1% en < 10% van de patiënten in de twee klinische registratie studies zijn als volgt:\nLichaam als geheel:\nInfluenza-achtig ziektebeeld, rugpijn, infectie, pijn in de hals, malaise, overgevoeligheidsreactie, mastitis, gewichtsverlies\nCardiovasculair stelsel:\nVasodilatatie, supraventriculaire tachyaritmie, hypotensie, hartfalen, cardiomyopathie, palpitaties\nSpijsverteringsstelsel:\nAnorexie, obstipatie, dyspepsie, drukpijnlijke lever, droge mond, aandoening van het rectum (hemorroïden)\nBloed- en lymfestelsel:\nMetabool stelsel:\nSpier- en botstelsel:\nZenuwstelsel:\nPsychische stoornissen Respiratoir stelsel:\nLeukopenie, ecchymose Perifeer oedeem, oedeem Botpijn, beenkrampen, arthritis Duizeligheid, paresthesie, slaperigheid, hypertonie, perifere neuropathie, tremor Angst, depressie, slapeloosheid Astma, toegenomen hoest, dyspnoe, epistaxis, longaandoeningen, faryngitis, rhinitis, sinusitis\nUrogenitaal stelsel:\nHuid en adnexa:\nUrineweginfectie Pruritus, zweten, nagelaandoening, droge huid, alopecia, acne, maculopapulaire uitslag\nZintuigen\nSmaakstoornis\nIn een volgende gerandomiseerde klinische studie (M77001) kregen patiënten met gemetastaseerde borstkanker docetaxel met of zonder Herceptin.\nDe onderstaande tabel geeft de bijwerkingen weer die gemeld werden bij ⥠10% van de patiënten ingedeeld volgens studiebehandeling.\nTabel 1\nAlgemene niet-hematologische bijwerkingen gerapporteerd bij ⥠10% van de patiënten, ingedeeld volgens studiebehandeling Herceptin plus docetaxel docetaxel\nLichaamsgestel\nBijwerking\nN = 92 (%)\nN = 94 (%)\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen\nAstenie perifeer oedeem vermoeidheid slijmvliesontsteking koorts pijn slaperigheid\n45 40 24 23 29 12 7\n41 35 21 22 15 9 11\n8\nHerceptin plus docetaxel\ndocetaxel\nLichaamsgestel\nBijwerking\nN = 92 (%)\nN = 94 (%)\npijn op\nde borst\n11\n5\ninfluenza-achtige klachten rillingen\n12 11\n2 1\nalopecia\n67\n54\nHuid- en opperhuid aandoeningen Maagdarmstelsel-\nnagelaandoening uitslag erytheem misselijkheid diarree braken\n17 24 23 43 43 29\n21 12 11 41 36 22\naandoeningen\nobstipatie\n27\n23\nmondslijmvliesontsteking buikpijn dyspepsie paresthesie\n20 12 14 32\n14 12 5 21\nZenuwstelsel- aandoeningen\nhoofdpijn dysgeusie hypoesthesie\n21 14 11\n18 12 5\nBloed- en lymfestelsel- aandoening\nfebriele neutropenie1 / neutropene sepsis\n23\n17\nBot-, skeletspierstelsel-\nmyalgie\n27\n26\nen\nartralgie\n27\n20\nbindweefselaandoeningen\npijn in de ledematen\n16\n16\nrugpijn botpijn hoest\n10 14 13\n14 6 16\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediasti- numaandoeningen Infecties en parasitaire\ndyspnoe faryngolaryngeale pijn epistaxis rhinorroe\n14 16 18 12\n15 9 5 1\naandoeningen\nnasopharyngitis\n15\n6\nOogaandoeningen\ntoename van tranenvloed\n21\n10\nconjunctivitis\n12\n7\nBloedvataandoeningen Voedings- en\nlymfoedeem\n11\n6\nstofwisselingsstoornissen\nanorexie\n22\n13\nOnderzoeken Psychische stoornissen Letsel, vergiftiging en\ngewichtstoename insomnia\n15 11\n6 4\nprocedure complicaties 1\nnageltoxiciteit\n11\n7\nDeze aantallen zijn inclusief patiënten met voorgestelde termen van â febriele neutropenieâ, â neutropene sepsisâ of â neutropenieâ gepaard gaand met koorts (en gebruik van antibiotica), Zie ook rubriek 4.8.\n9 Er was een toegenomen incidentie van ernstige bijwerkingen (40% vs 31%) en graad 4 bijwerkingen (34% vs 23%) in de combinatie-arm in vergelijking met docetaxel monotherapie.\nIn een volgende gerandomiseerde klinische studie (BO16216), kregen patiënten met HER2 positieve en hormoonreceptor positieve gemetastaseerde borstkanker anastrozol met of zonder Herceptin.\nIn dit onderzoek was er geen verandering in het veiligheidsprofiel in vergelijking met eerdere onderzoeken in de gemetastaseerde populatie.\nOnderstaande tabel geeft de bijwerkingen weer die bij ⥠10% van de patiënten zijn gemeld, ingedeeld volgens studiebehandeling:\nTabel 2\nSamenvatting van bijwerkingen met een incidentie van minstens 10% ingedeeld volgens studiebehandeling\nBijwerking\nArimidex plus Herceptin N=103 aantal (%)\nArimidex alleen N=104 aantal (%)\nVermoeidheid Diarree Braken Arthralgie Pyrexie Rugpijn Dyspnoe Misselijkheid Hoest Hoofdpijn Nasofaryngitis Botpijn Constipatie Rillingen Percentages zijn gebaseerd op N.\n22 (21) 21 (20) 22 (21) 15 (15) 18 (17) 15 (15) 13 (13) 17 (17) 14 (14) 14 (14) 17 (17) 11 (11) 12 (12) 15 (15)\n10 8 5 10 7 7 9 5 6 6 2 6 5\n(10) (8) (5) (10) (7) (7) (9) (5) (6) (6) (2) (6) (5) -\nVeelvuldig optreden van dezelfde bijwerking bij één individu telde slechts één keer mee.\nNB: voor patiënten uit de arm met behandeling met alleen Arimidex die overstapten naar Herceptin, zijn alleen bijwerkingen van voor de 1e Herceptin toediening weergegeven\nEr was een toename in de incidentie van ernstige bijwerkingen (23% vs.\n6%) en graad ¾ bijwerkingen (25% vs.\n15%) in de combinatie-arm in vergelijking tot anastrozol monotherapie.\nVroege Borstkanker\nHet HERA onderzoek is een gerandomiseerd open label onderzoek bij patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker (zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen).\nTabel 3 geeft bijwerkingen weer die gerapporteerd zijn na 1 jaar bij ⥠1% van de patiënten, ingedeeld volgens studiebehandeling.\nTabel 3\nBijwerkingen gerapporteerd na studiebehandeling.\n1 jaar bij ⥠1% van de patiënten, ingedeeld\nvolgens\nAlleen observatie Bijwerking\nHerceptin 1 jaar\nN = 1708 No.\n(%)\nN = 1678 No.\n(%)\nLichaamsgestel\nPatiënten met tenminste 1 bijwerking\n792 (46)\n1179 (70)\nTotaal aantal bijwerkingen\n2251\n5248\n10\nAlleen\nHerceptin 1\nBijwerking\nobservatie\njaar\nN = 1708\nN\n= 1678\nLichaamsgestel\nNo.\n(%)\nNo.\n(%)\nPatiënten met tenminste 1 bijwerking\n792 (46)\n1179 (70)\nTotaal aantal bijwerkingen\n2251\n5248\nartralgie * rugpijn * pijn in de ledematen\n98 (6) 59 (3) 45 (3)\n137 (8) 91 (5) 60 (4)\nSpierskeletstelsel- en\nmyalgie *\n17 (< 1)\n63 (4)\nbindweefselaandoeningen\nbotpijn\n26 (2)\n49 (3)\nschouderpijn pijn in de borstwand spierspasmen *\n29 (2) 24 (1) 3 (< 1)\n30 (2) 26 (2) 45 (3)\npijn in het spierskeletstelsel\n11 (< 1)\n17 (1)\nnasofaryngitis * influenza * bovenste luchtweginfectie *\n43 (3) 9 (< 1) 20 (1)\n135 (8) 69 (4) 46 (3)\nurineweginfectie\n13 (< 1)\n39 (2)\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nrhinitis sinusitis cystitis pharyngitis bronchitis herpes zoster\n6 (< 1) 5 (< 1) 11 (< 1) 9 (< 1) 9 (< 1) 9 (< 1)\n36 (2) 26 (2) 19 (1) 20 (1) 18 (1) 17 (1)\nvermoeidheid * perifeer oedeem\n44 (3) 38 (2)\n128 (8) 79 (5)\nkoorts * asthenie *\n6 (< 1) 30 (2)\n100 (6) 75 (4)\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nrillingen * pijn op de borst * influenza-achtige klachten oedeem onaangenaam gevoel op de borst\n- 22 (1) 3 (< 1) 7 (< 1) 2 (< 1)\n85 (5) 45 (3) 40 (2) 18 (1) 20 (1)\ndiarree *\n16 (< 1)\n123 (7)\nmisselijkheid *\n19 (1)\n108 (6)\nbraken * buikpijn\n10 (< 1) 16 (< 1)\n58 (3) 40 (2)\nMaagdarmstelselaandoeningen obstipatie\n17 (< 1)\n33 (2)\nhoge buikpijn dyspepsie gastritis stomatitis\n15 (< 1) 9 (< 1) 11 (< 1) 1 (< 1)\n29 (2) 30 (2) 20 (1) 26 (2)\nZenuwstelselaandoeningen\nhoofdpijn * duizeligheid *\n49 (3) 29 (2)\n161 (10) 60 (4)\nparaesthesie\n11 (< 1)\n29 (2)\nevenwichtsstoornis opvliegers\n7 (< 1) 84 (5)\n25 (1) 98 (6)\nBloedvataandoeningen\nhypertensie * lymfoedeem\n35 (2) 40 (2)\n64 (4) 42 (3)\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nuitslag * pruritus\n10 (< 1) 10 (< 1)\n70 (4) 40 (2)\n11\nAlleen\nHerceptin 1\nBijwerking\nobservatie\njaar\nN = 1708\nN\n= 1678\nLichaamsgestel\nNo.\n(%)\nNo.\n(%)\nPatiënten met tenminste 1 bijwerking\n792 (46)\n1179 (70)\nTotaal aantal bijwerkingen\n2251\n5248\nnagelaandoening *\n-\n43 (3)\nonychorrhexis erytheem hoest * dyspnoe\n1 (< 1) 7 (< 1) 34 (2) 26 (2)\n36 (2) 24 (1) 81 (5) 56 (3)\nAdemhalingsstelsel- borstkas- en mediastinumaandoeningen\nfaryngolaryngeale pijn inspanningsdyspnoe rhinorrhoe epistaxis\n8 (< 1) 15 (< 1) 5 (< 1) 1 (< 1)\n32 (2) 21 (1) 24 (1) 24 (1)\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nborstpijn\n19 (1)\n24 (1)\ninsomnia\n31 (2)\n58 (3)\nPsychische stoornissen\ndepressie angst hartkloppingen *\n34 (2) 19 (1) 12 (< 1)\n51 (3) 39 (2) 48 (3)\nHartaandoeningen Onderzoeken\ncongestief hartfalen tachycardie afgenomen ejectiefractie *\n5 (< 1) 5 (< 1) 11 (< 1)\n30 (2) 20 (1) 58 (3)\ngewichtstoename\n17 (< 1)\n29 (2)\nNier- en urinewegaandoeningen\ndysurie\n2 (< 1)\n17 (1)\n* Bijwerkingen die vaker werden gerapporteerd (> 2% verschil) in de Herceptin groep ten opzichte van de observatiegroep en daarom aan Herceptin zouden kunnen worden toegeschreven.\nDe volgende informatie is relevant voor alle indicaties:\nErnstige bijwerkingen In klinische studies is tenminste één van de volgende bijwerkingen voorgekomen bij tenminste één patiënt behandeld met Herceptin in monotherapie of in combinatie met chemotherapie of is gemeld sedert het in de handel brengen:\nLichaamsgestel Lichaam als geheel:\nBijwerking overgevoeligheidsreactie, anafylaxie en anafylactische shock, angio-oedeem, ataxie, sepsis, rillingen en koorts, astenie, koorts, rigor, hoofdpijn, parese, pijn op de borst, vermoeidheid, infusie-gerelateerde symptomen, perifeer oedeem, botpijn, coma, meningitis, cerebraal oedeem, abnormaal denken, progressie van neoplasie\nCardiovasculair stelsel:\ncardiomyopathie, congestief hartfalen, toegenomen congestief hartfalen, afgenomen ejectiefractie, hypotensie, pericardiale effusie, bradycardie, cerebrovasculaire aandoening, hartfalen, cardiogene shock, pericarditis\nSpijsverteringsstelsel:\nhepatocellulaire beschadiging, drukpijnlijke lever, diarree, misselijkheid en braken, pancreatitis, leverfalen, geelzucht\nBloed- en lymfestelsel:\nleukemie, febriele neutropenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie, hypoprotrombinemie\nInfecties:\ncellulitis, erysipelas\n12\nMetabool Stelsel:\nSpier- en botstelsel:\nZenuwstelsel:\nRenale stelsel:\nRespiratoir stelsel:\nhyperkaliëmie myalgie paraneoplastische cerebellaire degeneratie membraneuze glomerulonefritis, glomerulonefropathie, nierfalen bronchospasme, ademnood, acuut pulmonaal oedeem, respiratoire insufficiëntie, dyspnoe, hypoxie, laryngeaal oedeem, acute ademnood, acute respiratory distress syndrome, Cheyne-Stokes-ademhaling, pulmonale infiltraten, pneumonie, pneumonitis, pulmonale fibrose.\nHuid en adnexa:\nZintuigen:\nuitslag, dermatitis, urticaria, Stevens-Johnson syndroom papiloedeem, abnormale tranenvloed, hemorragie van de retina, doofheid\nInfusie-gerelateerde symptomen Tijdens de eerste infusie met Herceptin worden gewoonlijk rillingen en/of koorts waargenomen.\nAndere tekenen en/of symptomen kunnen omvatten: misselijkheid, hypertensie, braken, pijn, rigor, hoofdpijn, hoesten, duizeligheid, uitslag en astenie.\nDe symptomen zijn gewoonlijk mild tot matig ernstig en komen minder vaak voor bij de volgende Herceptininfusies.\nDeze symptomen kunnen worden behandeld met een analgeticum/antipyreticum zoals pethidine of paracetamol of met een antihistaminicum zoals difenhydramine (zie rubriek 4.2).\nSommige bijwerkingen tengevolge van Herceptininfusie waaronder dyspnoe, hypotensie, piepende ademhaling, bronchospasmen, supraventriculaire tachyaritmie, verminderde zuurstofverzadiging en ademnood, kunnen ernstig zijn en mogelijk fataal (zie rubriek 4.4).\nAllergie-achtige- en overgevoeligheidsreacties Allergische reacties, anafylaxie en anafylactische shock, urticaria en angio-oedeem optredend tijdens de eerste infusie met Herceptin, zijn zelden gemeld.\nMeer dan een derde van deze patiënten waren negatief bij hernieuwde blootstelling en konden de Herceptintherapie voortzetten.\nSommige reacties kunnen ernstig en mogelijk fataal zijn (zie rubriek 4.4).\nErnstige pulmonale gebeurtenissen Enkele gevallen van pulmonale infiltraten, pneumonie, pulmonale fibrose, pleurale effusie, ademnood, acuut pulmonaal oedeem en acute respiratory distress syndrome (ARDS) ademhalingsinsufficiëntie zijn zelden gemeld.\nDeze voorvallen zijn zelden gemeld met fataal verloop (zie rubriek 4.4).\nCardiale toxiciteit Een verminderde ejectiefractie en tekenen en symptomen van hartfalen zoals dyspnoe, orthopnoe, toegenomen hoest, pulmonaal oedeem en S3-galopritme, zijn waargenomen bij met Herceptin behandelde patiënten (zie rubriek 4.4).\nDe incidentie van cardiale bijwerkingen afkomstig van een retrospectieve analyse van gegevens uit de combinatiestudie (Herceptin plus paclitaxel versus alleen paclitaxel en de monotherapiestudie met Herceptin wordt in de navolgende tabel getoond:\n13 Incidentie cardiale bijwerkingen: n;% [95 %-betrouwbaarheidsgrenzen] Symptomatisch\nHerceptin plus paclitaxel N=91\npaclitaxel N=95\nHerceptin N=213\nhartfalen\n8; 8,8%\n4; 4,2%\n18; 8,5%\nCardiale diagnose\n[3,9-16,6]\n[1,2-10,4]\n[5,1-13,0]\nanders dan hartfalen\n4; 4,4%\n7; 7,4%\n7; 3,3%\n[1,2-10,9]\n[3,0-14,6]\n[1,3-6,7]\nDe incidentie van symptomatisch congestief hartfalen in de studie van Herceptin plus docetaxel versus docetaxel alleen (M77001) wordt in onderstaande tabel weergegeven\nHerceptin plus docetaxel N = 92\ndocetaxel N = 94\nSymptomatisch hartfalen\n2 (2,2%)\n0%\nIn deze studie hadden alle patiënten als basaalwaarde een cardiale ejectiefractie van meer dan 50%.\nIn de Herceptin plus docetaxel arm kreeg 64% eerder een antracycline in vergelijking met 55% in de arm met docetaxel alleen.\nSamenvatting van patiënten met een LVEF afname van minstens geheel 15% vanaf de uitgangswaarde en van de gehele LVEF waarde minder dan 50%, uit de veiligheidspopulatie (voor overstappen)\nAnastrozol plus Herceptin n=103\nAnastrozole alleen n=104\nSymptomatische CHF Bevestigde LVEF daling van ⥠15% vanaf de uitgangswaarde en minder dan 50%\n1 (< 1%) 1 (< 1%)\n0a 0b\nMinstens één LVEF daling van ⥠15% vanaf de uitgangswaarde en minder dan 50% a\n6 (5,8%)\n0c\nEén patiënt ontwikkelde symptomatisch CHF na overstap naar het Herceptin-bevattende regime volgend op progressie b Twee patiënten ontwikkelden bevestigde LVEF daling na overstap naar het Herceptin-bevattende regime volgend op progressie c Vier patiënten ontwikkelden bevestigde LVEF daling na overstap naar het Herceptin-bevattende regime volgend op progressie\nIn het HERA onderzoek werd NYHA klasse III-IV hartfalen geobserveerd bij 0,6% van de patiënten in de 1 jaar arm.\nGevallen van asymptomatische of milde symptomatische NYHA klasse I-II zijn waargenomen bij 3,0% van de patiënten in de Herceptin arm in vergelijking tot 0,5% van de patiënten in de observatie arm.\nHet percentage patiënten met minstens een significante LVEF daling (afname van ⥠10 EF punten en tot < 50%) tijdens het onderzoek bedroeg 7,4% in de 1-jarige Herceptin arm versus 2,3% in de observatie arm.\nHematologische toxiciteit Hematologische toxiciteit kwam niet vaak voor na toediening van Herceptin monotherapie bij gemetastaseerde borstkanker, WHO Graad 3 leukopenie, trombocytopenie en anemie kwam voor bij minder dan 1% van de patiënten.\nWHO Graad 4 toxiciteiten werden niet waargenomen.\n14 Er was een toename van de WHO Graad 3 of 4 hematologische toxiciteit bij patiënten behandeld met de combinatie van Herceptin en paclitaxel in vergelijking met patiënten die paclitaxel alleen kregen toegediend (34% versus 21%).\nHematologische toxiciteit was eveneens verhoogd bij patiënten die Herceptin met docetaxel kregen in vergelijking met docetaxel alleen (32% graad ¾ neutropenie versus 22%, met NCI-CTC criteria).\nDit is waarschijnlijk een onderschatting aangezien het bekend is dat docetaxel alleen bij een dosering van 100 mg/ m2 resulteert in neutropenie bij 97% van de patiënten, 76% graad 4 gebaseerd op nadir bloedtellingen.\nDe incidentie van febriele neutropenie/ neutropene sepsis was ook verhoogd bij patiënten die behandeld werden met Herceptin plus docetaxel (23% versus 17% bij patiënten die behandeld werden met docetaxel alleen).\nBij gebruik van NCI-CTC criteria in het HERA onderzoek ondervond 0,4% van de met Herceptin behandelde patiënten een verschuiving van 3 of 4 graden vanaf de basislijn, vergeleken met 0,6% in de observatiearm.\nLever- en niertoxiciteit WHO Graad 3 of 4 levertoxiciteit werd waargenomen bij 12% van de patiënten met gemetastaseerde borstkanker behandeld met alleen Herceptin.\nBij 60% van deze patiënten was deze toxiciteit geassocieerd met een progressie van de leverziekte.\nWHO Graad 3 of 4 levertoxiciteit werd minder frequent waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin en paclitaxel dan bij patiënten die behandeld werden met paclitaxel alleen (7% vergeleken met 15%).\nEr werd geen WHO Graad 3 of 4 niertoxiciteit waargenomen bij met Herceptin behandelde patiënten.\nDiarree Bij 27% van de patiënten met gemetastaseerde borstkanker, behandeld met alleen Herceptin, kwam diarree voor.\nVergeleken met de patiënten, behandeld met alleen paclitaxel of docetaxel, werd ook een toegenomen incidentie van diarree, voornamelijk mild tot matig ernstig, waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin in combinatie met paclitaxel of docetaxel.\nIn het HERA onderzoek had 7% van de met Herceptin behandelde patiënten diarree.\nInfectie Vergeleken met de patiënten, behandeld met alleen paclitaxel of docetaxel, werd een toegenomen incidentie van infecties, voornamelijk milde infecties van de bovenste luchtwegen met geringe klinische betekenis of catheterinfecties, waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin plus paclitaxel of docetaxel.\n4.9 Overdosering\nEr is geen ervaring opgedaan met overdosering in de humane klinische studies.\nEnkelvoudige doses Herceptin alleen, hoger dan 10 mg/ kg zijn niet toegediend in klinische studies.\nDoses tot dit niveau werden goed verdragen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, ATC-code:\nL01XC03\nTrastuzumab is een recombinant gehumaniseerd IgG1 monoclonaal antilichaam tegen de humane epidermale groeifactor receptor-2 (HER2).\nHER2-overexpressie wordt waargenomen bij 20 %-30% van de gevallen met primaire borstkanker.\nStudies wijzen erop dat bij patiënten met tumoren met een HER2-overexpressie de ziektevrije overleving korter is dan bij patiënten met tumoren zonder een HER2-overexpressie.\nHet extracellulaire domein van de receptor (ECD, p105) kan worden afgestoten in de bloedbaan en gemeten worden in serummonsters.\n15 Het is aangetoond dat trastuzumab, zowel bij in vitro-proeven als bij dieren, de proliferatie van humane tumorcellen met een overexpressie van HER2 remt.\nBovendien is trastuzumab een krachtige mediator van antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC).\nHet is in vitro aangetoond dat door trastuzumab gemedieerde ADCC bij voorkeur werkt op kankercellen met een overexpressie van HER2, vergeleken met kankercellen zonder overexpressie van HER2.\nVaststelling van HER2-overexpressie of HER2- genamplificatie Herceptin dient uitsluitend te worden gebruikt bij patiënten bij wie de tumoren een overexpressie van HER2 of HER2 genamplificatie vertonen, aangetoond door middel van een accurate en gevalideerde assay.\nHER2-overexpressie dient te worden vastgesteld met behulp van een op een immunohistochemie (IHC) gebaseerde beoordeling van gefixeerde tumorpreparaten (zie 4.4).\nHER2 genamplificatie dient te worden vastgesteld met behulp van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) of chromogene in situ hybridisatie (CISH) van gefixeerde tumorpreparaten.\nPatiënten komen in aanmerking voor een behandeling met Herceptin als zij een sterke HER2-overexpressie vertonen zoals wordt beschreven bij IHC 3+ score of een positief FISH of CISH resultaat vertonen.\nOm zeker te zijn van accurate en reproduceerbare resultaten moet het testen worden uitgevoerd in een gespecialiseerd laboratorium dat een adequate validatie van de testprocedures kan garanderen.\nHet aanbevolen scoringssysteem om de IHC kleurpatronen te beoordelen is als volgt:\nKleur- intensiteit Score\nKleurpatroon\nHER2-overexpressie Beoordeling\nKleuring wordt niet waargenomen of membraankleuring wordt waargenomen bij < 10% van de tumorcellen\nNegatief\n1+\nEen zwakke/ nauwelijks waarneembare membraan- kleuring is vast te stellen bij > 10% van de tumorcellen.\nDe cellen zijn slechts gekleurd in een deel van hun membranen.\nNegatief\n2+\nEen zwakke tot matige volledige membraankleuring is vast te stellen bij > 10% van de tumorcellen.\nZwakke tot matige overexpressie\n3+\nEen matige tot sterke volledige membraankleuring is vast te stellen bij > 10% van de tumorcellen.\nMatige tot sterke overexpressie\nIn het algemeen wordt FISH als positief beschouwd wanneer de verhouding tussen het aantal HER2 genkopieën per tumorcel en het aantal chromosoom 17 kopieën, groter of gelijk is aan 2 of wanneer er meer dan 4 kopieën van het HER2 gen aanwezig zijn indien geen chromosoom 17 controle wordt gebruikt.\nIn het algemeen wordt CISH als positief beschouwd wanneer er meer dan 5 kopieën van het HER2 gen per nucleus aanwezig zijn in meer dan 50% van de tumorcellen.\nVoor de volledige aanwijzingen over de uitvoering van de assay en over de interpretatie van de resultaten dienen de bijsluiters van de gevalideerde FISH en CISH assays geraadpleegd te worden.\nOfficiële adviezen over het testen van HER2 kunnen ook van toepassing zijn.\nDe analyses van alle andere methodes die gebruikt kunnen worden voor de beoordeling van HER2 eiwit of genexpressie dienen alleen uitgevoerd te worden door laboratoria die een adequate state-of- the-art uitslag van de resultaten van gevalideerde methoden leveren.\nDergelijke methodes moeten uiteraard nauwkeurig en accuraat genoeg zijn om overexpressie van HER2 aan te tonen en moeten in staat zijn om een onderscheid te maken tussen matige (overeenkomstig met 2+) en sterke (overeenkomstig met 3+) overexpressie van HER2.\nKlinische gegevens\n16 Herceptin is in klinische studies gebruikt als monotherapie bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker met tumoren met overexpressie van HER2 en die onvoldoende of niet reageerden op een of meer chemotherapieschema's voor hun gemetastaseerde aandoening (Herceptin alleen).\nIn klinische studies is Herceptin ook toegepast in combinatie met paclitaxel of docetaxel voor de behandeling van patiënten die niet met chemotherapie waren behandeld voor de gemetastaseerde aandoening.\nPatiënten die voorheen een anthracyclinederivaat bevattende adjuvantchemotherapie kregen, werden behandeld met paclitaxel (175 mg/ m2 geïnfundeerd over 3 uur) al dan niet met Herceptin.\nIn de registratie studie van docetaxel (100 mg/ m2 geïnfundeerd over 1 uur) met of zonder Herceptin hadden 60% van de patiënten een voorafgaande adjuvantchemotherapie gebaseerd op antracycline ontvangen.\nDe patiënten werden met Herceptin behandeld tot progressie van de ziekte.\nDe effectiviteit van Herceptin in combinatie met paclitaxel bij patiënten die geen voorafgaande behandeling met antracycline adjuvans kregen is niet bestudeerd.\nEchter Herceptin plus docetaxel was werkzaam bij patiënten ongeacht of ze voorafgaand behandeling met antracycline adjuvans hadden gekregen.\nAls testmethode die werd gebruikt om te bepalen of de patiënten geschikt waren voor de klinische registratie studie met Herceptin in monotherapie en Herceptin plus paclitaxel, werd een immunohistochemische kleuring voor HER2 van gefixeerd materiaal, afkomstig van borstkankerweefsel, aangewend met gebruik van muriene monoclonale antilichamen CB11 en 4D5.\nDeze weefsels werden gefixeerd in formaline of Bouin's fixeermiddel.\nBij dit onderzoek, uitgevoerd in een centraal laboratorium, werd een een schaal gebruikt van 0 tot 3+ voor de test in de klinische studie.\nPatiënten met 2+ of 3+ kleurklassificatie werden in de studies opgenomen terwijl die met 0 of 1+ werden uitgesloten.\nMeer dan 70% van de in de studies opgenomen patiënten vertoonden een overexpressie van 3+.\nDe gegevens suggereren dat de gunstige effecten groter waren onder de patiënten met hogere niveauâ s van HER2-overexpressie (3+).\nDe voornaamste testmethode die gebruikt is om HER2 positiviteit te bepalen in de registratie studie met van docetaxel met of zonder Herceptin was immunohistochemie.\nEen minderheid van patiënten werd getest door middel van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH).\n87% van de patiënten opgenomen in de studie was IHC3+ en 95% van de opgenomen patiënten was IHC 3+ en/of FISH positief.\nWerkzaamheid\nWekelijkse dosering bij Gemetastaseerde borstkanker\nDe effectiviteitsresultaten bij zowel mono- als combinatietherapie worden samengevat in de volgende tabel:\n17 Parameter\nMonotherapie 1\nCombinatie Therapie\nHerceptin\nHerceptin paclitaxel2 plus paclitaxel2\nHerceptin plus docetaxel3\ndocetaxel3\nN=172\nN=68 N=77\nN=92\nN=94\nResponsfractie (95%BI)\n18% (13 - 25)\n49% 17% (36 - 61) (9 - 27)\n61% (50-71)\n34% (25-45)\nMediane respons-\n9,1\n8,3\n4,6\n11,7\n5,7\nduur (maanden) (95 %BI)\n(5,6-10,3)\n(7,3-8,8)\n(3,7-7,4)\n(9,3-15,0)\n(4,6-7,6)\nMediane TTP\n3,2\n7,1\n3,0\n11,7\n6,1\n(maanden)(95%BI) Mediane\n(2,6-3,5) 16,4\n(6,2-12,0) 24,8\n(2,0-4,4) 17,9\n(9,2-13,5) 31,2\n(5,4-7,2) 22,74\noverlevingstijd (maanden) (95 %BI)\n(12,3-ne)\n(18,6-33,7) (11,2-23,8) (27,3-40,8)\n(19,1-30,8)\nTTP= time to progression (tijd tot progressie); \"ne\" betekent dat deze niet kon worden geschat of dat deze nog niet was bereikt.\n1.\nStudie H0649g:\nIHC3+ patiënt subgroup 2.\nStudie H0648g:\nIHC3+ patient subgroup 3.\nStudie M77001:\nVolledige analyse set (intent-to-treat)\nCombinatiebehandeling met Herceptin en anastrozol\nHerceptin is onderzocht in combinatie met anastrozol voor eerstelijns behandeling van gemetastaseerde borstkanker bij HER2 overexpressieve, hormoonreceptor (bijv. estrogeen receptor (ER) en/ of progesteron receptor (PR)) positieve post-menopausale patiënten.\nDe progressievrije overleving was verdubbeld in de Herceptin plus anastrozol arm in vergelijking met de anastrozol arm (4,8 maanden versus 2,4 maanden).\nDe verbeteringen voor de andere parameters bij de combinatiebehandeling waren als volgt: totale respons (16,5% versus 6,7%); mate van klinisch voordeel (42,7% versus 27,9%); tijd tot progressie (4,8 maanden versus 2,4 maanden).\nVoor de tijd tot respons en duur van de respons kon er geen verschil aangetoond worden tussen beide armen.\nDe mediane totale overleving was verlengd met 4,6 maanden voor patiënten in de combinatie-arm.\nHet verschil was niet statistisch significant, echter meer dan de helft van de patiënten in de anastrozol arm is overgestapt naar een Herceptin bevattend regime na progressie van de ziekte.\nDriewekelijkse dosering bij Gemetastaseerde borstkanker\nDe effectiviteitsresultaten bij zowel de non-comperatieve monotherapie en combinatietherapie worden samengevat in de volgende tabel:\n18 Parameter\nMonotherapie\nCombinatie Therapie\nHerceptin1\nHerceptin2\nHerceptin plus paclitaxel3\nHerceptin plus Docetaxel4\nN=105\nN=72\nN=32\nN=110\nResponsfractie (95%BI) Mediane respons- duur (maanden) (95 %BI)\n24% (15 - 35) 10.1 (2.8-35.6)\n27% (14 - 43) 7.9 (2.1-18.8)\n59% (41-76) 10.5 (1.8-21)\n73% (63-81) 13.4 (2.1-55.1)\nMediane TTP (maanden) (95%BI)\n3.4 (2.8-4.1)\n7.7 (4.2-8.3)\n12.2 (6.2-ne)\n13.6 (11-16)\nMediane overlevingstijd (maanden) (95 %BI)\nne\nne\nne\n47.3 (32-ne)\nTTP= time to progression (tijd tot progressie); \"ne\" betekent dat deze niet kon worden geschat of dat deze nog niet was bereikt.\n1.\nStudie WO16229: oplaaddosis 8 mg/ kg, gevolgd door 6mg/ kg volgens het driewekelijkse schema 2.\nStudie MO16982: oplaaddosis wekelijks 6 mg/ kg x 3, gevolgd door 6mg/ kg volgens het driewekelijkse schema 3.\nBO15935 4.\nMO16419\nVroege borstkanker\nVroege borstkanker is gedefinieerd als niet-gemetastaseerd primair invasief borstcarcinoom.\nVroege borstkanker in het HERA onderzoek was beperkt tot operabel, primair, invasief adenocarcinoom van de borst, met positieve okselklieren of negatieve okselklieren indien de tumoren een diameter hadden van minstens 1 cm.\nAls adjuvantbehandeling werd Herceptin onderzocht in een multicentrum, gerandomiseerd onderzoek (HERA), ontworpen om een jaar van behandeling met Herceptin (driewekelijkse toediening) te vergelijken met observatie in patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker volgend op operatie, vastgestelde chemotherapie en/ of radiotherapie (mits van toepassing).\nPatiënten die Herceptin als behandelmethode toegewezen hadden gekregen ontvingen een initiële ladingsdosis van 8 mg/ kg, gevolgd door elke drie weken 6 mg/ kg gedurende een jaar.\nDe werkzaamheidsresultaten uit het Hera-onderzoek zijn samengevat in de volgende tabel:\n19 Parameter Ziektevrije overleving\nObservatie N=1693\nHerceptin 1 jaar N = 1693\nP-waarde vs Observatie\nHazard ratio vs Observatie\n- Aantal patiënten met gebeurtenis\n219 (12.9%)\n127 (7.5%)\n< 0.0001\n0.54\n- Aantal patiënten zonder gebeurtenis Overleving zonder terugkeer ziekte\n1474 (87.1%)\n1566 (92.5%)\n- Aantal patiënten met gebeurtenis\n208 (12.3%)\n113 (6.7%)\n< 0.0001\n0.51\n- Aantal patiënten zonder gebeurtenis Terugkeer ziekte op afstand\n1485 (87.7%)\n1580 (93.3%)\n- Aantal patiënten met gebeurtenis\n184 (10.9%)\n99 (5.8%)\n< 0.0001\n0.50\n- Aantal patiënten zonder gebeurtenis\n1508 (89.1%)\n1594 (94.6%)\nVoor het primaire eindpunt, ziektevrije overleving, laat de hazard ratio zich vertalen naar een absoluut voordeel voor de Herceptin-arm, namelijk een 2 jaar lange ziektevrije overlevingskans van 7.6 procentpunt (85,5% vs 78,2%).\nImmunogeniteit Bij negenhonderd en drie patiënten die behandeld werden met Herceptin alleen of in combinatie met chemotherapie werd de vorming van antilichamen nagegaan.\nBij één patiënt werden humane anti- trastuzumab antilichamen ontdekt en deze patiënt vertoonde geen allergische verschijnselen.\nProgressielocaties Bij patiënten in de registratie studie werden de volgende locaties met ziekteprogressie gevonden na Herceptin- en paclitaxeltherapie bij gemetastaseerde borstkanker:\nLocatie*\nHerceptin plus paclitaxel (N=87)%\npaclitaxel (N=92)%\np-waarde\nEnigerlei locatie\n70,1\n95,7\nAbdomen Bot Borst Lever Long Dist.\nNodulus Mediastinum CZS Overige\n0 17,2 5,7 21,8 16,1 3,4 4,6 12,6 4,6\n0 16,3 13,0 45,7 18,5 6,5 2,2 6,5 9,8\n- 0,986 0,250 0,004 0,915 0,643 0,667 0,377 0,410\n*Bij patiënten kunnen meerdere locaties met ziekteprogressie voorkomen.\nDe frequentie van progressie in de lever was significant minder bij patiënten behandeld met de combinatie van Herceptin en paclitaxel.\nProgressie in het centrale zenuwstelsel kwam meer voor bij patiënten behandeld met Herceptin en paclitaxel dan bij patiënten behandeld met paclitaxel alleen.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe farmacokinetiek van trastuzumab is onderzocht bij borstkankerpatiënten met gemetastaseerde en vroege borstkanker.\nKortdurende intraveneuze infusies van 10, 50, 100, 250 en 500 mg trastuzumab\n20 een keer per week lieten een dosisafhankelijke farmacokinetiek zien.\nMet Herceptin zijn geen geneesmiddelinteractiestudies uitgevoerd.\nHalfwaardetijd De halfwaardetijd bedraagt ongeveer 28,5 dagen (95% betrouwbaarheidsinterval, 25,5 â 32,8 dagen).\nDe \"wash-out\" periode bedraagt tot 24 weken (95% betrouwbaarheidsinterval, 18 â 24 weken).\nSteady state concentratie Steady state farmacokinetiek moet na ongeveer 20 weken bereikt zijn (95% betrouwbaarheidsinterval, 18 â 24 weken).\nIn een populatie farmacokinetische evalutie van fase I, II en III klinische studies in gemetastaseerde borstkanker, was de geschatte gemiddelde AUC 578 mg dag/ L en de geschatte gemiddelde piek- en dalconcentraties waren respectievelijk 110 mg/ l en 66 mg/ l.\nIn patiënten met vroege borstkanker die Herceptin toegediend kregen met een oplaaddosis van 8 mg/ kg gevolgd door elke drie weken 6 mg/ kg, werden steady state dalconcentraties van 63 mg/ l bereikt tegen cyclus 13 (week 37).\nDe concentraties waren vergelijkbaar met die eerder gerapporteerd bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker.\nKlaring De klaring neemt af met het toenemen van de dosis.\nIn klinische studies, waarbij een oplaaddosis van 4 mg/ kg trastuzumab gevolgd door een wekelijkse vervolgdosis van 2 mg/ kg werd gebruikt, was de gemiddelde klaring 0,225 l/ dag.\nDe effecten van patiëntenkarakteristieken (zoals leeftijd of serumcreatinine) op de beschikbaarheid van trastuzumab zijn onderzocht.\nDe gegevens doen vermoeden dat de beschikbaarheid van trastuzumab niet is veranderd bij deze patiëntengroepen (zie 4.2).\nDe studies waren echter niet specifiek opgezet om de invloed van een verminderde nierfunctie op de farmacokinetiek te onderzoeken.\nVerdelingsvolume In alle klinische studies was het verdelingsvolume bij benadering gelijk aan het serumvolume, 2,95 l.\nCirculerend vrij antigeen Bij sommige patiënten met borstkanker met overexpressie van HER2 worden in het serum detecteerbare concentraties van het circulerend extracellulair domein van de HER2-receptor (vrij antigeen) aangetroffen.\nBepaling van het vrije antigeen in serummonsters bij het begin van de behandeling toonde aan dat bij 64% (286/ 447) van de patiënten detecteerbaar vrij antigeen aanwezig was en wel tot aan 1880 ng/ ml (mediaan 11 ng/ ml).\nBij patiënten met hogere vrije antigeenniveauâ s bij het begin van de behandeling waren lagere serumdalspiegels trastuzumab waarschijnlijker.\nBij wekelijkse dosering werden echter bij de meeste patiënten met verhoogde vrije antigeenspiegels de beoogde serumspiegels van trastuzumab in week 6 bereikt en er werd geen significante relatie waargenomen tussen het vrije antigeen bij het begin van de behandeling en de klinische respons.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn studies tot 6 maanden bleek geen acute of meervoudige dosering gerelateerde toxiciteit, noch reproductietoxiciteit in studies met betrekking tot teratologie, vrouwelijke vruchtbaarheid of toxiciteit in de late zwangerschap/ placentapassage.\nHerceptin is niet genotoxisch.\nEen studie met trehalose, een belangrijke hulpstof in de formulering, toonde geen enkele toxiciteit aan.\nEr zijn geen lange termijnstudies uitgevoerd om het carcinogeen potentieel van Herceptin vast te stellen of om de effecten op de mannelijke vruchtbaarheid te bepalen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\n21 L-histidinehydrocloride L-histidine α ,α -trehalosedihydraat polysorbaat 20\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet verdunnen met glucose-oplossingen omdat deze aggregatie van het eiwit veroorzaken.\nHerceptin dient niet vermengd of verdund te worden met andere producten behalve die genoemd worden onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n4 jaar\nNa reconstitutie met steriel water voor injecties is de gereconstitueerde oplossing fysisch en chemisch gedurende 48 uur stabiel bij 2°C - 8°C.\nElke overgebleven hoeveelheid van de gereconstitueerde oplossing dient niet meer gebruikt te worden.\nHerceptinoplossingen voor infusie zijn gedurende 24 uur fysisch en chemisch stabiel in polyvinylchloride, polyethyleen of polypropyleen infusiezakken met 0,9% natriumchloride mits een temperatuur van 30º C niet wordt overschreden.\nVanuit microbiologisch oogpunt dienen de gereconstitueerde oplossing en de Herceptin-infusie- oplossing onmiddellijk gebruikt te worden.\nHet product is niet bedoeld om bewaard te worden na reconstitutie en verdunning tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.\nAls het niet onmiddellijk wordt gebruikt zijn de bewaartijden en omstandigheden tijdens gebruik voor verantwoordelijkheid van de gebruiker.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast bij 2°C - 8°C.\nDe gereconstitueerde oplossing niet bevriezen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHerceptin injectieflacon:\nEén 15 ml helder glazen type I injectieflacon met een butyl rubber stop gelamineerd met een fluoro- hars film.\nElke verpakking bevat één injectieflacon.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nDe bereiding voor toediening Er dient een geschikte aseptische techniek gebruikt te worden.\nElke injectieflacon met Herceptin wordt gereconstitueerd met 7,2 ml steriel water voor injecties (niet meegeleverd).\nHet gebruik van andere reconstitutie-oplosmiddelen dient vermeden te worden.\nDit resulteert in een oplossing van 7,4 ml voor enkelvoudig gebruik met bij benadering 21 mg/ ml trastuzumab met een pH van ongeveer 6,0.\nEen volume-overmaat van 4% waarborgt dat de aangegeven dosis van 150 mg uit elke injectieflacon kan worden opgetrokken.\nGedurende de reconstitutie dient Herceptin zorgvuldig behandeld te worden.\nHet veroorzaken van overmatige schuimvorming tijdens de reconstitutie of het schudden van het gereconstitueerde Herceptin kan problemen geven bij het optrekken van de hoeveelheid Herceptin uit de injectieflacon.\n22 Reconstitutie-instructies:\n1) Gebruik een steriele injectiespuit en injecteer langzaam 7,2 ml steriel water voor injecties in de injectieflacon met gelyofiliseerd Herceptin, waarbij de straal rechtstreeks op het gelyofiliseerd poeder wordt gericht.\n2) Draai de injectieflacon zachtjes rond om de reconstitutie te bevorderen.\nNIET SCHUDDEN!\nLichte schuimvorming bij het reconstitueren is niet ongewoon.\nLaat de injectieflacon gedurende ongeveer 5 minuten onaangeroerd staan.\nHet gereconstitueerde Herceptin resulteert in een kleurloze tot lichtgele heldere oplossing en dient volstrekt vrij te zijn van zichtbare partikels.\nBepaal het benodigde volume van de oplossing: ⢠gebaseerd op een oplaaddosering van 4 mg trastuzumab/ kg lichaamsgewicht of een wekelijkse vervolgdosering van 2 mg trastuzumab/ kg lichaamsgewicht:\nVolume (ml) = Lichaamsgewicht (kg) x dosis (4 mg/ kg voor oplaaddosering of 2 mg/ kg voor onderhoudsdosering) 21 (mg/ ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)\nâ¢\ngebaseerd op een oplaaddosering van 8 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een wekelijkse vervolgdosering van 6 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:\nVolume (ml) = Lichaamsgewicht (kg) x dosis (8 mg/kg voor oplaaddosering of 6 mg/kg voor onderhoudsdosering) 21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)\nDe vereiste hoeveelheid oplossing dient opgetrokken te worden uit de injectieflacon en toegevoegd aan een infusiezak met 250 ml 0,9% natriumchloride-oplossing.\nGebruik geen glucose bevattende oplosmiddelen (zie 6.2).\nOm schuimvorming te vermijden moet ter vermenging van de oplossing de infusiezak zachtjes omgekeerd worden.\nVoorafgaand aan gebruik dienen parenterale oplossingen visueel geïnspecteerd te worden op partikels en verkleuring.\nEenmaal bereid dient de infusie onmiddellijk te worden toegediend.\nNa aseptische verdunning kan de oplossing gedurende 24 uur bewaard worden (niet bewaren boven 30º C).\nEr zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Herceptin en polyvinylchloride. polyethyleen of polypropyleen infusiezakken.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/145/001\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n28 augustus 2000/ 28 augustus 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n23 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n24 A.\nFABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) van het/(de) biologisch werkzame bestandde(e)l(en)\nRoche Diagnostics GmbH, Pharma Biotechnology Production Nonnenwald 2 82372 Penzberg Duitsland\nGenentech Inc.\n1000 New Horizons Way Vacaville, CA 95688 USA\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nRoche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT HET VEILIG EN EFFECTIEF GEBRUIK VAN HET MEDICINALE PRODUCT\nNiet van toepassing\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met het voorleggen van periodic safety update reports (PSURs) op 6 maandelijkse basis.\n25 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n26 A.\nETIKETTERING\n27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHerceptin 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie\nTrastuzumab\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nDe injectieflacon bevat 150 mg trastuzumab.\nNa reconstitutie bevat 1 ml concentraat 21 mg trastuzumab\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nL-histidinehydrochloride, L-histidine, polysorbaat 20, α,α-trehalosedihydraat.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast\n28 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/145/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n< Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar >\n29 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nHerceptin 150 mg poeder voor infusievloeistof\nTrastuzumab\nVoor intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n30 B.\nBIJSLUITER\n31 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHerceptin 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie trastuzumab\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Herceptin en waarvoor wordt het gebr uikt 2.\nWat u moet weten voordat u Herceptin gebruikt 3.\nHoe wordt Herceptin gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Herceptin 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS HERCEPTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nElke verpakking Herceptin bevat één injectieflacon.\nDeze injectieflacon bevat een wit tot lichtgeel gevriesdroogd poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.\nAlvorens het te gebruiken moet het gevriesdroogde poeder opgelost en verdund worden.\nHerceptin bevat de werkzame stof trastuzumab, dat een menselijk monoklonaal antilichaam is.\nDit is gelijk aan de antilichamen die op natuurlijke wijze door het lichaam zelf geproduceerd worden, om het te beschermen tegen infecties door virussen en bacteriën.\nMonoklonale antilichamen zijn eiwitten die specifiek andere unieke eiwitten in het lichaam, antigenen genaamd, herkennen en daaraan binden.\nTrastuzumab bindt selectief aan een antigeen dat humane epidermale groeifactor 2 (HER2) wordt genoemd.\nHER2 bevindt zich in grote aantallen op het oppervlak van sommige kankercellen waar het hun groei bevordert.\nWanneer Herceptin zich bindt aan HER2, stopt het de groei van deze cellen.\nHerceptin wordt door artsen voorgeschreven voor de behandeling van patiënten met vroege borstkanker, waar het gebruikt wordt nadat u de chemotherapie heeft afgerond, en voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker (d.w.z. dat de borstkanker zich heeft verspreid van de plaats van de originele tumor) die tumoren hebben die grote aantallen HER2 produceren.\nHerceptin alleen wordt gebruikt in situaties waar andere behandelingen niet effectief bleken te zijn.\nDaarnaast wordt het ook gebruikt in combinatie met het chemotherapiemiddel paclitaxel of docetaxel als eerste behandeling voor gemetastaseerde borstkanker.\nTevens wordt het gebruikt in combinatie met een aromataseremmer voor de behandeling van patiënten met HER2-positieve en hormoonreceptor positieve gemetastaseerde borstkanker.\nWanneer u Herceptin met paclitaxel, docetaxel of met een aromataseremmer ontvangt, moet u ook de bijsluiters van deze producten lezen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U HERCEPTIN GEBRUIKT\nGebruik Herceptin niet\n- Als u allergisch bent voor trastuzumab, muizen- of ratteneiwit of voor één van de andere\nbestanddelen.\n32\n- Als u in rusttoestand ernstige ademhalingsproblemen hebt als gevolg van uw kanker of als u\nzuurstoftoediening nodig hebt.\nWees extra voorzichtig met Herceptin\n- Wanneer u hartfalen, coronaire hartziekten of hoge bloeddruk heeft gehad.\nDit omdat Herceptin\nhartfalen kan veroorzaken.\n- Wanneer u ooit chemotherapie heeft gekregen met een geneesmiddel genaamd doxorubicine of\neen geneesmiddel dat hieraan gerelateerd is (uw arts kan u hierover adviseren).\nDeze geneesmiddelen kunnen de hartspier beschadigen en de kans op hartproblemen vergroten tijdens gebruik van Herceptin.\n- Wanneer u last heeft van ademnood.\nHerceptin kan ademhalingsproblemen veroorzaken, vooral\nwanneer u het voor de eerste keer toegediend krijgt.\nDit kan ernstiger zijn wanneer u reeds last heeft van ernstige benauwdheid.\nNaast ademhalingsproblemen, kan Herceptin koorts, rillingen, griepachtige symptomen, zwelling van het gezicht en lippen, huiduitslag, piepende ademhaling, hartritmestoornissen en bloeddrukveranderingen veroorzaken.\nDeze effecten treden voornamelijk op bij de eerste infusie en tijdens de eerste paar uren na het begin van de infusie.\nEen enkele keer treden de symptomen op na meer dan zes uur na de start van de infusie.\nSoms verbeteren de symptomen en worden ze later ernstiger.\nWanneer bovenstaande bij u het geval is, dan dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts.\nEr wordt door een medisch beroepsoefenaar toezicht op u gehouden tijdens de infusie en gedurende ten minste zes uur na het begin van de eerste infusie en gedurende twee uur na het begin van de andere infusies.\nAls bij u een reactie ontstaat, zal de infusie vertraagd of gestopt worden en is het mogelijk dat u behandeld wordt om de bijwerkingen tegen te gaan.\nPatiënten met ernstige ademhalingsmoeilijkheden voor het begin van de behandeling, zijn in zeer zeldzame gevallen overleden wanneer zij Herceptin kregen.\nUw arts zal uw behandeling met Herceptin nauwgezet volgen.\nDe behandeling met Herceptin kan invloed hebben op het hart.\nDaarom zal uw hartfunctie, voorafgaand aan en gedurende de behandeling met Herceptin, gecontroleerd worden.\nAls er bij u symptomen van hartfalen ontstaan (zoals onvoldoende pompen van bloed door het hart) dan zal u misschien moeten stoppen met het gebruik van Herceptin.\nHet kan tot 6 maanden duren voordat Herceptin uit het lichaam verwijderd is.\nWanneer u binnen 6 maanden na het stoppen van de Herceptin behandeling een ander geneesmiddel gaat gebruiken, moet u uw arts of apotheker vertellen dat u behandeld bent met Herceptin.\nGebruik van Herceptin met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk is.\nVertel uw arts of apotheker dat u Herceptin gebruikt heeft, wanneer u binnen 6 maanden na het stoppen van de Herceptin behandeling een ander geneesmiddel gaat gebruiken.\nGebruik bij kinderen en adolescenten Momenteel wordt Herceptin niet aanbevolen voor iedereen beneden de 18 jaar omdat er niet voldoende informatie bekend is voor deze leeftijdsgroep.\nZwangerschap en borstvoeding Alvorens met de behandeling te beginnen, moet u het uw arts vertellen als u zwanger bent, zwanger denkt te zijn of van plan bent zwanger te worden.\nIn zeldzame gevallen is een afname van het vruchtwater waarin de foetus zich bevindt, waargenomen bij zwangere vrouwen die Herceptin gebruiken.\nUw arts zal u adviseren over de risico's en de voordelen van het gebruik van Herceptin tijdens de zwangerschap.\n33 U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Herceptin en gedurende 6 maanden na de laatste dosis Herceptin.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet bekend of Herceptin effect heeft op uw rijvaardigheid of op uw vermogen machines te bedienen.\nIndien bij u verschijnselen optreden zoals rillingen of koorts gedurende infusie van Herceptin (zie 4.), mag u geen motorvoertuigen besturen of machines bedienen totdat deze verschijnselen zijn verdwenen.\n3.\nHOE WORDT HERCEPTIN GEBRUIKT\nDosering en doseringsfrequentie Uw arts zal een voor u geschikte dosering en een voor u geschikt behandelingsschema voorschrijven.\nDe dosering van Herceptin hangt af van uw lichaamsgewicht.\nHet aantal infusies dat u zult krijgen is afhankelijk van uw reactie op de behandeling.\nUw arts zal dit met u bespreken.\nVoor vroege borstkanker wordt Herceptin elke 3 weken toegediend.\nDe intraveneuze infusie zal worden toegediend gedurende ongeveer 90 minuten.\nVoor gemetastaseerde borstkanker wordt Herceptin eenmaal per week toegediend.\nHet wordt gegeven via een intraveneuze infusie door een medische beroepsbeoefenaar.\nDe eerste dosis wordt gedurende 90 minuten toegediend.\nDe volgende doses worden mogelijk gedurende 30 minuten toegediend.\nEr zal toezicht op u worden gehouden gedurende enige tijd aan het einde van iedere infusie (zie 2. onder \"Pas goed op met Herceptin\").\nVoor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker, kan Herceptin ook iedere 3 weken worden gegeven.\nDe intraveneuze infusie wordt gedurende 90 minuten toegediend.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Herceptin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en leiden tot ziekenhuisopname.\nTijdens een Herceptininfusie kunnen rillingen, koorts en andere griepachtige verschijnselen optreden.\nDeze effecten komen zeer vaak (bij meer dan 10 van de 100 patiënten) voor.\nZe treden vooral op bij de eerste infusie en zijn tijdelijk.\nAndere symptomen die met de infusie samenhangen zijn: gevoel van misselijkheid (nausea), braken, pijn, toegenomen spierspanning en -trillingen, hoofdpijn, duizeligheid, ademhalingsproblemen, piepende ademhaling, hoge of lage bloeddruk, hartritmestoornissen (palpitaties, hartfibrilleren of onregelmatige hartslag), zwelling van het gezicht en lippen, huiduitslag en gevoel van vermoeidheid.\nDeze symptomen kunnen ernstig zijn en sommige patiënten zijn overleden (zie 2. onder \"Pas goed op met Herceptin\").\nTijdens en na de infusie houdt een medische beroepsbeoefenaar toezicht op u.\nAls er bij u een reactie optreedt, kan de infusie vertraagd of gestopt worden en kunt u behandeld worden om de bijwerkingen tegen te gaan.\nDe infusie kan worden voortgezet nadat de symptomen verbeteren.\nOp ieder moment tijdens de behandeling met Herceptin kunnen er andere bijwerkingen optreden, die niet gerelateerd zijn aan een infusie.\nEr kunnen problemen met het hart voorkomen en deze kunnen ernstig zijn.\nDeze omvatten verzwakking van de hartspier, wat mogelijk leidt tot hartfalen, ontsteking van het hartzakje (pericarditis) en hartritmestoornissen.\nUw arts zal uw hart nauwkeurig controleren tijdens de behandeling, u dient echter onmiddellijk contact op te nemen met uw arts wanneer u last krijgt van ademnood (waaronder ook ernstige benauwdheid tijdens de nacht), hoest, vasthouden van vocht (zwelling) in de benen of armen of palpitaties (hartfibrilleren of onregelmatige hartslag).\n34 Andere zeer vaak voorkomende bijwerkingen van Herceptin die bij meer dan 10 van de 100 patiënten optreden, zijn diarree, gevoel van zwakte, huiduitslag, pijn op de borst, buikpijn, gewrichts- en spierpijn.\nAndere vaak voorkomende bijwerkingen van Herceptin die bij minder dan 10 van de 100 patiënten optreden, zijn: allergische reacties, afwijkingen in het aantal bloedcellen (bloedarmoede, verminderd aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen), obstipatie, zuurbranden (dyspepsie), infecties, inclusief blaas- en huidinfecties, gordelroos, borstontsteking, ontsteking van de alvleesklier of lever, nieraandoeningen, verhoogde spierspanning (hypertonie), bevingen, gevoelloosheid of tintelend gevoel in de vingers en tenen, nagelaandoeningen, haaruitval, niet kunnen slapen (insomnia), slaperigheid (somnolentie), neusbloedingen, acne, jeuk, droge mond en huid, droge of waterige ogen, zweten, gevoel van zwakte en onwelzijn, angstgevoelens, depressie, abnormaal denken, duizeligheid, gebrek aan eetlust, gewichtsverlies, smaakstoornis, astma, longaandoeningen, rugpijn, pijn in de hals, botpijn, krampen in de benen, aambeien, blauwe plekken en gewrichtsontsteking.\nSommige bijwerkingen die bij u optreden, kunnen een gevolg zijn van de onderliggende borstkanker.\nWanneer u Herceptin in combinatie met chemotherapie ontvangt, kunnen enkele bijwerkingen ook een gevolg zijn van de chemotherapie.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U HERCEPTIN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren in een koelkast bij 2 °C - 8 °C.\nGebruik Herceptin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket (EXP).\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Herceptin\n- Het werkzame bestanddeel is trastuzumab.\nElke flacon bevat 150 mg trastuzumab.\n- De overige ingrediënten zijn L-histidinehydrochloride, L-histidine, α, α-trehalosedihydraat,\npolysorbaat 20.\nHoe ziet Herceptin er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nHerceptin 150 mg Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie trastuzumab\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n35 Fabrikant:\nRoche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄeská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Ãsterreich Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 177 380\nRoche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500\n36 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ: +357 - 22 76 62 76\nSverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB âRoche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nDe volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg\nBewaar het geneesmiddel altijd in de gesloten originele verpakking bij een temperatuur van 2 °C â 8 °C in de koelkast.\nEen injectieflacon Herceptin gereconstitueerd met steriel water voor injecties (niet meegeleverd) is na oplossing gedurende 48 uur stabiel bij 2 °C - 8 °C en mag niet bevriezen.\nEr dient een geschikte aseptische techniek gebruikt te worden.\nElke injectieflacon met Herceptin wordt gereconstitueerd met 7,2 ml steriel water voor injecties (niet meegeleverd).\nHet gebruik van andere reconstitutie-oplosmiddelen dient vermeden te worden.\nDit resulteert in een oplossing van 7,4 ml voor enkelvoudig gebruik met bij benadering 21 mg/ml trastuzumab.\nEen volume-overmaat van 4% waarborgt dat de aangegeven dosis van 150 mg uit elke injectieflacon kan worden opgetrokken.\nGedurende de reconstitutie dient Herceptin zorgvuldig behandeld te worden.\nHet veroorzaken van overmatige schuimvorming tijdens de reconstitutie of het schudden van het gereconstitueerde Herceptin kan problemen geven bij het optrekken van de hoeveelheid Herceptin uit de injectieflacon.\nReconstitutie-instructies:\n1) Gebruik een steriele injectiespuit en injecteer langzaam 7, 2 ml steriel water voor injecties in de injectieflacon met gelyofiliseerd Herceptin, waarbij de straal rechtstreeks op het gelyofiliseerd poeder wordt gericht.\n2) Draai de injectieflacon zachtjes rond om de reconstitutie te bevorderen.\nNIET SCHUDDEN!\nLichte schuimvorming bij het reconstitueren is niet ongewoon.\nLaat de injectieflacon gedurende ongeveer 5 minuten onaangeroerd staan.\nHet gereconstitueerde Herceptin resulteert in een kleurloze tot lichtgele heldere oplossing en dient volstrekt vrij te zijn van zichtbare partikels.\nBepaal het benodigde volume van de oplossing: ⢠gebaseerd op een oplaaddosering van 4 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een wekelijkse vervolgdosering van 2 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:\nVolume (ml) = Lichaamsgewicht (kg) x dosis (4 mg/kg voor oplaaddosering of 2 mg/kg voor onderhoudsdosering) 21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)\nâ¢\ngebaseerd op een oplaaddosering van 8 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een 3- wekelijkse vervolgdosering van 6 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:\nVolume (ml) = Lichaamsgewicht (kg) x dosis (8 mg/kg voor oplaaddosering of 6 mg/kg voor onderhoudsdosering) 21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)\n37 De vereiste hoeveelheid oplossing dient opgetrokken te worden uit de injectieflacon en toegevoegd aan een polyvinylchloride, polyethyleen of polypropyleen infusiezak met 250 ml 0,9% natriumchloride-oplossing.\nGebruik geen oplosmiddelen die glucose bevatten.\nOm schuimvorming te vermijden moet ter vermenging van de oplossing de infusiezak zachtjes omgekeerd worden.\nVoorafgaand aan gebruik dienen parenterale oplossingen visueel geïnspecteerd te worden op partikels en verkleuring.\nEenmaal bereid dient de infusie onmiddellijk te worden toegediend.\nNa aseptische verdunning kan de oplossing gedurende 24 uur bewaard worden (niet bewaren boven 30 ºC).\n38\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Herceptin"}}},{"rowIdx":172,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/298\nCOMITà VOOR GENEESMIDDELEN VOOR MENSELIJK GEBRUIK EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nHEXAVAC Algemene internationale benaming (INN):\nDifterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b- vaccin, met adjuvans\nSamenvatting\nActief bestanddeel:\nGezuiverd difterietoxoïd Gezuiverd tetanustoxoïd Gezuiverd pertussistoxoïd Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine Hepatitis B oppervlakte-antigeen Geïnactiveerd poliovirus type 1 (Mahoney) Geïnactiveerd poliovirus type 2 (MEF 1) Geïnactiveerd poliovirus type 3 (Saukett) Haemophilus influenzae type b-polysaccharide is geconjugeerd aan tetanustoxoïd\nFarmacotherapeutische categorie (ATC Code):\nBacteriële en virale vaccins (J07CA)\nHuidig goedgekeurde therapeutische indicatie(s):\nDit combinatievaccin is geïndiceerd voor de primaire en boostervaccinatie van kinderen tegen difterie, tetanus, kinkhoest, hepatitis B veroorzaakt door alle bekende subtypes aan virussen, poliomyelitis en invasieve infecties veroorzaakt door Haemophilus influenzae type b.\nGeautoriseerde presentaties:\nZie module â All authorised presentationsâ\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nAVENTIS PASTEUR MSD, SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk\nDatum van het verlenen van de in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen:\n23 oktober 2000\nDatum van de toekenning als weesgeneesmiddel:\nNiet van toepassing\nHexavac is een hexavalent vaccin dat gecombineerde antigenen bevat afkomstig van Corynebacterium diphteriae, Clostridium tetani, Bordetella pertussis, hepatitis B virus, polio virus en Haemophilus\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int  EMEA 2005 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged influenzae type b.\nHet is ontwikkeld voor de primaire en boostervaccinatie van kinderen tegen de bovenvermelde virussen en bacteriën.\nDe goedkeuring was gebaseerd op resultaten van klinische onderzoeken die immunogeniciteit en de reactogeniciteit van Hexavac onderzochten bij toediening overeenkomstig de specifieke primaire en boostervaccinatieschemaâ s.\nDeze onderzoeken toonden de beschermende werkzaamheid van Hexavac tegen voornoemde ziekten bij jonge kinderen aan.\nDe meest voorkomende bijwerkingen waren lokale reacties van voorbijgaande aard (pijn, roodheid, zwelling op de plaats van injectie) en systemische reacties (gebrek aan eetlust, koorts, duizeligheid, prikkelbaarheid).\nDe volgende bijwerkingen werden zeer zelden gerapporteerd: allergische reactie, rillingen, moeheid,, hypotonische-hyporesponsieve episodes, onwelzijn, oedeem, bleekheid, zwelling of oedeem van de ganse ledematen, transiente lokale zwelling van de lymfeknopen, convulsies (febriel of niet-febriel), encephalitis, encephalopathie met acuut hersenoedeem, rollende ogen, Guillain Barré Syndroom, hypotonie, neuritis, buikpijn, meteorisme, nausea, petechia, purpura, thrombocytopenische purpura, thrombocytopenie, agitatie, slaapstoringen, dyspnoea of respiratoire stridor, angioedema, erythema, pruritus, uitslag, urticaria, blozen\nOp grond van de over de kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid overgelegde gegevens heeft het CHMP geconcludeerd dat Hexavac voor de goedgekeurde indicatie toereikende werkzaamheid vertoont alsmede een voldoende baten/risicoverhouding; derhalve heeft het geadviseerd de vergunning voor het in de handel brengen te verlenen.\nGelieve de relevante modules te raadplegen voor gedetailleerde gegevens omtrent het gebruik van dit produkt of informatie omtrent de wetenschappelijke and procedurale aspecten.\n2/2\n EMEA 2005\nEU-nummer EU/1/00/147/001\nFantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Hexavac -1- Suspensie voor injectie 1\nToedieningsweg Intramusculaire injectie\nVerpakking Voorgevulde spuit (glas)\nInhoud 0,5 ml\nVerpakkingsgrootte 1 spuit met aangehechte naald\nEU/1/00/147/002\nHexavac -- Suspensie voor injectie 1\nIntramusculaire injectie\nVoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n10 spuiten met aangehechte naald\nEU/1/00/147/003\nHexavac -- Suspensie voor injectie 1\nIntramusculaire injectie\nVoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n25 spuiten met aangehechte naald\nEU/1/00/147/004\nHexavac -- Suspensie voor injectie 1\nIntramusculaire injectie\nVoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n50 spuiten met aangehechte naald\nEU/1/00/147/005\nHexavac -- Suspensie voor injectie 1\nIntramusculaire injectie\nVoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n1 spuit zonder aangehechte naald\nEU/1/00/147/006\nHexavac -- Suspensie voor injectie\nIntramusculaire injectie\nVoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n10 spuiten zonder aangehechte naald\nEU/1/00/147/007\nHexavac -1- Suspensie voor injectie\nIntramusculaire injectie\nVoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n25 spuiten zonder aangehechte naald\nEU/1/00/147/008\nHexavac -1- Suspensie voor injectie\nIntramusculaire injectie\nVoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n50 spuiten zonder aangehechte naald\nEU/1/00/147/009\nHexavac -1- Suspensie voor injectie\nIntramusculaire injectie\nVoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n1 spuit zonder aangehechte naald met 1 afzonderlijke naald\nEU/1/00/147/010\nHexavac -1- Suspensie voor injectie\nIntramusculaire injectie\nVoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n1 spuit zonder aangehechte naald met 2 afzonderlijke naalden\nEU/1/00/147/011\nHexavac -1- Suspensie voor injectie\nIntramusculaire injectie\nVoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n10 spuiten zonder aangehechte naald met 1 afzonderlijke naald\nEU/1/00/147/012 1\nHexavac -1- Suspensie voor injectie\nIntramusculaire injectie\nVoorgevulde spuit (glas)\n0,5 ml\n10 spuiten zonder aangehechte naald met 2 afzonderlijke naalden\nEnkelvoudige dosis vaccin van 0,5 ml bevat:\nGezuiverd difterietoxoïd, geadsorbeerd (PDT) Gezuiverd tetanustoxoïd, geadsorbeerd (PTT) Gezuiverd pertussistoxoïd, geadsorbeerd (PTxd) Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine, geadsorbeerd (FHA) Recombinant hepatitis B oppervlakte-antigeen (HBsAg) Geïnactiveerd poliomyelitisvirus (IPV):\n⥠20 IE ⥠40 IE 25 µg 25 µg 5.0 µg\nType 1 Type 2 Type 3 Haemophilus influenzae type b-polysaccharide geconjugeerd aan tetanus-anatoxine (PRP-T)\n40 D eenheden 8 D eenheden 32 D eenheden 12 µg 24 µg\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nDifterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke dosis van 0.5 ml met adjuvans bevat:\nActieve bestanddelen:\nGezuiverd difterietoxoïd.................................................... gelijk aan of groter dan 20 I.E * (30 Lf) Gezuiverd tetanustoxoïd.................................................... gelijk aan of groter dan 40 I.E * (10 Lf) Gezuiverd pertussistoxoïd................................................\n25 microgram Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine..............\n25 microgram Hepatitis B oppervlakte-antigeen * *..................................\n5.0 microgram Geïnactiveerd poliovirus type 1 (Mahoney)......................\nD antigeen^:\n40 eenheden â Geïnactiveerd poliovirus type 2 (MEF 1)..........................\nD antigeen^:\n8 eenheden â Geïnactiveerd poliovirus type 3 (Saukett).........................\nD antigeen^:\n32 eenheden â Haemophilus influenzae type b-polysaccharide (polyribosylribitolfosfaat) 12 microgram geconjugeerd aan tetanustoxoïd (24 microgram)\nis\nMet als adjuvans aluminiumhydroxide (0.3 mg)\n* Als onderste betrouwbaarheidsgrens (p = 0.95). * * Oppervlakte-antigeen van het hepatitis B-virus bereid uit de recombinante stam 2150-2-3 van de gist Saccharomyces cerevisiae. ^ Hoeveelheid antigeen in het eindproduct, overeenkomstig de W.H.O.\n(TRS 673, 1992) â Of gelijkwaardige antigen hoeveelheid bepaald aan de hand van een geschikte immunochemische methode\nVoor hulpstoffen, zie 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in voorgevulde spuit HEXAVAC is een licht ondoorzichtdichtige witte suspensie\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDit combinatievaccin is geïndiceerd voor de primaire en boostervaccinatie van kinderen tegen difterie, tetanus, kinkhoest, hepatitis B veroorzaakt door alle bekende subtypes aan virussen, poliomyelitis en invasieve infecties veroorzaakt door Haemophilus influenzae type b.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nPrimaire vaccinatie:\nHet primaire vaccinatieschema bestaat uit twee of drie doses van 0.5 ml toegediend binnen het eerste levensjaar in overeenstemming met de officiële aanbevelingen.\nEr dient een interval te zijn van minstens 1 maand tussen doses: zoals 2, 3, 4 maanden; 2, 4, 6 maanden; 3, 5 maanden.\n2 Boostervaccinatie:\nNa een primaire vaccinatie met 2 doses HEXAVAC (i.e.\n3, 5 maanden) dient een boosterdosis gegeven te worden tussen de leeftijd van 11 en 13 maanden; na een primaire vaccinatie met 3 doses HEXAVAC (bvb.\n2, 3, 4 maanden; 2, 4, 6 maanden) moet een boosterdosis gegeven worden tussen de leeftijd van 12 en 18 maanden, in overeenstemming met de officiële aanbevelingen.\nHEXAVAC kan gebruikt worden voor de boosterdosis op voorwaarde dat de peuter een volledig verloop van primaire vaccinatie heeft gekregen voor elk van de antigenen in HEXAVAC onafhankelijk van of deze toegediend werden als monovalent of combinatie-vaccin geproduceerd door Sanofi Pasteur MSD.\nWijze van toediening HEXAVAC dient intramusculair te worden toegediend in de quadriceps of deltoïde spier, bij voorkeur op afwisselende plaatsen voor daaropvolgende injecties.\nDit vaccin mag niet gebruikt worden in pasgeborenen, adolescenten of volwassenen.\n4.3 Contra-indicaties\nBekende overgevoeligheid voor één van de bestanddelen van het vaccin of ernstige reactie na een eerdere toediening van het vaccin.\nEncefalopathie binnen 7 dagen na eerdere toediening van een dosis van een vaccin dat kinkhoest- antigenen bevat (volcellige of acellulaire kinkhoest-vaccins).\nIn deze omstandigheden moet het vaccinatieschema verdergezet worden met een vaccin dat geen kinkhoestcomponent bevat.\nVaccinatie moet uitgesteld worden in het geval van koorts of acute ziekte.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik\nDit vaccin mag niet gebruikt worden in pasgeborenen, adolescenten of volwassenen.\nZuigelingen van hepatitis B oppervlakte-antigeen (HBsAg) - positieve moeders dienen hepatitis B- immunoglobuline (HBIG) en hepatitis B-vaccin (recombinant) te krijgen bij de geboorte en dienen daarna de hepatitis B vaccinatieserie te voltooien.\nDe daaropvolgende toediening van HEXAVAC ter voltooiing van de hepatitis B-vaccinatieserie aan zuigelingen van HBsAg-positieve moeders en die HBIG ontvingen of zuigelingen van moeders met een onbekende status werd niet bestudeerd.\nHEXAVAC mag niet gebruikt worden als dosis bij de geboorte of daaropvolgende doses gedurende het eerste levensjaar van kinderen van HBsAg-positieve moeders.\nHEXAVAC dient met voorzichtigheid toegediend te worden aan personen met trombocytopenie of een bloedingsstoornis aangezien bloeden kan optreden na intramusculaire toediening bij deze personen.\nHEXAVAC mag onder geen enkele omstandigheid intravasculair toegediend worden.\nEveneens mogen intradermale of subcutane toedieningswegen niet gebruikt worden.\nAls bekend is dat één van de volgende gebeurtenissen zich voordeden in relatie met toediening van het vaccin, dient de beslissing om verdere doses van kinkhoest-bevattend vaccin te geven met de nodige voorzichtigheid genomen te worden:\nTemperatuur ⥠40,0 ° C binnen 48 uur, niet te wijten aan een andere aanwijsbare oorzaak.\nCollaps of shock-achtige toestand (hypotonische-hyporesponsieve episode) binnen de 48 uur na vaccinatie.\nAanhoudend ontroostbaar gehuil dat ⥠3 uur aanhoudt, optredend binnen de 48 uur na vaccinatie.\nStuipen met of zonder koorts, optredend binnen de drie dagen na vaccinatie.\n3 De koorstwerende behandeling dient gestart te worden in overeenstemming met de plaatselijke richtlijnen.\nZoals voor alle injecteerbare vaccins dient men te beschikken over een geschikte medische behandeling en supervisie voor onmiddellijke toepassing ingeval zich een anafylactische reactie ten gevolge van de toediening van het vaccin voordoet.\nBij personen die na een eerdere injectie van een vaccin met soortgelijke bestanddelen een ernstige reactie vertoonden binnen de 48 uur na toediening, moet het verloop van de vaccinatie zorgvuldig worden gevolgd.\nVanwege de lange incubatieperiode van hepatitis B is het mogelijk dat er een niet-opgemerkte infectie aanwezig is op het moment van de immunisatie.\nIn dergelijke gevallen kan het vaccin een infectie met hepatitis B mogelijk niet voorkomen.\nHEXAVAC voorkomt geen hepatitis-infecties veroorzaakt door hepatitis A, hepatitis C en hepatitis E of door andere leverpathogenen.\nHEXAVAC biedt geen bescherming tegen invasieve aandoeningen veroorzaakt door serotypes verschillend van Haemophilus influenzae type b of tegen meningitis van een andere oorsprong.\nAangezien elke dosis sporen van neomycine, streptomycine en polymyxine B kan bevatten, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van dit vaccin aan personen die overgevoelig zijn voor deze antibiotica.\nDe immunogeniteit van HEXAVAC zou verlaagd kunnen worden door immunosuppressieve behandeling of immunodeficiëntie.\nIn dergelijke gevallen is het aan te raden de vaccinatie uit te stellen tot de infectie of de behandeling voorbij is.\nDesalniettemin is de vaccinatie van personen met chronische immunodeficiëntie, zoals HIV-infectie, aan te bevelen ook al kan de antilichaamrespons beperkt zijn.\nOp dit ogenblik beschikken we over onvoldoende gegevens over het immunogeen vermogen van de gelijktijdige\ntoediening\nvan\nHEXAVAC en PREVENAR\nening van HEXAVAC en\nPREVENAR\n(geadsorbeerd\npneumokokkenpolysaccharidenconjugaatvaccin).\nIn ieder geval stelde men bij de gelijktijdige toediening\nvan\nHEXAVAC en PREVENA\nening van HEXAVAC en\nPREVENAR\n(geadsorbeerd\npneumokokkenpolysaccharidenconjugaatvaccin) in de klinische studies een groter aantal koortsreacties vast dan het aantal dat zich bij de toediening van hexavalente vaccins alleen voordoet.\nDeze reacties waren meestal matig (minder dan of gelijk aan 39°C) en van voorbijgaande aard.\nHEXAVAC mag niet gemengd worden in dezelfde spuit met andere vaccins of andere geneesmiddelen die parenteraal toegediend worden.\n4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBehalve in geval van immunosuppressieve therapie (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij het gebruik) werd er geen enkele belangrijke klinische interactie met andere behandelingen of biologische producten gedocumenteerd.\nEr zijn geen data aangaande de doeltreffendheid en veiligheid van gelijktijdige toediening van HEXAVAC met mazelen-bof-rubella-vaccin, levend.\nMomenteel zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar over het immunogeen vermogen van de gelijktijdige\ntoediening\nvan\nHEXAVAC en PREVENAR\nening van HEXAVAC en\nPREVENAR\n(geadsorbeerd\npneumokokkensaccharidenconjugaatvaccin).\n4 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nNiet van toepassing.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nNiet van toepassing.\n4.8 Bijwerkingen\n⢠Ervaring uit klinische studies\nTijdens klinische studies kregen meer dan 3,900 zuigelingen en 4,400 peuters (van 12 tot 20 maanden oud) HEXAVAC toegediend.\nTot de frequent gerapporteerde reacties behoorden roodheid en/of induratie/zwelling/pijn op de injectieplaats, koorts gelijk aan of groter dan 38 ° C, prikkelbaarheid, slaperigheid, gebrek aan eetlust, slapeloosheid, diarree en braken.\nMinder vaak gemelde reacties waren koorts gelijk aan of groter dan 40 ° C, gevoeligheid op de plaats van injectie, langdurig ontroostbaar huilen en roodheid en/of induratie > 7 cm op de plaats van injectie of zwelling van het gehele ledemaat.\nZelden werden febriele convulsies en gehuil met hoge toon waargenomen.\nEen enkele bilaterale oedemateuze reactie en een enkele, mogelijk, hypotonische hyporesponsieve episode werden gerapporteerd.\nDeze tekenen en symptomen traden gewoonlijk binnen 48 uur na de vaccinatie op.\nZe waren meestal mild, hielden over het algemeen tot 72 uur aan en verdwenen spontaan.\nEr werd geen toename van de bijwerkingen vastgesteld tussen de eerste, tweede en derde dosis van de primaire vaccinatiereeks, met uitzondering van een lichte toename van het aantal gevallen van koorts gelijk aan of groter dan 38 ° C na de tweede dosis in de primaire vaccinatiereeks.\nDe incidentie van koorts gelijk aan of groter dan 40 ° C was verhoogd na boostervaccinatie maar bleef < 1%.\nRoodheid en/of induratie > 7 cm op de injectieplaats was verhoogd na boostervaccinatie maar bleef < 1%.\nIn zeldzame gevallen werd dit geassocieerd met een zwelling van het gehele ledemaat.\n⢠Post marketing ervaring\nDe volgende bijkomende bijwerkingen werden gerapporteerd na wijdverspreid gebruik van HEXAVAC.\nAlgemeen (> 1/100 en < 1/10) Aandoeningen op de plaats van toediening (reacties op de injectieplaats):\nOedema/pruritus/urticaria\nZelden (> 1/10.000 en < 1/1000) Lichaam als geheel â Algemene aandoeningen: langdurig of abnormaal gehuil\nZeer zelden (< 1/10.000) Lichaam als geheel â Algemene aandoeningen:\nAllergische reactie/Rillingen/moeheid / / Hypotonische- hyporesponsieve episodes / Onwelzijn / Oedeem/Bleekheid/zwelling of oedeem van de ganse ledematen/Transiente lokale zwelling van de lymfeknopen\nAandoeningen van het centraal en perifeer zenuwstelsel:\nConvulsies (febriel of niet-febriel) / Encephalitis/Encephalopathie met acuut hersenoedeem/rollende ogen / Guillain Barré Syndroom/Hypotonie/Neuritis\nAandoeningen van het gastro-intestinaal systeem:\nBuikpijn / Meteorisme / Nausea\n5 Bloedplaatsjes-, bloedings- en stollingsstoornissen:\nPetechia/Purpura/Thrombocytopenische purpura / Thrombocytopenie\nPsychiatrische aandoeningen:\nAgitatie / Slaapstoringen\nAandoeningen van het ademhalingssysteem:\nDyspnoea of respiratoire stridor\nAandoeningen van huid en aanhechtingen:\nAngioedema/Erythema / Pruritus / Uitslag / Urticaria.\nVasculaire (extracardiale) aandoeningen: blozen\n⢠Mogelijke bijwerkingen\nEr werden nog andere bijwerkingen waargenomen bij de toepassing van vaccins die op de markt zijn toegelaten en die sterk verwant zijn aan HEXAVAC.\nDe bijwerkingen van het geadsorbeerde difterie-, tetanus-, acellulair pertussis, Haemophilus influenzae type b en geïnactiveerd poliomyelitis-vaccin van Sanofi Pasteur MSD, waarvan melding werd gemaakt in de klinische studies en de commerciële toepassing, zijn opgenomen in de lijst met bijwerkingen van HEXAVAC.\nUiterst zeldzame reacties na toediening van het recombinant hepatitis B-vaccin van Sanofi Pasteur MSD omvatten alopecia, hypotensie, optische neuritis, perifere neuritis, gezichtsparalyse, erythema multiforme, en anafylactische reacties.\nZoals met andere hepatitis B-vaccins werd in vele gevallen het causaal verband met het vaccin niet aangetoond.\n4.9 Overdosering\nNiet van toepassing.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nBacteriële en virale vaccins, gecombineerd, ATC-code:\nJ07CA\nDe difterie en tetanustoxoïden worden bereid uit de toxinen van culturen van Corynebacterium diphteriae en Clostridium tetani door middel van formaldehyde-detoxificatie, gevolgd door zuivering.\nHet oppervlakteantigeen van het hepatitis B virus wordt geproduceerd door culturen van een recombinante stam van gistcellen (Saccharomyces cerevisiae).\nHet poliomyelitisvaccin wordt verkregen door propagatie van poliomyelitis-virussen van type 1, 2 en 3 op Verocellen, die vervolgens gezuiverd worden en met formaldehyde geïnactiveerd.\nDe acellulaire pertussis-componenten (pertussis-toxine:\nPT en filamenteus hemagglutinine:\nFHA) worden uit Bordetella pertussis-culturen geëxtraheerd en vervolgens afzonderlijk gezuiverd.\nHet pertussis-toxine (PT) wordt afzonderlijk gedetoxifieerd met glutaraldehyde, waardoor het toxoïd (PTxd) ontstaat.\nHet FHA wordt niet gedetoxifieerd.\nHet is bewezen dat PTxd en FHA een hoofdrol spelen in de bescherming tegen kinkhoest.\nDit vaccin bevat het gezuiverde capsulaire polysaccharide (polyribosylribitolfosfaat:\nPRP) van Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd.\nWanneer het alleen wordt toegediend, induceert PRP een serologische respons, doch is het slechts zwak immunogeen in zuigelingen.\nDoor de covalente binding van PRP aan tetanustoxoïd wordt het een T-cel-afhankelijk antigeen dat een specifieke IgG anti-PRP-respons bij zuigelingen induceert en een immunologisch geheugen opwekt.\nDit vaccin induceert specifieke humorale antilichamen tegen HBsAg (anti-HBs) en tegen difterie- en tetanustoxoïden (anti-D en anti-T).\nDe ontwikkeling van anti-HBs-titers gelijk aan of groter dan\n6 10 mIE/ml en van anti-D en anti-T gelijk aan of groter dan 0.01 IE/ml 1-2 maanden na de derde injectie correleert met de bescherming tegen respectievelijk infectie met hepatitis B en tegen difterie en tetanus.\nImmunologische reacties na primaire vaccinatie In de grootste klinische studie ontwikkelden alle zuigelingen (100%) voldoende beschermende antistoffen (gelijk aan of groter dan 0.01 IE/ml) tegen zowel difterie als tetanus-antigenen, één maand na de voltooide primaire vaccinatie.\nVoor kinkhoest bereikte 91.8% en 90.5% van de zuigelingen een verviervoudiging van het aantal PT- en FHA-antilichaamtiters.\nDe verviervoudiging van de titers volgend op immunisatie wordt als een teken van seroconversie beschouwd, waarvan de klinische significantie onbekend is in afwezigheid van een serologische correlatie voor bescherming.\nEr werd een beschermend anti-HBs niveau (gelijk aan of groter dan 10 mIE/ml) bereikt bij 96.6% van de zuigelingen; de geometrische gemiddelde titers (GMTs) waren verminderd in vergelijking tot de controlegroep.\nAnti-poliovirus-titers boven de drempelwaarde van 5 (reciproke van verdunning in seroneutralisatie) tegen poliovirussen van de types 1, 2 en 3 werden ontwikkeld in 100% van de zuigelingen en deze werden beschouwd als beschermd tegen poliomyelitis.\nNa de primaire vaccinatie bereikte 93.7% van de kinderen een anti-PRP-titer gelijk aan of groter dan 0.15 µg/ml; de GMTs waren verminderd in vergelijking tot de controlegroep (2.06 µg/ml versus 3.69 µg/ml).\nImmunologische reactie na boostervaccinatie In de belangrijkste klinische studie waar peuters HEXAVAC toegediend kregen als boostervaccinatie na primaire vaccinatie met HEXAVAC, ontwikkelden alle peuters antistoftiters gelijk aan of groter dan 0.1 IE/ml tegen tetanus en 98.8% van hen tegen difterie.\nEr werd gemiddeld een 7.4 - en 4.3- voudige stijging van de antilichaamtiters tegen respektievelijk PT en FHA bereikt en alle peuters ontwikkelden beschermende antilichaamtiters tegen poliovirussen van de types 1, 2 en 3.\nVlak voor de boostervaccinatie waren de anti-PRP GMTâ s 0.40 µg and 0.64 µg/ml voor HEXAVAC en voor de controlegroep respektievelijk.\nNa de boostervaccinatie stegen de GMTâ s tot 16,7 µg/ml en 23.0 µg/ml in elke groep respectievelijk, een sterke anamnetische respons indicerend.\nEr werden anti-PRP-titers van gelijk aan of groter dan 0.15 µg/ml en gelijk aan of groter dan 1 µg/ml bereikt bij respectievelijk 100% en 96.6% van de peuters.\nNa de herhalingsdosis ontwikkelde 96.6% van de peuters anti-HBs- titers gelijk aan of groter dan 10 mIE/ml.\nEr werd gemiddeld een 20.5-voudige stijging van de antistoftiters tegen HBs vastgesteld na de boosterdosis.\nAndere studies gaven vergelijkbare of hogere resultaten.\nSurveillance-studies en persistentiestudies van de antilichaamrespons op lange termijn zijn gaande en zullen additionele informatie verschaffen over de duur van de bescherming.\nNa een schema van 3, 5, 12 maanden waren de immunologische antwoorden verenigbaar met de gezochte klinische bescherming en van dezelfde grootte-orde dan deze eerder gerapporteerd voor HEXAVAC of andere geregistreerde combinatievaccins tijdens het tweede levensjaar.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nEvaluatie van farmacokinetische eigenschappen is niet vereist voor vaccins.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nPreklinische gegevens waaronder enkele dosis-, herhaalde dosis- en lokale tolerantiestudies brachten geen onverwachte bevindingen en geen doelorgaantoxiciteit aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nDe formulering bevat aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.\n7 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit vaccin mag niet met andere vaccins of andere parenterale substanties in dezelfde injectiespuit worden gemengd.\n6.3 Houdbaarheid\n36 maanden\n6.4 Bijzondere voorzorgsmaatregelen bij bewaring\nBewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in een koelkast).\nNiet invriezen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0.5 ml suspensie in voorgevulde spuit (type I glas) met een plunjer stopper (chlorobromobutyl) met naald - verpakking van 1, 10, 25 en 50.\n0.5 ml suspensie in voorgevulde spuit (type I glas) met een plunjer stopper (chlorobromobutyl) zonder naald - verpakking van 1, 10, 25 en 50.\n0.5 ml suspensie in voorgevulde spuit (type I glas) met een plunjer stopper (chlorobromobutyl) met 1 of 2 afzonderlijke naalden - verpakking van 1 en 10.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Instructies voor gebruik\nKrachtig schudden voor gebruik teneinde een homogene, licht ondoorzichtige, witte suspensie te krijgen.\nBij naaldvrije spuiten wordt de naald aan het uiteinde van de voorgevulde spuit goed aangedrukt en vervolgens 90 graden gedraaid.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon\n8.\nNUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER\nEU/1/00/147/001-012\n9.\nDATUM VAN DE EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n23 oktober 2000\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n8 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR DE VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9 A.\nFABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR DE VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame bestanddelen Voor het hepatitis B oppervlakte-antigeen:\nMerck & Co., Inc.\nSumneytown Pike West Point, Pennsylvania 19486, Verenigde Staten\nVan de andere bestanddelen:\nSanofi Pasteur SA Campus Mérieux 1541 Avenue Marcel Mérieux F-69280 Marcy l'Etoile\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Sanofi Pasteur SA Campus Mérieux 1541 Avenue Marcel Mérieux F-69280 Marcy l'Etoile\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.\nOfficiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.\n10 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n11 A.\nETIKETTERING\n12 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nHEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit met aangehechte naald - Doos van 1\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nHEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nDifterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:\nGezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine....... ............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen ...........................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 enkele dosis 0.5 ml voorgevulde spuit met aangehechte naald Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)\nKrachtig schudden voor gebruik.\nIntramusculair gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n13 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen\n10.\nZO\nNODIG,\nBIJZONDERE\nVOORZORGSMAATREGELEN VOOR\nHET\nVERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon\n12.\nNUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER\nEU/1/00/147/001\n13.\nPARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nHEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit zonder aangehechte naald - Doos van 1\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nHEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nDifterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:\nGezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine...... .............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen............................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 enkele dosis 0.5 ml voorgevulde spuit zonder aangehechte naald Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)\nKrachtig schudden voor gebruik.\nIntramusculair gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n15 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen\n10.\nZO\nNODIG,\nBIJZONDERE\nVOORZORGSMAATREGELEN VOOR\nHET\nVERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon\n12.\nNUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER\nEU/1/00/147/005\n13.\nPARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nHEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit met 1 afzonderlijke naald - Doos van 1\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nHEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nDifterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:\nGezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine...... .............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen............................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 enkele dosis 0.5 ml voorgevulde spuit met 1 afzonderlijke naald Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)\nKrachtig schudden voor gebruik.\nIntramusculair gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n17 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen\n10.\nZO\nNODIG,\nBIJZONDERE\nVOORZORGSMAATREGELEN VOOR\nHET\nVERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon\n12.\nNUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER\nEU/1/00/147/009\n13.\nPARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n18 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nHEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit met 2 afzonderlijke naalden - Doos van 1\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nHEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nDifterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:\nGezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine...... .............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen............................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 enkele dosis 0.5 ml voorgevulde spuit met 2 afzonderlijke naalden Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)\nKrachtig schudden voor gebruik.\nIntramusculair gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n19 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen\n10.\nZO\nNODIG,\nBIJZONDERE\nVOORZORGSMAATREGELEN VOOR\nHET\nVERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon\n12.\nNUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER\nEU/1/00/147/010\n13.\nPARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nHEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit met aangehechte naald - Doos van 10\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nHEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nDifterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:\nGezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine....... ............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen ...........................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 enkele doses 0.5 ml voorgevulde spuiten met aangehechte naald Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)\nKrachtig schudden voor gebruik.\nIntramusculair gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n21 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen\n10.\nZO\nNODIG,\nBIJZONDERE\nVOORZORGSMAATREGELEN VOOR\nHET\nVERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon\n12.\nNUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER\nEU/1/00/147/002\n13.\nPARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n22 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nHEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit zonder aangehechte naald - Doos van 10\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nHEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nDifterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:\nGezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine...... .............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen ...........................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 enkele doses 0.5 ml voorgevulde spuiten zonder aangehechte naald Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)\nKrachtig schudden voor gebruik.\nIntramusculair gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n23 7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen\n10.\nZO\nNODIG,\nBIJZONDERE\nVOORZORGSMAATREGELEN VOOR\nHET\nVERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon\n12.\nNUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER\nEU/1/00/147/006\n13.\nPARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n24 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nHEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit met 1 afzonderlijke naald - Doos van 10\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nHEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nDifterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:\nGezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine...... .............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen ...........................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 enkele doses 0.5 ml voorgevulde spuiten met 1 afzonderlijke naald (voor elke spuit) Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)\nKrachtig schudden voor gebruik.\nIntramusculair gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n25 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen\n10.\nZO\nNODIG,\nBIJZONDERE\nVOORZORGSMAATREGELEN VOOR\nHET\nVERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon\n12.\nNUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER\nEU/1/00/147/011\n13.\nPARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n26 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nHEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit met 2 afzonderlijke naalden - Doos van 10\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nHEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nDifterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:\nGezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine...... .............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen ...........................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 enkele doses 0.5 ml voorgevulde spuiten met 2 afzonderlijke naalden (voor elke spuit) Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)\nKrachtig schudden voor gebruik.\nIntramusculair gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n27 7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen\n10.\nZO\nNODIG,\nBIJZONDERE\nVOORZORGSMAATREGELEN VOOR\nHET\nVERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon\n12.\nNUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER\nEU/1/00/147/012\n13.\nPARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n28 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nHEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit met aangehechte naald - Doos van 25\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nHEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nDifterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:\nGezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine....... ............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen ...........................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n25 enkele doses 0.5 ml voorgevulde spuiten met aangehechte naald Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)\nKrachtig schudden voor gebruik.\nIntramusculair gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n29 7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen\n10.\nZO\nNODIG,\nBIJZONDERE\nVOORZORGSMAATREGELEN VOOR\nHET\nVERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon\n12.\nNUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER\nEU/1/00/147/003\n13.\nPARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nHEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit zonder aangehechte naald - Doos van 25\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nHEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nDifterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:\nGezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine...... .............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen............................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n25 enkele doses 0.5 ml voorgevulde spuiten zonder aangehechte naald Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)\nKrachtig schudden voor gebruik.\nIntramusculair gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n31 7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen\n10.\nZO\nNODIG,\nBIJZONDERE\nVOORZORGSMAATREGELEN VOOR\nHET\nVERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon\n12.\nNUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER\nEU/1/00/147/007\n13.\nPARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nHEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit met aangehechte naald - Doos van 50\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nHEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nDifterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:\nGezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd ......................................................................25 µg Gezuiverd filamenteus hemagglutinine....... ..........................................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen ...........................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n50 enkele doses 0.5 ml voorgevulde spuiten met aangehechte naald Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)\nKrachtig schudden voor gebruik.\nIntramusculair gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n33 7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen\n10.\nZO\nNODIG,\nBIJZONDERE\nVOORZORGSMAATREGELEN VOOR\nHET\nVERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon\n12.\nNUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER\nEU/1/00/147/004\n13.\nPARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nHEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit zonder aangehechte naald - Doos van 50\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nHEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\nDifterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:\nGezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine....... ............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen ...........................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n50 enkele doses 0.5 ml voorgevulde spuiten zonder aangehechte naald Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)\nKrachtig schudden voor gebruik.\nIntramusculair gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n35 7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen\n10.\nZO\nNODIG,\nBIJZONDERE\nVOORZORGSMAATREGELEN VOOR\nHET\nVERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon\n12.\nNUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER\nEU/1/00/147/008\n13.\nPARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)\nHEXAVAC\nIntramusculair gebruik\n2.\nWIJZE VAN GEBRUIK\nBewaren bij 2 ° C â 8 ° C Niet bevriezen Krachtig schudden voor gebruik\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n5.\nINHOUD IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 dosis = 0.5 ml\nSanofi Pasteur MSD SNC\n37 B.\nBIJSLUITER\n38 BIJSLUITER\nLees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens uw kind gevaccineerd wordt.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nMisschien heeft u hem nog een keer nodig.\n- Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft.\n- Dit vaccin is voorgeschreven aan uw kind.\nGeef het dus niet door aan iemand anders.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is HEXAVAC en waarvoor wordt het gebruikt?\n2.\nWat u moet weten voordat u HEXAVAC gebruikt?\n3.\nHoe wordt HEXAVAC gebruikt?\n4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u HEXAVAC?\n6.\nAanvullende informatie\nHEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Difterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b vaccin, met adjuvans.\nDe werkzame stoffen zijn:\nGezuiverd difterietoxoïd.................................................... gelijk aan of groter dan 20 I.E * (30 Lf) Gezuiverd tetanustoxoïd.................................................... gelijk aan of groter dan 40 I.E * (10 Lf) Gezuiverd pertussistoxoïd.................................................\n25 microgram Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine..............\n25 microgram Hepatitis B oppervlakte-antigeen * *..................................\n5.0 microgram Geïnactiveerd poliovirus type 1 (Mahoney)......................\nD antigeen^:\n40 eenheden â Geïnactiveerd poliovirus type 2 (MEF 1)..........................\nD antigeen^:\n8 eenheden â Geïnactiveerd poliovirus type 3 (Saukett).........................\nD antigeen^:\n32 eenheden â Haemophilus influenzae type b-polysaccharide (polyribosylribitolfosfaat) 12 microgram geconjugeerd aan tetanustoxoïd (24 microgram) voor een dosis van 0.5 ml met adjuvans\nis\n* Als onderste betrouwbaarheidsgrens (p = 0.95). * * Oppervlakte-antigeen van het hepatitis B-virus bereid uit de recombinante stam 2150-2-3 van de gist Saccharomyces cerevisiae. ^ Hoeveelheid antigeen in het eindproduct, overeenkomstig de W.H.O.\n(TRS 673, 1992) â Of gelijkwaardige antigen hoeveelheid bepaald aan de hand van een geschikte immunochemische methode\nDe andere bestanddelen zijn: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (een complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitamines en andere ingrediënten) en water voor injectie.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon Gefabriceerd door:\nSanofi Pasteur SA, F-69280 Marcy lâ Etoile\n1.\nWAT IS HEXAVAC EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?\nHEXAVAC is een injecteerbaar vaccin in een 0.5 ml spuit met één dosis.\n39 HEXAVAC is aanbevolen als hulpmiddel om uw kind te beschermen tegen difterie, tetanus, kinkhoest, poliomyelitis, infectie van de lever veroorzaakt door alle bekende subtypes van het hepatitis B-virus en invasieve ziekte (infectie van hersen- en ruggenmergweefsel, infectie van het bloed, etc.) veroorzaakt door Haemophilus influenzae type b (Hib) bij kinderen van 8 weken tot 18 maanden oud.\nHEXAVAC is verkrijgbaar in verpakkingen van 1, 10, 25 en 50 met of zonder naalden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U HEXAVAC GEBRUIKT?\nGebruik HEXAVAC niet:\n- als uw kind allergisch is voor een bestanddeel van het vaccin.\n- in het geval van pasgeborenen, adolescenten of volwassenen.\n- als uw kind koorts heeft of andere ziekten, in het bijzonder een hoest, verkoudheid of griep\n(vaccinatie dient uitgesteld te worden)\n- Als uw zuigeling hersenbeschadigingen (encefalopathie) heeft opgelopen volgend op een\neerdere dosis van een volcellig of acellulair kinkhoest-vaccin.\nPas goed op met Hexavac:\n- als uw kind een overgevoeligheid heeft aan neomycine, streptomycine en polymixine B, te\nwijten aan het gebruik van deze substanties tijdens productie.\n- als uw kind trombocytopenie heeft of een bloedingsstoornis aangezien bloeding kan optreden\nvolgend op een intramusculaire toediening bij deze personen.\n- als het bekend is, dat één van de volgende gebeurtenissen zich voordeden in tijdelijke relatie tot\nde toediening van het vaccin.\n(De beslissing om verdere doses van kinkhoest-bevattend vaccin aan uw kind toe te dienen moet met de nodige voorzichtigheid genomen worden):\nTemperatuur ⥠40 ° C binnen de 48 uur, niet te wijten aan een andere aanwijsbare oorzaak.\nBezwijking of shock-achtige toestand (hypotonische-hyporesponsieve episode) binnen de 48 uur volgend op vaccinatie.\nAanhoudend ontroostbaar gehuil dat ⥠3 uur aanhoudt, optredend binnen de 48 uur volgend op vaccinatie.\nStuipen met of zonder koorts, optredend binnen de drie dagen volgend op vaccinatie.\n- als uw kind momenteel of vroeger medische problemen of allergieën heeft gehad, inclusief\nallergische reacties op HEXAVAC.\n- als u een hepatitis B oppervlakte-antigeen (HbsAg) - positieve moeder bent dient uw kind\nhepatitis B-immunoglobuline (HBIG) en hepatitis B-vaccin (recombinant) te krijgen bij de geboorte en dient daarna de hepatitis B vaccinatie-serie te voltooien.\nDe daaropvolgende toediening van HEXAVAC ter voltooiing van de hepatitis B-vaccinatie-serie in zuigelingen van HBsAg-positieve moeders en die HBIG ontvingen of zuigelingen van moeders met een onbekende status werd niet bestudeerd.\nHEXAVAC mag niet gebruikt worden als dosis bij de geboorte of daaropvolgende doses gedurende het eerste levensjaar van kinderen van HBsAg- positieve moeders.\n- omdat zoals bij andere soortgelijke vaccins, zich gevallen van Haemophilus b kunnen voordoen\nin de week na de vaccinatie, voordat de beschermende effecten van het vaccin in werking zijn getreden.\n- omdat een infectie met hepatitis B lange tijd onopgemerkt kan blijven, is het mogelijk dat men\nde infectie heeft opgelopen, vóórdat men gevaccineerd wordt.\nHet is mogelijk dat vaccinatie deze personen niet beschermd tegen hepatitis B.\n40 Gebruik met andere vaccins Er zijn tot op heden onvoldoende gegevens beschikbaar over het immunogeen vermogen van de gelijktijdige\ntoediening\nvan\nHEXAVAC en PREVENAR\nening van HEXAVAC en\nPREVENAR\n(geadsorbeerd\npneumokokkenpolysaccharidenconjugaatvaccin).\nIn ieder geval stelde men bij gelijktijdige toediening met HEXAVAC in de klinische studies een groter aantal koortsreacties vast dan het aantal dat zich bij de toediening van hexavalente vaccins alleen voordoet.\nDeze reacties waren meestal matig en van voorbijgaande aard.\nGelieve uw arts te raadplegen voor meer informatie indien uw kind gelijktijdig met Hexavac en andere vaccins moet worden gevaccineerd.\n3.\nHOE WORDT HEXAVAC GEBRUIKT?\nHet primaire vaccinatieschema bestaat uit twee of drie doses van 0.5 ml toegediend binnen het eerste levensjaar volgens de officiële aanbevelingen.\nEr dient een interval van minstens 1 maand te zijn tussen doses: zoals 2, 3, 4 maanden; 2, 4, 6 maanden; 3, 5 maanden.\nNa een primaire vaccinatie met 2 doses van HEXAVAC (i.e.\n3, 5 maanden) dient een boosterdosis gegeven te worden tussen de leeftijd van 11 en 13 maanden; na een primaire vaccinatie met 3 doses van HEXAVAC (bvb.\n2, 3, 4 maanden; 2, 4, 6 maanden) moet een boosterdosis gegeven worden tussen de leeftijd van 12 en 18 maanden, in overeenstemming met de officiële aanbevelingen.\nHEXAVAC kan voor de boosterdosis gebruikt worden op voorwaarde dat de peuter een volledig verloop van primaire vaccinatie heeft gekregen voor elk van de antigenen bevat in Hexavac onafhankelijk van of deze toegediend werden als monovalant of combinatie-vaccin geproduceerd door Sanofi Pasteur MSD.\nHEXAVACdient geïnjecteerd te worden in de quadriceps of deltoïde spier, bij voorkeur op afwisslende sites voor daaropvolgende injecties.\nHEXAVAC mag onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend worden.\nDe intradermale of subcutane wegen mogen eveneens niet gebruikt worden.\nHEXAVAC mag niet gemengd worden in dezelfde spuit met andere vaccins of andere geneesmiddelen die parenteraal toegediend worden.\nBij naaldvrije spuiten wordt de naald aan het uiteinde van de voorgevulde spuit goed aangedrukt en vervolgens 90 graden gedraaid.\nWat moet u doen als u HEXAVAC vergeet te gebruiken:\nUw arts beslist wanneer de overgeslagen dosis wordt toegediend.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals met andere vaccins kan uw kind enkele bijwerkingen hebben.\nIn klinische studies werd HEXAVAC over het algemeen goed verdragen.\nBijwerkingen omvatten reacties op de plaats van injectie zoals gevoeligheid, roodheid, pijn op de plaats van injectie en zwelling.\nAndere bijwerkingen omvatten irritatie, slapeloosheid, koorts, slaperigheid, diarree, braken, verlies van eetlust en langdurig troosteloos huilen.\nVolgend op wijdverspreid gebruik van HEXAVAC, werden bijkomende bijwerkingen gemeld:\nOnder de reacties gevonden op de injectieplaats werden jeuk en netelroos ook gemeld.\nZelden kan de patient langdurig of abnormaal gehuil vertonen.\nZeer zelden kunnen er zijn: allergische reactie; rillingen; vermoeidheid; onwelzijn; zwelling; zwelling van de ganse ledematen; Guillain-Barré syndroom; hypotonische-hyporesponsieve episodes; bleekheid; stuipen (met of zonder koorts); hersenontsteking; acute hersenzwelling; rollende ogen;\n41 verlaagde spiertonus; neuritis; nausea; buikgas en/of â pijn; laag aantal bloedplaatjes; paarse of bruine vlekken zichtbaar door de huid; agitatie; moeilijk slapen; moelijke ademhaling; fluitende ademhaling; zwelling van aangezicht, lippen, mond, tong en keel die slikken of ademen kunnen bemoeilijken; uitslag; roodheid van de huid; veralgemeende netelroos; veralgemeende jeuk; blozen; tijdelijke zwelling van de lokale lymfeknopen.\nLicht uw arts onmiddellijk in over deze symptomen.\nIndien deze situatie aanhoudt of verergert, kan het nodig zijn om uw kind naar de arts brengen\nEveneens dient u uw arts in te lichten wanneer uw kind symptomen vertoond van een allergische reactie, zoals uitslag, roodheid, jeuk, bleekheid of zwelling, ongeacht welke dosis van de vaccinatiereeks.\nIndien u bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter vermeld staan, gelieve dan uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te stellen.\n5.\nHOE BEWAART U HEXAVAC?\nBewaar uit het bereik en zicht van kinderen.\nBewaar bij 2 ° C â 8 ° C (in een koelkast).\nNiet invriezen.\nGebruik niet na de uiterste op het etiket vermelde gebruiksdatumdatum.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien Sanofi Pasteur MSD sa/nv Tél:\n32.2.726.95.84\nLuxembourg/Luxemburg Sanofi Pasteur MSD sa/nv Tél:\n32.2.726.95.84\nÄ eská republika AVENTIS PASTEUR OFFICE PRAHA Tel:\n420 222 522 523\nMagyarország AVENTIS PASTEUR Representative Office Tel.:\n36 13 28 39 80\nDanmark Sanofi Pasteur MSD sa/nv Tél:\n32.2.726.95.84\nMalta CHERUBINO LTD Tel:\n356 21 343 270\nDeutschland Sanofi Pasteur MSD GmbH Tel:\n49.6224.594.0\nNederland Sanofi Pasteur MSD sa/nv branch Tel:\n32.2.726.95.84\nEesti Norge AS Oriola â Tallinn Tel:\n370 5 273 0967\nSanofi Pasteur MSD sa/nv Tlf: +32.2.726.95.84\nÎλλάδα ÎÎÎÎÎÎ Î .Î.\nΤηλ.\n30.210.8009111\nÃsterreich Sanofi Pasteur MSD GmbH Tel:\n43.1.866.70.22.202\n42 España Sanofi Pasteur MSD SA Tel:\n349.1.371.78.00\nPolska AVENTIS PASTEUR Sp.Z.o.o.\nTel.:\n48 22 661 55 39\nFrance Sanofi Pasteur MSD SNC Tél:\n33.4.37.28.40.00\nPortugal UCB PHARMA Lda Tel:\n351.21.302.53.00\nIreland Sanofi Pasteur MSD Ltd Tel:\n3531.295.2226\nSlovenija Aventis Pasteur GmbH Representative Tel:\n386 4 33 74 14\nÃsland Sanofi Pasteur MSD sa/nv Tel: +32.2.726.95.84\nSlovenská republika Aventis Pasteur GmbH Tel:\n421 41 700 2711\nItalia Sanofi Pasteur MSD SpA Tel:\n390.6.664.092.11\nSuomi/Finland Sanofi Pasteur MSD sa/nv Tél:\n32.2.726.95.84\nÎÏÏÏÎ¿Ï XANTOS LYSSIOTIS AND SON Τηλ:\n357 22 34 80 06\nSverige Sanofi Pasteur MSD SNC France Filial i Sverige Tél:\n32.2.726.95.84\nLatvija AVENTIS PASTEUR GmbH Tel:\n370 5 273 0967\nUnited Kingdom Sanofi Pasteur MSD Ltd Tel:\n44.1.628.785.291\nLietuva AVENTIS PASTEUR Representative Office Tel.\n370 5 273 0967\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd in\n43\nWETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE SAMENVATTINGEN VAN DE PRODUCTKENMERKEN EN DE BIJSLUITERS, OPGESTELD DOOR HET EMEA\nINLEIDING In april en december 2003 publiceerde het EMEA zijn eerste herbeoordeling van de baten/risicoverhouding van hexavalente vaccins (EMEA/8519/03, EMEA/CHMP/5889/03).\nHierin werd geconcludeerd dat de baten/risicoverhouding onveranderd was en dat derhalve geen wijzigingen in de gebruiksvoorwaarden werden aanbevolen.\nDit om onder meer de volgende redenen:\n- Vaccinatie biedt voordelen voor het individuele kind en de bevolking in haar geheel.\nHet CHMP\nwas van oordeel dat de voordelen van vaccinatie veel zwaarder wegen dan de mogelijke risicoâ s van de huidige vaccins, waaronder hexavalente vaccins, en dat de vaccinatie moet worden voortgezet in overeenstemming met de nationale vaccinatieprogrammaâ s.\n- Er is geen duidelijkheid verkregen over de doodsoorzaken en op grond van de beschikbare gegevens\nis het met betrekking tot de hexavalente vaccins niet mogelijk een verband tussen oorzaak en gevolg te leggen.\n- Het temporeel verband dat is vastgesteld tussen 4 gevallen van plotseling onverwacht overlijden\n(Sudden Unexpected Death - SUD) en hexavalente vaccins kan weliswaar een signaal zijn voor een verband tussen Hexavac en SUD, maar er zijn wat betreft de gegevensbronnen en de methoden die zijn gebruikt om de verwachte aantallen te berekenen enkele onvermijdelijke beperkingen.\nHet signaal riep overigens slechts verdenking op en was geen bewijs voor een causaal verband.\nEr zijn aanvullende studies nodig om vast te stellen of er al dan niet een risico is.\nOp 28 januari 2005 vroeg Duitsland om schorsing van de vergunning voor het in de handel brengen van Hexavac (EU/1/00/147/001-8), waarbij het zich baseerde op artikel 18 van Verordening (EEG) 2309/93 van de Raad.\nOp 15 februari 2005 zette de Europese Commissie (EC) derhalve de herbeoordelingsprocedure uit hoofde van artikel 18 van Verordening (EEG) nr.\n2309/93 van de Raad in gang, op grond van het feit dat zich na toediening van Hexavac in het tweede levensjaar een aantal onverwachte sterfgevallen had voorgedaan.\nHet CHMP werd verzocht om een advies over de vraag of de vergunning voor het in de handel brengen van Hexavac moest worden gehandhaafd, gewijzigd, geschorst dan wel ingetrokken.\nOp 15 februari 2005 startte het CHMP de herbeoordelingsprocedure.\nOp 21 maart 2005 werd een deskundigenvergadering belegd om alle beschikbare gegevens en analyses over het optreden van wiegendood (Sudden Infant Death Syndrome - SIDS) en SUD na toediening van Hexavac aan een uitvoerig onderzoek te onderwerpen en om te bespreken of toediening van Hexavac veilig geacht kan worden.\nBij de risicobeoordeling concentreerde men zich vooral op epidemiologische analyses van de SUD- gevallen, de autopsierapporten van de individuele gevallen, alle beschikbare gegevens uit de vorige herbeoordeling en de resultaten van de analyse van het aantal verwachte gevallen versus het aantal geobserveerde gevallen van Prof.\nVon Kries, als gepubliceerd in het European Journal of Paediatrics, 2005 (Eur J Pediatr 2005 Feb; 164(2): 61-69, Epub 2004 Dec 16).\n1 Veiligheidsaspecten\nHet CHMP had in een eerder stadium geconcludeerd dat er een statistisch signaal is voor verhoogd optreden van SUD-gevallen binnen 24 uur na een boostervaccinatie met Hexavac tijdens het tweede levensjaar.\nDit signaal was vastgesteld tijdens de analyse van het aantal verwachte versus het aantal geobserveerde gevallen (zie boven).\nDe onderzoekers beschouwden hun gegevens als bewijs voor een sterk risicosignaal voor boostervaccinaties met Hexavac in het tweede levensjaar en SUD.\nVolgens hen is toeval een erg onwaarschijnlijke verklaring voor de bevinding, daar de ondergrenzen van de betrouwbaarheidsintervallen voor dag 1 en dag 2 hoger lager dan een, namelijk respectievelijk 3,8 en 4,8.\nHet absolute risico (aantal meldingen) zou overeenkomen met 1 SUD-geval op 300 000 â 400 000 kinderen in het tweede levensjaar.\nOp grond van uitvoerige analyses (gevoeligheidsanalyses) waaruit bleek dat er een verhoogd risico bleef bestaan, werd geconcludeerd dat de bevindingen waarschijnlijk niet uitsluitend en alleen kunnen worden toegeschreven aan beperkingen van de gegevensbronnen.\nEr wordt echter erkend dat de berekeningen uitgaan van een aantal veronderstellingen en dat ze kunnen zijn beïnvloed door vertekeningen in de gegevens, maar de bevinding van een verhoogde statistische incidentie van SUD lijkt ook nadat de invloed van nieuwe en andere veronderstellingen hierop is getest, te blijven staan.\nHet CHMP kwam tot de conclusie dat het absolute risico als uitermate klein kan worden beschouwd.\nBovendien kon de analyse van de verwachte gevallen versus de geobserveerde gevallen geen bewijs leveren voor een causaal verband tussen gevallen van SUD en vaccinatie met Hexavac.\nBovendien is er tot dusverre geen biologische verklaring voor onderbouwing van een causaal verband.\nZorgvuldig en gedetailleerd deskundigenonderzoek van de afzonderlijke verslagen van alle bekende gevallen van SUD in het tweede levensjaar (drie in Duitsland en één in Oostenrijk) leverde geen indirect bewijsmateriaal op voor een biologisch en causaal verband tussen Hexavac en het optreden van SUD.\nEr is ook geen enkele hypothetische verklaring voor de mogelijke effecten op het immuunsysteem of het autonome zenuwstelsel, proconvulsieve mechanismen of op grond van kwaliteitsgebreken bij de productie van de multivalente vaccins.\nBij de laatste herbeoordeling van de afzonderlijke gevallen werd voor Hexavac geen enkel nieuw veiligheidsprobleem gevonden.\nDaar komt bij dat er geen specifiek onderliggend mechanisme kon worden vastgesteld ter verklaring van een causaal verband tussen Hexavac en een verhoogd optreden van SUD.\nVerschillende deskundigen hadden in een eerder stadium de kwaliteitsaspecten van Hexavac beoordeeld en besproken en bij die gelegenheid was geen mechanistische onderbouwing voor een verhoogd risico op SUD gevonden.\nEr werden geen verschillen tussen charges gevonden net zo min als kwaliteitsgebreken.\nOp grond van de beschikbare gegevens is er geen mogelijke correlatie tussen een door de hexavalente vaccins veroorzaakte immunologische reactie en verhoogde incidentie van SUD.\nVoor de analyse van een mogelijk verband tussen SUD en Hexavac werden dierstudies en diermodellen grondig doorgenomen.\nEr waren echter geen diermodellen beschikbaar aan de hand waarvan de SUD-gevallen konden worden onderzocht.\nBovendien wijst het feit dat er geen significante effecten zijn waargenomen in de telemetrische dierstudies erop dat er geen ondersteuning is voor de hypothese dat verstoringen in het autonome zenuwstelsel de oorzaak zijn van het met hexavalente vaccins geassocieerde optreden van SUD.\nVoorts toonde de EEG-bewaking geen proconvulsieve effecten in verband met de toediening van vaccins aan.\n2 Conclusie\nSamengevat werd geconcludeerd dat er sinds eerdere CHMP-discussies/conclusies geen nieuwe belangrijke gegevens beschikbaar zijn gekomen.\nHet CHMP erkende na de herbeoordeling van de veiligheid van Hexavac niet alleen de bevinding van een statistisch signaal voor verhoogd optreden van SUD na een boostervaccinatie met Hexavac in het tweede levensjaar, maar ook dat ondanks nauwkeurige analyses van deskundigen geen biologisch mechanisme kon worden vastgesteld en dat epidemiologische studies in gang moeten worden gezet.\nHet CHMP onderzocht de door de vergunninghouders ingediende gegevens in verband met het signaal voor SUD bij kinderen en peuters.\nHet CHMP concludeerde dat er op grond van een statistisch verband inderdaad een signaal bestaat en dat dit een vertekening in de gegevens, een toevallige reeks gebeurtenissen dan wel een echt biologisch effect kan weerspiegelen.\nDit signaal is echter wegens de afwezigheid van een overtuigend biologisch en causaal verband zwak, zodat de baten/risicoverhouding voor Hexavac gunstig blijft en er op dit tijdstip geen verdere maatregelen op het gebied van regelgeving hoeven te worden getroffen.\nHet CPMP kwam tot de slotsom dat ernstige bijwerkingen, met name gevallen van SUD, voortdurend en zorgvuldig moeten worden gevolgd en beoordeeld.\nDe leden van het CHMP adviseerden derhalve vervolgmaatregelen om de bekende gevallen nader te onderzoeken en om aanvullende studies in gang te zetten.\nOp grond van de bestaande gegevens concludeerde het CHMP dat het veiligheidsprofiel van Hexavac in overeenstemming is met de huidige SPC.\nREDENEN VOOR HANDHAVING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nOVERWEGENDE HET VOLGENDE:\n⢠Het CHMP kwam na herbeoordeling van de beschikbare gegevens tot de slotsom dat er geen duidelijkheid is verkregen over de doodsoorzaken en dat het niet mogelijk is een causaal verband met Hexavac vast te stellen.\n⢠De CHMP-leden concludeerden, in overeenstemming met de eerdere herbeoordelingen, dat er inderdaad een signaal bestaat op grond van een statistisch verband en dat dit een vertekening in de gegevens, een toevallige reeks gebeurtenissen dan wel een echt biologisch effect kan weerspiegelen.\nDit signaal is echter wegens de afwezigheid van een overtuigend biologisch en causaal verband zwak.\n⢠Het CHMP concludeerde dat er geen wetenschappelijke gronden dan wel overtuigende ethische overwegingen zijn gepresenteerd om maatregelen op het gebied van regelgeving te rechtvaardigen.\nDe baten/risicoverhouding voor Hexavac blijft derhalve gunstig en het is op dit tijdstip niet nodig verdere maatregelen op het gebied van regelgeving te treffen.\n⢠Het CPMP kwam tot de slotsom dat ernstige bijwerkingen, met name gevallen van SUD voortdurend en zorgvuldig moeten worden gevolgd en beoordeeld.\nDe leden van het CHMP adviseerden dan ook vervolgmaatregelen te nemen om de bekende gevallen nader te onderzoeken en om aanvullende studies in gang te zetten.\n3\nWETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE SCHORSING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VAN HEXAVAC OPGESTELD DOOR HET EMEA\nINLEIDING\nHexavac is een hexavalent vaccin dat gecombineerde antigenen bevat die werden bereid uit Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Bordetella pertussis, Hepatitis B virus, poliovirus en Haemophilus influenzae type b.\nDit gecombineerde vaccin is geïndiceerd voor primaire en boostervaccinatie van kinderen als beschermingsmiddel tegen de hierboven genoemde virussen en bacteriën.\nHet probleem van de vrij lage immunogeniciteit van de Hepatitis B (HepB) - component in Hexavac werd door het CHMP en zijn werkgroepen (Werkgroep Biotechnologie, Werkgroep Vaccins) uitgebreid besproken en geëvalueerd.\nOp 26 mei 2005 besloot het CHMP dat het nodig was om een ad-hocwerkgroep bijeen te roepen om te bestuderen welke bescherming recombinante Hepatitis B-vaccins bieden tegen hepatitis op korte en lange termijn.\nHet CHMP uitte zijn bezorgdheid over aanwijzingen van onvoorspelbare schommelingen in de respons van antilichamen tegen Hepatitis B na vaccinatie met Hexavac.\nDeze schommelingen lijken verband te houden met variaties in het productieproces van de recombinante HepB vaccincomponent, die momenteel nog niet kunnen worden beheerst.\nMen was bezorgd over de lage immunogeniciteit van de HepB-component van Hexavac en de mogelijke gevolgen voor de langetermijnbescherming tegen infectie met Hepatitis B en de werkzaamheid van de booster na primaire vaccinatie met dit vaccin.\nTussen juli en september 2005 gaf de houder van de vergunning voor het in de handel brengen het CHMP en de werkgroepen mondelinge uitleg over de lage immunogeniciteit van de HepB-component en over de langetermijnbescherming die Hexavac tegen Hepatitis B biedt.\nOp 14 september 2005 zette de Europese Commissie (EC) de procedure overeenkomstig artikel 18 van Verordening (EEG) nr.\n2309/93 als gewijzigd, in gang, nadat het CHMP zijn bezorgdheid had geuit over de lage immunogeniciteit van de HepB-component in Hexavac.\nHet CHMP werd gevraagd om een advies over de vraag of de vergunning voor het in de handel brengen voor Hexavac moet worden gehandhaafd, gewijzigd, geschorst dan wel ingetrokken in het kader van een procedure overeenkomstig artikel 18 van Verordening (EEG) nr.\n2309/93 als gewijzigd.\nBESPREKING\nDe bezorgdheid over de immunogeniciteit van de HepB-component nam toe, toen waargenomen werd dat de seroconversie na de gelijktijdige toediening van Hexavac met andere meningokokken- en pneumokokkenvaccins lager was dan verwacht.\nDeze waarnemingen leidden tot een intensief onderzoeksprogramma, met instemming van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, met het doel de reden van de lagere immuunrespons op te sporen.\nDe onvoorspelbare schommelingen in de immunogeniciteit van de HepB-component werden door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen onderzocht.\nDeze stelde voor om strategieën te ontwikkelen om de oorzaak van het probleem op te sporen, alsook om een meer immunogene bereiding te produceren.\nHij onderzocht ook de kritieke stappen in het productieproces, en vastgesteld werd dat aanpassing van een bepaalde stap in de productie waarschijnlijk de beste strategie voor versterking van de immunogeniciteit van de HepB-component was.\n1 De bezorgdheid werd nog eens versterkt door de recente ontdekking dat kinderen die primair waren ingeënt met Hexavac op een boosterdosis van een monovalent Hepatitis B vaccin verschillend schijnen te reageren, en wel naargelang de geometrische gemiddelde titers (GMT's) die werden bereikt na het voltooien van de primaire immunisatiereeks.\nZuigelingen met een initiële immuunrespons tussen 10 en 100 m IE/ml anti HBsAg reageerden minder effectief of helemaal niet op een eenmalige dosis monovalent Hepatitis B vaccin toegediend op de leeftijd van 7-9 jaar, vergeleken met kinderen die initiële titers hadden ontwikkeld tussen 100 en 1000 m IE/ml.\nDeze bevindingen waren gebaseerd op een vrij beperkt aantal zuigelingen, maar veroorzaakten toch enige bezorgdheid omdat een reactie op een besmetting, die â zwakkerâ is dan die na de eerste vaccinatie met of zonder boosterdosis onverwacht is.\nAnderzijds zijn er tot op heden geen doorbraakgevallen gemeld van Hepatitis B na vaccinatie met Hexavac, gelet op het feit dat de EU een gebied met een lage endemische besmetting is en individuele risico's pas later in het leven kunnen toenemen.\nNiettemin oordeelt het CHMP in overeenstemming met de huidige kennis dat kindervaccins tegen Hepatitis B zo immunogeen mogelijk moeten zijn met maximaal één enkele boosterdosis tijdens de adolescentie om zeker te stellen dat de bescherming werkt op het moment dat de gevaccineerde personen blootgesteld zouden kunnen worden aan een hoger infectierisico dan in de eerste levens- en kinderjaren.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen herhaalde zijn toezegging om een test te ontwikkelen om de partijen van Hexavac te identificeren die in klinische studies een goede dan wel onvoldoende immuunrespons hebben opgewekt.\nBovendien stelde hij voor de productinformatie aan te passen, te weten separate toediening van geconjugeerde pneumokokken- en meningokokkenvaccins.\nEr wordt onvermoeibaar gezocht naar mogelijkheden om de immunogeniciteit van de HepB- component in Hexavac te verbeteren.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen stelde ook voor om aanvullende studies uit te voeren en het bewakingsprogramma voor Hepatitis B verder te ontwikkelen.\nOndanks deze voorstellen oordeelt het CHMP dat de haalbaarheid ervan moet worden onderbouwd met gegevens, waarvan de geldigheid moet worden vastgesteld.\nBovendien gingen de voorgestelde wijzigingen van de tekst in de productinformatie onvoldoende in op negatieve gevolgen van significante variaties in het productieproces voor de werkzaamheid van HepB.\nBESLUIT\nOver het geheel gezien houdt het CHMP rekening met de multipele factoren achter de lage immunogeniciteit van de HepB-component in Hexavac.\nHet verwees naar de variabele kwaliteit van de HepB-component in Hexavac als gevolg van een productieproces waarin de ware oorzaak van de lage immunogeniciteit niet kon worden aangewezen.\nDeze feiten werden tegenover de tot op heden waargenomen klinische gevolgen gesteld en het schijnbaar geringe voordeel en de onzekerheid van de Hepatitis B-vaccinatie met Hexavac voor de doelgroep.\nRekening houdend met de momenteel beschikbare gegevens over de lage immunogeniciteit, was het CHMP van oordeel dat er een mogelijk risico verbonden is aan verdere vaccinatie met Hexavac, wat betreft de langdurige bescherming tegen infectie met Hepatitis B en de mogelijkheid om een primair vaccin met Hexavac te versterken met de booster.\nHet CHMP stelde vast dat de verlaagde immunogeniticeit van de HepB-component ontwikkeld door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen te wijten lijkt aan variaties in het productieproces voor deze component.\nHet CHMP is van oordeel dat er klinische alternatieven bestaan, met name hexavalente vaccins of gelijkwaardige combinaties van vaccins die dezelfde componenten bevatten als Hexavac.\n2 Rekening houdend met al deze punten, inclusief de benodige tijd voor grondige bestudering van alle problemen in verband met deze lage HepB-immunogeniciteit na vaccinatie met Hexavac, beval het CHMP aan de vergunning voor het in de handel brengen van Hexavac te schorsen.\nREDENEN VOOR DE SCHORSING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VAN HEXAVAC\nOVERWEGENDE DAT,\nHet CHMP van oordeel is dat Hexavac niet langer kan worden gehandhaafd in het normale klinische gebruik om de volgende redenen:\n⢠Rekening houdend met de momenteel beschikbare gegevens over de lage immunogeniciteit, was het CHMP van oordeel dat er een mogelijk risico verbonden is aan verdere vaccinatie met Hexavac, wat betreft de langdurige bescherming tegen Hepatitis B infectie en de mogelijkheid om een primair vaccin met Hexavac te versterken met de booster;\n⢠Het CHMP stelde vast dat de verlaagde immunogeniticeit van de HepB-component ontwikkeld door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen te wijten lijkt aan de variaties in het productieproces van deze component;\n⢠Het CHMP was van oordeel dat de baten/risicoverhouding van Hexavac voor primaire en boostervaccinatie van kinderen tegen difterie, tetanus, kinkhoest, Hepatitis B veroorzaakt door alle bekende subtypes van virussen, poliomyelitis en invasieve infecties veroorzaakt door Haemophilus influenzae type b, niet gunstig was,\nheeft het CHMP schorsing van de vergunningen voor het in de handel brengen van Hexavac aanbevolen.\n3\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Hexavac"}}},{"rowIdx":173,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/88\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nHUMALOG HUMALOG NPL HUMALOG MIX\nEPAR - samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw dokter of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen..\nWat is Humalog?\nHumalog is een gamma aan oplossingen en suspensies om te injecteren.\nHumalog wordt geleverd in injectieflacons, patronen of in voorgevulde pennen (Humalog Pen, Humaject).\nHumalog bevat de werkzame stof insuline lispro.\nHet Humalog gamma omvat kortwerkende insulineoplossingen (Humalog), middellangwerkende insuline suspensies (Humalog NPL), en een combinatie van deze twee, in verschillende verhoudingen (Humalog Mix):\nHumalog: insuline lispro oplossing Humalog NPL: insuline lispro protamine-suspensie Humalog Mix25:\n25% insuline lispro-oplossing en 75% insuline lispro protamine-suspensie Humalog Mix50:\n50% insuline lispro-oplossing en 50% insuline lispro protamine-suspensie\nWanneer wordt Humalog voorgeschreven?\nHumalog wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen met diabetes die insuline nodig hebben voor regulering van hun bloedsuikerspiegel, waaronder ook patiënten bij wie de diagnose van diabetes kort geleden werd gesteld.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Humalog gebruikt?\nHumalog, Humalog NPL en Humalog Mix mogen subcutaan (onderhuids) worden toegediend, via injectie in de bovenarm, dijen, billen of het abdomen (buik).\nHumalog kan ook worden toegediend via een continue infusie, gebruik makend van een insulinepomp, of intraveneus (in een ader).\nDe Humalog- en Humalog Mix-producten worden normaliter kort vóór de maaltijd toegediend en kunnen indien nodig kort na de maaltijd worden toegediend.\nHumalog kan worden gebruikt in combinatie met langwerkende insuline of orale antidiabetesmiddelen (sulfonylurea).\nHumalog NPL kan worden gemengd of samen gegeven met Humalog.\nHoe werkt Humalog?\nDiabetes is een ziekte waarbij het lichaam niet voldoende insuline aanmaakt om de bloedsuikerspiegel te reguleren.\nHumalog is een insuline-analoog die sterk lijkt op de insuline die door de alvleesklier wordt aangemaakt.\nDe werkzame stof van Humalog, insuline lispro, wordt met behulp van een methode geproduceerd, die bekend is onder de naam recombinante technologie en wordt gemaakt door 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged een bacterie waaraan een gen (DNA) wordt toegevoegd, waardoor insuline lispro kan worden geproduceerd.\nInsuline lispro verschilt zeer weinig van humane insuline, en dit verschil houdt in dat het sneller door het lichaam wordt opgenomen en dus een snellere werking heeft dan het gewone humane insuline.\nInsuline lispro-producten zijn in verscheidene vormen verkrijgbaar: als Humalog in de oplosbare vorm, die snel werkt (min of meer onmiddellijk na injectie), en als Humalog NPL in de vorm van protamine-suspensie, die trager gedurende de dag wordt geabsorbeerd, en langer werkt.\nHumalog Mix is een mix van deze twee formuleringen.\nDe insuline-analoog werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat glucose vanuit het bloed cellen kan binnendringen.\nDe regulering van de bloedsuikerspiegel vermindert de symptomen en complicaties van diabetes.\nHoe is Humalog onderzocht?\nHumalog werd oorspronkelijk onderzocht in acht klinische studies met 2951 suikerzieke patiënten met type 1- of type 2-diabetes.\nDe werkzaamheid van Humalog werd vergeleken met die van Humulin R (een oplosbare recombinant DNA humane insuline), wanneer toegevoegd aan één of twee dagelijkse doses van langwerkende insulines.\nIn de studies werden het gehalte aan versuikerde hemoglobine (HbA1c), die een indicatie geeft voor de al dan niet goede regulering van de bloedsuikerspiegel, en de nuchtere bloedsuikerwaarden gemeten.\nEr werden ook aanvullende studies uitgevoerd die het gebruik van Humalog bij 542 kinderen en adolescenten (van 2 tot 19 jaar), en het gebruik van Humalog in combinatie met sulfonylurea (orale antidiabetesmiddelen) onderzochten.\nWelke voordelen bleek Humalog tijdens de studies te hebben?\nEr waren geen statistische verschillen merkbaar tussen Humalog en Humulin wat betreft de beheersing van de diabetes, gemeten aan de hand van versuikerde hemoglobine of nuchtere bloedsuikerwaarden.\nWelk risico houdt het gebruik van Humalog in?\nHumalog kan hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) veroorzaken.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Humalog.\nHumalog mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig zijn voor één van de bestanddelen.\nHet kan nodig zijn dat de dosering van Humalog moet worden aangepast, wanneer het middel wordt toegediend in combinatie met een aantal geneesmiddelen die van invloed op de bloedsuikerspiegel kunnen zijn (zie de bijsluiter voor de volledige lijst van geneesmiddelen).\nHumalog Mix en Humalog NPL mogen onder geen enkele omstandigheid intraveneus worden toegediend.\nWaarom is Humalog goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Humalog groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van diabetes mellitus.\nHet bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Humalog.\nOverige informatie over Humalog:\nOp 30 april 1996 verleende de Europese Commissie de firma Eli Lilly Nederland B.V een vergunning voor het in de handel brengen van Humalog die in de hele Europese Unie geldig is.\nDe vergunning werd op 30 april 2001 hernieuwd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Humalog.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 1-2006\n©EMEA 2006\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (Concentratie)\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/96/007/002\nHumalog\n100 E/ml\nOplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik of subcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml (3,5 mg/ml)\n1 injectieflacon\nEU/1/96/007/004\nHumalog\n100 E/ml\nOplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik of subcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml (3,5 mg/ml)\n5 patronen\nEU/1/96/007/005 EU/1/96/007/006 EU/1/96/007/008 EU/1/96/007/010 EU/1/96/007/011\nHumalog Mix25 Humalog Mix50 Humalog Mix25 Humalog NPL Humalog HumaJect\n100 E/ml 100 E/ml 100 E/ml 100 E/ml 100 E/ml\nSuspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) in voorgevulde pen\n10 ml (3,5 mg/ml) 3 ml (3,5 mg/ml) 3 ml (3,5 mg/ml) 3 ml (3,5 mg/ml) 3 ml (3,5 mg/ml)\n1 injectieflacon 5 patronen 5 patronen 5 patronen 5 voorgevulde pennen\nEU/1/96/007/015\nHumalog Pen\n100 E/ml\nOplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik of subcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml (3,5 mg/ml)\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/96/007/016\nHumalog Mix25 Pen\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml (3,5 mg/ml)\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/96/007/017\nHumalog Mix50 Pen\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml (3,5 mg/ml)\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/96/007/018\nHumalog NPL Pen\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml (3,5 mg/ml)\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/96/007/019 EU/1/96/007/020\nHumalog Mix50 Humalog\n100 E/ml 100 E/ml\nSuspensie voor injectie Oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas) Injectieflacon (glas)\n10 ml (3,5 mg/ml) 10 ml (3,5 mg/ml)\n1 injectieflacon 2 injectieflacons\nEU/1/96/007/021\nHumalog\n100 E/ml\nOplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik of subcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml (3,5 mg/ml)\n5 x 1 injectieflacon\nEU/1/96/007/023\nHumalog\n100 E/ml\nOplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik of subcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml (3,5 mg/ml)\n2 x 5 patronen\nEU/1/96/007/024 EU/1/96/007/025 EU/1/96/007/026\nHumalog Mix25 Humalog Mix50 Humalog Pen\n100 E/ml 100 E/ml 100 E/ml\nSuspensie voor injectie Suspensie voor injectie Oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik Subcutaan gebruik Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik\nPatroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml (3,5 mg/ml) 3 ml (3,5 mg/ml) 3 ml (3,5 mg/ml)\n2 x 5 patronen 2 x 5 patronen 2 x 5 voorgevulde pennen\nEU/1/96/007/027\nHumalog Mix25 Pen\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml (3,5 mg/ml)\n2 x 5 voorgevulde pennen\n1/2 EU/1/96/007/028\nHumalog Mix50 Pen\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml (3,5 mg/ml)\n2 x 5 voorgevulde pennen\nEU/1/96/007/029 EU/1/96/007/030\nHumalog NPL Humalog NPL Pen\n100 E/ml 100 E/ml\nSuspensie voor injectie Suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik Subcutaan gebruik\nPatroon (glas) Patroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml (3,5 mg/ml) 3 ml (3,5 mg/ml)\n2 x 5 patronen 2 x 5 voorgevulde pennen\nEU/1/96/007/031\nHumalog KwikPen\n100 E/ml\nOplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik of subcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml (3,5 mg/ml)\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/96/007/032\nHumalog KwikPen\n100 E/ml\nOplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik of subcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml (3,5 mg/ml)\n2 x 5 voorgevulde pennen\nEU/1/96/007/033\nHumalog Mix25 KwikPen\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml (3,5 mg/ml)\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/96/007/034\nHumalog Mix25 KwikPen\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml (3,5 mg/ml)\n2 x 5 voorgevulde pennen\nEU/1/96/007/035\nHumalog Mix50 KwikPen\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml (3,5 mg/ml)\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/96/007/036\nHumalog Mix50 KwikPen\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml (3,5 mg/ml)\n2 x 5 voorgevulde pennen\nEU/1/96/007/037\nHumalog NPL KwikPen\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml (3,5 mg/ml)\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/96/007/038\nHumalog KwikPen\n100 E/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml (3,5 mg/ml)\n2 x 5 voorgevulde pennen\n2/2\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCT KENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog 100 E/ml, oplossing voor injectie in injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nÃén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.\nColi).\nIedere flacon bevat 10 ml overeenkomend met 1000 E insuline lispro.\nVoor hulpstoffen zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nHumalog is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVoor de behandeling van volwassenen en kinderen met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor handhaving van normale glucosehomeostase.\nHumalog is ook geïndiceerd voor de initiële stabilisatie bij diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.\nHumalog kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd.\nDe Humalog producten dienen te worden toegediend via subcutane injectie of via continue subcutane infusiepomp (zie rubriek 4.2), en kunnen, hoewel dat niet aanbevolen wordt, ook via intramusculaire injectie toegediend worden.\nIndien noodzakelijk kan Humalog ook intraveneus worden toegediend, bijvoorbeeld voor het onder controle houden van de bloedglucosespiegels tijdens ketoacidose, acute ziekten of in perioden gedurende of na operaties.\nSubcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.\nDe injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.\nEr dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.\nNa de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.\nDe patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.\nSubcutaan toegediende Humalog heeft een snel effect en heeft een kortere werkingsduur (2 tot 5 uur) in vergelijking met oplosbare insuline.\nDeze vlotte intrede van werking maakt het mogelijk om een Humalog injectie (of in het geval van toediening via continue subcutane infusie, een Humalog bolus) zeer kort voor een maaltijd te geven.\nHet tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.\nOnafhankelijk van de injectieplaats blijft de snellere aanvang van werking behouden vergeleken met oplosbare insuline.\nZoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.\n2 Humalog mag op advies van de arts worden gebruikt in combinatie met een langerwerkend humane insuline of orale sulfonylureumderivaten.\nHet gebruik van Humalog in een insuline infusiepomp Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de infusie van insuline lispro.\nVoordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp.\nLees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen.\nGebruik het juiste reservoir en catheter voor de pomp.\nVervang de infusieset iedere 48 uren.\nGebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt ingebracht.\nIn geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is.\nIndien herhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit dan aan uw arts of verpleegkundige en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen.\nEen pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van glucosespiegels.\nWanneer een onderbreking van de insulinedoorstromingwordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw arts of verpleegkundige.\nHumalog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline- infusiepomp.\nIntraveneuze toediening van insuline Intraveneuze injectie van insuline lispro moet worden uitgevoerd volgens de normale klinische praktijk voor intraveneuze injecties, bijvoorbeeld door middel van een intraveneuze bolusinjectie of met een infusiesysteem.\nHet frequent controleren van de bloedglucosespiegels is noodzakelijk.\nInfusiesystemen met concentraties van insuline lispro tussen 0,1 E/ml en 1,0 E/ml in 0,9% natriumchloride of 5% dextrose zijn gedurende 48 uur stabiel bij kamertemperatuur.\nHet wordt aanbevolen het systeem helemaal klaar te maken voor gebruik voordat met de infusie naar de patiënt begonnen wordt.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor insuline lispro of een van de andere bestanddelen.\nHypoglykemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOverschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient onder strikt medische supervisie te geschieden.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.\nVoor snelwerkende insulines moet elke patiënt, ook al staat deze op basale insuline, de dosis van beide insulines optimaliseren om de glykemische controle gedurende de hele dag onder controle te houden; voornamelijk nachtelijke/nuchtere bloedglucosespiegels.\nHet kortwerkende Humalog dient eerst met de spuit te worden opgetrokken om contaminatie van de flacon door een langerwerkend insuline te voorkomen.\nHet vooraf mengen van insulines of vlak voor de injectie dient te worden geadviseerd door de arts.\nEen vaste routine dient hierbij echter te worden gevolgd.\nCondities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.\nDoor een aantal patiënten die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.\nNiet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.\n3 Het gebruik van inadequate doseringen of stopzetting van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; situaties die potentieel levensbedreigend zijn.\nTen gevolge van nier- of leverinsufficiëntie kan de insulinebehoefte verminderd zijn.\nDe insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak.\nBij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verhoging van de insulineresistentie echter leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziektes of in het geval van emotionele stoornissen.\nAanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.\nInspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.\nEen consequentie van de farmacodynamiek van kortwerkende insuline analoga is dat in geval een hypoglykemie ontstaat, deze na een injectie eerder kan optreden in vergelijking tot oplosbare humane insuline.\nHumalog dient alleen aan kinderen te worden toegediend wanneer een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulinen.\nBijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroiden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).\nDe insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, of alcohol.\nDe arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden als toevoeging aan Humalog.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nGegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.\nHet is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.\nDe insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.\nPatiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.\nEen zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.\nBij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.\n4 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nHet vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.\nDit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).\nPatiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.\nHet afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.\nErnstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.\nGeen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.\nVaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.\nRoodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.\nDeze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.\nIn sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.\nSystemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.\nHet kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.\nErnstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.\nLipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.\nHypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline activiteit ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.\nHypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.\nMilde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.\nDe correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.\nPatiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend te krijgen.\nIndien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.\nGlucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.\nZodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.\nVoortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.\n5 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nSnelwerkend humane insuline analogon.\nATC code A10AB04\nDe voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.\nVerder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.\nIn spierweefsel veroorzaakt insuline toegenomen synthese van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwit, een verhoogde opname van aminozuren, afgenomen glycogenolyse, gluconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.\nInsuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).\nInsuline lispro werkt snel en heeft een kortere duur van werkzaamheid (2 tot 5 uur) vergeleken met oplosbare insuline.\nKlinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat insuline lispro de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking met oplosbare humane insuline.\nHet tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.\nZoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van insuline lispro afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.\nHet typische activiteitsprofiel na subcutane toediening staat hierna\nInsuline lispro Humuline Regular (oplosbaar) Hypoglykemische activiteit\n1\n2\n3\n4\n5\n6\nTijd (uren) weergegeven.\nDeze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.\nKlinische studies zijn uitgevoerd met kinderen (61 patiënten met een leeftijd van 2 tot 11 jaar) en kinderen en adolescenten (481 met een leeftijd van 9 tot 19 jaar), waarin insuline lispro werd vergeleken met oplosbare humane insuline.\nHet farmacodynamische profiel van insuline lispro in kinderen is gelijk aan dat van volwassenen.\nBij toepassing in subcutane infusiepompen is aangetoond dat de behandeling met insuline lispro in lagere geglycosileerde hemoglobinespiegels resulteert in vergelijking met oplosbare insuline.\nIn een dubbelblinde, cross-over studie was de reductie in de geglycosileerde hemoglobinespiegel na 12 weken toediening 0,37 percentage punten voor insuline lispro vergeleken met 0,03 percentage punten voor oplosbare insuline (p=0,004).\n6 Studies met patiënten met type II diabetes die zijn ingesteld op een maximale doses sulfonylureumderivaten hebben aangetoond dat toevoeging van insuline lispro de HbA1c significant reduceert in vergelijking met sulfonylureumderivaten alleen.\nDe reductie van HbA1c zou ook worden verwacht met andere insulineproducten bijvoorbeeld oplosbare of isofane insulines.\nKlinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat insuline lispro het aantal episodes van nachtelijke hypoglykemieën verlaagt in vergelijking met oplosbare humane insuline.\nIn enkele studies was de reductie van nachtelijke hypoglykemieën geassocieerd met toegenomen episodes van hypoglykemie overdag.\nDe glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.\nGlucodynamische verschillen tussen insuline lispro en oplosbare humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grote variatie in nierfunctie activiteiten.\nHet is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof die snel geabsorbeerd wordt en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.\nGelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen het activiteitsprofiel (zie 5.1 hierboven) te bestuderen.\nIn patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met oplosbare humane insulines.\nIn patiënten met een type II diabetes, met een grote variatie in nierfunctie activiteiten, werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.\nIn patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met oplosbare humane insulines.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.\nStudies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.\nAcute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.\nIn dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nm-cresol (3,15 mg/ml) glycerol dibasisch natriumfosfaat.\n7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.\n7 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nHumalog mag niet worden gemengd met insulines gemaakt door andere producenten of met insuline van dierlijke oorsprong.\nDit geneesmiddel moet niet worden gemengd met een ander geneesmiddel, behalve die genoemd in rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n2 Jaar.\nNa het eerste gebruik van de flacon, moet de oplossing binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet bevriezen.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe oplossing is afgevuld in type I glazen injectieflacons, afgesloten met butyl of halobutyl stopjes en verzegeld met aluminium afdekdopjes.\nDimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de stopjes van de injectieflacons te behandelen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n1 x 10 ml Humalog injectieflacon.\n2 x 10 ml Humalog injectieflacons.\n5 x (1 x 10 ml) Humalog injectieflacons.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nInstructies voor gebruik en hantering De flacon moet worden gebruikt in combinatie met een geschikte spuit (100 E markeringen).\na) Het gereedmaken van een dosis.\nInspecteer de Humalog oplossing.\nDeze dient helder en kleurloos te zijn.\nGebruik de Humalog niet wanneer de oplossing troebel, visceus, of licht verkleurd is, of als er vaste deeltjes zichtbaar zijn.\ni) Humalog\n1 Was de handen.\n2 Als er een nieuwe injectieflacon gebruikt wordt, wip de plastic beschermkap eraf, maar verwijder het stopje niet.\n3 Als het behandelingsschema de gelijktijdige toediening van basale insuline en Humalog vereist, kunnen die twee gemengd worden in de spuit.\nAls insulines gemengd dienen te worden, zie dan de aanwijzingen voor menging (rubriek â iiâ) en rubriek 6.2.\n4 Zuig evenveel lucht in de spuit als de voorgenomen doses Humalog .Veeg de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een alcoholdoekje.\nPrik met de naald door het rubberstopje van de Humalog injectieflacon, en spuit de lucht in de injectieflacon.\n8 5 Draai de injectieflacon en naald ondersteboven.\nHoud de injectieflacon en naald stevig in een hand.\n6 Controleer of de punt van de naald in de Humalog oplossing is, en zuig de juiste dosis op de spuit in.\n7 Controleer of er luchtbelletjes in de spuit zitten, die de gewenste hoeveelheid Humalog reduceren, voordat de naald uit de injectieflacon wordt getrokken.\nAls er luchtbelletjes in zitten, houd dan de spuit rechtop en tik voorzichtig op de zijkant zodat de luchtbelletjes loslaten en naar boven drijven.\nDuw de luchtbelletjes eruit met de zuiger en zuig de juiste dosis op.\n8 Trek de naald uit de injectieflacon, en leg de spuit neer, zodanig dat de naald niets aanraakt.\nii) Het mengen van Humalog met langerwerkende humane insulines (zie rubriek 6.2)\n1 Humalog mag alleen op advies van een arts met langerwerkende insulines gemengd worden.\n2 Zuig zoveel lucht op in de spuit als het volume van de benodigde langerwerkende insuline.\nBreng de naald in de injectieflacon met langerwerkende insuline en spuit de lucht erin.\nTrek de naald terug.\n3 Breng nu op dezelfde wijze lucht in de Humalog injectieflacon, maar trek de naald niet terug.\n4 Draai de injectieflacon en de spuit ondersteboven.\n5 Zorg ervoor dat de punt van de naald in de Humalog zit, en trek de juiste dosis op in de spuit.\n6 Controleer of er luchtbelletjes in de spuit zitten, die de gewenste hoeveelheid Humalog reduceren, voordat de naald uit de injectieflacon wordt getrokken.\nAls er luchtbelletjes in zitten, houd dan de spuit rechtop en tik voorzichtig op de zijkant zodat de luchtbelletjes loslaten en naar boven drijven.\nDuw de luchtbelletjes eruit met de zuiger en zuig de juiste dosis op.\n7 Verwijder de naald uit de injectieflacon Humalog en breng hem in de injectieflacon langerwerkende insuline.\nDraai de injectieflacon en de spuit ondersteboven.\nHoud de injectieflacon en spuit stevig vast in een hand, schud voorzichtig.\nZorg ervoor dat de punt van de naald in de insuline is, en trek de hoeveelheid van de langerwerkende insuline op.\n8 Verwijder de naald uit de injectieflacon, en leg de spuit neer, zodanig dat de naald niets aanraakt.\nb) Het injecteren van een dosis\n1 Kies een injectieplaats.\n2 Reinig de huid volgens de instructies.\n3 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.\nBreng de naald in en injecteer volgens de gegeven aanwijzingen.\n4 Trek de naald recht uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.\n5 Ruim de spuit en naald veilig op.\n6 De injectieplaats dient te worden gewisseld, zodat dezelfde plaats niet vaker dan eens per maand gebruikt wordt.\n9 c) Het mengen van insulines\nMeng insuline in injectieflacons niet met insuline in patronen.\nZie rubriek 6.2.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/002 EU/1/96/007/020 EU/1/96/007/021\n1 x 10 ml Humalog injectieflacon.\n2 x 10 ml Humalog injectieflacons.\n5 x (1 x 10 ml) Humalog injectieflacons.\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:\n30 april 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n10 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog 100 E/ml, oplossing voor injectie in patronen\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nÃén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.\nColi).\nIedere patroon bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.\nVoor hulpstoffen zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nHumalog is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVoor de behandeling van volwassenen en kinderen met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucosehomeostase.\nHumalog is ook geïndiceerd voor de initiële stabilisatie bij diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.\nHumalog kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd.\nDe Humalog producten dienen te worden toegediend via subcutane injectie of via continue subcutane infusiepomp (zie rubriek 4.2), en kunnen, hoewel dat niet aanbevolen wordt, ook via intramusculaire injectie toegediend worden.\nIndien noodzakelijk kan Humalog ook intraveneus worden toegediend, bijvoorbeeld voor het onder controle houden van de bloedglucosespiegels tijdens ketoacidose, acute ziekten of in perioden gedurende of na operaties.\nSubcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.\nDe injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.\nEr dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.\nNa de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.\nDe patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.\nSubcutaan toegediende Humalog heeft een snel effect en heeft een kortere werkingsduur (2 tot 5 uur) in vergelijking met oplosbare insuline.\nDeze vlotte intrede van werking maakt het mogelijk om een Humalog injectie (of in het geval van toediening via continue subcutane infusie, een Humalog bolus) zeer kort voor een maaltijd te geven.\nHet tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.\nOnafhankelijk van de injectieplaats blijft de snellere aanvang van werking behouden vergeleken met oplosbare insuline.\nZoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.\n11 Humalog mag op advies van de arts worden gebruikt in combinatie met een langerwerkend humane insuline of orale sulfonylureumderivaten.\nHet gebruik van Humalog in een insuline infusiepomp Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de infusie van insuline lispro.\nVoordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp.\nLees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen.\nGebruik het juiste reservoir en catheter voor de pomp.\nVervang de infusieset iedere 48 uren.\nGebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt ingebracht.\nIn geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is.\nIndien herhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit dan aan uw arts of verpleegkundige en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen.\nEen pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van glucosespiegels.\nWanneer een onderbreking van de insulinedoorstromingwordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw arts of verpleegkundige.\nHumalog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline- infusiepomp\nIntraveneuze toediening van insuline Intraveneuze injectie van insuline lispro moet worden uitgevoerd volgens de normale klinische praktijk voor intraveneuze injecties, bijvoorbeeld door middel van een intraveneuze bolusinjectie of met een infusiesysteem.\nHet frequent controleren van de bloedglucosespiegels is noodzakelijk.\nInfusiesystemen met concentraties van insuline lispro tussen 0,1 E/ml en 1,0 E/ml in 0,9% natriumchloride of 5% dextrose zijn gedurende 48 uur stabiel bij kamertemperatuur.\nHet wordt aanbevolen het systeem helemaal klaar te maken voor gebruik voordat met de infusie naar de patiënt begonnen wordt.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor insuline lispro of een van de andere bestanddelen.\nHypoglykemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOverschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient onder strikt medische supervisie te geschieden.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.\nVoor snelwerkende insulines moet elke patiënt, ook al staat deze op basale insuline, de dosis van beide insulines optimaliseren om de glykemische controle gedurende de hele dag onder controle te houden; voornamelijk nachtelijke/nuchtere bloedglucosespiegels.\nCondities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.\nDoor een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.\nNiet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.\nHet gebruik van inadequate doseringen of stopzetting van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; situaties die potentieel levensbedreigend zijn.\n12 Ten gevolge van nierinsufficiëntie kan de insulinebehoefte verminderd zijn.\nDe insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak.\nBij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verhoging van de insulineresistentie echter leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziektes of in het geval van emotionele stoornissen.\nAanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.\nInspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.\nEen consequentie van de farmacodynamiek van kortwerkende insuline analoga is dat in geval een hypoglykemie ontstaat, deze na een injectie eerder kan optreden in vergelijking tot oplosbare humane insuline.\nIndien gewoonlijk een flacon van 40 E/ml wordt voorgeschreven, neem dan geen insuline uit een patroon van 100 E/ml met een 40 E/ml spuit.\nHumalog dient alleen aan kinderen te worden toegediend wanneer een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulinen.\nBijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroiden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).\nDe insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, of alcohol.\nDe arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden als toevoeging aan Humalog.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nGegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.\nHet is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.\nDe insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.\nPatiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.\nEen zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.\nBij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nHet vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.\nDit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).\n13 Patiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.\nHet afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.\nErnstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.\nGeen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.\nVaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.\nRoodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.\nDeze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.\nIn sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.\nSystemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.\nHet kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.\nErnstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.\nLipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.\nHypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline activiteit ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.\nHypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.\nMilde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.\nDe correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.\nPatiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend te te krijgen.\nIndien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.\nGlucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.\nZodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.\nVoortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nSnelwerkend humane insuline analogon.\nATC code A10AB04\n14 De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.\nVerder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.\nIn spierweefsel veroorzaakt insuline: toegenomen synthese van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwit, een verhoogde opname van aminozuren, afgenomen glycogenolyse, gluconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.\nInsuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).\nInsuline lispro werkt snel en heeft een kortere duur van werkzaamheid (2 tot 5 uur) vergeleken met oplosbare insuline.\nKlinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat insuline lispro de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking met oplosbare humane insuline.\nHet tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.\nZoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van insuline lispro afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.\nHet typische activiteitsprofiel na subcutane toediening staat hierna weergegeven.\nInsuline lispro Humuline Regular (oplosbaar) Hypoglykemische activiteit\n1\n2\n3\n4\n5\n6\nTijd (uren)\nDeze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.\nKlinische studies zijn uitgevoerd met kinderen (61 patiënten met een leeftijd van 2 tot 11 jaar) en kinderen en adolescenten (481 met een leeftijd van 9 tot 19 jaar), waarin insuline lispro werd vergeleken met oplosbare humane insuline.\nHet farmacodynamische profiel van insuline lispro in kinderen is gelijk aan dat van volwassenen.\nBij toepassing in subcutane infusiepompen, is aangetoond dat de behandeling met insuline lispro in lagere geglycosileerde hemoglobinespiegels resulteert in vergelijking met oplosbare insuline.\nIn een dubbel-blinde, cross over studie was de reductie in de geglycosileerde hemoglobinespiegel na 12 weken toediening 0,37 percentage punten voor insuline lispro vergeleken met 0,03 percentage punten voor oplosbare insuline (p=0,004).\nStudies met patiënten met type II diabetes die zijn ingesteld op een maximale doses sulfonylureumderivaten hebben aangetoond dat toevoeging van insuline lispro de HbA1c significant reduceert in vergelijking met sulfonylureumderivaten alleen.\nDe reductie van HbA1c zou ook worden verwacht met andere insulineproducten bijvoorbeeld oplosbare of isofane insulines.\n15 Klinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat insuline lispro het aantal episodes van nachtelijke hypoglykemieën verlaagt in vergelijking met oplosbare humane insuline.\nIn enkele studies was de reductie van nachtelijke hypoglykemieën geassocieerd met toegenomen episodes van hypoglykemie overdag.\nDe glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.\nGlucodynamische verschillen tussen insuline lispro en oplosbare humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grote variatie in nierfunctie activiteiten.\nHet is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.\nGelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen het activiteitsprofiel (zie 5.1 hierboven) te bestuderen.\nIn patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met oplosbare humane insulines.\nIn patiënten met een type II diabetes, met een grote variatie in nierfunctie activiteiten, werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.\nIn patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met oplosbare humane insulines.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.\nStudies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.\nAcute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.\nIn dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nm-cresol (3,15 mg/ml) glycerol dibasisch natriumfosfaat.\n7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nHumalog mag niet worden gemengd met insulines gemaakt door andere producenten of met insuline van dierlijke oorsprong.\n16 6.3 Houdbaarheid\n2 Jaar.\nNadat de patroon in een pen is geplaatst, moet de oplossing binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C- 8°C).\nNiet bevriezen.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe oplossing is afgevuld in type I glazen patronen, afgesloten met butyl of halobutyl stopjes en zuigers, en verzegeld met aluminium afdekdopjes.\nDimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n5 x 3 ml Humalog patronen voor een 3 ml pen.\n2 x (5 x 3 ml) Humalog patronen voor een 3 ml pen\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nInstructies voor gebruik en hantering Patronen Humalog moeten worden gebruikt met een CE-gewaarmerkte pen zoals aanbevolen in de informatie verstrekt door de fabrikant van het hulpmiddel.\na) Het gereedmaken van een dosis\nInspecteer de Humalog oplossing.\nDeze dient helder en kleurloos te zijn.\nGebruik de Humalog niet wanneer de oplossing troebel, visceus, of licht verkleurd is, of als er vaste deeltjes zichtbaar zijn.\nDe volgende beschrijving is algemeen.\nDe aanwijzingen van de fabrikant bij elke afzonderlijke pen dienen gevolgd te worden voor het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en de toediening van de insuline.\nb) Het injecteren van een dosis\n1 Was de handen.\n2 Kies een injectieplaats.\n3 Reinig de huid volgens voorschrift.\n4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer.\n5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.\nInjecteer volgens de gegeven aanwijzingen.\n6 Druk de doseerknop helemaal in.\n17 7 Trek de naald recht uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.\n8 Draai met behulp van de buitenste naaldbeschermer de naald van de pen en gooi het op veilige wijze weg.\n9 De injectieplaats dient te worden gewisseld, zodat dezelfde plaats niet vaker dan eens per maand gebruikt wordt.\nc) Het mengen van insulines\nMeng insulines in injectieflacons niet met insulines in patronen.\nZie rubriek 6.2.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/004 5 x 3 ml Humalog patronen voor een 3 ml pen EU/1/96/007/023 2 x (5 x 3 ml) Humalog patronen voor een 3 ml pen\n9.DATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:\n30 april 2006\n10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n18 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon\n2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nÃén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.\nColi).\nIedere flacon bevat 10 ml overeenkomend met 1000 E insuline lispro.\nHumalog Mix25 bestaat voor 25% uit insuline lispro oplossing en voor 75% uit insuline lispro protamine suspensie.\nVoor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nHumalog Mix25 is een witte, steriele suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nHumalog Mix25 is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor handhaving van normale glucose-homeostase.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.\nHumalog Mix 25 kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd..\nHumalog Mix25 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie.\nHumalog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.\nSubcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.\nDe injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.\nEr dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog Mix25 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.\nNa de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.\nDe patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.\nDe snelle intrede en vroege piek activiteit van Humalog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Humalog Mix25.\nDit maakt het mogelijk om Humalog Mix25 zeer kort voor een maaltijd te geven.\nDe werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (BASAL) component in de Humalog Mix25 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (NPH).\nHet tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.\nZoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog Mix25 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.\n19 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.\nHypoglykemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHumalog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.\nOverschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.\nCondities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.\nDoor een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.\nNiet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.\nToediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.\nDe insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.\nAanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.\nInspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.\nToediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van substanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).\nDe insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensne II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.\nHet mengen van Humalog Mix25 met andere insulines is niet onderzocht.\n20 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog Mix25.\n4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding\nGegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.\nHet is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.\nDe insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.\nPatiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.\nEen zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.\nBij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nHet vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.\nDit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).\nPatiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.\nHet afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.\nErnstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.\nGeen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.\nVaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.\nRoodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.\nDeze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.\nIn sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.\nSystemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.\nHet kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.\nErnstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.\nLipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.\nHypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.\n21 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.\nMilde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.\nDe correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.\nPatiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.\nIndien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.\nGlucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.\nZodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.\nVoortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nATC code:\nA10A D04.\nHumalog Mix25 is een voorgemengde suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon).\nDe voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.\nVerder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.\nIn spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.\nInsuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).\nDe snelle intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Humalog Mix25.\nHumalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur.\nKlinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat Humalog Mix25 de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking met het humane insuline mengsel 30/70.\nIn één klinische studie was er â s nachts (3.00 uur) een kleine (0,38 mmol/l) toename van de bloedglucosespiegel.\n22 De farmacodynamiek van Humalog Mix25 en Humalog BASAL staat in de volgende afbeelding weergegeven.\nHumalog Mix25 BASAL\nHypoglykemische activiteit\n4\n8\n12\n16\n20\n24\nTijd (uren)\nDeze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.\nDe glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.\nGlucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.\nHet is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.\nIn twee, 8 maanden durende, open label crossover studies werden type 2 diabetes patiënten die ofwel voor het eerst met insuline werden behandeld danwel al eerder één tot twee injecties insuline gebruikten, gedurende 4 maanden behandeld met Humalog Mix25 (tweemaal daags toegediend in combinatie met metformine) en insuline glargine (éénmaal daags toegediend in combinatie met metformine) in een gerandomiseerde volgorde.\n23 Gedetailleerde informatie wordt gegeven in de onderstaande tabel.\nNiet eerder met insuline behandelde patiënten n = 78\nWel eerder met insuline behandelde patiënten n = 97\nGemiddelde totale dagelijkse insuline dosis op eindpunt\n0,63 E/kg\n0,42 E/kg\nHemoglobine A1c â afname1\n1,30% (baseline gemiddelde = 8,7%)\n1,00% (baseline gemiddelde = 8,5%)\nAfname van het gemiddelde van de gecombineerde ochtend / avond 2-uur postprandiale bloedglucose1\n3,46 mmol\n2,48 mmol\nAfname van het gemiddelde nuchtere bloedglucose gehalte1\n0,55 mmol\n0,65\nmmol\nIncidentie hypoglykemie op eindpunt\n25%\n25%\nGewichtstoename2 1\n2,33 kg\n0,96\nkg\nvan baseline tot einde in de behandelingsarm met Humalog Mix25 2 bij patiënten gerandomiseerd voor Humalog Mix25 gedurende de eerste crossover periode\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.\nDe farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan.\nDe farmacokinetiek van Humalog Mix25 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten.\nGelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1).\nIn patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\nIn patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.\nIn patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\n24 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.\nStudies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.\nAcute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.\nIn dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat m-cresol (1,76 mg/ml) fenol (0,80 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat.\n7 H2O zinkoxide water voor injectie.\nZoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nHet mengen van Humalog Mix25 met andere insulines is niet onderzocht.\nDoor het ontbreken van studies naar verenigbaarheid, moet dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 Jaar.\nNa het eerste gebruik van de flacon, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet bevriezen.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe suspensie bevindt zich in type I glazen injectieflacon met een halobutyl stop, verzegeld met aluminium afdekdopjes.\nDimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de stopjes van de injectieflacons te behandelen.\n1 x 10 ml Humalog Mix25 injectieflacon.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nInstructies voor gebruik en hantering\n25 De flacon moet worden gebruikt in combinatie met een geschikte spuit (100 E markeringen).\na) Het gereedmaken van een dosis\nInjectieflacons met Humalog Mix25 dienen onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen gerold te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe injectieflacons dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de injectieflacon plakken, en een bevroren indruk geven.\nHumalog Mix25\n1 Was de handen.\n2 Indien een nieuwe injectieflacon gebruikt wordt, wip de plastic beschermkapje eraf, maar verwijder het dopje niet\n3 Zuig lucht in de spuit, overeenkomend met de voorgeschreven Humalog Mix25 dosis.\nVeeg de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een alcoholdoekje.\nPlaats de naald door de rubberstop van de Humalog Mix25 injectieflacon en injecteer lucht in de injectieflacon.\n4 Draai de injectieflacon op zijn kop met de spuit onderste boven.\nHoud de injectieflacon en de spuit stevig vast in een hand.\n5 Zorg ervoor dat de top van de naald in de Humalog Mix 25 is, zuig de juiste dosis in de spuit.\n6 Voordat de naald weer uit dse injectieflacon getrokken wordt, controleer de spuit op luchtbelletjes die de hoeveelheid Humalog Mix25 erin verminderen.\nAls er belletjes aanwezig zijn, houd dan de spuit recht op en tik op de zijkant totdat de belletjes naar de punt drijven.\nDruk deze eruit met de zuiger, en zuig de juiste dosis op.\n7 Trek de naald uit de injectieflacon en leg de spuit neer zo dat de naald niets aanraakt\nb) Het injecteren van een dosis\n1 Kies een injectieplaats.\n2 Reinig de huid volgens de instructies.\n3 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.\nInjecteer volgens de gegeven aanwijzingen.\n4 Trek de naald recht uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.\n5 Gooi de spuit en pen op een veilige wijze weg.\n6 De injectieplaats dient te worden gewisseld, zodat dezelfde plaats niet vaker dan eens per maand gebruikt wordt.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland\n26 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/005\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:\n30 april 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n27 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.\nColi).\nIedere patroon bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.\nHumalog Mix25 bestaat voor 25% uit insuline lispro oplossing en voor 75% uit insuline lispro protamine suspensie.\nVoor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nHumalog Mix25 is een witte, steriele suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nHumalog Mix25 is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.\nHumalog Mix25 kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd..\nHumalog Mix25 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie.\nHumalog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.\nSubcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.\nDe injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.\nEr dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog Mix25 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.\nNa de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.\nDe patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.\nDe vlotte intrede en vroege piek activiteit van Humalog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Humalog Mix25.\nDit maakt het mogelijk om Humalog Mix25 zeer dichtbij een maaltijd te geven.\nDe werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (BASAL) component in de Humalog Mix25 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (isofaan).\nHet tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.\nZoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog Mix25 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.\n28 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.\nHypoglykemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHumalog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.\nOverschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.\nCondities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.\nDoor een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.\nNiet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.\nToediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.\nDe insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.\nAanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.\nInspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.\nToediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van substanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).\nDe insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.\nHet mengen van Humalog Mix25 met andere insulines is niet onderzocht.\n29 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog Mix25.\n4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding\nGegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.\nHet is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.\nDe insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.\nPatiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.\nEen zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsook van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.\nBij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nHet vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.\nDit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).\nPatiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.\nHet afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.\nErnstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.\nGeen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.\nVaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.\nRoodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.\nDeze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.\nIn sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.\nSystemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.\nHet kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.\nErnstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.\nLipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.\n30 4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum glucose-concentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.\nHypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.\nHypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.\nMilde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.\nDe correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.\nPatiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.\nIndien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.\nGlucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.\nZodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.\nVoortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nATC code:\nA10A D04.\nHumalog Mix25 is een gerede suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon).\nDe voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.\nVerder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.\nIn spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.\nInsuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).\nDe snelle intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Humalog Mix25.\nHumalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur.\nKlinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat Humalog Mix25 de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking met het humane insuline mengsel 30/70.\nIn één klinische studie was er â s nachts (3.00 uur) een kleine (0,38 mmol/l) toename van de bloedglucosespiegel.\n31 De farmacodynamiek van Humalog Mix25 en Humalog BASAL staat in de volgende afbeelding weergegeven.\nHumalog Mix25 BASAL\nHypoglykemische activiteit\n4\n8\n12\n16\n20\n24\nTijd (uren)\nDeze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.\nDe glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.\nGlucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.\nHet is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.\nIn twee, 8 maanden durende, open label crossover studies werden type 2 diabetes patiënten die ofwel voor het eerst met insuline werden behandeld danwel al eerder één tot twee injecties insuline gebruikten, gedurende 4 maanden behandeld met Humalog Mix25 (tweemaal daags toegediend in combinatie met metformine) en insuline glargine (éénmaal daags toegediend in combinatie met metformine) in een gerandomiseerde volgorde.\n32 Gedetailleerde informatie wordt gegeven in de onderstaande tabel.\nNiet eerder met insuline behandelde patiënten n = 78\nWel eerder met insuline behandelde patiënten n = 97\nGemiddelde totale dagelijkse insuline dosis op eindpunt\n0,63 E/kg\n0,42 E/kg\nHemoglobine A1c â afname1\n1,30% (baseline gemiddelde = 8,7%)\n1,00% (baseline gemiddelde = 8,5%)\nAfname van het gemiddelde van de gecombineerde ochtend / avond 2-uur postprandiale bloedglucose1\n3,46 mmol\n2,48 mmol\nAfname van het gemiddelde nuchtere bloedglucose gehalte1\n0,55 mmol\n0,65 mmol\nIncidentie hypoglykemie op eindpunt\n25%\n25%\nGewichtstoename2 1\n2,33 kg\n0,96 kg\nvan baseline tot einde in de behandelingsarm met Humalog Mix25 2 bij patiënten gerandomiseerd voor Humalog Mix25 gedurende de eerste crossover periode\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.\nDe farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan.\nDe farmacokinetiek van Humalog Mix25 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten.\nGelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1).\nIn patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\nIn patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.\nIn patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.\nStudies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.\nAcute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.\nIn dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat m-cresol (1,76 mg/ml) fenol (0,80 mg/ml) glycerol\n33 dibasisch natriumwaterstoffosfaat.\n7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nMenging van Humalog Mix25 met andere insulines is niet bestudeerd.\nDoor het ontbreken van studies naar verenigbaarheid, moet dit geneesmiddel niet worden gemengd met een ander geneesmiddel.\n6.3 Houdbaarheid\n2 Jaar.\nNadat de patroon in een pen is geplaatst, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8 ° C).\nNiet bevriezen.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes.\nDimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n5 x 3 ml Humalog Mix25 patronen voor een 3 ml pen.\n2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix25 patronen voor een 3 ml pen.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nInstructies voor gebruik en hantering\nPatronen Humalog Mix25 moeten worden gebruikt met een CE-gewaarmerkte pen zoals aanbevolen in de informatie verstrekt door de fabrikant van het hulpmiddel.\na) Het gereedmaken van een dosis\nPatronen met Humalog Mix25 dienen in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nIndien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is.\nDe patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\n34 Humalog Mix25 patronen zijn niet ontworpen om ander insuline in de patroon te mengen.\nPatronen zijn niet ontwikkeld om opnieuw gevuld te worden.\nDe volgende beschrijving is algemeen.\nDe aanwijzingen van de fabrikant bij elke afzonderlijke pen dienen gevolgd te worden voor het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en de toediening van de insuline.\nb) Het injecteren van een dosis\n1 Was de handen.\n2 Kies een injectieplaats.\n3 Reinig de huid volgens de instructies.\n4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer.\n5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.\nInjecteer volgens de gegeven aanwijzingen.\n6 Druk de doseerknop helemaal in.\n7 Trek de naald recht uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.\n8 Draai met behulp van de buitenste naaldbeschermer de naald van de pen en gooi het op veilige wijze weg.\n9 De injectieplaats dient te worden gewisseld, zodat dezelfde plaats niet vaker dan eens per maand gebruikt wordt.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/008 5 x 3 ml Humalog Mix25 patronen voor een 3 ml pen.\nEU/1/96/007/024 2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix25 patronen voor een 3 ml pen.\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:\n30 april 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n35 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.\nColi).\nIedere flacon bevat 10 ml overeenkomend met 1000 E insuline lispro.\nHumalog Mix50 bestaat voor 50% uit insuline lispro oplossing en voor 50% uit insuline lispro protamine suspensie.\nVoor hulpstoffen zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nHumalog Mix50 is een witte, steriele suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nHumalog Mix50 is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.\nHumalog Mix 50 kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd...\nHumalog Mix50 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie.\nHumalog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.\nSubcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.\nDe injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.\nEr dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog Mix50 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.\nNa de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.\nDe patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.\nDe vlotte intrede en vroege piek activiteit van Humalog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Humalog Mix50.\nDit maakt het mogelijk om een Humalog Mix50 zeer kort voor een maaltijd te geven.\nDe werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (BASAL) component in de Humalog Mix50 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (isofaan).\nHet tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.\nZoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog Mix50 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.\n36 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.\nHypoglykemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHumalog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.\nOverschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.\nCondities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.\nDoor een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.\nNiet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma, en overlijden.\nToediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.\nDe insulinebehoefte kan afnemen bij de aanwezigheid van een nierfunctiestoornis.\nDe insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.\nAanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.\nInspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.\nToediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van substanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).\nDe insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, en bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.\n37 Het mengen van Humalog Mix50 met andere insulines is niet onderzocht.\nDe arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog Mix50.\n4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding\nGegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.\nHet is van belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline- afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.\nDe insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.\nPatiënten dienen te worden geïnstrueerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.\nEen zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.\nBij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nHet vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.\nDit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).\nPatiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.\nHet afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.\nErnstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.\nGeen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.\nVaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.\nRoodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.\nDeze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.\nIn sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.\nSystemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.\nHet kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.\nErnstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.\nLipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en\n38 andere metabole processen.\nHypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.\nHypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.\nMilde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.\nDe correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.\nPatiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.\nIndien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.\nGlucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.\nZodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.\nVoortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nATC-code:\nA10A D04.\nHumalog Mix50 is een voorgemengde suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon).\nDe voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.\nVerder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.\nIn spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.\nInsuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).\nDe vlotte intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Humalog Mix50.\nHumalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur.\n39 De farmacodynamiek van Humalog Mix50 en Humalog BASAL staat in de volgende afbeelding weergegeven.\nHumalog Mix50\ny\nBASAL\ny\nc Hypoglykemische activiteit\n4\n8\n12\n16\n20\n24\nTijd (uren)\nDeze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.\nDe glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.\nGlucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.\nHet is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.\nDe farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan.\nDe farmacokinetiek van Humalog Mix50 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten.\nGelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1).\nIn patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\nIn patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.\nIn patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.\nStudies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.\nAcute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.\n40 In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat m-cresol (2,20 mg/ml) fenol (1,00 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat.\n7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn toegevoegd om de pH in te stellen op 7.0-7.8.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nHet mengen van Humalog Mix50 met andere insulines is niet onderzocht.\nVanwege het ontbreken van compatibiliteitstudies mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 Jaar.\nNa het eerste gebruik van de flacon, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet bevriezen.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe suspensie bevindt zich in type I glazen injectieflacon met een halobutyl stop, verzegeld met aluminium afdekdopjes.\nDimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de stopjes van de injectieflacons te behandelen.\n1 x 10 ml Humalog Mix50 injectieflacon.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nInstructies voor gebruik en hantering De injectieflacon dient samen met een geschikte injectiespuit (100 E schaalverdeling) te worden gebruikt.\na) Het gereedmaken van een dosis\nInjectieflacons met Humalog Mix50 dienen onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen gerold te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe injectieflacons dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te\n41 worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de injectieflacon plakken, en een bevroren indruk geven.\nHumalog Mix50\n1 Was de handen.\n2 Indien een nieuwe injectieflacon gebruikt wordt, wip de plastic beschermkapje eraf, maar verwijder het dopje niet\n3 Zuig lucht in de spuit, overeenkomend met de voorgeschreven Humalog Mix50 dosis.\nVeeg de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een alcoholdoekje.\nPlaats de naald door de rubberstop van de Humalog Mix50 injectieflacon en injecteer lucht in de injectieflacon.\n4 Draai de injectieflacon op zijn kop met de spuit onderste boven.\nHoud de injectieflacon en de spuit stevig vast in een hand.\n5 Zorg ervoor dat de top van de naald in de Humalog Mix50 is, zuig de juiste dosis in de spuit.\n6 Voordat de naald weer uit dse injectieflacon getrokken wordt, controleer de spuit op luchtbelletjes die de hoeveelheid Humalog Mix50 erin verminderen.\nAls er belletjes aanwezig zijn, houd dan de spuit recht op en tik op de zijkant totdat de belletjes naar de punt drijven.\nDruk deze eruit met de zuiger, en zuig de juiste dosis op.\n7 Trek de naald uit de injectieflacon en leg de spuit neer zo dat de naald niets aanraakt\nb) Het injecteren van een dosis\n1 Kies een injectieplaats.\n2 Reinig de huid volgens de instructies.\n3 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.\nInjecteer volgens de gegeven aanwijzingen.\n4 Trek de naald uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.\n5 Gooi de spuit en naald op een veilige wijze weg.\n6 De injectieplaats dient te worden gewisseld, zodat dezelfde plaats niet vaker dan eens per maand gebruikt wordt.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/019\n42 9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:\n30 april 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n43 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.\nColi).\nIedere patroon bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.\nHumalog Mix50 bestaat voor 50% uit insuline lispro oplossing en voor 50% uit insuline lispro protamine suspensie.\nVoor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nHumalog Mix50 is een witte, steriele suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nHumalog Mix50 is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.\nHumalog Mix 50 kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd.\nHumalog Mix50 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie.\nHumalog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.\nSubcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.\nDe injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.\nEr dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog Mix50 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.\nNa de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.\nDe patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.\nDe vlotte intrede en vroege piek activiteit van Humalog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Humalog Mix50.\nDit maakt het mogelijk om Humalog Mix50 zeer dichtbij een maaltijd te geven.\nDe werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (BASAL) component in de Humalog Mix50 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (isofaan).\nHet tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.\nZoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog Mix50 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.\n44 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.\nHypoglykemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHumalog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.\nOverschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.\nCondities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.\nDoor een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.\nNiet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.\nToediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.\nDe insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.\nAanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.\nInspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.\nToediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van substanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).\nDe insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.\nHet mengen van Humalog Mix50 met andere insulines is niet onderzocht.\n45 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog Mix50.\n4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding\nGegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.\nHet is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.\nDe insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.\nPatiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.\nEen zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.\nBij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nHet vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.\nDit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).\nPatiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.\nHet afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.\nErnstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.\nGeen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.\nVaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.\nRoodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.\nDeze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.\nIn sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.\nSystemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.\nHet kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.\nErnstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.\nLipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum glucose-concentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.\nHypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.\n46 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.\nMilde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.\nDe correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.\nPatiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.\nIndien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.\nGlucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.\nZodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.\nVoortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nATC code A10A D04 Humalog Mix50 is een gerede suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon).\nDe voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.\nVerder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.\nIn spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.\nInsuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).\nDe vlotte intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Humalog Mix50.\nHumalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur.\n47 De farmacodynamiek van Humalog Mix50 en Humalog BASAL staat in de volgende afbeelding weergegeven.\nHumalog Mix50\ny\nBASAL\ny\nc Hypoglykemische activiteit\n4\n8\n12\n16\n20\n24\nTijd (uren)\nDeze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.\nDe glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.\nGlucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.\nHet is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.\nDe farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan.\nDe farmacokinetiek van Humalog Mix50 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten.\nGelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1).\nIn patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\nIn patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.\nIn patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.\nStudies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.\nAcute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.\n48 In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat m-cresol (2,20 mg/ml) fenol (1,00 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat.\n7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nMenging van Humalog Mix50 met andere insulines is niet bestudeerd.\nDoor het ontbreken van studies naar verenigbaarheid, moet dit geneesmiddel niet worden gemengd met een ander geneesmiddel.\n6.3 Houdbaarheid\n2 Jaar.\nNadat de patroon in een pen is geplaatst, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet bevriezen.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes.\nDimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n5 x 3 ml Humalog Mix50 patronen voor een 3 ml pen.\n2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix50 patronen voor een 3 ml pen.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nInstructies voor gebruik en hantering Patronen Humalog Mix50 moeten worden gebruikt met een CE-gewaarmerkte pen zoals aanbevolen in de informatie verstrekt door de fabrikant van het hulpmiddel.\na) Het gereedmaken van een dosis\n49 Patronen met Humalog Mix50 dienen in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nIndien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is.\nDe patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\nHumalog Mix50 patronen zijn niet ontworpen om enig ander insuline in de patroon te mengen.\nPatronen zijn niet ontwikkeld om opnieuw gevuld te worden.\nDe volgende beschrijving is algemeen.\nDe aanwijzingen van de fabrikant bij elke afzonderlijke pen dienen gevolgd te worden voor het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en de toediening van de insuline.\nb) Het injecteren van een dosis\n1 Was de handen.\n2 Kies een injectieplaats.\n3 Reinig de huid volgens de instructies.\n4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer.\n5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.\nInjecteer volgens de gegeven aanwijzingen.\n6 Druk de doseerknop helemaal in.\n7 Trek de naald recht uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.\n8 Draai met behulp van de buitenste naaldbeschermer de naald van de pen en gooi het op veilige wijze weg.\n9 De injectieplaats dient te worden gewisseld, zodat dezelfde plaats niet vaker dan eens per maand gebruikt wordt.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/006 5 x 3 ml Humalog Mix50 patronen voor een 3 ml pen.\nEU/1/96/007/025 2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix50 patronen voor een 3 ml pen.\n50 9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:\n30 april 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n51 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog BASAL 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.\nColi).\nIedere patroon bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.\nHumalog BASAL bestaat uit insuline lispro protamine suspensie.\nVoor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nHumalog BASAL is een witte, steriele suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nHumalog BASAL is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.\nHumalog BASAL kan gemengd worden met of gegeven worden met Humalog.\nHumalog BASAL dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie.\nHumalog BASAL dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.\nSubcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.\nDe injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.\nEr dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog BASAL subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.\nNa de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.\nDe patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.\nHumalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van 15 uur.\nHet tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.\nZoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog BASAL afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.\n52 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.\nHypoglykemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHumalog BASAL dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.\nOverschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.\nCondities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.\nDoor een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.\nNiet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.\nToediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.\nDe insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.\nAanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.\nInspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.\nToediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van substanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).\nDe insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.\nMenging van Humalog BASAL anders dan met Humalog is niet onderzocht.\n53 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog BASAL.\n4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding\nGegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.\nHet is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.\nDe insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.\nPatiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.\nEen zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.\nBij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nHet vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.\nDit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).\nPatiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.\nHet afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.\nErnstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.\nGeen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.\nVaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.\nRoodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.\nDeze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.\nIn sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.\nSystemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.\nHet kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.\nErnstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.\nLipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.\nHypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.\n54 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.\nMilde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.\nDe correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.\nPatiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.\nIndien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.\nGlucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.\nZodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.\nVoortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep: een middellangwerkend humaan insuline analogon.\nATC-code:\nA10A C04.\nDe voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.\nVerder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.\nIn spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.\nHumalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat zeer vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van 15 uur.\nDe glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.\nGlucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.\nHet is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nHumalog BASAL heeft een verlengd absorptieprofiel, waarbij ongeveer 6 uur na toediening de maximale insuline concentratie wordt bereikt.\nGelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen het glucose gebruik te bestuderen.\nIn patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\nIn patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.\nIn patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\n55 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.\nStudies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.\nAcute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.\nIn dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat m-cresol (1,76 mg/ml) fenol (0,80 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat.\n7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nMenging van Humalog BASAL met andere insulines is niet bestudeerd.\nDit geneesmiddel moet niet worden gemengd met een ander geneesmiddel dan Humalog.\n6.3 Houdbaarheid\n2 Jaar.\nNadat de patroon in een pen is geplaatst, moet de suspensie binnen 21 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8 ° C).\nNiet bevriezen.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes.\nDimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n5 x 3 ml Humalog BASAL patronen voor een 3 ml pen.\n2 x (5 x 3 ml) Humalog BASAL patronen voor een 3 ml pen.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n56 Instructies voor gebruik en hantering Patronen Humalog BASAL moeten worden gebruikt met een CE-gewaarmerkte pen zoals aanbevolen in de informatie verstrekt door de fabrikant van het hulpmiddel.\na) Het gereedmaken van een dosis\nPatronen met Humalog BASAL dienen in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nIndien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is.\nDe patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\nHumalog BASAL patronen zijn niet ontworpen om enig ander insuline in de patroon te mengen.\nPatronen zijn niet ontwikkeld om opnieuw gevuld te worden.\nDe volgende beschrijving is algemeen.\nDe aanwijzingen van de fabrikant bij elke afzonderlijke pen dienen gevolgd te worden voor het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en de toediening van de insuline.\nb) Het injecteren van een dosis\n1 Was de handen.\n2 Kies een injectieplaats.\n3 Reinig de huid volgens de instructies.\n4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer.\n5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.\nInjecteer volgens de gegeven aanwijzingen.\n6 Druk de doseerknop helemaal in.\n7 Trek de naald recht uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.\n8 Draai met behulp van de buitenste naaldbeschermer de naald van de pen en gooi het op veilige wijze weg.\n9 De injectieplaats dient te worden gewisseld, zodat dezelfde plaats niet vaker dan eens per maand gebruikt wordt.\nc) Het mengen van insulines\nMeng insuline in injectieflacons niet met insuline in patronen.\nZie rubriek 6.2.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland\n57 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/010 EU/1/96/007/029\n5 x 3 ml Humalog BASAL patronen voor een 3 ml pen.\n2 x (5 x 3 ml) Humalog BASAL patronen voor een 3 ml pen.\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:\n30 april 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n58 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Pen 100 E/ml, oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.\nColi).\nIedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.\nVoor hulpstoffen zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nHumalog Pen is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVoor de behandeling van volwassenen en kinderen met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucosehomeostase.\nHumalog Pen is ook geïndiceerd voor de initiële stabilisatie bij diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.\nHumalog kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd.\nDe Humalog producten dienen te worden toegediend via subcutane injectie of via continue subcutane infusiepomp (zie rubriek 4.2), en kunnen, hoewel dat niet aanbevolen wordt, ook via intramusculaire injectie toegediend worden.\nIndien noodzakelijk kan Humalog ook intraveneus worden toegediend, bijvoorbeeld voor het onder controle houden van de bloedglucosespiegels tijdens ketoacidose, acute ziekten of in perioden gedurende of na operaties.\nSubcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.\nDe injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.\nEr dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog Pen subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.\nNa de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.\nDe patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.\nSubcutaan toegediende Humalog heeft een snel effect en heeft een kortere werkingsduur (2 tot 5 uur) in vergelijking met oplosbare insuline.\nDeze vlotte intrede van werking maakt het mogelijk om een Humalog injectie (of in het geval van toediening via continue subcutane infusie, een Humalog bolus) zeer kort voor een maaltijd te geven.\nHet tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.\nOnafhankelijk van de injectieplaats blijft de snellere aanvang van werking behouden vergeleken met oplosbare insuline.\nZoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog Pen afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.\n59 Humalog mag op advies van de arts worden gebruikt in combinatie met een langerwerkend humane insuline of orale sulfonylureumderivaten.\nHet gebruik van Humalog in een insuline infusiepomp Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de infusie van insuline lispro.\nVoordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp.\nLees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen.\nGebruik het juiste reservoir en catheter voor de pomp.\nVervang de infusieset iedere 48 uren.\nGebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt ingebracht.\nIn geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is.\nIndien herhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit dan aan uw arts of verpleegkundige en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen.\nEen pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van glucosespiegels.\nWanneer een onderbreking van de insulinedoorstromingwordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw arts of verpleegkundige.\nHumalog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline- infusiepomp\nIntraveneuze toediening van insuline Intraveneuze injectie van insuline lispro moet worden uitgevoerd volgens de normale klinische praktijk voor intraveneuze injecties, bijvoorbeeld door middel van een intraveneuze bolusinjectie of met een infusiesysteem.\nHet frequent controleren van de bloedglucosespiegels is noodzakelijk.\nInfusiesystemen met concentraties van insuline lispro tussen 0,1 E/ml en 1,0 E/ml in 0,9% natriumchloride of 5% dextrose zijn gedurende 48 uur stabiel bij kamertemperatuur.\nHet wordt aanbevolen het systeem helemaal klaar te maken voor gebruik voordat met de infusie naar de patiënt begonnen wordt.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor insuline lispro of een van de andere bestanddelen.\nHypoglykemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOverschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient onder strikt medische supervisie te geschieden.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.\nVoor snelwerkende insulines moet elke patiënt, ook al staat deze op basale insuline, de dosis van beide insulines optimaliseren om de glykemische controle gedurende de hele dag onder controle te houden; voornamelijk nachtelijke/nuchtere bloedglucosespiegels.\nCondities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.\nDoor een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.\nNiet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.\nHet gebruik van inadequate doseringen of stopzetting van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; situaties die potentieel levensbedreigend zijn.\n60 Ten gevolge van nierinsufficiëntie kan de insulinebehoefte verminderd zijn.\nDe insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak.\nBij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verhoging van de insulineresistentie echter leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziektes of in het geval van emotionele stoornissen.\nAanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.\nInspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.\nEen consequentie van de farmacodynamiek van kortwerkende insuline analoga is dat in geval een hypoglykemie ontstaat, deze na een injectie eerder kan optreden in vergelijking tot oplosbare humane insuline.\nHumalog dient alleen aan kinderen te worden toegediend wanneer een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulinen.\nBijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroiden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).\nDe insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, of alcohol.\nDe arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden als toevoeging aan Humalog Pen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nGegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.\nHet is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.\nDe insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.\nPatiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.\nEen zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.\nBij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nHet vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.\nDit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).\nPatiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de\n61 waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.\nHet afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.\nErnstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.\nGeen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.\nVaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.\nRoodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.\nDeze reactie gaat meestal in een paar dagen tot een paar weken over.\nIn sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.\nSystemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.\nHet kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.\nErnstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.\nLipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.\nHypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline actviteit ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.\nHypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.\nMilde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.\nDe correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.\nPatiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend te krijgen.\nIndien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.\nGlucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.\nZodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.\nVoortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nSnelwerkend humane insuline analogon.\nATC code A10AB04\nDe voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.\n62 Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.\nIn spierweefsel veroorzaakt insuline: toegenomen synthese van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwit, een verhoogde opname van aminozuren, afgenomen glucogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.\nInsuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).\nInsuline lispro werkt snel en heeft een kortere duur van werkzaamheid (2 tot 5 uur) vergeleken met oplosbare insuline.\nKlinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat insuline lispro de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking met oplosbare humane insuline.\nHet tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.\nZoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van insuline lispro afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.\nHet typische activiteitsprofiel na subcutane toediening staat hierna weergegeven.\nInsuline lispro Humuline Regular (oplosbaar) Hypoglykemische activiteit\n1\n2\n3\n4\n5\n6\nTijd (uren)\nDeze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.\nKlinische studies zijn uitgevoerd met kinderen (61 patiënten met een leeftijd van 2 tot 11 jaar) en kinderen en adolescenten (481 met een leeftijd van 9 tot 19 jaar), waarin insuline lispro werd vergeleken met oplosbare humane insuline.\nHet farmacodynamische profiel van insuline lispro in kinderen is gelijk aan dat van volwassenen.\nBij toepassing in subcutane infusiepompen, is aangetoond dat de behandeling met insuline lispro in lagere geglycosileerde hemoglobinespiegels resulteert in vergelijking met oplosbare insuline.\nIn een dubbel-blinde, cross over studie was de reductie in de geglycosileerde hemoglobinespiegel na 12 weken toediening 0,37 percentage punten voor insuline lispro vergeleken met 0,03 percentage punten voor oplosbare insuline (p=0,004).\nStudies met patiënten met type II diabetes die zijn ingesteld op een maximale doses sulfonylureumderivaten hebben aangetoond dat toevoeging van insuline lispro de HbA1c significant reduceert in vergelijking met sulfonylureumderivaten alleen.\nDe reductie van HbA1c zou ook worden verwacht met andere insulineproducten bijvoorbeeld oplosbare of isofane insulines.\nKlinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat insuline lispro het aantal episodes van nachtelijke hypoglykemieën verlaagt in vergelijking met oplosbare humane 63 insuline.\nIn enkele studies was de reductie van nachtelijke hypoglykemieën geassocieerd met toegenomen episodes van hypoglykemie overdag.\nDe glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.\nGlucodynamische verschillen tussen insuline lispro en oplosbare humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grote variatie in nierfunctie activiteiten.\nHet is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.\nGelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen het activiteitsprofiel (zie 5.1 hierboven) te bestuderen.\nIn patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met oplosbare humane insulines.\nIn patiënten met een type II diabetes, met een grote variatie in nierfunctie activiteiten, werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.\nIn patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met oplosbare humane insulines.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.\nStudies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.\nAcute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.\nIn dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nm-cresol (3,15 mg/ml) glycerol dibasisch natriumfosfaat.\n7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nHumalog mag niet worden gemengd met insulines gemaakt door andere producenten of met insuline van dierlijke oorsprong.\n64 6.3 Houdbaarheid\n2 Jaar.\nNa het eerste gebruik van de pen, moet de oplossing binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet bevriezen.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe oplossing is gevuld in type I glazen patronen, afgesloten met butyl of halobutyl stopjes en zuigers, en verzegeld met aluminium afdekdopjes.\nDimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.\nDe 3 ml patronen zijn ingesloten in een voorgevulde niet te hergebruiken injectiepen.\nNaaldjes worden niet meegeleverd.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n5 x 3 ml Pennen 2 x (5 x 3 ml) Pennen\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nInstructies voor gebruik en hantering a) Het gereedmaken van een dosis\n1 Inspecteer de Humalog Pen oplossing.\nDeze dient helder en kleurloos te zijn.\nGebruik Humalog Pen niet wanneer het troebel, visceus of licht verkleurd is, of als er vaste deeltjes zichtbaar zijn.\n2 Het bevestigen van de pen naald\nVeeg het rubberstopje met alcohol schoon.\nVerwijder het papieren beschermlaagje van de beschermde naald.\nDraai de naald met behulp van de naaldbeschermer, met de wijzers van de klok mee, op de pen totdat deze vastzit.\nHoud de pen met de naald omhoog gericht, en verwijder de binnenste en buitenste naaldbeschermer.\n3 Voorbereiding van de pen (controle insulinedoorstroming).\n(a) De pijl dient zichtbaar te zijn in het doseervenster.\nIndien de pijl niet zichtbaar is, draai dan de doseerknop rechtsom tot de pijl zichtbaar wordt en de markering voelbaar is of visueel op één lijn ligt.\n(b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een \"0\" zichtbaar wordt in het doseervenster.\nEr kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken.\n(c) Draai dan de doseerknop rechtsom totdat een â 2â verschijnt in het doseervenster.\n65 (d) Houd de pen met de naald omhoog gericht, en tik zachtjes met een vinger tegen de doorzichtige patroonhouder zodat mogelijke luchtbelletjes zich bovenin verzamelen.\nDruk de injectieknop volledig in totdat u een klik hoort of voelt.\nU dient een druppeltje insuline aan de top van de naald te zien.\nMocht er geen insuline verschijnen, herhaal dan de procedure totdat er insuline verschijnt.\n(e) Maak de pen altijd op deze manier gereed (controle insulinedoorstroming) vóór iedere injectie.\nWanneer dit niet gebeurt, kan dit leiden tot onnauwkeurige dosering.\n4.\nHet instellen van de dosis.\n(a) Draai dan de doseerknop rechtsom totdat de pijl verschijnt in het doseervenster en de markering voelbaar is of visueel op één lijn ligt.\n(b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een \"0\" zichtbaar wordt in het doseervenster.\nEr kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken.\n(c) Draai dan de doseerknop rechtsom totdat de dosis verschijnt in het doseervenster.\nIndien een te hoge dosis wordt ingesteld, draai de doseerknop dan linksom terug totdat de correcte dosis in het doseervenster verschijnt.\nEr kan geen grotere dosis worden ingesteld dan nog aanwezig is in de patroon.\nb) Het injecteren van een dosis\n1 Was de handen.\n2 Kies een injectieplaats.\n3 Reinig de huid volgens de instructies.\n4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer.\n5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.\nInjecteer volgens de door de arts gegeven aanwijzingen.\n6 Druk de injectieknop met uw duim helemaal omlaag (totdat u een klik hoort of voelt), en wacht 5 seconden.\n7 Trek de naald uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.\n8 Gebruik direct na de injectie de buitenste naaldbeschermer om de naald van de pen los te draaien.\nVerwijder de naald van de pen.\nDit waarborgt steriliteit, en voorkomt lekkage, binnendringen van lucht, en mogelijke naaldverstoppingen.\nGebruik de naald niet opnieuw.\nGooi de naald op een verantwoorde wijze weg.\nNaalden en pennen mogen niet door verschillende personen gebruikt worden.\n9 De voorgevulde pen kan gebruikt worden totdat deze leeg is.\nGooi deze op juiste wijze weg, of laat deze recyclen.\n10 Doe de dop weer op de pen.\n11 De injectieplaatsen dienen gevarieerd te worden, zodat dezelfde plaats niet vaker dan ongeveer eens per maand gebruikt wordt.\n12 De injectieknop dient volledig ingedrukt te zijn voordat de pen opnieuw gebruikt wordt.\n66 c) Het mengen van insulines\nMeng insuline in injectieflacons niet met insuline in patronen.\nZie rubriek 6.2.\n7.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/015 EU/1/96/007/026\n5 x 3 ml Pennen.\n2 x (5 x 3 ml) Pennen.\n9.\nDATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:\n30 april 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n67 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix25 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.\nColi).\nIedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.\nHumalog Mix25 bestaat voor 25% uit insuline lispro oplossing en voor 75% uit insuline lispro protamine suspensie.\nVoor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nHumalog Mix25 is een witte, steriele suspensie.\n4 KLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nHumalog Mix25 is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.\nHumalog Mix25 kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd.\nHumalog Mix25 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie.\nHumalog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.\nSubcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.\nDe injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.\nEr dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog Mix25 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.\nNa de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.\nDe patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.\nDe vlotte intrede en vroege piek activiteit van Humalog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Humalog Mix25.\nDit maakt het mogelijk om Humalog Mix25 zeer dichtbij een maaltijd te geven.\nDe werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (BASAL) component in de Humalog Mix25 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (isofaan).\nHet tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.\nZoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog Mix25 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.\n68 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.\nHypoglykemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHumalog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.\nOverschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.\nCondities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.\nDoor een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.\nNiet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.\nToediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.\nDe insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.\nAanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.\nInspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.\nToediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van substanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).\nDe insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.\nHet mengen van Humalog Mix25 met andere insulines is niet onderzocht.\n69 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog Mix25 100 E/ml Pen.\n4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding\nGegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.\nHet is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.\nDe insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.\nPatiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.\nEen zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.\nBij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nHet vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.\nDit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).\nPatiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.\nHet afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.\nErnstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.\nGeen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.\nVaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.\nRoodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.\nDeze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.\nIn sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.\nSystemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.\nHet kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.\nErnstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.\nLipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.\nHypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.\n70 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.\nMilde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.\nDe correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.\nPatiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.\nIndien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.\nGlucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.\nZodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.\nVoortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nATC-code:\nA10A D04.\nHumalog Mix25 is een voorgemengde suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon).\nDe voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.\nVerder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.\nIn spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.\nInsuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).\nDe vlotte intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Humalog Mix25.\nHumalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur.\nKlinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat Humalog Mix25 de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking het humane insuline mengsel 30/70.\nIn één klinische studie was er â s nachts (3.00 uur) een kleine (0,38 mmol/l) toename van de bloedglucosespiegel.\n71 De farmacodynamiek van Humalog Mix25 en Humalog BASAL staat in de volgende afbeelding weergegeven.\nHumalog Mix25 BASAL\nHypo-glykemische activiteit\n4\n8\n12\n16\n20\n24\nTijd (uren)\nDeze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.\nDe glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.\nGlucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.\nHet is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.\nIn twee, 8 maanden durende, open label crossover studies werden type 2 diabetes patiënten die ofwel voor het eerst met insuline werden behandeld danwel al eerder één tot twee injecties insuline gebruikten, gedurende 4 maanden behandeld met Humalog Mix25 (tweemaal daags toegediend in combinatie met metformine) en insuline glargine (éénmaal daags toegediend in combinatie met metformine) in een gerandomiseerde volgorde.\n72 Gedetailleerde informatie wordt gegeven in de onderstaande tabel.\nNiet eerder met insuline behandelde patiënten n = 78\nWel eerder met insuline behandelde patiënten n = 97\nGemiddelde totale dagelijkse insuline dosis op eindpunt\n0,63 E/kg\n0,42 E/kg\nHemoglobine A1c â afname1\n1,30% (baseline gemiddelde = 8,7%)\n1,00% (baseline gemiddelde = 8,5%)\nAfname van het gemiddelde van de gecombineerde ochtend / avond 2-uur postprandiale bloedglucose1\n3,46 mmol\n2,48 mmol\nAfname van het gemiddelde nuchtere bloedglucose gehalte1\n0,55 mmol\n0,65 mmol\nIncidentie hypoglykemie op eindpunt\n25%\n25%\nGewichtstoename2 1\n2,33 kg\n0,96 kg\nvan baseline tot einde in de behandelingsarm met Humalog Mix25 2 bij patiënten gerandomiseerd voor Humalog Mix25 gedurende de eerste crossover periode\n5.2.\nFarmacokinetische gegevens\nDe farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.\nDe farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan.\nDe farmacokinetiek van Humalog Mix25 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten.\nGelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1).\nIn patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\nIn patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.\nIn patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.\nStudies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.\nAcute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.\nIn dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat m-cresol (1,76 mg/ml) fenol (0,80 mg/ml)\n73 glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat.\n7 H2O zinkoxide water voor injectie.\nZoutzuur, natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nMenging van Humalog Mix25 met andere insulines is niet bestudeerd.\nDoor het ontbreken van studies naar verenigbaarheid, moet dit geneesmiddel niet worden gemengd met een ander geneesmiddel.\n6.3 Houdbaarheid\n2 Jaar.\nNa het eerste gebruik van de pen, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet bevriezen.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes.\nDimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.\nDe 3 ml patronen zijn ingesloten in een niet te hergebruiken injectiesysteem, genoemd de pen.\nNaalden worden niet meegeleverd.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n5 x 3 ml Humalog Mix25 100 E/ml Pennen.\n2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix25 100 E/ml Pennen.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nInstructies voor gebruik en hantering\na) Het gereedmaken van een dosis.\n1 Inspecteer de Humalog Mix25 100 E/ml Pen.\nDe pen dient onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nIndien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is.\nDe patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\n74 2 Het bevestigen van de pen-naald\nVeeg het rubberstopje met alcohol schoon.\nVerwijder het papieren beschermlaagje van de beschermde naald.\nDraai de naald met behulp van het naaldbeschermer vast op het uiteinde van de pen tot deze vastzit.\nHoud de pen met de naald omhoog gericht, en verwijder de binnenste en buitenste naaldbeschermer.\n3 Voorbereiding van de pen (controle insulinedoorstroming).\n(a) De pijl dient zichtbaar te zijn in het doseervenster.\nIndien de pijl niet zichtbaar is, draai dan de doseerknop rechtsom tot de pijl zichtbaar wordt en de markering voelbaar is of visueel op één lijn ligt.\n(b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een \"0\" zichtbaar wordt in het doseervenster.\nEr kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken.\n(c) Draai de doseerknop met de wijzers van de klok totdat een â 2â verschijnt in het doseervenster.\n(d) Houd de pen met de naald omhoog gericht, en tik zachtjes met een vinger tegen de doorzichtige patroonhouder zodat mogelijke luchtbelletjes zich bovenin verzamelen.\nDruk de injectieknop volledig in totdat u een klik hoort of voelt.\nU dient een druppeltje insuline aan de top van de\nnaald\nte zien.\nMocht er geen insuline verschijnen, herhaal dan de procedure totdat er\ninsuline verschijnt.\n(e) Maak de pen altijd op deze manier gereed (controle insulinedoorstroming) vóór iedere injectie.\nWanneer dit niet gebeurt, kan dit leiden tot onnauwkeurige dosering.\n4 Het instellen van de dosis.\n(a) Draai de doseerknop kloksgewijs totdat de pijl verschijnt in het doseervenster en de markering voelbaar is of visueel op één lijn ligt.\n(b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een \"0\" zichtbaar wordt in het doseervenster.\nEr kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken.\n(c) Draai de doseerknop kloksgewijs totdat de dosis verschijnt in het doseervenster.\nIndien een te hoge dosis wordt ingesteld, draai de doseerknop dan linksom terug totdat de correcte dosis in het doseervenster verschijnt.\nEr kan geen grotere dosis worden ingesteld dan nog aanwezig is in de patroon.\nb) Het injecteren van een dosis\n1 Was de handen.\n2 Kies een injectieplaats.\n3 Reinig de huid volgens de instructies.\n4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer.\n5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.\nInjecteer volgens de door de arts gegeven aanwijzingen.\n6 Druk de injectieknop helemaal in (totdat u een klik hoort of voelt), en wacht 5 seconden\n75 7 Trek de naald uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.\n8 Gebruik direct na de injectie de buitenste naaldbeschermer om de naald van de pen los te draaien.\nVerwijder de naald van de pen.\nDit waarborgt steriliteit, en voorkomt lekkage, binnendringen van lucht, en mogelijke naaldverstoppingen.\nGebruik de naald niet opnieuw.\nGooi de naald op een verantwoorde wijze weg.\nNaalden en pennen mogen niet door verschillende personen gebruikt worden.\nDe voorgevulde pen kan gebruikt worden totdat deze leeg is.\nGooi deze op juiste wijze weg, of laat deze recyclen.\n9 Doe de dop weer op de pen.\n10 De injectieplaatsen dienen gevarieerd te worden, zodat dezelfde plaats niet vaker dan ongeveer eens per maand gebruikt wordt.\n11 De injectieknop dient volledig ingedrukt te zijn voordat de pen opnieuw gebruikt wordt.\n7.\nREGISTRATIEHOUDER\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/016 5 x 3 ml Humalog Mix25 100 E/ml Pennen EU/1/96/007/027 2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix25 100 E/ml Pennen\n9.\nDATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:\n30 april 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n76 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix50 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.\nColi).\nIedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.\nHumalog Mix50 bestaat voor 50% uit insuline lispro oplossing en voor 50% uit insuline lispro protamine suspensie.\nVoor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nHumalog Mix50 is een witte, steriele suspensie\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nHumalog Mix50 is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.\nHumalog Mix 50 kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd.\nHumalog Mix50 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie Humalog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.\nSubcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.\nDe injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.\nEr dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog Mix50 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.\nNa de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.\nDe patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.\nDe vlotte intrede en vroege piek activiteit van Humalog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Humalog Mix50.\nDit maakt het mogelijk om Humalog Mix50 zeer dichtbij een maaltijd te geven.\nDe werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (BASAL) component in de Humalog Mix50 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (isofaan).\nHet tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.\nZoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog Mix50 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.\n77 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.\nHypoglykemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHumalog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.\nOverschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.\nCondities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.\nDoor een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.\nNiet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.\nToediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.\nDe insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.\nAanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.\nInspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.\nToediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van susbstanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).\nDe insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.\nHet mengen van Humalog Mix50 met andere insulines is niet onderzocht.\n78 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog Mix50 100 E/ml Pen.\n4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding\nGegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.\nHet is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.\nDe insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.\nPatiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.\nEen zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.\nBij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nHet vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.\nDit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).\nPatiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.\nHet afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.\nErnstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.\nGeen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.\nVaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.\nRoodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.\nDeze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.\nIn sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.\nSystemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.\nHet kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.\nErnstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.\nLipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.\nHypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.\n79 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.\nMilde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.\nDe correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.\nPatiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.\nIndien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.\nGlucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.\nZodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.\nVoortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nATC-code:\nA10A D04 Humalog Mix50 is een voorgemengde suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon).\nDe voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.\nVerder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.\nIn spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.\nInsuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).\nDe vlotte intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Humalog Mix50.\nHumalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur.\n80 De farmacodynamiek van Humalog Mix50 en Humalog BASAL staat in de volgende afbeelding weergegeven.\nHumalog Mix50\ny\nBASAL\ny\nc Hypo-glykemische activiteit\n4\n8\n12\n16\n20\n24\nTijd (uren)\nDeze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.\nDe glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.\nGlucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.\nHet is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.\nDe farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan.\nDe farmacokinetiek van Humalog Mix50 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten.\nGelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1).\nIn patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\nIn patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.\nIn patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.\nStudies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.\nAcute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.\n81 In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat m-cresol (2,20 mg/ml) fenol (1,00 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat.\n7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7.0-7,8.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nMenging van Humalog Mix50 met andere insulines is niet bestudeerd.\nDoor het ontbreken van studies naar verenigbaarheid, moet dit geneesmiddel niet worden gemengd met een ander geneesmiddel.\n6.3 Houdbaarheid\n2 Jaar.\nNa het eerste gebruik van de pen, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet bevriezen.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes.\nDimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.\nDe 3 ml patronen zijn ingesloten in een niet te hergebruiken injectiesysteem, genoemd de pen.\nNaalden worden niet meegeleverd.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n5 x 3 ml Humalog Mix50 100 E/ml Pennen.\n2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix50 100 E/ml Pennen\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nInstructies voor gebruik en hantering\na) Het gereedmaken van een dosis.\n1 Inspecteer de Humalog Mix50 100 E/ml Pen.\n82 De pen dient onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nIndien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is.\nDe patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\n2 Het bevestigen van de pen-naald\nVeeg het rubberstopje met alcohol schoon.\nVerwijder het papieren beschermlaagje van de beschermde naald.\nDraai de naald met behulp van het naaldbeschermer vast op het uiteinde van de pen tot deze vastzit.\nHoud de pen met de naald omhoog gericht, en verwijder de binnenste en buitenste naaldbeschermer.\n3 Voorbereiding van de pen (controle insulinedoorstroming).\n(a) De pijl dient zichtbaar te zijn in het doseervenster.\nIndien de pijl niet zichtbaar is, draai dan de doseerknop rechtsom tot de pijl zichtbaar wordt en de markering voelbaar is of visueel op één lijn ligt.\n(b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een \"0\" zichtbaar wordt in het doseervenster.\nEr kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken.\n(c) Draai de doseerknop met de wijzers van de klok totdat een â 2â verschijnt in het doseervenster.\n(d) Houd de pen met de naald omhoog gericht, en tik zachtjes met een vinger tegen de doorzichtige patroonhouder zodat mogelijke luchtbelletjes zich bovenin verzamelen.\nDruk de injectieknop volledig in totdat u een klik hoort of voelt.\nU dient een druppeltje insuline aan de top van de naald te zien.\nMocht er geen insuline verschijnen, herhaal dan de procedure totdat er insuline verschijnt.\n(e) Maak de pen altijd op deze manier gereed (controle insulinedoorstroming) vóór iedere injectie.\nWanneer dit niet gebeurt, kan dit leiden tot onnauwkeurige dosering.\n4 Het instellen van de dosis.\n(a) Draai de doseerknop kloksgewijs totdat de pijl verschijnt in het doseervenster en de markering voelbaar is of visueel op één lijn ligt.\n(b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een \"0\" zichtbaar wordt in het doseervenster.\nEr kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken.\n(c) Draai de doseerknop kloksgewijs totdat de dosis verschijnt in het doseervenster.\nIndien een te hoge dosis wordt ingesteld, draai de doseerknop dan linksom terug totdat de correcte dosis in het doseervenster verschijnt.\nEr kan geen grotere dosis worden ingesteld dan nog aanwezig is in de patroon.\nb) Het injecteren van een dosis\n1 Was de handen.\n83 2 Kies een injectieplaats.\n3 Reinig de huid volgens de instructies.\n4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer.\n5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.\nInjecteer volgens de door de arts gegeven aanwijzingen.\n6 Druk de injectieknop helemaal in (totdat u een klik hoort of voelt), en wacht 5 seconden\n7 Trek de naald uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.\n8 Gebruik direct na de injectie de buitenste naaldbeschermer om de naald van de pen los te draaien.\nVerwijder de naald van de pen.\nDit waarborgt steriliteit, en voorkomt lekkage, binnendringen van lucht, en mogelijke naaldverstoppingen.\nGebruik de naald niet opnieuw.\nGooi de naald op een verantwoorde wijze weg.\nNaalden en pennen mogen niet door verschillende personen gebruikt worden.\nDe voorgevulde pen kan gebruikt worden totdat deze leeg is.\nGooi deze op juiste wijze weg, of laat deze recyclen.\n9 Doe de dop weer op de pen.\n10 De injectieplaatsen dienen gevarieerd te worden, zodat dezelfde plaats niet vaker dan ongeveer eens per maand gebruikt wordt.\n11 De injectieknop dient volledig ingedrukt te zijn voordat de pen opnieuw gebruikt wordt.\n7.\nREGISTRATIEHOUDER\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/017 EU/1/96/007/028\n5 x 3 ml Humalog Mix50 100 E/ml Pennen 2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix50 100 E/ml Pennen\n9.\nDATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:\n30 april 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n84 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog BASAL 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.\nColi).\nIedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.\nHumalog BASAL bestaat uit insuline lispro protamine suspensie.\nVoor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nHumalog BASAL is een witte, steriele suspensie.\n4 KLINISCHE GEGEVENS\n4.1.\nTherapeutische indicaties\nHumalog BASAL is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase.\n4.2.\nDosering en wijze van toediening\nDe dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.\nHumalog BASAL kan gemengd worden met of gegeven worden met Humalog.\nHumalog BASAL dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie.\nHumalog BASAL dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.\nSubcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.\nDe injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.\nEr dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog BASAL subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.\nNa de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.\nDe patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.\nHumalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van 15 uur.\nHet tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.\nZoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog BASAL afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.\n85 4.3.\nContra-indicaties\nOvergevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.\nHypoglykemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHumalog BASAL dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.\nOverschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.\nCondities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.\nDoor een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.\nNiet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.\nToediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.\nDe insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.\nAanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.\nInspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.\nToediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).\nDe insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.\nMenging van Humalog BASAL anders dan met Humalog is niet onderzocht.\n86 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog BASAL 100 E/ml Pen.\n4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding\nGegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.\nHet is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.\nDe insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.\nPatiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.\nEen zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.\nBij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nHet vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.\nDit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).\nPatiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.\nHet afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.\nErnstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.\nGeen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.\nVaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.\nRoodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.\nDeze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.\nIn sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.\nSystemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.\nHet kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.\nErnstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.\nLipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.\nHypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.\n87 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.\nMilde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.\nDe correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.\nPatiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.\nIndien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.\nGlucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.\nZodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.\nVoortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1.\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep: een middellangwerkend humaan insuline analogon.\nATC-code:\nA10A C04.\nDe voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.\nVerder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.\nIn spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.\nHumalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat zeer vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van 15 uur.\nDe glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.\nGlucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.\nHet is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.\n5.2.\nFarmacokinetische gegevens\nHumalog BASAL heeft een verlengd absorptieprofiel, waarbij ongeveer 6 uur na toediening de maximale insuline concentratie wordt bereikt.\nGelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen het glucose gebruik te bestuderen.\nIn patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\nIn patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.\nIn patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\n88 5.3.\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.\nStudies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.\nAcute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.\nIn dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1.\nLijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat m-cresol (1,76 mg/ml) fenol (0,80 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat.\n7 H2O zinkoxide water voor injectie.\nZoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.\n6.2.\nGevallen van onverenigbaarheid\nMenging van Humalog BASAL met andere insulines dan Humalog is niet bestudeerd.\nDit geneesmiddel moet niet worden gemengd met een ander geneesmiddel dan Humalog.\n6.3.\nHoudbaarheid\n2 Jaar.\nNa het eerste gebruik van de pen, moet de suspensie binnen 21 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet bevriezen.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes.\nDimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.\nDe 3 ml patronen zijn ingesloten in een niet te hergebruiken injectiesysteem, genoemd de Pen.\nNaalden worden niet meegeleverd.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n5 x 3 ml Humalog BASAL 100 E/ml Pennen 2 x (5 x 3 ml) Humalog BASAL 100 E/ml Pennen\n89 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nInstructies voor gebruik en hantering\na) Het gereedmaken van een dosis.\n1 Inspecteer de Humalog BASAL 100 E/ml Pen.\nDe pen dient onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nIndien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is.\nDe patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\n2 Het bevestigen van de pen-naald\nVeeg het rubberstopje met alcohol schoon.\nVerwijder het papieren beschermlaagje van de beschermde naald.\nDraai de naald met behulp van het naaldbeschermer vast op het uiteinde van de pen tot deze vastzit.\nHoud de pen met de naald omhoog gericht, en verwijder de binnenste en buitenste naaldbeschermer.\n3 Voorbereiding van de Pen (controle insulinedoorstroming).\n(a) De pijl dient zichtbaar te zijn in het doseervenster.\nIndien de pijl niet zichtbaar is, draai dan de doseerknop rechtsom tot de pijl zichtbaar wordt en de markering voelbaar is of visueel op één lijn ligt.\n(b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een \"0\" zichtbaar wordt in het doseervenster.\nEr kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken.\n(c) Draai de doseerknop met de wijzers van de klok totdat een â 2â verschijnt in het doseervenster.\n(d) Houd de pen met de naald omhoog gericht, en tik zachtjes met een vinger tegen de doorzichtige patroonhouder zodat mogelijke luchtbelletjes zich bovenin verzamelen.\nDruk de injectieknop volledig in totdat u een klik hoort of voelt.\nU dient een druppeltje insuline aan de top van de naald te zien.\nMocht er geen insuline verschijnen, herhaal dan de procedure totdat er insuline verschijnt.\n(e) Maak de pen altijd op deze manier gereed (controle insulinedoorstroming) vóór iedere injectie.\nWanneer dit niet gebeurt, kan dit leiden tot onnauwkeurige dosering.\n4.\nHet instellen van de dosis.\n(a) Draai de doseerknop kloksgewijs totdat de pijl verschijnt in het doseervenster en de markering voelbaar is of visueel op één lijn ligt.\n(b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een \"0\" zichtbaar wordt in het doseervenster.\nEr kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken.\n90 (c) Draai de doseerknop kloksgewijs totdat de dosis verschijnt in het doseervenster.\nIndien een te hoge dosis wordt ingesteld, draai de doseerknop dan linksom terug totdat de correcte dosis in het doseervenster verschijnt.\nEr kan geen grotere dosis worden ingesteld dan nog aanwezig is in de patroon.\nb) Het injecteren van een dosis\n1 Was de handen.\n2 Kies een injectieplaats.\n3 Reinig de huid volgens de instructies.\n4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer.\n5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.\nInjecteer volgens de door de arts gegeven aanwijzingen.\n6 Druk de injectieknop helemaal in (totdat u een klik hoort of voelt), en wacht 5 seconden\n7 Trek de naald uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.\n8 Gebruik direct na de injectie de buitenste naaldbeschermer om de naald van de Pen los te draaien.\nVerwijder de naald van de pen.\nDit waarborgt steriliteit, en voorkomt lekkage, binnendringen van lucht, en mogelijke naaldverstoppingen.\nGebruik de naald niet opnieuw.\nGooi de naald op een verantwoorde wijze weg.\nNaalden en pennen mogen niet door verschillende personen gebruikt worden.\nDe voorgevulde pen kan gebruikt worden totdat deze leeg is.\nGooi deze op juiste wijze weg, of laat deze recyclen.\n9 Doe de dop weer op de pen.\n10 De injectieplaatsen dienen gevarieerd te worden, zodat dezelfde plaats niet vaker dan ongeveer eens per maand gebruikt wordt.\n11 De injectieknop dient volledig ingedrukt te zijn voordat de pen opnieuw gebruikt wordt.\nc) Het mengen van insulines\nMeng insuline in injectieflacons niet met insuline in patronen.\nZie rubriek 6.2.\n7.\nREGISTRATIEHOUDER\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/018 EU/1/96/007/030\n5 x 3 ml Humalog BASAL Pennen 2 x (5 x 3 ml) Humalog BASAL Pennen\n91 9.\nDATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:\n30 april 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n92 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog KwikPen 100 E/ml, oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.\nColi).\nIedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.\nVoor hulpstoffen zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nHumalog KwikPen is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVoor de behandeling van volwassenen en kinderen met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucosehomeostase.\nHumalog KwikPen is ook geïndiceerd voor de initiële stabilisatie bij diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.\nHumalog kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd.\nDe Humalog producten dienen te worden toegediend via subcutane injectie of via continue subcutane infusiepomp (zie rubriek 4.2), en kunnen, hoewel dat niet aanbevolen wordt, ook via intramusculaire injectie toegediend worden.\nIndien noodzakelijk kan Humalog ook intraveneus worden toegediend, bijvoorbeeld voor het onder controle houden van de bloedglucosespiegels tijdens ketoacidose, acute ziekten of in perioden gedurende of na operaties.\nSubcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.\nDe injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.\nEr dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog KwikPen subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.\nNa de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.\nDe patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.\nSubcutaan toegediende Humalog heeft een snel effect en heeft een kortere werkingsduur (2 tot 5 uur) in vergelijking met oplosbare insuline.\nDeze vlotte intrede van werking maakt het mogelijk om een Humalog injectie (of in het geval van toediening via continue subcutane infusie, een Humalog bolus) zeer kort voor een maaltijd te geven.\nHet tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.\nOnafhankelijk van de injectieplaats blijft de snellere aanvang van werking behouden vergeleken met oplosbare insuline.\nZoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog KwikPen afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.\n93 Humalog mag op advies van de arts worden gebruikt in combinatie met een langerwerkend humane insuline of orale sulfonylureumderivaten.\nHet gebruik van Humalog in een insuline infusiepomp Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de infusie van insuline lispro.\nVoordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp.\nLees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen.\nGebruik het juiste reservoir en catheter voor de pomp.\nVervang de infusieset iedere 48 uren.\nGebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt ingebracht.\nIn geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is.\nIndien herhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit dan aan uw arts of verpleegkundige en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen.\nEen pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van glucosespiegels.\nWanneer een onderbreking van de insulinedoorstromingwordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw arts of verpleegkundige.\nHumalog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline- infusiepomp\nIntraveneuze toediening van insuline Intraveneuze injectie van insuline lispro moet worden uitgevoerd volgens de normale klinische praktijk voor intraveneuze injecties, bijvoorbeeld door middel van een intraveneuze bolusinjectie of met een infusiesysteem.\nHet frequent controleren van de bloedglucosespiegels is noodzakelijk.\nInfusiesystemen met concentraties van insuline lispro tussen 0,1 E/ml en 1,0 E/ml in 0,9% natriumchloride of 5% dextrose zijn gedurende 48 uur stabiel bij kamertemperatuur.\nHet wordt aanbevolen het systeem helemaal klaar te maken voor gebruik voordat met de infusie naar de patiënt begonnen wordt.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor insuline lispro of een van de andere bestanddelen.\nHypoglykemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOverschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient onder strikt medische supervisie te geschieden.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.\nVoor snelwerkende insulines moet elke patiënt, ook al staat deze op basale insuline, de dosis van beide insulines optimaliseren om de glykemische controle gedurende de hele dag onder controle te houden; voornamelijk nachtelijke/nuchtere bloedglucosespiegels.\nCondities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.\nDoor een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.\nNiet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.\nHet gebruik van inadequate doseringen of stopzetting van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; situaties die potentieel levensbedreigend zijn.\n94 Ten gevolge van nierinsufficiëntie kan de insulinebehoefte verminderd zijn.\nDe insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak.\nBij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verhoging van de insulineresistentie echter leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziektes of in het geval van emotionele stoornissen.\nAanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.\nInspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.\nEen consequentie van de farmacodynamiek van kortwerkende insuline analoga is dat in geval een hypoglykemie ontstaat, deze na een injectie eerder kan optreden in vergelijking tot oplosbare humane insuline.\nHumalog dient alleen aan kinderen te worden toegediend wanneer een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulinen.\nBijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroiden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).\nDe insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, of alcohol.\nDe arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden als toevoeging aan Humalog KwikPen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nGegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.\nHet is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.\nDe insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.\nPatiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.\nEen zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.\nBij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nHet vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.\nDit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).\nPatiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de\n95 waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.\nHet afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.\nErnstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.\nGeen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.\nVaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.\nRoodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.\nDeze reactie gaat meestal in een paar dagen tot een paar weken over.\nIn sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.\nSystemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.\nHet kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.\nErnstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.\nLipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.\nHypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline actviteit ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.\nHypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.\nMilde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.\nDe correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.\nPatiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend te krijgen.\nIndien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.\nGlucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.\nZodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.\nVoortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nSnelwerkend humane insuline analogon.\nATC code A10AB04\nDe voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.\n96 Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.\nIn spierweefsel veroorzaakt insuline: toegenomen synthese van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwit, een verhoogde opname van aminozuren, afgenomen glucogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.\nInsuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).\nInsuline lispro werkt snel en heeft een kortere duur van werkzaamheid (2 tot 5 uur) vergeleken met oplosbare insuline.\nKlinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat insuline lispro de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking met oplosbare humane insuline.\nHet tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.\nZoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van insuline lispro afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.\nHet typische activiteitsprofiel na subcutane toediening staat hierna weergegeven.\nInsuline lispro Humuline Regular (oplosbaar) Hypoglykemische activiteit\n1\n2\n3\n4\n5\n6\nTijd (uren)\nDeze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.\nKlinische studies zijn uitgevoerd met kinderen (61 patiënten met een leeftijd van 2 tot 11 jaar) en kinderen en adolescenten (481 met een leeftijd van 9 tot 19 jaar), waarin insuline lispro werd vergeleken met oplosbare humane insuline.\nHet farmacodynamische profiel van insuline lispro in kinderen is gelijk aan dat van volwassenen.\nBij toepassing in subcutane infusiepompen, is aangetoond dat de behandeling met insuline lispro in lagere geglycosileerde hemoglobinespiegels resulteert in vergelijking met oplosbare insuline.\nIn een dubbel-blinde, cross over studie was de reductie in de geglycosileerde hemoglobinespiegel na 12 weken toediening 0,37 percentage punten voor insuline lispro vergeleken met 0,03 percentage punten voor oplosbare insuline (p=0,004).\nStudies met patiënten met type II diabetes die zijn ingesteld op een maximale doses sulfonylureumderivaten hebben aangetoond dat toevoeging van insuline lispro de HbA1c significant reduceert in vergelijking met sulfonylureumderivaten alleen.\nDe reductie van HbA1c zou ook worden verwacht met andere insulineproducten bijvoorbeeld oplosbare of isofane insulines.\nKlinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat insuline lispro het aantal episodes van nachtelijke hypoglykemieën verlaagt in vergelijking met oplosbare humane 97 insuline.\nIn enkele studies was de reductie van nachtelijke hypoglykemieën geassocieerd met toegenomen episodes van hypoglykemie overdag.\nDe glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.\nGlucodynamische verschillen tussen insuline lispro en oplosbare humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grote variatie in nierfunctie activiteiten.\nHet is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.\nGelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen het activiteitsprofiel (zie 5.1 hierboven) te bestuderen.\nIn patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met oplosbare humane insulines.\nIn patiënten met een type II diabetes, met een grote variatie in nierfunctie activiteiten, werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.\nIn patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met oplosbare humane insulines.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.\nStudies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.\nAcute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.\nIn dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nm-cresol (3,15 mg/ml) glycerol dibasisch natriumfosfaat.\n7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nHumalog mag niet worden gemengd met insulines gemaakt door andere producenten of met insuline van dierlijke oorsprong.\n98 6.3 Houdbaarheid\n2 Jaar.\nNa het eerste gebruik van de pen, moet de oplossing binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet bevriezen.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe oplossing is gevuld in type I glazen patronen, afgesloten met butyl of halobutyl stopjes en zuigers, en verzegeld met aluminium afdekdopjes.\nDimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.\nDe 3 ml patronen zijn ingesloten in een voorgevulde niet te hergebruiken injectiepen, genaamd de â KwikPenâ.\nNaaldjes worden niet meegeleverd.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n5 x 3 ml Humalog 100 E/ml KwikPennen 2 x (5 x 3 ml) Humalog 100 E/ml KwikPennen\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nInstructies voor gebruik en hantering\nInspecteer de Humalog KwikPen oplossing.\nDeze dient helder en kleurloos te zijn.\nGebruik Humalog KwikPen niet wanneer het troebel, visceus of licht verkleurd is, of als er vaste deeltjes zichtbaar zijn.\na) Hanteren van de voorgevulde pen Voordat de Humalog KwikPen wordt gebruikt, moet de bijgevoegde bijsluiter aandachtig worden gelezen.\nDe Humalog KwikPen moet worden gebruikt zoals aangegeven in de gebruikershandleiding.\nb) Het mengen van insulines Meng insuline in injectieflacons niet met insuline in patronen.\nZie rubriek 6.2.\n7.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/031 EU/1/96/007/032\n5 x 3 ml Humalog 100 E/ml KwikPennen.\n2 x (5 x 3 ml) Humalog 100 E/ml KwikPennen.\n99 9.\nDATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:\n30 april 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n100 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix25 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.\nColi).\nIedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.\nHumalog Mix25 bestaat voor 25% uit insuline lispro oplossing en voor 75% uit insuline lispro protamine suspensie.\nVoor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nHumalog Mix25 is een witte, steriele suspensie.\n4 KLINISCHE GEGEVENS\n4.1.\nTherapeutische indicaties\nHumalog Mix25 is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.\nHumalog Mix25 kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd.\nHumalog Mix25 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie.\nHumalog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.\nSubcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.\nDe injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.\nEr dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog Mix25 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.\nNa de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.\nDe patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.\nDe vlotte intrede en vroege piek activiteit van Humalog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Humalog Mix25.\nDit maakt het mogelijk om Humalog Mix25 zeer dichtbij een maaltijd te geven.\nDe werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (BASAL) component in de Humalog Mix25 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (isofaan).\nHet tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.\nZoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog Mix25 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.\n101 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.\nHypoglykemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHumalog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.\nOverschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.\nCondities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.\nDoor een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.\nNiet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.\nToediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.\nDe insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak; echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.\nAanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.\nInspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.\nToediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van substanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).\nDe insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.\nHet mengen van Humalog Mix25 met andere insulines is niet onderzocht.\n102 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog Mix25 KwikPen.\n4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding\nGegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.\nHet is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.\nDe insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.\nPatiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.\nEen zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.\nBij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nHet vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.\nDit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).\nPatiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.\nHet afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.\nErnstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.\nGeen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.\nVaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.\nRoodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.\nDeze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.\nIn sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.\nSystemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.\nHet kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.\nErnstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.\nLipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.\nHypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.\n103 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.\nMilde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.\nDe correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.\nPatiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.\nIndien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.\nGlucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.\nZodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.\nVoortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nATC-code:\nA10A D04.\nHumalog Mix25 is een voorgemengde suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon).\nDe voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.\nVerder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.\nIn spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.\nInsuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).\nDe vlotte intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Humalog Mix25.\nHumalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur.\nKlinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat Humalog Mix25 de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking het humane insuline mengsel 30/70.\nIn één klinische studie was er â s nachts (3.00 uur) een kleine (0,38 mmol/l) toename van de bloedglucosespiegel.\n104 De farmacodynamiek van Humalog Mix25 en Humalog BASAL staat in de volgende afbeelding weergegeven.\nHypo-glykemische activiteit\nTijd (uren)\nDeze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.\nDe glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.\nGlucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.\nHet is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.\nIn twee, 8 maanden durende, open label crossover studies werden type 2 diabetes patiënten die ofwel voor het eerst met insuline werden behandeld danwel al eerder één tot twee injecties insuline gebruikten, gedurende 4 maanden behandeld met Humalog Mix25 (tweemaal daags toegediend in combinatie met metformine) en insuline glargine (éénmaal daags toegediend in combinatie met metformine) in een gerandomiseerde volgorde.\n105 Gedetailleerde informatie wordt gegeven in de onderstaande tabel.\nNiet eerder met insuline behandelde patiënten n = 78\nWel eerder met insuline behandelde patiënten n = 97\nGemiddelde totale dagelijkse insuline dosis op eindpunt\n0,63 E/kg\n0,42 E/kg\nHemoglobine A1c â afname1\n1,30% (baseline gemiddelde = 8,7%)\n1,00% (baseline gemiddelde = 8,5%)\nAfname van het gemiddelde van de gecombineerde ochtend / avond 2-uur postprandiale bloedglucose1\n3,46 mmol\n2,48 mmol\nAfname van het gemiddelde nuchtere bloedglucose gehalte1\n0,55 mmol\n0,65 mmol\nIncidentie hypoglykemie op eindpunt\n25%\n25%\nGewichtstoename2 1\n2,33 kg\n0,96 kg\nvan baseline tot einde in de behandelingsarm met Humalog Mix25 2 bij patiënten gerandomiseerd voor Humalog Mix25 gedurende de eerste crossover periode\n5.2.\nFarmacokinetische gegevens\nDe farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.\nDe farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan.\nDe farmacokinetiek van Humalog Mix25 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten.\nGelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1).\nIn patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\nIn patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.\nIn patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\n5.3.\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.\nStudies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.\nAcute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.\nIn dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1.\nLijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat m-cresol (1,76 mg/ml) fenol (0,80 mg/ml)\n106 glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat.\n7 H2O zinkoxide water voor injectie.\nZoutzuur, natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.\n6.2.\nGevallen van onverenigbaarheid\nMenging van Humalog Mix25 met andere insulines is niet bestudeerd.\nDoor het ontbreken van studies naar verenigbaarheid, moet dit geneesmiddel niet worden gemengd met een ander geneesmiddel.\n6.3.\nHoudbaarheid\n2 Jaar.\nNa het eerste gebruik van de pen, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet bevriezen.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes.\nDimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.\nDe 3 ml patronen zijn ingesloten in een niet te hergebruiken injectiesysteem, genoemd de KwikPen.\nNaalden worden niet meegeleverd.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n5 x 3 ml Humalog Mix25 100 E/ml KwikPennen.\n2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix25 100 E/ml KwikPennen.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nInstructies voor gebruik en hantering\nDe KwikPen dient onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nIndien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is.\nDe patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\nHet hanteren van de voorgevulde pen Voordat de Humalog KwikPen wordt gebruikt, moet de bijgevoegde bijsluiter aandachtig worden gelezen.\nDe Humalog KwikPen moet worden gebruikt zoals aangegeven in de gebruikershandleiding.\n107 7.\nREGISTRATIEHOUDER\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/033 5 x 3 ml Humalog Mix25 100 E/ml KwikPennen EU/1/96/007/034\n2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix25 100 E/ml KwikPennen\n9.\nDATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:\n30 april 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n108 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix50 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.\nColi).\nIedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.\nHumalog Mix50 bestaat voor 50% uit insuline lispro oplossing en voor 50% uit insuline lispro protamine suspensie.\nVoor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nHumalog Mix50 is een witte, steriele suspensie\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1.\nTherapeutische indicaties\nHumalog Mix50 is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase.\n4.2.\nDosering en wijze van toediening\nDe dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.\nHumalog Mix50 kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd.\nHumalog Mix50 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie Humalog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.\nSubcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.\nDe injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.\nEr dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog Mix50 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.\nNa de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.\nDe patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.\nDe vlotte intrede en vroege piek activiteit van Humalog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Humalog Mix50.\nDit maakt het mogelijk om Humalog Mix50 zeer dichtbij een maaltijd te geven.\nDe werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (BASAL) component in de Humalog Mix50 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (isofaan).\nHet tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.\nZoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog Mix50 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.\n109 4.3.\nContra-indicaties\nOvergevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.\nHypoglykemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHumalog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.\nOverschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.\nCondities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.\nDoor een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.\nNiet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.\nToediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.\nDe insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak; echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.\nAanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.\nInspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.\nToediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van susbstanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).\nDe insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.\nHet mengen van Humalog Mix50 met andere insulines is niet onderzocht.\n110 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog Mix50 KwikPen.\n4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding\nGegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.\nHet is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.\nDe insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.\nPatiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.\nEen zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.\nBij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nHet vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.\nDit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).\nPatiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.\nHet afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.\nErnstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.\nGeen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.\nVaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.\nRoodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.\nDeze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.\nIn sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.\nSystemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.\nHet kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.\nErnstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.\nLipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.\nHypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.\n111 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.\nMilde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.\nDe correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.\nPatiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.\nIndien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.\nGlucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.\nZodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.\nVoortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1.\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nATC-code:\nA10A D04 Humalog Mix50 is een voorgemengde suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon).\nDe voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.\nVerder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.\nIn spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.\nInsuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).\nDe vlotte intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Humalog Mix50.\nBASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur.\n112 De farmacodynamiek van Humalog Mix50 en BASAL staat in de volgende afbeelding weergegeven.\nHumalog Mix50 NPL\nHypo-glykemische activiteit\n4\n8\n12\n16\n20\n24\nTijd (uren)\nDeze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.\nDe glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.\nGlucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.\nHet is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.\n5.2.\nFarmacokinetische gegevens\nDe farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.\nDe farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan.\nDe farmacokinetiek van Humalog Mix50 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten.\nGelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1).\nIn patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\nIn patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.\nIn patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\n5.3.\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.\nStudies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.\nAcute,1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.\n113 In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1.\nLijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat m-cresol (2,20 mg/ml) fenol (1,00 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat.\n7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7.0-7,8.\n6.2.\nGevallen van onverenigbaarheid\nMenging van Humalog Mix50 met andere insulines is niet bestudeerd.\nDoor het ontbreken van studies naar verenigbaarheid, moet dit geneesmiddel niet worden gemengd met een ander geneesmiddel.\n6.3.\nHoudbaarheid\n2 Jaar.\nNa het eerste gebruik van de pen, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet bevriezen.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes.\nDimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.\nDe 3 ml patronen zijn ingesloten in een niet te hergebruiken injectiesysteem, genoemd de â KwikPenâ.\nNaalden worden niet meegeleverd.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n5 x 3 ml Humalog Mix50 100 E/ml KwikPennen.\n2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix50 100 E/ml KwikPennen\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen\nAlle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nInstructies voor gebruik en hantering\nDe KwikPen dient onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nIndien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud\n114 gemengd is.\nDe patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\nHet hanteren van de voorgevulde pen Voordat de Humalog KwikPen wordt gebruikt, moet de bijgevoegde bijsluiter aandachtig worden gelezen.\nDe Humalog KwikPen moet worden gebruikt zoals aangegeven in de gebruikershandleiding.\n7.\nREGISTRATIEHOUDER\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/035 EU/1/96/007/036\n5 x 3 ml Humalog Mix50 100 E/ml KwikPennen 2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix50 100 E/ml KwikPennen\n9.\nDATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:\n30 april 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n115 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog BASAL 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.\nColi).\nIedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.\nHumalog BASAL bestaat uit insuline lispro protamine suspensie.\nVoor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nHumalog BASAL is een witte, steriele suspensie.\n4 KLINISCHE GEGEVENS\n4.1.\nTherapeutische indicaties\nHumalog BASAL is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase.\n4.2.\nDosering en wijze van toediening\nDe dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.\nHumalog BASAL kan gemengd worden met of gegeven worden met Humalog.\nHumalog BASAL dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie.\nHumalog BASAL dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.\nSubcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.\nDe injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.\nEr dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog BASAL subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.\nNa de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.\nDe patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.\nHumalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van 15 uur.\nHet tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.\nZoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog BASAL afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.\n116 4.3.\nContra-indicaties\nOvergevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.\nHypoglykemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nHumalog BASAL dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.\nOverschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.\nCondities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.\nDoor een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.\nNiet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.\nToediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.\nDe insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.\nAanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.\nInspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.\nToediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).\nDe insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.\nMenging van Humalog BASAL anders dan met Humalog is niet onderzocht.\n117 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog BASAL 100 E/ml KwikPen.\n4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding\nGegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.\nHet is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.\nDe insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.\nPatiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.\nEen zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.\nBij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nHet vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.\nDit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).\nPatiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.\nHet afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.\nErnstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.\nGeen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.\nVaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.\nRoodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.\nDeze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.\nIn sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.\nSystemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.\nHet kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.\nErnstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.\nLipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.\nHypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.\n118 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.\nMilde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.\nDe correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.\nPatiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.\nIndien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.\nGlucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.\nZodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.\nVoortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1.\nFarmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep: een middellangwerkend humane insuline analogon.\nATC-code:\nA10A C04.\nDe voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.\nVerder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.\nIn spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.\nHumalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat zeer vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van 15 uur.\nDe glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.\nGlucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.\nHet is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.\n5.2.\nFarmacokinetische gegevens\nHumalog BASAL heeft een verlengd absorptieprofiel, waarbij ongeveer 6 uur na toediening de maximale insuline concentratie wordt bereikt.\nGelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen het glucose gebruik te bestuderen.\nIn patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\nIn patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.\nIn patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.\n119 5.3.\nGegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.\nStudies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.\nAcute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.\nIn dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1.\nLijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat m-cresol (1,76 mg/ml) fenol (0,80 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat.\n7 H2O zinkoxide water voor injectie.\nZoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.\n6.2.\nGevallen van onverenigbaarheid\nMenging van Humalog BASAL met andere insulines dan Humalog is niet bestudeerd.\nDit geneesmiddel moet niet worden gemengd met een ander geneesmiddel dan Humalog.\n6.3.\nHoudbaarheid\n2 Jaar.\nNa het eerste gebruik van de pen, moet de suspensie binnen 21 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet bevriezen.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nDe suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes.\nDimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.\nDe 3 ml patronen zijn ingesloten in een niet te hergebruiken injectiesysteem, genoemd de â KwikPenâ.\nNaalden worden niet meegeleverd.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n5 x 3 ml Humalog BASAL 100 E/ml KwikPennen 2 x (5 x 3 ml) Humalog BASAL 100 E/ml KwikPennen\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen\n120 Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nInstructies voor gebruik en hantering\nDe KwikPen dient onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nIndien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is.\nDe patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\nHet hanteren van de voorgevulde pen Voordat de Humalog KwikPen wordt gebruikt, moet de bijgevoegde bijsluiter aandachtig worden gelezen.\nDe Humalog KwikPen moet worden gebruikt zoals aangegeven in de gebruikershandleiding.\n7.\nREGISTRATIEHOUDER\nEli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/037 EU/1/96/007/038\n5 x 3 ml Humalog BASAL 100 E/ml KwikPennen 2 x (5 x 3 ml) Humalog BASAL 100 E/ml KwikPennen\n9.\nDATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:\n30 april 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n121 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n122 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNamen en adressen van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel\nFermentation:\nEli Lilly and Company, Lilly Technology Center Building 333 and 324, Indianapolis, Indiana, USA Lilly del Caribe, Inc., Puerto Rico Industrial Park, 12.3 KM (PR05), 65th Infantry Road, Carolina, Puerto Rico 00985 Granule Recovery:\nEli Lilly and Company, Lilly Technology Center Building 130, Indianapolis, Indiana, USA Lilly del Caribe, Inc., Puerto Rico Industrial Park, 12.3 KM (PR05), 65th Infantry Road, Carolina, Puerto Rico 00985\nNamen en adressen van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nFlacons\nLilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk.\nLilly Pharma Fertingung und Distribution GmbH & Co.\nKG, Teichweg 3, 35396, Giessen, Duitsland.\nPatronen en wegwerppennen, genaamd de â Penâ\nLilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk.\nPatronen en wegwerppennen, genaamd de â Penâ, behalve de Humalog BASAL presentaties.\nEli Lilly Italia S.p.A., Via A.\nGramsci 731-733, 50019 Sesto Fiorentino, Florence, Italië.\nWegwerppennen, genaamd de â KwikPenâ\nLilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk.\nLilly Pharma Fertingung und Distribution GmbH & Co.\nKG, Teichweg 3, 35396, Giessen, Duitsland.\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n- VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE\nVERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\n- VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN\nDOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n123 ETIKETTERING EN BIJSLUITER\n124 A.\nETIKETTERING\n125 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (1 INJECTIEFLACON)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog 100 E/ml oplossing voor injectie in injectieflacon Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nInsuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie, 1 x 10 ml injectieflacon\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n126 Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.\nEenmaal in gebruik kunnen de injectieflacons tot 28 dagen worden bewaard.\nInjectieflacons in gebruik dienen beneden + 30°C te worden bewaard.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n127 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (2 INJECTIEFLACONS)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog 100 E/ml oplossing voor injectie in injectieflacon Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nInsuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie, 2 x 10 ml injectieflacons\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n128 Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.\nEenmaal in gebruik kunnen de injectieflacons tot 28 dagen worden bewaard.\nInjectieflacons in gebruik dienen beneden + 30°C te worden bewaard.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/020\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n129 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (5 X 1 INJECTIEFLACON)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog 100 E/ml oplossing voor injectie in injectieflacon Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nInsuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons.\nNiet afzonderlijk verkopen.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n130 Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.\nEenmaal in gebruik kunnen de injectieflacons tot 28 dagen worden bewaard.\nInjectieflacons in gebruik dienen beneden + 30°C te worden bewaard.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/021\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n131 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nHumalog 100 E/ml oplossing voor injectie in injectieflacon Insuline lispro Subcutaan en intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml (3,5 mg/ml)\n6.\nOVERIGE\n132 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (5 x 3 ml patronen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog 100 E/ml oplossing voor injectie in patronen Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nInsuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie.\nNatriumhydroxideen/of zoutzuur kunnen zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie, 5 x 3 ml patronen\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nDeze patronen zijn alleen voor gebruik in een 3 ml pen.\nIndien gewoonlijk een flacon van 40 E/ml wordt voorgeschreven, neem dan geen insuline uit een patroon van 100 E/ml met een 40 E/ml spuit.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n133 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.\nEenmaal in gebruik kunnen de patronen tot 28 dagen worden bewaard.\nAls de patroon in de pen is geplaatst moeten de patroon en de pen worden bewaard beneden de + 30ºC en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/004\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nOplichten en trekken om te openen.\nVERPAKKING IS GEOPEND.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n134 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml patronen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog 100 E/ml oplossing voor injectie in patronen Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nInsuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie.\nNatriumhydroxide en/of zoutzuur kunnen zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) patronen.\nNiet afzonderlijk verkopen.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nDeze patronen zijn alleen voor gebruik in een 3 ml pen.\nIndien gewoonlijk een flacon van 40 E/ml wordt voorgeschreven, neem dan geen insuline uit een patroon van 100 E/ml met een 40 E/ml spuit.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n135 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.\nEenmaal in gebruik kunnen de patronen tot 28 dagen worden bewaard.\nAls de patroon in de pen is geplaatst moeten de patroon en de pen worden bewaard beneden de + 30ºC en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/023\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nOplichten en trekken om te openen.\nVERPAKKING IS GEOPEND.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n136 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nHumalog 100 E/ml oplossing voor injectie in patronen Insuline lispro Subcutaan en intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml (3,5 mg/ml)\n6.\nOVERIGE\n137 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS FLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacons.\n25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, 1 X 10 ml flacon\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nVoorzichtig resuspenderen.\nZie bijgesloten informatie.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n138 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.\nWanneer de injectieflacons in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30°C.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/005\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n139 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP ETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nHumalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacons.\n25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml (3,5 mg/ml)\nEU/1/96/007/005\n6 OVERIGE\n140 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (5 x 3 ml patronen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen.\n25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, 5 x 3 ml patronen\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nVoorzichtig resuspenderen.\nZie bijgesloten informatie.\nDeze patronen zijn alleen bestemd voor gebruik in 3 ml pennen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n141 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.\nWanneer de patronen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard.\nNa het plaatsen in de pen, moet het patroon en de pen beneden + 30°C worden bewaard en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/008\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nOplichten en trekken om te openen.\nVERPAKKING IS GEOPEND.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n142 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml patronen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen.\n25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) patronen.\nNiet afzonderlijk verkopen.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nVoorzichtig resuspenderen.\nZie bijgesloten informatie.\nDeze patronen zijn alleen bestemd voor gebruik in 3 ml pennen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n143 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.\nWanneer de patronen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard.\nNa het plaatsen in de pen, moet het patroon en de pen beneden + 30°C worden bewaard en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/024\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nOplichten en trekken om te openen.\nVERPAKKING IS GEOPEND.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n144 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nHumalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen.\n25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml (3,5 mg/ml)\n6 OVERIGE\n145 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacons.\n50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, 1 X 10 ml flacon\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nVoorzichtig resuspenderen.\nZie bijgesloten informatie.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n146 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.\nWanneer de injectieflacons in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30°C.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/019\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n147 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nHumalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacons.\n50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml (3,5 mg/ml)\nEU/1/96/007/019\n6.\nOVERIGE\n148 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (5 x 3 ml patronen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen.\n50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, 5 x 3 ml patronen\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nVoorzichtig resuspenderen.\nZie bijgesloten informatie.\nDeze patronen zijn alleen bestemd voor gebruik in 3 ml pennen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n149 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.\nWanneer de patronen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard.\nNa het plaatsen in de pen, moet het patroon en de pen beneden + 30°C worden bewaard en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/006\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nOplichten en trekken om te openen.\nVERPAKKING IS GEOPEND\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n150 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml patronen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen.\n50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) patronen.\nNiet afzonderlijk verkopen.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nVoorzichtig resuspenderen.\nZie bijgesloten informatie.\nDeze patronen zijn alleen bestemd voor gebruik in 3 ml pennen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n151 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.\nWanneer de patronen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard.\nNa het plaatsen in de pen, moet het patroon en de pen beneden + 30°C worden bewaard en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/025\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nOplichten en trekken om te openen.\nVERPAKKING IS GEOPEND\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n152 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nHumalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen.\n50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml (3,5 mg/ml)\n6.\nOVERIGE\n153 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog BASAL 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen.\nInsuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nInsuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, 5 X 3 ml patronen\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nVoorzichtig resuspenderen.\nZie bijgesloten informatie.\nDeze patronen zijn alleen bestemd voor gebruik in 3 ml pennen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n154 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.\nWanneer de patronen in gebruik zijn, kunnen deze tot 21 dagen worden bewaard.\nNa het plaatsen in de pen, moet het patroon en de pen beneden + 30°C worden bewaard en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/010\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nOplichten en trekken om te openen.\nVERPAKKING IS GEOPEND\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n155 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml patronen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog BASAL 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nInsuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) patronen.\nNiet afzonderlijk verkopen.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nVoorzichtig resuspenderen.\nZie bijgesloten informatie.\nDeze patronen zijn alleen bestemd voor gebruik in 3 ml pennen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n156 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.\nWanneer de patronen in gebruik zijn, kunnen deze tot 21 dagen worden bewaard.\nNa het plaatsen in de pen, moet het patroon en de pen beneden + 30°C worden bewaard en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/029\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nOplichten en trekken om te openen.\nVERPAKKING IS GEOPEND\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n157 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nHumalog BASAL 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen.\nInsuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml (3,5 mg/ml)\n6.\nOVERIGE\n158 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (5 x 3 ml Pennen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Pen 100 E/ml oplossing voor injectie.\nInsuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nInsuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie, 5 x 3 ml pennen\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES DE BIJSLUITER.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\n159 Niet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.\nEenmaal in gebruik kunnen de pennen tot 28 dagen worden bewaard.\nPennen in gebruik dienen beneden + 30°C te worden bewaard en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/015\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nNeem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.\nVolg de voorbereiding instructies\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n160 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 mlPennen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Pen 100 E/ml oplossing voor injectie.\nInsuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nInsuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) Pennen.\nNiet afzonderlijk verkopen.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES DE BIJSLUITER.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n161 Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.\nEenmaal in gebruik kunnen de pennen tot 28 dagen worden bewaard.\nPennen in gebruik dienen beneden + 30°C te worden bewaard en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/026\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nNeem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.\nVolg de voorbereiding instructies\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n162 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nHumalog Pen 100 E/ml oplossing voor injectie.\nInsuline lispro Subcutaan en intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml (3,5 mg/ml)\n6.\nOVERIGE\n163 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (5 x 3 ml Pennen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix25 100 E/ml Pen suspensie voor injectie.\n25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, 5 x 3 ml pennen\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nVoorzichtig resuspenderen.\nZie bijgesloten informatie.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n164 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.\nWanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/016\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nNeem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.\nVolg de voorbereiding instructies.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n165 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix25 100 E/ml Pen suspensie voor injectie.\n25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) Pennen.\nNiet afzonderlijk verkopen.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nVoorzichtig resuspenderen.\nZie bijgesloten informatie.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n166 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.\nWanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/027\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nNeem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.\nVolg de voorbereiding instructies.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n167 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nHumalog Mix25 100 E/ml Pen suspensie voor injectie.\n25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml (3,5 mg/ml)\n6.\nOVERIGE\n168 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (5 x 3 ml Pennen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix50 100 E/ml Pen suspensie voor injectie.\n50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, 5 x 3 ml pennen\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nVoorzichtig resuspenderen.\nZie bijgesloten informatie.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n169 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.\nWanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/017\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nNeem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.\nVolg de voorbereiding instructies.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n170 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix50 100 E/ml Pen suspensie voor injectie.\n50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) Pennen.\nNiet afzonderlijk verkopen.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nVoorzichtig resuspenderen.\nZie bijgesloten informatie.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n171 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.\nWanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/028\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nNeem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.\nVolg de voorbereiding instructies.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n172 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nHumalog Mix50 100 E/ml Pen suspensie voor injectie.\n50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie.\nSubcutaan gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml (3,5 mg/ml)\n6.\nOVERIGE\n173 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (5 x 3 ml Pennen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog BASAL 100 E/ml Pen suspensie voor injectie.\nInsuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nInsuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, 5 X 3 ml pennen\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nVoorzichtig resuspenderen.\nZie bijgesloten informatie.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n174 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.\nWanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 21 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/018\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nNeem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.\nVolg de voorbereiding instructies.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n175 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog BASAL 100 E/ml Pen suspensie voor injectie.\nInsuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nInsuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) Pennen.\nNiet afzonderlijk verkopen.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nVoorzichtig resuspenderen.\nZie bijgesloten informatie.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n176 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.\nWanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 21 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/030\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nNeem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.\nVolg de voorbereiding instructies.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n177 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nHumalog BASAL 100 E/ml Pen suspensie voor injectie.\nInsuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml (3,5 mg/ml)\n6.\nOVERIGE\n178 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (5 x 3 ml Pennen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog 100 E/ml KwikPen oplossing voor injectie.\nInsuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nInsuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie, 5 x 3 ml voorgevulde pennen\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES DE BIJSLUITER.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\n179 Niet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.\nEenmaal in gebruik kunnen de pennen tot 28 dagen worden bewaard.\nPennen in gebruik dienen beneden + 30°C te worden bewaard en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/031\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nNeem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n180 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog 100 E/ml KwikPen oplossing voor injectie.\nInsuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nInsuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) voorgevulde pennen.\nNiet afzonderlijk verkopen.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan en intraveneus gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES DE BIJSLUITER.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n181 Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.\nEenmaal in gebruik kunnen de pennen tot 28 dagen worden bewaard.\nPennen in gebruik dienen beneden + 30°C te worden bewaard en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/032\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nNeem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n182 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nHumalog 100 E/ml KwikPen oplossing voor injectie.\nInsuline lispro Subcutaan en intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml (3,5 mg/ml)\n6.\nOVERIGE\n183 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (5 x 3 ml Pennen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix25 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie.\n25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, 5 x 3 ml voorgevulde pennen\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nVoorzichtig resuspenderen.\nZie bijgesloten informatie.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n184 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.\nWanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/033\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nNeem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n185 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix25 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie.\n25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) voorgevulde pennen.\nNiet afzonderlijk verkopen.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nVoorzichtig resuspenderen.\nZie bijgesloten informatie.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n186 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.\nWanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/034\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nNeem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n187 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nHumalog Mix25 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie.\n25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml (3,5 mg/ml)\n6.\nOVERIGE\n188 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (5 x 3 ml Pennen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix50 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie.\n50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, 5 x 3 ml voorgevulde pennen\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nVoorzichtig resuspenderen.\nZie bijgesloten informatie.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\n189 Niet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.\nWanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/035\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nNeem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n190 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog Mix50 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie.\n50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\n50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) voorgevulde pennen.\nNiet afzonderlijk verkopen.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nVoorzichtig resuspenderen.\nZie bijgesloten informatie.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n191 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.\nWanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/036\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nNeem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n192 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nHumalog Mix50 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie.\n50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie.\nSubcutaan gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml (3,5 mg/ml)\n6.\nOVERIGE\n193 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog BASAL 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie.\nInsuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nInsuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, 5 X 3 ml voorgevulde pennen\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nVoorzichtig resuspenderen.\nZie bijgesloten informatie.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\n194 Niet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.\nWanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 21 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/037\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nNeem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n195 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumalog BASAL 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie.\nInsuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nInsuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) voorgevulde pennen.\nNiet afzonderlijk verkopen.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nBELANGRIJK:\nLEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.\nVoorzichtig resuspenderen.\nZie bijgesloten informatie.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n196 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nNiet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.\nWanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 21 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEli Lilly Nederland B.V.\nGrootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/007/038\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\nNeem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\n197 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nHumalog BASAL 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie.\nInsuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml (3,5 mg/ml)\n6.\nOVERIGE\n198 B.\nBIJSLUITER\n199 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHumalog 100 E/ml, oplossing voor injectie in injectieflacon (insuline lispro)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Humalog en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Humalog gebruikt 3.\nHoe wordt Humalog gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Humalog 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS HUMALOG EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHumalog wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.\nHet heeft een snellere intrede van werking dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.\nWanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).\nHumalog is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.\nHet werkt erg snel en werkt korter dan opgeloste insuline (2 tot 5 uur).\nGewoonlijk zult u Humalog gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd\nUw dokter kan u vertellen Humalog te gebruiken als ook een langerwerkend insuline.\nElk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.\nVerander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.\nWees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.\nHumalog is geschikt voor gebruik bij volwassenen en kinderen.\nHumalog kan worden gebruikt bij kinderen indien een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulines, bijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG GEBRUIKT\nGebruik Humalog niet\n- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.\nVerderop in\ndeze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen\nvan Humalog.\nWees extra voorzichtig met Humalog\n- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt\nu de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.\nDe waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.\nU moet zorgvuldig bedenken\n200 wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.\nU dient altijd uw bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.\n- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar\nhumane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.\nAls u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.\n- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of\ndiabetesverpleegkundige.\n- Bent u onlangs ziek geweest?\n- Heeft u problemen met uw nieren of lever?\n- Levert u meer inspanning dan normaal?\n- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.\n- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het\nbuitenland te gaan.\nHet tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen\nUw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucose verlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.\nVertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding\nBent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?\nDe insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.\nVraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.\nIn alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).\nU dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:\n- vaak optredende aanvallen van hypoglykemie\n- afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie\n3.\nHOE WORDT HUMALOG GEBRUIKT\nControleer altijd de verpakking en het etiket van de flacon op de naam en het type insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.\nVerzeker u ervan dat u de Humalog ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.\nVolg bij gebruik van Humalog nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts.\nDosering\n- Gewoonlijk injecteert u Humalog binnen de 15 minuten voor de maaltijd.\nIndien nodig, kunt u\nkort na de maaltijd injecteren.\nEchter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag\n201 nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.\nDeze instructies zijn alleen voor u.\nVolg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.\n- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een\nHumalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.\nDit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.\n- Injecteer Humalog onderhuids.\nU dient alleen in een spier te injecteren, als de dokter dat verteld\nheeft.\nVoorbereiding van Humalog\n- Humalog is al opgelost in water, dus hoeft niet te worden gemengd.\nHet dient alleen gebruikt te\nworden wanneer het op water lijkt.\nHet moet helder zijn, kleurloos, en geen vaste deeltjes bevatten.\nControleer dit voor iedere injectie.\nInjecteren van Humalog\n- Was eerst uw handen\n- Maak de huid waar u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.\nDesinfecteer het\nrubberstopje op de injectieflacon, maar verwijder het stopje niet.\n- Gebruik een schone, steriele spuit en naald om het rubbertje aan te prikken en de gewenste\nhoeveelheid Humalog op te zuigen.\nUw dokter of iemand op de kliniek zal u uitleggen hoe u dit het beste kunt doen.\nGebruik geen naalden en spuiten die anderen gebruiken.\n- Injecteer onderhuids, zoals het u is aangeleerd.\nInjecteer niet direct in een bloedvat.\nLaat na de\ninjectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.\nMasseer de injectieplaats niet.\nZorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.\nHet maakt niet uit welke injectieplaats u gebruikt, in de bovenarm, de dijen, de billen, of in de buik, uw Humalog injectie zal sneller werken dan oplosbare humane insuline.\n- Uw dokter zal u uitleggen of u Humalog dient te mengen met een van de andere humane insulines.\nBijvoorbeeld, als u een mengsel dient toe te dienen, zuig dan eerst de Humalog op in de spuit, voor de langwerkende insuline.\nInjecteer dit zo spoedig mogelijk na menging.\nDoe dit iedere keer op deze wijze.\nU dient Humalog gewoonlijk niet te mengen met een van de humane insuline mengsels.\nHumalog dient nooit gemengd te worden met insulines gemaakt door andere producenten of dierlijke insulines.\n- U moet Humalog niet intraveneus toedienen.\nInjecteer Humalog zoals uw arts of verpleegkundige\nhet aan u heeft uitgelegd.\nAlleen uw arts kan Humalog intraveneus toedienen.\nDe arts zal dit alleen doen onder speciale omstandigheden, zoals operaties of als u ziek bent en uw glucosespiegel te hoog is.\nHet gebruik van Humalog in een insuline infusiepomp\n- Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de\ninfusie van insuline lispro.\nVoordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp.\nLees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen.\n- Verzeker u ervan het juiste reservoir en catheter voor de pomp te gebruiken.\n- Vervang de infusieset iedere 48 uur.\nGebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt\ningebracht.\n- In geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is.\nIndien\nherhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit aan uw dokter of kliniek en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen.\n- Een pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van\nglucosespiegels.\nWanneer een onderbreking van de insulinedoorstromingwordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw dokter of kliniek.\n- Humalog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline-\ninfusiepomp\n202 Wat u moet doen als u meer van Humalog heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog gebruikt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.\nControleer uw bloedglucosegehalte.\nAls uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.\nEet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.\nMeestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.\nAls u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.\nEen injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.\nEet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.\nAls u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.\nVraag uw dokter u te informeren over glucagon.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog te gebruiken Indien u minder Humalog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nControleer uw bloedglucosewaarde.\nAls een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).\n- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog.\n- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.\n- Neem altijd suikerklontjes mee.\nAls u stopt met gebruik van Humalog Indien u minder Humalog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nWijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Humalog bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nPlaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).\nSommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.\nDeze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.\nMeld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.\nAlgehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).\nDe klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling\n- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.\nAls u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog vertel dit direct aan uw dokter.\nLipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).\nAls u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nVaak voorkomende problemen van suikerziekte\nA.\nHypoglykemie\nHypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.\nDit kan komen door:\n- u gebruikt te veel Humalog of andere insuline;\n203\n- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;\n- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;\n- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);\n- uw insulinebehoefte is veranderd; of\n- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.\nAlcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.\nDe eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn\n- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.\nIndien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.\nB.\nHyperglykemie en diabetische ketoacidose\nHyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.\nHyperglykemie kan veroorzaakt worden door:\n- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;\n- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;\n- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of\n- koorts, infecties of emotionele stress.\nHyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.\nDe eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.\nDeze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst\n- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.\nErnstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.\nZoek onmiddellijk medische hulp.\nC.\nZiektes\nAls u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.\nZelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.\nTest uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.\n5.\nHOE BEWAART U HUMALOG\nVoorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).\nNiet laten bevriezen.\nEenmaal in gebruik kunt u Humalog nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).\nBewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Humalog niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nGebruik Humalog niet als het gekleurd is of als het vaste deeltjes bevat.\nGebruik het alleen indien het eruit ziet als water.\nControleer dit elke keer voordat u zich injecteert.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n204 6 AANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Humalog 100 E/ml oplossing voor injectie in injectieflacon\n- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.\nInsuline lispro wordt in het laboratorium\ngeproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.\nHet is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.\nInsuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.\n- De andere bestanddelen zijn: m-cresol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, zinkoxide en\nwater voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\nHoe ziet Humalog er uit en de inhoud van de verpakking Humalog 100 E/ml oplossing voor injectie is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing en bevat 100 eenheden van insuline lispro per ml (100 E/ml) oplossing voor injectie.\nElke injectieflacon bevat 1000 eenheden (10 ml).\nHumalog 100 E/ml, oplossing voor injectie in injectieflacon wordt geleverd in een verpakkingen van 1 flacon, 2 flacons of een meervoudige verpakking van 5 x 1 flacon.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nRegistratiehouder en fabrikant Humalog 100 E/ml oplossing voor injectie in injectieflacon wordt gemaakt door:\n- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,\n- Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co, KG, Teichweg 3, 35396, Giessen,\nDuitsland,\nDe handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.\n205 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40\nMagyarország Lilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100\nÄ eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111\nMalta Charles de Giorgio Ltd.\nTel: + 356 25600 500\nDanmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100\nNederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800\nDeutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222\nNorge Eli Lilly Norge A.S.\nTlf: + 47 22 88 18 00\nEesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100\nÃsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.\nTel: + 43-(0) 1 711 780\nÎλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.\nΤηλ: +30 210 629 4600\nPolska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel: +48 (0) 22 440 33 00\nEspaña Lilly S.A.\nTel: + 34-91 663 50 00\nPortugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600\nFrance Lilly France S.A.S.\nTél: +33-(0) 1 55 49 34 34\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000\nIreland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377\nSlovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0) 1 580 00 10\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi + 354 540 8000\nSlovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111\nItalia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39- 055 42571\nSuomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250\nÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000\nSverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800\nLatvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ\nUnited Kingdom Eli Lilly and Company Limited\n206 Tel: +371 7364000\nTel: + 44-(0) 1256 315999\nLietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n207 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHumalog 100 E/ml, oplossing voor injectie in patronen (insuline lispro)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Humalog en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Humalog gebruikt 3.\nHoe wordt Humalog gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Humalog 6.\nAanvullende informatie\n1 WAT IS HUMALOG EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHumalog wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.\nHumalog heeft een snellere intrede van werking dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.\nWanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).\nHumalog is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.\nHet werkt erg snel en werkt korter dan opgeloste insuline (2 tot 5 uur).\nGewoonlijk zult u Humalog gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd.\nUw dokter kan u vertellen Humalog te gebruiken als ook een langerwerkend insuline.\nElk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.\nVerander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.\nWees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.\nHumalog is geschikt voor gebruik bij volwassenen en kinderen.\nHumalog kan worden gebruikt bij kinderen indien een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulines, bijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd.\n2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG GEBRUIKT\nGebruik Humalog niet\n- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.\nVerderop in\ndeze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen\nvan Humalog.\nWees extra voorzichtig met Humalog\n- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt\nu de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.\nDe waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.\nU moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.\nU dient altijd uw\n208 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.\n- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar\nhumane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.\nAls u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.\n- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of\ndiabetesverpleegkundige.\n- Bent u onlangs ziek geweest?\n- Heeft u problemen met uw nieren of lever?\n- Levert u meer inspanning dan normaal?\n- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.\n- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het\nbuitenland te gaan.\nHet tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.\n- Indien gewoonlijk een flacon van 40 E/ml wordt voorgeschreven, neem dan geen insuline uit een\npatroon van 100 E/ml met een 40 E/ml spuit.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.\nVertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?\nDe insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.\nVraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.\nIn alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).\nU dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:\n- vaak optredende aanvallen van hypoglykemie\n- afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie\n3 HOE WORDT HUMALOG GEBRUIKT\nDe 3 ml patroon is alleen geschikt voor de 3 ml pennen.\nHet is niet geschikt voor 1,5 ml pennen.\nControleer altijd de verpakking en het etiket van de patroon op de naam en het type insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.\nVerzeker u ervan dat u de Humalog ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.\nVolg bij gebruik van Humalog nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts.\nDosering\n- Gewoonlijk injecteert u Humalog binnen de 15 minuten voor de maaltijd.\nIndien nodig, kunt u\nkort na de maaltijd injecteren.\nEchter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag\n209 nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.\nDeze instructies zijn alleen voor u.\nVolg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.\n- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een\nHumalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.\nDit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.\n- Injecteer Humalog onderhuids.\nU dient alleen in een spier te injecteren, als de dokter dat verteld\nheeft.\nBereiden van Humalog\n- Humalog is al opgelost in water, dus hoeft niet te worden gemengd.\nHet dient alleen gebruikt te\nworden wanneer het op water lijkt.\nHet moet helder zijn, kleurloos, en geen vaste deeltjes bevatten.\nControleer dit voor iedere injectie.\nMaak de pen gereed voor gebruik\n- Was eerst uw handen.\nDesinfecteer het rubberstopje op de patroon.\n- U dient de Humalog patronen alleen te gebruiken in geschikte CE gewaarmerkte pennen.\nOvertuig uzelf ervan dat de Humalog of Lilly patronen genoemd worden in de bijsluiter bij de pen.\nDe 3 ml patroon past alleen in een 3 ml pen.\n- Volg de gebruiksaanwijzingen bij de pen.\nDoe de patroon in de pen.\n- Stel de dosis in op 1 of 2 eenheden.\nHoud de pen met het naaldje omhoog gericht, en tik zachtjes\nop de zijkant van de pen, zodat mogelijke luchtbelletjes kunnen ontsnappen.\nMet de pen nog steeds omhoog gericht, duwt u op het injectiemechanisme.\nDoe dit totdat er een druppel Humalog vloeistof uit het naaldje komt.\nEr kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten.\nDeze zijn onschuldig, maar als de luchtbel te groot is, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.\nInjecteren van Humalog\n- Maak de huid waar u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.\nInjecteer\nonderhuids, zoals het u is aangeleerd.\nInjecteer niet direct in een bloedvat.\nLaat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.\nMasseer de injectieplaats niet.\nZorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.\nHet maakt niet uit welke injectieplaats u gebruikt, in de bovenarm, de dijen, de billen, of in de buik, uw Humalog injectie zal sneller werken dan oplosbare humane insuline.\n- U moet Humalog niet intraveneus toedienen.\nInjecteer Humalog zoals uw arts of verpleegkundige\nhet aan u heeft uitgelegd.\nAlleen uw arts kan Humalog intraveneus toedienen.\nDe arts zal dit alleen doen onder speciale omstandigheden, zoals operaties of als u ziek bent en uw glucosespiegel te hoog is.\nNa de injectie\n- Neem het naaldje met behulp van het beschermkapje van de pen af zodra u hebt geïnjecteerd.\nDit\nzorgt ervoor dat de Humalog steriel blijft, en voorkomt lekkage.\nHet voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.\nGebruik geen naalden van anderen!\nGebruik uw pen niet samen met anderen.\nPlaats de dop op uw pen terug.\nVolgende injecties\n- Laat de patroon in de pen.\nStel voor iedere injectie in op 1 of 2 eenheden en druk het\ninjectiemechanisme in, met de pen omhoog gericht totdat er een druppel Humalog uit het naaldje komt.\nU kunt zien hoeveel Humalog er resteert met behulp van de maatverdeling op de patroon.\nDe afstand tussen ieder deelstreepje komt overeen met ongeveer 20 eenheden.\nAls er onvoldoende resteert voor uw toediening, vervang dan de patroon.\nU dient geen andere insuline te mengen in een Humalog patroon.\nGebruik de patroon niet meer als deze leeg is.\n210 Het gebruik van Humalog in een insuline infusiepomp\n- Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de\ninfusie van insuline lispro.\nVoordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp.\nLees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen.\n- Verzeker u ervan het juiste reservoir en catheter voor de pomp te gebruiken.\n- Vervang de infusieset iedere 48 uur.\nGebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt\ningebracht.\n- In geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is.\nIndien\nherhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit aan uw dokter of kliniek en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen.\n- Een pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van\nglucosespiegels.\nWanneer een onderbreking van de insulinedoorstroming wordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw dokter of kliniek.\n- Humalog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline-\ninfusiepomp.\nWat u moet doen als u meer van Humalog heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog gebruikt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.\nControleer uw bloedglucosegehalte.\nAls uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.\nEet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.\nMeestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.\nAls u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.\nEen injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.\nEet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.\nAls u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.\nVraag uw dokter u te informeren over glucagon.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog te gebruiken Indien u minder Humalog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nControleer uw bloedglucosewaarde.\nAls een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).\n- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog, of een reserve pen en patronen\nvoor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken\n- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent\n- Neem altijd suikerklontjes mee\nAls u stopt met gebruik van Humalog Indien u minder Humalog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nWijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Humalog bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nPlaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).\nSommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.\nDeze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.\nMeld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.\n211 Algehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).\nDe klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling\n- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.\nAls u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog vertel dit direct aan uw dokter.\nLipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).\nAls u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nVaak voorkomende problemen van suikerziekte\nA.\nHypoglykemie\nHypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.\nDit kan komen door:\n- u gebruikt te veel Humalog of andere insuline;\n- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;\n- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;\n- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);\n- uw insulinebehoefte is veranderd; of\n- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.\nAlcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.\nDe eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn\n- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.\nIndien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.\nB.\nHyperglykemie en diabetische ketoacidose\nHyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.\nHyperglykemie kan veroorzaakt worden door:\n- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;\n- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;\n- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of\n- koorts, infecties of emotionele stress.\nHyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.\nDe eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.\nDeze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst\n- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.\nErnstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.\nZoek onmiddellijk medische hulp.\nC.\nZiektes\nAls u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.\nZelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.\nTest uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.\n212 5.\nHOE BEWAART U HUMALOG\nVoorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).\nNiet laten bevriezen.\nEenmaal in gebruik kunt u Humalog nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).\nBewaar de patronen en pen die u in gebruik heeft niet in de koelkast.\nBewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Humalog niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nGebruik Humalog niet als het gekleurd is of als het vaste deeltjes bevat.\nGebruik het alleen indien het eruit ziet als water.\nControleer dit elke keer voordat u zich injecteert.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Humalog 100 E/ml oplossing voor injectie in patronen\n- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.\nInsuline lispro wordt in het laboratorium\ngeproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.\nHet is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.\nInsuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.\n- De andere bestanddelen zijn: m-cresol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, zinkoxide en\nwater voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\nHoe ziet Humalog er uit en de inhoud van de verpakking Humalog 100 E/ml oplossing voor injectie is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) oplossing voor injectie.\nElke patroon bevat 300 eenheden (3 ml).\nDe patronen worden geleverd in verpakkingen van vijf patronen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 patronen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nRegistratiehouder en fabrikant Humalog 100 E/ml oplossing voor injectie in patronen wordt gemaakt door:\n- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,\n- Eli Lilly Italia S.p.A., Via A.\nGramsci 731-733, 50019 Sesto Fiorentino, Florence, Italië.\nDe handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.\n213 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40\nMagyarország Lilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100\nÄ eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111\nMalta Charles de Giorgio Ltd.\nTel: + 356 25600 500\nDanmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100\nNederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800\nDeutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222\nNorge Eli Lilly Norge A.S.\nTlf: + 47 22 88 18 00\nEesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100\nÃsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.\nTel: + 43-(0) 1 711 780\nÎλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.\nΤηλ: +30 210 629 4600\nPolska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel: +48 (0) 22 440 33 00\nEspaña Lilly S.A.\nTel: + 34-91 663 50 00\nPortugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600\nFrance Lilly France S.A.S.\nTél: +33-(0) 1 55 49 34 34\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000\nIreland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377\nSlovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0) 1 580 00 10\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi + 354 540 8000\nSlovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111\nItalia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39- 055 42571\nSuomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250\nÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000\nSverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800\nLatvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ\nUnited Kingdom Eli Lilly and Company Limited\n214 Tel: +371 7364000\nTel: + 44-(0) 1256 315999\nLietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n215 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHumalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacons (insuline lispro)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Humalog Mix25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Humalog Mix25 gebruikt 3.\nHoe wordt Humalog Mix25 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Humalog Mix25 6.\nAanvullende informatie\n1 WAT IS HUMALOG MIX25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHumalog Mix25 wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.\nHumalog Mix25 is een gerede suspensie.\nHet werkzame bestanddeel is insuline lispro.\n25% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.\n75% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.\nWanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).\nHumalog Mix25 is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.\nHumalog Mix25 werkt erg snel en langer dan opgeloste insuline.\nGewoonlijk zult u Humalog Mix25 gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd\nUw dokter kan u vertellen Humalog Mix25 te gebruiken als ook een langerwerkend insuline.\nElk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.\nVerander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.\nWees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.\n2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG MIX25 GEBRUIKT\nGebruik Humalog Mix25 niet\n- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.\nVerderop in\ndeze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen\nvan Humalog Mix25.\nWees extra voorzichtig met Humalog Mix25\n- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt\nu de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.\nDe waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.\nU moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.\nU dient altijd uw\n216 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.\n- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar\nhumane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.\nAls u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.\n- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of\ndiabetesverpleegkundige.\n- Bent u onlangs ziek geweest?\n- Heeft u problemen met uw nieren of lever?\n- Levert u meer inspanning dan normaal?\n- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.\n- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het\nbuitenland te gaan.\nHet tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.\nVertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?\nDe insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.\nVraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.\nIn alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).\nU dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:\n- vaak optredende aanvallen van hypoglykemie\n- afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie\n3.\nHOE WORDT HUMALOG MIX25 GEBRUIKT\nControleer altijd de verpakking en het etiket van de injectieflacon op de naam en het type insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.\nVerzeker u ervan dat u de Humalog Mix25 ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.\nVolg bij gebruik van Humalog Mix25 nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts.\nDosering\n- Gewoonlijk injecteert u Humalog Mix25 binnen de 15 minuten voor de maaltijd.\nIndien nodig,\nkunt u kort na de maaltijd injecteren.\nEchter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.\nDeze instructies zijn alleen voor u.\nVolg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.\n- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een\nHumalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.\nDit kan zo zijn\n217 voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.\n- Injecteer Humalog Mix25 onderhuids.\nU dient het niet via andere wegen toe te dienen.\nU dient\nonder geen voorwaarde Humalog Mix25 intraveneus te injecteren.\nBereiden van Humalog Mix25\n- De injectieflacons Humalog Mix25 dienen in de handpalmen gerold te worden voor gebruik om de\ninsuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe injectieflacons dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de injectieflacon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit voor iedere injectie.\nInjecteren van Humalog Mix25\n- Was eerst uw handen\n- Maak de huid waar u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.\nDesinfecteer het\nrubberstopje op de injectieflacon, maar verwijder het stopje niet.\n- Gebruik een schone, steriele spuit en naald om het rubbertje aan te prikken en de gewenste\nhoeveelheid Humalog Mix25 op te zuigen.\nUw dokter of iemand op de kliniek zal u uitleggen hoe u dit het beste kunt doen.\nGebruik geen naalden en spuiten die anderen gebruiken!\n- Injecteer onderhuids, zoals het u is aangeleerd.\nInjecteer niet direct in een bloedvat.\nLaat na de\ninjectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.\nMasseer de injectieplaats niet.\nZorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd\nWat u moet doen als u meer van Humalog Mix25 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.\nControleer uw bloedglucosegehalte.\nAls uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.\nEet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.\nMeestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.\nAls u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.\nEen injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.\nEet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.\nAls u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.\nVraag uw dokter u te informeren over glucagon.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog Mix25 te gebruiken Indien u minder Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nControleer uw bloedglucosewaarde.\nAls een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).\n- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog Mix25.\n- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.\n- Neem altijd suikerklontjes mee.\nAls u stopt met gebruik van Humalog Mix25 Indien u minder Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nWijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n218 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Humalog Mix25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nPlaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).\nSommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.\nDeze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.\nMeld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.\nAlgehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).\nDe klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling\n- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.\nAls u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog Mix25 vertel dit direct aan uw dokter.\nLipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).\nAls u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nVaak voorkomende problemen van suikerziekte\nA.\nHypoglykemie\nHypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.\nDit kan komen door:\n- u gebruikt te veel Humalog Mix25 of andere insuline;\n- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;\n- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;\n- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);\n- uw insulinebehoefte is veranderd; of\n- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.\nAlcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.\nDe eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn\n- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.\nIndien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.\nB.\nHyperglykemie en diabetische ketoacidose\nHyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.\nHyperglykemie kan veroorzaakt worden door:\n- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;\n- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;\n- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of\n- koorts, infecties of emotionele stress.\nHyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.\nDe eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.\nDeze omvatten: - slaperig gevoel\n- gebrek aan eetlust\n219\n- rood gezicht\n- fruitige adem\n- dorst\n- ziek voelen of zijn.\nErnstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.\nZoek onmiddellijk medische hulp.\nC.\nZiektes\nAls u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.\nZelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.\nTest uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.\n5.\nHOE BEWAART U HUMALOG MIX25\nVoorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog Mix25 in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).\nNiet laten bevriezen.\nEenmaal in gebruik kunt u Humalog Mix25 nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).\nBewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Humalog Mix25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nGebruik Humalog Mix25 niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de injectieflacon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit elke keer voordat u zich injecteert.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacons\n- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.\nInsuline lispro wordt in het laboratorium\ngeproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.\nHet is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.\nInsuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat\n7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\nHoe ziet Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacons er uit en de inhoud van de verpakking Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.\n25% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is opgelost in water.\n75% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat.\nIedere injectieflacon bevat 1000 eenheden (10 milliliter).\nHumalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie wordt geleverd in een verpakking van 1 flacon.\n220 Registratiehouder en fabrikant Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacon wordt gemaakt door:\n- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,\n- Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co, KG, Teichweg 3, 35396, Giessen,\nDuitsland,\nDe handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.\n221 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40\nMagyarország Lilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100\nÄ eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111\nMalta Charles de Giorgio Ltd.\nTel: + 356 25600 500\nDanmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100\nNederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800\nDeutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222\nNorge Eli Lilly Norge A.S.\nTlf: + 47 22 88 18 00\nEesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100\nÃsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.\nTel: + 43-(0) 1 711 780\nÎλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.\nΤηλ: +30 210 629 4600\nPolska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel: +48 (0) 22 440 33 00\nEspaña Lilly S.A.\nTel: + 34-91 663 50 00\nPortugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600\nFrance Lilly France S.A.S.\nTél: +33-(0) 1 55 49 34 34\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000\nIreland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377\nSlovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0) 1 580 00 10\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi + 354 540 8000\nSlovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111\nItalia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39- 055 42571\nSuomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250\nÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000\nSverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800\nLatvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ\nUnited Kingdom Eli Lilly and Company Limited\n222 Tel: +371 7364000\nTel: + 44-(0) 1256 315999\nLietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n223 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHumalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen (insuline lispro)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Humalog Mix25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Humalog Mix25 gebruikt 3.\nHoe wordt Humalog Mix25 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Humalog Mix25 6.\nAanvullende informatie\n1 WAT IS HUMALOG MIX25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHumalog Mix25 wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.\nHumalog Mix25 is een gerede suspensie.\nHet werkzame bestanddeel is insuline lispro.\n25% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.\n75% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.\nWanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).\nHumalog Mix25 is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.\nHumalog Mix25 werkt erg snel en werkt langer dan opgeloste insuline.\nGewoonlijk zult u Humalog Mix25 gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd.\nUw dokter kan u vertellen Humalog Mix25 te gebruiken als ook een langerwerkend insuline.\nElk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.\nVerander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.\nWees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.\n2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG MIX25 GEBRUIKT\nGebruik Humalog Mix25 niet\n- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.\nVerderop in\ndeze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen\nvan Humalog Mix25.\nWees extra voorzichtig met Humalog Mix25\n- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt\nu de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.\nDe waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.\nU moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.\nU dient altijd uw bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.\n224\n- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar\nhumane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.\nAls u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.\n- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of\ndiabetesverpleegkundige.\n- Bent u onlangs ziek geweest?\n- Heeft u problemen met uw nieren of lever?\n- Levert u meer inspanning dan normaal?\n- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.\n- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het\nbuitenland te gaan.\nHet tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.\nVertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?\nDe insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.\nVraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.\nIn alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).\nU dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:\n- vaak optredende aanvallen van hypoglykemie\n- afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie\n3 HOE WORDT HUMALOG MIX25 GEBRUIKT\nDe 3 ml patroon is alleen geschikt voor de 3 ml pennen.\nHet is niet geschikt voor 1,5 ml pennen.\nControleer altijd de verpakking en het etiket van de patroon op de naam en het type insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.\nVerzeker u ervan dat u de Humalog Mix25 ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.\nVolg bij gebruik van Humalog Mix25 nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts.\nDosering\n- Gewoonlijk injecteert u Humalog Mix25 binnen de 15 minuten voor de maaltijd.\nIndien nodig,\nkunt u kort na de maaltijd injecteren.\nEchter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.\nDeze instructies zijn alleen voor u.\nVolg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.\n- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een\nHumalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.\nDit kan zo zijn\n225 voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.\n- Injecteer Humalog Mix25 onderhuids.\nU dient het niet via andere wegen toe te dienen.\nU dient\nonder geen voorwaarde Humalog Mix25 intraveneus te injecteren.\nBereiden van Humalog Mix25\n- Patronen met Humalog Mix25 dienen in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal\n180 ° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nIndien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is.\nDe patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit voor iedere injectie.\nMaak de pen gereed voor gebruik\n- Was eerst uw handen.\nDesinfecteer het rubberstopje op de patroon.\n- U dient de Humalog Mix25 patronen alleen te gebruiken in geschikte CE gewaarmerkte\npennen.\nOvertuig uzelf ervan dat de Humalog Mix25 of Lilly patronen genoemd worden in de bijsluiter bij de pen.\nDe 3 ml patroon past alleen in een 3 ml pen.\n- Volg de gebruiksaanwijzingen bij de pen.\nDoe de patroon in de pen.\n- Stel de dosis in op 1 of 2 eenheden.\nHoud de pen met het naaldje omhoog gericht, en tik zachtjes\nop de zijkant van de pen, zodat mogelijke luchtbelletjes kunnen ontsnappen.\nMet de pen nog steeds omhoog gericht, duwt u op de injectieknop.\nDoe dit totdat er een druppel Humalog Mix25 vloeistof uit het naaldje komt.\nEr kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten.\nDeze zijn onschuldig, maar als de luchtbel te groot is, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.\nInjecteren van Humalog Mix25\n- Maak voordat u de injectie doet de huid goed schoon volgens de gekregen instructies.\nInjecteer\nonderhuids, zoals het u is aangeleerd.\nInjecteer niet direct in een bloedvat.\nLaat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.\nMasseer de injectieplaats niet.\nZorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.\nNa de injectie\n- Neem het naaldje van de pen af met de buitenste naaldbeschermer zodra u hebt geïnjecteerd.\nDit\nzorgt ervoor dat de Humalog Mix25 steriel blijft, en voorkomt lekken.\nHet voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.\nGebruik geen naalden van anderen!\nGebruik uw pen niet samen met anderen.\nPlaats de dop op de pen terug.\nVolgende injecties\n- Laat de patroon in de pen.\nStel voor iedere injectie in op 1 of 2 eenheden en druk het\ninjectiemechanisme in, met de pen omhoog gericht totdat er een druppel Humalog Mix25 uit het naaldje komt.\nU kunt zien hoeveel Humalog Mix25 er resteert met behulp van de maatverdeling op de patroon.\nDe afstand tussen ieder deelstreepje komt overeen met ongeveer 20 eenheden.\nAls er onvoldoende resteert voor uw toediening, vervang dan de patroon.\nU dient geen andere insuline te mengen in een Humalog Mix25 patroon.\nGebruik de patroon niet meer als deze leeg is.\nWat u moet doen als u meer van Humalog Mix25 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.\nControleer uw bloedglucosegehalte.\nAls uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.\nEet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.\nMeestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.\nAls u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw\n226 huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.\nEen injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.\nEet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.\nAls u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.\nVraag uw dokter u te informeren over glucagon.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog Mix25 te gebruiken Indien u minder Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nControleer uw bloedglucosewaarde.\nAls een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).\n- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog Mix25, of een reserve pen en\npatronen voor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken.\n- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.\n- Neem altijd suikerklontjes mee.\nAls u stopt met gebruik van Humalog Mix25 Indien u minder Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nWijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Humalog Mix25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nPlaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).\nSommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.\nDeze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.\nMeld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.\nAlgehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).\nDe klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling\n- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.\nAls u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog Mix25 vertel dit direct aan uw dokter.\nLipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).\nAls u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nVaak voorkomende problemen van suikerziekte\nA.\nHypoglykemie\nHypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.\nDit kan komen door:\n- u gebruikt te veel Humalog Mix25 of andere insuline;\n- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;\n- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;\n- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);\n227\n- uw insulinebehoefte is veranderd; of\n- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.\nAlcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.\nDe eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn\n- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.\nIndien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.\nB.\nHyperglykemie en diabetische ketoacidose\nHyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.\nHyperglykemie kan veroorzaakt worden door:\n- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;\n- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;\n- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of\n- koorts, infecties of emotionele stress.\nHyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.\nDe eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.\nDeze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst\n- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.\nErnstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.\nZoek onmiddellijk medische hulp.\nC.\nZiektes\nAls u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.\nZelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.\nTest uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.\n5.\nHOE BEWAART U HUMALOG MIX25\nVoorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog Mix25 in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).\nNiet laten bevriezen.\nEenmaal in gebruik kunt u Humalog Mix25 nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).\nDe pen en patronen die u in gebruik heeft niet in de koelkast bewaren.\nBewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Humalog Mix25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nGebruik Humalog Mix25 niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de injectieflacon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit elke keer voordat u zich injecteert.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n228 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen\n- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.\nInsuline lispro wordt in het laboratorium\ngeproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.\nHet is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.\nInsuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat\n7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\nHoe ziet Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.\n25% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is opgelost in water.\n75% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat.\nIedere patroon bevat 300 eenheden (3 milliliter).\nDe patronen worden geleverd in verpakkingen van vijf patronen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 patronen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nRegistratiehouder en fabrikant Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen wordt gemaakt door:\n- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,\n- Eli Lilly Italia S.p.A., Via A.\nGramsci 731-733, 50019 Sesto Fiorentino, Florence, Italië.\nDe handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.\n229 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40\nMagyarország Lilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100\nÄ eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111\nMalta Charles de Giorgio Ltd.\nTel: + 356 25600 500\nDanmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100\nNederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800\nDeutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222\nNorge Eli Lilly Norge A.S.\nTlf: + 47 22 88 18 00\nEesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100\nÃsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.\nTel: + 43-(0) 1 711 780\nÎλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.\nΤηλ: +30 210 629 4600\nPolska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel: +48 (0) 22 440 33 00\nEspaña Lilly S.A.\nTel: + 34-91 663 50 00\nPortugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600\nFrance Lilly France S.A.S.\nTél: +33-(0) 1 55 49 34 34\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000\nIreland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377\nSlovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0) 1 580 00 10\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi + 354 540 8000\nSlovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111\nItalia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39- 055 42571\nSuomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250\nÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000\nSverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800\nLatvija\nUnited Kingdom\n230\nEli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000\nEli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999\nLietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n231 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHumalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacons (insuline lispro)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Humalog Mix50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Humalog Mix50 gebruikt 3.\nHoe wordt Humalog Mix50 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Humalog Mix50 6.\nAanvullende informatie\n1 WAT IS HUMALOG MIX50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHumalog Mix50 wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.\nHumalog Mix50 is een gerede suspensie.\nHet werkzame bestanddeel is insuline lispro.\n50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.\n50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.\nWanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).\nHumalog Mix50 is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.\nHumalog Mix50 werkt erg snel en werkt langer dan opgeloste insuline.\nGewoonlijk zult u Humalog Mix50 gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd.\nUw dokter kan u vertellen Humalog Mix50 te gebruiken als ook een langerwerkend insuline.\nElk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.\nVerander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.\nWees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.\n2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG MIX50 GEBRUIKT\nGebruik Humalog Mix50 niet\n- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.\nVerderop in\ndeze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen\nvan Humalog Mix50.\n232 Wees extra voorzichtig met Humalog Mix50\n- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt\nu de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.\nDe waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.\nU moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.\nU dient altijd uw bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.\n- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar\nhumane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.\nAls u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.\n- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of\ndiabetesverpleegkundige.\n- Bent u onlangs ziek geweest?\n- Heeft u problemen met uw nieren of lever?\n- Levert u meer inspanning dan normaal?\n- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.\n- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het\nbuitenland te gaan.\nHet tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.\nVertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?\nDe insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.\nVraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.\nIn alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).\nU dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:\n- vaak optredende aanvallen van hypoglykemie\n- afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie\n3 HOE WORDT HUMALOG MIX50 GEBRUIKT\nControleer altijd de verpakking en het etiket van de injectieflacon op de naam en het type insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.\nVerzeker u ervan dat u de Humalog Mix50 ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.\nVolg bij gebruik van Humalog Mix50 nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts.\nDosering\n- Gewoonlijk injecteert u Humalog Mix50 binnen de 15 minuten voor de maaltijd.\nIndien nodig,\nkunt u kort na de maaltijd injecteren.\nEchter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per\n233 dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.\nDeze instructies zijn alleen voor u.\nVolg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.\n- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een\nHumalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.\nDit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.\n- Injecteer Humalog Mix50 onderhuids.\nU dient het niet via andere wegen toe te dienen.\nU dient\nonder geen voorwaarde Humalog Mix50 intraveneus te injecteren.\nBereiden van Humalog Mix50 De injectieflacons Humalog Mix50 dienen in de handpalmen gerold te worden voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe injectieflacons dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de injectieflacon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit voor iedere injectie.\nInjecteren van Humalog Mix50\n- Was eerst uw handen.\n- Maak de huid waar u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.\nDesinfecteer het\nrubberstopje op de injectieflacon, maar verwijder het stopje niet.\n- Gebruik een schone, steriele spuit en naald om het rubbertje aan te prikken en de gewenste\nhoeveelheid Humalog Mix50 op te zuigen.\nUw dokter of iemand op de kliniek zal u uitleggen hoe u dit het beste kunt doen.\nGebruik geen naalden en spuiten die anderen gebruiken.\n- Injecteer onderhuids, zoals het u is aangeleerd.\nInjecteer niet direct in een bloedvat.\nLaat na de\ninjectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.\nMasseer de injectieplaats niet.\nZorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.\nWat u moet doen als u meer van Humalog Mix50 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.\nControleer uw bloedglucosegehalte.\nAls uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.\nEet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.\nMeestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.\nAls u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.\nEen injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.\nEet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.\nAls u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.\nVraag uw dokter u te informeren over glucagon.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog Mix50 te gebruiken Indien u minder Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nControleer uw bloedglucosewaarde.\nAls een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).\n- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog Mix50.\n- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.\n- Neem altijd suikerklontjes mee.\nAls u stopt met gebruik van Humalog Mix50 Indien u minder Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nWijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n234 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Humalog Mix50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nPlaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).\nSommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.\nDeze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.\nMeld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.\nAlgehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).\nDe klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling\n- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.\nAls u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog Mix50 vertel dit direct aan uw dokter.\nLipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).\nAls u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nVaak voorkomende problemen van suikerziekte\nA.\nHypoglykemie\nHypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.\nDit kan komen door:\n- u gebruikt te veel Humalog Mix50 of andere insuline;\n- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;\n- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;\n- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);\n- uw insulinebehoefte is veranderd; of\n- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.\nAlcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.\nDe eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn\n- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.\nIndien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.\nB.\nHyperglykemie en diabetische ketoacidose\nHyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.\nHyperglykemie kan veroorzaakt worden door:\n- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;\n- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;\n- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of\n- koorts, infecties of emotionele stress.\n235 Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.\nDe eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.\nDeze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst\n- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.\nErnstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.\nZoek onmiddellijk medische hulp.\nC.\nZiektes\nAls u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.\nZelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.\nTest uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.\n5.\nHOE BEWAART U HUMALOG MIX50\nVoorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog Mix50 in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).\nNiet laten bevriezen.\nEenmaal in gebruik kunt u Humalog Mix50 nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).\nBewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Humalog Mix50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nGebruik Humalog Mix50 niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de injectieflacon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit voor iedere injectie.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacons\n- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.\nInsuline lispro wordt in het laboratorium\ngeproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.\nHet is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.\nInsuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat\n7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\nHoe ziet Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacons er uit en de inhoud van de verpakking Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.\n50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is opgelost in water.\n50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat.\nIedere injectieflacon bevat 1000 eenheden (10 ml).\nHumalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacon wordt geleverd in een verpakkingen van 1 flacon.\n236 Registratiehouder en fabrikant Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacon wordt gemaakt door:\n- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,\n- Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co, KG, Teichweg 3, 35396, Giessen,\nDuitsland,\nDe handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.\n237 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40\nMagyarország Lilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100\nÄ eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111\nMalta Charles de Giorgio Ltd.\nTel: + 356 25600 500\nDanmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100\nNederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800\nDeutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222\nNorge Eli Lilly Norge A.S.\nTlf: + 47 22 88 18 00\nEesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100\nÃsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.\nTel: + 43-(0) 1 711 780\nÎλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.\nΤηλ: +30 210 629 4600\nPolska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel: +48 (0) 22 440 33 00\nEspaña Lilly S.A.\nTel: + 34-91 663 50 00\nPortugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600\nFrance Lilly France S.A.S.\nTél: +33-(0) 1 55 49 34 34\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000\nIreland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377\nSlovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0) 1 580 00 10\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi + 354 540 8000\nSlovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111\nItalia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39- 055 42571\nSuomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250\nÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000\nSverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800\nLatvija\nUnited Kingdom\n238\nEli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000\nEli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999\nLietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n239 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHumalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen (insuline lispro)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Humalog Mix50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Humalog Mix50 gebruikt 3.\nHoe wordt Humalog Mix50 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Humalog Mix50 6.\nAanvullende informatie\n1 WAT IS HUMALOG MIX50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHumalog Mix50 wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.\nHumalog Mix50 is een gerede suspensie.\nHet werkzame bestanddeel is insuline lispro.\n50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.\n50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.\nWanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).\nHumalog Mix50 is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.\nHet werkt erg snel en werkt langer dan opgeloste insuline.\nGewoonlijk zult u Humalog Mix50 gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd.\nUw dokter kan u vertellen Humalog Mix50 te gebruiken als ook een langerwerkend insuline.\nElk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.\nVerander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.\nWees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.\n2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG MIX50 GEBRUIKT\nGebruik Humalog Mix50 niet\n- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.\nVerderop\nin deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen\nvan Humalog Mix50.\n240 Wees extra voorzichtig met Humalog Mix50\n- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt\nu de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.\nDe waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.\nU moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.\nU dient altijd uw bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.\n- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar\nhumane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.\nAls u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.\n- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of\ndiabetesverpleegkundige.\n- Bent u onlangs ziek geweest?\n- Heeft u problemen met uw nieren of lever?\n- Levert u meer inspanning dan normaal?\n- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.\n- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het\nbuitenland te gaan.\nHet tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.\nVertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?\nDe insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.\nVraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.\nIn alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).\nU dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:\n- vaak optredende aanvallen van hypoglykemie\n- afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie\n3 HOE WORDT HUMALOG MIX50 GEBRUIKT\nDe 3 ml patroon is alleen voor gebruik in 3 ml pennen.\nHij is niet voor gebruik in 1,5 ml pennen.\nControleer altijd de verpakking en het etiket van de patroon op de naam en het type insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.\nVerzeker u ervan dat u de Humalog Mix50 ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.\nVolg bij gebruik van Humalog Mix50 nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts.\n241 Dosering\n- Gewoonlijk injecteert u Humalog Mix50 binnen de 15 minuten voor de maaltijd.\nIndien nodig,\nkunt u kort na de maaltijd injecteren.\nEchter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.\nDeze instructies zijn alleen voor u.\nVolg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.\n- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een\nHumalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.\nDit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.\n- Injecteer Humalog Mix50 onderhuids.\nU dient het niet via andere wegen toe te dienen.\nU dient\nonder geen voorwaarde Humalog Mix50 intraveneus te injecteren.\nBereiden van Humalog Mix50\n- Patronen met Humalog Mix50 dienen in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal\n180 ° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nIndien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is.\nDe patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit voor iedere injectie.\nGereedmaken van de pen voor gebruik\n- Was eerst uw handen.\nDesinfecteer het rubberstopje op de patroon.\n- U dient de Humalog Mix50 patronen alleen te gebruiken in geschikte CE gewaarmerkte\npennen.\nOvertuig uzelf ervan dat de Humalog Mix50 of Lilly patronen genoemd worden in de bijsluiter bij de pen.\nDe 3 ml patroon past alleen in een 3 ml pen.\n- Volg de gebruiksaanwijzingen bij de pen.\nDoe de patroon in de pen.\n- Stel de dosis in op 1 of 2 eenheden.\nHoud de pen met het naaldje omhoog gericht, en tik zachtjes\nop de zijkant van de pen, zodat mogelijke luchtbelletjes kunnen ontsnappen.\nMet de pen nog steeds omhoog gericht, duwt u op de injectieknop.\nDoe dit totdat er een druppel Humalog Mix50 vloeistof uit het naaldje komt.\nEr kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten.\nDeze zijn onschuldig, maar als de luchtbel te groot is, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.\nInjecteren van Humalog Mix50\n- Maak voordat u de injectie doet de huid goed schoon volgens de gekregen instructies.\nInjecteer\nonderhuids, zoals het u is aangeleerd.\nInjecteer niet direct in een bloedvat.\nLaat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.\nMasseer de injectieplaats niet.\nZorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.\nNa de injectie\n- Neem het naaldje van de pen af met de buitenste naaldbeschermer zodra u hebt geïnjecteerd.\nDit\nzorgt ervoor dat de Humalog Mix50 steriel blijft, en voorkomt lekken.\nHet voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.\nGebruik geen naalden van anderen!\nGebruik uw pen niet samen met anderen.\nPlaats de dop op de pen terug.\nVolgende injecties\n- Laat de patroon in de pen.\nStel voor iedere injectie in op 1 of 2 eenheden en druk de injectieknop\nof klip in, met de pen omhoog gericht totdat er een druppel Humalog Mix50 uit het naaldje komt.\nU kunt zien hoeveel Humalog Mix50 er resteert met behulp van de maatverdeling op de patroon.\nDe afstand tussen ieder deelstreepje komt overeen met ongeveer 20 eenheden.\nAls er onvoldoende resteert voor uw toediening, vervang dan de patroon.\nU dient geen andere insuline te mengen in een Humalog Mix50 patroon.\nGebruik de patroon niet meer als deze leeg is.\n242 Wat u moet doen als u meer van Humalog Mix50 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.\nControleer uw bloedglucosegehalte.\nAls uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.\nEet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.\nMeestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.\nAls u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.\nEen injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.\nEet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.\nAls u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.\nVraag uw dokter u te informeren over glucagon.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog Mix50 te gebruiken Indien u minder Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nControleer uw bloedglucosewaarde.\nAls een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).\n- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog Mix50, of een reserve pen en\npatronen, voor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken.\n- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.\n- Neem altijd suikerklontjes mee.\nAls u stopt met gebruik van Humalog Mix50 Indien u minder Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nWijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Humalog Mix50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nPlaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).\nSommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.\nDeze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.\nMeld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.\nAlgehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).\nDe klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling\n- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.\nAls u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog Mix50 vertel dit direct aan uw dokter.\nLipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).\nAls u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n243 Vaak voorkomende problemen van suikerziekte\nA.\nHypoglykemie\nHypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.\nDit kan komen door:\n- u gebruikt te veel Humalog Mix50 of andere insuline;\n- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;\n- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;\n- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);\n- uw insulinebehoefte is veranderd; of\n- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.\nAlcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.\nDe eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn\n- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.\nIndien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.\nB.\nHyperglykemie en diabetische ketoacidose\nHyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.\nHyperglykemie kan veroorzaakt worden door:\n- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;\n- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;\n- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of\n- koorts, infecties of emotionele stress.\nHyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.\nDe eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.\nDeze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst\n- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.\nErnstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.\nZoek onmiddellijk medische hulp.\nC.\nZiektes\nAls u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.\nZelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.\nTest uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.\n5.\nHOE BEWAART U HUMALOG MIX50\nVoorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog Mix50 in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).\nNiet laten bevriezen.\nEenmaal in gebruik kunt u Humalog Mix50 nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).\nDe pen en patronen die u in gebruik heeft niet in de koelkast bewaren.\nBewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n244 Gebruik Humalog Mix50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nGebruik Humalog Mix50 niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit voor iedere injectie.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen\n- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.\nInsuline lispro wordt in het laboratorium\ngeproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.\nHet is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.\nInsuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat\n7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\nHoe ziet Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.\n50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is opgelost in water.\n50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat.\nIedere patroon bevat 300 eenheden (3 ml).\nDe patronen worden geleverd in verpakkingen van vijf patronen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 patronen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n245 Registratiehouder en fabrikant Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen wordt gemaakt door:\n- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,\n- Eli Lilly Italia S.p.A., Via A.\nGramsci 731-733, 50019 Sesto Fiorentino, Florence, Italië\nDe handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40\nMagyarország Lilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100\nÄ eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111\nMalta Charles de Giorgio Ltd.\nTel: + 356 25600 500\nDanmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100\nNederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800\nDeutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222\nNorge Eli Lilly Norge A.S.\nTlf: + 47 22 88 18 00\nEesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100\nÃsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.\nTel: + 43-(0) 1 711 780\nÎλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.\nΤηλ: +30 210 629 4600\nPolska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel: +48 (0) 22 440 33 00\nEspaña Lilly S.A.\nTel: + 34-91 663 50 00\nPortugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600\nFrance Lilly France S.A.S.\nTél: +33-(0) 1 55 49 34 34\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000\nIreland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377\nSlovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0) 1 580 00 10\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi + 354 540 8000\nSlovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111\nItalia\nSuomi/Finland\n246\nEli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39- 055 42571\nOy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250\nÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000\nSverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800\nLatvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000\nUnited Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999\nLietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n247 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHumalog BASAL 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen (insuline lispro)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Humalog BASAL en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Humalog BASAL gebruikt 3.\nHoe wordt Humalog BASAL gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Humalog BASAL 6.\nAanvullende informatie\n1 WAT IS HUMALOG BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHumalog BASAL wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.\nHet werkzame bestanddeel is insuline lispro.\nDe insuline lispro in Humalog BASAL is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.\nWanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).\nHumalog BASAL is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.\nHumalog BASAL werkt langer dan opgeloste insuline.\nUw dokter kan u vertellen Humalog BASAL te gebruiken als ook een snel-werkende insuline.\nElk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.\nVerander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.\nWees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.\n2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG BASAL GEBRUIKT\nGebruik Humalog BASAL niet\n- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.\nVerderop\nin deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen\nvan Humalog BASAL.\nWees extra voorzichtig met Humalog BASAL\n- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt\nu de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.\nDe waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.\nU moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.\nU dient altijd uw bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.\n- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar\nhumane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of\n248 anders.\nAls u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.\n- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of\ndiabetesverpleegkundige.\n- Bent u onlangs ziek geweest?\n- Heeft u problemen met uw nieren of lever?\n- Levert u meer inspanning dan normaal?\n- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.\n- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het\nbuitenland te gaan.\nHet tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.\nVertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?\nDe insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.\nVraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.\nIn alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).\nU dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:\n- Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie\n- Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie\n3 HOE WORDT HUMALOG BASAL GEBRUIKT\nDe 3 ml patroon is alleen voor gebruik in 3 ml pennen.\nHij is niet voor gebruik in 1,5 ml pennen.\nControleer altijd op de verpakking en het etiket op het patroon of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.\nVerzeker u ervan dat u de Humalog BASAL ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.\nVolg bij gebruik van Humalog BASAL nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts.\nDosering\n- Gewoonlijk injecteert u Humalog BASAL zoals uw basale insuline.\nEchter, uw dokter zal u\nverteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.\nDeze instructies zijn alleen voor u.\nVolg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.\n- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een\nHumalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.\nDit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.\n249\n- Injecteer Humalog BASAL onderhuids.\nU dient het niet via andere wegen toe te dienen.\nU dient\nonder geen voorwaarde Humalog BASAL intraveneus te injecteren.\nBereiden van Humalog BASAL\n- Patronen met Humalog BASAL dienen in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal\n180 ° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nIndien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is.\nDe patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit voor iedere injectie.\nGereedmaken van de pen voor gebruik\n- Was eerst uw handen.\nDesinfecteer het rubberstopje op de patroon.\n- U dient de Humalog BASAL patronen alleen te gebruiken in geschikte CE gewaarmerkte\npennen.\nOvertuig uzelf ervan dat de Humalog BASAL of Lilly patronen genoemd worden in de bijsluiter bij de pen.\nDe 3 ml patroon past alleen in een 3 ml pen.\n- Volg de gebruiksaanwijzingen bij de pen.\nDoe de patroon in de pen.\n- Stel de dosis in op 1 of 2 eenheden.\nHoud de pen met het naaldje omhoog gericht, en tik zachtjes\nop de zijkant van de pen, zodat mogelijke luchtbelletjes kunnen ontsnappen.\nMet de pen nog steeds omhoog gericht, duwt u op de injectieknop.\nDoe dit totdat er een druppel Humalog BASAL vloeistof uit het naaldje komt.\nEr kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten.\nDeze zijn onschuldig, maar als de luchtbel te groot is, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.\nInjecteren van Humalog BASAL\n- Maak voordat u de injectie doet de huid goed schoon volgens de gekregen instructies.\nInjecteer\nonderhuids, zoals het u is aangeleerd.\nInjecteer niet direct in een bloedvat.\nLaat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.\nMasseer de injectieplaats niet.\nZorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.\nNa de injectie\n- Neem het naaldje van de pen af met de buitenste naaldbeschermer zodra u hebt geïnjecteerd.\nDit\nzorgt ervoor dat de Humalog BASAL steriel blijft, en voorkomt lekken.\nHet voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.\nGebruik geen naalden van anderen!\nGebruik uw pen niet samen met anderen.\nPlaats de dop op de pen terug.\nVolgende injecties\n- Laat de patroon in de pen.\nStel voor iedere injectie in op 1 of 2 eenheden en druk de injectieknop\nof klip in, met de pen omhoog gericht totdat er een druppel Humalog BASAL uit het naaldje komt.\nU kunt zien hoeveel Humalog BASAL er resteert met behulp van de maatverdeling op de patroon.\nDe afstand tussen ieder deelstreepje komt overeen met ongeveer 20 eenheden.\nAls er onvoldoende resteert voor uw toediening, vervang dan de patroon.\nU dient geen andere insuline te mengen in een Humalog BASAL patroon.\nGebruik de patroon niet meer als deze leeg is.\nWat u moet doen als u meer van Humalog BASAL patroon heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog BASAL inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.\nControleer uw bloedglucosegehalte.\nAls uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.\nEet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.\nMeestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.\nAls u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.\nEen injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.\nEet\n250 druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.\nAls u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.\nVraag uw dokter u te informeren over glucagon.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog BASAL te gebruiken Indien u minder Humalog BASAL inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nControleer uw bloedglucosewaarde.\nAls een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).\n- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog BASAL, of een reserve pen en\npatronen, voor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken.\n- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.\n- Neem altijd suikerklontjes mee.\nAls u stopt met gebruik van Humalog BASAL Indien u minder Humalog BASAL inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nWijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Humalog BASAL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nPlaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).\nSommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.\nDeze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.\nMeld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.\nAlgehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).\nDe klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling\n- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.\nAls u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog BASAL vertel dit direct aan uw dokter.\nLipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).\nAls u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nVaak voorkomende problemen van suikerziekte\nA.\nHypoglykemie\nHypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.\nDit kan komen door:\n- u gebruikt te veel Humalog BASAL of andere insuline;\n- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;\n- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;\n- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);\n- uw insulinebehoefte is veranderd; of\n- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.\n251 Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.\nDe eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn\n- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.\nIndien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.\nB.\nHyperglykemie en diabetische ketoacidose\nHyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.\nHyperglykemie kan veroorzaakt worden door:\n- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;\n- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;\n- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of\n- koorts, infecties of emotionele stress.\nHyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.\nDe eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.\nDeze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst\n- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.\nErnstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.\nZoek onmiddellijk medische hulp.\nC.\nZiektes\nAls u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.\nZelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.\nTest uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.\n5.\nHOE BEWAART U HUMALOG BASAL\nVoorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog BASAL in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).\nNiet laten bevriezen.\nEenmaal in gebruik kunt u Humalog BASAL nog 21 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).\nDe pen en patronen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren.\nBewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Humalog BASAL niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nGebruik Humalog BASAL niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de injectieflacon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit voor iedere injectie.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n252 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Humalog BASAL 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen\n- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.\nInsuline lispro wordt in het laboratorium\ngeproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.\nHet is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.\nInsuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat\n7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\nHoe ziet Humalog BASAL 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog BASAL 100 E/ml suspensie voor injectie is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.\nDe insuline lispro in Humalog BASAL is beschikbaar in suspensie met protaminesulfaat.\nIedere patroon bevat 300 eenheden (3 ml).\nDe patronen worden geleverd in verpakkingen van vijf patronen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 patronen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nRegistratiehouder en fabrikant Humalog BASAL 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen wordt gemaakt door:\n- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,\nDe handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.\n253 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40\nMagyarország Lilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100\nÄ eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111\nMalta Charles de Giorgio Ltd.\nTel: + 356 25600 500\nDanmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100\nNederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800\nDeutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222\nNorge Eli Lilly Norge A.S.\nTlf: + 47 22 88 18 00\nEesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100\nÃsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.\nTel: + 43-(0) 1 711 780\nÎλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.\nΤηλ: +30 210 629 4600\nPolska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel: +48 (0) 22 440 33 00\nEspaña Lilly S.A.\nTel: + 34-91 663 50 00\nPortugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600\nFrance Lilly France S.A.S.\nTél: +33-(0) 1 55 49 34 34\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000\nIreland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377\nSlovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0) 1 580 00 10\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi + 354 540 8000\nSlovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111\nItalia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39- 055 42571\nSuomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250\nÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000\nSverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800\nLatvija\nUnited Kingdom\n254 Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000\nEli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999\nLietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n255 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHumalog Pen 100 E/ml, oplossing voor injectie (Insuline lispro)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Humalog Pen en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Humalog Pen gebruikt 3.\nHoe wordt Humalog Pen gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Humalog Pen 6.\nAanvullende informatie\n1 WAT IS HUMALOG PEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHumalog Pen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.\nHet heeft een snellere intrede van werking dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.\nWanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).\nHumalog is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.\nHet werkt erg snel en werkt korter dan opgeloste insuline (2 tot 5 uur).\nGewoonlijk zult u Humalog gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd.\nUw dokter kan u vertellen Humalog Pen te gebruiken als ook een langerwerkend insuline.\nElk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.\nVerander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.\nWees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.\nHumalog is geschikt voor gebruik bij volwassenen en kinderen.\nHumalog kan worden gebruikt bij kinderen indien een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulines, bijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd.\n2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG PEN GEBRUIKT\nGebruik Humalog Pen niet\n- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.\nVerderop in\ndeze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen\nvan Humalog Pen.\nWees extra voorzichtig met Humalog Pen\n- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt\nu de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.\nDe waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.\nU moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.\nU dient altijd uw\n256 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.\n- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar\nhumane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.\nAls u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.\n- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of\ndiabetesverpleegkundige.\n- Bent u onlangs ziek geweest?\n- Heeft u problemen met uw nieren of lever?\n- Levert u meer inspanning dan normaal?\n- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.\n- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het\nbuitenland te gaan.\nHet tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.\nVertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?\nDe insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.\nVraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.\nIn alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).\nU dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:\n- Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie\n- Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie\n3 HOE WORDT HUMALOG PEN GEBRUIKT\nControleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.\nVerzeker u ervan dat u de Humalog Pen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.\nVolg bij gebruik van Humalog Pen nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts.\nDosering\n- Gewoonlijk injecteert u Humalog binnen de 15 minuten voor de maaltijd.\nIndien nodig, kunt u\nkort na de maaltijd injecteren.\nEchter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.\nDeze instructies zijn alleen voor u.\nVolg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.\n- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een\nHumalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.\nDit kan zo zijn\n257 voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.\n- Injecteer Humalog onderhuids.\nU dient alleen in een spier te injecteren, als de dokter dat verteld\nheeft.\nBereiden van Humalog Pen\n- Humalog is al opgelost in water, dus hoeft niet te worden gemengd.\nHet dient alleen gebruikt te\nworden wanneer het op water lijkt.\nHet moet helder zijn, kleurloos, en geen vaste deeltjes bevatten.\nControleer dit voor iedere injectie.\nGereed maken van de Pen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding)\n- Was eerst uw handen.\n- Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken.\nVolg de aanwijzingen zorgvuldig.\nHier zijn enkele aandachtspunten.\n- Gebruik een schone naald.\n(Naaldjes worden niet meegeleverd)\n- Maak uw Pen klaar vóór ieder gebruik.\nHierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en kunt\nu de luchtbelletjes uit uw Pen verwijderen.\nEr kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de Pen zitten - deze zijn onschuldig.\nMaar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.\nInjecteren van Humalog\n- Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.\nInjecteer\nonderhuids, zoals het u is aangeleerd.\nInjecteer niet direct in een bloedvat.\nLaat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.\nMasseer de injectieplaats niet.\nZorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.\nHet maakt niet uit welke injectieplaats u gebruikt, in de bovenarm, de dijen, de billen, of in de buik, uw Humalog injectie zal sneller werken dan oplosbare humane insuline.\n- U moet Humalog niet intraveneus toedienen.\nInjecteer Humalog zoals uw arts of verpleegkundige\nhet aan u heeft uitgelegd.\nAlleen uw arts kan Humalog intraveneus toedienen.\nDe arts zal dit alleen doen onder speciale omstandigheden, zoals operaties of als u ziek bent en uw glucosespiegel te hoog is.\nNa de injectie\n- Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer het naaldje van de Pen af zodra u hebt\ngeïnjecteerd.\nDit zorgt ervoor dat de insuline steriel blijft, en voorkomt lekkage.\nHet voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.\nGebruik geen naalden van anderen!\nGebruik uw Pen niet samen met anderen.\nPlaats de dop weer op uw pen.\nVolgende injecties\n- Iedere keer dat u de Humalog Pen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken.\nLaat voor\niedere injectie de luchtbelletjes ontsnappen.\nU kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de pen met de naald omhoog te richten.\nDe maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn.\n- Meng geen andere insuline in de wegwerppen.\nZodra de pen leeg is, deze niet meer gebruiken.\nGooi de pen op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe.\nHet gebruik van Humalog in een insuline infusiepomp\n- Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de\ninfusie van insuline lispro.\nVoordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp.\nLees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen.\n- Verzeker u ervan het juiste reservoir en catheter voor de pomp te gebruiken.\n- Vervang de infusieset iedere 48 uur.\nGebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt\ningebracht.\n258\n- In geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is.\nIndien\nherhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit aan uw dokter of kliniek en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen.\n- Een pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van\nglucosespiegels.\nWanneer een onderbreking van de insulinedoorstromingwordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw dokter of kliniek.\n- Humalog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een\ninsuline-infusiepomp\nWat u moet doen als u meer van Humalog heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.\nControleer uw bloedglucosegehalte.\nAls uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.\nEet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.\nMeestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.\nAls u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.\nEen injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.\nEet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.\nAls u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.\nVraag uw dokter u te informeren over glucagon.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog te gebruiken Indien u minder Humalog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nControleer uw bloedglucosewaarde.\nAls een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).\n- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog, of een reserve pen en patronen,\nvoor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken.\n- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.\n- Neem altijd suikerklontjes mee.\nAls u stopt met gebruik van Humalog Indien u minder Humalog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nWijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Humalog bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nPlaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).\nSommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.\nDeze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.\nMeld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.\nAlgehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).\nDe klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling\n- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.\nAls u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog vertel dit direct aan uw dokter.\nLipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).\nAls u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.\n259 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nVaak voorkomende problemen van suikerziekte\nA.\nHypoglykemie\nHypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.\nDit kan komen door:\n- u gebruikt te veel Humalog of andere insuline;\n- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;\n- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;\n- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);\n- uw insulinebehoefte is veranderd; of\n- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.\nAlcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.\nDe eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn\n- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.\nIndien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.\nB.\nHyperglykemie en diabetische ketoacidose\nHyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.\nHyperglykemie kan veroorzaakt worden door:\n- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;\n- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;\n- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of\n- koorts, infecties of emotionele stress.\nHyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.\nDe eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.\nDeze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst\n- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.\nErnstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.\nZoek onmiddellijk medische hulp.\nC.\nZiektes\nAls u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.\nZelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.\nTest uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.\n5.\nHOE BEWAART U HUMALOG PEN\nVoorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog Pen in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).\nNiet laten bevriezen.\nEenmaal in gebruik kunt u Humalog Pen nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).\nDe voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren.\nBewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.\n260 Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Humalog Pen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nGebruik Humalog Pen niet als het gekleurd is of als het vaste deeltjes bevat.\nGebruik het alleen indien het eruit ziet als water.\nControleer dit elke keer voordat u zich injecteert.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Humalog Pen 100 E/ml, oplossing voor injectie\n- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.\nInsuline lispro wordt in het laboratorium\ngeproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.\nHet is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.\nInsuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.\n- De andere bestanddelen zijn: m-cresol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, zinkoxide en\nwater voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\nHoe ziet Humalog Pen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog Pen 100 E/ml oplossing voor injectie is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing en bevat 100 eenheden van insuline lispro oplossing per milliliter (100 E/ml) oplossing voor injectie.\nIedere Humalog Pen bevat 300 eenheden (3 ml).\nDe Humalog Pen wordt geleverd in een verpakking van vijf Pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 Pennen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nDe Humalog in uw voorgevulde pen is dezelfde als de Humalog die in aparte Humalog patronen zit.\nDe Pen bevat een ingebouwde patroon.\nWanneer de voorgevulde pen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden.\nRegistratiehouder en fabrikant Humalog Pen 100 E/ml oplossing voor injectie wordt gemaakt door:\n- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,\n- Eli Lilly Italia S.p.A., Via A.\nGramsci 731-733, 50019 Sesto Fiorentino, Florence, Italië\nDe handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.\n261 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40\nMagyarország Lilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100\nÄ eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111\nMalta Charles de Giorgio Ltd.\nTel: + 356 25600 500\nDanmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100\nNederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800\nDeutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222\nNorge Eli Lilly Norge A.S.\nTlf: + 47 22 88 18 00\nEesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100\nÃsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.\nTel: + 43-(0) 1 711 780\nÎλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.\nΤηλ: +30 210 629 4600\nPolska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel: +48 (0) 22 440 33 00\nEspaña Lilly S.A.\nTel: + 34-91 663 50 00\nPortugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600\nFrance Lilly France S.A.S.\nTél: +33-(0) 1 55 49 34 34\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000\nIreland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377\nSlovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0) 1 580 00 10\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi + 354 540 8000\nSlovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111\nItalia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39- 055 42571\nSuomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250\nÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000\nSverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800\nLatvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ\nUnited Kingdom Eli Lilly and Company Limited\n262 Tel: +371 7364000\nTel: + 44-(0) 1256 315999\nLietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGEBRUIKERSHANDLEIDING\nZie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n263 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHumalog Mix25 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie (insuline lispro)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Humalog Mix25 Pen en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Humalog Mix25 Pen gebruikt 3.\nHoe wordt Humalog Mix25 Pen gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Humalog Mix25 Pen 6.\nAanvullende informatie\n1 WAT IS HUMALOG MIX25 PEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHumalog Mix25 Pen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.\nHet is een gerede suspensie.\nHet werkzame bestanddeel is insuline lispro.\n25% van de insuline lispro in Humalog Mix25 Pen is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.\n75% van de insuline lispro in Humalog Mix25 Pen is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.\nWanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).\nHumalog Mix25 is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.\nHet werkt erg snel en werkt langer dan opgeloste insuline.\nGewoonlijk zult u Humalog Mix25 gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd.\nUw dokter kan u voorschrijven om Humalog Mix25 Pen samen met een langerwerkend insuline te gebruiken.\nElk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.\nVerander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.\nWees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.\n2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG MIX25 PEN GEBRUIKT\nGebruik Humalog Mix25 Pen niet\n- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.\nVerderop\nin deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen\nvan Humalog Mix25 Pen.\nWees extra voorzichtig met Humalog Mix25 Pen\n- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt\nu de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.\nDe waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.\nU moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.\nU dient altijd uw\n264 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.\n- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar\nhumane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.\nAls u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.\n- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of\ndiabetesverpleegkundige.\n- Bent u onlangs ziek geweest?\n- Heeft u problemen met uw nieren of lever?\n- Levert u meer inspanning dan normaal?\n- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.\n- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het\nbuitenland te gaan.\nHet tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.\nVertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?\nDe insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.\nVraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.\nIn alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).\nU dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:\n- Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie\n- Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie\n3 HOE WORDT HUMALOG MIX25 PEN GEBRUIKT\nControleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.\nVerzeker u ervan dat u de Humalog Mix25 Pen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.\nVolg bij gebruik van Humalog Mix25 Pen nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts.\nDosering\n- Gewoonlijk injecteert u Humalog Mix25 binnen de 15 minuten voor de maaltijd.\nIndien nodig,\nkunt u kort na de maaltijd injecteren.\nEchter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.\nDeze instructies zijn alleen voor u.\nVolg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.\n- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een\nHumalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.\nDit kan zo zijn\n265 voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.\n- Injecteer Humalog Mix25 onderhuids.\nU dient het niet via andere wegen toe te dienen.\nU dient\nonder geen voorwaarde Humalog Mix25 intraveneus te injecteren.\nBereiden van Humalog Mix25 Pen\n- De pen dient in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden\nonmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nIndien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is.\nDe patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit voor iedere injectie.\nGereed maken van de pen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding)\n- Was eerst uw handen.\n- Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken.\nVolg de aanwijzingen zorgvuldig.\nHier zijn enkele aandachtspunten.\n- Gebruik een schone naald.\n(Naaldjes worden niet meegeleverd)\n- Maak uw pen klaar vóór ieder gebruik.\nHierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en kunt u\nde luchtbelletjes uit uw pen verwijderen.\nEr kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten - deze zijn onschuldig.\nMaar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.\nInjecteren van Humalog Mix25\n- Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.\nInjecteer\nonderhuids, zoals het u is aangeleerd.\nInjecteer niet direct in een bloedvat.\nLaat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.\nMasseer de injectieplaats niet.\nZorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.\nNa de injectie\n- Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer het naaldje van de pen af zodra u hebt\ngeïnjecteerd.\nDit zorgt ervoor dat de Humalog Mix25 pen steriel blijft, en voorkomt lekken.\nHet voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.\nGebruik geen naalden van samen met anderen!\nGebruik uw pennen niet samen met anderen.\nPlaats de dop op de pen terug.\nVolgende injecties\n- Iedere keer dat u de Humalog Mix25 Pen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken.\nLaat\nvoor iedere injectie de luchtbelletjes ontsnappen.\nU kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de pen met de naald naar beneden te richten.\nDe maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn.\n- Meng geen andere insuline in de wegwerppen.\nZodra de pen leeg is, deze niet meer gebruiken.\nGooi de pen op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe.\nWat u moet doen als u meer van Humalog Mix25 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.\nControleer uw bloedglucosegehalte.\nAls uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.\nEet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.\nMeestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.\nAls u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.\nEen injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.\nEet\n266 druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.\nAls u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.\nVraag uw dokter u te informeren over glucagon.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog Mix25 te gebruiken Indien u minder Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nControleer uw bloedglucosewaarde.\nAls een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).\n- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog Mix25, of een reserve pen en\npatronen, voor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken.\n- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.\n- Neem altijd suikerklontjes mee.\nAls u stopt met gebruik van Humalog Mix25 Indien u minder Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nWijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Humalog Mix25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nPlaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).\nSommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.\nDeze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.\nMeld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.\nAlgehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).\nDe klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling\n- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.\nAls u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog Mix25 vertel dit direct aan uw dokter.\nLipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).\nAls u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nVaak voorkomende problemen van suikerziekte\nA.\nHypoglykemie\nHypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.\nDit kan komen door:\n- u gebruikt te veel Humalog Mix25of andere insuline;\n- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;\n- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;\n- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);\n- uw insulinebehoefte is veranderd; of\n- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.\n267 Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.\nDe eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn\n- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.\nIndien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.\nB.\nHyperglykemie en diabetische ketoacidose\nHyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.\nHyperglykemie kan veroorzaakt worden door:\n- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;\n- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;\n- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of\n- koorts, infecties of emotionele stress.\nHyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.\nDe eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.\nDeze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst\n- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.\nErnstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.\nZoek onmiddellijk medische hulp.\nC.\nZiektes\nAls u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.\nZelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.\nTest uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.\n5.\nHOE BEWAART U HUMALOG MIX25 PEN\nVoorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog Mix25 Pen in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).\nNiet laten bevriezen.\nEenmaal in gebruik kunt u Humalog Mix25 Pen nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).\nDe voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren.\nBewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Humalog Mix25 Pen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nGebruik Humalog Mix25 Pen niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit voor iedere injectie.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n268 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Humalog Mix25 100 E/ml Pen suspensie voor injectie\n- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.\nInsuline lispro wordt in het laboratorium\ngeproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.\nHet is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.\nInsuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat\n7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\nHoe ziet Humalog MIX25 100 E/ml Pen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog Mix25 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie, is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.\n25% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is opgelost in water.\n75% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat.\nIedere Humalog Mix25 Pen bevat 300 eenheden (3 ml).\nDe Humalog Mix25 Pen wordt geleverd in een verpakking van vijf voorgevulde pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 voorgevulde pennen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nDe Humalog Mix25 in uw pen is dezelfde als de Humalog Mix25 die in aparte Humalog Mix25 patronen zit.\nDe pen bevat een ingebouwde patroon.\nWanneer de pen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden.\nRegistratiehouder en fabrikant Humalog Mix25 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie wordt gemaakt door:\n- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk\n- Eli Lilly Italia S.p.A., Via A.\nGramsci 731-733, 50019 Sesto Fiorentino, Florence, Italië\nDe handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.\n269 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40\nMagyarország Lilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100\nÄ eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111\nMalta Charles de Giorgio Ltd.\nTel: + 356 25600 500\nDanmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100\nNederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800\nDeutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222\nNorge Eli Lilly Norge A.S.\nTlf: + 47 22 88 18 00\nEesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100\nÃsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.\nTel: + 43-(0) 1 711 780\nÎλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.\nΤηλ: +30 210 629 4600\nPolska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel: +48 (0) 22 440 33 00\nEspaña Lilly S.A.\nTel: + 34-91 663 50 00\nPortugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600\nFrance Lilly France S.A.S.\nTél: +33-(0) 1 55 49 34 34\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000\nIreland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377\nSlovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0) 1 580 00 10\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi + 354 540 8000\nSlovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111\nItalia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39- 055 42571\nSuomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250\nÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000\nSverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800\nLatvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ\nUnited Kingdom Eli Lilly and Company Limited\n270 Tel: +371 7364000\nTel: + 44-(0) 1256 315999\nLietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGEBRUIKERSHANDLEIDING\nZie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n271 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHumalog Mix50 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie (insuline lispro)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Humalog Mix50 Pen en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Humalog Mix50 Pen gebruikt 3.\nHoe wordt Humalog Mix50 Pen gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Humalog Mix50 Pen 6.\nAanvullende informatie\n1 WAT IS HUMALOG MIX50 PEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHumalog Mix50 Pen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.\nHet is een gerede suspensie.\nHet werkzame bestanddeel is insuline lispro.\n50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 Pen is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.\n50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 Pen is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.\nWanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).\nHumalog Mix50 is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.\nHumalog Mix50 werkt erg snel en werkt langer dan opgeloste insuline.\nGewoonlijk zult u Humalog Mix50 gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd.\nUw dokter kan u voorschrijven om Humalog Mix50 Pen samen met een langerwerkend insuline te gebruiken.\nElk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.\nVerander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.\nWees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.\n2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG MIX50 PEN GEBRUIKT\nGebruik Humalog Mix50 Pen niet\n- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.\nVerderop\nin deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen\nvan Humalog Mix50 Pen.\nWees extra voorzichtig met Humalog Mix50 Pen\n- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt\nu de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.\nDe waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.\nU moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.\nU dient altijd uw\n272 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.\n- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar\nhumane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.\nAls u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.\n- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of\ndiabetesverpleegkundige.\n- Bent u onlangs ziek geweest?\n- Heeft u problemen met uw nieren of lever?\n- Levert u meer inspanning dan normaal?\n- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.\n- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het\nbuitenland te gaan.\nHet tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.\nVertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?\nDe insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.\nVraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.\nIn alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).\nU dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:\n- Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie\n- Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie\n3 HOE WORDT HUMALOG MIX50 PEN GEBRUIKT\nControleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.\nVerzeker u ervan dat u de Humalog Mix50 Pen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.\nVolg bij gebruik van Humalog Mix50 Pen nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts.\nDosering\n- Gewoonlijk injecteert u Humalog Mix50 binnen de 15 minuten voor de maaltijd.\nIndien nodig,\nkunt u kort na de maaltijd injecteren.\nEchter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.\nDeze instructies zijn alleen voor u.\nVolg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.\n- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een\nHumalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.\nDit kan zo zijn\n273 voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.\n- Injecteer Humalog Mix50 onderhuids.\nU dient het niet via andere wegen toe te dienen.\nU dient\nonder geen voorwaarde Humalog Mix50 intraveneus te injecteren.\nBereiden van Humalog Mix50 Pen\n- De pen dient in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden\nonmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nIndien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is.\nDe patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit voor iedere injectie.\nGereed maken van de Pen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding)\n- Was eerst uw handen.\n- Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken.\nVolg de aanwijzingen zorgvuldig.\nHier zijn enkele aandachtspunten.\n- Gebruik een schone naald.\n(Naaldjes worden niet meegeleverd)\n- Maak uw pen klaar vóór ieder gebruik.\nHierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en kunt u\nde luchtbelletjes uit uw pen verwijderen.\nEr kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten - deze zijn onschuldig.\nMaar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.\nInjecteren van Humalog Mix50\n- Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.\nInjecteer\nonderhuids, zoals het u is aangeleerd.\nInjecteer niet direct in een bloedvat.\nLaat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.\nMasseer de injectieplaats niet.\nZorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.\nNa de injectie\n- Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer het naaldje van de Pen af zodra u hebt\ngeïnjecteerd.\nDit zorgt ervoor dat de Humalog Mix50 Pen steriel blijft, en voorkomt lekken.\nHet voorkomt ook dat er lucht terug de Pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.\nGebruik geen naalden van anderen!\nGebruik uw pennen niet samen met anderen.\nPlaats de dop op de Pen terug.\nVolgende injecties\n- Iedere keer dat u de Humalog Mix50 Pen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken.\nLaat\nvoor iedere injectie de luchtbelletjes ontsnappen.\nU kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de pen met de naald naar beneden te richten.\nDe maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn.\n- Meng geen andere insuline in de wegwerppen.\nZodra de pen leeg is, deze niet meer gebruiken.\nGooi de pen op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe.\nWat u moet doen als u meer van Humalog Mix50 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.\nControleer uw bloedglucosegehalte.\nAls uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.\nEet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.\nMeestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.\nAls u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.\nEen injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.\nEet\n274 druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.\nAls u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.\nVraag uw dokter u te informeren over glucagon.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog Mix50 te gebruiken Indien u minder Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nControleer uw bloedglucosewaarde.\nAls een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).\n- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog, of een reserve pen en patronen,\nvoor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken.\n- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.\n- Neem altijd suikerklontjes mee.\nAls u stopt met gebruik van Humalog Mix50 Indien u minder Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nWijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Humalog Mix50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nPlaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).\nSommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.\nDeze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.\nMeld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.\nAlgehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).\nDe klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling\n- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.\nAls u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog Mix50 vertel dit direct aan uw dokter.\nLipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).\nAls u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nVaak voorkomende problemen van suikerziekte\nA.\nHypoglykemie\nHypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.\nDit kan komen door:\n- u gebruikt te veel Humalog Mix50 of andere insuline;\n- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;\n- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;\n- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);\n- uw insulinebehoefte is veranderd; of\n- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.\n275 Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.\nDe eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn\n- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.\nIndien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.\nB.\nHyperglykemie en diabetische ketoacidose\nHyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.\nHyperglykemie kan veroorzaakt worden door:\n- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines\n- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven\n- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of\n- koorts, infecties of emotionele stress.\nHyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.\nDe eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.\nDeze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst\n- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.\nErnstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.\nZoek onmiddellijk medische hulp.\nC.\nZiektes\nAls u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.\nZelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.\nTest uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.\n5.\nHOE BEWAART U HUMALOG MIX50 PEN\nVoorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog Mix50 Pen in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).\nNiet laten bevriezen.\nEenmaal in gebruik kunt u Humalog Mix50 Pen nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).\nDe voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren.\nBewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Humalog Mix 50 Pen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nGebruik Humalog Mix50 Pen niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit voor iedere injectie.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n276 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Humalog Mix50 100 E/ml Pen suspensie voor injectie\n- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.\nInsuline lispro wordt in het laboratorium\ngeproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.\nHet is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.\nInsuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat\n7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\nHoe ziet Humalog Mix50 100 E/ml Pen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog Mix50 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie, is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro oplossing per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.\n50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is opgelost in water.\n50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat.\nIedere Humalog Mix50 Pen bevat 300 eenheden (3 ml).\nDe Humalog Mix50 Pen wordt geleverd in een verpakking van vijf voorgevulde pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 voorgevulde pennen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nDe Humalog Mix50 in uw pen is dezelfde als de Humalog Mix50 die in aparte Humalog Mix50 patronen zit.\nDe pen bevat een ingebouwde patroon.\nWanneer de pen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden.\n277 Registratiehouder en fabrikant Humalog Mix50 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie wordt gemaakt door:\n- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,\n- Eli Lilly Italia S.p.A., Via A.\nGramsci 731-733, 50019 Sesto Fiorentino, Florence, Italië\nDe handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40\nMagyarország Lilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100\nÄ eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111\nMalta Charles de Giorgio Ltd.\nTel: + 356 25600 500\nDanmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100\nNederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800\nDeutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222\nNorge Eli Lilly Norge A.S.\nTlf: + 47 22 88 18 00\nEesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100\nÃsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.\nTel: + 43-(0) 1 711 780\nÎλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.\nΤηλ: +30 210 629 4600\nPolska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel: +48 (0) 22 440 33 00\nEspaña Lilly S.A.\nTel: + 34-91 663 50 00\nPortugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600\nFrance Lilly France S.A.S.\nTél: +33-(0) 1 55 49 34 34\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000\nIreland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377\nSlovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0) 1 580 00 10\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi + 354 540 8000\nSlovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111\nItalia\nSuomi/Finland\n278 Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39- 055 42571\nOy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250\nÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000\nSverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800\nLatvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000\nUnited Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999\nLietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGEBRUIKERSHANDLEIDING\nZie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n279 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHumalog BASAL 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie (insuline lispro)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Humalog BASAL Pen en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Humalog BASAL Pen gebruikt 3.\nHoe wordt Humalog BASAL Pen gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Humalog BASAL Pen 6.\nAanvullende informatie\n1 WAT IS HUMALOG BASAL PEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHumalog BASAL Pen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.\nHet werkzame bestanddeel is insuline lispro.\nDe insuline lispro in Humalog BASAL Pen is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.\nWanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).\nHumalog BASAL is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.\nHumalog BASAL werkt langer dan opgeloste insuline.\nUw dokter kan u voorschrijven om Humalog BASAL samen met een snelwerkend insuline te gebruiken.\nElk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.\nVerander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.\nWees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.\n2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG BASAL PEN GEBRUIKT\nGebruik Humalog BASAL Pen niet\n- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.\nVerderop\nin deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen\nvan Humalog BASAL Pen.\nWees extra voorzichtig met Humalog BASAL Pen\n- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt\nu de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.\nDe waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.\nU moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.\nU dient altijd uw bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.\n- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar\nhumane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of\n280 anders.\nAls u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.\n- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of\ndiabetesverpleegkundige.\n- Bent u onlangs ziek geweest?\n- Heeft u problemen met uw nieren of lever?\n- Levert u meer inspanning dan normaal?\n- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.\n- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het\nbuitenland te gaan.\nHet tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.\nVertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?\nDe insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.\nVraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.\nIn alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).\nU dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:\n- Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie\n- Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie\n3 HOE WORDT HUMALOG BASAL PEN GEBRUIKT\nControleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.\nVerzeker u ervan dat u de Humalog BASAL Pen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.\nVolg bij gebruik van Humalog BASAL Pen nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts.\nDosering\n- Gewoonlijk injecteert u Humalog BASAL zoals uw basale insuline.\nEchter, uw dokter zal u\nverteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.\nDeze instructies zijn alleen voor u.\nVolg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.\n- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een\nHumalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.\nDit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.\n- Injecteer Humalog BASAL onderhuids.\nU dient het niet via andere wegen toe te dienen.\nU dient\nonder geen voorwaarde Humalog BASAL intraveneus te injecteren.\n281 Bereiden van Humalog BASAL Pen\n- De Pen dient in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden\nonmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nIndien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is.\nDe patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit voor iedere injectie.\nGereed maken van de Pen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding)\n- Was eerst uw handen.\n- Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken.\nVolg de aanwijzingen zorgvuldig.\nHier zijn enkele aandachtspunten.\n- Gebruik een schone naald.\n(Naaldjes worden niet meegeleverd)\n- Maak uw pen klaar vóór ieder gebruik.\nHierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en kunt u\nde luchtbelletjes uit uw pen verwijderen.\nEr kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten - deze zijn onschuldig.\nMaar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.\nInjecteren van Humalog BASAL\n- Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.\nInjecteer\nonderhuids, zoals het u is aangeleerd.\nInjecteer niet direct in een bloedvat.\nLaat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.\nMasseer de injectieplaats niet.\nZorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.\nNa de injectie\n- Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer, het naaldje van de Pen af zodra u hebt\ngeïnjecteerd.\nDit zorgt ervoor dat de Humalog BASAL Pen steriel blijft, en voorkomt lekken.\nHet voorkomt ook dat er lucht terug de Pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.\nGebruik geen naalden van anderen!\nGebruik uw pennen niet samen met anderen.\nPlaats de dop op de Pen terug.\nVolgende injecties\n- Iedere keer dat u de Pen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken.\nLaat voor iedere injectie\nde luchtbelletjes ontsnappen.\nU kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de pen met de naald naar beneden te richten.\nDe maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn.\n- Meng geen andere insuline in de wegwerppen.\nZodra de Pen leeg is, deze niet meer gebruiken.\nGooi het op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe.\nWat u moet doen als u meer van Humalog BASAL heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog BASAL inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.\nControleer uw bloedglucosegehalte.\nAls uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.\nEet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.\nMeestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.\nAls u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.\nEen injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.\nEet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.\nAls u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.\nVraag uw dokter u te informeren over glucagon.\n282 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog BASAL te gebruiken Indien u minder Humalog BASAL inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nControleer uw bloedglucosewaarde.\nAls een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).\n- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog BASAL, of een reserve pen en\npatronen, voor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken.\n- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.\n- Neem altijd suikerklontjes mee.\nAls u stopt met gebruik van Humalog BASAL Indien u minder Humalog BASAL inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nWijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Humalog BASAL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nPlaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).\nSommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.\nDeze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.\nMeld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.\nAlgehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).\nDe klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling\n- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.\nAls u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog BASAL vertel dit direct aan uw dokter.\nLipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).\nAls u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nVaak voorkomende problemen van suikerziekte\nA.\nHypoglykemie\nHypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.\nDit kan komen door:\n- u gebruikt te veel Humalog BASAL of andere insuline;\n- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;\n- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;\n- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);\n- uw insulinebehoefte is veranderd; of\n- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.\nAlcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.\n283 De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn\n- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.\nIndien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.\nB.\nHyperglykemie en diabetische ketoacidose\nHyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.\nHyperglykemie kan veroorzaakt worden door:\n- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines\n- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven\n- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of\n- koorts, infecties of emotionele stress.\nHyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.\nDe eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.\nDeze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst\n- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.\nErnstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.\nZoek onmiddellijk medische hulp.\nC.\nZiektes\nAls u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.\nZelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.\nTest uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.\n5.\nHOE BEWAART U HUMALOG BASAL PEN\nVoorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog BASAL Pen in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).\nNiet laten bevriezen.\nEenmaal in gebruik kunt u Humalog BASAL Pen nog 21 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).\nDe voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren.\nBewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Humalog BASAL Pen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nGebruik Humalog BASAL Pen niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit voor iedere injectie.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Humalog BASAL 100 E/ml Pen suspensie voor injectie\n- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.\nInsuline lispro wordt in het laboratorium\ngeproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.\nHet is een veranderde vorm van\n284 humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.\nInsuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat\n7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\nHoe ziet Humalog BASAL 100 E/ml Pen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog BASAL 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie, is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro oplossing per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.\nDe insuline lispro in Humalog BASAL is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat.\nIedere Humalog BASAL Pen bevat 300 eenheden (3 milliliter).\nDe Humalog BASAL Pen wordt geleverd in een verpakking van vijf voorgevulde pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 voorgevulde pennen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nDe Humalog BASAL in uw Pen is dezelfde als de Humalog BASAL die in aparte Humalog BASAL patronen zit.\nDe Pen bevat een ingebouwde patroon..\nWanneer de Pen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden.\nRegistratiehouder en fabrikant Humalog BASAL 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie wordt gemaakt door:\n- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,\nDe handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.\n285 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40\nMagyarország Lilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100\nÄ eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111\nMalta Charles de Giorgio Ltd.\nTel: + 356 25600 500\nDanmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100\nNederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800\nDeutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222\nNorge Eli Lilly Norge A.S.\nTlf: + 47 22 88 18 00\nEesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100\nÃsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.\nTel: + 43-(0) 1 711 780\nÎλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.\nΤηλ: +30 210 629 4600\nPolska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel: +48 (0) 22 440 33 00\nEspaña Lilly S.A.\nTel: + 34-91 663 50 00\nPortugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600\nFrance Lilly France S.A.S.\nTél: +33-(0) 1 55 49 34 34\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000\nIreland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377\nSlovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0) 1 580 00 10\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi + 354 540 8000\nSlovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111\nItalia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39- 055 42571\nSuomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250\nÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000\nSverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800\nLatvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ\nUnited Kingdom Eli Lilly and Company Limited\n286 Tel: +371 7364000\nTel: + 44-(0) 1256 315999\nLietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGEBRUIKERSHANDLEIDING\nZie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n287 Lilly\nGEBRUIKERSHANDLEIDING\nAanwijzingen voor het gebruik\nLees en volg deze instructies allemaal zorgvuldig.\nIndien u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen.\nIeder keer als u injecteert: ⢠Gebruik een nieuwe naald ⢠Bereid de pen voor om er zeker van te zijn dat de pen klaar is om een dosis in te stellen ⢠Verzeker u ervan dat u een volledige dosis krijgt\nLees ook de patiëntenbijsluiter die op de achterkant van deze gebruikershandleiding is afgedrukt.\nPen eigenschappen\n⢠Een niet te hergebruiken, voorgevulde pen voor meervoudige doses, die 300 eenheden insuline van 100 E bevat ⢠Levert tot 60 eenheden insuline in stappen van 1 eenheid ⢠Gemakkelijk in gebruik: compact formaat\n288 Pen onderdelen\nInjectieknop Doseerknop Markering Markering\nDoseervenster Etiket\nPendop\nInsulinepatroon\nDoorzichtige patroonhouder\nRubberen stop\nPapieren beschermlaagje\nNaald\nBinnenste naaldbeschermer Buitenste naaldbeschermer\nBelangrijke opmerkingen\n⢠Lees en volg deze instructies allemaal zorgvuldig.\nIndien u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen\n⢠Gebruik voor iedere injectie een nieuwe naald.\n⢠Ben er zeker van dat een naald goed op de pen is bevestigd voordat de pen wordt voorbereid, een dosis wordt ingesteld en de insuline wordt toegediend.\n⢠Bereid de pen iedere keer voor.\n⢠De pen moet vóór ieder injectie worden voorbereid om er zeker van te zijn dat de pen klaar is om een dosis in te stellen.\nHet uitvoeren van de stap waarbij de pen wordt voorbereid is belangrijk om te bevestigen dat er insuline uit komt wanneer u de injectieknop indrukt en om lucht te verwijderen die zich tijdens normaal gebruik in de insulinepatroon verzameld heeft.\nZie rubriek â III.\nHet voorbereiden van de pen voor gebruikâ.\n⢠Als u de pen niet voorbereidt voor gebruik, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen.\n289 ⢠Verzeker u ervan dat u een volledige dosis krijgt.\n⢠Om u ervan te verzekeren dat u een volledige dosis krijgt, moet u de injectieknop helemaal naar beneden duwen totdat u een ruit ziet (â¦) of een pijl (â) in het midden van het doseervenster.\nZie rubriek â VI.\nNa een injectieâ.\n⢠De getallen op de doorzichtige insuline patroonhouder geven een schatting van de hoeveelheid insuline die nog in de patroon resteert.\nGebruik deze getallen niet voor het instellen van een insulinedosis.\n⢠Gebruik de pen niet samen met anderen.\n⢠Houd uw pen buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n⢠Pennen die niet in gebruik zijn, moeten worden bewaard in de koelkast maar niet in de vriezer.\nRaadpleeg de patiëntenbijsluiter voor de volledige bewaarinstructies.\n⢠Bewaar uw pen niet met de naald er op bevestigd.\nDit kan leiden tot lekkage van insuline uit de pen, en vorming van luchtbelletjes in de patroon.\nBovendien kunnen kristallen in de insuline suspensie (troebel) de naald verstoppen.\n⢠Neem altijd een reserve pen mee voor het geval dat u de pen verliest, of deze beschadigd raakt.\n⢠Gooi lege pennen weg zoals uw apotheek of behandelaarhet heeft uitgelegd en niet met de naald er op bevestigd.\n⢠Deze pen wordt niet aanbevolen voor gebruik door blinden of visueel gehandicapten zonder de hulp van een persoon die getraind is in het juiste gebruik van de pen.\nâ¢\nDe aanwijzingen met betrekking tot het hanteren van naalden zijn niet bedoeld ter vervanging van de plaatselijke manier van werken van uw apotheek of behandelaar.\nâ¢\nElke verandering in insuline dient voorzichtig te gebeuren en alleen onder medische supervisie.\nI.\nHet voorbereiden van de pen\n1.\nVoordat u verder gaat, dient u de patiëntenbijsluiter te raadplegen voor instructies om het uiterlijk van uw insuline te kunnen controleren.\n2.\nControleer het etiket op de pen om ervan verzekerd te zijn dat de pen het juiste type insuline bevat dat aan u is voorgeschreven.\n3.\nWas altijd uw handen voordat u de pen gaat voorbereiden voor gebruik.\n290 4.\nTrek de dop van de pen.\ndop\n5.\nAls uw insuline een suspensie (troebel) is:\na.\nRol de pen 10 maal heen en weer en voer stap b uit\nb.\nZwenk de pen 10 maal op en neer totdat de insuline goed gemengd is.\nOpmerking:\nPatronen met (troebele) insuline suspensie bevatten een klein glazen bolletje om het mengen te vereenvoudigen.\n6.\nGebruik een alcoholdoekje om de rubberen stop aan het uiteinde van de pen schoon te maken.\nII.\nHet bevestigen van de naald\nDit hulpmiddel is geschikt voor gebruik met Becton Dickinson and Companyâ s insulinepen-naalden.\n1.\nGebruik voor iedere injectie een nieuwe naald.\nDuw niet op de injectieknop zonder dat er een naald is bevestigd.\nHet bewaren van de pen met de naald er op bevestigd kan leiden tot lekkage van insuline uit de pen en vorming van luchtbelletjes in de patroon.\n291 2.\nVerwijder het papieren beschermlaagje van de verpakte naald.\nPapieren beschermlaagje\n3.\nPlaats de verpakte naald op het uiteinde van de pen door deze kloksgewijs vast te draaien op de pen.\nBuitenste naaldbeschermer\n4.\nHoud de pen met de naald omhoog gericht, en verwijder de buitenste naaldbeschermer.\nBewaar de\nBuitenste naaldbeschermer\nbuitenste naaldbeschermer om de naald weer van de pen af te halen.\nBinnenste naaldbeschermer (weggooien)\n(bewaren)\n5.\nVerwijder de binnenste naaldbeschermer en gooi deze weg.\nIII.\nHet voorbereiden van de pen voor gebruik\n⢠Altijd de pen voorbereiden.\nDe pen dient voor iedere injectie voorbereid te worden door een stroom insuline (niet een aantal druppels) uit de naald te laten vloeien, waardoor men zeker is dat de pen gereed is voor gebruik.\n⢠Het kan nodig zijn om een nieuwe Pen tot maximaal 6 keer voor te bereiden voordat er een straal insuline te voorschijn komt.\n⢠Als u de pen niet voorbereidt voor gebruik kunt u te veel of te weinig insuline krijgen.\n⢠Gebruik altijd een nieuwe naald voor iedere injectie.\n292 1..\nVerzeker u ervan dat de pijl in het midden van het doseervenster staat, zoals is aangegeven.\n2..\nIndien u de pijl niet in het midden van het doseervenster ziet, duw de injectieknop dan helemaal in en draai de injectieknop totdat de pijl in het midden van het venster te zien is.\nGoed\n3.\nIndien de pijl in het midden van het doseervenster zichtbaar is, trek dan de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een \"0\" zichtbaar wordt in het doseervenster.\n4.\nDraai de doseerknop kloksgewijs mee totdat het cijfer â 2â in het doseervenster verschijnt.\n293 5.\nHoud de pen met de naald recht omhoog gericht.\nTik zachtjes met een vinger tegen de doorzichtige patroonhouder zodat mogelijke luchtbelletjes zich bovenin verzamelen.\nDruk de injectieknop volledig in, indien mogelijk met uw duim.\nBlijf drukken en blijf de injectieknop stevig vasthouden terwijl u langzaam tot 5 telt.\nU moet een stroom insuline uit de punt van de naald zien komen.\nAls er geen stroom insuline uit de punt van de naald komt, herhaal dan de stappen 1 t/m 5.\nIndien er na zes pogingen geen stroom insuline uit de punt van de naald komt, vervang dan de naald en herhaal de stappen van de voorbereiding van de pen voor gebruik tot maximaal 2 keer.\nAls er dan nog steeds geen insuline uit de naald vloeit, gebruik de pen dan NIET, maar neem contact op met uw apotheek, behandelaar of Lilly.\n6.\nNa het afronden van het voorbereiden van de pen voor gebruik moet er een ruit (â¦) zichtbaar zijn in het midden van het doseervenster.\nIndien er geen ruit (â¦) zichtbaar is in het midden van het doseervenster, ga dan door met het indrukken van de injectieknop totdat u een ruit (â¦) ziet in het midden van het doseervenster.\nGoed\nOpmerking:\nEen klein luchtbelletje kan in de patroon achterblijven na het afronden van de voorbereidingsstap.\nIndien u de pen op de juiste manier heeft voorbereid voor gebruik zal dit kleine luchtbelletje uw insulinedosis niet beïnvloeden.\n7.\nU kunt nu uw dosis instellen (zie volgende rubriek).\nIV.\nHet instellen van de dosis\n⢠Gebruik voor iedere injectie een nieuwe naald.\nHet bewaren van de pen met de naald er op bevestigd kan leiden tot lekkage van insuline uit de pen en vorming van luchtbelletjes in de patroon.\n⢠Waarschuwing:\nDruk niet op de injectieknop terwijl u de dosis instelt.\nHet niet volledig volgen van deze instructies kan leiden tot het krijgen van te veel of te weinig insuline.\nIndien u per ongeluk de injectieknop indrukt terwijl u uw dosis instelt, moet u de pen opnieuw voorbereiden voor gebruik voordat u uw dosis injecteert.\nZie rubriek â III.\nHet voorbereiden van de pen voor gebruikâ.\n1.\nEr moet een ruit (â¦) zichtbaar zijn in het midden van het doseervenster voordat u uw dosis instelt.\n294 Goed\nIndien u geen ruit ziet in het midden van het doseervenster, dan is de pen niet op de juiste manier voorbereid voor gebruik en bent u niet klaar om uw dosis in te stellen.\nVoordat u doorgaat, moet u eerst de stappen van het voorbereiden van de pen voor gebruik herhalen.\n2.\nDraai de doseerknop kloksgewijs mee totdat de pijl (â) in het midden van het doseervenster zichtbaar is en de markeringen op de pen en de doseerknop op één lijn liggen.\n3.\nIndien de pijl (â) in het midden van het doseervenster zichtbaar is, trekt u de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een \"0\" zichtbaar wordt in het doseervenster.\nEr kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop is uitgetrokken.\n4.\nDraai de doseerknop kloksgewijs mee totdat uw dosis verschijnt in het doseervenster.\nIndien de dosis die u heeft ingesteld te hoog is, draait u de doseerknop eenvoudig terug (tegen de wijzers van de klok in) totdat de correcte dosis in het doseervenster verschijnt.\n5.\nRaadpleeg het hoofdstuk \"Vragen en antwoorden\", vraag 5, aan het einde van deze gebruikershandleiding indien u geen volledige dosis kunt instellen.\nV.\nHet injecteren van een dosis\n295 ⢠Gebruik voor iedere injectie een nieuwe naald.\nHet bewaren van de pen met de naald er op bevestigd kan leiden tot lekkage van insuline uit de pen en vorming van luchtbelletjes in de patroon.\n⢠Waarschuwing:\nProbeer de dosis niet te veranderen tijdens het indrukken van de injectieknop.\nHet niet volledig volgen van deze instructies kan leiden tot het krijgen van te veel of te weinig insuline.\n⢠De kracht die nodig is om de injectieknop in te drukken kan toenemen wanneer u de insuline injecteert.\nRaadpleeg het hoofdstuk \"Vragen en antwoorden\", vraag 7, aan het einde van deze gebruikershandleiding indien u de injectieknop niet volledig kunt indrukken.\n⢠Injecteer geen dosis tenzij uw pen vlak voor de injectie is voorbereid voor gebruik, anders kunt u te veel of te weinig insuline krijgen.\n⢠Raadpleeg het hoofdstuk \"Vragen en antwoorden\", vraag 1 en 2, indien u een dosis heeft ingesteld en de injectieknop heeft ingedrukt zonder dat er een naald op de pen is geplaatst of indien er geen insuline uit de naald komt.\n1.\nWas de handen.\nBereid de huid voor en gebruik de injectietechniek zoals is aanbevolen door uw apotheek of behandelaar.\n2.\nPrik de naald in uw huid zoals het is uitgelegd.\nDruk de injectieknop in, indien mogelijk met uw duim, om de insuline te injecteren.\n3.\nBlijf drukken en blijf de injectieknop stevig vasthouden terwijl u langzaam tot 5 telt.\n4.\nWanneer de injectie is gedaan moet er een ruit (â¦) of een pijl (â) te zien zijn in het midden van het doseervenster.\nDit betekent dat uw volledige dosis is toegediend.\nIndien u de ruit (â¦) of pijl (â) niet in het midden van het doseervenster ziet, hebt u geen volledige dosis gekregen.\nNeem contact op met uw apotheek of behandelaar voor aanvullende instructies.\nGoed\n296 Goed\n297 VI.\nNa een injectie\n1.\nVerzeker u ervan dat u een volledige dosis hebt gekregen door te controleren of de injectieknop volledig is ingedrukt, en u een ruit (â¦) of een pijl (â) in het midden van het doseervenster ziet.\nIndien u geen ruit (â¦) of pijl (â) in het midden van het doseervenster ziet, hebt u geen volledige dosis gekregen.\nNeem contact op met uw apotheek of behandelaar voor aanvullende instructies.\n2.\nPlaats de buitenste naaldbeschermer weer zorgvuldig terug op de pen, zoals u is verteld door uw apotheek of behandelaar.\n3.\nHaal de naaldbeschermer van de pen af door deze tegen de wijzers van de klok in te draaien.\nDoe de gebruikte naald in een wegwerpvat bestand tegen het doorprikken door naalden en gooi deze op de juiste manier weg, zoals aangegeven door uw apotheek of behandelaar.\nBuitenste naaldbeschermer\n4.\nPlaats de dop weer op de pen.\n5.\nDe pen die u op dit moment gebruikt moet beneden de + 30°C worden bewaard en niet worden blootgesteld aan warmte en direct zonlicht.\nDe pen moet worden weggegooid volgens de termijnen die staan beschreven in de patiëntenbijsluiter, zelfs als de pen nog insuline bevat.\nBewaar of gooi uw pen niet weg met de naald er op bevestigd.\nHet bewaren van de pen met de naald er op bevestigd kan leiden tot lekkage van insuline uit de pen, en vorming van luchtbelletjes in de patroon.\nVragen en antwoorden\n298 Probleem\nOplossing\n1.\nEr is een dosis ingesteld en de injectieknop is ingedrukt zonder dat een naald bevestigd is.\nOm 1.\n2.\neen nauwkeurige dosis te verkrijgen dient u: een nieuwe naald te bevestigen. de injectieknop volledig in te drukken (zelfs wanneer er een â 0â in het venster is te zien) tot er een ruit (â¦) of pijl (â) in het midden van het doseervenster zichtbaar is.\n3.\nde pen voor te bereiden voor gebruik.\n2.\nEr komt geen insuline uit de naald.\nOpmerking:\nHet kan nodig zijn om een nieuwe Pen tot maximaal 6 keer voor te bereiden voordat er een\nOm 1.\n2.\neen nauwkeurige dosis te verkrijgen dient u: een nieuwe naald te plaatsen. de injectieknop volledig in te drukken (zelfs wanneer er een â 0â in het venster is te zien) tot er een ruit (â¦) of pijl (â) in het midden van het doseervenster zichtbaar is.\nstroom insuline te voorschijn komt.\n3.\nde pen voor te bereiden voor gebruik.\nZie rubriek â III.\nHet voorbereiden van de pen voor gebruikâ.\n3.\nDe verkeerde dosis is ingesteld (te veel of te weinig).\nIndien u de injectieknop niet heeft ingedrukt draai dan de doseerknop eenvoudig terugwaarts of voorwaarts om de dosis te corrigeren.\n4.\nU ben niet zeker hoeveel insuline er nog beschikbaar is in de patroon.\nHoud de pen met de naald naar beneden gericht.\nDe schaalverdeling (20 eenheden tussen de streepjes) op de doorzichtige insuline patroonhouder geeft aan hoeveel eenheden er ongeveer nog over zijn.\nGebruik deze getallen niet om een insuline dosis af te meten.\n5.\nDe volledige dosis kan niet worden ingesteld.\nU kunt geen hogere dosis instellen dan het aantal eenheden dat nog in de patroon aanwezig is.\nAls u bijvoorbeeld 31 eenheden nodig heeft en er slechts 25 eenheden in de patroon over zijn gebleven, dan kunt u geen hogere dosis instellen dan 25 eenheden.\nProbeer geen hogere dosis in te stellen.\n(De insuline die overblijft kunt u niet gebruiken en behoort niet tot de 300 eenheden voor gebruik).\nIndien er een gedeeltelijke dosis overblijft in de pen, kunt u:\n1. de gedeeltelijke dosis toedienen en de resterende dosis d.m.v. een nieuwe pen toedienen, of 2. de volledige dosis toedienen met een nieuwe pen.\n299 6.\nEr blijft een kleine hoeveelheid insuline achter in de patroon maar een dosis kan niet meer worden ingesteld.\nHet ontwerp van de pen voorkomt dat een patroon volledig wordt geledigd.\nDe pen heeft 300 eenheden insuline afgegeven.\n7.\nDe injectieknop kan niet volledig worden ingedrukt als de pen wordt voorbereid voor gebruik of bij het injecteren van een dosis.\n1. a. b.\nDe naald is niet bevestigd of verstopt.\nBevestig een nieuwe naald.\nDruk de injectieknop volledig in (zelfs als een \"0\" zichtbaar is in het venster) totdat een ruit (â¦) of pijl (â) in het midden van het doseervenster is te zien.\nc.\nBereid de pen voor voor gebruik.\n2..\nAls u er zeker van bent dat er insuline uit de naald komt, druk dan de injectieknop langzamer in zodat de kracht die nodig is om de knop in te drukken afneemt en blijf de knop met een constante druk indrukken totdat de injectieknop volledig is ingedrukt.\n300 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHumalog 100 E/ml KwikPen, oplossing voor injectie (Insuline lispro)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Humalog KwikPen en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Humalog KwikPen gebruikt 3.\nHoe wordt Humalog KwikPen gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Humalog KwikPen 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS HUMALOG KWIKPEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHumalog KwikPen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.\nHet heeft een snellere intrede van werking dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.\nWanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).\nHumalog is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.\nHet werkt erg snel en werkt korter dan opgeloste insuline (2 tot 5 uur).\nGewoonlijk zult u Humalog gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd.\nUw dokter kan u vertellen Humalog KwikPen te gebruiken als ook een langerwerkend insuline.\nElk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.\nVerander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.\nWees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.\nHumalog is geschikt voor gebruik bij volwassenen en kinderen.\nHumalog kan worden gebruikt bij kinderen indien een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulines, bijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG KWIKPEN GEBRUIKT\nGebruik Humalog KwikPen niet\n- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.\nVerderop\nin deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen\nvan Humalog KwikPen.\nWees extra voorzichtig met Humalog KwikPen\n- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt\nu de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.\nDe waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.\nU moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.\nU dient altijd uw\n301 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.\n- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar\nhumane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.\nAls u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.\n- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of\ndiabetesverpleegkundige.\n- Bent u onlangs ziek geweest?\n- Heeft u problemen met uw nieren of lever?\n- Levert u meer inspanning dan normaal?\n- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.\n- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het\nbuitenland te gaan.\nHet tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.\nVertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?\nDe insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.\nVraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.\nIn alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).\nU dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:\n- Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie\n- Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie\n3.\nHOE WORDT HUMALOG KWIKPEN GEBRUIKT\nControleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.\nVerzeker u ervan dat u de Humalog KwikPen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.\nVolg bij gebruik van Humalog KwikPen nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts.\nDosering\n- Gewoonlijk injecteert u Humalog binnen de 15 minuten voor de maaltijd.\nIndien nodig, kunt u\nkort na de maaltijd injecteren.\nEchter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.\nDeze instructies zijn alleen voor u.\nVolg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.\n- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een\nHumalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.\nDit kan zo zijn\n302 voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.\n- Injecteer Humalog onderhuids.\nU dient alleen in een spier te injecteren, als de dokter dat verteld\nheeft.\nBereiden van Humalog KwikPen\n- Humalog is al opgelost in water, dus hoeft niet te worden gemengd.\nHet dient alleen gebruikt te\nworden wanneer het op water lijkt.\nHet moet helder zijn, kleurloos, en geen vaste deeltjes bevatten.\nControleer dit voor iedere injectie.\nGereed maken van de KwikPen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding)\n- Was eerst uw handen.\n- Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken.\nVolg de aanwijzingen zorgvuldig.\nHier zijn enkele aandachtspunten.\n- Gebruik een schone naald.\n(Naaldjes worden niet meegeleverd)\n- Maak uw KwikPen klaar vóór ieder gebruik.\nHierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en\nkunt u de luchtbelletjes uit uw KwikPen verwijderen.\nEr kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de Pen zitten - deze zijn onschuldig.\nMaar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.\nInjecteren van Humalog\n- Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.\nInjecteer\nonderhuids, zoals het u is aangeleerd.\nInjecteer niet direct in een bloedvat.\nLaat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.\nMasseer de injectieplaats niet.\nZorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.\nHet maakt niet uit welke injectieplaats u gebruikt, in de bovenarm, de dijen, de billen of in de buik, uw Humalog injectie zal sneller werken dan oplosbare humane insuline.\n- U moet Humalog niet intraveneus toedienen.\nInjecteer Humalog zoals uw arts of verpleegkundige\nhet aan u heeft uitgelegd.\nAlleen uw arts kan Humalog intraveneus toedienen.\nDe arts zal dit alleen doen onder speciale omstandigheden, zoals operaties of als u ziek bent en uw glucosespiegel te hoog is.\nNa de injectie\n- Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer het naaldje van de KwikPen af zodra u hebt\ngeïnjecteerd.\nDit zorgt ervoor dat de insuline steriel blijft, en voorkomt lekken.\nHet voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat en het naaldje verstopt raakt.\nGebruik geen naalden van anderen!\nGebruik uw pen niet samen met anderen.\nPlaats de dop weer op uw pen.\nVolgende injecties\n- Iedere keer dat u de KwikPen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken.\nLaat voor iedere\ninjectie de luchtbelletjes ontsnappen.\nU kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de KwikPen met de naald omhoog te richten.\nDe maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn.\n- Meng geen andere insuline in de wegwerppen.\nZodra de KwikPen leeg is, deze niet meer\ngebruiken.\nGooi de pen op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe.\nHet gebruik van Humalog in een insuline infusiepomp\n- Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de\ninfusie van insuline lispro.\nVoordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp.\nLees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen.\n- Verzeker u ervan het juiste reservoir en catheter voor de pomp te gebruiken.\n- Vervang de infusieset iedere 48 uur.\nGebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt\ningebracht.\n303\n- In geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is.\nIndien\nherhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit aan uw dokter of kliniek en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen.\n- Een pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van\nglucosespiegels.\nWanneer een onderbreking van de insulinedoorstromingwordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw dokter of kliniek.\n- Humalog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline-\ninfusiepomp\nWat u moet doen als u meer van Humalog heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.\nControleer uw bloedglucosegehalte.\nAls uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.\nEet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.\nMeestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.\nAls u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.\nEen injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.\nEet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.\nAls u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.\nVraag uw dokter u te informeren over glucagon.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog te gebruiken Indien u minder Humalog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nControleer uw bloedglucosewaarde.\nAls een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).\n- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog, of een reserve pen en patronen,\nvoor het geval u de KwikPen of patronen verliest of beschadigd raken.\n- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.\n- Neem altijd suikerklontjes mee.\nAls u stopt met gebruik van Humalog Indien u minder Humalog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nWijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Humalog bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nPlaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).\nSommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.\nDeze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.\nMeld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.\nAlgehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).\nDe klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling\n- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.\nAls u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog vertel dit direct aan uw dokter.\nLipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).\nAls u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.\n304 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nVaak voorkomende problemen van suikerziekte\nA.\nHypoglykemie\nHypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.\nDit kan komen door:\n- u gebruikt te veel Humalog of andere insuline;\n- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;\n- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;\n- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);\n- uw insulinebehoefte is veranderd; of\n- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.\nAlcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.\nDe eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn\n- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.\nIndien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.\nB.\nHyperglykemie en diabetische ketoacidose\nHyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.\nHyperglykemie kan veroorzaakt worden door:\n- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines\n- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven\n- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of\n- koorts, infecties of emotionele stress.\nHyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.\nDe eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.\nDeze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst\n- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.\nErnstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.\nZoek onmiddellijk medische hulp.\nC.\nZiektes\nAls u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.\nZelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.\nTest uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.\n5.\nHOE BEWAART U HUMALOG KWIKPEN\nVoorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog KwikPen in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).\nNiet laten bevriezen.\nEenmaal in gebruik kunt u Humalog KwikPen nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).\nDe voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren.\nBewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n305 Gebruik Humalog KwikPen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nGebruik Humalog KwikPen niet als het gekleurd is of als het vaste deeltjes bevat.\nGebruik het alleen indien het eruit ziet als water.\nControleer dit elke keer voordat u zich injecteert.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Humalog 100 E/ml KwikPen, oplossing voor injectie\n- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.\nInsuline lispro wordt in het laboratorium\ngeproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.\nHet is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.\nInsuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.\n- De andere bestanddelen zijn: m-cresol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, zinkoxide en\nwater voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\nHoe ziet Humalog 100 E/ml KwikPen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog 100 E/ml KwikPen oplossing voor injectie is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing en bevat 100 eenheden van insuline lispro oplossing per milliliter (100 E/ml) oplossing voor injectie.\nIedere Humalog KwikPen bevat 300 eenheden (3 milliliter).\nDe Humalog KwikPen wordt geleverd in een verpakking van vijf voorgevulde pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 voorgevulde pennen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nDe Humalog in uw voorgevulde pen is dezelfde als de Humalog die in aparte Humalog patronen zit.\nDe KwikPen bevat een ingebouwde patroon.\nWanneer de voorgevulde pen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden.\nRegistratiehouder en fabrikant Humalog 100 E/ml KwikPen, oplossing voor injectie wordt gemaakt door:\n- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,\n- Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co.\nKG, Teichweg 3, 35396 Giessen,\nDuitsland.\nDe handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.\n306 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40\nMagyarország Lilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100\nÄ eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111\nMalta Charles de Giorgio Ltd.\nTel: + 356 25600 500\nDanmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100\nNederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800\nDeutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222\nNorge Eli Lilly Norge A.S.\nTlf: + 47 22 88 18 00\nEesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100\nÃsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.\nTel: + 43-(0) 1 711 780\nÎλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡÎ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î.\nΤηλ: +30 210 629 4600\nPolska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel: +48 (0) 22 440 33 00\nEspaña Lilly S.A.\nTel: + 34-91 663 50 00\nPortugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600\nFrance Lilly France S.A.S.\nTél: +33-(0) 1 55 49 34 34\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000\nIreland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377\nSlovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0) 1 580 00 10\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi + 354 540 8000\nSlovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111\nItalia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39- 055 42571\nSuomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250\nPhadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000\nEli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800\nLatvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000\nUnited Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999\n307 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGEBRUIKERSHANDLEIDING\nZie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n308 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHumalog Mix25 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie (insuline lispro)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Humalog Mix25 KwikPen en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Humalog Mix25 KwikPen gebruikt 3.\nHoe wordt Humalog Mix25 KwikPen gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Humalog Mix25 KwikPen 6.\nAanvullende informatie\n1 WAT IS HUMALOG MIX25 KWIKPEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHumalog Mix25 KwikPen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.\nHet is een gerede suspensie.\nHet werkzame bestanddeel is insuline lispro.\n25% van de insuline lispro in Humalog Mix25 KwikPen is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.\n75% van de insuline lispro in Humalog Mix25 KwikPen is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.\nWanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).\nHumalog Mix25 is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.\nHet werkt erg snel en werkt langer dan opgeloste insuline.\nGewoonlijk zult u Humalog Mix25 gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd.\nUw dokter kan u voorschrijven om Humalog Mix25 KwikPen samen met een langerwerkend insuline te gebruiken.\nElk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.\nVerander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.\nWees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.\n2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG MIX25 KWIKPEN GEBRUIKT\nGebruik Humalog Mix25 KwikPen niet\n- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.\nVerderop\nin deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen\nvan Humalog Mix25 KwikPen.\nWees extra voorzichtig met Humalog Mix25 KwikPen\n- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt\nu de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.\nDe waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.\nU moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.\nU dient altijd uw\n309 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.\n- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar\nhumane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.\nAls u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.\n- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of\ndiabetesverpleegkundige.\n- Bent u onlangs ziek geweest?\n- Heeft u problemen met uw nieren of lever?\n- Levert u meer inspanning dan normaal?\n- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.\n- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het\nbuitenland te gaan.\nHet tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.\nVertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?\nDe insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.\nVraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.\nIn alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).\nU dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:\n- Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie\n- Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie\n3 HOE WORDT HUMALOG MIX25 KWIKPEN GEBRUIKT\nControleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.\nVerzeker u ervan dat u de Humalog Mix25 KwikPen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.\nVolg bij gebruik van Humalog Mix25 KwikPen nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts.\nDosering\n- Gewoonlijk injecteert u Humalog Mix25 binnen de 15 minuten voor de maaltijd.\nIndien nodig,\nkunt u kort na de maaltijd injecteren.\nEchter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.\nDeze instructies zijn alleen voor u.\nVolg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.\n- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een\nHumalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.\nDit kan zo zijn\n310 voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.\n- Injecteer Humalog Mix25 onderhuids.\nU dient het niet via andere wegen toe te dienen.\nU dient\nonder geen voorwaarde Humalog Mix25 intraveneus te injecteren.\nBereiden van Humalog Mix25 KwikPen\n- De KwikPen dient in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te\nworden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nIndien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is.\nDe patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit voor iedere injectie.\nGereed maken van de KwikPen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding)\n- Was eerst uw handen.\n- Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken.\nVolg de aanwijzingen zorgvuldig.\nHier zijn enkele aandachtspunten.\n- Gebruik een schone naald.\n(Naaldjes worden niet meegeleverd)\n- Maak uw KwikPen klaar vóór ieder gebruik.\nHierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en\nkunt u de luchtbelletjes uit uw KwikPen verwijderen.\nEr kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten - deze zijn onschuldig.\nMaar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.\nInjecteren van Humalog Mix25\n- Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.\nInjecteer\nonderhuids, zoals het u is aangeleerd.\nInjecteer niet direct in een bloedvat.\nLaat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.\nMasseer de injectieplaats niet.\nZorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.\nNa de injectie\n- Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer het naaldje van de KwikPen af zodra u hebt\ngeïnjecteerd.\nDit zorgt ervoor dat de insuline steriel blijft, en voorkomt lekken.\nHet voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.\nGebruik geen naalden van samen met anderen!\nGebruik uw pen niet samen met anderen.\nPlaats de dop op de pen terug.\nVolgende injecties\n- Iedere keer dat u de KwikPen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken.\nLaat voor iedere\ninjectie de luchtbelletjes ontsnappen.\nU kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de KwikPen met de naald naar beneden te richten.\nDe maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn.\n- Meng geen andere insuline in de wegwerppen.\nZodra de KwikPen leeg is, deze niet meer\ngebruiken.\nGooi de pen op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe.\nWat u moet doen als u meer van Humalog Mix25 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.\nControleer uw bloedglucosegehalte.\nAls uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.\nEet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.\nMeestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.\nAls u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.\nEen injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.\nEet\n311 druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.\nAls u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.\nVraag uw dokter u te informeren over glucagon.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog Mix25 te gebruiken Indien u minder Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nControleer uw bloedglucosewaarde.\nAls een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).\n- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog Mix25, of een reserve pen en\npatronen, voor het geval u de KwikPen of patronen verliest of beschadigd raken.\n- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.\n- Neem altijd suikerklontjes mee.\nAls u stopt met gebruik van Humalog Mix25 Indien u minder Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nWijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Humalog Mix25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nPlaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).\nSommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.\nDeze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.\nMeld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.\nAlgehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).\nDe klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling\n- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.\nAls u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog Mix25 vertel dit direct aan uw dokter.\nLipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).\nAls u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nVaak voorkomende problemen van suikerziekte\nA.\nHypoglykemie\nHypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.\nDit kan komen door:\n- u gebruikt te veel Humalog Mix25 of andere insuline;\n- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;\n- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;\n- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);\n- uw insulinebehoefte is veranderd; of\n- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.\n312 Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.\nDe eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn\n- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.\nIndien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.\nB.\nHyperglykemie en diabetische ketoacidose\nHyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.\nHyperglykemie kan veroorzaakt worden door:\n- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;\n- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;\n- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of\n- koorts, infecties of emotionele stress.\nHyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.\nDe eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.\nDeze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst\n- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.\nErnstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.\nZoek onmiddellijk medische hulp.\nC.\nZiektes\nAls u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.\nZelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.\nTest uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.\n5.\nHOE BEWAART U HUMALOG MIX25 KWIKPEN\nVoorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog Mix25 KwikPen in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).\nNiet laten bevriezen.\nEenmaal in gebruik kunt u Humalog Mix25 KwikPen nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden 30°C).\nDe voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren.\nBewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Humalog Mix25 KwikPen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nGebruik Humalog Mix25 KwikPen niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit voor iedere injectie.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n313 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Humalog Mix25 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie\n- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.\nInsuline lispro wordt in het laboratorium\ngeproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.\nHet is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.\nInsuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat\n7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\nHoe ziet Humalog Mix25 100 E/ml KwikPen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog Mix25 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie, is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.\n25% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is opgelost in water.\n75% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat.\nIedere Humalog Mix25 KwikPen bevat 300 eenheden (3 ml).\nDe Humalog Mix25 KwikPen wordt geleverd in een verpakking van vijf voorgevulde pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 voorgevulde pennen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nDe Humalog Mix25 in uw KwikPen is dezelfde als de Humalog Mix25 die in aparte Humalog Mix25 patronen zit.\nDe KwikPen bevat een ingebouwde patroon.\nWanneer de KwikPen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden.\nRegistratiehouder en fabrikant Humalog Mix25 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie wordt gemaakt door:\n- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk\n- Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co.\nKG, Teichweg 3, 35396 Giessen,\nDuitsland.\nDe handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.\n314 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40\nMagyarország Lilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100\nÄ eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111\nMalta Charles de Giorgio Ltd.\nTel: + 356 25600 500\nDanmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100\nNederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800\nDeutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222\nNorge Eli Lilly Norge A.S.\nTlf: + 47 22 88 18 00\nEesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100\nÃsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.\nTel: + 43-(0) 1 711 780\nÎλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡÎ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î.\nΤηλ: +30 210 629 4600\nPolska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel: +48 (0) 22 440 33 00\nEspaña Lilly S.A.\nTel: + 34-91 663 50 00\nPortugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600\nFrance Lilly France S.A.S.\nTél: +33-(0) 1 55 49 34 34\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000\nIreland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377\nSlovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0) 1 580 00 10\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi + 354 540 8000\nSlovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111\nItalia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39- 055 42571\nSuomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250\nÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000\nSverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800\nLatvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ\nUnited Kingdom Eli Lilly and Company Limited\n315 Tel: +371 7364000\nTel: + 44-(0) 1256 315999\nLietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGEBRUIKERSHANDLEIDING\nZie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n316 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHumalog Mix50 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie (insuline lispro)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Humalog Mix50 KwikPen en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Humalog Mix50 KwikPen gebruikt 3.\nHoe wordt Humalog Mix50 KwikPen gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Humalog Mix50 KwikPen 6.\nAanvullende informatie\n1 WAT IS HUMALOG MIX50 KWIKPEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHumalog Mix50 KwikPen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.\nHet is een gerede suspensie.\nHet werkzame bestanddeel is insuline lispro.\n50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 KwikPen is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.\n50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 KwikPen is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.\nWanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).\nHumalog Mix50 is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.\nHumalog Mix50 werkt erg snel en werkt langer dan opgeloste insuline.\nGewoonlijk zult u Humalog Mix50 gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd.\nUw dokter kan u voorschrijven om Humalog Mix50 KwikPen samen met een langerwerkend insuline te gebruiken.\nElk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.\nVerander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.\nWees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.\n2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG MIX50 KWIKPEN GEBRUIKT\nGebruik Humalog Mix50 KwikPen niet\n- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.\nVerderop\nin deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen\nvan Humalog Mix50 KwikPen.\nWees extra voorzichtig met Humalog Mix50 KwikPen\n- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt\nu de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.\nDe waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.\nU moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.\nU dient altijd uw\n317 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.\n- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar\nhumane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.\nAls u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.\n- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of\ndiabetesverpleegkundige.\n- Bent u onlangs ziek geweest?\n- Heeft u problemen met uw nieren of lever?\n- Levert u meer inspanning dan normaal?\n- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.\n- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het\nbuitenland te gaan.\nHet tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.\nVertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?\nDe insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.\nVraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.\nIn alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).\nU dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:\n- Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie\n- Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie\n3 HOE WORDT HUMALOG MIX50 KWIKPEN GEBRUIKT\nControleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.\nVerzeker u ervan dat u de Humalog Mix50 KwikPen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.\nVolg bij gebruik van Humalog Mix50 KwikPen nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts.\nDosering\n- Gewoonlijk injecteert u Humalog Mix50 binnen de 15 minuten voor de maaltijd.\nIndien nodig,\nkunt u kort na de maaltijd injecteren.\nEchter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.\nDeze instructies zijn alleen voor u.\nVolg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.\n318\n- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een\nHumalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.\nDit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.\n- Injecteer Humalog Mix50 onderhuids.\nU dient het niet via andere wegen toe te dienen.\nU dient\nonder geen voorwaarde Humalog Mix50 intraveneus te injecteren.\nBereiden van Humalog Mix50 KwikPen\n- De KwikPen dient in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te\nworden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nIndien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is.\nDe patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit voor iedere injectie.\nGereed maken van de KwikPen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding)\n- Was eerst uw handen.\n- Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken.\nVolg de aanwijzingen zorgvuldig.\nHier zijn enkele aandachtspunten.\n- Gebruik een schone naald.\n(Naaldjes worden niet meegeleverd)\n- Maak uw KwikPen klaar vóór ieder gebruik.\nHierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en\nkunt u de luchtbelletjes uit uw KwikPen verwijderen.\nEr kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten - deze zijn onschuldig.\nMaar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.\nInjecteren van Humalog Mix50\n- Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.\nInjecteer\nonderhuids, zoals het u is aangeleerd.\nInjecteer niet direct in een bloedvat.\nLaat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.\nMasseer de injectieplaats niet.\nZorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.\nNa de injectie\n- Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer het naaldje van de KwikPen af zodra u hebt\ngeïnjecteerd.\nDit zorgt ervoor dat de insuline steriel blijft, en voorkomt lekken.\nHet voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.\nGebruik geen naalden van anderen!\nGebruik uw pen niet samen met anderen.\nPlaats de dop op de pen terug.\nVolgende injecties\n- Iedere keer dat u de KwikPen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken.\nLaat voor iedere\ninjectie de luchtbelletjes ontsnappen.\nU kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de KwikPen met de naald naar beneden te richten.\nDe maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn.\n- Meng geen andere insuline in de wegwerppen.\nZodra de KwikPen leeg is, deze niet meer\ngebruiken.\nGooi de pen op zorgvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe.\nWat u moet doen als u meer van Humalog Mix50 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.\nControleer uw bloedglucosegehalte.\nAls uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.\nEet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.\nMeestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.\nAls u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct\n319 uw dokter.\nEen injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.\nEet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.\nAls u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.\nVraag uw dokter u te informeren over glucagon.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog Mix50 te gebruiken Indien u minder Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nControleer uw bloedglucosewaarde.\nAls een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).\n- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog, of een reserve pen en patronen,\nvoor het geval u de KwikPen of patronen verliest of beschadigd raken.\n- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.\n- Neem altijd suikerklontjes mee.\nAls u stopt met gebruik van Humalog Mix50 Indien u minder Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nWijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Humalog Mix50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nPlaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).\nSommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.\nDeze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.\nMeld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.\nAlgehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).\nDe klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling\n- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.\nAls u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog Mix50 vertel dit direct aan uw dokter.\nLipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).\nAls u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nVaak voorkomende problemen van suikerziekte\nA.\nHypoglykemie\nHypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.\nDit kan komen door:\n- u gebruikt te veel Humalog Mix50 of andere insuline;\n- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;\n- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;\n- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);\n- uw insulinebehoefte is veranderd; of\n320\n- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.\nAlcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.\nDe eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn\n- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.\nIndien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.\nB.\nHyperglykemie en diabetische ketoacidose\nHyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.\nHyperglykemie kan veroorzaakt worden door:\n- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;\n- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;\n- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of\n- koorts, infecties of emotionele stress.\nHyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.\nDe eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.\nDeze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst\n- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.\nErnstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.\nZoek onmiddellijk medische hulp.\nC.\nZiektes\nAls u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.\nZelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.\nTest uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.\n5.\nHOE BEWAART U HUMALOG MIX50 KWIKPEN\nVoorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog Mix50 KwikPen in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).\nNiet laten bevriezen.\nEenmaal in gebruik kunt u Humalog Mix50 KwikPen nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).\nDe voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren.\nBewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Humalog Mix 50 KwikPen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nGebruik Humalog Mix50 KwikPen niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit voor iedere injectie.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n321 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Humalog Mix50 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie\n- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.\nInsuline lispro wordt in het laboratorium\ngeproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.\nHet is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.\nInsuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat\n7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\nHoe ziet Humalog Mix50 100 E/ml KwikPen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog 100 E / Mix50 KwikPen, suspensie voor injectie, is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro oplossing per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.\n50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is opgelost in water.\n50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat.\nIedere Humalog Mix50 KwikPen bevat 300 eenheden (3 ml).\nDe Humalog Mix50 KwikPen wordt geleverd in een verpakking van vijf voorgevulde pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 voorgevulde pennen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nDe Humalog Mix50 in uw KwikPen is dezelfde als de Humalog Mix50 die in aparte Humalog Mix50 patronen zit.\nDe Kwikpen bevat een ingebouwde patroon.\nWanneer de pen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden.\n322 Registratiehouder en fabrikant Humalog Mix50 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie wordt gemaakt door:\n- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,\n- Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co.\nKG, Teichweg 3, 35396 Giessen,\nDuitsland.\nDe handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40\nMagyarország Lilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100\nÄ eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111\nMalta Charles de Giorgio Ltd.\nTel: + 356 25600 500\nDanmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100\nNederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800\nDeutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222\nNorge Eli Lilly Norge A.S.\nTlf: + 47 22 88 18 00\nEesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100\nÃsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.\nTel: + 43-(0) 1 711 780\nÎλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡÎ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î.\nΤηλ: +30 210 629 4600\nPolska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel: +48 (0) 22 440 33 00\nEspaña Lilly S.A.\nTel: + 34-91 663 50 00\nPortugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600\nFrance Lilly France S.A.S.\nTél: +33-(0) 1 55 49 34 34\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000\nIreland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377\nSlovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0) 1 580 00 10\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi + 354 540 8000\nSlovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111\n323 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39- 055 42571\nSuomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250\nÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000\nSverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800\nLatvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000\nUnited Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999\nLietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGEBRUIKERSHANDLEIDING\nZie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n324 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHumalog BASAL 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie (insuline lispro)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Humalog BASAL KwikPen en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Humalog BASAL KwikPen gebruikt 3.\nHoe wordt Humalog BASAL KwikPen gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Humalog BASAL KwikPen 6.\nAanvullende informatie\n1 WAT IS HUMALOG BASAL KWIKPEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHumalog BASAL KwikPen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.\nHet werkzame bestanddeel is insuline lispro.\nDe insuline lispro in Humalog BASAL KwikPen is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.\nWanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).\nHumalog BASAL is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.\nHumalog BASAL werkt langer dan opgeloste insuline.\nUw dokter kan u voorschrijven om Humalog BASAL samen met een snelwerkend insuline te gebruiken.\nElk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.\nVerander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.\nWees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.\n2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG BASAL KWIKPEN GEBRUIKT\nGebruik Humalog BASAL KwikPen niet\n- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.\nVerderop\nin deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen\nvan Humalog BASAL KwikPen.\nWees extra voorzichtig met Humalog BASAL KwikPen\n- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt\nu de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.\nDe waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.\nU moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.\nU dient altijd uw bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.\n- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar\nhumane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of\n325 anders.\nAls u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.\n- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of\ndiabetesverpleegkundige.\n- Bent u onlangs ziek geweest?\n- Heeft u problemen met uw nieren of lever?\n- Levert u meer inspanning dan normaal?\n- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.\n- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het\nbuitenland te gaan.\nHet tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.\nVertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?\nDe insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.\nVraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.\nIn alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).\nU dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:\n- Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie\n- Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie\n3 HOE WORDT HUMALOG BASAL KWIKPEN GEBRUIKT\nControleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.\nVerzeker u ervan dat u de Humalog BASAL KwikPen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.\nVolg bij gebruik van Humalog BASAL KwikPen nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts.\nDosering\n- Gewoonlijk injecteert u Humalog BASAL zoals uw basale insuline.\nEchter, uw dokter zal u\nverteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.\nDeze instructies zijn alleen voor u.\nVolg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.\n- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een\nHumalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.\nDit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.\n- Injecteer Humalog BASAL onderhuids.\nU dient het niet via andere wegen toe te dienen.\nU dient\nonder geen voorwaarde Humalog BASAL intraveneus te injecteren.\n326 Bereiden van Humalog BASAL KwikPen\n- De KwikPen dient in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te\nworden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.\nIndien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is.\nDe patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.\nNiet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.\nDe patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit voor iedere injectie.\nGereed maken van de KwikPen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding)\n- Was eerst uw handen.\n- Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken.\nVolg de aanwijzingen zorgvuldig.\nHier zijn enkele aandachtspunten.\n- Gebruik een schone naald.\n(Naaldjes worden niet meegeleverd)\n- Maak uw KwikPen klaar vóór ieder gebruik.\nHierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en\nkunt u de luchtbelletjes uit uw KwikPen verwijderen.\nEr kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten - deze zijn onschuldig.\nMaar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.\nInjecteren van Humalog BASAL\n- Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.\nInjecteer\nonderhuids, zoals het u is aangeleerd.\nInjecteer niet direct in een bloedvat.\nLaat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.\nMasseer de injectieplaats niet.\nZorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.\nNa de injectie\n- Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer, het naaldje van de KwikPen af zodra u\nhebt geïnjecteerd.\nDit zorgt ervoor dat de insuline steriel blijft, en voorkomt lekken.\nHet voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.\nGebruik geen naalden van anderen!\nGebruik uw pennen niet samen met anderen.\nPlaats de dop op de pen terug.\nVolgende injecties\n- Iedere keer dat u de KwikPen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken.\nLaat voor iedere\ninjectie de luchtbelletjes ontsnappen.\nU kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de KwikPen met de naald naar beneden te richten.\nDe maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn.\n- Meng geen andere insuline in de wegwerppen.\nZodra de KwikPen leeg is, deze niet meer\ngebruiken.\nGooi de pen op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe.\nWat u moet doen als u meer van Humalog BASAL heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog BASAL inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.\nControleer uw bloedglucosegehalte.\nAls uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.\nEet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.\nMeestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.\nAls u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.\nEen injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.\nEet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.\nAls u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.\nVraag uw dokter u te informeren over glucagon.\n327 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog BASAL te gebruiken Indien u minder Humalog BASAL inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nControleer uw bloedglucosewaarde.\nAls een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).\n- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog, of een reserve pen en patronen,\nvoor het geval u de KwikPen of patronen verliest of beschadigd raken.\n- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.\n- Neem altijd suikerklontjes mee.\nAls u stopt met gebruik van Humalog BASAL Indien u minder Humalog BASAL inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.\nWijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Humalog BASAL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nPlaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).\nSommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.\nDeze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.\nMeld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.\nAlgehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).\nDe klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling\n- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.\nAls u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog BASAL vertel dit direct aan uw dokter.\nLipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).\nAls u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nVaak voorkomende problemen van suikerziekte\nA.\nHypoglykemie\nHypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.\nDit kan komen door:\n- u gebruikt te veel Humalog BASAL of andere insuline\n- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet\n- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd\n- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven)\n- uw insulinebehoefte is veranderd; of\n- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden\nAlcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.\n328 De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn\n- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.\nIndien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.\nB.\nHyperglykemie en diabetische ketoacidose\nHyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.\nHyperglykemie kan veroorzaakt worden door:\n- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;\n- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;\n- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of\n- koorts, infecties of emotionele stress.\nHyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.\nDe eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.\nDeze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst\n- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.\nErnstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.\nZoek onmiddellijk medische hulp.\nC.\nZiektes\nAls u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.\nZelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.\nTest uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.\n5.\nHOE BEWAART U HUMALOG BASAL KWIKPEN\nVoorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog BASAL KwikPen in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).\nNiet laten bevriezen.\nEenmaal in gebruik kunt u Humalog BASAL KwikPen nog 21 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).\nDe voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren.\nBewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik Humalog BASAL KwikPen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nGebruik Humalog BASAL KwikPen niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.\nControleer dit voor iedere injectie.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Humalog BASAL 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie\n- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.\nInsuline lispro wordt in het laboratorium\ngeproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.\nHet is een veranderde vorm van\n329 humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.\nInsuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat\n7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.\nEr kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.\nHoe ziet Humalog BASAL 100 E/ml KwikPen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog BASAL 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie, is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro oplossing per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.\nDe insuline lispro in Humalog BASAL is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat.\nIedere Humalog BASAL KwikPen bevat 300 eenheden (3 milliliter).\nDe Humalog BASAL KwikPen wordt geleverd in een verpakking van vijf voorgevulde pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 voorgevulde pennen.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nDe Humalog BASAL in uw KwikPen is dezelfde als de Humalog BASAL die in aparte Humalog BASAL patronen zit.\nDe KwikPen bevat een ingebouwde patroon.\nWanneer de KwikPen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden.\nRegistratiehouder en fabrikant Humalog BASAL 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie wordt gemaakt door:\n- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,\n- Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co.\nKG, Teichweg 3, 35396 Giessen,\nDuitsland.\nDe handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.\n330 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nLuxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.\nTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð \"Ðли Ðили ÐедеÑланд \"Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40\nMagyarország Lilly Hungária Kft.\nTel: + 36 1 328 5100\nÄ eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.\nTel: + 420 234 664 111\nMalta Charles de Giorgio Ltd.\nTel: + 356 25600 500\nDanmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100\nNederland Eli Lilly Nederland B.V.\nTel: + 31-(0) 30 60 25 800\nDeutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222\nNorge Eli Lilly Norge A.S.\nTlf: + 47 22 88 18 00\nEesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100\nÃsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.\nTel: + 43-(0) 1 711 780\nÎλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡÎ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î.\nΤηλ: +30 210 629 4600\nPolska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.\nTel: +48 (0) 22 440 33 00\nEspaña Lilly S.A.\nTel: + 34-91 663 50 00\nPortugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600\nFrance Lilly France S.A.S.\nTél: +33-(0) 1 55 49 34 34\nRomânia Eli Lilly România S.R.L.\nTel: + 40 21 4023000\nIreland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377\nSlovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.\nTel: +386 (0) 1 580 00 10\nÃsland Icepharma hf.\nSÃmi + 354 540 8000\nSlovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.\nTel: + 421 220 663 111\nItalia Eli Lilly Italia S.p.A.\nTel: + 39- 055 42571\nSuomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250\nÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000\nSverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800\nLatvija\nUnited Kingdom\n331 Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000\nEli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999\nLietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGEBRUIKERSHANDLEIDING\nZie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n332 GEBRUIKERSHANDLEIDING\nKwikPen INSULINE TOEDIENINGSSYSTEEM\nIntroductie\nDe KwikPen is ontworpen met als oogmerk â gebruikersgemakâ.\nHet is een wegwerp insuline toedieningssysteem (â insuline penâ) dat 3 ml (300 eenheden) van E-100 insuline bevat.\nU kunt per injectie 1-60 insuline eenheden injecteren.\nU kunt uw dosering per één eenheid instellen.\nMocht u teveel eenheden hebben ingesteld, dan kunt u dit corrigeren zonder enige insuline te verspillen.\nLees de gehele handleiding door voordat u de KwikPen gebruikt en volg de aanwijzingen nauwgezet op.\nAls u de aanwijzingen niet opvolgt dan kunt u teveel of te weinig insuline binnen krijgen.\nGebruik uw Pen NIET als er onderdelen gebroken of beschadigd zijn.\nNeem altijd een reserve pen mee mocht u uw pen verliezen of beschadigen.\nDe Pen wordt niet aanbevolen voor blinden of visueel beperkte personen zonder de begeleiding van een persoon die is geïnstrueerd over het juiste gebruik van dit product.\nHet gereedmaken van de KwikPen\nBelangrijke opmerkingen\n⢠Lees en volg de aanwijzingen die vermeld staan in de bijsluiter van de insuline. ⢠Controleer het etiket van uw pen voor elke injectie m.b.t. de vervaldatum en ook om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline gebruikt. ⢠Uw arts heeft de voor u juiste insulinevorm voorgeschreven.\nElke verandering in de insuline behandeling mag alleen worden gemaakt onder medisch toezicht. ⢠De KwikPen is geschikt voor gebruik met pennaaldjes van Becton, Dickinson and Company. ⢠Wees er zeker van dat de naald volledig op de pen is bevestigd voordat u deze gaat gebruiken. ⢠Gebruik de pen en naaldjes voor uzelf; deel deze niet met anderen. ⢠Bewaar deze aanwijzigingen mocht u in de toekomst iets willen nazoeken.\nVeel gestelde vragen over het voorbereiden van de pen\n⢠Hoe moet mijn insuline er uitzien?\nSommige insulinevormen zijn troebel terwijl andere helder zijn, Om er zeker van te zijn hoe uw specifieke insuline eruit moet zien, raadpleeg de bijsluiter.\n⢠Waarom moet ik voor elke injectie een nieuwe naald gebruiken?\nAls naalden worden hergebruikt, kunt u een onjuiste dosering, een verstopte naald, een defecte pen of een infectie krijgen.\n333 Het ontluchten van de KwikPen\nBelangrijke opmerkingen\n⢠Ontlucht de pen voor iedere injectie.\nDe pen moet worden ontlucht tot een stroompje insuline uit de naald komt om er zeker van te zijn dat de pen klaar is voor doseren. ⢠Indien u de pen niet voorbereidt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen.\nVeel gestelde vragen over het ontluchten\n⢠Waarom moet ik mijn pen voor elke dosering ontluchten?\n1.\nOm er zeker van te zijn dat de pen gereed is voor een dosering.\n2.\nTer bevestiging dat er een stroompje insuline uit de punt van het naaldje komt wanneer u de doseerknop indrukt.\n3.\nTer verwijdering van luchtbellen die zich in de naald of insulinepatroon kunnen verzamelen gedurende normaal gebruik.\n⢠Wat moet ik doen als ik de doseerknop niet volledig kan indrukken gedurende het ontluchten van de pen?\n1.\nBevestig een nieuw naaldje.\n2.\nOntlucht de pen.\n⢠Wat moet ik doen als er een luchtbel in de patroon zit?\nU moet de pen ontluchten.\nDenk eraan; bewaar de pen niet met het naaldje erop bevestigd, Dit kan luchtbellen in de insulinepatroon veroorzaken.\nInjecteren van de dosis\nBelangrijke opmerkingen\n⢠Volg de aanwijzingen voor een hygiënische injectie techniek die wordt aanbevolen door uw arts. ⢠Probeer niet insuline te injecteren door de doseerknop te draaien.\nU krijgt GEEN insuline door het draaien van de doseerknop.\nU moet recht op de doseerknop drukken om de dosering te krijgen. ⢠Probeer de dosis niet te veranderen wanneer u aan het injecteren bent. ⢠De aanwijzingen betreffende het hanteren van de naald zijn niet bedoeld om lokale, arts en/of institutionele voorschriften te vervangen. ⢠Verwijder het naaldje na elke injectie.\nVeel gestelde vragen over het injecteren van een dosis\n⢠Waarom gaat het indrukken van de doseerknop moeilijk wanneer ik probeer te injecteren?\n1.\nUw naaldje kan verstopt zijn geraakt.\nProbeer een nieuw naaldje te bevestigen.\n2.\nAls u de doseerknop snel indrukt, kan dit indrukken van de knop moeizamer verlopen.\nHet wordt gemakkelijker als u de doseerknop langzamer indrukt.\n3.\nHet gebruik van een naaldje met een bredere diameter maakt het eenvoudiger gedurende uw injectie om de doseerknop in te drukken.\nOverleg met uw arts welke naalddiameter het beste voor u is.\n4.\nAls het moeilijk blijft om de doseerknop in te drukken, ook nadat u bovenstaande stappen heeft uitgevoerd, kan het zijn dat u een nieuwe pen nodig heeft.\n⢠Wat moet ik doen als mijn pen blokkeert?\nUw pen blokkeert in geval het moeilijk is een dosis te injecteren of in te stellen.\nDeblokkeren van de pen:\n1.\nBevestig een nieuw naaldje.\n2.\nOntlucht de pen.\n334 3.\nStel uw dosis in en injecteer.\n⢠Waarom lekt er insuline uit het naaldje nadat ik mijn dosering heb beëindigd?\nU hebt het naaldje mogelijk te snel verwijderd uit uw huid.\n1.\nWees er zeker van dat u een 0 ziet in het doseervenster.\n2.\nBij de volgende dosering, druk en houdt de doseerknop ingedrukt en tel langzaam tot 5 voordat u de naald uit de huid haalt.\n⢠Wat moet ik doen als mijn dosering is ingesteld en de doseerknop is per ongeluk ingedrukt zonder dat er een naaldje is bevestigd?\n1.\nBevestig een naaldje.\n2.\nOntlucht de pen.\n3.\nStel uw dosis in en injecteer.\n⢠Wat moet ik doen als ik een verkeerde dosis heb ingesteld (te veel of te weinig)?\nDraai de doseerknop achter- of vooruit om de dosis te corrigeren.\n⢠Wat moet ik doen als ik zie dat er insuline uit het Pennaaldje lekt terwijl de dosis wordt ingesteld of gecorrigeerd?\nInjecteer de dosis niet, omdat u misschien niet uw volledige dosis krijgt.\nDraai de doseerknop terug naar 0 en ontlucht de pen opnieuw (zie: â Ontluchten van de penâ).\nStel uw dosis opnieuw in en injecteer deze.\n⢠Wat moet ik doen als mijn volledige dosis niet ingesteld kan worden?\nDe pen staat niet toe dat u een dosis instelt die groter is dan het aantal eenheden insuline dat in de patroon aanwezig is.\nBijv. als u 31 eenheden nodig heeft en er zijn nog 25 eenheden over in de patroon, dan kunt u niet meer dan deze 25 eenheden instellen.\nProbeer niet verder te draaien na dit punt.\nAls er maar een gedeeltelijke doseringshoeveelheid in de pen aanwezig is, kunt u het volgende doen:\n1.\nGeef de gedeeltelijke dosis en injecteer de resterende dosis met een nieuwe pen. of 2.\nGeef de volledige dosis met een nieuwe pen.\n⢠Waarom kan ik niet de dosis instellen om de kleine hoeveelheid insuline dat achterblijft in de patroon te gebruiken?\nDe pen is ontworpen om minstens 300 eenheden insuline te kunnen leveren.\nHet pen ontwerp voorkomt dat de patroon volledig wordt geleegd, omdat de kleine hoeveelheid insuline die achterblijft niet nauwkeurig geleverd kan worden.\nOpslag en Verwijdering\nBelangrijke opmerkingen\n⢠Vóór het eerste gebruik van uw pen, bewaart u deze in de koelkast (2°C â 8°C).\nGebruik de pen niet als die bevroren is geweest. ⢠Tijdens gebruik van uw pen bewaart u deze bij kamertemperatuur en houdt het weg van warmte en licht. ⢠Bewaar de pen niet met het naaldje erop bevestigd.\nAls het naaldje erop blijft zitten, dan kan de insuline opdrogen in het naaldje, wat een klont in het naaldje kan veroorzaken of luchtbellen kunnen zich in de patroon vormen. ⢠Raadpleeg de infomatie in de bijsluiter voor complete insuline bewaarcondities. ⢠De pen moet worden weggegooid na de tijdsaanduiding die in de bijsluiter staat vermeld, ook al bevat het nog insuline. ⢠De pen buiten bereik van kinderen houden. ⢠Volg de lokale voorschriften voor het weggooien van gebruikte naaldjes\n335 ⢠Gooi uw pen weg zoals u verteld is door uw arts en zonder het naaldje erop bevestigd.\nGereedmaken voor gebruik Wees er zeker van dat u de volgende items heeft:\nKwikPen\nNieuw Pen Naaldje\nAlcohol Doekje\nPen onderdelen\nKwikPen en Naaldâ bevestiging\nâ wordt apart verkocht\nNaald Onderdelen\nKwikPen Onderdelen\n(Naaldjes niet inclusief geleverd) Papieren bescher mlaagje\nEtiket\nDosis\nIndicator Do Kn Buitenste naaldbe- schermer\nBinnenste naaldbe- schermer\nNaaldje\nPendop Rubberen afsluiting\nPatroon Houder\nPen Kast\nDoseer Venster\nNormaal gebruik Volg deze instructies voor elke injectie 1 Gereedmaken van de KwikPen A.\nB.\nC.\nD.\nAlleen voor troebele insuline:\nTrek aan de pendop om deze te verwijderen.\nWees er zeker van dat u uw insuline\nRol de pen voorzichtig 10 keer en draai de pen 10 keer op en neer.\nDe insuline moet\nVerwijder de papieren beschermlaag van de buitenste naaldbeschermer.\nDruk het beveiligde naaldje recht op de pen.\nDraai naaldje\ncheckt op::\nType Verval datum Uiterlijke. verschijning\ngelijkmatig gemengd zijn.\nGebruik een alcohol doekje om de rubberen afsluiting aan het einde van de patroonhouder schoon te vegen.\nstevig erop.\n336 2 Ontluchten van de KwikPen Let op:\nAls u niet voor elke injectie de pen ontlucht, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen.\nA.\nB.\nC.\nD.\nMet de naald\nomhoog gericht, drukt u de doseerknop in totdat deze stopt en een 0 te zien is in het doseervenster.\nHaal de buitenste Stel\nHoudt de pen recht\nHoudt de\nnaaldbeschermer 2 eenheden in eraf.\nGooi deze door de\nop.\ndoseerknop ingedrukt en tel\nniet weg. doseerknop te draaien.\nTik voorzichtig tegen de\nlangzaam tot 5.\nHet ontluchten is\nHaal de binnenste naaldbeschermer eraf en gooi deze weg.\npatroonhouder om voltooid wanneer de luchtbellen er een stroompje bovenin te insuline uit de punt verzamelen. van het naaldje komt.\nAls er geen stroompje insuline uit het naaldje komt, herhaal dan de ontluchtings- stappen 2B tot 2D.\nOpmerking:\nAls u geen insuline stroompje uit de punt van de naald ziet komen en het instellen van pen gaat lastiger, verwissel dan het naaldje en ontlucht de pen.\n3 Injecteren van uw Dosis A.\nDoseerknop\nB.\nC.\nD.\n337 Draai de Doseerknop tot het aantal eenheden dat u moet injecteren.\nAls u teveel\nZet het naaldje in de huid met de aanbevolen techniek van uw zorgverlener.\nOm de volledige dosis te krijgen, houdt u de Doseerknop ingedrukt en telt u langzaam tot 5.\nPlaats voorzichtig de buitenste naaldbeschermer terug.\nDraai de beveiligde naald eraf en gooi deze weg en volg de lokale voorschriften\neenheden draait kunt u dit corrigeren door terug te draaien.\nPlaats uw duim op de Doseerknop en druk stevig\nVerwijder daarna het naaldje uit uw huid.\nvoor het weggooien van gebruikte naaldjes.\nDe oneven nummers worden aangeduid als strepen tussen de even nummers.\ntotdat de Doseerknop niet meer beweegt.\nOpmerking:\nControleer of u een 0 in het doseervenster ziet om zeker te zijn dat u uw volledige dosis heeft gekregen.\nOpmerking:\nVerwijder het naaldje na elke injectie om luchtbelletjes buiten de patroon te houden.\nBewaar de pen niet met het naaldje erop bevestigd.\nZet de pendop terug.\nVoorbeeld:\n10 eenheden.\nOpmerking:\nDe pen staat niet toe dat u meer eenheden instelt dan dat er aan aantal eenheden is overgebleven in de pen.\nU kunt deze functie gebruiken om het totale aantal eenheden insuline te bepalen dat nog in de pen zit wanneer de patroon minder dan 60 eenheden nog\nVoorbeeld:\n15 eenheden.\nbevat.\nAls uw dosis groter is dan het aantal eenheden dat nog over is gebleven in de pen, kunt u de hoeveelheid die achter is gebleven in de pen gebruiken en dan een nieuwe pen nemen om de dosis compleet te maken, óf u neemt de volledige dosis met een nieuwe pen.\n338\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Humalog"}}},{"rowIdx":174,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/481\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nHUMIRA\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Humira?\nHumira is een geneesmiddel dat de werkzame stof adalimumab bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van een oplossing voor injectie in een flacon, voorgevulde spuit of gevulde pen, alle met een dosis van 40 mg adalimumab.\nWanneer wordt Humira voorgeschreven?\nHumira is een ontstekingsremmend geneesmiddel.\nHet wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende groepen patiënten: ⢠volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis (een ziekte van het immuunsysteem die ontstekingen aan de gewrichten veroorzaakt) die onvoldoende hebben gereageerd op een andere behandeling, en volwassenen met ernstige actieve en progressieve (verergerende) reumatoïde artritis die niet eerder zijn behandeld met methotrexaat (een ander geneesmiddel dat op het immuunsysteem inwerkt).\nHumira wordt gebruikt in combinatie met methotrexaat dan wel als monotherapie (op zichzelf staande behandeling), bij patiënten die methotrexaat niet verdragen; ⢠jongeren (tussen 13 en 17 jaar oud) met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (een bij kinderen en jongeren optredende aandoening van het immuunsysteem waarbij ten minste vijf gewrichten ontstoken zijn) die onvoldoende hebben gereageerd op andere behandelingen.\nHumira wordt gebruikt in combinatie met methotrexaat dan wel als monotherapie (op zichzelf staande behandeling), bij patiënten die methotrexaat niet verdragen; ⢠volwassenen met actieve en progressieve artritis psoriatica (een aandoening die wordt gekenmerkt door rode, schilferige vlekken op de huid en ontstekingen in de gewrichten), die onvoldoende hebben gereageerd op andere behandelingen; ⢠volwassenen met ernstige spondylitis ankylopoetica (een aandoening die wordt gekenmerkt door ontstekingen en pijn in de gewrichten van de wervelkolom), die onvoldoende hebben gereageerd op andere behandelingen; ⢠volwassenen met ernstige actieve ziekte van Crohn (een aandoening die ontsteking van de dunne en/of dikke darm veroorzaakt), die onvoldoende hebben gereageerd op andere behandelingen; ⢠volwassenen met psoriasis (een aandoening die wordt gekenmerkt door rode, schilferige vlekken op de huid), die onvoldoende hebben gereageerd op andere behandelingen.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n©European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nZie voor volledige informatie de samenvatting van de productkenmerken (eveneens onderdeel van het EPAR).\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Humira gebruikt?\nDe Humira-behandeling moet worden gestart en uitgevoerd onder toezicht van een arts die ervaring heeft met behandeling van de aandoeningen waarvoor Humira is bedoeld.\nDe aanbevolen dosis Humira is 40 mg, om de week toe te dienen via subcutane (onderhuidse) injectie.\nBij patiënten met de ziekte van Crohn en met psoriasis wordt echter begonnen met een dosis van 80 mg, gevolgd door een tweewekelijkse dosis van 40 mg.\nBij patiënten met de ziekte van Crohn bij wie een snellere respons wenselijk is, kan het nodig zijn te beginnen met twee hogere doses (160 mg gevolgd door 80 mg), hoewel dit het risico op bijwerkingen kan verhogen.\nPatiënten kunnen ook andere geneesmiddelen tijdens hun behandeling met Humira toegediend krijgen, zoals corticosteroïden (andere ontstekingsremmende geneesmiddelen).\nNa de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Humira injecteren als zij hiervoor toestemming krijgen van hun arts.\nPatiënten die met Humira worden behandeld, moeten een speciale Humira-patiëntenkaart met alle veiligheidsinformatie over het geneesmiddel krijgen.\nHoe werkt Humira?\nDe werkzame stof van Humira, adalimumab, is een monoklonaal antilichaam.\nEen monoklonaal antilichaam is een antilichaam (een soort eiwit) dat ontwikkeld is om een specifieke structuur in het lichaam (een antigen) te herkennen en zich daaraan te hechten.\nAdalimumab bindt zich aan een chemische boodschapper in het lichaam, genaamd tumornecrosefactor (TNF).\nDeze boodschapper is betrokken bij het ontstaan van ontstekingen en komt in hoge concentraties voor bij patiënten die lijden aan de aandoeningen die met Humira worden behandeld.\nDoor TNF te blokkeren, vermindert adalimumab de ontsteking en andere symptomen van deze aandoeningen.\nHoe is Humira onderzocht?\nDe werkzaamheid van Humira werd in vijf studies onderzocht bij patiënten met matige tot ernstige reumatoïde artritis.\nBij vier van deze studies (waarbij ruim 2 000 patiënten waren betrokken), werd de werkzaamheid van Humira als monotherapie of als toevoeging aan andere ontstekingsremmende middelen, waaronder methotrexaat, vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).\nBij de vijfde studie waren 799 patiënten betrokken die nog niet eerder met methotrexaat waren behandeld: hierin werd de combinatie van Humira en methotrexaat vergeleken met alleen Humira of alleen methotrexaat.\nIn één hoofdstudie waaraan 171 patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis van 4 â 17 jaar deelnamen werd Humira vergeleken met placebo, als monotherapie of als toevoeging aan methotrexaat.\nAlle patiënten kregen 16 weken lang Humira, voordat ze nog eens 32 weken werden ingedeeld in de Humira- dan wel de placebogroep.\nHumira werd in twee studies met 413 patiënten met artritis psoriatica vergeleken met placebo over een periode van 12 weken.\nDe geneesmiddelen werden alleen of in combinatie met een andere onstekingsremmer gegeven.\nVoor spondylitis ankylopoetica werd de werking van Humira en een placebo als toevoeging aan een bestaande behandeling tijdens twee onderzoeken met in totaal 397 patiënten vergeleken, eveneens gedurende 12 weken.\nBij patiënten met de ziekte van Crohn werd de werkzaamheid van de eerste twee doses Humira (inleidingsfase) vergeleken met die van placebo in twee studies met 624 patiënten over een periode van 4 weken.\nIn een andere studie werd gekeken naar de langetermijneffecten (onderhoudsfase) van Humira bij 854 patiënten over een periode van maximaal 56 weken.\nVoor psoriasis werd Humira 16 weken lang bij 1 212 patiënten vergeleken met placebo.\nIn een tweede studie werd Humira vergeleken met methotrexaat en placebo bij 271 patiënten, over een periode van 16 weken.\nIn alle onderzoeken was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid de verandering van symptomen.\n2/3 Welke voordelen bleek Humira tijdens de studies te hebben?\nBij alle onderzochte ziektes was Humira effectiever dan placebo.\nBij reumatoïde artritis verminderde Humira de symptomen het sterkst in de studies naar de werkzaamheid van Humira als toevoeging aan methotrexaat: bij rond twee derde van de patiënten die Humira aan hun behandeling toevoegden, kon na 6 maanden een vermindering van de symptomen met ten minste 20% worden geconstateerd.\nTer vergelijking: dit gold slechts voor een kwart van de patiënten die een placebo bij hun behandeling gebruikten.\nPatiënten die Humira aan hun therapie toevoegden, hadden na een behandelingsduur van één jaar ook minder schade aan de gewrichten en ervoeren een minder ernstige verslechtering van hun lichaamsfuncties.\nBij patiënten die eerder geen methotrexaat hadden gebruikt, was een combinatietherapie van Humira en methotrexaat ook effectiever dan alleen methotrexaat.\nWat betreft polyarticulaire juveniele idiopathische artritis betreft: rond 40% van de patiënten die Humira kregen, alleen of in combinatie met methotrexaat, had een opflakkering van de ziekte ten opzichte van 69% van degenen die een placebo kregen.\nHet aantal met Humira in combinatie met methotrexaat behandelde patiënten dat antilichamen ontwikkelde lag echter lager, zodat de resultaten pleitten vóór gebruik van Humira in combinatie met methotrexaat, en niet voor gebruik van Humira alleen.\nDe vastgestelde dosis van 40 mg, de enig momenteel verkrijgbare dosis, werd geacht alleen geschikt te zijn voor patiënten van 13 jaar en ouder.\nDe behandeling met Humira had ook een grotere afname van de symptomen tot gevolg dan die met placebo, in de studies naar artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de inleidings- en onderhoudsfase bij de ziekte van Crohn en psoriasis.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Humira in?\nTijdens onderzoeken naar Humira waren de meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk).\nOp grond van een verhoogde kans op infecties moeten patiënten tijdens en tot 5 maanden na de behandeling met Humira nauwlettend op infecties worden gecontroleerd.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Humira.\nHumira mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) reageren op adalimumab of één van de overige bestanddelen.\nHumira mag niet worden gebruikt bij patiënten met tuberculose, andere ernstige infecties of matig tot ernstig hartfalen (het onvermogen van het hart om genoeg bloed door het lichaam te pompen).\nWaarom is Humira goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Humira groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van matige tot ernstige reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Humira.\nWelke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Humira te waarborgen?\nDe firma die Humira vervaardigt zal zorgen voor voorlichtingsmateriaal voor artsen die Humira voorschrijven.\nDit bevat tevens informatie over de veiligheid van het middel.\nOverige informatie over Humira:\nDe Europese Commissie heeft op 8 september 2003 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Humira verleend aan de firma Abbott Laboratories Ltd.\nDe handelsvergunning werd op 8 september 2008 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Humira.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.\n3/3\nEU Nummer\nFantasienaa m\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedienings- weg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/03/256/001\nHumira\n40 mg\nOplossing voor injectie\nSubcutane injectie\nflacon (glas)\n0,8 ml\n1 flacon + 1 injectiespuit + 2 alcoholdoekjes\nEU/1/03/256/002\nHumira\n40 mg\nOplossing voor injectie\nSubcutane injectie\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,8 ml\n1 voorgevulde spuit + 1 alcoholdoekje\nEU/1/03/256/003\nHumira\n40 mg\nOplossing voor injectie\nSubcutane injectie\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,8 ml\n2 voorgevulde spuiten + 2 alcoholdoekjes\nEU/1/03/256/004\nHumira\n40 mg\nOplossing voor injectie\nSubcutane injectie\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,8 ml\n4 voorgevulde spuiten + 4 alcoholdoekjes\nEU/1/03/256/005\nHumira\n40 mg\nOplossing voor injectie\nSubcutane injectie\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,8 ml\n6 voorgevulde spuiten + 6 alcoholdoekjes\nEU/1/03/256/006\nHumira\n40 mg\nOplossing voor injectie\nSubcutane injectie\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,8 ml\n1 voorgevulde spuit met naaldhuls + 1 alcoholdoekje\nEMEA Nummer\nFantasienaa m\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedienings- weg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEMEA/H/C/000481/II/0030 / 007\nHumira\n40 mg\nOplossing voor injectie\nSubcutane injectie\nvoorgevulde pen (glas)\n0,8 ml\n1 voorgevulde pen + 1 alcoholdoekje in een blister\nEMEA/H/C/000481/II/0030 / 008\nHumira\n40 mg\nOplossing voor injectie\nSubcutane injectie\nvoorgevulde pen (glas)\n0,8 ml\n2 voorgevulde pennen + 2 alcoholdoekjes in een blister\nEMEA/H/C/000481/II/0030 / 009\nHumira\n40 mg\nOplossing voor injectie\nSubcutane injectie\nvoorgevulde pen (glas)\n0,8 ml\n4 voorgevulde pennen + 4 alcoholdoekjes in een blister\nEMEA/H/C/000481/II/0030 / 010\nHumira\n40 mg\nOplossing voor injectie\nSubcutane injectie\nvoorgevulde pen (glas)\n0,8 ml\n6 voorgevulde pennen + 6 alcoholdoekjes in een blister\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumira 40 mg oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke injectieflacon van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab.\nAdalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat tot expressie wordt gebracht in Chinese Hamster Ovariumcellen.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHeldere oplossing voor injectie\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nReumatoïde artritis\nHumira is in combinatie met methotrexaat bestemd voor:\nï§ de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis wanneer de respons op antireumatische geneesmiddelen, waaronder methotrexaat, ontoereikend is gebleken. ï§ de behandeling van volwassen patiënten met ernstige en progressieve reumatoïde artritis die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat\nHumira kan gegeven worden als monotherapie in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is.\nHet is aangetoond dat Humira de progressie van gewrichtsschade remt, wat gemeten is door middel van röntgenonderzoek, en de fysieke functie verbetert wanneer het gegeven wordt in combinatie met methotrexaat.\nPolyarticulaire juveniele idiopathische artritis\nHumira is in combinatie met methotrexaat bestemd voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idopathische artritis, bij adolescenten in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op één of meerdere antireumatische middelen.\nHumira kan als monotherapie worden gebruikt in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is (zie rubriek 5.1).\nArtritis psoriatica\nHumira is bestemd voor de behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassen patiënten wanneer de respons op eerdere therapie met antireumatische geneesmiddelen ontoereikend is gebleken.\nHet is aangetoond dat Humira de progressie van perifere gewrichtsschade remt zoals gemeten door middel van röntgenonderzoek bij patiënten met het polyarticulaire symmetrische subtype van de aandoening (zie rubriek 5.1) en dat Humira het lichamelijk functioneren verbetert.\n2 Spondylitis ankylopoetica\nHumira is bestemd voor de behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen die onvoldoende gereageerd hebben op conventionele therapie.\nDe ziekte van Crohn\nHumira is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve ziekte van Crohn, bij patiënten die niet gereageerd hebben op een volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd en/of een immunosuppressivum; of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra- indicatie bestaat.\nVoor inductiebehandeling zou Humira in combinatie met corticosteroïden gegeven moeten worden.\nHumira kan als monotherapie worden gegeven indien corticosteroïden niet worden verdragen of wanneer doorgaan met de behandeling met corticosteroïden niet aan de orde is (zie rubriek 4.2).\nPsoriasis\nHumira is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij volwassen patiënten met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder ciclosporine, methotrexaat of PUVA.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe Humirabehandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn of psoriasis.\nPatiënten die behandeld worden met Humira dient een speciale Humira patiëntenkaart gegeven te worden.\nNa de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Humira injecteren als hun arts beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.\nGedurende de behandeling met Humira moeten andere gelijktijdige behandelingen (bijv. corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen) worden geoptimaliseerd.\nOnderbreking van de toediening\nBeschikbare gegevens suggereren dat het opnieuw starten met Humira na stopzetting voor 70 dagen of langer, resulteerde in een even grote klinische respons en vergelijkbaar veiligheidsprofiel als voor de onderbreking.\nVolwassenen\nReumatoïde artritis\nDe aanbevolen dosis Humira voor volwassen patiënten met reumatoïde artritis is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.\nMethotrexaat wordt voortgezet tijdens de behandeling met Humira.\nGlucocorticoïden, salicylaten, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen of analgetica kunnen gedurende de behandeling met Humira worden gecontinueerd.\nAangaande de combinatie met andere antireumatische geneesmiddelen anders dan methotrexaat zie rubrieken 4.4 en 5.1.\nBij gebruik als monotherapie, kunnen patiënten die een afname in hun respons hebben baat hebben bij een verhoging van de dosering adalimumab tot 40 mg per week.\n3 Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica\nDe aanbevolen dosis Humira voor patiënten met artritis psoriatica of spondylitis ankylopoetica is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.\nBeschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken van therapie bereikt wordt voor alle van de bovengenoemde indicaties.\nHet vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het geneesmiddel, dient zorgvuldig overwogen te worden.\nDe ziekte van Crohn\nHet aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met ernstige ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg in week 2.\nIndien er een snellere respons op de therapie nodig is, kan het schema 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als vier injecties op één dag of als twee injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), 80 mg in week 2 worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het risico van bijwerkingen hoger is gedurende de inductie.\nNa de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie.\nEventueel mag, indien een patiënt gestopt is met Humira en symptomen van de ziekte terugkeren, Humira opnieuw worden toegediend.\nEr is weinig ervaring met opnieuw toedienen na meer dan 8 weken sinds de vorige dosis.\nGedurende de onderhoudsbehandeling, kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd, overeenkomstig klinische richtlijnen.\nSommige patiënten die een verminderde respons ervaren kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosering naar elke week 40 mg.\nSommige patiënten die geen respons hebben in week 4 kunnen baat hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12.\nVoortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.\nPsoriasis\nDe aanbevolen dosering Humira voor volwassen patiënten bestaat uit een aanvangsdosis van 80 mg, subcutaan toegediend, gevolgd door 40 mg subcutaan eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis.\nAls een patiënt na 16 weken behandeling niet gereageerd heeft, dient voortzetting van de therapie zorgvuldig te worden heroverwogen.\nOudere patiënten\nAanpassing van de dosis is niet vereist.\nKinderen en adolescenten (in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar)\nPolyarticulaire juveniele idiopathische artritis De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis vanaf 13 jaar is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend via subcutane injectie.\nBeschikbare data geven aan dat klinische respons meestal binnen 12 weken behandeling bereikt wordt.\nVoortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.\n4 Verminderde nier- en/of leverfunctie\nHumira is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie.\nEr kan geen aanbeveling voor dosering worden gegeven.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.\nActieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).\nMatig tot ernstig hartfalen (NYHA klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nInfecties\nPatiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties.\nPatiënten moeten daarom zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder tuberculose, voor, tijdens en na de behandeling met Humira.\nOmdat de eliminatie van adalimumab 5 maanden kan duren, dienen de controles gedurende deze periode door te gaan.\nDe behandeling met Humira mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties, waaronder chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht.\nBij patiënten die zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een hoog risico op tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioidomycose of blastomycose, dienen het risico en de voordelen van behandeling met Humira te worden afgewogen alvorens de therapie te initiëren (zie Opportunistische infecties).\nPatiënten bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met Humira dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan.\nToediening van Humira dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis optreedt en een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot de infectie onder controle is gebracht.\nArtsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij het gebruik van Humira overwegen bij patiënten met een geschiedenis van recidiverende infectie of met onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties kunnen leiden, inclusief het gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.\nErnstige infecties:\nBij patiënten die werden behandeld met Humira zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, virale of andere opportunistische infecties, zoals listeriose en pneumocystose.\nAndere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie, pyelonefritis, septische artritis en septicaemie.\nZiekenhuisopname of gevallen met fatale afloop geassocieerd met infecties zijn gemeld.\nTuberculose:\nEr zijn gevallen van tuberculose gemeld bij patiënten die Humira gebruiken.\nHet is van belang op te merken dat het hier voor het grootste gedeelte ging om extrapulmonale tuberculose, d.w.z. gedissemineerd.\nVóór initiatie van de behandeling met Humira moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel actieve als inactieve (latente) tuberculose-infectie.\nDeze evaluatie dient een gedetailleerde medische\n5 voorgeschiedenis te omvatten van patiënten met een persoonlijke tuberculosegeschiedenis of mogelijke eerdere blootstelling aan patiënten met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met immunosuppressiva.\nEr moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn).\nHet is aanbevolen dat de wijze waarop deze testen uitgevoerd zijn, wordt aangegeven in de Humira patiëntenkaart van de patiënt.\nDe voorschrijvers worden herinnerd aan de risicoâ s van vals negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral in ernstig zieke en immunoincompetente patiënten.\nAls actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de Humira-behandeling niet worden geïnitieerd (zie rubriek 4.3).\nAls latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.\nIn alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling met Humira zorgvuldig te worden afgewogen tegen de risicoâ s ervan.\nAls inactieve (â latenteâ) tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Humira behandeling van deze latente tuberculose worden gestart metantituberculeuze therapievolgens de plaatselijke richtlijnen..\nBij patiënten die meerdere of significante risicofactoren hebben voor tuberculose en die een negatieve test hebben voor latente tuberculose, dient antituberculeuze therapie ook te worden overwogen vóór het begin van de behandeling met Humira.\nHet gebruik van antituberculeuze therapie dient ook te worden overwogen vóór het begin van de behandeling met Humira bij patiënten met latente of actieve tuberculose in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.\nBij sommige patiënten die eerder behandeld waren voor latente of actieve tuberculose, trad actieve tuberculose op tijdens behandeling met Humira.\nPatiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met Humira tekenen/symptomen optreden (bijvoorbeeld aanhoudend hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts) die wijzen op een tuberculose-infectie.\nAndere opportunistische infecties:\nOpportunistische infecties, waaronder invasieve schimmelinfecties, zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Humira.\nDeze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF- antagonisten gebruikten en dit heeft geresulteerd in vertragingen bij het instellen van de adequate behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.\nPatiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten, hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van Humira dient onmiddellijk te worden gestaakt en een geschikte antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd.\nHepatitis B reactivering\nReactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die chronisch drager zijn van dit virus en die behandeld werden met een TNF-antagonist zoals Humira.\nSommige gevallen waren fataal.\nPatiënten die risico lopen op infectie met hepatitis B dienen onderzocht te worden op aanwijzingen voor een eerder doorgemaakte hepatitis B infectie voordat met de behandeling met Humira begonnen wordt.\nDragers van het hepatitis B virus die behandeling met Humira nodig hebben dienen zorgvuldig te worden gemonitord op symptomen van actieve infectie met het hepatitis B virus gedurende de behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling.\nEr zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de behandeling van patiënten die drager zijn van het hepatitis\n6 B virus met antivirale therapie in combinatie met behandeling met TNF-antagonisten om hepatitis B virus reactivering te voorkomen.\nBij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient Humira te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende behandeling te worden gestart.\nNeurologische complicaties\nTNF-antagonisten, waaronder Humira, zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor demyeliniserende aandoeningen, waaronder multipele sclerose.\nVoorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van Humira wordt overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen van het centrale zenuwstelsel.\nAllergische reacties\nEr zijn tijdens klinische onderzoeken geen ernstige allergische bijwerkingen gemeld bij subcutane toediening van Humira.\nNiet-ernstige allergische reacties van Humira traden tijdens klinische onderzoeken zelden op.\nTijdens postmarketing zijn na het toedienen van Humira zeer zelden ernstige allergische reacties, waaronder anafylaxie, gemeld.\nAls er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking optreedt, dient de toediening van Humira onmiddellijk te worden gestaakt en dient de gepaste behandeling te worden geïnitieerd.\nDe dop van de naald bevat plantaardig rubber (latex).\nDit kan ernstige allergische reacties veroorzaken bij patiënten die gevoelig zijn voor latex.\nImmunosuppressie\nBij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met Humira waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde immunoglobulinewaarden of gewijzigde tellingen voor effector-T-, B-, en NK-cellen, monocyten/macrofagen en neutrofielen.\nMaligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen\nIn de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controlepatiënten.\nEchter, het voorkomen hiervan was zeldzaam.\nVerder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.\nMet de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.\nEr zijn zeldzame postmarketing gevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld werden met adalimumab.\nDit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief ziektebeloop en is gewoonlijk fataal.\nEnkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens Humira-gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor de ziekte van Crohn gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine.\nHet risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die worden behandeld met Humira kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).\nEr hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met Humira werd voortgezet nadat er zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld.\nVoorzichtigheid is geboden bij de overweging om deze patiënten met Humira te behandelen (zie rubriek 4.8).\nAlle patiënten, maar in het bijzonder patiënten die in het verleden uitgebreid met immunosuppressiva zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en\n7 tijdens de behandeling met Humira te worden onderzocht op de aanwezigheid van niet-melanoom huidkanker.\nIn een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een ander anti-TNF middel, infliximab, werd geëvalueerd bij patiënten met matig-ernstig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten, meestal in de longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij controlepatiënten.\nAlle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken.\nDaarom moet voorzichtigheid betracht worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD patiënten, evenals aan patiënten met een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.\nHematologische reacties\nPancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF- antagonisten.\nHematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv. trombocytopenie, leukopenie) zijn in zeldzame gevallen gemeld in samenhang met Humira.\nPatiënten die Humira gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en symptomen ontwikkelen die duiden op bloed dyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid).\nStopzetten van het gebruik van Humira dient overwogen te worden bij patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen.\nVaccinaties\nVergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo.\nEr zijn geen gegevens bekend over de secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die Humira gebruiken.\nPatiënten die Humira gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met uitzondering van levende vaccins.\nHet wordt aanbevolen om patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis indien mogelijk vóór het starten met de behandeling met Humira alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde vaccinatierichtlijnen.\nCongestief hartfalen\nIn een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen.\nGevallen van verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met Humira behandelde patiënten.\nBij het gebruik van Humira bij patiënten met mild hartfalen (NYHA klasse I/II) is voorzichtigheid geboden.\nHumira is gecontraïndiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3).\nDe behandeling met Humira moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende symptomen van congestief hartfalen optreden.\nAuto-immuunprocessen\nDe behandeling met Humira kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen.\nDe invloed van langdurige behandeling met Humira op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is onbekend.\nAls een patiënt na behandeling met Humira symptomen ontwikkelt die wijzen op een lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Humira niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).\nGelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en anakinra\nIn klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen.\nGezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra,\n8 kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren.\nDaarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nGelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en abatacept\nGelijktijdige toediening van TNF-antagon isten en abatacept is in verband gebracht met een toegenomen risico van infecties, waaronder ernstige infecties, in vergelijking met TNF-antagonisten alleen, zonder toegenomen klinisch voordeel.\nDe combinatie van Humira met abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nChirurgische ingrepen\nEr is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures in patiënten die behandeld worden met Humira.\nEr dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt.\nEen patiënt die een operatie ondergaat terwijl hij of zij nog Humira gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte acties dienen ondernomen te worden.\nEr is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die Humira gebruiken en arthroplastie ondergaan.\nDunne darmobstructie\nGebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling noodzakelijk is.\nBeschikbare gegevens wijzen erop dat Humira vernauwingen niet verergert of veroorzaakt.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nHumira is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en artritis psoriatica die Humira als monotherapie gebruikten en bij patiënten die gelijktijdig methotrexaat gebruikten.\nDe aanmaak van antilichamen was lager wanneer Humira samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie.\nToediening van Humira zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).\nDe combinatie van Humira en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 â Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en anakinraâ).\nDe combinatie van Humira en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 â Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en abataceptâ).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Humira tijdens de zwangerschap.\nBij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit.\nEr zijn geen preklinische gegevens beschikbaar over de postnatale toxiciteit en invloed op de vruchtbaarheid van adalimumab (zie rubriek 5.3).\nDoordat adalimumab remmend werkt op TNFα, kan toediening van het middel tijdens de zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene.\nToediening van adalimumab tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen.\nVrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt sterk aanbevolen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling voort te zetten.\n9 Het is niet bekend of adalimumab na inname in de moedermelk wordt afgescheiden of systemisch wordt geresorbeerd.\nEchter, omdat humane immunoglobulinen worden uitgescheiden in de melk, mogen vrouwen gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling geen borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHumira kan een klein effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\nDuizeligheid (waaronder vertigo, stoornis van het gezichtsvermogen en vermoeidheid) kan optreden na toediening van Humira (zie rubriek 4.8).\n4.8 Bijwerkingen\nKlinisch onderzoek\nHumira is tot maximaal 60 maanden onderzocht bij 6.593 patiënten in gecontroleerde en open label onderzoeken.\nBij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en met artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.\nDe gegevens in tabel 1 zijn gebaseerd op de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken waarbij 4.355 patiënten Humira kregen en 2.487 patiënten een placebo of active-comparator kregen tijdens de gecontroleerde periode.\nHet deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 4,5% voor de patiënten die Humira gebruikten en 4,5% voor met controle behandelde patiënten.\nBijwerkingen bij kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis\nIn het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.\nBijwerkingen die tenminste mogelijk een causaal verband vertoonden met adalimumab tijdens de belangrijkste onderzoeken, zowel klinisch als in het laboratorium, worden vermeld per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak ⥠1/10; vaak ⥠1/100 tot < 1/10; soms ⥠1/1.000 tot ⤠1/100 en zelden ⥠1/10.000 tot < 1/1.000) in Tabel 1 hieronder.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 1 Bijwerkingen in klinische onderzoeken\nSysteem/orgaanklasse Onderzoeken\nFrequentie soms\nBijwerking verhoogd creatininefosfokinase in het bloed, verlengde geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd, aanwezigheid van autoantilichamen\nHartaandoeningen\nsoms\naritmieën, tachycardie\nzelden\nhartstilstand, kransslagaderinsufficiëntie, angina pectoris, pericardeffusie, congestief hartfalen, palpitaties\n10 Bloed- en lymfestelselaandoeningen\nsoms\nneutropenie (waaronder agranulocytose), leukopenie, trombocytopenie, anemie, lymfadenopathie, leukocytose, lymfopenie\nzelden\npancytopenie, purpura die verband houdt met idiopathische trombocytopenie\nZenuwstelselaandoeningen\nvaak\nduizeligheid (waaronder vertigo), hoofdpijn, neurologische gewaarwordingsstoornissen (waaronder paresthesie)\nsoms\nsyncope, migraine, tremor, slaapstoornissen\nzelden\nmultipele sclerose, gelaatsparalyse\nOogaandoeningen\nsoms\nvisusstoornis, stoornissen van het gevoel van het oog, infectie, irritatie of ontsteking van het oog\nzelden\npanoftalmie, iritis, glaucoom\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nsoms\noorproblemen (waaronder pijn en zwelling)\nzelden\ngehoorverlies, tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nvaak\nhoest, nasofaryngeale pijn\nsoms\nastma, dyspneu, dysfonie, neusverstopping\nzelden\nlongoedeem, faryngeaal oedeem, pleurale effusie, pleuritis\nMaagdarmstelselaandoeningen\nvaak\ndiarree, buikpijn, stomatitis en mondulcera, misselijkheid\nsoms\nrectale bloeding, braken, dyspepsie, opgezette buik, verstopping\nzelden\npancreatitis, darmstenose, colitis, enteritis, oesofagitis, gastritis\nNier- en urinewegaandoeningen\nsoms\nhematurie, nierfunctiestoornissen, blaas- en urinebuissymptomen\nzelden\nproteïnurie, nierpijn\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nvaak\nuitslag, pruritus\nsoms zelden\nurticaria, psoriasis, ecchymose en toegenomen blauwe plekken, purpura, dermatitis en eczeem, haaruitval erythema multiforme, panniculitis\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nvaak\nskeletspierpijn\nzelden\nrhabdomyolyse\nEndocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nzelden soms\nschildklieraandoening (waaronder struma) hypokaliëmie, toegenomen lipiden, verstoorde eetlust (waaronder anorexie), hyperurikemie\nzelden\nhypercalciëmie, hypocalciëmie\n11 Infecties en parasitaire aandoeningen\nvaak\nlage luchtweginfecties (waaronder pneumonie, bronchitis), virale infecties (waaronder influenza, herpesinfecties), candidiasis, bacteriële infecties (waaronder urineweginfecties), bovenste luchtweginfectie\nsoms\nopportunistische infecties (waaronder tuberculose, histoplasmose), sepsis, abces, gewrichtsontsteking, huidinfectie (waaronder cellulitis en impetigo), oppervlakkige schimmelinfecties (waaronder huid, nagel en voet)\nzelden\nfasciitis necroticans, virale meningitis, diverticulitis, wondinfectie\nLetsels en intoxicaties Neoplasmata, benigne, maligne en ongespecificeerd (inclusief\nsoms soms\ntoevallige verwonding, verslechterde genezing benigne huidepitheeltumor\ncysten en poliepen)\nzelden\nlymfoom, orgaantumoren (waaronder borst-, ovarium- en testikeltumoren), maligne melanoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid\nBloedvataandoeningen\nsoms\nhypertensie, blozen, hematoom\nzelden\nbloedvatafsluiting, aortastenose, tromboflebitis, aneurysma aortae\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornisssen\nzeer vaak\ninjectieplaatsreactie (waaronder pijn, zwelling, roodheid of pruritus)\nvaak\npyrexie, vermoeidheid (waaronder asthenie en malaise)\nsoms\npijn op de borst, oedeem, griepachtige aandoening\nImmuunsysteemaandoeningen\nsoms\nsystemische lupus erythematodes, angio-oedeem, geneesmiddelovergevoeligheid\nzelden\nserumziekte, hooikoorts\nLever- en galaandoeningen\nvaak\nverhoogde leverenzymen\nzelden\nlevernecrose, hepatitis, leververvetting, cholelithiasis, verhoogd bilirubine in het bloed\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nsoms\nstoornissen in de menstruatiecyclus en uteriene bloedingsstoornissen\nPsychische stoornissen\nsoms\nstemmingswisselingen, angst (waaronder nervositeit en agitatie)\nReacties op de injectieplaats\nIn de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken traden bij 15% van de met Humira behandelde patiënten reacties op de injectieplaats op (erytheem en/of jeuk, bloeding, pijn of zwelling), in vergelijking met 9% van de patiënten die placebo of actieve-control kregen.\nReacties op de injectieplaats noodzaakten doorgaans niet tot staken van het geneesmiddel.\nInfecties\nIn de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bedroeg het incidentiecijfer voor infectie 1,58 per patiëntjaar bij de met Humira behandelde patiënten en 1,42 per patiëntjaar bij de met placebo en actieve-control behandelde patiënten.\nDe infecties bestonden hoofdzakelijk uit nasofaryngitis,\n12 bovenste luchtweginfecties en sinusitis.\nDe meeste patiënten bleven op Humira na het verdwijnen van de infectie.\nDe incidentie van ernstige infecties bedroeg 0,04 per patiëntjaar bij met Humira behandelde patiënten en 0,03 per patiëntjaar bij met placebo en actieve-control behandelde patiënten.\nIn gecontroleerde en open label onderzoeken met Humira zijn ernstige infecties (waaronder fatale infecties, die zelden voorkwamen) gemeld, waaronder tuberculose (inclusief miliair en extrapulmonale locaties) en invasieve opportunistische infecties (o.a. gedissimineerde of extrapulmonaire histoplasmose, blastomycose, coccidioidomycose, pneumocystose, candidiasis, aspergillose en listeriose).\nDe meeste gevallen van tuberculose traden op in de eerste acht maanden na het starten van de therapie en kan duiden op een recidieve van een latente ziekte.\nMaligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen\nEr zijn geen maligniteiten waargenomen bij 171 patiënten met een blootstelling van 192,5 patiëntjaren tijdens een onderzoek met Humira bij juveniele idiopathische artritis patiënten.\nTijdens de gecontroleerde gedeelten van belangrijke Humira onderzoeken die tenminste 12 weken duurden bij patiënten met matig-ernstige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis, werden maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidkanker, geobserveerd met een incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van 5,9 (3,5; 9,9) per 1.000 patiëntjaren bij 3853 met Humira behandelde patiënten versus een incidentie van 4,3 (1,8; 10,4) per 1.000 patiëntjaren bij 2.183 controlepatiënten (gemiddelde behandelingsduur was 5,5 maanden voor Humira en 3,9 maanden voor de controlepatiënten).\nDe incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van niet-melanoom huidcarcinomen was 8,8 (5,7; 13,5) per 1.000 patiëntjaren bij de met Humira behandelde patiënten en 2,6 (0,8; 8,0) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.\nVan deze huidcarcinomen, bedroeg de incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van plaveiselcelcarcinoom 2,5 (1,1; 5,6) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0 per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.\nDe incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van lymfomen bedroeg 0,8 (0,2; 3,3) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0,9 (0,1; 6,1) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.\nBij het combineren van de gecontroleerde gedeelten van deze onderzoeken en de lopende open label extensieonderzoeken met een gemiddelde duur van ongeveer 1,7 jaar waarin 6.539 patiënten geïncludeerd waren en meer dan 16.000 patiëntjaren van therapie, is het waargenomen aantal maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen ongeveer 10,1 per 1.000 patiëntjaren.\nDe geobserveerde incidentie van niet-melanoom huidcarcinomen bedraagt ongeveer 9,0 per 1.000 patiëntjaren en voor lymfomen ongeveer 1,1 per 1.000 patiëntjaren.\nTijdens postmarketing ervaringen sinds januari 2003, voornamelijk bij patiënten met reumatoïde artritis, was de incidentie van maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen, ongeveer 1,7 per 1.000 patiëntjaren.\nDe gerapporteerde incidenties van niet-melanoom huidcarcinomen en lymfomen waren respectievelijk ongeveer 0,2 en 0,4 per 1.000 patiëntjaren (zie rubriek 4.4).\nZeldzame postmarketing gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met adalimumab (zie rubriek 4.4).\nAutoantilichamen\nOp verschillende tijdstippen tijdens de reumatoïde artritis onderzoeken I-V werden serummonsters van de patiënten getest op autoantilichamen.\nIn deze onderzoeken werden voor 11,9% van de met Humira behandelde patiënten en 8,1% van de met placebo en actieve-control behandelde patiënten die aan het begin van het onderzoek negatieve antinucleaire-antilichaamtiters hadden, positieve titers gemeld in week 24.\nTwee van de 3.441 met Humira behandelde patiënten in alle reumatoïde artritis en artritis psoriatica onderzoeken vertoonden klinische symptomen die wezen op recent opgetreden lupusachtig\n13 syndroom.\nDe patiënten vertoonden verbetering na het staken van de behandeling.\nEr waren geen patiënten bij wie lupus nefritis of symptomen van het centrale zenuwstelsel optraden.\nVerhoogde leverenzymen\nKlinische onderzoeken bij reumatoïde artritis:\nIn de gecontroleerde klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis (RA onderzoeken I-IV) waren verhogingen van ALT hetzelfde in patiënten behandeld met adalimumab of placebo.\nBij patiënten met vroege reumatoïde artritis (duur van de ziekte minder dan 3 jaar) (RA onderzoek V) waren verhogingen van ALT meer voorkomend in de combinatie arm (Humira/methotrexaat) dan in de methotrexaat monotherapie arm of de Humira monotherapie-arm.\nIn het JIA onderzoek waren de weinige transaminaseverhogingen klein en vergelijkbaar in de aan placebo en de aan adalimumab blootgestelde patiënten en kwamen het vaakst voor in combinatie met methotrexaat.\nArtritis psoriatica klinische onderzoeken: verhogingen van ALT kwamen meer voor bij patiënten met artritis psoriatica (PsA onderzoeken I-II) vergeleken met patiënten in de klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis.\nIn alle onderzoeken bij reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en artritis psoriatica waren patiënten met een verhoogd ALT klachtenvrij en in de meeste gevallen waren de verhogingen voorbijgaand en verdwenen na voortgezette therapie.\nKlinische onderzoeken bij de ziekte van Crohn: in gecontroleerde klinische onderzoeken waren verhogingen van ALT vergelijkbaar bij patiënten die adalimumab of placebo kregen.\nKlinische onderzoeken bij psoriasis: in gecontroleerde klinische onderzoeken bij psoriasis waren verhogingen van ALT vergelijkbaar bij patiënten die adalimumab of placebo kregen.\nAdditionele bijwerkingen uit postmarketing surveillance of fase IV klinische onderzoeken\nDe additionele bijwerkingen in tabel 2 zijn gemeld in post marketing surveillance of fase IV klinische onderzoeken:\nTabel 2 Bijwerkingen in postmarketing surveillance en fase IV klinische onderzoeken\nSysteem/orgaanklassen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen\nBijwerking darmperforatie reactivatie van hepatitis B\nZenuwstelselaandoeningen\ndemyelinisatie (b.v. oogzenuwontsteking, Guillain-Barré-syndroom)\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\ninterstitiële longziekte, inclusief longfibrose\nHuid- en onderhuidaandoeningen\ncutaneuze vasculitis\nImmuunsysteemaandoeningen\nanafylaxie\nNeoplasmata, benigne, maligne en ongespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nhepatosplenisch T-cellymfoom\n14 4.9 Overdosering\nEr werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken.\nDe hoogste geëvalueerde dosering bestond uit verschillende intraveneuze doses van 10 mg/kg, hetgeen ongeveer overeenkomt met 15 maal de aanbevolen dosis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nSelectieve immunosuppressiva.\nATC-code:\nL04AB04\nWerkingsmechanisme\nAdalimumab bindt specifiek aan TNF en neutraliseert de biologische werking van TNF door de interactie van TNF met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren.\nAdalimumab moduleert ook de biologische respons die wordt geïnduceerd of gereguleerd door TNF, waaronder wijzigingen in de concentraties van adhesiemoleculen die verantwoordelijk zijn voor leukocytenmigratie (ELAM-1, VCAM-1 en ICAM-1 met een IC50 van 0,1-0,2 nM).\nFarmacodynamische effecten\nNa behandeling met Humira werd er een snelle daling ten opzichte van uitgangsniveau vastgesteld van de concentraties van de bij ontsteking optredende acutefase-eiwitten (C-reactief proteïne (CRP)) en de sedimentatiesnelheid van de erytrocyten (ESR: erythrocyte sedimentation rate) en serumcytokinen (IL- 6) bij patiënten met reumatoïde artritis.\nDe serumwaarden van matrixmetalloproteïnases (MMP-1 en MMP-3), die voor de remodellering van het weefsel zorgen wat leidt tot kraakbeendestructie, waren eveneens verlaagd na toediening van Humira.\nMet Humira behandelde patiënten vertonen gewoonlijk een verbetering van de hematologische tekenen van chronische ontsteking.\nEen snelle afname van de CRP spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn.\nEen snelle afname van de CRP spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis.\nKlinische onderzoeken\nReumatoïde artritis\nHumira is geëvalueerd bij meer dan 3000 patiënten in alle klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis.\nSommige patiënten werden tot maximaal 60 maanden behandeld.\nDe werkzaamheid en veiligheid van Humira voor de behandeling van reumatoïde artritis werden beoordeeld in vijf gerandomiseerde, dubbelblinde en goedgecontroleerde onderzoeken.\nIn RA onderzoek I werden 271 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd die ⥠18 jaar oud waren, bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was en bij wie methotrexaat in wekelijkse doseringen van 12,5 tot 25 mg (10 mg indien intolerant voor methotrexaat) onvoldoende werkzaamheid vertoonde en bij wie de methotrexaatdosering constant bleef op wekelijks 10 tot 25 mg.\nEr werd gedurende 24 weken eenmaal per twee weken een dosis van 20, 40 of 80 mg Humira of placebo gegeven.\nIn RA onderzoek II werden 544 patiënten geëvalueerd met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis die ⥠18 jaar oud waren en bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was.\nDoses van 20 of 40 mg Humira werden gedurende 26 weken wekelijks, of eenmaal per twee weken, met de andere weken placebo, toegediend door subcutane injectie; placebo werd\n15 gedurende dezelfde periode wekelijks gegeven.\nEr waren geen andere antireumatische middelen toegelaten.\nIn RA onderzoek III werden 619 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd die ⥠18 jaar oud waren en die een ineffectieve respons hadden op doseringen van 12,5 tot 25 mg methotrexaat of intolerant waren voor wekelijks 10 mg methotrexaat.\nIn dit onderzoek waren er drie groepen.\nDe eerste kreeg gedurende 52 weken wekelijks placebo-injecties.\nDe tweede kreeg gedurende 52 weken wekelijks 20 mg Humira.\nDe derde groep kreeg eenmaal per twee weken 40 mg Humira en de andere weken placebo-injecties.\nDaarna werden de patiënten opgenomen in een open- label extensie fase waarin 40 mg Humira eenmaal per twee weken werd toegediend tot maximaal 60 maanden.\nIn RA onderzoek IV werd in de eerste plaats de veiligheid geëvalueerd bij 636 patiënten van ⥠18 jaar met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis.\nDe patiënten konden ofwel nog geen antireumatische middelen gebruikt hebben, ofwel op hun bestaande rheumaticum blijven op voorwaarde dat de behandeling gedurende minimaal 28 dagen stabiel bleef.\nDeze behandelingen omvatten methotrexaat, leflonumide, hydroxychloroquine, sulfasalazine en/of goudzouten.\nDe patiënten werden gerandomiseerd tussen eenmaal per twee weken 40 mg Humira of placebo gedurende een periode van 24 weken.\nRA onderzoek V evalueerde 799 methotrexaat-naïeve volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve kortbestaande reumatoïde artritis (gemiddelde ziekteduur minder dan 9 maanden).\nDeze studie evalueerde de doelmatigheid van Humira 40 mg eenmaal per twee weken/methotrexaat combinatie therapie, Humira 40 mg eenmaal per twee weken monotherapie en methotrexaat monotherapie bij vermindering van de tekenen en symptomen en progressie van gewrichtsschade bij reumatoïde artritis gedurende 104 weken.\nHet primaire eindpunt in RA onderzoeken I, II en III en het secundaire eindpunt in RA onderzoek IV was het percentage patiënten dat in week 24 of 26 een ACR 20-respons vertoonde.\nHet primaire eindpunt in RA onderzoek V was het percentage patiënten dat in week 52 een ACR 50-respons vertoonde.\nRA onderzoeken III en V hadden als verdere primaire eindpunten op 52 weken vertraging van de progressie van de aandoening (als bepaald d.m.v. de resultaten van röntgenonderzoek).\nRA onderzoek III had tevens als primair eindpunt de wijzigingen in de kwaliteit van leven.\nACR-respons\nHet percentage met Humira behandelde patiënten met een ACR-respons 20, 50 en 70 was in RA onderzoeken I, II en III onderling consistent.\nTabel 3 vermeldt de resultaten voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg.\n16 Tabel 3 ACR-responsen bij placebogecontroleerde onderzoeken (percentage patiënten)\nRespons\nRA onderzoek Ia * *\nRA onderzoek IIa * *\nRA onderzoek IIIa * *\nACR 20\nPlacebo / MTXc n=60\nHumirab / Placebo Humirab Placebo / MTXc n=110 n=113 MTXc n=63 n=200\nHumirab/ MTXc n=207\n6 maanden 12 maanden\n13,3% N.v.t.\n65,1% N.v.t.\n19,1% N.v.t.\n46,0% N.v.t.\n29,5% 24,0%\n63,3% 58,9%\nACR 50\n6 maanden\n6,7%\n52,4%\n8,2%\n22,1%\n9,5%\n39,1%\n12 maanden\nN.v.t.\nN.v.t.\nN. v. t.\nN. v. t.\n9,5%\n41,5%\nACR 70\n6 maanden\n3,3%\n23,8%\n1,8%\n12,4%\n2,5%\n20,8%\na\n12 maanden\nN.v.t.\nN.v.t.\nN. v. t.\nN. v. t.\n4,5%\n23,2%\nRA onderzoek I op 24 weken, RA onderzoek II op 26 weken en RA onderzoek III op 24 en 52 weken b 40 mg Humira, eenmaal per twee weken toegediend c MTX = methotrexaat * * p < 0,01, Humira versus placebo\nIn RA onderzoeken I-IV vertoonden alle afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria (aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, beoordeling door arts en patiënt van de ziekteactiviteit en pijn, 'disability index' (HAQ) - scores en CRP (mg/dl)-waarden) een verbetering in week 24 of 26 in vergelijking met placebo.\nIn RA onderzoek III bleven deze verbeteringen gedurende 52 weken gehandhaafd.\nTevens bleven de ACR-responsen in de meerderheid van de patiënten die gevolgd zijn in de open-label extensie fase gehandhaafd tot week 104.\n114 van de 207 patiënten zetten de behandeling met Humira 40 mg eenmaal per twee weken gedurende 60 maanden voort.\nHiervan hadden 86, 72 en 41 patiënten een ACR-respons van respectievelijk 20/50/70 in maand 60.\nIn RA onderzoek IV was de ACR 20-respons van patiënten behandeld met Humira plus standaardbehandeling statistisch significant beter dan die van patiënten behandeld met placebo plus standaardbehandeling (p < 0,001).\nIn RA onderzoeken I-IV behaalden met Humira behandelde patiënten reeds een tot twee weken na het begin van de behandeling statistisch significante ACR 20- en 50-responsen in vergelijking met placebo.\nIn RA onderzoek V bij kort bestaande reumatoïde artritis patiënten die methotrexaat-naïeve waren, leidde de combinatie therapie van Humira met methotrexaat tot een sneller en significant hogere ACR respons dan met methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52 en de respons bleef behouden in week 104 (zie tabel 4).\n17 Tabel 4 ACR respons in RA onderzoek V (percentage patiënten)\nRespons ACR 20\nMTX n=257\nHumira n=274\nHumira/MTX n=268\np-waardea\np-waardeb\np-waardec\nweek 52 week 104\n62,6% 56,0%\n54,4% 49,3%\n72,8% 69,4%\n0,013 0,002\n< 0,001 < 0,001\n0,043 0,140\nACR 50\nweek 52 week 104\n45,9% 42,8%\n41,2% 36,9%\n61,6% 59,0%\n< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001\n0,317 0,162\nACR 70 a\nweek 52 week 104\n27,2% 28,4%\n25,9% 28,1%\n45,5% 46,6%\n< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001\n0,656 0,864\np-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test. b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Withney U test. c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.\nIn week 52 behaalde 42,9% van de patiënten die behandeld werden met Humira/methotrexaat combinatietherapie klinische remissie (DAS28 < 2,6) vergeleken met 20,6% van de patiënten behandeld met methotrexaat monotherapie en 23,4% van de patiënten behandeld met Humira monotherapie.\nDe combinatietherapie Humira/methotrexaat was klinisch en statistisch superieur aan de methotrexaat (p < 0,001) en Humira monotherapie (p < 0,001) wat betreft het behalen van lagere ziektestatus bij patiënten met een recent gediagnosticeerde matig tot ernstige reumatoïde artritis.\nDe responsen voor de twee monotherapie onderzoeken waren vergelijkbaar (p = 0,447).\nRadiografische respons\nIn RA onderzoek III, waarin de met Humira behandelde patiënten een gemiddelde duur van reumatoïde artritis hadden van ongeveer 11 jaar, werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als een verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (TSS) en de componenten daarvan, de erosiescore en gewrichtsruimte-vernauwingsscore (JSN).\nHumira/methotrexaat patiënten vertoonden minder radiografische progressie na 6 en 12 maanden dan patiënten die alleen methotrexaat kregen (zie tabel 5).\nData uit de open-label extensie fase geven aan dat de remming van de progressie van structurele schade in een subgroep van patiënten gedurende 60 maanden wordt gehandhaafd.\n113 van de 207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg Humira, werden na 5 jaar radiografisch geëvalueerd.\nVan deze patiënten vertoonden 66 geen progressie van structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de TSS van nul of minder.\n18 Tabel 5 Gemiddelde Radiografische Verandering Over 12 Maanden in RA onderzoek III\nPlacebo /\nHUMIRA/MTX\nPlacebo/MTX-HUMIRA/MTX\np-waarde\nMTXa\n40\nmg elke 2 weken\n(95% betrouwbaarheidsintervalb)\nTotale Sharp Score Erosie score JSNd score a methotrexaat b\n2,7 1,6 1,0\n0,1 0,0 0,1\n2,6 (1,4, 3,8) 1,6 (0,9, 2,2) 0,9 (0,3, 1,4)\n< 0,001c < 0,001 0,002\n95% confidentie interval voor de verschillen in verandering-scores tussen methotrexaat en Humira. c Gebaseerd op rank analyse d gewrichtsruimte-vernauwingsscore\nIn RA onderzoek V werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (zie tabel 6).\nTabel 6 Gemiddelde Radiografische Veranderingen in Week 52 in RA onderzoek V\nMTX\nHumira\nHumira/MTX\nn=257 (95%\nn=274 (95%\nn=268 (95%\np-waardea\np-waardeb\np-waardec\nconfidence confidence interval) interval)\nconfidence interval)\nTotal Sharp Score\n5,7 (4,2-7,3)\n3,0 (1,7-4,3)\n1,3 (0,5-2,1) < 0,001\n0,0020\n< 0,001\nErosion score 3,7 (2,7-4,7) JSN score 2,0 (1,2-2,8) a\n1,7 (1,0-2,4) 1,3 (0,5-2,1)\n0,8 (0,4-1,2) 0,5 (0-1,0)\n< 0,001 < 0,001\n0,0082 0,0037\n< 0,001 0,151\np-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test. b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test. c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.\nNa 52 weken en 104 weken behandeling was het percentage patiënten zonder progressie (verandering vanaf uitgangsniveau in de aangepaste Totale Sharp Score ⤠0,5) significant hoger met Humira/methotrexaat combinatietherapie (63,8% en 61,2% respectievelijk) in vergelijking met methotrexaat monotherapie (37,4% en 33,5% respectievelijk, p < 0,001) en Humira monotherapie (50,7%, p < 0,002 en 44,5%, p < 0,001 respectievelijk).\nKwaliteit van leven en fysiek functioneren\nDe kwaliteit van leven met betrekking tot de gezondheid en fysiek functioneren werden beoordeeld met behulp van de â disability indexâ op het Health Assessment Questionnaire (HAQ) in de vier oorspronkelijke adequate en goedgecontroleerde onderzoeken en deze vormde een vooraf vastgelegd primair eindpunt op week 52 in RA onderzoek III.\nAlle Humira-doses/schemaâ s in alle vier de onderzoeken vertoonden statistisch significant grotere verbeteringen in de HAQ-â disability indexâ vanaf uitgangsniveau tot Maand 6 vergeleken met placebo en in RA onderzoek III werd hetzelfde vastgesteld op Week 52.\nDe resultaten van de Short Form Health Survey (SF 36) voor alle Humira- doses/schemaâ s in alle vier de onderzoeken ondersteunen deze bevindingen, met statistisch significante â physical component summaryâ (PCS) - scores, evenals statistisch significante â pain and vitality domainâ -scores voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg.\nEr werd een statistisch significante afname vastgesteld van vermoeidheid als gemeten door middel van de â functional assessment of chronic illness therapyâ (FACIT) - scores in alle drie onderzoeken waarin de vermoeidheid werd beoordeeld (RA onderzoeken I, III, IV).\n19 In RA onderzoek III bleef de verbetering in fysieke functie gehandhaafd gedurende 260 weken (60 maanden) open-label behandeling.\nDe verbetering van de kwaliteit van leven werd gemeten tot week 156 (36 maanden) en de verbetering werd gehandhaafd gedurende die periode.\nIn RA onderzoek V toonde de verbetering in de HAQ disability index en het fysieke gedeelte van de SF 36 een grotere verbetering (p < 0,001) voor Humira/methotrexaat combinatietherapie versus methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52, die behouden werd tot week 104.\nPolyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA)\nDe veiligheid en werkzaamheid van Humira werden vastgesteld in een multi-centrum, gerandomiseerd, dubbelblind parallelgroeponderzoek waaraan 171 kinderen (van 4-17 jaar) met polyarticulaire JIA deelnamen.\nIn de open-label inleidingsfase (OL LI) werden patiënten in twee groepen verdeeld, MTX (methotrexaat)-behandeld of niet-MTX-behandeld.\nPatiënten in het niet-MTX deel waren ofwel naïef voor MTX, of MTX was tenminste twee weken voor toediening van onderzoeksmedicatie gediscontinueerd.\nDe doseringen NSAIDâ s en/of prednison (⤠0,2 mg / kg/dag of maximaal 10 mg/dag) die patiënten kregen bleven gelijk.\nIn de OL LI fase kregen alle patiënten gedurende 16 weken eenmaal per twee weken 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg Humira.\nDe verdeling van patiënten naar leeftijd en minimale, mediane en maximale dosering tijdens de OL LI fase worden weergegeven in tabel 7.\nTabel 7 Verdeling van patiënten naar leeftijd en tijdens de OL LI fase ontvangen dosering adalimumab\nLeeftijdsgroep\nAantal patiënten in de uitgangssituatie n (%)\nMinimale, mediane en maximale dosering\n4 tot en met 7 jaar 8 tot en met 12 jaar 13 tot en met 17 jaar\n31 (18,1) 71 (41,5) 69 (40,4)\n10, 20 en 25 mg 20, 25 en 40 mg 25, 40 en 40 mg\nPatiënten met een kinder-ACR 30 respons in week 16 kwamen in aanmerking voor randomisatie in de dubbelblinde (DB) fase en kregen daarna gedurende 32 weken of tot opvlamming van de ziekte eenmaal per twee weken ofwel Humira 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg ofwel placebo.\nCriteria voor opvlamming van de ziekte waren gedefinieerd als verslechtering van ⥠30% ten opzichte van de uitgangssituatie van ⥠3 van de 6 ACR kerncriteria voor kinderen, ⥠2 actieve gewrichten en verbetering van > 30% van niet meer dan 1 van de 6 criteria.\nNa 32 weken of bij opvlamming, kwamen patiënten in aanmerking om te worden geïncludeerd in de open-label extensiefase.\n20 Tabel 8 ACR kinderrespons in de JIA studie\nGroep Fase\nMTX\nZonder MTX\nOL-LI\n16 weken\nACR 30 kinderrespons (n/N)\n94,1%\n(80/85)\n74,4% (64/86)\nDubbelblind\nHumira (n = 38)\nPlacebo (n = 37)\nHumira (n = 30)\nPlacebo (n = 28)\nOpvlammingen aan het einde van de 32 wekena (n/N)\n36,8% (14/38)\n64,9% (24/37)b\n43,3% (13/30)\n71,4% (20/28)c\na\nMediane tijd tot opvlamming\n> 32 weken\n20 weken > 32 weken\n14 weken\nKinder-ACR 30/50/70 responsen waren in week 48 significant hoger dan bij met placebo behandelde patiënten b p = 0,015 c p = 0,031\nOnder degenen die een respons hadden in week 16 (n=144), bleven de kinder-ACR 30/50/70/90 responsen tot twee jaar behouden in de open-label extensiefase bij patiënten die Humira kregen gedurende het onderzoek.\nIn het algemeen was de respons beter en ontwikkelden minder patiënten antilichamen bij behandeling met de combinatie van Humira en MTX in vergelijking met alleen Humira.\nOp basis van deze resultaten, wordt aanbevolen om Humira in combinatie met MTX te gebruiken en als monotherapie bij patiënten voor wie MTX gebruik ongewenst is (zie rubriek 4.2).\nArtritis psoriatica\nHumira, 40 mg eenmaal per twee weken, werd onderzocht bij patiënten met matig tot ernstig actieve artritis psoriatica in twee placebogecontroleerde onderzoeken, PsA onderzoeken I en II.\nIn PsA onderzoek I werden gedurende 24 weken 313 volwassen patiënten behandeld die een onvoldoende respons op NSAID therapie hadden en van welke groep ongeveer 50% methotrexaat gebruikten.\nIn PsA onderzoek II, met een duur van 12 weken, werden 100 patiënten behandeld die een onvoldoende respons hadden op DMARD therapie.\nNa beëindiging van beide onderzoeken werden 383 patiënten geïncludeerd in een open-label extensieonderzoek waarin eenmaal per twee weken 40 mg Humira werd toegediend.\nEr is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van Humira bij patiënten met ankylosis spondilitis- achtige artritis psoriatica door het geringe aantal patiënten dat onderzocht is.\n21 Tabel 9 ACR respons in placebogecontroleerde onderzoeken bij artritis psoriatica (percentage patiënten)\nPsA onderzoek I\nPsA onderzoek II\nResponse ACR 20\nPlacebo N=162\nHumira N=151\nPlacebo/Humira N=49\nHumira N=51\nWeek 12 Week 24\n14% 15%\n58% * * * 57% * * *\n16% Nvt\n39% * Nvt\nACR 50\nWeek 12 Week 24\n4% 6%\n36% * * * 39% * * *\n2% Nvt\n25% * * * Nvt\nACR 70\nWeek 12\n1%\n2\n0% * * * 0%\n14% *\nWeek 24\n1%\n23% * * *\nNvt\nNvt\n* * * p < 0,001 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo * p < 0,05 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo Nvt:\nNiet van toepassing\nACR responses in PsA onderzoek I waren vergelijkbaar, met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.\nACR responses werden behouden in het open-label extensieonderzoek tot 136 weken.\nRadiografische veranderingen werden beoordeeld in de onderzoeken bij artritis psoriatica.\nRöntgenfotoâ s van handen, polsen en voeten werden gemaakt in de uitgangssituatie en in week 24 gedurende de dubbelblinde periode toen de patiënten Humira of placebo kregen en in week 48 toen alle patiënten open-label Humira kregen.\nEr werd gebruik gemaakt van een gemodificeerde Total Sharp Score (mTSS), waarbij de distale interphalyngeale gewrichten werden meegenomen (d.w.z. niet precies dezelfde als de TSS die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis).\nBehandeling met Humira remde de progressie van de perifere gewrichtsschade in vergelijking met placebobehandeling, gemeten als verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in de mTSS (gemiddelde ± standaarddeviatie) 0,8 ± 2,5 in de placebogroep (in week 24) in vergelijking met 0,0 ± 1,9 (p < 0,001) in de Humiragroep (in week 48).\nBij patiënten die behandeld werden met Humira en die geen radiografische progressie ten opzichte van de uitgangssituatie hadden in week 48 (n=102), had 84% in de periode tot en met 144 weken behandeling nog steeds geen radiografische progressie.\nBij met Humira behandelde patiënten werd in week 24 statistisch significante verbetering in lichamelijk functioneren geconstateerd in vergelijking met placebo zoals beoordeeld d.m.v.\nHAQ en Short Form Health Survey (SF 36).\nHet verbeterde lichamelijk functioneren hield aan gedurende het open-label extensieonderzoek tot en met week 136.\nSpondylitis ankylopoetica\nHumira, 40 mg eenmaal per twee weken werd onderzocht bij 393 patiënten met spondylitis ankylopoetica die onvoldoende reageerden op conventionele therapie, in twee gerandomiseerde, 24 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (de gemiddelde basisscore van de activiteit van de ziekte [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6,3 in alle groepen).\nNegenenzeventig (20,1%) patiënten werden gelijktijdig behandeld met antireumatica die de ziekte beïnvloeden, en 37 (9,4%) patiënten met glucocorticoïden.\nDe blinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin de patiënten Humira 40 mg eenmaal in de twee weken subcutaan kregen toegediend voor nog eens 28 weken.\nPersonen (n=215, 54,7%) die ASAS 20 niet binnen 12, 16 of 20 weken bereikten, kregen kortdurend open-label adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken subcutaan en werden verder behandeld als non-responders in de dubbelblinde statistische analyses.\n22 In het grotere AS onderzoek I met 315 patiënten, toonden de resultaten statistisch significante verbetering van de tekenen en symptomen van spondylitis ankylopoetica bij patiënten die met Humira werden behandeld in vergelijking tot placebo.\nEen eerste significante reactie werd in Week 2 waargenomen en hield gedurende 24 weken aan (tabel 10).\nTabel 10 Effectiviteitsrespons in Placebogecontroleerd AS onderzoek â Onderzoek I Vermindering van tekenen en symptomen\nRespons ASASa 20\nPlacebo N = 107\nHumira N = 208\nWeek 2 Week 12 Week 24 ASAS 50\n16% 21% 19%\n42% * * * 58% * * * 51% * * *\nWeek 2 Week 12 Week 24 ASAS 70\n3% 10% 11%\n16% * * * 38% * * * 35% * * *\nWeek 2 Week 12 Week 24\n0% 5% 8%\n7% * * 23% * * * 24% * * *\nBASDAIb 50\nWeek 2 Week 12 Week 24\n4% 16% 15%\n20% * * * 45% * * * 42% * * *\n***, * * Statistisch significant bij p < 0,001, < 0,01 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo in week 2, 12 en 24 a Onderzoek naar Spondylitis Ankylopoetica (ASsessments in Ankylosing Spondylitis) b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index\nMet Humira behandelde patiënten hadden een significante verbetering in week 12 die tot in week 24 aanhield in zowel de SF36 als de Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).\nVergelijkbare trends (niet alle statistisch significant) werden waargenomen in het kleinere gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde AS onderzoek II bij 82 volwassen patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.\nDe ziekte van Crohn\nDe veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld bij meer dan 1.400 patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (â Crohnâ s Disease Activity Indexâ (CDAI) ⥠220 en ⤠450) in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken.\nBij 478 van de geïncludeerde patiënten (32%) werd de ziekte als ernstig geclassificeerd (CDAI score > 300 en gelijktijdige corticosteroïden en/of immunosuppresiva) die correspondeert met de populatie zoals gedefinieerd in de indicatie (zie rubriek 4.1).\nGelijktijdige vaste doses aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen waren toegestaan en 79% van de patiënten bleef tenminste één van deze geneesmiddelen krijgen.\nInductie van klinische remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) werd geëvalueerd in twee onderzoeken, CD onderzoek I (CLASSIC I) en CD onderzoek II (GAIN).\nIn CD onderzoek I werden 299 TNF antagonist naïeve patiënten gerandomiseerd naar één van vier behandelgroepen; placebo in weken 0 en 2, 160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2, 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2 en 40 mg in week 0 en 20 mg in week 2.\nIn CD onderzoek II werden 325 patiënten die geen respons meer hadden\n23 op of intolerant waren voor infliximab gerandomiseerd naar behandeling met ofwel 160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2 ofwel placebo in weken 0 en 2.\nDe primaire non-responders werden uitgesloten van de onderzoeken en daarom werden deze patiënten niet verder geëvalueerd.\nHandhaving van klinische remissie werd geëvalueerd in CD onderzoek III (CHARM).\nIn CD onderzoek III ontvingen 854 patiënten 80 mg open-label in week 0 en 40 mg in week 2.\nIn week 4 werden patiënten gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per twee weken, 40 mg per week of placebo met een totale studieduur van 56 weken.\nPatiënten met een klinische respons (verlaging van CDAI ⥠70) in week 4 werden gestratificeerd en apart geanalyseerd van degenen zonder klinische respons in week 4.\nGeleidelijk afbouwen van corticosteroïden was toegestaan na week 8.\nCD onderzoek I en CD onderzoek II inductie van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 11.\nTabel 11 Inductie van klinische remissie en respons (percentage patiënten)\nWeek 4\nCD onderzoek I:\nInfliximab naïeve patiënten Placebo Humira Humira N=74 80/40 mg 160/80 m N = 75 g N=76\nCD onderzoek II:\nInfliximab ervaren patiënten Placebo Humira N=166 160/80 mg N=159\nKlinische remissie\n12% 24% 36% * * *\n7% 21% *\nKlinische respons\n24% 37% 49%\n25% 38% * *\nAlle p-waarden zijn paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira en placebo * p < 0,001 * * p < 0,01\nVergelijkbare remissiepercentages werden waargenomen voor het 160/80 mg en het 80/40 mg inductieschema in week 8 en bijwerkingen werden vaker waargenomen in de 160/80 mg groep.\nIn CD onderzoek III, had 58% (499/854) van de patiënten een klinische respons in week 4 en werd geanalyseerd in de primaire analyse.\nVan degenen die in week 4 een klinische respons hadden, was 48% eerder blootgesteld aan andere anti-TNF therapie.\nHandhaving van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 12.\nKlinische remissieresultaten bleven relatief constant onafhankelijk van eerdere blootstelling aan TNF-antagonisten.\n24 Tabel 12 Handhaving van klinische remissie en respons (percentage patiënten)\nPlacebo\n40 mg\n40 mg Humira\nHumira\niedere week\neenmaal per twee weken Week 26 Klinische remissie Klinische respons (CR-100)\nN=170 17% 27%\nN=172 40% * 52% *\nN=157 47% * 52% *\npatiënten met steroïdvrije remissie voor > =90 dagena\n3% (2/66)\n19% (11/58) * *\n15% (11/74) * *\nWeek\n56\nN=170\nN=172\nN=157\nKlinische remissie Klinische respons (CR-100)\n12% 17%\n36% * 41% *\n41%* 48% *\npatiënten met steroïdvrije remissie voor > =90 dagena\n5% (3/66)\n29% (17/58) *\n20% (15/74) * *\n* p < 0,001 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira ten opzichte van placebo * * p < 0,02 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira ten opzichte van placebo a Van degenen die in de uitgangssituatie corticosteroïden kregen\nOnder patiënten die geen respons hadden in week 4, had 43% van de patiënten op de onderhoudsdosering Humira een respons in week 12 in vergelijking met 30% van de patiënten op de onderhoudsdosering placebo.\nDeze resultaten wijzen erop dat sommige patiënten die in week 4 nog geen respons hebben gehad baat kunnen hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12.\nBehandeling voortgezet tot na 12 weken resulteerde niet in significant meer responsen (zie rubriek 4.2)\nKwaliteit van leven\nIn CD onderzoek I en CD onderzoek II werd in week 4 een statistisch significante verbetering bereikt in de totale score van de ziektespecifieke â inflammatory bowel disease questionnaireâ (IBDQ) bij patiënten die gerandomiseerd waren naar Humira 80/40 mg en 160/80 mg in vergelijking met placebo.\nDeze verbetering werd ook in weken 26 en 56 van CD onderzoek III gezien bij de adalimumab behandelingsgroepen in vergelijking met de placebogroep.\nPsoriasis\nDe veiligheid en werkzaamheid van Humira werden in gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken bestudeerd bij volwassen patiënten met chronische plaque psoriasis (⥠10% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) en Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ⥠12 of ⥠10) die in aanmerking kwamen voor systemische therapie of lichttherapie.\n73% van de patiënten die waren geïncludeerd in Psoriasisonderzoeken I en II waren eerder behandeld met systemische therapie of lichttherapie.\nIn Psoriasisonderzoek I (REVEAL) werden 1.212 patiënten onderzocht binnen drie behandelperioden.\nIn behandelperiode A kregen patiënten placebo of Humira in een aanvangsdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering.\nNa 16 weken behandeling gingen patiënten die tenminste een PASI 75 respons hadden bereikt (verbetering PASI- score van tenminste 75% ten opzichte van aanvang van het onderzoek), behandelperiode B in en kregen eenmaal per twee weken 40 mg Humira (open-label).\nPatiënten die in week 33 nog steeds ⥠PASI 75 respons hadden en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar actieve behandeling in behandelperiode A, werden opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode C naar ofwel 40 mg Humira eenmaal per twee weken ofwel placebo voor nog eens 19 weken.\nIn alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI-score 18,9 en de Physicianâ s Global Assessment 25 (PGA) score varieerde bij aanvang van het onderzoek van â matigâ (53% van de geïncludeerde proefpersonen) tot â ernstigâ (41%) tot â zeer ernstigâ (6%).\nIn Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) werden de werkzaamheid en veiligheid van Humira versus methotrexaat (MTX) en placebo vergeleken bij 271 patiënten.\nPatiënten kregen gedurende 16 weken ofwel placebo, een aanvangsdosis van 7,5 mg MTX en daarna dosisverhogingen totaan week 12, met een maximale dosis van 25 mg ofwel een aanvangsdosis van 80 mg Humira gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar van vergelijking van Humira met MTX na meer dan 16 weken behandeling.\nPatiënten die MTX kregen en een ⥠PASI 50 respons bereikt hadden in week 8 en/of 12 kregen geen verdere dosisverhogingen.\nIn alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI- score 19,7 en de PGA-score varieerde van â lichtâ (< 1%) tot â matigâ (48%) tot â ernstigâ (46%) tot â zeer ernstigâ (6%).\nEen primair eindpunt in Psoriasisonderzoeken I en II was het percentage patiënten dat in week 16 een PASI 75 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek had bereikt (zie tabellen 13 en 14).\nTabel 13 Psoriasisonderzoek I (REVEAL) Resultaten werkzaamheid na 16 weken\nPlacebo N=398 n (%)\nHumira 40 mg\neenmaal per twee weken N=814 n (%)\n⥠PASI 75a PASI 100 PGA:\nSchoon/minimaal a\n26 (6,5) 3 (0,8) 17 (4,3)\n578 (70,9)b 163 (20,0)b 506 (62,2)b\nHet percentage patiënten dat PASI 75 respons bereikte werd bij de berekening naar het midden afgerond b p < 0,001, Humira versus placebo\nTabel 14 Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) Resultaten werkzaamheid na 16 weken\nPlacebo\nMTX\nHumira 40 mg\nN=53 n (%)\nN=110 n (%)\neenmaal per twee weken N=108 n (%)\n⥠PASI 75 PASI 100 PGA:\nSchoon/minimaal a p < 0,001 Humira versus placebo b\n10 (18,9) 1 (1,9) 6 (11,3)\n39 (35,5) 8 (7,3) 33 (30,0)\n86 (79,6) a, b 18 (16,7) c, d 79 (73,1) a, b\np < 0,001 Humira versus methotrexaat c p < 0,01 Humira versus placebo d p < 0,05 Humira versus methotrexaat\nIn Psoriasisonderzoek I vertoonde 28% van de PASI 75 responders die in week 33 opnieuw gerandomiseerd werden naar placebo in vergelijking met 5% van de PASI 75 responders die in week 33 Humira bleven krijgen (p < 0,001) â verlies van adequate responsâ (PASI-score na week 33 en in of voor week 52 die resulteerde in een < PASI 50 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek met minimaal 6 punten toename in PASI-score in vergelijking met week 33).\nVan de patiënten die adequate respons verloren nadat ze opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo en die vervolgens geïncludeerd werden in de open-label extensiestudie, behaalde 38% (25/66) en 55% (36/66) opnieuw PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken van hervatte behandeling.\n26 In week 16 werden significante verbeteringen aangetoond in de DLQI (Dermatology Life Quality Index) ten opzichte van aanvang van het onderzoek in vergelijking met placebo (Onderzoeken I en II) en MTX (Onderzoek II).\nIn Onderzoek I waren de verbeteringen in de lichamelijke en psychische samenvattingsscores van de SF-36 ook significant in vergelijking met placebo.\nIn een open-label extensiestudie behaalde 59/243 (24,3%) van de patiënten die vanwege een PASI respons van minder dan 50 een dosisverhoging hadden gehad van 40 mg eenmaal per twee weken naar wekelijks 40 mg, bij evaluatie 12 weken na de dosisverhoging opnieuw een PASI 75 respons.\nImmunogeniciteit\nVorming van anti-adalimumab antilichamen is geassocieerd met een verhoogde klaring en een verminderde werkzaamheid van adalimumab.\nEr is geen duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid van anti-adalimumab antilichamen en het optreden van bijwerkingen.\nPatiënten in RA onderzoeken I, II en III werden gedurende de periode van 6 tot 12 maanden herhaaldelijk getest op anti-adalimumab antilichamen.\nIn de belangrijkste onderzoeken werden anti- adalimumab antilichamen gevonden bij 58/1053 (5,5%) van de met adalimumab behandelde patiënten, vergeleken met 2/370 (0,5%) bij placebopatiënten.\nBij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen, bedroeg de incidentie 12,4%, vergeleken met 0,6% wanneer adalimumab werd gebruikt als toevoeging aan methotrexaat.\nBij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, werden antilichamen tegen adalimumab gevonden bij 27/171 patiënten (15,8%) die behandeld waren met adalimumab.\nBij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen was de incidentie 22/86 (25,6%) in vergelijking met 5/85 (5,9%) wanneer adalimumab tegelijk met methotrexaat werd gebruikt.\nBij patiënten met artritis psoriatica, werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 38/376 proefpersonen (10%) die met adalimumab behandeld waren.\nBij patiënten die daarbij geen methotrexaat kregen was de incidentie 13,5% (24/178 proefpersonen), in vergelijking met 7% (14 van de 198 proefpersonen) wanneer adalimumab werd gebruikt als toevoeging aan methotrexaat.\nBij patiënten met spondylitis ankylopoetica werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 17/204 proefpersonen (8,3%) die behandeld werden met adalimumab.\nBij patiënten die daarbij geen methotrexaat kregen was de incidentie 16/185 (8,6%), in vergelijking met 1/19 (5,3%) wanneer adalimumab gebruikt werd als toevoeging aan methotrexaat.\nBij patiënten met de ziekte van Crohn werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 7/269 proefpersonen (2,6%) die werden behandeld met adalimumab.\nBij patiënten met psoriasis werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 77/920 (8,4%) van de proefpersonen die behandeld waren met adalimumab monotherapie.\nOmdat immunogeniciteitsanalyses productspecifiek zijn, is een vergelijking van de antilichaampercentages met die van andere producten niet van toepassing.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa subcutane toediening van een enkele dosis van 40 mg verliep de resorptie en distributie van adalimumab langzaam, en werden piekconcentraties in serum ongeveer 5 dagen na toediening bereikt.\nDe gemiddelde geschatte absolute biologische beschikbaarheid van adalimumab na een enkele subcutane dosis van 40 mg in deze drie onderzoeken bedroeg 64%.\nNa een enkele intraveneuze dosis van 0,25 tot 10 mg/kg waren de concentraties dosisafhankelijk.\nNa doseringen van 0,5 mg/kg (~40 mg), varieerde de klaring van 11 tot 15 ml/uur, het verdelingsvolume (Vss) varieerde van 5 tot 6 liter en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg circa twee weken.\nDe adalimumab-\n27 concentraties in het synoviavocht van verschillende patiënten met reumatoïde artritis varieerden van 31 tot 96% van die in serum.\nNa subcutane toediening van 40 mg Humira eenmaal per twee weken bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis (RA) waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties respectievelijk circa 5 µg/ml (zonder gelijktijdig methotrexaat) en 8 tot 9 µg/ml (met gelijktijdig methotrexaat).\nDe dalwaarden voor adalimumab in serum in een steady-state-toestand namen na subcutane toediening van 20, 40 en 80 mg eenmaal per twee weken en wekelijks bij benadering evenredig met de dosering toe.\nNa subcutane toediening van 24 mg/m2 (tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) was de gemiddelde steady-state (waarden gemeten van week 20 tot week 48) dalconcentratie van adalimumab in serum 5,6 ± 5,6 μ g/ml (102% CV) voor Humira monotherapie en 10,9 ± 5,2 μ g/ml (47,7% CV) voor gebruik in combinatie met methotrexaat.\nBij patiënten met de ziekte van Crohn worden bij de oplaaddosis van 80 mg Humira in week 0 gevolgd door 40 mg Humira in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van ongeveer 5,5 µg/ml gedurende de periode van inductie.\nBij een oplaaddosis van 160 mg Humira in week 0 gevolgd door 80 mg Humira in week 2 worden dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van ongeveer 12 µg/ml gedurende de inductieperiode.\nGemiddelde steady-state dalconcentraties van ongeveer 7 µg/ml werden waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg Humira kregen.\nBij patiënten met psoriasis was de gemiddelde steady-state dalconcentratie 5 μ g/ml gedurende behandeling met monotherapie adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken.\nPopulatie-farmacokinetische analyses met gegevens van meer dan 1.300 RA patiënten gaven een trend te zien in de richting van verhoogde schijnbare klaring van adalimumab bij toenemend lichaamsgewicht.\nNa correctie voor gewichtsverschillen, leken geslacht en leeftijd een minimaal effect te hebben op de adalimimab-klaring.\nEr zijn lagere serumconcentraties vrij adalimumab (niet gebonden aan anti-adalimumab antilichamen, AAA) waargenomen bij patiënten met meetbare AAAâ s.\nHumira is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens tonen geen speciale risico's aan voor mensen, uitgaande van onderzoek van de toxiciteit bij enkele dosering, de toxiciteit bij herhaalde dosering en de genotoxiciteit.\nEr is een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit voor de embryofoetale ontwikkeling/perinatale ontwikkeling bij Cynomologus-apen met 0, 30 en 100 mg/kg (9-17 apen/groep), waarbij geen aanwijzing werd gevonden voor schade aan de foetussen als gevolg van adalimumab.\nEr werden noch carcinogeniciteitsonderzoeken, noch een standaardbeoordeling van de vruchtbaarheid en de postnatale toxiciteit uitgevoerd met adalimumab, omwille van het ontbreken van gepaste modellen voor een antilichaam met beperkte kruisreactiviteit met knaagdier-TNF en vanwege de vorming van neutraliserende antilichamen bij knaagdieren.\n28 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMannitol Citroenzuurmonohydraat Natriumcitraat Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat Dinatriumfosfaatdihydraat Natriumchloride Polysorbaat 80 Natriumhydroxide Water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nGezien er geen verenigbaarheidsonderzoeken zijn uitgevoerd, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in injectieflacon voor eenmalig gebruik (type I glas), afgesloten door een rubberen dop, aluminium krimpfolie en een aluminium flip-off-sluiting.\nVerpakking van:\n1 injectieflacon (0,8 ml steriele oplossing), 1 lege steriele injectiespuit in zakje en 2 doekjes met alcohol, allemaal in een blister.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHumira 40 mg oplossing voor injectie bevat geen conserveermiddelen; daarom dient al het ongebruikte product of overtollig materiaal te worden vernietigd overeenkomstig de plaatselijke voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Ltd.\nQueenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/256/001\n29 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n8 september 2003\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/JJJJ}\n30 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab.\nAdalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat tot expressie wordt gebracht in Chinese Hamster Ovariumcellen.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHeldere oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nReumatoïde artritis\nHumira is in combinatie met methotrexaat bestemd voor:\nï§ de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis wanneer de respons op antireumatische geneesmiddelen, waaronder methotrexaat, ontoereikend is gebleken. ï§ de behandeling van volwassen patiënten met ernstige en progressieve reumatoïde artritis die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat\nHumira kan gegeven worden als monotherapie in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is.\nHet is aangetoond dat Humira de progressie van gewrichtsschade remt, wat gemeten is door middel van röntgenonderzoek, en de fysieke functie verbetert wanneer het gegeven wordt in combinatie met methotrexaat.\nPolyarticulaire juveniele idiopathische artritis\nHumira is in combinatie met methotrexaat bestemd voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idopathische artritis, bij adolescenten in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op één of meerdere antireumatische middelen.\nHumira kan als monotherapie worden gebruikt in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is (zie rubriek 5.1).\nArtritis psoriatica\nHumira is bestemd voor de behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassen patiënten wanneer de respons op eerdere therapie met antireumatische geneesmiddelen ontoereikend is gebleken.\nHet is aangetoond dat Humira de progressie van perifere gewrichtsschade remt zoals gemeten door middel van röntgenonderzoek bij patiënten met het polyarticulaire symmetrische subtype van de aandoening (zie rubriek 5.1) en dat Humira het lichamelijk functioneren verbetert.\n31 Spondylitis ankylopoetica\nHumira is bestemd voor de behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen die onvoldoende gereageerd hebben op conventionele therapie.\nDe ziekte van Crohn\nHumira is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve ziekte van Crohn, bij patiënten die niet gereageerd hebben op een volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd en/of een immunosuppressivum; of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra- indicatie bestaat.\nVoor inductiebehandeling zou Humira in combinatie met corticosteroïden gegeven moeten worden.\nHumira kan als monotherapie worden gegeven indien corticosteroïden niet worden verdragen of wanneer doorgaan met de behandeling met corticosteroïden niet aan de orde is (zie rubriek 4.2).\nPsoriasis\nHumira is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij volwassen patiënten met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder ciclosporine, methotrexaat of PUVA.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe Humirabehandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn of psoriasis.\nPatiënten die behandeld worden met Humira dient een speciale Humira patiëntenkaart gegeven te worden.\nNa de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Humira injecteren als hun arts beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.\nGedurende de behandeling met Humira moeten andere gelijktijdige behandelingen (bijv. corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen) worden geoptimaliseerd.\nOnderbreking van de toediening\nBeschikbare gegevens suggereren dat het opnieuw starten met Humira na stopzetting voor 70 dagen of langer, resulteerde in een even grote klinische respons en vergelijkbaar veiligheidsprofiel als voor de onderbreking.\nVolwassenen\nReumatoïde artritis\nDe aanbevolen dosis Humira voor volwassen patiënten met reumatoïde artritis is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.\nMethotrexaat wordt voortgezet tijdens de behandeling met Humira.\nGlucocorticoïden, salicylaten, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen of analgetica kunnen gedurende de behandeling met Humira worden gecontinueerd.\nAangaande de combinatie met andere antireumatische geneesmiddelen anders dan methotrexaat zie rubrieken 4.4 en 5.1.\nBij gebruik als monotherapie, kunnen patiënten die een afname in hun respons hebben baat hebben bij een verhoging van de dosering adalimumab tot 40 mg per week.\n32 Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica\nDe aanbevolen dosis Humira voor patiënten met artritis psoriatica of spondylitis ankylopoetica is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.\nBeschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken van therapie bereikt wordt voor alle van de bovengenoemde indicaties.\nHet vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het geneesmiddel, dient zorgvuldig overwogen te worden.\nDe ziekte van Crohn\nHet aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met ernstige ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg in week 2.\nIndien er een snellere respons op de therapie nodig is, kan het schema 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als vier injecties op één dag of als twee injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), 80 mg in week 2 worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het risico van bijwerkingen hoger is gedurende de inductie.\nNa de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie.\nEventueel mag, indien een patiënt gestopt is met Humira en symptomen van de ziekte terugkeren, Humira opnieuw worden toegediend.\nEr is weinig ervaring met opnieuw toedienen na meer dan 8 weken sinds de vorige dosis.\nGedurende de onderhoudsbehandeling, kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd, overeenkomstig klinische richtlijnen.\nSommige patiënten die een verminderde respons ervaren kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosering naar elke week 40 mg.\nSommige patiënten die geen respons hebben in week 4 kunnen baat hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12.\nVoortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.\nPsoriasis\nDe aanbevolen dosering Humira voor volwassen patiënten bestaat uit een aanvangsdosis van 80 mg, subcutaan toegediend, gevolgd door 40 mg subcutaan eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis.\nAls een patiënt na 16 weken behandeling niet gereageerd heeft, dient voortzetting van de therapie zorgvuldig te worden heroverwogen.\nOudere patiënten\nAanpassing van de dosis is niet vereist.\nKinderen en adolescenten (in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar)\nPolyarticulaire juveniele idiopathische artritis De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis vanaf 13 jaar is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend via subcutane injectie.\nBeschikbare data geven aan dat klinische respons meestal binnen 12 weken behandeling bereikt wordt.\nVoortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.\n33 Verminderde nier- en/of leverfunctie\nHumira is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie.\nEr kan geen aanbeveling voor dosering worden gegeven.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.\nActieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).\nMatig tot ernstig hartfalen (NYHA klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nInfecties\nPatiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties.\nPatiënten moeten daarom zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder tuberculose, voor, tijdens en na de behandeling met Humira.\nOmdat de eliminatie van adalimumab 5 maanden kan duren, dienen de controles gedurende deze periode door te gaan.\nDe behandeling met Humira mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties, waaronder chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht.\nBij patiënten die zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een hoog risico op tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioidomycose of blastomycose, dienen het risico en de voordelen van behandeling met Humira te worden afgewogen alvorens de therapie te initiëren (zie Opportunistische infecties).\nPatiënten bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met Humira dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan.\nToediening van Humira dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis optreedt en een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot de infectie onder controle is gebracht.\nArtsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij het gebruik van Humira overwegen bij patiënten met een geschiedenis van recidiverende infectie of met onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties kunnen leiden, inclusief het gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.\nErnstige infecties:\nBij patiënten die werden behandeld met Humira zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, virale of andere opportunistische infecties, zoals listeriose en pneumocystose.\nAndere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie, pyelonefritis, septische artritis en septicaemie.\nZiekenhuisopname of gevallen met fatale afloop geassocieerd met infecties zijn gemeld.\nTuberculose:\nEr zijn gevallen van tuberculose gemeld bij patiënten die Humira gebruiken.\nHet is van belang op te merken dat het hier voor het grootste gedeelte ging om extrapulmonale tuberculose, d.w.z. gedissemineerd.\nVóór initiatie van de behandeling met Humira moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel actieve als inactieve (latente) tuberculose-infectie.\nDeze evaluatie dient een gedetailleerde medische\n34 voorgeschiedenis te omvatten van patiënten met een persoonlijke tuberculosegeschiedenis of mogelijke eerdere blootstelling aan patiënten met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met immunosuppressiva.\nEr moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn).\nHet is aanbevolen dat de wijze waarop deze testen uitgevoerd zijn, wordt aangegeven in de Humira patiëntenkaart van de patiënt.\nDe voorschrijvers worden herinnerd aan de risicoâ s van vals negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral in ernstig zieke en immunoincompetente patiënten.\nAls actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de Humira-behandeling niet worden geïnitieerd (zie rubriek 4.3).\nAls latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.\nIn alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling met Humira zorgvuldig te worden afgewogen tegen de risicoâ s ervan.\nAls inactieve (â latenteâ) tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Humira behandeling van deze latente tuberculose worden gestart met antituberculeuze therapie volgens de plaatselijke richtlijnen.\nBij patiënten die meerdere of significante risicofactoren hebben voor tuberculose en die een negatieve test hebben voor latente tuberculose, dient antituberculeuze therapie ook te worden overwogen vóór het begin van de behandeling met Humira.\nHet gebruik van antituberculeuze therapie dient ook te worden overwogen vóór het begin van de behandeling met Humira bij patiënten met latente of actieve tuberculose in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.\nBij sommige patiënten die eerder behandeld waren voor latente of actieve tuberculose, trad actieve tuberculose op tijdens behandeling met Humira.\nPatiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met Humira tekenen/symptomen optreden (bijvoorbeeld aanhoudend hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts) die wijzen op een tuberculose-infectie.\nAndere opportunistische infecties:\nOpportunistische infecties, waaronder invasieve schimmelinfecties, zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Humira.\nDeze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF- antagonisten gebruikten en dit heeft geresulteerd in vertragingen bij het instellen van de adequate behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.\nPatiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten, hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van Humira dient onmiddellijk te worden gestaakt en een geschikte antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd.\nHepatitis B reactivering\nReactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die chronisch drager zijn van dit virus en die behandeld werden met een TNF-antagonist zoals Humira.\nSommige gevallen waren fataal.\nPatiënten die risico lopen op infectie met hepatitis B dienen onderzocht te worden op aanwijzingen voor een eerder doorgemaakte hepatitis B infectie voordat met de behandeling met Humira begonnen wordt.\nDragers van het hepatitis B virus die behandeling met Humira nodig hebben dienen zorgvuldig te worden gemonitord op symptomen van actieve infectie met het hepatitis B virus gedurende de behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling.\nEr zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de behandeling van patiënten die drager zijn van het hepatitis\n35 B virus met antivirale therapie in combinatie met behandeling met TNF-antagonisten om hepatitis B virus reactivering te voorkomen.\nBij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient Humira te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende behandeling te worden gestart.\nNeurologische complicaties\nTNF-antagonisten, waaronder Humira, zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor demyeliniserende aandoeningen, waaronder multipele sclerose.\nVoorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van Humira wordt overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen van het centrale zenuwstelsel.\nAllergische reacties\nEr zijn tijdens klinische onderzoeken geen ernstige allergische bijwerkingen gemeld bij subcutane toediening van Humira.\nNiet-ernstige allergische reacties van Humira traden tijdens klinische onderzoeken zelden op.\nTijdens postmarketing zijn na het toedienen van Humira zeer zelden ernstige allergische reacties, waaronder anafylaxie, gemeld.\nAls er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking optreedt, dient de toediening van Humira onmiddellijk te worden gestaakt en dient de gepaste behandeling te worden geïnitieerd.\nDe dop van de naald bevat plantaardig rubber (latex).\nDit kan ernstige allergische reacties veroorzaken bij patiënten die gevoelig zijn voor latex.\nImmunosuppressie\nBij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met Humira waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde immunoglobulinewaarden of gewijzigde tellingen voor effector-T-, B-, en NK-cellen, monocyten/macrofagen en neutrofielen.\nMaligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen\nIn de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controlepatiënten.\nEchter, het voorkomen hiervan was zeldzaam.\nVerder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.\nMet de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.\nEr zijn zeldzame postmarketing gevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld werden met adalimumab.\nDit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief ziektebeloop en is gewoonlijk fataal.\nEnkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens Humira-gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor de ziekte van Crohn gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine.\nHet risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die worden behandeld met Humira kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).\nEr hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met Humira werd voortgezet nadat er zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld.\nVoorzichtigheid is geboden bij de overweging om deze patiënten met Humira te behandelen (zie rubriek 4.8).\nAlle patiënten, maar in het bijzonder patiënten die in het verleden uitgebreid met immunosuppressiva zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en\n36 tijdens de behandeling met Humira te worden onderzocht op de aanwezigheid van niet-melanoom huidkanker.\nIn een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een ander anti-TNF middel, infliximab, werd geëvalueerd bij patiënten met matig-ernstig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten, meestal in de longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij controlepatiënten.\nAlle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken.\nDaarom moet voorzichtigheid betracht worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD patiënten, evenals aan patiënten met een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.\nHematologische reacties\nPancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF- antagonisten.\nHematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv. trombocytopenie, leukopenie) zijn in zeldzame gevallen gemeld in samenhang met Humira.\nPatiënten die Humira gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en symptomen ontwikkelen die duiden op bloed dyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid).\nStopzetten van het gebruik van Humira dient overwogen te worden bij patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen.\nVaccinaties\nVergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo.\nEr zijn geen gegevens bekend over de secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die Humira gebruiken.\nPatiënten die Humira gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met uitzondering van levende vaccins.\nHet wordt aanbevolen om patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis indien mogelijk vóór het starten met de behandeling met Humira alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde vaccinatierichtlijnen.\nCongestief hartfalen\nIn een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen.\nGevallen van verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met Humira behandelde patiënten.\nBij het gebruik van Humira bij patiënten met mild hartfalen (NYHA klasse I/II) is voorzichtigheid geboden.\nHumira is gecontraïndiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3).\nDe behandeling met Humira moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende symptomen van congestief hartfalen optreden.\nAuto-immuunprocessen\nDe behandeling met Humira kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen.\nDe invloed van langdurige behandeling met Humira op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is onbekend.\nAls een patiënt na behandeling met Humira symptomen ontwikkelt die wijzen op een lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Humira niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).\nGelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en anakinra\nIn klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen.\nGezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra,\n37 kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren.\nDaarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nGelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en abatacept\nGelijktijdige toediening van TNF-antagon isten en abatacept is in verband gebracht met een toegenomen risico van infecties, waaronder ernstige infecties, in vergelijking met TNF-antagonisten alleen, zonder toegenomen klinisch voordeel.\nDe combinatie van Humira met abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nChirurgische ingrepen\nEr is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures in patiënten die behandeld worden met Humira.\nEr dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt.\nEen patiënt die een operatie ondergaat terwijl hij of zij nog Humira gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte acties dienen ondernomen te worden.\nEr is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die Humira gebruiken en arthroplastie ondergaan.\nDunne darmobstructie\nGebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling noodzakelijk is.\nBeschikbare gegevens wijzen erop dat Humira vernauwingen niet verergert of veroorzaakt.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nHumira is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en artritis psoriatica die Humira als monotherapie gebruikten en bij patiënten die gelijktijdig methotrexaat gebruikten.\nDe aanmaak van antilichamen was lager wanneer Humira samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie.\nToediening van Humira zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).\nDe combinatie van Humira en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 â Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en anakinraâ).\nDe combinatie van Humira en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 â Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en abataceptâ).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Humira tijdens de zwangerschap.\nBij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit.\nEr zijn geen preklinische gegevens beschikbaar over de postnatale toxiciteit en invloed op de vruchtbaarheid van adalimumab (zie rubriek 5.3).\nDoordat adalimumab remmend werkt op TNFα, kan toediening van het middel tijdens de zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene.\nToediening van adalimumab tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen.\nVrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt sterk aanbevolen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling voort te zetten.\n38 Het is niet bekend of adalimumab na inname in de moedermelk wordt afgescheiden of systemisch wordt geresorbeerd.\nEchter, omdat humane immunoglobulinen worden uitgescheiden in de melk, mogen vrouwen gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling geen borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHumira kan een klein effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\nDuizeligheid (waaronder vertigo, stoornis van het gezichtsvermogen en vermoeidheid) kan optreden na toediening van Humira (zie rubriek 4.8).\n4.8 Bijwerkingen\nKlinisch onderzoek\nHumira is tot maximaal 60 maanden onderzocht bij 6.593 patiënten in gecontroleerde en open label onderzoeken.\nBij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en met artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.\nDe gegevens in tabel 1 zijn gebaseerd op de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken waarbij 4.355 patiënten Humira kregen en 2.487 patiënten een placebo of active-comparator kregen tijdens de gecontroleerde periode.\nHet deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 4,5% voor de patiënten die Humira gebruikten en 4,5% voor met controle behandelde patiënten.\nBijwerkingen bij kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis\nIn het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.\nBijwerkingen die ten minste mogelijk een causaal verband vertonen met adalimumab tijdens de belangrijkste onderzoeken, zowel klinisch als in het laboratorium, worden vermeld per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak ⥠1/10; vaak ⥠1/100 tot < 1/10; soms ⥠1/1.000 tot ⤠1/100 en zelden ⥠1/10.000 tot < 1/1.000) in Tabel 1 hieronder.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n39 Tabel 1 Bijwerkingen in klinische onderzoeken\nSysteem/orgaanklasse Onderzoeken\nFrequentie soms\nBijwerking verhoogd creatininefosfokinase in het bloed, verlengde geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd, aanwezigheid van autoantilichamen\nHartaandoeningen\nsoms\naritmieën, tachycardie\nzelden\nhartstilstand, kransslagaderinsufficiëntie, angina pectoris, pericardeffusie, congestief hartfalen, palpitaties\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nsoms\nneutropenie (waaronder agranulocytose), leukopenie, trombocytopenie, anemie, lymfadenopathie, leukocytose, lymfopenie\nzelden\npancytopenie, purpura die verband houdt met idiopathische trombocytopenie\nZenuwstelselaandoeningen\nvaak\nduizeligheid (waaronder vertigo), hoofdpijn, neurologische gewaarwordingsstoornissen (waaronder paresthesie)\nsoms\nsyncope, migraine, tremor, slaapstoornissen\nzelden\nmultipele sclerose, gelaatsparalyse\nOogaandoeningen\nsoms\nvisusstoornis, stoornissen van het gevoel van het oog, infectie, irritatie of ontsteking van het oog\nzelden\npanoftalmie, iritis, glaucoom\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nsoms\noorproblemen (waaronder pijn en zwelling)\nzelden\ngehoorverlies, tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nvaak\nhoest, nasofaryngeale pijn\nsoms\nastma, dyspneu, dysfonie, neusverstopping\nzelden\nlongoedeem, faryngeaal oedeem, pleurale effusie, pleuritis\nMaagdarmstelselaandoeningen\nvaak\ndiarree, buikpijn, stomatitis en mondulcera, misselijkheid\nsoms\nrectale bloeding, braken, dyspepsie, opgezette buik, verstopping\nzelden\npancreatitis, darmstenose, colitis, enteritis, oesofagitis, gastritis\nNier- en urinewegaandoeningen\nsoms\nhematurie, nierfunctiestoornissen, blaas- en urinebuissymptomen\nzelden\nproteïnurie, nierpijn\n40 Huid- en onderhuidaandoeningen\nvaak\nuitslag, pruritus\nsoms zelden\nurticaria, psoriasis, ecchymose en toegenomen blauwe plekken, purpura, dermatitis en eczeem, haaruitval erythema multiforme, panniculitis\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nvaak\nskeletspierpijn\nzelden\nrhabdomyolyse\nEndocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nzelden soms\nschildklieraandoening (waaronder struma) hypokaliëmie, toegenomen lipiden, verstoorde eetlust (waaronder anorexie), hyperurikemie\nzelden\nhypercalciëmie, hypocalciëmie\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nvaak\nlage luchtweginfecties (waaronder pneumonie, bronchitis), virale infecties (waaronder influenza, herpesinfecties), candidiasis, bacteriële infecties (waaronder urineweginfecties), bovenste luchtweginfectie\nsoms\nopportunistische infecties (waaronder tuberculose, histoplasmose), sepsis, abces, gewrichtsontsteking, huidinfectie (waaronder cellulitis en impetigo), oppervlakkige schimmelinfecties (waaronder huid, nagel en voet)\nzelden\nfasciitis necroticans, virale meningitis, diverticulitis, wondinfectie\nLetsels en intoxicaties Neoplasmata, benigne, maligne en ongespecificeerd (inclusief\nsoms soms\ntoevallige verwonding, verslechterde genezing benigne huidepitheeltumor\ncysten en poliepen)\nzelden\nlymfoom, orgaantumoren (waaronder borst-, ovarium- en testikeltumoren), maligne melanoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid\nBloedvataandoeningen\nsoms\nhypertensie, blozen, hematoom\nzelden\nbloedvatafsluiting, aortastenose, tromboflebitis, aneurysma aortae\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornisssen\nzeer vaak\ninjectieplaatsreactie (waaronder pijn, zwelling, roodheid of pruritus)\nvaak\npyrexie, vermoeidheid (waaronder asthenie en malaise)\nsoms\npijn op de borst, oedeem, griepachtige aandoening\nImmuunsysteemaandoeningen\nsoms\nsystemische lupus erythematodes, angio-oedeem, geneesmiddelovergevoeligheid\nzelden\nserumziekte, hooikoorts\nLever- en galaandoeningen\nvaak\nverhoogde leverenzymen\nzelden\nlevernecrose, hepatitis, leververvetting, cholelithiasis, verhoogd bilirubine in het bloed\n41 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nsoms\nstoornissen in de menstruatiecyclus en uteriene bloedingsstoornissen\nPsychische stoornissen\nsoms\nstemmingswisselingen, angst (waaronder nervositeit en agitatie)\nReacties op de injectieplaats\nIn de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken traden bij 15% van de met Humira behandelde patiënten reacties op de injectieplaats op (erytheem en/of jeuk, bloeding, pijn of zwelling), in vergelijking met 9% van de patiënten die placebo of actieve-control kregen.\nReacties op de injectieplaats noodzaakten doorgaans niet tot staken van het geneesmiddel.\nInfecties\nIn de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bedroeg het incidentiecijfer voor infectie 1,58 per patiëntjaar bij de met Humira behandelde patiënten en 1,42 per patiëntjaar bij de met placebo en actieve-control behandelde patiënten.\nDe infecties bestonden hoofdzakelijk uit nasofaryngitis, bovenste luchtweginfecties en sinusitis.\nDe meeste patiënten bleven op Humira na het verdwijnen van de infectie.\nDe incidentie van ernstige infecties bedroeg 0,04 per patiëntjaar bij met Humira behandelde patiënten en 0,03 per patiëntjaar bij met placebo en actieve-control behandelde patiënten.\nIn gecontroleerde en open label onderzoeken met Humira zijn ernstige infecties (waaronder fatale infecties, die zelden voorkwamen) gemeld, waaronder tuberculose (inclusief miliair en extrapulmonale locaties) en invasieve opportunistische infecties (o.a. gedissimineerde of extrapulmonaire histoplasmose, blastomycose, coccidioidomycose, pneumocystose, candidiasis, aspergillose en listeriose).\nDe meeste gevallen van tuberculose traden op in de eerste acht maanden na het starten van de therapie en kan duiden op een recidieve van een latente ziekte.\nMaligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen\nEr zijn geen maligniteiten waargenomen bij 171 patiënten met een blootstelling van 192,5 patiëntjaren tijdens een onderzoek met Humira bij juveniele idiopathische artritis patiënten.\nTijdens de gecontroleerde gedeelten van belangrijke Humira onderzoeken die tenminste 12 weken duurden bij patiënten met matig-ernstige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis, werden maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidkanker, geobserveerd met een incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van 5,9 (3,5; 9,9) per 1.000 patiëntjaren bij 3.853 met Humira behandelde patiënten versus een incidentie van 4,3 (1,8; 10,4) per 1.000 patiëntjaren bij 2.183 controlepatiënten (gemiddelde behandelingsduur was 5,5 maanden voor Humira en 3,9 maanden voor de controlepatiënten).\nDe incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van niet-melanoom huidcarcinomen was 8,8 (5,7; 13,5) per 1.000 patiëntjaren bij de met Humira behandelde patiënten en 2,6 (0,8; 8,0) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.\nVan deze huidcarcinomen, bedroeg de incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van plaveiselcelcarcinoom 2,5 (1,1; 5,6) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0 per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.\nDe incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van lymfomen bedroeg 0,8 (0,2; 3,3) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0,9 (0,1; 6,1) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.\nBij het combineren van de gecontroleerde gedeelten van deze onderzoeken en de lopende open label extensieonderzoeken met een gemiddelde duur van ongeveer 1,7 jaar waarin 6.539 patiënten geïncludeerd waren en meer dan 16.000 patiëntjaren van therapie, is het waargenomen aantal maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen ongeveer 10,1 per 1.000 patiëntjaren.\nDe geobserveerde incidentie van niet-melanoom huidcarcinomen bedraagt ongeveer 9,0 per 1.000 patiëntjaren en voor lymfomen ongeveer 1,1 per 1.000 patiëntjaren.\n42 Tijdens postmarketing ervaringen sinds januari 2003, voornamelijk bij patiënten met reumatoïde artritis, was de incidentie van maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen, ongeveer 1,7 per 1.000 patiëntjaren.\nDe gerapporteerde incidenties van niet-melanoom huidcarcinomen en lymfomen waren respectievelijk ongeveer 0,2 en 0,4 per 1.000 patiëntjaren (zie rubriek 4.4).\nZeldzame postmarketing gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met adalimumab (zie rubriek 4.4).\nAutoantilichamen\nOp verschillende tijdstippen tijdens de reumatoïde artritis onderzoeken I-V werden serummonsters van de patiënten getest op autoantilichamen.\nIn deze onderzoeken werden voor 11,9% van de met Humira behandelde patiënten en 8,1% van de met placebo en actieve-control behandelde patiënten die aan het begin van het onderzoek negatieve antinucleaire-antilichaamtiters hadden, positieve titers gemeld in week 24.\nTwee van de 3.441 met Humira behandelde patiënten in alle reumatoïde artritis en artritis psoriatica onderzoeken vertoonden klinische symptomen die wezen op recent opgetreden lupusachtig syndroom.\nDe patiënten vertoonden verbetering na het staken van de behandeling.\nEr waren geen patiënten bij wie lupus nefritis of symptomen van het centrale zenuwstelsel optraden.\nVerhoogde leverenzymen\nKlinische onderzoeken bij reumatoïde artritis:\nIn de gecontroleerde klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis (RA onderzoeken I-IV) waren verhogingen van ALT hetzelfde in patiënten behandeld met adalimumab of placebo.\nIn patiënten met vroege reumatoïde artritis (duur van de ziekte minder dan 3 jaar) (RA onderzoek V) waren verhogingen van ALT meer voorkomend in de combinatie arm (Humira/methotrexaat) dan in de methotrexaat monotherapie arm of de Humira monotherapie-arm.\nIn het JIA onderzoek waren de weinige transaminaseverhogingen klein en vergelijkbaar in de aan placebo en de aan adalimumab blootgestelde patiënten en kwamen het vaakst voor in combinatie met methotrexaat.\nArtritis psoriatica klinische onderzoeken: verhogingen van ALT kwamen meer voor bij patiënten met artritis psoriatica (PsA onderzoeken I-II) vergeleken met patiënten in de klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis.\nIn alle onderzoeken bij reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en artritis psoriatica waren patiënten met een verhoogd ALT klachtenvrij en in de meeste gevallen waren de verhogingen voorbijgaand en verdwenen na voortgezette therapie.\nKlinische onderzoeken bij de ziekte van Crohn: in gecontroleerde klinische onderzoeken waren verhogingen van ALT vergelijkbaar bij patiënten die adalimumab of placebo kregen.\nKlinische onderzoeken bij psoriasis: in gecontroleerde klinische onderzoeken bij psoriasis waren verhogingen van ALT vergelijkbaar bij patiënten die adalimumab of placebo kregen.\nAdditionele bijwerkingen uit postmarketing surveillance of fase IV klinische onderzoeken\nDe additionele bijwerkingen in tabel 2 zijn gemeld in post marketing surveillance of fase IV klinische onderzoeken:\n43 Tabel 2 Bijwerkingen in postmarketing surveillance en fase IV klinische onderzoeken\nSysteem/orgaanklassen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen\nBijwerking darmperforatie reactivatie van hepatitis B\nZenuwstelselaandoeningen\ndemyelinisatie (b.v. oogzenuwontsteking, Guillain-Barré-syndroom)\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\ninterstitiële longziekte, inclusief longfibrose\nHuid- en onderhuidaandoeningen\ncutaneuze vasculitis\nImmuunsysteemaandoeningen\nanafylaxie\nNeoplasmata, benigne, maligne en ongespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nhepatosplenisch T-cellymfoom\n4.9 Overdosering\nEr werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken.\nDe hoogste geëvalueerde dosering bestond uit verschillende intraveneuze doses van 10 mg/kg, hetgeen ongeveer overeenkomt met 15 maal de aanbevolen dosis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nSelectieve immunosuppressiva.\nATC-code:\nL04AB04\nWerkingsmechanisme\nAdalimumab bindt specifiek aan TNF en neutraliseert de biologische werking van TNF door de interactie van TNF met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren.\nAdalimumab moduleert ook de biologische respons die wordt geïnduceerd of gereguleerd door TNF, waaronder wijzigingen in de concentraties van adhesiemoleculen die verantwoordelijk zijn voor leukocytenmigratie (ELAM-1, VCAM-1 en ICAM-1 met een IC50 van 0,1-0,2 nM).\nFarmacodynamische effecten\nNa behandeling met Humira werd er een snelle daling ten opzichte van uitgangsniveau vastgesteld van de concentraties van de bij ontsteking optredende acutefase-eiwitten (C-reactief proteïne (CRP)) en de sedimentatiesnelheid van de erytrocyten (ESR: erythrocyte sedimentation rate) en serumcytokinen (IL- 6) bij patiënten met reumatoïde artritis.\nDe serumwaarden van matrixmetalloproteïnases (MMP-1 en MMP-3), die voor de remodellering van het weefsel zorgen wat leidt tot kraakbeendestructie, waren eveneens verlaagd na toediening van Humira.\nMet Humira behandelde patiënten vertonen gewoonlijk een verbetering van de hematologische tekenen van chronische ontsteking.\nEen snelle afname van de CRP spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn.\nEen snelle afname van de CRP spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis.\n44 Klinische onderzoeken\nReumatoïde artritis\nHumira is geëvalueerd bij meer dan 3000 patiënten in alle klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis.\nSommige patiënten werden tot maximaal 60 maanden behandeld.\nDe werkzaamheid en veiligheid van Humira voor de behandeling van reumatoïde artritis werden beoordeeld in vijf gerandomiseerde, dubbelblinde en goedgecontroleerde onderzoeken.\nIn RA onderzoek I werden 271 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd die ⥠18 jaar oud waren, bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was en bij wie methotrexaat in wekelijkse doseringen van 12,5 tot 25 mg (10 mg indien intolerant voor methotrexaat) onvoldoende werkzaamheid vertoonde en bij wie de methotrexaatdosering constant bleef op wekelijks 10 tot 25 mg.\nEr werd gedurende 24 weken eenmaal per twee weken een dosis van 20, 40 of 80 mg Humira of placebo gegeven.\nIn RA onderzoek II werden 544 patiënten geëvalueerd met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis die ⥠18 jaar oud waren en bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was.\nDoses van 20 of 40 mg Humira werden gedurende 26 weken wekelijks, of eenmaal per twee weken, met de andere weken placebo, toegediend door subcutane injectie; placebo werd gedurende dezelfde periode wekelijks gegeven.\nEr waren geen andere antireumatische middelen toegelaten.\nIn RA onderzoek III werden 619 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd die ⥠18 jaar oud waren en die een ineffectieve respons hadden op doseringen van 12,5 tot 25 mg methotrexaat of intolerant waren voor wekelijks 10 mg methotrexaat.\nIn dit onderzoek waren er drie groepen.\nDe eerste kreeg gedurende 52 weken wekelijks placebo-injecties.\nDe tweede kreeg gedurende 52 weken wekelijks 20 mg Humira.\nDe derde groep kreeg eenmaal per twee weken 40 mg Humira en de andere weken placebo-injecties.\nDaarna werden de patiënten opgenomen in een openâ label extensie fase waarin 40 mg Humira eenmaal per twee weken werd toegediend tot maximaal 60 maanden.\nIn RA onderzoek IV werd in de eerste plaats de veiligheid geëvalueerd bij 636 patiënten van ⥠18 jaar met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis.\nDe patiënten konden ofwel nog geen antireumatische middelen gebruikt hebben, ofwel op hun bestaande rheumaticum blijven op voorwaarde dat de behandeling gedurende minimaal 28 dagen stabiel bleef.\nDeze behandelingen omvatten methotrexaat, leflonumide, hydroxychloroquine, sulfasalazine en/of goudzouten.\nDe patiënten werden gerandomiseerd tussen eenmaal per twee weken 40 mg Humira of placebo gedurende een periode van 24 weken.\nRA onderzoek V evalueerde 799 methotrexaat-naïeve volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve kortbestaande reumatoïde artritis (gemiddelde ziekteduur minder dan 9 maanden).\nDeze studie evalueerde de doelmatigheid van Humira 40 mg eenmaal per twee weken/methotrexaat combinatie therapie, Humira 40 mg eenmaal per twee weken monotherapie en methotrexaat monotherapie bij vermindering van de tekenen en symptomen en progressie van gewrichtsschade bij reumatoïde artritis gedurende 104 weken.\nHet primaire eindpunt in RA onderzoeken I, II en III en het secundaire eindpunt in RA onderzoek IV was het percentage patiënten dat in week 24 of 26 een ACR 20-respons vertoonde.\nHet primaire eindpunt in RA onderzoek V was het percentage patiënten dat in week 52 een ACR 50-respons vertoonde.\nRA onderzoeken III en V hadden als verdere primaire eindpunten op 52 weken vertraging van de progressie van de aandoening (als bepaald d.m.v. de resultaten van röntgenonderzoek).\nRA onderzoek III had tevens als primair eindpunt de wijzigingen in de kwaliteit van leven.\n45 ACR-respons\nHet percentage met Humira behandelde patiënten met een ACR-respons 20, 50 en 70 was in de RA onderzoeken I, II en III onderling consistent.\nTabel 3 vermeldt de resultaten voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg.\nTabel 3 ACR-responsen bij placebogecontroleerde onderzoeken (percentage patiënten)\nRespons\nRA onderzoek Ia * *\nRA onderzoek IIa * *\nRA onderzoekIIIa * *\nACR 20\nPlacebo / MTXc n=60\nHumirab / Placebo Humirab Placebo / MTXc n=110 n=113 MTXc n=63 n=200\nHumirab/ MTXc n=207\n6 maanden 12\n13,3% N.v.t.\n65,1% N.v.t.\n19,1% N.v.t.\n46,0% N.v.t.\n29,5% 24,0%\n63,3% 58,9%\nmaanden ACR 50\n6 maanden\n6,7%\n52,4%\n8,2%\n22,1%\n9,5%\n39,1%\n12\nN.v.t.\nN.v.t.\nN. v. t.\nN. v. t.\n9,5%\n41,5%\nmaanden ACR 70\n6 maanden\n3,3%\n23,8%\n1,8%\n12,4%\n2,5%\n20,8%\n12\nN.v.t.\nN.v.t.\nN. v. t.\nN. v. t.\n4,5%\n23,2%\nmaanden a RA onderzoek I op 24 weken, RA onderzoek II op 26 weken en RA onderzoek III op 24 en 52 weken b 40 mg Humira, eenmaal per twee weken toegediend c MTX = methotrexaat * * p < 0,01, Humira versus placebo\nIn RA onderzoeken I-IV vertoonden alle afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria (aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, beoordeling door arts en patiënt van de ziekteactiviteit en pijn, 'disability index' (HAQ) - scores en CRP (mg/dl)-waarden) een verbetering in week 24 of 26 in vergelijking met placebo.\nIn RA onderzoek III bleven deze verbeteringen gedurende 52 weken gehandhaafd.\nTevens bleven de ACR-responsen in de meerderheid van de patiënten die gevolgd zijn in de open-label extensie fase gehandhaafd tot week 104.\n114 van de 207 patiënten zetten de behandeling met Humira 40 mg eenmaal per twee weken gedurende 60 maanden voort.\nHiervan hadden 86, 72 en 41 patiënten een ACR-respons van respectievelijk 20/50/70 in maand 60.\nIn RA onderzoek IV was de ACR 20-respons van patiënten behandeld met Humira plus standaardbehandeling statistisch significant beter dan die van patiënten behandeld met placebo plus standaardbehandeling (p < 0,001).\nIn RA onderzoeken I-IV behaalden met Humira behandelde patiënten reeds een tot twee weken na het begin van de behandeling statistisch significante ACR 20- en 50-responsen in vergelijking met placebo.\nIn RA onderzoek V bij kort bestaande reumatoïde artritis patiënten die methotrexaat-naïeve waren, leidde de combinatie therapie van Humira met methotrexaat tot een sneller en significant hogere ACR respons dan met methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52 en de respons bleef behouden in week 104 (zie tabel 4).\n46 Tabel 4 ACR respons in RA onderzoek V (percentage patiënten)\nRespons ACR 20\nMTX n=257\nHumira n=274\nHumira/MTX n=268\np-waardea\np-waardeb\np-waardec\nweek 52 week 104\n62,6% 56,0%\n54,4% 49,3%\n72,8% 69,4%\n0,013 0,002\n< 0,001 < 0,001\n0,043 0,140\nACR 50\nweek 52 week 104\n45,9% 42,8%\n41,2% 36,9%\n61,6% 59,0%\n< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001\n0,317 0,162\nACR 70 a\nweek 52 week 104\n27,2% 28,4%\n25,9% 28,1%\n45,5% 46,6%\n< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001\n0,656 0,864\np-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test. b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Withney U test. c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.\nIn week 52 behaalde 42,9% van de patiënten die behandeld werden met Humira/methotrexaat combinatietherapie klinische remissie (DAS28 < 2,6) vergeleken met 20,6% van de patiënten behandeld met methotrexaat monotherapie en 23,4% van de patiënten behandeld met Humira monotherapie.\nDe combinatietherapie Humira/methotrexaat was klinisch en statistisch superieur aan de methotrexaat (p < 0,001) en Humira monotherapie (p < 0,001) wat betreft het behalen van lagere ziektestatus bij patiënten met een recent gediagnosticeerde matig tot ernstige reumatoïde artritis.\nDe responsen voor de twee monotherapie onderzoeken waren vergelijkbaar (p = 0,447).\nRadiografische respons\nIn RA onderzoek III, waarin de met Humira behandelde patiënten een gemiddelde duur van reumatoïde artritis hadden van ongeveer 11 jaar, werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als een verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (TSS) en de componenten daarvan, de erosiescore en gewrichtsruimte-vernauwingsscore (JSN).\nHumira/methotrexaat patiënten vertoonden minder radiografische progressie na 6 en 12 maanden dan patiënten die alleen methotrexaat kregen (zie tabel 5).\nData uit de open-label extensie fase geven aan dat de remming van de progressie van structurele schade in een subgroep van patiënten gedurende 60 maanden wordt gehandhaafd.\n113 van de 207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg Humira, werden na 5 jaar radiografisch geëvalueerd.\nVan deze patiënten vertoonden 66 geen progressie van structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de TSS van nul of minder.\n47 Tabel 5 Gemiddelde Radiografische Verandering Over 12 Maanden in RA onderzoek III\nPlacebo /\nHUMIRA/MTX\nPlacebo/MTX-\np-waarde\nMTXa\n40 mg elke 2\nHUMIRA/MTX (95%\nweken\nbetrouwbaarheidsintervalb)\nTotale Sharp Score Erosie score d\n2,7 1,6\n0,1 0,0\n2,6 (1,4, 3,8) 1,6 (0,9, 2,2)\n< 0,001c < 0,001\nJSN score a methotrexaat b\n1,0\n0,1\n0,9 (0,3, 1,4)\n0,002\n95% confidentie interval voor de verschillen in verandering-scores tussen methotrexaat en Humira. c Gebaseerd op rank analyse d gewrichtsruimte-vernauwingsscore\nIn RA onderzoek V werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (zie tabel 6).\nTabel 6 Gemiddelde Radiografische Veranderingen in week 52 in RA onderzoek V\nMTX\nHumira\nHumira/MTX\nn=257 (95%\nn=274 (95%\nn=268 (95%\np-waardea\np-waardeb\np-waardec\nconfidence confidence interval) interval)\nconfidence interval)\nTotal Sharp Score\n5,7 (4,2-7,3)\n3,0 (1,7-4,3)\n1,3 (0,5-2,1) < 0,001\n0,0020\n< 0,001\nErosion score 3,7 (2,7-4,7) JSN score 2,0 (1,2-2,8) a\n1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0)\n< 0,001 < 0,001\n0,0082 0,0037\n< 0,001 0,151\np-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test. b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test. c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.\nNa 52 weken en 104 weken behandeling was het percentage patiënten zonder progressie (verandering vanaf uitgangsniveau in de aangepaste Totale Sharp Score ⤠0,5) significant hoger met Humira/methotrexaat combinatietherapie (63,8% en 61,2% respectievelijk) in vergelijking met methotrexaat monotherapie (37,4% en 33,5% respectievelijk, p < 0,001) en Humira monotherapie (50,7%, p < 0,002 en 44,5%, p < 0,001 respectievelijk).\nKwaliteit van leven en fysiek functioneren\nDe kwaliteit van leven met betrekking tot de gezondheid en fysiek functioneren werden beoordeeld met behulp van de â disability indexâ op het Health Assessment Questionnaire (HAQ) in de vier oorspronkelijke adequate en goedgecontroleerde onderzoeken en deze vormde een vooraf vastgelegd primair eindpunt op week 52 in RA onderzoek III.\nAlle Humira-doses/schemaâ s in alle vier de onderzoeken vertoonden statistisch significant grotere verbeteringen in de HAQ-â disability indexâ vanaf uitgangsniveau tot Maand 6 vergeleken met placebo en in RA onderzoek III werd hetzelfde vastgesteld op Week 52.\nDe resultaten van de Short Form Health Survey (SF 36) voor alle Humira- doses/schemaâ s in alle vier de onderzoeken ondersteunen deze bevindingen, met statistisch significante â physical component summaryâ (PCS) - scores, evenals statistisch significante â pain and vitality domainâ -scores voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg.\nEr werd een statistisch significante afname vastgesteld van vermoeidheid als gemeten door middel van de â functional assessment of chronic illness therapyâ (FACIT) - scores in alle drie onderzoeken waarin de vermoeidheid werd beoordeeld (RA onderzoeken I, III, IV).\n48 In RA onderzoek III bleef de verbetering in fysieke functie gehandhaafd gedurende 260 weken (60 maanden) open-label behandeling.\nDe verbetering van de kwaliteit van leven werd gemeten tot week 156 (36 maanden) en de verbetering werd gehandhaafd gedurende die periode.\nIn RA onderzoek V toonde de verbetering in de HAQ disability index en het fysieke gedeelte van de SF 36 een grotere verbetering (p < 0,001) voor Humira/methotrexaat combinatietherapie versus methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52, die behouden werd tot week 104.\nPolyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA)\nDe veiligheid en werkzaamheid van Humira werden vastgesteld in een multi-centrum, gerandomiseerd, dubbelblind parallelgroeponderzoek waaraan 171 kinderen (van 4-17 jaar) met polyarticulaire JIA deelnamen.\nIn de open-label inleidingsfase (OL LI) werden patiënten in twee groepen verdeeld, MTX (methotrexaat)-behandeld of niet-MTX-behandeld.\nPatiënten in het niet-MTX deel waren ofwel naïef voor MTX, of MTX was tenminste twee weken voor toediening van onderzoeksmedicatie gediscontinueerd.\nDe doseringen NSAIDâ s en/of prednison (⤠0,2 mg / kg/dag of maximaal 10 mg/dag) die patiënten kregen bleven gelijk.\nIn de OL LI fase kregen alle patiënten gedurende 16 weken eenmaal per twee weken 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg Humira.\nDe verdeling van patiënten naar leeftijd en minimale, mediane en maximale dosering tijdens de OL LI fase worden weergegeven in tabel 7.\nTabel 7 Verdeling van patiënten naar leeftijd en tijdens de OL LI fase ontvangen dosering adalimumab\nLeeftijdsgroep\nAantal patiënten in de uitgangssituatie n (%)\nMinimale, mediane en maximale dosering\n4 tot en met 7 jaar 8 tot en met 12 jaar 13 tot en met 17 jaar\n31 (18,1) 71 (41,5) 69 (40,4)\n10, 20 en 25 mg 20, 25 en 40 mg 25, 40 en 40 mg\nPatiënten met een kinder-ACR 30 respons in week 16 kwamen in aanmerking voor randomisatie in de dubbelblinde (DB) fase en kregen daarna gedurende 32 weken of tot opvlamming van de ziekte eenmaal per twee weken ofwel Humira 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg ofwel placebo.\nCriteria voor opvlamming van de ziekte waren gedefinieerd als verslechtering van ⥠30% ten opzichte van de uitgangssituatie van ⥠3 van de 6 ACR kerncriteria voor kinderen, ⥠2 actieve gewrichten en verbetering van > 30% van niet meer dan 1 van de 6 criteria.\nNa 32 weken of bij opvlamming, kwamen patiënten in aanmerking om te worden geïncludeerd in de open-label extensiefase.\n49 Tabel 8 ACR kinderrespons in de JIA studie\nGroep Fase\nMTX\nZonder MTX\nOL-LI\n16 weken\nACR 30 kinderrespons (n/N)\n94,1%\n(80/85)\n74,4% (64/86)\nDubbelblind\nHumira (n = 38)\nPlacebo (n = 37)\nHumira (n = 30)\nPlacebo (n = 28)\nOpvlammingen aan het einde van de 32 wekena (n/N)\n36,8% (14/38)\n64,9% (24/37)b\n43,3% (13/30)\n71,4% (20/28)c\na\nMediane tijd tot opvlamming\n> 32 weken\n20 weken > 32 weken\n14 weken\nKinder-ACR 30/50/70 responsen waren in week 48 significant hoger dan bij met placebo behandelde patiënten b p = 0,015 c p = 0,031\nOnder degenen die een respons hadden in week 16 (n=144), bleven de kinder-ACR 30/50/70/90 responsen tot twee jaar behouden in de open-label extensiefase bij patiënten die Humira kregen gedurende het onderzoek.\nIn het algemeen was de respons beter en ontwikkelden minder patiënten antilichamen bij behandeling met de combinatie van Humira en MTX in vergelijking met alleen Humira.\nOp basis van deze resultaten, wordt aanbevolen om Humira in combinatie met MTX te gebruiken en als monotherapie bij patiënten voor wie MTX gebruik ongewenst is (zie rubriek 4.2).\nArtritis psoriatica\nHumira, 40 mg eenmaal per twee weken, werd onderzocht bij patiënten met matig tot ernstig actieve artritis psoriatica in twee placebogecontroleerde onderzoeken, PsA onderzoeken I en II.\nIn PsA onderzoek I werden gedurende 24 weken 313 volwassen patiënten behandeld die een onvoldoende respons op NSAID therapie hadden en van welke groep ongeveer 50% methotrexaat gebruikten.\nIn PsA onderzoek II, met een duur van 12 weken, werden 100 patiënten behandeld die een onvoldoende respons hadden op DMARD therapie.\nNa beëindiging van beide onderzoeken werden 383 patiënten geïncludeerd in een open-label extensieonderzoek waarin eenmaal per twee weken 40 mg Humira werd toegediend.\nEr is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van Humira bij patiënten met ankylosis spondilitis- achtige artritis psoriatica door het geringe aantal patiënten dat onderzocht is.\n50 Tabel 9 ACR respons in placebogecontroleerde onderzoeken bij artritis psoriatica (percentage patiënten)\nPsA onderzoek I\nPsA onderzoek II\nResponse ACR 20\nPlacebo N=162\nHumira N=151\nPlacebo/Humira N=49\nHumira N=51\nWeek 12 Week 24 ACR 50\n14% 15%\n58% * * * 57% * * *\n16% Nvt\n39% * Nvt\nWeek 12 Week 24 ACR 70\n4% 6%\n36% * * * 39% * * *\n2% Nvt\n25% * * * Nvt\nWeek 12 Week 24\n1% 1%\n20% * * * 23% * * *\n0% Nvt\n14% * Nvt\n* ** p < 0,001 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo * p < 0,05 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo Nvt:\nNiet van toepassing\nACR responses in PsA onderzoek I waren vergelijkbaar, met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.\nACR responses werden behouden in het open-label extensieonderzoek tot 136 weken.\nRadiografische veranderingen werden beoordeeld in de onderzoeken bij artritis psoriatica.\nRöntgenfotoâ s van handen, polsen en voeten werden gemaakt in de uitgangssituatie en in week 24 gedurende de dubbelblinde periode toen de patiënten Humira of placebo kregen en in week 48 toen alle patiënten open-label Humira kregen.\nEr werd gebruik gemaakt van een gemodificeerde Total Sharp Score (mTSS), waarbij de distale interphalyngeale gewrichten werden meegenomen (d.w.z. niet precies dezelfde als de TSS die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis).\nBehandeling met Humira remde de progressie van perifere gewrichtsschade in vergelijking met placebobehandeling, gemeten als verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in de mTSS (gemiddelde ± standaarddeviatie) 0,8 ± 2,5 in de placebogroep (in week 24) in vergelijking met 0,0 ± 1,9 (p < 0,001) in de Humiragroep (in week 48).\nBij patiënten die behandeld werden met Humira en die geen radiografische progressie ten opzichte van de uitgangssituatie hadden in week 48 (n=102), had 84% in de periode tot en met 144 weken behandeling nog steeds geen radiografische progressie.\nBij met Humira behandelde patiënten werd in week 24 statistisch significante verbetering in lichamelijk functioneren geconstateerd in vergelijking met placebo zoals beoordeeld d.m.v.\nHAQ en Short Form Health Survey (SF 36).\nHet verbeterde lichamelijk functioneren hield aan gedurende het open-label extensieonderzoek tot en met week 136.\nSpondylitis ankylopoetica\nHumira, 40 mg eenmaal per twee weken werd onderzocht bij 393 patiënten met spondylitis ankylopoetica die onvoldoende reageerden op conventionele therapie, in twee gerandomiseerde, 24 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (de gemiddelde basisscore van de activiteit van de ziekte [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6,3 in alle groepen).\nNegenenzeventig (20,1%) patiënten werden gelijktijdig behandeld met antireumatica die de ziekte beïnvloeden, en 37 (9,4%) patiënten met glucocorticoïden.\nDe blinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin de patiënten Humira 40 mg eenmaal in de twee weken subcutaan kregen toegediend voor nog eens 28 weken.\nPersonen (n=215, 54,7%) die ASAS 20 niet binnen 12, 16 of 20 weken bereikten, kregen kortdurend open-label adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken subcutaan en werden verder behandeld als non-responders in de dubbelblinde statistische analyses.\n51 In het grotere AS onderzoek I met 315 patiënten, toonden de resultaten statistisch significante verbetering van de tekenen en symptomen van spondylitis ankylopoetica bij patiënten die met Humira werden behandeld in vergelijking tot placebo.\nEen eerste significante reactie werd in Week 2 waargenomen en hield gedurende 24 weken aan (tabel 10).\nTabel 10 Effectiviteitsrespons in Placebogecontroleerd AS onderzoek â Onderzoek I Vermindering van tekenen en symptomen\nRespons ASASa 20\nPlacebo N = 107\nHumira N = 208\nWeek 2 Week 12 Week 24 ASAS 50\n16% 21% 19%\n42% * * * 58% * * * 51% * * *\nWeek 2 Week 12 Week 24 ASAS 70\n3% 10% 11%\n16% * * * 38% * * * 35% * * *\nWeek 2 Week 12 Week 24\n0% 5% 8%\n7% * * 23% * * * 24% * * *\nBASDAIb 50\nWeek 2 Week 12 Week 24\n4% 16% 15%\n20% * * * 45% * * * 42% * * *\n***, * * Statistisch significant bij p < 0,001, < 0,01 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo in week 2, 12 en 24 a Onderzoek naar Spondylitis Ankylopoetica (ASsessments in Ankylosing Spondylitis) b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index\nMet Humira behandelde patiënten hadden een significante verbetering in week 12 die tot in week 24 aanhield in zowel de SF36 als de Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).\nVergelijkbare trends (niet alle statistisch significant) werden waargenomen in het kleinere gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde AS onderzoek II bij 82 volwassen patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.\nDe ziekte van Crohn\nDe veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld bij meer dan 1.400 patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (â Crohnâ s Disease Activity Indexâ (CDAI) ⥠220 en ⤠450) in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken.\nBij 478 van de geïncludeerde patiënten (32%) werd de ziekte als ernstig geclassificeerd (CDAI score > 300 en gelijktijdige corticosteroïden en/of immunosuppresiva) die correspondeert met de populatie zoals gedefinieerd in de indicatie (zie rubriek 4.1).\nGelijktijdige vaste doses aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen waren toegestaan en 79% van de patiënten bleef tenminste één van deze geneesmiddelen krijgen.\nInductie van klinische remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) werd geëvalueerd in twee onderzoeken, CD onderzoek I (CLASSIC I) en CD onderzoek II (GAIN).\nIn CD onderzoek I werden 299 TNF antagonist naïeve patiënten gerandomiseerd naar één van vier behandelgroepen; placebo in weken 0 en 2, 160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2, 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2 en 40 mg in week 0 en 20 mg in week 2.\nIn CD onderzoek II werden 325 patiënten die geen respons meer hadden\n52 op of intolerant waren voor infliximab gerandomiseerd naar behandeling met ofwel 160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2 ofwel placebo in weken 0 en 2.\nDe primaire non-responders werden uitgesloten van de onderzoeken en daarom werden deze patiënten niet verder geëvalueerd.\nHandhaving van klinische remissie werd geëvalueerd in CD onderzoek III (CHARM).\nIn CD onderzoek III ontvingen 854 patiënten 80 mg open-label in week 0 en 40 mg in week 2.\nIn week 4 werden patiënten gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per twee weken, 40 mg per week of placebo met een totale studieduur van 56 weken.\nPatiënten met een klinische respons (verlaging van CDAI ⥠70) in week 4 werden gestratificeerd en apart geanalyseerd van degenen zonder klinische respons in week 4.\nGeleidelijk afbouwen van corticosteroïden was toegestaan na week 8.\nCD onderzoek I en CD onderzoek II inductie van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 11.\nTabel 11 Inductie van klinische remissie en respons (percentage patiënten)\nWeek 4\nCD onderzoek I:\nInfliximab naïeve patiënten Placebo Humira Humira N=74 80/40 mg 160/80 m N = 75 g N=76\nCD onderzoek II:\nInfliximab ervaren patiënten Placebo Humira N=166 160/80 mg N=159\nKlinische remissie\n12% 24% 36% * * *\n7% 21% *\nKlinische respons\n24% 37% 49%\n25% 38% * *\nAlle p-waarden zijn paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira en placebo * p < 0,001 * * p < 0,01\nVergelijkbare remissiepercentages werden waargenomen voor het 160/80 mg en het 80/40 mg inductieschema in week 8 en bijwerkingen werden vaker waargenomen in de 160/80 mg groep.\nIn CD onderzoek III, had 58% (499/854) van de patiënten een klinische respons in week 4 en werd geanalyseerd in de primaire analyse.\nVan degenen die in week 4 een klinische respons hadden, was 48% eerder blootgesteld aan andere anti-TNF therapie.\nHandhaving van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 12.\nKlinische remissieresultaten bleven relatief constant onafhankelijk van eerdere blootstelling aan TNF-antagonisten.\n53 Tabel 12 Handhaving van klinische remissie en respons (percentage patiënten)\nPlacebo\n40 mg\n40 mg Humira\nHumira\niedere week\neenmaal per twee weken Week 26 Klinische remissie Klinische respons (CR-100)\nN=170 17% 27%\nN=172 40% * 52% *\nN=157 47% * 52% *\npatiënten met steroïdvrije remissie voor > =90 dagena\n3% (2/66)\n19% (11/58) * *\n15% (11/74) * *\nWeek\n56\nN=170\nN=172\nN=157\nKlinische remissie Klinische respons (CR-100)\n12% 17%\n36% * 41% *\n41%* 48% *\npatiënten met steroïdvrije remissie voor > =90 dagena\n5% (3/66)\n29% (17/58) *\n20% (15/74) * *\n* p < 0,001 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira ten opzichte van placebo * * p < 0,02 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira ten opzichte van placebo a Van degenen die in de uitgangssituatie corticosteroïden kregen\nOnder patiënten die geen respons hadden in week 4, had 43% van de patiënten op de onderhoudsdosering Humira een respons in week 12 in vergelijking met 30% van de patiënten op de onderhoudsdosering placebo.\nDeze resultaten wijzen erop dat sommige patiënten die in week 4 nog geen respons hebben gehad baat kunnen hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12.\nBehandeling voortgezet tot na 12 weken resulteerde niet in significant meer responsen (zie rubriek 4.2)\nKwaliteit van leven\nIn CD onderzoek I en CD onderzoek II werd in week 4 een statistisch significante verbetering bereikt in de totale score van de ziektespecifieke â inflammatory bowel disease questionnaireâ (IBDQ) bij patiënten die gerandomiseerd waren naar Humira 80/40 mg en 160/80 mg in vergelijking met placebo.\nDeze verbetering werd ook in weken 26 en 56 van CD onderzoek III gezien bij de adalimumab behandelingsgroepen in vergelijking met de placebogroep.\nPsoriasis\nDe veiligheid en werkzaamheid van Humira werden in gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken bestudeerd bij volwassen patiënten met chronische plaque psoriasis (⥠10% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) en Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ⥠12 of ⥠10) die in aanmerking kwamen voor systemische therapie of lichttherapie.\n73% van de patiënten die waren geïncludeerd in Psoriasisonderzoeken I en II waren eerder behandeld met systemische therapie of lichttherapie.\nIn Psoriasisonderzoek I (REVEAL) werden 1.212 patiënten onderzocht binnen drie behandelperioden.\nIn behandelperiode A kregen patiënten placebo of Humira in een aanvangsdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering.\nNa 16 weken behandeling gingen patiënten die tenminste een PASI 75 respons hadden bereikt (verbetering PASI- score van tenminste 75% ten opzichte van aanvang van het onderzoek), behandelperiode B in en kregen eenmaal per twee weken 40 mg Humira (open-label).\nPatiënten die in week 33 nog steeds ⥠PASI 75 respons hadden en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar actieve behandeling in behandelperiode A, werden opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode C naar ofwel 40 mg Humira eenmaal per twee weken ofwel placebo voor nog eens 19 weken.\nIn alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI-score 18,9 en de Physicianâ s Global Assessment 54 (PGA) score varieerde bij aanvang van het onderzoek van â matigâ (53% van de geïncludeerde proefpersonen) tot â ernstigâ (41%) tot â zeer ernstigâ (6%).\nIn Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) werden de werkzaamheid en veiligheid van Humira versus methotrexaat (MTX) en placebo vergeleken bij 271 patiënten.\nPatiënten kregen gedurende 16 weken ofwel placebo, een aanvangsdosis van 7,5 mg MTX en daarna dosisverhogingen totaan week 12, met een maximale dosis van 25 mg ofwel een aanvangsdosis van 80 mg Humira gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar van vergelijking van Humira met MTX na meer dan 16 weken behandeling.\nPatiënten die MTX kregen en een ⥠PASI 50 respons bereikt hadden in week 8 en/of 12 kregen geen verdere dosisverhogingen.\nIn alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI- score 19,7 en de PGA-score varieerde van â lichtâ (< 1%) tot â matigâ (48%) tot â ernstigâ (46%) tot â zeer ernstigâ (6%).\nEen primair eindpunt in Psoriasisonderzoeken I en II was het percentage patiënten dat in week 16 een PASI 75 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek had bereikt (zie tabellen 13 en 14).\nTabel 13 Psoriasisonderzoek I (REVEAL) Resultaten werkzaamheid na 16 weken\nPlacebo N=398 n (%)\nHumira 40 mg\neenmaal per twee weken N=814 n (%)\n⥠PASI 75a PASI 100 PGA:\nSchoon/minimaal a\n26 (6,5) 3 (0,8) 17 (4,3)\n578 (70,9)b 163 (20,0)b 506 (62,2)b\nHet percentage patiënten dat PASI 75 respons bereikte werd bij de berekening naar het midden afgerond b p < 0,001, Humira versus placebo\nTabel 14 Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) Resultaten werkzaamheid na 16 weken\nPlacebo\nMTX\nHumira 40 mg\nN=53 n (%)\nN=110 n (%)\neenmaal per twee weken N=108 n (%)\n⥠PASI 75 PASI 100 PGA:\nSchoon/minimaal a p < 0,001 Humira versus placebo b\n10 (18,9) 1 (1,9) 6 (11,3)\n39 (35,5) 8 (7,3) 33 (30,0)\n86 (79,6) a, b 18 (16,7) c, d 79 (73,1) a, b\np < 0,001 Humira versus methotrexaat c p < 0,01 Humira versus placebo d p < 0,05 Humira versus methotrexaat\nIn Psoriasisonderzoek I vertoonde 28% van de PASI 75 responders die in week 33 opnieuw gerandomiseerd werden naar placebo in vergelijking met 5% van de PASI 75 responders die in week 33 Humira bleven krijgen (p < 0,001) â verlies van adequate responsâ (PASI-score na week 33 en in of voor week 52 die resulteerde in een < PASI 50 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek met minimaal 6 punten toename in PASI-score in vergelijking met week 33).\nVan de patiënten die adequate respons verloren nadat ze opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo en die vervolgens geïncludeerd werden in de open-label extensiestudie, behaalde 38% (25/66) en 55% (36/66) opnieuw PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken van hervatte behandeling.\n55 In week 16 werden significante verbeteringen aangetoond in de DLQI (Dermatology Life Quality Index) ten opzichte van aanvang van het onderzoek in vergelijking met placebo (Onderzoeken I en II) en MTX (Onderzoek II).\nIn Onderzoek I waren de verbeteringen in de lichamelijke en psychische samenvattingsscores van de SF-36 ook significant in vergelijking met placebo.\nIn een open-label extensiestudie behaalde 59/243 (24,3%) van de patiënten die vanwege een PASI respons van minder dan 50 een dosisverhoging hadden gehad van 40 mg eenmaal per twee weken naar wekelijks 40 mg, bij evaluatie 12 weken na de dosisverhoging opnieuw een PASI 75 respons.\nImmunogeniciteit\nVorming van anti-adalimumab antilichamen is geassocieerd met een verhoogde klaring en een verminderde werkzaamheid van adalimumab.\nEr is geen duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid van anti-adalimumab antilichamen en het optreden van bijwerkingen.\nPatiënten in RA onderzoeken I, II en III werden gedurende de periode van 6 tot 12 maanden herhaaldelijk getest op anti-adalimumab antilichamen.\nIn de belangrijkste onderzoeken werden anti- adalimumab antilichamen gevonden bij 58/1053 (5,5%) van de met adalimumab behandelde patiënten, vergeleken met 2/370 (0,5%) bij placebopatiënten.\nBij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen, bedroeg de incidentie 12,4%, vergeleken met 0,6% wanneer adalimumab werd gebruikt als toevoeging aan methotrexaat.\nBij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, werden antilichamen tegen adalimumab gevonden bij 27/171 patiënten (15,8%) die behandeld waren met adalimumab.\nBij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen was de incidentie 22/86 (25,6%) in vergelijking met 5/85 (5,9%) wanneer adalimumab tegelijk met methotrexaat werd gebruikt.\nBij patiënten met artritis psoriatica, werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 38/376 proefpersonen (10%) die met adalimumab behandeld waren.\nBij patiënten die daarbij geen methotrexaat kregen was de incidentie 13,5% (24/178 proefpersonen), in vergelijking met 7% (14 van de 198 proefpersonen) wanneer adalimumab werd gebruikt als toevoeging aan methotrexaat.\nBij patiënten met spondylitis ankylopoetica werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 17/204 proefpersonen (8,3%) die behandeld werden met adalimumab.\nBij patiënten die daarbij geen methotrexaat kregen was de incidentie 16/185 (8,6%), in vergelijking met 1/19 (5,3%) wanneer adalimumab gebruikt werd als toevoeging aan methotrexaat.\nBij patiënten met de ziekte van Crohn werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 7/269 proefpersonen (2,6%) die werden behandeld met adalimumab.\nBij patiënten met psoriasis werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 77/920 (8,4%) van de proefpersonen die behandeld waren met adalimumab monotherapie.\nOmdat immunogeniciteitsanalyses productspecifiek zijn, is een vergelijking van de antilichaampercentages met die van andere producten niet van toepassing.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa subcutane toediening van een enkele dosis van 40 mg verliep de resorptie en distributie van adalimumab langzaam, en werden piekconcentraties in serum ongeveer 5 dagen na toediening bereikt.\nDe gemiddelde geschatte absolute biologische beschikbaarheid van adalimumab na een enkele subcutane dosis van 40 mg in deze drie onderzoeken bedroeg 64%.\nNa een enkele intraveneuze dosis van 0,25 tot 10 mg/kg waren de concentraties dosisafhankelijk.\nNa doseringen van 0,5 mg/kg (~40 mg), varieerde de klaring van 11 tot 15 ml/uur, het verdelingsvolume (Vss) varieerde van 5 tot 6 liter en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg circa twee weken.\nDe adalimumab-\n56 concentraties in het synoviavocht van verschillende patiënten met reumatoïde artritis varieerden van 31 tot 96% van die in serum.\nNa subcutane toediening van 40 mg Humira eenmaal per twee weken bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis (RA) waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties respectievelijk circa 5 µg/ml (zonder gelijktijdig methotrexaat) en 8 tot 9 µg/ml (met gelijktijdig methotrexaat).\nDe dalwaarden voor adalimumab in serum in een steady-state-toestand namen na subcutane toediening van 20, 40 en 80 mg eenmaal per twee weken en wekelijks bij benadering evenredig met de dosering toe.\nNa subcutane toediening van 24 mg/m2 (tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) was de gemiddelde steady-state (waarden gemeten van week 20 tot week 48) dalconcentratie van adalimumab in serum 5,6 ± 5,6 μ g/ml (102% CV) voor Humira monotherapie en 10,9 ± 5,2 μ g/ml (47,7% CV) voor gebruik in combinatie met methotrexaat.\nBij patiënten met de ziekte van Crohn worden bij de oplaaddosis van 80 mg Humira in week 0 gevolgd door 40 mg Humira in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van ongeveer 5,5 µg/ml gedurende de periode van inductie.\nBij een oplaaddosis van 160 mg Humira in week 0 gevolgd door 80 mg Humira in week 2 worden dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van ongeveer 12 µg/ml gedurende de inductieperiode.\nGemiddelde steady-state dalconcentraties van ongeveer 7 µg/ml werden waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg Humira kregen.\nBij patiënten met psoriasis was de gemiddelde steady-state dalconcentratie 5 μ g/ml gedurende behandeling met monotherapie adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken.\nPopulatie-farmacokinetische analyses met gegevens van meer dan 1.300 RA patiënten gaven een trend te zien in de richting van verhoogde schijnbare klaring van adalimumab bij toenemend lichaamsgewicht.\nNa correctie voor gewichtsverschillen, leken geslacht en leeftijd een minimaal effect te hebben op de adalimimab-klaring.\nEr zijn lagere serumconcentraties vrij adalimumab (niet gebonden aan anti-adalimumab antilichamen, AAA) waargenomen bij patiënten met meetbare AAAâ s.\nHumira is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens tonen geen speciale risico's aan voor mensen, uitgaande van onderzoek van de toxiciteit bij enkele dosering, de toxiciteit bij herhaalde dosering en de genotoxiciteit.\nEr is een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit voor de embryofoetale ontwikkeling/perinatale ontwikkeling bij Cynomologus-apen met 0, 30 en 100 mg/kg (9-17 apen/groep), waarbij geen aanwijzing werd gevonden voor schade aan de foetussen als gevolg van adalimumab.\nEr werden noch carcinogeniciteitsonderzoeken, noch een standaardbeoordeling van de vruchtbaarheid en de postnatale toxiciteit uitgevoerd met adalimumab, omwille van het ontbreken van gepaste modellen voor een antilichaam met beperkte kruisreactiviteit met knaagdier-TNF en vanwege de vorming van neutraliserende antilichamen bij knaagdieren.\n57 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMannitol Citroenzuurmonohydraat Natriumcitraat Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat Dinatriumfosfaatdihydraat Natriumchloride Polysorbaat 80 Natriumhydroxide Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nGezien er geen verenigbaarheidsonderzoeken zijn uitgevoerd, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.\n6.3 Houdbaarheid\n24 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe spuit in de buitenverpakking bewaren.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit (type I glas) voor eenmalig gebruik voor gebruik door de patiënt:\nVerpakkingen van: ⢠1 voorgevulde spuit (0,8 ml steriele oplossing) en 1 doekje met alcohol in een blister. ⢠2 voorgevulde spuiten (0,8 ml steriele oplossing) ieder met 1 doekje met alcohol in een blister. ⢠4 voorgevulde spuiten (0,8 ml steriele oplossing) ieder met 1 doekje met alcohol in een blister. ⢠6 voorgevulde spuiten (0,8 ml steriele oplossing) ieder met 1 doekje met alcohol in een blister.\nHet is mogelijk dat niet alle typen verpakkingen in de handel verkrijgbaar zijn.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHumira 40 mg oplossing voor injectie bevat geen conserveermiddelen; daarom dient al het ongebruikte product of overtollig materiaalte worden vernietigd overeenkomstig de plaatselijke voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Ltd.\nQueenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n58 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/256/002 EU/1/03/256/003 EU/1/03/256/004 EU/1/03/256/005\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n8 september 2003\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/JJJJ}\n59 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit met naaldhuls.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab.\nAdalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat tot expressie wordt gebracht in Chinese Hamster Ovariumcellen.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHeldere oplossing voor injectie in voorgevulde spuit met naaldhuls\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nReumatoïde artritis\nHumira is in combinatie met methotrexaat bestemd voor:\nï§ de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis wanneer de respons op antireumatische geneesmiddelen, waaronder methotrexaat, ontoereikend is gebleken. ï§ de behandeling van volwassen patiënten met ernstige en progressieve reumatoïde artritis die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat\nHumira kan gegeven worden als monotherapie in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is.\nHet is aangetoond dat Humira de progressie van gewrichtsschade remt, wat gemeten is door middel van röntgenonderzoek, en de fysieke functie verbetert wanneer het gegeven wordt in combinatie met methotrexaat.\nPolyarticulaire juveniele idiopathische artritis\nHumira is in combinatie met methotrexaat bestemd voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idopathische artritis, bij adolescenten in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op één of meerdere antireumatische middelen.\nHumira kan als monotherapie worden gebruikt in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is (zie rubriek 5.1).\nArtritis psoriatica\nHumira is bestemd voor de behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassen patiënten wanneer de respons op eerdere therapie met antireumatische geneesmiddelen ontoereikend is gebleken.\nHet is aangetoond dat Humira de progressie van perifere gewrichtsschade remt zoals gemeten door middel van röntgenonderzoek bij patiënten met het polyarticulaire symmetrische subtype van de aandoening (zie rubriek 5.1) en dat Humira het lichamelijk functioneren verbetert.\n60 Spondylitis ankylopoetica\nHumira is bestemd voor de behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen die onvoldoende gereageerd hebben op conventionele therapie.\nDe ziekte van Crohn\nHumira is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve ziekte van Crohn, bij patiënten die niet gereageerd hebben op een volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd en/of een immunosuppressivum; of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra- indicatie bestaat.\nVoor inductiebehandeling zou Humira in combinatie met corticosteroïden gegeven moeten worden.\nHumira kan als monotherapie worden gegeven indien corticosteroïden niet worden verdragen of wanneer doorgaan met de behandeling met corticosteroïden niet aan de orde is (zie rubriek 4.2).\nPsoriasis\nHumira is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij volwassen patiënten met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder ciclosporine, methotrexaat of PUVA.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe Humirabehandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn of psoriasis.\nPatiënten die behandeld worden met Humira dient een speciale Humira patiëntenkaart gegeven te worden.\nNa de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Humira injecteren als hun arts beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.\nGedurende de behandeling met Humira moeten andere gelijktijdige behandelingen (bijv. corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen) worden geoptimaliseerd.\nOnderbreking van de toediening\nBeschikbare gegevens suggereren dat het opnieuw starten met Humira na stopzetting voor 70 dagen of langer, resulteerde in een even grote klinische respons en vergelijkbaar veiligheidsprofiel als voor de onderbreking.\nVolwassenen\nReumatoïde artritis\nDe aanbevolen dosis Humira voor volwassen patiënten met reumatoïde artritis is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.\nMethotrexaat wordt voortgezet tijdens de behandeling met Humira.\nGlucocorticoïden, salicylaten, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen of analgetica kunnen gedurende de behandeling met Humira worden gecontinueerd.\nAangaande de combinatie met andere antireumatische geneesmiddelen anders dan methotrexaat zie rubrieken 4.4 en 5.1.\nBij gebruik als monotherapie, kunnen patiënten die een afname in hun respons hebben baat hebben bij een verhoging van de dosering adalimumab tot 40 mg per week.\n61 Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica\nDe aanbevolen dosis Humira voor patiënten met artritis psoriatica of spondylitis ankylopoetica is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.\nBeschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken van therapie bereikt wordt voor alle van de bovengenoemde indicaties.\nHet vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het geneesmiddel, dient zorgvuldig overwogen te worden.\nDe ziekte van Crohn\nHet aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met ernstige ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg in week 2.\nIndien er een snellere respons op de therapie nodig is, kan het schema 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als vier injecties op één dag of als twee injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), 80 mg in week 2 worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het risico van bijwerkingen hoger is gedurende de inductie.\nNa de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie.\nEventueel mag, indien een patiënt gestopt is met Humira en symptomen van de ziekte terugkeren, Humira opnieuw worden toegediend.\nEr is weinig ervaring met opnieuw toedienen na meer dan 8 weken sinds de vorige dosis.\nGedurende de onderhoudsbehandeling, kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd, overeenkomstig klinische richtlijnen.\nSommige patiënten die een verminderde respons ervaren kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosering naar elke week 40 mg.\nSommige patiënten die geen respons hebben in week 4 kunnen baat hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12.\nVoortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.\nPsoriasis\nDe aanbevolen dosering Humira voor volwassen patiënten bestaat uit een aanvangsdosis van 80 mg, subcutaan toegediend, gevolgd door 40 mg subcutaan eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis.\nAls een patiënt na 16 weken behandeling niet gereageerd heeft, dient voortzetting van de therapie zorgvuldig te worden heroverwogen.\nOudere patiënten\nAanpassing van de dosis is niet vereist.\nKinderen en adolescenten (in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar)\nPolyarticulaire juveniele idiopathische artritis De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis vanaf 13 jaar is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend via subcutane injectie.\nBeschikbare data geven aan dat de klinische respons meestal binnen 12 weken behandeling bereikt wordt.\nVoortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.\n62 Verminderde nier- en/of leverfunctie\nHumira is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie.\nEr kan geen aanbeveling voor dosering worden gegeven.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.\nActieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).\nMatig tot ernstig hartfalen (NYHA klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nInfecties\nPatiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties.\nPatiënten moeten daarom zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder tuberculose, voor, tijdens en na de behandeling met Humira.\nOmdat de eliminatie van adalimumab 5 maanden kan duren, dienen de controles gedurende deze periode door te gaan.\nDe behandeling met Humira mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties, waaronder chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht.\nBij patiënten die zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een hoog risico op tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioidomycose of blastomycose, dienen het risico en de voordelen van behandeling met Humira te worden afgewogen alvorens de therapie te initiëren (zie Opportunistische infecties).\nPatiënten bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met Humira dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan.\nToediening van Humira dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis optreedt en een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot de infectie onder controle is gebracht.\nArtsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij het gebruik van Humira overwegen bij patiënten met een geschiedenis van recidiverende infectie of met onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties kunnen leiden, inclusief het gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.\nErnstige infecties:\nBij patiënten die werden behandeld met Humira zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, virale of andere opportunistische infecties, zoals listeriose en pneumocystose.\nAndere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie, pyelonefritis, septische artritis en septicaemie.\nZiekenhuisopname of gevallen met fatale afloop geassocieerd met infecties zijn gemeld.\nTuberculose:\nEr zijn gevallen van tuberculose gemeld bij patiënten die Humira gebruiken.\nHet is van belang op te merken dat het hier voor het grootste gedeelte ging om extrapulmonale tuberculose, d.w.z. gedissemineerd.\nVóór initiatie van de behandeling met Humira moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel actieve als inactieve (latente) tuberculose-infectie.\nDeze evaluatie dient een gedetailleerde medische\n63 voorgeschiedenis te omvatten van patiënten met een persoonlijke tuberculosegeschiedenis of mogelijke eerdere blootstelling aan patiënten met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met immunosuppressiva.\nEr moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn).\nHet is aanbevolen dat de wijze waarop deze testen uitgevoerd zijn, wordt aangegeven in de Humira patiëntenkaart van de patiënt.\nDe voorschrijvers worden herinnerd aan de risicoâ s van vals negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral in ernstig zieke en immunoincompetente patiënten.\nAls actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de Humira-behandeling niet worden geïnitieerd (zie rubriek 4.3).\nAls latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.\nIn alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling met Humira zorgvuldig te worden afgewogen tegen de risicoâ s ervan.\nAls inactieve (â latenteâ) tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Humira behandeling van deze latente tuberculose worden gestart met antituberculeuze therapie volgens de plaatselijke richtlijnen.\nBij patiënten die meerdere of significante risicofactoren hebben voor tuberculose en die een negatieve test hebben voor latente tuberculose, dient antituberculeuze therapie ook te worden overwogen vóór het begin van de behandeling met Humira.\nHet gebruik van antituberculeuze therapie dient ook te worden overwogen vóór het begin van de behandeling met Humira bij patiënten met latente of actieve tuberculose in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.\nBij sommige patiënten die eerder behandeld waren voor latente of actieve tuberculose, trad actieve tuberculose op tijdens behandeling met Humira.\nPatiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met Humira tekenen/symptomen optreden (bijvoorbeeld aanhoudend hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts) die wijzen op een tuberculose-infectie.\nAndere opportunistische infecties:\nOpportunistische infecties, waaronder invasieve schimmelinfecties, zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Humira.\nDeze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF- antagonisten gebruikten en dit heeft geresulteerd in vertragingen bij het instellen van de adequate behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.\nPatiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten, hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van Humira dient onmiddellijk te worden gestaakt en een geschikte antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd.\nHepatitis B reactivering\nReactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die chronisch drager zijn van dit virus en die behandeld werden met een TNF-antagonist zoals Humira.\nSommige gevallen waren fataal.\nPatiënten die risico lopen op infectie met hepatitis B dienen onderzocht te worden op aanwijzingen voor een eerder doorgemaakte hepatitis B infectie voordat met de behandeling met Humira begonnen wordt.\nDragers van het hepatitis B virus die behandeling met Humira nodig hebben dienen zorgvuldig te worden gemonitord op symptomen van actieve infectie met het hepatitis B virus gedurende de behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling.\nEr zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de behandeling van patiënten die drager zijn van het hepatitis\n64 B virus met antivirale therapie in combinatie met behandeling met TNF-antagonisten om hepatitis B virus reactivering te voorkomen.\nBij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient Humira te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende behandeling te worden gestart.\nNeurologische complicaties\nTNF-antagonisten, waaronder Humira, zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor demyeliniserende aandoeningen, waaronder multipele sclerose.\nVoorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van Humira wordt overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen van het centrale zenuwstelsel.\nAllergische reacties\nEr zijn tijdens klinische onderzoeken geen ernstige allergische bijwerkingen gemeld bij subcutane toediening van Humira.\nNiet-ernstige allergische reacties van Humira traden tijdens klinische onderzoeken zelden op.\nTijdens postmarketing zijn na het toedienen van Humira zeer zelden ernstige allergische reacties, waaronder anafylaxie, gemeld.\nAls er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking optreedt, dient de toediening van Humira onmiddellijk te worden gestaakt en dient de gepaste behandeling te worden geïnitieerd.\nDe dop van de naald bevat plantaardig rubber (latex).\nDit kan ernstige allergische reacties veroorzaken bij patiënten die gevoelig zijn voor latex.\nImmunosuppressie\nBij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met Humira waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde immunoglobulinewaarden of gewijzigde tellingen voor effector-T-, B-, en NK-cellen, monocyten/macrofagen en neutrofielen.\nMaligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen\nIn de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controlepatiënten.\nEchter, het voorkomen hiervan was zeldzaam.\nVerder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.\nMet de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.\nEr zijn zeldzame postmarketing gevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld werden met adalimumab.\nDit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief ziektebeloop en is gewoonlijk fataal.\nEnkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens Humira-gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor de ziekte van Crohn gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine.\nHet risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die worden behandeld met Humira kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).\nEr hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met Humira werd voortgezet nadat er zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld.\nVoorzichtigheid is geboden bij de overweging om deze patiënten met Humira te behandelen (zie rubriek 4.8).\nAlle patiënten, maar in het bijzonder patiënten die in het verleden uitgebreid met immunosuppressiva zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en\n65 tijdens de behandeling met Humira te worden onderzocht op de aanwezigheid van niet-melanoom huidkanker.\nIn een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een ander anti-TNF middel, infliximab, werd geëvalueerd bij patiënten met matig-ernstig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten, meestal in de longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij controlepatiënten.\nAlle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken.\nDaarom moet voorzichtigheid betracht worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD patiënten, evenals aan patiënten met een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.\nHematologische reacties\nPancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF- antagonisten.\nHematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv. trombocytopenie, leukopenie) zijn in zeldzame gevallen gemeld in samenhang met Humira.\nPatiënten die Humira gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en symptomen ontwikkelen die duiden op bloed dyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid).\nStopzetten van het gebruik van Humira dient overwogen te worden bij patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen.\nVaccinaties\nVergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo.\nEr zijn geen gegevens bekend over de secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die Humira gebruiken.\nPatiënten die Humira gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met uitzondering van levende vaccins.\nHet wordt aanbevolen om patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis indien mogelijk vóór het starten met de behandeling met Humira alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde vaccinatierichtlijnen.\nCongestief hartfalen\nIn een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen.\nGevallen van verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met Humira behandelde patiënten.\nBij het gebruik van Humira bij patiënten met mild hartfalen (NYHA klasse I/II) is voorzichtigheid geboden.\nHumira is gecontraïndiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3).\nDe behandeling met Humira moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende symptomen van congestief hartfalen optreden.\nAuto-immuunprocessen\nDe behandeling met Humira kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen.\nDe invloed van langdurige behandeling met Humira op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is onbekend.\nAls een patiënt na behandeling met Humira symptomen ontwikkelt die wijzen op een lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Humira niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).\nGelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en anakinra\nIn klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen.\nGezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra,\n66 kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren.\nDaarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nGelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en abatacept\nGelijktijdige toediening van TNF-antagon isten en abatacept is in verband gebracht met een toegenomen risico van infecties, waaronder ernstige infecties, in vergelijking met TNF-antagonisten alleen, zonder toegenomen klinisch voordeel.\nDe combinatie van Humira met abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nChirurgische ingrepen\nEr is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures in patiënten die behandeld worden met Humira.\nEr dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt.\nEen patiënt die een operatie ondergaat terwijl hij of zij nog Humira gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte acties dienen ondernomen te worden.\nEr is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die Humira gebruiken en arthroplastie ondergaan.\nDunne darmobstructie\nGebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling noodzakelijk is.\nBeschikbare gegevens wijzen erop dat Humira vernauwingen niet verergert of veroorzaakt.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nHumira is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en artritis psoriatica die Humira als monotherapie gebruikten en bij patiënten die gelijktijdig methotrexaat gebruikten.\nDe aanmaak van antilichamen was lager wanneer Humira samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie.\nToediening van Humira zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).\nDe combinatie van Humira en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 â Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en anakinraâ).\nDe combinatie van Humira en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 â Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en abataceptâ).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Humira tijdens de zwangerschap.\nBij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit.\nEr zijn geen preklinische gegevens beschikbaar over de postnatale toxiciteit en invloed op de vruchtbaarheid van adalimumab (zie rubriek 5.3).\nDoordat adalimumab remmend werkt op TNFα, kan toediening van het middel tijdens de zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene.\nToediening van adalimumab tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen.\nVrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt sterk aanbevolen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling voort te zetten.\n67 Het is niet bekend of adalimumab na inname in de moedermelk wordt afgescheiden of systemisch wordt geresorbeerd.\nEchter, omdat humane immunoglobulinen worden uitgescheiden in de melk, mogen vrouwen gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling geen borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHumira kan een klein effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\nDuizeligheid (waaronder vertigo, stoornis van het gezichtsvermogen en vermoeidheid) kan optreden na toediening van Humira (zie rubriek 4.8).\n4.8 Bijwerkingen\nKlinisch onderzoek\nHumira is tot maximaal 60 maanden onderzocht bij 6.593 patiënten in gecontroleerde en open-label onderzoeken.\nBij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en met artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.\nDe gegevens in tabel 1 zijn gebaseerd op de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken waarbij 4.355 patiënten Humira kregen en 2.487 patiënten een placebo of active-comparator kregen tijdens de gecontroleerde periode.\nHet deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 4,5% voor de patiënten die Humira gebruikten en 4,5% voor met controle behandelde patiënten.\nBijwerkingen bij kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis\nIn het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.\nBijwerkingen die ten minste mogelijk een causaal verband vertoonden met adalimumab tijdens de belangrijkste onderzoeken, zowel klinisch als in het laboratorium, worden vermeld per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak > 1/10; vaak ⥠1/100 tot < 1/10; soms ⥠1/1.000 tot ⤠1/100 en zelden ⥠1/10.000 tot < 1/1.000) in Tabel 1 hieronder.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n68 Tabel 1 Bijwerkingen in klinische onderzoeken\nSysteem/orgaanklasse Onderzoeken\nFrequentie soms\nBijwerking verhoogd creatininefosfokinase in het bloed, verlengde geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd, aanwezigheid van autoantilichamen\nHartaandoeningen\nsoms\naritmieën, tachycardie\nzelden\nhartstilstand, kransslagaderinsufficiëntie, angina pectoris, pericardeffusie, congestief hartfalen, palpitaties\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nsoms\nneutropenie (waaronder agranulocytose), leukopenie, trombocytopenie, anemie, lymfadenopathie, leukocytose, lymfopenie\nzelden\npancytopenie, purpura die verband houdt met idiopathische trombocytopenie\nZenuwstelselaandoeningen\nvaak\nduizeligheid (waaronder vertigo), hoofdpijn, neurologische gewaarwordingsstoornissen (waaronder paresthesie)\nsoms\nsyncope, migraine, tremor, slaapstoornissen\nzelden\nmultipele sclerose, gelaatsparalyse\nOogaandoeningen\nsoms\nvisusstoornis, stoornissen van het gevoel van het oog, infectie, irritatie of ontsteking van het oog\nzelden\npanoftalmie, iritis, glaucoom\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nsoms\noorproblemen (waaronder pijn en zwelling)\nzelden\ngehoorverlies, tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nvaak\nhoest, nasofaryngeale pijn\nsoms\nastma, dyspneu, dysfonie, neusverstopping\nzelden\nlongoedeem, faryngeaal oedeem, pleurale effusie, pleuritis\nMaagdarmstelselaandoeningen\nvaak\ndiarree, buikpijn, stomatitis en mondulcera, misselijkheid\nsoms\nrectale bloeding, braken, dyspepsie, opgezette buik, verstopping\nzelden\npancreatitis, darmstenose, colitis, enteritis, oesofagitis, gastritis\nNier- en urinewegaandoeningen\nsoms\nhematurie, nierfunctiestoornissen, blaas- en urinebuissymptomen\nzelden\nproteïnurie, nierpijn\n69 Huid- en onderhuidaandoeningen\nvaak\nuitslag, pruritus\nsoms zelden\nurticaria, psoriasis, ecchymose en toegenomen blauwe plekken, purpura, dermatitis en eczeem, haaruitval erythema multiforme, panniculitis\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nvaak\nskeletspierpijn\nzelden\nrhabdomyolyse\nEndocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nzelden soms\nschildklieraandoening (waaronder struma) hypokaliëmie, toegenomen lipiden, verstoorde eetlust (waaronder anorexie), hyperurikemie\nzelden\nhypercalciëmie, hypocalciëmie\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nvaak\nlage luchtweginfecties (waaronder pneumonie, bronchitis), virale infecties (waaronder influenza, herpesinfecties), candidiasis, bacteriële infecties (waaronder urineweginfecties), bovenste luchtweginfectie\nsoms\nopportunistische infecties (waaronder tuberculose, histoplasmose), sepsis, abces, gewrichtsontsteking, huidinfectie (waaronder cellulitis en impetigo), oppervlakkige schimmelinfecties (waaronder huid, nagel en voet)\nzelden\nfasciitis necroticans, virale meningitis, diverticulitis, wondinfectie\nLetsels en intoxicaties Neoplasmata, benigne, maligne en ongespecificeerd (inclusief\nsoms soms\ntoevallige verwonding, verslechterde genezing benigne huidepitheeltumor\ncysten en poliepen)\nzelden\nlymfoom, orgaantumoren (waaronder borst-, ovarium- en testikeltumoren), maligne melanoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid\nBloedvataandoeningen\nsoms\nhypertensie, blozen, hematoom\nzelden\nbloedvatafsluiting, aortastenose, tromboflebitis, aneurysma aortae\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornisssen\nzeer vaak\ninjectieplaatsreactie (waaronder pijn, zwelling, roodheid of pruritus)\nvaak\npyrexie, vermoeidheid (waaronder asthenie en malaise)\nsoms\npijn op de borst, oedeem, griepachtige aandoening\nImmuunsysteemaandoeningen\nsoms\nsystemische lupus erythematodes, angio-oedeem, geneesmiddelovergevoeligheid\nzelden\nserumziekte, hooikoorts\nLever- en galaandoeningen\nvaak\nverhoogde leverenzymen\nzelden\nlevernecrose, hepatitis, leververvetting, cholelithiasis, verhoogd bilirubine in het bloed\n70 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nsoms\nstoornissen in de menstruatiecyclus en uteriene bloedingsstoornissen\nPsychische stoornissen\nsoms\nstemmingswisselingen, angst (waaronder nervositeit en agitatie)\nReacties op de injectieplaats\nIn de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken traden bij 15% van de met Humira behandelde patiënten reacties op de injectieplaats op (erytheem en/of jeuk, bloeding, pijn of zwelling), in vergelijking met 9% van de patiënten die placebo of actieve-control kregen.\nReacties op de injectieplaats noodzaakten doorgaans niet tot staken van het geneesmiddel.\nInfecties\nIn de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bedroeg het incidentiecijfer voor infectie 1,58 per patiëntjaar bij de met Humira behandelde patiënten en 1,42 per patiëntjaar bij de met placebo en actieve-control behandelde patiënten.\nDe infecties bestonden hoofdzakelijk uit nasofaryngitis, bovenste luchtweginfecties en sinusitis.\nDe meeste patiënten bleven op Humira na het verdwijnen van de infectie.\nDe incidentie van ernstige infecties bedroeg 0,04 per patiëntjaar bij met Humira behandelde patiënten en 0,03 per patiëntjaar bij met placebo en actieve-control behandelde patiënten.\nIn gecontroleerde en open label onderzoeken met Humira zijn ernstige infecties (waaronder fatale infecties, die zelden voorkwamen) gemeld, waaronder tuberculose (inclusief miliair en extrapulmonale locaties) en invasieve opportunistische infecties (o.a. gedissimineerde of extrapulmonaire histoplasmose, blastomycose, coccidioidomycose, pneumocystose, candidiasis, aspergillose en listeriose).\nDe meeste gevallen van tuberculose traden op in de eerste acht maanden na het starten van de therapie en kan duiden op een recidieve van een latente ziekte.\nMaligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen\nEr zijn geen maligniteiten waargenomen bij 171 patiënten met een blootstelling van 192,5 patiëntjaren tijdens een onderzoek met Humira bij juveniele idiopathische artritis patiënten.\nTijdens de gecontroleerde gedeelten van belangrijke Humira onderzoeken die tenminste 12 weken duurden bij patiënten met matig-ernstige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis, werden maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidkanker, geobserveerd met een incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van 5,9 (3,5; 9,9) per 1.000 patiëntjaren bij 3.853 met Humira behandelde patiënten versus een incidentie van 4,3 (1,8; 10,4) per 1.000 patiëntjaren bij 2.183 controlepatiënten (gemiddelde behandelingsduur was 5,5 maanden voor Humira en 3,9 maanden voor de controlepatiënten).\nDe incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van niet-melanoom huidcarcinomen was 8,8 (5,7; 13,5) per 1.000 patiëntjaren bij de met Humira behandelde patiënten en 2,6 (0,8; 8,0) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.\nVan deze huidcarcinomen, bedroeg de incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van plaveiselcelcarcinoom 2,5 (1,1; 5,6) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0 per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.\nDe incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van lymfomen bedroeg 0,8 (0,2; 3,3) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0,9 (0,1; 6,1) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.\nBij het combineren van de gecontroleerde gedeelten van deze onderzoeken en de lopende open label extensieonderzoeken met een gemiddelde duur van ongeveer 1,7 jaar waarin 6.539 patiënten geïncludeerd waren en meer dan 16.000 patiëntjaren van therapie, is het waargenomen aantal maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen ongeveer 10,1 per 1.000 patiëntjaren.\nDe geobserveerde incidentie van niet-melanoom huidcarcinomen bedraagt ongeveer 9,0 per 1.000 patiëntjaren en voor lymfomen ongeveer 1,1 per 1.000 patiëntjaren.\n71 Tijdens postmarketing ervaringen sinds januari 2003, voornamelijk bij patiënten met reumatoïde artritis, was de incidentie van maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen, ongeveer 1,7 per 1.000 patiëntjaren.\nDe gerapporteerde incidenties van niet-melanoom huidcarcinomen en lymfomen waren respectievelijk ongeveer 0,2 en 0,4 per 1.000 patiëntjaren (zie rubriek 4.4).\nZeldzame postmarketing gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met adalimumab (zie rubriek 4.4).\nAutoantilichamen\nOp verschillende tijdstippen tijdens de reumatoïde artritis onderzoeken I-V werden serummonsters van de patiënten getest op autoantilichamen.\nIn deze onderzoeken werden voor 11,9% van de met Humira behandelde patiënten en 8,1% van de met placebo en actieve-control behandelde patiënten die aan het begin van het onderzoek negatieve antinucleaire-antilichaamtiters hadden, positieve titers gemeld in week 24.\nTwee van de 3.441 met Humira behandelde patiënten in alle reumatoïde artritis en artritis psoriatica onderzoeken vertoonden klinische symptomen die wezen op recent opgetreden lupusachtig syndroom.\nDe patiënten vertoonden verbetering na het staken van de behandeling.\nEr waren geen patiënten bij wie lupus nefritis of symptomen van het centrale zenuwstelsel optraden.\nVerhoogde leverenzymen\nKlinische onderzoeken bij reumatoïde artritis:\nIn de gecontroleerde klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis (RA onderzoeken I-IV) waren verhogingen van ALT hetzelfde in patiënten behandeld met adalimumab of placebo.\nIn patiënten met vroege reumatoïde artritis (duur van de ziekte minder dan 3 jaar) (RA onderzoek V) waren verhogingen van ALT meer voorkomend in de combinatie arm (Humira/methotrexaat) dan in de methotrexaat monotherapie arm of de Humira monotherapie-arm.\nIn het JIA onderzoek waren de weinige transaminaseverhogingen klein en vergelijkbaar in de aan placebo en de aan adalimumab blootgestelde patiënten en kwamen het vaakst voor in combinatie met methotrexaat.\nArtritis psoriatica klinische onderzoeken: verhogingen van ALT kwamen meer voor bij patiënten met artritis psoriatica (PsA onderzoeken I-II) vergeleken met patiënten in de klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis.\nIn alle onderzoeken bij reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en artritis psoriatica waren patiënten met een verhoogd ALT klachtenvrij en in de meeste gevallen waren de verhogingen voorbijgaand en verdwenen na voortgezette therapie.\nKlinische onderzoeken bij de ziekte van Crohn: in gecontroleerde klinische onderzoeken waren verhogingen van ALT vergelijkbaar bij patiënten die adalimumab of placebo kregen.\nKlinische onderzoeken bij psoriasis: in gecontroleerde klinische onderzoeken bij psoriasis waren verhogingen van ALT vergelijkbaar bij patiënten die adalimumab of placebo kregen.\nAdditionele bijwerkingen uit postmarketing surveillance of fase IV klinische onderzoeken\nDe additionele bijwerkingen in tabel 2 zijn gemeld in post marketing surveillance of fase IV klinische onderzoeken:\n72 Tabel 2 Bijwerkingen in postmarketing surveillance en fase IV klinische onderzoeken\nSysteem/orgaanklassen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen\nBijwerking darmperforatie reactivatie van hepatitis B\nZenuwstelselaandoeningen\ndemyelinisatie (b.v. oogzenuwontsteking, Guillain-Barré-syndroom)\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\ninterstitiële longziekte, inclusief longfibrose\nHuid- en onderhuidaandoeningen\ncutaneuze vasculitis\nImmuunsysteemaandoeningen\nanafylaxie\nNeoplasmata, benigne, maligne en ongespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nhepatosplenisch T-cellymfoom\n4.9 Overdosering\nEr werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken.\nDe hoogste geëvalueerde dosering bestond uit verschillende intraveneuze doses van 10 mg/kg, hetgeen ongeveer overeenkomt met 15 maal de aanbevolen dosis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nSelectieve immunosuppressiva.\nATC-code:\nL04AB04\nWerkingsmechanisme\nAdalimumab bindt specifiek aan TNF en neutraliseert de biologische werking van TNF door de interactie van TNF met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren.\nAdalimumab moduleert ook de biologische respons die wordt geïnduceerd of gereguleerd door TNF, waaronder wijzigingen in de concentraties van adhesiemoleculen die verantwoordelijk zijn voor leukocytenmigratie (ELAM-1, VCAM-1 en ICAM-1 met een IC50 van 0,1-0,2 nM).\nFarmacodynamische effecten\nNa behandeling met Humira werd er een snelle daling ten opzichte van uitgangsniveau vastgesteld van de concentraties van de bij ontsteking optredende acutefase-eiwitten (C-reactief proteïne (CRP)) en de sedimentatiesnelheid van de erytrocyten (ESR: erythrocyte sedimentation rate) en serumcytokinen (IL- 6) bij patiënten met reumatoïde artritis.\nDe serumwaarden van matrixmetalloproteïnases (MMP-1 en MMP-3), die voor de remodellering van het weefsel zorgen wat leidt tot kraakbeendestructie, waren eveneens verlaagd na toediening van Humira.\nMet Humira behandelde patiënten vertonen gewoonlijk een verbetering van de hematologische tekenen van chronische ontsteking.\nEen snelle afname van de CRP spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn.\nEen snelle afname van de CRP spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis.\n73 Klinische onderzoeken\nReumatoïde artritis\nHumira is geëvalueerd bij meer dan 3.000 patiënten in alle klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis.\nSommige patiënten werden tot maximaal 60 maanden behandeld.\nDe werkzaamheid en veiligheid van Humira voor de behandeling van reumatoïde artritis werden beoordeeld in vijf gerandomiseerde, dubbelblinde en goedgecontroleerde onderzoeken.\nIn RA onderzoek I werden 271 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd die ⥠18 jaar oud waren, bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was en bij wie methotrexaat in wekelijkse doseringen van 12,5 tot 25 mg (10 mg indien intolerant voor methotrexaat) onvoldoende werkzaamheid vertoonde en bij wie de methotrexaatdosering constant bleef op wekelijks 10 tot 25 mg.\nEr werd gedurende 24 weken eenmaal per twee weken een dosis van 20, 40 of 80 mg Humira of placebo gegeven.\nIn RA onderzoek II werden 544 patiënten geëvalueerd met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis die ⥠18 jaar oud waren en bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was.\nDoses van 20 of 40 mg Humira werden gedurende 26 weken wekelijks, of eenmaal per twee weken, met de andere weken placebo, toegediend door subcutane injectie; placebo werd gedurende dezelfde periode wekelijks gegeven.\nEr waren geen andere antireumatische middelen toegelaten.\nIn RA onderzoek III werden 619 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd die ⥠18 jaar oud waren en die een ineffectieve respons hadden op doseringen van 12,5 tot 25 mg methotrexaat of intolerant waren voor wekelijks 10 mg methotrexaat.\nIn dit onderzoek waren er drie groepen.\nDe eerste kreeg gedurende 52 weken wekelijks placebo-injecties.\nDe tweede kreeg gedurende 52 weken wekelijks 20 mg Humira.\nDe derde groep kreeg eenmaal per twee weken 40 mg Humira en de andere weken placebo-injecties.\nDaarna werden de patiënten opgenomen in een open- label extensie fase waarin 40 mg Humira eenmaal per twee weken werd toegediend tot maximaal 60 maanden.\nIn RA onderzoek IV werd in de eerste plaats de veiligheid geëvalueerd bij 636 patiënten van ⥠18 jaar met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis.\nDe patiënten konden ofwel nog geen antireumatische middelen gebruikt hebben, ofwel op hun bestaande rheumaticum blijven op voorwaarde dat de behandeling gedurende minimaal 28 dagen stabiel bleef.\nDeze behandelingen omvatten methotrexaat, leflonumide, hydroxychloroquine, sulfasalazine en/of goudzouten.\nDe patiënten werden gerandomiseerd tussen eenmaal per twee weken 40 mg Humira of placebo gedurende een periode van 24 weken.\nRA onderzoek V evalueerde 799 methotrexaat-naïeve volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve kortbestaande reumatoïde artritis (gemiddelde ziekteduur minder dan 9 maanden).\nDeze studie evalueerde de doelmatigheid van Humira 40 mg eenmaal per twee weken/methotrexaat combinatie therapie, Humira 40 mg eenmaal per twee weken monotherapie en methotrexaat monotherapie bij vermindering van de tekenen en symptomen en progressie van gewrichtsschade bij reumatoïde artritis gedurende 104 weken.\nHet primaire eindpunt in de RA onderzoeken I, II en III en het secundaire eindpunt in RA onderzoek IV was het percentage patiënten dat in week 24 of 26 een ACR 20-respons vertoonde.\nHet primaire eindpunt in RA onderzoek V was het percentage patiënten dat in week 52 een ACR 50- respons vertoonde.\nRA onderzoeken III en V hadden als verdere primaire eindpunten op 52 weken vertraging van de progressie van de aandoening (als bepaald d.m.v. de resultaten van röntgenonderzoek).\nRA onderzoek III had tevens als primair eindpunt de wijzigingen in de kwaliteit van leven.\n74 ACR-respons\nHet percentage met Humira behandelde patiënten met een ACR-respons 20, 50 en 70 was in de RA onderzoeken I, II en III onderling consistent.\nTabel 3 vermeldt de resultaten voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg.\nTabel 3 ACR-responsen bij placebogecontroleerde onderzoeken (percentage patiënten)\nRespons\nRA onderzoek Ia * *\nRA onderzoek IIa * *\nRA onderzoek IIIa * *\nACR 20\nPlacebo / MTXc n=60\nHumirab / Placebo Humirab Placebo / MTXc n=110 n=113 MTXc n=63 n=200\nHumirab/ MTXc n=207\n6 maanden 12\n13,3% N.v.t.\n65,1% N.v.t.\n19,1% N.v.t.\n46,0% N.v.t.\n29,5% 24,0%\n63,3% 58,9%\nmaanden ACR 50\n6 maanden\n6,7%\n52,4%\n8,2%\n22,1%\n9,5%\n39,1%\n12\nN.v.t.\nN.v.t.\nN. v. t.\nN. v. t.\n9,5%\n41,5%\nmaanden ACR 70\n6 maanden\n3,3%\n23,8%\n1,8%\n12,4%\n2,5%\n20,8%\n12\nN.v.t.\nN.v.t.\nN. v. t.\nN. v. t.\n4,5%\n23,2%\nmaanden a RA onderzoek I op 24 weken, RA onderzoek II op 26 weken en RA onderzoek III op 24 en 52 weken b 40 mg Humira, eenmaal per twee weken toegediend c MTX = methotrexaat * * p < 0,01, Humira versus placebo\nIn RA onderzoeken I-IV vertoonden alle afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria (aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, beoordeling door arts en patiënt van de ziekteactiviteit en pijn, 'disability index' (HAQ) - scores en CRP (mg/dl)-waarden) een verbetering in week 24 of 26 in vergelijking met placebo.\nIn RA onderzoek III bleven deze verbeteringen gedurende 52 weken gehandhaafd.\nTevens bleven de ACR-responsen in de meerderheid van de patiënten die gevolgd zijn in de open-label extensie fase gehandhaafd tot week 104.\n114 van de 207 patiënten zetten de behandeling met Humira 40 mg eenmaal per twee weken gedurende 60 maanden voort.\nHiervan hadden 86, 72 en 41 patiënten een ACR-respons van respectievelijk 20/50/70 in maand 60.\nIn RA onderzoek IV was de ACR 20-respons van patiënten behandeld met Humira plus standaardbehandeling statistisch significant beter dan die van patiënten behandeld met placebo plus standaardbehandeling (p < 0,001).\nIn RA onderzoeken I-IV behaalden met Humira behandelde patiënten reeds een tot twee weken na het begin van de behandeling statistisch significante ACR 20- en 50-responsen in vergelijking met placebo.\nIn RA onderzoek V bij kort bestaande reumatoïde artritis patiënten die methotrexaat-naïeve waren, leidde de combinatie therapie van Humira met methotrexaat tot een sneller en significant hogere ACR respons dan met methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52 en de respons bleef behouden in week 104 (zie tabel 4).\n75 Tabel 4 ACR respons in RA onderzoek V (percentage patiënten)\nRespons ACR 20\nMTX n=257\nHumira n=274\nHumira/MTX n=268\np-waardea\np-waardeb\np-waardec\nweek 52 week 104\n62,6% 56,0%\n54,4% 49,3%\n72,8% 69,4%\n0,013 0,002\n< 0,001 < 0,001\n0,043 0,140\nACR 50\nweek 52 week 104\n45,9% 42,8%\n41,2% 36,9%\n61,6% 59,0%\n< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001\n0,317 0,162\nACR 70 a\nweek 52 week 104\n27,2% 28,4%\n25,9% 28,1%\n45,5% 46,6%\n< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001\n0,656 0,864\np-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test. b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Withney U test. c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.\nIn week 52 behaalde 42,9% van de patiënten die behandeld werden met Humira/methotrexaat combinatietherapie klinische remissie (DAS28 < 2,6) vergeleken met 20,6% van de patiënten behandeld met methotrexaat monotherapie en 23,4% van de patiënten behandeld met Humira monotherapie.\nDe combinatietherapie Humira/methotrexaat was klinisch en statistisch superieur aan de methotrexaat (p < 0,001) en Humira monotherapie (p < 0,001) wat betreft het behalen van lagere ziektestatus bij patiënten met een recent gediagnosticeerde matig tot ernstige reumatoïde artritis.\nDe responsen voor de twee monotherapie onderzoeken waren vergelijkbaar (p = 0,447).\nRadiografische respons\nIn RA onderzoek III, waarin de met Humira behandelde patiënten een gemiddelde duur van reumatoïde artritis hadden van ongeveer 11 jaar, werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als een verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (TSS) en de componenten daarvan, de erosiescore en gewrichtsruimte-vernauwingsscore (JSN).\nHumira/methotrexaat patiënten vertoonden minder radiografische progressie na 6 en 12 maanden dan patiënten die alleen methotrexaat kregen (zie tabel 5).\nData uit de open-label extensie fase geven aan dat de remming van de progressie van structurele schade in een subgroep van patiënten gedurende 60 maanden wordt gehandhaafd.\n113 van de 207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg Humira, werden na 5 jaar radiografisch geëvalueerd.\nVan deze patiënten vertoonden 66 geen progressie van structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de TSS van nul of minder.\n76 Tabel 5 Gemiddelde Radiografische Verandering Over 12 Maanden in RA onderzoek III\nPlacebo /\nHUMIRA/MTX\nPlacebo/MTX-\np-waarde\nMTXa\n40 mg elke 2\nHUMIRA/MTX (95%\nweken\nbetrouwbaarheidsintervalb)\nTotale Sharp Score Erosie score d\n2,7 1,6\n0,1 0,0\n2,6 (1,4, 3,8) 1,6 (0,9, 2,2)\n< <\n0,001c 0,001\nJSN score a methotrexaat b\n1,0\n0,1\n0,9 (0,3, 1,4)\n0,002\n95% confidentie interval voor de verschillen in verandering-scores tussen methotrexaat en Humira. c Gebaseerd op rank analyse d gewrichtsruimte-vernauwingsscore\nIn RA onderzoek V werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (zie tabel 6).\nTabel 6 Gemiddelde Radiografische Veranderingen in week 52 in RA onderzoek V\nMTX\nHumira\nHumira/MTX\nn=257 (95%\nn=274 (95%\nn=268 (95%\np-waardea\np-waardeb\np-waardec\nconfidence confidence interval) interval)\nconfidence interval)\nTotal Sharp Score\n5,7 (4,2-7,3)\n3,0 (1,7-4,3)\n1,3 (0,5-2,1)\n< 0,001\n0,0020\n< 0,001\nErosion score 3,7 (2,7-4,7) JSN score 2,0 (1,2-2,8) a\n1,7 (1,0-2,4) 0,8 (04,-1,2) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0)\n< 0,001 < 0,001\n0,0082 0,0037\n< 0,001 0,151\np-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test. b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test. c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.\nNa 52 weken en 104 weken behandeling was het percentage van patiënten zonder progressie (verandering vanaf uitgangsniveau in de aangepaste Totale Sharp Score ⤠0,5) significant hoger met Humira/methotrexaat combinatietherapie (63,8% en 61,2% respectievelijk) in vergelijking met methotrexaat monotherapie (37,4% en 33,5% respectievelijk, p < 0,001) en Humira monotherapie (50,7%, p < 0,002 en 44,5%, p < 0,001 respectievelijk).\nKwaliteit van leven en fysiek functioneren\nDe kwaliteit van leven met betrekking tot de gezondheid en fysiek functioneren werden beoordeeld met behulp van de â disability indexâ op het Health Assessment Questionnaire (HAQ) in de vier oorspronkelijke adequate en goedgecontroleerde onderzoeken en deze vormde een vooraf vastgelegd primair eindpunt op week 52 in RA onderzoek III.\nAlle Humira-doses/schemaâ s in alle vier de onderzoeken vertoonden statistisch significant grotere verbeteringen in de HAQ-â disability indexâ vanaf uitgangsniveau tot Maand 6 vergeleken met placebo en in RA onderzoek III werd hetzelfde vastgesteld op Week 52.\nDe resultaten van de Short Form Health Survey (SF 36) voor alle Humira- doses/schemaâ s in alle vier de onderzoeken ondersteunen deze bevindingen, met statistisch significante â physical component summaryâ (PCS) - scores, evenals statistisch significante â pain and vitality domainâ -scores voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg.\nEr werd een statistisch significante afname vastgesteld van vermoeidheid als gemeten door middel van de â functional assessment of chronic illness therapyâ (FACIT) - scores in alle drie onderzoeken waarin de vermoeidheid werd beoordeeld (RA onderzoeken I, III, IV).\n77 In RA onderzoek III bleef de verbetering in fysieke functie gehandhaafd gedurende 260 weken (60 maanden) open-label behandeling.\nDe verbetering van de kwaliteit van leven werd gemeten tot week 156 (36 maanden) en de verbetering werd gehandhaafd gedurende die periode.\nIn RA onderzoek V toonde de verbetering in de HAQ disability index en het fysieke gedeelte van de SF 36 een grotere verbetering (p < 0,001) voor Humira/methotrexaat combinatietherapie versus methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52, die behouden werd tot week 104.\nPolyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA)\nDe veiligheid en werkzaamheid van Humira werden vastgesteld in een multi-centrum, gerandomiseerd, dubbelblind parallelgroeponderzoek waaraan 171 kinderen (van 4-17 jaar) met polyarticulaire JIA deelnamen.\nIn de open-label inleidingsfase (OL LI) werden patiënten in twee groepen verdeeld, MTX (methotrexaat)-behandeld of niet-MTX-behandeld.\nPatiënten in het niet-MTX deel waren ofwel naïef voor MTX, of MTX was tenminste twee weken voor toediening van onderzoeksmedicatie gediscontinueerd.\nDe doseringen NSAIDâ s en/of prednison (⤠0,2 mg / kg/dag of maximaal 10 mg/dag) die patiënten kregen bleven gelijk.\nIn de OL LI fase kregen alle patiënten gedurende 16 weken eenmaal per twee weken 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg Humira.\nDe verdeling van patiënten naar leeftijd en minimale, mediane en maximale dosering tijdens de OL LI fase worden weergegeven in tabel 7.\nTabel 7 Verdeling van patiënten naar leeftijd en tijdens de OL LI fase ontvangen dosering adalimumab\nLeeftijdsgroep\nAantal patiënten in de uitgangssituatie n (%)\nMinimale, mediane en maximale dosering\n4 tot en met 7 jaar 8 tot en met 12 jaar 13 tot en met 17 jaar\n31 (18,1) 71 (41,5) 69 (40,4)\n10, 20 en 25 mg 20, 25 en 40 mg 25, 40 en 40 mg\nPatiënten met een kinder-ACR 30 respons in week 16 kwamen in aanmerking voor randomisatie in de dubbelblinde (DB) fase en kregen daarna gedurende 32 weken of tot opvlamming van de ziekte eenmaal per twee weken ofwel Humira 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg ofwel placebo.\nCriteria voor opvlamming van de ziekte waren gedefinieerd als verslechtering van ⥠30% ten opzichte van de uitgangssituatie van ⥠3 van de 6 ACR kerncriteria voor kinderen, ⥠2 actieve gewrichten en verbetering van > 30% van niet meer dan 1 van de 6 criteria.\nNa 32 weken of bij opvlamming, kwamen patiënten in aanmerking om te worden geïncludeerd in de open-label extensiefase.\n78 Tabel 8 ACR kinderrespons in de JIA studie\nGroep Fase\nMTX\nZonder MTX\nOL-LI\n16 weken\nACR 30 kinderrespons (n/N)\n94,1%\n(80/85)\n74,4% (64/86)\nDubbelblind\nHumira (n = 38)\nPlacebo (n = 37)\nHumira (n = 30)\nPlacebo (n = 28)\nOpvlammingen aan het einde van de 32 wekena (n/N)\n36,8% (14/38)\n64,9% (24/37)b\n43,3% (13/30)\n71,4% (20/28)c\na\nMediane tijd tot opvlamming\n> 32 weken\n20 weken > 32 weken\n14 weken\nKinder-ACR 30/50/70 responsen waren in week 48 significant hoger dan bij met placebo behandelde patiënten b p = 0,015 c p = 0,031\nOnder degenen die een respons hadden in week 16 (n=144), bleven de kinder-ACR 30/50/70/90 responsen tot twee jaar behouden in de open-label extensiefase bij patiënten die Humira kregen gedurende het onderzoek.\nIn het algemeen was de respons beter en ontwikkelden minder patiënten antilichamen bij behandeling met de combinatie van Humira en MTX in vergelijking met alleen Humira.\nOp basis van deze resultaten, wordt aanbevolen om Humira in combinatie met MTX te gebruiken en als monotherapie bij patiënten voor wie MTX gebruik ongewenst is (zie rubriek 4.2).\nArtritis psoriatica\nHumira, 40 mg eenmaal per twee weken, werd onderzocht bij patiënten met matig tot ernstig actieve artritis psoriatica in twee placebogecontroleerde onderzoeken, PsA onderzoeken I en II.\nIn PsA onderzoek I werden gedurende 24 weken 313 volwassen patiënten behandeld die een onvoldoende respons op NSAID therapie hadden en van welke groep ongeveer 50% methotrexaat gebruikten.\nIn PsA onderzoek II, met een duur van 12 weken, werden 100 patiënten behandeld die een onvoldoende respons hadden op DMARD therapie.\nNa beëindiging van beide onderzoeken werden 383 patiënten geïncludeerd in een open-label extensieonderzoek waarin eenmaal per twee weken 40 mg Humira werd toegediend.\nEr is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van Humira bij patiënten met ankylosis spondilitis- achtige artritis psoriatica door het geringe aantal patiënten dat onderzocht is.\n79 Tabel 9 ACR respons in placebogecontroleerde onderzoeken bij artritis psoriatica (percentage patiënten)\nPsA onderzoek I\nPsA onderzoek II\nResponse ACR 20\nPlacebo N=162\nHumira N=151\nPlacebo/Humira N=49\nHumira N=51\nWeek 12 Week 24 ACR 50\n14% 15%\n58% * * * 57% * * *\n16% Nvt\n39% * Nvt\nWeek 12 Week 24 ACR 70\n4% 6%\n36% * * * 39% * * *\n2% Nvt\n25% * * * Nvt\nWeek 12 Week 24\n1% 1%\n20% * * * 23% * * *\n0% Nvt\n14% * Nvt\n* ** p < 0,001 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo * p < 0,05 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo Nvt:\nNiet van toepassing\nACR responses in PsA onderzoek I waren vergelijkbaar, met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.\nACR responses werden behouden in het open-label extensieonderzoek tot 136 weken.\nRadiografische veranderingen werden beoordeeld in de onderzoeken bij artritis psoriatica.\nRöntgenfotoâ s van handen, polsen en voeten werden gemaakt in de uitgangssituatie en in week 24 gedurende de dubbelblinde periode toen de patiënten Humira of placebo kregen en in week 48 toen alle patiënten open-label Humira kregen.\nEr werd gebruik gemaakt van een gemodificeerde Total Sharp Score (mTSS), waarbij de distale interphalyngeale gewrichten werden meegenomen (d.w.z. niet precies dezelfde als de TSS die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis).\nBehandeling met Humira remde de progressie van perifere gewrichtsschade in vergelijking met placebobehandeling, gemeten als verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in de mTSS (gemiddelde ± standaarddeviatie) 0,8 ± 2,5 in de placebogroep (in week 24) in vergelijking met 0,0 ± 1,9 (p < 0,001) in de Humiragroep (in week 48).\nBij patiënten die behandeld werden met Humira en die geen radiografische progressie ten opzichte van de uitgangssituatie hadden in week 48 (n=102), had 84% in de periode tot en met 144 weken behandeling nog steeds geen radiografische progressie.\nBij met Humira behandelde patiënten werd in week 24 statistisch significante verbetering in lichamelijk functioneren geconstateerd in vergelijking met placebo zoals beoordeeld d.m.v.\nHAQ en Short Form Health Survey (SF 36).\nHet verbeterde lichamelijk functioneren hield aan gedurende het open-label extensieonderzoek tot en met week 136.\nSpondylitis ankylopoetica\nHumira, 40 mg eenmaal per twee weken werd onderzocht bij 393 patiënten met spondylitis ankylopoetica die onvoldoende reageerden op conventionele therapie, in twee gerandomiseerde, 24 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (de gemiddelde basisscore van de activiteit van de ziekte [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6,3 in alle groepen).\nNegenenzeventig (20,1%) patiënten werden gelijktijdig behandeld met antireumatica die de ziekte beïnvloeden, en 37 (9,4%) patiënten met glucocorticoïden.\nDe blinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin de patiënten Humira 40 mg eenmaal in de twee weken subcutaan kregen toegediend voor nog eens 28 weken.\nPersonen (n=215, 54,7%) die ASAS 20 niet binnen 12, 16 of 20 weken bereikten, kregen kortdurend open-label adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken subcutaan en werden verder behandeld als non-responders in de dubbelblinde statistische analyses.\n80 In het grotere AS onderzoek I met 315 patiënten, toonden de resultaten statistisch significante verbetering van de tekenen en symptomen van spondylitis ankylopoetica bij patiënten die met Humira werden behandeld in vergelijking tot placebo.\nEen eerste significante reactie werd in Week 2 waargenomen en hield gedurende 24 weken aan (tabel 10).\nTabel 10 Effectiviteitsrespons in placebogecontroleerd AS onderzoek â Onderzoek I Vermindering van tekenen en symptomen\nRespons ASASa 20\nPlacebo N = 107\nHumira N = 208\nWeek 2 Week 12 Week 24 ASAS 50\n16% 21% 19%\n42% * * * 58% * * * 51% * * *\nWeek 2 Week 12 Week 24 ASAS 70\n3% 10% 11%\n16% * * * 38% * * * 35% * * *\nWeek 2 Week 12 Week 24\n0% 5% 8%\n7% * * 23% * * * 24% * * *\nBASDAIb 50\nWeek 2 Week 12 Week 24\n4% 16% 15%\n20% * * * 45% * * * 42% * * *\n***, * * Statistisch significant bij p < 0,001, < 0,01 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo in week 2, 12 en 24 a Onderzoek naar Spondylitis Ankylopoetica (ASsessments in Ankylosing Spondylitis) b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index\nMet Humira behandelde patiënten hadden een significante verbetering in week 12 die tot in week 24 aanhield in zowel de SF36 als de Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).\nVergelijkbare trends (niet alle statistisch significant) werden waargenomen in het kleinere gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde AS onderzoek II bij 82 volwassen patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.\nDe ziekte van Crohn\nDe veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld bij meer dan 1.400 patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (â Crohnâ s Disease Activity Indexâ (CDAI) ⥠220 en ⤠450) in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken.\nBij 478 van de geïncludeerde patiënten (32%) werd de ziekte als ernstig geclassificeerd (CDAI score > 300 en gelijktijdige corticosteroïden en/of immunosuppresiva) die correspondeert met de populatie zoals gedefinieerd in de indicatie (zie rubriek 4.1).\nGelijktijdige vaste doses aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen waren toegestaan en 79% van de patiënten bleef tenminste één van deze geneesmiddelen krijgen.\nInductie van klinische remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) werd geëvalueerd in twee onderzoeken, CD onderzoek I (CLASSIC I) en CD onderzoek II (GAIN).\nIn CD onderzoek I werden 299 TNF antagonist naïeve patiënten gerandomiseerd naar één van vier behandelgroepen; placebo in weken 0 en 2, 160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2, 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2 en 40 mg in week 0 en 20 mg in week 2.\nIn CD onderzoek IIwerden 325 patiënten die geen respons meer hadden\n81 op of intolerant waren voor infliximab gerandomiseerd naar behandeling met ofwel 160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2 ofwel placebo in weken 0 en 2.\nDe primaire non-responders werden uitgesloten van de onderzoeken en daarom werden deze patiënten niet verder geëvalueerd.\nHandhaving van klinische remissie werd geëvalueerd in CD onderzoek III (CHARM).\nIn CD onderzoek IIIontvingen 854 patiënten 80 mg open-label in week 0 en 40 mg in week 2.\nIn week 4 werden patiënten gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per twee weken, 40 mg per week of placebo met een totale studieduur van 56 weken.\nPatiënten met een klinische respons (verlaging van CDAI ⥠70) in week 4 werden gestratificeerd en apart geanalyseerd van degenen zonder klinische respons in week 4.\nGeleidelijk afbouwen van corticosteroïden was toegestaan na week 8.\nCD onderzoek I en CD onderzoek II inductie van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 11.\nTabel 11 Inductie van klinische remissie en respons (percentage patiënten)\nWeek 4\nCD onderzoek I:\nInfliximab naïeve patiënten Placebo Humira Humira N=74 80/40 mg 160/80 m N = 75 g N=76\nCD onderzoek II:\nInfliximab ervaren patiënten Placebo Humira N=166 160/80 mg N=159\nKlinische remissie\n12% 24% 36% * * *\n7% 21% *\nKlinische respons\n24% 37% 49%\n25% 38% * *\nAlle p-waarden zijn paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira en placebo * p < 0,001 * * p < 0,01\nVergelijkbare remissiepercentages werden waargenomen voor het 160/80 mg en het 80/40 mg inductieschema in week 8 en bijwerkingen werden vaker waargenomen in de 160/80 mg groep.\nIn CD onderzoek III, had 58% (499/854) van de patiënten een klinische respons in week 4 en werd geanalyseerd in de primaire analyse.\nVan degenen die in week 4 een klinische respons hadden, was 48% eerder blootgesteld aan andere anti-TNF therapie.\nHandhaving van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 12.\nKlinische remissieresultaten bleven relatief constant onafhankelijk van eerdere blootstelling aan TNF-antagonisten.\n82 Tabel 12 Handhaving van klinische remissie en respons (percentage patiënten)\nPlacebo\n40 mg\n40 mg Humira\nHumira\niedere week\neenmaal per twee weken Week 26 Klinische remissie Klinische respons (CR-100)\nN=170 17% 27%\nN=172 40% * 52% *\nN=157 47% * 52% *\npatiënten met steroïdvrije remissie voor > =90 dagena\n3% (2/66)\n19% (11/58) * *\n15% (11/74) * *\nWeek\n56\nN=170\nN=172\nN=157\nKlinische remissie Klinische respons (CR-100)\n12% 17%\n36% * 41% *\n41%* 48% *\npatiënten met steroïdvrije remissie voor > =90 dagena\n5% (3/66)\n29% (17/58) *\n20% (15/74) * *\n* p < 0,001 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira ten opzichte van placebo * * p < 0,02 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira ten opzichte van placebo a Van degenen die in de uitgangssituatie corticosteroïden kregen\nOnder patiënten die geen respons hadden in week 4, had 43% van de patiënten op de onderhoudsdosering Humira een respons in week 12 in vergelijking met 30% van de patiënten op de onderhoudsdosering placebo.\nDeze resultaten wijzen erop dat sommige patiënten die in week 4 nog geen respons hebben gehad baat kunnen hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12.\nBehandeling voortgezet tot na 12 weken resulteerde niet in significant meer responsen (zie rubriek 4.2)\nKwaliteit van leven\nIn CD onderzoek I en CD onderzoek II werd in week 4 een statistisch significante verbetering bereikt in de totale score van de ziektespecifieke â inflammatory bowel disease questionnaireâ (IBDQ) bij patiënten die gerandomiseerd waren naar Humira 80/40 mg en 160/80 mg in vergelijking met placebo.\nDeze verbetering werd ook in weken 26 en 56 van CD onderzoek III gezien bij de adalimumab behandelingsgroepen in vergelijking met de placebogroep.\nPsoriasis\nDe veiligheid en werkzaamheid van Humira werden in gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken bestudeerd bij volwassen patiënten met chronische plaque psoriasis (⥠10% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) en Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ⥠12 of ⥠10) die in aanmerking kwamen voor systemische therapie of lichttherapie.\n73% van de patiënten die waren geïncludeerd in Psoriasisonderzoeken I en II waren eerder behandeld met systemische therapie of lichttherapie.\nIn Psoriasisonderzoek I (REVEAL) werden 1.212 patiënten onderzocht binnen drie behandelperioden.\nIn behandelperiode A kregen patiënten placebo of Humira in een aanvangsdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering.\nNa 16 weken behandeling gingen patiënten die tenminste een PASI 75 respons hadden bereikt (verbetering PASI- score van tenminste 75% ten opzichte van aanvang van het onderzoek), behandelperiode B in en kregen eenmaal per twee weken 40 mg Humira (open-label).\nPatiënten die in week 33 nog steeds ⥠PASI 75 respons hadden en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar actieve behandeling in behandelperiode A, werden opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode C naar ofwel 40 mg Humira eenmaal per twee weken ofwel placebo voor nog eens 19 weken.\nIn alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI-score 18,9 en de Physicianâ s Global Assessment 83 (PGA) score varieerde bij aanvang van het onderzoek van â matigâ (53% van de geïncludeerde proefpersonen) tot â ernstigâ (41%) tot â zeer ernstigâ (6%).\nIn Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) werden de werkzaamheid en veiligheid van Humira versus methotrexaat (MTX) en placebo vergeleken bij 271 patiënten.\nPatiënten kregen gedurende 16 weken ofwel placebo, een aanvangsdosis van 7,5 mg MTX en daarna dosisverhogingen totaan week 12, met een maximale dosis van 25 mg ofwel een aanvangsdosis van 80 mg Humira gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar van vergelijking van Humira met MTX na meer dan 16 weken behandeling.\nPatiënten die MTX kregen en een ⥠PASI 50 respons bereikt hadden in week 8 en/of 12 kregen geen verdere dosisverhogingen.\nIn alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI- score 19,7 en de PGA-score varieerde van â lichtâ (< 1%) tot â matigâ (48%) tot â ernstigâ (46%) tot â zeer ernstigâ (6%).\nEen primair eindpunt in Psoriasisonderzoeken I en II was het percentage patiënten dat in week 16 een PASI 75 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek had bereikt (zie tabellen 13 en 14).\nTabel 13 Psoriasisonderzoek I (REVEAL) Resultaten werkzaamheid na 16 weken\nPlacebo N=398 n (%)\nHumira 40 mg\neenmaal per twee weken N=814 n (%)\n⥠PASI 75a PASI 100 PGA:\nSchoon/minimaal a\n26 (6,5) 3 (0,8) 17 (4,3)\n578 (70,9)b 163 (20,0)b 506 (62,2)b\nHet percentage patiënten dat PASI 75 respons bereikte werd bij de berekening naar het midden afgerond b p < 0,001, Humira versus placebo\nTabel 14 Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) Resultaten werkzaamheid na 16 weken\nPlacebo N=53 n (%)\nMTX N=110 n (%)\nHumira 40 mg eenmaal per twee weken N=108 n (%)\n⥠PASI 75 PASI 100 PGA:\nSchoon/minimaal a p < 0,001 Humira versus placebo b\n10 (18,9) 1 (1,9) 6 (11,3)\n39 (35,5) 8 (7,3) 33 (30,0)\n86 (79,6) a, b 18 (16,7) c, d 79 (73,1) a, b\np < 0,001 Humira versus methotrexaat c p < 0,01 Humira versus placebo d p < 0,05 Humira versus methotrexaat\nIn Psoriasisonderzoek I vertoonde 28% van de PASI 75 responders die in week 33 opnieuw gerandomiseerd werden naar placebo in vergelijking met 5% van de PASI 75 responders die in week 33 Humira bleven krijgen (p < 0,001) â verlies van adequate responsâ (PASI-score na week 33 en in of voor week 52 die resulteerde in een < PASI 50 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek met minimaal 6 punten toename in PASI-score in vergelijking met week 33).\nVan de patiënten die adequate respons verloren nadat ze opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo en die vervolgens geïncludeerd werden in de open-label extensiestudie, behaalde 38% (25/66) en 55% (36/66) opnieuw PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken van hervatte behandeling.\n84 In week 16 werden significante verbeteringen aangetoond in de DLQI (Dermatology Life Quality Index) ten opzichte van aanvang van het onderzoek in vergelijking met placebo (Onderzoeken I en II) en MTX (Onderzoek II).\nIn Onderzoek I waren de verbeteringen in de lichamelijke en psychische samenvattingsscores van de SF-36 ook significant in vergelijking met placebo.\nIn een open-label extensiestudie behaalde 59/243 (24,3%) van de patiënten die vanwege een PASI respons van minder dan 50 een dosisverhoging hadden gehad van 40 mg eenmaal per twee weken naar wekelijks 40 mg, bij evaluatie 12 weken na de dosisverhoging opnieuw een PASI 75 respons.\nImmunogeniciteit\nVorming van anti-adalimumab antilichamen is geassocieerd met een verhoogde klaring en een verminderde werkzaamheid van adalimumab.\nEr is geen duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid van anti-adalimumab antilichamen en het optreden van bijwerkingen.\nPatiënten in RA onderzoeken I, II en III werden gedurende de periode van 6 tot 12 maanden herhaaldelijk getest op anti-adalimumab antilichamen.\nIn de belangrijkste onderzoeken werden anti- adalimumab antilichamen gevonden bij 58/1053 (5,5%) van de met adalimumab behandelde patiënten, vergeleken met 2/370 (0,5%) bij placebopatiënten.\nBij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen, bedroeg de incidentie 12,4%, vergeleken met 0,6% wanneer adalimumab werd gebruikt als toevoeging aan methotrexaat.\nBij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, werden antilichamen tegen adalimumab gevonden bij 27/171 patiënten (15,8%) die behandeld waren met adalimumab.\nBij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen was de incidentie 22/86 (25,6%) in vergelijking met 5/85 (5,9%) wanneer adalimumab tegelijk met methotrexaat werd gebruikt.\nBij patiënten met artritis psoriatica, werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 38/376 proefpersonen (10%) die met adalimumab behandeld waren.\nBij patiënten die daarbij geen methotrexaat kregen was de incidentie 13,5% (24/178 proefpersonen), in vergelijking met 7% (14 van de 198 proefpersonen) wanneer adalimumab werd gebruikt als toevoeging aan methotrexaat.\nBij patiënten met spondylitis ankylopoetica werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 17/204 proefpersonen (8,3%) die behandeld werden met adalimumab.\nBij patiënten die daarbij geen methotrexaat kregen was de incidentie 16/185 (8,6%), in vergelijking met 1/19 (5,3%) wanneer adalimumab gebruikt werd als toevoeging aan methotrexaat.\nBij patiënten met de ziekte van Crohn werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 7/269 proefpersonen (2,6%) die werden behandeld met adalimumab.\nBij patiënten met psoriasis werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 77/920 (8,4%) van de proefpersonen die behandeld waren met adalimumab monotherapie.\nOmdat immunogeniciteitsanalyses productspecifiek zijn, is een vergelijking van de antilichaampercentages met die van andere producten niet van toepassing.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa subcutane toediening van een enkele dosis van 40 mg verliep de resorptie en distributie van adalimumab langzaam, en werden piekconcentraties in serum ongeveer 5 dagen na toediening bereikt.\nDe gemiddelde geschatte absolute biologische beschikbaarheid van adalimumab na een enkele subcutane dosis van 40 mg in deze drie onderzoeken bedroeg 64%.\nNa een enkele intraveneuze dosis van 0,25 tot 10 mg/kg waren de concentraties dosisafhankelijk.\nNa doseringen van 0,5 mg/kg (~40 mg), varieerde de klaring van 11 tot 15 ml/uur, het verdelingsvolume (Vss) varieerde van 5 tot 6 liter en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg circa twee weken.\nDe adalimumab- concentraties in het synoviavocht van verschillende patiënten met reumatoïde artritis varieerden van 31 tot 96% van die in serum.\n85 Na subcutane toediening van 40 mg Humira eenmaal per twee weken bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis (RA) waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties respectievelijk circa 5 µg/ml (zonder gelijktijdig methotrexaat) en 8 tot 9 µg/ml (met gelijktijdig methotrexaat).\nDe dalwaarden voor adalimumab in serum in een steady-state-toestand namen na subcutane toediening van 20, 40 en 80 mg eenmaal per twee weken en wekelijks bij benadering evenredig met de dosering toe.\nNa subcutane toediening van 24 mg/m2 (tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) was de gemiddelde steady-state (waarden gemeten van week 20 tot week 48) dalconcentratie van adalimumab in serum 5,6 ± 5,6 μ g/ml (102% CV) voor Humira monotherapie en 10,9 ± 5,2 μ g/ml (47,7% CV) voor gebruik in combinatie met methotrexaat.\nBij patiënten met de ziekte van Crohn worden bij de oplaaddosis van 80 mg Humira in week 0 gevolgd door 40 mg Humira in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van ongeveer 5,5 µg/ml gedurende de periode van inductie.\nBij een oplaaddosis van 160 mg Humira in week 0 gevolgd door 80 mg Humira in week 2 worden dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van ongeveer 12 µg/ml gedurende de inductieperiode.\nGemiddelde steady-state dalconcentraties van ongeveer 7 µg/ml werden waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg Humira kregen.\nBij patiënten met psoriasis was de gemiddelde steady-state dalconcentratie 5 μ g/ml gedurende behandeling met monotherapie adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken.\nPopulatie-farmacokinetische analyses met gegevens van meer dan 1.300 RA patiënten gaven een trend te zien in de richting van verhoogde schijnbare klaring van adalimumab bij toenemend lichaamsgewicht.\nNa correctie voor gewichtsverschillen, leken geslacht en leeftijd een minimaal effect te hebben op de adalimimab-klaring.\nEr zijn lagere serumconcentraties vrij adalimumab (niet gebonden aan anti-adalimumab antilichamen, AAA) waargenomen bij patiënten met meetbare AAAâ s.\nHumira is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens tonen geen speciale risico's aan voor mensen, uitgaande van onderzoek van de toxiciteit bij enkele dosering, de toxiciteit bij herhaalde dosering en de genotoxiciteit.\nEr is een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit voor de embryofoetale ontwikkeling/perinatale ontwikkeling bij Cynomologus-apen met 0, 30 en 100 mg/kg (9-17 apen/groep), waarbij geen aanwijzing werd gevonden voor schade aan de foetussen als gevolg van adalimumab.\nEr werden noch carcinogeniciteitsonderzoeken noch een standaardbeoordeling van de vruchtbaarheid en de postnatale toxiciteit uitgevoerd met adalimumab, omwille van het ontbreken van gepaste modellen voor een antilichaam met beperkte kruisreactiviteit met knaagdier-TNF en vanwege de vorming van neutraliserende antilichamen bij knaagdieren.\n86 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMannitol Citroenzuurmonohydraat Natriumcitraat Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat Dinatriumfosfaatdihydraat Natriumchloride Polysorbaat 80 Natriumhydroxide Water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nGezien er geen verenigbaarheidsonderzoeken zijn uitgevoerd, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.\n6.3 Houdbaarheid\n24 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe spuit bewaren in de buitenverpakking.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit (type I glas) met naaldhuls voor eenmalig gebruik voor gebruik door ziekenhuis of zorgverlener.\nVerpakking van:\n1 voorgevulde spuit met naaldhuls (0,8 ml steriele oplossing) in een blister en 1 alcoholdoekje.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHumira 40 mg oplossing voor injectie bevat geen conserveermiddelen; daarom dient al het ongebruikte product of overtollig materiaalte worden vernietigd overeenkomstig de plaatselijke voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Ltd.\nQueenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/256/006\n87 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n8 september 2003\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/JJJJ}\n88 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke voorgevulde pen van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab.\nAdalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat tot expressie wordt gebracht in Chinese Hamster Ovariumcellen.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHeldere oplossing voor injectie in voorgevulde pen.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nReumatoïde artritis\nHumira is in combinatie met methotrexaat bestemd voor:\nï§ de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis wanneer de respons op antireumatische geneesmiddelen, waaronder methotrexaat, ontoereikend is gebleken. ï§ de behandeling van volwassen patiënten met ernstige en progressieve reumatoïde artritis die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.\nHumira kan gegeven worden als monotherapie in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is.\nHet is aangetoond dat Humira de progressie van gewrichtsschade remt, wat gemeten is door middel van röntgenonderzoek, en de fysieke functie verbetert wanneer het gegeven wordt in combinatie met methotrexaat.\nPolyarticulaire juveniele idiopathische artritis\nHumira is in combinatie met methotrexaat bestemd voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idopathische artritis, bij adolescenten in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op één of meerdere antireumatische middelen.\nHumira kan als monotherapie worden gebruikt in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is (zie rubriek 5.1).\nArtritis psoriatica\nHumira is bestemd voor de behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassen patiënten wanneer de respons op eerdere therapie met antireumatische geneesmiddelen ontoereikend is gebleken.\nHet is aangetoond dat Humira de progressie van perifere gewrichtsschade remt zoals gemeten door middel van röntgenonderzoek bij patiënten met het polyarticulaire symmetrische subtype van de aandoening (zie rubriek 5.1) en dat Humira het lichamelijk functioneren verbetert.\n89 Spondylitis ankylopoetica\nHumira is bestemd voor de behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen die onvoldoende gereageerd hebben op conventionele therapie.\nDe ziekte van Crohn\nHumira is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve ziekte van Crohn, bij patiënten die niet gereageerd hebben op een volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd en/of een immunosuppressivum; of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra- indicatie bestaat.\nVoor inductiebehandeling zou Humira in combinatie met corticosteroïden gegeven moeten worden.\nHumira kan als monotherapie worden gegeven indien corticosteroïden niet worden verdragen of wanneer doorgaan met de behandeling met corticosteroïden niet aan de orde is (zie rubriek 4.2).\nPsoriasis\nHumira is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij volwassen patiënten met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder ciclosporine, methotrexaat of PUVA.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe Humirabehandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn of psoriasis.\nPatiënten die behandeld worden met Humira dient een speciale Humira patiëntenkaart gegeven te worden.\nNa de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Humira injecteren als hun arts beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.\nGedurende de behandeling met Humira moeten andere gelijktijdige behandelingen (bijv. corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen) worden geoptimaliseerd.\nOnderbreking van de toediening\nBeschikbare gegevens suggereren dat het opnieuw starten met Humira na stopzetting voor 70 dagen of langer, resulteerde in een even grote klinische respons en vergelijkbaar veiligheidsprofiel als voor de onderbreking.\nVolwassenen\nReumatoïde artritis\nDe aanbevolen dosis Humira voor volwassen patiënten met reumatoïde artritis is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.\nMethotrexaat wordt voortgezet tijdens de behandeling met Humira.\nGlucocorticoïden, salicylaten, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen of analgetica kunnen gedurende de behandeling met Humira worden gecontinueerd.\nAangaande de combinatie met andere antireumatische geneesmiddelen anders dan methotrexaat zie rubrieken 4.4 en 5.1.\nBij gebruik als monotherapie, kunnen patiënten die een afname in hun respons hebben baat hebben bij een verhoging van de dosering adalimumab tot 40 mg per week.\n90 Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica\nDe aanbevolen dosis Humira voor patiënten met artritis psoriatica of spondylitis ankylopoetica is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.\nBeschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken van therapie bereikt wordt voor alle van de bovengenoemde indicaties.\nHet vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het geneesmiddel, dient zorgvuldig overwogen te worden.\nDe ziekte van Crohn\nHet aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met ernstige ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg in week 2.\nIndien er een snellere respons op de therapie nodig is, kan het schema 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als vier injecties op één dag of als twee injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), 80 mg in week 2 worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het risico van bijwerkingen hoger is gedurende de inductie.\nNa de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie.\nEventueel mag, indien een patiënt gestopt is met Humira en symptomen van de ziekte terugkeren, Humira opnieuw worden toegediend.\nEr is weinig ervaring met opnieuw toedienen na meer dan 8 weken sinds de vorige dosis.\nGedurende de onderhoudsbehandeling, kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd, overeenkomstig klinische richtlijnen.\nSommige patiënten die een verminderde respons ervaren kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosering naar elke week 40 mg.\nSommige patiënten die geen respons hebben in week 4 kunnen baat hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12.\nVoortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.\nPsoriasis\nDe aanbevolen dosering Humira voor volwassen patiënten bestaat uit een aanvangsdosis van 80 mg, subcutaan toegediend, gevolgd door 40 mg subcutaan eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis.\nAls een patiënt na 16 weken behandeling niet gereageerd heeft, dient voortzetting van de therapie zorgvuldig te worden heroverwogen.\nOudere patiënten\nAanpassing van de dosis is niet vereist.\nKinderen en adolescenten (in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar)\nPolyarticulaire juveniele idiopathische artritis De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis vanaf 13 jaar is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend via subcutane injectie.\nBeschikbare data geven aan dat klinische respons meestal binnen 12 weken behandeling bereikt wordt.\nVoortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.\n91 Verminderde nier- en/of leverfunctie\nHumira is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie.\nEr kan geen aanbeveling voor dosering worden gegeven.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.\nActieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).\nMatig tot ernstig hartfalen (NYHA klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nInfecties\nPatiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties.\nPatiënten moeten daarom zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder tuberculose, voor, tijdens en na de behandeling met Humira.\nOmdat de eliminatie van adalimumab 5 maanden kan duren, dienen de controles gedurende deze periode door te gaan.\nDe behandeling met Humira mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties, waaronder chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht.\nBij patiënten die zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een hoog risico op tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioidomycose of blastomycose, dienen het risico en de voordelen van behandeling met Humira te worden afgewogen alvorens de therapie te initiëren (zie Opportunistische infecties).\nPatiënten bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met Humira dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan.\nToediening van Humira dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis optreedt en een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot de infectie onder controle is gebracht.\nArtsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij het gebruik van Humira overwegen bij patiënten met een geschiedenis van recidiverende infectie of met onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties kunnen leiden, inclusief het gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.\nErnstige infecties:\nBij patiënten die werden behandeld met Humira zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, virale of andere opportunistische infecties, zoals listeriose en pneumocystose.\nAndere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie, pyelonefritis, septische artritis en septicaemie.\nZiekenhuisopname of gevallen met fatale afloop geassocieerd met infecties zijn gemeld.\nTuberculose:\nEr zijn gevallen van tuberculose gemeld bij patiënten die Humira gebruiken.\nHet is van belang op te merken dat het hier voor het grootste gedeelte ging om extrapulmonale tuberculose, d.w.z. gedissemineerd.\nVóór initiatie van de behandeling met Humira moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel actieve als inactieve (latente) tuberculose-infectie.\nDeze evaluatie dient een gedetailleerde medische\n92 voorgeschiedenis te omvatten van patiënten met een persoonlijke tuberculosegeschiedenis of mogelijke eerdere blootstelling aan patiënten met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met immunosuppressiva.\nEr moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn).\nHet is aanbevolen dat de wijze waarop deze testen uitgevoerd zijn, wordt aangegeven in de Humira patiëntenkaart van de patiënt.\nDe voorschrijvers worden herinnerd aan de risicoâ s van vals negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral in ernstig zieke en immunoincompetente patiënten.\nAls actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de Humira-behandeling niet worden geïnitieerd (zie rubriek 4.3).\nAls latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.\nIn alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling met Humira zorgvuldig te worden afgewogen tegen de risicoâ s ervan.\nAls inactieve (â latenteâ) tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Humira behandeling van deze latente tuberculose worden gestart met antituberculeuze therapie volgens de plaatselijke richtlijnen.\nBij patiënten die meerdere of significante risicofactoren hebben voor tuberculose en die een negatieve test hebben voor latente tuberculose, dient antituberculeuze therapie ook te worden overwogen vóór het begin van de behandeling met Humira.\nHet gebruik van antituberculeuze therapie dient ook te worden overwogen vóór het begin van de behandeling met Humira bij patiënten met latente of actieve tuberculose in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.\nBij sommige patiënten die eerder behandeld waren voor latente of actieve tuberculose, trad actieve tuberculose op tijdens behandeling met Humira.\nPatiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met Humira tekenen/symptomen optreden (bijvoorbeeld aanhoudend hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts) die wijzen op een tuberculose-infectie.\nAndere opportunistische infecties:\nOpportunistische infecties, waaronder invasieve fungale infecties, zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Humira.\nDeze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF- antagonisten gebruikten en dit heeft geresulteerd in vertragingen bij het instellen van de adequate behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.\nPatiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten, hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van Humira dient onmiddellijk te worden gestaakt en een geschikte antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd.\nHepatitis B reactivering\nReactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die chronisch drager zijn van dit virus en die behandeld werden met een TNF-antagonist zoals Humira.\nSommige gevallen waren fataal.\nPatiënten die risico lopen op infectie met hepatitis B dienen onderzocht te worden op aanwijzingen voor een eerder doorgemaakte hepatitis B infectie voordat met de behandeling met Humira begonnen wordt.\nDragers van het hepatitis B virus die behandeling met Humira nodig hebben dienen zorgvuldig te worden gemonitord op symptomen van actieve infectie met het hepatitis B virus gedurende de behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling.\nEr zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de behandeling van patiënten die drager zijn van het hepatitis\n93 B virus met antivirale therapie in combinatie met behandeling met TNF-antagonisten om hepatitis B virus reactivering te voorkomen.\nBij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient Humira te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende behandeling te worden gestart.\nNeurologische complicaties\nTNF-antagonisten, waaronder Humira, zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor demyeliniserende aandoeningen, waaronder multipele sclerose.\nVoorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van Humira wordt overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen van het centrale zenuwstelsel.\nAllergische reacties\nEr zijn tijdens klinische onderzoeken geen ernstige allergische bijwerkingen gemeld bij subcutane toediening van Humira.\nNiet-ernstige allergische reacties van Humira traden tijdens klinische onderzoeken zelden op.\nTijdens postmarketing zijn na het toedienen van Humira zeer zelden ernstige allergische reacties, waaronder anafylaxie, gemeld.\nAls er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking optreedt, dient de toediening van Humira onmiddellijk te worden gestaakt en dient de gepaste behandeling te worden geïnitieerd.\nDe dop van de naald bevat plantaardig rubber (latex).\nDit kan ernstige allergische reacties veroorzaken bij patiënten die gevoelig zijn voor latex.\nImmunosuppressie\nBij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met Humira waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde immunoglobulinewaarden of gewijzigde tellingen voor effector-T-, B-, en NK-cellen, monocyten/macrofagen en neutrofielen.\nMaligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen\nIn de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controlepatiënten.\nEchter, het voorkomen hiervan was zeldzaam.\nVerder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.\nMet de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.\nEr zijn zeldzame postmarketing gevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld werden met adalimumab.\nDit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief ziektebeloop en is gewoonlijk fataal.\nEnkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens Humira-gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor de ziekte van Crohn gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine.\nHet risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die worden behandeld met Humira kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).\nEr hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met Humira werd voortgezet nadat zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld.\nVoorzichtigheid is geboden bij de overweging om deze patiënten met Humira te behandelen (zie rubriek 4.8).\nAlle patiënten, maar in het bijzonder patiënten die in het verleden uitgebreid met immunosuppressiva zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en\n94 tijdens de behandeling met Humira te worden onderzocht op de aanwezigheid van niet-melanoom huidkanker.\nIn een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een ander anti-TNF middel, infliximab, werd geëvalueerd bij patiënten met matig-ernstig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten, meestal in de longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij controlepatiënten.\nAlle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken.\nDaarom moet voorzichtigheid betracht worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD patiënten, evenals aan patiënten met een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.\nHematologische reacties\nPancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF- antagonisten.\nHematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv. trombocytopenie, leukopenie) zijn in zeldzame gevallen gemeld in samenhang met Humira.\nPatiënten die Humira gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en symptomen ontwikkelen die duiden op bloed dyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid).\nStopzetten van het gebruik van Humira dient overwogen te worden bij patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen.\nVaccinaties\nVergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo.\nEr zijn geen gegevens bekend over de secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die Humira gebruiken.\nPatiënten die Humira gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met uitzondering van levende vaccins.\nHet wordt aanbevolen om patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis indien mogelijk vóór het starten met de behandeling met Humira alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde vaccinatierichtlijnen.\nCongestief hartfalen\nIn een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen.\nGevallen van verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met Humira behandelde patiënten.\nBij het gebruik van Humira bij patiënten met mild hartfalen (NYHA klasse I/II) is voorzichtigheid geboden.\nHumira is gecontraïndiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3).\nDe behandeling met Humira moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende symptomen van congestief hartfalen optreden.\nAuto-immuunprocessen\nDe behandeling met Humira kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen.\nDe invloed van langdurige behandeling met Humira op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is onbekend.\nAls een patiënt na behandeling met Humira symptomen ontwikkelt die wijzen op een lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Humira niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).\nGelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en anakinra\nIn klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen.\nGezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra,\n95 kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren.\nDaarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nGelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en abatacept\nGelijktijdige toediening van TNF-antagon isten en abatacept is in verband gebracht met een toegenomen risico van infecties, waaronder ernstige infecties, in vergelijking met TNF-antagonisten alleen, zonder toegenomen klinisch voordeel.\nDe combinatie van Humira met abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nChirurgische ingrepen\nEr is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures in patiënten die behandeld worden met Humira.\nEr dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt.\nEen patiënt die een operatie ondergaat terwijl hij of zij nog Humira gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte acties dienen ondernomen te worden.\nEr is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die Humira gebruiken en arthroplastie ondergaan.\nDunne darmobstructie\nGebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling noodzakelijk is.\nBeschikbare gegevens wijzen erop dat Humira vernauwingen niet verergert of veroorzaakt.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nHumira is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en artritis psoriatica die Humira als monotherapie gebruikten en bij patiënten die gelijktijdig methotrexaat gebruikten.\nDe aanmaak van antilichamen was lager wanneer Humira samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie.\nToediening van Humira zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).\nDe combinatie van Humira en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 â Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en anakinraâ).\nDe combinatie van Humira en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 â Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en abataceptâ).\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Humira tijdens de zwangerschap.\nBij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit.\nEr zijn geen preklinische gegevens beschikbaar over de postnatale toxiciteit en invloed op de vruchtbaarheid van adalimumab (zie rubriek 5.3).\nDoordat adalimumab remmend werkt op TNFα, kan toediening van het middel tijdens de zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene.\nToediening van adalimumab tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen.\nVrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt sterk aanbevolen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling voort te zetten.\n96 Het is niet bekend of adalimumab na inname in de moedermelk wordt afgescheiden of systemisch wordt geresorbeerd.\nEchter, omdat humane immunoglobulinen worden uitgescheiden in de melk, mogen vrouwen gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling geen borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHumira kan een klein effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\nDuizeligheid (waaronder vertigo, stoornis van het gezichtsvermogen en vermoeidheid) kan optreden na toediening van Humira (zie rubriek 4.8).\n4.8 Bijwerkingen\nKlinisch onderzoek\nHumira is tot maximaal 60 maanden onderzocht bij 6.593 patiënten in gecontroleerde en open-label onderzoeken.\nBij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en met artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.\nDe gegevens in tabel 1 zijn gebaseerd op de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken waarbij 4.355 patiënten Humira kregen en 2.487 patiënten een placebo of active-comparator kregen tijdens de gecontroleerde periode.\nHet deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 4,5% voor de patiënten die Humira gebruikten en 4,5% voor met controle behandelde patiënten.\nBijwerkingen bij kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis\nIn het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.\nBijwerkingen die tenminste mogelijk een causaal verband vertoonden met adalimumab tijdens de belangrijkste onderzoeken, zowel klinisch als in het laboratorium, worden vermeld per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak ⥠1/10; vaak ⥠1/100 tot < 1/10; soms ⥠1/1.000 tot ⤠1/100 en zelden ⥠1/10.000 tot < 1/1.000) in Tabel 1 hieronder.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n97 Tabel 1 Bijwerkingen in klinische onderzoeken\nSysteem/orgaanklasse Onderzoeken\nFrequentie soms\nBijwerking verhoogd creatininefosfokinase in het bloed, verlengde geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd, aanwezigheid van autoantilichamen\nHartaandoeningen\nsoms\naritmieën, tachycardie\nzelden\nhartstilstand, kransslagaderinsufficiëntie, angina pectoris, pericardeffusie, congestief hartfalen, palpitaties\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nsoms\nneutropenie (waaronder agranulocytose), leukopenie, trombocytopenie, anemie, lymfadenopathie, leukocytose, lymfopenie\nzelden\npancytopenie, purpura die verband houdt met idiopathische trombocytopenie\nZenuwstelselaandoeningen\nvaak\nduizeligheid (waaronder vertigo), hoofdpijn, neurologische gewaarwordingsstoornissen (waaronder paresthesie)\nsoms\nsyncope, migraine, tremor, slaapstoornissen\nzelden\nmultipele sclerose, gelaatsparalyse\nOogaandoeningen\nsoms\nvisusstoornis, stoornissen van het gevoel van het oog, infectie, irritatie of ontsteking van het oog\nzelden\npanoftalmie, iritis, glaucoom\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nsoms\noorproblemen (waaronder pijn en zwelling)\nzelden\ngehoorverlies, tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nvaak\nhoest, nasofaryngeale pijn\nsoms\nastma, dyspneu, dysfonie, neusverstopping\nzelden\nlongoedeem, faryngeaal oedeem, pleurale effusie, pleuritis\nMaagdarmstelselaandoeningen\nvaak\ndiarree, buikpijn, stomatitis en mondulcera, misselijkheid\nsoms\nrectale bloeding, braken, dyspepsie, opgezette buik, verstopping\nzelden\npancreatitis, darmstenose, colitis, enteritis, oesofagitis, gastritis\nNier- en urinewegaandoeningen\nsoms\nhematurie, nierfunctiestoornissen, blaas- en urinebuissymptomen\nzelden\nproteïnurie, nierpijn\n98 Huid- en onderhuidaandoeningen\nvaak\nuitslag, pruritus\nsoms zelden\nurticaria, psoriasis, ecchymose en toegenomen blauwe plekken, purpura, dermatitis en eczeem, haaruitval erythema multiforme, panniculitis\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nvaak\nskeletspierpijn\nzelden\nrhabdomyolyse\nEndocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nzelden soms\nschildklieraandoening (waaronder struma) hypokaliëmie, toegenomen lipiden, verstoorde eetlust (waaronder anorexie), hyperurikemie\nzelden\nhypercalciëmie, hypocalciëmie\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nvaak\nlage luchtweginfecties (waaronder pneumonie, bronchitis), virale infecties (waaronder influenza, herpesinfecties), candidiasis, bacteriële infecties (waaronder urineweginfecties), bovenste luchtweginfectie\nsoms\nopportunistische infecties (waaronder tuberculose, histoplasmose), sepsis, abces, gewrichtsontsteking, huidinfectie (waaronder cellulitis en impetigo), oppervlakkige schimmelinfecties (waaronder huid, nagel en voet)\nzelden\nfasciitis necroticans, virale meningitis, diverticulitis, wondinfectie\nLetsels en intoxicaties Neoplasmata, benigne, maligne en ongespecificeerd (inclusief\nsoms soms\ntoevallige verwonding, verslechterde genezing benigne huidepitheeltumor\ncysten en poliepen)\nzelden\nlymfoom, orgaantumoren (waaronder borst-, ovarium- en testikeltumoren), maligne melanoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid\nBloedvataandoeningen\nsoms\nhypertensie, blozen, hematoom\nzelden\nbloedvatafsluiting, aortastenose, tromboflebitis, aneurysma aortae\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornisssen\nzeer vaak\ninjectieplaatsreactie (waaronder pijn, zwelling, roodheid of pruritus)\nvaak\npyrexie, vermoeidheid (waaronder asthenie en malaise)\nsoms\npijn op de borst, oedeem, griepachtige aandoening\nImmuunsysteemaandoeningen\nsoms\nsystemische lupus erythematodes, angio-oedeem, geneesmiddelovergevoeligheid\nzelden\nserumziekte, hooikoorts\nLever- en galaandoeningen\nvaak\nverhoogde leverenzymen\nzelden\nlevernecrose, hepatitis, leververvetting, cholelithiasis, verhoogd bilirubine in het bloed\n99 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nsoms\nstoornissen in de menstruatiecyclus en uteriene bloedingsstoornissen\nPsychische stoornissen\nsoms\nstemmingswisselingen, angst (waaronder nervositeit en agitatie)\nReacties op de injectieplaats\nIn de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken traden bij 15% van de met Humira behandelde patiënten reacties op de injectieplaats op (erytheem en/of jeuk, bloeding, pijn of zwelling), in vergelijking met 9% van de patiënten die placebo of actieve-control kregen.\nReacties op de injectieplaats noodzaakten doorgaans niet tot staken van het geneesmiddel.\nInfecties\nIn de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bedroeg het incidentiecijfer voor infectie 1,58 per patiëntjaar bij de met Humira behandelde patiënten en 1,42 per patiëntjaar bij de met placebo en actieve-control behandelde patiënten.\nDe infecties bestonden hoofdzakelijk uit nasofaryngitis, bovenste luchtweginfecties en sinusitis.\nDe meeste patiënten bleven op Humira na het verdwijnen van de infectie.\nDe incidentie van ernstige infecties bedroeg 0,04 per patiëntjaar bij met Humira behandelde patiënten en 0,03 per patiëntjaar bij met placebo en actieve-control behandelde patiënten.\nIn gecontroleerde en open label onderzoeken met Humira zijn ernstige infecties (waaronder fatale infecties, die zelden voorkwamen) gemeld, waaronder tuberculose (inclusief miliair en extrapulmonale locaties) en invasieve opportunistische infecties (o.a. gedissimineerde of extrapulmonaire histoplasmose, blastomycose, coccidioidomycose, pneumocystose, candidiasis, aspergillose en listeriose).\nDe meeste gevallen van tuberculose traden op in de eerste acht maanden na het starten van de therapie en kan duiden op een recidieve van een latente ziekte.\nMaligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen\nEr zijn geen maligniteiten waargenomen bij 171 patiënten met een blootstelling van 192,5 patiëntjaren tijdens een onderzoek met Humira bij juveniele idiopathische artritis patiënten.\nTijdens de gecontroleerde gedeelten van belangrijke Humira onderzoeken die tenminste 12 weken duurden bij patiënten met matig-ernstige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis, werden maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidkanker, geobserveerd met een incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van 5,9 (3,5; 9,9) per 1.000 patiëntjaren bij 3.853 met Humira behandelde patiënten versus een incidentie van 4,3 (1,8; 10,4) per 1.000 patiëntjaren bij 2.183 controlepatiënten (gemiddelde behandelingsduur was 5,5 maanden voor Humira en 3,9 maanden voor de controlepatiënten).\nDe incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van niet-melanoom huidcarcinomen was 8,8 (5,7; 13,5) per 1.000 patiëntjaren bij de met Humira behandelde patiënten en 2,6 (0,8; 8,0) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.\nVan deze huidcarcinomen, bedroeg de incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van plaveiselcelcarcinoom 2,5 (1,1; 5,6) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0 per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.\nDe incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van lymfomen bedroeg 0,8 (0,2; 3,3) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0,9 (0,1; 6,1) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.\nBij het combineren van de gecontroleerde gedeelten van deze onderzoeken en de lopende open label extensieonderzoeken met een gemiddelde duur van ongeveer 1,7 jaar waarin 6.539 patiënten geïncludeerd waren en meer dan 16.000 patiëntjaren van therapie, is het waargenomen aantal maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen ongeveer 10,1 per 1.000 patiëntjaren.\nDe geobserveerde incidentie van niet-melanoom huidcarcinomen bedraagt ongeveer 9,0 per 1.000 patiëntjaren en voor lymfomen ongeveer 1,1 per 1.000 patiëntjaren.\n100 Tijdens postmarketing ervaringen sinds januari 2003, voornamelijk bij patiënten met reumatoïde artritis, was de incidentie van maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen, ongeveer 1,7 per 1.000 patiëntjaren.\nDe gerapporteerde incidenties van niet-melanoom huidcarcinomen en lymfomen waren respectievelijk ongeveer 0,2 en 0,4 per 1.000 patiëntjaren (zie rubriek 4.4).\nZeldzame postmarketing gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met adalimumab (zie rubriek 4.4).\nAutoantilichamen\nOp verschillende tijdstippen tijdens de reumatoïde artritis onderzoeken I-V werden serummonsters van de patiënten getest op autoantilichamen.\nIn deze onderzoeken werden voor 11,9% van de met Humira behandelde patiënten en 8,1% van de met placebo en actieve-control behandelde patiënten die aan het begin van het onderzoek negatieve antinucleaire-antilichaamtiters hadden, positieve titers gemeld in week 24.\nTwee van de 3.441 met Humira behandelde patiënten in alle reumatoïde artritis en artritis psoriatica onderzoeken vertoonden klinische symptomen die wezen op recent opgetreden lupusachtig syndroom.\nDe patiënten vertoonden verbetering na het staken van de behandeling.\nEr waren geen patiënten bij wie lupus nefritis of symptomen van het centrale zenuwstelsel optraden.\nVerhoogde leverenzymen\nKlinische onderzoeken bij reumatoïde artritis:\nIn de gecontroleerde klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis (RA onderzoeken I-IV) waren verhogingen van ALT hetzelfde in patiënten behandeld met adalimumab of placebo.\nIn patiënten met vroege reumatoïde artritis (duur van de ziekte minder dan 3 jaar) (RA onderzoek V) waren verhogingen van ALT meer voorkomend in de combinatie arm (Humira/methotrexaat) dan in de methotrexaat monotherapie arm of de Humira monotherapie-arm.\nIn het JIA onderzoek waren de weinige transaminaseverhogingen klein en vergelijkbaar in de aan placebo en de aan adalimumab blootgestelde patiënten en kwamen het vaakst voor in combinatie met methotrexaat.\nArtritis psoriatica klinische onderzoeken: verhogingen van ALT kwamen meer voor bij patiënten met artritis psoriatica (PsA onderzoeken I-II) vergeleken met patiënten in de klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis.\nIn alle onderzoeken bij reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en artritis psoriatica waren patiënten met een verhoogd ALT klachtenvrij en in de meeste gevallen waren de verhogingen voorbijgaand en verdwenen na voortgezette therapie.\nKlinische onderzoeken bij de ziekte van Crohn: in gecontroleerde klinische onderzoeken waren verhogingen van ALT vergelijkbaar bij patiënten die adalimumab of placebo kregen.\nKlinische onderzoeken bij psoriasis: in gecontroleerde klinische onderzoeken bij psoriasis waren verhogingen van ALT vergelijkbaar bij patiënten die adalimumab of placebo kregen.\nAdditionele bijwerkingen uit postmarketing surveillance of fase IV klinische onderzoeken\nDe additionele bijwerkingen in Tabel 2 zijn gemeld in post marketing surveillance of fase IV klinische onderzoeken:\n101 Tabel 2 Bijwerkingen in postmarketing surveillance en fase IV klinische onderzoeken\nSysteem/orgaanklassen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen\nBijwerking darmperforatie reactivatie van hepatitis B\nZenuwstelselaandoeningen\ndemyelinisatie (b.v. oogzenuwontsteking, Guillain-Barré-syndroom)\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\ninterstitiële longziekte, inclusief longfibrose\nHuid- en onderhuidaandoeningen\ncutaneuze vasculitis\nImmuunsysteemaandoeningen\nanafylaxie\nNeoplasmata, benigne, maligne en ongespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nhepatosplenisch T-cellymfoom\n4.9 Overdosering\nEr werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken.\nDe hoogste geëvalueerde dosering bestond uit verschillende intraveneuze doses van 10 mg/kg, hetgeen ongeveer overeenkomt met 15 maal de aanbevolen dosis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nSelectieve immunosuppressiva.\nATC-code:\nL04AB04\nWerkingsmechanisme\nAdalimumab bindt specifiek aan TNF en neutraliseert de biologische werking van TNF door de interactie van TNF met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren.\nAdalimumab moduleert ook de biologische respons die wordt geïnduceerd of gereguleerd door TNF, waaronder wijzigingen in de concentraties van adhesiemoleculen die verantwoordelijk zijn voor leukocytenmigratie (ELAM-1, VCAM-1 en ICAM-1 met een IC50 van 0,1-0,2 nM).\nFarmacodynamische effecten\nNa behandeling met Humira werd er een snelle daling ten opzichte van uitgangsniveau vastgesteld van de concentraties van de bij ontsteking optredende acutefase-eiwitten (C-reactief proteïne (CRP)) en de sedimentatiesnelheid van de erytrocyten (ESR: erythrocyte sedimentation rate) en serumcytokinen (IL- 6) bij patiënten met reumatoïde artritis.\nDe serumwaarden van matrixmetalloproteïnases (MMP-1 en MMP-3), die voor de remodellering van het weefsel zorgen wat leidt tot kraakbeendestructie, waren eveneens verlaagd na toediening van Humira.\nMet Humira behandelde patiënten vertonen gewoonlijk een verbetering van de hematologische tekenen van chronische ontsteking.\nEen snelle afname van de CRP spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn.\nEen snelle afname van de CRP spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis.\n102 Klinische onderzoeken\nReumatoïde artritis\nHumira is geëvalueerd bij meer dan 3.000 patiënten in alle klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis.\nSommige patiënten werden tot maximaal 60 maanden behandeld.\nDe werkzaamheid en veiligheid van Humira voor de behandeling van reumatoïde artritis werden beoordeeld in vijf gerandomiseerde, dubbelblinde en goedgecontroleerde onderzoeken.\nIn RA onderzoek I werden 271 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd die ⥠18 jaar oud waren, bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was en bij wie methotrexaat in wekelijkse doseringen van 12,5 tot 25 mg (10 mg indien intolerant voor methotrexaat) onvoldoende werkzaamheid vertoonde en bij wie de methotrexaatdosering constant bleef op wekelijks 10 tot 25 mg.\nEr werd gedurende 24 weken eenmaal per twee weken een dosis van 20, 40 of 80 mg Humira of placebo gegeven.\nIn RA onderzoek II werden 544 patiënten geëvalueerd met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis die ⥠18 jaar oud waren en bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was.\nDoses van 20 of 40 mg Humira werden gedurende 26 weken wekelijks, of eenmaal per twee weken, met de andere weken placebo, toegediend door subcutane injectie; placebo werd gedurende dezelfde periode wekelijks gegeven.\nEr waren geen andere antireumatische middelen toegelaten.\nIn RA onderzoek III werden 619 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd die ⥠18 jaar oud waren en die een ineffectieve respons hadden op doseringen van 12,5 tot 25 mg methotrexaat of intolerant waren voor wekelijks 10 mg methotrexaat.\nIn dit onderzoek waren er drie groepen.\nDe eerste kreeg gedurende 52 weken wekelijks placebo-injecties.\nDe tweede kreeg gedurende 52 weken wekelijks 20 mg Humira.\nDe derde groep kreeg eenmaal per twee weken 40 mg Humira en de andere weken placebo-injecties.\nDaarna werden de patiënten opgenomen in een open- label extensie fase waarin 40 mg Humira eenmaal per twee weken werd toegediend tot maximaal 60 maanden.\nIn RA onderzoek IV werd in de eerste plaats de veiligheid geëvalueerd bij 636 patiënten van ⥠18 jaar met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis.\nDe patiënten konden ofwel nog geen antireumatische middelen gebruikt hebben, ofwel op hun bestaande rheumaticum blijven op voorwaarde dat de behandeling gedurende minimaal 28 dagen stabiel bleef.\nDeze behandelingen omvatten methotrexaat, leflonumide, hydroxychloroquine, sulfasalazine en/of goudzouten.\nDe patiënten werden gerandomiseerd tussen eenmaal per twee weken 40 mg Humira of placebo gedurende een periode van 24 weken.\nRA onderzoek V evalueerde 799 methotrexaat-naïeve volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve kortbestaande reumatoïde artritis (gemiddelde ziekteduur minder dan 9 maanden).\nDeze studie evalueerde de doelmatigheid van Humira 40 mg eenmaal per twee weken/methotrexaat combinatie therapie, Humira 40 mg eenmaal per twee weken monotherapie en methotrexaat monotherapie bij vermindering van de tekenen en symptomen en progressie van gewrichtsschade bij reumatoïde artritis gedurende 104 weken.\nHet primaire eindpunt in de RA onderzoeken I, II en III en het secundaire eindpunt in RA onderzoek IV was het percentage patiënten dat in week 24 of 26 een ACR 20-respons vertoonde.\nHet primaire eindpunt in RA onderzoek V was het percentage patiënten dat in week 52 een ACR 50- respons vertoonde.\nRA onderzoeken III en V hadden als verdere primaire eindpunten op 52 weken vertraging van de progressie van de aandoening (als bepaald d.m.v. de resultaten van röntgenonderzoek).\nRA onderzoek III had tevens als primair eindpunt de wijzigingen n de kwaliteit van leven.\n103 ACR-respons\nHet percentage met Humira behandelde patiënten met een ACR-respons 20, 50 en 70 was in de RA onderzoeken I, II en III onderling consistent.\nTabel 3 vermeldt de resultaten voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg.\nTabel 3 ACR-responsen bij placebogecontroleerde onderzoeken (percentage patiënten)\nRespons\nRA onderzoek Ia * *\nRA onderzoek IIa * *\nRA onderzoek IIIa * *\nACR 20\nPlacebo / MTXc n=60\nHumirab / Placebo Humirab Placebo / MTXc n=110 n=113 MTXc n=63 n=200\nHumirab/ MTXc n=207\n6 maanden 12\n13,3% N.v.t.\n65,1% N.v.t.\n19,1% N.v.t.\n46,0% N.v.t.\n29,5% 24,0%\n63,3% 58,9%\nmaanden ACR 50\n6 maanden\n6,7%\n52,4%\n8,2%\n22,1%\n9,5%\n39,1%\n12\nN.v.t.\nN.v.t.\nN. v. t.\nN. v. t.\n9,5%\n41,5%\nmaanden ACR 70\n6 maanden\n3,3%\n23,8%\n1,8%\n12,4%\n2,5%\n20,8%\n12\nN.v.t.\nN.v.t.\nN. v. t.\nN. v. t.\n4,5%\n23,2%\nmaanden a RA onderzoek I op 24 weken, RA onderzoek II op 26 weken en RA onderzoek III op 24 en 52 weken b 40 mg Humira, eenmaal per twee weken toegediend c MTX = methotrexaat * * p < 0,01, Humira versus placebo\nIn RA onderzoeken I-IV vertoonden alle afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria (aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, beoordeling door arts en patiënt van de ziekteactiviteit en pijn, 'disability index' (HAQ) - scores en CRP (mg/dl)-waarden) een verbetering in week 24 of 26 in vergelijking met placebo.\nIn RA onderzoek III bleven deze verbeteringen gedurende 52 weken gehandhaafd.\nTevens bleven de ACR-responsen in de meerderheid van de patiënten die gevolgd zijn in de open-label extensie fase gehandhaafd tot week 104.\n114 van de 207 patiënten zetten de behandeling met Humira 40 mg eenmaal per twee weken gedurende 60 maanden voort.\nHiervan hadden 86, 72 en 41 patiënten een ACR-respons van respectievelijk 20/50/70 in maand 60.\nIn RA onderzoek IV was de ACR 20-respons van patiënten behandeld met Humira plus standaardbehandeling statistisch significant beter dan die van patiënten behandeld met placebo plus standaardbehandeling (p < 0,001).\nIn RA onderzoeken I-IV behaalden met Humira behandelde patiënten reeds een tot twee weken na het begin van de behandeling statistisch significante ACR 20- en 50-responsen in vergelijking met placebo.\nIn RA onderzoek V bij kort bestaande reumatoïde artritis patiënten die methotrexaat-naïeve waren, leidde de combinatie therapie van Humira met methotrexaat tot een sneller en significant hogere ACR respons dan met methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52 en de respons bleef behouden in week 104 (zie Tabel 4).\n104 Tabel 4 ACR respons in RA onderzoek V (percentage patiënten)\nRespons ACR 20\nMTX n=257\nHumira n=274\nHumira/MTX n=268\np-waardea\np-waardeb\np-waardec\nweek 52 week 104\n62,6% 56,0%\n54,4% 49,3%\n72,8% 69,4%\n0,013 0,002\n< 0,001 < 0,001\n0,043 0,140\nACR 50\nweek 52 week 104\n45,9% 42,8%\n41,2% 36,9%\n61,6% 59,0%\n< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001\n0,317 0,162\nACR 70 a\nweek 52 week 104\n27,2% 28,4%\n25,9% 28,1%\n45,5% 46,6%\n< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001\n0,656 0,864\np-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test. b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Withney U test. c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.\nIn week 52 behaalde 42,9% van de patiënten die behandeld werden met Humira/methotrexaat combinatietherapie klinische remissie (DAS28 < 2,6) vergeleken met 20,6% van de patiënten behandeld met methotrexaat monotherapie en 23,4% van de patiënten behandeld met Humira monotherapie.\nDe combinatietherapie Humira/methotrexaat was klinisch en statistisch superieur aan de methotrexaat (p < 0,001) en Humira monotherapie (p < 0,001) wat betreft het behalen van lagere ziektestatus bij patiënten met een recent gediagnosticeerde matig tot ernstige reumatoïde artritis.\nDe responsen voor de twee monotherapie onderzoeken waren vergelijkbaar (p = 0,447).\nRadiografische respons\nIn RA onderzoek III, waarin de met Humira behandelde patiënten een gemiddelde duur van reumatoïde artritis hadden van ongeveer 11 jaar, werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als een verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (TSS) en de componenten daarvan, de erosiescore en gewrichtsruimte-vernauwingsscore (JSN).\nHumira/methotrexaat patiënten vertoonden minder radiografische progressie na 6 en 12 maanden dan patiënten die alleen methotrexaat kregen (zie tabel 5).\nData uit de open-label extensie fase geven aan dat de remming van de progressie van structurele schade in een subgroep van patiënten gedurende 60 maanden wordt gehandhaafd.\n113 van de 207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg Humira, werden na 5 jaar radiografisch geëvalueerd.\nVan deze patiënten vertoonden 66 geen progressie van structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de TSS van nul of minder.\n105 Tabel 5 Gemiddelde Radiografische Verandering Over 12 Maanden in RA onderzoek III\nPlacebo /\nHUMIRA/MTX\nPlacebo/MTX-\np-waarde\nMTXa\n40 mg elke 2\nHUMIRA/MTX (95%\nweken\nbetrouwbaarheidsintervalb)\nTotale Sharp Score Erosie score d\n2,7 1,6\n0,1 0,0\n2,6 (1,4, 3,8) 1,6 (0,9, 2,2)\n< <\n0,001c 0,001\nJSN score a methotrexaat b\n1,0\n0,1\n0,9 (0,3, 1,4)\n0,002\n95% confidentie interval voor de verschillen in verandering-scores tussen methotrexaat en Humira. c Gebaseerd op rank analyse d gewrichtsruimte-vernauwingsscore\nIn RA onderzoek V werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (zie tabel 6).\nTabel 6 Gemiddelde Radiografische Veranderingen in week 52 in RA onderzoek V\nMTX\nHumira\nHumira/MTX\nn=257 (95%\nn=274 (95%\nn=268 (95%\np-waardea\np-waardeb\np-waardec\nconfidence confidence interval) interval)\nconfidence interval)\nTotal Sharp Score\n5,7 (4,2-7,3)\n3,0 (1,7-4,3)\n1,3 (0,5-2,1)\n< 0,001\n0,0020\n< 0,001\nErosion score 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (04,-1,2) JSN score 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) a\n< 0,001 < 0,001\n0,0082 0,0037\n< 0,001 0,151\np-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test. b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test. c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.\nNa 52 weken en 104 weken behandeling was het percentage van patiënten zonder progressie (verandering vanaf uitgangsniveau in de aangepaste Totale Sharp Score ⤠0,5) significant hoger met Humira/methotrexaat combinatietherapie (63,8% en 61,2% respectievelijk) in vergelijking met methotrexaat monotherapie (37,4% en 33,5% respectievelijk, p < 0,001) en Humira monotherapie (50,7%, p < 0,002 en 44,5%, p < 0,001 respectievelijk).\nKwaliteit van leven en fysiek functioneren\nDe kwaliteit van leven met betrekking tot de gezondheid en fysiek functioneren werden beoordeeld met behulp van de â disability indexâ op het Health Assessment Questionnaire (HAQ) in de vier oorspronkelijke adequate en goedgecontroleerde onderzoeken en deze vormde een vooraf vastgelegd primair eindpunt op week 52 in RA onderzoek III.\nAlle Humira-doses/schemaâ s in alle vier de onderzoeken vertoonden statistisch significant grotere verbeteringen in de HAQ-â disability indexâ vanaf uitgangsniveau tot Maand 6 vergeleken met placebo en in RA onderzoek III werd hetzelfde vastgesteld op Week 52.\nDe resultaten van de Short Form Health Survey (SF 36) voor alle Humira- doses/schemaâ s in alle vier de onderzoeken ondersteunen deze bevindingen, met statistisch significante â physical component summaryâ (PCS) - scores, evenals statistisch significante â pain and vitality domainâ -scores voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg.\nEr werd een statistisch significante afname vastgesteld van vermoeidheid als gemeten door middel van de â functional assessment of chronic illness therapyâ (FACIT) - scores in alle drie onderzoeken waarin de vermoeidheid werd beoordeeld (RA onderzoeken I, III, IV).\n106 In RA onderzoek III bleef de verbetering in fysieke functie gehandhaafd gedurende 260 weken (60 maanden) open-label behandeling.\nDe verbetering van de kwaliteit van leven werd gemeten tot week 156 (36 maanden) en de verbetering werd gehandhaafd gedurende die periode.\nIn RA onderzoek V toonde de verbetering in de HAQ disability index en het fysieke gedeelte van de SF 36 een grotere verbetering (p < 0,001) voor Humira/methotrexaat combinatietherapie versus methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52, die behouden werd tot week 104.\nPolyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA)\nDe veiligheid en werkzaamheid van Humira werden vastgesteld in een multi-centrum, gerandomiseerd, dubbelblind parallelgroeponderzoek waaraan 171 kinderen (van 4-17 jaar) met polyarticulaire JIA deelnamen.\nIn de open-label inleidingsfase (OL LI) werden patiënten in twee groepen verdeeld, MTX (methotrexaat)-behandeld of niet-MTX-behandeld.\nPatiënten in het niet-MTX deel waren ofwel naïef voor MTX, of MTX was tenminste twee weken voor toediening van onderzoeksmedicatie gediscontinueerd.\nDe doseringen NSAIDâ s en/of prednison (⤠0,2 mg / kg/dag of maximaal 10 mg/dag) die patiënten kregen bleven gelijk.\nIn de OL LI fase kregen alle patiënten gedurende 16 weken eenmaal per twee weken 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg Humira.\nDe verdeling van patiënten naar leeftijd en minimale, mediane en maximale dosering tijdens de OL LI fase worden weergegeven in tabel 7.\nTabel 7 Verdeling van patiënten naar leeftijd en tijdens de OL LI fase ontvangen dosering adalimumab\nLeeftijdsgroep\nAantal patiënten in de uitgangssituatie n (%)\nMinimale, mediane en maximale dosering\n4 tot en met 7 jaar 8 tot en met 12 jaar 13 tot en met 17 jaar\n31 (18,1) 71 (41,5) 69 (40,4)\n10, 20 en 25 mg 20, 25 en 40 mg 25, 40 en 40 mg\nPatiënten met een kinder-ACR 30 respons in week 16 kwamen in aanmerking voor randomisatie in de dubbelblinde (DB) fase en kregen daarna gedurende 32 weken of tot opvlamming van de ziekte eenmaal per twee weken ofwel Humira 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg ofwel placebo.\nCriteria voor opvlamming van de ziekte waren gedefinieerd als verslechtering van ⥠30% ten opzichte van de uitgangssituatie van ⥠3 van de 6 ACR kerncriteria voor kinderen, ⥠2 actieve gewrichten en verbetering van > 30% van niet meer dan 1 van de 6 criteria.\nNa 32 weken of bij opvlamming, kwamen patiënten in aanmerking om te worden geïncludeerd in de open-label extensiefase.\n107 Tabel 8 ACR kinderrespons in de JIA studie\nGroep Fase\nMTX\nZonder MTX\nOL-LI\n16 weken\nACR 30 kinderrespons (n/N)\n94,1%\n(80/85)\n74,4% (64/86)\nDubbelblind\nHumira (n = 38)\nPlacebo (n = 37)\nHumira (n = 30)\nPlacebo (n = 28)\nOpvlammingen aan het einde van de 32 wekena (n/N)\n36,8% (14/38)\n64,9% (24/37)b\n43,3% (13/30)\n71,4% (20/28)c\na\nMediane tijd tot opvlamming\n> 32 weken\n20 weken > 32 weken\n14 weken\nKinder-ACR 30/50/70 responsen waren in week 48 significant hoger dan bij met placebo behandelde patiënten b p = 0,015 c p = 0,031\nOnder degenen die een respons hadden in week 16 (n=144), bleven de kinder-ACR 30/50/70/90 responsen tot twee jaar behouden in de open-label extensiefase bij patiënten die Humira kregen gedurende het onderzoek.\nIn het algemeen was de respons beter en ontwikkelden minder patiënten antilichamen bij behandeling met de combinatie van Humira en MTX in vergelijking met alleen Humira.\nOp basis van deze resultaten, wordt aanbevolen om Humira in combinatie met MTX te gebruiken en als monotherapie bij patiënten voor wie MTX gebruik ongewenst is (zie rubriek 4.2).\nArtritis psoriatica\nHumira, 40 mg eenmaal per twee weken, werd onderzocht bij patiënten met matig tot ernstig actieve artritis psoriatica in twee placebogecontroleerde onderzoeken, PsA onderzoeken I en II.\nIn PsA onderzoek I werden gedurende 24 weken 313 volwassen patiënten behandeld die een onvoldoende respons op NSAID therapie hadden en van welke groep ongeveer 50% methotrexaat gebruikten.\nIn PsA onderzoek II, met een duur van 12 weken, werden 100 patiënten behandeld die een onvoldoende respons hadden op DMARD therapie.\nNa beëindiging van beide onderzoeken werden 383 patiënten geïncludeerd in een open-label extensieonderzoek waarin eenmaal per twee weken 40 mg Humira werd toegediend.\nEr is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van Humira bij patiënten met ankylosis spondilitis- achtige artritis psoriatica door het geringe aantal patiënten dat onderzocht is.\n108 Tabel 9 ACR respons in placebogecontroleerde onderzoeken bij artritis psoriatica (percentage patiënten)\nPsA onderzoek I\nPsA onderzoek II\nResponse ACR 20\nPlacebo N=162\nHumira N=151\nPlacebo/Humira N=49\nHumira N=51\nWeek 12 Week 24 ACR 50\n14% 15%\n58% * * * 57% * * *\n16% Nvt\n39% * Nvt\nWeek 12 Week 24 ACR 70\n4% 6%\n36% * * * 39% * * *\n2% Nvt\n25% * * * Nvt\nWeek 12 Week 24\n1% 1%\n20% * * * 23% * * *\n0% Nvt\n14% * Nvt\n* ** p < 0,001 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo * p < 0,05 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo Nvt:\nNiet van toepassing\nACR responses in PsA onderzoek I waren vergelijkbaar, met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.\nACR responses werden behouden in het open-label extensieonderzoek tot 136 weken.\nRadiografische veranderingen werden beoordeeld in de onderzoeken bij artritis psoriatica.\nRöntgenfotoâ s van handen, polsen en voeten werden gemaakt in de uitgangssituatie en in week 24 gedurende de dubbelblinde periode toen de patiënten Humira of placebo kregen en in week 48 toen alle patiënten open-label Humira kregen.\nEr werd gebruik gemaakt van een gemodificeerde Total Sharp Score (mTSS), waarbij de distale interphalyngeale gewrichten werden meegenomen (d.w.z. niet precies dezelfde als de TSS die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis).\nBehandeling met Humira remde de progressie van perifere gewrichtsschade in vergelijking met placebobehandeling, gemeten als verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in de mTSS (gemiddelde ± standaarddeviatie) 0,8 ± 2,5 in de placebogroep (in week 24) in vergelijking met 0,0 ± 1,9 (p < 0,001) in de Humiragroep (in week 48).\nBij patiënten die behandeld werden met Humira en die geen radiografische progressie ten opzichte van de uitgangssituatie hadden in week 48 (n=102), had 84% in de periode tot en met 144 weken behandeling nog steeds geen radiografische progressie.\nBij met Humira behandelde patiënten werd in week 24 statistisch significante verbetering in lichamelijk functioneren geconstateerd in vergelijking met placebo zoals beoordeeld d.m.v.\nHAQ en Short Form Health Survey (SF 36).\nHet verbeterde lichamelijk functioneren hield aan gedurende het open-label extensieonderzoek tot en met week 136.\nSpondylitis ankylopoetica\nHumira, 40 mg eenmaal per twee weken werd onderzocht bij 393 patiënten met spondylitis ankylopoetica die onvoldoende reageerden op conventionele therapie, in twee gerandomiseerde, 24 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (de gemiddelde basisscore van de activiteit van de ziekte [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6,3 in alle groepen).\nNegenenzeventig (20,1%) patiënten werden gelijktijdig behandeld met antireumatica die de ziekte beïnvloeden, en 37 (9,4%) patiënten met glucocorticoïden.\nDe blinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin de patiënten Humira 40 mg eenmaal in de twee weken subcutaan kregen toegediend voor nog eens 28 weken.\nPersonen (n=215, 54,7%) die ASAS 20 niet binnen 12, 16 of 20 weken bereikten, kregen kortdurend open-label adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken subcutaan en werden verder behandeld als non-responders in de dubbelblinde statistische analyses.\n109 In het grotere AS onderzoek I met 315 patiënten, toonden de resultaten statistisch significante verbetering van de tekenen en symptomen van spondylitis ankylopoetica bij patiënten die met Humira werden behandeld in vergelijking tot placebo.\nEen eerste significante reactie werd in Week 2 waargenomen en hield gedurende 24 weken aan (Tabel 10).\nTabel 10 Effectiviteitsrespons in Placebogecontroleerd AS onderzoek â Onderzoek I Vermindering van tekenen en symptomen\nRespons ASASa 20\nPlacebo N = 107\nHumira N = 208\nWeek 2 Week 12 Week 24 ASAS 50\n16% 21% 19%\n42% * * * 58% * * * 51% * * *\nWeek 2 Week 12 Week 24 ASAS 70\n3% 10% 11%\n16% * * * 38% * * * 35% * * *\nWeek 2 Week 12 Week 24\n0% 5% 8%\n7% * * 23% * * * 24% * * *\nBASDAIb 50\nWeek 2 Week 12 Week 24\n4% 16% 15%\n20% * * * 45% * * * 42% * * *\n***, * * Statistisch significant bij p < 0,001, < 0,01 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo in week 2, 12 en 24 a Onderzoek naar Spondylitis Ankylopoetica (ASsessments in Ankylosing Spondylitis) b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index\nMet Humira behandelde patiënten hadden een significante verbetering in week 12 die tot in week 24 aanhield in zowel de SF36 als de Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).\nVergelijkbare trends (niet alle statistisch significant) werden waargenomen in het kleinere gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde AS onderzoek II bij 82 volwassen patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.\nDe ziekte van Crohn\nDe veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld bij meer dan 1.400 patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (â Crohnâ s Disease Activity Indexâ (CDAI) ⥠220 en ⤠450) in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken.\nBij 478 van de geïncludeerde patiënten (32%) werd de ziekte als ernstig geclassificeerd (CDAI score > 300 en gelijktijdige corticosteroïden en/of immunosuppresiva) die correspondeert met de populatie zoals gedefinieerd in de indicatie (zie rubriek 4.1).\nGelijktijdige vaste doses aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen waren toegestaan en 79% van de patiënten bleef tenminste één van deze geneesmiddelen krijgen.\nInductie van klinische remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) werd geëvalueerd in twee onderzoeken, CD onderzoek I (CLASSIC I) en CD onderzoek II (GAIN).\nIn CD onderzoek I werden 299 TNF antagonist naïeve patiënten gerandomiseerd naar één van vier behandelgroepen; placebo in weken 0 en 2, 160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2, 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2 en 40 mg in week 0 en 20 mg in week 2.\nIn CD onderzoek IIwerden 325 patiënten die geen respons meer hadden\n110 op of intolerant waren voor infliximab gerandomiseerd naar behandeling met ofwel 160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2 ofwel placebo in weken 0 en 2.\nDe primaire non-responders werden uitgesloten van de onderzoeken en daarom werden deze patiënten niet verder geëvalueerd.\nHandhaving van klinische remissie werd geëvalueerd in CD onderzoek III (CHARM).\nIn CD onderzoek IIIontvingen 854 patiënten 80 mg open-label in week 0 en 40 mg in week 2.\nIn week 4 werden patiënten gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per twee weken, 40 mg per week of placebo met een totale studieduur van 56 weken.\nPatiënten met een klinische respons (verlaging van CDAI ⥠70) in week 4 werden gestratificeerd en apart geanalyseerd van degenen zonder klinische respons in week 4.\nGeleidelijk afbouwen van corticosteroïden was toegestaan na week 8.\nCD onderzoek I en CD onderzoek IIinductie van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 11.\nTabel 11 Inductie van klinische remissie en respons (percentage patiënten)\nWeek 4\nCD onderzoek I:\nInfliximab naïeve patiënten Placebo Humira Humira N=74 80/40 mg 160/80 m N = 75 g N=76\nCD onderzoek II:\nInfliximab ervaren patiënten Placebo Humira N=166 160/80 mg N=159\nKlinische remissie\n12% 24% 36% * * *\n7% 21% *\nKlinische respons\n24% 37% 49%\n25% 38% * *\nAlle p-waarden zijn paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira en placebo * p < 0,001 * * p < 0,01\nVergelijkbare remissiepercentages werden waargenomen voor het 160/80 mg en het 80/40 mg inductieschema in week 8 en bijwerkingen werden vaker waargenomen in de 160/80 mg groep.\nIn CD onderzoek III, had 58% (499/854) van de patiënten een klinische respons in week 4 en werd geanalyseerd in de primaire analyse.\nVan degenen die in week 4 een klinische respons hadden, was 48% eerder blootgesteld aan andere anti-TNF therapie.\nHandhaving van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 12.\nKlinische remissieresultaten bleven relatief constant onafhankelijk van eerdere blootstelling aan TNF-antagonisten.\n111 Tabel 12 Handhaving van klinische remissie en respons (percentage patiënten)\nPlacebo\n40 mg\n40 mg Humira\nHumira\niedere week\neenmaal per twee weken Week 26 Klinische remissie Klinische respons (CR-100)\nN=170 17% 27%\nN=172 40% * 52% *\nN=157 47% * 52% *\npatiënten met steroïdvrije remissie voor > =90 dagena\n3% (2/66)\n19% (11/58) * *\n15% (11/74) * *\nWeek\n56\nN=170\nN=172\nN=157\nKlinische remissie Klinische respons (CR-100)\n12% 17%\n36% * 41% *\n41%* 48% *\npatiënten met steroïdvrije remissie voor > =90 dagena\n5% (3/66)\n29% (17/58) *\n20% (15/74) * *\n* p < 0,001 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira ten opzichte van placebo * * p < 0,02 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira ten opzichte van placebo a Van degenen die in de uitgangssituatie corticosteroïden kregen\nOnder patiënten die geen respons hadden in week 4, had 43% van de patiënten op de onderhoudsdosering Humira een respons in week 12 in vergelijking met 30% van de patiënten op de onderhoudsdosering placebo.\nDeze resultaten wijzen erop dat sommige patiënten die in week 4 nog geen respons hebben gehad baat kunnen hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12.\nBehandeling voortgezet tot na 12 weken resulteerde niet in significant meer responsen (zie rubriek 4.2)\nKwaliteit van leven\nIn CD onderzoek I en CD onderzoek IIwerd in week 4 een statistisch significante verbetering bereikt in de totale score van de ziektespecifieke â inflammatory bowel disease questionnaireâ (IBDQ) bij patiënten die gerandomiseerd waren naar Humira 80/40 mg en 160/80 mg in vergelijking met placebo.\nDeze verbetering werd ook in weken 26 en 56 van CD onderzoek IIIgezien bij de adalimumab behandelingsgroepen in vergelijking met de placebogroep.\nPsoriasis\nDe veiligheid en werkzaamheid van Humira werden in gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken bestudeerd bij volwassen patiënten met chronische plaque psoriasis (⥠10% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) en Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ⥠12 of ⥠10) die in aanmerking kwamen voor systemische therapie of lichttherapie.\n73% van de patiënten die waren geïncludeerd in Psoriasisonderzoeken I en II waren eerder behandeld met systemische therapie of lichttherapie.\nIn Psoriasisonderzoek I (REVEAL) werden 1212 patiënten onderzocht binnen drie behandelperioden.\nIn behandelperiode A kregen patiënten placebo of Humira in een aanvangsdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering.\nNa 16 weken behandeling gingen patiënten die tenminste een PASI 75 respons hadden bereikt (verbetering PASI- score van tenminste 75% ten opzichte van aanvang van het onderzoek), behandelperiode B in en kregen eenmaal per twee weken 40 mg Humira (open-label).\nPatiënten die in week 33 nog steeds ⥠PASI 75 respons hadden en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar actieve behandeling in behandelperiode A, werden opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode C naar ofwel 40 mg Humira eenmaal per twee weken ofwel placebo voor nog eens 19 weken.\nIn alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI-score 18,9 en de Physicianâ s Global Assessment 112 (PGA) score varieerde bij aanvang van het onderzoek van â matigâ (53% van de geïncludeerde proefpersonen) tot â ernstigâ (41%) tot â zeer ernstigâ (6%).\nIn Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) werden de werkzaamheid en veiligheid van Humira versus methotrexaat (MTX) en placebo vergeleken bij 271 patiënten.\nPatiënten kregen gedurende 16 weken ofwel placebo, een aanvangsdosis van 7,5 mg MTX en daarna dosisverhogingen totaan week 12, met een maximale dosis van 25 mg ofwel een aanvangsdosis van 80 mg Humira gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar van vergelijking van Humira met MTX na meer dan 16 weken behandeling.\nPatiënten die MTX kregen en een ⥠PASI 50 respons bereikt hadden in week 8 en/of 12 kregen geen verdere dosisverhogingen.\nIn alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI- score 19,7 en de PGA-score varieerde van â lichtâ (< 1%) tot â matigâ (48%) tot â ernstigâ (46%) tot â zeer ernstigâ (6%).\nEen primair eindpunt in Psoriasisonderzoeken I en II was het percentage patiënten dat in week 16 een PASI 75 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek had bereikt (zie tabellen 13 en 14).\nTabel 13 Psoriasisonderzoek I (REVEAL) Resultaten werkzaamheid na 16 weken\nPlacebo N=398 n (%)\nHumira 40 mg\neenmaal per twee weken N=814 n (%)\n⥠PASI 75a PASI 100\n26 (6,5) 3 (0,8)\n578 (70,9)b 163 (20,0)b\na\nPGA:\nSchoon/minimaal\n17 (4,3)\n506 (62,2)b\nHet percentage patiënten dat PASI 75 respons bereikte werd bij de berekening naar het midden afgerond b p < 0,001, Humira versus placebo\nTabel 14 Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) Resultaten werkzaamheid na 16 weken\nPlacebo\nMTX\nHumira 40 mg\nN=53 n (%)\nN=110 n (%)\neenmaal per twee weken N=108 n (%)\n⥠PASI 75 PASI 100 PGA:\n10 (18,9) 1 (1,9) 6 (11,3)\n39 (35,5) 8 (7,3) 33 (30,0)\n86 (79,6) a, b 18 (16,7) c, d 79 (73,1) a, b\nSchoon/minimaal a p < 0,001 Humira versus placebo b p < 0,001 Humira versus methotrexaat c p < 0,01 Humira versus placebo d p < 0,05 Humira versus methotrexaat\nIn Psoriasisonderzoek I vertoonde 28% van de PASI 75 responders die in week 33 opnieuw gerandomiseerd werden naar placebo in vergelijking met 5% van de PASI 75 responders die in week 33 Humira bleven krijgen (p < 0,001) â verlies van adequate responsâ (PASI-score na week 33 en in of voor week 52 die resulteerde in een < PASI 50 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek met minimaal 6 punten toename in PASI-score in vergelijking met week 33).\nVan de patiënten die adequate respons verloren nadat ze opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo en die\n113 vervolgens geïncludeerd werden in de open-label extensiestudie, behaalde 38% (25/66) en 55% (36/66) opnieuw PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken van hervatte behandeling.\nIn week 16 werden significante verbeteringen aangetoond in de DLQI (Dermatology Life Quality Index) ten opzichte van aanvang van het onderzoek in vergelijking met placebo (Onderzoeken I en II) en MTX (Onderzoek II).\nIn Onderzoek I waren de verbeteringen in de lichamelijke en psychische samenvattingsscores van de SF-36 ook significant in vergelijking met placebo.\nIn een open-label extensiestudie behaalde 59/243 (24,3%) van de patiënten die vanwege een PASI respons van minder dan 50 een dosisverhoging hadden gehad van 40 mg eenmaal per twee weken naar wekelijks 40 mg, bij evaluatie 12 weken na de dosisverhoging opnieuw een PASI 75 respons.\nImmunogeniciteit\nVorming van anti-adalimumab antilichamen is geassocieerd met een verhoogde klaring en een verminderde werkzaamheid van adalimumab.\nEr is geen duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid van anti-adalimumab antilichamen en het optreden van bijwerkingen.\nPatiënten in RA onderzoeken I, II en III werden gedurende de periode van 6 tot 12 maanden herhaaldelijk getest op anti-adalimumab antilichamen.\nIn de belangrijkste onderzoeken werden anti- adalimumab antilichamen gevonden bij 58/1053 (5,5%) van de met adalimumab behandelde patiënten, vergeleken met 2/370 (0,5%) bij placebopatiënten.\nBij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen, bedroeg de incidentie 12,4%, vergeleken met 0,6% wanneer adalimumab werd gebruikt als toevoeging aan methotrexaat.\nBij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, werden antilichamen tegen adalimumab gevonden bij 27/171 patiënten (15,8%) die behandeld waren met adalimumab.\nBij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen was de incidentie 22/86 (25,6%) in vergelijking met 5/85 (5,9%) wanneer adalimumab tegelijk met methotrexaat werd gebruikt.\nBij patiënten met artritis psoriatica, werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 38/376 proefpersonen (10%) die met adalimumab behandeld waren.\nBij patiënten die daarbij geen methotrexaat kregen was de incidentie 13,5% (24/178 proefpersonen), in vergelijking met 7% (14 van de 198 proefpersonen) wanneer adalimumab werd gebruikt als toevoeging aan methotrexaat.\nBij patiënten met spondylitis ankylopoetica werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 17/204 proefpersonen (8,3%) die behandeld werden met adalimumab.\nBij patiënten die daarbij geen methotrexaat kregen was de incidentie 16/185 (8,6%), in vergelijking met 1/19 (5,3%) wanneer adalimumab gebruikt werd als toevoeging aan methotrexaat.\nBij patiënten met de ziekte van Crohn werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 7/269 proefpersonen (2,6%) die werden behandeld met adalimumab.\nBij patiënten met psoriasis werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 77/920 (8,4%) van de proefpersonen die behandeld waren met adalimumab monotherapie.\nOmdat immunogeniciteitsanalyses productspecifiek zijn, is een vergelijking van de antilichaampercentages met die van andere producten niet van toepassing.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNa subcutane toediening van een enkele dosis van 40 mg verliep de resorptie en distributie van adalimumab langzaam, en werden piekconcentraties in serum ongeveer 5 dagen na toediening bereikt.\nDe gemiddelde geschatte absolute biologische beschikbaarheid van adalimumab na een enkele subcutane dosis van 40 mg in deze drie onderzoeken bedroeg 64%.\nNa een enkele intraveneuze dosis van 0,25 tot 10 mg/kg waren de concentraties dosisafhankelijk.\nNa doseringen van 0,5 mg/kg (~40 mg), varieerde de klaring van 11 tot 15 ml/uur, het verdelingsvolume (Vss) varieerde van 5 tot\n114 6 liter en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg circa twee weken.\nDe adalimumab- concentraties in het synoviavocht van verschillende patiënten met reumatoïde artritis varieerden van 31 tot 96% van die in serum.\nNa subcutane toediening van 40 mg Humira eenmaal per twee weken bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis (RA) waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties respectievelijk circa 5 µg/ml (zonder gelijktijdig methotrexaat) en 8 tot 9 µg/ml (met gelijktijdig methotrexaat).\nDe dalwaarden voor adalimumab in serum in een steady-state-toestand namen na subcutane toediening van 20, 40 en 80 mg eenmaal per twee weken en wekelijks bij benadering evenredig met de dosering toe.\nNa subcutane toediening van 24 mg/m2 (tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) was de gemiddelde steady-state (waarden gemeten van week 20 tot week 48) dalconcentratie van adalimumab in serum 5,6 ± 5,6 μ g/ml (102% CV) voor Humira monotherapie en 10,9 ± 5,2 μ g/ml (47,7% CV) voor gebruik in combinatie met methotrexaat.\nBij patiënten met de ziekte van Crohn worden bij de oplaaddosis van 80 mg Humira in week 0 gevolgd door 40 mg Humira in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van ongeveer 5,5 µg/ml gedurende de periode van inductie.\nBij een oplaaddosis van 160 mg Humira in week 0 gevolgd door 80 mg Humira in week 2 worden dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van ongeveer 12 µg/ml gedurende de inductieperiode.\nGemiddelde steady-state dalconcentraties van ongeveer 7 µg/ml werden waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg Humira kregen.\nBij patiënten met psoriasis was de gemiddelde steady-state dalconcentratie 5 μ g/ml gedurende behandeling met monotherapie adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken.\nPopulatie-farmacokinetische analyses met gegevens van meer dan 1.300 RA patiënten gaven een trend te zien in de richting van verhoogde schijnbare klaring van adalimumab bij toenemend lichaamsgewicht.\nNa correctie voor gewichtsverschillen, leken geslacht en leeftijd een minimaal effect te hebben op de adalimimab-klaring.\nEr zijn lagere serumconcentraties vrij adalimumab (niet gebonden aan anti-adalimumab antilichamen, AAA) waargenomen bij patiënten met meetbare AAAâ s.\nHumira is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens tonen geen speciale risico's aan voor mensen, uitgaande van onderzoek van de toxiciteit bij enkele dosering, de toxiciteit bij herhaalde dosering en de genotoxiciteit.\nEr is een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit voor de embryofoetale ontwikkeling/perinatale ontwikkeling bij Cynomologus-apen met 0, 30 en 100 mg/kg (9-17 apen/groep), waarbij geen aanwijzing werd gevonden voor schade aan de foetussen als gevolg van adalimumab.\nEr werden noch carcinogeniciteitsonderzoeken noch een standaardbeoordeling van de vruchtbaarheid en de postnatale toxiciteit uitgevoerd met adalimumab, omwille van het ontbreken van gepaste modellen voor een antilichaam met beperkte kruisreactiviteit met knaagdier-TNF en vanwege de vorming van neutraliserende antilichamen bij knaagdieren.\n115 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMannitol Citroenzuurmonohydraat Natriumcitraat Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat Dinatriumfosfaatdihydraat Natriumchloride Polysorbaat 80 Natriumhydroxide Water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nGezien er geen verenigbaarheidsonderzoeken zijn uitgevoerd, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.\n6.3 Houdbaarheid\n24 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen voor eenmalig gebruik.\nVerpakking van: ⢠1 voorgevulde pen met 1 alcoholdoekje in een blister. ⢠2 voorgevulde pennen, elk met 1 alcohol doekje in een blister. ⢠4 voorgevulde pennen, elk met 1 alcohol doekje in een blister ⢠6 voorgevulde pennen, elk met 1 alcohol doekje in een blister\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nHumira 40 mg oplossing voor injectie bevat geen conserveermiddelen; daarom dient al het ongebruikte product of overtollig materiaalte worden vernietigd overeenkomstig de plaatselijke voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Ltd.\nQueenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n116 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/256/007 EU/1/03/256/008 EU/1/03/256/009 EU/1/03/256/010\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n8 september 2003\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/JJJJ}\n117 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n118 A.\nFABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en)\nAbbott Bioresearch Center 100 Research Drive Worcester MA 01605 Verenigde Staten\nen\nAbbott Biotechnology Ltd.\nRoad No.\n2, Km 59.2 Barceloneta Puerto Rico 00617\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nAbbott Biotechnology Deutschland GmbH Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nVóór het op de markt brengen zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen ervoor zorgen dat het opleidingsprogramma dat is geïmplementeerd voor de eerder goedgekeurde indicaties wordt uitgebreid met de potentiële voorschrijvers voor de nieuwe indicatie, juveniele idiopathische artritis.\nDit programma dient ervoor te zorgen dat artsen die van plan zijn om Humira voor te schrijven zich bewust zijn van:\nâ het risico van ernstige infecties, sepsis, tuberculose en andere opportunistische infecties â het risico van hartfalen â het risico van demyelinisatie van het centrale zenuwstelsel â het risico van maligniteiten â het feit dat de patiëntenkaart aan patiënten die Humira gebruiken dient te worden gegeven\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal de onderzoeken en additionele activiteiten op het gebied van de farmacovigilantie uitvoeren zoals beschreven in het\n119 farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 4.0 van het Risk Management Plan (RMP), weergegeven in Module 1.8.2 van de registratieaanvraag en alle daaropvolgende updates van het RMP overeengekomen door de CHMP.\nConform de CHMP richtlijn met betrekking tot Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het geactualiseerde RMP tegelijk met het volgende periodieke veiligheidsrapport (PSUR) te worden ingediend.\nBovendien dient een geactualiseerd RMP te worden ingediend: â wanneer nieuwe informatie ontvangen wordt die een invloed kan hebben op de vigerende Veiligheidsspecificatie, het vigerende Farmacovigilantieplan of risicominimaliserende activiteiten â binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of minimalisatie-) mijlpaal â op verzoek van de EMEA\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient periodieke veiligheidsrapporten in te dienen volgens de 6 maandelijkse cyclus.\n120 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n121 A.\nETIKETTERING\n122 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumira 40 mg oplossing voor injectie Adalimumab\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEén injectieflacon van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: mannitol, citroenzuur-monohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, di-natriumfosfaat-dihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.\nZie voor meer informatie de bijsluiter.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon à 40 mg adalimumab 1 steriele injectiespuit met vaste naald 2 alcohol doekjes\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVoor eenmalig gebruik.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n123 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/256/001\n13.\nPARTIJNUMMER\n< Charge: > < Lot: >\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nHumira 40 mg\n124 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP DE ACHTERKANT VAN HET PLATEAU\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumira 40 mg oplossing voor injectie Adalimumab\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\n< Charge: > < Lot: >\n5.\nOVERIGE\nBewaren in de koelkast.\nVoor eenmalig gebruik.\n125 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nINJECTIEFLACONETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nHumira 40 mg injectievloeistof Subcutaan gebruik Adalimumab\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\n< Charge: > < Lot: >\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n40 mg/0,8 ml\n6.\nOVERIGE\n126 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Adalimumab\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEén voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: mannitol, citroenzuur-monohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, di-natriumfosfaat-dihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.\nZie voor meer informatie de bijsluiter.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit à 40 mg adalimumab 1 alcohol doekje\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVoor eenmalig gebruik.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n127 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe spuit in de buitenverpakking bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/256/002\n13.\nPARTIJNUMMER\n< Charge: > < Lot: >\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nHumira 40 mg\n128 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Adalimumab\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)\nEén voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: mannitol, citroenzuur-monohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, di-natriumfosfaat-dihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.\nZie voor meer informatie de bijsluiter.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n2 voorgevulde spuiten à 40 mg adalimumab 2 alcohol doekjes\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVoor eenmalig gebruik.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n129 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C). Niet in de vriezer bewaren.\nDe spuit in de buitenverpakking bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/256/003\n13.\nPARTIJNUMMER\n< Charge: > < Lot: >\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nHumira 40 mg\n130 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Adalimumab\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEén voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: mannitol, citroenzuur-monohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, di-natriumfosfaat-dihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.\nZie voor meer informatie de bijsluiter.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n4 voorgevulde spuiten à 40 mg adalimumab 4 alcohol doekjes\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVoor eenmalig gebruik.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n131 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe spuit in de buitenverpakking bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/256/004\n13.\nPARTIJNUMMER\n< Charge: > < Lot: >\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nHumira 40 mg\n132 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Adalimumab\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEén voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: mannitol, citroenzuur-monohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, di-natriumfosfaat-dihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.\nZie voor meer informatie de bijsluiter.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n6 voorgevulde spuiten à 40 mg adalimumab 6 alcohol doekjes\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVoor eenmalig gebruik.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n133 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe spuit in de buitenverpakking bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/256/005\n13.\nPARTIJNUMMER\n< Charge: > < Lot: >\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nHumira 40 mg\n134 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP DE ACHTERKANT VAN HET PLATEAU\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Adalimumab\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Ltd\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\n< Charge: > < Lot: >\n5.\nOVERIGE\nBewaren in de koelkast.\nVoor eenmalig gebruik.\n135 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nINJECTIESPUIT ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nHumira 40 mg injectievloeistof Adalimumab Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\n< Charge: > < Lot: >\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n40 mg/0,8 ml\n6.\nOVERIGE\n136 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit met naaldhuls Adalimumab\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)\nEén voorgevulde spuit van 0,8 ml met naaldhuls bevat 40 mg adalimumab\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: mannitol, citroenzuur-monohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, di-natriumfosfaat-dihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.\nZie voor meer informatie de bijsluiter.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde spuit à 40 mg adalimumab 1 alcohol doekje\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVoor eenmalig gebruik.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n137 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe spuit in de buitenverpakking bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/256/006\n13.\nPARTIJNUMMER\n< Charge: > < Lot: >\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nHumira 40 mg\n138 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP ACHTERKANT VAN HET PLATEAU\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit met naaldhuls Adalimumab\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\n< Charge: > < Lot: >\n5.\nOVERIGE\nBewaren in de koelkast.\nVoor eenmalig gebruik.\n139 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nINJECTIESPUIT ETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nHumira 40 mg injectievloeistof Adalimumab Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\n< Charge: > < Lot: >\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n40 mg/0,8 ml\n6.\nOVERIGE\n140 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen Adalimumab\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEén voorgevulde pen van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: mannitol, citroenzuur-monohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, di-natriumfosfaat-dihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.\nZie voor meer informatie de bijsluiter.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 voorgevulde pen à 40 mg adalimumab 1 alcohol doekje\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVoor eenmalig gebruik.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n141 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/256/007\n13.\nPARTIJNUMMER\n< Charge: > < Lot: >\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nHumira 40 mg\n142 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen Adalimumab\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEén voorgevulde pen van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: mannitol, citroenzuur-monohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, di-natriumfosfaat-dihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.\nZie voor meer informatie de bijsluiter.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n2 voorgevulde pennen à 40 mg adalimumab 2 alcohol doekjes\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVoor eenmalig gebruik.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n143 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/256/008\n13.\nPARTIJNUMMER\n< Charge: > < Lot: >\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nHumira 40 mg\n144 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen Adalimumab\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEén voorgevulde pen van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: mannitol, citroenzuur-monohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, di-natriumfosfaat-dihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.\nZie voor meer informatie de bijsluiter.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n4 voorgevulde pennen à 40 mg adalimumab 4 alcohol doekjes\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVoor eenmalig gebruik.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n145 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/256/009\n13.\nPARTIJNUMMER\n< Charge: > < Lot: >\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nHumira 40 mg\n146 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen Adalimumab\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEén voorgevulde pen van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: mannitol, citroenzuur-monohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, di-natriumfosfaat-dihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.\nZie voor meer informatie de bijsluiter.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n6 voorgevulde pennen à 40 mg adalimumab 6 alcohol doekjes\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nVoor eenmalig gebruik.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n147 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/03/256/010\n13.\nPARTIJNUMMER\n< Charge: > < Lot: >\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nHumira 40 mg\n148 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP ACHTERKANT VAN HET PLATEAU\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen Adalimumab\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nAbbott Laboratories Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\n< Charge: > < Lot: >\n5.\nOVERIGE\nBewaren in de koelkast.\nVoor eenmalig gebruik.\n149 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET VAN DE PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nHumira 40 mg injectievloeistof Adalimumab Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\n< Charge: > < Lot: >\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n40 mg/0,8 ml\n6.\nOVERIGE\n150 TEKST VAN DE HERINNERINGSSTICKERS (bijgeleverd in de verpakking)\nHumira\nMarkeer uw agenda met de bijgeleverde stickers om u aan uw volgende dosis te herinneren.\n151 PATIENTENKAART (niet bijgeleverd in verpakking of als onderdeel van de bijsluiter)\nHumira patiëntenkaart\nHartfalen\nDeze kaart bevat belangrijke veiligheids- Voorafgaand aan de Humira therapie: informatie waarvan u op de hoogte moet zijn ⢠voordat u Humira voorgeschreven krijgt en tijdens uw behandeling met Humira.\nU mag niet behandeld worden met Humira als u lijdt aan matig tot ernstig hartfalen.\nTijdens de Humira therapie: â¢\nLaat deze kaart zien aan elke arts die ⢠betrokken is bij uw behandeling.\nAls er symptomen van hartfalen ontstaan (kortademigheid of gezwollen voeten), neem dan onmiddellijk contact op met uw\nInfecties\narts.\nHumira verhoogt het risico op het oplopen van infecties.\nInfecties kunnen sneller verlopen en ernstiger zijn.\nDit geldt ook voor tuberculose.\nData van Humira therapie:\n1 ste injectie: _______________________ Volgende injecties: _______________________\nVoorafgaand aan de Humira therapie: ⢠U mag niet behandeld worden met Humira als u een ernstige infectie heeft. ⢠U moet getest worden op tuberculose.\nHet is heel belangrijk dat u uw arts vertelt of u\n_______________________ _______________________ _______________________\nooit tuberculose heeft gehad, of wanneer u in het verleden in contact bent geweest met iemand die tuberculose had.\nSchrijf alstublieft de data waarop u voor het laatst getest bent op tuberculose, hieronder op:\nTuberculine test: ___________________\n⢠Zie de Humira bijsluiter voor meer informatie. ⢠Zorg er alstublieft voor dat u bij iedere visite aan een medisch specialist een lijst heeft van alle andere geneesmiddelen die u gebruikt.\nRöntgenfoto van uw borst: ____________\nNaam patiënt: _____________________ Naam arts: _____________________\nTijdens de Humira therapie: ⢠Als u symptomen van een infectie ontwikkelt, zoals koorts, aanhoudend\nTelefoonnummer arts: _______________\nhoesten, gewichtsverlies of lusteloosheid, neem dan direct contact op met uw arts.\n⢠Houd deze kaart tot ten minste 5 maanden na de laatste Humira behandeling bij u, want de bijwerkingen kunnen nog tot een lange tijd na de laatste behandeling optreden.\n152 B.\nBIJSLUITER\n153 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in injectieflacons Adalimumab\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Uw arts moet u ook een Humira patiëntenkaart geven, deze bevat belangrijke\nveiligheidsinformatie waar u zich bewust van moet zijn voordat u Humira krijgt en tijdens de therapie met Humira.\nHoud deze patiëntenkaart bij u.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Humira en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Humira gebruikt 3.\nHoe wordt Humira gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Humira 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS HUMIRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHumira is bedoeld voor het behandelen van reumatoïde artritis, artritis psoriatica, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.\nHet is een geneesmiddel dat het ontstekingsproces afremt om zo deze ziekten te beheersen.\nHet werkzame bestanddeel, adalimumab, is een humaan monoklonaal antilichaam dat geproduceerd wordt door gecultiveerde cellen.\nMonoklonale antilichamen zijn eiwitten die andere unieke eiwitten herkennen en zich hieraan binden.\nAdalimumab bindt zich aan een specifiek eiwit (tumor necrose factor of TNFα), welke in verhoogde mate aanwezig is bij ontstekingsziekten zoals reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.\nReumatoïde artritis\nReumatoïde artrit is is een ontstekingsziekte van de gewrichten.\nWanneer u matig tot ernstige reumatoïde artritis heeft, zult u waarschijnlijk eerst andere medicatie hebben ontvangen, zoals bijvoorbeeld methotrexaat.\nWanneer u onvoldoende heeft gereageerd op deze medicatie, heeft u Humira gekregen om uw reumatoïde artritis te behandelen.\nHumira kan ook worden voorgeschreven voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis zonder voorgaande methotrexaat behandeling.\nVoor Humira is aangetoond dat het de, door ziekte veroorzaakte, schade aan het kraakbeen en bot van de gewrichten vertraagt en de fysieke functies verbetert.\nHumira wordt over het algemeen samen met methotrexaat gebruikt.\nAls uw arts besluit dat methotrexaat niet passend is, kan Humira alleen voorgeschreven worden.\n154 Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis\nPolyarticulaire juveniele idiopath ische artritis is een ontstekingsziekte, waarbij één of meer gewrichten zijn aangedaan en waarvan de diagnose normaalgesproken gesteld wordt bij kinderen onder de 16 jaar.\nHet is mogelijk dat u eerst andere antireumatische medicatie krijgt, zoals methotrexaat.\nAls u niet goed genoeg reageert op deze medicatie, zult u Humira krijgen om uw polyarticulaire juveniele idiopathische artritis te behandelen.\nArtritis psoriatica\nArtrit is psoriatica is een ontsteking van de gewrichten die geassocieerd wordt met psoriasis.\nHet is aangetoond dat Humira de door de aandoening veroorzaakte schade aan kraakbeen en botten van de gewrichten remt en dat Humira het lichamelijk functioneren verbetert.\nSpondylitis ankylopoetica\nSpondylit is ankylopoetica is een ontstekingsziekte van de ruggenwervel.\nAls u spondylitis ankylopoetica heeft, zult u eerst met andere geneesmiddelen zijn behandeld.\nWanneer u onvoldoende gereageerd heeft op deze medicatie, heeft u Humira gekregen om de tekenen en symptomen van uw ziekte te verminderen.\nDe ziekte van Crohn\nDe ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.\nAls u de ziekte van Crohn heeft, krijgt u eerst andere geneesmiddelen.\nAls u niet goed genoeg reageert op die geneesmiddelen, krijgt u Humira om de symptomen van uw ziekte te verminderen.\nPsoriasis\nPsorias is is een ontstekingsziekte van de huid.\nAls u matige tot ernstige plaque psoriasis heeft, krijgt u eerst andere geneesmiddelen of bijv. lichttherapie.\nAls u op deze behandelingen niet goed genoeg reageert, krijgt u Humira om de symptomen van uw psoriasis te verminderen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMIRA GEBRUIKT\nGebruik Humira niet\n⢠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor adalimumab of voor één van de andere bestanddelen van Humira.\n⢠Als u een ernstige infectie heeft, zoals actieve tuberculose (zie ook â Wees extra voorzichtig met Humiraâ).\nHet is belangrijk dat u uw arts symptomen van een infectie vertelt, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.\n⢠Als u lijdt aan matig tot ernstig hartfalen.\nHet is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie ook â Wees extra voorzichtig met Humiraâ).\nWees extra voorzichtig met Humira\n⢠Als u allergische reacties met symptomen als benauwdheid, kortademigheid, duizeligheid, zwelling of uitslag krijgt, injecteer dan geen Humira meer, maar neem direct contact op met uw arts.\n155 ⢠De naalddop van de injectiespuit bevat plantaardig rubber (latex).\nDit kan ernstige allergische reacties veroorzaken bij patiënten met een overgevoeligheid voor latex.\nPatiënten met een bestaande overgevoeligheid voor latex moeten aanraking met de binnenkant van de dop vermijden.\n⢠Als u een infectie heeft, zoals een langdurige of lokale infectie (bijvoorbeeld een open been), neem dan altijd contact op met uw arts voor u start met het gebruik van Humira.\nNeem bij twijfel contact op met uw arts.\n⢠Door het gebruik van Humira kunt u makkelijker infecties oplopen.\nDeze infecties kunnen ernstig zijn.\nVoorbeelden van dergelijke infecties zijn tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen, schimmels of bacteriën of andere gelegenheidsinfecties en bloedvergiftiging die in zeldzame gevallen tot de dood zouden kunnen leiden.\nHet is daarom belangrijk om uw arts symptomen als koorts, wondjes, moeheid en gebitsproblemen door te geven.\nMogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Humira aanbevelen.\n⢠Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij behandeling met Humira, zal uw arts u onderzoeken op symptomen van tuberculose voordat u wordt behandeld met Humira.\nUw medische geschiedenis zal grondig worden doorgenomen, een röntgenfoto van uw thorax (borst) zal worden gemaakt en een tuberculine test zal worden uitgevoerd.\nDe wijze waarop deze tests zijn uitgevoerd moeten op uw Humira patiëntenkaart worden aangegeven.\nHet is heel belangrijk dat u uw arts vertelt of u ooit tuberculose heeft gehad, of wanneer u in het verleden in contact bent geweest met iemand die tuberculose had.\nWanneer u tijdens of na deze therapie symptomen ontwikkelt van tuberculose (aanhoudend hoesten, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie zich openbaart, waarschuw dan meteen uw arts.\n⢠Informeer uw arts of u verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties zoals histoplasmose, coccidioidomycose of blastomycose vaker voorkomen.\n⢠Informeer uw arts of u vroeger terugkerende infecties heeft gehad, of andere aandoeningen welke het risico op infecties zouden kunnen verhogen.\n⢠Informeer uw arts als u drager bent van het hepatitis B virus (HBV), als u een actieve HBV infectie heeft of als u denkt dat u risico loopt op HBV.\nHumira kan reactivering van HBV veroorzaken bij mensen die drager zijn van dit virus.\nIn sommige zeldzame gevallen, vooral als u andere geneesmiddelen gebruikt die het immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van HBV levensbedreigend zijn.\n⢠Als u chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij uw arts aan dat u Humira gebruikt.\nMogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling aanbevelen.\n⢠Als u een demyeliniserende aandoening zoals multiple sclerose heeft zal uw arts beslissen of u Humira kunt gebruiken.\n⢠Sommige vaccinaties mogen niet gegeven worden tijdens de Humira therapie.\nVraag uw arts om advies, voordat u enig vaccin ontvangt.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis indien mogelijk alle vaccinaties krijgen die ze volgens de geldende richtlijnen met betrekking tot vaccinaties zouden moeten krijgen, voordat gestart wordt met de Humirabehandeling.\n⢠Als u lijdt aan licht hartfalen en u wordt behandeld met Humira dan moet het verloop van uw hartfalen goed gecontroleerd worden door uw arts.\nHet is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad.\nAls er nieuwe symptomen van hartfalen ontstaan of als bestaande symptomen verergeren (zoals kortademigheid of gezwollen voeten) moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nUw arts beslist dan of u Humira\n156 moet gebruiken.\n⢠Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt die het lichaam helpen om infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen.\nAls u merkt dat u koorts heeft die niet overgaat, u snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt en erg bleek ziet, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.\nUw arts kan besluiten de therapie te stoppen.\n⢠Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij patiënten die Humira of andere TNF-blokkers gebruikten.\nMensen met een ernstige vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben zouden een hoger dan gemiddeld risico kunnen lopen om lymfoom te krijgen, wat een bepaalde vorm van kanker is die het lymfesysteem aantast.\nAls u Humira gebruikt kan dit risico verhoogd zijn.\nIn zeldzame gevallen is een ernstig type lymfoom opgetreden bij patiënten die Humira gebruikten.\nSommige van deze patiënten werden ook behandeld met azathioprine of 6-mercaptopurine.\nTevens kan in zeer zeldzame gevallen niet-melanoom huidkanker voorkomen bij patiënten die Humira gebruiken.\nAls nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of als bestaande huidlaesies van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan uw arts.\n⢠Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, geweest bij patiënten met een specifiek soort longziekte, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) die behandeld worden met een andere TNF-blokker.\nAls u lijdt aan COPD, of als u veel rookt, dan moet u met uw arts bespreken of behandeling met een TNF-blokker voor u geschikt is.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nHumira kan in combinatie met methotrexaat of bepaalde antireumatische middelen (zoals sulfasalazine, hydroxychloroquine, leflunomide en injecteerbare goudpreparaten) gebruikt worden.\nOf in combinatie met steroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAIDâ s).\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nGebruik Humira niet samen met geneesmiddelen die het werkzame bestanddeel anakinra of abatacept bevatten.\nNeem bij vragen contact op met uw arts.\nGebruik van Humira met voedsel en drank\nOmdat Humira onderhuids (subcutaan) wordt geïnjecteerd, hebben voedsel en drank geen invloed op Humira.\nZwangerschap en borstvoeding\nDe effecten van Humira bij zwangere vrouwen zijn niet bekend, daarom wordt het gebruik van Humira bij zwangere vrouwen afgeraden.\nWanneer u Humira gebruikt, zal u worden geadviseerd zwangerschap te voorkomen.\nU moet een goed voorbehoedsmiddel gebruiken tot minimaal 5 maanden na de laatste Humira behandeling.\nHet is onbekend of adalimumab in de moedermelk terechtkomt.\nWanneer u borstvoeding geeft, zal u de borstvoeding moeten staken tot minstens 5 maanden na de laatste behandeling met Humira.\n157 Rijvaardigheid en het gebruik van machines\nHumira kan een beperkte invloed hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.\nDuizeligheid (waaronder het gevoel dat de kamer draait, wazig zien en vermoeidheid) kunnen optreden nadat u Humira heeft gebruikt.\n3.\nHOE WORDT HUMIRA GEBRUIKT\nVolg bij gebruik van Humira nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nHumira wordt onder de huid geïnjecteerd (subcutaan gebruik).\nDe gebruikelijke dosering voor volwassenen met reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica is één injectie van 40 mg adalimumab één keer in de twee weken.\nDe aanbevolen dosis Humira voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis van 13 jaar en ouder is eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab, toegediend als een enkelvoudige dosis via subcutane injectie.\nHet gebruikelijke doseringsschema voor de ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 2.\nIn gevallen waar een snellere respons nodig is, kan uw arts u een dosis van 160 mg in week 0 (als 4 injecties op één dag of 2 injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), 80 mg (2 injecties) in week 2 en daarna 40 mg (1 injectie) eenmaal per twee weken voorschrijven.\nAfhankelijk van uw respons kan uw arts de dosis verhogen naar 40 mg per week.\nDe gebruikelijke dosering voor volwassenen met psoriasis bestaat uit een startdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de startdosering.\nU zult moeten doorgaan met de Humira injecties zolang het is aangegeven door uw arts.\nBij reumatoïde artritis wordt methotrexaat voortgezet terwijl u Humira gebruikt.\nAls uw arts besluit dat methotrexaat niet passend is, kan Humira alleen worden voorgeschreven.\nAls u reumatoïde artritis hebt en geen methotrexaat ontvangt tijdens uw Humira therapie, kan uw arts beslissen wekelijks 40 mg adalimumab voor te schrijven.\nInstructies voor het voorbereiden en het geven van een Humira-injectie:\nDe volgende instructies geven aan hoe een Humira injectie gegeven moet worden.\nLees de instructies nauwkeurig door en volg ze stap voor stap op.\nU zult door uw arts of zijn/haar assistent geïnstrueerd worden over de techniek van het zelf injecteren.\nProbeer niet zelf te injecteren voordat u zeker bent dat u begrijpt hoe u de injectie moet voorbereiden en geven.\nNa een goede training in de injectietechniek, kunt u deze injectie zelf toedienen of kan deze door een ander persoon worden gegeven, bijvoorbeeld door een familielid of een vriend.\nDeze injectie mag niet met een ander geneesmiddel gemengd worden in dezelfde injectiespuit of injectieflacon.\n158 1) Voorbereiding\n⢠Was uw handen grondig ⢠Zet de volgende artikelen klaar op een schoon oppervlak\no o o\nEén injectieflacon met Humira voor injectie Eén injectie spuit met een vaste naald Twee alcoholgaasjes\n⢠Kijk naar de vervaldatum op de injectieflacon.\nGebruik het product niet na de vermelde maand en jaar.\n2) Het kiezen en voorbereiden van een injectieplaats\nKies een plaats op uw dij of buik\n⢠Elke nieuwe injectie moet tenminste 3 cm van de laatste injectieplaats gegeven worden.\no\nInjecteer niet in een gebied waar de huid rood gekleurd is, blauwe plekken vertoont of hard is.\nDit kan betekenen dat er een infectie is.\no\nMaak de injectieplaats met een draaiende beweging schoon met het bijgeleverde alcoholgaasje.\no\nRaak dit gebied niet meer aan voor de injectie.\n3) Humira injecteren\nVoorbereiden van de dosis Humira voor injectie ⢠De injectieflacon NIET schudden. ⢠Verwijder de plastic dop van de Humira injectieflacon.\nLaat de grijze rubberen dop en de aluminium ring om de bovenkant van de injectieflacon zitten. ⢠Verwijder de dop van de naald van de injectiespuit, zorg dat u de naald niet aanraakt of het enig oppervlak laat raken.\n159 ⢠Zorg ervoor dat de zuiger volledig in de injectiespuit is opgenomen.\nHoud de injectieflacon rechtop op een vlak oppervlak, zoals een tafel, en duw de naald recht door de middelste ring van de grijze rubberen dop.\nAls de naald goed recht door de dop gaat voelt u een lichte weerstand en vervolgens een â plopâ.\nControleer of de naald goed door de dop is gegaan, de punt van de naald moet zichtbaar zijn.\nAls de naald niet goed door het midden of scheef door de dop gestoken wordt, voelt u constante weerstand en geen â plopâ.\nDe naald kan dan in een hoek door de dop gaan en buigen, breken of voorkomen dat de inhoud van de injectieflacon helemaal opgezogen wordt.\nAls dit gebeurt moet u de injectiespuit of de injectieflacon niet gebruiken. ⢠Draai de injectieflacon, met de naald daarin gestoken, ondersteboven en houd deze op ooghoogte.\nControleer of de naald onder het vloeistof oppervlak is.\nTrek langzaam aan de zuiger om de vloeistof in de injectiespuit te zuigen. ⢠Controleer de injectiespuit, met de naald nog in de injectieflacon gestoken, op luchtbellen.\nTik voorzichtig tegen de injectiespuit om eventuele luchtbellen op te laten stijgen naar de top van injectiespuit bij de naald.\nDruk de zuiger langzaam in om de luchtbellen uit de injectiespuit in de injectieflacon te drukken.\nAls u hierbij per ongeluk wat vloeistof terug in de injectieflacon drukt, trek de zuiger dan voorzichtig terug om de gehele inhoud in de injectiespuit te zuigen. ⢠Trek de naald helemaal uit de injectieflacon.\nZorg daarbij weer dat u de naald NIET aanraakt of het enig oppervlak laat raken.\nHumira injecteren ⢠Pak met één hand de schone huid voor de injectieplaats omhoog en houd stevig vast.\n⢠Houd met de andere hand de injectiespuit in een hoek van 45 graden vast, met de bedrukte kant naar boven. ⢠Breng met een snelle, korte beweging de naald helemaal in de huid. ⢠Laat de huid los met de eerste hand. ⢠Druk de spuit in om de oplossing te injecteren â het kan 2 tot 5 seconden duren om de injectiespuit te legen. ⢠Als de injectiespuit leeg is, verwijder dan de naald uit de huid, in dezelfde hoek van 45 graden. ⢠Druk uw duim of een stukje gaas gedurende 10 seconden zachtjes op de injectieplaats totdat het eventuele bloeden is gestopt.\nWrijf niet over de injectieplaats, maar gebruik een pleister als u dat wilt.\n4) Het weggooien van de benodigdheden\n⢠De Humira injectiespuit mag NOOIT worden hergebruikt.\nDoe NOOIT een dop weer op een naald. ⢠Gooi na het injecteren van Humira onmiddellijk de gebruikte injectiespuit in een afgesloten prikveilig bakje, zoals uw arts, zuster of apotheker u heeft geïnstrueerd. ⢠Bewaar dit prikveilig bakje buiten het bereik en zicht van kinderen.\n160 Wat u moet doen als u meer van Humira heeft gebruikt dan u zou mogen\nWanneer u Humira per ongeluk vaker heeft geïnjecteerd dan uw arts u heeft verteld, neem dan meteen contact op met uw arts en vertel hem of haar dat u teveel heeft gebruikt.\nHoudt altijd het verpakkingsdoosje van het geneesmiddel bij de hand, ook al is dit leeg.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Humira te gebruiken\nWanneer u uzelf bent vergeten te injecteren, zult u de eerst volgende injectie Humira moeten nemen zodra u het zich weer herinnert.\nDe volgende injectie zult u moeten nemen op de dag dat u volgens uw originele schema ook uw volgende injectie had moeten nemen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Humira bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd.\nSommige bijwerkingen kunnen echter ernstig zijn en behandeling vereisen.\nBijwerkingen kunnen optreden tot ten minste 5 maanden na de laatste Humira injectie.\nWaarschuw meteen uw arts wanneer u last heeft van het volgende: ⢠Ernstige uitslag, netelroos of andere tekenen van een allergische reactie; ⢠Opgezwollen gezicht, handen of voeten; ⢠Ademhalingsproblemen en problemen bij het slikken; ⢠Kortademigheid bij inspanning of na het gaan liggen, of het opzwellen van de voeten; ⢠Tekenen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld zoals aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid.\nInformeer uw arts zo snel mogelijk wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont: ⢠Tekenen van infectie zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes, gebitsproblemen of brandend gevoel bij urineren; ⢠Verzwakt of moe voelen; ⢠Hoesten; ⢠Tintelingen; ⢠Gevoelloosheid; ⢠Dubbel zien; ⢠Verzwakte armen of benen; ⢠Een bult of open zweer die niet geneest.\nDe hierboven beschreven symptomen kunnen aanwijzingen zijn voor de hieronder aangegeven bijwerkingen die geobserveerd zijn na behandeling met Humira:\nZeer vaak (bij meer dan 1 van de 10 patiënten): ⢠reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk).\nVaak (bij meer dan 1 van de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 10 patiënten): ⢠infecties van de lagere luchtwegen (zoals bronchitis, longontsteking), bovenste luchtweginfecties (waaronder verkoudheid, loopneus, sinusinfectie); ⢠virale infecties (waaronder griep, koortslip en gordelroos); ⢠bacteriële infecties (waaronder urineweginfectie); ⢠schimmelinfectie; ⢠duizeligheid, vertigo, hoofdpijn, stoornissen in het gevoel; ⢠hoesten, keelpijn;\n161 ⢠misselijkheid, diarree, buikpijn, mondontsteking en -zweren; ⢠verhoogde leverenzymen; ⢠uitslag, jeuk; ⢠spierpijn; ⢠koorts, vermoeidheid.\nSoms (bij meer dan 1 van de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 100 patiënten): ⢠ernstige infecties (waaronder tuberculose, histoplasmose en sepsis [bloedvergiftiging]), gewrichtsinfectie; ⢠huidinfecties, wratten, oppervlakkige schimmelinfecties; ⢠bloedarmoede, laag witte bloedcelgehalte en laag bloedplaatjesgehalte, lymfopenie (laag immuuncelgehalte); ⢠zwelling van de lymfeknopen; ⢠systemische lupus erythematodes; ⢠allergische reacties (waaronder hooikoorts en geneesmiddelallergie); ⢠verhoogde lipide- en urinezuurwaarden, eetluststoornissen; ⢠angst, depressie, slaperig gevoel en moeite met slapen, rillingen; ⢠smaakverstoringen; ⢠gezichtsstoornissen, oogontsteking of -infectie; ⢠oorproblemen; ⢠gevoel van onregelmatige hartslag, hoge bloeddruk, blozen; ⢠astma, kortademigheid, heesheid; ⢠problemen in de onderbuik (zoals overgeven, verstopping), rectale bloeding; ⢠huidafwijkingen (zoals psoriasis, eczeem of infecties), jeukende huiduitslag, vertraagde wondgenezing, blauwe plekken, haaruitval; ⢠spierzwakte; ⢠urine afwijkingen (zoals bloed in de urine, vaker urineren); ⢠zwaardere menstruatiebloedingen; ⢠griepachtige symptomen, pijn op de borst, opgezwollen voeten; ⢠zich per ongeluk verwonden, slechtere genezing.\nZelden (bij meer dan 1 van de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 1.000 patiënten) ⢠hoge druk in de ogen, ontsteking van het gekleurde gedeelte van het oog, uitgebreide ontsteking van het oog; ⢠huidkanker, kanker, kanker van het lymfesysteem, maligne melanoom; ⢠schildklieraandoeningen; ⢠eiwit in de urine; ⢠vermindering van het aantal bloedplaatjes waardoor het risico van bloedingen en kneuzingen verhoogd wordt, vermindering van het aantal bloedcellen, waardoor de kans op het optreden van zwakte, kneuzingen of infecties wordt verhoogd; ⢠pijn op de borst, stoppen met pompen van het hart, blokkering in de hartslagaderen, vloeistof rond het hart, wat ernstige pijn op de borst kan veroorzaken, hartproblemen die kortademigheid of zwelling van de enkels kunnen veroorzaken, gevoel van snel kloppend hart; ⢠gehoorverlies, zoemen; ⢠ontsteking van de alvleesklier, wat ernstige pijn in buik en rug veroorzaakt, ontsteking die buikpijn en diarree veroorzaakt, darmblokkades die misselijkheid en braken kunnen veroorzaken, ontsteking die pijn bij het slikken veroorzaakt, lichte spijsverteringsstoornis (indigestie), maagontsteking die pijn in de buik, misselijkheid en braken veroorzaakt; ⢠uitgebreide schade aan de lever, buiksymptomen (zoals braken, indigestie, verstopping), overtollig vet in de lever, wat een onaangenaam gevoel in de buik, vermoeidheid en zich ziek voelen kan veroorzaken, galstenen die ernstige pijn en koorst kunnen veroorzaken, resultaten van bloedonderzoek die aangeven dat er veranderingen zijn in de het functioneren van de lever; ⢠ontsteking die koorts, huiduitslag en gewrichtspijn veroorzaakt; ⢠ontsteking van de dikke darm die koorts, buikpijn en kramp veroorzaakt, verstopping; ⢠schade aan huid en onderhuids weefsel als gevolg van infectie; 162 ⢠hoge bloedspiegel van calcium die meestal geen symptomen veroorzaakt, maar buikpijn, depressie, zwakheid en nierstenen zou kunnen veroorzaken, lage calciumspiegel in het bloed hetgeen een tintelend gevoel in de vingers en tenen en spierkrampen kan veroorzaken; ⢠abnormale spierafbraak, wat kan leiden tot nierproblemen; ⢠zwelling achterin de keel, vocht om de longen dat kortademigheid kan veroorzaken, pijn bij het diep inademen; ⢠ontsteking van het buikvet wat pijnlijke huidknobbeltjes veroorzaakt; ⢠een uitstulping in de wand van een belangrijke slagader, blokkade van een hartklep, meestal zonder symptomen, maar kan kortademigheid bij inspanning, pijn op de borst en flauwallen veroorzaken, ontsteking en dichtslibben van een ader, blokkade van een bloedvat, gevoel van snelle hartslag; ⢠multipele sclerose, gelaatsspierzwakte of â verlamming.\n⢠Guillain-Barré-syndroom (spierzwakte, abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam); ⢠darmperforatie; ⢠hepatosplenisch T-cellymfoom.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U HUMIRA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Humira niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket/blister/verpakking na EXP:\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nHumira 40 mg oplossing voor injectie bevat geen conserveermiddelen; daarom moet ongebruikt product of overtollig materiaal worden weggegooid in overeenstemming met locale vereisten.\nWat bevat Humira\nHet werkzaam bestanddeel is adalimumab De andere bestanddelen zijn mannitol, citroenzuurmonohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.\nDit product bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van 0,8 ml, d.w.z. in wezen â natriumvrijâ.\nHoe ziet Humira er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in injectieflacons wordt geleverd als een steriele oplossing van 40 mg adalimumab opgelost in 0,8 ml oplosmiddel.\nDe Humira injectieflacon is een glazen injectieflacon die een oplossing van adalimumab bevat.\nElke verpakking bevat 1 injectieflacon met een steriele injectiespuit en 2 alcohol gaasjes.\n163 Humira is ook verkrijgbaar als voorgevulde spuit of als voorgevulde pen.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nAbbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\nFabrikant\nAbbott Biotechnology Deutschland GmbH Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tél/Tel: + 32 10 475311\nLuxembourg/Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 10 475311\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ .Ð.\nÐÐ±Ð¾Ñ ÐабоÑаÑоÑÐ¸Ñ Ð¡ .Ð.\nÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐаÑк СоÑиÑÑ ÑгÑ.\n8С, ÐµÑ .7 СоÑÐ¸Ñ 1766 Teл.: + 359 2 489 19 50\nMagyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft.\nTeve u.\n1/a-c.\nH-1139 Budapest Tel.: +36 1 465 2100\nÄ eská republika Abbott Laboratories s. r. o.\nHadovka Office Park Evropská 2590/33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111\nMalta V.J.Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta.\nTel: + 356 22983201\nDanmark Abbott Laboratories A/S Emdrupvej 28 C 2100 København à Tlf: + 45 39 77-00-00\nNederland Abbott BV Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 888 222 688\nDeutschland Abbott GmbH & Co.\nKG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0\nNorge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25,N-1367 Snarøya Tlf: + 47 81 55 99 20\n164 Eesti Ãsterreich Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h LV-1004 RÄ« ga Läti Tel: + 371 67605580\nAbbott Ges.m.b.H.\nPerfektastrasse 84A A-1230 Wien Tel: + 43 1 891 22\nÎλλάδα Abbott Laboratories (ÎÎÎÎΣ )Î.Î.Î.Î.\nÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎοÏ
λιαγμÎÎ½Î·Ï 512 GR-174 56 ÎλιμοÏ, Îθήνα Τηλ: + 30 21 0 9985-222\nPolska Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. ul.\nPostÄ pu 18A PL-02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50\nEspaña Abbott Laboratories, S.A.\nAvenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 91 3375200\nPortugal Abbott Laboratórios, Lda.\nEstrada de Alfragide, nº 67 Alfrapark, EdifÃcio D, P-2610-008 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100\nFrance Abbott France 10, rue dâ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00\nRomânia Abbott Laboratories S.A.\nBucharest City Centre Str.\nC.A.\nRosetti nr.\n17, etaj 4, sect 2 021051 Bucharest Tel: +40 21 529 30 00\nIreland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL â Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500\nSlovenija Abbott Laboratories d.o.o.\nDolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 23 63 160\nÃsland Vistor hf.\nHörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel: +354 535 7000\nSlovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s.r.o.\nKaradž iÄ ova 10 SK 821 08 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176\nItalia Abbott Srl I-0401 1 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921\nSuomi/Finland Abbott OY Pihatörmä 1B/GÃ¥rdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358 (0) 9 7518 4120\nÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Aγ.\nÎικολάοÏ
8 1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ.: +357 22 34 74 40\nSverige Abbott Scandinavia AB Box 509/GÃ¥rdsvägen 8 SE-169 29 Solna/SE-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00\n165 Latvija Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h LV-1004 RÄ« ga Tel: + 371 67605580\nUnited Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Road Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE - UK Tel: + 44 (0) 1628 773355\nLietuva Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h LV-1004 RÄ« ga Latvija Tel: + 371 67605580\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\n166 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit Adalimumab\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Uw arts moet u ook een Humira patiëntenkaart geven, deze bevat belangrijke\nveiligheidsinformatie waar u zich bewust van moet zijn voordat u Humira krijgt en tijdens de therapie met Humira.\nHoud deze patiëntenkaart bij u.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Humira en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Humira gebruikt 3.\nHoe wordt Humira gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Humira 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS HUMIRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHumira is bedoeld voor het behandelen van reumatoïde artritis, artritis psoriatica, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.\nHet is een geneesmiddel dat het ontstekingsproces afremt om zo deze ziekten te beheersen.\nHet werkzame bestanddeel, adalimumab, is een humaan monoklonaal antilichaam dat geproduceerd wordt door gecultiveerde cellen.\nMonoklonale antilichamen zijn eiwitten die andere unieke eiwitten herkennen en zich hieraan binden.\nAdalimumab bindt zich aan een specifiek eiwit (tumor necrose factor of TNFα), welke in verhoogde mate aanwezig is bij ontstekingsziekten zoals reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.\nReumatoïde artritis\nReumatoïde artrit is is een ontstekingsziekte van de gewrichten.\nWanneer u matig tot ernstige reumatoïde artritis heeft, zult u waarschijnlijk eerst andere medicatie hebben ontvangen, zoals bijvoorbeeld methotrexaat.\nWanneer u onvoldoende heeft gereageerd op deze medicatie, heeft u Humira gekregen om uw reumatoïde artritis te behandelen.\nHumira kan ook worden voorgeschreven voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis zonder voorgaande methotrexaat behandeling.\nVoor Humira is aangetoond dat het de, door ziekte veroorzaakte, schade aan het kraakbeen en bot van de gewrichten vertraagt en de fysieke functies verbetert.\nHumira wordt over het algemeen samen met methotrexaat gebruikt.\nAls uw arts besluit dat methotrexaat niet passend is, kan Humira alleen voorgeschreven worden.\n167 Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis\nPolyarticulaire juveniele idiopath ische artritis is een ontstekingsziekte, waarbij één of meer gewrichten zijn aangedaan en waarvan de diagnose normaalgesproken gesteld wordt bij kinderen onder de 16 jaar.\nHet is mogelijk dat u eerst andere antireumatische medicatie krijgt, zoals methotrexaat.\nAls u niet goed genoeg reageert op deze medicatie, zult u Humira krijgen om uw polyarticulaire juveniele idiopathische artritis te behandelen.\nArtritis psoriatica\nArtrit is psoriatica is een ontsteking van de gewrichten geassocieerd met psoriasis.\nHet is aangetoond dat Humira de door de aandoening veroorzaakte schade aan kraakbeen en botten van de gewrichten remt en dat Humira het lichamelijk functioneren verbetert.\nSpondylitis ankylopoetica\nSpondylit is ankylopoetica is een ontstekingsziekte van de ruggenwervel.\nAls u spondylitis ankylopoetica heeft, zult u eerst met andere geneesmiddelen zijn behandeld.\nWanneer u onvoldoende gereageerd heeft op deze medicatie, heeft u Humira gekregen om de tekenen en symptomen van uw ziekte te verminderen.\nDe ziekte van Crohn\nDe ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.\nAls u de ziekte van Crohn heeft, krijgt u eerst andere geneesmiddelen.\nAls u niet goed genoeg reageert op die geneesmiddelen, krijgt u Humira om de symptomen van uw ziekte te verminderen.\nPsoriasis\nPsorias is is een ontstekingsziekte van de huid.\nAls u matige tot ernstige plaque psoriasis heeft, krijgt u eerst andere geneesmiddelen of bijv. lichttherapie.\nAls u op deze behandelingen niet goed genoeg reageert, krijgt u Humira om de symptomen van uw psoriasis te verminderen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMIRA GEBRUIKT\nGebruik Humira niet\n⢠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor adalimumab of voor één van de andere bestanddelen van Humira.\n⢠Als u een ernstige infectie heeft, zoals actieve tuberculose (zie ook â Wees extra voorzichtig met Humiraâ).\nHet is belangrijk dat u uw arts symptomen van een infectie vertelt, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.\n⢠Als u lijdt aan matig tot ernstig hartfalen.\nHet is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie ook â Wees extra voorzichtig met Humiraâ).\nWees extra voorzichtig met Humira\n⢠Als u allergische reacties met symptomen als benauwdheid, kortademigheid, duizeligheid, zwelling of uitslag krijgt, injecteer dan geen Humira meer, maar neem direct contact op met uw arts.\n168 ⢠De naalddop van de injectiespuit bevat plantaardig rubber (latex).\nDit kan ernstige allergische reacties veroorzaken bij patiënten met een overgevoeligheid voor latex.\nPatiënten met een bestaande overgevoeligheid voor latex moeten aanraking met de binnenkant van de dop vermijden.\n⢠Als u een infectie heeft, zoals een langdurige of lokale infectie (bijvoorbeeld een open been), neem dan altijd contact op met uw arts voor u start met het gebruik van Humira.\nNeem bij twijfel contact op met uw arts.\n⢠Door het gebruik van Humira kunt u makkelijker infecties oplopen.\nDeze infecties kunnen ernstig zijn.\nVoorbeelden van dergelijke infecties zijn tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen, schimmels of bacteriën of andere gelegenheidsinfecties en bloedvergiftiging die in zeldzame gevallen tot de dood zouden kunnen leiden.\nHet is daarom belangrijk om uw arts symptomen als koorts, wondjes, moeheid en gebitsproblemen door te geven.\nMogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Humira aanbevelen.\n⢠Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij behandeling met Humira, zal uw arts u onderzoeken op symptomen van tuberculose voordat u wordt behandeld met Humira.\nUw medische geschiedenis zal grondig worden doorgenomen, een röntgenfoto van uw thorax (borst) zal worden gemaakt en een tuberculine test zal worden uitgevoerd.\nDe wijze waarop deze tests zijn uitgevoerd moeten op uw Humira patiëntenkaart worden aangegeven.\nHet is heel belangrijk dat u uw arts vertelt of u ooit tuberculose heeft gehad, of wanneer u in het verleden in contact bent geweest met iemand die tuberculose had.\nWanneer u tijdens of na deze therapie symptomen ontwikkelt van tuberculose (aanhoudend hoesten, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie zich openbaart, waarschuw dan meteen uw arts.\n⢠Informeer uw arts of u verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties zoals histoplasmose, coccidioidomycose of blastomycose vaker voorkomen. ⢠Informeer uw arts of u vroeger terugkerende infecties heeft gehad, of andere aandoeningen welke het risico op infecties zouden kunnen verhogen.\n⢠Informeer uw arts als u drager bent van het hepatitis B virus (HBV), als u een actieve HBV infectie heeft of als u denkt dat u risico loopt op HBV.\nHumira kan reactivering van HBV veroorzaken bij mensen die drager zijn van dit virus.\nIn sommige zeldzame gevallen, vooral als u andere geneesmiddelen gebruikt die het immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van HBV levensbedreigend zijn.\n⢠Als u chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij uw arts aan dat u Humira gebruikt.\nMogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Humira aanbevelen.\n⢠Als u een demyeliniserende aandoening zoals multiple sclerose heeft zal uw arts beslissen of u Humira kunt gebruiken.\n⢠Sommige vaccinaties mogen niet gegeven worden tijdens de Humira therapie.\nVraag uw arts om advies, voordat u enig vaccin ontvangt.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis indien mogelijk alle vaccinaties krijgen die ze volgens de geldende richtlijnen met betrekking tot vaccinaties zouden moeten krijgen, voordat gestart wordt met de Humirabehandeling.\n⢠Als u lijdt aan licht hartfalen en u wordt behandeld met Humira dan moet het verloop van uw hartfalen goed gecontroleerd worden door uw arts.\nHet is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad.\nAls er nieuwe symptomen van hartfalen ontstaan of als bestaande symptomen verergeren (zoals kortademigheid of gezwollen\n169 ⢠voeten) moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nUw arts beslist dan of u Humira moet gebruiken.\n⢠Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt die het lichaam helpen om infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen.\nAls u merkt dat u koorts heeft die niet overgaat, u snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt en erg bleek ziet, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.\nUw arts kan besluiten de therapie te stoppen.\n⢠Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij patiënten die Humira of andere TNF-blokkers gebruikten.\nMensen met een ernstige vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben zouden een hoger dan gemiddeld risico kunnen lopen om lymfoom te krijgen, wat een bepaalde vorm van kanker is die het lymfesysteem aantast.\nAls u Humira gebruikt kan dit risico verhoogd zijn.\nIn zeldzame gevallen is een ernstig type lymfoom opgetreden bij patiënten die Humira gebruikten.\nSommige van deze patiënten werden ook behandeld met azathioprine of 6-mercaptopurine.\nTevens kan in zeer zeldzame gevallen niet-melanoom huidkanker voorkomen bij patiënten die Humira gebruiken.\nAls nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of als bestaande huidlaesies van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan uw arts.\n⢠Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, geweest bij patiënten met een specifiek soort longziekte, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) die behandeld worden met een andere TNF-blokker.\nAls u lijdt aan COPD, of als u veel rookt, dan moet u met uw arts bespreken of behandeling met een TNF-blokker voor u geschikt is.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nHumira kan in combinatie met methotrexaat of bepaalde antireumatische middelen (zoals sulfasalazine, hydroxychloroquine, leflunomide en injecteerbare goudpreparaten) gebruikt worden.\nOf in combinatie met steroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAIDâ s).\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nGebruik Humira niet samen met geneesmiddelen die het werkzame bestanddeel anakinra of abatacept bevatten.\nNeem bij vragen contact op met uw arts.\nGebruik van Humira met voedsel en drank\nOmdat Humira onderhuids (subcutaan) wordt geïnjecteerd, hebben voedsel en drank geen invloed op Humira.\nZwangerschap en borstvoeding\nDe effecten van Humira bij zwangere vrouwen zijn niet bekend, daarom wordt het gebruik van Humira bij zwangere vrouwen afgeraden.\nWanneer u Humira gebruikt, zal u worden geadviseerd zwangerschap te voorkomen.\nU moet een goed voorbehoedsmiddel gebruiken tot minimaal 5 maanden na de laatste Humira behandeling.\nHet is onbekend of adalimumab in de moedermelk terechtkomt.\nWanneer u borstvoeding geeft, zal u de borstvoeding moeten staken tot minstens 5 maanden na de laatste behandeling met Humira.\n170 Rijvaardigheid en het gebruik van machines\nHumira kan een beperkte invloed hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.\nDuizeligheid (waaronder het gevoel dat de kamer draait, wazig zien en vermoeidheid) kunnen optreden nadat u Humira heeft gebruikt.\n3.\nHOE WORDT HUMIRA GEBRUIKT\nVolg bij gebruik van Humira nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nHumira wordt onder de huid geïnjecteerd (subcutaan gebruik).\nDe gebruikelijke dosering voor volwassenen met reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica is één injectie van 40 mg adalimumab één keer in de twee weken.\nDe aanbevolen dosis Humira voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis van 13 jaar en ouder is eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab, toegediend als een enkelvoudige dosis via subcutane injectie.\nHet gebruikelijke doseringsschema voor de ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 2.\nIn gevallen waar een snellere respons nodig is, kan uw arts u een dosis van 160 mg in week 0 (als 4 injecties op één dag of 2 injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), 80 mg (2 injecties) in week 2 en daarna 40 mg (1 injectie) eenmaal per twee weken voorschrijven.\nAfhankelijk van uw respons kan uw arts de dosis verhogen naar 40 mg per week.\nDe gebruikelijke dosering voor volwassenen met psoriasis bestaat uit een startdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de startdosering.\nU zult moeten doorgaan met de Humira injecties zolang het is aangegeven door uw arts.\nBij reumatoïde artritis wordt methotrexaat voortgezet terwijl u Humira gebruikt.\nAls uw arts besluit dat methotrexaat niet passend is, kan Humira alleen worden voorgeschreven.\nAls u reumatoïde artritis hebt en geen methotrexaat ontvangt tijdens uw Humira therapie, kan uw arts beslissen wekelijks 40 mg adalimumab voor te schrijven.\nInstructies voor het voorbereiden en het geven van een Humira-injectie:\nDe volgende instructies geven aan hoe een Humira injectie gegeven moet worden.\nLees de instructies nauwkeurig door en volg ze stap voor stap op.\nU zult door uw arts of zijn/haar assistent geïnstrueerd worden over de techniek van het zelf injecteren.\nProbeer niet zelf te injecteren voordat u zeker bent dat u begrijpt hoe u de injectie moet voorbereiden en geven.\nNa een goede training in de injectietechniek kunt u deze injectie zelf toedienen of kan deze door een ander persoon worden gegeven, bijvoorbeeld door een familielid of een vriend.\nDeze injectie mag niet met een ander geneesmiddel gemengd worden in dezelfde injectiespuit of injectieflacon.\n171 1) Voorbereiding\n⢠Was uw handen grondig ⢠Zet de volgende artikelen klaar op een schoon oppervlak\no o\nEén voorgevulde injectiespuit Humira Eén alcoholgaasje\n⢠Kijk naar de vervaldatum op de injectiespuit.\nGebruik het product niet na de vermelde maand en jaar.\n2) Het kiezen en voorbereiden van een injectieplaats\n⢠Kies een plaats op uw dij of buik\n⢠Elke nieuwe injectie moet tenminste 3 cm van de laatste injectieplaats gegeven worden.\no\nInjecteer niet in een gebied waar de huid rood gekleurd is, blauwe plekken vertoont of hard is.\nDit kan betekenen dat er een infectie is.\no\nMaak de injectieplaats met een draaiende beweging schoon met het bijgeleverde alcoholgaasje.\no\nRaak dit gebied niet meer aan voor de injectie.\n172 3) Humira injecteren\n⢠De injectiespuit NIET schudden. ⢠Verwijder voorzichtig de dop van de naald van de injectiespuit, zorg dat u de naald niet aanraakt of het enig oppervlak laat raken. ⢠Pak met één hand de schone huid voor de injectieplaats omhoog en houd stevig vast.\n⢠Houd met de andere hand de injectiespuit in een hoek van 45 graden vast, met de bedrukte kant naar boven. ⢠Breng met een snelle, korte beweging de naald helemaal in de huid. ⢠Laat de huid los met de eerste hand. ⢠Druk de spuit in om de oplossing te injecteren â het kan 2 tot 5 seconden duren om de injectiespuit te legen. ⢠Als de injectiespuit leeg is, verwijder dan de naald uit de huid, in dezelfde hoek van 45 graden. ⢠Druk uw duim of een stukje gaas gedurende 10 seconden zachtjes op de injectieplaats totdat het eventuele bloeden is gestopt.\nWrijf niet over de injectieplaats, maar gebruik een pleister als u dat wilt.\n4) Het weggooien van de benodigdheden\n⢠De Humira injectiespuit mag NOOIT worden hergebruikt.\nDoe NOOIT een dop weer op een naald. ⢠Gooi na het injecteren van Humira onmiddellijk de gebruikte injectiespuit in een afgesloten prikveilig bakje, zoals uw arts, zuster of apotheker u heeft geïnstrueerd. ⢠Bewaar dit prikveilig bakje buiten het bereik en zicht van kinderen.\nWat u moet doen als u meer van Humira heeft gebruikt dan u zou mogen:\nWanneer u Humira per ongeluk vaker heeft geïnjecteerd dan uw arts u heeft verteld, neem dan meteen contact op met uw arts en vertel hem of haar dat u teveel hebt gebruikt.\nHoudt altijd het verpakkingsdoosje van het geneesmiddel bij de hand, ook al is dit leeg.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Humira te gebruiken:\nWanneer u uzelf bent vergeten te injecteren, zult u de eerst volgende injectie Humira moeten nemen zodra u het zich weer herinnert.\nDe volgende injectie zult u moeten nemen op de dag dat u volgens uw originele schema ook uw volgende injectie had moeten nemen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Humira bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd.\nSommige bijwerkingen kunnen\n173 echter ernstig zijn en behandeling vereisen.\nBijwerkingen kunnen optreden tot ten minste 5 maanden na de laatste Humira injectie.\nWaarschuw meteen uw arts wanneer u last heeft van het volgende: ⢠Ernstige uitslag, netelroos of andere tekenen van een allergische reactie; ⢠Opgezwollen gezicht, handen of voeten; ⢠Ademhalingsproblemen en problemen bij het slikken; ⢠Kortademigheid bij inspanning of na het gaan liggen, of het opzwellen van de voeten; ⢠Tekenen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld zoals aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid.\nInformeer uw arts zo snel mogelijk wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont: ⢠Tekenen van infectie zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes, gebitsproblemen of brandend gevoel bij urineren; ⢠Verzwakt of moe voelen; ⢠Hoesten; ⢠Tintelingen; ⢠Gevoelloosheid; ⢠Dubbel zien; ⢠Verzwakte armen of benen; ⢠Een bult of open zweer die niet geneest.\nDe hierboven beschreven symptomen kunnen aanwijzingen zijn voor de hieronder aangegeven bijwerkingen die geobserveerd zijn na behandeling met Humira:\nZeer vaak (bij meer dan 1 van de 10 patiënten): ⢠reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk).\nVaak (bij meer dan 1 van de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 10 patiënten): ⢠infecties van de lagere luchtwegen (zoals bronchitis, longontsteking), bovenste luchtweginfecties (waaronder verkoudheid, loopneus, sinusinfectie); ⢠virale infecties (waaronder griep, koortslip en gordelroos); ⢠bacteriële infecties (waaronder urineweginfectie); ⢠schimmelinfectie; ⢠duizeligheid, vertigo, hoofdpijn, stoornissen in het gevoel; ⢠hoesten, keelpijn; ⢠misselijkheid, diarree, buikpijn, mondontsteking en -zweren; ⢠verhoogde leverenzymen; ⢠uitslag, jeuk; ⢠spierpijn; ⢠koorts, vermoeidheid.\nSoms (bij meer dan 1 van de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 100 patiënten): ⢠ernstige infecties (waaronder tuberculose, histoplasmose en sepsis [bloedvergiftiging]), gewrichtsinfectie; ⢠huidinfecties, wratten, oppervlakkige schimmelinfecties; ⢠bloedarmoede, laag witte bloedcelgehalte en laag bloedplaatjesgehalte, lymfopenie (laag immuuncelgehalte); ⢠zwelling van de lymfeknopen; ⢠systemische lupus erythematodes; ⢠allergische reacties (waaronder hooikoorts en geneesmiddelallergie); ⢠verhoogde lipide- en urinezuurwaarden, eetluststoornissen; ⢠angst, depressie, slaperig gevoel en moeite met slapen, rillingen; ⢠smaakverstoringen; ⢠gezichtsstoornissen, oogontsteking of -infectie;\n174 ⢠oorproblemen; ⢠gevoel van onregelmatige hartslag, hoge bloeddruk, blozen; ⢠astma, kortademigheid, heesheid; ⢠problemen in de onderbuik (zoals overgeven, verstopping), rectale bloeding; ⢠huidafwijkingen (zoals psoriasis, eczeem of infecties), jeukende huiduitslag, vertraagde wondgenezing, blauwe plekken, haaruitval; ⢠spierzwakte; ⢠urine afwijkingen (zoals bloed in de urine, vaker urineren); ⢠zwaardere menstruatiebloedingen; ⢠griepachtige symptomen, pijn op de borst, opgezwollen voeten; ⢠zich per ongeluk verwonden, slechtere genezing.\nZelden (bij meer dan 1 van de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 1.000 patiënten): ⢠hoge druk in de ogen, ontsteking van het gekleurde gedeelte van het oog, uitgebreide ontsteking van het oog; ⢠huidkanker, kanker, kanker van het lymfesysteem, maligne melanoom; ⢠schildklieraandoeningen; ⢠eiwit in de urine; ⢠vermindering van het aantal bloedplaatjes waardoor het risico van bloedingen en kneuzingen verhoogd wordt, vermindering van het aantal bloedcellen, waardoor de kans op het optreden van zwakte, kneuzingen of infecties wordt verhoogd; ⢠pijn op de borst, stoppen met pompen van het hart, blokkering in de hartslagaderen, vloeistof rond het hart, wat ernstige pijn op de borst kan veroorzaken, hartproblemen die kortademigheid of zwelling van de enkels kunnen veroorzaken, gevoel van snel kloppend hart; ⢠gehoorverlies, zoemen; ⢠ontsteking van de alvleesklier, wat ernstige pijn in buik en rug veroorzaakt, ontsteking die buikpijn en diarree veroorzaakt, darmblokkades die misselijkheid en braken kunnen veroorzaken, ontsteking die pijn bij het slikken veroorzaakt, lichte spijsverteringsstoornis (indigestie), maagontsteking die pijn in de buik, misselijkheid en braken veroorzaakt; ⢠uitgebreide schade aan de lever, buiksymptomen (zoals braken, indigestie, verstopping), overtollig vet in de lever, wat een onaangenaam gevoel in de buik, vermoeidheid en zich ziek voelen kan veroorzaken, galstenen die ernstige pijn en koorst kunnen veroorzaken, resultaten van bloedonderzoek die aangeven dat er veranderingen zijn in de het functioneren van de lever; ⢠ontsteking die koorts, huiduitslag en gewrichtspijn veroorzaakt; ⢠ontsteking van de dikke darm die koorts, buikpijn en kramp veroorzaakt, verstopping; ⢠schade aan huid en onderhuids weefsel als gevolg van infectie; ⢠hoge bloedspiegel van calcium die meestal geen symptomen veroorzaakt, maar buikpijn, depressie, zwakheid en nierstenen zou kunnen veroorzaken, lage calciumspiegel in het bloed hetgeen een tintelend gevoel in de vingers en tenen en spierkrampen kan veroorzaken; ⢠abnormale spierafbraak, wat kan leiden tot nierproblemen; ⢠zwelling achterin de keel, vocht om de longen dat kortademigheid kan veroorzaken, pijn bij het diep inademen; ⢠ontsteking van het buikvet wat pijnlijke huidknobbeltjes veroorzaakt; ⢠een uitstulping in de wand van een belangrijke slagader, blokkade van een hartklep, meestal zonder symptomen, maar kan kortademigheid bij inspanning, pijn op de borst en flauwallen veroorzaken, ontsteking en dichtslibben van een ader, blokkade van een bloedvat, gevoel van snelle hartslag; ⢠multipele sclerose, gelaatsspierzwakte of â verlamming.\n⢠Guillain-Barré-syndroom (spierzwakte, abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam); ⢠darmperforatie; ⢠hepatosplenisch T-cellymfoom.\n175 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U HUMIRA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Humira niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket/blister/verpakking na EXP:\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nHumira 40 mg oplossing voor injectie bevat geen conserveermiddelen; daarom moet ongebruikt product of overtollig materiaal worden weggegooid in overeenstemming met locale vereisten.\nWat bevat Humira\nHet werkzaam bestanddeel is adalimumab De andere bestanddelen zijn mannitol, citroenzuurmonohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.\nDit product bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van 0,8 ml, d.w.z. in wezen â natriumvrijâ.\nHoe ziet Humira er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit wordt geleverd als een steriele oplossing van 40 mg adalimumab opgelost in 0,8 ml oplosmiddel.\nDe Humira voorgevulde spuit is een glazen spuit die een oplossing van adalimumab bevat.\nElke verpakking bevat 1, 2, 4 of 6 voorgevulde spuiten voor gebruik door de patiënt en respectievelijk 1, 2, 4 of 6 alcoholgaasjes.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden op de markt gebracht.\nHumira is ook verkrijgbaar als injectieflacon of als voorgevulde pen.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nAbbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\nFabrikant\nAbbott Biotechnology Deutschland GmbH Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Duitsland\n176 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tél/Tel: + 32 10 475311\nLuxembourg/Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 10 475311\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ .Ð.\nÐÐ±Ð¾Ñ ÐабоÑаÑоÑÐ¸Ñ Ð¡ .Ð.\nÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐаÑк СоÑиÑÑ ÑгÑ.\n8С, ÐµÑ .7 СоÑÐ¸Ñ 1766 Teл.: + 359 2 489 19 50\nMagyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft.\nTeve u.\n1/a-c.\nH-1139 Budapest Tel.: +36 1 465 2100\nÄ eská republika Abbott Laboratories s. r. o.\nHadovka Office Park Evropská 2590/33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111\nMalta V.J.Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta.\nTel: + 356 22983201\nDanmark Abbott Laboratories A/S Emdrupvej 28 C DK-2100 København à Tlf: + 45 39 77-00-00\nNederland Abbott BV Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 888 222 688\nDeutschland Abbott GmbH & Co.\nKG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0\nNorge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25,N-1367 Snarøya Tlf: + 47 81 55 99 20\nEesti Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h LV-1004 RÄ« ga Läti Tel: + 371 67605580\nÃsterreich Abbott Ges.m.b.H.\nPerfektastrasse 84A A-1230 Wien Tel: + 43 1 891 22\nÎλλάδα Abbott Laboratories (ÎÎÎÎΣ )Î.Î.Î.Î.\nÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎοÏ
λιαγμÎÎ½Î·Ï 512 GR-174 56 ÎλιμοÏ, Îθήνα Τηλ: +30 21 0 9985-222\nPolska Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. ul.\nPostÄ pu 18A PL-02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50\nEspaña Abbott Laboratories, S.A.\nAvenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 91 3375200\nPortugal Abbott Laboratórios, Lda.\nEstrada de Alfragide, nº 67 Alfrapark, EdifÃcio D, P-2610-008 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100\n177 France Abbott France 10, rue dâ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00\nRomânia Abbott Laboratories S.A.\nBucharest City Centre Str.\nC.A.\nRosetti nr.\n17, etaj 4, sect 2 021051 Bucharest Tel: +40 21 529 30 00\nIreland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRLâ Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500\nSlovenija Abbott Laboratories d.o.o.\nDolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 23 63 160\nÃsland Vistor hf.\nHörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel: + 354 535 7000\nSlovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s.r.o.\nKaradž iÄ ova 10 SK 821 08 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176\nItalia Abbott Srl I-0401 1 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921\nSuomi/Finland Abbott OY Pihatörmä 1B/GÃ¥rdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358 (0) 9 7518 4120\nÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Aγ.\nÎικολάοÏ
8 1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ.: + 357 22 34 74 40\nSverige Abbott Scandinavia AB Box 509/GÃ¥rdsvägen 8 SE-169 29 Solna/SE-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00\nLatvija Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h LV-1004 RÄ« ga Tel: + 371 67605580\nUnited Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Road Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE - UK Tel: + 44 (0) 1628 773355\nLietuva Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h LV-1004 RÄ« ga Latvija Tel: + 371 67605580\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\n178 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit met naaldhuls Adalimumab\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Uw arts moet u ook een Humira patiëntenkaart geven, deze bevat belangrijke\nveiligheidsinformatie waar u zich bewust van moet zijn voordat u Humira krijgt en tijdens de therapie met Humira.\nHoud deze patiëntenkaart bij u.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Humira en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Humira gebruikt 3.\nHoe wordt Humira gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Humira 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS HUMIRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHumira is bedoeld voor het behandelen van reumatoïde artritis, artritis psoriatica, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.\nHet is een geneesmiddel dat het ontstekingsproces afremt om zo deze ziekten te beheersen.\nHet werkzame bestanddeel, adalimumab, is een humaan monoklonaal antilichaam dat geproduceerd wordt door gecultiveerde cellen.\nMonoklonale antilichamen zijn eiwitten die andere unieke eiwitten herkennen en zich hieraan binden.\nAdalimumab bindt zich aan een specifiek eiwit (tumor necrose factor of TNFα), welke in verhoogde mate aanwezig is bij ontstekingsziekten zoals reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.\nReumatoïde artritis\nReumatoïde artrit is is een ontstekingsziekte van de gewrichten.\nWanneer u matig tot ernstige reumatoïde artritis heeft, zult u waarschijnlijk eerst andere medicatie hebben ontvangen, zoals bijvoorbeeld methotrexaat.\nWanneer u onvoldoende heeft gereageerd op deze medicatie, heeft u Humira gekregen om uw reumatoïde artritis te behandelen.\nHumira kan ook worden voorgeschreven voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis zonder voorgaande methotrexaat behandeling.\nVoor Humira is aangetoond dat het de, door ziekte veroorzaakte, schade aan het kraakbeen en bot van de gewrichten vertraagt en de fysieke functies verbetert.\nHumira wordt over het algemeen samen met methotrexaat gebruikt.\nAls uw arts besluit dat methotrexaat niet passend is, kan Humira alleen worden voorgeschreven.\n179 Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis\nPolyarticulaire juveniele idiopath ische artritis is een ontstekingsziekte, waarbij één of meer gewrichten zijn aangedaan en waarvan de diagnose normaalgesproken gesteld wordt bij kinderen onder de 16 jaar.\nHet is mogelijk dat u eerst andere antireumatische medicatie krijgt, zoals methotrexaat.\nAls u niet goed genoeg reageert op deze medicatie, zult u Humira krijgen om uw polyarticulaire juveniele idiopathische artritis te behandelen.\nArtritis psoriatica\nArtrit is psoriatica is een ontsteking van de gewrichten geassocieerd met psoriasis.\nHet is aangetoond dat Humira de door de aandoening veroorzaakte schade aan kraakbeen en botten van de gewrichten remt en dat Humira het lichamelijk functioneren verbetert.\nSpondylitis ankylopoetica\nSpondylit is ankylopoetica is een ontstekingsziekte van de ruggenwervel.\nAls u spondylitis ankylopoetica heeft, zult u eerst met andere geneesmiddelen zijn behandeld.\nWanneer u onvoldoende gereageerd heeft op deze medicatie, heeft u Humira gekregen om de tekenen en symptomen van uw ziekte te verminderen.\nDe ziekte van Crohn\nDe ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.\nAls u de ziekte van Crohn heeft, krijgt u eerst andere geneesmiddelen.\nAls u niet goed genoeg reageert op die geneesmiddelen, krijgt u Humira om de symptomen van uw ziekte te verminderen.\nPsoriasis\nPsorias is is een ontstekingsziekte van de huid.\nAls u matige tot ernstige plaque psoriasis heeft, krijgt u eerst andere geneesmiddelen of bijv. lichttherapie.\nAls u op deze behandelingen niet goed genoeg reageert, krijgt u Humira om de symptomen van uw psoriasis te verminderen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMIRA GEBRUIKT\nGebruik Humira niet\n⢠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor adalimumab of voor één van de andere bestanddelen van Humira.\n⢠Als u een ernstige infectie heeft, zoals actieve tuberculose (zie ook â Wees extra voorzichtig met Humiraâ).\nHet is belangrijk dat u uw arts symptomen van een infectie vertelt, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.\n⢠Als u lijdt aan matig tot ernstig hartfalen.\nHet is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie ook â Wees extra voorzichtig met Humiraâ).\nWees extra voorzichtig met Humira\n⢠Als u allergische reacties met symptomen als benauwdheid, kortademigheid, duizeligheid, zwelling of uitslag krijgt, injecteer dan geen Humira meer, maar neem direct contact op met uw arts.\n180 ⢠De naalddop van de injectiespuit bevat plantaardig rubber (latex).\nDit kan ernstige allergische reacties veroorzaken bij patiënten met een overgevoeligheid voor latex.\nPatiënten met een bestaande overgevoeligheid voor latex moeten aanraking met de binnenkant van de dop vermijden.\n⢠Als u een infectie heeft, zoals een langdurige of lokale infectie (bijvoorbeeld een open been), neem dan altijd contact op met uw arts voor u start met het gebruik van Humira.\nNeem bij twijfel contact op met uw arts.\n⢠Door het gebruik van Humira kunt u makkelijker infecties oplopen.\nDeze infecties kunnen ernstig zijn.\nVoorbeelden van dergelijke infecties zijn tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen, schimmels of bacteriën, of andere gelegenheidsinfecties en bloedvergiftiging die in zeldzame gevallen tot de dood zouden kunnen leiden.\nHet is daarom belangrijk om uw arts symptomen als koorts, wondjes, moeheid en gebitsproblemen door te geven.\nMogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Humira aanbevelen.\n⢠Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij behandeling met Humira, zal uw arts u onderzoeken op symptomen van tuberculose voordat u wordt behandeld met Humira.\nUw medische geschiedenis zal grondig worden doorgenomen, een röntgenfoto van uw thorax (borst) zal worden gemaakt en een tuberculine test zal worden uitgevoerd.\nDe wijze waarop deze tests zijn uitgevoerd moeten op uw Humira patiëntenkaart worden aangegeven.\nHet is heel belangrijk dat u uw arts vertelt of u ooit tuberculose heeft gehad, of wanneer u in het verleden in contact bent geweest met iemand die tuberculose had.\nWanneer u tijdens of na deze therapie symptomen ontwikkelt van tuberculose (aanhoudend hoesten, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie zich openbaart, waarschuw dan meteen uw arts.\n⢠Informeer uw arts of u verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties zoals histoplasmose, coccidioidomycose of blastomycose vaker voorkomen.\n⢠Informeer uw arts of u vroeger terugkerende infecties heeft gehad, of andere aandoeningen welke het risico op infecties zouden kunnen verhogen.\n⢠Informeer uw arts als u drager bent van het hepatitis B virus (HBV), als u een actieve HBV infectie heeft of als u denkt dat u risico loopt op HBV.\nHumira kan reactivering van HBV veroorzaken bij mensen die drager zijn van dit virus.\nIn sommige zeldzame gevallen, vooral als u andere geneesmiddelen gebruikt die het immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van HBV levensbedreigend zijn.\n⢠Als u chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij uw arts aan dat u Humira gebruikt.\nMogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Humira aanbevelen.\n⢠Als u een demyeliniserende aandoening zoals multiple sclerose heeft zal uw arts beslissen of u Humira kunt gebruiken.\n⢠Sommige vaccinaties mogen niet gegeven worden tijdens de Humira therapie.\nVraag uw arts om advies, voordat u enig vaccin ontvangt.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis indien mogelijk alle vaccinaties krijgen die ze volgens de geldende richtlijnen met betrekking tot vaccinaties zouden moeten krijgen, voordat gestart wordt met de Humirabehandeling.\n⢠Als u lijdt aan licht hartfalen en u wordt behandeld met Humira dan moet het verloop van uw hartfalen goed gecontroleerd worden door uw arts.\nHet is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad.\nAls er nieuwe symptomen van hartfalen ontstaan of als bestaande symptomen verergeren (zoals kortademigheid of gezwollen\n181 ⢠voeten) moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nUw arts beslist dan of u Humira moet gebruiken.\n⢠Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt die het lichaam helpen om infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen.\nAls u merkt dat u koorts heeft die niet overgaat, u snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt en erg bleek ziet, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.\nUw arts kan besluiten de therapie te stoppen.\n⢠Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij patiënten die Humira of andere TNF-blokkers gebruikten.\nMensen met een ernstige vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben zouden een hoger dan gemiddeld risico kunnen lopen om lymfoom te krijgen, wat een bepaalde vorm van kanker is die het lymfesysteem aantast.\nAls u Humira gebruikt kan dit risico verhoogd zijn.\nIn zeldzame gevallen is een ernstig type lymfoom opgetreden bij patiënten die Humira gebruikten.\nSommige van deze patiënten werden ook behandeld met azathioprine of 6-mercaptopurine.\nTevens kan in zeer zeldzame gevallen niet-melanoom huidkanker voorkomen bij patiënten die Humira gebruiken.\nAls nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of als bestaande huidlaesies van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan uw arts.\n⢠Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, geweest bij patiënten met een specifiek soort longziekte, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) die behandeld worden met een andere TNF-blokker.\nAls u lijdt aan COPD, of als u veel rookt, dan moet u met uw arts bespreken of behandeling met een TNF-blokker voor u geschikt is.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nHumira kan in combinatie met methotrexaat of bepaalde antireumatische middelen (zoals sulfasalazine, hydroxychloroquine, leflunomide en injecteerbare goudpreparaten) gebruikt worden.\nOf in combinatie met steroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAIDâ s).\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nGebruik Humira niet samen met geneesmiddelen die het werkzame bestanddeel anakinra of abatacept bevatten.\nNeem bij vragen contact op met uw arts.\nGebruik van Humira met voedsel en drank\nOmdat Humira onderhuids (subcutaan) wordt geïnjecteerd, hebben voedsel en drank geen invloed op Humira.\nZwangerschap en borstvoeding\nDe effecten van Humira bij zwangere vrouwen zijn niet bekend, daarom wordt het gebruik van Humira bij zwangere vrouwen afgeraden.\nWanneer u Humira gebruikt, zal u worden geadviseerd zwangerschap te voorkomen.\nU moet een goed voorbehoedsmiddel gebruiken tot minimaal 5 maanden na de laatste Humira behandeling.\nHet is onbekend of adalimumab in de moedermelk terechtkomt.\nWanneer u borstvoeding geeft, zal u de borstvoeding moeten staken tot minstens 5 maanden na de laatste behandeling met Humira.\n182 Rijvaardigheid en het gebruik van machines\nHumira kan een beperkte invloed hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.\nDuizeligheid (waaronder het gevoel dat de kamer draait, wazig zien en vermoeidheid) kunnen optreden nadat u Humira heeft gebruikt.\n3.\nHOE WORDT HUMIRA GEBRUIKT\nVolg bij gebruik van Humira nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nHumira wordt onder de huid geïnjecteerd (subcutaan gebruik).\nDe gebruikelijke dosering voor volwassenen met reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica is één injectie van 40 mg adalimumab één keer in de twee weken.\nDe aanbevolen dosis Humira voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis van 13 jaar en ouder is eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab, toegediend als een enkelvoudige dosis via subcutane injectie.\nHet gebruikelijke doseringsschema voor de ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 2.\nIn gevallen waar een snellere respons nodig is, kan uw arts u een dosis van 160 mg in week 0 (als 4 injecties op één dag of 2 injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), 80 mg (2 injecties) in week 2 en daarna 40 mg (1 injectie) eenmaal per twee weken voorschrijven.\nAfhankelijk van uw respons kan uw arts de dosis verhogen naar 40 mg per week.\nDe gebruikelijke dosering voor volwassenen met psoriasis bestaat uit een startdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de startdosering.\nU zult moeten doorgaan met de Humira injecties zolang dat is aangegeven door uw arts.\nBij reumatoïde artritis wordt methotrexaat voortgezet terwijl u Humira gebruikt.\nAls uw arts besluit dat methotrexaat niet passend is, kan Humira alleen worden voorgeschreven.\nAls u reumatoïde artritis heeft en geen methotrexaat ontvangt tijdens uw Humira therapie, kan uw arts beslissen wekelijks 40 mg adalimumab voor te schrijven.\nInstructies voor het voorbereiden en het geven van een Humira-injectie:\nDe volgende instructies geven aan hoe een Humira injectie gegeven moet worden.\nLees de instructies nauwkeurig door en volg ze stap voor stap op.\nU zult door uw arts of zijn/haar assistent geïnstrueerd worden over de techniek van het zelf injecteren.\nProbeer niet zelf te injecteren voordat u zeker bent dat u begrijpt hoe u de injectie moet voorbereiden en geven.\nNa een goede training in de injectietechniek kunt u deze injectie zelf toedienen of kan deze door een ander persoon worden gegeven, bijvoorbeeld door een familielid of een vriend.\nDeze injectie mag niet met een ander geneesmiddel gemengd worden in dezelfde injectiespuit of injectieflacon.\n183 1) Voorbereiding\n⢠Was uw handen grondig ⢠Zet de volgende artikelen klaar op een schoon oppervlak\no o\nEén voorgevulde injectiespuit Humira Eén alcoholgaasje\n⢠Kijk naar de vervaldatum op de injectiespuit.\nGebruik het product niet na de vermelde maand en jaar.\n2) Het kiezen en voorbereiden van een injectieplaats\n⢠Kies een plaats op uw dij of buik\n⢠Elke nieuwe injectie moet tenminste 3 cm van de laatste injectieplaats gegeven worden.\no\nInjecteer niet in een gebied waar de huid rood gekleurd is, blauwe plekken vertoont of hard is.\nDit kan betekenen dat er een infectie is.\no\nMaak de injectieplaats met een draaiende beweging schoon met het bijgeleverde alcoholgaasje.\no\nRaak dit gebied niet meer aan voor de injectie.\n184 3) Humira injecteren\n⢠De injectiespuit NIET schudden. ⢠Verwijder voorzichtig de dop van de naald van de injectiespuit, zorg dat u de naald niet aanraakt of het enig oppervlak laat raken. ⢠Pak met één hand de schone huid voor de injectieplaats omhoog en houd stevig vast.\n⢠Houd met de andere hand de injectiespuit in een hoek van 45 graden vast, met de bedrukte kant naar boven. ⢠Breng met een snelle, korte beweging de naald helemaal in de huid. ⢠Laat de huid los met de eerste hand. ⢠Druk de spuit in om de oplossing te injecteren â het kan 2 tot 5 seconden duren om de injectiespuit te legen. ⢠Als de injectiespuit leeg is, verwijder dan de naald uit de huid, in dezelfde hoek van 45 graden. ⢠Houd de spuit in één hand schuif met de andere hand de buitenste beschermhuls over de naald totdat deze vastklikt. ⢠Druk uw duim of een stukje gaas gedurende 10 seconden zachtjes op de injectieplaats totdat het eventuele bloeden is gestopt.\nWrijf niet over de injectieplaats, maar gebruik een pleister als u dat wilt.\n4) Het weggooien van de benodigdheden\n⢠De Humira injectiespuit mag NOOIT worden hergebruikt.\nDoe NOOIT een dop weer op een naald. ⢠Gooi na het injecteren van Humira onmiddellijk de gebruikte injectiespuit in een afgesloten prikveilig bakje, zoals uw arts, zuster of apotheker u heeft geïnstrueerd. ⢠Bewaar dit prikveilig bakje buiten het bereik en zicht van kinderen.\nWat u moet doen als u meer van Humira heeft gebruikt dan u zou mogen:\nWanneer u Humira per ongeluk vaker heeft geïnjecteerd dan uw arts u heeft verteld, neem dan meteen contact op met uw arts en vertel hem of haar dat u teveel heeft gebruikt.\nHoudt altijd het verpakkingsdoosje van het geneesmiddel bij de hand, ook al is dit leeg.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Humira te gebruiken:\nWanneer u uzelf bent vergeten te injecteren, zult u de eerst volgende injectie Humira moeten nemen zodra u het zich weer herinnert.\nDe volgende injectie zult u moeten nemen op de dag dat u volgens uw originele schema ook uw volgende injectie had moeten nemen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n185 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Humira bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd.\nSommige bijwerkingen kunnen echter ernstig zijn en behandeling vereisen.\nBijwerkingen kunnen optreden tot ten minste 5 maanden na de laatste Humira injectie.\nWaarschuw meteen uw arts wanneer u last heeft van het volgende: ⢠Ernstige uitslag, netelroos of andere tekenen van een allergische reactie; ⢠Opgezwollen gezicht, handen of voeten; ⢠Ademhalingsproblemen en problemen bij het slikken; ⢠Kortademigheid bij inspanning of na het gaan liggen, of het opzwellen van de voeten; ⢠Tekenen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld zoals aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid.\nInformeer uw arts zo snel mogelijk wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont: ⢠Tekenen van infectie zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes, gebitsproblemen of brandend gevoel bij urineren; ⢠Verzwakt of moe voelen; ⢠Hoesten; ⢠Tintelingen; ⢠Gevoelloosheid; ⢠Dubbel zien; ⢠Verzwakte armen of benen; ⢠Een bult of open zweer die niet geneest.\nDe hierboven beschreven symptomen kunnen aanwijzingen zijn voor de hieronder aangegeven bijwerkingen die geobserveerd zijn na behandeling met Humira:\nZeer vaak (bij meer dan 1 van de 10 patiënten): ⢠reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk).\nVaak (bij meer dan 1 van de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 10 patiënten): ⢠infecties van de lagere luchtwegen (zoals bronchitis, longontsteking), bovenste luchtweginfecties (waaronder verkoudheid, loopneus, sinusinfectie); ⢠virale infecties (waaronder griep, koortslip en gordelroos); ⢠bacteriële infecties (waaronder urineweginfectie); ⢠schimmelinfectie; ⢠duizeligheid, vertigo, hoofdpijn, stoornissen in het gevoel; ⢠hoesten, keelpijn; ⢠misselijkheid, diarree, buikpijn, mondontsteking en -zweren; ⢠verhoogde leverenzymen; ⢠uitslag, jeuk; ⢠spierpijn; ⢠koorts, vermoeidheid.\nSoms (bij meer dan 1 van de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 100 patiënten): ⢠ernstige infecties (waaronder tuberculose, histoplasmose en sepsis [bloedvergiftiging]), gewrichtsinfectie; ⢠huidinfecties, wratten, oppervlakkige schimmelinfecties; ⢠bloedarmoede, laag witte bloedcelgehalte en laag bloedplaatjesgehalte, lymfopenie (laag immuuncelgehalte); ⢠zwelling van de lymfeknopen; ⢠systemische lupus erythematodes; ⢠allergische reacties (waaronder hooikoorts en geneesmiddelallergie);\n186 ⢠verhoogde lipide- en urinezuurwaarden, eetluststoornissen; ⢠angst, depressie, slaperig gevoel en moeite met slapen, rillingen; ⢠smaakverstoringen; ⢠gezichtsstoornissen, oogontsteking of -infectie; ⢠oorproblemen; ⢠gevoel van onregelmatige hartslag, hoge bloeddruk, blozen; ⢠astma, kortademigheid, heesheid; ⢠problemen in de onderbuik (zoals overgeven, verstopping), rectale bloeding; ⢠huidafwijkingen (zoals psoriasis, eczeem of infecties), jeukende huiduitslag, vertraagde wondgenezing, blauwe plekken, haaruitval; ⢠spierzwakte; ⢠urine afwijkingen (zoals bloed in de urine, vaker urineren); ⢠zwaardere menstruatiebloedingen; ⢠griepachtige symptomen, pijn op de borst, opgezwollen voeten; ⢠zich per ongeluk verwonden, slechtere genezing.\nZelden (bij meer dan 1 van de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 1.000 patiënten): ⢠hoge druk in de ogen, ontsteking van het gekleurde gedeelte van het oog, uitgebreide ontsteking van het oog; ⢠huidkanker, kanker, kanker van het lymfesysteem, maligne melanoom; ⢠schildklieraandoeningen; ⢠eiwit in de urine; ⢠ermindering van het aantal bloedplaatjes waardoor het risico van bloedingen en kneuzingen verhoogd wordt, vermindering van het aantal bloedcellen, waardoor de kans op het optreden van zwakte, kneuzingen of infecties wordt verhoogd; ⢠pijn op de borst, stoppen met pompen van het hart, blokkering in de hartslagaderen, vloeistof rond het hart, wat ernstige pijn op de borst kan veroorzaken, hartproblemen die kortademigheid of zwelling van de enkels kunnen veroorzaken, gevoel van snel kloppend hart; ⢠gehoorverlies, zoemen; ⢠ontsteking van de alvleesklier, wat ernstige pijn in buik en rug veroorzaakt, ontsteking die buikpijn en diarree veroorzaakt, darmblokkades die misselijkheid en braken kunnen veroorzaken, ontsteking die pijn bij het slikken veroorzaakt, lichte spijsverteringsstoornis (indigestie), maagontsteking die pijn in de buik, misselijkheid en braken veroorzaakt; ⢠uitgebreide schade aan de lever, buiksymptomen (zoals braken, indigestie, verstopping), overtollig vet in de lever, wat een onaangenaam gevoel in de buik, vermoeidheid en zich ziek voelen kan veroorzaken, galstenen die ernstige pijn en koorst kunnen veroorzaken, resultaten van bloedonderzoek die aangeven dat er veranderingen zijn in de het functioneren van de lever; ⢠ontsteking die koorts, huiduitslag en gewrichtspijn veroorzaakt; ⢠ontsteking van de dikke darm die koorts, buikpijn en kramp veroorzaakt, verstopping; ⢠schade aan huid en onderhuids weefsel als gevolg van infectie; ⢠hoge bloedspiegel van calcium die meestal geen symptomen veroorzaakt, maar buikpijn, depressie, zwakheid en nierstenen zou kunnen veroorzaken, lage calciumspiegel in het bloed hetgeen een tintelend gevoel in de vingers en tenen en spierkrampen kan veroorzaken; ⢠abnormale spierafbraak, wat kan leiden tot nierproblemen; ⢠zwelling achterin de keel, vocht om de longen dat kortademigheid kan veroorzaken, pijn bij het diep inademen; ⢠ontsteking van het buikvet wat pijnlijke huidknobbeltjes veroorzaakt; ⢠een uitstulping in de wand van een belangrijke slagader, blokkade van een hartklep, meestal zonder symptomen, maar kan kortademigheid bij inspanning, pijn op de borst en flauwallen veroorzaken, ontsteking en dichtslibben van een ader, blokkade van een bloedvat, gevoel van snelle hartslag; ⢠multipele sclerose, gelaatsspierzwakte of â verlamming.\n⢠Guillain-Barré-syndroom (spierzwakte, abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam);\n187 ⢠darmperforatie; ⢠hepatosplenisch T-cellymfoom.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U HUMIRA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Humira niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket/blister/verpakking na EXP:\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nHumira 40 mg oplossing voor injectie bevat geen conserveermiddelen; daarom moet ongebruikt product of overtollig materiaal worden weggegooid in overeenstemming met locale vereisten.\nWat bevat Humira\nHet werkzaam bestanddeel is adalimumab De andere bestanddelen zijn mannitol, citroenzuurmonohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.\nDit product bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van 0,8 ml, d.w.z. in wezen â natriumvrijâ.\nHoe ziet Humira er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit wordt geleverd als een steriele oplossing van 40 mg adalimumab opgelost in 0,8 ml oplosmiddel.\nDe Humira voorgevulde injectiespuit is een glazen injectiespuit met een naaldhuls die een oplossing van adalimumab bevat.\nElke verpakking bevat 1 voorgevulde injectiespuit met naaldhuls voor gebruik in het ziekenhuis of door een verzorger en 1 alcohol gaasje.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden op de markt gebracht.\nHumira is ook verkrijgbaar als injectieflacon of als voorgevulde pen.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nAbbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\n188 Fabrikant\nAbbott Biotechnology Deutschland GmbH Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tél/Tel: + 32 10 475311\nLuxembourg/Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 10 475311\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ .Ð.\nÐÐ±Ð¾Ñ ÐабоÑаÑоÑÐ¸Ñ Ð¡ .Ð.\nÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐаÑк СоÑиÑÑ ÑгÑ.\n8С, ÐµÑ .7 СоÑÐ¸Ñ 1766 Teл.: + 359 2 489 19 50\nMagyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft.\nTeve u.\n1/a-c.\nH-1139 Budapest Tel.: + 36 1 465 2100\nÄ eská republika Abbott Laboratories s. r. o.\nHadovka Office Park Evropská 2590/33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111\nMalta V.J.Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta.\nTel: + 356 22983201\nDanmark Abbott Laboratories A/S Emdrupvej 28 C DK-2100 København à Tlf: + 45 39 77-00-00\nNederland Abbott BV Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 888 222 688\nDeutschland Abbott GmbH & Co.\nKG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0\nNorge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25,N-1367 Snarøya Tlf: + 47 81 55 99 20\nEesti Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h LV-1004 RÄ« ga Läti Tel: + 371 67605580\nÃsterreich Abbott Ges.m.b.H.\nPerfektastrasse 84A A-1230 Wien Tel: + 43 1 891 22\nÎλλάδα Abbott Laboratories (ÎÎÎÎΣ )Î.Î.Î.Î.\nÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎοÏ
λιαγμÎÎ½Î·Ï 512 GR 174 56 ÎλιμοÏ, Îθήνα Τηλ: + 30 21 0 9985-222\nPolska Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. ul.\nPostÄ pu 18A PL-02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50\n189\nEspaña Abbott Laboratories, S.A.\nAvenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 91 3375200\nPortugal Abbott Laboratórios, Lda.\nEstrada de Alfragide, no 67 Alfrapark, EdifÃcio D, P-2610-008 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100\nFrance Abbott France 10, rue dâ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00\nRomânia Abbott Laboratories S.A.\nBucharest City Centre Str.\nC.A.\nRosetti nr.\n17, etaj 4, sect 2 021051 Bucharest Tel: +40 21 529 30 00\nIreland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL â Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500\nSlovenija Abbott Laboratories d.o.o.\nDolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 23 63 160\nÃsland Vistor hf.\nHörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel: + 354 535 7000\nSlovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s.r.o.\nKaradž iÄ ova 10 SK 821 08 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176\nItalia Abbott Srl I-0401 1 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921\nSuomi/Finland Abbott OY Pihatörmä 1B/GÃ¥rdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358 (0) 9 7518 4120\nÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Aγ.\nÎικολάοÏ
8 1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ.: + 357 22 34 74 40\nSverige Abbott Scandinavia AB Box 509/GÃ¥rdsvägen 8 SE-169 29 Solna/SE-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00\nLatvija Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h LV-1004 RÄ« ga Tel: + 371 67605580\nUnited Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Road Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE - UK Tel: + 44 (0) 1628 773355\nLietuva Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h LV-1004 RÄ« ga Latvija Tel: + 371 67605580\n190 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\n191 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen Adalimumab\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Uw arts moet u ook een Humira patiëntenkaart geven, deze bevat belangrijke\nveiligheidsinformatie waar u zich bewust van moet zijn voordat u Humira krijgt en tijdens de therapie met Humira.\nHoud deze patiëntenkaart bij u.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Humira en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Humira gebruikt 3.\nHoe wordt Humira gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Humira 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS HUMIRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHumira is bedoeld voor het behandelen van reumatoïde artritis, artritis psoriatica, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.\nHet is een geneesmiddel dat het ontstekingsproces afremt om zo deze ziekten te beheersen.\nHet werkzame bestanddeel, adalimumab, is een humaan monoklonaal antilichaam dat geproduceerd wordt door gecultiveerde cellen.\nMonoklonale antilichamen zijn eiwitten die andere unieke eiwitten herkennen en zich hieraan binden.\nAdalimumab bindt zich aan een specifiek eiwit (tumor necrose factor of TNFα), welke in verhoogde mate aanwezig is bij ontstekingsziekten zoals reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.\nReumatoïde artritis\nReumatoïde artrit is is een ontstekingsziekte van de gewrichten.\nWanneer u matig tot ernstige reumatoïde artritis heeft, zult u waarschijnlijk eerst andere medicatie hebben ontvangen, zoals bijvoorbeeld methotrexaat.\nWanneer u onvoldoende heeft gereageerd op deze medicatie, heeft u Humira gekregen om uw reumatoïde artritis te behandelen.\nHumira kan ook worden voorgeschreven voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis zonder voorgaande methotrexaat behandeling.\nVoor Humira is aangetoond dat het de, door ziekte veroorzaakte, schade aan het kraakbeen en bot van de gewrichten vertraagt en de fysieke functies verbetert.\nHumira wordt over het algemeen samen met methotrexaat gebruikt.\nAls uw arts besluit dat methotrexaat niet passend is, kan Humira alleen worden voorgeschreven.\n192 Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis\nPolyarticulaire juveniele idiopath ische artritis is een ontstekingsziekte, waarbij één of meer gewrichten zijn aangedaan en waarvan de diagnose normaalgesproken gesteld wordt bij kinderen onder de 16 jaar.\nHet is mogelijk dat u eerst andere antireumatische medicatie krijgt, zoals methotrexaat.\nAls u niet goed genoeg reageert op deze medicatie, zult u Humira krijgen om uw polyarticulaire juveniele idiopathische artritis te behandelen.\nArtritis psoriatica\nArtrit is psoriatica is een ontsteking van de gewrichten geassocieerd met psoriasis.\nHet is aangetoond dat Humira de door de aandoening veroorzaakte schade aan kraakbeen en botten van de gewrichten remt en dat Humira het lichamelijk functioneren verbetert.\nSpondylitis ankylopoetica\nSpondylit is ankylopoetica is een ontstekingsziekte van de ruggenwervel.\nAls u spondylitis ankylopoetica heeft, zult u eerst met andere geneesmiddelen zijn behandeld.\nWanneer u onvoldoende gereageerd heeft op deze medicatie, heeft u Humira gekregen om de tekenen en symptomen van uw ziekte te verminderen.\nDe ziekte van Crohn\nDe ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.\nAls u de ziekte van Crohn heeft, krijgt u eerst andere geneesmiddelen.\nAls u niet goed genoeg reageert op die geneesmiddelen, krijgt u Humira om de symptomen van uw ziekte te verminderen.\nPsoriasis\nPsorias is is een ontstekingsziekte van de huid.\nAls u matige tot ernstige plaque psoriasis heeft, krijgt u eerst andere geneesmiddelen of bijv. lichttherapie.\nAls u op deze behandelingen niet goed genoeg reageert, krijgt u Humira om de symptomen van uw psoriasis te verminderen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMIRA GEBRUIKT\nGebruik Humira niet\n⢠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor adalimumab of voor één van de andere bestanddelen van Humira.\n⢠Als u een ernstige infectie heeft, zoals actieve tuberculose (zie ook â Wees extra voorzichtig met Humiraâ).\nHet is belangrijk dat u uw arts symptomen van een infectie vertelt, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.\n⢠Als u lijdt aan matig tot ernstig hartfalen.\nHet is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie ook â Wees extra voorzichtig met Humiraâ).\nWees extra voorzichtig met Humira\n⢠Als u allergische reacties met symptomen als benauwdheid, kortademigheid, duizeligheid, zwelling of uitslag krijgt, injecteer dan geen Humira meer, maar neem direct contact op met uw arts.\n193 ⢠De naalddop van de injectiespuit bevat plantaardig rubber (latex).\nDit kan ernstige allergische reacties veroorzaken bij patiënten met een overgevoeligheid voor latex.\nPatiënten met een bestaande overgevoeligheid voor latex moeten aanraking met de binnenkant van de dop vermijden.\n⢠Als u een infectie heeft, zoals een langdurige of lokale infectie (bijvoorbeeld een open been), neem dan altijd contact op met uw arts voor u start met het gebruik van Humira.\nNeem bij twijfel contact op met uw arts.\n⢠Door het gebruik van Humira kunt u makkelijker infecties oplopen Deze infecties kunnen ernstig zijn.\nVoorbeelden van dergelijke infecties zijn tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen, schimmels of bacteriën, of andere gelegenheidsinfecties en bloedvergiftiging die in zeldzame gevallen tot de dood zouden kunnen leiden.\nHet is daarom belangrijk om uw arts symptomen als koorts, wondjes, moeheid en gebitsproblemen door te geven.\nMogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Humira aanbevelen.\n⢠Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij behandeling met Humira, zal uw arts u onderzoeken op symptomen van tuberculose voordat u wordt behandeld met Humira.\nUw medische geschiedenis zal grondig worden doorgenomen, een röntgenfoto van uw thorax (borst) zal worden gemaakt en een tuberculine test zal worden uitgevoerd.\nDe wijze waarop deze tests zijn uitgevoerd moeten op uw Humira patiëntenkaart worden aangegeven.\nHet is heel belangrijk dat u uw arts vertelt of u ooit tuberculose heeft gehad, of wanneer u in het verleden in contact bent geweest met iemand die tuberculose had.\nWanneer u tijdens of na deze therapie symptomen ontwikkelt van tuberculose (aanhoudend hoesten, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie zich openbaart, waarschuw dan meteen uw arts.\n⢠Informeer uw arts of u verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties zoals histoplasmose, coccidioidomycose of blastomycose vaker voorkomen.\n⢠Informeer uw arts of u vroeger terugkerende infecties heeft gehad, of andere aandoeningen welke het risico op infecties zouden kunnen verhogen.\n⢠Informeer uw arts als u drager bent van het hepatitis B virus (HBV), als u een actieve HBV infectie heeft of als u denkt dat u risico loopt op HBV.\nHumira kan reactivering van HBV veroorzaken bij mensen die drager zijn van dit virus.\nIn sommige zeldzame gevallen, vooral als u andere geneesmiddelen gebruikt die het immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van HBV levensbedreigend zijn.\n⢠Als u chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij uw arts aan dat u Humira gebruikt.\nMogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Humira aanbevelen.\n⢠Als u een demyeliniserende aandoening zoals multiple sclerose heeft zal uw arts beslissen of u Humira kunt gebruiken.\n⢠Sommige vaccinaties mogen niet gegeven worden tijdens de Humira therapie.\nVraag uw arts om advies, voordat u enig vaccin ontvangt.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis indien mogelijk alle vaccinaties krijgen die ze volgens de geldende richtlijnen met betrekking tot vaccinaties zouden moeten krijgen, voordat gestart wordt met de Humirabehandeling.\n⢠Als u lijdt aan licht hartfalen en u wordt behandeld met Humira dan moet het verloop van uw hartfalen goed gecontroleerd worden door uw arts.\nHet is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad.\nAls er nieuwe symptomen van hartfalen ontstaan of als bestaande symptomen verergeren (zoals kortademigheid of gezwollen\n194 ⢠voeten) moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nUw arts beslist dan of u Humira moet gebruiken.\n⢠Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt die het lichaam helpen om infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen.\nAls u merkt dat u koorts heeft die niet overgaat, u snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt en erg bleek ziet, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.\nUw arts kan besluiten de therapie te stoppen.\n⢠Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij patiënten die Humira of andere TNF-blokkers gebruikten.\nMensen met een ernstige vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben zouden een hoger dan gemiddeld risico kunnen lopen om lymfoom te krijgen, wat een bepaalde vorm van kanker is die het lymfesysteem aantast.\nAls u Humira gebruikt kan dit risico verhoogd zijn.\nIn zeldzame gevallen is een ernstig type lymfoom opgetreden bij patiënten die Humira gebruikten.\nSommige van deze patiënten werden ook behandeld met azathioprine of 6-mercaptopurine.\nTevens kan in zeer zeldzame gevallen niet-melanoom huidkanker voorkomen bij patiënten die Humira gebruiken.\nAls nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of als bestaande huidlaesies van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan uw arts.\n⢠Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, geweest bij patiënten met een specifiek soort longziekte, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) die behandeld worden met een andere TNF-blokker.\nAls u lijdt aan COPD, of als u veel rookt, dan moet u met uw arts bespreken of behandeling met een TNF-blokker voor u geschikt is.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nHumira kan in combinatie met methotrexaat of bepaalde antireumatische middelen (zoals sulfasalazine, hydroxychloroquine, leflunomide en injecteerbare goudpreparaten) gebruikt worden.\nOf in combinatie met steroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAIDâ s).\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nGebruik Humira niet samen met geneesmiddelen die het werkzame bestanddeel anakinra of abatacept bevatten.\nNeem bij vragen contact op met uw arts.\nGebruik van Humira met voedsel en drank\nOmdat Humira onderhuids (subcutaan) wordt geïnjecteerd, hebben voedsel en drank geen invloed op Humira.\nZwangerschap en borstvoeding\nDe effecten van Humira bij zwangere vrouwen zijn niet bekend, daarom wordt het gebruik van Humira bij zwangere vrouwen afgeraden.\nWanneer u Humira gebruikt, zal u worden geadviseerd zwangerschap te voorkomen.\nU moet een goed voorbehoedsmiddel gebruiken tot minimaal 5 maanden na de laatste Humira behandeling.\nHet is onbekend of adalimumab in de moedermelk terechtkomt.\nWanneer u borstvoeding geeft, zal u de borstvoeding moeten staken tot minstens 5 maanden na de laatste behandeling met Humira.\n195 Rijvaardigheid en het gebruik van machines\nHumira kan een beperkte invloed hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.\nDuizeligheid (waaronder het gevoel dat de kamer draait, wazig zien en vermoeidheid) kunnen optreden nadat u Humira heeft gebruikt.\n3.\nHOE WORDT HUMIRA GEBRUIKT\nVolg bij gebruik van Humira nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nHumira wordt onder de huid geïnjecteerd (subcutaan gebruik).\nDe gebruikelijke dosering voor volwassenen met reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica is één injectie van 40 mg adalimumab één keer in de twee weken.\nDe aanbevolen dosis Humira voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis van 13 jaar en ouder is eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab, toegediend als een enkelvoudige dosis via subcutane injectie.\nHet gebruikelijke doseringsschema voor de ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 2.\nIn gevallen waar een snellere respons nodig is, kan uw arts u een dosis van 160 mg in week 0 (als 4 injecties op één dag of 2 injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), 80 mg (2 injecties) in week 2 en daarna 40 mg (1 injectie) eenmaal per twee weken voorschrijven.\nAfhankelijk van uw respons kan uw arts de dosis verhogen naar 40 mg per week.\nDe gebruikelijke dosering voor volwassenen met psoriasis bestaat uit een startdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de startdosering.\nU zult moeten doorgaan met de Humira injecties zolang dat is aangegeven door uw arts.\nBij reumatoïde artritis wordt methotrexaat voortgezet terwijl u Humira gebruikt.\nAls uw arts besluit dat methotrexaat niet passend is, kan Humira alleen worden voorgeschreven.\nAls u reumatoïde artritis heeft en geen methotrexaat ontvangt tijdens uw Humira therapie, kan uw arts beslissen wekelijks 40 mg adalimumab voor te schrijven.\nToediening van Humira door uzelf\nDe volgende instructies geven aan hoe u uzelf een Humira injectie moet geven met gebruik van de voorgevulde pen.\nLees de instructies nauwkeurig door en volg ze stap voor stap op.\nU zult door uw arts of zijn/haar assistent geïnstrueerd worden over de techniek van het zelf injecteren.\nProbeer niet zelf te injecteren voordat u zeker bent dat u begrijpt hoe u de injectie moet voorbereiden en geven.\nNa een goede training in de injectietechniek kunt u deze injectie zelf toedienen of kan deze door een ander persoon worden gegeven, bijvoorbeeld door een familielid of een vriend.\nWat moet ik doen voordat ik mijzelf een onderhuidse injectie met Humira geef?\n1.\nWas uw handen grondig 2.\nNeem een verpakking met een Humira voorgevulde pen uit de koelkast.\n3.\nDe voorgevulde pen niet schudden of laten vallen.\n4.\nLeg op een schoon oppervlak de volgende artikelen klaar.\no o\nEén Humira voorgevulde pen Eén alcoholgaasje\n196 Dop 1\n(Grijs)\nVenster\nDop 2 (Donker\nGaasje\nrose)\n5.\nKijk naar de vervaldatum op de injectiespuit (EXP:).\nGebruik het product niet na de vermelde maand en jaar.\n6.\nHoud de voorgevulde pen met de grijze dop (met daarop â 1â) naar boven gericht.\nControleer de Humira oplossing door het venster aan beide zijden van de voorgevulde pen.\nDe oplossing moet helder en kleurloos zijn.\nAls de oplossing troebel of verkleurd is of als vlokken of deeltjes zichtbaar zijn, dient u het niet te gebruiken.\nGebruik geen voorgevulde pen die bevroren is of als deze in direct zonlicht heeft gelegen.\nVenster\nHeldere vloeistof in spuit\n197 Waar moet ik mijn injectie geven?\n1.\nKies een plaats bovenop uw dij of buik (uitgezonderd het gebied rond de navel)\n2.\nVerander telkens van injectieplaats opdat u geen pijn krijgt in een gebied.\nElke nieuwe injectie moet tenminste 3 cm van de laatste injectieplaats gegeven worden.\n3.\nInjecteer niet in een gebied waar de huid rood gekleurd is, blauwe plekken vertoont of hard is.\nDit kan betekenen dat er een infectie is.\nHoe dien ik mijzelf de injectie toe?\n1.\nMaak uw huid met een draaiende beweging schoon met het bijgeleverde alcoholgaasje.\nRaak dit gebied niet meer aan voor de injectie.\n2.\nHoud de voorgevulde pen met de grijze dop (1) naar beneden gericht.\nTrek met uw andere hand in een rechte lijn aan de grijze dop (1) en verwijder de dop.\nControleer dat de kleine grijze naaldbeschermer van de spuit samen met de dop verwijderd is.\nDe witte naaldhuls is nu zichtbaar.\nU moet niet proberen de naald in de cilinder aan te raken.\nNIET DE DOP OPNIEUW OP DE PEN PLAATSEN aangezien dit de naald kan beschadigen.\n3.\nTrek in een rechte lijn aan de veiligheidsdop (met daarop â 2â) om de donkerroze activeringsknop aan de bovenkant zichtbaar te maken.\nDe voorgevulde pen is nu klaar voor gebruik.\nDruk niet op de activeringsknop totdat de pen goed is geplaatst, aangezien dit kan leiden tot het voortijdig vrijkomen van het geneesmiddel.\nNIET DE DOP OPNIEUW OP DE PEN PLAATSEN aangezien hierdoor het geneesmiddel kan vrijkomen.\nDe injectie toedienen\n1.\nNeem met uw vrije hand een deel van de schone huid voor de injectieplaats omhoog en houd stevig vast (zie beneden).\n2.\nPlaats het witte uiteinde van de voorgevulde pen in een rechte hoek (90 graden) op de huid, zodat u het venster kunt zien.\n3.\nTerwijl u de cilinder van de voorgevulde pen vasthoudt, duwt u licht in de injectieplaats (zonder deze te verplaatsen).\n4.\nDuw met uw wijsvinger of met de duim op de donkerroze knop als u klaar bent om te injecteren (zie beneden).\nU hoort een â klikâ als de naald vrij komt en u voelt een kleine prik als de naald in de huid wordt geschoven.\n5.\nBlijf duwen en houd de voorgevulde spuit met constante druk op de plaats gedurende ongeveer 10 seconden om van een volledige injectie verzekerd te zijn.\nDe voorgevulde pen niet verwijderen terwijl de injectie wordt gegeven.\n198 6.\nTijdens het injecteren verschijnt een gele indicator in het venster.\nDe injectie is klaar als de gele indicator stopt met bewegen.\n7.\nNeem de voorgevulde pen rechtop uit de injectieplaats.\nDe witte naaldhuls zal over de naald schuiven en op zijn plaats over de punt van de naald worden vastgezet.\nNiet proberen de naald aan te raken.\nDe witte naaldhuls is er om u te beschermen tegen de naald.\nVenster\nGele\nWitte naaldhuls\nindicator zichtbaar\n8.\nDruk een katoenen watje of een stukje gaas gedurende 10 seconden zachtjes op de injectieplaats totdat het eventuele bloeden is gestopt.\nWrijf niet over de injectieplaats, maar gebruik een pleister als u dat wilt.\nHet weggooien van de benodigdheden\n⢠De dopjes niet opnieuw op de pen doen. ⢠Doe de gebruikte pen onmiddellijk in de speciaal daarvoor bestemde container, zoals uw arts, zuster of apotheker u heeft geïnstrueerd. ⢠Bewaar deze container buiten het bereik en zicht van kinderen. ⢠Gooi nooit gebruikte pennen in de afvalemmers voor huishoudelijk gebruik. ⢠Gebruik elke pen slechts voor één injectie.\n199 Wat u moet doen als u meer van Humira heeft gebruikt dan u zou mogen:\nWanneer u Humira per ongeluk vaker heeft geïnjecteerd dan uw arts u heeft verteld, neem dan meteen contact op met uw arts en vertel hem of haar dat u teveel heeft gebruikt.\nHoudt altijd het verpakkingsdoosje of de voorgevulde pen van het geneesmiddel bij de hand, ook al is dit leeg.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Humira te gebruiken:\nWanneer u uzelf bent vergeten te injecteren, zult u de eerst volgende injectie Humira moeten nemen zodra u het zich weer herinnert.\nDe volgende injectie zult u moeten nemen op de dag dat u volgens uw originele schema ook uw volgende injectie had moeten nemen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Humira bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd.\nSommige bijwerkingen kunnen echter ernstig zijn en behandeling vereisen.\nBijwerkingen kunnen optreden tot ten minste 5 maanden na de laatste Humira injectie.\nWaarschuw meteen uw arts wanneer u last heeft van het volgende: ⢠Ernstige uitslag, netelroos of andere tekenen van een allergische reactie; ⢠Opgezwollen gezicht, handen of voeten; ⢠Ademhalingsproblemen en problemen bij het slikken; ⢠Kortademigheid bij inspanning of na het gaan liggen, of het opzwellen van de voeten; ⢠Tekenen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld zoals aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid.\nInformeer uw arts zo snel mogelijk wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont: ⢠Tekenen van infectie zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes, gebitsproblemen of brandend gevoel bij urineren; ⢠Verzwakt of moe voelen; ⢠Hoesten; ⢠Tintelingen; ⢠Gevoelloosheid; ⢠Dubbel zien; ⢠Verzwakte armen of benen; ⢠Een bult of open zweer die niet geneest.\nDe hierboven beschreven symptomen kunnen aanwijzingen zijn voor de hieronder aangegeven bijwerkingen die geobserveerd zijn na behandeling met Humira:\nZeer vaak (bij meer dan 1 van de 10 patiënten): ⢠reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk).\nVaak (bij meer dan 1 van de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 10 patiënten): ⢠infecties van de lagere luchtwegen (zoals bronchitis, longontsteking), bovenste luchtweginfecties (waaronder verkoudheid, loopneus, sinusinfectie); ⢠virale infecties (waaronder griep, koortslip en gordelroos); ⢠bacteriële infecties (waaronder urineweginfectie); ⢠schimmelinfectie; ⢠duizeligheid, vertigo, hoofdpijn, stoornissen in het gevoel; ⢠hoesten, keelpijn;\n200 ⢠misselijkheid, diarree, buikpijn, mondontsteking en -zweren; ⢠verhoogde leverenzymen; ⢠uitslag, jeuk; ⢠spierpijn; ⢠koorts, vermoeidheid.\nSoms (bij meer dan 1 van de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 100 patiënten): ⢠ernstige infecties (waaronder tuberculose, histoplasmose en sepsis [bloedvergiftiging]), gewrichtsinfectie; ⢠huidinfecties, wratten, oppervlakkige schimmelinfecties; ⢠bloedarmoede, laag witte bloedcelgehalte en laag bloedplaatjesgehalte, lymfopenie (laag immuuncelgehalte); ⢠zwelling van de lymfeknopen; ⢠systemische lupus erythematodes; ⢠allergische reacties (waaronder hooikoorts en geneesmiddelallergie); ⢠verhoogde lipide- en urinezuurwaarden, eetluststoornissen; ⢠angst, depressie, slaperig gevoel en moeite met slapen, rillingen; ⢠smaakverstoringen; ⢠gezichtsstoornissen, oogontsteking of -infectie; ⢠oorproblemen; ⢠gevoel van onregelmatige hartslag, hoge bloeddruk, blozen; ⢠astma, kortademigheid, heesheid; ⢠problemen in de onderbuik (zoals overgeven, verstopping), rectale bloeding; ⢠huidafwijkingen (zoals psoriasis, eczeem of infecties), jeukende huiduitslag, vertraagde wondgenezing, blauwe plekken, haaruitval; ⢠spierzwakte; ⢠urine afwijkingen (zoals bloed in de urine, vaker urineren); ⢠zwaardere menstruatiebloedingen; ⢠griepachtige symptomen, pijn op de borst, opgezwollen voeten; ⢠zich per ongeluk verwonden, slechtere genezing.\nZelden (bij meer dan 1 van de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 1.000 patiënten): ⢠hoge druk in de ogen, ontsteking van het gekleurde gedeelte van het oog, uitgebreide ontsteking van het oog; ⢠huidkanker, kanker, kanker van het lymfesysteem, maligne melanoom; ⢠schildklieraandoeningen; ⢠eiwit in de urine; ⢠ermindering van het aantal bloedplaatjes waardoor het risico van bloedingen en kneuzingen verhoogd wordt, vermindering van het aantal bloedcellen, waardoor de kans op het optreden van zwakte, kneuzingen of infecties wordt verhoogd; ⢠pijn op de borst, stoppen met pompen van het hart, blokkering in de hartslagaderen, vloeistof rond het hart, wat ernstige pijn op de borst kan veroorzaken, hartproblemen die kortademigheid of zwelling van de enkels kunnen veroorzaken, gevoel van snel kloppend hart; ⢠gehoorverlies, zoemen; ⢠ontsteking van de alvleesklier, wat ernstige pijn in buik en rug veroorzaakt, ontsteking die buikpijn en diarree veroorzaakt, darmblokkades die misselijkheid en braken kunnen veroorzaken, ontsteking die pijn bij het slikken veroorzaakt, lichte spijsverteringsstoornis (indigestie), maagontsteking die pijn in de buik, misselijkheid en braken veroorzaakt; ⢠uitgebreide schade aan de lever, buiksymptomen (zoals braken, indigestie, verstopping), overtollig vet in de lever, wat een onaangenaam gevoel in de buik, vermoeidheid en zich ziek voelen kan veroorzaken, galstenen die ernstige pijn en koorst kunnen veroorzaken, resultaten van bloedonderzoek die aangeven dat er veranderingen zijn in de het functioneren van de lever; ⢠ontsteking die koorts, huiduitslag en gewrichtspijn veroorzaakt; ⢠ontsteking van de dikke darm die koorts, buikpijn en kramp veroorzaakt, verstopping; ⢠schade aan huid en onderhuids weefsel als gevolg van infectie; 201 ⢠hoge bloedspiegel van calcium die meestal geen symptomen veroorzaakt, maar buikpijn, depressie, zwakheid en nierstenen zou kunnen veroorzaken, lage calciumspiegel in het bloed hetgeen een tintelend gevoel in de vingers en tenen en spierkrampen kan veroorzaken; ⢠abnormale spierafbraak, wat kan leiden tot nierproblemen; ⢠zwelling achterin de keel, vocht om de longen dat kortademigheid kan veroorzaken, pijn bij het diep inademen; ⢠ontsteking van het buikvet wat pijnlijke huidknobbeltjes veroorzaakt; ⢠een uitstulping in de wand van een belangrijke slagader, blokkade van een hartklep, meestal zonder symptomen, maar kan kortademigheid bij inspanning, pijn op de borst en flauwallen veroorzaken, ontsteking en dichtslibben van een ader, blokkade van een bloedvat, gevoel van snelle hartslag; ⢠multipele sclerose, gelaatsspierzwakte of â verlamming.\n⢠Guillain-Barré-syndroom (spierzwakte, abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam); ⢠darmperforatie; ⢠hepatosplenisch T-cellymfoom.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U HUMIRA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Humira niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket/blister/verpakking na EXP:\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nHumira 40 mg oplossing voor injectie bevat geen conserveermiddelen; daarom moet ongebruikt product of overtollig materiaal worden weggegooid in overeenstemming met locale vereisten.\nWat bevat Humira\nHet werkzaam bestanddeel is adalimumab De andere bestanddelen zijn mannitol, citroenzuurmonohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.\nDit product bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van 0,8 ml, d.w.z. in wezen â natriumvrijâ.\nHoe ziet Humira er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nHumira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen wordt geleverd als een steriele oplossing van 40 mg adalimumab opgelost in 0,8 ml oplosmiddel.\nDe Humira voorgevulde pen voor eenmalig gebruik is een grijs- en donker roze pen die een glazen spuit bevat met Humira.\nDe pen heeft twee dopjes â een is grijskleurig met daarop een â 1â en de\n202 andere is donker roze met daarop een â 2â.\nAan elke zijde van de pen is een venster waardoor de Humira oplossing in de spuit zichtbaar is.\nHumira voorgevulde pen is verkrijgbaar in verpakkingen met 1, 2, 4 en 6 voorgevulde pennen.\nElke voorgevulde pen wordt met 1 alcohol gaasje geleverd.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden op de markt gebracht.\nHumira is ook verkrijgbaar als injectieflacon of als voorgevulde injectiespuit.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nAbbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk\nFabrikant\nAbbott Biotechnology Deutschland GmbH Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tél/Tel: + 32 10 475311\nLuxembourg/Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 10 475311\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ .Ð.\nÐÐ±Ð¾Ñ ÐабоÑаÑоÑÐ¸Ñ Ð¡ .Ð.\nÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐаÑк СоÑиÑÑ ÑгÑ.\n8С, ÐµÑ .7 СоÑÐ¸Ñ 1766 Teл.: + 359 2 489 19 50\nMagyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft.\nTeve u.\n1/a-c.\nH-1139 Budapest Tel.: + 36 1 465 2100\nÄ eská republika Abbott Laboratories s. r. o.\nHadovka Office Park Evropská 2590/33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111\nMalta V.J.Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta.\nTel: + 356 22983201\nDanmark Abbott Laboratories A/S Emdrupvej 28 C DK-2100 København à Tlf: + 45 39 77-00-00\nNederland Abbott BV Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 888 222 688\n203 Deutschland Abbott GmbH & Co.\nKG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0\nNorge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25,N-1367 Snarøya Tlf: + 47 81 55 99 20\nEesti Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h LV-1004 RÄ« ga Läti Tel: + 371 67605580\nÃsterreich Abbott Ges.m.b.H.\nPerfektastrasse 84A A-1230 Wien Tel: + 43 1 89122\nÎλλάδα Abbott Laboratories (ÎÎÎÎΣ )Î.Î.Î.Î.\nÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎοÏ
λιαγμÎÎ½Î·Ï 512 GR 174 56 ÎλιμοÏ, Îθήνα Τηλ: + 30 21 0 9985-222\nPolska Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. ul.\nPostÄ pu 18A PL-02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50\nEspaña Abbott Laboratories, S.A.\nAvenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 91 3375200\nPortugal Abbott Laboratórios, Lda.\nEstrada de Alfragide, no 67 Alfrapark, EdifÃcio D, P-2610-008 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100\nFrance Abbott France 10, rue dâ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00\nRomânia Abbott Laboratories S.A.\nBucharest City Centre Str.\nC.A.\nRosetti nr.\n17, etaj 4, sect 2 021051 Bucharest Tel: +40 21 529 30 00\nIreland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL â Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500\nSlovenija Abbott Laboratories d.o.o.\nDolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 23 63 160\nÃsland Vistor hf.\nHörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel: + 354 535 7000\nSlovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s.r.o.\nKaradž iÄ ova 10 SK 821 08 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176\nItalia Abbott Srl I-0401 1 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921\nSuomi/Finland Abbott OY Pihatörmä 1B/GÃ¥rdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358 (0) 9 7518 4120\n204 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Aγ.\nÎικολάοÏ
8 1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ.: + 357 22 34 74 40\nSverige Abbott Scandinavia AB Box 509/GÃ¥rdsvägen 8 SE-169 29 Solna/SE-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00\nLatvija Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h LV-1004 RÄ« ga Tel: + 371 67605580\nUnited Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Road Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE - UK Tel: + 44 (0) 1628 773355\nLietuva Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h LV-1004 RÄ« ga Latvija Tel: + 371 67605580\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\n205\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"humira"}}},{"rowIdx":175,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/123\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nHYCAMTIN\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Hycamtin?\nHycamtin is een middel dat de werkzame stof topotecan bevat.\nHet is verkrijgbaar als poeder dat moet worden opgelost voor het maken van een infuus (indruppeling in een ader) en als capsules (wit:\n0,25 mg; roze:\n1 mg).\nWanneer wordt Hycamtin voorgeschreven?\nHycamtin is een middel tegen kanker.\nHet wordt zelfstandig gebruikt voor de behandeling van patiënten met: ⢠gemetastaseerde eierstokkanker (waarbij de kanker uitzaaiingen heeft gevormd in andere delen van het lichaam).\nHet wordt toegepast als minimaal één andere therapie niet aanslaat. ⢠recidiverende (teruggekeerde) kleincellige longkanker.\nHet wordt toegepast bij patiënten voor wie opnieuw behandelen met de eerstelijnstherapie niet geschikt wordt geacht.\nHet middel wordt ook in combinatie met cisplatine (een ander medicijn tegen kanker) toegepast voor de behandeling van vrouwen met teruggekeerde baarmoederhalskanker na radiotherapie of in een vergevorderd stadium van deze ziekte (stadium IVB: de kanker heeft zich buiten de baarmoeder verspreid).\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Hycamtin gebruikt?\nDe behandeling met Hycamtin mag alleen plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de toepassing van chemotherapie.\nToediening van het infuus dient plaats te vinden op een gespecialiseerde kankerafdeling.\nVoor aanvang van de behandeling dient een telling van het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes en een meting van de hoeveelheid hemoglobine bij de patiënt te worden uitgevoerd om te waarborgen dat deze boven de gestelde minimumwaarden liggen.\nDe doses dienen mogelijk te worden aangepast of er dienen andere medicijnen te worden toegediend als het aantal witte bloedcellen uitzonderlijk laag blijft.\nDe gebruikte dosis Hycamtin is afhankelijk van het soort kanker waarvoor het wordt gebruikt en het gewicht en de lengte van de patiënt.\nAls Hycamtin zelfstandig wordt gebruikt voor de behandeling van eierstokkanker wordt het toegediend door middel van een intraveneus infuus gedurende 30 minuten.\nVoor longkanker wordt Hycamtin als infuus gegeven of, voor volwassenen, in de vorm van capsules.\nVoor de behandeling van eierstok- en longkanker wordt Hycamtin vijf dagen achtereen toegediend\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged met een herhalingsinterval van drie weken.\nDe behandeling kan worden voortgezet tot progressie van de ziekte.\nBij gebruik van Hycamtin in combinatie met cisplatine voor de behandeling van eierstokkanker, wordt Hycamtin als infuus toegediend op de dagen 1, 2 en 3 (cisplatine wordt toegediend op dag 1).\nDeze behandeling wordt elke 21 dagen voor 6 kuren voortgezet of tot progressie van de ziekte.\nZie voor de volledige beschrijving de samenvatting van de productkenmerken, die eveneens in het EPAR is opgenomen.\nHoe werkt Hycamtin?\nHet werkzame bestanddeel van Hycamtin, topotecan, is een middel tegen kanker en behoort tot de klasse geneesmiddelen van de topoisomerase-remmers.\nHet blokkeert een enzym, genaamd topoisomerase-I, dat een rol speelt bij de deling van DNA.\nNa langdurige remming van dit enzym vallen de DNA-strengen van de kankercel uiteen en hierdoor wordt voorkomen dat de kankercellen zich verder delen en sterven ze uiteindelijk af.\nOok gezonde cellen worden door Hycamtin aangetast en dit leidt tot bijwerkingen.\nHoe is Hycamtin onderzocht?\nDe werking van Hycamtin als infuus werd onderzocht bij ruim 480 vrouwen met eierstokkanker bij wie een eerdere behandeling met platinahoudende geneesmiddelen tegen kanker geen succes had.\nDrie studies waren open studies waarbij het medicijn niet met een ander middel werd vergeleken en patiënten wisten dat ze Hycamtin ontvingen.\nBij de vierde studie waren 226 vrouwen betrokken.\nTijdens dit onderzoek werd de werking van Hycamtin vergeleken met die van Paclitaxel (een ander middel tegen kanker).\nDe voornaamste graadmeter voor werkzaamheid was het aantal patiënten bij wie de tumoren reageerden op de behandeling.\nDe werking van Hycamtin werd ook onderzocht tijdens drie hoofdstudies bij 656 patiënten met recidiverende kleincellige longkanker.\nTijdens een onderzoek werd Hycamtin in de vorm van capsules alleen met de symptoombeheersing vergeleken en een ander onderzoek vergeleek Hycamtin als een infuus met cyclofosfamide, doxorubicine en vincristine (een standaardchemocombinatie).\nHet derde onderzoek vergeleek Hycamtin gegeven als infuus en als capsules.\nDe werkzaamheid werd beoordeeld aan de hand van de overlevingsduur of responspercentages.\nDe werking van Hycamtin is onderzocht bij 293 vrouwen met vergevorderde baarmoederhalskanker.\nTijdens dit onderzoek werd de werkzaamheid van de combinatie van Hycamtin en cisplatine vergeleken met de werkzaamheid van alleen cisplatine.\nDe werkzaamheid werd beoordeeld aan de hand van de gemiddelde overlevingsduur.\nWelke voordelen bleek Hycamtin tijdens de studies te hebben?\nBij de behandeling van eierstokkanker bleek de werking van Hycamtin uit onderzoek met een algemeen responspercentage van ongeveer 16%.\nTijdens de hoofdstudie reageerden 23 van de 112 patiënten (21%) op de behandeling met Hycamtin, in vergelijking met 16 van de 114 patiënten (14%) die een behandeling met Paclitaxel ondergingen.\nBij de behandeling van longkanker, waarbij gekeken werd naar de resultaten van alle drie onderzoeken, bedroeg het responspercentage 20% (480 patiënten werden behandeld met Hycamtin).\nIn vergelijking met alleen symptoombeheersing verlengde Hycamtin de overleving met 12 weken.\nHet bleek net zo effectief als de standaardchemocombinatie.\nHycamtin als capsule was even werkzaam als Hycamtin als infuus.\nBij de behandeling van baarmoederhalskanker overleefden patiënten met een gecombineerde behandeling van Hycamtin en cisplatine gemiddeld 9,4 maanden, in vergelijking met 6,5 maanden bij patiënten die alleen met cisplatine werden behandeld.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Hycamtin in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Hycamtin (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn neutropenie (te weinig witte bloedcellen die infecties bestrijden), febriele neutropenie (neutropenie die koorts veroorzaakt), trombocytopenie (een verlaagd aantal bloedplaatjes), bloedarmoede (vermindering van het aantal rode bloedcellen), leukopenie (vermindering van het aantal witte bloedcellen), misselijkheid, braken en diarree (alle in mogelijk ernstige mate), verstopping, buikpijn, mucositis (pijnlijke plekken in de mond), haaruitval, anorexie (gebrek aan eetlust, kan ernstig zijn), koorts, zwakte en vermoeidheid.\nNeutropenie als bijwerking van Hycamtin 2/3 kan leiden tot neutropenische colitis (ontsteking van de darmen) die ernstige buikpijn, koorts en mogelijk diarree kan veroorzaken en eventueel in een ziekenhuis behandeld moeten worden.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Hycamtin.\nHycamtin mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk in ernstige mate overgevoelig (allergisch) zijn voor topotecan of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nHet mag niet worden toegediend aan patiënten die borstvoeding geven of die voor het begin van de kuur ernstige onderdrukking van de beenmergactiviteit vertonen (laag gehalte aan witte bloedcellen en bloedplaatjes).\nWaarom is Hycamtin goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Hycamtin voor de behandeling van gemetastaseerde (met uitzaaiingen) eierstokkanker of teruggekeerde kleincellige longkanker en voor de behandeling van baarmoederhalskanker (in combinatie met cisplatine) groter zijn dan de risicoâ s.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Hycamtin.\nOverige informatie over Hycamtin:\nDe Europese Commissie heeft op 12 november 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Hycamtin verleend aan SmithKline Beecham.\nDe vergunning werd verlengd op 12 november 2001 en op 12 november 2006.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Hycamtin.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/96/027/001\nHycamtin\n4 mg\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie\nVoor intraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas) 4 mg (1 mg/ml)\n5 injectie- flacons (17 ml)\nEU/1/96/027/003\nHycamtin\n4 mg\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie\nVoor intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glas) 4 mg (1 mg/ml)\n1 injectie- flacon (17 ml)\nEU/1/96/027/004\nHycamtin\n1 mg\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie\nVoor intraveneus gebruik\nInjectieflacon 1 mg (glas)\n5 injectie- flacons\nEU/1/96/027/005\nHycamtin\n1 mg\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie\nVoor intraveneus gebruik\nInjectieflacon 1 mg (glas)\n1 injectie- flacon\nEU/1/96/027/006\nHycamtin\n0,25 mg\nCapsule, hard\nOraal gebruik\nblister (PVC/PCTFE/Alu)\n10 capsules\nEU/1/96/027/007\nHycamtin\n1 mg\nCapsule, hard\nOraal gebruik\nblister (PVC/PCTFE/Alu)\n10 capsules\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHYCAMTIN 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke injectieflacon bevat 1 mg topotecan als topotecanhydrochloride en een overmaat van 10%.\nVoor een volledig overzicht van hulpstoffen zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nLichtgeel tot groenachtig poeder\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nTopotecan monotherapie wordt toegepast bij de behandeling van: patiënten met een gemetastaseerd ovariumcarcinoom in geval eerstelijnstherapie of daaropvolgende behandelingen niet aanslaan patiënten met recidiverend kleincellige longkanker (SCLC) voor wie opnieuw behandelen met een eerstelijnstherapie niet geschikt wordt geacht (zie rubriek 5.1)\nTopotecan in combinatie met cisplatine is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met cervixcarcinoom recidiverend na radiotherapie en voor patiënten met stadium IVB van de ziekte.\nVoor patiënten die eerder behandeld zijn met cisplatine is een ononderbroken behandelingsvrije periode vereist om de behandeling met de combinatie te rechtvaardigen (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nHet gebruik van topotecan moet worden beperkt tot afdelingen die gespecialiseerd zijn in de toediening van cytotoxische chemotherapie en mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaren is in het gebruik van chemotherapie (zie rubriek 6.6).\nBij gebruik in combinatie met cisplatine dient de volledige voorschrijfinformatie voor cisplatine te worden geraadpleegd.\nAlvorens de eerste kuur met topotecan te starten, moeten patiënten een baseline neutrofielentelling hebben van ⥠1,5 x 109/l, een trombocytentelling van ⥠100 x 109/l en een hemoglobinegehalte van ⥠9 g/dl (eventueel na transfusie).\nTopotecan moet vÏÏ r gebruik worden gereconstitueerd en verder verdund (zie rubriek 6.6).\nOvariumcarcinoom en kleincellig longcarcinoom\nBegindosering De aanbevolen dosering topotecan is vijf dagen achtereen 1,5 mg/m2 lichaamsoppervlak/dag toegediend via intraveneuze infusie gedurende 30 minuten per dag, met een interval van drie weken\n2 vanaf het begin van de kuren.\nIndien goed verdragen kan de behandeling worden voortgezet tot progressie van de ziekte (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nVervolgdoseringen Topotecan mag niet opnieuw worden toegediend tenzij de concentratie neutrofielen > 1 x 109/l, de concentratie trombocyten > 100 x 109/l en het hemoglobinegehalte > 9 g/dl (eventueel na transfusie) bedragen.\nDe standaard oncologische richtlijn voor de behandeling van neutropenie is het toedienen van topotecan gelijktijdig met andere geneesmiddelen (bijv.\nG-CSF) of het verlagen van de dosering om de concentratie neutrofielen gelijk te houden.\nAls wordt gekozen voor het verlagen van de dosering bij patiënten met ernstige neutropenie (concentratie neutrofielen < 0,5 x 109/l) gedurende zeven dagen of langer, of met ernstige neutropenie die gepaard gaat met koorts of infectie, of bij patiënten bij wie de behandeling is vertraagd vanwege neutropenie, dient de dosering te worden verlaagd met 0,25mg/m2/dag tot 1,25 mg/m2/dag (indien nodig kan verder worden verlaagd tot 1,0 mg/m2/dag).\nDe dosering moet op dezelfde manier worden verminderd, indien de trombocytenconcentratie lager wordt dan 25 x 109/l.\nIn klinische onderzoeken werd de behandeling met topotecan stopgezet als de dosering was teruggebracht tot 1,0 mg/m2/dag en verdere verlaging noodzakelijk was om de bijwerkingen onder controle te houden.\nCervixcarcinoom\nBegindosering De aanbevolen dosering topotecan is 0,75 mg/m2/dag, toegediend als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten per dag, dagelijks op de dagen 1, 2 en 3.\nCisplatine wordt toegediend als een intraveneuze infusie op dag 1 in een dosering van 50 mg/m2/dag en na de dosering topotecan.\nDeze behandeling wordt elke 21 dagen gedurende zes kuren voortgezet of tot progressie van de ziekte.\nVervolgdoseringen Topotecan mag niet opnieuw worden toegediend, tenzij de neutrofielentelling hoger is dan of gelijk aan 1,5 x 109/l, de trombocytentelling hoger is dan of gelijk aan 100 x 109/l en de hemoglobinespiegel hoger is dan of gelijk aan 9 g/dl (na transfusie, indien nodig).\nDe standaard oncologische richtlijn voor de behandeling van neutropenie is het toedienen van topotecan gelijktijdig met andere geneesmiddelen (bijv.\nG-CSF) of het verlagen van de dosering om de concentratie neutrofielen gelijk te houden.\nAls wordt gekozen voor het verlagen van de dosering bij patiënten die ernstige neutropenie ervaren (neutrofielentelling lager dan 0,5 x 109/l) gedurende zeven dagen of langer, of ernstige neutropenie met koorts of infectie ervaren of bij patiënten bij wie de behandeling is vertraagd in verband met neutropenie, dient de dosering te worden verlaagd met 20% tot 0,60 mg/m2/dag voor daarop volgende kuren (indien nodig kan verder worden verlaagd tot 0,45 mg/m2/dag).\nDe dosering moet op dezelfde manier worden verminderd indien het aantal trombocyten lager wordt dan 25 x 109/l.\n3 Dosering bij patiënten met een verminderde nierfunctie Monotherapie (ovariumcarcinoom en kleincellig longcarcinoom) Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om aanbevelingen te doen voor patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min.\nVoorlopige gegevens duiden erop, dat de dosering verlaagd moet worden bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie.\nBij patiënten met ovarium- of kleincellig longcarcinoom en een creatinineklaring van 20 â 39 ml/min is de aanbevolen monotherapiedosering topotecan 0,75 mg/m2/dag gedurende vijf opeenvolgende dagen.\nCombinatietherapie (cervixcarcinoom) Bij klinisch onderzoek met topotecan in combinatie met cisplatine voor de behandeling van cervixkanker werd uitsluitend behandeling geïnitieerd bij patiënten met een serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 mg/dl.\nIndien tijdens combinatietherapie met topotecan/cisplatine de serumcreatininespiegel hoger is dan 1,5 mg/dl wordt aanbevolen de volledige voorschrijfinformatie te raadplegen voorafgaand aan een advies over dosisvermindering/-voortzetting van cisplatine.\nEr zijn onvoldoende gegevens over voortzetting van monotherapie met topotecan bij patiënten met cervixkanker als met het gebruik van cisplatine wordt gestopt.\nKinderen Er is beperkte ervaring bij kinderen, daarom zijn er geen aanbevelingen voor gebruik van Hycamtin (zie rubrieken 5.1 en 5.2) bij kinderen.\n4.3 Contra-indicaties\nHycamtin is gecontra-indiceerd bij patiënten:\n- van wie bekend is dat zij ernstig overgevoelig zijn voor topotecan of een van de hulpstoffen\n- die zwanger zijn of borstvoeding geven (zie rubriek 4.6)\n- die reeds voor het begin van de eerste kuur ernstige onderdrukking van de beenmergactiviteit\nvertonen, zoals blijkt uit de baseline neutrofielen < 1,5 x 109/l en/of een trombocytengehalte < 100 x 109/l\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe hematologische toxiciteit is dosisafhankelijk en regelmatige controle van het bloedbeeld, inclusief trombocyten, is noodzakelijk (zie rubriek 4.2).\nEvenals bij andere cytotoxische geneesmiddelen kan topotecan ernstige myelosuppressie veroorzaken.\nMyelosuppressie leidend tot sepsis en dodelijke afloop als gevolg van behandeling van patiënten met topotecan zijn gemeld (zie rubriek 4.8).\nDoor topotecan geïnduceerde neutropenie kan neutropene colitis veroorzaken.\nDodelijk verloop door neutropene colitis is gemeld in klinische studies met topotecan.\nBij patiënten met koorts, neutropenie en een gerelateerd patroon van buikpijn moet de mogelijkheid van neutropene colitis worden overwogen.\nTopotecan is in verband gebracht met gevallen van interstitiële longziekte (ILD), waarvan sommige met dodelijke afloop (zie rubriek 4.8).\nOnderliggende risicofactoren omvatten eerdere gevallen van ILD, pulmonaire fibrose, longkanker, blootstelling van de thorax aan straling en het gebruik van pneumotoxische geneesmiddelen en/of koloniestimulerende factoren.\nPatiënten dienen te worden gecontroleerd op pulmonaire symptomen die kenmerkend zijn voor ILD (zoals hoesten, koorts, dyspneu en/of hypoxie), en gebruik van topotecan dient te worden beëindigd als een nieuwe diagnose van ILD is bevestigd.\nTopotecan en topotecan in combinatie met cisplatine worden gewoonlijk geassocieerd met klinisch relevante trombocytopenie.\nDit moet in overweging worden genomen, bijvoorbeeld indien de behandeling wordt overwogen bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen van de tumor.\n4 Zoals te verwachten vertonen verzwakte patiënten (PS > 1) een lagere mate van respons en een verhoogde incidentie van complicaties zoals koorts, infectie en sepsis (zie rubriek 4.8).\nEen accurate evaluatie van de toestand op het moment dat de therapie wordt gegeven is belangrijk om er zeker van te zijn dat patiënten niet afgezwakt zijn tot status 3 (PS = 3).\nEr is onvoldoende ervaring met het gebruik van topotecan bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 20 ml/min) of ernstige leverfunctiestoornissen (serumbilirubine > 10 mg/dl) als gevolg van cirrose.\nHet gebruik van topotecan wordt niet aanbevolen bij deze patiëntengroepen.\nEen klein aantal patiënten met leverfunctiestoornissen (serumbilirubine tussen 1,5 en 10 mg/dl) werd 1,5 mg/m2 gegeven gedurende vijf dagen elke drie weken.\nEen vermindering van de klaring van topotecan werd waargenomen, maar er zijn onvoldoende gegevens om bij deze patiëntengroep een aanbeveling te doen voor een dosering.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen in vivo humane farmacokinetische interactiestudies uitgevoerd.\nTopotecan remt humane P450-enzymen niet (zie rubriek 5.2).\nIn een populatieonderzoek bleek gelijktijdige toediening van granisetron, ondansetron, morfine of corticosteroïden geen significant effect te hebben op de farmacokinetische eigenschappen van het totaal aan topotecan (actieve en inactieve vorm).\nIn combinatie van topotecan met andere chemotherapiemiddelen kan een reductie van de dosering van elk geneesmiddel nodig zijn om de tolerantie te verbeteren.\nEchter, in combinatie met platinum- middelen, is er een strikte sequentieafhankelijke interactie, afhankelijk of het platinummiddel is gegeven op dag 1 of op dag 5 van de topotecandosering.\nAls ofwel cisplatine of carboplatine wordt gegeven op dag 1 van de topotecandosering, moet een lagere dosis van elk middel worden gegeven, om de tolerantie te verbeteren in vergelijking met de dosis van elk middel dat kan worden gegeven als het platinummiddel wordt gegeven op dag 5 van de topotecandosering.\nWanneer topotecan (0,75 mg/m2/dag gedurende vijf opeenvolgende dagen) en cisplatine (60 mg/m2/dag op dag 1) werden toegediend bij 13 patiënten met ovariumkanker werd een lichte stijging van de AUC (12%, n=9) en de Cmax (23%, n=11) opgemerkt op dag 5.\nHet wordt onwaarschijnlijk geacht dat deze stijging klinisch relevant is.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZoals met alle cytotoxische chemotherapie wordt een effectieve anticonceptie aangeraden, wanneer een van de partners wordt behandeld met topotecan.\nIn preklinisch onderzoek is aangetoond dat topotecan toxisch is voor de embryo en foetus (zie rubriek 5.3).\nVrouwen dient geadviseerd te worden niet zwanger te raken tijdens de behandeling met topotecan en zij dienen de behandelend arts direct op te hoogte te stellen in het geval dit wel gebeurt.\nAls topotecan is gebruikt tijdens de zwangerschap of als de patiënt zwanger wordt gedurende de therapie, dient de patiënt gewaarschuwd te worden over het potentiële gevaar voor de foetus.\nTopotecan is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoedingsperiode (zie rubriek 4.3).\nHoewel niet bekend is of topotecan wordt uitgescheiden in de moedermelk, moet de borstvoeding aan het begin van de therapie worden stopgezet.\nEr zijn geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid geobserveerd in reproductietoxiciteitsstudies bij ratten (zie rubriek 5.3).\nEchter, evenals andere cytotoxische\n5 geneesmiddelen is topotecan genotoxisch en kunnen effecten op de vruchtbaarheid, inclusief de vruchtbaarheid bij de man, niet worden uitgesloten.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nEchter, bij aanhoudende vermoeidheid en asthenie is voorzichtigheid geboden bij het rijden of bedienen van machines.\n4.8 Bijwerkingen\nIn studies ter bepaling van de dosering bij 523 patiënten met een recidiverende ovariumkanker en 631 patiënten met een recidiverende kleincellige longkanker, bleek de dosisbeperkende toxiciteit van topotecan monotherapie hematologisch te zijn.\nDe toxiciteit was voorspelbaar en reversibel.\nEr waren geen tekenen van cumulatieve hematologische of niet-hematologische toxiciteit.\nHet bijwerkingenprofiel voor topotecan indien gegeven in combinatie met cisplatine bij klinische studies op het gebied van cervixkanker is consistent met het profiel dat gezien wordt bij monotherapie met topotecan.\nDe totale hematologische toxiciteit is lager bij patiënten behandeld met topotecan in combinatie met cisplatine vergeleken met topotecanmonotherapie maar hoger dan met alleen cisplatine.\nAdditionele bijwerkingen werden gezien wanneer topotecan werd gegeven in combinatie met cisplatine, maar deze bijwerkingen werden gezien met cisplatine monotherapie en waren niet het gevolg van gebruik van topotecan.\nDe voorschrijfinformatie voor cisplatine moet geraadpleegd worden voor een volledige lijst bijwerkingen geassocieerd met gebruik van cisplatine.\nDe volledige veiligheidsgegevens voor topotecan monotherapie staan hieronder weergegeven.\nBijwerkingen worden hieronder weergegeven naar systeem/orgaanklassen en absolute frequentie (alle gerapporteerde gebeurtenissen).\nFrequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nBinnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gepresenteerd in afnemende mate van ernst.\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak: met koorts gepaard gaande neutropenie, neutropenie (zie Maagdarmstelsel- aandoeningen), trombocytopenie, anemie, leukopenie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zelden: interstitiële longziekte\nMaagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: misselijkheid, braken en diarree (die alle ernstig kunnen zijn), verstopping, buikpijn * en slijmvliesontsteking * Neutropene colitis, fatale neutropene colitis meegerekend, is gemeld als een complicatie van topotecangeïnduceerde neutropenie (zie rubriek 4.4).\nHuid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: alopecia Vaak: pruritus\n6 Stofwisselings- en voedingsstoornissen Zeer vaak: anorexia (die ernstig kan zijn)\nInfecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak: infectie Vaak: sepsis\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: koorts, asthenie, vermoeidheid Vaak: malaise Zeer zelden: extravasatie * * Extravasatie is zeer zelden gemeld.\nDe reacties zijn mild van aard en vereisen over het algemeen geen specifieke therapie.\nImmuunsysteemaandoeningen Vaak: overgevoeligheidsreacties, waaronder uitslag Zelden: anafylactische shock, angio-oedeem, urticaria\nLever- en galaandoeningen Vaak: hyperbilirubinemie\nDe incidentie van de hierboven genoemde bijwerkingen treedt in potentieel hogere frequentie op bij patiënten met een meer verzwakte toestand (lagere PS) (zie rubriek 4.4).\nDe frequenties waarin de hematologische en niet-hematologische bijwerkingen zoals hieronder vermeld optreden, geven de gerapporteerde bijwerkingen weer die gerelateerd of mogelijk gerelateerd zijn aan de topotecantherapie.\nHematologisch Neutropenie: ernstig neutropenie (neutrofielenconcentratie < 0,5 x 109/l) werd tijdens kuur 1 bij 55% van de patiënten gezien en met een duur van > 7 dagen bij 20% en totaal bij 77% van de patiënten (39% van de kuren).\nGelijktijdig met ernstige neutropenie traden koorts of infectie op bij 16% van de patiënten gedurende kuur 1 en in totaal bij 23% van de patiënten (6% van de kuren).\nDe mediane tijdsperiode, waarna ernstige neutropenie begon, bedroeg 9 dagen en de mediane duur bedroeg 7 dagen.\nIn 11% van de kuren duurde ernstige neutropenie langer dan 7 dagen.\nVan alle patiënten, die in klinisch onderzoek werden behandeld (zowel degenen met ernstige neutropenie als degenen die geen ernstige neutropenie kregen) kreeg 11% (4% van de kuren) koorts en 26% (9% van de kuren) infectie.\nBovendien kreeg 5% van alle behandelde patiënten sepsis (1% van de kuren) (zie rubriek 4.4).\nTrombocytopenie: ernstig trombocytopenie (aantal trombocyten minder dan 25 x 109/l) trad op bij 25% van de patiënten (8% van de kuren); matig (aantal bloedplaatjes tussen 25,0 en 50,0 x 109/l) bij 25% van de patiënten (15% van de kuren).\nDe mediane tijdsperiode, waarna ernstige trombocytopenie begon, bedroeg 15 dagen terwijl de mediane duur hiervan 5 dagen bedroeg.\nIn 4% van de kuren werd een trombocytentransfusie gegeven.\nMeldingen van ernstige gevolgen gerelateerd aan trombocytopenie, waaronder sterfgevallen als gevolg van bloeding van de tumor kwamen niet vaak voor.\nAnemie: matige tot ernstige anemie trad op (Hb < 8,0 g/dl) bij 37% van de patiënten (14% van de kuren).\n52% Van de patiënten (21% van de kuren) kreeg een transfusie met rode bloedcellen.\nNiet-hematologisch Frequent gemelde niet-hematologische bijwerkingen waren gastro-intestinaal van aard, zoals misselijkheid (52%), braken (32%) en diarree (18%), constipatie (9%) en mucositis (15%).\nDe\n7 incidenties van ernstige (graad 3 en 4) misselijkheid, braken, diarree en mucositis waren respectievelijk 4, 3, 2 en 1%.\nOok werd bij 4% van de patiënten milde buikpijn waargenomen.\nBij ongeveer 25% van de patiënten werd vermoeidheid en bij 16% van de patiënten asthenie waargenomen gedurende behandeling met topotecan.\nDe incidentie van ernstige (graad 3 en 4) vermoeidheid en asthenie bedroeg respectievelijk 3 en 3%.\nBij 30% van de patiënten werd volledige of sterke haaruitval waargenomen, terwijl bij 15% gedeeltelijke haaruitval werd waargenomen.\nAndere ernstige bijwerkingen die bij de patiënten voorkwamen en die werden gerelateerd of mogelijk werden gerelateerd aan de behandeling met topotecan, waren anorexia (12%), malaise (3%) en hyperbilirubinemie (1%).\nOvergevoeligheidsreacties waarbij inbegrepen rash, urticaria, angio-oedeem en anafylactische reacties zijn zelden gemeld.\nIn klinische studies werd rash gerapporteerd bij 4% van de patiënten en pruritis bij 1,5% van de patiënten.\n4.9 Overdosering\nEr is geen antidotum voor overdosering met topotecan bekend.\nDe primaire complicaties van overdosering zijn naar verwachting beenmergsuppressie en mucositis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAndere anti-neoplastische middelen:\nATC-code:\nL01XX17.\nDe antitumorwerking van topotecan betreft de remming van topoisomerase-I, een enzym dat zeer betrokken is bij DNA-replicatie, omdat het de draaibelasting juist voor de bewegende replicatievork verlicht.\nTopotecan remt topoisomerase-I door het covalente complex van enzym en gespleten DNA, dat een tussenproduct is in het katalytisch mechanisme, te stabiliseren.\nHet gevolg op cellulair niveau betreft de inductie van breuken in de eiwitcoderende enkelvoudige strengen van het DNA.\nRecidiverende ovariumkanker\nTijdens een vergelijkend onderzoek tussen topotecan en paclitaxel (n = 112 resp.\n114) bij patiënten met ovariumcarcinoom, die eerder met platinum-bevattende chemotherapie werden behandeld, was de mate van respons [95% betrouwbaarheidsinterval) 20,5% (13%, 28%)] versus 14% (8%, 20%) en de mediane tijdsduur tot progressie 19 weken versus 15 weken (risicoratio 0,7 [0,6, 1,0]), voor topotecan resp. paclitaxel.\nDe mediaan van de totale overleving bedroeg 62 weken voor topotecan versus 53 weken voor paclitaxel (risicoratio 0,9 [0,6, 1,3]).\nDe mate van respons in het gehele ovariumcarcinoomprogramma (n = 392, allen eerder behandeld met cisplatine of cisplatine en paclitaxel) bedroeg 16%.\nIn klinische onderzoeken was de mediane responstijd 7,6 â 11,6 weken.\nBij refractaire patiënten of patiënten, die binnen 3 maanden na therapie met cisplatine een relaps kregen (n = 186), was de mate van respons 10%.\nDeze gegevens zouden moeten worden geëvalueerd in de context van het totale veiligheidsprofiel van het geneesmiddel, met name in relatie tot de belangrijke hematologische toxiciteit (zie rubriek 4.8).\n8 Een supplementaire, retrospectieve analyse werd uitgevoerd op gegevens van 523 patiënten met recidiverend ovariumcarcinoom.\nIn totaal werden er 87 complete en partiële responses waargenomen, waarvan er 13 optraden tijdens kuren 5 en 6 en waarvan er 3 optraden na de 6e kuur.\nVan de patiënten die meer dan 6 behandelingskuren kregen toegediend voltooide 91% de studie zoals gepland of werd behandeld tot progressie van de ziekte.\nSlechts 3% van de patiënten trok zich terug uit de studie ten gevolge van bijwerkingen.\nRecidiverende kleincellige longkanker In een fase III onderzoek werd orale topotecan plus Best Supportive Care (BSC )[n=71] vergeleken met BSC alleen [n=70] bij patiënten met recidief na een eerstelijnstherapie [mediane tijd tot progressie [TTP] vanaf eerstelijnstherapie:\n84 dagen voor orale topotecan + BSC en 90 dagen voor BSC] en voor wie behandeling met i. v. chemotherapie niet geschikt werd geacht.\nDe orale topotecan plus BSC-groep had een statistisch significante verbetering in totale overleving vergeleken met de BSC-groep (Logrank p=0,0104).\nDe onaangepaste hazardratio voor orale topotecan plus BSC-groep relatief aan de BSC-groep was 0,64 [95% BI:\n0,45, 0,90].\nDe mediane overleving van patiënten behandeld met topotecan + BSC was 25,9 weken [95% BI:\n18,3, 31,6] vergeleken met 13,9 weken [95% BI:\n11,1, 18,6] voor patiënten die alleen BSC kregen [p=0,0104].\nZelfrapportages van patiënten van symptomen met behulp van een ongeblindeerde beoordeling liet een consistente trend zien voor het symptoomvoordeel voor orale topotecan + BSC.\nEen fase II onderzoek (Studie 065) en een fase III onderzoek werden uitgevoerd (Studie 396) om de effectiviteit van oraal topotecan versus intraveneuze topotecan te vergelijken bij patiënten, die op dag 90 of later na voltooiing van een eerdere behandeling met chemotherapie progressief werden (zie tabel 1).\nIn elk van deze studies werd in zelfrapportages van patiënten met behulp van ongeblindeerde symptoombeoordeling identieke symptoomverlichting bij patiënten met recidiverend gevoelig SCLC in verband gebracht met oraal en intraveneus topotecan.\nTabel 1.\nSamenvatting van overleving, responssnelheid en tijd tot progressie bij SCLC-patiënten behandeld met oraal Hycamtin of intraveneus Hycamtin\nStudie 065\nStudie 396\nOraal\nIntraveneus Oraal\nIntraveneus\ntopotecan topotecan (N = 52) (N = 54)\ntopotecan (N = 153)\ntopotecan (N = 151)\nMediane overleving (weken) (95% BI)\n32,3 25,1\n33,0\n35,0\n(26,3, 40,9)\n(21,1, 33,0)\n(29,1, 42,4)\n(31,0, 37,1)\nHazardratio (95% BI)\n0,88 (0,59, 1,31)\n0,88 (0,7, 1,11)\nResponssnelheid (%)\n23,1\n14,8\n18,3\n21,9\n(95% BI)\n(11,6, 34,5)\n(5,3, 24,3)\n(12,2, 24,4)\n(15,3, 28,5)\nVerschil in responssnelheid (95% BI)\n8,3 (-6,6, 23,1)\n-3,6 (-12,6, 5,5)\nMediane tijd tot progressie (weken)\n14,9\n13,1\n11,9\n14,6\n(95% BI) Hazardratio (95% BI)\n(8,3,\n21,3) 0,90 (0,60,\n(11,6, 18,3) 1,35)\n(9,7, 14,1) 1,21 (0,96,\n(13,3, 18,9) 1,53)\nN = totaal aantal behandelde patiënten BI = Betrouwbaarheidsinterval\nIn een ander fase III gerandomiseerd onderzoek, dat IV topotecan vergeleek met cyclofosfamide, Adriamycine (doxorubicine) en vincristine (CAV) bij patiënten met recidiverende snel reagerende SCLC, was de totale mate van respons 24,3% voor de topotecangroep en 18,3% voor de CAV-groep.\n9 De mediane tijd tot progressie was in de twee groepen (respectievelijk 13,3 weken en 12,3 weken) gelijk.\nDe mediane overleving voor de twee groepen was respectievelijk 25,0 en 24,7 weken.\nDe hazardratio voor overleving van IV topotecan relatief tot CAV was 1,04 [95% BI:\n0,78, 1,40].\nDe respons op topotecan in het gecombineerde kleincellige longkankerprogramma [n=480] bij patiënten met een recidief van de ziekte, die snel reageerden op de eerstelijnstherapie was 20,2%.\nDe mediane overleving bedroeg 30,3 weken (95% BI:\n27,6, 33,4).\nIn een patiëntenpopulatie met refractaire SCLC (patiënten die niet reageren op eerstelijnstherapie), was de respons 4,0% voor topotecan.\nCervixcarcinoom\nIn een gerandomiseerd, vergelijkend fase III onderzoek, uitgevoerd door de Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), werd topotecan plus cisplatine (n=147) vergeleken met alleen cisplatine (n=146) voor de behandeling van bevestigd, persisterend, recidiverend of stadium IVB cervixcarcinoom waarvoor curatieve behandeling met chirurgie en/ of bestraling niet geschikt werd geacht.\nTopotecan plus cisplatine had een statistisch significant voordeel wat betreft het totale overlevingscijfer vergeleken met cisplatine monotherapie, na aanpassing voor interimanalyses (Log-rank p=0,033).\nOnderzoeksresultaten onderzoek GOG-0179 ITT populatie\nCisplatine\nCisplatine\n50\nmg/ m2 d.\n1 q21 d.\n50\nmg/ m2 d.\n1 + Topotecan\n0,75 mg/ m2 dx3 q21\nOverleving (maanden)\n(n= 146)\n(n = 147)\nMediaan (95% BI)\n6,5 (5,8, 8,8)\n9,4 (7,9, 11,9)\nHazardratio (95% BI) Log rank p-waarde\n0,76\n(0,59-0,98) 0,033\nPatiënten zonder voorafgaande chemoradiotherapie met cisplatine\nCisplatine\nTopotecan/ Cisplatine\nOverleving (maanden)\n(n= 46)\n(n = 44)\nMediaan (95% BI)\n8,8 (6,4, 11,5)\n15,7 (11,9, 17,7)\nHazardratio (95% BI)\n0,51 (0,31, 0,82)\nPatiënten met voorafgaande chemoradiotherapie met cisplatine\nCisplatine\nTopotecan/ Cisplatine\nOverleving (maanden)\n(n= 72)\n(n = 69)\nMediaan (95% BI) Hazardratio (95% BI)\n5,9 (4,7, 8,8) 0,85 (0,59,\n7,9 (5,5, 10,9) 1,21)\nBij patiënten (n=39) met een recidief binnen 180 dagen na chemoradiotherapie met cisplatine was de mediane overleving in de topotecan plus cisplatine-arm 4,6 maanden (95% BI:\n2,6, 6,1) versus 4,5 maanden [95% BI:\n2,9, 9,6] voor de cisplatine-arm met een hazardratio van 1,15 (0,59, 2,23).\nBij de patiënten (n=102) met een recidief na 180 dagen was de mediane overleving in de topotecan plus cisplatine-arm 9,9 maanden (95% BI:\n7, 12,6) versus 6,3 maanden (95% BI:\n4,9, 9,5) voor de cisplatine-arm met een hazardratio van 0,75 (0,49, 1,16).\n10 Kinderen\nTopotecan werd ook geëvalueerd bij kinderen, maar er zijn alleen beperkte gegevens met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid beschikbaar.\nIn een open-label onderzoek bij kinderen (n=108, leeftijdscategorie: kinderen tot 16 jaar) met recidiverende of progressieve solide tumoren, werd topotecan als begindosering van 2,0 mg/ m2 gegeven als een 30 minuten infuus dagelijks gedurende vijf dagen, herhaald elke drie weken gedurende een jaar afhankelijk van de reactie op de behandeling.\nTumortypen waren Ewingâ s sarcoom/ primitieve neuro-ectodermale tumor, neuroblastoom, osteoblastoom, en rhabdomyosarcoom.\nAntitumoractiviteit werd primair aangetoond bij patiënten met neuroblastoom.\nBij kinderen met herhaalde en refractaire solide tumoren was de toxiciteit van topotecan gelijk aan die, welke werd gezien bij volwassenen.\nIn dit onderzoek kregen 46 (43,0%) patiënten G-CSF verdeeld over 192 (42,1%) kuren; 65 (60,0%) kregen transfusies met packed cells rode bloedcellen en 50 (46%) kregen transfusies met trombocyten verdeeld over 139 respectievelijk 159 kuren (30,5% en 34,9%).\nGebaseerd op dosisgelimiteerde toxiciteit van myelosuppressie was de maximale verdragen dosis (MTD) vastgesteld op 2,0 mg/ m2 / dag met G-CSF en 1,4 mg/ m2/ dag zonder G-CSF in een farmacokinetiekonderzoek bij kinderen met refractaire solide tumoren (zie rubriek 5.2).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nNa intraveneuze toediening van topotecan, in doses van 0,5 tot 1,5 mg/ m2 via infusie gedurende 30 minuten per dag over een periode van vijf opeenvolgende dagen, is er sprake van een hoge plasmaklaring van 62 l/ uur (SD 22) van topotecan, overeenkomend met ongeveer 2/ 3 van de bloedtoevoer naar de lever.\nTopotecan had eveneens een groot distributievolume, ongeveer 132 l, (SD 57), en een relatief korte halfwaardetijd van 2-3 uur.\nBij vergelijking van farmacokinetische parameters werd voor de periode van vijf dagen geen verandering hierin gevonden.\nDe toename van de AUC was ongeveer evenredig met de verhoging van de dosis.\nEr is weinig of geen accumulatie van topotecan bij herhaald dagelijks doseren en er is geen bewijs voor een verandering in de PK na meerdere doseringen.\nPreklinische onderzoeken tonen een lage (35%) plasma-eiwitbinding aan en de verdeling tussen bloedcellen en plasma was redelijk homogeen.\nDe eliminatie van topotecan bij de mens is slechts gedeeltelijk onderzocht.\nEen belangrijke route van klaring van topotecan is hydrolyse van de lactonring, met als gevolg de vorming van het carboxylaat met open ring.\nDe eliminatie van topotecan verloopt voor minder dan 10% via metabolisering.\nEen N-desmethyl metaboliet dat een vergelijkbare of lagere activiteit heeft dan het moedermolecuul in een celgebaseerde analyse, werd aangetroffen in de urine, plasma en feces.\nDe gemiddelde metaboliet/ moeder - AUC-ratio bedroeg minder dan 10% voor zowel totale topotecan en topotecan lacton.\nEen O-glucuronidatiemetaboliet van topotecan en N-desmethyl topotecan zijn in de urine teruggevonden.\nVan alle geneesmiddelgerelateerd materiaal werd na vijf dagelijkse doseringen topotecan 71 tot 76% van de toegediende i. v. dosering teruggevonden.\nOngeveer 51% werd uitgescheiden als totaal topotecan en 3% werd uitgescheiden als N-desmethyl topotecan in de urine.\nFecale eliminatie van totale topotecan bedroeg 18% terwijl fecale eliminiatie van N-desmethyl topotecan 1,7% bedroeg.\nIn totaal bedroeg de N-desmethylmetabolietbijdrage gemiddeld minder dan 7% (variërend van 4-9%) van het totale geneesmiddelgerelateerd materiaal, dat in urine en feces werd uitgescheiden.\nDe topotecan-O-glucuronide en N-desmethyl topotecan-O-glucuronide in de urine bedroegen minder dan 2,0%.\nIn vitro-gegevens met menselijke levermicrosomen wijzen op vorming van kleine hoeveelheden N- gedemethyleerd topotecan.\nTopotecan remde in vitro niet de humane P450-enzymen CYP1A2,\n11 CYP2A6, CYP2C8/ 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A of CYP4A, noch remde het de enzymen dihydropyrimidine of xantine-oxidase, enzymen die in het cytosol van menselijke cellen voorkomen.\nIndien gegeven in combinatie met cisplatine (cisplatine dag 1, topotecan dagen 1 tot en met 5) was de klaring van topotecan verminderd op dag 5 vergeleken met dag 1 (19,1 l/ h/ m2 vergeleken met 21,3 l/ h/ m2 [n=9]) (zie rubriek 4.5).\nDe plasmaklaring bij patiënten met een verminderde leverfunctie (serumbilirubine tussen 1,5 en 10 mg/ dl) daalde tot ongeveer 67% ten opzichte van de controlegroep patiënten.\nDe halfwaardetijd van topotecan werd verlengd met ongeveer 30%, maar een duidelijk verschil in distributievolume werd niet waargenomen.\nDe plasmaklaring van het totaal aan topotecan (zowel actieve- als inactieve vorm) bij patiënten met een verminderde leverfunctie daalde met slechts 10% ten opzichte van de controlegroep patiënten.\nDe plasmaklaring bij patiënten met een verminderde nierfunctie (creatinineklaring 41-60 ml/ min) daalde tot ongeveer 67% vergeleken met de controlegroep patiënten.\nHet distributievolume was enigszins verlaagd en daardoor steeg de halfwaardetijd met slechts 14%.\nBij patiënten met een matige verminderde nierfunctie daalde de plasmaklaring van topotecan tot 34% van de waarde bij controlepatiënten.\nDe gemiddelde halfwaardetijd steeg van 1,9 tot 4,9 uur.\nIn een populatiestudie had een aantal factoren waaronder leeftijd, gewicht en ascites geen significant effect op de klaring van totaal topotecan (actieve en inactieve vorm).\nKinderen\nIn twee onderzoeken werd de farmacokinetiek geëvalueerd van topotecan als een 30 minuten durend infuus gedurende vijf dagen gegeven.\nEen onderzoek omvat een doseringsbereik van 1,4 mg/ m2 tot 2,4 mg/ m2 bij kinderen (leeftijd van 2 tot 12 jaar, n = 18), adolescenten (leeftijd 12 tot 16 jaar, n=9), en jongvolwassenen (leeftijd 16 tot 21 jaar, n= 9) met refractaire solide tumoren.\nDe tweede studie omvat een doseringsbereik van 2,0 mg/ m2 tot 5,2 mg/ m2 bij kinderen (n=8), adolescenten (n=3), en jongvolwassenen (n =3) met leukemie.\nIn deze onderzoeken waren er geen duidelijke verschillen in de farmacokinetiek van topotecan tussen kinderen, adolescenten en jongvolwassenen met solide tumoren of leukemie, echter de data zijn te beperkt om definitieve conclusies te trekken.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAls gevolg van het werkingsmechanisme is topotecan in vitro genotoxisch voor zoogdiercellen (lymfoomcellen van de muis en menselijke lymfocyten) en in vivo voor beenmergcellen van de muis.\nTevens werd aangetoond dat topotecan embryofoetale letaliteit veroorzaakt bij toediening aan ratten en konijnen.\nIn reproductieve toxiciteitsstudies met topotecan bij ratten werd er geen effect op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid gezien; echter, bij vrouwtjes werden super-ovulatie en lichtelijk verhoogd pre-implantatieverlies waargenomen.\nHet carcinogene potentieel van topotecan is niet onderzocht.\n12 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nWijnsteenzuur (E334) Mannitol (E421) Zoutzuur (E507) Natriumhydroxide\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet bekend.\n6.3 Houdbaarheid\nInjectieflacons 3 jaar.\nBereide en verdunde oplossingen Het product moet onmiddellijk na reconstitutie worden gebruikt aangezien het product geen antibacteriële conserveermiddelen bevat.\nIndien reconstitutie/ bijmenging onder strikt aseptische condities plaatsvindt (bijv. een LAF-kast) moet het product gebruikt zijn (d. w. z. de infusie moet volledig zijn) binnen 12 uur bij kamertemperatuur of 24 uur tijdens opslag bij 2-8°C na de eerste keer aanprikken van de injectieflacon.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking om tegen licht te beschermen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHycamtin 1 mg wordt geleverd in een 5 ml type-I flintglazen injectieflacon met 13 mm grijze stop van butylrubber en een 13 mm aluminium verzegeling met plastic â flip-offâ dop.\nHycamtin 1 mg is beschikbaar in verpakkingen met 1 injectieflacon en met 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nHycamtin 1 mg injectieflacons moeten worden gereconstitueerd met 1,1 ml water voor injecties.\nDit levert een heldere lichtgele tot geelgroene oplossing van 1 mg topotecan per ml, omdat Hycamtin 1 mg een overmaat van 10% bevat.\nVerdere verdunning van de gereconstitueerde vloeistof tot het gewenste volume met ofwel 0,9% w/ v natriumchloride oplossing voor infusie of 5% w/ v glucose oplossing voor infusie is vereist om een uiteindelijke topotecanconcentratie tussen 25 en 50 microgram/ ml te verkrijgen.\nDe normale procedures voor juiste verwerking en afvoer van anti-kankergeneesmiddelen moeten in acht worden genomen, namelijk:\n- het personeel moet zijn opgeleid om het geneesmiddel te reconstitueren\n- zwanger personeel dient van het werken met dit geneesmiddel te worden uitgesloten\n- personeel dat met dit geneesmiddel werkt tijdens reconstitutie, dient beschermende kleding te\ndragen inclusief masker, bril en handschoenen\n- alle materialen die nodig zijn voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in\neen hoog risico, wegwerp afvalzak worden gebracht voor verbranding bij hoge temperaturen.\nVloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld\n13\n- accidentele aanraking met de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water\nte worden behandeld\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n5 injectieflacons 1 injectieflacon\nEU/ 1/ 96/ 027/ 004 EU/ 1/ 96/ 027/ 005\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste goedkeuring:\n12-11-1996.\nDatum van laatste hernieuwing:\n12-11-2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nDatum van laatste herziening:\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/.\n14 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHYCAMTIN 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke injectieflacon bevat 4 mg topotecan als topotecanhydrochloride.\nVoor een volledig overzicht van hulpstoffen zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\nLichtgeel tot groenachtig poeder (zie rubriek 6.6).\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nTopotecan monotherapie wordt toegepast bij de behandeling van: patiënten met een gemetastaseerd ovariumcarcinoom in geval eerstelijnstherapie of daaropvolgende behandelingen niet aanslaan patiënten met recidiverend kleincellige longkanker (SCLC) voor wie opnieuw behandelen met een eerstelijnstherapie niet geschikt wordt geacht (zie rubriek 5.1)\nTopotecan in combinatie met cisplatine is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met cervixcarcinoom recidiverend na radiotherapie en voor patiënten met stadium IVB van de ziekte.\nVoor patiënten die eerder behandeld zijn met cisplatine is een ononderbroken behandelingsvrije periode vereist om de behandeling met de combinatie te rechtvaardigen (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nHet gebruik van topotecan moet worden beperkt tot afdelingen die gespecialiseerd zijn in de toediening van cytotoxische chemotherapie en mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaren is in het gebruik van chemotherapie (zie rubriek 6.6).\nBij gebruik in combinatie met cisplatine dient de volledige voorschrijfinformatie voor cisplatine te worden geraadpleegd.\nAlvorens de eerste kuur met topotecan te starten, moeten patiënten een baseline neutrofielentelling hebben van ⥠1,5 x 109/ l, een trombocytentelling van ⥠100 x 109/ l en een hemoglobinegehalte van ⥠9 g/ dl (eventueel na transfusie).\nTopotecan moet vÏÏ r gebruik worden gereconstitueerd en verder verdund (zie rubriek 6.6).\nOvariumcarcinoom en kleincellig longcarcinoom\nBegindosering De aanbevolen dosering topotecan is vijf dagen achtereen 1,5 mg/ m2 lichaamsoppervlak/ dag toegediend via intraveneuze infusie gedurende 30 minuten per dag, met een interval van drie weken\n15 vanaf het begin van de kuren.\nIndien goed verdragen kan de behandeling worden voortgezet tot progressie van de ziekte (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nVervolgdoseringen Topotecan mag niet opnieuw worden toegediend tenzij de concentratie van neutrofielen > 1 x 109/ l, de concentratie trombocyten > 100 x 109/ l en het hemoglobinegehalte > 9 g/ dl (eventueel na transfusie) bedragen.\nDe standaard oncologische richtlijn voor de behandeling van neutropenie is het toedienen van topotecan gelijktijdig met andere geneesmiddelen (bijv.\nG-CSF) of het verlagen van de dosering om de concentratie neutrofielen gelijk te houden.\nAls wordt gekozen voor het verlagen van de dosering bij patiënten met ernstige neutropenie (concentratie neutrofielen < 0,5 x 109/ l) gedurende zeven dagen of langer, of met ernstige neutropenie die gepaard gaat met koorts of infectie, of bij patiënten bij wie de behandeling werd uitgesteld vanwege neutropenie, dient de dosering te worden verlaagd met 0,25 mg/ m2/ dag tot 1,25 mg/ m2/ dag (indien nodig, kan verder worden verlaagd tot 1,0 mg/ m2/ dag).\nDe dosering moet op dezelfde manier worden verminderd indien de trombocytenconcentratie lager wordt dan 25 x 109/ l.\nIn klinische onderzoeken werd de behandeling met topotecan stopgezet als de dosering was teruggebracht tot 1,0 mg/ m2/ dag en verdere verlaging noodzakelijk was om de bijwerkingen onder controle te houden.\nCervixcarcinoom\nBegindosering De aanbevolen dosering topotecan is 0,75 mg/ m2/ dag, toegediend als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten per dag, dagelijks op de dagen 1, 2 en 3.\nCisplatine wordt toegediend als een intraveneuze infusie op dag 1 in een dosering van 50 mg/ m2/ dag en na de dosering topotecan.\nDeze behandeling wordt elke 21 dagen gedurende zes kuren voortgezet of tot progressie van de ziekte.\nVervolgdoses Topotecan mag niet opnieuw worden toegediend, tenzij de neutrofielentelling hoger is dan of gelijk aan 1,5 x 109/ l, de trombocytentelling hoger is dan of gelijk aan 100 x 109/ l en de hemoglobinespiegel hoger is dan of gelijk aan 9 g/ dl (na transfusie, indien nodig).\nDe standaard oncologische richtlijn voor de behandeling van neutropenie is het toedienen van topotecan gelijktijdig met andere geneesmiddelen (bijv.\nG-CSF) of het verlagen van de dosering om de concentratie neutrofielen gelijk te houden.\nAls wordt gekozen voor het verlagen van de dosering bij patiënten die ernstige neutropenie ervaren (neutrofielentelling lager dan 0,5 x 109/ l) gedurende zeven dagen of langer, of ernstige neutropenie met koorts of infectie ervaren of bij patiënten bij wie de behandeling is vertraagd in verband met neutropenie dient de dosering te worden verlaagd met 20%, tot 0,60 mg/ m2/ dag voor daarop volgende kuren (indien nodig kan verder worden verlaagd tot 0,45 mg/ m2/ dag).\nDe dosering moet op dezelfde manier worden verminderd indien het aantal trombocyten lager wordt dan 25 x 109/ l.\nDosering bij patiënten met een verminderde nierfunctie Monotherapie (ovariumcarcinoom en kleincellig longcarcinoom) Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om aanbevelingen te doen voor patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/ min.\nVoorlopige gegevens duiden er op dat de dosering verlaagd moet worden bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie.\nBij patiënten met ovarium- of kleincellig\n16 longcarcinoom en een creatinineklaring van 20 - 39 ml/ min is de aanbevolen monotherapiedosering topotecan 0,75 mg/ m2/ dag gedurende 5 opeenvolgende dagen.\nCombinatietherapie (cervixcarcinoom) Bij klinisch onderzoek met topotecan in combinatie met cisplatine voor de behandeling van cervixkanker werd uitsluitend behandeling geïnitieerd bij patiënten met een serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 mg/ dl.\nIndien tijdens combinatietherapie met topotecan/ cisplatine de serumcreatininespiegel hoger is dan 1,5 mg/ dl wordt aanbevolen om de volledige voorschrijfinformatie te raadplegen voorafgaand aan een advies over dosisvermindering/ -voortzetting van cisplatine.\nEr zijn onvoldoende gegevens over voortzetting van monotherapie met topotecan bij patiënten met cervixkanker als met het gebruik van cisplatine wordt gestopt.\nKinderen Er is beperkte ervaring bij kinderen, daarom zijn er geen aanbevelingen voor gebruik van Hycamtin (zie rubrieken 5.1 en 5.2) bij kinderen.\n4.3 Contra-indicaties\nHycamtin is gecontra-indiceerd bij patiënten:\n- van wie bekend is dat zij ernstig overgevoelig zijn voor topotecan of een van de hulpstoffen\n- die zwanger zijn of borstvoeding geven (zie rubriek 4.6)\n- die reeds voor het begin van de eerste kuur ernstige onderdrukking van de beenmergactiviteit\nvertonen zoals blijkt uit de baseline neutrofielen < 1,5 x 109/ l en/ of een trombocytengehalte < 100 x 109/ l\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe hematologische toxiciteit is dosisafhankelijk en regelmatige controle van het bloedbeeld, inclusief trombocyten, is noodzakelijk (zie rubriek 4.2).\nEvenals bij andere cytotoxische geneesmiddelen kan topotecan ernstige myelosuppressie veroorzaken.\nMyelosuppressie leidend tot sepsis en dodelijke afloop als gevolg van behandeling van patiënten met topotecan zijn gemeld (zie rubriek 4.8).\nDoor topotecan geïnduceerde neutropenie kan neutropene colitis veroorzaken.\nDodelijk verloop door neutropene colitis is gemeld in klinische studies met topotecan.\nBij patiënten met koorts, neutropenie en een gerelateerd patroon van buikpijn moet de mogelijkheid van neutropene colitis worden overwogen.\nTopotecan is in verband gebracht met gevallen van interstitiële longziekte (ILD) waarvan sommige met dodelijke afloop (zie rubriek 4.8).\nOnderliggende risicofactoren omvatten eerdere gevallen van ILD, pulmonaire fibrose, longkanker, blootstelling van de thorax aan straling en het gebruik van pneumotoxische geneesmiddelen en/ of koloniestimulerende factoren.\nPatiënten dienen te worden gecontroleerd op pulmonaire symptomen die kenmerkend zijn voor ILD (zoals hoesten, koorts, dyspneu en/ of hypoxie), en gebruik van topotecan dient te worden beëindigd als een nieuwe diagnose van ILD is bevestigd.\nTopotecan en topotecan in combinatie met cisplatine worden gewoonlijk geassocieerd met klinisch relevante trombocytopenie.\nDit moet in overweging worden genomen, bijvoorbeeld indien de behandeling wordt overwogen bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen van de tumor.\nZoals te verwachten vertonen verzwakte patiënten (PS > 1) een lagere mate van respons en een verhoogde incidentie van complicaties zoals koorts, infectie en sepsis (zie rubriek 4.8).\nEen accurate evaluatie van de toestand op het moment dat de therapie wordt gegeven is belangrijk om er zeker van te zijn dat patiënten niet afgezwakt zijn tot status 3 (PS = 3).\n17 Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van topotecan bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 20 ml/min) of ernstige leverfunctiestoornissen (serumbilirubine > 10 mg/dl) als gevolg van cirrose.\nHet gebruik van topotecan wordt niet aanbevolen bij deze patiëntengroepen.\nEen klein aantal patiënten met leverfunctiestoornissen (serumbilirubine tussen 1,5 en 10 mg/ dl) werd 1,5 mg/ m2 gegeven gedurende vijf dagen elke drie weken.\nEen vermindering van de klaring van topotecan werd waargenomen, maar er zijn onvoldoende gegevens om bij deze patiëntengroep een aanbeveling te doen voor een dosering.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen in vivo humane farmacokinetische interactiestudies uitgevoerd.\nTopotecan remt humane P450-enzymen niet (zie rubriek 5.2).\nIn een populatieonderzoek bleek gelijktijdige toediening van granisetron, ondansetron, morfine of corticosteroïden geen significant effect te hebben op de farmacokinetische eigenschappen van het totaal aan topotecan (actieve en inactieve vorm).\nIn combinatie van topotecan met andere chemotherapiemiddelen kan een reductie van de dosering van elk middel nodig zijn om de tolerantie te verbeteren.\nEchter, in combinatie met platinummiddelen, is er een strikte sequentieafhankelijke interactie afhankelijk of het platinummiddel is gegeven op dag 1 of op dag 5 van de topotecandosering.\nAls echter cisplatine of carboplatine wordt gegeven op dag 1 van de topotecandosering, moet er een lagere dosis van elk middel worden gegeven om de tolerantie te verbeteren in vergelijking met de dosis van elk middel dat kan worden gegeven als het platinummiddel wordt gegeven op dag 5 van de topotecandosering.\nWanneer topotecan (0,75 mg/ m2/ dag gedurende vijf opeenvolgende dagen) en cisplatine (60 mg/ m2/ dag op dag 1) werden toegediend bij 13 patiënten met ovariumkanker werd een lichte stijging van de AUC (12%, n=9) en de Cmax (23%, n=11) opgemerkt op dag 5.\nHet wordt onwaarschijnlijk geacht dat deze stijging klinisch relevant is.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZoals met alle cytotoxische chemotherapie wordt een effectieve anticonceptie aangeraden, wanneer een van de partners wordt behandeld met topotecan.\nIn preklinisch onderzoek is aangetoond dat topotecan toxisch is voor de embryo en foetus (zie rubriek 5.3).\nVrouwen dient geadviseerd te worden niet zwanger te raken tijdens de behandeling met topotecan en zij dienen de behandelend arts direct op te hoogte te stellen in het geval dit wel gebeurt.\nAls topotecan is gebruikt tijdens de zwangerschap of als de patiënt zwanger wordt gedurende de therapie, dient de patiënt gewaarschuwd te worden over het potentiële gevaar voor de foetus.\nTopotecan is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoedingsperiode (zie rubriek 4.3).\nHoewel niet bekend is of topotecan wordt uitgescheiden in de moedermelk, moet de borstvoeding aan het begin van de therapie worden stopgezet.\nEr zijn geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid geobserveerd in reproductietoxiciteitsstudies bij ratten (zie rubriek 5.3).\nEchter, evenals andere cytotoxische geneesmiddelen is topotecan genotoxisch en kunnen effecten op de vruchtbaarheid, inclusief de vruchtbaarheid bij de man, niet worden uitgesloten.\n18 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nEchter, bij aanhoudende vermoeidheid en asthenie is voorzichtigheid geboden bij het rijden of bedienen van machines.\n4.8 Bijwerkingen\nIn studies ter bepaling van de dosering bij 523 patiënten met een recidiverende ovariumkanker en 631 patiënten met een recidiverende kleincellige longkanker, bleek de dosisbeperkende toxiciteit van topotecan monotherapie hematologisch te zijn.\nDe toxiciteit was voorspelbaar en reversibel.\nEr waren geen tekenen van cumulatieve hematologische of niet-hematologische toxiciteit.\nHet bijwerkingenprofiel voor topotecan indien gegeven in combinatie met cisplatine bij klinische studies op het gebied van cervixkanker is consistent met het profiel dat gezien wordt bij monotherapie met topotecan.\nDe totale hematologische toxiciteit is lager bij patiënten behandeld met topotecan in combinatie met cisplatine vergeleken met topotecanmonotherapie maar hoger dan met alleen cisplatine.\nAdditionele bijwerkingen werden gezien wanneer topotecan werd gegeven in combinatie met cisplatine, maar deze bijwerkingen werden gezien met cisplatine monotherapie en waren niet het gevolg van gebruik van topotecan.\nDe voorschrijfinformatie voor cisplatine moet geraadpleegd worden voor een volledige lijst bijwerkingen geassocieerd met gebruik van cisplatine.\nDe volledige veiligheidsgegevens voor topotecan monotherapie staan hieronder weergegeven.\nBijwerkingen worden hieronder weergegeven naar systeem/ orgaanklassen en absolute frequentie (alle gerapporteerde gebeurtenissen).\nFrequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/ 10), vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10), soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100), zelden (⥠1/ 10.000, < 1/ 1.000), zeer zelden (< 1/ 10.000) met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nBinnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gepresenteerd in afnemende mate van ernst.\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak: met koorts gepaard gaande neutropenie, neutropenie (zie Maagdarmstelsel- aandoeningen), trombocytopenie, anemie, leukopenie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zelden: interstitiële longziekte\nMaagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: misselijkheid, braken en diarree (die alle ernstig kunnen zijn), verstopping, buikpijn* en slijmvliesontsteking *Neutropene colitis, fatale neutropene colitis meegerekend, is gemeld als een complicatie van topotecan-geïnduceerde neutropenie (zie rubriek 4.4)\nHuid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: alopecia Vaak: pruritus\nStofwisselings- en voedingsstoornissen Zeer vaak: anorexia (die ernstig kan zijn)\n19 Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak: infectie Vaak: sepsis\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: koorts, asthenie, vermoeidheid Vaak: malaise Zeer zelden: extravasatie* * Extravasatie is zeer zelden gemeld.\nDe reacties zijn mild van aard en vereisen over het algemeen geen specifieke therapie.\nImmuunsysteemaandoeningen Vaak: overgevoeligheidsreacties, waaronder uitslag Zelden: anafylactische shock, angio-oedeem, urticaria\nLever- en galaandoeningen Vaak: hyperbilirubinemie\nDe incidentie van de hierboven genoemde bijwerkingen treedt in potentieel hogere frequentie op bij patiënten met een meer verzwakte toestand (lagere PS) (zie rubriek 4.4).\nDe frequenties waarin de hematologische en niet-hematologische bijwerkingen zoals hieronder vermeld optreden, geven de gerapporteerde bijwerkingen weer die gerelateerd of mogelijk gerelateerd zijn aan de topotecan therapie.\nHematologisch Neutropenie: ernstige neutropenie (neutrofielenconcentratie < 0,5 x 109/l) werd tijdens kuur 1 bij 55% van de patiënten gezien en met een duur van > 7 dagen bij 20% en totaal bij 77% van de patiënten (39% van de kuren).\nGelijktijdig met ernstige neutropenie traden koorts of infectie op bij 16% van de patiënten gedurende kuur 1 en totaal bij 23% van de patiënten (6% van de kuren).\nDe mediane tijdsperiode waarna ernstige neutropenie begon, bedroeg 9 dagen en de mediane duur bedroeg 7 dagen.\nIn 11% van de kuren duurde ernstige neutropenie langer dan 7 dagen.\nVan alle patiënten, die in klinische onderzoeken werden behandeld (zowel degenen met ernstige neutropenie als degenen die geen ernstige neutropenie kregen) kreeg 131% (4% van de kuren) koorts en 26% (9% van de kuren) infectie.\nBovendien kreeg 5% van alle behandelde patiënten sepsis (1% van de kuren) (zie rubriek 4.4).\nTrombocytopenie: ernstige trombocytopenie (aantal trombocyten minder dan 25 x 109/ l) trad op bij 25% van de patiënten (8% van de kuren); matig (aantal bloedplaatjes tussen 25,0 en 50,0 x 109/ l) bij 25% van de patiënten (15% van de kuren).\nDe mediane tijdsperiode, waarna ernstige trombocytopenie begon, bedroeg 15 dagen terwijl de mediane duur hiervan 5 dagen bedroeg.\nIn 4% van de kuren werd een trombocytentransfusie gegeven.\nMeldingen van ernstige gevolgen gerelateerd aan trombocytopenie, waaronder sterfgevallen als gevolg van bloeding van de tumor, kwamen niet vaak voor.\nAnemie: matig tot ernstige anemie trad op (Hb < 8,0 g/ dl) bij 37% van de patiënten (14% van de kuren).\n52% Van de patiënten (21% van de kuren) kreeg een transfusie met rode bloedcellen.\nNiet-hematologisch Frequent gemelde niet-hematologische bijwerkingen waren gastro-intestinaal van aard, zoals misselijkheid (52%), braken (32%) en diarree (18%), constipatie (9%) en mucositis (15%).\nDe incidenties van ernstige (graad 3 en 4) misselijkheid, braken, diarree en mucositis waren respectievelijk 4, 3, 2 en 1%.\nOok werd bij 4% van de patiënten milde buikpijn waargenomen.\n20 Bij ongeveer 25% van de patiënten werd vermoeidheid en bij 16% van de patiënten asthenie waargenomen gedurende behandeling met topotecan.\nDe incidentie van ernstige (graad 3 en 4) vermoeidheid en asthenie bedroeg respectievelijk 3 en 3%.\nBij 30% van de patiënten werd volledige of sterke haaruitval waargenomen, terwijl bij 15% gedeeltelijke haaruitval werd waargenomen.\nAndere ernstige bijwerkingen die bij patiënten voorkwamen en die werden gerelateerd of mogelijk werden gerelateerd aan de behandeling met topotecan, waren anorexia (12%), malaise (3%) en hyperbilirubinemie (1%).\nOvergevoeligheidsreacties waarbij inbegrepen rash, urticaria, angio-oedeem en anafylactische reacties zijn zelden gemeld.\nIn klinische studies werd rash gerapporteerd bij 4% van de patiënten en pruritis bij 1,5% van de patiënten.\n4.9 Overdosering\nEr is geen antidotum voor overdosering met topotecan bekend.\nDe primaire complicaties van overdosering zijn naar verwachting beenmergsuppressie en mucositis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAndere anti-neoplastische middelen:\nATC-code:\nL01XX17.\nDe antitumorwerking van topotecan betreft de remming van topoisomerase-I, een enzym dat zeer betrokken is bij DNA-replicatie, omdat het de draaibelasting juist voor de bewegende replicatievork verlicht.\nTopotecan remt topoisomerase-I door het covalente complex van enzym en gespleten DNA, dat een tussenproduct is in het katalytisch mechanisme, te stabiliseren.\nHet gevolg op cellulair niveau betreft de inductie van breuken in de eiwit-coderende enkelvoudige strengen van het DNA.\nRecidiverende ovariumkanker\nTijdens een vergelijkend onderzoek tussen topotecan en paclitaxel (n = 112 resp.\n114) bij patiënten met ovariumcarcinoom die eerder met platinum-bevattende chemotherapie werden behandeld, was de mate van respons [95% betrouwbaarheidsinterval] 20,5% (13%, 28%) versus 14% (8%, 20%) en de mediane tijdsduur tot progressie 19 weken versus 15 weken (risicoratio 0,7 [0,6, 1,0]), topotecan resp. paclitaxel.\nDe mediaan van de totale overleving bedroeg 62 weken voor topotecan versus 53 weken voor paclitaxel (risicoratio 0,9 [0,6, 1,3]).\nDe mate van respons in het gehele ovariumcarcinoomprogramma (n = 392, allen eerder behandeld met cisplatine of cisplatine en paclitaxel) bedroeg 16%.\nIn klinische onderzoeken was de mediane responstijd 7,6 â 11,6 weken.\nBij refractaire patiënten of patiënten, die binnen 3 maanden na therapie met cisplatine een relaps kregen (n = 186), was de mate van respons 10%.\nDeze gegevens zouden moeten worden geëvalueerd in de context van het totale veiligheidsprofiel van het geneesmiddel, met name in relatie tot de belangrijke hematologische toxiciteit (zie rubriek 4.8).\nEen supplementaire, retrospectieve analyse werd uitgevoerd op gegevens van 523 patiënten met recidiverend ovariumcarcinoom.\nIn totaal werden er 87 complete en partiële responses waargenomen, waarvan er 13 optraden tijdens kuren 5 en 6 en waarvan er 3 optraden na de 6e kuur.\nVan de patiënten die meer dan 6 behandelingskuren kregen toegediend, voltooide 91% de studie zoals gepland of werd\n21 behandeld tot progressie van de ziekte.\nSlechts 3% van de patiënten trok zich terug uit de studie ten gevolge van bijwerkingen.\nRecidiverende kleincellige longkanker\nIn een fase III onderzoek werd orale topotecan plus Best Supportive Care (BSC) [n=71] vergeleken met BSC alleen [n=70] bij patiënten met recidief na een eerstelijnstherapie [mediane tijd tot progressie [TTP] vanaf eerstelijnstherapie:\n84 dagen voor orale topotecan + BSC en 90 dagen voor BSC en voor wie behandeling met i.v. chemotherapie niet geschikt werd geacht.\nDe orale topotecan plus BSC-groep had een statistisch significante verbetering in totale overleving vergeleken met de BSC-groep (Log- rank p=0,0104).\nDe onaangepaste hazardratio voor orale topotecan plus BSC-groep relatief aan de BSC-groep was 0,64 [95% BI:\n0,45, 0,90].\nDe mediane overleving van patiënten behandeld met topotecan + BSC was 25,9 weken [95% BI:\n18,3, 31,6] vergeleken met 13,9 weken [95% BI:\n11,1, 18,6] voor patiënten die alleen ASC kregen [p=0,0104].\nZelfrapportages van patiënten van symptomen met behulp van een ongeblindeerde beoordeling liet een consistente trend zien voor het symptoom voordeel voor orale topotecan + BSC.\nEen fase II onderzoek (Studie 065) en een fase III onderzoek werden uitgevoerd (Studie 396) om de effectiviteit van oraal topotecan versus intraveneuze topotecan te vergelijken bij patiënten die op dag 90 of later na voltooiing van een eerdere behandeling met chemotherapie progressief werden (zie tabel 1).\nIn elk van deze studies werd in zelfrapportages van patiënten met behulp van ongeblindeerde symptoombeoordeling identieke symptoomverlichting bihj patiënten met recidiverend gevoelig SCLC in verband gebracht met oraal en intraveneus topotecan.\nTabel 1.\nSamenvatting van overleving, responssnelheid en tijd tot progressie bij SCLC-patiënten behandeld met oraal Hycamtin of intraveneus Hycamtin\nStudie 065\nStudie 396\nOraal\nIntraveneus Oraal\nIntraveneus\ntopotecan topotecan (N = 52) (N = 54)\ntopotecan (N = 153)\ntopotecan (N = 151)\nMediane overleving (weken) (95% BI)\n32,3 25,1\n33,0\n35,0\nHazardratio (95% BI)\n(26,3,\n40,9) 0,88 (0,59,\n(21,1, 33,0) 1,31)\n(29,1,\n42,4) 0,88 (0,7,\n(31,0, 37,1) 1,11)\nResponssnelheid (%)\n23,1\n14,8\n18,3\n21,9\n(95% BI)\n(11,6, 34,5)\n(5,3, 24,3)\n(12,2, 24,4)\n(15,3, 28,5)\nVerschil in responssnelheid (95% BI)\n8,3 (-6,6, 23,1)\n-3,6 (-12,6, 5,5)\nMediane tijd tot progressie (weken)\n14,9\n13,1\n11,9\n14,6\n(95% BI) Hazardratio (95% BI)\n(8,3,\n21,3) 0,90 (0,60,\n(11,6, 18,3) 1,35)\n(9,7, 14,1) 1,21 (0,96,\n(13,3, 18,9) 1,53)\nN = totaal aantal behandelde patiënten BI = Betrouwbaarheidsinterval\nIn een ander fase III gerandomiseerd onderzoek dat IV topotecan vergeleek met cyclofosfamide, Adriamycine (doxorubicine) en vincristine (CAV) bij patiënten met recidiverende snel reagerende SCLC, was de totale mate van response 24,3% voor de topotecan- en 18,3% voor de CAV-groep.\nDe mediane tijd tot progressie was in de twee groepen (respectievelijk 13,3 weken en 12,3 weken) gelijk.\nDe mediane overleving voor de twee groepen was respectievelijk 25,0 en 24,7 weken.\nDe hazard ratio voor overleving van IV topotecan relatief tot CAV was 1,04 [95% BI:\n0,78, 1,40].\n22 De respons op topotecan in het gecombineerde kleincellige longkankerprogramma [n=480] bij patiënten met een recidief van de ziekte, die snel reageerden op de eerstelijnstherapie was 20,2%.\nDe mediane overleving bedroeg 30,3 weken (95% BI:\n27,6, 33,4).\nIn een patiëntenpopulatie met refractaire SCLC (patiënten die niet reageren op eerstelijnstherapie), was de responsaantallen 4,0% voor topotecan.\nCervixcarcinoom\nIn een gerandomiseerd, vergelijkend fase III onderzoek, uitgevoerd door de Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), werd topotecan plus cisplatine (n=147) vergeleken met alleen cisplatine (n=146) voor de behandeling van bevestigd, persisterend, recidiverend of stadium IVB cervixcarcinoom waarvoor curatieve behandeling met chirurgie en/ of bestraling niet geschikt werd geacht.\nTopotecan plus cisplatine had een statistisch significant voordeel wat betreft het totale overlevingscijfer vergeleken met cisplatine monotherapie na aanpassing voor interimanalyses (Log-rank p=0,033).\nOnderzoeksresultaten onderzoek GOG-0179 ITT populatie\nCisplatine\nCisplatine\n50\nmg/ m2 d.\n1 q21 d.\n50\nmg/ m2 d.\n1 + topotecan\n0,75 mg/ m2 dx3 q21\nOverleving (maanden)\n(n= 146)\n(n = 147)\nMediaan (95% BI)\n6,5 (5,8, 8,8)\n9,4 (7,9, 11,9)\nHazardratio (95% BI) Log rank p-waarde\n0,76\n(0,59-0,98) 0,033\nPatiënten zonder voorafgaande chemoradiotherapie met cisplatine\nCisplatine\nTopotecan/ Cisplatine\nOverleving (maanden)\n(n= 46)\n(n = 44)\nMediaan (95% BI)\n8,8 (6,4, 11,5)\n15,7 (11,9, 17,7)\nHazardratio (95% BI)\n0,51 (0,31, 0,82)\nPatiënten met voorafgaande chemoradiotherapie met cisplatine\nCisplatine\nTopotecan/ Cisplatine\nOverleving (maanden)\n(n= 72)\n(n = 69)\nMediaan (95% BI) Hazardratio (95% BI)\n5,9 (4,7, 8,8) 0,85 (0,59,\n7,9 (5,5, 10,9) 1,21)\nBij patiënten (n=39) met een recidief binnen 180 dagen na chemoradiotherapie met cisplatine was de mediane overleving in de topotecan plus cisplatine-arm 4,6 maanden (95% BI:\n2,6, 6,1) versus 4,5 maanden (95% BI:\n2,9, 9,6) voor de cisplatine-arm met een hazardratio van 1,15 (0,59, 2,23).\nBij de patiënten (n=102) met een recidief na 180 dagen was de mediane overleving in de topotecan plus cisplatine-arm 9,9 maanden (95% BI:\n7, 12,6) versus 6,3 maanden (95% BI:\n4,9, 9,5) voor de cisplatine-arm met een hazardratio van 0,75 (0,49, 1,16).\nKinderen\nTopotecan werd ook geëvalueerd bij kinderen, maar er zijn alleen beperkte gegevens met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid beschikbaar.\n23 In een open-label onderzoek bij kinderen (n=108, leeftijdscategorie: kinderen tot 16 jaar) met recidiverende of progressieve solide tumoren, werd topotecan als begindosering van 2,0 mg/ m2 gegeven als een 30 minuten infuus dagelijks gedurende vijf dagen, herhaald elke drie weken gedurende een jaar afhankelijk van de reactie op de behandeling.\nTumortypen waren Ewingâ s sarcoom/ primitieve neuro-ectodermale tumor, neuroblastoom, osteoblastoom, en rhabdomyosarcoom.\nAntitumoractiviteit werd primair aangetoond bij patiënten met neuroblastoom.\nBij kinderen met herhaalde en refractaire solide tumoren was de toxiciteit van topotecan gelijk aan die, welke werd gezien bij volwassenen.\nIn dit onderzoek kregen 46 (43,0%) patiënten G-CSF over 192 (42,1%) kuren; 65 (60,0%) kregen transfusies met packed cells rode bloedcellen en 50 (46,0%) trombocyten verdeeld over 139 respectievelijk 159 kuren (30, 5% en 34,9%).\nGebaseerd op dosisgelimiteerde toxiciteit van myelosuppressie was de maximale getolereerde dosis (MTD) vastgesteld op 2,0 mg/ m2/ dag met G-CSF en 1,4 mg/ m2/ dag zonder G-CSF in een farmacokinetiekonderzoek bij kinderen met refractaire solide tumoren (zie rubriek 5.2).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nNa intraveneuze toediening van topotecan in doses van 0,5 tot 1,5 mg/ m2 via infusie gedurende 30 minuten per dag over een periode van vijf opeenvolgende dagen, is er sprake van een hoge plasmaklaring van 62 l/ uur (SD 22) van topotecan, overeenkomend met ongeveer 2/ 3 van de bloedtoevoer naar de lever.\nTopotecan had eveneens een groot distributievolume, ongeveer 132 l, (SD 57), en een relatief korte halfwaardetijd van 2-3 uur.\nBij vergelijking van farmacokinetische parameters werd voor de periode van vijf dagen geen verandering hierin gevonden.\nDe toename van de AUC was ongeveer evenredig met de verhoging van de dosis.\nEr is weinig of geen accumulatie van topotecan bij herhaald dagelijks doseren en er is geen bewijs voor een verandering in de PK na meerdere doseringen.\nPreklinische onderzoeken tonen een lage (35%) plasma-eiwitbinding aan en de verdeling tussen bloedcellen en plasma was redelijk homogeen.\nDe eliminatie van topotecan bij de mens is slechts gedeeltelijk onderzocht.\nEen belangrijke route van klaring van topotecan is hydrolyse van de lactonring, met als gevolg de vorming van het carboxylaat met open ring.\nDe eliminatie van topotecan verloopt voor minder dan 10% via metabolisering.\nEen N-desmethyl metaboliet dat een vergelijkbare of lagere activiteit heeft dan het moedermolecuul in een celgebaseerde analyse, werd aangetroffen in de urine, plasma en feces.\nDe gemiddelde metaboliet/ moeder -AUC-ratio bedroeg minder dan 10% voor zowel totale topotecan en topotecan lacton.\nEen O- glucuronidatiemetaboliet van topotecan en N-desmethyl topotecan zijn in de urine teruggevonden.\nVan alle geneesmiddelgerelateerd materiaal werd na vijf dagelijkse doseringen topotecan 71 tot 76% van de toegediende i. v. dosering teruggevonden.\nOngeveer 51% werd uitgescheiden als totaal topotecan en 3% werd uitgescheiden als N-desmethyl topotecan in de urine.\nFecale eliminatie van totale topotecan bedroeg 18% terwijl fecale eliminiatie van N-desmethyl topotecan 1,7% bedroeg.\nIn totaal bedroeg de N-desmethylmetabolietbijdrage gemiddeld voor minder dan 7% (variërend van 4- 9%) van het totale geneesmiddelgerelateerd materiaal, dat in urine en feces werd uitgescheiden.\nDe topotecan-O-glucuronide en N-desmethyl topotecan-O-glucuronide in de urine bedroegen minder dan 2,0%.\nIn vitro gegevens met menselijke levermicrosomen wijzen op vorming van kleine hoeveelheden N- gedemethyleerd topotecan.\nTopotecan remde in vitro niet de humane P450-enzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/ 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A of CYP4A, noch remde het de enzymen dihydropyrimidine of xantine-oxidase, enzymen die in het cytosol van menselijke cellen voorkomen.\nIndien gegeven in combinatie met cisplatine (cisplatine dag 1, topotecan dagen 1 tot en met 5) was de klaring van topotecan verminderd op dag 5 vergeleken met dag 1 (19,1 l/ h/ m2 vergeleken met 21,3 l/ h/ m2 [n=9]) (zie rubriek 4.5).\n24 De plasmaklaring bij patiënten met een leverfunctiestoornis (serumbilirubine tussen 1,5 en 10 mg/ dl) daalde tot ongeveer 67% vergeleken met de controlegroep patiënten.\nDe halfwaardetijd van topotecan werd verlengd met ongeveer 30% maar een duidelijk verschil in distributievolume werd niet waargenomen.\nDe plasmaklaring van het totaal aan topotecan (zowel actieve- als inactieve vorm) bij patiënten met een leverfunctiestoornis daalde met slechts 10% ten opzichte van de controlegroep patiënten.\nDe plasmaklaring bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinineklaring 41-60 ml/ min) daalde tot ongeveer 67% vergeleken met de controlegroep patiënten.\nHet distributievolume was enigszins verlaagd en daardoor steeg de halfwaardetijd met slechts 14%.\nBij patiënten met een matig verminderde nierfunctie daalde de plasmaklaring van topotecan tot 34% van de waarde bij controlepatiënten.\nDe gemiddelde halfwaardetijd steeg van 1,9 tot 4,9 uur.\nIn een populatiestudie had een aantal factoren waaronder leeftijd, gewicht en ascites geen significant effect op de klaring van totaal topotecan (actieve en inactieve vorm).\nKinderen\nIn twee studies werd de farmacokinetiek geëvalueerd van topotecan als een 30 minuten durend infuus gedurende vijf dagen gegeven.\nÃen studie omvat een doseringsbereik van 1,4 mg/ m2 tot 2,4 mg/ m2 bij kinderen (leeftijd van 2 tot 12 jaar, n = 18), adolescenten (leeftijd 12 tot 16 jaar, n=9), en jong volwassenen (leeftijd 16 tot 21 jaar, n= 9) met refractaire solide tumoren.\nDe tweede studie omvat een doseringsbereik van 2,0 mg/ m2 tot 5,2 mg/ m2 bij kinderen (n=8), adolescenten (n=3), en jong volwassenen (n =3) met leukemie.\nIn deze onderzoeken waren er geen duidelijke verschillen in de farmacokinetiek van topotecan tussen kinderen, adolescenten en jong volwassenen met solide tumoren of leukemie, echter de data zijn te beperkt om definitieve conclusies te trekken.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAls gevolg van het werkingsmechanisme is topotecan in vitro genotoxisch voor zoogdiercellen (lymfoomcellen van de muis en menselijke lymfocyten) en in vivo voor beenmergcellen van de muis.\nTevens werd aangetoond embryofoetale letaliteit veroorzaakt bij toediening aan ratten en konijnen.\nIn reproductieve toxiciteitsstudies met topotecan bij ratten werd er geen effect op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid gezien; echter, bij vrouwtjes werden super-ovulatie en lichtelijk verhoogd pre-implantatieverlies waargenomen.\nHet carcinogene potentieel van topotecan is niet onderzocht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nWijnsteenzuur (E334) Mannitol (E421) Zoutzuur (E507) Natriumhydroxide\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet bekend.\n25 6.3 Houdbaarheid\nInjectieflacons 3 jaar.\nBereide en verdunde oplossingen Het product moet onmiddellijk na reconstitutie worden gebruikt aangezien het product geen antibacteriële conserveermiddelen bevat.\nIndien reconstitutie/ bijmenging onder strikt aseptische condities plaatsvindt (bijv. een LAF-kast) moet het product gebruikt zijn (d. w. z. de infusie moet volledig zijn) binnen 12 uur bij kamertemperatuur of 24 uur tijdens opslag bij 2-8°C na de eerste keer aanprikken van de injectieflacon.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking om tegen licht te beschermen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHycamtin 4 mg wordt geleverd in 17 ml type-I flintglazen injectieflacons met 20 mm grijze stop van butylrubber en een 20 mm aluminium verzegeling met plastic â flip-offâ dop.\nHycamtin 4 mg is beschikbaar in verpakkingen met 1 injectieflacon en met 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nHycamtin 4 mg injectieflacons moeten worden gereconstitueerd met 4 ml water voor injecties.\nDit levert een heldere lichtgele tot geelgroene oplossing van 1 mg topotecan per ml.\nVerdere verdunning van de gereconstitueerde vloeistof tot het gewenste volume met ofwel 0,9% g/ v natriumchloride oplossing voor infusie of 5% g/ v glucose oplossing voor infusie is vereist om een uiteindelijke topotecanconcentratie tussen 25 en 50 microgram/ ml te verkrijgen.\nDe normale procedures voor juiste verwerking en afvoer van anti-kanker geneesmiddelen moeten in acht worden genomen, namelijk:\n- het personeel moet zijn opgeleid om het geneesmiddel te reconstitueren\n- zwanger personeel dient van het werken met dit geneesmiddel te worden uitgesloten\n- personeel dat met dit geneesmiddel werkt tijdens reconstitutie, dient beschermende kleding te\ndragen inclusief masker, bril en handschoenen\n- alle materialen die nodig zijn voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in\neen hoog risico, wegwerp afvalzak worden gebracht voor verbranding bij hoge temperaturen.\nVloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld\n- accidentele aanraking met de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water\nte worden behandeld\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.\n26 8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n5 injectieflacons 1 injectieflacon\nEU/ 1/ 96/ 027/ 001 EU/ 1/ 96/ 027/ 003\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste goedkeuring:\n12/ 11/ 1996 Datum van laatste hernieuwing:\n12-11-2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nDatum van laatste herziening:\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/.\n27 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHYCAMTIN 0,25 mg harde capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke capsule bevat 0,25 mg topotecan als topotecanhydrochloride.\nVoor een volledig overzicht van hulpstoffen zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsule\nDe capsules zijn ondoorzichtig wit tot geel/ wit en bedrukt met HYCAMTIN en 0,25 mg\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nTopotecan capsules zijn als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van: volwassen patiënten met recidiverend kleincellige longkanker (SCLC) voor wie opnieuw behandelen met een eerstelijnstherapie niet geschikt wordt geacht (zie rubriek 5.1)\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met topotecan capsules moet alleen worden ingesteld door een arts, die ervaring heeft met chemotherapie.\nBegindosering De aanbevolen dosering topotecan capsules is 2,3 mg/ m2 lichaamsoppervlak/ dag gedurende vijf opeenvolgende dagen, met een interval van drie weken vanaf het begin van elke kuur.\nIndien goed verdragen kan de behandeling worden voortgezet tot progressie van de ziekte (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nDe capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt zonder erop te kauwen, te verpulveren of in stukken te delen.\nDe Hycamtin capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).\nAlvorens de eerste kuur met topotecan te starten, moet bij patiënten een basaalwaarde zijn vastgesteld voor neutrofielentelling van ⥠1,5 x 109/ l, een trombocytentelling van ⥠100 x 109/ l en voor een hemoglobinegehalte van ⥠9 g/ dl (eventueel na transfusie).\nVervolgdoseringen Topotecan mag niet opnieuw worden toegediend, tenzij de concentratie neutrofielen > 1 x 109/ l, de concentratie trombocyten > 100 x 109/ l en het hemoglobinegehalte > 9 g/ dl (eventueel na transfusie) bedragen.\nDe standaard oncologische richtlijn voor de behandeling van neutropenie is het toedienen van topotecan gelijktijdig met andere geneesmiddelen (bijv.\nG-CSF) of het verlagen van de dosering om de concentratie neutrofielen in stand te houden.\n28 Als wordt gekozen voor het verlagen van de dosering bij patiënten met ernstige neutropenie (concentratie neutrofielen < 0,5 x 109/ l) gedurende zeven dagen of langer, of met ernstige neutropenie die gepaard gaat met koorts of infectie, of bij patiënten bij wie de behandeling werd uitgesteld vanwege neutropenie, dient de dosering te worden verlaagd met 0,4 mg/ m2/ dag tot 1,9 mg/ m2/ dag (of indien nodig vervolgens verder omlaag tot 1,5 mg/ m2/ dag).\nDe dosering moet op dezelfde manier worden verminderd, indien de trombocytenconcentratie lager wordt dan 25 x 109/ l.\nIn klinische onderzoeken werd de behandeling met topotecan stopgezet, als de dosering moest worden gereduceerd tot beneden 1,5 mg/ m2/ dag.\nBij patiënten met graad 3 of 4 diarree dient de dosering bij volgende kuren te worden verlaagd met 0,4 mg/ m2/ dag (zie rubriek 4.4).\nVoor patiënten met graad 2 diarree kan het nodig zijn dezelfde richtlijnen voor het aanpassen van de dosering te volgen.\nDosering bij patiënten met verminderde nierfunctie Patiënten met kleincellig longcarcinoom, die deelnamen aan klinische studies met oraal topotecan hadden een serum creatinine van minder dan of gelijk aan 1,5 mg/ dl (133 μ mol/ l) of een creatinine- klaring groter dan of gelijk aan 60 ml/ min.\nAanbevelingen voor dosering van oraal topotecan bij patiënten met een Clcr minder dan 60 ml/ min zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.4).\nDosering bij patiënten met verminderde leverfunctie Farmacokinetiek van Hycamtin capsules is niet specifiek bestudeerd bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nEr zijn onvoldoende data met Hycamtin capsules beschikbaar, om een doseringsadvies te geven voor deze patiëntengroep (zie rubriek 4.4).\nKinderen Vanwege beperkte data over effectiviteit en veiligheid, kan geen aanbeveling voor de behandeling van pediatrische patiënten worden gegeven (zie rubriek 5.1).\nOuderen In het algemeen zijn geen verschillen in effectiviteit waargenomen tussen patiënten ouder dan 65 jaar en jongere volwassen patiënten.\nEchter, in twee onderzoeken, waarbij zowel oraal als intraveneus topotecan werd toegediend, ondervonden patiënten ouder dan 65 jaar die oraal topotecan kregen, een verhoogde medicatie-gerelateerde diarree in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n4.3 Contra-indicaties\nHycamtin is gecontra-indiceerd bij patiënten: â van wie bekend is dat zij overgevoelig zijn voor topotecan of een van de hulpstoffen â die zwanger zijn of borstvoeding geven (zie rubriek 4.6) â die reeds voor het begin van de eerste kuur ernstige onderdrukking van de beenmergactiviteit vertonen, zoals blijkt uit de uitgangswaarde voor neutrofielen < 1,5 x 109/ l en/ of een trombocytengehalte < 100 x 109/ l\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe hematologische toxiciteit is dosisafhankelijk en regelmatige controle van het volledige bloedbeeld, inclusief trombocyten, is noodzakelijk (zie rubriek 4.2).\nEvenals bij andere cytotoxische geneesmiddelen kan topotecan ernstige myelosuppressie veroorzaken.\nMyelosuppressie leidend tot sepsis en overlijden door sepsis is gemeld bij patiënten die werden behandeld met topotecan (zie rubriek 4.8).\n29 Door topotecan geïnduceerde neutropenie kan neutropene colitis veroorzaken.\nOverlijden door neutropene colitis is gemeld in klinische studies met topotecan.\nBij patiënten met koorts, neutropenie en een gerelateerd patroon van buikpijn moet de mogelijkheid van neutropene colitis worden overwogen.\nTopotecan is in verband gebracht met gevallen van interstitiële longziekte (ILD), waarvan sommigen met dodelijke afloop (zie rubriek 4.8).\nOnderliggende risicofactoren omvatten eerdere gevallen van ILD, pulmonaire fibrose, longkanker, blootstelling van de thorax aan straling en het gebruik van pneumotoxische geneesmiddelen en/ of koloniestimulerende factoren.\nPatiënten dienen te worden gecontroleerd op pulmonaire symptomen die kenmerkend zijn voor ILD (zoals hoesten, koorts, dyspneu en/ of hypoxie), en gebruik van topotecan dient te worden beëindigd als een nieuwe diagnose van ILD is bevestigd.\nTopotecan en topotecan in combinatie met cisplatine worden gewoonlijk geassocieerd met klinisch relevante trombocytopenie.\nDit moet in overweging worden genomen, bijvoorbeeld indien de behandeling wordt overwogen bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen van de tumor.\nZoals te verwachten vertonen verzwakte patiënten (PS > 1) een lagere mate van respons en een verhoogde incidentie van complicaties zoals koorts, infectie en sepsis (zie rubriek 4.8).\nEen accurate evaluatie van het lichamelijk prestatieniveau, op het moment dat de therapie wordt gegeven, is belangrijk om er zeker van te zijn dat patiënten niet achteruit zijn gegaan tot prestatieniveau 3 (PS = 3).\nTopotecan wordt gedeeltelijk geëlimineerd via renale klaring en nierfunctiestoornissen kunnen leiden tot een verhoogde blootstelling aan topotecan.\nEr zijn geen doseringsaanbevelingen voor patiënten, die orale topotecan krijgen met een Clcr van minder dan 60 ml/ min.\nEr is onvoldoende ervaring met het gebruik van topotecan oraal of intraveneus bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 20 ml/ min).\nHet gebruik van topotecan wordt niet aanbevolen bij deze patiëntengroepen.\nEen klein aantal patiënten met leverfunctiestoornissen (serumbilirubine tussen de 1,5 en 10 mg/ dl) kreeg 1,5 mg/ m2 topotecan intraveneus toegediend gedurende vijf opeenvolgende dagen met een interval van drie weken, vanaf het begin van elke kuur.\nEen afname van de topotecanklaring werd gezien, maar er zijn onvoldoende data beschikbaar om een dosisadvies voor deze groep te geven.\nEr is onvoldoende ervaring met het gebruik van topotecan oraal of intraveneus bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (serumbilirubine > 10 mg/ dl).\nHet gebruik van topotecan wordt niet aanbevolen bij deze patiëntengroep.\nDiarree, waaronder ernstige diarree waarvoor ziekenhuisopname nodig is, is gemeld gedurende behandeling met oraal topotecan.\nDiarree gerelateerd aan oraal topotecan kan op dezelfde tijd voorkomen als medicatiegerelateerde neutropenie en de complicaties ervan.\nCommunicatie met patiënten voordat de medicatie wordt toegediend over deze bijwerkingen is belangrijk.\nPro-actief management van vroegtijdige en alle voortekenen en symptomen van diarree is belangrijk.\nDiarree geïnduceerd door de behandeling van kanker (CTID) is geassocieerd met significante morbiditeit en kan levensbedreigend zijn.\nAls diarree optreedt gedurende de behandeling met oraal topotecan, wordt aan artsen geadviseerd om de diarree agressief te behandelen.\nKlinische richtlijnen, die de agressieve behandeling van CTID beschrijven, omvatten specifieke aanbevelingen betreffende communicatie en bewustwording, herkenning van vroegtijdige waarschuwingstekens, gebruik van diarreeremmers en antibiotica, veranderingen in vocht inname en dieet en de noodzaak tot ziekenhuisopname.\nIntraveneuze topotecan dient te worden overwogen in de volgende klinische situaties: oncontroleerbare emese, slikproblemen, oncontroleerbare diarree, klinische condities en geneesmiddelen, die de gastrointestinale beweging en geneesmiddel absorptie kunnen beïnvloeden.\n30 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nTopotecan remt humane P450-enzymen niet (zie rubriek 5.2).\nIn een populatieonderzoek met intraveneus topotecan tegelijkertijd toegediend met granisetron, ondansetron, morfine, of corticosteroïden is geen significant effect gebleken op de farmacokinetische eigenschappen van totaal topotecan (actieve en inactieve vorm).\nTopotecan is een substraat voor zowel ABCB1 (P- glycoproteïne) als ABCG2 (BCRP).\nOnderzoek met remmers van ABCB1 en ABCG2 toegediend met oraal topotecan heeft aangetoond, dat de topotecan belasting werd verhoogd.\nCyclosporine A (een remmer van ABCB1, ABCC1[MRP-1] en CYP3A4) toegediend met oraal topotecan verhoogde de topotecan AUC tot ongeveer een 2- tot 2,5-voud van de controle.\nPatiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd ten aanzien van bijwerkingen als oraal topotecan wordt toegediend samen met een geneesmiddel, waarvan bekend is dat het ABCB1 en ABCG2 remt (zie rubriek 5.2).\nIn de combinatie van topotecan met andere chemotherapiemiddelen, kan reductie van de dosering van elk geneesmiddel nodig zijn om de tolerantie te verbeteren.\nEchter, in combinatie met platinummiddelen, is er een strikte sequentieafhankelijke interactie, afhankelijk of het platinummiddel is gegeven op dag 1 of op dag 5 van de topotecandosering.\nAls echter cisplatine of carboplatine wordt gegeven op dag 1 van de topotecandosering, moet er een lagere dosis van elk middel worden gegeven om de tolerantie te verbeteren in vergelijking met de dosis van elk middel dat kan worden gegeven als het platinummiddel wordt gegeven op dag vijf van de topotecandosering.\nIn het algemeen is de farmacokinetiek van topotecan ongewijzigd, wanneer tegelijkertijd wordt toegediend met ranitidine.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZoals met alle cytotoxische chemotherapie wordt een effectieve anticonceptie aangeraden, wanneer een van de partners wordt behandeld met topotecan.\nIn preklinisch onderzoek is aangetoond dat topotecan toxisch is voor de embryo en foetus (zie rubriek 5.3).\nVrouwen dient geadviseerd te worden niet zwanger te raken tijdens de behandeling met topotecan en zij dienen de behandelend arts direct op te hoogte te stellen in het geval dit wel gebeurt.\nAls topotecan is gebruikt tijdens de zwangerschap of als de patiënt zwanger wordt gedurende de therapie, dient de patiënt gewaarschuwd te worden over het potentiële gevaar voor de foetus.\nTopotecan is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoedingsperiode (zie rubriek 4.3).\nHoewel niet bekend is of topotecan wordt uitgescheiden in de moedermelk, moet de borstvoeding aan het begin van de therapie worden stopgezet.\nEr zijn geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid geobserveerd in reproductietoxiciteitsstudies bij ratten (zie rubriek 5.3).\nEchter, evenals andere cytotoxische geneesmiddelen is topotecan genotoxisch en kunnen effecten op de vruchtbaarheid, inclusief de vruchtbaarheid bij de man, niet worden uitgesloten.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nEchter, bij aanhoudende vermoeidheid en asthenie is voorzichtigheid geboden bij het rijden of bedienen van machines.\n31 4.8 Bijwerkingen\nIn klinische onderzoeken met patiënten met een recidiverende kleincellige longkanker, bleek de dosisbeperkende toxiciteit van topotecan monotherapie hematologisch te zijn.\nDe toxiciteit was voorspelbaar en reversibel.\nEr waren geen tekenen van cumulatieve hematologische of niet- hematologische toxiciteit.\nDe frequentie geassocieerd met de hematologische en niet-hematologische bijwerkingen, zoals weergegeven wordt geacht gerelateerd/ mogelijk gerelateerd te zijn met orale topotecan therapie.\nBijwerkingen worden hieronder weergegeven naar systeem/ orgaanklassen en absolute frequentie (alle gerapporteerde gebeurtenissen).\nFrequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/ 10), vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10), soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) zelden (⥠1/ 10.000, < 1/ 1.000), zeer zelden (< 1/ 10.000) met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nBinnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gepresenteerd in afnemende mate van ernst.\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak: met koorts gepaard gaande neutropenie, neutropenie (zie Maagdarmstelsel- aandoeningen), trombocytopenie, anemie, leukopenie Vaak: pancytopenie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zelden: interstitiële longziekte\nMaagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: misselijkheid, braken en diarree (die alle ernstig kunnen zijn), Vaak: verstopping, buikpijn*, maagklachten en mondslijmvliesontsteking *Neutropene colitis, fatale neutropene colitis meegerekend, is gemeld als een complicatie van topotecan-geïnduceerde neutropenie (zie rubriek 4.4).\nHuid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: alopecia Vaak: pruritus\nStofwisselings- en voedingsstoornissen Zeer vaak: anorexia (die ernstig kan zijn)\nInfecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak: infectie Vaak: sepsis\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: vermoeidheid Vaak: asthenie, koorts, malaise\nImmuunsysteemaandoeningen Vaak: overgevoeligheidsreacties, waaronder uitslag Onbekend: anafylactische shock, angio-oedeem, urticaria\nLever- en galaandoeningen Zelden: hyperbilirubinemie\n32 De incidentie van de hierboven genoemde bijwerkingen treden in potentieel hogere frequentie op bij patiënten met een slecht lichamelijk prestatieniveau (zie rubriek 4.4).\nVeiligheidsdata worden gepresenteerd op basis van een integrale data set van 682 patiënten met recidiverend longkanker, die behandeld werden met 2356 kuren oraal topotecan monotherapie (275 patiënten met recidiverend SCLC en 407 patiënten met recidiverend NSCLC).\nHematologisch Neutropenie: ernstig neutropenie (Graad 4-neutrofielenconcentratie < 0,5 x 109/ l) werd bij 32% van de patiënten in 13% van de kuren gezien.\nDe mediane tijdsperiode, waarna ernstige neutropenie begon, bedroeg 12 dagen en de mediane duur bedroeg 7 dagen.\nIn 34% van de kuren met ernstige neutropenie was de duur langer dan 7 dagen.\nTijdens kuur 1 was de incidentie 20%, tijdens de kuur 4 was de incidentie 8%.\nInfectie, sepsis en febriele neutropenie werd gezien in respectievelijk 17%, 2% en 4% van de patiënten.\nOverlijden door sepsis trad op bij 1% van de patiënten.\nPancytopenie is gemeld.\nGroeifactoren werden toegediend bij 19% van de patiënten in 8% van de kuren (zie rubriek 4.4).\nTrombocytopenie: ernstig trombocytopenie (Graad 4-aantal bloedplaatjes minder dan 10 x 109/ l) trad op bij 6% van de patiënten in 2% van de kuren.\nDe mediane tijdsperiode, waarna ernstige trombocytopenie begon, bedroeg 15 dagen terwijl de mediane duur hiervan 2,5 dag bedroeg.\nIn 18% van de kuren met ernstige trombocytopenie was de duur langer dan 7 dagen.\nMatige trombocytopenie (Graad 3- aantal bloedplaatjes tussen 10 en 50 x 109/ l) werd in 29% van de patiënten in 14% van de kuren.\nTrombocytentransfusie werd aan 10% van de patiënten in 4% van de kuren gegeven.\nMeldingen van significante complicaties geassocieerd met trombocytopenie, waaronder dodelijk verloop door bloedingen veroorzaakt door de tumor waren zeldzaam.\nAnemie: matige tot ernstige anemie trad op (Graad 3 en graad 4 - Hb < 8,0 g/ dl) bij 25% van de patiënten (12% van de kuren).\nMediane tijdsperiode waarna ernstige anemie begon, bedroeg 12 dagen, terwijl de duur hiervan 7 dagen bedroeg.\nIn 46% van de kuren met matig tot ernstige anemie, was de duur langer dan 7 dagen.\nTransfusie met rode bloedcellen werd gegeven aan 30% van de patiënten (13% van de kuren).\nErythropoietine werd toegediend aan 10% van de patiënten in 8% van de kuren.\nNiet-hematologisch Niet-hematologische bijwerkingen, die het meest werden gemeld uit alle gevallen, ongeacht oorzakelijk verband, waren misselijkheid (37%), diarree (29%), vermoeidheid (26%), braken (24%), alopecia (21%) en anorexia (18%).\nVoor ernstige gevallen (CTC graad 3/ 4) was de incidentie gerelateerd/ mogelijk gerelateerd aan de toediening van topotecan diarree 5% (zie rubriek 4.4), vermoeidheid 4%, braken 3%, misselijkheid 3% en anorexia 2%.\nDe totale incidentie van medicatie gerelateerde diarree was 22%, waaronder 4% met graad 3 en 0,4% met graad 4.\nMedicatie-gerelateerde diarree kwam vaker voor bij patiënten van 65 jaar en ouder (28%) dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (19%).\nVolledig haaruitval gerelateerd / mogelijk gerelateerd aan toediening van topotecan werd waargenomen bij 9% van de patiënten en gedeeltelijk haaruitval gerelateerd/ mogelijk gerelateerd aan de toediening van topotecan werd waargenomen bij 11% van de patiënten.\nTherapeutische behandeling geassocieerd met niet-hematologische effecten betrof anti-emetische middelen, die aan 47% van de patiënten in 38% van de kuren werd voorgeschreven en diarreeremmers, die aan 30% van de patiënten in 24% van de kuren werd voorgeschreven.\nLoperamide werd toegediend aan 13% van de patiënten in 5% van de kuren.\nDe mediane tijdsperiode, waarna diarree graad 2 of ernstiger begon, was negen dagen.\n33 4.9 Overdosering\nEr is geen antidotum voor overdosering met topotecan bekend.\nDe primaire complicaties van overdosering zijn naar verwachting beenmergsuppressie en mucositis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: anti-neoplastische- en immunomodulerende middelen:\nATC-code:\nL01XX17.\nDe antitumorwerking van topotecan betreft de remming van topoisomerase-I, een enzym dat nauw betrokken is bij DNA-replicatie, omdat het de draaibelasting juist voor de bewegende replicatievork verlicht.\nTopotecan remt topoisomerase-I door het covalente complex van enzym en gespleten DNA, dat een tussenproduct is in het katalytisch mechanisme, te stabiliseren.\nHet gevolg op cellulair niveau betreft de inductie van breuken in de eiwitcoderende enkelvoudige strengen van het DNA.\nRecidiverend kleincellig longkanker In een fase III onderzoek werd orale topotecan plus Best Supportive Care (BSC) [n=71] vergeleken met BSC alleen [n=70] bij patiënten met een recidief na een eerstelijns therapie (mediane tijd tot progressie [TTP] vanaf eerstelijnstherapie 84 dagen voor orale topotecan + BSC, 90 dagen voor BSC) en voor wie behandeling met i.v. chemotherapie niet geschikt werd geacht.\nIn vergelijking met de groep met BSC alleen had de groep met oraal topotecan + BSC een statistisch significante verbetering in de totale overleving (logrank p = 0,0104).\nHet ongecorrigeerde relatieve risico (hazardratio) voor de groep met oraal topotecan + BSC in relatie tot de groep met alleen BSC was 0,64 (95% BI:\n0,45, 0,90).\nDe mediane overleving voor patiënten die met topotecan + BSC werden behandeld was 25,9 weken (95% BI:\n18,3, 31,6) in vergelijking met 13,9 weken voor patiënten die alleen BSC kregen.\nDe spontane meldingen van symptomen door patiënten, met gebruik van een ongeblindeerd onderzoek, lieten een consistente trend zien betreffende het voordeel in symptomen voor oraal topotecan + BSC.\nEén fase II onderzoek (studie 065) en één fase III onderzoek (studie 396) werden uitgevoerd om de effectiviteit van oraal topotecan versus intraveneus topotecan te evalueren bij patiënten die op dag 90 of later na voltooiing van een voorafgaande behandeling met chemotherapie progressief werden (zie tabel 1).\nIn elk van deze studies werd in zelfrapportages van patiënten met behulp van ongeblindeerde symptoombeoordeling identieke symptoomverlichting bij patiënten met recidiverend gevoelig SCLC in verband gebracht met oraal en intraveneus topotecan.\n34 Tabel 1.\nSamenvatting van overleving, response rate en tijd tot progressie bij SCLC-patiënten behandeld met oraal Hycamtin of intraveneus Hycamtin\nStudie 065\nStudie 396\nOraal\nIntraveneus Oraal\nOraal Intraveneus Oraal\nIntraveneus\ntopotecan topotecan (n = 52) (n = 54)\ntopotecan (n = 153)\ntopotecan (n = 151)\nMediane overleving\n32,3 25,1\n33,0\n35,0\n(weken) (95% BI)\n(26,3, 40,9)\n(21,1, 33,0)\n(29,1, 42,4)\n(31,0, 37,1)\nRelatief risico (95% BI)\n0,88 (0,59, 1,31)\n0,88 (0,7, 1,11)\nMate van response (%)\n23,1\n14,8\n18,3\n21,9\n(95% BI) Verschil in mate van\n(11,6, 34,5)\n(5,3, 24,3)\n(12,2, 24,4)\n(15,3, 28,5)\nresponse (95% BI)\n8,3 (-6,6, 23,1)\n- 3,6 (-12,6, 5,5)\nMediane tijdsperiode tot progressie (weken)\n14,9\n13,1\n11,9\n14,6\n(95% BI)\n(8,3, 21,3)\n(11,6, 18,3)\n(9,7, 14,1)\n(13,3, 18,9)\nn\nRelatief risico (95% BI) = totaal aantal behandelde patiënten\n0,90 (0,60, 1,35)\n1,21 (0,96, 1,53)\nBI = Betrouwbaarheids interval\nKinderen Veiligheid en effectiviteit van oraal topotecan bij kinderen is niet vastgesteld.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe farmacokinetiek van topotecan na orale toediening van topotecan na doseringen van 1,2 tot 3,1 mg/m2/dag en 4 mg/m2/dag over een periode van vijf opeenvolgende dagen, is onderzocht.\nDe biobeschikbaarheid van orale topotecan (totaal en lacton) bij mensen is ongeveer 40%.\nDe plasma concentratie van totale topotecan (bijv. lacton en carboxylaatvorm) en topotecanlacton (actieve stof) hebben een piek na respectievelijk 2 en 1,5 uur en nemen bi-exponentieel af, met een gemiddelde halfwaardetijd van ongeveer drie tot zes uur.\nDe totale blootstelling (AUC) neemt ongeveer proportioneel toe met de dosis.\nEr is weinig tot geen accumulatie van topotecan met herhaalde dagelijkse doseringen en er is geen bewijs voor een verandering in de PK na herhaalde dosering.\nPreklinische onderzoeken geven aan dat de plasma-eiwitbinding laag is (35%) en de verdeling tussen bloedcellen en plasma is tamelijk homogeen.\nEen belangrijke route voor klaring van topotecan is door hydrolyse van de lactonring om een carboxylaat met geopende ring te vormen.\nBehalve hydrolyse wordt topotecan voornamelijk renaal geklaard, met een kleine component die gemetaboliseerd wordt tot het N-desmethyl metaboliet (SB- 209780) dat geïdentificeerd is in plasma, urine en feces.\nVan de toegediende orale dosis kon na vijf dagelijkse doseringen topotecan in het totaal 41-76% (gemiddeld 57%) topotecan gerelateerd materiaal worden teruggevonden.\nIn de urine werd ongeveer 20% uitgescheiden als totaal onveranderd topotecan en 2% als N-desmethyl topotecan.\nEliminatie via de feces van totaal onveranderd topotecan bedroeg 33%, terwijl fecale eliminatie van N-desmethyl topotecan 1,5% was.\nIn totaal was de bijdrage van de N-desmethyl metaboliet gemiddeld minder dan 6% (tussen 4-8%) van het totaal aan topotecan gerelateerd materiaal in urine en feces.\nO- glucuronides van zowel topotecan als N-desmethyltopotecan zijn geïdentificeerd in de urine.\nDe gemiddelde plasma-AUC-verhouding van metaboliet en oorspronkelijke stof was minder dan 10% voor zowel totaal topotecan als topotecanlacton.\n35 In-vitro werden de humane P450 enzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/ 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A of CYP4A evenals de humane cytosolenzymen dihydropyrimidine of xanthine oxidase niet door topotecan geremd.\nNa gelijktijdige toediening van ABCB1(P-glycoproteïne) en ABCG2 (BCRP) remmer, 100 tot 1000 mg elacridar (GF120918) met oraal topotecan, nam de AUC0-â van topotecanlacton en totaal topotecan met ongeveer een factor 2,5 toe (zie rubriek 4.5).\nToediening van oraal cyclosporine A (15 mg/ kg), een remmer van zowel transporteiwitten ABCB1(P- pg) en ABCC1(MRP-1) als het metaboliserende enzym CYP3A4, binnen 4 uur na oraal topotecan, verhoogde de dosis genormaliseerde AUC0-24 van topotecanlacton en totaal topotecan ongeveer met respectievelijk een factor 2,0 en 2,5 (zie rubriek 4.5).\nDe grootte van de blootstelling was gelijk na een vetrijke maaltijd en in nuchtere toestand, terwijl de tmax, vertraagd was van 1,5 naar 3 uur (topotecan lacton) en van 3 naar 4 uur (totaal topotecan).\nDe farmacokinetiek van oraal topotecan is niet bestudeerd in patiënten met een gestoorde nier- of leverfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.4).\nEen cross-onderzoeksanalyse bij 217 patiënten met solide tumoren in gevorderd stadium liet zien dat leeftijd en geslacht de farmacokinetiek van Hycamtin capsules niet klinisch significant beïnvloeden.\nEr zijn onvoldoende gegevens om een effect van ras op de farmacokinetiek van orale topotecan vast te stellen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAls gevolg van het werkingsmechanisme is topotecan in vitro genotoxisch voor zoogdiercellen (lymfoomcellen van de muis en menselijke lymfocyten) en in vivo voor beenmergcellen van de muis.\nTevens werd aangetoond dat topotecan embryofoetale letaliteit veroorzaakten bij toediening aan ratten en konijnen.\nIn voortplantingstoxiciteitsstudies met topotecan bij ratten was er geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid; echter, bij vrouwtjes werd super-ovulatie en een lichte toename van pre- implantatie verlies gezien.\nHet carcinogene potentieel van topotecan is niet onderzocht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nCapsule-inhoud:\nGehydrogeneerde plantaardige olie Glycerine monostearaat\nCapsule-omhulling:\nGelatine Titanium oxide (E171) Rood ijzeroxide (E172)\nAfsluitband:\nGelatine\nZwarte Inkt:\nZwart ijzeroxide pigment (E172)\n36 Schellak Watervrije ethanol Propyleen glycol Isopropylalcohol Butanol Geconcentreerde ammonia oplossing Kaliumhydroxide\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet bekend.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2-8°C)\nBewaar de blisterverpakking in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nWitte polyvinylchloride/ polychloortrifluoroethyleen blisterverpakking gesloten met een aluminium/ polyethyleentereftalaat (PET)/ papier foliedeksel.\nDe blisters zijn verzegeld met een kindvriendelijk afpel-doordruk systeem.\nElk blisterverpakking bevat 10 capsules.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nHycamtin harde capsules mogen niet worden geopend of verpulverd.\nDe normale procedures voor juiste verwerking en afvoer van anti-kankergeneesmiddelen moeten in acht worden genomen.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 96/ 027/ 006\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste goedkeuring:\n12-11-1996\n37 Datum van laatste vernieuwing:\n12-11-2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nDatum van laatste herziening:\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/\n38 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHYCAMTIN 1 mg harde capsules\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke capsule bevat 1 mg topotecan als topotecanhydrochloride.\nVoor een volledig overzicht van hulpstoffen zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsule\nDe capsules zijn ondoorzichtig rose en bedrukt met HYCAMTIN en 1 mg\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nTopotecan capsules zijn als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van: volwassen patiënten met recidiverend kleincellige longkanker (SCLC) voor wie opnieuw behandelen met een eerstelijnstherapie niet geschikt wordt geacht (zie rubriek 5.1)\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met topotecan capsules moet alleen worden ingesteld door een arts, die ervaring heeft met chemotherapie.\nBegindosering De aanbevolen dosering topotecan capsules is vijf dagen achtereen 2,3 mg/ m2 lichaamsoppervlak/ dag gedurende 5 opeenvolgende dagen, met een interval van drie weken vanaf het begin van elke kuur.\nIndien goed verdragen kan de behandeling worden voortgezet tot progressie van de ziekte (zie rubrieken 4.8 en 5.1).\nDe capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt zonder erop te kauwen, te verpulveren of in stukken te delen.\nDe Hycamtin capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).\nAlvorens de eerste kuur met topotecan te starten, moet bij patiënten een basaalwaarde zijn vastgesteld voor neutrofielentelling van ⥠1,5 x 109/ l, een trombocytentelling van ⥠100 x 109/ l en voor een hemoglobinegehalte van ⥠9 g/ dl (eventueel na transfusie).\nVervolgdoseringen Topotecan mag niet opnieuw worden toegediend tenzij de concentratie neutrofielen > 1 x 109/ l, de concentratie trombocyten > 100 x 109/ l en het hemoglobinegehalte > 9 g/ dl (eventueel na transfusie) bedragen.\nDe standaard oncologische richtlijn voor de behandeling van neutropenie is het toedienen van topotecan gelijktijdig met andere geneesmiddelen (bijv.\nG-CSF) of het verlagen van de dosering om de concentratie neutrofielen in stand te houden.\n39 Als wordt gekozen voor het verlagen van de dosering bij patiënten met ernstige neutropenie (concentratie neutrofielen < 0,5 x 109/ l) gedurende zeven dagen of langer, of met ernstige neutropenie die gepaard gaat met koorts of infectie, of bij patiënten bij wie de behandeling werd uitgesteld vanwege neutropenie, dient de dosering te worden verlaagd met 0,4 mg/ m2/ dag tot 1,9 mg/ m2/ dag (of indien nodig vervolgens verder omlaag tot 1,5 mg/ m2/ dag)\nDe dosering moet op gelijksoortige wijze worden verminderd, indien de trombocytenconcentratie lager wordt dan 25 x 109/ l.\nIn klinische onderzoeken werd de behandeling met topotecan stopgezet, als de dosering moest worden gereduceerd tot beneden 1,5 mg/ m2/ dag.\nBij patiënten met graad 3 of 4 diarree dient de dosering bij volgende kuren te worden verlaagd met 0,4 mg/ m2/ dag (zie rubriek 4.4).\nVoor patiënten met graad 2 diarree kan het nodig zijn dezelfde richtlijnen voor het aanpassen van de dosering te volgen.\nDosering bij patiënten met verminderde nierfunctie Patiënten met kleincellig longcarcinoom, die deelnamen aan klinische studies met oraal topotecan hadden een serumcreatinine van minder dan of gelijk aan 1,5 mg/ dl (133 μ mol/ l) of een creatinine- klaring groter dan of gelijk aan 60 ml/ min.\nAanbevelingen voor dosering van oraal topotecan bij patiënten met een Clcr minder dan 60 ml/ min zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.4).\nDosering bij patiënten met verminderde leverfunctie Farmacokinetiek van Hycamtin capsules is niet specifiek bestudeerd bij patiënten met een verminderde leverfunctie.\nEr zijn onvoldoende data met Hycamtin capsules beschikbaar, om een doseringsadvies te geven voor deze patiëntengroep (zie rubriek 4.4).\nKinderen Vanwege beperkte data over effectiviteit en veiligheid, kan geen aanbeveling voor de behandeling van pediatrische patiënten worden gegeven (zie rubriek 5.1).\nOuderen In het algemeen zijn geen verschillen in effectiviteit waargenomen tussen patiënten ouder dan 65 jaar en jongere volwassen patiënten.\nEchter, in twee onderzoeken waarbij zowel oraal als intraveneus topotecan werd toegediend, ondervonden patiënten ouder dan 65 jaar die oraal topotecan kregen, een verhoogde medicatie-gerelateerde diarree in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar (zie rubriek 4.4 en 4.8).\n4.3 Contra-indicaties\nHycamtin is gecontra-indiceerd bij patiënten: â van wie bekend is dat zij overgevoelig zijn voor topotecan of een van de hulpstoffen â die zwanger zijn of borstvoeding geven (zie rubriek 4.6) â die reeds voor het begin van de eerste kuur ernstige onderdrukking van de beenmergactiviteit vertonen, zoals blijkt uit de uitgangswaarde voor neutrofielen < 1,5 x 109/ l en/ of een trombocytengehalte < 100 x 109/ l\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nDe hematologische toxiciteit is dosisafhankelijk en regelmatige controle van het volledige bloedbeeld, inclusief trombocyten, is noodzakelijk (zie rubriek 4.2).\nEvenals bij andere cytotoxische geneesmiddelen kan topotecan ernstige myelosuppressie veroorzaken.\nMyelosuppressie leidend tot sepsis en overlijden door sepsis is gemeld bij patiënten die werden behandeld met topotecan (zie rubriek 4.8).\n40 Door topotecan geïnduceerde neutropenie kan neutropene colitis veroorzaken.\nOverlijden door neutropene colitis is gemeld in klinische studies met topotecan.\nBij patiënten met koorts, neutropenie en een gerelateerd patroon van buikpijn moet de mogelijkheid van neutropene colitis worden overwogen.\nTopotecan is in verband gebracht met gevallen van interstitiële longziekte (ILD), waarvan sommigen met dodelijke afloop (zie rubriek 4.8).\nOnderliggende risicofactoren omvatten eerdere gevallen van ILD, pulmonaire fibrose, longkanker, blootstelling van de thorax aan straling en het gebruik van pneumotoxische geneesmiddelen en/ of koloniestimulerende factoren.\nPatiënten dienen te worden gecontroleerd op pulmonaire symptomen, die kenmerkend zijn voor ILD (zoals hoesten, koorts, dyspneu en/ of hypoxie), en gebruik van topotecan dient te worden beëindigd als een nieuwe diagnose van ILD is bevestigd.\nTopotecan en topotecan in combinatie met cisplatine worden gewoonlijk geassocieerd met klinisch relevante trombocytopenie.\nDit moet in overweging worden genomen, bijvoorbeeld indien de behandeling wordt overwogen bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen van de tumor.\nZoals te verwachten vertonen verzwakte patiënten (PS > 1) een lagere mate van respons en een verhoogde incidentie van complicaties zoals koorts, infectie en sepsis (zie rubriek 4.8).\nEen accurate evaluatie het lichamelijk prestatieniveau op het moment dat de therapie wordt gegeven, is belangrijk om er zeker van te zijn dat patiënten niet achteruit zijn gegaan tot prestatieniveau 3 (PS = 3).\nTopotecan wordt gedeeltelijk geëlimineerd via renale klaring en nierfunctiestoornissen kunnen leiden tot een verhoogde blootstelling aan topotecan.\nEr zijn geen doseringsaanbevelingen voor patiënten die orale topotecan krijgen met een Clcr van minder dan 60 ml/ min.\nEr is onvoldoende ervaring met het gebruik van topotecan oraal of intraveneus bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 20 ml/ min).\nHet gebruik van topotecan wordt niet aanbevolen bij deze patiëntengroepen.\nEen klein aantal patiënten met leverfunctiestoornissen (serumbilirubine tussen de 1,5 en 10 mg/ dl) kreeg 1,5 mg/ m2 topotecan intraveneus toegediend gedurende vijf opeenvolgende dagen met een interval van drie weken vanaf het begin van elke kuur.\nEen afname van de topotecanklaring werd gezien, maar er zijn onvoldoende data beschikbaar om een dosisadvies voor deze groep te geven.\nEr is onvoldoende ervaring met het gebruik van topotecan oraal of intraveneus bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (serumbilirubine > 10 mg/ dl).\nHet gebruik van topotecan wordt niet aanbevolen bij deze patiëntengroep.\nDiarree, waaronder ernstige diarree waarvoor ziekenhuisopname nodig is, is gemeld gedurende behandeling met oraal topotecan.\nDiarree gerelateerd aan oraal topotecan kan op dezelfde tijd voorkomen als medicatiegerelateerde neutropenie en de complicaties ervan.\nCommunicatie met patiënten voordat de medicatie wordt toegediend over deze bijwerkingen is belangrijk.\nPro-actief management van vroegtijdige en alle voortekenen en symptomen van diarree is belangrijk.\nDiarree geïnduceerd door de behandeling van kanker (CTID) is geassocieerd met significante morbiditeit en kan levensbedreigend zijn.\nAls diarree optreedt gedurende de behandeling met oraal topotecan, wordt aan artsen geadviseerd om de diarree agressief te behandelen.\nKlinische richtlijnen, die de agressieve behandeling van CTID beschrijven omvatten specifieke aanbevelingen betreffende communicatie en bewustwording, herkenning van vroegtijdige waarschuwingstekens, gebruik van diarreeremmers en antibiotica, veranderingen in vocht inname en dieet en de noodzaak tot ziekenhuisopname.\nIntraveneuze topotecan dient te worden overwogen in de volgende klinische situaties: oncontroleerbare emese, slikproblemen, oncontroleerbare diarree, klinische condities en geneesmiddelen, die de gastrointestinale beweging en geneesmiddel absorptie kunnen beïnvloeden.\n41 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nTopotecan remt humane P450-enzymen niet (zie rubriek 5.2).\nIn een populatieonderzoek met intraveneus topotecan tegelijkertijd toegediend met granisetron, ondansetron, morfine, of corticosteroïden is geen significant effect gebleken op de farmacokinetische eigenschappen van totaal topotecan (actieve en inactieve vorm).\nTopotecan is een substraat voor zowel ABCB1 (P- glycoproteïne) als ABCG2 (BCRP).\nOnderzoek met remmers van ABCB1 en ABCG2 toegediend met oraal topotecan heeft aangetoond, dat de topotecan belasting werd verhoogd.\nCyclosporine A (een remmer van ABCB1, ABCC1[MRP-1] en CYP3A4) toegediend met oraal topotecan verhoogde de topotecan AUC tot ongeveer een 2 tot 2,5-voud van de controle.\nPatiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd ten aanzien van bijwerkingen als oraal topotecan wordt toegediend samen met een geneesmiddel, waarvan bekend is dat het ABCB1 en ABCG2 remt (zie rubriek 5.2).\nIn de combinatie van topotecan met andere chemotherapiemiddelen, kan reductie van de dosering van elk geneesmiddel nodig zijn om de tolerantie te verbeteren.\nEchter, in combinatie met platinum middelen, is er een strikte sequentieafhankelijke interactie, afhankelijk of het platinummiddel is gegeven op dag 1 of op dag 5 van de topotecan dosering.\nAls ofwel cisplatine of carboplatine wordt gegeven op dag 1 van de topotecandosering, moet er een lagere dosis van elk middel worden gegeven om de tolerantie te verbeteren in vergelijking met de dosis van elk middel dat kan worden gegeven als het platinummiddel wordt gegeven op dag vijf van de topotecandosering.\nIn het algemeen is de farmacokinetiek van topotecan ongewijzigd, wanneer tegelijkertijd wordt toegediend met ranitidine.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZoals met alle cytotoxische chemotherapie wordt een effectieve anticonceptie aangeraden, wanneer een van de partners wordt behandeld met topotecan.\nIn preklinisch onderzoek is aangetoond dat topotecan toxisch is voor de embryo en foetus (zie rubriek 5.3).\nVrouwen dient geadviseerd te worden niet zwanger te raken tijdens de behandeling met topotecan en zij dienen de behandelend arts direct op te hoogte te stellen in het geval dit wel gebeurt.\nAls topotecan is gebruikt tijdens de zwangerschap of als de patiënt zwanger wordt gedurende de therapie, dient de patiënt gewaarschuwd te worden over het potentiële gevaar voor de foetus.\nTopotecan is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoedingsperiode (zie rubriek 4.3).\nHoewel niet bekend is of topotecan wordt uitgescheiden in de moedermelk, moet de borstvoeding aan het begin van de therapie worden stopgezet.\nEr zijn geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid geobserveerd in reproductietoxiciteitsstudies bij ratten (zie rubriek 5.3).\nEchter, evenals andere cytotoxische geneesmiddelen is topotecan genotoxisch en kunnen effecten op de vruchtbaarheid, inclusief de vruchtbaarheid bij de man, niet worden uitgesloten.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nEchter, bij aanhoudende vermoeidheid en asthenie is voorzichtigheid geboden bij het rijden of bedienen van machines.\n42 4.8 Bijwerkingen\nIn klinische onderzoeken met patiënten met een recidiverende kleincellige longkanker, bleek de dosisbeperkende toxiciteit van topotecan monotherapie hematologisch te zijn.\nDe toxiciteit was voorspelbaar en reversibel.\nEr waren geen tekenen van cumulatieve hematologische of niet- hematologische toxiciteit.\nDe frequentie geassocieerd met de hematologische en niet-hematologische bijwerkingen, zoals weergegeven wordt geacht gerelateerd/ mogelijk gerelateerd te zijn met orale topotecan therapie.\nBijwerkingen worden hieronder weergegeven naar systeem/ orgaanklassen en absolute frequentie (alle gerapporteerde gebeurtenissen).\nFrequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/ 10), vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10), soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) zelden (⥠1/ 10.000, < 1/ 1000), zeer zelden (< 1/ 10.000) met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nBinnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gepresenteerd in afnemende mate van ernst.\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak: met koorts gepaard gaande neutropenie, neutropenie (zie Maagdarmstelsel- aandoeningen), trombocytopenie, anemie, leukopenie Vaak: pancytopenie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zelden: interstitiële longziekte\nMaagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: misselijkheid, braken en diarree (die alle ernstig kunnen zijn), Vaak: verstopping, buikpijn*, maagklachten en mondslijmvliesontsteking *Neutropene colitis, fatale neutropene colitis meegerekend, is gemeld als een complicatie van topotecan-geïnduceerde neutropenie (zie rubriek 4.4)\nHuid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: alopecia Vaak: pruritus\nStofwisselings- en voedingsstoornissen Zeer vaak: anorexia (die ernstig kan zijn)\nInfecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak: infectie Vaak: sepsis\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: vermoeidheid Vaak: asthenie, koorts, malaise\nImmuunsysteemaandoeningen Vaak: overgevoeligheidsreacties, waaronder uitslag Onbekend: anafylactische shock, angio-oedeem, urticaria\nLever- en galaandoeningen Zelden: hyperbilirubinemie\n43 De incidentie van de hierboven genoemde bijwerkingen treden in potentieel hogere frequentie op bij patiënten met een slecht lichamelijk prestatieniveau (zie rubriek 4.4).\nVeiligheidsdata worden gepresenteerd op basis van een integrale dataset van 682 patiënten met recidiverend longkanker, die behandeld werden met 2356 kuren oraal topotecan monotherapie (275 patiënten met recidiverend SCLC en 407 patiënten met recidiverend NSCLC).\nHematologisch Neutropenie: ernstig neutropenie (Graad 4-neutrofielenconcentratie < 0,5 x 109/ l) werd bij 32% van de patiënten in 13% van de kuren gezien.\nDe mediane tijdsperiode, waarna ernstige neutropenie begon, bedroeg 12 dagen en de mediane duur bedroeg 7 dagen.\nIn 34% van de kuren met ernstige neutropenie was de duur langer dan 7 dagen.\nTijdens kuur 1 was de incidentie 20%, tijdens de kuur 4 was de incidentie 8%.\nInfectie, sepsis en febriele neutropenie werd gezien in respectievelijk 17%, 2% en 4% van de patiënten.\nOverlijden door sepsis trad op bij 1% van de patiënten.\nPancytopenie is gemeld.\nGroeifactoren werden toegediend bij 19% van de patiënten in 8% van de kuren (zie rubriek 4.4)\nTrombocytopenie: ernstig trombocytopenie (Graad 4-aantal bloedplaatjes minder dan 10 x 109/ l) trad op bij 6% van de patiënten in 2% van de kuren.\nDe mediane tijdsperiode, waarna ernstige trombocytopenie begon, bedroeg 15 dagen terwijl de mediane duur hiervan 2,5 dag bedroeg.\nIn 18% van de kuren met ernstige trombocytopenie was de duur langer dan 7 dagen.\nMatige trombocytopenie (Graad 3- aantal bloedplaatjes tussen 10 en 50 x 109/ l) werd in 29% van de patiënten in 14% van de kuren.\nTrombocyten-transfusie werd aan 10% van de patiënten in 4% van de kuren gegeven.\nMeldingen van significante complicaties geassocieerd met trombocytopenie, waaronder dodelijk verloop door bloedingen veroorzaakt door de tumor waren zeldzaam.\nAnemie: matige tot ernstige anemie trad op (Graad 3 en graad 4 - Hb < 8,0 g/ dl) bij 25% van de patiënten (12% van de kuren).\nMediane tijdsperiode waarna ernstige anemie begon, bedroeg 12 dagen, terwijl de duur hiervan 7 dagen bedroeg.\nIn 46% van de kuren met matig tot ernstige anemie, was de duur langer dan 7 dagen.\nTransfusie met rode bloedcellen werd gegeven aan 30% van de patiënten (13% van de kuren).\nErythropoietine werd toegediend aan 10% van de patiënten in 8% van de kuren.\nNiet-hematologisch Niet-hematologische bijwerkingen, die het meest werden gemeld uit alle gevallen, ongeacht oorzakelijk verband, waren misselijkheid (37%), diarree (29%), vermoeidheid (26%), braken (24%), alopecia (21%) en anorexia (18%).\nVoor ernstige gevallen (CTC graad 3/ 4) was de incidentie gerelateerd/ mogelijk gerelateerd aan de toediening van topotecan diarree 5% (zie rubriek 4.4), vermoeidheid 4%, braken 3%, misselijkheid 3% en anorexia 2%.\nDe totale incidentie van medicatie-gerelateerde diarree was 22%, waaronder 4% met graad 3 en 0,4% met graad 4.\nMedicatie-gerelateerde diarree kwam vaker voor bij patiënten van 65 jaar en ouder (28%) dan in patiënten jonger dan 65 jaar (19%).\nVolledig haaruitval gerelateerd / mogelijk gerelateerd aan toediening van topotecan werd waargenomen bij 9% van de patiënten en gedeeltelijk haaruitval gerelateerd/ mogelijk gerelateerd aan de toediening van topotecan werd waargenomen bij 11% van de patiënten.\nTherapeutische behandeling geassocieerd met niet-hematologische effecten betrof anti-emetische middelen, die aan 47% van de patiënten in 38% van de kuren werd voorgeschreven en diarreeremmers, die aan 30% van de patiënten in 24% van de kuren werd voorgeschreven.\nLoperamide werd toegediend aan 13% van de patiënten in 5% van de kuren.\nDe mediane tijdsperiode, waarna diarree graad 2 of ernstiger begon, was negen dagen.\n44 4.9 Overdosering\nEr is geen antidotum voor overdosering met topotecan bekend.\nDe primaire complicaties van overdosering zijn naar verwachting beenmergsuppressie en mucositis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: anti-neoplastische- en immunomodulerende middelen:\nATC-code:\nL01XX17.\nDe antitumorwerking van topotecan betreft de remming van topoisomerase-I, een enzym dat nauw betrokken is bij DNA-replicatie, omdat het de draaibelasting juist voor de bewegende replicatievork verlicht.\nTopotecan remt topoisomerase-I door het covalente complex van enzym en gespleten DNA, dat een tussenproduct is in het katalytisch mechanisme, te stabiliseren.\nHet gevolg op cellulair niveau betreft de inductie van breuken in de eiwitcoderende enkelvoudige strengen van het DNA.\nRecidiverend kleincellig longkanker In een fase III onderzoek werd orale topotecan plus Best Supportive Care (BSC) [n=71] vergeleken met BSC alleen [n=70] bij patiënten met een recidief na een eerstelijns therapie (mediane tijd tot progressie [TTP] vanaf eerstelijnstherapie 84 dagen voor orale topotecan + BSC, 90 dagen voor BSC) en voor wie behandeling met i.v. chemotherapie niet geschikt werd geacht.\nIn vergelijking met de groep met BSC alleen had de groep met oraal topotecan + BSC een statistisch significante verbetering in de totale overleving (log-rank p = 0,0104).\nHet ongecorrigeerde relatieve risico (hazardratio) voor de groep met oraal topotecan + BSC in relatie tot de groep met alleen BSC was 0,64 (95% BI:\n0,45, 0,90).\nDe mediane overleving voor patiënten die met topotecan + BSC werden behandeld was 25,9 weken (95% BI:\n18,3, 31,6) in vergelijking met 13,9 weken voor patiënten die alleen BSC kregen.\nDe spontane meldingen van symptomen door patiënten, met gebruik van een ongeblindeerd onderzoek, lieten een consistente trend zien betreffende het voordeel in symptomen voor oraal topotecan + BSC.\nEén fase II onderzoek (studie 065) en één fase III onderzoek (studie 396) werden uitgevoerd om de effectiviteit van oraal topotecan versus intraveneus topotecan te evalueren bij patiënten, die op dag 90 of later na voltooien van een voorafgaande behandeling met chemotherapie progressief werden (zie tabel 1).\nIn elk van deze onderzoeken werd in zelfrapportages van patiënten met behulp van ongeblindeerde symptoombeoordeling identieke symptoomverlichting bij patiënten met recidiverend gevoelig SCLC in verband gebracht met oraal en intraveneus topotecan.\n45 Tabel 1.\nSamenvatting van overleving, response rate en tijd tot progressie bij SCLC-patiënten behandeld met oraal Hycamtin of intraveneus Hycamtin\nStudie 065\nStudie 396\nOraal\nIntraveneus Oraal\nOraal Intraveneus Oraal\nIntraveneus\ntopotecan topotecan (n = 52) (n = 54)\ntopotecan (n = 153)\ntopotecan (n = 151)\nMediane overleving\n32,3 25,1\n33,0\n35,0\n(weken) (95% BI)\n(26,3, 40,9)\n(21,1, 33,0)\n(29,1, 42,4)\n(31,0, 37,1)\nRelatief risico (95% BI)\n0,88 (0,59, 1,31)\n0,88 (0,7, 1,11)\nMate van response (%)\n23,1\n14,8\n18,3\n21,9\n(95% BI) Verschil in mate van\n(11,6, 34,5)\n(5,3, 24,3)\n(12,2, 24,4)\n(15,3, 28,5)\nresponse (95% BI)\n8,3 (-6,6, 23,1)\n- 3,6 (-12,6, 5,5)\nMediane tijdsperiode tot progressie (weken)\n14,9\n13,1\n11,9\n14,6\n(95% BI)\n(8,3, 21,3)\n(11,6, 18,3)\n(9,7, 14,1)\n(13,3, 18,9)\nn\nRelatief risico (95% BI) = totaal aantal behandelde patiënten\n0,90 (0,60, 1,35)\n1,21 (0,96, 1,53)\nBI = Betrouwbaarheids interval\nKinderen Veiligheid en effectiviteit van oraal topotecan bij kinderen is niet vastgesteld.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe farmacokinetiek van topotecan na orale toediening van topotecan na doseringen van 1,2 tot 3,1 mg/ m2/ dag en 4 mg/ m2/ dag over een periode van vijf opeenvolgende dagen, is onderzocht.\nDe biobeschikbaarheid van orale topotecan (totaal en lacton) bij mensen is ongeveer 40%.\nDe plasma concentratie van totale topotecan (bijv. lacton en carboxylaatvorm) en topotecanlacton (actieve stof) hebben een piek na respectievelijk 2 en 1,5 uur en nemen bi-exponentieel af, met een gemiddelde halfwaardetijd van ongeveer drie tot zes uur.\nDe totale blootstelling (AUC) neemt ongeveer proportioneel toe met de dosis.\nEr is weinig tot geen accumulatie van topotecan met herhaalde dagelijkse doseringen en er is geen bewijs voor een verandering in de PK na herhaalde dosering.\nPreklinische onderzoeken geven aan dat de plasma-eiwitbinding laag is (35%) en de verdeling tussen bloedcellen en plasma is tamelijk homogeen.\nEen belangrijke route voor klaring van topotecan is door hydrolyse van de lactonring om een carboxylaat met geopende ring te vormen.\nBehalve hydrolyse wordt topotecan voornamelijk renaal geklaard, met een kleine component die gemetaboliseerd wordt tot het N-desmethyl metaboliet (SB- 209780) dat geïdentificeerd is in plasma, urine en feces.\nVan de toegediende orale dosis kon na vijf dagelijkse doseringen topotecan in het totaal 41-76% (gemiddeld 57%) topotecan gerelateerd materiaal worden teruggevonden.\nIn de urine werd ongeveer 20% uitgescheiden als totaal onveranderd topotecan en 2% als N-desmethyl topotecan.\nEliminatie via de feces van totaal onveranderd topotecan bedroeg 33%, terwijl fecale eliminatie van N-desmethyl topotecan 1,5% was.\nIn totaal was de bijdrage van de N-desmethyl metaboliet gemiddeld minder dan 6% (tussen 4-8%) van het totaal aan topotecan gerelateerd materiaal in urine en feces.\nO- glucuronides van zowel topotecan als N-desmethyl topotecan zijn geïdentificeerd in de urine.\nDe gemiddelde plasma-AUC-verhouding van metaboliet en oorspronkelijke stof was minder dan 10% voor zowel totaal topotecan als topotecanlacton.\n46 In-vitro, werden de humane P450 enzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/ 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A of CYP4A evenals de humane cytosolenzymen dihydropyrimidine of xanthine oxidase niet door topotecan geremd.\nNa gelijktijdige toediening van ABCB1(P-glycoproteïne) en ABCG2 (BCRP) remmer, 100 tot 1000 mg elacridar (GF120918) met oraal topotecan, nam de AUC0-â van topotecanlacton en totaal topotecan met ongeveer een factor 2,5 toe (zie rubriek 4.5).\nToediening van oraal cyclosporine A (15 mg/ kg), een remmer van zowel transporteiwitten ABCB1(P- pg) en ABCC1(MRP-1) als het metaboliserende enzym CYP3A4, binnen 4 uur na oraal topotecan, verhoogde de dosis genormaliseerde AUC0-24 van topotecanlacton en totaal topotecan ongeveer met respectievelijk een factor 2,0 en 2,5 (zie rubriek 4.5).\nDe grootte van de blootstelling was gelijk na een vetrijke maaltijd en in nuchtere toestand, terwijl de tmax, vertraagd was van 1,5 naar 3 uur (topotecanlacton) en van 3 naar 4 uur (totaal topotecan).\nDe farmacokinetiek van oraal topotecan is niet bestudeerd bij patiënten met een gestoorde nier- of leverfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.4).\nEen cross-onderzoeksanalyse bij 217 patiënten met solide tumoren in gevorderd stadium liet zien dat leeftijd en geslacht de farmacokinetiek van Hycamtin capsules niet klinisch significant beïnvloeden.\nEr zijn onvoldoende gegevens om een effect van ras op de farmacokinetiek van orale topotecan vast te stellen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAls gevolg van het werkingsmechanisme is topotecan in vitro genotoxisch voor zoogdiercellen (lymfoomcellen van de muis en menselijke lymfocyten) en in vivo voor beenmergcellen van de muis.\nTevens werd aangetoond dat topotecan embrofoetale letaliteit veroorzaakten bij toediening aan ratten en konijnen.\nIn voortplantingstoxiciteitsstudies met topotecan bij ratten was er geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid; echter, bij vrouwtjes werd super-ovulatie en een lichte toename van pre- implantatie verlies gezien.\nHet carcinogene potentieel van topotecan is niet onderzocht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nCapsule-inhoud:\nGehydrogeneerde plantaardige olie Glycerine monostearaat\nCapsule-omhulling:\nGelatine Titanium oxide (E171) Rood ijzeroxide (E172)\nAfsluitband:\nGelatine\n47 Zwarte Inkt:\nZwart ijzeroxide pigment (E172) Schellak Watervrij ethanol Propyleen glycol Isopropylalcohol Butanol Geconcentreerde ammonia oplossing Kaliumhydroxide\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet bekend.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2-8°C)\nBewaar de blisterverpakking in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nWitte polyvinylchloride/ polychloortrifluoroethyleen blisterverpakking gesloten met een aluminium/ polyethyleentereftalaat (PET)/ papier foliedeksel.\nDe blisters zijn verzegeld met een kindvriendelijk afpel-doordruk systeem.\nElk blisterverpakking bevat 10 capsules.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nHycamtin capsules mogen niet worden geopend of verpulverd.\nDe normale procedures voor juiste verwerking en afvoer van anti-kankergeneesmiddelen moeten in acht worden genomen, namelijk: â het personeel moet zijn opgeleid om het geneesmiddel te reconstitueren â zwanger personeel dient van het werken met dit geneesmiddel te worden uitgesloten â personeel dat met dit geneesmiddel werkt tijdens reconstitutie, dient beschermende kleding te dragen inclusief masker, bril en handschoenen â alle materialen die nodig zijn voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in een hoog risico, wegwerp afvalzak worden gebracht voor verbranding bij hoge temperaturen.\nVloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld â accidentele aanraking met de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water te worden behandeld\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n48 SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 96/ 027/ 007\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste goedkeuring:\n12-11-1996 Datum van laatste hernieuwing:\n12-11-2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\ndatum van laatste herziening:\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/\n49 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n50 A.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nGlaxoSmithKline Manufacturing S. p. A.\nStrada Provinciale Asolana 90 43056 San Polo di Torrile Parma Italië\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nGeneesmiddel uitsluitend op medisch voorschrift (U. R. )(Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantie-activiteiten De houder van de vergunning voor het in de handel brengen (MAH) zal er zorg voor dragen dat het systeem voor farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 05 gepresenteerd in Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, aanwezig is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.\nRisico Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen (MAH) verplicht zich tot het uitvoeren van de studies en aanvullende farmacovigilantie, zoals overeengekomen in versie 01 van het Risico Management Plan (RMP), gepresenteerd in Module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele daarop volgende updates van het RMP overeengekomen door de CHMP.\nConform de richtlijn van het CHMP inzake risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik zal het bijgewerkte Risico Management Plan worden ingeleverd tegelijk met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).\nDaarnaast moet een bijgewerkt RMP worden ingediend ⢠als er nieuwe informatie is ontvangen die invloed zou kunnen hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige risicominimalisatie-activiteiten ⢠binnen 60 dagen nadat belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) doelen\n51 zijn bereikt ⢠op verzoek van de EMEA\n52 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n53 A.\nETIKETTERING\n54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nOMDOOS Hycamtin 1 mg 1 injectieflacon 5 injectieflacons\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHYCAMTIN 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie topotecan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(EL(EN)\nElke injectieflacon bevat 1 mg topotecan met 10% overmaat\nNa reconstitutie volgens de instructies in de bijsluiter bevat de gereconstitueerde oplossing 1 mg topotecan per ml.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nwijnsteenzuur (E334), mannitol (E421), zoutzuur (E507), natriumhydroxide\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\npoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie 1 injectieflacon (5 injectieflacons)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor intraveneus gebruik.\nVóór gebruik reconstitueren.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n55 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nWAARSCHUWING: cytotoxische middelen, speciale gebruiksaanwijzing (zie Bijsluiter).\nAlle materialen voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in een hoog risico, wegwerp afvalzak worden gedaan voor verbranding bij hoge temperatuur.\nVloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 96/ 027/ 005 (1 injectieflacon) EU/ 1/ 96/ 027/ 004 (5 injectieflacons)\n13.\nPARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT\nLOT:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n56 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nINJECTIEFLACON Hycamtin 1 mg\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nHYCAMTIN 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie topotecan IV gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nLees de bijsluiter voor gebruik.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 mg topotecan met 10% overmaat\n6.\nOVERIGE\n57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nOMDOOS Hycamtin 4 mg 1 injectieflacon 5 injectieflacons\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHYCAMTIN 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie topotecan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDD(EL(EN\nElke injectieflacon bevat 1 mg topotecan met 10% overmaat\nNa reconstitutie volgens de instructies in de bijsluiter bevat de gereconstitueerde oplossing 1 mg topotecan per ml.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nwijnsteenzuur (E334), mannitol (E421), zoutzuur (E507), natriumhydroxide.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\npoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie 1 injectieflacon 5 injectieflacons\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor intraveneus gebruik.\nVóór gebruik reconstitueren.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n58 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nWAARSCHUWING: cytotoxische middelen, speciale gebruiksaanwijzing (zie Bijsluiter).\nAlle materialen voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in een hoog risico, wegwerp afvalzak worden gedaan voor verbranding bij hoge temperatuur.\nVloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 96/ 027/ 003 (1injectieflacon) EU/ 1/ 96/ 027/ 001(5 injecieflacons)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n59 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nInjectieflacon Hycamtin 4 mg\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nHYCAMTIN 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie topotecan IV gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nLees de bijsluiter voor gebruik.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n4 mg topotecan\n6.\nOVERIGE\n60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nOMDOOS Hycamtin 0,25 mg capsules\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHYCAMTIN 0,25 mg harde capsules topotecan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke capsule bevat 0,25 mg topotecan als topotecanhydrochloride.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nCapsules niet (open)breken of verpulveren\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n61 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2-8°C)\nBewaar de blisterverpakking in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nWAARSCHUWING: cytotoxische middelen, speciale gebruiksaanwijzing (zie bijsluiter).\nAlle materialen voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in een hoog risico, wegwerp afvalzak worden gedaan voor verbranding bij hoge temperatuur.\nVloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 96/ 027/ 006\n13.\nPARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT\nLOT:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nhycamtin 0,25 mg\n62 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING 0,25 mg\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHYCAMTIN 0,25 mg harde capsules topotecan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSmithKline Beecham plc\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n5.\nOVERIGE\n63 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nOMDOOS Hycamtin 1 mg capsules\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHYCAMTIN 1 mg harde capsules topotecan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDD(E)L(EN)\nElke capsule bevat topotecan hydrochloride overeenkomend met 1 mg topotecan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nCapsules niet (open)breken of verpulveren\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n64 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2-8°C)\nBewaar de blisterverpakking in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nWAARSCHUWING: cytotoxische middelen, speciale gebruiksaanwijzing (zie Bijsluiter).\nAlle materialen voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in een hoog risico, wegwerp afvalzak worden gedaan voor verbranding bij hoge temperatuur.\nVloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 96/ 027/ 007\n13.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nhycamtin 1 mg\n65 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKING Hycamtin 1 mg\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nHYCAMTIN 1 mg harde capsules topotecan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSmithKline Beecham plc\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n5.\nOVERIGE\n66 B.\nBIJSLUITER\n67 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHycamtin 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie topotecan (als topotecanhydrochloride)\nHycamtin 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie topotecan (als topotecanhydrochloride)\nLees de gehele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Hycamtin en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Hycamtin gebruikt 3.\nHoe wordt Hycamtin gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Hycamtin 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS HYCAMTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHycamtin helpt met het vernietigen van tumoren.\nHet wordt in het ziekenhuis door een arts of verpleegkundige toegediend als infuus in een ader.\nHycamtin wordt gebruikt voor de behandeling van: ⢠eierstoktumoren of kleincellige longkanker, die is teruggekomen na chemotherapie ⢠baarmoederhalskanker in een gevorderd stadium als een operatie of als radiotherapiebehandeling niet mogelijk is.\nBij de behandeling van baarmoederhalskanker wordt Hycamtin gecombineerd met een ander middel, genaamd cisplatine Uw arts zal samen met u bepalen of een Hycamtin therapie beter is, dan verdergaan met uw in eerste instantie voorgeschreven chemotherapie.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U HYCAMTIN AGEBRUIKT\nGebruik Hycamtin niet: ⢠als u overgevoelig (allergisch) bent voor topotecan of voor een van de andere bestanddelen van Hycamtin ⢠als u borstvoeding geeft ⢠als uw bloedcelwaarden te laag zijn.\nUw arts zal u dit vertellen, gebaseerd op de resultaten van uw laatste bloedtest â Vertel uw arts als een van deze situaties op u van toepassing is.\nWees extra voorzichtig met Hycamtin Uw arts moet, voordat dit geneesmiddel aan u wordt gegeven, weten: ⢠als u nier- of leverproblemen hebt.\nUw dosis Hycamtin moet mogelijk worden aangepast ⢠als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden\n68 ⢠als u van plan bent vader van een kind te worden Hycamtin kan een baby, die verwekt is voor, gedurende of na behandeling, schaden.\nGebruik een effectieve anticonceptiemethode.\nVraag uw arts om advies.\nâ Vertel uw arts als een van deze situaties op u van toepassing is.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of deze kort geleden heeft gebruikt.\nHieronder vallen ook kruidenmiddelen of geneesmiddelen die u zonder recept hebt gekocht.\nDenk eraan uw arts te informeren als u andere geneesmiddelen gaat gebruiken terwijl u Hycamtin gebruikt.\nGebruik van Hycamtin met voedsel en drank Er is geen interactie bekend tussen Hycamtin en alcohol.\nU dient echter bij uw arts na te gaan of het nuttigen van alcohol voor u verstandig is.\nZwangerschap en borstvoeding Hycamtin dient niet aan zwangere vrouwen gegeven te worden.\nHycamtin kan een baby die verwekt is voor, gedurende of na behandeling schaden.\nU dient een geschikte anticonceptie- methode te gebruiken.\nVraag uw arts om advies.\nProbeer niet zwanger te worden/ vader van een kind te worden, totdat uw arts u heeft geadviseerd dat u dit veilig kunt doen.\nMannelijke patiënten, die vader van een kind wensen te worden, wordt aangeraden hun arts om advies te vragen bij gezinsplanning of behandeling.\nIndien zwangerschap optreedt gedurende de behandeling, vertel dit dan direct uw arts.\nGeef geen borstvoeding als u met Hycamtin behandeld wordt.\nStart pas opnieuw met borstvoeding als de arts u zegt dat het veilig is dit te doen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nHycamtin kan u een vermoeid gevoel geven.\nAls u zich moe of zwak voelt, rijd dan niet en gebruik geen machines.\n3.\nHOE WORDT HYCAMTIN GEBRUIKT\nDe dosis Hycamtin die u krijgt toegediend, is berekend door uw arts, gebaseerd op: ⢠de grootte van uw lichaam (oppervlakte gemeten in vierkante meters) ⢠de resultaten van bloedonderzoeken, die worden uitgevoerd voor de behandeling ⢠de ziekte die wordt behandeld\nDe gebruikelijke dosering ⢠voor eierstokkanker en kleincellige longkanker:\n1,5 mg/ vierkante meter lichaamsoppervlakte per dag ⢠voor baarmoederhalskanker:\n0,75 mg/ vierkante meter lichaamsoppervlakte per dag.\nBij de behandeling van baarmoederhalskanker wordt Hycamtin gecombineerd met een ander geneesmiddel, genaamd cisplatine.\nUw arts zal u adviseren over de juiste dosering cisplatine.\nHoe wordt Hycamtin toegediend Een arts of verpleegkundige zal u de juiste dosering Hycamtin geven als een infuus.\nHet infuus wordt normaal gesproken via een ader in uw arm toegediend gedurende 30 minuten.\n69 ⢠Voor eierstokkanker en kleincellige longkanker krijgt u elke dag gedurende 5 dagen een behandeling. ⢠Voor baarmoederhalskanker krijgt u eenmaal per dag gedurende 3 dagen een behandeling.\nDit patroon van behandelingen zal normaal gesproken elke drie weken worden herhaald, voor elk type kanker.\nDe behandeling kan variëren op basis van de resultaten van uw regelmatige bloedonderzoeken.\nStoppen van de behandeling Uw arts zal beslissen wanneer de behandeling wordt gestopt.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Hycamtin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt, die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\nErnstige bijwerkingen: vertel het uw arts Deze zeer vaak voorkomende bijwerkingen kunnen bij meer dan 1 op de 10 personen optreden bij behandeling met Hycamtin ⢠Tekenen van infectie:\nHycamtin reduceert het aantal witte bloedcellen en verlaagt uw weerstand tegen infecties.\nDit kan zelfs levensbedreigend zijn.\nTekenen zijn onder meer: â koorts â ernstige verslechtering van de algehele conditie â lokale symptomen zoals een zere keel of urinewegproblemen (bijvoorbeeld een branderig gevoel bij het plassen, wat een urineweginfectie kan zijn) ⢠Incidentele ernstige maagpijn, koorts en diarree (zelden met bloed) kunnen tekenen zijn van darmontsteking (colitis)\nDeze zeldzame bijwerking kan bij minder dan 1 op de 1.000 personen optreden bij behandeling met Hycamtin ⢠Longontsteking (interstitiële longziekte):\nU loopt het meeste risico als u een longziekte heeft, als uw longen zijn bestraald of als u eerder geneesmiddelen heeft gebruikt die de longen hebben beschadigd.\nTekenen zijn onder meer: â moeite met ademhalen â hoesten â koorts â Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u deze symptomen heeft, aangezien opname in een ziekenhuis nodig kan zijn.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen Deze kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 personen die met Hycamtin behandeld worden. ⢠algeheel gevoel van zwakte en vermoeidheid (tijdelijke bloedarmoede).\nIn sommige gevallen kunt u een bloedtransfusie nodig hebben ⢠verhoogde mate van blauwe plekken of bloedingen, veroorzaakt door een afname in het aantal stollende cellen in het bloed.\nDit kan leiden tot ernstige bloedingen na relatief klein letsel zoals een klein sneetje.\nIn zeldzame gevallen kan dit zelfs leiden tot ernstiger bloedingen (hemorragie).\nPraat met uw arts voor advies over hoe u het risico op bloedingen kunt minimaliseren ⢠gewichtsvermindering en verminderde eetlust (anorexia); vermoeidheid; zwakte; een onwel gevoel ⢠misselijkheid (misselijk zijn); overgeven (braken); diarree; maagpijn; obstipatie ⢠ontstekingen en zweren in de mond, tong of tandvlees\n70 ⢠hoge lichaamstemperatuur (koorts) ⢠haarverlies\nVaak voorkomende bijwerkingen Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 personen die met Hycamtin behandeld worden. ⢠allergische of overgevoeligheidsreacties (waaronder uitslag) ⢠geelverkleuring van de huid ⢠jeuk ⢠spierpijn\nBijwerkingen die zelden voorkomen Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 personen die met Hycamtin behandeld worden. ⢠ernstige allergische of anafylactische reacties ⢠zwelling veroorzaakt door ophoping van vloeistof (angio-oedeem) ⢠milde pijn en ontsteking op de injectieplaats ⢠jeukende uitslag (bulten)\nAls u wordt behandeld voor baarmoederhalskanker kunt u extra bijwerkingen krijgen van cisplatine, het geneesmiddel dat u krijgt naast Hycamtin Die bijwerkingen worden beschreven in de cisplatine bijsluiter.\nAls u een bijwerking krijgt â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig of storend wordt of als er een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U HYCAMTIN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Hycamtin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking om het tegen licht te beschermen.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Hycamtin\n- Het werkzame bestanddeel is topotecanhydrochloride.\nElke injectieflacon bevat 1 mg of\n4 mg topotecanhydrochloride overeenkomend met 1 mg of 4 mg topotecan.\n- De overige bestanddelen zijn: wijnsteenzuur (E334), mannitol (E421), zoutzuur (E507),\nnatriumhydroxide\nHoe ziet Hycamtin eruit en wat zit er in de verpakking\nHycamtin is een poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\nHet is verkrijgbaar in verpakkingen van 1 of 5 injectieflacons; elke injectieflacon bevat 1 mg of 4 mg topotecan.\nHet poeder dient eerst te worden opgelost en dan te worden verdund voor toediening.\nNa oplossen volgens de gebruiksaanwijzing in deze bijsluiter bevat de oplossing 1 mg topotecan per ml.\n71 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.\nFabrikant:\nGlaxoSmithKline Manufacturing S. p. A., Strada Provinciale Asolana 90, 43056 San Polo di Torrile, Parma, Italië.\n72 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.\nTél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11\nLuxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.\nBelgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Teл.: + 359 2 953 10 34\nMagyarország GlaxoSmithKline Kft.\nTel.: + 36 1 225 5300\nÄ eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.\nTel: + 420 222 001 111 gsk. czmail@gsk. com\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk\nNederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk. com\nDeutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.\nKG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt. info@gsk. com\nNorge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no\nEesti GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk. com\nÃsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at. info@gsk. com\nÎλλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E.\nΤηλ: + 30 210 68 82 100\nPolska GSK Commercial Sp. z.\nTel.: + 48 (0)22 576 9000\nEspaña GlaxoSmithKline, S. A.\nTel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com\nPortugal Beecham Portuguesa, Produtos Farmacêuticos e QuÃmicos, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com\nFrance Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk. com\nRomânia GlaxoSmithKline (GSK) S. R. L.\nTel: + 4021 3028 208\nIreland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000\nSlovenija GlaxoSmithKline d. o. o.\nTel: + 386 (0)1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com\n73 Ãsland GlaxoSmithKline ehf.\nSimi: + 354 530 3700\nSlovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.\nTel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia. sk@gsk. com\nItalia GlaxoSmithKline S. p. A.\nTel: + 39 (0)45 9218 111\nSuomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com\nÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01\nSverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info. produkt@gsk. com\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk. com\nUnited Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: +44 (0) 800 221441 customercontactuk@gsk. com\nLietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/.\n74 Informatie alleen voor de arts en verplegend personeel\nInstructies over reconstitutie, bewaren en verwijdering van Hycamtin\nReconstitutie Hycamtin 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet worden gereconstitueerd met 1,1 ml water voor injecties om1 mg topotecan per ml te verkrijgen (injectieflacon bevat 10% overmaat).\nHycamtin 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet worden gereconstitueerd met 4 ml water voor injecties om 1 mg topotecan per ml te verkrijgen.\nVerdere verdunning is vereist.\nHet benodigde volume van de gereconstitueerde oplossing moet worden verdund met ofwel 0,9% g/ v natriumchloride oplossing voor infusie of 5% g/ v glucose oplossing voor infusie tot een uiteindelijke concentratie van tussen 25 en 50 microgram/ ml.\nBewaren van de bereide oplossing Het product dient het onmiddellijk te worden gebruikt nadat het is bereid voor infusie.\nIndien reconstitutie onder strikt aseptische condities wordt uitgevoerd, dient Hycamtin infusie voltooid te worden binnen 12 uur bij kamertemperatuur (of 24 uur tijdens opslag bij 2-8°C).\nVerwerking en verwijdering De normale procedures voor juiste verwerking en afvoer van antitumorgeneesmiddelen moeten in acht worden genomen: ⢠het personeel moet zijn opgeleid om het geneesmiddel te reconstitueren ⢠zwanger personeel dient van het werken met dit geneesmiddel te worden uitgesloten ⢠personeel, dat met dit geneesmiddel werkt tijdens reconstitutie, dient beschermende kleding te dragen inclusief masker, bril en handschoenen ⢠alle materialen die nodig zijn voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen moeten in een hoge risico, wegwerp afvalzak worden gebracht voor verbranding bij hoge temperaturen ⢠vloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld ⢠onvoorziene aanraking met de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water te worden behandeld\n75 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nHycamtin 0,25 mg harde capsules voor oraal gebruik topotecan (als topotecanhydrochloride)\nHycamtin 1 mg harde capsules voor oraal gebruik topotecan (als topotecanhydrochloride)\nLees de gehele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Hycamtin en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Hycamtin capsules gebruikt 3.\nHoe worden Hycamtin capsules gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Hycamtin capsules 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS HYCAMTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nHycamtin helpt met het vernietigen van tumoren.\nHycamtin capsules worden gebruikt voor de behandeling van â kleincellige longkanker, die is teruggekomen na chemotherapie\nUw arts zal samen met u bepalen of een Hycamtin therapie beter is dan verdergaan met uw in eerste instantie voorgeschreven chemotherapie.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U HYCAMTIN CAPSULES INNEEMT\nNeem Hycamtin capsules niet in: â als u allergisch (overgevoelig) bent voor topotecan of voor een van de andere bestanddelen van Hycamtin â als u borstvoeding geeft â als uw bloedcelwaarden te laag zijn.\nUw arts zal u dit vertellen, gebaseerd op de resultaten van uw laatste bloedonderzoek â Vertel uw arts als een van deze situaties op u van toepassing is\nWees extra voorzichtig met Hycamtin capsules:\nUw arts moet, voordat dit geneesmiddel aan u wordt gegeven, weten: â als u nier- of leverproblemen hebt.\nUw dosis Hycamtin moet mogelijk worden aangepast â als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden â als u van plan bent vader van een kind te worden Hycamtin kan een baby, die verwekt is voor, gedurende of na behandeling, schaden.\nGebruik een effectieve anticonceptiemethode.\nVraag uw arts om advies. â Vertel uw arts als een van deze situaties op u van toepassing is.\n76 Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of deze kort geleden heeft gebruikt.\nHieronder vallen ook kruidenmiddelen of geneesmiddelen die u zonder recept hebt gekocht.\nEr is een grotere dan normale kans dat u bijwerkingen krijgt als u ook behandeld wordt met cyclosporine A.\nU zult vaker worden gecontroleerd terwijl u deze twee geneesmiddelen neemt.\nDenk eraan uw arts te informeren als u andere geneesmiddelen gaat gebruiken terwijl u Hycamtin gebruikt.\nGebruik van Hycamtin capsules met voedsel en drank Er is geen interactie bekend tussen Hycamtin en alcohol.\nU dient echter bij uw arts na te gaan of het nuttigen van alcohol voor u verstandig is.\nHycamtin capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.\nDe capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt zonder erop te kauwen, zonder te verpulveren of open te breken.\nZwangerschap en borstvoeding Hycamtin capsules dienen niet aan zwangere vrouwen gegeven te worden.\nHycamtin kan een baby, die verwekt is vóór, gedurende of na behandeling, schaden.\nU dient een geschikte anticonceptiemethode te gebruiken.\nVraag uw arts om advies.\nProbeer niet zwanger te worden/ vader van een kind te worden totdat uw arts u heeft geadviseerd dat u dit veilig kan doen.\nMannelijke patiënten die vader van een kind wensen te worden, wordt aangeraden met hun arts te praten over advies of behandeling aangaande gezinsplanning.\nIndien zwangerschap optreedt gedurende de behandeling, vertel dit dan direct uw arts.\nGeef geen borstvoeding als u met Hycamtin capsules behandeld wordt.\nStart pas opnieuw met borstvoeding als de arts u zegt dat het veilig is dit te doen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nHycamtin kan u een vermoeid gevoel geven.\nAls u zich moe of zwak voelt, rijd dan niet en gebruik geen machines.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Hycamtin Dit geneesmiddel bevat een zeer kleine hoeveelheid ethanol (alcohol).\n3.\nHOE WORDEN HYCAMTIN CAPSULES GEBRUIKT\nGebruik Hycamtin capsules precies, zoals uw arts u heeft verteld.\nAls u het niet zeker weet, vraag het dan aan uw arts of apotheker.\nDe dosering (en het aantal capsules) Hycamtin die u krijgt voorgeschreven, is door uw arts berekend op basis van: ⢠de grootte van uw lichaam (oppervlakte gemeten in vierkante meters) ⢠de resultaten van bloedonderzoeken die worden uitgevoerd vóór de behandeling ⢠de ziekte die wordt behandeld\nHet voorgeschreven aantal capsules moet in zijn geheel worden doorgeslikt, eenmaal per dag, gedurende vijf achtereenvolgende dagen.\nHycamtin capsules mogen niet worden geopend of verpulverd.\nAls er een gaatje in de capsules zit of als ze lekken, moet u onmiddellijk grondig uw handen wassen met water en zeep.\nAls u Hycamtin in uw ogen krijgt, was ze dan onmiddellijk met zacht stromend water gedurende ten minste 15\n77 minuten.\nRaadpleeg uw arts/ zorgverlener als u het in uw ogen heeft gekregen of als uw huid ermee in aanraking is gekomen.\nUitpakken van een capsule Deze capsules worden geleverd in een speciale verpakking zodat kinderen ze niet kunnen uitpakken.\n1.\nScheur een capsuleverpakking af: scheur langs de stippellijn om één verpakking van de strip los te maken.\n2.\nTrek de achterlaag er af: begin bij de gekleurde hoek en til deze op en trek de achterlaag van de verpakking af.\n3.\nDuw de capsule er uit: duw voorzichtig een punt van de capsule door de folielaag.\nAls u meer Hycamtin capsules heeft genomen dan u zou mogen Vertel het onmiddellijk uw arts of apotheker en vraag om advies als u teveel capsules heeft genomen of als een kind per ongeluk het medicijn heeft ingenomen.\n78 Als u bent vergeten om Hycamtin capsules in te nemen Neem geen dubbele dosering om de gemiste dosis in te halen.\nNeem de volgende dosis in op de geplande tijd.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Hycamtin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nErnstige bijwerkingen: vertel het uw arts Deze kunnen bij meer dan 1 op de 10 personen optreden die met Hycamtin behandeld worden. ⢠Tekenen van infectie.\nHycamtin reduceert het aantal witte bloedlichaampjes en verlaagt uw weerstand tegen infecties.\nDit kan zelfs levensbedreigend zijn.\nTekenen zijn onder meer: â koorts â ernstige verslechtering van uw algemene conditie â lokale symptomen zoals keelpijn, urinewegproblemen (bijvoorbeeld een branderig gevoel tijdens het plassen, dat een urineweg infectie kan zijn) ⢠Diarree.\nDit kan ernstig zijn.\nAls u meer dan drie maal per dag diarree heeft, neem onmiddellijk contact op met uw arts ⢠Incidentele ernstige maagpijn, koorts en diarree (zelden met bloed) kunnen tekenen zijn van darmontsteking (colitis).\nDeze zeldzame bijwerking kan bij minder dan 1 op de 1.000 personen optreden die met Hycamtin behandeld zijn. ⢠Longontsteking (interstitiële longziekte):\nU loopt het meeste risico als u een longziekte heeft, als uw longen zijn bestraald of als u eerder geneesmiddelen heeft gebruikt die de longen hebben beschadigd.\nTekenen omvatten:\n- - -\nmoeite met ademhalen hoesten koorts\nâ Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u deze symptomen heeft, aangezien opname in een ziekenhuis nodig kan zijn.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen Deze kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 personen die met Hycamtin behandeld worden. ⢠algeheel gevoel van zwakte en vermoeidheid (tijdelijke bloedarmoede).\nIn sommige gevallen kunt u een bloedtransfusie nodig hebben ⢠verhoogde mate van blauwe plekken of bloedingen, veroorzaakt door een afname in het aantal stollende cellen in het bloed.\nDit kan leiden tot ernstige bloedingen na relatief klein letsel zoals een klein sneetje.\nIn zeldzame gevallen kan dit zelfs leiden tot ernstiger bloedingen (hemorragie).\nPraat met uw arts voor advies over hoe u het risico op bloedingen kunt minimaliseren ⢠gewichtsvermindering en verminderde eetlust (anorexia); vermoeidheid; zwakte; een onwel gevoel ⢠misselijkheid (misselijk zijn); overgeven (braken); maagpijn; obstipatie ⢠ontstekingen en zweren in de mond, tong of tandvlees ⢠hoge lichaamstemperatuur (koorts) ⢠haarverlies\nVaak voorkomende bijwerkingen Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 personen die met Hycamtin behandeld worden. ⢠allergische of overgevoeligheidsreacties (waaronder uitslag). ⢠geelverkleuring van de huid. ⢠jeuk\n79 ⢠spierpijn.\nBijwerkingen die zelden voorkomen Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 personen die met Hycamtin behandeld worden. ⢠ernstige allergische of anafylactische reacties ⢠zwelling veroorzaakt door ophoping van vloeistof (angio-oedeem) ⢠jeukende uitslag (bulten)\nAls u een bijwerking krijgt â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig of storend wordt of als er een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U HYCAMTIN CAPSULES\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Hycamtin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.\nBewaar de blisterverpakking in de buitenverpakking om het tegen licht te beschermen.\nBewaar Hycamtin capsules in de koelkast (2-8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nGeneesmiddelen moeten niet met het afvalwater of het huishoudelijk afval wordt weggegooid.\nVraag uw apotheker hoe geneesmiddelen die niet meer nodig zijn moeten worden weggegooid.\nDeze maatregelen zullen helpen om het milieu te beschermen.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevatten Hycamtin capsules\n⢠Het werkzame bestanddeel is topotecan.\nElke capsule bevat topotecanhydrochloride dat overeenkomt met 0,25 mg of 1 mg topotecan ⢠De andere bestanddelen zijn: gehydrogeneerde plantaardige olie, glycerinemonostearaat, gelatine, titanium oxide (E171), en alleen voor de 1 mg capsules: rood ijzeroxide (E172) Capsules zijn bedrukt met zwarte inkt, met zwart ijzeroxide pigment (E172), schellak, watervrij ethanol, propyleenglycol, isopropylalcohol, butanol, geconcentreerde ammoniaoplossing, kaliumhydroxide\n80 Hoe ziet Hycamtin eruit en wat zit er in de verpakking\nHycamtin 0,25 mg capsules zijn wit tot geelachtig wit en bedrukt met â HYCAMTINâ en â 0,25 mgâ\nHycamtin 1 mg capsules zijn roze en bedrukt met â HYCAMTINâ en â 1 mgâ\nHycamtin is verkrijgbaar in verpakkingen met 10 capsules.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nSmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.\nFabrikant:\nGlaxoSmithKline Manufacturing S. p. A., Strada Provinciale Asolana 90, 43056 San Polo di Torrile, Parma, Italië.\n81 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.\nTél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11\nLuxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.\nBelgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Teл.: + 359 2 953 10 34\nMagyarország GlaxoSmithKline Kft.\nTel.: + 36 1 225 5300\nÄ eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.\nTel: + 420 222 001 111 gsk. czmail@gsk. com\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk\nNederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk. com\nDeutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.\nKG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt. info@gsk. com\nNorge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no\nEesti GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk. com\nÃsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at. info@gsk. com\nÎλλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E.\nΤηλ: + 30 210 68 82 100\nPolska GSK Commercial Sp. z. Tel.: + 48 (0)22 576 9000\nEspaña GlaxoSmithKline, S. A.\nTel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com\nPortugal Beecham Portuguesa, Produtos Farmacêuticos e QuÃmicos, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com\nFrance Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk. com\nRomânia GlaxoSmithKline (GSK) S. R. L.\nTel: + 4021 3028 208\nIreland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000\nSlovenija GlaxoSmithKline d. o. o.\nTel: + 386 (0)1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com\n82 Ãsland GlaxoSmithKline ehf.\nSimi: + 354 530 3700\nSlovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.\nTel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia. sk@gsk. com\nItalia GlaxoSmithKline S. p. A.\nTel: + 39 (0)45 9218 111\nSuomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com\nÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01\nSverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info. produkt@gsk. com\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk. com\nUnited Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: +44 (0) 800 22144 customercontactuk@gsk. com\nLietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/\n83\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Hycamtin"}}},{"rowIdx":176,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/1050\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nICANDRA1\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Icandra?\nIcandra is een geneesmiddel dat de twee werkzame stoffen vildagliptine en metforminehydrochloride bevat.\nHet is verkrijgbaar in ovaalvormige tabletten (lichtgeel:\n50 mg vildagliptine en 850 mg metforminehydrochloride; donkergeel:\n50 mg vildagliptine en 1 000 mg metforminehydrochloride).\nDit geneesmiddel is hetzelfde als het reeds in de Europese Unie (EU) toegelaten Eucreas.\nDe firma die Eucreas vervaardigt, heeft ermee ingestemd dat haar wetenschappelijke informatie voor Icandra wordt gebruikt.\nWanneer wordt Icandra voorgeschreven?\nIcandra wordt voorgeschreven aan patiënten met type 2-diabetes (ook wel niet-insulineafhankelijke diabetes genoemd).\nHet wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten bij wie de ziekte onvoldoende kan worden gereguleerd met de maximaal verdraagbare dosis metformine alleen (monotherapie) of die de combinatie vildagliptine en metformine in afzonderlijke tabletten gebruiken.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Icandra gebruikt?\nDe aanbevolen dosis Icandra is tweemaal daags een tablet, met een tablet in de morgen en een â s avonds.\nDe keuze met welke dosis gestart moet worden is afhankelijk van de dosis metformine die de patiënt op het desbetreffende moment gebruikt; de aanbevolen dosis is echter 50 mg vildagliptine en 1000 mg metformine tweemaal daags.\nPatiënten die reeds vildagliptine en metformine gebruiken moeten bij overschakeling op Icandra dit middel in dezelfde hoeveelheid van ieder werkzaam bestanddeel innemen.\nDoses van meer dan 100 mg vildagliptine worden niet aangeraden.\nDoor Icandra bij of net na het eten in te nemen kunnen door metformine veroorzaakte maagproblemen afnemen.\nIcandra mag niet worden gebruikt bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis of die leverstoornissen hebben.\nBij oudere patiënten die Icandra gebruiken moet de nierfunctie regelmatig gecontroleerd worden.\nIcandra wordt niet aanbevolen bij patiënten ouder dan 75 jaar.\n1 Voorheen Vildagliptine/Metforminehydrochloride Novartis.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 14 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2009.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nHoe werkt Icandra?\nType 2-diabetes is een aandoening waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om de bloedglucosespiegel (het gehalte aan bloedsuiker) op het juiste niveau te houden, of indien het lichaam niet in staat is insuline doeltreffend te gebruiken.\nIcandra bevat twee werkzame bestanddelen die elk op een verschillende manier werken.\nVildagliptine, een dipeptidylpeptidase-4-remmer (DPP-4- remmer), blokkeert de afbraak van incretinehormonen in het lichaam.\nDeze hormonen komen na een maaltijd vrij en zetten de alvleesklier aan tot de aanmaak van insuline.\nDoordat vildagliptine de incretineconcentraties in het bloed verhoogt, stimuleert het de alvleesklier om meer insuline te produceren wanneer de bloedglucosespiegels hoog zijn.\nVildagliptine werkt niet wanneer het bloedglucosegehalte laag is.\nVildagliptine verlaagt ook de hoeveelheid door de lever aangemaakte glucose, doordat het de insulineconcentraties verhoogt en de spiegels van het hormoon glucagon verlaagt.\nMetformine werkt voornamelijk door de productie van glucose te remmen en de opname ervan in de darm te verminderen.\nDoor de werking van beide werkzame bestanddelen wordt het bloedglucosegehalte verlaagd, waardoor type 2-diabetes beter kan worden gestabiliseerd.\nHoe is Icandra onderzocht?\nVildagliptine als monotherapie werd in de Europese Unie (EU) in september 2007 onder de naam Galvus als geneesmiddel toegelaten en metformine is sinds 1959 in de EU in de handel.\nVildagliptine kan samen met metformine worden voorgeschreven aan patiënten met type 2-diabetes wier bloedglucosegehalte onvoldoende kan worden gereguleerd met metformine alleen.\nDe studies van Galvus als aanvulling op metformine zijn gebruikt om de toepassing van Icandra voor dezelfde indicatie te onderbouwen.\nIn de studies werden de waarden van een stof in het bloed, geglycosileerde hemoglobine (HbA1c) bepaald, hetgeen een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedglucosegehalte.\nDe aanvrager presenteerde eveneens de resultaten van twee studies waaruit bleek dat de werkzame bestanddelen in de twee sterktes van Icandra op dezelfde wijze door het lichaam werden opgenomen als de afzonderlijke tabletten.\nWelke voordelen bleek Icandra tijdens de studies te hebben?\nVildagliptine, in combinatie met metformine, verlaagt het HbA1c-gehalte beter dan placebo (een schijnbehandeling).\nWanneer patiënten vildagliptine toevoegden daalde het HbA1c-gehalte met 0,88% na 24 weken, bij een aanvangsniveau van 8,38%.\nTer vergelijking: patiënten die een placebo toevoegden vertoonden kleinere veranderingen in HbA1c-gehalte, namelijk een stijging van 0,23% bij een aanvangsniveau van 8,3%.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Icandra in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Icandra (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn misselijkheid, braken en diarree, buikpijn en verminderde eetlust.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Icandra.\nIcandra mag niet worden gebruikt door patiënten die overgevoelig (allergisch) zijn voor vildagliptine, metformine of een van de andere bestanddelen.\nHet middel mag ook niet worden gebruikt in het geval van diabetische ketoacidose (hoge keton- en zuurspiegels in het bloed), diabetisch precoma, nier- of leverproblemen, aandoeningen waarbij de nieren betrokken zijn, of een ziekte als gevolg waarvan de zuurstoftoevoer naar weefsel afneemt, zoals hart- of longfalen of een recente hartaanval.\nHet middel mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met alcoholvergiftiging (overmatig alcoholgebruik) of bij alcoholisme, noch door vrouwen die borstvoeding geven.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.\nWaarom is Icandra goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat vildagliptine, in combinatie met metformine het bloedglucosegehalte verlaagt en dat de combinatie van de twee werkzame bestanddelen in één tablet patiënten kan helpen zich beter aan het behandelschema te houden.\nHet Comité heeft daarom besloten dat de voordelen van Icandra groter zijn dan de nadelen ervan voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 bij wie de bloedglucosespiegel onvoldoende kan worden gereguleerd door middel van een behandeling met de maximaal verdraagbare doses orale metformine alleen of die al behandeld worden met de combinatie\n2/3 vildagliptine en metformine, als afzonderlijke tabletten.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Icandra.\nOverige informatie over Icandra:\nDe Europese Commissie heeft de firma Novartis Europharm Limited op 1 december 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Vildagliptine/Metforminehydrochloride Novartis verleend.\nOp 6 februari 2009 werd de naam van het geneesmiddel veranderd in Icandra.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Icandra.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings- grootte\nEU/1/08/484/001 EU/1/08/484/002 EU/1/08/484/003 EU/1/08/484/004 EU/1/08/484/005 EU/1/08/484/006 EU/1/08/484/007 EU/1/08/484/008 EU/1/08/484/009 EU/1/08/484/010 EU/1/08/484/011 EU/1/08/484/012 EU/1/08/484/013 EU/1/08/484/014 EU/1/08/484/015 EU/1/08/484/016 EU/1/08/484/017 EU/1/08/484/018\nIcandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra\n50 mg / 850 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 1000 mg 50 mg / 1000 mg 50 mg / 1000 mg 50 mg / 1000 mg 50 mg / 1000 mg 50 mg / 1000 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 1000 mg 50 mg / 1000 mg 50 mg / 1000 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nBlisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al)\n10 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 120 tabletten 180 tabletten 360 tabletten 10 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 120 tabletten 180 tabletten 360 tabletten 120 (2x60) tabletten 180 (3x60) tabletten 360 (6x60) tabletten 120 (2x60) tabletten 180 (3x60) tabletten 360 (6x60) tabletten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIcandra 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg metforminehydrochloride (dit komt overeen met 660 mg metformine).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nGele, ovale filmomhulde tablet met schuine rand, met de inscriptie â NVRâ aan de ene zijde en â SEHâ aan de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nIcandra is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met type 2-diabetes mellitus bij wie onvoldoende glykemische controle wordt verkregen met oraal metformine alleen met de maximaal verdraagbare dosis of die al behandeld worden met de combinatie vildagliptine en metformine als afzonderlijke tabletten.\n4.2 Dosis en wijze van toediening\nVolwassenen Afhankelijk van de huidige dosis metformine die de patiënt neemt, kan het gebruik van Icandra gestart worden met de tabletsterkte 50 mg/850 mg of 50 mg/1000 mg tweemaal daags, één tablet â s ochtends en de andere â s avonds.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 100 mg vildagliptine plus 2000 mg metforminehydrochloride.\nPatiënten die vildagliptine en metformine in afzonderlijke tabletten gebruiken, kunnen worden overgeschakeld op Icandra met daarin dezelfde doses van beide componenten.\nHogere doses dan 100 mg vildagliptine worden niet aanbevolen.\nEr is geen klinische ervaring opgedaan met vildagliptine en metformine als drievoudige combinatie met andere antidiabetische geneesmiddelen.\nInname van Icandra tijdens of onmiddellijk na de maaltijd kan de gastrointestinale symptomen geassocieerd met metformine verminderen (zie rubriek 5.2).\nAanvullende informatie voor speciale populaties Nierfunctiestoornis Icandra mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring < 60 ml/min (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).\n2 Leverfunctiestoornis Icandra mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis, waaronder patiënten met een alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) > 3x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) voorafgaand aan de behandeling (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.8).\nOuderen (⥠65 jaar) Aangezien metformine via de nieren wordt uitgescheiden en bij ouderen de nierfunctie vaak verzwakt is, wordt aangeraden bij ouderen die Icandra innemen de nierfunctie regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).\nIcandra is niet onderzocht voor het gebruik bij patiënten ouder dan 75 jaar.\nHet gebruik van Icandra bij deze populatie wordt daarom niet aanbevolen.\nKinderen (< 18 jaar) Icandra wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nâ Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen â Diabetische ketoacidose of precoma diabeticum â Nierfalen of nierfunctiestoornissen, gedefinieerd als een creatinineklaring < 60 ml/min (zie rubriek 4.4) â Acute aandoeningen die de nierfunctie kunnen aantasten, bijvoorbeeld:\nâ â â â\ndehydratie, ernstige infecties, shock, intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4).\nâ\nAcute â â â\nof chronische ziekten die weefselhypoxie kunnen veroorzaken, bijvoorbeeld: hartfalen of respiratoir falen, recent myocardinfarct, shock.\nâ Leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8) â Acute alcoholvergiftiging, alcoholisme â Borstvoeding (zie rubriek 4.6)\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAlgemeen Icandra is geen vervanger van insuline bij insulineafhankelijke patiënten en mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes.\nMelkzuuracidose Melkzuuracidose komt zeer zelden voor, maar is een ernstige stofwisselingscomplicatie die kan ontstaan als gevolg van een metformineaccumulatie.\nGerapporteerde gevallen van melkzuuracidose bij patiënten die metformine gebruiken, kwamen voornamelijk voor bij diabetische patiënten met significant nierfalen.\nBij patiënten met verstoorde leverfunctie kan de klaring van lactaat beperkt zijn.\nDe incidentie van melkzuuracidose kan en moet worden verminderd waarbij ook de andere geassocieerde risicofactoren moeten worden geëvalueerd, bijvoorbeeld slecht gecontroleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverfunctiestoornissen en alle omstandigheden die verband houden met hypoxie (zie rubrieken 4.3 en 4.5).\nDiagnose van melkzuuracidose Melkzuuracidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn en hypothermie gevolgd door coma.\nDe laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed-pH, plasmalactaatspiegels hoger dan 5 mmol/l en verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaat-ratio zien.\nAls metabole acidose wordt vermoed, dient de behandeling met het geneesmiddel te worden stopgezet en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).\n3 Nierfunctiestoornissen Aangezien metformine wordt uitgescheiden door de nieren, moeten de serumcreatinineconcentraties regelmatig worden gecontroleerd:\n- tenminste eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie.\n- tenminste twee tot vier maal per jaar bij patiënten met serumcreatininespiegels die tegen de\nbovengrens van de normaalwaarde zitten en bij oudere patiënten.\nNierfunctiestoornissen bij ouderen komen frequent voor en zijn asymptomatisch.\nExtra voorzichtigheid is geboden in die gevallen waar de nierfunctie gestoord zou kunnen raken, bijvoorbeeld bij het starten van een anti-hypertensiebehandeling, een diuretische behandeling of een behandeling met een NSAID.\nLeverfunctiestoornissen Patiënten met leverfunctiestoornissen, waaronder patiënten met ALT of AST > 3x ULN voorafgaand aan de behandeling, mogen niet met Icandra behandeld worden (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.8).\nLeverenzymcontrole Zeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld met vildagliptine.\nIn deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling.\nLeverfunctietests (LFTs) dienen uitgevoerd te worden voordat wordt gestart met de behandeling met Icandra om de uitgangswaarde van de patiënt te bepalen.\nDe leverfunctie moet gevolgd worden tijdens de behandeling met Icandra, met een interval van drie maanden, gedurende het eerste jaar en periodiek daarna.\nBij patiënten die verhoogde transaminasespiegels ontwikkelen, dient een tweede leverfunctietest te worden uitgevoerd voor een bevestiging van het resultaat en daarna moeten regelmatig LFTs worden uitgevoerd totdat de afwijkingen weer zijn genormaliseerd.\nIndien een AST- of ALT- verhoging van driemaal ULN of hoger aanhoudt, wordt aanbevolen de behandeling met Icandra stop te zetten.\nPatiënten die geelzucht of andere tekenen die kunnen wijzen op leverdysfunctie ontwikkelen, dienen de behandeling met Icandra te staken.\nNa het stoppen van de behandeling met Icandra en LFT-normalisatie mag de behandeling met Icandra niet herstart worden.\nHartfalen De ervaring met vildagliptinebehandeling bij patiënten met congestief hartfalen volgens de functionele klasse I-II van de New York Heart Association (NYHA) is beperkt en daarom moet vildagliptine bij dit type patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.\nEr is geen ervaring met het gebruik van vildagliptine in klinische onderzoeken voor de functionele klasse III-IV van de NYHA en daarom wordt het gebruik van vildagliptine bij deze patiënten niet aanbevolen.\nAangezien metformine gecontraïndiceerd is bij patiënten met hartfalen, is Icandra gecontraïndiceerd in deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.3).\nHuidaandoeningen In niet-klinisch toxicologisch onderzoek met vildagliptine zijn bij apen huidlesies, waaronder blaarvorming en ulceratie in de extremiteiten, gemeld (zie rubriek 5.3).\nHoewel in klinisch onderzoek bij mensen geen hogere incidentie van huidlesies is waargenomen, is slechts beperkt ervaring opgedaan bij patiënten met diabetische huidcomplicaties.\nDaarom wordt controle op huidaandoeningen, zoals blaarvorming en ulceratie, aanbevolen in lijn met de standaardzorg voor de diabetespatiënt.\nChirurgie Omdat Icandra metformine bevat, moet de behandeling gedurende 48 uur vóór electieve chirurgie met algehele anesthesie, worden gestaakt en mag deze gewoonlijk niet worden hervat binnen 48 uur na de operatie.\n4 Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen voor radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.\nDaarom moet, vanwege de actieve stof metformine, de behandeling met Icandra worden gestaakt vóór of tijdens de test en mag deze niet binnen 48 uur na het onderzoek opnieuw worden ingezet.\nDe behandeling mag pas worden hervat wanneer bij een nieuwe beoordeling de nierfunctie normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen officiële interactieonderzoeken uitgevoerd met Icandra.\nDe volgende paragrafen zijn gebaseerd op informatie die beschikbaar is over de afzonderlijke werkzame bestanddelen.\nVildagliptine Vildagliptine geeft een lage kans op interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.\nAangezien vildagliptine geen substraat van het cytochroom P (CYP) 450-enzym is en CYP450- enzymen niet remt of induceert, is interactie onwaarschijnlijk met actieve stoffen die substraten, remmers of induceerders van deze enzymen zijn.\nDe resultaten van klinische onderzoeken uitgevoerd met de orale antidiabetica pioglitazon, metformine en glyburide in combinatie met vildagliptine, toonden geen klinisch relevante farmacokinetische interacties in de doelgroep.\nGeneesmiddeleninteractieonderzoeken met digoxine (P-glycoproteïne substraat) en warfarine (CYP2C9 substraat) bij gezonde proefpersonen toonden geen klinisch relevante farmacokinetische interacties na gelijktijdige toediening met vildagliptine.\nEr zijn geneesmiddeleninteractieonderzoeken met amlodipine, ramipril, valsartan en simvastatine bij gezonde proefpersonen uitgevoerd.\nIn deze onderzoeken zijn geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen na gelijktijdige toediening met vildagliptine.\nDit is echter niet voor de doelgroep vastgesteld.\nZoals ook voor andere orale antidiabetica geldt, kan de hypoglykemische werking van vildagliptine verminderd worden door bepaalde actieve bestanddelen waaronder thiaziden, corticosteroïden, schildkliermiddelen en sympathicomimetica.\nMetformine Deze combinaties worden niet aanbevolen Er bestaat een verhoogd risico op melkzuuracidose bij acute alcoholintoxicatie (met name in het geval van vasten, slechte voeding of leverinsufficiëntie) vanwege het actieve bestanddeel metformine in Icandra (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van alcohol en van geneesmiddelen die alcohol bevatten, moet vermeden worden.\nKationische actieve bestanddelen die worden geëlimineerd door renale tubulaire secretie (bijvoorbeeld cimetidine) kunnen interactie met metformine vertonen door competitie voor de gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen en daardoor de eliminatie van metformine vertragen, wat het risico op melkzuuracidose kan vergroten.\nEen onderzoek bij gezonde vrijwilligers liet zien dat cimetidine, toegediend als tweemaal daags 400 mg, de systemische blootstelling van metformine (AUC) met 50% deed stijgen.\nDaarom moeten een nauwkeurige bewaking van de glykemische controle, dosisaanpassing binnen het aanbevolen schema en wijzigingen van de diabetische behandeling worden overwogen, wanneer kationische geneesmiddelen die worden geëlimineerd door middel van renale tubulaire secretie tegelijk worden toegediend (zie rubriek 4.4).\nIntravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op melkzuuracidose.\nMetformine moet vóór of op het moment van de test worden onderbroken en mag niet binnen 48 uur na het onderzoek opnieuw worden ingezet.\nDe behandeling mag pas worden hervat wanneer bij een nieuw onderzoek de nierfunctie normaal is bevonden.\n5 Combinaties waarvoor bepaalde voorzorgen bij gebruik vereist zijn Glucocorticoïden, bèta-2-agonisten en diuretica hebben een intrinsieke hyperglykemische activiteit.\nDe patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosecontrole moet frequenter worden uitgevoerd, in het bijzonder aan het begin van de behandeling.\nIndien nodig kan de dosis van Icandra worden aangepast gedurende de gelijktijdige therapie en na het staken van de behandeling met Icandra.\nâ Angiotensin converting enzymeâ -remmers (ACE-remmers) kunnen de bloedglucosespiegel verlagen.\nAls dit nodig is, moet de dosis van het antihyperglykemisch geneesmiddel worden aangepast tijdens de behandeling met het andere geneesmiddel en na het staken hiervan.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Icandra bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek met vildagliptine bij dieren is bij hoge doses reproductietoxiciteit gebleken.\nUit experimenteel onderzoek met metformine bij dieren is geen reproductietoxiciteit gebleken.\nBij experimenteel onderzoek naar vildagliptine en metformine bij dieren zijn geen aanwijzingen gevonden voor teratogeniciteit, maar wel foetotoxische effecten bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nIcandra dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.\nIn dierexperimentele onderzoeken is uitscheiding van zowel metformine als vildagliptine in de melk waargenomen.\nHet is niet bekend of vildagliptine wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.\nHet is wel bekend dat metformine in de moedermelk bij de mens in kleine hoeveelheden wordt uitgescheiden.\nVanwege zowel het potentiële risico op hypoglykemie bij neonaten, gerelateerd aan metformine als het gebrek aan gegevens over vildagliptine bij de mens, dient Icandra niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nPatiënten die last van duizeligheid als bijwerking hebben, moeten afzien van autorijden of het bedienen van machines.\n4.8 Bijwerkingen\nEr zijn geen therapeutische klinische onderzoeken uitgevoerd met Icandra.\nEchter, de bio-equivalentie van Icandra met gelijktijdig toegediend vildagliptine en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2).\nDe gegevens die hier zijn voorgesteld, houden verband met de gelijktijdige toediening van vildagliptine en metformine, waarbij vildagliptine is toegevoegd aan metformine.\nEr zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar metformine dat is toegevoegd aan vildagliptine.\nHet merendeel van de bijwerkingen was mild en van voorbijgaande aard en stopzetting van de behandeling was niet noodzakelijk.\nEr werd geen relatie gevonden tussen bijwerkingen en leeftijd, etniciteit, duur van de blootstelling of dagelijkse dosis.\nZeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld met vildagliptine.\nIn deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling.\nGegevens van gecontroleerde monotherapieonderzoeken en add-on therapieonderzoeken die tot 24 weken duurden, toonden een incidentie van ALT- of AST-verhogingen ⥠3x ULN (geclassificeerd als aanwezig bij ten minste 2 opeenvolgende metingen of bij het laatste bezoek tijdens de behandeling) van respectievelijk 0,2%, 0,3% en 0,2% voor vildagliptine 50 mg eenmaal daags, vildagliptine 50 mg tweemaal daags en alle comparatoren.\nDeze verhogingen in transaminasen waren over het algemeen asymptomatisch, niet-progressief van aard en gingen niet gepaard met cholestase of geelzucht.\n6 Zeldzame gevallen van angiooedeem zijn gemeld met vildagliptine, met vergelijkbare frequentie als in de controlegroepen.\nEen hoger percentage van gevallen werd gemeld wanneer vildagliptine in combinatie met een ACE-remmer werd toegediend.\nHet merendeel van deze gevallen was mild van ernst en van voorbijgaande aard bij voortzetten van de behandeling met vildagliptine.\nDe bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten die vildagliptine kregen in dubbelblinde onderzoeken, toegevoegd aan een metforminebehandeling (tabel 1) en als monotherapie (tabel 2), worden hieronder gerangschikt volgens systeemorgaanklasse en absolute frequentie.\nDe bijwerkingen in tabel 3 zijn gebaseerd op gegevens uit de Samenvatting van de productkenmerken van metformine die beschikbaar is in de EU.\nDe frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 1\nBijwerkingen, gemeld bij patiënten die dagelijks vildagliptine 100 mg kregen als aanvullende behandeling bij metformine, vergeleken met placebo plus metformine in dubbelblinde onderzoeken (N=208)\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak Vaak Vaak Soms\nTremor Hoofdpijn Duizeligheid Vermoeidheid\nMaagdarmstelselaandoeningen\nVaak\nMisselijkheid\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak\nHypoglykemie\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken naar de combinatie van vildagliptine 100 mg per dag plus metformine werden geen gevallen gemeld van stopzetten van de behandeling vanwege bijwerkingen, noch in de groep die vildagliptine 100 mg per dag plus metformine gebruikte, noch in de groep die een behandeling met placebo plus metformine kreeg.\nIn klinische onderzoeken kwam hypoglykemie vaak voor bij patiënten op vildagliptine in combinatie met metformine (1%) en soms bij patiënten die placebo + metformine (0,4%) kregen.\nEr werden geen ernstige hypoglykemische bijwerkingen gemeld in de vildagliptinearmen.\nIn klinische onderzoeken veranderde het gewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer dagelijks 100 mg vildagliptine werd toegevoegd aan metformine (respectievelijk +0,2 kg en -1,0 kg voor vildagliptine en placebo).\n7 Bijkomende informatie over de afzonderlijke actieve bestanddelen van de vaste combinatie\nVildagliptine\nTabel 2\nBijwerkingen die bij dubbelblind onderzoek (N=1.855) werden gemeld voor patiënten op een monotherapie van vildagliptine 100 mg per dag\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak Soms\nDuizeligheid Hoofdpijn\nMaagdarmstelselaandoeningen\nSoms\nConstipatie\nSkeletspiersletsel- en bindweefselaandoeningen\nSoms\nArtralgie\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nSoms\nHypoglykemie\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nZeer zelden Zeer zelden\nInfectie van de bovenste luchtwegen Nasofaryngitis\nBloedvataandoeningen\nSoms\nPerifeer oedeem\nDe totale incidentie van terugtrekking uit de gecontroleerde monotherapie-onderzoeken vanwege bijwerkingen was niet hoger bij patiënten die dagelijks 100 mg vildagliptine kregen (0,3%) dan bij patiënten die placebo (0,6%) of comparator-geneesmiddelen (0,5%) kregen.\nIn vergelijkende gecontroleerde monotherapieonderzoeken werd soms hypoglykemie gemeld bij 0,4% (7 van de 1.855) van de patiënten die dagelijks werden behandeld met 100 mg vildagliptine, in vergelijking met 0,2% (2 van de 1.082) van de patiënten in de groepen die met een actieve comparator of placebo werden behandeld, zonder meldingen van ernstige bijwerkingen.\nIn klinische onderzoeken veranderde het gewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer dagelijks 100 mg vildagliptine werd toegediend als monotherapie (respectievelijk -0,3 kg en -1,3 kg voor vildagliptine en placebo).\nMetformine\nTabel 3\nBekende bijwerkingen als gevolg van het bestanddeel metformine\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nZeer zelden\nDaling van vitamine B12-absorptie en melkzuuracidose *\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak\nMetaalachtige smaak\nMaagdarmstelselaandoeningen\nZeer vaak\nMisselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust\nLever- en galaandoeningen\nZeer zelden\nAbnormale leverfunctietest of hepatitis * *\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nZeer zelden\nHuidreacties, zoals erythema, pruritus en urticaria\n* Zeer zelden is een daling in de vitamine B12-absorptie in combinatie met een daling in de serumspiegels waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met metformine.\nDeze etiologie moet worden overwogen wanneer een patiënt zich presenteert met megaloblastische anemie. * * Geïsoleerde gevallen van een afwijkende leverfunctietest of hepatitis die vanzelf verdwenen bij staking van de behandeling met metformine.\n8 Maagdarmstelselaandoeningen komen het meest voor tijdens de start van de behandeling en verdwijnen spontaan in de meeste gevallen.\nOm deze te vermijden, wordt aanbevolen metformine in 2 dagelijkse doses in te nemen tijdens of na de maaltijd.\nEen langzame toename van de dosis kan ook de gastrointestinale verdraagbaarheid verbeteren.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering met Icandra beschikbaar.\nVildagliptine De informatie over overdosering met vildagliptine is beperkt.\nDe informatie over de mogelijke symptomen van overdosering met vildagliptine is afkomstig van een tolerantieonderzoek met toenemende dosis bij gezonde proefpersonen die gedurende 10 dagen vildagliptine kregen.\nBij een dosis van 400 mg waren er drie gevallen van spierpijn en afzonderlijke gevallen van lichte en voorbijgaande paresthesie, koorts, oedeem en een tijdelijke verhoging van de lipasespiegels.\nBij doses van 600 mg vertoonde één proefpersoon oedeem aan voeten en handen en een verhoging van creatinefosfokinase (CPK), AST, C-reactief proteïne (CRP) en myoglobinespiegels.\nDrie andere proefpersonen vertoonden oedeem in de voeten met in twee gevallen paresthesie.\nAlle symptomen en laboratoriumafwijkingen verdwenen zonder dat behandeling noodzakelijk was na het stopzetten van de onderzoeksmedicatie.\nMetformine Een grote overdosering van metformine (of een co-existent risico van melkzuuracidose) kan leiden tot melkzuuracidose.\nDit vormt een medische noodsituatie die behandeling in het ziekenhuis vereist.\nTherapie De meest doeltreffende methode voor het verwijderen van metformine is hemodialyse.\nVildagliptine kan echter niet worden verwijderd door middel van hemodialyse, hoewel het belangrijkste hydrolysemetaboliet (LAY 151) wel verwijderd kan worden.\nOndersteunende therapie wordt aanbevolen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nCombinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC-code:\nA10BD08\nIcandra combineert twee antihyperglykemische geneesmiddelen met complementaire werkingsmechanismen ter verbetering van de glykemische controle voor patiënten met type 2- diabetes: vildagliptine behoort tot de categorie van eilandjesstimulatoren en metforminehydrochloride behoort tot de biguanidengroep.\nVildagliptine, behorend tot de groep van eilandjesstimulatoren, is een krachtige en selectieve dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) remmer.\nMetformine werkt voornamelijk door het verminderen van de endogene leverglucoseproductie.\nVildagliptine toegediend aan patiënten bij wie de glykemische controle ondanks behandeling met een metforminemonotherapie niet voldoende was, resulteerde na een behandeling van zes maanden in bijkomende, statistisch significante gemiddelde reducties van het HbA1c in vergelijking met de placebogroep (verschillen tussen de groepen van -0,7% tot -1,1% voor respectievelijk vildagliptine 50 mg en 100 mg).\nHet percentage patiënten die een daling in HbA1c van ⥠0,7% bereikten ten opzichte van de uitgangswaarde was statistisch significant hoger in beide groepen die vildagliptine\n9 plus metformine gebruikten (respectievelijk 46% en 60%) ten opzichte van de groep die metformine plus placebo gebruikte (20%).\nVildagliptine Vildagliptine werkt voornamelijk door het remmen van DPP-4, het enzym dat verantwoordelijk is voor de degradatie van de incretinehormonen GLP-1 (glucagon-like peptide-1) en GIP (glucose- dependent insulinotropic polypeptide).\nDe toediening van vildagliptine heeft een snelle en volledige remming van de activiteit van het DPP-4 enzym tot gevolg, resulterend in verhoogde nuchtere en postprandiale endogene spiegels van de incretinehormonen GLP-1 en GIP.\nDoor de endogene spiegels van deze incretinehormonen te verhogen, stimuleert vildagliptine de gevoeligheid van de bètacellen voor glucose.\nHierdoor wordt een verbeterde afgifte van glucoseafhankelijke insuline verkregen.\nBehandeling met vildagliptine 50-100 mg per dag bij patiënten met type 2-diabetes verbeterde de markers van de bèta-celfunctie, waaronder HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), de pro-insuline tot insuline verhouding, en metingen van de bèta- celgevoeligheid uit de frequent uitgevoerde maaltijd-tolerantietest.\nBij niet-diabetische (normale glykemische) personen stimuleert vildagliptine de afgifte van insuline niet en vermindert het de glucosespiegels niet.\nDoor de endogene GLP-1-spiegels te verhogen, stimuleert vildagliptine ook de gevoeligheid van de alfacellen voor glucose, hetgeen resulteert in een glucagonafscheiding die beter past bij de glucosespiegel.\nDe sterkere verhoging in de verhouding insuline/glucagon tijdens hyperglykemie als gevolg van verhoogde incretinehormoonspiegels, leidt tot een verlaagde nuchtere en postprandiale glucoseproductie door de lever, hetgeen tot verlaagde glykemie leidt.\nHet bekende effect van de verhoging van de GLP-1-spiegels, vertraging van de maaglediging, is bij de behandeling met vildagliptine niet waargenomen.\nMetformine Metformine is een biguanide met antihyperglykemische effecten en verlaagt zowel het basale als het postprandiale plasmaglucose.\nHet stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt dus geen hypoglykemie of gewichtstoename.\nMetformine kan via drie verschillende mechanismen zijn glucoseverlagende effect uitoefenen:\n- door vermindering van de leverglucoseproductie door middel van het remmen van\ngluconeogenese en glycogenolyse;\n- in spierweefsel door de gevoeligheid voor insuline licht te verhogen, waarmee de perifere\nglucoseopname en het verbruik worden verbeterd;\n- door de glucoseabsorptie in de darmen te vertragen.\nMetformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door de glycogeensynthase te beïnvloeden, en het verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen glucosetransporters in de membraan (GLUT-1 en GLUT-4).\nBij de mens heeft metformine, onafhankelijk van haar werking op de glykemie, gunstige effecten op het lipidenmetabolisme.\nDit is voor therapeutische doses in gecontroleerde, middellange of langdurige klinische onderzoeken aangetoond: metformine verlaagt de serumspiegels van totaal cholesterol, LDL- cholesterol en de triglyceridenspiegel.\nUit het prospectieve gerandomiseerde UKPDS-onderzoek (UK Prospective Diabetes Study) is het gunstige lange-termijn-voordeel gebleken van een intensieve bloedglucosecontrole bij type 2-diabetes.\n10 Een analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht, behandeld met metformine na falen van alleen een dieet, heeft aangetoond:\n- een significante vermindering van het absolute risico op een diabetesgerelateerde complicatie in\nde metforminegroep (29,8 voorvallen/1.000 patiëntjaren) versus alleen dieet (43,3 voorvallen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023 en versus de gecombineerde sulfonylureum- en insulinemonotherapie-groepen (40,1 voorvallen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034;\n- een significante vermindering van het absolute risico op diabetesgerelateerde mortaliteit:\nmetformine 7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017;\n- een significante vermindering van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine\n13,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren versus alleen dieet 20,6 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en versus de gecombineerde sulfonylureum- en insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,021);\n- een significante vermindering van het absolute risico op een myocardinfarct: metformine\n11 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,01).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nIcandra Absorptie Bio-equivalentie is aangetoond tussen Icandra in drie doses (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg en 50 mg/1000 mg) ten opzichte van de vrije combinatie vildagliptine en metformine-hydrochloride- tabletten in overeenkomende doses.\nVoedsel heeft geen invloed op de mate en snelheid van de absorptie van vildagliptine uit Icandra.\nDe snelheid en de mate van absorptie van metformine uit Icandra 50 mg/1000 mg daalden wanneer het met voedsel werd gegeven.\nDit werd weerspiegeld in een daling van Cmax met 26%, AUC met 7% en in een vertraagde Tmax (2,0 tot 4,0 uur).\nDe farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van Icandra zijn als volgt:\nVildagliptine Absorptie Na orale toediening in nuchtere toestand wordt vildagliptine snel geabsorbeerd waarbij de piekplasmaconcentraties na 1,7 uur optraden.\nVoedsel vertraagt de tijd tot de piekplasmaconcentratie enigszins tot 2,5 uur, maar verandert niet de totale blootstelling (AUC).\nToediening van vildagliptine met voedsel resulteerde in een verlaagde Cmax (19%) vergeleken met het doseren in nuchtere toestand.\nDe grootte van deze verandering was echter niet klinisch significant en vildagliptine kan dus zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.\nDe absolute biologische beschikbaarheid is 85%.\nVerdeling De plasmaeiwitbinding van vildagliptine is laag (9,3%) en vildagliptine wordt gelijkelijk verdeeld over het plasma en de rode bloedcellen.\nHet gemiddelde verdelingsvolume van vildagliptine in â steady stateâ na intraveneuze toediening (Vss) is 71 liter, hetgeen wijst op een extravasculaire verdeling.\nBiotransformatie Metabolisme is de voornaamste eliminatieroute voor vildagliptine bij de mens (69% van de dosis).\nDe voornaamste metaboliet (LAY 151) is farmacologisch inactief en is het hydrolyseproduct van de cyaangroep (57% van de dosis), gevolgd door het amidehydrolyseproduct (4% van de dosis).\nDPP-4 draagt gedeeltelijk bij aan de hydrolyse van vildagliptine op basis van een in vivo onderzoek bij DPP-4 deficiënte ratten.\nVildagliptine wordt niet door CYP 450-enzymen kwantificeerbaar omgezet.\nMen verwacht daarom niet dat de metabolische klaring van vildagliptine beïnvloed wordt door gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het CYP 450-enzym remmen en/of induceren.\nUit in vitro onderzoeken is gebleken dat vildagliptine de CYP 450-enzymen niet remt of induceert.\nDaarom is het\n11 niet waarschijnlijk dat vildagliptine de metabolische klaring beïnvloedt van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die door CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 of CYP 3A4/5 worden gemetaboliseerd.\nEliminatie Na orale toediening van [14C]-gemerkt vildagliptine wordt ongeveer 85% van de dosis in de urine uitgescheiden en 15% van de dosis in de feces aangetroffen.\nRenale uitscheiding van het onveranderd vildagliptine vormt 23% van de dosis na orale toediening.\nNa intraveneuze toediening aan gezonde proefpersonen zijn de totale plasma- en renale klaring van vildagliptine respectievelijk 41 en 13 l/uur.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze toediening is ongeveer 2 uur.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na orale toediening is ongeveer 3 uur.\nLineariteit/niet-lineariteit De Cmax voor vildagliptine en het gebied onder de plasmaconcentratie-versus tijdcurve (AUC) namen op een ongeveer dosisproportionele wijze toe over het therapeutische dosisbereik.\nKenmerken bij patiënten Geslacht:\nEr zijn geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van vildagliptine tussen gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen over een brede leeftijdsschaal en lichaamsmassa-index (BMI).\nDe DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet beïnvloed door het geslacht.\nLeeftijd:\nBij gezonde oudere proefpersonen (⥠70 jaar) is een verhoging waargenomen van de totale blootstelling aan vildagliptine (100 mg eenmaaldaags) met 32%, met een toename van 18% in de piekplasmaconcentratie in vergelijking met gezonde jongere proefpersonen (18-40 jaar).\nDeze veranderingen worden echter niet klinisch relevant geacht.\nDe DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet beïnvloed door leeftijd.\nLeverfunctiestoornissen:\nBij proefpersonen met lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh A-C) zijn er geen klinisch significante veranderingen (maximum ~30%) in de blootstelling aan vildagliptine waargenomen.\nNierfunctiestoornissen:\nBij proefpersonen met lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornissen werd een verhoging in de systemische blootstelling aan vildagliptine waargenomen (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) en een verlaging van de totale lichaamsklaring in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie.\nEtniciteit:\nBeperkte gegevens suggereren dat etniciteit niet van invloed is op de farmacokinetiek van vildagliptine.\nMetformine Absorptie Na een orale dosis metformine werd de maximale plasmaconcentratie (Cmax) bereikt na ongeveer 2,5 uur.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metforminetablet is bij gezonde proefpersonen ongeveer 50-60%.\nNa een orale dosis was de niet-geabsorbeerde fractie die in de feces werd teruggevonden 20-30%.\nNa orale toediening blijkt de absorptie van metformine verzadigbaar en onvolledig.\nVerondersteld wordt dat de farmacokinetiek van de absorptie van metformine niet lineair is.\nBij normale metforminedoses en dosisschema's worden de steady state-plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt.\nDeze zijn in het algemeen lager dan 1 µg/ml.\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken bleken de maximale metformineplasmaspiegels (Cmax) niet hoger te worden dan 4 µg/ml, zelfs niet bij maximale doses.\n12 Als gevolg van voedsel wordt de mate van metformineabsorptie enigszins vertraagd en gereduceerd.\nNa toediening van een dosis van 850 mg was de plasmapiekconcentratie 40% lager, de AUC was afgenomen met 25% en de tijdsduur tot de piekplasmaconcentratie was met 35 minuten verlengd.\nDe klinische relevantie van deze afname is niet bekend.\nVerdeling De plasmaeiwitbinding is verwaarloosbaar.\nMetformine wordt over de erytrocyten verdeeld.\nHet gemiddelde verdelingsvolume (Vd) had een bereik tussen 63-276 liter.\nMetabolisme Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.\nBij mensen zijn geen metabolieten geïdentificeerd.\nEliminatie Metformine wordt geëlimineerd door middel van uitscheiding via de nieren.\nDe nierklaring van metformine is > 400 ml/min, hetgeen betekent dat metformine wordt geëlimineerd door middel van glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.\nNa een orale dosis is de schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.\nWanneer de nierfunctie verminderd is, neemt de nierklaring evenredig aan die van creatinine af en zodoende wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, hetgeen leidt tot verhoogde spiegels van metformine in plasma.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDierexperimenteel onderzoek van maximaal 13 weken is uitgevoerd met de gecombineerde bestanddelen van Icandra.\nEr zijn in verband met deze combinatie geen nieuwe toxiciteiten aangetroffen.\nDe volgende gegevens zijn bevindingen van onderzoeken die met vildagliptine en metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.\nVildagliptine Vertragingen van intracardiale impulsgeleiding zijn bij honden waargenomen met een geen-effectdosis van 15 mg/kg (7-voudige menselijke blootstelling gebaseerd op Cmax).\nAccumulatie van alveolaire schuimmacrofagen in de long werd waargenomen bij ratten en muizen.\nDe geen-effectdosis bij ratten was 25 mg/kg (5-voudige menselijke blootstelling gebaseerd op AUC) en 750 mg/kg bij muizen (142-voudige menselijke blootstelling).\nGastrointestinale symptomen, in het bijzonder zachte feces, slijmerige feces, diarree en bij hogere doses bloed in de feces, zijn waargenomen bij honden.\nEen geen-effectniveau, is niet vastgesteld.\nVildagliptine bleek niet mutageen in conventionele in vitro en in vivo testen voor genotoxiciteit.\nIn een onderzoek naar fertiliteit en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten werd geen bewijs gevonden van verminderde vruchtbaarheid, reproductieve vermogen of vroege embryonale ontwikkeling als gevolg van vildagliptine.\nEmbryofoetale toxiciteit is onderzocht bij ratten en konijnen.\nEen verhoogde incidentie van misvormingen aan de ribben (wavy ribs) is waargenomen bij ratten in samenhang met verminderde maternale lichaamsgewichtparameters, bij een geen-effectdosis van 75 mg/kg (10-voudige menselijke blootstelling).\nBij konijnen werden een verminderd foetaal gewicht en skeletafwijkingen, kenmerkend voor vertragingen in de ontwikkeling, alleen waargenomen bij ernstige maternale toxiciteit bij een geen-effect dosis van 50 mg/kg (9-voudige menselijke blootstelling).\nEr is onderzoek verricht naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten.\nBij een dosis van meer dan 150 mg/kg trad maternale toxiciteit op, waaronder een voorbijgaande daling van het lichaamsgewicht en een verminderde motorische activiteit in de F1-generatie.\nEen twee jaar durend carcinogeniciteitsonderzoek werd uitgevoerd bij ratten bij orale doses tot 900 mg/kg (ongeveer 200 maal de menselijke blootstelling bij de maximaal aanbevolen dosis).\nEr\n13 werd geen toename in tumoren waargenomen die aan vildagliptine kon worden toegeschreven.\nEen ander tweejarig onderzoek naar carcinogeniciteit is uitgevoerd bij muizen met orale doses tot 1000 mg/kg.\nEr is een verhoging in de incidentie van mammaire adenocarcinomen en hemangiosarcomen waargenomen bij een geen-effectdosis van respectievelijk 500 mg/kg (59-voudige menselijke blootstelling) en 100 mg/kg (16-voudige menselijke blootstelling).\nDe verhoging in de incidentie van deze tumoren bij muizen wordt verondersteld geen significant risico voor de mens te vormen.\nDit is vanwege de niet-genotoxiciteit van vildagliptine en de belangrijkste metaboliet, het voorkomen van tumoren bij alleen één diersoort, en de hoge systemische blootstellingsverhoudingen waarbij de tumoren zijn waargenomen.\nIn een toxicologisch onderzoek gedurende 13 weken bij cynomolgus apen werden huidletsels gemeld bij doses ⥠5 mg/kg/dag.\nDeze werden consequent aangetroffen ter hoogte van de extremiteiten (handen, voeten, oren en staart).\nBij 5 mg/kg/dag (ongeveer equivalent aan de menselijke AUC- blootstelling bij de 100 mg dosis) werden alleen blaren waargenomen.\nDeze waren omkeerbaar ondanks het voorzetten van de behandeling en werden niet in verband gebracht met histopathologische afwijkingen.\nSchilferende, vervellende huid, korstjes en zweren op de staart met gecorreleerde histopathologische veranderingen werden waargenomen bij doses ⥠20 mg/kg/dag (ongeveer 3 keer de menselijke AUC-blootstelling bij de 100 mg dosis).\nNecrotische wonden op de staart werden waargenomen bij een dosis van ⥠80 mg/kg/dag.\nHuidlesies waren niet omkeerbaar bij apen die waren behandeld met een dosis van 160 mg/kg/dag gedurende een herstelperiode van vier weken.\nMetformine Uit niet-klinische gegevens over metformine blijkt geen speciaal risico voor mensen op basis van conventioneel onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosis-toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nHydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat\nFilmomhulling:\nHypromellose Titaniumdioxide (E 171) IJzeroxide, geel (E 172) Macrogol 4000 Talk\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.\n14 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAluminium/Aluminium (PA/Al/PVC//Al) blisterverpakking Verkrijgbaar in verpakkingen met 10, 30, 60, 120, 180 of 360 filmomhulde tabletten en in multi- verpakkingen met 120 (2x60), 180 (3x60) of 360 (6x60) filmomhulde tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten en tabletsterktes worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/484/001-006 EU/1/08/484/013-015\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n01.12.2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n15 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIcandra 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride (dit komt overeen met 780 mg metformine).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nDonkergele, ovale filmomhulde tablet met schuine rand, met de inscriptie âNVRâ aan de ene zijde en âFLOâ aan de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nIcandra is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met type 2-diabetes mellitus bij wie onvoldoende glykemische controle wordt verkregen met oraal metformine alleen met de maximaal verdraagbare dosis of die al behandeld worden met de combinatie vildagliptine en metformine als afzonderlijke tabletten.\n4.2 Dosis en wijze van toediening\nVolwassenen Afhankelijk van de huidige dosis metformine die de patiënt neemt, kan het gebruik van Icandra gestart worden met de tabletsterkte 50 mg/850 mg of 50 mg/1000 mg tweemaal daags, één tablet âs ochtends en de andere âs avonds.\nDe aanbevolen dagelijkse dosis is 100 mg vildagliptine plus 2000 mg metforminehydrochloride.\nPatiënten die vildagliptine en metformine in afzonderlijke tabletten gebruiken, kunnen worden overgeschakeld op Icandra met daarin dezelfde doses van beide componenten.\nHogere doses dan 100 mg vildagliptine worden niet aanbevolen.\nEr is geen klinische ervaring opgedaan met vildagliptine en metformine als drievoudige combinatie met andere antidiabetische geneesmiddelen.\nInname van Icandra tijdens of onmiddellijk na de maaltijd kan de gastrointestinale symptomen geassocieerd met metformine verminderen (zie rubriek 5.2).\nAanvullende informatie voor speciale populaties Nierfunctiestoornis Icandra mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring < 60 ml/min (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).\n16 Leverfunctiestoornis Icandra mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoorn is, waaronder patiënten met een alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) > 3x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) voorafgaand aan de behandeling (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.8).\nOuderen (⥠65 jaar) Aangezien metformine via de nieren wordt uitgescheiden en bij ouderen de nierfunctie vaak verzwakt is, wordt aangeraden bij ouderen die Icandra innemen de nierfunctie regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).\nIcandra is niet onderzocht voor het gebruik bij patiënten ouder dan 75 jaar.\nHet gebruik van Icandra bij deze populatie wordt daarom niet aanbevolen.\nKinderen (< 18 jaar) Icandra wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nâ Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen â Diabetische ketoacidose of precoma diabeticum â Nierfalen of nierfunctiestoornissen, gedefinieerd als een creatinineklaring < 60 ml/min (zie rubriek 4.4) â Acute aandoeningen die de nierfunctie kunnen aantasten, bijvoorbeeld:\nâ â â â\ndehydratie, ernstige infecties, shock, intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4).\nâ\nAcute â â â\nof chronische ziekten die weefselhypoxie kunnen veroorzaken, bijvoorbeeld: hartfalen of respiratoir falen, recent myocardinfarct, shock.\nâ Leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8) â Acute alcoholvergiftiging, alcoholisme â Borstvoeding (zie rubriek 4.6)\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAlgemeen Icandra is geen vervanger van insuline bij insulineafhankelijke patiënten en mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes.\nMelkzuuracidose Melkzuuracidose komt zeer zelden voor, maar is een ernstige stofwisselingscomplicatie die kan ontstaan als gevolg van een metformineaccumulatie.\nGerapporteerde gevallen van melkzuuracidose bij patiënten die metformine gebruiken, kwamen voornamelijk voor bij diabetische patiënten met significant nierfalen.\nBij patiënten met verstoorde leverfunctie kan de klaring van lactaat beperkt zijn.\nDe incidentie van melkzuuracidose kan en moet worden verminderd waarbij ook de andere geassocieerde risicofactoren moeten worden geëvalueerd, bijvoorbeeld slecht gecontroleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverfunctiestoornissen en alle omstandigheden die verband houden met hypoxie (zie rubrieken 4.3 en 4.5).\nDiagnose van melkzuuracidose Melkzuuracidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn en hypothermie gevolgd door coma.\nDe laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed -pH, plasmalactaatspiegels hoger dan 5 mmol/l en verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaat-ratio zien.\nAls metabole acidose wordt vermoed, dient de behandeling met het geneesmiddel te worden stopgezet en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).\n17 Nierfunctiestoornissen Aangezien metformine wordt uitgescheiden door de nieren, moeten de serumcreatinineconcentraties regelmatig worden gecontroleerd:\n- tenminste eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie.\n- tenminste twee tot vier maal per jaar bij patiënten met serumcreatininespiegels die tegen de\nbovengrens van de normaalwaarde zitten en bij oudere patiënten.\nNierfunctiestoornissen bij ouderen komen frequent voor en zijn asymptomatisch.\nExtra voorzichtigheid is geboden in die gevallen waar de nierfunctie gestoord zou kunnen raken, bijvoorbeeld bij het starten van een anti-hypertensiebehandeling, een diuretische behandeling of een behandeling met een NSAID.\nLeverfunctiestoornissen Patiënten met leverfunctiestoornissen, waaronder patiënten met ALT of AST > 3x ULN voorafgaand aan de behandeling, mogen niet met Icandra behandeld worden (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.8).\nLeverenzymcontrole Zeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld met vildagliptine.\nIn deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling.\nLeverfunctietests (LFTs) dienen uitgevoerd te worden voordat wordt gestart met de behandeling met Icandra om de uitgangswaarde van de patiënt te bepalen.\nDe leverfunctie moet gevolgd worden tijdens de behandeling met Icandra, met een interval van drie maanden, gedurende het eerste jaar en periodiek daarna.\nBij patiënten die verhoogde transaminasespiegels ontwikkelen, dient een tweede leverfunctietest te worden uitgevoerd voor een bevestiging van het resultaat en daarna moeten regelmatig LFTs worden uitgevoerd totdat de afwijkingen weer zijn genormaliseerd.\nIndien een AST- of ALT- verhoging van driemaal ULN of hoger aanhoudt, wordt aanbevolen de behandeling met Icandra stop te zetten.\nPatiënten die geelzucht of andere tekenen die kunnen wijzen op leverdysfunctie ontwikkelen, dienen de behandeling met Icandra te staken.\nNa het stoppen van de behandeling met Icandra en LFT-normalisatie mag de behandeling met Icandra niet herstart worden.\nHartfalen De ervaring met vildagliptinebehandeling bij patiënten met congestief hartfalen volgens de functionele klasse I-II van de New York Heart Association (NYHA) is beperkt en daarom moet vildagliptine bij dit type patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.\nEr is geen ervaring met het gebruik van vildagliptine in klinische onderzoeken voor de functionele klasse III-IV van de NYHA en daarom wordt het gebruik van vildagliptine bij deze patiënten niet aanbevolen.\nAangezien metformine gecontraïndiceerd is bij patiënten met hartfalen, is Icandra gecontraïndiceerd in deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.3).\nHuidaandoeningen In niet-klinisch toxicologisch onderzoek met vildagliptine zijn bij apen huidlesies, waaronder blaarvorming en ulceratie in de extremiteiten, gemeld (zie rubriek 5.3).\nHoewel in klinisch onderzoek bij mensen geen hogere incidentie van huidlesies is waargenomen, is slechts beperkt ervaring opgedaan bij patiënten met diabetische huidcomplicaties.\nDaarom wordt controle op huidaandoeningen, zoals blaarvorming en ulceratie, aanbevolen in lijn met de standaardzorg voor de diabetespatiënt.\nChirurgie Omdat Icandra metformine bevat, moet de behandeling gedurende 48 uur vóór electieve chirurgie met algehele anesthesie, worden gestaakt en mag deze gewoonlijk niet worden hervat binnen 48 uur na de operatie.\n18 Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen voor radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.\nDaarom moet, vanwege de actieve stof metformine, de behandeling met Icandra worden gestaakt vóór of tijdens de test en mag deze niet binnen 48 uur na het onderzoek opnieuw worden ingezet.\nDe behandeling mag pas worden hervat wanneer bij een nieuwe beoordeling de nierfunctie normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen officiële interactieonderzoeken uitgevoerd met Icandra.\nDe volgende paragrafen zijn gebaseerd op informatie die beschikbaar is over de afzonderlijke werkzame bestanddelen.\nVildagliptine Vildagliptine geeft een lage kans op interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.\nAangezien vildagliptine geen substraat van het cytochroom P (CYP) 450-enzym is en CYP450- enzymen niet remt of induceert, is interactie onwaarschijnlijk met actieve stoffen die substraten, remmers of induceerders van deze enzymen zijn.\nDe resultaten van klinische onderzoeken uitgevoerd met de orale antidiabetica pioglitazon, metformine en glyburide in combinatie met vildagliptine, toonden geen klinisch relevante farmacokinetische interacties in de doelgroep.\nGeneesmiddeleninteractieonderzoeken met digoxine (P-glycoproteïne substraat) en warfarine (CYP2C9 substraat) bij gezonde proefpersonen toonden geen klinisch relevante farmacokinetische interacties na gelijktijdige toediening met vildagliptine.\nEr zijn geneesmiddeleninteractieonderzoeken met amlodipine, ramipril, valsartan en simvastatine bij gezonde proefpersonen uitgevoerd.\nIn deze onderzoeken zijn geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen na gelijktijdige toediening met vildagliptine.\nDit is echter niet voor de doelgroep vastgesteld.\nZoals ook voor andere orale antidiabetica geldt, kan de hypoglykemische werking van vildagliptine verminderd worden door bepaalde actieve bestanddelen waaronder thiaziden, corticosteroïden, schildkliermiddelen en sympathicomimetica.\nMetformine Deze combinaties worden niet aanbevolen Er bestaat een verhoogd risico op melkzuuracidose bij acute alcoholintoxicatie (met name in het geval van vasten, slechte voeding of leverinsufficiëntie) vanwege het actieve bestanddeel metformine in Icandra (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van alcohol en van geneesmiddelen die alcohol bevatten, moet vermeden worden.\nKationische actieve bestanddelen die worden geëlimineerd door renale tubulaire secretie (bijvoorbeeld cimetidine) kunnen interactie met metformine vertonen door competitie voor de gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen en daardoor de eliminatie van metformine vertragen, wat het risico op melkzuuracidose kan vergroten.\nEen onderzoek bij gezonde vrijwilligers liet zien dat cimetidine, toegediend als tweemaal daags 400 mg, de systemische blootstelling van metformine (AUC) met 50% deed stijgen.\nDaarom moeten een nauwkeurige bewaking van de glykemische controle, dosisaanpassing binnen het aanbevolen schema en wijzigingen van de diabetische behandeling worden overwogen, wanneer kationische geneesmiddelen die worden geëlimineerd door middel van renale tubulaire secretie tegelijk worden toegediend (zie rubriek 4.4).\nIntravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op melkzuuracidose.\nMetformine moet vóór of op het moment van de test worden onderbroken en mag niet binnen 48 uur na het onderzoek opnieuw worden ingezet.\nDe behandeling mag pas worden hervat wanneer bij een nieuw onderzoek de nierfunctie normaal is bevonden.\n19 Combinaties waarvoor bepaalde voorzorgen bij gebruik vereist zijn Glucocorticoïden, bèta-2-agonisten en diuretica hebben een intrinsieke hyperglykemische activiteit.\nDe patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosecontrole moet frequenter worden uitgevoerd, in het bijzonder aan het begin van de behandeling.\nIndien nodig kan de dosis van Icandra worden aangepast gedurende de gelijktijdige therapie en na het staken van de behandeling met Icandra.\nâAngiotensin converting enzymeâ-remmers (ACE-remmers) kunnen de bloedglucosespiegel verlagen.\nAls dit nodig is, moet de dosis van het antihyperglykemisch geneesmiddel worden aangepast tijdens de behandeling met het andere geneesmiddel en na het staken hiervan.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Icandra bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek met vildagliptine bij dieren is bij hoge doses reproductietoxiciteit gebleken.\nUit experimenteel onderzoek met metformine bij dieren is geen reproductietoxiciteit gebleken.\nBij experimenteel onderzoek naar vildagliptine en metformine bij dieren zijn geen aanwijzingen gevonden voor teratogeniciteit, maar wel foetotoxische effecten bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële r isico voor de mens is niet bekend.\nIcandra dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.\nIn dierexperimentele onderzoeken is uitscheiding van zowel metformine als vildagliptine in de melk waargenomen.\nHet is niet bekend of vildagliptine wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.\nHet is wel bekend dat metformine in de moedermelk bij de mens in kleine hoeveelheden wordt uitgescheiden.\nVanwege zowel het potentiële risico op hypoglykemie bij neonaten, gerelateerd aan metformine als het gebrek aan gegevens over vildagliptine bij de mens, dient Icandra niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nPatiënten die last van duizeligheid als bijwerking hebben, moeten afzien van autorijden of het bedienen van machines.\n4.8 Bijwerkingen\nEr zijn geen therapeutische klinische onderzoeken uitgevoerd met Icandra.\nEchter, de bio-equivalentie van Icandra met gelijktijdig toegediend vildagliptine en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2).\nDe gegevens die hier zijn voorgesteld, houden verband met de gelijktijdige toediening van vildagliptine en metformine, waarbij vildagliptine is toegevoegd aan metformine.\nEr zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar metformine dat is toegevoegd aan vildagliptine.\nHet merendeel van de bijwerkingen was mild en van voorbijgaande aard en stopzetting van de behandeling was niet noodzakelijk.\nEr werd geen relatie gevonden tussen bijwerkingen en leeftijd, etniciteit, duur van de blootstelling of dagelijkse dosis.\nZeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld met vildagliptine.\nIn deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling.\nGegevens van gecontroleerde monotherapieonderzoeken en add-on therapieonderzoeken die tot 24 weken duurden, toonden een incidentie van ALT- of AST-verhogingen ⥠3x ULN (geclassificeerd als aanwezig bij ten minste 2 opeenvolgende metingen of bij het laatste bezoek tijdens de behandeling) van respectievelijk 0,2%, 0,3% en 0,2% voor vildagliptine 50 mg eenmaal daags, vildagliptine 50 mg tweemaal daags en alle comparatoren.\nDeze verhogingen in transaminasen waren over het algemeen asymptomatisch, niet-progressief van aard en gingen niet gepaard met cholestase of geelzucht.\n20 Zeldzame gevallen van angiooedeem zijn gemeld met vildagliptine, met vergelijkbare frequentie als in de controlegroepen.\nEen hoger percentage van gevallen werd gemeld wanneer vildagliptine in combinatie met een ACE-remmer werd toegediend.\nHet merendeel van deze gevallen was mild van ernst en van voorbijgaande aard bij voortzetten van de behandeling met vildagliptine.\nDe bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten die vildagliptine kregen in dubbelblinde onderzoeken, toegevoegd aan een metforminebehandeling (tabel 1) en als monotherapie (tabel 2), worden hieronder gerangschikt volgens systeemorgaanklasse en absolute frequentie.\nDe bijwerkingen in tabel 3 zijn gebaseerd op gegevens uit de Samenvatting van de productkenmerken van metformine die beschikbaar is in de EU.\nDe frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (â¥1/10); vaak (â¥1/100, < 1/10); soms (â¥1/1.000, < 1/100); zelden (â¥1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 1\nBijwerkingen, gemeld bij patiënten die dagelijks vildagliptine 100 mg kregen als aanvullende behandeling bij metformine, vergeleken met placebo plus metformine in dubbelblinde onderzoeken (N=208)\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak Vaak Vaak Soms\nTremor Hoofdpijn Duizeligheid Vermoeidheid\nMaagdarmstelselaandoeningen\nVaak\nMisselijkheid\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak\nHypoglykemie\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken naar de combinatie van vildagliptine 100 mg per dag plus metformine werden geen gevallen gemeld van stopzetten van de behandeling vanwege bijwerkingen, noch in de groep die vildagliptine 100 mg per dag plus metformine gebruikte, noch in de groep die een behandeling met placebo plus metformine kreeg.\nIn klinische onderzoeken kwam hypoglykemie vaak voor bij patiënten op vildagliptine in combinatie met metformine (1%) en soms bij patiënten die placebo + metformine (0,4%) kregen.\nEr werden geen ernstige hypoglykemische bijwerkingen gemeld in de vildagliptinearmen.\nIn klinische onderzoeken veranderde het gewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer dagelijks 100 mg vildagliptine werd toegevoegd aan metformine (respectievelijk +0,2 kg en -1,0 kg voor vildagliptine en placebo).\n21 Bijkomende informatie over de afzonderlijke actieve bestanddelen van de vaste combinatie\nVildagliptine\nTabel 2\nBijwerkingen die bij dubbelblind onderzoek (N=1.855) werden gemeld voor patiënten op een monotherapie van vildagliptine 100 mg per dag\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak Soms\nDuizeligheid Hoofdpijn\nMaagdarmstelselaandoeningen\nSoms\nConstipatie\nSkeletspiersletsel- en bindweefselaandoeningen\nSoms\nArtralgie\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nSoms\nHypoglykemie\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nZeer zelden Zeer zelden\nInfectie van de bovenste luchtwegen Nasofaryngitis\nBloedvataandoeningen\nSoms\nPerifeer oedeem\nDe totale incidentie van terugtrekking uit de gecontroleerde monotherapie-onderzoeken vanwege bijwerkingen was niet hoger bij patiënten die dagelijks 100 mg vildagliptine kregen (0,3%) dan bij patiënten die placebo (0,6%) of comparator-geneesmiddelen (0,5%) kregen.\nIn vergelijkende gecontroleerde monotherapieonderzoeken werd soms hypoglykemie gemeld bij 0,4% (7 van de 1.855) van de patiënten die dagelijks werden behandeld met 100 mg vildagliptine, in vergelijking met 0,2% (2 van de 1.082) van de patiënten in de groepen die met een actieve comparator of placebo werden behandeld, zonder meldingen van ernstige bijwerkingen.\nIn klinische onderzoeken veranderde het gewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer dagelijks 100 mg vildagliptine werd toegediend als monotherapie (respectievelijk -0,3 kg en -1,3 kg voor vildagliptine en placebo).\nMetformine\nTabel 3\nBekende bijwerkingen als gevolg van het bestanddeel metformine\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nZeer zelden\nDaling van vitamine B12-absorptie en melkzuuracidose*\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak\nMetaalachtige smaak\nMaagdarmstelselaandoeningen\nZeer vaak\nMisselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust\nLever- en galaandoeningen\nZeer zelden\nAbnormale leverfunctietest of hepatitis**\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nZeer zelden\nHuidreacties, zoals erythema, pruritus en urticaria\n*Zeer zelden is een daling in de vitamine B12-absorptie in combinatie met een daling in de serumspiegels waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met metformine.\nDeze etiologie moet worden overwogen wanneer een patiënt zich presenteert met megaloblastische anemie. **Geïsoleerde gevallen van een afwijkende leverfunctietest of hepatitis die vanzelf verdwenen bij staking van de behandeling met metformine.\n22 Maagdarmstelselaandoeningen komen het meest voor tijdens de start van de behandeling en verdwijnen spontaan in de meeste gevallen.\nOm deze te vermijden, wordt aanbevolen metformine in 2 dagelijkse doses in te nemen tijdens of na de maaltijd.\nEen langzame toename van de dosis kan ook de gastrointestinale verdraagbaarheid verbeteren.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering met Icandra beschikbaar.\nVildagliptine De informatie over overdosering met vildagliptine is beperkt.\nDe informatie over de mogelijke symptomen van overdosering met vildagliptine is afkomstig van een tolerantieonderzoek met toenemende dosis bij gezonde proefpersonen die gedurende 10 dagen vildagliptine kregen.\nBij een dosis van 400 mg waren er drie gevallen van spierpijn en afzonderlijke gevallen van lichte en voorbijgaande paresthesie, koorts, oedeem en een tijdelijke verhoging van de lipasespiegels.\nBij doses van 600 mg vertoonde één proefpersoon oedeem aan voeten en handen en een verhoging van creatinefosfokinase (CPK), AST, C-reactief proteïne (CRP) en myoglobinespiegels.\nDrie andere proefpersonen vertoonden oedeem in de voeten met in twee gevallen paresthesie.\nAlle symptomen en laboratoriumafwijkingen verdwenen zonder dat behandeling noodzakelijk was na het stopzetten van de onderzoeksmedicatie.\nMetformine Een grote overdosering van metformine (of een co-existent risico van melkzuuracidose) kan leiden tot melkzuuracidose.\nDit vormt een medische noodsituatie die behandeling in het ziekenhuis vereist.\nTherapie De meest doeltreffende methode voor het verwijderen van metformine is hemodialyse.\nVildagliptine kan echter niet worden verwijderd door middel van hemodialyse, hoewel het belangrijkste hydrolysemetaboliet (LAY 151) wel verwijderd kan worden.\nOndersteunende therapie wordt aanbevolen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nCombinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC-code:\nA10BD08\nIcandra combineert twee antihyperglykemische geneesmiddelen met complementaire werkingsmechanismen ter verbetering van de glykemische controle voor patiënten met type 2- diabetes: vildagliptine behoort tot de categorie van eilandjesstimulatoren en metforminehydrochloride behoort tot de biguanidengroep.\nVildagliptine, behorend tot de groep van eilandjesstimulatoren, is een krachtige en selectieve dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) remmer.\nMetformine werkt voornamelijk door het verminderen van de endogene leverglucoseproductie.\nVildagliptine toegediend aan patiënten bij wie de glykemische controle ondanks behandeling met een metforminemonotherapie niet voldoende was, resulteerde na een behandeling van zes maanden in bijkomende, statistisch significante gemiddelde reducties van het HbA1c in vergelijking met de placebogroep (verschillen tussen de groepen van -0,7% tot -1,1% voor respectievelijk vildagliptine 50 mg en 100 mg).\nHet percentage patiënten die een daling in HbA1c van ⥠0,7% bereikten ten opzichte van de uitgangswaarde was statistisch significant hoger in beide groepen die vildagliptine\n23 plus metformine gebruikten (respectievelijk 46% en 60%) ten opzichte van de groep die metformine plus placebo gebruikte (20%).\nVildagliptine Vildagliptine werkt voornamelijk door het remmen van DPP-4, het enzym dat verantwoordelijk is voor de degradatie van de incretinehormonen GLP-1 (glucagon-like peptide-1) en GIP (glucose- dependent insulinotropic polypeptide).\nDe toediening van vildagliptine heeft een snelle en volledige remming van de activiteit van het DPP-4 enzym tot gevolg, resulterend in verhoogde nuchtere en postprandiale endogene spiegels van de incretinehormonen GLP-1 en GIP.\nDoor de endogene spiegels van deze incretinehormonen te verhogen, stimuleert vildagliptine de gevoeligheid van de bètacellen voor glucose.\nHierdoor wordt een verbeterde afgifte van glucoseafhankelijke insuline verkregen.\nBehandeling met vildagliptine 50-100 mg per dag bij patiënten met type 2-diabetes verbeterde de markers van de bèta-celfunctie, waaronder HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), de pro-insuline tot insuline verhouding, en metingen van de bèta- celgevoeligheid uit de frequent uitgevoerde maaltijd-tolerantietest.\nBij niet-diabetische (normale glykemische) personen stimuleert vildagliptine de afgifte van insuline niet en vermindert het de glucosespiegels niet.\nDoor de endogene GLP-1-spiegels te verhogen, stimuleert vildagliptine ook de gevoeligheid van de alfacellen voor glucose, hetgeen resulteert in een glucagonafscheiding die beter past bij de glucosespiegel.\nDe sterkere verhoging in de verhouding insuline/glucagon tijdens hyperglykemie als gevolg van verhoogde incretinehormoonspiegels, leidt tot een verlaagde nuchtere en postprandiale glucoseproductie door de lever, hetgeen tot verlaagde glykemie leidt.\nHet bekende effect van de verhoging van de GLP -1-spiegels, vertraging van de maaglediging, is bij de behandeling met vildagliptine niet waargenomen.\nMetformine Metformine is een biguanide met antihyperglykemische effecten en verlaagt zowel het basale als het postprandiale plasmaglucose.\nHet stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt dus geen hypoglykemie of gewichtstoename.\nMetformine kan via drie verschillende mechanismen zijn glucoseverlagende effect uitoefenen:\n- door vermin dering van de leverglucoseproductie door middel van het remmen van\ngluconeogenese en glycogenolyse;\n- in spierweefsel door de gevoeligheid voor insuline licht te verhogen, waarmee de perifere\nglucoseopname en het verbruik worden verbeterd;\n- door de glucoseabsorptie in de darmen te vertragen.\nMetformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door de glycogeensynthase te beïnvloeden, en het verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen glucosetransporters in de membraan (GLUT-1 en GLUT-4).\nBij de mens heeft metformine, onafhankelijk van haar werking op de glykemie, gunstige effecten op het lipidenmetabolisme.\nDit is voor therapeutische doses in gecontroleer de, middellange of langdurige klinische onderzoeken aangetoond: metformine verlaagt de serumspiegels van totaal cholesterol, LDL- cholesterol en de triglyceridenspiegel.\nUit het prospectieve gerandomiseerde UKPDS -onderzoek (UK Prospective Diabetes Study) is het gunstige lange-termijn-voordeel gebleken van een intensieve bloedglucosecontrole bij type 2-diabetes.\n24 Een analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht, behandeld met metformine na falen van alleen een dieet, heeft aangetoond:\n- een significante vermindering van het absolute risico op een diabetesgerelateerde complicatie in\nde metforminegroep (29,8 voorvallen/1.000 patiëntjaren) versus alleen dieet (43,3 voorvallen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023 en versus de gecombineerde sulfonylureum- en insulinemonotherapie-groepen (40,1 voorvallen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034;\n- een significante vermindering van het absolute risico op diabetesgerelateerde mortaliteit:\nmetformine 7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017;\n- een significante vermindering van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine\n13,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren versus alleen dieet 20,6 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en versus de gecombineerde sulfonylureum- en insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,021);\n- een significante vermindering van het absolute risico op een myocardinfarct: metformine\n11 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,01).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nIcandra Absorptie Bio-equivalentie is aangetoond tussen Icandra in drie doses (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg en 50 mg/1000 mg) ten opzichte van de vrije combinatie vildagliptine en metformine-hydrochloride- tabletten in overeenkomende doses.\nVoedsel heeft geen invloed op de mate en snelheid van de absorptie van vildagliptine uit Icandra.\nDe snelheid en de mate van absorptie van metformine uit Icandra 50 mg/1000 mg daalden wanneer het met voedsel werd gegeven.\nDit werd weerspiegeld in een daling van Cmax met 26%, AUC met 7% en in een vertraagde Tmax (2,0 tot 4,0 uur).\nDe farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van Icandra zijn als volgt:\nVildagliptine Absorptie Na orale toediening in nuchtere toestand wordt vildagliptine snel geabsorbeerd waarbij de piekplasmaconcentraties na 1,7 uur optraden.\nVoedsel vertraagt de tijd tot de piekplasmaconcentratie enigszins tot 2,5 uur, maar verandert niet de totale blootstelling (AUC).\nToediening van vildagliptine met voedsel resulteerde in een verlaagde Cmax (19%) vergeleken met het doseren in nuchtere toestand.\nDe grootte van deze verandering was echter niet klinisch significant en vildagliptine kan dus zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.\nDe absolute biologische beschikbaarheid is 85%.\nVerdeling De plasmaeiwitbinding van vildagliptine is laag (9,3%) en vildagliptine wordt gelijkelijk verdeeld over het plasma en de rode bloedcellen.\nHet gemiddelde verdelingsvolume van vildagliptine in âsteady stateâ na intraveneuze toediening (Vss) is 71 liter, hetgeen wijst op een extravasculaire verdeling.\nBiotransformatie Metabolisme is de voornaamste eliminatieroute voor vildagliptine bij de mens (69% van de dosis).\nDe voornaamste metaboliet (LAY 151) is farmacologisch inactief en is het hydrolyseproduct van de cyaangroep (57% van de dosis), gevolgd door het amidehydrolyseproduct (4% van de dosis).\nDPP-4 draagt gedeeltelijk bij aan de hydrolyse van vildagliptine op basis van een in vivo onderzoek bij DPP-4 deficiënte ratten.\nVildagliptine wordt niet door CYP 450-enzymen kwantificeerbaar omgezet.\nMen verwacht daarom niet dat de metabolische klaring van vildagliptine beïnvloed wordt door gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het CYP 450-enzym remmen en/of induceren.\nUit in vitro onderzoeken is gebleken dat vildagliptine de CYP 450-enzymen niet remt of induceert.\nDaarom is het\n25 niet waarschijnlijk dat vildagliptine de metabolische klaring beïnvloedt van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die door CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 of CYP 3A4/5 worden gemetaboliseerd.\nEliminatie Na orale toediening van [14C]-gemerkt vildagliptine wordt ongeveer 85% van de dosis in de urine uitgescheiden en 15% van de dosis in de feces aangetroffen.\nRenale uitscheiding van het onveranderd vildagliptine vormt 23% van de dosis na orale toediening.\nNa intraveneuze toediening aan gezonde proefpersonen zijn de totale plasma- en renale klaring van vildagliptine respectievelijk 41 en 13 l/uur.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze toediening is ongeveer 2 uur.\nDe gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na orale toediening is ongeveer 3 uur.\nLineariteit/niet-lineariteit De Cmax voor vildagliptine en het gebied onder de plasmaconcentratie-versus tijdcurve (AUC) namen op een ongeveer dosisproportionele wijze toe over het therapeutische dosisbereik.\nKenmerken bij patiënten Geslacht:\nEr zijn geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van vildagliptine tussen gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen over een brede leeftijdsschaal en lichaamsmassa-index (BMI).\nDe DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet beïnvloed door het geslacht.\nLeeftijd:\nBij gezonde oudere proefpersonen (⥠70 jaar) is een verhoging waargenomen van de totale blootstelling aan vildagliptine (100 mg eenmaaldaags) met 32%, met een toename van 18% in de piekplasmaconcentratie in vergelijking met gezonde jongere proefpersonen (18-40 jaar).\nDeze veranderingen worden echter niet klinisch relevant geacht.\nDe DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet beïnvloed door leeftijd.\nLeverfunctiestoornissen:\nBij proefpersonen met lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh A-C) zijn er geen klinisch significante veranderingen (maximum ~30%) in de blootstelling aan vildagliptine waargenomen.\nNierfunctiestoornissen:\nBij proefpersonen met lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornissen werd een verhoging in de systemische blootstelling aan vildagliptine waargenomen (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) en een verlaging van de totale lichaamsklaring in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie.\nEtniciteit:\nBeperkte gegevens suggereren dat etniciteit niet van invloed is op de farmacokinetiek van vildagliptine.\nMetformine Absorptie Na een orale dosis metformine werd de maximale plasmaconcentratie (Cmax) bereikt na ongeveer 2,5 uur.\nDe absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metforminetablet is bij gezonde proefpersonen ongeveer 50-60%.\nNa een orale dosis was de niet-geabsorbeerde fractie die in de feces werd teruggevonden 20-30%.\nNa orale toediening blijkt de absorptie van metformine verzadigbaar en onvolledig.\nVerondersteld wordt dat de farmacokinetiek van de absorptie van metformine niet lineair is.\nBij normale metforminedoses en dosisschema's worden de steady state-plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt.\nDeze zijn in het algemeen lager dan 1 µg/ml.\nIn gecontroleerde klinische onderzoeken bleken de maximale metformineplasmaspiegels (Cmax) niet hoger te worden dan 4 µg/ml, zelfs niet bij maximale doses.\n26 Als gevolg van voedsel wordt de mate van metformineabsorptie enigszins vertraagd en gereduceerd.\nNa toediening van een dosis van 850 mg was de plasmapiekconcentratie 40% lager, de AUC was afgenomen met 25% en de tijdsduur tot de piekplasmaconcentratie was met 35 minuten verlengd.\nDe klinische relevantie van deze afname is niet bekend.\nVerdeling De plasmaeiwitbinding is verwaarloosbaar.\nMetformine wordt over de erytrocyten verdeeld.\nHet gemiddelde verdelingsvolume (Vd) had een bereik tussen 63-276 liter.\nMetabolisme Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.\nBij mensen zijn geen metabolieten geïdentificeerd.\nEliminatie Metformine wordt geëlimineerd door middel van uitscheiding via de nieren.\nDe nierklaring van metformine is > 400 ml/min, hetgeen betekent dat metformine wordt geëlimineerd door middel van glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.\nNa een orale dosis is de schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.\nWanneer de nierfunctie verminderd is, neemt de nierklaring evenredig aan die van creatinine af en zodoende wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, hetgeen leidt tot verhoogde spiegels van metformine in plasma.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDierexperimenteel onderzoek van maximaal 13 weken is uitgevoerd met de gecombineerde bestanddelen van Icandra.\nEr zijn in verband met deze combinatie geen nieuwe toxiciteiten aangetroffen.\nDe volgende gegevens zijn bevindingen van onderzoeken die met vildagliptine en metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.\nVildagliptine Vertragingen van intracardiale impulsgeleiding zijn bij honden waargenomen met een geen-effectdosis van 15 mg/kg (7-voudige menselijke blootstelling gebaseerd op Cmax).\nAccumulatie van alveolaire schuimmacrofagen in de long werd waargenomen bij ratten en muizen.\nDe geen-effectdosis bij ratten was 25 mg/kg (5-voudige menselijke blootstelling gebaseerd op AUC) en 750 mg/kg bij muizen (142-voudige menselijke blootstelling).\nGastrointestinale symptomen, in het bijzonder zachte feces, slijmerige feces, diarree en bij hogere doses bloed in de feces, zijn waargenomen bij honden.\nEen geen-effectniveau, is niet vastgesteld.\nVildagliptine bleek niet mutageen in conventionele in vitro en in vivo testen voor genotoxiciteit.\nIn een onderzoek naar fertiliteit en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten werd geen bewijs gevonden van verminderde vruchtbaarheid, reproductieve vermogen of vroege embryonale ontwikkeling als gevolg van vildagliptine.\nEmbryofoetale toxiciteit is onderzocht bij ratten en konijnen.\nEen verhoogde incidentie van misvormingen aan de ribben (wavy ribs) is waargenomen bij ratten in samenhang met verminderde maternale lichaamsgewichtparameters, bij een geen-effectdosis van 75 mg/kg (10-voudige menselijke blootstelling).\nBij konijnen werden een verminderd foetaal gewicht en skeletafwijkingen, kenmerkend voor vertragingen in de ontwikkeling, alleen waargenomen bij ernstige maternale toxiciteit bij een geen-effectdosis van 50 mg/kg (9-voudige menselijke blootstelling).\nEr is onderzoek verricht naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten.\nBij een dosis van meer dan 150 mg/kg trad maternale toxiciteit op, waaronder een voorbijgaande daling van het lichaamsgewicht en een verminderde motorische activiteit in de F1-generatie.\nEen twee jaar durend carcinogeniciteitsonderzoek werd uitgevoerd bij ratten bij orale doses tot 900 mg/kg (ongeveer 200 maal de menselijke blootstelling bij de maximaal aanbevolen dosis).\nEr\n27 werd geen toename in tumoren waargenomen die aan vildagliptine kon worden toegeschreven.\nEen ander tweejarig onderzoek naar carcinogeniciteit is uitgevoerd bij muizen met orale doses tot 1000 mg/kg.\nEr is een verhoging in de incidentie van mammaire adenocarcinomen en hemangiosarcomen waargenomen bij een geen-effectdosis van respectievelijk 500 mg/kg (59-voudige menselijke blootstelling) en 100 mg/kg (16-voudige menselijke blootstelling).\nDe verhoging in de incidentie van deze tumoren bij muizen wordt verondersteld geen significant risico voor de mens te vormen.\nDit is vanwege de niet-genotoxiciteit van vildagliptine en de belangrijkste metaboliet, het voorkomen van tumoren bij alleen één diersoort, en de hoge systemische blootstellingsverhoudingen waarbij de tumoren zijn waargenomen.\nIn een toxicologisch onderzoek gedurende 13 weken bij cynomolgus apen werden huidletsels gemeld bij doses ⥠5 mg/kg/dag.\nDeze werden consequent aangetroffen ter hoogte van de extremiteiten (handen, voeten, oren en staart).\nBij 5 mg/kg/dag (ongeveer equivalent aan de menselijke AUC- blootstelling bij de 100 mg dosis) werden alleen blaren waargenomen.\nDeze waren omkeerbaar ondanks het voorzetten van de behandeling en werden niet in verband gebracht met histopathologische afwijkingen.\nSchilferende, vervellende huid, korstjes en zweren op de staart met gecorreleerde histopathologische veranderingen werden waargenomen bij doses ⥠20 mg/kg/dag (ongeveer 3 keer de menselijke AUC-blootstelling bij de 100 mg dosis).\nNecrotische wonden op de staart werden waargenomen bij een dosis van ⥠80 mg/kg/dag.\nHuidlesies waren niet omkeerbaar bij apen die waren behandeld met een dosis van 160 mg/kg/dag gedurende een herstelperiode van vier weken.\nMetformine Uit niet-klinische gegevens over metformine blijkt geen speciaal risico voor mensen op basis van conventioneel onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosis-toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nHydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat\nFilmomhulling:\nHypromellose Titaniumdioxide (E 171) IJzeroxide, geel (E 172) Macrogol 4000 Talk\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.\n28 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAluminium/Aluminium (PA/Al/PVC//Al) blisterverpakking Verkrijgbaar in verpakkingen met 10, 30, 60, 120, 180 of 360 filmomhulde tabletten en in multi- verpakkingen met 120 (2x60), 180 (3x60) of 360 (6x60) filmomhulde tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten en tabletsterktes worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/484/007-012 EU/1/08/484/016-018\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n01.12.2008\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n29 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n30 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nNovartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Neurenberg Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem De vergunninghouder moet garanderen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 3.0, voorgesteld in Module 1.8.1. van de vergunningsaanvraag, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt geïntroduceerd en zo lang het product op de markt is.\nPSURs De PSUR-cyclus van Icandra zal overeenkomen met de cyclus die is toegewezen aan het referentieproduct, Eucreas, tenzij anders is gespecificeerd.\n31 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n32 A.\nETIKETTERING\n33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nVOUWDOOS VOOR EENHEIDSVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIcandra 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 660 mg metformine).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n34 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/484/001 EU/1/08/484/002 EU/1/08/484/003 EU/1/08/484/004 EU/1/08/484/005 EU/1/08/484/006\n10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIcandra 50 mg/850 mg\n35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIcandra 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nINTERMEDIARE DOOS VAN MULTIVERPAKKINGEN (ZONDER BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIcandra 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 660 mg metformine).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.\n60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.\n60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 6 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n37 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/484/013 EU/1/08/484/014 EU/1/08/484/015\n120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIcandra 50 mg/850 mg\n38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS VAN MULTIVERPAKKINGEN (MET BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIcandra 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 660 mg metformine).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n120 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.\n180 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.\n360 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 6 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n39 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/484/013 EU/1/08/484/014 EU/1/08/484/015\n120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIcandra 50 mg/850 mg\n40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nVOUWDOOS VOOR EENHEIDSVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIcandra 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n41 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/484/007 EU/1/08/484/008 EU/1/08/484/009 EU/1/08/484/010 EU/1/08/484/011 EU/1/08/484/012\n10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIcandra 50 mg/1000 mg\n42 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIcandra 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n43 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nINTERMEDIARE DOOS VAN MULTIVERPAKKINGEN (ZONDER BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIcandra 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.\n60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.\n60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 6 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n44 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/484/016 EU/1/08/484/017 EU/1/08/484/018\n120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIcandra 50 mg/1000 mg\n45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS VAN MULTIVERPAKKINGEN (MET BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIcandra 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n120 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.\n180 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.\n360 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 6 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n46 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/08/484/016 EU/1/08/484/017 EU/1/08/484/018\n120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIcandra 50 mg/1000 mg\n47 B.\nBIJSLUITER\n48 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nIcandra 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten Icandra 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten\nvildagliptine/metforminehydrochloride\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Icandra en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Icandra inneemt 3.\nHoe wordt Icandra ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Icandra 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS ICANDRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nDe actieve bestanddelen van Icandra behoren tot de geneesmiddelengroep met de naam âorale antidiabeticaâ.\nIcandra wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met type 2-diabetes.\nDit type diabetes wordt ook wel niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus genoemd.\nType 2-diabetes ontwikkelt zich wanneer het lichaam onvoldoende insuline produceert of wanneer de insuline die door het lichaam wordt gemaakt niet goed werkt.\nHet kan ook ontstaan wanneer het lichaam te veel glucagon produceert.\nZowel insuline als glucagon worden in de alvleesklier (pancreas) gemaakt.\nInsuline is een stof die helpt de bloedsuikerspiegel te verlagen, met name na de maaltijd.\nGlucagon zorgt ervoor dat de lever suiker gaat maken, zodat de bloedsuikerspiegel stijgt.\nIcandra bevat twee actieve bestanddelen, die vildagliptine en metformine worden genoemd.\nBeide bestanddelen helpen bij het onder controle houden van de hoeveelheid suiker in het bloed.\nHet bestanddeel vildagliptine zorgt ervoor dat de pancreas meer insuline en minder glucagon produceert.\nHet bestanddeel metformine helpt het lichaam doelmatiger gebruik te maken van insuline.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U ICANDRA INNEEMT\nNeem Icandra niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor vildagliptine, metformine of voor één van de andere\nbestanddelen van Icandra (zie rubriek 6).\nAls u denkt dat u allergisch zou kunnen zijn voor één van deze bestanddelen, raadpleeg dan uw arts voordat u Icandra inneemt.\n49\n- als u ernstige complicaties als gevolg van diabetes heeft of heeft gehad, bijvoorbeeld diabetische\nketoacidose (een complicatie van diabetes met snel gewichtsverlies, misselijkheid en/of braken) of een diabetisch coma.\n- als u recent een hartaanval heeft gehad of last heeft gehad van hartfalen, of ernstige problemen\nmet de bloedcirculatie of ademhalingsmoeilijkheden heeft meegemaakt, dat een teken van hartproblemen kan zijn.\n- als u nierproblemen heeft.\n- als u een ernstige infectie heeft of als u aan ernstig vochtverlies lijdt (een grote hoeveelheid\nwater uit uw lichaam heeft verloren).\n- als van u een röntgenopname met contrastmiddel wordt genomen (een speciaal type\nröntgenopname met behulp van een injecteerbare kleurstof).\nZie ook de informatie in de rubriek â Wees extra voorzichtig met Icandraâ.\n- als u leverproblemen heeft.\n- als u overmatig veel alcohol drinkt (of dit nu iedere dag plaatsvindt of slechts af en toe).\n- als u borstvoeding geeft (zie ook âZwangerschap en borstvoedingâ).\nWees extra voorzichtig met Icandra Stop met het innemen van dit geneesmiddel en raadpleeg uw arts als u één of meer van de volgende symptomen krijgt, die gerelateerd kunnen zijn aan de aandoening die âmelkzuuracidoseâ wordt genoemd:\n- u heeft het koud of u voelt zich niet prettig\n- spierpijn\n- ernstige misselijkheid of overgeven\n- pijn in of rond de maag (buikpijn)\n- slaperigheid of duizeligheid\n- snelle ademhaling\nAls u voorheen Galvus (vildagliptine) of Icandra heeft ingenomen maar de behandeling moest stoppen vanwege bijwerkingen (leverziekte), mag u Icandra niet opnieuw gaan gebruiken.\nDiabetische huidproblemen zijn vaak voorkomende complicaties van diabetes.\nU wordt geadviseerd de adviezen voor huid- en voetverzorging op te volgen die u van uw arts of verpleegkundige heeft ontvangen.\nU wordt ook geadviseerd om extra oplettend te zijn op het ontstaan van blaren of zweren wanneer u Icandra inneemt.\nIndien deze ontstaan, dient u direct uw arts te raadplegen.\nAls u bent gestopt met het gebruik van Icandra vanwege een operatie (u dient minimaal 48 uur vóór de geplande operatie onder algehele narcose te stoppen en niet opnieuw te starten tot minimaal 48 uur daarna) of vanwege een röntgenopname met behulp van een injecteerbare kleurstof, moet u eerst uw arts raadplegen voordat u opnieuw begint met het gebruik van Icandra.\nEr zal een onderzoek uitgevoerd worden om uw leverfunctie te bepalen voor de start van de Icandra behandeling, met een interval van drie maanden, gedurende het eerste jaar en periodiek daarna.\nDit is om tekenen van toegenomen leverenzymen zo vroeg mogelijk te kunnen ontdekken.\nOudere patiënten (65-74 jaar) die Icandra innemen, moeten hun nierfunctie regelmatig laten controleren.\nDit zal vaker gebeuren bij patiënten met nierproblemen.\nIcandra wordt niet aanbevolen voor patiënten die 75 jaar of ouder zijn.\n50 Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nDit is in het bijzonder belangrijk wanneer u al een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van een hartaandoening of voor problemen met uw bloedsuiker, nieren of bloeddruk, bijvoorbeeld geneesmiddelen die de volgende bestanddelen bevatten:\n- glucocorticoïden die in het algemeen worden gebruikt voor de behandeling van ontstekingen\n- bèta-2-agonisten die in het algemeen worden gebruikt voor de behandeling van\nademhalingsstoornissen\n- andere medicijnen die gebruikt worden ter behandeling van diabetes\n- diuretica (worden ook plastabletten genoemd)\n- ACE-remmers, die in het algemeen worden gebruikt voor de behandeling van een hoge\nbloeddruk\n- bepaalde medicijnen die de schildklier beïnvloeden, of\n- bepaalde medicijnen die het zenuwstelsel beïnvloeden.\nInname van Icandra met voedsel en drank Neem de tabletten tijdens of onmiddellijk na de maaltijd in.\nDit zorgt voor het verlagen van het risico op een verstoorde maag.\nVermijd het gebruik van alcohol wanneer u Icandra inneemt, aangezien alcohol het risico op melkzuuracidose kan vergroten (zie rubriek âMogelijke bijwerkingenâ).\nZwangerschap en borstvoeding\n- Vertel het uw arts wanneer u zwanger bent, denkt dat u zwanger zou kunnen zijn of van plan\nbent zwanger te worden.\nUw arts zal het potentiële risico met u bespreken van inname van Icandra tijdens uw zwangerschap.\n- Gebruik Icandra niet als u borstvoeding geeft.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Als u zich duizelig voelt terwijl u Icandra gebruikt, ga dan niet autorijden of bedien geen gereedschap of machines.\n3.\nHOE WORDT ICANDRA INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Icandra nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nHoeveel neemt u in De hoeveelheid Icandra die mensen dienen in te nemen, varieert afhankelijk van hun conditie.\nUw arts zal u precies vertellen welke dosis van Icandra u moet innemen.\nWanneer en hoe moet u Icandra innemen\n- Slik de tabletten in hun geheel door met een glas water\n- Neem één tablet 's ochtends en de andere 's avonds tijdens of onmiddellijk na de maaltijd.\nHet\ninnemen van de tablet onmiddellijk na de maaltijd zal het risico op een verstoorde maag verlagen.\nAls u van uw arts advies heeft gekregen over een dieet dat u moet volgen, ga hiermee dan door.\nIn het bijzonder wanneer dit een diabetisch gewichtscontroledieet betreft, moet u doorgaan met dit dieet wanneer u Icandra gebruikt.\n51 Uw arts zal ten minste éénmaal per jaar de werking van uw nieren controleren.\nUw arts zal regelmatig uw bloed en urine op de aanwezigheid van suiker testen.\nWat u moet doen als u meer van Icandra heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel Icandra tabletten hebt ingenomen, of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, vertel dit dan onmiddellijk aan een arts of apotheker.\nHet kan zijn dat medische hulp noodzakelijk is.\nAls u naar een arts of ziekenhuis moet, neem dan de verpakking en deze bijsluiter mee.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Icandra in te nemen Wanneer u bent vergeten een tablet in te nemen, neem deze dan bij de volgende maaltijd, tenzij u bij de volgende maaltijd sowieso een tablet in had moeten nemen.\nNeem geen dubbele dosis (in één keer twee tabletten) om een vergeten tablet in te halen.\nAls u stopt met het innemen van Icandra Stop niet met het innemen van Icandra tenzij uw arts u vertelt dit te doen.\nAls u nog vragen heeft over hoelang u dit medicijn dient in te nemen, raadpleeg dan uw arts.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Icandra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDeze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties die als volgt zijn gedefinieerd: ⢠zeer vaak: voorkomend bij meer dan 1 op de 10 patiënten, ⢠vaak: voorkomend bij 1 tot 10 op de 100 patiënten, ⢠soms: voorkomend bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten, ⢠zelden: voorkomend bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten, ⢠zeer zelden: voorkomend bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten, ⢠niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.\nVoor sommige symptomen is onmiddellijke medische zorg vereist U dient te stoppen met het gebruik van Icandra en onmiddellijk naar uw arts te gaan als u één van de volgende bijwerkingen ervaart:\n- Angioedeem (zelden):\nVerschijnselen omvatten opgezwollen gezicht, tong of keel,\nmoeilijkheden met slikken, moeilijkheden met ademhalen, plotseling ontstaan van huiduitslag of netelroos die op een reactie kunnen duiden die âangioedeemâ wordt genoemd,\n- Leveraandoening (hepatitis) (zelden):\nVerschijnselen omvatten gele huid en ogen, misselijkheid,\nverlies van eetlust of donkerkleurige urine, die kunnen duiden op een leverziekte (hepatitis).\nAndere bijwerkingen Een aantal patiënten had last van de volgende bijwerkingen tijdens het gebruik van Icandra:\nZeer vaak:\n- misselijkheid\n- overgeven\n- diarree\n- pijn in en rond de maag (buikpijn)\n- verlies van eetlust.\n52 Vaak:\n- duizeligheid\n- hoofdpijn\n- ongecontroleerd trillen\n- metaalachtige smaak\n- lage bloedsuiker.\nSoms:\n- gewrichtspijn\n- vermoeidheid\n- verstopping (constipatie)\n- opgezwollen handen, enkels of voeten (oedeem).\nZelden:\n- tekenen van leverziekte (hepatitis)\nZeer zelden:\n- keelpijn, loopneus, koorts\n- tekenen van een hoog gehalte aan melkzuur in het bloed (dit heet melkzuuracidose),\nbijvoorbeeld slaperigheid of duizeligheid, ernstige misselijkheid of overgeven, buikpijn, onregelmatige hartslag of diepe, snelle ademhaling\n- roodheid van de huid, jeuk\n- verlaagde vitamine B12-spiegels (bleekheid, vermoeidheid, mentale symptomen zoals\nverwardheid of geheugenverlies).\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U ICANDRA\n- Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n- Gebruik Icandra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de blisterverpakking en de\ndoos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\n- Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Icandra\n- De werkzame bestanddelen zijn vildagliptine en metformine (in de vorm van\nmetforminehydrochloride)\n- Elke Icandra 50 mg/850 mg filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg\nmetforminehydrochloride (overeenkomend met 660 mg metformine).\n- Elke Icandra 50 mg/1000 mg filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg\nmetforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine).\n- De andere bestanddelen zijn: hydroxypropylcellulose, magnesiumstearaat, hypromellose,\ntitaniumdioxide (E 171), geel ijzeroxide (E 172), macrogol 4000 en talk.\nHoe ziet Icandra er uit en wat is de inhoud van de verpakking Icandra 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten zijn gele, ovale tabletten met hierop de letters âNVRâ aan de ene zijde en âSEHâ aan de andere zijde.\nIcandra 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten zijn donkergele, ovale tabletten met hierop de letters âNVRâ aan de ene zijde en âFLOâ aan de andere zijde.\nIcandra is verkrijgbaar in verpakkingen met 10, 30, 60, 120, 180 of 360 filmomhulde tabletten en in multi-verpakkingen met 120 (2x60), 180 (3x60) of 360 (6x60) filmomhulde tabletten.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten en tabletsterkten in uw land op de markt worden gebracht.\n53 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Neurenberg Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Novartis Pharma N .V.\nTél/Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/ Tel: +49 911 273 0\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 489 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\nÄeská republika Novartis s.r.o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\nDanmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B.V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\nEesti Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nÃsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Novartis Farmacéutica, S.A.\nTel: +34 93 306 42 00\nPortugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 000 8600\nFrance Novartis Pharma S.A.S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\n54 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S.p.A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\nLatvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n55\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"icandra"}}},{"rowIdx":177,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/966\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nIDFLU\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is IDflu?\nIDflu is een vaccin dat verkrijgbaar is in de vorm van een suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.\nHet vaccin bevat delen van influenzavirussen (griepvirussen) die zijn geïnactiveerd (gedood).\nIDflu bevat drie verschillende stammen (typen) van het griepvirus (A/New Caledonia/20/99, A/Wisconsin/67/2005 en B/Malaysia/2506/2004).\nWanneer wordt IDflu voorgeschreven?\nIDflu wordt gebruikt voor de inenting van volwassenen tegen griep, vooral bij mensen die een verhoogd risico lopen op aanverwante complicaties.\nIDflu moet worden toegediend in overeenstemming met officiële aanbevelingen.\nVolwassenen tot 59 jaar krijgen de lagere sterkte toegediend (9 microgram van iedere virusstam).\nMensen van 60 jaar en ouder ontvangen de hogere sterkte (15 microgram van iedere virusstam).\nHet vaccin is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt IDflu gebruikt?\nIDflu wordt toegediend als één â intradermaleâ injectie in de bovenste laag van de huid, met behulp van een speciaal micro-injectiesysteem.\nDe schouder is de aanbevolen plaats van injectie.\nHoe werkt IDflu?\nIDflu is een vaccin.\nVaccins werken door het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) te â lerenâ hoe het zich tegen een ziekte moet verdedigen.\nIDflu bevat delen van drie verschillende stammen van het griepvirus.\nWanneer iemand het vaccin krijgt toegediend, herkent het immuunsysteem de virusdelen als â lichaamsvreemdâ en maakt het vervolgens antistoffen tegen deze virusdelen aan.\nVanaf dat moment kan het immuunsysteem de antistoffen sneller aanmaken als het opnieuw aan deze virusstammen wordt blootgesteld.\nDe antistoffen helpen het lichaam te beschermen tegen de ziekte die door deze stammen van het griepvirus wordt veroorzaakt.\nElk jaar doet de Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) aanbevelingen over welke griepstammen voor het volgende griepseizoen in vaccins moeten worden opgenomen.\nDeze virusstammen moeten worden opgenomen in IDflu voordat het vaccin kan worden gebruikt.\nIDflu bevat momenteel delen van de virusstammen waarvan werd verwacht dat zij in het seizoen van 2006/2007 griep zouden veroorzaken, volgens de aanbevelingen van de WGO voor het noordelijke halfrond en van de Europese Unie (EU).\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2009.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nDe virusstammen in IDflu zullen weer moeten worden vervangen voordat het vaccin in hierop volgende seizoenen kan worden gebruikt.\nHoe is IDflu onderzocht?\nDe werking van IDflu werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nEr werden vier onderzoeken uitgevoerd waaraan meer dan 8 000 personen deelnamen om de werkzaamheid van IDflu ter bescherming tegen griep te bestuderen.\nIn twee van de onderzoeken werd gekeken naar personen jonger dan 60 jaar die gevaccineerd werden met de sterkte van 9 microgram.\nIn de andere twee onderzoeken werd gekeken naar personen van 60 jaar en ouder die gevaccineerd werden met de sterkte van 15 microgram.\nBij alle onderzoeken werd IDflu vergeleken met een ander griepvaccin dat via injectie in een spier werd toegediend.\nIn het onderzoek werd gekeken naar het vermogen van de twee vaccins om de productie van antistoffen (immunogeniteit) te activeren door de hoeveelheid antistoffen vóór de injectie en drie weken na de injectie te vergelijken.\nWelke voordelen bleek IDflu tijdens de studies te hebben?\nIn alle onderzoeken zorgde zowel IDflu als het vergelijkingvaccin voor ongeveer dezelfde hoeveelheid antistoffen ter bescherming tegen de drie griepstammen.\nBij volwassenen jonger dan 60 jaar, bood de sterkte van 9 microgram een even goede bescherming als het intramusculaire vaccin.\nBij volwassenen van 60 jaar en ouder, bood de sterkte van 15 microgram een even goede bescherming als het intramusculaire vaccin.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van IDflu in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van IDflu (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, myalgie (spierpijn), malaise (gevoel van onwel zijn) en reacties op de injectieplaats zoals roodheid, zwelling, verharding van de huid, pijn en jeuken.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van IDflu.\nIDflu mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor de werkzame stoffen of voor enig ander bestanddeel van het middel, eieren, kippeneiwit, neomycine, (een antibioticum), formaldehyde (een conserveringsmiddel) of octoxinol 9 (een detergent).\nMensen met koorts of een acute (snel verlopende) infectie mogen het vaccin pas gebruiken als zij volledig zijn hersteld.\nWaarom is IDflu goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van IDflu groter zijn dan de risicoâ s ter voorkoming van influenza bij volwassenen tot 59 jaar en bij personen van 60 jaar en ouder, vooral bij personen met een verhoogd risico op aanverwante complicaties.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van IDflu.\nOverige informatie over IDflu:\nDe Europese Commissie heeft op 24 februari 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van IDflu verleend aan Sanofi Pasteur SA.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor IDflu.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009.\n2/2\nEU-nummer EU/1/08/507/001\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking voorgevulde spuit\nInhoud\nVerpakkingsgrootte\nIDflu\n9 microgram/stam\nSuspensie voor injectie\nIntradermale weg\n(glas)\n0,1 ml\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/08/507/002\nvoorgevulde spuit\nIDflu\n9 microgram/stam\nSuspensie voor injectie\nIntradermale weg\n(glas)\n0,1 ml\n10 Voorgevulde spuiten\nEU/1/08/507/003\nvoorgevulde spuit\nIDflu\n9 microgram/stam\nSuspensie voor injectie\nIntradermale weg\n(glas)\n0,1 ml\n20 Voorgevulde spuiten\nEU/1/08/507/004\nvoorgevulde spuit\nIDflu\n15 microgram/stam\nSuspensie voor injectie\nIntradermale weg\n(glas)\n0,1 ml\n1 Voorgevulde spuit\nEU/1/08/507/005\nvoorgevulde spuit\nIDflu\n15 microgram/stam\nSuspensie voor injectie\nIntradermale weg\n(glas)\n0,1 ml\n10 Voorgevulde spuiten\nEU/1/08/507/006\nvoorgevulde spuit\nIDflu\n15 microgram/stam\nSuspensie voor injectie\nIntradermale weg\n(glas)\n0,1 ml\n20 Voorgevulde spuiten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIDflu 9 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nGesplitst griepvirus *, geïnactiveerd, met antigenen equivalent met de volgende stammen:\nA/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (A/New Caledonia/20/99 (IVR-116)) 9 microgram HA * *\nA/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (A/Wisconsin/67/2005 (NYMC X-161)) 9 microgram HA * *\nB/Malaysia/2506/2004-analoge stam (B/Malaysia/2506/2004) 9 microgram HA * *\nPer dosis van 0,1 ml\n* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine\nDit vaccin voldoet aan de WHO- aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nKleurloze en opalescerende suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nPreventie van griep bij volwassenen tot 59 jaar, in het bijzonder bij personen met een verhoogd risico op aanverwante complicaties.\nHet gebruik van IDflu moet gebaseerd zijn op officiële aanbevelingen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen tot 59 jaar:\n0,1 ml.\nKinderen en adolescenten:\nIDflu is niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar wegens onvoldoende informatie over veiligheid en werkzaamheid.\nDe immunisatie moet gebeuren via intradermale weg.\nDe aanbevolen toedieningsplaats is de deltoïdale regio.\nVoor gebruiksinstructies, zie rubriek 6.6.\n2 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de actieve bestanddelen, voor één van de hulpstoffen, voor eieren, kippeneiwitten, neomycine, formaldehyde en octoxinol 9.\nIDflu bevat niet meer dan 0,05 microgram ovalbumine per dosis.\nVaccinatie dient te worden uitgesteld bij personen met koorts of acute infecties.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZoals met alle inspuitbare vaccins moet er altijd een passende medische behandeling en toezicht voorhanden zijn, mocht zich na toediening van het vaccin een anafylactische reactie voordoen.\nIDflu mag in geen geval intravasculair worden toegediend\nDe vorming van antilichamen bij patiënten met endogene of iatrogene immuunsuppressie kan ontoereikend zijn.\nIn geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de toediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nIDflu mag samen met andere vaccins worden toegediend.\nDe immunisatie moet op afzonderlijke ledematen worden uitgevoerd.\nEr moet worden opgemerkt dat bijwerkingen kunnen worden versterkt.\nDe immuunreactie kan verminderd zijn als de patiënt een immuunsuppressieve behandeling ondergaat.\nNa griepvaccinatie werden valspositieve resultaten waargenomen bij serologische tests waarbij de ELISA-methode werd gebruikt om antistoffen op te sporen tegen HIV1, Hepatitis C en vooral HTLV1.\nDe Western Blot-techniek weerlegt de valspositieve ELISA-testresultaten.\nDe voorbijgaande valspositieve reacties zouden te wijten kunnen zijn aan de IgM-reactie door het vaccin.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nVoor IDflu zijn er geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap.\nUit algemene gegevens omtrent intramusculaire griepvaccinatie bij zwangere vrouwen blijken geen schadelijke gevolgen voor de foetus of moeder die aan het vaccin kunnen worden toegewezen.\nEen dierstudie met IDflu wees niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.\nHet gebruik van IDflu mag vanaf het tweede trimester van de zwangerschap overwogen worden.\nHet is aanbevolen dit vaccin toe te dienen aan zwangere vrouwen met aandoeningen die hun risico op complicaties van griep verhogen, en dat ongeacht het stadium van hun zwangerschap.\nHet vaccin IDflu mag worden gebruikt tijdens borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr werden geen studies uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen.\nHet is onwaarschijnlijk dat het vaccin een effect heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen.\n3 4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen waargenomen tijdens klinische onderzoeken\nDe veiligheid van IDflu werd beoordeeld in 2 open, gerandomiseerde, klinische onderzoeken waarbij 2.384 gevaccineerden een injectie met IDflu ontvingen.\nDe veiligheidsbeoordeling werd uitgevoerd voor alle patiënten tijdens de eerste 3 weken na de vaccinatie en ernstige bijwerkingen werden genoteerd gedurende een follow-up van zes maanden.\nDe meest voorkomende reacties die zich voordeden na de toediening van het vaccin waren lokale reacties op de injectieplaats.\nZichtbare lokale reacties na intradermale toediening waren frequenter dan na intramusculaire toediening van het vergelijkend vaccin.\nDe meeste reacties verdwenen spontaan binnen 1 tot 3 dagen na het optreden ervan.\nHet systemisch veiligheidsprofiel van IDflu komt overeen met het vergelijkend vaccin dat intramusculair wordt toegediend.\nNa herhaaldelijke jaarlijkse injecties komt het veiligheidsprofiel van IDflu overeen met dat van de voorgaande injecties.\nDe onderstaande informatie is een samenvatting van de frequenties van de bijwerkingen die na vaccinatie werden genoteerd: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet uit de beschikbare informatie worden afgeleid).\nOrgaanklasse\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\nZeer zelden\nBloed- en lymfestelselaandoe- ningen\nLymfadenopathie\nZenuwstelselaandoe- ningen\nHoofdpijn\nParesthesie\nHuid- en onderhuidaandoe- ningen\nPruritus, uitslag\nZweten\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoe- ningen\nMyalgie\nArtralgie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaats-\nMalaise, Lokale\nRillingen, koorts,\nAsthenie\nstoornissen\nreacties: roodheid *, zwelling, pijnlijke induratie, pruritus\nLokale reacties: ecchymosen\n* In sommige gevallen bleef de lokale roodheid tot 7 dagen duren\n4 Bijwerkingen gemeld naar aanleiding van post-marketing surveillance\nEr is geen veiligheidsinformatie naar aanleiding van post-marketing surveillance van IDflu.\nEchter op basis van de ervaring met trivalente geïnactiveerde griepvaccins die intramusculair of diep onderhuids worden geïnjecteerd, kunnen systemische reacties die hierboven niet genoemd worden, gemeld worden:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Voorbijgaande trombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reacties, in zeldzame gevallen leidend tot shock, angio-oedeem\nZenuwstelselaandoeningen Neuralgie, febriele convulsies, neurologische aandoeningen, zoals encefalomyelitis, neuritis en het syndroom van Guillain-Barré\nBloedvataandoeningen Vasculitis in zeer zeldzame gevallen geassocieerd met tijdelijke aantasting van de nieren\nHuid- en onderhuidaandoeningen Gegeneraliseerde huidreacties, zoals urticaria\n4.9 Overdosering\nHet is onwaarschijnlijk dat een overdosis leidt tot ongewenste effecten.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: influenzavaccins, ATC-code:\nJ07BB02\nImmunogeniciteit\nSeroprotectie wordt meestal binnen de 2 tot 3 weken bereikt.\nDe duur van de immuniteit na de vaccinatie voor homologe stammen of voor stammen nauw verwant met de vaccinstammen varieert, maar doorgaans 6 â 12 maanden.\nIn een gerandomiseerde vergelijkende fase-III-studie kregen 1.796 personen van 18 tot 59 jaar 0,1 ml IDflu langs intradermale weg en 453 personen van 18 tot 59 jaar kregen 0,5 ml trivalent, geïnactiveerd griepvaccin via intramusculaire weg toegediend.\nIn deze vergelijkende studie werden het seroprotectiegehalte *, de seroconversie of aanzienlijke verhoging * * en de geometrische gemiddelde titerverhouding (GMTR) voor anti-HA-antilichamen (gemeten via HI) beoordeeld volgens vooraf bepaalde criteria.\nDe gegevens waren als volgt (waarden tussen haakjes geven de betrouwbaarheidsintervallen van 95% weer):\n5\nStamspecifieke anti-HA-\nA/H1N1\nA/H3N2\nB\nantilichamen\nA/New\nA/Wisconsin / B/Malaysia /\nCaledonia/20/9 9 N=1.296\n67/2005 N=1.297\n2506/2004 N=1.294\nSeroprotectiegehalte\n87.2%\n93.5%\n72.9%\n(85.2, 89.0)\n(92.0, 94.8)\n(70.4, 75.3)\nSeroconversie / Aanzienlijke verhoging GMTR\n57.5% (54.7, 60.2) 9.17 (8.33, 10.1)\n66.5% (63.8, 69.0) 11.5 (10.4, 12.7)\n56.7% (54.0, 59.4) 6.39 (5.96, 6.84)\n* Seroprotectie = HI titer ⥠40 * * Seroconversie = negatieve prevaccinatie HI-titer en postvaccinatie HI-titer ⥠40, Significante verhoging = positieve prevaccinatie HI-titer en minstens een 4-voudige verhoging van de HI-titer na vaccinatie GMTR:\nGeometrische gemiddelde titerverhouding van het individu (post-/prevaccinatietiter).\nIDflu is even immunogeen als het vergelijkbare trivalente geïnactiveerde griepvaccin dat langs intramusculaire weg wordt toegediend voor elk van de 3 influenzastammen bij personen van 18 tot 59 jaar.\nVoor de drie influenzastammen voor het vergelijkbare intramusculaire vaccin varieerden de seroprotectiewaarden tussen 74,8% en 95,4%, de seroconversie of significante verhogingswaarden varieerden van 56,4% tot 69,3% en de GMTR varieerden tussen 6,63 en 11,2-voud in vergelijking met de uitgangswaarden van de HI-titers.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNiet van toepassing\n5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek\nUit niet-klinische gegevens, op basis van dierstudies, bleek geen bijzonder gevaar voor mensen.\nHet vaccin was immunogeen bij muizen en konijnen.\nIn toxiciteitstudies met herhaalde doses bij konijnen was er geen significant bewijs van systemische toxiciteit.\nToch leidde een enkelvoudige en herhaalde toediening tot voorbijgaand, lokaal erytheem en oedeem.\nGenotoxiciteit en carcinogeen potentieel werden niet beoordeeld omdat deze studies niet aangewezen zijn voor een vaccin.\nVruchtbaarheids- en toxiciteitstudies voor reproductie bij vrouwen hebben geen specifiek potentieel gevaar voor mensen opgeleverd.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride Kaliumchloride Dinatriumfosfaatdihydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Water voor injectie\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6 6.3 Houdbaarheid\n1 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,1 ml suspensie in een voorgevulde spuit (type I glas) met een micro-injectiesysteem, met bevestigde micronaald, voorzien van een elastomeren duwstopper (chloorbutyl), een afdekkapje (thermoplastisch elastomeer en polypropyleen) en een naaldbeschermingssysteem.\nVerpakkingen van 1 of 10 of 20.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nAlle ongebruikte vaccins of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nHet vaccin moet bij voorkeur kamertemperatuur bereiken vóór gebruik.\nHet vaccin mag niet worden gebruikt als in de suspensie vreemde partikels aanwezig zijn.\nHet vaccin hoeft voor gebruik niet te worden geschud.\nHet micro-injectiesysteem voor intradermale injectie bestaat uit een voorgevulde spuit met micronaald (1,5 mm) en een naaldbeschermingssysteem.\nDe naaldbescherming is ontworpen om de micronaald te bedekken na gebruik.\nMicro-injectiesysteem\nMicronaald\nVingerkussentjes\nDuwstaaf\nVenster\nNaaldbescherming\nNaalddop\nVaccin\nFlens\n7 GEBRUIKSINSTRUCTIES\nLees de instructies voor gebruik\n1 / VERWIJDER DE NAALDDOP\n2 / HOUD HET MICRO-INJECTISYSTEEM VAST TUSSEN DUIM EN MIDDENVINGER\nVerwijder de naalddop van het micro- injectiesysteem.\nHoud het systeem vast door uw duim en middenvinger uitsluitend op de vingerkussentjes te\nLaat geen lucht door de naald gaan.\nplaatsen.\nDe wijsvinger blijft vrij.\nPlaats uw vingers niet op het venster\n3 / BRENG DE NAALD SNEL EN LOODRECHT OP DE HUID IN\n4 / INJECTEER MET DE WIJSVINGER\nBreng de naald loodrecht op de huid in, in de streek van de deltoïdale spier, in een korte, snelle beweging.\nZodra de micronaald ingebracht is, oefent u een lichte druk uit op het huidoppervlak om de duwstaaf in te duwen.\nEen adertest is niet nodig.\n5 / ACTIVEER DE NAALDBESCHERMING DOOR STEVIG OP DE DUWSTAAF TE DRUKKEN Haal de naald uit de huid.\nRicht de naald weg van u en anderen.\nMet dezelfde hand drukt u stevig met de duim op de duwstaaf om de naaldbescherming te activeren.\nU hoort een klik en er verschijnt een kapje over de naald.\nGooi het systeem onmiddellijk weg in de dichtstbijzijnde container voor scherpe voorwerpen.\nKlik De injectie wordt als succesvol beschouwd, ongeacht het feit of er een kwaddel wordt vastgesteld.\nIn geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de Geactiveerde naaldbescherming toediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.\n8 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pasteur SA, 2 avenue Pont Pasteur F-69007 Lyon, Frankrijk.\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN TEKST\nMM/JJJJ\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu\n9 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIDflu 15 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nGesplitst griepvirus *, geïnactiveerd, met antigenen equivalent met de volgende stammen:\nA/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (A/New Caledonia/20/99 (IVR-116)) 15 microgram HA * *\nA/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (A/Wisconsin/67/2005 (NYMC X-161)) 15 microgram HA * *\nB/Malaysia/2506/2004-analoge stam (B/Malaysia/2506/2004) 15 microgram HA * *\nPer dosis van 0,1 ml\n* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine\nDit vaccin voldoet aan de WHO- aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nKleurloze en opalescerende suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nPreventie van griep bij volwassenen van 60 jaar en ouder, in het bijzonder bij personen met een verhoogd risico op aanverwante complicaties.\nHet gebruik van IDflu moet gebaseerd zijn op officiële aanbevelingen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nPersonen van 60 jaar en ouder:\n0,1 ml.\nDe immunisatie moet gebeuren via intradermale weg.\nDe aanbevolen toedieningsplaats is de deltoïdale regio.\nVoor gebruiksinstructies, zie rubriek 6.6.\n10 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de actieve bestanddelen, voor één van de hulpstoffen, voor eieren, kippeneiwitten, neomycine, formaldehyde en octoxinol 9.\nIDflu bevat niet meer dan 0,05 microgram ovalbumine per dosis.\nVaccinatie dient te worden uitgesteld bij personen met koorts of acute infecties.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZoals met alle inspuitbare vaccins moet er altijd een passende medische behandeling en toezicht voorhanden zijn, mocht zich na toediening van het vaccin een anafylactische reactie voordoen.\nIDflu mag in geen geval intravasculair worden toegediend.\nDe vorming van antilichamen bij patiënten met endogene of iatrogene immuunsuppressie kan ontoereikend zijn.\nIn geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de toediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nIDflu mag samen met andere vaccins worden toegediend.\nDe immunisatie moet op afzonderlijke ledematen worden uitgevoerd.\nEr moet worden opgemerkt dat bijwerkingen kunnen worden versterkt.\nDe immuunreactie kan verminderd zijn als de patiënt een immuunsuppressieve behandeling ondergaat.\nNa griepvaccinatie werden valspositieve resultaten waargenomen bij serologische tests waarbij de ELISA-methode werd gebruikt om antistoffen op te sporen tegen HIV1, Hepatitis C en vooral HTLV1.\nDe Western Blot-techniek weerlegt de valspositieve ELISA-testresultaten.\nDe voorbijgaande valspositieve reacties zouden te wijten kunnen zijn aan de IgM-reactie door het vaccin.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nDit vaccin is bedoeld voor personen van 60 jaar en ouder.\nDaarom is deze informatie niet van toepassing.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr werden geen studies uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen.\nHet is onwaarschijnlijk dat het vaccin een effect heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen waargenomen tijdens klinische onderzoeken\nDe veiligheid van IDflu werd beoordeeld in 2 open, gerandomiseerde, klinische onderzoeken waarbij 2.974 gevaccineerden een injectie met IDflu ontvingen.\nDe veiligheidsbeoordeling werd uitgevoerd voor alle patiënten tijdens de eerste 3 weken na de vaccinatie en ernstige bijwerkingen werden genoteerd gedurende een follow-up van zes maanden.\nDe meest voorkomende reacties die zich voordeden na de toediening van het vaccin waren lokale reacties op de injectieplaats.\n11 Zichtbare lokale reacties na intradermale toediening waren frequenter dan na intramusculaire toediening van het vergelijkend vaccin.\nDe meeste reacties verdwenen spontaan binnen 1 tot 3 dagen na het optreden ervan.\nHet systemisch veiligheidsprofiel van IDflu komt overeen met het vergelijkend vaccin dat intramusculair wordt toegediend.\nNa herhaaldelijke jaarlijkse injecties komt het veiligheidsprofiel van IDflu overeen met dat van de voorgaande injecties.\nDe onderstaande informatie is een samenvatting van de frequentie van de bijwerkingen die na vaccinatie werden genoteerd: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet uit de beschikbare informatie worden afgeleid).\nOrgaanklasse\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\nZeer zelden\nZenuwstelselaandoe- ningen\nHoofdpijn\nParesthesie, neuritis\nHuid- en onderhuidaandoe- ningen\nZweten\nPruritus, uitslag\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoe- ningen\nMyalgie\nArtralgie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen\nLokale reacties: roodheid *, induratie, zwelling, pruritus, pijn\nMalaise, rillingen, koorts, Lokale reacties: ecchymosen\nVermoeidheid\n* In sommige gevallen bleef de lokale roodheid tot 7 dagen duren\nBijwerkingen gemeld naar aanleiding van post-marketing surveillance\nEr is geen veiligheidsinformatie naar aanleiding van post-marketing surveillance van IDflu.\nEchter op basis van de ervaring met trivalente geïnactiveerde griepvaccins die intramusculair of diep onderhuids worden geïnjecteerd, kunnen systemische reacties die hierboven niet genoemd worden, gemeld worden:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Voorbijgaande trombocytopenie, voorbijgaande lymfadenopathie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reacties, in zeldzame gevallen leidend tot shock, angio-oedeem\nZenuwstelselaandoeningen Neuralgie, febriele convulsies, neurologische aandoeningen, zoals encefalomyelitis, neuritis en het syndroom van Guillain-Barré\nBloedvataandoeningen Vasculitis in zeer zeldzame gevallen geassocieerd met tijdelijke aantasting van de nieren\n12 Huid- en onderhuidaandoeningen Gegeneraliseerde huidreacties, zoals urticaria\n4.9 Overdosering\nHet is onwaarschijnlijk dat een overdosis leidt tot ongewenste effecten.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: influenzavaccins, ATC-code:\nJ07BB02\nImmunogeniciteit\nSeroprotectie wordt meestal binnen de 2 tot 3 weken bereikt.\nDe duur van de immuniteit na de vaccinatie voor homologe stammen of voor stammen auw verwant met de vaccinstammen varieert, maar doorgaans 6 â 12 maanden.\nIn een centrale, gerandomiseerde vergelijkende fase-III-studie kregen 2606 personen van 60 jaar en ouder 0,1 ml IDflu langs intradermale weg en 1089 personen van 60 jaar en ouder kregen 0,5 ml trivalent, geïnactiveerd griepvaccin via intramusculaire weg toegediend.\nIn deze vergelijkende studie werden de geometrische gemiddelde titers (GMTâ s), het seroprotectiegehalte *, de seroconversie of aanzienlijke verhoging * * en de geometrische gemiddelde titerverhouding (GMTR) voor anti-HA-antilichamen (gemeten via HI) beoordeeld volgens vooraf bepaalde criteria.\nDe gegevens waren als volgt (waarden tussen haakjes geven de betrouwbaarheidsintervallen van 95% weer):\nIntradermaal 15µg\nA/H1N1\nA/H3N2\nB\nA/New Caledonia / 20/99\nA/Wisconsin / 67/2005 B/Malaysia / 2506/2004\nGeometrische gemiddelde\nN = 2,585\nN = 2,586\nN = 2,582\ntiter\n81.7\n298.0\n39.9\n(1/dil)\n(78.0; 85.6)\n(282; 315)\n(38.3; 41.6)\nSeroprotectiegehalte\n77.0\n93.3\n55.7\n(%) *\n(75.3; 78.6)\n(92.3; 94.3)\n(53.8; 57.6)\nSeroconversie of\naanzienlijke verhoging (%)\n38.7\n61.3\n36.4\n* *\n(36.8; 40.6)\n(59.3; 63.1)\n(34.5; 38.3)\nGeometrische gemiddelde\ntiterverhouding\n3.97\n8.19\n3.61\n(GMTR)\n(3.77; 4.18)\n(7.68; 8.74)\n(3.47; 3.76)\n* Seroprotectie =\nHI titer ⥠40\n* * Seroconversie = negatieve prevaccinatie HI-titer en postvaccinatie HI-titer ⥠40, Significante verhoging = positieve prevaccinatie HI-titer en minstens een 4-voudige verhoging van de HI-titer na vaccinatie GMTR:\nGeometrische gemiddelde titerverhouding van het individu (post-/prevaccinatietiter).\n13 IDflu is minstens even immunogeen als het vergelijkende trivalente geïnactiveerde influenzavaccin dat langs intramusculaire weg wordt toegediend voor elk van de 3 influenzastammen bij personen van 60 jaar of ouder.\nVoor de drie influenzastammen voor het vergelijkbare intramusculaire vaccin varieerden de GMT waarden tussen 34.8 (1/dil) en 181.0 (1/dil), het seroprotectiegehalte varieerde tussen 48.9% en 87.9%, de seroconversie of significante verhogingswaarden varieerden tussen 30.0% and 46.9% en de GMTR varieerden tussen 3.04 en 5.35-voud in vergelijking met de uitgangswaarden van de HI-titers.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNiet van toepassing\n5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek\nUit niet-klinische gegevens, op basis van dierstudies, bleek geen bijzonder gevaar voor mensen.\nHet vaccin was immunogeen bij muizen en konijnen.\nIn toxiciteitstudies met herhaalde doses bij konijnen was er geen significant bewijs van systemische toxiciteit.\nToch leidde een enkelvoudige en herhaalde toediening tot voorbijgaand, lokaal erytheem en oedeem.\nGenotoxiciteit en carcinogeen potentieel werden niet beoordeeld omdat deze studies niet aangewezen zijn voor een vaccin.\nVruchtbaarheids- en toxiciteitstudies voor reproductie bij vrouwen hebben geen specifiek potentieel gevaar voor mensen opgeleverd.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride Kaliumchloride Dinatriumfosfaatdihydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Water voor injectie\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n1 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,1 ml suspensie in een voorgevulde spuit (type I glas) met een micro-injectiesysteem, met bevestigde micronaald, voorzien van een elastomeren duwstopper (chloorbutyl), een afdekkapje (thermoplastisch elastomeer en polypropyleen) en een naaldbeschermingssysteem.\nVerpakkingen van 1 of 10 of 20.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n14 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nAlle ongebruikte vaccins of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nHet vaccin moet bij voorkeur kamertemperatuur bereiken vóór gebruik.\nHet vaccin mag niet worden gebruikt als in de suspensie vreemde partikels aanwezig zijn.\nHet vaccin hoeft voor gebruik niet te worden geschud.\nHet micro-injectiesysteem voor intradermale injectie bestaat uit een voorgevulde spuit met micronaald (1,5 mm) en een naaldbeschermingssysteem.\nDe naaldbescherming is ontworpen om de micronaald te bedekken na gebruik.\nMicro-injectiesysteem\nMicronaald\nVingerkussentjes\nDuwstaaf\nVenster\nNaaldbescherming\nNaalddop\nVaccin\nFlens\n15 GEBRUIKSINSTRUCTIES\nLees de instructies voor gebruik\n1 / VERWIJDER DE NAALDDOP\n2 / HOUD HET MICRO-INJECTISYSTEEM VAST TUSSEN DUIM EN MIDDENVINGER\nVerwijder de naalddop van het micro- injectiesysteem.\nHoud het systeem vast door uw duim en middenvinger uitsluitend op de vingerkussentjes te plaatsen.\nDe wijsvinger\nLaat geen lucht door de naald\nblijft vrij.\ngaan.\nPlaats uw vingers niet op het venster\n3 / BRENG DE NAALD SNEL EN LOODRECHT OP DE HUID IN\n4 / INJECTEER MET DE WIJSVINGER\nBreng de naald loodrecht op de huid in, in de streek van de deltoïdale spier, in een korte, snelle beweging.\nZodra de micronaald ingebracht is, oefent u een lichte druk uit op het huidoppervlak om de duwstaaf in te duwen.\nEen adertest is niet nodig.\n5 / ACTIVEER DE NAALDBESCHERMING DOOR STEVIG OP DE DUWSTAAF TE DRUKKEN Haal de naald uit de huid.\nRicht de naald weg van u en anderen.\nMet dezelfde hand drukt u stevig met de duim op de duwstaaf om de naaldbescherming te activeren.\nU hoort een klik en er verschijnt een kapje over de naald.\nGooi het systeem onmiddellijk weg in de dichtstbijzijnde container voor scherpe voorwerpen.\nKlik De injectie wordt als succesvol beschouwd, ongeacht het feit of er een kwaddel wordt vastgesteld.\nIn geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na Geactiveerde naaldbescherming\nde toediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.\n16 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pasteur SA, 2 avenue Pont Pasteur, F-69007 Lyon, Frankrijk.\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN TEKST\nMM/JJJJ\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu\n17 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n18 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel\nSanofi Pasteur Parc Industriel dâ Incarville 27100 Val-de-Reuil Frankrijk\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nSanofi Pasteur Parc Industriel dâ Incarville 27100 Val-de-Reuil Frankrijk\nSanofi Pasteur Campus Mérieux 1541, avenue Marcel Mérieux 69280 Marcy lâ Etoile Frankrijk\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nGeneesmiddelenbewaking De houder van een vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van geneesmiddelenbewaking, zoals beschreven in versie 8.0 voorgesteld in module 1.8.1. van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, opgesteld is en functioneert voor en tijdens de periode waarin het product op de markt is.\nRisk Management Plan De houder van een vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe om de studies en bijkomende activiteiten in verband met geneesmiddelenbewaking uit te voeren zoals gedetailleerd in het Geneesmiddelenbewakingsplan, zoals overeengekomen in versie 1.0 van het Risk Management Plan (RMP) voorgesteld in module 1.8.2. van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en elke daaropvolgende updates van het RMP overeengekomen door het CHMP.\n19 Zoals gemeld in de richtlijnen van het CHMP over Risk Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet de update van het RMP op hetzelfde moment ingediend worden als de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).\nDaarenboven moet een update van het RMP ingediend worden:\n- Wanneer nieuwe informatie met een mogelijke invloed op huidige Veiligheids Specificaties, het\nGeneesmiddelenbewakingsplan of risico-minimalisatie activiteiten wordt verkregen\n- Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (geneesmiddelenbewaking of\nrisco-minimalisatie)\n- Op verzoek van EMEA\nOfficiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC zoals aangepast zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.\n20 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n21 A.\nETIKETTERING\n22 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Doos van 1 of 10 of 20 voorgevulde spuit(en) met micro-injectiesysteem\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIDflu 9 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd).\nStammen 2006/2007\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nGesplitst griepvirus *, geïnactiveerd met antigenen equivalent met de volgende stammen:\nA/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (IVR-116)).......\n9 microgram HA * *\nA/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (NYMC X-161))..\n9 microgram HA * *\nB/Malaysia/2506/2004-analoge stam..........................................\n9 microgram HA * *\nPer dosis van 0,1 ml\n* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine\nDit vaccin voldoet aan de WHO-aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride, kaliumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1ml) â verpakking van 1 Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1 ml) â verpakking van 10 Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1 ml) â verpakking van 20\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nIntradermaal gebruik.\nLees de bijsluiter voor gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n23 7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN) INDIEN NODIG\nIDflu bevat niet meer dan 0,05 microgram ovalbumine per dosis.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pasteur SA 2 avenue Pont Pasteur F-69007 Lyon Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000 â doos van 1 voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem EU/0/00/000/000 â doos van 10 voorgevulde spuiten met micro-injectiesysteem EU/0/00/000/000 â doos van 20 voorgevulde spuiten met micro-injectiesysteem\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nEen rechtvaardiging voor het niet vermelden van braille is toegestaan.\n24 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Doos van 1 of 10 of 20 voorgevulde spuit(en) met micro-injectiesysteem\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIDflu 15 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd).\nStammen 2006/2007\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nGesplitst griepvirus *, geïnactiveerd met antigenen equivalent met de volgende stammen:\nA/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (IVR-116)).......\n15 microgram HA * *\nA/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (NYMC X-161))..\n15 microgram HA * *\nB/Malaysia/2506/2004-analoge stam..........................................\n15 microgram HA * *\nPer dosis van 0,1 ml\n* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine\nDit vaccin voldoet aan de WHO-aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride, kaliumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1ml) â verpakking van 1 Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1 ml) â verpakking van 10 Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1 ml) â verpakking van 20\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nIntradermaal gebruik.\nLees de bijsluiter voor gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n25 7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN) INDIEN NODIG\nIDflu bevat niet meer dan 0,05 microgram ovalbumine per dosis.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pasteur SA 2 avenue Pont Pasteur F-69007 Lyon Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000 â doos van 1 voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem EU/0/00/000/000 â doos van 10 voorgevulde spuiten met micro-injectiesysteem EU/0/00/000/000 â doos van 20 voorgevulde spuiten met micro-injectiesysteem\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nEen rechtvaardiging voor het niet vermelden van braille is toegestaan.\n26 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP KLEINE VERPAKKINGSEENHEDEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voorgevulde spuit\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG\nIDflu 9 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin Stammen 2006/2007 Intradermaal gebruik\n2.\nTOEDIENINGSWEG\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD PER GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,1 ml\n6.\nOVERIGE\nSanofi Pasteur SA\n27 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP KLEINE VERPAKKINGSEENHEDEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voorgevulde spuit\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG\nIDflu 15 µg/stam suspensie voor injectie Griepvaccin Stammen 2006/2007 Intradermaal gebruik\n2.\nTOEDIENINGSWEG\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD PER GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,1 ml\n6.\nOVERIGE\nSanofi Pasteur SA\n28 B.\nBIJSLUITER\n29 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nIDflu 9 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u wordt gevaccineerd.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit vaccin is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef het niet door aan anderen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is IDflu en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voor u IDflu gebruikt 3.\nHoe wordt IDflu gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u IDflu 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS IDflu EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIDflu is een vaccin.\nDit vaccin is aanbevolen om u te helpen beschermen tegen griep.\nHet vaccin mag toegediend worden aan volwassenen tot 59 jaar, in het bijzonder bij personen met een verhoogd risico op aanverwante verwikkelingen.\nWanneer een injectie IDflu wordt toegediend, ontwikkelt het immuunsysteem (natuurlijk afweersysteem van het lichaam) bescherming tegen griepinfectie.\nIDflu helpt u te beschermen tegen de drie virusstammen in het vaccin of andere nauwverwante stammen.\nHet vaccin bereikt zijn volledig effect meestal 2 tot 3 weken na toediening van de vaccinatie.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U IDflu GEBRUIKT\nGebruik IDflu niet\n- Indien u allergisch (overgevoelig) bent voor:\n-\nDe werkzame stoffen of één van de andere bestanddelen van IDflu, die in rubriek 6 van deze bijsluiter, in het hoofdstuk â AANVULLENDE INFORMATIEâ worden opgesomd,\n-\nEieren, kippeneiwitten, neomycine, formaldehyde en octoxinol 9.\n-\nIndien\nu een ziekte hebt met koorts of een acute infectie, moet de vaccinatie worden uitgesteld\ntot u hersteld bent.\nWees extra voorzichtig met IDflu\n- U moet uw arts voor de vaccinatie inlichten indien u een verminderde afweerreactie hebt\n(immuunsuppressie) wegens ziekte of medicatie, want in dit geval werkt het vaccin mogelijk niet goed.\n- IDflu mag in geen geval in een ader (intravasculair) worden toegediend.\n- Indien u, ongeacht de reden, een bloedonderzoek moet ondergaan in de dagen volgend op de\ngriepvaccinatie, licht dan uw arts in.\nTests voor HIV-1, hepatitis C-virus en HTLV-1 kunnen vertekend zijn.\n30\n- Kinderen en jongeren:\nIDflu is niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.\nGebruik met andere geneesmiddelen\n- Andere vaccins:\nIDflu mag tegelijkertijd met andere vaccins worden gegeven, als afzonderlijke\nledematen worden gebruikt.\nHet moet wel opgemerkt worden dat de bijwerkingen kunnen worden versterkt.\n- Informeer uw arts indien u bent behandeld met geneesmiddelen die uw afweerreactie kunnen\nverminderen zoals corticosteroïden (bijvoorbeeld cortison), geneesmiddelen tegen kanker (chemotherapie), radiotherapie of andere geneesmiddelen die het immuunsysteem aantasten.\nIn dit geval werkt het vaccin mogelijk niet goed.\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding\nLicht uw arts of apotheker in als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn.\nUw arts of apotheker zal kunnen beslissen of u IDflu mag toegediend krijgen.\nHet vaccin IDflu mag worden gebruikt tijdens de borstvoeding.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nEr werden geen studies uitgevoerd naar de rijvaardigheid of het vermogen machines te besturen.\nHet is onwaarschijnlijk dat het vaccin uw rijvaardigheid of uw vermogen machines te bedienen zal beïnvloeden.\n3.\nHOE WORDT IDflu GEBRUIKT\nIDflu wordt door uw arts of verpleegkundige toegediend.\nVolwassenen van 18 tot 59 jaar krijgen één dosis van 0,1 ml.\nIDflu wordt gegeven als een injectie in de bovenste huidlaag (bij voorkeur de spier van de bovenarm).\nIndien u andere vragen hebt over het gebruik van dit product, stel deze aan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan IDflu bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nTijdens klinische onderzoeken werden de volgende bijwerkingen gerapporteerd met het gebruik van IDflu:\nDe frequenties van de mogelijke bijwerkingen zijn hieronder genoteerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (voorkomend bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) vaak (voorkomend bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) soms (voorkomend bij 1 tot 100 op de 1.000 gebruikers) zelden (voorkomend bij 1 tot 1.000 op de 10.000 de gebruikers) zeer zelden (voorkomend bij minder dan 1 op de 10.000 de gebruikers) onbekend (kan niet uit de beschikbare informatie worden afgeleid).\n31 Zeer vaak\n- Op de injectieplaats: roodheid, zwelling, verharding, jeuk en pijn.\n- Algemene gevoel van onbehagen, hoofdpijn en spierpijn.\nVaak\n- Blauwe plekken op de injectieplaats\n- Rillingen en koorts (38,0°C of meer).\nSoms\n- Vermoeidheid, zwelling van de klieren in de hals, oksels of lies, tinteling of verstijving,\ngewrichtspijn, jeuk en uitslag.\nZelden\n- Overmatig zweten\nDe volgende bijwerkingen werden gerapporteerd met andere griepvaccins: ⢠Tijdelijke daling van het aantal bloedplaatjes wat kan leiden tot blauwe plekken of bloedingen ⢠Allergische reacties, die in zeldzame gevallen kunnen leiden tot:\n- falen van het circulatiesysteem (shock), leidend tot een medische urgentie\n- gezwollen gezicht, tong of farynx, slikproblemen, netelroos en ademhalingsproblemen (angio-\noedeem) ⢠Pijn op de zenuwbanen, stuipen in combinatie met koorts, stoornissen van het zenuwstelsel zoals ontsteking van de hersenen of het ruggenmerg, ontsteking van zenuwen of het syndroom van Guillain-Barré dat kan leiden tot extreme zwakte en verlamming ⢠Ontsteking van de bloedvaten wat in zeer zeldzame gevallen kan leiden tot tijdelijke nierproblemen ⢠Huidreacties die zich over heel het lichaam kunnen verspreiden, waaronder netelroos.\nWanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nU dient uw arts onmiddellijk te raadplegen indien u symptomen van angio-oedeem vertoont, zoals:\n⢠⢠â¢\ngezwollen gezicht, tong of farynx (keelholte) slikproblemen netelroos en ademhalingsproblemen.\n5.\nHOE BEWAART U IDflu\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik IDflu niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de buitenverpakking na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n32 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat IDflu\nDe werkzame bestanddelen zijn gesplitst griepvirus *, geïnactiveerd, met antigenen equivalent met de volgende stammen:\nA/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (A/New Caledonia/20/99 (IVR-116)) 9 microgram HA * *\nA/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (A/Wisconsin/67/2005 (NYMC X-161)) 9 microgram HA * *\nB/Malaysia/2506/2004-analoge stam (B/Malaysia/2506/2004) 9 microgram HA * *\nPer dosis van 0,1 ml\n* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine\nDit vaccin voldoet aan de WHO-aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.\nDe andere bestanddelen zijn: natriumchloride, kaliumchloride, dinatriumfosfaatdihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injectie.\nHoe ziet IDflu eruit en wat is de inhoud van de verpakking\nHet vaccin is een kleurloze en opalescerende suspensie.\nIDflu is een suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit van 0,1 ml met micro-injectiesysteem in verpakkingen van 1, 10 of 20.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Registratiehouder:\nSanofi Pasteur SA, 2 avenue Pont Pasteur, F-69007 Lyon, Frankrijk.\nFabrikant:\nSanofi Pasteur - Parc Industriel dâ Incarville- 27100 Val-de-Reuil- Frankrijk Sanofi Pasteur, Campus Mérieux â 1541, avenue Marcel Mérieux â 69280 Marcy lâ Etoile - Frankrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Sanofi Pasteur MSD Tél/Tel: +32 2 726.9584\nLuxembourg/Luxemburg Sanofi Pasteur MSD Tél: +32 2 726.9584\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Sanofi Pasteur representative Office Teл.: +359 2 980 08 33\nMagyarország sanofi-aventis zrt Tel.: +36 1 505 2723\n33 Ä eská republika Sanofi Pasteur Odd. vakcÃn Sanofi-aventis, s.r.o.\nTel.: +420 222 522 523 Tel: +420 233 086 111\nMalta Cherubino Ltd Tel.: +356 21 343270\nDanmark Sanofi Pasteur MSD Tlf: +45 23 32 69 29\nNederland Sanofi Pasteur MSD Tel: +31.23.567.96.00\nDeutschland Sanofi Pasteur MSD GmbH Tel: +49 6224.594.0\nNorge Sanofi Pasteur MSD Tlf: +47.67.50.50.20\nEesti Sanofi-Aventis Estonia Oà Tel.: +372 627 3488\nÃsterreich Sanofi Pasteur MSD GmbH Tel: +43.1.866.70.22.202\nÎλλάδα ÎÎÎÎÎÎ Î.Î.\nΤηλ: +30.210.8009111\nPolska Sanofi Pasteur Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 661 55 39\nEspaña Sanofi Pasteur MSD S.A.\nTel: +34.91.371.78.00\nPortugal Sanofi Pasteur MSD, SA Tel: +351 21 470 4550\nFrance Sanofi Pasteur MSD SNC Tél: +33.4.37.28.40.00\nRomânia Sanofi pasteur â Representative Office Tel.: +40(21) 317 31 36\nIreland Sanofi Pasteur MSD Ltd Tel: +353 1 468 5600\nSlovenija ALPE s.p.\nTel.: +386 (0)1 432 62 38\nÃsland Sanofi Pasteur MSD SÃmi: +32.2.726.95.84\nSlovenská republika Sanofi Aventis, divÃzia vakcÃny Tel.: +421 2 57 103 777\nItalia Sanofi Pasteur MSD Spa Tel: +39 06.664.09.211\nSuomi/Finland Sanofi Pasteur MSD Puh/Tel: +358.9.565.88.30\nÎÏÏÏÎ¿Ï Î.\nÎ.\nΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ.: +357 - 22 76 62 76\nSverige Sanofi Pasteur MSD Tel: +46.8.564.888.60\nLatvija Sanofi Aventis Latvia SIA VakcÄ« nu nodaļ a Tel.: +371 7103010\nUnited Kingdom Sanofi Pasteur MSD Ltd Tel: +44.1.628.785.291\nLietuva Sanofi â Aventis Lietuva, UAB Tel.: +370 5 2730967\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\n34 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het European Medicines Agency (EMEA): http://www.emea.europa.eu / --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\n⢠Zoals met alle inspuitbare vaccins moet er altijd een passende medische behandeling en controle voorhanden zijn, mocht zich na toediening van het vaccin een anafylactische reactie voordoen. ⢠Het vaccin moet bij voorkeur kamertemperatuur bereiken vóór gebruik. ⢠Het vaccin mag niet worden gebruikt indien vreemde partikels in de suspensie aanwezig zijn. ⢠Het vaccin hoeft voor gebruik niet worden geschud. ⢠Het micro-injectiesysteem voor intradermale injectie bestaat uit een voorgevulde spuit met micronaald (1,5 mm) en een naaldbescherming.\nDe naaldbescherming is bedoeld om na gebruik de micronaald te bedekken.\nMicro-injectiesysteem\nMicronaald\nVingerkussentjes\nDuwstaaf\nVenster\nNaaldbescherming\nNaalddop\nVaccin\nFlens\n35 GEBRUIKSINSTRUCTIES\nLees de instructie voor gebruik\n2 / HOUD HET MICRO-INJECTIESYSTEEM 1 / VERWIJDER DE NAALDDOP VAST TUSSEN DUIM EN MIDDENVINGER\nVerwijder de naalddop van het micro- injectiesysteem.\nHoud het system vast door uw duim en middenvinger uitsluitend op de vingerkussentjes te\nLaat geen lucht door de naald gaan.\nplaatsen.\nDe wijsvinger blijft vrij.\nPlaats uw vingers niet of het venster.\n3 / BRENG DE NAALD SNEL EN LOODRECHT OP DE HUID IN\n4 / INJECTEER MET DE WIJSVINGER\nBreng de naald loodrecht op de huid in, in de streek van de deltoïdale spier, in een korte, snelle beweging;\nZodra de micronaald ingebracht is, oefent u een lichte druk uit op het huidoppervlak om de duwstaaf in te duwen.\nEen adertest is niet nodig\n5 / ACTIVEER DE NAALDBESCHERMING DOOR STEVIG OP DE DUWSTAAF TE DRUKKEN\nHaal de naald uit de huid.\nRicht de naald weg van u en anderen.\nMet dezelfde hand drukt u stevig met de duim op de duwstaaf om de naaldbescherming te activeren.\nU hoort een klik en er verschijnt een kapje over de naald.\nGooi het system onmiddellijk weg in de dichtstbijzijnde container Klik voor scherpe voorwerpen.\nDe injectie wordt als succesvol beschouwd, ongeacht het feit of er een kwaddel wordt vastgesteld.\nIn geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de Geactiveerde naaldbescherming\ntoediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.\nZie ook rubriek 3.\nHOE WORDT IDflu GEBRUIKT\n36 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nIDflu 15 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u wordt gevaccineerd.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit vaccin is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef het niet door aan anderen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is IDflu en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voor u IDflu gebruikt 3.\nHoe wordt IDflu gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u IDflu 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS IDflu EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIDflu is een vaccin.\nDit vaccin is aanbevolen om u te helpen beschermen tegen griep.\nHet vaccin mag toegediend worden aan volwassenen van 60 jaar en ouder, in het bijzonder bij personen met een verhoogd risico op aanverwante verwikkelingen.\nWanneer een injectie IDflu wordt toegediend, ontwikkelt het immuunsysteem (natuurlijk afweersysteem van het lichaam) bescherming tegen griepinfectie.\nIDflu helpt u te beschermen tegen de drie virusstammen in het vaccin of andere nauwverwante stammen.\nHet vaccin bereikt zijn volledig effect meestal 2 tot 3 weken na toediening van de vaccinatie.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U IDflu GEBRUIKT\nGebruik IDflu niet\n- Indien u allergisch (overgevoelig) bent voor:\n-\nDe werkzame stoffen of één van de andere bestanddelen van IDflu, die in rubriek 6 van deze bijsluiter, in het hoofdstuk â AANVULLENDE INFORMATIEâ worden opgesomd,\n-\nEieren, kippeneiwitten, neomycine, formaldehyde en octoxinol 9.\n-\nIndien\nu een ziekte hebt met koorts of een acute infectie, moet de vaccinatie worden uitgesteld\ntot u hersteld bent.\nWees extra voorzichtig met IDflu\n- U moet uw arts voor de vaccinatie inlichten indien u een verminderde afweerreactie hebt\n(immuunsuppressie) wegens ziekte of medicatie, want in dit geval werkt het vaccin mogelijk niet goed.\n- IDflu mag in geen geval in een ader (intravasculair) worden toegediend.\n37\n- Indien u om een of andere reden een paar dagen na een griepvaccinatie een bloedtest moet\nondergaan, zeg dit dan tegen uw arts.\nTests voor HIV-1, hepatitis C-virus en HTLV-1 kunnen vertekend zijn.\nGebruik met andere geneesmiddelen\n- Andere vaccins:\nIDflu mag tegelijkertijd met andere vaccins worden gegeven, als afzonderlijke\nledematen worden gebruikt.\nHet moet wel opgemerkt worden dat de bijwerkingen kunnen worden versterkt.\n- Informeer uw arts indien u bent behandeld met geneesmiddelen die uw afweerreactie kunnen\nverminderen zoals corticosteroïden (bijvoorbeeld cortisone), geneesmiddelen tegen kanker (chemotherapie), radiotherapie of andere geneesmiddelen die het immuunsysteem aantasten.\nIn dit geval werkt het vaccin mogelijk niet goed.\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding\nDit vaccin is bedoeld voor personen van 60 jaar en ouder.\nDaarom is deze informatie niet van toepassing.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nEr werden geen studies uitgevoerd naar de rijvaardigheid of het vermogen machines te besturen.\nHet is onwaarschijnlijk dat het vaccin uw rijvaardigheid of uw vermogen machines te bedienen zal beïnvloeden.\n3.\nHOE WORDT IDflu GEBRUIKT\nIDflu wordt door uw arts of verpleegkundige toegediend.\nPersonen van 60 jaar en ouder krijgen een dosis van 0,1 ml.\nIDflu wordt gegeven als een injectie in de bovenste huidlaag (bij voorkeur de spier van de bovenarm).\nIndien u andere vragen hebt over het gebruik van dit product, stel deze aan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan IDflu bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nTijdens klinische onderzoeken werden de volgende bijwerkingen gerapporteerd met het gebruik van IDflu:\nDe frequenties van de mogelijke bijwerkingen zijn hieronder genoteerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (voorkomend bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) vaak (voorkomend bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) soms (voorkomend bij 1 tot 100 op de 1.000 gebruikers) zelden (voorkomend bij 1 tot 1.000 op de 10.000 de gebruikers) zeer zelden (voorkomend bij minder dan 1 op de 10.000 de gebruikers) onbekend (kan niet uit de beschikbare informatie worden afgeleid).\nZeer vaak\n- Op de injectieplaats: roodheid, verharding, zwelling, jeuk en pijn.\n38\n- Hoofdpijn en spierpijn.\nVaak\n- Blauwe plekken op de injectieplaats\n- Algemeen gevoel van onbehagen, koorts (38,0°C of hoger) en rillingen\nSoms Vermoeidheid, gewrichtspijn en overmatig zweten\nZelden Tinteling of verstijving, pijn, verminderde reflexen, verlamming van een zenuwbaan, jeuk en uitslag.\nDe volgende bijwerkingen werden gerapporteerd met andere griepvaccins: ⢠Tijdelijke daling van het aantal bloedpartikels â bloedplaatjes â wat kan leiden tot blauwe plekken of bloedingen, tijdelijke zwelling van de klieren in de hals, oksels of lies (voorbijgaande afwijking van de lymfeklieren) ⢠Allergische reacties, die in zeldzame gevallen kunnen leiden tot:\n- falen van het circulatiesysteem (shock), leidend tot een medische urgentie\n- gezwollen gezicht, tong of farynx, slikproblemen, netelroos en ademhalingsproblemen (angio-\noedeem) ⢠Pijn op de zenuwbanen, stuipen in combinatie met koorts, stoornissen van het zenuwstelsel zoals ontsteking van de hersenen of het ruggenmerg, ontsteking van zenuwen of het syndroom van Guillain-Barré dat kan leiden tot extreme zwakte en verlamming ⢠Ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) wat in zeer zeldzame gevallen kan leiden tot tijdelijke nierproblemen ⢠Huidreacties die zich over heel het lichaam kunnen verspreiden, waaronder netelroos.\nWanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nU dient uw arts onmiddellijk te raadplegen indien u symptomen van angio-oedeem vertoont, zoals:\n⢠⢠â¢\ngezwollen gezicht, tong of farynx (keelholte) slikproblemen netelroos en ademhalingsproblemen.\n5.\nHOE BEWAART U IDflu\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik IDflu niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de buitenverpakking na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n39 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat IDflu\nDe werkzame bestanddelen zijn gesplitst griepvirus *, geïnactiveerd, met antigenen equivalent met de volgende stammen:\nA/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (A/New Caledonia/20/99 (IVR-116)) 15 microgram HA * *\nA/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (A/Wisconsin/67/2005 (NYMC X-161)) 15 microgram HA * *\nB/Malaysia/2506/2004-analoge stam (B/Malaysia/2506/2004) 15 microgram HA * *\nPer dosis van 0,1 ml\n* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine\nDit vaccin voldoet aan de WHO-aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.\nDe andere bestanddelen zijn: natriumchloride, kaliumchloride, dinatriumfosfaatdihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injectie.\nHoe ziet IDflu eruit en wat is de inhoud van de verpakking\nHet vaccin is een kleurloze en opalescerende suspensie.\nIDflu is een suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit van 0,1 ml met micro-injectiesysteem in verpakkingen van 1, 10 of 20.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nRegistratiehouder:\nSanofi Pasteur SA, 2 avenue Pont Pasteur, F-69007 Lyon, Frankrijk.\nFabrikant:\nSanofi Pasteur - Parc Industriel dâ Incarville- 27100 Val-de-Reuil- Frankrijk Sanofi Pasteur, Campus Mérieux â 1541, avenue Marcel Mérieux â 69280 Marcy lâ Etoile - Frankrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Sanofi Pasteur MSD Tél/Tel: +32 2 726.9584\nLuxembourg/Luxemburg Sanofi Pasteur MSD Tél: +32 2 726.9584\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Sanofi Pasteur representative Office Teл.: +359 2 980 08 33\nMagyarország sanofi-aventis zrt Tel.: +36 1 505 2723\n40 Ä eská republika Sanofi Pasteur Odd. vakcÃn Sanofi-aventis, s.r.o.\nTel.: +420 222 522 523 Tel: +420 233 086 111\nMalta Cherubino Ltd Tel.: +356 21 343270\nDanmark Sanofi Pasteur MSD Tlf: +45 23 32 69 29\nNederland Sanofi Pasteur MSD Tel: +31.23.567.96.00\nDeutschland Sanofi Pasteur MSD GmbH Tel: +49 6224.594.0\nNorge Sanofi Pasteur MSD Tlf: +47.67.50.50.20\nEesti Sanofi-Aventis Estonia Oà Tel.: +372 627 3488\nÃsterreich Sanofi Pasteur MSD GmbH Tel: +43.1.866.70.22.202\nÎλλάδα ÎÎÎÎÎÎ Î.Î.\nΤηλ: +30.210.8009111\nPolska Sanofi Pasteur Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 661 55 39\nEspaña Sanofi Pasteur MSD S.A.\nTel: +34.91.371.78.00\nPortugal Sanofi Pasteur MSD, SA Tel: +351 21 470 4550\nFrance Sanofi Pasteur MSD SNC Tél: +33.4.37.28.40.00\nRomânia Sanofi pasteur â Representative Office Tel.: +40(21) 317 31 36\nIreland Sanofi Pasteur MSD Ltd Tel: +353 1 468 5600\nSlovenija ALPE s.p.\nTel.: +386 (0)1 432 62 38\nÃsland Sanofi Pasteur MSD SÃmi: +32.2.726.95.84\nSlovenská republika Sanofi Aventis, divÃzia vakcÃny Tel.: +421 2 57 103 777\nItalia Sanofi Pasteur MSD Spa Tel: +39 06.664.09.211\nSuomi/Finland Sanofi Pasteur MSD Puh/Tel: +358.9.565.88.30\nÎÏÏÏÎ¿Ï Î.\nÎ.\nΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ.: +357 - 22 76 62 76\nSverige Sanofi Pasteur MSD Tel: +46.8.564.888.60\nLatvija Sanofi Aventis Latvia SIA VakcÄ« nu nodaļ a Tel.: +371 7103010\nUnited Kingdom Sanofi Pasteur MSD Ltd Tel: +44.1.628.785.291\nLietuva Sanofi â Aventis Lietuva, UAB Tel.: +370 5 2730967\n41 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het European Medicines Agency (EMEA): http://www.emea.europa.eu / --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\n⢠Zoals met alle inspuitbare vaccins moet er altijd een passende medische behandeling en controle voorhanden zijn, mocht zich na toediening van het vaccin een anafylactische reactie voordoen. ⢠Het vaccin moet bij voorkeur kamertemperatuur bereiken vóór gebruik. ⢠Het vaccin mag niet worden gebruikt indien vreemde partikels in de suspensie aanwezig zijn. ⢠Het vaccin hoeft voor gebruik niet worden geschud. ⢠Het micro-injectiesysteem voor intradermale injectie bestaat uit een voorgevulde spuit met micronaald (1,5 mm) en een naaldbescherming.\nDe naaldbescherming is bedoeld om na gebruik de micronaald te bedekken.\nMicro-injectiesysteem\nMicronaald\nVingerkussentjes\nDuwstaaf\nVenster\nNaaldbescherming\nNaalddop\nVaccin\nFlens\n42 GEBRUIKSINSTRUCTIES\nLees de instructie voor gebruik\n2 / HOUD HET MICRO-INJECTIESYSTEEM 1 / VERWIJDER DE NAALDDOP VAST TUSSEN DUIM EN MIDDENVINGER\nVerwijder de naalddop van het micro- injectiesysteem.\nHoud het systeem vast door uw duim en middenvinger uitsluitend op de vingerkussentjes te\nLaat geen lucht door de naald gaan.\nplaatsen.\nDe wijsvinger blijft vrij.\nPlaats uw vingers niet of het venster.\n3 / BRENG DE NAALD SNEL EN LOODRECHT OP DE HUID IN\n4 / INJECTEER MET DE WIJSVINGER\nBreng de naald loodrecht op de huid in, in de streek van de deltoïdale spier, in een korte, snelle beweging;\nZodra de micronaald ingebracht is, oefent u een lichte druk uit op het huidoppervlak om de duwstaaf in te duwen.\nEen adertest is niet nodig\n5 / ACTIVEER DE NAALDBESCHERMING DOOR STEVIG OP DE DUWSTAAF TE DRUKKEN\nHaal de naald uit de huid.\nRicht de naald weg van u en anderen.\nMet dezelfde hand drukt u stevig met de duim op de duwstaaf om de naaldbescherming te activeren.\nU hoort een klik en er verschijnt een kapje over de naald.\nGooi het system onmiddellijk weg in de dichtstbijzijnde Klik container voor scherpe voorwerpen.\nDe injectie wordt als succesvol beschouwd, ongeacht het feit of er een kwaddel wordt vastgesteld.\nIn geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de Geactiveerde naaldbescherming\ntoediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.\nZie ook rubriek 3.\nHOE WORDT IDflu GEBRUIKT\n43\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"idflu"}}},{"rowIdx":178,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/775\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nIMPRIDA\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Imprida?\nImprida is een geneesmiddel met twee werkzame stoffen: amlodipine en valsartan.\nHet is verkrijgbaar als tabletten (donkergeel, rond:\n5 mg amlodipine en 80 mg valsartan; donkergeel, ovaal:\n5 mg amlodipine en 160 mg valsartan; lichtgeel, ovaal:\n10 mg amlodipine en 160 mg valsartan).\nWanneer wordt Imprida voorgeschreven?\nImprida wordt gebruikt bij patiënten met essentiële hypertensie (hoge bloeddruk) die niet adequaat behandeld kan worden met ofwel amlopidine ofwel valsartan alleen. â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening.\nImprida wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Imprida gebruikt?\nImprida-tabletten worden via de mond ingenomen (eenmaal per dag een tablet) met wat water, al dan niet tijdens de maaltijd.\nDe te gebruiken dosering van Imprida is afhankelijk van de dosis amlodipine of valsartan die de patiënt voorheen innam.\nEventueel moet de patiënt afzonderlijke tabletten of capsules innemen voordat wordt overgeschakeld op de combinatietablet.\nVoorzichtigheid moet in acht worden genomen wanneer Imprida wordt toegediend aan patiënten met leveraandoeningen of obstructieve galaandoeningen (problemen met de uitscheiding van gal).\nHoe werkt Imprida?\nImprida bevat twee werkzame stoffen: amlodipine en valsartan.\nBeide bloeddrukverlagende middelen zijn sinds halverwege de jaren negentig afzonderlijk verkrijgbaar in de Europese Unie.\nBeide stoffen hebben een ontspannend effect op de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van de bloeddruk.\nDoor verlaging van de bloeddruk neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af.\nAmlodipine is een calciumkanaalblokker.\nAmlodipine blokkeert de speciale kanalen op het oppervlak van cellen (calciumkanalen) via welke calciumionen normaal gesproken de cellen binnendringen.\nWanneer calciumionen de cellen in de spieren van de bloedvatwanden binnendringen, veroorzaakt dit samentrekking.\nAmlodipine vermindert de aanvoer van calcium in de cellen, wat de samentrekking van de cellen tegenhoudt.\nAls gevolg hiervan ontspannen de bloedvaten zich.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nValsartan is een angiotensine II-receptorantagonist.\nHet voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam.\nAngiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt).\nDoor blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert valsartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden.\nHoe is Imprida onderzocht?\nAangezien amlodipine en valsartan al jaren worden toegepast, heeft het bedrijf gegevens overgelegd uit eerdere studies en vakliteratuur over de twee stoffen, alsook uit nieuwe studies waarin een combinatie van de twee werkzame stoffen is toegepast.\nEr zijn vijf belangrijke studies uitgevoerd waarbij bijna 5 200 patiënten betrokken waren, de meesten met milde tot matige hypertensie.\nIn twee studies (waaraan zoâ n 3 200 patiënten deelnamen) werd de werkzaamheid van amlodipine, valsartan of een combinatie van beide stoffen vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling).\nIn twee studies (met 1 891 patiënten) werd het effect van de combinatie vergeleken met dat van 10 mg amlodipine of 160 mg valsartan bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine of valsartan alleen.\nIn de vijfde, kleinere, studie werd de werkzaamheid van de combinatie vergeleken met lisinopril en hydrochlorothiazide (een andere bloeddrukverlagende combinatie) bij 130 patiënten met ernstige hypertensie.\nIn alle studies was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen).\nDe bloeddruk werd gemeten in â millimeters kwikâ (mmHg).\nHet bedrijf heeft ook aangetoond dat de concentratie amlodipine en valsartan in het bloed bij mensen die Imprida gebruikten, gelijk was aan die bij mensen die de geneesmiddelen afzonderlijk innamen.\nWelke voordelen bleek Imprida tijdens de studies te hebben?\nDe combinatie van amlodipine en valsartan verlaagde de bloeddruk effectiever dan een placebo of valsartan of amlodipine alleen.\nIn de studies waarbij de werkzaamheid van de combinatie werd vergeleken bij patiënten die al amlodipine of valsartan gebruikten, was de bloeddruk bij patiënten die alleen valsartan innamen, na acht weken met 6,6 mmHg gedaald.\nBij de patiënten die daarnaast 5 of 10 mg amlodipine kregen toegediend, was de bloeddruk met respectievelijk 9,6 en 11,4 mmHg gedaald.\nBij patiënten die alleen amlodipine gebruikten, trad een daling op van 10,0 mmHg, terwijl bij de patiënten die daarnaast 160 mg valsartan gebruikten, de daling 11,8 mmHg bedroeg.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Imprida in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, nasofaryngitis (keel- en neusontsteking), influenza (griep), diverse soorten oedeem (zwelling), vermoeidheid, flushing (blozen), asthenie (zwakte) en opvliegers.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Imprida.\nImprida mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor amlodipine of andere geneesmiddelen behorend tot de groep van dihydropyridinederivaten, voor valsartan of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nHet mag niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven.\nGebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen Het middel mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige nier- lever- of galblaasaandoeningen, noch bij patiënten die dialyse (een bloedzuiveringstechniek) ondergaan.\nWaarom is Imprida goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Imprida groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine or valsartan alleen.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Imprida.\nOverige informatie over Imprida:\nDe Europese Commissie heeft op 17 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Imprida verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Imprida.\n2/3 Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nPharmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/06/373/001 EU/1/06/373/002 EU/1/06/373/003 EU/1/06/373/004 EU/1/06/373/005 EU/1/06/373/006 EU/1/06/373/007 EU/1/06/373/008 EU/1/06/373/009 EU/1/06/373/010 EU/1/06/373/011 EU/1/06/373/012 EU/1/06/373/013 EU/1/06/373/014 EU/1/06/373/015 EU/1/06/373/016 EU/1/06/373/017 EU/1/06/373/018 EU/1/06/373/019 EU/1/06/373/020 EU/1/06/373/021 EU/1/06/373/022 EU/1/06/373/023 EU/1/06/373/024 EU/1/06/373/025 EU/1/06/373/026 EU/1/06/373/027 EU/1/06/373/028 EU/1/06/373/029 EU/1/06/373/030 EU/1/06/373/031 EU/1/06/373/032 EU/1/06/373/033 EU/1/06/373/034 EU/1/06/373/035 EU/1/06/373/036\nImprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida\n5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg\nFilmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nBlister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC)\n7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 tabletten (4 x 70) 280 tabletten (4 x 70) 280 tabletten (4 x 70)\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nImprida 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nDonker gele, ronde filmomhulde tablet met schuin aflopende randen, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â NVâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nImprida is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe aanbevolen dosis van Imprida is één tablet per dag.\nImprida 5 mg/80 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 80 mg alleen.\nImprida kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHet wordt aanbevolen om Imprida met een beetje water in te nemen.\nIndividuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.\nWanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.\nVoor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Imprida dat dezelfde dosiscomponenten bevat.\nNierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.\nControle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.\nLeverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Imprida aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\n2 Bejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.\nKinderen en adolescenten Het gebruik van Imprida wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.\nErnstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.\nErnstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).\nBehalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nPatiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Imprida in placebo-gecontroleerde onderzoeken.\nBij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Imprida toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.\nAls hypotensie optreedt met Imprida moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.\nDe behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.\nHyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.\nNierarteriestenose Over het gebruik van Imprida bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.\nNiertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Imprida bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.\nLeverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.\nUiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Imprida wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.\n3 Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\nNierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Imprida is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).\nControle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.\nPrimair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.\nHartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.\nBij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.\nVergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.\nIn een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.\nStenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nImprida is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteracties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).\nDe mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.\nCYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.\nKlinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.\n4 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.\nOndanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.\nAls de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.\nVoorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.\nBovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.\nDaarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.\nAndere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.\nInteracties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Imprida en andere geneesmiddelen.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.\nEen kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.\nBehalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.\n5 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).\nIndien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.\nZuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr is geen ervaring over het gebruik van Imprida bij zwangere vrouwen.\nOnderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).\nGegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.\nNochtans is er een risico op verlengde geboorte.\nHet is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.\nValsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.\nDoor de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van Imprida is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.\nDe bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n6 Hartaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nTachycardie, palpitaties Syncope\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak:\nSoms:\nHoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie\nOogaandoeningen\nZelden:\nGestoord zicht\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nSoms:\nZelden:\nDuizeligheid Tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nSoms:\nHoest, pharyngolaryngeale pijn\nMaagdarmstelselaandoeningen\nSoms:\nDiarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond\nNier- en urinewegaandoeningen\nZelden:\nToegenomen frequentie van urineren, polyurie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nHuiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nGewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nVaak:\nNasofaryngitis, influenza\nBloedvataandoeningen\nSoms:\nZelden:\nOrthostatische hypotensie Hypotensie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nOedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers\nImmuunsysteemaandoeningen\nZelden:\nOvergevoeligheid\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nZelden:\nErectiele disfunctie\nPsychische stoornissen\nZelden:\nAngst\nAanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.\nIn dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:\n% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)\n40\n80\n160\n320\n0 2,5\n3,0 8,0\n5,5 2,3\n2,4 5,4\n1,6 2,4\n0,9 3,9\nAmlodipine (mg)\n5 10\n3,1 10,3\n4,8 nvt\n2,3 nvt\n2,1 9,0\n2,4 9,5\n7 De gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.\nAanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.\nBijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Imprida, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.\nAmlodipine Vaak Braken.\nSoms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.\nZelden\nAritmie, myocardinfarct.\nZelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.\nAritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.\nDeze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.\nZeer zelden\nCholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.\nValsartan\nOnbekend\nDaling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.\n4.9 Overdosering\nSymptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Imprida.\nHet hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.\nOverdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.\nUitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.\nBehandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.\nToediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.\nKlinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Imprida vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.\nEen vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.\nIntraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.\nHet is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.\n8 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:\nC09DB01\nImprida combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.\nAmlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.\nDe combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.\nAmlodipine De component amlodipine van Imprida remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.\nHet mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.\nExperimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet-dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.\nDe contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.\nBij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.\nBij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.\nZowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.\nBij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.\nZoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.\nIn hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.\nAmlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.\nIn klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.\n9 Valsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.\nHet werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.\nDe verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.\nValsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.\nValsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.\nAangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.\nIn klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).\nIn een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).\nValsartan bindt niet aan of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.\nToediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.\nNa toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.\nHet bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.\nBij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.\nPlotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.\nAmlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Imprida eenmaal per dag toegediend.\nVolwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.\nPatiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.\nBinnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.\nHet bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.\nDeze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.\nDe toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat 10 onder controle was met 10 mg amlodipine.\nDeze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.\nDe toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.\nImprida werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.\nIn dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Imprida 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.\nIn twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Imprida meer dan één jaar behouden.\nPlotselinge stopzetting van Imprida ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.\nBij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.\nBij patiënten bij wie de bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.\nLeeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Imprida.\nTot nu toe werd Imprida uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.\nValsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.\nAmlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nLineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.\nAmlodipine Absorptie:\nNa orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.\nDe biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.\nVerdeling:\nHet verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.\nIn vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.\nBiotransformatie:\nAmlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.\nExcretie:\nDe plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.\nBij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.\nTien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.\n11 Valsartan Absorptie:\nNa orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.\nDe gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.\nDe eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).\nWanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.\nDeze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nVerdeling:\nHet â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.\nValsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.\nBiotransformatie:\nValsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.\nEen hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).\nDeze metaboliet is farmacologisch inactief.\nExcretie:\nValsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).\nNa intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).\nDe halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.\nAmlodipine/Valsartan Na orale toediening van Imprida worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.\nDe snelheid en mate van absorptie van Imprida zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.\nSpeciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.\nBejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.\nBij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.\nDe gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.\nVerminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.\nZoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.\nVerminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.\nBij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).\n12 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:\nHistopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nBij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.\nVergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nEen toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVerwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).\nHet no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).\nVoor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van het tablet:\nMicrokristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat\nOmhulsel:\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden\n13 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPVC/PVDC blisterverpakkingen.\nEén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.\nPVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.\nEén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/373/001 EU/1/06/373/002 EU/1/06/373/003 EU/1/06/373/004 EU/1/06/373/005 EU/1/06/373/006 EU/1/06/373/007 EU/1/06/373/008 EU/1/06/373/025 EU/1/06/373/026 EU/1/06/373/027 EU/1/06/373/034\n14 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n17.01.2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n15 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nImprida 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nDonker gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â ECEâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nImprida is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe aanbevolen dosis van Imprida is één tablet per dag.\nImprida 5 mg/160 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 160 mg alleen.\nImprida kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHet wordt aanbevolen om Imprida met een beetje water in te nemen.\nIndividuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.\nWanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.\nVoor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Imprida dat dezelfde dosiscomponenten bevat.\nNierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.\nControle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.\nLeverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Imprida aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\n16 Bejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.\nKinderen en adolescenten Het gebruik van Imprida wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.\nErnstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.\nErnstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).\nBehalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nPatiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Imprida in placebo-gecontroleerde onderzoeken.\nBij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Imprida toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.\nAls hypotensie optreedt met Imprida moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.\nDe behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.\nHyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.\nNierarteriestenose Over het gebruik van Imprida bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.\nNiertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Imprida bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.\nLeverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.\nUiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Imprida wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.\n17 Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\nNierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Imprida is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).\nControle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.\nPrimair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.\nHartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.\nBij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.\nVergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.\nIn een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.\nStenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nImprida is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteracties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).\nDe mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.\nCYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.\nKlinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.\n18 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.\nOndanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.\nAls de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.\nVoorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.\nBovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.\nDaarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.\nAndere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.\nInteracties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Imprida en andere geneesmiddelen.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.\nEen kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.\nBehalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.\n19 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).\nIndien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.\nZuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr is geen ervaring over het gebruik van Imprida bij zwangere vrouwen.\nOnderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).\nGegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.\nNochtans is er een risico op verlengde geboorte.\nHet is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.\nValsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.\nDoor de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van Imprida is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.\nDe bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n20 Hartaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nTachycardie, palpitaties Syncope\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak:\nSoms:\nHoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie\nOogaandoeningen\nZelden:\nGestoord zicht\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nSoms:\nZelden:\nDuizeligheid Tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nSoms:\nHoest, pharyngolaryngeale pijn\nMaagdarmstelselaandoeningen\nSoms:\nDiarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond\nNier- en urinewegaandoeningen\nZelden:\nToegenomen frequentie van urineren, polyurie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nHuiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nGewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nVaak:\nNasofaryngitis, influenza\nBloedvataandoeningen\nSoms:\nZelden:\nOrthostatische hypotensie Hypotensie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nOedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers\nImmuunsysteemaandoeningen\nZelden:\nOvergevoeligheid\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nZelden:\nErectiele disfunctie\nPsychische stoornissen\nZelden:\nAngst\nAanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.\nIn dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:\n% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)\n40\n80\n160\n320\n0 2,5\n3,0 8,0\n5,5 2,3\n2,4 5,4\n1,6 2,4\n0,9 3,9\nAmlodipine (mg)\n5 10\n3,1 10,3\n4,8 nvt\n2,3 nvt\n2,1 9,0\n2,4 9,5\n21 De gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.\nAanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.\nBijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Imprida, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.\nAmlodipine Vaak Braken.\nSoms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.\nZelden\nAritmie, myocardinfarct.\nZelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.\nAritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.\nDeze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.\nZeer zelden\nCholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.\nValsartan\nOnbekend\nDaling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.\n4.9 Overdosering\nSymptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Imprida.\nHet hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.\nOverdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.\nUitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.\nBehandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.\nToediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.\nKlinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Imprida vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.\nEen vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.\nIntraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.\nHet is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.\n22 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:\nC09DB01\nImprida combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.\nAmlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.\nDe combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.\nAmlodipine De component amlodipine van Imprida remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.\nHet mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.\nExperimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet-dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.\nDe contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.\nBij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.\nBij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.\nZowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.\nBij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.\nZoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.\nIn hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.\nAmlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.\nIn klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.\n23 Valsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.\nHet werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.\nDe verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.\nValsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.\nValsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.\nAangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.\nIn klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).\nIn een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).\nValsartan bindt niet aan of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.\nToediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.\nNa toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.\nHet bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.\nBij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.\nPlotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.\nAmlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Imprida eenmaal per dag toegediend.\nVolwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.\nPatiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.\nBinnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.\nHet bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.\nDeze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.\nDe toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat 24 onder controle was met 10 mg amlodipine.\nDeze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.\nDe toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.\nImprida werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.\nIn dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Imprida 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.\nIn twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Imprida meer dan één jaar behouden.\nPlotselinge stopzetting van Imprida ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.\nBij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.\nBij patiënten bij wie de bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.\nLeeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Imprida.\nTot nu toe werd Imprida uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.\nValsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.\nAmlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nLineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.\nAmlodipine Absorptie:\nNa orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.\nDe biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.\nVerdeling:\nHet verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.\nIn vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.\nBiotransformatie:\nAmlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.\nExcretie:\nDe plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.\nBij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.\nTien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.\n25 Valsartan Absorptie:\nNa orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.\nDe gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.\nDe eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).\nWanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.\nDeze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nVerdeling:\nHet â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.\nValsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.\nBiotransformatie:\nValsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.\nEen hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).\nDeze metaboliet is farmacologisch inactief.\nExcretie:\nValsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).\nNa intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).\nDe halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.\nAmlodipine/Valsartan Na orale toediening van Imprida worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.\nDe snelheid en mate van absorptie van Imprida zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.\nSpeciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.\nBejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.\nBij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.\nDe gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.\nVerminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.\nZoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.\nVerminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.\nBij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).\n26 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:\nHistopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nBij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.\nVergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nEen toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVerwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).\nHet no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).\nVoor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van het tablet:\nMicrokristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat\nOmhulsel:\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden\n27 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPVC/PVDC blisterverpakkingen.\nEén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.\nPVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.\nEén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/373/009 EU/1/06/373/010 EU/1/06/373/011 EU/1/06/373/012 EU/1/06/373/013 EU/1/06/373/014 EU/1/06/373/015 EU/1/06/373/016 EU/1/06/373/028 EU/1/06/373/029 EU/1/06/373/030 EU/1/06/373/035\n28 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n17.01.2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n29 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nImprida 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet\nLicht gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â UICâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nImprida is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe aanbevolen dosis van Imprida is één tablet per dag.\nImprida 10 mg/160 mg kan worden toegediend bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 10 mg of valsartan 160 mg alleen of met Imprida 5 mg/160 mg.\nImprida kan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nHet wordt aanbevolen om Imprida met een beetje water in te nemen.\nIndividuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.\nWanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.\nVoor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Imprida dat dezelfde dosiscomponenten bevat.\nNierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.\nControle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.\nLeverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Imprida aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).\nBij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\n30 Bejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.\nKinderen en adolescenten Het gebruik van Imprida wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.\nErnstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.\nErnstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).\nBehalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nPatiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Imprida in placebo-gecontroleerde onderzoeken.\nBij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Imprida toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.\nAls hypotensie optreedt met Imprida moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.\nDe behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.\nHyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.\nNierarteriestenose Over het gebruik van Imprida bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.\nNiertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Imprida bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.\nLeverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.\nUiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Imprida wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.\n31 Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.\nNierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Imprida is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).\nControle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.\nPrimair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.\nHartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.\nBij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.\nVergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.\nIn een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.\nStenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nImprida is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nInteracties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).\nDe mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.\nCYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.\nKlinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.\n32 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.\nOndanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.\nAls de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nKaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.\nVoorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.\nBovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.\nDaarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.\nAndere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.\nInteracties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Imprida en andere geneesmiddelen.\nIn acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nHet gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.\nEen kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.\nBehalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.\nWanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.\n33 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).\nIndien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.\nZuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr is geen ervaring over het gebruik van Imprida bij zwangere vrouwen.\nOnderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).\nGegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.\nNochtans is er een risico op verlengde geboorte.\nHet is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.\nValsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.\nDoor de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nWanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.\n4.8 Bijwerkingen\nDe veiligheid van Imprida is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.\nDe bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n34 Hartaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nTachycardie, palpitaties Syncope\nZenuwstelselaandoeningen\nVaak:\nSoms:\nHoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie\nOogaandoeningen\nZelden:\nGestoord zicht\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nSoms:\nZelden:\nDuizeligheid Tinnitus\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nSoms:\nHoest, pharyngolaryngeale pijn\nMaagdarmstelselaandoeningen\nSoms:\nDiarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond\nNier- en urinewegaandoeningen\nZelden:\nToegenomen frequentie van urineren, polyurie\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nHuiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSoms:\nZelden:\nGewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nVaak:\nNasofaryngitis, influenza\nBloedvataandoeningen\nSoms:\nZelden:\nOrthostatische hypotensie Hypotensie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak:\nOedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers\nImmuunsysteemaandoeningen\nZelden:\nOvergevoeligheid\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nZelden:\nErectiele disfunctie\nPsychische stoornissen\nZelden:\nAngst\nAanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.\nIn dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:\n% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)\n40\n80\n160\n320\n0 2,5\n3,0 8,0\n5,5 2,3\n2,4 5,4\n1,6 2,4\n0,9 3,9\nAmlodipine (mg)\n5 10\n3,1 10,3\n4,8 nvt\n2,3 nvt\n2,1 9,0\n2,4 9,5\n35 De gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.\nAanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.\nBijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Imprida, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.\nAmlodipine Vaak Braken.\nSoms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.\nZelden\nAritmie, myocardinfarct.\nZelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.\nAritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.\nDeze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.\nZeer zelden\nCholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.\nValsartan\nOnbekend\nDaling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.\n4.9 Overdosering\nSymptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Imprida.\nHet hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.\nOverdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.\nUitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.\nBehandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.\nToediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.\nKlinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Imprida vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.\nEen vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.\nIntraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.\nHet is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.\n36 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:\nC09DB01\nImprida combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.\nAmlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.\nDe combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.\nAmlodipine De component amlodipine van Imprida remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.\nHet mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.\nExperimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet-dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.\nDe contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.\nBij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.\nBij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.\nZowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.\nBij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.\nZoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.\nIn hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.\nAmlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.\nIn klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.\n37 Valsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.\nHet werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.\nDe verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.\nValsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.\nValsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.\nAangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.\nIn klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).\nIn een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).\nValsartan bindt niet aan of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.\nToediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.\nNa toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.\nHet bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.\nBij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.\nPlotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.\nAmlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Imprida eenmaal per dag toegediend.\nVolwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.\nPatiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.\nBinnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.\nHet bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.\nDeze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.\nDe toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.\nEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat 38 onder controle was met 10 mg amlodipine.\nDeze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.\nDe toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.\nImprida werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.\nIn dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Imprida 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.\nIn twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Imprida meer dan één jaar behouden.\nPlotselinge stopzetting van Imprida ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.\nBij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.\nBij patiënten bij wie de bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.\nLeeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Imprida.\nTot nu toe werd Imprida uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.\nValsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.\nAmlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nLineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.\nAmlodipine Absorptie:\nNa orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.\nDe absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.\nDe biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.\nVerdeling:\nHet verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.\nIn vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.\nBiotransformatie:\nAmlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.\nExcretie:\nDe plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.\nBij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.\nTien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.\n39 Valsartan Absorptie:\nNa orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.\nDe gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.\nDe eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).\nWanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.\nDeze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.\nVerdeling:\nHet â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.\nValsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.\nBiotransformatie:\nValsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.\nEen hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).\nDeze metaboliet is farmacologisch inactief.\nExcretie:\nValsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).\nNa intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).\nDe halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.\nAmlodipine/Valsartan Na orale toediening van Imprida worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.\nDe snelheid en mate van absorptie van Imprida zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.\nSpeciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.\nBejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.\nBij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.\nDe gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.\nVerminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.\nZoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.\nVerminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.\nBij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).\nVoorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).\n40 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nIn dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:\nHistopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nBij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.\nVergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nEen toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.\nVerwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).\nIn dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).\nHet no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).\nVoor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern van het tablet:\nMicrokristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat\nOmhulsel:\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden\n41 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPVC/PVDC blisterverpakkingen.\nEén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.\nPVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.\nEén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.\nVerpakkingsgrootten:\n56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/373/017 EU/1/06/373/018 EU/1/06/373/019 EU/1/06/373/020 EU/1/06/373/021 EU/1/06/373/022 EU/1/06/373/023 EU/1/06/373/024 EU/1/06/373/031 EU/1/06/373/032 EU/1/06/373/033 EU/1/06/373/036\n42 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n17.01.2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n43 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n44 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nNovartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n45 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n46 A.\nETIKETTERING\n47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nImprida 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n48 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/373/001 EU/1/06/373/002 EU/1/06/373/003 EU/1/06/373/004 EU/1/06/373/005 EU/1/06/373/006 EU/1/06/373/007 EU/1/06/373/008 EU/1/06/373/025 EU/1/06/373/026 EU/1/06/373/027\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten (eenheidsaflevering) 98 filmomhulde tabletten (eenheidsaflevering) 280 filmomhulde tabletten (eenheidsaflevering)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nImprida 5 mg/80 mg\n49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nINTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nImprida 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n50 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/373/034\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nImprida 5 mg/80 mg\n51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nImprida 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n52 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/373/034\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nImprida 5 mg/80 mg\n53 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nImprida 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nImprida 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n55 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/373/009 EU/1/06/373/010 EU/1/06/373/011 EU/1/06/373/012 EU/1/06/373/013 EU/1/06/373/014 EU/1/06/373/015 EU/1/06/373/016 EU/1/06/373/028 EU/1/06/373/029 EU/1/06/373/030\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten (eenheidsaflevering) 98 filmomhulde tabletten (eenheidsaflevering) 280 filmomhulde tabletten (eenheidsaflevering)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nImprida 5 mg/160 mg\n56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nINTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nImprida 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n57 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/373/035\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nImprida 5 mg/160 mg\n58 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nImprida 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n59 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/373/035\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nImprida 5 mg/160 mg\n60 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nImprida 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n61 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nImprida 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n62 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/373/017 EU/1/06/373/018 EU/1/06/373/019 EU/1/06/373/020 EU/1/06/373/021 EU/1/06/373/022 EU/1/06/373/023 EU/1/06/373/024 EU/1/06/373/031 EU/1/06/373/032 EU/1/06/373/033\n7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten (eenheidsaflevering) 98 filmomhulde tabletten (eenheidsaflevering) 280 filmomhulde tabletten (eenheidsaflevering)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nImprida 10 mg/160 mg\n63 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nINTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nImprida 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n64 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/373/036\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nImprida 10 mg/160 mg\n65 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nOMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nImprida 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\n66 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/373/036\n280 filmomhulde tabletten (4x70)\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nImprida 10 mg/160 mg\n67 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nBLISTERVERPAKKINGEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nImprida 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovartis Europharm Limited\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n68 B.\nBIJSLUITER\n69 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nImprida 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Imprida en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Imprida inneemt 3.\nHoe wordt Imprida ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Imprida 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS IMPRIDA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nImprida tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.\nBeide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.\nAmlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.\nAngiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.\nValsartan verhindert het effect van angiotensine II.\nDit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.\nAls gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.\nImprida wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U IMPRIDA INNEEMT\nNeem Imprida niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Imprida.\nAls u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Imprida in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nAls één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Imprida dan niet in en raadpleeg uw arts.\n70 Wees extra voorzichtig met Imprida â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).\nAls één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Imprida inneemt.\nVertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nImprida wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).\nHet gebruik van Imprida bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.\nVertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.\nIn sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.\nDit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).\nInname van Imprida met voedsel en drank U kunt Imprida innemen met of zonder voedsel.\nImprida en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nMeestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in plaats van Imprida, omdat Imprida niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.\nEen geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Imprida vervangen.\nHet product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.\n71 Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Imprida te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.\nInformeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Imprida.\nVertel het uw arts als u borstvoeding geeft.\nEen behandeling met Imprida tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.\nDit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.\nAls u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.\n3.\nHOE WORDT IMPRIDA INGENOMEN\nVolg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.\nDe gebruikelijke dosis van Imprida is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Imprida met of zonder voedsel innemen.\nAfhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.\nOverschrijd de voorgeschreven dosis niet.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\nWat u moet doen als u meer van Imprida heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Imprida heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Imprida in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.\nNeem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.\nAls het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Imprida bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:\nEen aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).\nAls u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:\nEen allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).\n72 Andere mogelijke bijwerkingen:\nVaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):\nGriep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.\nZelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):\nDuizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.\nZeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):\nBeangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.\nAls er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.\nBijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:\nDeze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.\nAmlodipine Vaak:\nBraken Soms:\nHaaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.\nZelden:\nHevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.\nZeer zelden:\nGeel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.\nValsartan Onbekend:\nEen daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.\nAls er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n73 5.\nHOE BEWAART U IMPRIDA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Imprida niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.\nBewaar beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGebruik Imprida niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Imprida â De actieve bestanddelen van Imprida zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine en 80 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172).\nHoe ziet Imprida er uit en wat is de inhoud van de verpakking Imprida 5 mg/80 mg tabletten zijn rond en donkergeel met â NVRâ op de ene zijde en â NVâ op de andere zijde.\nImprida is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.\nTél/Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 976 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\nÄ eská republika Novartis s.r.o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\n74 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B.V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\nEesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nNovartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Lacer, S.A.\nTel: +34 93 446 53 00\nPortugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 000 8600\nFrance Novartis Pharma S.A.S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\nIreland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S.p.A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\nLatvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\n75 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nImprida 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Imprida en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Imprida inneemt 3.\nHoe wordt Imprida ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Imprida 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS IMPRIDA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nImprida tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.\nBeide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.\nAmlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.\nAngiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.\nValsartan verhindert het effect van angiotensine II.\nDit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.\nAls gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.\nImprida wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U IMPRIDA INNEEMT\nNeem Imprida niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Imprida.\nAls u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Imprida in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nAls één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Imprida dan niet in en raadpleeg uw arts.\n76 Wees extra voorzichtig met Imprida â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).\nAls één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Imprida inneemt.\nVertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nImprida wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).\nHet gebruik van Imprida bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.\nVertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.\nIn sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.\nDit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).\nInname van Imprida met voedsel en drank U kunt Imprida innemen met of zonder voedsel.\nImprida en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nMeestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in plaats van Imprida, omdat Imprida niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.\nEen geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Imprida vervangen.\nHet product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.\n77 Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Imprida te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.\nInformeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Imprida.\nVertel het uw arts als u borstvoeding geeft.\nEen behandeling met Imprida tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.\nDit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.\nAls u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.\n3.\nHOE WORDT IMPRIDA INGENOMEN\nVolg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.\nDe gebruikelijke dosis van Imprida is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Imprida met of zonder voedsel innemen.\nAfhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.\nOverschrijd de voorgeschreven dosis niet.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\nWat u moet doen als u meer van Imprida heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Imprida heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Imprida in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.\nNeem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.\nAls het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Imprida bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:\nEen aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).\nAls u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:\nEen allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).\n78 Andere mogelijke bijwerkingen:\nVaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):\nGriep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.\nZelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):\nDuizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.\nZeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):\nBeangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.\nAls er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.\nBijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:\nDeze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.\nAmlodipine Vaak:\nBraken Soms:\nHaaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.\nZelden:\nHevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.\nZeer zelden:\nGeel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.\nValsartan Onbekend:\nEen daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.\nAls er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n79 5.\nHOE BEWAART U IMPRIDA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Imprida niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.\nBewaar beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGebruik Imprida niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Imprida â De actieve bestanddelen van Imprida zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.\nElke tablet bevat 5 mg amlodipine en 160 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172).\nHoe ziet Imprida er uit en wat is de inhoud van de verpakking Imprida 5 mg/160 mg tabletten zijn ovaal en donkergeel met â NVRâ op de ene zijde en â ECEâ op de andere zijde.\nImprida is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.\nTél/Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 976 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\nÄ eská republika Novartis s.r.o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\n80 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B.V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\nEesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nNovartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Lacer, S.A.\nTel: +34 93 446 53 00\nPortugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 000 8600\nFrance Novartis Pharma S.A.S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\nIreland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S.p.A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\nLatvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\n81 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nImprida 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Imprida en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Imprida inneemt 3.\nHoe wordt Imprida ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Imprida 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS IMPRIDA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nImprida tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.\nBeide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.\nAmlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.\nAngiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.\nValsartan verhindert het effect van angiotensine II.\nDit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.\nAls gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.\nImprida wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U IMPRIDA INNEEMT\nNeem Imprida niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Imprida.\nAls u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Imprida in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nAls één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Imprida dan niet in en raadpleeg uw arts.\n82 Wees extra voorzichtig met Imprida â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).\nAls één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Imprida inneemt.\nVertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nImprida wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).\nHet gebruik van Imprida bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.\nVertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.\nIn sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.\nDit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).\nInname van Imprida met voedsel en drank U kunt Imprida innemen met of zonder voedsel.\nImprida en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).\nMeestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in plaats van Imprida, omdat Imprida niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.\nEen geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Imprida vervangen.\nHet product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.\n83 Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Imprida te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.\nInformeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Imprida.\nVertel het uw arts als u borstvoeding geeft.\nEen behandeling met Imprida tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.\nDit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.\nAls u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.\n3.\nHOE WORDT IMPRIDA INGENOMEN\nVolg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.\nDe gebruikelijke dosis van Imprida is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Imprida met of zonder voedsel innemen.\nAfhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.\nOverschrijd de voorgeschreven dosis niet.\nAls u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\nWat u moet doen als u meer van Imprida heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Imprida heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Imprida in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.\nNeem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.\nAls het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Imprida bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:\nEen aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).\nAls u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:\nEen allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).\n84 Andere mogelijke bijwerkingen:\nVaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):\nGriep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.\nZelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):\nDuizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.\nZeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):\nBeangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.\nAls er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.\nBijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:\nDeze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.\nAmlodipine Vaak:\nBraken Soms:\nHaaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.\nZelden:\nHevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.\nZeer zelden:\nGeel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.\nValsartan Onbekend:\nEen daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.\nAls er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n85 5.\nHOE BEWAART U IMPRIDA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Imprida niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.\nBewaar beneden 30°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.\nGebruik Imprida niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Imprida â De actieve bestanddelen van Imprida zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.\nElke tablet bevat 10 mg amlodipine en 160 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172).\nHoe ziet Imprida er uit en wat is de inhoud van de verpakking Imprida 10 mg/160 mg tabletten zijn ovaal en lichtgeel met â NVRâ op de ene zijde en â UICâ op de andere zijde.\nImprida is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.\nHet is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.\nTél/Tel: +32 2 246 16 11\nLuxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.\nТел.: +359 2 976 98 28\nMagyarország Novartis Hungária Kft.\nPharma Tel.: +36 1 457 65 00\nÄ eská republika Novartis s.r.o.\nTel: +420 225 775 111\nMalta Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +356 2298 3217\n86 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00\nNederland Novartis Pharma B.V.\nTel: +31 26 37 82 111\nDeutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0\nNorge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00\nEesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +372 60 62 400\nNovartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570\nÎλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.\nΤηλ: +30 210 281 17 12\nPolska Novartis Poland Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 550 8888\nEspaña Lacer, S.A.\nTel: +34 93 446 53 00\nPortugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 000 8600\nFrance Novartis Pharma S.A.S.\nTél: +33 1 55 47 66 00\nRomânia Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +40 21 31299 01\nIreland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55\nSlovenija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +386 1 300 75 77\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 5542 5439\nItalia Novartis Farma S.p.A.\nTel: +39 02 96 54 1\nSuomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690\nSverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00\nLatvija Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +371 7 887 070\nUnited Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.\nTel: +44 1276 698370\nLietuva Novartis Pharma Services Inc.\nTel: +370 5 269 16 50\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\n87\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"imprida"}}},{"rowIdx":179,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nBIJLAGE\nVOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN MOETEN WORDEN GEÃMPLEMENTEERD\n1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN MOETEN WORDEN GEÃMPLEMENTEERD\nDe lidstaten dienen zich ervan te verzekeren dat alle hieronder beschreven voorwaarden en beperkingen met betrekking tot een veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel worden geïmplementeerd:\nBij aanvang moeten alle artsen die naar verwachting INCRELEX gaan voorschrijven, zijn voorzien van een \"artseninformatiepakket\" met de volgende inhoud:\nProductinformatie Informatie voor artsen over INCRELEX (informatiekaart, doseringsrichtlijnen en een dosiscalculator) Informatiepakket voor patiënten\nDe informatie voor artsen over INCRELEX moet de volgende sleutelelementen bevatten:\n⢠Voorlichting voor ouders over de tekenen, symptomen en behandeling van hypoglykemie, met inbegrip van glucagoninjecties. ⢠De oren, neus en keel van de patiënt dienen periodiek te worden onderzocht; wanneer klinische symptomen worden gevonden, dienen dergelijke potentiële complicaties te worden uitgesloten of dient een passende behandeling te worden ingesteld. ⢠Het uitvoeren van een routine-fundoscopisch onderzoek vóór aanvang van de behandeling en periodiek tijdens de behandeling, of bij het optreden van klinische symptomen. ⢠INCRELEX is gecontra-indiceerd in aanwezigheid van actieve of vermoede neoplasie en de behandeling dient te worden gestaakt indien zich tekenen van neoplasie ontwikkelen. ⢠Bij patiënten die snel groeien kan zich afglijden van de dijbeenkop ter hoogte van de groeischijf en progressie van scoliose voordoen.\nDeze aandoeningen dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met INCRELEX. ⢠Ouders en patiënten dienen erop te worden gewezen dat het optreden van allergische reacties mogelijk is, en dat wanneer dit gebeurt de behandeling moet worden onderbroken en direct een arts moet worden geraadpleegd. ⢠Informatie over het verzamelen van gegevens over immunogeniciteit.\nDe informatie voor patiënten over INCRELEX moet de volgende informatie bevatten:\n⢠INCRELEX dient kort vóór of na een maaltijd of tussendoortje te worden toegediend omdat het insulineachtige hypoglykemische effecten heeft. ⢠De tekenen en symptomen van hypoglykemie.\nInstructies met betrekking tot de behandeling van hypoglykemie.\nOuders en zorgverleners moeten altijd controleren of het kind een bron van suiker bij zich heeft.\nInstructies met betrekking tot het toedienen van glucagon in het geval dat een ernstige hypoglykemie optreedt. ⢠INCRELEX mag niet worden toegediend als de patiënt om welke reden dan ook niet in staat is om te eten.\nDe dosis INCRELEX mag niet worden verdubbeld om één of meer overgeslagen doses in te halen. ⢠De patiënt dient in de 2 tot 3 uur na toediening van de dosis activiteiten met verhoogd risico (bijvoorbeeld zware lichamelijke inspanning) te vermijden, in het bijzonder bij de start van de INCRELEX-behandeling, totdat een goed verdragen dosis van INCRELEX is vastgesteld. ⢠Instructies met betrekking tot het veranderen en roteren van de injectieplaats voor elke injectie, om het ontwikkelen van lipohypertrofie te vermijden. ⢠Instructies om het begin of een verergering van snurken te melden; dit kan wijzen op een toename in groei van tonsillen en/of adenoïden na aanvang van de behandeling met INCRELEX. ⢠Het begin van ernstige hoofdpijn, wazig zien en daarmee gepaard gaande misselijkheid en braken dient aan de arts te worden gemeld.\n2 ⢠Het begin van mank lopen, heupklachten of pijn in de knieën moet altijd aan de arts worden gemeld, zodat de klachten kunnen worden beoordeeld.\nDaarnaast zijn er doseringsrichtlijnen en een dosiscalculator voor gebruik door artsen en patiënten, die informatie bevatten over de individueel aangepaste dosisverhogingen, om het risico van medicatiefouten en hypoglykemie tot een minimum te beperken.\n3\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/704\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nINCRELEX\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is INCRELEX?\nINCRELEX is een oplossing voor injectie die de werkzame stof mecasermine (10 mg/ml) bevat.\nWanneer wordt INCRELEX voorgeschreven?\nINCRELEX wordt gebruikt voor de langdurige behandeling van groeistoornissen bij kinderen en adolescenten met een ernstig primair tekort (laag gehalte in het bloed) van het hormoon insulineachtige groeifactor-1 (IGF-1), dat nodig is voor de groei.\nPatiënten die lijden aan deze aandoening maken wel groeihormoon (GH) aan, maar hun lichaam reageert hier niet op.\nHierdoor zijn zij klein voor hun leeftijd.\nHet is een \"primaire\" deficiëntie (tekort), dat wil zeggen dat er geen andere oorzaak kan worden vastgesteld voor de lage concentraties IGF-1, zoals ondervoeding, lage concentratie aan schildklierhormonen of het gebruik van steroïden om ontstekingen te voorkomen of te beperken.\nRaadpleeg voor meer informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.\nOmdat het aantal patiënten met primaire IGF-1-deficiëntie klein is, wordt de aandoening als \"zeldzaam\" beschouwd.\nINCRELEX kreeg op 22 mei 2006 dan ook de status van \"weesgeneesmiddel\" (een geneesmiddel voor een zeldzame ziekte).\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt INCRELEX gebruikt?\nDe behandeling met INCRELEX moet onder toezicht staan van artsen die ervaren zijn in de diagnose en de behandeling van patiënten met een groeistoornis.\nDe aanbevolen startdosis is tweemaal daags 0,04 mg per kilogram lichaamsgewicht.\nDe dosering moet per patiënt individueel worden aangepast, afhankelijk van de groeisnelheid en bepaalde bijwerkingen.\nDe maximale dosis is 0,12 mg per kilogram tweemaal daags.\nINCRELEX wordt via een onderhuidse injectie toegediend en voor elke injectie moet een andere injectieplaats worden gekozen.\nHet middel mag nooit in een ader worden ingespoten.\nHet middel moet kort voor of na een maaltijd of tussendoortje worden toegediend.\nDe behandeling moet worden onderbroken als de patiënt om welke reden dan ook niet in staat is te eten.\nINCRELEX wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen tot twee jaar vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid in deze leeftijdsgroep.\nRaadpleeg voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt INCRELEX?\nDe werkzame stof in INCRELEX, mecasermine, is een kopie van het menselijke hormoon IGF-1.\nPatiënten met primaire IGF-1-deficiëntie hebben lage concentraties IGF-1 in hun bloed.\nIGF-1 is uiterst belangrijk bij de bepaling hoe groot een kind wordt.\nHet hormoon doet dit door cellen te stimuleren zich te delen en te groeien en voedingsstoffen op te nemen.\nOp deze manier wordt de groei van lichaamsweefsels ondersteund.\nINCRELEX werkt op dezelfde manier als natuurlijk IGF-1 door het ontbrekende hormoon te vervangen en de groei van het kind te stimuleren.\nMecasermine wordt vervaardigd via de zogenoemde \"recombinante DNA-technologie\": de stof wordt aangemaakt door bacteriën waarin een gen is ingebracht waardoor zij IGF-1 kunnen produceren.\nHoe is INCRELEX onderzocht?\nDe werkzaamheid van INCRELEX werd eerst met behulp van experimentele modellen onderzocht, voordat het middel op mensen werd getest.\nINCRELEX is onderzocht in vijf hoofdonderzoeken met in totaal 76 kinderen in de leeftijd tussen 1 en 15 jaar met ernstige primaire IGF-1-deficiëntie.\nNegen van deze kinderen hadden al een ander soort recombinant IGF-1 gebruikt, voordat zij aan deze onderzoeken deelnamen.\nOmdat de ziekte zeldzaam is, namen veel van deze kinderen aan meerdere onderzoeken deel.\nEen onderzoek vergeleek INCRELEX met placebo (een schijnbehandeling) bij acht patiënten.\nBij de andere onderzoeken werd INCRELEX niet met een andere behandeling vergeleken.\nDe onderzoeken duurden tussen 15 maanden en acht jaar.\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was gebaseerd op de groeisnelheid.\nWelke voordelen bleek INCRELEX tijdens de studies te hebben?\nINCRELEX zorgde voor een aanzienlijke versnelling van de groei.\nWanneer de resultaten van de vier onderzoeken samen werden bekeken, lag de gemiddelde groei voor de behandeling bij 2,8 cm per jaar.\nDeze waarde steeg tot 8,0 cm in het eerste behandelingsjaar en bedroeg 5,8 cm in het tweede jaar.\nVanaf het vierde behandelingsjaar stabiliseerde de groeisnelheid zich rond 4,7 cm per jaar.\nBij de onderzoeken waren ook kinderen betrokken met een gendefect voor GH en die antilichamen (remmers) hadden ontwikkeld tegen GH.\nINCRELEX kon namelijk ook worden gebruikt voor de behandeling van dergelijke patiënten.\nDe firma had een goedkeuringsaanvraag voor het gebruik van INCRELEX voor deze kinderen ingediend, maar trok deze aanvraag aan het einde van de beoordeling van het geneesmiddel weer in, omdat deze aandoening niet is opgenomen in de aanwijzing van INCRELEX als \"weesgeneesmiddel\".\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van INCRELEX in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen bij het gebruik van INCRELEX (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hypoglykemie (laag bloedsuikergehalte), thymushypertrofie (groei van de thymus, een klier onder het borstbeen die betrokken is bij de productie van infectiebestrijdende cellen), hoofdpijn, hypoacusis (gehoorverlies), tonsillaire hypertrofie (groei van de keelamandelen), snurken en hypertrofie op de injectieplaats (bulten op de plaats van injectie).\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van INCRELEX.\nINCRELEX mag niet worden gebruikt bij personen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor mecasermine of enig ander bestanddeel van het middel.\nHet middel mag ook niet worden gebruikt bij patiënten die lijden of vermoedelijk lijden aan actieve neoplasie (afwijkende celgroei).\nDe behandeling met INCRELEX moet worden stopgezet als er sprake is van neoplasie.\nHet middel mag niet worden toegepast bij babyâ s.\nWaarom is INCRELEX goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van INCRELEX groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de langdurige behandeling van groeistoornissen bij kinderen en adolescenten met ernstige primaire IGF-1-deficiëntie.\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van INCRELEX.\nDe goedkeuring van INCRELEX is verleend onder \"uitzonderlijke omstandigheden\".\nDit houdt in dat het, omdat het een zeldzame ziekte betreft, niet mogelijk is volledige informatie over INCRELEX te verkrijgen.\nElk jaar bestudeert het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) alle eventuele nieuwe informatie die beschikbaar is gekomen en past het deze samenvatting voor zover nodig aan.\n©EMEA 2007\n2/3\nWelke informatie wordt nog verwacht voor INCRELEX?\nDe producent van INCRELEX zal een langdurig onderzoek uitvoeren met betrekking tot de veiligheid van het geneesmiddel, waarbij de behandeling op jonge leeftijd wordt gestart en zal worden voortgezet totdat de patiënten volwassen zijn.\nWelke maatregelen worden genomen om een veilig gebruik van INCRELEX te waarborgen?\nDe producent van INCRELEX zal informatiepakketten voor artsen en patiënten ter beschikking stellen met daarin informatie over het gebruik van het geneesmiddel en mogelijke bijwerkingen.\nDe firma zal daarnaast dosiscalculators beschikbaar stellen om artsen en patiënten (of hun verzorgers) te helpen de juiste dosis te bepalen.\nOverige informatie over INCRELEX:\nDe Europese Commissie heeft op 3 augustus 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van INCRELEX verleend aan de firma Tercica Europe Limited.\nKlik hier voor het verslag over de aanwijzing van INCRELEX als weesgeneesmiddel.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor INCRELEX.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2007.\n©EMEA 2007\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/07/402/001\nINCRELEX\n10 mg/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\ninjectieflacon (glas)\n4 ml\n1 injectieflacon\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINCRELEX 10 mg/ml oplossing voor injectie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke ml bevat 10 mg mecasermine.\nElke injectieflacon bevat 40 mg mecasermine.\nMecasermine is een recombinant-DNA-derivaat van menselijke insulineachtige groeifactor 1 (IGF-1), geproduceerd in Escherichia coli.\nHulpstoffen:\nEén ml bevat 9 mg benzylalcohol.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie.\nWaterige, heldere en kleurloze oplossing.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nVoor langdurige behandeling van groeistoornissen bij kinderen en adolescenten met ernstige primaire insulineachtige-groeifactor-1-deficiëntie (primaire IGFD).\nErnstige primaire IGFD wordt gedefinieerd door: ⢠lengte standaarddeviatiescore ⤠â 3,0 en ⢠basale IGF-1-spiegels lager dan het 2,5e percentiel voor leeftijd en geslacht, en ⢠voldoende GH. ⢠Uitsluiting van secundaire vormen van IGF-1-deficiëntie, zoals ondervoeding, hypothyreoïdie of chronische behandeling met farmacologische doses anti-inflammatoire steroïden.\nErnstige primaire IGFD omvat patiënten met mutaties in de GH-receptor (GHR) en de post-GHR- signaalroute, en met IGF-1-gendefecten; aangezien deze patiënten niet GH-deficiënt zijn, kan niet worden verwacht dat zij adequaat op behandeling met exogeen GH reageren.\nAanbevolen wordt de diagnose te bevestigen door een IGF-1-generatietest uit te voeren.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met INCRELEX dient onder leiding te staan van artsen die ervaren zijn in de diagnostiek en de behandeling van patiënten met groeistoornissen.\nDe dosering dient per patiënt individueel te worden aangepast.\nDe aanbevolen startdosis mecasermine bedraagt 0,04 mg/kg, tweemaal daags toegediend als subcutane injectie.\nIndien er gedurende ten minste één week geen significante aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen optreden, kan de dosis in stappen van 0,04 mg/kg worden opgevoerd tot de maximale dosis van 0,12 mg/kg tweemaal daags.\nToediening, tweemaal daags, van doses groter dan 0,12 mg/kg is niet geëvalueerd bij kinderen met ernstige primaire IGFD.\n2 Wanneer de patiënt de aanbevolen dosis niet goed kan verdragen, kan een lagere dosis worden overwogen.\nHet succes van de behandeling dient te worden beoordeeld op basis van de lengtegroeisnelheid.\nDe laagste dosis, die wordt geassocieerd met aanzienlijke groeitoenamen op een individuele basis, bedraagt 0,04 mg/kg tweemaal daags.\nINCRELEX dient kort vóór of na een maaltijd of tussendoortje te worden toegediend.\nAls bij aanbevolen doses ondanks gebruik van voldoende voedsel een hypoglykemie ontstaat, dan dient de dosis te worden verlaagd.\nAls de patiënt om welke reden dan ook niet in staat is te eten, dan mag INCRELEX niet worden toegediend.\nDe dosis mecasermine mag nimmer worden verhoogd om één of meer overgeslagen doses in te halen.\nDe injectieplaats dient te worden afgewisseld voor iedere injectie.\nINCRELEX dient met steriele wegwerpinjectiespuiten en -injectienaalden te worden toegediend.\nHet volume van de injectiespuiten dient zodanig klein te zijn dat de voorgeschreven dosis met redelijke nauwkeurigheid uit de injectieflacon kan worden opgezogen.\nINCRELEX wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.1).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor (één van) de hulpstoffen.\nIntraveneuze toediening.\nActieve of vermoede neoplasie.\nDe behandeling dient te worden gestaakt als er aanwijzingen voor neoplasie ontstaan.\nBenzylalcohol mag niet aan premature babyâ s of aan neonaten worden gegeven.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nSchildklierstoornissen en voedingsdeficiënties dienen vóór de start van de behandeling met INCRELEX te worden gecorrigeerd.\nINCRELEX is geen substituut voor GH-behandeling.\nINCRELEX mag niet worden gebruikt voor groeibevordering bij patiënten met gesloten epifysaire schijven.\nINCRELEX dient kort vóór of na een maaltijd of tussendoortje te worden toegediend omdat INCRELEX insulineachtige hypoglykemische effecten kan hebben.\nEr dient speciale aandacht te worden besteed aan jonge kinderen, kinderen met een hypoglykemie in de anamnese en kinderen met een onregelmatig eetpatroon.\nDe patiënt dient in de 2 à 3 uur na toediening van de dosis risicovolle bezigheden te vermijden, in het bijzonder bij de start van de INCRELEX-behandeling, totdat een goed verdragen dosis van INCRELEX vastgesteld is.\nAls iemand met een ernstige hypoglykemie bewusteloos is of anderszins niet in staat is op normale wijze voedsel in te nemen, kan een injectie glucagon nodig zijn.\nMensen met een voorgeschiedenis van ernstige hypoglykemie dienen glucagon bij de hand te hebben.\nWanneer INCRELEX voor het eerst wordt voorgeschreven, dient de arts de ouders voorlichting te geven over de verschijnselen, symptomen en behandeling van hypoglykemie, met inbegrip van het injecteren van glucagon.\nHet kan nodig zijn de dosis van insuline en/of andere glucoseverlagende middelen te verlagen bij diabetespatiënten die INCRELEX gebruiken.\n3 Bij alle patiënten wordt aanbevolen een echocardiogram te maken voordat met INCRELEX wordt begonnen.\nBij patiënten bij wie de behandeling wordt gestaakt, dient eveneens een echocardiogram te worden gemaakt.\nPatiënten met afwijkingen op het echocardiogram of met cardiovasculaire symptomen dienen regelmatig echocardiografisch te worden gecontroleerd.\nBij gebruik van INCRELEX is melding gemaakt van hypertrofie van lymfoïde weefsel (bijvoorbeeld de tonsillen) gepaard gaande met complicaties als snurken, slaapapneu en chronische middenoorafscheiding.\nDe patiënt dient periodiek te worden onderzocht; wanneer klinische symptomen worden gevonden, dienen dergelijke potentiële complicaties te worden uitgesloten of een passende behandeling te worden ingesteld.\nEr is intracraniële hypertensie (IH) met papiloedeem, visusveranderingen, hoofdpijn, misselijkheid en/of braken gerapporteerd bij met INCRELEX behandelde patiënten, zoals dat ook gerapporteerd is bij therapeutische toediening van GH.\nDe met IH geassocieerde verschijnselen en symptomen verdwenen na het onderbreken van de toediening.\nFundoscopisch onderzoek wordt aanbevolen bij aanvang en periodiek in de loop van de INCRELEX-behandeling, en wanneer zich klinische symptomen voordoen.\nBij patiënten, die snel groeien, kunnen zich afglijden van epifysiolysis caput femoris en progressie van scoliose voordoen.\nTijdens behandeling met INCRELEX dient te worden gelet op deze aandoeningen en andere symptomen en verschijnselen, waarvan bekend is dat ze zich bij behandeling met GH in het algemeen kunnen voordoen.\nElke patiënt, die mank gaat lopen of pijn in heupen of knieën krijgt, dient te worden onderzocht.\nNet als bij toediening van andere exogene eiwitten kunnen lokale of systemische allergische reacties optreden.\nOuders en patiënten dienen te weten dat zich dergelijke reacties kunnen voordoen en dat als een allergische reactie ontstaat, de behandeling moet worden onderbroken en onmiddellijk medische hulp moet worden ingeroepen.\nDe behandeling dient te worden heroverwogen als de patiënt na een jaar nog geen respons vertoont.\nMensen met een allergische reactie op geïnjecteerd IGF-1, mensen met onverwacht hoge IGF-1- bloedwaarden na een injectie of mensen die geen groeirespons vertonen, hebben mogelijk een antistofreactie op geïnjecteerd IGF-1.\nVolg in dergelijke gevallen de instructies voor het testen op antistoffen.\nINCRELEX bevat 9 mg/ml benzylalcohol als conserveermiddel.\nBenzylalcohol kan toxische en anafylactoïde reacties veroorzaken bij babyâ s en kinderen tot 3 jaar oud.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nBij alle vruchtbare vrouwen wordt voordat de behandeling met INCRELEX wordt gestart een negatieve zwangerschapstest en voorlichting over effectieve contraceptie aanbevolen.\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van mecasermine bij zwangere vrouwen.\nEr is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op zwangerschap (zie 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nINCRELEX mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\n4 Het geven van borstvoeding tijdens het gebruik van INCRELEX wordt afgeraden.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nHypoglykemie kan echter de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen verstoren.\n4.8 Bijwerkingen\nEen geïntegreerde database met veiligheidsgegevens uit klinische onderzoeken omvat 76 proefpersonen met ernstige primaire IGFD, die gemiddeld 4,4 jaar zijn behandeld en 321 proefpersoonjaren vertegenwoordigen.\nHypoglykemie is de meest gerapporteerde bijwerking.\nVan de zesendertig proefpersonen (47%) die één of meer hypoglykemieën doormaakten, hadden 4 proefpersonen bij één of meer gelegenheden een hypoglycaemisch insult.\nVan die 36 proefpersonen hadden er 12 (33%) vóór aanvang van de behandeling een voorgeschiedenis met hypoglykemie.\nDe hypoglykemiefrequentie was het hoogst in de eerste behandelmaand.\nBij jongere kinderen kwamen deze hypoglykemische episodes vaker voor.\nSymptomatische hypoglykemie werd in het algemeen voorkomen wanneer kort vóór of na toediening van INCRELEX een maaltijd of tussendoortje werd genuttigd.\nBij 24 proefpersonen (32%) ontstond hypertrofie op de injectieplaats.\nDeze reactie stond in het algemeen in verband met onvoldoende afwisseling van injectieplaatsen.\nWanneer de injecties goed verspreid werden toegediend, verdween de hypertrofie.\nBij 12 proefpersonen (16%) werd tonsilhypertrofie geconstateerd, vooral in de eerste 1 à 2 jaar van de behandeling, met afgenomen tonsillaire groei in de daaropvolgende jaren.\nBij 17 proefpersonen (22%) werd melding gemaakt van snurken, meestal beginnend in het eerste behandeljaar.\nBij 15 proefpersonen (20%) werd hypoacusis gerapporteerd.\nDrie proefpersonen (4%) kregen intracraniële hypertensie.\nBij twee proefpersonen verdween dit zonder dat de INCRELEX-behandeling werd onderbroken.\nBij de derde proefpersoon werd de INCRELEX-behandeling gestaakt en later met een lagere dosis hervat zonder dat zich recidieven voordeden.\nVeertien proefpersonen (18%) hadden hoofdpijn, waarvan werd aangenomen dat die verband hield met het onderzoeksgeneesmiddel.\nNet als bij alle eiwit bevattende geneesmiddelen kunnen bij sommige patiënten ook antistoffen tegen INCRELEX ontstaan.\nBij 11 van de 23 geteste kinderen met ernstige primaire IGFD werden anti-IGF- 1-antistoffen gevonden gedurende het eerste behandeljaar.\nEr werden echter geen klinische gevolgen van deze antistoffen (bijvoorbeeld allergische reacties of groeiremming) waargenomen.\nTabel 1 bevat bijwerkingen, die zeer vaak (⥠1/10) en vaak (⥠1/100 t/m < 1/10) in klinische onderzoeken voorkwamen, waarvan op zijn minst redelijkerwijs een oorzakelijk verband wordt vermoed met de INCRELEX-behandeling.\nBinnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n5 Tabel 1:\nBijwerkingen in klinische onderzoeken\nBijwerking Systeem/orgaanklasse\nZeer vaak\nVaak\nOnderzoeken\nHartruis, afwijkende tympanometrie, afwijkend echocardiogram, verhoogd alanineaminotransferase *, verhoogd aspartaataminotransferase *, gewichtstoename\nHartaandoeningen\nCardiomegalie, ventrikelhypertrofie, atriumhypertrofie *, tachycardie, paroxismale tachycardie *, mitralisklepinsufficiëntie *, tricuspidalisinsufficiëntie *\nCongenitale, familiale en genetische aandoeningen\nCongenitale kaakmisvorming, gepigmenteerde naevus *\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nThymushypertrofie\nLymfadenopathie *\nZenuwstelselaandoeningen\nHoofdpijn\nConvulsies, koortsstuipen *, goedaardige intracraniële hypertensie, bewustzijnsverlies *, slaapapneusyndroom, duizeligheid, tremor *, rusteloze-benensyndroom *\nOogaandoeningen\nPapiloedeem, verminderde gezichtsscherpte *, myopie *\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nHypoacusis\nOtorrhoea, ooraandoening *, middenooraandoening *, trommelvliesaandoening *, oorpijn, oorcongestie *, vocht in het middenoor\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nTonsilhypertrofie, snurken\nAdenoïdhypertrofie, concha nasalishypertrofie, dyspneu *, neusmucosa-aandoening *, obstructieve luchtwegziekte *, abnormale ademhaling *, neuscongestie, mondademhaling\nMaagdarmstelselaandoeningen\nBraken, kokhalzen *, buikpijn *, bovenbuikpijn *, opgezette buik *, dysfagie *\n6 Bijwerking Systeem/orgaanklasse\nZeer vaak\nVaak\nNier- en urinewegaandoeningen\nNefrolithiase *, hydronefrose *, nierkoliek *\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHuidhypertrofie, acrochordon *, abnormale haarstructuur *\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nArtralgie, pijn in extremiteiten, myalgie, scoliose *, misvormde wervelkolom *, weke- delenaandoening *, spierkramp *, flankpijn *, musculoskeletale stijfheid\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Hypoglykemie\nHypoglycaemisch insult, hyperglycaemie, hyperlipidemie *, obesitas *\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nFebriele infectie *, infectie van de bovenste luchtwegen *, otitis media, sereuze otitis media, chronische sereuze otitis media *, otitis externa *, faryngitis *, tonsillitis, oorinfectie, orale candidiasis *\nChirurgische en medische verrichtingen\nAdenotonsillectomie *, adenoïdectomie, inbrengen oorbuisjes\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nHypertrofie van de injectieplaats\nMucosahyperplasie, hypertrofie, pijn op de injectieplaats, hematoom op de injectieplaats, fibrose van de injectieplaats *, reactie van de injectieplaats *, zwelling van de injectieplaats *, induratie van de injectieplaats *, pigmentatieveranderingen op de injectieplaats *, mucosa- oedeem *, asthenie *, lethargie *, pijn op de borst *\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nGynaecomastie, ovariumcyste *\nPsychische stoornissen\nDepressie *, angstdromen, nervositeit, abnormaal gedrag *, desoriëntatie *\n* = kwam bij slechts 1 proefpersoon (1%) voor\n7 4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\nAcute overdosering kan tot hypoglykemie leiden.\nLangdurige overdosering kan verschijnselen en symptomen van acromegalie of gigantisme tot gevolg hebben.\nBehandeling van een acute overdosis mecasermine dient gericht te zijn op bestrijding van hypoglykemische effecten.\nEr dient oraal glucose of voedsel te worden genuttigd.\nAls de overdosis tot bewustzijnsverlies leidt, kan intraveneuze glucose of parenteraal glucagon nodig zijn om de hypoglykemische effecten te keren.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nSomatropine en agonisten, ATC-code:\nH01AC03\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen beoordelen en zonodig zal deze productinformatie worden aangepast.\nMecasermine is een humane insulineachtige groeifactor 1 (rhIGF-1), die met recombinant-DNA- technologie wordt geproduceerd.\nIGF-1 bestaat uit 70 aminozuren in een enkele keten met drie intramoleculaire disulfidebruggen en een molecuulgewicht van 7649 Dalton.\nDe aminozuursequentie van het product is identiek aan de aminozuursequentie van endogene humane IGF-1.\nHet rhIGF-1- eiwit wordt gesynthetiseerd in bacteriën (E. coli), die gemodificeerd zijn door toevoeging van het gen voor humane IGF-1.\nInsulineachtige groeifactor 1 (IGF-1) is de belangrijkste hormonale mediator van lichaamsgroei.\nOnder normale omstandigheden bindt groeihormoon (GH) aan de GH-receptor in de lever en andere weefsels, en stimuleert het de synthese/secretie van IGF-1.\nIn doelweefsels wordt de IGF-1-receptor type 1, die homoloog is aan de insulinereceptor, geactiveerd door IGF-1, wat tot intracellulaire signalen leidt.\nDeze signalen activeren meerdere processen, die tot lichaamsgroei leiden.\nDe metabole activiteiten van IGF-1 zijn deels gericht op zodanige stimulering van de opname van glucose, vetzuren en aminozuren dat het metabolisme groeiende weefsels ondersteunt.\nVan endogene humane IGF-1 zijn de volgende werkingen aangetoond:\n8 Weefselgroei\n⢠Skeletgroei wordt bewerkstelligd in de epifysairschijven aan de uiteinden van groeiend bot.\nGroei en metabolisme van de cellen van epifysairschijven worden rechtstreeks door GH en IGF-1 gestimuleerd. ⢠Orgaangroei: behandeling van IGF-1-deficiënte ratten met rhIGF-1 resulteert in lichaams- en orgaangroei. ⢠Celgroei: op de meeste typen cellen en weefsels zijn IGF-1-receptoren aanwezig.\nIGF-1 heeft mitogene werking die tot een verhoogd aantal cellen in het lichaam leidt.\nKoolhydraatmetabolisme\nIGF-1 onderdrukt de glucoseproductie in de lever, stimuleert perifeer glucosegebruik, en kan de bloedglucosespiegel doen dalen en hypoglykemie veroorzaken.\nIGF-1 heeft remmende effecten op de insulinesecretie.\nBot-/mineraalmetabolisme\nCirculerende IGF-1 speelt een belangrijke rol bij het verkrijgen en handhaven van botmassa.\nIGF-1 verhoogt de botdichtheid.\nKlinische werkzaamheid\nEr zijn vijf klinische onderzoeken (4 open-labelonderzoeken en 1 dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek) met INCRELEX uitgevoerd.\nEr werden tweemaal daags doses mecasermine, in het algemeen uiteenlopend van 60 tot 120 µg/kg, subcutaan toegediend aan 76 pediatrische proefpersonen met ernstige primaire IGFD.\nDe patiënten werden voor de onderzoeken geworven op basis van hun extreem kleine gestalte, lage groeisnelheid, lage serum-IGF-1-concentratie en normale GH-secretie.\nDe startwaarden van de patiënten, die in de analyses van primaire en secundaire werkzaamheid in de gecombineerde onderzoeken werden geëvalueerd, waren (gemiddelde ± SD): chronologische leeftijd (in jaren):\n6,8 ± 3,8; lengte (cm):\n85,0 ± 15,3; lengte standaarddeviatiescore (SDS): -6,7 ± 1,8; lengtegroeisnelheid (cm/jr):\n2,8 ± 1,8; lengtegroeisnelheid SDS: -3,3 ± 1,7; IGF-1 (ng/ml):\n21,9 ± 24,8; IGF-1 SDS: -4,4 ±2,0; en botleeftijd (in jaren):\n3,9 ± 2,8.\nTweeënzestig proefpersonen werden ten minste één jaar behandeld.\nVan deze proefpersonen hadden er 53 (85%) het Laron- syndroomachtige fenotype, 7 (11%) GH-gendeletie en 1 (2%) neutraliserende antistoffen tegen GH.\nAchtendertig proefpersonen (61%) waren van het mannelijke geslacht, 49 proefpersonen (79%) van het kaukasische ras.\nZesenvijftig proefpersonen (90%) waren prepuberaal bij aanvang.\nTabel 2 bevat de jaarlijkse resultaten voor lengtegroeisnelheid, lengtegroeisnelheid SDS en lengte SDS.\nVan 59 proefpersonen waren gegevens van lengtegroeisnelheid van vóór de behandeling bekend.\nDe lengtegroeisnelheid in een gegeven behandeljaar werd met gepaarde t-toetsen vergeleken met de lengtegroeisnelheden vóór de behandeling van dezelfde proefpersonen, die dat behandeljaar voltooiden.\n9 Tabel 2:\nJaarlijkse lengteresultaten per aantal INCRELEX-behandeljaren Lengtegroeisnelheid (cm/jr)\nPre-Tx\nJaar 1 Jaar 2 Jaar 3 Jaar 4 Jaar 5 Jaar 6 Jaar\n7 Jaar 8\nN Gemiddelde (SD)\n59 2,8 (1,8)\n59 54 48 39 21 8,0 5,8 5,5 4,7 4,7\n20 16 4,8 4,6\n14 4,5\n(2,2)\n(1,4)\n(1,9)\n(1,4)\n(1,6)\n(1,5)\n(1,5)\n(1,2)\nGemiddelde (SD) voor verandering t.o.v. pre-Tx\n+5,2 (2,6)\n+3,0 (2,3)\n+2,6 (2,3)\n+1,6 (2,1)\n+1,5 (1,8)\n+1,5 (1,7)\n+1,0 (2,1)\n+0,9 (2,4)\np-waarde voor\n< 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 0,0015 0,0009 0,0897 0,2135\nverandering t.o.v. pre-Tx [1] Lengtegroeisnelheid SDS\nN\n59 59\n53\n47\n38\n19\n18\n15\n12\nGemiddelde (SD)\n-3,3 (1,7)\n1,9\n-0,2\n-0,3\n-0,7\n-0,6\n-0,4 -0,4\n-0,3\n(2,9)\n(1,6)\n(2,0)\n(1,9)\n(2,1)\n(1,4) (1,9)\n(1,8)\nGemiddelde (SD) voor verandering t. o. v. pre-Tx\n+5,1 (3,1)\n+3,2 (2,2)\n+3,1 (2,4)\n+2,5 (2,1)\n+2,5 (2,2)\n+2,7 +2,5 (1,7) (2,1)\n+2,8 (2,7)\np-waarde voor\n< 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 0,0001 < 0,0001 0,0003 0,0041\nverandering t. o. v. pre-Tx [1] Lengte SDS\nN\n62 62\n57\n51\n41\n22\n20\n16\n14\nGemiddelde (SD)\n-6,7 (1,8)\n-5,9 (1,7)\n-5,6 (1,8)\n-5,3 (1,8)\n-5,3 (1,8)\n-5,5 (1,8)\n-5,4 (1,8)\n-5,2 (2,0)\n-5,2 (1,9)\nGemiddelde (SD) voor verandering t. o. v. pre-Tx\n+0,8 (0,5)\n+1,1 (0,8)\n+1,4 (1,0)\n+1,4 (1,1)\n+1,4 (1,3)\n+1,4 (1,2)\n+1,4 (1,1)\n+1,6 (1,1)\np-waarde voor\n< 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 0,0001 < 0,0001\nverandering t. o. v. pre-Tx [1] Pre-Tx = vóór de behandeling; SD = standaarddeviatie; SDS = standaarddeviatiescore [1] De p-waarden voor vergelijking met pre-Tx-waarden werden berekend met gepaarde t-toetsen.\nEr werden zevenenveertig proefpersonen opgenomen in een analyse van de effecten van INCRELEX op het voortschrijden van de botleeftijd.\nDe gemiddelde verandering ± SD bij chronologische leeftijd was 5,1 ± 3,0 jaar en de gemiddelde verandering ± SD bij botleeftijd was 5,8 ± 2,9 jaar.\nDe werkzaamheid is dosisafhankelijk.\nBij proefpersonen die tweemaal daags een dosis tussen 100 en 120 µg/ kg kregen, bedroeg de gemiddelde lengtegroeisnelheid in het eerste jaar ongeveer 8,7 cm/ jaar.\n10 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nALGEMENE KENMERKEN\nAbsorptie\nDe absolute subcutane biologische beschikbaarheid van mecasermine bij proefpersonen met ernstige primaire IGFD is niet vastgesteld.\nDe biologische beschikbaarheid van mecasermine na subcutane toediening aan gezonde proefpersonen is volgens de rapportage ongeveer 100%.\nDistributie\nIn bloed wordt IGF-1 gebonden aan zes IGF-bindende eiwitten (IGFBPâ s), met ~80% gebonden als complex met IGFBP-3 en een zuurlabiele subeenheid.\nDe concentratie IGFBP-3 is afgenomen bij proefpersonen met ernstige primaire IGFD, wat bij deze proefpersonen in een hogere IGF-1-klaring resulteert dan bij gezonde proefpersonen.\nHet totale IGF-1-distributievolume (gemiddelde ± SD) na subcutane toediening van INCRELEX aan 12 proefpersonen met ernstige primaire IGFD is geschat op 0,257 (± 0,073) l/ kg bij een mecaserminedosis van 0,045 mg/ kg, en neemt volgens de schatting toe naarmate de dosis mecasermine hoger wordt.\nEr is beperkte informatie beschikbaar over de concentratie van ongebonden IGF-1 na toediening van INCRELEX.\nMetabolisme\nEr is aangetoond dat IGF-1 zowel in de lever als de nieren wordt gemetaboliseerd.\nUitscheiding\nDe gemiddelde terminale t1/ 2 van de totale IGF-1 na eenmalige subcutane toediening van 0,12 mg/ kg aan drie pediatrische proefpersonen met ernstige primaire IGFD is geschat op 5,8 uur.\nKlaring van de totale IGF-1 is omgekeerd evenredig aan serum-IGFBP-3-spiegels; de systemische klaring van de totale IGF-1 (CL/ F) is bij 12 proefpersonen geschat op 0,04 l/ u/ kg bij 3 mg/ l IGFBP-3.\nKENMERKEN IN BIJZONDERE POPULATIES\nOuderen\nDe farmacokinetiek van INCRELEX is niet onderzocht bij proefpersonen ouder dan 65 jaar.\nKinderen\nDe farmacokinetiek van INCRELEX is niet onderzocht bij proefpersonen jonger dan 12 jaar.\nGeslacht\nBij kinderen ouder dan 12 jaar met primaire IGFD en bij gezonde volwassenen waren er geen duidelijke verschillen tussen mannen en vrouwen in de farmacokinetiek van INCRELEX.\nRas\nHierover is geen informatie beschikbaar.\nNierinsufficiëntie\nEr zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij kinderen met nierfunctiestoornissen.\n11 Leverinsufficiëntie\nEr zijn geen onderzoeken uitgevoerd om vast te stellen wat het effect van leverfunctiestoornissen is op de farmacokinetiek van mecasermine.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering of genotoxiciteit.\nEr zijn geen bijwerkingen waargenomen in klinische onderzoeken.\nEchter, bij dieren bij soortgelijke blootstellingniveaus als de klinische blootstellingniveaus zijn wel bijwerkingen waargenomen.\nHet betreft de volgende bijwerkingen die relevant zouden kunnen zijn voor klinische doeleinden:\nReproductietoxiciteit\nDe reproductietoxiciteit is bij ratten en konijnen onderzocht na intraveneuze maar niet na subcutane (de normale klinische toedieningsweg) toediening.\nDeze onderzoeken duidden niet op directe of indirecte schadelijke effecten op vruchtbaarheid en zwangerschap, maar vanwege het verschil in toedieningsweg is niet duidelijk wat de relevantie van deze bevindingen is.\nHet placentaire transport van mecasermine is niet onderzocht.\nCarcinogenese\nMecasermine is gedurende maximaal 2 jaar in doses van 0, 0,25, 1, 4 en 10 mg/ kg/ dag subcutaan toegediend aan Sprague Dawley-ratten.\nBij mannelijke ratten werd een verhoogde incidentie van bijniermerghyperplasie en feochromocytoom waargenomen bij doses van 1 mg/ kg/ dag en hoger (⥠1 keer de klinische blootstelling bij de maximale aanbevolen menselijke dosis [MRHD â maximum recommended human dose] op basis van de AUC), bij vrouwelijke ratten werd een verhoogde incidentie van bijniermerghyperplasie en feochromocytoom waargenomen bij alle doses (⥠0,3 keer de klinische blootstelling bij de MRHD op basis van de AUC).\nBij mannelijke ratten werd een verhoogde incidentie van keratoacanthoom van de huid waargenomen bij doses van 4 en 10 mg/ kg/ dag (⥠4 keer de blootstelling bij de MRHD op basis van de AUC).\nBij zowel mannelijke als vrouwelijke ratten werd een verhoogde incidentie van mammacarcinoom waargenomen bij dieren, die behandeld werden met 10 mg/ kg/ dag (7 keer de blootstelling bij de MRHD op basis van de AUC).\nIn de carcinogenese-onderzoeken werd overmatige mortaliteit secundair aan door IGF-1 geïnduceerde hypoglykemie waargenomen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nBenzylalcohol Natriumchloride Polysorbaat 20 IJsazijn Natriumacetaat Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n12 6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\nNa opening:\nDe chemische en fysische stabiliteit in gebruik is aangetoond gedurende 30 dagen bij 2 °C tot 8 °C.\nVanuit microbiologisch oogpunt kan het product na opening maximaal 30 dagen tussen 2 °C en 8 °C worden bewaard.\nVoor andere bewaartermijnen en -condities in gebruik ligt de verantwoordelijkheid bij de gebruiker.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n4 ml oplossing in een 5 ml injectieflacon (type I-glas) afgesloten met een latexvrije stop (broombutyl/ isopreen-polymeer) en een verzegeling (gelakt plastic).\nVerpakkingsgrootte is 1 injectieflacon.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nINCRELEX wordt geleverd als steriele oplossing met conserveermiddel voor meermalig gebruik.\nDe oplossing moet na uit de koelkast te zijn genomen onmiddellijk helder zijn.\nAls de oplossing troebel is of deeltjes bevat, mag de oplossing niet worden geïnjecteerd.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTercica Europe Limited, Riverside One, Sir John Rogersonâ s Quay, Dublin 2, Ierland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 07/ 402/ 001\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n03/ 08/ 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n13 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nC.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\n14 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel\nCambrex Bio Science Baltimore, Inc.\n5901 East Lombard Street Baltimore, Maryland 21224 VS\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nBeaufour Ipsen Industrie Rue d'Ethe Virton 28100 Dreux Frankrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nDe vergunninghouder dient zich ervan te verzekeren, dat op het moment dat INCRELEX op de markt wordt gebracht, alle artsen die naar verwachting INCRELEX gaan voorschrijven, zijn voorzien van een \"artseninformatiepakket\" met de volgende inhoud:\nProductinformatie Informatie voor artsen over INCRELEX (informatiekaart, doseringsrichtlijnen en een dosiscalculator) Informatiepakket voor patiënten\nDe informatie voor artsen over INCRELEX moet de volgende sleutelelementen bevatten:\nâ¢\nVoorlichting voor ouders over de tekenen, symptomen en behandeling van hypoglykemie, met inbegrip van glucagoninjecties.\nâ¢\nDe oren, neus en keel van de patiënt dienen periodiek te worden onderzocht; wanneer klinische symptomen worden gevonden, dienen dergelijke potentiële complicaties te worden uitgesloten of dient een passende behandeling te worden ingesteld.\nâ¢\nHet uitvoeren van een routine-fundoscopisch onderzoek vóór aanvang van de behandeling en periodiek tijdens de behandeling, of bij het optreden van klinische symptomen.\nâ¢\nINCRELEX is gecontra-indiceerd in aanwezigheid van actieve of vermoede neoplasie en de behandeling dient te worden gestaakt indien zich tekenen van neoplasie ontwikkelen.\nâ¢\nBij patiënten die snel groeien kan zich afglijden van de dijbeenkop ter hoogte van de groeischijf en progressie van scoliose voordoen.\nDeze aandoeningen dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met INCRELEX.\n15\n⢠Ouders en patiënten dienen erop te worden gewezen dat het optreden van allergische reacties mogelijk is, en dat wanneer dit gebeurt de behandeling moet worden onderbroken en direct een arts moet worden geraadpleegd. ⢠Informatie over het verzamelen van gegevens over immunogeniciteit.\nDe informatie voor patiënten over INCRELEX moet de volgende informatie bevatten:\n⢠INCRELEX dient kort vóór of na een maaltijd of tussendoortje te worden toegediend omdat het insulineachtige hypoglykemische effecten heeft. ⢠De tekenen en symptomen van hypoglykemie.\nInstructies met betrekking tot de behandeling van hypoglykemie.\nOuders en zorgverleners moeten altijd controleren of het kind een bron van suiker bij zich heeft.\nInstructies met betrekking tot het toedienen van glucagon in het geval dat een ernstige hypoglykemie optreedt. ⢠INCRELEX mag niet worden toegediend als de patiënt om welke reden dan ook niet in staat is om te eten.\nDe dosis INCRELEX mag niet worden verdubbeld om één of meer overgeslagen doses in te halen. ⢠De patiënt dient in de 2 tot 3 uur na toediening van de dosis activiteiten met verhoogd risico (bijvoorbeeld zware lichamelijke inspanning) te vermijden, in het bijzonder bij de start van de INCRELEX-behandeling, totdat een goed verdragen dosis van INCRELEX is vastgesteld. ⢠Instructies met betrekking tot het veranderen en roteren van de injectieplaats voor elke injectie, om het ontwikkelen van lipohypertrofie te vermijden. ⢠Instructies om het begin of een verergering van snurken te melden; dit kan wijzen op een toename in groei van tonsillen en/of adenoïden na aanvang van de behandeling met INCRELEX. ⢠Het begin van ernstige hoofdpijn, wazig zien en daarmee gepaard gaande misselijkheid en braken dient aan de arts te worden gemeld. ⢠Het begin van mank lopen, heupklachten of pijn in de knieën moet altijd aan de arts worden gemeld, zodat de klachten kunnen worden beoordeeld.\nDaarnaast zijn er doseringsrichtlijnen en een dosiscalculator voor gebruik door artsen en patiënten, die informatie bevatten over de individueel aangepaste dosisverhogingen, om het risico van medicatiefouten en hypoglykemie tot een minimum te beperken.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nGeneesmiddelenbewakingssysteem De vergunninghouder dient zich ervan te verzekeren dat het geneesmiddelenbewakingssysteem zoals dit is beschreven in versie 3 datum 03/06/2008, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, aanwezig is en goed functioneert voordat en gedurende de periode dat het product op de markt is.\nRisicobeheersplan De vergunninghouder verbindt zich, de studies en bijbehorende activiteiten voor de geneesmiddelenbewaking uit te voeren zoals deze zijn gespecificeerd in het geneesmiddelenbewakingsplan, als overeengekomen in versie 2 van 1.9 van het risicobeheersplan (RMP, Risk Management Plan) zoals dit wordt gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en alle eventuele updates van het RMP die zijn goedgekeurd door de CHMP.\nHet bijgewerkte RMP dient tegelijkertijd met het volgende PSUR (Periodic Safety Update Report) te worden ingediend conform de Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use van de CHMP.\nDaarnaast moet een bijgewerkt RMP worden ingediend:\n16 Wanneer nieuwe informatie is ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige geneesmiddelenbewakingssysteem of huidige activiteiten ten behoeve van minimalisatie van risico's.\nBinnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (geneesmiddelenbewaking of minimalisatie van risico's).\nOp verzoek van de EMEA.\nC.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het volgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.\nDe resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding.\nKlinische aspecten\n⢠Het ontwikkelen en valideren van een immunogeniciteitsassay voor het beoordelen van anti-IGF- I-antistoffen.\nHet eindrapport zal uiterlijk op 31 maart 2009 worden ingediend.\n⢠Het uitvoeren van een langetermijn-veiligheidsstudie waarin behandeling met mecasermine vroeg in de kindertijd wordt geïnitieerd en wordt voortgezet tot het kind volwassen is, om de volgende aspecten te onderzoeken:\n⢠â¢\nLangetermijntoxiciteit bij patiënten die veranderingen in hun ontwikkeling doormaken Mogelijk optredende maligniteiten en andere risico's\nHet eerste tussentijdse rapport zal uiterlijk op 31 december 2008 worden ingediend, en daarna zullen jaarlijks tussentijdse rapporten worden ingediend totdat de laatste patiënt gedurende vijf jaar is gevolgd.\n17 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n18 A.\nETIKETTERING\n19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKARTONNEN DOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINCRELEX 10 mg/ml oplossing voor injectie.\nMecasermine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nEén ml bevat 10 mg mecasermine.\nElke injectieflacon bevat 40 mg mecasermine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nOverige bestanddelen: benzylalcohol, natriumchloride, polysorbaat 20, ijsazijn, natriumacetaat en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie.\nEén injectieflacon van 4 ml voor meermalig gebruik.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVóór gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Na openen 30 dagen houdbaar.\n20 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nTercica Europe Limited Riverside One Sir John Rogersonâs Quay Dublin 2 Ierland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/402/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nINCRELEX\n21 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nINJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nINCRELEX 10 mg/ml injectie Mecasermine sc\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n4 ml\n6.\nOVERIGE\n22 B.\nBIJSLUITER\n23 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nINCRELEX 10 mg/ml oplossing voor injectie mecasermine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- - -\nBewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n-\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is INCRELEX en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u INCRELEX gebruikt 3.\nHoe wordt INCRELEX gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u INCRELEX 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INCRELEX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\n-\nINCRELEX is een vloeistof met kunstmatige insulineachtige groeifactor 1 (IGF-1), die gelijk is aan het IGF-1 dat uw lichaam aanmaakt.\n-\nINCRELEX wordt gebruikt voor de behandeling van kinderen en jong volwassenen, die erg klein zijn voor hun leeftijd doordat hun lichaam niet genoeg IGF-1 aanmaakt.\nDeze aandoening heet primaire IGF -1 -deficiëntie.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INCRELEX GEBRUIKT\nGebruik INCRELEX niet\n-\nals u/uw kind allergisch (overgevoelig) bent/is voor mecasermine of voor één van de andere bestanddelen van INCRELEX\n- - -\nals u/ uw kind kanker heeft als rechtstreekse injectie in een ader benzylalcohol mag niet aan premature babyâs of aan neonaten worden gegeven.\nWees extra voorzichtig met INCRELEX\n-\nals u/ uw kind een gebogen wervelkolom heeft (scoliose).\nIn dat geval moet u/uw kind worden gecontroleerd op verergering van de scoliose.\n-\nals u/ uw kind vergrote amandelen heeft (tonsilhypertrofie).\nIn dat geval moet u/uw kind regelmatig worden onderzocht.\n-\nals u/uw kind symptomen van verhoogde druk in de hersenen (intracraniële hypertensie) heeft, zoals hoofdpijn met braken.\nNeem in dat geval contact op met uw arts voor advies.\n-\nals u/uw kind een lichte of ernstige allergische reactie op INCRELEX heeft.\nBel zo snel mogelijk uw arts als u/uw kind huiduitslag of netelroos krijgt.\nRoep onmiddellijk medische hulp in als u/uw kind moeite met ademhalen krijgt of in shock raakt.\n-\nals u/uw kind niet meer groeit (de groeischijven van de beenderen zijn gesloten).\n24 Het gebruik van INCRELEX is niet onderzocht bij kinderen jonger dan 2 jaar en wordt daarom bij die kinderen niet aangeraden.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVertel het uw arts vooral als u/uw kind insuline of andere geneesmiddelen tegen suikerziekte (diabetes) gebruikt.\nHet kan zijn dat de dosering van deze geneesmiddelen aangepast moet worden.\nVertel uw arts of apotheker als u/uw kind andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, alsmede kruiden- en vitaminepreparaten.\nGebruik van INCRELEX met voedsel en drank\nINCRELEX moet kort vóór of na het eten worden toegediend, omdat dit middel, net als insuline, een te lage bloedglucosespiegel kan veroorzaken.\nDe dosis mag niet worden gegeven wanneer een maaltijd of tussendoortje is overgeslagen.\nDe dosis mag nooit worden verhoogd om één of meer overgeslagen doses in te halen.\nZwangerschap en borstvoeding\nDe behandeling met INCRELEX moet worden gestaakt als u zwanger wordt.\nINCRELEX mag niet worden toegediend aan een moeder die borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nEr is geen onderzoek gedaan naar de effecten van INCRELEX op de rijvaardigheid en het gebruik van machines.\nEen te lage bloedglucosespiegel kan echter de rijvaardigheid en het bedienen van machines verstoren.\nDe patiënt dient in de 2 tot 3 uur na toediening van de dosis risicovolle bezigheden (bijvoorbeeld autorijden) te vermijden, in het bijzonder bij de start van de behandeling met INCRELEX, totdat een dosis van INCRELEX is vastgesteld waarbij geen significante aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen optreden.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van INCRELEX\nINCRELEX bevat 9 mg per ml benzylalcohol als conserveermiddel.\nBenzylalcohol kan giftige en allergische reacties veroorzaken bij babyâs en kinderen tot 3 jaar.\n3.\nHOE WORDT INCRELEX GEBRUIKT\nVolg bij het gebruik van INCRELEX nauwgezet het advies van uw arts/de arts van uw kind.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts/de arts van uw kind of uw apotheker.\nDe gebruikelijke dosering is 0,04 tot 0,12 mg/kg lichaamsgewicht van de patiënt, tweemaal daags toegediend.\nZie de âGebruiksaanwijzingâ aan het eind van deze bijsluiter.\nInjecteer INCRELEX vlak vóór of na een maaltijd of tussendoortje net onder uw huid/de huid van uw kind.\nGeef uzelf/uw kind geen dosis INCRELEX als u/uw kind om welke reden dan ook niet kan eten.\nEen overgeslagen dosis mag niet worden ingehaald door de volgende keer een dubbele dosis toe te dienen.\n25 Injecteer INCRELEX net onder de huid van de bovenarm, het bovenbeen (dij), de buik of de billen.\nGeef de injectie nooit in een ader of een spier.\nGeef elke volgende injectie op een andere injectieplaats.\nGebruik uitsluitend INCRELEX die er helder en kleurloos uitziet.\nBehandeling met INCRELEX is een langdurige behandeling.\nVraag uw arts om nadere informatie.\nWat u moet doen als u meer van INCRELEX heeft gebruikt dan u zou mogen\nAls er meer dan de aanbevolen hoeveelheid INCRELEX is ingespoten, neem dan contact op met uw arts.\nEen acute overdosis van INCRELEX kan tot hypoglykemie (een te lage bloedglucosespiegel) leiden.\nBij langdurige overdosering kunnen bepaalde lichaamsdelen te groot worden (bijvoorbeeld de handen, de voeten, onderdelen van het gelaat) of kan het gehele lichaam te hard groeien.\nBehandeling van een acute overdosis INCRELEX moet gericht zijn op behandeling van de te lage bloedglucosespiegel.\nEr moeten suikerhoudende vloeistoffen of voedingsmiddelen worden genuttigd.\nAls de patiënt niet wakker of helder genoeg is om suikerhoudende vloeistoffen te drinken, dan kan een injectie glucagon in de spier nodig zijn om de te lage bloedglucosespiegel te herstellen.\nUw arts of verpleegkundige legt u uit hoe u een injectie glucagon moet geven.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten INCRELEX te gebruiken\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van INCRELEX\nEen onderbreking of het te vroeg beëindigen van de behandeling met INCRELEX kan het succes van de groeibehandeling verstoren.\nVraag uw arts om advies voordat u de behandeling stopt.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan INCRELEX bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDe zeer vaak voorkomende bijwerkingen (die waarschijnlijk bij meer dan 1 van de 10 patiënten optreden) die in klinisch wetenschappelijk onderzoek voorkwamen, staan hieronder vermeld.\nHypoglykemie (te lage bloedglucosespiegel):\nNet als insuline, kan INCRELEX de bloedglucosespiegel doen dalen.\nVerschijnselen van een lage bloedglucosespiegel zijn: duizeligheid, vermoeidheid, rusteloosheid, honger, prikkelbaarheid, concentratieproblemen, zweten, misselijkheid en een snelle of onregelmatige hartslag.\nErnstige hypoglykemie kan bewusteloosheid, epileptische aanvallen of overlijden tot gevolg hebben.\nAls u/uw kind INCRELEX gebruikt, dan dient u/uw kind activiteiten met een verhoogd risico (zoals zware lichamelijke inspanning) in de 2 tot 3 uur na de INCRELEX-injectie te vermijden, met name bij het begin van de behandeling met INCRELEX.\nVoordat de behandeling met INCRELEX begint, zal uw arts u uitleggen hoe een lage bloedglucosespiegel moet worden behandeld.\nVoor het geval er verschijnselen van een lage\n26 bloedglucosespiegel ontstaan, moet u/uw kind altijd iets bij zich hebben waar suiker in zit, zoals sinaasappelsap, glucosegel, snoep of melk.\nAls u/uw kind bij een veel te lage bloedglucosespiegel niet reageert en geen suikerhoudende vloeistof kan drinken, dan moet u/uw kind een injectie glucagon krijgen.\nUw arts of verpleegkundige zal u uitleggen hoe die injectie moet worden gegeven.\nAls glucagon wordt geïnjecteerd, dan zorgt het ervoor dat uw bloedglucosespiegel weer gaat stijgen.\nHet is belangrijk dat u/uw kind evenwichtig samengestelde voeding gebruikt, met naast de suikerhoudende voedingsmiddelen ook voedingsmiddelen met eiwitten en vetten, zoals vlees(waren) en kaas.\nEen verhoogde bloedglucosespiegel is eveneens waargenomen tijdens behandeling met INCRELEX.\nReacties op de injectieplaats:\nHet injecteren van INCRELEX kan vetverlies (lipoatrofie), toename van vet (lipohypertrofie), of pijn, roodheid of bloeduitstortingen op de injectieplaats veroorzaken.\nReacties op de injectieplaats kunnen worden vermeden door elke keer op een andere plaats te injecteren.\nVergrote amandelen:\nDoor INCRELEX kunnen de amandelen van u/uw kind groter worden.\nEnkele verschijnselen van vergrote amandelen zijn: snurken, moeite met ademhalen of slikken, slaapapneu (een aandoening waarbij de ademhaling tijdens de slaap eventjes stopt) of vocht in het middenoor, evenals oorinfecties.\nSlaapapneu kan overdag overmatige slaperigheid veroorzaken.\nNeem contact op met uw arts als u/uw kind last heeft van deze symptomen.\nInfectie van de amandelen is eveneens waargenomen.\nDe arts dient de amandelen van u/uw kind regelmatig te controleren.\nZwelling in de neus, een vergrote zwezerik (thymus) en opgezette lymfeklieren zijn eveneens waargenomen bij behandeling met INCRELEX.\nHypoacusis (gehoorverlies):\nNeem contact op met uw arts als u/uw kind gehoorproblemen krijgt.\nDe vaak voorkomende bijwerkingen (die waarschijnlijk bij minder dan 1 van de 10 patiënten optreden) die in klinisch wetenschappelijk onderzoek voorkwamen, staan hieronder vermeld.\nHartafwijkingen:\nBij sommige patiënten die met INCRELEX werden behandeld bleek uit echografisch onderzoek van het hart (echocardiogram) dat de hartspier vergroot was.\nUw arts kan vóór, tijdens en na de behandeling met INCRELEX een echocardiogram laten maken.\nVerder zijn een jagende hartslag en hartklepafwijkingen tijdens behandeling met INCRELEX gerapporteerd.\nIntracraniële hypertensie (verhoogde druk in de hersenen):\nINCRELEX kan net als groeihormoon soms een tijdelijk verhoogde druk in de hersenen veroorzaken.\nDe symptomen van intracraniële hypertensie zijn onder meer hoofdpijn en misselijkheid met overgeven.\nNeem contact op met uw arts als u/uw kind hoofdpijn met overgeven heeft.\nUw arts kan onderzoeken of er sprake is van intracraniële hypertensie.\nAls dat inderdaad het geval is, kan uw arts besluiten tijdelijk minder INCRELEX voor te schrijven of de behandeling te staken.\nEr kan weer met INCRELEX worden begonnen als de intracraniële hypertensie verdwenen is.\nOok zijn gezichtsstoornissen gerapporteerd.\nAfglijding van de dijbeenkop ter hoogte van de groeischijf:\nDit is een aandoening waarbij de bovenkant van het bovenbeen wegglijdt.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u/uw kind mank gaat lopen of pijn in een heup of knie krijgt.\n27 Verergering van scoliose (veroorzaakt door snelle groei):\nAls u/uw kind scoliose heeft, moet de kromming in de wervelkolom van u/uw kind regelmatig worden gecontroleerd.\nPijn en stijfheid van spieren en gewrichten zijn evenals kaakafwijkingen ook gezien bij behandeling met INCRELEX.\nInfecties:\nInfecties van de mond, keel en bovenste luchtwegen zijn waargenomen bij kinderen die met INCRELEX werden behandeld.\nDergelijke infecties kunnen met koorts gepaard gaan.\nNieraandoenigen:\nEr zijn nierstenen gemeld, en daarmee gepaard gaande pijn en zwelling van de nieren.\nVoortplantingsstelsel:\nVergrote borsten en cysten in de eierstokken zijn waargenomen.\nSpijsverteringsstelsel:\nMaagpijn, moeite met slikken, kokhalzen en braken zijn voorgekomen tijdens behandeling met INCRELEX.\nGewichtstoename is ook gemeld, evenals een verhoogd vetgehalte in het bloed en verhoogde leverenzymwaarden.\nVeranderingen van huid en haar:\nHuidverdikking, moedervlekjes, gesteeld huidaanhangsel (acrochordon) en ongewone structuur van het haar zijn waargenomen bij behandeling met INCRELEX.\nAndere gemelde bijwerkingen zijn gebrek aan energie, depressie, nervositeit, desoriëntatie, onprettig gevoel op de borst, duizeligheid, trillen en rusteloze benen.\n5.\nHOE BEWAART U INCRELEX\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik INCRELEX niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nNa het eerste gebruik mag de injectieflacon niet langer dan 30 dagen bij 2 °C tot 8 °C worden bewaard.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat INCRELEX\n-\nHet werkzame bestanddeel is mecasermine.\nEén ml bevat 10 mg mecasermine.\nElke injectieflacon bevat 40 mg mecasermine.\n-\nDe andere bestanddelen zijn: benzylalcohol, natriumchloride, polysorbaat 20, ijsazijn, natriumacetaat en water voor injecties.\n28 Hoe ziet INCRELEX er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nINCRELEX is een heldere kleurloze oplossing voor injectie, geleverd in een glazen injectieflacon, die met een stop en een verzegeling is afgesloten.\nDe injectieflacon bevat 4 ml vloeistof.\nINCRELEX wordt geleverd in een verpakking met één glazen injectieflacon.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nTercica Europe Limited Riverside One Sir John Rogersonâs Quay Dublin 2 Ierland\nFabrikant:\nBeaufour Ipsen Industrie Rue d'Ethe Virton 28100 Dreux Frankrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg Ipsen NV Guldensporenpark 87 B-9820 Merelbeke België /Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 - 9 -243 96 00\nItalia Ipsen SpA Via A.\nFigino, 16 I-20156 Milano Tel: + 39 - 02 - 39 22 41\nRomânia, ÐолгаÑÐ¸Ñ Beaufour Ipsen Pharma Aleea Alexandru, nr.10, Ap.2-4, Sct.1 Bucuresti, 011821 - RO Tel: + 40 21(0) 231 27 20\nLatvija Beaufour Ipsen Pharma Bauskas 58 Riga LV 1004 Tel: +371 67622233\nÄeská republika Beaufour Ipsen Pharma Evropská 136/810 CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 220 612 125\nLietuva Beaufour Ipsen Pharma Lietuvos filialas Betygalos g.\n2, LT-47183 Kaunas Tel. + 370 37 337854\nDanmark, Norge, Suomi/Finland, Sverige, Ãsland Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB Kista Science Tower Färögatan 33 SE - 164 51 Kista Sverige/Ruotsi/SvÃþjóð Tel/Tlf/Puh/SÃmi: +46 8 588 370 70\nMagyarország Ipsen Pharma 65 quai Georges Gorse F-92100 Boulogne-Billancourt Tel: +33 - 1 - 58 33 50 00\n29 Deutschland, Ãsterreich Ipsen Pharma GmbH Einsteinstr.\n30 D-76275 Ettlingen Deutschland Tel: + 49 - 7243 184-80\nNederland Ipsen Farmaceutica B.V.\nTaurusavenue 33 B NL-2132 LS Hoofddorp Tel: + 31 23 55 41 600\nEesti ESTOBIIN Oà Udeselja 4-4 11913, Tallinn, Estonia Tel: +372 600 2996\nPolska Ipsen Poland Sp. z o.o.\nAl.\nJana PawÅa II 29 PL-00- 867 Warszawa Tel.: + 48 (0) 22 653 68 00\nÎλλάδα, ÎÏÏÏοÏ, Malta Ipsen EÎ Î Îγ.\nÎημηÏÏίοÏ
63 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï GR-17456 Îθήνα Îλλάδα Τηλ: + 30 - 210 - 984 3324\nPortugal Ipsen Portugal - Produtos Farmacêuticos S.A.\nAlameda Fernão Lopes, no 16-11o, Miraflores P-1495 - 190 Algés Tel: + 351 - 21 - 412 3550\nEspaña Ipsen Pharma S.A.\nCtra.\nLaureà Miró 395 Sant Feliu de Llobregat E-08980 Barcelona Tel: + 34 - 936 - 858 100\nSlovenija Pharmaswiss d.o.o Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 1 236 47 00\nFrance Ipsen Pharma 65 quai Georges Gorse F-92100 Boulogne-Billancourt Tel: +33 - 1 - 58 33 50 00\nUnited Kingdom Ipsen Ltd.\n190 Bath Road Slough, Berkshire SL1 3XE Tel: + 44 - (0)1753 - 62 77 00\nIreland Ipsen Pharmaceuticals Ltd.\n7 Upper Leeson Street IRL-Dublin 4 Tel: + 353 - 1 - 668 1377\nSlovenská republika Liek s.r.o.\nHviezdoslavova 19 SK-903 01 Senec Tel. +421 245 646 322\n30 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder âuitzonderlijke omstandighedenâ.\nDit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.\nEr zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.\n< ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\n31 GEBRUIKSAANWIJZING\nINCRELEX dient met steriele wegwerpinjectiespuiten en -injectienaalden te worden toegediend.\nHet volume van de injectiespuiten dient zodanig klein te zijn dat de voorgeschreven dosis met redelijke nauwkeurigheid uit de injectieflacon kan worden opgezogen.\nKlaarmaken van de dosis:\n1.\nWas uw handen voordat u de INCRELEX-injectie gaat klaarmaken.\n2.\nGebruik elke keer dat u een dosis toedient een nieuwe wegwerpnaald en -injectiespuit.\nGebruik de injectiespuiten en -naalden maar één keer.\nGooi ze op de juiste manier weg.\nNaalden en spuiten mogen nooit met anderen worden gedeeld.\n3.\nControleer de vloeistof om er zeker van te zijn dat deze helder en kleurloos is.\nNiet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.\nNiet gebruiken als de vloeistof troebel is of als u deeltjes ziet.\nAls een injectieflacon bevroren is (geweest), moet de injectieflacon op de juiste manier worden weggegooid zoals beschreven in rubriek 5 van de bijsluiter.\n4.\nAls u een nieuwe injectieflacon gebruikt, verwijder dan de beschermdop.\nVerwijder de rubber stop niet.\n5.\nVeeg de rubber stop van de injectieflacon af met een alcoholdoekje om te voorkomen dat de injectieflacon wordt besmet met ziektekiemen, die binnen kunnen dringen wanneer vaker een naald in de injectieflacon wordt gestoken (zie afbeelding 1).\nAfbeelding 1:\nBovenkant afvegen met alcohol\n32 6.\nTrek, voordat u de naald in de injectieflacon steekt, de zuiger van de injectiespuit terug tot er net zo veel lucht in de injectiespuit opgezogen is als de voorgeschreven dosis groot is.\nSteek de naald door de rubber stop van de injectieflacon en druk de zuiger in zodat de lucht in de injectieflacon wordt gespoten (zie afbeelding 2).\nAfbeelding 2:\nSpuit lucht in de injectieflacon\n7.\nLaat de naald met de injectiespuit eraan in de injectieflacon zitten en draai het geheel om.\nHoud de injectiespuit en de injectieflacon stevig vast (zie afbeelding 3).\nAfbeelding 3:\nKlaarmaken voor opzuigen\n33 8.\nZorg ervoor dat de punt van de naald zich in de vloeistof bevindt (zie afbeelding 4).\nTrek de zuiger zover terug dat de juiste dosis in de injectiespuit wordt opgezogen (zie afbeelding 5).\nAfbeelding 4:\nPunt van de naald in de vloeistof\nAfbeelding 5:\nDe juiste dosis opzuigen\n9.\nControleer of er luchtbelletjes in de injectiespuit zitten voordat u de naald uit de injectieflacon trekt.\nAls er luchtbelletjes in de injectiespuit zitten, houd de injectieflacon en de injectiespuit met de naald dan rechtop en tik tegen de zijkant van de injectiespuit tot alle luchtbelletjes naar boven zijn gedreven.\nDruk de zuiger omhoog en spuit de luchtbelletjes naar buiten; zuig daarna weer vloeistof op tot u de juiste dosis in de injectiespuit heeft (zie afbeelding 6).\nAfbeelding 6:\nLuchtbelletjes verwijderen en de injectiespuit bijvullen\n34 10.\nTrek de naald uit de injectieflacon.\nZorg ervoor dat de naald niets aanraakt.\nU bent nu klaar om te injecteren (zie afbeelding 7).\nAfbeelding 7:\nKlaar om te injecteren\nHet injecteren van de dosis:\nInjecteer INCRELEX op de manier die u uitgelegd is door uw arts.\nGeef de injectie niet als u/uw kind niet vlak vóór of na de injectie kunt/kan eten.\n1.\nStel vast waar u wilt injecteren: de bovenarm, de dij, de bil of de buik (zie hieronder).\nElke volgende injectie moet op een andere plaats worden toegediend (rotatieschema).\nBovenarm\nDij\nBil\nBuik\n2.\nMaak de huid op de injectieplaats schoon met alcohol of water en zeep.\nDe injectieplaats moet droog zijn voordat u de injectie toedient.\n35 3.\nTrek de huid iets omhoog.\nSteek de naald in de huid op de manier die uw arts u heeft laten zien.\nLaat de huid los (zie afbeelding A).\nAfbeelding A:\nDe huid iets optrekken en op de uitgelegde manier injecteren\n4.\nDruk de zuiger van de injectiespuit langzaam helemaal in en zorg ervoor dat alle vloeistof wordt ingespoten.\nTrek de naald recht naar buiten en druk enkele seconden zachtjes met een gaasje of een watje op de plaats, waar u uzelf/uw kind geïnjecteerd heeft.\nNiet over dit gebied wrijven (zie afbeelding B).\nAfbeelding B:\nDrukken (niet wrijven) met een gaasje of een watje\n5.\nHoud u aan de instructies van uw arts voor het weggooien van de naald en de injectiespuit.\nDoe de dop niet terug op de injectiespuit.\nDe gebruikte naald en injectiespuit moeten in een scherpafvalcontainer, een harde plastic fles (bijvoorbeeld een afwasmiddelfles) of een metalen bus (bijvoorbeeld een leeg koffieblik) worden weggegooid.\nDeze containers moeten op de juiste wijze worden afgesloten en afgevoerd.\n36\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"increlex"}}},{"rowIdx":180,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEU nummer\nFantasie-naam\nSterkte\nFarmaceutischevorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (concentratie)\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/02/226/001\nInductOs\n12 mg\nKit voor implantatie\nVoor peri-ossaal gebruik\nKit\n1,5 mg/ml (8ml)\n1 injectieflacon + 1 injectieflacon + 1 matrix + 2 spuiten + 2 naalden\n1/1\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/408\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nINDUCTOS\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is InductOs?\nInductOs is een kit voor implantatie.\nDe kit bestaat uit een poeder dat de werkzame stof dibotermine alfa bevat, een oplosmiddel en een matrix (collageenspons).\nWanneer wordt InductOs voorgeschreven?\nInductOs wordt gebruikt voor de stimulering van botgroei.\nHet kan worden gebruikt in onderstaande situaties: ⢠lagere ruggengraatfusie-operaties.\nDit is een operatie ter verlichting van rugpijn veroorzaakt door een beschadigde discus (tussenwervelschijf).\nTijdens deze ingreep wordt de discus tussen twee ruggenwervels, de botten in de ruggengraat, weggehaald en worden de ruggenwervels met elkaar verbonden (een proces dat fusie wordt genoemd).\nInductOs wordt hierbij in combinatie met een speciaal metalen buisje gebruikt om de positie van de ruggengraat te corrigeren.\nBij dergelijke operaties kan InductOs worden gebruikt in plaats van een bottransplantaat (bot dat uit een ander deel van het lichaam van de patiënt wordt verwijderd of bot afkomstig van een donor) bij volwassenen die ten minste zes maanden voor rugpijn als gevolg van een beschadigde discus zijn behandeld (maar niet zijn geopereerd). ⢠operaties aan een gebroken tibia (scheenbeen).\nInductOs wordt hierbij gebruikt in combinatie met de standaardbehandeling en -verzorging.\nHet wordt alleen gebruikt als de mergpennen voor botfixatie niet hoeven te worden geboord (dat wil zeggen booractiviteit om plaats te maken voor het plaatsen van de pen).\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt InductOs gebruikt?\nInductOs moet worden gebruikt door een hiervoor opgeleide chirurg.\nInductOs wordt vóór gebruik opgelost en op de matrix aangebracht.\nDaarna moet minimaal 15 minuten (maar niet langer dan twee uur) worden gewacht.\nVervolgens wordt de matrix, indien nodig, op de juiste maat toegesneden en geïmplanteerd.\nDoorgaans is één kit voldoende.\nBij de lagere ruggengraatfusie wordt de beschadigde discus tussen de ruggenwervels verwijderd en vervangen door twee metalen buisjes die zijn gevuld met InductOs.\nMet behulp van de metalen buisjes wordt de positie van de ruggenwervels gecorrigeerd en InductOs stimuleert de botgroei tussen de twee ruggenwervels, zodat deze permanent in de juiste\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. positie worden gehouden.\nBij een gebroken scheenbeen wordt InductOs rondom de botbreuk geplaatst om de genezing te bevorderen.\nHoe werkt InductOs?\nDe werkzame stof van InductOs, dibotermine alfa, heeft invloed op de botstructuur.\nHet is een kopie van een proteïne (eiwit) dat botvorming op gang brengt, het morfogenetisch botprotëine 2 (bone morphogenetic protein 2 - BMP-2), dat door het lichaam wordt aangemaakt en helpt bij de vorming van nieuw botweefsel.\nNa de implantatie stimuleert dibotermine alfa het botweefsel rond de matrix om nieuw bot aan te maken.\nDe nieuw gevormde botmassa groeit in de matrix die later oplost.\nDibotermine alfa wordt vervaardigd via een methode die bekend staat als \"recombinant-DNA- techniek\": het wordt aangemaakt door cellen waarin een gen (DNA) is ingebracht waardoor de cellen in staat zijn deze stof te produceren.\nDe vervangende dibotermine alfa werkt op dezelfde manier als het natuurlijke BMP-2 dat door het lichaam wordt aangemaakt.\nHoe is InductOs onderzocht?\nDe werkzaamheid van InductOs werd onderzocht bij 279 patiënten die een lagere ruggengraatfusie ondergingen.\nDe ruggengraatfusie met InductOs werd vergeleken met de fusie waarbij een bottransplantaat werd gebruikt dat eerder operatief uit de heup van de patiënt was verwijderd.\nDe belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de met behulp van röntgenfotoâ s aangetoonde fusie van de ruggenwervels en de door de patiënt aangegeven verlichting van de pijn en de handicap, twee jaar na de operatie gemeten.\nDe werkzaamheid van InductOs werd onderzocht bij 450 patiënten met een gebroken scheenbeen.\nInductOs werd hierbij vergeleken met de standaardbehandeling.\nDe belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat een jaar na de ingreep geen verdere behandeling voor het gebroken scheenbeen meer nodig had (zoals een bottransplantaat of aanpassingen van de pen die voor de samenvoeging van de botten werd gebruikt).\nWelke voordelen bleek InductOs tijdens de studies te hebben?\nBij de ruggengraatfusie bleek InductOs net zo werkzaam als een bottransplantaat.\nNa twee jaar bleek 57% (69 van 122) van de met InductOs behandelde patiënten op het middel te hebben gereageerd, in vergelijking met 59% (78 van 133) van de patiënten waarbij een bottransplantaat was gebruikt.\nBij patiënten met een gebroken scheenbeen bleek voor verlaging van het risico van een slecht behandelingsresultaat een combinatietherapie van InductOs plus standaardbehandeling werkzamer dan de standaardbehandeling alleen.\nVan de patiënten uit de groep die alleen de standaardbehandeling had ondergaan, had 46% binnen een jaar een aanvullende ingreep nodig om de breuk te herstellen, in vergelijking met 26% van de patiënten die waren behandeld met InductOs.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van InductOs in?\nAls InductOs wordt gebruikt bij ruggengraatfusie-operaties, zijn de meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) onbedoelde verwondingen, neuralgie (zenuwpijn), rugpijn en botaandoeningen (zoals een vertraagde genezing), maar deze werden even vaak bij patiënten waargenomen die alleen de standaardbehandeling ondergingen.\nBij gebruik van InductOs ter behandeling van een breuk van het scheenbeen, is de meest voorkomende bijwerking (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) infectie.\nBij gebruik van InductOs komen vaker infecties voor dan bij de standaardbehandeling, als de botten van de patiënt samengevoegd zijn met behulp van geboorde mergpennen.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van InductOs.\nInductOs mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor dibotermine alfa of enig ander bestanddeel van het middel.\nInductOs mag ook niet worden gebruikt in de volgende gevallen: ⢠bij patiënten die geen volgroeid skelet hebben (nog in de groei zijn), ⢠bij patiënten die aan kanker lijden of hiervoor worden behandeld, ⢠bij patiënten met een actieve infectie op de plaats van de operatie, ⢠bij patiënten bij wie de bloedtoevoer naar de plaats van de breuk onvoldoende is, ⢠voor de behandeling van met ziektes verband houdende botbreuken (breuken als gevolg van de ziekte van Paget of kanker).\n2/3 Waarom is InductOs goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) concludeerde dat de voordelen van InductOs groter zijn dan de risicoâ s ervan voor single-level (L4 - S1) anterieure fusie van de lumbale wervelkolom (d.w.z. samenvoeging op één niveau, waarbij de operatieve ingreep via de buik verloopt) als vervanging voor autogeen (van de patiënt zelf afkomstig) bottransplantaat en voor de behandeling van acute scheenbeenfracturen bij volwassenen, als aanvullende behandeling naast de standaardbehandeling.\nHet CHMP heeft aanbevolen om een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van InductOs.\nOverige informatie over InductOs:\nDe Europese Commissie heeft op 9 september 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van InductOs verleend aan de firma Wyeth Europa Ltd.\nDe handelsvergunning werd op 9 september 2007 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor InductOs.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.\n3/3\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInductOs 12 mg, kit voor implantatie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén flacon bevat 12 mg dibotermine alfa *.\nNa reconstitutie bevat InductOs 1,5 mg/ml dibotermine alfa.\n* dibotermine alfa (recombinant humaan Bone Morphogenetic Protein-2; rhBMP-2) is een humaan eiwit, afgeleid van een recombinante Chinese Hamster Ovarium cellijn (CHO).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nKit voor implantatie\nDe kit bestaat uit een wit poeder voor oplossing, een helder kleurloos oplosmiddel en een witte matrix.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nInductOs is geïndiceerd voor single-level (L4 - S1) anterieure fusie van de lumbale wervelkolom als een vervanging voor autogeen bottransplantaat bij volwassenen met een degeneratieve discusaandoening die ten minste 6 maanden niet operatief behandeld zijn voor deze aandoening.\nInductOs is geïndiceerd voor de behandeling van acute tibiafracturen bij volwassenen, als aanvullende behandeling naast de standaardbehandeling met zetten van open fracturen en mergpenfixatie zonder boren.\nZie rubriek 5.1.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nInductOs dient gebruikt te worden door een ter zake kundig chirurg.\nDe aanwijzingen voor het klaarmaken van elke kit dienen exact te worden opgevolgd door gebruik te maken van de juiste hoeveelheid InductOs voor de bestemde indicatie.\nInductOs wordt direct voor gebruik bereid met behulp van een kit die alle benodigde materialen bevat.\nNa bereiding bevat InductOs dibotermine alfa met een concentratie van 1,5 mg/ml (12 mg per flacon).\nInductOs dient niet gebruikt te worden in concentraties hoger dan 1,5 mg/ml (zie rubriek 4.9).\nEr is slechts zeer beperkte ervaring met de effectiviteit en veiligheid van het product bij ouderen (> 65 jaar).\nGebruik bij kinderen wordt niet aanbevolen totdat verdere gegevens beschikbaar komen.\nBereiding van het product\nIn de niet-steriele omgeving\n2 1.\nPlaats, met gebruikmaking van steriele techniek, één spuit, één naald en de matrix in de binnenverpakking in de steriele omgeving.\n2.\nDesinfecteer de dopjes van de flacons met dibotermine alfa en oplosmiddel.\n3.\nNeem de overgebleven spuit en naald uit de kit en los de inhoud van de flacon met dibotermine alfa op in 8,4 ml oplosmiddel.\nInjecteer het oplosmiddel langzaam in de flacon met het gevriesdroogde dibotermine alfa.\nZwenk de flacon zachtjes om de reconstitutie te bevorderen.\nNiet schudden.\nNa gebruik dient u de spuit en naald weg te werpen.\n8,4 ml oplosmiddel\n4.\nDesinfecteer het dopje van de flacon met het gereconstitueerde dibotermine alfa.\nIn de steriele omgeving\n5.\nOpen de binnenverpakking van de matrix en laat de matrix in het omhulsel liggen.\n6.\nWerk aseptisch en neem met de spuit en naald van stap 1, 8 ml dibotermine alfa-oplossing uit de flacon in de niet-steriele omgeving terwijl u de flacon omgekeerd omhoog houdt om het optrekken van het middel te vergemakkelijken..\n7.\nLaat de matrix in het omhulsel liggen en verdeel de dibotermine alfa-oplossing GELIJKMATIG over de matrix volgens het patroon in onderstaande figuur.\n8,0 ml dibotermine alfa\n3 8.\nWacht TENMINSTE 15 minuten alvorens het bereide InductOs-product te gebruiken.\nHet product moet binnen 2 uur na bereiding gebruikt worden.\nOm een overmaat op de matrix te voorkomen is het belangrijk om de dibotermine alfa te reconstitueren en op de hele spons aan te brengen zoals boven beschreven.\n9.\nVolg de voor de geplande chirurgische ingreep - anterieure fusie van de lumbale wervelkolom of acute tibiafractuur herstelling - relevante instructies.\nInstructies voor gebruik bij een anterieure fusie van de lumbale wervelkolom-operatie\nInductOs mag voor deze indicatie niet alleen gebruikt worden, maar moet met het LT-CAGE® Lumbar Tapered Fusion Device worden gebruikt.\nNalatigheid in het volgen van de instructies voor de bereiding van het product voor InductOs kan de veiligheid en werkzaamheid in gevaar brengen.\nZorgvuldigheid en voorzichtigheid dienen betracht te worden om het overvullen van de constructie en/of de ruimte tussen de wervels te voorkomen (zie rubriek 4.4).\nVóór de implantatie\nKnip de geprepareerde InductOs matrix in 6 gelijke delen (ongeveer 2,5 x 5 cm).\nVoorkom dat er gedurende knippen en hanteren van InductOs te veel vloeistof weglekt.\nNiet uitknijpen.\nHet aantal benodigde delen InductOs wordt bepaald door de maat van het LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device dat wordt gebruikt.\nBepaal met behulp van onderstaande tabel het aantal stukken van 2,5 x 5 cm InductOs dat nodig is voor de maat van het LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device.\nLT-CAGE LUMBAR TAPERED FUSION DEVICE MATEN EN BENODIGDE INDUCTOS DELEN\nAANTAL 2.5 X 5 CM DELEN VAN\nLT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device\nINDUCTOS PER\nmaat\nLT-CAGE LUMBAR TAPERED FUSION\n(grootste diameter x lengte)\nDEVICE\n14 mm x 20 mm 14 mm x 23 mm 16 mm x 20 mm 16 mm x 23 mm 16 mm x 26 mm 18 mm x 23 mm 18 mm x 26 mm\n1 1 1 2 2 2 2\nImplantatie\nRol voorzichtig het benodigde aantal InductOs delen op voor elk LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device, gebruikmakend van een tang om overmatig samendrukken te vermijden, en breng elke rol in de overeenstemmende LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device in, zoals is te zien in onderstaande figuur.\n4 Raadpleeg voor instructies voor implantatie van het LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device de bijsluiter van het LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device.\nNa de implantatie\nWanneer InductOs en het LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device zijn ingebracht, mag de wond niet worden geïrrigeerd.\nAls een chirurgische drain vereist is, dient deze ver van de plaats van de implantatie of, liever, in een oppervlakkiger laag dan de plaats van implantatie te worden geplaatst.\nInstructies voor gebruik bij acute tibiafracturen\nVóór de implantatie\n- Zorg voor definitieve zetting en fixatie van de fractuur en hemostase voordat InductOs\ngeïmplanteerd wordt.\n- InductOs geeft geen mechanische stabiliteit en dient niet gebruikt te worden om lege ruimten op te\nvullen waar drukkrachten worden uitgeoefend.\n- InductOs zo nodig vóór implantatie op maat vouwen of knippen.\nVoorkom dat bij het hanteren van\nInductOs te veel vloeistof weglekt.\nNiet uitknijpen.\nAls slechts een deel van het product nodig is bij de chirurgische ingreep, prepareert u eerst het gehele InductOs-product (volg stap 1-8 hierboven), knipt u vervolgens het product tot het gewenste formaat en werpt u het ongebruikte deel weg.\nImplantatie\nInductOs wordt na standaard breuk- en wondbehandeling, dat wil zeggen, op het moment van sluiting van de weke delen, ingebracht.\nHet aantal te gebruiken InductOs-kits en het volume InductOs dat geïmplanteerd wordt, wordt bepaald aan de hand van het type fractuur en de mogelijkheid om de wond te sluiten zonder het product overmatig aan te drukken of samen te drukken.\nIn zijn algemeenheid wordt iedere fractuur behandeld met de inhoud van één kit.\nDe maximale dosering van InductOs is beperkt tot 2 kits.\nVoor zover mogelijk moet de toegankelijke oppervlakte van de fractuur (fractuurlijnen en defecten) worden bedekt met InductOs.\nPlaats InductOs zo dat het de fractuurzone overbrugt en dat het goed contact maakt met de belangrijkste proximale en distale fragmenten.\nHet is niet nodig de inhoud van verschillende kits over elkaar te leggen om het gewenste effect te bereiken.\nGebruik tijdens de implantatie een tang om InductOs te hanteren, om overmatig lekken van de vloeistof te voorkomen.\nInductOs kan (losjes) worden gevouwen, gerold of gewikkeld, zoals het type fractuur vereist.\nNiet wringen.\nNa de implantatie Wanneer InductOs is ingebracht, mag de wond niet worden geïrrigeerd.\n5 Als een chirurgische drain vereist is, dient deze ver van de plaats van de implantatie of, liever, in een oppervlakkiger laag te worden geplaatst.\nOm een maximale potentiële werkzaamheid te bereiken is het belangrijk om te zorgen voor een volledige bedekking met weke delen na inbrengen van InductOs.\n4.3 Contra-indicaties\nInductOs is gecontra-indiceerd bij patiënten met:\nOvergevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor de één van de hulpstoffen Onvolgroeidheid van het skelet Een actieve maligniteit of patiënten die een behandeling voor maligniteiten ondergaan Een actieve infectie op de plaats van de operatie Persistent compartimentsyndroom of neurovasculaire restverschijnselen van compartimentsyndroom Pathologische fracturen zoals waargenomen in (maar niet beperkt tot) de ziekte van Paget of in bot met metastasen\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nNalatigheid in het volgen van de instructies voor de bereiding van InductOs kan de veiligheid en werkzaamheid in gevaar brengen.\nZorgvuldigheid en voorzichtigheid dienen betracht te worden om het overvullen van de constructie en/of de ruimte tussen de wervels te voorkomen.\nLokaal oedeem, geassocieerd met het gebruik van InductOs is gemeld bij patiënten die een chirurgische ingreep aan de cervicale wervelkolom ondergingen.\nHet oedeem kwam vertraagd op en was, in enkele gevallen, ernstig genoeg om de luchtwegen in gevaar te brengen.\nDe veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van InductOs bij chirurgie van de cervicale wervelkolom is niet vastgesteld en InductOs dient in deze omstandigheid niet gebruikt te worden.\nDe vorming van vochtophopingen (pseudocysten, lokaal oedeem, lokale effusies ter hoogte van het implantaat), soms ingekapseld, in sommige gevallen leidend tot beklemming van de zenuwen en pijn is gemeld bij patiënten die chirurgie van de wervelkolom ondergingen geassocieerd met het gebruik van InductOs.\nVeel van deze meldingen kwamen voor wanneer InductOs werd gebruikt met niet goedgekeurde methoden/instrumenten of op een manier die niet consistent was met de gebruiksvoorschriften.\nKlinische interventie (aspiratie en/of chirurgische verwijdering) kan nodig zijn als de symptomen aanhouden (zie rubriek 4.8)\nEr zijn geen gegevens over de effectiviteit en veiligheid van het product in combinatie met bottransplantatie.\nBij gebrek aan ervaring wordt herhaald gebruik van InductOs niet aanbevolen.\nBeklemming van de zenuw geassocieerd met ectopische botformatie en gebruik van InductOs is gemeld.\nAanvullend operatief ingrijpen kan noodzakelijk zijn.\nInductOs kan in eerste instantie resorptie van omliggend trabeculair bot veroorzaken.\nGezien de afwezigheid van klinische gegevens, dient het product niet te worden gebruikt voor directe toepassing op trabeculair bot wanneer voorbijgaande botresorptie een risico op broosheid van het bot kan veroorzaken.\nWanneer InductOs gebruikt werd met het LT-CAGE device (Rubriek 4.2) in klinische studies voor anterieure lumbale wervelkolomfusie, was de frequentie en de ernst van botresorptie, zoals aangetoond werd door röntgenstralen en/of device migratie, gelijk aan die van patiënten die met autogeen bottransplantaat behandeld werden.\nHet gebruik van InductOs kan heterotope botvorming in het omliggende weefsel veroorzaken, wat tot complicaties kan leiden.\nOverdadige botformatie op de plaats van implantatie en ectopische botvorming zijn waargenomen.\nDe veiligheid en effectiviteit van het gebruik van InductOs bij patiënten die bekend zijn met auto- immuunziekten zijn niet vastgesteld.\nDeze auto-immuunziekten bestaan uit rheumatoïde arthritis,\n6 systemische lupus erythematosus, scleroderma, het syndroom van Sjögren en dermatomyositis/polymyositis.\nDe veiligheid en effectiviteit van InductOs zijn niet aangetoond bij patiënten met metabole botaandoeningen.\nEr zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met lever of nieraandoeningen.\nZowel dibotermine alfa als rundercollageen Type I hebben geleid tot immuunreacties bij patiënten.\nAnti-dibotermine alfa antilichamen: in studies met anterieure fusie van de lumbale wervelkolom, ontwikkelde 0,7% van de patiënten die InductOs kregen antilichamen vs 0,8% van de patiënten die autogeen bottransplantaat kregen.\nIn studies met acute tibiafracturen ontwikkelde 4,4% van de patiënten die InductOs kregen antilichamen, tegenover 0,6% in de controlegroep.\nAnti- bovine collagen Type I antilichamen: in studies met anterieure fusie van de lumbale wervelkolom, ontwikkelde 19% van de patiënten die InductOs kregen antilichamen tegen rundercollageen Type I vs 13% van de patiënten die autogeen bottransplantaat kregen.\nIn studies met acute tibiafracturen ontwikkelde 15,7% van de patiënten die InductOs kregen antilichamen tegen rundercollageen Type I, tegenover 11,8% van de patiënten in de controlegroep.\nBij beide indicaties heeft geen van de patiënten die positief testten voor anti-bovine Type I collageen antilichamen tegen humaan Type I collageen aangemaakt.\nHoewel in klinische studies geen duidelijk verband met klinische resultaten of bijwerkingen kon worden waargenomen, kan niet worden uitgesloten dat de mogelijkheid bestaat dat neutraliserende antilichamen of overgevoeligheidsreacties worden ontwikkeld.\nDe risicoâ s en voordelen dienen vooral te worden afgewogen bij patiënten die al eerder collageeninjecties hebben gekregen (zie rubriek 4.3).\nDe mogelijkheid van een immuunreactie op het product dient te worden overwogen in gevallen waarbij een bijwerking met een immunologische achtergrond wordt vermoed.\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen voor gebruik specifiek voor anterieure fusie van de lumbale wervelkolom\nDe veiligheid en werkzaamheid van InductOs is niet vastgesteld voor de volgende aandoeningen:\nToepassing met implantaten in de wervelkolom anders dan het LT-CAGE-device Implantaties op plaatsen anders dan L4-S1 in de lagere lumbale wervelkolom Toepassing bij operatieve technieken anders dan open anterieure of laparoscopische anterieure benadering.\nWanneer een degenererende discusaandoening werd behandeld met een posterieure fusie van de lumbale wervels met een buisje met schroefdraad en dibotermine alfa, werd in sommige gevallen posterieure botvorming waargenomen.\nBijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen voor gebruik specifiek voor acute tibiafracturen\nInductOs is bedoeld voor gebruik bij patiënten die aan de volgende voorwaarden voldoen:\nEen voldoende gezette en gestabiliseerde breuk zodat er sprake is van mechanische stabiliteit Voldoende neurovasculaire status (dat wil zeggen, afwezigheid van compartimentsyndroom, laag amputatierisico) Voldoende hemostase (voor een relatief droge plaats van implantatie) Het afwezig zijn van het herstel van een groot segmentaal defect van het pijpbeen, waarbij significante compressie van weke delen kan voorkomen\nHet implantaat mag uitsluitend met goed zicht en met de uiterste zorg op de fractuur worden aangebracht (zie rubriek 4.2).\n7 Informatie over de effectiviteit bij tibiafracturen is uitsluitend beschikbaar uit gecontroleerde klinische studies waarbij open tibiafracturen werden behandeld met mergpenfixatie (zie rubriek 5.1).\nIn een klinische studie waarin het intramedullaire kanaal werd opgeboord tot de corticale wand, werd een verhoogde graad van infectie waargenomen in de met InductOs behandelde groep vergeleken met de controlegroep die een standaardbehandeling kreeg (zie rubriek 4.8).\nHet gebruik van InductOs met geboorde pennen bij het zetten van open tibiafracturen wordt niet aanbevolen.\nInductOs geeft geen mechanische stabiliteit en dient niet gebruikt te worden om lege ruimten op te vullen waar drukkrachten worden uitgeoefend.\nProcedures voor de behandeling van pijpbeenfracturen en weke delen dienen te worden gebaseerd op standaardprocedures, waaronder controle op infecties.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen interactiestudies uitgevoerd.\nAangezien dibotermine alfa een eiwit is en niet in de bloedsomloop is waargenomen, zijn farmacokinetische interacties met andere geneesmiddelen onwaarschijnlijk.\nInformatie uit klinische studies bij acute tibiafracturen wees erop dat het gebruik van InductOs bij patiënten die glucocorticoïden kregen, niet gepaard ging met ongewenste neveneffecten.\nIn preklinische studies onderdrukte gelijktijdige toediening van glucocorticoïden het botherstel (gemeten als een verandering [%] ten opzichte van de controlegroep), maar werden de effecten van InductOs niet veranderd.\nIn klinische studies met acute tibiafracturen ervoeren meer InductOs-patiënten die gelijktijdig NSAIDâ s kregen gedurende 14 achtereenvolgende dagen, milde of matige nadelige effecten met betrekking tot wondherstel (dat wil zeggen, wonddrainage) dan InductOs-patiënten die geen NSAIDâ s gebruikten.\nHoewel de patiëntresultaten geen merkbare afwijkingen te zien gaven, kan een zekere interactie tussen NSAIDâ s en InductOs niet worden uitgesloten.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van dibotermine alfa bij zwangere vrouwen.\nStudies met dieren hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).\nHet mogelijke risico voor de mens is onbekend.\nEr zijn studies met dieren uitgevoerd die de effecten van anti-dibotermine alfa antilichamen op de embryo-foetale ontwikkeling niet uit kunnen sluiten (zie rubriek 5.3).\nWegens de onbekende risico's voor het ongeboren kind in verband met de mogelijke ontwikkeling van neutraliserende antilichamen tegen dibotermine alfa, mag InductOs niet gedurende de zwangerschap gebruikt worden, tenzij strikt noodzakelijk (zie rubriek 4.4).\nVrouwen die zwanger kunnen worden dient geadviseerd te worden om effectieve anticonceptie te gebruiken tot ten minste 12 maanden na de behandeling.\nBorstvoeding Het is niet bekend of dibotermine wordt uitgescheiden via de humane moedermelk.\nUitscheiding van dibotermine alfa is niet bestudeerd bij dieren.\nHet geven van borstvoeding wordt niet aangeraden tijdens behandeling met InductOs.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr zijn geen studies verricht naar de effecten op het vermogen te rijden of machines te bedienen, echter daar InductOs geen systemisch effect heeft is het niet waarschijnlijk dat het de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloedt.\n4.8 Bijwerkingen\n8 Aan klinische studies hebben ruim 1490 patiënten meegedaan, van wie meer dan 955 een behandeling met InductOs kregen.\nBij de studies met pijpbeenfracturen hebben ruim 418 patiënten InductOs gekregen.\nBij de studies met anterieure fusie van de lumbale wervelkolom hebben ruim 288 patiënten InductOs gekregen.\nEr zijn post-marketing meldingen van lokaal oedeem bij patiënten die cervicale ruggengraat-chirurgie ondergingen geassocieerd met het gebruik van InductOs.\nHet oedeem kwam vertraagd op en was, in enkele gevallen, ernstig genoeg om de luchtwegen in gevaar te brengen (zie rubriek 4.4).\nEr zijn postmarketingmeldingen geweest van de vorming van vochtophopingen (pseudocysten, lokaal oedeem, lokale effusies ter hoogte van het implantaat), soms ingekapseld, in sommige gevallen leidend tot beklemming van de zenuwen en pijn bij patiënten die chirurgie van de wervelkolom ondergingen met InductOs (zie rubriek 4.4).\nBeklemming van de zenuw geassocieerd met ectopische botformatie is gemeld bij patiënten die wervelkolom operaties met InductOs ondergingen (zie rubriek 4.4).\nPlaatsing van InductOs kan initieel resorptie van trabeculair bot veroorzaken (zie rubriek 4.4, en rubriek 5.1).\nBijwerkingen specifiek bij gebruik voor anterieure fusie van de lumbale wervelkolom De waargenomen bijwerkingen bij patiënten met anterieure fusies van de lumbale wervelkolom waren over het algemeen representatief voor de morbiditeit die geassocieerd wordt met wervelkolomfusie waarbij autogeen bottransplantaat wordt gebruikt uit het bekken.\nZeer vaak (⥠10%) voorkomende bijwerkingen: accidentele verwonding, neuralgie, rugpijn en botaandoeningen waren vergelijkbaar in de controle- en de InductOs-behandelingsgroep.\nBijwerkingen specifiek bij gebruik voor acute tibiafracturen De bijwerkingen die bij patiënten met pijpbeenfracturen zijn waargenomen, waren in het algemeen representatief voor de morbiditeit gerelateerd aan orthopedisch trauma of de chirurgische ingreep.\nGelokaliseerde infectie, specifiek voor gebroken ledematen, kwam voor bij > 1/10 patiënten in een klinische studie waarin het intramedullaire kanaal werd opgeboord tot aan de corticale wand.\nEen verhoogde graad van infectie werd waargenomen in de met InductOs behandelde groep vergeleken met de controlegroep die een standaardbehandeling kreeg (respectievelijk 19% versus 9%, zie rubriek 4.4).\nVoor gebruik met ongeboorde pennen waren de geschatte infectiegradaties van de behandelde groepen vergelijkbaar (respectievelijk 21% versus 23%).\nVaak (⥠1/100 tot < 1/10) voorkomende bijwerkingen werden even vaak waargenomen in de controlegroep als in de groep die met InductOs werd behandeld, met de volgende vier uitzonderingen: die significant vaker werden waargenomen in de groep die met InductOs werd behandeld dan in de controlegroep: toegenomen amylase in het bloed (zonder duidelijke tekenen van pancreatitis in met InductOs behandelde patiënten), tachycardie, hypomagnesemie, hoofdpijn.\n4.9 Overdosering\nGebruik van InductOs bij patiënten die cervicale chirurgie van de wervelkolom ondergingen in concentraties of hoeveelheden groter dan aanbevolen in rubriek 4.2 voor de goedgekeurde indicaties is in verband gebracht met meldingen van lokaal oedeem (zie rubriek 4.4).\n9 In het geval van patiënten die concentraties of hoeveelheden groter dan aanbevolen hebben gekregen dient de behandeling ondersteunend te zijn.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nBone Morphogenetic Proteins, ATC-code:\nM05BC01\nDibotermine alfa is een osteoinductief eiwit dat leidt tot de aanmaak van nieuw botweefsel op de plaats van de implantatie.\nDibotermine alfa bindt zich aan receptoren aan de oppervlakte van mesenchymale cellen en zorgt ervoor dat cellen zich differentiëren naar kraakbeen- en botvormende cellen.\nDe gedifferentieerde cellen vormen trabeculair bot terwijl de matrix uiteenvalt, waarbij tegelijkertijd sprake is van vasculaire invasie.\nHet botvormingsproces ontwikkelt zich vanaf de buitenkant van het implantaat naar het midden toe totdat het gehele InductOs-implantaat is vervangen door trabeculair bot.\nRemodelleren van het omliggende trabeculaire bot gebeurt overeenkomstig de biomechanische krachten die erop worden uitgeoefend.\nPlaatsing van InductOs in trabeculair bot resulteerde in voorbijgaande resorptie van het bot rondom het implantaat, gevolgd door vervanging door nieuw, compacter bot.\nHet feit dat InductOs het remodelleren van bot kan ondersteunen, kan verantwoordelijk zijn voor de biologische en biomechanische integratie van het nieuwe door InductOs aangemaakte bot met het omliggende bot.\nRadiologische, biomechanische en histologische evaluatie van het aangemaakte bot wijst erop dat het biologisch en biomechanisch op dezelfde manier functioneert als natuurlijk bot.\nVoorts komt uit preklinische studies naar voren dat het bot dat door InductOs is aangemaakt, in geval van breuken zichzelf kan herstellen op een manier die vergelijkbaar is met natuurlijk bot.\nPreklinische studies suggereren dat de botvorming die door InductOs is geïnitieerd, een zelfbeperkend proces is, waarbij een afgebakende hoeveelheid bot wordt gemaakt.\nDeze zelfbeperking is vermoedelijk een gevolg van de vermindering van dibotermine alfa op de plaats van het implantaat, evenals de aanwezigheid van BMP-remmers in het omliggende weefsel.\nBovendien wijzen verschillende preklinische studies erop dat er een mechanisme van negatieve feedback plaatsvindt op moleculair niveau waardoor de botaanmaak door BMPâ s wordt beperkt.\nUit klinische farmacologische studies blijkt dat de matrix alleen niet osteoinductief is en al niet meer aanwezig is in biopsieën die 16 weken na implantatie zijn genomen.\nFarmacodynamische eigenschappen specifiek voor studies met anterieure fusie van de lumbale wervelkolom\nDe effectiviteit en veiligheid van InductOs zijn aangetoond in een gerandomiseerde, gecontroleerde, multicentrische, non-inferieuriteitsstudie met 279 patiënten in leeftijd variërend van 19 â 78 jaar die een open anterieure lumbale wervelfusie-procedure ondergingen.\nDe patiënten ondergingen gedurende ten minste zes maanden een non-operatieve behandeling voordat zij met InductOs behandeld werden voor anterieure fusie van de lumbale wervelkolom.\nDe patiënten werden gerandomiseerd en kregen het LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device gevuld met of InductOs, of autogeen bottransplantaat dat uit het bekken werd genomen.\nVierentwintig maanden na de operatie bleek InductOs statistisch niet onder te doen voor autogeen bottransplantaat.\nHet slagingspercentage voor radiologisch bepaalde fusie was 94,4% voor InductOs versus 88,9% (95% tweezijdig CI van het verschil: -1,53; 12,46) voor autogeen bottransplantaat.\nVoor pijn en invaliditeit (Oswestry score), was het slagingspercentage 72,9% versus 72,5% (95% tweezijdig CI van het verschil: -11,2; 12,0).\nEén enkel eindpunt met meerdere componenten, dat bekend staat als algehele slaging was de hoofdvariabele van de studie.\nAlgehele slaging bestaat uit de volgende primaire effectiviteit en veiligheidsoverwegingen:\n1.\nRadiologisch aangetoonde fusie\n10 2.\nOswestry pijn/invaliditeit verbetering 3.\nBehoud of verbetering van neurologische status 4.\nGeen graad 3 of 4 adverse event, geclassificeerd relaterend aan het implantaat of de implantatie- / chirurgische ingreep 5.\nGeen extra chirurgische ingreep die als \"falen\" werd geclassificeerd\nVierentwintig maanden na de operatie was het algehele slagingspercentage 57,5% voor InductOs versus 55,8% (95% tweezijdig CI van het verschil: -10,72, 14,01) voor autogeen bottransplantaat.\nEen extra, niet vergelijkende studie met 134 patiënten die anterieure lumbale wervelfusie-procedures ondergingen met laparoscopische chirurgische technieken bracht vergelijkbare slagingspercentages van 92,9% voor fusie, 85,6% voor pijn en invaliditeit en 90,3% voor neurologische status voort.\nDe studie bevestigde de toepasbaarheid van InductOs bij anterieure fusie van de lumbale wervelkolom via laparoscopische chirurgische implantatietechnieken.\nFarmacodynamische eigenschappen specifiek voor studies met acute tibiafracturen De effectiviteit van InductOs is aangetoond in een multinationaal, gerandomiseerd, gecontroleerd, enkelblind onderzoek van 450 patiënten (in leeftijd variërend van 18 tot 87 jaar; 81% mannen) met open tibiafracturen waarvoor chirurgisch ingrijpen nodig was.\nPatiënten kregen (in een verhouding van 1:1:1) de standaardbehandeling (controlegroep), bestaande uit mergpenfixatie en gebruikelijke behandeling van de weke delen, standaardbehandeling plus InductOs 0,75 mg/ml, of standaardbehandeling plus InductOs 1,5 mg/ml.\nPatiënten werden gedurende 12 maanden na het sluiten van de weke delen gevolgd.\nIn het acute tibiafracturenonderzoek vergrootte InductOs de kans op fractuurgenezing; patiënten die werden behandeld met InductOs 1,5 mg/ml hadden een met 44% verlaagde kans op falen van de behandeling (secundaire ingreep ter bevordering van fractuurgenezing), vergeleken met patiënten in de standaard-behandelingsgroep (RR = 0,56; 95% CI = 0,40 tot 0,78).\nDeze resultaten werden onafhankelijk bevestigd door een radiologiepanel, waarbij deze controle voor de behandeling blind werd uitgevoerd.\nHet aantal secundaire en volgende ingrepen was significant lager voor de InductOs- patiënten, vooral met betrekking tot meer invasieve ingrepen als bottransplantatie en penverwisseling (P=0,0326).\nIn de subgroep patiënten die behandeld werden met geschroefde mergpenfixatie verminderde InductOs niet het aantal secundaire ingrepen.\nEchter, statistisch significante verschillen ten voordele van InductOs werden gevonden voor sommige van de secundaire effectiviteitsvariabelen (i.e. een toename in de mate van fractuurheling en heling van weke delen en vermindering in de mate van hardware-defecten).\nHet aantal patiënten dat na behandeling met InductOs 1,5 mg/ml genas, was significant hoger bij alle polikliniekbezoeken vanaf 10 weken tot 12 maanden na de operatie, hetgeen duidt op een snellere fractuurgenezing.\nDe effectiviteit van InductOs 1,5 mg/ml was significant (vergeleken met standaardbehandeling) bij zowel rokende als niet-rokende patiënten.\nErnst van fracturen: behandeling met InductOs 1,5 mg/ml was significant effectief in alle typen fracturen, met inbegrip van ernstige Gustilo IIIB-fracturen (52% verlaagd risico op secundaire ingrepen in vergelijking met patiënten die standaardbehandeling kregen).\nHet aantal patiënten met genezen wonden in de weke delen was significant hoger bij het bezoek van 6 weken na de ingreep bij de InductOs 1,5 mg/ml-groep in vergelijking met de groep die de standaardbehandeling kreeg (83% vs.\n65%; P=0,0010).\nHet aantal patiënten met hardware-defecten (gebogen of gebroken borgschroeven) was significant lager bij de InductOs 1,5 mg/ml-groep in vergelijking met de groep die de standaardbehandeling kreeg (11% tegenover 22%; P=0,0174).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\n11 InductOs is actief op de plaats van de implantatie.\nIn twee studies werden voor en na de ingreep serummonsters genomen van enkele patiënten met pijpbeenfracturen.\nDibotermine alfa werd niet in serum aangetroffen.\nBij dierproeven (ratten) waarbij InductOs met radioactief gelabeld dibotermine alfa werd gebruikt, was de gemiddelde verblijfsduur op de plaats van de implantatie 4-8 dagen.\nPiekconcentraties van circulerend dibotermine alfa (0,1% van de geïmplanteerde dosis) werden binnen 6 uur na implantatie waargenomen.\nWanneer dibotermine alfa intraveneus werd geïnjecteerd, was de halfwaardetijd 16 minuten bij ratten en 6,7 minuten bij cynomolgus-apen.\nDe conclusie luidt derhalve dat dibotermine alfa op de plaats van de implantatie langzaam uit de matrix vrijkomt en snel wordt geklaard wanneer het in de bloedsomloop wordt opgenomen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNon-klinische gegevens uit conventionele studies op het gebied van farmacologie, acute toxiciteit en toxiciteit na herhaalde blootstelling duiden niet op een bijzonder risico voor mensen.\nIn reproductie toxiciteitsstudies in ratten waarbij dibotermine alfa intraveneus werd toegediend om systemische blootstelling te maximaliseren, werden echter een toegenomen foetaal gewicht en een toegenomen foetale botvorming waargenomen en kon een behandelingsgerelateerd effect niet worden uitgesloten.\nDe klinische relevantie van deze effecten is onbekend.\nAnti-dibotermine antilichamen zijn onderzocht bij drachtige konijnen na hyper-immunisatie met dibotermine alfa om experimenteel anti-BMP-2 antilichamen te induceren.\nBij sommige foetussen met verminderd lichaamsgewicht was sprake van verminderde ossificatie van frontale en pariëtale botten (bij 4 van de 151 foetussen), wat gewoonlijk geacht wordt reversibel te zijn, en antilichaam gerelateerde effecten konden niet worden uitgesloten.\nEr waren verder geen veranderingen in de foetale externe of viscerale morfologie of morfologie van het skelet.\nAnder dieronderzoek wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, maternale toxiciteit, embryo-letaliteit of foetotoxiciteit.\nInductOs is niet in vivo getest op carcinogeniteit.\nDibotermine alfa vertoonde variabele effecten op humane tumorcellijnen in vitro.\nHoewel de beschikbare in vitro data een lage potentie voor de bevorderingen van tumorgroei suggereren, is het gebruik van InductOs gecontra-indiceerd in patiënten met een actieve maligniteit of bij patiënten die een behandeling voor maligniteiten ondergaan (zie ook rubriek 4.3).\nInductOs werd bestudeerd in een model voor wervelkolomimplantatie bij honden.\nInductOs werd direct op de blootgelegde dura geïmplanteerd na laminectomie.\nHoewel vernauwing van de neuroforamen en stenose werden waargenomen, werden er geen mineralisatie van de dura, geen wervelkolomstenose en geen neurologische gebreken waargenomen na applicatie van InductOs.\nDe significantie van deze data voor mensen is niet bekend.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nPoeder:\nSaccharose glycine glutaminezuur natriumchloride polysorbaat 80 natriumhydroxide\nOplosmiddel:\nWater voor injecties\n12 Matrix:\nRundercollageen Type I\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen, behalve met die welke vermeld worden in rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nIedere InductOs-kit bevat:\n12 mg steriel dibotermine alfa poeder in een 20 ml flacon (Type I glas) afgesloten met een dopje van bromobutyl rubber en verzegeld met een aluminium deksel en kunststof kapje Oplosmiddel voor reconstitutie in een 10 ml flacon (Type I glas) afgesloten met een dopje van bromobutyl rubber en verzegeld met een aluminium deksel en kunststof kapje.\nEén steriele matrix in een blisterverpakking van polyvinylchloride (PVC), verzegeld met Tyvek-folie.\nTwee steriele 10 ml polypropyleen wegwerpspuiten.\nTwee steriele naalden (roestvrij staal).\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nDibotermine alfa mag uitsluitend worden gebruikt in combinatie met het in de InductOs-kit meegeleverde bijbehorende oplosmiddel en de matrix.\nZie rubriek 4.2.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nWyeth Europa Ltd.\nHuntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/226/001\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n13 Datum van eerste vergunning:\n9 september 2002 Datum van laatste herziening:\n9 september 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu\n14 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n15 A.\nFABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en)\nWyeth BioPharma One Burtt Road Andover Massachusetts 01810 Verenigde Staten\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nWyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hants PO9 2NG Verenigd Koninkrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe Registratiehouder zal doorgaan met het indienen van jaarlijkse PSURâ s.\n16 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n17 A.\nETIKETTERING\n18 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKIT BUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInductOs 12 mg kit voor implantatie dibotermine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke kit bevat 12 mg dibotermine alfa.\nNa reconstitutie bevat InductOs 1,5 mg/ml dibotermine alfa.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nPoeder: saccharose, glycine, glutaminezuur, natriumchloride, natriumhydroxide en polysorbaat 80.\nOplosmiddel: water voor injecties Matrix: rundercollageen Type I.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nKit voor implantatie bevat:\n1 flacon met 12 mg dibotermine alfa poeder voor oplossing 1 flacon oplosmiddel voor dibotermine alfa (10 ml water voor injecties) 1 steriele 7,5 x 10 cm matrix 2 steriele 10 ml injectiespuiten 2 steriele 20 G naalden\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nKit voor implantatie voor éénmalig gebruik.\nVoor instructies voor gebruik zie rubriek 4.2 van de ingesloten \"Samenvatting van de productkenmerken\".\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n19 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nNiet in de vriezer bewaren.\nIn de oorspronkelijke verpakking bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nWyeth Europa Ltd.\nHuntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/226/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n< Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar >\n20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET OP DOOS (BOVENZIJDE)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInductOs 12 mg kit voor implantatie dibotermine alfa\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke kit bevat 12 mg dibotermine alfa.\nBevat na reconstitutie 1,5 mg/ml dibotermine alfa.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nPoeder: saccharose, glycine, glutaminezuur, natriumchloride, natriumhydroxide en polysorbaat 80.\nOplosmiddel: water voor injecties Matrix: rundercollageen Type I.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nKit voor implantatie bevat:\n1 flacon met 12 mg dibotermine alfa poeder voor oplossing 1 flacon oplosmiddel voor dibotermine alfa (10 ml water voor injectie) 1 steriele 7,5 x 10 cm matrix 2 steriele 10 ml injectiespuiten 2 steriele 20 G naalden\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nKit voor implantie voor éénmalig gebruik.\nVoor instructies voor gebruik zie rubriek 4.2 van de ingesloten \"Samenvatting van de productkenmerken\".\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n21 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30 ° C.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nWyeth Europa Ltd.\nHuntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/226/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n< Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar >\n22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET OP DOOS (ONDERZIJDE)\nVerdeel over de matrix en wacht 15 min.\n23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET FLACON PROTEINE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nPoeder voor InductOs 12 mg kit voor implantatie, dibotermine alfa\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor instructies voor gebruik zie rubriek 4.2 van de ingesloten â Samenvatting van de productkenmerkenâ.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n12 mg dibotermine alfa, bevat na reconstitutie 1,5 mg/ml.\n6.\nOVERIGE\nWyeth Europa Ltd.\n24 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOET WORDEN VERMELD\nETIKET FLACON OPLOSMIDDEL\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nOplosmiddel voor InductOs 12 mg kit voor implantatie.\nWater voor injecties\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor instructies voor gebruik zie rubriek 4.2 van de ingesloten â Samenvatting van de productkenmerkenâ.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml Water voor injecties.\n6.\nOVERIGE\nWyeth Europa Ltd.\n25 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOET WORDEN VERMELD\nETIKET MATRIX\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nMatrix voor InductOs 12 mg kit voor implantatie.\nRundercollageen Type I.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nKit voor implantatie voor éénmalig gebruik.\nVoor instructies voor gebruik zie rubriek 4.2 van de ingesloten \"Samenvatting van de productkenmerken\".\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP: zie ommezijde\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT: zie ommezijde\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 Steriele matrix (7,5 X 10 cm).\n6.\nOVERIGE\nREVERSE\n{nummer}\n{YYYY MM}\n26 B.\nBIJSLUITER\n27 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInductOs 12 mg kit voor implantatie dibotermine alfa\nLees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens InductOs aan u wordt gegeven. â Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is InductOs en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat InductOs aan u wordt gegeven 3.\nHoe wordt InductOs gegeven 4.\nMogelijke bijwerkingen.\n5.\nHoe bewaart u InductOs 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INDUCTOS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInductOs bevat de werkzame substantie, dibotermine alfa.\nDit is een eiwit dat het bot helpt te groeien en het lijkt erg op een eiwit dat uw lichaam zelf aanmaakt.\nInductOs kan zowel gebruikt worden voor lagere ruggenwervelfusie operaties of om een gebroken scheenbeen te herstellen.\nOperatie in de lagere ruggenwervelkolom Als u erg veel pijn heeft door een beschadigde tussenwervelschijf in uw onderrug, en als andere behandelingen niet effectief zijn gebleken, kunt u in aanmerking komen voor een lagere ruggenwervelfusie operatie.\nInductOs wordt gebruikt in plaats van een bottransplantaat dat uit uw heup wordt genomen.\nHierdoor worden problemen en pijn vermeden die veroorzaakt kunnen worden door een operatie om het bottransplantaat te verzamelen.\nAls InductOs wordt gebruikt voor operaties aan de lagere ruggenwervelkolom, wordt het gecombineerd gebruikt met een metalen omhulsel dat de positie van de wervelkolom corrigeert.\nAls u een vraag heeft over het omhulsel, raadpleeg dan uw arts.\nGebroken scheenbeen Als u een gebroken scheenbeen heeft, wordt InductOs gebruikt om de kans te vergroten dat uw gebroken been zal genezen, en om de noodzaak voor nieuwe operaties om uw botbreuk te genezen te verminderen.\nInductOs wordt in combinatie met de standaardbehandeling en zorg voor breuken van het scheenbeen gebruikt.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT INDUCTOS AAN U WORDT GEGEVEN\nAan u mag geen InductOs worden gegeven als u allergisch (overgevoelig) bent voor dibotermine alfa, rundercollageen of voor de andere bestanddelen van InductOs. als u nog in de groei bent (onvolgroeidheid van het skelet). in geval van een actieve infectie op de plaats van de operatie. als de arts constateert dat u onvoldoende bloedtoevoer hebt naar de plaats van de breuk. voor het behandelen van fracturen ten gevolge van een aandoening (bijvoorbeeld fracturen ten gevolge van de ziekte van Paget of kanker).\n28 als bij u de diagnose kanker is gesteld of als u daarvoor wordt behandeld.\nBespreek de volgende voorzorgsmaatregelen voor gebruik van InductOs met uw arts Informeer uw arts als u een zogenaamde auto-immuunziekte heeft, zoals rheumatoïde arthritis, systemische lupus erythematodes, scleroderma, de ziekte van Sjögren's en dermatomyositis / polymyositis.\nInformeer uw arts als u een botaandoening heeft Het product mag niet worden geplaatst in direct contact met sommige typen botten.\nUw chirurg weet welke botten vermeden moeten worden.\nHet gebruik van InductOs kan botvorming (zgn heterotope botvorming) in de omliggende weefsels veroorzaken wat kan leiden tot complicaties.\nSommige patienten kunnen antilichamen (door uw lichaam gemaakt om vreemde eiwitten te bestrijden) tegen InductOs ontwikkelen.\nHoewel geen nadelige effecten zijn opgemerkt zijn de effecten op lange termijn onbekend.\nInformeer uw arts als u een nier- of leveraandoening heeft.\nSommige patiënten kunnen zenuwpijn als gevolg van lokale vochtophopingen ontwikkelen wat drainage of een chirurgische ingreep om het vocht te verwijderen noodzakelijk zou kunnen maken.\nGelokaliseerde zwelling, soms met ademhalingsmoeilijkheden als gevolg, is gerapporteerd bij patiënten waarbij InductOs gebruikt werd bij chirurgie in het bovenste deel (nek) van de ruggengraat.\nDe veiligheid en effectiviteit van InductOs voor nekchirurgie zijn niet vastgesteld en InductOs dient in deze situatie niet gebruikt te worden.\nGebruik van InductOs met andere geneesmiddelen Sommige klinische studies met scheenbeenderen hebben aangetoond dat als u met InductOs wordt behandeld en gedurende langere tijd (bijvoorbeeld langer dan 14 dagen) pijnstillers inneemt zoals aspirine of zogenaamde NSAIDâ s, zoals ibuprofen, er extra vocht uit uw wond kan komen.\nDeze extra uitscheiding van vocht heeft geen nadelig effect op de genezing van de botbreuk of wond.\nVertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Er zijn van InductOs geen effecten bekend op de zwangerschap.\nHet gebruik van het product wordt niet aangeraden voor zwangere vrouwen.\nVraag uw arts om advies als u zwanger bent of van plan bent om zwanger te worden.\nUw arts dient u advies te geven over het gebruik van voorbehoedsmiddelen gedurende één jaar nadat u behandeld bent met InductOs\nHet is niet bekend of InductOs overgaat in de moedermelk.\nBehandeling met InductOs wordt niet aangeraden bij moeders die een kind borstvoeding geven.\nVraag uw arts om advies voordat u uw baby borstvoeding geeft.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines InductOs beïnvloedt de rijvaardigheid of het bedienen van machines niet.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van InductOs Sommige patiënten kunnen antistoffen (stoffen die uw lichaam maakt om een vreemd eiwit te bestrijden) tegen dibotermine alfa of tegen het collageen in de spons ontwikkelen.\nIn klinische onderzoeken werd de aanwezigheid van antistoffen niet in verband gebracht met bijwerkingen, bijvoorbeeld allergieën.\nOok werd niet aangetoond dat zij het effect van InductOs verminderden.\n3 HOE WORDT INDUCTOS GEGEVEN\n29 De arts zal InductOs aanbrengen tijdens de operatie.\nDe verpleegkundigen en artsen zullen InductOs in de operatiekamer klaarmaken.\nAls u InductOs krijgt voor lagere ruggenwervelfusie, zal uw arts de beschadigde tussenwervelschijf die de pijn veroorzaakt weghalen en vervangen door twee metalen buisjes gevuld met InductOs.\nDe metalen omhulsels corrigeren de posititie van uw ruggengraat, en InductOs helpt het bot te groeien tussen twee wervels zodat deze permanent in de goed positie gehouden worden.\nAls u InductOs krijgt voor een gebroken scheenbeen, zal uw arts door middel van een operatie dan InductOs rondom de botbreuk aanbrengen op het moment waarop de breuk wordt geopereerd.\nUw arts zal bepalen hoeveel kits InductOs u zult krijgen.\nDit is afhankelijk van de aard van uw botbreuk.\nOver het algemeen wordt een botbreuk met de inhoud van één kit behandeld.\nMaximaal 2 kits kunnen worden gebruikt.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nBijwerkingen specifiek voor operaties van scheenbeenfracturen Zoals alle geneesmiddelen kan InductOs bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nDe meest gemelde bijwerkingen (in meer dan 1 op de 10 patiënten) tijdens klinische onderzoeken waren vergelijkbaar met die welke het gevolg waren van het doorgemaakte ongeluk of van de operatie zelf.\nDeze effecten waren pijn, zwelling, wondinfectie en koorts.\nVaak voorkomende bijwerkingen (treden waarschijnlijk op in minder dan 1 op de 10 patiënten) waren hoofdpijn, tekenen van een slecht functionerende alvleesklier (amylasemie), verminderde magnesiumgehaltes in het bloed, en een voorbijgaande toename van de hartslag.\nDeze werden enigszins vaker gemeld bij patiënten die met InductOs werden behandeld in scheenbeenstudies dan bij patiënten die er niet mee werden behandeld.\nBijwerkingen specifiek voor operaties voor lagere rug-fusie De meest (in meer dan 1 op de 10 patiënten) voorkomende bijwerkingen die in studies met ruggenwervelfusie werden waargenomen waren: onbedoelde verwonding, zenuwpijn, rugpijn en botaandoeningen zoals vertraagde heling.\nEr zijn meldingen geweest van zenuwpijn als gevolg van lokale vochtophopingen wat drainage of een chirurgische ingreep om het vocht te verwijderen noodzakelijk zou kunnen maken.\nLokale zwelling, soms met ademhalingsmoeilijkheden als gevolg, werd gemeld bij patiënten waarbij InductOs werd gebruikt bij chirurgische ingrepen in het bovenste (nek) gedeelte van de ruggengraat.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\n5.\nHOE BEWAART U INDUCTOS\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nU hoeft dit product niet zelf te bewaren.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat InductOs\n- Het werkzame bestanddeel van InductOs is dibotermine alfa (recombinant menselijk\nbotmorfogenetisch proteïne-2), 12 mg.\n30\n- De andere bestanddelen zijn saccharose, glycine, glutaminezuur, natriumchloride,\nnatriumhydroxide en polysorbaat 80, water voor injecties en rundercollageen Type I.\nHoe ziet InductOs er uit en wat is de inhoud van de verpakking InductOs wordt aan uw arts geleverd als een kit om te implanteren gedurende een chirurgische ingreep.\nDe kit bevat 12 mg dibotermine alfa poeder, een oplosmiddel (water) en een spons die gemaakt is van een eiwit dat collageen genoemd wordt en wordt verkregen uit rundvee (ook bekend als rundercollageen Type I). Dibotermine alfa wordt als wit poeder in de kit geleverd.\nVoor gebruik tijdens een chirurgische operatie moet het worden opgelost in het bijgeleverde water om een oplossing te vormen die wordt gebruikt om op de spons aan te brengen.\nDe spons kan dan geplaatst worden waar botgroei gewenst is.\nDe spons en de dibotermine alfa oplossing zullen geleidelijk verdwijnen als het bot wordt gevormd.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nRegistratiehouder Wyeth Europa Ltd.\nHuntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hants, PO9 2NG Verenigd Koninkrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.\nTél/Tel:+32 10 49 47 11 Fax:+32 10 49 48 70\nKÏÏÏÎ¿Ï Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαξ: +357 22 751855\nÄ eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.\nTel:+420 2 67 294 111 Fax:+420 2 67 294 199\nMagyarország Wyeth Kft Tel:+36 1 453 33 30 Fax:+36 1 240 4632\nDanmark Wyeth Danmark Tlf:+45 44 88 88 05 Fax:+45 44 88 88 06\nMalta Vivian Corporation Ltd.\nTel:+35621 344610 Fax:+35621 341087\nDeutschland Wyeth Pharma GmbH Tel:+49 180 2 29 93 84 Fax:+49 251 204 1128\nNederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.\nTel:+31 23 567 2567 Fax:+31 23 567 2599\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ / Eesti/Latvija/Lietuva / Ãsterreich/România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr:+43 1 89 1140 Ð¤Ð°ÐºÑ / Faks/Fakss/Faksas/Fax:+43 1 89 114600\nNorge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax:+47 40 00 23 41\n31 Îλλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.\nTηλ: +30 2 10 99 81 600 Φαξ: +30 2 10 99 21 994\nPolska Wyeth Sp. z o.o.\nTel:+48 22 457 1000 Fax:+48 22 457 1001\nEspaña Wyeth Farma S.A.\nTel:+34 91 334 65 65 Fax:+34 91 663 65 53\nPortugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.\nTel:+351 21 412 82 00 Fax:+351 21 412 01 11\nFrance Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+33 1 41 02 70 00 Fax:+33 1 41 02 70 10\nSlovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizaÄ ná zlož ka Tel:+42 1 2 654 128 16 Fax:+42 1 2 654 128 17\nIreland Wyeth Pharmaceuticals Tel:+353 1 449 3500 Fax:+353 1 679 3773\nSuomi/Finland Wyeth Puh/Tel:+358 20 7414 870 Fax:+358 20 7414 879\nÃsland Icepharma hf Simi: +354 540 8000 Fax: +354 540 8001\nSverige Wyeth AB Tel:+46 8 470 3200 Fax:+46 8 730 0666\nItalia Wyeth Lederle S.p.A.\nTel:+39 06 927151 Fax:+39 06 23325555\nUnited Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel:+44 1628 415330 Fax:+44 1628 414802\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu\n32\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"inductos"}}},{"rowIdx":181,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/296\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nINFANRIX HEXA\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Infanrix Hexa?\nInfanrix Hexa is een vaccin dat verkrijgbaar is als poeder en suspensie voor de bereiding van een suspensie voor injectie.\nHet middel bevat de volgende werkzame stoffen: toxoïden (chemisch afgezwakte toxinen) van difterie en tetanus, delen van Bordetella pertussis (een bacterie die kinkhoest veroorzaakt), delen van het hepatitis B-virus, geïnactiveerde (gedode) poliovirussen en polysacchariden (suikers) van de bacterie Haemophilus influenzae type b (â Hibâ, een bacterie die meningitis veroorzaakt).\nWanneer wordt Infanrix Hexa voorgeschreven?\nInfanrix Hexa wordt gebruikt om kinderen jonger dan drie jaar te vaccineren tegen difterie, tetanus, pertussis (kinkhoest), hepatitis B, poliomyelitis (polio) en door Hib veroorzaakte ziekten (zoals bacteriële meningitis).\nHet wordt ook gebruikt als boostervaccinatie.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Infanrix Hexa gebruikt?\nHet aanbevolen vaccinatieschema voor Infanrix Hexa is twee tot drie doses, gewoonlijk in de eerste zes levensmaanden; er dient minstens een maand interval tussen de doses in acht te worden genomen.\nInfanrix Hexa wordt toegediend via een diepe injectie in een spier.\nBij opeenvolgende injecties verdient het de voorkeur om op verschillende plaatsen te injecteren.\nBoosterdoses van Infanrix Hexa of een vergelijkbaar vaccin dienen minstens zes maanden na de laatste dosis van het oorspronkelijke schema te worden gegeven.\nDe keuze van het te gebruiken vaccin is afhankelijk van officiële aanbevelingen.\nInfanrix Hexa kan worden toegediend aan jonge kinderen die bij de geboorte tegen hepatitis B gevaccineerd zijn.\nHoe werkt Infanrix Hexa?\nInfanrix Hexa is een vaccin.\nVaccins werken door het immuunsysteem (het natuurlijk afweersysteem van het lichaam) te â lerenâ zich tegen ziekten te verdedigen.\nInfanrix Hexa bevat geringe hoeveelheden: ⢠toxoïden van de bacterie die difterie en tetanus veroorzaakt; ⢠toxoïden en andere, van B. pertussis gezuiverde eiwitten; ⢠oppervlakteantigenen (eiwitten van het oppervlak) van het hepatitis B-virus; 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. ⢠geïnactiveerde poliovirussen (typen 1, 2 en 3); ⢠uit de â capsulesâ rondom de Hib-bacterie geëxtraheerde polysacchariden.\nDe polysacchariden zijn chemisch gebonden (geconjugeerd) aan tetanustoxoïd als dragereiwit, aangezien dit de respons op het vaccin verbetert.\nWanneer een jong kind het vaccin toegediend krijgt, herkent het immuunsysteem de delen van de bacteriën en virussen als â lichaamsvreemdâ en maakt het hiertegen antilichamen aan.\nHet immuunsysteem is dan in staat sneller antilichamen aan te maken wanneer de persoon langs natuurlijke weg aan het virus wordt blootgesteld.\nDit helpt bescherming te bieden tegen de ziekten die deze bacteriën en virussen veroorzaken.\nHet vaccin wordt â geadsorbeerdâ.\nDat betekent dat de werkzame stoffen zich binden aan aluminiumverbindingen om een betere respons op te wekken.\nDe oppervlakteantigenen van het hepatitis B-virus worden vervaardigd met behulp van een methode die bekend staat als â recombinant- DNA-techniekâ en wel door een gist waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat de eiwitten kunnen worden aangemaakt.\nInfanrix Hexa is een combinatie van componenten die in de Europese Unie beschikbaar waren in andere vaccins: difterie, tetanus, pertussis en hepatitis B waren beschikbaar in Infanrix HepB van 1997 tot 2005 en difterie, tetanus, pertussis, poliovirussen en de Hib-component zijn beschikbaar in andere vaccins.\nHoe is Infanrix Hexa onderzocht?\nInfanrix Hexa is onderzocht in negen studies met in totaal bijna 5 000 jonge kinderen ouder dan zes weken.\nMeer dan 3 000 jonge kinderen kreeg de eerste vaccinatiekuur met Infanrix Hexa.\nDe effecten van Infanrix Hexa werden vergeleken met die van andere vaccins die dezelfde werkzame stoffen bevatten.\nDe voornaamste maatstaf voor de werkzaamheid was de productie van beschermende antilichamen bij de jonge kinderen.\nIn vijf extra onderzoeken werd de werking van een boostervaccinatie met Infanrix Hexa bestudeerd.\nWelk voordelen bleek Infanrix Hexa tijdens de studies te hebben?\nUit de negen studies bleek dat de eerste vaccinatiekuur met Infanrix Hexa even werkzaam was voor het produceren van beschermende niveaus antilichamen als aparte vaccins met dezelfde werkzame stoffen.\nIn het algemeen had tussen de 95 en 100% van de jonge kinderen een maand na de eerste vaccinatiekuur antilichamen tegen difterie, tetanus, pertussis, hepatitis B-virus, poliovirussen en Hib.\nUit de aanvullende studies is gebleken dat boostervaccinaties met Infanrix Hexa een maand na de boostervaccinatie even werkzaam waren als aparte vaccins met dezelfde werkzame stoffen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Infanrix Hexa in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen tijdens de behandeling met Infanrix Hexa (waargenomen bij meer dan 1 op 10 doses van het vaccin) zijn verminderde eetlust, koorts van 38ºC of meer, lokale zwelling, pijn en roodheid op de injectieplaats, vermoeidheid, ongebruikelijk huilen, prikkelbaarheid en rusteloosheid.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Infanrix Hexa.\nInfanrix Hexa mag niet worden gebruikt bij jonge kinderen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor een van de werkzame stoffen, een van de overige ingrediënten van het vaccin, of voor neomycine en polymycine (antibiotica), of indien het jonge kind een allergische reactie heeft gehad na een eerder vaccin met difterie, tetanus, pertussis, hepatitis B, polio of Hib.\nInfanrix Hexa mag niet worden toegediend indien het jonge kind encefalopathie (hersenziekte) van onbekende aard gehad heeft binnen zeven dagen na een eerdere vaccinatie met een vaccin met pertussis-componenten.\nToediening van Infanrix Hexa dient te worden uitgesteld bij jonge kinderen met plotselinge ernstige koorts.\nZoals geldt bij alle vaccins, is er een risico van apneu (korte onderbrekingen van de ademhaling) als Infanrix Hexa wordt toegediend aan zeer vroeggeboren babyâ s.\nDaarom moet hun ademhaling tot drie dagen na vaccinatie in de gaten worden gehouden.\nWaarom is Infanrix Hexa goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Infanrix Hexa groter zijn dan de risicoâ s ervan voor primaire en boostervaccinatie bij jonge kinderen tegen difterie, tetanus, pertussis, hepatitis B, poliomyelitis en door Hib veroorzaakte\n2/3 ziekte.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Infanrix Hexa.\nOverige informatie over Infanrix Hexa:\nDe Europese Commissie heeft op 23 oktober 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Infanrix Hexa verleend aan de firma GlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nDeze vergunning werd op 23 oktober 2005 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Infanrix Hexa.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008.\n3/3\nEU nummer\nFantasienaam\nSterkte _1_\nFarmaceutische Toedieningsweg Vorm\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings-grootte\nEU/1/00/152/001 Infanrix hexa\n_1_\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nPoeder: injectieflacon (glas) Suspensie:\nSuspensie voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)\n1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit\nEU/1/00/152/002 Infanrix hexa\n_1_\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nPoeder: injectieflacon (glas) Suspensie:\nSuspensie: voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)\n10 injectieflacons + 10 voorgevulde spuiten\nEU/1/00/152/003 Infanrix hexa\n_1_\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nPoeder: injectieflacon (glas) Suspensie:\nSuspensie: voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)\n20 injectieflacons + 20 voorgevulde spuiten\nEU/1/00/152/004 Infanrix hexa\n_1_\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nPoeder: injectieflacon (glas) Suspensie:\nSuspensie: voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)\n50 injectieflacons + 50 voorgevulde spuiten\nEU/1/00/152/005 Infanrix hexa\n_1_\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nPoeder: injectieflacon (glas) Suspensie:\nSuspensie: voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)\n1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 2 naalden\nEU/1/00/152/006 Infanrix hexa\n_1_\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nPoeder: injectieflacon (glas) Suspensie:\nSuspensie: voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)\n10 injectieflacons + 10 voorgevulde spuiten + 0 naalden\nEU/1/00/152/007 Infanrix hexa\n_1_\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nPoeder: injectieflacon (glas) Suspensie:\nSuspensie: voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)\n20 injectieflacons + 20 voorgevulde spuiten + 0 naalden\nEU/1/00/152/008 Infanrix hexa\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nPoeder: injectieflacon (glas) Suspensie:\nSuspensie: voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)\n50 injectieflacons + 50 voorgevulde spuiten + 00 naalden\n1/3 EU nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische Toedieningsweg Vorm\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings-grootte\n_1_\nEU/1/00/152/009 Infanrix hexa\n_1_\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nPoeder: injectieflacon (glas) Suspensie:\nSuspensie: voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)\n1 injectieflacon met Biosetdop + 1 voorgevulde spuit\nEU/1/00/152/010 Infanrix hexa\n_1_\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nPoeder: injectieflacon (glas) Suspensie:\nSuspensie: voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)\n10 injectieflacons met Biosetdop + 10 voorgevulde spuiten\nEU/1/00/152/011 Infanrix hexa\n_1_\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nPoeder: injectieflacon (glas) Suspensie:\nSuspensie: voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)\n20 injectieflacons met Biosetdop + 20 voorgevulde spuiten\nEU/1/00/152/012 Infanrix hexa\n_1_\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nPoeder: injectieflacon (glas) Suspensie:\nSuspensie:\nVoorgevulde spuit 0,5 ml (glas)\n50 injectieflacons met Biosetdop + 50 voorgevulde spuiten\nEU/1/00/152/013 Infanrix hexa\n_1_\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nPoeder: injectieflacon (glas) Suspensie:\nSuspensie:\nVoorgevulde spuit 0,5 ml (glas)\n1 injectieflacon met Biosetdop + 1 voorgevulde spuit + 1 naald\nEU/1/00/152/014 Infanrix hexa\n_1_\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nPoeder: injectieflacon (glas) Suspensie:\nSuspensie:\nVoorgevulde spuit 0,5 ml (glas)\n10 injectieflacons met Biosetdop + 10 voorgevulde spuiten + 10 naalden\nEU/1/00/152/015 Infanrix hexa\n_1_\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nPoeder: injectieflacon (glas) Suspensie:\nSuspensie:\nVoorgevulde spuit 0,5 ml (glas)\n20 injectieflacons met Biosetdop +20 voorgevulde spuiten + 20 naalden\nEU/1/00/152/016 Infanrix hexa\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nPoeder: injectieflacon (glas) Suspensie:\nSuspensie:\nVoorgevulde spuit 0,5 ml (glas)\n50 injectieflacons met Biosetdop +50 voorgevulde spuiten + 50 naalden\n2/3 EU nummer\nFantasienaam\nSterkte _1_\nFarmaceutische Toedieningsweg Vorm\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings-grootte\nEU/1/00/152/017 Infanrix hexa\n_1_\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nPoeder: injectieflacon (glas) Suspensie:\n1 injectieflacon met Suspensie:\nVoorgevulde spuit 0,5 ml Biosetdop + (glas) 1 voorgevulde spuit + 2 naalden\nEU/1/00/152/018 Infanrix hexa\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nPoeder: injectieflacon (glas) ensie:\n0,5 ml 10 injectieflacons met Suspensie:\nVoorgevulde spuit Biosetdop + (glas) 10 voorgevulde spuiten + 20 naalden\n_1_\nDifterie toxoïd, geadsorbeerd Tetanus toxoïd, geadsorbeerd\n⥠30IE ⥠40IE\nPertussis toxoïde, geadsorbeerd Filamenteus Haemagglutinine, geadsorbeerd Pertactin, geadsorbeerd Recombinant hepatitis-B-virus oppervlakte-\n25 microgram 25 microgram 8 microgram\nantigeen (S-eiwit), geadsorbeerd\n10 microgram\nGeïnactiveerd poliovirus type 1 Geïnactiveerd poliovirus type 2 Geïnactiveerd poliovirus type 3 Haemophilus influenzae type b capsulaire\n40 D-antigeen eenheden 8 D-antigeen eenheden 32 D-antigeen eenheden\npolysaccharide (PRP)\n10 microgram\ngeconjugeerd aan tetanus toxoïde (T), geadsorbeerd\n(PRP-T)\n20-40 microgram\n3/3\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInfanrix hexa, poeder en suspensie voor suspensie voor injectie.\nDifterie (D), tetanus (T), pertussis (acellulair, component) (Pa), hepatitis-B (rDNA) (HBV), poliomyelitis (geïnactiveerd) (IPV) en Haemophilus type b (Hib) geconjugeerd vaccin (geadsorbeerd).\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nNa reconstitutie bevat 1 dosis (0,5 ml):\nDifterietoxoïd1 Tetanustoxoïd1 Bordetella pertussis antigenen\nniet minder dan 30 IE niet minder dan 40 IE\nPertussistoxoïd1 Filamenteus Hemagglutinine1 Pertactine1 Hepatitis-B-oppervlakte-antigeen2,3 Poliovirus (geïnactiveerd)\n25 microgram 25 microgram 8 microgram 10 microgram\ntype 1 (Mahoney stam)4 type 2 (MEF-1 stam)4 type 3 (Saukett stam)4 Haemophilus type b polysaccharide (polyribosylribitol fosfaat)3\n40 8 32\nD-antigeen-eenheden D-antigeen-eenheden D-antigeen-eenheden 10 microgram\ngeconjugeerd aan tetanustoxoïd als dragereiwit 1\n20-40 microgram\ngeadsorbeerd aan gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3) 2\n0,5 milligram Al\ngeproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae) middels recombinante DNA-technologie 3 4\ngeadsorbeerd aan aluminiumfosfaat (AlPO4) geproduceerd in VERO cellen\n0,32 milligram Al\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie.\nDe difterie-, tetanus-, acellulair pertussis-, hepatitis-B-, geïnactiveerd poliomyelitis- (DTPa-HBV-IPV) component is een troebele, witte suspensie.\nDe gevriesdroogde Haemophilus influenzae type b (Hib) - component is een wit poeder.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nInfanrix hexa is geïndiceerd voor primaire en boostervaccinatie bij zuigelingen tegen difterie, tetanus, pertussis, hepatitis-B, poliomyelitis en ziekte veroorzaakt door Haemophilus influenzae type b.\nInfanrix hexa is niet bedoeld voor het gebruik bij kinderen ouder dan 36 maanden.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDosering\nPrimaire vaccinatie:\n2 Het primaire vaccinatieschema bestaat uit drie doses à 0,5 ml (zoals op de leeftijd van 2, 3 en 4 maanden; 3, 4 en 5 maanden; 2, 4 en 6 maanden) of twee doses (zoals op de leeftijd van 3 en 5 maanden).\nEr dient een interval van tenminste 1 maand in acht te worden genomen tussen de doses.\nHet EPI (â Expanded Program on Immunisationâ) -schema (op de leeftijd van 6, 10 en 14 weken) mag alleen worden gebruikt als bij de geboorte een dosis hepatitis-B-vaccin is gegeven.\nLokaal vastgestelde immuunprofylactische maatregelen tegen hepatitis-B dienen te worden gehandhaafd.\nDaar waar een dosis hepatitis-B-vaccin bij de geboorte is gegeven, kan Infanrix hexa vanaf de leeftijd van 6 weken worden gebruikt ter vervanging van aanvullende doseringen hepatitus-B-vaccin.\nIn het geval dat vóór deze leeftijd een tweede dosis hepatitis-B is vereist, dient monovalent hepatitis-B- vaccin te worden gebruikt.\nBoostervaccinatie:\nNa een vaccinatie met 2 doses Infanrix hexa (bijv. op de leeftijd van 3 en 5 maanden) dient een boosterdosis gegeven te worden ten minste 6 maanden na de laatste dosering van de primaire kuur, bij voorkeur tussen de leeftijd van 11 en 13 maanden.\nNa vaccinatie met 3 doses Infanrix hexa (bijv. op de leeftijd van 2, 3 en 4 maanden; 3, 4 en 5 maanden; 2, 4 en 6 maanden) dient een boosterdosis gegeven te worden ten minste 6 maanden na de laatste dosering van de primaire kuur, bij voorkeur voor de leeftijd van 18 maanden.\nBoosterdoses dienen gegeven te worden volgens de officiële aanbevelingen, maar er dient minimaal een dosis Hib geconjugeerd vaccin toegediend te worden.\nInfanrix hexa kan als booster worden overwogen indien de samenstelling in lijn is met de officiële aanbevelingen.\nWijze van toediening\nInfanrix hexa is bestemd voor diepe intramusculaire injectie, bij voorkeur op verschillende plaatsen bij opeenvolgende injecties.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen of voor neomycine en polymyxine.\nOvergevoeligheid na eerdere toediening van difterie-, tetanus-, pertussis-, hepatitis-B-, polio- of Hib- vaccins.\nInfanrix hexa is gecontra-indiceerd als de zuigeling een encefalopathie doormaakte met onbekende oorzaak die binnen 7 dagen optrad na eerdere inenting met een pertussis bevattend vaccin.\nOnder deze omstandigheden dient vaccinatie tegen pertussis te worden gestopt en moet de vaccinatiekuur worden voortgezet met difterie-tetanus-, hepatitis-B-, polio- en Hib-vaccins.\nNet als bij andere vaccins dient de toediening van Infanrix hexa te worden uitgesteld bij personen die aan een acute, ernstige en met koorts gepaard gaande ziekte lijden.\nDe aanwezigheid van een lichte infectie is geen contra-indicatie.\n3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVaccinatie moet worden voorafgegaan door een controle van de medische geschiedenis (vooral met betrekking tot eerdere vaccinatie en het mogelijk optreden van bijwerkingen) en een klinisch onderzoek.\nIndien bekend is dat één van de volgende verschijnselen opgetreden is in tijdsrelatie tot ontvangst van een pertussis-bevattend vaccin, dient de beslissing om volgende doses te geven met pertussis- bevattende vaccins zorgvuldig te worden overwogen:\nTemperatuur van ⥠40,0°C binnen 48 uur, die niet te wijten is aan een andere identificeerbare oorzaak.\nCollaps of een op shock gelijkende toestand (hypotone-hyporesponsieve episode) binnen 48 uur na vaccinatie.\nAanhoudend, ontroostbaar huilen gedurende ⥠3 uur, optredend binnen 48 uur na vaccinatie.\nConvulsies met of zonder koorts die optreden binnen 3 dagen na vaccinatie.\nEr kunnen omstandigheden zijn, zoals een hoge pertussisincidentie, waarin de potentiële voordelen zwaarder wegen dan de eventuele risico's.\nZoals bij elke vaccinatie dienen de risicoâ s en voordelen van immunisatie met Infanrix hexa of uitstel van deze vaccinatie zorgvuldig te worden afgewogen bij een zuigeling of kind dat lijdt aan een nieuwe, ernstige neurologische afwijking of progressie daarvan.\nZoals met alle injecteerbare vaccins, dient te allen tijde adequate medische behandeling en toezicht direct beschikbaar te zijn voor het geval er zich na toediening van het vaccin een zeldzame anafylactische reactie voordoet.\nInfanrix hexa dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan personen met trombocytopenie of een bloedingstoornis omdat er een bloeding kan optreden na intramusculaire toediening bij deze personen.\nInfanrix hexa mag in geen geval intravasculair of intradermaal worden toegediend.\nInfanrix hexa voorkomt geen ziekte veroorzaakt door pathogenen anders dan Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Bordetella pertussis, hepatitis-B-virus, poliovirus of Haemophilus influenzae type b.\nDesondanks kan worden verwacht dat hepatitis-D door immunisatie zal worden voorkomen aangezien hepatitis-D (veroorzaakt door het delta serotype) niet voorkomt bij afwezigheid van een hepatitis-B-infectie.\nZoals bij alle vaccins, is het mogelijk dat niet bij alle gevaccineerde personen een beschermende immuunrespons wordt opgewekt (zie rubriek 5.1).\nEen anamnese met convulsies, een familiegeschiedenis met convulsies of een familiegeschiedenis met wiegendood (SIDS) vormt geen contra-indicatie voor het gebruik van Infanrix hexa.\nGevaccineerden met een geschiedenis van convulsies die met koorts gepaard gaan, dienen nauwlettend gevolgd te worden omdat zulke bijwerkingen binnen 2 tot 3 dagen na vaccinatie kunnen plaatsvinden.\nHIV-infectie wordt niet als contra-indicatie beschouwd.\nDe verwachte immunologische respons kan uitblijven na vaccinatie van immunogecompromitteerde patiënten.\nAangezien het Hib capsulair polysaccharide-antigeen wordt uitgescheiden in de urine, kan een positieve urinetest binnen 1-2 weken na vaccinatie worden waargenomen.\nAndere tests moeten worden uitgevoerd ter bevestiging van een Hib-infectie gedurende deze periode.\nWanneer Infanrix hexa gelijktijdig wordt toegediend met Prevenar (pneumokokkensacchariden- geconjugeerd-vaccin) dient de behandelende arts zich ervan bewust te zijn dat gegevens van klinische studies erop wijzen dat het aantal koortsreacties hoger was vergeleken met het aantal bij toediening\n4 van Infanrix hexa alleen.\nDeze reacties waren merendeels matig (tot en met 39°C) en van voorbijgaande aard (zie rubriek 4.8).\nKoortsbestrijdende behandeling dient te worden ingezet volgens de lokale richtlijnen.\nBeperkte gegevens over 169 premature kinderen lijken erop te wijzen dat Infanrix hexa aan premature kinderen kan worden gegeven.\nEr kan echter een lagere immuunrespons worden waargenomen en de mate van klinische bescherming blijft onbekend.\nHet potentiële risico op apnoe en de behoefte om de respiratoire functies gedurende 48-72 uur te monitoren dient in beschouwing te worden genomen in het geval van primaire immunisatie bij zeer premature kinderen (geboren ⤠28 weken zwangerschap), in het bijzonder voor kinderen met een nog niet volledig ontwikkeld ademhalingsstelsel in de anamnese.\nAangezien het profijt van vaccineren in deze groep kinderen groot is, dient de vaccinatie niet onthouden of uitgesteld te worden.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn onvoldoende gegevens met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid na gelijktijdige toediening van Infanrix hexa en bof-mazelen-rode hond-vaccin om een aanbeveling te kunnen doen.\nGegevens betreffende de gelijktijdige toediening van Infanrix hexa met Prevenar (pneumokokkensacchariden-geconjugeerd-vaccin, geadsorbeerd) toonden geen klinisch relevante interferentie aan voor wat betreft de antilichaamrespons op elk van de individuele antigenen na een primaire vaccinatie van 3 doses.\nNet als met andere vaccins kan worden verwacht dat bij patiënten die een immunosuppressieve therapie ontvangen geen adequate respons wordt bereikt.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nDaar Infanrix hexa niet bestemd is voor gebruik bij volwassenen, zijn afdoende gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap of borstvoeding en afdoende voortplantingsstudies bij dieren niet beschikbaar.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nNiet van toepassing.\n4.8 Bijwerkingen\n⢠Klinische studies\nHet veiligheidsprofiel hieronder is gebaseerd op gegevens over meer dan 16.000 personen.\nZoals waargenomen voor DTPa en DTPa-bevattende combinaties werd er na boostervaccinatie een toename in lokale reactogeniciteit en koorts gemeld met Infanrix hexa versus de primaire kuur.\n-\nKlinische studies bij co-administratie\nIn klinische studies waarin sommige gevaccineerden Infanrix hexa gelijktijdig met Prevenar als booster (vierde) dosis van beide vaccins kregen toegediend, werd er een koorts van 38°C of hoger gerapporteerd bij 43,4% van de doses in kinderen die Prevenar en Infanrix hexa gelijktijdig kregen, vergeleken met 30,5% van de doses in kinderen die alleen het hexavalente vaccin ontvingen.\nKoorts van meer dan 39,5°C werd gezien bij 2,6% en 1,5% van de doses bij kinderen die respectievelijk Infanrix hexa met en Infanrix hexa zonder Prevenar ontvingen (zie rubriek 4.4).\nDe incidentie van koorts na gelijktijdige toediening van de twee vaccins in de primaire kuur was lager dan werd waargenomen na een boosterdosis.\n5\n-\nGerangschikt overzicht van bijwerkingen (klinische studies)\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nFrequenties per dosis zijn als volgt gedefinieerd:\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nZeer zelden:\n(⥠1/10) (⥠1/100 tot < 1/10) (⥠1/1.000 tot < 1/100) (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) (< 1/10.000)\nZenuwstelselaandoeningen:\nSoms: somnolentie Zeer zelden: convulsies (met of zonder koorts)\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nSoms: hoesten\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nSoms: diarree, braken\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nZelden: rash Zeer zelden: dermatitis\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen:\nZeer vaak: verlies van eetlust\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: koorts ⥠38°C, lokale zwelling op de injectieplaats (⤠50 mm), vermoeidheid, pijn, roodheid Vaak: koorts > 39,5°C, injectieplaatsreacties zoals verharding van toedieningsplaats, lokale zwelling op de plaats van injectie (> 50 mm) *, reactie op de plaats van injectie Soms: diffuse zwelling van het geïnjecteerde ledemaat, waarbij soms het nabijgelegen gewricht ook betrokken is *\nPsychische stoornissen:\nZeer vaak: abnormaal huilen, prikkelbaarheid, rusteloosheid Vaak: nervositeit\n6 ⢠â Post-marketing surveillanceâ:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nLymfadenopathie\nZenuwstelselaandoeningen:\nCollaps of een toestand die lijkt op shock (hypotone-hyporesponsieve episode)\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nApnoe [zie rubriek 4.4 voor apnoe bij zeer premature kinderen (geboren ⤠28 weken zwangerschap)]\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nAngio-oedeem\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZwelling van de gehele geïnjecteerde ledemaat *, uitgebreide zwellingsreacties, verharding van toedieningsplaats, vesikels op toedieningsplaats\nImmuunsysteemaandoeningen Anafylactische reacties, anafylactoïde reacties (waaronder urticaria), allergische reacties (waaronder pruritus)\n* Kinderen die voorbehandeld zijn met acellulaire pertussisvaccins krijgen eerder zwellingreacties na boostertoediening dan kinderen die voorbehandeld zijn met hele-cel-vaccins.\nDeze reacties verdwijnen na gemiddeld 4 dagen.\n⢠Ervaring met hepatitis-B-vaccin:\nIn zeer zeldzame gevallen zijn paralyse, neuropathie, Guillain-Barré syndroom, encefalopathie, encefalitis en meningitis gemeld.\nHet causale verband met het vaccin is niet vastgesteld.\nTrombocytopenie is zeer zelden gerapporteerd bij het hepatitis-B-vaccin.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nGecombineerd bacterieel en viraal vaccin, ATC code:\nJ07CA09.\n7 Behaalde resultaten in klinische studies voor elk van de componenten worden in onderstaande tabellen weergegeven:\nPercentage van personen met antistoftiter ⥠assay cut-off een maand na primaire vaccinatie met Infanrix hexa\nAntistoffen\nTwee doses\nDrie doses\n(cut-off)\n3-5 maanden\n2-3-4\n2-4-6\n3-4-5\n6-10-14\nN=\n530\nmaanden N= 196\nmaanden maanden N= 1.693 N= 1.055\nweken N= 265\n%\n%\n%%\n%\nAnti-difterie (0,1 IE/ml) â \n98,0\n100,0\n99,8 99,7\n99,2\nAnti-tetanus (0,1 IE/ml) â \n100,0\n100,0\n100,0 100,0\n99,6\nAnti-PT (5 EL.E/ml)\n99,5\n100,0\n100,0 99,8\n99,6\nAnti-FHA (5 EL.E/ml)\n99,7\n100,0\n100,0 100,0\n100,0\nAnti-PRN (5 EL.E/ml)\n99,0\n100,0\n100,0 99,7\n98,9\nAnti-HBs (10 mIE/ml) â \n96,8\n99,5\n98,9 98,0\n98,5 *\nAnti-Polio type 1 (1/8 verdunning) â \n99,4\n100,0\n99,9 99,7\n99,6\nAnti-Polio type 2 (1/8 verdunning) â \n96,3\n97,8\n99,3 98,9\n95,7\nAnti-Polio type 3 (1/8 verdunning) â \n98,8\n100,0\n99,7 99,7\n99,6\nAnti-PRP (0,15 μ g/ml) â N = aantal personen\n91,7\n96,4\n96,6 96,8\n97,4\n* in een subgroep van kinderen waarin hepatitis B vaccin bij geboorte niet is toegediend, had 77,7% van de personen een anti-HB titer ⥠10 mIE/ml â cut-off geaccepteerd als indicatie van bescherming\n8 Percentage personen met antistoftiter ⥠assay cut-off een maand na boostervaccinatie met Infanrix hexa\nAntistof (cut-off)\nBooster vaccinatie op leeftijd van 11 maanden volgend op primair schema 3-5 maanden N=532%\nBooster vaccinatie gedurende het tweede levensjaar volgend op drie doses primair schema N= 2.009%\nAnti-difterie (0,1 IE/ml) â \n100,0\n99,9\nAnti-tetanus (0,1 IE/ml) â \n100,0\n99,9\nAnti-PT (5 EL.E/ml)\n100,0\n99,9\nAnti-FHA (5 EL.E/ml)\n100,0\n99,9\nAnti-PRN (5 EL.E/ml)\n99,2\n99,5\nAnti-HBs (10 mIE/ml) â \n98,9\n98,4\nAnti-Polio type 1 (1/8 verdunning) â \n99,8\n99,9\nAnti-Polio type 2 (1/8 verdunning) â \n99,4\n99,9\nAnti-Polio type 3 (1/8 verdunning) â \n99,2\n99,9\nAnti-PRP (0,15 μ g/ml) â N = aantal personen\n99,6\n99,7\nâ cut-off geaccepteerd als indicatie van bescherming\nAangezien de immuunrespons op pertussis antigenen volgend op Infanrix hexa toediening equivalent is aan dat van Infanrix, is de verwachting dat de beschermende effectiviteit van de twee vaccins gelijkwaardig is.\nDe klinische bescherming van de pertussiscomponent in Infanrix, tegen de door de WHO gedefinieerde typische pertussis (⥠21 dagen van krampachtig hoesten) werd aangetoond in:\n- een prospectief geblindeerd onderzoek uitgevoerd in Duitsland (3, 4 en 5-maanden schema) naar\ncontacten binnen huishoudens.\nGebaseerd op gegevens, verzameld uit secundaire contacten binnen huishoudens, met een typisch indexgeval van pertussis, was de beschermende werkzaamheid van het vaccin 88,7%.\n- een effectiviteitsstudie, gesponsord door de NIH, uitgevoerd in Italië (2, 4 en 6-maanden schema).\nDe werkzaamheid van het vaccin bleek 84% te zijn.\nTijdens een follow-up van dezelfde onderzoeksgroep werd de werkzaamheid bevestigd tot 60 maanden na voltooiing van de primaire vaccinatie zonder toediening van een boosterdosis tegen pertussis.\nResultaten van lange termijn follow-up in Zweden demonstreren dat acellulaire pertussis vaccins effectief zijn bij kinderen wanneer ze volgens het 3 en 5 maanden primaire schema worden toegediend, met een boosterdosis toegediend na ongeveer 12 maanden.\nDesondanks tonen data aan dat bescherming tegen pertussis op 7-8 jarige leeftijd kan dalen met dit 3-5-12 maanden schema.\nDit suggereert dat een tweede boosterdosis met pertussis vaccin is gerechtvaardigd bij kinderen van 5-7 jaar die eerder zijn gevaccineerd volgens het desbetreffende schema.\n9 Het is aangetoond dat beschermende antistoffen tegen hepatitis-B minimaal 3,5 jaar aanwezig zijn bij meer dan 90% van de kinderen die vier doses Infanrix hexa toegediend hebben gekregen.\nAntistof hoeveelheden waren niet verschillend van hetgeen in een parallel cohort is geobserveerd waarbij 4 doses van monovalent hepatitis-B-vaccin zijn toegediend.\nDe werkzaamheid van de Hib-component in Infanrix hexa is en wordt onderzocht middels een uitgebreide post-marketing surveillance studie, uitgevoerd in Duitsland.\nGedurende een vijfjarige follow-up periode was de werkzaamheid van de Hib componenten in twee hexavalente vaccins, waaronder Infanrix hexa, 90,4% voor een volledig primair schema en 100% voor een boosterdosis (onafhankelijk van priming).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nEvaluatie van farmacokinetische eigenschappen is voor vaccins niet vereist.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens brengen geen speciaal gevaar aan het licht voor mensen.\nDit is gebaseerd op conventionele studies naar veiligheid, specifieke toxiciteit, toxiciteit na herhaalde dosering en verenigbaarheid van bestanddelen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nHib poeder:\nWatervrij lactose\nDTPa-HBV-IPV-suspensie:\nNatriumchloride (NaCl) Medium 199 dat hoofdzakelijk aminozuren, mineraalzouten en vitamines bevat Water voor injectie\nVoor adjuvantia, zie rubriek 2.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\nNa reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.\nDe stabiliteit is echter gedurende 8 uur na reconstitutie bij +21°C aangetoond.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n10 Poeder in een injectieflacon (type I glas) met een stop (butyl).\n0,5 ml suspensie in een voorgevulde spuit (type I glas) met plunjerstop (butyl).\nVerpakkingsgrootten van 1, 10, 20 en 50 met of zonder naalden.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nTijdens opslag kan een wit neerslag en helder supernatant worden waargenomen.\nDit is geen teken van bederf.\nDe injectiespuit dient goed te worden geschud teneinde een homogene, troebele, witte suspensie te verkrijgen.\nDe DTPa-HBV-IPV-suspensie dient visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of verandering van fysiek uiterlijk.\nMocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi de spuit dan weg.\nHet vaccin wordt gereconstitueerd door de inhoud van de injectiespuit toe te voegen aan de injectieflacon die het Hib-poeder bevat.\nNa de toevoeging van het DTPa-HBV-IPV-vaccin aan het poeder, dient het mengsel goed te worden geschud totdat het poeder geheel is opgelost.\nHet gereconstitueerde vaccin is een iets troebeler suspensie dan de vloeibare component alleen.\nDit is normaal en heeft geen invloed op de werking van het vaccin.\nAls er een andere variatie wordt waargenomen, gooi het vaccin dan weg.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/152/001 EU/1/00/152/002 EU/1/00/152/003 EU/1/00/152/004 EU/1/00/152/005 EU/1/00/152/006 EU/1/00/152/007 EU/1/00/152/008\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n23 oktober 2000 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n23 oktober 2005\n11 10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n12 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInfanrix hexa, poeder en suspensie voor suspensie voor injectie.\nDifterie (D), tetanus (T), pertussis (acellulair, component) (Pa), hepatitis-B (rDNA) (HBV), poliomyelitis (geïnactiveerd) (IPV) en Haemophilus type b (Hib) geconjugeerd vaccin (geadsorbeerd).\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nNa reconstitutie bevat 1 dosis (0,5 ml):\nDifterietoxoïd1 Tetanustoxoïd1 Bordetella pertussis antigenen\nniet minder dan 30 IE niet minder dan 40 IE\nPertussistoxoïd1 Filamenteus Hemagglutinine1 Pertactine1 Hepatitis-B-oppervlakte-antigeen2,3 Poliovirus (geïnactiveerd)\n25 microgram 25 microgram 8 microgram 10 microgram\ntype 1 (Mahoney stam)4 type 2 (MEF-1 stam)4 type 3 (Saukett stam)4 Haemophilus type b polysaccharide (polyribosylribitol fosfaat)3\n40 8 32\nD-antigeen-eenheden D-antigeen-eenheden D-antigeen-eenheden 10 microgram\ngeconjugeerd aan tetanustoxoïd als dragereiwit 1\n20-40 microgram\ngeadsorbeerd aan gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3) 2\n0,5 milligram Al\ngeproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae) middels recombinante DNA-technologie 3 4\ngeadsorbeerd aan aluminiumfosfaat (AlPO4) geproduceerd in VERO cellen\n0,32 milligram Al\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie.\nDe difterie-, tetanus-, acellulair pertussis-, hepatitis-B-, geïnactiveerd poliomyelitis- (DTPa-HBV-IPV) component is een troebele, witte suspensie.\nDe gevriesdroogde Haemophilus influenzae type b (Hib) - component is een wit poeder.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nInfanrix hexa is geïndiceerd voor primaire en boostervaccinatie bij zuigelingen tegen difterie, tetanus, pertussis, hepatitis-B, poliomyelitis en ziekte veroorzaakt door Haemophilus influenzae type b.\nInfanrix hexa is niet bedoeld voor het gebruik bij kinderen ouder dan 36 maanden.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDosering\nPrimaire vaccinatie:\n13 Het primaire vaccinatieschema bestaat uit drie doses à 0,5 ml (zoals op de leeftijd van 2, 3 en 4 maanden; 3, 4 en 5 maanden; 2, 4 en 6 maanden) of twee doses (zoals op de leeftijd van 3 en 5 maanden).\nEr dient een interval van tenminste 1 maand in acht te worden genomen tussen de doses.\nHet EPI (â Expanded Program on Immunisationâ) -schema (op de leeftijd van 6, 10 en 14 weken) mag alleen worden gebruikt als bij de geboorte een dosis hepatitis-B-vaccin is gegeven.\nLokaal vastgestelde immuunprofylactische maatregelen tegen hepatitis-B dienen te worden gehandhaafd.\nDaar waar een dosis hepatitis-B-vaccin bij de geboorte is gegeven, kan Infanrix hexa vanaf de leeftijd van 6 weken worden gebruikt ter vervanging van aanvullende doseringen hepatitus-B-vaccin.\nIn het geval dat vóór deze leeftijd een tweede dosis hepatitis-B is vereist, dient monovalent hepatitis-B- vaccin te worden gebruikt.\nBoostervaccinatie:\nNa een vaccinatie met 2 doses Infanrix hexa (bijv. op de leeftijd van 3 en 5 maanden) dient een boosterdosis gegeven te worden ten minste 6 maanden na de laatste dosering van de primaire kuur, bij voorkeur tussen de leeftijd van 11 en 13 maanden.\nNa vaccinatie met 3 doses Infanrix hexa (bijv. op de leeftijd van 2, 3 en 4 maanden; 3, 4 en 5 maanden; 2, 4 en 6 maanden) dient een boosterdosis gegeven te worden ten minste 6 maanden na de laatste dosering van de primaire kuur, bij voorkeur voor de leeftijd van 18 maanden.\nBoosterdoses dienen gegeven te worden volgens de officiële aanbevelingen, maar er dient minimaal een dosis Hib geconjugeerd vaccin toegediend te worden.\nInfanrix hexa kan als booster worden overwogen indien de samenstelling in lijn is met de officiële aanbevelingen.\nWijze van toediening\nInfanrix hexa is bestemd voor diepe intramusculaire injectie, bij voorkeur op verschillende plaatsen bij opeenvolgende injecties.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen of voor neomycine en polymyxine.\nOvergevoeligheid na eerdere toediening van difterie-, tetanus-, pertussis-, hepatitis-B-, polio- of Hib- vaccins.\nInfanrix hexa is gecontra-indiceerd als de zuigeling een encefalopathie doormaakte met onbekende oorzaak die binnen 7 dagen optrad na eerdere inenting met een pertussis bevattend vaccin.\nOnder deze omstandigheden dient vaccinatie tegen pertussis te worden gestopt en moet de vaccinatiekuur worden voortgezet met difterie-tetanus-, hepatitis-B-, polio- en Hib-vaccins.\nNet als bij andere vaccins dient de toediening van Infanrix hexa te worden uitgesteld bij personen die aan een acute, ernstige en met koorts gepaard gaande ziekte lijden.\nDe aanwezigheid van een lichte infectie is geen contra-indicatie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVaccinatie moet worden voorafgegaan door een controle van de medische geschiedenis (vooral met betrekking tot eerdere vaccinatie en het mogelijk optreden van bijwerkingen) en een klinisch onderzoek.\n14 Indien bekend is dat één van de volgende verschijnselen opgetreden is in tijdsrelatie tot ontvangst van een pertussis-bevattend vaccin, dient de beslissing om volgende doses te geven met pertussis- bevattende vaccins zorgvuldig te worden overwogen:\nTemperatuur van ⥠40,0°C binnen 48 uur, die niet te wijten is aan een andere identificeerbare oorzaak.\nCollaps of een op shock gelijkende toestand (hypotone-hyporesponsieve episode) binnen 48 uur na vaccinatie.\nAanhoudend, ontroostbaar huilen gedurende ⥠3 uur, optredend binnen 48 uur na vaccinatie.\nConvulsies met of zonder koorts die optreden binnen 3 dagen na vaccinatie.\nEr kunnen omstandigheden zijn, zoals een hoge pertussisincidentie, waarin de potentiële voordelen zwaarder wegen dan de eventuele risico's.\nZoals bij elke vaccinatie dienen de risicoâ s en voordelen van immunisatie met Infanrix hexa of uitstel van deze vaccinatie zorgvuldig te worden afgewogen bij een zuigeling of kind dat lijdt aan een nieuwe, ernstige neurologische afwijking of progressie daarvan.\nZoals met alle injecteerbare vaccins, dient te allen tijde adequate medische behandeling en toezicht direct beschikbaar te zijn voor het geval er zich na toediening van het vaccin een zeldzame anafylactische reactie voordoet.\nInfanrix hexa dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan personen met trombocytopenie of een bloedingstoornis omdat er een bloeding kan optreden na intramusculaire toediening bij deze personen.\nInfanrix hexa mag in geen geval intravasculair of intradermaal worden toegediend.\nInfanrix hexa voorkomt geen ziekte veroorzaakt door pathogenen anders dan Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Bordetella pertussis, hepatitis-B-virus, poliovirus of Haemophilus influenzae type b.\nDesondanks kan worden verwacht dat hepatitis-D door immunisatie zal worden voorkomen aangezien hepatitis-D (veroorzaakt door het delta serotype) niet voorkomt bij afwezigheid van een hepatitis-B-infectie.\nZoals bij alle vaccins, is het mogelijk dat niet bij alle gevaccineerde personen een beschermende immuunrespons wordt opgewekt (zie rubriek 5.1).\nEen anamnese met convulsies, een familiegeschiedenis met convulsies of een familiegeschiedenis met wiegendood (SIDS) vormt geen contra-indicatie voor het gebruik van Infanrix hexa.\nGevaccineerden met een geschiedenis van convulsies die met koorts gepaard gaan dienen nauwlettend gevolgd te worden omdat zulke bijwerkingen binnen 2 tot 3 dagen na vaccinatie kunnen plaatsvinden.\nHIV-infectie wordt niet als contra-indicatie beschouwd.\nDe verwachte immunologische respons kan uitblijven na vaccinatie van immunogecompromitteerde patiënten.\nAangezien het Hib capsulair polysaccharide-antigeen wordt uitgescheiden in de urine kan een positieve urinetest binnen 1-2 weken na vaccinatie worden waargenomen.\nAndere tests moeten worden uitgevoerd ter bevestiging van een Hib-infectie gedurende deze periode.\nWanneer Infanrix hexa gelijktijdig wordt toegediend met Prevenar (pneumokokkensacchariden- geconjugeerd-vaccin) dient de behandelende arts zich ervan bewust te zijn dat gegevens van klinische studies erop wijzen dat het aantal koortsreacties hoger was vergeleken met het aantal bij toediening van Infanrix hexa alleen.\nDeze reacties waren merendeels matig (tot en met 39°C) en van voorbijgaande aard (zie rubriek 4.8).\nKoortsbestrijdende behandeling dient te worden ingezet volgens de lokale richtlijnen.\n15 Beperkte gegevens over 169 premature kinderen lijken erop te wijzen dat Infanrix hexa aan premature kinderen kan worden gegeven.\nEr kan echter een lagere immuunrespons worden waargenomen en de mate van klinische bescherming blijft onbekend.\nHet potentiële risico op apnoe en de behoefte om de respiratoire functies gedurende 48-72 uur te monitoren dient in beschouwing te worden genomen in het geval van primaire immunisatie bij zeer premature kinderen (geboren ⤠28 weken zwangerschap), in het bijzonder voor kinderen met een nog niet volledig ontwikkeld ademhalingsstelsel in de anamnese.\nAangezien het profijt van vaccineren in deze groep kinderen groot is, dient de vaccinatie niet onthouden of uitgesteld te worden.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn onvoldoende gegevens met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid na gelijktijdige toediening van Infanrix hexa en bof-mazelen-rode hond-vaccin om een aanbeveling te kunnen doen.\nGegevens betreffende de gelijktijdige toediening van Infanrix hexa met Prevenar (pneumokokkensacchariden-geconjugeerd-vaccin, geadsorbeerd) toonden geen klinisch relevante interferentie aan voor wat betreft de antilichaamrespons op elk van de individuele antigenen na een primaire vaccinatie van 3 doses.\nNet als met andere vaccins, kan worden verwacht dat bij patiënten die een immunosuppressieve therapie ontvangen of bij patiënten met een immuundeficiëntie geen adequate respons wordt bereikt.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nDaar Infanrix hexa niet bestemd is voor gebruik bij volwassenen, zijn afdoende gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap of borstvoeding en afdoende voortplantingsstudies bij dieren niet beschikbaar.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nNiet van toepassing.\n4.8 Bijwerkingen\n⢠Klinische studies\nHet veiligheidsprofiel hieronder is gebaseerd op gegevens over meer dan 16.000 personen.\nZoals waargenomen voor DTPa en DTPa-bevattende combinaties werd er na boostervaccinatie een toename in lokale reactogeniciteit en koorts gemeld met Infanrix hexa versus de primaire kuur; de incidentie van symptomen die als ernstig kunnen worden geclassificeerd was echter laag.\n-\nKlinische studies bij co-administratie\nIn klinische studies waarin sommige gevaccineerden Infanrix hexa gelijktijdig met Prevenar als booster (vierde) dosis van beide vaccins kregen toegediend, werd er een koorts van 38°C of hoger gerapporteerd bij 43,4% van de doses bij kinderen die Prevenar en Infanrix hexa gelijktijdig kregen, vergeleken met 30,5% van de doses bij kinderen die alleen het hexavalente vaccin ontvingen.\nKoorts van meer dan 39,5°C werd gezien bij 2,6% en 1,5% van de doses bij kinderen die respectievelijk Infanrix hexa met en Infanrix hexa zonder Prevenar ontvingen (zie rubriek 4.4).\nDe incidentie van koorts na gelijktijdige toediening van de twee vaccins in de primaire kuur was lager dan werd waargenomen na een booster dosis.\n-\nGerangschikt overzicht van bijwerkingen (klinische studies)\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n16 Frequenties per dosis zijn als volgt gedefinieerd:\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nZeer zelden:\n(⥠1/10) (⥠1/100 tot < 1/10) (⥠1/1.000 tot < 1/100) (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) (< 1/10.000)\nZenuwstelselaandoeningen:\nSoms: somnolentie Zeer zelden: convulsies (met of zonder koorts)\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nSoms: hoesten\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: diarree, braken\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nZelden: rash Zeer zelden: dermatitis\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen:\nZeer vaak: verlies van eetlust\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: koorts ⥠38°C, lokale zwelling op de injectieplaats (⤠50 mm), vermoeidheid, pijn, roodheid Vaak: koorts > 39,5°C, injectieplaatsreacties zoals verharding van toedieningsplaats, lokale zwelling op de plaats van injectie (> 50 mm) *, reactie op de plaats van injectie Soms: diffuse zwelling van het geïnjecteerde ledemaat, waarbij soms het nabijgelegen gewricht ook betrokken is *\nPsychische stoornissen:\nZeer vaak: abnormaal huilen, prikkelbaarheid, rusteloosheid Vaak: nervositeit\n⢠â Post-marketing surveillanceâ:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nLymfadenopathie\nZenuwstelselaandoeningen:\nCollaps of een toestand die lijkt op shock (hypotone- hyporesponsieve episode)\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nApnoe [zie rubriek 4.4 voor apnoe in zeer premature kinderen (geboren ⤠28 weken zwangerschap)].\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nAngio-oedeem\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZwelling van de gehele geïnjecteerde ledemaat *, uitgebreide zwellingsreacties, verharding van toedieningsplaats, vesikels op toedieningsplaats\nImmuunsysteemaandoeningen:\n17 Anafylactische reacties, anafylactoïde reacties (inclusief urticaria), allergische reacties (inclusief pruritus)\n* Kinderen die voorbehandeld zijn met acellulaire pertussisvaccins krijgen eerder zwellingreacties na boostertoediening dan kinderen die voorbehandeld zijn met hele-cel-vaccins.\nDeze reacties verdwijnen na gemiddeld 4 dagen.\n⢠Ervaring met hepatitis-B-vaccin:\nIn zeer zeldzame gevallen zijn paralyse, neuropathie, Guillain-Barré syndroom, encefalopathie, encefalitis en meningitis gemeld.\nHet causale verband met het vaccin is niet vastgesteld.\nTrombocytopenieis zeer zelden gerapporteerd bij het hepetitis-B-vaccin.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nGecombineerd bacterieel en viraal vaccin, ATC code:\nJ07CA09.\nBehaalde resultaten in klinische studies voor elk van de componenten worden in onderstaande tabellen weergegeven:\nPercentage van personen met antistoftiter ⥠assay cut-off een maand na primaire vaccinatie met Infanrix hexa\nAntistoffen\nTwee doses\nDrie doses\n(cut-off)\n3-5 maanden\n2-3-4\n2-4-6\n3-4-5\n6-10-14\nN=\n530\nmaanden N= 196\nmaanden maanden N= 1.693 N= 1.055\nweken N= 265\n%\n%\n%%\n%\nAnti-difterie (0,1 IE/ml) â \n98,0\n100,0\n99,8\n99,7\n99,2\nAnti-tetanus (0,1 IE/ml) â \n100,0\n100,0 100,0\n100,0\n99,6\nAnti-PT (5 EL.E/ml)\n99,5\n100,0 100,0\n99,8\n99,6\nAnti-FHA (5 EL.E/ml)\n99,7\n100,0\n100,0\n100,0\n100,0\nAnti-PRN (5 EL.E/ml)\n99,0\n100,0\n100,0\n99,7\n98,9\nAnti-HBs (10 mIE/ml) â \n96,8\n99,5\n98,9\n98,0\n98,5 *\nAnti-Polio type 1 (1/8 verdunning) â \n99,4\n100,0\n99,9\n99,7\n99,6\nAnti-Polio type 2 (1/8 verdunning) â \n96,3\n97,8\n99,3\n98,9\n95,7\nAnti-Polio type 3 (1/8 verdunning) â \n98,8\n100,0\n99.7\n99,7\n99.6\nAnti-PRP (0,15 μ g/ml) â \n91,7\n96.4\n96,6\n96,8\n97,4\nN = aantal personen\n18\n* in een subgroep van kinderen waarin hepatitis B vaccin bij geboorte niet is toegediend, had 77,7% van de personen een anti-HB titer ⥠10 mIE/ml â cut-off geaccepteerd als indicatie van bescherming\n19 Percentage personen met antistoftiter ⥠assay cut-off een maand na boostervaccinatie met Infanrix hexa\nAntibody (cut-off)\nBooster vaccinatie op leeftijd van 11 maanden volgend op primair schema 3-5 maanden N=532%\nBooster vaccinatie gedurende het tweede levensjaar volgend op drie doses primair schema N= 2.009%\nAnti-difterie (0,1 IE/ml) â \n100,0\n99,9\nAnti-tetanus (0,1 IE/ml) â \n100,0\n99,9\nAnti-PT (5 EL.E/ml)\n100,0\n99,9\nAnti-FHA (5 EL.E/ml)\n100,0\n99,9\nAnti-PRN (5 EL.E/ml)\n99,2\n99,5\nAnti-HBs (10 mIE/ml) â \n98,9\n98,4\nAnti-Polio type 1 (1/8 verdunning) â \n99,8\n99,9\nAnti-Polio type 2 (1/8 verdunning) â \n99,4\n99,9\nAnti-Polio type 3 (1/8 verdunning) â \n99,2\n99,9\nAnti-PRP (0,15 μ g/ml) â N = aantal personen\n99,6\n99,7\nâ cut-off geaccepteerd als indicatie van bescherming\nAangezien de immuunrespons op pertussis antigenen volgend op Infanrix hexa toediening equivalent is aan dat van Infanrix, is de verwachting dat de beschermende effectiviteit van de twee vaccins gelijkwaardig is.\nDe klinische bescherming van de pertussiscomponent in Infanrix tegen de door de WHO gedefinieerde typische pertussis (⥠21 dagen van krampachtig hoesten) werd aangetoond in:\n- een prospectief geblindeerd onderzoek uitgevoerd in Duitsland (3, 4 en 5-maanden schema) naar\ncontacten binnen huishoudens.\nGebaseerd op gegevens verzameld uit secundaire contacten binnen huishoudens, met een typisch indexgeval van pertussis, was de beschermende werkzaamheid van het vaccin 88,7%.\n- een effectiviteitsstudie, gesponsord door de NIH, uitgevoerd in Italië (2, 4 en 6-maanden schema).\nDe werkzaamheid van het vaccin bleek 84% te zijn.\nTijdens een follow-up van dezelfde onderzoeksgroep werd de werkzaamheid bevestigd tot 60 maanden na voltooiing van de primaire vaccinatie zonder toediening van een boosterdosis tegen pertussis.\nResultaten van lange termijn follow-up in Zweden demonstreren dat acellulaire pertussis vaccins effectief zijn bij kinderen wanneer ze volgens het 3 en 5 maanden primaire schema worden toegediend, met een boosterdosis toegediend na ongeveer 12 maanden.\nDesondanks tonen data aan dat bescherming tegen pertussis op 7-8 jarige leeftijd kan dalen met dit 3-5-12 maanden schema.\nDit suggereert dat een tweede boosterdosis met pertussis vaccin is gerechtvaardigd bij kinderen van 5-7 jaar die eerder zijn gevaccineerd volgens het desbetreffende schema.\n20 Het is aangetoond dat beschermende antistoffen tegen hepatitis-B minimaal 3,5 jaar aanwezig zijn bij meer dan 90% van de kinderen die vier doses van het gecombineerde vaccin toegediend hebben gekregen die hetzelfde HBs antigeen bevatten als Infanrix hexa.\nAntistof hoeveelheden waren niet verschillend van hetgeen in een parallel cohort is geobserveerd waarbij 4 doses van monovalent hepatitis-B-vaccin zijn toegediend.\nDe werkzaamheid van de Hib-component in Infanrix hexa is en wordt onderzocht middels een uitgebreide post-marketing surveillance studie, uitgevoerd in Duitsland.\nGedurende een vijfjarige follow-up periode was de werkzaamheid van de Hib componenten in twee hexavalente vaccins, waaronder Infanrix hexa, 90,4% voor een volledig primair schema en 100% voor een boosterdosis (onafhankelijk van priming).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nEvaluatie van farmacokinetische eigenschappen is voor vaccins niet vereist.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens brengen geen speciaal gevaar aan het licht voor mensen.\nDit is gebaseerd op conventionele studies naar veiligheid, specifieke toxiciteit, toxiciteit na herhaalde dosering en verenigbaarheid van bestanddelen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nHib poeder:\nWatervrij lactose\nDTPa-HBV-IPV-suspensie:\nNatriumchloride (NaCl) Medium 199 dat hoofdzakelijk aminozuren, mineraalzouten en vitamines bevat Water voor injectie\nVoor adjuvantia, zie rubriek 2.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\nNa reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.\nDe stabiliteit is echter gedurende 8 uur na reconstitutie bij +21°C aangetoond.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht te beschermen.\n21 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPoeder in een injectieflacon (type I glas) met Bioset® met een stop (butyl).\n0,5 ml suspensie in een voorgevulde spuit (type I glas) met plunjerstop (butyl).\nVerpakkingsgrootten van 1, 10, 20 en 50 met of zonder naalden.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nTijdens opslag kan een wit neerslag en helder supernatans worden waargenomen.\nDit is geen teken van bederf.\nDe injectiespuit dient goed te worden geschud teneinde een homogene, troebele, witte suspensie te verkrijgen.\nDe DTPa-HBV-IPV-suspensie dient visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of verandering van fysiek uiterlijk.\nMocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi de spuit dan weg.\nHet vaccin wordt gereconstitueerd door de inhoud van de spuit aan de flacon met Hib-poeder toe te voegen.\nHet getuigt van â Good Clinical Practiceâ om een vaccin alleen op kamertemperatuur te injecteren.\nDaarnaast garandeert een flacon op kamertemperatuur voldoende elasticiteit van de rubberen sluiting, zodat het afbrokkelen van rubberen deeltjes wordt voorkomen.\nOm dit te bereiken moeten de flacons ten minste vijf minuten op kamertemperatuur (25°C ± 3°C) worden bewaard voor het vastmaken van de spuit en het reconstitueren van het vaccin.\nVoor reconstitutie: draai en verwijder het plastic omhulsel van de Bioset® en verwijder de kap van de spuit.\nVoordat de spuit op de Bioset® wordt vastgemaakt, moeten de twee containers zich op een lijn bevinden (zie afbeelding 1).\nBevestig de spuit aan de Bioset® door deze erop te draaien.\nDruk naar beneden, totdat de spuit in positie â kliktâ.\nInjecteer de inhoud van de spuit in de flacon.\nMeng grondig totdat het Hib-poeder volledig is opgelost.\nZuig het gereconstitueerde vaccin terug in de spuit.\nSchroef de spuit los van de Bioset® en bevestig een voor vaccintoediening geschikte injectienaald.\nHet gereconstitueerde vaccin is een iets troebeler suspensie dan de vloeibare component alleen.\nDit is normaal en heeft geen invloed op de werking van het vaccin.\nAls er een andere variant wordt waargenomen, gooi het vaccin dan weg.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\n22 Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/152/009 EU/1/00/152/010 EU/1/00/152/011 EU/1/00/152/012 EU/1/00/152/013 EU/1/00/152/014 EU/1/00/152/015 EU/1/00/152/016 EU/1/00/152/017 EU/1/00/152/018\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n23 oktober 2000 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n23 oktober 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n23 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n24 A.\nFABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame bestanddelen\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de lâ Institut 89, 1330 Rixensart België\nNovartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co.\nKG Emil-von-Behring-Str.\n76, D-35041 Marburg Duitsland\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de lâ Institut 89, 1330 Rixensart België\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.\nOfficiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 89/342/EEG zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met de indiening van jaarlijkse PSURs.\n25 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n26 A.\nETIKETTERING\n27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\n1 INJECTIEFLACON EN 1 VOORGEVULDE SPUIT ZONDER NAALD 10 INJECTIEFLACONS EN 1O VOORGEVULDE SPUITEN ZONDER NAALD 20 INJECTIEFLACONS EN 2O VOORGEVULDE SPUITEN ZONDER NAALD 50 INJECTIEFLACONS EN 5O VOORGEVULDE SPUITEN ZONDER NAALD 1 INJECTIEFLACON EN 1 VOORGEVULDE SPUITEN MET 2 NAALDEN 10 INJECTIEFLACONS EN 1O VOORGEVULDE SPUITEN MET 20 NAALDEN 20 INJECTIEFLACONS EN 2O VOORGEVULDE SPUITEN MET 40 NAALDEN 50 INJECTIEFLACONS EN 5O VOORGEVULDE SPUITEN MET 100 NAALDEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInfanrix hexa - poeder en suspensie voor suspensie voor injectie Difterie (D), tetanus (T), pertussis (acellulair, component) (Pa), hepatitis-B (rDNA) (HBV), poliomyelitis (geïnactiveerd) (IPV) en Haemophilus type b (Hib) geconjugeerd vaccin (geadsorbeerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nNa reconstitutie, 1 dosis (0,5 ml):\nDifterietoxoïd1 Tetanustoxoïd1 Bordetella pertussis antigenen\n⥠30 IE ⥠40 IE\n(Pertussistoxoïd1, Filamenteus Hemagglutinine1, Pertactine1) Hepatitis-B-oppervlakte-antigeen2 Poliovirus (geïnactiveerd) type 1, 2, 3 Haemophilus type b polysaccharide (polyribosylribitol fosfaat)2\n25, 25, 8 microgram 10 microgram 40, 8, 32 DU 10 microgram\ngeconjugeerd aan tetanustoxoïd als dragereiwit 1\n20-40 microgram\ngeadsorbeerd aan Al(OH)3 2\n0,5 milligram Al\ngeadsorbeerd aan AlPO4\n0,32 milligram Al\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nWatervrije lactose Natriumchloride Medium 199 met hoofdzakelijk aminozuren, mineraalzouten en vitamines Water voor injectie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie Injectieflacon: poeder Voorgevulde spuit: suspensie\n1 injectieflacon en 1 voorgevulde spuit 1 dosis (0,5 ml)\n10 injectieflacons en 10 voorgevulde spuiten 10 x 1 dosis (0,5 ml)\n28 20 injectieflacons en 20 voorgevulde spuiten 20 x 1 dosis (0,5 ml)\n50 injectieflacons en 50 voorgevulde spuiten 50 x 1 dosis (0,5 ml)\n1 injectieflacon en 1 voorgevulde spuit + 2 naalden 1 dosis (0,5 ml)\n10 injectieflacons en 10 voorgevulde spuiten + 20 naalden 10 x 1 dosis (0,5 ml)\n20 injectieflacons en 20 voorgevulde spuiten + 40 naalden 20 x 1 dosis (0,5 ml)\n50 injectieflacons en 50 voorgevulde spuiten + 100 naalden 50 x 1 dosis (0,5 ml)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nIntramusculair gebruik.\nSchudden voor gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN) INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nMM/JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n29 GlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/152/001 - 1 injectieflacon en 1 voorgevulde spuit zonder naald EU/1/00/152/002 - 10 injectieflacons en 10 voorgevulde spuiten zonder naald EU/1/00/152/003 - 20 injectieflacon en 20 voorgevulde spuiten zonder naald EU/1/00/152/004 - 50 injectieflacons en 50 voorgevulde spuiten zonder naald EU/1/00/152/005 - 1 injectieflacon en 1 voorgevulde spuit met 2 naalden EU/1/00/152/006 - 10 injectieflacons en 10 voorgevulde spuiten met 20 naalden EU/1/00/152/007 - 20 injectieflacons en 20 voorgevulde spuiten met 40 naalden EU/1/00/152/008 - 50 injectieflacons en 50 voorgevulde spuiten met 100 naalden\n13.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\n1 INJECTIEFLACON MET BIOSET® EN 1 VOORGEVULDE SPUIT ZONDER NAALD 10 INJECTIEFLACONS MET BIOSET® EN 10 VOORGEVULDE SPUITEN ZONDER NAALD 20 INJECTIEFLACONS MET BIOSET® EN 20 VOORGEVULDE SPUITEN ZONDER NAALD 50 INJECTIEFLACONS MET BIOSET® EN 50 VOORGEVULDE SPUITEN ZONDER NAALD 1 INJECTIEFLACON MET BIOSET® EN 1 VOORGEVULDE SPUIT MET 1 NAALD 10 INJECTIEFLACONS MET BIOSET® EN 10 VOORGEVULDE SPUITEN MET 10 NAALDEN 20 INJECTIEFLACONS MET BIOSET® EN 20 VOORGEVULDE SPUITEN MET 20 NAALDEN 50 INJECTIEFLACONS MET BIOSET® EN 50 VOORGEVULDE SPUITEN MET 50 NAALDEN 1 INJECTIEFLACON MET BIOSET® EN 1 VOORGEVULDE SPUIT MET 2 NAALDEN 10 INJECTIEFLACONS MET BIOSET® EN 10 VOORGEVULDE SPUITEN MET 20 NAALDEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInfanrix hexa - poeder en suspensie voor suspensie voor injectie Difterie (D), tetanus (T), pertussis (acellulair, component) (Pa), hepatitis-B (rDNA) (HBV), poliomyelitis (geïnactiveerd) (IPV) en Haemophilus type b (Hib) geconjugeerd vaccin (geadsorbeerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nNa reconstitutie, 1 dosis (0,5 ml):\nDifterietoxoïd1 Tetanustoxoïd1 Bordetella pertussis antigenen\n⥠30 IE ⥠40 IE\n(Pertussistoxoïd1, Filamenteus Hemagglutinine1, Pertactine1) Hepatitis-B-oppervlakte-antigeen2 Poliovirus (geïnactiveerd) type 1, 2, 3 Haemophilus type b polysaccharide (polyribosylribitol fosfaat)2\n25, 25, 8 microgram 10 microgram 40, 8, 32 DU 10 microgram\ngeconjugeerd aan tetanustoxoïd als dragereiwit 1\n20-40 microgram\ngeadsorbeerd aan Al(OH)3 2\n0,5 milligram Al\ngeadsorbeerd aan AlPO4\n0,32 milligram Al\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nWatervrije lactose Natriumchloride Medium 199 met hoofdzakelijk aminozuren, mineraalzouten en vitamines Water voor injectie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie\n31 Injectieflacon met Bioset® dop: poeder Voorgevulde spuit: suspensie\n1 injectieflacon met Bioset® en 1 voorgevulde spuit 1 dosis (0,5 ml)\n10 injectieflacons met Bioset® en 10 voorgevulde spuiten 10 x 1 dosis (0,5 ml)\n20 injectieflacons met Bioset® en 20 voorgevulde spuiten 20 x 1 dosis (0,5 ml)\n50 injectieflacons met Bioset® en 50 voorgevulde spuiten 50 x 1 dosis (0,5 ml)\n1 injectieflacon met Bioset® en 1 voorgevulde spuit + 1 naald 1 dosis (0,5 ml)\n10 injectieflacons met Bioset® en 10 voorgevulde spuiten + 10 naalden 10 x 1 dosis (0,5 ml)\n20 injectieflacons met Bioset® en 20 voorgevulde spuiten + 20 naalden 20 x 1 dosis (0,5 ml)\n50 injectieflacons met Bioset® en 50 voorgevulde spuiten + 50 naalden 50 x 1 dosis (0,5 ml)\n1 injectieflacon met Bioset® en 1 voorgevulde spuit + 2 naalden 1 dosis (0,5 ml)\n10 injectieflacons met Bioset® en 10 voorgevulde spuiten + 20 naalden 10 x 1 dosis (0,5 ml)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nIntramusculair gebruik.\nSchudden voor gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN) INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nMM/JJJJ\n32 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/152/009 - 1 injectieflacon met Bioset® en 1 voorgevulde spuit zonder naald EU/1/00/152/010 - 10 injectieflacons met Bioset® en 10 voorgevulde spuiten zonder naald EU/1/00/152/011 - 20 injectieflacons met Bioset® en 20 voorgevulde spuiten zonder naald EU/1/00/152/012 - 50 injectieflacons met Bioset® en 50 voorgevulde spuiten zonder naald EU/1/00/152/013 - 1 injectieflacon metBioset® en 1 voorgevulde spuit met 1 naald EU/1/00/152/014 - 10 injectieflacons met Bioset® en 10 voorgevulde spuiten met 10 naalden EU/1/00/152/015 - 20 injectieflacons met Bioset® en 20 voorgevulde spuiten met 20 naalden EU/1/00/152/016 - 50 injectieflacons met Bioset® en 50 voorgevulde spuiten met 50 naalden EU/1/00/152/017 - 1 injectieflacon met Bioset® en 1 voorgevulde spuit met 2 naalden EU/1/00/152/018 - 10 injectieflacons met Bioset® en 10 voorgevulde spuiten met 20 naalden\n13.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16 INFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n33 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON MET HIB-POEDER INJECTIEFLACON MET BIOSET DOP MET HIB-POEDER\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nHIB voor Infanrix hexa Poeder voor suspensie voor injectie I.M.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 dosis\n6.\nOVERIGE\n34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD VOORGEVULDE SPUIT MET DTPA-HBV-IPV SUSPENSIE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nDTPa-HBV-IPV voor Infanrix hexa Suspensie voor suspensie voor injectie I.M.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 dosis (0,5 ml)\n6.\nOVERIGE\n35 B.\nBIJSLUITER\n36 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInfanrix hexa, poeder en suspensie voor suspensie voor injectie Difterie (D), tetanus (T), pertussis (acellulair, component) (Pa), hepatitis B (rDNA) (HBV), poliomyelitis (geïnactiveerd) (IPV) en Haemophilus type b (Hib) geconjugeerd vaccin (geadsorbeerd).\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat uw kind dit vaccin ontvangt.\n- Bewaar deze bijsluiter tot dat uw kind de gehele vaccinatiekuur heeft beëindigd.\nHet kan nodig\nzijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit vaccin is voorgeschreven aan uw kind.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij uw kind een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Infanrix hexa en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat uw kind Infanrix hexa gebruikt 3.\nHoe wordt Infanrix hexa gegeven 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Infanrix hexa 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INFANRIX HEXA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInfanrix hexa is een vaccin dat bij kinderen wordt gebruikt om zes ziektes te voorkomen: difterie, tetanus, pertussis (kinkhoest), hepatitis-B, poliomyelitis (polio) en Haemophilus Influenzae type b.\nDe werking van het vaccin zorgt ervoor dat het lichaam haar eigen bescherming (antistoffen) produceert tegen deze ziektes.\n⢠Difterie:\nDifterie treft hoofdzakelijk de luchtwegen en soms de huid.\nIn het algemeen raken de luchtwegen ontstoken (gezwollen) waardoor ernstige ademhalingsmoeilijkheden en soms verstikking worden veroorzaakt.\nDe bacteriën produceren ook een toxine (vergif) dat zenuwbeschadiging, hartproblemen en zelfs de dood kan veroorzaken.\n⢠Tetanus (kaakkramp):\nTetanusbacteriën komen het lichaam binnen via sneeën, schrammen of wonden in de huid.\nVerbrandingen, breuken, diepe wonden of wonden verontreinigd met aarde, stof, paardenmest/gier of houtsplinters zijn met name voor infectie vatbaar zijn.\nDe bacteriën produceren een toxine (vergif) dat spierstijfheid, pijnlijke spierkrampen, toevallen en zelfs de dood kan veroorzaken.\nDe spierkrampen kunnen sterk genoeg zijn om botbreuken van de ruggengraat te veroorzaken.\n⢠Pertussis (kinkhoest):\nPertuss is is een zeer besmettelijke ziekte.\nDe ziekte treft met name de luchtwegen waarbij ernstige hoestaanvallen worden veroorzaakt die de normale ademhaling kunnen belemmeren.\nHet hoesten gaat vaak gepaard met een â gierendâ geluid, vandaar de gebruikelijke naam kinkhoest.\nDe hoest kan 1 â 2 maanden of langer duren.\nPertussis kan ook oorontstekingen, bronchitis die lang kan duren, longontsteking, toevallen, hersenbeschadiging en zelfs de dood veroorzaken.\n⢠Hepatitis-B:\nHepatitis-B wordt veroorzaakt door het hepatitis-B-virus.\nHet zorgt ervoor dat de lever opgezwollen raakt (ontstoken).\nHet virus wordt aangetroffen in lichaamsvloeistoffen zoals bloed, sperma, vaginale afscheiding of speeksel (spuug) van geïnfecteerde mensen.\n⢠Poliomyelitis (Polio):\nPoliomyelitis, soms simpelweg â polioâ genoemd, is een virale infectie die verschillende effecten kan hebben.\nMeestal veroorzaakt het alleen een milde ziekte, doch bij sommige mensen veroorzaakt het permanente schade of zelfs de dood.\nIn de meest ernstige vorm veroorzaakt het poliovirus verlamming van de spieren (spieren kunnen niet bewegen), daarbij\n37 inbegrepen de spieren die nodig zijn voor ademhaling en beweging.\nDe ledematen die door de aandoening zijn aangedaan kunnen pijnlijk vervormd zijn.\n⢠Haemophilus Influenzae type b (Hib):\nBesmetting met Hib veroorzaakt zeer frequent ontsteking (zwelling) van de hersenen.\nBepaalde ernstige complicaties kunnen optreden zoals geestelijke achterstand, hersenverlamming, doofheid, epilepsie of gedeeltelijke blindheid.\nBesmetting met Hib veroorzaakt ook keelontsteking.\nSoms veroorzaakt het de dood door verstikking.\nMinder gebruikelijk kan de bacterie tevens het bloed, hart, longen, botten, gewrichten en oog- en mondweefsel besmetten.\nVaccinatie is de beste manier om tegen deze aandoeningen te beschermen.\nGeen van de componenten in het vaccin veroorzaakt infecties.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT UW KIND INFANRIX HEXA GEBRUIKT\nInfanrix hexa mag niet worden gegeven:\n⢠als uw kind eerder een allergische reactie heeft gehad op Infanrix hexa of één van de bestanddelen van Infanrix hexa.\nDe werkzame bestanddelen en andere ingrediënten in Infanrix hexa zijn opgesomd aan het einde van de bijsluiter.\nTekenen van een allergische reactie kunnen jeukende huiduitslag, kortademigheid en opzwellen van het gelaat of de tong omvatten. ⢠als uw kind eerder een allergische reactie had op een vaccin tegen de ziektes difterie, tetanus, pertussis (kinkhoest), hepatitis-B, poliomyelitis of Haemophilus Influenzae type b ziektes. ⢠als uw kind binnen 7 dagen na eerdere vaccinatie met een pertussis (kinkhoest) bevattend vaccin problemen doormaakte met het zenuwstelsel. ⢠als uw kind aan een ernstige infectie lijdt die gepaard gaat met koorts (hoger dan 38°C).\nEen lichte infectie zoals een verkoudheid zou geen probleem moeten zijn, doch raadpleeg eerst uw arts hierover.\nWees extra voorzichtig met Infanrix hexa:\n⢠als uw kind na eerdere toediening van Infanrix hexa of een ander vaccin tegen pertussis (kinkhoest) problemen doormaakte met name: ⦠een hoge koorts (boven 40°C) binnen 48 uur na vaccinatie ⦠onwel voelen of shockachtige toestand binnen 48 uur na vaccinatie ⦠aanhoudend huilen gedurende 3 uur of langer, binnen 48 uur na vaccinatie ⦠aanvallen/stuipen met of zonder hoge koorts binnen 3 dagen na vaccinatie ⢠als uw kind last heeft van een niet vastgestelde of steeds erger wordende ziekte van de hersenen of ongecontroleerde epilepsie.\nNa controle van de ziekte dient het vaccin te worden toegediend ⢠als uw kind een bloedingsprobleem heeft of gemakkelijk blauwe plekken oploopt ⢠als uw kind aanleg heeft voor toevallen/stuipen als gevolg van koorts of als dit in de familie voorkomt Zoals bij alle vaccins biedt Infanrix hexa mogelijk geen volledige bescherming aan alle gevaccineerde personen.\nGebruik met andere geneesmiddelen of vaccins Vertel uw arts of apotheker als uw kind andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, waaronder geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nVertel ook aan uw arts of apotheker of uw kind onlangs een ander vaccin toegediend heeft gekregen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Infanrix hexa Vertel uw arts wanneer uw kind een allergische reactie gehad heeft op neomycine en polymyxine (antibiotica).\n38 3.\nHOE WORDT INFANRIX HEXA GEGEVEN\nUw kind zal in totaal twee of drie injecties krijgen met een interval van ten minste één maand tussen twee opeenvolgende injecties.\nElke injectie zal worden gegeven tijdens een aparte visite.\nDe arts of verpleegkundige zal u zeggen wanneer u terug dient te komen voor de volgende injecties.\nAls een extra injectie of booster nodig is, zal de arts u dit melden.\nAls uw kind een afgesproken injectie mist, bespreek dit dan met uw arts en maak een nieuwe afspraak voor een visite.\nZorg ervoor dat uw kind de gehele vaccinatiekuur van drie injecties volbrengt.\nZo niet, dan kan het zijn dat uw kind niet volledig is beschermd tegen de ziektes.\nDe arts zal Infanrix hexa per injectie toedienen in de spier.\nHet vaccin dient nooit in bloedvaten of in de huid te worden gegeven.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Infanrix hexa bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nZoals met alle injecteerbare vaccins is er een zeer klein risico op ernstige allergische reacties (anafylactische en anafylactoïde reacties).\nTekenen van ernstige allergische reactie kunnen zijn: ⢠huiduitslag die kan jeuken of met blaartjes ⢠opzwellen van de ogen en het gezicht ⢠moeite met ademhalen of slikken ⢠een plotselinge daling van de bloeddruk en bewustzijnverlies.\nZulke reacties zullen gewoonlijk optreden vóórdat u de spreekkamer van de arts verlaat.\nIndien uw kind één van deze symptomen krijgt, dient u echter onmiddellijk een arts te raadplegen.\nZoals met andere vaccins tegen pertussis (kinkhoest) kunnen de volgende bijwerkingen zeer zelden optreden binnen 2 tot 3 dagen na vaccinatie: ⢠onwel voelen of episodes van bewusteloosheid of bewustzijnsverlies ⢠stuipen of toevallen met of zonder koorts.\nWanneer uw kind één van de bijwerkingen krijgt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nAndere bijwerkingen die kunnen optreden zijn:\nZeer vaak (Deze kunnen bij meer dan 1 op de 10 doses voorkomen) ⢠verminderde eetlust ⢠koorts (hoger dan of gelijk aan 38ºC) ⢠zwelling, pijn en roodheid op de plaats van injectie ⢠vermoeidheid ⢠ongewoon huilen, prikkelbaarheid, rusteloosheid.\nVaak (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 doses) ⢠diarree, braken ⢠koorts die hoger is dan 39,5°C ⢠zwelling groter dan 5 cm op de injectieplaats, harde zwelling op de injectieplaats ⢠nervositeit.\nSoms (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 doses)\n39 ⢠slaperigheid ⢠hoesten ⢠grote zwelling op het geïnjecteerde ledemaat.\nZelden (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 doses) ⢠rash.\nZeer zelden (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 doses) ⢠gezwollen klieren in de nek, oksels of liezen ((lymfadenopathie) ⢠Bij zeer vroeggeboren babyâ s (zwangerschapsduur ⤠28 weken) kan het gedurende 2 tot 3 dagen na vaccinatie voorkomen dat de ademhaling langzamer is dan normaal ⢠zwellen van het gezicht, de lippen, mond, tong of keel, wat het slikken of ademen kan bemoeilijken (angioedeem) ⢠dermatitis ⢠zwelling van het gehele geïnjecteerde ledemaat, blaasjes op de injectieplaats.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INFANRIX HEXA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Infanrix hexa niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\nHet vaccin wordt door bevriezing vernietigd.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n40 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Infarix hexa\n- De werkzame bestanddelen zijn:\nDifterietoxoïd1 Tetanustoxoïd1 Bordetella pertussis antigenen\nniet minder dan 30 IE niet minder dan 40 IE\nPertussistoxoïd1 Filamenteus Hemagglutinine1 Pertactine1 Hepatitis-B-oppervlakte-antigeen 2,3 Poliovirus (geïnactiveerd)\n25 microgram 25 microgram 8 microgram 10 microgram\ntype 1 (Mahoney stam)4 type 2 (MEF-1 stam)4 type 3 (Saukett stam)4\n40 D-antigeen-eenheden 8 D-antigeen-eenheden 32 D-antigeen-eenheden\nHaemophilus type b polysaccharide (polyribosylribitol fosfaat) 3\n10 microgram\nGeconjugeerd aan tetanustoxoïd als dragereiwit 1\n20-40 microgram\ngeadsorbeerd aan gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3) 2\n0,5\nmilligram Al\ngeproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae) middels recombinante DNA- technologie 3\ngeadsorbeerd aan aluminiumfosfaat (AlPO4)\n0,32 milligram Al\n4 geproduceerd in VERO cellen\n- De andere bestanddelen van Infanrix hexa zijn:\nHib-poeder: watervrij lactose\nDTPa-HBV-IPV-suspensie: natriumchloride (NaCl), medium 199 dat hoofdzakelijk aminozuren, mineraalzouten en vitamines bevat, en water voor injectie.\nHoe ziet Infanrix hexa er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie.\nDe difterie-, tetanus-, acellulaire pertussis-, hepatitis-B-, geïnactiveerde poliomyelitis (DTPa-HBV- IPV) - component is een witte, enigszins melkachtige vloeistof in een voorgevulde spuit (0,5 ml).\nDe Hib-component is een wit poeder in een glazen injectieflacon.\nBeide componenten moeten met elkaar vermengd worden voordat uw kind het vaccin krijgt.\nNa vermenging ziet het vaccin eruit als een witte, enigszins melkachtige vloeistof.\nInfanrix hexa is verkrijgbaar in verpakkingen van 1, 10, 20 en 50 met en zonder naalden.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart België\n41 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nTél/Tel: + 32 2 656 21 11\nLuxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nTél/Tel: + 32 2 656 21 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Ñл.\nÐимиÑÑÑ Ðанов бл .10 СоÑÐ¸Ñ 1408 Тел. + 359 2 953 10 34\nMagyarország GlaxoSmithKline Kft.\nTel.: + 36-1-2255300\nÄ eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.\nTel: + 420 2 22 00 11 11 gsk.czmail@gsk.com\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk\nNederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 nlinfo@gsk.com\nDeutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.\nKG Tel: + 49 (0)89 360448701 produkt.info@gsk.com\nNorge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no\nEesti GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: +372 667 6900 estonia@gsk.com\nÃsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH.\nTel: + 43 1 970 75-0 at.info@gsk.com\nÎλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E Tηλ: + 30 210 68 82 100\nPolska GSK Commercial Sp. z o.o.\nTel.: + 48 (22) 576 9000\nEspaña GlaxoSmithKline, S.A.\nTel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com\nPortugal Smith Kline & French Portuguesa, Produtos Farmacêuticos, Lda.\nTel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com\nFrance Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 diam@gsk.com\nRomânia GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: +40 (0)21 3028 208\nIreland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000\nSlovenija GlaxoSmithKline d.o.o.\nTel: + 386 (0) 1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com\nÃsland GlaxoSmithKline ehf.\nSÃmi: +354-530 3700\nSlovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.\nTel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com\n42\nItalia GlaxoSmithKline S.p.A.\nTel:+ 39 04 59 21 81 11\nSuomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com\nÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01\nSverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0) 8 638 93 00 info.produkt@gsk.com\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 6 7312687 lv-epasts@gsk.com\nUnited Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 customercontactuk@gsk.com\nLietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel. +370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\nDe volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nTijdens opslag kan een witte neerslag en helder supernatans worden waargenomen.\nDit is geen teken van bederf.\nDe injectiespuit dient goed te worden geschud teneinde een homogene, troebele, witte suspensie te verkrijgen.\nDe DTPa-HBV-IPV-suspensie dient visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of verandering van fysiek uiterlijk.\nMocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi de spuit dan weg.\nHet vaccin wordt gereconstitueerd door de inhoud van de injectiespuit toe te voegen aan de injectieflacon die het Hib-poeder bevat.\nNa de toevoeging van het DTPa-HBV-IPV-vaccin aan het poeder, dient het mengsel goed te worden geschud totdat het poeder geheel is opgelost.\nHet gereconstitueerde vaccin is een iets troebeler suspensie dan de vloeibare component alleen.\nDit is normaal en heeft geen invloed op de werking van het vaccin.\nAls er een andere variatie wordt waargenomen, gooi het vaccin dan weg.\n43 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInfanrix hexa, poeder en suspensie voor suspensie voor injectie Difterie (D), tetanus (T), pertussis (acellulair, component) (Pa), hepatitis B (rDNA) (HBV), poliomyelitis (geïnactiveerd) (IPV) en Haemophilus type b (Hib) geconjugeerd vaccin (geadsorbeerd).\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat uw kind dit vaccin ontvangt.\n- Bewaar deze bijsluiter tot dat uw kind de gehele vaccinatiekuur heeft beëindigd.\nHet kan nodig\nzijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit vaccin is voorgeschreven aan uw kind.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij uw kind een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Infanrix hexa en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat uw kind Infanrix hexa gebruikt 3.\nHoe wordt Infanrix hexa gegeven 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Infanrix hexa 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INFANRIX HEXA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInfanrix hexa is een vaccin dat bij kinderen wordt gebruikt om zes ziektes te voorkomen: difterie, tetanus, pertussis (kinkhoest), hepatitis-B, poliomyelitis (polio) en Haemophilus Influenzae type b.\nDe werking van het vaccin zorgt ervoor dat het lichaam haar eigen bescherming (antistoffen) produceert tegen deze ziektes.\n⢠Difterie:\nDifterie treft hoofdzakelijk de luchtwegen en soms de huid.\nIn het algemeen raken de luchtwegen ontstoken (gezwollen) waardoor ernstige ademhalingsmoeilijkheden en soms verstikking worden veroorzaakt.\nDe bacteriën produceren ook een toxine (vergif) dat zenuwbeschadiging, hartproblemen en zelfs de dood kan veroorzaken.\n⢠Tetanus (kaakkramp):\nTetanusbacteriën komen het lichaam binnen via sneeën, schrammen of wonden in de huid.\nVerbrandingen, breuken, diepe wonden of wonden verontreinigd met aarde, stof, paardenmest/gier of houtsplinters die met name voor infectie vatbaar zijn.\nDe bacteriën produceren een toxine (vergif) dat spierstijfheid, pijnlijke spierkrampen, toevallen en zelfs de dood kan veroorzaken.\nDe spierkrampen kunnen sterk genoeg zijn om botbreuken van de ruggengraat te veroorzaken.\n⢠Pertussis (kinkhoest):\nPertuss is is een zeer besmettelijke ziekte.\nDe ziekte treft met name de luchtwegen waarbij ernstige hoestaanvallen worden veroorzaakt die de normale ademhaling kunnen belemmeren.\nHet hoesten gaat vaak gepaard met een â gierendâ geluid, vandaar de gebruikelijke naam kinkhoest.\nDe hoest kan 1 â 2 maanden of langer duren.\nPertussis kan ook oorontstekingen, bronchitis die lang kan duren, longontsteking, toevallen, hersenbeschadiging en zelfs de dood veroorzaken.\n⢠Hepatitis-B:\nHepatitis-B wordt veroorzaakt door het hepatitis-B-virus.\nHet zorgt ervoor dat de lever opgezwollen raakt (ontstoken).\nHet virus wordt aangetroffen in lichaamsvloeistoffen zoals bloed, sperma, vaginale afscheiding of speeksel (spuug) van geïnfecteerde mensen.\n⢠Poliomyelitis (Polio):\nPoliomyelitis, soms simpelweg â polioâ genoemd, is een virale infectie die verschillende effecten kan hebben.\nMeestal veroorzaakt het alleen een milde ziekte, doch bij sommige mensen veroorzaakt het permanente schade of zelfs de dood.\nIn de meest ernstige vorm veroorzaakt het poliovirus verlamming van de spieren (spieren kunnen niet bewegen), daarbij\n44 inbegrepen de spieren die nodig zijn voor ademhaling en beweging.\nDe ledematen die door de aandoening zijn aangedaan kunnen pijnlijk vervormd zijn.\n⢠Haemophilus Influenzae type b (Hib):\nBesmetting met Hib veroorzaakt zeer frequent ontsteking (zwelling) van de hersenen.\nBepaalde ernstige complicaties kunnen optreden zoals geestelijke achterstand, hersenverlamming, doofheid, epilepsie of gedeeltelijke blindheid.\nBesmetting met Hib veroorzaakt ook keelontsteking.\nSoms veroorzaakt het de dood door verstikking.\nMinder gebruikelijk kan de bacterie tevens het bloed, hart, longen, botten, gewrichten en oog- en mondweefsel besmetten.\nVaccinatie is de beste manier om tegen deze aandoeningen te beschermen.\nGeen van de componenten in het vaccin veroorzaakt infecties.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT UW KIND INFANRIX HEXA GEBRUIKT\nInfanrix hexa mag niet worden gegeven:\n⢠als uw kind eerder een allergische reactie heeft gehad op Infanrix hexa of één van de bestanddelen van Infanrix hexa.\nDe werkzame bestanddelen en andere ingrediënten in Infanrix hexa zijn opgesomd aan het einde van de bijsluiter.\nTekenen van een allergische reactie kunnen jeukende huiduitslag, kortademigheid en opzwellen van het gelaat of de tong omvatten. ⢠als uw kind eerder een allergische reactie had op een vaccin tegen de ziektes difterie, tetanus, pertussis (kinkhoest), hepatitis-B, poliomyelitis of Haemophilus Influenzae type b ziektes. ⢠als uw kind binnen 7 dagen na eerdere vaccinatie met een pertussis (kinkhoest) bevattend vaccin problemen doormaakte met het zenuwstelsel. ⢠als uw kind aan een ernstige infectie lijdt die gepaard gaat met koorts (hoger dan 38°C).\nEen lichte infectie zoals een verkoudheid zou geen probleem moeten zijn, doch raadpleeg eerst uw arts hierover.\nWees extra voorzichtig met Infanrix hexa:\n⢠als uw kind na eerdere toediening van Infanrix hexa of een ander vaccin tegen pertussis (kinkhoest) problemen doormaakte met name: ⦠een hoge koorts (boven 40°C) binnen 48 uur na vaccinatie ⦠onwel voelen of shockachtige toestand binnen 48 uur na vaccinatie ⦠aanhoudend huilen gedurende 3 uur of langer, binnen 48 uur na vaccinatie ⦠aanvallen/stuipen met of zonder hoge koorts binnen 3 dagen na vaccinatie ⢠als uw kind last heeft van een niet vastgestelde of steeds erger wordende ziekte van de hersenen of ongecontroleerde epilepsie.\nNa controle van de ziekte dient het vaccin te worden toegediend ⢠als uw kind een bloedingsprobleem heeft of gemakkelijk blauwe plekken oploopt ⢠als uw kind aanleg heeft voor toevallen/stuipen als gevolg van koorts of als dit in de familie voorkomt Zoals bij alle vaccins biedt Infanrix hexa mogelijk geen volledige bescherming aan alle gevaccineerde personen.\nGebruik met andere geneesmiddelen of vaccins Vertel uw arts of apotheker als uw kind andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, waaronder geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nVertel ook aan uw arts of apotheker of uw kind onlangs een ander vaccin toegediend heeft gekregen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Infanrix hexa.\nVertel uw arts wanneer uw kind een allergische reactie gehad heeft op neomycine en polymyxine (antibiotica).\n45 3.\nHOE WORDT INFANRIX HEXA GEGEVEN\nUw kind zal in totaal twee of drie injecties krijgen met een interval van ten minste één maand tussen twee opeenvolgende injecties.\nElke injectie zal worden gegeven tijdens een aparte visite.\nDe arts of verpleegkundige zal u zeggen wanneer u terug dient te komen voor de volgende injecties.\nAls een extra injectie of booster nodig is, zal de arts u dit melden.\nAls uw kind een afgesproken injectie mist, bespreek dit dan met uw arts en maak een nieuwe afspraak voor een visite.\nZorg ervoor dat uw kind de gehele vaccinatiekuur van drie injecties volbrengt.\nZo niet, dan kan het zijn dat uw kind niet volledig is beschermd tegen de ziektes.\nDe arts zal Infanrix hexa per injectie toedienen in de spier.\nHet vaccin dient nooit in bloedvaten of in de huid te worden gegeven.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Infanrix hexa bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nZoals met alle injecteerbare vaccins is er een zeer klein risico op ernstige allergische reacties (anafylactische en anafylactoïde reacties).\nTekenen van ernstige allergische reactie kunnen zijn: ⢠huiduitslag die kan jeuken of met blaartjes ⢠opzwellen van de ogen en het gezicht ⢠moeite met ademhalen of slikken ⢠een plotselinge daling van de bloeddruk en bewustzijnverlies.\nZulke reacties zullen gewoonlijk optreden vóórdat u de spreekkamer van de arts verlaat.\nIndien uw kind één van deze symptomen krijgt, dient u echter onmiddellijk een arts te raadplegen.\nZoals met andere vaccins tegen pertussis (kinkhoest) kunnen de volgende bijwerkingen zeer zelden optreden binnen 2 tot 3 dagen na vaccinatie: ⢠onwel voelen of episodes van bewusteloosheid of bewustzijnsverlies ⢠stuipen of toevallen met of zonder koorts.\nWanneer uw kind één van de bijwerkingen krijgt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nAndere bijwerkingen die kunnen optreden zijn:\nZeer vaak (Deze kunnen bij meer dan 1 op de 10 doses voorkomen) ⢠verminderde eetlust ⢠koorts (hoger dan of gelijk aan 38ºC) ⢠zwelling, pijn en roodheid op de plaats van injectie ⢠vermoeidheid ⢠ongewoon huilen, prikkelbaarheid, rusteloosheid.\nVaak (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 doses) ⢠diarree, braken ⢠koorts die hoger is dan 39,5°C ⢠zwelling groter dan 5 cm op de injectieplaats, harde zwelling op de injectieplaats ⢠nervositeit.\nSoms (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 doses)\n46 ⢠slaperigheid ⢠hoesten ⢠grote zwelling op het geïnjecteerde ledemaat.\nZelden (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 doses) ⢠rash.\nZeer zelden (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 doses) ⢠gezwollen klieren in de nek, oksels of liezen ((lymfadenopathie) ⢠Bij zeer vroeggeboren babyâ s (zwangerschapsduur ⤠28 weken) kan het gedurende 2 tot 3 dagen na vaccinatie voorkomen dat de ademhaling langzamer is dan normaal ⢠zwellen van het gezicht, de lippen, mond, tong of keel, wat het slikken of ademen kan bemoeilijken (angioedeem) ⢠dermatitis ⢠zwelling van het gehele geïnjecteerde ledemaat, blaasjes op de injectieplaats.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INFANRIX HEXA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Infanrix hexa niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C -8°C).\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nNiet in de vriezer bewaren.\nHet vaccin wordt door bevriezing vernietigd.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Infanrix hexa\n- De werkzame bestanddelen zijn:\nDifterietoxoïd1 Tetanustoxoïd1 Bordetella pertussis antigenen\nniet minder dan 30 IE niet minder dan 40 IE\nPertussistoxoïd1 Filamenteus Hemagglutinine1 Pertactine1 Hepatitis-B-oppervlakte-antigeen 2,3 Poliovirus (geïnactiveerd)\n25 microgram 25 microgram 8 microgram 10 microgram\ntype 1 (Mahoney stam)4 type 2 (MEF-1 stam)4 type 3 (Saukett stam)4\n40 D-antigeen-eenheden 8 D-antigeen-eenheden 32 D-antigeen-eenheden\nHaemophilus type b polysaccharide (polyribosylribitol fosfaat) 3\n10 microgram\nGeconjugeerd aan tetanustoxoïd als dragereiwit 1\n20-40 microgram\ngeadsorbeerd aan gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)\n0,5 milligram Al\n2 geproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae) middels recombinante DNAtechnologie 47 3\ngeadsorbeerd aan aluminiumfosfaat (AlPO4)\n0,32 milligram Al\n4 geproduceerd in VERO cellen\n- De andere bestanddelen van Infanrix hexa zijn:\nHib-poeder: watervrij lactose\nDTPa-HBV-IPV-suspensie: natriumchloride (NaCl), medium 199 dat hoofdzakelijk aminozuren, mineraalzouten en vitamines bevat, en water voor injectie.\nHoe ziet Infanrix hexa er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nPoeder en suspensie voor suspensie voor injectie.\nDe difterie-, tetanus-, acellulaire pertussis-, hepatitis-B-, geïnactiveerde poliomyelitis (DTPa-HBV- IPV) - component is een witte, enigszins melkachtige vloeistof in een voorgevulde spuit (0,5 ml).\nDe Hib-component is een wit poeder in een glazen injectieflacon met Bioset®.\nBeide componenten moeten met elkaar vermengd worden voordat uw kind het vaccin krijgt.\nNa vermenging ziet het vaccin eruit als een witte, enigszins melkachtige vloeistof.\nInfanrix hexa is verkrijgbaar in verpakkingen van 1, 10, 20 en 50 met en zonder naalden.\nNiet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart België\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nTél/Tel: + 32 2 656 21 11\nLuxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nTél/Tel: + 32 2 656 21 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Ñл.\nÐимиÑÑÑ Ðанов бл .10 СоÑÐ¸Ñ 1408 Тел. + 359 2 953 10 34\nMagyarország GlaxoSmithKline Kft.\nTel.: + 36-1-2255300\nÄ eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.\nTel: + 420 2 22 00 11 11 gsk.czmail@gsk.com\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk\nNederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 nlinfo@gsk.com\nDeutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.\nKG\nNorge GlaxoSmithKline AS\n48\nTel: + 49 (0)89 360448701 produkt.info@gsk.com\nTlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no\nEesti GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: +372 667 6900 estonia@gsk.com\nÃsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH.\nTel: + 43 1 970 75-0 at.info@gsk.com\nÎλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E Tηλ: + 30 210 68 82 100\nPolska GSK Commercial Sp. z o.o.\nTel.: + 48 (22) 576 9000\nEspaña GlaxoSmithKline, S.A.\nTel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com\nPortugal Smith Kline & French Portuguesa, Produtos Farmacêuticos, Lda.\nTel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com\nFrance Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 diam@gsk.com\nRomânia GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: +40 (0)21 3028 208\nIreland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000\nSlovenija GlaxoSmithKline d.o.o.\nTel: + 386 (0) 1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com\nÃsland GlaxoSmithKline ehf.\nSÃmi: +354-530 3700\nSlovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.\nTel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com\nItalia GlaxoSmithKline S.p.A.\nTel:+ 39 04 59 21 81 11\nSuomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com\nÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01\nSverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0) 8 638 93 00 info.produkt@gsk.com\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 6 7312687 lv-epasts@gsk.com\nUnited Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 customercontactuk@gsk.com\nLietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel. +370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n49 -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\nDe volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nTijdens opslag kan een witte neerslag en helder supernatans worden waargenomen.\nDit is geen teken van bederf.\nDe injectiespuit dient goed te worden geschud teneinde een homogene, troebele, witte suspensie te verkrijgen.\nDe DTPa-HBV-IPV-suspensie dient visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of verandering van fysiek uiterlijk.\nMocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi de spuit dan weg.\nDe Bioset® is een speciaal ontworpen dop die reconstitutie vergemakkelijkt.\nHet getuigt van â Good Clinical Practiceâ om een vaccin alleen op kamertemperatuur te injecteren.\nDaarnaast garandeert een flacon op kamertemperatuur voldoende elasticiteit van de rubberen sluiting, zodat het afbrokkelen van rubberen deeltjes wordt voorkomen.\nOm dit te bereiken moeten de flacons ten minste vijf minuten op kamertemperatuur (25°C ± 3°C) worden bewaard voor het vastmaken van de spuit en het reconstitueren van het vaccin.\nVoor reconstitutie, draai de plastic afsluiting van de Bioset® dop en verwijder de dop van de injectiespuit.\nVerzeker u dat de spuit en de flacon in elkaars verlengde liggen voordat u de spuit aan de Bioset® bevestigt (zie afbeelding 1).\nBevestig de spuit aan de Bioset® middels een draaibeweging.\nDruk aan tot de spuit met een 'klik' in de positie komt.\nInjecteer de inhoud van de injectiespuit in de injectieflacon.\nSchud grondig totdat het Hib-poeder in zijn geheel is opgelost.\nZuig het gereconstitueerde vaccin op in de injectiespuit en breng een naald aan voor toediening van het vaccin.\nHet gereconstitueerde vaccin is een iets troebeler suspensie dan de vloeibare component alleen.\nDit is normaal en heeft geen invloed op de werking van het vaccin.\nAls er een andere variatie wordt waargenomen, gooi het vaccin dan weg.\n50\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Infanrixhexa"}}},{"rowIdx":182,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/295\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nINFANRIX PENTA\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Infanrix Penta?\nInfanrix Penta is een vaccin dat verkrijgbaar is in de vorm van een suspensie voor injectie.\nHet middel bevat de volgende werkzame stoffen: toxoïden (chemisch afgezwakte toxinen) van difterie en tetanus, delen van Bordetella pertussis (een bacterie die kinkhoest veroorzaakt), delen van het hepatitis B-virus en geïnactiveerde (gedode) poliovirussen.\nWanneer wordt Infanrix Penta voorgeschreven?\nInfanrix Penta wordt gebruikt om kinderen jonger dan drie jaar te vaccineren tegen difterie, tetanus, pertussis (kinkhoest), hepatitis B en poliomyelitis (polio).\nHet wordt ook gebruikt als boostervaccinatie.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Infanrix Penta gebruikt?\nHet aanbevolen vaccinatieschema voor Infanrix Penta is twee tot drie doses, gewoonlijk in de eerste zes levensmaanden; er dient minstens een maand interval tussen de doses in acht te worden genomen.\nInfanrix Penta wordt toegediend via een diepe injectie in een spier.\nBij opeenvolgende injecties verdient het de voorkeur om op verschillende plaatsen te injecteren.\nBoosterdoses van Infanrix Penta of een vergelijkbaar vaccin dienen minstens zes maanden na de laatste dosis van het oorspronkelijke schema gegeven te worden.\nDe keuze van het te gebruiken vaccin is afhankelijk van officiële aanbevelingen.\nInfanrix Penta kan worden toegediend aan jonge kinderen die bij de geboorte tegen hepatitis B gevaccineerd zijn.\nHoe werkt Infanrix Penta?\nInfanrix Penta is een vaccin.\nVaccins werken door het immuunsysteem (het natuurlijk afweersysteem van het lichaam) te â lerenâ zich tegen ziekten te verdedigen.\nInfanrix Penta bevat geringe hoeveelheden: ⢠toxoïden van de bacterie die difterie en tetanus veroorzaakt; ⢠toxoïden en andere, van B. pertussis gezuiverde eiwitten; ⢠oppervlakteantigenen (eiwitten van het oppervlak) van het hepatitis B-virus; ⢠geïnactiveerde poliovirussen (typen 1, 2 en 3).\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nWanneer een jong kind het vaccin toegediend krijgt, herkent het immuunsysteem de delen van de bacteriën en virussen als â lichaamsvreemdâ en maakt het antilichamen aan.\nHet immuunsysteem is dan in staat sneller antilichamen aan te maken wanneer de persoon langs natuurlijke weg aan het virus wordt blootgesteld.\nDit helpt bescherming te bieden tegen de ziekten die deze bacteriën en virussen veroorzaken.\nHet vaccin wordt â geadsorbeerdâ.\nDat betekent dat de werkzame stoffen zich binden aan aluminiumverbindingen om een betere respons op te wekken.\nDe oppervlakteantigenen van het hepatitis B-virus worden vervaardigd met behulp van een methode die bekend staat als â recombinant- DNA-techniekâ en wel door een gist waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat de eiwitten kunnen worden aangemaakt.\nInfanrix Penta is een combinatie van componenten die in de Europese Unie beschikbaar waren in andere vaccins: difterie, tetanus, pertussis en hepatitis B waren beschikbaar in Infanrix HepB van 1997 tot 2005 en difterie, tetanus, pertussis en poliovirussen zijn beschikbaar in andere vaccins.\nHoe is Infanrix Penta onderzocht?\nInfanrix Penta is onderzocht in 16 studies waarbij gekeken werd naar de eerste vaccinatiekuur.\nAan de studies namen meer dan 10 000 jonge kinderen deel, waarbij aan ongeveer driekwart van hen Infanrix Penta werd toegediend volgens verschillende vaccinatieschemaâ s.\nInfanrix Penta is ook onderzocht in negen studies naar boostervaccinatie bij meer dan 4 000 jonge kinderen; aan 714 jonge kinderen werd Infanrix Penta toegediend als booster.\nDe voornaamste maatstaf voor de werkzaamheid was de productie van antilichamen tegen de werkzame stoffen na vaccinatie.\nWelk voordelen bleek Infanrix Penta tijdens de studies te hebben?\nUit de studies bleek dat een eerste vaccinatiekuur met Infanrix Penta leidde tot de ontwikkeling van beschermende niveaus antilichamen.\nNa een maand had 86 tot 100% van de jonge kinderen beschermende niveaus antilichamen ontwikkeld tegen alle werkzame stoffen in Infanrix Penta.\nNa de boostervaccinatie was er sprake van een toename van het aantal jonge kinderen met beschermende niveaus antilichamen tegen de werkzame stoffen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Infanrix Penta in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen tijdens de behandeling met Infanrix Penta (waargenomen bij meer dan 1 op 10 doses van het vaccin) zijn verminderde eetlust, koorts van 38ºC of meer, lokale zwelling, pijn en roodheid op de injectieplaats, vermoeidheid, ongebruikelijk huilen, prikkelbaarheid en rusteloosheid.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Infanrix Penta.\nInfanrix Penta mag niet gebruikt worden bij jonge kinderen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor een van de werkzame stoffen, een van de overige ingrediënten van het vaccin, of voor neomycine en polymycine (antibiotica), of indien het jonge kind een allergische reactie heeft gehad na een eerder vaccin met difterie, tetanus, pertussis, hepatitis B of polio.\nInfanrix Penta mag niet worden toegediend indien het jonge kind encefalopathie (hersenziekte) van onbekende aard gehad heeft binnen zeven dagen na een eerdere vaccinatie met een vaccin met pertussis-componenten.\nToediening van Infanrix Penta dient te worden uitgesteld bij jonge kinderen met plotselinge ernstige koorts.\nZoals geldt bij alle vaccins, is er een risico van apneu (korte onderbrekingen van de ademhaling) als Infanrix Penta wordt toegediend aan zeer vroeggeboren babyâ s.\nDaarom moet hun ademhaling tot drie dagen na vaccinatie in de gaten worden gehouden.\nWaarom is Infanrix Penta goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Infanrix Penta groter zijn dan de risicoâ s ervan voor primaire en boostervaccinatie bij jonge kinderen tegen difterie, tetanus, pertussis, hepatitis B en poliomyelitis.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Infanrix Penta.\nOverige informatie over Infanrix Penta:\nDe Europese Commissie heeft op 23 oktober 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Infanrix Penta verleend aan GlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nDeze vergunning werd op 23 oktober 2005 verlengd.\n2/3 Klik hier voor het volledige EPAR voor Infanrix Penta.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008.\n3/3\nEU nummer\nFantasienaam\nSterkte _1_\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings-grootte\nEU/1/00/153/001\nInfanrix penta\n_1_\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\nSuspensie:\n0,5 ml\n1 voorgevulde spuit\nEU/1/00/153/002\nInfanrix penta\n_1_\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\nSuspensie:\n0,5 ml\n10 voorgevulde spuiten\nEU/1/00/153/003\nInfanrix penta\n_1_\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\nSuspensie:\n0,5 ml\n20 voorgevulde spuiten\nEU/1/00/153/004\nInfanrix penta\n_1_\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\nSuspensie:\n0,5 ml\n50 voorgevulde spuiten\nEU/1/00/153/005\nInfanrix penta\n_1_\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\nSuspensie:\n0,5 ml\n1 voorgevulde spuit (glas) + 1 afzonderlijke naald\nEU/1/00/153/006\nInfanrix penta\n_1_\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\nSuspensie:\n0,5 ml\n10 voorgevulde spuiten + 10 afzonderlijke naalden\nEU/1/00/153/007\nInfanrix penta\n_1_\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\nSuspensie:\n0,5 ml\n20 voorgevulde spuiten + 20 afzonderlijke naalden\nEU/1/00/153/008\nInfanrix penta\n_1_\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\nSuspensie:\n0,5 ml\n50 voorgevulde spuiten + 50 afzonderlijke naalden\nEU/1/00/153/009\nInfanrix penta\n_1_\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\nSuspensie:\n0,5 ml\n1 voorgevulde spuiten + 2 afzonderlijke naalden\nEU/1/00/153/010\nInfanrix penta\nSuspensie voor injectie\nIntramusculair gebruik\nVoorgevulde spuit (glas)\nSuspensie:\n0,5 ml\n10 voorgevulde spuiten + 20 afzonderlijke naalden\n_1_\nDifterie toxoïd, geadsorbeerd Tetanus toxoïd, geadsorbeerd Pertussis toxoïde, geadsorbeerd Filamenteus Haemagglutinine, geadsorbeerd Pertactin, geadsorbeerd Recombinant hepatitis-B-virus oppervlakte-\n⥠30IE ⥠40IE 25 microgram 25 microgram 8 microgram\nantigeen (S-eiwit), geadsorbeerd Geïnactiveerd poliovirus type 1 Geïnactiveerd poliovirus type 2 Geïnactiveerd poliovirus type 3\n10 microgram 40 D-antigeen eenheden 8 D-antigeen eenheden 32 D-antigeen eenheden\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInfanrix Penta â Suspensie voor injectie Difterie (D), tetanus (T), pertussis (acellulair, component) (Pa), hepatitis-B (rDNA) (HBV), poliomyelitis (geïnactiveerd) (IPV) vaccin (geadsorbeerd).\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\n1 dosis (0,5 ml) bevat:\nDifterietoxoïd1 Tetanustoxoïd1 Bordetella pertussis antigenen\nniet minder dan 30 IE niet minder dan 40 IE\nPertussistoxoïd1 Filamenteus Hemagglutinine1 Pertactine1 Hepatitis-B-oppervlakte-antigeen2,3 Poliovirus (geïnactiveerd)\n25 microgram 25 microgram 8 microgram 10 microgram\ntype 1 (Mahoney stam)4 type 2 (MEF-1 stam)4 type 3 (Saukett stam)4 1\n40 8 32\nD-antigeen-eenheden D-antigeen-eenheden D-antigeen-eenheden\ngeadsorbeerd aan gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3) 2\n0,5 milligram Al\ngeproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae) middels recombinante DNA-technologie 3 geadsorbeerd aan aluminiumfosfaat (AlPO4) 4 geproduceerd in VERO cellen\n0,2 milligram Al\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie Infanrix Penta is een troebele, witte suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nInfanrix Penta is geïndiceerd voor primaire en boostervaccinatie bij zuigelingen tegen difterie, tetanus, pertussis, hepatitis-B en poliomyelitis.\nInfanrix Penta is niet bedoeld voor het gebruik bij kinderen ouder dan 36 maanden.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDosering\nPrimaire vaccinatie:\nHet primaire vaccinatieschema bestaat uit drie doses à 0,5 ml (zoals 2, 3 en 4 maanden; 3, 4 en 5 maanden; 2, 4 en 6 maanden) of twee doses (zoals 3 en 5 maanden).\nEr dient een interval van ten minste 1 maand in acht te worden genomen tussen de doses.\n2 Het EPI-schema (Expanded Program on Immunisation (op de leeftijd van 6, 10 en 14 weken) mag alleen worden gebruikt als bij de geboorte een dosis hepatitis-B-vaccin is gegeven.\nLokaal vastgestelde immuunprofylactische maatregelen tegen hepatitis-B dienen te worden gehandhaafd.\nDaar waar een dosis hepatitis-B-vaccin bij de geboorte is gegeven, kan Infanrix Penta vanaf de leeftijd van 6 weken worden gebruikt ter vervanging van aanvullende doseringen van hepatitis-B-vaccin.\nIn het geval dat vóór deze leeftijd een tweede dosis hepatitis-B is vereist, dient monovalent hepatitis-B- vaccin te worden gebruikt.\nBoostervaccinatie:\nNa een vaccinatie met 2 doses Infanrix Penta (bijv. op de leeftijd van 3 en 5 maanden) dient een boosterdosis gegeven te worden ten minste 6 maanden na de laatste dosering van de primaire kuur, bij voorkeur tussen de leeftijd van 11 en 13 maanden.\nNa vaccinatie met 3 doses Infanrix Penta (bijv. op de leeftijd van 2, 3 en 4 maanden; 3, 4 en 5 maanden; 2, 4 en 6 maanden) dient een boosterdosis gegeven te worden ten minste 6 maanden na de laatste dosering van de primaire kuur, bij voorkeur voor de leeftijd van 18 maanden.\nBoosterdoses dienen gegeven te worden volgens de officiële aanbevelingen.\nInfanrix Penta kan als booster worden overwogen indien de samenstelling in lijn is met de officiële aanbevelingen.\nWijze van toediening\nInfanrix Penta is bestemd voor diepe intramusculaire injectie, bij voorkeur op verschillende plaatsen bij opeenvolgende injecties.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen of voor neomycine en polymyxine.\nOvergevoeligheid na eerdere toediening van difterie-, pertussis-, hepatitis-B- of polio-vaccins.\nInfanrix Penta is gecontra-indiceerd als de zuigeling een encefalopathie doormaakte met onbekende oorzaak die binnen 7 dagen optrad na eerdere vaccinatie met een pertussis bevattend vaccin.\nOnder deze omstandigheden dient vaccinatie tegen pertussis te worden gestopt en moet de vaccinatiekuur worden voortgezet met difterie-tetanus-, hepatitis-B- en polio-vaccins.\nNet als bij andere vaccins dient de toediening van Infanrix Penta te worden uitgesteld bij personen die aan een acute, ernstige en met koorts gepaard gaande ziekte lijden.\nDe aanwezigheid van een lichte infectie is geen contra-indicatie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVaccinatie moet worden voorafgegaan door een controle van de medische geschiedenis (vooral met betrekking tot eerdere vaccinatie en het mogelijk optreden van bijwerkingen) en een klinisch onderzoek.\nIndien bekend is dat één van de volgende verschijnselen opgetreden is in tijdsrelatie tot ontvangst van een pertussis-bevattend vaccin, dient de beslissing om volgende doses te geven met pertussis- bevattende vaccins zorgvuldig te worden overwogen:\n3 Temperatuur van ⥠40,0 ° C binnen 48 uur, die niet te wijten is aan een andere aanwijsbare oorzaak.\nCollaps of een op shock gelijkende toestand (hypotone-hyporesponsieve episode) binnen 48 uur na vaccinatie.\nAanhoudend, ontroostbaar huilen gedurende ⥠3 uur, optredend binnen 48 uur na vaccinatie.\nConvulsies met of zonder koorts die optreden binnen 3 dagen na vaccinatie.\nEr kunnen omstandigheden zijn, zoals een hoge pertussisincidentie, waarin de potentiële voordelen zwaarder wegen dan de eventuele risico's.\nZoals bij elke vaccinatie dienen de risicoâ s en voordelen van immunisatie met Infanrix Penta of uitstel van deze vaccinatie zorgvuldig te worden afgewogen bij een zuigeling of kind dat lijdt aan een nieuwe, ernstige neurologische afwijking of een progressie daarvan.\nZoals met alle injecteerbare vaccins, dient te allen tijde adequate medische behandeling en toezicht direct beschikbaar te zijn voor het geval er zich na toediening van het vaccin een zeldzame anafylactische reactie voordoet.\nInfanrix Penta dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan personen met trombocytopenie of een bloedingsstoornis omdat er een bloeding kan optreden na intramusculaire toediening bij deze personen.\nInfanrix Penta mag in geen geval intravasculair of intradermaal worden toegediend.\nInfanrix Penta voorkomt geen ziekte veroorzaakt door pathogenen anders dan Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Bordetella pertussis, hepatitis-B-virus of poliovirus.\nDesondanks kan worden verwacht dat hepatitis-D door immunisatie voorkomen zal worden aangezien hepatitis-D (veroorzaakt door het delta serotype) niet voorkomt in de afwezigheid van een hepatitis-B-infectie.\nZoals bij alle vaccins, is het mogelijk dat niet bij alle gevaccineerde personen een beschermende immuunrespons wordt opgewekt (zie rubriek 5.1).\nEen geschiedenis met convulsies die met koorts gepaard gaan, vereist speciale aandacht.\nEen familiegeschiedenis met convulsies of een familiegeschiedenis met wiegendood (SIDS) vormt geen contra-indicatie voor het gebruik van Infanrix Penta.\nGevaccineerden met een geschiedenis van convulsies die met koorts gepaard gaan dienen nauwlettend gevolgd te worden omdat zulke bijwerkingen binnen 2 tot 3 dagen na vaccinatie kunnen plaatsvinden.\nHIV-infectie wordt niet als contra-indicatie beschouwd.\nDe verwachte immunologische respons kan uitblijven na vaccinatie van immunogecompromitteerde patiënten.\nHet potentiële risico op apnoe en de behoefte om de respiratoire functies gedurende 48-72 uur te monitoren dient in beschouwing te worden genomen in het geval van primaire immunisatie bij zeer premature kinderen (geboren ⤠28 weken zwangerschap), in het bijzonder voor kinderen met een nog niet volledig ontwikkeld ademhalingsstelsel in de anamnese.\nAangezien het profijt van vaccineren in deze groep kinderen groot is, dient de vaccinatie niet onthouden of uitgesteld te worden.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nKlinische proeven hebben aangetoond dat Infanrix Penta gelijktijdig met Haemophilus influenzae type b-vaccins kan worden toegediend.\nIn deze klinische studies werden de injecteerbare vaccins op verschillende injectieplaatsen toegediend.\nEr zijn geen gegevens met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid na gelijktijdige toediening van Infanrix Penta en bof-mazelen-rode hond-vaccin.\nNet als met andere vaccins kan worden verwacht dat bij patiënten die een immunosuppressieve therapie ontvangen geen adequate respons wordt bereikt.\n4 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nDaar Infanrix Penta niet bestemd is voor gebruik bij volwassenen, zijn er geen afdoende gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap en borstvoeding en afdoende voortplantingsstudies bij dieren zijn niet beschikbaar.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nNiet van toepassing.\n4.8 Bijwerkingen\n⢠Klinische studies\nHet veiligheidsprofiel hieronder is gebaseerd op data van meer dan 10.000 personen.\nIn vrijwel alle gevallen werd Infanrix Penta gelijktijdig met een Hib vaccin toegediend.\nZoals waargenomen voor DTPa en DTPa-bevattende combinaties werd er na boostervaccinatie een toename in reactogeniciteit en koorts gemeld met Infanrix Penta versus de primaire kuur;\n- Gerangschikt overzicht van bijwerkingen (klinische studies):\nBinnen elke frequentie groep worden ongewenste effecten opgesomd in mate van afnemende ernst.\nFrequenties per dosis zijn als volgt gedefinieerd:\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nZeer zelden:\n(⥠1/10) (⥠1/100 tot < 1/10) (⥠1/1.000 tot < 1/100) (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) (< 1/10.000)\nZenuwstelselaandoeningen:\nSoms: somnolentie Zeer zelden: convulsies (met of zonder koorts)\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nSoms: hoesten\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: diarree, braken\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nSoms: dermatitis, rash Zeer zelden: urticaria\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen:\nZeer vaak: verlies van eetlust\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZeer vaak: koorts ⥠38°C, lokale zwelling op de injectieplaats (⤠50 mm), vermoeidheid, pijn, roodheid Vaak: koorts > 39,5°C, lokale zwelling op de plaats van injectie (> 50 mm) *, injectieplaatsreacties zoals verharding Soms: diffuse zwelling van het geïnjecteerde ledemaat, waarbij soms het nabijgelegen gewricht ook betrokken is *\n5 Psychische stoornissen:\nZeer vaak: abnormaal huilen, prikkelbaarheid, rusteloosheid Soms: nervositeit\n⢠Post-marketing surveillance:\nZenuwstelselaandoeningen:\nCollaps of een toestand die lijkt op shock (hypotone-hyporesponsieve episode)\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nApnoe [zie rubriek 4.4 voor apnoe in zeer premature kinderen (geboren ⤠28 weken zwangerschap)].\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nZwelling van de gehele geïnjecteerde ledemaat *\nImmuunsysteemaandoeningen:\nAllergische reacties, inclusief anafylactische en anafylactoïde reacties\n⢠Ervaring met hepatitis-B-vaccin:\nIn zeer zeldzame gevallen zijn paralyse, neuropathie, Guillain-Barré syndroom, encephalopathie, encephalitits en meningitis gemeld.\nHet causale verband met het vaccin is niet vastgesteld.\nTrombocytopenie is zeer zelden gerapporteerd bij het hepatitis-B-vaccin.\n* Kinderen die voorbehandeld zijn met acellulaire pertussisvaccins krijgen eerder zwellingreacties na boostertoediening dan kinderen die voorbehandeld zijn met hele-cel-vaccins.\nDeze reacties verdwijnen na gemiddeld 4 dagen.\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nGecombineerd bacterieel en viraal vaccin, ATC code:\nJO7CA12.\n6 Behaalde resultaten in klinische studies voor elk van de componenten zijn hieronder weergegeven in onderstaande tabellen:\nPercentage van personen met antistoftiter ⥠assay cut-off een maand na primaire vaccinatie met Infanrix Penta\n3-5\n6-10-14\n1,5-3,5-6\n2-3-4\n2-4-6\n3-4-5\n3-4,5-6\nAntistoffen\nmaanden\nweken\nmaanden maanden maanden maanden maanden\n(cut-off)\nN= 168\nN= 362\nN= 55 N= 326 N= 1.146)\nN= 884\nN=554\nAnti-difterie (0,1 IE/ml) â \n97,6\n99,2\n100\n99,7\n99,7\n99,3\n100\nAnti-tetanus (0.1 IE/ml) â \n99,4\n100\n100\n100\n100\n99,4\n100\nAnti-PT (5 EL.E/ml)\n100\n99,7\n100\n100\n99,7\n99,4\n100\nAnti-FHA (5 EL.E/ml)\n100\n99,4\n100\n100\n100\n99,5\n100\nAnti-PRN (5 EL.E/ml)\n100\n100\n100\n100\n99,8\n99,5\n100\nAnti-HBs (10 mIE/ml) â \n96,8\n98,7 *\n100\n98,4\n99,4\n98,2\n99,6\nAnti-Polio type 1 (1/8 verdunning) â \n97,4\n99,4\nNB\n99,6\n99,7\n99,5\n100\nAnti-Polio type 2 (1/8 verdunning) â \n94,7\n99,2\nNB\n97,1\n99,6\n99,5\n100\nAnti-Polio type 3 (1/8 verdunning) â N = aantal personen NB = niet bepaald\n99,3\n99,4\nNB\n99,6\n99,9\n99,5\n100\n* in een subgroep van kinderen waarin hepatitis B vaccin bij geboorte niet is toegediend, had 80,2% van de personen een anti-HB titer ⥠10 mIU/ml â cut-off geaccepteerd als indicatie van bescherming\n7 Percentage personen met antistoftiter ⥠assay cut-off een maand na boostervaccinatie met Infanrix Penta Antistoffen\nBooster vaccinatie op\nBooster vaccinatie\n(cut-off)\nleeftijd van 11/12\ngedurende het tweede\nmaanden volgend op\nlevensjaar volgend op\nprimair schema 3-5 maanden N = 168\neen drie doses primair schema N = 350\nAnti-difterie (0,1 IE/ml) â \n100\n100\nAnti-tetanus (0,1 IE/ml) â \n100\n100\nAnti-PT (5 EL.E/ml)\n100\n99,7\nAnti-FHA (5 EL.E/ml)\n100\n99,7\nAnti-PRN (5 EL.E/ml)\n100\n99,7\nAnti-HBs (10 mIE/ml) â \n100\n98,8\nAnti-Polio type 1 (1/8 verdunning) â \n100\n99,7\nAnti-Polio type 2 (1/8 verdunning) â \n100\n100\nAnti-Polio type 3 (1/8 verdunning) â N = aantal personen\n100\n100\nâ cut-off geaccepteerd als indicatie van bescherming\nAangezien de immuunrespons op pertussis antigenen volgend op Infanrix Penta toediening equivalent is aan dat van Infanrix, is de verwachting dat de beschermende effectiviteit van de twee vaccins gelijkwaardig is.\nDe klinische bescherming van de pertussiscomponent in Infanrix tegen de door de WHO gedefinieerde typische pertussis (⥠21 dagen van krampachtig hoesten) werd aangetoond in:\n- een prospectief geblindeerd onderzoek uitgevoerd in Duitsland (3, 4 en 5-maanden schema)\nnaar contacten binnen huishoudens.\nGebaseerd op gegevens, verzameld uit secundaire contacten binnen huishoudens, met een typisch indexgeval van pertussis, was de beschermende effectiviteit van het vaccin 88,7%.\n- een werkzaamheidsstudie, gesponsord door de NIH, uitgevoerd in Italië (2, 4 en 6-maanden\nschema).\nDe werkzaamheid van het vaccin bleek 84% te zijn.\nTijdens een follow-up van dezelfde onderzoeksgroep werd de werkzaamheid bevestigd tot 60 maanden na voltooiing van de primaire vaccinatie zonder toediening van een boosterdosis tegen pertussis.\nResultaten van lange termijn follow-up in Zweden demonstreren dat acellulaire pertussis vaccins effectief zijn bij kinderen wanneer het volgens het 3 en 5 maanden primaire schema wordt toegediend, met een boosterdosis toegediend na ongeveer 12 maanden.\nDesondanks tonen data aan dat bescherming tegen pertussis kan dalen op 7-8 jarige leeftijd met dit 3-5-12 maanden schema.\nDit suggereert dat een tweede boosterdosis met pertussis vaccin is gerechtvaardigd bij kinderen van 5-7 jaar die eerder zijn gevaccineerd volgens het desbetreffende schema.\nHet is aangetoond dat beschermende antistoffen tegen hepatitis-B minimaal 3,5 jaar aanwezig zijn in meer dan 90% van de kinderen die vier doses van het gecombineerde vaccin toegediend hebben gekregen die hetzelfde HBs antigeen bevatten als Infanrix Penta.\nAntistof hoeveelheden verschilden 8 niet van hetgeen in een parallel cohort is geobserveerd waarbij 4 doses van monovalent hepatitis-B vaccin zijn toegediend.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nEvaluatie van de farmacokinetische eigenschappen is niet vereist voor vaccins.\n5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens brengen geen speciaal gevaar aan het licht voor mensen.\nDit is gebaseerd op conventionele studies naar veiligheid, specifieke toxiciteit, toxiciteit na herhaalde dosering en verenigbaarheid van bestanddelen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride (NaCl) Medium 199 dat hoofdzakelijk aminozuren, mineraalzouten en vitamines bevat Water voor injectie\nVoor adjuvantia, zie rubriek 2.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nTengevolge van de afwezigheid van compatibiliteitsstudies, dient dit product niet met andere geneesmiddelen te worden gemengd.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\nAls het vaccin uit de koelkast is gehaald, is het gedurende 8 uur stabiel bij +21°C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,5 ml suspensie in voorgevulde spuit (type I glas) met plunjerstop (butyl).\nVerpakkingsgrootten van 1, 10, 20 en 50 met of zonder naalden.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nTijdens opslag kan een wit neerslag en helder supernatans worden waargenomen.\nDit is geen teken van bederf.\nDe injectiespuit dient goed te worden geschud teneinde een homogene, troebele, witte suspensie te verkrijgen.\n9 De DTPa-HBV-IPV suspensie dient visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of verandering van fysiek uiterlijk.\nMocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi de spuit dan weg.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/153/001 EU/1/00/153/002 EU/1/00/153/003 EU/1/00/153/004 EU/1/00/153/005 EU/1/00/153/006 EU/1/00/153/007 EU/1/00/153/008 EU/1/00/153/009 EU/1/00/153/010\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n23 oktober 2000 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:\n23 oktober 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n10 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n11 A.\nFABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame bestanddelen\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de lâ Institut 89, 1330 Rixensart België\nNovartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co.\nKG Emil-von-Behring-Str.\n76, D-35041 Marburg Duitsland\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de lâ Institut 89, 1330 Rixensart België\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.\nOfficiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 89/342/EEG zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met de indiening van jaarlijkse PSURs.\n12 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n13 A.\nETIKETTERING\n14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\n1 VOORGEVULDE SPUIT ZONDER NAALD 10 VOORGEVULDE SPUITEN ZONDER NAALD 20 VOORGEVULDE SPUITEN ZONDER NAALD 50 VOORGEVULDE SPUITEN ZONDER NAALD 1 VOORGEVULDE SPUIT MET 1 NAALD 10 VOORGEVULDE SPUITEN MET 10 NAALDEN 20 VOORGEVULDE SPUITEN MET 20 NAALDEN 50 VOORGEVULDE SPUITEN MET 50 NAALDEN 1 VOORGEVULDE SPUIT MET 2 NAALDEN 10 VOORGEVULDE SPUITEN MET 20 NAALDEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInfanrix Penta - Suspensie voor injectie Difterie (D), tetanus (T), pertussis (acellulair, component) (Pa), hepatitis-B (rDNA) (HBV), poliomyelitis (geïnactiveerd) (IPV) vaccin (geadsorbeerd)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\n1 dosis (0,5 ml):\nDifterietoxoïd1 Tetanustoxoïd1 Bordetella pertussis antigenen\n⥠30 IE ⥠40 IE\n(Pertussistoxoïd1, Filamenteus Hemagglutinine1, Pertactine1) Hepatitis-B-oppervlakte antigeen2 Poliovirus (geïnactiveerd) type 1, 2, 3 1\n25, 25, 8 microgram 10 microgram 40, 8, 32 DU\ngeadsorbeerd aan Al(OH)3 2\n0, 5 milligram Al\ngeadsorbeerd aan AlPO4\n0,2 milligram Al\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride Medium 199 dat hoofdzakelijk aminozuren, mineraalzouten en vitamines bevat Water voor injectie\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie 1 voorgevulde spuit 1 dosis (0,5 ml)\n10 voorgevulde spuiten 10 x 1 dosis (0,5 ml)\n20 voorgevulde spuiten 20 x 1 dosis (0,5 ml)\n50 voorgevulde spuiten 50 x 1 dosis (0,5 ml)\n15 1 voorgevulde spuit + 1 naald 1 dosis (0,5 ml)\n10 voorgevulde spuiten + 10 naalden 10 x 1 dosis (0,5 ml)\n20 voorgevulde spuiten + 20 naalden 20 x 1 dosis (0,5 ml)\n50 voorgevulde spuiten + 50 naalden 50 x 1 dosis (0,5 ml)\n1 voorgevulde spuit + 2 naalden 1 dosis (0,5 ml)\n10 voorgevulde spuiten + 20 naalden 10 x 1 dosis (0,5 ml)\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nIntramusculair gebruik.\nSchudden voor gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\nMM/JJJJ\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n16 GlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/00/153/001 - 1 voorgevulde spuit zonder naald EU/1/00/153/002 - 10 voorgevulde spuiten zonder naald EU/1/00/153/003 - 20 voorgevulde spuiten zonder naald EU/1/00/153/004 - 50 voorgevulde spuiten zonder naald EU/1/00/153/005 - 1 voorgevulde spuit met 1 naald EU/1/00/153/006 - 10 voorgevulde spuiten met 10 naalden EU/1/00/153/007 - 20 voorgevulde spuiten met 20 naalden EU/1/00/153/008 - 50 voorgevulde spuiten met 50 naalden EU/1/00/153/009 - 1 voorgevulde spuit met 2 naalden EU/1/00/153/010 - 10 voorgevulde spuiten met 20 naalden\n13.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nRechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar\n17 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInfanrix Penta Suspensie voor injectie DTPa-HBV-IPV I.M.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n4.\nPARTIJNUMMER\nLOT:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 dosis (0,5 ml)\n6.\nOVERIGE\n18 B.\nBIJSLUITER\n19 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInfanrix Penta suspensie voor injectie Difterie (D), tetanus (T), pertussis (acellulair, component) (Pa), hepatitis-B (rDNA) (HBV), poliomyelitis (geïnactiveerd) (IPV) vaccin (geadsorbeerd)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat uw kind dit vaccin ontvangt.\n- Bewaar deze bijsluiter tot dat uw kind de gehele vaccinatiekuur heeft beëindigd.\nHet kan nodig\nzijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit vaccin is voorgeschreven aan uw kind.\nGeef dit vaccin niet door aan anderen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij uw kind een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Infanrix Penta en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat uw kind Infanrix Penta gebruik 3.\nHoe wordt Infanrix Penta gegeven 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Infanrix Penta 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS Infanrix Penta EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInfanrix Penta is een vaccin dat bij kinderen wordt gebruikt om vijf ziektes te voorkomen: difterie, tetanus (kaakkramp), pertussis (kinkhoest), hepatitis-B en poliomyelitis (polio).\nDe werking van het vaccin zorgt ervoor dat het lichaam haar eigen bescherming (antistoffen) produceert tegen deze ziektes.\n⢠Difterie:\nDifterie treft hoofdzakelijk de luchtwegen en soms de huid.\nIn het algemeen raken de luchtwegen ontstoken (gezwollen) waardoor ernstige ademhalingsmoeilijkheden en soms verstikking worden veroorzaakt.\nDe bacteriën produceren ook een toxine (vergif) dat zenuwbeschadiging, hartproblemen en zelfs de dood kan veroorzaken.\n⢠Tetanus (kaakkramp):\nTetanusbacteriën komen het lichaam binnen via sneeën, schrammen of wonden op de huid.\nVerbrandingen, breuken, diepe wonden of wonden verontreinigd met aarde, stof, paardenmest/gier of houtsplinters zijn met name voor infectie vatbaar zijn.\nDe bacteriën produceren een toxine (vergif) dat spierstijfheid, pijnlijke spierkrampen, toevallen en zelfs de dood kan veroorzaken.\nDe spierkrampen kunnen sterk genoeg zijn om botbreuken van de ruggengraat te veroorzaken.\n⢠Pertussis (kinkhoest):\nPertuss is is een zeer besmettelijke ziekte.\nDe ziekte treft met name de luchtwegen waarbij ernstige hoestaanvallen worden veroorzaakt die de normale ademhaling kunnen belemmeren.\nHet hoesten gaat vaak gepaard met een â gierendâ geluid, vandaar de gebruikelijke naam kinkhoest.\nDe hoest kan 1 â 2 maanden of langer duren.\nPertussis kan ook oorontstekingen, bronchitis die lang kan duren, longontsteking, toevallen, hersenbeschadiging en zelfs de dood veroorzaken.\n⢠Hepatitis-B:\nHepatitis-B wordt veroorzaakt door het hepatitis-B-virus.\nHet zorgt er voor dat de lever opgezwollen raakt (ontstoken).\nHet virus wordt aangetroffen in lichaamsvloeistoffen zoals bloed, sperma, vaginale afscheiding of speeksel (spuug) van geïnfecteerde mensen.\n⢠Poliomyelitis (Polio):\nPoliomyelitis, soms simpelweg â polioâ genoemd, is een virale infectie die verschillende effecten kan hebben.\nMeestal veroorzaakt het alleen een milde ziekte, doch bij sommige mensen veroorzaakt het permanente schade of zelfs de dood.\nIn de meest ernstige\n20 vorm veroorzaakt het poliovirus verlamming van de spieren (spieren kunnen niet bewegen), daarbij inbegrepen de spieren die nodig zijn voor ademhaling en beweging.\nDe ledematen die door de aandoening zijn aangedaan kunnen pijnlijk vervormd zijn.\nVaccinatie is de beste manier om tegen deze aandoeningen te beschermen.\nGeen van de componenten in het vaccin veroorzaakt infecties.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT UW KIND Infanrix Penta GEBRUIKT\nInfanrix Penta mag niet worden gegeven\n⢠als uw kind eerder een allergische reactie heeft gehad op Infanrix Penta of enig bestanddeel waaruit dit vaccin bestaat.\nDe werkzame bestanddelen en andere ingrediënten in Infanrix Penta zijn opgesomd aan het eind van de bijsluiter.\nTekenen van een allergische reactie kunnen jeukende huiduitslag, kortademigheid en opzwellen van het gelaat of de tong omvatten. ⢠als uw kind eerder een allergische reactie had op een vaccin tegen de ziektes difterie, tetanus, pertussis (kinkhoest), hepatitis-B of poliomyelitis. ⢠als uw kind binnen 7 dagen na eerdere vaccinatie met een pertussis (kinkhoest) bevattend vaccin problemen doormaakte met het zenuwstelsel. ⢠als uw kind aan een ernstige infectie lijdt die gepaard gaat met koorts (hoger dan 38°C).\nEen lichte infectie zoals een verkoudheid zou geen probleem moeten zijn, doch raadpleeg eerst uw arts hierover.\nWees extra voorzichtig met Infanrix Penta\n⢠als uw kind na eerdere toediening van Infanrix Penta of een ander vaccin tegen pertussis (kinkhoest) problemen doormaakte met name: ⦠een hoge koorts (boven 40°C) binnen 48 uur na vaccinatie ⦠onwel voelen of shockachtige toestand binnen 48 uur na vaccinatie ⦠aanhoudend huilen gedurende 3 uur of langer, binnen 48 uur na vaccinatie ⦠aanvallen/stuipen met of zonder hoge koorts binnen 3 dagen na vaccinatie ⢠als uw kind last heeft van een niet vastgestelde of steeds erger wordende ziekte van de hersenen of ongecontroleerde epilepsie.\nNa controle van de ziekte dient het vaccin te worden toegediend ⢠als uw kind een bloedingsprobleem heeft of gemakkelijk blauwe plekken oploopt ⢠als uw kind aanleg heeft voor toevallen/stuipen als gevolg van koorts of als dit in de familie voorkomt Zoals bij alle vaccins biedt Infanrix Penta mogelijk geen volledige bescherming bij alle gevaccineerde personen.\nGebruik met andere geneesmiddelen of vaccins Vertel uw arts of apotheker als uw kind andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, waaronder geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nVertel ook aan uw arts of apotheker of uw kind onlangs een ander vaccin toegediend heeft gekregen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Infanrix Penta Vertel uw arts wanneer uw kind een allergische reactie gehad heeft op neomycine en polymyxine (antibiotica).\n3.\nHOE WORDT Infanrix Penta GEGEVEN\nUw kind zal in totaal twee of drie injecties krijgen met een interval van ten minste één maand tussen elke injectie en een extra injectie (â boosterâ) zes maanden na de laatste injectie.\nElke injectie zal worden gegeven tijdens een aparte visite.\nDe arts of verpleegkundige zal u zeggen wanneer u terug dient te komen voor de volgende injecties.\n21 Als extra injecties of â boostersâ nodig zijn, zal de dokter u dit zeggen.\nAls uw kind een afgesproken injectie mist, bespreek dit dan met uw arts en maak een nieuwe afspraak voor een visite.\nZorg ervoor dat uw kind de gehele vaccinatiekuur van 3 injecties volbrengt.\nZo niet, kan het zijn dat uw kind niet volledig is beschermd tegen de ziektes.\nDe arts zal Infanrix Penta per injectie toedienen in de spier.\nHet vaccin dient nooit in bloedvaten of in de huid te worden gegeven.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Infanrix Penta bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nZoals met alle injecteerbare vaccins is er een zeer klein risico op ernstige allergische reacties (anafylactische en anafylactoïde reacties).\nTekenen van ernstige allergische reactie kunnen het volgende zijn: ⢠huiduitslag die kan jeuken of met blaartjes ⢠opzwellen van de ogen en het gezicht ⢠moeite met ademhalen of slikken ⢠een plotselinge afname van de bloeddruk en bewustzijnverlies.\nZulke reacties zullen gewoonlijk optreden vóórdat u de spreekkamer van de arts verlaat.\nIndien u of uw kind één van deze symptomen krijgt, dient u echter onmiddellijk een arts te raadplegen.\nZoals met andere vaccins tegen pertussis (kinkhoest) kunnen de volgende bijwerkingen zeer zelden optreden binnen 2 tot 3 dagen na vaccinatie: ⢠onwel voelen of episodes van bewusteloosheid of bewustzijnsverlies ⢠stuipen of toevallen met of zonder koorts.\nWanneer uw kind één van de bijwerkingen krijgt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nAndere ongewenste werkingen die kunnen optreden zijn:\nZeer vaak (Deze kunnen bij meer dan 1 op de 10 doses voorkomen) ⢠verminderde eetlust ⢠koorts (hoger dan of gelijk aan 38ºC) ⢠zwelling, pijn en roodheid op de plaats van injectie ⢠vermoeidheid ⢠ongewoon huilen, prikkelbaarheid, rusteloosheid\nVaak (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 doses) ⢠diarree, braken ⢠koorts > 39,5°C ⢠zwelling groter dan 5 cm op de injectieplaats, harde zwelling op de injectieplaats\nSoms (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 doses) ⢠slaperigheid ⢠hoesten ⢠dermatitis, rash (huiduitslag) ⢠grote zwelling op het geïnjecteerde ledemaat. ⢠nervositeit\nZeer zelden (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 doses) ⢠Bij zeer vroeggeboren babyâ s (zwangerschapsduur ⤠28 weken) kan het gedurende 2 tot 3 dagen na vaccinatie voorkomen dat de ademhaling langzamer is dan normaal\n22 ⢠huiduitslag ⢠zwelling van het gehele geïnjecteerde ledemaat\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U Infanrix Penta\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Infanrix Penta niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de vermelde maand.\nBewaren in de koelkast (2°C -8°C).\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht Niet in de vriezer bewaren.\nHet vaccin wordt door bevriezing vernietigd.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Infarix Penta\n- De werkzame bestanddelen zijn:\nDifterietoxoïd1 Tetanustoxoïd1 Bordetella pertussis antigenen\nniet minder dan 30 IE niet minder dan 40 IE\nPertussistoxoïd1 Filamenteus Hemagglutinine1 Pertactine1 Hepatitis-B oppervlakte-antigeen 2,3 Poliovirus (geïnactiveerd)\n25 microgram 25 microgram 8 microgram 10 microgram\n1\ntype 1 (Mahoney stam)4 type 2 (MEF-1 stam) 4 type 3 (Saukett stam) 4\n40 D-antigeen-eenheden 8 D-antigeen-eenheden 32 D-antigeen-eenheden\ngeadsorbeerd aan gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)\n0,5 milligram Al\n2 geproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae) middels recombinante DNA- technologie 3\ngeadsorbeerd aan aluminiumfosfaat (AlPO4)\n0,2 milligram Al\n4 geproduceerd in VERO cellen\n- De andere bestanddelen van Infarix Penta zijn: natriumchloride (NaCl),\nmedium 199 dat hoofdzakelijk aminozuren, mineraalzouten en vitamines bevat en water voor injectie.\nHoe ziet Infanrix Penta er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nSuspensie voor injectie\nInfanrix Penta is een witte, enigszins melkachtige vloeistof in een voorgevulde spuit (0,5 ml).\nInfanrix Penta is verkrijgbaar in verpakkingen van 1, 10, 20 en 50 stuks met en zonder naalden.\n23 Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nGlaxoSmithKline Biologicals s.a.\nRue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart België\n24 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nTél/Tel: + 32 2 656 21 11\nLuxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nTél/Tel: + 32 2 656 21 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Ñл.\nÐимиÑÑÑ Ðанов бл .10 СоÑÐ¸Ñ 1408 Тел. + 359 2 953 10 34\nMagyarország GlaxoSmithKline Kft.\nTel.: + 36-1-2255300\nÄ eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.\nTel: + 420 2 22 00 11 11 gsk.czmail@gsk.com\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk\nNederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 nlinfo@gsk.com\nDeutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.\nKG Tel: + 49 (0)89 360448701 produkt.info@gsk.com\nNorge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no\nEesti GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: +372 667 6900 estonia@gsk.com\nÃsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH.\nTel: + 43 1 970 75-0 at.info@gsk.com\nÎλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E Tηλ: + 30 210 68 82 100\nPolska GSK Commercial Sp. z o.o.\nTel.: + 48 (22) 576 9000\nEspaña GlaxoSmithKline, S.A.\nTel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com\nPortugal Smith Kline & French Portuguesa, Produtos Farmacêuticos, Lda.\nTel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com\nFrance Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 diam@gsk.com\nRomânia GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: +40 (0)21 3028 208\nIreland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000\nSlovenija GlaxoSmithKline d.o.o.\nTel: + 386 (0) 1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com\nÃsland GlaxoSmithKline ehf.\nSÃmi: +354-530 3700\nSlovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.\nTel: + 421 (0)2 48 26 11 11\n25\nrecepcia.sk@gsk.com\nItalia GlaxoSmithKline S.p.A.\nTel:+ 39 04 59 21 81 11\nSuomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com\nÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01\nSverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com\nUnited Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 customercontactuk@gsk.com\nLietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel. +370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\nDe volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nTijdens opslag kan een witte neerslag en helder supernatans worden waargenomen.\nDit is geen teken van bederf.\nDe injectiespuit dient goed te worden geschud teneinde een homogene, troebele, witte suspensie te verkrijgen.\nDe difterie-, tetanus-, acellulair pertussis-, hepatitis-B-, geïnactiveerd poliomyelitis (DTPa-HBV-IPV) - suspensie dient visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of verandering van fysiek uiterlijk.\nMocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi de spuit dan weg.\n26\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Infanrixpenta"}}},{"rowIdx":183,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/337\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nINOMAX\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is INOmax?\nINOmax is een gas voor inhalatie (inademing) dat de werkzame stof stikstofmonoxide bevat, verdund in stikstofgas in een concentratie van 400 deeltjes per miljoen (ppm).\nWanneer wordt INOmax voorgeschreven?\nINOmax wordt gebruikt voor de behandeling van pasgeboren baby's met hypoxische ademhalingsinsufficiëntie met aanwijzingen voor pulmonale hypertensie (longfalen in samenhang met hoge bloeddruk in de longen).\nHet middel wordt gebruikt in combinatie met kunstmatige beademing en met andere geneesmiddelen bij baby's geboren na een zwangerschapsduur van 34 weken of langer (tijd gerekend vanaf de conceptie).\nINOmax wordt gebruikt om de zuurstofspiegels te verbeteren en de noodzaak van extracorporele membraanoxygenatie (ECMO, een techniek om buiten het lichaam het bloed van zuurstof te voorzien door middel van een apparaat dat lijkt op een hart-longmachine) te verminderen.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt INOmax gebruikt?\nBehandeling met INOmax moet worden toegepast onder toezicht van een arts die ervaring heeft met neonatale intensieve zorg (intensieve zorg voor pasgeborenen).\nINOmax mag alleen worden gebruikt op afdelingen neonatologie waar de medewerkers zijn getraind in het gebruik van een afgiftesysteem voor stikstofmonoxide op voorschrift van een neonatoloog (specialist voor pasgeborenen).\nINOmax wordt gebruikt bij baby's die kunstmatig worden beademd, bij wie de beademing is geoptimaliseerd en op voorwaarde dat de baby nog ten minste 24 uur wordt beademd.\nINOmax wordt toegediend nadat het is verdund in het zuurstof/luchtmengsel dat de baby via het beademingsapparaat krijgt toegediend.\nDe maximale aanbevolen concentratie INOmax bedraagt 20 ppm.\nBinnen 4 tot 24 uur na aanvang van de behandeling moet de dosis worden verminderd tot 5 ppm, op voorwaarde dat het bloed in de slagaderen voldoende zuurstof bevat.\nBehandeling kan bij deze dosis tot maximaal 96 uur worden voortgezet, tot er verbetering in de zuurstofspiegels is opgetreden.\nDe behandeling mag niet abrupt worden stopgezet.\nZie de bijsluiter voor meer informatie.\nHoe werkt INOmax?\nDe werkzame stof in INOmax, stikstofmonoxide, is een van nature in het lichaam voorkomende chemische verbinding die ervoor zorgt dat de spieren aan de binnenkant van de bloedvaten 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2008 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged ontspannen.\nWanneer stikstofmonoxide via inademing wordt toegediend, kunnen de vaten in de longen uitzetten, waardoor de bloeddruk in de longvaten daalt en er gemakkelijker bloed naar het longweefsel stroomt.\nDit verbetert de zuurstoftoevoer en de afvoer van het afvalproduct kooldioxide.\nStikstofmonoxide helpt ook om bloed naar gedeelten van de long te sturen waar zich de meeste zuurstof bevindt en om ontsteking in de longen te verminderen.\nHoe is INOmax onderzocht?\nOmdat stikstofmonoxide een heel bekende chemische verbinding is, heeft de firma gegevens uit de gepubliceerde literatuur gebruikt om het gebruik van INOmax te ondersteunen.\nINOmax is ook bestudeerd in twee belangrijke onderzoeken bij 421 pasgeborenen uit een zwangerschap van minimaal 34 weken met pulmonale hypertensie.\nIn het eerste onderzoek kregen 235 pasgeborenen met ademhalingsinsufficiëntie INOmax of placebo (een schijnbehandeling).\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het percentage van de pasgeborenen dat overleed of dat de eerste 120 dagen in het ziekenhuis ECMO nodig had.\nIn het tweede onderzoek kregen 186 pasgeborenen met ademhalingsinsufficiëntie INOmax of placebo.\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het percentage van de pasgeborenen dat ECMO nodig had.\nWelke voordelen bleek INOmax tijdens de studies te hebben?\nINOmax was werkzamer dan placebo.\nIn het eerste hoofdonderzoek overleden 52 (46%) van de 114 pasgeborenen die INOmax kregen, of hadden ECMO nodig, tegenover 77 (64%) van de 121 pasgeborenen die placebo kregen.\nDit was voornamelijk het gevolg van het feit dat ECMO minder vaak nodig was en niet zozeer van een daling van het sterftecijfer.\nIn het tweede hoofdonderzoek hadden 30 (31%) van de pasgeborenen die INOmax kregen, ECMO nodig, tegenover 51 (57%) van de 89 pasgeborenen die placebo kregen.\nWelke risico's houdt het gebruik van INOmax in?\nDe meest voorkomende bijwerking van INOmax (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is trombocytopenie (lage aantallen bloedplaatjes).\nZie de bijsluiter voor een vollediger beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van INOmax.\nINOmax mag niet worden gebruikt bij baby's die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor stikstofmonoxide of voor het andere bestanddeel (stikstof).\nHet mag ook niet worden toegepast bij baby's met een rechts-linksshunt of een aanzienlijke links-rechtsshunt (abnormale stroming van het bloed van de ene naar de andere harthelft).\nWaarom is INOmax goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van INOmax groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van pasgeborenen uit een zwangerschap van ten minste 34 weken met hypoxische ademhalingsinsufficiëntie in combinatie met klinisch of echocardiografisch bewijs van pulmonale hypertensie.\nHet CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van INOmax.\nOverige informatie over INOmax:\nDe Europese Commissie heeft op 1 augustus 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning verleend voor het in de handel brengen van INOmax.\nDe handelsvergunning werd hernieuwd op 1 augustus 2006.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen is INO Therapeutics AB.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor INOmax.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007.\n©EMEA 2008\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/01/194/001\nINOmax\n400 ppm mol/mol\nInhalatiegas\nEndotracheopulmonair gebruik\nCilinder (Alu)\n10 liter\nEU/1/01/194/002\nINOmax\n400 ppm mol/mol\nInhalatiegas\nEndotracheopulmonair gebruik\nCilinder (Alu)\n2 liter\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINOmax 400 ppm mol/mol inhalatiegas.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nStikstofmonoxide (NO) 400 ppm mol/mol.\nEen gascilinder van 2 liter gevuld tot 155 bar (absoluut) levert 307 liter gas onder een druk van 1 bar bij 15oC.\nEen gascilinder van 10 liter gevuld tot 155 bar (absoluut) levert 1535 liter gas onder een druk van 1 bar bij 15oC.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nInhalatiegas\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nINOmax in combinatie met beademing en andere gepaste middelen is geïndiceerd voor de behandeling van pasgeborenen uit een zwangerschap van ⥠34 weken met ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie die in verband is gebracht met klinische of echocardiografische symptomen van pulmonale hypertensie om de oxygenatie te verbeteren en de noodzaak om extracorporale membraanoxygenatie toe te passen te verminderen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nStikstofmonoxide dient te worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met intensieve verpleging van pasgeborenen.\nAlleen neonatale afdelingen die voldoende zijn getraind in het gebruik van een systeem voor levering van stikstofmonoxide, mogen stikstofmonoxide toedienen.\nINOmax mag alleen worden geleverd volgens een recept van een neonatoloog.\nINOmax moet worden gebruikt bij beademende zuigelingen waarvan wordt verwacht dat ze langer dan 24 uur moeten worden beademd.\nINOmax mag alleen worden gebruikt, nadat de beademing is geoptimaliseerd.\nHiertoe behoort het optimaliseren van het ademvolume, de drukwaarden en de longfunctie (surfactans, hoge-frequentiebeademing en positieve eindexpiratoire druk).\nDosering\nINOmax mag pas worden gebruikt nadat de beademing is geoptimaliseerd, inclusief het gebruik van een surfactans.\nDe aanbevolen maximumdosis INOmax is 20 ppm en deze dosis mag niet worden overschreden.\nBij de kernstudies was de aanvangsdosis 20 ppm.\nZo spoedig mogelijk binnen 4-24 uur behandeling moet de dosis worden gereduceerd tot 5 ppm, mits de arteriële oxygenatie bij deze lagere dosis voldoende is.\nInhalatietherapie met stikstofmonoxide moet bij 5 ppm worden voortgezet, totdat er een zodanige verbetering in de oxygenatie van de pasgeborene is opgetreden dat de FiO2 (fractie van ingeademde lucht) < 0.60 is.\nDe behandeling kan maximaal 96 uur worden gegeven of totdat aan de onderliggende afname van de zuurstofverzadiging een einde is gekomen en de pasgeborene klaar is voor ontwenning van de\n2 behandeling met INOmax.\nDe duur van de behandeling kan variëren, maar is doorgaans minder dan vier dagen.\nZie rubriek 4.4, als de pasgeborene niet op geïnhaleerde stikstofmonoxide reageert.\nOntwenning\nPogingen tot INOmax-ontwenning dienen te worden ondernomen, nadat de beademing sterk is verminderd of nadat de pasgeborene 96 uur is behandeld.\nWanneer het besluit valt om de inhalatietherapie met stikstofmonoxide te beëindigen, moet de dosis gedurende 30 minuten tot 1 uur tot 1 ppm worden verminderd.\nAls er geen verandering in de oxygenatie optreedt tijdens de toediening van INOmax in een gehalte van 1 ppm, moet de FiO2 worden verhoogd met 10%, de toediening van INOmax worden onderbroken en de pasgeborene zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen van hypoxemie.\nAls de oxygenatie met meer dan 20% achteruitgaat, moet de toediening van INOmax met 5 ppm worden hervat en moet het staken van de toediening van INOmax pas na 12 tot 24 uur opnieuw worden overwogen.\nZuigelingen waarbij de behandeling met INOmax niet kan worden beëindigd na 4 dagen, moeten nauwkeurig worden onderzocht op andere aandoeningen.\nWijze van toediening\nStikstofmonoxide wordt door middel van beademing aan de patiënt toegediend na verdunning met een mengsel van zuurstof en lucht door middel van een goedgekeurd (met CE-keurmerk) systeem voor de toediening van stikstofmonoxide.\nHet toedieningssysteem moet een constante concentratie van INOmax-inhalatiegas afgeven ongeacht het beademingsapparaat.\nBij een â continuous flowâ -beademingsapparaat voor pasgeborenen kan dit worden bereikt door een kleine stroom INOmax in de inspiratietak van het beademingscircuit te infunderen.\nBij beademing van pasgeborenen met een intermitterende stroom kunnen in de concentratie van de stikstofmonoxide pieken optreden.\nHet systeem voor levering van stikstofmonoxide moet van een zodanige kwaliteit zijn dat geen pieken optreden in de concentratie van stikstofmonoxide.\nDe concentratie van de ingeademde INOmax moet continu worden gemeten in de inspiratietak van het circuit, in de buurt van de patiënt.\nDe concentratie van stikstofdioxide (NO2) en de FiO2 moeten op dezelfde plek worden gemeten door middel van geijkte, goedgekeurde (met CE-keurmerk) meetapparatuur.\nTen behoeve van de veiligheid van de patiënt moeten geschikte alarmen worden ingesteld voor INOmax (± 2 ppm t.o.v. de voorgeschreven dosis), NO2 (1 ppm) en FiO2 (± 0.05).\nDe druk van de gascilinder met INOmax moet worden weergegeven, zodat deze tijdig kan worden vervangen zonder dat de behandeling ongewild wordt onderbroken.\nDaarnaast moeten reserve gascilinders beschikbaar zijn om tijdige vervanging mogelijk te maken, en voor tijdelijke behandeling met INOmax bij handmatige beademing, bijvoorbeeld bij afzuigen, vervoer van de patiënt en bij resuscitatie.\nEr dienen een reservestroombron in de vorm van accuâ s en een reservesysteem voor levering van stikstofmonoxide beschikbaar zijn voor het geval dat het systeem defect raakt of de stroom uitvalt.\nDe stroomvoorziening van de meetapparatuur mag niet in verband staan met het functioneren van het toedieningsapparaat.\nVolgens de arbeidswetgeving in de meeste landen is de bovenste blootstellingslimiet voor personeel aan stikstofmonoxide gelijk aan 25 ppm gedurende 8 uur (30 mg/m3) en is de overeenkomstige limiet voor NO2 2-3 ppm (4-6 mg/m3).\nTraining in toediening\nHier volgen de belangrijkste aspecten die bij het trainen van ziekenhuispersoneel moeten worden behandeld.\nJuiste opstelling en aansluitingen\n- Aansluitingen op de gascilinder en het beademingscircuit\nBediening\n3\n- Controleprocedure vóór gebruik (een reeks stappen die moeten worden uitgevoerd vlak voordat\nmet de behandeling van een patiënt wordt begonnen, om te garanderen dat het systeem goed functioneert en NO2 uit het systeem is verwijderd)\n- Het apparaat instellen op de juiste toe te dienen concentratie van stikstofmonoxide\n- Het instellen van de boven- en ondergrenzen voor alarmsignalen bij de NO-, NO2- en O2-\nmonitors\n- Het gebruik van een reservesysteem voor handmatige toediening\n- Procedures voor het correct verwisselen van gascilinders en het zuiveringssysteem\n- Alarmsignalen voor foutopsporing\n- IJking van de NO-, NO2- en O2-monitors\n- Procedures voor maandelijkse controle op het functioneren van het systeem\nInformatie ter bewaking van de methemoglobinewaarde (MetHb)\nVan pasgeborenen is bekend dat de activiteit van MetHb-reductase bij hen lager is dan bij volwassenen.\nDe methemoglobinewaarde moet binnen één uur na het starten van de INOmax- behandeling worden gemeten door middel van een analysator die op betrouwbare wijze onderscheid kan maken tussen foetale hemoglobine en methemoglobine.\nAls de methemoglobinewaarde > 2.5% is, moet de dosis INOmax worden verminderd en moet toediening van reductiemiddelen worden overwogen, bijvoorbeeld methyleenblauw.\nHoewel het ongebruikelijk is dat de methemoglobinewaarde significant stijgt als de concentratie aan het begin laag was, is het toch verstandig om de methemoglobinemeting om de een of twee dagen te herhalen.\nInformatie ter bewaking van de stikstofdioxideconcentratie\nVlak voordat met de behandeling van een patiënt wordt begonnen, moet de juiste procedure worden gevolgd om NO2 uit het systeem te verwijderen.\nDe NO2-concentratie moet zo laag mogelijk worden gehouden en altijd < 0.5 ppm.\nAls de NO2 > 0.5 ppm bedraagt, moet het toedieningssysteem op defecten worden gecontroleerd, de NO2-analysator opnieuw worden geijkt en de INOmax en/of FiO2, waar mogelijk, worden verminderd.\nAls er een onverwachte wijziging in de INOmax-concentratie optreedt, moet het toedieningssyteem op defecten worden gecontroleerd en de analysator opnieuw worden geijkt.\n4.3 Contra-indicaties\nPasgeborenen waarvan bekend is dat ze een rechts-links-hartshunt of een aanzienlijke links-rechts- hartshunt hebben.\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstof\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nAls 4-6 uur na het begin van de behandeling met INOmax de klinische respons onvoldoende wordt geacht, dient het volgende te worden overwogen.\nVoor patiënten die in een ander ziekenhuis moeten worden opgenomen, moet de beschikbaarheid van stikstofmonoxide tijdens het vervoer worden verzekerd om te voorkomen dat hun conditie achteruitgaat bij plotselinge stopzetting van de toediening van INOmax.\nRedding, zoals met extracorporale membraanoxygenatie waar dit beschikbaar is, moet worden overwogen, als verdere verslechtering optreedt of de patiënt niet vooruitgaat, aan de hand van criteria die van de plaatselijke omstandigheden afhangen.\nTijdens klinische onderzoeken is geen werkzaamheid van NO-inhalatiegas aangetoond bij patiënten met congenitale hernia diaphragmatica.\n4 Stopzetting van behandeling:\nDe INOmax-toediening mag niet plotseling worden gestopt, omdat dit kan leiden tot een verhoging van de bloeddruk in de longarteriën en/of achteruitgang van de bloedoxygenatie (PaO2).\nAchteruitgang van de oxygenatie en verhoging van de bloeddruk in de longarteriën kunnen ook optreden bij kinderen die niet lijken te reageren op INOmax.\nOntwenning van geïnhaleerde stikstofmonoxide dient voorzichtig te gebeuren.\nVoor patiënten die naar andere inrichtingen worden vervoerd voor aanvullende behandeling en bij wie NO-inhalatie dient te worden voortgezet, dienen regelingen te worden getroffen om continue voorziening van NO-inhalatiegas tijdens het vervoer te garanderen.\nDe arts dient naast het bed toegang te hebben tot reservesystemen voor de toediening van stikstofmonoxide.\nEen groot deel van de stikstofmonoxide voor inhalatie wordt systemisch geabsorbeerd.\nDe eindproducten van stikstofmonoxide die in de systemische circulatie terechtkomen, bestaan voornamelijk uit methemoglobine en nitraat.\nDe methemoglobinegehalten in het bloed dienen te worden gemeten (zie 4.2).\nIn gasmengsels die stikstofmonoxide en O2 bevatten, wordt snel NO2 gevormd.\nStikstofmonoxide kan op deze wijze ontsteking en beschadiging van de luchtwegen veroorzaken.\nDe dosis stikstofmonoxide moet worden verminderd als de concentratie van NO2 boven 0.5 ppm uitstijgt.\nIn het geval van een links-rechts-shunt zou behandeling met inhalatie van stikstofmonoxide hartinsufficiëntie kunnen verergeren.\nDit gebeurt als gevolg van door geïnhaleerde stikstofmonoxide opgewekte, ongewenste pulmonale vasodilatatie, wat leidt tot een verdere toename van de reeds bestaande pulmonale hyperperfusie.\nHet verdient daarom aanbeveling vóór de toediening van stikstofmonoxide pulmonale arteriële katheterisatie of een echocardiografisch onderzoek naar de centrale hemodynamiek uit te voeren.\nUit dieronderzoek is gebleken dat NO interactie kan vertonen met de hemostase, wat leidt tot een langere bloedingstijd.\nGegevens over volwassen mensen zijn tegenstrijdig en er heeft geen toename van het aantal bloedingsproblemen plaatsgevonden bij gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken bij pasgeborenen van een voldragen zwangerschap en pasgeborenen van een bijna voldragen zwangerschap lijdend aan ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie.\nEr is niet aangetoond dat te vroeg geboren (< 34 weken) zuigelingen baat hebben bij INOmax.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen onderzoeken naar interacties uitgevoerd.\nEen klinisch significante interactie met andere geneesmiddelen die bij de behandeling van ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie worden gebruikt, kan op grond van de beschikbare gegevens niet worden uitgesloten.\nDe kans bestaat dat NO-donors, inclusief natriumnitroprusside en nitroglycerine, samen met INOmax een additief effect kunnen uitoefenen op het risico van het ontstaan van methemoglobinemie.\nINOmax is veilig toegediend samen met tolazoline, dopamine, dobutamine, steroïden, oppervlakteactieve stoffen en hoge- frequentiebeademing.\nEr zijn proefondervindelijke aanwijzingen dat zowel stikstofmonoxide als stikstofdioxide chemisch kunnen reageren met oppervlakteactieve stoffen, inclusief oppervlakteactieve proteïnen.\nEr bestaat een verhoogd risico van de vorming van methemoglobine, als gelijktijdig met stikstofmonoxide geneesmiddelen worden toegediend waarvan bekend is dat daardoor de methemoglobinegehalten kunnen toenemen (bijv. alkylnitraten en sulfonamides).\nStoffen waarvan bekend is dat ze hogere methemoglobinegehalten veroorzaken, moeten daarom tijdens behandeling met geïnhaleerde stikstofmonoxide behoedzaam worden gebruikt.\nPrilocaïne kan, ongeacht of dit oraal, parenteraal of lokaal wordt toegediend, methemoglobinemie veroorzaken.\nDe nodige voorzichtigheid dient in acht te worden genomen wanneer tegelijk met INOmax prilocaïnehoudende geneesmiddelen worden toegediend.\nIn de aanwezigheid van zuurstof wordt stikstofmonoxide snel geoxideerd tot derivaten die toxisch zijn voor het bronchiale epithelium en het alveolair-capillaire membraan.\nNO2 is de voornaamste verbinding die ontstaat, en tijdens behandeling met stikstofmonoxide dient het NO2-gehalte lager dan\n5 0.5 ppm te zijn in het NO-doseringsgebied beneden 20 ppm.\nAls op welk moment dan ook het NO2- gehalte uitstijgt boven 1 ppm, moet de NO-dosis onmiddellijk worden verlaagd.\nZie rubriek 4.2 voor informatie over het meten van NO2.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn onvoldoende data beschikbaar over het gebruik van stikstofmonoxide bij zwangere vrouwen.\nHet mogelijke risico voor mensen in onbekend.\nINOmax is niet bedoeld voor volwassenen.\nPassieve blootstelling van mensen aan stikstofmonoxide tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding moet worden vermeden.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nNiet van toepassing.\n4.8 Bijwerkingen\nHet ontstaan van methemoglobinemie > 5% is waargenomen ondanks toediening met gepaste concentraties.\nBij pasgeborenen is de MetHb-reductaseactiviteit lager.\nDaarom is de kans groter dat methemoglobinemie ontstaat.\nSnelle rebound-reacties, zoals versterkte pulmonale vasoconstrictie en hypoxemie, na plotselinge stopzetting van behandeling met geïnhaleerde stikstofmonoxide zijn beschreven, die resulteerden in cardiopulmonale shock.\nDe patiënt dient te worden behandeld met een verhoogde FiO2 en/of door hervatting van de behandeling met geïnhaleerde stikstofmonoxide.\nIndien mogelijk dient de behandeling met geïnhaleerde stikstofmonoxide te worden voortgezet, totdat de eraan ten grondslag liggende ziekte is verdwenen.\nIn gasmengsels die stikstofmonoxide en O2 bevatten, wordt snel NO2 gevormd.\nNO2 kan op deze wijze ontsteking en beschadiging van de luchtwegen veroorzaken.\nEr zijn ook aanwijzingen uit proefdierenonderzoek dat blootstelling aan een lage concentratie NO2 de gevoeligheid van de luchtwegen voor infectie kan verhogen.\nBij één klinisch onderzoek (NINOS) kwamen de behandelingsgroepen overeen wat betreft de incidentie en ernst van intracraniale bloedingen, stadium-IV-bloedingen, periventriculaire leukomalacie, herseninfarcten, convulsies waarvoor behandeling met anticonvulsiva nodig was, longbloedingen of maag-darmbloedingen.\nIn de onderstaande tabel staan de bijwerkingen van INOmax die optraden bij ten minste 5% van de patiënten die INOmax kregen toegediend tijdens het CINRGI-onderzoek.\nGeen van de verschillen bij deze bijwerkingen waren statistisch significant wanneer patiënten die NO inhaleerden vergeleken werden met patienten die een placebo ontvingen.\nDe frequenties zijn als volgt geclassificeerd: zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1.000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1.000), zeer zelden (< 10.000), met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen.\n6 Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:\nTrombocytopenie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak:\nHypokaliëmie Bloedvataandoeningen Vaak:\nHypotensie Ademhalingsstelsel-,borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:\nAtelactasis Lever- en galaandoeningen Vaak:\nBilirubinemie\nPostautorisatieveiligheidsonderzoek In het kader van het postautorisatieveiligheidsonderzoek zijn de volgende bijwerkingen gemeld: hoofdpijn gerelateerd aan omgevingsblootstelling, hypotensie gerelateerd aan acuut staken van het geneesmiddel, hypoxemie gerelateerd aan acuut staken van het geneesmiddel en doseringsfouten gerelateerd aan het toedieningssysteem.\n4.9 Overdosering\nOverdosering van INOmax zal zich manifesteren in de vorm van verhogingen van de gehalten van methemoglobine en NO2.\nEen verhoogd NO2-gehalte kan acute longschade veroorzaken.\nEen verhoogd methemoglobinemiegehalte verlaagt het zuurstofleveringsvermogen van de circulatie.\nBij klinische onderzoeken zijn NO2-gehalten > 3 ppm of methemoglobinegehalten > 7% behandeld door de dosis INOmax te verlagen of de toediening van INOmax te staken.\nMethemoglobinemie die niet verdwijnt na verlaging van het INOmax-gehalte of na stopzetting van de toediening van INOmax, kan worden behandeld met intraveneuze vitamine C, intraveneus methyleenblauw of bloedtransfusie, afhankelijk van de klinische situatie.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAndere producten voor beademingssystemen, ATC-code:\nR07 AX\nStikstofmonoxide is een verbinding die door veel lichaamscellen wordt geproduceerd.\nHet verslapt de gladde vaatspieren door zich te verbinden met het haeme-deel van guanylaatcyclase in het cytosol, guanylaatcyclase te activeren en de intracellulaire gehalten van cyclische guanosine-3,5-monofosfaat te verhogen, wat resulteert in vasodilatatie.\nWanneer stikstofmonoxide wordt geïnhaleerd, veroorzaakt het pulmonale vasodilatatie.\nINOmax schijnt de partiële druk van de arteriële zuurstof (PaO2) te verhogen door longvaten in de longdelen waar meer gaswisseling plaatsvindt te dilateren, waardoor de pulmonale bloedstroom wordt herverdeeld vanaf longdelen met een lage verhouding tussen gaswisseling en perfusie naar gebieden met normale verhoudingen daartussen.\nPersisterende pulmonale hypertensie van de pasgeborene (PPHN) treedt op als primair ontwikkelingsdefect of als aandoening die secondair is aan andere ziekten zoals meconiumaspiratie, pneumonie, sepsis, hyaliene-membraanziekte, congenitale hernia diaphragmatica (CDH) en pulmonale hypoplasie.\nIn deze situaties is de longvaatweerstand hoog, wat leidt tot hypoxemie secondair aan rechts-links-shunting van bloed via de openstaande ductus arteriosus en foramen ovale.\nBij pasgeborenen met PPHN verbetert INOmax de oxygenatie (zoals blijkt uit sterke verhoging van de PaO2).\n7 De werkzaamheid van INOmax is onderzocht bij pasgeborenen van een voldragen zwangerschap en pasgeborenen van een bijna voldragen zwangerschap met ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie als gevolg van allerlei oorzaken.\nTijdens het NINOS-onderzoek zijn 235 pasgeborenen met ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie gerandomiseerd om 100% O2 toegediend te krijgen met (n=114) of zonder (n=121) stikstofmonoxide, de meesten met een aanvangsdosis van 20 ppm, waarbij ontwenning met lagere doses plaatsvond voorzover mogelijk, met een mediane blootstellingsduur van 40 uur.\nHet doel van dit dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek was te bepalen of geïnhaleerde stikstofmonoxide het optreden van overlijden en/of de noodzaak om extracorporale membraanoxygenatie toe te passen zou verminderen.\nBij pasgeborenen die niet volledig reageerden op 20 ppm, werd gekeken hoe ze reageerden op 80 ppm stikstofmonoxide of controlegas.\nDe gecombineerde incidentie van overlijden en/of de noodzaak om extracorporale membraanoxygenatie toe te passen (het prospectief gedefinieerde primaire eindpunt) liet een significant beter resultaat zien bij de met stikstofmonoxide behandelde groep (46% tegenover 64%, p=0.006).\nDe gegevens wezen er verder op dat de hogere dosis stikstofmonoxide geen extra baat opleverde.\nBij de twee groepen traden de beschreven bijwerkingen in soortgelijke frequenties van incidentie op.\nBij vervolgonderzoeken op een leeftijd van 18-24 maanden waren bij de twee groepen de bevindingen wat betreft geestelijke, motorische, audiologische en neurologische aspecten soortgelijk.\nTijdens het CINRGI-onderzoek zijn 186 pasgeborenen van een voldragen zwangerschap en pasgeborenen van een bijna voldragen zwangerschap met ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie gerandomiseerd om hetzij INOmax (n=97) hetzij stikstofgas (placebo; n=89) toegediend te krijgen met een aanvangsdosis van 20 ppm, waarbij ontwenning tot 5 ppm plaatsvond in 4 tot 24 uur, met een mediane blootstellingsduur van 44 uur.\nHet prospectief gedefinieerde primaire eindpunt was de toepassing van extracorporale membraanoxygenatie.\nIn de groep die INOmax kreeg toegediend, hoefde bij significant minder pasgeborenen extracorporale membraanoxygenatie te worden toegepast dan in de controlegroep (31% tegenover 57%, p < 0.001).\nBij de met INOmax behandelde groep was de oxygenatie significant verbeterd, gemeten aan de hand van PaO2, OI en de alveolair-arteriële gradiënt (p < 0.001 voor alle parameters).\nVan de 97 met INOmax behandelde patiënten, werd bij 2(2%) de toediening van de onderzoeksmedicatie stopgezet vanwege een methemoglobinegehalte > 4%.\nBij de twee onderzochte groepen waren de frequentie en het aantal bijwerkingen soortgelijk.\nStikstofmonoxide reageert chemisch met zuurstof tot stikstofdioxide.\nStikstofmonoxide heeft een ongepaard elektron, wat het molecuul reactief maakt.\nIn biologisch weefsel kan stikstofmonoxide samen met waterstofperoxide (O2-) peroxynitriet vormen, een onstabiele verbinding waardoor weefselschade kan optreden door verdere redoxreacties.\nBovendien vertoont stikstofmonoxide affiniteit voor metalloproteïnen en het kan ook reageren met SH-groepen in eiwitvormende nitrosylverbindingen.\nDe klinische significantie van de chemische reactiviteit van stikstofmonoxide in weefsel is onbekend.\nTijdens onderzoeken is gebleken dat stikstofmonoxide reeds bij een concentratie van 1 ppm in de luchtwegen pulmonaire farmacodynamische effecten vertoont.\n8 5.2 Farmacokinetische gegevens\nDe farmacokinetiek van stikstofmonoxide is bij volwassenen bestudeerd.\nStikstofmonoxide wordt na inhalatie systemisch geabsorbeerd.\nHet grootste deel ervan gaat door het bed van longcapillairen, waarin het zich verbindt met hemoglobine dat voor 60-100% verzadigd is met zuurstof.\nBij deze mate van zuurstofverzadiging verbindt stikstofmonoxide zich voornamelijk met oxyhemoglobine tot methemoglobine en nitraat.\nBij een geringe mate van zuurstofverzadiging kan stikstofmonoxide zich verbinden met deoxyhemoglobine, waarbij tijdelijk nitrosylhemoglobine ontstaat, dat na blootstelling aan zuurstof wordt omgezet in stikstofoxiden en methemoglobine.\nBinnen het pulmonale systeem kan stikstofmonoxide zich verbinden met zuurstof en water tot respectievelijk stikstofdioxide en nitriet, die reageren met oxyhemoglobine waarbij methemoglobine en nitraat ontstaan.\nDe in de systemische circulatie terechtkomende eindproducten van stikstofmonoxide bestaan dus voornamelijk uit methemoglobine en nitraat.\nBij pasgeborenen met ademhalingsinsufficiëntie is de aard van methemoglobine onderzocht als functie van de tijd en het NO-gehalte waaraan het was blootgesteld.\nDe methemoglobinegehalten namen gedurende de eerste 8 uur van blootstelling aan stikstofmonoxide toe.\nDe gemiddelde methemoglobinegehalten bleven bij de placebogroep en bij de 5 ppm- en 20 ppm- INOmax-groepen beneden 1%, maar bereikten ongeveer 5% bij de 80 ppm-INOMax-groep.\nMethemoglobinegehalten > 7% werden alleen bereikt bij patiënten die 80 ppm INOMax ontvingen; deze vormden 35% van de groep.\nDe gemiddelde tijd waarin bij deze 13 patiënten de methemoglobinegehalten hun hoogste niveau bereikten, was 10 ± 9 (SD) uur (mediaan, 8 uur), maar bij één patiënt kwam het methemoglobinegehalte pas na 40 uur boven 7%.\nNitraat is geïdentificeerd als de voornaamste NO-metaboliet die in de urine wordt uitgescheiden; deze maakt > 70% uit van de geïnhaleerde NO-dosis.\nRenale klaring van nitraat uit het plasma vindt plaats met snelheden die ongeveer overeenkomen met de snelheid van de glomerulusfiltratie.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nOnderzoeken met enkelvoudige doses bij knaagdieren geven aan dat de letale dosis rond 300 ppm stikstofmonoxide of hoger ligt.\nUit onderzoeken met herhaalde doses is gebleken dat knaagdieren blootstelling aan stikstofmonoxide kunnen overleven, totdat de NO-gehalten worden bereikt die gedurende lange tijd op een niveau van rond 250 ppm blijven.\nGevallen van overlijden als gevolg hiervan zijn secundair aan anoxie als gevolg van verhoogde methemoglobinegehalten.\nBij dieren die stierven aan NO-blootstelling werden methemoglobinewaarden hoger dan 30% gemeten.\nHet herstel van methemoglobinemie verloopt snel; er is volledig herstel binnen 24 uur beschreven.\nBij concentraties van 80 ppm waren er geen â waarneembareâ effecten ten gevolge van blootstelling aan NO.\nUit onderzoek bij honden kan worden afgeleid dat de dodelijke concentratie rond 640 ppm NO gedurende 4 uur ligt, terwijl blootstelling aan 320 ppm NO niet dodelijk is.\nIn beperkt onderzoek bij konijnen en bij de mens is vastgesteld dat geïnhaleerde stikstofmonoxide de bloedingstijd ongeveer verdubbelt.\nEr is geen onderzoek uitgevoerd naar toxiciteit voor de reproductie of naar carcinogeniteit.\nMutageniteit.\nBij allerlei onderzoeken met stikstofmonoxide naar genotoxiciteit is gebleken dat stikstofmonoxide in bepaalde testsystemen genotoxische effecten teweeg kan brengen.\nZoals beschreven in rubriek 5.1 kan een deel van deze toxiciteit worden veroorzaakt door peroxynitriet.\nVanwege de onvermijdelijke aanwezigheid van NO2 bij hoge NO-gehalten is het echter niet duidelijk\n9 of deze effecten worden veroorzaakt door NO of NO2, omdat van NO2 bekend is dat het genotoxisch werkt.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nStikstof\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nAlle apparatuur, inclusief koppelingen, slangen en circuits, die wordt gebruikt voor de toediening van stikstofmonoxide, moet zijn vervaardigd van materiaal dat compatibel is met het gas.\nMet het oog op corrosie kan het toeleveringssysteem in twee zones worden onderverdeeld:\n1) van het gascilinderventiel tot de bevochtiger (droog gas) en 2) van de bevochtiger naar de uitgang (vochtig gas dat NO2 kan bevatten).\nUit testen blijkt dat droge NO-mengsels compatibel zijn met de meeste materialen.\nIn aanwezigheid van stikstofdioxide en vocht ontstaat echter een agressieve atmosfeer.\nOnder metalen materialen kan alleen roestvrij staal worden aanbevolen.\nPolymeren waarvan bekend is dat ze kunnen worden gebruikt in systemen voor toediening van stikstofmonoxide, zijn onder meer polyethyleen (PE) en polypropyleen (PP).\nButylrubber, polyamide en polyurethaan mogen niet worden gebruikt.\nPolytrifluorchloorethyleen, hexafluorpropeen- vinylidencopolymeer en polytetrafluorethyleen zijn uitgebreid gebruikt met zuivere stikstofmonoxide en andere corrosieve gassen.\nZe werden als zodanig inert beschouwd dat verder testen niet noodzakelijk was.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nAlle voorschriften aangaande het hanteren van drukvaten moeten in acht worden genomen.\nBewaar gascilinders binnen in goed geventileerde ruimten of buiten in geventileerde schuren waar ze afgeschermd zijn tegen regen en direct zonlicht.\nBescherm de gascilinders tegen schokken, vallen, oxiderende en ontvlambare materialen, warmte- of ontbrandingsbronnen en vocht.\nDe installatie van een leidingsysteem voor stikstofmonoxide met een toevoerbatterij van gascilinders, een vast netwerk en eindpunten is verboden.\nOpslag in de ziekenhuisapotheek De gascilinders moeten worden bewaard in een luchtige, schone en afgesloten ruimte, uitsluitend bestemd voor de opslag van medicinale gassen.\nIn deze opslagruimte moet een afzonderlijke ruimte worden gereserveerd voor de opslag van gascilinders met stikstofmonoxide.\nOpslag op de geneeskundige afdeling De gascilinder moet worden bewaard op een daartoe uitgeruste plaats met voorzieningen om de gascilinder in de verticale stand te houden.\nVervoer van cilinders De gascilinders moeten worden vervoerd met geschikt materieel ter bescherming tegen schokken en vallen.\n10 Bij vervoer van patiënten onder behandeling met INOmax tussen of binnen ziekenhuizen, moet de gascilinder zodanig worden vastgezet dat deze verticaal blijft staan, niet kan vallen en de gastoelevering niet onverhoopt wordt gewijzigd.\nLet tevens speciaal op bevestiging van de drukregelaar, zodat ongewilde defecten kunnen worden voorkomen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAluminium gascilinder van 2 liter Aluminium gascilinder van 10 liter\nAluminium gascilinder van 2 liter en 10 liter (herkenbaar aan de witte kleur, met aquamarijne bovenkant) gevuld onder een druk van 155 bar, voorzien van een roestvrijstalen, positieve restdrukklep met specifieke uitgangskoppeling.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nInstructies voor het gebruik van INOmax\nOm alle mogelijke incidenten te voorkomen, moeten de volgende aanwijzingen in absolute zin worden opgevolgd.\n- Materiaal moet voorafgaand aan gebruik op een goede staat worden gecontroleerd\n- de gascilinders moeten bij bewaring worden vastgezet, zodat zij niet onverhoopt kunnen vallen\n- het ventiel mag niet worden geforceerd\n- een gascilinder waarvan het ventiel niet is beschermd door een dop of huls, mag niet worden\ngebruikt\n- gebruik een specifieke aansluiting met een schroefdraad van 30 mm en speciaal voor medisch\ngebruik, die voldoet aan ISO 5145 en een drukregelaar heeft met een drukafgifte ten minste gelijk aan 1.5 keer de werkdruk (155 bar) van de gascilinder\n- de drukregelaar moet voorafgaand aan elk gebruik worden gespoeld met een mengsel van\nstikstof/stikstofmonoxide om te voorkomen dat NO2 wordt ingeademd\n- een defect ventiel mag niet worden gerepareerd\n- de drukregelaar mag niet worden aangedraaid met een tang, omdat dit de pakking kan\nverbrijzelen\nInstructie voor afvoer van de gascilinder\nAls de gascilinder leeg is, mag deze niet worden weggegooid.\nLege gascilinders worden door de leverancier opgehaald.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nINO Therapeutics AB SE-181 81 Lidingö Zweden\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/01/194/001, EU/1/01/194/002\n11 9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n1 augustus 2001 Datum van de laatste hernieuwing:\n1 augustus 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n12 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n13 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nAGA Medical Zone Industrielle de Limay Porcheville 2, avenue Ozanne 78440 Gargenville Frankrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing\n14 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n15 A.\nETIKETTERING\n16 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\n2 Liter\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nINOmax 400 ppm mol/mol inhalatiegas Stikstofmonoxide.\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nINOmax bevat 400 ppm mol/mol stikstofmonoxide.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat tevens stikstof.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nEen gascilinder van 2 liter gevuld met 155 bar (absoluut) levert 307 liter gas onder een druk van 1 bar bij 15°C.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nEndotracheopulmonair gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nZorg dat de ouder of voogd de indicaties en waarschuwingen in de bijsluiter heeft gelezen en zich daarvan bewust is vóór de toediening van het middel aan zijn/haar zuigeling.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n(maand/jaar)\n17 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nAlle voorschriften aangaande het hanteren van drukvaten moeten in acht worden genomen.\nBewaar gascilinders in goed geventileerde ruimten.\nBescherm de gascilinders tegen schokken, vallen, oxiderende en ontvlambare materialen, warmte- of ontbrandingsbronnen en vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nGooi gebruikte gascilinders niet weg.\nAlle gascilinders moeten worden teruggebracht naar de leverancier voor verwijdering.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nINO Therapeutics AB SE-181 81 Lidingö Zweden\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/01/194/002\n13.\nPARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT\nPartijnummer:\nXXXXXX\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n18 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\n10 Liter\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nINOmax 400 ppm mol/mol inhalatiegas Stikstofmonoxide.\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nINOmax bevat 400 ppm mol/mol stikstofmonoxide.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat tevens stikstof.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nEen gascilinder van 10 liter gevuld met 155 bar (absoluut) levert 1535 liter gas onder een druk van 1 bar bij 15°C.\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nEndotracheopulmonair gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nZorg dat de ouder of voogd de indicaties en waarschuwingen in de bijsluiter heeft gelezen en zich daarvan bewust is vóór de toediening van het middel aan zijn/haar zuigeling.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n(maand/jaar)\n19 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nAlle voorschriften aangaande het hanteren van drukvaten moeten in acht worden genomen.\nBewaar gascilinders in goed geventileerde ruimten.\nBescherm de gascilinders tegen schokken, vallen, oxiderende en ontvlambare materialen, warmte- of ontbrandingsbronnen en vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nGooi gebruikte gascilinders niet weg.\nAlle gascilinders moeten worden teruggebracht naar de leverancier voor verwijdering.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nINO Therapeutics AB SE-181 81 Lidingö Zweden\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/01/194/001\n13.\nPARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT\nPartijnummer:\nXXXXXX\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n20 B.\nBIJSLUITER\n21 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nINOmax 400 ppm mol/mol inhalatiegas Stikstof monoxide\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door, voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan de arts van uw baby.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in het geval er een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan de arts van uw baby.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is INOmax en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat de behandeling van uw baby met INOmax begint 3.\nHoe wordt uw baby met INOmax behandeld 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u INOmax 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INOmax EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nINOmax is een gasmengsel voor inhalatie\nINOmax wordt gebruikt bij de behandeling van pasgeboren baby's met onvoldoende functionerende longen gepaard gaande met een hoge bloeddruk in de longen, een aandoening die bekend staat als hypoxische ademhalingsinsufficiëntie.\nWanneer het wordt ingeademd, kan stikstofmonoxide de bloedstroom door de longen verhogen, wat kan bijdragen aan het verhogen van de hoeveelheid zuurstof die het bloed van uw baby bereikt.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT DE BEHANDELING VAN UW BABY MET INOmax BEGINT\nGebruik INOmax niet\n- Als uw baby allergisch (overgevoelig) is voor stikstofmonoxide of voor één van de andere\nbestanddelen van INOmax.\n- INOmax mag niet worden gegeven aan babyâ s met een afwijkende bloedsomloop in het hart.\nGebruik van INOmax samen met andere geneesmiddelen\nDe arts beslist wanneer uw baby met INOmax en met andere geneesmiddelen moet worden behandeld, en zal hier tijdens de behandeling zorgvuldig toezicht op houden.\nSommige geneesmiddelen kunnen het vermogen van het bloed om zuurstof te transporteren beïnvloeden.\nINOmax 400 ppm inhalatiegas mag alleen samen met geneesmiddelen genaamd 'stikstofoxide-donors' worden toegediend, als ervoor wordt gezorgd dat het bloed voldoende zuurstof kan transporteren.\nDeze noodzaak bestaat ongeacht of de geneesmiddelen via de mond, als injectie of zelfs als huidcrème wordt toegediend.\nEr dient bijvoorbeeld voorzichtigheid te worden betracht wanneer INOmax gelijktijdig met prilocaïnehoudende geneesmiddelen wordt gegeven.\nVertel uw arts wanneer uw baby andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\n22 3.\nHOE WORDT UW BABY MET INOmax BEHANDELD\nDe arts van uw baby zal beslissen over de juiste dosis van INOmax en zal INOmax aan de longen van uw baby toedienen via een systeem dat is ontworpen voor het toedienen van stikstofmonoxide.\nMet dit toedieningssysteem wordt ervoor gezorgd dat de juiste hoeveelheid stikstofmonoxide wordt toegediend.\nDe toegediende hoeveelheden stikstofmonoxide en zuurstof zullen continu worden gemeten.\nINOmax wordt aan uw baby toegediend met behulp van een goedgekeurd (van een CE-merk voorzien) toedieningssysteem voor het leveren van stikstofmonoxide.\nDit systeem levert de voorgeschreven concentratie stikstofmonoxide aan de longen van uw baby door INOmax direct voor toediening te verdunnen met een zuurstof/luchtmengsel.\nVoor de veiligheid van uw baby zijn leveringssystemen die bedoeld zijn voor de toediening van INOmax uitgerust met apparatuur waarmee de hoeveelheid stikstofmonoxide, stikstofdioxide en zuurstof die aan de longen van uw baby wordt geleverd constant wordt gemeten.\nDe arts van uw baby zal vaststellen hoelang uw baby met INOmax moet worden behandeld.\nAls uw baby stopt met gebruik van INOmax\nAan het eind van de behandeling zal de arts van uw baby de aan uw baby toegediende dosis INOmax geleidelijk verlagen.\nDe behandeling met INOmax mag niet plotseling worden beëindigd, zodat de circulatie in de longen van uw baby zich kan aanpassen aan zuurstof/lucht zonder INOmax.\nDus als de behandeling van uw baby met INOmax bijna kan worden beëindigd, wordt de geleidelijke vermindering van de hoeveelheid INOmax die aan uw baby wordt toegediend door de arts van uw baby bewaakt.\nBekend is dat lage bloeddruk kan ontstaan wanneer INOmax plotseling wordt gestaakt zonder dat de dosis eerst wordt verlaagd.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan INOmax bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nDe arts van uw baby zal uw baby nauwkeurig onderzoeken op alle mogelijke bijwerkingen.\nDe meest voorkomende bijwerkingen worden toegeschreven aan een zeer hoge concentratie stikstofmonoxide die het bloed van uw baby bereikt, of bijwerkingen die worden toegeschreven aan de vorming van stikstofdioxide:\n⢠Als te veel stikstofmonoxide in het bloed van uw baby komt, kan het vermogen van zijn/haar bloed om zuurstof te transporteren achteruitgaan.\nMocht dit gebeuren, dan zal de arts van uw baby direct de toegediende dosis stikstofmonoxide verlagen en het bloed van uw baby zal dan weer zuurstof kunnen transporteren.\n⢠Bij combinatie van stikstofmonoxide en zuurstof ontstaat een stof genaamd stikstofdioxide.\nEr bestaat verband tussen ontsteking en beschadiging van de luchtwegen en stikstofdioxide; de hoeveelheid stikstofdioxide dient zo laag mogelijk te worden gehouden.\nBovendien, hoewel zowel stikstofmonoxide als de aanwezigheid van stikstofdioxide bij een hoge stikstofmonoxideconcentratie weefselbeschadiging kunnen veroorzaken, is niet bekend wat het klinisch belang hiervan op lange termijn is.\nDaarom zal de arts van uw baby dit potentiële risico mee\n23 afwegen tegen de directe voordelen die de behandeling op korte termijn met INOmax kunnen bieden en de arts zal de toegediende dosis stikstofmonoxide zorgvuldig bewaken.\nBijwerkingen die bij de toediening van INOmax optreden, zijn een te laag zuurstofgehalte van het bloed als de behandeling plotseling wordt gestaakt, een te lage bloeddruk, bloed in de urine, een hoog bloedsuikergehalte, bloedvergiftiging en infecties, inclusief huidinfecties.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in het geval u een bijwerking constateert die niet in deze bijsluiter wordt vermeld, ook al heeft uw baby het ziekenhuis reeds verlaten, raadpleeg dan de arts van uw baby.\n5.\nHOE BEWAART U INOmax\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\nGebruik INOmax niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.\nAlle voorschriften over de omgang met gascilinders onder druk moeten worden opgevolgd.\nDe specialisten van het ziekenhuis houden toezicht op de opslag ervan.\nGascilinders moeten worden opgeslagen in goed-geventileerde ruimten of in geventileerde schuren waar ze worden beschermd tegen regen en direct zonlicht.\nBescherm de gascilinders tegen schokken, vallen, oxiderende en ontvlambare materialen, warmte- of ontbrandingsbronnen en vocht.\nOpslag in de ziekenhuisapotheek De gascilinders moeten worden bewaard in een luchtige, schone en afgesloten ruimte, uitsluitend bestemd voor de opslag van medicinale gassen.\nIn deze opslagruimte moet een afzonderlijke ruimte worden gereserveerd voor de opslag van gascilinders met stikstofmonoxide.\nOpslag op de geneeskundige afdeling De gascilinder moet worden bewaard op een daartoe uitgeruste plaats met voorzieningen om de cilinder in de verticale stand te houden.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat INOmax\nHet werkzaam bestanddeel is stikstofmonoxide.\nHet andere bestanddeel is stikstof.\nHoe ziet INOmax er uit en de inhoud van de verpakking\nINOmax is verkrijgbaar in aluminium gascilinders van 2 liter en 10 liter.\nRegistratiehouder en fabrikant\nRegistratiehouder INO Therapeutics AB SE-181 81 Lidingö Zweden\n24 Fabrikant AGA Medical Zone Industrielle de Limay Porcheville 3, avenue Ozanne 78440 Gargenville Frankrijk\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op.\n25\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"inomax"}}},{"rowIdx":184,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/660\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nINOVELON\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Inovelon?\nInovelon is een geneesmiddel met de werkzame stof rufinamide.\nHet is verkrijgbaar als roze ovale tabletten die 100 mg, 200 mg of 400 mg rufinamide bevatten.\nWanneer wordt Inovelon voorgeschreven?\nInovelon wordt voorgeschreven voor de behandeling van patiënten van vier jaar en ouder die lijden aan het syndroom van Lennox-Gastaut, een zeldzame vorm van epilepsie die vooral bij kinderen voorkomt maar die tot in de volwassenheid kan voortduren.\nHet syndroom van Lennox-Gastaut is een van de ernstigste vormen van epilepsie bij kinderen.\nSymptomen zijn onder meer diverse soorten aanvallen, een abnormale elektrische activiteit in de hersenen en leer- en gedragsproblemen.\nInovelon wordt gebruikt als add-on-middel naast andere anti-epileptische geneesmiddelen.\nOmdat het aantal patiënten met het syndroom van Lennox-Gastaut klein is en het dus een zeldzame ziekte betreft, is Inovelon op 20 oktober 2004 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel dat wordt toegepast bij zeldzame ziektes).\nUitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Inovelon gebruikt?\nBehandeling met Inovelon dient te worden gestart door een arts gespecialiseerd in pediatrie (een kinderarts) of een neuroloog (een arts die hersenaandoeningen behandelt).\nDe arts dient ervaring te hebben in het behandelen van epilepsie.\nDe dosis Inovelon is afhankelijk van de leeftijd en het lichaamsgewicht van de patiënt en van de omstandigheid of de patiënt ook valproaat (een ander anti-epileptisch geneesmiddel) gebruikt.\nDe behandeling begint meestal met een dagelijkse dosering van 200 of 400 mg en wordt vervolgens om de twee dagen aangepast, afhankelijk van de wijze waarop de patiënt op de behandeling reageert.\nInovelon dient tweemaal daags met water en voedsel te worden ingenomen, eenmaal â s ochtends en eenmaal â s avonds.\nWanneer de patiënt moeite heeft met slikken, kunnen de tabletten in een glas water fijngemaakt worden toegediend.\nVoorzichtigheid moet in acht worden genomen wanneer Inovelon wordt toegediend aan patiënten met leveraandoeningen.\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\nHoe werkt Inovelon?\nDe werkzame stof in Inovelon, rufinamide, is een anti-epileptisch geneesmiddel.\nDeze stof hecht zich aan speciale kanalen op het oppervlak van de hersencellen (natriumkanalen), die de elektrische activiteit van de cellen sturen.\nDoor zich aan deze kanalen te hechten voorkomt rufinamide dat ze van 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged een inactieve status overgaan in een actieve status.\nZo wordt de activiteit van de hersencellen gedempt en wordt voorkomen dat een abnormale elektrische activiteit zich door de hersenen verspreidt.\nDit verkleint de kans op een aanval.\nHoe is Inovelon onderzocht?\nDe werking van Inovelon werd eerst in experimentele modellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nBij de belangrijkste studie naar Inovelon waren 139 patiënten tussen de 4 en 30 jaar oud betrokken, van wie driekwart jonger dan 17 jaar was.\nAlle patiënten hadden het syndroom van Lennox-Gastaut dat niet onder controle was, ondanks voortdurende behandeling met maximaal 3 andere anti- epileptische geneesmiddelen gedurende ten minste 4 weken.\nIn de studie werd onderzocht wat het effect was van de toevoeging van Inovelon of van een placebo (een schijnbehandeling) aan de andere geneesmiddelen die de patiënten innamen.\nDe belangrijkste maatstaven voor de werkzaamheid waren de verandering in het aantal aanvallen tijdens de 4 weken dat Inovelon of de placebo aan de bestaande behandeling werd toegevoegd, ten opzichte van de 4 weken daaraan voorafgaand, en de verandering in de ernst van de aanvallen op basis van een beoordeling van de ouder of voogd van de patiënt, uitgedrukt in een 7-puntsschaal.\nWelke voordelen bleek Inovelon tijdens de studies te hebben?\nInovelon leidde tot een vermindering van het aantal aanvallen en de ernst daarvan.\nBij patiënten die Inovelon gebruikten, trad een vermindering op van 35,8% van het totale aantal aanvallen, uitgaande van een gemiddelde van 290 aanvallen in de periode van 4 weken voorafgaand aan de behandeling met Inovelon.\nBij de patiënten die naast de bestaande behandeling een placebo gebruikten, trad een vermindering op van 1,6%.\nBij patiënten die naast de bestaande behandeling Inovelon gingen gebruiken, was sprake van een vermindering van 42,5% van het aantal â tonische-atonischeâ aanvallen (een veelvoorkomend type aanval bij patiënten met het syndroom van Lennox-Gastaut, waarbij de patiënt vaak neervalt), tegenover een stijging van 1,9% bij patiënten die naast de bestaande behandeling een placebo gebruikten.\nBij ongeveer de helft van de patiënten die naast de bestaande behandeling Inovelon gebruikten, werd een vermindering van de ernst van de aanvallen gemeld.\nBij de patiënten die naast de bestaande behandeling een placebo gebruikten, trad deze verbetering op bij een derde.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Inovelon in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen (geconstateerd bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn somnolentie (slaperigheid), hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, overgeven en vermoeidheid.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Inovelon.\nInovelon mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor rufinamide, triazoolderivaten (zoals sommige geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van schimmelinfecties) of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nWaarom is Inovelon goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Inovelon groter zijn dan de risicoâ s ervan bij het gebruik als adjuvante therapie bij de behandeling van aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut bij patiënten van 4 jaar en ouder.\nHet Comité heeft de aanbeveling gedaan om een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Inovelon.\nWelke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Inovelon te waarborgen?\nHet bedrijf dat Inovelon maakt, zal de veiligheid van het geneesmiddel nauwlettend controleren, onder andere door observatie van gevallen van â status epilepticusâ, een gevaarlijke aandoening waarbij zich voortdurend aanvallen in de hersenen voordoen.\nHierbij worden patiënten gevolgd die aan deze aandoening leiden en tijdens de ontwikkeling ervan Inovelon innemen.\nOverige informatie over Inovelon:\nDe Europese Commissie heeft op 16 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Inovelon verleend aan Eisai Limited.\n©EMEA 2007\n2/3\nKlik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen inzake Inovelon.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Inovelon.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2007.\n©EMEA 2007\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings-grootte\nEU/1/06/378/001\nInovelon\n100 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PA/AL/PVC)\n10 tabletten\nEU/1/06/378/002\nInovelon\n100 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PA/AL/PVC)\n30 tabletten\nEU/1/06/378/003\nInovelon\n100 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PA/AL/PVC)\n50 tabletten\nEU/1/06/378/004\nInovelon\n100 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PA/AL/PVC)\n60 tabletten\nEU/1/06/378/005\nInovelon\n100 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PA/AL/PVC)\n100 tabletten\nEU/1/06/378/006\nInovelon\n200 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PA/AL/PVC)\n10 tabletten\nEU/1/06/378/007\nInovelon\n200 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PA/AL/PVC)\n30 tabletten\nEU/1/06/378/008\nInovelon\n200 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PA/AL/PVC)\n50 tabletten\nEU/1/06/378/009\nInovelon\n200 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PA/AL/PVC)\n60 tabletten\nEU/1/06/378/010\nInovelon\n200 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PA/AL/PVC)\n100 tabletten\nEU/1/06/378/011\nInovelon\n400 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PA/AL/PVC)\n10 tabletten\nEU/1/06/378/012\nInovelon\n400 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PA/AL/PVC)\n30 tabletten\nEU/1/06/378/013\nInovelon\n400 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PA/AL/PVC)\n50 tabletten\nEU/1/06/378/014\nInovelon\n400 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PA/AL/PVC)\n60 tabletten\nEU/1/06/378/015\nInovelon\n400 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PA/AL/PVC)\n100 tabletten\nEU/1/06/378/016\nInovelon\n400 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nblisterverpakking (PA/AL/PVC)\n200 tabletten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInovelon 100 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\n100 mg Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg rufinamide.\nHulpstof:\n20 mg lactosemonohydraat/filmomhulde tablet.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet.\n100 mg Roze, â ovaalachtigâ, iets bol, met een breukstreep aan beide zijden, voorzien van reliëf âÐ 261â aan de ene kant en blanco aan de andere kant.\nDe tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nInovelon is geïndiceerd als adjuvante therapie bij de behandeling van aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut bij patiënten van 4 jaar en ouder.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met Inovelon dient te worden gestart door een arts gespecialiseerd in pediatrie of neurologie met ervaring in het behandelen van epilepsie.\nInovelon is voor oraal gebruik.\nHet dient tweemaal daags in de ochtend en de avond in twee gelijk verdeelde doses met water te worden ingenomen.\nDaar invloed van voedsel werd opgemerkt, dient Inovelon bij voorkeur te worden toegediend met voedsel (zie rubriek 5.2).\nWanneer de patiënt problemen heeft met slikken, kunnen tabletten fijngemaakt en in een half glas water toegediend worden.\nGebruik bij kinderen van vier jaar of ouder en minder dan 30 kg Patiënten < 30 kg die geen valproaat ontvangen:\nDe behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 200 mg.\nVolgens klinische respons en tolerantie, kan de dosis zelfs om de twee dagen worden verhoogd in stappen van 200 mg/dag tot een maximale aanbevolen dosis van 1000 mg/dag.\nDoses van maximaal 3600 mg/dag zijn bij een beperkt aantal patiënten bestudeerd.\nPatiënten < 30 kg die tevens medicatie met valproaat ontvangen:\nDaar valproaat de klaring van Inovelon aanzienlijk vermindert, wordt een lagere maximale dosis Inovelon aanbevolen voor patiënten < 30 kg die gelijktijdig valproaat toegediend krijgen.\nDe behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 200 mg.\nNaar gelang van klinische respons en tolerantie, kan de dosis na minimaal 2 dagen worden verhoogd met 200 mg/dag tot de maximaal aanbevolen dosis van 600 mg/dag.\n2 Gebruik bij volwassenen en kinderen van vier jaar en ouder van 30 kg of meer De behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 400 mg.\nVolgens klinische respons en tolerantie, kan de dosis zelfs om de twee dagen worden verhoogd in stappen van 400 mg/dag tot een maximale aanbevolen dosis als aangegeven in de onderstaande tabel.\nGewichtbereik Maximaal aanbevolen dosis (mg/dag)\n30,0 â 50,0 kg 1800\n50,1 â 70,0 kg 2400\n⥠70,1 kg 3200\nDoses van maximaal 4000 mg/dag (in het 30-50 kg bereik) of 4800 mg/dag (meer dan 50 kg) zijn bestudeerd bij een beperkt aantal patiënten.\nOuderen Er is weinig informatie over het gebruik van Inovelon bij ouderen.\nDaar de farmacokinetica van rufinamide niet worden veranderd bij ouderen (zie rubriek 5.2), is dosisaanpassing niet nodig bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nPatiënten met nierfunctiestoornis Een onderzoek bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis heeft aangegeven dat dosisaanpassingen niet nodig zijn voor deze patiënten (zie rubriek 5.2).\nPatiënten met leverfunctiestoornis Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis is niet bestudeerd.\nBij het behandelen van patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn en wordt zorgvuldige dosistitratie aanbevolen.\nGebruik bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden.\nEffect van voedsel Inovelon dient bij voorkeur met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).\nStoppen net Inovelon Wanneer de behandeling met Inovelon gestopt moet worden dient deze geleidelijk afgebouwd te worden.\nBij klinische trials werd stoppen met Inovelon bereikt door het verlagen van de dosis met om de twee dagen ongeveer 25%.\nIn het geval van één of meer gemiste doses is individuele klinische beoordeling noodzakelijk.\nNiet-gecontroleerde open-label onderzoeken geven aanhoudende werkzaamheid op de lange termijn aan, hoewel geen gecontroleerd onderzoek is uitgevoerd gedurende meer dan drie maanden.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, triazoolderivaten of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nGevallen van status epilepticus zijn tijdens klinische ontwikkelingsonderzoeken geobserveerd onder rufinamide terwijl dergelijke gevallen niet zijn geobserveerd onder placebo.\nDeze gebeurtenissen hebben bij 20% van de gevallen geleid tot het stoppen met rufinamide.\nWanneer patiënten nieuwe types aanvallen ontwikkelen en/of een verhoogde frequentie van status epilepticus ondervinden die afwijkt van de uitgangsconditie van de patiënt, dan dient de baat-risico-verhouding van de behandeling opnieuw bepaald te worden.\nAnti-epileptica, inclusief Inovelon, dienen geleidelijk afgebouwd te worden om de kans op aanvallen na staking van gebruik te verminderen.\nBij klinische onderzoeken werd stoppen bereikt door het 3 verlagen van de dosis met om de twee dagen ongeveer 25%.\nEr is onvoldoende informatie over het stoppen van gelijktijdig gebruikte anti-epileptica nadat aanvallen onder controle zijn door toevoeging van Inovelon.\nBehandeling met rufinamide is in verband gebracht met duizeligheid, slaperigheid, ataxie en loopstoornissen, waardoor het voorkomen van accidenteel vallen onder deze populatie toeneemt (zie rubriek 4.8).\nPatiënten en verzorgers dienen voorzichtig te zijn tot zij vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van dit geneesmiddel.\nErnstig overgevoeligheidssyndroom door anti-epileptica heeft zich voorgedaan in verband met behandeling met rufinamide.\nTekenen en symptomen van deze stoornis waren verschillend; patiënten die echter specifiek, hoewel niet exclusief, koorts of huiduitslag hadden in verband met andere betrokken orgaansystemen.\nAndere daaraan gepaard gaande manifestaties omvatten lymfadenopathie, leverfunctietestafwijkingen en hematurie.\nDoordat de stoornis verschillend is in de uitdrukking ervan, kunnen andere tekenen en symptomen van orgaansystemen die hier niet zijn opgemerkt optreden.\nDit syndroom heeft zich voorgedaan in nauw temporair verband met de start van de behandeling met rufinamide en onder kinderen.\nWanneer het vermoeden van deze reactie bestaat, dient men te stoppen met rufinamide en een andere behandeling te beginnen.\nAlle patiënten die een huiduitslag ontwikkelen tijdens het gebruik van rufinamide moeten nauwlettend worden gecontroleerd.\nIn een grondig QT-onderzoek produceerde rufinamide een vermindering in QTc-interval proportioneel aan concentratie.\nHowel het onderliggende mechanisme en veiligheidsrelevantie van deze vinding niet bekend is, dienen clinici een klinisch oordeel te gebruiken bij het bepalen of zij rufinamide kunnen voorschrijven aan patiënten die het risico lopen hun QTc-duur verder te verkorten (bijv.\nCongenitaal kort QT-syndroom of patiënten met een familiegeschiedenis van een dergelijk syndroom).\nVrouwen die kinderen kunnen krijgen dienen tijdens de behandeling met Inovelon anticonceptiemaatregelen te nemen.\nArtsen moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van de orale anticonceptiva, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënten (zie rubriek 4.5).\nInovelon bevat lactose, daarom mogen patiënten met zeldzame erfelijke problemen zoals galactose- intolerantie, de Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dit geneesmiddel niet gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nPotentieel voor andere geneesmiddelen om Inovelon te beïnvloeden\nAndere anti-epileptica Rufinamideconcentraties kunnen worden verminderd door gelijktijdige toediening met carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, vigabatrine of primidon.\nVoor patiënten die worden behandeld met Inovelon bij wie de toediening van valproaat is gestart, kunnen significante verhogingen van rufinamideplasmaconcentraties optreden.\nDe meest geprononceerde verhogingen werden opgemerkt bij patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 30 kg).\nDaarom dient men een dosisverlaging van Inovelon te overwegen bij patiënten < 30 kg, die zijn gestart met de behandeling met valproaat (zie rubriek 4.2).\nDoor toevoeging of het stoppen of het aanpassen van de dosis van deze geneesmiddelen tijdens behandeling met Inovelon kan aanpassing van de Inovelon-dosering noodzakelijk zijn.\nEr zijn geen significante veranderingen in rufinamideconcentratie opgemerkt na gelijktijdige toediening met lamotrigine, topiramaat of benzodiazepinen.\n4 Potentieel voor Inovelon om andere geneesmiddelen te beïnvloeden\nAndere anti-epileptica De farmacokinetische interacties tussen rufinamide en andere anti-epileptica zijn geëvalueerd bij patiënten met epilepsie met behulp van farmacokinetische populatiemodellering.\nRufinamide schijnt geen klinisch relevant effect te hebben op steady-state-concentraties van carbamazepine, lamotrigine, fenobarbital, topiramaat of valproaat.\nDaar rufinamide de fenytoïneklaring kan verlagen en de gemiddelde steady-state-plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediend fenytoïne kan verhogen, dient men verlaging van de fenytoïnedosis te overwegen.\nOrale anticonceptiva Gelijktijdige toediening van rufinamide 800 mg tweemaal daags en een oraal combinatie- anticonceptivum (ethinylestradiol 35 μ g en norethindron 1 mg) gedurende 14 dagen resulteerde in een gemiddelde verlaging van de ethinylestradiol AUC0-24 van 22% en van de norethindron AUC0-24 van 14%.\nEr zijn geen onderzoeken gedaan met andere orale of implantaatanticonceptiva.\nVrouwen die kinderen kunnen krijgen die hormonale anticonceptiva gebruiken wordt geadviseerd een aanvullende veilige en effectieve anticonceptiemethode toe te passen (zie rubriek 4.4 en 4.6).\nCytochroom P450-enzymen Rufinamide wordt gemetaboliseerd door hydrolyse en wordt niet in bijzondere mate gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen.\nBovendien remt rufinamide niet de werking van cytochroom P450- enzymen (zie rubriek 5.2).\nDaardoor zullen er waarschijnlijk geen klinisch significante interacties gemedieerd door middel van remming van het cytochroom P450-systeem door rufinamide optreden.\nRufinamide heeft aangetoond het cytochroom P450-enzym CYP3A4 te induceren en kan daarom de plasmaconcentratie van geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd verminderen.\nHet effect was bescheiden tot matig.\nDe gemiddelde CYP3A-activiteit, beoordeeld als klaring van triazolam, was na een behandeling van 11 dagen met 400 mg rufinamide tweemaal daags verhoogd met 55%.\nDe blootstelling aan triazolam was verlaagd met 36%.\nHogere doses rufinamide kunnen resulteren in een meer uitgesproken inductie.\nNiet uitgesloten kan worden dat rufinamide ook de blootstelling van door andere enzymen gemetaboliseerde geneesmiddelen of geneesmiddelen getransporteerd door transportproteïnen zoals P-glycoproteïne kan verminderen.\nAanbevolen wordt dat patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door het CYP3A-enzymsysteem, bij het begin van of na afloop van de behandeling met Inovelon, of na elke duidelijke verandering in de dosis, zorgvuldig worden gecontroleerd.\nEen aanpassing van de dosis van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel moet mogelijk worden overwogen.\nDeze aanbevelingen dienen ook overwogen te worden wanneer rufinamide gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster zoals warfarine en digoxine.\nEen specifiek interactie-onderzoek bij gezonde proefpersonen heeft geen invloed van rufinamide onthuld bij een dosis van tweemaal daags 400 mg op de farmacokinetica van olanzapine, een CYP1A2-substraat.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van rufinamide met alcohol.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nRisico in verband met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen:\nMen heeft aangetoond dat bij de nakomelingen van vrouwen met epilepsie, het optreden van misvormingen twee tot drie keer hoger is dan het percentage van ongeveer 3% bij de algemene populatie.\nBij de behandelde populatie is een toename van misvormingen opgemerkt met polytherapie: de mate waarin de behandeling en/of de ziekte verantwoordelijk is, is echter niet verklaard.\nBovendien mag effectieve anti-epileptische therapie niet worden onderbroken, daar de verergering van de ziekte schadelijk is voor zowel de moeder als de foetus.\n5 Risico gerelateerd aan rufinamide:\nUit dieronderzoek is geen teratogeen effect maar foetotoxiciteit in aanwezigheid van maternale toxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nEr zijn voor rufinamide geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nWanneer deze informatie wordt overwogen, dient rufinamide niet tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk en bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen die geen anticonceptiemaatregelen gebruiken te worden gebruikt.\nVrouwen die kinderen kunnen krijgen dienen tijdens de behandeling met Inovelon anticonceptiemaatregelen te nemen.\nArtsen moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van de orale anticonceptiva, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënten (zie rubriek 4.5).\nWanneer met rufinamide behandelde vrouwen van plan zijn zwanger te worden, dient de indicatie van dit product zorgvuldig te worden overwogen.\nTijdens de zwangerschap mag een effectieve anti- epileptische therapie met rufinamide niet worden onderbroken, daar de verergering van de ziekte schadelijk is voor zowel de moeder als de foetus.\nHet is niet bekend of rufinamide wordt uitgescheiden in moedermelk.\nIn verband met de mogelijk schadelijke effecten voor de baby die borstvoeding krijgt, dient het geven van borstvoeding te worden vermeden terwijl de moeder wordt behandeld met rufinamide.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nInovelon kan duizeligheid, slaperigheid en wazig zien veroorzaken.\nAfhankelijk van de individuele gevoeligheid kan Inovelon een milde tot ernstige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen.\nMen dient patiënten te adviseren voorzichtig te zijn tijdens activiteiten waarvoor een hoge mate van alertheid, bijv. autorijden of het bedienen van machines, is vereist.\n4.8 Bijwerkingen\nHet klinische ontwikkelingsprogramma omvatte meer dan 1.900 patiënten, met verschillende soorten epilepsie, blootgesteld aan rufinamide.\nDe meest frequent gemelde bijwerkingen waren over het geheel genomen hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid.\nDe meest voorkomende bijwerkingen opgemerkt met een hogere frequentie dan placebo bij patiënten met het syndroom van Lennox-Gastaut waren slaperigheid en braken.\nBijwerkingen waren gewoonlijk mild tot matig in ernst.\nHet percentage bij het syndroom van Lennox-Gastaut dat stopte als gevolg van bijwerkingen was 8,2% voor patiënten die Inovelon ontvingen en 0% voor patiënten die placebo ontvingen.\nDe meest voorkomende bijwerkingen resulterend in stoppen van de groep die werd behandeld met Inovelon waren huiduitslag en braken.\nGemelde bijwerkingen met een hogere incidentie dan bij placebo, tijdens de dubbelblinde onderzoeken bij het syndroom van Lennox-Gastaut of bij de gehele aan rufinamide blootgestelde populatie, worden vermeld in de onderstaande tabel per door MedDRA geprefereerde term, systeemorgaanklasse en per frequentie.\nFrequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 < 1/10), soms (⥠1/1.000 < 1/100).\nSysteem / orgaanklasse Infecties en Systeem /\nZeer vaak\nVaak Longontsteking 6\nSoms\nZelden\norgaanklasse parasitaire aandoeningen\nZeer vaak\nVaak Influenza Nasofaryngitis Oorinfectie Sinusitis Rinitis\nSoms\nZelden\nImmuunsysteem- aandoeningen\nOvergevoeligheid *\nVoedings- en stofwisselings- stoornissen Psychische stoornissen\nAnorexia Eetstoornis Verminderde eetlust Angst Slapeloosheid\nZenuwstelsel- aandoeningen\nSlaperigheid * Hoofdpijn Duizeligheid *\nStatus epilepticus * Convulsie Coördinatie abnormaal * Nystagmus Psychomotorische hyperactiviteit Tremor\nOogaandoeningen\nDiplopie Wazig zien\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nVertigo\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen\nEpistaxis\nMaagdarmstelsel- aandoeningen Lever- en\nMisselijkheid Braken\nPijn in de bovenbuik Constipatie Dyspepsie Diarree\ngalaandoeningen Huid- en onderhuid- aandoeningen\nHuiduitslag * Acne\nLeverenzymverhoging\nSkeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen\nRugpijn\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nOligomenorroe\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen\nVermoeidheid\nLoopstoornis *\nOnderzoeken Letsel, intoxicaties\nGewichtsverlies Hoofdletsel Contusie\n* Onder verwijzing naar rubriek 4.4\n7 4.9 Overdosering\nNa een acute overdosis kan de maag worden geledigd door middel van maaglavage of door het induceren van emesis.\nEr bestaat geen specifiek antidotum voor Inovelon.\nBehandeling dient ondersteunend te zijn en kan hemodialyse omvatten (zie rubriek 5.2).\nMeerdere doseringen van 7.200 mg/dag gingen niet gepaard met ernstige tekenen of symptomen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code:\nN03AF03.\nWerkmechanisme Rufinamide moduleert de werking van natriumkanalen, waardoor hun inactieve status wordt verlengd.\nRufinamide is werkzaam in een reeks diermodellen van epilepsie.\nKlinische ervaring Inovelon werd gedurende 84 dagen tijdens een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek, in doses van maximaal 45 mg/kg/dag toegediend aan 139 patiënten met onvoldoende gecontroleerde aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut (inclusief zowel atypische absence- aanvallen als valaanvallen).\nMannelijke of vrouwelijke patiënten (tussen de 4 en 30 jaar oud) werden opgenomen wanneer zij werden behandeld met 1 tot 3 gelijktijdige anti-epileptica in vaste doses.\nElke patiënt moest gedurende de maand voorafgaand aan deelname aan het onderzoek minimaal 90 aanvallen hebben gehad.\nEen significante verbetering werd opgemerkt voor alle drie de primaire variabelen: het percentage verandering in totale aanvalfrequentie per 28 dagen gedurende de onderhoudsfase ten opzichte van de basislijn (-35,8% op Inovelon vs. â 1,6% op placebo, p= 0,0006), het aantal tonische-atonische aanvallen (-42,9% op Inovelon vs.\n2,2% op placebo, p < 0,0002) en het percentage van de ernst van de aanvallen volgens de Globale Evaluatie uitgevoerd door de ouder/voogd aan het einde van de dubbelblinde fase (veel of zeer veel verbeterd bij 32,2% op Inovelon vs.\n14,5% op de placebo-arm, p=0,0041).\nFarmacokinetische/farmacodynamische populatiemodellering toonde aan dat de vermindering van totale en tonische-atonische aanvalfrequenties, de verbetering van de globale evaluatie van de ernst van de aanvallen en de toename in de mogelijkheid van vermindering van aanvalfrequentie afhankelijk waren van rufinamideconcentraties.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Maximale plasmaspiegels worden ongeveer 6 uur na toediening bereikt.\nPiekconcentratie (Cmax) en plasma-AUC van rufinamide stijgen minder dan proportioneel met doses bij zowel nuchtere als niet- nuchtere gezonde proefpersonen en bij patiënten, waarschijnlijk als gevolg van dosisbeperkt absorptiegedrag.\nNa enkele doses verhoogt voedsel de biologische beschikbaarheid (AUC) van rufinamide met ongeveer 34% en de piekplasmaconcentratie met 56%.\nDistributie Bij in-vitro studies werd slechts een kleine fractie van rufinamide (34%) gebonden aan humane serumproteïnen waarbij albumine ongeveer 80% van deze binding voor haar rekening nam.\nDit wijst op minimaal risico van geneesmiddel-geneesmiddelinteracties door verplaatsing van bindinglocaties tijdens gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen.\nRufinamide werd gelijkmatig verdeeld tussen erytrocyten en plasma.\n8 Biotransformatie:\nRufinamide wordt bijna uitsluitend geëlimineerd door middel van metabolisme.\nDe hoofdroute van metabolisme is hydrolyse van de carboxylamidegroep naar het farmacologisch inactieve zuurderivaat CGP 47292.\nCytochroom P450-gemedieerd metabolisme is zeer minimaal.\nDe vorming van kleine hoeveelheden glutathionconjugaten kan niet volledig worden uitgesloten.\nRufinamide heeft aangetoond weinig of geen significante capaciteit in-vitro te hebben om te werken als een concurrerende of op mechanisme gebaseerde remmer van de volgende humane P450-enzymen:\nCYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 of CYP4A9/11-2.\nEliminatie De plasma-eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 6-10 uur bij gezonde proefpersonen en patiënten met epilepsie.\nIndien tweemaal daags met tussenpozen van 12 uur toegediend, accumuleert rufinamide in zoverre als voorspeld door de terminale halfwaardetijd ervan, hetgeen erop wijst dat de farmacokinetica van rufinamide tijd-onafhankelijk zijn (d.w.z. geen auto-inductie van metabolisme).\nIn een radiotraceronderzoek bij drie gezonde vrijwilligers, was de stamverbinding (rufinamide) het radioactieve hoofdcomponent in plasma en vertegenwoordigde ongeveer 80% van de totale radioactiviteit en vertegenwoordigde de metaboliet CGP 47292 slechts ongeveer 15%.\nNieruitscheiding was de voornaamste eliminatieroute voor aan geneesmiddel gerelateerd materiaal en nam 84,7% van de dosis voor zijn rekening.\nLineairiteit/niet-lineairiteit:\nDe biologische beschikbaarheid van rufinamide is afhankelijk van de dosis.\nNaarmate de dosis toeneemt, neemt de biologische beschikbaarheid af.\nFarmacokinetica bij speciale patiëntengroepen Geslacht Farmacokinetische populatiemodellering is gebruikt voor het evalueren van de invloed van geslacht op de farmacokinetica van rufinamide.\nDergelijke evaluaties geven aan dat geslacht geen invloed heeft op de farmacokinetica van rufinamide in een klinisch relevante mate.\nNierfunctiestoornis De farmacokinetica van een enkele dosis rufinamide van 400 mg werden niet veranderd bij patiënten met chronische en ernstig nierfalen in vergelijking met gezonde vrijwilligers.\nPlasmaspiegels werden echter verlaagd met ongeveer 30% wanneer hemodialyse werd toegepast na toediening van rufinamide, hetgeen erop wijst dat dit een nuttige procedure kan zijn in geval van overdosering (zie rubriek 4.2 en 4.9).\nLeverfunctiestoornis Er zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met leverfunctiestoornis en daarom dient Inovelon niet te worden toegediend aan patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.\nKinderen (2-12 jaar) Kinderen hebben over het algemeen een lagere rufinamideklaring dan volwassenen en dit verschil houdt verband met lichaamsgrootte.\nEr zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij pasgeboren babyâ s of babyâ s en peuters onder de 2 jaar.\nOuderen Een farmacokinetisch onderzoek bij bejaarde gezonde vrijwilligers toonde geen significant verschil in farmacokinetische parameters in vergelijking met jongere volwassenen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\n9 Conventionele veiligheidsfarmacologie-onderzoeken onthulden geen speciale gevaren bij klinisch relevante doses.\nBij honden opgemerkte toxiciteiten in niveaus die overeen kwamen met humane blootstelling op de maximaal aanbevolen dosis waren veranderingen in de lever, inclusief galtrombi, cholestase en leverenzymverhogingen waarvan wordt aangenomen dat zij verband houden met verhoogde galafscheiding bij deze diersoort.\nBij toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses bij de rat en aap werd geen aanwijzing geïdentificeerd van een bijbehorend risico.\nBij reproductieve en ontwikkelingstoxiciteitsonderzoeken werden verminderingen van foetale groei en overleving opgemerkt en een aantal doodgeboren kinderen secundair aan toxiciteit bij de moeder.\nEr werden echter geen effecten op morfologie en functie, inclusief leren of geheugen, opgemerkt bij de nakomelingen.\nInovelon was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen.\nRufinamide was niet genotoxisch en had geen carcinogeen potentieel.\nBijwerkingen die niet zijn opgemerkt bij klinische onderzoeken, maar die wel zijn gezien bij dieren op blootstellingsniveaus die overeen kwamen met klinische blootstellingsniveaus en met mogelijke relevantie voor humaan gebruik was myelofibrose van het beenmerg bij het carcinogeniteitsonderzoek bij muizen.\nBenigne botneoplasmen (osteomen) en hyperostose opgemerkt bij muizen werden gezien als een resultaat van de activering van een muisspecifiek virus als gevolg van tijdens het oxidatieve metabolisme van rufinamide vrijkomende fluoride-ionen.\nMet betrekking tot het immunotoxische potentieel, kleine thymus en thymus-involutie werden tijdens een 13 weken durend onderzoek geobserveerd bij honden met significante respons op de hoge dosis bij reuen.\nTijdens het 13 weken durende onderzoek zijn veranderingen in vrouwelijk beenmerg en lymfoïde veranderingen gemeld bij de hoge dosis met een zwakke incidentie.\nBij ratten werd alleen in het carcinogeniteitsonderzoek verlaagde cellulariteit van het beenmerg en thymus-atrofie opgemerkt.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern:\nLactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Maïszetmeel Croscarmellosenatrium Hypromellose Magnesiumstearaat.\nNatriumlaurylsulfaat Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij\nFilmomhulling:\nOpadry 00F44042 [bestaat uit hypromellose, macrogolen (8000), titaandioxide (E171) talk en ijzeroxiderood (E172)].\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\n10 Bewaren beneden 30°C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n100 mg Aluminium/aluminiumblisterverpakkingen, verpakkingen met 10, 30, 50, 60 en 100 filmomhulde tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/378/001-005\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n16 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n11 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInovelon 200 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\n200 mg Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg rufinamide.\nHulpstof:\n40 mg lactosemonohydraat/filmomhulde tablet.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet.\n200 mg Roze, â ovaalachtigâ, iets bol, met een breukstreep aan beide zijden, voorzien van reliëf âÐ 262â aan de ene kant en blanco aan de andere kant.\nDe tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nInovelon is geïndiceerd als adjuvante therapie bij de behandeling van aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut bij patiënten van 4 jaar en ouder.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met Inovelon dient te worden gestart door een arts gespecialiseerd in pediatrie of neurologie met ervaring in het behandelen van epilepsie.\nInovelon is voor oraal gebruik.\nHet dient tweemaal daags in de ochtend en de avond in twee gelijk verdeelde doses met water te worden ingenomen.\nDaar invloed van voedsel werd opgemerkt, dient Inovelon bij voorkeur te worden toegediend met voedsel (zie rubriek 5.2).\nWanneer de patiënt problemen heeft met slikken, kunnen tabletten fijngemaakt en in een half glas water toegediend worden.\nGebruik bij kinderen van vier jaar of ouder en minder dan 30 kg Patiënten < 30 kg die geen valproaat ontvangen:\nDe behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 200 mg.\nVolgens klinische respons en tolerantie, kan de dosis zelfs om de twee dagen worden verhoogd in stappen van 200 mg/dag tot een maximale aanbevolen dosis van 1000 mg/dag.\nDoses van maximaal 3600 mg/dag zijn bij een beperkt aantal patiënten bestudeerd.\nPatiënten < 30 kg die tevens medicatie met valproaat ontvangen:\nDaar valproaat de klaring van Inovelon aanzienlijk vermindert, wordt een lagere maximale dosis Inovelon aanbevolen voor patiënten < 30 kg die gelijktijdig valproaat toegediend krijgen.\nDe behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 200 mg.\nNaar gelang van klinische respons en tolerantie, kan de dosis na minimaal 2 dagen worden verhoogd met 200 mg/dag tot de maximaal aanbevolen dosis van 600 mg/dag.\n12 Gebruik bij volwassenen en kinderen van vier jaar en ouder van 30 kg of meer De behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 400 mg.\nVolgens klinische respons en tolerantie, kan de dosis zelfs om de twee dagen worden verhoogd in stappen van 400 mg/dag tot een maximale aanbevolen dosis als aangegeven in de onderstaande tabel.\nGewichtbereik Maximaal aanbevolen dosis (mg/dag)\n30,0 â 50,0 kg 1800\n50,1 â 70,0 kg 2400\n⥠70,1 kg 3200\nDoses van maximaal 4000 mg/dag (in het 30-50 kg bereik) of 4800 mg/dag (meer dan 50 kg) zijn bestudeerd bij een beperkt aantal patiënten.\nOuderen Er is weinig informatie over het gebruik van Inovelon bij ouderen.\nDaar de farmacokinetica van rufinamide niet worden veranderd bij ouderen (zie rubriek 5.2), is dosisaanpassing niet nodig bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nPatiënten met nierfunctiestoornis Een onderzoek bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis heeft aangegeven dat dosisaanpassingen niet nodig zijn voor deze patiënten (zie rubriek 5.2).\nPatiënten met leverfunctiestoornis Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis is niet bestudeerd.\nBij het behandelen van patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn en wordt zorgvuldige dosistitratie aanbevolen.\nGebruik bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden.\nEffect van voedsel Inovelon dient bij voorkeur met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).\nStoppen net Inovelon Wanneer de behandeling met Inovelon gestopt moet worden dient deze geleidelijk afgebouwd te worden.\nBij klinische trials werd stoppen met Inovelon bereikt door het verlagen van de dosis met om de twee dagen ongeveer 25%.\nIn het geval van één of meer gemiste doses is individuele klinische beoordeling noodzakelijk.\nNiet-gecontroleerde open-label onderzoeken geven aanhoudende werkzaamheid op de lange termijn aan, hoewel geen gecontroleerd onderzoek is uitgevoerd gedurende meer dan drie maanden.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, triazoolderivaten of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nGevallen van status epilepticus zijn tijdens klinische ontwikkelingsonderzoeken geobserveerd onder rufinamide terwijl dergelijke gevallen niet zijn geobserveerd onder placebo.\nDeze gebeurtenissen hebben bij 20% van de gevallen geleid tot het stoppen met rufinamide.\nWanneer patiënten nieuwe types aanvallen ontwikkelen en/of een verhoogde frequentie van status epilepticus ondervinden die afwijkt van de uitgangsconditie van de patiënt, dan dient de baat-risico-verhouding van de behandeling opnieuw bepaald te worden.\nAnti-epileptica, inclusief Inovelon, dienen geleidelijk afgebouwd te worden om de kans op aanvallen na staking van gebruik te verminderen.\nBij klinische onderzoeken werd stoppen bereikt door het 13 verlagen van de dosis met om de twee dagen ongeveer 25%.\nEr is onvoldoende informatie over het stoppen van gelijktijdig gebruikte anti-epileptica nadat aanvallen onder controle zijn door toevoeging van Inovelon.\nBehandeling met rufinamide is in verband gebracht met duizeligheid, slaperigheid, ataxie en loopstoornissen, waardoor het voorkomen van accidenteel vallen onder deze populatie toeneemt (zie rubriek 4.8).\nPatiënten en verzorgers dienen voorzichtig te zijn tot zij vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van dit geneesmiddel.\nErnstig overgevoeligheidssyndroom door anti-epileptica heeft zich voorgedaan in verband met behandeling met rufinamide.\nTekenen en symptomen van deze stoornis waren verschillend; patiënten die echter specifiek, hoewel niet exclusief, koorts of huiduitslag hadden in verband met andere betrokken orgaansystemen.\nAndere daaraan gepaard gaande manifestaties omvatten lymfadenopathie, leverfunctietestafwijkingen en hematurie.\nDoordat de stoornis verschillend is in de uitdrukking ervan, kunnen andere tekenen en symptomen van orgaansystemen die hier niet zijn opgemerkt optreden.\nDit syndroom heeft zich voorgedaan in nauw temporair verband met de start van de behandeling met rufinamide en onder kinderen.\nWanneer het vermoeden van deze reactie bestaat, dient men te stoppen met rufinamide en een andere behandeling te beginnen.\nAlle patiënten die een huiduitslag ontwikkelen tijdens het gebruik van rufinamide moeten nauwlettend worden gecontroleerd.\nIn een grondig QT-onderzoek produceerde rufinamide een vermindering in QTc-interval proportioneel aan concentratie.\nHowel het onderliggende mechanisme en veiligheidsrelevantie van deze vinding niet bekend is, dienen clinici een klinisch oordeel te gebruiken bij het bepalen of zij rufinamide kunnen voorschrijven aan patiënten die het risico lopen hun QTc-duur verder te verkorten (bijv.\nCongenitaal kort QT-syndroom of patiënten met een familiegeschiedenis van een dergelijk syndroom).\nVrouwen die kinderen kunnen krijgen dienen tijdens de behandeling met Inovelon anticonceptiemaatregelen te nemen.\nArtsen moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van de orale anticonceptiva, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënten (zie rubriek 4.5).\nInovelon bevat lactose, daarom mogen patiënten met zeldzame erfelijke problemen zoals galactose- intolerantie, de Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dit geneesmiddel niet gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nPotentieel voor andere geneesmiddelen om Inovelon te beïnvloeden\nAndere anti-epileptica Rufinamideconcentraties kunnen worden verminderd door gelijktijdige toediening met carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, vigabatrine of primidon.\nVoor patiënten die worden behandeld met Inovelon bij wie de toediening van valproaat is gestart, kunnen significante verhogingen van rufinamideplasmaconcentraties optreden.\nDe meest geprononceerde verhogingen werden opgemerkt bij patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 30 kg).\nDaarom dient men een dosisverlaging van Inovelon te overwegen bij patiënten < 30 kg, die zijn gestart met de behandeling met valproaat (zie rubriek 4.2).\nDoor toevoeging of het stoppen of het aanpassen van de dosis van deze geneesmiddelen tijdens behandeling met Inovelon kan aanpassing van de Inovelon-dosering noodzakelijk zijn.\nEr zijn geen significante veranderingen in rufinamideconcentratie opgemerkt na gelijktijdige toediening met lamotrigine, topiramaat of benzodiazepinen.\n14 Potentieel voor Inovelon om andere geneesmiddelen te beïnvloeden\nAndere anti-epileptica De farmacokinetische interacties tussen rufinamide en andere anti-epileptica zijn geëvalueerd bij patiënten met epilepsie met behulp van farmacokinetische populatiemodellering.\nRufinamide schijnt geen klinisch relevant effect te hebben op steady-state-concentraties van carbamazepine, lamotrigine, fenobarbital, topiramaat of valproaat.\nDaar rufinamide de fenytoïneklaring kan verlagen en de gemiddelde steady-state-plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediend fenytoïne kan verhogen, dient men verlaging van de fenytoïnedosis te overwegen.\nOrale anticonceptiva Gelijktijdige toediening van rufinamide 800 mg tweemaal daags en een oraal combinatie- anticonceptivum (ethinylestradiol 35 μ g en norethindron 1 mg) gedurende 14 dagen resulteerde in een gemiddelde verlaging van de ethinylestradiol AUC0-24 van 22% en van de norethindron AUC0-24 van 14%.\nEr zijn geen onderzoeken gedaan met andere orale of implantaatanticonceptiva.\nVrouwen die kinderen kunnen krijgen die hormonale anticonceptiva gebruiken wordt geadviseerd een aanvullende veilige en effectieve anticonceptiemethode toe te passen (zie rubriek 4.4 en 4.6).\nCytochroom P450-enzymen Rufinamide wordt gemetaboliseerd door hydrolyse en wordt niet in bijzondere mate gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen.\nBovendien remt rufinamide niet de werking van cytochroom P450- enzymen (zie rubriek 5.2).\nDaardoor zullen er waarschijnlijk geen klinisch significante interacties gemedieerd door middel van remming van het cytochroom P450-systeem door rufinamide optreden.\nRufinamide heeft aangetoond het cytochroom P450-enzym CYP3A4 te induceren en kan daarom de plasmaconcentratie van geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd verminderen.\nHet effect was bescheiden tot matig.\nDe gemiddelde CYP3A-activiteit, beoordeeld als klaring van triazolam, was na een behandeling van 11 dagen met 400 mg rufinamide tweemaal daags verhoogd met 55%.\nDe blootstelling aan triazolam was verlaagd met 36%.\nHogere doses rufinamide kunnen resulteren in een meer uitgesproken inductie.\nNiet uitgesloten kan worden dat rufinamide ook de blootstelling van door andere enzymen gemetaboliseerde geneesmiddelen of geneesmiddelen getransporteerd door transportproteïnen zoals P-glycoproteïne kan verminderen.\nAanbevolen wordt dat patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door het CYP3A-enzymsysteem, bij het begin van of na afloop van de behandeling met Inovelon, of na elke duidelijke verandering in de dosis, zorgvuldig worden gecontroleerd.\nEen aanpassing van de dosis van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel moet mogelijk worden overwogen.\nDeze aanbevelingen dienen ook overwogen te worden wanneer rufinamide gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster zoals warfarine en digoxine.\nEen specifiek interactie-onderzoek bij gezonde proefpersonen heeft geen invloed van rufinamide onthuld bij een dosis van tweemaal daags 400 mg op de farmacokinetica van olanzapine, een CYP1A2-substraat.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van rufinamide met alcohol.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nRisico in verband met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen:\nMen heeft aangetoond dat bij de nakomelingen van vrouwen met epilepsie, het optreden van misvormingen twee tot drie keer hoger is dan het percentage van ongeveer 3% bij de algemene populatie.\nBij de behandelde populatie is een toename van misvormingen opgemerkt met polytherapie: de mate waarin de behandeling en/of de ziekte verantwoordelijk is, is echter niet verklaard.\nBovendien mag effectieve anti-epileptische therapie niet worden onderbroken, daar de verergering van de ziekte schadelijk is voor zowel de moeder als de foetus.\n15 Risico gerelateerd aan rufinamide:\nUit dieronderzoek is geen teratogeen effect maar foetotoxiciteit in aanwezigheid van maternale toxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nEr zijn voor rufinamide geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nWanneer deze informatie wordt overwogen, dient rufinamide niet tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk en bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen die geen anticonceptiemaatregelen gebruiken te worden gebruikt.\nVrouwen die kinderen kunnen krijgen dienen tijdens de behandeling met Inovelon anticonceptiemaatregelen te nemen.\nArtsen moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van de orale anticonceptiva, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënten (zie rubriek 4.5).\nWanneer met rufinamide behandelde vrouwen van plan zijn zwanger te worden, dient de indicatie van dit product zorgvuldig te worden overwogen.\nTijdens de zwangerschap mag een effectieve anti- epileptische therapie met rufinamide niet worden onderbroken, daar de verergering van de ziekte schadelijk is voor zowel de moeder als de foetus.\nHet is niet bekend of rufinamide wordt uitgescheiden in moedermelk.\nIn verband met de mogelijk schadelijke effecten voor de baby die borstvoeding krijgt, dient het geven van borstvoeding te worden vermeden terwijl de moeder wordt behandeld met rufinamide.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nInovelon kan duizeligheid, slaperigheid en wazig zien veroorzaken.\nAfhankelijk van de individuele gevoeligheid kan Inovelon een milde tot ernstige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen.\nMen dient patiënten te adviseren voorzichtig te zijn tijdens activiteiten waarvoor een hoge mate van alertheid, bijv. autorijden of het bedienen van machines, is vereist.\n4.8 Bijwerkingen\nHet klinische ontwikkelingsprogramma omvatte meer dan 1.900 patiënten, met verschillende soorten epilepsie, blootgesteld aan rufinamide.\nDe meest frequent gemelde bijwerkingen waren over het geheel genomen hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid.\nDe meest voorkomende bijwerkingen opgemerkt met een hogere frequentie dan placebo bij patiënten met het syndroom van Lennox-Gastaut waren slaperigheid en braken.\nBijwerkingen waren gewoonlijk mild tot matig in ernst.\nHet percentage bij het syndroom van Lennox-Gastaut dat stopte als gevolg van bijwerkingen was 8,2% voor patiënten die Inovelon ontvingen en 0% voor patiënten die placebo ontvingen.\nDe meest voorkomende bijwerkingen resulterend in stoppen van de groep die werd behandeld met Inovelon waren huiduitslag en braken.\nGemelde bijwerkingen met een hogere incidentie dan bij placebo, tijdens de dubbelblinde onderzoeken bij het syndroom van Lennox-Gastaut of bij de gehele aan rufinamide blootgestelde populatie, worden vermeld in de onderstaande tabel per door MedDRA geprefereerde term, systeemorgaanklasse en per frequentie.\nFrequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 < 1/10), soms (⥠1/1.000 < 1/100).\nSysteem / orgaanklasse Infecties en Systeem /\nZeer vaak\nVaak Longontsteking 16\nSoms\nZelden\norgaanklasse parasitaire aandoeningen\nZeer vaak\nVaak Influenza Nasofaryngitis Oorinfectie Sinusitis Rinitis\nSoms\nZelden\nImmuunsysteem- aandoeningen\nOvergevoeligheid *\nVoedings- en stofwisselings- stoornissen Psychische stoornissen\nAnorexia Eetstoornis Verminderde eetlust Angst Slapeloosheid\nZenuwstelsel- aandoeningen\nSlaperigheid * Hoofdpijn Duizeligheid *\nStatus epilepticus * Convulsie Coördinatie abnormaal * Nystagmus Psychomotorische hyperactiviteit Tremor\nOogaandoeningen\nDiplopie Wazig zien\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nVertigo\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen\nEpistaxis\nMaagdarmstelsel- aandoeningen Lever- en\nMisselijkheid Braken\nPijn in de bovenbuik Constipatie Dyspepsie Diarree\ngalaandoeningen Huid- en onderhuid- aandoeningen\nHuiduitslag * Acne\nLeverenzymverhoging\nSkeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen\nRugpijn\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nOligomenorroe\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen\nVermoeidheid\nLoopstoornis *\nOnderzoeken Letsel, intoxicaties\nGewichtsverlies Hoofdletsel Contusie\n* Onder verwijzing naar rubriek 4.4\n17 4.9 Overdosering\nNa een acute overdosis kan de maag worden geledigd door middel van maaglavage of door het induceren van emesis.\nEr bestaat geen specifiek antidotum voor Inovelon.\nBehandeling dient ondersteunend te zijn en kan hemodialyse omvatten (zie rubriek 5.2).\nMeerdere doseringen van 7.200 mg/dag gingen niet gepaard met ernstige tekenen of symptomen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code:\nN03AF03.\nWerkmechanisme Rufinamide moduleert de werking van natriumkanalen, waardoor hun inactieve status wordt verlengd.\nRufinamide is werkzaam in een reeks diermodellen van epilepsie.\nKlinische ervaring Inovelon werd gedurende 84 dagen tijdens een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek, in doses van maximaal 45 mg/kg/dag toegediend aan 139 patiënten met onvoldoende gecontroleerde aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut (inclusief zowel atypische absence- aanvallen als valaanvallen).\nMannelijke of vrouwelijke patiënten (tussen de 4 en 30 jaar oud) werden opgenomen wanneer zij werden behandeld met 1 tot 3 gelijktijdige anti-epileptica in vaste doses.\nElke patiënt moest gedurende de maand voorafgaand aan deelname aan het onderzoek minimaal 90 aanvallen hebben gehad.\nEen significante verbetering werd opgemerkt voor alle drie de primaire variabelen: het percentage verandering in totale aanvalfrequentie per 28 dagen gedurende de onderhoudsfase ten opzichte van de basislijn (-35,8% op Inovelon vs. â 1,6% op placebo, p= 0,0006), het aantal tonische-atonische aanvallen (-42,9% op Inovelon vs.\n2,2% op placebo, p < 0,0002) en het percentage van de ernst van de aanvallen volgens de Globale Evaluatie uitgevoerd door de ouder/voogd aan het einde van de dubbelblinde fase (veel of zeer veel verbeterd bij 32,2% op Inovelon vs.\n14,5% op de placebo-arm, p=0,0041).\nFarmacokinetische/farmacodynamische populatiemodellering toonde aan dat de vermindering van totale en tonische-atonische aanvalfrequenties, de verbetering van de globale evaluatie van de ernst van de aanvallen en de toename in de mogelijkheid van vermindering van aanvalfrequentie afhankelijk waren van rufinamideconcentraties.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Maximale plasmaspiegels worden ongeveer 6 uur na toediening bereikt.\nPiekconcentratie (Cmax) en plasma-AUC van rufinamide stijgen minder dan proportioneel met doses bij zowel nuchtere als niet- nuchtere gezonde proefpersonen en bij patiënten, waarschijnlijk als gevolg van dosisbeperkt absorptiegedrag.\nNa enkele doses verhoogt voedsel de biologische beschikbaarheid (AUC) van rufinamide met ongeveer 34% en de piekplasmaconcentratie met 56%.\nDistributie Bij in-vitro studies werd slechts een kleine fractie van rufinamide (34%) gebonden aan humane serumproteïnen waarbij albumine ongeveer 80% van deze binding voor haar rekening nam.\nDit wijst op minimaal risico van geneesmiddel-geneesmiddelinteracties door verplaatsing van bindinglocaties tijdens gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen.\nRufinamide werd gelijkmatig verdeeld tussen erytrocyten en plasma.\n18 Biotransformatie:\nRufinamide wordt bijna uitsluitend geëlimineerd door middel van metabolisme.\nDe hoofdroute van metabolisme is hydrolyse van de carboxylamidegroep naar het farmacologisch inactieve zuurderivaat CGP 47292.\nCytochroom P450-gemedieerd metabolisme is zeer minimaal.\nDe vorming van kleine hoeveelheden glutathionconjugaten kan niet volledig worden uitgesloten.\nRufinamide heeft aangetoond weinig of geen significante capaciteit in-vitro te hebben om te werken als een concurrerende of op mechanisme gebaseerde remmer van de volgende humane P450-enzymen:\nCYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 of CYP4A9/11-2.\nEliminatie De plasma-eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 6-10 uur bij gezonde proefpersonen en patiënten met epilepsie.\nIndien tweemaal daags met tussenpozen van 12 uur toegediend, accumuleert rufinamide in zoverre als voorspeld door de terminale halfwaardetijd ervan, hetgeen erop wijst dat de farmacokinetica van rufinamide tijd-onafhankelijk zijn (d.w.z. geen auto-inductie van metabolisme).\nIn een radiotraceronderzoek bij drie gezonde vrijwilligers, was de stamverbinding (rufinamide) het radioactieve hoofdcomponent in plasma en vertegenwoordigde ongeveer 80% van de totale radioactiviteit en vertegenwoordigde de metaboliet CGP 47292 slechts ongeveer 15%.\nNieruitscheiding was de voornaamste eliminatieroute voor aan geneesmiddel gerelateerd materiaal en nam 84,7% van de dosis voor zijn rekening.\nLineairiteit/niet-lineairiteit:\nDe biologische beschikbaarheid van rufinamide is afhankelijk van de dosis.\nNaarmate de dosis toeneemt, neemt de biologische beschikbaarheid af.\nFarmacokinetica bij speciale patiëntengroepen Geslacht Farmacokinetische populatiemodellering is gebruikt voor het evalueren van de invloed van geslacht op de farmacokinetica van rufinamide.\nDergelijke evaluaties geven aan dat geslacht geen invloed heeft op de farmacokinetica van rufinamide in een klinisch relevante mate.\nNierfunctiestoornis De farmacokinetica van een enkele dosis rufinamide van 400 mg werden niet veranderd bij patiënten met chronische en ernstig nierfalen in vergelijking met gezonde vrijwilligers.\nPlasmaspiegels werden echter verlaagd met ongeveer 30% wanneer hemodialyse werd toegepast na toediening van rufinamide, hetgeen erop wijst dat dit een nuttige procedure kan zijn in geval van overdosering (zie rubriek 4.2 en 4.9).\nLeverfunctiestoornis Er zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met leverfunctiestoornis en daarom dient Inovelon niet te worden toegediend aan patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.\nKinderen (2-12 jaar) Kinderen hebben over het algemeen een lagere rufinamideklaring dan volwassenen en dit verschil houdt verband met lichaamsgrootte.\nEr zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij pasgeboren babyâ s of babyâ s en peuters onder de 2 jaar.\nOuderen Een farmacokinetisch onderzoek bij bejaarde gezonde vrijwilligers toonde geen significant verschil in farmacokinetische parameters in vergelijking met jongere volwassenen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\n19 Conventionele veiligheidsfarmacologie-onderzoeken onthulden geen speciale gevaren bij klinisch relevante doses.\nBij honden opgemerkte toxiciteiten in niveaus die overeen kwamen met humane blootstelling op de maximaal aanbevolen dosis waren veranderingen in de lever, inclusief galtrombi, cholestase en leverenzymverhogingen waarvan wordt aangenomen dat zij verband houden met verhoogde galafscheiding bij deze diersoort.\nBij toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses bij de rat en aap werd geen aanwijzing geïdentificeerd van een bijbehorend risico.\nBij reproductieve en ontwikkelingstoxiciteitsonderzoeken werden verminderingen van foetale groei en overleving opgemerkt en een aantal doodgeboren kinderen secundair aan toxiciteit bij de moeder.\nEr werden echter geen effecten op morfologie en functie, inclusief leren of geheugen, opgemerkt bij de nakomelingen.\nInovelon was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen.\nRufinamide was niet genotoxisch en had geen carcinogeen potentieel.\nBijwerkingen die niet zijn opgemerkt bij klinische onderzoeken, maar die wel zijn gezien bij dieren op blootstellingsniveaus die overeen kwamen met klinische blootstellingsniveaus en met mogelijke relevantie voor humaan gebruik was myelofibrose van het beenmerg bij het carcinogeniteitsonderzoek bij muizen.\nBenigne botneoplasmen (osteomen) en hyperostose opgemerkt bij muizen werden gezien als een resultaat van de activering van een muisspecifiek virus als gevolg van tijdens het oxidatieve metabolisme van rufinamide vrijkomende fluoride-ionen.\nMet betrekking tot het immunotoxische potentieel, kleine thymus en thymus-involutie werden tijdens een 13 weken durend onderzoek geobserveerd bij honden met significante respons op de hoge dosis bij reuen.\nTijdens het 13 weken durende onderzoek zijn veranderingen in vrouwelijk beenmerg en lymfoïde veranderingen gemeld bij de hoge dosis met een zwakke incidentie.\nBij ratten werd alleen in het carcinogeniteitsonderzoek verlaagde cellulariteit van het beenmerg en thymus-atrofie opgemerkt.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern:\nLactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Maïszetmeel Croscarmellosenatrium Hypromellose Magnesiumstearaat.\nNatriumlaurylsulfaat Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij\nFilmomhulling:\nOpadry 00F44042 [bestaat uit hypromellose, macrogolen (8000), titaandioxide (E171) talk en ijzeroxiderood (E172)].\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\n20 Bewaren beneden 30°C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n200 mg Aluminium/aluminiumblisterverpakkingen, verpakkingen met 10, 30, 50, 60 en 100 filmomhulde tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/378/006-010\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n16 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n21 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInovelon 400 mg filmomhulde tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\n400 mg Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg rufinamide.\nHulpstof:\n80 mg lactosemonohydraat/filmomhulde tablet.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet.\n400 mg Roze, â ovaalachtigâ, iets bol, met een breukstreep aan beide zijden, voorzien van reliëf âÐ 263â aan de ene kant en blanco aan de andere kant.\nDe tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nInovelon is geïndiceerd als adjuvante therapie bij de behandeling van aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut bij patiënten van 4 jaar en ouder.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nBehandeling met Inovelon dient te worden gestart door een arts gespecialiseerd in pediatrie of neurologie met ervaring in het behandelen van epilepsie.\nInovelon is voor oraal gebruik.\nHet dient tweemaal daags in de ochtend en de avond in twee gelijk verdeelde doses met water te worden ingenomen.\nDaar invloed van voedsel werd opgemerkt, dient Inovelon bij voorkeur te worden toegediend met voedsel (zie rubriek 5.2).\nWanneer de patiënt problemen heeft met slikken, kunnen tabletten fijngemaakt en in een half glas water toegediend worden.\nGebruik bij kinderen van vier jaar of ouder en minder dan 30 kg Patiënten < 30 kg die geen valproaat ontvangen:\nDe behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 200 mg.\nVolgens klinische respons en tolerantie, kan de dosis zelfs om de twee dagen worden verhoogd in stappen van 200 mg/dag tot een maximale aanbevolen dosis van 1000 mg/dag.\nDoses van maximaal 3600 mg/dag zijn bij een beperkt aantal patiënten bestudeerd.\nPatiënten < 30 kg die tevens medicatie met valproaat ontvangen:\nDaar valproaat de klaring van Inovelon aanzienlijk vermindert, wordt een lagere maximale dosis Inovelon aanbevolen voor patiënten < 30 kg die gelijktijdig valproaat toegediend krijgen.\nDe behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 200 mg.\nNaar gelang van klinische respons en tolerantie, kan de dosis na minimaal 2 dagen worden verhoogd met 200 mg/dag tot de maximaal aanbevolen dosis van 600 mg/dag.\n22 Gebruik bij volwassenen en kinderen van vier jaar en ouder van 30 kg of meer De behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 400 mg.\nVolgens klinische respons en tolerantie, kan de dosis zelfs om de twee dagen worden verhoogd in stappen van 400 mg/dag tot een maximale aanbevolen dosis als aangegeven in de onderstaande tabel.\nGewichtbereik Maximaal aanbevolen dosis (mg/dag)\n30,0 â 50,0 kg 1800\n50,1 â 70,0 kg 2400\n⥠70,1 kg 3200\nDoses van maximaal 4000 mg/dag (in het 30-50 kg bereik) of 4800 mg/dag (meer dan 50 kg) zijn bestudeerd bij een beperkt aantal patiënten.\nOuderen Er is weinig informatie over het gebruik van Inovelon bij ouderen.\nDaar de farmacokinetica van rufinamide niet worden veranderd bij ouderen (zie rubriek 5.2), is dosisaanpassing niet nodig bij patiënten ouder dan 65 jaar.\nPatiënten met nierfunctiestoornis Een onderzoek bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis heeft aangegeven dat dosisaanpassingen niet nodig zijn voor deze patiënten (zie rubriek 5.2).\nPatiënten met leverfunctiestoornis Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis is niet bestudeerd.\nBij het behandelen van patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn en wordt zorgvuldige dosistitratie aanbevolen.\nGebruik bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden.\nEffect van voedsel Inovelon dient bij voorkeur met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).\nStoppen net Inovelon Wanneer de behandeling met Inovelon gestopt moet worden dient deze geleidelijk afgebouwd te worden.\nBij klinische trials werd stoppen met Inovelon bereikt door het verlagen van de dosis met om de twee dagen ongeveer 25%.\nIn het geval van één of meer gemiste doses is individuele klinische beoordeling noodzakelijk.\nNiet-gecontroleerde open-label onderzoeken geven aanhoudende werkzaamheid op de lange termijn aan, hoewel geen gecontroleerd onderzoek is uitgevoerd gedurende meer dan drie maanden.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, triazoolderivaten of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nGevallen van status epilepticus zijn tijdens klinische ontwikkelingsonderzoeken geobserveerd onder rufinamide terwijl dergelijke gevallen niet zijn geobserveerd onder placebo.\nDeze gebeurtenissen hebben bij 20% van de gevallen geleid tot het stoppen met rufinamide.\nWanneer patiënten nieuwe types aanvallen ontwikkelen en/of een verhoogde frequentie van status epilepticus ondervinden die afwijkt van de uitgangsconditie van de patiënt, dan dient de baat-risico-verhouding van de behandeling opnieuw bepaald te worden.\nAnti-epileptica, inclusief Inovelon, dienen geleidelijk afgebouwd te worden om de kans op aanvallen na staking van gebruik te verminderen.\nBij klinische onderzoeken werd stoppen bereikt door het 23 verlagen van de dosis met om de twee dagen ongeveer 25%.\nEr is onvoldoende informatie over het stoppen van gelijktijdig gebruikte anti-epileptica nadat aanvallen onder controle zijn door toevoeging van Inovelon.\nBehandeling met rufinamide is in verband gebracht met duizeligheid, slaperigheid, ataxie en loopstoornissen, waardoor het voorkomen van accidenteel vallen onder deze populatie toeneemt (zie rubriek 4.8).\nPatiënten en verzorgers dienen voorzichtig te zijn tot zij vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van dit geneesmiddel.\nErnstig overgevoeligheidssyndroom door anti-epileptica heeft zich voorgedaan in verband met behandeling met rufinamide.\nTekenen en symptomen van deze stoornis waren verschillend; patiënten die echter specifiek, hoewel niet exclusief, koorts of huiduitslag hadden in verband met andere betrokken orgaansystemen.\nAndere daaraan gepaard gaande manifestaties omvatten lymfadenopathie, leverfunctietestafwijkingen en hematurie.\nDoordat de stoornis verschillend is in de uitdrukking ervan, kunnen andere tekenen en symptomen van orgaansystemen die hier niet zijn opgemerkt optreden.\nDit syndroom heeft zich voorgedaan in nauw temporair verband met de start van de behandeling met rufinamide en onder kinderen.\nWanneer het vermoeden van deze reactie bestaat, dient men te stoppen met rufinamide en een andere behandeling te beginnen.\nAlle patiënten die een huiduitslag ontwikkelen tijdens het gebruik van rufinamide moeten nauwlettend worden gecontroleerd.\nIn een grondig klinisch QT-onderzoek produceerde rufinamide een vermindering in QTc-interval proportioneel aan concentratie.\nHowel het onderliggende mechanisme en veiligheidsrelevantie van deze vinding niet bekend is, dienen clinici een klinisch oordeel te gebruiken bij het bepalen of zij rufinamide kunnen voorschrijven aan patiënten die het risico lopen hun QTc-duur verder te verkorten (bijv.\nCongenitaal kort QT-syndroom of patiënten met een familiegeschiedenis van een dergelijk syndroom).\nVrouwen die kinderen kunnen krijgen dienen tijdens de behandeling met Inovelon anticonceptiemaatregelen te nemen.\nArtsen moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van de orale anticonceptiva, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënten (zie rubriek 4.5).\nInovelon bevat lactose, daarom mogen patiënten met zeldzame erfelijke problemen zoals galactose- intolerantie, de Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dit geneesmiddel niet gebruiken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nPotentieel voor andere geneesmiddelen om Inovelon te beïnvloeden\nAndere anti-epileptica Rufinamideconcentraties kunnen worden verminderd door gelijktijdige toediening met carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, vigabatrine of primidon.\nVoor patiënten die worden behandeld met Inovelon bij wie de toediening van valproaat is gestart, kunnen significante verhogingen van rufinamideplasmaconcentraties optreden.\nDe meest geprononceerde verhogingen werden opgemerkt bij patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 30 kg).\nDaarom dient men een dosisverlaging van Inovelon te overwegen bij patiënten < 30 kg, die zijn gestart met de behandeling met valproaat (zie rubriek 4.2).\nDoor toevoeging of het stoppen of het aanpassen van de dosis van deze geneesmiddelen tijdens behandeling met Inovelon kan aanpassing van de Inovelon-dosering noodzakelijk zijn.\n24 Er zijn geen significante veranderingen in rufinamideconcentratie opgemerkt na gelijktijdige toediening met lamotrigine, topiramaat of benzodiazepinen.\nPotentieel voor Inovelon om andere geneesmiddelen te beïnvloeden\nAndere anti-epileptica De farmacokinetische interacties tussen rufinamide en andere anti-epileptica zijn geëvalueerd bij patiënten met epilepsie met behulp van farmacokinetische populatiemodellering.\nRufinamide schijnt geen klinisch relevant effect te hebben op steady-state-concentraties van carbamazepine, lamotrigine, fenobarbital, topiramaat of valproaat.\nDaar rufinamide de fenytoïneklaring kan verlagen en de gemiddelde steady-state-plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediend fenytoïne kan verhogen, dient men verlaging van de fenytoïnedosis te overwegen.\nOrale anticonceptiva Gelijktijdige toediening van rufinamide 800 mg tweemaal daags en een oraal combinatie- anticonceptivum (ethinylestradiol 35 μ g en norethindron 1 mg) gedurende 14 dagen resulteerde in een gemiddelde verlaging van de ethinylestradiol AUC0-24 van 22% en van de norethindron AUC0-24 van 14%.\nEr zijn geen onderzoeken gedaan met andere orale of implantaatanticonceptiva.\nVrouwen die kinderen kunnen krijgen die hormonale anticonceptiva gebruiken wordt geadviseerd een aanvullende veilige en effectieve anticonceptiemethode toe te passen (zie rubriek 4.4 en 4.6).\nCytochroom P450-enzymen Rufinamide wordt gemetaboliseerd door hydrolyse en wordt niet in bijzondere mate gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen.\nBovendien remt rufinamide niet de werking van cytochroom P450- enzymen (zie rubriek 5.2).\nDaardoor zullen er waarschijnlijk geen klinisch significante interacties gemedieerd door middel van remming van het cytochroom P450-systeem door rufinamide optreden.\nRufinamide heeft aangetoond het cytochroom P450-enzym CYP3A4 te induceren en kan daarom de plasmaconcentratie van geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd verminderen.\nHet effect was bescheiden tot matig.\nDe gemiddelde CYP3A-activiteit, beoordeeld als klaring van triazolam, was na een behandeling van 11 dagen met 400 mg rufinamide tweemaal daags verhoogd met 55%.\nDe blootstelling aan triazolam was verlaagd met 36%.\nHogere doses rufinamide kunnen resulteren in een meer uitgesproken inductie.\nNiet uitgesloten kan worden dat rufinamide ook de blootstelling van door andere enzymen gemetaboliseerde geneesmiddelen of geneesmiddelen getransporteerd door transportproteïnen zoals P-glycoproteïne kan verminderen.\nAanbevolen wordt dat patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door het CYP3A-enzymsysteem, bij het begin van of na afloop van de behandeling met Inovelon, of na elke duidelijke verandering in de dosis, zorgvuldig worden gecontroleerd.\nEen aanpassing van de dosis van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel moet mogelijk worden overwogen.\nDeze aanbevelingen dienen ook overwogen te worden wanneer rufinamide gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster zoals warfarine en digoxine.\nEen specifiek interactie-onderzoek bij gezonde proefpersonen heeft geen invloed van rufinamide onthuld bij een dosis van tweemaal daags 400 mg op de farmacokinetica van olanzapine, een CYP1A2-substraat.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van rufinamide met alcohol.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nRisico in verband met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen:\nMen heeft aangetoond dat bij de nakomelingen van vrouwen met epilepsie, het optreden van misvormingen twee tot drie keer hoger is dan het percentage van ongeveer 3% bij de algemene populatie.\nBij de behandelde populatie is een toename van misvormingen opgemerkt met polytherapie: de mate waarin de behandeling en/of de ziekte verantwoordelijk is, is echter niet verklaard.\n25 Bovendien mag effectieve anti-epileptische therapie niet worden onderbroken, daar de verergering van de ziekte schadelijk is voor zowel de moeder als de foetus.\nRisico gerelateerd aan rufinamide:\nUit dieronderzoek is geen teratogeen effect maar foetotoxiciteit in aanwezigheid van maternale toxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nEr zijn voor rufinamide geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nWanneer deze informatie wordt overwogen, dient rufinamide niet tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk en bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen die geen anticonceptiemaatregelen gebruiken te worden gebruikt.\nVrouwen die kinderen kunnen krijgen dienen tijdens de behandeling met Inovelon anticonceptiemaatregelen te nemen.\nArtsen moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van de orale anticonceptiva, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënten (zie rubriek 4.5).\nWanneer met rufinamide behandelde vrouwen van plan zijn zwanger te worden, dient de indicatie van dit product zorgvuldig te worden overwogen.\nTijdens de zwangerschap mag een effectieve anti- epileptische therapie met rufinamide niet worden onderbroken, daar de verergering van de ziekte schadelijk is voor zowel de moeder als de foetus.\nHet is niet bekend of rufinamide wordt uitgescheiden in moedermelk.\nIn verband met de mogelijk schadelijke effecten voor de baby die borstvoeding krijgt, dient het geven van borstvoeding te worden vermeden terwijl de moeder wordt behandeld met rufinamide.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nInovelon kan duizeligheid, slaperigheid en wazig zien veroorzaken.\nAfhankelijk van de individuele gevoeligheid kan Inovelon een milde tot ernstige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen.\nMen dient patiënten te adviseren voorzichtig te zijn tijdens activiteiten waarvoor een hoge mate van alertheid, bijv. autorijden of het bedienen van machines, is vereist.\n4.8 Bijwerkingen\nHet klinische ontwikkelingsprogramma omvatte meer dan 1.900 patiënten, met verschillende soorten epilepsie, blootgesteld aan rufinamide.\nDe meest frequent gemelde bijwerkingen waren over het geheel genomen hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid.\nDe meest voorkomende bijwerkingen opgemerkt met een hogere frequentie dan placebo bij patiënten met het syndroom van Lennox-Gastaut waren slaperigheid en braken.\nBijwerkingen waren gewoonlijk mild tot matig in ernst.\nHet percentage bij het syndroom van Lennox-Gastaut dat stopte als gevolg van bijwerkingen was 8,2% voor patiënten die Inovelon ontvingen en 0% voor patiënten die placebo ontvingen.\nDe meest voorkomende bijwerkingen resulterend in stoppen van de groep die werd behandeld met Inovelon waren huiduitslag en braken.\nGemelde bijwerkingen met een hogere incidentie dan bij placebo, tijdens de dubbelblinde onderzoeken bij het syndroom van Lennox-Gastaut of bij de gehele aan rufinamide blootgestelde populatie, worden vermeld in de onderstaande tabel per door MedDRA geprefereerde term, systeemorgaanklasse en per frequentie.\nFrequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 < 1/10), soms (⥠1/1.000 < 1/100).\n26 Systeem / orgaanklasse Infecties en parasitaire aandoeningen\nZeer vaak\nVaak Longontsteking Influenza Nasofaryngitis Oorinfectie Sinusitis Rinitis\nSoms\nZelden\nImmuunsysteem- aandoeningen\nOvergevoeligheid *\nVoedings- en stofwisselings- stoornissen Psychische stoornissen\nAnorexia Eetstoornis Verminderde eetlust Angst Slapeloosheid\nZenuwstelsel- aandoeningen\nSlaperigheid * Hoofdpijn Duizeligheid *\nStatus epilepticus * Convulsie Coördinatie abnormaal * Nystagmus Psychomotorische hyperactiviteit Tremor\nOogaandoeningen\nDiplopie Wazig zien\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nVertigo\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen\nEpistaxis\nMaagdarmstelsel- aandoeningen Lever- en\nMisselijkheid Braken\nPijn in de bovenbuik Constipatie Dyspepsie Diarree\ngalaandoeningen Huid- en onderhuid- aandoeningen\nHuiduitslag * Acne\nLeverenzymverhoging\nSkeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen\nRugpijn\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nOligomenorroe\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen\nVermoeidheid\nLoopstoornis *\nOnderzoeken Letsel, intoxicaties\nGewichtsverlies Hoofdletsel Contusie\n27 * Onder verwijzing naar rubriek 4.4\n4.9 Overdosering\nNa een acute overdosis kan de maag worden geledigd door middel van maaglavage of door het induceren van emesis.\nEr bestaat geen specifiek antidotum voor Inovelon.\nBehandeling dient ondersteunend te zijn en kan hemodialyse omvatten (zie rubriek 5.2).\nMeerdere doseringen van 7.200 mg/dag gingen niet gepaard met ernstige tekenen of symptomen.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code:\nN03AF03.\nWerkmechanisme Rufinamide moduleert de werking van natriumkanalen, waardoor hun inactieve status wordt verlengd.\nRufinamide is werkzaam in een reeks diermodellen van epilepsie.\nKlinische ervaring Inovelon werd gedurende 84 dagen tijdens een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek, in doses van maximaal 45 mg/kg/dag toegediend aan 139 patiënten met onvoldoende gecontroleerde aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut (inclusief zowel atypische absence- aanvallen als valaanvallen).\nMannelijke of vrouwelijke patiënten (tussen de 4 en 30 jaar oud) werden opgenomen wanneer zij werden behandeld met 1 tot 3 gelijktijdige anti-epileptica in vaste doses.\nElke patiënt moest gedurende de maand voorafgaand aan deelname aan het onderzoek minimaal 90 aanvallen hebben gehad.\nEen significante verbetering werd opgemerkt voor alle drie de primaire variabelen: het percentage verandering in totale aanvalfrequentie per 28 dagen gedurende de onderhoudsfase ten opzichte van de basislijn (-35,8% op Inovelon vs. â 1,6% op placebo, p= 0,0006), het aantal tonische-atonische aanvallen (-42,9% op Inovelon vs.\n2,2% op placebo, p < 0,0002) en het percentage van de ernst van de aanvallen volgens de Globale Evaluatie uitgevoerd door de ouder/voogd aan het einde van de dubbelblinde fase (veel of zeer veel verbeterd bij 32,2% op Inovelon vs.\n14,5% op de placebo-arm, p=0,0041).\nFarmacokinetische/farmacodynamische populatiemodellering toonde aan dat de vermindering van totale en tonische-atonische aanvalfrequenties, de verbetering van de globale evaluatie van de ernst van de aanvallen en de toename in de mogelijkheid van vermindering van aanvalfrequentie afhankelijk waren van rufinamideconcentraties.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nAbsorptie Maximale plasmaspiegels worden ongeveer 6 uur na toediening bereikt.\nPiekconcentratie (Cmax) en plasma-AUC van rufinamide stijgen minder dan proportioneel met doses bij zowel nuchtere als niet- nuchtere gezonde proefpersonen en bij patiënten, waarschijnlijk als gevolg van dosisbeperkt absorptiegedrag.\nNa enkele doses verhoogt voedsel de biologische beschikbaarheid (AUC) van rufinamide met ongeveer 34% en de piekplasmaconcentratie met 56%.\nDistributie Bij in-vitro studies werd slechts een kleine fractie van rufinamide (34%) gebonden aan humane serumproteïnen waarbij albumine ongeveer 80% van deze binding voor haar rekening nam.\nDit wijst op minimaal risico van geneesmiddel-geneesmiddelinteracties door verplaatsing van bindinglocaties\n28 tijdens gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen.\nRufinamide werd gelijkmatig verdeeld tussen erytrocyten en plasma.\nBiotransformatie:\nRufinamide wordt bijna uitsluitend geëlimineerd door middel van metabolisme.\nDe hoofdroute van metabolisme is hydrolyse van de carboxylamidegroep naar het farmacologisch inactieve zuurderivaat CGP 47292.\nCytochroom P450-gemedieerd metabolisme is zeer minimaal.\nDe vorming van kleine hoeveelheden glutathionconjugaten kan niet volledig worden uitgesloten.\nRufinamide heeft aangetoond weinig of geen significante capaciteit in-vitro te hebben om te werken als een concurrerende of op mechanisme gebaseerde remmer van de volgende humane P450-enzymen:\nCYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 of CYP4A9/11-2.\nEliminatie De plasma-eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 6-10 uur bij gezonde proefpersonen en patiënten met epilepsie.\nIndien tweemaal daags met tussenpozen van 12 uur toegediend, accumuleert rufinamide in zoverre als voorspeld door de terminale halfwaardetijd ervan, hetgeen erop wijst dat de farmacokinetica van rufinamide tijd-onafhankelijk zijn (d.w.z. geen auto-inductie van metabolisme).\nIn een radiotraceronderzoek bij drie gezonde vrijwilligers, was de stamverbinding (rufinamide) het radioactieve hoofdcomponent in plasma en vertegenwoordigde ongeveer 80% van de totale radioactiviteit en vertegenwoordigde de metaboliet CGP 47292 slechts ongeveer 15%.\nNieruitscheiding was de voornaamste eliminatieroute voor aan geneesmiddel gerelateerd materiaal en nam 84,7% van de dosis voor zijn rekening.\nLineairiteit/niet-lineairiteit:\nDe biologische beschikbaarheid van rufinamide is afhankelijk van de dosis.\nNaarmate de dosis toeneemt, neemt de biologische beschikbaarheid af.\nFarmacokinetica bij speciale patiëntengroepen Geslacht Farmacokinetische populatiemodellering is gebruikt voor het evalueren van de invloed van geslacht op de farmacokinetica van rufinamide.\nDergelijke evaluaties geven aan dat geslacht geen invloed heeft op de farmacokinetica van rufinamide in een klinisch relevante mate.\nNierfunctiestoornis De farmacokinetica van een enkele dosis rufinamide van 400 mg werden niet veranderd bij patiënten met chronische en ernstig nierfalen in vergelijking met gezonde vrijwilligers.\nPlasmaspiegels werden echter verlaagd met ongeveer 30% wanneer hemodialyse werd toegepast na toediening van rufinamide, hetgeen erop wijst dat dit een nuttige procedure kan zijn in geval van overdosering (zie rubriek 4.2 en 4.9).\nLeverfunctiestoornis Er zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met leverfunctiestoornis en daarom dient Inovelon niet te worden toegediend aan patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.\nKinderen (2-12 jaar) Kinderen hebben over het algemeen een lagere rufinamideklaring dan volwassenen en dit verschil houdt verband met lichaamsgrootte.\nEr zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij pasgeboren babyâ s of babyâ s en peuters onder de 2 jaar.\nOuderen Een farmacokinetisch onderzoek bij bejaarde gezonde vrijwilligers toonde geen significant verschil in farmacokinetische parameters in vergelijking met jongere volwassenen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\n29 Conventionele veiligheidsfarmacologie-onderzoeken onthulden geen speciale gevaren bij klinisch relevante doses.\nBij honden opgemerkte toxiciteiten in niveaus die overeen kwamen met humane blootstelling op de maximaal aanbevolen dosis waren veranderingen in de lever, inclusief galtrombi, cholestase en leverenzymverhogingen waarvan wordt aangenomen dat zij verband houden met verhoogde galafscheiding bij deze diersoort.\nBij toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses bij de rat en aap werd geen aanwijzing geïdentificeerd van een bijbehorend risico.\nBij reproductieve en ontwikkelingstoxiciteitsonderzoeken werden verminderingen van foetale groei en overleving opgemerkt en een aantal doodgeboren kinderen secundair aan toxiciteit bij de moeder.\nEr werden echter geen effecten op morfologie en functie, inclusief leren of geheugen, opgemerkt bij de nakomelingen.\nInovelon was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen.\nRufinamide was niet genotoxisch en had geen carcinogeen potentieel.\nBijwerkingen die niet zijn opgemerkt bij klinische onderzoeken, maar die wel zijn gezien bij dieren op blootstellingsniveaus die overeen kwamen met klinische blootstellingsniveaus en met mogelijke relevantie voor humaan gebruik was myelofibrose van het beenmerg bij het carcinogeniteitsonderzoek bij muizen.\nBenigne botneoplasmen (osteomen) en hyperostose opgemerkt bij muizen werden gezien als een resultaat van de activering van een muisspecifiek virus als gevolg van tijdens het oxidatieve metabolisme van rufinamide vrijkomende fluoride-ionen.\nMet betrekking tot het immunotoxische potentieel, kleine thymus en thymus-involutie werden tijdens een 13 weken durend onderzoek geobserveerd bij honden met significante respons op de hoge dosis bij reuen.\nTijdens het 13 weken durende onderzoek zijn veranderingen in vrouwelijk beenmerg en lymfoïde veranderingen gemeld bij de hoge dosis met een zwakke incidentie.\nBij ratten werd alleen in het carcinogeniteitsonderzoek verlaagde cellulariteit van het beenmerg en thymus-atrofie opgemerkt.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nKern:\nLactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Maïszetmeel Croscarmellosenatrium Hypromellose Magnesiumstearaat.\nNatriumlaurylsulfaat Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij\nFilmomhulling:\nOpadry 00F44042 [bestaat uit hypromellose, macrogolen (8000), titaandioxide (E171) talk en ijzeroxiderood (E172)].\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n30 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n400 mg Aluminium/aluminiumblisterverpakkingen, verpakkingen met 10, 30, 50, 60, 100 en 200 filmomhulde tabletten.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/378/011-016\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n16 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n31 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n32 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nEisai Manufacturing Limited Mosquito Way Hatfield Herts AL10 9SN Verenigd Koninkrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe MAH (houder van de vergunning voor het in de handel brengen) dient vóór het product in de handel wordt gebracht ervoor te zorgen dat het farmacovigilantiesysteem aanwezig is en functioneert.\nDe MAH verplicht zich na het in de handel brengen een veiligheidsonderzoek (registratie) en in het farmacovigilantieplan beschreven aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren.\nEr dient een herzien risicobeheersplan te komen conform de CHMP (commissie voor medische producten voor humaan gebruik) richtlijn voor risicobeheerssystemen voor medische producten voor humaan gebruik.\n33 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n34 A.\nETIKETTERING\n35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENDOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInovelon 100 mg filmomhulde tabletten Rufinamide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 100 mg rufinamide\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactose.\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 10 filmomhulde tabletten 30 30 filmomhulde tabletten 50 50 filmomhulde tabletten 60 60 filmomhulde tabletten 100 100 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n(MM/JJJJ)\n36 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30 ° C.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEisai Ltd., Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/378/001-005\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInovelon 100 mg tabletten\n37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInovelon 100 mg filmomhulde tabletten Rufinamide\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEisai Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n(MM/JJJJ)\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n{nummer}\n5.\nOVERIGE\n38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENDOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInovelon 200 mg filmomhulde tabletten Rufinamide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 200 mg rufinamide\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactose.\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 10 filmomhulde tabletten 30 30 filmomhulde tabletten 50 50 filmomhulde tabletten 60 60 filmomhulde tabletten 100 100 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n(MM/JJJJ)\n39 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30 ° C.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEisai Ltd., Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/378/006-010\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInovelon 200 mg tabletten\n40 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInovelon 200 mg filmomhulde tabletten Rufinamide\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEisai Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n(MM/JJJJ)\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n{nummer}\n5.\nOVERIGE\n41 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENDOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInovelon 400 mg filmomhulde tabletten Rufinamide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 400 mg rufinamide\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactose.\nZie de bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 10 filmomhulde tabletten 30 30 filmomhulde tabletten 50 50 filmomhulde tabletten 60 60 filmomhulde tabletten 100 100 filmomhulde tabletten 200 200 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n42 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n(MM/JJJJ)\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30 ° C.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEisai Ltd., Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/378/011-016\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n{nummer}\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInovelon 400 mg tabletten\n43 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInovelon 400 mg filmomhulde tabletten Rufinamide\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEisai Ltd.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n(MM/JJJJ)\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij:\n{nummer}\n5.\nOVERIGE\n44 B.\nBIJSLUITER\n45 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInovelon 100 mg filmomhulde tabletten Inovelon 200 mg filmomhulde tabletten Inovelon 400 mg filmomhulde tabletten Rufinamide\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Inovelon en waarvoor wordt het gebruikt.\n2.\nWat u moet weten voordat u Inovelon inneemt.\n3.\nHoe wordt Inovelon ingenomen.\n4.\nMogelijke bijwerkingen.\n5.\nHoe bewaart u Inovelon.\n6.\nAanvullende informatie.\n1.\nWAT IS INOVELON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInovelon bevat rufinamide, dit is een anti-epileptisch geneesmiddel.\nHet wordt gebruikt voor het behandelen van aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INOVELON INNEEMT\nNeem Inovelon niet in\n- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor rufinamide of voor één van de andere bestanddelen van\nInovelon en triazoolderivaten.\nWees extra voorzichtig met Inovelon\n- wanneer u leverproblemen heeft, omdat er onvoldoende informatie beschikbaar is over het gebruik\nvan Inovelon in deze groep en de dosis van uw geneesmiddel misschien langzamer verhoogd moet worden.\n- wanneer u een huiduitslag krijgt.\nGa onmiddellijk naar uw arts daar dit heel soms ernstig kan\nworden.\n- wanneer u lijdt aan een toename van het aantal of verergering of de duur van uw aanvallen, dient u\nonmiddellijk contact op te nemen met uw arts.\n- informeer uw arts wanneer u duizeligheid of slaperigheid ondervindt.\nRaadpleeg uw arts, zelfs wanneer deze verklaringen op enig moment in het verleden op u van toepassing waren.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\n46 Wanneer uw arts een aanvullende behandeling voor epilepsie (bijv. valproaat) voorschrijft of aanbeveelt, moet u hem vertellen dat u Inovelon gebruikt, daar uw dosis mogelijk aangepast moet worden.\nInname van Inovelon met voedsel en drank\nInovelon dient bij voorkeur met voedsel te worden ingenomen.\nUit voorzorg Inovelon niet gebruiken met alcohol.\nZwangerschap en borstvoeding\nWanneer u een vrouw bent die kinderen kan krijgen, moet u adequate anticonceptiemaatregelen gebruiken tijdens het gebruik van Inovelon.\nInformeer uw arts wanneer u zwanger bent, of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn, of van plan bent zwanger te worden.\nU mag Inovelon alleen tijdens uw zwangerschap gebruiken wanneer uw arts dat zegt.\nTijdens het gebruik van Inovelon mag u geen borstvoeding geven.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nRijd niet, of gebruik geen machines wanneer u slaperig of duizelig bent of wazig ziet tijdens het gebruik van dit geneesmiddel.\nWees vooral voorzichtig aan het begin van de behandeling of nadat uw dosis is verhoogd.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Inovelon\nInovelon bevat lactose.\nWanneer uw arts u heeft verteld dat u een intolerantie hebt voor sommige suikers, neem dan contact op met uw arts alvorens dit geneesmiddel in te nemen.\n3.\nHOE WORDT INOVELON INGENOMEN?\nVolg bij het innemen van Inovelon nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nInovelontabletten moeten tweemaal daags met water worden ingenomen, in de ochtend en in de avond.\nInovelon kan met voedsel worden ingenomen.\nWanneer u problemen heeft met slikken, kunt u de tablet fijnmaken.\nMeng het poeder dan in ongeveer een half glas water (100 ml) en drink het onmiddellijk op.\nDe gebruikelijke aanvangsdosis bij kinderen die minder dan 30 kg wegen is 200 mg per dag in te nemen in twee doses.\nDe dosis zal voor u door uw arts worden aangepast en kan worden verhoogd met 200 mg met tussenpozen van twee dagen, tot een dagelijkse dosis van maximaal 1000 mg.\nDe gebruikelijke aanvangsdosis bij volwassenen en kinderen die 30 kg of meer wegen is 400 mg per dag in te nemen in twee doses.\nDe dosis zal voor u door uw arts worden aangepast en kan worden verhoogd met 400 mg met tussenpozen van twee dagen per dag, tot een dagelijkse dosis van maximaal 3200 mg, afhankelijk van uw gewicht.\nSommige patiënten kunnen reageren op lagere doses.\nDe dosis kan langzamer worden verhoogd wanneer u bijwerkingen ondervindt.\n47 Inovelon is bedoeld om ingenomen te worden als geneesmiddel voor lange tijd.\nUw dosis alleen verlagen of stoppen met uw geneesmiddel wanneer uw arts u dit opdraagt.\nWat u moet doen als u meer van Inovelon heeft ingenomen dan u zou mogen\nWanneer u meer van Inovelon ingenomen kunt hebben dan u zou mogen, vertel dit dan onmiddellijk een verzorger (familielid of vriend), uw arts of apotheker of neem contact op met de ziekenhuisafdeling spoedeisende hulp bij u in de buurt en breng uw geneesmiddel mee.\nU kunt slaperig worden en het bewustzijn verliezen.\nU kunt beter niet autorijden gedurende die tijd.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Inovelon in te nemen\nNeem uw geneesmiddel verder normaal in wanneer u vergeet een dosis in te nemen.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nWanneer u meer dan één dosis bent vergeten, vraag uw arts dan om advies.\nAls u stopt met het gebruik van Inovelon\nWanneer uw arts u adviseert te stoppen met de behandeling, volg dan de instructies van uw arts met betrekking tot de geleidelijke verlaging van Inovelon om het risico van toename van aanvallen te verminderen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Inovelon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nInformeer uw arts wanneer u een van de volgende heeft en wanneer zij te ongemakkelijk worden voor u:\nZeer vaak gemelde (meer dan 1 op 10 patiënten) bijwerkingen van Inovelon zijn:\nDuizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid, braken, slaperigheid, vermoeidheid.\nMinder vaak gemelde (meer dan 1 op 100 patiënten) bijwerkingen van Inovelon zijn:\nProblemen in verband met zenuwen zoals: problemen met lopen, abnormale beweging, convulsies/aanvallen, ongewone oogbewegingen, wazig zien, trillen.\nProblemen in verband met de maag zoals: maagpijn, constipatie, indigestie, zachte ontlasting (diarree), verlies of verandering van eetlust, gewichtsverlies.\nInfecties:\nOorinfectie, griep, verstopte neus, infectie op de borst.\nDaarnaast hebben patiënten ondervonden: angst, slapeloosheid, neusbloedingen, acne, huiduitslag, rugpijn, onregelmatige menstruatie, blauwe plekken, hoofdletsel.\nSoms (tussen 1 op 100 en 1 op 1000 patiënten) bijwerkingen van Inovelon zijn:\nAllergische reacties en een toename in markers van leverfunctie (leverenzymverhoging).\n48 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INOVELON\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Inovelon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de blisterverpakking en doos.\nBewaren beneden 30°C.\nGebruik Inovelon niet als u een verandering in de kleur van de tabletten bemerkt.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Inovelon\n- Het werkzame bestanddeel is rufinamide.\nElke Inovelon 100 mg filmomhulde tablet bevat 100 mg rufinamide.\nElke Inovelon 200 mg filmomhulde tablet bevat 200 mg rufinamide.\nElke Inovelon 400 mg filmomhulde tablet bevat 400 mg rufinamide.\n- De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, maïszetmeel,\ncroscarmellosenatrium, hypromellose, magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat en watervrij colloïdaal siliciumdioxide.\nDe filmomhulling bestaat uit Opadry 00F44042 [hypromellose, macrogolen (8000), titaandioxide (E171), talk en ijzeroxiderood (E172)].\nHoe ziet Inovelon er uit en wat is de inhoud van de verpakking\n⢠Inovelon 100 mg tabletten zijn roze, ovale, iets bolle filmomhulde tabletten, met een breukstreep aan beide zijden, voorzien van reliëf âÐ 261â aan de ene kant en blanco aan de andere kant.\nZij zijn verkrijgbaar in pakken met 10, 30, 50, 60 en 100 filmomhulde tabletten.\n⢠Inovelon 200 mg tabletten roze, ovale, iets bolle filmomhulde tabletten, met een breukstreep aan beide zijden, voorzien van reliëf âÐ 262â aan de ene kant en blanco aan de andere kant.\nZij zijn verkrijgbaar in pakken met 10, 30, 50, 60 en 100 filmomhulde tabletten.\n⢠Inovelon 400 mg tabletten zijn roze, ovale, iets bolle filmomhulde tabletten, met een breukstreep aan beide zijden, voorzien van reliëf âÐ 263â aan de ene kant en blanco aan de andere kant.\nZij zijn verkrijgbaar in pakken met 10, 30, 50, 60, 100 en 200 filmomhulde tabletten.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nEisai Ltd., Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK\nFabrikant:\nEisai Manufacturing Ltd, Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK\n49 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Eisai Europe Ltd.\nTél/Tel: + 32 (0) 2 735 45 34\nLuxembourg/Luxemburg Eisai Europe Ltd.\nTél/Tel: + 32 (0) 2 735 45 34 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Eisai Ltd.\nTel: + 44 208 600 1400 (ÐеликобÑиÑÐ°Ð½Ð¸Ñ (ÐбединеноÑо кÑалÑÑво)\nMagyarország Eisai GmbH Tel.: + 36 1 230 43 20\nÄ eská republika Eisai GmbH Tel: + 420 242 485 839\nMalta Associated Drug Company Ltd Tel: + 356 (0)2277 8000\nDanmark Eisai AB Tlf: +46 (0)8 501 01 600 (Sverige)\nNederland Eisai Europe Ltd.\nTel: + 32 (0) 2 735 45 34 (België/Belgique)\nDeutschland Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 696 65 85-0\nNorge Eisai AB Tlf: + 46 (0)8 501 01 600 (Sverige)\nEesti Eisai Ltd.\nTel: + 44 208 600 1400 (Ãhendkuningriik)\nÃsterreich Eisai GmbH Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0\nÎλλάδα Arriani Pharmaceuticals Τηλ: + 30 (0)210 668 3000\nPolska Eisai Ltd.\nTel.: + 44 208 600 1400 (Wielka Brytania)\nEspaña Eisai Farmacéutica, S.A.\nTel: +(34) 91 455 94 55\nPortugal EF-Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda Tel: + 351 21 487 55 40\nFrance Eisai SAS Tél: + (33) 1 47 67 00 05\nRomania Eisai Ltd.\nTel: + 44 208 600 1400 (Marea Britanie)\nIreland Eisai Ltd.\nTel: + 44 208 600 1400 (United Kingdom)\nSlovenija Eisai Ltd Tel: + 44 208 600 1400 (Velika Britanija)\n50 Ãsland Eisai AB SÃmi: + 46 (0)8 501 01 600 (SvÃþjóð)\nSlovenská republika Eisai GmbH Tel: + 420 242 485 839 (Ä eská republika)\nItalia Eisai S.r.l.\nTel: + 39 02 5181401\nSuomi/Finland Eisai AB Puh/Tel: + 46 (0)8 501 01 600 (Ruotsi)\nÎÏÏÏÎ¿Ï Eisai Ltd.\nΤηλ: + 44 208 600 1400 (ÎÎ½Ï ÂµÎνο ÎαÏίλειο)\nSverige Eisai AB Tel: + 46 (0)8 501 01 600\nLatvija Eisai Ltd.\nTel: + 44 208 600 1400 (Anglija)\nUnited Kingdom Eisai Ltd.\nTel:\n0208 600 1400\nLietuva Eisai Ltd.\nTel. + 44 208 600 1400 (LielbritÄ nija)\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu\n51\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"inovelon"}}},{"rowIdx":185,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/441\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nINSULATARD\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoeningof behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Insulatard?\nInsulatard is een gamma aan insulinesuspensies voor injectie.\nInsulatard wordt geleverd in injectieflacons, patronen (Penfill), of in voorgevulde pennen (InnoLet, NovoLet en FlexPen).\nInsulatard bevat de werkzame stof humane insuline (rDNA).\nWanneer wordt Insulatard voorgeschreven?\nInsulatard wordt gebruikt bij patiënten met diabetes.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Insulatard gebruikt?\nInsulatard wordt subcutaan (onderhuids) toegediend, gewoonlijk via injectie in de dij.\nHet kan, als dat gemakkelijker is, ook in de buikwand, het gluteaal gebied (de billen) of het deltoïdeus gebied (schouder) worden geïnjecteerd.\nOm de laagst mogelijke werkzame dosis vast te stellen, moet het bloedsuikergehalte van de patiënt regelmatig worden gecontroleerd.\nInsulatard is een langwerkende insuline, het kan éénmaal of tweemaal daags toegediend worden via injectie, al dan niet samen met een kortwerkende insuline (rond de maaltijden), afhankelijk van het advies van de arts.\nHoe werkt Insulatard?\nDiabetes is een ziekte waarbij het lichaam niet genoeg insuline aanmaakt om het bloedsuikergehalte te reguleren.\nInsulatard is een insulinevervangend middel (een insuline-analoog) dat identiek is aan de insuline die door de alvleesklier wordt aangemaakt.\nDe werkzame stof van Insulatard, humane insuline (rDNA), wordt met behulp van een methode geproduceerd, die bekend is onder de naam â recombinante technologieâ.\nDe insuline wordt gemaakt door een gistcel waaraan een gen (DNA) is toegevoegd; daardoor kan de cel de insuline produceren.\nInsulatard bevat een mengsel van insuline en een andere stof, protamine, in een â isofaneâ vorm die veel trager wordt geabsorbeerd in de loop van de dag, als gevolg waarvan Insulatard een langere werkingstijd heeft.\nDe insulinevervanger werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat glucose (suiker) uit het bloed in cellen kan binnendringen.\nDe regulering van het bloedsuikergehalte vermindert de symptomen en complicaties van diabetes.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Insulatard onderzocht?\nInsulatard werd bestudeerd in vier grote klinische studies, met in totaal 557 patiënten met type 1 diabetes, waarbij de alvleesklier niet in staat is insuline aan te maken (2 studies, 81 patiënten), of type 2 diabetes, waarbij het lichaam niet in staat is insuline op een effectieve manier te gebruiken (2 studies, 476 patiënten).\nBij de meeste patiënten werd Insulatard vergeleken met andere humane insulines of insulinevervangende middelen.\nIn de studies werd het nuchter bloedsuikergehalte of het gehalte van een bepaalde stof (versuikerde hemoglobine, HbA1c) in het bloed gemeten, hetgeen een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedsuikergehalte.\nEr werden ook aanvullende studies uitgevoerd bij 225 patiënten waarin injectie van Insulatard met een spuit of een voorgevulde pen (InnoLet, NovoPen of FlexPen) met elkaar werden vergeleken.\nWelke voordelen bleek Insulatard tijdens de studies te hebben?\nHet gebruik van Insulatard leidde tot een lager HbA1c-gehalte, waaruit blijkt dat de bloedsuikerniveaus werden gereguleerd tot een zelfde niveau als bij andere humane insuline.\nInsulatard was werkzaam voor zowel type 1 en type 2 diabetes, toegediend met behulp van een standaard injectiemethode of een van de pennen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Insulatard in?\nInsulatard kan net als alle insulines hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) veroorzaken.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Insulatard.\nInsulatard mag niet worden gebruikt bij personen die overgevoelig (allergisch) zijn voor humane insuline (rDNA) of één van de andere bestanddelen.\nHet kan nodig zijn dat de dosering van Insulatard moet worden aangepast, wanneer het middel wordt toegediend in combinatie met een aantal andere geneesmiddelen die van invloed op de bloedsuikerspiegel kunnen zijn (zie de bijsluiter voor de volledige lijst van geneesmiddelen).\nWaarom is Insulatard goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) concludeerde dat de voordelen van Insulatard groter waren dan de risicoâ s voor de behandeling van diabetes.\nHet bracht een positief advies uit voor de goedkeuring van het in de handel brengen van Insulatard.\nOverige inlichtingen over Insulatard De Europese Commissie heeft op 7 oktober 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Insulatard verleend aan Novo Nordisk A/S.\nDe handelsvergunning werd op 7 oktober 2007 hernieuwd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Insulatard.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007\n©EMEA 2008\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (concentratie)\nVerpakkingsgrootten\nEU/1/02/233/001\nInsulatard\n40 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml (1.4 mg/ml)\n1 injectieflacon\nEU/1/02/233/002\nInsulatard\n40 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml (1.4 mg/ml)\n5 injectieflacons\nEU/1/02/233/003\nInsulatard\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml (3.5 mg/ml)\n1 injectieflacon\nEU/1/02/233/004\nInsulatard\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml (3.5 mg/ml)\n5 injectieflacons\nEU/1/02/233/005\nInsulatard Penfill\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml (3.5 mg/ml)\n1 patroon\nEU/1/02/233/006\nInsulatard Penfill\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml (3.5 mg/ml)\n5 patronen\nEU/1/02/233/007\nInsulatard Penfill\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml (3.5 mg/ml)\n10 patronen\nEU/1/02/233/008\nInsulatard NovoLet\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een voorgevulde pen\n3 ml (3.5 mg/ml)\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/02/233/009\nInsulatard NovoLet\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een voorgevulde pen\n3 ml (3.5 mg/ml)\n10 voorgevulde pennen\nEU/1/02/233/010\nInsulatard InnoLet\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een voorgevulde pen\n3 ml (3.5 mg/ml)\n1 voorgevulde pen\nEU/1/02/233/011\nInsulatard InnoLet\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een voorgevulde pen\n3 ml (3.5 mg/ml)\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/02/233/012\nInsulatard InnoLet\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een voorgevulde pen\n3 ml (3.5 mg/ml)\n10 voorgevulde pennen\nEU/1/02/233/013\nInsulatard FlexPen\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een voorgevulde pen\n3 ml (3.5 mg/ml)\n1 voorgevulde pen\nEU/1/02/233/014\nInsulatard FlexPen\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een voorgevulde pen\n3 ml (3.5 mg/ml)\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/02/233/015\nInsulatard FlexPen\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een voorgevulde pen\n3 ml (3.5 mg/ml)\n10 voorgevulde pennen\nEU/1/02/233/016\nInsulatard\n40 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml (1.4 mg/ml)\n5 x (1 x 10 ml) injectieflacons\nEU/1/02/233/017\nInsulatard\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml (3.5 mg/ml)\n5 x (1 x 10 ml) injectieflacons\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulatard 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nHumane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).\n1 ml bevat 40 IE humane insuline.\n1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 400 IE.\nEén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.\nInsulatard is een suspensie van isofane (NPH) insuline.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\nTroebele, witte, waterige suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nInsulatard is een langwerkende insuline.\nDosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.\nDe individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.\nDe dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.\nDe arts bepaalt of er één of meer dagelijkse injecties nodig zijn.\nInsulatard mag alleen of gemengd met snelwerkende insuline worden gebruikt.\nBij intensieve insulinetherapie mag de suspensie worden gebruikt als basale insuline (voor de injectie â s morgens en/of â s avonds), waarbij de snelwerkende insuline bij de maaltijden wordt toegediend.\nBij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.\nNauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.\nAanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.\nDe insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.\n2 Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.\nAanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).\nWijze van toediening Voor subcutaan gebruik.\nInsulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.\nInsulatard wordt subcutaan toegediend in de dij.\nIndien dit gemakkelijker is, kan ook in de buikwand, het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.\nBij subcutane injectie in de dij is de absorptie langzamer en minder variabel dan bij injecties op andere plaatsen.\nWanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.\nDe naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.\nTeneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.\nDe injectieflacons moeten worden gebruikt met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling.\nWanneer twee soorten insuline gemengd worden, moet eerst de voorgeschreven hoeveelheid snelwerkende insuline en daarna de voorgeschreven hoeveelheid langwerkende insuline in de injectiespuit worden opgetrokken.\nBij Insulatard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).\nHypoglycemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nEen inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.\nGewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.\nDeze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.\nOnbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.\nIndien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).\nHet overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.\nPatiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.\nZij dienen hierover geïnformeerd te worden.\nDe gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.\nHet overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of\n3 productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.\nIndien bij het overschakelen van een patiënt op Insulatard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.\nNet als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.\nContinu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.\nIn zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Insulatard noodzakelijk maken.\nEen klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.\nVoordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.\nInsulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.\nInsulatard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVan een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.\nDe arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:\nOrale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet- selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:\nOrale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.\nBètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.\nOctreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.\nAlcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.\nZowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.\nBij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.\nDe insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.\n4 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.\nDe behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.\nSoms is het echter nodig de dosering van Insulatard aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).\nPatiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.\nDit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.\nOnder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.\n4.8 Bijwerkingen\nNet als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.\nHypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.\nIn klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.\nErnstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.\nFrequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Insulatard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.\nDe frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).\nGeïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nZenuwstelselaandoeningen Zeer zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.\nOogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nSoms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.\nEchter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats\n5 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.\nDeze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.\nSoms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nImmuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.\nGegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.\n4.9 Overdosering\nVoor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.\nEr kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.\nHet verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.\nGlucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.\nOm een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkend, insuline (humaan).\nATC-code:\nA10A C01.\nHet bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.\nHierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.\nInsulatard is een langwerkende insuline.\nDe werking treedt binnen 1½ uur in, het maximale effect wordt binnen 4 tot 12 uur bereikt en de totale werkingsduur is ongeveer 24 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nInsuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.\nHet werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.\nDit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).\nDe farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.\n6 Absorptie De maximale plasmaconcentratie van de insuline wordt binnen 2 tot 18 uur na subcutane toediening bereikt.\nDistributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).\nMetabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.\nEr zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkel van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.\nEliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.\nDe uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).\nOnderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nZinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nInsulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.\nInsulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.\n4 weken indien in gebruik of bewaard bij kamertemperatuur (beneden 25°C).\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\n7 Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.\nNiet in de vriezer bewaren.\nTijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.\nBewaren beneden 25°C.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nBeschermen tegen extreme hitte en zonlicht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nGlazen injectieflacon (type 1) van 10 ml afgesloten met een rubber stop van broombutyl/polyisopreen en een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje.\nVerpakkingsgrootten:\n1 en 5 injectieflacons x 10 ml en een multiverpakking met 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.\nNadat Insulatard injectieflacon uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen de injectieflacon de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\nInsulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/233/001, 002, 016\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n07 oktober 2002\nDatum van hernieuwing van de vergunning:\n18 september 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n8 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulatard 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nHumane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).\n1 ml bevat 100 IE humane insuline.\n1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 1.000 IE.\nEén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.\nInsulatard is een suspensie van isofane (NPH) insuline.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\nTroebele, witte, waterige suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nInsulatard is een langwerkende insuline.\nDosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.\nDe individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.\nDe dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.\nDe arts bepaalt of er één of meer dagelijkse injecties nodig zijn.\nInsulatard mag alleen of gemengd met snelwerkende insuline worden gebruikt.\nBij intensieve insulinetherapie mag de suspensie worden gebruikt als basale insuline (voor de injectie â s morgens en/of â s avonds), waarbij de snelwerkende insuline bij de maaltijden wordt toegediend.\nBij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.\nNauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.\nAanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.\nDe insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.\n9 Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.\nAanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).\nWijze van toediening Voor subcutaan gebruik.\nInsulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.\nInsulatard wordt subcutaan toegediend in de dij.\nIndien dit gemakkelijker is, kan ook in de buikwand, het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.\nBij subcutane injectie in de dij is de absorptie langzamer en minder variabel dan bij injecties op andere plaatsen.\nWanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.\nDe naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.\nTeneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.\nDe injectieflacons moeten worden gebruikt met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling.\nWanneer twee soorten insuline gemengd worden, moet eerst de voorgeschreven hoeveelheid snelwerkende insuline en daarna de voorgeschreven hoeveelheid langwerkende insuline in de injectiespuit worden opgetrokken.\nBij Insulatard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).\nHypoglycemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nEen inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.\nGewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.\nDeze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.\nOnbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.\nIndien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).\nHet overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.\nPatiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.\nZij dienen hierover geïnformeerd te worden.\nDe gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.\nHet overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of\n10 productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.\nIndien bij het overschakelen van een patiënt op Insulatard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.\nNet als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.\nContinu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.\nIn zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Insulatard noodzakelijk maken.\nEen klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.\nVoordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.\nInsulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.\nInsulatard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVan een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.\nDe arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:\nOrale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet- selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:\nOrale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.\nBètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.\nOctreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.\nAlcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.\nZowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.\nBij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.\nDe insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.\n11 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.\nDe behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.\nSoms is het echter nodig de dosering van Insulatard aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).\nPatiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.\nDit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.\nOnder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.\n4.8 Bijwerkingen\nNet als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.\nHypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.\nIn klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.\nErnstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.\nFrequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Insulatard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.\nDe frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).\nGeïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nZenuwstelselaandoeningen Zeer zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.\nOogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nSoms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.\nEchter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats\n12 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.\nDeze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.\nSoms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nImmuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.\nGegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.\n4.9 Overdosering\nVoor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.\nEr kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.\nHet verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.\nGlucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.\nOm een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkend, insuline (humaan).\nATC-code:\nA10A C01.\nHet bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.\nHierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.\nInsulatard is een langwerkende insuline.\nDe werking treedt binnen 1½ uur in, het maximale effect wordt binnen 4 tot 12 uur bereikt en de totale werkingsduur is ongeveer 24 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nInsuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.\nHet werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.\nDit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).\nDe farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.\n13 Absorptie De maximale plasmaconcentratie van de insuline wordt binnen 2 tot 18 uur na subcutane toediening bereikt.\nDistributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).\nMetabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.\nEr zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkel van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.\nEliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.\nDe uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).\nOnderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nZinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nInsulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.\nInsulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.\n6 weken indien in gebruik of bewaard bij kamertemperatuur (beneden 25°C).\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\n14 Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.\nNiet in de vriezer bewaren.\nTijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.\nBewaren beneden 25°C.\nDe injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nBeschermen tegen extreme hitte en zonlicht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nGlazen injectieflacon (type 1) van 10 ml afgesloten met een rubber stop van broombutyl/polyisopreen en een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje.\nVerpakkingsgrootten:\n1 en 5 injectieflacons x 10 ml en een multiverpakking met 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.\nNadat Insulatard injectieflacon uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen de injectieflacon de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\nInsulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/233/003, 004, 017\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n07 oktober 2002\nDatum van hernieuwing van de vergunning:\n18 september 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n15 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulatard Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nHumane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).\n1 ml bevat 100 IE humane insuline.\n1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.\nEén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.\nInsulatard is een suspensie van isofane (NPH) insuline.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een patroon.\nTroebele, witte, waterige suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nInsulatard is een langwerkende insuline.\nDosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.\nDe individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.\nDe dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.\nDe arts bepaalt of er één of meer dagelijkse injecties nodig zijn.\nInsulatard mag alleen of gemengd met snelwerkende insuline worden gebruikt.\nBij intensieve insulinetherapie mag de suspensie worden gebruikt als basale insuline (voor de injectie â s morgens en/of â s avonds), waarbij de snelwerkende insuline bij de maaltijden wordt toegediend.\nBij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.\nNauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.\nAanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.\nDe insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.\n16 Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.\nAanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).\nWijze van toediening Voor subcutaan gebruik.\nInsulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.\nInsulatard wordt subcutaan toegediend in de dij.\nIndien dit gemakkelijker is, kan ook in de buikwand, het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.\nBij subcutane injectie in de dij is de absorptie langzamer en minder variabel dan bij injecties op andere plaatsen.\nWanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.\nDe naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.\nTeneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.\nDe patronen zijn ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen (duurzame hulpmiddelen voor meervoudig gebruik) en NovoFine naalden.\nDe gedetailleerde aanwijzingen die het toedieningssysteem vergezellen moeten worden opgevolgd.\nBij Insulatard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).\nHypoglycemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nEen inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.\nGewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.\nDeze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.\nOnbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.\nIndien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).\nHet overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.\nPatiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.\nZij dienen hierover geïnformeerd te worden.\nDe gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.\nHet overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.\nIndien bij het overschakelen van een patiënt op Insulatard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.\n17 Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.\nContinu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.\nIn zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Insulatard noodzakelijk maken.\nEen klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.\nVoordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.\nInsulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.\nInsulatard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVan een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.\nDe arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:\nOrale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet- selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:\nOrale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.\nBètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.\nOctreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.\nAlcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.\nZowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.\nBij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.\nDe insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.\nNa de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.\n18 De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.\nSoms is het echter nodig de dosering van Insulatard aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).\nPatiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.\nDit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.\nOnder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.\n4.8 Bijwerkingen\nNet als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.\nHypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.\nIn klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.\nErnstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.\nFrequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Insulatard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.\nDe frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).\nGeïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nZenuwstelselaandoeningen Zeer zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.\nOogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nSoms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.\nEchter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.\nDeze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.\n19 Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nImmuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.\nGegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.\n4.9 Overdosering\nVoor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.\nEr kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.\nHet verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.\nGlucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.\nOm een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkend, insuline (humaan).\nATC-code:\nA10A C01.\nHet bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.\nHierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.\nInsulatard is een langwerkende insuline.\nDe werking treedt binnen 1½ uur in, het maximale effect wordt binnen 4 tot 12 uur bereikt en de totale werkingsduur is ongeveer 24 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nInsuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.\nHet werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.\nDit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).\nDe farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.\nAbsorptie De maximale plasmaconcentratie van de insuline wordt binnen 2 tot 18 uur na subcutane toediening bereikt.\n20 Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).\nMetabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.\nEr zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkel van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.\nEliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.\nDe uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).\nOnderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nZinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nInsulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.\nInsulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.\n6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.\nNiet in de vriezer bewaren.\nTijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.\nBewaren beneden 30°C.\n21 De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.\nBeschermen tegen extreme hitte en zonlicht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nGlazen patroon (type 1) van 3 ml met een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.\nDe patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken.\nVerpakkingsgrootten:\n1, 5 en 10 patronen x 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nDe patronen dienen uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de patronen veilig en effectief functioneren.\nInsulatard Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt.\nDe patroon mag niet opnieuw worden gevuld.\nInsulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.\nNadat Insulatard Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen Penfill de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\nInsulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n22 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/233/005-007\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n07 oktober 2002\nDatum van hernieuwing van de vergunning:\n18 september 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n23 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulatard NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nHumane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).\n1 ml bevat 100 IE humane insuline.\n1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.\nEén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.\nInsulatard is een suspensie van isofane (NPH) insuline.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nTroebele, witte, waterige suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nInsulatard is een langwerkende insuline.\nDosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.\nDe individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.\nDe dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.\nDe arts bepaalt of er één of meer dagelijkse injecties nodig zijn.\nInsulatard mag alleen of gemengd met snelwerkende insuline worden gebruikt.\nBij intensieve insulinetherapie mag de suspensie worden gebruikt als basale insuline (voor de injectie â s morgens en/of â s avonds), waarbij de snelwerkende insuline bij de maaltijden wordt toegediend.\nBij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.\nNauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.\nAanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.\nDe insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.\n24 Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.\nAanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).\nWijze van toediening Voor subcutaan gebruik.\nInsulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.\nInsulatard wordt subcutaan toegediend in de dij.\nIndien dit gemakkelijker is, kan ook in de buikwand, het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.\nBij subcutane injectie in de dij is de absorptie langzamer en minder variabel dan bij injecties op andere plaatsen.\nWanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.\nDe naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.\nTeneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.\nInsulatard NovoLet is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden.\nNovoLet levert 2-78 eenheden in stappen van 2 eenheden.\nVóór de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelknop weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt.\nDe dosis wordt ingesteld door de instelknop te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie.\nBij Insulatard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).\nHypoglycemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nEen inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.\nGewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.\nDeze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.\nOnbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.\nIndien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).\nHet overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.\nPatiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.\nZij dienen hierover geïnformeerd te worden.\nDe gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.\nHet overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of\n25 productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.\nIndien bij het overschakelen van een patiënt op Insulatard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.\nNet als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.\nContinu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.\nIn zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Insulatard noodzakelijk maken.\nEen klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.\nVoordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.\nInsulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.\nInsulatard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVan een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.\nDe arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:\nOrale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet- selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:\nOrale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.\nBètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.\nOctreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.\nAlcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.\nZowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.\nBij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.\nDe insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.\n26 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.\nDe behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.\nSoms is het echter nodig de dosering van Insulatard aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).\nPatiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.\nDit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.\nOnder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.\n4.8 Bijwerkingen\nNet als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.\nHypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.\nIn klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.\nErnstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.\nFrequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Insulatard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.\nDe frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (1/1.000 tot < 1/100).\nGeïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nZenuwstelselaandoeningen Zeer zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.\nOogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nSoms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.\nEchter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats\n27 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.\nDeze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.\nSoms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nImmuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.\nGegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.\n4.9 Overdosering\nVoor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.\nEr kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.\nHet verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.\nGlucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.\nOm een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkend, insuline (humaan).\nATC-code:\nA10A C01.\nHet bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.\nHierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.\nInsulatard is een langwerkende insuline.\nDe werking treedt binnen 1½ uur in, het maximale effect wordt binnen 4 tot 12 uur bereikt en de totale werkingsduur is ongeveer 24 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nInsuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.\nHet werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.\nDit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).\nDe farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.\n28 Absorptie De maximale plasmaconcentratie van de insuline wordt binnen 2 tot 18 uur na subcutane toediening bereikt.\nDistributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).\nMetabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.\nEr zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkel van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.\nEliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.\nDe uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).\nOnderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nZinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nInsulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.\nInsulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.\n6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\n29 Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.\nNiet in de vriezer bewaren.\nTijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.\nBewaren beneden 30°C.\nHoud de dop op de pen ter bescherming tegen licht.\nBeschermen tegen extreme hitte en zonlicht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVoorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml).\nDe patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.\nDe patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken.\nHet toedieningssysteem is gemaakt van kunststof.\nVerpakkingsgrootten:\n5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nDe pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren.\nInsulatard NovoLet mag maar door één persoon worden gebruikt.\nDe patroon mag niet opnieuw worden gevuld.\nInsulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.\nNadat Insulatard NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoLet de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\nInsulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n30 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/233/008, 009\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n07 oktober 2002 Datum van hernieuwing van de vergunning:\n18 september 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n31 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulatard InnoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nHumane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).\n1 ml bevat 100 IE humane insuline.\n1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.\nEén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.\nInsulatard is een suspensie van isofane (NPH) insuline.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nTroebele, witte, waterige suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nInsulatard is een langwerkende insuline.\nDosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.\nDe individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.\nDe dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.\nDe arts bepaalt of er één of meer dagelijkse injecties nodig zijn.\nInsulatard mag alleen of gemengd met snelwerkende insuline worden gebruikt.\nBij intensieve insulinetherapie mag de suspensie worden gebruikt als basale insuline (voor de injectie â s morgens en/of â s avonds), waarbij de snelwerkende insuline bij de maaltijden wordt toegediend.\nBij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.\nNauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.\nAanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.\nDe insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.\n32 Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.\nAanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).\nWijze van toediening Voor subcutaan gebruik.\nInsulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.\nInsulatard wordt subcutaan toegediend in de dij.\nIndien dit gemakkelijker is, kan ook in de buikwand, het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.\nBij subcutane injectie in de dij is de absorptie langzamer en minder variabel dan bij injecties op andere plaatsen.\nWanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.\nDe naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.\nTeneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.\nInsulatard InnoLet is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden met een kort beschermdopje van maximaal 8 mm lang.\nOp de verpakking van de naalden staat een S vermeld.\nInnoLet levert 1-50 eenheden in stappen van 1 eenheid.\nVóór de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelschijf weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt.\nDe dosis wordt ingesteld door de instelschijf te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie.\nBij Insulatard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).\nHypoglycemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nEen inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.\nGewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.\nDeze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.\nOnbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.\nIndien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).\nHet overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.\nPatiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.\nZij dienen hierover geïnformeerd te worden.\nDe gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.\nHet overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende,\n33 middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.\nIndien bij het overschakelen van een patiënt op Insulatard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.\nNet als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.\nContinu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.\nIn zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Insulatard noodzakelijk maken.\nEen klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.\nVoordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.\nInsulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.\nInsulatard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVan een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.\nDe arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:\nOrale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet- selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:\nOrale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.\nBètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.\nOctreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.\nAlcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.\nZowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.\nBij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.\nDe insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.\n34 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.\nDe behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.\nSoms is het echter nodig de dosering van Insulatard aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).\nPatiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.\nDit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.\nOnder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.\n4.8 Bijwerkingen\nNet als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.\nHypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.\nIn klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.\nErnstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.\nFrequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Insulatard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.\nDe frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (1/1.000 tot < 1/100).\nGeïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nZenuwstelselaandoeningen Zeer zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.\nOogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nSoms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.\nEchter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats\n35 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.\nDeze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.\nSoms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nImmuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.\nGegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.\n4.9 Overdosering\nVoor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.\nEr kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.\nHet verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.\nGlucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.\nOm een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkend, insuline (humaan).\nATC-code:\nA10A C01.\nHet bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.\nHierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.\nInsulatard is een langwerkende insuline.\nDe werking treedt binnen 1½ uur in, het maximale effect wordt binnen 4 tot 12 uur bereikt en de totale werkingsduur is ongeveer 24 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nInsuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.\nHet werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.\nDit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).\nDe farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.\n36 Absorptie De maximale plasmaconcentratie van de insuline wordt binnen 2 tot 18 uur na subcutane toediening bereikt.\nDistributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).\nMetabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.\nEr zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkel van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.\nEliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.\nDe uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).\nOnderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nZinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nInsulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.\nInsulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.\n6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\n37 Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.\nNiet in de vriezer bewaren.\nTijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.\nBewaren beneden 30°C.\nHoud de dop op de pen ter bescherming tegen licht.\nBeschermen tegen extreme hitte en zonlicht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVoorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml).\nDe patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.\nDe patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken.\nHet toedieningssysteem is gemaakt van kunststof.\nVerpakkingsgrootten:\n1, 5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nDe pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren.\nInsulatard InnoLet mag maar door één persoon worden gebruikt.\nDe patroon mag niet opnieuw worden gevuld.\nInsulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.\nNadat Insulatard InnoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen InnoLet de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\nInsulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n38 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/233/010-012\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n07 oktober 2002 Datum van hernieuwing van de vergunning:\n18 september 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n39 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulatard FlexPen 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nHumane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).\n1 ml bevat 100 IE humane insuline.\n1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.\nEén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.\nInsulatard is een suspensie van isofane (NPH) insuline.\nVoor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nTroebele, witte, waterige suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nInsulatard is een langwerkende insuline.\nDosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.\nDe individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.\nDe dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.\nDe arts bepaalt of er één of meer dagelijkse injecties nodig zijn.\nInsulatard mag alleen of gemengd met snelwerkende insuline worden gebruikt.\nBij intensieve insulinetherapie mag de suspensie worden gebruikt als basale insuline (voor de injectie â s morgens en/of â s avonds), waarbij de snelwerkende insuline bij de maaltijden wordt toegediend.\nBij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.\nNauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.\nAanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.\nDe insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.\n40 Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.\nAanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).\nWijze van toediening Voor subcutaan gebruik.\nInsulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.\nInsulatard wordt subcutaan toegediend in de dij.\nIndien dit gemakkelijker is, kan ook in de buikwand, het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.\nBij subcutane injectie in de dij is de absorptie langzamer en minder variabel dan bij injecties op andere plaatsen.\nWanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.\nDe naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.\nTeneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.\nInsulatard FlexPen is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden met een kort beschermdopje van maximaal 8 mm lang.\nOp de verpakking van de naalden staat een S vermeld.\nFlexPen levert 1-60 eenheden in stappen van 1 eenheid.\nVóór de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelknop weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt.\nDe dosis wordt ingesteld door de instelknop te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie.\nBij Insulatard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).\nHypoglycemie.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nEen inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.\nGewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.\nDeze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.\nOnbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.\nIndien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).\nHet overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.\nPatiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.\nZij dienen hierover geïnformeerd te worden.\nDe gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.\nHet overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.\nVeranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende,\n41 middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.\nIndien bij het overschakelen van een patiënt op Insulatard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.\nNet als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.\nContinu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nDeze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.\nIn zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Insulatard noodzakelijk maken.\nEen klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.\nVoordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.\nInsulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.\nInsulatard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nVan een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.\nDe arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:\nOrale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet- selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.\nDe volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:\nOrale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.\nBètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.\nOctreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.\nAlcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.\nZowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.\nBij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.\nDe insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.\n42 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.\nDe behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.\nSoms is het echter nodig de dosering van Insulatard aan te passen.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).\nPatiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.\nDit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.\nOnder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.\n4.8 Bijwerkingen\nNet als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.\nHypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.\nIn klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.\nErnstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.\nFrequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Insulatard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.\nDe frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (1/1.000 tot < 1/100).\nGeïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nZenuwstelselaandoeningen Zeer zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.\nOogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nSoms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.\nEchter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats\n43 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.\nDeze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.\nSoms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.\nDeze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.\nImmuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.\nGegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.\n4.9 Overdosering\nVoor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.\nEr kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.\nHet verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.\nGlucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.\nOm een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkend, insuline (humaan).\nATC-code:\nA10A C01.\nHet bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.\nHierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.\nInsulatard is een langwerkende insuline.\nDe werking treedt binnen 1½ uur in, het maximale effect wordt binnen 4 tot 12 uur bereikt en de totale werkingsduur is ongeveer 24 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nInsuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.\nHet werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.\nDit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).\nDe farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.\n44 Absorptie De maximale plasmaconcentratie van de insuline wordt binnen 2 tot 18 uur na subcutane toediening bereikt.\nDistributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).\nMetabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.\nEr zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkel van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.\nEliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.\nDe uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).\nOnderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.\nDeze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nZinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nInsulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.\nInsulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.\n6.3 Houdbaarheid\n30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.\n6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\n45 Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.\nNiet in de vriezer bewaren.\nTijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.\nBewaren beneden 30°C.\nHoud de dop op de pen ter bescherming tegen licht.\nBeschermen tegen extreme hitte en zonlicht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nVoorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml).\nDe patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.\nDe patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken.\nHet toedieningssysteem is gemaakt van kunststof.\nVerpakkingsgrootten:\n1, 5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nDe pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren.\nInsulatard FlexPen mag maar door één persoon worden gebruikt.\nDe patroon mag niet opnieuw worden gevuld.\nInsulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.\nNadat Insulatard FlexPen uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen FlexPen de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\nInsulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n46 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/233/013-015\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n07 oktober 2002 Datum van hernieuwing van de vergunning:\n18 september 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n47 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n48 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\nNovo Nordisk A/S Hallas Allé DK-4400 Kalundborg Denemarken\nNaam en adres van de fabrikanten\nverantwoordelijk voor vrijgifte\nInsulatard, Insulatard NovoLet, Insulatard InnoLet:\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\nInsulatard Penfill en FlexPen:\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\nNovo Nordisk Production SAS 45, Avenue dâ Orléans F-28002 Chartres Frankrijk\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n49 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n50 A.\nETIKETTERING\n51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulatard 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\n1 ml suspensie bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline (rDNA).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nzinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie 1 x 10 ml 5 x 10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nSubcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP / Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken\n52 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/233/001 1 x 10 ml EU/1/02/233/002 5 x 10 ml\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulatard injectieflacon 40 IE/ml\n53 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nInsulatard 40 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml\n6.\nOVERIGE\nNovo Nordisk A/S\n54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulatard 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\n1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nzinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie 1 x 10 ml 5 x 10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nSubcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken\n55 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/233/003 1 x 10 ml EU/1/02/233/004 5 x 10 ml\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulatard injectieflacon 100 IE/ml\n56 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nInsulatard 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml\n6.\nOVERIGE\nNovo Nordisk A/S\n57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulatard 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\n1 ml suspensie bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline (rDNA).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nzinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie 1 x 10 ml Onderdeel van een multiverpakking â niet voor afzonderlijke verkoop\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nSubcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP / Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken\n58 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/233/016\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulatard injectieflacon 40 IE/ml\n59 GEGEVENS DIE MOETEN WORDEN VERMELD OP DE VERPAKKING\nBUITENWIKKEL ETIKET OP DE MULTIVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulatard 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\n1 ml suspensie bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline (rDNA).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nzinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie 5 x (1 x 10 ml) Multiverpakking - niet voor afzonderlijke verkoop\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nSubcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP / Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken\n60 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/233/016\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n61 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulatard 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\n1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nzinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie 1 x 10 ml Onderdeel van een multiverpakking â niet voor afzonderlijke verkoop\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nSubcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken\n62 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/233/017\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulatard injectieflacon 100 IE/ml\n63 GEGEVENS DIE MOETEN WORDEN VERMELD OP DE VERPAKKING\nBUITENWIKKEL ETIKET OP DE MULTIVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulatard 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\n1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nzinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie 5 x (1 x 10 ml) Multiverpakking - niet voor afzonderlijke verkoop\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nSubcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken\n64 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/233/017\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n65 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulatard Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\n1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nzinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nSubcutaan gebruik Penfill patronen dienen te worden gebruikt in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Insulatard Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken\n66 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/233/005 1 x 3 ml EU/1/02/233/006 5 x 3 ml EU/1/02/233/007 10 x 3 ml\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulatard Penfill\n67 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PENFILL\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nInsulatard Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\nNovo Nordisk A/S\n68 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulatard NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\n1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nzinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie 5 x 3 ml 10 x 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nSubcutaan gebruik Insulatard NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Insulatard NovoLet mag maar door één persoon worden gebruikt\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken\n69 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/233/008 5 x 3 ml EU/1/02/233/009 10 x 3 ml\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulatard NovoLet\n70 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET NOVOLET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nInsulatard NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\nNovo Nordisk A/S\n71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulatard InnoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\n1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nzinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nSubcutaan gebruik Insulatard InnoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Insulatard InnoLet mag maar door één persoon worden gebruikt\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken\n72 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/233/010 1 x 3 ml EU/1/02/233/011 5 x 3 ml EU/1/02/233/012 10 x 3 ml\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulatard InnoLet\n73 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INNOLET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nInsulatard InnoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\nNovo Nordisk A/S\n74 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulatard FlexPen 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL\n1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA).\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nzinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nSubcutaan gebruik Ontworpen voor gebruik met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik met een lengte van maximaal 8 mm Naalden zijn niet meegeleverd Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Insulatard FlexPen mag maar door één persoon worden gebruikt\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken\n75 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/233/013 1 x 3 ml EU/1/02/233/014 5 x 3 ml EU/1/02/233/015 10 x 3 ml\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulatard FlexPen\n76 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET FLEXPEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG\nInsulatard FlexPen 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP /\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge:\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\nNovo Nordisk A/S\n77 B.\nBIJSLUITER\n78 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsulatard 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n1.\nWAT IS INSULATARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulatard is humane insuline voor de behandeling van diabetes.\nInsulatard is een langwerkende insuline.\nDit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 1½ uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.\nInsulatard wordt vaak toegediend in combinatie met snelwerkende insulinepreparaten.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULATARD GEBRUIKT\nGebruik Insulatard niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).\nZie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).\nZie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.\nWees extra voorzichtig met Insulatard\nAls u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVeel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.\nHieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.\nInformeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.\nUw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.\n79 Zwangerschap en borstvoeding\nAls u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nWanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.\nHet concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.\nU moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.\nBespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.\n3.\nHOE WORDT INSULATARD GEBRUIKT\nOverleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.\nU dient hun advies nauwkeurig op te volgen.\nDeze bijsluiter geldt als algemene leidraad.\nAls uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.\nHet wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.\nVoordat u Insulatard gaat gebruiken\nControleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft Desinfecteer de rubber stop met een antiseptisch doekje\nGebruik Insulatard niet\nin insuline-infuuspompen als het beschermkapje loszit of ontbreekt.\nElke injectieflacon heeft een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje.\nAls dat niet volledig intact is wanneer u de injectieflacon krijgt, moet u met de injectieflacon teruggaan naar uw leverancier als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Insulatard) als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.\nHoe gebruikt u deze insuline\nInsulatard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).\nInjecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.\nU moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).\nDe beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.\nUw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.\nInsulatard injectieflacons zijn bestemd voor gebruik met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling.\nHet injecteren van alleen Insulatard\n1.\nRol vlak voor het injecteren van deze insuline de injectieflacon tussen uw handen tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nHet mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt 2.\nZuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis insuline 3.\nInjecteer de lucht in de injectieflacon: steek de naald door de rubber stop en druk op de zuiger 4.\nDraai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven\n80 5.\nTrek de voorgeschreven hoeveelheid insuline in de injectiespuit 6.\nTrek de naald uit de injectieflacon 7.\nZorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft: houd de naald omhoog en verwijder de lucht 8.\nControleer of de dosis juist is 9.\nInjecteer onmiddellijk.\nHet mengen van Insulatard met snelwerkende insuline\n1.\nRol de injectieflacon met Insulatard tussen uw handen.\nGa hiermee door totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nHet mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt 2.\nZuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis Insulatard.\nInjecteer de lucht in de injectieflacon met Insulatard en trek de naald uit de injectieflacon 3.\nZuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis snelwerkende insuline.\nInjecteer de lucht in de injectieflacon met de snelwerkende insuline.\nDraai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven 4.\nTrek de voorgeschreven hoeveelheid snelwerkende insuline in de injectiespuit.\nTrek de naald uit de injectieflacon.\nZorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft: houd de naald omhoog en verwijder de lucht.\nControleer of de dosis juist is 5.\nSteek de naald in de injectieflacon met Insulatard.\nDraai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven 6.\nTrek de voorgeschreven hoeveelheid Insulatard in de injectiespuit.\nTrek de naald uit de injectieflacon.\nZorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft en controleer of de dosis juist is 7.\nInjecteer het mengsel onmiddellijk.\nSnelwerkende en langwerkende insulines moeten altijd in deze volgorde worden gemengd.\nInjecteren van de insuline\nInjecteer de insuline onder de huid.\nInjecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd.\n4.\nWAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL\nWanneer u een hypoglycemie krijgt\nEen hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.\nDe tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.\nU dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.\nU dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.\nVertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.\nZe mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken.\nWanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben\n81 Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.\nMisschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.\nGebruik van glucagon\nU kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.\nAls u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.\nWanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.\nRoep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.\nOorzaken van een hypoglycemie\nU krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.\nDit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.\nAls uw bloedglucosegehalte te hoog wordt\nUw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).\nDe tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.\nRoep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.\nHet kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.\nOorzaken van hyperglycemie\n⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.\n5.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulatard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nInsulatard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).\nZie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.\nSoms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)\nVeranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).\nAls u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).\nDoor telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.\nAls er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.\n82 Tekenen van allergie.\nEr kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).\nMeestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.\nIndien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.\nRoep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.\nU kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Insulatard of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).\nZie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Insulatard gebruikt.\nDiabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).\nWanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.\nSpreek erover met uw arts.\nZwelling van gewrichten.\nWanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.\nDit verschijnsel verdwijnt snel.\nZeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)\nGezichtsproblemen.\nBij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.\nPijnlijke neuropathie (zenuwpijn).\nWanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.\nDit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.\nIndien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n6.\nHOE BEWAART U INSULATARD\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulatard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nDe injectieflacons die niet in gebruik zijn moeten in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.\nNiet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking bewaren.\nDe injectieflacons die in gebruik zijn of binnenkort zullen worden gebruikt, moeten niet in de koelkast worden bewaard.\nNadat de injectieflacon uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen deze de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\nZie 3 Hoe wordt Insulatard gebruikt.\nU kunt deze bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 25°C) bewaren.\nBewaar de injectieflacon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht.\nInsulatard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.\nInsulatard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n83 7.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulatard\nâ Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie.\nInsulatard is een isofane insulinesuspensie (NPH).\n1 ml bevat 40 IE humane insuline.\n1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 400 IE.\nâ De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.\nHoe ziet Insulatard er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDe suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.\nHet wordt geleverd in verpakkingen met 1 of 5 injectieflacons van 10 ml of in een multiverpakking van 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons.\nMogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.\nHouder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant\nNovo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n84 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsulatard 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n1.\nWAT IS INSULATARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulatard is humane insuline voor de behandeling van diabetes.\nInsulatard is een langwerkende insuline.\nDit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 1½ uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.\nInsulatard wordt vaak toegediend in combinatie met snelwerkende insulinepreparaten.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULATARD GEBRUIKT\nGebruik Insulatard niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).\nZie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).\nZie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.\nWees extra voorzichtig met Insulatard\nAls u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVeel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.\nHieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.\nInformeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.\nUw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.\n85 Zwangerschap en borstvoeding\nAls u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nWanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.\nHet concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.\nU moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.\nBespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.\n3.\nHOE WORDT INSULATARD GEBRUIKT\nOverleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.\nU dient hun advies nauwkeurig op te volgen.\nDeze bijsluiter geldt als algemene leidraad.\nAls uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.\nHet wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.\nVoordat u Insulatard gaat gebruiken\nControleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft Desinfecteer de rubber stop met een antiseptisch doekje\nGebruik Insulatard niet\nin insuline-infuuspompen als het beschermkapje loszit of ontbreekt.\nElke injectieflacon heeft een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje.\nAls dat niet volledig intact is wanneer u de injectieflacon krijgt, moet u met de injectieflacon teruggaan naar uw leverancier als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Insulatard) als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.\nHoe gebruikt u deze insuline\nInsulatard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).\nInjecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.\nU moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).\nDe beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.\nUw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.\nInsulatard injectieflacons zijn bestemd voor gebruik met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling.\nHet injecteren van alleen Insulatard\n1.\nRol vlak voor het injecteren van deze insuline de injectieflacon tussen uw handen tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nHet mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt 2.\nZuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis insuline 3.\nInjecteer de lucht in de injectieflacon: steek de naald door de rubber stop en druk op de zuiger 4.\nDraai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven\n86 5.\nTrek de voorgeschreven hoeveelheid insuline in de injectiespuit 6.\nTrek de naald uit de injectieflacon 7.\nZorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft: houd de naald omhoog en verwijder de lucht 8.\nControleer of de dosis juist is 9.\nInjecteer onmiddellijk.\nHet mengen van Insulatard met snelwerkende insuline\n1.\nRol de injectieflacon met Insulatard tussen uw handen.\nGa hiermee door totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nHet mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt 2.\nZuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis Insulatard.\nInjecteer de lucht in de injectieflacon met Insulatard en trek de naald uit de injectieflacon 3.\nZuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis snelwerkende insuline.\nInjecteer de lucht in de injectieflacon met de snelwerkende insuline.\nDraai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven 4.\nTrek de voorgeschreven hoeveelheid snelwerkende insuline in de injectiespuit.\nTrek de naald uit de injectieflacon.\nZorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft: houd de naald omhoog en verwijder de lucht.\nControleer of de dosis juist is 5.\nSteek de naald in de injectieflacon met Insulatard.\nDraai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven 6.\nTrek de voorgeschreven hoeveelheid Insulatard in de injectiespuit.\nTrek de naald uit de injectieflacon.\nZorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft en controleer of de dosis juist is 7.\nInjecteer het mengsel onmiddellijk\nSnelwerkende en langwerkende insulines moeten altijd in deze volgorde worden gemengd.\nInjecteren van de insuline\nInjecteer de insuline onder de huid.\nInjecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd.\n4.\nWAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL\nWanneer u een hypoglycemie krijgt\nEen hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.\nDe tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.\nU dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.\nU dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.\nVertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.\nZe mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken.\nWanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben\n87 Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.\nMisschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.\nGebruik van glucagon\nU kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.\nAls u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.\nWanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.\nRoep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.\nOorzaken van een hypoglycemie\nU krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.\nDit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.\nAls uw bloedglucosegehalte te hoog wordt\nUw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).\nDe tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.\nRoep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.\nHet kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.\nOorzaken van hyperglycemie\n⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.\n5.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulatard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nInsulatard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).\nZie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.\nSoms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)\nVeranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).\nAls u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).\nDoor telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.\nAls er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.\n88 Tekenen van allergie.\nEr kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).\nMeestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.\nIndien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.\nRoep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.\nU kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Insulatard of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).\nZie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Insulatard gebruikt.\nDiabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).\nWanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.\nSpreek erover met uw arts.\nZwelling van gewrichten.\nWanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.\nDit verschijnsel verdwijnt snel.\nZeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)\nGezichtsproblemen.\nBij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.\nPijnlijke neuropathie (zenuwpijn).\nWanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.\nDit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.\nIndien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n6.\nHOE BEWAART U INSULATARD\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulatard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nDe injectieflacons die niet in gebruik zijn moeten in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.\nNiet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.\nNiet in de vriezer bewaren.\nDe injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking bewaren.\nDe injectieflacons die in gebruik zijn of binnenkort zullen worden gebruikt, moeten niet in de koelkast worden bewaard.\nNadat de injectieflacon uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen deze de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\nZie 3 Hoe wordt Insulatard gebruikt.\nU kunt deze bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 25°C) bewaren.\nBewaar de injectieflacon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht.\nInsulatard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.\n89 Insulatard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n7.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulatard\nâ Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie.\nInsulatard is een isofane insulinesuspensie (NPH).\n1 ml bevat 100 IE humane insuline.\n1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 1.000 IE.\nâ De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.\nHoe ziet Insulatard er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDe suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.\nHet wordt geleverd in verpakkingen met 1 of 5 injectieflacons van 10 ml of in een multiverpakking van 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons.\nMogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.\nHouder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant\nNovo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n90 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsulatard Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n1.\nWAT IS INSULATARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulatard is humane insuline voor de behandeling van diabetes.\nInsulatard is een langwerkende insuline.\nDit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 1½ uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.\nInsulatard wordt vaak toegediend in combinatie met snelwerkende insulinepreparaten.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULATARD GEBRUIKT\nGebruik Insulatard niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).\nZie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).\nZie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.\nWees extra voorzichtig met Insulatard\nAls u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nVeel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.\nHieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.\nInformeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.\nUw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.\n91 Zwangerschap en borstvoeding\nAls u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nWanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.\nHet concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.\nU moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.\nBespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.\n3.\nHOE WORDT INSULATARD GEBRUIKT\nOverleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.\nU dient hun advies nauwkeurig op te volgen.\nDeze bijsluiter geldt als algemene leidraad.\nAls uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.\nHet wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.\nVoordat u Insulatard gaat gebruiken\nControleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop).\nNiet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band.\nBreng de patroon terug naar de leverancier.\nRaadpleeg de handleiding van uw toedieningssysteem voor verdere instructies Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.\nGebruik Insulatard niet\nin insuline-infuuspompen als uw Penfill of de pen met uw Penfill gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Insulatard) als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.\nInsulatard Penfill mag niet opnieuw worden gevuld.\nPenfill patronen zijn ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden.\nWanneer u wordt behandeld met Insulatard Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u twee insulinetoedieningssystemen gebruiken, voor elke soort insuline één.\nDe insuline mengen\nHet mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.\nBeweeg voordat u uw Penfill patroon in het insulinetoedieningssysteem plaatst, de patroon op en neer tussen positie a en b (zie afbeelding), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal.\nHerhaal deze beweging ten minste 10 maal vóór elke injectie.\nDeze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nGa onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie.\n92 Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.\nAls er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe patroon gebruiken.\nHoe gebruikt u deze insuline\nInsulatard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).\nInjecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.\nU moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).\nDe beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.\nUw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.\nHoe injecteert u deze insuline\nInjecteer de insuline onder de huid.\nInjecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar Insulatard zonder de naald erop geschroefd.\nAnders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\n4.\nWAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL\nWanneer u een hypoglycemie krijgt\nEen hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.\nDe tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.\nU dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.\nU dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.\nVertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.\nZe mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken.\nWanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.\nMisschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.\nGebruik van glucagon\n93 U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.\nAls u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.\nWanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.\nRoep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.\nOorzaken van een hypoglycemie\nU krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.\nDit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.\nAls uw bloedglucosegehalte te hoog wordt\nUw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).\nDe tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.\nRoep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.\nHet kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.\nOorzaken van hyperglycemie\n⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.\n5.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulatard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nInsulatard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).\nZie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.\nSoms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)\nVeranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).\nAls u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).\nDoor telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.\nAls er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.\nTekenen van allergie.\nEr kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).\nMeestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.\nIndien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.\nRoep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of\n94 ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.\nU kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Insulatard of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).\nZie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Insulatard gebruikt.\nDiabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).\nWanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.\nSpreek erover met uw arts.\nZwelling van gewrichten.\nWanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.\nDit verschijnsel verdwijnt snel.\nZeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)\nGezichtsproblemen.\nBij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.\nPijnlijke neuropathie (zenuwpijn).\nWanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.\nDit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.\nIndien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n6.\nHOE BEWAART U INSULATARD\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulatard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nPenfill dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.\nNiet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren Niet in de vriezer bewaren.\nPenfill in de oorspronkelijke verpakking bewaren.\nPenfill dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.\nNadat Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\nZie 3 Hoe wordt Insulatard gebruikt.\nU kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.\nBewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht.\nInsulatard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.\nInsulatard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n7.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulatard\n95 â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie.\nInsulatard is een isofane insulinesuspensie (NPH).\n1 ml bevat 100 IE humane insuline.\n1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.\nâ De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.\nHoe ziet Insulatard er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDe suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.\nHet wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 patronen van 3 ml.\nMogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.\nHouder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken\nFabrikant De fabrikant kan geïdentificeerd worden door het lotnummer gedrukt op de zijkant van het kartonnen doosje en op het etiket:\nâ Indien de tweede en derde letters W5, S6, P5, K7 of ZF zijn, is de fabrikant Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken\nâ Indien de tweede en derde letters H7 of T6 zijn, is de fabrikant Novo Nordisk Production SAS, 45 Avenue dâ Orléans, F-28002 Chartres, Frankrijk.\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n96 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsulatard NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\nDeze zijde van de bijsluiter:\n1.\nWat is Insulatard en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulatard gebruikt 3.\nHoe wordt Insulatard gebruikt 4.\nWat moet u doen in een noodgeval 5.\nMogelijke bijwerkingen 6.\nHoe bewaart u Insulatard 7.\nAanvullende informatie\nOmmezijde:\nHoe wordt NovoLet gebruikt\n1.\nWAT IS INSULATARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulatard is humane insuline voor de behandeling van diabetes.\nInsulatard is een langwerkende insuline.\nDit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 1½ uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.\nInsulatard wordt vaak toegediend in combinatie met snelwerkende insulinepreparaten.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULATARD GEBRUIKT\nGebruik Insulatard niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).\nZie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).\nZie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.\nWees extra voorzichtig met Insulatard\nAls u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.\n97 Gebruik met andere geneesmiddelen\nVeel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.\nHieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.\nInformeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.\nUw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.\nZwangerschap en borstvoeding\nAls u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nWanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.\nHet concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.\nU moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.\nBespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.\n3.\nHOE WORDT INSULATARD GEBRUIKT\nOverleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.\nU dient hun advies nauwkeurig op te volgen.\nDeze bijsluiter geldt als algemene leidraad.\nAls uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.\nHet wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.\nInjecteren van de insuline\nZie ommezijde voor uitvoerige instructies.\nVoordat u Insulatard gaat gebruiken\nControleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen\nGebruik Insulatard niet\nin insuline-infuuspompen als NovoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Insulatard) als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.\nInsulatard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).\nInjecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.\nU moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).\nDe beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.\nUw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.\n98 4.\nWAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL\nWanneer u een hypoglycemie krijgt\nEen hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.\nDe tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.\nU dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.\nU dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.\nVertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.\nZe mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken.\nWanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.\nMisschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.\nGebruik van glucagon\nU kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.\nAls u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.\nWanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.\nRoep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.\nOorzaken van een hypoglycemie\nU krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.\nDit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.\nAls uw bloedglucosegehalte te hoog wordt\nUw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).\nDe tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.\nRoep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.\nHet kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.\nOorzaken van hyperglycemie\n⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft\n99 ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.\n5.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulatard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nInsulatard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).\nZie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.\nSoms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)\nVeranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).\nAls u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).\nDoor telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.\nAls er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.\nTekenen van allergie.\nEr kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).\nMeestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.\nIndien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.\nRoep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.\nU kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Insulatard of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).\nZie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Insulatard gebruikt.\nDiabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).\nWanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.\nSpreek erover met uw arts.\nZwelling van gewrichten.\nWanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.\nDit verschijnsel verdwijnt snel.\nZeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)\nGezichtsproblemen.\nBij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.\nPijnlijke neuropathie (zenuwpijn).\nWanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.\nDit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.\nIndien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n6.\nHOE BEWAART U INSULATARD\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n100 Gebruik Insulatard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nNovoLet dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.\nNiet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.\nNiet in de vriezer bewaren.\nNovoLet dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.\nNadat NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\nZie 3 Hoe wordt Insulatard gebruikt.\nU kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.\nHoud de pendop altijd op uw NovoLet wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht.\nInsulatard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.\nInsulatard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n7.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulatard\nâ Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie.\nInsulatard is een isofane insulinesuspensie (NPH).\n1 ml bevat 100 IE humane insuline.\n1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.\nâ De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.\nHoe ziet Insulatard er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDe suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.\nHet wordt geleverd in verpakkingen met 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml.\nMogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.\nHouder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant\nNovo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken\nZie nu de ommezijde voor informatie over hoe NovoLet wordt gebruikt.\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n101 Informatie over hoe u Insulatard NovoLet moet gebruiken\nLees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Insulatard NovoLet te gebruiken.\nInleiding\nInsulatard NovoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen.\nU kunt de dosis in stappen van 2 eenheden instellen, van 2 tot en met 78 eenheden.\nInsulatard NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden.\nNeem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw NovoLet verliest of deze beschadigd raakt.\nNovoLet ®\nNovoFine® naald\nNaaldver- pakking\nAfdekplaatje\nBescherm- Pendop dopje\nPendop- schaalverdeling Naald\nRubber membraan\nInsulineschaalverdeling\nInsulinepatroon\nGlazen bolletje\nDoseringsstreepje\nBand met kleurcode\nDrukknopschaalverdeling\nDrukknop\nVoorbereiding\nControleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw Insulatard NovoLet de juiste insulinesoort bevat.\nVerwijder de pendop.\nHet mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.\nVóór elke injectie:\n102 ⢠Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.\nAls er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe Insulatard NovoLet gebruiken ⢠Beweeg de pen op en neer tussen positie a en b (afbeelding A), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal.\nHerhaal deze beweging ten minste 10 maal vóór elke injectie.\nDeze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is ⢠Ga na het mengen onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie ⢠Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje ⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen ⢠Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine naald ⢠Schroef de naald recht en stevig op Insulatard NovoLet (afbeelding B) ⢠Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje van de naald.\nGooi de naaldverpakking niet weg.\nA B a\nb\nGebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht\nBij normaal gebruik kan er wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen.\nGa als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: ⢠Houd Insulatard NovoLet met de naald omhoog ⢠Tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon.\nEventuele luchtbelletjes zullen zich boven in de patroon verzamelen ⢠Draai de patroon met de naald omhoog, één klik in de richting van de pijl (afbeelding C) ⢠Houd de naald omhoog en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in (afbeelding D) ⢠Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen.\nIs dit niet het geval, gebruik een andere nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal 6 keer.\nAls er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken.\nC D\n103 Het instellen van de dosis\n⢠Plaats de dop terug op de pen, zodanig dat de 0 tegenover het doseringsstreepje staat (afbeelding E) ⢠Controleer of de drukknop helemaal is ingedrukt.\nIs dat niet het geval, draai de pendop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt ⢠Houd Insulatard NovoLet horizontaal vast.\nU kunt nu de juiste dosis instellen ⢠Draai de pendop in de richting van de pijl (afbeelding F) om de juiste dosis in te stellen.\nU voelt de pendop klikken en de drukknop zal omhoog komen ⢠Houd uw hand niet op de drukknop wanneer u de dosis instelt.\nKan de drukknop niet vrij bewegen, dan zal er wat insuline via de naald naar buiten worden gedrukt ⢠De schaalverdeling op de pendop geeft 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 en 18 eenheden aan.\nBij elke klik die u voelt wanneer u de pendop draait, stelt u 2 eenheden in.\nDe drukknop komt ook omhoog als u de pendop draait ⢠De schaalverdeling onder de drukknop geeft 20, 40 en 60 eenheden aan.\nBij elke volledige draai van de pendop worden 20 eenheden ingesteld.\nE\nF\nDoseringsvoorbeelden Hoe stelt u 8 eenheden in:\nDraai de pendop totdat de 8 tegenover het doseringsstreepje staat: vier klikken Hoe stelt u 26 eenheden in:\nDraai de pendop 1 maal volledig rond totdat de 0 weer tegenover het doseringsstreepje staat.\nU heeft nu 20 eenheden ingesteld.\nDraai de pendop door totdat de 6 tegenover het doseringsstreepje staat.\nOp de schaalverdeling van de drukknop ziet u een streepje 20.\nTel de 6 eenheden die zijn aangegeven bij het doseringsstreepje op bij de 20 van de schaalverdeling van de drukknop.\nBij elkaar zijn nu 26 eenheden ingesteld (afbeelding G).\nG\n104 Hoe controleert u een ingestelde dosis ⢠Noteer het cijfer op de pendop naast het doseringsstreepje ⢠Noteer het hoogste cijfer dat u kunt zien op de schaalverdeling van de drukknop ⢠Tel beide cijfers bij elkaar op om de ingestelde dosis aan te geven ⢠Wanneer u per ongeluk een verkeerde dosis heeft ingesteld, kunt u zonder problemen de pendop terug of verder draaien tot het gewenste aantal eenheden.\nDe maximale dosis is 78 eenheden ⢠Probeer niet een dosis in te stellen die hoger is dan 78 eenheden.\nAnders zal er insuline via de naald uit NovoLet lekken en is de dosis onjuist ⢠Als u per ongeluk heeft geprobeerd meer dan 78 eenheden in te stellen, ga dan als volgt te werk:\nDraai de pendop zo ver mogelijk terug.\nDraai de dop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt en u voelt dat het niet meer verder kan zonder te forceren.\nVerwijder de pendop van NovoLet en plaats hem weer op NovoLet met de 0 tegenover het doseringsstreepje.\nStel nu de dosis opnieuw in.\nOnthoud dat 78 eenheden de maximale dosis is ⢠Verwijder na het instellen van de dosis de pendop om de insuline te injecteren.\nGa meteen verder met Insuline injecteren.\nInsuline injecteren\n⢠Steek de naald in de huid.\nInjecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen ⢠Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken.\nZorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren ⢠Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt totdat de naald uit de huid is getrokken.\nDe naald moet nog minstens 6 seconden onder de huid blijven.\nZo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geïnjecteerd.\nVolgende injecties ⢠Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt.\nAls dit niet het geval is, draai dan de pendop terug totdat de drukknop helemaal is ingedrukt.\nVolg daarna de instructies zoals beschreven onder Voorbereiding ⢠Het kan voorkomen dat u een klikkend geluid hoort wanneer u de drukknop indrukt.\nGa hier niet op af voor het instellen of controleren van de dosis: dit kan onnauwkeurig zijn ⢠U kunt geen grotere dosis instellen dan het resterende aantal eenheden in de patroon ⢠U kunt de insulineschaalverdeling gebruiken om te schatten hoeveel insuline er nog in de patroon zit maar u mag deze echter niet gebruiken voor het instellen of kiezen van de dosis.\nVerwijderen van de naald\n⢠Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los.\nGooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg.\nGebruik voor elke injectie een nieuwe naald.\nVerwijder de naald na elke injectie en bewaar NovoLet zonder de naald erop geschroefd.\nAnders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\nBeroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt.\nSluit Insulatard NovoLet na gebruik volledig af waarbij de 0 tegenover het doseringsstreepje moet staan.\nGooi uw gebruikte Insulatard NovoLet op een geschikte manier weg zonder de naald.\nOnderhoud\n105 Uw Insulatard NovoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.\nDe pen moet met zorg worden behandeld.\nInsulatard NovoLet niet opnieuw vullen.\nU kunt de buitenkant van uw Insulatard NovoLet reinigen met een antiseptisch doekje.\nDompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet.\nHierdoor kan het mechanisme beschadigd worden.\n106 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsulatard InnoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\nDeze zijde van de bijsluiter:\n1.\nWat is Insulatard en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulatard gebruikt 3.\nHoe wordt Insulatard gebruikt 4.\nWat moet u doen in een noodgeval 5.\nMogelijke bijwerkingen 6.\nHoe bewaart u Insulatard 7.\nAanvullende informatie\nOmmezijde:\nHoe wordt InnoLet gebruikt\n1.\nWAT IS INSULATARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulatard is humane insuline voor de behandeling van diabetes.\nInsulatard is een langwerkende insuline.\nDit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 1½ uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.\nInsulatard wordt vaak toegediend in combinatie met snelwerkende insulinepreparaten.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULATARD GEBRUIKT\nGebruik Insulatard niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).\nZie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).\nZie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.\nWees extra voorzichtig met Insulatard\nAls u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.\n107 Gebruik met andere geneesmiddelen\nVeel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.\nHieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.\nInformeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.\nUw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.\nZwangerschap en borstvoeding\nAls u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nWanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.\nHet concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.\nU moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.\nBespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.\n3.\nHOE WORDT INSULATARD GEBRUIKT\nOverleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.\nU dient hun advies nauwkeurig op te volgen.\nDeze bijsluiter geldt als algemene leidraad.\nAls uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.\nHet wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.\nInjecteren van de insuline\nZie ommezijde voor uitvoerige instructies.\nVoordat u Insulatard gaat gebruiken\nControleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft.\nGebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.\nGebruik Insulatard niet\nin insuline-infuuspompen als InnoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Insulatard) als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.\nInsulatard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).\nInjecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.\nU moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).\nDe beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.\nUw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.\n108 4.\nWAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL\nWanneer u een hypoglycemie krijgt\nEen hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.\nDe tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.\nU dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.\nU dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.\nVertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.\nZe mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken.\nWanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.\nMisschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.\nGebruik van glucagon\nU kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.\nAls u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.\nWanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.\nRoep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.\nOorzaken van een hypoglycemie\nU krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.\nDit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.\nAls uw bloedglucosegehalte te hoog wordt\nUw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).\nDe tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.\nRoep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.\nHet kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.\nOorzaken van hyperglycemie\n⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft\n109 ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.\n5.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulatard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nInsulatard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).\nZie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.\nSoms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)\nVeranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).\nAls u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).\nDoor telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.\nAls er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.\nTekenen van allergie.\nEr kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).\nMeestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.\nIndien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.\nRoep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.\nU kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Insulatard of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).\nZie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Insulatard gebruikt.\nDiabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).\nWanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.\nSpreek erover met uw arts.\nZwelling van gewrichten.\nWanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.\nDit verschijnsel verdwijnt snel.\nZeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)\nGezichtsproblemen.\nBij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.\nPijnlijke neuropathie (zenuwpijn).\nWanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.\nDit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.\nIndien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.\n6.\nHOE BEWAART U INSULATARD\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n110 Gebruik Insulatard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nInnoLet dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.\nNiet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.\nNiet in de vriezer bewaren.\nInnoLet dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.\nNadat InnoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\nZie 3 Hoe wordt Insulatard gebruikt.\nU kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.\nHoud de pendop altijd op uw InnoLet wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht.\nInsulatard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.\nInsulatard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n7.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulatard\nâ Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie.\nInsulatard is een isofane insulinesuspensie (NPH).\n1 ml bevat 100 IE humane insuline.\n1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.\nâ De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.\nHoe ziet Insulatard er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDe suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.\nHet wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml.\nMogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.\nHouder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant\nNovo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken\nZie nu de ommezijde voor informatie over hoe InnoLet wordt gebruikt.\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n111 Informatie over hoe u Insulatard InnoLet moet gebruiken\nLees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Insulatard InnoLet te gebruiken.\nInleiding\nInsulatard InnoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen die 1 tot en met 50 eenheden in stappen van 1 eenheid kan afgeven.\nInsulatard InnoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden van maximaal 8 mm lang.\nControleer of er een S op de verpakking van de naalden staat.\nDe S staat voor short cap d.w.z. kort beschermdopje.\nNeem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw InnoLet verliest of deze beschadigd raakt.\nDrukknop\nDosisinstel- schijf Schaal- verdeling resterend aantal\nDosisschaal- verdeling\neenheden\nInsuline-\nNaaldcompartiment\npatroon Glazen bolletje Rubber membraan\nNaald\nBescherm-\nPendop\nAfdekplaatje\ndopje\nNaaldver- pakking\nVoorbereiding\nControleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw Insulatard InnoLet de juiste insulinesoort bevat.\nVerwijder de pendop (in de richting van de pijl).\nHet mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.\nVóór elke injectie: ⢠Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.\nAls er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe Insulatard InnoLet gebruiken ⢠Beweeg de pen op en neer tussen positie A en B, waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen (afbeelding 1A) en dit minstens 20 maal.\nHerhaal deze beweging ten minste 10 maal vóór elke injectie.\nDeze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is\n112 ⢠Ga na het mengen onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie.\n1A\nA\nB\nVastschroeven van de naald\n⢠Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje ⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen ⢠Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine S naald ⢠Schroef de naald recht en stevig op Insulatard InnoLet (afbeelding 1B) ⢠Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje van de naald.\nU kunt de naaldverpakking in het compartiment bewaren.\n1B\nGebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht\nBij normaal gebruik kan er wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen.\nGa als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: ⢠Stel 2 eenheden in door de instelschijf met de klok mee te draaien ⢠Houd Insulatard InnoLet met de naald omhoog en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon om ervoor te zorgen dat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen (afbeelding 1C) ⢠Houd de naald omhoog en druk tegelijkertijd de drukknop in, de instelschijf komt weer op nul ⢠Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen.\nIs dit niet het geval, gebruik een andere nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal 6 keer.\n113 Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken.\n1C\nHet instellen van de dosis\n⢠Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt en de instelschijf op nul staat ⢠Stel het aantal eenheden dat u moet injecteren in door de instelschijf met de klok mee te draaien (afbeelding 2).\nGebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten ⢠Steeds als u één eenheid instelt hoort u een klik.\nDe dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelschijf verder of terug te draaien.\nU kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon.\n2\nInsuline injecteren\n⢠Steek de naald in de huid.\nInjecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen ⢠Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken (afbeelding 3).\nU hoort klikken als de instelschijf weer terug naar nul gaat ⢠De naald moet na het injecteren nog minstens 6 seconden onder de huid blijven om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd ⢠Zorg dat de instelschijf niet blokkeert tijdens het injecteren, aangezien de instelschijf naar nul terug moet kunnen gaan wanneer u de drukknop indrukt ⢠Verwijder de naald na elke injectie.\n114 3\nVerwijderen van de naald\n⢠Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los (afbeelding 4).\nGooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg.\nGebruik voor elke injectie een nieuwe naald.\nVerwijder de naald na elke injectie en bewaar InnoLet zonder de naald erop geschroefd.\nAnders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\nBeroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt.\nGooi uw gebruikte Insulatard InnoLet op een geschikte manier weg zonder de naald.\n4\nOnderhoud\nUw Insulatard InnoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.\nDe pen moet met zorg worden behandeld.\nInsulatard InnoLet niet opnieuw vullen.\nU kunt uw Insulatard InnoLet reinigen met een antiseptisch doekje.\nDompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet.\nHierdoor kan het mechanisme beschadigd worden.\n115 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsulatard FlexPen 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\nDeze zijde van de bijsluiter:\n1.\nWat is Insulatard en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulatard gebruikt 3.\nHoe wordt Insulatard gebruikt 4.\nWat moet u doen in een noodgeval 5.\nMogelijke bijwerkingen 6.\nHoe bewaart u Insulatard 7.\nAanvullende informatie\nOmmezijde:\nHoe wordt FlexPen gebruikt\n1.\nWAT IS INSULATARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulatard is humane insuline voor de behandeling van diabetes.\nInsulatard is een langwerkende insuline.\nDit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 1½ uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.\nInsulatard wordt vaak toegediend in combinatie met snelwerkende insulinepreparaten.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULATARD GEBRUIKT\nGebruik Insulatard niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).\nZie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).\nZie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.\nWees extra voorzichtig met Insulatard\nAls u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.\n116 Gebruik met andere geneesmiddelen\nVeel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.\nHieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.\nInformeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.\nUw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.\nZwangerschap en borstvoeding\nAls u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nWanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.\nHet concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.\nU moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.\nBespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.\n3.\nHOE WORDT INSULATARD GEBRUIKT\nOverleg met uw arts en verpleegkundige over uw insulinebehoefte.\nU dient hun advies nauwkeurig op te volgen.\nDeze bijsluiter geldt als algemene leidraad.\nAls uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.\nHet wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.\nInjecteren van de insuline\nZie ommezijde voor uitvoerige instructies.\nVoordat u Insulatard gaat gebruiken\nControleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen\nGebruik Insulatard niet\nin insuline-infuuspompen als FlexPen gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken. als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Insulatard) als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.\nInsulatard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).\nInjecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.\nU moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).\nDe beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.\nUw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.\n117 4.\nWAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL\nWanneer u een hypoglycemie krijgt\nEen hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.\nDe tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.\nU dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.\nU dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.\nVertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.\nZe mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken.\nWanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.\nMisschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.\nGebruik van glucagon\nU kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.\nAls u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.\nWanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.\nRoep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.\nOorzaken van een hypoglycemie\nU krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.\nDit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.\nAls uw bloedglucosegehalte te hoog wordt\nUw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).\nDe tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.\nAls u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.\nRoep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.\nHet kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.\nOorzaken van hyperglycemie\n⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft\n118 ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.\n5.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulatard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nInsulatard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).\nZie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.\nSoms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)\nVeranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).\nAls u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).\nDoor telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.\nAls er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.\nTekenen van allergie.\nEr kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).\nMeestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.\nIndien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.\nRoep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.\nU kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Insulatard of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).\nZie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Insulatard gebruikt.\nDiabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).\nWanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.\nSpreek erover met uw arts.\nZwelling van gewrichten.\nWanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.\nDit verschijnsel verdwijnt snel.\nZeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)\nGezichtsproblemen.\nBij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.\nPijnlijke neuropathie (zenuwpijn).\nWanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.\nDit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.\nIndien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.\n6.\nHOE BEWAART U INSULATARD\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n119 Gebruik Insulatard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nFlexPen dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.\nNiet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.\nNiet in de vriezer bewaren.\nFlexPen dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.\nNadat FlexPen uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.\nZie 3 Hoe wordt Insulatard gebruikt.\nU kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.\nHoud de pendop altijd op uw FlexPen wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht.\nInsulatard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.\nInsulatard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n7.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulatard\nâ Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie.\nInsulatard is een isofane insulinesuspensie (NPH).\n1 ml bevat 100 IE humane insuline.\n1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.\nâ De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.\nHoe ziet Insulatard er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nDe suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.\nHet wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml.\nMogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.\nHouder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken\nFabrikant De fabrikant kan geïdentificeerd worden door het lotnummer gedrukt op de zijkant van het kartonnen doosje en op het etiket:\nâ Indien de tweede en derde letters W5, S6, P5, K7 of ZF zijn, is de fabrikant Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken\nâ Indien de tweede en derde letters H7 of T6 zijn, is de fabrikant Novo Nordisk Production SAS, 45 Avenue dâ Orléans, F-28002 Chartres, Frankrijk.\nZie nu de ommezijde voor informatie over hoe FlexPen wordt gebruikt.\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n120 Inleiding\nLees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Insulatard FlexPen te gebruiken.\nUw FlexPen is een unieke insulinepen met dosisinsteller.\nU kunt de dosis in stappen van 1 eenheid instellen, van 1 tot en met 60 eenheden.\nFlexPen is ontworpen en getest voor gebruik in combinatie met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik, met een lengte van maximaal 8 mm.\nNeem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw FlexPen verliest of deze beschadigd raakt.\nDe kleur van uw FlexPen verschilt van de penkleur in de afbeeldingen.\nInsulatard FlexPen Pendop\nSchaalverdeling\nRubber\n12 een- Glazen\nPatroon\nresterend aantal\nAanwijspijl\nInstel-\nDrukknop\nmembraan\nheden bolletje\neenheden\nknop\nNaald (voorbeeld)\nGrote buitenste\nBinnenste\nNaald\nAfdekplaatje\nnaaldbeschermingskap naaldbeschermdopje\nOnderhoud Uw FlexPen is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.\nDe pen moet met zorg worden behandeld.\nAls de pen gevallen of gedeukt is, bestaat het risico dat de pen beschadigd is en de insuline gaat lekken.\nU kunt de buitenkant van uw FlexPen reinigen met een antiseptisch doekje.\nDompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet, omdat de pen daardoor beschadigd kan worden.\nUw FlexPen niet opnieuw vullen.\nVoorbereiding van uw Insulatard FlexPen\nControleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw FlexPen de juiste insulinesoort bevat.\nVoor de eerste injectie met een nieuwe FlexPen moet u de insuline mengen:\nA Laat de insuline op kamertemperatuur komen voordat u ze gebruikt.\nHierdoor gaat het mengen makkelijker.\n121 Verwijder de pendop.\nA\nB Beweeg de pen twintig keer op en neer tussen positie 1 en 2, zoals afgebeeld, waarbij het glazen bolletje van de ene naar de andere kant van de patroon rolt.\nHerhaal deze beweging tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nBeweeg de pen vóór elke volgende injectie minstens tien keer op en neer tussen positie 1 en 2 tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.\nGa na het mengen van de insuline onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie.\nB\n⢠Controleer altijd of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.\nAls er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe FlexPen gebruiken\nDe naald bevestigen\nDesinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje.\nC Verwijder het afdekplaatje van een nieuwe naald voor eenmalig gebruik.\nSchroef de naald recht en stevig op uw FlexPen.\nC\nD Verwijder de grote buitenste naaldbeschermingskap en bewaar deze voor later gebruik.\n122 D\nE Verwijder het binnenste naaldbeschermdopje en gooi het weg.\nE\n⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om besmetting te voorkomen.\n⢠Zorg ervoor dat u de naald niet buigt of beschadigt vóór gebruik.\n⢠Plaats het binnenste naaldbeschermdopje, eenmaal verwijderd, nooit terug op de naald teneinde de kans op ongewenst prikken te beperken.\nControle van de insulinestroom\nBij normaal gebruik kan er vóór elke injectie wat lucht in de patroon terechtkomen.\nGa als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering:\nF Draai de instelknop om 2 eenheden in te stellen.\nF\n2 eenheden ingesteld\nG Houd uw FlexPen met de naald omhoog gericht en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon zodat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen.\nG\n123 H Houd de naald omhoog gericht en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in.\nDe instelknop komt terug op 0.\nEr moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen.\nIs dit niet het geval, gebruik dan een nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal zes keer.\nAls er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en moet u een nieuwe pen gebruiken.\nH\nHet instellen van uw dosis\nControleer of de instelknop op 0 staat.\nI Draai de instelknop om het aantal eenheden dat u moet injecteren in te stellen.\nDe dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelknop verder of terug te draaien zodat de correcte dosis tegenover de aanwijspijl verschijnt.\nZorg er bij het draaien van de instelknop voor dat u de drukknop niet indrukt; anders komt er insuline uit de pen.\nU kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon.\nI\n5 eenheden ingesteld\n24 eenheden ingesteld\n⢠Gebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten.\nInsuline injecteren\nSteek de naald in de huid.\nInjecteer op de manier die uw arts of verpleegkundige u heeft getoond.\n124 J Injecteer de dosis door de drukknop helemaal in te drukken tot de 0 tegenover de aanwijspijl verschijnt.\nZorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren.\nDoor de instelknop te draaien, zal er geen insuline geïnjecteerd worden.\nJ\nK Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt tot de naald uit de huid is getrokken.\nDe naald moet minstens zes seconden onder de huid blijven.\nZo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geïnjecteerd.\nK\nL Breng de grote buitenste naaldbeschermingskap op de naald aan zonder deze aan te raken.\nDruk wanneer de naald bedekt is de grote buitenste naaldbeschermingskap zorgvuldig volledig aan en schroef de naald los.\nGooi de naald voorzichtig weg en plaats de pendop terug op de pen.\nL\n⢠Verwijder altijd de naald na elke injectie en bewaar uw FlexPen zonder de naald erop geschroefd.\nAnders kan er vloeistof weglekken, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\n⢠Verzorgers dienen wanneer ze met gebruikte naalden werken uiterst voorzichtig te zijn om ongewenst prikken te vermijden.\n⢠Gooi uw gebruikte FlexPen op de juiste manier weg zonder de naald.\n⢠Deel uw FlexPen niet met iemand anders.\n125\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"insulatard"}}},{"rowIdx":186,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nLonden, 24 januari 2008 Doc. ref.\nEMEA/90157/2008\nVRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van INSULIN HUMAN RAPID MARVEL INSULIN HUMAN LONG MARVEL INSULIN HUMAN 30/70 MIX MARVEL\nAlgemene internationale benaming (INN): humane insuline\nOp 20 december 2007 heeft Marvel LifeSciences Ltd. het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing haar aanvragen voor handelsvergunningen voor Insulin Human Rapid Marvel, Insulin Human Long Marvel en Insulin Human 30/70 Mix Marvel voor de behandeling van diabetes mellitus in te trekken.\nWat zijn Insulin Human Rapid Marvel, Insulin Human Long Marvel en Insulin Human 30/70 Mix Marvel?\nDeze drie geneesmiddelen zijn alle oplossingen voor injectie die 100 Internationale Eenheden insuline per milliliter bevatten.\nZe zouden verkrijgbaar worden in flacons of als patronen voor gebruik in injectiepennen.\nVoor welke behandeling waren deze geneesmiddelen bedoeld?\nDeze geneesmiddelen werden geacht gebruikt te worden voor de behandeling van diabetespatiënten die insuline nodig hebben om hun bloedspiegels binnen normale waarden te houden en om diabetes te beheersen bij pas gediagnosticeerde patiënten en bij zwangere vrouwen.\nHoe werd verwacht dat deze geneesmiddelen zouden werken?\nDiabetes is een ziekte waarbij het lichaam onvoldoende insuline aanmaakt om de bloedsuikerspiegel te reguleren.\nInsulin Human Rapid Marvel, Insulin Human Long Marvel en Insulin Human 30/70 Mix Marvel zijn vervangende insulines die een werkzame stof bevatten die identiek is aan de insuline die door de alvleesklier wordt aangemaakt.\nDe werkzame stof, humane insuline, wordt geproduceerd door middel van een methode die bekend staat als â recombinante DNA-technologieâ: de stof wordt gemaakt door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht waardoor insuline kan worden geproduceerd.\nDeze geneesmiddelen zouden insuline in twee verschillende vormen hebben bevat: een oplosbare vorm die snel werkt (binnen 30 minuten na de injectie) en een â isofaneâ vorm die langzamer wordt opgenomen en een langere werkingsduur heeft.\nDe drie â Marvel-insulinesâ zouden één of beide types insuline bevatten: ⢠Insulin Human Rapid Marvel: oplosbare insuline, ⢠Insulin Human Long Marvel: isofane insuline, ⢠Insulin Human 30/70 Mix Marvel:\n30% oplosbare insuline en 70% isofane insuline.\nInsulin Human Rapid Marvel, Insulin Human Long Marvel en Insulin Human 30/70 Mix Marvel moesten â biosimilaireâ geneesmiddelen worden.\nDit betekent dat ze gelijkwaardig moesten zijn aan biologische geneesmiddelen die in de Europese Unie (EU) reeds zijn goedgekeurd en die dezelfde werkzame stoffen bevatten (ook bekend als de â referentiegeneesmiddelenâ).\nDe referentiegeneesmiddelen voor deze insulines zouden Humuline S, Humuline I en Humuline M3 zijn.\nKlik hier voor meer informatie over biosimilaire geneesmiddelen en het vraag- en antwoorddocument.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu © European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nWelke documentatie heeft de firma ingediend bij het CHMP als ondersteuning van de aanvraag?\nDe firma heeft gegevens uit onderzoeken overlegd die waren opgezet om aan te tonen dat de Marvel- insulines in experimentele modellen en bij mensen vergelijkbaar waren met de referentiegeneesmiddelen.\nDe firma legde de resultaten voor van onderzoeken die bij 24 gezonde vrijwilligers waren verricht en waarin was gekeken naar het effect van de Marvel-insulines op de bloedsuikerspiegels, vergeleken met de Humuline-insulines.\nOok heeft de firma de resultaten overlegd van één hoofdonderzoek bij 526 diabetespatiënten die maximaal 12 maanden ofwel de Marvel- insulines of de Humuline-insulines kregen.\nDe belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het effect van geneesmiddelen op de gehaltes van een stof in het bloed die geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) heet en een indicatie geeft van hoe goed de bloedglucose beheerst wordt.\nIn welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?\nDe firma trok de aanvraag in op dag 120.\nHet CHMP had een vragenlijst opgesteld die nog niet beantwoord waren door de firma.\nDoorgaans heeft het CHMP 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen.\nNa het bestuderen van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP op dag 120 een vragenlijst op die naar de firma gestuurd wordt.\nWanneer deze vragen zijn beantwoord bestudeert het CHMP de antwoorden en stelt, alvorens een advies uit te brengen op dag 180 eventuele verdere vragen.\nNa het advies van het CHMP duurt het meestal ongeveer twee maanden voordat de Europese Commissie een vergunning verleent.\nWat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?\nGebaseerd op de beoordeling van de gegevens had het CHMP nog enige bedenkingen en was het voorlopig van mening dat Insulin Human Rapid Marvel, Insulin Human Long Marvel en Insulin Human 30/70 Mix Marvel niet goedgekeurd hadden kunnen worden voor de behandeling van diabetes.\nWat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?\nDe belangrijkste bedenkingen van het CHMP waren dat de vergelijkbaarheid van de Marvel-insulines en de Humuline-insulines niet was aangetoond.\nDe onderzoeken bij gezonde vrijwilligers toonden niet aan dat de Marvel-insulines hetzelfde effect hadden op het verlagen van de bloedsuikerspiegels als de Humuline-insulines en het hoofdonderzoek liet een trend ten gunste van Humuline zien.\nHet CHMP was ook bezorgd dat de firma onvoldoende informatie had verstrekt over de wijze waarop de werkzame stof of de eindproducten gemaakt worden en dat de processen die gebruikt werden om ze te maken niet gevalideerd waren.\nOm die reden was het CHMP ten tijde van de intrekking van mening dat Insulin Human Rapid Marvel, Insulin Human Long Marvel en Insulin Human 30/70 Mix Marvel niet aangemerkt konden worden als biosimilair aan de referentiegeneesmiddelen Humuline S, Humuline I en Humuline M3.\nWelke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag?\nKlik hier voor de brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag.\nWelke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Insulin Human Rapid Marvel, Insulin Human Long Marvel of Insulin Human 30/70 Mix Marvel of deze geneesmiddelen met speciale toestemming krijgen toegediend?\nDe firma heeft het CHMP laten weten dat er momenteel geen klinische proeven worden gehouden met de Marvel-insulines en er geen patiënten zijn die deze geneesmiddelen met speciale toestemming krijgen toegediend.\n2/2\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"insulinhumanrapidmarvel"}}},{"rowIdx":187,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/761\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nINSULIN HUMAN WINTHROP RAPID INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL INSULIN HUMAN WINTHROP COMB (15, 25, 50) INSULIN HUMAN WINTHROP INFUSAT\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Insulin Human Winthrop?\nInsulin Human Winthrop is een reeks insulineoplossingen en -suspensies voor injectie.\nHet wordt geleverd in flacons, patronen of voorgevulde wegwerppennen (OptiSet en SoloStar).\nInsulin Human Winthrop bevat de werkzame stof humane insuline.\nHet Insulin Human Winthrop- gamma omvat snelwerkende insulineoplossingen (Insulin Human Winthrop Rapid en Insulin Human Winthrop Infusat) die oplosbare insuline bevatten, een minder snelwerkende insulineoplossing (Insulin Human Winthrop Basal) die isofane insuline bevat, en combinaties van snel- en minder snelwerkende insulines in diverse verhoudingen (Insulin Human Winthrop Comb): ⢠Insulin Human Winthrop Comb 15:\n15% oplosbare insuline en 85% kristallijne protamine-insuline; ⢠Insulin Human Winthrop Comb 25:\n25% oplosbare insuline en 75% kristallijne protamine-insuline; ⢠Insulin Human Winthrop Comb 50:\n50% oplosbare insuline en 50% kristallijne protamine-insuline.\nDit geneesmiddel is hetzelfde als het al in de Europese Unie (EU) toegelaten Insuman.\nDe firma die Insuman maakt, heeft ermee ingestemd dat haar wetenschappelijke gegevens gebruikt worden voor Insulin Human Winthrop.\nWanneer wordt Insulin Human Winthrop voorgeschreven?\nInsulin Human Winthrop wordt voorgeschreven aan patiënten met diabetes die een behandeling met insuline nodig hebben.\nInsulin Human Winthrop Rapid is ook geschikt voor de behandeling van hyperglykemisch coma (veroorzaakt door een te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (hoge ketonspiegels [zuren] in het bloed), en voor regulering van de bloedsuikerspiegel vóór, tijdens en na een operatie.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop gebruikt?\nInsulin Human Winthrop wordt onderhuids door injectie toegediend, gewoonlijk in de buikwand of de dij, volgens de aanbevelingen van de arts.\nDe injectieplaats wordt voor elke injectie veranderd.\nDe arts 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. zal voor iedere patiënt afzonderlijk de gewenste bloedsuikerspiegel, het type Insulin Human Winthrop en de dosis en timing van de injecties bepalen en aanpassen aan diens dieet, fysieke activiteit en levensstijl.\nDe glucosespiegel van de patiënt moet regelmatig gecontroleerd worden om de laagst mogelijke werkzame dosis te bepalen.\nInsulin Human Winthrop moet vóór de maaltijd worden toegediend.\nZie de bijsluiter voor de exacte tijdstippen.\nInsulin Human Winthrop Rapid mag ook in een ader worden toegediend, maar alleen in een ziekenhuis, waar de patiënt van nabij bewaakt kan worden.\nInsulin Human Winthrop Infusat is speciaal bereid voor gebruik in infusiepompen.\nHoe werkt Insulin Human Winthrop?\nDiabetes is een ziekte waarbij het lichaam niet voldoende insuline aanmaakt om de bloedsuikerspiegel te reguleren.\nInsulin Human Winthrop is een insulinevervanger die identiek is aan de insuline die door het lichaam wordt aangemaakt.\nDe werkzame stof van Insulin Human Winthrop, humane insuline, wordt met behulp van een methode geproduceerd, die bekend is onder de naam â recombinante DNA-technologieâ: het wordt aangemaakt door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht dat deze cel in staat stelt de stof te produceren.\nInsulin Human Winthrop bevat insuline in diverse vormen: de oplosbare vorm, die snel werkt (binnen 30 minuten na injectie), en de â isofaneâ - en â kristallijne protamineâ -vorm die veel trager tijdens de dag worden opgenomen en een langere werkingsduur hebben.\nDe insulinevervanger werkt op dezelfde manier als het natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat glucose vanuit het bloed de cellen kan binnendringen.\nDoor de regulering van de bloedsuikerspiegel verminderen de symptomen en complicaties van diabetes.\nHoe is Insulin Human Winthrop onderzocht?\nInsulin Human Winthrop werd onderzocht in twee klinische studies bij 611 patiënten met type 1- diabetes (waarbij de alvleesklier geen insuline kan aanmaken), of met type 2-diabetes (waarbij het lichaam niet in staat is om insuline effectief te gebruiken).\nIn de ene studie werd Insulin Human Winthrop gebruikt in een insulinepomp.\nIn de andere studie werd Insulin Human Winthrop Comb 25 vergeleken met semisynthetische humane insuline.\nIn de studies werd het nuchter bloedsuikergehalte (gemeten wanneer de patiënt ten minste acht uur lang niet heeft gegeten) of het gehalte van een bepaalde substantie, versuikerde hemoglobine (HbA1c), in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedsuikergehalte.\nIn de studies werd ook gekeken naar het aantal patiënten dat hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) ontwikkelde.\nWelke voordelen bleek Insulin Human Winthrop tijdens de studies te hebben?\nHet gebruik van Insulin Human Winthrop leidde tot een lager HbA1c-gehalte, waaruit blijkt dat de bloedsuikerniveaus werden gereguleerd tot eenzelfde niveau als bij semisynthetische humane insuline.\nInsulin Human Winthrop was zowel bij type 1- als bij type 2-diabetes werkzaam.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Insulin Human Winthrop in?\nInsulin Human Winthrop kan hypoglykemie veroorzaken.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Insulin Human Winthrop.\nInsulin Human Winthrop mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor humane insuline of een van de andere bestanddelen.\nHet kan nodig zijn de doses Insulin Human Winthrop aan te passen indien het samen met andere geneesmiddelen wordt gegeven die effect kunnen hebben op bloedsuikerwaarden.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van deze geneesmiddelen.\nWaarom is Insulin Human Winthrop goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Insulin Human Winthrop groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van diabetes\n2/3 mellitus.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Insulin Human Winthrop.\nOverige informatie over Insulin Human Winthrop:\nDe Europese Commissie heeft op 17 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Insulin Human Winthrop verleend aan Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Insulin Human Winthrop.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/06/368/001\nInsulin Human Winthrop Rapid\n40 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n1 injectieflacon\nEU/1/06/368/002\nInsulin Human Winthrop Rapid\n40 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n5 injectieflacons\nEU/1/06/368/003\nInsulin Human Winthrop Basal\n40 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n1 injectieflacon\nEU/1/06/368/004\nInsulin Human Winthrop Basal\n40 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n5 injectieflacons\nEU/1/06/368/005\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n40 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n1 injectieflacon\nEU/1/06/368/006\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n40 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n5 injectieflacons\nEU/1/06/368/007\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n40 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n1 injectieflacon\nEU/1/06/368/008\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n40 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n5 injectieflacons\nEU/1/06/368/009\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n40 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n1 injectieflacon\nEU/1/06/368/010\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n40 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n5 injectieflacons\nEU/1/06/368/011\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n5 ml\n1 injectieflacon\nEU/1/06/368/012\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n5 ml\n5 injectieflacons\nEU/1/06/368/013\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml\n4 patronen\nEU/1/06/368/014\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml\n5 patronen\nEU/1/06/368/015\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml\n10 patronen\nEU/1/06/368/016\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOptiSet, oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n3 wegwerppennen\nEU/1/06/368/017\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOptiSet, oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n4 wegwerppennen\nEU/1/06/368/018\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOptiSet, oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n5 wegwerppennen\n1/9 EU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/06/368/019\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOptiSet, oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n10 wegwerppennen\nEU/1/06/368/020\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n5 ml\n1 injectieflacon\nEU/1/06/368/021\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n5 ml\n5 injectieflacons\nEU/1/06/368/022\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml\n4 patronen\nEU/1/06/368/023\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml\n5 patronen\nEU/1/06/368/024\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml\n10 patronen\nEU/1/06/368/025\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n3 wegwerppennen\nEU/1/06/368/026\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n4 wegwerppennen\nEU/1/06/368/027\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n5 wegwerppennen\nEU/1/06/368/028\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n10 wegwerppennen\nEU/1/06/368/029\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n5 ml\n1 injectieflacon\nEU/1/06/368/030\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n5 ml\n5 injectieflacons\nEU/1/06/368/031\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml\n4 patronen\nEU/1/06/368/032\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml\n5 patronen\nEU/1/06/368/033\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml\n10 patronen\nEU/1/06/368/034\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n3 wegwerppennen\nEU/1/06/368/035\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n4 wegwerppennen\nEU/1/06/368/036\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n5 wegwerppennen\n2/9 EU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/06/368/037\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n10 wegwerppennen\nEU/1/06/368/038\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n5 ml\n1 injectieflacon\nEU/1/06/368/039\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n5 ml\n5 injectieflacons\nEU/1/06/368/040\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml\n4 patronen\nEU/1/06/368/041\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml\n5 patronen\nEU/1/06/368/042\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml\n10 patronen\nEU/1/06/368/043\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n3 wegwerppennen\nEU/1/06/368/044\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n4 wegwerppennen\nEU/1/06/368/045\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n5 wegwerppennen\nEU/1/06/368/046\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n10 wegwerppennen\nEU/1/06/368/047\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n5 ml\n1 injectieflacon\nEU/1/06/368/048\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n5 ml\n5 injectieflacons\nEU/1/06/368/049\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml\n4 patronen\nEU/1/06/368/050\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml\n5 patronen\nEU/1/06/368/051\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml\n10 patronen\nEU/1/06/368/052\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n3 wegwerppennen\nEU/1/06/368/053\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n4 wegwerppennen\nEU/1/06/368/054\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n5 wegwerppennen\n3/9 EU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/06/368/055\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n10 wegwerppennen\nEU/1/06/368/056\nInsulin Human Winthrop Infusat\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n3 injectieflacons\nEU/1/06/368/057\nInsulin Human Winthrop Infusat\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas)\n3.15 ml\n5 patronen\nEU/1/06/368/058\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n3 patronen\nEU/1/06/368/059\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n4 patronen\nEU/1/06/368/060\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n5 patronen\nEU/1/06/368/061\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n6 patronen\nEU/1/06/368/062\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n9 patronen\nEU/1/06/368/063\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n10 patronen\nEU/1/06/368/064\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n3 patronen\nEU/1/06/368/065\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n4 patronen\nEU/1/06/368/066\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n5 patronen\nEU/1/06/368/067\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n6 patronen\nEU/1/06/368/068\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n9 patronen\nEU/1/06/368/069\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n10 patronen\nEU/1/06/368/070\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n3 patronen\nEU/1/06/368/071\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n4 patronen\nEU/1/06/368/072\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n5 patronen\n4/9 EU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/06/368/073\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n6 patronen\nEU/1/06/368/074\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n9 patronen\nEU/1/06/368/075\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n10 patronen\nEU/1/06/368/076\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n3 patronen\nEU/1/06/368/077\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n4 patronen\nEU/1/06/368/078\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n5 patronen\nEU/1/06/368/079\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n6 patronen\nEU/1/06/368/080\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n9 patronen\nEU/1/06/368/081\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n10 patronen\nEU/1/06/368/082\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n3 patronen\nEU/1/06/368/083\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n4 patronen\nEU/1/06/368/084\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n5 patronen\nEU/1/06/368/085\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n6 patronen\nEU/1/06/368/086\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n9 patronen\nEU/1/06/368/087\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n10 patronen\nEU/1/06/368/088\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npatroon (glas)\n3 ml\n3 patronen\nEU/1/06/368/089\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n3 ml\n3 patronen\nEU/1/06/368/090\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n3 ml\n3 patronen\n5/9 EU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/06/368/091\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n3 ml\n3 patronen\nEU/1/06/368/092\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n3 ml\n3 patronen\nEU/1/06/368/093\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npatroon (glas)\n3 ml\n6 patronen\nEU/1/06/368/094\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n3 ml\n6 patronen\nEU/1/06/368/095\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n3 ml\n6 patronen\nEU/1/06/368/096\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n3 ml\n6 patronen\nEU/1/06/368/097\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n3 ml\n6 patronen\nEU/1/06/368/098\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npatroon (glas)\n3 ml\n9 patronen\nEU/1/06/368/099\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n3 ml\n9 patronen\nEU/1/06/368/100\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n3 ml\n9 patronen\nEU/1/06/368/101\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n3 ml\n9 patronen\nEU/1/06/368/102\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas)\n3 ml\n9 patronen\nEU/1/06/368/103\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOptiSet, oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n6 wegwerp pennen\nEU/1/06/368/104\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n6 wegwerp pennen\nEU/1/06/368/105\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n6 wegwerp pennen\nEU/1/06/368/106\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n6 wegwerp pennen\n6/9 EU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/06/368/107\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n6 wegwerp pennen\nEU/1/06/368/108\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOptiSet, oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n9 wegwerp pennen\nEU/1/06/368/109\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n9 wegwerp pennen\nEU/1/06/368/110\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n9 wegwerp pennen\nEU/1/06/368/111\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n9 wegwerp pennen\nEU/1/06/368/112\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in een wegwerppen\n3 ml\n9 wegwerp pennen\nEU/1/06/368/113\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n3 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/114\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n4 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/115\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/116\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n6 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/117\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n9 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/118\nInsulin Human Winthrop Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n10 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/119\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n3 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/120\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n4 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/121\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n5 voorgevulde pennen\n7/9 EU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/06/368/122\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n6 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/123\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n9 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/124\nInsulin Human Winthrop Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n10 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/125\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n3 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/126\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n4 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/127\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/128\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n6 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/129\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n9 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/130\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n10 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/131\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n3 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/132\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n4 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/133\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/134\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n6 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/135\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n9 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/136\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n10 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/137\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n3 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/138\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n4 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/139\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n5 voorgevulde pennen\n8/9 EU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/06/368/140\nInsulin Human Winthrop\n100 IE/ml\nSuspensie voor\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in\n3 ml\n6 voorgevulde pennen\nComb 50\ninjectie\nvoorgevulde pen (SoloStar)\nEU/1/06/368/141\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n9 voorgevulde pennen\nEU/1/06/368/142\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n10 voorgevulde pennen\n9/9\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke injectieflacon bevat 5 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een injectie flacon.\nHeldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\nInsulin Human Winthrop Rapid is tevens geschikt voor de behandeling van hyperglykemisch coma en ketoacidose, evenals voor het stabiliseren vóór, tijdens en na operaties van patiënten met diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nBij de behandeling van ernstige hyperglykemie of ketoacidose in het bijzonder, vormt toediening van insuline een onderdeel van een complex therapeutisch regime, dat maatregelen omvat om patiënten te behoeden voor mogelijke ernstige complicaties van een relatief snelle verlaging van de bloedglucose.\nDit regime vereist nauwgezette monitoring (metabole status, zuur-base en electrolytenstatus, vitale parameters enz.) in een intensive care unit of vergelijkbare afdeling.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Rapid\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n2\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Rapid bevat per ml oplossing 100 IE insuline.\nAlleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt subcutaan toegediend.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Rapid mag ook intraveneus worden toegediend.\nIntraveneuze insulinetoediening moet over het algemeen plaatsvinden in een intensive care unit of onder vergelijkbare bewakings- en behandelings-omstandigheden (zie 'Dagelijkse doses en tijdstip van toediening').\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsulin Human Winthrop Rapid mag niet in uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen of in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.\n3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\n4 Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nBijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n5 Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machineres).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\n6 Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\nEen merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n7 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:\nA10AB01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMetacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n8 Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacons:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacons:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n5 ml oplossing in injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een wegwerpdekseltje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVerwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.\nSchud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan schuimvorming veroorzaken.\nSchuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.\nInsulin Human Winthrop Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Rapid kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsulin Human Winthrop Rapid mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\n9 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.\nHet is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.\nInsulines van verschillende concentraties (b.v.\n100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/011 EU/1/06/368/012\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n10 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Rapid 40 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 40 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).\nElke injectieflacon bevat 10 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een injectieflacon.\nHeldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\nInsulin Human Winthrop Rapid is tevens geschikt voor de behandeling van hyperglykemisch coma en ketoacidose, evenals voor het stabiliseren vóór, tijdens en na operaties van patiënten met diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nBij de behandeling van ernstige hyperglykemie of ketoacidose in het bijzonder, vormt toediening van insuline een onderdeel van een complex therapeutisch regime, dat maatregelen omvat om patiënten te behoeden voor mogelijke ernstige complicaties van een relatief snelle verlaging van de bloedglucose.\nDit regime vereist nauwgezette monitoring (metabole status, zuur-base en electrolytenstatus, vitale parameters enz.) in een intensive care unit of vergelijkbare afdeling.\n11 Overschakeling op Insulin Human Winthrop Rapid\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Rapid bevat per ml oplossing 40 IE insuline.\nAlleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Rapid mag ook intraveneus worden toegediend.\nIntraveneuze insulinetoediening moet over het algemeen plaatsvinden in een intensive care unit of onder vergelijkbare bewakings- en behandelings-omstandigheden (zie 'Dagelijkse doses en tijdstip van toediening').\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n12 Insulin Human Winthrop Rapid mag niet in uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen of in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\n13 Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nBijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n14 Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken decontraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\n15 Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\nEen merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n16 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:\nA10AB01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMetacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n17 Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacons:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacons:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat de injectieflacon in de buitenverpakking iet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nVoor de bewaarcondities van aangebroken injectieflacons: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n10 ml oplossing in injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een wegwerpdekseltje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVerwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.\nSchud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan schuimvorming veroorzaken.\nSchuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.\nInsulin Human Winthrop Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Rapid kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsulin Human Winthrop Rapid mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\n18 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.\nHet is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.\nInsulines van verschillende concentraties (b.v.\n100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/001 EU/1/06/368/002\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n19 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke patroon bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).\nHumane insuline Insulin Human Winthropwordt bereid door middel van recombinant DNA- technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een patroon.\nHeldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\nInsulin Human Winthrop Rapid is tevens geschikt voor de behandeling van hyperglykemisch coma en ketoacidose, evenals voor het stabiliseren vóór, tijdens en na operaties van patiënten met diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nBij de behandeling van ernstige hyperglykemie of ketoacidose in het bijzonder, vormt toediening van insuline een onderdeel van een complex therapeutisch regime, dat maatregelen omvat om patiënten te behoeden voor mogelijke ernstige complicaties van een relatief snelle verlaging van de bloedglucose.\nDit regime vereist nauwgezette monitoring (metabole status, zuur-base en electrolytenstatus, vitale parameters enz.) in een intensive care unit of vergelijkbare afdeling.\n20 Overschakeling op Insulin Human Winthrop Rapid\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Rapid in patronen werd ontwikkeld voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Rapid mag ook intraveneus worden toegediend.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucose-verlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nIntraveneuze insulinetoediening moet over het algemeen plaatsvinden in een intensive care unit of onder vergelijkbare bewakings- en behandelings-omstandigheden (zie 'Dagelijkse doses en tijdstip van toediening').\nRubriek.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n21 Insulin Human Winthrop Rapid mag niet in uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen of in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\n22 Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nBijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten, of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n23 Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\n24 Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\nEen merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n25 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:\nA10AB01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMetacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n26 Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken patronen:\nDe patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nDe pen met patroon niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patroon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patroon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking 3 ml oplossing in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de oplossing vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.\nPatroon Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insulin Human Winthrop Rapid eerst 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard.\nControleer de patroon voor gebruik.\nInsulin Human Winthrop Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterig uitziet.\nLuchtbelletjes dienen voorafgaand aan de injectie uit de patroon verwijderd te worden (zie de instructies voor het gebruik van de pen).\nLege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.\n27 Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMengen van insulines\nInsulin Human Winthrop Rapid kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsulin Human Winthrop Rapid mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\nInsulin Human Winthrop Rapid patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/088 EU/1/06/368/013 EU/1/06/368/014 EU/1/06/368/093 EU/1/06/368/098 EU/1/06/368/015\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n28 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in voorgevulde pen\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke pen bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).\nHumane insuline Insulin Human Winthropwordt bereid door middel van recombinant DNA- technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\nOptiSet\nHeldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nDe OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 IE tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 IE.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Rapid\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\n29 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt subcutaan toegediend.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n30 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n31 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\nGebruik van de pen\nVoor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nOptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze instructies voor gebruik (zie rubriek 6.6).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placenta barrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n32 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n33 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:\nA10AB01.\n34 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten en de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMetacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid voor in gebruik genomen pennen:\n35 De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nAangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken pen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nInsulin Human Winthrop Aangebroken pen:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml oplossing in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nDe patroon is verzegeld in een wegwerp injectiepen.\nInjectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulin Human Winthrop Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.\nLege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nOm mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMengen van insulines\nInsulin Human Winthrop Rapid kan niet gemengd worden met enig andere insuline of met insuline- analoga..\nOngebruikt product en afval moeten volgens lokale voorschriften verwijderd worden.\nGebruik van de pen De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de OptiSet.\nPen\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nNaam en\nkleurcode\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nZwarte zuiger\ninsuline\nDoseerpijl\nBuitenste\nBinnenste\nGekleurde\nSchaal voor nog\nnaald-\nnaald-\nNaald\nRubber\nband\naanwezige insuline\nDosis\nInjecteer\nbeschermhuls\nbeschermhuls\ninstelknop\nknop\nmembraan\n36 Schematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet: ⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is bestemd voor één patiënt.\nNiet voor meerdere patiënten gebruiken. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze ervoor zorgdragen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.\nBewaren\nZie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet.\nAls de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de OptiSet tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nMaar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nOptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nBehandel de pen voorzichtig.\nVoorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.\nStap 1.\nControleer de insuline\nNa het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.\nHet uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: de insuline oplossing moet er helder, kleurloos, en zonder vaste deeltjes zichtbaar uitzien, en een waterachtige uiterlijk hebben.\nGebruik geen OptiSet waarvan de insuline er ondoorzichtig of gekleurd uitziet of als er deeltjes in zitten.\nStap 2.\nBevestigen van de naald\nDe naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden.\nStap 3.\nVoer de veiligheidstest uit\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\n37 Voor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant.\nVoor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.\nDe dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.\nTrek dan de injecteerknop volledid uit om de dosis te laden.\nDraai nooit de dosis-instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken..\nVerwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.\nBewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen.\nTerwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nVervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden.\nIndien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren.\nIndien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.\nAls er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw.\nAls er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is.\nGebruik deze OptiSet niet.\nStap 4.\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nControleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.\nDe schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.\nGebruik deze schaalverdeling niet om de insuline dosis in te stellen.\nAls de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.\nAls de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.\nDe dosis-instelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.\nStap 5.\nLaden van de dosis\nDe injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen.\nControleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.\nLet op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.\nDe injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren.\nTijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden.\nDe laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.\nAls de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.\nStap 6.\nInjecteren van de dosis\nDe patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.\nDe naald moet in de huid gestoken worden.\n38 De injecteerknop moet helemaal ingedrukt worden.\nU hoort een klikkend geluid dat stopt als de injecteerknop volledig is ingedrukt.\nVervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.\nStap 7.\nVerwijderen en weggooien van de naald\nDe naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.\nDit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\nNaalden mogen niet worden hergebruikt.\nDe dop moet weer op de pen geplaatst worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/016 EU/1/06/368/017 EU/1/06/368/018 EU/1/06/368/103 EU/1/06/368/108 EU/1/06/368/019\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n39 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke patroon bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een patroon voor OptiClik.\nHeldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\nInsulin Human Winthrop Rapid is tevens geschikt voor de behandeling van hyperglykemisch coma en ketoacidose, evenals voor het stabiliseren vóór, tijdens en na operaties van patiënten met diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nBij de behandeling van ernstige hyperglykemie of ketoacidose in het bijzonder, vormt toediening van insuline een onderdeel van een complex therapeutisch regime, dat maatregelen omvat om patiënten te behoeden voor mogelijke ernstige complicaties van een relatief snelle verlaging van de bloedglucose.\nDit regime vereist nauwgezette monitoring (metabole status, zuur-base en electrolytenstatus, vitale parameters enz.) in een intensive care unit of vergelijkbare afdeling.\n40 Overschakeling op Insulin Human Winthrop Rapid\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Rapid in patronen voor OptiClik is uitsluitend ontwikkeld voor gebruik met de OptiClik.\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt subcutaan toegediend.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nIntraveneuze insulinetoediening moet over het algemeen plaatsvinden in een intensive care unit of onder vergelijkbare bewakings- en behandelings-omstandigheden (zie 'Dagelijkse doses en tijdstip van toediening').\nVoor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n41 Insulin Human Winthrop Rapid mag niet in uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen of in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Rapid envoor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\n42 Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nBijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n43 Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\n44 Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\nEen merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n45 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:\nA10AB01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMetacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n46 Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken patronen:\nDe patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25 ° C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nDe pen met patroon niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patroon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patroon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml oplossing in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nDe glazen patroon is irreversibel geïntegreerd in een doorzichtige houder en bevestigd aan een plastic mechanisme met schroefdraad aan één uiteinde.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen voor OptiClik zijn verkrijgbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepen De patronen voor OptiClik dienen uitsluitend samen met de OptiClik te worden gebruikt zoals ook beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van deze insulinepen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nIndien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de oplossing uit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een 100 IE/ml insuline) worden opgezogen en geïnjecteerd worden.\nPatronen Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insulin Human Winthrop Rapid 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard.\nControleer de patroon voor gebruik.\nInsulin Human Winthrop Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterig uitziet.\n47 Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nLege patronen mogen niet worden nagevuld.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Rapid kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsulin Human Winthrop Rapid mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\nInsulin Human Winthrop Rapid patronen voor OptiClik zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon voor OptiClik.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/058 EU/1/06/368/059 EU/1/06/368/060 EU/1/06/368/061 EU/1/06/368/062 EU/1/06/368/063\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n48 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Rapid 100 Eenheden/ml oplossing voor injectie in voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 Eenheden humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke pen bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in voorgevulde pen.\nSoloStar.\nHeldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht per dag.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nSoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.\nElke pen bevat meerdere doses.\nOverschakelen op Insulin Human Winthrop Rapid\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende insuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\n49 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt subcutaan toegediend.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\n50 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange geschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische ziekte,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan de mogelijkheid van terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nBijkomende ziekten\n51 Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\nGebruik van de pen\nVoor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nSoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie 6.6).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\n52 Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het immediate-type (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n53 Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analogen, snel-werkend, ATC-code:\nA10AB01.\n54 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nNa subcutane injectie treedt de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nmetacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n55 Houdbaarheid voor een in gebruik genomen pen:\nDe in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nAangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken pennen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml oplossing in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) met een stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).\nHet patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.\nNaalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulin Human Winthrop Rapid dient alleen te worden gebruikt wanneer de oplossing helder en kleurloos is, zonder zichtbare vaste deeltjes en het een waterige consistentie heeft.\nLege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nOm mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Rapid mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline-analoga.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n56 Gebruik van de pen\nDe gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de SoloStar.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nDosis\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nindicator\nDosis\nDoseer\nBuitenste naald-\nBinnenste naald-\nNaald\nRubber b\ninstelring\nknop\nbeschermhuls\nbeschermhuls\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de SoloStar. ⢠Bijzonder voorzichtheid dient in acht te worden genomen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.\nBewaren\nZie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.\nAls de SoloStar koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de SoloStar tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nEchter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nSoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nDe pen moet voorzichtig behandeld worden.\nVoorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.\n57 Stap 1\nControleer de insuline\nControleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nInsulin Human Winthrop SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.\nDe kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insulin Human Winthrop insuline.\nNa het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: ⢠De insuline oplossing (Insulin Human Winthrop Rapid) moet helder en kleurloos zijn, zonder zichtbare vaste deeltjes en moet een waterige consistentie hebben.\nGebruik deze SoloStar niet wanneer de insuline troebel of verkleurd is of vaste deeltjes bevat. ⢠De insuline suspensies (Insulin Human Winthrop Basal of Insulin Human Winthrop combinaties) dienen te worden gemengd door de SoloStar tenminste 10 keer ondersteboven en terug te keren om de insuline te resuspenderen.\nDe pen moet voorzichtig gekeerd te worden om schuimvorming in de patroon te voorkomen.\nNa het mengen moeten de insuline suspensies een egaal melkwit uiterlijk te hebben.\nStap 2\nBevestigen van de naald\nAlleen voor gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt.\nVoor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.\nNa het verwijderen van de dop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden.\nStap 3\nVeiligheidstest\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden om er zeker van te zijn dat pen en naald goed functioneren en om luchtbelletjes te verwijderen.\nStel een dosis van 2 eenheden in.\nVerwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.\nTerwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nVervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden.\nIndien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren.\nIndien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.\nStap 4\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nNa de veiligheidstest moet de dosis indicator â 0â aangeven.\nDe dosis kan nu ingesteld worden.\nStap 5\nInjecteren van de insulinedosis\nDe patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.\nDe naald moet in de huid gestoken worden.\nDe doseerknop moet volledig ingedrukt worden.\nVervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.\n58 Stap 6\nVerwijderen en weggooien van de naald\nDe naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.\nDit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage.\nNaalden mogen niet worden hergebruikt.\nWees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nDe dop moet weer op de pen geplaatst worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n59 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Basal is een isofane insulinesuspensie.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Basal\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\n60 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Basal bevat per ml suspensie 100 IE insuline.\nAlleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.\nInsulin Human Winthrop Basal wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsulin Human Winthrop Basal mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Basal of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n61 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n62\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nBijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n63 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n64 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend ATC-code:\nA10AC01.\n65 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Basal (een isofane insulinesuspensie) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n66 Houdbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25 ° C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n5 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVerwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.\nDe insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.\nSchuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.\nDeze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Basal kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsulin Human Winthrop Basal mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\n67 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.\nHet is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.\nInsulines van verschillende concentraties (b.v.\n100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/020 EU/1/06/368/021\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n68 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Basal 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).\nElke injectieflacon bevat 10 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Basal is een isofane insulinesuspensie.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Basal\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n69\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiënten groepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Basal bevat per ml suspensie 40 IE insuline.\nAlleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.\nInsulin Human Winthrop Basal wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsulin Human Winthrop Basal mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Basal of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\n70 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n71 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n72 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline- antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n73 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend ATC-code:\nA10AC01.\n74 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Basal (een isofane insulinesuspensie) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n75 Houdbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n10 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVerwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.\nDe insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de spuit opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.\nSchuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.\nDeze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Basal kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsulin Human Winthrop Basal mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\n76 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.\nHet is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.\nInsulines van verschillende concentraties (b.v.\n100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/003 EU/1/06/368/004\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n77 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Basal is een isofane insulinesuspensie.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een patroon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Basal\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n78\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Basal in patronen werd ontwikkeld voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.\nInsulin Human Winthrop Basal wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsulin Human Winthrop Basal mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Basal of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\n79 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n80 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n81 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n82 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend, ATC-code:\nA10AC01.\n83 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Basal (een isofane insulinesuspensie) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n84 Houdbaarheid aangebroken patronen:\nDe patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nDe pen met patroon niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patroon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patroon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.\nPatroon Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insulin Human Winthrop Basal 1 één à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\n85 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nVoor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nLege patronen mogen niet worden nagevuld.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.\nMenging van insulines\nInsulin Human Winthrop Basal kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsulin Human Winthrop Basal mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\nInsulin Human Winthrop Basal patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/089 EU/1/06/368/022 EU/1/06/368/023 EU/1/06/368/094 EU/1/06/368/099 EU/1/06/368/024\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n86 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Basal is een isofane insulinesuspensie.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nOptiSet.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nDe OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 IE tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 IE.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Basal\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden\n87 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Basal wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nZie rubriek 6.6 voor verdere gebruiksinstructies.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Basal of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\n88 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n89 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\nGebruik van de pen\nVoor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nOptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze instructies voor gebruik (zie rubriek 6.6).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n90 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n91 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend, ATC-code:\nA10AC01.\n92 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Basal (een isofane insulinesuspensie) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur(voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n93 Houdbaarheid voor in gebruik genomen pennen:\nDe in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nAangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken pen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nInsulin Human WinthropAangebroken pen:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nDe patroon is verzegeld in een wegwerp injectiepen.\nInjectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVoor het eerste gebruik, moet Insulin Human Winthrop Basal 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nLege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nOm mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Basal kan niet met enig andere insuline of met insuline analoga gemengd worden.\n94 Ongebruikt product en afval moeten volgens lokale voorschriften verwijderd worden.\nGebruik van de pen De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de OptiSet.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nZwarte\nNaam en\nDoseerpijl\nzuiger\nkleurcode insuline\nBuitenste\nBinnenste\nGekleurde\nSchaal voor nog\nnaald-\nnaald-\nNaald\nRubber\nband\naanwezige insuline\nDosis\nInjecteer\nbeschermhuls\nbeschermhuls\ninstelknop\nknop\nmembraan\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet: ⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is bestemd voor één patiënt.\nNiet voor meerdere patiënten gebruiken. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze ervoor zorgdragen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.\nBewaren\nZie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet.\nAls de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de OptiSet tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nMaar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nOptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nBehandel de pen voorzichtig.\nVoorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.\nStap 1.\nControleer en resuspendeer de insuline\nNa het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.\n95 De insuline moet ook weer in suspensie worden gebracht.\nDit kan het best worden gedaan door de pen, tenminste tien keer, voorzichtig heen en weer te kantelen.\nHet uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nStap 2.\nBevestigen van de naald\nDe naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden.\nStap 3.\nVoer de veiligheidstest uit\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nVoor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant.\nVoor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.\nDe dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.\nTrek dan de injecteerknop volledid uit om de dosis te laden.\nDraai nooit de dosis-instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken.\nVerwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.\nBewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen.\nTerwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nVervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden.\nIndien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren.\nIndien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.\nAls er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw.\nAls er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is.\nGebruik deze OptiSet niet.\nStap 4.\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nControleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.\nDe schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.\nGebruik deze schaalverdeling niet om de insuline dosis in te stellen.\nAls de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.\nAls de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.\nDe dosis-instelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.\nStap 5.\nLaden van de dosis\nDe injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen.\n96 Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.\nLet op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.\nDe injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren.\nTijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden.\nDe laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.\nAls de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.\nStap 6.\nInjecteren van de dosis\nDe patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.\nDe naald moet in de huid gestoken worden.\nDe injecteerknop moet helemaal ingedrukt worden.\nU hoort een klikkend geluid dat stopt als de injecteerknop volledig is ingedrukt.\nVervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.\nStap 7.\nVerwijderen en weggooien van de naald\nDe naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.\nDit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\nNaalden mogen niet worden hergebruikt.\nDe dop moet weer op de pen geplaatst worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/025 EU/1/06/368/026 EU/1/06/368/027 EU/1/06/368/104 EU/1/06/368/109 EU/1/06/368/028\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n97 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Basal is een isofane insulinesuspensie.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik.\nNa resuspensie, witte melkachtige suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Basal\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n98\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Basal in patronen voor OptiClik is uitsluitend ontwikkeld voor gebruik met de OptiClik.\nInsulin Human Winthrop Basal wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsulin Human Winthrop Basal mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Basal envoor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\n99 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n100 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n101 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n102 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend, ATC-code:\nA10AC01.\n103 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Basal (een isofane insulinesuspensie) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n104 Houdbaarheid aangebroken patronen:\nDe patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nDe pen met patroon niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patroon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patroon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nDe glazen patroon is irreversibel geïntegreerd in een doorzichtige houder en bevestigd aan een plastic mechanisme met schroefdraad aan één uiteinde.\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen voor OptiClik zijn verkrijgbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepen De patronen voor OptiClik dienen uitsluitend samen met de OptiClik te worden gebruikt zoals ook beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van deze insulinepen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nIndien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie uit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een 100 IE/ml insuline) worden opgezogen en geïnjecteerd worden.\nPatronen Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insulin Human Winthrop Basal 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\n105 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nVoor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nLege patronen mogen niet worden nagevuld.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Basal kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsulin Human Winthrop Basal mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\nInsulin Human Winthrop Basal patronen voor OptiClik zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon voor OptiClik.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/064 EU/1/06/368/065 EU/1/06/368/066 EU/1/06/368/067 EU/1/06/368/068 EU/1/06/368/069\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n106 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Basal 100 Eenheden/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 Eenheden humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Basal is een isofane insulinesuspensie.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in voorgevulde pen.\nSoloStar\nNa resuspensie, melkachtig witte suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht per dag.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nSoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.\nElke pen bevat meerdere doses.\nOverschakelen op Insulin Human Winthrop Basal\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende insuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\n107 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Basal wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Basal of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\n108 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange geschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische ziekte,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan de mogelijkheid van terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nBijkomende ziekten\n109 Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\nGebruik van de pen Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nSoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie 6.6).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n110 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het immediate-type (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\n111 Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\nEen merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analogen, snel-werkend, ATC-code:\nA10AC01.\n112 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Basal is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nNa subcutane injectie treedt de werking in binnen 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n113 2 jaar.\nHoudbaarheid voor een in gebruik genomen pen:\nDe in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nAangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken pennen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) en stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nHet patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.\nNaalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVoor het eerste gebruik, moet Insulin Human Winthrop Basal 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nLege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nOm mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Basal mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline-analoga.\n114 Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n115 Gebruik van de pen\nDe gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de SoloStar.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nDosis\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nindicator\nDosis\nDoseer\nBuitenste naald-\nBinnenste naald-\nNaald\nRubber b\ninstelring\nknop\nbeschermhuls\nbeschermhuls\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de SoloStar. ⢠Bijzonder voorzichtheid dient in acht te worden genomen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.\nBewaren\nZie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.\nAls de SoloStar koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de SoloStar tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nEchter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nSoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nDe pen moet voorzichtig behandeld worden.\nVoorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.\n116 Stap 1\nControleer de insuline\nControleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nInsulin Human Winthrop SoloStar is wit met een gekleurde injecteerknop.\nDe kleur van de injecteerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insulin Human Winthrop insuline.\nNa het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: ⢠De insuline oplossing (Insulin Human Winthrop Rapid) moet helder en kleurloos zijn, zonder zichtbare vaste deeltjes en moet een waterige consistentie hebben.\nGebruik deze SoloStar niet wanneer de insuline troebel of verkleurd is of vaste deeltjes bevat. ⢠De insuline suspensies (Insulin Human Winthrop Basal of Insulin Human Winthrop mixtures) dienen te worden gemengd door de SoloStar tenminste 10 keer ondersteboven en terug te keren om de insuline te resuspenderen.\nDe pen moet voorzichtig gekeerd te worden om schuimvorming in de patroon te voorkomen.\nNa het mengen moeten de insuline suspensies een egaal melkwit uiterlijk te hebben.\nStap 2\nBevestigen van de naald\nAlleen voor gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt.\nVoor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.\nNa het verwijderen van de dop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden.\nStap 3\nVeiligheidstest\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden om er zeker van te zijn dat pen en naald goed functioneren en om luchtbelletjes te verwijderen.\nStel een dosis van 2 eenheden in.\nVerwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.\nTerwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nVervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden.\nIndien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren.\nIndien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.\nStap 4\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nNa de veiligheidstest moet de dosis indicator â 0â aangeven.\nDe dosis kan nu ingesteld worden.\nStap 5\nInjecteren van de insulinedosis\nDe patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.\nDe naald moet in de huid gestoken worden.\nDe doseerknop moet volledig ingedrukt worden.\nVervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.\n117 Stap 6\nVerwijderen en weggooien van de naald\nDe naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.\nDit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage.\nNaalden mogen niet worden hergebruikt.\nWees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nDe dop moet weer op de pen geplaatst worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n118 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 15\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden\n119 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Comb 15 bevat per ml suspensie 100 IE insuline.\nAlleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 15 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n120 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n121 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n122 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n123 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n124\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n125 Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n5 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVerwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.\nDe insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.\nSchuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.\nDeze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Comb 15 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nAls twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.\nHet is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.\nInsulines van verschillende concentraties (b.v.\n100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.\n126 Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/029 EU/1/06/368/030\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n127 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 15 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 40 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).\nElke injectieflacon bevat 10 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 15\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\n128 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Comb 15 bevat per ml suspensie 40 IE insuline.\nAlleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 15 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n129 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n130 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n131 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n132 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n133\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n134 Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n10 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Instructies voor gebruik en verwerking\nVerwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.\nDe insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.\nSchuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.\nDeze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Comb 15 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\n135 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.\nHet is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.\nInsulines van verschillende concentraties (b.v.\n100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/005 EU/1/06/368/006\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n136 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg). Elke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een patroon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 15\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden\n137 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Comb 15 in patronen werd ontwikkeld voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 15 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n138 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n139 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n140 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n141 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n142\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.3.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken patronen:\nDe patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\n143 Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nDe pen met patroon niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patroon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patroon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.\nPatroon Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insulin Human Winthrop Comb 15 eerst 1à 2uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\n144 Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing voor de pen).\nLege patronen mogen niet worden nagevuld.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Comb 15 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nInsulin Human Winthrop Comb 15-patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/090 EU/1/06/368/031 EU/1/06/368/032 EU/1/06/368/095 EU/1/06/368/100 EU/1/06/368/033\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n145 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nOptiSet\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nDe OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 IE tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 IE.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 15\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\n146 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 15 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\n147 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n148 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\nGebruik van de pen\nVoor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nOptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze instructies voor gebruik (zie rubriek 6.6).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n149 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n150 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n151\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid voor in gebruik genomen pennen:\nDe in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n152 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken pen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nInsulin Human Winthrop Aangebroken pen:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nDe patroon is verzegeld in een wegwerp injectiepen.\nInjectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVoor het eerste gebruik, moet Insulin Human Winthrop Comb 15 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nLege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nOm mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag NIET met andere insuline of insuline-analoga worden gemengd.\nOngebruikt product en afval moeten volgens lokale voorschriften verwijderd worden.\nGebruik van de pen\n153 De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de OptiSet.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nZwarte\nNaam en\nDoseerpijl\nzuiger\nkleurcode insuline\nBuitenste\nBinnenste\nGekleurde\nSchaal voor nog\nnaald-\nnaald-\nNaald\nRubber\nband\naanwezige insuline\nDosis\nInjecteer\nbeschermhuls\nbeschermhuls\ninstelknop\nknop\nmembraan\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is bestemd voor één patiënt.\nNiet voor meerdere patiënten gebruiken. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze ervoor zorgdragen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.\nBewaren\nZie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet.\nAls de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de OptiSet tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nMaar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nOptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nBehandel de pen voorzichtig.\nVoorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.\nStap 1.\nControleer en resuspendeer de insuline\nNa het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.\nDe insuline moet ook weer in suspensie worden gebracht.\nDit kan het best worden gedaan door de pen, tenminste tien keer, voorzichtig heen en weer te kantelen.\n154 Het uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nStap 2.\nBevestigen van de naald\nDe naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden.\nStap 3.\nVoer de veiligheidstest uit\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nVoor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant.\nVoor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.\nDe dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.\nTrek dan de injecteerknop volledid uit om de dosis te laden.\nDraai nooit de dosis-instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken..\nVerwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.\nBewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen.\nTerwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nVervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden.\nIndien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren.\nIndien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.\nAls er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw.\nAls er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is.\nGebruik deze OptiSet niet.\nStap 4.\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nControleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.\nDe schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.\nGebruik deze schaalverdeling niet om de insuline dosis in te stellen.\nAls de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.\nAls de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.\nDe dosis-instelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.\nStap 5.\nLaden van de dosis\nDe injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen.\nControleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.\nLet op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.\n155 De injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren.\nTijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden.\nDe laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.\nAls de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.\nStap 6.\nInjecteren van de dosis\nDe patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.\nDe naald moet in de huid gestoken worden.\nDe injecteerknop moet helemaal ingedrukt worden.\nU hoort een klikkend geluid dat stopt als de injecteerknop volledig is ingedrukt.\nVervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.\nStap 7.\nVerwijderen en weggooien van de naald\nDe naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.\nDit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\nNaalden mogen niet worden hergebruikt.\nDe dop moet weer op de pen geplaatst worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/034 EU/1/06/368/035 EU/1/06/368/036 EU/1/06/368/105 EU/1/06/368/110 EU/1/06/368/037\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n156 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik.\nNa resuspensie, witte melkachtige suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 15\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\n157 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Comb 15 in patronen voor OptiClik is uitsluitend ontwikkeld voor gebruik met de OptiClik.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 15 en voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n158 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n159 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine)..\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n160 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n161 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\n162 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n163 Houdbaarheid aangebroken patronen:\nDe patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nDe pen met patroon niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patroon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patroon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nDe glazen patroon is irreversibel geïntegreerd in een doorzichtige houder en bevestigd aan een plastic mechanisme met schroefdraad aan één uiteinde.\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen voor OptiClik zijn verkrijgbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepen De patronen voor OptiClik dienen uitsluitend samen met de OptiClik te worden gebruikt zoals ook beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van deze insulinepen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nIndien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie uit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een 100 IE/ml insuline) worden opgezogen en geïnjecteerd worden.\nPatronen Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insulin Human Winthrop Comb 15 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\n164 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nVoor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nLege patronen mogen niet worden nagevuld.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Comb 15 kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\nInsulin Human Winthrop Comb 15 patronen voor OptiClik zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon voor OptiClik.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/070 EU/1/06/368/071 EU/1/06/368/072 EU/1/06/368/073 EU/1/06/368/074 EU/1/06/368/075\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n165 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 15 100 Eenheden/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 Eenheden humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke pen bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht per dag.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nSoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.\nElke pen bevat meerdere doses.\nOverschakelen op Insulin Human Winthrop Comb 15\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende insuline.\n166 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 15 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n167 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange geschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische ziekte,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan de mogelijkheid van terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),\n168\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nBijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\nGebruik van de pen\nVoor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nSoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie 6.6).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n169 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het immediate-type (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\n170 Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\nEen merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analogen, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\n171 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treedt de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n172 Houdbaarheid voor een in gebruik genomen pen:\nDe in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nAangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken pennen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) met een stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).\nHet patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nNaalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVoor het eerste gebruik, moet Insulin Human Winthrop Comb 15 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nLege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nOm mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\n173 Menging van insuline\nInsulin Human Winthrop Comb 15 mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline- analoga.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n174 Gebruik van de pen\nDe gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de SoloStar.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nDosis\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nindicator\nDosis\nDoseer\nBuitenste naald-\nBinnenste naald-\nNaald\nRubber b\ninstelring\nknop\nbeschermhuls\nbeschermhuls\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de SoloStar. ⢠Bijzonder voorzichtheid dient in acht te worden genomen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.\nBewaren\nZie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.\nAls de SoloStar koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de SoloStar tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nEchter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nSoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nDe pen moet voorzichtig behandeld worden.\nVoorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.\nStap 1\nControleer de insuline\nControleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nInsulin Human Winthrop SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.\nDe kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insulin Human Winthrop insuline.\n175 Na het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: ⢠De insuline oplossing (Insulin Human Winthrop Rapid) moet helder en kleurloos zijn, zonder zichtbare vaste deeltjes en moet een waterige consistentie hebben.\nGebruik deze SoloStar niet wanneer de insuline troebel of verkleurd is of vaste deeltjes bevat. ⢠De insuline suspensies (Insulin Human Winthrop Basal of Insulin Human Winthrop combinaties) dienen te worden gemengd door de SoloStar tenminste 10 keer ondersteboven en terug te keren om de insuline te resuspenderen.\nDe pen moet voorzichtig gekeerd te worden om schuimvorming in de patroon te voorkomen.\nNa het mengen moeten de insuline suspensies een egaal melkwit uiterlijk te hebben.\nStap 2\nBevestigen van de naald\nAlleen voor gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt.\nVoor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.\nNa het verwijderen van de dop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden.\nStap 3\nVeiligheidstest\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden om er zeker van te zijn dat pen en naald goed functioneren en om luchtbelletjes te verwijderen.\nStel een dosis van 2 eenheden in.\nVerwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.\nTerwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nVervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden.\nIndien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren.\nIndien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.\nStap 4\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nNa de veiligheidstest moet de dosis indicator â 0â aangeven.\nDe dosis kan nu ingesteld worden.\nStap 5\nInjecteren van de insulinedosis\nDe patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.\nDe naald moet in de huid gestoken worden.\nDe doseerknop moet volledig ingedrukt worden.\nVervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.\nStap 6\nVerwijderen en weggooien van de naald\nDe naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.\nDit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage.\nNaalden mogen niet worden hergebruikt.\n176 Wees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nDe dop moet weer op de pen geplaatst worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n177 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline en 75% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 25\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n178\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Comb 25 bevat per ml suspensie 100 IE insuline.\nAlleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nZie rubriek 6.6 voor verdere gebruiksinstructies.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 25 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n179 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n180 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n181 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n182 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend.\nATC-code:\nA10AD01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n183\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zierubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n184 Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Comb 25 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n5 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVerwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.\nDe insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.\nSchuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.\nDeze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Comb 25 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\n185 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.\nHet is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.\nInsulines van verschillende concentraties (b.v.\n100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/038 EU/1/06/368/039\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n186 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 25 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 40 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).\nElke injectieflacon bevat 10 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline en 75% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 25\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n187\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Comb 25 bevat per ml suspensie 40 IE insuline.\nAlleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 25 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n188 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n189 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\n190 Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\nEen merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\n191 Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n192\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\n193 Niet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Comb 25 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n10 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVerwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.\nDe insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.\nSchuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.\nDeze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Comb 25 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nAls twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.\nHet is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.\nInsulines van verschillende concentraties (b.v.\n100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n194 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/007 EU/1/06/368/008\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n195 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline en 75% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een patroon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 25\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n196\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Comb 25 in patronen werd ontwikkeld voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor instructies voor verwerking, zierubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 25 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\n197 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n198 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n199 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n200 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\n201 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n202 6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken patronen:\nDe patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nDe pen met patroon niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patroon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat de Insulin Human Winthrop Comb 25 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patroon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.\nPatroon Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insulin Human Winthrop Comb 25 eerst 1 à 2uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\n203 Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nVoor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing voor de pen).\nLege patronen mogen niet worden nagevuld.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Comb 25 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nInsulin Human Winthrop Comb 25-patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/091 EU/1/06/368/040 EU/1/06/368/041 EU/1/06/368/096 EU/1/06/368/101 EU/1/06/368/042\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n204 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 OptiSet is een voorgevulde pen met Insulin Human Winthrop Comb 25, een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline en 75% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nOptiSet\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nDe OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 IE tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 IE.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 25\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\n205 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 25 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n206 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n207 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\nGebruik van de pen Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nOptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze instructies voor gebruik (zie rubriek 6.6).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n208 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n209 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\n210 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n211 Houdbaarheid voor in gebruik genomen pennen:\nDe in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nAangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken pen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Comb 25 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nInsulin Human Winthrop Aangebroken pen:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal)De patroon is verzegeld in een wegwerp injectiepen.\nInjectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVoor het eerste gebruik, moet Insulin Human Winthrop Comb 25 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nLege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nOm mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag NIET met andere insuline of insuline-analoga worden gemengd.\n212 Ongebruikt product en afval moeten volgens lokale voorschriften verwijderd worden.\n213 Gebruik van de pen De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de OptiSet.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nZwarte\nNaam en\nDoseerpijl\nzuiger\nkleurcode insuline\nBuitenste\nBinnenste\nGekleurde\nSchaal voor nog\nnaald-\nnaald-\nNaald\nRubber\nband\naanwezige insuline\nDosis\nInjecteer\nbeschermhuls\nbeschermhuls\ninstelknop\nknop\nmembraan\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is bestemd voor één patiënt.\nNiet voor meerdere patiënten gebruiken. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze ervoor zorgdragen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.\nBewaren\nZie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet.\nAls de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de OptiSet tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nMaar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nOptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nBehandel de pen voorzichtig.\nVoorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.\nStap 1.\nControleer en resuspendeer de insuline\nNa het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.\n214 De insuline moet ook weer in suspensie worden gebracht.\nDit kan het best worden gedaan door de pen, tenminste tien keer, voorzichtig heen en weer te kantelen.\nHet uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nStap 2.\nBevestigen van de naald\nDe naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden.\nStap 3.\nVoer de veiligheidstest uit\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nVoor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant.\nVoor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.\nDe dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.\nTrek dan de injecteerknop volledid uit om de dosis te laden.\nDraai nooit de dosis-instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken.\nVerwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.\nBewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen.\nTerwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nVervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden.\nIndien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren.\nIndien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.\nAls er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw.\nAls er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is.\nGebruik deze OptiSet niet.\nStap 4.\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nControleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.\nDe schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.\nGebruik deze schaalverdeling niet om de insuline dosis in te stellen.\nAls de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.\nAls de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.\nDe dosis-instelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.\nStap 5.\nLaden van de dosis\nDe injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen.\n215 Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.\nLet op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.\nDe injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren.\nTijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden.\nDe laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.\nAls de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.\nStap 6.\nInjecteren van de dosis\nDe patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.\nDe naald moet in de huid gestoken worden.\nDe injecteerknop moet helemaal ingedrukt worden.\nU hoort een klikkend geluid dat stopt als de injecteerknop volledig is ingedrukt.\nVervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.\nStap 7.\nVerwijderen en weggooien van de naald\nDe naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.\nDit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\nNaalden mogen niet worden hergebruikt.\nDe dop moet weer op de pen geplaatst worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/043 EU/1/06/368/044 EU/1/06/368/045 EU/1/06/368/106 EU/1/06/368/111 EU/1/06/368/046\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n216 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline en 75% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik.\nNa resuspensie, witte melkachtige suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 25\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\n217 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Comb 25 in patronen voor OptiClik is uitsluitend ontwikkeld voor gebruik met de OptiClik.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 25 envoor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n218 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n219 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n220 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n221 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\n222 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n223 Houdbaarheid aangebroken patronen:\nDe patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nDe pen met patroon niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patroon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop comb 25niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patroon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nDe glazen patroon is irreversibel geïntegreerd in een doorzichtige houder en bevestigd aan een plastic mechanisme met schroefdraad aan één uiteinde.\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen voor OptiClik zijn verkrijgbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepen De patronen voor OptiClik dienen uitsluitend samen met de OptiClik te worden gebruikt zoals ook beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van deze insulinepen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nIndien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie uit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een 100 IE/ml insuline) worden opgezogen en geïnjecteerd worden.\nPatronen Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insulin Human Winthrop Comb 25 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\n224 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nVoor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nLege patronen mogen niet worden nagevuld.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Comb 25 kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\nInsulin Human Winthrop Comb 25 patronen voor OptiClik zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon voor OptiClik.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/076 EU/1/06/368/077 EU/1/06/368/078 EU/1/06/368/079 EU/1/06/368/080 EU/1/06/368/081\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n225 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 25 100 Eenheden/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 Eenheden humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgelost insuline en 75% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in voorgevulde pen.\nSoloStar\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht per dag.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nSoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.\nElke pen bevat meerdere doses.\nOverschakelen op Insulin Human Winthrop Comb 25\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende insuline.\n226 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 25 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n227 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange geschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische ziekte,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan de mogelijkheid van terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),\n228\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nBijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\nGebruik van de pen Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nSoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie 6.6).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n229 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het immediate-type (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\n230 Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\nEen merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analogen, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\n231 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treedt de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n232 Houdbaarheid voor een in gebruik genomen pen:\nDe in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nAangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken pennen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Comb 25 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) met een stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).\nElke patroon bevat 3 kogeltjes (roestvrij staal).\nHet patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.\nNaalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVoordat Insulin Human Winthrop Comb 25 voor het eerst gebruikt wordt, moet het 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe pen die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig opeen nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nLege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nOm mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\n233 Menging van insuline\nInsulin Human Winthrop Comb 25 mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline- analoga.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n234 Gebruik van de pen\nDe gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de SoloStar.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nDosis\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nindicator\nDosis\nDoseer\nBuitenste naald-\nBinnenste naald-\nNaald\nRubber b\ninstelring\nknop\nbeschermhuls\nbeschermhuls\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de SoloStar. ⢠Bijzonder voorzichtheid dient in acht te worden genomen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.\nBewaren\nZie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.\nAls de SoloStar koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de SoloStar tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nEchter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nSoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nDe pen moet voorzichtig behandeld worden.\nVoorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.\n235 Stap 1\nControleer de insuline\nControleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nInsulin Human Winthrop SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.\nDe kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insulin Human Winthrop insuline.\nNa het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: ⢠De insuline oplossing (Insulin Human Winthrop Rapid) moet helder en kleurloos zijn, zonder zichtbare vaste deeltjes en moet een waterige consistentie hebben.\nGebruik deze SoloStar niet wanneer de insuline troebel of verkleurd is of vaste deeltjes bevat. ⢠De insuline suspensies (Insulin Human Winthrop Basal of Insulin Human Winthrop combinaties) dienen te worden gemengd door de SoloStar tenminste 10 keer ondersteboven en terug te keren om de insuline te resuspenderen.\nDe pen moet voorzichtig gekeerd te worden om schuimvorming in de patroon te voorkomen.\nNa het mengen moeten de insuline suspensies een egaal melkwit uiterlijk te hebben.\nStap 2 Alleen voor\nBevestigen van de naald gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt.\nVoor iedere\ninjectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.\nNa het verwijderen van de\ndop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden.\nStap 3\nVeiligheidstest\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden om er zeker van te zijn dat pen en naald goed functioneren en om luchtbelletjes te verwijderen.\nStel een dosis van 2 eenheden in.\nVerwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.\nTerwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nVervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden.\nIndien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren.\nIndien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.\nStap 4\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nNa de veiligheidstest moet de dosis indicator â 0â aangeven.\nDe dosis kan nu ingesteld worden.\nStap 5\nInjecteren van de insulinedosis\nDe patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.\nDe naald moet in de huid gestoken worden.\nDe doseerknop moet volledig ingedrukt worden.\nVervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.\n236 Stap 6\nVerwijderen en weggooien van de naald\nDe naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.\nDit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage.\nNaalden mogen niet worden hergebruikt.\nWees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nDe dop moet weer op de pen geplaatst worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n237 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline en 50% kristallijne insuline protamine\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 50\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\n238 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Comb 50 bevat per ml suspensie 100 IE insuline.\nAlleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 50 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n239 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n240 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n241 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n242 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\n243 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zierubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n244 Houdbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n5 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVerwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.\nDe insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.\nSchuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.\nDeze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Comb 50 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\n245 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.\nHet is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.\nInsulines van verschillende concentraties (b.v.\n100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/047 EU/1/06/368/048\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n246 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 50 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 40 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).\nElke injectieflacon bevat 10 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline en 50% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 50\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n247\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Comb 50 bevat per ml suspensie 40 IE insuline.\nAlleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 50 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie. *\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n248 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n249 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n250 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n251 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend.\nATC-code:\nA10AD01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n252\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n253 Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n10 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVerwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.\nDe insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.\nSchuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.\nDeze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Comb 50 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nAls twee verschillende insulines in één enkele spuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.\nHet is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.\nInsulines van verschillende concentraties (b.v.\n100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.\n254 Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/009 EU/1/06/368/010\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n255 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline en 50% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een patroon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 50\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n256\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Comb 50 in patronen werd ontwikkeld voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor instructies voor verwerking, zierubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 50 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\n257 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n258 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n259 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n260 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\n261 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n262 Houdbaarheid aangebroken patronen:\nDe patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nDe pen met patroon niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patroon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patroon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 en 10 patronen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.\nPatroon Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insulin Human Winthrop Comb 50 eerst 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\n263 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nVoor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing voor de pen).\nLege patronen mogen niet worden nagevuld.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Comb 50 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nInsulin Human Winthrop Comb 50-patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/092 EU/1/06/368/049 EU/1/06/368/050 EU/1/06/368/097 EU/1/06/368/102 EU/1/06/368/051\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n264 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 OptiSet is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline en 50% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie met behulp van K 12- stammen van Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.OptiSet\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nDe OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 IE tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 IE.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 50\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\n265 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 50 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\n266 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n267 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\nGebruik van de pen\nVoor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nOptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze instructies voor gebruik (zie rubriek 6.6).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n268 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n269 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n270\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid voor in gebruik genomen pennen:\nDe in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n271 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken pen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pen:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nDe patroon is verzegeld in een wegwerp injectiepen.\nInjectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVoor het eerste gebruik, moet Insulin Human Winthrop Comb 50 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nLege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nOm mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Comb 50 OptiSet mag NIET met andere insuline of insuline-analoga worden gemengd.\nOngebruikt product en afval moeten volgens lokale voorschriften verwijderd worden.\n272 Gebruik van de pen De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de OptiSet.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nZwarte\nNaam en\nDoseerpijl\nzuiger\nkleurcode insuline\nBuitenste\nBinnenste\nGekleurde\nSchaal voor nog\nnaald-\nnaald-\nNaald\nRubber\nband\naanwezige insuline\nDosis\nInjecteer\nbeschermhuls\nbeschermhuls\ninstelknop\nknop\nmembraan\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is bestemd voor één patiënt.\nNiet voor meerdere patiënten gebruiken. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze ervoor zorgdragen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.\nBewaren\nZie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet.\nAls de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de OptiSet tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nMaar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nOptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nBehandel de pen voorzichtig.\nVoorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.\nStap 1.\nControleer en resuspendeer de insuline\nNa het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.\nDe insuline moet ook weer in suspensie worden gebracht.\nDit kan het best worden gedaan door de pen, tenminste tien keer, voorzichtig heen en weer te kantelen.\n273 Het uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nStap 2.\nBevestigen van de naald\nDe naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden.\nStap 3.\nVoer de veiligheidstest uit\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nVoor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant.\nVoor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.\nDe dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.\nTrek dan de injecteerknop volledid uit om de dosis te laden.\nDraai nooit de dosis-instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken..\nVerwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.\nBewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen.\nTerwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nVervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden.\nIndien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren.\nIndien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.\nAls er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw.\nAls er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is.\nGebruik deze OptiSet niet.\nStap 4.\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nControleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.\nDe schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.\nGebruik deze schaalverdeling niet om de insuline dosis in te stellen.\nAls de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.\nAls de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.\nDe dosis-instelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.\nStap 5.\nLaden van de dosis\nDe injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen.\n274 Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.\nLet op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.\nDe injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren.\nTijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden.\nDe laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.\nAls de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.\nStap 6.\nInjecteren van de dosis\nDe patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.\nDe naald moet in de huid gestoken worden.\nDe injecteerknop moet helemaal ingedrukt worden.\nU hoort een klikkend geluid dat stopt als de injecteerknop volledig is ingedrukt.\nVervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.\nStap 7.\nVerwijderen en weggooien van de naald\nDe naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.\nDit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\nNaalden mogen niet worden hergebruikt.\nDe dop moet weer op de pen geplaatst worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/052 EU/1/06/368/053 EU/1/06/368/054 EU/1/06/368/107 EU/1/06/368/112 EU/1/06/368/055\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n275 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline en 50% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik.\nNa resuspensie, witte melkachtige suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 50\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\n276 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Comb 50 in patronen voor OptiClik is uitsluitend ontwikkeld voor gebruik met de OptiClik.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 50 en voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n277 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n278 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n279 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n280 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\n281 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n282 Houdbaarheid aangebroken patronen:\nDe patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nDe pen met patroon niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patroon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patroon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nDe glazen patroon is irreversibel geïntegreerd in een doorzichtige houder en bevestigd aan een plastic mechanisme met schroefdraad aan één uiteinde.\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen voor OptiClik zijn verkrijgbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepen De patronen voor OptiClik dienen uitsluitend samen met de OptiClik te worden gebruikt zoals ook beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van deze insulinepen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nIndien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie uit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een 100 IE/ml insuline) worden opgezogen en geïnjecteerd worden.\nPatronen Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insulin Human Winthrop Comb 50 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\n283 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nVoor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nLege patronen mogen niet worden nagevuld.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Comb 50 kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\nInsulin Human Winthrop Comb 50 patronen voor OptiClik zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon voor OptiClik.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/082 EU/1/06/368/083 EU/1/06/368/084 EU/1/06/368/085 EU/1/06/368/086 EU/1/06/368/087\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n284 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 50 100 Eenheden/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 Eenheden humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgelost insuline en 50% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in voorgevulde pen.\nSoloStar\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht per dag.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nSoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.\nElke pen bevat meerdere doses.\nOverschakelen op Insulin Human Winthrop Comb 50\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende insuline.\n285 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt subcutaan toegediend.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 50 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n286 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange geschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische ziekte,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan de mogelijkheid van terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),\n287\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nBijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\nGebruik van de pen Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nSoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie 6.6).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n288 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het immediate-type (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\n289 Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\nEen merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analogen, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\n290 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treedt de werking in binnen 30.\nDe maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n291 Houdbaarheid voor een in gebruik genomen pen:\nDe in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nAangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken pennen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) met een stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).\nElke patroon bevat 3 kogeltjes (roestvrij staal).\nHet patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.\nNaalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVoordat Insulin Human Winthrop Comb 50 voor het eerst gebruikt wordt, moet het 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe pen die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig opeen nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nLege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nOm mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\n292 Menging van insuline\nInsulin Human Winthrop Comb 50 mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline- analoga.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n293 Gebruik van de pen\nDe gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de SoloStar.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nDosis\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nindicator\nDosis\nDoseer\nBuitenste naald-\nBinnenste naald-\nNaald\nRubber b\ninstelring\nknop\nbeschermhuls\nbeschermhuls\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de SoloStar. ⢠Bijzonder voorzichtheid dient in acht te worden genomen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.\nBewaren\nZie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.\nAls de SoloStar koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de SoloStar tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nEchter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nSoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nDe pen moet voorzichtig behandeld worden.\nVoorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.\nStap 1\nControleer de insuline\nControleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nInsulin Human Winthrop SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.\nDe kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insulin Human Winthrop insuline.\n294 Na het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: ⢠De insuline oplossing (Insulin Human Winthrop Rapid) moet helder en kleurloos zijn, zonder zichtbare vaste deeltjes en moet een waterige consistentie hebben.\nGebruik deze SoloStar niet wanneer de insuline troebel of verkleurd is of vaste deeltjes bevat. ⢠De insuline suspensies (Insulin Human Winthrop Basal of Insulin Human Winthrop combinaties) dienen te worden gemengd door de SoloStar tenminste 10 keer ondersteboven en terug te keren om de insuline te resuspenderen.\nDe pen moet voorzichtig gekeerd te worden om schuimvorming in de patroon te voorkomen.\nNa het mengen moeten de insuline suspensies een egaal melkwit uiterlijk te hebben.\nStap 2 Alleen voor\nBevestigen van de naald gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt.\nVoor iedere\ninjectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.\nNa het verwijderen van de\ndop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden.\nStap 3\nVeiligheidstest\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden om er zeker van te zijn dat pen en naald goed functioneren en om luchtbelletjes te verwijderen.\nStel een dosis van 2 eenheden in.\nVerwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.\nTerwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nVervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden.\nIndien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren.\nIndien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.\nStap 4\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nNa de veiligheidstest moet de dosis indicator â 0â aangeven.\nDe dosis kan nu ingesteld worden.\nStap 5\nInjecteren van de insulinedosis\nDe patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.\nDe naald moet in de huid gestoken worden.\nDe doseerknop moet volledig ingedrukt worden.\nVervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.\nStap 6\nVerwijderen en weggooien van de naald\nDe naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.\nDit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage.\nNaalden mogen niet worden hergebruikt.\n295 Wees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nDe dop moet weer op de pen geplaatst worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n296 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Infusat 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke injectieflacon bevat 10 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 1000 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Infusat is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een injectieflacon.\nHeldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nInsulin Human Winthrop Infusat is speciaal ontworpen voor toepassing in uitwendige, draagbare insulinepompen.\nHet product is speciaal gestabiliseerd om het verlies aan effectiviteit onder de in zulke pompen voorkomende omstandigheden van mechanische en thermische spanning tot een minimum te beperken.\nInsulin Human Winthrop Infusat is derhalve ook geschikt voor een continu insuline infuus met andere conventionele spuitpompen.\nDe gewenste bloedglucosespiegels en de insulinedosering moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nBij gebruik in uitwendige, draagbare insulinepompen wordt een deel van de dagelijkse insulinedosis continu geïnfundeerd ('basale snelheid') en de rest wordt in de vorm van bolusinjecties voor de maaltijden toegediend.\nRaadpleeg de bedieningsinstructies voor uitvoerige inlichtingen over de infusiepomp, zijn functies en de nodige voorzorgsmaatregelen.\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nDerhalve wordt ongeveer 40% tot 60% van de dagelijkse dosis met een basale snelheid toegediend en de rest in de vorm van bolusinjecties voor de maaltijden.\n297 Overschakeling op Insulin Human Winthrop Infusat\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Infusat in patronen kan worden geïnfundeerd via subcutane weg.\nHet is ontworpen voor gebruik in de Hoechst Infusor en H-Tron insulinepompen.\nHet kan eveneens gebruikt worden in andere insulinepompen waarvan is aangetoond dat deze geschikt zijn voor deze insuline (zie handleiding pomp).\nAlleen katheters van tetrafluorethyleen of polyethyleen mogen worden gebruikt.\nInsulin Human Winthrop Infusat mag niet in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden toegepast.\nInsuline moet altijd onder aseptische omstandigheden worden geïnfundeerd.\nDit wordt vergemakkelijkt door het speciale, voor de insulinepompen beschikbare instrumentarium.\n(b.v. katheters, canules).\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nEr moet regelmatig (over het algemeen om de 1 tot 3 dagen) van punctieplaats binnen een bepaald injectiegebied worden gewisseld.\nVoor instructies voor verwerking, zie rubriek rubriek 6.6.\n298 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsulin Human Winthrop Infusat mag niet in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.\nRaadpleeg het technische handboek voor contra-indicaties met betrekking tot het gebruik van insulinepompen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Infusat of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Infusat wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nIn geval van hypoglycemie dient de insulinepomp tijdelijk te worden uitgezet, tenminste totdat de patiënt weer volledig bij bewustzijn is.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\n299 Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nStoringen in de insulinepomp\nBinnen enkele uren kunnen hyperglykemie, ketoacidose en coma ontstaan als de pompcatheter geheel afgesloten is.\nElke keer wanneer de patiënt een snelle stijging van de bloedglucose bemerkt die niet op een bolusdosis reageert, moet de mogelijkheid van obstructie van de catheter worden onderzocht.\nVoor het geval van een storing in een pomp moeten de patiënten altijd injectiemiddelen (injectiespuit of pen) en insuline bij zich hebben voor een subcutane injectie.\nRaadpleeg de handleiding voor de gebruiker voor bijzonderheden over veiligheidsmaatregelen bij gebruik van insulinepompen.\nBijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\n300 Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Infusat mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak\n301 (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\nEen merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n302 4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:\nA10AB01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Infusat is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n303 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nFenol, zinkchloride, trometamol, poloxamer 171, glycerol, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Infusat niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n10 ml oplossing in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 3 injectieflacons.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulin Human Winthrop Infusat mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.\nVoor gebruik in een infusiepomp wordt Insulin Human Winthrop Infusat in het steriele reservoir van de pomp gevuld.\nHet reservoir mag slechts eenmaal worden gebruikt.\n304 Voor gebruik moet de gevulde patroon 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard.\nLuchtbellen moeten uit het reservoir worden verwijderd (zie de handleiding voor de gebruiker van de pomp).\nAls de infuuspomp niet goed werkt, kan de oplossing vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Infusat niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Infusat mag NIET met andere insuline of insuline-analoga worden gemengd.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/056\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n305 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Infusat 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke patroon bevat 3,15 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 315 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsulin Human Winthrop Infusat is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een patroon.\nHeldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nInsulin Human Winthrop Infusat is speciaal ontworpen voor toepassing in uitwendige, draagbare insulinepompen.\nHet product is speciaal gestabiliseerd om het verlies aan effectiviteit onder de in zulke pompen voorkomende omstandigheden van mechanische en thermische spanning tot een minimum te beperken.\nInsulin Human Winthrop Infusat is derhalve ook geschikt voor een continu insuline infuus met andere conventionele spuitpompen.\nDe gewenste bloedglucosespiegels en de insulinedosering moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nBij gebruik in uitwendige, draagbare insulinepompen wordt een deel van de dagelijkse insulinedosis continu geïnfundeerd ('basale snelheid') en de rest wordt in de vorm van bolusinjecties voor de maaltijden toegediend.\nRaadpleeg de bedieningsinstructies voor uitvoerige inlichtingen over de infusiepomp, zijn functies en de nodige voorzorgsmaatregelen.\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nDerhalve wordt ongeveer 40% tot 60% van de dagelijkse dosis met een basale snelheid toegediend en de rest in de vorm van bolusinjecties voor de maaltijden.\n306 Overschakeling op Insulin Human Winthrop Infusat\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsulin Human Winthrop Infusat in patronen kan worden geïnfundeerd via subcutane weg.\nHet is ontworpen voor gebruik in de Hoechst Infusor en H-Tron insulinepompen.\nHet kan eveneens gebruikt worden in andere insulinepompen waarvan is aangetoond dat deze geschikt zijn voor deze insuline en dit type patroon (zie handleiding pomp).\nAlleen katheters van tetrafluorethyleen of polyethyleen mogen worden gebruikt.\nInsuline moet altijd onder aseptische omstandigheden worden geïnfundeerd.\nDit wordt vergemakkelijkt door het speciale, voor de insulinepompen beschikbare instrumentarium.\n(b.v. katheters, canules).\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nEr moet regelmatig (over het algemeen om de 1 tot 3 dagen) van punctieplaats binnen een bepaald injectiegebied worden gewisseld.\nVoor instructies voor verwerking, zierubriek 6.6.\n307 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsulin Human Winthrop Infusat mag niet in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.\nRaadpleeg het technische handboek voor contra-indicaties met betrekking tot het gebruik van insulinepompen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Infusat of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Infusat wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nIn geval van hypoglycemie dient de insulinepomp tijdelijk te worden uitgezet, tenminste totdat de patiënt weer volledig bij bewustzijn is.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\n308 Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nStoringen in de insulinepomp\nBinnen enkele uren kunnen hyperglykemie, ketoacidose en coma ontstaan als de pompcatheter geheel afgesloten is.\nElke keer wanneer de patiënt een snelle stijging van de bloedglucose bemerkt die niet op een bolusdosis reageert, moet de mogelijkheid van obstructie van de catheter worden onderzocht.\nVoor het geval van een storing in een pomp moeten de patiënten altijd injectiemiddelen (injectiespuit of pen) en insuline bij zich hebben voor een subcutane injectie.\nRaadpleeg de handleiding voor de gebruiker voor bijzonderheden over veiligheidsmaatregelen bij gebruik van insulinepompen.\nBijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\n309 Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsulin Human Winthrop Infusat mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak\n310 (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\nEen merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n311 4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:\nA10AB01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsulin Human Winthrop Infusat is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n312 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nFenol, zinkchloride, trometamol, poloxamer 171, glycerol, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zierubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken patronen:\nHet product (patroon in gebruik in de pomp) kan maximaal 2 weken bewaard worden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patronen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Infusat niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patronen:\nVoor de bewaarcondities zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3,15 ml oplossing in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (omhuld met fluorpolymeerlaag (type 1, mengsel van chloorbutyl- en natuurrubber)) en een felscapsule (aluminium), een pakking met gat (bromobutyl rubber (type 1)), een Luer-conusbevestiging (kleurloos polyethyleen) en een Luer-dop (kleurloos polyethyleen).\nVerpakkingen van 5 patronen.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulin Human Winthrop Infusat mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.\nVoor gebruik moet Insulin Human Winthrop Infusat 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard.\nLuchtbellen moeten uit het reservoir worden verwijderd (zie de handleiding voor de gebruiker van de pomp).\n313 Als de infuuspomp niet goed werkt, kan de oplossing vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Infusat niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsulin Human Winthrop Infusat mag NIET met andere insuline of insuline-analoga worden gemengd.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/057\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n17 januari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n314 BIJLAGE II\nA FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n315 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst BrüningstraÃe 50 D-65926 Frankfurt / Main Duitsland\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst BrüningstraÃe 50 D-65926 Frankfurt / Main Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.\nDe PSUR cyclus voor Insulin human Winthrop is gekoppeld aan die van het referentie product Insuman, tenzij anders vermeld.\n316 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n317 A.\nETIKETTERING\n318 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/5ML INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: meta-cresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een injectieflacon.\n1 injectieflacon van 5 ml 5 injectieflacons van 5 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nGebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, kunnen de injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\n319 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/011 (1 injectieflacon van 5 ml) EU/1/06/368/012 (5 injectieflacons van 5 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Rapid\n320 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon\nHumane insuline\nSubcutaan of intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 ml\n6.\nOVERIGE\n321 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/10ML INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Rapid 40 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een injectieflacon.\n1 injectieflacon van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nGebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, kunnen de injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\n322 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/001 (1injectieflacons van 10 ml) EU/1/06/368/002 (5 injectieflacons van 10 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Rapid\n323 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Rapid 40 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon\nHumane insuline\nSubcutaan of intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml\n6.\nOVERIGE\n324 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/3 ML PATRONEN\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon.\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een patroon, 3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik.\nDe patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nGebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\n325 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/088 (3 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/013 (4 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/014 (5 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/093 (6 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/098 (9 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/015 (10 patronen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Rapid\n326 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM DE PLASTIC HOUDER, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n4.\nPARTIJNUMMER\n5.\nOVERIGE\nNa het inzetten van een nieuw patroon:\nU dient te controleren of uw insulinepen goed werkt voordat u de eerste dosis injecteert.\nRaadpleeg het instructieboekje van uw insulinepen voor meer informatie.\n327 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PATROON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon Humane insuline\nSubcutaan of intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n328 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3ML PEN\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in voorgevulde pen\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie, in een voorgevulde pen.\nOptiSet.\n3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nGebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.\nGebruik uitsluitend injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.\nBELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet.\n329 Voer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet.\nLees de gehele bijsluiter voor uw eerste gebruik van de OptiSet.\nNieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen pennen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nBewaar in gebruikzijnde pennen niet in een koelkast.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/016 (3 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/017 (4 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/018 (5 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/103 (6 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/108 (9 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/019 (10 pennen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n330 15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Rapid\n331 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in voorgevulde pen\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nOptiSet\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n332 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON VOOR OPTICLIK\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen:metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een patroon.\n3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik.\nDe patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nGebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.\nIndien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.\n333 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet invriezen.\nBewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/058 (3 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/059 (4 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/060 (5 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/061 (6 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/062 (9 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/063 (10 patronen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Rapid\n334 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET VAN DE PATROON VOOR OPTICLIK\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon\nHumane insuline\nSubcutaan of intraveneus gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nTe gebruiken in combinatie met de OptiClik\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n335 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/3ML VOORGEVULDE PEN SOLOSTAR\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\n3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nGebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.\nGebruik alleen naalden die geschikt zijn voor gebruik met SoloStar.\n336 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, kunnen de pennen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/XXX (3 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (4 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (5 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (6 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (9 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (10 pennen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml\n337 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PEN (SOLOSTAR)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENEN\nSoloStar\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCHARGE\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n338 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 5 ML INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon 1 injectieflacon van 5 ml 5 injectieflacons van 5 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\n339 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/020 (1 injectieflacon van 5 ml) EU/1/06/368/021 (5 injectieflacons van 5 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Basal\n340 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 ml\n6.\nOVERIGE\n341 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/10ML INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Basal 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon, 1 injectieflacon van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\n342 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/003 (1 injectieflacon van 10 ml) EU/1/06/368/004 (5 injectieflacons van 10 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Basal\n343 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Basal 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml\n6.\nOVERIGE\n344 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon.\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een patroon.\n3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nDe patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\n345 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/089 (3 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/022 (4 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/023 (5 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/094 (6 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/099 (9 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/024 (10 patronen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Basal\n346 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM DE PLASTIC HOUDER, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n4.\nPARTIJNUMMER\n5.\nOVERIGE\nNa het inzetten van een nieuw patroon:\nU dient te controleren of uw insulinepen goed werkt voordat u de eerste dosis injecteert.\nRaadpleeg het instructieboekje van uw insulinepen voor meer informatie.\n347 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PATROON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n348 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/3ML PEN\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nOptiSet 3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nGebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.\nBELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet.\n349 Voer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet.\nLees de gehele bijsluiter voor uw eerste gebruik van de OptiSet.\nNieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen voorgevulde pennen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nBewaar in gebruikzijnde pennen niet in een koelkast.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de pennen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/025 (3 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/026 (4 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/027 (5 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/104 (6 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/109 (9 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/028 (10 pennen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n350 15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Basal\n351 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in voorgevulde pen\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nOptiSet\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n352 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON VOOR OPTICLIK\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een patroon.\n3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nDe patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nIndien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.\n353 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet invriezen.\nBewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/064 (3 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/065 (4 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/066 (5 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/067 (6 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/068 (9 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/069 (10 patronen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Basal\n354 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET VAN DE PATROON VOOR OPTICLIK\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nTe gebruiken in combinatie met de OptiClik\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n355 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/3ML VOORGEVULDE PEN SOLOSTAR\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\n3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nGebruik alleen naalden die geschikt zijn voor gebruik met SoloStar.\n356 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, kunnen de pennen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/XXX (3 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (4 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (5 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (6 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (9 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (10 pennen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml\n357 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PEN (SOLOSTAR)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENEN\nSoloStar\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCHARGE\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n358 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 5 ML INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\n15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon., 1 injectieflacon van 5 ml 5 injectieflacons van 5 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n359 Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/029 (1 injectieflacon van 5 ml) EU/1/06/368/030 (5 injectieflacons van 5 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n360 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 ml\n6.\nOVERIGE\n361 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 10 ML INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 15 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\n15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\n1 injectieflacon van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n362 Eenmaal in gebruik, kunnen de injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/005 (1 injectieflacon van 10 ml) EU/1/06/368/006 (5 injectieflacons van 10 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n363 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Comb 15 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml\n6.\nOVERIGE\n364 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\n15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een patroon.\n3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nDe patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n365 7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/090 (3 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/031 (4 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/032 (5 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/095 (6 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/100 (9 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/033 (10 patronen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n366 16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n367 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM DE PLASTIC HOUDER, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n4.\nPARTIJNUMMER\n5.\nOVERIGE\nNa het inzetten van een nieuw patroon:\nU dient te controleren of uw insulinepen goed werkt voordat u de eerste dosis injecteert.\nRaadpleeg het instructieboekje van uw insulinepen voor meer informatie.\n368 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PATROON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n369 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PEN\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen\nHumane insuline\n15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nOptiSet 3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nGebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.\n370 BELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet.\nVoer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet.\nLees de gehele bijsluiter voor uw eerste gebruik van de OptiSet.\nNieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen voorgevulde pennen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nBewaar in gebruikzijnde pennen niet in een koelkast.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/034 (3 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/035 (4 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/036 (5 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/105 (6 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/110 (9 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/037 (10 pennen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n371 15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Comb 15\n372 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in voorgevulde pen\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nOptiSet\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n373 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON VOOR OPTICLIK\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\n15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een patroon.\n3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nDe patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n374 Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet invriezen.\nBewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/070 (3 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/071 (4 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/072 (5 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/073 (6 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/074 (9 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/075 (10 patronen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n375 Insulin Human Winthrop Comb 15\n376 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET VAN DE PATROON VOOR OPTICLIK\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nTe gebruiken in combinatie met de OptiClik\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n377 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/3ML VOORGEVULDE PEN SOLOSTAR\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 15 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\n15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\n3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nGebruik alleen naalden die geschikt zijn voor gebruik met SoloStar.\n378 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, kunnen de pennen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/XXX (3 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (4 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (5 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (6 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (9 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (10 pennen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml\n379 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PEN (SOLOSTAR)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENEN\nSoloStar\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCHARGE\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\nGEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/5 ML INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\n25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine\n380 2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\n1 injectieflacon van 5 ml 5 injectieflacons van 5 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n381 11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/038 (1 injectieflacon van 5 ml) EU/1/06/368/039 (5 injectieflacons van 5 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n382 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 ml\n6.\nOVERIGE\n383 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/10 ML INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 25 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\n25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\n1 injectieflacon van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n384 Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/007 (1 injectieflacon van 10 ml) EU/1/06/368/008 (5 injectieflacons van 10 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n385 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Comb 25 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon\nHumane insuline Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml\n6.\nOVERIGE\n386 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\n25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een patroon 3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nDe patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n387 7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/091 (3 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/040 (4 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/041 (5 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/096 (6 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/101 (9 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/042 (10 patronen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n388 16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n389 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM DE PLASTIC HOUDER, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n4.\nPARTIJNUMMER\n5.\nOVERIGE\nNa het inzetten van een nieuw patroon:\nU dient te controleren of uw insulinepen goed werkt voordat u de eerste dosis injecteert.\nRaadpleeg het instructieboekje van uw insulinepen voor meer informatie.\n390 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PATROON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n391 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PEN\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\n25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nOptiSet.\n3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nGebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.\n392 BELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet.\nVoer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet.\nLees de gehele bijsluiter voor uw eerste gebruik van de OptiSet.\nNieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen voorgevulde pennen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nBewaar in gebruikzijnde pennen niet in een koelkast.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/043 (3 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/044 (4 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/045 (5 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/106 (6 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/111 (9 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/046 (10 pennen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n393 15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Comb 25\n394 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in voorgevulde pen Humane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nOptiSet\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n395 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON VOOR OPTICLIK\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\n25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een patroon.\n3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nDe patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n396 Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet invriezen.\nBewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/076 (3 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/077 (4 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/078 (5 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/079 (6 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/080 (9 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/081 (10 patronen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n397 Insulin Human Winthrop Comb 25\n398 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET VAN DE PATROON VOOR OPTICLIK\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nTe gebruiken in combinatie met de OptiClik\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n399 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/3ML VOORGEVULDE PEN SOLOSTAR\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\n25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\n3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nGebruik alleen naalden die geschikt zijn voor gebruik met SoloStar.\n400 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, kunnen de pennen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/XXX (3 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (4 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (5 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (6 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (9 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (10 pennen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml\n401 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PEN (SOLOSTAR)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENEN\nSoloStar\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCHARGE\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n402 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 5 ML-INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\n50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\n1 injectieflacon van 5 ml 5 injectieflacons van 5 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n403 Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/047 (1 injectieflacon van 5 ml) EU/1/06/368/048 (5 injectieflacons van 5 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n404 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 ml\n6.\nOVERIGE\n405 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 10 ML INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 50 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\n50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\n1 injectieflacon van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n406 Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/009(1 injectieflacon van 10 ml) EU/1/06/368/010 (5 injectieflacons van 10 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n407 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Comb 50 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml\n6.\nOVERIGE\n408 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\n50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuu (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een patroon 3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nDe patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n409 Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/092 (3 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/049 (4 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/050 (5 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/097 (6 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/102 (9 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/051 (10 patronen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n410 16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n411 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM DE PLASTIC HOUDER, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n4.\nPARTIJNUMMER\n5.\nOVERIGE\nNa het inzetten van een nieuw patroon:\nU dient te controleren of uw insulinepen goed werkt voordat u de eerste dosis injecteert.\nRaadpleeg het instructieboekje van uw insulinepen voor meer informatie.\n412 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PATROON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n413 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PEN\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\n50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, in een voorgevulde pen.\nOptiSet 3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nGebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.\n414 BELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet.\nVoer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet.\nLees de gehele bijsluiter voor uw eerste gebruik van de OptiSet.\nNieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen voorgevulde pennen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/052 (3 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/053 (4 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/054 (5 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/107 (6 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/112 (9 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/055 (10 pennen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\n415 Geneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Comb 50\n416 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nOptiSet\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n417 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON VOOR OPTICLIK\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\n50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een patroon.\n3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nDe patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n418 Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet invriezen.\nBewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/082 (3 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/083 (4 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/084 (5 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/085 (6 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/086 (9 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/087 (10 patronen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n419 Insulin Human Winthrop Comb 50\n420 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET VAN DE PATROON VOOR OPTICLIK\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nTe gebruiken in combinatie met de OptiClik\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n421 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/3ML VOORGEVULDE PEN SOLOSTAR\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\n50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\n3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nGebruik alleen naalden die geschikt zijn voor gebruik met SoloStar.\n422 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, kunnen de pennen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/XXX (3 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (4 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (5 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (6 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (9 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (10 pennen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml\n423 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PEN (SOLOSTAR)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENEN\nSoloStar\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCHARGE\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n424 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 10 ML INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Infusat 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: fenol, zinkchloride, trometamol, glycerol, poloxamer 171, zoutzuur (voor pH- aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een injectieflacon.\n3 injectieflacons van 10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik in insulinepompen, die voor insuline 100 IE/ml geschikt zijn.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nGebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n425 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/056\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Infusat\n426 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Infusat 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml\n6.\nOVERIGE\n427 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3,15 ML PATROON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsulin Human Winthrop Infusat 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: fenol, zinkchloride, trometamol, glycerol, poloxamer 171, zoutzuur (voor pH- aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een patroon.\n5 patronen van 3,15 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik in insulinepompen, die voor insuline 100 IE/ml geschikt zijn.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nGebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n428 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/368/057\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsulin Human Winthrop Infusat\n429 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PATROON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsulin Human Winthrop Infusat 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon Humane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3,15 ml\n6.\nOVERIGE\n430 B.\nBIJSLUITER\n431 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Rapid 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids of, in uitzonderingsgevallen, in een vene (bloedvat) toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\nInsulin Human Winthrop Rapid kan ook worden gebruikt voor de behandeling van ernstige hyperglykemie (zeer hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (ophoping van zuur in het bloed, omdat het lichaam vet afbreekt in plaats van glucose) en voor het beheersen van de bloedsuikerspiegel vóór, tijdens en na een operatie.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid.\nGebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet in insulinepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn er speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nGebruik het evenmin in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Rapid:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n432 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de\nmeeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n433\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.,\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Rapid met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd\nof afwezig zijn.\n-\n434 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Rapid u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Rapid nodig kunt\nhebben.\n- Insulin Human Winthrop\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nInsuline toediening in een ader, bijvoorbeeld voor behandeling van ernstige hyperglykemie en ketoacidose, vereist ervaring en speciale veiligheidsmaatregelen.\nHierom moet dit in een ziekenhuis of onder vergelijkbare omstandigheden plaatsvinden.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Rapid bevat per ml 100 IE insuline.\nUitsluitend voor deze concentratie insuline (100 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).\nVoordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.\nInsulin Human Winthrop Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, geen zichtbare vaste deeltjes bevat en een waterachtige consistentie heeft.\nSchud de flacon niet krachtig want dat kan tot schuimvorming aanleiding geven.\nSchuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\n435 Insulin Human Winthrop Rapid kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.\nHet produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline- analoga.\nUw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.\nAls u een mengsel moet inspuiten, zuig Insulin Human Winthrop Rapid op in de injectiespuit vóór de andere insuline.\nSpuit ze direct na menging in.\nMeng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ ml met 40 IE/ ml).\nDoseringsfouten\nInsulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Rapid hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Rapid hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te\nlaag worden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Rapid te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Rapid overgeslagen hebt of indien u niet\nvoldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid\nDit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken. Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n436\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nHet nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n437 Aangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de flacon niet bij een directe warmtebron (b. v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDaarna de flacon niet meer gebruiken.\nHet is aan te raden de datum van eerste gebruik van de flacon op het etiket te schrijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Rapid\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Rapid bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,\nnatriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insulin Human Winthrop Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.\nInsulin Human Winthrop Rapid is verkrijgbaar in injectieflacons met 5 ml oplossing (500 IE).\nVerpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 5 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s. r. o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B. V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\n438 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o. o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S. A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S. R. L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d. o. o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S. p. A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\n439 Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen \").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\n440 Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, â Gebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâ s dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n441 442 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Rapid 40 IE/ ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Rapid 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids of, in uitzonderingsgevallen, in een vene (bloedvat) toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline ('humane insuline ').\nInsulin Human Winthrop Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\nInsulin Human Winthrop Rapid kan ook worden gebruikt voor de behandeling van ernstige hyperglykemie (zeer hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (ophoping van zuur in het bloed, omdat het lichaam vet afbreekt in plaats van glucose) en voor het beheersen van de bloedsuikerspiegel vóór, tijdens en na een operatie.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid.\nGebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet in insulinepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn er speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nGebruik het evenmin in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen.\n443 Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Rapid:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\nwat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\n444 Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.,\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Rapid met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n445\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd\nof afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Rapid u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Rapid nodig kunt\nhebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nInsuline toediening in een ader, bijvoorbeeld voor behandeling van ernstige hyperglykemie en ketoacidose, vereist ervaring en speciale veiligheidsmaatregelen.\nHierom moet dit in een ziekenhuis of onder vergelijkbare omstandigheden plaatsvinden.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Rapid bevat per ml 40 IE insuline.\nUitsluitend voor deze concentratie insuline (40 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).\nVoordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.\nInsulin Human Winthrop Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, geen zichtbare vaste deeltjes bevat en een waterachtige consistentie heeft.\nSchud de flacon niet krachtig want dat kan tot schuimvorming aanleiding geven.\nSchuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\n446 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsulin Human Winthrop Rapid kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.\nHet produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline- analoga.\nUw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.\nAls u een mengsel moet inspuiten, zuig Insulin Human Winthrop Rapid op in de injectiespuit vóór de andere insuline.\nSpuit ze direct na menging in.\nMeng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ ml met 40 IE/ ml).\nDoseringsfouten\nInsulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Rapid hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Rapid hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel\nte laag worden (hypoglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Rapid te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Rapid overgeslagen hebt of indien u niet\nvoldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid\nDit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren hoe te handelen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n447\n- OedeemInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam,\nmet zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\n448 Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de flacon niet bij een directe warmtebron (b. v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDaarna de flacon niet meer gebruiken.\nHet is aan te raden de datum van eerste gebruik van de flacon op het etiket te schrijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Rapid\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Rapid bevat\n40 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: meta-cresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,\nnatriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insulin Human Winthrop Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.\nInsulin Human Winthrop Rapid is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (400 IE).\nVerpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 10 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s. r. o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B. V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\n449 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o. o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S. A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S. R. L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d. o. o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S. p. A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\n450 Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen \").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\n451 Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie), - u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam ontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, â Gebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâ s dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n452 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ ml oplossing voor injectie in een patroon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nDe gebruiksaanwijzing voor de insulinepen zit in de verpakking.\nRaadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Rapid 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids of, in uitzonderingsgevallen, in een vene (bloedvat) toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\nInsulin Human Winthrop Rapid kan ook worden gebruikt voor de behandeling van ernstige hyperglykemie (zeer hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (ophoping van zuur in het bloed, omdat het lichaam vet afbreekt in plaats van glucose) en voor het beheersen van de bloedsuikerspiegel vóór, tijdens en na een operatie.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid.\nGebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet in insulinepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn er speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nGebruik het evenmin in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen.\n453 Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Rapid:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\n454 Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Rapid met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n455\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd\nof afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Rapid u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Rapid nodig kunt\nhebben. -Insulin Human Winthrop\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nInsuline toediening in een ader, bijvoorbeeld voor behandeling van ernstige hyperglykemie en ketoacidose, vereist ervaring en speciale veiligheidsmaatregelen.\nHierom moet dit in een ziekenhuis of onder vergelijkbare omstandigheden plaatsvinden.\nHoe de patronen te gebruiken\nDe patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens deze in de pen te plaatsen.\nBekijk de patroon voor gebruik.\nGebruik deze alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is, en er geen zichtbare deeltjes inzitten.\n456 Voorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\n- - -\nVul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\nVoeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.\nMeng de insuline niet met andere geneesmiddelen.\nProblemen met de pen?\nVoor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de pen trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nInsulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Rapid hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Rapid hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te\nlaag worden (hypoglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Rapid te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Rapid overgeslagen hebt of indien u niet\nvoldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\n457 In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\n458 Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de patroon niet bij een directe warmtebron (b. v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nDaarna de patroon niet meer gebruiken.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Rapid\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Rapid bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,\nnatriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insulin Human Winthrop Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.\nInsulin Human Winthrop Rapid is verkrijgbaar in patronen met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\n459 België/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s. r. o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B. V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o. o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S. A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S. R. L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d. o. o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S. p. A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\n460 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen \").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n461\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, â Gebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n462 1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâ s dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n463 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door, inclusief de gebruiksaanwijzing voor Insulin Human Winthrop Rapid, voorgevulde pen, OptiSet voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Rapid 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Rapid:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\n464 Reizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n465\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Rapid met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\n.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd\nof afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.\n466 3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Rapid u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Rapid nodig kunt\nhebben.\nInsulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nDe OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 eenheden.\nToedieningsmethode\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de OptiSet te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in de OptiSet wegwerp- pen.\nLees zorgvuldig de â OptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.\nU dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.\nPlaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe injectie naald.\nGebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.\nVoor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nBekijk de patroon in de wegwerp-pen voordat u deze gebruikt.\nGebruik de Insulin Human Winthrop Rapid niet als u deeltjes erin ziet.\nGebruik Insulin Human Winthrop Rapid alleen als de oplossing helder en kleurloos en waterachtig is.\nOm mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, mag iedere pen uitsluitend door één patiënt worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.\nIndien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de \"Vraag en Antwoord\" sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsulin Human Winthrop Rapid voorgevulde pen OptiSet is niet ontworpen om met enig andere insuline te mengen in de patroon.\n467 Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nIndien de OptiSet beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiSet worden gebruikt.\nDoseringsfouten\nInsulin Human Winthrop\nWat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Rapid hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Rapid hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te\nlaag worden (hypoglykemie).\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Rapid te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Rapid overgeslagen hebt of indien u niet\nvoldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n468\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen De voorgevulde pen en de pen die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de pen niet bij directe warmte (b. v. naast een\n469 verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nDe aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.\nDaarna de pen niet meer gebruiken.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Rapid\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Rapid bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: meta-cresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,\nnatriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insulin Human Winthrop Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie in een voorgevulde pen, OptiSet,, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.\nInsulin Human Winthrop Rapid is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, OptiSet, met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s. r. o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B. V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\n470 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o. o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S. A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S. R. L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d. o. o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S. p. A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\n471 Wat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen \").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\n472 Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, â Gebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâ s dat: Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\nOPTISET GEBRUIKSAANWIJZING\nOptiSet is een wegwerp-pen voor het injecteren van insuline.\nU kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden, in stappen van 2 eenheden, instellen.\n473 Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt.\nLees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt.\nAls u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.\nMocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige, of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.\nBewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nZwarte\nNaam en\nDoseerpijl\nzuiger\nkleurcode insuline\nBuitenste\nBinnenste\nGekleurde\nSchaal voor nog\nnaald-\nnaald-\nNaald\nRubber\nband\naanwezige insuline\nDosis\nInjecteer\nbeschermhuls\nbeschermhuls\ninstelknop\nknop\nmembraan\nNieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden\nBelangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (d. w. z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.\nHet gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze ervoor zorgen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.\nStap 1.\nControleer uw insuline\nA.\nVerwijder de dop van de pen.\nB.\nControleer de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nC.\nInsulin Human Winthrop Rapid insuline is helder en kleurloos.\nGebruik deze OptiSet niet als de insuline er ondoorzichtig of gekleurd uitziet of als er deeltjes in zitten.\n474 Stap 2.\nBevestigen van de naald\nGebruik voor iedere injectie een nieuwe, steriele naald.\nDit helpt contaminatie en verstopte naalden voorkomen.\nA.\nVerwijder de beschermzegel van de nieuwe naald\nB.\nHoud de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).\n⢠Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen.\nStap 3.\nUitvoeren veiligheidstest\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nDit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren.\nA.\nControleer of de injecteerknop is ingeduwd\nB.\nInstellen van de veiligheidstest-dosis ⢠Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant ⢠Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.\nDe dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.\nC.\nTrek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden.\nDraai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is.\n475 D.\nVerwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald in weg te gooien.\nVerwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.\nbewaren\nweggooien\nE.\nHoud de pen rechtop met de naald naar boven.\nF.\nTik tegen het insulinereservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen richting naald.\nG.\nDruk de injecteerknop volledig in.\nControleer of er insuline uit de punt van de naald komt.\nHet kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet. ⢠Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uitkomt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uitkomt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is.\nGebruik deze OptiSet niet.\nStap 4.\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.\nAls u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze met twee of meer injecties toedienen.\nA.\nControleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.\n⢠De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.\nGebruik deze schaalverdeling niet om de insuline dosis in te stellen.\n476 ⢠Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.\n⢠Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.\nB.\nKies de gewenste dosis door de dosis-instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.\nAls u â voorbijâ uw dosis draait ⢠en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. ⢠en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis-instelknop weer kunt draaien.\nStap 5.\nLaden van de dosis\nA.\nDe injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen.\nB.\nControleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.\nLet op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.\n⢠â¢\nTijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden.\nDe laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.\nAls de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.\nâ¢\nIn dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen.\no als u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geïnjecteerd worden o als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren.\nIn geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: ⢠de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. ⢠of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis.\nStap 6.\nInjecteren van de dosis\n477 A.\nInjecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nB.\nSteek de naald in de huid.\nC.\nInjecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken.\nU hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is.\n10 sec.\nD.\nTel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insuline dosis geïnjecteerd wordt.\nStap 7 Verwijderen en weggooien van de naald\nVerwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald.\nZo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden.\nA.\nPlaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.\nPlaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.\n⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nB.\nNaalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nC.\nPlaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie.\nBewaren\nVoor de OptiSet bewaarinstructies zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID.\nAls de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\n478 Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de OptiSet tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nNiet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nUw OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nBehandel de pen voorzichtig.\nVoorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.\nVRAAG EN ANTWOORD\nVerkeerde dosis ingesteld\nâ¢\nVolg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te stellen\nDosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er\n1.\nBevestig een nieuwe naald.\n2.\nDruk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg.\n3.\nVoer de veiligheidstest uit.\neen naald bevestigd was\nNa een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik.\nMocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn.\nGebruik een nieuwe OptiSet.\nIndien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet.\nDe dosis-instelknop draait niet\n⢠U probeert de verkeerde kant op te draaien.\nBij deze pen kunt u uitsluitend in één richting draaien: van u af. ⢠U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is.\nDruk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten en stel opnieuw in.\nDe hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis\n⢠2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is.\nAls dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn, gebruik een nieuwe OptiSet\n⢠Meer dan 2 eenheden verschil De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet.\nDe hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan de geselecteerde dosis\nEr is niet genoeg insuline in het reservoir ⢠U kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe pen gebruiken, of U injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen.\nDe injecteerknop kan niet ingedrukt worden\n1.\nZorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken.\n2.\nBevestig een nieuwe naald.\n3.\nDruk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten.\n4.\nVoer de veiligheidstest uit.\nU hoort geen klik terwijl u\nDe OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet\n479 injecteert\nEr lekt insuline uit de pen\nDe naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek).\nVerwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald.\nVoer de veiligheidstest uit.\nEr zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir\nKleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insulinereservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik.\nU moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen.\nDe zeer kleine luchtbellen in het insulinereservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet.\nDe OptiSet is beschadigd of werkt niet goed\nDe pen niet forceren.\nProbeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap.\nGebruik een nieuwe OptiSet.\nDe OptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten\nIngeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet.\n480 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon voor OptiClik Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nDe gebruiksaanwijzing voor de OptiClik insulinepen, zit in de OptiClik verpakking.\nRaadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- - -\nBewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n-\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Rapid 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids of, in uitzonderingsgevallen, in een vene (bloedvat) toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nInsulin Human Winthrop Rapid is verkrijgbaar in een patroon verankerd in een plastic houder.\nSamen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.\nDe patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\nInsulin Human Winthrop Rapid kan ook worden gebruikt voor de behandeling van ernstige hyperglykemie (zeer hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (ophoping van zuur in het bloed, omdat het lichaam vet afbreekt in plaats van glucose) en voor het beheersen van de bloedsuikerspiegel vóór, tijdens en na een operatie.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid.\n481 Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet in insulinepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn er speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nGebruik het evenmin in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Rapid\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n482\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Rapid met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\n483 Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd\nof afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose) testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Ins ulin Human Winthrop Rapid u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Rapid nodig kunt\nhebben.\nInsulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nInsuline toediening in een ader, bijvoorbeeld voor behandeling van ernstige hyperglykemie en ketoacidose, vereist ervaring en speciale veiligheidsmaatregelen.\nHierom moet dit in een ziekenhuis of onder vergelijkbare omstandigheden plaatsvinden.\nHoe de patroon in de OptiClik te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Rapid in patronen voor OptiClik zijn uitsluitend ontworpen voor gebruik met de OptiClik.\nDe door de fabrikant geleverde instructies voor het gebruik van de pen moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens deze in de pen te plaatsen.\nBekijk de patroon voor gebruik.\nGebruik deze alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is, en er geen zichtbare deeltjes inzitten.\n484 Voorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\n- - -\nVul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\nVoeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.\nMeng de insuline niet met andere geneesmiddelen.\nProblemen met de OptiClik\nVoor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.\nIndien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik insulinepen worden gebruikt.\nAls deOptiClik niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nInsulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Rapid hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Rapid hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te\nlaag worden (hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Rapid te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Rapid overgeslagen hebt of indien u niet\nvoldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\n485 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n486 5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nInsulin Human Winthrop\nAangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de aangebroken patroon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nDaarna de patroon niet meer gebruiken.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Rapid\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Rapid bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,\nnatriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injecties.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insulin Human Winthrop Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.\nDe Insulin Human Winthrop Rapid patroon wordt geleverd in een plastic houder, de patroon is hier vast in bevestigd.\nSamen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.\nDe patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.\nInsulin Human Winthrop Rapid is verkrijgbaar in patronen met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\n487 België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\n488 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n489\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkl oppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n490 1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n491 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline\nLees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van Insulin Human Winthrop Rapid, voorgevulde pen, SoloStar, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Rapid 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, SoloStar.Insulin Human Winthrop Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor één van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Rapid\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\n492 Reizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad insuline, injectiespuiten, enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekte en verwondingen\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes heeft (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt.\nVraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n493\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV),\n- atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u er niet zeker van bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik van Insulin Human Winthrop Rapid met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd\nof afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n494 3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Ins ulin Human Winthrop Rapid u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Rapid nodig kunt\nhebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningswijze\nSoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.\nElke pen bevat meerdere doses.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe SoloStar te gebruiken\nSoloStar is een voorgevulde wegwerp-pen die humane insuline bevat.\nLees zorgvuldig de âSoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.\nU dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.\nPlaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald.\nGebruik alleen naal den die goedgekeurd zijn voor gebruik met SoloStar.\nVoor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nBekijk de patroon in de wegwerp-pen voordat u deze gebruikt.\nGebruik de SoloStar niet als u deeltjes ziet.\nGebruik SoloStar alleen als de oplossing helder en kleurloos en waterachtig is.\nGebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.\nIndien u denkt een probleem met SoloStar te hebben, raadpleeg dan uw diabetesverpleegkundige, huisarts of apotheker.\nOm mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, moet iedere pen uitsluitend door één patiënt gebruikt worden.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsulin Human Winthrop Rapid voorgevulde pen.\nSoloStar is niet ontworpen om het mengen van enig andere insuline in de patroon mogelijk te maken.\n495 Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nIndien de SoloStar beschadigd is of niet goed werkt, mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe SoloStar worden gebruikt.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer van Insulin Human Winthrop Rapid heeft gebruikt dan u zou mogen:\n- Indien u te veel Insulin Human Winthrop Rapid geïnjecteerd hebt, kan uw\nbloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u Insulin Human Winthrop Rapid vergeet te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Rapid overgeslagen hebt of indien u niet\nvoldoende insuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\n- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nBehandeling met Insulin Human Winthrop Rapid niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten) ⢠Oedeem Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. ⢠Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten) ⢠Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock) ⢠Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\n496 Overige bijwerkingen zijn ⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nHet nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. ⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen De aangebroken voorgevulde pen en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de aangebroken pen niet bij directe warmte (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de pen niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n497 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Rapid\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Rapid bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,\nnatriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insulin Human Winthrop Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, zonder zichtbare vaste deeltjes en met een waterige consistentie.\nInsulin Human Winthrop Rapid wordt geleverd in voorgevulde pennen, SoloStar.\nIedere pen bevat 3 ml oplossing (300 IE) en ze zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 en 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\n498 France sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als uw insulinepen niet goed werkt,\n- als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele\nspanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\n499 Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moet altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkl oppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie),\n500 gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collega´s het volgende:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n501 Insulin Human Winthrop Rapid oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\nGebruiksaanwijzing.\nSoloStar is een voorgevulde pen voor het injecteren van insuline.\nUw arts heeft u het gebruik van SoloStar aangeraden.\nBespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt.\nLees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt.\nAls u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.\nHoudt de pen vast zoals wordt aangegeven in deze bijsluiter.\nOm te zorgen dat u de dosis correct afleest, houdt u de pen horizontaal met de naald naar links en de dosis instelring naar rechts, zoals wordt aangegeven in de illustratie hieronder.\nVolg elke keer dat u SoloStar gebruikt deze instructies volledig om er voor te zorgen dat u de juiste dosis krijgt.\nAls u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen, wat effect kan hebben op uw bloedglucose.\nU kunt doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid, instellen.\nIedere pen bevat meerdere doses.\nBewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik.\nMocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nDosis\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nindicator\nDosis\nDoseer\nBuitenste naald-\nBinnenste naald-\nNaald\nRubber b\ninstelring\nknop\nbeschermhuls\nbeschermhuls\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar: ⢠Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden (zie stap 3). ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.\nHet gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.\nStap 1\nControleer de insuline\nA.\nControleer het etiket van uw SoloStar om zeker te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nInsulin Human Winthrop SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.\nDe kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insulin Human Winthrop insuline.\nDe onderstaande plaatjes zijn alleen ter illustratie.\nB.\nVerwijder de dop van de pen.\n502 C.\nControleer het uiterlijk van uw insuline. ⢠Wanneer u heldere insuline gebruikt, (Insulin Human Winthrop Rapid) gebruik deze pen dan niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten. ⢠Als u een insuline suspensie gebruikt (Insulin Human Winthrop Basal of Insulin Human Winthrop combinaties) keer de pen dan tenminste 10 keer ondersteboven en weer terug om de insuline opnieuw in oplossing te brengen.\nKeer de pen voorzichtig om schuimvorming in de patroon te voorkomen.\nControleer na het mengen het uiterlijk van uw insuline.\nInsuline suspensies moeten een egaal melkwit uiterlijk hebben.\nStap 2\nBevestigen van de naald\nVoor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.\nDit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen.\nLees voor gebruik van de naald zorgvuldig de gebruiksaanwijzing van de naalden door.\nLet op:\nDe getoonde naalden zijn alleen ter illustratie.\nA.\nVerwijder de beschermzegel van de naald.\nB.\nHoud de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).\nâ¢\nAls de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken.\nStap 3\nVeiligheidstest\nVoor iedere injectie dient altijd een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nDit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden\n503 A.\nStel een dosis van 2 eenheden in door de dosis instelring te draaien.\nB.\nVerwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien.\nVerwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi weg.\nGooi weg Bewaar\nC.\nHoud de pen met de naald naar boven.\nD.\nTik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nE.\nDruk de doseerknop volledig in.\nControleer of er insuline uit de punt van de naald komt.\nHet kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet.\n⢠Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uit komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is.\nGebruik deze SoloStar niet.\nStap 4\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nA.\nNa de veiligheidstest moet de dosis indicator â0â aangeven.\nB.\nStel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld).\nAls u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis.\n504 ⢠Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis instelring, want dan komt er insuline uit.\n⢠U kunt de dosis instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen.\nForceer de dosis instelring niet.\nIn geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen.\nOf u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis.\nStap 5\nInjecteren van de insulinedosis\nA.\nInjecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nB.\nSteek de naald in de huid.\nC.\nInjecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken.\nTijdens de injectie gaat de dosis indicator terug naar â0â.\n10 sec\nD.\nHoud de doseerknop volledig ingedrukt.\nTel langzaam tot 10 voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.\nDe zuiger van de pen beweegt met elke dosis.\nDe zuiger zal de bodem van de patroon bereiken wanneer in totaal 300 eenheden insuline zijn gebruikt.\nStap 6\nVerwijderen en weggooien van de naald\nVerwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald.\nZo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan.\n505 A.\nPlaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.\nPlaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.\n⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt of als u een ander persoon injecteert, moet deze persoon bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (neem bijv. contact op met uw arts of uw diabetesverpleegkundige) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nB.\nNaalden moeten veilig weggegooid worden.\nC.\nPlaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie.\nBewaren\nZie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.\nAls de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder uw gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de SoloStar tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nEchter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nSoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nDe pen moet voorzichtig behandeld worden.\nVoorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.\nBIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n506 In deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Basal 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Basal wordt gemaakt door een biotechnologie- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nDe insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\nInsulin Human Winthrop Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Basal niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal.\nInjecteer Insulin Human Winthrop Basal niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Basal:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen.\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\n507 Ziekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\n508 Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Basal met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd\nof afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Basal u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Basal nodig kunt\nhebben.\nInsulin Human Winthrop\n509 Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insulin Human Winthrop Basal NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Basal bevat per ml 100 IE insuline.\nUitsluitend voor deze concentratie insuline (100 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).\nVoordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.\nMeng de insuline goed, vlak voor elke injectie.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.\nSchuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nZe mag niet worden gebruikt als ze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.\nAlsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsulin Human Winthrop Basal kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.\nHet produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline- analoga.\nUw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.\nAls u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insulin Human Winthrop Basal in de injectiespuit.\nSpuit ze direct na menging in.\nMeng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).\nDoseringsfouten\nInsulin Human Winthrop\n510 Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Basal hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Basal hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te\nlaag worden (hypoglykemie).\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Basal te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Basal overgeslagen hebt of indien u niet\nvoldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal\nDit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio -oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\n511 Overige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen\nEen merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de flacon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDaarna de flacon niet meer gebruiken.\nHet is aan te raden de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n512 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Basal\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Basal bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsulin Human Winthrop Basal is verkrijgbaar in injectieflacons met 5 ml oplossing (500 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 injectieflacons van 5 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\n513 España sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n514\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\n515 Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n516 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Basal 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Basal 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Basal wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nDe insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\nInsulin Human Winthrop Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Basal niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal.\nInjecteer Insulin Human Winthrop Basal niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Basal:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n517 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen.\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n518\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Basal met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\n519 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Basal u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Basal nodig kunt\nhebben.\nInsulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insulin Human Winthrop Basal NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Basal bevat per ml 40 IE insuline.\nUitsluitend voor deze concentratie insuline (40 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).\nVoordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.\nMeng de insuline goed, vlak voor elke injectie.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.\nSchuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.\nAlsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\n520 Voorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsulin Human Winthrop Basal kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.\nHet produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline- analoga.\nUw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.\nAls u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insulin Human Winthrop Basal in de injectiespuit.\nSpuit ze direct na menging in.\nMeng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Basal hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Basal hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te\nlaag worden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Basal te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Basal overgeslagen hebt of indien u niet\nvoldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nVoor informatie ten aanzien van de behandeling van een hypoglykemie zie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Basal zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n521\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL?\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken injectieflacons\n522 Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de flacon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDaarna de flacon niet meer gebruiken.\nHet is aan te raden de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.\nHet is aan te raden om de datum van eerste gebruik van de flacon op het etiket te schrijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Basal\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Basal bevat\n40 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsulin Human Winthrop Basal is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (400 IE).\nVerpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 10 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\n523 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\n524 HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat, - als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\n525 Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n526 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nDe gebruiksaanwijzing voor de insulinepen zit in de verpakking.\nRaadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Basal 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Basal wordt gemaakt door een biotechnologie- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nDe insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\nHet wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.\nInsulin Human Winthrop Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Basal niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal.\nInjecteer Insulin Human Winthrop Basal niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Basal:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n527 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n528\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Basal met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal\n529 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Basal u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Basal nodig kunt\nhebben.\nInsulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insulin Human Winthrop Basal NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de patronen te gebruiken\nDe patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.\nMeng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.\nAlsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\n530 Voorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\n- - -\nVul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\nVoeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.\nMeng de insuline niet met andere geneesmiddelen.\nProblemen met de pen?\nVoor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nInsulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Basal hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Basal hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te\nlaag worden (hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Basal te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Basal overgeslagen hebt of indien u niet\nvoldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nVoor informatie ten aanzien van de behandeling van een hypoglykemie zie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Basal zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\n531 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio -oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n532 5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de patroon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nDaarna de patroon niet meer gebruiken.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Basal\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Basal bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nInsulin Human Winthrop.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\n533 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\n534 Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n535\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n536 2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat::\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n537 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door, inclusief de gebruiksaanwijzing voor Insulin Human Winthrop Basal, voorgevulde pen, OptiSet, voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Basal 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Insulin Human Winthrop Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Basal wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nDe insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\nHet wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen.\nInsulin Human Winthrop Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Basal niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Basal:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\n538 Reizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n539\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Basal met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n540 3 HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Basal u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Basal nodig kunt\nhebben.\nInsulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insulin Human Winthrop Basal NIET in een ader.\nDe OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 eenheden.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de OptiSet te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Basal wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.\nLees zorgvuldig de âOptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.\nU dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.\nPlaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe injectienaald.\nGebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.\nVoor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nMeng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.\nDan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.\nIndien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de \"Vraag en Antwoord\" sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker.\n541 Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, mag iedere pen uitsluitend door één patiënt worden gebruikt.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsulin Human Winthrop Basal, voorgevulde pen, OptiSet is niet ontworpen om met enig andere insuline te mengen in de patroon.\nLege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nIndien de OptiSet beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiSet worden gebruikt.\nDoseringsfouten\nInsulin Human Winthrop\nWat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Basal hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Basal hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te\nlaag worden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Basal te gebruiken:- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Basal overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nVoor informatie ten aanzien van de behandeling van een hypoglykemie zie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Basal zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio -oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\n542 Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5 HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\n543 Onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de voorgevulde pen niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen De voorgevulde pen en de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de pen niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nDe aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de pen niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Basal\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Basal bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsulin Human Winthrop Basal is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, OptiSet, met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\n544 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\n545 HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n546\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\n547 Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n548 OPTISET GEBRUIKSAANWIJZING\nOptiSet is een wegwerp-pen voor het injecteren van insuline.\nU kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden, in stappen van 2 eenheden, instellen.\nBespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt.\nLees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt.\nAls u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.\nMocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige, of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.\nBewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nZwarte\nNaam en\nDoseerpijl\nzuiger\nkleurcode insuline\nBuitenste\nBinnenste\nGekleurde\nSchaal voor nog\nnaald-\nnaald-\nNaald\nRubber\nband\naanwezige insuline\nDosis\nInjecteer\nbeschermhuls\nbeschermhuls\ninstelknop\nknop\nmembraan\nNieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden\nBelangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (d.w.z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.\nHet gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze ervoor zorgen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.\nStap 1.\nControleer en meng uw insuline\n549\nA.\nVerwijder de dop van de pen.\nB.\nControleer de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nC.\nMeng de insuline door de OptiSet 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen (OptiSet niet schudden).\nD.\nControleer het uiterlijk van uw insuline.\nDe vloeistof moet er gelijkmatig melkachtig uitzien.\nStap 2.\nBevestigen van de naald\nGebruik voor voorkomen.\niedere injectie een nieuwe, steriele naald.\nDit helpt contaminatie en verstopte naalden\nVerwijder de beschermzegel van de nieuwe naald.\nHoud de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).\n⢠Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen.\nStap 3.\nUitvoeren veiligheidstest\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nDit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden\nBij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren.\nA.\nControleer of de injecteerknop is ingeduwd\nB.\nInstellen van de veiligheidstest-dosis ⢠Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant.\n550 ⢠Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.\nDe dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.\nC.\nTrek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden.\nDraai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is.\nD.\nVerwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald in weg te gooien.\nVerwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.\nbewaren\nweggooien\nE.\nHoud de pen rechtop met de naald naar boven.\nF.\nTik tegen het insulinereservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen richting naald.\nG.\nDruk de injecteerknop volledig in.\nControleer of er insuline uit de punt van de naald komt.\n551 Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet. ⢠Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uitkomt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uitkomt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is.\nGebruik deze OptiSet niet.\nStap 4.\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.\nAls u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze met twee of meer injecties toedienen.\nA.\nControleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.\n⢠De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.\nGebruik deze schaalverdeling niet om de insuline dosis in te stellen. ⢠Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar. ⢠Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.\nB.\nKies de gewenste dosis door de dosis-instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.\nAls u âvoorbijâ uw dosis draait ⢠en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. ⢠en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis-instelknop weer kunt draaien.\nStap 5.\nLaden van de dosis\nA.\nDe injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen.\nB.\nControleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.\nLet op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.\n⢠â¢\nTijdens deze c ontr ole dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden.\nDe laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.\nAls de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.\nâ¢\nIn dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen.\n552\no o\nals u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geïnjecteerd worden als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren.\nIn geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: ⢠de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. ⢠of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis.\nStap 6.\nInjecteren van de dosis\nA.\nInjecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nB.\nSteek de naald in de huid.\nC.\nInjecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken.\nU hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is.\n10 sec.\nD.\nTel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insuline dosis geïnjecteerd wordt.\nStap 7 Verwijderen en weggooien van de naald\nVerwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald.\nZo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie. ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden.\nA.\nPlaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.\nPlaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.\n553 ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nB.\nNaalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nC.\nPlaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie.\nBewaren\nVoor de OptiSet bewaarinstructies zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL.\nAls de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de OptiSet tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nNiet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nUw OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nBehandel de pen voorzichtig.\nVoorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.\nVRAAG EN ANTWOORD\nVerkeerde dosis ingesteld\nâ¢\nVolg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te stellen\nDosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er\n1.\nBevestig een nieuwe naald.\n2.\nDruk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg.\n3.\nVoer de veiligheidstest uit.\neen naald bevestigd was\nNa een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik.\nMocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn.\nGebruik een nieuwe OptiSet.\nIndien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet.\nDe dosis-instelknop draait niet\n⢠U probeert de verkeerde kant op te draaien.\nBij deze pen kunt u uitsluitend in één richting draaien: van u af. ⢠U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is.\nDruk de injecteerknop volledig in om de geladen dos is weg te spuiten en stel opnieuw in.\nDe hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis\n⢠2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is.\n554 Als dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn, gebruik een nieuwe OptiSet\n⢠Meer dan 2 eenheden verschil De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet.\nDe hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan\nEr\nis niet genoeg insuline in het reservoir\nde geselecteerde dosis\nâ¢\nU kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe pen gebruiken, of\nâ¢\nU injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen.\nDe injecteerknop kan niet ingedrukt worden\n1.\n2.\n3.\nZorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken.\nBevestig een nieuwe naald.\nDruk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten.\n4.\nVoer de veiligheidstest uit.\nU hoort geen klik terwijl u injecteert\nDe OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet\nEr lekt insuline uit de pen\nDe naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek).\nVerwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald.\nVoer de veiligheidstest uit.\nEr zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir\nKleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insulinereservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik.\nU moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen.\nDe zeer kleine luchtbellen in het insulinereservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet.\nOptiSet is beschadigd of werkt niet goed\nDe pen niet forceren.\nProbeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap.\nGebruik een nieuwe OptiSet.\nOptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten\nIngeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet.\n555 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nDe gebruiksaanwijzing voor de OptiClik insulinepen, zit in de OptiClik verpakking.\nRaadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Basal 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Basal wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nDe insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\nInsulin Human Winthrop Basal is verkrijgbaar in een patroon verankerd in een plastic houder.\nSamen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.\nDe patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.\nInsulin Human Winthrop Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Basal niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal.\nInjecteer Insulin Human Winthrop Basal niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\n556 Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Basal\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\n557 Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Basal met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie- en reactievermogen kan vermin derd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n558\n-\nde eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INS ULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose) testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Basal u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Basal nodig kunt\nhebben.\nInsulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insulin Human Winthrop Basal NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de patroon in de OptiClik te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Basal in patronen voor OptiClik zijn uitsluitend ontworpen voor gebruik met de OptiClik.\nDe door de fabrikant geleverde instructies voor het gebruik van de pen moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.\nMeng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.\nAlsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\n559 Gebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\n- - -\nVul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\nVoeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.\nMeng de insuline niet met andere geneesmiddelen.\nProblemen met de OptiClik\nVoor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.\nIndien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik insulinepen worden gebruikt.\nAls deOptiClik niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nInsulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Basal hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Basal hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te\nlaag worden (hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Basal te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Basal overgeslagen hebt of indien u niet\nvoldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Basal zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\n560 In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\n561 Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insulin Human Winthrop Basal niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de patroon niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de patroon niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Basal\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Basal bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nDe Insulin Human Winthrop Basal patroon wordt geleverd in een plastic houder, de patroon is hier vast in bevestigd.\nSamen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.\nDe patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.\nInsulin Human Winthrop Basal is verkrijgbaar in patronen met 3 ml suspensie (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\n562 België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 8 0 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\n563 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\n-\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\n564 Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n565\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n566 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline\nLees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijz ing van Insulin Human Winthrop Basal, voorgevulde pen, SoloStar, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Basal 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT INS ULIN HUMAN WINTHROP BASAL IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Basal wordt gemaakt door een biotechnologie- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nDe insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\nHet wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, SoloStar.\nInsulin Human Winthrop Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Basal niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor één van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Basal\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\n567 Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad insuline, injectiespuiten, enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekte en verwondingen\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes heeft (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt.\nVraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n568\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV),\n- atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u er niet zeker van bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik van Insulin Human Winthrop Basal met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd\nof afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n569 3.\nHOE WORDT INS ULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Basal u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Basal nodig kunt\nhebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningswijze\nInjecteer Insulin Human Winthrop Basal NIET in een ader.\nSoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.\nElke pen bevat meerdere doses.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe SoloStar te gebruiken\nSoloStar is een voorgevulde wegwerp-pen die humane insuline bevat.\nLees zorgvuldig de âSoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.\nU dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.\nPlaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald.\nGebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met SoloStar.\nVoor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nMeng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.\nDan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\n570 Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.\nIndien u denkt een probleem met SoloStar te hebben, raadpleeg dan uw diabetesverpleegkundige, huisarts of apotheker.\nOm mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, moet iedere pen uitsluitend door één patiënt gebruikt worden.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsulin Human Winthrop Basal voorgevulde pen.\nSoloStar is niet ontworpen om het mengen van enig andere insuline in de patroon mogelijk te maken.\nLege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nIndien de SoloStar beschadigd is of niet goed werkt, mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe SoloStar worden gebruikt.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer van Insulin Human Winthrop Basal heeft gebruikt dan u zou mogen:\n- Indien u te veel Insulin Human Winthrop Basal geïnjecteerd hebt, kan uw\nbloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u Insulin Human Winthrop Basal vergeet te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Basal overgeslagen hebt of indien u niet\nvoldoende insuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\n- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nBehandeling met Insulin Human Winthrop Basal niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk\n571 over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten) ⢠Oedeem Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. ⢠Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten) ⢠Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock) ⢠Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn ⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nHet nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. ⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n572 Aangebroken pennen De aangebroken voorgevulde pen en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de aangebroken pen niet bij directe warmte (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de pen niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Basal\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Basal bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsulin Human Winthrop Basal is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, SoloStar, met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 en 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\n573 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 8 0 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\n574 Wat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als uw insulinepen niet goed werkt,\n- als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele\nspanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moet altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n575\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collega´s het volgende:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n576 Insulin Human Winthrop Basal suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\nGebruiksaanwijzing.\nSoloStar is een voorgevulde pen voor het injecteren van insuline.\nUw arts heeft u het gebruik van SoloStar aangeraden.\nBespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt.\nLees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt.\nAls u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.\nHoudt de pen vast zoals wordt aangegeven in deze bijsluiter.\nOm te zorgen dat u de dosis correct afleest, houdt u de pen horizontaal met de naald naar links en de dosis instelring naar rechts, zoals wordt aangegeven in de illustratie hieronder.\nVolg elke keer dat u SoloStar gebruikt deze instructies volledig om er voor te zorgen dat u de juiste dosis krijgt.\nAls u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen, wat effect kan hebben op uw bloedglucose.\nU kunt doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid, instellen.\nIedere pen bevat meerdere doses.\nBewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik.\nMocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nDosis\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nindicator\nDosis\nDoseer\nBuitenste naald- beschermhuls\nBinnenste naald- beschermhuls\nNaald\nRubber b\ninstelring\nknop\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:\n⢠Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden (zie stap 3). ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.\nHet gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.\nStap 1\nControleer de insuline\nA.\nControleer het etiket van uw SoloStar om zeker te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nInsulin Human Winthrop SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.\nDe kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insulin Human Winthrop insuline.\nDe onderstaande plaatjes zijn alleen ter illustratie.\n577 B.\nVerwijder de dop van de pen.\nC.\nControleer het uiterlijk van uw insuline. ⢠Wanneer u heldere insuline gebruikt, (Insulin Human Winthrop Rapid) gebruik deze pen dan niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten. ⢠Als u een insuline suspensie gebruikt (Insulin Human Winthrop Basal of Insulin Human Winthrop combinaties) keer de pen dan tenminste 10 keer ondersteboven en weer terug om de insuline opnieuw in oplossing te brengen.\nKeer de pen voorzichtig om schuimvorming in de patroon te voorkomen.\nControleer na het mengen het uiterlijk van uw insuline.\nInsuline suspensies moeten een egaal melkwit uiterlijk hebben.\nStap 2\nBevestigen van de naald\nVoor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.\nDit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen.\nLees voor gebruik van de naald zorgvuldig de gebruiksaanwijzing van de naalden door.\nLet op:\nDe getoonde naalden zijn alleen ter illustratie.\nVerwijder de beschermzegel van de naald.\nHoud de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).\nâ¢\nAls de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken.\nStap 3\nVeiligheidstest\nVoor iedere injectie dient altijd een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nDit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken\n578 ⢠luchtbelletjes verwijderd worden\nA.\nStel een dosis van 2 eenheden in door de dosis instelring te draaien.\nB.\nVerwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien.\nVerwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi weg.\nBewaar\nGooi weg\nC.\nHoud de pen met de naald naar boven.\nD.\nTik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nE.\nDruk de doseerknop volledig in.\nControleer of er insuline uit de punt van de naald komt.\nHet kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet.\n⢠Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen ins uline uit komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is.\nGebruik deze SoloStar niet.\nStap 4\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nA.\nNa de veiligheidstest moet de dosis indicator â0â aangeven.\n579 B.\nStel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld).\nAls u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis.\n⢠Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis instelring, want dan komt er insuline uit.\n⢠U kunt de dosis instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen.\nForceer de dosis instelring niet.\nIn geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen.\nOf u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis.\nStap 5\nInjecteren van de insulinedosis\nA.\nInjecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nB.\nSteek de naald in de huid.\nC.\nInjecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken.\nTijdens de injectie gaat de dosis indicator terug naar â0â.\n10 sec\nD.\nHoud de doseerknop volledig ingedrukt.\nTel langzaam tot 10 voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.\nDe zuiger van de pen beweegt met elke dosis.\nDe zuiger zal de bodem van de patroon bereiken wanneer in totaal 300 eenheden insuline zijn gebruikt.\nStap 6\nVerwijderen en weggooien van de naald\nVerwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald.\nZo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie\n580 ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan.\nA.\nPlaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.\nPlaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.\n⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt of als u een ander persoon injecteert, moet deze persoon bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (neem bijv. contact op met uw arts of uw diabetesverpleegkundige) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nB.\nNaalden moeten veilig weggegooid worden.\nC.\nPlaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie.\nBewaren\nZie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.\nAls de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder uw gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de SoloStar tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nEchter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nSoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nDe pen moet voorzichtig behandeld worden.\nVoorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.\nBIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n581 In deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 15 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15.\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 15:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\n582 Ziekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\n583 Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen Bètablokkers de waarschuwingssymptomen voor een hypoglykemische reactie verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\n-\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 15 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 nodig\nkunt hebben.\n584 Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 15 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Comb 15 bevat per ml 100 IE insuline.\nUitsluitend voor deze concentratie insuline (100 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).\nVoordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.\nMeng de insuline goed, vlak voor elke injectie.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.\nSchuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.\nAlsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.\nHet produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nUw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.\nAls u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insulin Human Winthrop Comb 15 in de injectiespuit.\nSpuit ze direct na menging in.\nMeng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).\n585 Doseringsfouten\nInsulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 15 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 15 hebt ingespoten, kan uw\nbloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 15 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 overgeslagen hebt of indien u\nniet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Comb 15 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\n586 Overige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insulin Human Winthrop Comb 15 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nNiet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nGebruik de flacon niet meer na deze periode.\nHet is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n587 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Comb 15\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Comb 15 bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is verkrijgbaar in injectieflacons met 5 ml oplossing (500 IE).\nVerpakkingen bevatten1 of 5 injectieflacons van 5 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\n588 España sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n589\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\n590 Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde zenuwziekte\n(diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n591 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Comb 15 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 15 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15.\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 15:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\n592.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n593\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15\n594 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 15 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 nodig\nkunt hebben.\nInsulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 15 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Comb 15 bevat per ml 40 IE insuline.\nUitsluitend voor deze concentratie insuline (40 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).\nVoordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.\nMeng de insuline goed, vlak voor elke injectie.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.\nSchuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.\nAlsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\n595 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.\nHet produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nUw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.\nAls u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insulin Human Winthrop Comb 15 in de injectiespuit.\nSpuit ze direct na menging in.\nMeng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).\nDoseringsfouten\nInsulin Human WinthropWat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 15 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 15 hebt ingespoten, kan uw\nbloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 15 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 overgeslagen hebt of indien u\nniet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Comb 15 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\n596 Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n597 Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insulin Human Winthrop Comb 15 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nNiet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nGebruik de flacon niet meer na deze periode.\nHet is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Comb 15\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Comb 15 bevat\n40 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (400 IE).\nVerpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 10 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\n598 Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\n599 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n600\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n601 4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n602 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nDe gebruiksaanwijzing voor de insulinepen wordt bij uw insulinepen geleverd.\nLees deze voor gebruik van uw geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 15 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15.\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\n603 Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 15:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\n604 Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n605\n-\nde eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 15 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 nodig\nkunt hebben.\nInsulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 15 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de patronen te gebruiken\nDe patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.\nMeng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\n606 Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.\nAlsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\n- Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\n- Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.\n- Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.\nProblemen met de pen?\nVoor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel spuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nInsulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 15 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 15 hebt ingespoten, kan uw\nbloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 15 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 overgeslagen hebt of indien u\nniet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15\nDit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Comb 15 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n607 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties\n608 Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insulin Human Winthrop Comb 15 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de patroon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nDaarna de patroon niet meer gebruiken\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Comb 15\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Comb 15 bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH\n609 D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\n610 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\n611 Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n612\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n613 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door, inclusief de gebruiksaanwijzing voor Insulin Human Winthrop Comb 15 voorgevulde pen, OptiSet voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 15 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 15:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.\n614 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n615\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\n616 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 15 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 nodig\nkunt hebben.\nInsulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 15 NIET in een ader.\nDe OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 eenheden.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de OptiSet te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.\nLees zorgvuldig de âOptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.\nU dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.\nPlaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe injectienaald.\nGebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.\nVoor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nMeng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.\nDan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\n617 Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.\nIndien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de \"Vraag en Antwoord\" sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker.\nOm mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, mag iedere pen uitsluitend door één patiënt worden gebruikt.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsulin Human Winthrop Comb 15, voorgevulde pen, OptiSet is niet ontworpen om met andere insuline te mengen in de patroon.\nLege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nIndien de OptiSet beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiSet worden gebruikt.\nDoseringsfouten\nInsulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 15 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 15 hebt ingespoten, kan uw\nbloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 15 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 overgeslagen hebt of indien u\nniet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Comb 15 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\n618 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen\nEen merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te\n619 voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de voorgevulde pen niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen De voorgevulde pen en de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de pen niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nDe aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de pen niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Comb 15\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Comb 15 bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, OptiSet, met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\n620 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\n621 Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n622\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n623 2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n624 OPTISET GEBRUIKSAANWIJZING\nOptiSet is een wegwerp-pen voor het injecteren van insuline.\nU kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden, in stappen van 2 eenheden, instellen.\nBespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt.\nLees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt.\nAls u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.\nMocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige, of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.\nBewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nZwarte\nNaam en\nDoseerpijl\nzuiger\nkleurcode insuline\nBuitenste\nBinnenste\nGekleurde\nSchaal voor nog\nnaald-\nnaald-\nNaald\nRubber\nband\naanwezige insuline\nDosis\nInjecteer\nbeschermhuls\nbeschermhuls\ninstelknop\nknop\nmembraan\nNieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden\nBelangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (d.w.z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.\nHet gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze ervoor zorgen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.\nStap 1.\nControleer en meng uw insuline\nA.\nVerwijder de dop van de pen.\n625 B.\nControleer de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nC.\nMeng de insuline door de OptiSet 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen (OptiSet niet schudden).\nD.\nControleer het uiterlijk van uw insuline.\nDe vloeistof moet er gelijkmatig melkachtig uitzien.\nStap 2.\nBevestigen van de naald\nGebruik voor voorkomen.\niedere injectie een nieuwe, steriele naald.\nDit helpt contaminatie en verstopte naalden\nVerwijder de beschermzegel van de nieuwe naald\nHoud de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).\n⢠Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen.\nStap 3.\nUitvoeren veiligheidstest\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nDit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden\nBij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren.\nA.\nControleer of de injecteerknop is ingeduwd\nB.\nInstellen van de veiligheidstest-dosis ⢠Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant ⢠Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.\nDe dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.\n626 C.\nTrek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden.\nDraai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is.\nD.\nVerwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald in weg te gooien.\nVerwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.\nbewaren\nweggooien\nE.\nHoud de pen rechtop met de naald naar boven.\nF.\nTik tegen het insulinereservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen richting naald.\nG.\nDruk de injecteerknop volledig in.\nControleer of er insuline uit de punt van de naald komt.\nHet kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet. ⢠Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uitkomt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uitkomt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is.\nGebruik deze OptiSet niet.\n627 Stap 4.\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.\nAls u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze met twee of meer injecties toedienen.\nA.\nControleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.\n⢠De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.\nGebruik deze schaalverdeling niet om de insuline dosis in te stellen. ⢠Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar. ⢠Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.\nB.\nKies de gewenste dosis door de dosis-instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.\nAls u âvoorbijâ uw dosis draait ⢠en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. ⢠en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis-instelknop weer kunt draaien.\nStap 5.\nLaden van de dosis\nA.\nDe injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen.\nB.\nControleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.\nLet op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.\n⢠â¢\nTijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden.\nDe laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.\nAls de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.\nâ¢\nIn dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen.\n628\no o\nals u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geïnjecteerd worden als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren.\nIn geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: ⢠de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. ⢠of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis.\nStap 6.\nInjecteren van de dosis\nA.\nInjecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nB.\nSteek de naald in de huid.\nC.\nInjecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken.\nU hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is.\n10 sec.\nD.\nTel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insuline dosis geïnjecteerd wordt.\nStap 7 Verwijderen en weggooien van de naald\nVerwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald.\nZo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden.\nA.\nPlaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.\nPlaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.\n629 ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nB.\nNaalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nC.\nPlaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie.\nBewaren\nVoor de OptiSet bewaarinstructies zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15.\nAls de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de OptiSet tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nNiet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nUw OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nBehandel de pen voorzichtig.\nVoorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.\nVRAAG EN ANTWOORD\nVerkeerde dosis ingesteld\nâ¢\nVolg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te stellen\nDosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er een naald bevestigd was\n1.\nBevestig een nieuwe naald.\n2.\nDruk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg.\n3.\nVoer de veiligheidstest uit.\nNa een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik.\nMocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn.\nGebruik een nieuwe OptiSet.\nIndien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet.\nDe dosis-instelknop draait niet\n⢠U probeert de verkeerde kant op te draaien.\nBij deze pen kunt u uitsluitend in één richting draaien: van u af. ⢠U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is.\nDruk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten en stel opnieuw in.\nDe hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis\n⢠2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is.\nAls dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn, gebruik een nieuwe OptiSet\n630 ⢠Meer dan 2 eenheden verschil De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet.\nDe hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan\nEr is niet genoeg insuline in het reservoir\nde geselecteerde dosis\n⢠U kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe pen gebruiken, of ⢠U injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen.\nDe injecteerknop kan niet ingedrukt worden\n1.\nZorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken.\n2.\nBevestig een nieuwe naald.\n3.\nDruk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten.\n4.\nVoer de veiligheidstest uit.\nU hoort geen klik terwijl u injecteert\nDe OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet\nEr lekt insuline uit de pen\nDe naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek).\nVerwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald.\nVoer de veiligheidstest uit.\nEr zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir\nKleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insulinereservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik.\nU moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen.\nDe zeer kleine luchtbellen in het insulinereservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet.\nOptiSet is beschadigd of werkt niet goed\nDe pen niet forceren.\nProbeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap.\nGebruik een nieuwe OptiSet.\nOptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten\nIngeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet.\n631 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nDe gebruiksaanwijzing voor de OptiClik insulinepen, zit in de OptiClik verpakking.\nRaadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 15 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is verkrijgbaar in een patroon verankerd in een plastic houder.\nSamen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.\nDe patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15.\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\n632 Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 15\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\n633 Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n634\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd\nof afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose) testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 15 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 nodig\nkunt hebben.\nInsulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 15 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de patroon in de OptiClik te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Comb 15 in patronen voor OptiClik zijn uitsluitend ontworpen voor gebruik met de OptiClik.\nDe door de fabrikant geleverde instructies voor het gebruik van de pen moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.\nMeng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\n635 Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.\nAlsdan moet er een an dere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmet ten.\n- Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\n- Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.\n- Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.\nProblemen met de OptiClik\nVoor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.\nIndien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik insulinepen worden gebruikt.\nAls de OptiClik niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nInsulin Human WinthropWat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 15 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 15 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel\nte laag worden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 15 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 overgeslagen hebt of indien u niet\nvoldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Comb 15 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n636 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\n637 Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insulin Human Winthrop Comb 15 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de patroon niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de patroon niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Comb 15\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Comb 15 bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nDe Insulin Human Winthrop Comb 15 patroon wordt geleverd in een plastic houder, de patroon is hier vast in bevestigd.\nSamen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.\nDe patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml suspensie (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH\n638 D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\n639 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi -aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi -aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\n-\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\n640 Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\n641 In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light -frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose- injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n642 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline\nLees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van Insulin Human Winthrop Comb 15, voorgevulde pen, SoloStar, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 15 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt gemaakt door een biotechnologie- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, SoloStar.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor één van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 15\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\n643 Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad insuline, injectiespuiten, enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekte en verwondingen\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes heeft (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt.\nVraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n644\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV),\n- atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u er niet zeker van bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n645 3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 15 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 nodig\nkunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningswijze\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 15 NIET in een ader.\nSoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.\nElke pen bevat meerdere doses.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe SoloStar te gebruiken\nSoloStar is een voorgevulde wegwerp-pen die humane insuline bevat.\nLees zorgvuldig de âSoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.\nU dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.\nPlaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald.\nGebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met SoloStar.\nVoor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nMeng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.\nDan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\n646 Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslech tert.\nIndien u denkt een probleem met SoloStar te hebben, raadpleeg dan uw diabetesverpleegkundige, huisarts of apotheker.\nOm mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, moet iedere pen uitsluitend door één patiënt gebruikt worden.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 voorgevulde pen.\nSoloStar is niet ontworpen om het mengen van enig andere insuline in de patroon mogelijk te maken.\nLege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nIndien de SoloStar beschadigd is of niet goed werkt, mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe SoloStar worden gebruikt.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer van Insulin Human Winthrop Comb 15 heeft gebruikt dan u zou mogen:\n- Indien u te veel Insulin Human Winthrop Comb 15 geïnjecteerd hebt, kan uw\nbloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u Insulin Human Winthrop Comb 15 vergeet te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 overgeslagen hebt of indien u\nniet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\n- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nBehandeling met Insulin Human Winthrop Comb 15 niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk\n647 over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten) ⢠Oedeem Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. ⢠Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten) ⢠Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock) ⢠Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn ⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nHet nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. ⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n648 Aangebroken pennen De aangebroken voorgevulde pen en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de aangebroken pen niet bij directe warmte (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de pen niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Comb 15\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Comb 15 bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsulin Human Winthrop Comb 15 is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, SoloStar, met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 en 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\n649 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi -aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi -aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\n650 Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als uw insulinepen niet goed werkt,\n- als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele\nspanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moet altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n651\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collega´s het volgende:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n652 Insulin Human Winthrop Comb 15 oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\nGebruiksaanwijzing.\nSoloStar is een voorgevulde pen voor het injecteren van insuline.\nUw arts heeft u het gebruik van SoloStar aangeraden.\nBespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt.\nLees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt.\nAls u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.\nHoudt de pen vast zoals wordt aangegeven in deze bijsluiter.\nOm te zorgen dat u de dosis correct afleest, houdt u de pen horizontaal met de naald naar links en de dosis instelring naar rechts, zoals wordt aangegeven in de illustratie hieronder.\nVolg elke keer dat u SoloStar gebruikt deze instructies volledig om er voor te zorgen dat u de juiste dosis krijgt.\nAls u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen, wat effect kan hebben op uw bloedglucose.\nU kunt doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid, instellen.\nIedere pen bevat meerdere doses.\nBewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik.\nMocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nDosis\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nindicator\nDosis\nDoseer\nBuitenste naald- beschermhuls\nBinnenste naald- beschermhuls\nNaald\nRubber b\ninstelring\nknop\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:\n⢠Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden (zie stap 3). ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.\nHet gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.\nStap 1\nControleer de insuline\nA.\nControleer het etiket van uw SoloStar om zeker te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nInsulin Human Winthrop SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.\nDe kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insulin Human Winthrop insuline.\nDe onderstaande plaatjes zijn alleen ter illustratie.\n653 B.\nVerwijder de dop van de pen.\nC.\nControleer het uiterlijk van uw insuline. ⢠Wanneer u heldere insuline gebruikt, (Insulin Human Winthrop Rapid) gebruik deze pen dan niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten. ⢠Als u een insuline suspensie gebruikt (Insulin Human Winthrop Basal of Insulin Human Winthrop combinaties) keer de pen dan tenminste 10 keer ondersteboven en weer terug om de insuline opnieuw in oplossing te brengen.\nKeer de pen voorzichtig om schuimvorming in de patroon te voorkomen.\nControleer na het mengen het uiterlijk van uw insuline.\nInsuline suspensies moeten een egaal melkwit uiterlijk hebben.\nStap 2\nBevestigen van de naald\nVoor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.\nDit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen.\nLees voor gebruik van de naald zorgvuldig de gebruiksaanwijzing van de naalden door.\nLet op:\nDe getoonde naalden zijn alleen ter illustratie.\nA.\nVerwijder de beschermzegel van de naald.\nB.\nHoud de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).\nâ¢\nAls de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken.\nStap 3\nVeiligheidstest\nVoor iedere injectie dient altijd een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nDit verzekert u van een accurate dosis doordat:\n654 ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden\nA.\nStel een dosis van 2 eenheden in door de dosis instelring te draaien.\nB.\nVerwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien.\nVerwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi weg.\nGooi weg Bewaar\nC.\nHoud de pen met de naald naar boven.\nD.\nTik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nE.\nDruk de doseerknop volledig in.\nControleer of er insuline uit de punt van de naald komt.\nHet kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet.\n⢠Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uit komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is.\nGebruik deze SoloStar niet.\nStap 4\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nA.\nNa de veiligheidstest moet de dosis indicator â0â aangeven.\n655 B.\nStel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld).\nAls u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis.\n⢠Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis instelring, want dan komt er insuline uit.\n⢠U kunt de dosis instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen.\nForceer de dosis instelring niet.\nIn geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen.\nOf u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis.\nStap 5\nInjecteren van de insulinedosis\nA.\nInjecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nB.\nSteek de naald in de huid.\nC.\nInjecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken.\nTijdens de injectie gaat de dosis indicator terug naar â0â.\n10 sec\nD.\nHoud de doseerknop volledig ingedrukt.\nTel langzaam tot 10 voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.\nDe zuiger van de pen beweegt met elke dosis.\nDe zuiger zal de bodem van de patroon bereiken wanneer in totaal 300 eenheden insuline zijn gebruikt.\nStap 6\nVerwijderen en weggooien van de naald\nVerwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald.\nZo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan.\n656 A.\nPlaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.\nPlaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.\n⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt of als u een ander persoon injecteert, moet deze persoon bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (neem bijv. contact op met uw arts of uw diabetesverpleegkundige) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nB.\nNaalden moeten veilig weggegooid worden.\nC.\nPlaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie.\nBewaren\nZie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.\nAls de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder uw gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de SoloStar tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nEchter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nSoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nDe pen moet voorzichtig behandeld worden.\nVoorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.\nBIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n657 In deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 25 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25.\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 25 niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 25:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\n658 Ziekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn\nde meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\n659 Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3 HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 25 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet -\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 nodig\nkunt hebben.\nInsulin Human Winthrop\n660 Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 25 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Comb 25 bevat per ml 100 IE insuline.\nUitsluitend voor deze concentratie insuline (100 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals. sporen van heparine).\nVoordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.\nMeng de insuline goed, vlak voor elke injectie.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.\nSchuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.\nAlsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 kan met alle humane -insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.\nHet produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nUw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.\nAls u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insulin Human Winthrop Comb 25 in de injectiespuit.\nSpuit ze direct na menging in.\nMeng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).\nDoseringsfouten\nInsulin Human Winthrop\n661 Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 25 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 25 hebt ingespoten, kan uw\nbloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 25 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 overgeslagen hebt of indien u\nniet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25\nDit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Comb 25 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties\n662 Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insulin Human Winthrop Comb 25 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nNiet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nGebruik de flacon niet meer na deze periode.\nHet is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Comb 25\n663\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Comb 25 bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is verkrijgbaar in injectieflacons met 5 ml oplossing (500 IE).\nVerpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 5 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\n664 France sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\n665 Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\n666 Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop, u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie rubriek 2, âGebruik andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light -frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n667 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Comb 25 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 25 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25.\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 25 niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 25:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n668 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n669\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25\n670 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 25 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 nodig\nkunt hebben.\nInsulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 25 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Comb 25 bevat per ml 40 IE insuline.\nUitsluitend voor deze concentratie insuline (40 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).\nVoordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.\nMeng de insuline goed, vlak voor elke injectie.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.\nSchuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.\nAlsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\n671 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 kan met alle humane -insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.\nHet produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nUw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.\nAls u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insulin Human Winthrop Comb 25 in de injectiespuit.\nSpuit ze direct na menging in.\nMeng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).\nDoseringsfouten\nInsulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 25 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 25 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel\nte laag worden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 25 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 overgeslagen hebt of indien u\nniet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Comb 25 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\n672 Een te hoge bloedsuikerspiegel vertelt u dat u meer insuline nodig had kunnen hebben dan u geïnjecteerd hebt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n673 Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insulin Human Winthrop Comb 25 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nNiet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nGebruik de flacon niet meer na deze periode.\nHet is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Comb 25\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Comb 25 bevat\n40 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n25% van de insuline is opgelost in water, de andere 75% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (400 IE).\nVerpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 10 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\n674 Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\n675 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n676\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n677 4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n678 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nDe gebruiksaanwijzing voor de insulinepen, zit in de insulinepen verpakking.\nRaadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 25 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25.\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 25 niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 25:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n679 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n680\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25\n681 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen, zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 25 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 nodig\nkunt hebben.\nInsulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 25 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de patronen te gebruiken\nDe patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen te brengen.\nMeng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best wor den gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.\nAlsdan moet er een an dere patroon met een na menging gelijkmatige sus pensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\n682 Voorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\n- - -\nVul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\nVoeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.\nMeng de insuline niet met andere geneesmiddelen.\nProblemen met de pen?\nVoor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt, dan k unt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten Insulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 25 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 25 hebt ingespoten, kan uw\nbloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie)Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 25 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 overgeslagen hebt of indien u\nniet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Comb 25 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\n683 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n684 5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insulin Human Winthrop Comb 25 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de patroon niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de pen niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\n685 Wat bevat Insulin Human Winthrop Comb 25\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Comb 25 bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n25% van de insuline is opgelost in water, de andere 75% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\n686 France sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\n687 Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\n688 Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n689 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door, inclusief de gebruiksaanwijzing voor Insulin Human Winthrop Comb 25, voorgevulde pen, OptiSet voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 25 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een voorgevulde pen, OptiSet.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 25:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.\n690 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n691\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25\n692 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 25 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 nodig\nkunt hebben.\nInsulin Human Winthrop\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 25 NIET in een ader.\nDe OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 eenheden.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de OptiSet te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.\nLees zorgvuldig de âOptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.\nU dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.\nPlaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe injectienaald.\nGebruik alleen injectie naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.\nVoor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nMeng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klon tering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.\nDan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\n693 Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.\nIndien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de \"Vraag en Antwoord\" sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker.\nOm mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, mag iedere pen uitsluitend door één patiënt worden gebruikt.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsulin Human Winthrop Comb 25, voorgevulde pen OptiSet is niet ontworpen om met andere insuline te mengen in de patroon.\nLege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nIndien de OptiSet beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiSet worden gebruikt.\nDoseringsfouten\nInsulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 25 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u teveel Insulin Human Winthrop Comb 25 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel\nte laag worden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 25 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 overgeslagen hebt of indien u\nniet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Comb 25 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\n694 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n695 5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insulin Human Winthrop Comb 25 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de pennen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen De voorgevulde pen en de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de pen niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nDe aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de pen niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Comb 25\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Comb 25 bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n25% van de insuline is opgelost in water, de andere 75% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, OptiSet met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\n696 Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\n697 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat, - als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n698\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n699 2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n700 OPTISET GEBRUIKSAANWIJZING\nOptiSet is een wegwerp-pen voor het injecteren van insuline.\nU kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden, in stappen van 2 eenheden, instellen.\nBespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt.\nLees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt.\nAls u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.\nMocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige, of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.\nBewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nZwarte\nNaam en\nDoseerpijl\nzuiger\nkleurcode insuline\nBuitenste\nBinnenste\nGekleurde\nSchaal voor nog\nnaald-\nnaald-\nNaald\nRubber\nband\naanwezige insuline\nDosis\nInjecteer\nbeschermhuls\nbeschermhuls\ninstelknop\nknop\nmembraan\nNieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden\nBelangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (d.w.z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.\nHet gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze ervoor zorgen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of één waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.\nStap 1.\nControleer en meng uw insuline\nA.\nVerwijder de dop van de pen.\n701 B.\nControleer de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nC.\nMeng de insuline door de OptiSet 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen (OptiSet niet schudden).\nD.\nControleer het uiterlijk van uw insuline.\nDe vloeistof moet er gelijkmatig melkachtig uitzien.\nStap 2.\nBevestigen van de naald\nGebruik voor voorkomen.\niedere injectie een nieuwe, steriele naald.\nDit helpt contaminatie en verstopte naalden\nVerwijder de beschermzegel van de nieuwe naald.\nHoud de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).\n⢠Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen.\nStap 3.\nUitvoeren veiligheidstest\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nDit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden\nBij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren.\nA.\nControleer of de injecteerknop is ingeduwd\nB.\nInstellen van de veiligheidstest-dosis ⢠Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant. ⢠Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.\nDe dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.\n702 C.\nTrek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden.\nDraai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is.\nD.\nVerwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald in weg te gooien.\nVerwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.\nbewaren\nweggooien\nE.\nHoud de pen rechtop met de naald naar boven.\nF.\nTik tegen het insulinereservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen richting naald.\nG.\nDruk de injecteerknop volledig in.\nControleer of er insuline uit de punt van de naald komt.\nHet kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet.\n703 ⢠Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uitkomt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen ins uline uitkomt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is.\nGebruik deze OptiSet niet.\nStap 4.\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.\nAls u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze met twee of meer injecties toedienen.\nA.\nControleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.\nâ¢\nDe schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.\nGebruik deze schaalverdeling niet om de insuline dosis in te stellen.\nâ¢\nAls de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.\nâ¢\nAls de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.\nB.\nKies de gewenste dosis door de dosis-instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.\nAls u âvoorbijâ uw dosis draait ⢠en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. ⢠en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis-instelknop weer kunt draaien.\nStap 5.\nLaden van de dosis\nA.\nDe injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen.\nB.\nControleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.\nLet op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.\n⢠â¢\nTijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden.\nDe laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.\nAls de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.\nâ¢\nIn dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen.\n704\no o\nals u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geïnjecteerd worden als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren.\nIn geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: ⢠de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. ⢠of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis.\nStap 6.\nInjecteren van de dosis\nA.\nInjecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nB.\nSteek de naald in de huid.\nC.\nInjecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken.\nU hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is.\n10 sec.\nD.\nTel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insuline dosis geïnjecteerd wordt.\nStap 7 Verwijderen en weggooien van de naald\nVerwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald.\nZo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie. ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden.\nA.\nPlaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.\nPlaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.\n705 ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nB.\nNaalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nC.\nPlaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie.\nBewaren\nVoor de OptiSet bewaarinstructies zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25.\nAls de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de OptiSet tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nNiet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nUw OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nBehandel de pen voorzichtig.\nVoorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.\nVRAAG EN ANTWOORD\nVerkeerde dosis ingesteld\nâ¢\nVolg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te stellen\nDosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er een naald bevestigd was\n1.\nBevestig een nieuwe naald.\n2.\nDruk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg.\n3.\nVoer de veiligheidstest uit.\nNa een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik.\nMocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn.\nGebruik een nieuwe OptiSet.\nIndien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet.\nDe dosis-instelknop draait niet\n⢠U probeert de verkeerde kant op te draaien.\nBij deze pen kunt u uitsluitend in één richting draaien: van u af. ⢠U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is.\nDruk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten en stel opnieuw in.\nDe hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis\n⢠2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is.\nAls dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn,\n706 gebruik een nieuwe OptiSet\n⢠Meer dan 2 eenheden verschil De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet.\nDe hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan\nEr is niet genoeg insuline in het reservoir\nde geselecteerde dosis\n⢠U kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dos is een nieuwe pen gebruiken, of ⢠U injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen.\nDe injecteerknop kan niet ingedrukt worden\n1.\nZorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken.\n2.\nBevestig een nieuwe naald.\n3.\nDruk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten.\n4.\nVoer de veiligheidstest uit.\nU hoort geen klik terwijl u injecteert\nDe OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet\nEr lekt insuline uit de pen\nDe naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek).\nVerwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald.\nVoer de veiligheidstest uit.\nEr zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir\nKleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insulinereservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik.\nU moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen.\nDe zeer kleine luchtbellen in het insulinereservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet.\nOptiSet is beschadigd of werkt niet goed\nDe pen niet forceren.\nProbeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap.\nGebruik een nieuwe OptiSet.\nOptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten\nIngeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet.\n707 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nDe gebruiksaanwijzing voor de OptiClik insulinepen, zit in de OptiClik verpakking.\nRaadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 25 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is verkrijgbaar in een patroon verankerd in een plastic houder.\nSamen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.\nDe patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25.\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 25 niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\n708 Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 25\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\n709 Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline\ngebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebr uikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithi umzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta -blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n710\n-\nde eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose) testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 25 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 nodig\nkunt hebben.\nInsulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 25 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de patroon in de OptiClik te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Comb 25 in patronen voor OptiClik zijn uitsluitend ontworpen voor gebruik met de OptiClik.\nDe door de fabrikant geleverde instructies voor het gebruik van de pen moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.\nMeng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.\nAlsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\n711 Gebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\n- Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\n- Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.\nMeng de insuline niet met andere geneesmiddelen.\nProblemen met de OptiClik\nVoor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.\nIndien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik insulinepen worden gebruikt.\nAls deOptiClik niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 25 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 25 hebt ingespoten, kan uw\nbloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie)Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 25 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 overgeslagen hebt of indien u\nniet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Comb 25 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\n712 In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\n713 Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insulin Human Winthrop Comb 25 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de patroon niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de patroon niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Comb 25\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Comb 25 bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n25% van de insuline is opgelost in water, de andere 75% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nDe Insulin Human Winthrop Comb 25 patroon wordt geleverd in een plastic houder, de patroon is hier vast in bevestigd.\nSamen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.\nDe patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml suspensie (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main\n714 Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 5 05 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi -aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi -aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi -aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\n715 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\n-\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\n716 Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\n717 In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n718 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline\nLees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van Insulin Human Winthrop Comb 25, voorgevulde pen, SoloStar, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 25 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt gemaakt door een biotechnologie - proces en is i dentiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp -pen, SoloStar.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor één van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 25\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.\n719 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad insuline, injectiespuiten, enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekte en verwondingen\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes heeft (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt.\nVraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n720\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- proteaseremmers (gebr uikt bij het behandelen van HIV),\n- atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithi umzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u er niet zeker van bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd\nof afwezig zijn.\n721 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 25 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 nodig\nkunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningswijze\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 25 NIET in een ader.\nSoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.\nElke pen bevat meerdere doses.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe SoloStar te gebruiken\nSoloStar is een voorgevulde wegwerp-pen die humane insuline bevat.\nLees zorgvuldig de â SoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.\nU dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.\nPlaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald.\nGebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met SoloStar.\nVoor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nMeng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets\n722 dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.\nDan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.\nIndien u denkt een probleem met SoloStar te hebben, raadpleeg dan uw diabetesverpleegkundige, huisarts of apotheker.\nOm mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, moet iedere pen uitsluitend door één patiënt gebruikt worden.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 voorgevulde pen.\nSoloStar is niet ontworpen om het mengen van enig andere insuline in de patroon mogelijk te maken.\nLege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nIndien de SoloStar beschadigd is of niet goed werkt, mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe SoloStar worden gebruikt.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer van Insulin Human Winthrop Comb 25 heeft gebruikt dan u zou mogen:\n- Indien u te veel Insulin Human Winthrop Comb 25 geïnjecteerd hebt, kan uw\nbloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u Insulin Human Winthrop Comb 25 vergeet te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 overgeslagen hebt of indien u\nniet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\n- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nBehandeling met Insulin Human Winthrop Comb 25 niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\n723 In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten) ⢠Oedeem Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. ⢠Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten) ⢠Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock) ⢠Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn ⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nHet nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. ⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n724 Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen De aangebroken voorgevulde pen en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de aangebroken pen niet bij directe warmte (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de pen niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Comb 25\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Comb 25 bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n25% van de insuline is opgelost in water, de andere 75% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH- aanpassing), water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsulin Human Winthrop Comb 25 wordt geleverd in voorgevulde pennen, SoloStar.\nIedere pen bevat 3 ml suspensie (300 IE) en ze zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 en 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 5 05 0050\n725 Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi -aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese\n726 Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als uw insulinepen niet goed werkt,\n- als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele\nspanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moet altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenh uis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n727\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n728 4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collega´s het volgende:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n729 Insulin Human Winthrop Comb 25 suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\nGebruiksaanwijzing.\nSoloStar is een voorgevulde pen voor het injecteren van insuline.\nUw arts heeft u het gebruik van SoloStar aangeraden.\nBespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt.\nLees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt.\nAls u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.\nHoudt de pen vast zoals wordt aangegeven in deze bijsluiter.\nOm te zorgen dat u de dosis correct afleest, houdt u de pen horizontaal met de naald naar links en de dosis instelring naar rechts, zoals wordt aangegeven in de illustratie hieronder.\nVolg elke keer dat u SoloStar gebruikt deze instructies volledig om er voor te zorgen dat u de juiste dosis krijgt.\nAls u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen, wat effect kan hebben op uw bloedglucose.\nU kunt doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid, instellen.\nIedere pen bevat meerdere doses.\nBewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik.\nMocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nDosis\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nindicator\nDosis\nDoseer\nBuitenste naald- beschermhuls\nBinnenste naald- beschermhuls\nNaald\nRubber b\ninstelring\nknop\nSchematische weergave van de pen Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:\n⢠Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden (zie stap 3). ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.\nHet gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.\nStap 1\nControleer de insuline\nA.\nControleer het etiket van uw SoloStar om zeker te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nInsulin Human Winthrop SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.\nDe kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insulin Human Winthrop insuline.\nDe onderstaande plaatjes zijn alleen ter illustratie.\n730 B.\nVerwijder de dop van de pen.\nC.\nControleer het uiterlijk van uw insuline. ⢠Wanneer u heldere insuline gebruikt, (Insulin Human Winthrop Rapid) gebruik deze pen dan niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten. ⢠Als u een insuline suspensie gebruikt (Insulin Human Winthrop Basal of Insulin Human Winthrop combinaties) keer de pen dan tenminste 10 keer ondersteboven en weer terug om de insuline opnieuw in oplossing te brengen.\nKeer de pen voorzichtig om sch uimvorming in de patroon te voorkomen.\nControleer na het mengen het uiterlijk van uw insuline.\nInsuline suspensies moeten een egaal melkwit uiterlijk hebben.\nStap 2\nBevestigen van de naald\nVoor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.\nDit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen.\nLees voor gebruik van de naald zorgvuldig de gebruiksaanwijzing van de naalden door.\nLet op:\nDe getoonde naalden zijn alleen ter illustratie.\nA.\nVerwijder de beschermzegel van de naald.\nB.\nHoud de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).\nâ¢\nAls de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken.\nStap 3\nVeiligheidstest\nVoor iedere injectie dient altijd een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nDit verzekert u van een accurate dosis doordat:\n731\n⢠â¢\nu zeker bent dat de pen en naald goed werken luchtbelletjes verwijderd worden\nA.\nStel een dosis van 2 eenheden in door de dosis instelring te draaien.\nB.\nVerwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien.\nVerwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi weg.\nGooi weg Bewaar\nC.\nHoud de pen met de naald naar boven.\nD.\nTik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nE.\nDruk de doseerknop volledig in.\nControleer of er insuline uit de punt van de naald komt.\nHet kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet.\n⢠Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uit komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is.\nGebruik deze SoloStar niet.\nStap 4\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis\nmet stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een\nmaximum van 80 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nA.\nNa de veiligheidstest moet de dosis indicator â0â aangeven.\n732 B.\nStel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld).\nAls u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis.\n⢠Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis instelring, want dan komt er insuline uit.\n⢠U kunt de dosis instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen.\nForceer de dosis instelring niet.\nIn geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen.\nOf u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis.\nStap 5\nInjecteren van de insulinedosis\nA.\nInjecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nB.\nSteek de naald in de huid.\nC.\nInjecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken.\nTijdens de injectie gaat de dosis indicator terug naar â0â.\n10 sec\nD.\nHoud de doseerknop volledig ingedrukt.\nTel langzaam tot 10 voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.\nDe zuiger van de pen beweegt met elke dosis.\nDe zuiger zal de bodem van de patroon bereiken wanneer in totaal 300 eenheden insuline zijn gebruikt.\nStap 6\nVerwijderen en weggooien van de naald\nVerwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald.\nZo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan.\n733 A.\nPlaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.\nPlaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.\n⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt of als u een ander persoon injecteert, moet deze persoon bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (neem bijv. contact op met uw arts of uw diabetesverpleegkundige) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nB.\nNaalden moeten veilig weggegooid worden.\nC.\nPlaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie.\nBewaren\nZie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.\nAls de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder uw gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de SoloStar tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nEchter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nSoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nDe pen moet voorzichtig behandeld worden.\nVoorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.\nBIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n734 In deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt?\n4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 50 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\" -proces en is i dentiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50.\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in een a der (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 50:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\n735 Ziekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline\ngebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebr uikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behan delen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\n736 Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 50 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 nodig\nkunt hebben.\n737 Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 50 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de h uid dat u gebruikt.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Comb 50 bevat per ml 100 IE insuline.\nUitsluitend voor deze concentratie insuline (100 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).\nVoordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.\nMeng de insuline goed, vlak voor elke injectie.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.\nSchuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.\nAlsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.\nHet produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nUw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.\nAls u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insulin Human Winthrop Comb 50 in de injectiespuit.\nSpuit ze direct na menging in.\nMeng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).\n738 Doseringsfouten\nInsulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 50 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 50 hebt ingespoten, kan uw\nbloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 50 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 overgeslagen hebt of indien u\nniet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Comb 50 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nTe hoge bloedsuikerspiegels (hyperglykemie)\nEen te hoge bloedsuikerspiegel vertelt u dat u meer insuline nodig had kunnen hebben dan u geïnjecteerd hebt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n739\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insulin Human Winthrop Comb 50 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken injectieflacon Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nNiet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nGebruik de flacon niet meer na deze periode.\nHet is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.\n740 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Comb 50\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Comb 50 bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n50% van de insuline is in water opgelost, de resterende 50% is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is verkrijgbaar in injectieflacons met 5 ml oplossing (500 IE).\nVerpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 5 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\n741 Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n742\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan ins uline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenh uis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\n743 Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n744 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsulin Human Winthrop Comb 50 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 50 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\" -proces en is i dentiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50.\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 50:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n745 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn\nde meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline - afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n746\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline\ngebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebr uikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behan delen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50\n747 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 50 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 nodig\nkunt hebben.\nInsulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 50 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de h uid dat u gebruikt.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Comb 50 bevat per ml 40 IE insuline.\nUitsluitend voor deze concentratie insuline (40 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).\nVoordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.\nMeng de insuline goed, vlak voor elke injectie.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.\nSchuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.\nAlsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\n748 Voorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.\nHet produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nUw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.\nAls u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insulin Human Winthrop Comb 50 in de spuit.\nSpuit ze direct na menging in.\nMeng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).\nDoseringsfouten\nInsulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 50 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 50 hebt ingespoten, kan uw\nbloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 50 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 overgeslagen hebt of indien u niet\nvoldoende insuline geïnjecteerd hebt,kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50\nDit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Comb 50 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\n749 Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n750 Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insulin Human Winthrop Comb 50 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nNiet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nGebruik de flacons niet meer na deze periode.\nHet is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Comb 50\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Comb 50 bevat\n40IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n50% van de insuline is in water opgelost, de resterende 50% is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (400 IE).\nVerpakkingen bevatten 1 of 5 flacons van 10 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\n751 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi -aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi -aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\n752 HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan ins uline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenh uis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\n753 Er is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\n754 Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n755 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nDe gebruiksaanwijzing voor de insulinepen zit in de verpakking.\nRaadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 50 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\" -proces en is i dentiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50.\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in een a der (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 50:\n756 Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n757\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline\ngebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebr uikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behan delen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\n758 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 50 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 nodig\nkunt hebben.\nInsulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 50 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de patronen te gebruiken\nDe patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de OptiPen aan te brengen.\nMeng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.\nAlsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\n759 Voorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nVul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\nVoeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.\nProblemen met de pen?\nVoor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nInsulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 50 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u teveel Insulin Human Winthrop Comb 50 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel\nte laag worden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 50 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 overgeslagen hebt of indien u\nniet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50\nDit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Comb 50 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\n760 In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te\n761 voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insulin Human Winthrop Comb 50 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de patroon niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de patroon niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Comb 50\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Comb 50 bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n50% van de insuline is in water opgelost, de resterende 50% is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\n762 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi -aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi -aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\n763 Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n764\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag,.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n765 2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n766 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door, inclusief de gebruiksaanwijzing voor Insulin Human Winthrop Comb 50, voorgevulde pen, OptiSet voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 50 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\" -proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 t niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 50:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.\n767 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n-\nAls u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden (hyperglykemie).\n-\nAls u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n768\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline\ngebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebr uikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behan delen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50\n769 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 50 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 nodig\nkunt hebben.\nInsulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 50 NIET in een ader.\nDe OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 eenheden.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de OptiSet te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.\nLees zorgvuldig de âOptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.\nU dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.\nPlaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe injectienaald.\nGebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.\nVoor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nMeng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.\nDan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.\nIndien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de \"Vraag en\n770 Antwoord\" sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker.\nOm mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, mag iedere pen uitsluitend door één patiënt worden gebruikt.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsulin Human Winthrop Comb 50, voorgevulde pen OptiSet is niet ontworpen om met andere insuline te mengen in de patroon.\nLege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nIndien de OptiSet beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiSet worden gebruikt.\nDoseringsfouten\nInsulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 50 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 50 hebt ingespoten, kan uw\nbloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 50 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 overgeslagen hebt of indien u\nniet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50\nDit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Comb 50 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\n771 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelf de huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n772 5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen De voorgevulde pen in gebruik en de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de pen niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.\n(in de insulinepen) dienen niet in de koelkast bewaard te worden.\nDaarna de pen niet meer gebruiken.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Comb 50\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Comb 50 bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n50% van de insuline is in water opgelost, de resterende 50% is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, OptiSet met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\n773 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi -aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi -aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\n774 Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n775\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam ontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n776 2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n777 OPTISET GEBRUIKSAANWIJZING\nOptiSet is een wegwerp-pen voor het injecteren van insuline.\nU kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden, in stappen van 2 eenheden, instellen.\nBespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt.\nLees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt.\nAls u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.\nMocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige, of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.\nBewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nZwarte\nNaam en\nDoseerpijl\nzuiger\nkleurcode insuline\nBuitenste\nBinnenste\nGekleurde\nSchaal voor nog\nnaald-\nnaald-\nNaald\nRubber\nband\naanwezige insuline\nDosis\nInjecteer\nbeschermhuls\nbeschermhuls\ninstelknop\nknop\nmembraan\nNieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden\nBelangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (d.w.z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.\nHet gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze ervoor zorgen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.\nStap 1.\nControleer en meng uw insuline\nA.\nVerwijder de dop van de pen.\n778 B.\nControleer de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nC.\nMeng de insuline door de OptiSet 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen (OptiSet niet schudden).\nD.\nControleer het uiterlijk van uw insuline.\nDe vloeistof moet er gelijkmatig melkachtig uitzien.\nStap 2.\nBevestigen van de naald\nGebruik voor voorkomen.\niedere injectie een nieuwe, steriele naald.\nDit helpt contaminatie en verstopte naalden\nVerwijder de beschermzegel van de nieuwe naald\nHoud de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).\n⢠Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen.\nStap 3.\nUitvoeren veiligheidstest\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nDit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden\nBij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren.\nA.\nControleer of de injecteerknop is ingeduwd\nB.\nInstellen van de veiligheidstest-dosis ⢠Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant ⢠Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.\nDe dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.\n779 C.\nTrek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden.\nDraai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is.\nD.\nVerwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald in weg te gooien.\nVerwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.\nbewaren\nweggooien\nE.\nHoud de pen rechtop met de naald naar boven.\nF.\nTik tegen het insulinereservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen richting naald.\nG.\nDruk de injecteerknop volledig in.\nControleer of er insuline uit de punt van de naald komt.\nHet kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet. ⢠Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uitkomt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uitkomt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is.\nGebruik deze OptiSet niet.\n780 Stap 4.\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.\nAls u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze met twee of meer injecties toedienen.\nA.\nControleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.\n⢠De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.\nGebruik deze schaalverdeling niet om de insuline dosis in te stellen. ⢠Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar. ⢠Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.\nB.\nKies de gewenste dosis door de dosis-instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.\nAls u âvoorbijâ uw dosis draait ⢠en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. ⢠en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis-instelknop weer kunt draaien.\nStap 5.\nLaden van de dosis\nA.\nDe injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen.\nB.\nControleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.\nLet op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.\n⢠â¢\nTijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden.\nDe laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.\nAls de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.\nâ¢\nIn dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen.\no als u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geïnjecteerd worden o als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren.\n781 In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: ⢠de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. ⢠of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis.\nStap 6.\nInjecteren van de dosis\nA.\nInjecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nB.\nSteek de naald in de huid.\nC.\nInjecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken.\nU hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is.\n10 sec.\nD.\nTel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insuline dosis geïnjecteerd wordt.\nStap 7 Verwijderen en weggooien van de naald\nVerwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald.\nZo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden.\nA.\nPlaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.\nPlaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.\n⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nB.\nNaalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\n782 C.\nPlaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie.\nBewaren\nVoor de OptiSet bewaarinstructies zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50.\nAls de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de OptiSet tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nNiet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nUw OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nBehandel de pen voorzichtig.\nVoorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.\nVRAAG EN ANTWOORD\nVerkeerde dosis ingesteld\nâ¢\nVolg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te stellen\nDosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er een naald bevestigd was\n1.\nBevestig een nieuwe naald.\n2.\nDruk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg.\n3.\nVoer de veiligheidstest uit.\nNa een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik.\nMocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn.\nGebruik een nieuwe OptiSet.\nIndien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet.\nDe dosis-instelknop draait niet\n⢠U probeert de verkeerde kant op te draaien.\nBij deze pen kunt u uitsluitend in één richting draaien: van u af. ⢠U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is.\nDruk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten en stel opnieuw in.\nDe hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis\n⢠2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is.\nAls dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn, gebruik een nieuwe OptiSet\n⢠Meer dan 2 eenheden verschil De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet.\nDe hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan\nEr is niet genoeg insuline in het reservoir\nde geselecteerde dosis\n⢠U kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dosis een\n783 nieuwe pen gebruiken, of\nâ¢\nU injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen.\nDe injecteerknop kan niet ingedrukt worden\n1.\nZorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken.\n2.\nBevestig een nieuwe naald.\n3.\nDruk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten.\n4.\nVoer de veiligheidstest uit.\nU hoort geen klik terwijl u injecteert\nDe OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet\nEr lekt insuline uit de pen\nDe naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek).\nVerwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald.\nVoer de veiligheidstest uit.\nEr zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir\nKleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insulinereservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik.\nU moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen.\nDe zeer kleine luchtbellen in het insulinereservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet.\nOptiSet is beschadigd of werkt niet goed\nDe pen niet forceren.\nProbeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap.\nGebruik een nieuwe OptiSet.\nOptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten\nIngeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet.\n784 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nDe gebruiksaanwijzing voor de OptiClik insulinepen, zit in de OptiClik verpakking.\nRaadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 50 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\" -proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is verkrijgbaar in een patroon verankerd in een plastic houder.\nSamen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.\nDe patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50.\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\n785 Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 50\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n-\nmogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen, -\nwat te doen in\nnoodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\n786 Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebr uikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline\ngebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebr uikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n787\n-\nde eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose) testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 50 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 nodig\nkunt hebben.\nInsulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 50 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de patroon in de OptiClik te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Comb 50 in patronen voor OptiClik zijn uitsluitend ontworpen voor gebruik met de OptiClik.\nDe door de fabrikant geleverde instructies voor het gebruik van de pen moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline -injectie.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.\nMeng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\n788 Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.\nAlsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\n- Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\n- Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.\n- Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.\nProblemen met de OptiClik\nVoor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.\nIndien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik insulinepen worden gebruikt.\nAls deOptiClik niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nInsulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 50 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 50 hebt ingespoten, kan uw\nbloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 50 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 overgeslagen hebt of indien u\nniet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Comb 50 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n789 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nTe hoge bloedsuikerspiegels (hyperglykemie)\nEen te hoge bloedsuikerspiegel vertelt u dat u meer insuline nodig had kunnen hebben dan u geïnjecteerd hebt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n790 ⢠Huid - en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de oorspronkelijke buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patronen De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de patroon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nDaarna de patroon niet meer gebruiken.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Comb 50\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Comb 50 bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n50% van de insuline is in water opgelost, de resterende 50% is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nDe Insulin Human Winthrop Comb 50 patroon wordt geleverd in een plastic houder, de patroon is hier vast in bevestigd.\nSamen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.\nDe patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.\n791 Insulin Human Winthrop Comb 50 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml suspensie (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi -aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi -aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\n792 Ãsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi -aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\n-\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\n793 Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n794\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n795 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline\nLees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van Insulin Human Winthrop Comb 50, voorgevulde pen, SoloStar, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 50 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt gemaakt door een biotechnologie- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, SoloStar.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor één van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50.\nWees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 50\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\n796 Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad insuline, injectiespuiten, enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekte en verwondingen\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes heeft (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt.\nVraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n797\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebr uikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebr uikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behan delen van HIV),\n- atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u er niet zeker van bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n798 3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 50 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 nodig\nkunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningswijze\nInjecteer Insulin Human Winthrop Comb 50 NIET in een ader.\nSoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.\nElke pen bevat meerdere doses.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe SoloStar te gebruiken\nSoloStar is een voorgevulde wegwerp-pen die humane insuline bevat.\nLees zorgvuldig de âSoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.\nU dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.\nPlaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald.\nGebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met SoloStar.\nVoor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nMeng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.\nDan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\n799 Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.\nIndien u denkt een probleem met SoloStar te hebben, raadpleeg dan uw diabetesverpleegkundige, huisarts of apotheker.\nOm mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, moet iedere pen uitsluitend door één patiënt gebruikt worden.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 voorgevulde pen.\nSoloStar is niet ontworpen om het mengen van enig andere insuline in de patroon mogelijk te maken.\nLege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nIndien de SoloStar beschadigd is of niet goed werkt, mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe SoloStar worden gebruikt.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer van Insulin Human Winthrop Comb 50 heeft gebruikt dan u zou mogen:\n- Indien u te veel Insulin Human Winthrop Comb 50 geïnjecteerd hebt, kan uw\nbloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u Insulin Human Winthrop Comb 50 vergeet te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 overgeslagen hebt of indien u\nniet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\n- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nBehandeling met Insulin Human Winthrop Comb 50 niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\n800 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten) ⢠Oedeem Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. ⢠Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten) ⢠Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock) ⢠Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn ⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nHet nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. ⢠Huid - en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken pennen 801 Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen De aangebroken voorgevulde pen en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de aangebroken pen niet bij directe warmte (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de pen niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Comb 50\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Comb 50 bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n50% van de insuline is opgelost in water, de andere 50% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH- aanpassing), water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsulin Human Winthrop Comb 50 wordt geleverd in voorgevulde pennen, SoloStar.\nIedere pen bevat 3 ml suspensie (300 IE) en ze zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 en 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\n802 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi -aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi -aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\n803 HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als uw insulinepen niet goed werkt,\n- als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele\nspanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan ins uline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moet altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n804\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n805 4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collega´s het volgende:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n806 Insulin Human Winthrop Comb 50 suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\nGebruiksaanwijzing.\nSoloStar is een voorgevulde pen voor het injecteren van insuline.\nUw arts heeft u het gebruik van SoloStar aangeraden.\nBespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt.\nLees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt.\nAls u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.\nHoudt de pen vast zoals wordt aangegeven in deze bijsluiter.\nOm te zorgen dat u de dosis correct afleest, houdt u de pen horizontaal met de naald naar links en de dosis instelring naar rechts, zoals wordt aangegeven in de illustratie hieronder.\nVolg elke keer dat u SoloStar gebruikt deze instructies volledig om er voor te zorgen dat u de juiste dosis krijgt.\nAls u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen, wat effect kan hebben op uw bloedglucose.\nU kunt doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid, instellen.\nIedere pen bevat meerdere doses.\nBewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik.\nMocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nDosis\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nindicator\nDosis\nDoseer\nBuitenste naald- beschermhuls\nBinnenste naald- beschermhuls\nNaald\nRubber b\ninstelring\nknop\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:\n⢠Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden (zie stap 3). ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.\nHet gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.\nStap 1\nControleer de insuline\nA.\nControleer het etiket van uw SoloStar om zeker te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nInsulin Human Winthrop SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.\nDe kle ur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insulin Human Winthrop insuline.\nDe onderstaande plaatjes zijn alleen ter illustratie.\n807 B.\nVerwijder de dop van de pen.\nC.\nControleer het uiterlijk van uw insuline. ⢠Wanneer u heldere insuline gebruikt, (Insulin Human Winthrop Rapid) gebruik deze pen dan niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten. ⢠Als u een insuline suspensie gebruikt (Insulin Human Winthrop Basal of Insulin Human Winthrop combinaties) keer de pen dan tenminste 10 keer ondersteboven en weer terug om de insuline opnieuw in oplossing te brengen.\nKeer de pen voorzichtig om schuimvorming in de patroon te voorkomen.\nControleer na het mengen het uiterlijk van uw insuline.\nInsuline suspensies moeten een egaal melkwit uiterlijk hebben.\nStap 2\nBevestigen van de naald\nVoor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.\nDit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen.\nLees voor gebruik van de naald zorgvuldig de gebruiksaanwijzing van de naalden door.\nLet op:\nDe getoonde naalden zijn alleen ter illustratie.\nA.\nVerwijder de beschermzegel van de naald.\nB.\nHoud de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).\nâ¢\nAls de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken.\nStap 3\nVeiligheidstest\nVoor iedere injectie dient altijd een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nDit verzekert u van een accurate dosis doordat:\n808\n⢠â¢\nu zeker bent dat de pen en naald goed werken luchtbelletjes verwijderd worden\nA.\nStel een dosis van 2 eenheden in door de dosis instelring te draaien.\nB.\nVerwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien.\nVerwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi weg.\nGooi weg Bewaar\nC.\nHoud de pen met de naald naar boven.\nD.\nTik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nE.\nDruk de doseerknop volledig in.\nControleer of er insuline uit de punt van de naald komt.\nHet kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet.\n⢠Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uit komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is.\nGebruik deze SoloStar niet.\nStap 4\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nA.\nNa de veiligheidstest moet de dosis indicator â0â aangeven.\n809 B.\nStel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld).\nAls u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis.\n⢠Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis instelring, want dan komt er insuline uit.\n⢠U kunt de dosis instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen.\nForceer de dosis instelring niet.\nIn geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen.\nOf u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis.\nStap 5\nInjecteren van de insulinedosis\nA.\nInjecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nB.\nSteek de naald in de huid.\nC.\nInjecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken.\nTijdens de injectie gaat de dosis indicator terug naar â0â.\n10 sec\nD.\nHoud de doseerknop volledig ingedrukt.\nTel langzaam tot 10 voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.\nDe zuiger van de pen beweegt met elke dosis.\nDe zuiger zal de bodem van de patroon bereiken wanneer in totaal 300 eenheden insuline zijn gebruikt.\nStap 6\nVerwijderen en weggooien van de naald\nVerwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald.\nZo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan.\n810 A.\nPlaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.\nPlaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.\n⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt of als u een ander persoon injecteert, moet deze persoon bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (neem bijv. contact op met uw arts of uw diabetesverpleegkundige) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nB.\nNaalden moeten veilig weggegooid worden.\nC.\nPlaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie.\nBewaren\nZie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.\nAls de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder uw gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de SoloStar tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nEchter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nSoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nDe pen moet voorzichtig behandeld worden.\nVoorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.\n811 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsulin Human Winthrop Infusat 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Infusat en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Infusat gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Infusat gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Infusat 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP INFUSAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Infusat is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Infusat wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Infusat is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nInsulin Human Winthrop Infusat mag alleen wor den gebruikt in insulinepompen die geschikt zijn voor deze insuline.\nInsulin Human Winthrop Infusat wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP INFUSAT GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Infusat niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Infusat.\nGebruik Insulin Human Winthrop Infusat niet in een pomp met peristaltische werking en siliconenslangen.\nSituaties waarin u de insulinepompen niet mag beginnen te gebruiken of blijven gebruiken staan in de technische handleiding van die pompen beschreven.\n812 Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Infusat:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\n813 Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- gl ucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebr uikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline\ngebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebr uikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Infusat met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Infusat bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n814\n- -\nu regelmatige periodes van hypoglykemie heeft, de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd of afwezig zijn.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP INFUSAT GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Infusat u per dag nodig hebt, hoeveel hiervan continu\nwordt geïnfundeerd (âbasale snelheidâ) en hoeveel en wanneer u extra insuline nodig hebt als 'insulinestoot' (âbolusdosisâ),\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Infusat nodig kunt\nhebben.\nInsulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsmethode\nUw arts zal u tonen hoe en in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren en hoe vaak u de plaats moet wisselen waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nOverleg met uw arts voordat u het deel van de huid dat u gebruikt verandert.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Infusat is ontwikkeld voor gebruik in de Hoechst Infusor en H-Tron.\nHet mag alleen worden gebruikt in insulinepompen die geschikt zijn voor deze insuline.\nAlleen katheters van tetrafluorethyleen of polyethyleen mogen voor infusie worden gebruikt.\nDe gebruiksaanwijzing die bij de pomp geleverd wordt, legt u uit hoe u deze dient te gebruiken.\nInsulin Human Winthrop Infusat mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, geen zichtbare vaste deeltjes bevat en een waterachtige consistentie heeft.\nDe insulineflacon van de insulinepomp moet steriel zijn en mag slechts eenmaal worden gebruikt.\nBewaar de injectieflacon na het vullen van de patroon van het infusiesysteem gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens deze te gebruiken, zodat u eventuele luchtbellen die tijdens de opwarming ontstaan, kunt zien en verwijderen.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsulin Human Winthrop Infusat mag NIET met enig ander insulinepreparaat worden gemengd.\nStoringen in de insulinepomp\nDenk altijd aan de mogelijkheid van een technische storing als u merkt dat u:\n- extra insuline moet toedienen (âbolusdosesâ) in hogere doses of vaker dan normaal of\n- extra insuline moet toedienen (âbolusdosesâ) in lagere doses of minder vaak dan normaal\n815 om de gewenste bloedsuikerspiegels te verkrijgen.\nZie voor bijzonderheden over de veiligheidsmaatregelen bij het gebruik van insulinepompen de handleiding voor de gebruiker.\nAls de pomp niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Infusat hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Infusat hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel\nte laag worden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Infusat te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Infusat overgeslagen hebt of indien u niet\nvoldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Infusat\nDit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Infusat zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Infusat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\n816 Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid - en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP INFUSAT\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Infusat niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken flacons\n817 Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insulin Human Winthrop Infusat niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de flacon in de oorspronkelijke buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nNiet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nGebruik de flacon niet meer na deze periode.\nHet is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.\nIn de pomp kan Insulin Human Winthrop Infusat maximaal twee weken worden bewaard.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Infusat\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Infusat bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: fenol, zinkchloride, trometamol, poloxamer 171, glycerol,\nzoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Infusat er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insulin Human Winthrop Infusat is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.\nInsulin Human Winthrop Infusat is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (1000 IE).\nDe verpakking bevat 3 injectieflacons van 10 ml.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\n818 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi -aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi -aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi -aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\n819 HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\n820 Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n821 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsulin Human Winthrop Infusat 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insulin Human Winthrop Infusat en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Infusat gebruikt 3.\nHoe wordt Insulin Human Winthrop Infusat gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insulin Human Winthrop Infusat 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP INFUSAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsulin Human Winthrop Infusat is een oplossing voor injectie en wordt on derhuids toegediend.\nDe insuline in Insulin Human Winthrop Infusat wordt gemaakt door een \"biotechnologie\" -proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsulin Human Winthrop Infusat is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in de Hoechst Infusor en H -Tron (zogenaamde insulinepompen).\nInsulin Human Winthrop Infusat mag alleen wor den gebruikt in insulinepompen die geschikt zijn voor deze insuline.\nInsulin Human Winthrop Infusat wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP INFUSAT GEBRUIKT\nGebruik Insulin Human Winthrop Infusat niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Infusat.\nGebruik Insulin Human Winthrop Infusat niet in een pomp met peristaltische werking en siliconenslangen.\nSituaties waarin u de insulinepompen niet mag beginnen te gebruiken of blijven gebruiken staan in de technische handleiding van die pompen beschreven.\n822 Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Infusat:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie)..\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\n823 Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- gl ucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebr uikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salb utamol en terbutaline\ngebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insulin Human Winthrop Infusat met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Infusat bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n824\n-\nde eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd of afwezig zijn.\n3.\nHOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP INFUSAT GEBRUIKT?\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Infusat u per dag nodig hebt, hoeveel hiervan continu\nwordt geïnfundeerd (âbasale snelheidâ) en hoeveel en wanneer u extra insuline nodig hebt als 'insulinestoot' (âbolusdosisâ),\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Infusat nodig kunt\nhebben.\nInsulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsmethode\nUw arts zal u tonen hoe en in welke gedeel ten van de huid u uw insuline moet injecteren en hoe vaak u de plaats moet wisselen waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nOverleg met uw arts voordat u het deel van de huid dat u gebruikt verandert.\nHoe de patronen te gebruiken\nInsulin Human Winthrop Infusat wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in de Hoechst Infusor en H-Tron.\nHet mag alleen worden gebruikt in insulinepompen die geschikt zijn voor deze insuline.\nAlleen katheters van tetrafluorethyleen of polyethyleen mogen voor infusie worden gebruikt.\nDe gebruiksaanwijzing die bij de pomp geleverd wordt, legt u uit hoe u deze dient te gebruiken.\nInsulin Human Winthrop Infusat mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, geen zichtbare vaste deeltjes bevat en een waterachtige consistentie heeft.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pomp aan te brengen, zodat u eventuele luchtbellen die tijdens de opwarming ontstaan, kunt zien en verwijderen.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsulin Human Winthrop Infusat mag NIET met enig ander insulinepreparaat worden gemengd.\nVul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\nStoringen in de insuline-pomp\nDenk altijd aan de mogelijkheid van een technische storing als u merkt dat u:\n- extra insuline moet toedienen (âbolusdosesâ) in hogere doses of vaker dan normaal of\n825\n- extra insuline moet toedienen (âbolusdosesâ) in lagere doses of minder vaak dan normaal\nom de gewenste bloedsuikerspiegels te verkrijgen.\nZie voor bijzonderheden over de veiligheidsmaatregelen bij het gebruik van insulinepompen de handleiding voor de gebruiker.\nAls de pomp niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Infusat hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insulin Human Winthrop Infusat hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel\nte laag worden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Infusat te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Infusat overgeslagen hebt of indien u niet\nvoldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Infusat\nDit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insulin Human Winthrop Infusat zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Infusat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n826\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP INFUSAT\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insulin Human Winthrop Infusat niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insulin Human Winthrop Infusat niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n827 In de pomp kan Insulin Human Winthrop Infusat maximaal twee weken worden bewaard.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insulin Human Winthrop Infusat\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insulin Human Winthrop Infusat bevat\n100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: fenol, zinkchloride, trometamol, poloxamer 171, glycerol,\nzoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insulin Human Winthrop Infusat er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insulin Human Winthrop Infusat is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.\nInsulin Human Winthrop Infusat is verkrijgbaar in patronen met 3,15 ml oplossing (315 IE).\nVerpakking bevat 5 patronen van 3,15 ml.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\n828 Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n829\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\n830 Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin\nHuman Winthrop,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n831\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"insulinhumanwinthrop"}}},{"rowIdx":188,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/201\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nINSUMAN RAPID ISUMAN BASAL INSUMAN COMB (15, 25, 50) INSUMAN INFUSAT\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Insuman?\nInsuman is een reeks insulineoplossingen en -suspensies voor injectie.\nInsuman wordt geleverd in flacons, patronen of voorgevulde wegwerppennen (OptiSet en SoloStar).\nInsuman bevat de werkzame stof humane insuline.\nHet Insuman-gamma omvat snelwerkende insulineoplossingen (Insuman Rapid en Insuman Infusat) die oplosbare insuline bevatten, een minder snelwerkende insulineoplossing (Insuman Basal) die isofane insuline bevat, en combinaties van snel- en minder snelwerkende insulines in diverse verhoudingen (Insuman Comb): ⢠Insuman Comb 15:\n15% oplosbare insuline en 85% kristallijne protamine-insuline; ⢠Insuman Comb 25:\n25% oplosbare insuline en 75% kristallijne protamine-insuline; ⢠Insuman Comb 50:\n50% oplosbare insuline en 50% kristallijne protamine-insuline.\nWanneer wordt Insuman voorgeschreven?\nInsuman wordt voorgeschreven aan diabetespatiënten, wanneer behandeling met insuline vereist is.\nInsuman Rapid is ook geschikt voor de behandeling van hyperglykemisch coma (veroorzaakt door een te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (hoge ketonspiegels [zuren] in het bloed), en voor regulering van de bloedsuikerspiegel vóór, tijdens of na een operatie.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Insuman gebruikt?\nInsuman wordt onderhuids door injectie toegediend, gewoonlijk in de buikwand of de dij, volgens de aanbevelingen van de arts.\nDe injectieplaats wordt voor elke injectie veranderd.\nDe arts zal voor iedere patiënt afzonderlijk de gewenste bloedsuikerspiegel, het type Insuman en de dosis en timing van de injecties bepalen en aanpassen aan diens dieet, fysieke activiteit en levensstijl.\nDe glucosespiegel van de patiënt moet regelmatig gecontroleerd worden om de laagst mogelijke werkzame dosis te bepalen.\nInsuman moet vóór de maaltijd worden toegediend.\nZie de bijsluiter voor de exacte tijdstippen.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged Insuman Rapid mag ook in een ader worden toegediend, maar alleen in een ziekenhuis, waar de patiënt van nabij bewaakt kan worden.\nInsuman Infusat is speciaal bereid voor gebruik in infusiepompen.\nHoe werkt Insuman?\nDiabetes is een ziekte waarbij het lichaam niet voldoende insuline aanmaakt om de bloedsuikerspiegel te reguleren.\nInsuman is een insulinevervanger die identiek is aan de insuline die door het lichaam wordt aangemaakt.\nDe werkzame stof van Insuman, humane insuline, wordt met behulp van een methode geproduceerd, die bekend is onder de naam â recombinante DNA-technologieâ: het wordt aangemaakt door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht dat deze cel in staat stelt de stof te produceren.\nInsuman bevat insuline in diverse vormen: de oplosbare vorm, die snel werkt (binnen 30 minuten na injectie), en de â isofane-â en â kristallijne protamineâ -vorm die veel trager tijdens de dag worden opgenomen en een langere werkingsduur hebben.\nDe insulinevervanger werkt op dezelfde manier als het natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat glucose vanuit het bloed de cellen kan binnendringen.\nDe regulering van de bloedsuikerspiegel vermindert de symptomen en complicaties van diabetes.\nHoe is Insuman onderzocht?\nInsuman werd onderzocht in twee studies bij 611 patiënten met type 1-diabetes (waarbij de alvleesklier geen insuline kan aanmaken), of met type 2-diabetes (waarbij het lichaam niet in staat is insuline effectief te gebruiken).\nIn een van deze studies werd Insuman in een insulinepomp gebruikt.\nIn de andere studie werd Insuman Comb 25 vergeleken met semi-synthetische humane insuline.\nIn de studies werd het nuchter bloedsuikergehalte (gemeten wanneer de patiënt ten minste acht uur lang niet heeft gegeten) of het gehalte van een bepaalde substantie, versuikerde hemoglobine (HbA1c), in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedsuikergehalte.\nIn de studies werd ook gekeken naar het aantal patiënten dat hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) ontwikkelde.\nWelke voordelen bleek Insuman tijdens de studies te hebben?\nHet gebruik van Insuman leidde tot een lager HbA1c-gehalte, waaruit blijkt dat de bloedsuikerniveaus werden gereguleerd tot eenzelfde niveau als bij semi-synthetische humane insuline.\nInsuman was werkzaam voor zowel type 1- als type 2-diabetes.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Insuman in?\nInsuman kan hypoglykemie veroorzaken.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Insuman.\nInsuman mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor humane insuline of enig ander bestanddeel van het middel.\nHet kan nodig zijn de doses Insuman aan te passen indien het samen met andere geneesmiddelen wordt gegeven die effect kunnen hebben op bloedsuikerwaarden.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van deze geneesmiddelen.\nWaarom is Insuman goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Insuman groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van diabetes mellitus.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Insuman.\nOverige inlichtingen over Insuman:\nDe Europese Commissie heeft op 21 februari 1997 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Insuman verleend aan Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.\nDeze vergunning werd op 21 februari 2002 en 21 februari 2007 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Insuman.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008.\n2/2\nEU Nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/97/030/028\nInsuman Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intravenous gebruik\nInjectieflacon (glas)\n5 ml\n1 injectieflacon\nEU/1/97/030/029\nInsuman Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intravenous gebruik\nInjectieflacon (glas)\n5 ml\n5 injectieflacons\nEU/1/97/030/030\nInsuman Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intravenous gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml\n5 patronen\nEU/1/97/030/031\nInsuman Rapid\n40 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intravenous gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n1 injectieflacon\nEU/1/97/030/032\nInsuman Rapid\n40 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intravenous gebruik\nInjectieflacon (glas)\n10 ml\n5 injectieflacons\nEU/1/97/030/033 EU/1/97/030/034 EU/1/97/030/035 EU/1/97/030/036 EU/1/97/030/037 EU/1/97/030/038 EU/1/97/030/039 EU/1/97/030/040 EU/1/97/030/041 EU/1/97/030/042 EU/1/97/030/043 EU/1/97/030/044 EU/1/97/030/045 EU/1/97/030/046 EU/1/97/030/047 EU/1/97/030/048 EU/1/97/030/049 EU/1/97/030/050 EU/1/97/030/051 EU/1/97/030/052 EU/1/97/030/053 EU/1/97/030/054 EU/1/97/030/055\nInsuman Basal Insuman Basal Insuman Basal Insuman Basal Insuman Basal Insuman Comb 15 Insuman Comb 15 Insuman Comb 15 Insuman Comb 15 Insuman Comb 15 Insuman Comb 25 Insuman Comb 25 Insuman Comb 25 Insuman Comb 25 Insuman Comb 25 Insuman Comb 50 Insuman Comb 50 Insuman Comb 50 Insuman Comb 50 Insuman Comb 50 Insuman Infusat Insuman Infusat Insuman Rapid\n100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 40 IE/ml 40 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 40 IE/ml 40 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 40 IE/ml 40 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 40 IE/ml 40 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml\nSuspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Oplossing voor injectie Oplossing voor injectie Oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan of intravenous gebruik\nInjectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Patroon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Patroon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Patroon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Patroon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas)\n5 ml 5 ml 3 ml 10 ml 10 ml 5 ml 5 ml 3 ml 10 ml 10 ml 5 ml 5 ml 3 ml 10 ml 10 ml 5 ml 5 ml 3 ml 10 ml 10 ml 10 ml 3.15 ml 3 ml\n1 injectieflacon 5 injectieflacons 5 patronen 1 injectieflacon 5 injectieflacons 1 injectieflacon 5 injectieflacons 5 patronen 1 injectieflacon 5 injectieflacons 1 injectieflacon 5 injectieflacons 5 patronen 1 injectieflacon 5 injectieflacons 1 injectieflacon 5 injectieflacons 5 patronen 1 injectieflacon 5 injectieflacons 3 injectieflacons 5 patronen 4 patronen\nEU/1/97/030/056\nInsuman Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intravenous gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml\n10 patronen\nEU/1/97/030/057 EU/1/97/030/058 EU/1/97/030/059 EU/1/97/030/060 EU/1/97/030/061\nInsuman Basal Insuman Basal Insuman Comb 15 Insuman Comb 15 Insuman Comb 25\n100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml\nSuspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik\nPatroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas)\n3 ml 3 ml 3 ml 3 ml 3 ml\n4 patronen 10 patronen 4 patronen 10 patronen 4 patronen\n1/7\nEU Nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/97/030/062 EU/1/97/030/063 EU/1/97/030/064 EU/1/97/030/065\nInsuman Comb 25 Insuman Comb 50 Insuman Comb 50 Insuman Rapid\n100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml\nSuspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie OptiSet, oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik\nPatroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml 3 ml 3 ml 3 ml\n10 patronen 4 patronen 10 patronen 3 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/066\nInsuman Rapid\n100 IE/ml\nOptiSet, oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n4 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/067\nInsuman Rapid\n100 IE/ml\nOptiSet, oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/068\nInsuman Rapid\n100 IE/ml\nOptiSet, oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n10 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/069\nInsuman Basal\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n3 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/070\nInsuman Basal\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n4 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/071\nInsuman Basal\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/072\nInsuman Basal\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n10 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/073\nInsuman Comb 15\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n3 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/074\nInsuman Comb 15\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n4 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/075\nInsuman Comb 15\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/076\nInsuman Comb 15\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n10 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/077\nInsuman Comb 25\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n3 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/078\nInsuman Comb 25\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n4 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/079\nInsuman Comb 25\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/080\nInsuman Comb 25\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n10 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/081\nInsuman Comb 50\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n3 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/082\nInsuman Comb 50\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3ml\n4 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/083\nInsuman Comb 50\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n5 voorgevulde pennen\n2/7\nEU Nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/97/030/084\nInsuman Comb 50\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n10 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/085\nInsuman Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intravenous gebruik\nPatroon (glas)\n3 ml\n3 patronen\nEU/1/97/030/086 EU/1/97/030/087 EU/1/97/030/088 EU/1/97/030/089 EU/1/97/030/090\nInsuman Basal Insuman Comb 15 Insuman Comb 25 Insuman Comb 50 Insuman Rapid\n100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml\nSuspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan of intraveneus gebruik\nPatroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas)\n3 ml 3 ml 3 ml 3 ml 3 ml\n3 patronen 3 patronen 3 patronen 3 patronen 6 patronen\nEU/1/97/030/091 EU/1/97/030/092 EU/1/97/030/093 EU/1/97/030/094 EU/1/97/030/095\nInsuman Basal Insuman Comb 15 Insuman Comb 25 Insuman Comb 50 Insuman Rapid\n100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml\nSuspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan of intraveneus gebruik\nPatroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas)\n3 ml 3 ml 3 ml 3 ml 3 ml\n6 patronen 6 patronen 6 patronen 6 patronen 9 patronen\nEU/1/97/030/096 EU/1/97/030/097 EU/1/97/030/098 EU/1/97/030/099 EU/1/97/030/100\nInsuman Basal Insuman Comb 15 Insuman Comb 25 Insuman Comb 50 Insuman Rapid\n100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml\nSuspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie OptiSet, oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik\nPatroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml 3 ml 3 ml 3 ml 3 ml\n9 patronen 9 patronen 9 patronen 9 patronen 6 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/101\nInsuman Basal\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n6 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/102\nInsuman Comb 15\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n6 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/103\nInsuman Comb 25\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n6 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/104\nInsuman Comb 50\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n6 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/105\nInsuman Rapid\n100 IE/ml\nOptiSet, oplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n9 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/106\nInsuman Basal\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n9 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/107\nInsuman Comb 15\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n9 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/108\nInsuman Comb 25\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n9 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/109\nInsuman Comb 50\n100 IE/ml\nOptiSet, suspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen\n3 ml\n9 voorgevulde pennen\n3/7 EU Nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/97/030/110\nInsuman Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intravenous gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n3 patronen\nEU/1/97/030/111\nInsuman Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intravenous gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n4 patronen\nEU/1/97/030/112\nInsuman Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intravenous gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n5 patronen\nEU/1/97/030/113\nInsuman Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intravenous gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n6 patronen\nEU/1/97/030/114\nInsuman Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intravenous gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n9 patronen\nEU/1/97/030/115\nInsuman Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan of intravenous gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n10 patronen\nEU/1/97/030/116\nInsuman Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n3 patronen\nEU/1/97/030/117\nInsuman Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n4 patronen\nEU/1/97/030/118\nInsuman Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n5 patronen\nEU/1/97/030/119\nInsuman Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n6 patronen\nEU/1/97/030/120\nInsuman Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n9 patronen\nEU/1/97/030/121\nInsuman Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n10 patronen\nEU/1/97/030/122\nInsuman Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n3 patronen\nEU/1/97/030/123\nInsuman Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n4 patronen\nEU/1/97/030/124\nInsuman Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n5 patronen\nEU/1/97/030/125\nInsuman Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n6 patronen\nEU/1/97/030/126\nInsuman Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n9 patronen\nEU/1/97/030/127\nInsuman Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n10 patronen\nEU/1/97/030/128\nInsuman Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n3 patronen\nEU/1/97/030/129\nInsuman Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n4 patronen\n4/7 EU Nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/97/030/130\nInsuman Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n5 patronen\nEU/1/97/030/131\nInsuman Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n6 patronen\nEU/1/97/030/132\nInsuman Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n9 patronen\nEU/1/97/030/133\nInsuman Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n10 patronen\nEU/1/97/030/134\nInsuman Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n3 patronen\nEU/1/97/030/135\nInsuman Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n4 patronen\nEU/1/97/030/136\nInsuman Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n5 patronen\nEU/1/97/030/137\nInsuman Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n6 patronen\nEU/1/97/030/138\nInsuman Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n9 patronen\nEU/1/97/030/139\nInsuman Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\npatroon (glas) voor OptiClik\n3 ml\n10 patronen\nEU/1/97/030/140\nInsuman Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n3 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/141\nInsuman Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n4 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/142\nInsuman Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/143\nInsuman Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n6 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/144\nInsuman Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n9 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/145\nInsuman Rapid\n100 IE/ml\nOplossing voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n10 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/146\nInsuman Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n3 voorgevulde pennen\n5/7\nEU Nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/97/030/147\nInsuman Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n4 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/148\nInsuman Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/149\nInsuman Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n6 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/150\nInsuman Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n9 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/151\nInsuman Basal\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n10 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/152\nInsuman Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n3 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/153\nInsuman Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n4 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/154\nInsuman Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/155\nInsuman Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n6 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/156\nInsuman Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n9 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/157\nInsuman Comb 15\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n10 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/158\nInsuman Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n3 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/159\nInsuman Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n4 voorgevulde pennen\n6/7 EU Nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/97/030/160\nInsuman Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/161\nInsuman Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n6 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/162\nInsuman Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n9 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/163\nInsuman Comb 25\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n10 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/164\nInsuman Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n3 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/165\nInsuman Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n4 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/166\nInsuman Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n5 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/167\nInsuman Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n6 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/168\nInsuman Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n9 voorgevulde pennen\nEU/1/97/030/169\nInsuman Comb 50\n100 IE/ml\nSuspensie voor injectie\nSubcutaan gebruik\nPatroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)\n3 ml\n10 voorgevulde pennen\n7/7\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke injectieflacon bevat 5 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een injectie flacon.\nHeldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\nInsuman Rapid is tevens geschikt voor de behandeling van hyperglykemisch coma en ketoacidose, evenals voor het stabiliseren vóór, tijdens en na operaties van patiënten met diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nBij de behandeling van ernstige hyperglykemie of ketoacidose in het bijzonder, vormt toediening van insuline een onderdeel van een complex therapeutisch regime, dat maatregelen omvat om patiënten te behoeden voor mogelijke ernstige complicaties van een relatief snelle verlaging van de bloedglucose.\nDit regime vereist nauwgezette monitoring (metabole status, zuur-base en electrolytenstatus, vitale parameters enz.) in een intensive care unit of vergelijkbare afdeling.\nOverschakeling op Insuman Rapid\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n2\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Rapid bevat per ml oplossing 100 IE insuline.\nAlleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.\nInsuman Rapid wordt subcutaan toegediend.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nInsuman Rapid wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Rapid mag ook intraveneus worden toegediend.\nIntraveneuze insulinetoediening moet over het algemeen plaatsvinden in een intensive care unit of onder vergelijkbare bewakings- en behandelings-omstandigheden (zie 'Dagelijkse doses en tijdstip van toediening').\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsuman Rapid mag niet in uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen of in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.\n3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\n4 Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nBijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n5 Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machineres).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\n6 Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\nEen merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n7 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:\nA10AB01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMetacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n8 Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacons:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacons:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n5 ml oplossing in injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een wegwerpdekseltje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVerwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.\nSchud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan schuimvorming veroorzaken.\nSchuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.\nInsuman Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Rapid kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsuman Rapid mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\n9 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.\nHet is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.\nInsulines van verschillende concentraties (b.v.\n100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/028 EU/1/97/030/029\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n10 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Rapid 40 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 40 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).\nElke injectieflacon bevat 10 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een injectieflacon.\nHeldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\nInsuman Rapid is tevens geschikt voor de behandeling van hyperglykemisch coma en ketoacidose, evenals voor het stabiliseren vóór, tijdens en na operaties van patiënten met diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nBij de behandeling van ernstige hyperglykemie of ketoacidose in het bijzonder, vormt toediening van insuline een onderdeel van een complex therapeutisch regime, dat maatregelen omvat om patiënten te behoeden voor mogelijke ernstige complicaties van een relatief snelle verlaging van de bloedglucose.\nDit regime vereist nauwgezette monitoring (metabole status, zuur-base en electrolytenstatus, vitale parameters enz.) in een intensive care unit of vergelijkbare afdeling.\n11 Overschakeling op Insuman Rapid\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Rapid bevat per ml oplossing 40 IE insuline.\nAlleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nInsuman Rapid wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Rapid mag ook intraveneus worden toegediend.\nIntraveneuze insulinetoediening moet over het algemeen plaatsvinden in een intensive care unit of onder vergelijkbare bewakings- en behandelings-omstandigheden (zie 'Dagelijkse doses en tijdstip van toediening').\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n12 Insuman Rapid mag niet in uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen of in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\n13 Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nBijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n14 Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken decontraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\n15 Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\nEen merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n16 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:\nA10AB01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMetacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n17 Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacons:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacons:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat de injectieflacon in de buitenverpakking iet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\nVoor de bewaarcondities van aangebroken injectieflacons: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n10 ml oplossing in injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een wegwerpdekseltje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVerwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.\nSchud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan schuimvorming veroorzaken.\nSchuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.\nInsuman Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\n18 Menging van insuline\nInsuman Rapid kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsuman Rapid mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\nAls twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.\nHet is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.\nInsulines van verschillende concentraties (b.v.\n100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/031 EU/1/97/030/032\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n19 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke patroon bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een patroon.\nHeldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\nInsuman Rapid is tevens geschikt voor de behandeling van hyperglykemisch coma en ketoacidose, evenals voor het stabiliseren vóór, tijdens en na operaties van patiënten met diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nBij de behandeling van ernstige hyperglykemie of ketoacidose in het bijzonder, vormt toediening van insuline een onderdeel van een complex therapeutisch regime, dat maatregelen omvat om patiënten te behoeden voor mogelijke ernstige complicaties van een relatief snelle verlaging van de bloedglucose.\nDit regime vereist nauwgezette monitoring (metabole status, zuur-base en electrolytenstatus, vitale parameters enz.) in een intensive care unit of vergelijkbare afdeling.\n20 Overschakeling op Insuman Rapid\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Rapid in patronen werd ontwikkeld voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.\nInsuman Rapid wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Rapid mag ook intraveneus worden toegediend.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucose-verlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nIntraveneuze insulinetoediening moet over het algemeen plaatsvinden in een intensive care unit of onder vergelijkbare bewakings- en behandelings-omstandigheden (zie 'Dagelijkse doses en tijdstip van toediening').\nrubriekZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n21 Insuman Rapid mag niet in uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen of in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\n22 Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nBijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten, of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n23 Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\n24 Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\nEen merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n25 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:\nA10AB01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMetacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n26 Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken patronen:\nDe patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nDe pen met patroon niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patroon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patroon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking 3 ml oplossing in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de oplossing vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.\nPatroon Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Rapid eerst 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard.\nControleer de patroon voor gebruik.\nInsuman Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterig uitziet.\nLuchtbelletjes dienen voorafgaand aan de injectie uit de patroon verwijderd te worden (zie de instructies voor het gebruik van de pen).\nLege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.\n27 Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMengen van insulines\nInsuman Rapid kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsuman Rapid mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\nInsuman Rapid patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/030 EU/1/97/030/055 EU/1/97/030/056 EU/1/97/030/085 EU/1/97/030/090 EU/1/97/030/095\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n28 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in voorgevulde pen\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke pen bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\nOptiSet\nHeldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nDe OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 IE tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 IE.\nOverschakeling op Insuman Rapid\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\n29 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Rapid wordt subcutaan toegediend.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n30 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n31 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\nGebruik van de pen\nVoor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nOptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze instructies voor gebruik (zie rubriek 6.6).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placenta barrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n32 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n33 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:\nA10AB01.\n34 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten en de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMetacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid voor in gebruik genomen pennen:\n35 De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nAangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken pen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pen:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml oplossing in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nDe patroon is verzegeld in een wegwerp injectiepen.\nInjectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsuman Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.\nLege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nOm mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMengen van insulines\nInsuman Rapid kan niet gemengd worden met enig andere insuline of met insuline-analoga..\nOngebruikt product en afval moeten volgens lokale voorschriften verwijderd worden.\nGebruik van de pen De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de OptiSet.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nZwarte\nNaam en\nDoseerpijl\nzuiger\nkleurcode insuline\nBuitenste\nBinnenste\nGekleurde\nSchaal voor nog\nnaald-\nnaald-\nNaald\nRubber\nband\naanwezige insuline\nDosis\nInjecteer\nbeschermhuls\nbeschermhuls\ninstelknop\nknop\nmembraan\n36 Schematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet: ⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is bestemd voor één patiënt.\nNiet voor meerdere patiënten gebruiken. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze ervoor zorgdragen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.\nBewaren\nZie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet.\nAls de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de OptiSet tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nMaar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nOptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nBehandel de pen voorzichtig.\nVoorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.\nStap 1.\nControleer de insuline\nNa het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.\nHet uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: de insuline oplossing moet er helder, kleurloos, en zonder vaste deeltjes zichtbaar uitzien, en een waterachtige uiterlijk hebben.\nGebruik geen OptiSet waarvan de insuline er ondoorzichtig of gekleurd uitziet of als er deeltjes in zitten.\nStap 2.\nBevestigen van de naald\nDe naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden.\nStap 3.\nVoer de veiligheidstest uit\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nVoor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant.\n37 Voor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.\nDe dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.\nTrek dan de injecteerknop volledid uit om de dosis te laden.\nDraai nooit de dosis-instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken..\nVerwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.\nBewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen.\nTerwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nVervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden.\nIndien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren.\nIndien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.\nAls er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw.\nAls er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is.\nGebruik deze OptiSet niet.\nStap 4.\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nControleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.\nDe schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.\nGebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen.\nAls de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.\nAls de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.\nDe dosis-instelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.\nStap 5.\nLaden van de dosis\nDe injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen.\nControleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.\nLet op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.\nDe injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren.\nTijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden.\nDe laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.\nAls de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.\nStap 6.\nInjecteren van de dosis\nDe patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.\nDe naald moet in de huid gestoken worden.\n38 De injecteerknop moet ingedrukt worden.\nU hoort een klikkend geluid dat stopt als de injecteerknop volledig is ingedrukt.\nVervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.\nStap 7.\nVerwijderen en weggooien van de naald\nDe naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.\nDit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\nNaalden mogen niet worden hergebruikt.\nDe dop moet weer op de pen geplaatst worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/065 EU/1/97/030/066 EU/1/97/030/067 EU/1/97/030/068 EU/1/97/030/100 EU/1/97/030/105\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n39 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke patroon bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een patroon voor OptiClik.\nHeldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\nInsuman Rapid is tevens geschikt voor de behandeling van hyperglykemisch coma en ketoacidose, evenals voor het stabiliseren vóór, tijdens en na operaties van patiënten met diabetes mellitus.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nBij de behandeling van ernstige hyperglykemie of ketoacidose in het bijzonder, vormt toediening van insuline een onderdeel van een complex therapeutisch regime, dat maatregelen omvat om patiënten te behoeden voor mogelijke ernstige complicaties van een relatief snelle verlaging van de bloedglucose.\nDit regime vereist nauwgezette monitoring (metabole status, zuur-base en electrolytenstatus, vitale parameters enz.) in een intensive care unit of vergelijkbare afdeling.\n40 Overschakeling op Insuman Rapid\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Rapid in patronen voor OptiClik is uitsluitend ontwikkeld voor gebruik met de OptiClik.\nInsuman Rapid wordt subcutaan toegediend.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nIntraveneuze insulinetoediening moet over het algemeen plaatsvinden in een intensive care unit of onder vergelijkbare bewakings- en behandelings-omstandigheden (zie 'Dagelijkse doses en tijdstip van toediening').\nVoor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n41 Insuman Rapid mag niet in uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen of in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Rapid envoor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\n42 Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nBijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\n43 Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\n44 Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\nEen merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n45 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:\nA10AB01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMetacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n46 Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken patronen:\nDe patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25 ° C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nDe pen met patroon niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patroon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patroon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml oplossing in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1).\nDe glazen patroon is irreversibel geïntegreerd in een doorzichtige houder en bevestigd aan een plastic mechanisme met schroefdraad aan één uiteinde.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen voor OptiClik zijn verkrijgbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepen De patronen voor OptiClik dienen uitsluitend samen met de OptiClik te worden gebruikt zoals ook beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van deze insulinepen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nIndien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de oplossing uit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een 100 IE/ml insuline) worden opgezogen en geïnjecteerd worden.\nPatronen Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Rapid 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard.\nControleer de patroon voor gebruik.\nInsuman Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterig uitziet.\nVoor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nLege patronen mogen niet worden nagevuld.\n47 Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Rapid kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsuman Rapid mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\nInsuman Rapid patronen voor OptiClik zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon voor OptiClik.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/110 EU/1/97/030/111 EU/1/97/030/112 EU/1/97/030/113 EU/1/97/030/114 EU/1/97/030/115\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 februari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 februari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n48 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Rapid 100 Eenheden/ml oplossing voor injectie in voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 Eenheden humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke pen bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in voorgevulde pen.\nSoloStar.\nHeldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht per dag.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nSoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.\nElke pen bevat meerdere doses.\n49 Overschakelen op Insuman Rapid\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende insuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Rapid wordt subcutaan toegediend.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n50 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange geschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische ziekte,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan de mogelijkheid van terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\n51 Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nBijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\nGebruik van de pen\nVoor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nSoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie 6.6).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\n52 Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het immediate-type (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\n53 Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\nEen merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\n54 Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analogen, snel-werkend, ATC-code:\nA10AB01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nNa subcutane injectie treedt de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nmetacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n55 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid voor een in gebruik genomen pen:\nDe in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nAangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken pennen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml oplossing in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) met een stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).\nHet patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.\nNaalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsuman Rapid dient alleen te worden gebruikt wanneer de oplossing helder en kleurloos is, zonder zichtbare vaste deeltjes en het een waterige consistentie heeft.\nLege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nOm mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Rapid mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline-analoga.\n56 Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n57 Gebruik van de pen\nDe gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de SoloStar.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nDosis\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nindicator\nDosis\nDoseer\nBuitenste naald-\nBinnenste naald-\nNaald\nRubber b\ninstelring\nknop\nbeschermhuls\nbeschermhuls\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de SoloStar. ⢠Bijzonder voorzichtheid dient in acht te worden genomen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.\nBewaren\nZie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.\nAls de SoloStar koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de SoloStar tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nEchter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nSoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nDe pen moet voorzichtig behandeld worden.\nVoorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.\n58 Stap 1\nControleer de insuline\nControleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nInsuman SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.\nDe kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insuman insuline.\nNa het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: ⢠De insuline oplossing (Insuman Rapid) moet helder en kleurloos zijn, zonder zichtbare vaste deeltjes en moet een waterige consistentie hebben.\nGebruik deze SoloStar niet wanneer de insuline troebel of verkleurd is of vaste deeltjes bevat. ⢠De insuline suspensies (Insuman Basal of Insuman combinaties) dienen te worden gemengd door de SoloStar tenminste 10 keer ondersteboven en terug te keren om de insuline te resuspenderen.\nDe pen moet voorzichtig gekeerd te worden om schuimvorming in de patroon te voorkomen.\nNa het mengen moeten de insuline suspensies een egaal melkwit uiterlijk te hebben.\nStap 2\nBevestigen van de naald\nAlleen voor gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt.\nVoor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.\nNa het verwijderen van de dop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden.\nStap 3\nVeiligheidstest\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden om er zeker van te zijn dat pen en naald goed functioneren en om luchtbelletjes te verwijderen.\nStel een dosis van 2 eenheden in.\nVerwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.\nTerwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nVervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden.\nIndien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren.\nIndien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.\nStap 4\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nNa de veiligheidstest moet de dosis indicator â 0â aangeven.\nDe dosis kan nu ingesteld worden.\nStap 5\nInjecteren van de insulinedosis\nDe patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.\nDe naald moet in de huid gestoken worden.\nDe doseerknop moet volledig ingedrukt worden.\nVervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.\n59 Stap 6\nVerwijderen en weggooien van de naald\nDe naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.\nDit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage.\nNaalden mogen niet worden hergebruikt.\nWees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nDe dop moet weer op de pen geplaatst worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n21 februari 1997 Datum van eerste hernieuwing:\n21 februari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n60 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Basal is een isofane insulinesuspensie.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insuman Basal\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden\n61 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Basal bevat per ml suspensie 100 IE insuline.\nAlleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.\nInsuman Basal wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsuman Basal mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Basal of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n62 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n63 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n64 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n65 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend ATC-code:\nA10AC01.\n66 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Basal (een isofane insulinesuspensie) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n67 Houdbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25 ° C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n5 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVerwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.\nDe insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.\nSchuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.\nDeze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.\nMenging van insuline\nInsuman Basal kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsuman Basal mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\n68 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.\nHet is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.\nInsulines van verschillende concentraties (b.v.\n100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/033 EU/1/97/030/034\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n69 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Basal 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).\nElke injectieflacon bevat 10 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Basal is een isofane insulinesuspensie.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insuman Basal\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n70\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiënten groepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Basal bevat per ml suspensie 40 IE insuline.\nAlleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.\nInsuman Basal wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsuman Basal mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Basal of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\n71 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n72 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n73 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline- antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n74 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend ATC-code:\nA10AC01.\n75 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Basal (een isofane insulinesuspensie) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n76 Houdbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n10 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVerwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.\nDe insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de spuit opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.\nSchuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.\nDeze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.\nMenging van insuline\nInsuman Basal kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsuman Basal mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\n77 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.\nHet is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.\nInsulines van verschillende concentraties (b.v.\n100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/036 EU/1/97/030/037\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n78 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Basal is een isofane insulinesuspensie.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een patroon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insuman Basal\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n79\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Basal in patronen werd ontwikkeld voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.\nInsuman Basal wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsuman Basal mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Basal of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\n80 Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n81 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n82 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n83 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend, ATC-code:\nA10AC01.\n84 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Basal (een isofane insulinesuspensie) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n85 Houdbaarheid aangebroken patronen:\nDe patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nDe pen met patroon niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patroon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patroon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1).\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.\nPatroon Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Basal 1 één à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\n86 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nVoor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nLege patronen mogen niet worden nagevuld.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.\nMenging van insulines\nInsuman Basal kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsuman Basal mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\nInsuman Basal patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/035 EU/1/97/030/057 EU/1/97/030/058 EU/1/97/030/086 EU/1/97/030/091 EU/1/97/030/096\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n87 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg). Elke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Basal is een isofane insulinesuspensie.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nOptiSet.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nDe OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 IE tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 IE.\nOverschakeling op Insuman Basal\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden\n88 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Basal wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nZie rubriek 6.6 voor verdere gebruiksinstructies.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Basal of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\n89 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n90 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\nGebruik van de pen\nVoor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nOptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze instructies voor gebruik (zie rubriek 6.6).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n91 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n92 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend, ATC-code:\nA10AC01.\n93 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Basal (een isofane insulinesuspensie) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur(voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n94 Houdbaarheid voor in gebruik genomen pennen:\nDe in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nAangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken pen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pen:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nDe patroon is verzegeld in een wegwerp injectiepen.\nInjectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVoor het eerste gebruik, moet Insuman Basal 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nLege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nOm mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.\nMenging van insuline\nInsuman Basal kan niet met enig andere insuline of met insuline analoga gemengd worden.\n95 Ongebruikt product en afval moeten volgens lokale voorschriften verwijderd worden.\n96 Gebruik van de pen De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de OptiSet.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nZwarte\nNaam en\nDoseerpijl\nzuiger\nkleurcode insuline\nBuitenste\nBinnenste\nGekleurde\nSchaal voor nog\nnaald-\nnaald-\nNaald\nRubber\nband\naanwezige insuline\nDosis\nInjecteer\nbeschermhuls\nbeschermhuls\ninstelknop\nknop\nmembraan\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet: ⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is bestemd voor één patiënt.\nNiet voor meerdere patiënten gebruiken. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze ervoor zorgdragen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.\nBewaren\nZie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet.\nAls de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de OptiSet tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nMaar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nOptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nBehandel de pen voorzichtig.\nVoorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.\nStap 1.\nControleer en resuspendeer de insuline\nNa het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.\nDe insuline moet ook weer in suspensie worden gebracht.\nDit kan het best worden gedaan door de pen, tenminste tien keer, voorzichtig heen en weer te kantelen.\n97 Het uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nStap 2.\nBevestigen van de naald\nDe naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden.\nStap 3.\nVoer de veiligheidstest uit\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nVoor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant.\nVoor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.\nDe dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.\nTrek dan de injecteerknop volledid uit om de dosis te laden.\nDraai nooit de dosis-instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken.\nVerwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.\nBewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen.\nTerwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nVervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden.\nIndien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren.\nIndien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.\nAls er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw.\nAls er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is.\nGebruik deze OptiSet niet.\nStap 4.\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nControleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.\nDe schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.\nGebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen.\nAls de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.\nAls de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.\nDe dosis-instelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.\nStap 5.\nLaden van de dosis\nDe injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen.\nControleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.\nLet op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.\n98 De injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren.\nTijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden.\nDe laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.\nAls de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.\nStap 6.\nInjecteren van de dosis\nDe patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.\nDe naald moet in de huid gestoken worden.\nDe injecteerknop moet helemaal ingedrukt worden.\nU hoort een klikkend geluid dat stopt als de injecteerknop volledig is ingedrukt.\nVervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.\nStap 7.\nVerwijderen en weggooien van de naald\nDe naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.\nDit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\nNaalden mogen niet worden hergebruikt.\nDe dop moet weer op de pen geplaatst worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/069 EU/1/97/030/070 EU/1/97/030/071 EU/1/97/030/072 EU/1/97/030/101 EU/1/97/030/106\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n99 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Basal is een isofane insulinesuspensie.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik.\nNa resuspensie, witte melkachtige suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insuman Basal\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n100\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Basal in patronen voor OptiClik is uitsluitend ontwikkeld voor gebruik met de OptiClik.\nInsuman Basal wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsuman Basal mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Basal envoor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\n101 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n102 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n103 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n104 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend, ATC-code:\nA10AC01.\n105 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Basal (een isofane insulinesuspensie) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n106 Houdbaarheid aangebroken patronen:\nDe patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nDe pen met patroon niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patroon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patroon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nDe glazen patroon is irreversibel geïntegreerd in een doorzichtige houder en bevestigd aan een plastic mechanisme met schroefdraad aan één uiteinde.\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen voor OptiClik zijn verkrijgbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepen De patronen voor OptiClik dienen uitsluitend samen met de OptiClik te worden gebruikt zoals ook beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van deze insulinepen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nIndien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie uit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een 100 IE/ml insuline) worden opgezogen en geïnjecteerd worden.\nPatronen Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Basal 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\n107 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nVoor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nLege patronen mogen niet worden nagevuld.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.\nMenging van insuline\nInsuman Basal kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsuman Basal mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\nInsuman Basal patronen voor OptiClik zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon voor OptiClik.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/116 EU/1/97/030/117 EU/1/97/030/118 EU/1/97/030/119 EU/1/97/030/120 EU/1/97/030/121\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 februari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 februari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n108 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Basal 100 Eenheden/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 Eenheden humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Basal is een isofane insulinesuspensie.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in voorgevulde pen.\nSoloStar\nNa resuspensie, melkachtig witte suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht per dag.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nSoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.\nElke pen bevat meerdere doses.\nOverschakelen op Insuman Basal\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende insuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\n109 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Basal wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Basal of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\n110 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange geschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische ziekte,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan de mogelijkheid van terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nBijkomende ziekten\n111 Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\nGebruik van de pen Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nSoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie 6.6).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar\n112 opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het immediate-type (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\nEen merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.\n113 Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analogen, snel-werkend, ATC-code:\nA10AC01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n114\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Basal is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nNa subcutane injectie treedt de werking in binnen 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid voor een in gebruik genomen pen:\nDe in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht\n115 bewaren.\nAangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken pennen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) en stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nHet patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.\nNaalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVoor het eerste gebruik, moet Insuman Basal 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nLege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nOm mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.\nMenging van insuline\nInsuman Basal mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline-analoga.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n116 Gebruik van de pen\nDe gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de SoloStar.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nDosis\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nindicator\nDosis\nDoseer\nBuitenste naald-\nBinnenste naald-\nNaald\nRubber b\ninstelring\nknop\nbeschermhuls\nbeschermhuls\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de SoloStar. ⢠Bijzonder voorzichtheid dient in acht te worden genomen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.\nBewaren\nZie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.\nAls de SoloStar koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de SoloStar tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nEchter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nSoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nDe pen moet voorzichtig behandeld worden.\nVoorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.\n117 Stap 1\nControleer de insuline\nControleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nInsuman SoloStar is wit met een gekleurde injecteerknop.\nDe kleur van de injecteerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insuman insuline.\nNa het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: ⢠De insuline oplossing (Insuman Rapid) moet helder en kleurloos zijn, zonder zichtbare vaste deeltjes en moet een waterige consistentie hebben.\nGebruik deze SoloStar niet wanneer de insuline troebel of verkleurd is of vaste deeltjes bevat. ⢠De insuline suspensies (Insuman Basal of Insuman mixtures) dienen te worden gemengd door de SoloStar tenminste 10 keer ondersteboven en terug te keren om de insuline te resuspenderen.\nDe pen moet voorzichtig gekeerd te worden om schuimvorming in de patroon te voorkomen.\nNa het mengen moeten de insuline suspensies een egaal melkwit uiterlijk te hebben.\nStap 2\nBevestigen van de naald\nAlleen voor gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt.\nVoor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.\nNa het verwijderen van de dop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden.\nStap 3\nVeiligheidstest\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden om er zeker van te zijn dat pen en naald goed functioneren en om luchtbelletjes te verwijderen.\nStel een dosis van 2 eenheden in.\nVerwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.\nTerwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nVervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden.\nIndien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren.\nIndien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.\nStap 4\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nNa de veiligheidstest moet de dosis indicator â 0â aangeven.\nDe dosis kan nu ingesteld worden.\nStap 5\nInjecteren van de insulinedosis\nDe patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.\nDe naald moet in de huid gestoken worden.\nDe doseerknop moet volledig ingedrukt worden.\nVervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.\n118 Stap 6\nVerwijderen en weggooien van de naald\nDe naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.\nDit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage.\nNaalden mogen niet worden hergebruikt.\nWees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nDe dop moet weer op de pen geplaatst worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n21 februari 1997 Datum van eerste hernieuwing:\n21 februari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n119 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insuman Comb 15\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden\n120 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Comb 15 bevat per ml suspensie 100 IE insuline.\nAlleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.\nInsuman Comb 15 wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsuman Comb 15 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 15 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n121 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n122 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n123 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n124 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n125\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n126 Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n5 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVerwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.\nDe insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.\nSchuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.\nDeze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Comb 15 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.\nInsuman Comb 15 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nAls twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.\nHet is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.\nInsulines van verschillende concentraties (b.v.\n100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.\n127 Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/038 EU/1/97/030/039\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n128 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 15 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 40 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).\nElke injectieflacon bevat 10 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insuman Comb 15\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\n129 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Comb 15 bevat per ml suspensie 40 IE insuline.\nAlleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.\nInsuman Comb 15 wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsuman Comb 15 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 15 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n130 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n131 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n132 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n133 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n134\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n135 Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n10 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Instructies voor gebruik en verwerking\nVerwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.\nDe insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.\nSchuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.\nDeze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Comb 15 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.\nInsuman Comb 15 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nAls twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.\nHet is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.\nInsulines van verschillende concentraties (b.v.\n100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.\n136 Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/041 EU/1/97/030/042\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n137 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een patroon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insuman Comb 15\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden\n138 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Comb 15 in patronen werd ontwikkeld voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.\nInsuman Comb 15 wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor instructies voor verwerking, zierubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsuman Comb 15 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 15 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n139 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n140 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n141 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n142 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n143\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.3.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken patronen:\nDe patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\n144 Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nDe pen met patroon niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patroon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patroon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.\nPatroon Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Comb 15 eerst 1à 2uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\n145 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nVoor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing voor de pen).\nLege patronen mogen niet worden nagevuld.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Comb 15 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.\nInsuman Comb 15 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nInsuman Comb 15-patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/040 EU/1/97/030/059 EU/1/97/030/060 EU/1/97/030/087 EU/1/97/030/092 EU/1/97/030/097\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n146 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke pen bevat 3 ml suspensie voor injecti, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nOptiSet\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nDe OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 IE tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 IE.\nOverschakeling op Insuman Comb 15\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\n147 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Comb 15 wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 15 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\n148 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n149 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\nGebruik van de pen\nVoor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nOptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze instructies voor gebruik (zie rubriek 6.6).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n150 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n151 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n152\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid voor in gebruik genomen pennen:\n153 De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken pen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pen:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nDe patroon is verzegeld in een wegwerp injectiepen.\nInjectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVoor het eerste gebruik, moet Insuman Comb 15 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nLege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nOm mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Comb 15 mag NIET met andere insuline of insuline-analoga worden gemengd.\nOngebruikt product en afval moeten volgens lokale voorschriften verwijderd worden.\n154 Gebruik van de pen De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de OptiSet.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nZwarte\nNaam en\nDoseerpijl\nzuiger\nkleurcode insuline\nBuitenste\nBinnenste\nGekleurde\nSchaal voor nog\nnaald-\nnaald-\nNaald\nRubber\nband\naanwezige insuline\nDosis\nInjecteer\nbeschermhuls\nbeschermhuls\ninstelknop\nknop\nmembraan\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is bestemd voor één patiënt.\nNiet voor meerdere patiënten gebruiken. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze ervoor zorgdragen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.\nBewaren\nZie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet.\nAls de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de OptiSet tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nMaar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nOptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nBehandel de pen voorzichtig.\nVoorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.\nStap 1.\nControleer en resuspendeer de insuline\nNa het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.\nDe insuline moet ook weer in suspensie worden gebracht.\nDit kan het best worden gedaan door de pen, tenminste tien keer, voorzichtig heen en weer te kantelen.\n155 Het uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nStap 2.\nBevestigen van de naald\nDe naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden.\nStap 3.\nVoer de veiligheidstest uit\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nVoor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant.\nVoor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.\nDe dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.\nTrek dan de injecteerknop volledid uit om de dosis te laden.\nDraai nooit de dosis-instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken..\nVerwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.\nBewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen.\nTerwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nVervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden.\nIndien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren.\nIndien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.\nAls er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw.\nAls er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is.\nGebruik deze OptiSet niet.\nStap 4.\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nControleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.\nDe schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.\nGebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen.\nAls de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.\nAls de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.\nDe dosis-instelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.\nStap 5.\nLaden van de dosis\nDe injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen.\n156 Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.\nLet op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.\nDe injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren.\nTijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden.\nDe laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.\nAls de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.\nStap 6.\nInjecteren van de dosis\nDe patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.\nDe naald moet in de huid gestoken worden.\nDe injecteerknop moet helemaal ingedrukt worden.\nU hoort een klikkend geluid dat stopt als de injecteerknop volledig is ingedrukt.\nVervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.\nStap 7.\nVerwijderen en weggooien van de naald\nDe naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.\nDit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\nNaalden mogen niet worden hergebruikt.\nDe dop moet weer op de pen geplaatst worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/073 EU/1/97/030/074 EU/1/97/030/075 EU/1/97/030/076 EU/1/97/030/102 EU/1/97/030/107\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n157 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik.\nNa resuspensie, witte melkachtige suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insuman Comb 15\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\n158 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Comb 15 in patronen voor OptiClik is uitsluitend ontwikkeld voor gebruik met de OptiClik.\nInsuman Comb 15 wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsuman Comb 15 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 15 envoor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n159 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n160 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine)..\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n161 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n162 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\n163 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n164 Houdbaarheid aangebroken patronen:\nDe patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nDe pen met patroon niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patroon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patroon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nDe glazen patroon is irreversibel geïntegreerd in een doorzichtige houder en bevestigd aan een plastic mechanisme met schroefdraad aan één uiteinde.\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen voor OptiClik zijn verkrijgbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepen De patronen voor OptiClik dienen uitsluitend samen met de OptiClik te worden gebruikt zoals ook beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van deze insulinepen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nIndien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie uit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een 100 IE/ml insuline) worden opgezogen en geïnjecteerd worden.\nPatronen Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Comb 15 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\n165 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nVoor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nLege patronen mogen niet worden nagevuld.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Comb 15 kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsuman Comb 15 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\nInsuman Comb 15 patronen voor OptiClik zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon voor OptiClik.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/122 EU/1/97/030/123 EU/1/97/030/124 EU/1/97/030/125 EU/1/97/030/126 EU/1/97/030/127\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 februari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 februari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n166 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 15 100 Eenheden/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 Eenheden humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke pen bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht per dag.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Comb 15 wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nInsuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nSoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.\nElke pen bevat meerdere doses.\nOverschakelen op Insuman Comb 15\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende insuline.\n167 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Comb 15 wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 15 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n168 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange geschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische ziekte,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan de mogelijkheid van terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),\n169\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nBijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\nGebruik van de pen\nVoor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nSoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie 6.6).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n170 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het immediate-type (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\n171 Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\nEen merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analogen, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\n172 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treedt de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n173 Houdbaarheid voor een in gebruik genomen pen:\nDe in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nAangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken pennen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) met een stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).\nHet patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nNaalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVoor het eerste gebruik, moet Insuman Comb 15 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nLege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nOm mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\n174 Insuman Comb 15 mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline-analoga.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n175 Gebruik van de pen\nDe gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de SoloStar.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nDosis\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nindicator\nDosis\nDoseer\nBuitenste naald-\nBinnenste naald-\nNaald\nRubber b\ninstelring\nknop\nbeschermhuls\nbeschermhuls\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de SoloStar. ⢠Bijzonder voorzichtheid dient in acht te worden genomen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.\nBewaren\nZie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.\nAls de SoloStar koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de SoloStar tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nEchter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nSoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nDe pen moet voorzichtig behandeld worden.\nVoorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.\n176 Stap 1\nControleer de insuline\nControleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nInsuman SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.\nDe kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insuman insuline.\nNa het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: ⢠De insuline oplossing (Insuman Rapid) moet helder en kleurloos zijn, zonder zichtbare vaste deeltjes en moet een waterige consistentie hebben.\nGebruik deze SoloStar niet wanneer de insuline troebel of verkleurd is of vaste deeltjes bevat. ⢠De insuline suspensies (Insuman Basal of Insuman combinaties) dienen te worden gemengd door de SoloStar tenminste 10 keer ondersteboven en terug te keren om de insuline te resuspenderen.\nDe pen moet voorzichtig gekeerd te worden om schuimvorming in de patroon te voorkomen.\nNa het mengen moeten de insuline suspensies een egaal melkwit uiterlijk te hebben.\nStap 2\nBevestigen van de naald\nAlleen voor gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt.\nVoor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.\nNa het verwijderen van de dop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden.\nStap 3\nVeiligheidstest\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden om er zeker van te zijn dat pen en naald goed functioneren en om luchtbelletjes te verwijderen.\nStel een dosis van 2 eenheden in.\nVerwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.\nTerwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nVervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden.\nIndien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren.\nIndien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.\nStap 4\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nNa de veiligheidstest moet de dosis indicator â 0â aangeven.\nDe dosis kan nu ingesteld worden.\nStap 5\nInjecteren van de insulinedosis\nDe patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.\nDe naald moet in de huid gestoken worden.\nDe doseerknop moet volledig ingedrukt worden.\nVervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.\n177 Stap 6\nVerwijderen en weggooien van de naald\nDe naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.\nDit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage.\nNaalden mogen niet worden hergebruikt.\nWees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nDe dop moet weer op de pen geplaatst worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n21 februari 1997 Datum van eerste hernieuwing:\n21 februari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n178 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Comb 25 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline en 75% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insuman Comb 25\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n179\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Comb 25 bevat per ml suspensie 100 IE insuline.\nAlleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.\nInsuman Comb 25 wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nZie rubriek 6.6 voor verdere gebruiksinstructies.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsuman Comb 25 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 25 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n180 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n181 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n182 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n183 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend.\nATC-code:\nA10AD01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n184\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zierubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n185 Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Comb 25 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n5 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVerwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.\nDe insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.\nSchuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.\nDeze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Comb 25 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.\nInsuman Comb 25 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nAls twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.\nHet is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.\nInsulines van verschillende concentraties (b.v.\n100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.\n186 Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/043 EU/1/97/030/044\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n187 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 25 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 40 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).\nElke injectieflacon bevat 10 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Comb 25 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline en 75% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insuman Comb 25\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n188\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Comb 25 bevat per ml suspensie 40 IE insuline.\nAlleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.\nInsuman Comb 25 wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsuman Comb 25 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 25 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n189 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n190 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\n191 Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\nEen merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\n192 Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n193\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\n194 Niet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Comb 25 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n10 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVerwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.\nDe insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.\nSchuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.\nDeze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Comb 25 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.\nInsuman Comb 25 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nAls twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.\nHet is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.\nInsulines van verschillende concentraties (b.v.\n100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n195 8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/046 EU/1/97/030/047\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n196 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Comb 25 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline en 75% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een patroon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insuman Comb 25\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n197\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Comb 25 in patronen werd ontwikkeld voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.\nInsuman Comb 25 wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor instructies voor verwerking, zierubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsuman Comb 25 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 25 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\n198 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n199 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n200 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n201 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\n202 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n203 6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken patronen:\nDe patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nDe pen met patroon niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patroon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat de Insuman Comb 25 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patroon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.\nPatroon Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Comb 25 eerst 1 à 2uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\n204 Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nVoor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing voor de pen).\nLege patronen mogen niet worden nagevuld.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Comb 25 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.\nInsuman Comb 25 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nInsuman Comb 25-patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/045 EU/1/97/030/061 EU/1/97/030/062 EU/1/97/030/088 EU/1/97/030/093 EU/1/97/030/098\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n205 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Comb 25 OptiSet is een voorgevulde pen met Insuman Comb 25, een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline en 75% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nOptiSet\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nDe OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 IE tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 IE.\nOverschakeling op Insuman Comb 25\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\n206 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Comb 25 wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 25 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n207 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n208 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\nGebruik van de pen Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nOptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze instructies voor gebruik (zie rubriek 6.6).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n209 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n210 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\n211 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n212 Houdbaarheid voor in gebruik genomen pennen:\nDe in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nAangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken pen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Comb 25 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pen:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal)De patroon is verzegeld in een wegwerp injectiepen.\nInjectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVoor het eerste gebruik, moet Insuman Comb 25 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nLege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nOm mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Comb 25 mag NIET met andere insuline of insuline-analoga worden gemengd.\n213 Ongebruikt product en afval moeten volgens lokale voorschriften verwijderd worden.\n214 Gebruik van de pen De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de OptiSet.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nZwarte\nNaam en\nDoseerpijl\nzuiger\nkleurcode insuline\nBuitenste\nBinnenste\nGekleurde\nSchaal voor nog\nnaald-\nnaald-\nNaald\nRubber\nband\naanwezige insuline\nDosis\nInjecteer\nbeschermhuls\nbeschermhuls\ninstelknop\nknop\nmembraan\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is bestemd voor één patiënt.\nNiet voor meerdere patiënten gebruiken. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze ervoor zorgdragen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.\nBewaren\nZie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet.\nAls de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de OptiSet tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nMaar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nOptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nBehandel de pen voorzichtig.\nVoorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.\nStap 1.\nControleer en resuspendeer de insuline\nNa het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.\n215 De insuline moet ook weer in suspensie worden gebracht.\nDit kan het best worden gedaan door de pen, tenminste tien keer, voorzichtig heen en weer te kantelen.\nHet uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nStap 2.\nBevestigen van de naald\nDe naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden.\nStap 3.\nVoer de veiligheidstest uit\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nVoor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant.\nVoor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.\nDe dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.\nTrek dan de injecteerknop volledid uit om de dosis te laden.\nDraai nooit de dosis-instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken.\nVerwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.\nBewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen.\nTerwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nVervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden.\nIndien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren.\nIndien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.\nAls er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw.\nAls er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is.\nGebruik deze OptiSet niet.\nStap 4.\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nControleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.\nDe schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.\nGebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen.\nAls de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.\nAls de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.\nDe dosis-instelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.\nStap 5.\nLaden van de dosis\nDe injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen.\n216 Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.\nLet op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.\nDe injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren.\nTijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden.\nDe laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.\nAls de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.\nStap 6.\nInjecteren van de dosis\nDe patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.\nDe naald moet in de huid gestoken worden.\nDe injecteerknop moet helemaal ingedrukt worden.\nU hoort een klikkend geluid dat stopt als de injecteerknop volledig is ingedrukt.\nVervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.\nStap 7.\nVerwijderen en weggooien van de naald\nDe naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.\nDit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\nNaalden mogen niet worden hergebruikt.\nDe dop moet weer op de pen geplaatst worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/077 EU/1/97/030/078 EU/1/97/030/079 EU/1/97/030/080 EU/1/97/030/103 EU/1/97/030/108\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n217 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Comb 25 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline en 75% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik.\nNa resuspensie, witte melkachtige suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insuman Comb 25\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\n218 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Comb 25 in patronen voor OptiClik is uitsluitend ontwikkeld voor gebruik met de OptiClik.\nInsuman Comb 25 wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsuman Comb 25 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 25 envoor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n219 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n220 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n221 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n222 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\n223 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n224 Houdbaarheid aangebroken patronen:\nDe patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nDe pen met patroon niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patroon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman comb 25niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patroon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nDe glazen patroon is irreversibel geïntegreerd in een doorzichtige houder en bevestigd aan een plastic mechanisme met schroefdraad aan één uiteinde.\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen voor OptiClik zijn verkrijgbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepen De patronen voor OptiClik dienen uitsluitend samen met de OptiClik te worden gebruikt zoals ook beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van deze insulinepen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nIndien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie uit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een 100 IE/ml insuline) worden opgezogen en geïnjecteerd worden.\nPatronen Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Comb 25 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\n225 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nVoor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nLege patronen mogen niet worden nagevuld.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Comb 25 kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsuman Comb 25 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\nInsuman Comb 25 patronen voor OptiClik zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon voor OptiClik.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/128 EU/1/97/030/129 EU/1/97/030/130 EU/1/97/030/131 EU/1/97/030/132 EU/1/97/030/133\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 februari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 februari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n226 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 25 100 Eenheden/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 Eenheden humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Comb 25 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgelost insuline en 75% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in voorgevulde pen.\nSoloStar\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht per dag.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nSoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.\nElke pen bevat meerdere doses.\nOverschakelen op Insuman Comb 25\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende insuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\n227 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Comb 25 wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 25 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\n228 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange geschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische ziekte,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan de mogelijkheid van terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nBijkomende ziekten\n229 Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\nGebruik van de pen Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nSoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie 6.6).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\n230 Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het immediate-type (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n231 Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analogen, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n232\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treedt de werking in binnen 30 tot 60 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid voor een in gebruik genomen pen:\nDe in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nAangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n233 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken pennen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Comb 25 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) met een stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).\nElke patroon bevat 3 kogeltjes (roestvrij staal).\nHet patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.\nNaalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVoordat Insuman Comb 25 voor het eerst gebruikt wordt, moet het 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe pen die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig opeen nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nLege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nOm mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Comb 25 mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline-analoga.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n234 Gebruik van de pen\nDe gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de SoloStar.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nDosis\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nindicator\nDosis\nDoseer\nBuitenste naald-\nBinnenste naald-\nNaald\nRubber b\ninstelring\nknop\nbeschermhuls\nbeschermhuls\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de SoloStar. ⢠Bijzonder voorzichtheid dient in acht te worden genomen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.\nBewaren\nZie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.\nAls de SoloStar koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de SoloStar tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nEchter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nSoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nDe pen moet voorzichtig behandeld worden.\nVoorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.\n235 Stap 1\nControleer de insuline\nControleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nInsuman SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.\nDe kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insuman insuline.\nNa het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: ⢠De insuline oplossing (Insuman Rapid) moet helder en kleurloos zijn, zonder zichtbare vaste deeltjes en moet een waterige consistentie hebben.\nGebruik deze SoloStar niet wanneer de insuline troebel of verkleurd is of vaste deeltjes bevat. ⢠De insuline suspensies (Insuman Basal of Insuman combinaties) dienen te worden gemengd door de SoloStar tenminste 10 keer ondersteboven en terug te keren om de insuline te resuspenderen.\nDe pen moet voorzichtig gekeerd te worden om schuimvorming in de patroon te voorkomen.\nNa het mengen moeten de insuline suspensies een egaal melkwit uiterlijk te hebben.\nStap 2 Alleen voor\nBevestigen van de naald gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt.\nVoor iedere\ninjectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.\nNa het verwijderen van de\ndop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden.\nStap 3\nVeiligheidstest\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden om er zeker van te zijn dat pen en naald goed functioneren en om luchtbelletjes te verwijderen.\nStel een dosis van 2 eenheden in.\nVerwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.\nTerwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nVervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden.\nIndien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren.\nIndien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.\nStap 4\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nNa de veiligheidstest moet de dosis indicator â 0â aangeven.\nDe dosis kan nu ingesteld worden.\nStap 5\nInjecteren van de insulinedosis\nDe patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.\nDe naald moet in de huid gestoken worden.\nDe doseerknop moet volledig ingedrukt worden.\nVervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.\n236 Stap 6\nVerwijderen en weggooien van de naald\nDe naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.\nDit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage.\nNaalden mogen niet worden hergebruikt.\nWees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nDe dop moet weer op de pen geplaatst worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n21 februari 1997 Datum van eerste hernieuwing:\n21 februari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n237 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Comb 50 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline en 50% kristallijne insuline protamine\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insuman Comb 50\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\n238 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Comb 50 bevat per ml suspensie 100 IE insuline.\nAlleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.\nInsuman Comb 50 wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsuman Comb 50 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 50 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n239 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n240 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n241 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n242 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\n243 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zierubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n244 Houdbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n5 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVerwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.\nDe insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.\nSchuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.\nDeze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Comb 50 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.\nInsuman Comb 50 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\n245 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.\nHet is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.\nInsulines van verschillende concentraties (b.v.\n100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/048 EU/1/97/030/049\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n246 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 50 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 40 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).\nElke injectieflacon bevat 10 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Comb 50 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline en 50% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insuman Comb 50\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n247\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Comb 50 bevat per ml suspensie 40 IE insuline.\nAlleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.\nInsuman Comb 50 wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsuman Comb 50 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 50 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie. *\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n248 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n249 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n250 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n251 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend.\nATC-code:\nA10AD01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n252\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zierubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n253 Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n10 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVerwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.\nDe insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.\nSchuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.\nDeze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Comb 50 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.\nInsuman Comb 50 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nAls twee verschillende insulines in één enkele spuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.\nHet is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.\nInsulines van verschillende concentraties (b.v.\n100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n254 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/051 EU/1/97/030/052\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n255 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Comb 50 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline en 50% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een patroon.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insuman Comb 50\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n256\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Comb 50 in patronen werd ontwikkeld voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.\nInsuman Comb 50 wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor instructies voor verwerking, zierubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsuman Comb 50 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 50 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\n257 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n258 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n259 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n260 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\n261 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n262 Houdbaarheid aangebroken patronen:\nDe patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nDe pen met patroon niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patroon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patroon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 en 10 patronen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.\nPatroon Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Comb 50 eerst 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\n263 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nVoor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing voor de pen).\nLege patronen mogen niet worden nagevuld.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Comb 50 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.\nInsuman Comb 50 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nInsuman Comb 50-patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/050 EU/1/97/030/063 EU/1/97/030/064 EU/1/97/030/089 EU/1/97/030/094 EU/1/97/030/099\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n264 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Comb 50 OptiSet is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline en 50% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline zoals Insuman Comb 50 die bevat, werd bereid door middel van recombinant DNA- technologie met behulp van K 12-stammen van Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.OptiSet\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nDe OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 IE tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 IE.\nOverschakeling op Insuman Comb 50\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\n265 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Comb 50 wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 50 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\n266 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n267 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\nGebruik van de pen\nVoor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nOptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze instructies voor gebruik (zie rubriek 6.6).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n268 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n269 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n270\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid voor in gebruik genomen pennen:\nDe in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n271 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken pen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pen:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nDe patroon is verzegeld in een wegwerp injectiepen.\nInjectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVoor het eerste gebruik, moet Insuman Comb 50 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nLege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nOm mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Comb 50 OptiSet mag NIET met andere insuline of insuline-analoga worden gemengd.\nOngebruikt product en afval moeten volgens lokale voorschriften verwijderd worden.\n272 Gebruik van de pen De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de OptiSet.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nZwarte\nNaam en\nDoseerpijl\nzuiger\nkleurcode insuline\nBuitenste\nBinnenste\nGekleurde\nSchaal voor nog\nnaald-\nnaald-\nNaald\nRubber\nband\naanwezige insuline\nDosis\nInjecteer\nbeschermhuls\nbeschermhuls\ninstelknop\nknop\nmembraan\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is bestemd voor één patiënt.\nNiet voor meerdere patiënten gebruiken. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze ervoor zorgdragen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.\nBewaren\nZie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet.\nAls de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de OptiSet tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nMaar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nOptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nBehandel de pen voorzichtig.\nVoorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.\nStap 1.\nControleer en resuspendeer de insuline\nNa het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.\nDe insuline moet ook weer in suspensie worden gebracht.\nDit kan het best worden gedaan door de pen, tenminste tien keer, voorzichtig heen en weer te kantelen.\n273 Het uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nStap 2.\nBevestigen van de naald\nDe naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden.\nStap 3.\nVoer de veiligheidstest uit\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nVoor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant.\nVoor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.\nDe dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.\nTrek dan de injecteerknop volledid uit om de dosis te laden.\nDraai nooit de dosis-instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken..\nVerwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.\nBewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen.\nTerwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nVervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden.\nIndien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren.\nIndien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.\nAls er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw.\nAls er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is.\nGebruik deze OptiSet niet.\nStap 4.\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nControleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.\nDe schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.\nGebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen.\nAls de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.\nAls de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.\nDe dosis-instelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.\nStap 5.\nLaden van de dosis\nDe injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen.\n274 Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.\nLet op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.\nDe injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren.\nTijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden.\nDe laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.\nAls de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.\nStap 6.\nInjecteren van de dosis\nDe patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.\nDe naald moet in de huid gestoken worden.\nDe injecteerknop moet helemaal ingedrukt worden.\nU hoort een klikkend geluid dat stopt als de injecteerknop volledig is ingedrukt.\nVervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.\nStap 7.\nVerwijderen en weggooien van de naald\nDe naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.\nDit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.\nNaalden mogen niet worden hergebruikt.\nDe dop moet weer op de pen geplaatst worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/081 EU/1/97/030/082 EU/1/97/030/083 EU/1/97/030/084 EU/1/97/030/104 EU/1/97/030/109\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n275 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Comb 50 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline en 50% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik.\nNa resuspensie, witte melkachtige suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nOverschakeling op Insuman Comb 50\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\n276 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Comb 50 in patronen voor OptiClik is uitsluitend ontwikkeld voor gebruik met de OptiClik.\nInsuman Comb 50 wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsuman Comb 50 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 50 envoor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\n277 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\n278 Bijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n279 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n280 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\n281 Werkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.\nDe maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n282 Houdbaarheid aangebroken patronen:\nDe patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nDe pen met patroon niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patroon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patroon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).\nDe glazen patroon is irreversibel geïntegreerd in een doorzichtige houder en bevestigd aan een plastic mechanisme met schroefdraad aan één uiteinde.\nIedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen voor OptiClik zijn verkrijgbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsulinepen De patronen voor OptiClik dienen uitsluitend samen met de OptiClik te worden gebruikt zoals ook beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van deze insulinepen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nIndien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie uit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een 100 IE/ml insuline) worden opgezogen en geïnjecteerd worden.\nPatronen Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Comb 50 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.\nDit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\n283 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nVoor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nLege patronen mogen niet worden nagevuld.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Comb 50 kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.\nInsuman Comb 50 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..\nInsuman Comb 50 patronen voor OptiClik zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon voor OptiClik.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/134 EU/1/97/030/135 EU/1/97/030/136 EU/1/97/030/137 EU/1/97/030/138 EU/1/97/030/139\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 februari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 februari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n284 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 50 100 Eenheden/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 Eenheden humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Comb 50 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgelost insuline en 50% kristallijne insuline protamine.\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie in voorgevulde pen.\nSoloStar\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht per dag.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nInsuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.\nSoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.\nElke pen bevat meerdere doses.\nOverschakelen op Insuman Comb 50\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende insuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\n285 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Comb 50 wordt subcutaan toegediend.\nInsuman Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nBinnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.\nVoor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 50 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\n286 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange geschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische ziekte,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\nDergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan de mogelijkheid van terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nBijkomende ziekten\n287 Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\nGebruik van de pen Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.\nSoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie 6.6).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\nBèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\n288 Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het immediate-type (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\n289 Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische groep:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analogen, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:\nA10AD01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n290\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nNa subcutane injectie treedt de werking in binnen 30.\nDe maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nProtaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid voor een in gebruik genomen pen:\nDe in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nAangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.\nNa iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.\n291 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken pennen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3 ml suspensie in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) met een stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).\nElke patroon bevat 3 kogeltjes (roestvrij staal).\nHet patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.\nNaalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.\nVerpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nVoordat Insuman Comb 50 voor het eerst gebruikt wordt, moet het 1 à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.\nDit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).\nElke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.\nLater moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.\nNa resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.\nInsuman Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.\nDeze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.\nIn zulke gevallen moet een nieuwe pen die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.\nOok is het nodig opeen nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.\nLege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nOm mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nBedenk voorts dat:\n- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,\n- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Comb 50 mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline-analoga.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n292 Gebruik van de pen\nDe gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de SoloStar.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nDosis\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nindicator\nDosis\nDoseer\nBuitenste naald-\nBinnenste naald-\nNaald\nRubber b\ninstelring\nknop\nbeschermhuls\nbeschermhuls\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de SoloStar. ⢠Bijzonder voorzichtheid dient in acht te worden genomen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.\nBewaren\nZie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.\nAls de SoloStar koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de SoloStar tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nEchter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nSoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nDe pen moet voorzichtig behandeld worden.\nVoorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.\n293 Stap 1\nControleer de insuline\nControleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nInsuman SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.\nDe kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insuman insuline.\nNa het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: ⢠De insuline oplossing (Insuman Rapid) moet helder en kleurloos zijn, zonder zichtbare vaste deeltjes en moet een waterige consistentie hebben.\nGebruik deze SoloStar niet wanneer de insuline troebel of verkleurd is of vaste deeltjes bevat. ⢠De insuline suspensies (Insuman Basal of Insuman combinaties) dienen te worden gemengd door de SoloStar tenminste 10 keer ondersteboven en terug te keren om de insuline te resuspenderen.\nDe pen moet voorzichtig gekeerd te worden om schuimvorming in de patroon te voorkomen.\nNa het mengen moeten de insuline suspensies een egaal melkwit uiterlijk te hebben.\nStap 2 Alleen voor\nBevestigen van de naald gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt.\nVoor iedere\ninjectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.\nNa het verwijderen van de\ndop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden.\nStap 3\nVeiligheidstest\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden om er zeker van te zijn dat pen en naald goed functioneren en om luchtbelletjes te verwijderen.\nStel een dosis van 2 eenheden in.\nVerwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.\nTerwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nVervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden.\nIndien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren.\nIndien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.\nStap 4\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nNa de veiligheidstest moet de dosis indicator â 0â aangeven.\nDe dosis kan nu ingesteld worden.\nStap 5\nInjecteren van de insulinedosis\nDe patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.\nDe naald moet in de huid gestoken worden.\nDe doseerknop moet volledig ingedrukt worden.\nVervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.\n294 Stap 6\nVerwijderen en weggooien van de naald\nDe naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.\nDit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage.\nNaalden mogen niet worden hergebruikt.\nWees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nDe dop moet weer op de pen geplaatst worden.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n21 februari 1997 Datum van eerste hernieuwing:\n21 februari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n295 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Infusat 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke injectieflacon bevat 10 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 1000 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Infusat is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een injectieflacon.\nHeldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nInsuman Infusat is speciaal ontworpen voor toepassing in uitwendige, draagbare insulinepompen.\nHet product is speciaal gestabiliseerd om het verlies aan effectiviteit onder de in zulke pompen voorkomende omstandigheden van mechanische en thermische spanning tot een minimum te beperken.\nInsuman Infusat is derhalve ook geschikt voor een continu insuline infuus met andere conventionele spuitpompen.\nDe gewenste bloedglucosespiegels en de insulinedosering moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nBij gebruik in uitwendige, draagbare insulinepompen wordt een deel van de dagelijkse insulinedosis continu geïnfundeerd ('basale snelheid') en de rest wordt in de vorm van bolusinjecties voor de maaltijden toegediend.\nRaadpleeg de bedieningsinstructies voor uitvoerige inlichtingen over de infusiepomp, zijn functies en de nodige voorzorgsmaatregelen.\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nDerhalve wordt ongeveer 40% tot 60% van de dagelijkse dosis met een basale snelheid toegediend en de rest in de vorm van bolusinjecties voor de maaltijden.\n296 Overschakeling op Insuman Infusat\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Infusat in patronen kan worden geïnfundeerd via subcutane weg.\nHet is ontworpen voor gebruik in de Hoechst Infusor en H-Tron insulinepompen.\nHet kan eveneens gebruikt worden in andere insulinepompen waarvan is aangetoond dat deze geschikt zijn voor deze insuline (zie handleiding pomp).\nAlleen katheters van tetrafluorethyleen of polyethyleen mogen worden gebruikt.\nInsuman Infusat mag niet in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden toegepast.\nInsuline moet altijd onder aseptische omstandigheden worden geïnfundeerd.\nDit wordt vergemakkelijkt door het speciale, voor de insulinepompen beschikbare instrumentarium.\n(b.v. katheters, canules).\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nEr moet regelmatig (over het algemeen om de 1 tot 3 dagen) van punctieplaats binnen een bepaald injectiegebied worden gewisseld.\nVoor instructies voor verwerking, zie rubriek rubriek 6.6.\n297 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsuman Infusat mag niet in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.\nRaadpleeg het technische handboek voor contra-indicaties met betrekking tot het gebruik van insulinepompen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Infusat of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Infusat wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nIn geval van hypoglycemie dient de insulinepomp tijdelijk te worden uitgezet, tenminste totdat de patiënt weer volledig bij bewustzijn is.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\n298 Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nStoringen in de insulinepomp\nBinnen enkele uren kunnen hyperglykemie, ketoacidose en coma ontstaan als de pompcatheter geheel afgesloten is.\nElke keer wanneer de patiënt een snelle stijging van de bloedglucose bemerkt die niet op een bolusdosis reageert, moet de mogelijkheid van obstructie van de catheter worden onderzocht.\nVoor het geval van een storing in een pomp moeten de patiënten altijd injectiemiddelen (injectiespuit of pen) en insuline bij zich hebben voor een subcutane injectie.\nRaadpleeg de handleiding voor de gebruiker voor bijzonderheden over veiligheidsmaatregelen bij gebruik van insulinepompen.\nBijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\n299 Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Infusat mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak\n300 (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\nEen merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n301 4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:\nA10AB01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Infusat is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n302 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nFenol, zinkchloride, trometamol, poloxamer 171, glycerol, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken flacon:\nHet product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nNiet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken flacon:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Infusat niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken flacon:\nVoor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n10 ml oplossing in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingen van 3 injectieflacons.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsuman Infusat mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.\nVoor gebruik in een infusiepomp wordt Insuman Infusat in het steriele reservoir van de pomp gevuld.\nHet reservoir mag slechts eenmaal worden gebruikt.\n303 Voor gebruik moet de gevulde patroon 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard.\nLuchtbellen moeten uit het reservoir worden verwijderd (zie de handleiding voor de gebruiker van de pomp).\nAls de infuuspomp niet goed werkt, kan de oplossing vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Infusat niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Infusat mag NIET met andere insuline of insuline-analoga worden gemengd.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/053\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n304 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Infusat 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).\nElke patroon bevat 3,15 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 315 IE insuline.\nEen IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.\nInsuman Infusat is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).\nHumane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie in een patroon.\nHeldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nDiabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nInsuman Infusat is speciaal ontworpen voor toepassing in uitwendige, draagbare insulinepompen.\nHet product is speciaal gestabiliseerd om het verlies aan effectiviteit onder de in zulke pompen voorkomende omstandigheden van mechanische en thermische spanning tot een minimum te beperken.\nInsuman Infusat is derhalve ook geschikt voor een continu insuline infuus met andere conventionele spuitpompen.\nDe gewenste bloedglucosespiegels en de insulinedosering moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.\nDagelijkse doses en tijdstip van toediening\nBij gebruik in uitwendige, draagbare insulinepompen wordt een deel van de dagelijkse insulinedosis continu geïnfundeerd ('basale snelheid') en de rest wordt in de vorm van bolusinjecties voor de maaltijden toegediend.\nRaadpleeg de bedieningsinstructies voor uitvoerige inlichtingen over de infusiepomp, zijn functies en de nodige voorzorgsmaatregelen.\nEr bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.\nDe gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.\nDe basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.\nDerhalve wordt ongeveer 40% tot 60% van de dagelijkse dosis met een basale snelheid toegediend en de rest in de vorm van bolusinjecties voor de maaltijden.\n305 Overschakeling op Insuman Infusat\nAls patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.\nDit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:\n- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,\n- het ene humane insulinepreparaat op het andere,\n- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende\ninsuline.\nDe noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.\nNa overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die\n- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,\n- tot hypoglykemie neigen,\n- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.\nGoede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.\nBij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.\nSecundaire dosisaanpassing\nEen verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.\nAanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als\n- het gewicht van de patiënt verandert,\n- de levensstijl van de patiënt verandert,\n- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of\nhyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).\nGebruik bij speciale patiëntengroepen\nBij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).\nToediening\nInsuman Infusat in patronen kan worden geïnfundeerd via subcutane weg.\nHet is ontworpen voor gebruik in de Hoechst Infusor en H-Tron insulinepompen.\nHet kan eveneens gebruikt worden in andere insulinepompen waarvan is aangetoond dat deze geschikt zijn voor deze insuline en dit type patroon (zie handleiding pomp).\nAlleen katheters van tetrafluorethyleen of polyethyleen mogen worden gebruikt.\nInsuline moet altijd onder aseptische omstandigheden worden geïnfundeerd.\nDit wordt vergemakkelijkt door het speciale, voor de insulinepompen beschikbare instrumentarium.\n(b.v. katheters, canules).\nDe insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).\nEr moet regelmatig (over het algemeen om de 1 tot 3 dagen) van punctieplaats binnen een bepaald injectiegebied worden gewisseld.\nVoor instructies voor verwerking, zierubriek 6.6.\n306 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.\nInsuman Infusat mag niet in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.\nRaadpleeg het technische handboek voor contra-indicaties met betrekking tot het gebruik van insulinepompen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Infusat of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.\nBij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Infusat wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.\nIn geval van hypoglycemie dient de insulinepomp tijdelijk te worden uitgezet, tenminste totdat de patiënt weer volledig bij bewustzijn is.\nBij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.\nBij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.\nBij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.\nIndien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.\nHypoglykemie\nHypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.\nBij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.\nPatiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.\nBij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.\nDit zijn o.a. patiënten:\n- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,\n- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,\n- die bejaard zijn,\n- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline\n- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,\n- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,\n- die lijden aan een psychiatrische aandoening,\n- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie\nrubriek 4.5).\n307 Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.\nIndien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.\nTherapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.\nFactoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.\nDit zijn o.a.:\n- verandering van injectiegebied,\n- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),\n- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,\n- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),\n- onjuiste voedselinname,\n- overgeslagen maaltijden,\n- alcoholgebruik,\n- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en\nadenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),\n- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.\nStoringen in de insulinepomp\nBinnen enkele uren kunnen hyperglykemie, ketoacidose en coma ontstaan als de pompcatheter geheel afgesloten is.\nElke keer wanneer de patiënt een snelle stijging van de bloedglucose bemerkt die niet op een bolusdosis reageert, moet de mogelijkheid van obstructie van de catheter worden onderzocht.\nVoor het geval van een storing in een pomp moeten de patiënten altijd injectiemiddelen (injectiespuit of pen) en insuline bij zich hebben voor een subcutane injectie.\nRaadpleeg de handleiding voor de gebruiker voor bijzonderheden over veiligheidsmaatregelen bij gebruik van insulinepompen.\nBijkomende ziekten\nBijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.\nIn veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.\nDe behoefte aan insuline is vaak verhoogd.\nPatiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEen aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.\nStoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).\n308 Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.\nPentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.\nIn aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.\nInsuline passeert de placentabarrière niet.\nVoorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.\nVoor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.\nDe insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.\nOnmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).\nEen zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.\nBorstvoeding\nEr wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.\nInsuman Infusat mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.\nBij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nHet concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.\nDit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).\nPatiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.\nDit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.\nHet zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.\n4.8 Bijwerkingen\nHypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.\nBij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.\nDaarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.\nErnstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.\nLangdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.\nBij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.\nIn het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.\nDe volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak\n309 (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nImmuunsysteemaandoeningen\nSoms: shock Onbekend: allergische reacties van het \"Immediate-type\" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen\nImmediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.\nToediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline antistoffen zijn.\nIn zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nVaak: oedeem Onbekend: natriumretentie\nInsuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.\nOogaandoeningen\nOnbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis\nEen merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.\nDoor een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.\nIntensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nOnbekend: lipodystrofie\nNet als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.\nVoortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.\nDe meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.\n310 4.9 Overdosering\nSymptomen\nEen overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.\nMaatregelen\nMilde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.\nHet aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.\nErnstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.\nHet kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntidiabetisch agens.\nInsuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:\nA10AB01.\nWerkingsmechanisme\nInsuline\n- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden\nverminderd,\n- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en\nin de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.\nRemt de glycogenolyse en gluconeogenese,\n- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,\n- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,\n- vergroot de opname van kalium in cellen.\nFarmacodynamische kenmerken\nInsuman Infusat is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nBij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.\nBij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.\nHierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nDe acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.\nEr werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.\nOnderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.\nOnderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.\n311 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nFenol, zinkchloride, trometamol, poloxamer 171, glycerol, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\nWat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zierubriek 6.6.\nEr dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nHoudbaarheid aangebroken patronen:\nHet product (patroon in gebruik in de pomp) kan maximaal 2 weken bewaard worden.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nOnaangebroken patronen:\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Infusat niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patronen:\nVoor de bewaarcondities zie rubriek 6.3.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n3,15 ml oplossing in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (omhuld met fluorpolymeerlaag (type 1, mengsel van chloorbutyl- en natuurrubber)) en een felscapsule (aluminium), een pakking met gat (bromobutyl rubber (type 1)), een Luer-conusbevestiging (kleurloos polyethyleen) en een Luer-dop (kleurloos polyethyleen).\nVerpakkingen van 5 patronen.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nInsuman Infusat mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.\nVoor gebruik moet Insuman Infusat 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard.\nLuchtbellen moeten uit het reservoir worden verwijderd (zie de handleiding voor de gebruiker van de pomp).\n312 Als de infuuspomp niet goed werkt, kan de oplossing vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.\nZoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Infusat niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.\nMen moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.\nMenging van insuline\nInsuman Infusat mag NIET met andere insuline of insuline-analoga worden gemengd.\nAlle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/054\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:\n21 febuari 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n313 BIJLAGE II\nA FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n314 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst BrüningstraÃe 50 D-65926 Frankfurt / Main Duitsland\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst BrüningstraÃe 50 D-65926 Frankfurt / Main Duitsland\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.\n315 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n316 A.\nETIKETTERING\n317 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/5ML INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: meta-cresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een injectieflacon.\n1 injectieflacon van 5 ml 5 injectieflacons van 5 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nGebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, kunnen de injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\n318 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/028 (1 injectieflacon van 5 ml) EU/1/97/030/029 (5 injectieflacons van 5 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Rapid 100 IE/ml\n319 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon\nHumane insuline\nSubcutaan of intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 ml\n6.\nOVERIGE\n320 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/10ML INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Rapid 40 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een injectieflacon.\n1 injectieflacon van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nGebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, kunnen de injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\n321 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/031 (1injectieflacons van 10 ml) EU/1/97/030/032 (5 injectieflacons van 10 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Rapid 40 IE/ml\n322 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Rapid 40 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon\nHumane insuline\nSubcutaan of intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml\n6.\nOVERIGE\n323 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/3 ML PATRONEN\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon.\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een patroon, 3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml l\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik.\nDe patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nGebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\n324 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/085 (3 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/055 (4 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/030 (5 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/090 (6 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/095 (9 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/056 (10 patronen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Rapid 100 IE/ml\n325 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM DE PLASTIC HOUDER, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n4.\nPARTIJNUMMER\n5.\nOVERIGE\nNa het inzetten van een nieuw patroon:\nU dient te controleren of uw insulinepen goed werkt voordat u de eerste dosis injecteert.\nRaadpleeg het instructieboekje van uw insulinepen voor meer informatie.\n326 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PATROON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon Humane insuline\nSubcutaan of intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n327 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3ML PEN\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in voorgevulde pen\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie, in een voorgevulde pen.\nOptiSet.\n3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nGebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.\nGebruik uitsluitend injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.\nBELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet.\n328 Voer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet.\nLees de gehele bijsluiter voor uw eerste gebruik van de OptiSet.\nNieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen pennen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nBewaar in gebruikzijnde pennen niet in een koelkast.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/065 (3 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/066 (4 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/067 (5 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/100 (6 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/105 (9 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/068 (10 pennen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n329 15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Rapid 100 IE/ml\n330 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in voorgevulde pen\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nOptiSet\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n331 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON VOOR OPTICLIK\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen:metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een patroon.\n3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik.\nDe patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nGebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.\nIndien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.\n332 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet invriezen.\nBewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/110 (3 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/111 (4 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/112 (5 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/113 (6 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/114 (9 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/115 (10 patronen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Rapid 100 IE/ml\n333 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET VAN DE PATROON VOOR OPTICLIK\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon\nHumane insuline\nSubcutaan of intraveneus gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nTe gebruiken in combinatie met de OptiClik\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n334 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/3ML VOORGEVULDE PEN SOLOSTAR\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\n3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nGebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.\nGebruik alleen naalden die geschikt zijn voor gebruik met SoloStar.\n335 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, kunnen de pennen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/XXX (3 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (4 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (5 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (6 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (9 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (10 pennen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Rapid 100 IE/ml\n336 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PEN (SOLOSTAR)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nInsuman Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENEN\nSoloStar\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCHARGE\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n337 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 5 ML INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon 1 injectieflacon van 5 ml 5 injectieflacons van 5 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\n338 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/033 (1 injectieflacon van 5 ml) EU/1/97/030/034 (5 injectieflacons van 5 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Basal 100 IE/ml\n339 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 ml\n6.\nOVERIGE\n340 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/10ML INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Basal 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon, 1 injectieflacon van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\n341 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/036 (1 injectieflacon van 10 ml) EU/1/97/030/037 (5 injectieflacons van 10 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Basal 40 IE/ml\n342 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Basal 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml\n6.\nOVERIGE\n343 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon.\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een patroon.\n3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nDe patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\n344 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/086 (3 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/057 (4 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/035 (5 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/091 (6 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/096 (9 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/058(10 patronen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Basal 100 IE/ml\n345 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM DE PLASTIC HOUDER, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n4.\nPARTIJNUMMER\n5.\nOVERIGE\nNa het inzetten van een nieuw patroon:\nU dient te controleren of uw insulinepen goed werkt voordat u de eerste dosis injecteert.\nRaadpleeg het instructieboekje van uw insulinepen voor meer informatie.\n346 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PATROON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n347 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/3ML PEN\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nOptiSet 3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nGebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.\nBELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet.\n348 Voer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet.\nLees de gehele bijsluiter voor uw eerste gebruik van de OptiSet.\nNieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen voorgevulde pennen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nBewaar in gebruikzijnde pennen niet in een koelkast.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de pennen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/069 (3 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/070 (4 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/071 (5 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/101 (6 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/106 (9 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/072 (10 pennen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n349 15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Basal 100 IE/ml\n350 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in voorgevulde pen\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nOptiSet\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n351 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON VOOR OPTICLIK\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een patroon.\n3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nDe patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nIndien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.\n352 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet invriezen.\nBewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/116 (3 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/117 (4 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/118 (5 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/119 (6 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/120 (9 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/121 (10 patronen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Basal 100 IE/ml\n353 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET VAN DE PATROON VOOR OPTICLIK\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nTe gebruiken in combinatie met de OptiClik\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n354 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/3ML VOORGEVULDE PEN SOLOSTAR\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\n3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nGebruik alleen naalden die geschikt zijn voor gebruik met SoloStar.\n355 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, kunnen de pennen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/XXX (3 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (4 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (5 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (6 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (9 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (10 pennen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Basal 100 IE/ml\n356 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PEN (SOLOSTAR)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nInsuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENEN\nSoloStar\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCHARGE\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n357 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 5 ML INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\n15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon., 1 injectieflacon van 5 ml 5 injectieflacons van 5 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n358 Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/038 (1 injectieflacon van 5 ml) EU/1/97/030/039 (5 injectieflacons van 5 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Comb 15 100 IE/ml\n359 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 ml\n6.\nOVERIGE\n360 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 10 ML INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 15 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\n15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\n1 injectieflacon van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n361 Eenmaal in gebruik, kunnen de injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/041 (1 injectieflacon van 10 ml) EU/1/97/030/042 (5 injectieflacons van 10 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Comb 15 40 IE/ml\n362 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Comb 15 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml\n6.\nOVERIGE\n363 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\n15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een patroon.\n3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nDe patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n364 7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/087(3 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/059 (4 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/040 (5 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/092 (6 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/097 (9 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/060 (10 patronen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n365 16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Comb 15 100 IE/ml\n366 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM DE PLASTIC HOUDER, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n4.\nPARTIJNUMMER\n5.\nOVERIGE\nNa het inzetten van een nieuw patroon:\nU dient te controleren of uw insulinepen goed werkt voordat u de eerste dosis injecteert.\nRaadpleeg het instructieboekje van uw insulinepen voor meer informatie.\n367 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PATROON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n368 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PEN\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen\nHumane insuline\n15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nOptiSet 3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nGebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.\n369 BELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet.\nVoer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet.\nLees de gehele bijsluiter voor uw eerste gebruik van de OptiSet.\nNieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen voorgevulde pennen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nBewaar in gebruikzijnde pennen niet in een koelkast.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/073 (3 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/074 (4 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/075 (5 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/102 (6 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/107 (9 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/076 (10 pennen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n370 15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Comb 15 100 IE/ml\n371 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in voorgevulde pen\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nOptiSet\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n372 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON VOOR OPTICLIK\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\n15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een patroon.\n3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nDe patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n373 Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet invriezen.\nBewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/122 (3 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/123 (4 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/124 (5 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/125 (6 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/126 (9 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/127 (10 patronen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n374 Insuman Comb 15 100 IE/ml\n375 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET VAN DE PATROON VOOR OPTICLIK\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nTe gebruiken in combinatie met de OptiClik\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n376 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/3ML VOORGEVULDE PEN SOLOSTAR\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 15 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline 15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\n3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nGebruik alleen naalden die geschikt zijn voor gebruik met SoloStar.\n377 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, kunnen de pennen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/XXX (3 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (4 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (5 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (6 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (9 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (10 pennen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Comb 15 100 IE/ml\n378 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PEN (SOLOSTAR)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nInsuman Comb 15 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENEN\nSoloStar\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCHARGE\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n379 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/5 ML INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\n25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\n1 injectieflacon van 5 ml 5 injectieflacons van 5 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n380 Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/043 (1 injectieflacon van 5 ml) EU/1/97/030/044 (5 injectieflacons van 5 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Comb 25 100 IE/ml\n381 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 ml\n6.\nOVERIGE\n382 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/10 ML INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 25 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\n25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\n1 injectieflacon van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n383 Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/046 (1 injectieflacon van 10 ml) EU/1/97/030/047 (5 injectieflacons van 10 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Comb 25 40 IE/ml\n384 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Comb 25 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon\nHumane insuline Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml\n6.\nOVERIGE\n385 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\n25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een patroon 3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nDe patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n386 7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/088 (3 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/061 (4 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/045 (5 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/093 (6 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/098 (9 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/062 (10 patronen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n387 16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Comb 25 100 IE/ml\n388 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM DE PLASTIC HOUDER, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n4.\nPARTIJNUMMER\n5.\nOVERIGE\nNa het inzetten van een nieuw patroon:\nU dient te controleren of uw insulinepen goed werkt voordat u de eerste dosis injecteert.\nRaadpleeg het instructieboekje van uw insulinepen voor meer informatie.\n389 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PATROON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n390 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PEN\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\n25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nOptiSet.\n3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nGebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.\n391 BELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet.\nVoer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet.\nLees de gehele bijsluiter voor uw eerste gebruik van de OptiSet.\nNieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen voorgevulde pennen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nBewaar in gebruikzijnde pennen niet in een koelkast.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/077 (3 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/078 (4 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/079 (5 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/103 (6 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/108 (9 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/080 (10 pennen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n392 15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Comb 25 100 IE/ml\n393 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in voorgevulde pen Humane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nOptiSet\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n394 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON VOOR OPTICLIK\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\n25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een patroon.\n3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nDe patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n395 Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet invriezen.\nBewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/128 (3 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/129 (4 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/130 (5 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/131 (6 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/132 (9 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/133 (10 patronen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n396 Insuman Comb 25 100 IE/ml\n397 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET VAN DE PATROON VOOR OPTICLIK\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nTe gebruiken in combinatie met de OptiClik\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n398 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/3ML VOORGEVULDE PEN SOLOSTAR\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\n25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\n3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nGebruik alleen naalden die geschikt zijn voor gebruik met SoloStar.\n399 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, kunnen de pennen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/XXX (3 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (4 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (5 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (6 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (9 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (10 pennen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Comb 25 100 IE/ml\n400 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PEN (SOLOSTAR)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nInsuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENEN\nSoloStar\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCHARGE\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n401 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 5 ML-INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\n50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\n1 injectieflacon van 5 ml 5 injectieflacons van 5 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n402 Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/048 (1 injectieflacon van 5 ml) EU/1/97/030/049 (5 injectieflacons van 5 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Comb 50 100 IE/ml\n403 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 ml\n6.\nOVERIGE\n404 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 10 ML INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 50 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\n50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een injectieflacon.\n1 injectieflacon van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n405 Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/051 (1 injectieflacon van 10 ml) EU/1/97/030/052 (5 injectieflacons van 10 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Comb 50 40 IE/ml\n406 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Comb 50 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml\n6.\nOVERIGE\n407 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\n50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuu (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een patroon 3 patronen van 3ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nDe patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n408 Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/089 (3 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/063 (4 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/050 (5 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/094 (6 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/099 (9 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/064 (10 patronen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n409 16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Comb 50 100 IE/ml\n410 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM DE PLASTIC HOUDER, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\n4.\nPARTIJNUMMER\n5.\nOVERIGE\nNa het inzetten van een nieuw patroon:\nU dient te controleren of uw insulinepen goed werkt voordat u de eerste dosis injecteert.\nRaadpleeg het instructieboekje van uw insulinepen voor meer informatie.\n411 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PATROON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n412 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PEN\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\n50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie, in een voorgevulde pen.\nOptiSet 3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nGebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.\n413 BELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet.\nVoer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet.\nLees de gehele bijsluiter voor uw eerste gebruik van de OptiSet.\nNieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen voorgevulde pennen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/081 (3 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/082 (4 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/083 (5 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/104 (6 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/109 (9 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/084 (10 pennen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\n414 Geneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Comb 50 100 IE/ml\n415 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PEN\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nOptiSet\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n416 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON VOOR OPTICLIK\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\n50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie in een patroon.\n3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nDe patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\n417 Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet invriezen.\nBewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/134 (3 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/135 (4 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/136 (5 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/137 (6 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/138 (9 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/139 (10 patronen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n418 Insuman Comb 50 100 IE/ml\n419 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET VAN DE PATROON VOOR OPTICLIK\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nTe gebruiken in combinatie met de OptiClik\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n420 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING/3ML VOORGEVULDE PEN SOLOSTAR\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\n50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\nInsuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\n3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nMeng goed.\nGebruik alleen naalden die geschikt zijn voor gebruik met SoloStar.\n421 8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\nEenmaal in gebruik, kunnen de pennen tot 4 weken bewaard worden.\nBewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.\nEenmaal in gebruik niet in de koelkast bewaren.\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/XXX (3 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (4 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (5 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (6 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (9 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (10 pennen van 3 ml)\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Comb 50 100 IE/ml\n422 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PEN (SOLOSTAR)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nInsuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nHumane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENEN\nSoloStar\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCHARGE\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 ml\n6.\nOVERIGE\n423 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 10 ML INJECTIEFLACON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Infusat 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon.\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: fenol, zinkchloride, trometamol, glycerol, poloxamer 171, zoutzuur (voor pH- aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een injectieflacon.\n3 injectieflacons van 10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik in insulinepompen, die voor insuline 100 IE/ml geschikt zijn.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nGebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n424 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/053\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Infusat 100 IE/ml\n425 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Infusat 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 ml\n6.\nOVERIGE\n426 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING / 3,15 ML PATROON\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nInsuman Infusat 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon\nHumane insuline\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: fenol, zinkchloride, trometamol, glycerol, poloxamer 171, zoutzuur (voor pH- aanpassing), water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nOplossing voor injectie in een patroon.\n5 patronen van 3,15 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik in insulinepompen, die voor insuline 100 IE/ml geschikt zijn.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nGebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n427 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/97/030/054\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nInsuman Infusat 100 IE/ml\n428 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET PATROON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nInsuman Infusat 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon Humane insuline\nSubcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3,15 ml\n6.\nOVERIGE\n429 B.\nBIJSLUITER\n430 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Rapid gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Rapid gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Rapid 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN RAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids of, in uitzonderingsgevallen, in een vene (bloedvat) toegediend.\nDe insuline in Insuman Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nInsuman Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\nInsuman Rapid kan ook worden gebruikt voor de behandeling van ernstige hyperglykemie (zeer hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (ophoping van zuur in het bloed, omdat het lichaam vet afbreekt in plaats van glucose) en voor het beheersen van de bloedsuikerspiegel vóór, tijdens en na een operatie.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN RAPID GEBRUIKT\nGebruik Insuman Rapid niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Rapid.\nGebruik Insuman Rapid niet in insulinepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn er speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nGebruik het evenmin in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen.\nWees extra voorzichtig met Insuman Rapid:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n431 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de\nmeeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n432\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Rapid met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Rapid bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd\nof afwezig zijn.\n-\n433 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Rapid\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSUMAN RAPID GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Rapid u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Rapid nodig kunt hebben.\n-\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nInsuline toediening in een ader, bijvoorbeeld voor behandeling van ernstige hyperglykemie en ketoacidose, vereist ervaring en speciale veiligheidsmaatregelen.\nHierom moet dit in een ziekenhuis of onder vergelijkbare omstandigheden plaatsvinden.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsuman Rapid bevat per ml 100 IE insuline.\nUitsluitend voor deze concentratie insuline (100 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).\nVoordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.\nInsuman Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, geen zichtbare vaste deeltjes bevat en een waterachtige consistentie heeft.\nSchud de flacon niet krachtig want dat kan tot schuimvorming aanleiding geven.\nSchuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\n434 Insuman Rapid kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.\nHet produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nUw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.\nAls u een mengsel moet inspuiten, zuig Insuman Rapid op in de injectiespuit vóór de andere insuline.\nSpuit ze direct na menging in.\nMeng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ ml met 40 IE/ ml).\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Rapid hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Rapid hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Rapid te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Rapid overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline\ngeïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Rapid\nDit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken. Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\n435 Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nHet nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN RAPID\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n436 Aangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de flacon niet bij een directe warmtebron (b. v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDaarna de flacon niet meer gebruiken.\nHet is aan te raden de datum van eerste gebruik van de flacon op het etiket te schrijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Rapid\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Rapid bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,\nnatriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insuman Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.\nInsuman Rapid is verkrijgbaar in injectieflacons met 5 ml oplossing (500 IE).\nVerpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 5 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s. r. o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B. V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\n437 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o. o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S. A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S. R. L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d. o. o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S. p. A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\n438 Wat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen \").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n439\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, â Gebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâ s dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n440 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Rapid 40 IE/ ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Rapid gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Rapid gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Rapid 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN RAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids of, in uitzonderingsgevallen, in een vene (bloedvat) toegediend.\nDe insuline in Insuman Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline ('humane insuline ').\nInsuman Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nInsuman Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\nInsuman Rapid kan ook worden gebruikt voor de behandeling van ernstige hyperglykemie (zeer hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (ophoping van zuur in het bloed, omdat het lichaam vet afbreekt in plaats van glucose) en voor het beheersen van de bloedsuikerspiegel vóór, tijdens en na een operatie.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN RAPID GEBRUIKT\nGebruik Insuman Rapid niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Rapid.\nGebruik Insuman Rapid niet in insulinepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn er speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nGebruik het evenmin in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen.\nWees extra voorzichtig met Insuman Rapid:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n441 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\nwat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n442\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline]of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.,\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Rapid met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Rapid bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd\nof afwezig zijn.\n443 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Rapid\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSUMAN RAPID GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Rapid u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Rapid nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nInsuline toediening in een ader, bijvoorbeeld voor behandeling van ernstige hyperglykemie en ketoacidose, vereist ervaring en speciale veiligheidsmaatregelen.\nHierom moet dit in een ziekenhuis of onder vergelijkbare omstandigheden plaatsvinden.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsuman Rapid bevat per ml 40 IE insuline.\nUitsluitend voor deze concentratie insuline (40 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).\nVoordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.\nInsuman Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, geen zichtbare vaste deeltjes bevat en een waterachtige consistentie heeft.\nSchud de flacon niet krachtig want dat kan tot schuimvorming aanleiding geven.\nSchuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\n444 Insuman Rapid kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.\nHet produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nUw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.\nAls u een mengsel moet inspuiten, zuig Insuman Rapid op in de injectiespuit vóór de andere insuline.\nSpuit ze direct na menging in.\nMeng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ ml met 40 IE/ ml).\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Rapid hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Rapid hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluitervoor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Rapid te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Rapid overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline\ngeïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Rapid\nDit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel)en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Rapidzonder overleg met uw arts, deze kan u informeren hoe te handelen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\n445 Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden. ⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN RAPID\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de flacon niet bij een directe warmtebron (b. v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDaarna de flacon niet meer gebruiken.\n446 Het is aan te raden de datum van eerste gebruik van de flacon op het etiket te schrijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Rapid\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Rapid bevat 40 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: meta-cresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,\nnatriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insuman Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.\nInsuman Rapid is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (400 IE).\nVerpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 10 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s. r. o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B. V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\n447 Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o. o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S. A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S. R. L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d. o. o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S. p. A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n448\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen \").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\n449 Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie), - u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam ontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, â Gebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâ s dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n450 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Rapid 100 IE/ ml oplossing voor injectie in een patroon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nDe gebruiksaanwijzing voor de insulinepen zit in de verpakking.\nRaadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Rapid gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Rapid gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Rapid 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN RAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids of, in uitzonderingsgevallen, in een vene (bloedvat) toegediend.\nDe insuline in Insuman Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.\nInsuman Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\nInsuman Rapid kan ook worden gebruikt voor de behandeling van ernstige hyperglykemie (zeer hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (ophoping van zuur in het bloed, omdat het lichaam vet afbreekt in plaats van glucose) en voor het beheersen van de bloedsuikerspiegel vóór, tijdens en na een operatie.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN RAPID GEBRUIKT\nGebruik Insuman Rapid niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Rapid.\nGebruik Insuman Rapid niet in insulinepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn er speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nGebruik het evenmin in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen.\nWees extra voorzichtig met Insuman Rapid:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n451 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n452\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Rapid met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Rapid bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd\nof afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Rapid\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.\n453 3.\nHOE WORDT INSUMAN RAPID GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Rapid u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Rapid nodig kunt hebben.\n-\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nInsuline toediening in een ader, bijvoorbeeld voor behandeling van ernstige hyperglykemie en ketoacidose, vereist ervaring en speciale veiligheidsmaatregelen.\nHierom moet dit in een ziekenhuis of onder vergelijkbare omstandigheden plaatsvinden.\nHoe de patronen te gebruiken\nDe patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline- injectie.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens deze in de pen te plaatsen.\nBekijk de patroon voor gebruik.\nGebruik deze alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is, en er geen zichtbare deeltjes inzitten.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\n- - -\nVul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\nVoeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.\nMeng de insuline niet met andere geneesmiddelen.\n454 Problemen met de pen?\nVoor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de pen trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Rapid hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Rapid hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Rapid te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Rapid overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline\ngeïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Rapid Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\n455 Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN RAPID\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\n456 Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de patroon niet bij een directe warmtebron (b. v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nDaarna de patroon niet meer gebruiken.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Rapid\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Rapid bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,\nnatriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insuman Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.\nInsuman Rapid is verkrijgbaar in patronen met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s. r. o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B. V.\nTel: +31 (0)182 557 755\n457 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o. o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S. A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S. R. L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d. o. o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S. p. A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\n458 Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen \").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\n459 Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, â Gebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâ s dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n460 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Rapid 100 IE/ ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door, inclusief de gebruiksaanwijzing voor Insuman Rapid, voorgevulde pen, OptiSet voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Rapid gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Rapid gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Rapid 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN RAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.\nInsuman Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN RAPID GEBRUIKT\nGebruik Insuman Rapid niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Rapid.\nWees extra voorzichtig met Insuman Rapid:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\n461 Reizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n462\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Rapid met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Rapid bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\n.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd\nof afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Rapid\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.\n463 3.\nHOE WORDT INSUMAN RAPID GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Rapid u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Rapid nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nDe OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 eenheden.\nToedieningsmethode\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de OptiSet te gebruiken\nInsuman Rapid wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in de OptiSet wegwerp-pen.\nLees zorgvuldig de â OptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.\nU dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.\nPlaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe injectie naald.\nGebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.\nVoor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nBekijk de patroon in de wegwerp-pen voordat u deze gebruikt.\nGebruik de Insuman Rapid niet als u deeltjes erin ziet.\nGebruik Insuman Rapid alleen als de oplossing helder en kleurloos en waterachtig is.\nOm mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, mag iedere pen uitsluitend door één patiënt worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.\nIndien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de \"Vraag en Antwoord\" sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsuman Rapid voorgevulde pen OptiSet is niet ontworpen om met enig andere insuline te mengen in de patroon.\nLege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\n464 Indien de OptiSet beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiSet worden gebruikt.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Rapid hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Rapid hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Rapid te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Rapid overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline\ngeïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Rapid Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n465\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN RAPID\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen De voorgevulde pen en de pen die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de pen niet bij directe warmte (b. v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nDe aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.\nDaarna de pen niet meer gebruiken.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n466 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Rapid\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Rapid bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: meta-cresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,\nnatriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insuman Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie in een voorgevulde pen, OptiSet,, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.\nInsuman Rapid is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, OptiSet, met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄ eská republika sanofi-aventis, s. r. o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B. V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o. o.\nTel.: +48 22 541 46 00\n467 España sanofi-aventis, S. A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S. R. L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d. o. o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S. p. A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n468\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen \").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\n469 Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, â Gebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâ s dat: Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n470 OPTISET GEBRUIKSAANWIJZING\nOptiSet is een wegwerp-pen voor het injecteren van insuline.\nU kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden, in stappen van 2 eenheden, instellen.\nBespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt.\nLees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt.\nAls u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.\nMocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige, of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.\nBewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nZwarte\nNaam en\nDoseerpijl\nzuiger\nkleurcode insuline\nBuitenste\nBinnenste\nGekleurde\nSchaal voor nog\nnaald-\nnaald-\nNaald\nRubber\nband\naanwezige insuline\nDosis\nInjecteer\nbeschermhuls\nbeschermhuls\ninstelknop\nknop\nmembraan\nNieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden\nBelangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (d. w. z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.\nHet gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze ervoor zorgen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.\nStap 1.\nControleer uw insuline\nA.\nVerwijder de dop van de pen.\nB.\nControleer de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.\n471 C.\nInsuman Rapid insuline is helder en kleurloos.\nGebruik deze OptiSet niet als de insuline er ondoorzichtig of gekleurd uitziet of als er deeltjes in zitten.\nStap 2.\nBevestigen van de naald\nGebruik voor iedere injectie een nieuwe, steriele naald.\nDit helpt contaminatie en verstopte naalden voorkomen.\nA.\nVerwijder de beschermzegel van de nieuwe naald\nB.\nHoud de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).\n⢠Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen.\nStap 3.\nUitvoeren veiligheidstest\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nDit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren.\nA.\nControleer of de injecteerknop is ingeduwd\nB.\nInstellen van de veiligheidstest-dosis ⢠Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant. ⢠Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.\nDe dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.\n472 C.\nTrek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden.\nDraai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is.\nD.\nVerwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald in weg te gooien.\nVerwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.\nbewaren\nweggooien\nE.\nHoud de pen rechtop met de naald naar boven.\nF.\nTik tegen het insulinereservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen richting naald.\nG.\nDruk de injecteerknop volledig in.\nControleer of er insuline uit de punt van de naald komt.\nHet kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet. ⢠Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uitkomt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uitkomt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is.\nGebruik deze OptiSet niet.\nStap 4.\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.\nAls u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze met twee of meer injecties toedienen.\nA.\nControleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.\n473 ⢠De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.\nGebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen.\n⢠Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.\n⢠Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.\nB.\nKies de gewenste dosis door de dosis-instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.\nAls u â voorbijâ uw dosis draait ⢠en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. ⢠en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis-instelknop weer kunt draaien.\nStap 5.\nLaden van de dosis\nA.\nDe injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen.\nB.\nControleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.\nLet op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.\n⢠â¢\nTijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden.\nDe laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.\nAls de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.\nâ¢\nIn dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen.\no als u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geïnjecteerd worden o als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren.\nIn geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: ⢠de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. ⢠of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis.\n474 Stap 6.\nInjecteren van de dosis\nA.\nInjecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nB.\nSteek de naald in de huid.\nC.\nInjecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken.\nU hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is.\n10 sec.\nD.\nTel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.\nStap 7 Verwijderen en weggooien van de naald\nVerwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald.\nZo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie. ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden.\nA.\nPlaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.\nPlaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.\n⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nB.\nNaalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nC.\nPlaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie.\nBewaren\nVoor de OptiSet bewaarinstructies zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 HOE BEWAART U INSUMAN RAPID.\n475 Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de OptiSet tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nNiet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nUw OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nBehandel de pen voorzichtig.\nVoorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.\nVRAAG EN ANTWOORD\nVerkeerde dosis ingesteld\nâ¢\nVolg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te stellen\nDosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er\n1.\nBevestig een nieuwe naald.\n2.\nDruk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg.\n3.\nVoer de veiligheidstest uit.\neen naald bevestigd was\nNa een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik.\nMocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn.\nGebruik een nieuwe OptiSet.\nIndien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet.\nDe dosis-instelknop draait niet\n⢠U probeert de verkeerde kant op te draaien.\nBij deze pen kunt u uitsluitend in één richting draaien: van u af. ⢠U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is.\nDruk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten en stel opnieuw in.\nDe hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis\n⢠2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is.\nAls dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn, gebruik een nieuwe OptiSet\n⢠Meer dan 2 eenheden verschil De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet.\nDe hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan de geselecteerde dosis\nEr is niet genoeg insuline in het reservoir ⢠U kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe pen gebruiken, of U injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen.\nDe injecteerknop kan niet ingedrukt worden\n1.\nZorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken.\n2.\nBevestig een nieuwe naald.\n3.\nDruk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten.\n4.\nVoer de veiligheidstest uit.\n476 U hoort geen klik terwijl u injecteert\nDe OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet\nEr lekt insuline uit de pen\nDe naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek).\nVerwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald.\nVoer de veiligheidstest uit.\nEr zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir\nKleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insulinereservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik.\nU moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen.\nDe zeer kleine luchtbellen in het insulinereservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet.\nDe OptiSet is beschadigd of werkt niet goed\nDe pen niet forceren.\nProbeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap.\nGebruik een nieuwe OptiSet.\nDe OptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten\nIngeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet.\n477 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsuman Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon voor OptiClik Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nDe gebruiksaanwijzing voor de OptiClik insulinepen, zit in de OptiClik verpakking.\nRaadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- - -\nBewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n-\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Rapid gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Rapid gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Rapid 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN RAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids of, in uitzonderingsgevallen, in een vene (bloedvat) toegediend.\nDe insuline in Insuman Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie- proces, en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nInsuman Rapid is verkrijgbaar in een patroon verankerd in een plastic houder.\nSamen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.\nDe patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.\nInsuman Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\nInsuman Rapid kan ook worden gebruikt voor de behandeling van ernstige hyperglykemie (zeer hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (ophoping van zuur in het bloed, omdat het lichaam vet afbreekt in plaats van glucose) en voor het beheersen van de bloedsuikerspiegel vóór, tijdens en na een operatie.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN RAPID GEBRUIKT\nGebruik Insuman Rapid niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Rapid.\nGebruik Insuman Rapid niet in insulinepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn er speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nGebruik het evenmin in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen.\n478 Wees extra voorzichtig met Insuman Rapid\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\n479 Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Rapid met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Rapid bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n480\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd\nof afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Rapid\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSUMAN RAPID GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose) testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Ins uman Rapid u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Rapid nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nInsuline toediening in een ader, bijvoorbeeld voor behandeling van ernstige hyperglykemie en ketoacidose, vereist ervaring en speciale veiligheidsmaatregelen.\nHierom moet dit in een ziekenhuis of onder vergelijkbare omstandigheden plaatsvinden.\nHoe de patroon in de OptiClik te gebruiken\nInsuman Rapid in patronen voor OptiClik zijn uitsluitend ontworpen voor gebruik met de OptiClik.\nDe door de fabrikant geleverde instructies voor het gebruik van de pen moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens deze in de pen te plaatsen.\nBekijk de patroon voor gebruik.\nGebruik deze alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is, en er geen zichtbare deeltjes inzitten.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\n-\nVul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\n481\n- -\nVoeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.\nMeng de insuline niet met andere geneesmiddelen.\nProblemen met de OptiClik\nVoor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.\nIndien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik insulinepen worden gebruikt.\nAls deOptiClik niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Rapid hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Rapid hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Rapid te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Rapid overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline\ngeïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Rapid Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\n482 Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN RAPID\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n483 Aangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de aangebroken patroon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nDaarna de patroon niet meer gebruiken.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Rapid\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Rapid bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,\nnatriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injecties.\nHoe ziet Insuman Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insuman Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.\nDe Insuman Rapid patroon wordt geleverd in een plastic houder, de patroon is hier vast in bevestigd.\nSamen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.\nDe patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.\nInsuman Rapid is verkrijgbaar in patronen met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\n484 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel. +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\n485 HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n486\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkl oppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n487 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline\nLees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van Insuman Rapid, voorgevulde pen, SoloStar, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Rapid gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Rapid gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Rapid 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT INSUMAN RAPID IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, SoloStar.Insuman Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN RAPID GEBRUIKT\nGebruik Insuman Rapid niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor één van de andere bestanddelen van Insuman Rapid.\nWees extra voorzichtig met Insuman Rapid\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\n488 Reizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad insuline, injectiespuiten, enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekte en verwondingen\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes heeft (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt.\nVraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n489\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV),\n- atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u er niet zeker van bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik van Insuman Rapid met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Rapid bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd\nof afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Rapid\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n490 3.\nHOE WORDT INSUMAN RAPID GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Ins uman Rapid u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Rapid nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningswijze\nSoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.\nElke pen bevat meerdere doses.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe SoloStar te gebruiken\nSoloStar is een voorgevulde wegwerp-pen die humane insuline bevat.\nLees zorgvuldig de âSoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.\nU dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.\nPlaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald.\nGebruik alleen naal den die goedgekeurd zijn voor gebruik met SoloStar.\nVoor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nBekijk de patroon in de wegwerp-pen voordat u deze gebruikt.\nGebruik de SoloStar niet als u deeltjes ziet.\nGebruik SoloStar alleen als de oplossing helder en kleurloos en waterachtig is.\nGebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.\nIndien u denkt een probleem met SoloStar te hebben, raadpleeg dan uw diabetesverpleegkundige, huisarts of apotheker.\nOm mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, moet iedere pen uitsluitend door één patiënt gebruikt worden.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsuman Rapid voorgevulde pen.\nSoloStar is niet ontworpen om het mengen van enig andere insuline in de patroon mogelijk te maken.\nLege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\n491 Indien de SoloStar beschadigd is of niet goed werkt, mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe SoloStar worden gebruikt.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer van Insuman Rapid heeft gebruikt dan u zou mogen:\n- Indien u te veel Insuman Rapid geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u Insuman Rapid vergeet te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Rapid overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\n- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Rapid Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nBehandeling met Insuman Rapid niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten) ⢠Oedeem Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. ⢠Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten) ⢠Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock) ⢠Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn ⢠Systemische allergische reacties\n492 Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nHet nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. ⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN RAPID\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen De aangebroken voorgevulde pen en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de aangebroken pen niet bij directe warmte (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de pen niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Rapid\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Rapid bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n493\n- De andere bestanddelen zijn: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,\nnatriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insuman Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, zonder zichtbare vaste deeltjes en met een waterige consistentie.\nInsuman Rapid wordt geleverd in voorgevulde pennen, SoloStar.\nIedere pen bevat 3 ml oplossing (300 IE) en ze zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 en 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\n494 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als uw insulinepen niet goed werkt,\n- als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele\nspanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\n495 Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moet altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkl oppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als\n496\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collega´s het volgende:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n497 Insuman Rapid oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\nGebruiksaanwijzing.\nSoloStar is een voorgevulde pen voor het injecteren van insuline.\nUw arts heeft u het gebruik van SoloStar aangeraden.\nBespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt.\nLees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt.\nAls u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.\nHoudt de pen vast zoals wordt aangegeven in deze bijsluiter.\nOm te zorgen dat u de dosis correct afleest, houdt u de pen horizontaal met de naald naar links en de dosis instelring naar rechts, zoals wordt aangegeven in de illustratie hieronder.\nVolg elke keer dat u SoloStar gebruikt deze instructies volledig om er voor te zorgen dat u de juiste dosis krijgt.\nAls u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen, wat effect kan hebben op uw bloedglucose.\nU kunt doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid, instellen.\nIedere pen bevat meerdere doses.\nBewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik.\nMocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nDosis\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nindicator\nDosis\nDoseer\nBuitenste naald- beschermhuls\nBinnenste naald- beschermhuls\nNaald\nRubber b\ninstelring\nknop\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar: ⢠Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden (zie stap 3). ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.\nHet gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.\nStap 1\nControleer de insuline\nA.\nControleer het etiket van uw SoloStar om zeker te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nInsuman SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.\nDe kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insuman insuline.\nDe onderstaande plaatjes zijn alleen ter illustratie.\nB.\nVerwijder de dop van de pen.\nC.\nControleer het uiterlijk van uw insuline.\n498\nâ¢\nWanneer u heldere insuline gebruikt, (Insuman Rapid) gebruik deze pen dan niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten.\nâ¢\nAls u een insuline suspensie gebruikt (Insuman Basal of Insuman combinaties) keer de pen dan tenminste 10 keer ondersteboven en weer terug om de insuline opnieuw in oplossing te brengen.\nKeer de pen voorzichtig om schuimvorming in de patroon te voorkomen.\nControleer na het mengen het uiterlijk van uw insuline.\nInsuline suspensies moeten een egaal melkwit uiterlijk hebben.\nStap 2\nBevestigen van de naald\nVoor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.\nDit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen.\nLees voor gebruik van de naald zorgvuldig de gebruiksaanwijzing van de naalden door.\nLet op:\nDe getoonde naalden zijn alleen ter illustratie.\nA.\nVerwijder de beschermzegel van de naald.\nB.\nHoud de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).\nâ¢\nAls de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken.\nStap 3\nVeiligheidstest\nVoor iedere injectie dient altijd een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nDit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden\n499 A.\nStel een dosis van 2 eenheden in door de dosis instelring te draaien.\nB.\nVerwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien.\nVerwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi weg.\nGooi weg Bewaar\nC.\nHoud de pen met de naald naar boven.\nD.\nTik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nE.\nDruk de doseerknop volledig in.\nControleer of er insuline uit de punt van de naald komt.\nHet kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet.\n⢠Indien er geen ins uline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds g een insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uit komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is.\nGebruik deze SoloStar niet.\nStap 4\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nA.\nNa de veiligheidstest moet de dosis indicator â0â aangeven.\nB.\nStel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld).\nAls u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis.\n500 ⢠Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis instelring, want dan komt er insuline uit.\n⢠U kunt de dosis instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen.\nForceer de dosis instelring niet.\nIn geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen.\nOf u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis.\nStap 5\nInjecteren van de insulinedosis\nA.\nInjecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nB.\nSteek de naald in de huid.\nC.\nInjecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken.\nTijdens de injectie gaat de dosis indicator terug naar â0â.\n10 sec\nD.\nHoud de doseerknop volledig ingedrukt.\nTel langzaam tot 10 voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.\nDe zuiger van de pen beweegt met elke dosis.\nDe zuiger zal de bodem van de patroon bereiken wanneer in totaal 300 eenheden insuline zijn gebruikt.\nStap 6\nVerwijderen en weggooien van de naald\nVerwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald.\nZo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan.\nA.\nPlaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.\nPlaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.\n501 ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt of als u een ander persoon injecteert, moet deze persoon bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (neem bijv. contact op met uw arts of uw diabetesverpleegkundige) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nB.\nNaalden moeten veilig weggegooid worden.\nC.\nPlaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie.\nBewaren\nZie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.\nAls de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder uw gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de SoloStar tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nEchter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nSoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nDe pen moet voorzichtig behandeld worden.\nVoorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.\n502 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Basal gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Basal gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Basal 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Basal wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nDe insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\nInsuman Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN BASAL GEBRUIKT\nGebruik Insuman Basal niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Basal.\nInjecteer Insuman Basal niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insuman Basal:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\n503 Reizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen.\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n504\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Basal met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Basal bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd\nof afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Basal\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n505 3.\nHOE WORDT INSUMAN BASAL GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Basal u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Basal nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insuman Basal NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsuman Basal bevat per ml 100 IE insuline.\nUitsluitend voor deze concentratie insuline (100 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).\nVoordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.\nMeng de insuline goed, vlak voor elke injectie.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.\nSchuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nZe mag niet worden gebruikt als ze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.\nAlsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsuman Basal kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.\nHet produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\n506 Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi -Aventis moet mengen.\nAls u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insuman Basal in de injectiespuit.\nSpuit ze direct na menging in.\nMeng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Basal hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Basal hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Basal te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Basal overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline\ngeïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Basal\nDit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio -oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\n507 Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen\nEen merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN BASAL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken injectieflacons\n508 Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de flacon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDaarna de flacon niet meer gebruiken.\nHet is aan te raden de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Basal\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Basal bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsuman Basal is verkrijgbaar in injectieflacons met 5 ml oplossing (500 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 injectieflacons van 5 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\n509 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\n510 Wat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\n511 Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose -injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n512 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Basal 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Basal gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Basal gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Basal 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Basal wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nDe insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\nInsuman Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN BASAL GEBRUIKT\nGebruik Insuman Basal niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Basal.\nInjecteer Insuman Basal niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insuman Basal:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\n513 Reizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen.\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n514\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Basal met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Basal bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Basal\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n515 3.\nHOE WORDT INSUMAN BASAL GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Basal u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Basal nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insuman Basal NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsuman Basal bevat per ml 40 IE insuline.\nUitsluitend voor deze concentratie insuline (40 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).\nVoordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.\nMeng de insuline goed, vlak voor elke injectie.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.\nSchuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.\nAlsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\n516 Insuman Basal kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.\nHet produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nUw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi -Aventis moet mengen.\nAls u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insuman Basal in de injectiespuit.\nSpuit ze direct na menging in.\nMeng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Basal hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Basal hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Basal te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Basal overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline\ngeïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nVoor informatie ten aanzien van de behandeling van een hypoglykemie zie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Basal Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Basal zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio -oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\n517 Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN BASAL?\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken injectieflacons\n518 Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de flacon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDaarna de flacon niet meer gebruiken.\nHet is aan te raden de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.\nHet is aan te raden om de datum van eerste gebruik van de flacon op het etiket te schrijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Basal\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Basal bevat 40 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsuman Basal is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (400 IE).\nVerpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 10 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\n519 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\n520 Wat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\n521 Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n522 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nDe gebruiksaanwijzing voor de insulinepen zit in de verpakking.\nRaadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Basal gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Basal gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Basal 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Basal wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nDe insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\nHet wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.\nInsuman Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN BASAL GEBRUIKT\nGebruik Insuman Basal niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Basal.\nInjecteer Insuman Basal niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insuman Basal:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n523 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n524\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Basal met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Basal bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\n525 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Basal\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSUMAN BASAL GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Basal u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Basal nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insuman Basal NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de patronen te gebruiken\nDe patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline- injectie.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.\nMeng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.\nAlsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\n526 Voorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\n- - -\nVul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\nVoeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.\nMeng de insuline niet met andere geneesmiddelen.\nProblemen met de pen?\nVoor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Basal hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Basal hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Basal te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Basal overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline\ngeïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nVoor informatie ten aanzien van de behandeling van een hypoglykemie zie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Basal Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Basal zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\n527 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio -oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats.\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock).\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag).\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n528 5.\nHOE BEWAART U INSUMAN BASAL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de patroon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nDaarna de patroon niet meer gebruiken.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Basal\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Basal bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\n529 Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese\n530 Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n531\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n532 4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat::\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose -injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n533 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door, inclusief de gebruiksaanwijzing voor Insuman Basal, voorgevulde pen, OptiSet, voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Basal gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Basal gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Basal 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Basal wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nDe insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\nHet wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen.\nInsuman Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN BASAL GEBRUIKT\nGebruik Insuman Basal niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Basal.\nWees extra voorzichtig met Insuman Basal:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\n534 Reizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n535\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Basal met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Basal bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Basal\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n536 3 HOE WORDT INSUMAN BASAL GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Basal u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Basal nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insuman Basal NIET in een ader.\nDe OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 eenheden.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de OptiSet te gebruiken\nInsuman Basal wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.\nLees zorgvuldig de âOptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.\nU dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.\nPlaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe injectienaald.\nGebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.\nVoor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nMeng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.\nDan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.\nIndien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de \"Vraag en Antwoord\" sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker.\nOm mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, mag iedere pen uitsluitend door één patiënt worden gebruikt.\n537 Voorzorgsmaatregelen voor injectie\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsuman Basal, voorgevulde pen, OptiSet is niet ontworpen om met enig andere insuline te mengen in de patroon.\nLege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nIndien de OptiSet beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiSet worden gebruikt.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Basal hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Basal hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Basal te gebruiken:-\nIndien u een\ndosering Insuman Basal overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nVoor informatie ten aanzien van de behandeling van een hypoglykemie zie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Basal Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Basal zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n538\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5 HOE BEWAART U INSUMAN BASAL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken pennen\n539 Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de voorgevulde pen niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen De voorgevulde pen en de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de pen niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nDe aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de pen niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Basal\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Basal bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsuman Basal is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, OptiSet, met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\n540 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\n541 HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n542\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,-\nu bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\n543 Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n544 OPTISET GEBRUIKSAANWIJZING\nOptiSet is een wegwerp-pen voor het injecteren van insuline.\nU kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden, in stappen van 2 eenheden, instellen.\nBespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt.\nLees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt.\nAls u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.\nMocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige, of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.\nBewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nZwarte\nNaam en\nDoseerpijl\nzuiger\nkleurcode insuline\nBuitenste\nBinnenste\nGekleurde\nSchaal voor nog\nnaald-\nnaald-\nNaald\nRubber\nband\naanwezige insuline\nDosis\nInjecteer\nbeschermhuls\nbeschermhuls\ninstelknop\nknop\nmembraan\nNieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden\nBelangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (d.w.z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.\nHet gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze ervoor zorgen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.\nStap 1.\nControleer en meng uw insuline\n545\nA.\nVerwijder de dop van de pen.\nB.\nControleer de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nC.\nMeng de insuline door de OptiSet 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen (OptiSet niet schudden).\nD.\nControleer het uiterlijk van uw insuline.\nDe vloeistof moet er gelijkmatig melkachtig uitzien.\nStap 2.\nBevestigen van de naald\nGebruik voor voorkomen.\niedere injectie een nieuwe, steriele naald.\nDit helpt contaminatie en verstopte naalden\nVerwijder de beschermzegel van de nieuwe naald\nHoud de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).\n⢠Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen.\nStap 3.\nUitvoeren veiligheidstest\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nDit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden\nBij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren.\nA.\nControleer of de injecteerknop is ingeduwd\nB.\nInstellen van de veiligheidstest-dosis ⢠Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant\n546 ⢠Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.\nDe dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.\nC.\nTrek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden.\nDraai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is.\nD.\nVerwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald in weg te gooien.\nVerwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.\nbewaren\nweggooien\nE.\nHoud de pen rechtop met de naald naar boven.\nF.\nTik tegen het insulinereservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen richting naald.\nG.\nDruk de injecteerknop volledig in.\nControleer of er insuline uit de punt van de naald komt.\n547 Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet. ⢠Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen ins uline uitkomt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uitkomt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is.\nGebruik deze OptiSet niet.\nStap 4.\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.\nAls u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze met twee of meer injecties toedienen.\nA.\nControleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.\n⢠De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.\nGebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen. ⢠Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar. ⢠Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.\nB.\nKies de gewenste dosis door de dosis-instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.\nAls u âvoorbijâ uw dosis draait ⢠en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. ⢠en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis-instelknop weer kunt draaien.\nStap 5.\nLaden van de dosis\nA.\nDe injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen.\nB.\nControleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.\nLet op: de injecteerkn op komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.\n⢠â¢\nTijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden.\nDe laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.\nAls de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.\nâ¢\nIn dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen.\n548\no o\nals u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geïnjecteerd worden. als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren.\nIn geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: ⢠de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. ⢠of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis.\nStap 6.\nInjecteren van de dosis\nA.\nInjecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nB.\nSteek de naald in de huid.\nC.\nInjecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken.\nU hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is.\n10 sec.\nD.\nTel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.\nStap 7 Verwijderen en weggooien van de naald\nVerwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald.\nZo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie. ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden.\nA.\nPlaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.\nPlaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.\n549 ⢠Als uw injectie door een an der wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nB.\nNaalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nC.\nPlaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie.\nBewaren\nVoor de OptiSet bewaarinstructies zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 HOE BEWAART U INSUMAN BASAL.\nAls de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de OptiSet tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nNiet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nUw OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nBehandel de pen voorzichtig.\nVoorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.\nVRAAG EN ANTWOORD\nVerkeerde dosis ingesteld\nâ¢\nVolg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te stellen\nDosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er\n1.\nBevestig een nieuwe naald.\n2.\nDruk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg.\n3.\nVoer de veiligheidstest uit.\neen naald bevestigd was\nNa een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik.\nMocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn.\nGebruik een nieuwe OptiSet.\nIndien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet.\nDe dosis-instelknop draait niet\n⢠U probeert de verkeerde kant op te draaien.\nBij deze pen kunt u uitsluitend in één richting draaien: van u af. ⢠U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is.\nDruk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten en stel opnieuw in.\nDe hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis\n⢠2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is.\n550 Als dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn, gebruik een nieuwe OptiSet\n⢠Meer dan 2 eenheden verschil De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet.\nDe hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan\nEr\nis niet genoeg insuline in het reservoir\nde geselecteerde dosis\nâ¢\nU kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe pen gebruiken, of\nâ¢\nU injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen.\nDe injecteerknop kan niet ingedrukt worden\n1.\n2.\n3.\nZorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken.\nBevestig een nieuwe naald.\nDruk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten.\n4.\nVoer de veiligheidstest uit.\nU hoort geen klik terwijl u injecteert\nDe OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet\nEr lekt insuline uit de pen\nDe naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek).\nVerwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald.\nVoer de veiligheidstest uit.\nEr zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir\nKleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insulinereservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik.\nU moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen.\nDe zeer kleine luchtbellen in het insulinereservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet.\nOptiSet is beschadigd of werkt niet goed\nDe pen niet forceren.\nProbeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap.\nGebruik een nieuwe OptiSet.\nOptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten\nIngeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet.\n551 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nDe gebruiksaanwijzing voor de OptiClik insulinepen, zit in de OptiClik verpakking.\nRaadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Basal gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Basal gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Basal 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INS UMAN BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Basal wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nDe insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\nInsuman Basal is verkrijgbaar in een patroon verankerd in een plastic houder.\nSamen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.\nDe patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.\nInsuman Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN BASAL GEBRUIKT\nGebruik Insuman Basal niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Basal.\nInjecteer Insuman Basal niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insuman Basal\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n552 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n553\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Basal met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Basal bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\n554 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Basal\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSUMAN BASAL GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose) testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Basal u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Basal nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insuman Basal NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de patroon in de OptiClik te gebruiken\nInsuman Basal in patronen voor OptiClik zijn uitsluitend ontworpen voor gebruik met de OptiClik.\nDe door de fabrikant geleverde instructies voor het gebruik van de pen moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.\nMeng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.\nAlsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\n555 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\n- - -\nVul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\nVoeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.\nMeng de insuline niet met andere geneesmiddelen.\nProblemen met de OptiClik\nVoor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.\nIndien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik insulinepen worden gebruikt.\nAls deOptiClik niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Basal hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Basal hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Basal te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Basal overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline\ngeïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Basal Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Basal zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\n556 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n557 5.\nHOE BEWAART U INSUMAN BASAL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insuman Basal niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de patroon niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de patroon niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Basal\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Basal bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nDe Insuman Basal patroon wordt geleverd in een plastic houder, de patroon is hier vast in bevestigd.\nSamen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.\nDe patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.\nInsuman Basal is verkrijgbaar in patronen met 3 ml suspensie (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\n558 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 1 0 71 00\nEesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel. +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi -aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\n559 Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n560\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n561 3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n562 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline\nLees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van Insuman Basal, voorgevulde pen, SoloStar, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Basal gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Basal gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Basal 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT INSUMAN BASAL IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Basal wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nDe insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\nHet wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, SoloStar.\nInsuman Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN BASAL GEBRUIKT\nGebruik Insuman Basal niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor één van de andere bestanddelen van Insuman Basal.\nWees extra voorzichtig met Insuman Basal\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\n563 Reizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad insuline, injectiespuiten, enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekte en verwondingen\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes heeft (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt.\nVraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n564\n-\nsympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- - -\nschildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier), proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV), atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u er niet zeker van bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik van Insuman Basal met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Basal bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd\nof afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Basal\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSUMAN BASAL GEBRUIKT\n565 Dosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Basal u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Basal nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningswijze\nInjecteer Insuman Basal NIET in een ader.\nSoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.\nElke pen bevat meerdere doses.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe SoloStar te gebruiken\nSoloStar is een voorgevulde wegwerp-pen die humane insuline bevat.\nLees zorgvuldig de âSoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.\nU dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.\nPlaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald.\nGebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met SoloStar.\nVoor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nMeng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.\nDan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.\nIndien u denkt een probleem met SoloStar te hebben, raadpleeg dan uw diabetesverpleegkundige, huisarts of apotheker.\nOm mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, moet iedere pen uitsluitend door één patiënt gebruikt worden.\n566 Voorzorgsmaatregelen voor injectie\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsuman Basal voorgevulde pen.\nSoloStar is niet ontworpen om het mengen van enig andere insuline in de patroon mogelijk te maken.\nLege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nIndien de SoloStar beschadigd is of niet goed werkt, mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe SoloStar worden gebruikt.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer van Insuman Basal heeft gebruikt dan u zou mogen:\n- Indien u te veel Insuman Basal geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u Insuman Basal vergeet te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Basal overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\n- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Basal Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nBehandeling met Insuman Basal niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten) ⢠Oedeem Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n567 ⢠Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten) ⢠Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock) ⢠Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn ⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nHet nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. ⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN BASAL\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen De aangebroken voorgevulde pen en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de aangebroken pen niet bij directe warmte (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de pen niet meer na deze periode.\n568 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Basal\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Basal bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsuman Basal is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, SoloStar, met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 en 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 1 0 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\n569 Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n570\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als uw insulinepen niet goed werkt,\n- als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele\nspanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moet altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige\n571 hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collega´s het volgende:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n572 Insuman Basal suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\nGebruiksaanwijzing.\nSoloStar is een voorgevulde pen voor het injecteren van insuline.\nUw arts heeft u het gebruik van SoloStar aangeraden.\nBespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt.\nLees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt.\nAls u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.\nHoudt de pen vast zoals wordt aangegeven in deze bijsluiter.\nOm te zorgen dat u de dosis correct afleest, houdt u de pen horizontaal met de naald naar links en de dosis instelring naar rechts, zoals wordt aangegeven in de illustratie hieronder.\nVolg elke keer dat u SoloStar gebruikt deze instructies volledig om er voor te zorgen dat u de juiste dosis krijgt.\nAls u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen, wat effect kan hebben op uw bloedglucose.\nU kunt doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid, instellen.\nIedere pen bevat meerdere doses.\nBewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik.\nMocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nDosis\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nindicator\nDosis\nDoseer\nBuitenste naald-\nBinnenste naald-\nNaald\nRubber b\ninstelring\nknop\nbeschermhuls\nbeschermhuls\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:\n⢠Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden (zie stap 3). ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.\nHet gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.\nStap 1\nControleer de insuline\nA.\nControleer het etiket van uw SoloStar om zeker te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nInsuman SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.\nDe kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insuman insuline.\nDe onderstaande plaatjes zijn alleen ter illustratie.\n573 B.\nVerwijder de dop van de pen.\nC.\nControleer het uiterlijk van uw insuline. ⢠Wanneer u heldere insuline gebruikt, (Insuman Rapid) gebruik deze pen dan niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten. ⢠Als u een insuline suspensie gebruikt (Insuman Basal of Insuman combinaties) keer de pen dan tenminste 10 keer ondersteboven en weer terug om de insuline opnieuw in oplossing te brengen.\nKeer de pen voorzichtig om schuimvorming in de patroon te voorkomen.\nControleer na het mengen het uiterlijk van uw insuline.\nInsuline suspensies moeten een egaal melkwit uiterlijk hebben.\nStap 2\nBevestigen van de naald\nVoor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.\nDit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen.\nLees voor gebruik van de naald zorgvuldig de gebruiksaanwijzing van de naalden door.\nLet op:\nDe getoonde naalden zijn alleen ter illustratie.\nA.\nVerwijder de beschermzegel van de naald.\nB.\nHoud de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).\nâ¢\nAls de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken.\nStap 3\nVeiligheidstest\nVoor iedere injectie dient altijd een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nDit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden\n574 A.\nStel een dosis van 2 eenheden in door de dosis instelring te draaien.\nB.\nVerwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien.\nVerwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi weg.\nBewaar\nGooi weg\nC.\nHoud de pen met de naald naar boven.\nD.\nTik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nE.\nDruk de doseerknop volledig in.\nControleer of er insuline uit de punt van de naald komt.\nHet kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet.\n⢠Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uit komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is.\nGebruik deze SoloStar niet.\nStap 4\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nA.\nNa de veiligheidstest moet de dosis indicator â0â aangeven.\nB.\nStel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld).\nAls u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis.\n575 ⢠Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis instelring, want dan komt er insuline uit.\n⢠U kunt de dosis instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen.\nForceer de dosis instelring niet.\nIn geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen.\nOf u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis.\nStap 5\nInjecteren van de insulinedosis\nA.\nInjecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nB.\nSteek de naald in de huid.\nC.\nInjecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken.\nTijdens de injectie gaat de dosis indicator terug naar â0â.\n10 sec\nD.\nHoud de doseerknop volledig ingedrukt.\nTel langzaam tot 10 voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.\nDe zuiger van de pen beweegt met elke dosis.\nDe zuiger zal de bodem van de patroon bereiken wanneer in totaal 300 eenheden insuline zijn gebruikt.\nStap 6\nVerwijderen en weggooien van de naald\nVerwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald.\nZo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan.\n576 A.\nPlaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.\nPlaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.\n⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt of als u een ander persoon injecteert, moet deze persoon bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (neem bijv. contact op met uw arts of uw diabetesverpleegkundige) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nB.\nNaalden moeten veilig weggegooid worden.\nC.\nPlaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie.\nBewaren\nZie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.\nAls de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder uw gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de SoloStar tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nEchter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nSoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nDe pen moet voorzichtig behandeld worden.\nVoorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.\n577 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Comb 15 gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Comb 15 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Comb 15 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN COMB 15 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Comb 15 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nInsuman Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT\nGebruik Insuman Comb 15 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 15.\nInjecteer Insuman Comb 15 niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insuman Comb 15:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n578 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n579\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen Bètablokkers de waarschuwingssymptomen voor een hypoglykemische reactie verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Comb 15 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 15 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\n-\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 15\n580 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Comb 15 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 15 nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insuman Comb 15 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsuman Comb 15 bevat per ml 100 IE insuline.\nUitsluitend voor deze concentratie insuline (100 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).\nVoordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.\nMeng de insuline goed, vlak voor elke injectie.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.\nSchuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.\nAlsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\n581 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsuman Comb 15 kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.\nHet produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nUw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi -Aventis moet mengen.\nAls u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insuman Comb 15 in de injectiespuit.\nSpuit ze direct na menging in.\nMeng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Comb 15 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Comb 15 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 15 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Comb 15 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Comb 15 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Comb 15 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n582\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN COMB 15\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken injectieflacons\n583 Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insuman Comb 15 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nNiet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nGebruik de flacon niet meer na deze periode.\nHet is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven..\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Comb 15\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Comb 15 bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsuman Comb 15 is verkrijgbaar in injectieflacons met 5 ml oplossing (500 IE).\nVerpakkingen bevatten1 of 5 injectieflacons van 5 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\n584 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\n585 HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n586\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde zenuwziekte\n(diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\n587 Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n588 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Comb 15 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Comb 15 gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Comb 15 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Comb 15 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN COMB 15 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Comb 15 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nInsuman Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT\nGebruik Insuman Comb 15 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 15.\nInjecteer Insuman Comb 15 niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insuman Comb 15:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig..\n589 Reizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n590\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Comb 15 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 15 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 15\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n591 3.\nHOE WORDT INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Comb 15 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 15 nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie Insuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insuman Comb 15 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsuman Comb 15 bevat per ml 40 IE insuline.\nUitsluitend voor deze concentratie insuline (40 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).\nVoordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.\nMeng de insuline goed, vlak voor elke injectie.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.\nSchuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.\nAlsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\n592 Insuman Comb 15 kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.\nHet produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline -analoga.\nUw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.\nAls u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insuman Comb 15 in de injectiespuit.\nSpuit ze direct na menging in.\nMeng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Comb 15 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Comb 15 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 15 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Comb 15 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Comb 15 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Comb 15 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\n593 Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN COMB 15\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insuman Comb 15 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\n594 Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nNiet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nGebruik de flacon niet meer na deze periode.\nHet is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Comb 15\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Comb 15 bevat 40 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsuman Comb 15 is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (400 IE).\nVerpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 10 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\n595 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\n596 HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n597\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n598 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nDe gebruiksaanwijzing voor de insulinepen wordt bij uw insulinepen geleverd.\nLees deze voor gebruik van uw geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Comb 15 gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Comb 15 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Comb 15 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN COMB 15 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Comb 15 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.\nInsuman Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT\nGebruik Insuman Comb 15 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 15.\nInjecteer Insuman Comb 15 niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insuman Comb 15:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n599 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n600\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Comb 15 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 15 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 15\n601 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Comb 15 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 15 nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insuman Comb 15 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de patronen te gebruiken\nDe patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline- injectie.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.\nMeng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.\nAlsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\n602 Voorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\n- Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\n- Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.\n- Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.\nProblemen met de pen?\nVoor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel spuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Comb 15 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Comb 15 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 15 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Comb 15 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Comb 15\nDit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Comb 15 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\n603 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n604 5.\nHOE BEWAART U INSUMAN COMB 15\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insuman Comb 15 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de patroon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nDaarna de patroon niet meer gebruiken.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Comb 15\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Comb 15 bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsuman Comb 15 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\n605 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\n606 Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n607\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n608 2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n609 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door, inclusief de gebruiksaanwijzing voor Insuman Comb 15 voorgevulde pen, OptiSet voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Comb 15 gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Comb 15 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Comb 15 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN COMB 15 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Comb 15 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.\nInsuman Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT\nGebruik Insuman Comb 15 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 15.\nWees extra voorzichtig met Insuman Comb 15:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\n610 Reizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n611\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Comb 15 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 15 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 15\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n612 3.\nHOE WORDT INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Comb 15 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 15 nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insuman Comb 15 NIET in een ader.\nDe OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 eenheden.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de OptiSet te gebruiken\nInsuman Comb 15 wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.\nLees zorgvuldig de âOptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.\nU dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.\nPlaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe injectienaald.\nGebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.\nVoor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nMeng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.\nDan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.\nIndien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de \"Vraag en Antwoord\" sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker.\nOm mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, mag iedere pen uitsluitend door één patiënt worden gebruikt.\n613 Voorzorgsmaatregelen voor injectie\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsuman Comb 15, voorgevulde pen, OptiSet is niet ontworpen om met andere insuline te mengen in de patroon.\nLege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nIndien de OptiSet beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiSet worden gebruikt.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Comb 15 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Comb 15 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 15 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Comb 15 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Comb 15 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Comb 15 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n614\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen\nEen merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN COMB 15\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken pennen\n615 Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de voorgevulde pen niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n.\nAangebroken pennen De voorgevulde pen en de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de pen niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nDe aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de pen niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Comb 15\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Comb 15 bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsuman Comb 15 is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, OptiSet, met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\n616 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\n617 HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n618\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n619 OPTISET GEBRUIKSAANWIJZING\nOptiSet is een wegwerp-pen voor het injecteren van insuline.\nU kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden, in stappen van 2 eenheden, instellen.\nBespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt.\nLees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt.\nAls u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.\nMocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige, of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.\nBewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nZwarte\nNaam en\nDoseerpijl\nzuiger\nkleurcode insuline\nBuitenste\nBinnenste\nGekleurde\nSchaal voor nog\nnaald-\nnaald-\nNaald\nRubber\nband\naanwezige insuline\nDosis\nInjecteer\nbeschermhuls\nbeschermhuls\ninstelknop\nknop\nmembraan\nNieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden\nBelangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (d.w.z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.\nHet gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze ervoor zorgen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.\nStap 1.\nControleer en meng uw insuline\nA.\nVerwijder de dop van de pen.\n620 B.\nControleer de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nC.\nMeng de insuline door de OptiSet 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen (OptiSet niet schudden).\nD.\nControleer het uiterlijk van uw insuline.\nDe vloeistof moet er gelijkmatig melkachtig uitzien.\nStap 2.\nBevestigen van de naald\nGebruik voor voorkomen.\niedere injectie een nieuwe, steriele naald.\nDit helpt contaminatie en verstopte naalden\nVerwijder de beschermzegel van de nieuwe naald\nHoud de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).\n⢠Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen.\nStap 3.\nUitvoeren veiligheidstest\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nDit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden\nBij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren.\nA.\nControleer of de injecteerknop is ingeduwd\nB.\nInstellen van de veiligheidstest-dosis ⢠Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant ⢠Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.\nDe dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.\n621 C.\nTrek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden.\nDraai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is.\nD.\nVerwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald in weg te gooien.\nVerwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.\nbewaren\nweggooien\nE.\nHoud de pen rechtop met de naald naar boven.\nF.\nTik tegen het insulinereservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen richting naald.\nG.\nDruk de injecteerknop volledig in.\nControleer of er insuline uit de punt van de naald komt.\nHet kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet. ⢠Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uitkomt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen ins uline uitkomt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is.\nGebruik deze OptiSet niet.\n622 Stap 4.\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.\nAls u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze met twee of meer injecties toedienen.\nA.\nControleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.\n⢠De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.\nGebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen. ⢠Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar. ⢠Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.\nB.\nKies de gewenste dosis door de dosis-instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.\nAls u âvoorbijâ uw dosis draait ⢠en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. ⢠en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis-instelknop weer kunt draaien.\nStap 5.\nLaden van de dosis\nA.\nDe injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen.\nB.\nControleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.\nLet op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.\n⢠â¢\nTijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden.\nDe laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.\nAls de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.\nâ¢\nIn dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen.\n623\no o\nals u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geïnjecteerd worden als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren.\nIn geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: ⢠de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. ⢠of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis.\nStap 6.\nInjecteren van de dosis\nA.\nInjecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nB.\nSteek de naald in de huid.\nC.\nInjecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken.\nU hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is.\n10 sec.\nD.\nTel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.\nStap 7 Verwijderen en weggooien van de naald\nVerwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald.\nZo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden.\nA.\nPlaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.\nPlaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.\n624 ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nB.\nNaalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nC.\nPlaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie.\nBewaren\nVoor de OptiSet bewaarinstructies zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 HOE BEWAART U INSUMAN COMB 15.\nAls de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de OptiSet tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nNiet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nUw OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nBehandel de pen voorzichtig.\nVoorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.\nVRAAG EN ANTWOORD\nVerkeerde dosis ingesteld\nâ¢\nVolg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te stellen\nDosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er een naald bevestigd was\n1.\nBevestig een nieuwe naald.\n2.\nDruk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg.\n3.\nVoer de veiligheidstest uit.\nNa een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik.\nMocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn.\nGebruik een nieuwe OptiSet.\nIndien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet.\nDe dosis-instelknop draait niet\n⢠U probeert de verkeerde kant op te draaien.\nBij deze pen kunt u uitsluitend in één richting draaien: van u af. ⢠U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is.\nDruk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten en stel opnieuw in.\nDe hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis\n⢠2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is.\nAls dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn, gebruik een nieuwe OptiSet\n625 ⢠Meer dan 2 eenheden verschil De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet.\nDe hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan\nEr is niet genoeg insuline in het reservoir\nde geselecteerde dosis\n⢠U kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe pen gebruiken, of ⢠U injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen.\nDe injecteerknop kan niet ingedrukt worden\n1.\nZorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken.\n2.\nBevestig een nieuwe naald.\n3.\nDruk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten.\n4.\nVoer de veiligheidstest uit.\nU hoort geen klik terwijl u injecteert\nDe OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet\nEr lekt insuline uit de pen\nDe naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek).\nVerwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald.\nVoer de veiligheidstest uit.\nEr zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir\nKleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insulinereservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik.\nU moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen.\nDe zeer kleine luchtbellen in het insulinereservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet.\nOptiSet is beschadigd of werkt niet goed\nDe pen niet forceren.\nProbeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap.\nGebruik een nieuwe OptiSet.\nOptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten\nIngeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet.\n626 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsuman Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nDe gebruiksaanwijzing voor de OptiClik insulinepen, zit in de OptiClik verpakking.\nRaadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Comb 15 gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Comb 15 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Comb 15 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN COMB 15 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Comb 15 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nInsuman Comb 15 is verkrijgbaar in een patroon verankerd in een plastic houder.\nSamen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.\nDe patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.\nInsuman Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT\nGebruik Insuman Comb 15 niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 15.\nInjecteer Insuman Comb 15 niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insuman Comb 15\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n627 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n628\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithi umzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Comb 15 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Basal bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd\nof afwezig zijn.\n629 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 15\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose) testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Comb 15 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 15 nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insuman Comb 15 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de patroon in de OptiClik te gebruiken\nInsuman Comb 15 in patronen voor OptiClik zijn uitsluitend ontworpen voor gebruik met de OptiClik.\nDe door de fabrikant geleverde instructies voor het gebruik van de pen moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline -injectie.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.\nMeng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.\nAlsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\n630 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\n- Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\n- Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.\n- Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.\nProblemen met de OptiClik\nVoor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.\nIndien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik insulinepen worden gebruikt.\nAls de OptiClik niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Comb 15 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Comb 15 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 15 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Comb 15 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Comb 15 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Comb 15 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\n631 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n632 5.\nHOE BEWAART U INSUMAN COMB 15\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insuman Comb 15 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de patroon niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de patroon niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Comb 15\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Comb 15 bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nDe Insuman Comb 15 patroon wordt geleverd in een plastic houder, de patroon is hier vast in bevestigd.\nSamen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.\nDe patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.\nInsuman Comb 15 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml suspensie (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\n633 België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 7 0 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel. +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi -aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi -aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi -aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\n634 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\n-\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n635\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding\n636 met kunstmatige zoetstoffen (zoals light -frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n637 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Comb 15 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline\nLees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van Insuman Comb 15, voorgevulde pen, SoloStar, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Comb 15 gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Comb 15 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Comb 15 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT INSUMAN COMB 15 IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Comb 15 wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp -pen, SoloStar.\nInsuman Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT\nGebruik Insuman Comb 15 niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor één van de andere bestanddelen van Insuman Comb 15.\nWees extra voorzichtig met Insuman Comb 15\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\n638 Reizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad insuline, injectiespuiten, enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekte en verwondingen\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes heeft (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt.\nVraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n639\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV),\n- atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithi umzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u er niet zeker van bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik van Insuman Comb 15 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 15 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 15\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n640 3.\nHOE WORDT INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Comb 15 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 15 nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningswijze\nInjecteer Insuman Comb 15 NIET in een ader.\nSoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.\nElke pen bevat meerdere doses.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe SoloStar te gebruiken\nSoloStar is een voorgevulde wegwerp-pen die humane insuline bevat.\nLees zorgvuldig de âSoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.\nU dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.\nPlaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald.\nGebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met SoloStar.\nVoor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nMeng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.\nDan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.\nIndien u denkt een probleem met SoloStar te hebben, raadpleeg dan uw diabetesverpleegkundige, huisarts of apotheker.\n641 Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, moet iedere pen uitsluitend door één patiënt gebruikt worden.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsuman Comb 15 voorgevulde pen.\nSoloStar is niet ontworpen om het mengen van enig andere insuline in de patroon mogelijk te maken.\nLege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nIndien de SoloStar beschadigd is of niet goed werkt, mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe SoloStar worden gebruikt.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer van Insuman Comb 15 heeft gebruikt dan u zou mogen:\n- Indien u te veel Insuman Comb 15 geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te laag\nworden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u Insuman Comb 15 vergeet te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Comb 15 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\n- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Comb 15 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nBehandeling met Insuman Comb 15 niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten) ⢠Oedeem\n642 Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. ⢠Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten) ⢠Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock) ⢠Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn ⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nHet nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. ⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN COMB 15\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen De aangebroken voorgevulde pen en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de aangebroken pen niet bij directe warmte (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de pen niet meer na deze periode.\n643 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Comb 15\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Comb 15 bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsuman Comb 15 is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, SoloStar, met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 en 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 7 0 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\n644 Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi -aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n645\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als uw insulinepen niet goed werkt,\n- als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele\nspanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moet altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige\n646 hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloeds uikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collega´s het volgende:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n647 Insuman Comb 15 oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\nGebruiksaanwijzing.\nSoloStar is een voorgevulde pen voor het injecteren van insuline.\nUw arts heeft u het gebruik van SoloStar aangeraden.\nBespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt.\nLees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt.\nAls u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.\nHoudt de pen vast zoals wordt aangegeven in deze bijsluiter.\nOm te zorgen dat u de dosis correct afleest, houdt u de pen horizontaal met de naald naar links en de dosis instelring naar rechts, zoals wordt aangegeven in de illustratie hieronder.\nVolg elke keer dat u SoloStar gebruikt deze instructies volledig om er voor te zorgen dat u de juiste dosis krijgt.\nAls u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen, wat effect kan hebben op uw bloedglucose.\nU kunt doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid, instellen.\nIedere pen bevat meerdere doses.\nBewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik.\nMocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nDosis\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nindicator\nDosis\nDoseer\nBuitenste naald- beschermhuls\nBinnenste naald- beschermhuls\nNaald\nRubber b\ninstelring\nknop\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:\n⢠Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden (zie stap 3). ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.\nHet gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.\nStap 1\nControleer de insuline\nA.\nControleer het etiket van uw SoloStar om zeker te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nInsuman SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.\nDe kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insuman insuline.\nDe onderstaande plaatjes zijn alleen ter illustratie.\n648 B.\nVerwijder de dop van de pen.\nC.\nControleer het uiterlijk van uw insuline. ⢠Wanneer u heldere insuline gebruikt, (Insuman Rapid) gebruik deze pen dan niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten. ⢠Als u een insuline suspensie gebruikt (Insuman Basal of Insuman combinaties) keer de pen dan tenminste 10 keer ondersteboven en weer terug om de insuline opnieuw in oplossing te brengen.\nKeer de pen voorzichtig om schuimvorming in de patroon te voorkomen.\nControleer na het mengen het uiterlijk van uw insuline.\nInsuline suspensies moeten een egaal melkwit uiterlijk hebben.\nStap 2\nBevestigen van de naald\nVoor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.\nDit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen.\nLees voor gebruik van de naald zorgvuldig de gebruiksaanwijzing van de naalden door.\nLet op:\nDe getoonde naalden zijn alleen ter illustratie.\nA.\nVerwijder de beschermzegel van de naald.\nB.\nHoud de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).\nâ¢\nAls de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken.\nStap 3\nVeiligheidstest\nVoor iedere injectie dient altijd een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nDit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken\n649 ⢠luchtbelletjes verwijderd worden\nA.\nStel een dosis van 2 eenheden in door de dosis instelring te draaien.\nB.\nVerwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien.\nVerwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi weg.\nGooi weg Bewaar\nC.\nHoud de pen met de naald naar boven.\nD.\nTik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nE.\nDruk de doseerknop volledig in.\nControleer of er insuline uit de punt van de naald komt.\nHet kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet.\n⢠Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uit komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is.\nGebruik deze SoloStar niet.\nStap 4\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nA.\nNa de veiligheidstest moet de dosis indicator â0â aangeven.\nB.\nStel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld).\nAls u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis.\n650 ⢠Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis instelring, want dan komt er insuline uit.\n⢠U kunt de dosis instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen.\nForceer de dosis instelring niet.\nIn geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen.\nOf u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis.\nStap 5\nInjecteren van de insulinedosis\nA.\nInjecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nB.\nSteek de naald in de huid.\nC.\nInjecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken.\nTijdens de injectie gaat de dosis indicator terug naar â0â.\n10 sec\nD.\nHoud de doseerknop volledig ingedrukt.\nTel langzaam tot 10 voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.\nDe zuiger van de pen beweegt met elke dosis.\nDe zuiger zal de bodem van de patroon bereiken wanneer in totaal 300 eenheden insuline zijn gebruikt.\nStap 6\nVerwijderen en weggooien van de naald\nVerwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald.\nZo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan.\n651 A.\nPlaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.\nPlaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.\n⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt of als u een ander persoon injecteert, moet deze persoon bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (neem bijv. contact op met uw arts of uw diabetesverpleegkundige) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nB.\nNaalden moeten veilig weggegooid worden.\nC.\nPlaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie.\nBewaren\nZie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.\nAls de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder uw gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de SoloStar tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nEchter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nSoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nDe pen moet voorzichtig behandeld worden.\nVoorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.\n652 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Comb 25 gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Comb 25 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Comb 25 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN COMB 25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Comb 25 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nInsuman Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT\nGebruik Insuman Comb 25 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 25.\nInjecteer Insuman Comb 25 niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insuman Comb 25:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n653 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn\nde meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n654\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithi umzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Comb 25 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 25 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 25\n655 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3 HOE WORDT INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Comb 25 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet -\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 25 nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insuman Comb 25 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsuman Comb 25 bevat per ml 100 IE insuline.\nUitsluitend voor deze concentratie insuline (100 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals. sporen van heparine).\nVoordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.\nMeng de insuline goed, vlak voor elke injectie.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.\nSchuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.\nAlsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\n656 Insuman Comb 25 kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.\nHet produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nUw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.\nAls u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insuman Comb 25 in de injectiespuit.\nSpuit ze direct na menging in.\nMeng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Comb 25 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Comb 25 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 25 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Comb 25 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Comb 25\nDit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Comb 25 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\n657 Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN COMB 25\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insuman Comb 25 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nNiet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in\n658 direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nGebruik de flacon niet meer na deze periode.\nHet is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Comb 25\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Comb 25 bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsuman Comb 25 is verkrijgbaar in injectieflacons met 5 ml oplossing (500 IE).\nVerpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 5 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493 022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\n659 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi -aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\n660 Wat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n661\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\nu bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie rubriek 2, âGebruik andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light -frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n662 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Comb 25 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Comb 25 gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Comb 25 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Comb 25 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN COMB 25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Comb 25 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nInsuman Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT\nGebruik Insuman Comb 25 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 25.\nInjecteer Insuman Comb 25 niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insuman Comb 25:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\n663 Reizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n664\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithi umzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Comb 25 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 25 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 25\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n665 3.\nHOE WORDT INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Comb 25 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 25 nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insuman Comb 25 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsuman Comb 25 bevat per ml 40 IE insuline.\nUitsluitend voor deze concentratie insuline (40 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).\nVoordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.\nMeng de insuline goed, vlak voor elke injectie.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.\nSchuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.\nAlsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsuman Comb 25 kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.\nHet produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\n666 Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.\nAls u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insuman Comb 25 in de injectiespuit.\nSpuit ze direct na menging in.\nMeng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Comb 25 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Comb 25 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 25 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Comb 25 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Comb 25 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Comb 25 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nEen te hoge bloedsuikerspiegel vertelt u dat u meer insuline nodig had kunnen hebben dan u geïnjecteerd hebt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n667\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN COMB 25\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insuman Comb 25 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken injectieflacons\n668 Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nNiet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nGebruik de flacon niet meer na deze periode.\nHet is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Comb 25\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Comb 25 bevat 40 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n25% van de insuline is opgelost in water, de andere 75% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsuman Comb 25 is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (400 IE).\nVerpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 10 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493 022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\n669 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi -aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\n670 Wat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n671\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light -frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n672 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nDe gebruiksaanwijzing voor de insulinepen, zit in de insulinepen verpakking.\nRaadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Comb 25 gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Comb 25 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Comb 25 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN COMB 25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Comb 25 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.\nInsuman Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT\nGebruik Insuman Comb 25 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 25.\nInjecteer Insuman Comb 25 niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insuman Comb 25:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n673 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n674\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithi umzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Comb 25 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 25 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 25\n675 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen, zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Comb 25 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 25 nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insuman Comb 25 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de patronen te gebruiken\nDe patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline- injectie.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen te brengen.\nMeng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.\nAlsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\n676 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\n- - -\nVul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\nVoeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.\nMeng de insuline niet met andere geneesmiddelen.\nProblemen met de pen?\nVoor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Comb 25 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Comb 25 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie)Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 25 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Comb 25 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Comb 25 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Comb 25 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\n677 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n678 5.\nHOE BEWAART U INSUMAN COMB 25\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insuman Comb 25 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de patroon niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de pen niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Comb 25\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Comb 25 bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n25% van de insuline is opgelost in water, de andere 75% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsuman Comb 25 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\n679 Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493 022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi -aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi -aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi -aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese\n680 Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n681\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light -frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\n682 Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n683 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door, inclusief de gebruiksaanwijzing voor Insuman Comb 25, voorgevulde pen, OptiSet voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt\ndie niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Comb 25 gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Comb 25 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Comb 25 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN COMB 25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Comb 25 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\" -proces en is i dentiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een voorgevulde pen, OptiSet.\nInsuman Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT\nGebruik Insuman Comb 25 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 25.\nWees extra voorzichtig met Insuman Comb 25:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\n684 Reizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n685\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en\nterbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithi umzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Comb 25 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 25 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 25\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n686 3.\nHOE WORDT INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Comb 25 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 25 nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insuman Comb 25 NIET in een ader.\nDe OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 eenheden.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de OptiSet te gebruiken\nInsuman Comb 25 wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.\nLees zorgvuldig de âOptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.\nU dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.\nPlaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe injectienaald.\nGebruik alleen injectie naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.\nVoor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nMeng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.\nDan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.\nIndien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de \"Vraag en Antwoord\" sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker.\nOm mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, mag iedere pen uitsluitend door één patiënt worden gebruikt.\n687 Voorzorgsmaatregelen voor injectie\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsuman Comb 25, voorgevulde pen OptiSet is niet ontworpen om met andere insuline te mengen in de patroon.\nLege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nIndien de OptiSet beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiSet worden gebruikt.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Comb 25 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u teveel Insuman Comb 25 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 25 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Comb 25 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Comb 25 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Comb 25 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n688\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN COMB 25\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken pennen\n689 Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insuman Comb 25 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de pennen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen De voorgevulde pen en de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de pen niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nDe aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de pen niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Comb 25\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Comb 25 bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n25% van de insuline is opgelost in water, de andere 75% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsuman Comb 25 is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, OptiSet met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493 022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\n690 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi -aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\n691 HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n692\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n-In uw lichaam Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\n693 Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n694 OPTISET GEBRUIKSAANWIJZING\nOptiSet is een wegwerp-pen voor het injecteren van insuline.\nU kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden, in stappen van 2 eenheden, instellen.\nBespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt.\nLees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt.\nAls u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.\nMocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige, of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.\nBewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nZwarte\nNaam en\nDoseerpijl\nzuiger\nkleurcode insuline\nBuitenste\nBinnenste\nGekleurde\nSchaal voor nog\nnaald-\nnaald-\nNaald\nRubber\nband\naanwezige insuline\nDosis\nInjecteer\nbeschermhuls\nbeschermhuls\ninstelknop\nknop\nmembraan\nNieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden\nBelangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (d.w.z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.\nHet gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze ervoor zorgen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of één waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.\nStap 1.\nControleer en meng uw insuline\nA.\nVerwijder de dop van de pen.\n695 B.\nControleer de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nC.\nMeng de insuline door de OptiSet 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen (OptiSet niet schudden).\nD.\nControleer het uiterlijk van uw insuline.\nDe vloeistof moet er gelijkmatig melkachtig uitzien.\nStap 2.\nBevestigen van de naald\nGebruik voor voorkomen.\niedere injectie een nieuwe, steriele naald.\nDit helpt contaminatie en verstopte naalden\nVerwijder de beschermzegel van de nieuwe naald.\nHoud de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).\n⢠Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen.\nStap 3.\nUitvoeren veiligheidstest\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nDit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden\nBij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren.\nA.\nControleer of de injecteerknop is ingeduwd\nB.\nInstellen van de veiligheidstest-dosis ⢠Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant. ⢠Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.\nDe dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.\n696 C.\nTrek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden.\nDraai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is.\nD.\nVerwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald in weg te gooien.\nVerwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.\nbewaren\nweggooien\nE.\nHoud de pen rechtop met de naald naar boven.\nF.\nTik tegen het insulinereservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen richting naald.\nG.\nDruk de injecteerknop volledig in.\nControleer of er insuline uit de punt van de naald komt.\nHet kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet.\n697 ⢠Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uitkomt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uitkomt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is.\nGebruik deze OptiSet niet.\nStap 4.\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.\nAls u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze met twee of meer injecties toedienen.\nA.\nControleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.\nâ¢\nDe schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.\nGebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen.\nâ¢\nAls de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.\nâ¢\nAls de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.\nB.\nKies de gewenste dosis door de dosis-instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.\nAls u âvoorbijâ uw dosis draait ⢠en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. ⢠en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis-instelknop weer kunt draaien.\nStap 5.\nLaden van de dosis\nA.\nDe injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen.\nB.\nControleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.\nLet op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.\n⢠â¢\nTijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden.\nDe laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.\nAls de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.\nâ¢\nIn dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen.\n698\no o\nals u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geïnjecteerd worden als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren.\nIn geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: ⢠de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. ⢠of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis.\nStap 6.\nInjecteren van de dosis\nA.\nInjecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nB.\nSteek de naald in de huid.\nC.\nInjecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken.\nU hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is.\n10 sec.\nD.\nTel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.\nStap 7 Verwijderen en weggooien van de naald\nVerwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald.\nZo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie. ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden.\nA.\nPlaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.\nPlaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.\n699 ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nB.\nNaalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nC.\nPlaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie.\nBewaren\nVoor de OptiSet bewaarinstructies zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 HOE BEWAART U INSUMAN COMB 25.\nAls de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de OptiSet tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nNiet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nUw OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nBehandel de pen voorzichtig.\nVoorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.\nVRAAG EN ANTWOORD\nVerkeerde dosis ingesteld\nâ¢\nVolg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te stellen\nDosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er een naald bevestigd was\n1.\nBevestig een nieuwe naald.\n2.\nDruk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg.\n3.\nVoer de veiligheidstest uit.\nNa een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik.\nMocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn.\nGebruik een nieuwe OptiSet.\nIndien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet.\nDe dosis-instelknop draait niet\n⢠U probeert de verkeerde kant op te draaien.\nBij deze pen kunt u uitsluitend in één richting draaien: van u af. ⢠U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is.\nDruk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten en stel opnieuw in.\nDe hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis\n⢠2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is.\nAls dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn,\n700 gebruik een nieuwe OptiSet\n⢠Meer dan 2 eenheden verschil De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet.\nDe hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan\nEr is niet genoeg insuline in het reservoir\nde geselecteerde dosis\n⢠U kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe pen gebruiken, of ⢠U injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen.\nDe injecteerknop kan niet ingedrukt worden\n1.\nZorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken.\n2.\nBevestig een nieuwe naald.\n3.\nDruk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten.\n4.\nVoer de veiligheidstest uit.\nU hoort geen klik terwijl u injecteert\nDe OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet\nEr lekt insuline uit de pen\nDe naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek).\nVerwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald.\nVoer de veiligheidstest uit.\nEr zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir\nKleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insulinereservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik.\nU moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen.\nDe zeer kleine luchtbellen in het insulinereservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet.\nOptiSet is beschadigd of werkt niet goed\nDe pen niet forceren.\nProbeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap.\nGebruik een nieuwe OptiSet.\nOptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten\nIngeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet.\n701 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nDe gebruiksaanwijzing voor de OptiClik insulinepen, zit in de OptiClik verpakking.\nRaadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Comb 25 gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Comb 25 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Comb 25 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN COMB 25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Comb 25 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\" -proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nInsuman Comb 25 is verkrijgbaar in een patroon verankerd in een plastic houder.\nSamen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.\nDe patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.\nInsuman Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT\nGebruik Insuman Comb 25 niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 25.\nInjecteer Insuman Comb 25 niet in een a der (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insuman Comb 25\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n702 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n703\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline\ngebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebr uikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behan delen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Comb 25 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 25 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 25\n704 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose) testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Comb 25 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 25 nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insuman Comb 25 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de patroon in de OptiClik te gebruiken\nInsuman Comb 25 in patronen voor OptiClik zijn uitsluitend ontworpen voor gebruik met de OptiClik.\nDe door de fabrikant geleverde instructies voor het gebruik van de pen moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.\nMeng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.\nAlsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\n705 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\n- Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\n- Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.\nMeng de insuline niet met andere geneesmiddelen.\nProblemen met de OptiClik\nVoor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.\nIndien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik insulinepen worden gebruikt.\nAls deOptiClik niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Comb 25 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Comb 25 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie)Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 25 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Comb 25 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Comb 25 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Comb 25 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk\n706 over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n707 5.\nHOE BEWAART U INSUMAN COMB 25\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insuman Comb 25 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de patroon niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de patroon niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Comb 25\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Comb 25 bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n25% van de insuline is opgelost in water, de andere 75% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nDe Insuman Comb 25 patroon wordt geleverd in een plastic houder, de patroon is hier vast in bevestigd.\nSamen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.\nDe patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.\nInsuman Comb 25 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml suspensie (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\n708 België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi -aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi -aventis S.p.A.\nTel. +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi -aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\n709 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\n-\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n710\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n711 1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n712 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline\nLees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van Insuman Comb 25, voorgevulde pen, SoloStar, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Comb 25 gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Comb 25 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Comb 25 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT INSUMAN COMB 25 IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Comb 25 wordt gemaakt door een biotechnologie -proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, SoloStar.\nInsuman Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT\nGebruik Insuman Comb 25 niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor één van de andere bestanddelen van Insuman Comb 25.\nWees extra voorzichtig met Insuman Comb 25\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\n713 Reizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad insuline, injectiespuiten, enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekte en verwondingen\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes heeft (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt.\nVraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n714\n-\nsympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- - -\nschildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier), proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV), atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behan delen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u er niet zeker van bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik van Insuman Comb 25 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 25 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd\nof afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 25\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT\n715 Dosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Comb 25 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 25 nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningswijze\nInjecteer Insuman Comb 25 NIET in een ader.\nSoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.\nElke pen bevat meerdere doses.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe SoloStar te gebruiken\nSoloStar is een voorgevulde wegwerp-pen die humane insuline bevat.\nLees zorgvuldig de âSoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.\nU dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.\nPlaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald.\nGebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met SoloStar.\nVoor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nMeng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.\nDan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.\nIndien u denkt een probleem met SoloStar te hebben, raadpleeg dan uw diabetesverpleegkundige, huisarts of apotheker.\nOm mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, moet iedere pen uitsluitend door één patiënt gebruikt worden.\n716 Voorzorgsmaatregelen voor injectie\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsuman Comb 25 voorgevulde pen.\nSoloStar is niet ontworpen om het mengen van enig andere insuline in de patroon mogelijk te maken.\nLege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nIndien de SoloStar beschadigd is of niet goed werkt, mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe SoloStar worden gebruikt.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer van Insuman Comb 25 heeft gebruikt dan u zou mogen:\n- Indien u te veel Insuman Comb 25 geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te laag\nworden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u Insuman Comb 25 vergeet te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Comb 25 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\n- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Comb 25 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nBehandeling met Insuman Comb 25 niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten) ⢠Oedeem\n717 Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. ⢠Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten) ⢠Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock) ⢠Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn ⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nHet nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. ⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN COMB 25\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen De aangebroken voorgevulde pen en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de aangebroken pen niet bij directe warmte (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de pen niet meer na deze periode.\n718 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Comb 25\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Comb 25 bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n25% van de insuline is opgelost in water, de andere 75% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH- aanpassing), water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsuman Comb 25 wordt geleverd in voorgevulde pennen, SoloStar.\nIedere pen bevat 3 ml suspensie (300 IE) en ze zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 en 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\n719 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi -aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\n720 Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als uw insulinepen niet goed werkt,\n- als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele\nspanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan ins uline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moet altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenh uis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\n721 Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collega´s het volgende:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n722 Insuman Comb 25 suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\nGebruiksaanwijzing.\nSoloStar is een voorgevulde pen voor het injecteren van insuline.\nUw arts heeft u het gebruik van SoloStar aangeraden.\nBespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt.\nLees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt.\nAls u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.\nHoudt de pen vast zoals wordt aangegeven in deze bijsluiter.\nOm te zorgen dat u de dosis correct afleest, houdt u de pen horizontaal met de naald naar links en de dosis instelring naar rechts, zoals wordt aangegeven in de illustratie hieronder.\nVolg elke keer dat u SoloStar gebruikt deze instructies volledig om er voor te zorgen dat u de juiste dosis krijgt.\nAls u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen, wat effect kan hebben op uw bloedglucose.\nU kunt doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid, instellen.\nIedere pen bevat meerdere doses.\nBewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik.\nMocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nDosis\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nindicator\nDosis\nDoseer\nBuitenste naald- beschermhuls\nBinnenste naald- beschermhuls\nNaald\nRubber b\ninstelring\nknop\nSchematische weergave van de pen Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:\n⢠Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden (zie stap 3). ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.\nHet gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.\nStap 1\nControleer de insuline\nA.\nControleer het etiket van uw SoloStar om zeker te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nInsuman SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.\nDe kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insuman insuline.\nDe onderstaande plaatjes zijn alleen ter illustratie.\n723 B.\nVerwijder de dop van de pen.\nC.\nControleer het uiterlijk van uw insuline. ⢠Wanneer u heldere insuline gebruikt, (Insuman Rapid) gebruik deze pen dan niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten. ⢠Als u een insuline suspensie gebruikt (Insuman Basal of Insuman combinaties) keer de pen dan tenminste 10 keer ondersteboven en weer terug om de insuline opnieuw in oplossing te brengen.\nKeer de pen voorzichtig om schuimvorming in de patroon te voorkomen.\nControleer na het mengen het uiterlijk van uw insuline.\nInsuline suspensies moeten een egaal melkwit uiterlijk hebben.\nStap 2\nBevestigen van de naald\nVoor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.\nDit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen.\nLees voor gebruik van de naald zorgvuldig de gebruiksaanwijzing van de naalden door.\nLet op:\nDe getoonde naalden zijn alleen ter illustratie.\nA.\nVerwijder de beschermzegel van de naald.\nB.\nHoud de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).\nâ¢\nAls de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken.\nStap 3\nVeiligheidstest\nVoor iedere injectie dient altijd een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nDit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken\n724\nâ¢\nluchtbelletjes verwijderd worden\nA.\nStel een dosis van 2 eenheden in door de dosis instelring te draaien.\nB.\nVerwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien.\nVerwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi weg.\nGooi weg Bewaar\nC.\nHoud de pen met de naald naar boven.\nD.\nTik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nE.\nDruk de doseerknop volledig in.\nControleer of er insuline uit de punt van de naald komt.\nHet kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet.\n⢠Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uit komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is.\nGebruik deze SoloStar niet.\nStap 4\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis\nmet stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een\nmaximum van 80 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nA.\nNa de veiligheidstest moet de dosis indicator â0â aangeven.\nB.\nStel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld).\nAls u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis.\n725 ⢠Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis instelring, want dan komt er insuline uit.\n⢠U kunt de dosis instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen.\nForceer de dosis instelring niet.\nIn geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen.\nOf u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis.\nStap 5\nInjecteren van de insulinedosis\nA.\nInjecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nB.\nSteek de naald in de huid.\nC.\nInjecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken.\nTijdens de injectie gaat de dosis indicator terug naar â0â.\n10 sec\nD.\nHoud de doseerknop volledig ingedrukt.\nTel langzaam tot 10 voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.\nDe zuiger van de pen beweegt met elke dosis.\nDe zuiger zal de bodem van de patroon bereiken wanneer in totaal 300 eenheden insuline zijn gebruikt.\nStap 6\nVerwijderen en weggooien van de naald\nVerwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald.\nZo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan.\nA.\nPlaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.\nPlaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.\n726 ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt of als u een ander persoon injecteert, moet deze persoon bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (neem bijv. contact op met uw arts of uw diabetesverpleegkundige) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nB.\nNaalden moeten veilig weggegooid worden.\nC.\nPlaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie.\nBewaren\nZie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.\nAls de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder uw gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de SoloStar tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nEchter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nSoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nDe pen moet voorzichtig behandeld worden.\nVoorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.\n727 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt?\n2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Comb 50 gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Comb 50 gebruikt?\n4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Comb 50 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN COMB 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Comb 50 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\" -proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Comb 50 is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nInsuman Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT\nGebruik Insuman Comb 50 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 50.\nInjecteer Insuman Comb 50 niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insuman Comb 50:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n728 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n729\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salb utamol en terbutaline\ngebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebr uikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Comb 50 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 50 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\n730 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 50\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Comb 50 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 50 nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insuman Comb 50 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsuman Comb 50 bevat per ml 100 IE insuline.\nUitsluitend voor deze concentratie insuline (100 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).\nVoordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.\nMeng de insuline goed, vlak voor elke injectie.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.\nSchuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.\nAlsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\n731 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsuman Comb 50 kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.\nHet produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nUw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.\nAls u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insuman Comb 50 in de injectiespuit.\nSpuit ze direct na menging in.\nMeng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Comb 50 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Comb 50 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 50 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Comb 50 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Comb 50 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Comb 50 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nTe hoge bloedsuikerspiegels (hyperglykemie)\nEen te hoge bloedsuikerspiegel vertelt u dat u meer insuline nodig had kunnen hebben dan u geïnjecteerd hebt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\n732 Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN COMB 50\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n733 Gebruik Insuman Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insuman Comb 50 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken injectieflacon Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nNiet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nGebruik de flacon niet meer na deze periode.\nHet is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Comb 50\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Comb 50 bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n50% van de insuline is in water opgelost, de resterende 50% is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsuman Comb 50 is verkrijgbaar in injectieflacons met 5 ml oplossing (500 IE).\nVerpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 5 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\n734 Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese\n735 Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenh uis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\n736 Er is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\n737 Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n738 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsuman Comb 50 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Comb 50 gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Comb 50 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Comb 50 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN COMB 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Comb 50 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\" -proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Comb 50 is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nInsuman Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT\nGebruik Insuman Comb 50 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 50.\nInjecteer Insuman Comb 50 niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insuman Comb 50:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\n739 Reizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn\nde meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline - afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n740\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salb utamol en terbutaline\ngebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebr uikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Comb 50 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 50 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 50\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n741 3.\nHOE WORDT INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Comb 50 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 50 nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insuman Comb 50 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsuman Comb 50 bevat per ml 40 IE insuline.\nUitsluitend voor deze concentratie insuline (40 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.\nDe injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).\nVoordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.\nMeng de insuline goed, vlak voor elke injectie.\nDit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.\nSchud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.\nSchuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.\nAlsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\n742 Insuman Comb 50 kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.\nHet produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.\nUw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.\nAls u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insuman Comb 50 in de spuit.\nSpuit ze direct na menging in.\nMeng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Comb 50 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Comb 50 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 50 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Comb 50 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt,kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Comb 50\nDit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Comb 50 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n743\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN COMB 50\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insuman Comb 50 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken injectieflacons\n744 Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nNiet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).Gebruik de flacons niet meer na deze periode.Het is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Comb 50\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Comb 50 bevat 40IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n50% van de insuline is in water opgelost, de resterende 50% is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsuman Comb 50 is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (400 IE).\nVerpakkingen bevatten 1 of 5 flacons van 10 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\n745 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi -aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi -aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\n746 Wat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenh uis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\n747 Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n748 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nDe gebruiksaanwijzing voor de insulinepen zit in de verpakking.\nRaadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Comb 50 gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Comb 50 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Comb 50 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN COMB 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Comb 50 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\" -proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Comb 50 is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.\nInsuman Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT\nGebruik Insuman Comb 50 niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 50.\nInjecteer Insuman Comb 50 niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insuman Comb 50:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n749 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n750\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salb utamol en terbutaline\ngebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebr uikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Comb 50 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 50 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 50\n751 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Comb 50 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 50 nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insuman Comb 50 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de patronen te gebruiken\nDe patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.\nDe door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline- injectie.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de OptiPen aan te brengen.\nMeng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.\nAlsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\n752 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nVul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\nVoeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.\nProblemen met de pen?\nVoor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.\nIndien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.\nAls de pen niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Comb 50 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u teveel Insuman Comb 50 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 50 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Comb 50 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Comb 50\nDit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Comb 50 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\n753 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n754 5.\nHOE BEWAART U INSUMAN COMB 50\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insuman Comb 50 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de patroon niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de patroon niet meer na deze periode.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Comb 50\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEen ml Insuman Comb 50 bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n50% van de insuline is in water opgelost, de resterende 50% is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsuman Comb 50 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\n755 Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese\n756 Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n757\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag,.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n758 4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n759 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door, inclusief de gebruiksaanwijzing voor Insuman Comb 50, voorgevulde pen, OptiSet voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Comb 50 gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Comb 50 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Comb 50 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN COMB 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Comb 50 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is i dentiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Comb 50 is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen.\nInsuman Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT\nGebruik Insuman Comb 50 t niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 50.\nWees extra voorzichtig met Insuman Comb 50:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\n760 Reizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n-\nAls u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden (hyperglykemie).\n-\nAls u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n761\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salb utamol en terbutaline\ngebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebr uikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Comb 50 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 50 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 50\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n762 3.\nHOE WORDT INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Comb 50 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 50 nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insuman Comb 50 NIET in een ader.\nDe OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 eenheden.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de OptiSet te gebruiken\nInsuman Comb 50 wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp -pen, OptiSet.\nLees zorgvuldig de âOptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.\nU dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.\nPlaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe injectienaald.\nGebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.\nVoor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nMeng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.\nDan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.\nIndien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de \"Vraag en Antwoord\" sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker.\nOm mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, mag iedere pen uitsluitend door één patiënt worden gebruikt.\n763 Voorzorgsmaatregelen voor injectie\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsuman Comb 50, voorgevulde pen OptiSet is niet ontworpen om met andere insuline te mengen in de patroon.\nLege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nIndien de OptiSet beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiSet worden gebruikt.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Comb 50 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Comb 50 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 50 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Comb 50 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Comb 50\nDit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Comb 50 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\n764 Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbeter ing of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tij delijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN COMB 50\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n765 Gebruik Insuman Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen De voorgevulde pen in gebruik en de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de pen niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.\n(in de insulinepen) dienen niet in de koelkast bewaard te worden.\nDaarna de pen niet meer gebruiken.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Comb 50\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Comb 50 bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n50% van de insuline is in water opgelost, de resterende 50% is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsuman Comb 50 is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, OptiSet met 3 ml oplossing (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\n766 Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi-aventis România S.R.L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi-aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese\n767 Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n768\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam ontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\n769 Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n770 OPTISET GEBRUIKSAANWIJZING\nOptiSet is een wegwerp-pen voor het injecteren van insuline.\nU kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden, in stappen van 2 eenheden, instellen.\nBespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt.\nLees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt.\nAls u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.\nMocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige, of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.\nBewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nZwarte\nNaam en\nDoseerpijl\nzuiger\nkleurcode insuline\nBuitenste\nBinnenste\nGekleurde\nSchaal voor nog\nnaald-\nnaald-\nNaald\nRubber\nband\naanwezige insuline\nDosis\nInjecteer\nbeschermhuls\nbeschermhuls\ninstelknop\nknop\nmembraan\nNieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden\nBelangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:\n⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (d.w.z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.\nHet gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze ervoor zorgen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.\nStap 1.\nControleer en meng uw insuline\nA.\nVerwijder de dop van de pen.\n771 B.\nControleer de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nC.\nMeng de insuline door de OptiSet 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen (OptiSet niet schudden).\nD.\nControleer het uiterlijk van uw insuline.\nDe vloeistof moet er gelijkmatig melkachtig uitzien.\nStap 2.\nBevestigen van de naald\nGebruik voor voorkomen.\niedere injectie een nieuwe, steriele naald.\nDit helpt contaminatie en verstopte naalden\nVerwijder de beschermzegel van de nieuwe naald\nHoud de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).\n⢠Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen.\nStap 3.\nUitvoeren veiligheidstest\nVoor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nDit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden\nBij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren.\nA.\nControleer of de injecteerknop is ingeduwd\nB.\nInstellen van de veiligheidstest-dosis ⢠Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant ⢠Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.\nDe dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.\n772 C.\nTrek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden.\nDraai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is.\nD.\nVerwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald in weg te gooien.\nVerwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.\nbewaren\nweggooien\nE.\nHoud de pen rechtop met de naald naar boven.\nF.\nTik tegen het insulinereservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen richting naald.\nG.\nDruk de injecteerknop volledig in.\nControleer of er insuline uit de punt van de naald komt.\nHet kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet. ⢠Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uitkomt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en d oe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uitkomt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is.\nGebruik deze OptiSet niet.\n773 Stap 4.\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.\nAls u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze met twee of meer injecties toedienen.\nA.\nControleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.\n⢠De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.\nGebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen. ⢠Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar. ⢠Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.\nB.\nKies de gewenste dosis door de dosis-instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.\nAls u âvoorbijâ uw dosis draait ⢠en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. ⢠en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis-instelknop weer kunt draaien.\nStap 5.\nLaden van de dosis\nA.\nDe injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen.\nB.\nControleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.\nLet op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.\n⢠â¢\nTijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden.\nDe laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.\nAls de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.\nâ¢\nIn dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen.\no als u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geïnjecteerd worden o als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren.\n774 In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: ⢠de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. ⢠of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis.\nStap 6.\nInjecteren van de dosis\nA.\nInjecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nB.\nSteek de naald in de huid.\nC.\nInjecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken.\nU hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is.\n10 sec.\nD.\nTel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.\nStap 7 Verwijderen en weggooien van de naald\nVerwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald.\nZo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden.\nA.\nPlaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.\nPlaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.\n⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nB.\nNaalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\n775 C.\nPlaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie.\nBewaren\nVoor de OptiSet bewaarinstructies zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 HOE BEWAART U INSUMAN COMB 50.\nAls de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de OptiSet tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nNiet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nUw OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nBehandel de pen voorzichtig.\nVoorkom omstandighe den waarbij de pen beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.\nVRAAG EN ANTWOORD\nVerkeerde dosis ingesteld\nâ¢\nVolg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te stellen\nDosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er een naald bevestigd was\n1.\nBevestig een nieuwe naald.\n2.\nDruk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg.\n3.\nVoer de veiligheidstest uit.\nNa een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik.\nMocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn.\nGebruik een nieuwe OptiSet.\nIndien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet.\nDe dosis-instelknop draait niet\n⢠U probeert de verkeerde kant op te draaien.\nBij deze pen kunt u uitsluitend in één richting draaien: van u af. ⢠U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is.\nDruk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten en stel opnieuw in.\nDe hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis\n⢠2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is.\nAls dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn, gebruik een nieuwe OptiSet\n⢠Meer dan 2 eenheden verschil De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet.\nDe hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan\nEr is niet genoeg insuline in het reservoir\nde geselecteerde dosis\n⢠U kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dosis een\n776 nieuwe pen gebruiken, of\nâ¢\nU injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen.\nDe injecteerknop kan niet ingedrukt worden\n1.\nZorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken.\n2.\nBevestig een nieuwe naald.\n3.\nDruk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten.\n4.\nVoer de veiligheidstest uit.\nU hoort geen klik terwijl u injecteert\nDe OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet\nEr lekt insuline uit de pen\nDe naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek).\nVerwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald.\nVoer de veiligheidstest uit.\nEr zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir\nKleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insulinereservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik.\nU moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen.\nDe zeer kleine luchtbellen in het insulinereservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet.\nOptiSet is beschadigd of werkt niet goed\nDe pen niet forceren.\nProbeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap.\nGebruik een nieuwe OptiSet.\nOptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten\nIngeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet.\n777 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nDe gebruiksaanwijzing voor de OptiClik insulinepen, zit in de OptiClik verpakking.\nRaadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Comb 50 gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Comb 50 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Comb 50 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN COMB 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Comb 50 wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Comb 50 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.\nInsuman Comb 50 is verkrijgbaar in een patroon verankerd in een plastic houder.\nSamen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.\nDe patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.\nInsuman Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT\nGebruik Insuman Comb 50 niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 50.\nInjecteer Insuman Comb 50 niet in een ader (bloedvat).\nGebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.\nVoor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.\nWees extra voorzichtig met Insuman Comb 50\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n778 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n-\nmogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen, -\nwat te doen in\nnoodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n779\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- gl ucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebr uikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salb utamol en terbutaline\ngebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Comb 50 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 50 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 50\n780 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose) testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Comb 50 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 50 nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningsmethode\nInjecteer Insuman Comb 50 NIET in een ader.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe de patroon in de OptiClik te gebruiken\nInsuman Comb 50 in patronen voor OptiClik zijn uitsluitend ontworpen voor gebruik met de OptiClik.\nDe door de fabrikant geleverde instructies voor het gebruik van de pen moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.\nMeng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.\nAlsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.\nDe reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.\nAls u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\n781 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\n- - -\nVul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\nVoeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.\nMeng de insuline niet met andere geneesmiddelen.\nProblemen met de OptiClik\nVoor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.\nIndien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik insulinepen worden gebruikt.\nAls deOptiClik niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Comb 50 hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Comb 50 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 50 te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Comb 50 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Comb 50 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Comb 50 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\n782 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nTe hoge bloedsuikerspiegels (hyperglykemie)\nEen te hoge bloedsuikerspiegel vertelt u dat u meer insuline nodig had kunnen hebben dan u geïnjecteerd hebt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\n783 Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN COMB 50\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de oorspronkelijke buitenverpakking ter bescherming tegen licht Aangebroken patronen De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.\nBewaar de patroon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.\nDaarna de patroon niet meer gebruiken.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Comb 50\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Comb 50 bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n50% van de insuline is in water opgelost, de resterende 50% is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nDe Insuman Comb 50 patroon wordt geleverd in een plastic houder, de patroon is hier vast in bevestigd.\nSamen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.\nDe patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.\nInsuman Comb 5 0 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml suspensie (300 IE).\nVerpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\n784 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi -aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi -aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi -aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel. +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\n785 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\n-\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\n786 Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n787\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n788 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline\nLees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van Insuman Comb 50, voorgevulde pen, SoloStar, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Comb 50 gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Comb 50 gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Comb 50 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT INSUMAN COMB 50 IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Comb 50 wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is i dentiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Comb 50 is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, SoloStar.\nInsuman Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT\nGebruik Insuman Comb 50 niet\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor één van de andere bestanddelen van Insuman Comb 50.\nWees extra voorzichtig met Insuman Comb 50\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.\nSpeciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\n789 Reizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad insuline, injectiespuiten, enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekte en verwondingen\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes heeft (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt.\nVraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- gl ucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebr uikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n790\n-\nsympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),\n- - -\nschildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier), proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV), atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u er niet zeker van bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik van Insuman Comb 50 met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 50 bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 50\nDit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.\n3.\nHOE WORDT INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT\n791 Dosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Comb 50 u per dag nodig hebt,\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 50 nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsfrequentie\nInsuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.\nToedieningswijze\nInjecteer Insuman Comb 50 NIET in een ader.\nSoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.\nElke pen bevat meerdere doses.\nUw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.\nVerander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nHoe SoloStar te gebruiken\nSoloStar is een voorgevulde wegwerp-pen die humane insuline bevat.\nLees zorgvuldig de âSoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.\nU dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.\nPlaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald.\nGebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met SoloStar.\nVoor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.\nMeng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.\nLater moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.\nMengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.\nTer bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.\nNa menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.\nDe suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.\nDan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.\nGebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.\nIndien u denkt een probleem met SoloStar te hebben, raadpleeg dan uw diabetesverpleegkundige, huisarts of apotheker.\nOm mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, moet iedere pen uitsluitend door één patiënt gebruikt worden.\n792 Voorzorgsmaatregelen voor injectie\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsuman Comb 50 voorgevulde pen.\nSoloStar is niet ontworpen om het mengen van enig andere insuline in de patroon mogelijk te maken.\nLege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.\nIndien de SoloStar beschadigd is of niet goed werkt, mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe SoloStar worden gebruikt.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer van Insuman Comb 50 heeft gebruikt dan u zou mogen:\n- Indien u te veel Insuman Comb 50 geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te laag\nworden (hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u Insuman Comb 50 vergeet te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Comb 50 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\n- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Comb 50 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nBehandeling met Insuman Comb 50 niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten) ⢠Oedeem\n793 Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. ⢠Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten) ⢠Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock) ⢠Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn ⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nHet nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. ⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN COMB 50\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nAangebroken pennen De aangebroken voorgevulde pen en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nBewaar de aangebroken pen niet bij directe warmte (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).\nDe aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.\nGebruik de pen niet meer na deze periode.\n794 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Comb 50\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Comb 50 bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n50% van de insuline is opgelost in water, de andere 50% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.\n- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,\nnatriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH- aanpassing), water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.\nInsuman Comb 5 0 wordt geleverd in voorgevulde pennen, SoloStar.\nIedere pen bevat 3 ml suspensie (300 IE) en ze zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 en 10 pennen van 3 ml.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\n795 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi-aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi -aventis România S.R.L.\nTel: +40 (0) 21 317 31 36\nIreland sanofi -aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\n796 Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als uw insulinepen niet goed werkt,\n- als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele\nspanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan ins uline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moet altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n797\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collega´s het volgende:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n798 Insuman Comb 50 suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.\nSoloStar.\nGebruiksaanwijzing.\nSoloStar is een voorgevulde pen voor het injecteren van insuline.\nUw arts heeft u het gebruik van SoloStar aangeraden.\nBespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt.\nLees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt.\nAls u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.\nHoudt de pen vast zoals wordt aangegeven in deze bijsluiter.\nOm te zorgen dat u de dosis correct afleest, houdt u de pen horizontaal met de naald naar links en de dosis instelring naar rechts, zoals wordt aangegeven in de illustratie hieronder.\nVolg elke keer dat u SoloStar gebruikt deze instructies volledig om er voor te zorgen dat u de juiste dosis krijgt.\nAls u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen, wat effect kan hebben op uw bloedglucose.\nU kunt doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid, instellen.\nIedere pen bevat meerdere doses.\nBewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik.\nMocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.\nDop\nNaald (niet bijgevoegd)\nPen\nDosis\nBeschermzegel\nInsuline reservoir\nindicator\nDosis\nDoseer\nBuitenste naald- beschermhuls\nBinnenste naald- beschermhuls\nNaald\nRubber b\ninstelring\nknop\nSchematische weergave van de pen\nBelangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:\n⢠Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden.\nGebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden (zie stap 3). ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.\nHet gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.\nStap 1\nControleer de insuline\nA.\nControleer het etiket van uw SoloStar om zeker te zijn dat u de juiste insuline heeft.\nInsuman SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.\nDe kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insuman insuline.\nDe onderstaande plaatjes zijn alleen ter illustratie.\n799 B.\nVerwijder de dop van de pen.\nC.\nControleer het uiterlijk van uw insuline. ⢠Wanneer u heldere insuline gebruikt, (Insuman Rapid) gebruik deze pen dan niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten. ⢠Als u een insuline suspensie gebruikt (Insuman Basal of Insuman combinaties) keer de pen dan tenminste 10 keer ondersteboven en weer terug om de insuline opnieuw in oplossing te brengen.\nKeer de pen voorzichtig om schuimvorming in de patroon te voorkomen.\nControleer na het mengen het uiterlijk van uw insuline.\nInsuline suspensies moeten een egaal melkwit uiterlijk hebben.\nStap 2\nBevestigen van de naald\nVoor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.\nDit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen.\nLees voor gebruik van de naald zorgvuldig de gebruiksaanwijzing van de naalden door.\nLet op:\nDe getoonde naalden zijn alleen ter illustratie.\nA.\nVerwijder de beschermzegel van de naald.\nB.\nHoud de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).\nâ¢\nAls de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken.\nStap 3\nVeiligheidstest\nVoor iedere injectie dient altijd een veiligheidstest uitgevoerd te worden.\nDit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken\n800\nâ¢\nluchtbelletjes verwijderd worden\nA.\nStel een dosis van 2 eenheden in door de dosis instelring te draaien.\nB.\nVerwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien.\nVerwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi weg.\nGooi weg Bewaar\nC.\nHoud de pen met de naald naar boven.\nD.\nTik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.\nE.\nDruk de doseerknop volledig in.\nControleer of er insuline uit de punt van de naald komt.\nHet kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet.\n⢠Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.\nWissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uit komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is.\nGebruik deze SoloStar niet.\nStap 4\nInstellen van de dosis\nU kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.\nIndien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit met twee of meer injecties te doen.\nA.\nNa de veiligheidstest moet de dosis indicator â0â aangeven.\n801 B.\nStel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld).\nAls u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis.\n⢠Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis instelring, want dan komt er insuline uit.\n⢠U kunt de dosis instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen.\nForceer de dosis instelring niet.\nIn geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen.\nOf u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis.\nStap 5\nInjecteren van de insulinedosis\nA.\nInjecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.\nB.\nSteek de naald in de huid.\nC.\nInjecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken.\nTijdens de injectie gaat de dosis indicator terug naar â0â.\n10 sec\nD.\nHoud de doseerknop volledig ingedrukt.\nTel langzaam tot 10 voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.\nDe zuiger van de pen beweegt met elke dosis.\nDe zuiger zal de bodem van de patroon bereiken wanneer in totaal 300 eenheden insuline zijn gebruikt.\nStap 6\nVerwijderen en weggooien van de naald\nVerwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald.\nZo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan.\n802 A.\nPlaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.\nPlaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.\n⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt of als u een ander persoon injecteert, moet deze persoon bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.\nVolg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (neem bijv. contact op met uw arts of uw diabetesverpleegkundige) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.\nB.\nNaalden moeten veilig weggegooid worden.\nC.\nPlaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie.\nBewaren\nZie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.\nAls de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.\nKoude insuline is pijnlijker bij het injecteren.\nVerwijder uw gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.\nOnderhoud\nBescherm de SoloStar tegen stof en vuil.\nDe buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.\nEchter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.\nSoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.\nDe pen moet voorzichtig behandeld worden.\nVoorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.\nGebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.\n803 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsuman Infusat 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Infusat en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Infusat gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Infusat gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Infusat 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN INFUSAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Infusat is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Infusat wordt gemaakt door een \"biotechnologie\"-proces en is i dentiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Infusat is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.\nInsuman Infusat mag alleen worden gebruikt in insulinepompen die geschikt zijn voor deze insuline.\nInsuman Infusat wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN INFUSAT GEBRUIKT\nGebruik Insuman Infusat niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Infusat.\nGebruik Insuman Infusat niet in een pomp met peristaltische werking en siliconenslangen.\nSituaties waarin u de insulinepompen niet mag beginnen te gebruiken of blijven gebruiken staan in de technische handleiding van die pompen beschreven.\nWees extra voorzichtig met Insuman Infusat:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n804 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n805\n- di uretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- gl ucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebr uikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline\ngebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Infusat met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Infusat bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\n806 3.\nHOE WORDT INSUMAN INFUSAT GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Infusat u per dag nodig hebt, hoeveel hiervan continu wordt\ngeïnfundeerd (âbasale snelheidâ) en hoeveel en wanneer u extra insuline nodig hebt als 'insulinestoot' (âbolusdosisâ),\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Infusat nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsmethode\nUw arts zal u tonen hoe en in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren en hoe vaak u de plaats moet wisselen waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nOverleg met uw arts voordat u het deel van de huid dat u gebruikt verandert.\nHoe de injectieflacons te gebruiken\nInsuman Infusat is ontwikkeld voor gebruik in de Hoechst Infusor en H-Tron.\nHet mag alleen worden gebruikt in insulinepompen die geschikt zijn voor deze insuline.\nAlleen katheters van tetrafluorethyleen of polyethyleen mogen voor infusie worden gebruikt.\nDe gebruiksaanwijzing die bij de pomp geleverd wordt, legt u uit hoe u deze dient te gebruiken.\nInsuman Infusat mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, geen zichtbare vaste deeltjes bevat en een waterachtige consistentie heeft.\nDe insulineflacon van de insulinepomp moet steriel zijn en mag slechts eenmaal worden gebruikt.\nBewaar de injectieflacon na het vullen van de patroon van het infusiesysteem gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens deze te gebruiken, zodat u eventuele luchtbellen die tijdens de opwarming ontstaan, kunt zien en verwijderen.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsuman Infusat mag NIET met enig ander insulinepreparaat worden gemengd.\nStoringen in de insulinepomp\nDenk altijd aan de mogelijkheid van een technische storing als u merkt dat u:\n- extra insuline moet toedienen (âbolusdosesâ) in hogere doses of vaker dan normaal of\n- extra insuline moet toedienen (âbolusdosesâ) in lagere doses of minder vaak dan normaal\nom de gewenste bloedsuikerspiegels te verkrijgen.\n807 Zie voor bijzonderheden over de veiligheidsmaatregelen bij het gebruik van insulinepompen de handleiding voor de gebruiker.\nAls de pomp niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Infusat hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Infusat hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Infusat te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Infusat overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader onderaan rubriek 4 voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Infusat\nDit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Infusat zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Infusat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n808\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid - en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN INFUSAT\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Infusat niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken flacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nZorg dat Insuman Infusat niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.\nBewaar de flacon in de oorspronkelijke buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n809 Aangebroken flacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.\nNiet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).\nGebruik de flacon niet meer na deze periode.\nHet is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.\nIn de pomp kan Insuman Infusat maximaal twee weken worden bewaard.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Infusat\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Infusat bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: fenol, zinkchloride, trometamol, poloxamer 171, glycerol,\nzoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Infusat er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insuman Infusat is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.\nInsuman Infusat is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (1000 IE).\nDe verpakking bevat 3 injectieflacons van 10 ml.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\n810 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nsanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\nFrance sanofi -aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi -aventis România S.R.L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi -aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi -aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\n811 Wat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\nDorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\n812 Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\nVoorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam\nontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n813 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInsuman Infusat 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon Humane insuline\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Insuman Infusat en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Insuman Infusat gebruikt 3.\nHoe wordt Insuman Infusat gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Insuman Infusat 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INSUMAN INFUSAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInsuman Infusat is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids toegediend.\nDe insuline in Insuman Infusat wordt gemaakt door een \"biotechnologie\" -proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.\nInsuman Infusat is een insuline met een snel intre dende werking en een korte werkingsduur.\nHet wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in de Hoechst Infusor en H-Tron (zogenaamde insulinepompen).\nInsuman Infusat mag alleen worden gebruikt in insulinepompen die geschikt zijn voor deze insuline.\nInsuman Infusat wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.\nDiabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN INFUSAT GEBRUIKT\nGebruik Insuman Infusat niet:\nAls u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Infusat.\nGebruik Insuman Infusat niet in een pomp met peristaltische werking en siliconenslangen.\nSituaties waarin u de insulinepompen niet mag beginnen te gebruiken of blijven gebruiken staan in de technische handleiding van die pompen beschreven.\nWees extra voorzichtig met Insuman Infusat:\nVolg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.\n814 Speciale patiëntengroepen\nOverleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.\nReizen\nNeem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.\nHet kan nodig zijn te praten over:\n- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,\n- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,\n- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,\n- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,\n- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,\n- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,\n- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.\nZiekten en letsels\nIn de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:\n- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden\n(hyperglykemie).\n- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie)..\nIn de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.\nZorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.\nIndien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.\nVertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.\nGebruik met andere geneesmiddelen\nSommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).\nIn ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.\nWees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.\nInformeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.\nVraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:\n- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,\n- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde\nhartaandoeningen of hoge bloeddruk),\n- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),\n- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),\n- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),\n- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te\nverlagen),\n- antibiotica van het sulfonamide-type.\nGeneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:\n- corticosteroïden (zoals \"cortison\", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),\n- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),\n- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n815\n- di uretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),\n- gl ucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),\n- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),\n- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),\n- fenothiazine-derivaten (gebr uikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),\n- somatropine (groeihormoon),\n- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline\ngebruikt bij het behandelen van astma),\n- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),\n- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),\n- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).\nUw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:\n- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- clonidine (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),\n- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).\nPentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.\nNet als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.\nAls u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nGebruik Insuman Infusat met voedsel en drank\nUw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.\nZwangerschap en borstvoeding\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.\nInformeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.\nHet kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.\nEen bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.\nEchter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Infusat bij zwangere vrouwen.\nAls u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines:\nUw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:\n- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)\n- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)\n- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.\nHiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).\nU dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:\n- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,\n- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,\nverminderd of afwezig zijn.\n816 3.\nHOE WORDT INSUMAN INFUSAT GEBRUIKT\nDosering\nAan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts\n- bepalen hoeveel Insuman Infusat u per dag nodig hebt, hoeveel hiervan continu wordt\ngeïnfundeerd (âbasale snelheidâ) en hoeveel en wanneer u extra insuline nodig hebt als 'insulinestoot' (âbolusdosisâ),\n- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet\nuitvoeren,\n- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Infusat nodig kunt hebben.\nVeel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.\nU dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.\nZie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.\nToedieningsmethode\nUw arts zal u tonen hoe en in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren en hoe vaak u de plaats moet wisselen waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.\nOverleg met uw arts voordat u het deel van de huid dat u gebruikt verandert.\nHoe de patronen te gebruiken\nInsuman Infusat wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in de Hoechst Infusor en H-Tron.\nHet mag alleen worden gebruikt in insulinepompen die geschikt zijn voor deze insuline.\nAlleen katheters van tetrafluorethyleen of polyethyleen mogen voor infusie worden gebruikt.\nDe gebruiksaanwijzing die bij de pomp geleverd wordt, legt u uit hoe u deze dient te gebruiken.\nInsuman Infusat mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, geen zichtbare vaste deeltjes bevat en een waterachtige consistentie heeft.\nBewaar de patroon gedurende 1 à 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pomp aan te brengen, zodat u eventuele luchtbellen die tijdens de opwarming ontstaan, kunt zien en verwijderen.\nVoorzorgsmaatregelen voor injectie\nVerwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.\nZorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.\nMeng insuline niet met andere geneesmiddelen.\nInsuman Infusat mag NIET met enig ander insulinepreparaat worden gemengd.\nVul en gebruik lege patronen niet opnieuw.\nStoringen in de insuline-pomp\nDenk altijd aan de mogelijkheid van een technische storing als u merkt dat u:\n- extra insuline moet toedienen (âbolusdosesâ) in hogere doses of vaker dan normaal of\n- extra insuline moet toedienen (âbolusdosesâ) in lagere doses of minder vaak dan normaal\nom de gewenste bloedsuikerspiegels te verkrijgen.\nZie voor bijzonderheden over de veiligheidsmaatregelen bij het gebruik van insulinepompen de handleiding voor de gebruiker.\n817 Als de pomp niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.\nZorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.\nGebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.\nDoseringsfouten\nWat u moet doen als u meer Insuman Infusat hebt gebruikt dan u zou mogen:\n- Als u te veel Insuman Infusat hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden\n(hypoglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nIn het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Infusat te gebruiken:\n- Indien u een dosering Insuman Infusat overgeslagen hebt of indien u niet voldoende\ninsuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).\nControleer uw bloedsuikerspiegel vaak.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u stopt met het gebruik van Insuman Infusat\nDit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).\nStop niet met Insuman Infusat zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Insuman Infusat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nIn het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.\nZie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.\nErnstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.\nDergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.\nBijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)\n- Oedeem\nInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.\n- Reacties op de injectieplaats\nBijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)\n818\n- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)\n- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)\nOverige bijwerkingen zijn\n⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.\n⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\nAls u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.\n⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.\nInsuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.\nDoor iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.\n⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.\nZij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.\nDe meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.\nInsulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).\nAlleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.\nInformeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.\nNeem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.\n5.\nHOE BEWAART U INSUMAN INFUSAT\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Insuman Infusat niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nOnaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar Insuman Infusat niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.\nBewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nIn de pomp kan Insuman Infusat maximaal twee weken worden bewaard.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n819 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Insuman Infusat\n- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.\nEén ml Insuman Infusat bevat 100 IE\n(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.\n- De andere bestanddelen zijn: fenol, zinkchloride, trometamol, poloxamer 171, glycerol,\nzoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.\nHoe ziet Insuman Infusat er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insuman Infusat is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.\nInsuman Infusat is verkrijgbaar in patronen met 3,15 ml oplossing (315 IE).\nVerpakking bevat 5 patronen van 3,15 ml.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00\nLuxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00\nMagyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050\nÄeská republika sanofi-aventis, s.r.o.\nTel: +420 233 086 111\nMalta sanofi-aventis Malta Ltd.\nTel: +356 21493022\nDanmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00\nNederland sanofi-aventis Netherlands B.V.\nTel: +31 (0)182 557 755\nDeutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010\nNorge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00\nEesti sanofi-aventis Estonia Oà Tel: +372 627 34 88\nÃsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0\nÎλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00\nPolska sanofi-aventis Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 541 46 00\nEspaña sanofi-aventis, S.A.\nTel: +34 93 485 94 00\nPortugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.\nTel: +351 21 35 89 400\n820 France sanofi -aventis France Tél:\n0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23\nRomânia sanofi -aventis România S.R.L.\nTel: +40 (021) 317 31 36\nIreland sanofi -aventis Ireland Ltd.\nTel: +353 (0) 1 403 56 00\nSlovenija sanofi-aventis d.o.o.\nTel: +386 1 560 48 00\nÃsland Vistor hf.\nSÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.\nTel: +421 2 57 103 777\nItalia sanofi-aventis S.p.A.\nTel: +39 02 393 91\nSuomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.\nΤηλ: +357 22 871600\nSverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00\nLatvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51\nUnited Kingdom sanofi -aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515\nLietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224\nDeze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/\nHYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE\nDraag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.\nDraag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.\nHYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.\nWat veroorzaakt hyperglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline\nminder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,\n- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,\nopwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, \"Gebruik\nmet andere geneesmiddelen\").\nWaarschuwingssymptomen van hyperglykemie\n821 Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.\nBuikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.\nWat u moet doen als u een hyperglykemie hebt\nControleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.\nErnstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.\nHYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)\nAls uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.\nErnstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.\nNormaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.\nWat veroorzaakt hypoglykemie?\nBijvoorbeeld:\n- als u te veel insuline injecteert,\n- als u maaltijden overslaat of uitstelt,\n- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en\nstoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),\n- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,\n- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,\n- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,\n- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,\n- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,\n- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt\nbent (zie rubriek 2, \"Gebruik met andere geneesmiddelen\").\nEr is een grotere kans op hypoglykemie als:\n- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent\novergestapt,\n- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,\n- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw\nbovenarm),\n- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.\nWaarschuwingssymptomen van hypoglykemie\n- In uw lichaam\nVoorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.\nDeze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.\n- In uw hersenen\n822 Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.\nDe eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie (\"waarschuwingssymptomen\") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:\n- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde\nzenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),\n-\nu onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich\nlangzaam ontwikkelt,\n- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,\n- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,\n- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie\nrubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).\nIn dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.\nLet altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.\nAls het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.\nAls u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.\nWat u moet doen als u een hypoglykemie hebt\n1.\nInjecteer geen insuline.\nNeem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.\nOpgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.\n2.\nEet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).\nUw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.\n3.\nNeem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.\n4.\nRaadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.\nVertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:\nAls u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.\nDeze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.\nHet is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.\n823\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Insuman"}}},{"rowIdx":189,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/957\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nINTANZA\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Intanza?\nIntanza is een vaccin dat verkrijgbaar is in de vorm van een suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.\nHet vaccin bevat delen van influenzavirussen (griepvirussen) die zijn geïnactiveerd (gedood).\nIntanza bevat drie verschillende stammen (typen) van het griepvirus (A/New Caledonia/20/99, A/Wisconsin/67/2005 en B/Malaysia/2506/2004).\nWanneer wordt Intanza voorgeschreven?\nIntanza wordt gebruikt voor de inenting van volwassenen tegen griep, vooral bij mensen die een verhoogd risico lopen op aanverwante complicaties.\nIntanza moet worden toegediend in overeenstemming met officiële aanbevelingen.\nVolwassenen tot 59 jaar krijgen de lagere sterkte toegediend (9 microgram van iedere virusstam).\nMensen van 60 jaar en ouder ontvangen de hogere sterkte (15 microgram van iedere virusstam).\nHet vaccin is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Intanza gebruikt?\nIntanza wordt toegediend als één â intradermaleâ injectie in de bovenste laag van de huid, met behulp van een speciaal micro-injectiesysteem.\nDe schouder is de aanbevolen plaats van injectie.\nHoe werkt Intanza?\nIntanza is een vaccin.\nVaccins werken door het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) te â lerenâ hoe het zich tegen een ziekte moet verdedigen.\nIntanza bevat delen van drie verschillende stammen van het griepvirus.\nWanneer iemand het vaccin krijgt toegediend, herkent het immuunsysteem de virusdelen als â lichaamsvreemdâ en maakt het vervolgens antistoffen tegen deze virusdelen aan.\nVanaf dat moment kan het immuunsysteem de antistoffen sneller aanmaken als het opnieuw aan deze virusstammen wordt blootgesteld.\nDe antistoffen helpen het lichaam te beschermen tegen de ziekte die door deze stammen van het griepvirus wordt veroorzaakt.\nElk jaar doet de Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) aanbevelingen over welke griepstammen voor het volgende griepseizoen in vaccins moeten worden opgenomen.\nDeze virusstammen moeten worden opgenomen in Intanza voordat het vaccin kan worden gebruikt.\nIntanza bevat momenteel delen van de virusstammen waarvan werd verwacht dat zij in het seizoen van 2006/2007 griep zouden veroorzaken, volgens de aanbevelingen van de WGO voor het noordelijke halfrond en van de Europese Unie (EU).\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2009.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nDe virusstammen in Intanza zullen weer moeten worden vervangen voordat het vaccin in hierop volgende seizoenen kan worden gebruikt.\nHoe is Intanza onderzocht?\nDe werking van Intanza werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nEr werden vier onderzoeken uitgevoerd waaraan meer dan 8 000 personen deelnamen om de werkzaamheid van Intanza ter bescherming tegen griep te bestuderen.\nIn twee van de onderzoeken werd gekeken naar personen jonger dan 60 jaar die gevaccineerd werden met de sterkte van 9 microgram.\nIn de andere twee onderzoeken werd gekeken naar personen van 60 jaar en ouder die gevaccineerd werden met de sterkte van 15 microgram.\nBij alle onderzoeken werd Intanza vergeleken met een ander griepvaccin dat via injectie in een spier werd toegediend.\nIn het onderzoek werd gekeken naar het vermogen van de twee vaccins om de productie van antistoffen (immunogeniteit) te activeren door de hoeveelheid antistoffen vóór de injectie en drie weken na de injectie te vergelijken.\nWelke voordelen bleek Intanza tijdens de studies te hebben?\nIn alle onderzoeken zorgde zowel Intanza als het vergelijkingvaccin voor ongeveer dezelfde hoeveelheid antistoffen ter bescherming tegen de drie griepstammen.\nBij volwassenen jonger dan 60 jaar, bood de sterkte van 9 microgram een even goede bescherming als het intramusculaire vaccin.\nBij volwassenen van 60 jaar en ouder, bood de sterkte van 15 microgram een even goede bescherming als het intramusculaire vaccin.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Intanza in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Intanza (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, myalgie (spierpijn), malaise (gevoel van onwel zijn) en reacties op de injectieplaats zoals roodheid, zwelling, verharding van de huid, pijn en jeuken.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Intanza.\nIntanza mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor de werkzame stoffen of voor enig ander bestanddeel van het middel, eieren, kippeneiwit, neomycine, (een antibioticum), formaldehyde (een conserveringsmiddel) of octoxinol 9 (een detergent).\nMensen met koorts of een acute (snel verlopende) infectie mogen het vaccin pas gebruiken als zij volledig zijn hersteld.\nWaarom is Intanza goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Intanza groter zijn dan de risicoâ s ter voorkoming van influenza bij volwassenen tot 59 jaar en bij personen van 60 jaar en ouder, vooral bij personen die een verhoogd risico lopen op aanverwante complicaties.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Intanza.\nOverige informatie over Intanza:\nDe Europese Commissie heeft op 24 februari 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Intanza verleend aan Sanofi Pasteur MSD SNC.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Intanza.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009.\n2/2\nEU-nummer EU/1/08/505/001\nFantasienaam INTANZA\nSterkte 9 microgram/stam\nFarmaceutische vorm Suspensie voor injectie\nToedieningsweg Intradermale weg\nVerpakking voorgevulde spuit (glas)\nInhoud 0,1 ml\nVerpakkingsgrootte 1 voorgevulde spuit\nEU/1/08/505/002\nINTANZA\n9 microgram/stam\nSuspensie voor injectie\nIntradermale weg\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,1 ml\n10 Voorgevulde spuiten\nEU/1/08/505/003\nINTANZA\n9 microgram/stam\nSuspensie voor injectie\nIntradermale weg\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,1 ml\n20 Voorgevulde spuiten\nEU/1/08/505/004\nINTANZA\n15 microgram/stam\nSuspensie voor injectie\nIntradermale weg\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,1 ml\n1 Voorgevulde spuit\nEU/1/08/505/005\nINTANZA\n15 microgram/stam\nSuspensie voor injectie\nIntradermale weg\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,1 ml\n10 Voorgevulde spuiten\nEU/1/08/505/006\nINTANZA\n15 microgram/stam\nSuspensie voor injectie\nIntradermale weg\nvoorgevulde spuit (glas)\n0,1 ml\n20 Voorgevulde spuiten\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINTANZA 9 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nGesplitst griepvirus *, geïnactiveerd, met antigenen equivalent met de volgende stammen:\nA/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (A/New Caledonia/20/99 (IVR-116)) 9 microgram HA * *\nA/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (A/Wisconsin/67/2005 (NYMC X-161)) 9 microgram HA * *\nB/Malaysia/2506/2004-analoge stam (B/Malaysia/2506/2004) 9 microgram HA * *\nPer dosis van 0,1 ml\n* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine\nDit vaccin voldoet aan de WHO- aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nKleurloze en opalescerende suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nPreventie van griep bij volwassenen tot 59 jaar, in het bijzonder bij personen met een verhoogd risico op aanverwante complicaties.\nHet gebruik van INTANZA moet gebaseerd zijn op officiële aanbevelingen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen tot 59 jaar:\n0,1 ml.\nKinderen en adolescenten:\nINTANZA is niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar wegens onvoldoende informatie over veiligheid en werkzaamheid.\nDe immunisatie moet gebeuren via intradermale weg.\nDe aanbevolen toedieningsplaats is de deltoïdale regio.\nVoor gebruiksinstructies, zie rubriek 6.6.\n2 4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de actieve bestanddelen, voor één van de hulpstoffen, voor eieren, kippeneiwitten, neomycine, formaldehyde en octoxinol 9.\nINTANZA bevat niet meer dan 0,05 microgram ovalbumine per dosis.\nVaccinatie dient te worden uitgesteld bij personen met koorts of acute infecties.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZoals met alle inspuitbare vaccins moet er altijd een passende medische behandeling en toezicht voorhanden zijn, mocht zich na toediening van het vaccin een anafylactische reactie voordoen.\nINTANZA mag in geen geval intravasculair worden toegediend\nDe vorming van antilichamen bij patiënten met endogene of iatrogene immuunsuppressie kan ontoereikend zijn.\nIn geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de toediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nINTANZA mag samen met andere vaccins worden toegediend.\nDe immunisatie moet op afzonderlijke ledematen worden uitgevoerd.\nEr moet worden opgemerkt dat bijwerkingen kunnen worden versterkt.\nDe immuunreactie kan verminderd zijn als de patiënt een immuunsuppressieve behandeling ondergaat.\nNa griepvaccinatie werden valspositieve resultaten waargenomen bij serologische tests waarbij de ELISA-methode werd gebruikt om antistoffen op te sporen tegen HIV1, Hepatitis C en vooral HTLV1.\nDe Western Blot-techniek weerlegt de valspositieve ELISA-testresultaten.\nDe voorbijgaande valspositieve reacties zouden te wijten kunnen zijn aan de IgM-reactie door het vaccin.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nVoor INTANZA zijn er geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap.\nUit algemene gegevens omtrent intramusculaire griepvaccinatie bij zwangere vrouwen blijken geen schadelijke gevolgen voor de foetus of moeder die aan het vaccin kunnen worden toegewezen.\nEen dierstudie met INTANZA wees niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.\nHet gebruik van INTANZA mag vanaf het tweede trimester van de zwangerschap overwogen worden.\nHet is aanbevolen dit vaccin toe te dienen aan zwangere vrouwen met aandoeningen die hun risico op complicaties van griep verhogen, en dat ongeacht het stadium van hun zwangerschap.\nHet vaccin INTANZA mag worden gebruikt tijdens borstvoeding.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr werden geen studies uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen.\nHet is onwaarschijnlijk dat het vaccin een effect heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\n3 Bijwerkingen waargenomen tijdens klinische onderzoeken\nDe veiligheid van INTANZA werd beoordeeld in 2 open, gerandomiseerde, klinische onderzoeken waarbij 2.384 gevaccineerden een injectie met INTANZA ontvingen.\nDe veiligheidsbeoordeling werd uitgevoerd voor alle patiënten tijdens de eerste 3 weken na de vaccinatie en ernstige bijwerkingen werden genoteerd gedurende een follow-up van zes maanden.\nDe meest voorkomende reacties die zich voordeden na de toediening van het vaccin waren lokale reacties op de injectieplaats.\nZichtbare lokale reacties na intradermale toediening waren frequenter dan na intramusculaire toediening van het vergelijkend vaccin.\nDe meeste reacties verdwenen spontaan binnen 1 tot 3 dagen na het optreden ervan.\nHet systemisch veiligheidsprofiel van INTANZA komt overeen met het vergelijkend vaccin dat intramusculair wordt toegediend.\nNa herhaaldelijke jaarlijkse injecties komt het veiligheidsprofiel van INTANZA overeen met dat van de voorgaande injecties.\nDe onderstaande informatie is een samenvatting van de frequenties van de bijwerkingen die na vaccinatie werden genoteerd: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet uit de beschikbare informatie worden afgeleid).\nOrgaanklasse\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\nZeer zelden\nBloed- en lymfestelselaandoe- ningen\nLymfadenopathie\nZenuwstelselaandoe- ningen\nHoofdpijn\nParesthesie\nHuid- en onderhuidaandoe- ningen\nPruritus, uitslag\nZweten\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoe- ningen\nMyalgie\nArtralgie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaats-\nMalaise, Lokale\nRillingen, koorts,\nAsthenie\nstoornissen\nreacties: roodheid *, zwelling, pijnlijke induratie, pruritus\nLokale reacties: ecchymosen\n* In sommige gevallen bleef de lokale roodheid tot 7 dagen duren\nBijwerkingen gemeld naar aanleiding van post-marketing surveillance\nEr is geen veiligheidsinformatie naar aanleiding van post-marketing surveillance van INTANZA.\n4 Echter op basis van de ervaring met trivalente geïnactiveerde griepvaccins die intramusculair of diep onderhuids worden geïnjecteerd, kunnen systemische reacties die hierboven niet genoemd worden, gemeld worden:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Voorbijgaande trombocytopenie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reacties, in zeldzame gevallen leidend tot shock, angio-oedeem\nZenuwstelselaandoeningen Neuralgie, febriele convulsies, neurologische aandoeningen, zoals encefalomyelitis, neuritis en het syndroom van Guillain-Barré\nBloedvataandoeningen Vasculitis in zeer zeldzame gevallen geassocieerd met tijdelijke aantasting van de nieren\nHuid- en onderhuidaandoeningen Gegeneraliseerde huidreacties, zoals urticaria\n4.9 Overdosering\nHet is onwaarschijnlijk dat een overdosis leidt tot ongewenste effecten.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: influenzavaccins, ATC-code:\nJ07BB02\nImmunogeniciteit\nSeroprotectie wordt meestal binnen de 2 tot 3 weken bereikt.\nDe duur van de immuniteit na de vaccinatie voor homologe stammen of voor stammen nauw verwant met de vaccinstammen varieert, maar doorgaans 6 â 12 maanden.\nIn een gerandomiseerde vergelijkende fase-III-studie kregen 1.796 personen van 18 tot 59 jaar 0,1 ml INTANZA langs intradermale weg en 453 personen van 18 tot 59 jaar kregen 0,5 ml trivalent, geïnactiveerd griepvaccin via intramusculaire weg toegediend.\nIn deze vergelijkende studie werden het seroprotectiegehalte *, de seroconversie of aanzienlijke verhoging * * en de geometrische gemiddelde titerverhouding (GMTR) voor anti-HA-antilichamen (gemeten via HI) beoordeeld volgens vooraf bepaalde criteria.\nDe gegevens waren als volgt (waarden tussen haakjes geven de betrouwbaarheidsintervallen van 95% weer):\n5\nStamspecifieke anti-HA-\nA/H1N1\nA/H3N2\nB\nantilichamen\nA/New\nA/Wisconsin / B/Malaysia /\nCaledonia/20/9 9 N=1.296\n67/2005 N=1.297\n2506/2004 N=1.294\nSeroprotectiegehalte\n87.2%\n93.5%\n72.9%\n(85.2, 89.0)\n(92.0, 94.8)\n(70.4, 75.3)\nSeroconversie / Aanzienlijke verhoging GMTR\n57.5% (54.7, 60.2) 9.17 (8.33, 10.1)\n66.5% (63.8, 69.0) 11.5 (10.4, 12.7)\n56.7% (54.0, 59.4) 6.39 (5.96, 6.84)\n* Seroprotectie = HI titer ⥠40 * * Seroconversie = negatieve prevaccinatie HI-titer en postvaccinatie HI-titer ⥠40, Significante verhoging = positieve prevaccinatie HI-titer en minstens een 4-voudige verhoging van de HI-titer na vaccinatie GMTR:\nGeometrische gemiddelde titerverhouding van het individu (post-/prevaccinatietiter).\nINTANZA is even immunogeen als het vergelijkbare trivalente geïnactiveerde griepvaccin dat langs intramusculaire weg wordt toegediend voor elk van de 3 influenzastammen bij personen van 18 tot 59 jaar.\nVoor de drie influenzastammen voor het vergelijkbare intramusculaire vaccin varieerden de seroprotectiewaarden tussen 74,8% en 95,4%, de seroconversie of significante verhogingswaarden varieerden van 56,4% tot 69,3% en de GMTR varieerden tussen 6,63 en 11,2-voud in vergelijking met de uitgangswaarden van de HI-titers.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNiet van toepassing\n5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek\nUit niet-klinische gegevens, op basis van dierstudies, bleek geen bijzonder gevaar voor mensen.\nHet vaccin was immunogeen bij muizen en konijnen.\nIn toxiciteitstudies met herhaalde doses bij konijnen was er geen significant bewijs van systemische toxiciteit.\nToch leidde een enkelvoudige en herhaalde toediening tot voorbijgaand, lokaal erytheem en oedeem.\nGenotoxiciteit en carcinogeen potentieel werden niet beoordeeld omdat deze studies niet aangewezen zijn voor een vaccin.\nVruchtbaarheids- en toxiciteitstudies voor reproductie bij vrouwen hebben geen specifiek potentieel gevaar voor mensen opgeleverd.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride Kaliumchloride Dinatriumfosfaatdihydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Water voor injectie\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6 6.3 Houdbaarheid\n1 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,1 ml suspensie in een voorgevulde spuit (type I glas) met een micro-injectiesysteem, met bevestigde micronaald, voorzien van een elastomeren duwstopper (chloorbutyl), een afdekkapje (thermoplastisch elastomeer en polypropyleen) en een naaldbeschermingssysteem.\nVerpakkingen van 1 of 10 of 20.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nAlle ongebruikte vaccins of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nHet vaccin moet bij voorkeur kamertemperatuur bereiken vóór gebruik.\nHet vaccin mag niet worden gebruikt als in de suspensie vreemde partikels aanwezig zijn.\nHet vaccin hoeft voor gebruik niet te worden geschud.\nHet micro-injectiesysteem voor intradermale injectie bestaat uit een voorgevulde spuit met micronaald (1,5 mm) en een naaldbeschermingssysteem.\nDe naaldbescherming is ontworpen om de micronaald te bedekken na gebruik.\nMicro-injectiesysteem\nMicronaald\nVingerkussentjes\nDuwstaaf\nVenster\nNaaldbescherming\nNaalddop\nVaccin\nFlens\n7 GEBRUIKSINSTRUCTIES\nLees de instructies voor gebruik\n1 / VERWIJDER DE NAALDDOP\n2 / HOUD HET MICRO-INJECTISYSTEEM VAST TUSSEN DUIM EN MIDDENVINGER\nVerwijder de naalddop van het micro- injectiesysteem.\nHoud het systeem vast door uw duim en middenvinger uitsluitend op de vingerkussentjes te\nLaat geen lucht door de naald gaan.\nplaatsen.\nDe wijsvinger blijft vrij.\nPlaats uw vingers niet op het venster\n3 / BRENG DE NAALD SNEL EN LOODRECHT OP DE HUID IN\n4 / INJECTEER MET DE WIJSVINGER\nBreng de naald loodrecht op de huid in, in de streek van de deltoïdale spier, in een korte, snelle beweging.\nZodra de micronaald ingebracht is, oefent u een lichte druk uit op het huidoppervlak om de duwstaaf in te duwen.\nEen adertest is niet nodig.\n5 / ACTIVEER DE NAALDBESCHERMING DOOR STEVIG OP DE DUWSTAAF TE DRUKKEN Haal de naald uit de huid.\nRicht de naald weg van u en anderen.\nMet dezelfde hand drukt u stevig met de duim op de duwstaaf om de naaldbescherming te activeren.\nU hoort een klik en er verschijnt een kapje over de naald.\nGooi het systeem onmiddellijk weg in de dichtstbijzijnde container voor scherpe voorwerpen.\nKlik De injectie wordt als succesvol beschouwd, ongeacht het feit of er een kwaddel wordt vastgesteld.\nIn geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de Geactiveerde naaldbescherming toediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.\n8 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrijk.\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN TEKST\nMM/JJJJ\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu\n9 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINTANZA 15 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd)\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nGesplitst griepvirus *, geïnactiveerd, met antigenen equivalent met de volgende stammen:\nA/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (A/New Caledonia/20/99 (IVR-116)) 15 microgram HA * *\nA/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (A/Wisconsin/67/2005 (NYMC X-161)) 15 microgram HA * *\nB/Malaysia/2506/2004-analoge stam (B/Malaysia/2506/2004) 15 microgram HA * *\nPer dosis van 0,1 ml\n* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine\nDit vaccin voldoet aan de WHO- aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nSuspensie voor injectie.\nKleurloze en opalescerende suspensie.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nPreventie van griep bij volwassenen van 60 jaar en ouder, in het bijzonder bij personen met een verhoogd risico op aanverwante complicaties.\nHet gebruik van INTANZA moet gebaseerd zijn op officiële aanbevelingen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nPersonen van 60 jaar en ouder:\n0,1 ml.\nDe immunisatie moet gebeuren via intradermale weg.\nDe aanbevolen toedieningsplaats is de deltoïdale regio.\nVoor gebruiksinstructies, zie rubriek 6.6.\n4.3 Contra-indicaties\n10 Overgevoeligheid voor de actieve bestanddelen, voor één van de hulpstoffen, voor eieren, kippeneiwitten, neomycine, formaldehyde en octoxinol 9.\nINTANZA bevat niet meer dan 0,05 microgram ovalbumine per dosis.\nVaccinatie dient te worden uitgesteld bij personen met koorts of acute infecties.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nZoals met alle inspuitbare vaccins moet er altijd een passende medische behandeling en toezicht voorhanden zijn, mocht zich na toediening van het vaccin een anafylactische reactie voordoen.\nINTANZA mag in geen geval intravasculair worden toegediend.\nDe vorming van antilichamen bij patiënten met endogene of iatrogene immuunsuppressie kan ontoereikend zijn.\nIn geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de toediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nINTANZA mag samen met andere vaccins worden toegediend.\nDe immunisatie moet op afzonderlijke ledematen worden uitgevoerd.\nEr moet worden opgemerkt dat bijwerkingen kunnen worden versterkt.\nDe immuunreactie kan verminderd zijn als de patiënt een immuunsuppressieve behandeling ondergaat.\nNa griepvaccinatie werden valspositieve resultaten waargenomen bij serologische tests waarbij de ELISA-methode werd gebruikt om antistoffen op te sporen tegen HIV1, Hepatitis C en vooral HTLV1.\nDe Western Blot-techniek weerlegt de valspositieve ELISA-testresultaten.\nDe voorbijgaande valspositieve reacties zouden te wijten kunnen zijn aan de IgM-reactie door het vaccin.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nDit vaccin is bedoeld voor personen van 60 jaar en ouder.\nDaarom is deze informatie niet van toepassing.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr werden geen studies uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen.\nHet is onwaarschijnlijk dat het vaccin een effect heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nBijwerkingen waargenomen tijdens klinische onderzoeken\nDe veiligheid van INTANZA werd beoordeeld in 2 open, gerandomiseerde, klinische onderzoeken waarbij 2.974 gevaccineerden een injectie met INTANZA ontvingen.\nDe veiligheidsbeoordeling werd uitgevoerd voor alle patiënten tijdens de eerste 3 weken na de vaccinatie en ernstige bijwerkingen werden genoteerd gedurende een follow-up van zes maanden.\nDe meest voorkomende reacties die zich voordeden na de toediening van het vaccin waren lokale reacties op de injectieplaats.\nZichtbare lokale reacties na intradermale toediening waren frequenter dan na intramusculaire toediening van het vergelijkend vaccin.\nDe meeste reacties verdwenen spontaan binnen 1 tot 3 dagen na het optreden ervan.\n11 Het systemisch veiligheidsprofiel van INTANZA komt overeen met het vergelijkend vaccin dat intramusculair wordt toegediend.\nNa herhaaldelijke jaarlijkse injecties komt het veiligheidsprofiel van INTANZA overeen met dat van de voorgaande injecties.\nDe onderstaande informatie is een samenvatting van de frequentie van de bijwerkingen die na vaccinatie werden genoteerd: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet uit de beschikbare informatie worden afgeleid).\nOrgaanklasse\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nZelden\nZeer zelden\nZenuwstelselaandoe- ningen\nHoofdpijn\nParesthesie, neuritis\nHuid- en onderhuidaandoe- ningen\nZweten\nPruritus, uitslag\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoe- ningen\nMyalgie\nArtralgie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen\nLokale reacties: roodheid *, induratie, zwelling, pruritus, pijn\nMalaise, rillingen, koorts, Lokale reacties: ecchymosen\nVermoeidheid\n* In sommige gevallen bleef de lokale roodheid tot 7 dagen duren\nBijwerkingen gemeld naar aanleiding van post-marketing surveillance\nEr is geen veiligheidsinformatie naar aanleiding van post-marketing surveillance van INTANZA.\nEchter op basis van de ervaring met trivalente geïnactiveerde griepvaccins die intramusculair of diep onderhuids worden geïnjecteerd, kunnen systemische reacties die hierboven niet genoemd worden, gemeld worden:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Voorbijgaande trombocytopenie, voorbijgaande lymfadenopathie\nImmuunsysteemaandoeningen Allergische reacties, in zeldzame gevallen leidend tot shock, angio-oedeem\nZenuwstelselaandoeningen Neuralgie, febriele convulsies, neurologische aandoeningen, zoals encefalomyelitis, neuritis en het syndroom van Guillain-Barré\nBloedvataandoeningen Vasculitis in zeer zeldzame gevallen geassocieerd met tijdelijke aantasting van de nieren\nHuid- en onderhuidaandoeningen Gegeneraliseerde huidreacties, zoals urticaria\n12 4.9 Overdosering\nHet is onwaarschijnlijk dat een overdosis leidt tot ongewenste effecten.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: influenzavaccins, ATC-code:\nJ07BB02\nImmunogeniciteit\nSeroprotectie wordt meestal binnen de 2 tot 3 weken bereikt.\nDe duur van de immuniteit na de vaccinatie voor homologe stammen of voor stammen auw verwant met de vaccinstammen varieert, maar doorgaans 6 â 12 maanden.\nIn een centrale, gerandomiseerde vergelijkende fase-III-studie kregen 2606 personen van 60 jaar en ouder 0,1 ml INTANZA langs intradermale weg en 1089 personen van 60 jaar en ouder kregen 0,5 ml trivalent, geïnactiveerd griepvaccin via intramusculaire weg toegediend.\nIn deze vergelijkende studie werden de geometrische gemiddelde titers (GMTâ s), het seroprotectiegehalte *, de seroconversie of aanzienlijke verhoging * * en de geometrische gemiddelde titerverhouding (GMTR) voor anti-HA-antilichamen (gemeten via HI) beoordeeld volgens vooraf bepaalde criteria.\nDe gegevens waren als volgt (waarden tussen haakjes geven de betrouwbaarheidsintervallen van 95% weer):\nIntradermaal 15µg\nA/H1N1\nA/H3N2\nB\nA/New Caledonia / 20/99\nA/Wisconsin / 67/2005 B/Malaysia / 2506/2004\nGeometrische gemiddelde\nN = 2,585\nN = 2,586\nN = 2,582\ntiter\n81.7\n298.0\n39.9\n(1/dil)\n(78.0; 85.6)\n(282; 315)\n(38.3; 41.6)\nSeroprotectiegehalte\n77.0\n93.3\n55.7\n(%) *\n(75.3; 78.6)\n(92.3; 94.3)\n(53.8; 57.6)\nSeroconversie of\naanzienlijke verhoging (%)\n38.7\n61.3\n36.4\n* *\n(36.8; 40.6)\n(59.3; 63.1)\n(34.5; 38.3)\nGeometrische gemiddelde\ntiterverhouding\n3.97\n8.19\n3.61\n(GMTR)\n(3.77; 4.18)\n(7.68; 8.74)\n(3.47; 3.76)\n* Seroprotectie =\nHI titer ⥠40\n* * Seroconversie = negatieve prevaccinatie HI-titer en postvaccinatie HI-titer ⥠40, Significante verhoging = positieve prevaccinatie HI-titer en minstens een 4-voudige verhoging van de HI-titer na vaccinatie GMTR:\nGeometrische gemiddelde titerverhouding van het individu (post-/prevaccinatietiter).\nINTANZA is minstens even immunogeen als het vergelijkende trivalente geïnactiveerde influenzavaccin dat langs intramusculaire weg wordt toegediend voor elk van de 3 influenzastammen bij personen van 60 jaar of ouder.\n13 Voor de drie influenzastammen voor het vergelijkbare intramusculaire vaccin varieerden de GMT waarden tussen 34.8 (1/dil) en 181.0 (1/dil), het seroprotectiegehalte varieerde tussen 48.9% en 87.9%, de seroconversie of significante verhogingswaarden varieerden tussen 30.0% and 46.9% en de GMTR varieerden tussen 3.04 en 5.35-voud in vergelijking met de uitgangswaarden van de HI-titers.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nNiet van toepassing\n5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek\nUit niet-klinische gegevens, op basis van dierstudies, bleek geen bijzonder gevaar voor mensen.\nHet vaccin was immunogeen bij muizen en konijnen.\nIn toxiciteitstudies met herhaalde doses bij konijnen was er geen significant bewijs van systemische toxiciteit.\nToch leidde een enkelvoudige en herhaalde toediening tot voorbijgaand, lokaal erytheem en oedeem.\nGenotoxiciteit en carcinogeen potentieel werden niet beoordeeld omdat deze studies niet aangewezen zijn voor een vaccin.\nVruchtbaarheids- en toxiciteitstudies voor reproductie bij vrouwen hebben geen specifiek potentieel gevaar voor mensen opgeleverd.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatriumchloride Kaliumchloride Dinatriumfosfaatdihydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Water voor injectie\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.\n6.3 Houdbaarheid\n1 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2°C - 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,1 ml suspensie in een voorgevulde spuit (type I glas) met een micro-injectiesysteem, met bevestigde micronaald, voorzien van een elastomeren duwstopper (chloorbutyl), een afdekkapje (thermoplastisch elastomeer en polypropyleen) en een naaldbeschermingssysteem.\nVerpakkingen van 1 of 10 of 20.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nAlle ongebruikte vaccins of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\nHet vaccin moet bij voorkeur kamertemperatuur bereiken vóór gebruik.\n14 Het vaccin mag niet worden gebruikt als in de suspensie vreemde partikels aanwezig zijn.\nHet vaccin hoeft voor gebruik niet te worden geschud.\nHet micro-injectiesysteem voor intradermale injectie bestaat uit een voorgevulde spuit met micronaald (1,5 mm) en een naaldbeschermingssysteem.\nDe naaldbescherming is ontworpen om de micronaald te bedekken na gebruik.\nMicro-injectiesysteem\nMicronaald\nVingerkussentjes\nDuwstaaf\nVenster\nNaaldbescherming\nNaalddop\nVaccin\nFlens\n15 GEBRUIKSINSTRUCTIES\nLees de instructies voor gebruik\n1 / VERWIJDER DE NAALDDOP\n2 / HOUD HET MICRO-INJECTISYSTEEM VAST TUSSEN DUIM EN MIDDENVINGER\nVerwijder de naalddop van het micro- injectiesysteem.\nHoud het systeem vast door uw duim en middenvinger uitsluitend op de vingerkussentjes te plaatsen.\nDe wijsvinger\nLaat geen lucht door de naald\nblijft vrij.\ngaan.\nPlaats uw vingers niet op het venster\n3 / BRENG DE NAALD SNEL EN LOODRECHT OP DE HUID IN\n4 / INJECTEER MET DE WIJSVINGER\nBreng de naald loodrecht op de huid in, in de streek van de deltoïdale spier, in een korte, snelle beweging.\nZodra de micronaald ingebracht is, oefent u een lichte druk uit op het huidoppervlak om de duwstaaf in te duwen.\nEen adertest is niet nodig.\n5 / ACTIVEER DE NAALDBESCHERMING DOOR STEVIG OP DE DUWSTAAF TE DRUKKEN Haal de naald uit de huid.\nRicht de naald weg van u en anderen.\nMet dezelfde hand drukt u stevig met de duim op de duwstaaf om de naaldbescherming te activeren.\nU hoort een klik en er verschijnt een kapje over de naald.\nGooi het systeem onmiddellijk weg in de dichtstbijzijnde container voor scherpe voorwerpen.\nKlik De injectie wordt als succesvol beschouwd, ongeacht het feit of er een kwaddel wordt vastgesteld.\nIn geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de Geactiveerde naaldbescherming\ntoediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.\n16 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrijk.\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN TEKST\nMM/JJJJ\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu\n17 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n18 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel\nSanofi Pasteur Parc Industriel dâ Incarville 27100 Val-de-Reuil Frankrijk\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nSanofi Pasteur Parc Industriel dâ Incarville 27100 Val-de-Reuil Frankrijk\nSanofi Pasteur Campus Mérieux 1541, avenue Marcel Mérieux 69280 Marcy lâ Etoile Frankrijk\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nGeneesmiddelenbewaking De houder van een vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van geneesmiddelenbewaking, zoals beschreven in versie 1.0 voorgesteld in module 1.8.1. van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, opgesteld is en functioneert voor en tijdens de periode waarin het product op de markt is.\nRisk Management Plan De houder van een vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe om de studies en bijkomende activiteiten in verband met geneesmiddelenbewaking uit te voeren zoals gedetailleerd in het Geneesmiddelenbewakingsplan, zoals overeengekomen in versie 1.0 van het Risk Management Plan (RMP) voorgesteld in module 1.8.2. van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en elke daaropvolgende updates van het RMP overeengekomen door het CHMP.\n19 Zoals gemeld in de richtlijnen van het CHMP over Risk Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet de update van het RMP op hetzelfde moment ingediend worden als de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).\nDaarenboven moet een update van het RMP ingediend worden:\n- Wanneer nieuwe informatie met een mogelijke invloed op huidige Veiligheids Specificaties, het\nGeneesmiddelenbewakingsplan of risico-minimalisatie activiteiten wordt verkregen\n- Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (geneesmiddelenbewaking of\nrisco-minimalisatie)\n- Op verzoek van EMEA\nOfficiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC zoals aangepast zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.\n20 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n21 A.\nETIKETTERING\n22 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Doos van 1 of 10 of 20 voorgevulde spuit(en) met micro-injectiesysteem\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINTANZA 9 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd).\nStammen 2006/2007\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nGesplitst griepvirus *, geïnactiveerd met antigenen equivalent met de volgende stammen:\nA/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (IVR-116)).......\n9 microgram HA * *\nA/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (NYMC X-161))..\n9 microgram HA * *\nB/Malaysia/2506/2004-analoge stam..........................................\n9 microgram HA * *\nPer dosis van 0,1 ml\n* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine\nDit vaccin voldoet aan de WHO-aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride, kaliumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1ml) â verpakking van 1 Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1 ml) â verpakking van 10 Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1 ml) â verpakking van 20\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nIntradermaal gebruik.\nLees de bijsluiter voor gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n23 7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN) INDIEN NODIG\nINTANZA bevat niet meer dan 0,05 microgram ovalbumine per dosis.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000 â doos van 1 voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem EU/0/00/000/000 â doos van 10 voorgevulde spuiten met micro-injectiesysteem EU/0/00/000/000 â doos van 20 voorgevulde spuiten met micro-injectiesysteem\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nEen rechtvaardiging voor het niet vermelden van braille is toegestaan.\n24 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Doos van 1 of 10 of 20 voorgevulde spuit(en) met micro-injectiesysteem\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINTANZA 15 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd).\nStammen 2006/2007\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nGesplitst griepvirus *, geïnactiveerd met antigenen equivalent met de volgende stammen:\nA/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (IVR-116)).......\n15 microgram HA * *\nA/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (NYMC X-161))..\n15 microgram HA * *\nB/Malaysia/2506/2004-analoge stam..........................................\n15 microgram HA * *\nPer dosis van 0,1 ml\n* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine\nDit vaccin voldoet aan de WHO-aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumchloride, kaliumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nSuspensie voor injectie Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1ml) â verpakking van 1 Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1 ml) â verpakking van 10 Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1 ml) â verpakking van 20\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG\nIntradermaal gebruik.\nLees de bijsluiter voor gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n25 7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN) INDIEN NODIG\nINTANZA bevat niet meer dan 0,05 microgram ovalbumine per dosis.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast.\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000 â doos van 1 voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem EU/0/00/000/000 â doos van 10 voorgevulde spuiten met micro-injectiesysteem EU/0/00/000/000 â doos van 20 voorgevulde spuiten met micro-injectiesysteem\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nEen rechtvaardiging voor het niet vermelden van braille is toegestaan.\n26 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP KLEINE VERPAKKINGSEENHEDEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voorgevulde spuit\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG\nINTANZA 9 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin Stammen 2006/2007 Intradermaal gebruik\n2.\nTOEDIENINGSWEG\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD PER GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,1 ml\n6.\nOVERIGE\nSanofi Pasteur MSD SNC\n27 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP KLEINE VERPAKKINGSEENHEDEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voorgevulde spuit\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG\nINTANZA 15 µg/stam suspensie voor injectie Griepvaccin Stammen 2006/2007 Intradermaal gebruik\n2.\nTOEDIENINGSWEG\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD PER GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n0,1 ml\n6.\nOVERIGE\nSanofi Pasteur MSD SNC\n28 B.\nBIJSLUITER\n29 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nINTANZA 9 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u wordt gevaccineerd.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit vaccin is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef het niet door aan anderen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is INTANZA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voor u INTANZA gebruikt 3.\nHoe wordt INTANZA gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u INTANZA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INTANZA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nINTANZA is een vaccin.\nDit vaccin is aanbevolen om u te helpen beschermen tegen griep.\nHet vaccin mag toegediend worden aan volwassenen tot 59 jaar, in het bijzonder bij personen met een verhoogd risico op aanverwante verwikkelingen.\nWanneer een injectie INTANZA wordt toegediend, ontwikkelt het immuunsysteem (natuurlijk afweersysteem van het lichaam) bescherming tegen griepinfectie.\nINTANZA helpt u te beschermen tegen de drie virusstammen in het vaccin of andere nauwverwante stammen.\nHet vaccin bereikt zijn volledig effect meestal 2 tot 3 weken na toediening van de vaccinatie.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INTANZA GEBRUIKT\nGebruik INTANZA niet\n- Indien u allergisch (overgevoelig) bent voor:\n-\nDe werkzame stoffen of één van de andere bestanddelen van INTANZA, die in rubriek 6 van deze bijsluiter, in het hoofdstuk â AANVULLENDE INFORMATIEâ worden opgesomd,\n-\nEieren, kippeneiwitten, neomycine, formaldehyde en octoxinol 9.\n-\nIndien\nu een ziekte hebt met koorts of een acute infectie, moet de vaccinatie worden uitgesteld\ntot u hersteld bent.\nWees extra voorzichtig met INTANZA\n- U moet uw arts voor de vaccinatie inlichten indien u een verminderde afweerreactie hebt\n(immuunsuppressie) wegens ziekte of medicatie, want in dit geval werkt het vaccin mogelijk niet goed.\n- INTANZA mag in geen geval in een ader (intravasculair) worden toegediend.\n30\n- Indien u, ongeacht de reden, een bloedonderzoek moet ondergaan in de dagen volgend op de\ngriepvaccinatie, licht dan uw arts in.\nTests voor HIV-1, hepatitis C-virus en HTLV-1 kunnen vertekend zijn.\n- Kinderen en jongeren:\nINTANZA is niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.\nGebruik met andere geneesmiddelen\n- Andere vaccins:\nINTANZA mag tegelijkertijd met andere vaccins worden gegeven, als\nafzonderlijke ledematen worden gebruikt.\nHet moet wel opgemerkt worden dat de bijwerkingen kunnen worden versterkt.\n- Informeer uw arts indien u bent behandeld met geneesmiddelen die uw afweerreactie kunnen\nverminderen zoals corticosteroïden (bijvoorbeeld cortison), geneesmiddelen tegen kanker (chemotherapie), radiotherapie of andere geneesmiddelen die het immuunsysteem aantasten.\nIn dit geval werkt het vaccin mogelijk niet goed.\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding\nLicht uw arts of apotheker in als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn.\nUw arts of apotheker zal kunnen beslissen of u INTANZA mag toegediend krijgen.\nHet vaccin INTANZA mag worden gebruikt tijdens de borstvoeding.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nEr werden geen studies uitgevoerd naar de rijvaardigheid of het vermogen machines te besturen.\nHet is onwaarschijnlijk dat het vaccin uw rijvaardigheid of uw vermogen machines te bedienen zal beïnvloeden.\n3.\nHOE WORDT INTANZA GEBRUIKT\nINTANZA wordt door uw arts of verpleegkundige toegediend.\nVolwassenen van 18 tot 59 jaar krijgen één dosis van 0,1 ml.\nINTANZA wordt gegeven als een injectie in de bovenste huidlaag (bij voorkeur de spier van de bovenarm).\nIndien u andere vragen hebt over het gebruik van dit product, stel deze aan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan INTANZA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nTijdens klinische onderzoeken werden de volgende bijwerkingen gerapporteerd met het gebruik van INTANZA:\nDe frequenties van de mogelijke bijwerkingen zijn hieronder genoteerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (voorkomend bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) vaak (voorkomend bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) soms (voorkomend bij 1 tot 100 op de 1.000 gebruikers)\n31 zelden (voorkomend bij 1 tot 1.000 op de 10.000 de gebruikers) zeer zelden (voorkomend bij minder dan 1 op de 10.000 de gebruikers) onbekend (kan niet uit de beschikbare informatie worden afgeleid).\nZeer vaak\n- Op de injectieplaats: roodheid, zwelling, verharding, jeuk en pijn.\n- Algemene gevoel van onbehagen, hoofdpijn en spierpijn.\nVaak\n- Blauwe plekken op de injectieplaats\n- Rillingen en koorts (38,0°C of meer).\nSoms\n- Vermoeidheid, zwelling van de klieren in de hals, oksels of lies, tinteling of verstijving,\ngewrichtspijn, jeuk en uitslag.\nZelden\n- Overmatig zweten\nDe volgende bijwerkingen werden gerapporteerd met andere griepvaccins: ⢠Tijdelijke daling van het aantal bloedplaatjes wat kan leiden tot blauwe plekken of bloedingen ⢠Allergische reacties, die in zeldzame gevallen kunnen leiden tot:\n- falen van het circulatiesysteem (shock), leidend tot een medische urgentie\n- gezwollen gezicht, tong of farynx, slikproblemen, netelroos en ademhalingsproblemen (angio-\noedeem) ⢠Pijn op de zenuwbanen, stuipen in combinatie met koorts, stoornissen van het zenuwstelsel zoals ontsteking van de hersenen of het ruggenmerg, ontsteking van zenuwen of het syndroom van Guillain-Barré dat kan leiden tot extreme zwakte en verlamming ⢠Ontsteking van de bloedvaten wat in zeer zeldzame gevallen kan leiden tot tijdelijke nierproblemen ⢠Huidreacties die zich over heel het lichaam kunnen verspreiden, waaronder netelroos.\nWanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nU dient uw arts onmiddellijk te raadplegen indien u symptomen van angio-oedeem vertoont, zoals:\n⢠⢠â¢\ngezwollen gezicht, tong of farynx (keelholte) slikproblemen netelroos en ademhalingsproblemen.\n5.\nHOE BEWAART U INTANZA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik INTANZA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de buitenverpakking na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n32 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat INTANZA\nDe werkzame bestanddelen zijn gesplitst griepvirus *, geïnactiveerd, met antigenen equivalent met de volgende stammen:\nA/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (A/New Caledonia/20/99 (IVR-116)) 9 microgram HA * *\nA/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (A/Wisconsin/67/2005 (NYMC X-161)) 9 microgram HA * *\nB/Malaysia/2506/2004-analoge stam (B/Malaysia/2506/2004) 9 microgram HA * *\nPer dosis van 0,1 ml\n* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine\nDit vaccin voldoet aan de WHO-aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.\nDe andere bestanddelen zijn: natriumchloride, kaliumchloride, dinatriumfosfaatdihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injectie.\nHoe ziet INTANZA eruit en wat is de inhoud van de verpakking\nHet vaccin is een kleurloze en opalescerende suspensie.\nINTANZA is een suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit van 0,1 ml met micro- injectiesysteem in verpakkingen van 1, 10 of 20.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Registratiehouder:\nSanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrijk.\nFabrikant:\nSanofi Pasteur - Parc Industriel dâ Incarville- 27100 Val-de-Reuil- Frankrijk Sanofi Pasteur, Campus Mérieux â 1541, avenue Marcel Mérieux â 69280 Marcy lâ Etoile - Frankrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Sanofi Pasteur MSD Tél/Tel: +32 2 726.9584\nLuxembourg/Luxemburg Sanofi Pasteur MSD Tél: +32 2 726.9584\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Sanofi Pasteur representative Office Teл.: +359 2 980 08 33\nMagyarország sanofi-aventis zrt Tel.: +36 1 505 2723\n33 Ä eská republika Sanofi Pasteur Odd. vakcÃn Sanofi-aventis, s.r.o.\nTel.: +420 222 522 523 Tel: +420 233 086 111\nMalta Cherubino Ltd Tel.: +356 21 343270\nDanmark Sanofi Pasteur MSD Tlf: +45 23 32 69 29\nNederland Sanofi Pasteur MSD Tel: +31.23.567.96.00\nDeutschland Sanofi Pasteur MSD GmbH Tel: +49 6224.594.0\nNorge Sanofi Pasteur MSD Tlf: +47.67.50.50.20\nEesti Sanofi-Aventis Estonia Oà Tel.: +372 627 3488\nÃsterreich Sanofi Pasteur MSD GmbH Tel: +43.1.866.70.22.202\nÎλλάδα ÎÎÎÎÎÎ Î.Î.\nΤηλ: +30.210.8009111\nPolska Sanofi Pasteur Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 661 55 39\nEspaña Sanofi Pasteur MSD S.A.\nTel: +34.91.371.78.00\nPortugal Sanofi Pasteur MSD, SA Tel: +351 21 470 4550\nFrance Sanofi Pasteur MSD SNC Tél: +33.4.37.28.40.00\nRomânia Sanofi pasteur â Representative Office Tel.: +40(21) 317 31 36\nIreland Sanofi Pasteur MSD Ltd Tel: +353 1 468 5600\nSlovenija ALPE s.p.\nTel.: +386 (0)1 432 62 38\nÃsland Sanofi Pasteur MSD SÃmi: +32.2.726.95.84\nSlovenská republika Sanofi Aventis, divÃzia vakcÃny Tel.: +421 2 57 103 777\nItalia Sanofi Pasteur MSD Spa Tel: +39 06.664.09.211\nSuomi/Finland Sanofi Pasteur MSD Puh/Tel: +358.9.565.88.30\nÎÏÏÏÎ¿Ï Î.\nÎ.\nΣÏα µάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ.: +357 - 22 76 62 76\nSverige Sanofi Pasteur MSD Tel: +46.8.564.888.60\nLatvija Sanofi Aventis Latvia SIA VakcÄ« nu nodaļ a Tel.: +371 7103010\nUnited Kingdom Sanofi Pasteur MSD Ltd Tel: +44.1.628.785.291\nLietuva Sanofi â Aventis Lietuva, UAB Tel.: +370 5 2730967\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\n34 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het European Medicines Agency (EMEA): http://www.emea.europa.eu / --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\n⢠Zoals met alle inspuitbare vaccins moet er altijd een passende medische behandeling en controle voorhanden zijn, mocht zich na toediening van het vaccin een anafylactische reactie voordoen. ⢠Het vaccin moet bij voorkeur kamertemperatuur bereiken vóór gebruik. ⢠Het vaccin mag niet worden gebruikt indien vreemde partikels in de suspensie aanwezig zijn. ⢠Het vaccin hoeft voor gebruik niet worden geschud. ⢠Het micro-injectiesysteem voor intradermale injectie bestaat uit een voorgevulde spuit met micronaald (1,5 mm) en een naaldbescherming.\nDe naaldbescherming is bedoeld om na gebruik de micronaald te bedekken.\nMicro-injectiesysteem\nMicronaald\nVingerkussentjes\nDuwstaaf\nVenster\nNaaldbescherming\nNaalddop\nVaccin\nFlens\n35 GEBRUIKSINSTRUCTIES\nLees de instructie voor gebruik\n2 / HOUD HET MICRO-INJECTIESYSTEEM 1 / VERWIJDER DE NAALDDOP VAST TUSSEN DUIM EN MIDDENVINGER\nVerwijder de naalddop van het micro- injectiesysteem.\nHoud het system vast door uw duim en middenvinger uitsluitend op de vingerkussentjes te\nLaat geen lucht door de naald gaan.\nplaatsen.\nDe wijsvinger blijft vrij.\nPlaats uw vingers niet of het venster.\n3 / BRENG DE NAALD SNEL EN LOODRECHT OP DE HUID IN\n4 / INJECTEER MET DE WIJSVINGER\nBreng de naald loodrecht op de huid in, in de streek van de deltoïdale spier, in een korte, snelle beweging;\nZodra de micronaald ingebracht is, oefent u een lichte druk uit op het huidoppervlak om de duwstaaf in te duwen.\nEen adertest is niet nodig\n5 / ACTIVEER DE NAALDBESCHERMING DOOR STEVIG OP DE DUWSTAAF TE DRUKKEN\nHaal de naald uit de huid.\nHaal de naald uit de huid.\nRicht de naald weg van u en anderen.\nRicht de naald weg van u en anderen.\nMet dezelfde hand drukt u stevig met de duim op de duwstaaf om de naaldbescherming te activeren.methoort een op de duwstaaf om Met dezelfde hand drukt u stevig U de duim klik en er verschijnt een kapje over de naald.U hoort een klik en er verschijnt de naaldbescherming te activeren.\nGooi het system onmiddellijk weg in de dichtstbijzijnde container een kapje over de naald.\nKlik voor scherpe voorwerpen.\nGooi het system onmiddellijk weg in de dichtstbijzijnde container voor scherpe voorwerpen.\nDe injectie wordt als succesvol beschouwd, ongeacht het feit of er eeninjectie wordt als succesvol beschouwd, ongeacht het feit of er De kwaddel wordt vastgesteld. een kwaddel wordt vastgesteld.\nIn geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de Geactiveerde naaldbescherming\nIn geval van aanwezigheidis geen hervaccinatieinjectieplaats na de toediening van het vaccin van vloeistof op de vereist. toediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.\nZie ook rubriek 3.\nHOE WORDT IDflu GEBRUIKT 36 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nINTANZA 15 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u wordt gevaccineerd.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit vaccin is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef het niet door aan anderen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is INTANZA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voor u INTANZA gebruikt 3.\nHoe wordt INTANZA gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u INTANZA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INTANZA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nINTANZA is een vaccin.\nDit vaccin is aanbevolen om u te helpen beschermen tegen griep.\nHet vaccin mag toegediend worden aan volwassenen van 60 jaar en ouder, in het bijzonder bij personen met een verhoogd risico op aanverwante verwikkelingen.\nWanneer een injectie INTANZA wordt toegediend, ontwikkelt het immuunsysteem (natuurlijk afweersysteem van het lichaam) bescherming tegen griepinfectie.\nINTANZA helpt u te beschermen tegen de drie virusstammen in het vaccin of andere nauwverwante stammen.\nHet vaccin bereikt zijn volledig effect meestal 2 tot 3 weken na toediening van de vaccinatie.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INTANZA GEBRUIKT\nGebruik INTANZA niet\n- Indien u allergisch (overgevoelig) bent voor:\n-\nDe werkzame stoffen of één van de andere bestanddelen van INTANZA, die in rubriek 6 van deze bijsluiter, in het hoofdstuk â AANVULLENDE INFORMATIEâ worden opgesomd,\n-\nEieren, kippeneiwitten, neomycine, formaldehyde en octoxinol 9.\n-\nIndien\nu een ziekte hebt met koorts of een acute infectie, moet de vaccinatie worden uitgesteld\ntot u hersteld bent.\nWees extra voorzichtig met INTANZA\n- U moet uw arts voor de vaccinatie inlichten indien u een verminderde afweerreactie hebt\n(immuunsuppressie) wegens ziekte of medicatie, want in dit geval werkt het vaccin mogelijk niet goed.\n- INTANZA mag in geen geval in een ader (intravasculair) worden toegediend.\n37\n- Indien u om een of andere reden een paar dagen na een griepvaccinatie een bloedtest moet\nondergaan, zeg dit dan tegen uw arts.\nTests voor HIV-1, hepatitis C-virus en HTLV-1 kunnen vertekend zijn.\nGebruik met andere geneesmiddelen\n- Andere vaccins:\nINTANZA mag tegelijkertijd met andere vaccins worden gegeven, als\nafzonderlijke ledematen worden gebruikt.\nHet moet wel opgemerkt worden dat de bijwerkingen kunnen worden versterkt.\n- Informeer uw arts indien u bent behandeld met geneesmiddelen die uw afweerreactie kunnen\nverminderen zoals corticosteroïden (bijvoorbeeld cortisone), geneesmiddelen tegen kanker (chemotherapie), radiotherapie of andere geneesmiddelen die het immuunsysteem aantasten.\nIn dit geval werkt het vaccin mogelijk niet goed.\nVertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding\nDit vaccin is bedoeld voor personen van 60 jaar en ouder.\nDaarom is deze informatie niet van toepassing.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines\nEr werden geen studies uitgevoerd naar de rijvaardigheid of het vermogen machines te besturen.\nHet is onwaarschijnlijk dat het vaccin uw rijvaardigheid of uw vermogen machines te bedienen zal beïnvloeden.\n3.\nHOE WORDT INTANZA GEBRUIKT\nINTANZA wordt door uw arts of verpleegkundige toegediend.\nPersonen van 60 jaar en ouder krijgen een dosis van 0,1 ml.\nINTANZA wordt gegeven als een injectie in de bovenste huidlaag (bij voorkeur de spier van de bovenarm).\nIndien u andere vragen hebt over het gebruik van dit product, stel deze aan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan INTANZA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nTijdens klinische onderzoeken werden de volgende bijwerkingen gerapporteerd met het gebruik van INTANZA:\nDe frequenties van de mogelijke bijwerkingen zijn hieronder genoteerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (voorkomend bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) vaak (voorkomend bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) soms (voorkomend bij 1 tot 100 op de 1.000 gebruikers) zelden (voorkomend bij 1 tot 1.000 op de 10.000 de gebruikers) zeer zelden (voorkomend bij minder dan 1 op de 10.000 de gebruikers) onbekend (kan niet uit de beschikbare informatie worden afgeleid).\nZeer vaak\n38\n- Op de injectieplaats: roodheid, verharding, zwelling, jeuk en pijn.\n- Hoofdpijn en spierpijn.\nVaak\n- Blauwe plekken op de injectieplaats\n- Algemeen gevoel van onbehagen, koorts (38,0°C of hoger) en rillingen\nSoms Vermoeidheid, gewrichtspijn en overmatig zweten\nZelden Tinteling of verstijving, pijn, verminderde reflexen, verlamming van een zenuwbaan, jeuk en uitslag.\nDe volgende bijwerkingen werden gerapporteerd met andere griepvaccins: ⢠Tijdelijke daling van het aantal bloedpartikels â bloedplaatjes â wat kan leiden tot blauwe plekken of bloedingen, tijdelijke zwelling van de klieren in de hals, oksels of lies (voorbijgaande afwijking van de lymfeklieren) ⢠Allergische reacties, die in zeldzame gevallen kunnen leiden tot:\n- falen van het circulatiesysteem (shock), leidend tot een medische urgentie\n- gezwollen gezicht, tong of farynx, slikproblemen, netelroos en ademhalingsproblemen (angio-\noedeem) ⢠Pijn op de zenuwbanen, stuipen in combinatie met koorts, stoornissen van het zenuwstelsel zoals ontsteking van de hersenen of het ruggenmerg, ontsteking van zenuwen of het syndroom van Guillain-Barré dat kan leiden tot extreme zwakte en verlamming ⢠Ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) wat in zeer zeldzame gevallen kan leiden tot tijdelijke nierproblemen ⢠Huidreacties die zich over heel het lichaam kunnen verspreiden, waaronder netelroos.\nWanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nU dient uw arts onmiddellijk te raadplegen indien u symptomen van angio-oedeem vertoont, zoals:\n⢠⢠â¢\ngezwollen gezicht, tong of farynx (keelholte) slikproblemen netelroos en ademhalingsproblemen.\n5.\nHOE BEWAART U INTANZA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik INTANZA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de buitenverpakking na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in de koelkast (2°C â 8°C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat INTANZA\n39 De werkzame bestanddelen zijn gesplitst griepvirus *, geïnactiveerd, met antigenen equivalent met de volgende stammen:\nA/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (A/New Caledonia/20/99 (IVR-116)) 15 microgram HA * *\nA/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (A/Wisconsin/67/2005 (NYMC X-161)) 15 microgram HA * *\nB/Malaysia/2506/2004-analoge stam (B/Malaysia/2506/2004) 15 microgram HA * *\nPer dosis van 0,1 ml\n* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine\nDit vaccin voldoet aan de WHO-aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.\nDe andere bestanddelen zijn: natriumchloride, kaliumchloride, dinatriumfosfaatdihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injectie.\nHoe ziet INTANZA eruit en wat is de inhoud van de verpakking\nHet vaccin is een kleurloze en opalescerende suspensie.\nINTANZA is een suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit van 0,1 ml met micro- injectiesysteem in verpakkingen van 1, 10 of 20.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nRegistratiehouder:\nSanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrijk.\nFabrikant:\nSanofi Pasteur - Parc Industriel dâ Incarville- 27100 Val-de-Reuil- Frankrijk Sanofi Pasteur, Campus Mérieux â 1541, avenue Marcel Mérieux â 69280 Marcy lâ Etoile - Frankrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien Sanofi Pasteur MSD Tél/Tel: +32 2 726.9584\nLuxembourg/Luxemburg Sanofi Pasteur MSD Tél: +32 2 726.9584\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Sanofi Pasteur representative Office Teл.: +359 2 980 08 33\nMagyarország sanofi-aventis zrt Tel.: +36 1 505 2723\nÄ eská republika Sanofi Pasteur Odd. vakcÃn Sanofi-aventis, s.r.o.\nTel.: +420 222 522 523 Tel: +420 233 086 111\nMalta Cherubino Ltd Tel.: +356 21 343270\n40 Danmark Sanofi Pasteur MSD Tlf: +45 23 32 69 29\nNederland Sanofi Pasteur MSD Tel: +31.23.567.96.00\nDeutschland Sanofi Pasteur MSD GmbH Tel: +49 6224.594.0\nNorge Sanofi Pasteur MSD Tlf: +47.67.50.50.20\nEesti Sanofi-Aventis Estonia Oà Tel.: +372 627 3488\nÃsterreich Sanofi Pasteur MSD GmbH Tel: +43.1.866.70.22.202\nÎλλάδα ÎÎÎÎÎÎ Î.Î.\nΤηλ: +30.210.8009111\nPolska Sanofi Pasteur Sp. z o.o.\nTel.: +48 22 661 55 39\nEspaña Sanofi Pasteur MSD S.A.\nTel: +34.91.371.78.00\nPortugal Sanofi Pasteur MSD, SA Tel: +351 21 470 4550\nFrance Sanofi Pasteur MSD SNC Tél: +33.4.37.28.40.00\nRomânia Sanofi pasteur â Representative Office Tel.: +40(21) 317 31 36\nIreland Sanofi Pasteur MSD Ltd Tel: +353 1 468 5600\nSlovenija ALPE s.p.\nTel.: +386 (0)1 432 62 38\nÃsland Sanofi Pasteur MSD SÃmi: +32.2.726.95.84\nSlovenská republika Sanofi Aventis, divÃzia vakcÃny Tel.: +421 2 57 103 777\nItalia Sanofi Pasteur MSD Spa Tel: +39 06.664.09.211\nSuomi/Finland Sanofi Pasteur MSD Puh/Tel: +358.9.565.88.30\nÎÏÏÏÎ¿Ï Î.\nÎ.\nΣÏα µάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ.: +357 - 22 76 62 76\nSverige Sanofi Pasteur MSD Tel: +46.8.564.888.60\nLatvija Sanofi Aventis Latvia SIA VakcÄ« nu nodaļ a Tel.: +371 7103010\nUnited Kingdom Sanofi Pasteur MSD Ltd Tel: +44.1.628.785.291\nLietuva Sanofi â Aventis Lietuva, UAB Tel.: +370 5 2730967\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het European Medicines Agency (EMEA): http://www.emea.europa.eu / --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\n41 ⢠Zoals met alle inspuitbare vaccins moet er altijd een passende medische behandeling en controle voorhanden zijn, mocht zich na toediening van het vaccin een anafylactische reactie voordoen. ⢠Het vaccin moet bij voorkeur kamertemperatuur bereiken vóór gebruik. ⢠Het vaccin mag niet worden gebruikt indien vreemde partikels in de suspensie aanwezig zijn. ⢠Het vaccin hoeft voor gebruik niet worden geschud. ⢠Het micro-injectiesysteem voor intradermale injectie bestaat uit een voorgevulde spuit met micronaald (1,5 mm) en een naaldbescherming.\nDe naaldbescherming is bedoeld om na gebruik de micronaald te bedekken.\nMicro-injectiesysteem\nMicronaald\nVingerkussentjes\nDuwstaaf\nVenster\nNaaldbescherming\nNaalddop\nVaccin\nFlens\n42 GEBRUIKSINSTRUCTIES\nLees de instructie voor gebruik\n2 / HOUD HET MICRO-INJECTIESYSTEEM 1 / VERWIJDER DE NAALDDOP VAST TUSSEN DUIM EN MIDDENVINGER\nVerwijder de naalddop van het micro- injectiesysteem.\nHoud het systeem vast door uw duim en middenvinger uitsluitend op de vingerkussentjes te\nLaat geen lucht door de naald gaan.\nplaatsen.\nDe wijsvinger blijft vrij.\nPlaats uw vingers niet of het venster.\n3 / BRENG DE NAALD SNEL EN LOODRECHT OP DE HUID IN\n4 / INJECTEER MET DE WIJSVINGER\nBreng de naald loodrecht op de huid in, in de streek van de deltoïdale spier, in een korte, snelle beweging;\nZodra de micronaald ingebracht is, oefent u een lichte druk uit op het huidoppervlak om de duwstaaf in te duwen.\nEen adertest is niet nodig\n5 / ACTIVEER DE NAALDBESCHERMING DOOR STEVIG OP DE DUWSTAAF TE DRUKKEN\nHaal de naald uit de huid.\nRicht de naald weg van u en anderen.\nMet dezelfde hand drukt u stevig met de duim op de duwstaaf om de naaldbescherming te activeren.\nU hoort een klik en er verschijnt een kapje over de naald.\nGooi het system onmiddellijk weg in de dichtstbijzijnde container Klik voor scherpe voorwerpen.\nDe injectie wordt als succesvol beschouwd, ongeacht het feit of er een kwaddel wordt vastgesteld.\nIn geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de Geactiveerde naaldbescherming\ntoediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.\nZie ook rubriek 3.\nHOE WORDT IDflu GEBRUIKT\n43\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"intanza"}}},{"rowIdx":190,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/230\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nINTEGRILIN\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is INTEGRILIN?\nINTEGRILIN bestaat in de volgende vormen: als oplossing voor infusie en oplossing voor injectie.\nINTEGRILIN bevat de werkzame stof eptifibatide.\nWanneer wordt INTEGRILIN voorgeschreven?\nINTEGRILIN wordt gebruikt om een myocardinfarct (hartaanval) te voorkomen bij volwassen patiënten met instabiele angina pectoris (pijn in de borst als gevolg van een vernauwing van de hartvaten), of die reeds een non-Q-golfinfarct (een type hartaanval) hebben gehad, in gevallen waar de symptomen de afgelopen 24 uur werden waargenomen en er onregelmatigheden op het ECG te zien zijn of er biologische veranderingen in het bloed werden gevonden.\nHet wordt gegeven in combinatie met acetylsalicylzuur en niet-gefractioneerde heparine (andere geneesmiddelen die de vorming van bloedklonters tegengaan).\nDe patiënten die waarschijnlijk het meeste baat hebben bij een behandeling met INTEGRILIN zijn diegenen die acute angina pectoris hebben gehad en patiënten die in aanmerking komen voor een speciale chirurgische ingreep ter vrijmaking van de hartvaten (percutane transluminale coronaire angioplastiek, of PTCA).\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt INTEGRILIN gebruikt?\nINTEGRILIN moet intraveneus (in een ader) worden toegediend door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hartaandoeningen.\nDe aanbevolen dosis is één enkele injectie in een ader (180 microgram/kg lichaamsgewicht), zo snel mogelijk toe te dienen nadat de diagnose is gesteld.\nDeze wordt gevolgd door een continue infusie (indruppeling in de aders) van 2,0 microgram/kg/min tot maximaal 72 uur, tot het begin van de ingreep, of tot ontslag uit het ziekenhuis (wat het eerste plaatsvindt).\nPatiënten met matig ernstige nieraandoeningen moeten een dosis krijgen van 1,0 microgram/kg/min gedurende continue infusie.\nHet geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige nieraandoeningen.\nWanneer de patiënt een percutane coronaire interventie ondergaat, kan de behandeling 20-24 uur na de ingreep worden voortgezet, tot maximaal 96 uur.\nHoe werkt INTEGRILIN?\nINTEGRILIN inhibeert plaatjesaggregatie, wat betekent dat het de vorming van bloedklonters helpt voorkomen.\nWanneer het bloed klontert, komt dit doordat bepaalde cellen in het bloed, de 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged bloedplaatjes, aaneenkleven (aggregeren).\nEptifibatide, de werkzame stof in INTEGRILIN, houdt deze plaatjesaggregatie tegen door het speciale eiwit op het oppervlak van de plaatjes (glycoproteïne IIb/III) dat ze kleverig maakt, te blokkeren.\nINTEGRILIN vermindert aanzienlijk het risico op vorming van bloedklonters en draagt ertoe bij dat een nieuwe hartaanval wordt voorkomen.\nHoe is INTEGRILIN onderzocht?\nDe werkzaamheid van INTEGRILIN werd onderzocht in een grote klinische studie, PURSUIT genaamd (11.000 patiënten), waarin INTEGRILIN werd vergeleken met een placebo (schijnbehandeling) bij ziekenhuispatiënten die symptomen vertoonden van een naderende hartaanval of die al een lichte hartaanval hadden doorgemaakt.\nEen andere studie, ESPRIT genaamd, vergeleek INTEGRILIN met een placebo bij 2 000 patiënten die PTCA ondergingen ter verwijdering van een bloedklonter uit de kransslagaders en ter plaatsing van een stent (een kleine buis die in de slagader wordt geplaatst zodat deze open blijft).\nIn beide studies kregen patiënten ook andere geneesmiddelen om de vorming van bloedklonters tegen te gaan.\nWelke voordelen bleek INTEGRILIN tijdens de studies te hebben?\nIn de PURSUIT studie was INTEGRILIN doeltreffender dan de placebo, in die zin dat 30 dagen na toediening geen patiënten waren overleden of weer hartaanvallen hadden gehad.\nIn de ESPRIT studie werd een vergelijkbaar voordeel na 30 dagen gezien.\nHet voornaamste voordeel was dat het geneesmiddel het aantal nieuwe hartaanvallen verminderde.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van INTEGRILIN in?\nHet voornaamste risico van INTEGRILIN bestaat in bloedingen (bij meer dan 10 patiënten), die soms ernstig kunnen zijn.\nAndere bijwerkingen komen zelden voor.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van INTEGRILIN.\nINTEGRILIN mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor eptifibatide of een van de andere bestanddelen, bij patiënten die bloedingsproblemen hebben of een aandoening hebben die een bloeding kan veroorzaken (zoals een beroerte, ernstig verhoogde bloeddruk), of bij patiënten met ernstige lever- of nieraandoeningen.\nZie de bijsluiter voor de volledige lijst van beperkingen.\nWaarom is INTEGRILIN goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) concludeerde dat de voordelen van INTEGRILIN bij de preventie van vroegtijdig myocardinfarct groter waren dan de risicoâ s.\nHet adviseerde de goedkeuring voor het in de handel brengen van INTEGRILIN.\nOverige inlichtingen over INTEGRILIN:\nDe Europese Commissie heeft op 1 juli 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van INTEGRILIN verleend.\nDeze handelsvergunning werd op 1 juli 2004 verlengd.\nDe firma Glaxo Group Ltd is de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor INTEGRILIN.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2007.\n©EMEA 2006\n2/2\nEU-nummers\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutischevorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud Verpakkings-grootte\nEU/1/99/109/001 Integrilin\n0.75 mg/ml oplossing voor intraveneuze infusie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas) 100 ml\n1 Injectieflacon\nEU/1/99/109/002 Integrilin\n2 mg/ml oplossing voor injectie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon 10 ml (glas)\n1 Injectieflacon\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINTEGRILIN 0,75 mg/ml, oplossing voor intraveneuze infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nINTEGRILIN bevat 0,75 mg/ml eptifibatide.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor intraveneuze infusie Heldere, kleurloze oplossing\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nINTEGRILIN is bedoeld voor gebruik met acetylsalicylzuur en niet-gefractioneerde heparine.\nINTEGRILIN is geïndiceerd voor de preventie van een vroegtijdig myocardinfarct bij patiënten met instabiele angina pectoris of een niet-Q-golf-myocardinfarct met de laatste aanval van pijn op de borst binnen de 24 uur en met ECG-veranderingen en/of verhoogde hartenzymen.\nPatiënten die waarschijnlijk het meest baat zullen hebben bij een behandeling met INTEGRILIN zijn degenen met een hoog risico op een myocardinfarct binnen de eerste 3-4 dagen na het begin van acute angina-pectorissymptomen zoals bijvoorbeeld de patiënten die waarschijnlijk een vroegtijdige PTCA (Percutane Transluminale Coronaire Angioplastiek) zullen ondergaan (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDit product is uitsluitend bedoeld voor gebruik in het ziekenhuis door artsen die ervaring hebben met de behandeling van acute coronaire syndromen.\nINTEGRILIN oplossing voor intraveneuze infusie moet worden gebruikt in combinatie met INTEGRILIN oplossing voor injectie.\nVolwassenen (⥠18 jaar) met instabiele angina pectoris of een niet-Q-golf-myocardinfarct De aanbevolen dosis is een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg, die zo snel mogelijk na diagnose toegediend wordt, gevolgd door een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur, tot de start van een arteria-coronaria-bypasstransplantatie (CABG) of tot ontslag uit het ziekenhuis (afhankelijk van hetgeen het eerst plaatsvindt).\nZet de infusie voort gedurende 20- 24 uur post-PCI met een totale maximale therapieduur van 96 uur als een percutane coronaire ingreep (PCI) wordt uitgevoerd gedurende de therapie met eptifibatide.\nNoodoperatie of minder dringende operatie Stop de infusie onmiddellijk als de patiënt een noodoperatie of een urgente hartoperatie moet ondergaan gedurende de therapie met eptifibatide.\nAls de patiënt een minder dringende operatie moet ondergaan, stop de infusie van eptifibatide dan op een geschikt moment zodat de trombocytenfunctie kan normaliseren.\n2 Leverinsufficiëntie De ervaring met patiënten met leverinsufficiëntie is zeer beperkt.\nWees voorzichtig bij de toediening aan patiënten met leverinsufficiëntie bij wie de coagulatie zou kunnen worden beïnvloed (zie rubriek 4.3, protrombinetijd).\nNierinsufficiëntie Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠30 maar < 50 ml/mm), dient een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg te worden toegediend, gevolgd door een continue infusiedosering van 1,0 microgram/kg/min gedurende de behandeling.\nDe ervaring bij patiënten met ernstigere nierinsufficiëntie is beperkt (zie rubriek 4.3).\nPediatrisch gebruik Het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar wordt niet aanbevolen, vanwege een gebrek aan gegevens met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nINTEGRILIN mag niet worden gebruikt om patiënten te behandelen met:\n- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen\n- aanwijzingen voor gastro-intestinale bloeding, hevige urogenitale bloeding of andere actieve\nabnormale bloedingen tijdens de 30 dagen die aan de behandeling voorafgaan\n- voorgeschiedenis van beroerte tijdens de afgelopen 30 dagen of voorgeschiedenis van\nhemorragische beroerte\n- bekende voorgeschiedenis van intracraniale ziekte (neoplasma, arterioveneuze misvorming,\naneurysma)\n- ingrijpende chirurgische ingreep of ernstige traumata tijdens de afgelopen 6 weken;\n- voorgeschiedenis van hemorragische diathese\n- trombocytopenie (< 100.000 cellen/mm3)\n- protrombinetijd > 1,2 keer controle, of Internationale Genormaliseerde Ratio (INR) ⥠2,0\n- ernstige hypertensie (systolische bloeddruk > 200 mm Hg of diastolische bloeddruk\n> 110 mm Hg tijdens anti-hypertensieve therapie)\n- ernstig nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of afhankelijkheid van nierdialyse\n- klinisch significante leverinsufficiëntie\n- gelijktijdige of geplande toediening van een andere parenterale GP-IIb/IIIa-remmer.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBloeding INTEGRILIN is een antitrombotisch middel dat de trombocytenaggregatie remt; daarom moet de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op aanwijzingen voor een bloeding tijdens de behandeling (zie rubriek 4.8).\nVrouwen, bejaarden en patiënten met een laag lichaamsgewicht kunnen een verhoogd risico op bloeding lopen.\nControleer deze patiënten nauwgezet op bloedingen.\nBloeding treedt het frequentst op rond de arteriële insertieplaats bij patiënten die een percutane arteriële ingreep ondergaan.\nAlle potentiële bloedingsplaatsen, bv. catheterinsertieplaatsen; arteriële, veneuze of naaldpunctieplaatsen; snijwonden; de tractus digestivus en urogenitalis, moeten zorgvuldig gecontroleerd worden.\nHet centraal en perifeer zenuwstelsel en de retroperitoneale regio zijn andere potentiële bloedingsplaatsen die ook zorgvuldig gecontroleerd moeten worden.\nOmdat INTEGRILIN de trombocytenaggregatie remt, is voorzichtigheid geboden als het wordt gebruikt met andere geneesmiddelen die invloed hebben op de hemostase, inclusief ticlopidine, clopidogrel, trombolytica, orale anticoagulantia, dextranoplossingen (zie rubriek 6.2), adenosine, sulfinpyrazone, prostacycline, niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen of dipyridamol (zie rubriek 4.5).\nEr is geen ervaring met INTEGRILIN en heparines met een laag moleculair gewicht.\n3 Er is beperkte therapeutische ervaring met INTEGRILIN bij patiënten voor wie trombolytische therapie algemeen is geïndiceerd (bv. acuut transmuraal myocardinfarct met nieuwe pathologische Q- golven of een verhoogd ST-interval of een linkerbundeltakblokkade in het ECG).\nHet gebruik van INTEGRILIN wordt daarom niet aanbevolen in deze situaties.\nStop de infusie van INTEGRILIN onmiddellijk als er zich situaties voordoen die trombolytische therapie vereisen of als de patiënt een urgente CABG-operatie moet ondergaan of een intra-aortische ballonpomp nodig heeft.\nStop onmiddellijk de infusie van INTEGRILIN en iedere niet-gefractioneerde heparine die tegelijkertijd wordt toegediend als er een ernstige bloeding optreedt die niet onder controle kan worden gebracht met druk.\nArteriële ingrepen Tijdens de behandeling met eptifibatide treedt er een significante stijging van bloedingsgevallen op, in het bijzonder in de streek van de arteria femoralis, waar de catheter ingebracht wordt.\nZorg ervoor dat alleen de voorwand van de arteria femoralis geprikt wordt.\nArteriële inbrenghulzen kunnen verwijderd worden als de coagulatie genormaliseerd is (bijvoorbeeld wanneer de geactiveerde stollingstijd [ACT] minder dan 180 seconden bedraagt (doorgaans 2-6 uur na stopzetten van heparinetoediening).\nNa verwijdering van de inbrenghuls moet een zorgvuldige hemostase bewerkstelligd worden onder strikte observatie.\nTrombocytopenie INTEGRILIN remt de trombocytenaggregatie, maar lijkt de levensvatbaarheid van de trombocyten niet te beïnvloeden.\nKlinische onderzoeken hebben uitgewezen dat de incidentie van trombocytopenie laag was en vergelijkbaar was bij patiënten die behandeld werden met eptifibatide of placebo.\nTrombocytopenie, waaronder acute ernstige trombocytopenie, werd waargenomen bij toediening van eptifibatide (zie rubriek 4.8).\nTrombocytentelling moet gecontroleerd worden vóór de behandeling, binnen 6 uur na het opstarten van de behandeling en ten minste eenmaal per dag daarna tijdens de behandeling en onmiddellijk in geval van klinische tekenen van onverwachte bloedingsneiging.\nStop de toediening van INTEGRILIN en niet-gefractioneerde heparine en controleer en behandel de patiënt op gepaste wijze als vastgesteld is dat de trombocytentelling tot < 100.000/mm3 gedaald is.\nDe beslissing om trombocytentransfusie toe te passen, moet gebaseerd zijn op klinisch oordeel voor elke patiënt afzonderlijk.\nEr zijn geen gegevens over het gebruik van INTEGRILIN bij patiënten met een voorafgaande trombocytopenie te wijten aan andere parenterale GP-IIb/IIIa-remmers; deze patiënten moeten daarom nauwgezet gecontroleerd worden, zoals hierboven aangegeven.\nHeparinetoediening Toediening van heparine wordt aanbevolen tenzij er een contra-indicatie (zoals een voorgeschiedenis van trombocytopenie geassocieerd met het gebruik van heparine) is.\nIAP/NQMI:\nVoor een patiënt die ⥠70 kg weegt, wordt aanbevolen een bolusdosis van 5.000 eenheden toe te dienen, gevolgd door een constante intraveneuze infusie van 1.000 eenheden/uur.\nAls de patiënt < 70 kg weegt, wordt een bolusdosis van 60 eenheden/kg aanbevolen, gevolgd door een infusie van 12 eenheden/kg/uur.\nDe geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) moet gecontroleerd worden om een waarde tussen de 50 en 70 seconden te handhaven; boven 70 seconden kan het risico op bloeding verhoogd zijn.\nAls een PCI moet worden uitgevoerd bij het bepalen van IAP/NQMI, controleer dan de geactiveerde stollingstijd (ACT) om een waarde van 300-350 seconden te handhaven.\nStop de heparinetoediening als de ACT meer dan 300 seconden bedraagt en dien geen heparine toe zolang de ACT niet minder dan 300 seconden bedraagt.\nControle van laboratoriumwaarden Voor de infusie van INTEGRILIN worden de volgende laboratoriumtesten aanbevolen om voorafbestaande hemostatische afwijkingen te identificeren: protrombinetijd (PT) en aPTT, serumcreatinine, trombocytentelling, hemoglobine- en hematocrietwaarden.\nHemoglobine, hematocriet\n4 en trombocytentelling moeten tevens gecontroleerd worden binnen 6 uur na het opstarten van de behandeling en tenminste een keer per dag daarna gedurende de behandeling (of vaker als een scherpe daling aangetoond wordt).\nAls de trombocytentelling onder 100.000/mm3 daalt, dienen andere trombocytentellingen uitgevoerd te worden om pseudotrombocytopenie uit te sluiten.\nStop de toediening van niet-gefractioneerde heparine.\nMeet ook de ACT bij patiënten die een PCI ondergaan.\nPatiënten moeten gecontroleerd worden op bloedingen en indien nodig behandeld worden (zie rubriek 4.9).\nImmunogeniciteit Een immunogene respons of antilichamen tegen eptifibatide werden waargenomen bij geïsoleerde gevallen van niet eerder behandelde patiënten of bij zeldzame gevallen van patiënten die eptifibatide opnieuw toegediend kregen.\nEr is slechts beperkte ervaring met het opnieuw toedienen van INTEGRILIN.\nAls de behandeling met INTEGRILIN wordt herhaald, wordt er geen verminderde therapeutische respons verwacht.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nINTEGRILIN leek het risico op ernstige en lichte bloedingen geassocieerd met het gelijktijdige gebruik van warfarine en dipyridamol niet te verhogen.\nPatiënten die met INTEGRILIN behandeld werden en een protrombinetijd (PT) > 14,5 seconden hadden en tegelijkertijd warfarine kregen, leken geen verhoogd risico op bloeding te lopen.\nDe gegevens in verband met het gebruik van INTEGRILIN bij patiënten die trombolytische farmaca toegediend krijgen, zijn beperkt.\nEr was geen eenduidig bewijs dat eptifibatide het risico op ernstige en lichte bloeding geassocieerd met weefselplasminogeenactivator verhoogt, noch in een PCI-onderzoek, noch in een acuut-myocardinfarctonderzoek; uit een acuut-myocardinfarctonderzoek bleek echter dat eptifibatide het risico op bloeding verhoogt als het toegediend wordt met streptokinase.\nIn een acuut-myocardinfarctonderzoek met 181 patiënten werd eptifibatide (in doseringen van een bolusinjectie van maximaal 180 microgram/kg, gevolgd door een infusie van maximaal 2 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur) tegelijkertijd toegediend met streptokinase (1,5 miljoen eenheden in 60 minuten).\nBij de hoogste infusiesnelheden die onderzocht werden (1,3 microgram/kg/min en 2,0 microgram/kg/min), werd eptifibatide geassocieerd met een verhoogd risico op bloeding en transfusies in vergelijking met de incidentie die waargenomen werd wanneer streptokinase alleen werd toegediend.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van eptifibatide bij zwangere vrouwen.\nEr is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op de zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nINTEGRILIN dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\nHet is niet bekend of eptifibatide wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nHet wordt aanbevolen de borstvoeding te onderbreken gedurende de behandelingsperiode.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nNiet van toepassing, aangezien INTEGRILIN is bedoeld voor gebruik bij patiënten die in het ziekenhuis opgenomen zijn.\n5 4.8 Bijwerkingen\nDe meeste bijwerkingen die de met eptifibatide behandelde patiënten ondervonden, waren doorgaans gerelateerd aan bloedingen of aan cardiovasculaire gebeurtenissen die regelmatig optreden in deze patiëntenpopulatie.\nBij de aanbevolen therapeutische dosis, zoals toegediend in het PURSUIT-onderzoek waarbij bijna 11.000 patiënten betrokken waren, was bloeding de meest voorkomende complicatie gedurende de behandeling met eptifibatide.\nDe toediening van eptifibatide wordt geassocieerd met een stijging van ernstige en lichte bloedingen zoals geclassificeerd volgens de criteria van de onderzoeksgroep Trombolyse bij Myocardinfarct (TIMI).\nBloeding Lichte bloeding was een zeer vaak voorkomende (> 1/10) complicatie van de toediening van eptifibatide (13,1% eptifibatide vs.\n7,6% placebo).\nLichte bloeding werd gedefinieerd als een spontane ernstige hematurie, spontane hematemese, waargenomen bloedverlies met een hemoglobineverlaging van meer dan 3 g/dl of meer dan 4 g/dl in afwezigheid van een waargenomen bloedingsplaats.\nBloedingen kwamen vaker voor bij patiënten die tegelijkertijd heparine kregen toegediend terwijl ze een PCI ondergingen, wanneer de ACT meer dan 350 seconden bedroeg (zie rubriek 4.4, heparinetoediening)\nErnstige bloeding kwam eveneens zeer vaak (> 1/10) voor en werd vaker gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met eptifibatide dan met placebo, d.w.z.\n10,8% vs.\n9,3% respectievelijk.\nErnstige bloeding werd gedefinieerd als een intracraniale bloeding of een daling van de hemoglobineconcentraties van meer dan 5 g/dl (zie tabel 1).\nDe incidentie van ernstige of levensbedreigende bloedingen met eptifibatide was vaak (> 1/100, < 1/10); 1,9% vs.\n1,1% met placebo.\nDe behandeling met eptifibatide verhoogde de behoefte aan bloedtransfusies enigszins (11,8% vs.\n9,3% placebo).\nIn de subgroep van patiënten die een PCI ondergingen werd ernstige bloeding vaak waargenomen, bij 9,7% van de patiënten behandeld met eptifibatide vs.\n4,6% van de patiënten behandeld met placebo.\nAndere bijwerkingen In het algemeen werden in hetzelfde onderzoek ernstige andere bijwerkingen dan bloeding in vergelijkbare mate gerapporteerd bij patiënten behandeld met eptifibatide en patiënten behandeld met placebo.\nVaak (> 1/100, < 1/10) gemelde bijwerkingen (gemeld bij ⥠2% over alle groepen) in het PURSUIT- onderzoek waren bijwerkingen gerelateerd aan de onderliggende ziekte, zoals atriumfibrilleren, hypotensie, congestief hartfalen, hartstilstand en shock.\nBijwerkingen gerapporteerd binnen 30 dagen na de start van de behandeling met eptifibatide in het PURSUIT-onderzoek worden vermeld in Tabel 1 hieronder.\nPatiënten met instabiele angina pectoris/niet-Q-golf-myocardinfarct (NQMI) [PURSUIT-onderzoek] kregen een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg gevolgd door een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur (96 uur wanneer een PCI werd uitgevoerd).\n6 In de onderstaande tabellen worden binnen iedere frequentiegroep de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 1.\nGerapporteerde bijwerkingen in PURSUIT na 30 dagen * Zeer vaak (> 1/10), Vaak (> 1/100, < 1/10), Soms (> 1/1.000, < 1/100), Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000), Zeer zelden (< 1/10.000)\nBijwerking\nplacebo\neptifibatide\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak\n(N=4.696)\n(N=4.679)\nErnstige bloeding Type of locatie van ernstige bloeding:\n9,3%\n10,8%\nArteria femoralis insertieplaats CABG-gerelateerd Urogenitaal Gastro-intestinaal Retroperitoneaal Oraal/orofaryngeaal Verlaging van hemoglobine/hematocriet\n1,3 6,7 0,3 0,4 0,04 0,2 1,5\n2,7 6,5 0,8 1,5 0,2 1,6 1,4\nIntracraniaal Zeer vaak\n0,06\n0,1\nLichte bloeding Type of locatie van lichte bloeding:\n7,6%\n13,1%\nArteria femoralis insertieplaats CABG-gerelateerd Urogenitaal Gastro-intestinaal Oraal/orofaryngeaal Verlaging van\n1,3 2,7 1,6 0,8 0,3\n3,3 2,8 3,9 2,8 3,0\nhemoglobine/hematocriet Soms\n1,4\n1,4\nTrombocytopenie Zeer vaak\n< 0,1\n0,2\nAndere bijwerkingen dan bloeding Hartaandoeningen Vaak\n18,7%\n19,0%\nHartstilstand Ventrikelfibrilleren Ventriculaire tachycardie Congestief hartfalen Atrioventriculair blok Atriumfibrilleren Bloedvataandoeningen Vaak\n2,7 1,4 1,1 5,5 1,3 6,4\n2,3 1,3 1,1 5,1 1,5 6,3\nShock Hypotensie Flebitis Zenuwstelselaandoeningen Soms\n2,5 6,2 1,5\n2,6 6,9 1,4\nCerebrale ischemie\n0,5\n0,4\n7 * Oorzakelijk verband is niet vastgesteld voor alle bijwerkingen.\nTabel 2 (hieronder) geeft de incidentie van bloeding volgens TIMI-criteria en volgens invasieve cardiale ingrepen in het PURSUIT-onderzoek.\nTabel 2.\nBloeding (TIMI-criteria) volgens ingreep in het PURSUIT-onderzoek\nErnstig\nLicht\nplacebo n (%)\neptifibatide placebo n (%) n (%)\neptifibatide n (%)\nPatiënten Algemene incidentie van bloeding 425\n4.577 (9,3%)\n4.604 4.577 498 (10,8%) 347 (7,6%)\n4. 604 604 (13,1%)\nOpsplitsing naar ingreep:\nCABG Angioplastiek zonder CABG Angiografie zonder angioplastiek of CABG\n375 (8,2%) 27 (0,6%) 11 (0,2%)\n377 (8,2%) 64 (1,4%) 29 (0,6%)\n157 (3,4%) 102 (2,2%) 36 (0,8%)\n156 (3,4%) 197 (4,3%) 102 (2,2%)\nMedische therapie alleen\n12 (0,3%)\n28 (0,6%)\n52 (1,1%)\n149 (3,2%)\nPercentages zijn gebaseerd op het totaal aantal patiënten dat in de TIMI-classificatie werd opgenomen.\nDe meest voorkomende bloedingscomplicaties werden geassocieerd met cardiale invasieve ingrepen (CABG-gerelateerd of ter hoogte van de insertieplaats in de arteria femoralis).\nErnstige bloeding kwam occasioneel voor in het PURSUIT-onderzoek bij de grote meerderheid van de patiënten die geen CABG ondergingen binnen 30 dagen na insluiting.\n8 Bijwerkingen gerapporteerd in het ESPRIT-onderzoek worden in tabel 3 vermeld.\nTabel 3.\nGerapporteerde bijwerkingen in het ESPRIT-onderzoek * Zeer vaak (> 1/10), Vaak (> 1/100, < 1/10), Soms (> 1/1.000, < 1/100), Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000), Zeer zelden (< 1/10.000)\nBijwerking\nplacebo\nEptifibatide\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak\n(N=1.024)\n(N=1.040)\nErnstige bloeding Type of locatie van ernstige bloeding:\n(4) 0,4%\n(13) 1,3%\nArteria femoralis insertieplaats Urogenitaal Retroperitoneaal Intracraniaal Haematemesis Hematurie Andere Vaak\n0,1 0,0 0,0 0,1 0,0 0,0 0,2\n0,8 0,1 0,3 0,2 0,1 0,1 0,4\nLichte bloeding Type of locatie van lichte bloeding:\n(18) 1,8%\n(29) 2,8%\nArteria femoralis insertieplaats Gastro-intestinaal Haematemesis Hematurie Andere Soms\n0,9 0,2 0,4 0,9 0,2\n1,0 0,1 0,6 1,4 0,5\nTrombocytopenie Vaak\n0,0\n0,2\nAndere bijwerkingen dan bloeding Hartaandoeningen Soms\n(35) 3,4%\n(34) 3,3%\nHartstilstand Ventrikelfibrilleren Ventriculaire tachycardie Hartfalen Atrioventriculair blok Atriumfibrilleren Bloedvataandoeningen\n0,4 0,0 0,1 0,5 0,1 0,3\n0,3 0,1 0,1 0,0 0,0 0,3\nHypotensie Zenuwstelselaandoeningen Soms\n0,2\n0,0\nCerebrale ischemie\n0,1\n0,2\n* Oorzakelijk verband is niet vastgesteld voor alle bijwerkingen.\nBloedingen werden na 48 uur gemeld en andere bijwerkingen dan bloeding werden na 30 dagen gemeld.\n9 Ervaring sinds het product in de handel is gebracht\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden: fatale bloeding (het merendeel was het gevolg van stoornissen in het centraal en perifeer zenuwstelsel: cerebrale of intracraniale bloedingen); longbloeding, acute ernstige trombocytopenie, hematoom, anemie.\nImmuunsysteemaandoeningen Zeer zelden: anafylactische reacties.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden: rash, stoornissen op de applicatieplaats zoals urticaria.\nLaboratoriumwaarden Veranderingen tijdens de behandeling met eptifibatide zijn het gevolg van de bekende farmacologische werking, d.w.z. de remming van de trombocytenaggregatie.\nVeranderingen in de laboratoriumparameters in verband met bloeding (bv. bloedingstijd) zijn derhalve gebruikelijk en verwacht.\nEr werden geen zichtbare verschillen waargenomen tussen patiënten behandeld met eptifibatide of met placebo voor de leverfunctiewaarden (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubine, alkalische fosfatase) of nierfunctiewaarden (serumcreatinine, bloed-ureum-stikstof).\n4.9 Overdosering\nDe ervaring met overdosering van eptifibatide bij mensen is zeer beperkt.\nEr was geen aanwijzing voor ernstige bijwerkingen geassocieerd met de toediening van accidentele grote bolusdoses, snelle infusie gemeld als overdosis of grote cumulatieve doses.\nIn het PURSUIT-onderzoek kregen 9 patiënten meer dan de dubbele bolus- en/of infusiedoses dan die in het protocol gespecificeerd waren, of werden door de onderzoeker geïdentificeerd als patiënten die een overdosis kregen.\nEr was geen overmatige bloeding bij elk van deze patiënten, hoewel van één patiënt die CABG onderging werd gerapporteerd dat hij een matige bloeding had gehad.\nGeen enkele patiënt kreeg een intracraniale bloeding.\nEen overdosis eptifibatide zou kunnen resulteren in een bloeding.\nVanwege de korte halfwaardetijd en snelle klaring kan de werking van eptifibatide snel worden gestopt door stopzetting van de infusie.\nHoewel eptifibatide kan worden gedialyseerd, is het onwaarschijnlijk dat een dialyse nodig is.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntitrombotisch middel (trombocytenaggregatieremmer m.u.v. heparine), ATC-code:\nB01AC16\nEptifibatide, een synthetisch cyclisch heptapeptide dat zes aminozuren bevat, inclusief één cysteïnamide en één mercaptopropionyl- (desaminocysteïnyl) residu, is een trombocytenaggregatieremmer en behoort tot de klasse van de RGD- (arginine-glycine-aspartaat) mimetica.\nEptifibatide remt de trombocytenaggregatie op reversibele wijze door het voorkomen van de binding van fibrinogeen, de von-Willebrand-factor en andere adhesieve liganden aan de glycoproteïne- (GP) IIb/IIIa-receptoren.\nEptifibatide remt de trombocytenaggregatie op een dosis- en concentratieafhankelijke manier zoals aangetoond door ex vivo trombocytenaggregatie met adenosinedifosfaat (ADP) en andere agonisten om trombocytenaggregatie te induceren.\nHet effect van eptifibatide wordt onmiddellijk na toediening van een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg waargenomen.\nWanneer een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min volgt, leidt deze behandeling tot een remming > 80% van de ADP-\n10 geïnduceerde ex vivo trombocytenaggregatie, bij fysiologische calciumconcentraties, bij meer dan 80% van de patiënten.\nTrombocytenremming werd snel omgekeerd, met een terugkeer van de trombocytenfunctie naar basiswaarden (> 50% trombocytenaggregatie) 4 uur na stopzetting van een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min.\nBepalingen van de ADP-geïnduceerde ex vivo trombocytenaggregatie bij fysiologische calciumconcentraties (D-fenylalanyl-L-prolyl-L-arginine chloromethyl keton [PPACK] anticoagulans) bij patiënten met instabiele angina pectoris en een niet-Q-golf-myocardinfarct, vertoonden een concentratieafhankelijke remming met een IC50 (50% remmende concentratie) van ongeveer 550 ng/ml en een IC80 (80% remmende concentratie) van ongeveer 1.100 ng/ml.\nPURSUIT-onderzoek\nHet belangrijkste klinische onderzoek voor instabiele angina pectoris (UA) / niet-Q-golf-myocardinfarct (NQMI) was PURSUIT.\nDit onderzoek was een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met 10.948 patiënten met UA of NQMI in 726 centra in 27 landen.\nPatiënten konden alleen worden ingesloten als zij cardiale ischemie hadden gehad bij rust (⥠10 minuten) binnen de voorafgaande 24 uur en: ⢠veranderingen van het ST-interval:\nST-depressie > 0,5 mm van minder dan 30 minuten of aanhoudende ST-stijging > 0,5 mm zonder reperfusietherapie of trombotische middelen, T- golfinversie (> 1 mm), ⢠of een verhoogd CK-MB hadden gehad.\nPatiënten werden gerandomiseerd naar placebo, een bolus van eptifibatide van 180 microgram/kg gevolgd door een infusie van 2,0 microgram/kg/min (180/2,0), of een bolus eptifibatide van 180 microgram/kg gevolgd door een infusie van 1,3 microgram/kg/min (180/1,3).\nDe infusie werd voortgezet tot ontslag uit het ziekenhuis, tot het moment van de arteria-coronaria- bypasstransplantatie (CABG), of gedurende maximaal 72 uur, afhankelijk van hetgeen het eerst optrad.\nAls een PCI werd uitgevoerd, werd de infusie van eptifibatide voortgezet gedurende 24 uur na de ingreep om een infusieduur van maximaal 96 uur mogelijk te maken.\nHet 180/1,3 onderdeel werd gestopt na een tussentijdse analyse, zoals vooraf gespecificeerd in het protocol, toen de twee groepen die met het werkzame bestanddeel behandeld werden een vergelijkbare incidentie van bloeding bleken te hebben.\nPatiënten werden behandeld volgens de gebruikelijke methoden van de onderzoeksinstelling; de frequentie van angiografie, PCI en CABG verschilde daarom behoorlijk van instelling tot instelling en van land tot land.\n13% van de patiënten in PURSUIT werd behandeld met een PCI tijdens infusie van eptifibatide, waarvan ongeveer 50% een intracoronaire vaatprothese kreeg; 87% werd medisch behandeld (zonder een PCI tijdens de infusie van eptifibatide).\nDe grote meerderheid van de patiënten kreeg acetylsalicylzuur (75-325 mg eenmaal daags).\nNiet-gefractioneerde heparine werd intraveneus of subcutaan toegediend naargelang de beslissing van de arts, meestal als een intraveneuze bolus van 5.000 eenheden gevolgd door een continue infusie van 1.000 eenheden/uur.\nEen richttijd van 50-70 seconden voor de aPTT werd aanbevolen.\nIn totaal ondergingen 1.250 patiënten een PCI binnen 72 uur na randomisering, en in dat geval kregen zij intraveneus niet-gefractioneerde heparine toegediend om een geactiveerde stollingstijd (ACT) van 300-350 seconden te handhaven.\nHet primaire eindpunt van het onderzoek was het optreden van de dood door om het even welke oorzaak of een nieuw myocardinfarct (MI) (beoordeeld door een geblindeerde Klinische Gebeurtenissen Commissie) binnen 30 dagen na randomisering.\nDe component MI kon gedefinieerd worden als asymptomatisch met enzymverhoging van CK-MB of een nieuwe Q-golf.\nIn vergelijking met placebo verlaagde eptifibatide, toegediend als 180/2,0, significant de incidentie van primaire-eindpuntgebeurtenissen (tabel 4): dit betekent dat ongeveer 15 gebeurtenissen vermeden worden per 1.000 behandelde patiënten:\n11 Tabel 4.\nIncidentie van overlijden/KGC-bepaald MI (â Behandeld na randomiseringâ populatie)\nTijd\nplacebo\nEptifibatide\np-waarde\na\n30 dagen\n743/4.697 (15,8%)\n667/4.680 (14,3%)\n0,034a\n:\nPearson-chi-kwadraattest voor verschil tussen placebo en eptifibatide.\nDe resultaten van het primaire eindpunt werden voornamelijk toegeschreven aan het optreden van een myocardinfarct.\nDe daling van de incidentie van de eindpuntgebeurtenissen bij patiënten behandeld met eptifibatide trad vroeg op gedurende de behandeling (binnen de eerste 72-96 uur) en deze daling werd behouden gedurende 6 maanden zonder enig significant effect op de mortaliteit.\nPatiënten die het meest baat hebben bij een behandeling met eptifibatide zijn degenen met een hoog risico op myocardinfarct binnen de eerste 3-4 dagen na het begin van acute angina pectoris.\nVolgens epidemiologische bevindingen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen geassocieerd met bepaalde indicatoren, bijvoorbeeld:\n- leeftijd\n- verhoogde hartslag of bloeddruk\n- aanhoudende of terugkerende ischemische hartpijn\n- duidelijke veranderingen in het ECG (in het bijzonder ST-segmentafwijkingen)\n- verhoogde hartenzymen of indicatoren (bv.\nCK-MB, troponines) en\n- hartfalen.\nESPRIT-onderzoek\nESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatide Therapy) was een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek (n= 2.064) voor een niet-spoedeisende PCI met een intracoronaire vaatprothese.\nAlle patiënten kregen een standaardverzorging en werden gerandomiseerd naar placebo of naar eptifibatide (twee bolussen van 180 microgram/kg en een continue infusie tot ontslag uit het ziekenhuis of maximum 18-24 uur).\nDe eerste bolusinjectie en de infusie werden tegelijkertijd gestart, onmiddellijk vóór de PCI-ingreep.\nDe tweede bolus werd 10 minuten na de eerste bolus toegediend.\nDe infusiesnelheid bedroeg 2,0 microgram/kg/min voor patiënten met een serumcreatininegehalte van ⤠175 micromol/l of 1,0 microgram/kg/min voor een serumcreatininegehalte van > 175 tot 350 micromol/l.\nDe patiënten uit het eptifibatide-onderdeel van het onderzoek kregen bijna allemaal aspirine toegediend (99,7%) en 98,1% kreeg een thienopyridine (clopidogrel in 95,4% en ticlopidine in 2,7%) toegediend.\nOp de dag van de PCI, vóór het inbrengen van de catheter, kreeg 53,2% een thienopyridine (clopidogrel 52,7%; ticlopidine 0,5%) toegediend, voornamelijk als een oplaaddosis (bolus van 300 mg of meer).\nHet aantal patiënten dat met placebo behandeld werd en deze middelen toegediend kreeg, was vergelijkbaar (aspirine 99,7%, clopidogrel 95,9%, ticlopidine 2,6%).\nIn het ESPRIT-onderzoek werd een vereenvoudigd behandelingsvoorschrift voor de heparinedosering gebruikt gedurende de PCI, bestaande uit een initiële bolus van 60 eenheden/kg met een richttijd van 200-300 seconden voor de ACT.\nHet primaire eindpunt van dit onderzoek was de dood (D), MI, spoedeisende revascularisatie van het beoogde bloedvat (UTVR) en een acute levensreddende antitrombotische behandeling met een GP-IIb/IIIa-inhibitor (LB) binnen 48 uur na randomisatie.\n12 MI werd geïdentificeerd door middel van de belangrijkste CK-MB-laboratoriumcriteria.\nVoor deze diagnose moesten er binnen 24 uur na de index PCI-ingreep tenminste twee CK-MB-waarden ⥠3 x de bovengrens van de normale waarde bedragen; validatie door de KGC was bijgevolg niet vereist.\nMI kon ook gemeld worden door een KGC-beoordeling of een rapport van de onderzoeker.\nHet primaire-eindpuntonderzoek [viervoudige samenstelling van dood, MI, spoedeisende revascularisatie van het beoogde bloedvat (UTVR) en trombolytische bail-out (TBO) na 48 uur] toonde een relatieve vermindering van 37% en een absolute vermindering van 3,9% in de groep die eptifibatide toegediend kreeg (6,6% gebeurtenissen versus 10,5%, p = 0,0015).\nDe resultaten van het primaire eindpunt werden hoofdzakelijk toegeschreven aan het minder optreden van enzymatisch MI, omschreven als het optreden van vroegtijdige asymptomatische verhoging van de cardiale enzymen na een PCI (80 van de 92 MI's in de groep die eptifibatide toegediend kreeg versus 47 van de 56 MI's in de groep die placebo toegediend kreeg).\nDe klinische relevantie van dergelijke enzymatische MIâ s is nog steeds controversieel.\nGelijkaardige resultaten werden ook bereikt voor de 2 secundaire eindpunten die na 30 dagen werden vastgesteld: een drievoudige samenstelling van dood, MI en UTVR, en de sterkere combinatie van dood met MI.\nDe verminderde incidentie van eindpuntgebeurtenissen bij patiënten die INTEGRILIN kregen, bleek vroeg tijdens de behandeling en werd gedurende 1 jaar gehandhaafd.\nVerlenging van de bloedingstijd Toediening van eptifibatide door middel van een intraveneuze bolus en infusie veroorzaakt een tot 5- voudige verlenging van de bloedingstijd.\nDeze verlenging is snel reversibel door stopzetten van de infusie, met bloedingstijden die normaliseren binnen ongeveer 6 (2-8) uur.\nAls eptifibatide alleen wordt toegediend, heeft het geen meetbaar effect op de protrombinetijd (PT) of de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van eptifibatide is lineair en dosisproportioneel voor bolusdoses tussen 90 en 250 microgram/kg en infusiesnelheden van 0,5 tot 3,0 microgram/kg/min.\nVoor een infusie van 2,0 microgram/kg/min bedragen de gemiddelde steady-state eptifibatideconcentraties in het plasma 1,5 tot 2,2 microgram/ml bij patiënten met kransslagaderaandoeningen.\nDeze plasmaconcentraties worden snel bereikt als de infusie voorafgegaan wordt door een bolusinjectie van 180 microgram/kg.\nDe eptifibatidebinding aan humaan plasmaproteïne bedraagt ongeveer 25%.\nIn dezelfde populatie bedraagt de plasmaeliminatiehalfwaardetijd ongeveer 2,5 uur, de plasmaklaring 55 tot 80 ml/kg/uur en het distributievolume ongeveer 185 tot 260 ml/kg.\nBij gezonde proefpersonen staat de renale excretie in voor ongeveer 50% van de totale lichaamsklaring; ongeveer 50% van de geklaarde hoeveelheid wordt onveranderd uitgescheiden.\nBij patiënten met matig tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min) wordt de klaring van eptifibatide met ongeveer 50% verminderd en worden de steady-state plasmaspiegels ongeveer verdubbeld.\nEr zijn geen formele onderzoeken naar farmacokinetische interactie uitgevoerd.\nIn een populatie voor farmacokinetisch onderzoek werd er geen farmacokinetische interactie aangetoond tussen eptifibatide en de volgende tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen: amlodipine, atenolol, atropine, captopril, cefazoline, diazepam, digoxine, diltiazem, difenhydramine, enalapril, fentanyl, furosemide, heparine, lidocaïne, lisinopril, metropolol, midazolam, morfine, nitraten, nifedipine en warfarine.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxicologieonderzoeken uitgevoerd met eptifibatide omvatten onderzoeken met eenmalige en herhaalde dosis bij de rat, het konijn en de aap, reproductieonderzoeken bij de rat en het konijn, in vitro en in vivo genetische toxiciteitsonderzoeken, en onderzoeken naar irritatie, overgevoeligheid en\n13 antigeniteit.\nEr werden geen onverwachte toxische effecten voor een middel met dit farmacologische profiel waargenomen en de bevindingen waren voorspellend voor klinische ervaring, met bloedingseffecten als voornaamste bijwerking.\nEr werden geen genotoxische effecten waargenomen met eptifibatide.\nTeratologische onderzoeken werden uitgevoerd bij drachtige ratten door continue intraveneuze infusie van eptifibatide in totale dagelijkse doses van maximaal 72 mg/kg/dag (ongeveer 4 keer de maximale aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlakte) en bij drachtige konijnen in totale dagelijkse doses van maximaal 36 mg/kg/dag (ongeveer 4 keer de maximale aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlakte).\nDeze onderzoeken hebben geen verminderde vruchtbaarheid of schade aan de foetus aangetoond die te wijten was aan eptifibatide.\nOnderzoeken naar reproductie bij diersoorten waarbij eptifibatide een farmacologische werking vertoont die vergelijkbaar is met die bij de mens, zijn niet beschikbaar.\nDaarom zijn deze onderzoeken niet geschikt om de toxiciteit van eptifibatide op de voortplanting te evalueren (zie rubriek 4.6).\nHet carcinogeen potentieel van eptifibatide is niet geëvalueerd in langetermijnonderzoeken.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nCitroenzuurmonohydraat Natriumhydroxide Water voor injecties\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nINTEGRILIN is niet verenigbaar met furosemide.\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in een koelkast bij 2°C - 8°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nEén Type I glazen injectieflacon van 100 ml, afgesloten met een butylrubberen stop en verzegeld met een geplooide aluminium dichting.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nFysische en chemische verenigbaarheidstesten tonen aan dat INTEGRILIN kan worden toegediend via een intraveneuze lijn met atropinesulfaat, dobutamine, heparine, lidocaïne, meperidine, metoprolol, midazolam, morfine, nitroglycerine, weefselplasminogeenactivator of verapamil.\nINTEGRILIN is verenigbaar met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie en met dextrose 5% in Normosol R, met of zonder kaliumchloride.\n14 Controleer voor gebruik de inhoud van de injectieflacon.\nNiet gebruiken als deeltjes of ontkleuring zichtbaar zijn.\nBescherming van INTEGRILIN-oplossing tegen licht is niet nodig tijdens de toediening.\nVernietig al het niet-gebruikte materiaal na opening.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/99/109/001\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n1 juli 1999 Datum van laatste hernieuwing:\n1 juli 2004\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu\n15 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINTEGRILIN 2 mg/ml, oplossing voor injectie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nINTEGRILIN bevat 2 mg/ml eptifibatide.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie Heldere, kleurloze oplossing\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nINTEGRILIN is bedoeld voor gebruik met acetylsalicylzuur en niet-gefractioneerde heparine.\nINTEGRILIN is geïndiceerd voor de preventie van een vroegtijdig myocardinfarct bij patiënten met instabiele angina pectoris of een niet-Q-golf-myocardinfarct met de laatste aanval van pijn op de borst binnen de 24 uur en met ECG-veranderingen en/of verhoogde hartenzymen.\nPatiënten die waarschijnlijk het meest baat zullen hebben bij een behandeling met INTEGRILIN zijn degenen met een hoog risico op een myocardinfarct binnen de eerste 3-4 dagen na het begin van acute angina-pectorissymptomen zoals bijvoorbeeld de patiënten die waarschijnlijk een vroegtijdige PTCA (Percutane Transluminale Coronaire Angioplastiek) zullen ondergaan (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDit product is uitsluitend bedoeld voor gebruik in het ziekenhuis door artsen die ervaring hebben met de behandeling van acute coronaire syndromen.\nINTEGRILIN oplossing voor injectie moet worden gebruikt in combinatie met INTEGRILIN oplossing voor intraveneuze infusie.\nVolwassenen (⥠18 jaar) met instabiele angina pectoris of een niet-Q-golf-myocardinfarct De aanbevolen dosis is een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg, die zo snel mogelijk na diagnose toegediend wordt, gevolgd door een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur, tot de start van een arteria-coronaria-bypasstransplantatie (CABG) of tot ontslag uit het ziekenhuis (afhankelijk van hetgeen het eerst plaatsvindt).\nZet de infusie voort gedurende 20- 24 uur post-PCI met een totale maximale therapieduur van 96 uur als een percutane coronaire ingreep (PCI) wordt uitgevoerd gedurende de therapie met eptifibatide.\nNoodoperatie of minder dringende operatie Stop de infusie onmiddellijk als de patiënt een noodoperatie of een urgente hartoperatie moet ondergaan gedurende de therapie met eptifibatide.\nAls de patiënt een minder dringende operatie moet ondergaan, stop de infusie van eptifibatide dan op een geschikt moment zodat de trombocytenfunctie kan normaliseren.\n16 Leverinsufficiëntie De ervaring met patiënten met leverinsufficiëntie is zeer beperkt.\nWees voorzichtig bij de toediening aan patiënten met leverinsufficiëntie bij wie de coagulatie zou kunnen worden beïnvloed (zie rubriek 4.3, protrombinetijd).\nNierinsufficiëntie Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠30 maar < 50 ml/mm), dient een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg te worden toegediend, gevolgd door een continue infusiedosering van 1,0 microgram/kg/min gedurende de behandeling.\nDe ervaring bij patiënten met ernstigere nierinsufficiëntie is beperkt (zie rubriek 4.3).\nPediatrisch gebruik Het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar wordt niet aanbevolen, vanwege een gebrek aan gegevens met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid.\n4.3 Contra-indicaties\nINTEGRILIN mag niet worden gebruikt om patiënten te behandelen met:\n- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen\n- aanwijzingen voor gastro-intestinale bloeding, hevige urogenitale bloeding of andere actieve\nabnormale bloedingen tijdens de 30 dagen die aan de behandeling voorafgaan\n- voorgeschiedenis van beroerte tijdens de afgelopen 30 dagen of voorgeschiedenis van\nhemorragische beroerte\n- bekende voorgeschiedenis van intracraniale ziekte (neoplasma, arterioveneuze misvorming,\naneurysma)\n- ingrijpende chirurgische ingreep of ernstige traumata tijdens de afgelopen 6 weken;\n- voorgeschiedenis van hemorragische diathese\n- trombocytopenie (< 100.000 cellen/mm3)\n- protrombinetijd > 1,2 keer controle, of Internationale Genormaliseerde Ratio (INR) ⥠2,0\n- ernstige hypertensie (systolische bloeddruk > 200 mm Hg of diastolische bloeddruk\n> 110 mm Hg tijdens anti-hypertensieve therapie)\n- ernstig nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of afhankelijkheid van nierdialyse\n- klinisch significante leverinsufficiëntie\n- gelijktijdige of geplande toediening van een andere parenterale GP-IIb/IIIa-remmer\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nBloeding INTEGRILIN is een antitrombotisch middel dat de trombocytenaggregatie remt; daarom moet de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op aanwijzingen voor een bloeding tijdens de behandeling (zie rubriek 4.8).\nVrouwen, bejaarden en patiënten met een laag lichaamsgewicht kunnen een verhoogd risico op bloeding lopen.\nControleer deze patiënten nauwgezet op bloedingen.\nBloeding treedt het frequentst op rond de arteriële insertieplaats bij patiënten die een percutane arteriële ingreep ondergaan.\nAlle potentiële bloedingsplaatsen, bv. catheterinsertieplaatsen; arteriële, veneuze of naaldpunctieplaatsen; snijwonden; de tractus digestivus en urogenitalis, moeten zorgvuldig gecontroleerd worden.\nHet centraal en perifeer zenuwstelsel en de retroperitoneale regio zijn andere potentiële bloedingsplaatsen die ook zorgvuldig gecontroleerd moeten worden.\nOmdat INTEGRILIN de trombocytenaggregatie remt, is voorzichtigheid geboden als het wordt gebruikt met andere geneesmiddelen die invloed hebben op de hemostase, inclusief ticlopidine, clopidogrel, trombolytica, orale anticoagulantia, dextranoplossingen (zie rubriek 6.2), adenosine, sulfinpyrazone, prostacycline, niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen of dipyridamol (zie rubriek 4.5).\nEr is geen ervaring met INTEGRILIN en heparines met een laag moleculair gewicht.\n17 Er is beperkte therapeutische ervaring met INTEGRILIN bij patiënten voor wie trombolytische therapie algemeen is geïndiceerd (bv. acuut transmuraal myocardinfarct met nieuwe pathologische Q- golven of een verhoogd ST-interval of een linkerbundeltakblokkade in het ECG).\nHet gebruik van INTEGRILIN wordt daarom niet aanbevolen in deze situaties.\nStop de infusie van INTEGRILIN onmiddellijk als er zich situaties voordoen die trombolytische therapie vereisen of als de patiënt een urgente CABG-operatie moet ondergaan of een intra-aortische ballonpomp nodig heeft.\nStop onmiddellijk de infusie van INTEGRILIN en iedere niet-gefractioneerde heparine die tegelijkertijd wordt toegediend als er een ernstige bloeding optreedt die niet onder controle kan worden gebracht met druk.\nArteriële ingrepen Tijdens de behandeling met eptifibatide treedt er een significante stijging van bloedingsgevallen op, in het bijzonder in de streek van de arteria femoralis, waar de catheter ingebracht wordt.\nZorg ervoor dat alleen de voorwand van de arteria femoralis geprikt wordt.\nArteriële inbrenghulzen kunnen verwijderd worden als de coagulatie genormaliseerd is (bijvoorbeeld wanneer de geactiveerde stollingstijd [ACT] minder dan 180 seconden bedraagt (doorgaans 2-6 uur na stopzetten van heparinetoediening).\nNa verwijdering van de inbrenghuls moet een zorgvuldige hemostase bewerkstelligd worden onder strikte observatie.\nTrombocytopenie INTEGRILIN remt de trombocytenaggregatie, maar lijkt de levensvatbaarheid van de trombocyten niet te beïnvloeden.\nKlinische onderzoeken hebben uitgewezen dat de incidentie van trombocytopenie laag was en vergelijkbaar was bij patiënten die behandeld werden met eptifibatide of placebo.\nTrombocytopenie, waaronder acute ernstige trombocytopenie, werd waargenomen bij toediening van eptifibatide (zie rubriek 4.8).\nTrombocytentelling moet gecontroleerd worden vóór de behandeling, binnen 6 uur na het opstarten van de behandeling en ten minste eenmaal per dag daarna tijdens de behandeling en onmiddellijk in geval van klinische tekenen van onverwachte bloedingsneiging.\nStop de toediening van INTEGRILIN en niet-gefractioneerde heparine en controleer en behandel de patiënt op gepaste wijze als vastgesteld is dat de trombocytentelling tot < 100.000/mm3 gedaald is.\nDe beslissing om trombocytentransfusie toe te passen, moet gebaseerd zijn op klinisch oordeel voor elke patiënt afzonderlijk.\nEr zijn geen gegevens over het gebruik van INTEGRILIN bij patiënten met een voorafgaande trombocytopenie te wijten aan andere parenterale GP-IIb/IIIa-remmers; deze patiënten moeten daarom nauwgezet gecontroleerd worden, zoals hierboven aangegeven.\nHeparinetoediening Toediening van heparine wordt aanbevolen tenzij er een contra-indicatie (zoals een voorgeschiedenis van trombocytopenie geassocieerd met het gebruik van heparine) is.\nIAP/NQMI:\nVoor een patiënt die ⥠70 kg weegt, wordt aanbevolen een bolusdosis van 5.000 eenheden toe te dienen, gevolgd door een constante intraveneuze infusie van 1.000 eenheden/uur.\nAls de patiënt < 70 kg weegt, wordt een bolusdosis van 60 eenheden/kg aanbevolen, gevolgd door een infusie van 12 eenheden/kg/uur.\nDe geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) moet gecontroleerd worden om een waarde tussen de 50 en 70 seconden te handhaven; boven 70 seconden kan het risico op bloeding verhoogd zijn.\nAls een PCI moet worden uitgevoerd bij het bepalen van IAP/NQMI, controleer dan de geactiveerde stollingstijd (ACT) om een waarde van 300-350 seconden te handhaven.\nStop de heparinetoediening als de ACT meer dan 300 seconden bedraagt en dien geen heparine toe zolang de ACT niet minder dan 300 seconden bedraagt.\nControle van laboratoriumwaarden Voor de infusie van INTEGRILIN worden de volgende laboratoriumtesten aanbevolen om voorafbestaande hemostatische afwijkingen te identificeren: protrombinetijd (PT) en aPTT, serumcreatinine, trombocytentelling, hemoglobine- en hematocrietwaarden.\nHemoglobine, hematocriet\n18 en trombocytentelling moeten tevens gecontroleerd worden binnen 6 uur na het opstarten van de behandeling en tenminste een keer per dag daarna gedurende de behandeling (of vaker als een scherpe daling aangetoond wordt).\nAls de trombocytentelling onder 100.000/mm3 daalt, dienen andere trombocytentellingen uitgevoerd te worden om pseudotrombocytopenie uit te sluiten.\nStop de toediening van niet-gefractioneerde heparine.\nMeet ook de ACT bij patiënten die een PCI ondergaan.\nPatiënten moeten gecontroleerd worden op bloedingen en indien nodig behandeld worden (zie rubriek 4.9).\nImmunogeniciteit Een immunogene respons of antilichamen tegen eptifibatide werden waargenomen bij geïsoleerde gevallen van niet eerder behandelde patiënten of bij zeldzame gevallen van patiënten die eptifibatide opnieuw toegediend kregen.\nEr is slechts beperkte ervaring met het opnieuw toedienen van INTEGRILIN.\nAls de behandeling met INTEGRILIN wordt herhaald, wordt er geen verminderde therapeutische respons verwacht.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nINTEGRILIN leek het risico op ernstige en lichte bloedingen geassocieerd met het gelijktijdige gebruik van warfarine en dipyridamol niet te verhogen.\nPatiënten die met INTEGRILIN behandeld werden en een protrombinetijd (PT) > 14,5 seconden hadden en tegelijkertijd warfarine kregen, leken geen verhoogd risico op bloeding te lopen.\nDe gegevens in verband met het gebruik van INTEGRILIN bij patiënten die trombolytische farmaca toegediend krijgen, zijn beperkt.\nEr was geen eenduidig bewijs dat eptifibatide het risico op ernstige en lichte bloeding geassocieerd met weefselplasminogeenactivator verhoogt, noch in een PCI-onderzoek, noch in een acuut-myocardinfarctonderzoek; uit een acuut-myocardinfarctonderzoek bleek echter dat eptifibatide het risico op bloeding verhoogt als het toegediend wordt met streptokinase.\nIn een acuut-myocardinfarctonderzoek met 181 patiënten werd eptifibatide (in doseringen van een bolusinjectie van maximaal 180 microgram/kg, gevolgd door een infusie van maximaal 2 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur) tegelijkertijd toegediend met streptokinase (1,5 miljoen eenheden in 60 minuten).\nBij de hoogste infusiesnelheden die onderzocht werden (1,3 microgram/kg/min en 2,0 microgram/kg/min), werd eptifibatide geassocieerd met een verhoogd risico op bloeding en transfusies in vergelijking met de incidentie die waargenomen werd wanneer streptokinase alleen werd toegediend.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van eptifibatide bij zwangere vrouwen.\nEr is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op de zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nINTEGRILIN dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\nHet is niet bekend of eptifibatide wordt uitgescheiden in de moedermelk.\nHet wordt aanbevolen de borstvoeding te onderbreken gedurende de behandelingsperiode.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nNiet van toepassing, aangezien INTEGRILIN is bedoeld voor gebruik bij patiënten die in het ziekenhuis opgenomen zijn.\n19 4.8 Bijwerkingen\nDe meeste bijwerkingen die de met eptifibatide behandelde patiënten ondervonden, waren doorgaans gerelateerd aan bloedingen of aan cardiovasculaire gebeurtenissen die regelmatig optreden in deze patiëntenpopulatie.\nBij de aanbevolen therapeutische dosis, zoals toegediend in het PURSUIT-onderzoek waarbij bijna 11.000 patiënten betrokken waren, was bloeding de meest voorkomende complicatie gedurende de behandeling met eptifibatid.\nDe toediening van eptifibatid wordt geassocieerd met een stijging van ernstige en lichte bloedingen zoals geclassificeerd volgens de criteria van de onderzoeksgroep Trombolyse bij Myocardinfarct (TIMI).\nBloeding Lichte bloeding was een zeer vaak (> 1/10) voorkomende complicatie van de toediening van eptifibatid (13,1% eptifibatid vs.\n7,6% placebo).\nLichte bloeding werd gedefinieerd als een spontane ernstige hematurie, spontane hematemese, waargenomen bloedverlies met een hemoglobineverlaging van meer dan 3 g/dl of meer dan 4 g/dl in afwezigheid van een waargenomen bloedingsplaats.\nBloedingen kwamen vaker voor bij patiënten die tegelijkertijd heparine kregen toegediend terwijl ze een PCI ondergingen, wanneer de ACT meer dan 350 seconden bedroeg (zie rubriek 4.4, heparinetoediening)\nErnstige bloeding kwam eveneens zeer vaak (> 1/10) voor en werd vaker gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met eptifibatid dan met placebo, d.w.z.\n10,8% vs.\n9,3% respectievelijk.\nErnstige bloeding werd gedefinieerd als een intracraniale bloeding of een daling van de hemoglobineconcentraties van meer dan 5 g/dl (zie tabel 1).\nDe incidentie van ernstige of levensbedreigende bloedingen met eptifibatid was vaak (> 1/100, < 1/10); 1,9% vs.\n1,1% met placebo.\nDe behandeling met eptifibatid verhoogde de behoefte aan bloedtransfusies enigszins (11,8% vs.\n9,3% placebo).\nIn de subgroep van patiënten die een PCI ondergingen werd ernstige bloeding vaak waargenomen bij 9,7% van de patiënten behandeld met eptifibatid vs.\n4,6% van de patiënten behandeld met placebo.\nAndere bijwerkingen In het algemeen werden in hetzelfde onderzoek ernstige andere bijwerkingen dan bloeding in vergelijkbare mate gerapporteerd bij patiënten behandeld met eptifibatid en patiënten behandeld met placebo.\nVaak (> 1/100, < 1/10) gemelde bijwerkingen (gemeld bij ⥠2% over alle groepen) in het PURSUIT- onderzoek waren bijwerkingen gerelateerd aan de onderliggende ziekte, zoals atriumfibrilleren, hypotensie, congestief hartfalen, hartstilstand en shock.\nBijwerkingen gerapporteerd binnen 30 dagen na de start van de behandeling met eptifibatid in het PURSUIT-onderzoek worden vermeld in Tabel 1 hieronder.\nPatiënten met instabiele angina pectoris/niet-Q-golf-myocardinfarct (NQMI) [PURSUIT-onderzoek] kregen een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg gevolgd door een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur (96 uur wanneer een PCI werd uitgevoerd).\n20 In de onderstaande tabellen worden binnen iedere frequentiegroep de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 1.\nGerapporteerde bijwerkingen in PURSUIT na 30 dagen * Zeer vaak (> 1/10), Vaak (> 1/100, < 1/10), Soms (> 1/1.000, < 1/100), Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000), Zeer zelden (< 1/10.000)\nBijwerking\nplacebo\neptifibatide\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak\n(N=4.696)\n(N=4.679)\nErnstige bloeding Type of locatie van ernstige bloeding:\n9,3%\n10,8%\nArteria femoralis insertieplaats CABG-gerelateerd Urogenitaal Gastro-intestinaal Retroperitoneaal Oraal/orofaryngeaal Verlaging van hemoglobine/hematocriet\n1,3 6,7 0,3 0,4 0,04 0,2 1,5\n2,7 6,5 0,8 1,5 0,2 1,6 1,4\nIntracraniaal Zeer vaak\n0,06\n0,1\nLichte bloeding Type of locatie van lichte bloeding:\n7,6%\n13,1%\nArteria femoralis insertieplaats CABG-gerelateerd Urogenitaal Gastro-intestinaal Oraal/orofaryngeaal Verlaging van hemoglobine/hematocriet Soms\n1,3 2,7 1,6 0,8 0,3 1,4\n3,3 2,8 3,9 2,8 3,0 1,4\nTrombocytopenie Zeer vaak\n< 0,1\n0,2\nAndere bijwerkingen dan bloeding Hartaandoeningen Vaak\n18,7%\n19,0%\nHartstilstand Ventrikelfibrilleren Ventriculaire tachycardie Congestief hartfalen Atrioventriculair blok Atriumfibrilleren Bloedvataandoeningen Vaak\n2,7 1,4 1,1 5,5 1,3 6,4\n2,3 1,3 1,1 5,1 1,5 6,3\nShock Hypotensie Flebitis Zenuwstelselaandoeningen Soms\n2,5 6,2 1,5\n2,6 6,9 1,4\nCerebrale ischemie\n0,5\n0,4\n21 * Oorzakelijk verband is niet vastgesteld voor alle bijwerkingen.\nTabel 2 (hieronder) geeft de incidentie van bloeding volgens TIMI-criteria en volgens invasieve cardiale ingrepen in het PURSUIT-onderzoek.\nTabel 2.\nBloeding (TIMI-criteria) volgens ingreep in het PURSUIT-onderzoek\nErnstig\nLicht\nplacebo n (%)\neptifibatide placebo n (%) n (%)\neptifibatide n (%)\nPatiënten Algemene incidentie van bloeding 425\n4.577 (9,3%)\n4.604 4.577 498 (10,8%) 347 (7,6%)\n4. 604 604 (13,1%)\nOpsplitsing naar ingreep:\nCABG Angioplastiek zonder CABG Angiografie zonder angioplastiek of CABG\n375 (8,2%) 27 (0,6%) 11 (0,2%)\n377 (8,2%) 64 (1,4%) 29 (0,6%)\n157 (3,4%) 102 (2,2%) 36 (0,8%)\n156 (3,4%) 197 (4,3%) 102 (2,2%)\nMedische therapie alleen\n12 (0,3%)\n28 (0,6%)\n52 (1,1%)\n149 (3,2%)\nPercentages zijn gebaseerd op het totaal aantal patiënten dat in de TIMI-classificatie werd opgenomen.\nDe meest voorkomende bloedingscomplicaties werden geassocieerd met cardiale invasieve ingrepen (CABG-gerelateerd of ter hoogte van de insertieplaats in de arteria femoralis).\nErnstige bloeding kwam occasioneel voor in het PURSUIT-onderzoek bij de grote meerderheid van de patiënten die geen CABG ondergingen binnen 30 dagen na insluiting.\n22 Bijwerkingen gerapporteerd in het ESPRIT-onderzoek worden in tabel 3 vermeld.\nTabel 3.\nGerapporteerde bijwerkingen in het ESPRIT-onderzoek * Zeer vaak (> 1/10), Vaak (> 1/100, < 1/10), Soms (> 1/1.000, < 1/100), Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000), Zeer zelden (< 1/10.000)\nBijwerking\nplacebo\nEptifibatide\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak\n(N=1.024)\n(N=1.040)\nErnstige bloeding Type of locatie van ernstige bloeding:\n(4) 0,4%\n(13) 1,3%\nArteria femoralis insertieplaats Urogenitaal Retroperitoneaal Intracraniaal Haematemesis Hematurie Andere Vaak\n0,1 0,0 0,0 0,1 0,0 0,0 0,2\n0,8 0,1 0,3 0,2 0,1 0,1 0,4\nLichte bloeding Type of locatie van lichte bloeding:\n(18) 1,8%\n(29) 2,8%\nArteria femoralis insertieplaats Gastro-intestinaal Haematemesis Hematurie Andere Soms\n0,9 0,2 0,4 0,9 0,2\n1,0 0,1 0,6 1,4 0,5\nTrombocytopenie Vaak Andere bijwerkingen dan\n0,0\n0,2\nbloeding Hartaandoeningen Soms\n(35) 3,4%\n(34) 3,3%\nHartstilstand Ventrikelfibrilleren Ventriculaire tachycardie Hartfalen Arioventriculair blok Atriumfibrilleren Bloedvataandoeningen\n0,4 0,0 0,1 0,5 0,1 0,3\n0,3 0,1 0,1 0,0 0,0 0,3\nHypotensie Zenuwstelselaandoeningen Soms\n0,2\n0,0\nCerebrale ischemie\n0,1\n0,2\n* Oorzakelijk verband is niet vastgesteld voor alle bijwerkingen.\nBloedingen werden na 48 uur gemeld en andere bijwerkingen dan bloeding werden na 30 dagen gemeld.\n23 Ervaring sinds het product in de handel is gebracht\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden: fatale bloeding (het merendeel was het gevolg van stoornissen in het centraal en perifeer zenuwstelsel: cerebrale of intracraniale bloedingen); longbloeding, acute ernstige trombocytopenie, hematoom, anemie.\nImmuunsysteemaandoeningen Zeer zelden: anafylactische reacties.\nHuid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden: rash, stoornissen op de applicatieplaats zoals urticaria.\nLaboratoriumwaarden Veranderingen tijdens de behandeling met eptifibatine zijn het gevolg van de bekende farmacologische werking, d.w.z. de remming van de trombocytenaggregatie.\nVeranderingen in de laboratoriumparameters in verband met bloeding (bv. bloedingstijd) zijn derhalve gebruikelijk en verwacht.\nEr werden geen zichtbare verschillen waargenomen tussen patiënten behandeld met eptifibatine of met placebo voor de leverfunctiewaarden (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubine, alkalische fosfatase) of nierfunctiewaarden (serumcreatinine, bloed-ureum-stikstof).\n4.9 Overdosering\nDe ervaring met overdosering van eptifibatine bij mensen is zeer beperkt.\nEr was geen aanwijzing voor ernstige bijwerkingen geassocieerd met de toediening van accidentele grote bolusdoses, snelle infusie gemeld als overdosis of grote cumulatieve doses.\nIn het PURSUIT-onderzoek kregen 9 patiënten meer dan de dubbele bolus- en/of infusiedoses dan die in het protocol gespecificeerd waren, of werden door de onderzoeker geïdentificeerd als patiënten die een overdosis kregen.\nEr was geen overmatige bloeding bij elk van deze patiënten, hoewel van één patiënt die CABG onderging werd gerapporteerd dat hij een matige bloeding had gehad.\nGeen enkele patiënt kreeg een intracraniale bloeding.\nEen overdosis eptifibatine zou kunnen resulteren in een bloeding.\nVanwege de korte halfwaardetijd en snelle klaring kan de werking van eptifibatine snel worden gestopt door stopzetting van de infusie.\nHoewel eptifibatine kan worden gedialyseerd, is het onwaarschijnlijk dat een dialyse nodig is.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAntitrombotisch middel (trombocytenaggregatieremmer m.u.v. heparine), ATC-code:\nB01AC16\nEptifibatide, een synthetisch cyclisch heptapeptide dat zes aminozuren bevat, inclusief één cysteïnamide en één mercaptopropionyl- (desaminocysteïnyl) residu, is een trombocytenaggregatieremmer en behoort tot de klasse van de RGD- (arginine-glycine-aspartaat) mimetica.\nEptifibatide remt de trombocytenaggregatie op reversibele wijze door het voorkomen van de binding van fibrinogeen, de von-Willebrand-factor en andere adhesieve liganden aan de glycoproteïne- (GP) IIb/IIIa-receptoren.\nEptifibatide remt de trombocytenaggregatie op een dosis- en concentratieafhankelijke manier zoals aangetoond door ex vivo trombocytenaggregatie met adenosinedifosfaat (ADP) en andere agonisten om trombocytenaggregatie te induceren.\nHet effect van eptifibatide wordt onmiddellijk na toediening van een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg waargenomen.\nWanneer een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min volgt, leidt deze behandeling tot een remming > 80% van de ADP-\n24 geïnduceerde ex vivo trombocytenaggregatie, bij fysiologische calciumconcentraties, bij meer dan 80% van de patiënten.\nTrombocytenremming werd snel omgekeerd, met een terugkeer van de trombocytenfunctie naar basiswaarden (> 50% trombocytenaggregatie) 4 uur na stopzetting van een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min.\nBepalingen van de ADP-geïnduceerde ex vivo trombocytenaggregatie bij fysiologische calciumconcentraties (D-fenylalanyl-L-prolyl-L-arginine chloromethyl keton [PPACK] anticoagulans) bij patiënten met instabiele angina pectoris en een niet-Q-golf-myocardinfarct, vertoonden een concentratieafhankelijke remming met een IC50 (50% remmende concentratie) van ongeveer 550 ng/ml en een IC80 (80% remmende concentratie) van ongeveer 1.100 ng/ml.\nPURSUIT-onderzoek\nHet belangrijkste klinische onderzoek voor instabiele angina pectoris (UA) / niet-Q-golf-myocardinfarct (NQMI) was PURSUIT.\nDit onderzoek was een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met 10.948 patiënten met UA of NQMI in 726 centra in 27 landen.\nPatiënten konden alleen worden ingesloten als zij cardiale ischemie hadden gehad bij rust (⥠10 minuten) binnen de voorafgaande 24 uur en: ⢠veranderingen van het ST-interval:\nST-depressie > 0,5 mm van minder dan 30 minuten of aanhoudende ST-stijging > 0,5 mm zonder reperfusietherapie of trombotische middelen, T- golfinversie (> 1 mm), ⢠of een verhoogd CK-MB hadden gehad.\nPatiënten werden gerandomiseerd naar placebo, een bolus van eptifibatine van 180 microgram/kg gevolgd door een infusie van 2,0 microgram/kg/min (180/2,0), of een bolus eptifibatine van 180 microgram/kg gevolgd door een infusie van 1,3 microgram/kg/min (180/1,3).\nDe infusie werd voortgezet tot ontslag uit het ziekenhuis, tot het moment van de arteria-coronaria- bypasstransplantatie (CABG), of gedurende maximaal 72 uur, afhankelijk van hetgeen het eerst optrad.\nAls een PCI werd uitgevoerd, werd de infusie van eptifibatine voortgezet gedurende 24 uur na de ingreep om een infusieduur van maximaal 96 uur mogelijk te maken.\nHet 180/1,3 onderdeel werd gestopt na een tussentijdse analyse, zoals vooraf gespecificeerd in het protocol, toen de twee groepen die met het werkzame bestanddeel behandeld werden een vergelijkbare incidentie van bloeding bleken te hebben.\nPatiënten werden behandeld volgens de gebruikelijke methoden van de onderzoeksinstelling; de frequentie van angiografie, PCI en CABG verschilde daarom behoorlijk van instelling tot instelling en van land tot land.\n13% van de patiënten in PURSUIT werd behandeld met een PCI tijdens infusie van eptifibatine, waarvan ongeveer 50% een intracoronaire vaatprothese kreeg; 87% werd medisch behandeld (zonder een PCI tijdens de infusie van eptifibatine).\nDe grote meerderheid van de patiënten kreeg acetylsalicylzuur (75-325 mg eenmaal daags).\nNiet-gefractioneerde heparine werd intraveneus of subcutaan toegediend naargelang de beslissing van de arts, meestal als een intraveneuze bolus van 5.000 eenheden gevolgd door een continue infusie van 1.000 eenheden/uur.\nEen richttijd van 50-70 seconden voor de aPTT werd aanbevolen.\nIn totaal ondergingen 1.250 patiënten een PCI binnen 72 uur na randomisering, en in dat geval kregen zij intraveneus niet-gefractioneerde heparine toegediend om een geactiveerde stollingstijd (ACT) van 300-350 seconden te handhaven.\nHet primaire eindpunt van het onderzoek was het optreden van de dood door om het even welke oorzaak of een nieuw myocardinfarct (MI) (beoordeeld door een geblindeerde Klinische Gebeurtenissen Commissie) binnen 30 dagen na randomisering.\nDe component MI kon gedefinieerd worden als asymptomatisch met enzymverhoging van CK-MB of een nieuwe Q-golf.\nIn vergelijking met placebo verlaagde eptifibatine, toegediend als 180/2,0, significant de incidentie van primaire-eindpuntgebeurtenissen (tabel 4): dit betekent dat ongeveer 15 gebeurtenissen vermeden worden per 1.000 behandelde patiënten:\n25\nTabel 4.\nIncidentie van overlijden/KGC-bepaald MI (â Behandeld na\nrandomiseringâ populatie)\nTijd\nplacebo\nEptifibatine\np-waarde\na\n30 dagen\n743/4.697 (15,8%)\n667/4.680 (14,3%)\n0,034a\n:\nPearson-chi-kwadraattest voor verschil tussen placebo en eptifibatine.\nDe resultaten van het primaire eindpunt werden voornamelijk toegeschreven aan het optreden van een myocardinfarct.\nDe daling van de incidentie van de eindpuntgebeurtenissen bij patiënten behandeld met eptifibatine trad vroeg op gedurende de behandeling (binnen de eerste 72-96 uur) en deze daling werd behouden gedurende 6 maanden zonder enig significant effect op de mortaliteit.\nPatiënten die het meest baat hebben bij een behandeling met eptifibatine zijn degenen met een hoog risico op myocardinfarct binnen de eerste 3-4 dagen na het begin van acute angina pectoris.\nVolgens epidemiologische bevindingen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen geassocieerd met bepaalde indicatoren, bijvoorbeeld:\n- leeftijd\n- verhoogde hartslag of bloeddruk\n- aanhoudende of terugkerende ischemische hartpijn\n- duidelijke veranderingen in het ECG (in het bijzonder ST-segmentafwijkingen)\n- verhoogde hartenzymen of indicatoren (bv.\nCK-MB, troponines) en\n- hartfalen.\nESPRIT-onderzoek\nESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatine Therapy) was een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek (n= 2.064) voor een niet-spoedeisende PCI met een intracoronaire vaatprothese.\nAlle patiënten kregen een standaardverzorging en werden gerandomiseerd naar placebo of naar eptifibatine (twee bolussen van 180 microgram/kg en een continue infusie tot ontslag uit het ziekenhuis of maximum 18-24 uur).\nDe eerste bolusinjectie en de infusie werden tegelijkertijd gestart, onmiddellijk vóór de PCI-ingreep.\nDe tweede bolus werd 10 minuten na de eerste bolus toegediend.\nDe infusiesnelheid bedroeg 2,0 microgram/kg/min voor patiënten met een serumcreatininegehalte van ⤠175 micromol/l of 1,0 microgram/kg/min voor een serumcreatininegehalte van > 175 tot 350 micromol/l.\nDe patiënten uit het eptifibatine-onderdeel van het onderzoek kregen bijna allemaal aspirine toegediend (99,7%) en 98,1% kreeg een thienopyridine (clopidogrel in 95,4% en ticlopidine in 2,7%) toegediend.\nOp de dag van de PCI, vóór het inbrengen van de catheter, kreeg 53,2% een thienopyridine (clopidogrel 52,7%; ticlopidine 0,5%) toegediend, voornamelijk als een oplaaddosis (bolus van 300 mg of meer).\nHet aantal patiënten dat met placebo behandeld werd en deze middelen toegediend kreeg, was vergelijkbaar (aspirine 99,7%, clopidogrel 95,9%, ticlopidine 2,6%).\nIn het ESPRIT-onderzoek werd een vereenvoudigd behandelingsvoorschrift voor de heparinedosering gebruikt gedurende de PCI, bestaande uit een initiële bolus van 60 eenheden/kg met een richttijd van 200-300 seconden voor de ACT.\nHet primaire eindpunt van dit onderzoek was de dood (D), MI, spoedeisende revascularisatie van het beoogde bloedvat (UTVR) en een acute levensreddende antitrombotische behandeling met een GP-IIb/IIIa-inhibitor (LB) binnen 48 uur na randomisatie.\nMI werd geïdentificeerd door middel van de belangrijkste CK-MB-laboratoriumcriteria.\nVoor deze diagnose moesten er binnen 24 uur na de index PCI-ingreep tenminste twee CK-MB-waarden ⥠3 x de\n26 bovengrens van de normale waarde bedragen; validatie door de KGC was bijgevolg niet vereist.\nMI kon ook gemeld worden door een KGC-beoordeling of een rapport van de onderzoeker.\nHet primaire-eindpuntonderzoek [viervoudige samenstelling van dood, MI, spoedeisende revascularisatie van het beoogde bloedvat (UTVR) en trombolytische bail-out (TBO) na 48 uur] toonde een relatieve vermindering van 37% en een absolute vermindering van 3,9% in de groep die eptifibatide toegediend kreeg (6,6% gebeurtenissen versus 10,5%, p = 0,0015).\nDe resultaten van het primaire eindpunt werden hoofdzakelijk toegeschreven aan het minder optreden van enzymatisch MI, omschreven als het optreden van vroegtijdige asymptomatische verhoging van de cardiale enzymen na een PCI (80 van de 92 MI's in de groep die eptifibatide toegediend kreeg versus 47 van de 56 MI's in de groep die placebo toegediend kreeg).\nDe klinische relevantie van dergelijke enzymatische MIâ s is nog steeds controversieel.\nGelijkaardige resultaten werden ook bereikt voor de 2 secundaire eindpunten die na 30 dagen werden vastgesteld: een drievoudige samenstelling van dood, MI en UTVR, en de sterkere combinatie van dood met MI.\nDe verminderde incidentie van eindpuntgebeurtenissen bij patiënten die INTEGRILIN kregen, bleek vroeg tijdens de behandeling en werd gedurende 1 jaar gehandhaafd.\nVerlenging van de bloedingstijd Toediening van eptifibatine door middel van een intraveneuze bolus en infusie veroorzaakt een tot 5- voudige verlenging van de bloedingstijd.\nDeze verlenging is snel reversibel door stopzetten van de infusie, met bloedingstijden die normaliseren binnen ongeveer 6 (2-8) uur.\nAls eptifibatine alleen wordt toegediend, heeft het geen meetbaar effect op de protrombinetijd (PT) of de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van eptifibatide is lineair en dosisproportioneel voor bolusdoses tussen 90 en 250 microgram/kg en infusiesnelheden van 0,5 tot 3,0 microgram/kg/min.\nVoor een infusie van 2,0 microgram/kg/min bedragen de gemiddelde steady-state eptifibatideconcentraties in het plasma 1,5 tot 2,2 microgram/ml bij patiënten met kransslagaderaandoeningen.\nDeze plasmaconcentraties worden snel bereikt als de infusie voorafgegaan wordt door een bolusinjectie van 180 microgram/kg.\nDe eptifibatidebinding aan humaan plasmaproteïne bedraagt ongeveer 25%.\nIn dezelfde populatie bedraagt de plasmaeliminatiehalfwaardetijd ongeveer 2,5 uur, de plasmaklaring 55 tot 80 ml/kg/uur en het distributievolume ongeveer 185 tot 260 ml/kg.\nBij gezonde proefpersonen staat de renale excretie in voor ongeveer 50% van de totale lichaamsklaring; ongeveer 50% van de geklaarde hoeveelheid wordt onveranderd uitgescheiden.\nBij patiënten met matig tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min) wordt de klaring van eptifibatide met ongeveer 50% verminderd en worden de steady-state plasmaspiegels ongeveer verdubbeld.\nEr zijn geen formele onderzoeken naar farmacokinetische interactie uitgevoerd.\nIn een populatie voor farmacokinetisch onderzoek werd er geen farmacokinetische interactie aangetoond tussen eptifibatide en de volgende tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen: amlodipine, atenolol, atropine, captopril, cefazoline, diazepam, digoxine, diltiazem, difenhydramine, enalapril, fentanyl, furosemide, heparine, lidocaïne, lisinopril, metropolol, midazolam, morfine, nitraten, nifedipine en warfarine.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxicologieonderzoeken uitgevoerd met eptifibatide omvatten onderzoeken met eenmalige en herhaalde dosis bij de rat, het konijn en de aap, reproductieonderzoeken bij de rat en het konijn, in vitro en in vivo genetische toxiciteitsonderzoeken, en onderzoeken naar irritatie, overgevoeligheid en antigeniteit.\nEr werden geen onverwachte toxische effecten voor een middel met dit farmacologische profiel waargenomen en de bevindingen waren voorspellend voor klinische ervaring, met\n27 bloedingseffecten als voornaamste bijwerking.\nEr werden geen genotoxische effecten waargenomen met eptifibatide.\nTeratologische onderzoeken werden uitgevoerd bij drachtige ratten door continue intraveneuze infusie van eptifibatide in totale dagelijkse doses van maximaal 72 mg/kg/dag (ongeveer 4 keer de maximale aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlakte) en bij drachtige konijnen in totale dagelijkse doses van maximaal 36 mg/kg/dag (ongeveer 4 keer de maximale aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlakte).\nDeze onderzoeken hebben geen verminderde vruchtbaarheid of schade aan de foetus aangetoond die te wijten was aan eptifibatide.\nOnderzoeken naar reproductie bij diersoorten waarbij eptifibatide een farmacologische werking vertoont die vergelijkbaar is met die bij de mens, zijn niet beschikbaar.\nDaarom zijn deze onderzoeken niet geschikt om de toxiciteit van eptifibatide op de voortplanting te evalueren (zie rubriek 4.6).\nHet carcinogeen potentieel van eptifibatide is niet geëvalueerd in langetermijnonderzoeken.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen Citroenzuurmonohydraat Natriumhydroxide Water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nINTEGRILIN is niet verenigbaar met furosemide.\nIn verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in een koelkast bij 2°C - 8°C.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nEén Type I glazen injectieflacon van 10 ml, afgesloten met een butylrubberen stop en verzegeld met een geplooide aluminium dichting.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nFysische en chemische verenigbaarheidstesten tonen aan dat INTEGRILIN kan worden toegediend via een intraveneuze lijn met atropinesulfaat, dobutamine, heparine, lidocaïne, meperidine, metoprolol, midazolam, morfine, nitroglycerine, weefselplasminogeenactivator of verapamil.\nINTEGRILIN is verenigbaar met 0,9% natriumchlorideoplossing voor injectie en met dextrose 5% in Normosol R, met of zonder kaliumchloride.\nControleer voor gebruik de inhoud van de injectieflacon.\nNiet gebruiken als deeltjes of ontkleuring zichtbaar zijn.\nBescherming van INTEGRILIN-oplossing tegen licht is niet nodig tijdens de toediening.\nVernietig al het niet-gebruikte materiaal na opening.\n28 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nGlaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/99/109/002\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n1 juli 1999 Datum van laatste hernieuwing:\n1 juli 2004\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu\n29 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n30 A.\nHOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte\nSP Labo N.V.\nIndustriepark 30 â 2220 Heist-op-den-Berg België\nGlaxo Operations UK Ltd.\n(Trading as Glaxo Wellcome Operations) Harmire Road Barnard Castle Co.\nDurham DL12 8DT Verenigd Koninkrijk\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nPSURs: de houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal om de 12 maanden periodieke veiligheidsupdates (PSURâ s) blijven indienen.\n31 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n32 A.\nETIKETTERING\n33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKINGMOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINTEGRILIN 0,75 mg/ml oplossing voor intraveneuze infusie eptifibatide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nEén injectieflacon van 100 ml bevat 75 mg eptifibatide.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide, water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon\n75 mg/100 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nControleer de inhoud van de injectieflacon.\nNiet gebruiken als deeltjes zichtbaar zijn.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in een koelkast.\nBewaar injectieflacon in de buitenverpakking.\n34 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVernietig al het niet-gebruikte materiaal na opening.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRegistratiehouder:\nGlaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/99/109/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nINTEGRILIN 0,75 mg/ml oplossing voor intraveneuze infusie Eptifibatide Intraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n75 mg/100 ml\n6.\nOVERIGE\n36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKINGMOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINTEGRILIN 2 mg/ml oplossing voor injectie eptifibatide\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nEén injectieflacon van 10 ml bevat 20 mg eptifibatide.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide, water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon\n20 mg/10 ml\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nControleer de inhoud van de injectieflacon.\nNiet gebruiken als deeltjes zichtbaar zijn.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in een koelkast.\nBewaar injectieflacon in de buitenverpakking.\n37 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nVernietig al het niet-gebruikte materiaal na opening.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRegistratiehouder:\nGlaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/99/109/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nINTEGRILIN 2 mg/ml oplossing voor injectie Eptifibatide\nIntraveneus gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n20 mg/10 ml\n6.\nOVERIGE\n39 B.\nBIJSLUITER\n40 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nINTEGRILIN 0,75 mg/ml oplossing voor infusie eptifibatide\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is INTEGRILIN en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u INTEGRILIN gebruikt 3.\nHoe wordt INTEGRILIN gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u INTEGRILIN 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INTEGRILIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nINTEGRILIN is een remmer van de bloedplaatjesaggregatie.\nDat betekent dat het helpt de vorming van bloedklonters te voorkomen.\nINTEGRILIN wordt gebruikt bij patiënten met verschijnselen van ernstige coronaire insufficiëntie, gedefinieerd als spontane en recente pijn op de borst met elektrocardiografische afwijkingen of biologische veranderingen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INTEGRILIN GEBRUIKT\nGebruik INTEGRILIN niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor eptifibatide of voor één van de andere bestanddelen van\nINTEGRILIN\n- als u onlangs een bloeding in uw maag, darmkanaal, blaas of andere organen heeft gehad,\nbijvoorbeeld als u bloed heeft gezien in uw ontlasting of urine (met uitzondering van menstruatiebloed) tijdens de afgelopen 30 dagen\n- als u tijdens de afgelopen 30 dagen een beroerte heeft gehad of een beroerte die gepaard ging met\neen bloeding (zorg ervoor dat uw arts op de hoogte is dat u ooit een beroerte heeft gehad)\n- als u een hersentumor of een toestand heeft gehad die de bloedvaten rond de hersenen aantast\n- als u tijdens de afgelopen 6 weken een ernstige operatie heeft ondergaan of een ernstige\nverwonding heeft gehad\n- als u bloedingsproblemen heeft of heeft gehad\n- als u bloedstollingsproblemen of een lage bloedplaatjestelling heeft of heeft gehad\n- als u ernstige hypertensie (hoge bloeddruk) heeft of heeft gehad\n- als u ernstige nier- of leverproblemen heeft of heeft gehad\n- als u behandeld werd met een ander geneesmiddel van het zelfde type als INTEGRILIN.\nLICHT UW ARTS IN ALS U EEN VAN DEZE AANDOENINGEN HEEFT GEHAD.\nALS U VRAGEN HEEFT, RAADPLEEG DAN ZEKER UW ARTS OF ZIEKENHUISAPOTHEKER.\n41 Wees extra voorzichtig met INTEGRILIN\n- INTEGRILIN wordt uitsluitend aanbevolen voor gebruik bij volwassen patiënten die in een\ncardiologieafdeling van een ziekenhuis opgenomen zijn.\n- INTEGRILIN is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar.\n- Vóór en tijdens uw behandeling met INTEGRILIN zullen stalen van uw bloed gecontroleerd\nworden als voorzorgsmaatregel om de kans op onverwachte bloedingen te beperken.\n- Tijdens het gebruik van INTEGRILIN zult u zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen van\nongebruikelijke of onverwachte bloedingen.\nGebruik met andere geneesmiddelen Om de kans op interacties te vermijden dient u uw arts of apotheker te informeren als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet gaat daarbij met name om:\n- bloedverdunners (orale anticoagulantia) of\n- geneesmiddelen die bloedstolling voorkomen, waaronder warfarine, dipyridamol, ticlopidine,\nacetylsalicylzuur (behalve de dosis die u toegediend kunt krijgen als onderdeel van de behandeling met INTEGRILIN).\nZwangerschap en borstvoeding Het gebruik van INTEGRILIN tijdens de zwangerschap wordt alleen aanbevolen als het zeer belangrijk voor u is om het te gebruiken.\nUw arts zal bekijken of deze behandeling al dan niet te riskant is voor uw baby.\nVertel het uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nAls u borstvoeding geeft moet u de borstvoeding onderbreken gedurende de behandelingsperiode.\n3.\nHOE WORDT INTEGRILIN GEBRUIKT\nINTEGRILIN wordt door middel van een directe injectie in de ader toegediend en gevolgd door een infusie (druppelinfusie).\nDe toegediende dosis is gebaseerd op uw gewicht.\nDe aanbevolen dosis is 180 microgram/kg toegediend als een bolus (snelle intraveneuze injectie), gevolgd door een infusie (druppelinfusie) van 2,0 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur.\nIndien u een nieraandoening heeft, kan de infusiedosering worden verlaagd tot 1,0 microgram/kg/minuut.\nAls een percutane coronaire ingreep (PCI) wordt uitgevoerd tijdens de therapie met INTEGRILIN, mag de toediening van de intraveneuze oplossing worden voortgezet tot maximaal 96 uur.\nU moet ook dosissen acetylsalicylzuur (aspirine) of heparine krijgen (als dat in uw geval niet gecontraïndiceerd is).\nHet is onwaarschijnlijk dat u een te grote dosis INTEGRILIN wordt toegediend.\nAls u echter een onverwachte of ernstige bloeding krijgt, dan kan de toediening van de intraveneuze oplossing worden stopgezet.\nIn zeer zeldzame gevallen kan, indien nodig, een bloedtransfusie worden gegeven.\n42 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan INTEGRILIN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen\n- lichte of ernstige bloeding (bijvoorbeeld bloed in de urine, bloed in de ontlasting, bloed braken\nof bloeden bij chirurgische ingrepen)\n- anemie (verminderd aantal rode bloedcellen)\nVaak voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 personen\n- ontsteking van een ader\nSoms voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 personen\n- vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die noodzakelijk zijn voor de\nbloedstolling)\n- verminderde bloedstroom naar de hersenen\nZeer zelden voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 personen\n- ernstige bloeding (bijvoorbeeld bloeding in de buik, in de hersenen en in de longen)\n- dodelijke bloeding\n- ernstige vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die noodzakelijk zijn voor de\nbloedstolling)\n- huiduitslag (zoals netelroos)\n- plotselinge, ernstige allergische reactie\nAls u enig teken van bloeding opmerkt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of de verpleegkundige.\nZeer zelden waren bloedingen ernstig of fataal.\nBloedtesten en een nauwgezette controle door uw arts of apotheker dienen als veiligheidsmaatregel om bloeding te vermijden.\nAls u een ernstige allergische reactie of netelroos krijgt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of de verpleegkundige.\nAndere bijwerkingen die kunnen optreden bij patiënten die dit type behandeling nodig hebben, zijn bijwerkingen die samenhangen met de aandoening waarvoor u behandeld wordt, zoals snelle of onregelmatige hartslag, lage bloeddruk, shock of hartstilstand.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INTEGRILIN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik INTEGRILIN niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in een koelkast bij 2°C â 8°C.\nBewaar injectieflacon in de buitenverpakking.\nBescherming van INTEGRILIN-oplossing tegen licht is echter niet nodig tijdens de toediening.\nDe inhoud van de injectieflacon moet voor gebruik gecontroleerd worden.\n43 Gebruik INTEGRILIN niet als u constateert dat deeltjes of ontkleuring zichtbaar zijn.\nOngebruikt materiaal dat na opening overblijft, moet worden weggegooid.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat INTEGRILIN\n- Het werkzame bestanddeel is 0,75 mg/ml eptifibatide\n- De andere bestanddelen zijn citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide en water voor\ninjecties.\nHoe ziet Integrilin er uit en wat is de inhoud van de verpakking INTEGRILIN oplossing voor infusie:\n100 ml injectieflacon, verpakking met 1 injectieflacon (te gebruiken met INTEGRILIN oplossing voor injectie)\nDe heldere, kleurloze oplossing zit in een 100 ml glazen injectieflacon die is afgesloten met een butylrubberen dop en is verzegeld met een krimpaluminium verzegeling.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nGlaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk\nFabrikant:\nSP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België\nof\nGlaxo Operations UK Ltd.\n(Trading as Glaxo Wellcome Operations), Harmire Road, Barnard Castle, Co.\nDurham, DL12 8DT, Verenigd Koninkrijk\n44 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nTél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11\nLuxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nBelgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐРТел. + 359 2 953 10 34\nMagyarország GlaxoSmithKline Kft.\nTel.: + 36 1 225 5300\nÄ eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.\nTel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk\nNederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com\nDeutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.\nKG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com\nNorge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no\nEesti GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com\nÃsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com\nÎλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.\nΤηλ: + 30 210 68 82 100\nPolska GSK Commercial Sp. z o.o.\nTel.: + 48 (0)22 576 9000\nEspaña GlaxoSmithKline, S.A.\nTel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com\nPortugal GlaxoSmithKline â Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com\nFrance Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com\nRomânia GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.\nTel: + 4021 3028 208 www.gsk.ro\nIreland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000\nSlovenija GlaxoSmithKline d.o.o.\nTel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com\nÃsland GlaxoSmithKline ehf.\nSÃmi: + 354 530 3700\nSlovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.\nTel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia.sk@gsk.com\n45 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.\nTel: + 39 (0)45 9218 111\nSuomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com\nÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01\nSverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk.com\nUnited Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com\nLietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu\n46 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nINTEGRILIN 2 mg/ml oplossing voor injectie eptifibatide\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is INTEGRILIN en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u INTEGRILIN gebruikt 3.\nHoe wordt INTEGRILIN gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u INTEGRILIN 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INTEGRILIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nINTEGRILIN is een remmer van de bloedplaatjesaggregatie.\nDat betekent dat het helpt de vorming van bloedklonters te voorkomen.\nINTEGRILIN wordt gebruikt bij patiënten met verschijnselen van ernstige coronaire insufficiëntie, gedefinieerd als spontane en recente pijn op de borst met elektrocardiografische afwijkingen of biologische veranderingen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INTEGRILIN GEBRUIKT\nGebruik INTEGRILIN niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor eptifibatide of voor één van de andere bestanddelen van\nINTEGRILIN\n- als u onlangs een bloeding in uw maag, darmkanaal, blaas of andere organen heeft gehad,\nbijvoorbeeld als u bloed heeft gezien in uw ontlasting of urine (met uitzondering van menstruatiebloed) tijdens de afgelopen 30 dagen\n- als u tijdens de afgelopen 30 dagen een beroerte heeft gehad of een beroerte die gepaard ging met\neen bloeding (zorg ervoor dat uw arts op de hoogte is dat u ooit een beroerte heeft gehad)\n- als u een hersentumor of een toestand heeft gehad die de bloedvaten rond de hersenen aantast\n- als u tijdens de afgelopen 6 weken een ernstige operatie heeft ondergaan of een ernstige\nverwonding heeft gehad\n- als u bloedingsproblemen heeft of heeft gehad\n- als u bloedstollingsproblemen of een lage bloedplaatjestelling heeft of heeft gehad\n- als u ernstige hypertensie (hoge bloeddruk) heeft of heeft gehad\n- als u ernstige nier- of leverproblemen heeft of heeft gehad\n- als u behandeld werd met een ander geneesmiddel van het zelfde type als INTEGRILIN.\nLICHT UW ARTS IN ALS U EEN VAN DEZE AANDOENINGEN HEEFT GEHAD.\nALS U VRAGEN HEEFT, RAADPLEEG DAN ZEKER UW ARTS OF ZIEKENHUISAPOTHEKER.\n47 Wees extra voorzichtig met INTEGRILIN\n- INTEGRILIN wordt uitsluitend aanbevolen voor gebruik bij volwassen patiënten die in een\ncardiologieafdeling van een ziekenhuis opgenomen zijn.\n- INTEGRILIN is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar.\n- Vóór en tijdens uw behandeling met INTEGRILIN zullen stalen van uw bloed gecontroleerd\nworden als voorzorgsmaatregel om de kans op onverwachte bloedingen te beperken.\n- Tijdens het gebruik van INTEGRILIN zult u zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen van\nongebruikelijke of onverwachte bloedingen.\nGebruik met andere geneesmiddelen Om de kans op interacties te vermijden dient u uw arts of apotheker te informeren als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nHet gaat daarbij met name om:\n- bloedverdunners (orale anticoagulantia) of\n- geneesmiddelen die bloedstolling voorkomen, waaronder warfarine, dipyridamol, ticlopidine,\nacetylsalicylzuur (behalve de dosis die u toegediend kunt krijgen als onderdeel van de behandeling met INTEGRILIN).\nZwangerschap en borstvoeding Het gebruik van INTEGRILIN tijdens de zwangerschap wordt alleen aanbevolen als het zeer belangrijk voor u is om het te gebruiken.\nUw arts zal bekijken of deze behandeling al dan niet te riskant is voor uw baby.\nVertel het uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.\nVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nAls u borstvoeding geeft moet u de borstvoeding onderbreken gedurende de behandelingsperiode.\n3.\nHOE WORDT INTEGRILIN GEBRUIKT\nINTEGRILIN wordt door middel van een directe injectie in de ader toegediend en gevolgd door een infusie (druppelinfusie).\nDe toegediende dosis is gebaseerd op uw gewicht.\nDe aanbevolen dosis is 180 microgram/kg toegediend als een bolus (snelle intraveneuze injectie), gevolgd door een infusie (druppelinfusie) van 2,0 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur.\nIndien u een nieraandoening heeft, kan de infusiedosering worden verlaagd tot 1,0 microgram/kg/minuut.\nAls een percutane coronaire ingreep (PCI) wordt uitgevoerd tijdens de therapie met INTEGRILIN, mag de toediening van de intraveneuze oplossing worden voortgezet tot maximaal 96 uur.\nU moet ook dosissen acetylsalicylzuur (aspirine) of heparine krijgen (als dat in uw geval niet gecontraïndiceerd is).\nHet is onwaarschijnlijk dat u een te grote dosis INTEGRILIN wordt toegediend.\nAls u echter een onverwachte of ernstige bloeding krijgt, dan kan de toediening van de intraveneuze oplossing worden stopgezet.\nIn zeer zeldzame gevallen kan, indien nodig, een bloedtransfusie worden gegeven.\n48 4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan INTEGRILIN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen\n- lichte of ernstige bloeding (bijvoorbeeld bloed in de urine, bloed in de ontlasting, bloed braken\nof bloeden bij chirurgische ingrepen)\n- anemie (verminderd aantal rode bloedcellen)\nVaak voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 personen\n- ontsteking van een ader\nSoms voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 personen\n- vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die noodzakelijk zijn voor de\nbloedstolling)\n- verminderde bloedstroom naar de hersenen\nZeer zelden voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 personen\n- ernstige bloeding (bijvoorbeeld bloeding in de buik, in de hersenen en in de longen)\n- dodelijke bloeding\n- ernstige vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die noodzakelijk zijn voor de\nbloedstolling)\n- huiduitslag (zoals netelroos)\n- plotselinge, ernstige allergische reactie\nAls u enig teken van bloeding opmerkt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of de verpleegkundige.\nZeer zelden waren bloedingen ernstig of fataal.\nBloedtesten en een nauwgezette controle door uw arts of apotheker dienen als veiligheidsmaatregel om bloeding te vermijden.\nAls u een ernstige allergische reactie of netelroos krijgt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of de verpleegkundige.\nAndere bijwerkingen die kunnen optreden bij patiënten die dit type behandeling nodig hebben, zijn bijwerkingen die samenhangen met de aandoening waarvoor u behandeld wordt, zoals snelle of onregelmatige hartslag, lage bloeddruk, shock of hartstilstand.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INTEGRILIN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik INTEGRILIN niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren in een koelkast bij 2°C â 8°C.\nBewaar injectieflacon in de buitenverpakking.\nBescherming van INTEGRILIN-oplossing tegen licht is echter niet nodig tijdens de toediening.\n49 De inhoud van de injectieflacon moet voor gebruik gecontroleerd worden.\nGebruik INTEGRILIN niet als u constateert dat deeltjes of ontkleuring zichtbaar zijn.\nOngebruikt materiaal dat na opening overblijft, moet worden weggegooid.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat INTEGRILIN\n- Het werkzame bestanddeel is 2 mg/ml eptifibatide\n- De andere bestanddelen zijn citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide en water voor\ninjecties.\nHoe ziet Integrilin er uit en wat is de inhoud van de verpakking INTEGRILIN oplossing voor injectie:\n10 ml injectieflacon, verpakking met 1 injectieflacon (te gebruiken met INTEGRILIN oplossing voor infusie)\nDe heldere, kleurloze oplossing zit in een 10 ml glazen injectieflacon die is afgesloten met een butylrubberen dop en is verzegeld met een krimpaluminium verzegeling.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nGlaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk\nFabrikant:\nSP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België\nof\nGlaxo Operations UK Ltd.\n(Trading as Glaxo Wellcome Operations), Harmire Road, Barnard Castle, Co.\nDurham, DL12 8DT, Verenigd Koninkrijk\n50 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nTél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11\nLuxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.\nBelgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐРТел. + 359 2 953 10 34\nMagyarország GlaxoSmithKline Kft.\nTel.: + 36 1 225 5300\nÄ eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.\nTel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com\nMalta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131\nDanmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk\nNederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com\nDeutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.\nKG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com\nNorge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no\nEesti GlaxoSmithKline Eesti Oà Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com\nÃsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com\nÎλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.\nΤηλ: + 30 210 68 82 100\nPolska GSK Commercial Sp. z o.o.\nTel.: + 48 (0)22 576 9000\nEspaña GlaxoSmithKline, S.A.\nTel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com\nPortugal GlaxoSmithKline â Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com\nFrance Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com\nRomânia GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.\nTel: + 4021 3028 208 www.gsk.ro\nIreland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000\nSlovenija GlaxoSmithKline d.o.o.\nTel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com\nÃsland GlaxoSmithKline ehf.\nSÃmi: + 354 530 3700\nSlovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.\nTel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia.sk@gsk.com\n51 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.\nTel: + 39 (0)45 9218 111\nSuomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com\nÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01\nSverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com\nLatvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk.com\nUnited Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com\nLietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu\n52\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Integrilin"}}},{"rowIdx":191,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/900\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nINTELENCE\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Intelence?\nIntelence is een geneesmiddel dat de werkzame stof etravirine bevat.\nHet is verkrijgbaar als witte, ovale tablet (100 mg).\nWanneer wordt Intelence voorgeschreven?\nIntelence is een geneesmiddel dat virussen bestrijdt.\nHet wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die met het humane immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1) zijn geïnfecteerd.\nHiv-1 is een virus dat het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) veroorzaakt.\nIntelence wordt alleen gebruikt bij patiënten die eerder voor hun hiv-infectie zijn behandeld.\nIntelence moet in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen worden gebruikt, waaronder een â gebooste proteaseremmerâ.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Intelence gebruikt?\nDe Intelence-therapie moet ingesteld worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infecties.\nDe aanbevolen dosering voor Intelence is twee tabletten tweemaal daags, na een maaltijd.\nPatiënten die de tabletten niet in hun geheel kunnen inslikken, mogen de tabletten in een glas water uiteen laten vallen.\nDoor goed te roeren ontstaat een melkachtige oplossing, die onmiddellijk moet worden opgedronken.\nIntelence dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met matig ernstige leverproblemen.\nIntelence wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige leverproblemen of bij patiënten onder de 18 jaar wegens onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij deze groepen.\nVoorzichtigheid moet worden betracht bij toepassing van Intelence bij patiënten boven de 65 jaar, omdat er maar weinig informatie beschikbaar is over het gebruik in deze leeftijdsgroep.\nHoe werkt Intelence?\nDe werkzame stof van Intelence, etravirine, is een non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI).\nNNRTIâs blokkeren de werking van reverse transcriptase, een enzym dat door hiv wordt geproduceerd.\nDit enzym maakt het mogelijk dat hiv lichaamscellen infecteert en meer virussen aanmaakt.\nDoor dit enzym te blokkeren vermindert Intelence, wanneer het in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen wordt gebruikt, de hoeveelheid hiv in het bloed en houdt het de hiv- 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. waarden laag.\nIntelence kan een hiv-infectie of aids niet genezen, maar kan de beschadiging van het immuunsysteem en het ontstaan van infecties en ziekten die met aids verband houden, uitstellen.\nHoe is Intelence onderzocht?\nDe werking van Intelence werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nIntelence is in twee hoofdstudies onderzocht, waaraan in totaal 1 203 met hiv geïnfecteerde volwassenen deelnamen, die een anti-hiv-behandeling hadden gehad die niet meer werkzaam was, en voor wie weinig of geen andere behandelingsopties meer bestonden.\nIn beide studies werd de werkzaamheid van Intelence vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling), door ze te gebruiken in combinatie met gebooste darunavir (een proteaseremmer), alsmede minstens twee andere antivirale geneesmiddelen, die voor elke patiënt waren uitgekozen op basis van de grootste kans dat ze de hiv-waarden in het bloed zouden verlagen.\nDe belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten bij wie de hiv-waarden in het bloed (virale belasting) na 24 weken behandeling lager waren dan 50 kopieën/ml.\nWelke voordelen bleek Intelence tijdens de studies te hebben?\nIntelence verlaagde de virale belasting effectiever dan placebo.\nWanneer men de twee studies samen bekijkt, was de gemiddelde virale belasting van de patiënten bij aanvang van de studies 70.000 kopieën/ml.\nNa 24 weken had 59% van de patiënten die Intelence in combinatie met andere anti-hiv- geneesmiddelen kregen (353 van de 599) een virale belasting van minder dan 50 kopieën/ml vergeleken met 41% van de patiënten die placebo in combinatie met andere anti-hiv-geneesmiddelen kregen (248 van de 604).\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Intelence in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen met Intelence (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn uitslag, diarree, misselijkheid, trombocytopenie (een laag aantal bloedplaatjes), anemie (een laag aantal rode bloedcellen), perifere neuropathie (aantasting van de zenuwen in handen en voeten), hoofdpijn, gastro-oesofageale reflux (terugstroom van zuur vanuit de maag in de slokdarm), braken, buikpijn, flatulentie (winderigheid), gastritis (ontsteking van de maagslijmvlies), nierfalen, diabetes, hyperglykemie (hoge bloedglucosespiegel), hypertensie (hoge bloedruk), moeheid, angst, insomnia (slaapproblemen), abnormale vetspiegel van het bloed, toename in het bloed van een aantal eiwitten en daling van het aantal neutrofielen (een bepaald type witte bloedcel).\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Intelence.\nIntelence mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor etravirine of voor een van de andere bestanddelen van het middel.\nEr zijn ernstige huidreacties gemeld bij gebruik van Intelence (uitslag met blaasjes, meestal op de lippen, in de mond en de ogen, en soms met loslating van het huidvel).\nDe behandeling met Intelence dient te worden gestaakt wanneer een ernstige huidreactie optreedt.\nEvenals bij andere anti-hiv-geneesmiddelen lopen patiënten die Intelence gebruiken het risico op ontwikkeling van lipodystrofie (verandering van de verdeling van het lichaamsvet), osteonecrose (afsterving van botweefsel) of het immuunreactiveringssyndroom (infectieverschijnselen die door het herstel van het immuunsysteem worden veroorzaakt).\nBij patiënten die een hepatitis B- of C-infectie hebben, kan het risico op leverschade verhoogd zijn wanneer ze Intelence gebruiken.\nWaarom is Intelence goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Intelence groter zijn dan de risicoâ s, wanneer het in combinatie met een gebooste proteaseremmer en andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van hiv-1-infectie wordt gebruikt door volwassen patiënten die eerder met antiretrovirale geneesmiddelen zijn behandeld.\nDeze indicatie is gebaseerd op de resultaten van twee studies van 24 weken, waarin Intelence in combinatie met andere anti-hiv-middelen werd gebruikt, waaronder met ritonavir gebooste darunavir.\nDeze studies werden gedaan bij patiënten bij wie het virus niet op de NNRTIâ s of proteaseremmers reageerde.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Intelence.\nAan Intelence is â voorwaardelijke goedkeuringâ verleend.\nDit betekent dat er nog meer informatie over het geneesmiddel zal volgen, in het bijzonder over de werkzaamheid en veiligheid.\nHet Europees 2/3 Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks eventuele nieuw beschikbare informatie beoordelen en deze samenvatting zo nodig laten bijwerken.\nWelke informatie wordt nog verwacht voor Intelence?\nDe firma die Intelence vervaardigt, zal de definitieve 48-wekenresultaten van de twee Intelence- hoofdstudies leveren en zal een aanvullende studie uitvoeren om aan te tonen dat dezelfde resultaten ook worden gezien bij patiënten die met andere proteaseremmers dan gebooste darunavir worden behandeld.\nOverige informatie over Intelence:\nDe Europese Commissie heeft op 28 augustus 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Intelence verleend aan Janssen-Cilag International NV.\nFormatted\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Intelence.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.\n3/3\nEU-nummer EU/1/08/468/001\nFantasienaam INTELENCE\nSterkte 100 mg\nFarmaceutische vorm tablet\nToedieningsweg Oraal gebruik\nVerpakking Flacon (HDPE)\nVerpakkingsgrootte 120 tabletten\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINTELENCE 100 mg tabletten\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 100 mg etravirine.\nHulpstof:\nElke tablet bevat 160 mg lactose.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nWitte tot gebroken witte ovale tablet, waarop aan de ene kant â T125â en aan de andere kant â 100â is ingebracht.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nINTELENCE, in combinatie met een gebooste proteaseremmer en andere antiretrovirale geneesmiddelen, is aangewezen voor de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv- 1) bij met antiretrovirale geneesmiddelen voorbehandelde volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.1).\nDeze indicatie is gebaseerd op de analyses na 24 weken in 2 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studies bij sterk voorbehandelde patiënten met virusstammen waarin mutaties voorkwamen voor resistentie tegen niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers en tegen proteaseremmers, waarin INTELENCE werd onderzocht in combinatie met een optimised background regimen (OBR) met inbegrip van darunavir/ritonavir (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe therapie moet ingesteld worden door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infecties.\nINTELENCE moet altijd toegediend worden in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.\nVolwassenen De aanbevolen dosering voor INTELENCE is 200 mg (twee tabletten van 100 mg) tweemaal daags oraal in te nemen, na een maaltijd (zie rubriek 5.2).\nPatiënten die de tabletten INTELENCE niet in hun geheel kunnen inslikken, mogen de tabletten in een glas water uiteen laten vallen.\nAls de tablet uiteen is gevallen, moeten de patiënten de oplossing goed roeren en onmiddellijk opdrinken.\nHet glas moet verschillende malen met water gespoeld worden en telkens helemaal opgedronken worden om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen.\nKinderen INTELENCE wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten wegens onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.2).\n2 Ouderen Er zijn slechts beperkte gegevens over het gebruik van INTELENCE bij patiënten > 65 jaar (zie rubriek 5.2), zodat bij deze populatie voorzichtigheid in acht moet worden genomen.\nPatiënten met leverinsufficiëntie Bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A of B) is geen aanpassing van de dosis nodig; INTELENCE dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met matige leverinsufficiëntie.\nDe farmacokinetische eigenschappen van etravirine zijn niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).\nDaarom wordt INTELENCE niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).\nPatiënten met nierinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).\nAls het vergeten van een dosis INTELENCE binnen 6 uur na het normale tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de patiënt het zo snel mogelijk, na een maaltijd, innemen en de volgende dosis op het normale voorziene tijdstip innemen.\nAls het vergeten van een dosis later dan 6 uur na het normale tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de patiënt de gemiste dosis niet meer innemen maar gewoon het normale doseringsschema blijven volgen.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nPatiënten moeten erop gewezen worden dat de huidige antiretrovirale therapie een hiv-infectie niet geneest en dat niet bewezen is dat de overdracht van hiv aan anderen via bloed of seksuele contacten hierdoor verhinderd wordt.\nGepaste voorzorgsmaatregelen moeten dan ook verder in acht worden genomen.\nINTELENCE moet optimaal gecombineerd worden met andere antiretrovirale geneesmiddelen die actief zijn tegen het virus van de patiënt (zie rubriek 5.1).\nBij patiënten met virusstammen waarin 3 of meer van de volgende mutaties voorkwamen V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V en G190A/S werd een verminderde virologische respons op etravirine waargenomen (zie rubriek 5.1).\nConclusies betreffende de relevantie van bijzondere mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan verandering naarmate er meer gegevens beschikbaar komen.\nHet wordt aanbevolen om altijd actuele interpretatiesystemen te raadplegen bij het analyseren van de resultaten van een resistentietest.\nBij de combinatie van etravirine met raltegravir of maraviroc zijn geen andere gegevens beschikbaar dan de geneesmiddeleninteractiegegevens (zie rubriek 4.5).\nHuidreacties Ernstige bijwerkingen van de huid zijn gemeld met INTELENCE; het syndroom van Stevens-Johnson en erythema multiforme zijn zelden (< 0,1%) gemeld.\nIn geval van een ernstige huidreactie moet de behandeling met INTELENCE stopgezet worden.\nHuidreacties waren meestal licht tot matig ernstig, deden zich meestal in de tweede week van de behandeling voor, en waren zeldzaam na week 4.\nDe huiduitslag bleef meestal beperkt en verdween bij verdere behandeling doorgaans binnen 1 tot 2 weken\n3 (zie rubriek 4.8).\nDe klinische gegevens zijn beperkt en een verhoogde kans op huidreacties bij patiënten met een voorgeschiedenis van huidreacties geassocieerd met NNRTIâ s kan niet worden uitgesloten.\nBij dergelijke patiënten dient voorzichtigheid te worden in acht genomen, in het bijzonder in het geval van een ernstige huidreactie op een geneesmiddel in de voorgeschiedenis.\nWanneer INTELENCE wordt voorgeschreven aan vrouwen, dienen voorschrijvers zich ervan bewust te zijn dat de incidentie van huidreacties in de etravirine-arm bij vrouwen hoger was dan bij mannen.\nOuderen De ervaring bij geriatrische patiënten is beperkt: in de fase III-studies werden 6 patiënten van 65 jaar of ouder en 53 patiënten in de leeftijd van 56 tot 64 jaar behandeld met INTELENCE.\nDe aard en de incidentie van bijwerkingen bij patiënten > 55 jaar waren vergelijkbaar met die bij jongere patiënten (zie rubriek 4.2 en 5.2).\nPatiënten met gelijktijdige andere aandoeningen Leverinsufficiëntie Etravirine wordt voornamelijk omgezet en geëlimineerd door de lever en is in sterke mate gebonden aan plasma-eiwitten.\nMen zou effecten kunnen verwachten op ongebonden blootstelling (dit is niet onderzocht); daarom wordt voorzichtigheid geadviseerd bij patiënten met matige leverinsufficiëntie.\nINTELENCE is niet bestudeerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Class C) en daarom wordt het gebruik ervan bij deze groep patiënten niet aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 5.2).\nCo-infectie met HBV of HCV Gezien de momenteel beperkte gegevens dient voorzichtigheid te worden in acht genomen bij patiënten bij wie een infectie met het hepatitis B- of C-virus aanwezig is.\nEen mogelijk verhoogde kans op verhoging van leverenzymen kan niet worden uitgesloten.\nHerverdeling van vet Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij patiënten met hiv.\nDe gevolgen op lange termijn hiervan zijn vooralsnog onbekend.\nDe kennis over het mechanisme is nog onvolledig.\nEr wordt verondersteld dat er een verband is tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers (PIâ s) en tussen lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s).\nEen hogere kans op lipodystrofie is in verband gebracht met individuele factoren, zoals een hogere leeftijd, en met geneesmiddelgerelateerde factoren, zoals een langere duur van de antiretrovirale behandeling en daarmee samengaande metabole stoornissen.\nHet klinische onderzoek moet een evaluatie van lichamelijke tekenen van herverdeling van vet omvatten (zie rubriek 4.8).\nImmuunreactiveringssyndroom Bij patiënten met hiv met ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van een antiretrovirale combinatietherapie kan een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische pathogenen ontstaan.\nDit kan een ernstige klinische toestand of een verergering van de symptomen veroorzaken.\nDergelijke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het instellen van de antiretrovirale combinatietherapie.\nRelevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door Pneumocystis jiroveci.\nAlle ontstekingssymptomen dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld (zie rubriek 4.8).\nOsteonecrose Hoewel de etiologie beschouwd wordt als multifactorieel (met onder andere gebruik van corticosteroïden, alcoholconsumptie, ernstige immuunsuppressie, hogere body mass index), zijn er gevallen van\n4 osteonecrose gemeld, in het bijzonder bij patiënten met vergevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie.\nPatiënten dienen advies te krijgen om medische hulp te vragen als ze last krijgen van pijn of stijfheid in de gewrichten of moeite krijgen met bewegen.\nInteracties met geneesmiddelen Het wordt niet aanbevolen om etravirine te combineren met tipranavir/ritonavir, vanwege een opmerkelijke farmacokinetische interactie (76% afname van de AUC van etravirine) die de virologische respons op etravirine aanmerkelijk kan belemmeren.\nZie rubriek 4.5 voor verdere informatie over interacties met andere geneesmiddelen.\nLactose-intolerantie en lactasedeficiëntie Elke tablet bevat 160 mg lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of een glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet nemen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nGeneesmiddelen die de blootstelling aan etravirine beïnvloeden Etravirine wordt gemetaboliseerd door CYP3A4, CYP2C9 en CYP2C19 gevolgd door glucuronidatie door uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UDPGT).\nGeneesmiddelen die CYP3A4, CYP2C9 of CYP2C19 induceren kunnen de klaring van etravirine versterken, met lagere plasmaconcentraties van etravirine als gevolg.\nGelijktijdige toediening van INTELENCE en geneesmiddelen die CYP3A4, CYP2C9 of CYP2C19 remmen kunnen de klaring van etravirine verminderen met als gevolg hogere plasmaconcentraties van etravirine.\nGeneesmiddelen die beïnvloed worden door het gebruik van etravirine Etravirine is een zwakke inductor van CYP3A4.\nGelijktijdige toediening van INTELENCE met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A4 kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van dergelijke geneesmiddelen, wat hun therapeutische effecten kan verzwakken of verkorten.\nEtravirine is een zwakke remmer van CYP2C9 en CYP2C19.\nGelijktijdige toediening van geneesmiddelen die hoofdzakelijk door CYP2C9 of CYP2C19 gemetaboliseerd worden, kan stijging van de plasmaconcentraties van dergelijke geneesmiddelen veroorzaken, waardoor het therapeutische effect versterkt of verlengd kan worden of het bijwerkingenprofiel kan veranderen.\nDe onderstaande tabel toont bekende en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale en niet- antiretrovirale geneesmiddelen.\nInteractietabel De onderstaande tabel geeft de interacties tussen etravirine en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen weer (een versterking wordt aangeduid met âââ, een verzwakking met âââ, geen wijziging met âââ, niet onderzocht met â NDâ, eenmaal daags met â q.d.â tweemaal daags met â b.i.d.â, betrouwbaarheidsinterval met â BIâ).\nINTERACTIES EN DOSISADVIEZEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIEMIDDELEN Antiretrovirale middelen\nEffecten op geneesmiddelconcentraties â Least Squaresâ Gemiddelde verhouding (90% BI; 1,00 = geen effect)\nAanbevelingen over gelijktijdige toediening\n5 NRTIâ s\nDidanosine 400 mg q.d.\ndidanosine AUC â 0,99 (0,79-1,25) didanosine Cmin ND didanosine Cmax â 0,91 (0,58-1,42) etravirine AUC â 1,11 (0,99-1,25) etravirine Cmin â 1,05 (0,93-1,18) etravirine Cmax â 1,16 (1,02-1,32)\nGeen significant effect op PK- parameters van didanosine en etravirine waargenomen.\nINTELENCE en didanosine kunnen zonder dosisaanpassingen samen worden gebruikt.\nTenofovir 300 mg q.d.\ntenofovir AUC â 1,15 (1,09-1,21) tenofovir Cmin â 1,19 (1,13-1,26) tenofovir Cmax â 1,15 (1,04-1,27) etravirine AUC â 0,81 (0,75-0,88) etravirine Cmin â 0,82 (0,73-0,91) etravirine Cmax â 0,81 (0,75-0,88)\nGeen significant effect op PK- parameters van tenofovir en etravirine waargenomen.\nINTELENCE en tenofovir kunnen zonder dosisaanpassingen samen worden gebruikt.\nAndere NRTIâ s\nNiet onderzocht, maar geen interactie verwacht gezien de primaire eliminatie via de nier voor andere NRTIâ s (te weten abacavir, emtricitabine, lamivudine, stavudine en zidovudine).\nEtravirine kan met deze NRTIâ s worden gebruikt zonder dosisaanpassingen.\nNNRTIâ s\nEfavirenz Nevirapine\nVan het combineren van twee NNRTIâ s is geen nuttig effect aangetoond.\nGelijktijdig gebruik van INTELENCE met efavirenz of nevirapine kan een aanmerkelijke daling in de plasmaconcentratie van etravirine en verlies van therapeutisch effect van INTELENCE veroorzaken.\nHet wordt niet aanbevolen om INTELENCE gelijktijdig toe te dienen met andere NNRTIâ s.\nPIâ s - Ongeboost (d.w.z. zonder gelijktijdige toediening van lage dosis ritonavir)\nNelfinavir\nNiet onderzocht.\nNaar verwachting zal INTELENCE de plasmaconcentraties van nelfinavir verhogen.\nHet wordt niet aanbevolen om INTELENCE gelijktijdig toe te dienen met nelfinavir.\nIndinavir\nGelijktijdig gebruik van INTELENCE met indinavir kan een aanmerkelijke afname van de plasmaconcentraties van indinavir en verlies van therapeutisch effect van indinavir veroorzaken.\nHet wordt niet aangeraden om INTELENCE gelijktijdig toe te dienen met indinavir.\nPIâ s â Geboost (met lage dosis ritonavir)\nTipranavir/ritonavir 500/200 mg b.i.d.\ntipranavir AUC â 1,18 (1,03-1,36) tipranavir Cmin â 1,24 (0,96-1,59) tipranavir Cmax â 1,14 (1,02-1,27) etravirine AUC â 0,24 (0,18-0,33) etravirine Cmin â 0,18 (0,13-0,25) etravirine Cmax â 0,29 (0,22-0,40)\nHet wordt niet aanbevolen om tipranavir/ritonavir gelijktijdig toe te dienen met INTELENCE (zie rubriek 4.4).\nFosamprenavir/ritonavir amprenavir AUC â 1,69 (1,53-1,86) 700/100 mg b.i.d. amprenavir Cmin â 1,77 (1,39-2,25) amprenavir Cmax â 1,62 (1,47-1,79) etravirine AUC â a etravirine Cmin â a etravirine Cmax â a\nVan amprenavir/ritonavir en fosamprenavir/ritonavir kan een lagere dosis nodig zijn als ze gelijktijdig worden toegediend met INTELENCE.\nOm de dosis te verlagen, kan men overwegen de drank te gebruiken.\nAtazanavir/ritonavir atazanavir AUC â 0,86 (0,79-0,93) 300/100 mg q.d. atazanavir Cmin â 0,62 (0,55-0,71) atazanavir Cmax â 0,97 (0,89-1,05) etravirine AUC â 1,30 (1,18-1,44) etravirine Cmin â 1,26 (1,12-1,42) etravirine Cmax â 1,30 (1,17-1,44)\nINTELENCE en atazanavir/ritonavir kunnen zonder dosisaanpassing samen worden gebruikt.\n6\nDarunavir/ritonavir 600/100 mg b.i.d.\ndarunavir AUC â 1,15 (1,05-1,26) darunavir Cmin â 1,02 (0,90-1,17) darunavir Cmax â 1,11 (1,01-1,22) etravirine AUC â 0,63 (0,54-0,73) etravirine Cmin â 0,51 (0,44-0,61) etravirine Cmax â 0,68 (0,57-0,82)\nINTELENCE en darunavir/ritonavir kunnen zonder dosisaanpassing samen worden gebruikt (zie ook rubriek 5.1).\nLopinavir/ritonavir (zachte capsule) 400/100 mg b.i.d.\nlopinavir AUC â 0,80 (0,49-1,07) lopinavir Cmin â 0,92 (0,15-1,68) lopinavir Cmax â 0,85 (0,62-1,05) etravirine AUC â 1,17 (0,96-1,43) etravirine Cmin â 1,23 (0,98-1,53) etravirine Cmax â 1,15 (0,94-1,41)\nINTELENCE en lopinavir/ritonavir kunnen zonder dosisaanpassing samen worden gebruikt.\nSaquinavir/ritonavir 1.000/100 mg b.i.d.\nsaquinavir AUC â 0,95 (0,64-1,42) saquinavir Cmin â 0,80 (0,46-1,38) saquinavir Cmax â 1,00 (0,70-1,42) etravirine AUC â 0,67 (0,56-0,80) etravirine Cmin â 0,71 (0,58-0,87) etravirine Cmax â 0,63 (0,53-0,75)\nINTELENCE en saquinavir/ritonavir kunnen zonder dosisaanpassing samen worden gebruikt.\nEntry-remmers\nMaraviroc 300 mg b.i.d.\nmaraviroc AUC â 0,47 (0,38-0,58) maraviroc Cmin â 0,61 (0,53-0,71) maraviroc Cmax â 0,40 (0,28-0,57) etravirine AUC â 1,06 (0,99-1,14) etravirine Cmin â 1,08 (0,98-1,19) etravirine Cmax â 1,05 (0,95-1,17)\nDe aanbevolen dosis van maraviroc bij combinatie met INTELENCE in aanwezigheid van krachtige CYP3A-remmers (d.w.z. gebooste PIâ s) is 150 mg b.i.d., behalve voor\nMaraviroc/darunavir / ritonavir 150/600/100 mg b.i.d.\nmaraviroc AUC â 3,10 * (2,57-3,74) maraviroc Cmin â 5,27 * (4,51-6,15) maraviroc Cmax â 1,77 * (1,20-2,60) * vergeleken met maraviroc 150 mg b.i.d.\nfosamprenavir/ritonavir (maraviroc dosis 300 mg b.i.d.).\nDe dosis van INTELENCE hoeft niet te worden aangepast.\nZie ook rubriek 4.4.\nFusieremmers\nEnfuvirtide 90 mg b.i.d.\netravirine * AUC â a etravirine * C0h â a Enfuvirtideconcentraties niet onderzocht, geen effect wordt verwacht * gebaseerd op populatiefarmacokinetische analyses\nEr wordt geen interactie verwacht tussen INTELENCE en enfuvirtide als deze gelijktijdig worden toegediend.\nIntegraseremmers\nRaltegravir 400 mg b.i.d.\nraltegravir AUC â 0,90 (0,68-1,18) raltegravir Cmin â 0,66 (0,34-1,26) raltegravir Cmax â 0,89 (0,68-1,15) etravirine AUC â 1,10 (1,03-1,16) etravirine Cmin â 1,17 (1,10-1,26) etravirine Cmax â 1,04 (0,97-1,12)\nINTELENCE en raltegravir kunnen zonder dosisaanpassing samen worden gebruikt.\nANTI-ARRHYTHMICA\nDigoxine 0,5 mg eenmalige dosis\ndigoxine AUC â 1,18 (0,90-1,56) digoxine Cmin ND digoxine Cmax â 1,19 (0,96-1,49)\nINTELENCE en digoxine kunnen zonder dosisaanpassing samen worden gebruikt.\nHet wordt aanbevolen de digoxineconcontratie te controleren bij combinatie van digoxine met INTELENCE.\n7\nAmiodaron Bepridil Disopyramide Flecaïnide Lidocaïne (systemisch) Mexiletine Propafenon Kinidine\nNiet onderzocht.\nNaar verwachting zal INTELENCE de plasmaconcentraties van deze anti-aritmica verlagen.\nVoorzichtigheid is vereist en, zo mogelijk, wordt controle van de therapeutische concentratie van anti-aritmica aanbevolen indien gelijktijdig toegediend met INTELENCE.\nANTIBIOTICA\nAzitromycine\nNiet onderzocht.\nGezien de eliminatieroute van azitromycine via de gal worden er geen geneesmiddeleninteracties verwacht tussen azitromycine en INTELENCE.\nINTELENCE en azitromycine kunnen zonder dosisaanpassing samen worden gebruikt.\nClaritromycine 500 mg b.i.d.\nclaritromycine AUC â 0,61 (0,53-0,69) claritromycine Cmin â 0,47 (0,38-0,57) claritromycine Cmax â 0,66 (0,57-0,77) 14-OH-claritromycine AUC â 1,21 (1,05-1,39) 14-OH-claritromycine Cmin â 1,05 (0,90-1,22) 14-OH-claritromycine Cmax â 1,33 (1,13-1,56) etravirine AUC â 1,42 (1,34-1,50) etravirine Cmin â 1,46 (1,36-1,58) etravirine Cmax â 1,46 (1,38-1,56)\nDe blootstelling aan claritromycine werd door etravirine verlaagd; de concentraties van de actieve metaboliet, 14-OH-claritromycine, waren echter verhoogd.\nOmdat 14-OH-claritromycine een lagere activiteit heeft tegen Mycobacterium avium complex (MAC), kan de totale activiteit tegen dit pathogeen veranderd zijn; daarom dient men voor de behandeling van MAC alternatieven voor claritromycine te overwegen.\nANTICOAGULANTIA\nWarfarine\nNiet onderzocht.\nNaar verwachting zal INTELENCE de plasmaconcentraties van warfarine verhogen.\nAanbevolen wordt de international normalised ratio (INR) te controleren als warfarine wordt gecombineerd met INTELENCE.\nANTICONVULSIVA\nCarbamazepine Fenobarbital Fenytoïne\nNiet onderzocht.\nNaar verwachting zullen carbazamepine, fenobarbital en fenytoïne de plasmaconcentraties van etravirine verlagen.\nCombinatie wordt niet aanbevolen.\nANTIMYCOTICA\nFluconazol Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol\nNiet onderzocht.\nPosaconazol is een krachtige remmer van CYP3A4 en fluconazol is een krachtige remmer van CYP2C9; beide kunnen de plasmaconcentraties van etravirine verhogen.\nItraconazol en ketoconazol zijn zowel krachtige remmers als substraat van CYP3A4.\nGelijktijdig systemisch gebruik van itraconazol of ketoconazol en INTELENCE kan de plasmaconcentraties van etravirine verhogen.\nTegelijkertijd kunnen de plasmaconcentraties van itraconazol of ketoconazol door INTELENCE worden verlaagd.\nVoriconazol is substraat van CYP2C19 en remt CYP3A4 en CYP2C.\nGelijktijdig gebruik van voriconazol en INTELENCE kan de plasmaconcentraties van beide middelen verhogen.\nINTELENCE en antimycotica kunnen zonder dosisaanpassing worden gebruikt.\n8 MIDDELEN TEGEN MYCOBACTERIÃN\nRifampicine Rifapentine\nNiet onderzocht.\nNaar verwachting zullen rifampicine en rifapentine de plasmaconcentraties van etravirine verlagen.\nINTELENCE dient te worden gebruikt in combinatie met een gebooste proteaseremmer (PI).\nRifampicine is gecontra-indiceerd in combinatie met gebooste PIâ s.\nCombinatie wordt afgeraden.\nRifabutine 300 mg q.d.\nrifabutine AUC â 0,83 (0,75-0,94) rifabutine Cmin â 0,76 (0,66-0,87) rifabutine Cmax â 0,90 (0,78-1,03) 25-O-desacetyl-rifabutine AUC â 0,83 (0,74-0,92) 25-O-desacetyl-rifabutine Cmin â 0,78 (0,70-0,87) 25-O-desacetyl-rifabutine Cmax â 0,85 (0,72-1,00) etravirine AUC â 0,63 (0,54-0,74) etravirine Cmin â 0,65 (0,56-0,74) etravirine Cmax â 0,63 (0,53-0,74)\nDe combinatie van INTELENCE en rifabutine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt vanwege de kans op verlaagde blootstelling aan etravirine en rifabutine.\nANTIVIRALE MIDDELEN\nRibavirine\nNiet onderzocht, maar op basis van de eliminatieroute van ribavirine via de nier is geen interactie te verwachten.\nDe combinatie van INTELENCE en ribavirine kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt.\nBENZODIAZEPINEN\nDiazepam\nNiet onderzocht, etravirine zal naar verwachting de plasmaconcentraties van diazepam verhogen.\nAlternatieven voor diazepam dienen te worden overwogen.\nCORTICOSTEROÃDEN\nDexamethason (systemisch)\nNiet onderzocht.\nDexamethason zal naar verwachting de plasmaconcentraties van etravirine verlagen.\nSystemisch dexamethason dient met voorzichtigheid te worden gebruikt of alternatieven dienen te worden overwogen, in het bijzonder bij chronisch gebruik.\nOESTROGEENbevattende ANTICONCEPTIVA\nEthinylestradiol 0,035 mg q.d.\nNorethindrone 1 mg q.d.\nethinylestradiol AUC â 1,22 (1,13-1,31) ethinylestradiol Cmin â 1,09 (1,01-1,18) ethinylestradiol Cmax â 1,33 (1,21-1,46) norethindrone AUC â 0,95 (0,90-0,99) norethindrone Cmin â 0,78 (0,68-0,90) norethindrone Cmax â 1,05 (0,98-1,12) etravirine AUC â a etravirine Cmin â a etravirine Cmax â a\nDe combinatie van oestrogeen- en/of progesteronbevattende anticonceptiva en INTELENCE kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt.\nKRUIDENMIDDELEN\nSint-janskruid (Hypericum perforatum)\nNiet onderzocht.\nNaar verwachting zal sint- janskruid de plasmaconcentraties van etravirine verlagen.\nCombinatie niet aanbevolen.\nHMG-CO-A-REDUCTASEREMMERS\nAtorvastatine 40 mg q.d.\natorvastatine AUC â 0,63 (0,58-0,68) atorvastatine Cmin ND atorvastatine Cmax â 1,04 (0,84-1,30) 2-OH-atorvastatine AUC â 1,27 (1,19-1,36) 2-OH-atorvastatine Cmin ND 2-OH-atorvastatine Cmax â 1,76 (1,60-1,94) etravirine AUC â 1,02 (0,97-1,07) etravirine Cmin â 1,10 (1,02-1,19) etravirine Cmax â 0,97 (0,93-1,02)\nDe combinatie van INTELENCE en atorvastatine kan zonder dosisaanpassing worden gegeven; het kan echter zijn dat de dosis van atorvastatine moet worden veranderd op geleide van de klinische respons.\n9\nFluvastatine Lovastatine Pravastatine Rosuvastatin Simvastatine\nNiet onderzocht.\nEr wordt geen interactie verwacht tussen pravastatine en INTELENCE.\nLovastatine, rosuvastatine en simvastatine zijn substraat van CYP3A4 en gelijktijdige toediening met INTELENCE kan leiden tot lagere plasmaconcentraties van de HMG-Co-A- reductaseremmer.\nFluvastatine en rosuvastatine worden omgezet door CYP2C9 en gelijktijdige toediening met INTELENCE kan leiden tot hogere plasmaconcentraties van de HMG-Co-A- reductaseremmer.\nDosisaanpassingen voor deze HMG-Co-A-reductaseremmers kunnen noodzakelijk zijn.\nH2-RECEPTORANTAGONISTEN\nRanitidine 150 mg b.i.d.\netravirine AUC â 0,86 (0,76-0,97) etravirine Cmin ND etravirine Cmax â 0,94 (0,75-1,17)\nINTELENCE kan zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden gebruikt met H2-receptorantagonisten.\nIMMUNOSUPPRESSIVA\nCiclosporine Sirolimus Tacrolimus\nNiet onderzocht.\nNaar verwachting zal etravirine de plasmaconcentraties van ciclosporine, sirolimus of tacrolimus verlagen.\nGelijktijdige toediening met systemische immunosuppressiva dient met voorzichtigheid te worden uitgevoerd omdat de plasmaconcentraties van ciclosporine, sirolimus of tacrolimus beïnvloed kunnen worden bij gelijktijdig gebruik met INTELENCE.\nNARCOTISCHE ANALGETICA\nMethadon individuele dosis van 60 mg tot 130 mg q.d.\nR(-) methadon AUC â 1,06 (0,99-1,13) R(-) methadon Cmin â 1,10 (1,02-1,19) R(-) methadon Cmax â 1,02 (0,96-1,09) S(+) methadon AUC â 0,89 (0,82-0,96) S(+) methadon Cmin â 0,89 (0,81-0,98) S(+) methadon Cmax â 0,89 (0,83-0,97) etravirine AUC â a etravirine Cmin â a etravirine Cmax â a\nGeen veranderingen in de methadondosering waren nodig gebaseerd op de klinische toestand tijdens of na de periode waarin gelijktijdig INTELENCE werd gebruikt.\nFOSFODIÃSTERASE, TYPE 5 (PDE-5) REMMERS\nSildenafil 50 mg eenmalige dosis Vardenafil Tadalafil\nsildenafil AUC â 0,43 (0,36-0,51) sildenafil Cmin ND sildenafil Cmax â 0,55 (0,40-0,75) N-desmethyl-sildenafil AUC â 0,59 (0,52-0,68) N-desmethyl-sildenafil Cmin ND N-desmethyl-sildenafil Cmax â 0,75 (0,59-0,96)\nGelijktijdig gebruik van PDE-5- remmers met INTELENCE kan dosisaanpassing van de PDE-5- remmer noodzakelijk maken om het gewenste klinische effect te bereiken.\nPROTONPOMPREMMERS\nOmeprazol 40 mg q.d.\netravirine AUC â 1,41 (1,22-1,62) etravirine Cmin ND etravirine Cmax â 1,17 (0,96-1,43)\nINTELENCE kan zonder dosisaanpassing gelijktijdig met protonpompremmers worden gebruikt.\nSELECTIEVE SEROTONINEHEROPNAMEREMMERS (SSRIâ S)\nParoxetine 20 mg q.d.\nparoxetine AUC â 1,03 (0,90-1,18) paroxetine Cmin â 0,87 (0,75-1,02) paroxetine Cmax â 1,06 (0,95-1,20) etravirine AUC â 1,01 (0,93-1,10) etravirine Cmin â 1,07 (0,98-1,17) etravirine Cmax â 1,05 (0,96-1,15)\nINTELENCE kan zonder dosisaanpassing gelijktijdig met paroxetine worden gebruikt.\n10 a Vergelijking gebaseerd op historische controle.\nN.B.:\nBij onderzoek van interactie tussen geneesmiddelen werden verschillende formuleringen en/of dosissen van etravirine gebruikt die tot vergelijkbare blootstelling leidden.\nDaarom zijn interacties die relevant zijn voor de ene formulering ook relevant voor de andere.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap Er zijn geen adequate, goed gecontroleerde studies met etravirine bij zwangere vrouwen.\nPassage door de placenta werd waargenomen bij drachtige ratten, maar het is niet bekend of placentapassage van INTELENCE zich ook voordoet bij zwangere vrouwen.\nExperimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).\nINTELENCE mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden als de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke risicoâ s.\nBorstvoeding Het is niet bekend of etravirine in de menselijke moedermelk wordt uitgescheiden.\nVanwege zowel de mogelijkheid van de transmissie van hiv als van mogelijke ongewenste reacties bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders geen borstvoeding geven als zij behandeld worden met INTELENCE.\nVruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van etravirine op de vruchtbaarheid bij de mens.\nBij ratten had toediening van etravirine geen invloed op de paring of op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van INTELENCE op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nBijwerkingen zoals slaperigheid en duizeligheid, met incidenties die gelijk waren aan die in de placebogroep, zijn gemeld bij personen die met INTELENCE werden behandeld (zie rubriek 4.8).\nEr zijn geen aanwijzingen dat INTELENCE het vermogen van de patiënt om een voertuig te besturen en machines te bedienen zou beïnvloeden, maar er moet rekening worden gehouden met het bijwerkingenprofiel.\n4.8 Bijwerkingen\nDe evaluatie van de veiligheid is gebaseerd op alle gegevens van 1.203 patiënten in de lopende, placebogecontroleerde fase III-studies DUET-1 en DUET-2 bij met antiretrovirale middelen voorbehandelde volwassen met hiv-1, waarvan 599 behandeld werden met INTELENCE (200 mg b.i.d.) (zie rubriek 5.1).\nIn deze gecombineerde studies was de mediane blootstelling voor patiënten in de arm met INTELENCE 30 weken.\nDe vaakst gemelde bijwerkingen (adverse drug reactions, ADRâ s) (incidentie ⥠10% in de INTELENCE- arm) van alle intensiteiten die zich voordeden in de fase III-studies waren huiduitslag (17,0% in de INTELENCE-arm versus 9,4% in de placebo-arm), diarree (15,0% versus 20,4%) en nausea (13,9% versus 11,1%).\nHet aantal stopzettingen van de studie wegens bijwerkingen was 5,8% bij de patiënten behandeld met INTELENCE en 4,5% bij de patiënten behandeld met placebo.\nDe meest frequente bijwerking die oorzaak was van het stopzetten van de behandeling was huiduitslag (2,0% in de arm met INTELENCE versus 0% in de placebo-arm).\n11 De huiduitslag was meestal licht tot matig ernstig, doorgaans maculair tot maculopapulair of erythemateus, deed zich meestal in de tweede week van de behandeling voor, en was zeldzaam na week 4.\nDe huiduitslag bleef meestal beperkt en verdween bij verdere behandeling doorgaans binnen 1 tot 2 weken (zie rubriek 4.4).\nIn de arm met INTELENCE was de incidentie van huiduitslag bij vrouwen hoger dan bij mannen.\nEr was geen geslachtsgebonden verschil in ernst of aantal stopzettingen van de behandeling wegens huiduitslag.\nDe klinische gegevens zijn beperkt en een verhoogde kans op huidreacties bij patiënten met een voorgeschiedenis van NNRTI-geassocieerde huidreactie kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4).\nDe onderstaande tabel geeft een overzicht van de bijwerkingen van ten minste matige intensiteit (⥠graad 2) gemeld bij patiënten behandeld met INTELENCE (optimised backgroud regimen) is aangegeven als OBR).\nAbnormale laboratoriumbevindingen die als bijwerking werden beschouwd, zijn opgenomen in een paragraaf onder de tabel.\nDe bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nDe frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).\nZeldzame en zeer zeldzame bijwerkingen kunnen niet worden gevonden op basis van het aantal patiënten dat in de DUET-studies was opgenomen.\nStudies DUET-1 en DUET-2 Systeem/Orgaanklasse\nFrequentie Bijwerkingen (INTELENCE + OBR versus Placebo + OBR\nHartaandoeningen\nsoms myocardinfarct (0,5% vs.\n0,2%), boezemfibrillatie (0,2% vs.\n0%), angina pectoris (0,3% vs.\n0,2%)\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen\nvaak trombocytopenie (1,3% vs.\n1,3%), anemie (3,5% vs.\n3,6%) vaak perifere neuropathie (2,8% vs.\n1,8%), hoofdpijn (2,7% vs.\n4,1%) soms convulsies (0,3% vs.\n0,5%), syncope (0,3% vs.\n0,3%), amnesie (0,2% vs.\n0,2%), tremor (0,2% vs.\n0,3%), somnolentie (0,7% vs.\n0,5%), paresthesie (0,7% vs.\n0,7%), hypo-esthesie (0,3% vs.\n0,2%), hypersomnie (0,2% vs.\n0%)\nOogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nsoms wazig zicht (0,7% vs.\n0%) soms vertigo (0,2% vs.\n0,5%)\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen\nsoms bronchospasme (0,2% vs.\n0%), dyspneu bij inspanning (0,5% vs.\n0,5%) vaak gastro-oesofageale reflux (1,5% vs.\n1,0%), diarree (5,2% vs.\n9,6%), braken (2,3% vs.\n2,0%), nausea (4,7% vs.\n3,5%), abdominale pijn (3,0% vs.\n2,5%), flatulentie (1,0% vs.\n1,0%), gastritis (1,0% vs.\n0,7%) soms pancreatitis (0,7% vs.\n0,2%), hematemesis (0,2% vs.\n0%), stomatitis (0,2% vs.\n0,2%), constipatie (0,3% vs.\n0,5%), abdominale opzetting (0,7% vs.\n1,0%), droge mond (0,2% vs.\n0%), kokhalzen (0,2% vs.\n0%)\nNier- en urinewegaandoeningen\nvaak nierfalen (1,5% vs.\n1,5%)\nHuid- en\nvaak huiduitslag (9,0% vs.\n3,2%)\n12 onderhuidaandoeningen\nsoms\nopgezet aangezicht (0,2% vs.\n0%), lipohypertrofie (0,3% vs.\n0,3%), nachtelijk zweten (0,8% vs.\n0,8%), hyperhidrose (0,5% vs.\n0,2%), pruritus (0,5% vs.\n0,5%), droge huid (0,3% vs.\n0,2%)\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nvaak\ndiabetes mellitus (1,0% vs.\n0,2%), hyperglykemie (1,2% vs.\n0,5%), hypercholesterolemie (3,5% vs.\n2,2%), hypertriglyceridemie (4,7% vs.\n3,0%), hyperlipidemie (1,5% vs.\n0,7%), dyslipidemie (1,0% vs.\n0,3%)\nsoms\nanorexia (0,7% vs.\n0,8%)\nBloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornis-sen Immuunsysteemaandoeningen\nvaak vaak soms soms\nhypertensie (2,8% vs.\n2,2%) vermoeidheid (3,3% vs.\n4,0%) sloomheid (0,2% vs.\n0%) immuunreconstitutiesyndroom (0,2% vs.\n0 ,2%), geneesmiddelenovergevoeligheid (0,7% vs.\n0,7%)\nLever- en galaandoeningen\nsoms\nhepatitis (0,2% vs.\n0,3%), leversteatose (0,2% vs.\n0%), cytolytische hepatitis (0,3% vs.\n0%), hepatomegalie (0,2% vs.\n0,2%)\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nsoms\ngynaecomastie (0,2% vs.\n0%)\nPsychische stoornissen\nvaak soms\nangst (1,2% vs.\n1,7%), slapeloosheid (1,8% vs.\n2,2%) verwardheid (0,2% vs.\n0,2%), desoriëntatie (0,2% vs.\n0,3%), nachtmerries (0,2% vs.\n0,2%), slaapstoornissen (0,5% vs.\n0,3%), nervositeit (0,2% vs.\n0,2%), abnormaal dromen (0,2% vs.\n0,2%)\nBijkomende bijwerkingen van ten minste matige intensiteit in andere studies waren verworven lipodystrofie, angioneurotisch oedeem, erythema multiforme en hemorragische beroerte, die elk bij niet meer dan 0,5% van de patiënten werden gemeld.\nSyndroom van Stevens-Johnson werd in zeldzame gevallen gemeld (< 0,1%) tijdens de klinische ontwikkeling van INTELENCE.\nLaboratoriumafwijkingen Behandelinggerelateerde klinische laboratoriumafwijkingen (graad 3 of 4) die als bijwerking werden beschouwd en bij ⥠2% van de patiënten in de INTELENCE-arm versus de placebo-arm werden gemeld, waren een stijging in de amylasen (7,5% vs.\n7,9%), de lipasen (2,7% vs.\n1,7%), totaal cholesterol (5,8% vs.\n4,1%), low density lipoprotein (LDL) (5,2% vs.\n5,4%), triglyceriden (7,0% vs.\n4,3%), glucose (2,5% vs.\n2,0%), alanineaminotransferase (ALT) (2,5% vs.\n1,7%), aspartaataminotransferase (AST) (2,5% vs.\n1,7%) en een daling van het aantal neutrofielen (3,7% vs.\n6,3%).\nLipodystrofie Een antiretrovirale combinatietherapie werd in verband gebracht met een herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij patiënten met hiv, met inbegrip van verlies van perifeer en faciaal subcutaan vetweefsel, toegenomen intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en dorsocervicale vetaccumulatie (buffelnek) (zie rubriek 4.4).\nImmuunreconstitutiesyndroom Bij patiënten met hiv met een ernstige immuundeficiëntie bij de aanvang van een antiretrovirale combinatietherapie, kan een inflammatoire reactie op asymptomatische of residuele opportunistische infecties ontstaan (immuunreconstitutiesyndroom) (zie rubriek 4.4).\n13 Osteonecrose Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, in het bijzonder bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, vergevorderde hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie.\nDe frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).\nBijkomende informatie over speciale populaties Patiënten met een co-infectie met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus In de gezamenlijke analyse voor DUET-1 en DUET-2 was er een tendens dat de incidentie van leveraandoeningen hoger was bij met INTELENCE behandelde patiënten met een co-infectie dan bij patiënten met een co-infectie in de placebogroep.\nINTELENCE dient bij dergelijke patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie ook de rubrieken 4.4 en 5.2).\n4.9 Overdosering\nEr is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met INTELENCE.\nDe behandeling van een overdosering met INTELENCE bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen met inbegrip van een bewaking van de vitale functies en observatie van de klinische toestand van de patiënt.\nZo nodig moet de niet-geabsorbeerde actieve substantie geëlimineerd worden door braken of maagspoeling.\nOok de toediening van actieve kool kan worden toegepast om bij te dragen tot eliminatie van de niet- geabsorbeerde actieve substantie.\nAangezien etravirine sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof..\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nNNRTI (non-nucleoside reverse transcriptaseremmer), ATC-code: nog niet toegekend.\nWerkingsmechanisme Etravirine is een NNRTI van het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1).\nEtravirine bindt rechtstreeks aan het reverse transcriptase (RT) en blokkeert de activiteit van het RNA-afhankelijke en DNA-afhankelijke DNA-polymerase als gevolg van een verstoring van de katalytische site van het enzym.\nAntivirale activiteit in vitro Etravirine vertoont een activiteit tegen het â wild typeâ hiv-1 in T-cellijnen en primaire cellen met mediane EC50-waarden van 0,9 tot 5,5 nM.\nEtravirine vertoont ook een activiteit tegen primaire isolaten van hiv-1 groep M (subtypen A, B, C, D, E, F en G) en hiv-1 groep O met EC50-waarden van resp.\n0,3 tot 1,7 nM en 11,5 tot 21,7 nM.\nHoewel etravirine in vitro een activiteit vertoont tegen het â wild typeâ hiv-2 met mediane EC50-waarden van 5,7 tot 7,2 µM, wordt een behandeling van hiv-2-infecties met etravirine niet aanbevolen aangezien hierover geen klinische gegevens beschikbaar zijn.\nEtravirine behoudt een activiteit tegen hiv-1 virale stammen met resistentie tegen nucleoside reverse transcriptase- en/of proteaseremmers.\nBovendien vertoont etravirine een ⤠3-voudige toename (fold change:\nFC) van de EC50, tegen 60% van de 6.171 klinische isolaten met NNRTI-resistentie.\nResistentie De effectiviteit van etravirine in relatie tot resistentie tegen NNRTIâ s op baseline is voornamelijk geanalyseerd met etravirine dat werd gegeven in combinatie met darunavir/ritonavir (DUET-1 en -2).\nGebooste proteaseremmers, zoals darunavir/ritonavir, hebben een hogere grens voor resistentie dan andere klassen antiretrovirale middelen.\nDe breekpunten voor verminderde effectiviteit met etravirine\n14 (> 2 etravirine-geassocieerde mutaties op baseline, zie het deel over klinische resultaten) zijn van toepassing als etravirine in combinatie met een gebooste proteaseremmer wordt gegeven.\nDit breekpunt kan bij antiretrovirale combinatietherapie zonder een gebooste proteaseremmer lager liggen.\nIn de fase III-studies DUET-1 en DUET-2 waren de mutaties die zich bij patiënten met virologisch falen op de behandeling met INTELENCE het meest frequent ontwikkelden:\nV108I, V179F, V179I, Y181C en Y181I.\nDeze traden doorgaans op tegen een achtergrond van vele andere met NNRTI-resistentie geassocieerde mutaties (RAMâ s).\nIn alle andere studies uitgevoerd met INTELENCE bij hiv-1 geïnfecteerde patiënten deden de volgende mutaties zich het meest frequent voor:\nL100I, E138G, V179F, V179I, Y181C en H221Y.\nKruisresistentie Na virologisch falen van een behandeling met etravirine, wordt een behandeling met efavirenz en/of nevirapine niet aanbevolen.\nKlinische ervaring Reeds behandelde patiënten Belangrijkste studies De aanwijzingen voor de werkzaamheid van INTELENCE zijn gebaseerd op gegevens na 24 weken in 2 lopende, fase-III-studies DUET-1 en DUET-2.\nDeze studies waren identiek van opzet en in elke studie werd een vergelijkbare werkzaamheid van INTELENCE gezien.\nDe onderstaande resultaten zijn gecombineerde gegevens van de twee studies.\nKenmerken van de studie\n- Opzet: gerandomiseerd (1:1), dubbelblind, placebogecontroleerd.\n- Behandeling:\nINTELENCE vs. placebo, naast een optimised background regimen met\ndarunavir/ritonavir (DRV/rtv), door de onderzoeker geselecteerde N(t)RTIâ s en optioneel enfuvirtide (ENF).\n- Belangrijkste inclusiecriteria:\n⢠hiv-1 virale lading in plasma > 5.000 kopieën van hiv-1 RNA/ml bij inclusie ⢠1 of meer NNRTI-resistentie-geassocieerde mutaties (RAMâ s) vastgesteld bij inclusie of uit eerdere genotypische analyse (d.w.z. gearchiveerde resistentie) ⢠3 of meer primaire PI-mutaties bij inclusie ⢠op een stabiele antiretrovirale behandeling gedurende ten minste 8 weken.\n- Stratificatie: de randomisatie was gestratificeerd volgens gepland gebruik van ENF in de OBR,\neerder gebruik van darunavir en virale lading bij inclusie.\n- Virologische respons werd gedefinieerd als het bereiken van een bevestigde niet-detecteerbare\nvirale lading (< 50 kopieën van hiv-1 RNA/ml).\nSamenvatting van werkzaamheidsresultaten\nStudies DUET-1 en DUET-2, gecombineerde gegevens na 24 weken Baseline kenmerken\nINTELENCE + OBR N=599\nPlacebo + OBR N=604\nBehandelingsverschil (95% BI)\nMediaanplasma hiv-1 RNA\n4,8 log10 kopieën/ml 4,8 log10 kopieën/ml\nMediaan aantal CD4- cellen Resultaten\n99 x 106 cellen/l 109 x 106 cellen/l\n15 Bevestigde niet- detecteerbare virale lading (< 50 kopieën van hiv-1 RNA/ml)a n (%) 17,8%\nIn totaal\n353 (58,9%)\n248 (41,1%)\n(12,3%; 23,4%) d 4,8%\nDe novo ENF\n102 (66,7%)\n99 (61,9%)\n(5,8%; 15,4%) f 22,7%\nGeen de novo ENF\n251 (56,3%)\n149 (33,6%)\n(16,4%; 29,1%) f\n< 400 kopieën van hiv-1 21,8% RNA/mla n (%) Gemiddelde verandering in\n445\n(74,3%)\n317\n(52,5%)\n(16,5%; 27,1%) d -0,54\nhiv-1 RNA log10 t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml)b Gemiddelde\n-2,37\n-1,69\n(-0,71; -0,37)c\nverandering in aantal\n+19,6\nCD4 cellen t.o.v. baseline (x 106/l)b Aids-definiërende\n+85,6\n+66,8\n(-8,4; -30,7)c -3,1%\nziekte en/of overlijden n (%) a\n22 (3,7%)\n41 (6,8%)\n(-5,6%; -0,6%) e\nGegevensregistratie volgens het TLOVR-algoritme (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response). b Non-completer geregistreerd als falen (NC = F). c Behandelingsverschillen zijn gebaseerd op kleinste-kwadraatgemiddelde van een ANCOVA-model met stratificatiefactoren.\nP-waarde < 0,0001 voor gemiddelde daling van hiv-1 RNA; P-waarde = 0,0060 voor gemiddelde verandering in aantal CD4-cellen. d Betrouwbaarheidsinterval rond waargenomen verschillen in responswaarden; P-waarde < 0,0001 in logistiek regressiemodel met stratificatiefactoren. e Betrouwbaarheidsinterval rond waargenomen verschillen in responswaarden; P-waarde = niet-significant. f Betrouwbaarheidsinterval rond waargenomen verschillen in responswaarden; P-waarde uit de CMH-test, met controle voor stratificatiefactoren = 0,427 voor â de novoâ, en < 0,0001 voor â niet de novoâ.\nWegens het significante interactie-effect tussen de behandeling en ENF werd de primaire analyse uitgevoerd voor twee ENF-strata (patiënten met hernieuwd of geen gebruik van ENF versus patiënten met de novo gebruik van ENF).\nDe bovenstaande tabel geeft de resultaten van deze analyse (gegevens van week 24) per ENF-stratum.\nDe onderstaande tabel toont een subgroepanalyse van de virologische respons (gedefinieerd als een virale lading < 50 kopieën van hiv-1 RNA/ml) in week 24 naar virale lading en aantal CD4-cellen op baseline (gecombineerde gegevens DUET).\n16 Gecombineerde gegevens DUET-1 en DUET-2 Aantal deelnemers met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml in week 24 Subgroepen\nINTELENCE +\nPlacebo + optimised\nBaseline hiv-1 RNA\noptimised background regimen (OBR) N=599\nbackground regimen (OBR) N=604\n< 30.000 kopieën/ml ⥠30.000 en < 100.000 kopieën/ml ⥠100.000 kopieën/ml Baseline aantal CD4-cellen (x 106/l)\n76,4% 61,2% 44,3%\n62,1% 39,4% 25,8%\n< 50 ⥠50 en < 200 ⥠200 en < 350 ⥠350\n39,0% 66,8% 70,6% 79,3%\n23,4% 46,6% 54,4% 55,7%\nOpmerking:\nGegevensregistratie volgens het TLOVR-algoritme (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response)\nBaseline genotype of -fenotype en virologische resultaatanalyses In DUET-1 en DUET-2 ging de aanwezigheid bij aanvang van 3 of meer van de volgende mutaties:\nV90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A en G190S, (INTELENCE RAMâ s) gepaard met een verminderde virologische respons op INTELENCE (zie onderstaande tabel).\nDeze afzonderlijke mutaties deden zich voor in aanwezigheid van andere NNRTI RAMâ s.\nV179F was nooit aanwezig zonder Y181C.\nConclusies betreffende de relevantie van bijzondere mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan verandering naarmate er meer gegevens beschikbaar komen.\nHet wordt aanbevolen om altijd actuele interpretatiesystemen te raadplegen bij het analyseren van de resultaten van een resistentietest.\nPercentage deelnemers met < 50 kopieën van hiv-1 RNA/ml in week 24 ten opzichte van het aantal INTELENCE RAMâ s op baseline in de niet wegens viraal falen uitgesloten populatie van de gecombineerde gegevens uit de studies DUET-1 en DUET-2\nBaseline aantal\nEtravirine-armen\nINTELENCE RAMâ s *\nN=549\nHergebruik/geen gebruik van ENF\nDe novo ENF\nAlle\nwaarden 0 1 2 ⥠3\n62% (251/406) 75% (121/161) 60% (73/121) 58% (37/64) 33% (20/60)\nPlacebo-armen N=569\n71% (102/143) 83% (39/47) 75% (39/52) 63% (17/27) 41% (7/17)\nAlle\nwaarden\n36% (149/414)\n64% (99/155)\n17 * INTELENCE RAMâ s = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Opmerking: alle patiënten in de DUET-studies kregen een achtergrondbehandeling bestaande uit darunavir/rtv, door de onderzoeker geselecteerde NRTIâ s en optioneel enfuvirtide.\nDe aanwezigheid van alleen K103N, de meest voorkomende NNRTI-mutatie bij aanvang in DUET-1 en DUET-2, werd niet geïdentificeerd als een mutatie die gepaard ging met resistentie tegen INTELENCE.\nVerder had de aanwezigheid van deze mutatie alleen geen invloed op de respons in de INTELENCE-arm.\nEr zijn extra gegevens nodig om conclusies te kunnen trekken over de invloed van K103N in combinatie met andere NNRTI-mutaties.\nGegevens uit de DUET-studies suggereren dat de mate van toename (â fold changeâ; FC) in EC50 voor etravirine op baseline een voorspellende factor was voor het virologisch resultaat, waarbij een geleidelijk afnemende respons werd waargenomen bij een 3 tot een 13-voudige toename (FC > 3 en FC > 13).\nFC-subgroepen zijn gebaseerd op de geselecteerde patiëntenpopulaties in DUET-1 en DUET-2 en zijn niet bedoeld als waarden voor de definitieve klinische gevoeligheidsbreekpunten voor INTELENCE.\nExploratieve één-op-één vergelijking met proteaseremmer bij proteaseremmer-naïeve patiënten (studie TMC125-C227) TMC125-C227 was een exploratieve, gerandomiseerde, open studie met actieve controle voor het evalueren van de werkzaamheid en de veiligheid van INTELENCE in een behandelingsplan, dat met de huidige indicatie niet is goedgekeurd.\nIn de studie TMC125-C227 werd INTELENCE (N=59) toegediend met twee door de onderzoeker geselecteerde NRTIâ s (d.w.z. zonder een ritonavir-gebooste PI) en werd vergeleken met een door de onderzoeker geselecteerde combinatie van een PI met 2 NRTIâ s (N=57).\nDe studiepopulatie omvatte PI-naïeve, NNRTI-ervaren patiënten met aanwijzingen voor resistentie tegen NNRTIâ s.\nIn week 12 was de virologische respons groter in de controle-PI-arm (-2,2 log10 kopieën/ml t.o.v. baseline; n=53) vergeleken met de INTELENCE-arm (-1,4 log10 kopieën/ml t.o.v. baseline; n=40).\nDit verschil tussen behandelingsarmen was statistisch significant.\nOp basis van deze studieresultaten wordt INTELENCE niet aanbevolen voor gebruik in combinatie met alleen N(t)RTIâ s bij patiënten die virologisch gefaald hebben op een behandeling met NNRTIâ s en N[t]RTIâs.\nDit geneesmiddel is geregistreerd onder zogenaamde â voorwaardelijke toelating â.\nDit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetische eigenschappen van etravirine zijn geëvalueerd bij volwassen gezonde deelnemers en bij volwassen reeds behandelde patiënten met hiv-1.\nDe blootstelling aan etravirine was bij patiënten met hiv-1 lager (35-50%) dan bij gezonde personen.\nAbsorptie Aangezien geen intraveneuze formulering van etravirine beschikbaar is, is de absolute biologische beschikbaarheid van etravirine niet bekend.\nNa orale toediening met voedsel wordt de maximale plasmaconcentratie van etravirine doorgaans binnen 4 uren bereikt.\nBij gezonde deelnemers wordt de absorptie van etravirine niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van oraal ranitidine of omeprazol, d.w.z. geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen.\n18 Invloed van voedsel op de absorptie De systemische blootstelling (AUC) aan etravirine was ongeveer 50% lager als INTELENCE in nuchtere toestand werd toegediend in vergelijking met toediening na een maaltijd.\nINTELENCE moet dan ook na een maaltijd worden genomen.\nDistributie Etravirine bindt voor ongeveer 99,9% aan plasma-eiwitten, hoofdzakelijk aan albumine (99,6%) en α 1-zure glycoproteïne (97,66%-99,02%) in vitro.\nDe distributie van etravirine in compartimenten buiten het plasma (b.v. cerebrospinale vloeistof, genitale afscheidingsproducten) is bij de mens niet geëvalueerd.\nMetabolisme In-vitro-experimenten met humane levermicrosomen (HLMâ s) wijzen uit dat etravirine hoofdzakelijk een oxidatieve metabolisering ondergaat door het cytochroom CYP450 (CYP3A) - systeem in de lever en, in mindere mate, door de CYP2C-familie, gevolgd door glucuronidatie.\nEliminatie Na toediening van een radioactief gemerkte dosis 14C-etravirine kon respectievelijk 93,7% en 1,2% van de toegediende dosis 14C-etravirine in resp. de feces en de urine teruggevonden worden.\nOnveranderd etravirine vertegenwoordigde 81,2% tot 86,4% van de toegediende dosis in de feces.\nOnveranderd etravirine in de feces is waarschijnlijk niet-geabsorbeerd geneesmiddel.\nOnveranderd etravirine werd niet aangetoond in de urine.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van etravirine was ongeveer 30-40 uur.\nSpeciale populaties Kinderen De farmacokinetische eigenschappen van etravirine bij kinderen worden onderzocht.\nEr zijn op dit ogenblik onvoldoende gegevens om een dosis te kunnen aanbevelen (zie rubriek 4.2).\nOuderen Een populatie-farmacokinetische analyse bij patiënten met hiv toonde aan dat de farmacokinetische eigenschappen van etravirine in het geëvalueerde leeftijdsbereik (18 tot 77 jaar), waaronder 6 deelnemers van 65 jaar of ouder, niet aanzienlijk uiteenlopen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).\nGeslacht Tussen mannen en vrouwen zijn geen significant farmacokinetische verschillen waargenomen.\nIn de studies was een beperkt aantal vrouwen opgenomen.\nRas Een populatie-farmacokinetische analyse van etravirine bij patiënten met hiv wees niet op duidelijke verschillen in de blootstelling aan etravirine tussen deelnemers van blanke, Latijns-Amerikaanse of negroïde afkomst.\nDe farmacokinetische eigenschappen in andere rassen zijn niet voldoende geëvalueerd.\nLeverinsufficiëntie Etravirine wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd en geëlimineerd.\nIn een vergelijkende studie werden 8 patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A) vergeleken met 8 gepaarde controles, en 8 patiënten met een matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B) werden vergeleken met 8 gepaarde controles.\nDe farmacokinetische uitkomst na herhaalde toediening van etravirine bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie veranderde niet.\nConcentraties ongebonden product zijn echter niet gemeten.\nVerhoogde blootstelling aan het ongebonden product kan verwacht worden.\nEr wordt geen dosisaanpassing aanbevolen, maar bij patiënten met matige leverinsufficiëntie wordt voorzichtigheid geadviseerd.\nINTELENCE werd niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie\n19 (Child-Pugh klasse C) en wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).\nCo-infectie met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus Een populatie-farmacokinetische analyse van de studies DUET-1 en DUET-2 toonde een verminderde klaring (mogelijk leidend tot verhoogde blootstelling en verandering van het bijwerkingenprofiel) van INTELENCE bij hiv-patiënten met een co-infectie met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus.\nGezien de beperkte gegevens die beschikbaar zijn over patiënten met een co-infectie met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus dient men bijzonder voorzichtig te zijn als INTELENCE bij deze patiënten wordt toegepast (zie rubrieken 4.4 en 4.8).\nNierinsufficiëntie De farmacokinetische eigenschappen van etravirine zijn niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie.\nDe resultaten van een massa-balansonderzoek met radioactief gemerkt 14C-etravirine lieten zien dat < 1,2% van de toegediende dosis etravirine met de urine wordt uitgescheiden.\nAangezien geen onveranderde stof in de urine werd aangetoond, is de invloed van een nierinsufficiëntie op de eliminatie van etravirine naar verwachting minimaal.\nAangezien etravirine sterk aan plasma-eiwitten bindt, is het onwaarschijnlijk dat het in belangrijke mate door hemodialyse of peritoneale dialyse geëlimineerd zal worden (zie rubriek 4.2).\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxicologisch onderzoek met etravirine is uitgevoerd bij muizen, ratten, konijnen en honden.\nDe belangrijkste doelorganen bij muizen waren de lever en de bloedstolling.\nHemorragische cardiomyopathie werd alleen bij mannelijke muizen waargenomen en werd als secundair aan een ernstige door het vitamine K-systeem gemedieerde coagulopathie beschouwd.\nDe belangrijkste doelorganen bij ratten waren de lever, de schildklier en de bloedstolling.\nDe blootstelling bij muizen was equivalent aan die bij de mens, terwijl zij bij ratten lager was dan de klinische blootstelling bij toediening van de aanbevolen dosis.\nBij honden werden veranderingen in de lever en de galblaas waargenomen bij blootstellingen die ongeveer 8 maal hoger waren dan de waargenomen humane blootstelling bij de aanbevolen dosis (d.w.z.\n2 x 200 mg/dag).\nIn een onderzoek bij ratten was er geen invloed op het paringsgedrag of op de vruchtbaarheid bij blootstellingen die equivalent waren aan die bij de mens bij de klinisch aanbevolen dosis.\nBij ratten en konijnen was er geen teratogeen effect van etravirine bij blootstellingen equivalent met die bij de mens bij de aanbevolen klinische dosis.\nBij een blootstelling van het moederdier equivalent aan de blootstelling als gevolg van de aanbevolen klinische dosis, had etravirine geen effect op de ontwikkeling van de jongen tijdens de lactatie of na het spenen.\nCarcinogeniciteitsstudies met etravirine bij knaagdieren zijn in uitvoering.\nIn vitro- en in vivo studies met etravirine gaven geen aanwijzingen voor mutagene eigenschappen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nHypromellose Microkristallijn cellulose Colloïdaal watervrij silicium Natriumcroscarmellose Magnesiumstearaat\n20 Lactosemonohydraat\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke flacon.\nDe flacon zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.\nDe zakjes met droogmiddel niet verwijderen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nHoge-densiteit-polyethyleen (HDPE) flacon met een inhoud van 120 tabletten en 3 zakjes met droogmiddel, voorzien van een polypropyleen (PP) kindveilige dop.\nElke doos bevat één flacon.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n< {DD/MM/JJJJ} > < {DD maand JJJJ} >\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n{MM/JJJJ}\n21 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n22 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nC.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\n23 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Janssen-Cilag SpA Via C.\nJanssen 04010 Borgo San Michele Latina Italië\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nSysteem van farmacovigilantie\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat een systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 4 (gedateerd 8 mei 2008) gepresenteerd in Module 1.8.1. van de Aanvraag voor de vergunning voor de vervaardiging, ter plaatse aanwezig is en functioneert voor het product op de markt komt en zolang het op de markt is.\nRisk Management Plan\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe studies en bijkomende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 1.3 (gedateerd 24 juni 2008) van het Risk Management Plan (RMP), gepresenteerd in Module 1.8.2. van de Aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, en eventuele daaropvolgende aanpassingen van het RMP die zijn goedgekeurd door de CHMP.\nOvereenkomstig de â CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human useâ dient het aangepaste RMP tegelijk te worden ingediend met de periodieke aanpassing van het veiligheidsrapport (Periodic Safety Update Report PSUR).\nBovendien dient een aanpassing van het RMP te worden ingediend ⢠als er nieuwe informatie is ontvangen die gevolgen kan hebben voor de huidige veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het huidige farmacovigilantieplan of (andere) activiteiten om de risicoâ s te minimaliseren ⢠binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (op het gebied van farmacovigilantie of risicominimalisatie) ⢠op verzoek van de EMEA\n24 C.\nSPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.\nDe resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding.\nGebied Omschrijving Klinisch De aanvrager zal het definitieve rapport leveren van de gecombineerde 48-wekengegevens uit de twee belangrijkste onderzoeken C206 en C216 (DUET-1 en DUET-2) ter onderbouwing van de duurzaamheid van de virologische onderdrukking die met etravirine wordt bereikt en om het veiligheidsprofiel van de stof nader te bepalen.\nEen voorstel voor een aanpassing van de samenvatting van de productkenmerken (SPC) en de bijsluiter op basis van de beschikbare gegevens zal tegelijkertijd worden geleverd.\nDe aanvrager verbindt zich ertoe om een bevestigende studie uit te voeren met het doel de extrapolatie van de studieresultaten van de twee belangrijkste studies (DUET-1 en DUET-2) naar gecombineerd gebruik van etravirine met andere gebooste proteaseremmers dan darunavir/ritonavir te kunnen bevestigen.\nOm dit doel te bereiken dient een klinische studie met voldoende power te worden opgezet om een statistische vergelijking te kunnen uitvoeren tussen een combinatietherapie met etravirine + andere gebooste PIâ s dan darunavir/ritonavir enerzijds en de standaard triple-therapie anderzijds.\nBij de opzet dient resistentie tegen NNRTIâ s te worden opgenomen in de inclusiecriteria en dienen regels te worden opgenomen voor het stoppen bij non-respons en falen van de therapie.\nEr dient een DSMB te worden opgezet.\nUiterlijke datum 31 december 2008\nDe aanvrager zal het conceptprotocol van de studie voor aanvang van de studie ter goedkeuring voorleggen aan de CHMP.\nDe aanvrager zal binnen de PSURâ s periodiek rapporteren over de voortgang van de studie.\n31 augustus 2008 (conceptprotocol)\nHet uiteindelijke studierapport zal ter beoordeling worden voorgelegd als het doel van de studie is bereikt.\nDe SPC en de bijsluiter zullen op basis van de studieresultaten worden aangepast. * Clinical Study Report\n30 juni 2012 (definitieve CSR *)\n25 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n26 A.\nETIKETTERING\n27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nDOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINTELENCE 100 mg tabletten etravirine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 100 mg etravirine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactosemonohydraat.\nZie bijsluiter voor verdere informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n120 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN HET ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n28 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke flacon.\nDe flacon zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.\nZakjes met droogmiddel niet verwijderen.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nintelence 100 mg\n29 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET OP DE FLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINTELENCE 100 mg tabletten etravirine\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat 100 mg etravirine.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat lactosemonohydraat.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n120 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN HET ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n30 Bewaren in de oorspronkelijke flacon.\nDe flacon zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/0/00/000/000\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n31 B.\nBIJSLUITER\n32 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nINTELENCE 100 mg tabletten etravirine\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in\ndeze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter 1.\nWat is INTELENCE en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u INTELENCE gebruikt 3.\nHoe wordt INTELENCE ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u INTELENCE 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INTELENCE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nINTELENCE is een geneesmiddel voor de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).\nHet behoort tot een groep geneesmiddelen tegen hiv, de zogenaamde non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIâ s).\nINTELENCE werkt door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen.\nDat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico verminderen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie.\nINTELENCE wordt gebruikt in combinatie met andere middelen tegen hiv voor de behandeling van volwassenen met een hiv-infectie die eerder reeds andere geneesmiddelen tegen hiv hebben gebruikt.\nUw arts zal met u bespreken welke combinatie van geneesmiddelen voor u het beste is.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INTELENCE GEBRUIKT\nGebruik INTELENCE niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor etravirine of voor een van de andere bestanddelen van\nINTELENCE.\nDeze andere bestanddelen zijn opgesomd in rubriek 6.\nWees extra voorzichtig met INTELENCE INTELENCE geneest een hiv-infectie niet.\nHet is onderdeel van een behandeling die de hoeveelheid virus in het bloed vermindert.\nINTELENCE vermindert niet het risico dat u hiv doorgeeft aan anderen via seksueel contact of besmetting via contact met bloed.\nDaarom moet u gepaste voorzorgen blijven nemen (een condoom of een andere barrièremethode) om de kans op seksueel contact met lichaamsvochten zoals zaadvocht, vaginale afscheiding of bloed te verkleinen.\nMensen die INTELENCE nemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan\n33 met hiv-infectie.\nU moet geregeld contact houden met uw arts.\nINTELENCE is niet bedoeld voor gebruik door kinderen of jongvolwassenen omdat het onvoldoende onderzocht is bij patiënten jonger dan 18 jaar.\nINTELENCE is slechts bij een klein aantal patiënten van 65 jaar of ouder gebruikt.\nAls u tot deze leeftijdsgroep behoort, moet u het gebruik van INTELENCE met uw arts bespreken.\nVertel uw arts over uw toestand Controleer de volgende punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt.\n- Laat het uw arts weten als u huiduitslag krijgt.\nAls huiduitslag optreedt, is dit doorgaans snel na het\nbegin van een behandeling tegen hiv met INTELENCE en verdwijnt het probleem vaak binnen 1 of 2 weken, zelfs bij verder gebruik van het geneesmiddel.\nIn sommige gevallen kan een huiduitslag ernstig worden.\nNeem contact met uw arts als de huiduitslag in de tijd ernstiger wordt.\n- Laat het uw arts weten als u al eerder problemen hebt gehad met uw lever, waaronder hepatitis B\nof C.\nUw arts kan eventueel nagaan hoe ernstig uw leveraandoening is voordat hij beslist of u INTELENCE mag gebruiken.\n- Breng uw arts op de hoogte als u veranderingen opmerkt in uw lichaamsvorm of vetverdeling.\nOphoping, verlies of herverdeling van lichaamsvet kunnen optreden bij patiënten die een combinatie van geneesmiddelen tegen hiv nemen.\n- Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u symptomen van infectie opmerkt.\nBij sommige\npatiënten met gevorderde hiv-infectie en een voorgeschiedenis van zogenaamde opportunistische infecties, kunnen tekenen en symptomen van ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.\nMen denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die zonder duidelijke symptomen aanwezig waren.\nGebruik met andere geneesmiddelen INTELENCE kan in wisselwerking treden met andere geneesmiddelen.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nIn de meeste gevallen kan INTELENCE gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een andere groep behoren.\nSommige combinaties worden echter afgeraden.\nIn andere gevallen kan een verscherpte controle en/of een aanpassing van de dosis van het geneesmiddel nodig zijn.\nVertel daarom altijd aan uw arts welke andere geneesmiddelen tegen hiv u gebruikt.\nBovendien is het belangrijk de bijsluiters van deze geneesmiddelen aandachtig te lezen.\nVolg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig op\nHet wordt afgeraden INTELENCE te combineren met één van de volgende geneesmiddelen:\n- tipranavir/ritonavir (anti-hiv-middelen)\n- carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne (tegen epilepsie)\n- rifampicine, omdat dat niet gelijktijdig mag worden gebruikt met â gebooste proteaseremmersâ, en\nrifapentine (voor de behandeling van bepaalde infecties zoals tuberculose)\n- producten die sint-janskruid bevatten (Hypericum perforatum) (een kruidenmiddel gebruikt tegen\ndepressie).\nVraag uw arts om advies als u één van deze middelen gebruikt.\nDe effecten van INTELENCE of die van andere geneesmiddelen kunnen beïnvloed worden als u\n34 INTELENCE samen met één van de volgende geneesmiddelen gebruikt.\nBreng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende producten gebruikt:\n- amiodaron, bepridil, digoxine, disopyramide, flecaïnide, lidocaïne, mexiletine, propafenon en\nkinidine (voor de behandeling van bepaalde hartstoornissen, bijv. een abnormale hartslag)\n- warfarine (voor het verminderen van de bloedstolling).\nUw arts zal uw bloed moeten controleren\n- fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol (voor de behandeling van\nschimmelinfecties)\n- claritromycine, rifabutine (antibiotica)\n- diazepam (voor de behandeling van slaapstoornissen en/of angst)\n- dexamethason (een corticosteroïd gebruikt voor diverse aandoeningen zoals ontsteking en\nallergische reacties)\n- atorvastatine, fluvastatine, lovastatine, rosuvastatine, simvastatine (geneesmiddelen die het\ncholesterolgehalte verlagen)\n- ciclosporine, sirolimus, tacrolimus (voor het onderdrukken van het immuunsysteem)\n- sildenafil, vardenafil, tadalafil (voor de behandeling van erectiestoornissen).\nGebruik van INTELENCE met voedsel en drank Het is belangrijk dat u INTELENCE na een maaltijd inneemt.\nAls u het op een lege maag inneemt, komt maar de helft van de hoeveelheid INTELENCE in uw bloed.\nVoor meer informatie zie rubriek 3 â HOE WORDT INTELENCE INGENOMENâ.\nZwangerschap en borstvoeding Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent.\nVrouwen die zwanger zijn mogen geen INTELENCE gebruiken, tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen.\nVrouwen met een hiv-infectie mogen geen borstvoeding geven vanwege de mogelijkheid van overdracht van hiv op de baby.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de invloed van INTELENCE op de mogelijkheid om een voertuig te besturen en machines te bedienen.\nBestuur geen voertuig of bedien geen machines als u zich slaperig of duizelig voelt na inname van uw geneesmiddelen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van INTELENCE INTELENCE tabletten bevatten lactose.\nAls uw arts u meegedeeld heeft dat u bepaalde suikers (lactose) niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\nBotproblemen Sommige patiënten die antiretrovitale combinatietherapie gebruiken, kunnen te maken krijgen met een botziekte met de naam osteonecrose (afsterven van het botweefsel veroorzaakt doordat de bloedvoorziening naar het bot verloren gaat).\nDe duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, gebruik van alcohol, ernstige onderdrukking van het afweersysteem, een hogere body mass index, zijn onder andere enkele van de vele factoren die mogelijk bijdragen tot het risico dat deze ziekte zich zal ontwikkelen.\nTekenen van osteonecrose zijn stijve gewrichten, pijn en ongemak (vooral van de heupen, knieën en schouders) en moeilijk bewegen.\nAls u een van deze symptomen bemerkt, neem dan contact op met uw arts.\n3.\nHOE WORDT INTELENCE INGENOMEN\nVolg bij het gebruik van INTELENCE nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\n35 Aanwijzingen voor juist gebruik De gebruikelijke dosering INTELENCE is twee tabletten tweemaal daags.\nNeem â s ochtends twee INTELENCE-tabletten van 100 milligram, na een maaltijd.\nNeem âs avonds twee INTELENCE-tabletten van 100 milligram, na een maaltijd.\nHet is belangrijk INTELENCE na een maaltijd te nemen.\nAls u INTELENCE op een nuchtere maag neemt, wordt slechts de helft van het toegediende INTELENCE in uw lichaam opgenomen.\nSlik de tabletten heel door met een glas water.\nDe tabletten mogen niet gekauwd worden.\nAls u niet in staat bent de tabletten INTELENCE heel door te slikken, mag u de tabletten in een glas water uiteen laten vallen.\nRoer goed tot het water melkachtig lijkt en drink het glas dan onmiddellijk leeg.\nSpoel het glas verschillende malen met water en drink het spoelwater telkens op om er zeker van te zijn dat u de gehele dosis inneemt.\nVerwijdering van de kindveilige dop\nDe plastic flacon heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden:\n-\nDruk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de wijzers van de klok in.\n-\nVerwijder de losgeschroefde dop.\nWat u moet doen als u meer van INTELENCE heeft ingenomen dan u zou mogen Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten INTELENCE in te nemen Als u dit opmerkt binnen 6 uur na het tijdstip dat u doorgaans INTELENCE inneemt, moet u de tabletten zo snel mogelijk innemen.\nNeem de tabletten altijd na een maaltijd.\nNeem dan de volgende dosis als gebruikelijk.\nAls u dit na meer dan 6 uur opmerkt, slaat u de inname over en neemt u de volgende dosis zoals gewoonlijk.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nStop niet met het gebruik van INTELENCE zonder met uw arts te overleggen Hiv-therapie kan ervoor zorgen dat u zich beter voelt.\nStop niet met het innemen van INTELENCE of van uw andere geneesmiddelen tegen hiv, ook niet als u zich beter voelt.\nDit zou het gevaar van het ontstaan van resistentie van het virus kunnen verhogen.\nSpreek er eerst over met uw arts.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan INTELENCE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nHoe vaak eventuele bijwerkingen voorkomen, wordt vermeld met de aanduidingen die hieronder staan:\n- zeer vaak: treft meer dan 1 op de 10 gebruikers\n- vaak: treft 1 tot 10 op de 100 gebruikers\n- soms: treft 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers\n- zelden: treft 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers\n- zeer zelden: treft minder dan 1 op de 10.000 gebruikers\n- onbekend: hoe vaak de bijwerking voorkomt kan niet uit de beschikbare gegevens worden afgeleid.\nVaak voorkomende bijwerkingen\n36\n- veranderingen in het aantal van uw bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.\nDeze\nveranderingen kunnen blijken uit de resultaten van bloedonderzoeken.\nUw arts zal deze resultaten toelichten.\nVoorbeelden zijn: een laag aantal rode bloedcellen, een laag aantal bloedplaatjes, hoge of abnormale waarden voor vetten in het bloed, hoge cholesterolwaarden, hoge suikerwaarden\n- hoofdpijn, tintelingen of pijn in de handen of de voeten, gevoelloosheid, vermoeidheid,\nslaperigheid, angst\n- diarree, misselijkheid, braken, maagzuur, buikpijn, ontsteking van de maag, winderigheid\n- nierfalen, hoge bloeddruk, diabetes\n- huiduitslag.\nDe uitslag is doorgaans licht tot matig.\nHuiduitslag kan ook een symptoom zijn van een\nzeldzame ernstige aandoening (huiduitslag met blaasjes op de lippen, mond en ogen, waarbij soms de huid schilfert).\nHet is dan ook belangrijk om contact op te nemen met uw arts als u huiduitslag krijgt.\nUw arts zal u advies geven over de behandeling van uw symptomen en of de behandeling met INTELENCE moet worden stopgezet.\nSoms voorkomende bijwerkingen\n- hartaanval, pijn op de borst, onregelmatig hartritme\n- verlies van gevoeligheid van de huid, sufheid, beven, bewustzijnsverlies, slaperigheid,\ngeheugenverlies, aanvallen, beroerte\n- wazig zicht, duizeligheid, sloomheid\n- ademhalingsmoeilijkheden\n- droge mond, ontsteking van de mond, kokhalzen, verstopping, opgezette buik, ontsteking van de\npancreas, bloedbraken, verminderde eetlust\n- overmatig zweten, jeuk, droge huid, ophoping van vet, zwelling van het gezicht en/of van de keel\n- allergische reacties (overgevoeligheid), symptomen van infectie (bijvoorbeeld vergrote\nlymfeklieren en koorts)\n- leverproblemen zoals hepatitis\n- zwelling van de borsten bij mannen\n- slaapstoornissen, abnormale dromen, verwardheid, desoriëntatie, zenuwachtigheid\n- veranderingen in de vorm van het lichaam als gevolg van herverdeling van het vet.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INTELENCE\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik INTELENCE niet meer na de vervaldatum die vermeld is op de doos en op de flacon na de letters EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nINTELENCE tabletten moeten in de oorspronkelijke flacon bewaard worden.\nHoud de flacon goed gesloten om te beschermen tegen vocht.\nDe flacon bevat 3 kleine zakjes (droogmiddel) om de tabletten droog te houden.\nDeze zakjes moeten altijd in de flacon blijven en mogen niet ingenomen worden.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n37 6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat INTELENCE\n- Het werkzame bestanddeel is etravirine.\nElke tablet INTELENCE bevat 100 mg etravirine.\n- De andere bestanddelen zijn hypromellose, microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij\nsiliciumoxide, natriumcroscarmellose, magnesiumstearaat en lactosemonohydraat.\nHoe ziet INTELENCE er uit en wat is de inhoud van de verpakking Witte tot gebroken witte, ovale tablet, waarop aan de ene kant â T125â en aan de andere kant â 100â is ingebracht.\nPlastic flacon met 120 tabletten en 3 zakjes om de tabletten droog te houden.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.\nFabrikant Janssen-Cilag SpA, Via C.\nJanssen, 04010 Borgo San Michele, Latina, Italië.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien TIBOTEC, een divisie van, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: +32 3 280 54 11\nLuxembourg/Luxemburg TIBOTEC, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 3 280 54 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑедÑÑавиÑелÑÑво на TIBOTEC, Ð´Ð¸Ð²Ð¸Ð·Ð¸Ñ Ð½Ð° Johnson & Johnson, d.o.o. ж.к.\nÐладоÑÑ 4 ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐаÑк СоÑиÑ, ÑгÑада 4 СоÑÐ¸Ñ 1715 Тел.: +359 2 489 94 00\nMagyarország TIBOTEC, a JANSSEN-CILAG Kft. divÃziója H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel: +36 23 513 800\nÄ eská republika TIBOTEC, divize JANSSEN-CILAG s.r.o.\nKarla EngliÅ¡ e 3201/06 CZ-150 00 Praha 5 - SmÃchov Tel: +420 227 012 222\nMalta AM MANGION LTD.\nMangion Building, Triq Ä dida fi Triq Valletta MT-Ħ al-Luqa LQA 06 Tel: +356 2397 6000\nDanmark TIBOTEC, en division af JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82\nNederland TIBOTEC, een divisie van JANSSEN-CILAG B.V.\nPostbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73\n38 Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Raiffeisenstr.\n8 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-955\nNorge TIBOTEC, en divisjon av JANSSEN-CILAG AS Hoffsveien 1D N-0275 Oslo Tlf: +47 24 12 65 00\nEesti TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp z o.o.\nEesti filiaal Lõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410\nÃsterreich TIBOTEC, eine Division von JANSSEN-CILAG Pharma GmbH Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel: +43 1 610 300\nÎλλάδα TIBOTEC, Ï ÂµÎ® µα ÏÎ·Ï JANSSEN-CILAG Î¦Î±Ï ÂµÎ±ÎºÎµÏ
Ïική Î.Î.Î.Î.\nÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎιÏÎ®Î½Î·Ï 56 GR-151 21 ΠεÏκη, Îθήνα Tηλ: +30 210 61 40 061\nPolska TIBOTEC, oddziaÅ JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o.\nWiÅ niowy Business Park Budynek \"F\" ul.\nIÅż ecka 24 PL-02-135 Warszawa Tel: +48 22 237 60 00\nEspaña JANSSEN-CILAG, S.A. división TIBOTEC Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00\nPortugal TIBOTEC, uma divisão da JANSSEN-CILAG FARMACÃUTICA, LDA.\nEstrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo PT-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835\nFrance TIBOTEC, une division de JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél:\n0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 44 44\nRomânia TIBOTEC, subsidiarÄ a Janssen-Cilag, Johnson & Johnson d.o.o.\nStrada Tipografilor nr.\n11-15, ClÄ direa S-Park, corp A2, etaj 5 013714 BucureÅ ti Tel: +40 21 2 071 800\nIreland TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd.\n50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444\nSlovenija TIBOTEC za Janssen-Cilag, del Johnson & Johnson d.o.o.\nÅ martinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 30\nÃsland TIBOTEC, deild hjá JANSSEN-CILAG c/o Vistor hf.\nHörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: +354 535 7000\nSlovenská republika TIBOTEC, divÃzia Johnson & Johnson s.r.o.\nPlynárenská 7/B SK-824 78 Bratislava Tel: +421 233 552 600\n39 Italia TIBOTEC, una divisione di JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1\nSuomi/Finland TIBOTEC JANSSEN-CILAG OY Metsänneidonkuja/Skogsjungfrugränden 8 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 9 4155 5300\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎαÏÎ½Î¬Î²Î±Ï Î§Î±ÏζηÏÎ±Î½Î±Î³Î®Ï ÎÏδ, 7 ÎνδÏοκλÎοÏ
Ï CY-1060 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357 22 755 214\nSverige TIBOTEC, en division inom JANSSEN-CILAG AB Box 7073 S-192 07 Sollentuna Tel: +46 8 626 50 00\nLatvija TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filiÄ le LatvijÄ Matrož u iela 15 LV-1048, RÄ« ga Tel: +371 678 93561\nUnited Kingdom TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd.\n50-100 Holmers Farm Way Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444\nLietuva UAB â Johnson & Johnsonâ Gelež inio Vilko g.\n18A LT-08104 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in (MM/JJJJ).\nAan dit geneesmiddel is â voorwaardelijke toelatingâ gegeven.\nDit betekent dat er meer gegevens beschikbaar komen over dit geneesmiddel.\nHet Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese GeneesmiddelenBureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.\n40\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"intelence"}}},{"rowIdx":192,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/634\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nINTRINSA\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Intrinsa?\nIntrinsa is een transdermale pleister (een pleister die het geneesmiddel door de huid afgeeft).\nDe pleister geeft in 24 uur 300 microgram van de werkzame stof testosteron af.\nWanneer wordt Intrinsa voorgeschreven?\nIntrinsa wordt gebruikt voor de behandeling van vrouwen bij wie de baarmoeder en beide eierstokken zijn verwijderd en die eronder lijden dat ze geen seksuele gedachten of verlangens meer hebben.\nHet middel wordt voorgeschreven aan patiëntes die al een oestrogeen (een vrouwelijk geslachtshormoon) gebruiken.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Intrinsa gebruikt?\nIntrinsa wordt gebruikt als continue behandeling van één pleister tweemaal per week.\nDe pleister wordt aangebracht op een droog en schoon gedeelte van de huid op de onderbuik.\nDe pleister blijft drie tot vier dagen op de huid en wordt dan vervangen door een nieuwe pleister op een andere plaats.\nDezelfde plaats mag op zijn vroegst na zeven dagen opnieuw worden gebruikt.\nHet kan meer dan een maand duren voor de patiënte een verbetering merkt.\nIndien een patiënte na drie tot zes maanden nog geen baat vindt bij de behandeling, moet zij haar arts raadplegen om de behandeling opnieuw te laten beoordelen.\nHoe werkt Intrinsa?\nDe werkzame stof van Intrinsa, testosteron, is een natuurlijk geslachtshormoon dat bij mannen en in mindere mate bij vrouwen wordt geproduceerd.\nLage testosteronspiegels zijn in verband gebracht met weinig verlangens, minder seksuele gedachten en minder seksuele opwinding.\nBij vrouwen wier baarmoeder en eierstokken zijn weggenomen, is de hoeveelheid geproduceerde testosteron gehalveerd.\nIntrinsa geeft door de huid testosteron aan de bloedstroom af om zo testosteronspiegels aan te maken die overeenkomen met de spiegels vóór de verwijdering van de baarmoeder en de eierstokken.\nHoe is Intrinsa onderzocht?\nOmdat testosteron een goed bekende stof is die al in andere geneesmiddelen wordt gebruikt, heeft de firma zowel gegevens uit al gepubliceerde literatuur gebruikt als zelf studies uitgevoerd.\nAan de twee\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. belangrijkste studies deden 1 095 vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 49 jaar mee, die tot maximaal één jaar Intrinsa kregen toegediend.\nIntrinsa werd vergeleken met een placebo (een pleister zonder werkzame stof).\nIn de studies werd een speciaal ontwikkelde vragenlijst gebruikt om de seksuele interesse en activiteit te meten door het aantal bevredigende seksuele contacten in een periode van vier weken te registreren.\nDe belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de verandering in de vragenlijstscore vóór de studie en na zes maanden behandeling.\nWelke voordelen bleek Intrinsa tijdens de studies te hebben?\nIntrinsa was werkzamer dan placebo.\nUit de resultaten van de twee studies samen bleek dat vrouwen die Intrinsa kregen gemiddeld 1,07 meer bevredigende seksuele contacten hadden over een periode van vier weken ten opzichte van vrouwen die een placebo kregen.\nGemiddeld hadden vrouwen die vóór de behandeling in vier weken drie bevredigende seksuele contacten hadden, na zes maanden gebruik van Intrinsa in vier weken vijf van deze contacten.\nVrouwen die een placebo gebruikten, hadden daarentegen na zes maanden ongeveer vier contacten in een periode van vier weken.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Intrinsa in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Intrinsa (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiëntes) zijn hirsutisme (toegenomen haargroei, vooral op kin en bovenlip) en reacties op de plaats waar de pleister was aangebracht (roodheid en jeuk).\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Intrinsa.\nOmdat testosteron een mannelijk geslachtshormoon is, moeten vrouwen die Intrinsa gebruiken worden gecontroleerd op het ontstaan van â androgeneâ bijwerkingen (de ontwikkeling van mannelijke kenmerken), zoals haargroei in het gezicht, een zwaardere stem of haaruitval.\nVrouwen moeten hun arts raadplegen als ze een van deze effecten opmerken.\nIntrinsa mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor testosteron of voor een van de andere bestanddelen.\nHet mag ook niet worden gebruikt bij vrouwen die borstkanker of een andere, van oestrogeen afhankelijke vorm van kanker hebben (gehad), of die andere aandoeningen hebben waardoor ze geen oestrogeen bevattende geneesmiddelen mogen gebruiken.\nVrouwen die Intrinsa gebruiken, moeten ook oestrogenen innemen, maar niet van het type dat â geconjugeerde oestrogenenâ wordt genoemd, aangezien deze combinatie minder werkzaam is.\nWaarom is Intrinsa goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Intrinsa groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van een seksueleopwindingsstoornis bij vrouwen wier baarmoeder en beide eierstokken zijn verwijderd en die tegelijkertijd een oestrogeentherapie volgen.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Intrinsa.\nWelke maatregelen worden genomen om een veilig gebruik van Intrinsa te waarborgen?\nDe firma die Intrinsa vervaardigt, houdt enkele van de bijwerkingen van Intrinsa, zoals androgene bijwerkingen, nauwlettend in de gaten.\nDe firma zal alle lopende studies met Intrinsa beoordelen op mogelijke risicoâ s op lange termijn, zoals borstkanker, baarmoederslijmvlieskanker en bijwerkingen met betrekking tot hart en bloedvaten.\nDe firma zal er ook voor zorgen dat zowel artsen als patiënten voorlichtingsmateriaal ontvangen.\nOverige informatie over Intrinsa:\nDe Europese Commissie heeft op 28 juli 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Intrinsa verleend aan Proctor & Gamble Pharmaceuticals UK Ltd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Intrinsa.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008.\n2/2\nEU-nummer\nFantasie-naam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkingsgrootte\nEU/1/06/352/001\nIntrinsa\n300 microgram/24 uur\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/PET/aluminium/ethyleen- methacrylaat-copolymeer)\n2 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/06/352/002\nIntrinsa\n300 microgram/24 uur\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/PET/aluminium/ethyleen- methacrylaat-copolymeer)\n8 pleisters voor transdermaal gebruik\nEU/1/06/352/003\nIntrinsa\n300 microgram/24 uur\nPleister voor transdermaal gebruik\nTransdermaal gebruik\nSachet (papier/PET/aluminium/ethyleen- methacrylaat-copolymeer)\n24 pleisters voor transdermaal gebruik\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntrinsa 300 microgram/24 uur pleister voor transdermaal gebruik\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke pleister van 28 cm2 bevat 8,4 mg testosteron en geeft 300 microgram testosteron per 24 uur af.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPleister voor transdermaal gebruik.\nDunne, doorzichtige, ovale, matrix-type pleister voor transdermaal gebruik die uit drie lagen bestaat: een doorschijnende steunfilm, een klevende matrixlaag die het geneesmiddel bevat en een beschermstrook die vóór gebruik verwijderd wordt.\nHet oppervlak van elke pleister is voorzien van de stempelafdruk PG T001.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nIntrinsa is geïndiceerd voor de behandeling van verminderd seksueel verlangen (hypoactive sexual desire disorder, HSDD) bij vrouwen die bilaterale ovariëctomie en hysterectomie hebben ondergaan (in de menopauze gekomen door een operatieve ingreep) en gelijktijdig met oestrogenen behandeld worden.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe aanbevolen dagelijkse dosis testosteron is 300 microgram.\nDeze dosis wordt bereikt door continu tweemaal per week een pleister aan te brengen.\nDe pleister moet om de 3 tot 4 dagen door een nieuwe pleister worden vervangen.\nDe plaatsen voor het aanbrengen moeten worden gewisseld, met een tijdsinterval van tenminste zeven dagen tussen de applicaties op een bepaalde plaats.\nEr mag slechts één pleister tegelijkertijd worden gedragen.\nDe kleeflaag van de pleister moet worden aangebracht op een schoon, droog deel van de huid op de onderbuik beneden de taille.\nDe pleisters mogen niet op de borsten of op andere lichaamsdelen worden aangebracht.\nAangeraden wordt een plaats op de huid te kiezen die zo weinig mogelijk rimpels heeft en niet door strakke kleding wordt bedekt.\nDe gekozen plaats mag niet vettig, beschadigd of geïrriteerd zijn.\nOm de kleefeigenschappen van Intrinsa niet aan te tasten, mag geen crème, lotion of poeder worden gebruikt op de huid waar de pleister wordt aangebracht.\nDe pleister moet direct na opening van het sachet en verwijdering van beide delen van de beschermstrook worden aangebracht.\nDe pleister moet gedurende ongeveer 10 seconden stevig op zijn plaats worden vastgedrukt om er zeker van te zijn dat hij goed in contact is met de huid, vooral langs de randen.\nWanneer een deel van de pleister omhoog komt, moet dat deel aangedrukt worden.\nWanneer de pleister voortijdig loslaat, kan hij opnieuw worden aangebracht.\nWanneer dezelfde pleister niet opnieuw kan worden opgeplakt, moet een nieuwe pleister op een andere plaats worden aangebracht.\nHet oorspronkelijke behandelschema moet in elk geval worden aangehouden.\nDe pleister is zo ontworpen dat hij blijft zitten tijdens het douchen, baden, zwemmen of sporten.\n2 Gelijktijdige behandeling met oestrogenen Voor het begin van de behandeling met Intrinsa en tijdens regelmatige evaluaties van deze behandeling moeten het juiste gebruik en de beperkingen van behandeling met oestrogenen overwogen worden.\nHet voortzetten van het gebruik van Intrinsa wordt alleen aanbevolen zolang het gelijktijdige gebruik van oestrogenen juist wordt geacht (d.w.z. in de laagste werkzame dosis en gedurende een zo kort mogelijke periode).\nVoor patiënten die behandeld worden met geconjugeerde equine oestrogenen (conjugated equine estrogen, CEE), wordt gebruik van Intrinsa niet aangeraden, omdat de werkzaamheid niet is aangetoond (zie rubriek 4.4 en 5.1).\nDuur van de behandeling De respons op de behandeling met Intrinsa moet binnen 3-6 maanden na aanvang van de behandeling worden beoordeeld om te bepalen of het juist is om de behandeling voort te zetten.\nPatiënten die geen wezenlijke verbetering bemerken, moeten opnieuw worden beoordeeld en stopzetten van de behandeling van deze patiënten moet worden overwogen.\nOmdat de werkzaamheid en veiligheid van Intrinsa niet zijn beoordeeld in studies die langer duren dan 1 jaar, wordt aangeraden het nut van de behandeling om de zes maanden opnieuw te beoordelen.\nKinderen en adolescenten:\nEr is geen relevante indicatie voor het gebruik van Intrinsa bij kinderen en adolescenten.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\nBorstkanker, verdenking op of een verleden van borstkanker.\nBekende oestrogeen-afhankelijke neoplasie of een vermoeden hiervan.\nEnige andere aandoening die overeenkomt met de contra- indicaties voor het gebruik van oestrogenen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nGedurende de behandeling moet de arts de patiënt op regelmatige tijden controleren op mogelijke androgene bijwerkingen (bijv. acne, veranderde haargroei of haaruitval).\nDe patiënten moet worden aangeraden zelf te letten op androgene bijwerkingen.\nTekenen van virilisatie, zoals stemverlaging, hirsutisme of clitoromegalie, kunnen irreversibel zijn en stopzetten van de behandeling moet worden overwogen.\nIn klinische studies waren deze reacties bij de meeste patiënten reversibel (zie rubriek 4.8).\nErnstig huiderytheem, lokaal oedeem en blaarvorming kunnen optreden op de toedieningsplaats als gevolg van overgevoeligheid voor de pleister.\nIndien dit gebeurt, moet het gebruik van de pleister worden gestaakt.\nDe veiligheid van Intrinsa is niet beoordeeld in dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies die langer duurden dan 1 jaar.\nEr bestaat weinig informatie over de veiligheid op lange termijn, met inbegrip van effecten op borstweefsel, het cardiovasculaire systeem en toename van insulineresistentie.\nDe gegevens in de literatuur over de invloed van testosteron op de kans op borstkanker bij vrouwen zijn beperkt, laten geen eenduidige conclusies toe en spreken elkaar tegen.\nHet lange termijn effect van testosteronbehandeling op borstweefsel is op dit moment niet bekend.\nDaarom moeten patiënten nauwlettend worden gecontroleerd op borstkanker volgens de huidige geaccepteerde screeningspraktijk en de individuele behoeften van de patiënt.\nPatiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen zijn niet onderzocht.\nPatiënten met een verhoogde kans op cardiovasculaire aandoeningen, in het bijzonder met hypertensie, en patiënten met\n3 bekende cardiovasculaire aandoeningen moeten nauwlettend worden gecontroleerd, specifiek met betrekking tot veranderingen in bloeddruk en gewicht.\nBij patiënten met diabetes kunnen de metabole effecten van testosteron een verlaging van de bloedglucosespiegel en daarmee ook van de insulinebehoefte tot gevolg hebben.\nPatiënten met diabetes mellitus zijn niet onderzocht.\nEr is weinig informatie beschikbaar over de effecten van testosteron op het endometrium.\nDe beperkte gegevens die het effect van testosteron op het endometrium evalueren, laten geen conclusies of zekerheid toe voor wat betreft de incidentie van endometriumkanker.\nOedeem (met of zonder congestief hartfalen) kan een ernstige complicatie zijn van hoge doses testosteron of andere anabole steroïden bij patiënten met reeds bestaande hart-, nier- of leveraandoeningen.\nDeze complicatie is echter niet te verwachten vanwege de lage dosis testosteron die de Intrinsa-pleister afgeeft.\nIntrinsa wordt aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die door een operatieve ingreep in de menopauze zijn gekomen tot een leeftijd van 60 jaar.\nOvereenkomstig de prevalentie van HSDD zijn er slechts beperkte gegevens over vrouwen ouder dan 60 jaar.\nDe werkzaamheid en veiligheid van Intrinsa 300 microgram bij vrouwen met HSDD die gelijktijdig oestrogenen gebruiken, met of zonder progestageen, en op natuurlijke wijze in de overgang zijn gekomen, is niet onderzocht.\nIntrinsa 300 microgram wordt niet aanbevolen voor vrouwen die op natuurlijke wijze in de overgang zijn gekomen.\nHoewel Intrinsa is geïndiceerd terwijl gelijktijdig oestrogenen worden gebruikt, vertoonde de subgroep patiënten die oraal geconjugeerde equine oestrogenen (conjugated equine estrogen, CEE) kreeg, geen significante verbetering in seksueel functioneren.\nDaarom dient Intrinsa niet te worden toegepast bij vrouwen die gelijktijdig CEE gebruiken (zie rubriek 4.2 en 5.1).\nAndrogenen kunnen een verlaging van het thyroxinebindend globuline veroorzaken.\nDit resulteert in verlaagde serumspiegels van totaal T4 en verhoogde T3- en T4-hars-opname.\nDe spiegels van vrij schildklierhormoon blijven echter onveranderd en er zijn geen klinische tekenen die wijzen op dysfunctie van de schildklier.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr zijn geen interactiestudies uitgevoerd.\nWanneer testosteron gelijktijdig met anticoagulantia wordt gegeven, kan de werking van de anticoagulantia worden versterkt.\nPatiënten die orale anticoagulantia krijgen, moeten nauwlettend gecontroleerd worden, speciaal bij het starten en beëindigen van de behandeling met testosteron.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nIntrinsa mag niet worden gebruikt door vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen worden en door vrouwen die borstvoeding geven.\nWanneer testosteron aan een zwangere vrouw toegediend wordt, kan het virilisatie-effecten induceren bij de vrouwelijke foetus.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nIn geval van onbedoelde blootstelling tijdens zwangerschap moet het gebruik van Intrinsa gestaakt worden.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nIntrinsa heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4 4.8 Bijwerkingen\nDe meest gemelde bijwerking (30,4%) was het optreden van reacties op de plaats van toediening.\nDe meeste van deze bijwerkingen bestonden uit licht erytheem en jeuk en leidden niet tot terugtrekken van de patiënt in de studies.\nHirsutisme werd ook vaak gemeld.\nDe meeste meldingen betroffen de kin en bovenlip en waren lichte reacties (⥠90%) en minder dan 1% van alle patiënten trok zich uit de onderzoeken terug vanwege hirsutisme.\nBij de meerderheid van de patiënten was hirsutisme reversibel.\nAndere androgene effecten die vaak werden gemeld, waren acne, stemverlaging en alopecia.\nBij meer dan 90% van deze meldingen werd de bijwerking als licht beschouwd.\nDeze reacties waren bij de meerderheid van de patiënten reversibel.\nMinder dan 1% van de patiënten trok zich uit de onderzoeken terug vanwege één van deze reacties.\nAlle andere vaak voorkomende bijwerkingen verdwenen bij de meerderheid van de patiënten.\nDe volgende bijwerkingen kwamen in een periode van 6 maanden met dubbelblinde blootstelling in de behandelde groep (n=549) frequenter voor dan in de groep met placebo (n=545) en werden door de onderzoekers beoordeeld als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan Intrinsa-behandeling.\nIndien een bijwerking met een hogere frequentie voorkwam tijdens de geïntegreerde fase III-onderzoeken (Intrinsa-patiënten: n=1.498; placebo-patiënten: n=1.297) wordt deze frequentie in de tabel gemeld.\nSysteem/Orgaanklasse\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nvolgens MedDRA\n⥠1/10\n⥠1/100, < 1/10\n⥠1/1.000, < 1/100\nInfecties en parasitaire aandoeningen\nSinusitis\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nAfwijkende stollingsfactor\nImmuunsysteemaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nOvergevoeligheid Verhoogde eetlust\nPsychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen\nSlapeloosheid Migraine\nAgitatie, angst Aandachtsproblemen, smaakstoornissen, evenwichtsstoornis, hyperesthesie, orale paresthesie, transient ischemic attack (TIA)\nOogaandoeningen Hartaandoeningen\nDiplopie, roodheid van de ogen Palpitaties\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nStemverlaging\nNeusverstopping, druk op de keel\nMaagdarmstelselaandoeningen\nBuikpijn\nDiarree, droge mond, misselijkheid\nHuid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nHirsutisme\nAcne, alopecia\nEczeem, toegenomen transpiratie, rosacea Artritis\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nPijn in de borsten\nCysten in de borst, clitorale congestie, vergrote clitoris, genitale pruritus, brandend gevoel in de vagina\n5 Systeem/Orgaanklasse\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nvolgens MedDRA\n⥠1/10\n⥠1/100, < 1/10\n⥠1/1.000, < 1/100\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nReacties op de plaats van toediening (erytheem, jeuk)\nAnasarca, asthenie, benauwdheid op de borst, onprettig gevoel op de borst\nOnderzoeken\nGewichtstoename\nAfwijkende bloedspiegels van fibrinogeen, verhoogde hartslag, verhoogd alanine- aminotransferase, verhoogd aspartaat-aminotransferase, verhoogd bloedbilirubine, afwijkende leverfunctietest, verhoogde bloedtriglyceriden\nEr zijn geen nieuwe of andere bijwerkingen vastgesteld in het postmarketingsysteem voor spontane meldingen.\n4.9 Overdosering\nDe wijze van toediening van Intrinsa maakt een overdosis onwaarschijnlijk.\nVerwijdering van de pleister heeft een snelle afname van de serumtestosteronspiegels tot gevolg (zie rubriek 5.2).\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAndrogenen, testosteron, ATC-code:\nG03BA03\nTestosteron, het primaire circulerende androgeen bij vrouwen, is een natuurlijk voorkomend steroïd dat wordt uitgescheiden door de eierstokken en de bijnieren.\nBij vrouwen vóór de menopauze bedraagt de aanmaak van testosteron 100 tot 400 microgram/24 uur, waarbij de helft, ofwel als testosteron ofwel als precursor, wordt geproduceerd door de eierstokken.\nDe serumspiegels van androgenen nemen af wanneer vrouwen ouder worden.\nBij vrouwen die bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan, nemen de serumspiegels van testosteron binnen enkele dagen na de operatie met ongeveer 50% af.\nIntrinsa is een transdermale behandeling van HSDD die het seksuele verlangen verbetert en testosteronspiegels bewerkstelligt die overeenkomen met premenopauzale concentraties.\nDe werkzaamheid en veiligheid van Intrinsa werd onderzocht in twee multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies van zes maanden met 562 (INTIMATE SM1) en 533 (INTIMATE SM2) vrouwen die ovariëctomie en hysterectomie hebben ondergaan (in de menopauze gekomen door een operatieve ingreep), in de leeftijd van 20 tot 70 jaar, die HSDD hadden en gelijktijdige oestrogeenbehandeling kregen.\nTotale bevredigende seksuele activiteit (primair eindpunt), seksuele verlangens en psychische belasting in samenhang met een lage seksuele behoefte (secundaire eindpunten) werden beoordeeld met gevalideerde instrumenten.\nIn de gecombineerde onderzoeksanalyse na 24 weken bedroeg het verschil in de gemiddelde frequenties van volledig bevredigende episodes tussen Intrinsa en placebo 1,07 per 4 weken.\nIn vergelijking met vrouwen die placebo kregen, meldde een significant hoger percentage vrouwen die Intrinsa kregen een verbetering op de drie eindpunten, die zij van klinische betekenis achtten.\nIn de gecombineerde fase III-gegevens - waarbij vrouwen die oraal CEE gebruikten en geen significante verbetering in sexueel functioneren vertoonden, werden uitgesloten - vertoonde 50,7% van de\n6 vrouwen die Intrinsa kregen (n=274) een respons wat betreft de totale bevredigende seksuele activiteit (primair eindpunt) en 29,4% van hen die placebo kregen (n=269).\nEen respons was hierbij vooraf gedefinieerd als een verhoging in frequentie van de bevredigende activiteiten per vier weken van > 1.\nDe effecten van Intrinsa waren 4 weken na aanvang van de behandeling waarneembaar (eerste tijdstip van meting) en bij alle volgende maandelijkse tijdstippen waarop de werkzaamheid werd gemeten.\nDe werkzaamheid versus placebo was significant voor diverse subgroepen, waaronder patiënten die waren onderverdeeld op grond van de volgende uitgangskenmerken: leeftijd (alle subgroepen tot 65 jaar); lichaamsgewicht (tot 80 kg) en ovariëctomie (tot 15 jaar geleden).\nAnalyses van subgroepen wezen erop dat de toedieningsweg en het type van gelijktijdige oestrogeenbehandeling (transdermaal oestradiol, oraal geconjugeerde equine oestrogenen (conjugated equine estrogen, CEE) of oraal non-CEE) de respons van de patiënt kan beïnvloeden.\nEen responder-analyse van de belangrijkste fase II- en fase III-studies liet significante verbeteringen zien versus placebo op alle drie belangrijke klinische eindpunten bij patiënten die gelijktijdig transdermale en orale non-CEE-oestrogenen gebruikten.\nDe subgroep van patiënten die oraal CEE kregen, vertoonde echter geen significante verbetering in seksuele activiteit in vergelijking met placebo (zie rubriek 4.2 en 4.4).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nAbsorptie:\nTestosteron uit Intrinsa wordt door de intacte huid opgenomen via passieve diffusie die voornamelijk wordt geregeld door permeatie door het stratum corneum.\nIntrinsa is zo ontworpen dat het systemisch 300 microgram/dag afgeeft.\nNa het aanbrengen van de pleister op de huid van de onderbuik worden binnen 24-36 uur, met een grote interindividuele variabiliteit, maximale serumconcentraties testosteron bereikt.\nDe serumconcentraties van testosteron bereiken een steady state door het aanbrengen van de tweede pleister wanneer een schema van twee pleisters per week wordt aangehouden.\nIntrinsa had geen invloed op de serumconcentraties van geslachtshormoon bindend globuline (sex hormone binding globulin, SHBG), oestrogenen of bijnierhormonen.\nSerumconcentraties testosteron en SHBG bij patiënten die Intrinsa kregen in klinische studies naar veiligheid en werkzaamheid Hormoon\nN\nUitgangswaarde Gemiddelde N (SEM)\nWeek 24 Gemiddelde N (SEM)\nWeek 52 Gemiddelde (SEM)\nVrij testosteron (pg/ml) 544 Totaal testosteron 547 (ng/dl)\n0,92 (0,03) 17,6 (0,4)\n412 413\n4,36 (0,16) 79,7 (2,7)\n287 288\n4,44 (0,31) 74,8 (3,6)\nDHT (ng/dl) 271 SHBG (nmol/l) 547\n7,65 (0,34) 91,7 (2,5)\n143 415\n20,98 (0,98) 93,9 (2,8)\n169 290\n21,04 (0,97) 90,0 (3,6)\nDHT = dihydrotestosteron, SHBG = sex hormone binding globulin SEM = standard error of the mean (standaardafwijking van het gemiddelde)\nVerdeling:\nBij vrouwen is circulerend testosteron in het serum voornamelijk gebonden aan SHBG (65-80%) en aan albumine (20-30%), zodat er slechts 0,5-2% overblijft die de vrije fractie vormt.\nDe affiniteit van binding aan serum-SHBG is relatief hoog en van de aan SHBG gebonden fractie wordt aangenomen dat deze niet bijdraagt aan de biologische activiteit.\nBinding aan albumine gebeurt met een relatief lage affiniteit en is reversibel.\nDe aan albumine gebonden fractie en de ongebonden fractie worden gezamenlijk het â biologisch beschikbareâ testosteron genoemd.\nDe hoeveelheden SHBG en albumine in het serum en de totale testosteron-concentratie bepalen de verdeling van vrij en biologisch beschikbaar testosteron.\nDe serumconcentratie SHBG wordt beïnvloed door de wijze van toediening van de gelijktijdig gegeven oestrogeenbehandeling.\n7 Metabolisme:\nTestosteron wordt voornamelijk in de lever afgebroken.\nTestosteron wordt omgezet in verschillende 17-ketosteroïden, waarna verdere afbraak resulteert in inactieve glucuroniden en andere conjugaten.\nDe actieve metabolieten van testosteron zijn estradiol en dihydrotestosteron (DHT).\nDHT heeft een grotere affiniteit voor SHBG dan testosteron.\nDe concentraties DHT stegen tijdens de behandeling met Intrinsa parallel aan de concentraties testosteron.\nEr waren geen significante verschillen ten opzichte van de uitgangswaarden in de serumspiegels van estradiol en estron bij patiënten die gedurende een periode van maximaal 52 weken werden behandeld met Intrinsa.\nNa verwijdering van een Intrinsa-pleister keren de serumconcentraties testosteron vanwege de korte terminale exponentiële halfwaardetijd (ongeveer 2 uur) binnen 12 uur tot bijna de uitgangswaarden terug.\nEr werden tijdens de behandelperiode van 52 weken geen aanwijzingen gevonden die duiden op cumulatie van testosteron.\nEliminatie:\nTestosteron wordt voornamelijk uitgescheiden in de urine als glucuronzuur- en zwavelzuurconjugaten van testosteron en zijn metabolieten.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxicologische studies met testosteron hebben alleen effecten aangetoond die kunnen worden verklaard op basis van het hormoonprofiel.\nTestosteron bleek niet-genotoxisch te zijn.\nNiet-klinische studies naar de relatie tussen testosteronbehandeling en kanker wijzen op de mogelijkheid dat hoge doses bij proefdieren de tumorgroei in geslachtsorganen, borstklieren en lever zouden kunnen bevorderen.\nDe betekenis van deze gegevens met betrekking tot het gebruik van Intrinsa bij patiënten is onbekend.\nTestosteron heeft een viriliserend effect op foetussen van vrouwtjesratten, wanneer drachtige ratten tijdens de organogenese subcutaan 0,5 of 1 mg/dag (als propionaatester) krijgen toegediend.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nSteunlaag:\nDoorzichtige polyethyleen steunfilm, voorzien van opdruk met bedrijfseigen inkt die zonnegeel FCF (E110), rubis pigment (E180) en koperftalocyanine blauw pigment bevat.\nZelfklevende matrixlaag die het geneesmiddel bevat:\nSorbitan-oleaat, Acryl-co-polymeer-kleefstof die 2-ethylhexylacrylaatâ 1-vinyl-2-pyrrolidon co-polymeer bevat.\nBeschermstrook:\nGesiliconiseerde polyesterfilm.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n8 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\nNiet in de koelkast of de vriezer bewaren.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nElke pleister is verpakt in een afgesloten gelamineerd sachet.\nHet materiaal waar het sachet van gemaakt is, bestaat uit (lagen, van buiten naar binnen) papier/polyethyleen/aluminiumfolie/ethyleen- methacrylzuur-co-polymeer, alle van een kwaliteit die geschikt is voor toepassing met levensmiddelen.\nHet ethyleen-methacrylzuur-co-polymeer (Surlyn®) is de afdichtlaag die gebruikt wordt om de beide gelamineerde sachet-delen met behulp van hitte tot het sachet samen te voegen.\nDozen met 2, 8 en 24 pleisters.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nProcter & Gamble Pharmaceuticals UK Ltd.\nRusham Park Technical Centre Whitehall Lane Egham Surrey TW20 9NW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/352/001-003\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n28/07/2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n9 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n10 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nProcter & Gamble Pharmaceuticals - Germany GmbH Dr. -Otto-Röhm-Strasse 2-4 D-64331 Weiterstadt Duitsland\nProcter & Gamble Pharmaceuticals Longjumeau Parc dâ activité de la Grande Brèche 5 rue Désir Prévost 91070 Bondoufle Frankrijk\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\nï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\nï· ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem is opgezet en werkt, voordat het product in de handel wordt gebracht en zolang het in de handel gebrachte product in gebruik is.\nRisicobeheerplan\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich, de studies en verdere farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals in het farmacovigilantieplan nader is beschreven.\nEen bijgewerkt Risicobeheerplan, volgens de CHMP-richtlijnen voor risicobeheersystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient gelijktijdig met de PSURâ s te worden ingediend, binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (in Farmacovigilantie of Risicominimalisatie) mijlpaal, of wanneer de resultaten van een studie beschikbaar komen, of op verzoek van de bevoegde autoriteit.\n11 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n12 A.\nETIKETTERING\n13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING (doos met 2, 8 of 24 pleisters)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntrinsa 300 microgram/24 uur pleister voor transdermaal gebruik Testosteron\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\n1 pleister van 28 cm2 bevat 8,4 mg testosteron en geeft 300 microgram per 24 uur af.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat ook: sorbitan-oleaat, 2-ethylhexylacrylaatâ 1-vinyl-2-pyrrolidon co-polymeer, E110, E180, koperftalocyanine blauw pigment, polyethyleen, gesiliconiseerd polyester.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n2 pleisters voor transdermaal gebruik 8 pleisters voor transdermaal gebruik 24 pleisters voor transdermaal gebruik\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik.\nAanbrengen direct na verwijdering uit het sachet.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n14 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\nNiet in de koelkast of de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nProcter & Gamble Pharmaceuticals UK Ltd.\nRusham Park Technical Centre, Whitehall Lane, Egham, Surrey TW20 9NW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/352/001-003\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIntrinsa\n15 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\nOm te sluiten hier de klep inschuiven.\nGegevens die op de binnenzijde van de klep moeten worden vermeld\nWanneer moet u de pleister aanbrengen:\nDe pleister moet tweemaal per week worden vervangen.\nKies uw twee dagen hiervoor en kruis het vakje aan.\nVerwissel de pleister alleen op deze twee dagen. o zondag + woensdag o maandag + donderdag o dinsdag + vrijdag o woensdag + zaterdag o donderdag + zondag o vrijdag + maandag o zaterdag + dinsdag\nGa door met het gebruik zolang uw arts dit voorschrijft.\n16 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nSACHET\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nIntrinsa 300 microgram/24 uur pleister voor transdermaal gebruik.\nTestosteron Transdermaal gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 pleister voor transdermaal gebruik\n1 pleister van 28 cm2 bevat 8,4 mg testosteron en geeft 300 microgram per 24 uur af.\n17 B.\nBIJSLUITER\n18 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nIntrinsa 300 microgram/24 uur pleister voor transdermaal gebruik Testosteron\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ï· Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ï· Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ï· Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde lijken te zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ï· Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Intrinsa en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Intrinsa gebruikt 3.\nHoe wordt Intrinsa gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Intrinsa 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INTRINSA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIntrinsa is een pleister voor gebruik op de huid.\nDe pleister geeft constant kleine hoeveelheden testosteron af door de huid.\nHet testosteron wordt dus door uw huid heen in de bloedstroom opgenomen.\nHet testosteron in Intrinsa is hetzelfde hormoon als het hormoon dat van nature in het lichaam van mannen en vrouwen wordt aangemaakt.\nNa verwijdering van de eierstokken daalt de testosteronspiegel tot de helft van de waarden zoals die vóór de operatie waren.\nAfname vantestosteron is in verband gebracht met een vermindering van seksueel verlangen, een vermindering van seksuele gedachten en verminderde seksuele opwinding.\nAl deze problemen, of een enkele ervan, kunnen persoonlijk verdriet of relatieproblemen tot gevolg hebben.\nDe medische term voor deze aandoening is stoornis met een vermindering van seksueel verlangen (Hypoactive Sexual Desire Disorder, HSDD).\nIntrinsa wordt gebruikt om HSDD te behandelen.\nIntrinsa is bedoeld voor gebruik door vrouwen tot een leeftijd van 60 jaar: ï· die een vermindering van seksueel verlangen en daardoor verdriet of zorgen hebben, en ï· bij wie beide eierstokken zijn verwijderd, en ï· bij wie de baarmoeder is verwijderd (hysterectomie), en ï· die oestrogeenbehandeling krijgen.\nHet kan meer dan één maand duren voordat u een verbetering bemerkt.\nAls u binnen 3-6 maanden geen positief effect van Intrinsa bemerkt, moet u uw arts hiervan op de hoogte stellen.\nDeze zal voorstellen om te stoppen met de behandeling.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRINSA GEBRUIKT\nGebruik Intrinsa niet ï· als u allergisch (overgevoelig) bent voor testosteron of voor één van de andere bestanddelen van Intrinsa.\n19 ï· als u weet dat u nu of in het verleden borstkanker heeft of heeft gehad, of een ander soort kanker die volgens uw arts wordt veroorzaakt of gestimuleerd door het vrouwelijke hormoon oestrogeen (zogeheten oestrogeenafhankelijke kanker), of als er een vermoeden bestaat dat u een dergelijk type kanker zou kunnen hebben. ï· als u andere aandoeningen heeft waarvan uw arts vindt dat u daarbij beter geen oestrogenen en/of testosteron kunt gebruiken.\nWees extra voorzichtig met Intrinsa ï· als u in het verleden hart-, lever- of nieraandoeningen heeft gehad. ï· als u diabetes (suikerziekte) heeft, omdat testosteron de bloedsuikerspiegels kan verlagen. ï· als u in het verleden ernstige acne (bij volwassenen), gezichts- of lichaamshaargroei, haaruitval, vergroting van de clitoris of stemverlaging of heesheid heeft gehad.\nVoordat u Intrinsa begint te gebruiken, moet u uw arts op de hoogte stellen als een van de bovengenoemde situaties op u van toepassing is.\nUw arts zal u advies geven wat u het beste kunt doen.\nDe werkzaamheid van Intrinsa wordt verminderd wanneer u een behandeling krijgt met een bepaald type oestrogeen ('geconjugeerde equine oestrogenen').\nDaarom moet u met uw arts bespreken welk type oestrogeen u krijgt.\nUw arts kan u adviseren welk type oestrogeen geschikt is voor gebruik samen met Intrinsa.\nWanneer u stopt met de oestrogeenbehandeling moet u ook met het gebruik van Intrinsa stoppen.\nDenk eraan dat oestrogenen gedurende een zo kort mogelijke periode moeten worden toegediend.\nU kunt Intrinsa alleen blijven gebruiken zolang u een positief effect van de behandeling ondervindt.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid van het gebruik van Intrinsa gedurende een langere periode dan 12 maanden.\nEr zijn beperkte gegevens beschikbaar over gebruik bij vrouwen boven de leeftijd van 60 jaar.\nHet is niet bekend of Intrinsa de kans op het krijgen van borstkanker vergroot.\nUw arts zal u regelmatig zorgvuldig controleren op borstkanker.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nLet extra op indien u geneesmiddelen gebruikt die een van de volgende werkzame bestanddelen bevatten: ï· bloedverdunnende middelen (anticoagulantia)\nKinderen en adolescenten Intrinsa is niet bestemd voor gebruik door kinderen en adolescenten.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nIntrinsa is uitsluitend bestemd voor gebruik door vrouwen in de menopauze bij wie de eierstokken en de baarmoeder zijn verwijderd.\nGebruik Intrinsa niet wanneer u zwanger bent, denkt dat u zwanger bent, of zwanger kunt worden, omdat het schade kan toebrengen aan het ongeboren kind.\nGebruik Intrinsa niet wanneer u borstvoeding geeft, omdat het schade kan toebrengen aan het kind.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines U kunt autorijden en machines bedienen terwijl u Intrinsa gebruikt.\n3.\nHOE WORDT INTRINSA GEBRUIKT\nIntrinsa moet tweemaal per week worden vervangen (om de 3 tot 4 dagen).\nHet werkzame bestanddeel wordt gedurende 3 tot 4 dagen constant afgegeven uit de pleister en wordt door uw huid opgenomen.\n20 Gebruik Intrinsa altijd precies zoals uw arts u heeft verteld.\nRaadpleeg uw arts of apotheker bij twijfel over de aanwijzingen of als u meer informatie wilt.\nWaar moet u de pleister plakken ï· Plak de pleister op uw onderbuik, onder de taille.\nPlak de pleister niet op uw borsten of uw achterwerk.\nZorg dat uw huid op de plaats waar u de pleister aanbrengt:\nï¼ ï¼ ï¼ ï¼ ï¼\nschoon en droog is (zonder lotion, vochtinbrengende crèmes en poeder) zo glad mogelijk is (geen grote rimpels of huidplooien) geen sneetjes heeft en niet geïrriteerd is (geen uitslag of andere huidproblemen) naar verwachting geen sterke wrijving van kleding ondervindt bij voorkeur niet behaard is.\nï· Plak bij het verwisselen van de pleister de nieuwe pleister op een andere plaats van de huid van uw onderbuik, anders is de kans op huidirritatie groter.\nï· Er mag slechts één pleister tegelijkertijd worden gedragen.\nï· Zorg als u ook oestrogeenpleisters gebruikt dat de pleister en de oestrogeenpleister elkaar niet overlappen.\nï· Breng wanneer u een pleister verwijdert ten minste een week lang geen nieuwe pleister op diezelfde plaats aan.\nHoe brengt u de pleister aan Stap 1 Scheur het sachet open.\nGebruik geen schaar, omdat u daarmee per ongeluk de pleister kunt beschadigen.\nHaal de pleister uit het sachet.\nGa nadat u de pleister uit het sachet heeft gehaald direct tot aanbrengen over.\nStap 2 Houd de pleister vast en verwijder de helft van de beschermstrook die op de kleeflaag van de pleister zit.\nRaak de kleeflaag van de pleister niet met uw vingers aan.\nStap 3 Breng de kleeflaag van de pleister aan op de plaats van de huid die u daarvoor heeft uitgekozen.\nDruk de kleeflaag van de pleister ongeveer 10 seconden stevig op zijn plaats.\n21 Stap 4 Vouw de pleister terug en verwijder voorzichtig de andere helft van de beschermstrook.\nDruk de hele pleister ongeveer 10 seconden stevig met de palm van uw hand tegen uw huid.\nGebruik uw vingers om te zorgen dat de randen van de pleister goed op uw huid plakken.\nWanneer een deel van de pleister omhoog komt, moet u op dat deel drukken.\nHoe verwisselt u uw pleister ï· U moet uw pleister om de drie tot vier dagen verwisselen, dus u gebruikt twee pleisters per week.\nDit betekent dat u de ene pleister drie dagen draagt en de andere 4 dagen.\nMaak een keuze op welke twee dagen u de pleister elke week gaat verwisselen.\nVerwissel de pleister elke week op dezelfde twee dagen.\nVoorbeeld:\nAls u besluit om op een maandag met de behandeling te beginnen, moet u uw pleister altijd op donderdag en op maandag verwisselen.\no ï¼ o o o o o\nzondag + woensdag maandag + donderdag dinsdag + vrijdag woensdag + zaterdag donderdag + zondag vrijdag + maandag zaterdag + dinsdag\nGeef als geheugensteuntje op de doos aan op welke dagen u de pleister wilt verwisselen.\nï· Verwijder op de wisseldag de gebruikte pleister en plak direct de nieuwe pleister op een andere plaats van de huid van uw onderbuik.\nGa door met de behandeling zolang de arts dat adviseert.\nï· Vouw de gebruikte pleister dubbel en plak de helften op elkaar.\nGooi de pleister weg op een veilige, voor kinderen ontoegankelijke plaats (bijvoorbeeld in een vuilnisbak).\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater (spoel de pleister niet door het toilet).\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\nHoe zit het met douchen, in bad gaan en sporten?\nU kunt als u de pleister draagt normaal douchen, in bad gaan, zwemmen en sporten.\nDe pleister is zo ontworpen dat hij op die momenten op zijn plaats blijft.\nU moet echter niet te hard wrijven op de plaats waar de pleister is aangebracht.\nHoe zit het met zonnen?\nZorg ervoor dat uw pleister altijd door kleding bedekt is.\n22 Wat moet u doen als uw pleister loslaat, aan de randen omhoog komt of eraf valt?\nAls een pleister los begint te laten, kunt u hem misschien weer vastplakken door hem stevig aan te drukken.\nAls het niet lukt om de pleister weer vast te plakken, verwijdert u de losse pleister en gebruikt u een nieuwe pleister.\nGa vervolgens verder volgens uw normale schema van wisseldagen, zelfs wanneer dit betekent dat u een pleister korter dan 3-4 dagen heeft gedragen voordat u hem weggooit.\nWat u moet doen als u meer pleisters heeft gebruikt dan u zou mogen Als u meer dan één pleister tegelijkertijd heeft aangebracht Verwijder alle pleisters van uw huid en raadpleeg uw arts of apotheker voor aanwijzingen hoe u de Intrinsa-behandeling moet voortzetten.\nHet is onwaarschijnlijk dat u een overdosis Intrinsa krijgt wanneer u de pleisters volgens de aanwijzingen gebruikt, omdat het testosteron na verwijdering van de pleister snel uit het lichaam verdwijnt.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten een pleister aan te brengen Als u vergeet de pleister te verwisselen Verwissel de pleister zodra u dit bemerkt en ga vervolgens verder volgens uw normale schema van wisseldagen, zelfs wanneer dit betekent dat u een pleister korter dan 3-4 dagen heeft gedragen voordat u hem weggooit.\nAls u zich opnieuw aan het normale schema houdt, is het gemakkelijker om te onthouden wanneer u de pleister moet verwisselen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Intrinsa bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nU moet het uw arts direct vertellen als u: ï· haaruitval, vergroting van de clitoris, toename van haargroei op de kin of bovenlip, stemverlaging of heesheid krijgt, ook al kunnen deze bijwerkingen licht zijn.\nAls de behandeling met Intrinsa wordt gestaakt, zijn deze bijwerkingen meestal omkeerbaar.\nU moet zelf letten op verergering van acne, toename van haargroei in het gezicht, haaruitval, stemverlaging of vergroting van de clitoris.\nDit kunnen allemaal tekenen zijn van bijwerkingen van testosteron, het werkzame bestanddeel in Intrinsa.\nï· een huidreactie bemerkt op de plaats van toediening, zoals roodheid, oedeem of blaarvorming.\nIn geval van ernstige reactie op de plaats van toediening moet de behandeling worden gestaakt.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen De volgende bijwerkingen kunnen zeer vaak voorkomen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten). o uitslag/irritatie/jeuk/roodheid op de plaats waar de pleister op de huid is aangebracht o toename van de hoeveelheid haar op de kin of bovenlip (waarschijnlijk licht en omkeerbaar)\nVaak voorkomende bijwerkingen De volgende bijwerkingen kunnen vaak voorkomen (bij meer dan 1 op de 100, maar minder dan 1 op de 10 patiënten), maar de meeste zijn licht van aard en omkeerbaar. o haaruitval o acne o migraine o slapeloosheid/niet goed kunnen slapen o stemverlaging of heesheid o pijn in de borsten o gewichtstoename o buikpijn\n23 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die hierboven is genoemd of een bijwerking die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.\n5.\nHOE BEWAART U INTRINSA\nï· Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. ï· Bewaren beneden 30°C. ï· Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.\nGebruik Intrinsa niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het sachet.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Intrinsa Het werkzame bestanddeel is testosteron.\nElke pleister bevat 8,4 mg testosteron en geeft 300 microgram testosteron af per 24 uur.\nDe andere bestanddelen zijn: sorbitan-oleaat, 2-ethylhexylacrylaatâ 1-vinyl-2-pyrrolidon copolymeer.\nSteunlaag: doorzichtige polyethyleen steunfilm, voorzien van opdruk met bedrijfseigen inkt die zonnegeel FCF (E110), rubis pigment (E180) en koperftalocyanine blauw pigment bevat.\nBeschermstrook: gesiliconiseerde polyesterfilm.\nHoe ziet Intrinsa er uit en de inhoud van de verpakking Intrinsa is een dunne, doorzichtige, ovale pleister die op de achterkant is voorzien van de stempelafdruk PG T001.\nDe volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar:\n2, 8 en 24 pleisters.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nRegistratiehouder Procter & Gamble Pharmaceuticals UK Ltd.\nRusham Park Technical Centre Whitehall Lane Egham, Surrey TW20 9NW Verenigd Koninkrijk\nFabrikant Procter & Gamble Pharmaceuticals â Germany GmbH Dr. -Otto-Röhm-Strasse 2-4 D-64331 Weiterstadt Duitsland\nProcter & Gamble Pharmaceuticals Longjumeau Parc dâ activité de la Grande Brèche 5 rue Désir Prévost 91070 Bondoufle Frankrijk\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n24 25\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"intrinsa"}}},{"rowIdx":193,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/281\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nINTRONA\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is IntronA?\nIntronA is een geneesmiddel dat de werkzame stof interferon alfa-2b bevat.\nHet is verkrijgbaar in de vorm van een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infuus, in de vorm van een kant- en-klare oplossing voor injectie en in de vorm van een oplossing voor injectie in multi-dosis pen.\nDeze bevatten 1 tot 50 miljoen IE (internationale eenheden) per milliliter.\nWanneer wordt IntronA voorgeschreven?\nIntronA wordt gebruikt voor de behandeling van: ⢠chronische (langdurige) hepatitis B (een leveraandoening die ontstaat door besmetting met het hepatitis B-virus) bij volwassenen; ⢠chronische hepatitis C (een leveraandoening die ontstaat door besmetting met het hepatitis C- virus).\nIntronA kan bij volwassenen op zichzelf worden gebruikt maar wordt bij voorkeur toegediend in combinatie met ribavirine (een antiviraal geneesmiddel).\nBij kinderen wordt het middel gebruikt in combinatie met ribavirine; ⢠haarcelleukemie (een vorm van kanker van de witte bloedcellen); ⢠chronische myelogene leukemie (CML, een andere vorm van kanker van de witte bloedcellen) bij volwassenen.\nIntronA kan de eerste 12 maanden worden gebruikt in combinatie met cytarabine (een geneesmiddel tegen kanker); ⢠multiple myeloom (een vorm van beenmergkanker).\nIntronA wordt gebruikt om de afweer tegen kanker in stand te houden bij patiënten die op een eerdere behandeling met geneesmiddelen tegen kanker reageerden; ⢠folliculair lymfoom (een vorm van kanker van het lymfeweefsel).\nIntronA wordt gebruikt als add-on-middel bij de behandeling van kanker; ⢠carcinoïde tumor (een tumor van het endocriene systeem dat hormonen aanmaakt); ⢠kwaadaardig melanoom (een vorm van huidkanker die pigmentcellen, melanocyten genaamd, aantast).\nIntronA wordt gebruikt na een operatie bij patiënten bij wie het melanoom kan terugkomen.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt IntronA gebruikt?\nDe behandeling met IntronA moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte waarvoor het middel wordt gebruikt.\nIntronA wordt in het algemeen driemaal per week 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged toegediend (om de andere dag) maar bij sommige ziekten (CML en melanoom) mag de injectie vaker worden toegediend).\nHet middel wordt meestal toegediend door middel van een subcutane injectie (injectie onder de huid), maar bij melanoom kan het ook worden toegediend door middel van een intraveneus infuus (indruppeling in een ader).\nDe dosis en de duur van de behandeling zijn afhankelijk van de behandelde ziekte en de reactie van de patiënt.\nDe dosis varieert tussen 2 en 20 miljoen IE per vierkante meter lichaamsoppervlak.\nZie de bijsluiter voor aanvullende informatie.\nIntronA moet in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).\nHoe werkt IntronA?\nDe werkzame stof in IntronA, interferon alfa-2b, behoort tot de groep van de â interferonenâ.\nInterferonen zijn natuurlijke stoffen die door het lichaam worden aangemaakt om aanvallen, zoals door virussen veroorzaakte infecties, beter te kunnen bestrijden.\nDe precieze manier waarop alfa- interferonen werken bij kanker en virale aandoeningen is nog niet helemaal bekend, maar men gaat ervan uit dat zij optreden als immunomodulatoren (stoffen die de werking van het afweersysteem kunnen veranderen).\nMogelijk blokkeren alfa-interferonen ook de vermenigvuldiging van virussen.\nHet interferon alfa-2b in IntronA wordt vervaardigd volgens een methode die bekend staat als de â recombinant-DNA-technologieâ.\nHet wordt aangemaakt door bacteriën die een extra gen (DNA) hebben gekregen waardoor ze interferon-alfa-2b kunnen produceren.\nHet vervangende interferon-alfa- 2b werkt op dezelfde manier als het natuurlijk aangemaakte interferon alfa.\nHoe is IntronA onderzocht?\nOmdat interferon alfa-2b in de Europese Unie (EU) eerder is gebruikt voor de behandeling van een aantal ziekten, heeft het bedrijf dat IntronA maakt, gegevens verstrekt afkomstig uit de wetenschappelijke literatuur en onderzoeken naar het gebruik van het middel in combinatie met cytarabine bij CML (745 patiënten) en naar het gebruik ervan bij kinderen met chronische hepatitis B.\nHet bedrijf heeft ook informatie verstrekt van een aantal onderzoeken naar het gebruik van IntronA als op zichzelf staande behandeling of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van chronische hepatitis C.\nHierbij waren in totaal 2 552 behandelingsnaïeve patiënten (patiënten die nog niet eerder waren behandeld) betrokken en 345 patiënten bij wie de ziekte na eerdere behandeling met interferon was teruggekomen.\nHet gebruik van IntronA in combinatie met ribavirine is ook onderzocht bij 118 behandelingsnaïeve kinderen tussen 3 en 16 jaar oud met hepatitis C.\nDe belangrijkste graadmeters voor de werkzaamheid waren de responspercentages in de hepatitisonderzoeken en de overlevingstijd in de kankeronderzoeken.\nWelke voordelen bleek IntronA tijdens de studies te hebben?\nUit onderzoeken bleek dat IntronA werkzaam is bij de ziekten waarvoor het kan worden gebruikt.\nBij CML waren er van de patiënten die IntronA in combinatie met cytarabine kregen toegediend, na drie jaar meer in leven dan van de patiënten die alleen IntronA gebruikten.\nIntronA bleek ook een voordeel te hebben bij kinderen met chronische hepatitis B.\nIntronA, al dan niet toegediend in combinatie met ribavirine, bleek werkzaam te zijn bij de behandeling van hepatitis C, zowel bij behandelingsnaïeve volwassenen als bij volwassenen bij wie de ziekte was teruggekomen.\nIn combinatie met ribavirine was het middel ook werkzaam bij kinderen; tijdens het vervolgbezoek na een half jaar bleek dat 46% van de kinderen op de behandeling van één jaar had gereageerd.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van IntronA in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van IntronA (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn virusinfecties, faryngitis (keelpijn), anorexie (verlies van eetlust), depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit (stemmingswisselingen), hoofdpijn, verminderde concentratie, duizeligheid, hoesten, dyspnoe (ademhalingsmoeilijkheden), misselijkheid, diarree, abdominale pijn (buikpijn), alopecie (haaruitval), pruritus (jeuk), droge huid, huiduitslag, myalgie (spierpijn), artralgie (gewrichtspijn), musculoskeletale pijn (pijn in spieren en botten), reacties op de injectieplaats waaronder ontstekingen, vermoeidheid, rigor (trillingen), koorts, griepachtige symptomen, asthenie (zwakte), prikkelbaarheid en gewichtsverlies.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van IntronA.\nIntronA mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor interferon alfa-2b of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nIntronA mag ook niet worden gebruikt bij:\n©EMEA 2007\n2/3\n⢠patiënten met een ernstige hartaandoening; ⢠patiënten met een ernstige nier- of leveraandoening, onder andere ten gevolge van kanker; ⢠patiënten met epilepsie of een andere stoornis van het centraal zenuwstelsel; ⢠patiënten met een schildklieraandoening, tenzij deze onder controle wordt gehouden; ⢠hepatitispatiënten met levercirrose die recentelijk behandeld werden met geneesmiddelen die van invloed zijn op het immuunsysteem; ⢠patiënten met een voorgeschiedenis van bepaalde aandoeningen van het immuunsysteem of patiënten die een orgaantransplantatie hebben gekregen en middelen gebruiken die het immuunsysteem onderdrukken; ⢠kinderen en jongeren met een voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, in het bijzonder ernstige depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpogingen.\nZie de bijsluiter voor een volledige lijst met contra-indicaties voor IntronA.\nWaarom is IntronA goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft vastgesteld dat de voordelen van IntronA groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van chronische hepatitis B en C, haarcelleukemie, CML, multiple myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïde tumor en kwaadaardig melanoom.\nHet CHMP bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van IntronA.\nOverige informatie over IntronA:\nDe Europese Commissie heeft op 9 maart 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van IntronA verleend aan de firma SP Europe.\nDe handelsvergunning werd hernieuwd op 9 maart 2005.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor IntronA.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2007.\n©EMEA 2007\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (Concentratie)\nVerpakkings-grootte\nEU/1/99/127/001\nIntronA\n1 miljoen IU/ml\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npoeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)\n1,0 ml (1 miljoen IU/ml)\n1 injectieflacon + 1 ampul + 1 injectieset1\nEU/1/99/127/002\nIntronA\n3 miljoen IU/ml\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npoeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)\n1,0 ml (3 miljoen IU/ml)\n1 injectieflacon + 1 ampul + 1 injectieset1\nEU/1/99/127/003\nIntronA\n3 miljoen IU/ml\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npoeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)\n1,0 ml (3 miljoen IU/ml)\n6 injectieflacons + 6 ampullen\nEU/1/99/127/004\nIntronA\n5 miljoen IU/ml\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npoeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)\n1,0 ml (5 miljoen IU/ml)\n1 injectieflacon + 1 ampul + 1 injectieset1\nEU/1/99/127/005\nIntronA\n5 miljoen IU/ml\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npoeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)\n1,0 ml (5 miljoen IU/ml)\n6 injectieflacons + 6 ampullen\nEU/1/99/127/006\nIntronA\n10 miljoen IU/ml\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npoeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)\n1,0 ml (10 miljoen IU/ml)\n1 injectieflacon + 1 ampul + 1 injectieset1\nEU/1/99/127/007\nIntronA\n10 miljoen IU/ml\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npoeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)\n1,0 ml (10 miljoen IU/ml)\n6 injectieflacons + 6 ampullen\nEU/1/99/127/008\nIntronA\n10 miljoen IU/ml\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npoeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)\n1,0 ml (10 miljoen IU/ml)\n10 injectieflacons + 10 ampullen + 10 injectiesets1\nEU/1/99/127/009\nIntronA\n18 miljoen IU/ml\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npoeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)\n1,0 ml (18 miljoen IU/ml)\n1 injectieflacon + 1 ampul + 1 injectieset1\n1/5 EU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (Concentratie)\nVerpakkings-grootte\nEU/1/99/127/010\nIntronA\n30 miljoen IU/ml\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npoeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)\n1,0 ml (30 miljoen IU/ml)\n1 injectieflacon + 1 ampul + 1 injectieset1\nEU/1/99/127/011\nIntronA\n3 miljoen IU/0,5 ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n0,5 ml (6 miljoen IU/ml)\n1 injectieflacon\nEU/1/99/127/012\nIntronA\n3 miljoen IU/0,5 ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n0,5 ml (6 miljoen IU/ml)\n1 injectieflacon + 1 injectieset2\nEU/1/99/127/013\nIntronA\n3 miljoen IU/0,5 ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n0,5 ml (6 miljoen IU/ml)\n6 injectieflacons + 6 injectiesets2\nEU/1/99/127/014\nIntronA\n3 miljoen IU/0,5 ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n0,5 ml (6 miljoen IU/ml)\n12 injectieflacons + 12 injectiesets2\nEU/1/99/127/015\nIntronA\n5 miljoen IU/0,5 ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n0,5 ml (10 miljoen IU/ml)\n1 injectieflacon\nEU/1/99/127/016\nIntronA\n5 miljoen IU/0,5 ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n0,5 ml (10 miljoen IU/ml)\n1 injectieflacon + 1 injectieset2\nEU/1/99/127/017\nIntronA\n5 miljoen IU/0,5 ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n0,5 ml (10 miljoen IU/ml)\n6 injectieflacons + 6 injectiesets2\nEU/1/99/127/018\nIntronA\n5 miljoen IU/0,5 ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n0,5 ml (10 miljoen IU/ml)\n12 injectieflacons + 12 injectiesets2\nEU/1/99/127/019\nIntronA\n10 miljoen IU/ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n1,0 ml (10 miljoen IU/ml)\n1 injectieflacon\n2/5 EU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (Concentratie)\nVerpakkings-grootte\nEU/1/99/127/020\nIntronA\n10 miljoen IU/ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n1,0 ml (10 miljoen IU/ml)\n1 injectieflacon + 1 injectieset2\nEU/1/99/127/021\nIntronA\n10 miljoen IU/ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n1,0 ml (10 miljoen IU/ml)\n6 injectieflacons + 6 injectiesets2\nEU/1/99/127/022\nIntronA\n10 miljoen IU/ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n1,0 ml (10 miljoen IU/ml)\n12 injectieflacons + 12 injectiesets2\nEU/1/99/127/023\nIntronA\n18 miljoen IU/3 ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n3,0 ml (6 miljoen IU/ml)\n1 injectieflacon\nEU/1/99/127/024\nIntronA\n18 miljoen IU/3 ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n3,0 ml (6 miljoen IU/ml)\n1 injectieflacon + 6 injectiesets 4\nEU/1/99/127/025\nIntronA\n18 miljoen IU/3 ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n3,0 ml (6 miljoen IU/ml)\n2 injectieflacons\nEU/1/99/127/026\nIntronA\n18 miljoen IU/3 ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n3,0 ml (6 miljoen IU/ml)\n12 injectieflacons\nEU/1/99/127/027\nIntronA\n25 miljoen IU/2,5 ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n2,5 ml (10 miljoen IU/ml)\n1 injectieflacon\nEU/1/99/127/028\nIntronA\n25 miljoen IU/2,5 ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n2,5 ml (10 miljoen IU/ml)\n1 injectieflacon + 6 injectiesets4\nEU/1/99/127/029\nIntronA\n25 miljoen IU/2,5 ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n2,5 ml (10 miljoen IU/ml)\n2 injectieflacons\n3/5 EU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (Concentratie)\nVerpakkings-grootte\nEU/1/99/127/030\nIntronA\n25 miljoen IU/2,5 ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n2,5 ml (10 miljoen IU/ml)\n12 injectieflacons\nEU/1/99/127/031\nIntronA\n18 miljoen IU\nOplossing voor injectie in multi-dosis pen\nSubcutaan gebruik\npatroon (glazen) in multi- dosis pen\n1,2 ml (15 miljoen IU/ml)\n1 pen + 12 injectiesets3\nEU/1/99/127/032\nIntronA\n18 miljoen IU\nOplossing voor injectie in multi-dosis pen\nSubcutaan gebruik\npatroon (glazen) in multi- dosis pen\n1,2 ml (15 miljoen IU/ml)\n2 pennen + 24 injectiesets3\nEU/1/99/127/033\nIntronA\n18 miljoen IU\nOplossing voor injectie in multi-dosis pen\nSubcutaan gebruik\npatroon (glazen) in multi- dosis pen\n1,2 ml (15 miljoen IU/ml)\n8 pennen + 96 injectiesets3\nEU/1/99/127/034\nIntronA\n30 miljoen IU\nOplossing voor injectie in multi-dosis pen\nSubcutaan gebruik\npatroon (glazen) in multi- dosis pen\n1,2 ml (25 miljoen IU/ml)\n1 pen + 12 injectiesets3\nEU/1/99/127/035\nIntronA\n30 miljoen IU\nOplossing voor injectie in multi-dosis pen\nSubcutaan gebruik\npatroon (glazen) in multi- dosis pen\n1,2 ml (25 miljoen IU/ml)\n2 pennen + 24 injectiesets3\nEU/1/99/127/036\nIntronA\n30 miljoen IU\nOplossing voor injectie in multi-dosis pen\nSubcutaan gebruik\npatroon (glazen) in multi- dosis pen\n1,2 ml (25 miljoen IU/ml)\n8 pennen + 96 injectiesets3\nEU/1/99/127/037\nIntronA\n60 miljoen IU\nOplossing voor injectie in multi-dosis pen\nSubcutaan gebruik\npatroon (glazen) in multi- dosis pen\n1,2 ml (50 miljoen IU/ml)\n1 pen + 12 injectiesets3\nEU/1/99/127/038\nIntronA\n60 miljoen IU\nOplossing voor injectie in multi-dosis pen\nSubcutaan gebruik\npatroon (glazen) in multi- dosis pen\n1,2 ml (50 miljoen IU/ml)\n2 pens + 24 injectiesets3\nEU/1/99/127/039\nIntronA\n60 miljoen IU\nOplossing voor injectie in multi-dosis pen\nSubcutaan gebruik\npatroon (glazen) in multi- dosis pen\n1,2 ml (50 miljoen IU/ml)\n8 pennen + 96 injectiesets3\nEU/1/99/127/040\nIntronA\n1 miljoen IU/ml\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\npoeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)\n1,0 ml (1 miljoen IU/ml)\n12 injectieflacons + 12 ampullen + 12 injectiesets1\nEU/1/99/127/041\nIntronA\n18 miljoen IU/3 ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n3,0 ml (6 miljoen IU/ml)\n2 injectieflacons + 12 injectiesets4\n4/5 EU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud (Concentratie)\nVerpakkings-grootte\nEU/1/99/127/042\nIntronA\n18 miljoen IU/3 ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n3,0 ml (6 miljoen IU/ml)\n12 injectieflacons + 72 injectiesets4\nEU/1/99/127/043\nIntronA\n25 miljoen IU/2,5 ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n2,5 ml (10 miljoen IU/ml)\n2 injectieflacons + 12 injectiesets4\nEU/1/99/127/044\nIntronA\n25 miljoen IU/2,5 ml\nOplossing voor injectie of infusie\nSubcutaan of intraveneus gebruik\ninjectieflacon (glazen)\n2,5 ml (10 miljoen IU/ml)\n12 injectieflacons + 72 injectiesets4\n1 injectieset = injectiespuit + 2 injectienaalden + reinigingsdoekje 2 injectieset = injectiespuit + injectienaald + reinigingsdoekje 3 injectieset = injectienaald + reinigingsdoekje 4 injectieset = injectiespuit + injectienaald + 2 reinigingsdoekjes\n5/5\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 1 miljoen IE/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén injectieflacon met poeder bevat 1 miljoen IE interferon-alfa-2b geproduceerd in E.coli door recombinant DNA-technologie.\nNa reconstitutie bevat 1 ml 1 miljoen IE interferon-alfa-2b.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\nWit tot crèmekleurig poeder.\nHelder en kleurloos oplosmiddel.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nChronische hepatitis B:\nBehandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT) - spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/of - fibrose.\nChronische hepatitis C:\nVolwassen patiënten:\nIntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).\nVoor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.\nKinderen en adolescenten:\nIntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.\nDe beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.\nHet verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).\nHaarcelleukemie:\nBehandeling van patiënten met haarcelleukemie.\nChronische myeloïde leukemie:\nMonotherapie:\nBehandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/abl-translocatie.\nKlinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.\nEen major cytogenetische respons wordt bepaald door 2 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.\nCombinatietherapie:\nEr is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.\nMultipel myeloom:\nAls onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.\nRecent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.\nMen spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 ° C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.\nCarcinoïdtumoren:\nBehandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.\nMaligne melanoom:\nAls adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIndien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.\nIn geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.\nBij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.\nChronische hepatitis B:\nDe aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.\nDe toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/mm3, granulocyten < 1.000/mm3, trombocyten < 100.000/mm3).\nDe behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/mm3), ernstige neutropenie (< 750/mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/mm3).\nZet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).\nDit geldt voor alle patiënten.\nChronische hepatitis C:\nEen dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.\n3 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:\nEen dosis van 3 miljoen IE/m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).\n(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.\nVoor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).\nRecidiverende patiënten (volwassenen):\nIntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.\nNiet eerder behandelde patiënten:\nVolwassenen:\nDe werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.\nIntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.\nIntronA in combinatie met ribavirine:\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.\nDe behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d.w.z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.\nMen moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.\nTijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).\nIntronA alleen:\nDe optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.\nDe behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.\nKinderen en adolescenten:\nDe werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.\n4 Genotype 1:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.\nHet is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).\nVirologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.\nDe behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.\nGenotype 2/3:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.\nVirologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/3/4.\nHaarcelleukemie:\nDe aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.\nVoor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.\nDe verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.\nDeze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.\nChronische myeloïde leukemie:\nDe aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/m2, dagelijks subcutaan toegediend.\nSommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).\nDien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.\nDe behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.\nMultipel myeloom:\nOnderhoudsbehandeling:\nBij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.\nFolliculair lymfoom:\nDe dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.\nCHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).\nCarcinoïdtumor:\nDe gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).\nBij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.\nDe behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.\nDe behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.\nMaligne melanoom:\nAls inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).\nAls onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.\nAls zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.\nDe behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.\nAls de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het\n5 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.\nAlhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.\nIntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-\ngecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.\n- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door\nmetastasen.\n- Epilepsie en/of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).\n- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.\n- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met\nimmunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn \"corticosteroid withdrawal\".\n- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een\ntransplantaat onder immunosuppressie kregen.\n- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden\ngehouden met een conventionele behandeling.\nKinderen en adolescenten:\n- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige\ndepressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoor alle patiënten:\nPsychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):\nErnstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow- upperiode van 6 maanden.\nBij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).\nAndere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.\nIndien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.\nIndien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.\nPatiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:\nAls een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis 6 werd verzekerd.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nAcute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.\nIndien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.\nBij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.\nBij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.\nElke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.\nHypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.\nEen ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.\nVoldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.\nVochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.\nAangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.\nIntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.\nVoorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).\nBij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.\nIndien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.\nIndien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.\nAlhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.\nOnmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.\nOculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.\nAlle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.\nElke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.\nPeriodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.\nHet is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.\nBij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.\nAlhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.\nZeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.\n7 Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.\nHartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.\nEr zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.\nHypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.\nHet wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.\nAangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.\nPreliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.\nAfstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.\nDe ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.\nPatiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.\nPatiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).\nGevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.\nDit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.\nAls het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).\nZet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.\nGeschikte vaccinatie (hepatitis A en B) moet overwogen worden voor patiënten die regelmatig/herhaald albumine krijgen toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.\nStandaardmaatregelen om infecties te voorkomen die te wijten zijn aan het gebruik van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, zijn donorselectie, screening van individuele donaties en plasmapools voor specifieke markers van infectie, en het inbouwen van doeltreffende productiemethoden voor het inactiveren/verwijderen van virussen.\nDesondanks kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten.\nDit is eveneens van toepassing op onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.\nEr zijn geen gevallen gemeld van virusoverdracht met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.\nHet wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een verband tussen de patiënt en de batch van het product te behouden.\nChronische hepatitis C:\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\n8 Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.\nRecente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.\nMonotherapie:\nZelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.\nIn klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.\nDe afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.\nHet mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.\nBepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.\nElke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.\nDe behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.\nControleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.\nIn geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.\nStopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).\nBijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:\nOngeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.\nNog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.\nVooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.\nEen behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.\nSchildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.\nIndien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.\nKinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.\nTSH).\nGroei en ontwikkeling:\nTijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.\nEen algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.\nOp basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.\nBovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).\nDaarom moet de risico/batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.\nArtsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.\nHCV/HIV Co-infectie:\nPatiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.\nVoorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).\nPatiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.\n9 Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.\nToevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.\nGelijktijdige chemotherapie:\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.\nDit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.\nDe meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.\nWegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).\nAls IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.\nDentale en periodontale stoornissen:\nDentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nPatiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.\nLaboratoriumbepalingen:\nStandaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.\nBij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.\nIndien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.\nTijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:\nALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.\nBij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.\nEffect op de vruchtbaarheid:\nInterferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.\nInteracties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.\nInterferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.\nMen moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.\nBij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\n10 Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).\n(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nVruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.\nVerminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nIntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.\nHet is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.\nVanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nRibavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.\nTherapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.\nMen moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.\nVruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.\nMannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPatiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nZie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nTijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/m² / week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/m² / week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.\nKoorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.\nTijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nAlle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.\nTabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.\nDe ernst was in het algemeen 11 licht tot matig.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.\nBinnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (ï³ 1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (ï³ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 1.\nBijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen\nBijwerkingen\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nFaryngitis *, virale infectie * Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nImmuunsysteemaandoeningen§\nLeukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nEndocriene aandoeningen\nSarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi- Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§\nVaak:\nZeer zelden:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden: § Psychische aandoeningen\nAnorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nDepressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit *, agitatie, nervositeit\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nVerwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties\nNiet bekend:\nZenuwstelselaandoeningen§\nMoordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen\nZeer vaak:\nDuizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond\nVaak:\nTremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid, smaakverandering\nSoms:\nZeer zelden:\nPerifere neuropathie Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie\nNiet bekend:\nOogaandoeningen\nMononeuropathieën, coma§\nZeer vaak:\nTroebel zicht\n12\nVaak:\nConjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog Zelden:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nRetinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§\nVaak:\nZeer zelden:\nHartaandoeningen\nVertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nBloedvataandoeningen\nPalpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie\nVaak:\nZeer zelden:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nHypertensie Perifere ischemie, hypotensie§\nZeer vaak:\nVaak:\nDyspnoe *, hoesten * Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest\nZeer zelden:\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLonginfiltraten§, pneumonitis§\nZeer vaak:\nNausea/braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie\nVaak:\nUlceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang\nZeer zelden:\nPancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees\nNiet bekend:\nLever- en galaandoeningen\nPeriodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§\nVaak:\nZeer zelden:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)\nZeer vaak:\nAlopecie, pruritus *, droge huid *, rash *, toegenomen transpiratie\nVaak:\nPsoriasis (nieuw of verergerd) §, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening\nZeer zelden:\nSyndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem\n13 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNier- en urinewegaandoeningen\nMyalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn\nVaak:\nZeer zelden:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nFrequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom\nVaak:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nAmenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening\nZeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats *, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats\nVaak:\nZeer zelden:\nOnderzoeken\nNecrose op de injectieplaats, faciaal oedeem\nZeer vaak:\nGewichtsverlies\n* Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4\nDeze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.\nDe bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.\nIn een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.\nDe ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.\nBijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.\nCardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).\nCardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).\nTijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).\nDe klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.\nMilde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.\nBij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische\n14 hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/AST (SGPT / SGOT) vastgesteld.\nVoor de veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia, zie rubriek 4.4.\nPediatrische populatie\nKinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.\nOver het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).\nZelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).\nAfwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.\nDosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.\nBinnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (ï³ 1/100, < 1/10).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 2\nBijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/10) - Vaak (⥠1/100, < 1/10)\nSysteem/orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:\nBijwerkingen\nVaak:\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nVirale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis\nVaak:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nNeoplasma (niet-gespecifieerd)\nZeer vaak:\nVaak:\nEndocriene aandoeningen\nAnemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie\nZeer vaak:\nVaak:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie\nZeer vaak:\nVaak:\nAnorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust\n15 Psychische stoornissen§ Zeer vaak:\nVaak:\nZenuwstelselaandoeningen§\nDepressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie\nZeer vaak:\nVaak:\nOogaandoeningen\nHoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid\nVaak:\nBloedvataandoeningen\nConjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking\nVaak:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nZiekte van Raynaud, flush, bleekheid\nVaak:\nMaagdarmstelselaandoeningen\nDyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen\nZeer vaak:\nVaak:\nLever- en galaandoeningen\nDiarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening\nVaak:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nAbnormale leverfunctie\nZeer vaak:\nVaak:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nAlopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie\nZeer vaak:\nNier- en urinewegaandoeningen\nArtralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel\nVaak:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nEnurese, mictiestoornis, urine-incontinentie\nVaak:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen\nZeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid\nVaak:\nOnderzoeken\nPijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats\nZeer vaak:\nDaling in groeisnelheid (lage lengte en/of laag gewicht voor de leeftijd) §\n16 Letsels en intoxicaties Vaak:\nGescheurde huid § Zie rubriek 4.4\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.\nEchter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nImmunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:\nL03A B05\nIntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.\nRecombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.\nHet wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.\nDe activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.\nDe Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.\nInterferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.\nZe worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.\nMomenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.\nDeze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.\nEr zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.\nIntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.\nInterferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.\nHumane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.\nZe zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.\nOnderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.\nEchter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.\nUit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.\nMen neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.\nSommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.\nUit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.\nIn vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.\n17 Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.\nHoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.\nDaardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.\nIndien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.\nChronische hepatitis B:\nActuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.\nEen verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.\nBij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.\nInterferon-alfa-2b (6 MIE/m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.\nVanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.\nBovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.\nChronische hepatitis C:\nBij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.\nEen betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/kg, p < 0,01).\nVolwassen patiënten:\nIntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.\nDe onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.\nDe werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.\nPatiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.\nEen dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.\nDe meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.\nAlle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.\nTabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.\nGelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.\nHet HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.\nDe verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.\nHet relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).\nDe responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.\nOngeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/I98-580).\nTabel 3\nRatio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting\n18 HCV-genotype\nI\nI/R\nI/ R\nN=503\nN=505\nN=505\nC95-132/I95-143 C95-132/I95-143\nC/I98-580\nAlle genotypes\n16% 41%\n47%\nGenotype 1\n9%\n29%\n33%\nGenotype 1\nï£ 2 miljoen kopieën/ml Genotype 1\n25%\n33%\n45%\n> 2 miljoen kopieën/ml\n3%\n27%\n29%\nGenotype 2/3\n31%\n65%\n79%\nI IntronA (3 MIE driemaal per week) I/R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag)\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.\nIn totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.\nDe respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.\nOnderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/kg/week) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nOnderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.\nDe behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\n19 Tabel 4\nAanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/kg / IntronA 150c µg/week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg)d 1.200 mg)d deb\nAlle Genotype 1, 4\n27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007\nGenotype 2, 3\n44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15)\n0,730\nMIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1.200 mg voor patiënten > 75 kg.\n1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.\nJAMA 2004; 292(23):\n2839-2848.\n2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al.\nAIDS 2004; 18(13):\nF27-F36.\nRecidiverende patiënten:\nEen totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nDe toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).\nDe verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.\nGegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.\n462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.\nDe Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].\nSVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing' van chronische HCV.\nNochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.\nKlinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:\nKinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende\n20 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.\nIn totaal waren 118 patiënten betrokken:\n57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.\nDe betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.\nAanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nBij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).\nStudieresultaten worden samengevat in Tabel 5.\nTabel 5\nVirologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag\nTotale Respons1 (n=118)\n54 (46 %)*\nGenotype 1 (n=92)\n33 (36 %)*\nGenotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten\n21 (81 %)*\n1.\nGedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.\nDe gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.\nC max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.\nDe eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.\n16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.\nDe biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.\nNa intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.\nDaarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.\nDe eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.\nDe urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.\nKinderen en adolescenten:\nDe farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.\nDe farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\n21 Tabel 6.\nGemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C\nParameter\nRibavirine\nIntronA\n15\nmg/ kg/ dag in\n3 MIE/ m2\ndriemaal per week\n2 afzonderlijke doses (n = 17)\n(n = 54)\nT max (uur)\n1,9 (83)\n5,9 (36)\nC max (ng/ ml)\n3.275 (25)\n51 (48)\nAUC*\n29.774 (26)\n622 (48)\nSchijnbare klaring l/ uur/ kg\n0,27 (27)\nNiet uitgevoerd\n*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA\nInterferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.\nInterferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.\nDe klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.\nDe detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.\nBij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nHoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.\nInjecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.\nCynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.\nToxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.\nEr werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).\nDe resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.\nEr werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.\nInterferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.\nAbortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).\nVan hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.\nMutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.\nEr werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).\n22 6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nGlycine, Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Humaan albumineoplossing,\nOplosmiddel: water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\nNa reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.\nDe chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd echter aangetoond gedurende 24 uur bij 25 °C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBinnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport en/ of om ambulant gebruik te vergemakkelijken het ongeopende product worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 4 weken vóór gebruik.\nIndien het product niet wordt gereconstitueerd binnen 4 weken, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n24 mg poeder (overeenkomend met 1 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas) met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.\nVerpakkingsgrootten van 1 of 12.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nReconstitutie van IntronA, poeder voor oplossing voor injectie of infusie, voor parenterale toediening:\nIntronA wordt geleverd als een poeder met een sterkte van 1 miljoen IE/ ml voor eenmalig gebruik.\nInjectieflacons moeten gereconstitueerd worden met 1 ml water voor injecties.\nDe bereide oplossingen zijn isotoon voor parenterale toediening.\nGeschikte voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden tijdens de reconstitutie om microbiële contaminatie te vermijden (zie bijsluiter).\nInjecteer met een steriele injectiespuit en injectienaald 1 ml water voor injecties in de injectieflacon met IntronA.\nZachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.\nDe juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.\n23 Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen, inspecteer de gereconstitueerde oplossing vóór de toediening visueel op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.\nDe bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.\nGedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).\nBereiding van IntronA voor intraveneus infuus:\nHet infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.\nDe gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt gereconstitueerd door toevoeging van 1 ml water voor injecties in de injectieflacon.\nDe noodzakelijke hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.\nDe eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.\nGEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 001 EU/ 1/ 99/ 127/ 040\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:\n23 mei 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n24 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 3 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén injectieflacon met poeder bevat 3 miljoen IE interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie.\nNa reconstitutie bevat 1 ml 3 miljoen IE interferon-alfa-2b.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\nWit tot crèmekleurig poeder.\nHelder en kleurloos oplosmiddel.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nChronische hepatitis B:\nBehandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.\nChronische hepatitis C:\nVolwassen patiënten:\nIntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).\nVoor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.\nKinderen en adolescenten:\nIntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.\nDe beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.\nHet verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).\nHaarcelleukemie:\nBehandeling van patiënten met haarcelleukemie.\nChronische myeloïde leukemie:\nMonotherapie:\nBehandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.\nKlinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.\nEen major cytogenetische respons wordt bepaald door 25 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.\nCombinatietherapie:\nEr is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.\nMultipel myeloom:\nAls onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.\nRecent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.\nMen spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.\nCarcinoïdtumoren:\nBehandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.\nMaligne melanoom:\nAls adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIndien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.\nIn geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.\nBij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.\nChronische hepatitis B:\nDe aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.\nDe toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).\nDe behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).\nZet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).\nDit geldt voor alle patiënten.\nChronische hepatitis C:\nEen dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.\n26 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:\nEen dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).\n(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.\nVoor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).\nRecidiverende patiënten (volwassenen):\nIntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.\nNiet eerder behandelde patiënten:\nVolwassenen:\nDe werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.\nIntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.\nIntronA in combinatie met ribavirine:\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.\nDe behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.\nMen moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.\nTijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).\nIntronA alleen:\nDe optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.\nDe behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.\nKinderen en adolescenten:\nDe werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.\n27 Genotype 1:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.\nHet is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).\nVirologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.\nDe behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.\nGenotype 2/ 3:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.\nVirologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.\nHaarcelleukemie:\nDe aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.\nVoor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.\nDe verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.\nDeze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.\nChronische myeloïde leukemie:\nDe aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.\nSommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).\nDien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.\nDe behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.\nMultipel myeloom:\nOnderhoudsbehandeling:\nBij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.\nFolliculair lymfoom:\nDe dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.\nCHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).\nCarcinoïdtumor:\nDe gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).\nBij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.\nDe behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.\nDe behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.\nMaligne melanoom:\nAls inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).\nAls onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.\nAls zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.\nDe behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.\nAls de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het\n28 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.\nAlhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.\nIntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-\ngecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.\n- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door\nmetastasen.\n- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).\n- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.\n- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met\nimmunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn \"corticosteroid withdrawal\".\n- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een\ntransplantaat onder immunosuppressie kregen.\n- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden\ngehouden met een conventionele behandeling.\nKinderen en adolescenten:\n- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige depressie,\nzelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoor alle patiënten:\nPsychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):\nErnstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow- upperiode van 6 maanden.\nBij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).\nAndere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.\nIndien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.\nIndien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.\nPatiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:\nAls een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis 29 werd verzekerd.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nAcute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.\nIndien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.\nBij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.\nBij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.\nElke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.\nHypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.\nEen ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.\nVoldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.\nVochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.\nAangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.\nIntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.\nVoorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).\nBij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.\nIndien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.\nIndien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.\nAlhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.\nOnmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.\nOculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.\nAlle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.\nElke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.\nPeriodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.\nHet is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.\nBij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.\nAlhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.\nZeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.\n30 Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.\nHartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.\nEr zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.\nHypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.\nHet wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.\nAangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.\nPreliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.\nAfstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.\nDe ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.\nPatiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.\nPatiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).\nGevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.\nDit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.\nAls het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).\nZet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.\nGeschikte vaccinatie (hepatitis A en B) moet overwogen worden voor patiënten die regelmatig/ herhaald albumine krijgen toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.\nStandaardmaatregelen om infecties te voorkomen die te wijten zijn aan het gebruik van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, zijn donorselectie, screening van individuele donaties en plasmapools voor specifieke markers van infectie, en het inbouwen van doeltreffende productiemethoden voor het inactiveren/ verwijderen van virussen.\nDesondanks kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten.\nDit is eveneens van toepassing op onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.\nEr zijn geen gevallen gemeld van virusoverdracht met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.\nHet wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een verband tussen de patiënt en de batch van het product te behouden.\nChronische hepatitis C:\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nAlle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is 31 behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.\nRecente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.\nMonotherapie:\nZelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.\nIn klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.\nDe afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.\nHet mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.\nBepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.\nElke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.\nDe behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.\nControleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.\nIn geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.\nStopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).\nBijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:\nOngeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.\nNog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.\nVooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.\nEen behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.\nSchildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.\nIndien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.\nKinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.\nTSH).\nGroei en ontwikkeling:\nTijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.\nEen algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.\nOp basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.\nBovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).\nDaarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.\nArtsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.\n32 HCV/ HIV Co-infectie:\nPatiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.\nVoorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).\nPatiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.\nToevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.\nGelijktijdige chemotherapie:\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.\nDit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.\nDe meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.\nWegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).\nAls IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.\nDentale en periodontale stoornissen:\nDentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nPatiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.\nLaboratoriumbepalingen:\nStandaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.\nBij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.\nIndien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.\nTijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:\nALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.\nBij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.\nEffect op de vruchtbaarheid:\nInterferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.\nInteracties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.\nInterferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.\nMen moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden 33 gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.\nBij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).\n(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nVruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.\nVerminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nIntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.\nHet is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.\nVanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nRibavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.\nTherapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.\nMen moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.\nVruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.\nMannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPatiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nZie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nTijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.\nKoorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.\n34 Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nAlle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.\nTabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.\nDe ernst was in het algemeen licht tot matig.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 1.\nBijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen\nBijwerkingen\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nFaryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nImmuunsysteemaandoeningen§\nLeukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nEndocriene aandoeningen\nSarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi- Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§\nVaak:\nZeer zelden:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden: § Psychische aandoeningen\nAnorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nDepressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nVerwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties\nNiet bekend: § Zenuwstelselaandoeningen\nMoordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen\nZeer vaak:\nDuizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond\nVaak:\nTremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid, smaakverandering\n35\nSoms:\nPerifere neuropathie Zeer zelden:\nCerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie\nNiet bekend:\nOogaandoeningen\nMononeuropathieën, coma§\nZeer vaak:\nVaak:\nTroebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog\nZelden:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nRetinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§\nVaak:\nZeer zelden:\nHartaandoeningen\nVertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nBloedvataandoeningen\nPalpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie\nVaak:\nZeer zelden:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nHypertensie Perifere ischemie, hypotensie§\nZeer vaak:\nVaak:\nDyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest\nZeer zelden:\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLonginfiltraten§, pneumonitis§\nZeer vaak:\nNausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie\nVaak:\nUlceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang\nZeer zelden:\nPancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees\nNiet bekend:\nLever- en galaandoeningen\nPeriodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§\nVaak:\nZeer zelden:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)\nZeer vaak:\nAlopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie\nVaak:\nPsoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening\nZeer zelden:\nSyndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem\n36 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNier- en urinewegaandoeningen\nMyalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn\nVaak:\nZeer zelden:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nFrequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom\nVaak:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nAmenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening\nZeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats\nVaak:\nZeer zelden:\nOnderzoeken\nNecrose op de injectieplaats, faciaal oedeem\nZeer vaak:\nGewichtsverlies\n*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4\nDeze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.\nDe bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.\nIn een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.\nDe ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.\nBijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.\nCardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).\nCardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).\nTijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).\nDe klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.\nMilde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.\nBij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische\n37 hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.\nVoor de veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia, zie rubriek 4.4.\nPediatrische populatie\nKinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.\nOver het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).\nZelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).\nAfwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.\nDosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 2\nBijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nSysteem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:\nBijwerkingen\nVaak:\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nVirale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis\nVaak:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nNeoplasma (niet-gespecifieerd)\nZeer vaak:\nVaak:\nEndocriene aandoeningen\nAnemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie\nZeer vaak:\nVaak:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie\nZeer vaak:\nVaak:\nAnorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust\n38 Psychische stoornissen§ Zeer vaak:\nVaak:\nZenuwstelselaandoeningen§\nDepressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie\nZeer vaak:\nVaak:\nOogaandoeningen\nHoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid\nVaak:\nBloedvataandoeningen\nConjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking\nVaak:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nZiekte van Raynaud, flush, bleekheid\nVaak:\nMaagdarmstelselaandoeningen\nDyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen\nZeer vaak:\nVaak:\nLever- en galaandoeningen\nDiarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening\nVaak:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nAbnormale leverfunctie\nZeer vaak:\nVaak:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nAlopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie\nZeer vaak:\nNier- en urinewegaandoeningen\nArtralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel\nVaak:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nEnurese, mictiestoornis, urine-incontinentie\nVaak:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen\nZeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid\nVaak:\nOnderzoeken\nPijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats\nZeer vaak:\nDaling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§\n39 Letsels en intoxicaties Vaak:\nGescheurde huid § Zie rubriek 4.4\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.\nEchter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nImmunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:\nL03A B05\nIntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.\nRecombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.\nHet wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.\nDe activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.\nDe Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.\nInterferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.\nZe worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.\nMomenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.\nDeze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.\nEr zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.\nIntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.\nInterferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.\nHumane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.\nZe zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.\nOnderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.\nEchter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.\nUit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.\nMen neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.\nSommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.\nUit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.\nIn vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.\n40 Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.\nHoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.\nDaardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.\nIndien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.\nChronische hepatitis B:\nActuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.\nEen verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.\nBij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.\nInterferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.\nVanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.\nBovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.\nChronische hepatitis C:\nBij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.\nEen betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).\nVolwassen patiënten:\nIntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.\nDe onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.\nDe werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.\nPatiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.\nEen dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.\nDe meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.\nAlle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.\nTabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.\nGelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.\nHet HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.\nDe verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.\nHet relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).\nDe responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.\nOngeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).\nTabel 3\nRatio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting\n41 HCV-genotype\nI\nI/ R\nI/ R\nN=503\nN=505\nN=505\nC 95-132/I95-143 C95-132/I95-143\nC/ I98-580\nAlle genotypes\n16% 41%\n47%\nGenotype 1\n9%\n29%\n33%\nGenotype 1\nï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1\n25%\n33%\n45%\n> 2 miljoen kopieën/ ml\n3%\n27%\n29%\nGenotype 2/ 3\n31%\n65%\n79%\nI IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.\nIn totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.\nDe respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.\nOnderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nOnderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.\nDe behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nTabel 4\nAanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg)d 1.200 mg)d deb\nAlle Genotype 1, 4\n27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007\n42\nGenotype 2, 3\n44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)\n0,730\nMIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.\n1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.\nJAMA 2004; 292(23):\n2839-2848.\n2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.\nAIDS 2004; 18(13):\nF27-F36.\nRecidiverende patiënten:\nEen totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nDe toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).\nDe verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.\nGegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.\n462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.\nDe Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].\nSVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing' van chronische HCV.\nNochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.\nKlinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:\nKinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.\nIn totaal waren 118 patiënten betrokken:\n57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.\nDe betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.\nAanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nBij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).\n43 Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.\nTabel 5\nVirologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag\nTotale Respons1 (n=118)\n54 (46 %)*\nGenotype 1 (n=92)\n33 (36 %)*\nGenotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten\n21 (81 %)*\n1.\nGedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode\nvan een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.\nDe gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.\nC max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.\nDe eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.\n16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.\nDe biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.\nNa intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.\nDaarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.\nDe eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.\nDe urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.\nKinderen en adolescenten:\nDe farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.\nDe farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nTabel 6.\nGemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C\nParameter\nRibavirine\nIntronA\n15\nmg/ kg/ dag in\n3 MIE/ m2\ndriemaal per week\n2 afzonderlijke doses (n = 17)\n(n = 54)\nT max (uur)\n1,9 (83)\n5,9 (36)\nC max (ng/ ml)\n3.275 (25)\n51 (48)\nAUC*\n29.774 (26)\n622 (48)\nSchijnbare klaring l/ uur/ kg\n0,27 (27)\nNiet uitgevoerd\n*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA\nInterferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.\nInterferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.\nDe klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en\n44 chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.\nDe detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.\nBij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nHoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.\nInjecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.\nCynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/kg/dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.\nToxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.\nEr werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).\nDe resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.\nEr werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.\nInterferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.\nAbortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).\nVan hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.\nMutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.\nEr werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nGlycine, Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Humaan albumineoplossing,\nOplosmiddel: water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n45 Na reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.\nDe chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd echter aangetoond gedurende 24 uur bij 25 °C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBinnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport en/of om ambulant gebruik te vergemakkelijken het ongeopende product worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 4 weken vóór gebruik.\nIndien het product niet wordt gereconstitueerd binnen 4 weken, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n24 mg poeder (overeenkomend met 3 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas) met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.\nVerpakkingsgrootten van 1.\nOf\n24 mg poeder (overeenkomend met 3 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas).\nVerpakkingsgrootten van 6.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nReconstitutie van IntronA, poeder voor oplossing voor injectie of infusie, voor parenterale toediening:\nIntronA wordt geleverd als een poeder met een sterkte van 3 miljoen IE/ ml voor eenmalig gebruik.\nInjectieflacons moeten gereconstitueerd worden met 1 ml water voor injecties.\nDe bereide oplossingen zijn isotoon voor parenterale toediening.\nGeschikte voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden tijdens de reconstitutie om microbiële contaminatie te vermijden (zie bijsluiter).\nInjecteer met een steriele injectiespuit en injectienaald 1 ml water voor injecties in de injectieflacon met IntronA.\nZachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.\nDe juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.\nZoals voor alle parenterale geneesmiddelen, inspecteer de gereconstitueerde oplossing vóór de toediening visueel op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.\nDe bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.\nGedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).\nBereiding van IntronA voor intraveneus infuus:\nHet infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.\nDe gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt gereconstitueerd door toevoeging van 1 ml water voor injecties in de injectieflacon.\nDe noodzakelijke hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml 46 (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.\nDe eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.\nGEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 002 EU/ 1/ 99/ 127/ 003\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:\n23 mei 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n47 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 5 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén injectieflacon met poeder bevat 5 miljoen IE interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie.\nNa reconstitutie bevat 1 ml 5 miljoen IE interferon-alfa-2b.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\nWit tot crèmekleurig poeder.\nHelder en kleurloos oplosmiddel.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nChronische hepatitis B:\nBehandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.\nChronische hepatitis C:\nVolwassen patiënten:\nIntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).\nVoor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.\nKinderen en adolescenten:\nIntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.\nDe beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.\nHet verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).\nHaarcelleukemie:\nBehandeling van patiënten met haarcelleukemie.\nChronische myeloïde leukemie:\nMonotherapie:\nBehandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.\nKlinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.\nEen major cytogenetische respons wordt bepaald door 48 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.\nCombinatietherapie:\nEr is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.\nMultipel myeloom:\nAls onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.\nRecent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.\nMen spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.\nCarcinoïdtumoren:\nBehandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.\nMaligne melanoom:\nAls adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIndien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.\nIn geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.\nBij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.\nChronische hepatitis B:\nDe aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.\nDe toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).\nDe behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).\nZet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).\nDit geldt voor alle patiënten.\nChronische hepatitis C:\nEen dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.\n49 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:\nEen dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).\n(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.\nVoor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).\nRecidiverende patiënten (volwassenen):\nIntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.\nNiet eerder behandelde patiënten:\nVolwassenen:\nDe werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.\nIntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.\nIntronA in combinatie met ribavirine:\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.\nDe behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.\nMen moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.\nTijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).\nIntronA alleen:\nDe optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.\nDe behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.\nKinderen en adolescenten:\nDe werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.\n50 Genotype 1:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.\nHet is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).\nVirologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.\nDe behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.\nGenotype 2/ 3:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.\nVirologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.\nHaarcelleukemie:\nDe aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.\nVoor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.\nDe verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.\nDeze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.\nChronische myeloïde leukemie:\nDe aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.\nSommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).\nDien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.\nDe behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.\nMultipel myeloom:\nOnderhoudsbehandeling:\nBij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.\nFolliculair lymfoom:\nDe dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.\nCHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).\nCarcinoïdtumor:\nDe gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).\nBij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.\nDe behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.\nDe behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.\nMaligne melanoom:\nAls inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).\nAls onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.\nAls zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.\nDe behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.\nAls de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.\n51 Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.\nIntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-\ngecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.\n- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door\nmetastasen.\n- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).\n- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.\n- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met\nimmunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn \"corticosteroid withdrawal\".\n- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een\ntransplantaat onder immunosuppressie kregen.\n- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden\ngehouden met een conventionele behandeling.\nKinderen en adolescenten:\n- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige\ndepressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoor alle patiënten:\nPsychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):\nErnstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow- upperiode van 6 maanden.\nBij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).\nAndere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.\nIndien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.\nIndien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.\nPatiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:\nAls een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\n52 Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.\nIndien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.\nBij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.\nBij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.\nElke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.\nHypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.\nEen ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.\nVoldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.\nVochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.\nAangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.\nIntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.\nVoorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).\nBij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.\nIndien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.\nIndien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.\nAlhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.\nOnmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.\nOculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.\nAlle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.\nElke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.\nPeriodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.\nHet is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.\nBij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.\nAlhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.\nZeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.\nVolwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of 53 diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.\nHartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.\nEr zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.\nHypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.\nHet wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.\nAangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.\nPreliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.\nAfstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.\nDe ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.\nPatiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.\nPatiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).\nGevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.\nDit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.\nAls het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).\nZet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.\nGeschikte vaccinatie (hepatitis A en B) moet overwogen worden voor patiënten die regelmatig/ herhaald albumine krijgen toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.\nStandaardmaatregelen om infecties te voorkomen die te wijten zijn aan het gebruik van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, zijn donorselectie, screening van individuele donaties en plasmapools voor specifieke markers van infectie, en het inbouwen van doeltreffende productiemethoden voor het inactiveren/ verwijderen van virussen.\nDesondanks kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten.\nDit is eveneens van toepassing op onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.\nEr zijn geen gevallen gemeld van virusoverdracht met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.\nHet wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een verband tussen de patiënt en de batch van het product te behouden.\nChronische hepatitis C:\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nAlle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.\nRecente behandelingsrichtlijnen moeten\n54 geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.\nMonotherapie:\nZelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.\nIn klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.\nDe afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.\nHet mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.\nBepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.\nElke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.\nDe behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.\nControleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.\nIn geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.\nStopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).\nBijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:\nOngeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.\nNog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.\nVooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.\nEen behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.\nSchildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.\nIndien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.\nKinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.\nTSH).\nGroei en ontwikkeling:\nTijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.\nEen algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.\nOp basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.\nBovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).\nDaarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.\nArtsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.\n55 HCV/ HIV Co-infectie:\nPatiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.\nVoorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).\nPatiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.\nToevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.\nGelijktijdige chemotherapie:\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.\nDit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.\nDe meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.\nWegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).\nAls IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.\nDentale en periodontale stoornissen:\nDentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nPatiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.\nLaboratoriumbepalingen:\nStandaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.\nBij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.\nIndien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.\nTijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:\nALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.\nBij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.\nEffect op de vruchtbaarheid:\nInterferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.\nInteracties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.\n56 Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.\nMen moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.\nBij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).\n(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nVruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.\nVerminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nIntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.\nHet is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.\nVanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nRibavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.\nTherapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.\nMen moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.\nVruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.\nMannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPatiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nZie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nTijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst 57 gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.\nKoorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.\nTijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nAlle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.\nTabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.\nDe ernst was in het algemeen licht tot matig.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 1.\nBijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen\nBijwerkingen\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nFaryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nImmuunsysteemaandoeningen§\nLeukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nEndocriene aandoeningen\nSarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi- Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§\nVaak:\nZeer zelden:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nPsychische aandoeningen§\nAnorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nDepressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nVerwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties\nNiet bekend: § Zenuwstelselaandoeningen\nMoordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen\nZeer vaak:\nDuizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond\n58\nVaak:\nTremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid, smaakverandering Soms:\nPerifere neuropathie Zeer zelden:\nCerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie\nNiet bekend:\nOogaandoeningen\nMononeuropathieën, coma§\nZeer vaak:\nVaak:\nTroebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog\nZelden:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nRetinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§\nVaak:\nZeer zelden:\nHartaandoeningen\nVertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nBloedvataandoeningen\nPalpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie\nVaak:\nZeer zelden:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nHypertensie Perifere ischemie, hypotensie§\nZeer vaak:\nVaak:\nDyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest\nZeer zelden:\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLonginfiltraten§, pneumonitis§\nZeer vaak:\nNausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie\nVaak:\nUlceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang\nZeer zelden:\nPancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees\nNiet bekend:\nLever- en galaandoeningen\nPeriodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§\nVaak:\nZeer zelden:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)\nZeer vaak:\nAlopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie\nVaak:\nPsoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening\nZeer zelden:\nSyndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem\n59 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNier- en urinewegaandoeningen\nMyalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn\nVaak:\nZeer zelden:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nFrequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom\nVaak:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nAmenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening\nZeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats\nVaak:\nZeer zelden:\nOnderzoeken\nNecrose op de injectieplaats, faciaal oedeem\nZeer vaak:\nGewichtsverlies\n*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4\nDeze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.\nDe bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.\nIn een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.\nDe ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.\nBijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.\nCardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).\nCardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).\nTijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).\nDe klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.\nMilde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.\nBij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische\n60 hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.\nVoor de veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia, zie rubriek 4.4.\nPediatrische populatie\nKinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.\nOver het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).\nZelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).\nAfwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.\nDosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 2\nBijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nSysteem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:\nBijwerkingen\nVaak:\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nVirale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis\nVaak:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nNeoplasma (niet-gespecifieerd)\nZeer vaak:\nVaak:\nEndocriene aandoeningen\nAnemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie\nZeer vaak:\nVaak:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie\nZeer vaak:\nVaak:\nAnorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust\n61 Psychische stoornissen§ Zeer vaak:\nVaak:\nZenuwstelselaandoeningen§\nDepressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie\nZeer vaak:\nVaak:\nOogaandoeningen\nHoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid\nVaak:\nBloedvataandoeningen\nConjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking\nVaak:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nZiekte van Raynaud, flush, bleekheid\nVaak:\nMaagdarmstelselaandoeningen\nDyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen\nZeer vaak:\nVaak:\nDiarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening\nLever- en galaandoeningen\nVaak:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nAbnormale leverfunctie\nZeer vaak:\nVaak:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nAlopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie\nZeer vaak:\nNier- en urinewegaandoeningen\nArtralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel\nVaak:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nEnurese, mictiestoornis, urine-incontinentie\nVaak:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen\nZeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid\nVaak:\nOnderzoeken\nPijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats\nZeer vaak:\nDaling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§\n62 Letsels en intoxicaties Vaak:\nGescheurde huid § Zie rubriek 4.4\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.\nEchter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nImmunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:\nL03A B05\nIntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.\nRecombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.\nHet wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.\nDe activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.\nDe Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.\nInterferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.\nZe worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.\nMomenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.\nDeze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.\nEr zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.\nIntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.\nInterferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.\nHumane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.\nZe zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.\nOnderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.\nEchter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.\nUit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.\nMen neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.\nSommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.\nUit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.\nIn vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.\n63 Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.\nHoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.\nDaardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.\nIndien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.\nChronische hepatitis B:\nActuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.\nEen verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.\nBij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.\nInterferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.\nVanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.\nBovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.\nChronische hepatitis C:\nBij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.\nEen betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).\nVolwassen patiënten:\nIntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.\nDe onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.\nDe werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.\nPatiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.\nEen dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.\nDe meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.\nAlle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.\nTabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.\nGelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.\nHet HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.\nDe verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.\nHet relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).\nDe responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.\nOngeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).\nTabel 3\nRatio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting\n64 HCV-genotype\nI\nI/ R\nI/ R\nN=503\nN=505\nN=505\nC95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143\nC/ I98-580\nAlle genotypes\n16% 41%\n47%\nGenotype 1\n9%\n29%\n33%\nGenotype 1\nï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1\n25%\n33%\n45%\n> 2 miljoen kopieën/ ml\n3%\n27%\n29%\nGenotype 2/ 3\n31%\n65%\n79%\nI IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.\nIn totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.\nDe respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.\nOnderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nOnderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.\nDe behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nTabel 4\nAanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg)d 1.200 mg)d deb\nAlle Genotype 1, 4\n27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007\n65\nGenotype 2, 3\n44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)\n0,730\nMIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.\n1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.\nJAMA 2004; 292(23):\n2839-2848.\n2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.\nAIDS 2004; 18(13):\nF27-F36.\nRecidiverende patiënten:\nEen totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nDe toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).\nDe verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.\nGegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.\n462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.\nDe Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].\nSVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.\nNochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.\nKlinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:\nKinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.\nIn totaal waren 118 patiënten betrokken:\n57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.\nDe betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.\nAanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nBij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).\n66 Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.\nTabel 5\nVirologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/kg/dag\nTotale Respons1 (n=118)\n54 (46%) *\nGenotype 1 (n=92)\n33 (36%) *\nGenotype 2/3/4 (n=26) * Aantal (%) patiënten\n21 (81%) *\n1.\nGedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode\nvan een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.\nDe gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.\nC max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.\nDe eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.\n16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.\nDe biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.\nNa intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ml) aan het einde van het infuus.\nDaarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.\nDe eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.\nDe urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.\nKinderen en adolescenten:\nDe farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.\nDe farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nTabel 6.\nGemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C\nParameter\nRibavirine\nIntronA\n15\nmg/ kg/ dag in\n3 MIE/ m2\ndriemaal per week\n2 afzonderlijke doses (n = 17)\n(n = 54)\nT max (uur)\n1,9 (83)\n5,9 (36)\nC max (ng/ ml)\n3.275 (25)\n51 (48)\nAUC*\n29.774 (26)\n622 (48)\nSchijnbare klaring l/ uur/ kg\n0,27 (27)\nNiet uitgevoerd\n*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA\nInterferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.\nInterferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.\nDe klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en\n67 chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.\nDe detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.\nBij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nHoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.\nInjecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.\nCynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.\nToxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.\nEr werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).\nDe resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.\nEr werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.\nInterferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.\nAbortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).\nVan hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.\nMutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.\nEr werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nGlycine, Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Humaan albumineoplossing,\nOplosmiddel: water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n68 Na reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.\nDe chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd echter aangetoond geduren de 24 uur bij 25 °C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBinnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport en/ of om ambulant gebruik te vergemakkelijken het ongeopende product worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 4 weken vóór gebruik.\nIndien het product niet wordt gereconstitueerd binnen 4 weken, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n24 mg poeder (overeenkomend met 5 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas) met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.\nVerpakkingsgrootten van 1.\nOf\n24 mg poeder (overeenkomend met 5 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas).\nVerpakkingsgrootten van 6.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nReconstitutie van IntronA, poeder voor oplossing voor injectie of infusie, voor parenterale toediening:\nIntronA wordt geleverd als een poeder met een sterkte van 5 miljoen IE/ ml voor eenmalig gebruik.\nInjectieflacons moeten gereconstitueerd worden met 1 ml water voor injecties.\nDe bereide oplossingen zijn isotoon voor parenterale toediening.\nGeschikte voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden tijdens de reconstitutie om microbiële contaminatie te vermijden (zie bijsluiter).\nInjecteer met een steriele injectiespuit en injectienaald 1 ml water voor injecties in de injectieflacon met IntronA.\nZachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.\nDe juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.\nZoals voor alle parenterale geneesmiddelen, inspecteer de gereconstitueerde oplossing vóór de toediening visueel op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.\nDe bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.\nGedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).\nBereiding van IntronA voor intraveneus infuus:\nHet infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.\nDe gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt gereconstitueerd door toevoeging van 1 ml water voor injecties in de injectieflacon.\nDe noodzakelijke hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.\nDe 69 eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.\nGEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 004 EU/ 1/ 99/ 127/ 005\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:\n23 mei 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n70 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 10 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén injectieflacon met poeder bevat 10 miljoen IE interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie.\nNa reconstitutie bevat 1 ml 10 miljoen IE interferon-alfa-2b.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\nWit tot crèmekleurig poeder.\nHelder en kleurloos oplosmiddel.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nChronische hepatitis B:\nBehandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.\nChronische hepatitis C:\nVolwassen patiënten:\nIntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).\nVoor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.\nKinderen en adolescenten:\nIntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.\nDe beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.\nHet verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).\nHaarcelleukemie:\nBehandeling van patiënten met haarcelleukemie.\nChronische myeloïde leukemie:\nMonotherapie:\nBehandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.\nKlinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.\nEen major cytogenetische respons wordt bepaald door 71 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.\nCombinatietherapie:\nEr is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.\nMultipel myeloom:\nAls onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.\nRecent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.\nMen spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.\nCarcinoïdtumoren:\nBehandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.\nMaligne melanoom:\nAls adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIndien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.\nIn geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.\nBij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.\nChronische hepatitis B:\nDe aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.\nDe toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).\nDe behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).\nZet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).\nDit geldt voor alle patiënten.\nChronische hepatitis C:\nEen dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.\n72 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:\nEen dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).\n(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.\nVoor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).\nRecidiverende patiënten (volwassenen):\nIntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.\nNiet eerder behandelde patiënten:\nVolwassenen:\nDe werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.\nIntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.\nIntronA in combinatie met ribavirine:\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.\nDe behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.\nMen moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.\nTijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).\nIntronA alleen:\nDe optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.\nDe behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.\nKinderen en adolescenten:\nDe werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.\n73 Genotype 1:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.\nHet is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).\nVirologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.\nDe behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.\nGenotype 2/ 3:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.\nVirologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.\nHaarcelleukemie:\nDe aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.\nVoor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.\nDe verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.\nDeze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.\nChronische myeloïde leukemie:\nDe aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.\nSommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).\nDien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.\nDe behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.\nMultipel myeloom:\nOnderhoudsbehandeling:\nBij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.\nFolliculair lymfoom:\nDe dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.\nCHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).\nCarcinoïdtumor:\nDe gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).\nBij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.\nDe behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.\nDe behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.\nMaligne melanoom:\nAls inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).\nAls onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.\nAls zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.\nDe behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.\nAls de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.\n74 Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.\nIntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-\ngecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.\n- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door\nmetastasen.\n- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).\n- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.\n- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met\nimmunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn \"corticosteroid withdrawal\".\n- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een\ntransplantaat onder immunosuppressie kregen.\n- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden\ngehouden met een conventionele behandeling.\nKinderen en adolescenten:\n- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige\ndepressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoor alle patiënten:\nPsychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):\nErnstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.\nBij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).\nAndere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.\nIndien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.\nIndien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.\n75 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:\nAls een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nAcute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.\nIndien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.\nBij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.\nBij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.\nElke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.\nHypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.\nEen ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.\nVoldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.\nVochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.\nAangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.\nIntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.\nVoorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).\nBij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.\nIndien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.\nIndien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.\nAlhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.\nOnmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.\nOculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.\nAlle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.\nElke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.\nPeriodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.\nHet is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.\nBij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.\nAlhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 76 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.\nZeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.\nVolwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.\nHartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.\nEr zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.\nHypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.\nHet wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.\nAangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.\nPreliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.\nAfstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.\nDe ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.\nPatiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.\nPatiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).\nGevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.\nDit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.\nAls het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).\nZet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.\nGeschikte vaccinatie (hepatitis A en B) moet overwogen worden voor patiënten die regelmatig/ herhaald albumine krijgen toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.\nStandaardmaatregelen om infecties te voorkomen die te wijten zijn aan het gebruik van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, zijn donorselectie, screening van individuele donaties en plasmapools voor specifieke markers van infectie, en het inbouwen van doeltreffende productiemethoden voor het inactiveren/ verwijderen van virussen.\nDesondanks kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten.\nDit is eveneens van toepassing op onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.\nEr zijn geen gevallen gemeld van virusoverdracht met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.\nHet wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een verband tussen de patiënt en de batch van het product te behouden.\nChronische hepatitis C:\n77 Combinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nAlle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.\nRecente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.\nMonotherapie:\nZelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.\nIn klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.\nDe afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.\nHet mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.\nBepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.\nElke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.\nDe behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.\nControleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.\nIn geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.\nStopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).\nBijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:\nOngeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.\nNog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.\nVooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.\nEen behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.\nSchildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.\nIndien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.\nKinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.\nTSH).\nGroei en ontwikkeling:\nTijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.\nEen algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.\nOp basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.\nBovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).\nDaarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.\nArtsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.\nHCV/ HIV Co-infectie:\nPatiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.\nVoorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).\nPatiënten die de\n78 combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.\nToevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.\nGelijktijdige chemotherapie:\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.\nDit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.\nDe meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.\nWegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).\nAls IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.\nDentale en periodontale stoornissen:\nDentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nPatiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.\nLaboratoriumbepalingen:\nStandaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.\nBij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.\nIndien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.\nTijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:\nALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.\nBij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.\nEffect op de vruchtbaarheid:\nInterferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.\nInteracties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.\nInterferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.\nMen moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.\nBij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.\n79 Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).\n(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nVruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.\nVerminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nIntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.\nHet is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.\nVanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nRibavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.\nTherapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.\nMen moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.\nVruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.\nMannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPatiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nZie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nTijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.\nKoorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.\nTijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nAlle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.\nTabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan 80 de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.\nDe ernst was in het algemeen licht tot matig.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 1.\nBijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen\nBijwerkingen\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nFaryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nImmuunsysteemaandoeningen§\nLeukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nEndocriene aandoeningen\nSarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi- Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§\nVaak:\nZeer zelden:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden: § Psychische aandoeningen\nAnorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nDepressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nVerwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties\nNiet bekend: § Zenuwstelselaandoeningen\nMoordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen\nZeer vaak:\nDuizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond\nVaak:\nTremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid, smaakverandering\nSoms:\nZeer zelden:\nPerifere neuropathie Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie\nNiet bekend:\nMononeuropathieën, coma§\nOogaandoeningen\n81\nZeer vaak:\nVaak:\nTroebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog\nZelden:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nRetinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§\nVaak:\nZeer zelden:\nHartaandoeningen\nVertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nBloedvataandoeningen\nPalpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie\nVaak:\nZeer zelden:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nHypertensie Perifere ischemie, hypotensie§\nZeer vaak:\nVaak:\nDyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest\nZeer zelden:\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLonginfiltraten§, pneumonitis§\nZeer vaak:\nNausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie\nVaak:\nUlceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang\nZeer zelden:\nPancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees\nNiet bekend:\nLever- en galaandoeningen\nPeriodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§\nVaak:\nZeer zelden:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)\nZeer vaak:\nAlopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie\nVaak:\nPsoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening\nZeer zelden:\nSyndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem\n82 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNier- en urinewegaandoeningen\nMyalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn\nVaak:\nZeer zelden:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nFrequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom\nVaak:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nAmenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening\nZeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats\nVaak:\nZeer zelden:\nOnderzoeken\nNecrose op de injectieplaats, faciaal oedeem\nZeer vaak:\nGewichtsverlies\n*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4\nDeze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.\nDe bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.\nIn een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.\nDe ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.\nBijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.\nCardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).\nCardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).\nTijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).\nDe klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.\nMilde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.\nBij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische\n83 hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.\nVoor de veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia, zie rubriek 4.4.\nPediatrische populatie\nKinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.\nOver het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).\nZelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).\nAfwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.\nDosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 2\nBijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nSysteem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:\nBijwerkingen\nVaak:\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nVirale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis\nVaak:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nNeoplasma (niet-gespecifieerd)\nZeer vaak:\nVaak:\nEndocriene aandoeningen\nAnemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie\nZeer vaak:\nVaak:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie\nZeer vaak:\nVaak:\nAnorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust\n84 Psychische stoornissen§ Zeer vaak:\nVaak:\nZenuwstelselaandoeningen§\nDepressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie\nZeer vaak:\nVaak:\nOogaandoeningen\nHoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid\nVaak:\nBloedvataandoeningen\nConjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking\nVaak:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nZiekte van Raynaud, flush, bleekheid\nVaak:\nMaagdarmstelselaandoeningen\nDyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen\nZeer vaak:\nVaak:\nLever- en galaandoeningen\nDiarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening\nVaak:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nAbnormale leverfunctie\nZeer vaak:\nVaak:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nAlopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie\nZeer vaak:\nNier- en urinewegaandoeningen\nArtralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel\nVaak:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nEnurese, mictiestoornis, urine-incontinentie\nVaak:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen\nZeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid\nVaak:\nOnderzoeken\nPijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats\nZeer vaak:\nDaling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§\n85 Letsels en intoxicaties Vaak:\nGescheurde huid § Zie rubriek 4.4\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.\nEchter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nImmunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:\nL03A B05\nIntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.\nRecombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.\nHet wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.\nDe activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.\nDe Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.\nInterferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.\nZe worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.\nMomenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.\nDeze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.\nEr zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.\nIntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.\nInterferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.\nHumane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.\nZe zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.\nOnderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.\nEchter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.\nUit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.\nMen neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.\nSommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.\nUit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.\nIn vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.\n86 Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.\nHoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.\nDaardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.\nIndien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.\nChronische hepatitis B:\nActuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.\nEen verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.\nBij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.\nInterferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.\nVanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.\nBovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.\nChronische hepatitis C:\nBij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.\nEen betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).\nVolwassen patiënten:\nIntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.\nDe onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.\nDe werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.\nPatiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.\nEen dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.\nDe meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.\nAlle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.\nTabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.\nGelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.\nHet HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.\nDe verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.\nHet relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).\nDe responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.\nOngeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).\nTabel 3\nRatio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting\n87 HCV-genotype\nI\nI/ R\nI/ R\nN=503\nN=505\nN=505\nC95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143\nC/ I98-580\nAlle genotypes\n16% 41%\n47%\nGenotype 1\n9%\n29%\n33%\nGenotype 1\nï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1\n25%\n33%\n45%\n> 2 miljoen kopieën/ ml\n3%\n27%\n29%\nGenotype 2/ 3\n31%\n65%\n79%\nI IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.\nIn totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.\nDe respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.\nOnderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nOnderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.\nDe behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nTabel 4\nAanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg)d 1.200 mg)d deb\nAlle Genotype 1, 4\n27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007\n88\nGenotype 2, 3\n44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)\n0,730\nMIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.\n1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.\nJAMA 2004; 292(23):\n2839-2848.\n2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.\nAIDS 2004; 18(13):\nF27-F36.\nRecidiverende patiënten:\nEen totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nDe toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).\nDe verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.\nGegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.\n462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.\nDe Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].\nSVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.\nNochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.\nKlinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:\nKinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.\nIn totaal waren 118 patiënten betrokken:\n57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.\nDe betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.\nAanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nBij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).\n89 Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.\nTabel 5\nVirologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag\nTotale Respons1 (n=118)\n54 (46 %)*\nGenotype 1 (n=92)\n33 (36 %)*\nGenotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten\n21 (81 %)*\n1.\nGedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode\nvan een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.\nDe gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.\nC max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.\nDe eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.\n16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.\nDe biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.\nNa intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ml) aan het einde van het infuus.\nDaarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.\nDe eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.\nDe urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.\nKinderen en adolescenten:\nDe farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.\nDe farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nTabel 6.\nGemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C\nParameter\nRibavirine\nIntronA\n15\nmg/ kg/ dag in\n3 MIE/ m2\ndriemaal per week\n2 afzonderlijke doses (n = 17)\n(n = 54)\nT max (uur)\n1,9 (83)\n5,9 (36)\nC max (ng/ ml)\n3.275 (25)\n51 (48)\nAUC*\n29.774 (26)\n622 (48)\nSchijnbare klaring l/ uur/ kg\n0,27 (27)\nNiet uitgevoerd\n*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA\nInterferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.\nInterferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.\nDe klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en\n90 chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.\nDe detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.\nBij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nHoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.\nInjecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.\nCynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.\nToxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.\nEr werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).\nDe resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.\nEr werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.\nInterferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.\nAbortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).\nVan hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.\nMutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.\nEr werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nGlycine, Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Humaan albumineoplossing,\nOplosmiddel: water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\n91 Na reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.\nDe chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd echter aangetoond gedurende 24 uur bij 25 °C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBinnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport en/ of om ambulant gebruik te vergemakkelijken het ongeopende product worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 4 weken vóór gebruik.\nIndien het product niet wordt gereconstitueerd binnen 4 weken, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n24 mg poeder (overeenkomend met 10 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas) met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.\nVerpakkingsgrootten van 1 en 10.\nOf\n24 mg poeder (overeenkomend met 10 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas).\nVerpakkingsgrootten van 6.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nReconstitutie van IntronA, poeder voor oplossing voor injectie of infusie, voor parenterale toediening:\nIntronA wordt geleverd als een poeder met een sterkte van 10 miljoen IE/ ml voor eenmalig gebruik.\nInjectieflacons moeten gereconstitueerd worden met 1 ml water voor injecties.\nDe bereide oplossingen zijn isotoon voor parenterale toediening.\nGeschikte voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden tijdens de reconstitutie om microbiële contaminatie te vermijden (zie bijsluiter).\nInjecteer met een steriele injectiespuit en injectienaald 1 ml water voor injecties in de injectieflacon met IntronA.\nZachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.\nDe juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.\nZoals voor alle parenterale geneesmiddelen, inspecteer de gereconstitueerde oplossing vóór de toediening visueel op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.\nDe bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.\nGedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).\nBereiding van IntronA voor intraveneus infuus:\nHet infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.\nDe gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt gereconstitueerd door toevoeging van 1 ml water voor injecties in de injectieflacon.\nDe noodzakelijke hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.\nDe 92 eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.\nGEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 006 EU/ 1/ 99/ 127/ 007 EU/ 1/ 99/ 127/ 008\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:\n23 mei 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n93 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 18 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén injectieflacon met poeder bevat 18 miljoen IE interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie.\nNa reconstitutie bevat 1 ml 18 miljoen IE interferon-alfa-2b.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\nWit tot crèmekleurig poeder.\nHelder en kleurloos oplosmiddel.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nChronische hepatitis B:\nBehandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.\nChronische hepatitis C:\nVolwassen patiënten:\nIntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).\nVoor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.\nKinderen en adolescenten:\nIntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.\nDe beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.\nHet verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).\nHaarcelleukemie:\nBehandeling van patiënten met haarcelleukemie.\nChronische myeloïde leukemie:\nMonotherapie:\nBehandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.\nKlinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.\nEen major cytogenetische respons wordt bepaald door 94 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.\nCombinatietherapie:\nEr is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.\nMultipel myeloom:\nAls onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.\nRecent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.\nMen spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.\nCarcinoïdtumoren:\nBehandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.\nMaligne melanoom:\nAls adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIndien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.\nIn geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.\nBij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.\nChronische hepatitis B:\nDe aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.\nDe toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).\nDe behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).\nZet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).\nDit geldt voor alle patiënten.\nChronische hepatitis C:\nEen dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.\n95 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:\nEen dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).\n(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.\nVoor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).\nRecidiverende patiënten (volwassenen):\nIntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.\nNiet eerder behandelde patiënten:\nVolwassenen:\nDe werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.\nIntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.\nIntronA in combinatie met ribavirine:\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.\nDe behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.\nMen moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.\nTijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).\nIntronA alleen:\nDe optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.\nDe behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.\nKinderen en adolescenten:\nDe werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.\n96 Genotype 1:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.\nHet is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).\nVirologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.\nDe behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.\nGenotype 2/ 3:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.\nVirologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.\nHaarcelleukemie:\nDe aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.\nVoor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.\nDe verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.\nDeze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.\nChronische myeloïde leukemie:\nDe aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.\nSommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).\nDien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.\nDe behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.\nMultipel myeloom:\nOnderhoudsbehandeling:\nBij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.\nFolliculair lymfoom:\nDe dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.\nCHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).\nCarcinoïdtumor:\nDe gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).\nBij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.\nDe behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.\nDe behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.\nMaligne melanoom:\nAls inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).\nAls onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.\nAls zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.\nDe behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.\nAls de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het 97 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.\nAlhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.\nIntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-\ngecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.\n- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door\nmetastasen.\n- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).\n- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.\n- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met\nimmunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn \"corticosteroid withdrawal\".\n- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een\ntransplantaat onder immunosuppressie kregen.\n- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden\ngehouden met een conventionele behandeling.\nKinderen en adolescenten:\n- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige\ndepressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoor alle patiënten:\nPsychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):\nErnstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.\nBij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).\nAndere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.\nIndien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.\nIndien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.\n98 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:\nAls een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nAcute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.\nIndien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.\nBij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.\nBij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.\nElke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.\nHypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.\nEen ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.\nVoldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.\nVochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.\nAangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.\nIntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.\nVoorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).\nBij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.\nIndien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.\nIndien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.\nAlhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.\nOnmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.\nOculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.\nAlle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.\nElke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.\nPeriodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.\nHet is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.\nBij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.\nAlhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 99 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.\nZeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.\nVolwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.\nHartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.\nEr zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.\nHypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.\nHet wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.\nAangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.\nPreliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.\nAfstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.\nDe ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.\nPatiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.\nPatiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).\nGevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.\nDit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.\nAls het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).\nZet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.\nGeschikte vaccinatie (hepatitis A en B) moet overwogen worden voor patiënten die regelmatig/ herhaald albumine krijgen toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.\nStandaardmaatregelen om infecties te voorkomen die te wijten zijn aan het gebruik van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, zijn donorselectie, screening van individuele donaties en plasmapools voor specifieke markers van infectie, en het inbouwen van doeltreffende productiemethoden voor het inactiveren/ verwijderen van virussen.\nDesondanks kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten.\nDit is eveneens van toepassing op onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.\nEr zijn geen gevallen gemeld van virusoverdracht met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.\nHet wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een verband tussen de patiënt en de batch van het product te behouden.\nChronische hepatitis C:\n100 Combinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nAlle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.\nRecente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.\nMonotherapie:\nZelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.\nIn klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.\nDe afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.\nHet mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.\nBepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.\nElke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.\nDe behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.\nControleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.\nIn geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.\nStopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).\nBijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:\nOngeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.\nNog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.\nVooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.\nEen behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.\nSchildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.\nIndien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.\nKinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.\nTSH).\nGroei en ontwikkeling:\nTijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.\nEen algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.\nOp basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.\nBovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).\nDaarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.\nArtsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.\nHCV/ HIV Co-infectie:\nPatiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.\nVoorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).\nPatiënten die de\n101 combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.\nToevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.\nGelijktijdige chemotherapie:\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.\nDit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.\nDe meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.\nWegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).\nAls IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.\nDentale en periodontale stoornissen:\nDentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nPatiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.\nLaboratoriumbepalingen:\nStandaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.\nBij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.\nIndien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.\nTijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:\nALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.\nBij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.\nEffect op de vruchtbaarheid:\nInterferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.\nInteracties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.\nInterferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.\nMen moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.\nBij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.\n102 Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).\n(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nVruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.\nVerminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nIntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.\nHet is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.\nVanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nRibavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.\nTherapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.\nMen moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.\nVruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.\nMannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPatiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nZie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nTijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.\nKoorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.\nTijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nAlle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.\nTabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan 103 de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.\nDe ernst was in het algemeen licht tot matig.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 1.\nBijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen\nBijwerkingen\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nFaryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nImmuunsysteemaandoeningen§\nLeukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nEndocriene aandoeningen\nSarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi- Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§\nVaak:\nZeer zelden:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden: § Psychische aandoeningen\nAnorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nDepressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nVerwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties\nNiet bekend: § Zenuwstelselaandoeningen\nMoordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen\nZeer vaak:\nDuizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond\nVaak:\nTremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid, smaakverandering\nSoms:\nZeer zelden:\nPerifere neuropathie Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie\nNiet bekend:\nMononeuropathieën, coma§\nOogaandoeningen\n104\nZeer vaak:\nVaak:\nTroebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog\nZelden:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nRetinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§\nVaak:\nZeer zelden:\nHartaandoeningen\nVertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nBloedvataandoeningen\nPalpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie\nVaak:\nZeer zelden:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nHypertensie Perifere ischemie, hypotensie§\nZeer vaak:\nVaak:\nDyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest\nZeer zelden:\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLonginfiltraten§, pneumonitis§\nZeer vaak:\nNausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie\nVaak:\nUlceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang\nZeer zelden:\nPancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees\nNiet bekend:\nLever- en galaandoeningen\nPeriodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§\nVaak:\nZeer zelden:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)\nZeer vaak:\nAlopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie\nVaak:\nPsoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening\nZeer zelden:\nSyndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem\n105 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNier- en urinewegaandoeningen\nMyalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn\nVaak:\nZeer zelden:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nFrequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom\nVaak:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nAmenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening\nZeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats\nVaak:\nZeer zelden:\nOnderzoeken\nNecrose op de injectieplaats, faciaal oedeem\nZeer vaak:\nGewichtsverlies\n*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4\nDeze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.\nDe bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.\nIn een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.\nDe ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.\nBijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.\nCardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).\nCardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).\nTijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).\nDe klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.\nMilde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.\nBij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische\n106 hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.\nVoor de veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia, zie rubriek 4.4.\nPediatrische populatie\nKinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.\nOver het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).\nZelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).\nAfwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.\nDosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 2\nBijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nSysteem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:\nBijwerkingen\nVaak:\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nVirale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis\nVaak:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nNeoplasma (niet-gespecifieerd)\nZeer vaak:\nVaak:\nEndocriene aandoeningen\nAnemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie\nZeer vaak:\nVaak:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie\nZeer vaak:\nVaak:\nAnorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust\n107 Psychische stoornissen§ Zeer vaak:\nVaak:\nZenuwstelselaandoeningen§\nDepressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie\nZeer vaak:\nVaak:\nOogaandoeningen\nHoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid\nVaak:\nBloedvataandoeningen\nConjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking\nVaak:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nZiekte van Raynaud, flush, bleekheid\nVaak:\nMaagdarmstelselaandoeningen\nDyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen\nZeer vaak:\nVaak:\nLever- en galaandoeningen\nDiarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening\nVaak:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nAbnormale leverfunctie\nZeer vaak:\nVaak:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nAlopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie\nZeer vaak:\nNier- en urinewegaandoeningen\nArtralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel\nVaak:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nEnurese, mictiestoornis, urine-incontinentie\nVaak:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen\nZeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid\nVaak:\nOnderzoeken\nPijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats\nZeer vaak:\nDaling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§\n108 Letsels en intoxicaties Vaak:\nGescheurde huid § Zie rubriek 4.4\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.\nEchter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nImmunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:\nL03A B05\nIntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.\nRecombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.\nHet wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.\nDe activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.\nDe Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.\nInterferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.\nZe worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.\nMomenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.\nDeze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.\nEr zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.\nIntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.\nInterferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.\nHumane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.\nZe zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.\nOnderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.\nEchter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.\nUit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.\nMen neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.\nSommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.\nUit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.\nIn vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.\n109 Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.\nHoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.\nDaardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.\nIndien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.\nChronische hepatitis B:\nActuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.\nEen verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.\nBij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.\nInterferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.\nVanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.\nBovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.\nChronische hepatitis C:\nBij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.\nEen betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).\nVolwassen patiënten:\nIntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.\nDe onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.\nDe werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.\nPatiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.\nEen dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.\nDe meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.\nAlle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.\nTabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.\nGelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.\nHet HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.\nDe verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.\nHet relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).\nDe responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.\nOngeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/I98-580).\nTabel 3\nRatio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting\n110 HCV-genotype\nI\nI/ R\nI/ R\nN=503\nN=505\nN=505\nC95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143\nC/ I98-580\nAlle genotypes\n16% 41%\n47%\nGenotype 1\n9%\n29%\n33%\nGenotype 1\nï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1\n25%\n33%\n45%\n> 2 miljoen kopieën/ ml\n3%\n27%\n29%\nGenotype 2/ 3\n31%\n65%\n79%\nI IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.\nIn totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.\nDe respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.\nOnderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nOnderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.\nDe behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nTabel 4\nAanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg)d 1.200 mg)d deb\nAlle Genotype 1, 4\n27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007\n111\nGenotype 2, 3\n44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)\n0,730\nMIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.\n1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.\nJAMA 2004; 292(23):\n2839-2848.\n2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.\nAIDS 2004; 18(13):\nF27-F36.\nRecidiverende patiënten:\nEen totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nDe toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).\nDe verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.\nGegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.\n462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.\nDe Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].\nSVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.\nNochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.\nKlinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:\nKinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.\nIn totaal waren 118 patiënten betrokken:\n57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.\nDe betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.\nAanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nBij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).\n112 Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.\nTabel 5\nVirologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag\nTotale Respons1 (n=118)\n54 (46 %)*\nGenotype 1 (n=92)\n33 (36 %)*\nGenotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten\n21 (81 %)*\n1.\nGedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode\nvan een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.\nDe gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.\nC max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.\nDe eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.\n16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.\nDe biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.\nNa intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.\nDaarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.\nDe eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.\nDe urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.\nKinderen en adolescenten:\nDe farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.\nDe farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nTabel 6.\nGemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C\nParameter\nRibavirine\nIntronA\n15\nmg/kg/dag in\n3 MIE/m2\ndriemaal per week\n2 afzonderlijke doses (n = 17)\n(n = 54)\nT max (uur)\n1,9 (83)\n5,9 (36)\nC max (ng/ml)\n3.275 (25)\n51 (48)\nAUC *\n29.774 (26)\n622 (48)\nSchijnbare klaring l/uur/kg\n0,27 (27)\nNiet uitgevoerd\n* AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng.uur/ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE.uur/ml) voor IntronA\nInterferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.\nInterferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.\nDe klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en\n113 chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.\nDe detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.\nBij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nHoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.\nInjecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.\nCynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/kg/dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.\nToxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/kg/dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.\nEr werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).\nDe resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.\nEr werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.\nInterferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m2.\nAbortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m2).\nVan hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.\nMutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.\nEr werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nGlycine, Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Humaan albumineoplossing,\nOplosmiddel: water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n114 6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\nNa reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.\nDe chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd echter aangetoond gedurende 24 uur bij 25 °C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBinnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport en/ of om ambulant gebruik te vergemakkelijken het ongeopende product worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 4 weken vóór gebruik.\nIndien het product niet wordt gereconstitueerd binnen 4 weken, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n24 mg poeder (overeenkomend met 18 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas) met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.\nVerpakkingsgrootten van 1.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nReconstitutie van IntronA, poeder voor oplossing voor injectie of infusie, voor parenterale toediening:\nIntronA wordt geleverd als een poeder met een sterkte van 18 miljoen IE/ ml voor eenmalig gebruik.\nInjectieflacons moeten gereconstitueerd worden met 1 ml water voor injecties.\nDe bereide oplossingen zijn isotoon voor parenterale toediening.\nGeschikte voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden tijdens de reconstitutie om microbiële contaminatie te vermijden (zie bijsluiter).\nInjecteer met een steriele injectiespuit en injectienaald 1 ml water voor injecties in de injectieflacon met IntronA.\nZachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.\nDe juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.\nZoals voor alle parenterale geneesmiddelen, inspecteer de gereconstitueerde oplossing vóór de toediening visueel op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.\nDe bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.\nGedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).\nBereiding van IntronA voor intraveneus infuus:\nHet infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.\nDe gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt gereconstitueerd door toevoeging van 1 ml water voor injecties in de injectieflacon.\nDe noodzakelijke hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.\nDe eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.\n115 GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 009\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:\n23 mei 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n116 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 30 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén injectieflacon met poeder bevat 30 miljoen IE interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie.\nNa reconstitutie bevat 1 ml 30 miljoen IE interferon-alfa-2b.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie\nWit tot crèmekleurig poeder.\nHelder en kleurloos oplosmiddel.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nChronische hepatitis B:\nBehandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.\nChronische hepatitis C:\nVolwassen patiënten:\nIntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV- RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).\nVoor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.\nKinderen en adolescenten:\nIntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.\nDe beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.\nHet verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).\nHaarcelleukemie:\nBehandeling van patiënten met haarcelleukemie.\nChronische myeloïde leukemie:\nMonotherapie:\nBehandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.\nKlinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.\nEen major cytogenetische respons wordt bepaald door 117 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.\nCombinatietherapie:\nEr is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.\nMultipel myeloom:\nAls onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.\nRecent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.\nMen spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.\nCarcinoïdtumoren:\nBehandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.\nMaligne melanoom:\nAls adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIndien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.\nIn geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.\nBij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.\nChronische hepatitis B:\nDe aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.\nDe toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).\nDe behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).\nZet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).\nDit geldt voor alle patiënten.\nChronische hepatitis C:\nEen dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.\n118 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:\nEen dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).\n(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.\nVoor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).\nRecidiverende patiënten (volwassenen):\nIntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.\nNiet eerder behandelde patiënten:\nVolwassenen:\nDe werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.\nIntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.\nIntronA in combinatie met ribavirine:\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.\nDe behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.\nMen moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.\nTijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).\nIntronA alleen:\nDe optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.\nDe behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.\nKinderen en adolescenten:\nDe werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.\n119 Genotype 1:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.\nHet is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).\nVirologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.\nDe behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.\nGenotype 2/ 3:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.\nVirologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.\nHaarcelleukemie:\nDe aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.\nVoor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.\nDe verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.\nDeze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.\nChronische myeloïde leukemie:\nDe aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.\nSommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).\nDien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.\nDe behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.\nMultipel myeloom:\nOnderhoudsbehandeling:\nBij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.\nFolliculair lymfoom:\nDe dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.\nCHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).\nCarcinoïdtumor:\nDe gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).\nBij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.\nDe behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.\nDe behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.\nMaligne melanoom:\nAls inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).\nAls onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.\nAls zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.\nDe behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.\nAls de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het\n120 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.\nAlhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.\nIntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-\ngecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.\n- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door\nmetastasen.\n- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).\n- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.\n- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met\nimmunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn \"corticosteroid withdrawal\".\n- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een\ntransplantaat onder immunosuppressie kregen.\n- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden\ngehouden met een conventionele behandeling.\nKinderen en adolescenten:\n- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige\ndepressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoor alle patiënten:\nPsychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):\nErnstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.\nBij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).\nAndere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.\nIndien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.\nIndien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.\n121 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:\nAls een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nAcute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.\nIndien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.\nBij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.\nBij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.\nElke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.\nHypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.\nEen ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.\nVoldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.\nVochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.\nAangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.\nIntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.\nVoorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).\nBij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.\nIndien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.\nIndien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.\nAlhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.\nOnmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.\nOculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.\nAlle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.\nElke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.\nPeriodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.\nHet is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.\nBij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.\nAlhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 1 22 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.\nZeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.\nVolwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.\nHartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.\nEr zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.\nHypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.\nHet wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.\nAangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.\nPreliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.\nAfstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.\nDe ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.\nPatiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.\nPatiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).\nGevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.\nDit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.\nAls het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).\nZet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.\nGeschikte vaccinatie (hepatitis A en B) moet overwogen worden voor patiënten die regelmatig/ herhaald albumine krijgen toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.\nStandaardmaatregelen om infecties te voorkomen die te wijten zijn aan het gebruik van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, zijn donorselectie, screening van individuele donaties en plasmapools voor specifieke markers van infectie, en het inbouwen van doeltreffende productiemethoden voor het inactiveren/ verwijderen van virussen.\nDesondanks kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten.\nDit is eveneens van toepassing op onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.\nEr zijn geen gevallen gemeld van virusoverdracht met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.\nHet wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een verband tussen de patiënt en de batch van het product te behouden.\nChronische hepatitis C:\n123 Combinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nAlle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.\nRecente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.\nMonotherapie:\nZelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.\nIn klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.\nDe afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.\nHet mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.\nBepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.\nElke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.\nDe behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.\nControleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.\nIn geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.\nStopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).\nBijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:\nOngeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.\nNog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.\nVooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.\nEen behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.\nSchildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.\nIndien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.\nKinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.\nTSH).\nGroei en ontwikkeling:\nTijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.\nEen algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.\nOp basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.\nBovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).\nDaarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.\nArtsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.\nHCV/ HIV Co-infectie:\nPatiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.\nVoorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).\nPatiënten die de 124 combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.\nToevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.\nGelijktijdige chemotherapie:\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.\nDit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.\nDe meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.\nWegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).\nAls IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.\nDentale en periodontale stoornissen:\nDentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nPatiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.\nLaboratoriumbepalingen:\nStandaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.\nBij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.\nIndien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.\nTijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:\nALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.\nBij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.\nEffect op de vruchtbaarheid:\nInterferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.\nInteracties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.\nInterferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.\nMen moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.\nBij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.\n125 Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).\n(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nVruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.\nVerminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nIntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.\nHet is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.\nVanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nRibavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.\nTherapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.\nMen moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.\nVruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.\nMannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPatiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.\n126 4.8 Bijwerkingen\nZie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nTijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.\nKoorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.\nTijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nAlle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.\nTabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.\nDe ernst was in het algemeen licht tot matig.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 1.\nBijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen\nBijwerkingen\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nBloed- en\nFaryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis\nlymfestelselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nImmuunsysteemaandoeningen§\nLeukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nEndocriene aandoeningen\nSarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§\nVaak:\nZeer zelden:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nAnorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust\n127 Psychische aandoeningen§ Zeer vaak:\nDepressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nVerwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties\nNiet bekend:\nZenuwstelselaandoeningen§\nMoordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen\nZeer vaak:\nDuizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond\nVaak:\nTremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid, smaakverandering\nSoms:\nZeer zelden:\nPerifere neuropathie Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie\nNiet bekend:\nOogaandoeningen\nMononeuropathieën, coma§\nZeer vaak:\nVaak:\nTroebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog\nZelden:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nRetinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§\nVaak:\nZeer zelden:\nHartaandoeningen\nVertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nBloedvataandoeningen\nPalpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie\nVaak:\nZeer zelden:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nHypertensie Perifere ischemie, hypotensie§\nZeer vaak:\nVaak:\nDyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest\nZeer zelden:\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLonginfiltraten§, pneumonitis§\nZeer vaak:\nNausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie\nVaak:\nUlceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang\nZeer zelden:\nPancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees\nNiet bekend:\nPeriodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§\n128 Lever- en galaandoeningen Vaak:\nHepatomegalie Zeer zelden:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)\nZeer vaak:\nAlopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie\nVaak:\nPsoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening\nZeer zelden:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSyndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNier- en urinewegaandoeningen\nMyalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn\nVaak:\nZeer zelden:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nFrequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom\nVaak:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nAmenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening\nZeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats\nVaak:\nZeer zelden:\nOnderzoeken\nNecrose op de injectieplaats, faciaal oedeem\nZeer vaak:\nGewichtsverlies\n*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4\nDeze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.\nDe bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.\nIn een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.\nDe ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.\nBijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.\nCardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).\nCardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).\nTijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus\n129 erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).\nDe klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.\nMilde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.\nBij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.\nVoor de veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia, zie rubriek 4.4.\nPediatrische populatie\nKinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.\nOver het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).\nZelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).\nAfwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.\nDosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 2\nBijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nSysteem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:\nBijwerkingen\nVaak:\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nVirale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis\nVaak:\nNeoplasma (niet-gespecifieerd)\n130 Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nEndocriene aandoeningen\nAnemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie\nZeer vaak:\nVaak:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie\nZeer vaak:\nVaak:\nPsychische stoornissen§\nAnorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nVaak:\nZenuwstelselaandoeningen§\nDepressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie\nZeer vaak:\nVaak:\nOogaandoeningen\nHoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid\nVaak:\nBloedvataandoeningen\nConjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking\nVaak:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nZiekte van Raynaud, flush, bleekheid\nVaak:\nMaagdarmstelselaandoeningen\nDyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen\nZeer vaak:\nVaak:\nLever- en galaandoeningen\nDiarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening\nVaak:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nAbnormale leverfunctie\nZeer vaak:\nVaak:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nAlopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie\nZeer vaak:\nNier- en urinewegaandoeningen\nArtralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel\nVaak:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nEnurese, mictiestoornis, urine-incontinentie\nVaak:\nVrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen\n131 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid\nVaak:\nOnderzoeken\nPijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats\nZeer vaak:\nLetsels en intoxicaties\nDaling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§\nVaak: § Zie rubriek 4.4\nGescheurde huid\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.\nEchter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nImmunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:\nL03A B05\nIntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.\nRecombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.\nHet wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.\nDe activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.\nDe Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.\nInterferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.\nZe worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.\nMomenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.\nDeze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.\nEr zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.\nIntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.\nInterferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.\nHumane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.\nZe zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.\nOnderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.\nEchter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.\nUit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.\n132 Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.\nSommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.\nUit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.\nIn vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.\nRecombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.\nHoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.\nDaardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.\nIndien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.\nChronische hepatitis B:\nActuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.\nEen verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.\nBij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.\nInterferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.\nVanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.\nBovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.\nChronische hepatitis C:\nBij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.\nEen betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).\nVolwassen patiënten:\nIntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.\nDe onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.\nDe werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.\nPatiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.\nEen dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.\nDe meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.\nAlle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.\nTabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.\nGelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.\nHet HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.\nDe verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.\nHet relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).\n133 De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.\nOngeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).\nTabel 3\nRatio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting\nHCV-genotype\nI I/ R I/ R N=503 N=505 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143 C/ I98-580\nAlle genotypes\n16%\n41%\n47%\nGenotype 1\n9%\n29%\n33%\nGenotype 1\nï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1\n25%\n33%\n45%\n> 2 miljoen kopieën/ ml\n3%\n27%\n29%\nGenotype 2/ 3\n31%\n65%\n79%\nI IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.\nIn totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.\nDe respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.\nOnderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nOnderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.\nDe behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\n134 Tabel 4\nAanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb\nAlle Genotype 1, 4\n27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007\nGenotype 2, 3\n44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)\n0,730\nMIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.\n1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.\nJAMA 2004; 292(23):\n2839-2848.\n2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.\nAIDS 2004; 18(13):\nF27-F36.\nRecidiverende patiënten:\nEen totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nDe toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).\nDe verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.\nGegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.\n462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.\nDe Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].\nSVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.\nNochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.\nKlinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:\nKinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende\n135 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.\nIn totaal waren 118 patiënten betrokken:\n57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.\nDe betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.\nAanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nBij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).\nStudieresultaten worden samengevat in Tabel 5.\nTabel 5\nVirologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag\nTotale Respons1 (n=118)\n54 (46 %)*\nGenotype 1 (n=92)\n33 (36 %)*\nGenotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten\n21 (81 %)*\n1.\nGedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.\nDe gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.\nC max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.\nDe eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.\n16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.\nDe biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.\nNa intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.\nDaarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.\nDe eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.\nDe urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.\nKinderen en adolescenten:\nDe farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.\nDe farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nTabel 6.\nGemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C\nParameter\nRibavirine\nIntronA\n15\nmg/ kg/ dag in\n3 MIE/ m2\ndriemaal per week\n2 afzonderlijke doses (n = 17)\n(n = 54)\nT max (uur)\n1,9 (83)\n5,9 (36)\nC max (ng/ ml)\n3.275 (25)\n51 (48)\n136\nAUC*\n29.774 (26)\n622 (48)\nSchijnbare klaring l/ uur/ kg\n0,27 (27)\nNiet uitgevoerd\n*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA\nInterferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.\nInterferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.\nDe klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.\nDe detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.\nBij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nHoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.\nInjecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.\nCynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.\nToxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.\nEr werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).\nDe resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.\nEr werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.\nInterferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.\nAbortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).\nVan hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.\nMutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.\nEr werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nGlycine, Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Humaan albumineoplossing,\nOplosmiddel: water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\n137 Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar\nNa reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.\nDe chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd echter aangetoond gedurende 24 uur bij 25 ° C.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBinnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport en/of om ambulant gebruik te vergemakkelijken het ongeopende product worden bewaard bij of beneden 25 ° C gedurende maximaal 4 weken vóór gebruik.\nIndien het product niet wordt gereconstitueerd binnen 4 weken, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n24 mg poeder (overeenkomend met 30 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas) met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.\nVerpakkingsgrootten van 1.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nReconstitutie van IntronA, poeder voor oplossing voor injectie of infusie, voor parenterale toediening:\nIntronA wordt geleverd als een poeder met een sterkte van 30 miljoen IE/ ml voor eenmalig gebruik.\nInjectieflacons moeten gereconstitueerd worden met 1 ml water voor injecties.\nDe bereide oplossingen zijn isotoon voor parenterale toediening.\nGeschikte voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden tijdens de reconstitutie om microbiële contaminatie te vermijden (zie bijsluiter).\nInjecteer met een steriele injectiespuit en injectienaald 1 ml water voor injecties in de injectieflacon met IntronA.\nZachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.\nDe juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.\nZoals voor alle parenterale geneesmiddelen, inspecteer de gereconstitueerde oplossing vóór de toediening visueel op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.\nDe bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.\nGedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).\n138 Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:\nHet infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.\nDe gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt gereconstitueerd door toevoeging van 1 ml water voor injecties in de injectieflacon.\nDe noodzakelijke hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.\nDe eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.\nGEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\n8.\nNUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/99/ 127/010\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:\n23 mei 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n139 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 3 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén injectieflacon IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, injectieflacon voor eenmalig gebruik, bevat 3 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 0,5 ml oplossing.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie of infusie De oplossing is helder en kleurloos.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nChronische hepatitis B:\nBehandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.\nChronische hepatitis C:\nVolwassen patiënten:\nIntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).\nVoor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.\nKinderen en adolescenten:\nIntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.\nDe beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.\nHet verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).\nHaarcelleukemie:\nBehandeling van patiënten met haarcelleukemie.\nChronische myeloïde leukemie:\nMonotherapie:\nBehandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.\n140 Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.\nEen major cytogenetische respons wordt bepaald door < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.\nCombinatietherapie:\nEr is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.\nMultipel myeloom:\nAls onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.\nRecent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.\nMen spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.\nCarcinoïdtumoren:\nBehandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.\nMaligne melanoom:\nAls adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIndien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.\nIn geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.\nBij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.\nChronische hepatitis B:\nDe aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.\nDe toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).\nDe behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).\nZet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).\nDit geldt voor alle patiënten.\n141 Chronische hepatitis C:\nEen dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.\nKinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:\nEen dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).\n(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.\nVoor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).\nRecidiverende patiënten (volwassenen):\nIntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.\nNiet eerder behandelde patiënten:\nVolwassenen:\nDe werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.\nIntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.\nIntronA in combinatie met ribavirine:\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.\nDe behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.\nMen moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.\nTijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).\nIntronA alleen:\nDe optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.\nDe behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.\nKinderen en adolescenten:\nDe werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.\n142 Genotype 1:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.\nHet is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).\nVirologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.\nDe behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.\nGenotype 2/ 3:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.\nVirologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.\nHaarcelleukemie:\nDe aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.\nVoor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.\nDe verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.\nDeze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.\nChronische myeloïde leukemie:\nDe aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.\nSommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).\nDien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.\nDe behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.\nMultipel myeloom:\nOnderhoudsbehandeling:\nBij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.\nFolliculair lymfoom:\nDe dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.\nCHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).\nCarcinoïdtumor:\nDe gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).\nBij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.\nDe behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.\nDe behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.\nMaligne melanoom:\nAls inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).\nAls onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.\nAls zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.\nDe behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.\nAls de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het\n143 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.\nAlhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.\nIntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-\ngecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.\n- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door\nmetastasen.\n- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).\n- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.\n- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met\nimmunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn \"corticosteroid withdrawal\".\n- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een\ntransplantaat onder immunosuppressie kregen.\n- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden\ngehouden met een conventionele behandeling.\nKinderen en adolescenten:\n- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige\ndepressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoor alle patiënten:\nPsychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):\nErnstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.\nBij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).\nAndere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.\nIndien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.\nIndien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.\n144 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:\nAls een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nAcute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.\nIndien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.\nBij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.\nBij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.\nElke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.\nHypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.\nEen ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.\nVoldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.\nVochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.\nAangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.\nIntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.\nVoorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).\nBij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.\nIndien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.\nIndien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.\nAlhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.\nOnmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.\nOculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.\nAlle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.\nElke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.\nPeriodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.\nHet is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.\nBij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.\nAlhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 145 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.\nZeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.\nVolwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.\nHartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.\nEr zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.\nHypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.\nHet wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.\nAangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.\nPreliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.\nAfstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.\nDe ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.\nPatiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.\nPatiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).\nGevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.\nDit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.\nAls het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).\nZet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.\nChronische hepatitis C:\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nAlle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.\nRecente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.\nMonotherapie:\nZelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.\nIn klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.\nDe afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.\nHet mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.\nBepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.\nElke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.\nDe behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.\nControleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen 146 op een mogelijke schildklierdisfunctie.\nIn geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.\nStopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).\nBijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:\nOngeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.\nNog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.\nVooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.\nEen behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.\nSchildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.\nIndien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.\nKinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.\nTSH).\nGroei en ontwikkeling:\nTijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.\nEen algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.\nOp basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.\nBovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).\nDaarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.\nArtsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.\nHCV/ HIV Co-infectie:\nPatiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.\nVoorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).\nPatiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.\nToevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.\nGelijktijdige chemotherapie:\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.\nDit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.\nDe meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.\nWegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).\nAls IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.\nDentale en periodontale stoornissen:\nDentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond 147 tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nPatiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.\nLaboratoriumbepalingen:\nStandaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.\nBij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.\nIndien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.\nTijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:\nALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.\nBij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.\nEffect op de vruchtbaarheid:\nInterferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.\nInteracties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.\nInterferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.\nMen moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.\nBij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).\n(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nVruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.\nVerminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.\n148 Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nIntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.\nHet is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.\nVanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nRibavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.\nTherapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.\nMen moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.\nVruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.\nMannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPatiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nZie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nTijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.\nKoorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.\nTijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nAlle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.\nTabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.\nDe ernst was in het algemeen licht tot matig.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n149 Tabel 1.\nBijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen\nBijwerkingen\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nBloed- en\nFaryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis\nlymfestelselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nImmuunsysteemaandoeningen§\nLeukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nEndocriene aandoeningen\nSarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§\nVaak:\nZeer zelden:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nPsychische aandoeningen§\nAnorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nDepressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nVerwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties\nNiet bekend:\nZenuwstelselaandoeningen\n§\nMoordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen\nZeer vaak:\nDuizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,\nVaak:\nsmaakverandering Perifere neuropathie\nSoms:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nCerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§\n150 Oogaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nTroebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog\nZelden:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nRetinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§\nVaak:\nZeer zelden:\nHartaandoeningen\nVertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nBloedvataandoeningen\nPalpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie\nVaak:\nZeer zelden:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nHypertensie Perifere ischemie, hypotensie§\nZeer vaak:\nVaak:\nDyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest\nZeer zelden:\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLonginfiltraten§, pneumonitis§\nZeer vaak:\nNausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie\nVaak:\nUlceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang\nZeer zelden:\nPancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees\nNiet bekend:\nLever- en galaandoeningen\nPeriodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§\nVaak:\nZeer zelden:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)\nZeer vaak:\nAlopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie\nVaak:\nPsoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening\nZeer zelden:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSyndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNier- en urinewegaandoeningen\nMyalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn\nVaak:\nZeer zelden:\nFrequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom\n151 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:\nAmenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats\nVaak:\nZeer zelden:\nOnderzoeken\nNecrose op de injectieplaats, faciaal oedeem\nZeer vaak:\nGewichtsverlies\n*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4\nDeze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.\nDe bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.\nIn een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.\nDe ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.\nBijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.\nCardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).\nCardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).\nTijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).\nDe klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.\nMilde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.\nBij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.\nPediatrische populatie\nKinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.\nOver het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 152 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).\nZelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).\nAfwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.\nDosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 2\nBijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nSysteem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:\nBijwerkingen\nVaak:\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nVirale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis\nVaak:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nNeoplasma (niet-gespecifieerd)\nZeer vaak:\nVaak:\nEndocriene aandoeningen\nAnemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie\nZeer vaak:\nVaak:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie\nZeer vaak:\nVaak: § Psychische stoornissen\nAnorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nVaak:\nZenuwstelselaandoeningen§\nDepressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie\nZeer vaak:\nVaak:\nOogaandoeningen\nHoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid\nVaak:\nConjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking\n153 Bloedvataandoeningen Vaak:\nZiekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:\nDyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nLever- en galaandoeningen\nDiarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening\nVaak:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nAbnormale leverfunctie\nZeer vaak:\nVaak:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nAlopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie\nZeer vaak:\nNier- en urinewegaandoeningen\nArtralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel\nVaak:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nEnurese, mictiestoornis, urine-incontinentie\nVaak:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen\nZeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid\nVaak:\nOnderzoeken\nPijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats\nZeer vaak:\nLetsels en intoxicaties\nDaling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§\nVaak: § Zie rubriek 4.4\nGescheurde huid\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.\nEchter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.\n154 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nImmunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:\nL03A B05\nIntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.\nRecombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.\nHet wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.\nDe activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.\nDe Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.\nInterferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.\nZe worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.\nMomenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.\nDeze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.\nEr zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.\nIntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.\nInterferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.\nHumane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.\nZe zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.\nOnderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.\nEchter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.\nUit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.\nMen neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.\nSommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.\nUit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.\nIn vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.\nRecombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.\nHoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.\nDaardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.\nIndien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.\nChronische hepatitis B:\nActuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.\nEen verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.\nBij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.\n155 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.\nVanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.\nBovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.\nChronische hepatitis C:\nBij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.\nEen betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).\nVolwassen patiënten:\nIntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.\nDe onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.\nDe werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.\nPatiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.\nEen dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.\nDe meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.\nAlle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.\nTabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.\nGelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.\nHet HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.\nDe verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.\nHet relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).\nDe responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.\nOngeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).\nTabel 3\nRatio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting\nHCV-genotype\nI I/ R I/ R N=503 N=505 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143 C/ I98-580\nAlle genotypes\n16%\n41%\n47%\nGenotype 1\n9%\n29%\n33%\n156 Genotype 1 ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1\n25%\n33%\n45%\n> 2 miljoen kopieën/ ml\n3%\n27%\n29%\nGenotype 2/ 3\n31%\n65%\n79%\nI IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.\nIn totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.\nDe respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.\nOnderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nOnderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.\nDe behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nTabel 4\nAanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb\nAlle Genotype 1, 4\n27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007\nGenotype 2, 3\n44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)\n0,730\nMIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.\n157 1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.\nJAMA 2004; 292(23):\n2839-2848.\n2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.\nAIDS 2004; 18(13):\nF27-F36.\nRecidiverende patiënten:\nEen totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nDe toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).\nDe verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.\nGegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.\n462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.\nDe Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].\nSVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.\nNochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.\nKlinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:\nKinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.\nIn totaal waren 118 patiënten betrokken:\n57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.\nDe betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.\nAanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nBij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).\nStudieresultaten worden samengevat in Tabel 5.\nTabel 5\nVirologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag\nTotale Respons1 (n=118)\n54 (46 %)*\nGenotype 1 (n=92)\n33 (36 %)*\nGenotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten\n21 (81 %)*\n1.\nGedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode\n158 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.\nDe gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.\nC max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.\nDe eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.\n16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.\nDe biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.\nNa intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.\nDaarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.\nDe eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.\nDe urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.\nKinderen en adolescenten:\nDe farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.\nDe farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nTabel 6.\nGemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C\nParameter\nRibavirine\n2\nIntronA\n15 mg/ kg/ dag in\n3 MIE/ m driemaal per week\n2\nafzonderlijke doses (n = 17)\n(n = 54)\nT max (uur)\n1,9 (83)\n5,9 (36)\nC max (ng/ ml)\n3.275 (25)\n51 (48)\nAUC*\n29.774 (26)\n622 (48)\nSchijnbare klaring l/ uur/ kg\n0,27 (27)\nNiet uitgevoerd\n*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA\nInterferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.\nInterferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.\nDe klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.\nDe detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.\nBij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nHoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.\nInjecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.\nCynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.\nToxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.\nEr werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).\n159 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.\nEr werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.\nInterferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.\nAbortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).\nVan hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.\nMutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.\nEr werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nWatervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBinnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken de oplossing worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik.\nIntronA kan teruggeplaatst worden in de koelkast op gelijk welk ogenblik gedurende die periode van 7 dagen.\nIndien het product niet wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.\n160 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,5 ml oplossing (overeenkomend met 3 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingsgrootten van 1.\nOf\n0,5 ml oplossing (overeenkomend met 3 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) met 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje.\nVerpakkingsgrootten van 1, 6 of 12.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIntronA, oplossing voor injectie of infusie, kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.\nGedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).\nBereiding van IntronA voor intraveneus infuus:\nHet infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.\nElk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.\nDe juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.\nGEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nZoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.\nDe oplossing moet helder en kleurloos zijn.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\n161 8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 011 EU/ 1/ 99/ 127/ 012 EU/ 1/ 99/ 127/ 013 EU/ 1/ 99/ 127/ 014\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:\n23 mei 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n162 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 5 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén injectieflacon IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, injectieflacon voor eenmalig gebruik, bevat 5 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 0,5 ml oplossing.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie of infusie De oplossing is helder en kleurloos.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nChronische hepatitis B:\nBehandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.\nChronische hepatitis C:\nVolwassen patiënten:\nIntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).\nVoor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.\nKinderen en adolescenten:\nIntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.\nDe beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.\nHet verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).\nHaarcelleukemie:\nBehandeling van patiënten met haarcelleukemie.\nChronische myeloïde leukemie:\nMonotherapie:\nBehandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.\n163 Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.\nEen major cytogenetische respons wordt bepaald door < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.\nCombinatietherapie:\nEr is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.\nMultipel myeloom:\nAls onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.\nRecent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.\nMen spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.\nCarcinoïdtumoren:\nBehandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.\nMaligne melanoom:\nAls adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIndien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.\nIn geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.\nBij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.\nChronische hepatitis B:\nDe aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.\nDe toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).\nDe behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).\nZet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).\nDit geldt voor alle patiënten.\nChronische hepatitis C:\nEen dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.\n164 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:\nEen dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).\n(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.\nVoor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).\nRecidiverende patiënten (volwassenen):\nIntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.\nNiet eerder behandelde patiënten:\nVolwassenen:\nDe werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.\nIntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.\nIntronA in combinatie met ribavirine:\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.\nDe behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.\nMen moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.\nTijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).\nIntronA alleen:\nDe optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.\nDe behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.\nKinderen en adolescenten:\nDe werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.\n165 Genotype 1:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.\nHet is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).\nVirologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.\nDe behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.\nGenotype 2/ 3:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.\nVirologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.\nHaarcelleukemie:\nDe aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.\nVoor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.\nDe verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.\nDeze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.\nChronische myeloïde leukemie:\nDe aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.\nSommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).\nDien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.\nDe behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.\nMultipel myeloom:\nOnderhoudsbehandeling:\nBij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.\nFolliculair lymfoom:\nDe dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.\nCHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).\nCarcinoïdtumor:\nDe gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).\nBij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.\nDe behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.\nDe behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.\nMaligne melanoom:\nAls inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon- alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).\nAls onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.\nAls zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.\nDe behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.\nAls de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het\n166 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.\nAlhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.\nIntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-\ngecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.\n- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door\nmetastasen.\n- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).\n- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.\n- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met\nimmunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn \"corticosteroid withdrawal\".\n- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een\ntransplantaat onder immunosuppressie kregen.\n- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden\ngehouden met een conventionele behandeling.\nKinderen en adolescenten:\n- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige\ndepressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoor alle patiënten:\nPsychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):\nErnstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.\nBij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).\nAndere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.\nIndien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.\nIndien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.\n167 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:\nAls een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nAcute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.\nIndien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.\nBij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.\nBij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.\nElke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.\nHypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.\nEen ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.\nVoldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.\nVochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.\nAangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.\nIntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.\nVoorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).\nBij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.\nIndien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.\nIndien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.\nAlhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.\nOnmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.\nOculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.\nAlle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.\nElke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.\nPeriodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.\nHet is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.\nBij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.\nAlhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 168 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.\nZeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.\nVolwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.\nHartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.\nEr zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.\nHypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.\nHet wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.\nAangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.\nPreliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.\nAfstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.\nDe ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.\nPatiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.\nPatiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).\nGevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.\nDit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.\nAls het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).\nZet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.\nChronische hepatitis C:\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nAlle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.\nRecente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.\nMonotherapie:\nZelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.\nIn klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.\nDe afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.\nHet mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.\nBepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.\nElke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.\nDe behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.\nControleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen 169 op een mogelijke schildklierdisfunctie.\nIn geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.\nStopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).\nBijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:\nOngeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.\nNog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.\nVooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.\nEen behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.\nSchildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.\nIndien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.\nKinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.\nTSH).\nGroei en ontwikkeling:\nTijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.\nEen algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.\nOp basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.\nBovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).\nDaarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.\nArtsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.\nHCV/ HIV Co-infectie:\nPatiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.\nVoorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).\nPatiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.\nToevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.\nGelijktijdige chemotherapie:\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.\nDit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.\nDe meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.\nWegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).\nAls IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.\nDentale en periodontale stoornissen:\nDentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond 170 tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nPatiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.\nLaboratoriumbepalingen:\nStandaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.\nBij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.\nIndien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.\nTijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:\nALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.\nBij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.\nEffect op de vruchtbaarheid:\nInterferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.\nInteracties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.\nInterferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.\nMen moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.\nBij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).\n(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nVruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.\nVerminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.\n171 Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nIntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.\nHet is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.\nVanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nRibavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.\nTherapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.\nMen moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.\nVruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.\nMannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPatiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nZie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nTijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.\nKoorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.\nTijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nAlle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.\nTabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.\nDe ernst was in het algemeen licht tot matig.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n172 Tabel 1.\nBijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen\nBijwerkingen\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nBloed- en\nFaryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis\nlymfestelselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nImmuunsysteemaandoeningen§\nLeukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nEndocriene aandoeningen\nSarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§\nVaak:\nZeer zelden:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nPsychische aandoeningen§\nAnorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nDepressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nVerwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties\nNiet bekend:\nZenuwstelselaandoeningen\n§\nMoordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen\nZeer vaak:\nDuizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,\nVaak:\nsmaakverandering Perifere neuropathie\nSoms:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nCerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§\n173 Oogaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nTroebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog\nZelden:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nRetinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§\nVaak:\nZeer zelden:\nHartaandoeningen\nVertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nBloedvataandoeningen\nPalpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie\nVaak:\nZeer zelden:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nHypertensie Perifere ischemie, hypotensie§\nZeer vaak:\nVaak:\nDyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest\nZeer zelden:\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLonginfiltraten§, pneumonitis§\nZeer vaak:\nNausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie\nVaak:\nUlceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang\nZeer zelden:\nPancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees\nNiet bekend:\nLever- en galaandoeningen\nPeriodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§\nVaak:\nZeer zelden:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)\nZeer vaak:\nAlopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie\nVaak:\nPsoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening\nZeer zelden:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSyndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNier- en urinewegaandoeningen\nMyalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn\nVaak:\nZeer zelden:\nFrequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom\n174 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:\nAmenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats\nVaak:\nZeer zelden:\nOnderzoeken\nNecrose op de injectieplaats, faciaal oedeem\nZeer vaak:\nGewichtsverlies\n*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4\nDeze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.\nDe bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.\nIn een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.\nDe ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.\nBijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.\nCardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).\nCardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).\nTijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).\nDe klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.\nMilde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.\nBij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.\nPediatrische populatie\nKinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.\nOver het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 175 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).\nZelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).\nAfwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.\nDosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 2\nBijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nSysteem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:\nBijwerkingen\nVaak:\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nVirale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis\nVaak:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nNeoplasma (niet-gespecifieerd)\nZeer vaak:\nVaak:\nEndocriene aandoeningen\nAnemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie\nZeer vaak:\nVaak:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie\nZeer vaak:\nVaak: § Psychische stoornissen\nAnorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nVaak:\nZenuwstelselaandoeningen§\nDepressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie\nZeer vaak:\nVaak:\nOogaandoeningen\nHoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid\nVaak:\nConjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking\n176 Bloedvataandoeningen Vaak:\nZiekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:\nDyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nLever- en galaandoeningen\nDiarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening\nVaak:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nAbnormale leverfunctie\nZeer vaak:\nVaak:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nAlopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie\nZeer vaak:\nNier- en urinewegaandoeningen\nArtralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel\nVaak:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nEnurese, mictiestoornis, urine-incontinentie\nVaak:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen\nZeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid\nVaak:\nOnderzoeken\nPijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats\nZeer vaak:\nLetsels en intoxicaties\nDaling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§\nVaak: § Zie rubriek 4.4\nGescheurde huid\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.\nEchter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.\n177 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nImmunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:\nL03A B05\nIntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.\nRecombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.\nHet wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.\nDe activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.\nDe Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.\nInterferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.\nZe worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.\nMomenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.\nDeze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.\nEr zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.\nIntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.\nInterferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.\nHumane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.\nZe zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.\nOnderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.\nEchter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.\nUit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.\nMen neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.\nSommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.\nUit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.\nIn vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.\nRecombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.\nHoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.\nDaardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.\nIndien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.\nChronische hepatitis B:\nActuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.\nEen verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.\nBij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.\n178 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.\nVanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.\nBovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.\nChronische hepatitis C:\nBij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.\nEen betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).\nVolwassen patiënten:\nIntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.\nDe onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.\nDe werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.\nPatiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.\nEen dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.\nDe meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.\nAlle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.\nTabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.\nGelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.\nHet HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.\nDe verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.\nHet relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).\nDe responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.\nOngeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).\nTabel 3\nRatio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting\nHCV-genotype\nI I/ R I/ R N=503 N=505 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143 C/ I98-580\nAlle genotypes\n16%\n41%\n47%\nGenotype 1\n9%\n29%\n33%\n179 Genotype 1 ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1\n25%\n33%\n45%\n> 2 miljoen kopieën/ ml\n3%\n27%\n29%\nGenotype 2/ 3\n31%\n65%\n79%\nI IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.\nIn totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.\nDe respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.\nOnderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nOnderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.\nDe behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nTabel 4\nAanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb\nAlle Genotype 1, 4\n27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007\nGenotype 2, 3\n44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)\n0,730\nMIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.\n180 1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.\nJAMA 2004; 292(23):\n2839-2848.\n2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.\nAIDS 2004; 18(13):\nF27-F36.\nRecidiverende patiënten:\nEen totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nDe toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).\nDe verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.\nGegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.\n462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.\nDe Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].\nSVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.\nNochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.\nKlinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:\nKinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.\nIn totaal waren 118 patiënten betrokken:\n57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.\nDe betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.\nAanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nBij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).\nStudieresultaten worden samengevat in Tabel 5.\nTabel 5\nVirologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag\nTotale Respons1 (n=118)\n54 (46 %)*\nGenotype 1 (n=92)\n33 (36 %)*\nGenotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten\n21 (81 %)*\n1.\nGedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode\n181 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.\nDe gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.\nC max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.\nDe eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.\n16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.\nDe biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.\nNa intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.\nDaarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.\nDe eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.\nDe urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.\nKinderen en adolescenten:\nDe farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.\nDe farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nTabel 6.\nGemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C\nParameter\nRibavirine\n2\nIntronA\n15 mg/ kg/ dag in\n3 MIE/ m driemaal per week\n2\nafzonderlijke doses (n = 17)\n(n = 54)\nT max (uur)\n1,9 (83)\n5,9 (36)\nC max (ng/ ml)\n3.275 (25)\n51 (48)\nAUC*\n29.774 (26)\n622 (48)\nSchijnbare klaring l/ uur/ kg\n0,27 (27)\nNiet uitgevoerd\n*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA\nInterferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.\nInterferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.\nDe klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.\nDe detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.\nBij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nHoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.\nInjecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.\nCynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.\nToxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.\nEr werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).\n182 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.\nEr werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.\nInterferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.\nAbortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).\nVan hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.\nMutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.\nEr werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nWatervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBinnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken de oplossing worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik.\nIntronA kan teruggeplaatst worden in de koelkast op gelijk welk ogenblik gedurende die periode van 7 dagen.\nIndien het product niet wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.\n183 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n0,5 ml oplossing (overeenkomend met 5 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingsgrootten van 1.\nOf\n0,5 ml oplossing (overeenkomend met 5 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) met 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje.\nVerpakkingsgrootten van 1, 6 of 12.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIntronA, oplossing voor injectie of infusie, kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.\nGedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).\nBereiding van IntronA voor intraveneus infuus:\nHet infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.\nElk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.\nDe juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.\nGEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nZoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.\nDe oplossing moet helder en kleurloos zijn.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\n184 8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 015 EU/ 1/ 99/ 127/ 016 EU/ 1/ 99/ 127/ 017 EU/ 1/ 99/ 127/ 018\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:\n23 mei 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n185 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 10 miljoen IE/ ml oplossing voor injectie of infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén injectieflacon IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, injectieflacon voor eenmalig gebruik, bevat 10 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 1 ml oplossing.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie of infusie De oplossing is helder en kleurloos.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nChronische hepatitis B:\nBehandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.\nChronische hepatitis C:\nVolwassen patiënten:\nIntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).\nVoor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.\nKinderen en adolescenten:\nIntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.\nDe beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.\nHet verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).\nHaarcelleukemie:\nBehandeling van patiënten met haarcelleukemie.\nChronische myeloïde leukemie:\nMonotherapie:\nBehandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.\n186 Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.\nEen major cytogenetische respons wordt bepaald door < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.\nCombinatietherapie:\nEr is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.\nMultipel myeloom:\nAls onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.\nRecent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.\nMen spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.\nCarcinoïdtumoren:\nBehandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.\nMaligne melanoom:\nAls adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIndien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.\nIn geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.\nBij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.\nChronische hepatitis B:\nDe aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.\nDe toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).\nDe behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).\nZet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).\nDit geldt voor alle patiënten.\nChronische hepatitis C:\nEen dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.\n187 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:\nEen dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).\n(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.\nVoor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).\nRecidiverende patiënten (volwassenen):\nIntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.\nNiet eerder behandelde patiënten:\nVolwassenen:\nDe werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.\nIntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.\nIntronA in combinatie met ribavirine:\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.\nDe behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.\nMen moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.\nTijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).\nIntronA alleen:\nDe optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.\nDe behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.\nKinderen en adolescenten:\nDe werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.\n188 Genotype 1:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.\nHet is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).\nVirologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.\nDe behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.\nGenotype 2/ 3:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.\nVirologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.\nHaarcelleukemie:\nDe aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.\nVoor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.\nDe verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.\nDeze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.\nChronische myeloïde leukemie:\nDe aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.\nSommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).\nDien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.\nDe behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.\nMultipel myeloom:\nOnderhoudsbehandeling:\nBij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.\nFolliculair lymfoom:\nDe dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.\nCHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).\nCarcinoïdtumor:\nDe gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).\nBij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.\nDe behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.\nDe behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.\nMaligne melanoom:\nAls inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).\nAls onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.\nAls zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.\nDe behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.\nAls de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het 189 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.\nAlhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.\nIntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-\ngecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.\n- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door\nmetastasen.\n- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).\n- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.\n- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met\nimmunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn \"corticosteroid withdrawal\".\n- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een\ntransplantaat onder immunosuppressie kregen.\n- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden\ngehouden met een conventionele behandeling.\nKinderen en adolescenten:\n- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige\ndepressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoor alle patiënten:\nPsychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):\nErnstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.\nBij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).\nAndere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.\nIndien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.\nIndien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.\n190 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:\nAls een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nAcute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.\nIndien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.\nBij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.\nBij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.\nElke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.\nHypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.\nEen ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.\nVoldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.\nVochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.\nAangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.\nIntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.\nVoorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).\nBij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.\nIndien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.\nIndien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.\nAlhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.\nOnmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.\nOculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.\nAlle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.\nElke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.\nPeriodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.\nHet is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.\nBij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.\nAlhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 191 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.\nZeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.\nVolwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.\nHartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.\nEr zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.\nHypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.\nHet wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.\nAangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.\nPreliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.\nAfstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.\nDe ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.\nPatiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.\nPatiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).\nGevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.\nDit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.\nAls het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).\nZet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.\nChronische hepatitis C:\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nAlle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.\nRecente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.\nMonotherapie:\nZelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.\nIn klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.\nDe afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.\nHet mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.\nBepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.\nElke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.\nDe behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.\nControleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen 192 op een mogelijke schildklierdisfunctie.\nIn geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.\nStopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).\nBijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:\nOngeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.\nNog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.\nVooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.\nEen behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.\nSchildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.\nIndien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.\nKinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.\nTSH).\nGroei en ontwikkeling:\nTijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.\nEen algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.\nOp basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.\nBovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).\nDaarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.\nArtsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.\nHCV/ HIV Co-infectie:\nPatiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.\nVoorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).\nPatiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.\nToevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.\nGelijktijdige chemotherapie:\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.\nDit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.\nDe meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.\nWegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).\nAls IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.\nDentale en periodontale stoornissen:\nDentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond 193 tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nPatiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.\nLaboratoriumbepalingen:\nStandaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.\nBij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.\nIndien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.\nTijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:\nALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.\nBij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.\nEffect op de vruchtbaarheid:\nInterferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.\nInteracties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.\nInterferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.\nMen moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.\nBij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).\n(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nVruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.\nVerminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.\n194 Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nIntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.\nHet is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.\nVanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nRibavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.\nTherapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.\nMen moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.\nVruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.\nMannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPatiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nZie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nTijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.\nKoorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.\nTijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nAlle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.\nTabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.\nDe ernst was in het algemeen licht tot matig.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n195 Tabel 1.\nBijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen\nBijwerkingen\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nBloed- en\nFaryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis\nlymfestelselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nImmuunsysteemaandoeningen§\nLeukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nEndocriene aandoeningen\nSarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§\nVaak:\nZeer zelden:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nPsychische aandoeningen§\nAnorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nDepressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nVerwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties\nNiet bekend:\nZenuwstelselaandoeningen\n§\nMoordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen\nZeer vaak:\nDuizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,\nVaak:\nsmaakverandering Perifere neuropathie\nSoms:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nCerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§\n196 Oogaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nTroebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog\nZelden:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nRetinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§\nVaak:\nZeer zelden:\nHartaandoeningen\nVertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nBloedvataandoeningen\nPalpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie\nVaak:\nZeer zelden:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nHypertensie Perifere ischemie, hypotensie§\nZeer vaak:\nVaak:\nDyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest\nZeer zelden:\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLonginfiltraten§, pneumonitis§\nZeer vaak:\nNausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie\nVaak:\nUlceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang\nZeer zelden:\nPancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees\nNiet bekend:\nLever- en galaandoeningen\nPeriodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§\nVaak:\nZeer zelden:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)\nZeer vaak:\nAlopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie\nVaak:\nPsoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening\nZeer zelden:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSyndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNier- en urinewegaandoeningen\nMyalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn\nVaak:\nZeer zelden:\nFrequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom\n197 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:\nAmenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats\nVaak:\nZeer zelden:\nOnderzoeken\nNecrose op de injectieplaats, faciaal oedeem\nZeer vaak:\nGewichtsverlies\n*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4\nDeze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.\nDe bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.\nIn een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.\nDe ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.\nBijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.\nCardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).\nCardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).\nTijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).\nDe klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.\nMilde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.\nBij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.\nPediatrische populatie\nKinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.\nOver het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 198 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).\nZelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).\nAfwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.\nDosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 2\nBijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nSysteem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:\nBijwerkingen\nVaak:\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nVirale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis\nVaak:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nNeoplasma (niet-gespecifieerd)\nZeer vaak:\nVaak:\nEndocriene aandoeningen\nAnemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie\nZeer vaak:\nVaak:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie\nZeer vaak:\nVaak: § Psychische stoornissen\nAnorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nVaak:\nZenuwstelselaandoeningen§\nDepressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie\nZeer vaak:\nVaak:\nOogaandoeningen\nHoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid\nVaak:\nConjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking\n199 Bloedvataandoeningen Vaak:\nZiekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:\nDyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nLever- en galaandoeningen\nDiarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening\nVaak:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nAbnormale leverfunctie\nZeer vaak:\nVaak:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nAlopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie\nZeer vaak:\nNier- en urinewegaandoeningen\nArtralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel\nVaak:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nEnurese, mictiestoornis, urine-incontinentie\nVaak:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen\nZeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid\nVaak:\nOnderzoeken\nPijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats\nZeer vaak:\nLetsels en intoxicaties\nDaling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§\nVaak: § Zie rubriek 4.4\nGescheurde huid\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.\nEchter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.\n200 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nImmunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:\nL03A B05\nIntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.\nRecombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.\nHet wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.\nDe activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.\nDe Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.\nInterferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.\nZe worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.\nMomenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.\nDeze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.\nEr zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.\nIntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.\nInterferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.\nHumane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.\nZe zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.\nOnderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.\nEchter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.\nUit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.\nMen neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.\nSommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.\nUit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.\nIn vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.\nRecombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.\nHoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.\nDaardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.\nIndien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.\nChronische hepatitis B:\nActuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.\nEen verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.\nBij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.\n201 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.\nVanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.\nBovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.\nChronische hepatitis C:\nBij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.\nEen betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).\nVolwassen patiënten:\nIntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.\nDe onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.\nDe werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.\nPatiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.\nEen dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.\nDe meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.\nAlle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.\nTabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.\nGelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.\nHet HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.\nDe verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.\nHet relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).\nDe responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.\nOngeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).\nTabel 3\nRatio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting\nHCV-genotype\nI I/ R I/ R N=503 N=505 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143 C/ I98-580\nAlle genotypes\n16%\n41%\n47%\nGenotype 1\n9%\n29%\n33%\n202 Genotype 1 ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1\n25%\n33%\n45%\n> 2 miljoen kopieën/ ml\n3%\n27%\n29%\nGenotype 2/ 3\n31%\n65%\n79%\nI IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.\nIn totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.\nDe respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.\nOnderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nOnderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.\nDe behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nTabel 4\nAanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb\nAlle Genotype 1, 4\n27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007\nGenotype 2, 3\n44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)\n0,730\nMIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.\n203 1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.\nJAMA 2004; 292(23):\n2839-2848.\n2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.\nAIDS 2004; 18(13):\nF27-F36.\nRecidiverende patiënten:\nEen totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nDe toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).\nDe verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.\nGegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.\n462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.\nDe Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].\nSVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.\nNochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.\nKlinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:\nKinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.\nIn totaal waren 118 patiënten betrokken:\n57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.\nDe betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.\nAanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nBij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).\nStudieresultaten worden samengevat in Tabel 5.\nTabel 5\nVirologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag\nTotale Respons1 (n=118)\n54 (46 %)*\nGenotype 1 (n=92)\n33 (36 %)*\nGenotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten\n21 (81 %)*\n1.\nGedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode\n204 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.\nDe gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.\nC max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.\nDe eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.\n16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.\nDe biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.\nNa intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.\nDaarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.\nDe eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.\nDe urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.\nKinderen en adolescenten:\nDe farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.\nDe farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nTabel 6.\nGemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C\nParameter\nRibavirine\n2\nIntronA\n15 mg/ kg/ dag in\n3 MIE/ m driemaal per week\n2\nafzonderlijke doses (n = 17)\n(n = 54)\nT max (uur)\n1,9 (83)\n5,9 (36)\nC max (ng/ ml)\n3.275 (25)\n51 (48)\nAUC*\n29.774 (26)\n622 (48)\nSchijnbare klaring l/ uur/ kg\n0,27 (27)\nNiet uitgevoerd\n*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA\nInterferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.\nInterferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.\nDe klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.\nDe detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.\nBij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nHoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.\nInjecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.\nCynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.\nToxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.\nEr werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).\n205 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.\nEr werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.\nInterferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.\nAbortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).\nVan hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.\nMutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.\nEr werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nWatervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBinnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken de oplossing worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik.\nIntronA kan teruggeplaatst worden in de koelkast op gelijk welk ogenblik gedurende die periode van 7 dagen.\nIndien het product niet wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.\n206 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n1 ml oplossing (overeenkomend met 10 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingsgrootten van 1.\nOf\n1 ml oplossing (overeenkomend met 10 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) met 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje.\nVerpakkingsgrootten van 1, 6 of 12.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIntronA, oplossing voor injectie of infusie, kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.\nGedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).\nBereiding van IntronA voor intraveneus infuus:\nHet infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.\nElk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.\nDe juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.\nGEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nZoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.\nDe oplossing moet helder en kleurloos zijn.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\n207 8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 019 EU/ 1/ 99/ 127/ 020 EU/ 1/ 99/ 127/ 021 EU/ 1/ 99/ 127/ 022\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:\n23 mei 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n208 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 18 miljoen IE/ 3 ml oplossing voor injectie of infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén injectieflacon IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, multi-dosis injectieflacon, bevat 18 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA- technologie, in 3 ml oplossing.\nEén ml oplossing bevat 6 miljoen IE interferon-alfa-2b.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie of infusie De oplossing is helder en kleurloos.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nChronische hepatitis B:\nBehandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.\nChronische hepatitis C:\nVolwassen patiënten:\nIntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).\nVoor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.\nKinderen en adolescenten:\nIntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.\nDe beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.\nHet verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).\nHaarcelleukemie:\nBehandeling van patiënten met haarcelleukemie.\nChronische myeloïde leukemie:\nMonotherapie:\nBehandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.\nKlinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.\nEen major cytogenetische respons wordt bepaald door 209 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.\nCombinatietherapie:\nEr is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.\nMultipel myeloom:\nAls onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.\nRecent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.\nMen spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.\nCarcinoïdtumoren:\nBehandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.\nMaligne melanoom:\nAls adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIndien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.\nIn geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.\nBij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.\nChronische hepatitis B:\nDe aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.\nDe toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).\nDe behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).\nZet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).\nDit geldt voor alle patiënten.\nChronische hepatitis C:\nEen dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.\n210 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:\nEen dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).\n(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.\nVoor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).\nRecidiverende patiënten (volwassenen):\nIntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.\nNiet eerder behandelde patiënten:\nVolwassenen:\nDe werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.\nIntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.\nIntronA in combinatie met ribavirine:\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.\nDe behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.\nMen moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.\nTijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).\nIntronA alleen:\nDe optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.\nDe behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.\nKinderen en adolescenten:\nDe werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.\n211 Genotype 1:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.\nHet is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).\nVirologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.\nDe behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.\nGenotype 2/ 3:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.\nVirologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.\nHaarcelleukemie:\nDe aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.\nVoor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.\nDe verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.\nDeze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.\nChronische myeloïde leukemie:\nDe aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.\nSommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).\nDien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.\nDe behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.\nMultipel myeloom:\nOnderhoudsbehandeling:\nBij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.\nFolliculair lymfoom:\nDe dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.\nCHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).\nCarcinoïdtumor:\nDe gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).\nBij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.\nDe behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.\nDe behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.\nMaligne melanoom:\nAls inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).\nAls onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.\nAls zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.\nDe behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.\nAls de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het 212 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.\nAlhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.\nIntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-\ngecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.\n- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door\nmetastasen.\n- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).\n- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.\n- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met\nimmunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn \"corticosteroid withdrawal\".\n- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een\ntransplantaat onder immunosuppressie kregen.\n- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden\ngehouden met een conventionele behandeling.\nKinderen en adolescenten:\n- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige\ndepressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoor alle patiënten:\nPsychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):\nErnstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.\nBij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).\nAndere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.\nIndien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.\nIndien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.\n213 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:\nAls een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nAcute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.\nIndien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.\nBij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.\nBij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.\nElke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.\nHypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.\nEen ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.\nVoldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.\nVochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.\nAangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.\nIntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.\nVoorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).\nBij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.\nIndien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.\nIndien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.\nAlhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.\nOnmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.\nOculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.\nAlle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.\nElke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.\nPeriodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.\nHet is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.\nBij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.\nAlhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 214 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.\nZeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.\nVolwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.\nHartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.\nEr zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.\nHypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.\nHet wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.\nAangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.\nPreliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.\nAfstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.\nDe ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.\nPatiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.\nPatiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).\nGevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.\nDit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.\nAls het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).\nZet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.\nChronische hepatitis C:\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nAlle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.\nRecente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.\nMonotherapie:\nZelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.\nIn klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.\nDe afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.\nHet mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.\nBepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.\nElke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.\nDe behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.\nControleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen 215 op een mogelijke schildklierdisfunctie.\nIn geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.\nStopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).\nBijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:\nOngeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.\nNog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.\nVooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.\nEen behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.\nSchildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.\nIndien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.\nKinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.\nTSH).\nGroei en ontwikkeling:\nTijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.\nEen algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.\nOp basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.\nBovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).\nDaarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.\nArtsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.\nHCV/ HIV Co-infectie:\nPatiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.\nVoorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).\nPatiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.\nToevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.\nGelijktijdige chemotherapie:\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.\nDit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.\nDe meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.\nWegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).\nAls IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.\nDentale en periodontale stoornissen:\nDentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nPatiënten moeten hun 216 tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.\nLaboratoriumbepalingen:\nStandaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.\nBij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.\nIndien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.\nTijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:\nALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.\nBij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.\nEffect op de vruchtbaarheid:\nInterferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.\nInteracties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.\nInterferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.\nMen moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.\nBij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).\n(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)\n217 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nVruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.\nVerminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nIntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.\nHet is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.\nVanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nRibavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.\nTherapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.\nMen moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.\nVruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.\nMannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPatiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nZie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nTijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.\nKoorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.\nTijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nAlle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.\nTabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.\nDe ernst was in het algemeen licht tot matig.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n218 Tabel 1.\nBijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen\nBijwerkingen\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nBloed- en\nFaryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis\nlymfestelselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nImmuunsysteemaandoeningen§\nLeukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nEndocriene aandoeningen\nSarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§\nVaak:\nZeer zelden:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nPsychische aandoeningen§\nAnorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nDepressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nVerwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties\nNiet bekend:\nZenuwstelselaandoeningen\n§\nMoordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen\nZeer vaak:\nDuizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,\nVaak:\nsmaakverandering Perifere neuropathie\nSoms:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nCerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§\n219 Oogaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nTroebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog\nZelden:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nRetinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§\nVaak:\nZeer zelden:\nHartaandoeningen\nVertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nBloedvataandoeningen\nPalpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie\nVaak:\nZeer zelden:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nHypertensie Perifere ischemie, hypotensie§\nZeer vaak:\nVaak:\nDyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest\nZeer zelden:\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLonginfiltraten§, pneumonitis§\nZeer vaak:\nNausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie\nVaak:\nUlceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang\nZeer zelden:\nPancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees\nNiet bekend:\nLever- en galaandoeningen\nPeriodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§\nVaak:\nZeer zelden:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)\nZeer vaak:\nAlopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie\nVaak:\nPsoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening\nZeer zelden:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSyndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNier- en urinewegaandoeningen\nMyalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn\nVaak:\nZeer zelden:\nFrequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom\n220 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:\nAmenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats\nVaak:\nZeer zelden:\nOnderzoeken\nNecrose op de injectieplaats, faciaal oedeem\nZeer vaak:\nGewichtsverlies\n*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4\nDeze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.\nDe bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.\nIn een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.\nDe ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.\nBijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.\nCardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).\nCardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).\nTijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).\nDe klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.\nMilde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.\nBij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.\nPediatrische patiënten\nKinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.\nOver het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 221 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).\nZelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).\nAfwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.\nDosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 2\nBijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nSysteem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:\nBijwerkingen\nVaak:\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nVirale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis\nVaak:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nNeoplasma (niet-gespecifieerd)\nZeer vaak:\nVaak:\nEndocriene aandoeningen\nAnemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie\nZeer vaak:\nVaak:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie\nZeer vaak:\nVaak: § Psychische stoornissen\nAnorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nVaak:\nZenuwstelselaandoeningen§\nDepressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie\nZeer vaak:\nVaak:\nOogaandoeningen\nHoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid\nVaak:\nConjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking\n222 Bloedvataandoeningen Vaak:\nZiekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:\nDyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nLever- en galaandoeningen\nDiarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening\nVaak:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nAbnormale leverfunctie\nZeer vaak:\nVaak:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nAlopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie\nZeer vaak:\nNier- en urinewegaandoeningen\nArtralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel\nVaak:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nEnurese, mictiestoornis, urine-incontinentie\nVaak:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen\nZeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid\nVaak:\nOnderzoeken\nPijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats\nZeer vaak:\nLetsels en intoxicaties\nDaling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§\nVaak: § Zie rubriek 4.4\nGescheurde huid\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.\nEchter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.\n223 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nImmunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:\nL03A B05\nIntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.\nRecombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.\nHet wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.\nDe activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.\nDe Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.\nInterferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.\nZe worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.\nMomenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.\nDeze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.\nEr zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.\nIntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.\nInterferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.\nHumane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.\nZe zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.\nOnderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.\nEchter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.\nUit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.\nMen neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.\nSommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.\nUit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.\nIn vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.\nRecombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.\nHoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.\nDaardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.\nIndien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.\nChronische hepatitis B:\nActuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.\nEen verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.\nBij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.\n224 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.\nVanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.\nBovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.\nChronische hepatitis C:\nBij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.\nEen betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).\nVolwassen patiënten:\nIntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.\nDe onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.\nDe werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.\nPatiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.\nEen dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.\nDe meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.\nAlle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.\nTabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.\nGelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.\nHet HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.\nDe verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.\nHet relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).\nDe responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.\nOngeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).\nTabel 3\nRatio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting\nHCV-genotype\nI I/ R I/ R N=503 N=505 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143 C/ I98-580\nAlle genotypes\n16%\n41%\n47%\nGenotype 1\n9%\n29%\n33%\n225 Genotype 1 ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1\n25%\n33%\n45%\n> 2 miljoen kopieën/ ml\n3%\n27%\n29%\nGenotype 2/ 3\n31%\n65%\n79%\nI IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.\nIn totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.\nDe respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.\nOnderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nOnderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.\nDe behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nTabel 4\nAanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb\nAlle Genotype 1, 4\n27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007\nGenotype 2, 3\n44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)\n0,730\nMIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.\n226 1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.\nJAMA 2004; 292(23):\n2839-2848.\n2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.\nAIDS 2004; 18(13):\nF27-F36.\nRecidiverende patiënten:\nEen totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nDe toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).\nDe verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.\nGegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.\n462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.\nDe Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].\nSVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.\nNochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.\nKlinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:\nKinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.\nIn totaal waren 118 patiënten betrokken:\n57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.\nDe betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.\nAanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nBij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).\nStudieresultaten worden samengevat in Tabel 5.\nTabel 5\nVirologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag\nTotale Respons1 (n=118)\n54 (46 %)*\nGenotype 1 (n=92)\n33 (36 %)*\nGenotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten\n21 (81 %)*\n1.\nGedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode\n227 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.\nDe gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.\nC max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.\nDe eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.\n16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.\nDe biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.\nNa intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.\nDaarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.\nDe eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.\nDe urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.\nKinderen en adolescenten:\nDe farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.\nDe farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nTabel 6.\nGemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C\nParameter\nRibavirine\n2\nIntronA\n15 mg/ kg/ dag in\n3 MIE/ m driemaal per week\n2\nafzonderlijke doses (n = 17)\n(n = 54)\nT max (uur)\n1,9 (83)\n5,9 (36)\nC max (ng/ ml)\n3.275 (25)\n51 (48)\nAUC*\n29.774 (26)\n622 (48)\nSchijnbare klaring l/ uur/ kg\n0,27 (27)\nNiet uitgevoerd\n*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA\nInterferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.\nInterferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.\nDe klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.\nDe detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.\nBij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nHoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.\nInjecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.\nCynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.\nToxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.\nEr werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).\n228 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.\nEr werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.\nInterferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.\nAbortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).\nVan hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.\nMutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.\nEr werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nWatervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\nNa de eerste opening van de verpakking:\nChemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 28 dagen bij 2 °C - 8 °C.\nMicrobiologisch gezien, eenmaal geopend, moet het product bewaard worden voor maximum 28 dagen bij 2 °C -8 °C.\nAndere tijdsduur en omstandigheden zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBinnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken de oplossing worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik.\nIntronA kan teruggeplaatst worden in de koelkast op gelijk welk ogenblik gedurende die periode van 7 dagen.\nIndien het product niet wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking 229 3 ml oplossing (overeenkomend met 18 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingsgrootten van 1, 2 of 12.\nOf\n3 ml oplossing (overeenkomend met 18 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) met 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.\nVerpakkingsgrootten van 1, 2 of 12.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIntronA, oplossing voor injectie of infusie, kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.\nGedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).\nBereiding van IntronA voor intraveneus infuus:\nHet infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.\nElk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.\nDe juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.\nGEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nZoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.\nDe oplossing moet helder en kleurloos zijn.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\n230 8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 023 EU/ 1/ 99/ 127/ 024 EU/ 1/ 99/ 127/ 025 EU/ 1/ 99/ 127/ 026 EU/ 1/ 99/ 127/ 041 EU/ 1/ 99/ 127/ 042\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:\n23 mei 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n231 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 25 miljoen IE/ 2,5 ml oplossing voor injectie of infusie\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén injectieflacon IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, multi-dosis injectieflacon, bevat 25 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA- technologie, in 2,5 ml oplossing.\nEén ml oplossing bevat 10 miljoen IE interferon-alfa-2b.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie of infusie De oplossing is helder en kleurloos.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nChronische hepatitis B:\nBehandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.\nChronische hepatitis C:\nVolwassen patiënten:\nIntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).\nVoor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.\nKinderen en adolescenten:\nIntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.\nDe beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.\nHet verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).\nHaarcelleukemie:\nBehandeling van patiënten met haarcelleukemie.\nChronische myeloïde leukemie:\nMonotherapie:\nBehandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.\nKlinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.\nEen major cytogenetische respons wordt bepaald door 232 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.\nCombinatietherapie:\nEr is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.\nMultipel myeloom:\nAls onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.\nRecent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.\nMen spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.\nCarcinoïdtumoren:\nBehandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.\nMaligne melanoom:\nAls adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIndien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.\nIn geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.\nBij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.\nChronische hepatitis B:\nDe aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.\nDe toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).\nDe behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).\nZet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).\nDit geldt voor alle patiënten.\nChronische hepatitis C:\nEen dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.\n233 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:\nEen dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).\n(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.\nVoor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).\nRecidiverende patiënten (volwassenen):\nIntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.\nNiet eerder behandelde patiënten:\nVolwassenen:\nDe werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.\nIntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.\nIntronA in combinatie met ribavirine:\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.\nDe behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.\nMen moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.\nTijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).\nIntronA alleen:\nDe optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.\nDe behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.\nKinderen en adolescenten:\nDe werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.\n234 Genotype 1:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.\nHet is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).\nVirologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.\nDe behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.\nGenotype 2/ 3:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.\nVirologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.\nHaarcelleukemie:\nDe aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.\nVoor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.\nDe verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.\nDeze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.\nChronische myeloïde leukemie:\nDe aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.\nSommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).\nDien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.\nDe behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.\nMultipel myeloom:\nOnderhoudsbehandeling:\nBij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.\nFolliculair lymfoom:\nDe dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.\nCHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).\nCarcinoïdtumor:\nDe gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).\nBij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.\nDe behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.\nDe behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.\nMaligne melanoom:\nAls inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).\nAls onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.\nAls zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.\nDe behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.\nAls de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het\n235 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.\nAlhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.\nIntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-\ngecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.\n- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door\nmetastasen.\n- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).\n- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.\n- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met\nimmunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn \"corticosteroid withdrawal\".\n- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een\ntransplantaat onder immunosuppressie kregen.\n- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden\ngehouden met een conventionele behandeling.\nKinderen en adolescenten:\n- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige\ndepressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoor alle patiënten:\nPsychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):\nErnstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow- upperiode van 6 maanden.\nBij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).\nAndere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.\nIndien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.\nIndien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.\n236 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:\nAls een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nAcute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.\nIndien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.\nBij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.\nBij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.\nElke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.\nHypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.\nEen ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.\nVoldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.\nVochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.\nAangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.\nIntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.\nVoorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).\nBij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.\nIndien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.\nIndien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.\nAlhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.\nOnmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.\nOculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.\nAlle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.\nElke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.\nPeriodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.\nHet is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.\nBij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.\nAlhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 237 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.\nZeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.\nVolwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.\nHartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.\nEr zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.\nHypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.\nHet wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.\nAangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.\nPreliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.\nAfstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.\nDe ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.\nPatiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.\nPatiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).\nGevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.\nDit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.\nAls het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).\nZet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.\nChronische hepatitis C:\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nAlle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.\nRecente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.\nMonotherapie:\nZelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.\nIn klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.\nDe afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.\nHet mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.\nBepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.\nElke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.\nDe behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.\nControleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen 238 op een mogelijke schildklierdisfunctie.\nIn geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.\nStopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).\nBijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:\nOngeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.\nNog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.\nVooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.\nEen behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.\nSchildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.\nIndien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.\nKinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.\nTSH).\nGroei en ontwikkeling:\nTijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.\nEen algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.\nOp basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.\nBovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).\nDaarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.\nArtsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.\nHCV/ HIV Co-infectie:\nPatiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.\nVoorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).\nPatiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.\nToevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.\nGelijktijdige chemotherapie:\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.\nDit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.\nDe meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.\nWegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).\nAls IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.\nDentale en periodontale stoornissen:\nDentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond 239 tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nPatiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.\nLaboratoriumbepalingen:\nStandaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.\nBij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.\nIndien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.\nTijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:\nALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.\nBij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.\nEffect op de vruchtbaarheid:\nInterferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.\nInteracties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.\nInterferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.\nMen moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.\nBij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).\n(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nVruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.\nVerminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.\n240 Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nIntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.\nHet is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.\nVanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nRibavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.\nTherapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.\nMen moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.\nVruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.\nMannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPatiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nZie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nTijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.\nKoorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.\nTijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nAlle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.\nTabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.\nDe ernst was in het algemeen licht tot matig.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n241 Tabel 1.\nBijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen\nBijwerkingen\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nBloed- en\nFaryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis\nlymfestelselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nImmuunsysteemaandoeningen§\nLeukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nEndocriene aandoeningen\nSarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§\nVaak:\nZeer zelden:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nPsychische aandoeningen§\nAnorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nDepressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nVerwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties\nNiet bekend:\nZenuwstelselaandoeningen\n§\nMoordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen\nZeer vaak:\nDuizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,\nVaak:\nsmaakverandering Perifere neuropathie\nSoms:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nCerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§\n242 Oogaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nTroebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog\nZelden:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nRetinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§\nVaak:\nZeer zelden:\nHartaandoeningen\nVertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nBloedvataandoeningen\nPalpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie\nVaak:\nZeer zelden:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nHypertensie Perifere ischemie, hypotensie§\nZeer vaak:\nVaak:\nDyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest\nZeer zelden:\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLonginfiltraten§, pneumonitis§\nZeer vaak:\nNausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie\nVaak:\nUlceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang\nZeer zelden:\nPancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees\nNiet bekend:\nLever- en galaandoeningen\nPeriodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§\nVaak:\nZeer zelden:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)\nZeer vaak:\nAlopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie\nVaak:\nPsoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening\nZeer zelden:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSyndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNier- en urinewegaandoeningen\nMyalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn\nVaak:\nZeer zelden:\nFrequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom\n243 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:\nAmenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats\nVaak:\nZeer zelden:\nOnderzoeken\nNecrose op de injectieplaats, faciaal oedeem\nZeer vaak:\nGewichtsverlies\n*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4\nDeze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.\nDe bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.\nIn een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.\nDe ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.\nBijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.\nCardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).\nCardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).\nTijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).\nDe klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.\nMilde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.\nBij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.\nPediatrische patiënten\nKinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.\nOver het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 244 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).\nZelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).\nAfwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.\nDosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 2\nBijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nSysteem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:\nBijwerkingen\nVaak:\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nVirale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis\nVaak:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nNeoplasma (niet-gespecifieerd)\nZeer vaak:\nVaak:\nEndocriene aandoeningen\nAnemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie\nZeer vaak:\nVaak:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie\nZeer vaak:\nVaak: § Psychische stoornissen\nAnorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nVaak:\nZenuwstelselaandoeningen§\nDepressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie\nZeer vaak:\nVaak:\nOogaandoeningen\nHoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid\nVaak:\nConjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking\n245 Bloedvataandoeningen Vaak:\nZiekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:\nDyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nLever- en galaandoeningen\nDiarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening\nVaak:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nAbnormale leverfunctie\nZeer vaak:\nVaak:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nAlopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie\nZeer vaak:\nNier- en urinewegaandoeningen\nArtralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel\nVaak:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nEnurese, mictiestoornis, urine-incontinentie\nVaak:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen\nZeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid\nVaak:\nOnderzoeken\nPijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats\nZeer vaak:\nLetsels en intoxicaties\nDaling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§\nVaak: § Zie rubriek 4.4\nGescheurde huid\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.\nEchter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.\n246 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nImmunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:\nL03A B05\nIntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.\nRecombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.\nHet wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.\nDe activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.\nDe Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.\nInterferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.\nZe worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.\nMomenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.\nDeze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.\nEr zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.\nIntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.\nInterferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.\nHumane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.\nZe zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.\nOnderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.\nEchter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.\nUit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.\nMen neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.\nSommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.\nUit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.\nIn vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.\nRecombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.\nHoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.\nDaardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.\nIndien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.\nChronische hepatitis B:\nActuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.\nEen verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.\nBij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.\n247 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.\nVanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.\nBovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.\nChronische hepatitis C:\nBij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.\nEen betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).\nVolwassen patiënten:\nIntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.\nDe onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.\nDe werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.\nPatiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.\nEen dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.\nDe meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.\nAlle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.\nTabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.\nGelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.\nHet HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.\nDe verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.\nHet relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).\nDe responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.\nOngeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).\nTabel 3\nRatio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting\nHCV-genotype\nI I/ R I/ R N=503 N=505 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143 C/ I98-580\nAlle genotypes\n16%\n41%\n47%\nGenotype 1\n9%\n29%\n33%\n248 Genotype 1 ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1\n25%\n33%\n45%\n> 2 miljoen kopieën/ ml\n3%\n27%\n29%\nGenotype 2/ 3\n31%\n65%\n79%\nI IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.\nIn totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.\nDe respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.\nOnderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nOnderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.\nDe behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nTabel 4\nAanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb\nAlle Genotype 1, 4\n27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007\nGenotype 2, 3\n44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)\n0,730\nMIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.\n249 1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.\nJAMA 2004; 292(23):\n2839-2848.\n2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.\nAIDS 2004; 18(13):\nF27-F36.\nRecidiverende patiënten:\nEen totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nDe toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).\nDe verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.\nGegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.\n462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.\nDe Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].\nSVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.\nNochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.\nKlinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:\nKinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.\nIn totaal waren 118 patiënten betrokken:\n57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.\nDe betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.\nAanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nBij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).\nStudieresultaten worden samengevat in Tabel 5.\nTabel 5\nVirologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag\nTotale Respons1 (n=118)\n54 (46 %)*\nGenotype 1 (n=92)\n33 (36 %)*\nGenotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten\n21 (81 %)*\n1.\nGedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode\n250 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.\nDe gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.\nC max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.\nDe eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.\n16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.\nDe biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.\nNa intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.\nDaarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.\nDe eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.\nDe urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.\nKinderen en adolescenten:\nDe farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.\nDe farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nTabel 6.\nGemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C\nParameter\nRibavirine\n2\nIntronA\n15 mg/ kg/ dag in\n3 MIE/ m driemaal per week\n2\nafzonderlijke doses (n = 17)\n(n = 54)\nT max (uur)\n1,9 (83)\n5,9 (36)\nC max (ng/ ml)\n3.275 (25)\n51 (48)\nAUC*\n29.774 (26)\n622 (48)\nSchijnbare klaring l/ uur/ kg\n0,27 (27)\nNiet uitgevoerd\n*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA\nInterferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.\nInterferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.\nDe klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.\nDe detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.\nBij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nHoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.\nInjecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.\nCynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.\nToxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.\nEr werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).\n251 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.\nEr werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.\nInterferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.\nAbortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).\nVan hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.\nMutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.\nEr werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nWatervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\nNa de eerste opening van de verpakking:\nChemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 28 dagen bij 2 °C - 8 °C.\nMicrobiologisch gezien, eenmaal geopend, moet het product bewaard worden voor maximum 28 dagen bij 2 °C -8 °C.\nAndere tijdsduur en omstandigheden zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nBinnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken de oplossing worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik.\nIntronA kan teruggeplaatst worden in de koelkast op gelijk welk ogenblik gedurende die periode van 7 dagen.\nIndien het product niet wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking 252 2,5 ml oplossing (overeenkomend met 25 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen).\nVerpakkingsgrootten van 1, 2 of 12.\nOf\n2,5 ml oplossing (overeenkomend met 25 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) met 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.\nVerpakkingsgrootten van 1, 2 of 12.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIntronA, oplossing voor injectie of infusie, kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.\nGedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).\nBereiding van IntronA voor intraveneus infuus:\nHet infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.\nElk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.\nDe juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.\nGEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nZoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.\nDe oplossing moet helder en kleurloos zijn.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\n253 8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 027 EU/ 1/ 99/ 127/ 028 EU/ 1/ 99/ 127/ 029 EU/ 1/ 99/ 127/ 030 EU/ 1/ 99/ 127/ 043 EU/ 1/ 99/ 127/ 044\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:\n23 mei 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n254 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 18 miljoen IE oplossing voor injectie, multi-dosis pen\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén patroon bevat 18 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 1,2 ml oplossing.\nEén ml bevat 15 miljoen IE interferon-alfa-2b.\nDe pen is ontworpen om een inhoud van 18 miljoen IE te leveren in doses gaande van 1,5 tot 6 miljoen IE.\nDe pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 1,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie De oplossing is helder en kleurloos.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nChronische hepatitis B:\nBehandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.\nChronische hepatitis C:\nVolwassen patiënten:\nIntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).\nVoor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.\nKinderen en adolescenten:\nIntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.\nDe beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.\nHet verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).\nHaarcelleukemie:\nBehandeling van patiënten met haarcelleukemie.\n255 Chronische myeloïde leukemie:\nMonotherapie:\nBehandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.\nKlinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.\nEen major cytogenetische respons wordt bepaald door < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.\nCombinatietherapie:\nEr is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.\nMultipel myeloom:\nAls onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.\nRecent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.\nMen spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.\nCarcinoïdtumoren:\nBehandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.\nMaligne melanoom:\nAls adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.\nMulti-dosis verpakkingen zijn alleen voor individueel gebruik.\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIndien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.\nIn geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.\nBij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.\nChronische hepatitis B:\nDe aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.\n256 De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).\nDe behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).\nZet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).\nDit geldt voor alle patiënten.\nChronische hepatitis C:\nEen dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.\nKinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:\nEen dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).\n(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.\nVoor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).\nRecidiverende patiënten (volwassenen):\nIntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.\nNiet eerder behandelde patiënten:\nVolwassenen:\nDe werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.\nIntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.\nIntronA in combinatie met ribavirine:\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.\nDe behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.\nMen moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.\nTijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).\nIntronA alleen:\nDe optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.\n257 Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.\nDe behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.\nKinderen en adolescenten:\nDe werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.\nGenotype 1:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.\nHet is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).\nVirologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.\nDe behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.\nGenotype 2/ 3:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.\nVirologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.\nHaarcelleukemie:\nDe aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.\nVoor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.\nDe verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.\nDeze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.\nChronische myeloïde leukemie:\nDe aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.\nSommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).\nDien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.\nDe behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.\nMultipel myeloom:\nOnderhoudsbehandeling:\nBij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.\nFolliculair lymfoom:\nDe dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.\nCHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).\nCarcinoïdtumor:\nDe gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).\nBij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.\nDe behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.\nDe behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.\nMaligne melanoom:\nAls inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).\nAls onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.\n258 Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.\nDe behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.\nAls de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.\nAlhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-\ngecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.\n- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door\nmetastasen.\n- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).\n- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.\n- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met\nimmunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn \"corticosteroid withdrawal\".\n- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een\ntransplantaat onder immunosuppressie kregen.\n- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden\ngehouden met een conventionele behandeling.\nKinderen en adolescenten:\n- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige\ndepressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoor alle patiënten:\nPsychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):\nErnstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow- upperiode van 6 maanden.\nBij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).\nAndere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.\nIndien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.\nIndien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.\n259 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:\nAls een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nAcute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.\nIndien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.\nBij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.\nBij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.\nElke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.\nHypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.\nEen ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.\nVoldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.\nVochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.\nAangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.\nIntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.\nVoorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).\nBij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.\nIndien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.\nIndien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.\nAlhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.\nOnmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.\nOculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.\nAlle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.\nElke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.\nPeriodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.\nHet is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.\nBij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.\nAlhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 260 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.\nZeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.\nVolwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.\nHartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.\nEr zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.\nHypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.\nHet wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.\nAangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.\nPreliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.\nAfstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.\nDe ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.\nPatiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.\nPatiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).\nGevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.\nDit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.\nAls het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).\nZet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.\nChronische hepatitis C:\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nAlle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.\nRecente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.\nMonotherapie:\nZelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.\nIn klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.\nDe afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.\nHet mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.\nBepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.\nElke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.\nDe behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.\nControleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen 261 op een mogelijke schildklierdisfunctie.\nIn geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.\nStopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).\nBijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:\nOngeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.\nNog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.\nVooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.\nEen behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.\nSchildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.\nIndien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.\nKinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.\nTSH).\nGroei en ontwikkeling:\nTijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.\nEen algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.\nOp basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.\nBovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).\nDaarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.\nArtsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.\nHCV/ HIV Co-infectie:\nPatiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.\nVoorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).\nPatiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.\nToevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.\nGelijktijdige chemotherapie:\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.\nDit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.\nDe meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.\nWegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).\nAls IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.\nDentale en periodontale stoornissen:\nDentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond 262 tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nPatiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.\nLaboratoriumbepalingen:\nStandaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.\nBij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.\nIndien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.\nTijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:\nALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.\nBij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.\nEffect op de vruchtbaarheid:\nInterferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.\nInteracties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.\nInterferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.\nMen moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.\nBij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).\n(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.) 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nVruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.\nVerminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.\n263 Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nIntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.\nHet is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.\nVanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nRibavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.\nTherapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.\nMen moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.\nVruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.\nMannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPatiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nZie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nTijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.\nKoorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.\nTijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nAlle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.\nTabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.\nDe ernst was in het algemeen licht tot matig.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n264 Tabel 1.\nBijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen\nBijwerkingen\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nBloed- en\nFaryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis\nlymfestelselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nImmuunsysteemaandoeningen§\nLeukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nEndocriene aandoeningen\nSarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§\nVaak:\nZeer zelden:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nPsychische aandoeningen§\nAnorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nDepressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nVerwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties\nNiet bekend:\nZenuwstelselaandoeningen\n§\nMoordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen\nZeer vaak:\nDuizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,\nVaak:\nsmaakverandering Perifere neuropathie\nSoms:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nCerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§\n265 Oogaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nTroebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog\nZelden:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nRetinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§\nVaak:\nZeer zelden:\nHartaandoeningen\nVertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nBloedvataandoeningen\nPalpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie\nVaak:\nZeer zelden:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nHypertensie Perifere ischemie, hypotensie§\nZeer vaak:\nVaak:\nDyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest\nZeer zelden:\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLonginfiltraten§, pneumonitis§\nZeer vaak:\nNausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie\nVaak:\nUlceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang\nZeer zelden:\nPancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees\nNiet bekend:\nLever- en galaandoeningen\nPeriodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§\nVaak:\nZeer zelden:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)\nZeer vaak:\nAlopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie\nVaak:\nPsoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening\nZeer zelden:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSyndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNier- en urinewegaandoeningen\nMyalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn\nVaak:\nZeer zelden:\nFrequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom\n266 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:\nAmenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats\nVaak:\nZeer zelden:\nOnderzoeken\nNecrose op de injectieplaats, faciaal oedeem\nZeer vaak:\nGewichtsverlies\n*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4\nDeze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.\nDe bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.\nIn een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.\nDe ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.\nBijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.\nCardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).\nCardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).\nTijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).\nDe klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.\nMilde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.\nBij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.\nPediatrische patiënten\nKinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.\nOver het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 267 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).\nZelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).\nAfwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.\nDosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 2\nBijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nSysteem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:\nBijwerkingen\nVaak:\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nVirale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis\nVaak:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nNeoplasma (niet-gespecifieerd)\nZeer vaak:\nVaak:\nEndocriene aandoeningen\nAnemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie\nZeer vaak:\nVaak:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie\nZeer vaak:\nVaak: § Psychische stoornissen\nAnorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nVaak:\nZenuwstelselaandoeningen§\nDepressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie\nZeer vaak:\nVaak:\nOogaandoeningen\nHoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid\nVaak:\nConjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking\n268 Bloedvataandoeningen Vaak:\nZiekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:\nDyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nLever- en galaandoeningen\nDiarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening\nVaak:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nAbnormale leverfunctie\nZeer vaak:\nVaak:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nAlopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie\nZeer vaak:\nNier- en urinewegaandoeningen\nArtralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel\nVaak:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nEnurese, mictiestoornis, urine-incontinentie\nVaak:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen\nZeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid\nVaak:\nOnderzoeken\nPijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats\nZeer vaak:\nLetsels en intoxicaties\nDaling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§\nVaak: § Zie rubriek 4.4\nGescheurde huid\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.\nEchter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.\n269 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nImmunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:\nL03A B05\nIntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.\nRecombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.\nHet wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.\nDe activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.\nDe Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.\nInterferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.\nZe worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.\nMomenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.\nDeze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.\nEr zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.\nIntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.\nInterferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.\nHumane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.\nZe zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.\nOnderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.\nEchter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.\nUit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.\nMen neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.\nSommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.\nUit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.\nIn vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.\nRecombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.\nHoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.\nDaardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.\nIndien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.\nChronische hepatitis B:\nActuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.\nEen verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.\nBij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.\n270 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.\nVanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.\nBovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.\nChronische hepatitis C:\nBij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.\nEen betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).\nVolwassen patiënten:\nIntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.\nDe onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.\nDe werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.\nPatiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.\nEen dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.\nDe meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.\nAlle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.\nTabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.\nGelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.\nHet HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.\nDe verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.\nHet relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).\nDe responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.\nOngeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).\nTabel 3\nRatio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting\nribavirine (één\nHCV-genotype\nI I/ R N=503 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143\nI/ R N=505 C/ I98-580\nAlle genotypes\n16%\n41%\n47%\nGenotype 1\n9%\n29%\n33%\nGenotype 1\nï£ 2 miljoen kopieën/ ml\n25%\n33%\n45%\n271 Genotype 1\n> 2 miljoen kopieën/ ml\n3%\n27%\n29%\nGenotype 2/ 3\n31%\n65%\n79%\nI IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.\nIn totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.\nDe respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.\nOnderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nOnderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.\nDe behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nTabel 4\nAanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb\nAlle Genotype 1, 4\n27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007\nGenotype 2, 3\n44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)\n0,730\nMIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.\n1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.\nJAMA 2004; 292(23):\n2839-2848.\n2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.\nAIDS 2004; 18(13):\nF27-F36.\n272 Recidiverende patiënten:\nEen totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nDe toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).\nDe verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.\nGegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.\n462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.\nDe Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].\nSVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.\nNochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.\nKlinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:\nKinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.\nIn totaal waren 118 patiënten betrokken:\n57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.\nDe betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.\nAanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nBij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).\nStudieresultaten worden samengevat in Tabel 5.\nTabel 5\nVirologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag\nTotale Respons1 (n=118)\n54 (46 %)*\nGenotype 1 (n=92)\n33 (36 %)*\nGenotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten\n21 (81 %)*\n1.\nGedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode\n273 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.\nDe gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.\nC max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.\nDe eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.\n16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.\nDe biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.\nNa intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.\nDaarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.\nDe eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.\nDe urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.\nKinderen en adolescenten:\nDe farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.\nDe farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nTabel 6.\nGemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C\nParameter\nRibavirine\n2\nIntronA\n15 mg/ kg/ dag in\n3 MIE/ m driemaal per week\n2\nafzonderlijke doses (n = 17)\n(n = 54)\nT max (uur)\n1,9 (83)\n5,9 (36)\nC max (ng/ ml)\n3.275 (25)\n51 (48)\nAUC*\n29.774 (26)\n622 (48)\nSchijnbare klaring l/ uur/ kg\n0,27 (27)\nNiet uitgevoerd\n*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA\nInterferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.\nInterferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.\nDe klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.\nDe detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.\nBij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nHoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.\nInjecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.\nCynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.\nToxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.\nEr werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).\n274 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.\nEr werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.\nInterferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.\nAbortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).\nVan hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.\nMutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.\nEr werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nWatervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties q. s.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\nChemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 27 dagen bij 2 °C - 8 °C.\nMicrobiologisch gezien, eenmaal geopend, moet het product bewaard worden voor maximum 27 dagen bij 2 °C -8 °C.\nAndere tijdsduur en omstandigheden zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n275 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n1,2 ml oplossing (overeenkomend met 18 MIE) in een pen die bestaat uit een patroon (type I glas).\nDe patroon is aan de ene zijde afgesloten met een dopje (aluminium) met een folie (bromobutylrubber) en aan de andere zijde met een zuiger (bromobutylrubber) met 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.\nVerpakkingsgrootten van 1, 2 of 8.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nDe pen is ontworpen om een inhoud van 18 miljoen IE te leveren in doses gaande van 1,5 tot 6 miljoen IE.\nDe pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 1,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen wordt subcutaan geïnjecteerd na bevestiging van een injectienaald en het draaien van de voorgeschreven dosis.\nHaal de pen ongeveer 30 minuten vóór toediening uit de koelkast om de injecteerbare oplossing op kamertemperatuur te laten komen (niet meer dan 25 °C).\nGedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).\nElke pen is bedoeld voor een maximale gebruiksperiode van vier weken en moet dan worden weggegooid.\nEen nieuwe injectienaald moet worden gebruikt voor iedere dosis.\nNa ieder gebruik moet de injectienaald veilig worden weggegooid en de pen moet onmiddellijk worden teruggeplaatst in de koelkast.\nEen maximum van 48 uur (twee dagen) blootstelling aan 25 °C wordt toegestaan gedurende de periode van vier weken om toevallige vertragingen bij het terugleggen van de pen in de koelkast te dekken.\nEr worden voldoende naalden en reinigingsdoekjes meegeleverd om de IntronA pen te kunnen gebruiken om de kleinste meetbare doses toe te dienen.\nLeg de patiënt uit dat alle naalden en reinigingsdoekjes die overblijven nadat de laatste dosis in de pen is toegediend, op geschikte wijze en veilig moeten worden weggegooid.\nZoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.\nDe oplossing moet helder en kleurloos zijn.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\n276 8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 031 EU/ 1/ 99/ 127/ 032 EU/ 1/ 99/ 127/ 033\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:\n23 mei 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n277 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 30 miljoen IE oplossing voor injectie, multi-dosis pen\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén patroon bevat 30 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 1,2 ml oplossing.\nEén ml bevat 25 miljoen IE interferon-alfa-2b.\nDe pen is ontworpen om een inhoud van 30 miljoen IE te leveren in doses gaande van 2,5 tot 10 miljoen IE.\nDe pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 2,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie De oplossing is helder en kleurloos.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nChronische hepatitis B:\nBehandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.\nChronische hepatitis C:\nVolwassen patiënten:\nIntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).\nVoor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.\nKinderen en adolescenten:\nIntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.\nDe beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.\nHet verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).\nHaarcelleukemie:\nBehandeling van patiënten met haarcelleukemie.\n278 Chronische myeloïde leukemie:\nMonotherapie:\nBehandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.\nKlinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.\nEen major cytogenetische respons wordt bepaald door < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.\nCombinatietherapie:\nEr is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.\nMultipel myeloom:\nAls onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.\nRecent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.\nMen spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.\nCarcinoïdtumoren:\nBehandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.\nMaligne melanoom:\nAls adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.\nMulti-dosis verpakkingen zijn alleen voor individueel gebruik.\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIndien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.\nIn geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.\nBij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.\nChronische hepatitis B:\nDe aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.\n279 De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).\nDe behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).\nZet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).\nDit geldt voor alle patiënten.\nChronische hepatitis C:\nEen dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.\nKinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:\nEen dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).\n(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.\nVoor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).\nRecidiverende patiënten (volwassenen):\nIntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.\nNiet eerder behandelde patiënten:\nVolwassenen:\nDe werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.\nIntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.\nIntronA in combinatie met ribavirine:\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.\nDe behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.\nMen moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.\nTijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).\nIntronA alleen:\nDe optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.\n280 Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.\nDe behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.\nKinderen en adolescenten:\nDe werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.\nGenotype 1:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.\nHet is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).\nVirologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.\nDe behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.\nGenotype 2/ 3:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.\nVirologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.\nHaarcelleukemie:\nDe aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.\nVoor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.\nDe verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.\nDeze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.\nChronische myeloïde leukemie:\nDe aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.\nSommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).\nDien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.\nDe behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.\nMultipel myeloom:\nOnderhoudsbehandeling:\nBij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.\nFolliculair lymfoom:\nDe dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.\nCHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).\nCarcinoïdtumor:\nDe gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).\nBij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.\nDe behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.\nDe behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.\nMaligne melanoom:\nAls inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).\nAls onderhoudsbehandeling bedraagt de\n281 aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.\nAls zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.\nDe behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.\nAls de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.\nAlhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-\ngecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.\n- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door\nmetastasen.\n- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).\n- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.\n- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met\nimmunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn \"corticosteroid withdrawal\".\n- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een\ntransplantaat onder immunosuppressie kregen.\n- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden\ngehouden met een conventionele behandeling.\nKinderen en adolescenten:\n- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige\ndepressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoor alle patiënten:\nPsychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):\nErnstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow- upperiode van 6 maanden.\nBij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).\nAndere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.\nIndien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.\nIndien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien\n282 zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.\nPatiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:\nAls een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nAcute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.\nIndien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.\nBij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.\nBij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.\nElke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.\nHypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.\nEen ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.\nVoldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.\nVochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.\nAangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.\nIntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.\nVoorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).\nBij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.\nIndien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.\nIndien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.\nAlhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.\nOnmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.\nOculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.\nAlle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.\nElke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.\nPeriodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.\nHet is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.\n283 Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.\nAlhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.\nZeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.\nVolwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.\nHartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.\nEr zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.\nHypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.\nHet wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.\nAangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.\nPreliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.\nAfstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.\nDe ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.\nPatiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.\nPatiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).\nGevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.\nDit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.\nAls het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).\nZet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.\nChronische hepatitis C:\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nAlle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.\nRecente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.\nMonotherapie:\nZelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.\nIn klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.\nDe afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.\nHet mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.\nBepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.\nElke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet 284 behandeld worden met een conventionele behandeling.\nDe behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.\nControleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.\nIn geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.\nStopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).\nBijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:\nOngeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.\nNog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.\nVooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.\nEen behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.\nSchildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.\nIndien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.\nKinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.\nTSH).\nGroei en ontwikkeling:\nTijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.\nEen algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.\nOp basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.\nBovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).\nDaarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.\nArtsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.\nHCV/ HIV Co-infectie:\nPatiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.\nVoorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).\nPatiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.\nToevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.\nGelijktijdige chemotherapie:\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.\nDit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.\nDe meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.\nWegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).\nAls IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.\n285 Dentale en periodontale stoornissen:\nDentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nPatiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.\nLaboratoriumbepalingen:\nStandaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.\nBij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.\nIndien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.\nTijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:\nALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.\nBij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.\nEffect op de vruchtbaarheid:\nInterferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.\nInteracties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.\nInterferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.\nMen moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.\nBij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).\n(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.) 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nVruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.\nVerminderde oestradiol- en\n286 progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nIntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.\nHet is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.\nVanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nRibavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.\nTherapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.\nMen moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.\nVruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.\nMannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPatiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nZie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nTijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.\nKoorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.\nTijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nAlle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.\nTabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.\nDe ernst was in het algemeen licht tot matig.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n287 Tabel 1.\nBijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen\nBijwerkingen\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nBloed- en\nFaryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis\nlymfestelselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nImmuunsysteemaandoeningen§\nLeukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nEndocriene aandoeningen\nSarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§\nVaak:\nZeer zelden:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nPsychische aandoeningen§\nAnorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nDepressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nVerwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties\nNiet bekend:\nZenuwstelselaandoeningen\n§\nMoordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen\nZeer vaak:\nDuizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,\nVaak:\nsmaakverandering Perifere neuropathie\nSoms:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nCerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§\n288 Oogaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nTroebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog\nZelden:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nRetinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§\nVaak:\nZeer zelden:\nHartaandoeningen\nVertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nBloedvataandoeningen\nPalpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie\nVaak:\nZeer zelden:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nHypertensie Perifere ischemie, hypotensie§\nZeer vaak:\nVaak:\nDyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest\nZeer zelden:\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLonginfiltraten§, pneumonitis§\nZeer vaak:\nNausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie\nVaak:\nUlceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang\nZeer zelden:\nPancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees\nNiet bekend:\nLever- en galaandoeningen\nPeriodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§\nVaak:\nZeer zelden:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)\nZeer vaak:\nAlopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie\nVaak:\nPsoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening\nZeer zelden:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSyndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNier- en urinewegaandoeningen\nMyalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn\nVaak:\nZeer zelden:\nFrequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom\n289 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:\nAmenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats\nVaak:\nZeer zelden:\nOnderzoeken\nNecrose op de injectieplaats, faciaal oedeem\nZeer vaak:\nGewichtsverlies\n*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4\nDeze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.\nDe bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.\nIn een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.\nDe ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.\nBijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.\nCardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).\nCardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).\nTijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).\nDe klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.\nMilde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.\nBij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.\nPediatrische patiënten\nKinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.\nOver het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 290 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).\nZelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).\nAfwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.\nDosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 2\nBijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nSysteem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:\nBijwerkingen\nVaak:\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nVirale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis\nVaak:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nNeoplasma (niet-gespecifieerd)\nZeer vaak:\nVaak:\nEndocriene aandoeningen\nAnemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie\nZeer vaak:\nVaak:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie\nZeer vaak:\nVaak: § Psychische stoornissen\nAnorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nVaak:\nZenuwstelselaandoeningen§\nDepressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie\nZeer vaak:\nVaak:\nOogaandoeningen\nHoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid\nVaak:\nConjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking\n291 Bloedvataandoeningen Vaak:\nZiekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:\nDyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nLever- en galaandoeningen\nDiarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening\nVaak:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nAbnormale leverfunctie\nZeer vaak:\nVaak:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nAlopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie\nZeer vaak:\nNier- en urinewegaandoeningen\nArtralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel\nVaak:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nEnurese, mictiestoornis, urine-incontinentie\nVaak:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen\nZeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid\nVaak:\nOnderzoeken\nPijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats\nZeer vaak:\nLetsels en intoxicaties\nDaling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§\nVaak: § Zie rubriek 4.4\nGescheurde huid\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.\nEchter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.\n292 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nImmunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:\nL03A B05\nIntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.\nRecombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.\nHet wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.\nDe activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.\nDe Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.\nInterferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.\nZe worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.\nMomenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.\nDeze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.\nEr zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.\nIntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.\nInterferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.\nHumane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.\nZe zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.\nOnderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.\nEchter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.\nUit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.\nMen neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.\nSommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.\nUit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.\nIn vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.\nRecombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.\nHoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.\nDaardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.\nIndien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.\nChronische hepatitis B:\nActuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.\nEen verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.\nBij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.\n293 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.\nVanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.\nBovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.\nChronische hepatitis C:\nBij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.\nEen betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).\nVolwassen patiënten:\nIntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.\nDe onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.\nDe werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.\nPatiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.\nEen dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.\nDe meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.\nAlle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.\nTabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.\nGelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.\nHet HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.\nDe verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.\nHet relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).\nDe responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.\nOngeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).\nTabel 3\nRatio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting\nribavirine (één\nHCV-genotype\nI I/ R N=503 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143\nI/ R N=505 C/ I98-580\nAlle genotypes\n16%\n41%\n47%\nGenotype 1\n9%\n29%\n33%\nGenotype 1\nï£ 2 miljoen kopieën/ ml\n25%\n33%\n45%\n294 Genotype 1\n> 2 miljoen kopieën/ ml\n3%\n27%\n29%\nGenotype 2/ 3\n31%\n65%\n79%\nI IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.\nIn totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.\nDe respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.\nOnderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nOnderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.\nDe behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nTabel 4\nAanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb\nAlle Genotype 1, 4\n27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007\nGenotype 2, 3\n44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)\n0,730\nMIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.\n1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.\nJAMA 2004; 292(23):\n2839-2848.\n2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.\nAIDS 2004; 18(13):\nF27-F36.\n295 Recidiverende patiënten:\nEen totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nDe toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).\nDe verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.\nGegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.\n462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.\nDe Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].\nSVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.\nNochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.\nKlinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:\nKinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.\nIn totaal waren 118 patiënten betrokken:\n57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.\nDe betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.\nAanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nBij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).\nStudieresultaten worden samengevat in Tabel 5.\nTabel 5\nVirologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag\nTotale Respons1 (n=118)\n54 (46 %)*\nGenotype 1 (n=92)\n33 (36 %)*\nGenotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten\n21 (81 %)*\n1.\nGedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode\n296 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.\nDe gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.\nC max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.\nDe eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.\n16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.\nDe biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.\nNa intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.\nDaarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.\nDe eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.\nDe urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.\nKinderen en adolescenten:\nDe farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.\nDe farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nTabel 6.\nGemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C\nParameter\nRibavirine\n2\nIntronA\n15 mg/ kg/ dag in\n3 MIE/ m driemaal per week\n2\nafzonderlijke doses (n = 17)\n(n = 54)\nT max (uur)\n1,9 (83)\n5,9 (36)\nC max (ng/ ml)\n3.275 (25)\n51 (48)\nAUC*\n29.774 (26)\n622 (48)\nSchijnbare klaring l/ uur/ kg\n0,27 (27)\nNiet uitgevoerd\n*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA\nInterferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.\nInterferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.\nDe klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.\nDe detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.\nBij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nHoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.\nInjecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.\nCynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.\nToxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.\nEr werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).\n297 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.\nEr werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.\nInterferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.\nAbortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).\nVan hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.\nMutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.\nEr werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nWatervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties q. s.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\nChemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 27 dagen bij 2 °C - 8 °C.\nMicrobiologisch gezien, eenmaal geopend, moet het product bewaard worden voor maximum 27 dagen bij 2 °C -8 °C.\nAndere tijdsduur en omstandigheden zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n298 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n1,2 ml oplossing (overeenkomend met 30 MIE) in een pen die bestaat uit een patroon (type I glas).\nDe patroon is aan de ene zijde afgesloten met een dopje (aluminium) met een folie (bromobutylrubber) en aan de andere zijde met een zuiger (bromobutylrubber) met 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.\nVerpakkingsgrootten van 1, 2 of 8.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nDe pen is ontworpen om een inhoud van 30 miljoen IE te leveren in doses gaande van 2,5 tot 10 miljoen IE.\nDe pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 2,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen wordt subcutaan geïnjecteerd na bevestiging van een injectienaald en het draaien van de voorgeschreven dosis.\nHaal de pen ongeveer 30 minuten vóór toediening uit de koelkast om de injecteerbare oplossing op kamertemperatuur te laten komen (niet meer dan 25 °C).\nGedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).\nElke pen is bedoeld voor een maximale gebruiksperiode van vier weken en moet dan worden weggegooid.\nEen nieuwe injectienaald moet worden gebruikt voor iedere dosis.\nNa ieder gebruik moet de injectienaald veilig worden weggegooid en de pen moet onmiddellijk worden teruggeplaatst in de koelkast.\nEen maximum van 48 uur (twee dagen) blootstelling aan 25 °C wordt toegestaan gedurende de periode van vier weken om toevallige vertragingen bij het terugleggen van de pen in de koelkast te dekken.\nEr worden voldoende naalden en reinigingsdoekjes meegeleverd om de IntronA pen te kunnen gebruiken om de kleinste meetbare doses toe te dienen.\nLeg de patiënt uit dat alle naalden en reinigingsdoekjes die overblijven nadat de laatste dosis in de pen is toegediend, op geschikte wijze en veilig moeten worden weggegooid.\nZoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.\nDe oplossing moet helder en kleurloos zijn.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 034 EU/ 1/ 99/ 127/ 035 EU/ 1/ 99/ 127/ 036\n299 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:\n23 mei 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n300 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 60 miljoen IE oplossing voor injectie, multi-dosis pen\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén patroon bevat 60 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 1,2 ml oplossing.\nDe pen is ontworpen om een inhoud van 60 miljoen IE te leveren in doses gaande van 5 tot 20 miljoen IE.\nDe pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.\nEén ml bevat 50 miljoen IE interferon-alfa-2b.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nOplossing voor injectie De oplossing is helder en kleurloos.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nChronische hepatitis B:\nBehandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.\nChronische hepatitis C:\nVolwassen patiënten:\nIntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).\nVoor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.\nKinderen en adolescenten:\nIntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.\nDe beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.\nHet verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).\nHaarcelleukemie:\nBehandeling van patiënten met haarcelleukemie.\n301 Chronische myeloïde leukemie:\nMonotherapie:\nBehandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.\nKlinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.\nEen major cytogenetische respons wordt bepaald door < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.\nCombinatietherapie:\nEr is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.\nMultipel myeloom:\nAls onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.\nRecent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.\nMen spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.\nCarcinoïdtumoren:\nBehandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.\nMaligne melanoom:\nAls adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.\nMulti-dosis verpakkingen zijn alleen voor individueel gebruik.\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIndien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.\nIn geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.\nBij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.\nChronische hepatitis B:\nDe aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.\n302 De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).\nDe behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).\nZet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).\nDit geldt voor alle patiënten.\nChronische hepatitis C:\nEen dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.\nKinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:\nEen dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).\n(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.\nVoor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).\nRecidiverende patiënten (volwassenen):\nIntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.\nNiet eerder behandelde patiënten:\nVolwassenen:\nDe werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.\nIntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.\nIntronA in combinatie met ribavirine:\nOp basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.\nDe behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.\nMen moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.\nTijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).\nIntronA alleen:\nDe optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.\n303 Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.\nDe behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.\nKinderen en adolescenten:\nDe werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.\nGenotype 1:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.\nHet is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).\nVirologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.\nDe behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.\nGenotype 2/ 3:\nDe aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.\nVirologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.\nHaarcelleukemie:\nDe aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.\nVoor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.\nDe verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.\nDeze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.\nChronische myeloïde leukemie:\nDe aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.\nSommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).\nDien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.\nDe behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.\nMultipel myeloom:\nOnderhoudsbehandeling:\nBij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.\nFolliculair lymfoom:\nDe dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.\nCHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).\nCarcinoïdtumor:\nDe gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).\nBij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.\nDe behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.\nDe behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.\nMaligne melanoom:\nAls inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).\nAls onderhoudsbehandeling bedraagt de\n304 aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.\nAls zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.\nDe behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.\nAls de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.\nAlhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.\n4.3 Contra-indicaties\n- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-\ngecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.\n- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door\nmetastasen.\n- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).\n- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.\n- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met\nimmunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn \"corticosteroid withdrawal\".\n- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een\ntransplantaat onder immunosuppressie kregen.\n- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden\ngehouden met een conventionele behandeling.\nKinderen en adolescenten:\n- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige\ndepressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nVoor alle patiënten:\nPsychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):\nErnstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow- upperiode van 6 maanden.\nBij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).\nAndere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.\nPatiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.\nIndien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.\nIndien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien\n305 zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.\nPatiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:\nAls een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).\nAcute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.\nIndien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.\nBij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.\nBij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.\nElke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.\nHypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.\nEen ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.\nVoldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.\nVochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.\nAangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.\nIntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.\nVoorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).\nBij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.\nIndien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.\nIndien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.\nAlhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.\nOnmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.\nOculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.\nAlle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.\nElke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.\nPeriodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.\nHet is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.\n306 Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.\nAlhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.\nZeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.\nVolwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.\nHet wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.\nHartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.\nEr zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.\nHypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.\nHet wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.\nAangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.\nPreliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.\nAfstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.\nDe ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.\nPatiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.\nPatiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).\nGevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.\nDit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.\nAls het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).\nZet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.\nChronische hepatitis C:\nCombinatietherapie met ribavirine:\nZie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nAlle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.\nRecente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.\nMonotherapie:\nZelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.\nIn klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.\nDe afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.\nHet mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.\nBepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.\nElke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet 307 behandeld worden met een conventionele behandeling.\nDe behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.\nControleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.\nIn geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.\nStopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).\nBijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:\nOngeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.\nNog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.\nVooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.\nEen behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.\nSchildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.\nIndien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.\nKinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.\nTSH).\nGroei en ontwikkeling:\nTijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.\nEen algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.\nOp basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.\nBovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).\nDaarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.\nArtsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.\nHCV/ HIV Co-infectie:\nPatiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.\nVoorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).\nPatiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.\nToevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.\nGelijktijdige chemotherapie:\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.\nDit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.\nDe meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.\nWegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).\nAls IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.\n308 Dentale en periodontale stoornissen:\nDentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nPatiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.\nLaboratoriumbepalingen:\nStandaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.\nBij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.\nIndien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.\nTijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:\nALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.\nBij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.\nEffect op de vruchtbaarheid:\nInterferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nBij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.\nInteracties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.\nInterferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.\nMen moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.\nBij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.\nLonginfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.\nDe etiologie is onbekend.\nDeze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).\nToediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.\nAra-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).\n(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.) 4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nVruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.\nVoorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.\nVerminderde oestradiol- en\n309 progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.\nEr zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.\nUit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).\nHet potentiële risico voor de mens is niet bekend.\nIntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.\nHet is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.\nVanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.\nCombinatietherapie met ribavirine:\nRibavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.\nTherapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.\nMen moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.\nVruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.\nMannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPatiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nZie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.\nTijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.\nKoorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.\nTijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nAlle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.\nTabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.\nDe ernst was in het algemeen licht tot matig.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\n310 Tabel 1.\nBijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen\nBijwerkingen\nZeer vaak:\nVaak:\nSoms:\nZelden:\nBloed- en\nFaryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis\nlymfestelselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nImmuunsysteemaandoeningen§\nLeukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nEndocriene aandoeningen\nSarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§\nVaak:\nZeer zelden:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nPsychische aandoeningen§\nAnorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nDepressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nVerwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties\nNiet bekend:\nZenuwstelselaandoeningen\n§\nMoordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen\nZeer vaak:\nDuizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,\nVaak:\nsmaakverandering Perifere neuropathie\nSoms:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nCerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§\n311 Oogaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nTroebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog\nZelden:\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\nRetinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§\nVaak:\nZeer zelden:\nHartaandoeningen\nVertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis\nVaak:\nZelden:\nZeer zelden:\nNiet bekend:\nBloedvataandoeningen\nPalpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie\nVaak:\nZeer zelden:\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nHypertensie Perifere ischemie, hypotensie§\nZeer vaak:\nVaak:\nDyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest\nZeer zelden:\nMaagdarmstelselaandoeningen\nLonginfiltraten§, pneumonitis§\nZeer vaak:\nNausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie\nVaak:\nUlceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang\nZeer zelden:\nPancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees\nNiet bekend:\nLever- en galaandoeningen\nPeriodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§\nVaak:\nZeer zelden:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nHepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)\nZeer vaak:\nAlopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie\nVaak:\nPsoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening\nZeer zelden:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nSyndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem\nZeer vaak:\nVaak:\nZeer zelden:\nNier- en urinewegaandoeningen\nMyalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn\nVaak:\nZeer zelden:\nFrequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom\n312 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:\nAmenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats\nVaak:\nZeer zelden:\nOnderzoeken\nNecrose op de injectieplaats, faciaal oedeem\nZeer vaak:\nGewichtsverlies\n*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4\nDeze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.\nDe bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.\nIn een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.\nDe ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.\nBijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.\nCardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).\nCardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).\nTijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).\nDe klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.\nMilde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.\nBij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.\nPediatrische patiënten\nKinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.\nOver het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 313 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).\nZelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.\nZoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).\nAfwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.\nDosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.\nDe bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.\nBinnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nTabel 2\nBijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)\nSysteem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:\nBijwerkingen\nVaak:\nNeoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)\nVirale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis\nVaak:\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nNeoplasma (niet-gespecifieerd)\nZeer vaak:\nVaak:\nEndocriene aandoeningen\nAnemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie\nZeer vaak:\nVaak:\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nHypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie\nZeer vaak:\nVaak: § Psychische stoornissen\nAnorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust\nZeer vaak:\nVaak:\nZenuwstelselaandoeningen§\nDepressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie\nZeer vaak:\nVaak:\nOogaandoeningen\nHoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid\nVaak:\nConjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking\n314 Bloedvataandoeningen Vaak:\nZiekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:\nDyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:\nVaak:\nLever- en galaandoeningen\nDiarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening\nVaak:\nHuid- en onderhuidaandoeningen\nAbnormale leverfunctie\nZeer vaak:\nVaak:\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nAlopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie\nZeer vaak:\nNier- en urinewegaandoeningen\nArtralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel\nVaak:\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nEnurese, mictiestoornis, urine-incontinentie\nVaak:\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen\nVrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen\nZeer vaak:\nInflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid\nVaak:\nOnderzoeken\nPijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats\nZeer vaak:\nLetsels en intoxicaties\nDaling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§\nVaak: § Zie rubriek 4.4\nGescheurde huid\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.\nEchter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.\n315 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nImmunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:\nL03A B05\nIntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.\nRecombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.\nHet wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.\nDe activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.\nDe Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.\nInterferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.\nZe worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.\nMomenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.\nDeze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.\nEr zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.\nIntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.\nInterferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.\nHumane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.\nZe zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.\nOnderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.\nEchter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.\nUit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.\nMen neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.\nSommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.\nUit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.\nIn vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.\nRecombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.\nHoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.\nDaardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.\nIndien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.\nChronische hepatitis B:\nActuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.\nEen verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.\nBij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.\n316 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.\nVanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.\nBovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.\nChronische hepatitis C:\nBij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.\nEen betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).\nVolwassen patiënten:\nIntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.\nDe onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.\nDe werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.\nPatiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.\nEen dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.\nDe meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.\nAlle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.\nTabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.\nGelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.\nHet HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.\nDe verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.\nHet relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).\nDe responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.\nOngeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).\nTabel 3\nRatio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting\nribavirine (één\nHCV-genotype\nI I/ R N=503 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143\nI/ R N=505 C/ I98-580\nAlle genotypes\n16%\n41%\n47%\nGenotype 1\n9%\n29%\n33%\nGenotype 1\nï£ 2 miljoen kopieën/ ml\n25%\n33%\n45%\n317 Genotype 1\n> 2 miljoen kopieën/ ml\n3%\n27%\n29%\nGenotype 2/ 3\n31%\n65%\n79%\nI IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)\nPatiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.\nIn totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.\nDe respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.\nOnderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nOnderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.\nDe patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.\nDe behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.\nTabel 4\nAanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb\nAlle Genotype 1, 4\n27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007\nGenotype 2, 3\n44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)\n0,730\nMIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.\n1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.\nJAMA 2004; 292(23):\n2839-2848.\n2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.\nAIDS 2004; 18(13):\nF27-F36.\n318 Recidiverende patiënten:\nEen totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.\nDe toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).\nDe verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.\nGegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.\n462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.\nDe Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].\nSVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.\nNochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.\nKlinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:\nKinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.\nIn totaal waren 118 patiënten betrokken:\n57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.\nDe betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.\nAanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nBij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).\nStudieresultaten worden samengevat in Tabel 5.\nTabel 5\nVirologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag\nTotale Respons1 (n=118)\n54 (46 %)*\nGenotype 1 (n=92)\n33 (36 %)*\nGenotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten\n21 (81 %)*\n1.\nGedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode\n319 5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.\nDe gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.\nC max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.\nDe eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.\n16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.\nDe biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.\nNa intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.\nDaarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.\nDe eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.\nDe urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.\nKinderen en adolescenten:\nDe farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.\nDe farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.\nTabel 6.\nGemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C\nParameter\nRibavirine\n2\nIntronA\n15 mg/ kg/ dag in\n3 MIE/ m driemaal per week\n2\nafzonderlijke doses (n = 17)\n(n = 54)\nT max (uur)\n1,9 (83)\n5,9 (36)\nC max (ng/ ml)\n3.275 (25)\n51 (48)\nAUC*\n29.774 (26)\n622 (48)\nSchijnbare klaring l/ uur/ kg\n0,27 (27)\nNiet uitgevoerd\n*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA\nInterferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.\nInterferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.\nDe klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.\nDe detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.\nBij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nHoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.\nInjecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.\nCynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.\nToxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.\nEr werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).\n320 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.\nEr werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.\nInterferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.\nAbortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).\nVan hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.\nMutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.\nEr werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nWatervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties q. s.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nDit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.\n6.3 Houdbaarheid\n18 maanden\nChemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 27 dagen bij 2 °C - 8 °C.\nMicrobiologisch gezien, eenmaal geopend, moet het product bewaard worden voor maximum 27 dagen bij 2 °C -8 °C.\nAndere tijdsduur en omstandigheden zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n321 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n1,2 ml oplossing (overeenkomend met 60 MIE) in een pen die bestaat uit een patroon (type I glas).\nDe patroon is aan de ene zijde afgesloten met een dopje (aluminium) met een folie (bromobutylrubber) en aan de andere zijde met een zuiger (bromobutylrubber) met 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.\nVerpakkingsgrootten van 1, 2 of 8.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nDe pen is ontworpen om een inhoud van 60 miljoen IE te leveren in doses gaande van 5 tot 20 miljoen IE.\nDe pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nNiet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.\nZorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.\nIntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen wordt subcutaan geïnjecteerd na bevestiging van een injectienaald en het draaien van de voorgeschreven dosis.\nHaal de pen ongeveer 30 minuten vóór toediening uit de koelkast om de injecteerbare oplossing op kamertemperatuur te laten komen (niet meer dan 25 °C).\nGedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).\nElke pen is bedoeld voor een maximale gebruiksperiode van vier weken en moet dan worden weggegooid.\nEen nieuwe injectienaald moet worden gebruikt voor iedere dosis.\nNa ieder gebruik moet de injectienaald veilig worden weggegooid en de pen moet onmiddellijk worden teruggeplaatst in de koelkast.\nEen maximum van 48 uur (twee dagen) blootstelling aan 25 °C wordt toegestaan gedurende de periode van vier weken om toevallige vertragingen bij het terugleggen van de pen in de koelkast te dekken.\nEr worden voldoende naalden en reinigingsdoekjes meegeleverd om de IntronA pen te kunnen gebruiken om de kleinste meetbare doses toe te dienen.\nLeg de patiënt uit dat alle naalden en reinigingsdoekjes die overblijven nadat de laatste dosis in de pen is toegediend, op geschikte wijze en veilig moeten worden weggegooid.\nZoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.\nDe oplossing moet helder en kleurloos zijn.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 037 EU/ 1/ 99/ 127/ 038 EU/ 1/ 99/ 127/ 039\n322 9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:\n23 mei 2005\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n323 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n324 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel\nSP (Brinny) Company Innishannon, County Cork Ierland\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nSP Labo N. V.\nIndustriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:\nSamenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\nï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n325 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n326 A.\nETIKETTERING\n327 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 1 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)\nEén injectieflacon met poeder bevat 1 miljoen IE interferon-alfa-2b en levert 1 miljoen IE per ml interferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: glycine, watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing Eén ampul met oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje 12 injectieflacons met poeder, 12 ampullen met oplosmiddel, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik.\nVerdun vóór intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Na bereiding, gebruik de bereide oplossing onmiddellijk of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.\n328 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nNa het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 001 1 injectieflacon met poeder EU/ 1/ 99/ 127/ 040 12 injectieflacons met poeder\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIntronA 1 MIE poeder\n329 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket injectieflacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntronA 1 miljoen IE/ ml poeder voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 miljoen IE/ ml\n6.\nOVERIGE\n330 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 3 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)\nEén injectieflacon met poeder bevat 3 miljoen IE interferon-alfa-2b en levert 3 miljoen IE per ml interferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: glycine, watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing Eén ampul met oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n3 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje 6 injectieflacons met poeder en 6 ampullen met oplosmiddel\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik.\nVerdun vóór intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Na bereiding, gebruik de bereide oplossing onmiddellijk of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.\n331 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nNa het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 002 1 injectieflacon met poeder EU/ 1/ 99/ 127/ 003 6 injectieflacons met poeder\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIntronA 3 MIE poeder\n332 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket injectieflacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntronA 3 miljoen IE/ ml poeder voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 miljoen IE/ ml\n6.\nOVERIGE\n333 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 5 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)\nEén injectieflacon met poeder bevat 5 miljoen IE interferon-alfa-2b en levert 5 miljoen IE per ml interferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: glycine, watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing Eén ampul met oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n5 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje 6 injectieflacons met poeder en 6 ampullen met oplosmiddel\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik.\nVerdun vóór intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Na bereiding, gebruik de bereide oplossing onmiddellijk of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.\n334 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nNa het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 004 1 injectieflacon met poeder EU/ 1/ 99/ 127/ 005 6 injectieflacons met poeder\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIntronA 5 MIE poeder\n335 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket injectieflacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntronA 5 miljoen IE/ ml poeder voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 miljoen IE/ ml\n6.\nOVERIGE\n336 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 10 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)\nEén injectieflacon met poeder bevat 10 miljoen IE interferon-alfa-2b en levert 10 miljoen IE per ml interferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: glycine, watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing Eén ampul met oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje 6 injectieflacons met poeder en 6 ampullen met oplosmiddel 10 injectieflacons met poeder, 10 ampullen met oplosmiddel, 10 injectiespuiten, 20 injectienaalden en 10 reinigingsdoekjes\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik.\nVerdun vóór intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Na bereiding, gebruik de bereide oplossing onmiddellijk of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.\n337 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nNa het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 006 1 injectieflacon met poeder EU/ 1/ 99/ 127/ 007 6 injectieflacons met poeder EU/ 1/ 99/ 127/ 008 10 injectieflacons met poeder\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIntronA 10 MIE poeder\n338 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket injectieflacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntronA 10 miljoen IE/ ml poeder voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 miljoen IE/ ml\n6.\nOVERIGE\n339 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 18 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)\nEén injectieflacon met poeder bevat 18 miljoen IE interferon-alfa-2b en levert 18 miljoen IE per ml interferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: glycine, watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing Eén ampul met oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n18 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik.\nVerdun vóór intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Na bereiding, gebruik de bereide oplossing onmiddellijk of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.\n340 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nNa het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 009\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIntronA 18 MIU poeder\n341 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket injectieflacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntronA 18 miljoen IE/ ml poeder voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n18 miljoen IE/ ml\n6.\nOVERIGE\n342 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 30 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)\nEén injectieflacon met poeder bevat 30 miljoen IE interferon-alfa-2b en levert 30 miljoen IE per ml interferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: glycine, watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing Eén ampul met oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik.\nVerdun vóór intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP Na bereiding, gebruik de bereide oplossing onmiddellijk of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.\n343 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nNa het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 010\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIntronA 30 MIE poeder\n344 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket injectieflacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntronA 30 miljoen IE/ ml poeder voor injectie of voor infusie interferon-alfa-2b SC/ IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n30 miljoen IE/ ml\n6.\nOVERIGE\n345 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket injectieflacon, ampul met oplosmiddel\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nOplosmiddel voor IntronA Water voor injecties\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n1 ml\n6.\nOVERIGE\n346 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 3 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)\nEén injectieflacon bevat 3 miljoen IE interferon-alfa-2b in 0,5 ml oplossing.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n3 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 6 reinigingsdoekjes 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik.\nVerdun vóór intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n347 Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nNa het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 011 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik EU/ 1/ 99/ 127/ 012 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje EU/ 1/ 99/ 127/ 013 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik EU/ 1/ 99/ 127/ 014 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIntronA 3 MIU oplossing\n348 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket injectieflacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntronA 3 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n3 miljoen IE/ 0,5 ml\n6.\nOVERIGE\n349 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 5 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)\nEén injectieflacon bevat 5 miljoen IE interferon-alfa-2b in 0,5 ml oplossing.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n5 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 6 reinigingsdoekjes 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik.\nVerdun vóór intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n350 Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nNa het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 015 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik EU/ 1/ 99/ 127/ 016 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje EU/ 1/ 99/ 127/ 017 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik EU/ 1/ 99/ 127/ 018 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIntronA 5 MIE oplossing\n351 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket injectieflacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntronA 5 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n5 miljoen IE/ 0,5 ml\n6.\nOVERIGE\n352 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 10 miljoen IE/ ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)\nEén injectieflacon bevat 10 miljoen IE interferon-alfa-2b in 1 ml oplossing.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n10 miljoen IE/ ml oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 6 reinigingsdoekjes 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik.\nVerdun vóór intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n353 Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nNa het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 019 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik EU/ 1/ 99/ 127/ 020 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje EU/ 1/ 99/ 127/ 021 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik EU/ 1/ 99/ 127/ 022 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIntronA 10 MIE oplossing\n354 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket injectieflacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntronA 10 miljoen IE/ ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n10 miljoen IE/ 1 ml\n6.\nOVERIGE\n355 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 18 miljoen IE/ 3 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)\nEén injectieflacon bevat 18 miljoen IE interferon-alfa-2b in 3 ml oplossing.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n18 miljoen IE/ 3 ml oplossing voor injectie of infusie 1 multi-dosis injectieflacon 1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 2 multi-dosis injectieflacons 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes 12 multi-dosis injectieflacons 12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten, 72 injectienaalden en 144 reinigingsdoekjes\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik.\nVerdun vóór intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n356 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 023 1 multi-dosis injectieflacon EU/ 1/ 99/ 127/ 024 1 multi-dosis injectieflacon 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes EU/ 1/ 99/ 127/ 025 2 multi-dosis injectieflacons EU/ 1/ 99/ 127/ 041 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes EU/ 1/ 99/ 127/ 026 12 multi-dosis injectieflacons EU/ 1/ 99/ 127/ 042 12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten, 72 injectienaalden en 144 reinigingsdoekjes\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIntronA 18 MIE oplossing\n357 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket injectieflacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntronA 18 miljoen IE/ 3 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n18 miljoen IE/ 3 ml\n6.\nOVERIGE\n358 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 25 miljoen IE/ 2,5 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)\nEén injectieflacon bevat 25 miljoen IE interferon-alfa-2b in 2,5 ml oplossing.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n25 miljoen IE/ 2,5 ml oplossing voor injectie of infusie 1 multi-dosis injectieflacon 1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 2 multi-dosis injectieflacons 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes 12 multi-dosis injectieflacons 12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten, 72 injectienaalden en 144 reinigingsdoekjes\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan of intraveneus gebruik.\nVerdun vóór intraveneus gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n359 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 027 1 multi-dosis injectieflacon EU/ 1/ 99/ 127/ 028 1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes EU/ 1/ 99/ 127/ 029 2 multi-dosis injectieflacons EU/ 1/ 99/ 127/ 043 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes EU/ 1/ 99/ 127/ 030 12 multi-dosis injectieflacons EU/ 1/ 99/ 127/ 044 12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten, 72 injectienaalden en 144 reinigingsdoekjes\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIntronA 25 MIE oplossing\n360 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket injectieflacon\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntronA 25 miljoen IE/ 2,5 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n25 miljoen IE/ 2,5 ml\n6.\nOVERIGE\n361 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 18 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen interferon-alfa-2b\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)\nEén pen bevat 18 miljoen IE interferon-alfa-2b in 1,2 ml oplossing.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n18 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen 1 pen, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 2 pennen, 24 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes 8 pennen, 96 injectienaalden en 96 reinigingsdoekjes\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n362 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 031 1 pen EU/ 1/ 99/ 127/ 032 2 pennen EU/ 1/ 99/ 127/ 033 8 pennen\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIntronA 18 MIE pen\n363 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket pen\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntronA 18 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen interferon-alfa-2b Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n18 miljoen IE/ pen\n6.\nOVERIGE\n364 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\n30 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen multi-dosis pen interferon-alfa-2b\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)\nEén pen bevat 30 miljoen IE interferon-alfa-2b in 1,2 ml oplossing.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen 1 pen, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 2 pennen, 24 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes 8 pennen, 96 injectienaalden en 96 reinigingsdoekjes\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n365 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 034 1 pen EU/ 1/ 99/ 127/ 035 2 pennen EU/ 1/ 99/ 127/ 036 8 pennen\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIntronA 30 MIE pen\n366 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket pen\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntronA 30 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen interferon-alfa-2b Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n30 miljoen IE/ pen\n6.\nOVERIGE\n367 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBuitenverpakking\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIntronA 60 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen interferon-alfa-2b\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)\nEén pen bevat 60 miljoen IE interferon-alfa-2b in 1,2 ml oplossing.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n60 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen 1 pen, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 2 pennen, 24 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes 8 pennen, 96 injectienaalden en 96 reinigingsdoekjes\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nSubcutaan gebruik.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\n368 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nSP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/ 1/ 99/ 127/ 037 1 pen EU/ 1/ 99/ 127/ 038 2 pennen EU/ 1/ 99/ 127/ 039 8 pennen\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIntronA 60 MIE pen\n369 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nEtiket pen\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)\nIntronA 60 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen interferon-alfa-2b Subcutaan gebruik\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n60 miljoen IE/ pen\n6.\nOVERIGE\n370 B.\nBIJSLUITER\n371 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nIntronA 1 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.\nHoe wordt IntronA gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u IntronA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.\nIntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.\nIntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.\nIntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT\nGebruik IntronA niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van\nIntronA.\n- als u een ernstige hartaandoening heeft.\n- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.\n- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.\n- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het\nimmuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).\n- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.\n- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie\nheeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).\n- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.\nKinderen en adolescenten:\n- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.\n372 Wees extra voorzichtig met IntronA\n- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en\nborstvoeding).\n- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij\nkinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).\n- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met\ndepressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).\n- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.\n- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.\nRaadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.\n- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,\nhoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.\n- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\n- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie\nontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).\n- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.\n- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling\nmet interferon het risico op afstoting verhogen.\nBespreek dit zeker met uw arts.\nTand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nU moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.\nTijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.\nTijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.\nVertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.\nVertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nZorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.\nGebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.\nRaadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.\nVertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.\nPatiënten die eveneens besmet zijn met HIV:\nLactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.\nAls u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.\nUw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 373 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).\nBovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nGebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nIn onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.\nHet effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.\nAls u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nU en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.\nDat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.\nAls uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nAls u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nHet is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.\nGeef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.\nNeem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA Uw arts kan u aanbevelen een vaccinatie tegen hepatitis A en B te overwegen, indien u regelmatig/ herhaaldelijk albumine krijgt toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.\nDit geneesmiddel bevat humaan albumineoplossing als hulpstof.\nWanneer geneesmiddelen bereid worden uit menselijk bloed of plasma, worden bepaalde maatregelen getroffen om te vermijden dat infecties worden overgedragen op patiënten.\nDeze omvatten een zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonors om er zeker van te zijn dat diegenen met het risico op het dragen van infecties worden uitgesloten, en het testen van elke donatie en plasmapool op tekenen van virussen/ infecties.\nFabrikanten van deze producten bouwen bij de bereiding van het bloed of het plasma eveneens methoden in die virussen kunnen onschadelijk maken of verwijderen.\nOndanks deze maatregelen kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van een infectie niet volledig worden uitgesloten.\nDit is ook van toepassing op onbekende of opkomende virussen of andere soorten infecties.\nEr zijn geen gevallen gemeld van virusinfecties met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.\n374 Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een overzicht te behouden van de gebruikte batches.\n3.\nHOE WORDT INTRONA GEBRUIKT\nUw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.\nUw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.\nDe dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.\nAls u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.\nDoses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.\nHieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:\nChronische hepatitis B:\n5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische hepatitis C:\nVolwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.\nKinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).\nHaarcelleukemie:\n2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische myeloïde leukemie:\n4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMultipel myeloom:\n3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nCarcinoïdtumoren:\n5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMaligne melanoom, inductietherapie:\n20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.\nOnderhoudsbehandeling:\n10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nUw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).\nAls u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.\nUw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.\nAls u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.\n375 Subcutaan gebruik:\nIntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.\nDit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.\nAls u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.\nGedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).\nIntraveneus infuus:\nHet infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.\nDe gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt opgelost door toevoeging van 1 ml water voor injecties aan de injectieflacon.\nDe berekende hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt dan uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.\nDe eindconcentratie van interferon in 0,9% natriumchloride oplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.\nGEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nEén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.\nIntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.\nInterferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.\nGebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.\nOverschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.\nWat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.\nRaadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAlhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.\nSommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).\nSommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.\nZorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.\nMogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.\n376 Gebruik bij kinderen:\nKinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.\nRaadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.\nAls één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.\nDit zijn zeer ernstige bijwerkingen.\nAls u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.\nHet is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.\nDeze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.\nRaadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.\nDit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.\nUw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.\nMilde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.\nIn het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.\nUw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.\nAndere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:\nZeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.\nSommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).\nVaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of\n377 loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.\nSoms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.\nZelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.\nZeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.\nPure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.\nDit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.\nZeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.\nBewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.\nGevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.\nPeriodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.\nBovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.\nOok andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INTRONA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nVoor vervoer op korte termijn kan het niet-opgeloste product vier weken lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.\nAls tijdens deze periode van vier weken het product niet wordt gebruikt, moet het weggegooid worden.\nDe oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.\nAls het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.\nGebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\n378 Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.\nAlle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat IntronA\n- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 1 miljoen IE/ ml.\n- De andere bestanddelen zijn glycine, watervrij dinatriumfosfaat,\nnatriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing.\n- Oplosmiddel: water voor injecties 1 ml/ ampul\nHoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nIntronA is verkrijgbaar als een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie.\nHet witte tot crèmekleurige poeder is verpakt in een glazen injectieflacon van 2 ml en het heldere en kleurloze oplosmiddel wordt geleverd in een glazen ampul van 2 ml met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.\nVerpakkingsgrootte van 1 of 12.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\nFabrikant SP Labo N. V.\nIndustriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\n379 Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0\nNorge Pb.\n398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nÃsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\nÎλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\nEspaña Km.\n36, Ctra.\nNacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\nItalia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300\n380 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n381 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN\nDe volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.\nLees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.\nUw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.\nInjecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.\nVoorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:\n- een injectieflacon met IntronA poeder voor injectie;\n- een ampul met oplosmiddel voor IntronA (water voor injecties 1 ml);\n- een 2 ml spuit;\n- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om\nwater voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met IntronA poeder;\n- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;\n- een reinigingsdoekje.\nWas uw handen zorgvuldig.\nOplossen van IntronA poeder voor injectie Haal het beschermkapje van de IntronA injectieflacon af.\nMaak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.\nU kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.\nHaal de spuit uit de verpakking.\nRaak de bovenzijde van de spuit niet aan.\nNeem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.\nHaal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.\nTik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.\nBreek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.\nPlaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.\nOm de IntronA oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de IntronA injectieflacon en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.\nInjecteer het oplosmiddel langzaam, zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt om de vorming van luchtbelletjes te vermijden.\nRicht het stroompje niet op het witte poeder dat op de bodem van de injectieflacon ligt.\nOm de witte inhoud op te lossen, draai de IntronA injectieflacon met een zachte roterende beweging, waarbij de injectienaald in de injectieflacon blijft, totdat de inhoud helemaal opgelost is.\nNiet schudden.\nIndien er zich toch luchtbelletjes vormen, wacht dan totdat de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes aan de oppervlakte van de oplossing ontsnapt zijn vóór u uw dosis uit de injectieflacon opzuigt.\nDe oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.\nAls het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.\nAfmeten van de dosis IntronA uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.\nZorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste IntronA oplossing zit.\nUw andere hand is vrij om de piston te bewegen.\nTrek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis op in de spuit, zoals voorgeschreven door uw arts.\nHoud de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.\nNeem de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.\nHaal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.\nAls u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.\nDruk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.\nPlaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.\n382 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.\nAls de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.\nKijk de bereide oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.\nGebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.\nU bent nu klaar om uw dosis te injecteren.\nInjecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.\nDe beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).\nAls u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.\nVerander elke keer van injectieplaats.\nMaak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.\nWacht tot uw huid weer droog is.\nHaal de beschermdop van de naald af.\nNeem met één hand een huidplooi vast.\nHoud met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.\nPlaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.\nInjecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.\nTrek de naald uit de huid.\nDruk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.\nMasseer de injectieplaats niet.\nAls u bloedt, breng dan een pleister aan.\nDe injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.\nGooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.\n383 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nIntronA 3 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.\nHoe wordt IntronA gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u IntronA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.\nIntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.\nIntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.\nIntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT\nGebruik IntronA niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van\nIntronA.\n- als u een ernstige hartaandoening heeft.\n- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.\n- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.\n- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het\nimmuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).\n- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.\n- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie\nheeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).\n- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.\nKinderen en adolescenten:\n- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.\n384 Wees extra voorzichtig met IntronA\n- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en\nborstvoeding).\n- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij\nkinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).\n- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met\ndepressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).\n- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.\n- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.\nRaadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.\n- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,\nhoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.\n- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\n- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie\nontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).\n- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.\n- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling\nmet interferon het risico op afstoting verhogen.\nBespreek dit zeker met uw arts.\nTand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nU moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.\nTijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.\nTijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.\nVertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.\nVertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nZorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.\nGebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.\nRaadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.\nVertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.\nPatiënten die eveneens besmet zijn met HIV:\nLactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.\nAls u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.\nUw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 385 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).\nBovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nGebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nIn onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.\nHet effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.\nAls u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nU en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.\nDat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.\nAls uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nAls u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nHet is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.\nGeef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.\nNeem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA Uw arts kan u aanbevelen een vaccinatie tegen hepatitis A en B te overwegen, indien u regelmatig/ herhaaldelijk albumine krijgt toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.\nDit geneesmiddel bevat humaan albumineoplossing als hulpstof.\nWanneer geneesmiddelen bereid worden uit menselijk bloed of plasma, worden bepaalde maatregelen getroffen om te vermijden dat infecties worden overgedragen op patiënten.\nDeze omvatten een zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonors om er zeker van te zijn dat diegenen met het risico op het dragen van infecties worden uitgesloten, en het testen van elke donatie en plasmapool op tekenen van virussen/ infecties.\nFabrikanten van deze producten bouwen bij de bereiding van het bloed of het plasma eveneens methoden in die virussen kunnen onschadelijk maken of verwijderen.\nOndanks deze maatregelen kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van een infectie niet volledig worden uitgesloten.\nDit is ook van toepassing op onbekende of opkomende virussen of andere soorten infecties.\nEr zijn geen gevallen gemeld van virusinfecties met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.\n386 Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een overzicht te behouden van de gebruikte batches.\n3.\nHOE WORDT INTRONA GEBRUIKT\nUw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.\nUw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.\nDe dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.\nAls u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.\nDoses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.\nHieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:\nChronische hepatitis B:\n5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische hepatitis C:\nVolwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.\nKinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).\nHaarcelleukemie:\n2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische myeloïde leukemie:\n4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMultipel myeloom:\n3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nCarcinoïdtumoren:\n5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMaligne melanoom, inductietherapie:\n20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.\nOnderhoudsbehandeling:\n10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nUw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).\nAls u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.\nUw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.\nAls u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.\n387 Subcutaan gebruik:\nIntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.\nDit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.\nAls u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.\nGedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).\nIntraveneus infuus:\nHet infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.\nDe gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt opgelost door toevoeging van 1 ml water voor injecties aan de injectieflacon.\nDe berekende hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt dan uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.\nDe eindconcentratie van interferon in 0,9% natriumchloride oplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.\nGEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nEén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.\nIntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.\nInterferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.\nGebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.\nOverschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.\nWat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.\nRaadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAlhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.\nSommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).\nSommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.\nZorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.\nMogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.\n388 Gebruik bij kinderen:\nKinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.\nRaadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.\nAls één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.\nDit zijn zeer ernstige bijwerkingen.\nAls u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.\nHet is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.\nDeze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.\nRaadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.\nDit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.\nUw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.\nMilde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.\nIn het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.\nUw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.\nAndere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:\nZeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.\nSommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).\nVaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of\n389 loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.\nSoms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.\nZelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.\nZeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.\nPure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.\nDit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.\nZeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.\nBewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.\nGevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.\nPeriodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.\nBovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.\nOok andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INTRONA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nVoor vervoer op korte termijn kan het niet-opgeloste product vier weken lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.\nAls tijdens deze periode van vier weken het product niet wordt gebruikt, moet het weggegooid worden.\nDe oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.\nAls het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.\nGebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\n390 Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.\nAlle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat IntronA\n- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 3 miljoen IE/ ml.\n- De andere bestanddelen zijn glycine, watervrij dinatriumfosfaat,\nnatriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing.\n- Oplosmiddel: water voor injecties 1 ml/ ampul\nHoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nIntronA is verkrijgbaar als een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie Het witte tot crèmekleurige poeder is verpakt in een glazen injectieflacon van 2 ml en het heldere en kleurloze oplosmiddel wordt geleverd in een glazen ampul van 2 ml.\nIntronA is beschikbaar in twee verschillende verpakkingsgroottes:\n- Verpakking van 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie of infusie, 1 ampul met\nwater voor injecties, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje\n- Verpakking van 6 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie of infusie\nen 6 ampullen met water voor injecties Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\nFabrikant SP Labo N. V.\nIndustriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\n391 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\nÄ eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0\nNorge Pb.\n398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Ãsterreich Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nAm Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\nÎλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\nEspaña Km.\n36, Ctra.\nNacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\n392 Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n393 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN\nDe volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.\nLees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.\nUw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.\nInjecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.\nVoorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:\n- een injectieflacon met IntronA poeder voor injectie;\n- een ampul met oplosmiddel voor IntronA (water voor injecties 1 ml);\n- een 2 ml spuit;\n- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om\nwater voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met IntronA poeder;\n- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;\n- een reinigingsdoekje.\nWas uw handen zorgvuldig.\nOplossen van IntronA poeder voor injectie Haal het beschermkapje van de IntronA injectieflacon af.\nMaak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.\nU kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.\nHaal de spuit uit de verpakking.\nRaak de bovenzijde van de spuit niet aan.\nNeem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.\nHaal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.\nTik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.\nBreek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.\nPlaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.\nOm de IntronA oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de IntronA injectieflacon en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.\nInjecteer het oplosmiddel langzaam, zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt om de vorming van luchtbelletjes te vermijden.\nRicht het stroompje niet op het witte poeder dat op de bodem van de injectieflacon ligt.\nOm de witte inhoud op te lossen, draai de IntronA injectieflacon met een zachte roterende beweging, waarbij de injectienaald in de injectieflacon blijft, totdat de inhoud helemaal opgelost is.\nNiet schudden.\nIndien er zich toch luchtbelletjes vormen, wacht dan totdat de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes aan de oppervlakte van de oplossing ontsnapt zijn vóór u uw dosis uit de injectieflacon opzuigt.\nDe oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.\nAls het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.\nAfmeten van de dosis IntronA uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.\nZorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste IntronA oplossing zit.\nUw andere hand is vrij om de piston te bewegen.\nTrek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis op in de spuit, zoals voorgeschreven door uw arts.\nHoud de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.\nNeem de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.\nHaal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.\nAls u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.\nDruk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.\nPlaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.\n394 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.\nAls de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.\nKijk de bereide oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.\nGebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.\nU bent nu klaar om uw dosis te injecteren.\nInjecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.\nDe beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).\nAls u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.\nVerander elke keer van injectieplaats.\nMaak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.\nWacht tot uw huid weer droog is.\nHaal de beschermdop van de naald af.\nNeem met één hand een huidplooi vast.\nHoud met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.\nPlaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.\nInjecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.\nTrek de naald uit de huid.\nDruk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.\nMasseer de injectieplaats niet.\nAls u bloedt, breng dan een pleister aan.\nDe injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.\nGooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.\n395 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nIntronA 5 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.\nHoe wordt IntronA gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u IntronA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.\nIntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.\nIntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.\nIntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT\nGebruik IntronA niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van\nIntronA.\n- als u een ernstige hartaandoening heeft.\n- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.\n- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.\n- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het\nimmuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).\n- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.\n- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie\nheeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).\n- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.\nKinderen en adolescenten:\n- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.\n396 Wees extra voorzichtig met IntronA\n- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en\nborstvoeding).\n- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij\nkinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).\n- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met\ndepressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).\n- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.\n- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.\nRaadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.\n- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,\nhoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.\n- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\n- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie\nontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).\n- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.\n- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling\nmet interferon het risico op afstoting verhogen.\nBespreek dit zeker met uw arts.\nTand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nU moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.\nTijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.\nTijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.\nVertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.\nVertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nZorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.\nGebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.\nRaadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.\nVertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.\nPatiënten die eveneens besmet zijn met HIV:\nLactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.\nAls u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.\nUw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 397 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).\nBovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nGebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nIn onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.\nHet effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.\nAls u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nU en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.\nDat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.\nAls uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nAls u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nHet is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.\nGeef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.\nNeem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA Uw arts kan u aanbevelen een vaccinatie tegen hepatitis A en B te overwegen, indien u regelmatig/ herhaaldelijk albumine krijgt toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.\nDit geneesmiddel bevat humaan albumineoplossing als hulpstof.\nWanneer geneesmiddelen bereid worden uit menselijk bloed of plasma, worden bepaalde maatregelen getroffen om te vermijden dat infecties worden overgedragen op patiënten.\nDeze omvatten een zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonors om er zeker van te zijn dat diegenen met het risico op het dragen van infecties worden uitgesloten, en het testen van elke donatie en plasmapool op tekenen van virussen/ infecties.\nFabrikanten van deze producten bouwen bij de bereiding van het bloed of het plasma eveneens methoden in die virussen kunnen onschadelijk maken of verwijderen.\nOndanks deze maatregelen kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van een infectie niet volledig worden uitgesloten.\nDit is ook van toepassing op onbekende of opkomende virussen of andere soorten infecties.\nEr zijn geen gevallen gemeld van virusinfecties met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.\n398 Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een overzicht te behouden van de gebruikte batches.\n3.\nHOE WORDT INTRONA GEBRUIKT\nUw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.\nUw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.\nDe dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.\nAls u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.\nDoses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.\nHieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:\nChronische hepatitis B:\n5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische hepatitis C:\nVolwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.\nKinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).\nHaarcelleukemie:\n2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische myeloïde leukemie:\n4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMultipel myeloom:\n3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nCarcinoïdtumoren:\n5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMaligne melanoom, inductietherapie:\n20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.\nOnderhoudsbehandeling:\n10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nUw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).\nAls u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.\nUw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.\nAls u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.\n399 Subcutaan gebruik:\nIntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.\nDit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.\nAls u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.\nGedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).\nIntraveneus infuus:\nHet infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.\nDe gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt opgelost door toevoeging van 1 ml water voor injecties aan de injectieflacon.\nDe berekende hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt dan uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.\nDe eindconcentratie van interferon in 0,9% natriumchloride oplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.\nGEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nEén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.\nIntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.\nInterferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.\nGebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.\nOverschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.\nWat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.\nRaadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAlhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.\nSommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).\nSommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.\nZorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.\nMogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.\n400 Gebruik bij kinderen:\nKinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.\nRaadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.\nAls één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.\nDit zijn zeer ernstige bijwerkingen.\nAls u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.\nHet is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.\nDeze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.\nRaadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.\nDit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.\nUw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.\nMilde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.\nIn het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.\nUw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.\nAndere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:\nZeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.\nSommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).\nVaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of\n401 loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.\nSoms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.\nZelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.\nZeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.\nPure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.\nDit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.\nZeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.\nBewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.\nGevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.\nPeriodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.\nBovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.\nOok andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INTRONA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nVoor vervoer op korte termijn kan het niet-opgeloste product vier weken lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.\nAls tijdens deze periode van vier weken het product niet wordt gebruikt, moet het weggegooid worden.\nDe oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.\nAls het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.\nGebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\n402 Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.\nAlle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat IntronA\n- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 5 miljoen IE/ ml.\n- De andere bestanddelen zijn glycine, watervrij dinatriumfosfaat,\nnatriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing.\n- Oplosmiddel: water voor injecties 1 ml/ ampul\nHoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nIntronA is verkrijgbaar als een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie.\nHet witte tot crèmekleurige poeder is verpakt in een glazen injectieflacon van 2 ml en het heldere en kleurloze oplosmiddel wordt geleverd in een glazen ampul van 2 ml.\nIntronA is beschikbaar in twee verschillende verpakkingsgroottes:\n- Verpakking van 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie of infusie, 1 ampul met\nwater voor injecties, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje\n- Verpakking van 6 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie of infusie\nen 6 ampullen met water voor injecties Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\nFabrikant SP Labo N. V.\nIndustriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\n403 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\nÄ eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0\nNorge Pb.\n398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Ãsterreich Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nAm Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\nÎλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\nEspaña Km.\n36, Ctra.\nNacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\n404 Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n405 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN\nDe volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.\nLees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.\nUw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.\nInjecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.\nVoorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:\n- een injectieflacon met IntronA poeder voor injectie;\n- een ampul met oplosmiddel voor IntronA (water voor injecties 1 ml);\n- een 2 ml spuit;\n- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om\nwater voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met IntronA poeder;\n- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;\n- een reinigingsdoekje.\nWas uw handen zorgvuldig.\nOplossen van IntronA poeder voor injectie Haal het beschermkapje van de IntronA injectieflacon af.\nMaak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.\nU kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.\nHaal de spuit uit de verpakking.\nRaak de bovenzijde van de spuit niet aan.\nNeem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.\nHaal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.\nTik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.\nBreek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.\nPlaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.\nOm de IntronA oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de IntronA injectieflacon en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.\nInjecteer het oplosmiddel langzaam, zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt om de vorming van luchtbelletjes te vermijden.\nRicht het stroompje niet op het witte poeder dat op de bodem van de injectieflacon ligt.\nOm de witte inhoud op te lossen, draai de IntronA injectieflacon met een zachte roterende beweging, waarbij de injectienaald in de injectieflacon blijft, totdat de inhoud helemaal opgelost is.\nNiet schudden.\nIndien er zich toch luchtbelletjes vormen, wacht dan totdat de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes aan de oppervlakte van de oplossing ontsnapt zijn vóór u uw dosis uit de injectieflacon opzuigt.\nDe oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.\nAls het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.\nAfmeten van de dosis IntronA uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.\nZorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste IntronA oplossing zit.\nUw andere hand is vrij om de piston te bewegen.\nTrek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis op in de spuit, zoals voorgeschreven door uw arts.\nHoud de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.\nNeem de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.\nHaal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.\nAls u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.\nDruk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.\nPlaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.\n406 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.\nAls de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.\nKijk de bereide oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.\nGebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.\nU bent nu klaar om uw dosis te injecteren.\nInjecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.\nDe beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).\nAls u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.\nVerander elke keer van injectieplaats.\nMaak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.\nWacht tot uw huid weer droog is.\nHaal de beschermdop van de naald af.\nNeem met één hand een huidplooi vast.\nHoud met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.\nPlaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.\nInjecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.\nTrek de naald uit de huid.\nDruk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.\nMasseer de injectieplaats niet.\nAls u bloedt, breng dan een pleister aan.\nDe injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.\nGooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.\n407 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nIntronA 10 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.\nHoe wordt IntronA gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u IntronA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.\nIntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.\nIntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.\nIntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT\nGebruik IntronA niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van\nIntronA.\n- als u een ernstige hartaandoening heeft.\n- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.\n- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.\n- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het\nimmuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).\n- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.\n- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie\nheeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).\n- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.\nKinderen en adolescenten:\n- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.\n408 Wees extra voorzichtig met IntronA\n- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en\nborstvoeding).\n- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij\nkinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).\n- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met\ndepressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).\n- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.\n- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.\nRaadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.\n- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,\nhoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.\n- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\n- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie\nontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).\n- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.\n- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling\nmet interferon het risico op afstoting verhogen.\nBespreek dit zeker met uw arts.\nTand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nU moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.\nTijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.\nTijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.\nVertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.\nVertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nZorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.\nGebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.\nRaadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.\nVertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.\nPatiënten die eveneens besmet zijn met HIV:\nLactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.\nAls u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.\nUw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 409 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).\nBovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nGebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nIn onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.\nHet effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.\nAls u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nU en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.\nDat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.\nAls uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nAls u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nHet is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.\nGeef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.\nNeem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA Uw arts kan u aanbevelen een vaccinatie tegen hepatitis A en B te overwegen, indien u regelmatig/ herhaaldelijk albumine krijgt toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.\nDit geneesmiddel bevat humaan albumineoplossing als hulpstof.\nWanneer geneesmiddelen bereid worden uit menselijk bloed of plasma, worden bepaalde maatregelen getroffen om te vermijden dat infecties worden overgedragen op patiënten.\nDeze omvatten een zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonors om er zeker van te zijn dat diegenen met het risico op het dragen van infecties worden uitgesloten, en het testen van elke donatie en plasmapool op tekenen van virussen/ infecties.\nFabrikanten van deze producten bouwen bij de bereiding van het bloed of het plasma eveneens methoden in die virussen kunnen onschadelijk maken of verwijderen.\nOndanks deze maatregelen kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van een infectie niet volledig worden uitgesloten.\nDit is ook van toepassing op onbekende of opkomende virussen of andere soorten infecties.\nEr zijn geen gevallen gemeld van virusinfecties met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.\n410 Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een overzicht te behouden van de gebruikte batches.\n3.\nHOE WORDT INTRONA GEBRUIKT\nUw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.\nUw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.\nDe dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.\nAls u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.\nDoses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.\nHieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:\nChronische hepatitis B:\n5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische hepatitis C:\nVolwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.\nKinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).\nHaarcelleukemie:\n2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische myeloïde leukemie:\n4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMultipel myeloom:\n3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nCarcinoïdtumoren:\n5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMaligne melanoom, inductietherapie:\n20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.\nOnderhoudsbehandeling:\n10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nUw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).\nAls u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.\nUw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.\nAls u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.\n411 Subcutaan gebruik:\nIntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.\nDit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.\nAls u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.\nGedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).\nIntraveneus infuus:\nHet infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.\nDe gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt opgelost door toevoeging van 1 ml water voor injecties aan de injectieflacon.\nDe berekende hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt dan uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.\nDe eindconcentratie van interferon in 0,9% natriumchloride oplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.\nGEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nEén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.\nIntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.\nInterferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.\nGebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.\nOverschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.\nWat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.\nRaadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAlhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.\nSommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).\nSommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.\nZorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.\nMogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.\n412 Gebruik bij kinderen:\nKinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.\nRaadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.\nAls één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.\nDit zijn zeer ernstige bijwerkingen.\nAls u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.\nHet is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.\nDeze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.\nRaadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.\nDit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.\nUw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.\nMilde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.\nIn het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.\nUw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.\nAndere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:\nZeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.\nSommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).\nVaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of\n413 loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.\nSoms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.\nZelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.\nZeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.\nPure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.\nDit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.\nZeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.\nBewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.\nGevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.\nPeriodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.\nBovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.\nOok andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INTRONA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nVoor vervoer op korte termijn kan het niet-opgeloste product vier weken lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.\nAls tijdens deze periode van vier weken het product niet wordt gebruikt, moet het weggegooid worden.\nDe oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.\nAls het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.\nGebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\n414 Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.\nAlle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat IntronA\n- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 10 miljoen IE/ ml.\n- De andere bestanddelen zijn glycine, watervrij dinatriumfosfaat,\nnatriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing.\n- Oplosmiddel: water voor injecties 1 ml/ ampul\nHoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nIntronA is verkrijgbaar als een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie.\nHet witte tot crèmekleurige poeder is verpakt in een glazen injectieflacon van 2 ml en het heldere en kleurloze oplosmiddel wordt geleverd in een glazen ampul van 2 ml.\nIntronA is beschikbaar in drie verschillende verpakkingsgroottes:\n- Verpakking van 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie of infusie, 1 ampul met\nwater voor injecties, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje\n- Verpakking van 6 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie of infusie\nen 6 ampullen met water voor injecties\n- Verpakking van 10 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie of\ninfusie, 10 ampullen met water voor injecties, 10 injectiespuiten, 20 injectienaalden en 10 reinigingsdoekjes Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\nFabrikant SP Labo N. V.\nIndustriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest\n415 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nTel.: +36 1 457-8500\nÄ eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0\nNorge Pb.\n398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Ãsterreich Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nAm Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\nÎλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\nEspaña Km.\n36, Ctra.\nNacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\n416 Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\nItalia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n417 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN\nDe volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.\nLees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.\nUw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.\nInjecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.\nVoorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:\n- een injectieflacon met IntronA poeder voor injectie;\n- een ampul met oplosmiddel voor IntronA (water voor injecties 1 ml);\n- een 2 ml spuit;\n- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om\nwater voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met IntronA poeder;\n- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;\n- een reinigingsdoekje.\nWas uw handen zorgvuldig.\nOplossen van IntronA poeder voor injectie Haal het beschermkapje van de IntronA injectieflacon af.\nMaak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.\nU kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.\nHaal de spuit uit de verpakking.\nRaak de bovenzijde van de spuit niet aan.\nNeem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.\nHaal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.\nTik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.\nBreek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.\nPlaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.\nOm de IntronA oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de IntronA injectieflacon en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.\nInjecteer het oplosmiddel langzaam, zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt om de vorming van luchtbelletjes te vermijden.\nRicht het stroompje niet op het witte poeder dat op de bodem van de injectieflacon ligt.\nOm de witte inhoud op te lossen, draai de IntronA injectieflacon met een zachte roterende beweging, waarbij de injectienaald in de injectieflacon blijft, totdat de inhoud helemaal opgelost is.\nNiet schudden.\nIndien er zich toch luchtbelletjes vormen, wacht dan totdat de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes aan de oppervlakte van de oplossing ontsnapt zijn vóór u uw dosis uit de injectieflacon opzuigt.\nDe oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.\nAls het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.\nAfmeten van de dosis IntronA uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.\nZorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste IntronA oplossing zit.\nUw andere hand is vrij om de piston te bewegen.\nTrek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis op in de spuit, zoals voorgeschreven door uw arts.\nHoud de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.\nNeem de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.\nHaal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.\nAls u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.\nDruk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.\nPlaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.\n418 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.\nAls de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.\nKijk de bereide oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.\nGebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.\nU bent nu klaar om uw dosis te injecteren.\nInjecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.\nDe beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).\nAls u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.\nVerander elke keer van injectieplaats.\nMaak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.\nWacht tot uw huid weer droog is.\nHaal de beschermdop van de naald af.\nNeem met één hand een huidplooi vast.\nHoud met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.\nPlaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.\nInjecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.\nTrek de naald uit de huid.\nDruk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.\nMasseer de injectieplaats niet.\nAls u bloedt, breng dan een pleister aan.\nDe injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.\nGooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.\n419 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nIntronA 18 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.\nHoe wordt IntronA gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u IntronA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.\nIntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.\nIntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.\nIntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT\nGebruik IntronA niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van\nIntronA.\n- als u een ernstige hartaandoening heeft.\n- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.\n- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.\n- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het\nimmuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).\n- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.\n- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie\nheeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).\n- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.\nKinderen en adolescenten:\n- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.\n420 Wees extra voorzichtig met IntronA\n- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en\nborstvoeding).\n- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij\nkinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).\n- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met\ndepressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).\n- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.\n- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.\nRaadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.\n- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,\nhoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.\n- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\n- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie\nontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).\n- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.\n- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling\nmet interferon het risico op afstoting verhogen.\nBespreek dit zeker met uw arts.\nTand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nU moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.\nTijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.\nTijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.\nVertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.\nVertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nZorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.\nGebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.\nRaadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.\nVertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.\nPatiënten die eveneens besmet zijn met HIV:\nLactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.\nAls u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.\nUw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 421 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).\nBovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nGebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nIn onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.\nHet effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.\nAls u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nU en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.\nDat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.\nAls uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nAls u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nHet is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.\nGeef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.\nNeem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA Uw arts kan u aanbevelen een vaccinatie tegen hepatitis A en B te overwegen, indien u regelmatig/ herhaaldelijk albumine krijgt toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.\nDit geneesmiddel bevat humaan albumineoplossing als hulpstof.\nWanneer geneesmiddelen bereid worden uit menselijk bloed of plasma, worden bepaalde maatregelen getroffen om te vermijden dat infecties worden overgedragen op patiënten.\nDeze omvatten een zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonors om er zeker van te zijn dat diegenen met het risico op het dragen van infecties worden uitgesloten, en het testen van elke donatie en plasmapool op tekenen van virussen/ infecties.\nFabrikanten van deze producten bouwen bij de bereiding van het bloed of het plasma eveneens methoden in die virussen kunnen onschadelijk maken of verwijderen.\nOndanks deze maatregelen kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van een infectie niet volledig worden uitgesloten.\nDit is ook van toepassing op onbekende of opkomende virussen of andere soorten infecties.\nEr zijn geen gevallen gemeld van virusinfecties met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.\n422 Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een overzicht te behouden van de gebruikte batches.\n3.\nHOE WORDT INTRONA GEBRUIKT\nUw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.\nUw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.\nDe dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.\nAls u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.\nDoses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.\nHieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:\nChronische hepatitis B:\n5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische hepatitis C:\nVolwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.\nKinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).\nHaarcelleukemie:\n2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische myeloïde leukemie:\n4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMultipel myeloom:\n3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nCarcinoïdtumoren:\n5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMaligne melanoom, inductietherapie:\n20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.\nOnderhoudsbehandeling:\n10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nUw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).\nAls u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.\nUw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.\nAls u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.\n423 Subcutaan gebruik:\nIntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.\nDit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.\nAls u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.\nGedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).\nIntraveneus infuus:\nHet infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.\nDe gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt opgelost door toevoeging van 1 ml water voor injecties aan de injectieflacon.\nDe berekende hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt dan uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.\nDe eindconcentratie van interferon in 0,9% natriumchloride oplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.\nGEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nEén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.\nIntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.\nInterferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.\nGebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.\nOverschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.\nWat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.\nRaadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAlhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.\nSommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).\nSommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.\nZorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.\nMogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.\n424 Gebruik bij kinderen:\nKinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.\nRaadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.\nAls één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.\nDit zijn zeer ernstige bijwerkingen.\nAls u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.\nHet is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.\nDeze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.\nRaadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.\nDit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.\nUw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.\nMilde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.\nIn het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.\nUw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.\nAndere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:\nZeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.\nSommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).\nVaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of\n425 loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.\nSoms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.\nZelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.\nZeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.\nPure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.\nDit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.\nZeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.\nBewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.\nGevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.\nPeriodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.\nBovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.\nOok andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INTRONA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nVoor vervoer op korte termijn kan het niet-opgeloste product vier weken lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.\nAls tijdens deze periode van vier weken het product niet wordt gebruikt, moet het weggegooid worden.\nDe oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.\nAls het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.\nGebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nGebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.\n426 Alle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat IntronA\n- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 18 miljoen IE/ ml.\n- De andere bestanddelen zijn glycine, watervrij dinatriumfosfaat,\nnatriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing.\n- Oplosmiddel: water voor injecties 1 ml/ ampul\nHoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nIntronA is verkrijgbaar als een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie.\nHet witte tot crèmekleurige poeder is verpakt in een glazen injectieflacon van 2 ml en het heldere en kleurloze oplosmiddel wordt geleverd in een glazen ampul van 2 ml met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\nFabrikant SP Labo N. V.\nIndustriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\n427 Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0\nNorge Pb.\n398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nÃsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\nÎλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\nEspaña Km.\n36, Ctra.\nNacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\nItalia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300\n428 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n429 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN\nDe volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.\nLees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.\nUw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.\nInjecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.\nVoorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:\n- een injectieflacon met IntronA poeder voor injectie;\n- een ampul met oplosmiddel voor IntronA (water voor injecties 1 ml);\n- een 2 ml spuit;\n- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om\nwater voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met IntronA poeder;\n- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;\n- een reinigingsdoekje.\nWas uw handen zorgvuldig.\nOplossen van IntronA poeder voor injectie Haal het beschermkapje van de IntronA injectieflacon af.\nMaak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.\nU kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.\nHaal de spuit uit de verpakking.\nRaak de bovenzijde van de spuit niet aan.\nNeem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.\nHaal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.\nTik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.\nBreek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.\nPlaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.\nOm de IntronA oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de IntronA injectieflacon en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.\nInjecteer het oplosmiddel langzaam, zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt om de vorming van luchtbelletjes te vermijden.\nRicht het stroompje niet op het witte poeder dat op de bodem van de injectieflacon ligt.\nOm de witte inhoud op te lossen, draai de IntronA injectieflacon met een zachte roterende beweging, waarbij de injectienaald in de injectieflacon blijft, totdat de inhoud helemaal opgelost is.\nNiet schudden.\nIndien er zich toch luchtbelletjes vormen, wacht dan totdat de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes aan de oppervlakte van de oplossing ontsnapt zijn vóór u uw dosis uit de injectieflacon opzuigt.\nDe oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.\nAls het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.\nAfmeten van de dosis IntronA uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.\nZorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste IntronA oplossing zit.\nUw andere hand is vrij om de piston te bewegen.\nTrek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis op in de spuit, zoals voorgeschreven door uw arts.\nHoud de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.\nNeem de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.\nHaal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.\nAls u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.\nDruk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.\nPlaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.\n430 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.\nAls de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.\nKijk de bereide oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.\nGebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.\nU bent nu klaar om uw dosis te injecteren.\nInjecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.\nDe beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).\nAls u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.\nVerander elke keer van injectieplaats.\nMaak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.\nWacht tot uw huid weer droog is.\nHaal de beschermdop van de naald af.\nNeem met één hand een huidplooi vast.\nHoud met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.\nPlaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.\nInjecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.\nTrek de naald uit de huid.\nDruk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.\nMasseer de injectieplaats niet.\nAls u bloedt, breng dan een pleister aan.\nDe injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.\nGooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.\n431 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nIntronA 30 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.\nHoe wordt IntronA gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u IntronA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.\nIntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.\nIntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.\nIntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT\nGebruik IntronA niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van\nIntronA.\n- als u een ernstige hartaandoening heeft.\n- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.\n- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.\n- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het\nimmuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).\n- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.\n- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie\nheeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).\n- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.\nKinderen en adolescenten:\n- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.\n432 Wees extra voorzichtig met IntronA\n- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en\nborstvoeding).\n- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij\nkinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).\n- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met\ndepressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).\n- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.\n- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.\nRaadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.\n- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,\nhoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.\n- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\n- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie\nontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).\n- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.\n- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling\nmet interferon het risico op afstoting verhogen.\nBespreek dit zeker met uw arts.\nTand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nU moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.\nTijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.\nTijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.\nVertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.\nVertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nZorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.\nGebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.\nRaadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.\nVertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.\nPatiënten die eveneens besmet zijn met HIV:\nLactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.\nAls u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.\nUw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 433 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).\nBovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nGebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nIn onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.\nHet effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.\nAls u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nU en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.\nDat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.\nAls uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nAls u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nHet is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.\nGeef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.\nNeem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA Uw arts kan u aanbevelen een vaccinatie tegen hepatitis A en B te overwegen, indien u regelmatig/ herhaaldelijk albumine krijgt toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.\nDit geneesmiddel bevat humaan albumineoplossing als hulpstof.\nWanneer geneesmiddelen bereid worden uit menselijk bloed of plasma, worden bepaalde maatregelen getroffen om te vermijden dat infecties worden overgedragen op patiënten.\nDeze omvatten een zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonors om er zeker van te zijn dat diegenen met het risico op het dragen van infecties worden uitgesloten, en het testen van elke donatie en plasmapool op tekenen van virussen/ infecties.\nFabrikanten van deze producten bouwen bij de bereiding van het bloed of het plasma eveneens methoden in die virussen kunnen onschadelijk maken of verwijderen.\nOndanks deze maatregelen kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van een infectie niet volledig worden uitgesloten.\nDit is ook van toepassing op onbekende of opkomende virussen of andere soorten infecties.\nEr zijn geen gevallen gemeld van virusinfecties met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.\n434 Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een overzicht te behouden van de gebruikte batches.\n3.\nHOE WORDT INTRONA GEBRUIKT\nUw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.\nUw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.\nDe dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.\nAls u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.\nDoses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.\nHieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:\nChronische hepatitis B:\n5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische hepatitis C:\nVolwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.\nKinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).\nHaarcelleukemie:\n2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische myeloïde leukemie:\n4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMultipel myeloom:\n3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nCarcinoïdtumoren:\n5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMaligne melanoom, inductietherapie:\n20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.\nOnderhoudsbehandeling:\n10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nUw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).\nAls u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.\nUw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.\nAls u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.\n435 Subcutaan gebruik:\nIntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.\nDit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.\nAls u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.\nGedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).\nIntraveneus infuus:\nHet infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.\nDe gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt opgelost door toevoeging van 1 ml water voor injecties aan de injectieflacon.\nDe berekende hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt dan uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.\nDe eindconcentratie van interferon in 0,9% natriumchloride oplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.\nGEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nEén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.\nIntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.\nInterferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.\nGebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.\nOverschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.\nWat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.\nRaadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAlhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.\nSommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).\nSommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.\nZorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.\nMogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.\n436 Gebruik bij kinderen:\nKinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.\nRaadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.\nAls één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.\nDit zijn zeer ernstige bijwerkingen.\nAls u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.\nHet is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.\nDeze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.\nRaadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.\nDit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.\nUw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.\nMilde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.\nIn het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.\nUw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.\nAndere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:\nZeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.\nSommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).\nVaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of\n437 loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.\nSoms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.\nZelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.\nZeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.\nPure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.\nDit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.\nZeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.\nBewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.\nGevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.\nPeriodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.\nBovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.\nOok andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INTRONA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nVoor vervoer op korte termijn kan het niet-opgeloste product vier weken lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.\nAls tijdens deze periode van vier weken het product niet wordt gebruikt, moet het weggegooid worden.\nDe oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.\nAls het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.\nGebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\n438 Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.\nAlle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat IntronA\n- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 30 miljoen IE/ ml.\n- De andere bestanddelen zijn glycine, watervrij dinatriumfosfaat,\nnatriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing.\n- Oplosmiddel: water voor injecties 1 ml/ ampul\nHoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nIntronA is verkrijgbaar als een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie.\nHet witte tot crèmekleurige poeder is verpakt in een glazen injectieflacon van 2 ml en het heldere en kleurloze oplosmiddel wordt geleverd in een glazen ampul van 2 ml met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\nFabrikant SP Labo N. V.\nIndustriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\n439 Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0\nNorge Pb.\n398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nÃsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\nÎλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\nEspaña Km.\n36, Ctra.\nNacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\nItalia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300\n440 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n441 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN\nDe volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.\nLees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.\nUw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.\nInjecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.\nVoorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:\n- een injectieflacon met IntronA poeder voor injectie;\n- een ampul met oplosmiddel voor IntronA (water voor injecties 1 ml);\n- een 2 ml spuit;\n- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om\nwater voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met IntronA poeder;\n- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;\n- een reinigingsdoekje.\nWas uw handen zorgvuldig.\nOplossen van IntronA poeder voor injectie Haal het beschermkapje van de IntronA injectieflacon af.\nMaak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.\nU kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.\nHaal de spuit uit de verpakking.\nRaak de bovenzijde van de spuit niet aan.\nNeem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.\nHaal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.\nTik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.\nBreek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.\nPlaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.\nOm de IntronA oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de IntronA injectieflacon en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.\nInjecteer het oplosmiddel langzaam, zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt om de vorming van luchtbelletjes te vermijden.\nRicht het stroompje niet op het witte poeder dat op de bodem van de injectieflacon ligt.\nOm de witte inhoud op te lossen, draai de IntronA injectieflacon met een zachte roterende beweging, waarbij de injectienaald in de injectieflacon blijft, totdat de inhoud helemaal opgelost is.\nNiet schudden.\nIndien er zich toch luchtbelletjes vormen, wacht dan totdat de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes aan de oppervlakte van de oplossing ontsnapt zijn vóór u uw dosis uit de injectieflacon opzuigt.\nDe oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.\nAls het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.\nAfmeten van de dosis IntronA uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.\nZorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste IntronA oplossing zit.\nUw andere hand is vrij om de piston te bewegen.\nTrek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis op in de spuit, zoals voorgeschreven door uw arts.\nHoud de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.\nNeem de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.\nHaal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.\nAls u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.\nDruk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.\nPlaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.\n442 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.\nAls de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.\nKijk de bereide oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.\nGebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.\nU bent nu klaar om uw dosis te injecteren.\nInjecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.\nDe beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).\nAls u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.\nVerander elke keer van injectieplaats.\nMaak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.\nWacht tot uw huid weer droog is.\nHaal de beschermdop van de naald af.\nNeem met één hand een huidplooi vast.\nHoud met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.\nPlaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.\nInjecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.\nTrek de naald uit de huid.\nDruk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.\nMasseer de injectieplaats niet.\nAls u bloedt, breng dan een pleister aan.\nDe injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.\nGooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.\n443 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nIntronA 3 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.\nHoe wordt IntronA gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u IntronA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.\nIntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.\nIntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.\nIntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT\nGebruik IntronA niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van\nIntronA.\n- als u een ernstige hartaandoening heeft.\n- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.\n- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.\n- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het\nimmuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).\n- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.\n- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie\nheeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).\n- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.\nKinderen en adolescenten:\n- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.\n444 Wees extra voorzichtig met IntronA\n- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en\nborstvoeding).\n- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij\nkinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).\n- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met\ndepressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).\n- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.\n- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.\nRaadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.\n- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,\nhoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.\n- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\n- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie\nontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).\n- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.\n- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling\nmet interferon het risico op afstoting verhogen.\nBespreek dit zeker met uw arts.\nTand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nU moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.\nTijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.\nTijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.\nVertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.\nVertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nZorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.\nGebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.\nRaadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.\nVertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.\nPatiënten die eveneens besmet zijn met HIV:\nLactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.\nAls u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.\nUw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 445 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).\nBovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nGebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nIn onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.\nHet effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.\nAls u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nU en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.\nDat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.\nAls uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nAls u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nHet is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.\nGeef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.\nNeem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.\n3.\nHOE WORDT INTRONA GEBRUIKT\nUw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.\nUw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.\nDe dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.\nAls u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.\nDoses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.\nHieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:\n446 Chronische hepatitis B:\n5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische hepatitis C:\nVolwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.\nKinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).\nHaarcelleukemie:\n2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische myeloïde leukemie:\n4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMultipel myeloom:\n3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nCarcinoïdtumoren:\n5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMaligne melanoom, inductietherapie:\n20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.\nOnderhoudsbehandeling:\n10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nUw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).\nAls u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.\nUw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.\nAls u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.\nSubcutaan gebruik:\nIntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.\nDit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.\nAls u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.\nGedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).\nIntraveneus infuus:\nHet infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.\nElk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.\nDe juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.\nGEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nEén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.\nIntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.\nInterferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.\n447 Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.\nOverschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.\nWat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.\nRaadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAlhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.\nSommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).\nSommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.\nZorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.\nMogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.\nGebruik bij kinderen:\nKinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.\nRaadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.\nAls één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.\nDit zijn zeer ernstige bijwerkingen.\nAls u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.\nHet is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.\nDeze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.\nRaadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.\nDit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.\nUw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere\n448 laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.\nMilde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.\nIn het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.\nUw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.\nAndere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:\nZeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.\nSommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).\nVaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.\nSoms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.\nZelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.\nZeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.\nPure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.\nDit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.\nZeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.\nBewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.\nGevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.\nPeriodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel 449 waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.\nBovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.\nOok andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INTRONA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nVoor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.\nIntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens deze periode van zeven dagen.\nAls het product niet gebruikt wordt tijdens deze periode van zeven dagen, moet het weggegooid worden.\nGebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nGebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.\nAlle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat IntronA\n- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 3 miljoen IE in een injectieflacon\nvoor eenmalig gebruik.\n- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,\ndinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.\nHoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nIntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.\nDe heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon met 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje.\nVerpakking van 1, 6 of 12.\nEen injectieflacon afzonderlijk is ook verkrijgbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België 450 Fabrikant SP Labo N. V.\nIndustriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\nÄ eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0\nNorge Pb.\n398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nÃsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\nÎλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\n451 España Km.\n36, Ctra.\nNacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\nItalia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n452 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN\nDe volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.\nLees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.\nUw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.\nInjecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.\nVoorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:\n- een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;\n- een 1 ml spuit;\n- een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;\n- een reinigingsdoekje.\nWas uw handen zorgvuldig.\nAfmeten van de dosis IntronA Haal de dop van de injectieflacon.\nAls het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen.\nMaak met een reinigingsdoekje het rubberen dopje schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.\nHaal de spuit uit de verpakking.\nRaak de bovenzijde van de spuit niet aan.\nNeem de naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.\nHaal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht door de piston tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.\nHoud de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.\nPlaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de injectieflacon.\nDraai de injectieflacon en de spuit om met één hand.\nZorg ervoor dat de punt van de naald in de IntronA oplossing zit.\nUw andere hand is vrij om de piston te bewegen.\nTrek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.\nHaal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.\nAls u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.\nDruk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.\nPlaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.\nZorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.\nAls de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.\nKijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.\nGebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.\nU bent nu klaar om de dosis te injecteren.\nInjecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.\nDe beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).\nAls u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.\nVerander elke keer van injectieplaats.\nMaak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.\nWacht tot uw huid weer droog is.\nHaal de beschermdop van de naald af.\nNeem met één hand een huidplooi vast.\nHoud met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.\nPlaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.\nInjecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.\nTrek de naald uit de huid.\nDruk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.\nMasseer de injectieplaats niet.\nAls u bloedt, breng dan een pleister aan.\n453 De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.\nGooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.\nGebruikt u de multi-dosis injectieflacons, zorg er dan voor dat u de injectieflacon terug in de koelkast legt.\n454 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nIntronA 5 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.\nHoe wordt IntronA gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u IntronA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.\nIntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.\nIntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.\nIntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT\nGebruik IntronA niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van\nIntronA.\n- als u een ernstige hartaandoening heeft.\n- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.\n- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.\n- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het\nimmuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).\n- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.\n- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie\nheeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).\n- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.\nKinderen en adolescenten:\n- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.\n455 Wees extra voorzichtig met IntronA\n- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en\nborstvoeding).\n- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij\nkinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).\n- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met\ndepressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).\n- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.\n- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.\nRaadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.\n- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,\nhoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.\n- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\n- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie\nontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).\n- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.\n- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling\nmet interferon het risico op afstoting verhogen.\nBespreek dit zeker met uw arts.\nTand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nU moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.\nTijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.\nTijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.\nVertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.\nVertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nZorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.\nGebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.\nRaadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.\nVertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.\nPatiënten die eveneens besmet zijn met HIV:\nLactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.\nAls u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.\nUw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 456 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).\nBovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nGebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nIn onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.\nHet effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.\nAls u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nU en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.\nDat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.\nAls uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nAls u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nHet is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.\nGeef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.\nNeem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.\n3.\nHOE WORDT INTRONA GEBRUIKT\nUw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.\nUw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.\nDe dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.\nAls u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.\nDoses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.\nHieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:\n457 Chronische hepatitis B:\n5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische hepatitis C:\nVolwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.\nKinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).\nHaarcelleukemie:\n2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische myeloïde leukemie:\n4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMultipel myeloom:\n3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nCarcinoïdtumoren:\n5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMaligne melanoom, inductietherapie:\n20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.\nOnderhoudsbehandeling:\n10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nUw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).\nAls u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.\nUw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.\nAls u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.\nSubcutaan gebruik:\nIntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.\nDit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.\nAls u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.\nGedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).\nIntraveneus infuus:\nHet infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.\nElk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.\nDe juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.\nGEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nEén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.\nIntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.\nInterferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.\n458 Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.\nOverschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.\nWat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.\nRaadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAlhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.\nSommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).\nSommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.\nZorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.\nMogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.\nGebruik bij kinderen:\nKinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.\nRaadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.\nAls één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.\nDit zijn zeer ernstige bijwerkingen.\nAls u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.\nHet is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.\nDeze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.\nRaadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.\nDit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.\nUw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere\n459 laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.\nMilde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.\nIn het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.\nUw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.\nAndere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:\nZeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.\nSommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).\nVaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.\nSoms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.\nZelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.\nZeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.\nPure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.\nDit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.\nZeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.\nBewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.\nGevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.\nPeriodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel 460 waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.\nBovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.\nOok andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INTRONA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nVoor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.\nIntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens deze periode van zeven dagen.\nAls het product niet gebruikt wordt tijdens deze periode van zeven dagen, moet het weggegooid worden.\nGebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nGebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.\nAlle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat IntronA\n- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 5 miljoen IE in een injectieflacon\nvoor eenmalig gebruik.\n- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,\ndinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.\nHoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nIntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.\nDe heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon met 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje.\nVerpakking van 1, 6 of 12.\nEen injectieflacon afzonderlijk is ook verkrijgbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België 461 Fabrikant SP Labo N. V.\nIndustriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\nÄ eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0\nNorge Pb.\n398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nÃsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\nÎλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\n462 España Km.\n36, Ctra.\nNacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\nItalia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n463 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN\nDe volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.\nLees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.\nUw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.\nInjecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.\nVoorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:\n- een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;\n- een 1 ml spuit;\n- een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;\n- een reinigingsdoekje.\nWas uw handen zorgvuldig.\nAfmeten van de dosis IntronA Haal de dop van de injectieflacon.\nAls het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen.\nMaak met een reinigingsdoekje het rubberen dopje schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.\nHaal de spuit uit de verpakking.\nRaak de bovenzijde van de spuit niet aan.\nNeem de naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.\nHaal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht door de piston tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.\nHoud de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.\nPlaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de injectieflacon.\nDraai de injectieflacon en de spuit om met één hand.\nZorg ervoor dat de punt van de naald in de IntronA oplossing zit.\nUw andere hand is vrij om de piston te bewegen.\nTrek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.\nHaal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.\nAls u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.\nDruk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.\nPlaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.\nZorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.\nAls de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.\nKijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.\nGebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.\nU bent nu klaar om de dosis te injecteren.\nInjecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.\nDe beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).\nAls u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.\nVerander elke keer van injectieplaats.\nMaak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.\nWacht tot uw huid weer droog is.\nHaal de beschermdop van de naald af.\nNeem met één hand een huidplooi vast.\nHoud met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.\nPlaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.\nInjecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.\nTrek de naald uit de huid.\nDruk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.\nMasseer de injectieplaats niet.\nAls u bloedt, breng dan een pleister aan.\n464 De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.\nGooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.\nGebruikt u de multi-dosis injectieflacons, zorg er dan voor dat u de injectieflacon terug in de koelkast legt.\n465 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nIntronA 10 miljoen IE/ ml oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.\nHoe wordt IntronA gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u IntronA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.\nIntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.\nIntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.\nIntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT\nGebruik IntronA niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van\nIntronA.\n- als u een ernstige hartaandoening heeft.\n- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.\n- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.\n- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het\nimmuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).\n- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.\n- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie\nheeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).\n- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.\nKinderen en adolescenten:\n- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.\n466 Wees extra voorzichtig met IntronA\n- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en\nborstvoeding).\n- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij\nkinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).\n- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met\ndepressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).\n- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.\n- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.\nRaadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.\n- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,\nhoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.\n- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\n- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie\nontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).\n- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.\n- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling\nmet interferon het risico op afstoting verhogen.\nBespreek dit zeker met uw arts.\nTand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nU moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.\nTijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.\nTijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.\nVertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.\nVertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nZorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.\nGebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.\nRaadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.\nVertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.\nPatiënten die eveneens besmet zijn met HIV:\nLactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.\nAls u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.\nUw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 467 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).\nBovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nGebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nIn onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.\nHet effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.\nAls u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nU en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.\nDat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.\nAls uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nAls u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nHet is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.\nGeef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.\nNeem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.\n3.\nHOE WORDT INTRONA GEBRUIKT\nUw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.\nUw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.\nDe dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.\nAls u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.\nDoses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.\nHieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:\n468 Chronische hepatitis B:\n5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische hepatitis C:\nVolwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.\nKinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).\nHaarcelleukemie:\n2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische myeloïde leukemie:\n4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMultipel myeloom:\n3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nCarcinoïdtumoren:\n5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMaligne melanoom, inductietherapie:\n20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.\nOnderhoudsbehandeling:\n10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nUw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).\nAls u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.\nUw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.\nAls u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.\nSubcutaan gebruik:\nIntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.\nDit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.\nAls u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.\nGedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).\nIntraveneus infuus:\nHet infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.\nElk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.\nDe juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.\nGEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nEén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.\nIntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.\nInterferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.\n469 Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.\nOverschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.\nWat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.\nRaadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAlhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.\nSommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).\nSommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.\nZorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.\nMogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.\nGebruik bij kinderen:\nKinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.\nRaadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.\nAls één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.\nDit zijn zeer ernstige bijwerkingen.\nAls u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.\nHet is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.\nDeze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.\nRaadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.\nDit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.\nUw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere\n470 laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.\nMilde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.\nIn het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.\nUw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.\nAndere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:\nZeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.\nSommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).\nVaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.\nSoms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.\nZelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.\nZeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.\nPure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.\nDit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.\nZeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.\nBewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.\nGevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.\nPeriodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel 471 waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.\nBovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.\nOok andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INTRONA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nVoor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.\nIntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens deze periode van zeven dagen.\nAls het product niet gebruikt wordt tijdens deze periode van zeven dagen, moet het weggegooid worden.\nGebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nGebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.\nAlle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat IntronA\n- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 10 miljoen IE in een injectieflacon\nvoor eenmalig gebruik.\n- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,\ndinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.\nHoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nIntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.\nDe heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon met 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje.\nVerpakking van 1, 6 of 12.\nEen injectieflacon afzonderlijk is ook verkrijgbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België 472 Fabrikant SP Labo N. V.\nIndustriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\nÄ eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0\nNorge Pb.\n398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nÃsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\nÎλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\n473 España Km.\n36, Ctra.\nNacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\nItalia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n474 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN\nDe volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.\nLees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.\nUw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.\nInjecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.\nVoorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:\n- een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;\n- een 2 ml spuit;\n- een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;\n- een reinigingsdoekje.\nWas uw handen zorgvuldig.\nAfmeten van de dosis IntronA Haal de dop van de injectieflacon.\nAls het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen.\nMaak met een reinigingsdoekje het rubberen dopje schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.\nHaal de spuit uit de verpakking.\nRaak de bovenzijde van de spuit niet aan.\nNeem de naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.\nHaal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht door de piston tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.\nHoud de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.\nPlaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de injectieflacon.\nDraai de injectieflacon en de spuit om met één hand.\nZorg ervoor dat de punt van de naald in de IntronA oplossing zit.\nUw andere hand is vrij om de piston te bewegen.\nTrek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.\nHaal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.\nAls u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.\nDruk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.\nPlaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.\nZorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.\nAls de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.\nKijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.\nGebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.\nU bent nu klaar om de dosis te injecteren.\nInjecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.\nDe beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).\nAls u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.\nVerander elke keer van injectieplaats.\nMaak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.\nWacht tot uw huid weer droog is.\nHaal de beschermdop van de naald af.\nNeem met één hand een huidplooi vast.\nHoud met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.\nPlaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.\nInjecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.\nTrek de naald uit de huid.\nDruk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.\nMasseer de injectieplaats niet.\nAls u bloedt, breng dan een pleister aan.\n475 De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.\nGooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.\nGebruikt u de multi-dosis injectieflacons, zorg er dan voor dat u de injectieflacon terug in de koelkast legt.\n476 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nIntronA 18 miljoen IE/ 3 ml oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.\nHoe wordt IntronA gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u IntronA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.\nIntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.\nIntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.\nIntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT\nGebruik IntronA niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van\nIntronA.\n- als u een ernstige hartaandoening heeft.\n- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.\n- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.\n- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het\nimmuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).\n- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.\n- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie\nheeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).\n- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.\nKinderen en adolescenten:\n- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.\n477 Wees extra voorzichtig met IntronA\n- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en\nborstvoeding).\n- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij\nkinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).\n- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met\ndepressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).\n- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.\n- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.\nRaadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.\n- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,\nhoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.\n- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\n- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie\nontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).\n- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.\n- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling\nmet interferon het risico op afstoting verhogen.\nBespreek dit zeker met uw arts.\nTand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nU moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.\nTijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.\nTijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.\nVertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.\nVertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nZorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.\nGebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.\nRaadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.\nVertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.\nPatiënten die eveneens besmet zijn met HIV:\nLactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.\nAls u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.\nUw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 478 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).\nBovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nGebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nIn onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.\nHet effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.\nAls u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nU en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.\nDat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.\nAls uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nAls u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nHet is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.\nGeef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.\nNeem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.\n3.\nHOE WORDT INTRONA GEBRUIKT\nUw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.\nUw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.\nDe dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.\nAls u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.\nDoses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.\nHieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:\n479 Chronische hepatitis B:\n5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische hepatitis C:\nVolwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.\nKinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).\nHaarcelleukemie:\n2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische myeloïde leukemie:\n4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMultipel myeloom:\n3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nCarcinoïdtumoren:\n5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMaligne melanoom, inductietherapie:\n20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.\nOnderhoudsbehandeling:\n10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nUw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).\nAls u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.\nUw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.\nAls u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.\nSubcutaan gebruik:\nIntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.\nDit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.\nAls u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.\nGedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).\nIntraveneus infuus:\nHet infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.\nElk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.\nDe juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.\nGEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nEén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.\nIntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.\nInterferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.\n480 Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.\nOverschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.\nWat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.\nRaadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAlhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.\nSommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).\nSommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.\nZorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.\nMogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.\nGebruik bij kinderen:\nKinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.\nRaadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.\nAls één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.\nDit zijn zeer ernstige bijwerkingen.\nAls u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.\nHet is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.\nDeze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.\nRaadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.\nDit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.\nUw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere\n481 laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.\nMilde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.\nIn het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.\nUw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.\nAndere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:\nZeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.\nSommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).\nVaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.\nSoms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.\nZelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.\nZeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.\nPure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.\nDit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.\nZeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.\nBewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.\nGevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.\nPeriodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel 482 waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.\nBovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.\nOok andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INTRONA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nVoor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.\nIntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens deze periode van zeven dagen.\nAls het product niet gebruikt wordt tijdens deze periode van zeven dagen, moet het weggegooid worden.\nEenmaal geopend, kan het product maximum 28 dagen bewaard worden bij 2 °C - 8 °C.\nGebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nGebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat IntronA\n- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 18 miljoen IE in een multi-dosis\ninjectieflacon.\n- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,\ndinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.\n- Eén ml oplossing bevat 6 miljoen IE interferon-alfa-2b.\nHoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nIntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.\nDe heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon.\nIntronA is beschikbaar in zes verschillende verpakkingsgroottes:\n- Verpakking van 1 injectieflacon\n- Verpakking van 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes\n- Verpakking van 2 injectieflacons\n- Verpakking van 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes\n- Verpakking van 12 injectieflacons\n- Verpakking van 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten, 72 injectienaalden\nen 144 reinigingsdoekjes Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n483 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\nFabrikant SP Labo N. V.\nIndustriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\nÄ eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0\nNorge Pb.\n398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nÃsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\n484 Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\nEspaña Km.\n36, Ctra.\nNacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\nItalia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n485 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN\nDe volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.\nLees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.\nUw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.\nInjecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.\nVoorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:\n- een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;\n- een 1 ml spuit;\n- een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;\n- een reinigingsdoekje.\nWas uw handen zorgvuldig.\nAfmeten van de dosis IntronA Haal de dop van de injectieflacon.\nAls het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen.\nMaak met een reinigingsdoekje het rubberen dopje schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.\nHaal de spuit uit de verpakking.\nRaak de bovenzijde van de spuit niet aan.\nNeem de naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.\nHaal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht door de piston tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.\nHoud de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.\nPlaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de injectieflacon.\nDraai de injectieflacon en de spuit om met één hand.\nZorg ervoor dat de punt van de naald in de IntronA oplossing zit.\nUw andere hand is vrij om de piston te bewegen.\nTrek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.\nHaal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.\nAls u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.\nDruk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.\nVolume dat dient opgetrokken te worden overeenkomstig de dosis:\nVolume (ml)\nOvereenkomstige dosis (miljoen IE) bij gebruik van IntronA 18 miljoen IE/ 3 ml oplossing voor injectie of voor infusie\n0,25\n1,5\n0,5\n3\n1\n6\n1,5\n9\n2\n12\n2,5\n15\n3\n18\nPlaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.\n486 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.\nAls de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.\nKijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.\nGebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.\nU bent nu klaar om de dosis te injecteren.\nInjecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.\nDe beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).\nAls u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.\nVerander elke keer van injectieplaats.\nMaak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.\nWacht tot uw huid weer droog is.\nHaal de beschermdop van de naald af.\nNeem met één hand een huidplooi vast.\nHoud met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.\nPlaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.\nInjecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.\nTrek de naald uit de huid.\nDruk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.\nMasseer de injectieplaats niet.\nAls u bloedt, breng dan een pleister aan.\nDe injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.\nGooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.\nGebruikt u de multi-dosis injectieflacons, zorg er dan voor dat u de injectieflacon terug in de koelkast legt.\n487 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nIntronA 25 miljoen IE/ 2,5 ml oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.\nHoe wordt IntronA gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u IntronA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.\nIntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.\nIntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.\nIntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT\nGebruik IntronA niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van\nIntronA.\n- als u een ernstige hartaandoening heeft.\n- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.\n- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.\n- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het\nimmuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).\n- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.\n- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie\nheeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).\n- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.\nKinderen en adolescenten:\n- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.\n488 Wees extra voorzichtig met IntronA\n- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en\nborstvoeding).\n- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij\nkinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).\n- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met\ndepressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).\n- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.\n- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.\nRaadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.\n- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,\nhoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.\n- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\n- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie\nontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).\n- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.\n- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling\nmet interferon het risico op afstoting verhogen.\nBespreek dit zeker met uw arts.\nTand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nU moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.\nTijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.\nTijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.\nVertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.\nVertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nZorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.\nGebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.\nRaadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.\nVertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.\nPatiënten die eveneens besmet zijn met HIV:\nLactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.\nAls u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.\nUw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 489 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).\nBovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nGebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nIn onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.\nHet effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.\nAls u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nU en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.\nDat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.\nAls uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nAls u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nHet is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.\nGeef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.\nNeem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.\n3.\nHOE WORDT INTRONA GEBRUIKT\nUw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.\nUw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.\nDe dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.\nAls u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.\nDoses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.\nHieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:\n490 Chronische hepatitis B:\n5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische hepatitis C:\nVolwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.\nKinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).\nHaarcelleukemie:\n2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische myeloïde leukemie:\n4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMultipel myeloom:\n3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nCarcinoïdtumoren:\n5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMaligne melanoom, inductietherapie:\n20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.\nOnderhoudsbehandeling:\n10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nUw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).\nAls u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.\nUw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.\nAls u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.\nSubcutaan gebruik:\nIntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.\nDit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.\nAls u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.\nGedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).\nIntraveneus infuus:\nHet infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.\nElk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.\nDe juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.\nGEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.\nEén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.\nIntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.\nInterferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.\n491 Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.\nOverschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.\nWat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.\nRaadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAlhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.\nSommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).\nSommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.\nZorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.\nMogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.\nGebruik bij kinderen:\nKinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.\nRaadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.\nAls één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.\nDit zijn zeer ernstige bijwerkingen.\nAls u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.\nHet is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.\nDeze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.\nRaadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.\nDit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.\nUw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere\n492 laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.\nMilde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.\nIn het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.\nUw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.\nAndere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:\nZeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.\nSommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).\nVaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.\nSoms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.\nZelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.\nZeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.\nPure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.\nDit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.\nZeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.\nBewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.\nGevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.\nPeriodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel 493 waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.\nBovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.\nOok andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INTRONA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nVoor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.\nIntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens deze periode van zeven dagen.\nAls het product niet gebruikt wordt tijdens deze periode van zeven dagen, moet het weggegooid worden.\nEenmaal geopend, kan het product maximum 28 dagen bewaard worden bij 2 °C - 8 °C.\nGebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nGebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat IntronA\n- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 25 miljoen IE in een multi-dosis\ninjectieflacon.\n- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,\ndinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.\n- Eén ml oplossing bevat 10 miljoen IE interferon-alfa-2b.\nHoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nIntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.\nDe heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon.\nIntronA is beschikbaar in zes verschillende verpakkingsgroottes:\n- Verpakking van 1 injectieflacon\n- Verpakking van 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes\n- Verpakking van 2 injectieflacons\n- Verpakking van 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes\n- Verpakking van 12 injectieflacons\n- Verpakking van 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten, 72 injectienaalden\nen 144 reinigingsdoekjes Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n494 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\nFabrikant SP Labo N. V.\nIndustriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\nÄ eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0\nNorge Pb.\n398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nÃsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\n495 Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\nEspaña Km.\n36, Ctra.\nNacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\nItalia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n496 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN\nDe volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.\nLees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.\nUw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.\nInjecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.\nVoorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:\n- een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;\n- een 1 ml spuit;\n- een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;\n- een reinigingsdoekje.\nWas uw handen zorgvuldig.\nAfmeten van de dosis IntronA Haal de dop van de injectieflacon.\nAls het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen.\nMaak met een reinigingsdoekje het rubberen dopje schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.\nHaal de spuit uit de verpakking.\nRaak de bovenzijde van de spuit niet aan.\nNeem de naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.\nHaal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht door de piston tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.\nHoud de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.\nPlaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de injectieflacon.\nDraai de injectieflacon en de spuit om met één hand.\nZorg ervoor dat de punt van de naald in de IntronA oplossing zit.\nUw andere hand is vrij om de piston te bewegen.\nTrek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.\nHaal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.\nAls u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.\nDruk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.\nVolume dat dient opgetrokken te worden overeenkomstig de dosis:\nVolume (ml)\nOvereenkomstige dosis (miljoen IE) bij gebruik van IntronA 25 miljoen IE/ 2,5 ml oplossing voor injectie of voor infusie\n0,25\n2,5\n0,5\n5\n1\n10\n1,5\n15\n2\n20\n2,5\n25\nPlaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.\n497 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.\nAls de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.\nKijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.\nGebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.\nU bent nu klaar om de dosis te injecteren.\nInjecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.\nDe beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).\nAls u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.\nVerander elke keer van injectieplaats.\nMaak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.\nWacht tot uw huid weer droog is.\nHaal de beschermdop van de naald af.\nNeem met één hand een huidplooi vast.\nHoud met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.\nPlaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.\nInjecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.\nTrek de naald uit de huid.\nDruk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.\nMasseer de injectieplaats niet.\nAls u bloedt, breng dan een pleister aan.\nDe injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.\nGooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.\nGebruikt u de multi-dosis injectieflacons, zorg er dan voor dat u de injectieflacon terug in de koelkast legt.\n498 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nIntronA 18 miljoen IE oplossing voor injectie, multi-dosis pen Interferon-alfa-2b\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.\nHoe wordt IntronA gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u IntronA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.\nIntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.\nIntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.\nIntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT\nGebruik IntronA niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van\nIntronA.\n- als u een ernstige hartaandoening heeft.\n- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.\n- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.\n- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het\nimmuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).\n- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.\n- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie\nheeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).\n- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.\nKinderen en adolescenten:\n- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.\n499 Wees extra voorzichtig met IntronA\n- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en\nborstvoeding).\n- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij\nkinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).\n- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met\ndepressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).\n- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.\n- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.\nRaadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.\n- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,\nhoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.\n- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\n- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie\nontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).\n- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.\n- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling\nmet interferon het risico op afstoting verhogen.\nBespreek dit zeker met uw arts.\nTand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nU moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.\nTijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.\nTijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.\nVertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.\nVertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nZorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.\nGebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.\nRaadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.\nVertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.\nPatiënten die eveneens besmet zijn met HIV:\nLactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.\nAls u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.\nUw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 500 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).\nBovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nGebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nIn onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.\nHet effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.\nAls u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nU en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.\nDat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.\nAls uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nAls u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nHet is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.\nGeef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.\nNeem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.\n3.\nHOE WORDT INTRONA GEBRUIKT\nUw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.\nUw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.\nDe dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.\nAls u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.\nDoses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.\nHieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:\n501 Chronische hepatitis B:\n5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische hepatitis C:\nVolwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.\nKinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).\nHaarcelleukemie:\n2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische myeloïde leukemie:\n4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMultipel myeloom:\n3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nCarcinoïdtumoren:\n5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMaligne melanoom, inductietherapie:\n20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.\nOnderhoudsbehandeling:\n10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nUw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).\nAls u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.\nUw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.\nAls u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.\nSubcutaan gebruik:\nIntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.\nDit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.\nAls u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.\nGedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).\nEén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.\nIntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week) of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag.\nInterferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, gebruik het dan vlak voor u gaat slapen.\nGebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.\nOverschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.\nWat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis\n502 vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.\nRaadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAlhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.\nSommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).\nSommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.\nZorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.\nMogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.\nGebruik bij kinderen:\nKinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.\nRaadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.\nAls één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.\nDit zijn zeer ernstige bijwerkingen.\nAls u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.\nHet is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.\nDeze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.\nRaadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.\nDit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.\nUw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.\nMilde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.\nIn het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.\nUw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.\nAndere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:\nZeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten):\n503 pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.\nSommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).\nVaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.\nSoms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.\nZelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.\nZeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.\nPure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.\nDit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.\nZeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.\nBewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.\nGevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.\nPeriodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.\nBovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.\n504 Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INTRONA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nElke pen is bedoeld voor een maximale gebruiksperiode van vier weken en moet daarna weggegooid worden.\nDe pen kan maximaal 48 uur (twee dagen) bij 25°C bewaard worden tijdens de periode van vier weken om toevallige vertragingen bij het terugbrengen van de pen in de koelkast te dekken.\nAfhankelijk van uw dosis is het mogelijk dat u naalden en reinigingsdoekjes overhoudt.\nGooi die op geschikte wijze en veilig weg.\nGebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nGebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat IntronA\n- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 18 miljoen IE/ pen.\n- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,\ndinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.\nHoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nIntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie.\nDe heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen patroon.\nDe pen is ontworpen om een inhoud van 18 miljoen IE te leveren in doses gaande van 1,5 tot 6 miljoen IE.\nDe pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 1,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.\nIntronA is beschikbaar in drie verschillende verpakkingsgroottes:\nIntronA, 18 miljoen IE/ pen, oplossing voor injectie:\n- Verpakking van 1 pen, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes\n- Verpakking van 2 pennen, 24 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes\n- Verpakking van 8 pennen, 96 injectienaalden en 96 reinigingsdoekjes\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\n505 Fabrikant SP Labo N. V.\nIndustriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\nÄ eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0\nNorge Pb.\n398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nÃsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\nÎλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\nEspaña Km.\n36, Ctra.\nNacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\n506 France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\nItalia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n507 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN\nDe volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.\nLees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.\nUw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.\nInjecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.\nVoorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:\n- een IntronA multi-dosis pen;\n- een naald voor subcutane injectie (geleverd in de verpakking);\n- een reinigingsdoekje.\nWas uw handen zorgvuldig.\nGebruik de injectienaalden die in de verpakking zitten alleen voor IntronA.\nGebruik een nieuwe injectienaald voor elke dosis.\nZorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is op het moment van de injectie.\nFiguren A en B tonen u al de verschillende onderdelen van de pen en de injectienaald.\nDe belangrijkste onderdelen zijn de volgende:\n- De schaalverdeling op de drukknop vermeldt welke dosis is ingesteld.\n- De kleurcodestreep bruin en de drukknop bevinden zich aan de onderzijde van de pen als deze\nmet de dop naar boven wordt gehouden.\n- De pen kan alleen volledig afgesloten worden als de driehoek op de dop overeenkomt met de\ndosisaanduiding op de schacht.\nBuitenste naaldkap Dop\nNaald\nDop schaalverdeling Rubberen membraan\nBinnenste naaldkap Naald\nReservoir\nDosisaanduiding\nPen schacht\nKleurcode Drukknop\nDrukknop schaalverdeling\nAfdekplaatje\nFiguur A\nFiguur B\n508 Afmeten van de dosis IntronA Haal de pen ongeveer een half uur voor toediening van de dosis uit de koelkast, zodat de oplossing in de pen op kamertemperatuur is wanneer die wordt toegediend.\nWanneer u klaar bent om de injectie toe te dienen, maak dan de pen als volgt klaar:\nControleer of IntronA, oplossing voor injectie, helder en kleurloos is van uitzicht voor gebruik.\nNiet gebruiken als de oplossing geen helder, uniform uitzicht heeft of als ze deeltjes bevat.\nVerwijder de dop van de pen en ontsmet het rubberen membraan (zie Figuur C) met een reinigingsdoekje.\nPen schacht\nDrukknop\nRubberen membraan\nFiguur C\nVerwijder het afdekplaatje van de injectienaald.\nDenk eraan dat het achterste deel van de injectienaald vrijkomt zodra het afdekplaatje verwijderd is (zie Figuur D).\nFiguur D\nDruk de injectienaald voorzichtig op de pen zoals aangegeven in Figuur E (Merk op dat het achterste deel van de injectienaald het rubberen membraan, dat vooraf ontsmet werd, zal doorprikken).\nSchroef de injectienaald nu stevig vast op de pen door die te draaien in de richting van de wijzers van de klok (zie Figuur F).\nFiguur E\nFiguur F\n509 Verwijder eerst de buitenste injectienaaldkap (Figuur G).\nVerwijder daarna voorzichtig de binnenste injectienaaldkap en houd er rekening mee dat de injectienaald nu vrijkomt (Figuur H).\nBewaar de buitenste injectienaaldkap voor later gebruik.\nFiguur G\nFiguur H\nDe pen is nu\ngebruiksklaar.\nAangezien zich een kleine hoeveelheid\nlucht kan ophopen in de\ninjectienaald en het reservoir tijdens de bewaring, bestaat de volgende stap erin de luchtbelletjes te verwijderen.\nMen noemt dit het uitvoeren van het luchtschot.\nHoud de IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen met de injectienaaldpunt naar boven.\nTik met uw vinger op het reservoir zodat de luchtbellen naar de bovenkant van het reservoir, juist onder de injectienaald, opborrelen (Figuur I).\nReservoir\nFiguur I\nHoud de pen ter hoogte van de schacht vast en draai het reservoir in de richting die aangeduid wordt door de pijl op Figuur J (met de wijzers van de klok mee) tot u een klik voelt.\nFiguur J\nHoud de pen naar boven gericht, druk de drukknop volledig in en kijk of er een druppel IntronA, oplossing voor injectie, verschijnt aan de injectienaaldpunt (zie de druppel aan de injectienaaldpunt in Figuur K hieronder).\n510 Figuur K\nAls u geen druppel ziet, gebruik dan een andere pen en bezorg de defecte pen aan de leverancier terug.\nOpmerking: er kan nog wat lucht overblijven in de pen, maar dit is niet belangrijk aangezien u de lucht uit de injectienaald heeft verwijderd en de dosis accuraat zal zijn.\nPlaats de dop van de IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen met de â driehoekâ tegenover de dosisaanduiding zoals aangegeven in Figuur L.\nFiguur L\nDe pen is nu klaar om de dosis in te stellen.\nHoud bij de volgende fasen de pen in het midden van de schacht vast.\nHierdoor kan de drukknop vrij bewegen en wordt de correcte dosisinstelling gegarandeerd.\nOm de vereiste dosis in te stellen, moet u de pen met één hand horizontaal vasthouden bij de schacht.\nDraai met de andere hand de dop met de wijzers van de klok mee, zoals aangeduid met de pijl in Figuur M.\nU zult vaststellen dat de drukknop omhoog gaat en de ingestelde dosis aanduidt.\nOm de correcte dosis in te stellen, draait u de dop zoveel keer als aangegeven:\nAantal â draaienâ en â klikkenâ\nOvereenkomstige doses (miljoen IE) bij\ngebruik van IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen 18 miljoen IE/ pen:\n1 volledige draai (5 klikken)\n1,5\n6 klikken\n1,8\n7 klikken\n2,1\n8 klikken\n2,4\n9 klikken\n2,7\n2 volledige draaien (10 klikken)\n511\n3\nFiguur M\n11 klikken\n3,3\n12 klikken\n3,6\n13 klikken\n3,9\n14 klikken\n4,2\n3 volledige draaien (15 klikken)\n4,5\n16 klikken\n4,8\n17 klikken\n5,1\n18 klikken\n5,4\n19 klikken\n5,7\n4 volledige draaien (20 klikken)*\n6\n*4 volledige draaien komen overeen met de maximaal toe te dienen dosis in één injectie.\nDe pen is ontworpen om een volume van 18 miljoen IE te leveren in doses gaande van 1,5 tot 6 miljoen IE.\nDe pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 1,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.\nDe schaalverdeling op de drukknop zal u de ingestelde dosis aanduiden (zie figuur N hieronder).\nVoor doses die overeenkomen met volledige draaien, moet de schaalverdeling op één lijn staan met de correcte dosisaanduiding.\nVoor doses die overeenkomen met klikken tussen volledige draaien in, moet de schaalverdeling op één lijn staan tussen de correcte dosisaanduidingen van twee volledige draaien in.\nU kunt daar controleren of u de correcte dosis heeft ingesteld.\nFiguur N\nZorg er na elke volledige draai voor dat de driehoek tegenover de dosisaanduiding staat (zie Figuur O).\nAls u een verkeerde dosis heeft ingesteld, draai dan de dop zo ver mogelijk terug (tegen de wijzers van de klok in) tot de drukknop terug op zijn oorspronkelijke plaats zit en begin daarna opnieuw.\nZodra de correcte dosis is ingesteld, bent u klaar om de injectie toe te dienen.\n512 Figuur O\nInjecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.\nDe beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).\nAls u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.\nVerander elke keer van injectieplaats.\nMaak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.\nWacht tot uw huid weer droog is.\nNeem met één hand een huidplooi vast.\nNeem met uw andere hand de pen en houd deze vast zoals een potlood.\nPlaats de naald in een hoek van ongeveer 45° in de huidplooi die u vasthoudt.\nDruk de drukknop dan volledig in (zie Figuur P).\nFiguur P\nHoud de drukknop ingeduwd, laat de injectienaald gedurende enkele seconden ter plaatse zitten zodat IntronA, oplossing voor injectie, zich onder de huid kan verspreiden en verwijder die daarna.\nPlaats voorzichtig de buitenste injectienaaldkap terug (zie Figuur Q).\nFiguur Q\n513 Schroef de injectienaaldset volledig los door tegen de wijzers van de klok in te draaien, zoals aangegeven in Figuur R.\nVerwijder die daarna zorgvuldig van de pen en gooi de afgedekte injectienaald weg (zie Figuur S).\nFiguur R\nFiguur S\nPlaats de dop van de pen opnieuw met de driehoek tegenover de dosisaanduiding, zoals aangeduid in Figuur T.\nLeg de pen vervolgens terug in de koelkast.\nFiguur T\n514 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nIntronA 30 miljoen IE oplossing voor injectie, multi-dosis pen Interferon-alfa-2b\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.\nHoe wordt IntronA gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u IntronA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.\nIntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.\nIntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.\nIntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT\nGebruik IntronA niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van\nIntronA.\n- als u een ernstige hartaandoening heeft.\n- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.\n- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.\n- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het\nimmuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).\n- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.\n- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie\nheeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).\n- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.\nKinderen en adolescenten:\n- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.\n515 Wees extra voorzichtig met IntronA\n- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en\nborstvoeding).\n- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij\nkinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).\n- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met\ndepressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).\n- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.\n- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.\nRaadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.\n- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,\nhoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.\n- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\n- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie\nontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).\n- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.\n- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling\nmet interferon het risico op afstoting verhogen.\nBespreek dit zeker met uw arts.\nTand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nU moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.\nTijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.\nTijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.\nVertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.\nVertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nZorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.\nGebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.\nRaadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.\nVertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.\nPatiënten die eveneens besmet zijn met HIV:\nLactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.\nAls u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.\nUw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 516 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).\nBovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nGebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nIn onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.\nHet effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.\nAls u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nU en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.\nDat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.\nAls uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nAls u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nHet is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.\nGeef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.\nNeem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.\n3.\nHOE WORDT INTRONA GEBRUIKT\nUw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.\nUw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.\nDe dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.\nAls u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.\nDoses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.\nHieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:\n517 Chronische hepatitis B:\n5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische hepatitis C:\nVolwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.\nKinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).\nHaarcelleukemie:\n2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische myeloïde leukemie:\n4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMultipel myeloom:\n3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nCarcinoïdtumoren:\n5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMaligne melanoom, inductietherapie:\n20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.\nOnderhoudsbehandeling:\n10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nUw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).\nAls u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.\nUw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.\nAls u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.\nSubcutaan gebruik:\nIntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.\nDit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.\nAls u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.\nGedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).\nEén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.\nIntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week) of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag.\nInterferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, gebruik het dan vlak voor u gaat slapen.\nGebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.\nOverschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.\nWat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis\n518 vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.\nRaadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAlhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.\nSommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).\nSommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.\nZorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.\nMogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.\nGebruik bij kinderen:\nKinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.\nRaadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.\nAls één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.\nDit zijn zeer ernstige bijwerkingen.\nAls u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.\nHet is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.\nDeze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.\nRaadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.\nDit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.\nUw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.\nMilde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.\nIn het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.\nUw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.\n519 Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:\nZeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.\nSommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).\nVaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.\nSoms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.\nZelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.\nZeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.\nPure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.\nDit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.\nZeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.\nBewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.\nGevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.\nPeriodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.\nBovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen\n520 (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.\nOok andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INTRONA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nElke pen is bedoeld voor een maximale gebruiksperiode van vier weken en moet daarna weggegooid worden.\nDe pen kan maximaal 48 uur (twee dagen) bij 25°C bewaard worden tijdens de periode van vier weken om toevallige vertragingen bij het terugbrengen van de pen in de koelkast te dekken.\nAfhankelijk van uw dosis is het mogelijk dat u naalden en reinigingsdoekjes overhoudt.\nGooi die op geschikte wijze en veilig weg.\nGebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nGebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat IntronA\n- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 30 miljoen IE/ pen.\n- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,\ndinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.\nHoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nIntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie.\nDe heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen patroon.\nDe pen is ontworpen om een inhoud van 30 miljoen IE te leveren in doses gaande van 2,5 tot 10 miljoen IE.\nDe pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 2,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.\nIntronA is beschikbaar in drie verschillende verpakkingsgroottes:\nIntronA, 30 miljoen IE/ pen, oplossing voor injectie:\n- Verpakking van 1 pen, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes\n- Verpakking van 2 pennen, 24 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes\n- Verpakking van 8 pennen, 96 injectienaalden en 96 reinigingsdoekjes\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\nFabrikant SP Labo N. V.\n521 Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\nÄ eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0\nNorge Pb.\n398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nÃsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\nÎλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\nEspaña Km.\n36, Ctra.\nNacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park\nSlovenija Dunajska 22\n522 Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\nItalia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n523 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN\nDe volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.\nLees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.\nUw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.\nInjecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.\nVoorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:\n- een IntronA multi-dosis pen;\n- een naald voor subcutane injectie (geleverd in de verpakking);\n- een reinigingsdoekje.\nWas uw handen zorgvuldig.\nGebruik de injectienaalden die in de verpakking zitten alleen voor IntronA.\nGebruik een nieuwe injectienaald voor elke dosis.\nZorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is op het moment van de injectie.\nFiguren A en B tonen u al de verschillende onderdelen van de pen en de injectienaald.\nDe belangrijkste onderdelen zijn de volgende:\n- De schaalverdeling op de drukknop vermeldt welke dosis is ingesteld.\n- De kleurcodestreep blauw en de drukknop bevinden zich aan de onderzijde van de pen als deze\nmet de dop naar boven wordt gehouden.\n- De pen kan alleen volledig afgesloten worden als de driehoek op de dop overeenkomt met de\ndosisaanduiding op de schacht.\nBuitenste naaldkap Dop\nNaald\nDop schaalverdeling Rubberen membraan\nBinnenste naaldkap Naald\nReservoir\nDosisaanduiding\nPen schacht\nKleurcode Drukknop\nDrukknop schaalverdeling\nAfdekplaatje\nFiguur A\nFiguur B\n524 Afmeten van de dosis IntronA Haal de pen ongeveer een half uur voor toediening van de dosis uit de koelkast, zodat de oplossing in de pen op kamertemperatuur is wanneer die wordt toegediend.\nWanneer u klaar bent om de injectie toe te dienen, maak dan de pen als volgt klaar:\nControleer of IntronA, oplossing voor injectie, helder en kleurloos is van uitzicht voor gebruik.\nNiet gebruiken als de oplossing geen helder, uniform uitzicht heeft of als ze deeltjes bevat.\nVerwijder de dop van de pen en ontsmet het rubberen membraan (zie Figuur C) met een reinigingsdoekje.\nPen schacht\nDrukknop\nRubberen membraan\nFiguur C\nVerwijder het afdekplaatje van de injectienaald.\nDenk eraan dat het achterste deel van de injectienaald vrijkomt zodra het afdekplaatje verwijderd is (zie Figuur D).\nFiguur D\nDruk de injectienaald voorzichtig op de pen zoals aangegeven in Figuur E (Merk op dat het achterste deel van de injectienaald het rubberen membraan, dat vooraf ontsmet werd, zal doorprikken).\nSchroef de injectienaald nu stevig vast op de pen door die te draaien in de richting van de wijzers van de klok (zie Figuur F).\nFiguur E\nFiguur F\n525 Verwijder eerst de buitenste injectienaaldkap (Figuur G).\nVerwijder daarna voorzichtig de binnenste injectienaaldkap en houd er rekening mee dat de injectienaald nu vrijkomt (Figuur H).\nBewaar de buitenste injectienaaldkap voor later gebruik.\nFiguur G\nFiguur H\nDe pen is nu\ngebruiksklaar.\nAangezien zich een kleine hoeveelheid\nlucht kan ophopen in de\ninjectienaald en het reservoir tijdens de bewaring, bestaat de volgende stap erin de luchtbelletjes te verwijderen.\nMen noemt dit het uitvoeren van het luchtschot.\nHoud de IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen met de injectienaaldpunt naar boven.\nTik met uw vinger op het reservoir zodat de luchtbellen naar de bovenkant van het reservoir, juist onder de injectienaald, opborrelen (Figuur I).\nReservoir\nFiguur I\nHoud de pen ter hoogte van de schacht vast en draai het reservoir in de richting die aangeduid wordt door de pijl op Figuur J (met de wijzers van de klok mee) tot u een klik voelt.\nFiguur J\nHoud de pen naar boven gericht, druk de drukknop volledig in en kijk of er een druppel IntronA, oplossing voor injectie, verschijnt aan de injectienaaldpunt (zie de druppel aan de injectienaaldpunt in Figuur K hieronder).\n526 Figuur K\nAls u geen druppel ziet, gebruik dan een andere pen en bezorg de defecte pen aan de leverancier terug.\nOpmerking: er kan nog wat lucht overblijven in de pen, maar dit is niet belangrijk aangezien u de lucht uit de injectienaald heeft verwijderd en de dosis accuraat zal zijn.\nPlaats de dop van de IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen met de â driehoekâ tegenover de dosisaanduiding zoals aangegeven in Figuur L.\nFiguur L\nDe pen is nu klaar om de dosis in te stellen.\nHoud bij de volgende fasen de pen in het midden van de schacht vast.\nHierdoor kan de drukknop vrij bewegen en wordt de correcte dosisinstelling gegarandeerd.\nOm de vereiste dosis in te stellen, moet u de pen met één hand horizontaal vasthouden bij de schacht.\nDraai met de andere hand de dop met de wijzers van de klok mee, zoals aangeduid met de pijl in Figuur M.\nU zult vaststellen dat de drukknop omhoog gaat en de ingestelde dosis aanduidt.\nOm de correcte dosis in te stellen, draait u de dop zoveel keer als aangegeven:\nAantal â draaienâ en â klikkenâ\nOvereenkomstige doses (miljoen IE) bij\ngebruik van IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen 30 miljoen IE/ pen:\n1 volledige draai (5 klikken)\n2,5\n6 klikken\n3\n7 klikken\n3,5\n8 klikken\n4\n9 klikken\n4,5\n2 volledige draaien (10 klikken)\n527\n5\nFiguur M\n11 klikken\n5,5\n12 klikken\n6\n13 klikken\n6,5\n14 klikken\n7\n3 volledige draaien (15 klikken)\n7,5\n16 klikken\n8\n17 klikken\n8,5\n18 klikken\n9\n19 klikken\n9,5\n4 volledige draaien (20 klikken)*\n10\n*4 volledige draaien komen overeen met de maximaal toe te dienen dosis in één injectie.\nDe pen is ontworpen om een volume van 30 miljoen IE te leveren in doses gaande van 2,5 tot 10 miljoen IE.\nDe pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 2,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.\nDe schaalverdeling op de drukknop zal u de ingestelde dosis aanduiden (zie figuur N hieronder).\nVoor doses die overeenkomen met volledige draaien, moet de schaalverdeling op één lijn staan met de correcte dosisaanduiding.\nVoor doses die overeenkomen met klikken tussen volledige draaien in, moet de schaalverdeling op één lijn staan tussen de correcte dosisaanduidingen van twee volledige draaien in.\nU kunt daar controleren of u de correcte dosis heeft ingesteld.\nFiguur N\nZorg er na elke volledige draai voor dat de driehoek tegenover de dosisaanduiding staat (zie Figuur O).\nAls u een verkeerde dosis heeft ingesteld, draai dan de dop zo ver mogelijk terug (tegen de wijzers van de klok in) tot de drukknop terug op zijn oorspronkelijke plaats zit en begin daarna opnieuw.\nZodra de correcte dosis is ingesteld, bent u klaar om de injectie toe te dienen.\n528 Figuur O\nInjecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.\nDe beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).\nAls u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.\nVerander elke keer van injectieplaats.\nMaak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.\nWacht tot uw huid weer droog is.\nNeem met één hand een huidplooi vast.\nNeem met uw andere hand de pen en houd deze vast zoals een potlood.\nPlaats de naald in een hoek van ongeveer 45° in de huidplooi die u vasthoudt.\nDruk de drukknop dan volledig in (zie Figuur P).\nFiguur P\nHoud de drukknop ingeduwd, laat de injectienaald gedurende enkele seconden ter plaatse zitten zodat IntronA, oplossing voor injectie, zich onder de huid kan verspreiden en verwijder die daarna.\nPlaats voorzichtig de buitenste injectienaaldkap terug (zie Figuur Q).\nFiguur Q\n529 Schroef de injectienaaldset volledig los door tegen de wijzers van de klok in te draaien, zoals aangegeven in Figuur R.\nVerwijder die daarna zorgvuldig van de pen en gooi de afgedekte injectienaald weg (zie Figuur S).\nFiguur R\nFiguur S\nPlaats de dop van de pen opnieuw met de driehoek tegenover de dosisaanduiding, zoals aangeduid in Figuur T.\nLeg de pen vervolgens terug in de koelkast.\nFiguur T\n530 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nIntronA 60 miljoen IE oplossing voor injectie, multi-dosis pen Interferon-alfa-2b\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.\nHoe wordt IntronA gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u IntronA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.\nIntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.\nIntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.\nIntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT\nGebruik IntronA niet\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van\nIntronA.\n- als u een ernstige hartaandoening heeft.\n- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.\n- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.\n- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het\nimmuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).\n- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.\n- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie\nheeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).\n- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.\nKinderen en adolescenten:\n- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.\n531 Wees extra voorzichtig met IntronA\n- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en\nborstvoeding).\n- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.\nHet gebruik van interferon-alfa-2b bij\nkinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).\n- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met\ndepressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).\n- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.\n- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.\nRaadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.\n- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,\nhoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.\n- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.\n- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie\nontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).\n- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.\n- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling\nmet interferon het risico op afstoting verhogen.\nBespreek dit zeker met uw arts.\nTand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.\nBovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.\nU moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.\nBovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.\nAls u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.\nTijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.\nTijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.\nVertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.\nVertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.\nZorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.\nGebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.\nRaadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.\nVertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.\nPatiënten die eveneens besmet zijn met HIV:\nLactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.\nAls u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.\nUw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 532 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).\nBovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.\nVertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nGebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nIn onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.\nHet effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.\nAls u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nU en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.\nDat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.\nAls uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nAls u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.\nDit kan worden besproken met uw arts.\nHet is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.\nGeef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.\nNeem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.\n3.\nHOE WORDT INTRONA GEBRUIKT\nUw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.\nUw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.\nDe dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.\nAls u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.\nDoses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.\nHieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:\n533 Chronische hepatitis B:\n5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische hepatitis C:\nVolwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.\nKinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).\nHaarcelleukemie:\n2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nChronische myeloïde leukemie:\n4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMultipel myeloom:\n3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nFolliculair lymfoom:\nAls adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nCarcinoïdtumoren:\n5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nMaligne melanoom, inductietherapie:\n20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.\nOnderhoudsbehandeling:\n10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.\nUw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).\nAls u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.\nUw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.\nAls u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.\nSubcutaan gebruik:\nIntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.\nDit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.\nAls u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.\nGedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).\nEén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.\nIntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week) of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag.\nInterferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, gebruik het dan vlak voor u gaat slapen.\nGebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.\nOverschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.\nWat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis\n534 vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.\nRaadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nAlhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.\nSommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).\nSommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.\nZorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.\nMogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.\nGebruik bij kinderen:\nKinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.\nRaadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.\nAls één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.\nDit zijn zeer ernstige bijwerkingen.\nAls u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.\nHet is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.\nDeze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.\nRaadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.\nDit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.\nUw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.\nMilde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.\nIn het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.\nUw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.\n535 Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:\nZeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.\nSommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).\nVaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.\nSoms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.\nZelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.\nZeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.\nPure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.\nDit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.\nZeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.\nBewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.\nGevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.\nNeem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.\nPeriodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.\n536 Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.\nOok andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INTRONA\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).\nNiet in de vriezer bewaren.\nElke pen is bedoeld voor een maximale gebruiksperiode van vier weken en moet daarna weggegooid worden.\nDe pen kan maximaal 48 uur (twee dagen) bij 25°C bewaard worden tijdens de periode van vier weken om toevallige vertragingen bij het terugbrengen van de pen in de koelkast te dekken.\nAfhankelijk van uw dosis is het mogelijk dat u naalden en reinigingsdoekjes overhoudt.\nGooi die op geschikte wijze en veilig weg.\nGebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nGebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat IntronA\n- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 60 miljoen IE/ pen.\n- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,\ndinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.\nHoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking\nIntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie.\nDe heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen patroon.\nDe pen is ontworpen om een inhoud van 60 miljoen IE te leveren in doses gaande van 5 tot 20 miljoen IE.\nDe pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.\nIntronA is beschikbaar in drie verschillende verpakkingsgroottes:\nIntronA, 60 miljoen IE/ pen, oplossing voor injectie:\n- Verpakking van 1 pen, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes\n- Verpakking van 2 pennen, 24 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes\n- Verpakking van 8 pennen, 96 injectienaalden en 96 reinigingsdoekjes\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n537 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België\nFabrikant SP Labo N. V.\nIndustriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nLuxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.\nâÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.\n2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030\nMagyarország Alkotás u.\n53.\nH-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500\nÄ eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250\nMalta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75\nDanmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00\nNederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000\nDeutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0\nNorge Pb.\n398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50\nEesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86\nÃsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31\nÎλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300\nPolska Ul.\nTaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50\n538 España Km.\n36, Ctra.\nNacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00\nPortugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00\nFrance 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40\nRomânia Å os.\nBucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.\n17-21, BÄ neasa Center, et.\n8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30\nIreland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636\nSlovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070\nÃsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00\nSlovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712\nItalia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1\nSuomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188\nSverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500\nLatvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25\nUnited Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636\nLietuva KÄ stuÄ io g.\n65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/\n539 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN\nDe volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.\nLees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.\nUw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.\nInjecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.\nVoorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:\n- een IntronA multi-dosis pen;\n- een naald voor subcutane injectie (geleverd in de verpakking);\n- een reinigingsdoekje.\nWas uw handen zorgvuldig.\nGebruik de injectienaalden die in de verpakking zitten alleen voor IntronA.\nGebruik een nieuwe injectienaald voor elke dosis.\nZorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is op het moment van de injectie.\nFiguren A en B tonen u al de verschillende onderdelen van de pen en de injectienaald.\nDe belangrijkste onderdelen zijn de volgende:\n- De schaalverdeling op de drukknop vermeldt welke dosis is ingesteld.\n- De kleurcodestreep roze en de drukknop bevinden zich aan de onderzijde van de pen als deze\nmet de dop naar boven wordt gehouden.\n- De pen kan alleen volledig afgesloten worden als de driehoek op de dop overeenkomt met de\ndosisaanduiding op de schacht.\nBuitenste naaldkap Dop\nNaald\nDop schaalverdeling Rubberen membraan\nBinnenste naaldkap Naald\nReservoir\nDosisaanduiding\nPen schacht\nKleurcode Drukknop\nDrukknop schaalverdeling\nAfdekplaatje\nFiguur A\nFiguur B\n540 Afmeten van de dosis IntronA Haal de pen ongeveer een half uur voor toediening van de dosis uit de koelkast, zodat de oplossing in de pen op kamertemperatuur is wanneer die wordt toegediend.\nWanneer u klaar bent om de injectie toe te dienen, maak dan de pen als volgt klaar:\nControleer of IntronA, oplossing voor injectie, helder en kleurloos is van uitzicht voor gebruik.\nNiet gebruiken als de oplossing geen helder, uniform uitzicht heeft of als ze deeltjes bevat.\nVerwijder de dop van de pen en ontsmet het rubberen membraan (zie Figuur C) met een reinigingsdoekje.\nPen schacht\nDrukknop\nRubberen membraan\nFiguur C\nVerwijder het afdekplaatje van de injectienaald.\nDenk eraan dat het achterste deel van de injectienaald vrijkomt zodra het afdekplaatje verwijderd is (zie Figuur D).\nFiguur D\nDruk de injectienaald voorzichtig op de pen zoals aangegeven in Figuur E (Merk op dat het achterste deel van de injectienaald het rubberen membraan, dat vooraf ontsmet werd, zal doorprikken).\nSchroef de injectienaald nu stevig vast op de pen door die te draaien in de richting van de wijzers van de klok (zie Figuur F).\nFiguur E\nFiguur F\n541 Verwijder eerst de buitenste injectienaaldkap (Figuur G).\nVerwijder daarna voorzichtig de binnenste injectienaaldkap en houd er rekening mee dat de injectienaald nu vrijkomt (Figuur H).\nBewaar de buitenste injectienaaldkap voor later gebruik.\nFiguur G\nFiguur H\nDe pen is nu\ngebruiksklaar.\nAangezien zich een kleine hoeveelheid\nlucht kan ophopen in de\ninjectienaald en het reservoir tijdens de bewaring, bestaat de volgende stap erin de luchtbelletjes te verwijderen.\nMen noemt dit het uitvoeren van het luchtschot.\nHoud de IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen met de injectienaaldpunt naar boven.\nTik met uw vinger op het reservoir zodat de luchtbellen naar de bovenkant van het reservoir, juist onder de injectienaald, opborrelen (Figuur I).\nReservoir\nFiguur I\nHoud de pen ter hoogte van de schacht vast en draai het reservoir in de richting die aangeduid wordt door de pijl op Figuur J (met de wijzers van de klok mee) tot u een klik voelt.\nFiguur J\nHoud de pen naar boven gericht, druk de drukknop volledig in en kijk of er een druppel IntronA, oplossing voor injectie, verschijnt aan de injectienaaldpunt (zie de druppel aan de injectienaaldpunt in Figuur K hieronder).\n542 Figuur K\nAls u geen druppel ziet, gebruik dan een andere pen en bezorg de defecte pen aan de leverancier terug.\nOpmerking: er kan nog wat lucht overblijven in de pen, maar dit is niet belangrijk aangezien u de lucht uit de injectienaald heeft verwijderd en de dosis accuraat zal zijn.\nPlaats de dop van de IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen met de â driehoekâ tegenover de dosisaanduiding zoals aangegeven in Figuur L.\nFiguur L\nDe pen is nu klaar om de dosis in te stellen.\nHoud bij de volgende fasen de pen in het midden van de schacht vast.\nHierdoor kan de drukknop vrij bewegen en wordt de correcte dosisinstelling gegarandeerd.\nOm de vereiste dosis in te stellen, moet u de pen met één hand horizontaal vasthouden bij de schacht.\nDraai met de andere hand de dop met de wijzers van de klok mee, zoals aangeduid met de pijl in Figuur M.\nU zult vaststellen dat de drukknop omhoog gaat en de ingestelde dosis aanduidt.\nOm de correcte dosis in te stellen, draait u de dop zoveel keer als aangegeven:\nAantal â draaienâ en â klikkenâ\nOvereenkomstige doses (miljoen IE) bij\ngebruik van IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen 60 miljoen IE/ pen:\n1 volledige draai (5 klikken)\n5\n6 klikken\n6\n7 klikken\n7\n8 klikken\n8\n9 klikken\n9\n543\n2 volledige draaien (10 klikken)\n10\n11 klikken\n11\n12 klikken\n12\n13 klikken\n13\n14 klikken\n14\nFiguur M\n3 volledige draaien (15 klikken)\n15\n16 klikken\n16\n17 klikken\n17\n18 klikken\n18\n19 klikken\n19\n4 volledige draaien (20 klikken)*\n20\n*4 volledige draaien komen overeen met de maximaal toe te dienen dosis in één injectie.\nDe pen is ontworpen om een volume van 60 miljoen IE te leveren in doses gaande van 5 tot 20 miljoen IE.\nDe pen zal een maximale hoeveelheid van 5 miljoen IE 12 doses leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.\nDe schaalverdeling op de drukknop zal u de ingestelde dosis aanduiden (zie figuur N hieronder).\nVoor doses die overeenkomen met volledige draaien, moet de schaalverdeling op één lijn staan met de correcte dosisaanduiding.\nVoor doses die overeenkomen met klikken tussen volledige draaien in, moet de schaalverdeling op één lijn staan tussen de correcte dosisaanduidingen van twee volledige draaien in.\nU kunt daar controleren of u de correcte dosis heeft ingesteld.\nFiguur N\nZorg er na elke volledige draai voor dat de driehoek tegenover de dosisaanduiding staat (zie Figuur O).\nAls u een verkeerde dosis heeft ingesteld, draai dan de dop zo ver mogelijk terug (tegen de wijzers van de klok in) tot de drukknop terug op zijn oorspronkelijke plaats zit en begin daarna opnieuw.\nZodra de correcte dosis is ingesteld, bent u klaar om de injectie toe te dienen.\n544 Figuur O\nInjecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.\nDe beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).\nAls u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.\nVerander elke keer van injectieplaats.\nMaak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.\nWacht tot uw huid weer droog is.\nNeem met één hand een huidplooi vast.\nNeem met uw andere hand de pen en houd deze vast zoals een potlood.\nPlaats de naald in een hoek van ongeveer 45° in de huidplooi die u vasthoudt.\nDruk de drukknop dan volledig in (zie Figuur P).\nFiguur P\nHoud de drukknop ingeduwd, laat de injectienaald gedurende enkele seconden ter plaatse zitten zodat IntronA, oplossing voor injectie, zich onder de huid kan verspreiden en verwijder die daarna.\nPlaats voorzichtig de buitenste injectienaaldkap terug (zie Figuur Q).\nFiguur Q\n545 Schroef de injectienaaldset volledig los door tegen de wijzers van de klok in te draaien, zoals aangegeven in Figuur R.\nVerwijder die daarna zorgvuldig van de pen en gooi de afgedekte injectienaald weg (zie Figuur S).\nFiguur R\nFiguur S\nPlaats de dop van de pen opnieuw met de driehoek tegenover de dosisaanduiding, zoals aangeduid in Figuur T.\nLeg de pen vervolgens terug in de koelkast.\nFiguur T\n546\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Introna"}}},{"rowIdx":194,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/389\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nINVANZ\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is INVANZ?\nINVANZ is een wit poeder in een injectieflacon dat voor gebruik wordt opgelost tot een oplossing voor infusie (langzame indruppeling in een ader).\nINVANZ bevat de werkzame stof ertapenem.\nWanneer wordt INVANZ voorgeschreven?\nINVANZ is een antibioticum.\nHet wordt gebruikt voor de behandeling van infecties, waaronder abdominale infecties, buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie (longontsteking), gynaecologische infecties en voetinfecties bij diabetici.\nINVANZ kan aan volwassenen en aan kinderen (vanaf de leeftijd van 3 maanden) worden toegediend.\nINVANZ wordt gebruikt als het waarschijnlijk is dat de bacteriën (ziektekiemen) die deze infecties veroorzaken, kunnen worden gedood door het antibioticum.\nAlvorens INVANZ te gebruiken, moeten de dokters eventuele officiële richtsnoeren waarover zij beschikken over het correcte gebruik van antibiotica raadplegen.\nHet geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt INVANZ gebruikt?\nDe dosis INVANZ voor toediening aan volwassenen en adolescenten bedraagt 1 gram éénmaal daags.\nBij jongere patiënten (3 maanden tot 12 jaar) wordt het geneesmiddel tweemaal daags toegediend.\nDe dosis is in dat geval afhankelijk van het gewicht van de patiënt (15 mg/kg lichaamsgewicht).\nDe infusie dient gedurende 30 minuten te worden toegediend.\nDe behandeling duurt tussen 3 en 14 dagen, afhankelijk van de soort en de ernst van de infectie.\nZodra de infectie aan het genezen is, kan worden overgeschakeld op een oraal antibioticum.\nINVANZ mag niet worden toegediend aan patiënten met ernstige nierproblemen, waaronder patiënten die worden gedialyseerd.\nHoe werkt INVANZ?\nDe werkzame stof in INVANZ is ertapenem, een antibioticum dat behoort tot de groep van de â carbapenemsâ.\nHet middel werkt door binding aan een aantal eiwitten aan de oppervlakte van de cellen van de bacteriën.\nDaardoor worden de essentiële functies die de cel in leven houden, verstoord en worden de bacteriën gedood.\nDe lijst van bacteriën waartegen INVANZ werkzaam is, wordt vermeld in de samenvatting van de productkenmerken.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is INVANZ onderzocht?\nDe werking van INVANZ werd eerst onderzocht in experimentele modellen voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nHet gebruik van INVANZ voor de behandeling van infecties bij volwassenen werd vergeleken met dat van andere antibiotica: het werd vergeleken met ceftriaxon voor buiten het ziekenhuis verworven pneumonie (866 patiënten) en voor ontsteking van de urinewegen (592 patiënten), en met een combinatie van piperacilline en tazobactam voor abdominale infecties (655 patiënten), gynaecologische infecties (412 patiënten) en infecties van de huid en de weke delen (infecties van de huid en van de weefsels net onder de huid, 540 patiënten, en infecties bij diabetische voet; 576 patiënten).\nBij kinderen werden dezelfde soorten infecties onderzocht en werd het middel vergeleken met ceftriaxon (buiten het ziekenhuis verworven pneumonie; 389 kinderen) en met ticarcilline/clavulanaat (intra-abdominale infecties; 105 kinderen).\nDe studies onderzochten in het algemeen of de infectie verbeterde in de dagen volgend op de behandeling (Test of Cure â 7 tot 28 dagen na de behandeling afhankelijk van de soort van infectie).\nWelke voordelen bleek INVANZ tijdens de studies te hebben?\nINVANZ was even werkzaam als ceftriaxon of piperacilline/tazobactam voor abdominale infecties, buiten het ziekenhuis verworven pneumonie, gynaecologische infecties en infecties bij diabetische voet: dezelfde genezingspercentages werden vastgesteld voor INVANZ en het geneesmiddel waarmee werd vergeleken (tussen 87 en 94% voor INVANZ t.o.v.\n83 tot 92% voor de vergelijkingsmiddelen).\nDe voorgelegde informatie was echter niet voldoende om het gebruik van INVANZ te ondersteunen voor de behandeling van infecties van de urinewegen en infecties van de huid en de weke delen, met uitzondering van diabetische-voetzweren.\nDe werkzaamheid bij kinderen was vergelijkbaar met die van de vergelijkingsmiddelen, en met de werkzaamheid bij volwassenen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van INVANZ in?\nDe belangrijkste bijwerkingen van INVANZ (vastgesteld bij 1 tot 10 patiënten op 100) zijn hoofdpijn, diarree, misselijkheid, braken, uitslag (waaronder luieruitslag bij kinderen), jeuk, problemen op de plaats waar het geneesmiddel werd toegediend (waaronder pijn).\nINVANZ heeft tevens een effect op een aantal bloedtests.\nZie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van INVANZ.\nINVANZ mag niet worden toegediend aan patiënten die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor ertapenem of een van de andere bestanddelen, of voor andere antibiotica van dezelfde groep (carbapenems).\nDe toediening van het geneesmiddel dient ook te worden vermeden bij patiënten die ernstige allergische reacties vertonen voor andere soorten van antibiotica, zoals penicillines of cefalosporines.\nWaarom is INVANZ goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van INVANZ kon worden aangetoond voor de behandeling van abdominale infecties, buiten het ziekenhuis verworven pneumonie, gynaecologische infecties en infecties bij diabetische voet, ook al was het aantal ernstige gevallen dat gedurende de tests werd behandeld, beperkt.\nHet besloot dat het geneesmiddel eveneens werkzaam was bij kinderen.\nHet besloot verder dat de voordelen van INVANZ groter waren dan de risicoâ s en bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van INVANZ.\nOverige informatie over INVANZ:\nDe Europese Commissie heeft op 18 april 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van INVANZ verleend aan Merck Sharp & Dohme Limited.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor INVANZ.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in maart 2006.\n©EMEA 2006\n2/2\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nInhoud\nVerpakkings-grootte\nEU/1/02/216/001\nINVANZ\n1g\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas)\n1g\n1 injectieflacon\nEU/1/02/216/002\nINVANZ\n1g\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie\nIntraveneus gebruik\nInjectieflacon (glas) 1g\n10 injectieflacons\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVANZ 1 g poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke injectieflacon bevat 1,0 g ertapenem equivalent aan 1,046 g ertapenemnatrium.\nHulpstoffen: elke dosis van 1,0 g bevat ongeveer 6,0 mEq natrium (ongeveer 137 mg).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nPoeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.\nWit-beige poeder.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling\nBehandeling van de volgende infecties als deze worden veroorzaakt door bacteriën waarvan het bekend of zeer waarschijnlijk is dat deze gevoelig zijn voor ertapenem en als parenterale therapie noodzakelijk is (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.1):\n⢠Intra-abdominale infecties ⢠Buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie ⢠Acute gynaecologische infecties ⢠Infecties van de huid en weke delen van de voet (diabetische-voet) (zie rubriek 4.4)\nPreventie\nINVANZ is geïndiceerd bij volwassenen ter preventie van infectie op de operatieplaats na electieve colorectale chirurgie.\nOverwogen dient te worden om door middel van formele begeleiding toe te zien op het juiste gebruik van antibacteriële middelen.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen en adolescenten (13 tot 17 jaar):\nDe dosis INVANZ is 1 gram (g) eenmaal daags intraveneus toegediend (zie rubriek 6.6).\nPreventie van infectie op de operatieplaats na electieve colorectale chirurgie bij volwassenen:\nOm postoperatieve wondinfecties te voorkomen, is de aanbevolen dosis 1 g als eenmalige intraveneuze dosis die binnen 1 uur voor de chirurgische incisie toegediend moet zijn.\nBij zuigelingen en kinderen (3 maanden tot 12 jaar):\nDe dosis INVANZ is 15 mg/kg tweemaal daags (niet meer dan 1 g/dag) intraveneus toegediend (zie rubriek 6.6).\nINVANZ wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 3 maanden omdat veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld (zie rubrieken 4.4, 5.1 en 5.2).\n2 Intraveneuze toediening:\nINVANZ moet gedurende een periode van 30 minuten worden geïnfundeerd.\nDe gebruikelijke therapieduur met INVANZ is 3 tot 14 dagen maar kan variëren, afhankelijk van de soort en de ernst van de infectie en het/de oorzakelijke pathoge(e)n(en).\nBij klinische indicatie kan na observatie van een klinische verbetering de patiënt worden overgezet op een passend oraal antibacterieel middel.\nNierinsufficiëntie:\nINVANZ kan worden gebruikt voor de behandeling van infecties bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie.\nBij patiënten met een creatinineklaring > 30 ml/min/1,73 m2 hoeft de dosering niet te worden aangepast.\nEr zijn onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van ertapenem bij patiënten met gevorderde nierinsufficiëntie om een dosisaanbeveling te ondersteunen.\nDaarom moet ertapenem bij deze patiënten niet worden toegepast.\n(zie rubriek 5.2).\nEr zijn geen gegevens bij kinderen en adolescenten met nierinsufficiëntie beschikbaar.\nPatiënten op hemodialyse:\nEr zijn onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van ertapenem bij patiënten op hemodialyse om een dosisaanbeveling te ondersteunen.\nDaarom moet ertapenem bij deze patiënten niet worden toegepast.\nLeverinsufficiëntie:\nVoor patiënten met een gestoorde leverfunctie wordt geen dosisaanpassing aanbevolen (zie rubriek 5.2).\nOuderen:\nDe aanbevolen dosis INVANZ moet worden toegediend, behalve in gevallen van gevorderde nierinsufficiëntie (zie Nierinsufficiëntie).\n4.3 Contra-indicaties\n⢠Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één van de hulpstoffen ⢠Overgevoeligheid voor om het even welk ander antibacterieel middel met carbapenem ⢠Ernstige overgevoeligheid (bijvoorbeeld anafylactische reactie, ernstige huidreactie) op om het even welk ander type bètalactam antibacterieel geneesmiddel (bijvoorbeeld penicillines of cefalosporines) hebben gehad.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nErnstige en soms fatale overgevoeligheidsreacties (anafylactische reacties) zijn gemeld bij patiënten die met bètalactams werden behandeld.\nDeze reacties zullen eerder optreden bij personen met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor multipele allergenen.\nVóór instelling van de behandeling met ertapenem moet zorgvuldig worden nagevraagd of er in het verleden sprake is geweest van overgevoeligheidsreacties voor penicilline, cefalosporinen, andere bètalactams of andere allergenen (zie rubriek 4.3).\nAls er een allergische reactie op ertapenem optreedt, moet de therapie direct worden stopgezet.\nErnstige anafylactische reacties vereisen direct medische interventie.\nNet als met andere antibiotica kan langdurig gebruik van ertapenem tot een te snelle groei van ongevoelige organismen leiden.\nHet is essentieel dat de toestand van de patiënt geregeld wordt beoordeeld.\nAls tijdens de behandeling een superinfectie optreedt, moeten passende maatregelen worden genomen.\nMet antibiotica samenhangende colitis en pseudomembraneuze colitis zijn bij nagenoeg alle antibacteriële middelen, waaronder ertapenem, gemeld en kan in ernst variëren van licht tot levensbedreigend.\nDaarom is het bij patiënten die zich na toediening van een antibacterieel middel aandienen met diarree, belangrijk deze diagnose in overweging te nemen.\nStopzetting van de behandeling met INVANZ en de toediening van specifieke behandeling voor Clostridium difficile moet worden overwogen.\nGeneesmiddelen die de peristaltiek remmen moeten niet worden toegediend.\n3 In klinisch onderzoek zijn toevallen gemeld bij volwassen patiënten tijdens de therapie met ertapenemnatrium (1 g eenmaaldaags) of gedurende de follow-up van 14 dagen.\nDe toevallen traden het meest op bij oudere patiënten en bij hen met eerder bestaande CZS-aandoeningen (bv.\nHersenlaesies of voorgeschiedenis van toevallen) en/of verminderde nierfunctie.\nSinds de introductie van het geneesmiddel zijn soortgelijke waarnemingen gedaan.\nDe werkzaamheid van INVANZ bij de behandeling van buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie veroorzaakt door penicilline resistente Streptococcus pneumoniae is niet vastgesteld.\nEr is relatief weinig ervaring met ertapenem bij kinderen jonger dan twee jaar oud.\nIn deze leeftijdsgroep moet vooral zorgvuldig de gevoeligheid van het/de infecterende organisme(n) voor ertapenem worden vastgesteld.\nEr zijn geen gegevens bij kinderen jonger dan 3 maanden oud.\nErvaring met het gebruik van ertapenem in de behandeling van ernstige infecties is beperkt.\nIn klinisch onderzoek naar de behandeling van in de leefomgeving verworven pneumonie, bij volwassenen, was 25% van de beoordeelbare, met ertapenem behandelde patiënten ernstig ziek (gedefinieerd als pneumonie-ernstindex > III).\nIn een klinisch onderzoek naar de behandeling van acute gynaecologische infecties, bij volwassenen, was 26% van de evalueerbare, met ertapenem behandelde patiënten ernstig ziek (gedefinieerd als temperatuur ⥠39 ° C en/of bacteriëmie); tien patiënten hadden bacteriëmie.\nVan de evalueerbare, met ertapenem behandelde patiënten in een klinisch onderzoek naar de behandeling van intra-abdominale infecties, bij volwassenen had 30% gegeneraliseerde peritonitis en 39% infecties op andere plaatsen dan de appendix, waaronder maag, duodenum, dunne en dikke darm, en galblaas; was het aantal evalueerbare patiënten die waren geïncludeerd met een APACHE-II- score ⥠15 beperkt; bij deze patiënten is de werkzaamheid niet vastgesteld.\nDe werkzaamheid van ertapenem bij de behandeling van infecties bij diabetische voet met gelijktijdige osteomyelitis is niet vastgesteld.\nOp grond van de beschikbare gegevens kan niet worden uitgesloten dat in de enkele gevallen dat een chirurgische ingreep langer dan 4 uur duurt, de concentratie ertapenem bij patiënten suboptimaal kan worden, met als mogelijk gevolg falen van de behandeling.\nDaarom moet in dergelijke ongebruikelijke gevallen voorzichtigheid worden betracht.\nDit geneesmiddel bevat per dosis van 1,0 g ongeveer 6,0 mEq (ongeveer 137 mg) natrium; patiënten op een natriumarm dieet moeten hier rekening mee houden.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nHet is onwaarschijnlijk dat er interacties optreden door remming van de door P-glycoproteïne gemedieerde klaring of door CYP-gemedieerde klaring van geneesmiddelen (zie rubriek 5.2).\nAntibacteriële middelen met penem en carbapenem kunnen de serumconcentratie van valproïnezuur verminderen.\nControle van de serumconcentratie van valproïnezuur moet worden overwogen als ertapenem gelijktijdig met valproïnezuur wordt toegediend.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nAdequate en goed gecontroleerde studies werden bij zwangere vrouwen niet verricht.\nBij dierstudies zijn er geen directe of indirecte schadelijke effecten gebleken ten aanzien van de zwangerschap, embryo-foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling.\nTijdens de zwangerschap moet ertapenem echter niet worden gebruikt tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.\nErtapenem wordt bij mensen in de moedermelk uitgescheiden.\nGezien de kans op ongunstige effecten op de pasgeborene, moeten moeders tijdens behandeling met ertapenem geen borstvoeding geven.\n4 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nINVANZ kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.\nPatiënten moeten worden geïnformeerd dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn bij het gebruik van INVANZ (zie rubriek 4.8).\n4.8 Bijwerkingen\nVolwassenen 18 jaar en ouder:\nHet totaal aantal patiënten dat in klinisch onderzoek met ertapenem werd behandeld was meer dan 2.200, waarvan er meer dan 2.150 een dosis ertapenem van 1 g kregen.\nBijwerkingen (d.w.z. door de onderzoeker als mogelijk, waarschijnlijk of zeker geneesmiddelgerelateerd beschouwd) werden bij ongeveer 20% van de met ertapenem behandelde patiënten gemeld.\nBij 1,3% van de patiënten werd de behandeling wegens bijwerkingen stopgezet.\nIn een klinisch onderzoek naar de preventie van infectie op de operatieplaats na colorectale chirurgie kregen nog eens 476 patiënten vóór chirurgie ertapenem als eenmalige dosis 1 g.\nBij patiënten die alleen INVANZ kregen, waren de meest voorkomende bijwerkingen die werden gemeld tijdens therapie plus een follow-up van 14 dagen nadat de behandeling was gestopt: diarree (4,8%), complicatie aan het infusievat (4,5%) en misselijkheid (2,8%).\nVoor patiënten die alleen INVANZ kregen, waren de meest gemelde laboratoriumafwijkingen en hun respectieve incidentie tijdens therapie plus follow-up gedurende 14 dagen na stopzetting van de behandeling: verhoging ALT (4,6%), AST (4,6%), alkalische fosfatase (3,8%) en trombocytentelling (3,0%).\nKinderen en adolescenten (3 maanden tot 17 jaar oud) Het totaal aantal in klinische studies met ertapenem behandelde patiënten was 384.\nHet algehele veiligheidsprofiel is vergelijkbaar met dat bij volwassenen.\nBijwerkingen (d.w.z. die welke door de onderzoeker werden geacht mogelijk, waarschijnlijk of beslist met het geneesmiddel samen te hangen) werden bij ongeveer 20,8% met ertapenem behandelde patiënten gemeld.\nBij 0,5% van de patiënten werd de behandeling wegens bijwerkingen stopgezet.\nVoor patiënten die alleen INVANZ kregen, waren de meest gemelde bijwerkingen tijdens therapie plus follow-up gedurende 14 dagen na stopzetting van de behandeling: diarree (5,2%) en pijn op de infusieplaats (6,1%).\nVoor patiënten die alleen INVANZ kregen, waren de meest gemelde laboratoriumafwijkingen en hun respectieve incidentie tijdens therapie plus follow-up gedurende 14 dagen na stopzetting van de behandeling: verlaagde neutrofielentelling (3,0%) en verhoging van ALT (2,9%) en AST (2,8%).\nBij patiënten die alleen INVANZ kregen, werden de volgende gerelateerde bijwerkingen gemeld tijdens de therapie plus een follow-up van 14 dagen nadat de behandeling was gestopt:\nVaak (⥠1/100 tot < 1/10); Soms (⥠1/1000 tot < 1/100); Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000); Zeer zelden (< 1/10.000)\nVolwassenen 18 jaar en ouder\nKinderen en adolescenten (3 maandens tot 17 jaar oud)\nInfecties en parasitaire aandoeningen:\nSoms:\nOrale candidiasis\nBloed- en lymfestelselaandoeningen:\nZelden:\nNeutropenie, thrombocytopenie\n5\nVolwassenen 18 jaar en ouder\nKinderen en adolescenten (3 maandens tot 17 jaar oud)\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen:\nSoms:\nAnorexia Zelden:\nHypoglykemie\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak:\nHoofdpijn Soms:\nDuizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, verwarring, toevallen (zie rubriek 4.4) Zelden:\nAgitatie, angst, depressie, tremoren\nSoms:\nHoofdpijn\nHartaandoeningen:\nSoms: sinus bradycardie Zelden:\nAritmieën, tachycardie\nBloedvataandoeningen:\nVaak:\nFlebitis/tromboflebitis Soms:\nHypotensie Zelden:\nBloeding, verhoogde bloeddruk\nSoms:\nOpvlieger, hypertensie, petechieën\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nSoms:\nDyspnoe, pijn in de farynx Zelden:\nNeusverstopping, hoest, epistaxis, pneumonie, reutels/rhonchi, piepen\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak:\nDiarree, misselijkheid, braken Soms:\nConstipatie, pseudomembraneuze enterocolitis, zure reflux, droge mond, dyspepsie Zelden:\nDysfagie, incontinentie van de feces\nVaak:\nDiarree Soms: verkleuring van de feces, melaena\nLever- en galaandoeningen:\nZelden:\nCholecystitis, geelzucht, leveraandoening\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nVaak:\nUitslag, pruritus Soms:\nErytheem, urticaria Zelden:\nDermatitis, dermatomycose, schilfering, postoperatieve wondinfectie\nVaak:\nLuierdermatitis Soms:\nErytheem, uitslag\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nZelden:\nSpierkramp, schouderpijn\nNier- en urinewegaandoeningen:\nZelden:\nUrineweginfectie, nierinsufficiëntie, acute nierinsufficiëntie\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:\nSoms:\nVaginitis Zelden:\nAbortus, genitale bloeding\n6\nVolwassenen 18 jaar en ouder\nKinderen en adolescenten (3 maandens tot 17 jaar oud)\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nLaboratoriumbevindingen:\nVaak:\nComplicatie aan het infusievat Soms:\nExtravasatie, buikpijn, candidiasis, asthenie/vermoeidheid, schimmelinfectie, koorts, oedeem/zwelling, pijn op de borst, gestoorde smaakgewaarwording Zelden:\nAllergie, verharding op de injectieplaats, malaise, peritonitis bij het bekken, aandoening aan de sclera, syncope\nVaak:\nPijn op de infusieplaats Soms:\nBrandend gevoel op de infusieplaats, pruritus op de infusieplaats, erytheem op de infusieplaats, erytheem op de injectieplaats, warmte op de infusieplaats\nBloedbeeld:\nVaak:\nVerhogingen van het ALT, AST, alkalische fosfatase Soms:\nVerhoging van het totale serumbilirubine, direct serumbilirubine, indirect serum bilirubine, serumcreatinine, serumureum, serumglucose Zelden:\nVerlaging van het serumbicarbonaat, serumcreatinine, en serumkalium; verhoging van het serum LDH, serumfosfor, serumkalium\nVaak:\nVerhogingen van het ALT and AST\nHematologie:\nVaak:\nVerhoging van de trombocytentelling Soms:\nVermindering van de witte bloedcellen, trombocytentelling, gesegmenteerde neutrofielen, hemoglobine en hematocriet; verhoging van de eosinofielen, geactiveerde partiële tromboplastinetijd, protrombinetijd, gesegmenteerde neutrofielen en witte bloedcellen Zelden:\nVerminderd aantal lymfocyten; verhoogd aantal â band neutrophilsâ, lymfocyten, metamyelocyten, monocyten, myelocyten; atypische lymfocyten\nVaak:\nVermindering van de neutrofielentelling Soms:\nVerhoogde trombocytentelling, geactiveerde partiële tromboplastinetijd, protrombinetijd, verlaging van het hemoglobine\nUrine-onderzoek:\nSoms:\nVerhoogde concentraties in de urine van bacteriën, witte, bloedcellen, epitheelcellen en rode bloedcellen; schimmel\n7\nVolwassenen 18 jaar en ouder aanwezig in de urine Zelden:\nVerhoogd urobilinogeen\nKinderen en adolescenten (3 maandens tot 17 jaar oud)\nDiversen:\nPostmarketingonderzoek:\nSoms:\nPositief voor toxine Clostridium difficile\nImmuunsysteemaandoeningen:\nAnafylaxie waaronder anafylactoïde reacties\nPsychische aandoeningen:\nVeranderde geestelijke gesteldheid\nZenuwstelselaandoeningen:\nHallucinaties\n4.9 Overdosering\nEr zijn geen specifieke gegevens beschikbaar over de behandeling van een overdosis met ertapenem.\nOverdosering van ertapenem is onwaarschijnlijk.\nIntraveneuze toediening van ertapenem in een dagelijkse dosering van 3 g gedurende 8 dagen bij gezonde volwassen vrijwilligers leidde niet tot toxiciteit van belang.\nIn klinische studies bij volwassenen leidde onbedoelde toediening tot 3 g per dag niet tot klinisch belangrijke bijwerkingen.\nIn klinische onderzoeken bij kinderen leidde een eenmalige intraveneuze dosis van 40 mg/kg tot maximaal 2 g niet tot toxiciteit.\nEchter, in geval van een overdosering moet de behandeling met INVANZ worden stopgezet en moet algemene ondersteunende behandeling worden ingesteld totdat ertapenem via de nieren geëlimineerd wordt.\nErtapenem kan in enige mate door hemodialyse worden verwijderd (zie rubriek 5.2); er zijn echter geen gegevens beschikbaar over de toepassing van hemodialyse voor de behandeling van een overdosis.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nAlgemene eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: carbapenems, ATC-code:\nJ01D H03\nWerkingsmechanisme Ertapenem remt de celwandsynthese van de bacteriën na aanhechting aan â penicillin binding proteinsâ (PBPâ s).\nBij Escherichia coli is de affiniteit het sterkst tot de PBPâ s 2 en 3.\nFarmacokinetisch/Farmacodynamisch (FK/FD) verband In preklinisch FK/FD-onderzoek blijkt, net als bij andere bètalactamantibiotica, de tijd dat de plasmaconcentratie van ertapenem de MIC van het infecterende organisme te boven gaat, het beste te correleren is met werkzaamheid.\nMechanisme van resistentie Bij PMS-onderzoeken in Europa kwam resistentie bij species die voor ertapenem gevoelig werden geacht, weinig voor.\nBij resistente isolaten werd resistentie voor andere antibacteriële middelen van de carbapenemklasse bij sommige maar niet alle isolaten gezien.\nErtapenem is afdoende bestand tegen hydrolyse door de meeste klassen bètalactamases, waaronder penicillinases, cefalosporinases en \"extended spectrum\" bètalactamases, maar niet metallo-bètalactamases.\nMethicilline resistente stafylokokken en enterokokken zijn resistent tegen ertapenem omdat zij ongevoelig zijn voor stoffen\n8 die PBP's als aangrijpingspunt hebben; P. aeruginosa en andere niet-fermenterende bacteriën zijn over het algemeen resistent, waarschijnlijk als gevolg van beperkte penetratie en actieve efflux.\nResistentie komt weinig voor bij Enterobacteriaceae en het geneesmiddel is over het algemeen actief tegen die met extended-spectrum-bètalactamases (ESBLs).\nResistentie kan echter wel worden gezien als ESBLs of andere krachtige bètalactamases (bv.\nAmpC-types) aanwezig zijn in samenhang met een verminderde permeabiliteit als gevolg van het verlies van een of meer buitenmembraanporins, of met geüpreguleerde efflux.\nResistentie kan ook optreden als het vermogen verworven wordt om bètalactamases met aanzienlijke carbapenemhydrolyserende activiteit (bv.\nIMP- en VIM- metallobètalactamases of KPC-types) te vormen, hoewel dat zeldzaam is.\nHet werkingsmechanisme van ertapenem verschilt van dat van andere klassen antibiotica zoals chinolonen, aminoglycosiden, macroliden en tetracyclinen.\nEr is geen â target-basedâ kruisresistentie tussen ertapenem en deze stoffen.\nMaar micro-organismen kunnen resistentie tegen meer dan één klasse antibacteriële middelen vertonen als het mechanisme impermeabiliteit voor bepaalde verbindingen en/of een effluxpomp is of omvat.\nBreekpunten De EUCAST MIC breekpunten zijn als volgt:\n⢠Enterobacteriaceae:\nS ⤠0,5 mg/l en R > 1 mg/l ⢠Streptococcus A, B, C, G:\nS ⤠0,5 mg/l en R > 0,5 mg/l ⢠Sreptococcus pneumoniae:\nS ⤠0,5 mg/l en R > 0,5 mg/l ⢠Haemophilus influenzae:\nS ⤠0,5 mg/l en R > 0,5 mg/l ⢠M. catarrhalis:\nS ⤠0,5 mg/l en R > 0,5 mg/l ⢠Gram negatieve anaeroben:\nS ⤠1 mg/l en R > 1 mg/l ⢠Niet species gerelateerde breekpunten:\nS ⤠0,5 mg/l en R > 1 mg/l (NB: de gevoeligheid van stafylokokken voor ertapenem is afgeleid van de methicilline gevoeligheid).\nDe voorschrijvers worden geacht de lokale MIC breekpunten, indien beschikbaar, te raadplegen.\nMicrobiologische gevoeligheid\nDe prevalentie van verworven resistentie kan per gebied wisselen en ook met de tijd voor geselecteerde species en locale gegevens over resistentie zijn gewenst, vooral bij de behandeling van ernstige infecties.\nIn de Europese Unie zijn plaatselijke clusters gemeld van infecties met voor carbapenem resistente organismen.\nDe onderstaande informatie geeft slechts een globale richtlijn voor de waarschijnlijkheid of het micro-organisme al of niet gevoelig zal zijn voor ertapenem.\nVaak gevoelige species:\nGram-positieve aeroben:\nMeticilline-gevoelige stafylokokken (waaronder Staphylococcus aureus) * Streptococcus agalactiae * Streptococcus pneumoniae *â Streptococcus pyogenes * Gram-negatieve aeroben:\nCitrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli * Haemophilus influenzae * Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae * Moraxella catarrhalis * Morganella morganii Proteus mirabilis *\n9 Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaeroben:\nBacteroides fragilis en species in de B. fragilis-Groep * Clostridium species (uitgesloten C. difficile) * Eubacterium species * Fusobacterium species * Peptostreptococcus species * Porphyromonas asaccharolytica * Prevotella species * Species waarbij verworven resistentie een probleem kan zijn:\nMethicilline resistente stafylokokken +# Inherent resistente organismen:\nGram-positieve aeroben:\nCorynebacterium jeikeium Enterokokken waaronder Enterococcus faecalis en Enterococcus faecium Gram-negatieve aeroben:\nAeremonas-species Acinetobacter-species Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Anaeroben:\nLactobacillus species Overige:\nChlamydia species Mycoplasma species Rickettsia species Legionella species * Werkzaamheid in klinische onderzoek afdoende aangetoond. â De werkzaamheid van INVANZ bij de behandeling van buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie veroorzaakt door tegen penicilline resistente Streptococcus pneumoniae is niet vastgesteld. + frequentie van verworven resistentie in sommige lidstaten > 50% # methicilline resistente stafylokokken (waaronder MRSA) zijn altijd resistent tegen bètalactams.\nGegevens uit klinische studies\nEffectiviteit in onderzoeken bij kinderen Ertapenem is primair op veiligheid bij kinderen en secundair op effectiviteit onderzocht in gerandomiseerde, vergelijkende multicenterstudies bij patiënten van 3 maanden tot 17 jaar oud.\nHet deel van de patiënten met een gunstige beoordeling van de klinische respons bij het bezoek na de behandeling in de klinische MITT-populatie staat hieronder:\nZiekte-\nErtapenem\nCeftriaxon\nstratumâ \nLeeftijdstratum\nn/m\n% n/m\n%\nBuiten het ziekenhuis verworven pneumonie (CAP)\n3 tot 23 maanden\n31/35\n88,6\n13/13\n100,0\n2 tot 12 jaar 13 tot 17 jaar\n55/57 3/3\n96,5 100,0\n16/17 3/3\n94.1 100,0\nZiekte-\nErtapenem\nTicarcilline/clavulanaat\nstratum\nLeeftijdstratum\nn/m\n10\n%\nn/m%\nIntra- abdominale infecties (IAI)\n2 tot 12 jaar\n28/34\n82,4\n7/9\n77,8\n13 tot 17 jaar\n15/16\n93,8\n4/6\n66,7\nAcute bekken- infecties (API) â \n13 tot 17 jaar\n25/25\n100,0\n8/8\n100,0\nInclusief 9 patiënten in de ertapenemgroep (7 CAP en 2 IAI), 2 patiënten in de ceftriaxongroep (2 CAP) en 1 patiënt met IAI in de ticarcilline/clavulanaatgroep met secundaire bacteriëmie bij inclusie in de studie.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nPlasmaconcentraties De gemiddelde plasmaconcentraties van ertapenem na een eenmalige intraveneuze infusie gedurende 30 minuten van een dosis van 1 g bij gezonde jonge volwassenen (25 tot 45 jaar) waren 0,5 uur na toediening (einde infusie) 155 microgram/ml (Cmax), 12 uur na toediening 9 microgram/ml en 24 uur na toediening 1 microgram/ml.\nDe oppervlakte onder de plasmaconcentratiecurve (AUC) van ertapenem bij volwassenen neemt over het doseringsbereik van 0,5 tot 2 g bijna proportioneel met de dosis toe.\nNa herhaalde intraveneuze doses van 0,5 tot 2 g/dag bij volwassenen treedt geen accumulatie van ertapenem op.\nDe gemiddelde plasmaconcentraties ertapenem na een eenmalige intraveneuze infusie gedurende 30 minuten van 15 mg/kg (tot maximale dosis van 1 g) bij patiënten van 3 tot 23 maanden waren 103,8 microgram/ml (Cmax) 0,5 uur na de dosis (einde infusie), 13,5 microgram/ml 6 uur na toediening, en 2,5 microgram/ml 12 uur na toediening.\nDe gemiddelde plasmaconcentraties ertapenem na een eenmalige intraveneuze infusie gedurende 30 minuten van 15 mg/kg (tot maximale dosis van 1 g) bij patiënten van 2 tot 12 jaar waren 113,2 microgram/ml (Cmax) 0,5 uur na de dosis (einde infusie), 12,8 microgram/ml 6 uur na toediening, en 3,0 microgram/ml 12 uur na toediening.\nDe gemiddelde plasmaconcentraties ertapenem na een eenmalige intraveneuze infusie gedurende 30 minuten van 20 mg/kg (tot maximale dosis van 1 g) bij patiënten van 13 tot 17 jaar waren 170,4 microgram/ml (Cmax) 0,5 uur na de dosis (einde infusie), 7,0 microgram/ml 12 uur na toediening, en 1,1 microgram/ml 24 uur na toediening.\nDe gemiddelde plasmaconcentraties ertapenem na een eenmalige intraveneuze infusie gedurende 30 minuten van 1 g bij 3 patiënten van 13 tot 17 jaar waren 155,9 microgram/ml (Cmax) 0,5 uur na de dosis (einde infusie) en 6,2 microgram/ml 12 uur na toediening.\nDistributie Ertapenem wordt in hoge mate gebonden aan menselijke plasma-eiwitten.\nBij gezonde jonge volwassenen (25 tot 45 jaar) neemt de eiwitbinding van ertapenem af naar mate de plasmaconcentratie toeneemt, van ongeveer 95% gebonden bij een plasmaconcentratie van ongeveer < 50 microgram/ml naar ongeveer 92% gebonden bij een plasmaconcentratie van ongeveer 155 microgram/ml (gemiddelde concentratie verkregen aan het einde van de infusie na 1 g intraveneus).\nHet verdelingsvolume (Vdss)van ertapenem bij volwassenen is ongeveer 8 liter (0,11 liter/kg) en ongeveer 0,2 liter/kg bij kinderen van 3 maanden tot 12 jaar en ongeveer 0,16 liter/kg bij kinderen van 13 tot 17 jaar.\n11 Concentraties van ertapenem in huidblaarvocht bij volwassenen op de verschillende tijdpunten op de derde dag van de eenmaaldaagse intraveneuze doses van 1 g vertoonden een ratio AUC in huidblaarvocht:\nAUC in plasma van 0,61.\nUit onderzoek in-vitro blijkt dat het effect van ertapenem op de plasma-eiwitbinding van in hoge mate aan eiwitten gebonden geneesmiddelen (warfarine, ethinylestradiol en norethindron) gering was.\nDe verandering in binding was bij de piekplasmaconcentratie van ertapenem na een dosis 1 g < 12%.\nIn- vivo verminderde probenecide (500 mg om de 6 uur) de fractie van gebonden ertapenem in het plasma aan het einde van de infusie bij personen die een eenmalige intraveneuze dosis 1 g kregen van ongeveer 91% naar ongeveer 87%.\nDe effecten van deze verandering zijn naar verwachting van voorbijgaande aard.\nEen klinisch belangrijke interactie als gevolg van verdringing van een ander geneesmiddel door ertapenem of van ertapenem door een ander geneesmiddel is onwaarschijnlijk.\nUit in-vitro-onderzoek blijkt dat ertapenem geen remming geeft van het door P-glycoproteïne gemedieerd transport van digoxine of vinblastine en dat ertapenem geen substraat is voor het door P-glycoproteïne gemedieerd transport.\nMetabolisme Bij gezonde jonge volwassenen (23 tot 49 jaar) komt na intraveneuze infusie van radioactief gelabeled 1 gram ertapenem de radio-activiteit in het plasma voornamelijk (94%) van ertapenem.\nDe belangrijkste metaboliet van ertapenem is het openringderivaat dat wordt gevormd door dehydropeptidase-I-gemedieerde hydrolyse van de bètalactamring.\nUit in-vitro-onderzoek met menselijke levermicrosomen blijkt dat ertapenem geen remming geeft van het metabolisme dat wordt gemedieerd door een van de 6 belangrijke isovormen van CYP:\n1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4.\nEliminatie Na toediening van een radioactief gelabelde intraveneuze dosis ertapenem 1 g aan gezonde jonge volwassenen (23 tot 49 jaar) wordt ongeveer 80% in de urine en 10% in de feces teruggevonden.\nVan de 80% teruggevonden in de urine wordt ongeveer 38% uitgescheiden als onveranderd ertapenem en ongeveer 37% als de openringmetaboliet.\nBij gezonde jonge volwassenen (18 tot 49 jaar) en patiënten van 13 tot 17 jaar die een intraveneuze dosis 1 g kregen was de gemiddelde halfwaardetijd in het plasma ongeveer 4 uur.\nDe gemiddelde plasmahalfwaardetijd bij kinderen van 3 maanden tot 12 jaar is ongeveer 2,5 uur.\nDe gemiddelde concentratie ertapenem in de urine gedurende de periode 0 tot 2 uur na toediening was meer dan 984 microgram/ml en gedurende de periode 12 tot 24 uur na toediening meer dan 52 microgram/ml.\nSpeciale populaties\nGeslacht De plasmaconcentratie van ertapenem is bij mannen en vrouwen vergelijkbaar.\nOuderen Plasmaconcentratie na een 1 g en 2 g intraveneuze dosis van ertapenem zijn iets hoger (ongeveer 39%, respectievelijk 22%) bij gezonde ouderen (⥠65 jaar) dan bij jonge volwassenen (< 65 jaar).\nAls er geen gevorderde nierinsufficiëntie bestaat, hoeft de dosering voor oudere patiënten niet te worden aangepast.\nKinderen De plasmaconcentraties ertapenem bij kinderen van 13 tot 17 jaar zijn na een eenmaaldaagse intraveneuze dosis 1 gram vergelijkbaar met die bij volwassenen.\nNa de dosis 20 mg/kg (tot maximale dosis van 1 gram) waren de waarden van de farmacokinetische parameters bij patiënten van 13 tot 17 jaar over het algemeen vergelijkbaar met die bij gezonde jonge\n12 volwassenen.\nOm een schatting te kunnen maken van de farmacokinetische data als alle patiënten in deze leeftijdsgroep een dosis 1 gram zouden krijgen, werden de farmacokinetische gegevens berekend met aanpassing voor een dosis 1 gram, uitgaande van lineariteit.\nUit vergelijking van de resultaten blijkt dat een eenmaaldaagse dosis ertapenem 1 gram bij patiënten van 13 tot 17 jaar een farmacokinetisch profiel heeft dat vergelijkbaar is met dat bij volwassenen.\nDe ratioâ s (13 tot 17 jaar/volwassenen) voor AUC, concentratie aan einde infusie en concentratie halverwege het dosisinterval waren 0,99, 1,20 respectievelijk 0,84.\nDe plasmaconcentraties halverwege het doseringsinterval na een eenmalige intraveneuze dosis ertapenem 15 mg/kg bij patiënten van 3 maanden tot 12 jaar zijn vergelijkbaar met de plasmaconcentraties halverwege het doseringsinterval na een eenmaaldaagse intraveneuze dosis 1 gram bij volwassen (zie Plasmaconcentraties).\nDe plasmaklaring (ml/min/kg) van ertapenem bij patiënten van 3 maanden tot 12 jaar is ongeveer tweemaal hoger in vergelijking met die bij volwassenen.\nBij de dosis 15 mg/kg waren de AUC-waarde en plasmaconcentraties bij het midden van het doseringsinterval bij patiënten van 3 maanden tot 12 jaar vergelijkbaar met die bij jonge gezonde volwassenen die een intraveneuze dosis ertapenem 1 g kregen.\nLeverinsufficiëntie De farmacokinetiek van ertapenem bij patiënten met leverinsufficiëntie is niet vastgesteld.\nGezien de beperkte mate van metabolisme van ertapenem door de lever zal de farmacokinetiek naar verwachting niet door een leverfunctiestoornis worden beïnvloed.\nDaarom wordt bij patiënten met een leverfunctiestoornis geen dosisaanpassing aanbevolen.\nNierinsuffciëntie Na een eenmalige intraveneuze dosis ertapenem 1 g bij volwassenen komen de AUCs van het totale ertapenem (gebonden en ongebonden) en van ongebonden ertapenem bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (CLcr 60 tot 90 ml/min/1,73 m2) overeen met die bij gezonde proefpersonen (leeftijd 25 tot 82 jaar).\nBij patiënten met matige nierinsufficiëntie (Clcr 31 tot 59 ml/min/1,73 m²) zijn de AUCs van het totale ertapenem en van ongebonden ertapenem ongeveer 1,5 respectievelijk 1,8 maal hoger dan bij gezonde proefpersonen.\nBij patiënten met gevorderde nierinsufficiëntie (Clcr 5- tot 30 ml/min/1,73 m²) zijn de AUCs van het totale ertapenem en van ongebonden ertapenem ongeveer 2,6 respectievelijk 3,4 maal hoger dan bij gezonde proefpersonen.\nBij patiënten die hemodialyse behoeven zijn de AUCs van het totale ertapenem en van ongebonden ertapenem ongeveer 2,9 respectievelijk 6.0 maal hoger, tussen de dialyse sessies, dan bij gezonde proefpersonen.\nNa een eenmalige intraveneuze dosis 1 g direct voor hemodialyse wordt ongeveer 30% van de dosis in het dialysaat teruggevonden.\nEr zijn geen gegevens bij kinderen met nierinsuffiëntie.\nEr zijn onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van ertapenem bij patiënten met gevorderde nierinsufficiëntie en patiënten die hemodialyse nodig hebben om een dosisaanbeveling te ondersteunen.\nDaarom moet ertapenem bij deze patiënten niet worden toegepast.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet klinische gegevens wijzen niet op een bijzonder gevaar voor mensen op grond van conventionele onderzoeken naar veiligheid, farmacologie, toxiciteit van herhaalde doses, genotoxiciteit en toxiciteit bij voortplanting.\nWel werd bij ratten die hoge doses ertapenem kregen een verlaagde neutrofielentelling waargenomen, wat niet als een belangrijke veiligheidskwestie werd beschouwd.\nLangdurige studies bij dieren om het carcinogeen potentieel van ertapenem te beoordelen, werden niet verricht.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nNatrium bicarbonaat (E500).\nNatriumhydroxide (E524) om de pH naar 7,5 bij te stellen.\n13 Het natriumgehalte is ongeveer 137 mg (ongeveer 6,0 mEq).\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nGebruik geen oplosmiddelen of infusievloeistoffen met dextrose voor reconstitutie of toediening van ertapenemnatrium.\nOmdat de verenigbaarheid niet verder onderzocht is, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen worden vermengd.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar.\nNa reconstitutie:\nVerdunde oplossingen moeten direct worden gebruikt.\nAls deze niet direct worden gebruikt, is de bewaartijd voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.\nVerdunde oplossingen (ongeveer 20 mg/ml ertapenem) zijn bij kamertemperatuur (25 ºC) 6 uur fysisch en chemisch stabiel, of 24 uur bij 2 tot 8 ºC (in de koelkast).\nOplossingen moeten binnen 4 uur na verwijdering uit de koelkast worden gebruikt.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 25 ° C.\nVoor de bewaarcondities na reconstitutie: zie rubriek 6.3.\nOplossingen INVANZ niet in de vriezer bewaren.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nGlazen injectieflacons 20 ml Type I met een grijze butyl stop en met een witte plastic dop op een goudkleurige aluminium verzegeling.\nGeleverd in verpakkingen met 1 of 10 injectieflacons.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies\nGebruiksaanwijzingen:\nUitsluitend voor eenmalig gebruik.\nGereconstitueerde oplossingen moeten direct na bereiding worden verdund in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing.\nBereiding voor intraveneuze toediening:\nINVANZ moet voor toediening worden gereconstitueerd en dan verdund.\nVolwassenen en adolescenten (13 tot 17 jaar):\n1.\nReconstitutie Reconstitueer de inhoud van een injectieflacon INVANZ 1 g met 10 ml water voor injectie of een oplossing van natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) om een gereconstitueerde oplossing van ongeveer 100 mg/ml te verkrijgen.\nLos het poeder op door goed te schudden.\n(Zie rubriek 6.4.) 2.\nVerdunning Voor een zak met 50 ml oplosmiddel:\n14 Om een dosis 1 g te verkrijgen wordt de inhoud van de gereconstitueerde injectieflacon direct overgebracht in een 50 ml zak van een oplossing van natriumchloride 9 mg/ml (0,9%); of Voor een flacon met 50 ml oplosmiddel:\nVoor een dosis van 1 g, 10 ml optrekken uit een 50 ml-flacon natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) en weggooien.\nBreng de inhoud van de gereconstitueerde flacon 1 g INVANZ over in de 50 ml- flacon natriumchloride 9 mg/ml (0,9%).\n3.\nInfusie Gedurende 30 minuten infunderen.\nKinderen (3 maanden tot 12 jaar):\n1.\nReconstitutie Reconstitueer de inhoud van een injectieflacon INVANZ 1 g met 10 ml water voor injectie of een oplossing van natriumchloride 0,9 mg/ml (0,9%) om een gereconstitueerde oplossing van ongeveer 100 mg/ml te verkrijgen.\nLos het poeder op door goed te schudden.\n(Zie rubriek 6.4.) 2.\nVerdunning Voor een zak met oplosmiddel:\nBreng een hoeveelheid equivalent aan 15 mg/kg lichaamsgewicht (niet meer dan 1 g/dag) over in een zak met een oplossing van natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) voor een uiteindelijke concentratie van 20 mg/ml of minder; of Voor een flacon met oplosmiddel:\nBreng een hoeveelheid equivalent aan 15 mg/kg (niet meer dan 1 g/dag) over in een flacon met een oplossing van natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) voor een uiteindelijke concentratie van 20 mg/ml of minder 3.\nInfusie Gedurende 30 minuten infunderen.\nINVANZ blijkt verenigbaar te zijn met intraveneuze oplossingen met natriumheparine en kaliumchloride.\nDe gereconstitueerde oplossingen moeten voor toediening visueel op deeltjes en verkleuring worden gecontroleerd als de verpakking dat toelaat.\nOplossingen INVANZ variëren in kleur van kleurloos tot vaal geel.\nKleurvariaties binnen dit bereik hebben geen invloed op de sterkte.\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/216/001 EU/1/02/216/002\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n18 april 2002 Datum van laatste hernieuwing:\n18 april 2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\n15 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n16 BIJLAGE II\nA.FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n17 A.\nFABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel\nMerck & Co.\nInc.\nMerck Manufacturing Division:\nCherokee (Danville) Plant 100 Avenue C Riverside, Pennsylvania, Verenigde Staten 17868\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nLaboratoire Merck Sharp & Dohme â Chibret (Mirabel), Route de Marsat.\nF-63963 Clermont-Ferrand Cedex 9, Frankrijk.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.\n18 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n19 A.\nETIKETTERING\n20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING\n1.\nBENAMING VAN HET GENEESMIDDEL\nINVANZ 1 g Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Ertapenem\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)\nElke injectieflacon bevat:\n1,0 gram ertapenem equivalent aan 1,046 gram ertapenemnatrium.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nNatriumbicarbonaat (E500); natriumhydroxide (E524) om de pH naar 7,5 bij te stellen.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n1 injectieflacon 10 injectieflacons\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nIntraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.\nUitsluitend voor eenmalig gebruik.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 25 ° C.\n21 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nMerck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertforshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/02/216/001 1 injectieflacon EU/1/02/216/002 10 injectieflacons\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nETIKET VOOR INJECTIEFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)\nINVANZ 1 g Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Ertapenem Intraveneus gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\nUitsluitend voor eenmalig gebruik.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\n6.\nOVERIGE\n23 B.\nBIJSLUITER\n24 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nINVANZ 1 g poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (ertapenem)\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet\nin deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is INVANZ en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u INVANZ gebruikt 3.\nHoe wordt INVANZ gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u INVANZ 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INVANZ EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nINVANZ is een injecteerbaar antibioticum dat altijd door een arts of andere zorgverlener wordt bereid en toegediend.\nINVANZ bevat ertapenem, een antibioticum van de bètalactamgroep.\nHet doodt een breed scala van bacteriën die in verschillende delen van het lichaam infecties veroorzaken.\nBehandeling:\nUw arts heeft INVANZ voorgeschreven omdat u een (of meerdere) van de volgende soorten infecties heeft: ⢠Infectie in de buik ⢠Longontsteking (pneumonie) ⢠Gynaecologische infecties ⢠Huidinfecties van de voet bij diabetici\nPreventie: ⢠Voorkoming van infecties op de operatieplaats na een operatie aan de dikke darm of het rectum.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INVANZ GEBRUIKT\nGebruik INVANZ niet ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor het werkzame bestanddeel (ertapenem) of voor één van de andere bestanddelen van INVANZ. ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor antibiotica zoals penicillines, cefalosporines of carbapenems.\n25 Wees extra voorzichtig met INVANZ Informeer uw arts over alle ziektes die u heeft of heeft gehad, waaronder: ⢠Nierziektes (zie Patiënten met een nierziekte) ⢠Allergieën voor geneesmiddelen waaronder antibiotica ⢠Ontsteking van de dikke darm of andere maagdarmaandoening ⢠Aandoeningen aan het centrale zenuwstelsel, waaronder plaatselijke zenuwtrekkingen of toevallen.\nPatiënten met een nierziekte Het is vooral belangrijk dat uw arts weet of u een nierziekte heeft en of u dialyse ondergaat.\nKinderen en adolescenten (3 maanden tot 17 jaar) INVANZ kan worden gegeven aan kinderen van 3 maanden en ouder.\nDe ervaring met INVANZ bij kinderen jonger dan twee jaar oud is beperkt.\nDaarom wordt het mogelijke gunstige effect van gebruik ervan bij deze leeftijdsgroep door de arts bepaald.\nEr is geen ervaring bij kinderen jonger dan 3 maanden.\nOuderen INVANZ werkt goed bij en wordt goed verdragen door de meeste ouderen en jongvolwassen patiënten.\nDe aanbevolen dosering INVANZ kan ongeacht de leeftijd worden toegediend.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nZwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, is het belangrijk dat u dat uw arts vertelt voordat u INVANZ krijgt.\nINVANZ is niet onderzocht bij zwangere vrouwen.\nINVANZ mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij uw arts besluit dat het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.\nAls u borstvoeding geeft of van plan bent dat te doen, is het belangrijk dat u dat uw arts vertelt voordat u INVANZ krijgt.\nVrouwen die INVANZ krijgen mogen geen borstvoeding geven omdat het middel in de moedermelk is teruggevonden, wat gevolgen kan hebben voor babyâ s die borstvoeding krijgen.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines totdat u weet hoe u op het geneesmiddel reageert.\nBepaalde met INVANZ gemelde bijwerkingen, zoals duizeligheid en slaperigheid, kunnen van invloed zijn op het vermogen van patiënten om auto te rijden of machines te bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van INVANZ:\nDit geneesmiddel bevat per dosis van 1,0 g ongeveer 6,0 mEq (ongeveer 137 mg) natrium; patiënten op een natriumarm dieet moeten hier rekening mee houden.\n3.\nHOE WORDT INVANZ GEBRUIKT\nINVANZ wordt altijd door een arts of andere zorgverlener bereid en toegediend.\nINVANZ wordt intraveneus (in een ader) gegeven.\nDe gebruikelijke dosis INVANZ voor volwassenen en adolescenten van 13 jaar en ouder is 1 gram (g) eenmaal per dag.\nDe normale dosis voor kinderen van 3 maanden tot 12 jaar is 15 mg/kg twee keer per dag (niet meer dan 1 g/dag).\nINVANZ wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 3 maanden, omdat daar geen gegevens over zijn.\nUw arts zal bepalen hoeveel dagen behandeling u nodig heeft.\n26 Ter voorkoming van infecties op de operatieplaats na een operatie aan de dikke darm of het rectum is de aanbevolen dosis INVANZ 1 g, eenmalig intraveneus (in een ader) toegediend, 1 uur voor de operatie.\nHet is erg belangrijk dat u INVANZ blijft gebruiken voor zolang als uw arts dat voorschrijft.\nWat u moet doen als u meer INVANZ heeft gebruikt dan u zou mogen\nAls u bang bent dat u teveel INVANZ heeft gekregen, neem dan direct contact op met uw arts of een andere zorgverlener.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten INVANZ te gebruiken\nAls u bang bent dat u een dosis INVANZ te weinig heeft gekregen, neem dan direct contact op met uw arts of een andere zorgverlener.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan INVANZ bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nVolwassenen van 18 jaar en ouder:\nDe meest voorkomende (bij meer dan 1 op de 100 patiënten, maar minder dan 1 op de 10 patiënten) bijwerkingen zijn: ⢠Hoofdpijn ⢠Diarree, misselijkheid, braken ⢠Uitslag, jeuk ⢠Problemen met de ader waarin het medicijn wordt toegediend (waaronder ontsteking, vorming van een knobbel, zwelling op de injectieplaats, of lekken van vocht in het weefsel en de huid rond de injectieplaats).\nMinder voorkomende (bij meer dan 1 op de 1.000 patiënten, maar minder dan 1 op de 100 patiënten) bijwerkingen zijn: ⢠Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, verwarring, toevallen ⢠Lage bloeddruk, langzame hartslag ⢠Kortademigheid, keelpijn ⢠Verstopping, schimmelinfectie in de mond, met antibiotica samenhangende diarree, zure oprispingen, droge mond, spijsverteringsstoornissen, verlies van eetlust ⢠Roodheid van de huid ⢠Afscheiding en irritatie van de vagina ⢠Buikpijn, vermoeidheid, schimmelinfectie, koorts, oedeem/zwelling, pijn op de borst, afwijkende smaak.\nZelden (bij meer dan 1 op de 10.000 patiënten, maar minder dan 1 op de 1.000 patiënten) gemelde bijwerkingen zijn: ⢠Lager aantal witte bloedcellen, lager aantal bloedplaatjes ⢠Laag bloedsuiker ⢠Onrust, angst, depressie, beven ⢠Onregelmatige hartslag, verhoogde bloeddruk, bloeding, snelle hartslag ⢠Verstopte neus, hoesten, neusbloeding, longontsteking, afwijkende ademhalingsgeluiden, piepen ⢠Ontsteking van de galblaas, moeilijk slikken, niet de ontlasting op kunnen houden, geelzucht, leveraandoening\n27 ⢠Ontsteking van de huid, schimmelinfectie van de huid, schilfering van de huid, infectie van de wond na een operatie ⢠Spierkramp, pijn in de schouder ⢠Urinewegontsteking, minder goed werkende nieren ⢠Miskraam, bloeding aan de geslachtsdelen ⢠Allergie, niet goed voelen, buikvliesontsteking bij het bekken, veranderingen aan het witte deel van het oog, flauwvallen.\nBij bloedonderzoek in het laboratorium zijn ook veranderingen gemeld.\nKinderen en adolescenten (3 maanden tot 17 jaar):\nDe meest voorkomende (bij meer dan 1 op de 100 patiënten, maar minder dan 1 op de 10 patiënten) bijwerkingen zijn: ⢠Diarree ⢠Luieruitslag ⢠Pijn op de infusieplaats\nMinder voorkomende (bij meer dan 1 op de 1.000 patiënten, maar minder dan 1 op de 100 patiënten) bijwerkingen zijn: ⢠Hoofdpijn ⢠Opvliegers, hoge bloeddruk, rode of paarse, platte puntjes onder de huid ⢠Verkleurde ontlasting, zwarte, teerachtige ontlasting ⢠Rode huid, huiduitslag ⢠Branden, jeuken, roodheid en warmte op de infusieplaats, roodheid op de injectieplaats ⢠Hoger aantal bloedplaatjes\nBij bloedonderzoek in het laboratorium zijn ook veranderingen gemeld.\nSinds het geneesmiddel op de markt is, is zeer zelden melding gedaan van ernstige allergische reacties (anafylaxie), hallucinaties en veranderde geestelijke gesteldheid.\nDe eerste tekens van een ernstige allergische reactie kunnen het zwellen van het gezicht en/of de keel omvatten.\nAls deze symptomen zich voordoen moet je uw dokter of verpleegkundige onmiddelijk informeren.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt, of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INVANZ\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik INVANZ niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.\nDe eerste 2 nummers duiden de maand aan; de volgende 4 nummers duiden het jaar aan.\nBewaren beneden 25 ° C.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat INVANZ Het werkzame bestanddeel van INVANZ is ertapenem 1 g.\nDe andere bestanddelen zijn: natriumbicarbonaat (E500) en natriumhydroxide (E524).\nHoe ziet INVANZ eruit en de inhoud van de verpakking INVANZ is een steriel, wit-beige gevriesdroogd poeder.\n28 Oplossingen INVANZ variëren in kleur van kleurloos tot vaal geel.\nKleurvariaties binnen dit bereik hebben geen invloed op de sterkte.\nINVANZ 1 g poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie wordt in verpakkingen met 1 of 10 injectieflacons geleverd.\nHet kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen\nFabrikant\nMerck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk\nLaboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Route de Marsat - Riom F-63963 Clermont-Ferrand Cedex 9 Frankrijk\nNeem voor alle informatie met betrekking tot het geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:\nBelgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.\nSuccursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com\nLuxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.\nSuccursale belge Tél: +32 (0) 2 373 42 11 MSDBelgium_info@merck.com\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел.: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck.com\nMagyarország MSD Magyarország Kft..\nTel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com\nÄ eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.\nTel.: +420 233 010 111.. msd_cr@merck.com\nMalta A.M.Mangion Ltd.\nTel: +356 2397 6100 medinfo_mt@merck.com\nDanmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com\nNederland Merck Sharp & Dohme B.V.\nTel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com\nDeutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd.de\nNorge MSD (Norge) A/S Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no\nEesti Merck Sharp & Dohme Oà Tel.: +372 613 9750 msdeesti@merck.com\nÃsterreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.\nTel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com\nEλλάδα BIANEÎ Î .ΠΤηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex.gr.\nPolska MSD Polska Sp.z o.o.\nTel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com\n29 España Merck Sharp & Dohme de España, S.A.\nTel: +34 91 321 06 00 Invanz@msd.es\nPortugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck.com\nFrance Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france.com\nRomânia Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.\nTel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com\nIreland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com\nSlovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.\nTel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com\nÃsland Merck Sharp & Dohme Ãsland ehf.\nSÃmi: +354 520 8600 ISmail@merck.com\nSlovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.\nTel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com\nÎ talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.\nTel: +39 06 361911 doccen@merck.com\nSuomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi\nÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.\nΤηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck.com\nSverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com\nLatvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ.\nTel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com.\nUnited Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck.com\nLietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ.\nTel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\n30 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:\nInstructies voor reconstitutie en verdunning van INVANZ:\nUitsluitend voor eenmalig gebruik.\nBereiding voor intraveneuze toediening:\nINVANZ moet voor toediening worden gereconstitueerd en dan verdund.\nVolwassenen en adolescenten (13 tot 17 jaar):\n1.\nReconstitutie:\nReconstitueer de inhoud van een injectieflacon INVANZ 1 g met 10 ml water voor injectie of een oplossing van natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) om een gereconstitueerde oplossing van ongeveer 100 mg/ml te verkrijgen.\nLos het poeder op door goed te schudden.\n2.\nVerdunning:\nVoor een zak met 50 ml oplosmiddel:\nOm een dosis 1 g te verkrijgen wordt de inhoud van de gereconstitueerde injectieflacon direct overgebracht in een 50 ml zak van een oplossing natriumchloride 9 mg/ml (0,9%); of Voor een flacon met 50 ml oplosmiddel:\nVoor een dosis van 1 g, 10 ml optrekken uit een 50-ml-flacon natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) en gooi dit weg.\nBreng de inhoud van de gereconstitueerde flacon 1 g INVANZ over in de 50 ml-flacon natriumchloride 9 mg/ml (0,9%).\n3.\nInfusie:\nGedurende 30 minuten infunderen.\nKinderen (3 maanden tot 12 jaar):\n1.\nReconstitutie Reconstitueer de inhoud van een injectieflacon INVANZ 1 g met 10 ml water voor injectie of een oplossing van natriumchloride 0,9 mg/ml (0,9%) om een gereconstitueerde oplossing van ongeveer 100 mg/ml te verkrijgen.\nLos het poeder op door goed te schudden.\n2.\nVerdunning Voor een zak met oplosmiddel:\nBreng een hoeveelheid equivalent aan 15 mg/kg lichaamsgewicht (niet meer dan 1 g/dag) over in een zak met een oplossing van natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) voor een uiteindelijke concentratie van 20 mg/ml of minder; of Voor een flacon met oplosmiddel:\nBreng een hoeveelheid equivalent aan 15 mg/kg (niet meer dan 1 g/dag) over in een flacon met een oplossing van natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) voor een uiteindelijke concentratie van 20 mg/ml of minder 3.\nInfusie Gedurende 30 minuten infunderen.\nDe gereconstitueerde oplossing moet direct na bereiding worden verdund in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%).\nVerdunde oplossingen moeten direct worden gebruikt.\nAls deze niet direct worden gebruikt, is de bewaartijd voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.\nVerdunde oplossingen (ongeveer 20 mg/ml ertapenem) zijn bij kamertemperatuur (25 ºC) 6 uur fysisch en chemisch stabiel, of 24 uur bij 2 tot 8 ºC (in de koelkast).\nOplossingen moeten binnen 4 uur na verwijdering uit de koelkast worden gebruikt.\nGereconstitueerde oplossingen INVANZ niet in de vriezer bewaren.\nDe gereconstitueerde oplossingen moeten voor toediening visueel op deeltjes en verkleuring worden gecontroleerd als de verpakking dat toelaat.\nOplossingen INVANZ variëren in kleur van kleurloos tot vaal geel.\nKleurvariaties binnen dit bereik hebben geen invloed op sterkte.\nAlle ongebruikte of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n31\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"invanz"}}},{"rowIdx":195,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/746\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nINVEGA\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat moet uitmonden in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Invega?\nInvega is een geneesmiddel dat de werkzame stof paliperidon bevat.\nHet is verkrijgbaar als tabletten met verlengde afgifte (oranjebruin:\n1,5 mg; wit:\n3 mg; beige:\n6 mg; roze:\n9 mg, en geel:\n12 mg). â Verlengde afgifteâ wil zeggen dat paliperidon langzaam, over een periode van een aantal uren uit de tablet wordt afgegeven.\nWanneer wordt Invega voorgeschreven?\nInvega wordt gebruikt voor de behandeling van schizofrenie, een psychische aandoening met een aantal verschijnselen, waaronder verwarde gedachten en spraak, hallucinaties (het horen of zien van zaken die er niet zijn), achterdocht en wanen (ongegronde overtuigingen).\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Invega gebruikt?\nDe aanbevolen aanvangsdosis van Invega is 6 mg eenmaal daags, â s morgens in te nemen.\nDe tablet moet in zijn geheel met vloeistof worden doorgeslikt.\nInvega kan zonder voedsel of bij het ontbijt worden ingenomen, maar patiënten mogen het geneesmiddel niet de ene dag met voedsel innemen en de andere dag zonder voedsel.\nDe dosis Invega kan na beoordeling van de verschijnselen worden aangepast tot een uiteindelijke dosis tussen 3 en 12 mg eenmaal daags.\nBij patiënten met ernstige leverproblemen moet het middel met voorzichtigheid worden gebruikt.\nPatiënten met lichte of matige nierproblemen, en dit geldt ook voor sommige oudere patiënten, moeten met een lagere dosis Invega beginnen.\nHet middel wordt echter niet aanbevolen voor patiënten met ernstige nierproblemen.\nInvega is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 18 jaar.\nHoe werkt Invega?\nDe werkzame stof in Invega, paliperidon, is een antipsychoticum.\nHet staat bekend als â atypischâ omdat het verschilt van de klassieke antipsychotica die sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw verkrijgbaar zijn.\nPaliperidon is een werkzaam afbraakproduct (metaboliet) van risperidon, een ander antipsychoticum dat sinds de jaren negentig bij de behandeling van schizofrenie wordt gebruikt.\nHet hecht in de hersenen aan verschillende receptoren op het oppervlak van zenuwcellen.\nDit verstoort de overdracht van signalen tussen hersencellen die tot stand komt via 'neurotransmitters', chemische stoffen met behulp waarvan zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.\nDe werking van 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2009.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. paliperidon berust voornamelijk op blokkering van de receptoren voor de neurotransmitters dopamine en 5-hydroxytryptamine (serotonine), die een rol spelen bij schizofrenie.\nDoor deze receptoren te blokkeren helpt paliperidon de hersenactiviteit te normaliseren en de verschijnselen te verminderen.\nHoe is Invega onderzocht?\nDe werking van Invega werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.\nInvega is onderzocht in drie belangrijke kortlopende onderzoeken waaraan 1 692 volwassenen met schizofrenie deelnamen.\nIn alle drie onderzoeken werden doses van Invega tussen 3 en 15 mg per dag vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) en met olanzapine (een ander antipsychoticum).\nDe voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering van de verschijnselen bij de patiënten na zes weken op een standaardbeoordelingsschaal voor schizofrenie.\nIn een aanvullend onderzoek werden bij 207 patiënten die eerst gedurende een periode van 14 weken voor verschijnselen van schizofrenie waren behandeld, de langetermijneffecten van Invega bestudeerd wat betreft het voorkómen van nieuwe verschijnselen tot maximaal 35 weken.\nWelke voordelen bleek Invega tijdens de studies te hebben?\nInvega was werkzamer dan placebo en even werkzaam als olanzapine wat betreft terugdringing van de verschijnselen van schizofrenie.\nIn het eerste kortlopende onderzoek vertoonden patiënten die placebo gebruikten een gemiddelde daling van hun symptoomscore met 4,1 punten tegenover een gemiddelde daling met 17,9 tot 23,3 punten bij de patiënten die Invega gebruikten en van 19,9 punten bij gebruik van olanzapine.\nSoortgelijke resultaten werden waargenomen in de twee anderen kortlopende onderzoeken.\nIn alle drie onderzoeken waren hogere doses Invega werkzamer dan lagere doses wat betreft de vermindering van de verschijnselen.\nIn het langlopende onderzoek was Invega ook werkzamer dan placebo ten aanzien van het voorkómen van het optreden van nieuwe verschijnselen van schizofrenie.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Invega in?\nDe meest voorkomende bijwerking van Invega (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is hoofdpijn.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Invega.\nInvega mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor paliperidon of voor een van de andere bestanddelen, of voor risperidon.\nWaarom is Invega goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat bij doses tussen 3 en 12 mg per dag, de voordelen van Invega groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van schizofrenie.\nOp grond van de afweging van de voordelen en risicoâ s van de verschillende onderzochte doses is het CHMP daarnaast tot de conclusie gekomen dat 6 mg eenmaal daags een goede aanvangsdosis is.\nHet Comité heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Invega.\nOverige informatie over Invega:\nDe Europese Commissie heeft op 25 juni 2007 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Invega verleend aan Janssen-Cilag International NV.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Invega.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009.\n2/2\nEU-nummer EU/1/07/395/001 EU/1/07/395/002 EU/1/07/395/003 EU/1/07/395/004 EU/1/07/395/005 EU/1/07/395/006 EU/1/07/395/007 EU/1/07/395/008 EU/1/07/395/009 EU/1/07/395/010 EU/1/07/395/011 EU/1/07/395/012 EU/1/07/395/013 EU/1/07/395/014 EU/1/07/395/015 EU/1/07/395/016 EU/1/07/395/017 EU/1/07/395/018 EU/1/07/395/019 EU/1/07/395/020 EU/1/07/395/021 EU/1/07/395/022 EU/1/07/395/023 EU/1/07/395/024 EU/1/07/395/025 EU/1/07/395/026 EU/1/07/395/027 EU/1/07/395/028 EU/1/07/395/029 EU/1/07/395/030 EU/1/07/395/031 EU/1/07/395/032 EU/1/07/395/033 EU/1/07/395/034 EU/1/07/395/035 EU/1/07/395/036 EU/1/07/395/037 EU/1/07/395/038 EU/1/07/395/039 EU/1/07/395/040\nMerknaam Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega\nSterkte 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 9 mg 9 mg 9 mg 9 mg 9 mg 12 mg 12 mg 12 mg 12 mg 12 mg 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 9 mg 9 mg 9 mg 9 mg 9 mg 12 mg 12 mg 12 mg 12 mg 12 mg\nFarmaceutische vorm Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte\nToedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nVerpakking Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu)\nVerpakkingsgrootte 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten\n1/3 EU/1/07/395/041 EU/1/07/395/042 EU/1/07/395/043 EU/1/07/395/044 EU/1/07/395/045 EU/1/07/395/046 EU/1/07/395/047 EU/1/07/395/048 EU/1/07/395/049 EU/1/07/395/050 EU/1/07/395/051 EU/1/07/395/052 EU/1/07/395/053 EU/1/07/395/054 EU/1/07/395/055 EU/1/07/395/056 EU/1/07/395/057 EU/1/07/395/058 EU/1/07/395/059 EU/1/07/395/060 EU/1/07/395/061 EU/1/07/395/062 EU/1/07/395/063 EU/1/07/395/064 EU/1/07/395/065 EU/1/07/395/066 EU/1/07/395/067 EU/1/07/395/068 EU/1/07/395/069 EU/1/07/395/070 EU/1/07/395/071 EU/1/07/395/072 EU/1/07/395/073 EU/1/07/395/074 EU/1/07/395/075 EU/1/07/395/076 EU/1/07/395/077 EU/1/07/395/078 EU/1/07/395/079 EU/1/07/395/080 EU/1/07/395/081\nInvega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega\n3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 9 mg 9 mg 9 mg 9 mg 12 mg 12 mg 12 mg 12 mg 3 mg 3 mg 6 mg 6 mg 9 mg 9 mg 12 mg 12 mg 3 mg 3 mg 3 mg 6 mg 6 mg 6 mg 9 mg 9 mg 9 mg 12 mg 12 mg 12 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg\nTabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nBlister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu)\n28 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 30 tabletten 350 tabletten 30 tabletten 350 tabletten 30 tabletten 350 tabletten 30 tabletten 350 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten\n2/3\nEU/1/07/395/082 EU/1/07/395/083 EU/1/07/395/084 EU/1/07/395/085 EU/1/07/395/086 EU/1/07/395/087 EU/1/07/395/088 EU/1/07/395/089 EU/1/07/395/090 EU/1/07/395/091 EU/1/07/395/092 EU/1/07/395/093 EU/1/07/395/094 EU/1/07/395/095\nInvega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega\n1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg\nTabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte\nOraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik\nBlister (PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP)\n98 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 30 tabletten 350 tabletten\n3/3\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 1,5 mg, tabletten met verlengde afgifte\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 1,5 mg paliperidon.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTabletten met verlengde afgifte.\nLangwerpige, capsulevormige oranjebruine tabletten met drie lagen met de opdruk â PAL 1.5â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nINVEGA is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen\nINVEGA dient oraal te worden ingenomen.\nDe aanbevolen dosering van INVEGA is eenmaal daags 6 mg, â s morgens in te nemen.\nDe inname van INVEGA dient te worden afgestemd op de voedselinname (zie rubriek 5.2).\nDe patiënt dient instructie te krijgen om INVEGA ofwel altijd op de nuchtere maag te nemen ofwel altijd bij het ontbijt in te nemen, en niet inname op de nuchtere maag met inname na voedsel af te wisselen.\nEen dosistitratie bij aanvang van de behandeling is niet nodig.\nSommige patiënten kunnen gebaat zijn bij lagere of hogere doseringen binnen het aanbevolen dosisbereik van 3 tot 12 mg eenmaal daags.\nDe dosisaanpassing, indien aangewezen, mag uitsluitend plaatsvinden na klinische evaluatie.\nIndien dosisverhoging aangewezen is, wordt een dosisaanpassing van 3 mg/dag aanbevolen en dient deze in het algemeen over een interval van meer dan 5 dagen te gebeuren.\nINVEGA dient in zijn geheel te worden doorgeslikt met een vloeistof, en mag niet worden gekauwd of gebroken.\nDe werkzame stof bevindt zich binnen een niet-absorbeerbaar omhulsel, dat zo is ontworpen dat de werkzame stof met gereguleerde snelheid wordt afgegeven.\nHet omhulsel wordt samen met onoplosbare bestanddelen uit het binnenste van de tablet uit het lichaam verwijderd; patiënten hoeven zich geen zorgen te maken als ze in hun ontlasting iets opmerken dat eruit ziet als een tablet.\nPatiënten met leverinsufficiëntie\nBij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast.\nAangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.\n2 Patiënten met nierinsufficiëntie\nVoor patiënten met een milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠50 tot < 80 ml/min), is de aanbevolen startdosis eenmaal daags 3 mg.\nDeze dosis kan verhoogd worden tot 6 mg éénmaal daags afhankelijk van de klinische respons en tolerantie.\nVoor patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠10 tot < 50 ml/min), is de aanbevolen startdosis van INVEGA éénmaal daags 1,5 mg, die verhoogd kan worden tot 3 mg éénmaal daags na klinische evaluatie.\nAangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min, wordt het gebruik bij deze patiënten niet aangeraden.\nOuderen\nDe aanbevolen doseringen voor oudere patiënten met een normale nierfunctie (⥠80 ml/min) zijn hetzelfde als voor volwassenen met een normale nierfunctie.\nOmdat oudere patiënten echter een verminderde nierfunctie kunnen hebben, kan aanpassing van de dosis nodig zijn, afhankelijk van hun nierfunctie (zie Patiënten met nierinsufficiëntie hierboven).\nINVEGA dient met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt bij ouderen met dementie met risicofactoren voor een CVA (zie rubriek 4.4).\nKinderen\nDe veiligheid en werkzaamheid van INVEGA bij patiënten jonger dan 18 jaar werden niet bestudeerd.\nEr is geen ervaring bij kinderen.\nAndere bijzondere groepen\nEr wordt geen dosisaanpassing van INVEGA aanbevolen op basis van geslacht, ras of rookgedrag.\n(Voor vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, zie rubriek 4.6).\nOverschakelen op andere antipsychotica\nEr zijn geen systematisch verzamelde gegevens over specifieke patiënten die van INVEGA overschakelen naar andere antipsychotica.\nDoor de verschillende farmacodynamische en farmacokinetische profielen van de antipsychotica onderling dient de overschakeling naar een ander antipsychoticum, indien medisch noodzakelijk, onder toezicht van een arts te gebeuren.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, risperidon, of voor een van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nQT-interval\nNet als bij andere antipsychotica, is voorzichtigheid geboden als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten met een bekende hartvaatziekte of met een medische voorgeschiedenis van QT-verlenging en bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen waarvan wordt verondersteld dat ze het QT-interval verlengen.\n3 Maligne neurolepticasyndroom\nOptreden van het maligne neurolepticasyndroom, dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, instabiliteit van het autonome zenuwstelsel, veranderd bewustzijn en verhoogde serum- creatinefosfokinasespiegels, is gemeld bij gebruik van antipsychotica, waaronder paliperidon.\nAndere mogelijke klinische symptomen zijn myoglobinurie (rhabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nAls een patiënt tekenen of symptomen ontwikkelt die op het maligne neurolepticasyndroom wijzen, dienen alle antipsychotica, ook INVEGA, te worden gestaakt.\nTardieve dyskinesie\nDopaminereceptor-antagonisten worden geassocieerd met de inductie van tardieve dyskinesie, dat wordt gekenmerkt door regelmatige, onwillekeurige bewegingen, voornamelijk van de tong en/of het gezicht.\nAls tekenen of symptomen van tardieve dyskinesie zich voordoen, dient men te overwegen het gebruik van alle antipsychotica, inclusief INVEGA, te staken.\nHyperglykemie\nIn klinische onderzoeken met INVEGA zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van het optreden van een afwijkend glucosemetabolisme, zoals een verhoogde glucosespiegel.\nNet als met andere antipsychotica, wordt klinische opvolging van diabetespatiënten en patiënten met risicofactoren voor diabetes mellitus aanbevolen.\nOrthostatische hypotensie\nDoor de alfablokkerende eigenschappen kan paliperidon orthostatische hypotensie induceren bij bepaalde patiënten.\nUit gepoolde gegevens van drie placebogecontroleerde studies met een duur van zes weken en een vaste dosis INVEGA (3, 6, 9 en 12 mg) werd orthostatische hypotensie gemeld door 2,5% van de patiënten die met INVEGA werden behandeld, in vergelijking met 0,8% bij de patiënten die met placebo werden behandeld.\nINVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende hart vaatziekte (bijvoorbeeld hartfalen, myocardinfarct of ischemie, geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen of predisponerende factoren voor hypotensie (bijv. dehydratie en hypovolemie).\nConvulsies\nINVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een medische voorgeschiedenis van convulsies, of die andere aandoeningen hebben die de drempel voor epileptische aanvallen kunnen verlagen.\nMogelijke gastro-intestinale obstructie\nOmdat de INVEGA-tabletten niet vervormbaar zijn en in het maagdarmstelsel niet aanzienlijk van vorm veranderen, mag dit geneesmiddel doorgaans niet worden gegeven aan patiënten met een vooraf bestaande ernstige (pathologische of iatrogene) vernauwing van het maagdarmstelsel of bij patiënten met dysfagie of met ernstige slikproblemen.\nEr zijn zeldzame meldingen geweest van symptomen van obstructie bij patiënten met bekende stricturen als gevolg van de inname van geneesmiddelen in niet-vervormbare formuleringen met verlengde afgifte.\nDoor deze formulering voor gereguleerde afgifte dient INVEGA alleen te worden gebruikt bij patiënten die de tablet in zijn geheel kunnen doorslikken.\n4 Aandoeningen met een verkorte maag-darmtransit\nBij aandoeningen waarbij de maag-darmtransit verkort is, bijvoorbeeld bij ziekten die gepaard gaan met ernstige chronische diarree, kan de absorptie van paliperidon verminderd zijn.\nNierinsufficiëntie\nDe plasmaconcentraties van paliperidon zijn verhoogd bij patiënten met nierinsufficiëntie.\nDaarom kan bij sommige patiënten een dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2 en 5.2).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.\nPaliperidon mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min..\nLeverinsufficiëntie\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).\nIndien paliperidon bij deze patiënten wordt gebruikt, is voorzichtigheid geboden.\nOuderen met dementie\nINVEGA is niet onderzocht bij oudere patiënten met dementie.\nTotdat gegevens het tegendeel aantonen, wordt verondersteld dat de ervaring met risperidon eveneens van toepassing is voor paliperidon.\nAlgehele mortaliteit\nIn een meta-analyse van 17 gecontroleerde klinische studies hadden oudere patiënten met dementie die met andere atypische antipsychotica werden behandeld, waaronder risperidon, aripiprazol, olanzapine en quetiapine, een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met degenen die met placebo werden behandeld.\nBij de patiënten die met risperidon werden behandeld was de mortaliteit 4%, ten opzichte van 3,1% bij placebo.\nCerebrovasculaire bijwerkingen\nIn gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische studies met sommige atypische antipsychotica waaronder risperidon, aripiprazol en olanzapine bij patiënten met dementie werd een ongeveer drievoudig verhoogd risico op cerebrovasculaire bijwerkingen gezien.\nHet mechanisme dat leidt tot dit verhoogde risico is niet bekend.\nINVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten met dementie die risicofactoren vertonen voor een beroerte.\nZiekte van Parkinson en Lewy-body-dementie\nArtsen dienen de risicoâ s tegen de voordelen af te wegen als ze antipsychotica zoals INVEGA voorschrijven aan patiënten met de ziekte van Parkinson en met Lewy-body-dementie, aangezien er bij beide groepen patiënten een verhoogd risico voor het maligne neurolepticasyndroom en een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica kan bestaan.\nDeze verhoogde gevoeligheid kan zich, naast de extrapiramidale symptomen, ook uiten als verwarring, verminderd bewustzijn of verlaagde waakzaamheid, of een instabiele houding waarbij de patiënt veel valt.\nPriapisme\nVan geneesmiddelen met alfa-adrenerge blokkerende activiteit is gemeld dat ze priapisme kunnen induceren.\nHoewel er bij klinisch onderzoek met INVEGA geen gevallen van priapisme zijn gemeld, heeft paliperidon een vergelijkbare farmacologische activiteit en kan het daarom ook met dit risico in verband gebracht worden.\n5 Regulering van de lichaamstemperatuur\nBij antipsychotica wordt een verstoring gezien in het vermogen van het lichaam om de lichaamstemperatuur te verlagen.\nDe nodige voorzorg wordt aanbevolen als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie de lichaamstemperatuur onder bepaalde omstandigheden verhoogd kan zijn, zoals zware fysieke inspanning, blootstelling aan extreem hoge temperaturen, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge activiteit of dehydratie.\nAnti-emetisch effect\nIn preklinisch onderzoek met paliperidon werd een anti-emetisch effect waargenomen.\nWanneer dit effect bij mensen optreedt, kan het de symptomen en signalen van overdosering met bepaalde geneesmiddelen, of aandoeningen zoals darmobstructie, het syndroom van Reye en een hersentumor maskeren.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMen dient voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van INVEGA in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen, zoals klasse-IA-antiarrhythmica (bijv. kinidine, disopyramide) en klasse-III-antiarrhythmica (bijv. amiodarone, sotalol), bepaalde antihistaminica, enkele andere antipsychotica en bepaalde middelen tegen malaria (bijv. mefloquine).\nMogelijke effecten van INVEGA op andere geneesmiddelen\nPaliperidon veroorzaakt hoogstwaarschijnlijk geen klinisch belangrijke farmacokinetische interacties met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom-P-450 iso-enzymen.\nAangezien paliperidon primair een effect heeft op het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8), dient men voorzichtig te zijn om INVEGA te gebruiken in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen bijv. anxiolytica, de meeste antipsychotica, hypnotica, opioïden, enz. of alcohol.\nPaliperidon kan het effect van levodopa en andere dopamine-agonisten tegenwerken.\nAls deze combinatie noodzakelijk blijkt, in het bijzonder bij patiënten met een terminaal stadium van de ziekte van Parkinson, dient van beide behandelingen de laagste effectieve dosis te worden voorgeschreven.\nAangezien paliperidon orthostatische hypotensie kan induceren (zie rubriek 4.4), kan een versterkt effect optreden als INVEGA wordt toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar effect bijv. andere antipsychotica, tricyclische antidepressiva.\nVoorzichtigheid wordt aangeraden wanneer paliperidon in combinatie gebruikt wordt met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de drempel tot epileptische aanvallen kunnen verlagen (zoals fenothiazines of butyrofenonen, tricyclische antidepressiva of SSRIâ s, tramadol, mefloquine, enz.)\nMogelijke effecten van andere geneesmiddelen op INVEGA\nUit in vitro-studies blijkt dat CYP2D6 en CYP3A4 mogelijk minimaal betrokken kunnen zijn bij het metabolisme van paliperidon, maar er zijn geen aanwijzingen (noch in vitro, noch in vivo) dat deze iso- enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.\nBij gelijktijdige toediening van INVEGA met paroxetine, een krachtige CYP2D6-remmer, werd geen klinisch significant effect gezien op de farmacokinetiek van paliperidon.\nIn vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een P-glycoproteïne (P- gp)-substraat is.\nDe gelijktijdige toediening van INVEGA éénmaal daags met 200 mg carbamazepine tweemaal daags veroorzaakte een daling van ongeveer 37% in de gemiddelde â steady-stateâ maximale plasmaconcentratie en AUC van paliperidon.\nDeze daling wordt in belangrijke mate veroorzaakt door een toename van de renale klaring van paliperidon met 35% die waarschijnlijk het gevolg is van inductie van het renale P-gp door\n6 carbamazepine.\nEen kleine afname van de hoeveelheid onveranderd actief bestanddeel die via de urine wordt uitgescheiden, wijst erop dat er een beperkt effect op het CYP-metabolisme of de biologische beschikbaarheid van paliperdon optreedt bij gelijktijdige inname van carbamazepine.\nGrotere dalingen in de plasmaconcentraties van paliperidon zouden zich kunnen voordoen bij hogere doseringen carbamazepine.\nBij het opstarten van carbamazepine dient de dosis van INVEGA opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verhoogd.\nAnderzijds dient bij het stopzetten van een behandeling met carbamazepine de dosis van INVEGA eveneens opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verlaagd.\nHet duurt 2 tot 3 weken voordat volledige inductie optreedt en bij stopzetting van het inducerend geneesmiddel verdwijnt het inducerend effect in een vergelijkbare periode.\nAndere geneesmiddelen of kruiden die inducerend werken, bijv. rifampicine en Sint-Janskruid (Hypericum perforatum), kunnen een vergelijkbaar effect op paliperidon hebben.\nGeneesmiddelen die de maag-darmtransit verkorten, kunnen de absorptie van paliperidon beïnvloeden, bijv. metoclopramide.\nGelijktijdig gebruik van INVEGA met risperidon\nGelijktijdig gebruik van INVEGA met oraal risperidon wordt niet aangeraden aangezien paliperidon de actieve metaboliet is van risperidon en de combinatie van deze twee kan leiden tot een bijkomende blootstelling aan paliperidon.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van paliperidon tijdens de zwangerschap.\nPaliperidon bleek niet teratogeen in studies bij dieren, maar er werden andere vormen van reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).\nHet gebruik van antipsychotica tijdens het laatste trimester van de zwangerschap heeft geleid tot langdurige maar reversibele neurologische stoornissen van extrapiramidale aard bij de pasgeborene.\nINVEGA dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\nAls het nodig is om tijdens de zwangerschap te stoppen met de medicatie, dient dit niet plotseling te gebeuren.\nWanneer een therapeutische dosis wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft, wordt paliperidon in die mate in de moedermelk uitgescheiden dat effecten op het kind waarschijnlijk zijn.\nINVEGA dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPaliperidon kan geringe of matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen als gevolg van mogelijke effecten op het zenuwstelsel en het gezichtsvermogen (zie rubriek 4.8).\nDaarom dienen patiënten het advies te krijgen niet te rijden of machines te bedienen totdat bekend is hoe zij reageren op INVEGA.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest gerapporteerde bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld, zijn hoofdpijn, tachycardie, akathisie, sinustachycardie, extrapiramidale stoornissen, slaperigheid, duizeligheid, sedatie, tremor, hypertonie, dystonie, orthostatische hypotensie en droge mond.\nDe volgende bijwerkingen bleken dosisgerelateerd te zijn: gewichtstoename, hoofdpijn, hypersalivatie, braken, dyskinesie, akathisie, dystonie, extrapiramidale stoornissen, hypertonie en parkinsonisme.\nHieronder worden alle bijwerkingen weergegeven die in klinische studies zijn gemeld bij personen die werden behandeld met INVEGA.\nDe bijwerkingen worden als volgt uitgedrukt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen elke frequentiegroep, worden de nevenwerkingen voorgesteld in afnemende graad van ernst.\n7 Orgaansysteem\nBijwerking Frequentie\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nImmuunsysteem- aandoeningen\nanafylactische reactie\nVoedings- en stofwisselingsstoornis- sen\nverhoogde eetlust\nPsychische stoornissen\nnachtmerrie\nZenuwstelselaandoenin- gen\nhoofdpijn\nextrapiramidale stoornissen, parkinsonisme, tremor, hypertonie, dystonie, akathisie, duizeligheid, sedatie, slaperigheid\ngrand mal convulsie, syncope, dyskinesie, orthostatische hypotensie\nOogaandoeningen\nocylogyrische crisis\nHartaandoeningen\ntachycardie, sinustachycardie, bundeltakblok, eerstegraads atrioventriculair blok, bradycardie\npalpitaties, sinusaritmie\nBloedvataandoeningen Maagdarmstelsel- aandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\northostatische hypotensie braken, pijn in de bovenbuik, hypersalivatie, droge mond\nischemie, hypotensie spierrigiditeit\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\namenorroe, galactorroe, erectiestoornissen, gynaecomastie, tepelvloed, onregelmatige menstruatie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen\nasthenie, vermoeidheid\noedeem\nOnderzoeken\ngewichtstoename\nafwijkingen op het ECG\nPaliperidon is een actieve metaboliet van risperidon.\nDe volgende lijst bevat additionele bijwerkingen die werden gemeld bij het gebruik van risperidon.\nOrgaansysteem Infecties en parasitaire aandoeningen\nBijwerking acarodermatitis, bronchitis, bronchopneumonie, cellulitis, cystitis, oorinfectie, ooginfectie, influenza, plaatselijke infectie, nasopharyngitis, onychomycosis, otitis media, chronische otitis media, pharyngitis, pneumonie, infectie van de luchtwegen, rhinitis, sinusitis, tonsillitis, tracheobronchitis, infectie van de bovenste luchtwegen, infectie van de urinewegen, virale infectie\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nanemie, granulocytopenie, neutropenie, trombocytopenie\nImmuunsysteem- aandoeningen\ngeneesmiddelovergevoeligheid, overgevoeligheid\nEndocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nhyperprolactinemie, onvoldoende secretie van antidiuretisch hormoon anorexie, verminderde eetlust, diabetische ketoacidose, polydipsie\n8 Psychische stoornissen\nagitatie, anorgasmie, angst, afgestompte affectie, verwarde toestand, slapeloosheid, verminderd libido, lusteloosheid, manie, verstoorde middenslaap, nervositeit, rusteloosheid, slaapstoornis\nZenuwstelselaandoeningen akinesie, evenwichtsstoornis, bradykinesie, cerebrale ischemie, cerebrovasculair accident, cerebrovasculaire stoornis, tandrad-stijfheid, convulsie, coördinatiestoornissen, verlaagd bewustzijnsniveau, diabetisch coma, aandachtsstoornis, kwijlen, dysarthrie, hypersomnia, hypoaesthesie, hypokinesie, lethargie, bewustzijnsverlies, maskerachtig gezicht, bewegingsstoornis, onwillekeurige spiersamentrekkingen, maligne neurolepticasyndroom, parkinsonachtige rusttremor, spraakstoornis, tardieve dyskinesie, TIA (transient ischaemic attack), niet reageren op stimuli Oogaandoeningen\nconjunctivitis, droge ogen, traanvloed, rollend oog, gezwollen oog, korstjes aan de randen van het ooglid, oedeem van het ooglid, glaucoom, versterkte traanvloed, oculaire hyperaemie, fotofobie, wazig zien, verminderde gezichtsscherpte\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\noorpijn, tinnitus\nHartaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en\natriumfibrilleren, atrioventriculair blok blozen hoest, dysfonie, dyspnoe, epistaxis, hyperventilatie, nasale congestie, nasaal oedeem, pharyngolaryngeale pijn, aspiratiepneumonie,\nmediastinumaandoeningen productieve hoest, pulmonaire congestie, rhonchi, respiratoire stoornis, verstopping van de luchtwegen, rinorree, verstopte sinussen, slaap-apnoe- syndroom, hijgende ademhaling Maagdarmstelselaandoenin- onaangenaam gevoel in abdomen, abdominale pijn, aptyalisme, cheilitis, gen obstipatie, diarree, dyspepsie, dysfagie, fecale incontinentie, faecaloma, gastritis, darmobstructie, gezwollen lip, nausea, onaangenaam gevoel in de maag Lever- en galaandoeningen geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen\nacne, angioneurotisch oedeem, roos, droge huid, erytheem, hyperkeratose, pruritus, rash, erythemateuze huiduitslag, gegeneraliseerde rash, maculo-papulaire rash, papulaire rash, seborrhoïsche dermatitis, ontkleuring van de huid, huidaandoening, huidlaesie\nBot-, skeletspierstelsel- en\nartralgie, rugpijn, gewrichtsstijfheid, spierspasmen, spiertrekkingen,\nbindweefselaandoeningen spierzwakte, musculoskeletale pijn op de borst, musculoskeletale stijfheid, myalgie, nekpijn, pijn in extremiteiten, afwijkende houding, rhabdomyolyse, torticollis Nier- en urinewegaandoeningen\ndysurie, enuresis, pollakisurie, urine-incontinentie\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nvergrote borsten, ejaculatiestoornis, falende ejaculatie, menstruatiestoornis, priapisme, retrograde ejaculatie, seksuele disfunctie, vaginale afscheiding\nAlgemene aandoeningen en bijwerking van het geneesmiddel, onaangenaam gevoel op de borst, pijn toedieningsplaatsstoornissen op de borst, rillingen, zich niet lekker voelen, geneesmiddelonttrekkingssyndroom, oedeem in het gezicht, zich niet normaal voelen, gestoorde gang, gegeneraliseerd oedeem, influenza- achtige ziekte, malaise, perifeer oedeem, perifeer koudegevoel, â pitting oedemaâ, pyrexie, traagheid, dorst\n9 Onderzoeken\nverhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat- aminotransferase, verhoogd creatine-fosfokinase in bloed, verhoogd glucose in bloed, verlaagde bloeddruk, verhoogd prolactine in bloed, verlaagde lichaamstemperatuur, verhoogde lichaamstemperatuur, verlengd QT op elektrocardiogram, verhoogd aantal eosinofielen, verlaagd hematocriet, verlaagd hemoglobine, versnelde hartslag, verhoogde transaminases, verlaagd aantal witte bloedcellen\nOuderen\nIn een studie bij oudere patiënten met schizofrenie bleek het veiligheidsprofiel hetzelfde als bij niet-ouderen.\nINVEGA is niet onderzocht bij ouderen met dementie.\nIn klinische studies met enkele andere atypische antipsychotica zijn verhoogde risicoâ s gemeld op overlijden en cerebrovasculaire accidenten (zie rubriek 4.4).\nBijwerkingen van bijzonder belang voor deze klasse\nExtrapiramidale symptomen (EPS).\nIn klinische studies werd er geen verschil waargenomen tussen placebo en de doseringen van 3 en 6 mg van INVEGA.\nBij de twee hogere doseringen van INVEGA (9 en 12 mg) werd een dosisafhankelijkheid voor EPS gezien.\nEPS omvatte een gepoolde analyse van de volgende symptomen: dyskinesie, dystonie, hyperkinesie, parkinsonisme en tremor.\nGewichtstoename.\nIn klinische studies werden de percentages deelnemers vergeleken die ⥠7% gewichtstoename hadden (het criterium voor gewichtstoename).\nHieruit bleek dat de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 3 en 6 mg INVEGA vergelijkbaar was met placebo, en de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 9 mg en 12 mg INVEGA bleek hoger te zijn in vergelijking met placebo.\nLaboratoriumonderzoeken: serumprolactine.\nIn klinische studies werd bij 67% van de patiënten die behandeld werden met INVEGA een mediane toename in serumprolactine waargenomen.\nBijwerkingen die mogelijk duiden op een verhoogde prolactinespiegel (bijv. amenorroe, galactorroe, gynaecomastie) werden bij 2% van de patiënten gemeld.\nDe maximaal gemiddelde toename van de prolactineconcentratie in het serum werd in het algemeen gezien op de 15de dag van de behandeling, maar bleef op het einde van de studie boven de uitgangswaarde.\nKlasse-effecten QT-verlenging, ventriculaire aritmieën (ventrikelfibrilleren, ventrikeltachycardie), plotse onverklaarbare dood, hartstilstand en â torsade de pointesâ kunnen bij gebruik van antipsychotica optreden.\n4.9 Overdosering\nIn het algemeen zijn de verwachte tekenen en symptomen bij overdosering een overdreven uiting van de gekende effecten van paliperidon, d.w.z. sufheid en sedatie, tachycardie en hypotensie, QT-verlenging en extrapiramidale symptomen.\nBij acute overdosering moet men rekening houden met de mogelijkheid dat er meerdere geneesmiddelen bij betrokken zijn.\nBij de keuze van de vereiste behandeling en het herstel dient men rekening te houden met de verlengde afgifte van het geneesmiddel.\nEr bestaat geen specifiek antidotum tegen paliperidon.\nEr dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen.\nZorg ervoor dat de luchtwegen vrij zijn en vrij blijven en dat de betrokkene voldoende zuurstof inademt.\nOnmiddellijk dient cardiovasculair onderzoek plaats te vinden bestaande uit een continue opvolging van mogelijke aritmieën door middel van ECG.\nVoor de behandeling van hypotensie en circulatoire collaps dienen geschikte maatregelen te worden genomen zoals intraveneuze toediening van vloeistof en/of sympathomimetica.\nMaagspoeling (na intubatie als de patiënt bewusteloos is) en toedienen van geactiveerde kool met een laxeermiddel dienen overwogen te worden.\nBij ernstige extrapiramidale symptomen dienen anticholinergica te worden toegediend.\nDe patiënt dient onder strikt medisch toezicht en opvolging te blijven tot hij hersteld is.\n10 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: andere antipsychotica, ATC-code:\nN05AX13\nINVEGA bevat een racemisch mengsel van (+)- en (-)-paliperidon.\nWerkingsmechanisme Paliperidon is een selectieve antagonist van monoamine effecten, met farmacologische eigenschappen die verschillen van de klassieke neuroleptica.\nPaliperidon bindt sterk aan de serotonerge 5-HT2- en dopaminerge D2-receptoren.\nPaliperidon blokkeert ook de alfa-1-adrenerge receptoren en in iets mindere mate de H1- histaminerge en alfa2-adrenerge receptoren.\nDe farmacologische activiteit van de (+)- en (-)-paliperidon- enantiomeren zijn kwalitatief en kwantitatief vergelijkbaar.\nPaliperidon bindt niet aan cholinerge receptoren.\nHoewel paliperidon een sterke D2-antagonist is, wat voor zover bekend de positieve symptomen van schizofrenie verlicht, veroorzaakt het in mindere mate katalepsie en vermindering van de motorische functies dan de klassieke neuroleptica.\nHet dominante serotonine- antagonisme van INVEGA kan de neiging tot het veroorzaken van extrapiramidale bijwerkingen verminderen.\nFarmacodynamische effecten\nKlinische werkzaamheid De werkzaamheid van INVEGA werd vastgesteld in drie multicentrische, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies van 6 weken bij personen met DSM-IV-criteria voor schizofrenie.\nDe doseringen van INVEGA liepen in de drie studies uiteen, maar varieerden van 3 tot 15 mg eenmaal daags.\nHet primaire eindpunt voor werkzaamheid was de afname van de totale score op de â Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )â, zoals in de onderstaande tabel wordt weergegeven.\nAlle onderzochte doseringen van INVEGA onderscheiden zich van placebo op dag 4 (p < 0,05).\nDe vooraf bepaalde secundaire eindpunten omvatten de â Personal and Social Performance (PSP )â -schaal en de â Clinical Global Impression - Severity (CGI-S )â -schaal.\nIn alle drie de studies bleek INVEGA superieur ten opzichte van placebo op de PSP en de CGI-S.\n11 Totaalscores â Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )â voor schizofrenie - Verandering van uitgangswaarde tot eindpunt-LOCF voor de Studies R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 en R076477-SCH-305:\nIntent-to-Treat Analyse Set\nPlacebo\n3 mg\n6 mg\n9 mg\n12 mg\nR076477-SCH-303\n(N=126)\n(N=123)\n(N=122)\n(N=129)\nGemiddeld bij uitgangswaarde (SD)\n94,1 (10,74)\n94,3 (10,48)\n93,2 (11,90)\n94,6 (10,98)\nGemiddelde verandering (SD) -4,1 (23,16) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)\n-17,9 (22,23) < 0,001 -13,7 (2,63)\n-17,2 (20,23) < 0,001 -13,5 (2,63)\n-23,3 (20,12) < 0,001 -18,9 (2,60)\nR076477-SCH-304\n(N=105)\n(N=111)\n(N=111)\nGemiddeld bij uitgangswaarde 93,6 (11,71) (SD)\n92,3 (11,96)\n94,1 (11,42)\nGemiddelde verandering (SD) -8,0 (21,48) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)\n-15,7 (18,89) 0,006 -7,0 (2,36)\n-17,5 (19,83) < 0,001 -8,5 (2,35)\nR076477-SCH-305\n(N=120)\n(N=123)\n(N=123)\nGemiddeld bij uitgangswaarde (SD)\n93,9 (12,66)\n91,6 (12,19)\n93,9 (13,20)\nGemiddelde verandering (SD) -2,8 (20,89) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)\n-15,0 (19,61) < 0,001 -11,6 (2,35)\n-16,3 (21,81) < 0,001 -12,9 (2,34)\nN.B.:\nEen negatieve verandering van de score duidt op verbetering.\nBij alle drie de studies werd een actieve controle (olanzapinedosis van 10 mg) ingesloten.\nLOCF = last observation carried forward.\nDe 1-7-versie van de PANSS werd gehanteerd.\nIn de studie R076477-SCH-305 was ook een dosis van 15 mg opgenomen, maar de resultaten daarvan worden niet weergegeven aangezien deze boven de maximaal aanbevolen dosis van 12 mg ligt.\nIn een langetermijnstudie om het aanhoudend effect na te gaan, bleek INVEGA significant effectiever in de controle van de symptomen en het uitstellen van relaps bij schizofrenie ten opzichte van placebo.\nNadat patiënten gedurende 6 weken waren behandeld voor een acute episode en vervolgens gedurende 8 weken werden gestabiliseerd met INVEGA (dosis variërend van 3 tot 15 mg eenmaal daags), werden de patiënten dubbelblind gerandomiseerd aan een verdere behandeling met INVEGA ofwel placebo, totdat een relaps van de schizofreniesymptomen optrad.\nDe studie werd vroegtijdig gestopt omwille van de effectiviteit, in verband met het significante verschil in tijd tot relaps van INVEGA ten opzichte van placebo (p=0,0053).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van paliperidon na toediening van INVEGA is dosisafhankelijk binnen het aanbevolen dosisbereik (3 tot 12 mg).\nAbsorptie\nNa een enkele dosis vertoont INVEGA een geleidelijke toename van de afgiftesnelheid, waardoor de plasmaconcentraties van paliperidon progressief toenemen en ongeveer 24 uur na de inname wordt de piek- plasmaconcentratie (Cmax) bereikt.\nBij de meeste personen worden bij eenmaaldaagse inname van INVEGA binnen 4-5 dagen steady-state-concentraties van paliperidon bereikt.\nPaliperidon is de actieve metaboliet van risperidon.\nDe afgiftekenmerken van INVEGA leiden tot minimale piek-dalfluctuaties in vergelijking met die bij gebruik van risperidon met onmiddellijke afgifte (fluctuatie- index 38% versus 125%).\n12 De absolute biologische beschikbaarheid van paliperidon na orale inname van INVEGA is 28% (90%- betrouwbaarheidsinterval 23-33%).\nInname van paliperidon-tabletten met verlengde afgifte met een standaard maaltijd (veel vet/veel calorieën) verhoogt de Cmax en de AUC van paliperidon met 50-60% vergeleken met inname op de nuchtere maag.\nDistributie\nPaliperidon wordt snel gedistribueerd.\nHet schijnbaar verdelingsvolume bedraagt 487 liter.\nDe plasma- eiwitbinding van paliperidon is 74%.\nHet bindt primair aan α 1-glycoproteïnezuur en albumine.\nBiologische transformatie en eliminatie\nEén week na orale inname van één enkele dosis van 1 mg 14C-paliperidon met onmiddellijke afgifte werd 59% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden.\nDit toont aan dat paliperidon geen uitgebreide metabolisatie in de lever ondergaat.\nVan de toegediende radioactiviteit werd ongeveer 80% in de urine teruggevonden en 11% in de faeces.\nIn vivo zijn vier afbraakroutes gevonden: dealkylering, hydroxylering, dehydrogenering, en benzisoxazol-splitsing.\nGeen van deze routes is verantwoordelijk voor afbraak van meer dan 6,5% van de dosis.\nHoewel in vitrostudies doen vermoeden dat CYP2D6 en CYP3A4 een rol spelen bij de afbraak van paliperidon, is er geen bewijs in vivo dat deze iso-enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.\nPopulatiefarmacokinetische analyses toonden na toediening van INVEGA geen detecteerbare verschillen aan in de klaring van paliperidon tussen snelle en trage metaboliseerders van CYP2D6-substraten.\nIn vitrostudies met microsomen uit de lever van de mens toonde aan dat paliperidon de afbraak van geneesmiddelen, die via de iso-enzymen van cytochroom-P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10.\nCYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, and CYP3A5) worden gemetaboliseerd, niet in aanzienlijke mate remt.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon is ongeveer 23 uur.\nIn vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een substraat is van P-gp en in hoge concentraties een zwakke remmer van P-gp.\nHiervan zijn geen in vivogegevens beschikbaar en de klinische relevantie is niet bekend.\nLeverinsufficiëntie\nPaliperidon wordt niet in uitgebreide mate gemetaboliseerd in de lever.\nIn een onderzoek bij personen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B), waren de plasmaconcentraties van het vrije paliperidon vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).\nNierinsufficiëntie\nDe eliminatie van paliperidon verminderde bij afnemende nierfunctie.\nDe totale klaring van paliperidon was bij personen met een verminderde nierfunctie verlaagd: met 32% bij milde nierinsufficiëntie (CrCl = 50-80 ml/min), met 64% bij matige nierinsufficiëntie (CrCl = 30-50 ml/min), en met 71% bij ernstige nierinsufficiëntie (CrCl < 30 ml/min).\nDe gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon was respectievelijk 24, 40 en 51 uur bij personen met milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie, terwijl deze bij personen met een normale nierfunctie (CrCl ⥠80 ml/min) 23 uur bedraagt.\nOuderen\nGegevens uit farmacokinetisch onderzoek bij ouderen (⥠65 jaar, n = 26) wezen erop dat de klaring van paliperidon bij steady-state na inname van INVEGA 20% lager is dan bij volwassenen (18 - 45 jaar, n = 28).\nEr werd echter geen leeftijdsafhankelijk effect waargenomen in de populatiefarmacokinetische analyse bij patiënten met schizofrenie na correctie voor de leeftijdgerelateerde afname in de creatinineklaring.\n13 Etnische verschillen\nPopulatiefarmacokinetische analyse toonde geen verschil aan in de farmacokinetiek van paliperidon na inname van INVEGA met betrekking tot het ras.\nGeslacht\nDe klaring van paliperidon na inname van INVEGA blijkt bij vrouwen ongeveer 19% lager te zijn dan bij mannen.\nDit verschil is grotendeels toe te schrijven aan verschillen tussen mannen en vrouwen in het vetvrije lichaamsgewicht (de lean body mass, LBM) en in de creatinineklaring.\nRookgedrag\nOp basis van in vitrostudies met enzymen uit de menselijke lever blijkt paliperidon geen substraat voor CYP1A2; roken zou daarom geen effect hebben op de farmacokinetiek van paliperidon.\nEen populatiefarmacokinetische analyse toonde bij rokers een iets lagere blootstelling aan paliperidon dan bij niet-rokers.\nHet is echter niet waarschijnlijk dat dit verschil klinisch relevant is.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxiciteitsstudies met herhaalde toediening bij ratten en honden hebben voornamelijk farmacologische effecten aangetoond zoals sedatie en prolactinegemedieerde effecten op de borstklieren en de genitaliën.\nPaliperidon bleek niet teratogeen bij ratten en konijnen.\nIn reproductiestudies bij de rat met risperidon, dat bij de rat en de mens in sterke mate wordt omgezet in paliperidon, werd een daling gezien in het geboortegewicht en de overleving van de nakomelingen.\nAndere dopamine-antagonisten hebben bij toediening aan zwangere dieren negatieve effecten veroorzaakt op het leervermogen en de motorische ontwikkeling van de nakomelingen.\nIn een testbatterij was paliperidon niet genotoxisch.\nBij carcogeniteitsstudies met oraal risperidon bij ratten en muizen werd een toename gezien van hypofyse- adenomen (bij muizen), endocriene pancreasadenomen (bij ratten) en adenomen van de borstklieren (bij beide soorten).\nDeze tumoren kunnen te maken hebben met een langdurig dopamine-D2-antagonisme en hyperprolactinemie.\nDe relevantie van deze gegevens bij knaagdieren voor het risico bij de mens is niet bekend.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nVoor de 1,5 mg-tablet:\nGecoate tabletkern:\nPolyethyleenoxide 200K Natriumchloride Povidon (K29-32) Stearinezuur Butylhydroxytolueen (E321) IJzeroxide (zwart) (E172) Polyethyleenoxide 7000K IJzeroxide (rood) (E172) Hydroxyethylcellulose Polyethyleenglycol 3350 Celluloseacetaat\n14 Gekleurde coating:\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Polyethyleenglycol 400 IJzeroxide (geel) (E172) IJzeroxide (rood) (E172) Carnaubawas\nDrukinkt:\nIJzeroxide (zwart) (E172) Propyleenglycol Hypromellose\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nFlacons:\nNiet bewaren boven 30 ° C.\nHoud de flacon goed afgesloten om de inhoud tegen vocht te beschermen.\nDoordrukstrips:\nNiet bewaren boven 30 ° C.\nBewaar in de originele verpakking om de inhoud tegen vocht te beschermen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nFlacons:\nWitte high-density polyethyleen (HDPE) flacon met inductiesluiting en polypropyleen kindveilige dop.\nElke flacon bevat 2 zakjes met 1 g drooghoudende silicagel (siliciumdioxide) (zakjes van polyethyleen, goedgekeurd voor toepassing bij voedsel).\nVerpakkingsgrootten:\n30 en 350 tabletten met verlengde afgifte.\nDoordrukstrips:\n⢠Polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.\nVerpakkingsgrootten:\n14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.\nOf\n⢠Witte polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.\nVerpakkingsgrootten:\n14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.\nOf\n⢠â Oriented polyamide(OPA)â -aluminium-polyvinylchloride (PVC) / aluminium doordruklaag.\nVerpakkingsgrootten:\n14, 28, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n15 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n16 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 3 mg, tabletten met verlengde afgifte\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 3 mg paliperidon.\nHulpstof: iedere tablet bevat 13,2 mg lactose.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTabletten met verlengde afgifte.\nLangwerpige, capsulevormige witte tabletten met drie lagen met de opdruk â PAL 3â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nINVEGA is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen\nINVEGA dient oraal te worden ingenomen.\nDe aanbevolen dosering van INVEGA is eenmaal daags 6 mg, â s morgens in te nemen.\nDe inname van INVEGA dient te worden afgestemd op de voedselinname (zie rubriek 5.2).\nDe patiënt dient instructie te krijgen om INVEGA ofwel altijd op de nuchtere maag te nemen ofwel altijd bij het ontbijt in te nemen, en niet inname op de nuchtere maag met inname na voedsel af te wisselen.\nEen dosistitratie bij aanvang van de behandeling is niet nodig.\nSommige patiënten kunnen gebaat zijn bij lagere of hogere doseringen binnen het aanbevolen dosisbereik van 3 tot 12 mg eenmaal daags.\nDe dosisaanpassing, indien aangewezen, mag uitsluitend plaatsvinden na klinische evaluatie.\nIndien dosisverhoging aangewezen is, wordt een dosisaanpassing van 3 mg/dag aanbevolen en dient deze in het algemeen over een interval van meer dan 5 dagen te gebeuren.\nINVEGA dient in zijn geheel te worden doorgeslikt met een vloeistof, en mag niet worden gekauwd of gebroken.\nDe werkzame stof bevindt zich binnen een niet-absorbeerbaar omhulsel, dat zo is ontworpen dat de werkzame stof met gereguleerde snelheid wordt afgegeven.\nHet omhulsel wordt samen met onoplosbare bestanddelen uit het binnenste van de tablet uit het lichaam verwijderd; patiënten hoeven zich geen zorgen te maken als ze in hun ontlasting iets opmerken dat eruit ziet als een tablet.\nPatiënten met leverinsufficiëntie\nBij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast.\nAangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.\n17 Patiënten met nierinsufficiëntie\nVoor patiënten met een milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠50 tot < 80 ml/min), is de aanbevolen startdosis eenmaal daags 3 mg.\nDeze dosis kan verhoogd worden tot 6 mg éénmaal daags afhankelijk van de klinische respons en tolerantie.\nVoor patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠10 tot < 50 ml/min), bedraagt de aanbevolen startdosis van INVEGA 1,5 mg éénmaal daags, deze kan verhoogd worden tot eenmaal daags 3 mg na een klinische herevaluatie.\nAangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min, wordt het gebruik bij deze patiënten niet aangeraden.\nOuderen\nDe aanbevolen doseringen voor oudere patiënten met een normale nierfunctie (⥠80 ml/min) zijn hetzelfde als voor volwassenen met een normale nierfunctie.\nOmdat oudere patiënten echter een verminderde nierfunctie kunnen hebben, kan aanpassing van de dosis nodig zijn, afhankelijk van hun nierfunctie (zie Patiënten met nierinsufficiëntie hierboven).\nINVEGA dient met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt bij ouderen met dementie met risicofactoren voor een CVA (zie rubriek 4.4).\nKinderen\nDe veiligheid en werkzaamheid van INVEGA bij patiënten jonger dan 18 jaar werden niet bestudeerd.\nEr is geen ervaring bij kinderen.\nAndere bijzondere groepen\nEr wordt geen dosisaanpassing van INVEGA aanbevolen op basis van geslacht, ras of rookgedrag.\n(Voor vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, zie rubriek 4.6).\nOverschakelen op andere antipsychotica\nEr zijn geen systematisch verzamelde gegevens over specifieke patiënten die van INVEGA overschakelen naar andere antipsychotica.\nDoor de verschillende farmacodynamische en farmacokinetische profielen van de antipsychotica onderling dient de overschakeling naar een ander antipsychoticum, indien medisch noodzakelijk, onder toezicht van een arts te gebeuren.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, risperidon, of voor een van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nQT-interval\nNet als bij andere antipsychotica, is voorzichtigheid geboden als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten met een bekende hartvaatziekte of met een medische voorgeschiedenis van QT-verlenging en bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen waarvan wordt verondersteld dat ze het QT-interval verlengen.\n18 Maligne neurolepticasyndroom\nOptreden van het maligne neurolepticasyndroom, dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, instabiliteit van het autonome zenuwstelsel, veranderd bewustzijn en verhoogde serum- creatinefosfokinasespiegels, is gemeld bij gebruik van antipsychotica, waaronder paliperidon.\nAndere mogelijke klinische symptomen zijn myoglobinurie (rhabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nAls een patiënt tekenen of symptomen ontwikkelt die op het maligne neurolepticasyndroom wijzen, dienen alle antipsychotica, ook INVEGA, te worden gestaakt.\nTardieve dyskinesie\nDopaminereceptor-antagonisten worden geassocieerd met de inductie van tardieve dyskinesie, dat wordt gekenmerkt door regelmatige, onwillekeurige bewegingen, voornamelijk van de tong en/of het gezicht.\nAls tekenen of symptomen van tardieve dyskinesie zich voordoen, dient men te overwegen het gebruik van alle antipsychotica, inclusief INVEGA, te staken.\nHyperglykemie\nIn klinische onderzoeken met INVEGA zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van het optreden van een afwijkend glucosemetabolisme, zoals een verhoogde glucosespiegel.\nNet als met andere antipsychotica, wordt klinische opvolging van diabetespatiënten en patiënten met risicofactoren voor diabetes mellitus aanbevolen.\nOrthostatische hypotensie\nDoor de alfablokkerende eigenschappen kan paliperidon orthostatische hypotensie induceren bij bepaalde patiënten.\nUit gepoolde gegevens van drie placebogecontroleerde studies met een duur van zes weken en een vaste dosis INVEGA (3, 6, 9 en 12 mg) werd orthostatische hypotensie gemeld door 2,5% van de patiënten die met INVEGA werden behandeld, in vergelijking met 0,8% bij de patiënten die met placebo werden behandeld.\nINVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende hart vaatziekte (bijvoorbeeld hartfalen, myocardinfarct of ischemie, geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen of predisponerende factoren voor hypotensie (bijv. dehydratie en hypovolemie).\nConvulsies\nINVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een medische voorgeschiedenis van convulsies, of die andere aandoeningen hebben die de drempel voor epileptische aanvallen kunnen verlagen.\nMogelijke gastro-intestinale obstructie\nOmdat de INVEGA-tabletten niet vervormbaar zijn en in het maagdarmstelsel niet aanzienlijk van vorm veranderen, mag dit geneesmiddel doorgaans niet worden gegeven aan patiënten met een vooraf bestaande ernstige (pathologische of iatrogene) vernauwing van het maagdarmstelsel of bij patiënten met dysfagie of met ernstige slikproblemen.\nEr zijn zeldzame meldingen geweest van symptomen van obstructie bij patiënten met bekende stricturen als gevolg van de inname van geneesmiddelen in niet-vervormbare formuleringen met verlengde afgifte.\nDoor deze formulering voor gereguleerde afgifte dient INVEGA alleen te worden gebruikt bij patiënten die de tablet in zijn geheel kunnen doorslikken.\n19 Aandoeningen met een verkorte maag-darmtransit\nBij aandoeningen waarbij de maag-darmtransit verkort is, bijvoorbeeld bij ziekten die gepaard gaan met ernstige chronische diarree, kan de absorptie van paliperidon verminderd zijn.\nNierinsufficiëntie\nDe plasmaconcentraties van paliperidon zijn verhoogd bij patiënten met nierinsufficiëntie.\nDaarom kan bij sommige patiënten een dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2 en 5.2).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.\nPaliperidon mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min..\nLeverinsufficiëntie\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).\nIndien paliperidon bij deze patiënten wordt gebruikt, is voorzichtigheid geboden.\nOuderen met dementie\nINVEGA is niet onderzocht bij oudere patiënten met dementie.\nTotdat gegevens het tegendeel aantonen, wordt verondersteld dat de ervaring met risperidon eveneens van toepassing is voor paliperidon.\nAlgehele mortaliteit\nIn een meta-analyse van 17 gecontroleerde klinische studies hadden oudere patiënten met dementie die met andere atypische antipsychotica werden behandeld, waaronder risperidon, aripiprazol, olanzapine en quetiapine, een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met degenen die met placebo werden behandeld.\nBij de patiënten die met risperidon werden behandeld was de mortaliteit 4%, ten opzichte van 3,1% bij placebo.\nCerebrovasculaire bijwerkingen\nIn gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische studies met sommige atypische antipsychotica waaronder risperidon, aripiprazol en olanzapine bij patiënten met dementie werd een ongeveer drievoudig verhoogd risico op cerebrovasculaire bijwerkingen gezien.\nHet mechanisme dat leidt tot dit verhoogde risico is niet bekend.\nINVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten met dementie die risicofactoren vertonen voor een beroerte.\nZiekte van Parkinson en Lewy-body-dementie\nArtsen dienen de risicoâ s tegen de voordelen af te wegen als ze antipsychotica zoals INVEGA voorschrijven aan patiënten met de ziekte van Parkinson en met Lewy-body-dementie, aangezien er bij beide groepen patiënten een verhoogd risico voor het maligne neurolepticasyndroom en een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica kan bestaan.\nDeze verhoogde gevoeligheid kan zich, naast de extrapiramidale symptomen, ook uiten als verwarring, verminderd bewustzijn of verlaagde waakzaamheid, of een instabiele houding waarbij de patiënt veel valt.\nPriapisme\nVan geneesmiddelen met alfa-adrenerge blokkerende activiteit is gemeld dat ze priapisme kunnen induceren.\nHoewel er bij klinisch onderzoek met INVEGA geen gevallen van priapisme zijn gemeld, heeft paliperidon een vergelijkbare farmacologische activiteit en kan het daarom ook met dit risico in verband gebracht worden.\n20 Regulering van de lichaamstemperatuur\nBij antipsychotica wordt een verstoring gezien in het vermogen van het lichaam om de lichaamstemperatuur te verlagen.\nDe nodige voorzorg wordt aanbevolen als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie de lichaamstemperatuur onder bepaalde omstandigheden verhoogd kan zijn, zoals zware fysieke inspanning, blootstelling aan extreem hoge temperaturen, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge activiteit of dehydratie.\nAnti-emetisch effect\nIn preklinisch onderzoek met paliperidon werd een anti-emetisch effect waargenomen.\nWanneer dit effect bij mensen optreedt, kan het de symptomen en signalen van overdosering met bepaalde geneesmiddelen, of aandoeningen zoals darmobstructie, het syndroom van Reye en een hersentumor maskeren.\nLactosegehalte (alleen voor de 3 mg-tabletten)\nPatiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose- galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMen dient voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van INVEGA in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen, zoals klasse-IA-antiarrhythmica (bijv. kinidine, disopyramide) en klasse-III-antiarrhythmica (bijv. amiodarone, sotalol), bepaalde antihistaminica, enkele andere antipsychotica en bepaalde middelen tegen malaria (bijv. mefloquine).\nMogelijke effecten van INVEGA op andere geneesmiddelen\nPaliperidon veroorzaakt hoogstwaarschijnlijk geen klinisch belangrijke farmacokinetische interacties met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom-P-450 iso-enzymen.\nAangezien paliperidon primair een effect heeft op het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8), dient men voorzichtig te zijn om INVEGA te gebruiken in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen bijv. anxiolytica, de meeste antipsychotica, hypnotica, opioïden, enz. of alcohol.\nPaliperidon kan het effect van levodopa en andere dopamine-agonisten tegenwerken.\nAls deze combinatie noodzakelijk blijkt, in het bijzonder bij patiënten met een terminaal stadium van de ziekte van Parkinson, dient van beide behandelingen de laagste effectieve dosis te worden voorgeschreven.\nAangezien paliperidon orthostatische hypotensie kan induceren (zie rubriek 4.4), kan een versterkt effect optreden als INVEGA wordt toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar effect bijv. andere antipsychotica, tricyclische antidepressiva.\nVoorzichtigheid wordt aangeraden wanneer paliperidon in combinatie gebruikt wordt met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de drempel tot epileptische aanvallen kunnen verlagen (zoals fenothiazines of butyrofenonen, tricyclische antidepressiva of SSRIâ s, tramadol, mefloquine, enz.)\nMogelijke effecten van andere geneesmiddelen op INVEGA\nUit in vitro-studies blijkt dat CYP2D6 en CYP3A4 mogelijk minimaal betrokken kunnen zijn bij het metabolisme van paliperidon, maar er zijn geen aanwijzingen (noch in vitro, noch in vivo) dat deze iso- enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.\nBij gelijktijdige toediening van INVEGA met paroxetine, een krachtige CYP2D6-remmer, werd geen klinisch significant effect gezien op de farmacokinetiek van paliperidon.\nIn vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een P-glycoproteïne (P- gp)-substraat is.\n21 De gelijktijdige toediening van INVEGA éénmaal daags met 200 mg carbamazepine tweemaal daags veroorzaakte een daling van ongeveer 37% in de gemiddelde â steady-stateâ maximale plasmaconcentratie en AUC van paliperidon.\nDeze daling wordt in belangrijke mate veroorzaakt door een toename van de renale klaring van paliperidon met 35% die waarschijnlijk het gevolg is van inductie van het renale P-gp door carbamazepine.\nEen kleine afname van de hoeveelheid onveranderd actief bestanddeel die via de urine wordt uitgescheiden, wijst erop dat er een beperkt effect op het CYP-metabolisme of de biologische beschikbaarheid van paliperdon optreedt bij gelijktijdige inname van carbamazepine.\nGrotere dalingen in de plasmaconcentraties van paliperidon zouden zich kunnen voordoen bij hogere doseringen carbamazepine.\nBij het opstarten van carbamazepine dient de dosis van INVEGA opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verhoogd.\nAnderzijds dient bij het stopzetten van een behandeling met carbamazepine de dosis van INVEGA eveneens opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verlaagd.\nHet duurt 2 tot 3 weken voordat volledige inductie optreedt en bij stopzetting van het inducerend geneesmiddel verdwijnt het inducerend effect in een vergelijkbare periode.\nAndere geneesmiddelen of kruiden die inducerend werken, bijv. rifampicine en Sint-Janskruid (Hypericum perforatum), kunnen een vergelijkbaar effect op paliperidon hebben.\nGeneesmiddelen die de maag-darmtransit verkorten, kunnen de absorptie van paliperidon beïnvloeden, bijv. metoclopramide.\nGelijktijdig gebruik van INVEGA met risperidon\nGelijktijdig gebruik van INVEGA met oraal risperidon wordt niet aangeraden aangezien paliperidon de actieve metaboliet is van risperidon en de combinatie van deze twee kan leiden tot een bijkomende blootstelling aan paliperidon.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van paliperidon tijdens de zwangerschap.\nPaliperidon bleek niet teratogeen in studies bij dieren, maar er werden andere vormen van reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).\nHet gebruik van antipsychotica tijdens het laatste trimester van de zwangerschap heeft geleid tot langdurige maar reversibele neurologische stoornissen van extrapiramidale aard bij de pasgeborene.\nINVEGA dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\nAls het nodig is om tijdens de zwangerschap te stoppen met de medicatie, dient dit niet plotseling te gebeuren.\nWanneer een therapeutische dosis wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft, wordt paliperidon in die mate in de moedermelk uitgescheiden dat effecten op het kind waarschijnlijk zijn.\nINVEGA dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPaliperidon kan geringe of matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen als gevolg van mogelijke effecten op het zenuwstelsel en het gezichtsvermogen (zie rubriek 4.8).\nDaarom dienen patiënten het advies te krijgen niet te rijden of machines te bedienen totdat bekend is hoe zij reageren op INVEGA.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest gerapporteerde bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld, zijn hoofdpijn, tachycardie, akathisie, sinustachycardie, extrapiramidale stoornissen, slaperigheid, duizeligheid, sedatie, tremor, hypertonie, dystonie, orthostatische hypotensie en droge mond.\nDe volgende bijwerkingen bleken dosisgerelateerd te zijn: gewichtstoename, hoofdpijn, hypersalivatie, braken, dyskinesie, akathisie, dystonie, extrapiramidale stoornissen, hypertonie en parkinsonisme.\n22 Hieronder worden alle bijwerkingen weergegeven die in klinische studies zijn gemeld bij personen die werden behandeld met INVEGA.\nDe bijwerkingen worden als volgt uitgedrukt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen elke frequentiegroep, worden de nevenwerkingen voorgesteld in afnemende graad van ernst.\nOrgaansysteem\nBijwerking Frequentie\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nImmuunsysteem- aandoeningen\nanafylactische reactie\nVoedings- en stofwisselingsstoornis- sen\nverhoogde eetlust\nPsychische stoornissen\nnachtmerrie\nZenuwstelselaandoenin- gen\nhoofdpijn\nextrapiramidale stoornissen, parkinsonisme, tremor, hypertonie, dystonie, akathisie, duizeligheid, sedatie, slaperigheid\ngrand mal convulsie, syncope, dyskinesie, orthostatische hypotensie,\nOogaandoeningen\nocylogyrische crisis\nHartaandoeningen\ntachycardie, sinustachycardie, eerstegraads atrioventriculair blok, bradycardie, bundeltakblok\npalpitaties, sinusaritmie\nBloedvataandoeningen Maagdarmstelsel- aandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\northostatische hypotensie braken, pijn in de bovenbuik, hypersalivatie, droge mond\nischemie, hypotensie spierrigiditeit\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\namenorroe, galactorroe, erectiestoornissen, gynaecomastie, tepelvloed, onregelmatige menstruatie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen\nasthenie, vermoeidheid\noedeem\nOnderzoeken\ngewichtstoename\nafwijkingen op het ECG\nPaliperidon is een actieve metaboliet van risperidon.\nDe volgende lijst bevat additionele bijwerkingen die werden gemeld bij het gebruik van risperidon.\nOrgaansysteem Infecties en parasitaire aandoeningen\nBijwerking acarodermatitis, bronchitis, bronchopneumonie, cellulitis, cystitis, oorinfectie, ooginfectie, influenza, plaatselijke infectie, nasopharyngitis, onychomycosis, otitis media, chronische otitis media, pharyngitis, pneumonie, infectie van de luchtwegen, rhinitis, sinusitis, tonsillitis, tracheobronchitis, infectie van de bovenste luchtwegen, infectie van de urinewegen, virale infectie\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nanemie, granulocytopenie, neutropenie, trombocytopenie\nImmuunsysteem-\ngeneesmiddelovergevoeligheid, overgevoeligheid\n23 aandoeningen Endocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nhyperprolactinemie, onvoldoende secretie van antidiuretisch hormoon anorexie, verminderde eetlust, diabetische ketoacidose, polydipsie\nPsychische stoornissen\nagitatie, anorgasmie, angst, afgestompte affectie, verwarde toestand, slapeloosheid, verminderd libido, lusteloosheid, manie, verstoorde middenslaap, nervositeit, rusteloosheid, slaapstoornis\nZenuwstelselaandoeningen akinesie, evenwichtsstoornis, bradykinesie, cerebrale ischemie, cerebrovasculair accident, cerebrovasculaire stoornis, tandrad-stijfheid, convulsie, coördinatiestoornissen, verlaagd bewustzijnsniveau, diabetisch coma, aandachtsstoornis, kwijlen, dysarthrie, hypersomnia, hypoaesthesie, hypokinesie, lethargie, bewustzijnsverlies, maskerachtig gezicht, bewegingsstoornis, onwillekeurige spiersamentrekkingen, maligne neurolepticasyndroom, parkinsonachtige rusttremor, spraakstoornis, tardieve dyskinesie, TIA (transient ischaemic attack), niet reageren op stimuli Oogaandoeningen\nconjunctivitis, droge ogen, traanvloed, rollend oog, gezwollen oog, korstjes aan de randen van het ooglid, oedeem van het ooglid, glaucoom, versterkte traanvloed, oculaire hyperaemie, fotofobie, wazig zien, verminderde gezichtsscherpte\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\noorpijn, tinnitus\nHartaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en\natriumfibrilleren, atrioventriculair blok blozen hoest, dysfonie, dyspnoe, epistaxis, hyperventilatie, nasale congestie, nasaal oedeem, pharyngolaryngeale pijn, aspiratiepneumonie,\nmediastinumaandoeningen productieve hoest, pulmonaire congestie, rhonchi, respiratoire stoornis, verstopping van de luchtwegen, rinorree, verstopte sinussen, slaap-apnoe- syndroom, hijgende ademhaling Maagdarmstelselaandoenin- onaangenaam gevoel in abdomen, abdominale pijn, aptyalisme, cheilitis, gen obstipatie, diarree, dyspepsie, dysfagie, fecale incontinentie, faecaloma, gastritis, darmobstructie, gezwollen lip, nausea, onaangenaam gevoel in de maag Lever- en galaandoeningen geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen\nacne, angioneurotisch oedeem, roos, droge huid, erytheem, hyperkeratose, pruritus, rash, erythemateuze huiduitslag, gegeneraliseerde rash, maculo-papulaire rash, papulaire rash, seborrhoïsche dermatitis, ontkleuring van de huid, huidaandoening, huidlaesie\nBot-, skeletspierstelsel- en\nartralgie, rugpijn, gewrichtsstijfheid, spierspasmen, spiertrekkingen,\nbindweefselaandoeningen spierzwakte, musculoskeletale pijn op de borst, musculoskeletale stijfheid, myalgie, nekpijn, pijn in extremiteiten, afwijkende houding, rhabdomyolyse, torticollis Nier- en urinewegaandoeningen\ndysurie, enuresis, pollakisurie, urine-incontinentie\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nvergrote borsten, ejaculatiestoornis, falende ejaculatie, menstruatiestoornis, priapisme, retrograde ejaculatie, seksuele disfunctie, vaginale afscheiding\nAlgemene aandoeningen en bijwerking van het geneesmiddel, onaangenaam gevoel op de borst, pijn toedieningsplaatsstoornissen op de borst, rillingen, zich niet lekker voelen, geneesmiddelonttrekkingssyndroom, oedeem in het gezicht, zich niet normaal voelen, gestoorde gang, egeneraliseerd oedeem, influenza- achtige ziekte, malaise, perifeer oedeem, perifeer koudegevoel, â pitting oedemaâ, pyrexie, traagheid, dorst\n24 Onderzoeken\nverhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat- aminotransferase, verhoogd creatine-fosfokinase in bloed, verhoogd glucose in bloed, verlaagde bloeddruk, verhoogd prolactine in bloed, verlaagde lichaamstemperatuur, verhoogde lichaamstemperatuur, verlengd QT op elektrocardiogram, verhoogd aantal eosinofielen, verlaagd hematocriet, verlaagd hemoglobine, versnelde hartslag, verhoogde transaminases, verlaagd aantal witte bloedcellen\nOuderen\nIn een studie bij oudere patiënten met schizofrenie bleek het veiligheidsprofiel hetzelfde als bij niet-ouderen.\nINVEGA is niet onderzocht bij ouderen met dementie.\nIn klinische studies met enkele andere atypische antipsychotica zijn verhoogde risicoâ s gemeld op overlijden en cerebrovasculaire accidenten (zie rubriek 4.4).\nBijwerkingen van bijzonder belang voor deze klasse\nExtrapiramidale symptomen (EPS).\nIn klinische studies werd er geen verschil waargenomen tussen placebo en de doseringen van 3 en 6 mg van INVEGA.\nBij de twee hogere doseringen van INVEGA (9 en 12 mg) werd een dosisafhankelijkheid voor EPS gezien.\nEPS omvatte een gepoolde analyse van de volgende symptomen: dyskinesie, dystonie, hyperkinesie, parkinsonisme en tremor.\nGewichtstoename.\nIn klinische studies werden de percentages deelnemers vergeleken die ⥠7% gewichtstoename hadden (het criterium voor gewichtstoename).\nHieruit bleek dat de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 3 en 6 mg INVEGA vergelijkbaar was met placebo, en de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 9 mg en 12 mg INVEGA bleek hoger te zijn in vergelijking met placebo.\nLaboratoriumonderzoeken: serumprolactine.\nIn klinische studies werd bij 67% van de patiënten die behandeld werden met INVEGA een mediane toename in serumprolactine waargenomen.\nBijwerkingen die mogelijk duiden op een verhoogde prolactinespiegel (bijv. amenorroe, galactorroe, gynaecomastie) werden bij 2% van de patiënten gemeld.\nDe maximaal gemiddelde toename van de prolactineconcentratie in het serum werd in het algemeen gezien op de 15de dag van de behandeling, maar bleef op het einde van de studie boven de uitgangswaarde.\nKlasse-effecten QT-verlenging, ventriculaire aritmieën (ventrikelfibrilleren, ventrikeltachycardie), plotse onverklaarbare dood, hartstilstand en â torsade de pointesâ kunnen bij gebruik van antipsychotica optreden.\n4.9 Overdosering\nIn het algemeen zijn de verwachte tekenen en symptomen bij overdosering een overdreven uiting van de gekende effecten van paliperidon, d.w.z. sufheid en sedatie, tachycardie en hypotensie, QT-verlenging en extrapiramidale symptomen.\nBij acute overdosering moet men rekening houden met de mogelijkheid dat er meerdere geneesmiddelen bij betrokken zijn.\nBij de keuze van de vereiste behandeling en het herstel dient men rekening te houden met de verlengde afgifte van het geneesmiddel.\nEr bestaat geen specifiek antidotum tegen paliperidon.\nEr dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen.\nZorg ervoor dat de luchtwegen vrij zijn en vrij blijven en dat de betrokkene voldoende zuurstof inademt.\nOnmiddellijk dient cardiovasculair onderzoek plaats te vinden bestaande uit een continue opvolging van mogelijke aritmieën door middel van ECG.\nVoor de behandeling van hypotensie en circulatoire collaps dienen geschikte maatregelen te worden genomen zoals intraveneuze toediening van vloeistof en/of sympathomimetica.\nMaagspoeling (na intubatie als de patiënt bewusteloos is) en toedienen van geactiveerde kool met een laxeermiddel dienen overwogen te worden.\nBij ernstige extrapiramidale symptomen dienen anticholinergica te worden toegediend.\nDe patiënt dient onder strikt medisch toezicht en opvolging te blijven tot hij hersteld is.\n25 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: andere antipsychotica, ATC-code:\nN05AX13\nINVEGA bevat een racemisch mengsel van (+)- en (-)-paliperidon.\nWerkingsmechanisme Paliperidon is een selectieve antagonist van monoamine effecten, met farmacologische eigenschappen die verschillen van de klassieke neuroleptica.\nPaliperidon bindt sterk aan de serotonerge 5-HT2- en dopaminerge D2-receptoren.\nPaliperidon blokkeert ook de alfa-1-adrenerge receptoren en in iets mindere mate de H1- histaminerge en alfa2-adrenerge receptoren.\nDe farmacologische activiteit van de (+)- en (-)-paliperidon- enantiomeren zijn kwalitatief en kwantitatief vergelijkbaar.\nPaliperidon bindt niet aan cholinerge receptoren.\nHoewel paliperidon een sterke D2-antagonist is, wat voor zover bekend de positieve symptomen van schizofrenie verlicht, veroorzaakt het in mindere mate katalepsie en vermindering van de motorische functies dan de klassieke neuroleptica.\nHet dominante serotonine- antagonisme van INVEGA kan de neiging tot het veroorzaken van extrapiramidale bijwerkingen verminderen.\nFarmacodynamische effecten\nKlinische werkzaamheid De werkzaamheid van INVEGA werd vastgesteld in drie multicentrische, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies van 6 weken bij personen met DSM-IV-criteria voor schizofrenie.\nDe doseringen van INVEGA liepen in de drie studies uiteen, maar varieerden van 3 tot 15 mg eenmaal daags.\nHet primaire eindpunt voor werkzaamheid was de afname van de totale score op de â Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )â, zoals in de onderstaande tabel wordt weergegeven.\nAlle onderzochte doseringen van INVEGA onderscheiden zich van placebo op dag 4 (p < 0,05).\nDe vooraf bepaalde secundaire eindpunten omvatten de â Personal and Social Performance (PSP )â -schaal en de â Clinical Global Impression - Severity (CGI-S )â -schaal.\nIn alle drie de studies bleek INVEGA superieur ten opzichte van placebo op de PSP en de CGI-S.\n26 Totaalscores â Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )â voor schizofrenie - Verandering van uitgangswaarde tot eindpunt-LOCF voor de Studies R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 en R076477-SCH-305:\nIntent-to-Treat Analyse Set\nPlacebo\n3 mg\n6 mg\n9 mg\n12 mg\nR076477-SCH-303\n(N=126)\n(N=123)\n(N=122)\n(N=129)\nGemiddeld bij uitgangswaarde (SD)\n94,1 (10,74)\n94,3 (10,48)\n93,2 (11,90)\n94,6 (10,98)\nGemiddelde verandering (SD) -4,1 (23,16) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)\n-17,9 (22,23) < 0,001 -13,7 (2,63)\n-17,2 (20,23) < 0,001 -13,5 (2,63)\n-23,3 (20,12) < 0,001 -18,9 (2,60)\nR076477-SCH-304\n(N=105)\n(N=111)\n(N=111)\nGemiddeld bij uitgangswaarde 93,6 (11,71) (SD)\n92,3 (11,96)\n94,1 (11,42)\nGemiddelde verandering (SD) -8,0 (21,48) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)\n-15,7 (18,89) 0,006 -7,0 (2,36)\n-17,5 (19,83) < 0,001 -8,5 (2,35)\nR076477-SCH-305\n(N=120)\n(N=123)\n(N=123)\nGemiddeld bij uitgangswaarde (SD)\n93,9 (12,66)\n91,6 (12,19)\n93,9 (13,20)\nGemiddelde verandering (SD) -2,8 (20,89) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)\n-15,0 (19,61) < 0,001 -11,6 (2,35)\n-16,3 (21,81) < 0,001 -12,9 (2,34)\nN.B.:\nEen negatieve verandering van de score duidt op verbetering.\nBij alle drie de studies werd een actieve controle (olanzapinedosis van 10 mg) ingesloten.\nLOCF = last observation carried forward.\nDe 1-7-versie van de PANSS werd gehanteerd.\nIn de studie R076477-SCH-305 was ook een dosis van 15 mg opgenomen, maar de resultaten daarvan worden niet weergegeven aangezien deze boven de maximaal aanbevolen dosis van 12 mg ligt.\nIn een langetermijnstudie om het aanhoudend effect na te gaan, bleek INVEGA significant effectiever in de controle van de symptomen en het uitstellen van relaps bij schizofrenie ten opzichte van placebo.\nNadat patiënten gedurende 6 weken waren behandeld voor een acute episode en vervolgens gedurende 8 weken werden gestabiliseerd met INVEGA (dosis variërend van 3 tot 15 mg eenmaal daags), werden de patiënten dubbelblind gerandomiseerd aan een verdere behandeling met INVEGA ofwel placebo, totdat een relaps van de schizofreniesymptomen optrad.\nDe studie werd vroegtijdig gestopt omwille van de effectiviteit, in verband met het significante verschil in tijd tot relaps van INVEGA ten opzichte van placebo (p=0,0053).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van paliperidon na toediening van INVEGA is dosisafhankelijk binnen het aanbevolen dosisbereik (3 tot 12 mg).\nAbsorptie\nNa een enkele dosis vertoont INVEGA een geleidelijke toename van de afgiftesnelheid, waardoor de plasmaconcentraties van paliperidon progressief toenemen en ongeveer 24 uur na de inname wordt de piek- plasmaconcentratie (Cmax) bereikt.\nBij de meeste personen worden bij eenmaaldaagse inname van INVEGA binnen 4-5 dagen steady-state-concentraties van paliperidon bereikt.\nPaliperidon is de actieve metaboliet van risperidon.\nDe afgiftekenmerken van INVEGA leiden tot minimale piek-dalfluctuaties in vergelijking met die bij gebruik van risperidon met onmiddellijke afgifte (fluctuatie- index 38% versus 125%).\n27 De absolute biologische beschikbaarheid van paliperidon na orale inname van INVEGA is 28% (90%- betrouwbaarheidsinterval 23-33%).\nInname van paliperidon-tabletten met verlengde afgifte met een standaard maaltijd (veel vet/veel calorieën) verhoogt de Cmax en de AUC van paliperidon met 50-60% vergeleken met inname op de nuchtere maag.\nDistributie\nPaliperidon wordt snel gedistribueerd.\nHet schijnbaar verdelingsvolume bedraagt 487 liter.\nDe plasma- eiwitbinding van paliperidon is 74%.\nHet bindt primair aan α 1-glycoproteïnezuur en albumine.\nBiologische transformatie en eliminatie\nEén week na orale inname van één enkele dosis van 1 mg 14C-paliperidon met onmiddellijke afgifte werd 59% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden.\nDit toont aan dat paliperidon geen uitgebreide metabolisatie in de lever ondergaat.\nVan de toegediende radioactiviteit werd ongeveer 80% in de urine teruggevonden en 11% in de faeces.\nIn vivo zijn vier afbraakroutes gevonden: dealkylering, hydroxylering, dehydrogenering, en benzisoxazol-splitsing.\nGeen van deze routes is verantwoordelijk voor afbraak van meer dan 6,5% van de dosis.\nHoewel in vitrostudies doen vermoeden dat CYP2D6 en CYP3A4 een rol spelen bij de afbraak van paliperidon, is er geen bewijs in vivo dat deze iso-enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.\nPopulatiefarmacokinetische analyses toonden na toediening van INVEGA geen detecteerbare verschillen aan in de klaring van paliperidon tussen snelle en trage metaboliseerders van CYP2D6-substraten.\nIn vitrostudies met microsomen uit de lever van de mens toonde aan dat paliperidon de afbraak van geneesmiddelen, die via de iso-enzymen van cytochroom-P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10.\nCYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, and CYP3A5) worden gemetaboliseerd, niet in aanzienlijke mate remt.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon is ongeveer 23 uur.\nIn vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een substraat is van P-gp en in hoge concentraties een zwakke remmer van P-gp.\nHiervan zijn geen in vivogegevens beschikbaar en de klinische relevantie is niet bekend.\nLeverinsufficiëntie\nPaliperidon wordt niet in uitgebreide mate gemetaboliseerd in de lever.\nIn een onderzoek bij personen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B), waren de plasmaconcentraties van het vrije paliperidon vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).\nNierinsufficiëntie\nDe eliminatie van paliperidon verminderde bij afnemende nierfunctie.\nDe totale klaring van paliperidon was bij personen met een verminderde nierfunctie verlaagd: met 32% bij milde nierinsufficiëntie (CrCl = 50-80 ml/min), met 64% bij matige nierinsufficiëntie (CrCl = 30-50 ml/min), en met 71% bij ernstige nierinsufficiëntie (CrCl ⤠30 ml/min).\nDe gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon was respectievelijk 24, 40 en 51 uur bij personen met milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie, terwijl deze bij personen met een normale nierfunctie (CrCl ⥠80 ml/min) 23 uur bedraagt.\nOuderen\nGegevens uit farmacokinetisch onderzoek bij ouderen (⥠65 jaar, n = 26) wezen erop dat de klaring van paliperidon bij steady-state na inname van INVEGA 20% lager is dan bij volwassenen (18 - 45 jaar, n = 28).\nEr werd echter geen leeftijdsafhankelijk effect waargenomen in de populatiefarmacokinetische analyse bij patiënten met schizofrenie na correctie voor de leeftijdgerelateerde afname in de creatinineklaring.\n28 Etnische verschillen\nPopulatiefarmacokinetische analyse toonde geen verschil aan in de farmacokinetiek van paliperidon na inname van INVEGA met betrekking tot het ras.\nGeslacht\nDe klaring van paliperidon na inname van INVEGA blijkt bij vrouwen ongeveer 19% lager te zijn dan bij mannen.\nDit verschil is grotendeels toe te schrijven aan verschillen tussen mannen en vrouwen in het vetvrije lichaamsgewicht (de lean body mass, LBM) en in de creatinineklaring.\nRookgedrag\nOp basis van in vitrostudies met enzymen uit de menselijke lever blijkt paliperidon geen substraat voor CYP1A2; roken zou daarom geen effect hebben op de farmacokinetiek van paliperidon.\nEen populatiefarmacokinetische analyse toonde bij rokers een iets lagere blootstelling aan paliperidon dan bij niet-rokers.\nHet is echter niet waarschijnlijk dat dit verschil klinisch relevant is.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxiciteitsstudies met herhaalde toediening bij ratten en honden hebben voornamelijk farmacologische effecten aangetoond zoals sedatie en prolactinegemedieerde effecten op de borstklieren en de genitaliën.\nPaliperidon bleek niet teratogeen bij ratten en konijnen.\nIn reproductiestudies bij de rat met risperidon, dat bij de rat en de mens in sterke mate wordt omgezet in paliperidon, werdeen daling gezien in het geboortegewicht en de overleving van de nakomelingen.\nAndere dopamine-antagonisten hebben bij toediening aan zwangere dieren negatieve effecten veroorzaakt op het leervermogen en de motorische ontwikkeling van de nakomelingen.\nIn een testbatterij was paliperidon niet genotoxisch.\nBij carcogeniteitsstudies met oraal risperidon bij ratten en muizen werd een toename gezien van hypofyse- adenomen (bij muizen), endocriene pancreasadenomen (bij ratten) en adenomen van de borstklieren (bij beide soorten).\nDeze tumoren kunnen te maken hebben met een langdurig dopamine-D2-antagonisme en hyperprolactinemie.\nDe relevantie van deze gegevens bij knaagdieren voor het risico bij de mens is niet bekend.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nVoor de 3 mg-tablet:\nGecoate tabletkern:\nPolyethyleenoxide 200K Natriumchloride Povidon (K29-32) Stearinezuur Butylhydroxytolueen (E321) IJzeroxide (geel) (E172) Polyethyleenoxide 7000K IJzeroxide (rood) (E172) Hydroxyethylcellulose Polyethyleenglycol 3350 Celluloseacetaat\n29 Gekleurde coating:\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Lactosemonohydraat Triacetine Carnaubawas\nDrukinkt:\nIJzeroxide (zwart) (E172) Propyleenglycol Hypromellose\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nFlacons:\nNiet bewaren boven 30 ° C.\nHoud de flacon goed afgesloten om de inhoud tegen vocht te beschermen.\nDoordrukstrips:\nNiet bewaren boven 30 ° C.\nBewaar in de originele verpakking om de inhoud tegen vocht te beschermen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nFlacons:\nWitte high-density polyethyleen (HDPE) flacon met inductiesluiting en polypropyleen kindveilige dop.\nElke flacon bevat 2 zakjes met 1 g drooghoudende silicagel (siliciumdioxide) (zakjes van polyethyleen, goedgekeurd voor toepassing bij voedsel).\nVerpakkingsgrootten:\n30 en 350 tabletten met verlengde afgifte.\nDoordrukstrips:\n⢠Polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.\nVerpakkingsgrootten:\n14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.\nOf\n⢠Witte polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.\nVerpakkingsgrootten:\n14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.\nOf\n⢠â Oriented polyamide(OPA)â -aluminium-polyvinylchloride (PVC) / aluminium doordruklaag.\nVerpakkingsgrootten:\n14, 28, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n30 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/395/001-005 EU/1/07/395/021-025 EU/1/07/395/041-044 EU/1/07/395/057-058 EU/1/07/395/065-067\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n25/06/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n31 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 6 mg, tabletten met verlengde afgifte\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 6 mg paliperidon.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTabletten met verlengde afgifte.\nLangwerpige, capsulevormige beige tabletten met drie lagen met de opdruk â PAL 6â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nINVEGA is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen\nINVEGA dient oraal te worden ingenomen.\nDe aanbevolen dosering van INVEGA is eenmaal daags 6 mg, â s morgens in te nemen.\nDe inname van INVEGA dient te worden afgestemd op de voedselinname (zie rubriek 5.2).\nDe patiënt dient instructie te krijgen om INVEGA ofwel altijd op de nuchtere maag te nemen ofwel altijd bij het ontbijt in te nemen, en niet inname op de nuchtere maag met inname na voedsel af te wisselen.\nEen dosistitratie bij aanvang van de behandeling is niet nodig.\nSommige patiënten kunnen gebaat zijn bij lagere of hogere doseringen binnen het aanbevolen dosisbereik van 3 tot 12 mg eenmaal daags.\nDe dosisaanpassing, indien aangewezen, mag uitsluitend plaatsvinden na klinische evaluatie.\nIndien dosisverhoging aangewezen is, wordt een dosisaanpassing van 3 mg/dag aanbevolen en dient deze in het algemeen over een interval van meer dan 5 dagen te gebeuren.\nINVEGA dient in zijn geheel te worden doorgeslikt met een vloeistof, en mag niet worden gekauwd of gebroken.\nDe werkzame stof bevindt zich binnen een niet-absorbeerbaar omhulsel, dat zo is ontworpen dat de werkzame stof met gereguleerde snelheid wordt afgegeven.\nHet omhulsel wordt samen met onoplosbare bestanddelen uit het binnenste van de tablet uit het lichaam verwijderd; patiënten hoeven zich geen zorgen te maken als ze in hun ontlasting iets opmerken dat eruit ziet als een tablet.\nPatiënten met leverinsufficiëntie\nBij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast.\nAangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.\n32 Patiënten met nierinsufficiëntie\nVoor patiënten met een milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠50 tot < 80 ml/min), is de aanbevolen startdosis eenmaal daags 3 mg.\nDeze dosis kan verhoogd worden tot 6 mg éénmaal daags afhankelijk van de klinische respons en tolerantie.\nVoor patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠10 tot < 50 ml/min), bedraagt de aanbevolen startdosis van INVEGA 1,5 mg éénmaal daags, deze kan verhoogd worden tot eenmaal daags 3 mg na een klinische herevaluatie.\nAangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min, wordt het gebruik bij deze patiënten niet aangeraden.\nOuderen\nDe aanbevolen doseringen voor oudere patiënten met een normale nierfunctie (⥠80 ml/min) zijn hetzelfde als voor volwassenen met een normale nierfunctie.\nOmdat oudere patiënten echter een verminderde nierfunctie kunnen hebben, kan aanpassing van de dosis nodig zijn, afhankelijk van hun nierfunctie (zie Patiënten met nierinsufficiëntie hierboven).\nINVEGA dient met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt bij ouderen met dementie met risicofactoren voor een CVA (zie rubriek 4.4).\nKinderen\nDe veiligheid en werkzaamheid van INVEGA bij patiënten jonger dan 18 jaar werden niet bestudeerd.\nEr is geen ervaring bij kinderen.\nAndere bijzondere groepen\nEr wordt geen dosisaanpassing van INVEGA aanbevolen op basis van geslacht, ras of rookgedrag.\n(Voor vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, zie rubriek 4.6).\nOverschakelen op andere antipsychotica\nEr zijn geen systematisch verzamelde gegevens over specifieke patiënten die van INVEGA overschakelen naar andere antipsychotica.\nDoor de verschillende farmacodynamische en farmacokinetische profielen van de antipsychotica onderling dient de overschakeling naar een ander antipsychoticum, indien medisch noodzakelijk, onder toezicht van een arts te gebeuren.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, risperidon, of voor een van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nQT-interval\nNet als bij andere antipsychotica, is voorzichtigheid geboden als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten met een bekende hartvaatziekte of met een medische voorgeschiedenis van QT-verlenging en bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen waarvan wordt verondersteld dat ze het QT-interval verlengen.\n33 Maligne neurolepticasyndroom\nOptreden van het maligne neurolepticasyndroom, dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, instabiliteit van het autonome zenuwstelsel, veranderd bewustzijn en verhoogde serum- creatinefosfokinasespiegels, is gemeld bij gebruik van antipsychotica, waaronder paliperidon.\nAndere mogelijke klinische symptomen zijn myoglobinurie (rhabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nAls een patiënt tekenen of symptomen ontwikkelt die op het maligne neurolepticasyndroom wijzen, dienen alle antipsychotica, ook INVEGA, te worden gestaakt.\nTardieve dyskinesie\nDopaminereceptor-antagonisten worden geassocieerd met de inductie van tardieve dyskinesie, dat wordt gekenmerkt door regelmatige, onwillekeurige bewegingen, voornamelijk van de tong en/of het gezicht.\nAls tekenen of symptomen van tardieve dyskinesie zich voordoen, dient men te overwegen het gebruik van alle antipsychotica, inclusief INVEGA, te staken.\nHyperglykemie\nIn klinische onderzoeken met INVEGA zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van het optreden van een afwijkend glucosemetabolisme, zoals een verhoogde glucosespiegel.\nNet als met andere antipsychotica, wordt klinische opvolging van diabetespatiënten en patiënten met risicofactoren voor diabetes mellitus aanbevolen.\nOrthostatische hypotensie\nDoor de alfablokkerende eigenschappen kan paliperidon orthostatische hypotensie induceren bij bepaalde patiënten.\nUit gepoolde gegevens van drie placebogecontroleerde studies met een duur van zes weken en een vaste dosis INVEGA (3, 6, 9 en 12 mg) werd orthostatische hypotensie gemeld door 2,5% van de patiënten die met INVEGA werden behandeld, in vergelijking met 0,8% bij de patiënten die met placebo werden behandeld.\nINVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende hartvaatziekte (bijvoorbeeld hartfalen, myocardinfarct of ischemie, geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen of predisponerende factoren voor hypotensie (bijv. dehydratie en hypovolemie).\nConvulsies\nINVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een medische voorgeschiedenis van convulsies, of die andere aandoeningen hebben die de drempel voor epileptische aanvallen kunnen verlagen.\nMogelijke gastro-intestinale obstructie\nOmdat de INVEGA-tabletten niet vervormbaar zijn en in het maagdarmstelsel niet aanzienlijk van vorm veranderen, mag dit geneesmiddel doorgaans niet worden gegeven aan patiënten met een vooraf bestaande ernstige (pathologische of iatrogene) vernauwing van het maagdarmstelsel of bij patiënten met dysfagie of met ernstige slikproblemen.\nEr zijn zeldzame meldingen geweest van symptomen van obstructie bij patiënten met bekende stricturen als gevolg van de inname van geneesmiddelen in niet-vervormbare formuleringen met verlengde afgifte.\nDoor deze formulering voor gereguleerde afgifte dient INVEGA alleen te worden gebruikt bij patiënten die de tablet in zijn geheel kunnen doorslikken.\n34 Aandoeningen met een verkorte maag-darmtransit\nBij aandoeningen waarbij de maag-darmtransit verkort is, bijvoorbeeld bij ziekten die gepaard gaan met ernstige chronische diarree, kan de absorptie van paliperidon verminderd zijn.\nNierinsufficiëntie\nDe plasmaconcentraties van paliperidon zijn verhoogd bij patiënten met nierinsufficiëntie.\nDaarom kan bij sommige patiënten een dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2 en 5.2).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.\nPaliperidon mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.\nLeverinsufficiëntie\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).\nIndien paliperidon bij deze patiënten wordt gebruikt, is voorzichtigheid geboden.\nOuderen met dementie\nINVEGA is niet onderzocht bij oudere patiënten met dementie.\nTotdat gegevens het tegendeel aantonen, wordt verondersteld dat de ervaring met risperidon eveneens van toepassing is voor paliperidon.\nAlgehele mortaliteit\nIn een meta-analyse van 17 gecontroleerde klinische studies hadden oudere patiënten met dementie die met andere atypische antipsychotica werden behandeld, waaronder risperidon, aripiprazol, olanzapine en quetiapine, een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met degenen die met placebo werden behandeld.\nBij de patiënten die met risperidon werden behandeld was de mortaliteit 4%, ten opzichte van 3,1% bij placebo.\nCerebrovasculaire bijwerkingen\nIn gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische studies met sommige atypische antipsychotica waaronder risperidon, aripiprazol en olanzapine bij patiënten met dementie werd een ongeveer drievoudig verhoogd risico op cerebrovasculaire bijwerkingen gezien.\nHet mechanisme dat leidt tot dit verhoogde risico is niet bekend.\nINVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten met dementie die risicofactoren vertonen voor een beroerte.\nZiekte van Parkinson en Lewy-body-dementie\nArtsen dienen de risicoâ s tegen de voordelen af te wegen als ze antipsychotica zoals INVEGA voorschrijven aan patiënten met de ziekte van Parkinson en met Lewy-body-dementie, aangezien er bij beide groepen patiënten een verhoogd risico voor het maligne neurolepticasyndroom en een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica kan bestaan.\nDeze verhoogde gevoeligheid kan zich, naast de extrapiramidale symptomen, ook uiten als verwarring, verminderd bewustzijn of verlaagde waakzaamheid, of een instabiele houding waarbij de patiënt veel valt.\nPriapisme\nVan geneesmiddelen met alfa-adrenerge blokkerende activiteit is gemeld dat ze priapisme kunnen induceren.\nHoewel er bij klinisch onderzoek met INVEGA geen gevallen van priapisme zijn gemeld, heeft paliperidon een vergelijkbare farmacologische activiteit en kan het daarom ook met dit risico in verband gebracht worden.\n35 Regulering van de lichaamstemperatuur\nBij antipsychotica wordt een verstoring gezien in het vermogen van het lichaam om de lichaamstemperatuur te verlagen.\nDe nodige voorzorg wordt aanbevolen als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie de lichaamstemperatuur onder bepaalde omstandigheden verhoogd kan zijn, zoals zware fysieke inspanning, blootstelling aan extreem hoge temperaturen, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge activiteit of dehydratie.\nAnti-emetisch effect\nIn preklinisch onderzoek met paliperidon werd een anti-emetisch effect waargenomen.\nWanneer dit effect bij mensen optreedt, kan het de symptomen en signalen van overdosering met bepaalde geneesmiddelen, of aandoeningen zoals darmobstructie, het syndroom van Reye en een hersentumor maskeren.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMen dient voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van INVEGA in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen, zoals klasse-IA-antiarrhythmica (bijv. kinidine, disopyramide) en klasse-III-antiarrhythmica (bijv. amiodarone, sotalol), bepaalde antihistaminica, enkele andere antipsychotica en bepaalde middelen tegen malaria (bijv. mefloquine).\nMogelijke effecten van INVEGA op andere geneesmiddelen\nPaliperidon veroorzaakt hoogstwaarschijnlijk geen klinisch belangrijke farmacokinetische interacties met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom-P-450 iso-enzymen.\nAangezien paliperidon primair een effect heeft op het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8), dient men voorzichtig te zijn om INVEGA te gebruiken in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen bijv. anxiolytica, de meeste antipsychotica, hypnotica, opioïden, enz. of alcohol.\nPaliperidon kan het effect van levodopa en andere dopamine-agonisten tegenwerken.\nAls deze combinatie noodzakelijk blijkt, in het bijzonder bij patiënten met een terminaal stadium van de ziekte van Parkinson, dient van beide behandelingen de laagste effectieve dosis te worden voorgeschreven.\nAangezien paliperidon orthostatische hypotensie kan induceren (zie rubriek 4.4), kan een versterkt effect optreden als INVEGA wordt toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar effect bijv. andere antipsychotica, tricyclische antidepressiva.\nVoorzichtigheid wordt aangeraden wanneer paliperidon in combinatie gebruikt wordt met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de drempel tot epileptische aanvallen kunnen verlagen (zoals fenothiazines of butyrofenonen, tricyclische antidepressiva of SSRIâ s, tramadol, mefloquine, enz.)\nMogelijke effecten van andere geneesmiddelen op INVEGA\nUit in vitro-studies blijkt dat CYP2D6 en CYP3A4 mogelijk minimaal betrokken kunnen zijn bij het metabolisme van paliperidon, maar er zijn geen aanwijzingen (noch in vitro, noch in vivo) dat deze iso- enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.\nBij gelijktijdige toediening van INVEGA met paroxetine, een krachtige CYP2D6-remmer, werd geen klinisch significant effect gezien op de farmacokinetiek van paliperidon.\nIn vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een P-glycoproteïne (P- gp)-subtraat is.\nDe gelijktijdige toediening van INVEGA éénmaal daags met 200 mg carbamazepine tweemaal daags veroorzaakte een daling van ongeveer 37% in de gemiddelde â steady-stateâ maximale plasmaconcentratie en AUC van paliperidon.\nDeze daling wordt in belangrijke mate veroorzaakt door een toename van de renale klaring van paliperidon met 35% die waarschijnlijk het gevolg is van inductie van het renale P-gp door\n36 carbamazepine.\nEen kleine afname van de hoeveelheid onveranderd actief bestanddeel die via de urine wordt uitgescheiden, wijst erop dat er een beperkt effect op het CYP-metabolisme of de biologische beschikbaarheid van paliperdon optreedt bij gelijktijdige inname van carbamazepine.\nGrotere dalingen in de plasmaconcentraties van paliperidon zouden zich kunnen voordoen bij hogere doseringen carbamazepine.\nBij het opstarten van carbamazepine dient de dosis van INVEGA opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verhoogd.\nAnderzijds dient bij het stopzetten van een behandeling met carbamazepine de dosis van INVEGA eveneens opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verlaagd.\nHet duurt 2 tot 3 weken voordat volledige inductie optreedt en bij stopzetting van het inducerend geneesmiddel verdwijnt het inducerend effect over een vergelijkbare periode.\nAndere geneesmiddelen of kruiden die inducerend werken, bijv. rifampicine en Sint-Janskruid (Hypericum perforatum), kunnen een vergelijkbaar effect op paliperidon hebben.\nGeneesmiddelen die de maag-darmtransit verkorten, kunnen de absorptie van paliperidon beïnvloeden, bijv. metoclopramide.\nGelijktijdig gebruik van INVEGA met risperidon\nGelijktijdig gebruik van INVEGA met oraal risperidon wordt niet aangeraden aangezien paliperidon de actieve metaboliet is van risperidon en de combinatie van deze twee kan leiden tot een bijkomende blootstelling aan paliperidon.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van paliperidon tijdens de zwangerschap.\nPaliperidon bleek niet teratogeen in studies bij dieren, maar er werden andere vormen van reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).\nHet gebruik van antipsychotica tijdens het laatste trimester van de zwangerschap heeft geleid tot langdurige maar reversibele neurologische stoornissen van extrapiramidale aard bij de pasgeborene.\nINVEGA dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\nAls het nodig is om tijdens de zwangerschap te stoppen met de medicatie, dient dit niet plotseling te gebeuren.\nWanneer een therapeutische dosis wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft, wordt paliperidon in die mate in de moedermelk uitgescheiden dat effecten op het kind waarschijnlijk zijn.\nINVEGA dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPaliperidon kan geringe of matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen als gevolg van mogelijke effecten op het zenuwstelsel en het gezichtsvermogen (zie rubriek 4.8).\nDaarom dienen patiënten het advies te krijgen niet te rijden of machines te bedienen totdat bekend is hoe zij reageren op INVEGA.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest gerapporteerde bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld, zijn hoofdpijn, tachycardie, akathisie, sinustachycardie, extrapiramidale stoornissen, slaperigheid, duizeligheid, sedatie, tremor, hypertonie, dystonie, orthostatische hypotensie en droge mond.\nDe volgende bijwerkingen bleken dosisgerelateerd te zijn: gewichtstoename, hoofdpijn, hypersalivatie, braken, dyskinesie, akathisie, dystonie, extrapiramidale stoornissen, hypertonie en parkinsonisme.\nHieronder worden alle bijwerkingen weergegeven die in klinische studies zijn gemeld bij personen die werden behandeld met INVEGA.\nDe bijwerkingen worden als volgt uitgedrukt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen elke frequentiegroep, worden de nevenwerkingen voorgesteld in afnemende graad van ernst.\n37 Orgaansysteem\nBijwerking Frequentie\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nImmuunsysteem- aandoeningen\nanafylactische reactie\nVoedings- en stofwisselingsstoornis- sen\nverhoogde eetlust\nPsychische stoornissen\nnachtmerrie\nZenuwstelselaandoenin- gen\nhoofdpijn\nextrapiramidale stoornissen, parkinsonisme, tremor, hypertonie, dystonie, akathisie, duizeligheid, sedatie, slaperigheid\ngrand mal convulsie, syncope, dyskinesie, orthostatische hypotensie\nOogaandoeningen\nocylogyrische crisis\nHartaandoeningen\ntachycardie, sinustachycardie, bundeltakblok, eerstegraads atrioventriculair blok, bradycardie\npalpitaties, sinusaritmie\nBloedvataandoeningen Maagdarmstelsel- aandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\northostatische hypotensie braken, pijn in de bovenbuik, hypersalivatie, droge mond\nischemie, hypotensie spierrigiditeit\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\namenorroe, galactorroe, erectiestoornissen, gynaecomastie, tepelvloed, onregelmatige menstruatie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen\nasthenie, vermoeidheid\noedeem\nOnderzoeken\ngewichtstoename\nafwijkingen op het ECG\nPaliperidon is een actieve metaboliet van risperidon.\nDe volgende lijst bevat additionele bijwerkingen die werden gemeld bij het gebruik van risperidon.\nOrgaansysteem Infecties en parasitaire aandoeningen\nBijwerking acarodermatitis, bronchitis, bronchopneumonie, cellulitis, cystitis, oorinfectie, ooginfectie, influenza, plaatselijke infectie, nasopharyngitis, oOnychomycosis, otitis media, chronische otitis media, pharyngitis, pneumonie, infectie van de luchtwegen, rhinitis, sinusitis, tonsillitis, tracheobronchitis, infectie van de bovenste luchtwegen, infectie van de urinewegen, virale infectie\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nanemie, granulocytopenie, neutropenie, trombocytopenie\nImmuunsysteem- aandoeningen\ngeneesmiddelovergevoeligheid, overgevoeligheid\nEndocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nhyperprolactinemie, onvoldoende secretie van antidiuretisch hormoon anorexie, verminderde eetlust, diabetische ketoacidose, polydipsie\n38 Psychische stoornissen\nagitatie, anorgasmie, angst, afgestompte affectie, verwarde toestand, slapeloosheid, verminderd libido, lusteloosheid, manie, verstoorde middenslaap, nervositeit, rusteloosheid, slaapstoornis\nZenuwstelselaandoeningen akinesie, evenwichtsstoornis, bradykinesie, cerebrale ischemie, cerebrovasculair accident, cerebrovasculaire stoornis, tandrad-stijfheid, convulsie, coördinatiestoornissen, verlaagd bewustzijnsniveau, diabetisch coma, aandachtsstoornis, kwijlen, dysarthrie, hypersomnia, hypoaesthesie, hypokinesie, lethargie, bewustzijnsverlies, maskerachtig gezicht, bewegingsstoornis, onwillekeurige spiersamentrekkingen, maligne neurolepticasyndroom, parkinsonachtige rusttremor, spraakstoornis, tardieve dyskinesie, TIA (transient ischaemic attack), niet reageren op stimuli Oogaandoeningen\nconjunctivitis, droge ogen, traanvloed, rollend oog, gezwollen oog, korstjes aan de randen van het ooglid, oedeem van het ooglid, glaucoom, versterkte traanvloed, oculaire hyperaemie, fotofobie, wazig zien, verminderde gezichtsscherpte\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\noorpijn, tinnitus\nHartaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en\natriumfibrilleren, atrioventriculair blok blozen hoest, dysfonie, dyspnoe, epistaxis, hyperventilatie, nasale congestie, nasaal oedeem, pharyngolaryngeale pijn, aspiratiepneumonie,\nmediastinumaandoeningen productieve hoest, pulmonaire congestie, rhonchi, respiratoire stoornis, verstopping van de luchtwegen, rinorree, verstopte sinussen, slaap-apnoe- syndroom, hijgende ademhaling Maagdarmstelselaandoenin- onaangenaam gevoel in abdomen, abdominale pijn, aptyalisme, cheilitis, gen obstipatie, diarree, dyspepsie, dysfagie, fecale incontinentie, faecaloma, gastritis, darmobstructie, gezwollen lip, nausea, onaangenaam gevoel in de maag Lever- en galaandoeningen geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen\nacne, angioneurotisch oedeem, roos, droge huid, erytheem, hyperkeratose, pruritus, rash, erythemateuze huiduitslag, gegeneraliseerde rash, maculo-papulaire rash, papulaire rash, seborrhoïsche dermatitis, ontkleuring van de huid, huidaandoening, huidlaesie\nBot-, skeletspierstelsel- en\nartralgie, rugpijn, gewrichtsstijfheid, spierspasmen, spiertrekkingen,\nbindweefselaandoeningen spierzwakte, musculoskeletale pijn op de borst, musculoskeletale stijfheid, myalgie, nekpijn, pijn in extremiteiten, afwijkende houding, rhabdomyolyse, torticollis Nier- en urinewegaandoeningen\ndysurie, enuresis, pollakisurie, urine-incontinentie\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nvergrote borsten, ejaculatiestoornis, falende ejaculatie, menstruatiestoornis, priapisme, retrograde ejaculatie, seksuele disfunctie, vaginale afscheiding\nAlgemene aandoeningen en bijwerking van het geneesmiddel, onaangenaam gevoel op de borst, pijn toedieningsplaatsstoornissen op de borst, rillingen, zich niet lekker voelen, geneesmiddelonttrekkingssyndroom, oedeem in het gezicht, zich niet normaal voelen, gestoorde gang, gegeneraliseerd oedeem, influenza- achtige ziekte, malaise, perifeer oedeem, perifeer koudegevoel, â pitting oedemaâ, pyrexie, traagheid, dorst\n39 Onderzoeken\nverhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat- aminotransferase, verhoogd creatine-fosfokinase in bloed, verhoogd glucose in bloed, verlaagde bloeddruk, verhoogd prolactine in bloed, verlaagde lichaamstemperatuur, verhoogde lichaamstemperatuur, verlengd QT op elektrocardiogram, verhoogd aantal eosinofielen, verlaagd hematocriet, verlaagd hemoglobine, versnelde hartslag, verhoogde transaminases, verlaagd aantal witte bloedcellen\nOuderen\nIn een studie bij oudere patiënten met schizofrenie bleek het veiligheidsprofiel hetzelfde als bij niet-ouderen.\nINVEGA is niet onderzocht bij ouderen met dementie.\nIn klinische studies met enkele andere atypische antipsychotica zijn verhoogde risicoâ s gemeld op overlijden en cerebrovasculaire accidenten (zie rubriek 4.4).\nBijwerkingen van bijzonder belang voor deze klasse\nExtrapiramidale symptomen (EPS).\nIn klinische studies werd er geen verschil waargenomen tussen placebo en de doseringen van 3 en 6 mg van INVEGA.\nBij de twee hogere doseringen van INVEGA (9 en 12 mg) werd een dosisafhankelijkheid voor EPS gezien.\nEPS omvatte een gepoolde analyse van de volgende symptomen: dyskinesie, dystonie, hyperkinesie, parkinsonisme en tremor.\nGewichtstoename.\nIn klinische studies werden de percentages deelnemers vergeleken die ⥠7% gewichtstoename hadden (het criterium voor gewichtstoename).\nHieruit bleek dat de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 3 en 6 mg INVEGA vergelijkbaar was met placebo, en de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 9 mg en 12 mg INVEGA bleek hoger te zijn in vergelijking met placebo.\nLaboratoriumonderzoeken: serumprolactine.\nIn klinische studies werd bij 67% van de patiënten die behandeld werden met INVEGA een mediane toename in serumprolactine waargenomen.\nBijwerkingen die mogelijk duiden op een verhoogde prolactinespiegel (bijv. amenorroe, galactorroe, gynaecomastie) werden bij 2% van de patiënten gemeld.\nDe maximaal gemiddelde toename van de prolactineconcentratie in het serum werd in het algemeen gezien op de 15de dag van de behandeling, maar bleef op het einde van de studie boven de uitgangswaarde.\nKlasse-effecten QT-verlenging, ventriculaire aritmieën (ventrikelfibrilleren, ventrikeltachycardie), plotse onverklaarbare dood, hartstilstand en â torsade de pointesâ kunnen bij gebruik van antipsychotica optreden.\n4.9 Overdosering\nIn het algemeen zijn de verwachte tekenen en symptomen bij overdosering een overdreven uiting van de gekende effecten van paliperidon, d.w.z. sufheid en sedatie, tachycardie en hypotensie, QT-verlenging en extrapiramidale symptomen.\nBij acute overdosering moet men rekening houden met de mogelijkheid dat er meerdere geneesmiddelen bij betrokken zijn.\nBij de keuze van de vereiste behandeling en het herstel dient men rekening te houden met de verlengde afgifte van het geneesmiddel.\nEr bestaat geen specifiek antidotum tegen paliperidon.\nEr dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen.\nZorg ervoor dat de luchtwegen vrij zijn en vrij blijven en dat de betrokkene voldoende zuurstof inademt.\nOnmiddellijk dient cardiovasculair onderzoek plaats te vinden bestaande uit een continue opvolging van mogelijke aritmieën door middel van ECG.\nVoor de behandeling van hypotensie en circulatoire collaps dienen geschikte maatregelen te worden genomen zoals intraveneuze toediening van vloeistof en/of sympathomimetica.\nMaagspoeling (na intubatie als de patiënt bewusteloos is) en toedienen van geactiveerde kool met een laxeermiddel dienen overwogen te worden.\nBij ernstige extrapiramidale symptomen dienen anticholinergica te worden toegediend.\nDe patiënt dient onder strikt medisch toezicht en opvolging te blijven tot hij hersteld is.\n40 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: andere antipsychotica, ATC-code:\nN05AX13\nINVEGA bevat een racemisch mengsel van (+)- en (-)-paliperidon.\nWerkingsmechanisme\nPaliperidon is een selectieve antagonist van monoamine effecten, met farmacologische eigenschappen die verschillen van de klassieke neuroleptica.\nPaliperidon bindt sterk aan de serotonerge 5-HT2- en dopaminerge D2-receptoren.\nPaliperidon blokkeert ook de alfa-1-adrenerge receptoren en in iets mindere mate de H1- histaminerge en alfa2-adrenerge receptoren.\nDe farmacologische activiteit van de (+)- en (-)-paliperidon- enantiomeren zijn kwalitatief en kwantitatief vergelijkbaar.\nPaliperidon bindt niet aan cholinerge receptoren.\nHoewel paliperidon een sterke D2-antagonist is, wat voor zover bekend de positieve symptomen van schizofrenie verlicht, veroorzaakt het in mindere mate katalepsie en vermindering van de motorische functies dan de klassieke neuroleptica.\nHet dominante serotonine- antagonisme van INVEGA kan de neiging tot het veroorzaken van extrapiramidale bijwerkingen verminderen.\nFarmacodynamische effecten\nKlinische werkzaamheid De werkzaamheid van INVEGA werd vastgesteld in drie multicentrische, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies van 6 weken bij personen met DSM-IV-criteria voor schizofrenie.\nDe doseringen van INVEGA liepen in de drie studies uiteen, maar varieerden van 3 tot 15 mg eenmaal daags.\nHet primaire eindpunt voor werkzaamheid was de afname van de totale score op de â Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )â, zoals in de onderstaande tabel wordt weergegeven.\nAlle onderzochte doseringen van INVEGA onderscheiden zich van placebo op dag 4 (p < 0,05).\nDe vooraf bepaalde secundaire eindpunten omvatten de â Personal and Social Performance (PSP )â -schaal en de â Clinical Global Impression - Severity (CGI-S )â -schaal.\nIn alle drie de studies bleek INVEGA superieur ten opzichte van placebo op de PSP en de CGI-S.\n41 Totaalscores â Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )â voor schizofrenie - Verandering van uitgangswaarde tot eindpunt-LOCF voor de Studies R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 en R076477-SCH-305:\nIntent-to-Treat Analyse Set\nPlacebo\n3 mg\n6 mg\n9 mg\n12 mg\nR076477-SCH-303\n(N=126)\n(N=123)\n(N=122)\n(N=129)\nGemiddeld bij uitgangswaarde (SD)\n94,1 (10,74)\n94,3 (10,48)\n93,2 (11,90)\n94,6 (10,98)\nGemiddelde verandering (SD) -4,1 (23,16) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)\n-17,9 (22,23) < 0,001 -13,7 (2,63)\n-17,2 (20,23) < 0,001 -13,5 (2,63)\n-23,3 (20,12) < 0,001 -18,9 (2,60)\nR076477-SCH-304\n(N=105)\n(N=111)\n(N=111)\nGemiddeld bij uitgangswaarde 93,6 (11,71) (SD)\n92,3 (11,96)\n94,1 (11,42)\nGemiddelde verandering (SD) -8,0 (21,48) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)\n-15,7 (18,89) 0,006 -7,0 (2,36)\n-17,5 (19,83) < 0,001 -8,5 (2,35)\nR076477-SCH-305\n(N=120)\n(N=123)\n(N=123)\nGemiddeld bij uitgangswaarde (SD)\n93,9 (12,66)\n91,6 (12,19)\n93,9 (13,20)\nGemiddelde verandering (SD) -2,8 (20,89) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)\n-15,0 (19,61) < 0,001 -11,6 (2,35)\n-16,3 (21,81) < 0,001 -12,9 (2,34)\nN.B.:\nEen negatieve verandering van de score duidt op verbetering.\nBij alle drie de studies werd een actieve controle (olanzapinedosis van 10 mg) ingesloten.\nLOCF = last observation carried forward.\nDe 1-7-versie van de PANSS werd gehanteerd.\nIn de studie R076477-SCH-305 was ook een dosis van 15 mg opgenomen, maar de resultaten daarvan worden niet weergegeven aangezien deze boven de maximaal aanbevolen dosis van 12 mg ligt.\nIn een langetermijnstudie om het aanhoudend effect na te gaan, bleek INVEGA significant effectiever in de controle van de symptomen en het uitstellen van relaps bij schizofrenie ten opzichte van placebo.\nNadat patiënten gedurende 6 weken waren behandeld voor een acute episode en vervolgens gedurende 8 weken werden gestabiliseerd met INVEGA (dosis variërend van 3 tot 15 mg eenmaal daags), werden de patiënten dubbelblind gerandomiseerd aan een verdere behandeling met INVEGA ofwel placebo, totdat een relaps van de schizofreniesymptomen optrad.\nDe studie werd vroegtijdig gestopt omwille van de effectiviteit, in verband met het significante verschil in tijd tot relaps van INVEGA ten opzichte van placebo (p=0,0053).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van paliperidon na toediening van INVEGA is dosisafhankelijk binnen het aanbevolen dosisbereik (3 tot 12 mg).\nAbsorptie\nNa een enkele dosis vertoont INVEGA een geleidelijke toename van de afgiftesnelheid, waardoor de plasmaconcentraties van paliperidon progressief toenemen en ongeveer 24 uur na de inname wordt de piek- plasmaconcentratie (Cmax) bereikt.\nBij de meeste personen worden bij eenmaaldaagse inname van INVEGA binnen 4-5 dagen steady-state-concentraties van paliperidon bereikt.\nPaliperidon is de actieve metaboliet van risperidon.\nDe afgiftekenmerken van INVEGA leiden tot minimale piek-dalfluctuaties in vergelijking met die bij gebruik van risperidon met onmiddellijke afgifte (fluctuatie- index 38% versus 125%).\n42 De absolute biologische beschikbaarheid van paliperidon na orale inname van INVEGA is 28% (90%- betrouwbaarheidsinterval 23-33%).\nInname van paliperidon-tabletten met verlengde afgifte met een standaard maaltijd (veel vet/veel calorieën) verhoogt de Cmax en de AUC van paliperidon met 50-60% vergeleken met inname op de nuchtere maag.\nDistributie\nPaliperidon wordt snel gedistribueerd.\nHet schijnbaar verdelingsvolume bedraagt 487 liter.\nDe plasma- eiwitbinding van paliperidon is 74%.\nHet bindt primair aan α 1-glycoproteïnezuur en albumine.\nBiologische transformatie en eliminatie\nEén week na orale inname van één enkele dosis van 1 mg 14C-paliperidon met onmiddellijke afgifte werd 59% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden.\nDit toont aan dat paliperidon geen uitgebreide metabolisatie in de lever ondergaat.\nVan de toegediende radioactiviteit werd ongeveer 80% in de urine teruggevonden en 11% in de faeces.\nIn vivo zijn vier afbraakroutes gevonden: dealkylering, hydroxylering, dehydrogenering, en benzisoxazol-splitsing.\nGeen van deze routes is verantwoordelijk voor afbraak van meer dan 6,5% van de dosis.\nHoewel in vitrostudies doen vermoeden dat CYP2D6 en CYP3A4 een rol spelen bij de afbraak van paliperidon, is er geen bewijs in vivo dat deze iso-enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.\nPopulatiefarmacokinetische analyses toonden na toediening van INVEGA geen detecteerbare verschillen aan in de klaring van paliperidon tussen snelle en trage metaboliseerders van CYP2D6-substraten.\nIn vitrostudies met microsomen uit de lever van de mens toonden aan dat paliperidon de afbraak van geneesmiddelen, die via de iso-enzymen van cytochroom-P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10.\nCYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, and CYP3A5) worden gemetaboliseerd, niet in aanzienlijke mate remt.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon is ongeveer 23 uur.\nIn vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een substraat is van P-gp en in hoge concentraties een zwakke remmer van P-gp.\nHiervan zijn geen in vivogegevens beschikbaar en de klinische relevantie is niet bekend.\nLeverinsufficiëntie\nPaliperidon wordt niet in uitgebreide mate gemetaboliseerd in de lever.\nIn een onderzoek bij personen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B), waren de plasmaconcentraties van het vrije paliperidon vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).\nNierinsufficiëntie\nDe eliminatie van paliperidon verminderde bij afnemende nierfunctie.\nDe totale klaring van paliperidon was bij personen met een verminderde nierfunctie verlaagd: met 32% bij milde nierinsufficiëntie (CrCl = 50-80 ml/min), met 64% bij matige nierinsufficiëntie (CrCl = 30-50 ml/min), en met 71% bij ernstige nierinsufficiëntie (CrCl ⤠30 ml/min).\nDe gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon was respectievelijk 24, 40 en 51 uur bij personen met milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie, terwijl deze bij personen met een normale nierfunctie (CrCl ⥠80 ml/min) 23 uur bedraagt.\nOuderen\nGegevens uit farmacokinetisch onderzoek bij ouderen (⥠65 jaar, n = 26) wezen erop dat de klaring van paliperidon bij steady-state na inname van INVEGA 20% lager is dan bij volwassenen (18 - 45 jaar, n = 28).\nEr werd echter geen leeftijdsafhankelijk effect waargenomen in de populatiefarmacokinetische analyse bij patiënten met schizofrenie na correctie voor de leeftijdgerelateerde afname in de creatinineklaring.\n43 Etnische verschillen\nPopulatiefarmacokinetische analyse toonde geen verschil aan in de farmacokinetiek van paliperidon na inname van INVEGA met betrekking tot het ras.\nGeslacht\nDe klaring van paliperidon na inname van INVEGA blijkt bij vrouwen ongeveer 19% lager te zijn dan bij mannen.\nDit verschil is grotendeels toe te schrijven aan verschillen tussen mannen en vrouwen in het vetvrije lichaamsgewicht (de lean body mass, LBM) en in de creatinineklaring.\nRookgedrag\nOp basis van in vitrostudies met enzymen uit de menselijke lever blijkt paliperidon geen substraat voor CYP1A2; roken zou daarom geen effect hebben op de farmacokinetiek van paliperidon.\nEen populatiefarmacokinetische analyse toonde bij rokers een iets lagere blootstelling aan paliperidon dan bij niet-rokers.\nHet is echter niet waarschijnlijk dat dit verschil klinisch relevant is.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxiciteitsstudies met herhaalde toediening bij ratten en honden hebben voornamelijk farmacologische effecten aangetoond zoals sedatie en prolactinegemedieerde effecten op de borstklieren en de genitaliën.\nPaliperidon bleek niet teratogeen bij ratten en konijnen.\nIn reproductiestudies bij de rat met risperidon, dat bij de rat en de mens in sterke mate wordt omgezet in paliperidon, werdeen daling gezien in het geboortegewicht en de overleving van de nakomelingen.\nAndere dopamine-antagonisten hebben bij toediening aan zwangere dieren negatieve effecten veroorzaakt op het leervermogen en de motorische ontwikkeling van de nakomelingen.\nIn een testbatterij was paliperidon niet genotoxisch.\nBij carcogeniteitsstudies met oraal risperidon bij ratten en muizen werd een toename gezien van hypofyse- adenomen (bij muizen), endocriene pancreasadenomen (bij ratten) en adenomen van de borstklieren (bij beide soorten).\nDeze tumoren kunnen te maken hebben met een langdurig dopamine-D2-antagonisme en hyperprolactinemie.\nDe relevantie van deze gegevens bij knaagdieren voor het risico bij de mens is niet bekend.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nVoor de 6 mg-tablet:\nGecoate tabletkern:\nPolyethyleenoxide 200K Natriumchloride Povidon (K29-32) Stearinezuur Butylhydroxytolueen (E321) Polyethyleenoxide 7000K IJzeroxide (rood) (E172) Hydroxyethylcellulose Polyethyleenglycol 3350 Celluloseacetaat\nGekleurde coating:\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Polyethyleenglycol 400\n44 IJzeroxide (geel) (E172) IJzeroxide (rood) (E172) Carnaubawas\nDrukinkt:\nIJzeroxide (zwart) (E172) Propyleenglycol Hypromellose\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nFlacons:\nNiet bewaren boven 30 ° C.\nHoud de flacon goed afgesloten om de inhoud tegen vocht te beschermen.\nDoordrukstrips:\nNiet bewaren boven 30 ° C.\nBewaar in de originele verpakking om de inhoud tegen vocht te beschermen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nFlacons:\nWitte high-density polyethyleen (HDPE) flacon met inductiesluiting en polypropyleen kindveilige dop.\nElke flacon bevat 2 zakjes met 1 g drooghoudende silicagel (siliciumdioxide) (zakjes van polyethyleen, goedgekeurd voor toepassing bij voedsel).\nVerpakkingsgrootten:\n30 en 350 tabletten met verlengde afgifte.\nDoordrukstrips:\n⢠Polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.\nVerpakkingsgrootten:\n14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.\nOf\n⢠Witte polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.\nVerpakkingsgrootten:\n14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.\nOf\n⢠â Oriented polyamide(OPA)â -aluminium-polyvinylchloride (PVC) / aluminium doordruklaag.\nVerpakkingsgrootten:\n14, 28, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n45 7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/395/006-010 EU/1/07/395/026-030 EU/1/07/395/045-048 EU/1/07/395/059-060 EU/1/07/395/068-070\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n25/06/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n46 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 9 mg, tabletten met verlengde afgifte\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 9 mg paliperidon.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTabletten met verlengde afgifte.\nLangwerpige, capsulevormige roze tabletten met drie lagen met de opdruk â PAL 9â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nINVEGA is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen\nINVEGA dient oraal te worden ingenomen.\nDe aanbevolen dosering van INVEGA is eenmaal daags 6 mg, â s morgens in te nemen.\nDe inname van INVEGA dient te worden afgestemd op de voedselinname (zie rubriek 5.2).\nDe patiënt dient instructie te krijgen om INVEGA ofwel altijd op de nuchtere maag te nemen ofwel altijd bij het ontbijt in te nemen, en niet inname op de nuchtere maag met inname na voedsel af te wisselen.\nEen dosistitratie bij aanvang van de behandeling is niet nodig.\nSommige patiënten kunnen gebaat zijn bij lagere of hogere doseringen binnen het aanbevolen dosisbereik van 3 tot 12 mg eenmaal daags.\nDe dosisaanpassing, indien aangewezen, mag uitsluitend plaatsvinden na klinische evaluatie.\nIndien dosisverhoging aangewezen is, wordt een dosisaanpassing van 3 mg/dag aanbevolen en dient deze in het algemeen over een interval van meer dan 5 dagen te gebeuren.\nINVEGA dient in zijn geheel te worden doorgeslikt met een vloeistof, en mag niet worden gekauwd of gebroken.\nDe werkzame stof bevindt zich binnen een niet-absorbeerbaar omhulsel, dat zo is ontworpen dat de werkzame stof met gereguleerde snelheid wordt afgegeven.\nHet omhulsel wordt samen met onoplosbare bestanddelen uit het binnenste van de tablet uit het lichaam verwijderd; patiënten hoeven zich geen zorgen te maken als ze in hun ontlasting iets opmerken dat eruit ziet als een tablet.\nPatiënten met leverinsufficiëntie\nBij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast.\nAangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.\n47 Patiënten met nierinsufficiëntie\nVoor patiënten met een milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠50 tot < 80 ml/min), is de aanbevolen startdosis eenmaal daags 3 mg.\nDeze dosis kan verhoogd worden tot 6 mg éénmaal daags afhankelijk van de klinische respons en tolerantie.\nVoor patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠10 tot < 50 ml/min), bedraagt de aanbevolen startdosis van INVEGA 1,5 mg éénmaal daags, deze kan verhoogd worden tot eenmaal daags 3 mg na een klinische herevaluatie.\nAangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min, wordt het gebruik bij deze patiënten niet aangeraden.\nOuderen\nDe aanbevolen doseringen voor oudere patiënten met een normale nierfunctie (⥠80 ml/min) zijn hetzelfde als voor volwassenen met een normale nierfunctie.\nOmdat oudere patiënten echter een verminderde nierfunctie kunnen hebben, kan aanpassing van de dosis nodig zijn, afhankelijk van hun nierfunctie (zie Patiënten met nierinsufficiëntie hierboven).\nINVEGA dient met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt bij ouderen met dementie met risicofactoren voor een CVA (zie rubriek 4.4).\nKinderen\nDe veiligheid en werkzaamheid van INVEGA bij patiënten jonger dan 18 jaar werden niet bestudeerd.\nEr is geen ervaring bij kinderen.\nAndere bijzondere groepen\nEr wordt geen dosisaanpassing van INVEGA aanbevolen op basis van geslacht, ras of rookgedrag.\n(Voor vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, zie rubriek 4.6).\nOverschakelen op andere antipsychotica\nEr zijn geen systematisch verzamelde gegevens over specifieke patiënten die van INVEGA overschakelen naar andere antipsychotica.\nDoor de verschillende farmacodynamische en farmacokinetische profielen van de antipsychotica onderling dient de overschakeling naar een ander antipsychoticum, indien medisch noodzakelijk, onder toezicht van een arts te gebeuren.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, risperidon, of voor een van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nQT-interval\nNet als bij andere antipsychotica, is voorzichtigheid geboden als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten met een bekende hartvaatziekte of met een medische voorgeschiedenis van QT-verlenging en bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen waarvan wordt verondersteld dat ze het QT-interval verlengen.\n48 Maligne neurolepticasyndroom\nOptreden van het maligne neurolepticasyndroom, dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, instabiliteit van het autonome zenuwstelsel, veranderd bewustzijn en verhoogde serum- creatinefosfokinasespiegels, is gemeld bij gebruik van antipsychotica, waaronder paliperidon.\nAndere mogelijke klinische symptomen zijn myoglobinurie (rhabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nAls een patiënt tekenen of symptomen ontwikkelt die op het maligne neurolepticasyndroom wijzen, dienen alle antipsychotica, ook INVEGA, te worden gestaakt.\nTardieve dyskinesie\nDopaminereceptor-antagonisten worden geassocieerd met de inductie van tardieve dyskinesie, dat wordt gekenmerkt door regelmatige, onwillekeurige bewegingen, voornamelijk van de tong en/of het gezicht.\nAls tekenen of symptomen van tardieve dyskinesie zich voordoen, dient men te overwegen het gebruik van alle antipsychotica, inclusief INVEGA, te staken.\nHyperglykemie\nIn klinische onderzoeken met INVEGA zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van het optreden van een afwijkend glucosemetabolisme, zoals een verhoogde glucosespiegel.\nNet als met andere antipsychotica, wordt klinische opvolging van diabetespatiënten en patiënten met risicofactoren voor diabetes mellitus aanbevolen.\nOrthostatische hypotensie\nDoor de alfablokkerende eigenschappen kan paliperidon orthostatische hypotensie induceren bij bepaalde patiënten.\nUit gepoolde gegevens van drie placebogecontroleerde studies met een duur van zes weken en een vaste dosis INVEGA (3, 6, 9 en 12 mg) werd orthostatische hypotensie gemeld door 2,5% van de patiënten die met INVEGA werden behandeld, in vergelijking met 0,8% bij de patiënten die met placebo werden behandeld.\nINVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende hartvaatziekte (bijvoorbeeld hartfalen, myocardinfarct of ischemie, geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen of predisponerende factoren voor hypotensie (bijv. dehydratie en hypovolemie).\nConvulsies\nINVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een medische voorgeschiedenis van convulsies, of die andere aandoeningen hebben die de drempel voor epileptische aanvallen kunnen verlagen.\nMogelijke gastro-intestinale obstructie\nOmdat de INVEGA-tabletten niet vervormbaar zijn en in het maagdarmstelsel niet aanzienlijk van vorm veranderen, mag dit geneesmiddel doorgaans niet worden gegeven aan patiënten met een vooraf bestaande ernstige (pathologische of iatrogene) vernauwing van het maagdarmstelsel of bij patiënten met dysfagie of met ernstige slikproblemen.\nEr zijn zeldzame meldingen geweest van symptomen van obstructie bij patiënten met bekende stricturen als gevolg van de inname van geneesmiddelen in niet-vervormbare formuleringen met verlengde afgifte.\nDoor deze formulering voor gereguleerde afgifte dient INVEGA alleen te worden gebruikt bij patiënten die de tablet in zijn geheel kunnen doorslikken.\n49 Aandoeningen met een verkorte maag-darmtransit\nBij aandoeningen waarbij de maag-darmtransit verkort is, bijvoorbeeld bij ziekten die gepaard gaan met ernstige chronische diarree, kan de absorptie van paliperidon verminderd zijn.\nNierinsufficiëntie\nDe plasmaconcentraties van paliperidon zijn verhoogd bij patiënten met nierinsufficiëntie.\nDaarom kan bij sommige patiënten een dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2 en 5.2).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.\nPaliperidon mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.\nLeverinsufficiëntie\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).\nIndien paliperidon bij deze patiënten wordt gebruikt, is voorzichtigheid geboden.\nOuderen met dementie\nINVEGA is niet onderzocht bij oudere patiënten met dementie.\nTotdat gegevens het tegendeel aantonen, wordt verondersteld dat de ervaring met risperidon eveneens van toepassing is voor paliperidon.\nAlgehele mortaliteit\nIn een meta-analyse van 17 gecontroleerde klinische studies hadden oudere patiënten met dementie die met andere atypische antipsychotica werden behandeld, waaronder risperidon, aripiprazol, olanzapine en quetiapine, een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met degenen die met placebo werden behandeld.\nBij de patiënten die met risperidon werden behandeld was de mortaliteit 4%, ten opzichte van 3,1% bij placebo.\nCerebrovasculaire bijwerkingen\nIn gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische studies met sommige atypische antipsychotica waaronder risperidon, aripiprazol en olanzapine bij patiënten met dementie werd een ongeveer drievoudig verhoogd risico op cerebrovasculaire bijwerkingen gezien.\nHet mechanisme dat leidt tot dit verhoogde risico is niet bekend.\nINVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten met dementie die risicofactoren vertonen voor een beroerte.\nZiekte van Parkinson en Lewy-body-dementie\nArtsen dienen de risicoâ s tegen de voordelen af te wegen als ze antipsychotica zoals INVEGA voorschrijven aan patiënten met de ziekte van Parkinson en met Lewy-body-dementie, aangezien er bij beide groepen patiënten een verhoogd risico voor het maligne neurolepticasyndroom en een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica kan bestaan.\nDeze verhoogde gevoeligheid kan zich, naast de extrapiramidale symptomen, ook uiten als verwarring, verminderd bewustzijn of verlaagde waakzaamheid, of een instabiele houding waarbij de patiënt veel valt.\nPriapisme\nVan geneesmiddelen met alfa-adrenerge blokkerende activiteit is gemeld dat ze priapisme kunnen induceren.\nHoewel er bij klinisch onderzoek met INVEGA geen gevallen van priapisme zijn gemeld, heeft paliperidon een vergelijkbare farmacologische activiteit en kan het daarom ook met dit risico in verband gebracht worden.\n50 Regulering van de lichaamstemperatuur\nBij antipsychotica wordt een verstoring gezien in het vermogen van het lichaam om de lichaamstemperatuur te verlagen.\nDe nodige voorzorg wordt aanbevolen als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie de lichaamstemperatuur onder bepaalde omstandigheden verhoogd kan zijn, zoals zware fysieke inspanning, blootstelling aan extreem hoge temperaturen, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge activiteit of dehydratie.\nAnti-emetisch effect\nIn preklinisch onderzoek met paliperidon werd een anti-emetisch effect waargenomen.\nWanneer dit effect bij mensen optreedt, kan het de symptomen en signalen van overdosering met bepaalde geneesmiddelen, of aandoeningen zoals darmobstructie, het syndroom van Reye en een hersentumor maskeren.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMen dient voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van INVEGA in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen, zoals klasse-IA-antiarrhythmica (bijv. kinidine, disopyramide) en klasse-III-antiarrhythmica (bijv. amiodarone, sotalol), bepaalde antihistaminica, enkele andere antipsychotica en bepaalde middelen tegen malaria (bijv. mefloquine).\nMogelijke effecten van INVEGA op andere geneesmiddelen\nPaliperidon veroorzaakt hoogstwaarschijnlijk geen klinisch belangrijke farmacokinetische interacties met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom-P-450 iso-enzymen.\nAangezien paliperidon primair een effect heeft op het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8), dient men voorzichtig te zijn om INVEGA te gebruiken in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen bijv. anxiolytica, de meeste antipsychotica, hypnotica, opioïden, enz. of alcohol.\nPaliperidon kan het effect van levodopa en andere dopamine-agonisten tegenwerken.\nAls deze combinatie noodzakelijk blijkt, in het bijzonder bij patiënten met een terminaal stadium van de ziekte van Parkinson, dient van beide behandelingen de laagste effectieve dosis te worden voorgeschreven.\nAangezien paliperidon orthostatische hypotensie kan induceren (zie rubriek 4.4), kan een versterkt effect optreden als INVEGA wordt toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar effect bijv. andere antipsychotica, tricyclische antidepressiva.\nVoorzichtigheid wordt aangeraden wanneer paliperidon in combinatie gebruikt wordt met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de drempel tot epileptische aanvallen kunnen verlagen (zoals fenothiazines of butyrofenonen, tricyclische antidepressiva of SSRIâ s, tramadol, mefloquine, enz.)\nMogelijke effecten van andere geneesmiddelen op INVEGA\nUit in vitro-studies blijkt dat CYP2D6 en CYP3A4 mogelijk minimaal betrokken kunnen zijn bij het metabolisme van paliperidon, maar er zijn geen aanwijzingen (noch in vitro, noch in vivo) dat deze iso- enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.\nBij gelijktijdige toediening van INVEGA met paroxetine, een krachtige CYP2D6-remmer, werd geen klinisch significant effect gezien op de farmacokinetiek van paliperidon.\nIn vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een P-glycoproteïne (P- gp)-subtraat is.\nDe gelijktijdige toediening van INVEGA éénmaal daags met 200 mg carbamazepine tweemaal daags veroorzaakte een daling van ongeveer 37% in de gemiddelde â steady-stateâ maximale plasmaconcentratie en AUC van paliperidon.\nDeze daling wordt in belangrijke mate veroorzaakt door een toename van de renale klaring van paliperidon met 35%, die waarschijnlijk het gevolg is van inductie van het renale P-gp door\n51 carbamazepine.\nEen kleine afname van de hoeveelheid onveranderd actief bestanddeel die via de urine wordt uitgescheiden, wijst erop dat er een beperkt effect op het CYP-metabolisme of de biologische beschikbaarheid van paliperdon optreedt bij gelijktijdige inname van carbamazepine.\nGrotere dalingen in de plasmaconcentraties van paliperidon zouden zich kunnen voordoen bij hogere doseringen carbamazepine.\nBij het opstarten van carbamazepine, dient de dosis van INVEGA opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verhoogd.\nAnderzijds dient bij het stopzetten van een behandeling met carbamazepine de dosis van INVEGA eveneens opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verlaagd.\nHet duurt 2 tot 3 weken voordat volledige inductie optreedt en bij stopzetting van het inducerend geneesmiddel verdwijnt het inducerend effect in een vergelijkbare periode.\nAndere geneesmiddelen of kruiden die inducerend werken, bijv. rifampicine en Sint-Janskruid (Hypericum perforatum), kunnen een vergelijkbaar effect op paliperidon hebben.\nGeneesmiddelen die de maag-darmtransit verkorten, kunnen de absorptie van paliperidon beïnvloeden, bijv. metoclopramide.\nGelijktijdig gebruik van INVEGA met risperidon\nGelijktijdig gebruik van INVEGA met oraal risperidon wordt niet aangeraden aangezien paliperidon de actieve metaboliet is van risperidon en de combinatie van deze twee kan leiden tot een bijkomende blootstelling aan paliperidon.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van paliperidon tijdens de zwangerschap.\nPaliperidon bleek niet teratogeen in studies bij dieren, maar er werden andere vormen van reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).\nHet gebruik van antipsychotica tijdens het laatste trimester van de zwangerschap heeft geleid tot langdurige maar reversibele neurologische stoornissen van extrapiramidale aard bij de pasgeborene.\nINVEGA dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\nAls het nodig is om tijdens de zwangerschap te stoppen met de medicatie, dient dit niet plotseling te gebeuren.\nWanneer een therapeutische dosis wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft, wordt paliperidon in die mate in de moedermelk uitgescheiden dat effecten op het kind waarschijnlijk zijn.\nINVEGA dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPaliperidon kan geringe of matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen als gevolg van mogelijke effecten op het zenuwstelsel en het gezichtsvermogen (zie rubriek 4.8).\nDaarom dienen patiënten het advies te krijgen niet te rijden of machines te bedienen totdat bekend is hoe zij reageren op INVEGA.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest gerapporteerde bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld, zijn hoofdpijn, tachycardie, akathisie, sinustachycardie, extrapiramidale stoornissen, slaperigheid, duizeligheid, sedatie, tremor, hypertonie, dystonie, orthostatische hypotensie en droge mond.\nDe volgende bijwerkingen bleken dosisgerelateerd te zijn: gewichtstoename, hoofdpijn, hypersalivatie, braken, dyskinesie, akathisie, dystonie, extrapiramidale stoornissen, hypertonie en parkinsonisme.\nHieronder worden alle bijwerkingen weergegeven die in klinische studies zijn gemeld bij personen die werden behandeld met INVEGA.\nDe bijwerkingen worden als volgt uitgedrukt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen elke frequentiegroep, worden de nevenwerkingen voorgesteld in afnemende graad van ernst.\n52 Orgaansysteem\nBijwerking Frequentie\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nImmuunsysteem- aandoeningen\nanafylactische reactie\nVoedings- en stofwisselingsstoornis- sen\nverhoogde eetlust\nPsychische stoornissen\nnachtmerrie\nZenuwstelselaandoenin- gen\nhoofdpijn\nextrapiramidale stoornissen, parkinsonisme, tremor, hypertonie, dystonie, akathisie, duizeligheid, sedatie, slaperigheid\ngrand mal convulsie, syncope, dyskinesie, orthostatische hypotensie\nOogaandoeningen\nocylogyrische crisis\nHartaandoeningen\ntachycardie, sinustachycardie, bundeltakblok, eerstegraads atrioventriculair blok, bradycardie\npalpitaties, sinusaritmie\nBloedvataandoeningen Maagdarmstelsel- aandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\northostatische hypotensie braken, pijn in de bovenbuik, hypersalivatie, droge mond,\nischemie, hypotensie spierrigiditeit\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\namenorroe, galactorroe, erectiestoornissen, gynaecomastie, tepelvloed, onregelmatige menstruatie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen\nasthenie, vermoeidheid\noedeem\nOnderzoeken\ngewichtstoename\nafwijkingen op het ECG\nPaliperidon is een actieve metaboliet van risperidon.\nDe volgende lijst bevat additionele bijwerkingen die werden gemeld bij het gebruik van risperidon.\nOrgaansysteem Infecties en parasitaire aandoeningen\nBijwerking acarodermatitis, bronchitis, bronchopneumonie, cellulitis, cystitis, oorinfectie, ooginfectie, influenza, plaatselijke infectie, nasopharyngitis, onychomycosis, otitis media, chronische otitis media, pharyngitis, pneumonie, infectie van de luchtwegen, rhinitis, sinusitis, tonsillitis, tracheobronchitis, infectie van de bovenste luchtwegen, infectie van de urinewegen, virale infectie\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nanemie, granulocytopenie, neutropenie, trombocytopenie\nImmuunsysteem- aandoeningen\ngeneesmiddelovergevoeligheid, overgevoeligheid\nEndocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nhyperprolactinemie, onvoldoende secretie van antidiuretisch hormoon anorexie, verminderde eetlust, diabetische ketoacidose, polydipsie\nPsychische stoornissen\nagitatie, anorgasmie, angst, afgestompte affectie, verwarde toestand, slapeloosheid, verminderd libido, lusteloosheid, manie, verstoorde middenslaap, nervositeit, rusteloosheid, slaapstoornis\n53\nZenuwstelselaandoeningen akinesie, evenwichtsstoornis, bradykinesie, cerebrale ischemie, cerebrovasculair accident, cerebrovasculaire stoornis, tandrad-stijfheid, convulsie, coördinatiestoornissen, verlaagd bewustzijnsniveau, diabetisch coma, aandachtsstoornis, kwijlen, dysarthrie, hypersomnia, hypoaesthesie, hypokinesie, lethargie, bewustzijnsverlies, maskerachtig gezicht, bewegingsstoornis, onwillekeurige spiersamentrekkingen, maligne neurolepticasyndroom, parkinsonachtige rusttremor, spraakstoornis, tardieve dyskinesie, TIA (transient ischaemic attack), niet reageren op stimuli Oogaandoeningen\nconjunctivitis, droge ogen, traanvloed, rollend oog, gezwollen oog, korstjes aan de randen van het ooglid, oedeem van het ooglid, glaucoom, versterkte traanvloed, oculaire hyperaemie, fotofobie, wazig zien, verminderde gezichtsscherpte\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\noorpijn, tinnitus\nHartaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en\natriumfibrilleren, atrioventriculair blok blozen hoest, dysfonie, dyspnoe, epistaxis, hyperventilatie, nasale congestie, nasaal oedeem, pharyngolaryngeale pijn, aspiratiepneumonie, productieve hoest, pulmonaire\nmediastinumaandoeningen congestie, rhonchi, respiratoire stoornis, verstopping van de luchtwegen, rinorree, verstopte sinussen, slaap-apnoe-syndroom, hijgende ademhaling Maagdarmstelselaandoenin- onaangenaam gevoel in abdomen, abdominale pijn, aptyalisme, cheilitis, obstipatie, gen diarree, dyspepsie, dysfagie, fecale incontinentie, faecaloma, gastritis, darmobstructie, gezwollen lip, nausea, onaangenaam gevoel in de maag Lever- en galaandoeningen geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen\nacne, angioneurotisch oedeem, roos, droge huid, erytheem, hyperkeratose, pruritus, rash, erythemateuze huiduitslag, gegeneraliseerde rash, maculo-papulaire rash, papulaire rash, seborrhoïsche dermatitis, ontkleuring van de huid, huidaandoening, huidlaesie\nBot-, skeletspierstelsel- en\nartralgie, rugpijn, gewrichtsstijfheid, spierspasmen, spiertrekkingen, spierzwakte,\nbindweefselaandoeningen musculoskeletale pijn op de borst, musculoskeletale stijfheid, myalgie, nekpijn, pijn in extremiteiten, afwijkende houding, rhabdomyolyse, torticollis Nier- en urinewegaandoeningen\ndysurie, enuresis, pollakisurie, urine-incontinentie\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nvergrote borsten, ejaculatiestoornis, falende ejaculatie, menstruatiestoornis, priapisme, retrograde ejaculatie, seksuele disfunctie, vaginale afscheiding\nAlgemene aandoeningen en bijwerking van het geneesmiddel, onaangenaam gevoel op de borst, pijn op de borst, toedieningsplaatsstoornissen rillingen, zich niet lekker voelen, geneesmiddelonttrekkingssyndroom, oedeem in het gezicht, zich niet normaal voelen, gestoorde gang, gegeneraliseerd oedeem, influenza-achtige ziekte, malaise, perifeer oedeem, perifeer koudegevoel, â pitting oedemaâ, pyrexie, traagheid, dorst Onderzoeken\nverhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat-aminotransferase, verhoogd creatine-fosfokinase in bloed, verhoogd glucose in bloed, verlaagde bloeddruk, verhoogd prolactine in bloed, verlaagde lichaamstemperatuur, verhoogde lichaamstemperatuur, verlengd QT op elektrocardiogram, verhoogd aantal eosinofielen, verlaagd hematocriet, verlaagd hemoglobine, versnelde hartslag, verhoogde transaminases, verlaagd aantal witte bloedcellen\nOuderen\nIn een studie bij oudere patiënten met schizofrenie bleek het veiligheidsprofiel hetzelfde als bij niet-ouderen.\nINVEGA is niet onderzocht bij ouderen met dementie.\nIn klinische studies met enkele andere atypische antipsychotica zijn verhoogde risicoâ s gemeld op overlijden en cerebrovasculaire accidenten (zie rubriek 4.4).\n54 Bijwerkingen van bijzonder belang voor deze klasse\nExtrapiramidale symptomen (EPS).\nIn klinische studies werd er geen verschil waargenomen tussen placebo en de doseringen van 3 en 6 mg van INVEGA.\nBij de twee hogere doseringen van INVEGA (9 en 12 mg) werd een dosisafhankelijkheid voor EPS gezien.\nEPS omvatte een gepoolde analyse van de volgende symptomen: dyskinesie, dystonie, hyperkinesie, parkinsonisme en tremor.\nGewichtstoename.\nIn klinische studies werden de percentages deelnemers vergeleken die ⥠7% gewichtstoename hadden (het criterium voor gewichtstoename).\nHieruit bleek dat de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 3 en 6 mg INVEGA vergelijkbaar was met placebo, en de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 9 mg en 12 mg INVEGA bleek hoger te zijn in vergelijking met placebo.\nLaboratoriumonderzoeken: serumprolactine.\nIn klinische studies werd bij 67% van de patiënten die behandeld werden met INVEGA een mediane toename in serumprolactine waargenomen.\nBijwerkingen die mogelijk duiden op een verhoogde prolactinespiegel (bijv. amenorroe, galactorroe, gynaecomastie) werden bij 2% van de patiënten gemeld.\nDe maximaal gemiddelde toename van de prolactineconcentratie in het serum werd in het algemeen gezien op de 15de dag van de behandeling, maar bleef op het einde van de studie boven de uitgangswaarde.\nKlasse-effecten QT-verlenging, ventriculaire aritmieën (ventrikelfibrilleren, ventrikeltachycardie), plotse onverklaarbare dood, hartstilstand en â torsade de pointesâ kunnen bij gebruik van antipsychotica optreden.\n4.9 Overdosering\nIn het algemeen zijn de verwachte tekenen en symptomen bij overdosering een overdreven uiting van de gekende effecten van paliperidon, d.w.z. sufheid en sedatie, tachycardie en hypotensie, QT-verlenging en extrapiramidale symptomen.\nBij acute overdosering moet men rekening houden met de mogelijkheid dat er meerdere geneesmiddelen bij betrokken zijn.\nBij de keuze van de vereiste behandeling en het herstel dient men rekening te houden met de verlengde afgifte van het geneesmiddel.\nEr bestaat geen specifiek antidotum tegen paliperidon.\nEr dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen.\nZorg ervoor dat de luchtwegen vrij zijn en vrij blijven en dat de betrokkene voldoende zuurstof inademt.\nOnmiddellijk dient cardiovasculair onderzoek plaats te vinden bestaande uit een continue opvolging van mogelijke aritmieën door middel van ECG.\nVoor de behandeling van hypotensie en circulatoire collaps dienen geschikte maatregelen te worden genomen zoals intraveneuze toediening van vloeistof en/of sympathomimetica.\nMaagspoeling (na intubatie als de patiënt bewusteloos is) en toedienen van geactiveerde kool met een laxeermiddel dienen overwogen te worden.\nBij ernstige extrapiramidale symptomen dienen anticholinergica te worden toegediend.\nDe patiënt dient onder strikt medisch toezicht en opvolging te blijven tot hij hersteld is.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: andere antipsychotica, ATC-code:\nN05AX13\nINVEGA bevat een racemisch mengsel van (+)- en (-)-paliperidon.\nWerkingsmechanisme Paliperidon is een selectieve antagonist van monoamine effecten, met farmacologische eigenschappen die verschillen van de klassieke neuroleptica.\nPaliperidon bindt sterk aan de serotonerge 5-HT2- en dopaminerge D2-receptoren.\nPaliperidon blokkeert ook de alfa-1-adrenerge receptoren en in iets mindere mate de H1- histaminerge en alfa2-adrenerge receptoren.\nDe farmacologische activiteit van de (+)- en (-)-paliperidon- enantiomeren zijn kwalitatief en kwantitatief vergelijkbaar.\n55 Paliperidon bindt niet aan cholinerge receptoren.\nHoewel paliperidon een sterke D2-antagonist is, wat voor zover bekend de positieve symptomen van schizofrenie verlicht, veroorzaakt het in mindere mate katalepsie en vermindering van de motorische functies dan de klassieke neuroleptica.\nHet dominante serotonine- antagonisme van INVEGA kan de neiging tot het veroorzaken van extrapiramidale bijwerkingen verminderen.\nFarmacodynamische effecten\nKlinische werkzaamheid De werkzaamheid van INVEGA werd vastgesteld in drie multicentrische, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies van 6 weken bij personen met DSM-IV-criteria voor schizofrenie.\nDe doseringen van INVEGA liepen in de drie studies uiteen, maar varieerden van 3 tot 15 mg eenmaal daags.\nHet primaire eindpunt voor werkzaamheid was de afname van de totale score op de â Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )â, zoals in de onderstaande tabel wordt weergegeven.\nAlle onderzochte doseringen van INVEGA onderscheiden zich van placebo op dag 4 (p < 0,05).\nDe vooraf bepaalde secundaire eindpunten omvatten de â Personal and Social Performance (PSP )â -schaal en de â Clinical Global Impression - Severity (CGI-S )â -schaal.\nIn alle drie de studies bleek INVEGA superieur ten opzichte van placebo op de PSP en de CGI-S.\nTotaalscores â Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )â voor schizofrenie - Verandering van uitgangswaarde tot eindpunt-LOCF voor de Studies R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 en R076477-SCH-305:\nIntent-to-Treat Analyse Set\nPlacebo\n3 mg\n6 mg\n9 mg\n12 mg\nR076477-SCH-303\n(N=126)\n(N=123)\n(N=122)\n(N=129)\nGemiddeld bij uitgangswaarde (SD)\n94,1 (10,74)\n94,3 (10,48)\n93,2 (11,90)\n94,6 (10,98)\nGemiddelde verandering (SD) -4,1 (23,16) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)\n-17,9 (22,23) < 0,001 -13,7 (2,63)\n-17,2 (20,23) < 0,001 -13,5 (2,63)\n-23,3 (20,12) < 0,001 -18,9 (2,60)\nR076477-SCH-304\n(N=105)\n(N=111)\n(N=111)\nGemiddeld bij uitgangswaarde 93,6 (11,71) (SD)\n92,3 (11,96)\n94,1 (11,42)\nGemiddelde verandering (SD) -8,0 (21,48) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)\n-15,7 (18,89) 0,006 -7,0 (2,36)\n-17,5 (19,83) < 0,001 -8,5 (2,35)\nR076477-SCH-305\n(N=120)\n(N=123)\n(N=123)\nGemiddeld bij uitgangswaarde (SD)\n93,9 (12,66)\n91,6 (12,19)\n93,9 (13,20)\nGemiddelde verandering (SD) -2,8 (20,89) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)\n-15,0 (19,61) < 0,001 -11,6 (2,35)\n-16,3 (21,81) < 0,001 -12,9 (2,34)\nN.B.:\nEen negatieve verandering van de score duidt op verbetering.\nBij alle drie de studies werd een actieve controle (olanzapinedosis van 10 mg) ingesloten.\nLOCF = last observation carried forward.\nDe 1-7-versie van de PANSS werd gehanteerd.\nIn de studie R076477-SCH-305 was ook een dosis van 15 mg opgenomen, maar de resultaten daarvan worden niet weergegeven aangezien deze boven de maximaal aanbevolen dosis van 12 mg ligt.\nIn een langetermijnstudie om het aanhoudend effect na te gaan, bleek INVEGA significant effectiever in de controle van de symptomen en het uitstellen van relaps bij schizofrenie ten opzichte van placebo.\nNadat patiënten gedurende 6 weken waren behandeld voor een acute episode en vervolgens gedurende 8 weken werden gestabiliseerd met INVEGA (dosis variërend van 3 tot 15 mg eenmaal daags), werden de patiënten dubbelblind gerandomiseerd aan een verdere behandeling met INVEGA ofwel placebo, totdat een relaps van\n56 de schizofreniesymptomen optrad.\nDe studie werd vroegtijdig gestopt omwille van de effectiviteit, in verband met het significante verschil in tijd tot relaps van INVEGA ten opzichte van placebo (p=0,0053).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van paliperidon na toediening van INVEGA is dosisafhankelijk binnen het aanbevolen dosisbereik (3 tot 12 mg).\nAbsorptie\nNa een enkele dosis vertoont INVEGA een geleidelijke toename van de afgiftesnelheid, waardoor de plasmaconcentraties van paliperidon progressief toenemen en ongeveer 24 uur na de inname wordt de piek- plasmaconcentratie (Cmax) bereikt.\nBij de meeste personen worden bij eenmaaldaagse inname van INVEGA binnen 4-5 dagen steady-state-concentraties van paliperidon bereikt.\nPaliperidon is de actieve metaboliet van risperidon.\nDe afgiftekenmerken van INVEGA leiden tot minimale piek-dalfluctuaties in vergelijking met die bij gebruik van risperidon met onmiddellijke afgifte (fluctuatie- index 38% versus 125%).\nDe absolute biologische beschikbaarheid van paliperidon na orale inname van INVEGA is 28% (90%- betrouwbaarheidsinterval 23-33%).\nInname van paliperidon-tabletten met verlengde afgifte met een standaard maaltijd (veel vet/veel calorieën) verhoogt de Cmax en de AUC van paliperidon met 50-60% vergeleken met inname op de nuchtere maag.\nDistributie\nPaliperidon wordt snel gedistribueerd.\nHet schijnbaar verdelingsvolume bedraagt 487 liter.\nDe plasma- eiwitbinding van paliperidon is 74%.\nHet bindt primair aan α 1-glycoproteïnezuur en albumine.\nBiologische transformatie en eliminatie\nEén week na orale inname van één enkele dosis van 1 mg 14C-paliperidon met onmiddellijke afgifte werd 59% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden.\nDit toont aan dat paliperidon geen uitgebreide metabolisatie in de lever ondergaat.\nVan de toegediende radioactiviteit werd ongeveer 80% in de urine teruggevonden en 11% in de faeces.\nIn vivo zijn vier afbraakroutes gevonden: dealkylering, hydroxylering, dehydrogenering, en benzisoxazol-splitsing.\nGeen van deze routes is verantwoordelijk voor afbraak van meer dan 6,5% van de dosis.\nHoewel in vitrostudies doen vermoeden dat CYP2D6 en CYP3A4 een rol spelen bij de afbraak van paliperidon, is er geen bewijs in vivo dat deze iso-enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.\nPopulatiefarmacokinetische analyses toonden na toediening van INVEGA geen detecteerbare verschillen aan in de klaring van paliperidon tussen snelle en trage metaboliseerders van CYP2D6-substraten.\nIn vitrostudies met microsomen uit de lever van de mens toonden aan dat paliperidon de afbraak van geneesmiddelen, die via de iso-enzymen van cytochroom-P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10.\nCYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, and CYP3A5) worden gemetaboliseerd, niet in aanzienlijke mate remt.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon is ongeveer 23 uur.\nIn vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een substraat is van P-gp en in hoge concentraties een zwakke remmer van P-gp.\nHiervan zijn geen in vivogegevens beschikbaar en de klinische relevantie is niet bekend.\nLeverinsufficiëntie\nPaliperidon wordt niet in uitgebreide mate gemetaboliseerd in de lever.\nIn een onderzoek bij personen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B), waren de plasmaconcentraties van het vrije paliperidon vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).\n57 Nierinsufficiëntie\nDe eliminatie van paliperidon verminderde bij afnemende nierfunctie.\nDe totale klaring van paliperidon was bij personen met een verminderde nierfunctie verlaagd: met 32% bij milde nierinsufficiëntie (CrCl = 50-80 ml/min), met 64% bij matige nierinsufficiëntie (CrCl = 30-50 ml/min), en met 71% bij ernstige nierinsufficiëntie (CrCl ⤠30 ml/min).\nDe gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon was respectievelijk 24, 40 en 51 uur bij personen met milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie, terwijl deze bij personen met een normale nierfunctie (CrCl ⥠80 ml/min) 23 uur bedraagt.\nOuderen\nGegevens uit farmacokinetisch onderzoek bij ouderen (⥠65 jaar, n = 26) wezen erop dat de klaring van paliperidon bij steady-state na inname van INVEGA 20% lager is dan bij volwassenen (18 - 45 jaar, n = 28).\nEr werd echter geen leeftijdsafhankelijk effect waargenomen in de populatiefarmacokinetische analyse bij patiënten met schizofrenie na correctie voor de leeftijdgerelateerde afname in de creatinineklaring.\nEtnische verschillen\nPopulatiefarmacokinetische analyse toonde geen verschil aan in de farmacokinetiek van paliperidon na inname van INVEGA met betrekking tot het ras.\nGeslacht\nDe klaring van paliperidon na inname van INVEGA blijkt bij vrouwen ongeveer 19% lager te zijn dan bij mannen.\nDit verschil is grotendeels toe te schrijven aan verschillen tussen mannen en vrouwen in het vetvrije lichaamsgewicht (de lean body mass, LBM) en in de creatinineklaring.\nRookgedrag\nOp basis van in vitrostudies met enzymen uit de menselijke lever blijkt paliperidon geen substraat voor CYP1A2; roken zou daarom geen effect hebben op de farmacokinetiek van paliperidon.\nEen populatiefarmacokinetische analyse toonde bij rokers een iets lagere blootstelling aan paliperidon dan bij niet-rokers.\nHet is echter niet waarschijnlijk dat dit verschil klinisch relevant is.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxiciteitsstudies met herhaalde toediening bij ratten en honden hebben voornamelijk farmacologische effecten aangetoond zoals sedatie en prolactinegemedieerde effecten op de borstklieren en de genitaliën.\nPaliperidon bleek niet teratogeen bij ratten en konijnen.\nIn reproductiestudies bij de rat met risperidon, dat bij de rat en de mens in sterke mate wordt omgezet in paliperidon, werd een daling gezien in het geboortegewicht en de overleving van de nakomelingen.\nAndere dopamine-antagonisten hebben bij toediening aan zwangere dieren negatieve effecten veroorzaakt op het leervermogen en de motorische ontwikkeling van de nakomelingen.\nIn een testbatterij was paliperidon niet genotoxisch.\nBij carcogeniteitsstudies met oraal risperidon bij ratten en muizen werd een toename gezien van hypofyse- adenomen (bij muizen), endocriene pancreasadenomen (bij ratten) en adenomen van de borstklieren (bij beide soorten).\nDeze tumoren kunnen te maken hebben met een langdurig dopamine-D2-antagonisme en hyperprolactinemie.\nDe relevantie van deze gegevens bij knaagdieren voor het risico bij de mens is niet bekend.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nVoor de 9 mg tablet:\n58 Gecoate tabletkern:\nPolyethyleenoxide 200K Natriumchloride Povidon (K29-32) Stearinezuur Butylhydroxytolueen (E321) Polyethyleenoxide 7000K IJzeroxide (rood) (E172) IJzeroxide (zwart) (E172) Hydroxyethylcellulose Polyethyleenglycol 3350 Celluloseacetaat\nGekleurde coating:\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Polyethyleenglycol 400 IJzeroxide (rood) (E172) Carnaubawas\nDrukinkt:\nIJzeroxide (zwart) (E172) Propyleenglycol Hypromellose\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nFlacons:\nNiet bewaren boven 30 ° C.\nHoud de flacon goed afgesloten om de inhoud tegen vocht te beschermen.\nDoordrukstrips:\nNiet bewaren boven 30 ° C.\nBewaar in de originele verpakking om de inhoud tegen vocht te beschermen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nFlacons:\nWitte high-density polyethyleen (HDPE) flacon met inductiesluiting en polypropyleen kindveilige dop.\nElke flacon bevat 2 zakjes met 1 g drooghoudende silicagel (siliciumdioxide) (zakjes van polyethyleen, goedgekeurd voor toepassing bij voedsel).\nVerpakkingsgrootten:\n30 en 350 tabletten met verlengde afgifte.\nDoordrukstrips:\n⢠Polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.\nVerpakkingsgrootten:\n14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.\nOf\n59 ⢠Witte polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.\nVerpakkingsgrootten:\n14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.\nOf\n⢠â Oriented polyamide(OPA)â -aluminium-polyvinylchloride (PVC) / aluminium doordruklaag.\nVerpakkingsgrootten:\n14, 28, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/395/011-015 EU/1/07/395/031-035 EU/1/07/395/049-052 EU/1/07/395/061-062 EU/1/07/395/071-073\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n25/06/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n60 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 12 mg, tabletten met verlengde afgifte\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 12 mg paliperidon.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTabletten met verlengde afgifte.\nLangwerpige, capsulevormige donkergele tabletten met drie lagen met de opdruk â PAL 12â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nINVEGA is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nVolwassenen\nINVEGA dient oraal te worden ingenomen.\nDe aanbevolen dosering van INVEGA is eenmaal daags 6 mg, â s morgens in te nemen.\nDe inname van INVEGA dient te worden afgestemd op de voedselinname (zie rubriek 5.2).\nDe patiënt dient instructie te krijgen om INVEGA ofwel altijd op de nuchtere maag te nemen ofwel altijd bij het ontbijt in te nemen, en niet inname op de nuchtere maag met inname na voedsel af te wisselen.\nEen dosistitratie bij aanvang van de behandeling is niet nodig.\nSommige patiënten kunnen gebaat zijn bij lagere of hogere doseringen binnen het aanbevolen dosisbereik van 3 tot 12 mg eenmaal daags.\nDe dosisaanpassing, indien aangewezen, mag uitsluitend plaatsvinden na klinische evaluatie.\nIndien dosisverhoging aangewezen is, wordt een dosisaanpassing van 3 mg/dag aanbevolen en dient deze in het algemeen over een interval van meer dan 5 dagen te gebeuren.\nINVEGA dient in zijn geheel te worden doorgeslikt met een vloeistof, en mag niet worden gekauwd of gebroken.\nDe werkzame stof bevindt zich binnen een niet-absorbeerbaar omhulsel, dat zo is ontworpen dat de werkzame stof met gereguleerde snelheid wordt afgegeven.\nHet omhulsel wordt samen met onoplosbare bestanddelen uit het binnenste van de tablet uit het lichaam verwijderd; patiënten hoeven zich geen zorgen te maken als ze in hun ontlasting iets opmerken dat eruit ziet als een tablet.\nPatiënten met leverinsufficiëntie\nBij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast.\nAangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.\n61 Patiënten met nierinsufficiëntie\nVoor patiënten met een milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠50 tot < 80 ml/min), is de aanbevolen startdosis eenmaal daags 3 mg.\nDeze dosis kan verhoogd worden tot 6 mg éénmaal daags afhankelijk van de klinische respons en tolerantie.\nVoor patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠10 tot < 50 ml/min), bedraagt de aanbevolen startdosis van INVEGA 1,5 mg éénmaal daags, deze kan verhoogd worden tot eenmaal daags 3 mg na een klinische herevaluatie.\nAangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min, wordt het gebruik bij deze patiënten niet aangeraden.\nOuderen\nDe aanbevolen doseringen voor oudere patiënten met een normale nierfunctie (⥠80 ml/min) zijn hetzelfde als voor volwassenen met een normale nierfunctie.\nOmdat oudere patiënten echter een verminderde nierfunctie kunnen hebben, kan aanpassing van de dosis nodig zijn, afhankelijk van hun nierfunctie (zie Patiënten met nierinsufficiëntie hierboven).\nINVEGA dient met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt bij ouderen met dementie met risicofactoren voor een CVA (zie rubriek 4.4).\nKinderen\nDe veiligheid en werkzaamheid van INVEGA bij patiënten jonger dan 18 jaar werden niet bestudeerd.\nEr is geen ervaring bij kinderen.\nAndere bijzondere groepen\nEr wordt geen dosisaanpassing van INVEGA aanbevolen op basis van geslacht, ras of rookgedrag.\n(Voor vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, zie rubriek 4.6).\nOverschakelen op andere antipsychotica\nEr zijn geen systematisch verzamelde gegevens over specifieke patiënten die van INVEGA overschakelen naar andere antipsychotica.\nDoor de verschillende farmacodynamische en farmacokinetische profielen van de antipsychotica onderling dient de overschakeling naar een ander antipsychoticum, indien medisch noodzakelijk, onder toezicht van een arts te gebeuren.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, risperidon, of voor een van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nQT-interval\nNet als bij andere antipsychotica, is voorzichtigheid geboden als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten met een bekende hartvaatziekte of met een medische voorgeschiedenis van QT-verlenging en bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen waarvan wordt verondersteld dat ze het QT-interval verlengen.\n62 Maligne neurolepticasyndroom\nOptreden van het maligne neurolepticasyndroom, dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, instabiliteit van het autonome zenuwstelsel, veranderd bewustzijn en verhoogde serum- creatinefosfokinasespiegels, is gemeld bij gebruik van antipsychotica, waaronder paliperidon.\nAndere mogelijke klinische symptomen zijn myoglobinurie (rhabdomyolyse) en acuut nierfalen.\nAls een patiënt tekenen of symptomen ontwikkelt die op het maligne neurolepticasyndroom wijzen, dienen alle antipsychotica, ook INVEGA, te worden gestaakt.\nTardieve dyskinesie\nDopaminereceptor-antagonisten worden geassocieerd met de inductie van tardieve dyskinesie, dat wordt gekenmerkt door regelmatige, onwillekeurige bewegingen, voornamelijk van de tong en/of het gezicht.\nAls tekenen of symptomen van tardieve dyskinesie zich voordoen, dient men te overwegen het gebruik van alle antipsychotica, inclusief INVEGA, te staken.\nHyperglykemie\nIn klinische onderzoeken met INVEGA zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van het optreden van een afwijkend glucosemetabolisme, zoals een verhoogde glucosespiegel.\nNet als met andere antipsychotica, wordt klinische opvolging van diabetespatiënten en patiënten met risicofactoren voor diabetes mellitus aanbevolen.\nOrthostatische hypotensie\nDoor de alfablokkerende eigenschappen kan paliperidon orthostatische hypotensie induceren bij bepaalde patiënten.\nUit gepoolde gegevens van drie placebogecontroleerde studies met een duur van zes weken en een vaste dosis INVEGA (3, 6, 9 en 12 mg) werd orthostatische hypotensie gemeld door 2,5% van de patiënten die met INVEGA werden behandeld, in vergelijking met 0,8% bij de patiënten die met placebo werden behandeld.\nINVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende hartvaatziekte (bijvoorbeeld hartfalen, myocardinfarct of ischemie, geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen of predisponerende factoren voor hypotensie (bijv. dehydratie en hypovolemie).\nConvulsies\nINVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een medische voorgeschiedenis van convulsies, of die andere aandoeningen hebben die de drempel voor epileptische aanvallen kunnen verlagen.\nMogelijke gastro-intestinale obstructie\nOmdat de INVEGA-tabletten niet vervormbaar zijn en in het maagdarmstelsel niet aanzienlijk van vorm veranderen, mag dit geneesmiddel doorgaans niet worden gegeven aan patiënten met een vooraf bestaande ernstige (pathologische of iatrogene) vernauwing van het maagdarmstelsel of bij patiënten met dysfagie of met ernstige slikproblemen.\nEr zijn zeldzame meldingen geweest van symptomen van obstructie bij patiënten met bekende stricturen als gevolg van de inname van geneesmiddelen in niet-vervormbare formuleringen met verlengde afgifte.\nDoor deze formulering voor gereguleerde afgifte dient INVEGA alleen te worden gebruikt bij patiënten die de tablet in zijn geheel kunnen doorslikken.\n63 Aandoeningen met een verkorte maag-darmtransit\nBij aandoeningen waarbij de maag-darmtransit verkort is, bijvoorbeeld bij ziekten die gepaard gaan met ernstige chronische diarree, kan de absorptie van paliperidon verminderd zijn.\nNierinsufficiëntie\nDe plasmaconcentraties van paliperidon zijn verhoogd bij patiënten met nierinsufficiëntie.\nDaarom kan bij sommige patiënten een dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2 en 5.2).\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.\nPaliperidon mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.\nLeverinsufficiëntie\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).\nIndien paliperidon bij deze patiënten wordt gebruikt, is voorzichtigheid geboden.\nOuderen met dementie\nINVEGA is niet onderzocht bij oudere patiënten met dementie.\nTotdat gegevens het tegendeel aantonen, wordt verondersteld dat de ervaring met risperidon eveneens van toepassing is voor paliperidon.\nAlgehele mortaliteit\nIn een meta-analyse van 17 gecontroleerde klinische studies hadden oudere patiënten met dementie die met andere atypische antipsychotica werden behandeld, waaronder risperidon, aripiprazol, olanzapine en quetiapine, een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met degenen die met placebo werden behandeld.\nBij de patiënten die met risperidon werden behandeld was de mortaliteit 4%, ten opzichte van 3,1% bij placebo.\nCerebrovasculaire bijwerkingen\nIn gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische studies met sommige atypische antipsychotica waaronder risperidon, aripiprazol en olanzapine bij patiënten met dementie werd een ongeveer drievoudig verhoogd risico op cerebrovasculaire bijwerkingen gezien.\nHet mechanisme dat leidt tot dit verhoogde risico is niet bekend.\nINVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten met dementie die risicofactoren vertonen voor een beroerte.\nZiekte van Parkinson en Lewy-body-dementie\nArtsen dienen de risicoâ s tegen de voordelen af te wegen als ze antipsychotica zoals INVEGA voorschrijven aan patiënten met de ziekte van Parkinson en met Lewy-body-dementie, aangezien er bij beide groepen patiënten een verhoogd risico voor het maligne neurolepticasyndroom en een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica kan bestaan.\nDeze verhoogde gevoeligheid kan zich, naast de extrapiramidale symptomen, ook uiten als verwarring, verminderd bewustzijn of verlaagde waakzaamheid, of een instabiele houding waarbij de patiënt veel valt.\nPriapisme\nVan geneesmiddelen met alfa-adrenerge blokkerende activiteit is gemeld dat ze priapisme kunnen induceren.\nHoewel er bij klinisch onderzoek met INVEGA geen gevallen van priapisme zijn gemeld, heeft paliperidon een vergelijkbare farmacologische activiteit en kan het daarom ook met dit risico in verband gebracht worden.\n64 Regulering van de lichaamstemperatuur\nBij antipsychotica wordt een verstoring gezien in het vermogen van het lichaam om de lichaamstemperatuur te verlagen.\nDe nodige voorzorg wordt aanbevolen als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie de lichaamstemperatuur onder bepaalde omstandigheden verhoogd kan zijn, zoals zware fysieke inspanning, blootstelling aan extreem hoge temperaturen, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge activiteit of dehydratie.\nAnti-emetisch effect\nIn preklinisch onderzoek met paliperidon werd een anti-emetisch effect waargenomen.\nWanneer dit effect bij mensen optreedt, kan het de symptomen en signalen van overdosering met bepaalde geneesmiddelen, of aandoeningen zoals darmobstructie, het syndroom van Reye en een hersentumor maskeren.\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nMen dient voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van INVEGA in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen, zoals klasse-IA-antiarrhythmica (bijv. kinidine, disopyramide) en klasse-III-antiarrhythmica (bijv. amiodarone, sotalol), bepaalde antihistaminica, enkele andere antipsychotica en bepaalde middelen tegen malaria (bijv. mefloquine).\nMogelijke effecten van INVEGA op andere geneesmiddelen\nPaliperidon veroorzaakt hoogstwaarschijnlijk geen klinisch belangrijke farmacokinetische interacties met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom-P-450 iso-enzymen.\nAangezien paliperidon primair een effect heeft op het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8), dient men voorzichtig te zijn om INVEGA te gebruiken in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen bijv. anxiolytica, de meeste antipsychotica, hypnotica, opioïden, enz. of alcohol.\nPaliperidon kan het effect van levodopa en andere dopamine-agonisten tegenwerken.\nAls deze combinatie noodzakelijk blijkt, in het bijzonder bij patiënten met een terminaal stadium van de ziekte van Parkinson, dient van beide behandelingen de laagste effectieve dosis te worden voorgeschreven.\nAangezien paliperidon orthostatische hypotensie kan induceren (zie rubriek 4.4), kan een versterkt effect optreden als INVEGA wordt toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar effect bijv. andere antipsychotica, tricyclische antidepressiva.\nVoorzichtigheid wordt aangeraden wanneer paliperidon in combinatie gebruikt wordt met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de drempel tot epileptische aanvallen kunnen verlagen (zoals fenothiazines of butyrofenonen, tricyclische antidepressiva of SSRIâ s, tramadol, mefloquine, enz.)\nMogelijke effecten van andere geneesmiddelen op INVEGA\nUit in vitro-studies blijkt dat CYP2D6 en CYP3A4 mogelijk minimaal betrokken kunnen zijn bij het metabolisme van paliperidon, maar er zijn geen aanwijzingen (noch in vitro, noch in vivo) dat deze iso- enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.\nBij gelijktijdige toediening van INVEGA met paroxetine, een krachtige CYP2D6-remmer, werd geen klinisch significant effect gezien op de farmacokinetiek van paliperidon.\nIn vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een P-glycoproteïne (P- gp)-subtraat is.\nDe gelijktijdige toediening van INVEGA éénmaal daags met 200 mg carbamazepine tweemaal daags veroorzaakte een daling van ongeveer 37% in de gemiddelde â steady-stateâ maximale plasmaconcentratie en AUC van paliperidon.\nDeze daling wordt in belangrijke mate veroorzaakt door een toename van de renale klaring van paliperidon met 35%, die waarschijnlijk het gevolg is van inductie van het renale P-gp door\n65 carbamazepine.\nEen kleine afname van de hoeveelheid onveranderd actief bestanddeel die via de urine wordt uitgescheiden, wijst erop dat er een beperkt effect op het CYP-metabolisme of de biologische beschikbaarheid van paliperdon optreedt bij gelijktijdige inname van carbamazepine.\nGrotere dalingen in de plasmaconcentraties van paliperidon zouden zich kunnen voordoen bij hogere doseringen carbamazepine.\nBij het opstarten van carbamazepine, dient de dosis van INVEGA opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verhoogd.\nAnderzijds dient bij het stopzetten van een behandeling met carbamazepine de dosis van INVEGA eveneens opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verlaagd.\nHet duurt 2 tot 3 weken voordat volledige inductie optreedt en bij stopzetting van het inducerend geneesmiddel verdwijnt het inducerend effect in een vergelijkbare periode.\nAndere geneesmiddelen of kruiden die inducerend werken, bijv. rifampicine en Sint-Janskruid (Hypericum perforatum), kunnen een vergelijkbaar effect op paliperidon hebben.\nGeneesmiddelen die de maag-darmtransit verkorten, kunnen de absorptie van paliperidon beïnvloeden, bijv. metoclopramide.\nGelijktijdig gebruik van INVEGA met risperidon\nGelijktijdig gebruik van INVEGA met oraal risperidon wordt niet aangeraden aangezien paliperidon de actieve metaboliet is van risperidon en de combinatie van deze twee kan leiden tot een bijkomende blootstelling aan paliperidon.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nEr zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van paliperidon tijdens de zwangerschap.\nPaliperidon bleek niet teratogeen in studies bij dieren, maar er werden andere vormen van reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).\nHet gebruik van antipsychotica tijdens het laatste trimester van de zwangerschap heeft geleid tot langdurige maar reversibele neurologische stoornissen van extrapiramidale aard bij de pasgeborene.\nINVEGA dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.\nAls het nodig is om tijdens de zwangerschap te stoppen met de medicatie, dient dit niet plotseling te gebeuren.\nWanneer een therapeutische dosis wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft, wordt paliperidon in die mate in de moedermelk uitgescheiden dat effecten op het kind waarschijnlijk zijn.\nINVEGA dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen\nPaliperidon kan geringe of matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen als gevolg van mogelijke effecten op het zenuwstelsel en het gezichtsvermogen (zie rubriek 4.8).\nDaarom dienen patiënten het advies te krijgen niet te rijden of machines te bedienen totdat bekend is hoe zij reageren op INVEGA.\n4.8 Bijwerkingen\nDe meest gerapporteerde bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld, zijn hoofdpijn, tachycardie, akathisie, sinustachycardie, extrapiramidale stoornissen, slaperigheid, duizeligheid, sedatie, tremor, hypertonie, dystonie, orthostatische hypotensie en droge mond.\nDe volgende bijwerkingen bleken dosisgerelateerd te zijn: gewichtstoename, hoofdpijn, hypersalivatie, braken, dyskinesie, akathisie, dystonie, extrapiramidale stoornissen, hypertonie en parkinsonisme.\nHieronder worden alle bijwerkingen weergegeven die in klinische studies zijn gemeld bij personen die werden behandeld met INVEGA.\nDe bijwerkingen worden als volgt uitgedrukt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen elke frequentiegroep, worden de nevenwerkingen voorgesteld in afnemende graad van ernst.\n66 Orgaansysteem\nBijwerking Frequentie\nZeer vaak\nVaak\nSoms\nImmuunsysteem- aandoeningen\nanafylactische reactie\nVoedings- en stofwisselingsstoornis- sen\nverhoogde eetlust\nPsychische stoornissen\nnachtmerrie\nZenuwstelselaandoenin- gen\nHoofdpijn\nextrapiramidale stoornissen, parkinsonisme, tremor, hypertonie, dystonie, akathisie, duizeligheid, sedatie, slaperigheid\ngrand mal convulsie, syncope, dyskinesie, orthostatische hypotensie\nOogaandoeningen\nocylogyrische crisis\nHartaandoeningen\ntachycardie, sinustachycardie, bundeltakblok, eerstegraads atrioventriculair blok, bradycardie\npalpitaties, sinusaritmie\nBloedvataandoeningen Maagdarmstelsel- aandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen\northostatische hypotensie braken, pijn in de bovenbuik, hypersalivatie, droge mond,\nischemie, hypotensie, spierrigiditeit\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\namenorroe, galactorroe, erectiestoornissen, gynaecomastie, tepelvloed, onregelmatige menstruatie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen\nasthenie, vermoeidheid\noedeem\nOnderzoeken\ngewichtstoename\nafwijkingen op het ECG\nPaliperidon is een actieve metaboliet van risperidon.\nDe volgende lijst bevat additionele bijwerkingen die werden gemeld bij het gebruik van risperidon.\nOrgaansysteem Infecties en parasitaire aandoeningen\nBijwerking acarodermatitis, bronchitis, bronchopneumonie, cellulitis, cystitis, oorinfectie, ooginfectie, influenza, plaatselijke infectie, nasopharyngitis, onychomycosis, otitis media, chronische otitis media, pharyngitis, pneumonie, infectie van de luchtwegen, rhinitis, sinusitis, tonsillitis, tracheobronchitis, infectie van de bovenste luchtwegen, infectie van de urinewegen, virale infectie\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nanemie, granulocytopenie, neutropenie, trombocytopenie\nImmuunsysteem- aandoeningen\ngeneesmiddelovergevoeligheid, overgevoeligheid\nEndocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen\nhyperprolactinemie, onvoldoende secretie van antidiuretisch hormoon anorexie, verminderde eetlust, diabetische ketoacidose, polydipsie\nPsychische stoornissen\nagitatie, anorgasmie, angst, afgestompte affectie, verwarde toestand, slapeloosheid, verminderd libido, lusteloosheid, manie, verstoorde middenslaap, nervositeit, rusteloosheid, slaapstoornis\n67\nZenuwstelselaandoeningen\nakinesie, evenwichtsstoornis, bradykinesie, cerebrale ischemie, cerebrovasculair accident, cerebrovasculaire stoornis, tandrad-stijfheid, convulsie, coördinatiestoornissen, verlaagd bewustzijnsniveau, diabetisch coma, aandachtsstoornis, kwijlen, dysarthrie, hypersomnia, hypoaesthesie, hypokinesie, lethargie, bewustzijnsverlies, maskerachtig gezicht, bewegingsstoornis, onwillekeurige spiersamentrekkingen, maligne neurolepticasyndroom, parkinsonachtige rusttremor, spraakstoornis, tardieve dyskinesie, TIA (transient ischaemic attack), niet reageren op stimuli\nOogaandoeningen\nconjunctivitis, droge ogen, traanvloed, rollend oog, gezwollen oog, korstjes aan de randen van het ooglid, oedeem van het ooglid, glaucoom, versterkte traanvloed, oculaire hyperaemie, fotofobie, wazig zien, verminderde gezichtsscherpte\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen\noorpijn, tinnitus\nHartaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\natriumfibrilleren, atrioventriculair blok blozen hoest, dysfonie, dyspnoe, epistaxis, hyperventilatie, nasale congestie, nasaal oedeem, pharyngolaryngeale pijn, aspiratiepneumonie, productieve hoest, pulmonaire congestie, rhonchi, respiratoire stoornis, verstopping van de luchtwegen, rinorree, verstopte sinussen, slaap-apnoe-syndroom, hijgende ademhaling\nMaagdarmstelselaandoenin- onaangenaam gevoel in abdomen, abdominale pijn, aptyalisme, cheilitis, obstipatie, gen diarree, dyspepsie, dysfagie, fecale incontinentie, faecaloma, gastritis, darmobstructie, gezwollen lip, nausea, onaangenaam gevoel in de maag Lever- en galaandoeningen geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen\nacne, angioneurotisch oedeem, roos, droge huid, erytheem, hyperkeratose, pruritus, rash, erythemateuze huiduitslag, gegeneraliseerde rash, maculo-papulaire rash, papulaire rash, seborrhoïsche dermatitis, ontkleuring van de huid, huidaandoening, huidlaesie\nBot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen\nartralgie, rugpijn, gewrichtsstijfheid, spierspasmen, spiertrekkingen, spierzwakte, musculoskeletale pijn op de borst, musculoskeletale stijfheid, myalgie, nekpijn, pijn in extremiteiten, afwijkende houding, rhabdomyolyse, torticollis\nNier- en urinewegaandoeningen\ndysurie, enuresis, pollakisurie, urine-incontinentie\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen\nvergrote borsten, ejaculatiestoornis, falende ejaculatie, menstruatiestoornis, priapisme, retrograde ejaculatie, seksuele disfunctie, vaginale afscheiding\nAlgemene aandoeningen en bijwerking van het geneesmiddel, onaangenaam gevoel op de borst, pijn op de borst, toedieningsplaatsstoornissen rillingen, zich niet lekker voelen, geneesmiddelonttrekkingssyndroom, oedeem in het gezicht, zich niet normaal voelen, gestoorde gang, gegeneraliseerd oedeem, influenza-achtige ziekte, malaise, perifeer oedeem, perifeer koudegevoel, â pitting oedemaâ, pyrexie, traagheid, dorst Onderzoeken\nverhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat-aminotransferase, verhoogd creatine-fosfokinase in bloed, verhoogd glucose in bloed, verlaagde bloeddruk, verhoogd prolactine in bloed, verlaagde lichaamstemperatuur, verhoogde lichaamstemperatuur, verlengd QT op elektrocardiogram, verhoogd aantal eosinofielen, verlaagd hematocriet, verlaagd hemoglobine, versnelde hartslag, verhoogde transaminases, verlaagd aantal witte bloedcellen\nOuderen\nIn een studie bij oudere patiënten met schizofrenie bleek het veiligheidsprofiel hetzelfde als bij niet-ouderen.\nINVEGA is niet onderzocht bij ouderen met dementie.\nIn klinische studies met enkele andere atypische antipsychotica zijn verhoogde risicoâ s gemeld op overlijden en cerebrovasculaire accidenten (zie rubriek 4.4).\n68 Bijwerkingen van bijzonder belang voor deze klasse\nExtrapiramidale symptomen (EPS).\nIn klinische studies werd er geen verschil waargenomen tussen placebo en de doseringen van 3 en 6 mg van INVEGA.\nBij de twee hogere doseringen van INVEGA (9 en 12 mg) werd een dosisafhankelijkheid voor EPS gezien.\nEPS omvatte een gepoolde analyse van de volgende symptomen: dyskinesie, dystonie, hyperkinesie, parkinsonisme en tremor.\nGewichtstoename.\nIn klinische studies werden de percentages deelnemers vergeleken die ⥠7% gewichtstoename hadden (het criterium voor gewichtstoename).\nHieruit bleek dat de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 3 en 6 mg INVEGA vergelijkbaar was met placebo, en de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 9 mg en 12 mg INVEGA bleek hoger te zijn in vergelijking met placebo.\nLaboratoriumonderzoeken: serumprolactine.\nIn klinische studies werd bij 67% van de patiënten die behandeld werden met INVEGA een mediane toename in serumprolactine waargenomen.\nBijwerkingen die mogelijk duiden op een verhoogde prolactinespiegel (bijv. amenorroe, galactorroe, gynaecomastie) werden bij 2% van de patiënten gemeld.\nDe maximaal gemiddelde toename van de prolactineconcentratie in het serum werd in het algemeen gezien op de 15de dag van de behandeling, maar bleef op het einde van de studie boven de uitgangswaarde.\nKlasse-effecten QT-verlenging, ventriculaire aritmieën (ventrikelfibrilleren, ventrikeltachycardie), plotse onverklaarbare dood, hartstilstand en â torsade de pointesâ kunnen bij gebruik van antipsychotica optreden.\n4.9 Overdosering\nIn het algemeen zijn de verwachte tekenen en symptomen bij overdosering een overdreven uiting van de gekende effecten van paliperidon, d.w.z. sufheid en sedatie, tachycardie en hypotensie, QT-verlenging en extrapiramidale symptomen.\nBij acute overdosering moet men rekening houden met de mogelijkheid dat er meerdere geneesmiddelen bij betrokken zijn.\nBij de keuze van de vereiste behandeling en het herstel dient men rekening te houden met de verlengde afgifte van het geneesmiddel.\nEr bestaat geen specifiek antidotum tegen paliperidon.\nEr dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen.\nZorg ervoor dat de luchtwegen vrij zijn en vrij blijven en dat de betrokkene voldoende zuurstof inademt.\nOnmiddellijk dient cardiovasculair onderzoek plaats te vinden bestaande uit een continue opvolging van mogelijke aritmieën door middel van ECG.\nVoor de behandeling van hypotensie en circulatoire collaps dienen geschikte maatregelen te worden genomen zoals intraveneuze toediening van vloeistof en/of sympathomimetica.\nMaagspoeling (na intubatie als de patiënt bewusteloos is) en toedienen van geactiveerde kool met een laxeermiddel dienen overwogen te worden.\nBij ernstige extrapiramidale symptomen dienen anticholinergica te worden toegediend.\nDe patiënt dient onder strikt medisch toezicht en opvolging te blijven tot hij hersteld is.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: andere antipsychotica, ATC-code:\nN05AX13\nINVEGA bevat een racemisch mengsel van (+)- en (-)-paliperidon.\nWerkingsmechanisme Paliperidon is een selectieve antagonist van monoamine effecten, met farmacologische eigenschappen die verschillen van de klassieke neuroleptica.\nPaliperidon bindt sterk aan de serotonerge 5-HT2- en dopaminerge D2-receptoren.\nPaliperidon blokkeert ook de alfa-1-adrenerge receptoren en in iets mindere mate de H1- histaminerge en alfa2-adrenerge receptoren.\nDe farmacologische activiteit van de (+)- en (-)-paliperidon- enantiomeren zijn kwalitatief en kwantitatief vergelijkbaar.\n69 Paliperidon bindt niet aan cholinerge receptoren.\nHoewel paliperidon een sterke D2-antagonist is, wat voor zover bekend de positieve symptomen van schizofrenie verlicht, veroorzaakt het in mindere mate katalepsie en vermindering van de motorische functies dan de klassieke neuroleptica.\nHet dominante serotonine- antagonisme van INVEGA kan de neiging tot het veroorzaken van extrapiramidale bijwerkingen verminderen.\nFarmacodynamische effecten\nKlinische werkzaamheid De werkzaamheid van INVEGA werd vastgesteld in drie multicentrische, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies van 6 weken bij personen met DSM-IV-criteria voor schizofrenie.\nDe doseringen van INVEGA liepen in de drie studies uiteen, maar varieerden van 3 tot 15 mg eenmaal daags.\nHet primaire eindpunt voor werkzaamheid was de afname van de totale score op de â Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )â, zoals in de onderstaande tabel wordt weergegeven.\nAlle onderzochte doseringen van INVEGA onderscheiden zich van placebo op dag 4 (p < 0,05).\nDe vooraf bepaalde secundaire eindpunten omvatten de â Personal and Social Performance (PSP )â -schaal en de â Clinical Global Impression - Severity (CGI-S )â -schaal.\nIn alle drie de studies bleek INVEGA superieur ten opzichte van placebo op de PSP en de CGI-S.\nTotaalscores â Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )â voor schizofrenie - Verandering van uitgangswaarde tot eindpunt-LOCF voor de Studies R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 en R076477-SCH-305:\nIntent-to-Treat Analyse Set\nPlacebo\n3 mg\n6 mg\n9 mg\n12 mg\nR076477-SCH-303\n(N=126)\n(N=123)\n(N=122)\n(N=129)\nGemiddeld bij uitgangswaarde (SD)\n94,1 (10,74)\n94,3 (10,48)\n93,2 (11,90)\n94,6 (10,98)\nGemiddelde verandering (SD) -4,1 (23,16) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)\n-17,9 (22,23) < 0,001 -13,7 (2,63)\n-17,2 (20,23) < 0,001 -13,5 (2,63)\n-23,3 (20,12) < 0,001 -18,9 (2,60)\nR076477-SCH-304\n(N=105)\n(N=111)\n(N=111)\nGemiddeld bij uitgangswaarde 93,6 (11,71) (SD)\n92,3 (11,96)\n94,1 (11,42)\nGemiddelde verandering (SD) -8,0 (21,48) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)\n-15,7 (18,89) 0,006 -7,0 (2,36)\n-17,5 (19,83) < 0,001 -8,5 (2,35)\nR076477-SCH-305\n(N=120)\n(N=123)\n(N=123)\nGemiddeld bij uitgangswaarde (SD)\n93,9 (12,66)\n91,6 (12,19)\n93,9 (13,20)\nGemiddelde verandering (SD) -2,8 (20,89) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)\n-15,0 (19,61) < 0,001 -11,6 (2,35)\n-16,3 (21,81) < 0,001 -12,9 (2,34)\nN.B.:\nEen negatieve verandering van de score duidt op verbetering.\nBij alle drie de studies werd een actieve controle (olanzapinedosis van 10 mg) ingesloten.\nLOCF = last observation carried forward.\nDe 1-7-versie van de PANSS werd gehanteerd.\nIn de studie R076477-SCH-305 was ook een dosis van 15 mg opgenomen, maar de resultaten daarvan worden niet weergegeven aangezien deze boven de maximaal aanbevolen dosis van 12 mg ligt.\nIn een langetermijnstudie om het aanhoudend effect na te gaan, bleek INVEGA significant effectiever in de controle van de symptomen en het uitstellen van relaps bij schizofrenie ten opzichte van placebo.\nNadat patiënten gedurende 6 weken waren behandeld voor een acute episode en vervolgens gedurende 8 weken werden gestabiliseerd met INVEGA (dosis variërend van 3 tot 15 mg eenmaal daags), werden de patiënten dubbelblind gerandomiseerd aan een verdere behandeling met INVEGA ofwel placebo, totdat een relaps van\n70 de schizofreniesymptomen optrad.\nDe studie werd vroegtijdig gestopt omwille van de effectiviteit, in verband met het significante verschil in tijd tot relaps van INVEGA ten opzichte van placebo (p=0,0053).\n5.2 Farmacokinetische eigenschappen\nDe farmacokinetiek van paliperidon na toediening van INVEGA is dosisafhankelijk binnen het aanbevolen dosisbereik (3 tot 12 mg).\nAbsorptie\nNa een enkele dosis vertoont INVEGA een geleidelijke toename van de afgiftesnelheid, waardoor de plasmaconcentraties van paliperidon progressief toenemen en ongeveer 24 uur na de inname wordt de piek- plasmaconcentratie (Cmax) bereikt.\nBij de meeste personen worden bij eenmaaldaagse inname van INVEGA binnen 4-5 dagen steady-state-concentraties van paliperidon bereikt.\nPaliperidon is de actieve metaboliet van risperidon.\nDe afgiftekenmerken van INVEGA leiden tot minimale piek-dalfluctuaties in vergelijking met die bij gebruik van risperidon met onmiddellijke afgifte (fluctuatie- index 38% versus 125%).\nDe absolute biologische beschikbaarheid van paliperidon na orale inname van INVEGA is 28% (90%- betrouwbaarheidsinterval 23-33%).\nInname van paliperidon-tabletten met verlengde afgifte met een standaard maaltijd (veel vet/veel calorieën) verhoogt de Cmax en de AUC van paliperidon met 50-60% vergeleken met inname op de nuchtere maag.\nDistributie\nPaliperidon wordt snel gedistribueerd.\nHet schijnbaar verdelingsvolume bedraagt 487 liter.\nDe plasma- eiwitbinding van paliperidon is 74%.\nHet bindt primair aan α 1-glycoproteïnezuur en albumine.\nBiologische transformatie en eliminatie\nEén week na orale inname van één enkele dosis van 1 mg 14C-paliperidon met onmiddellijke afgifte werd 59% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden.\nDit toont aan dat paliperidon geen uitgebreide metabolisatie in de lever ondergaat.\nVan de toegediende radioactiviteit werd ongeveer 80% in de urine teruggevonden en 11% in de faeces.\nIn vivo zijn vier afbraakroutes gevonden: dealkylering, hydroxylering, dehydrogenering, en benzisoxazol-splitsing.\nGeen van deze routes is verantwoordelijk voor afbraak van meer dan 6,5% van de dosis.\nHoewel in vitrostudies doen vermoeden dat CYP2D6 en CYP3A4 een rol spelen bij de afbraak van paliperidon, is er geen bewijs in vivo dat deze iso-enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.\nPopulatiefarmacokinetische analyses toonden na toediening van INVEGA geen detecteerbare verschillen aan in de klaring van paliperidon tussen snelle en trage metaboliseerders van CYP2D6-substraten.\nIn vitrostudies met microsomen uit de lever van de mens toonden aan dat paliperidon de afbraak van geneesmiddelen, die via de iso-enzymen van cytochroom-P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10.\nCYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, and CYP3A5) worden gemetaboliseerd, niet in aanzienlijke mate remt.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon is ongeveer 23 uur.\nIn vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een substraat is van P-gp en in hoge concentraties een zwakke remmer van P-gp.\nHiervan zijn geen in vivogegevens beschikbaar en de klinische relevantie is niet bekend.\nLeverinsufficiëntie\nPaliperidon wordt niet in uitgebreide mate gemetaboliseerd in de lever.\nIn een onderzoek bij personen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B), waren de plasmaconcentraties van het vrije paliperidon vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen.\nEr zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).\n71 Nierinsufficiëntie\nDe eliminatie van paliperidon verminderde bij afnemende nierfunctie.\nDe totale klaring van paliperidon was bij personen met een verminderde nierfunctie verlaagd: met 32% bij milde nierinsufficiëntie (CrCl = 50-80 ml/min), met 64% bij matige nierinsufficiëntie (CrCl = 30-50 ml/min), en met 71% bij ernstige nierinsufficiëntie (CrCl ⤠30 ml/min).\nDe gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon was respectievelijk 24, 40 en 51 uur bij personen met milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie, terwijl deze bij personen met een normale nierfunctie (CrCl ⥠80 ml/min) 23 uur bedraagt.\nOuderen\nGegevens uit farmacokinetisch onderzoek bij ouderen (⥠65 jaar, n = 26) wezen erop dat de klaring van paliperidon bij steady-state na inname van INVEGA 20% lager is dan bij volwassenen (18 - 45 jaar, n = 28).\nEr werd echter geen leeftijdsafhankelijk effect waargenomen in de populatiefarmacokinetische analyse bij patiënten met schizofrenie na correctie voor de leeftijdgerelateerde afname in de creatinineklaring.\nEtnische verschillen\nPopulatiefarmacokinetische analyse toonde geen verschil aan in de farmacokinetiek van paliperidon na inname van INVEGA met betrekking tot het ras.\nGeslacht\nDe klaring van paliperidon na inname van INVEGA blijkt bij vrouwen ongeveer 19% lager te zijn dan bij mannen.\nDit verschil is grotendeels toe te schrijven aan verschillen tussen mannen en vrouwen in het vetvrije lichaamsgewicht (de lean body mass, LBM) en in de creatinineklaring.\nRookgedrag\nOp basis van in vitrostudies met enzymen uit de menselijke lever blijkt paliperidon geen substraat voor CYP1A2; roken zou daarom geen effect hebben op de farmacokinetiek van paliperidon.\nEen populatiefarmacokinetische analyse toonde bij rokers een iets lagere blootstelling aan paliperidon dan bij niet-rokers.\nHet is echter niet waarschijnlijk dat dit verschil klinisch relevant is.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nToxiciteitsstudies met herhaalde toediening bij ratten en honden hebben voornamelijk farmacologische effecten aangetoond zoals sedatie en prolactinegemedieerde effecten op de borstklieren en de genitaliën.\nPaliperidon bleek niet teratogeen bij ratten en konijnen.\nIn reproductiestudies bij de rat met risperidon, dat bij de rat en de mens in sterke mate wordt omgezet in paliperidon, werd een daling gezien in het geboortegewicht en de overleving van de nakomelingen.\nAndere dopamine-antagonisten hebben bij toediening aan zwangere dieren negatieve effecten veroorzaakt op het leervermogen en de motorische ontwikkeling van de nakomelingen.\nIn een testbatterij was paliperidon niet genotoxisch.\nBij carcogeniteitsstudies met oraal risperidon bij ratten en muizen werd een toename gezien van hypofyse- adenomen (bij muizen), endocriene pancreasadenomen (bij ratten) en adenomen van de borstklieren (bij beide soorten).\nDeze tumoren kunnen te maken hebben met een langdurig dopamine-D2-antagonisme en hyperprolactinemie.\nDe relevantie van deze gegevens bij knaagdieren voor het risico bij de mens is niet bekend.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nVoor de 12 mg tablet:\n72 Gecoate tabletkern:\nPolyethyleenoxide 200K Natriumchloride Povidon (K29-32) Stearinezuur Butylhydroxytolueen (E321) Polyethyleenoxide 7000K IJzeroxide (rood) (E172) IJzeroxide (geel) (E172) Hydroxyethylcellulose Polyethyleenglycol 3350 Celluloseacetaat\nGekleurde coating:\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Polyethyleenglycol 400 IJzeroxide (geel) (E172) Carnaubawas\nDrukinkt:\nIJzeroxide (zwart) (E172) Propyleenglycol Hypromellose\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n2 jaar\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nFlacons:\nNiet bewaren boven 30 ° C.\nHoud de flacon goed afgesloten om de inhoud tegen vocht te beschermen.\nDoordrukstrips:\nNiet bewaren boven 30 ° C.\nBewaar in de originele verpakking om de inhoud tegen vocht te beschermen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nFlacons:\nWitte high-density polyethyleen (HDPE) flacon met inductiesluiting en polypropyleen kindveilige dop.\nElke flacon bevat 2 zakjes met 1 g drooghoudende silicagel (siliciumdioxide) (zakjes van polyethyleen, goedgekeurd voor toepassing bij voedsel).\nVerpakkingsgrootten:\n30 en 350 tabletten met verlengde afgifte.\nDoordrukstrips:\n⢠Polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.\nVerpakkingsgrootten:\n14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.\nOf\n73 ⢠Witte polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.\nVerpakkingsgrootten:\n14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.\nOf\n⢠â Oriented polyamide(OPA)â -aluminium-polyvinylchloride (PVC) / aluminium doordruklaag.\nVerpakkingsgrootten:\n14, 28, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/07/395/016-020 EU/1/07/395/036-040 EU/1/07/395/053-056 EU/1/07/395/063-064 EU/1/07/395/074-076\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste verlening van de vergunning:\n25/06/2007\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n74 BIJLAGE II\nA.\nFABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n75 A.\nFABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nJanssen-Cilag SpA Via C.\nJanssen IT-04010 Borgo San Michele Latina Italië\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nFarmacovigilantiesysteem\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie v.003/20071203 opgenomen in Module 1.8.1. van de Marketing Authorisation Application, aanwezig is en functioneel is voordat het product gecommercialiseerd wordt en gedurende de periode dat het in de handel is.\nRisk Management plan\nDe houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich tot het uitvoeren van de studies en bijkomende farmacovigilantie-activiteiten zoals beschreven in het Farmacovigilantie Plan, overeengekomen in versie EDMS-PSDB-5361639:\n3.0 gedateerd 7 december 2007 van het Risk Management Plan (RMP) opgenomen in Module 1.8.2. van de Marketing Authorisation Application en iedere opvolgende aanpassing van het RMP zoals overeengekomen door de CHMP.\nDaarnaast moet een aangepast RMP worden ingediend ⢠als nieuwe informatie binnenkomt die impact kan hebben op de huidige Veiligheidsspecificatie, het Farmacovigilantie Plan of risico-minimalisatie-activiteiten ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal is bereikt ⢠op verzoek van de EMEA\n76 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n77 A.\nETIKETTERING\n78 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKARTONNEN DOOS VOOR PVC-PCTFE/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakking)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 1,5 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 1,5 mg paliperidon\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 30 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nTablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/YYYY}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet bewaren boven 30o C 79 Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nINVEGA 1,5 mg\n80 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n7 & 10 TABLETTEN PVC-PTFE/ALU BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakking)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 1,5 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP MM/YYYY\n4.\nPARTIJNUMMER\nBatch\n5.\nOVERIGE\n81 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKARTONNEN DOOS VOOR OPA-ALUMINIUM-PVC/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 1,5 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 1,5 mg paliperidon\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nTablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n{MM/YYYY}\n82 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nINVEGA 1,5 mg\n83 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n7 TABLETTEN OPA-ALU-PVC/ALU BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 1,5 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP MM/YYYY\n4.\nPARTIJNUMMER\nBatch\n5.\nOVERIGE\n84 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKARTONNEN DOOS VOOR FLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 1,5 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 1,5 mg paliperidon\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nTablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/YYYY}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.\n85 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nINVEGA 1,5 mg\n86 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 1,5 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 1,5 mg paliperidon\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nTablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP {MM/YYYY}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.\n87 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n88 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKARTONNEN DOOS VOOR PVC-PCTFE/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakking)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 3 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 3 mg paliperidon\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nLactosemonohydraat.\nZie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 30 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nTablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n89 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/065 - TRANSPARANT 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/001 - TRANSPARANT 30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/002 - TRANSPARANT 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/003 - TRANSPARANT 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/004 - TRANSPARANT 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/005 - TRANSPARANT\n14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/066 - WIT 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/021 - WIT 30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/022 - WIT 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/023 - WIT 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/024 - WIT 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/025 - WIT\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nINVEGA 3 mg\n90 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n7 & 10 TABLETTEN PVC-PTFE/ALU BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakking)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 3 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n5.\nOVERIGE\n91 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKARTONNEN DOOS VOOR OPA-ALUMINIUM-PVC/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 3 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 3 mg paliperidon\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nLactosemonohydraat.\nZie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nTablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n92 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/067 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/041 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/042 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/043 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/044\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nINVEGA 3 mg\n93 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n7 TABLETTEN OPA-ALU-PVC/ALU BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 3 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n5.\nOVERIGE\n94 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKARTONNEN DOOS VOOR FLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 3 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 3 mg paliperidon\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nLactosemonohydraat.\nZie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nTablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.\n95 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/057 350 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/058\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nINVEGA 3 mg\n96 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 3 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 3 mg paliperidon\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nLactosemonohydraat.\nZie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nTablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.\n97 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/057 350 tabletten met verlengde afgifteâ EU/1/07/395/058\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n98 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKARTONNEN DOOS VOOR PVC-PCTFE/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL INVEGA 6 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 6 mg paliperidon\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 30 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nTablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.\n99 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/068 - TRANSPARANT 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/006 - TRANSPARANT 30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/007 - TRANSPARANT 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/008 - TRANSPARANT 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/009 - TRANSPARANT 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/010 - TRANSPARANT\n14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/069 - WIT 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/026 - WIT 30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/027 - WIT 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/028 - WIT 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/029 - WIT 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/030 - WIT\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nINVEGA 6 mg\n100 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n7 & 10 TABLETTEN PVC-PCTFE/ALU BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakking)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 6 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n5.\nOVERIGE\n101 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKARTONNEN DOOS VOOR OPA-ALUMINIUM-PVC/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 6 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 6 mg paliperidon\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nTablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.\n102 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/070 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/045 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/046 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/047 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/048\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nINVEGA 6 mg\n103 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n7 TABLETTEN OPA-ALU-PVC/ALU BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 6 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n5.\nOVERIGE\n104 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKARTONNEN DOOS VOOR FLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 6 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 6 mg paliperidon\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nTablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.\n105 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/059 350 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/060\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nINVEGA 6 mg\n106 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 6 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 6 mg paliperidon\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nTablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.\n107 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/059 350 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/060\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n108 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKARTONNEN DOOS VOOR PVC-PCTFE/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 9 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 9 mg paliperidon\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 30 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nTablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n109 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/071 - TRANSPARANT 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/011 - TRANSPARANT 30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/012 - TRANSPARANT 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/013 - TRANSPARANT 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/014 - TRANSPARANT 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/015 â TRANSPARANT\n14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/072 - WIT 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/031 - WIT 30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/032 - WIT 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/033 - WIT 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/034 - WIT 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/035 - WIT\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nINVEGA 9 mg\n110 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n7 & 10 TABLETTEN PVC-PCTFE/ALU BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakking)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 9 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n5.\nOVERIGE\n111 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKARTONNEN DOOS VOOR OPA-ALUMINIUM-PVC/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 9 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 9 mg paliperidon\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nTablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.\n112 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/073 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/049 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/050 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/051 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/052\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nINVEGA 9 mg\n113 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n7 TABLETTEN OPA-ALU-PVC/ALU BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 9 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n5.\nOVERIGE\n114 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKARTONNEN DOOS VOOR FLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 9 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 9 mg paliperidon\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nTablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.\n115 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/061 350 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/062\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nINVEGA 9 mg\n116 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 9 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 9 mg paliperidon\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nTablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.\n117 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/061 350 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/062\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n118 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKARTONNEN DOOS VOOR PVC-PCTFE/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakking)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 12 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 12 mg paliperidon\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 30 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nTablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n119 9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/074 - TRANSPARANT 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/016 - TRANSPARANT 30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/017 - TRANSPARANT 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/018 - TRANSPARANT 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/019 - TRANSPARANT 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/020 â TRANSPARANT\n14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/075 - WIT 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/036 - WIT 30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/037 - WIT 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/038 - WIT 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/039 - WIT 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/040 - WIT\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nINVEGA 12 mg\n120 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n7 & 10 TABLETTEN PVC-PCTFE/ALU BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakkingen)\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 12 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n5.\nOVERIGE\n121 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKARTONNEN DOOS VOOR OPA-ALUMINIUM-PVC/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 12 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 12 mg paliperidon\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nTablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.\n122 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/076 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/053 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/054 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/055 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/056\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nINVEGA 12 mg\n123 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n7 TABLETTEN OPA-ALU-PVC/ALU BLISTERVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 12 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n4.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n5.\nOVERIGE\n124 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nKARTONNEN DOOS VOOR FLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 12 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 12 mg paliperidon\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nTablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.\n125 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/063 350 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/064\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nINVEGA 12 mg\n126 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nFLACON\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVEGA 12 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nIedere tablet met verlengde afgifte bevat 12 mg paliperidon\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nTablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.\nVoor gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP:\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.\n127 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/063 350 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/064\n13.\nPARTIJNUMMER\nBatch:\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\n128 B.\nBIJSLUITER\n129 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nINVEGA 1,5 mg tabletten met verlengde afgifte INVEGA 3 mg tabletten met verlengde afgifte INVEGA 6 mg tabletten met verlengde afgifte INVEGA 9 mg tabletten met verlengde afgifte INVEGA 12 mg tabletten met verlengde afgifte Paliperidon\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze\nbijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is INVEGA en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u INVEGA inneemt 3.\nHoe wordt INVEGA ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u INVEGA 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INVEGA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nINVEGA behoort tot de klasse van de antipsychotica en wordt gebruikt om schizofrenie te behandelen.\nSchizofrenie is een aandoening waarbij symptomen optreden zoals het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn, onterechte overtuigingen, ongewone achterdocht, zich terugtrekken, onsamenhangende spraak en vervlakking van gedrag en emoties.\nMensen met deze aandoening kunnen zich ook depressief, angstig, schuldig of gespannen voelen.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INVEGA INNEEMT\nNeem INVEGA niet in\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor paliperidon, voor een van de overige stoffen in INVEGA of\nvoor risperidon.\nWees extra voorzichtig met INVEGA\n- INVEGA is niet onderzocht bij ouderen met dementie.\nOudere patiënten met dementie die met\nvergelijkbare geneesmiddelen worden behandeld, kunnen echter een verhoogd risico hebben op een beroerte of op overlijden.\n- als u de ziekte van Parkinson of dementie heeft.\n- als bij u ooit eerder een aandoening is vastgesteld met symptomen als een verhoogde temperatuur en\nstijve spieren (ook bekend als het zogenaamde maligne neurolepticasyndroom).\n- als u ooit eerder last had van ongewone bewegingen van de tong of het gezicht (tardieve dyskinesie).\nWees u ervan bewust dat deze twee aandoeningen veroorzaakt kunnen worden door dit soort geneesmiddelen.\n- als u suikerziekte heeft (diabetes mellitus) of een verhoogd risico daarop.\n- als u een hartziekte heeft of een behandeling daarvoor krijgt, waardoor bij u de kans groter is op een\nlage bloeddruk.\n130\n- als u epilepsie heeft.\n- als u problemen heeft met slikken, of maag- of darmproblemen heeft waardoor uw voedsel niet\ngemakkelijk doorgeslikt kan worden of door de darmen gaat.\n- als u een ziekte heeft waarbij diarree voorkomt.\n- als uw nieren minder goed werken.\n- als uw lever minder goed werkt.\n- als u een aanhoudende en/of pijnlijke erectie hebt\n- als u problemen heeft om de normale lichaamstemperatuur onder controle te houden of last heeft van\nte hoge lichaamstemperatuur.\nAls u een van deze aandoeningen heeft, overleg dan met uw arts.\nHet kan zijn dat deze uw dosis wil aanpassen of u enige tijd wil opvolgen.\nInname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nAangezien INVEGA voornamelijk in de hersenen werkzaam is, kan het beïnvloed worden door geneesmiddelen die in de hersenen werken als gevolg van het bijkomend effect (dit geldt ook voor alcohol).\nAangezien INVEGA de bloeddruk kan verlagen, moet men voorzichtig zijn als INVEGA wordt gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die de bloeddruk verlagen.\nINVEGA kan het effect van geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson en tegen â rusteloze benenâ verminderen (bijv. het middel levodopa).\nInname van INVEGA met voedsel en drank Vermijd alcohol als u INVEGA gebruikt.\nNeem INVEGA iedere ochtend in met of zonder ontbijt, maar doe het elke dag op dezelfde manier.\nNeem niet INVEGA de ene dag in bij het ontbijt en de andere dag zonder ontbijt.\nZwangerschap en borstvoeding Als u in verwachting bent of dit vermoedt, vertel dat dan aan uw arts.\nGebruik INVEGA niet als u zwanger bent, tenzij u dit met uw arts heeft afgesproken.\nGeef geen borstvoeding als u INVEGA gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Tijdens behandeling met INVEGA kunnen duizeligheid en problemen met het zien optreden (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen).\nHoud hier rekening mee in situaties waarin volledige waakzaamheid nodig is, bijvoorbeeld bij het autorijden of het bedienen van machines.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van INVEGA De 3 mg-tablet van INVEGA bevat lactose, een soort suiker.\nIndien uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u INVEGA inneemt.\nU mag dan niet de 3 mg-tabletten gebruiken, omdat deze lactose bevatten.\nU kunt daarentegen wel de tabletten van 1,5 mg, 6 mg, 9 mg, of 12 mg gebruiken, want die bevatten geen lactosemonohydraat.\n3.\nHOE WORDT INVEGA INGENOMEN\nVolg bij inname van INVEGA nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.\nDe gebruikelijke dosering is 6 mg per dag, â s morgens in te nemen, maar uw arts kan de dosis verhogen of verlagen.\nNeem INVEGA in door de mond en slik de tablet in zijn geheel door met water of een andere vloeistof.\nU mag de tabletten niet kauwen, doorbreken of pletten.\n131 De werkzame stof, paliperidon, lost op nadat u de tablet heeft doorgeslikt; het omhulsel van de tablet verlaat het lichaam met de ontlasting.\nWat u moet doen als u meer van INVEGA heeft ingenomen dan u zou mogen Als iemand meer INVEGA heeft ingenomen dan zou mogen, neem dan direct contact op met een arts.\nDe volgende symptomen kunnen optreden: slaperigheid, vermoeidheid, ongewone bewegingen, problemen met staan en lopen, duizeligheid door een lage bloeddruk en abnormale hartslag.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten INVEGA in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.\nAls u merkt dat u bent vergeten uw tablet in te nemen, neem uw volgende tablet dan de volgende dag.\nAls u de tabletten twee of meer keer bent vergeten, neem dan contact op met uw arts.\nAls u stopt met het innemen van INVEGA U zult geen effect meer van het geneesmiddel ondervinden.\nStop nooit met dit geneesmiddel, tenzij uw arts u dit heeft aangeraden, aangezien de verschijnselen kunnen terugkeren.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van INVEGA, dan kunt u die stellen aan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan INVEGA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nIn sommige gevallen kan men last krijgen van een ernstige allergische reactie, die u herkent aan koorts, zwelling van de mond, het gezicht, lip(pen) of tong, benauwdheid, jeuk, huiduitslag en soms daling van de bloeddruk (die tot anafylactische reactie kan leiden).\nAls dit bij u het geval is, zoek dan onmiddellijk medische hulp.\nBij oudere patiënten met dementie is gebleken dat geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren als INVEGA bijwerkingen kunnen veroorzaken waaronder plotseling optredende zwakheid of ongevoeligheid (â doofheidâ) van het gezicht, de armen of benen, momenten van onduidelijk spreken of wazig zien.\nDeze verschijnselen kunnen mogelijk duiden op een beroerte.\nAls bij u een van deze verschijnselen optreedt, zelfs al is het maar heel kort, zoek dan onmiddellijk medische hulp (zie 2.\nWat u moet weten voordat u INVEGA inneemt).\nDe frequentie van mogelijke bijwerkingen hieronder is bepaald volgens volgende overeenkomst\nZeer vaak (bij meer dan 1 op 10 patiënten) Vaak (tussen 1 tot 10 op 100 patiënten) Soms (tussen 1 tot 10 op 1.000 patiënten) Zelden (tussen 1 tot 10 op 10.000 patiënten) Zeer zelden (bij minder dan 1 op 10.000 patiënten) Onbekend (De frequentie kan niet geschat worden uit de beschikbare gegevens).\nZeer vaak komt hoofdpijn voor.\nVaak komen de volgende bijwerkingen voor:\n- slaperigheid, gevoel van duizeligheid, rusteloosheid, beven, vertraagd bewegen en spierstijfheid of â\nkrampen,\n- snellere hartslag, tragere hartslag of onregelmatige hartslag,\n- daling van de bloeddruk bij het opstaan (gaan staan),\n- maagpijn, droge mond, meer speekselvorming, misselijk gevoel (braken),\n- weinig energie, vermoeidheid,\n- gewichtstoename,\n- toegenomen spierspanning.\n132 Soms komen de volgende bijwerkingen voor:\n- toegenomen eetlust,\n- nachtmerries,\n- zich duizelig voelen bij het opstaan (gaan staan), onwillekeurige bewegingen van gezicht of lichaam,\nepileptische aanvallen, flauwvallen,\n- pijnlijke oogbewegingen,\n- gevoel dat het hart op hol slaat, veranderend hartritme,\n- verlaagde bloeddruk, verminderde bloedstroom,\n- stijve spieren,\n- gezwollen benen of andere lichaamsdelen.\n- ophoping van vocht met zwelling van de benen of andere lichaamsdelen tot gevolg.\nBij vrouwen kan wat melk of vloeistof uit de borsten komen; bij mannen kan zwelling van de borsten optreden.\nBij vrouwen kan de menstruatie uitblijven of onregelmatig zijn.\nBij mannen kan het moeilijker worden een erectie te krijgen of te houden.\nIn sommige gevallen kan een afwijking optreden in het elektrocardiogram (hierdoor wordt de elektrische activiteit van het hart geregistreerd).\nAangezien paliperidon een stof is die ook voorkomt als risperidon in het lichaam wordt afgebroken, kunnen bijwerkingen van risperidon (een ander geneesmiddel dat gebruikt wordt om schizofrenie te behandelen) ook optreden bij gebruik van INVEGA.\nWanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U INVEGA\nBuiten het bereik en zich van kinderen houden.\nGebruik INVEGA niet na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking na {MM/JJJJ}.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nFlacons: niet bewaren boven 30 ° C.\nHoud de flacon goed gesloten om de inhoud te beschermen tegen vocht.\nDoordrukstrips: niet bewaren boven 30 ° C.\nBewaar de strips in de originele verpakking om de inhoud te beschermen tegen vocht.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat INVEGA\n- Het werkzame bestanddeel is paliperidon.\nIedere INVEGA 1,5 mg tablet met verlengde afgifte bevat 1,5 mg paliperidon.\nIedere INVEGA 3 mg tablet met verlengde afgifte bevat 3 mg paliperidon.\nIedere INVEGA 6 mg tablet met verlengde afgifte bevat 6 mg paliperidon.\nIedere INVEGA 9 mg tablet met verlengde afgifte bevat 9 mg paliperidon.\nIedere INVEGA 12 mg tablet met verlengde afgifte bevat 12 mg paliperidon.\nDe tabletten bevatten verder:\nGecoate tabletkern:\nPolyethyleenoxide 200K 133 Natriumchloride Povidon (K29-32) Stearinezuur Butylhydroxytolueen (E321) IJzeroxide (geel) (E172) (alleen in tabletten met 3 en 12 mg) Polyethyleenoxide 7000K IJzeroxide (rood) (E172) Hydroxyethylcellulose Polyethyleenglycol 3350 Celluloseacetaat IJzeroxide (zwart) (E172) (alleen in tabletten met 1,5 mg en 9 mg)\nGekleurde coating:\nHypromellose Titaniumdioxide (E171) Polyethyleenglycol 400 (alleen in tabletten met 1,5 mg, 6, 9 en 12 mg) IJzeroxide (geel) (E172) (alleen in tabletten met 1,5 mg, 6 en 12 mg) IJzeroxide (rood) (E172) (alleen in tabletten met 1,5 mg, 6 en 9 mg) Lactosemonohydraat (alleen in tabletten met 3 mg) Triacetine (alleen in tabletten met 3 mg) Carnaubawas\nDrukinkt:\nIJzeroxide (zwart) (E172) Propyleenglycol Hypromellose\nHoe ziet INVEGA er uit en wat is de inhoud van de verpakking INVEGA tabletten met verlengde afgifte zijn capsulevormig.\nDe 1,5 mg-tabletten zijn oranjebruin en hebben de opdruk â PAL 1.5â, de 3 mg-tabletten zijn wit, en hebben de opdruk â PAL 3â, de 6 mg-tabletten zijn beige en hebben de opdruk â PAL 6â, de 9 mg-tabletten zijn roze en hebben de opdruk â PAL 9â, en de 12 mg- tabletten zijn donkergeel en hebben de opdruk â PAL 12â.\nAlle tabletten zijn verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:\n- Flacons: kunststof (HDPE) flacon met kindveilige dop, met 30 of 350 tabletten.\nIedere flacon bevat\ntwee zakjes met silicagel om vocht op te nemen en de tabletten droog te houden.\n- Doordrukstrips:\n14, 28, 30, 49, 56 of 98 tabletten in polyvinylchloride (PVC) - laag met een\ndoordruklaag van polychloortrifluorethyleen/aluminium (wit of transparant) of 14, 28, 49, 56 of 98 tabletten met een doordruklaag van â oriented polyamide (OPA )â -aluminium-polyvinylchloride (PVC) / aluminium.\nHet kan zijn dat niet al deze verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België\nFabrikant Janssen-Cilag SpA Via C.\nJanssen 04010 Borgo San Michele Latina Italië\n134 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien JANSSEN-CILAG N.V. / S.A.\nTél/Tel: + 32 3 280 54 11\nLuxembourg/Luxemburg JANSSEN-CILAG N.V. / S.A.\nTél: +32 3 280 54 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑедÑÑавиÑелÑÑво на Johnson & Johnson, Тел.: +359 2 489 9400(05)\nÄ eská republika JANSSEN-CILAG s.r.o.\nTel: +420 227 012 222\nMagyarország JANSSEN-CILAG Kft.\nTel: +36 23 513-800\nDanmark JANSSEN-CILAG A/S Tlf: +45 45 94 82 82\nMalta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000\nDeutschland JANSSEN-CILAG GmbH Tel: +49 2137-955-955\nNederland JANSSEN-CILAG B.V.\nTel: +31 13 583 73 73\nEesti JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o.\nEesti filiaal Tel.: + 372 6789 3561\nNorge JANSSEN-CILAG AS Tlf: + 47 24 12 65 00\nÎλλάδα JANSSEN-CILAG ΦαÏμακεÏ
Ïική Î .Î .Î .Î Tηλ: +30 210 61 40 061\nÃsterreich JANSSEN-CILAG PHARMA GmbH Tel: +43 1 610 300\nEspaña JANSSEN-CILAG, S.A.\nTel: +34 91 722 81 00\nPolska JANSSENâ CILAG Polska Sp. z o.o., Tel.: + 48 22 â 237 6000\nFrance JANSSEN-CILAG Tel:\n0800 25 50 75 / + 33 1 55 00 44 44\nPortugal JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA, LDA Tel: +351 21-4368835\nIreland JANSSEN-CILAG Ltd.\nTel: +44 1 494 567 567\nRomânia JOHNSON AND JOHNSON d.o.o.\nTel: +40 21 207 1800\nÃsland JANSSEN-CILAG c/o Vistor hf.\nSimi: +354 535 7000\nSlovenija Johnson & Johnson d.o.o.\nTel: + 386 1401 18 30\nItalia JANSSEN-CILAG SpA Tel: +39 02/2510.1\nSlovenská republika JOHNSON AND JOHNSON s.r.o.\nTel: +421 233 552 600\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎαÏÎ½Î¬Î²Î±Ï Î§Î±ÏζηÏÎ±Î½Î±Î³Î®Ï ÎÏδ Tηλ: +357 22 755 214\nSuomi/Finland JANSSEN-CILAG OY Puh/Tel: +358 9 4155 5300 135\nLatvija JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filiÄ le LatvijÄ Tel. +371 6789 3561\nSverige JANSSEN-CILAG AB Tel: +46 8 626 50 00\nLietuva UAB Johnson & Johnson Tel.: +370 5 278 68 88\nUnited Kingdom JANSSEN-CILAG Ltd.\nTel: +44 1494 567 567\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/JJJJ\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n136\nEuropean Medicines Agency\nLonden, 22 januari 2009 Doc. ref.\nEMEA/92129/2009\nVragen en antwoorden inzake intrekking van de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van Invega\nAlgemene internationale benaming (INN): paliperidon\nOp 15 december 2008 heeft de firma Janssen-Cilag International NV het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing haar aanvraag van een wijziging in de vergunning voor het in de handel brengen van Invega in te trekken.\nDe aangevraagde wijziging betrof toevoeging van de behandeling van acute manische episodes bij bipolaire stoornis I.\nWat is Invega?\nInvega is een geneesmiddel dat de werkzame stof paliperidon bevat.\nHet is verkrijgbaar als tabletten met verlengde afgifte (tabletten die de werkzame stof paliperidon geleidelijk aan in de loop van een paar uur vrijgeven).\nInvega wordt al gebruikt voor de behandeling van schizofrenie, een psychische aandoening met een aantal verschijnselen, waaronder verwarde gedachten en spraak, hallucinaties (het horen of zien van zaken die er niet zijn), achterdocht en wanen (ongegronde overtuigingen).\nVoor welke behandeling was Invega bedoeld?\nVerwacht werd dat Invega ook gebruikt kon worden voor de behandeling van volwassenen met bipolaire stoornis I, een psychische aandoening waarbij de patiënten manische episodes (periodes van abnormaal vrolijke stemming) afwisselen met periodes van normale of gedeprimeerde stemming.\nHet was de bedoeling Invega voor te schrijven voor de behandeling van acute (plotselinge) manische episodes.\nHoe werd verwacht dat Invega zou werken?\nDe werkzame stof in Invega, paliperidon, is een antipsychoticum..\nHet staat bekend als â atypischâ omdat het verschilt van de klassieke antipsychotica die sinds de jaren vijftig verkrijgbaar zijn.\nPaliperidon is een actief afbraakproduct (metaboliet) van risperidon, een ander antipsychoticum dat sinds de jaren negentig bij de behandeling van schizofrenie, en sinds begin deze eeuw bij de behandeling van bipolaire stoornis I wordt gebruikt.\nHet hecht zich in de hersenen aan verschillende receptoren op het oppervlak van zenuwcellen.\nDit verstoort de overdracht van signalen tussen hersencellen die tot stand komt via â neurotransmittersâ, chemische stoffen met behulp waarvan zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.\nDe werking van paliperidon berust voornamelijk op blokkering van de receptoren voor de neurotransmitters dopamine en 5-hydroxytryptamine (serotonine), die een rol spelen bij bipolaire stoornis I.\nDoor deze receptoren te blokkeren zou paliperidon de hersenactiviteit helpen normaliseren en de symptomen van acute manische episodes verlichten.\nWelke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?\nDe firma heeft de resultaten ingediend van drie hoofdstudies onder in totaal 1 262 volwassenen met bipolaire stoornis I die zich in een acute manische episode bevonden.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2009.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged.\nIn twee van de studies werd Invega als monotherapie vergeleken met placebo, in het ene onderzoek drie weken lang bij 469 patiënten en in het andere twaalf weken lang bij 493 patiënten.\nIn de studie van twaalf weken was ook een groep patiënten opgenomen die alleen met quetiapine werd behandeld (een ander middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van bipolaire stoornis I).\nIn de derde studie werden de effecten van Invega en placebo vergeleken wanneer zij samen met lithium of natriumvalproaat werden gebruikt (andere behandelingen voor bipolaire stoornis I).\nAan de studie deden zes weken lang 300 patiënten mee.\nIn alle drie studies was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid de verandering in de ernst van acute manische episodes, gemeten aan de hand van een standaardbeoordelingsschaal.\nIn welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?\nDe firma trok de aanvraag in op dag 85.\nDe door de firma oorspronkelijk verstrekte documentatie werd nog door het CHMP bestudeerd.\nDoorgaans heeft het CHMP 90 dagen nodig om een advies uit te brengen na ontvangst van een aanvraag tot wijziging van een handelsvergunning.\nWanneer het CHMP zijn advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk een zestal weken voordat de Europese Commissie de vergunning heeft aangepast.\nWat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?\nDe door de firma oorspronkelijk verstrekte documentatie werd nog bestudeerd en het CHMP had nog geen aanbevelingen gedaan.\nWelke redenen gaf de firma voor het intrekken van de aanvraag?\nDe brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag is hier te vinden.\nWelke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Invega?\nDe firma heeft het CHMP laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische proeven met Invega voor de behandeling van bipolaire stoornis I of enige andere aandoening.\nIndien u deelneemt aan een klinische proef en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts.\nWat gebeurt er met Invega voor de behandeling van schizofrenie?\nEr zijn geen gevolgen voor het gebruik van Invega in de goedgekeurde indicatie, aangezien de baten/risicoverhouding hiervoor ongewijzigd blijft.\n2/2\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"invega"}}},{"rowIdx":196,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg Verpakking\nInhoud\nVerpakkings- grootte\nEU/1/96/026/001\nInvirase\n200 mg\nCapsule, hard\nOraal gebruik Fles (amberkleurig glas)\n270 capsules\n1 fles\nEU/1/96/026/002\nInvirase\n500 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik Fles (HDPE)\n120 filmomhulde tabletten\n1 fles\n1/1\nEuropean Medicines Agency\nInvirase EMEA/H/C/113\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nINVIRASE\nSamenvatting van het EPAR voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is Invirase?\nInvirase is een geneesmiddel dat de werkzame stof saquinavir bevat.\nHet is beschikbaar in bruine en groene capsules (200 mg) en in oranje, ovaalvormige tabletten (500 mg).\nWanneer wordt Invirase voorgeschreven?\nInvirase is een antiviraal geneesmiddel.\nHet wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die zijn geïnfecteerd met het humane immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1), een virus dat de ziekte aids (verworven immunodeficiëntiesyndroom) veroorzaakt.\nInvirase wordt altijd in combinatie met ritonavir (ook een antiviraal geneesmiddel) en andere antivirale middelen gebruikt.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Invirase gebruikt?\nDe behandeling met Invirase moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infecties.\nDe aanbevolen dosering Invirase voor volwassenen en adolescenten ouder dan 16 jaar is twee maal per dag 1000 mg (met 100 mg ritonavir), tijdens of na voedsel.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer Invirase wordt toegediend aan patiënten met ernstige nierproblemen of met matige leverproblemen.\nHet mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverproblemen.\nHoe werkt Invirase?\nDe werkzame stof in Invirase, saquinavir, is een proteaseremmer.\nDeze blokkeert een enzym (protease) dat een rol speelt bij de vermenigvuldiging van hiv.\nAls dit enzym wordt geblokkeerd, vermenigvuldigt het virus zich niet op normale wijze, waardoor de infectie zich minder snel uitbreidt.\nOok Ritonavir is een proteaseremmer die als een â versterkerâ wordt gebruikt.\nHet vertraagt de snelheid waarmee saquinavir wordt afgebroken, waardoor de concentratie van saquinavir in het bloed stijgt.\nHierdoor kan met een lagere dosis saquinavir hetzelfde antivirale effect worden bereikt.\nInvirase, ingenomen in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen, vermindert de hoeveelheid hiv in het bloed en houdt deze op een laag niveau.\nInvirase kan de hiv-infectie of aids niet genezen, maar het middel kan de afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen wel vertragen.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\nï£ European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged Hoe is Invirase onderzocht?\nDe werkzaamheid van Invirase werd beoordeeld in zes belangrijke studies waaraan 1 576 patiënten deelnamen.\nIn de eerste vier studies werd de werkzaamheid van het geneesmiddel zonder ritonavir beoordeeld.\nDe combinatie van Invirase met ritonavir werd beoordeeld bij 656 patiënten in twee studies die Invirase vergeleken met indinavir en met lopinavir (andere antivirale geneesmiddelen), beide in combinatie met ritonavir en andere antivirale geneesmiddelen.\nIn deze studies werd het aantal patiënten gemeten waarbij de behandeling na 48 weken niet meer effectief was, als vastgesteld door een stijging van het niveau hiv in het bloed (virale last).\nWelke voordelen bleek Invirase tijdens de studies te hebben?\nInvirase, ingenomen in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen, vermindert de virale last in het bloed en verbetert het immuunsysteem.\nIn de studies naar Invirase in combinatie met ritonavir, faalde de behandeling met Invirase ongeveer even vaak als bij indinavir, maar vaker dan bij lopinavir.\nDit kwam vooral omdat meer patiënten de Invirase-behandeling stopten en niet door enig verschil in werkzaamheid van de geneesmiddelen.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Invirase in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen die bij Invirase in combinatie met ritonavir werden waargenomen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn diarree, misselijkheid, een toename van het gehalte aan leverenzymen, cholesterol en triglyceriden (een soort vet) in het bloed, en een daling van het aantal bloedplaatjes in het bloed (componenten die de bloedstolling stimuleren).\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Invirase.\nInvirase mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor saquinavir of enig ander bestanddeel van het middel.\nHet mag evenmin worden toegediend aan patiënten met ernstige leverproblemen of aan patiënten die een van de volgende geneesmiddelen gebruiken: ⢠terfenadine, astemizole (vaak gebruikt bij de behandeling van allergiesymptomen â deze geneesmiddelen zijn mogelijk zonder recept verkrijgbaar); ⢠pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen); ⢠cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagklachten); ⢠amiodarone, propafenone, flecainide (gebruikt bij hartritmestoornissen), ⢠triazolam, oraal ingenomen, midazolam (gebruikt bij de behandeling van angstaanvallen of slapeloosheid); ⢠simvastatine, lovastatine (gebruikt om het cholesterolgehalte te verlagen); ⢠ergotamine-alkaloïden, zoals ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine (gebruikt bij de behandeling van migraine); ⢠rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose); ⢠geneesmiddelen die een wisselwerking met Invirase kunnen hebben en schadelijke bijwerkingen kunnen veroorzaken.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer Invirase tegelijk met andere geneesmiddelen wordt ingenomen.\nZie de bijsluiter voor meer informatie.\nNet als bij andere middelen tegen hiv kunnen patiënten die Invirase nemen ook last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).\nPatiënten met leverproblemen (waaronder een infectie met hepatitis B of C) lopen bij gebruik van Invirase een verhoogd risico op leverschade.\nWaarom is Invirase goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Invirase in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Invirase.\nInvirase is oorspronkelijk goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ omdat om wetenschappelijke redenen slechts beperkte informatie beschikbaar was op het moment van de goedkeuring.\nAangezien de firma de verlangde aanvullende informatie heeft aangeleverd, is de voorwaarde â onder uitzonderlijke omstandighedenâ sinds 8 april 1999 niet langer van kracht.\n2/3 Overige informatie over Invirase:\nDe Europese Commissie heeft op 4 oktober 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Invirase verleend aan de firma Roche Registration Limited.\nDeze handelsvergunning werd op 4 oktober 2001 en op 4 oktober 2006 verlengd.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor Invirase.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008.\n3/3\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVIRASE 200 mg harde capsules.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén capsule bevat 200 mg saquinavir als saquinavirmesilaat.\nHulpstof:\nBevat watervrij lactose:\n63,3 mg.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nHarde capsule.\nLichtbruin/groen ondoorzichtige harde capsule met op beide helften van de capsule de opdruk â ROCHEâ en de code â 0245â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nInvirase is geïndiceerd voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassen patiënten.\nInvirase dient alleen gegeven te worden in combinatie met ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen (zie rubriek 4.2).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe therapie met Invirase dient geïnitieerd te worden door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infectie.\nVolwassenen en adolescenten ouder dan 16 jaar:\nIn combinatie met ritonavir De aanbevolen dosis Invirase is 1000 mg (5 x 200 mg capsules) tweemaal daags met tweemaal daags 100 mg ritonavir in combinatie met andere antiretrovirale middelen.\nInvirase capsules dienen in zijn geheel te worden doorgeslikt en moeten gelijktijdig met ritonavir ingenomen worden, tijdens of na een maaltijd (zie rubriek 5.2).\nNier- en leverfunctiestoornis:\nBij patiënten met milde tot matige nier- of milde leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing vereist.\nVoorzichtigheid dient betracht te worden bij patiënten met ernstige nier- of matige leverinsufficiëntie.\nInvirase/ritonavir is gecontra-indiceerd bij patiënten met gedecompenseerde leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nKinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar:\nDe ervaring met Invirase bij kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar is beperkt.\nNet als bij volwassenen, dient bij kinderen Invirase alleen in combinatie met ritonavir voorgeschreven te worden.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n2 Invirase/ritonavir is gecontra-indiceerd bij gedecompenseerde leveraandoeningen (zie rubriek 4.4).\nInvirase/ritonavir mag niet gegeven worden samen met andere geneesmiddelen die op elkaar kunnen inwerken en in levensbedreigende bijwerkingen resulteren.\nGeneesmiddelen die niet samen met Invirase/ritonavir gegeven mogen worden zijn: ⢠terfenadine, astemizol, pimozide, cisapride, amiodaron, propafenon en flecaïnide (de mogelijkheid van levensbedreigende hartritmestoornissen) ⢠midazolam oraal ingenomen (voor waarschuwingen betreffende parenteraal toegediende midazolam, zie rubriek 4.5), triazolam (de mogelijkheid van verlengde of toegenomen sedatie, ademhalingsdepressie) ⢠simvastatine, lovastatine (verhogen het risico op myopathie inclusief rhabdomyolyse) ⢠ergot alkaloïden (bijv. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine) (de mogelijkheid van acute ergot toxiciteit) ⢠rifampicine (risico op ernstige hepatocellulaire toxiciteit) (zie rubriek 4.4, 4.5 en 4.8).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOverwegingen bij het initiëren van Invirase therapie:\nInvirase dient niet als enige proteaseremmer te worden gegeven.\nInvirase dient alleen gegeven te worden in combinatie met ritonavir (zie rubriek 4.2).\nEr dient aan de patiënten duidelijk te worden gemaakt dat saquinavir geen middel is dat HIV-infectie kan genezen.\nZij blijven bovendien nog steeds vatbaar voor de ziektes samengaand met een vergevorderd stadium van HIV-infectie, inclusief opportunistische infecties.\nVoorts dient de patiënten te worden verteld dat gelijktijdig gebruikte andere geneesmiddelen aanleiding kunnen geven tot ongewenste effecten.\nLeverziekte:\nDe veiligheid en werkzaamheid van saquinavir/ritonavir is niet vastgesteld bij patiënten met significante onderliggende leveraandoeningen.\nDaarom dient saquinavir/ritonavir bij deze patiëntengroep met de nodige voorzichtigheid gebruikt te worden.\nInvirase/ritonavir is gecontra- indiceerd bij patiënten met gedecompenseerde leveraandoening (zie rubriek 4.3).\nPatiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico van ernstige en potentieel fatale bijwerkingen aan de lever.\nBij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.\nPatiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk gecontroleerd worden.\nAls de leveraandoening erger blijkt te worden bij dergelijke patiënten, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.\nIn gevallen van lichte leverfunctiestoornissen is bij de aanbevolen dosis geen initiële dosisaanpassing noodzakelijk.\nHet gebruik van Invirase in combinatie met ritonavir bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen is niet onderzocht.\nDaar dergelijke studies ontbreken, moet voorzichtigheid worden betracht omdat een stijging van saquinavirspiegels en/of stijging van leverenzymen kan optreden.\nEr zijn meldingen van exacerbatie van chronische leverdysfunctie, inclusief portale hypertensie, bij patiënten met onderliggende hepatitis B of C, cirrose en ander onderliggende leverafwijkingen.\nNierfunctiestoornis:\nDe renale klaring is slechts van ondergeschikt belang; saquinavir wordt voornamelijk in de lever afgebroken en via de lever uitgescheiden.\nDaarom is geen initiële dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met een verminderde nierfunctie.\nPatiënten met een ernstige nierinsufficiëntie zijn echter niet onderzocht en voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer saquinavir/ritonavir bij deze populatie wordt voorgeschreven.\n3 Patiënten met chronische diarree of malabsorptie:\nEr is geen informatie beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van gebooste saquinavir bij patiënten die lijden aan chronische diarree of malabsorptie en er is slechts beperkte informatie over ongebooste saquinavir.\nHet is onbekend of deze aandoeningen bij de patiënt kunnen leiden tot subtherapeutische saquinavirspiegels.\nKinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar:\nDe ervaring met Invirase bij kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar is beperkt.\nNet als bij volwassenen, dient bij kinderen Invirase alleen in combinatie met ritonavir voorgeschreven te worden.\nIntolerantie voor lactose:\nInvirase 200 mg capsules bevatten lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nPatiënten met hemofilie:\nMelding is gemaakt van spontane of toegenomen bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en haemarthrosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met proteaseremmers.\nAan een aantal patiënten werd meer Factor VIII gegeven.\nIn meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken.\nEen causaal verband tussen therapie met een proteaseremmer en de hierboven beschreven episoden is niet duidelijk vastgesteld.\nPatiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.\nDiabetes mellitus en hyperglykemie:\nBij patiënten, die proteaseremmers kregen, is melding gemaakt van het beginnend optreden van diabetes mellitus, hyperglykemie of van exacerbatie van bestaande diabetes mellitus.\nBij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en ging in sommige gevallen gepaard met ketoacidose.\nVeel patiënten hadden bijkomende medische aandoeningen, die een beoordeling moeilijk maken en waarvoor soms een therapie was vereist met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.\nLipodystrofie:\nAntiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten.\nOp dit moment zijn de langetermijngevolgen hiervan onbekend.\nDe kennis van het mechanisme is onvolledig.\nHet wordt mogelijk geacht dat er een verband bestaat tussen viscerale lipomatosis en PIs en tussen lipo-atrofie en nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIs).\nEen hoger risico op lipodystrofie gaat gepaard met individuele factoren, zoals hogere leeftijd en met geneesmiddel gerelateerde factoren, zoals langere duur van antiretrovirale behandeling en geassocieerde metabole verstoringen.\nKlinisch lichamelijk onderzoek dient te bestaan uit de beoordeling op lichamelijke tekenen van de herverdeling van vet.\nHet meten van nuchtere serumlipiden en bloedglucose dient overwogen te worden.\nLipidenafwijkingen dienen behandeld te worden zoals in de dagelijkse praktijk gangbaar is (zie rubriek 4.8).\nOsteonecrose:\nHoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nPatiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.\nImmuunreactiveringssyndroom:\nBij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.\nDergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.\nRelevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.\nAlle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.\nInteractie met ritonavir:\nDe aanbevolen dosis van Invirase en ritonavir is tweemaal daags 1000 mg Invirase met tweemaal daags 100 mg ritonavir.\nHogere doses van ritonavir bleken samen te hangen\n4 met een toegenomen incidentie van bijwerkingen.\nGecombineerde toediening van saquinavir en ritonavir heeft geleid tot ernstige bijwerkingen, voornamelijk diabetische ketoacidose en leverafwijkingen, met name bij patiënten met reeds bestaande leverziekten.\nInteractie met tipranavir:\nGelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir en tipranavir, ingenomen met een lage dosis ritonavir als een tweevoudig-geboost regime, resulteert in een significante afname van saquinavir plasmaconcentraties (zie rubriek 4.5).\nDaarom wordt het gelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir en tipranavir, ingenomen met een lage dosis ritonavir, niet aanbevolen.\nInteractie met HMG-CoA reductase remmers:\nVoorzichtigheid is geboden, wanneer Invirase/ritonavir tezamen met atorvastatine wordt toegediend, hetgeen in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP3A4.\nIn deze situatie dient een gereduceerde dosis atorvastatine overwogen te worden.\nWanneer behandeling met een HMG-CoA reductase remmer is geïndiceerd, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5)\nOrale anticonceptiemiddelen:\nOmdat de concentratie van ethinylestradiol verlaagd kan worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt, moeten alternatieve of extra anticonceptiemaatregelen in overweging genomen worden wanneer op oestrogenen gebaseerde orale anticonceptiva gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.5).\nGlucocorticoïden:\nGelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).\nInteractie met efavirenz:\nHet is aangetoond dat de combinatie van saquinavir en ritonavir met efavirenz geassocieerd wordt met een verhoogd risico op levertoxiciteit; de leverfunctie moet gecontroleerd worden wanneer saquinavir en ritonavir gelijktijdig met efavirenz gebruikt worden.\nIn studies met gezonde vrijwilligers of bij patiënten die met HIV geïnfecteerd zijn, werd geen klinisch significante verandering van de concentratie van saquinavir of efavirenz aangetoond (zie rubriek 4.5).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe meeste geneesmiddeleninteractiestudies met saquinavir zijn met ongebooste Invirase of ongebooste saquinavir zachte capsules (Fortovase) uitgevoerd.\nEr is een beperkt aantal studies met ritonavir gebooste Invirase of ritonavir gebooste saquinavir zachte capsules afgerond.\nDe waarnemingen uit de interactiestudies die gedaan zijn met ongebooste saquinavir zijn mogelijk niet representatief voor de effecten die gezien werden bij de therapie met saquinavir/ritonavir.\nBovendien, hoeven de resultaten, die gezien werden met saquinavir zachte capsules, niet voorspellend te zijn voor het belang van deze interacties met Invirase/ritonavir.\nSaquinavir wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450.\nHet specifieke iso-enzym CYP3A4 is verantwoordelijk voor 90% van het levermetabolisme.\nDaarnaast hebben in vitro studies aangetoond dat saquinavir een substraat en een remmer is voor P-glycoproteïne (P-gp).\nDaarom kunnen geneesmiddelen die of dezelfde metabole route delen of de werking van CYP3A4 en/of P-gp wijzigen (zie â andere potentiële interactiesâ), de farmacokinetiek van saquinavir veranderen.\nOp dezelfde wijze kan saquinavir ook de farmacokinetiek veranderen van andere geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 of P-gp.\nRitonavir kan de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen beïnvloeden omdat het een krachtige remmer van CYP3A4 en P-gp is.\nDaarom moeten, wanneer saquinavir samen met ritonavir wordt toegediend, de potentiële effecten van ritonavir op andere geneesmiddelen in overweging worden genomen (zie de Samenvatting van productkenmerken voor Norvir).\n5 Tabel 1:\nInteracties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen\nGeneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie) Antiretrovirele bestanddelen\nInteractie\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\nNucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's) -\nZalcitabine en/of Zidovudine (saquinavir/ritonavir)\n- Er zijn geen farmacokinetische interactiestudies met deze middelen afgerond.\nInteractie met zalcitabine is onwaarschijnlijk aangezien dit geneesmiddel verschillende metabolische en uitscheidingsroutes heeft.\nWanneer zidovudine (200 mg elke 8 uur) toegediend wordt, is er een afname van 25% van de AUC gemeld wanneer het gecombineerd werd met ritonavir (300 mg elke 6 uur).\nDe farmacokinetiek van ritonavir blijft ongewijzigd.\n- Er wordt geen dosisaanpassing van zidovudine aanbevolen wanneer zidovudine in combinatie met ritonavir wordt toegediend.\n-\nZalcitabine en/of Zidovudine (unboosted saquinavir)\n- Saquinavir â Zalcitabine â Zidovudine â\nDidanosine 400 mg enkele dosis (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg eenmaal per dag)\nSaquinavir AUC â 30% Saquinavir Cmax â 25% Saquinavir Cmin â\nAanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.\nTenofovirdiproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)\nSaquinavir AUC â 1% Saquinavir Cmax â 7% Saquinavir Cmin â\nAanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.\nNon-nucleoside Reverse Transcriptaseremmers (NNRTIâ s) -\nDelavirdine (saquinavir/ritonavir)\n-\nDe interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n-\nDelavirdine (unboosted saquinavir)\n-\nSaquinavir AUC â 348%.\nEr zijn beperkte gegevens over de veiligheid en geen gegevens over de werkzaamheid beschikbaar aangaande het gebruik van deze combinatie.\nIn een kleine voorlopige studie traden tijdens de eerste paar weken van de delavirdine en saquinavircombinatie verhogingen op van levercelenzymen bij 13% van de personen (6% graad 3 of 4).\n- Als deze combinatie wordt voorgeschreven, dient veelvuldig op cellulaire veranderingen in de lever te worden gecontroleerd.\nNoot: â verminderd, â verhoogd, â ongewijzigd, ââ aanzienlijk verhoogd\n6 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)\nInteractie\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\nEfavirenz 600 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1600/200 mg eenmaal daags, of saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags, of saquinavir/ritonavir 1200/100 mg eenmaal daags)\nSaquinavir â Efavirenz â\nAanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.\n- Nevirapine (saquinavir/ritonavir)\n- De interactie tussen Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n- Nevirapine (unboosted saquinavir) HIV-proteaseremmers (PIs)\n- Saquinavir AUC â 24% Nevirapine AUC â\nAanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.\nAtazanavir 300 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg eenmaal daags)\nSaquinavir AUC â 60% Saquinavir Cmax â 42% Ritonavir AUC â 41% Ritonavir Cmax â 34% Atazanavir â Er zijn geen klinische gegevens over de combinatie van saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags en atazanavir.\n7 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)\nInteractie\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\nFosamprenavir 700 mg tweemaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)\nSaquinavir AUC â 15% Saquinavir Cmax â 9% Saquinavir Cmin â 24% (bleef boven de streefwaarde voor een effectieve behandeling.)\nAanpassing van de dosis is niet noodzakelijk voor Invirase/ritonavir.\n- Indinavir (saquinavir/ritonavir) - Indinavir 800 mg driemaal daags (saquinavir 600-1200 mg enkelvoudige doses)\n- Een lage dosis ritonavir verhoogt de concentraties van indinavir. - Saquinavir AUC â 4.6-7.2 fold Indinavir â Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en de werkzaamheid bij het gebruik van deze combinatie.\nDe geschikte doseringen van de combinatie zijn niet vastgesteld.\nVerhoogde concentraties van indinavir kan tot nephrolithiase leiden\nLopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags in combinatie met 2 of 3 NRTIs)\nSaquinavir â Ritonavir â (de werkzaamheid als boosting agens was niet gewijzigd).\nLopinavir â (gebaseerd op een eerder gemaakte vergelijking met unboosted lopinavir)\nAanpassing van de dosering is niet vereist.\nNelfinavir 1250 mg tweemaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)\nSaquinavir AUCâ 13% (90% BI:\n27â - 74â) Saquinavir Cmax â 9% (90% BI:\n27â - 61â) Nelfinavir AUC â 6% (90% BI:\n28â - 22â) Nelfinavir Cmax â 5% (90% BI:\n23â - 16â)\nAanpassing van de dosering is niet vereist.\n-\nNelfinavir 750 mg driemaal daags (unboosted saquinavir 1200 mg driemaal daags)\n-\nSaquinavir AUC â 392% Saquinavir Cmax â 179% Nelfinavir AUC â 18% Nelfinavir Cmax â\n- Quadrupel therapie met saquinavir zachte capsules en nelfinavir als toevoeging aan twee nucleoside reverse transcriptase remmers gaf een duurzamer respons (prolongatie van de tijd tot recidieven) dan triple therapie met een enkele protease remmer.\nGelijktijdige toediening van nelfinavir en saquinavir zachte capsules resulteerde in een matige toename van de incidentie van diarree.\n8 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)\nInteractie\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\nRitonavir 100 mg tweemaal daags (saquinavir 1000 mg tweemaal daags)\nSaquinavir â Ritonavir â Bij HIV-geïnfecteerde patiënten zorgt Invirase of saquinavir zachte capsules in combinatie met ritonavir in doses van 1000/100 mg tweemaal daags voor een systemische blootstelling aan saquinavir gedurende een periode van 24 uur, die gelijk is aan of groter is dan die bereikt wordt met saquinavir zachte capsules 1200 mg driemaal daags (zie rubriek 5.2).\nDit is de aanbevolen combinatie therapie.\nAanpassen van de dosering wordt niet aanbevolen.\nTipranavir/ritonavir (saquinavir/ritonavir) HIV-fusieremmer\nSaquinavir Cmin â 78% Tweevoudig-gebooste proteaseremmer combinatietherapie bij HIV-positieve volwassenen die al met meerdere geneesmiddelen behandeld waren\nGelijktijdig gebruik van tipranavir, ingenomen met een lage dosis ritonavir, samen met saquinavir/ritonavir wordt niet aanbevolen.\nIndien de combinatie desalniettemin noodzakelijk wordt geacht, wordt monitoring van de saquinavir plasmaspiegels sterk aanbevolen.\nEnfuvirtide (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags) Andere geneesmiddelen Anti-aritmica\nSaquinavir â Enfuvirtide â Er is geen klinisch significante interactie waargenomen.\nAanpassing van de dosering is niet vereist.\nBepridil Lidocaïne (systemisch) Kinidine (saquinavir/ritonavir) Amiodaron flecaïnide propafenon (saquinavir/ritonavir) Antistollingsmiddelen\nConcentraties van bepridil, systemische lidocaïne of kinidine kunnen verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.\nDe concentraties van deze geneesmiddelen kunnen verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.\nVoorzichtigheid is geboden.\nTherapeutische monitoring van de concentratie, indien beschikbaar, is aanbevolen.\nGecontra-indiceerd in combinatie met saquinavir/ritonavir wegens de mogelijkheid van levensbedreigende hartritmestoornissen (zie rubriek 4.3).\nWarfarine (saquinavir/ritonavir)\nConcentraties van warfarine kunnen worden beïnvloed.\nHet wordt aanbevolen om de INR (international normalised ratio) te monitoren.\nAnti-epileptica\n- Carbamazepine Fenobarbital Fenytoïne (saquinavir/ritonavir)\n- De interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n- Carbamazepine Fenobarbital Fenytoïne (unboosted saquinavir)\n- Deze geneesmiddelen zullen CYP3A4 induceren en daardoor saquinavir plasmaconcentraties verminderen.\n9 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie) Antidepressiva\nInteractie\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\nTricyclische antidepressiva (bijv. amitriptyline, imipramine) (saquinavir/ritonavir)\nDe plasmaconcentraties van tricyclische antidepressiva kunnen verhoogd worden door Invirase/ritonavir.\nHet wordt aanbevolen om de therapeutische concentratie te monitoren.\n- Nefazodon (saquinavir/ritonavir)\n- De interactie tussen Invirase/ritonavir en nefazodon is niet onderzocht.\n- Nefazodon (unboosted saquinavir) Antihistaminica\n- Nefazodon remt CYP3A4.\nSaquinavir concentraties kunnen verhoogd zijn.\n- Het wordt aanbevolen om de toxiciteit van saquinavir te monitoren.\nTerfenadine, astemizol (saquinavir/ritonavir) Antibacteriële middelen\nTerfenadine AUC â, gepaard gaande met een verlenging van de QTc-interval.\nEen vergelijkbare interactie met astemizol is waarschijnlijk.\nTerfenadine en astemizol zijn gecontra- indiceerd bij gebooste of unboosted saquinavir (zie rubriek 4.3).\n- Claritromycine (saquinavir/ritonavir)\n- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n- Claritromycine 500 mg tweemaal daags (unboosted saquinavir 1200 mg driemaal daags)\n- Saquinavir AUC â 177% Saquinavir Cmax â 187% Claritromycine AUC â 40% Claritromycine Cmax â 40%\n- Als de twee geneesmiddelen gedurende een beperkte tijd gecombineerd worden toegediend in de onderzochte doses, is geen dosisaanpassing vereist.\n- Erytromycine (saquinavir/ritonavir)\n- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n- Erytromycine 250 mg eenmaal daags (unboosted saquinavir 1200 mg driemaal daags)\n- Saquinavir AUC â 99% Saquinavir Cmax â 106%\n- Er is geen dosisaanpassing nodig.\n- Streptogramine-antibiotica (saquinavir/ritonavir)\n- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n- Streptogramine-antibiotica (unboosted saquinavir) Antimycotica\n- Streptogramine-antibiotica zoals quinupristine/dalfopristine remmen CYP3A4.\nSaquinavir concentraties kunnen verhoogd zijn.\n- Het wordt aanbevolen om de toxiciteit van saquinavir te monitoren.\nKetoconazol 200 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)\nSaquinavir AUC â Saquinavir Cmax â Ritonavir AUC â Ritonavir Cmax â Ketoconazol AUC â 168% (90% CI 146%-193%) Ketoconazol Cmax â 45% (90% CI 32%-59%)\nEr is geen dosisaanpassing vereist wanneer saquinavir/ritonavir wordt gecombineerd met ⤠200 mg/dag ketoconazol.\nHoge doses ketoconazol (> 200 mg/dag) worden niet aanbevolen.\n- Itraconazol (saquinavir/ritonavir)\n- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n- Itraconazol (unboosted saquinavir)\n- Evenals ketoconazol is itraconazol een matig potente remmer van het CYP3A4 iso-enzym en is een interactie van vergelijkbare grootte mogelijk.\nHet wordt aanbevolen om de toxiciteit van saquinavir te monitoren.\n10 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)\nInteractie\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\nFluconazol/miconazol (saquinavir/ritonavir) Antimycobacteriële middelen\nInteractie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\nRifampicine 600 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)\nIn een klinische studie ontwikkelden 11 van de 17 (65%) gezonde vrijwilligers ernstige hepatocellulaire toxiciteit, met transaminasewaarden van meer dan 20 keer de bovengrens van de normaalwaarde na 1 tot 5 dagen gelijktijdige inname.\nRifampicine gecontra-indiceerd bij patiënten die ritonavir gebooste Invirase gebruiken als onderdeel van een antiretrovirale therapie (zie rubriek 4.3).\nRifabutine (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags) Benzodiazepinen\nInteractie met saquinavir/ritonavir 1000/100 mg is niet onderzocht.\nEen dosisreductie van rifabutine tot 150 mg elke 3 dagen wordt aanbevolen, gebaseerd op ervaring met een lage dosis ritonavir, gebooste proteaseremmers.\nPatiënten die rifabutine samen met Invirase/ritonavir gebruiken, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op verhoogde leverfunctiewaarden en bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van rifabutine.\nHet kan noodzakelijk zijn de dosis van rifabutine verder te verlagen.\nHet wordt aanbevolen de therapeutische saquinavirconcentraties te monitoren.\nMidazolam 7.5 mg enkele dosis (oraal) (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)\nMidazolam AUC â 12.4 voudig Midazolam Cmax â 4.3 voudig Midazolam t1/2 â van 4.7 uur tot 14.9 uur Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van met ritonavir gebooste saquinavir en intraveneus toegediende midazolam; studies met andere geneesmiddelen die CYP3A beïnvloeden en i.v. midazolam, suggereren een mogelijke 3 tot 4- voudige toename in midazolam plasmaspiegels.\nGelijktijdig gebruik van Invirase/ritonavir en oraal ingenomen midazolam is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).\nWanneer Invirase gelijktijdig met parenteraal midazolam wordt gebruikt, dient de nodige voorzichtigheid in acht te worden genomen.\nWanneer parenteraal midazolam tegelijk met Invirase gebruikt moet worden, moet dit gebeuren op een intensive care (IC) afdeling of gelijksoortige locatie waar continue klinische controle en geschikte medische behandeling mogelijk is in geval van ademhalingsdepressie en/of verlengde sedatie.\nAanpassing van de dosering dient overwogen te worden, vooral wanneer meer dan een enkele dosis midazolam wordt toegediend.\nAlprazolam Clorazepaat Diazepam Flurazepam (saquinavir/ritonavir)\nBij gelijktijdige toediening met Invirase/ritonavir kunnen de concentraties van deze geneesmiddelen toenemen.\nZorgvuldig monitoren van patiënten voor wat betreft sedatieve effecten wordt aanbevolen, een dosisverlaging van de benzodiazepinen kan vereist zijn.\n11 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)\nInteractie\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\nTriazolam (saquinavir/ritonavir) Calciumkanaalblokkeerders\nDe concentratie van triazolam kan verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.\nGecontra-indiceerd bij Invirase/ritonavir wegens het risico van mogelijkheid tot verlengde of toegenomen sedatie en ademhalingsdepressie (zie rubriek 4.3).\nFelodipine, nifedipine, nicardipine, diltiazem, nimodipine, verapamil, amlodipine, nisoldipine, isradipine (saquinavir/ritonavir) Corticosteroïden\nConcentraties van deze geneesmiddelen kunnen toenemen wanneer gelijktijdig toegediend met Invirase/ritonavir.\nVoorzichtigheid is geboden en klinisch monitoren van de patiënten wordt aanbevolen.\n- Dexamethason (saquinavir/ritonavir)\n- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n- Dexamethason (unboosted saquinavir)\n- Zal CYP3A4 induceren en kan de concentraties van saquinavir verlagen.\n- Gebruik het voorzichtig, saquinavir kan minder effectief zijn bij patiënten die dexamethason gebruiken.\nFluticason- propionaat 50 mcg eenmaal daags, intranasaal (ritonavir 100 mg tweemaal daags)\nFluticason-propionaat â Intrinsieke cortisol â 86% (90% CI 82%-89%) Wanneer fluticason-propionaat geïnhaleerd wordt, kunnen grotere effecten verwacht worden.\nBij patiënten die ritonavir gebruikten en geïnhaleerd of intranasaal fluticason-propionaat toegediend kregen, zijn systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier gemeld; dit kan ook optreden na gebruik van andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via cytochroom P450 3A, zoals bijv. budesonide.\nGelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir fluticason-propionaat andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via cytochroom P450 3A, (zoals bijv. budesonide) wordt niet aanbevolen tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd- effecten (zie rubriek 4.4).\nEen reductie van de dosis van het glucocorticoïd met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd welke niet gemetaboliseerd wordt door CYP3A4 (bijv. beclometason) dient in overweging genomen te worden.\nDaarnaast kan het\nDe effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de ritonavir plasmaconcentraties zijn nog niet bekend.\nnoodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.\nGeneesmiddelen die substraten Digitalis glycosiden\nzijn voor P-glycoproteïne\nDigoxine 0.5 mg enkele dosis (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)\nDigoxine AUC0-72 â 49% Digoxine Cmax â 27% De digoxinespiegels kunnen in de tijd verschillen en significante periodieke verhoging van de digoxinespiegel kan verwacht worden wanneer saquinavir/ritonavir gebruikt wordt door patiënten die reeds met digoxine worden behandeld.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer saquinavir/ritonavir en digoxine samen gebruikt worden.\nDe serumconcentraties van digoxine dienen gecontroleerd te worden en verlaging van de dosering dient indien nodig overwogen te worden.\n12 Geneesmiddel ingedeeld per Interactie therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie) Histamine H2-receptor antagonist - Ranitidine - Interactie met Invirase/ritonavir is niet (saquinavir/ritonavir) onderzocht.\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\n- Ranitidine - Saquinavir AUC â 67% (unboosted saquinavir)\n- Deze toename wordt niet klinisch relevant geacht en er wordt geen dosisaanpassing van saquinavir aanbevolen.\nHMG-CoA reductaseremmers\nPravastatine Interactie is niet onderzocht.\nFluvastatine Metabolisme van pravastatine en (saquinavir/ritonavir) fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4.\nInteractie via effecten op transporteiwitten kan niet worden uitgesloten.\nHet is niet bekend of er interactie plaatsvindt.\nAls er geen alternatieve behandeling beschikbaar is, dient het te worden gebruikt onder strikte controle.\nSimvastatine Simvastatine ââ Lovastatine Lovastatine ââ (saquinavir/ritonavir) Plasma concentraties zijn sterk afhankelijk van het CYP3A4 metabolisme.\nVerhoogde plasmaconcentraties van simvastatine en lovastatine zijn geassocieerd met rhabdomyolysis.\nDeze geneesmiddelen zijn bij gebruik met Invirase/ritonavir gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).\nAtorvastatine Is minder afhankelijk van het CYP3A4 (saquinavir/ritonavir) metabolisme.\nImmunossuppressiva\nWanneer het samen met Invirase/ritonavir gebruikt wordt, moet de laagst mogelijke dosis atorvastatine worden toegediend en dienen de patiënten zorgvuldig gecontroleerd worden op tekens/symptomen van myopathie (spierzwakte, spierpijn, verhoging van creatinine kinaseplasmaspiegels).\nCiclosporine Concentraties van deze geneesmiddelen Tacrolimus worden meervoudig verhoogd wanneer ze Rapamycine samen met Invirase/ritonavir toegediend (saquinavir/ritonavir) worden.\nVerdovende pijnstillers\nZorgvuldige controle van de therapeutische concentraties is noodzakelijk voor immunosuppressieve middelen wanneer ze samen met Invirase/ritonavir toegediend worden.\nMethadon 60-120 mg qd Methadon AUC â 19% (saquinavir/ritonavir (90% CI 9% to 29%) 1000/100 mg tweemaal Geen van de 12 patiënten ervoer daags) ontwenningsverschijnselen.\nNeuroleptica\nAanpassing van de dosis is niet noodzakelijk\nPimozide Concentraties van pimozide kunnen (saquinavir/ritonavir) verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.\nOrale anticonceptiva\nPimozide is gecontra-indiceerd bij Invirase/ritonavir wegens het de mogelijkheid van levensbedreigende hartritmestoornissen (zie rubriek 4.3).\nEthinyl estradiol Concentratie van ethinylestradiol kan (saquinavir/ritonavir) verlaagd worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt.\nAlternatieve of extra contraceptiemaatregelen moeten gebruikt worden wanneer op oestrogenen gebaseerde orale contraceptiva gelijktijdig worden toegediend.\n13 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)\nInteractie\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\nFosfodiësterase type 5-enzym remmers -\nSildenafil (saquinavir/ritonavir)\n- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n-\nSildenafil 100 mg (enkelvoudige dosis) (unboosted saquinavir\n- Saquinavir â Sildenafil Cmax â 140% Sildenafil AUC â 210%\n- Gebruik sildenafil voorzichtig bij lage doseringen van niet meer dan 25 mg per 48 uur met uitbreiding\n1200 mg tweemaal daags) - Sildenafil is een substraat van CYP3A4.\nvan het monitoren van bijwerkingen wanneer het tegelijkertijd met Invirase/ritonavir toegediend wordt.\nVardenafil (saquinavir/ritonavir)\nConcentraties van vardenafil kunnen verhoogd worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt.\nGebruik vardenafil voorzichtig bij lage doseringen van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur met uitbreiding van het monitoren van bijwerkingen wanneer het tegelijkertijd met Invirase/ritonavir toegediend wordt.\nTadalafil (saquinavir/ritonavir)\nConcentraties van tadalafil kunnen verhoogd worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt.\nGebruik tadalafil voorzichtig bij lage doseringen van niet meer dan 10 mg per 72 uur met uitbreiding van het monitoren van bijwerkingen wanneer het tegelijkertijd met Invirase/ritonavir toegediend wordt.\nProtonpompremmers\nOmeprazol 40 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)\nSaquinavir AUC â 82% (90% CI 44-131%) Saquinavir Cmax â 75% (90% CI 38-123%) Ritonavir â\nHet verdient de aanbeveling om te controleren op potentiële saquinavir- toxiciteit.\nAndere protonpomp- remmers (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags) Overige interacties\nEr zijn geen gegevens over gelijktijdig gebruik van Invirase/ritonavir en andere protonpomp-remmers.\nIndien omeprazol of een andere protonpompremmer gelijktijdig met Invirase/ritonavir wordt gebruikt, verdient het aanbeveling te controleren op potentiële saquinavir- toxiciteit.\nErgot alkaloïden (bijv. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine) (saquinavir/ritonavir)\nInvirase/ritonavir kan de blootstelling aan ergot alkaloïden en tegelijkertijd het de mogelijkheid van acute ergot toxiciteit verhogen.\nGelijktijdige toediening van Invirase/ritonavir en ergot alkaloïden is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).\n- Grapefruitsap (saquinavir/ritonavir)\n- De interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n- Grapefruitsap (enkelvoudige toediening) (unboosted saquinavir)\n- Saquinavir â 50% (normale sterkte grapefruitsap) - Saquinavir â 100% (dubbele sterkte grapefruitsap)\n- Deze toename wordt niet klinisch relevant geacht en er wordt geen dosisaanpassing van Invirase aanbevolen.\n14 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)\nInteractie\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\n- Knoflookcapsules (saquinavir/ritonavir)\n- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n- Knoflookcapsules (dosis die ongeveer overeenkomt met twee knoflookteentjes van 4 g per dag) (unboosted saquinavir 1200 mg tid)\n- Saquinavir AUC â 51% Saquinavir Ctrough â 49% (8 uur na dosering) Saquinavir Cmax â 54%.\n- Patiënten op saquinavir dienen geen knoflookcapsules te gebruiken vanwege het risico van verminderde plasmaconcentraties en verlies van virologisch respons en vanwege een mogelijke resistentie voor een of meerdere onderdelen van het antiretrovirale schema.\n- Sint janskruid (saquinavir/ritonavir)\n- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n- Sint janskruid (unboosted saquinavir) Andere potentiële interacties\n- Bij gelijktijdig gebruik met het kruidenpreparaat sint-janskruid (Hypericum perforatum) kunnen de plasmaspiegels van saquinavir afnemen.\nDit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelenmetaboliserende enzymen en/of transport eiwitten door het sint-janskruid.\n- Kruidenpreparaten met sint- janskruid moeten niet gelijktijdig met Invirase worden gebruikt.\nAls een patiënt al sint-janskruid gebruikt, staak dan het gebruik van sint-janskruid en controleer de virusconcentratie en zo mogelijk de saquinavirspiegel.\nSaquinavirspiegels kunnen stijgen na het staken van sint-janskruid en mogelijk moet de dosis saquinavir worden aangepast.\nHet inducerende effect van sint-janskruid kan tot minstens 2 weken na stopzetting ervan aanhouden.\nGeneesmiddelen die substraten\nzijn voor CYP3A4\nbijv. dapson, disopyramide, Hoewel geen specifieke studies zijn kinine, fentanyl en uitgevoerd, kan gelijktijdige toediening alfentanyl (unboosted van Invirase/ritonavir met saquinavir) geneesmiddelen, die voornamelijk gemetaboliseerd worden via de CYP3A4 route Geneesmiddelen die de maagdarmpassagetijd verminderen Metoclopramide Het is niet bekend of geneesmiddelen, die de maag- en darmpassagetijd verminderen lagere saquinavir plasmaconcentraties kunnen veroorzaken.\nDeze combinaties dienen daarom met voorzichtigheid gegeven te worden.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap:\nEvaluatie van dierexperimenteel onderzoek wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot de ontwikkeling van het embryo of de foetus, het verloop van de zwangerschap en de peri- en postnatale ontwikkeling.\nKlinische ervaring bij zwangeren is beperkt.\nCongenitale misvormingen, geboorteafwijkingen en andere afwijkingen (zonder een congenitale misvorming) zijn zelden gemeld bij zwangere vrouwen die saquinavir kregen in combinatie met andere antiretrovirale middelen.\nEchter, tot op heden zijn de beschikbare gegevens onvoldoende en identificeren ze geen specifieke risicoâ s voor het ongeboren kind.\nSaquinavir dient alleen tijdens de\n15 zwangerschap gebruikt te worden, indien het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus (zie rubriek 5.3).\nBorstvoeding:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar uit dierproeven of bij de mens over de uitscheiding van saquinavir in de moedermelk.\nOmdat de mogelijke schadelijke effecten bij de zuigeling niet kunnen worden beoordeeld, dient de borstvoeding te worden gestaakt alvorens met de saquinavirtherapie te beginnen.\nHet wordt aanbevolen dat vrouwen met een HIV-infectie onder geen beding borstvoeding geven om overdracht van het HIV-virus te vermijden.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nInvirase kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen enigszins beïnvloeden.\nDuizeligheid en vermoeidheid zijn gemeld tijdens behandeling met Invirase.\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe volgende bijwerkingen met minstens een mogelijke relatie met ritonavir gebooste saquinavir werden het meest gemeld: misselijkheid, diarree, vermoeidheid, braken, flatulentie en buikpijn.\nArtsen wordt aangeraden om ten aanzien van ritonavir en andere geneesmiddelen die in combinatie met saquinavir gebruikt worden, voor uitgebreide aanbevelingen met betrekking tot dosisaanpassing en aan die middelen toegeschreven bijwerkingen de samenvatting van de productkenmerken van elk van deze geneesmiddelen te raadplegen.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nBijwerkingen uit klinische studies waarbij saquinavir geboost werd met ritonavir\nUit twee studies met in totaal 311 patiënten, waarbij de veiligheid van saquinavir zachte capsules (1000 mg tweemaal daags) in combinatie met een lage dosis ritonavir (100 mg tweemaal daag) gedurende minstens 48 weken werd onderzocht, zijn beperkte gegevens beschikbaar.\nBijwerkingen die voorkwamen in deze twee belangrijkste studies, worden weergegeven in tabel 2.\nDit overzicht bevat tevens geconstateerde laboratoriumafwijkingen na gebruik van saquinavir zachte capsules in combinatie met ritonavir (na 48 weken).\n16 Tabel 2:\nIncidenties van bijwerkingen en geconstateerde laboratoriumafwijkingen afkomstig uit de MaxCmin1- en MaxCmin2-studie (zeer vaak (⥠10%); vaak (⥠1% en < 10%)).\nSysteem Frequentie van de bijwerking\nBijwerkingen\nGraad 3 & 4\nAlle klassen\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak Immuunsysteemaandoeningen\nAnemie\nAnemie\nVaak\nOvergevoeligheid\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Psychische stoornissen\nDiabetes mellitus\nDiabetes mellitus, anorexie, toegenomen eetlust\nVaak Zenuwstelselaandoeningen\nAfgenomen libido, slaapstoornis\nVaak\nParesthesie, perifere neuropathie, duizeligheid, dysgeusie, hoofdpijn\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en Vaak Maagdarmstelselaandoeningen\nmediastinumaandoeningen\nDyspnoe\nZeer vaak\nDiarree, misselijkheid\nVaak Huid- en onderhuidaandoeningen\nDiarree, misselijkheid, braken\nBraken, opgeblazen gevoel, buikpijn, pijn in het bovenste deel van de buik, obstipatie, droge mond, dyspepsie, oprispingen, flatulentie, droge lippen, dunne ontlasting\nVaak\nVerkregen lipodystrofie\nVerkregen lipodystrofie, alopecia, droge huid, eczeem, lipoatrofie, pruritus, rash\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak Spierspasmen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Onderzoeken\nVermoeidheid\nAsthenie, vermoeidheid, toegenomen hoeveelheid vetweefsel, malaise\nZeer vaak\nVerhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, verhoogd bloedcholesterol, verhoogde bloedtriglyceriden, verhoogd LDL, verminderd aantal bloedplaatjes\nVaak\nVerhoogd bloedamylase, verhoogd bloedbilirubine, verhoogd bloedcreatinine, verlaagd hemoglobine, verminderd aantal lymfocyten, verminderd aantal witte bloedcellen\nPost-marketing ervaring met saquinavir\nErnstige en niet ernstige bijwerkingen afkomstig van spontane post-marketing meldingen (waar saquinavir ingenomen werd als enige proteaseremmer of in combinatie met ritonavir), die niet eerder genoemd werden in rubriek 4.8 en waarvoor een causaal verband met saquinavir niet kan worden uitgesloten, worden hieronder weergegeven.\nAangezien deze gegevens afkomstig zijn van spontane meldingen, is de frequentie van de bijwerkingen onbekend.\n17 ⢠Immuunsysteemaandoeningen:\nOvergevoeligheid.\n⢠Voedings- en stofwisselingsstoornissen:\n- -\nDiabetes mellitus of hyperglykemie soms geassocieerd met ketoacidose (zie rubriek 4.4).\nLipodystrofie:\nAntiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten, waaronder verlies van perifeer subcutaan vet en subcutaan vet in het gezicht, toename in het intra-abdominale en viscerale vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).\n-\nAntiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).\n⢠Zenuwstelselaandoeningen:\nSlaperigheid, convulsies.\n⢠Bloedvataandoeningen:\nEr zijn meldingen van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en hemarthrosen bij hemofiliepatiënten type A en type B die behandeld werden met proteaseremmers (zie rubriek 4.4).\n⢠Lever- en galaandoeningen:\nHepatitis.\n⢠Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen:\nMet proteaseremmers zijn verhoogde CPK, myalgie, myositis en zelden rhabdomyolyse gemeld, vooral in combinatie met nucleoside analoga.\nEr zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nDe frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).\n⢠Nier- en urinewegaandoeningen:\nNierinsufficiëntie.\n⢠Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr is beperkte ervaring met een overdosis saquinavir.\nHoewel acute of chronische overdosering met alleen saquinavir geen ernstige complicaties tot gevolg had, zijn in combinatie met andere proteaseremmers symptomen van overdosering, zoals algemene zwakte, vermoeidheid, diarree, misselijkheid, braken, haaruitval, droge mond, hyponatriëmie, gewichtsverlies en orthostatische hypotensie gezien.\nEr is geen specifiek antidotum dat gebruikt kan worden bij overdosering van saquinavir.\nBehandeling van overdosering met saquinavir bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief controle van de vitale kenmerken en het ECG en observatie van de klinische status van de patiënt.\nIndien noodzakelijk kan preventie van verdere absorptie overwogen worden.\nAangezien saquinavir voor een groot deel eiwitgebonden is, is het onwaarschijnlijk dat middels dialyse een significante hoeveelheid van de werkzame stof verwijderd kan worden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antiviraal middel, ATC-code J05A E01\nWerkingsmechanisme:\nHet HIV protease is een essentieel viraal enzym, nodig voor de specifieke splitsing van virale gag en gag-pol polyproteïnes.\nSaquinavir remt selectief de HIV protease en voorkomt daardoor de vorming van volledig ontwikkelde, infectieuze virusdeeltjes. het HIV-protease 18 zorgt ervoor dat bepaalde splitsingen plaatsvinden bij virale voorlopereiwitten, wanneer virionen zich losmaken uit de geïnfecteerde cellen.\nDit is een essentiële stap voor de vorming van volledig ontwikkelde, infectieuze virusdeeltjes.\nDeze virale voorlopereiwitten bevatten een bepaalde splitsingsplaats die alleen door de HIV-proteasen en nauw verwante virale proteasen wordt herkend.\nSaquinavir is een mimeticum van zulke splitsingsplaatsen en past nauwkeurig in de actieve locaties van HIV-1- en HIV-2-protease, werkend als een reversibele en selectieve remmer.\nSaquinavir heeft een ongeveer 50.000 maal sterkere affiniteit voor HIV-protease dan voor menselijke proteasen.\nIn in vitro antivirale assays, blokkeert saquinavir de vorming van infectieus virus en daarmee de verspreiding van infectie naar naïeve cellen.\nAntivirale activiteit in vitro:\nSaquinavir laat antivirale activiteit zien tegen een aantal laboratoriumstammen en klinische isolaten van HIV-1 met typische EC50 en EC90 waarden tussen respectievelijk 1-10 nM en 5-50 nM, zonder duidelijk verschil tussen subtype B en non-B clades.\nHet overeenkomende aangepaste EC50 serum (50% humaan serum) varieerde tussen 25-250 nM.\nKlinische isolaten van HIV-2 lieten EC50 waarden zien tussen 0,3-2,4 nM.\nResistentie\nAntivirale activiteit volgens baseline genotype en fenotype:\nGenotypische en fenotypische klinische uitgangswaarden die de klinische werkzaamheid voorspelden van met ritonavir gebooste saquinavir, zijn verkregen uit retrospectieve analyse van de RESIST 1 en 2 klinische studies en de analyse van een grote ziekenhuisgroep (Marcelin et al 2007).\nBaseline saquinavir fenotype (verschuiving in verwachting relatief naar referentie, PhenoSense Assay) bleek een voorspellende factor te zijn voor de virologische uitkomst.\nVirologische respons bleek eerst af te nemen bij een meervoudige verschuiving die groter was dan 2,3-voudig; er werd geen virologisch voordeel waargenomen bij een meervoudige verschuiving die groter was dan 12-voudig.\nMarcelin et al (2007) identificeerden negen protease codons (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) die geassocieerd werden met een afname in virologische respons op saquinavir/ritonavir (1000/100 mg tweemaal daags) in 138 saquinavir naïeve patiënten.\nDe aanwezigheid van drie of meerdere mutaties werd geassocieerd met verminderde respons op saquinavir/ritonavir.\nDe relatie tussen het aantal saquinavir-gerelateerde resistentie mutaties en virologische respons werd bevestigd in een onafhankelijke klinische studie (RESIST 1 en 2) bij een patiëntpopulatie die ervaring had met intensievere behandeling, inclusief 54% die eerder saquinavir had ontvangen (p=0,0133, zie tabel 3).\nDe G48V mutatie, die eerder in vitro als saquinavir signature mutatie werd geïdentificeerd, was aanwezig op het baseline niveau in het virus van deze patiënten, die aleen niet op de therapie reageerden.\n19 Tabel 3:\nVirologische respons op saquinavir/ritonavir verdeeld naar aantal baseline saquinavir- gerelateerde resistente mutaties\nAantal\nMarcelin et al (2007)\nRESIST 1 & 2\nsaquinavir\nSQV Naïeve Populatie\nSQV Naïeve/al behandelde\ngerelateerde\nPopulatie\nresistentie\nVerandering in Baseline\nVerandering in Baseline\nmutaties op N=138 baseline *\nPlasma HIV-1 RNA in week 12-20\nN=114\nPlasma HIV-1 RNA in week 4\n0 35 1 29 2 24 3 30 4 9 5 6 6 5 7 0\n-2.24 -1.88 -1.43 -0.52 -0.18 -0.11 -0.30 -\n2 3 14 28 40 17 9 1\n-2.04 -1.69 -1.57 -1.41 -0.75 -0.44 0.08 0.24\n* Saquinavir Mutatie Score Mutaties:\nL10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M\nKlinische resultaten uit de studies met naïeve en behandelde patiënten\nIn de MaxCmin1 studie werd bij meer dan 300 personen (zowel niet eerder met een proteaseremmer behandeld als eerder behandeld) de veiligheid en werkzaamheid van saquinavir zachte capsules/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs / NNRTIs vergeleken met indinavir/ritonavir 800/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs/NNRTIs.\nDe combinatie van saquinavir/ritonavir vertoonde een superieure virologische activiteit vergeleken met de indinavir/ritonavir arm, wanneer de switch van de toegewezen behandeling beschouwd werd als virologisch falen.\nIn de MaxCmin2 studie werd bij meer dan 324 personen (zowel niet eerder met een proteaseremmer behandeld als eerder behandeld) de veiligheid en werkzaamheid van saquinavir zachte capsules/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs/NNRTIs vergeleken met lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs/NNRTIs.\nGeen van de patiënten in de lopinavir/ritonavir arm zijn blootgesteld geweest aan lopinavir voorafgaande aan de randomisatie, terwijl in de saquinavir/ritonavir arm 16 personen eerder blootgesteld zijn geweest aan saquinavir.\nTabel 4:\nDemografische gegevens deelnemers MaxCmin1 en MaxCmin2â \nMaxCmin1\nMaxCmin2\nGeslacht\nSQV/r N=148\nIDV/r N=158\nSQV/r N=161\nLPV/r N=163\nâ \nMan Ras (Blank/Donker/Aziatisch)% Leeftijd, gemiddeld, jaren CDC Categorie C (%) Antiretroviraal naïef (%) PI naïef (%) Mediane uitgangswaarde HIV-1 RNA, log10 kopieën/ml (IQR) Mediane uitgangswaarde aantal CD4 cellen, cellen/mm3 (IQR) gegevens uit studierapport\n82% 86/9/1 39 32% 28% 41% 4,0 (1,7-5,1) 272 (135-420)\n74% 82/12/4 40 28% 22% 38% 3,9 (1,7-5,2) 280 (139-453)\n81% 75/19/1 40 32% 31% 48% 4,4 (3,1-5,1) 241 (86-400)\n76% 74/19/2 40 31% 34% 48% 4,6 (3,5-5,3) 239 (95-420)\n20 Tabel 5:\nResultaten na 48 weken MaxCmin1 en MaxCmin2â \nResultaten\nMaxCmin1\nMaxCmin2\nSQV/r\nIDV/r\nSQV/r\nLPV/r\nGeïnitieerde toegewezen behandeling, n (%) Gediscontinueerde toegewezen behandeling,\n148 (94%) 40\n158 (99%) 64\n161 (94%) 48\n163 (98%) 23\nn (%)\n(27%) P=0,01\n(41%)\n(30%) P=0,001\n(14%)\nVirologisch falen ITT/e *\n36/148 (24%) P=0.761 (3%)\n41/158 (26%)\n53/161 (33%)\n29/163 (18%)\nGroep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, ITT/e Groep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, behandeld\n97/144 (67%) 82/104 (79%) P > 0.05â¡ 3 (8%)\n106/154 (69%) 73/93 (78%)\n90/158 (57%) 84/113 (74%)\n106/162 (65%) 97/138 (70%)\nMediane toename van aantal CD4 cellen in week 48 (cellen/mm3)\n85\n73\n110\n106\n* Voor beide studies:\nVoor patiënten die de studie begonnen met VL < 200 kopieën/ml, VF gedefinieerd als > 200 kopieën/ml.\nMaxCmin1:\nVoor degene die begon met VL > 200 kopieën/ml, VF gedefinieerd als elke toename > 0,5 logs en/of VL > 50.000 kopieën/ml in week 4, > 5.000 kopieën/ml in week 12, of > 200 kopieën/ml in week 24 of daarna.\nMaxCmin2: elke toename > 0,5 log bij een specifiek bezoek; < 0,5 log afname indien VL > 200 kopieën/ml in week 4; < 1,0 log reductie t.o.v. de uitgangswaarde indien VL > 200 kopieën/ml in week 12; en een VL > 200 kopieën/ml in week 24. # ITT/e = Intent-to-treat/blootgesteld ## ITT/e/s = Intent-to-treat/blootgesteld/overschakelen/staken = falen â Gegevens uit klinisch onderzoeksrapport â¡ Gegevens uit MaxCmin1 publicatie\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nSaquinavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.\nRitonavir remt het metabolisme van saquinavir waardoor de plasmaspiegels van saquinavir hoger worden (â boostingâ).\nAbsorptie en biologische beschikbaarheid bij volwassenen:\nIn met HIV geïnfecteerde patiënten geeft Invirase in combinatie met ritonavir bij een dosis van 1000/100 mg tweemaal daags een systemische blootstelling aan saquinavir gedurende een periode van 24 uur, welke gelijk is of groter is dan die bereikt wordt met saquinavir zachte capsules 1200 mg driemaal daags (zie Tabel 6).\nDe farmacokinetiek van saquinavir is stabiel tijdens langdurig gebruik.\n21 Tabel 6:\nGemiddelde (%CV) AUC, Cmax en Cmin van saquinavir bij patiënten na meervoudige dosering van Invirase, saquinavir zachte capsules, Invirase/ritonavir en saquinavir zachte capsules/ritonavir\nBehandeling\nN\nAUCÏ (ng·h/ml)\nAUC0-24\nCmax\nCmin\n(ng·h/ml) â \n(ng/ml)\n(ng/ml)\nInvirase (harde capsules) 600 mg driemaal daags\n10\n866 (62)\n2598\n197 (75)\n75 (82)\nsaquinavir zachte capsules 1200 mg driemaal daags\n31\n7249 (85)\n21747\n2181 (74)\n216 (84)\nInvirase (tablet)\n22\n10320\n20640\n1509\n313\n1000 mg tweemaal daags plus ritonavir 100 mg tweemaal daags * (op een lege maag)\n(2530-30327)\n(355-4101)\n(70-1725) â â \nInvirase (tablet)\n22\n34926\n69852\n5208\n1179\n1000 mg tweemaal daags plus ritonavir 100 mg tweemaal daags * (met maaltijd met een hoog vetgehalte)\n(11826-105992)\n(1536-14369) (334-5176) â â \nÏ = doserings interval, d.w.z.\n8 uur voor driemaal daagse and 12 uur voor tweemaal daagse dosering Cmin = de gemeten plasma concentratie aan het eind van het dosisinterval * resultaten zijn geometrische gemiddelden (min - max) â afgeleid van tweemaal of driemaal daags doseerschema â â Cdal waarden\nDe absolute biologische beschikbaarheid was gemiddeld 4% (CV 73%, spreidingsgebied:\n1% tot 9%) bij 8 gezonde vrijwilligers, die een enkelvoudige dosis van 600 mg (3 x 200 mg harde capsule) Invirase kregen na een zwaar ontbijt.\nAangenomen wordt dat de lage biologische beschikbaarheid te wijten is aan een combinatie van onvolledige absorptie en een uitgebreid first-pass metabolisme.\nAangetoond is dat de pH in de maag slechts een ondergeschikte component is bij de grote toename in biologische beschikbaarheid die wordt gezien wanneer saquinavir met voedsel wordt gegeven.\nBij mensen is de absolute biologische beschikbaarheid van saquinavir gecombineerd met ritonavir niet vastgesteld.\nIn combinatie met ritonavir en onder gevoede condities is bioequivalentie tussen Invirase harde capsules en filmomhulde tabletten aangetoond.\nEen doeltreffende therapie bij nog niet eerder behandelde patiënten, is gerelateerd aan een Cmin van ten minste 50 ng/ml en een AUC0-24 blootstelling van ongeveer 20.000 ng·h/ml.\nEen doeltreffende therapie bij eerder behandelde patiënten, is gerelateerd aan een Cmin van ten minste 100 ng/ml en een AUC0-24 blootstelling van ongeveer 20.000 ng·h/ml.\nIn vitro studies hebben aangetoond dat saquinavir een substraat is voor P-glycoproteïne (P-gp)\nEffect van voedsel:\nIn een cross-over studie bij 22 met HIV geïnfecteerde patiënten die werden behandeld met Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg tweemaal daags en drie achtereenvolgende doses op een lege maag of na een vetrijke en calorierijke maaltijd (46 g vet, 1091 Kcal) innamen, waren de AUC0-12, Cmax en Cdal waarden ongeveer 70 procent lager na inname op een lege maag dan na inname na een vetrijke maaltijd.\nOp één na alle patiënten bereikten na inname op een lege maag Cdal saquinavirwaarden boven de therapeutische drempel (100 ng/ml).\nEr waren geen klinisch significante verschillen in het farmacokinetisch profiel van ritonavir na inname op een lege maag of onder gevoede condities, maar de ritonavir Cdal (geometrisch gemiddelde 245 versus 348 ng/ml) was lager na inname op een lege maag dan na inname samen met voedsel.\nInvirase/ritonavir dient ingenomen te worden tijdens of na een maaltijd.\n22 Verdeling bij volwassenen: saquinavir verdeelt zich uitgebreid over de weefsels.\nHet gemiddelde verdelingsvolume bij steady-state na intraveneuze toediening van een dosis van 12 mg saquinavir bedroeg 700 l (CV 39%).\nHet is aangetoond dat saquinavir voor ongeveer 97% bindt aan plasma- eiwitten tot 30 μ g/ml.\nBij twee patiënten, die 600 mg Invirase driemaal daags kregen, waren de concentraties saquinavir in het cerebrospinale vocht te verwaarlozen, wanneer vergeleken met de concentraties in bijbehorende plasmamonsters.\nMetabolisme en eliminatie bij volwassenen: in-vitro studies hebben aangetoond dat bij gebruik van humane levermicrosomen het metabolisme van saquinavir verloopt via het cytochroom P450-systeem, waarbij het specifieke iso-enzym CYP3A4 voor meer dan 90% verantwoordelijk is voor het metabolisme in de lever.\nOp basis van in-vitro studies blijkt dat saquinavir snel wordt afgebroken tot een reeks van inactieve mono- en di-hydroxyl verbindingen.\nBij een massa balansstudie, waarbij 600 mg 14C-saquinavir oraal (n = 8) werd toegediend, werd 88% en 1% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in respectievelijk de faeces en de urine binnen 4 dagen na toediening.\nBij nog eens 4 proefpersonen, bij wie 10,5 mg 14C-saquinavir intraveneus werd toegediend, werd 81% en 3% van de intraveneus toegediende radioactiviteit teruggevonden in respectievelijk faeces en urine binnen 4 dagen na de toediening.\nDertien procent van het circulerend saquinavir was na orale toediening onveranderd in het plasma aanwezig en de rest als metabolieten.\nNa intraveneuze toediening was 66% van het circulerend saquinavir onveranderd aanwezig en de rest als metabolieten; dit wijst erop dat saquinavir onderhevig is aan een uitgebreid first-pass metabolisme.\nIn vitro onderzoek heeft aangetoond dat het levermetabolisme van saquinavir verzadigd raakt bij concentraties boven de 2 μ g/ml.\nDe systemische klaring van saquinavir was hoog, 1,14 l/h/kg (CV 12%), iets boven de leverdoorbloeding, en constant na intraveneuze doses van 6, 36 en 72 mg.\nDe gemiddelde verblijfsduur van saquinavir was 7 uur (n = 8).\nSpeciale groepen\nEffect van het geslacht op de behandeling met Invirase/ritonavir:\nTijdens de bioequivalentiestudie waar Invirase 500 mg filmomhulde tabletten met Invirase 200 mg harde capsules, beide in combinatie met ritonavir, werd vergeleken, werd een geslachtsverschil waargenomen.\nDe blootstelling aan saquinavir was bij vrouwen hoger dan bij mannen (AUC gemiddeld 56% hoger en Cmax gemiddeld 26% hoger).\nEr was geen bewijs dat leeftijd en lichaamsgewicht het geslachtsverschil in deze studie konden verklaren.\nBeperkte gegevens uit gecontroleerde klinische studies met het geregistreerde doseerregime wijzen niet op een significant verschil in werkzaamheid en het veiligheidsprofiel tussen mannen en vrouwen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nAcute en chronische toxiciteit:\nIn orale acute en chronische toxiciteitstudies met muizen, ratten, honden en zijdeaapjes werd saquinavir goed verdragen.\nMutagenese:\nMutageniciteit en genotoxiciteitsstudies, met en zonder metabolische activering (waar nodig), hebben aangetoond dat saquinair in vitro geen mutagene activiteit heeft in zowel bacteriële cellen (Ames test) als in zoogdiercellen (Chinese hamser long V79/HPRT test).\nSaquinavir veroorzaakt geen chromosomale schade in vivo in de muis micronucleus analyse of in vitro in menselijk perifere bloedlymfocyten en veroorzaakt geen primaire DNA schade in vitro in de ongeprogrammeerde DNA synthese test.\nCarcinogeniteit:\nEr was geen bewijs voor carcinogene activiteit na toediening van saquinavirmesilaat gedurende 96 tot 104 weken aan ratten en muizen.De plasmablootstellingen (AUC-waarden) bij ratten (maximale dosis 1000 mg/kg/dag) en bij muizen (maximale dosis 2500 mg/kg/dag) waren lager dan de verwachte plasmablootstellingen die werden verkregen bij mensen, bij de aanbevolen klinische doses van ritonavir gebooste Invirase.\nReproductietoxiciteit:\nDe fertiliteit, peri- en postnatale ontwikkeling werden niet beïnvloed en embryotoxische / teratogene effecten werden niet waargenomen in ratten of konijnen bij\n23 plasmablootstellingen lager dan plasmablootstelling die bij de mens in de aanbevolen klinische dosering van ritonavir gebooste Invirase wordt bereikt.\nOnderzoek naar de verdeling bij deze species toonde aan dat de placentapassage van saquinavir laag is (minder dan 5% van de plasmaconcentratie bij het moederdier).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nCapsule inhoud:\nLactose (watervrij), Microkristallijne cellulose, Povidon, Natriumzetmeelglycolaat, Talk, Magnesiumstearaat.\nCapsulehuls:\nGelatine, IJzeroxide zwart, rood en geel (E172), Indigokarmijn (E132), Titaniumdioxide (E171).\nDrukinkt:\nTitaniumdioxide (E 171), Schellak, Soja lecithine, Polydimethylsiloxaan.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nAmberkleurige glazen flesjes met plastic schroefdop; elk flesje bevat 270 Invirase-capsules.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW\n24 Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/026/001\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n4 oktober 1996 Datum van laatste vernieuwing:\n4 oktober 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n25 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nINVIRASE 500 mg filmomhulde tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nEén filmomhulde tablet bevat 500 mg saquinavir als saquinavirmesilaat.\nHulpstof:\nBevat watervrij lactose:\n38,5 mg.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet.\nLichtoranje tot grijsachtig of bruinachtig oranje filmomhulde tablet met ovale cilindrische biconvexe vorm en met de markering â SQV 500â op de ene zijde en â ROCHEâ op de andere zijde.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nInvirase is geïndiceerd voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassen patiënten.\nInvirase dient alleen gegeven te worden in combinatie met ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen (zie rubriek 4.2).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe therapie met Invirase dient geïnitieerd te worden door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infectie.\nVolwassenen en adolescenten ouder dan 16 jaar:\nIn combinatie met ritonavir De aanbevolen dosis Invirase is 1000 mg (2 x 500 mg filmomhulde tabletten) tweemaal daags met tweemaal daags 100 mg ritonavir in combinatie met andere antiretrovirale middelen.\nInvirase capsules dienen in zijn geheel te worden doorgeslikt en moeten gelijktijdig met ritonavir ingenomen worden, tijdens of na een maaltijd (zie rubriek 5.2).\nNier- en leverfunctiestoornis:\nBij patiënten met milde tot matige nier- of milde leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing vereist.\nVoorzichtigheid dient betracht te worden bij patiënten met ernstige nier- of matige leverinsufficiëntie.\nInvirase/ritonavir is gecontra-indiceerd bij patiënten met gedecompenseerde leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nKinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar:\nDe ervaring met Invirase bij kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar is beperkt.\nNet als bij volwassenen, dient bij kinderen Invirase alleen in combinatie met ritonavir voorgeschreven te worden.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.\n26 Invirase/ritonavir is gecontra-indiceerd bij gedecompenseerde leveraandoeningen (zie rubriek 4.4).\nInvirase/ritonavir mag niet gegeven worden samen met andere geneesmiddelen die op elkaar kunnen inwerken en in levensbedreigende bijwerkingen resulteren.\nGeneesmiddelen die niet samen met Invirase/ritonavir gegeven mogen worden zijn: ⢠terfenadine, astemizol, pimozide, cisapride, amiodaron, propafenon en flecaïnide (de mogelijkheid van levensbedreigende hartritmestoornissen) ⢠midazolam oraal ingenomen (voor waarschuwingen betreffende parenteraal toegediende midazolam, zie rubriek 4.5), triazolam (de mogelijkheid van verlengde of toegenomen sedatie, ademhalingsdepressie) ⢠simvastatine, lovastatine (verhogen het risico op myopathie inclusief rhabdomyolyse) ⢠ergot alkaloïden (bijv. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine) (de mogelijkheid van acute ergot toxiciteit) ⢠rifampicine (risico op ernstige hepatocellulaire toxiciteit) (zie rubriek 4.4, 4.5 en 4.8).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nOverwegingen bij het initiëren van Invirase therapie:\nInvirase dient niet als enige proteaseremmer te worden gegeven.\nInvirase dient alleen gegeven te worden in combinatie met ritonavir (zie rubriek 4.2).\nEr dient aan de patiënten duidelijk te worden gemaakt dat saquinavir geen middel is dat HIV-infectie kan genezen.\nZij blijven bovendien nog steeds vatbaar voor de ziektes samengaand met een vergevorderd stadium van HIV-infectie, inclusief opportunistische infecties.\nVoorts dient de patiënten te worden verteld dat gelijktijdig gebruikte andere geneesmiddelen aanleiding kunnen geven tot ongewenste effecten.\nLeverziekte:\nDe veiligheid en werkzaamheid van saquinavir/ritonavir is niet vastgesteld bij patiënten met significante onderliggende leveraandoeningen.\nDaarom dient saquinavir/ritonavir bij deze patiëntengroep met de nodige voorzichtigheid gebruikt te worden.\nInvirase/ritonavir is gecontra- indiceerd bij patiënten met gedecompenseerde leveraandoening (zie rubriek 4.3).\nPatiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico van ernstige en potentieel fatale bijwerkingen aan de lever.\nBij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.\nPatiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk gecontroleerd worden.\nAls de leveraandoening erger blijkt te worden bij dergelijke patiënten, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.\nIn gevallen van lichte leverfunctiestoornissen is bij de aanbevolen dosis geen initiële dosisaanpassing noodzakelijk.\nHet gebruik van Invirase in combinatie met ritonavir bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen is niet onderzocht.\nDaar dergelijke studies ontbreken, moet voorzichtigheid worden betracht omdat een stijging van saquinavirspiegels en/of stijging van leverenzymen kan optreden.\nEr zijn meldingen van exacerbatie van chronische leverdysfunctie, inclusief portale hypertensie, bij patiënten met onderliggende hepatitis B of C, cirrose en ander onderliggende leverafwijkingen.\nNierfunctiestoornis:\nDe renale klaring is slechts van ondergeschikt belang; saquinavir wordt voornamelijk in de lever afgebroken en via de lever uitgescheiden.\nDaarom is geen initiële dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met een verminderde nierfunctie.\nPatiënten met een ernstige nierinsufficiëntie zijn echter niet onderzocht en voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer saquinavir/ritonavir bij deze populatie wordt voorgeschreven.\n27 Patiënten met chronische diarree of malabsorptie:\nEr is geen informatie beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van gebooste saquinavir bij patiënten die lijden aan chronische diarree of malabsorptie en er is slechts beperkte informatie over ongebooste saquinavir.\nHet is onbekend of deze aandoeningen bij de patiënt kunnen leiden tot subtherapeutische saquinavirspiegels.\nKinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar:\nDe ervaring met Invirase bij kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar is beperkt.\nNet als bij volwassenen, dient bij kinderen Invirase alleen in combinatie met ritonavir voorgeschreven te worden.\nIntolerantie voor lactose:\nInvirase 500 mg filmomhulde tabletten bevatten lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucose- galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nPatiënten met hemofilie:\nMelding is gemaakt van spontane of toegenomen bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en haemarthrosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met proteaseremmers.\nAan een aantal patiënten werd meer Factor VIII gegeven.\nIn meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken.\nEen causaal verband tussen therapie met een proteaseremmer en de hierboven beschreven episoden is niet duidelijk vastgesteld.\nPatiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.\nDiabetes mellitus en hyperglykemie:\nBij patiënten, die proteaseremmers kregen, is melding gemaakt van het beginnend optreden van diabetes mellitus, hyperglykemie of van exacerbatie van bestaande diabetes mellitus.\nBij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en ging in sommige gevallen gepaard met ketoacidose.\nVeel patiënten hadden bijkomende medische aandoeningen, die een beoordeling moeilijk maken en waarvoor soms een therapie was vereist met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.\nLipodystrofie:\nAntiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten.\nOp dit moment zijn de langetermijngevolgen hiervan onbekend.\nDe kennis van het mechanisme is onvolledig.\nHet wordt mogelijk geacht dat er een verband bestaat tussen viscerale lipomatosis en PIs en tussen lipo-atrofie en nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIs).\nEen hoger risico op lipodystrofie gaat gepaard met individuele factoren, zoals hogere leeftijd en met geneesmiddel gerelateerde factoren, zoals langere duur van antiretrovirale behandeling en geassocieerde metabole verstoringen.\nKlinisch lichamelijk onderzoek dient te bestaan uit de beoordeling op lichamelijke tekenen van de herverdeling van vet.\nHet meten van nuchtere serumlipiden en bloedglucose dient overwogen te worden.\nLipidenafwijkingen dienen behandeld te worden zoals in de dagelijkse praktijk gangbaar is (zie rubriek 4.8).\nOsteonecrose:\nHoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nPatiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.\nImmuunreactiveringssyndroom:\nBij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.\nDergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.\nRelevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.\nAlle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.\nInteractie met ritonavir:\nDe aanbevolen dosis van Invirase en ritonavir is tweemaal daags 1000 mg Invirase met tweemaal daags 100 mg ritonavir.\nHogere doses van ritonavir bleken samen te hangen\n28 met een toegenomen incidentie van bijwerkingen.\nGecombineerde toediening van saquinavir en ritonavir heeft geleid tot ernstige bijwerkingen, voornamelijk diabetische ketoacidose en leverafwijkingen, met name bij patiënten met reeds bestaande leverziekten.\nInteractie met tipranavir:\nGelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir en tipranavir, ingenomen met een lage dosis ritonavir als een tweevoudig-geboost regime, resulteert in een significante afname van saquinavir plasmaconcentraties (zie rubriek 4.5).\nDaarom wordt het gelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir en tipranavir, ingenomen met een lage dosis ritonavir, niet aanbevolen.\nInteractie met HMG-CoA reductase remmers:\nVoorzichtigheid is geboden, wanneer Invirase/ritonavir tezamen met atorvastatine wordt toegediend, hetgeen in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP3A4.\nIn deze situatie dient een gereduceerde dosis atorvastatine overwogen te worden.\nWanneer behandeling met een HMG-CoA reductase remmer is geïndiceerd, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5)\nOrale anticonceptiemiddelen:\nOmdat de concentratie van ethinylestradiol verlaagd kan worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt, moeten alternatieve of extra anticonceptiemaatregelen in overweging genomen worden wanneer op oestrogenen gebaseerde orale anticonceptiva gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.5).\nGlucocorticoïden:\nGelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).\nInteractie met efavirenz:\nHet is aangetoond dat de combinatie van saquinavir en ritonavir met efavirenz geassocieerd wordt met een verhoogd risico op levertoxiciteit; de leverfunctie moet gecontroleerd worden wanneer saquinavir en ritonavir gelijktijdig met efavirenz gebruikt worden.\nIn studies met gezonde vrijwilligers of bij patiënten die met HIV geïnfecteerd zijn, werd geen klinisch significante verandering van de concentratie van saquinavir of efavirenz aangetoond (zie rubriek 4.5).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDe meeste geneesmiddeleninteractiestudies met saquinavir zijn met ongebooste Invirase of ongebooste saquinavir zachte capsules (Fortovase) uitgevoerd.\nEr is een beperkt aantal studies met ritonavir gebooste Invirase of ritonavir gebooste saquinavir zachte capsules afgerond.\nDe waarnemingen uit de interactiestudies die gedaan zijn met ongebooste saquinavir zijn mogelijk niet representatief voor de effecten die gezien werden bij de therapie met saquinavir/ritonavir.\nBovendien, hoeven de resultaten, die gezien werden met saquinavir zachte capsules, niet voorspellend te zijn voor het belang van deze interacties met Invirase/ritonavir.\nSaquinavir wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450.\nHet specifieke iso-enzym CYP3A4 is verantwoordelijk voor 90% van het levermetabolisme.\nDaarnaast hebben in vitro studies aangetoond dat saquinavir een substraat en een remmer is voor P-glycoproteïne (P-gp).\nDaarom kunnen geneesmiddelen die of dezelfde metabole route delen of de werking van CYP3A4 en/of P-gp wijzigen (zie â andere potentiële interactiesâ), de farmacokinetiek van saquinavir veranderen.\nOp dezelfde wijze kan saquinavir ook de farmacokinetiek veranderen van andere geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 of P-gp.\nRitonavir kan de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen beïnvloeden omdat het een krachtige remmer van CYP3A4 en P-gp is.\nDaarom moeten, wanneer saquinavir samen met ritonavir wordt toegediend, de potentiële effecten van ritonavir op andere geneesmiddelen in overweging worden genomen (zie de Samenvatting van productkenmerken voor Norvir).\n29 Tabel 1:\nInteracties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen\nGeneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie) Antiretrovirele bestanddelen\nInteractie\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\nNucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's) -\nZalcitabine en/of Zidovudine (saquinavir/ritonavir)\n- Er zijn geen farmacokinetische interactiestudies met deze middelen afgerond.\nInteractie met zalcitabine is onwaarschijnlijk aangezien dit geneesmiddel verschillende metabolische en uitscheidingsroutes heeft.\nWanneer zidovudine (200 mg elke 8 uur) toegediend wordt, is er een afname van 25% van de AUC gemeld wanneer het gecombineerd werd met ritonavir (300 mg elke 6 uur).\nDe farmacokinetiek van ritonavir blijft ongewijzigd.\n- Er wordt geen dosisaanpassing van zidovudine aanbevolen wanneer zidovudine in combinatie met ritonavir wordt toegediend.\n-\nZalcitabine en/of Zidovudine (unboosted saquinavir)\n- Saquinavir â Zalcitabine â Zidovudine â\nDidanosine 400 mg enkele dosis (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg eenmaal per dag)\nSaquinavir AUC â 30% Saquinavir Cmax â 25% Saquinavir Cmin â\nAanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.\nTenofovirdiproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)\nSaquinavir AUC â 1% Saquinavir Cmax â 7% Saquinavir Cmin â\nAanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.\nNon-nucleoside Reverse Transcriptaseremmers (NNRTIâ s) -\nDelavirdine (saquinavir/ritonavir)\n-\nDe interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n-\nDelavirdine (unboosted saquinavir)\n-\nSaquinavir AUC â 348%.\nEr zijn beperkte gegevens over de veiligheid en geen gegevens over de werkzaamheid beschikbaar aangaande het gebruik van deze combinatie.\nIn een kleine voorlopige studie traden tijdens de eerste paar weken van de delavirdine en saquinavircombinatie verhogingen op van levercelenzymen bij 13% van de personen (6% graad 3 of 4).\n- Als deze combinatie wordt voorgeschreven, dient veelvuldig op cellulaire veranderingen in de lever te worden gecontroleerd.\nNoot: â verminderd, â verhoogd, â ongewijzigd, ââ aanzienlijk verhoogd\n30 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)\nInteractie\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\nEfavirenz 600 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1600/200 mg eenmaal daags, of saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags, of saquinavir/ritonavir 1200/100 mg eenmaal daags)\nSaquinavir â Efavirenz â\nAanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.\n- Nevirapine (saquinavir/ritonavir)\n- De interactie tussen Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n- Nevirapine (unboosted saquinavir) HIV-proteaseremmers (PIs)\n- Saquinavir AUC â 24% Nevirapine AUC â\nAanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.\nAtazanavir 300 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg eenmaal daags)\nSaquinavir AUC â 60% Saquinavir Cmax â 42% Ritonavir AUC â 41% Ritonavir Cmax â 34% Atazanavir â Er zijn geen klinische gegevens over de combinatie van saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags en atazanavir.\n31 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)\nInteractie\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\nFosamprenavir 700 mg tweemaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)\nSaquinavir AUC â 15% Saquinavir Cmax â 9% Saquinavir Cmin â 24% (bleef boven de streefwaarde voor een effectieve behandeling.)\nAanpassing van de dosis is niet noodzakelijk voor Invirase/ritonavir.\n- Indinavir (saquinavir/ritonavir) - Indinavir 800 mg driemaal daags (saquinavir 600-1200 mg enkelvoudige doses)\n- Een lage dosis ritonavir verhoogt de concentraties van indinavir. - Saquinavir AUC â 4.6-7.2 fold Indinavir â Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en de werkzaamheid bij het gebruik van deze combinatie.\nDe geschikte doseringen van de combinatie zijn niet vastgesteld.\nVerhoogde concentraties van indinavir kan tot nephrolithiase leiden\nLopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags in combinatie met 2 of 3 NRTIs)\nSaquinavir â Ritonavir â (de werkzaamheid als boosting agens was niet gewijzigd).\nLopinavir â (gebaseerd op een eerder gemaakte vergelijking met unboosted lopinavir)\nAanpassing van de dosering is niet vereist.\nNelfinavir 1250 mg tweemaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)\nSaquinavir AUCâ 13% (90% BI:\n27â - 74â) Saquinavir Cmax â 9% (90% BI:\n27â - 61â) Nelfinavir AUC â 6% (90% BI:\n28â - 22â) Nelfinavir Cmax â 5% (90% BI:\n23â - 16â)\nAanpassing van de dosering is niet vereist.\n-\nNelfinavir 750 mg driemaal daags (unboosted saquinavir 1200 mg driemaal daags)\n-\nSaquinavir AUC â 392% Saquinavir Cmax â 179% Nelfinavir AUC â 18% Nelfinavir Cmax â\n- Quadrupel therapie met saquinavir zachte capsules en nelfinavir als toevoeging aan twee nucleoside reverse transcriptase remmers gaf een duurzamer respons (prolongatie van de tijd tot recidieven) dan triple therapie met een enkele protease remmer.\nGelijktijdige toediening van nelfinavir en saquinavir zachte capsules resulteerde in een matige toename van de incidentie van diarree.\n32 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)\nInteractie\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\nRitonavir 100 mg tweemaal daags (saquinavir 1000 mg tweemaal daags)\nSaquinavir â Ritonavir â Bij HIV-geïnfecteerde patiënten zorgt Invirase of saquinavir zachte capsules in combinatie met ritonavir in doses van 1000/100 mg tweemaal daags voor een systemische blootstelling aan saquinavir gedurende een periode van 24 uur, die gelijk is aan of groter is dan die bereikt wordt met saquinavir zachte capsules 1200 mg driemaal daags (zie rubriek 5.2).\nDit is de aanbevolen combinatie therapie.\nAanpassen van de dosering wordt niet aanbevolen.\nTipranavir/ritonavir (saquinavir/ritonavir) HIV-fusieremmer\nSaquinavir Cmin â 78% Tweevoudig-gebooste proteaseremmer combinatietherapie bij HIV-positieve volwassenen die al met meerdere geneesmiddelen behandeld waren\nGelijktijdig gebruik van tipranavir, ingenomen met een lage dosis ritonavir, samen met saquinavir/ritonavir wordt niet aanbevolen.\nIndien de combinatie desalniettemin noodzakelijk wordt geacht, wordt monitoring van de saquinavir plasmaspiegels sterk aanbevolen.\nEnfuvirtide (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags) Andere geneesmiddelen Anti-aritmica\nSaquinavir â Enfuvirtide â Er is geen klinisch significante interactie waargenomen.\nAanpassing van de dosering is niet vereist.\nBepridil Lidocaïne (systemisch) Kinidine (saquinavir/ritonavir) Amiodaron flecaïnide propafenon (saquinavir/ritonavir) Antistollingsmiddelen\nConcentraties van bepridil, systemische lidocaïne of kinidine kunnen verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.\nDe concentraties van deze geneesmiddelen kunnen verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.\nVoorzichtigheid is geboden.\nTherapeutische monitoring van de concentratie, indien beschikbaar, is aanbevolen.\nGecontra-indiceerd in combinatie met saquinavir/ritonavir wegens de mogelijkheid van levensbedreigende hartritmestoornissen (zie rubriek 4.3).\nWarfarine (saquinavir/ritonavir)\nConcentraties van warfarine kunnen worden beïnvloed.\nHet wordt aanbevolen om de INR (international normalised ratio) te monitoren.\nAnti-epileptica\n- Carbamazepine Fenobarbital Fenytoïn (saquinavir/ritonavir)\n- De interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n- Carbamazepine Fenobarbital Fenytoïne (unboosted saquinavir)\n- Deze geneesmiddelen zullen CYP3A4 induceren en daardoor saquinavir plasmaconcentraties verminderen.\n33 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie) Antidepressiva\nInteractie\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\nTricyclische antidepressiva (bijv. amitriptyline, imipramine) (saquinavir/ritonavir)\nDe plasmaconcentraties van tricyclische antidepressiva kunnen verhoogd worden door Invirase/ritonavir.\nHet wordt aanbevolen om de therapeutische concentratie te monitoren.\n- Nefazodon (saquinavir/ritonavir)\n- De interactie tussen Invirase/ritonavir en nefazodon is niet onderzocht.\n- Nefazodon (unboosted saquinavir) Antihistaminica\n- Nefazodon remt CYP3A4.\nSaquinavir concentraties kunnen verhoogd zijn.\n- Het wordt aanbevolen om de toxiciteit van saquinavir te monitoren.\nTerfenadine, astemizol (saquinavir/ritonavir) Antibacteriële middelen\nTerfenadine AUC â, gepaard gaande met een verlenging van de QTc-interval.\nEen vergelijkbare interactie met astemizol is waarschijnlijk.\nTerfenadine en astemizol zijn gecontra- indiceerd bij gebooste of unboosted saquinavir (zie rubriek 4.3).\n- Claritromycine (saquinavir/ritonavir)\n- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n- Claritromycine 500 mg tweemaal daags (unboosted saquinavir 1200 mg driemaal daags)\n- Saquinavir AUC â 177% Saquinavir Cmax â 187% Claritromycine AUC â 40% Claritromycine Cmax â 40%\n- Als de twee geneesmiddelen gedurende een beperkte tijd gecombineerd worden toegediend in de onderzochte doses, is geen dosisaanpassing vereist.\n- Erytromycine (saquinavir/ritonavir)\n- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n- Erytromycine 250 mg eenmaal daags (unboosted saquinavir 1200 mg driemaal daags)\n- Saquinavir AUC â 99% Saquinavir Cmax â 106%\n- Er is geen dosisaanpassing nodig.\n- Streptogramine-antibiotica (saquinavir/ritonavir)\n- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n- Streptogramine-antibiotica (unboosted saquinavir) Antimycotica\n- Streptogramine-antibiotica zoals quinupristine/dalfopristine remmen CYP3A4.\nSaquinavir concentraties kunnen verhoogd zijn.\n- Het wordt aanbevolen om de toxiciteit van saquinavir te monitoren.\nKetoconazol 200 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)\nSaquinavir AUC â Saquinavir Cmax â Ritonavir AUC â Ritonavir Cmax â Ketoconazol AUC â 168% (90% CI 146%-193%) Ketoconazol Cmax â 45% (90% CI 32%-59%)\nEr is geen dosisaanpassing vereist wanneer saquinavir/ritonavir wordt gecombineerd met ⤠200 mg/dag ketoconazol.\nHoge doses ketoconazol (> 200 mg/dag) worden niet aanbevolen.\n- Itraconazol (saquinavir/ritonavir)\n- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n- Itraconazol (unboosted saquinavir)\n- Evenals ketoconazol is itraconazol een matig potente remmer van het CYP3A4 iso-enzym en is een interactie van vergelijkbare grootte mogelijk.\nHet wordt aanbevolen om de toxiciteit van saquinavir te monitoren.\n34 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)\nInteractie\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\nFluconazol/miconazol (saquinavir/ritonavir) Antimycobacteriële middelen\nInteractie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\nRifampicine 600 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)\nIn een klinische studie ontwikkelden 11 van de 17 (65%) gezonde vrijwilligers ernstige hepatocellulaire toxiciteit, met transaminasewaarden van meer dan 20 keer de bovengrens van de normaalwaarde na 1 tot 5 dagen gelijktijdige inname.\nRifampicine gecontra-indiceerd bij patiënten die ritonavir gebooste Invirase gebruiken als onderdeel van een antiretrovirale therapie (zie rubriek 4.3).\nRifabutine (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags) Benzodiazepinen\nInteractie met saquinavir/ritonavir 1000/100 mg is niet onderzocht.\nEen dosisreductie van rifabutine tot 150 mg elke 3 dagen wordt aanbevolen, gebaseerd op ervaring met een lage dosis ritonavir, gebooste proteaseremmers.\nPatiënten die rifabutine samen met Invirase/ritonavir gebruiken, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op verhoogde leverfunctiewaarden en bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van rifabutine.\nHet kan noodzakelijk zijn de dosis van rifabutine verder te verlagen.\nHet wordt aanbevolen de therapeutische saquinavirconcentraties te monitoren.\nMidazolam 7.5 mg enkele dosis (oraal) (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)\nMidazolam AUC â 12.4 voudig Midazolam Cmax â 4.3 voudig Midazolam t1/2 â van 4.7 uur tot 14.9 uur Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van met ritonavir gebooste saquinavir en intraveneus toegediende midazolam; studies met andere geneesmiddelen die CYP3A beïnvloeden en i.v. midazolam, suggereren een mogelijke 3 tot 4- voudige toename in midazolam plasmaspiegels.\nGelijktijdig gebruik van Invirase/ritonavir en oraal ingenomen midazolam is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).\nWanneer Invirase gelijktijdig met parenteraal midazolam wordt gebruikt, dient de nodige voorzichtigheid in acht te worden genomen.\nWanneer parenteraal midazolam tegelijk met Invirase gebruikt moet worden, moet dit gebeuren op een intensive care (IC) afdeling of gelijksoortige locatie waar continue klinische controle en geschikte medische behandeling mogelijk is in geval van ademhalingsdepressie en/of verlengde sedatie.\nAanpassing van de dosering dient overwogen te worden, vooral wanneer meer dan een enkele dosis midazolam wordt toegediend.\nAlprazolam Clorazepaat Diazepam Flurazepam (saquinavir/ritonavir)\nBij gelijktijdige toediening met Invirase/ritonavir kunnen de concentraties van deze geneesmiddelen toenemen.\nZorgvuldig monitoren van patiënten voor wat betreft sedatieve effecten wordt aanbevolen, een dosisverlaging van de benzodiazepinen kan vereist zijn.\n35 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)\nInteractie\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\nTriazolam (saquinavir/ritonavir) Calciumkanaalblokkeerders\nDe concentratie van triazolam kan verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.\nGecontra-indiceerd bij Invirase/ritonavir wegens het risico van mogelijkheid tot verlengde of toegenomen sedatie en ademhalingsdepressie (zie rubriek 4.3).\nFelodipine, nifedipine, nicardipine, diltiazem, nimodipine, verapamil, amlodipine, nisoldipine, isradipine (saquinavir/ritonavir) Corticosteroïden\nConcentraties van deze geneesmiddelen kunnen toenemen wanneer gelijktijdig toegediend met Invirase/ritonavir.\nVoorzichtigheid is geboden en klinisch monitoren van de patiënten wordt aanbevolen.\n- Dexamethason (saquinavir/ritonavir)\n- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n- Dexamethason (unboosted saquinavir)\n- Zal CYP3A4 induceren en kan de concentraties van saquinavir verlagen.\n- Gebruik het voorzichtig, saquinavir kan minder effectief zijn bij patiënten die dexamethason gebruiken.\nFluticason- propionaat 50 mcg eenmaal daags, intranasaal (ritonavir 100 mg tweemaal daags)\nFluticason-propionaat â Intrinsieke cortisol â 86% (90% CI 82%-89%) Wanneer fluticason-propionaat geïnhaleerd wordt, kunnen grotere effecten verwacht worden.\nBij patiënten die ritonavir gebruikten en geïnhaleerd of intranasaal fluticason-propionaat toegediend kregen, zijn systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier gemeld; dit kan ook optreden na gebruik van andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via cytochroom P450 3A, zoals bijv. budesonide.\nGelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir fluticason-propionaat andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via cytochroom P450 3A, (zoals bijv. budesonide) wordt niet aanbevolen tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd- effecten (zie rubriek 4.4).\nEen reductie van de dosis van het glucocorticoïd met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd welke niet gemetaboliseerd wordt door CYP3A4 (bijv. beclometason) dient in overweging genomen te worden.\nDaarnaast kan het\nDe effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de ritonavir plasmaconcentraties zijn nog niet bekend.\nnoodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.\nGeneesmiddelen die substraten Digitalis glycosiden\nzijn voor P-glycoproteïne\nDigoxine 0.5 mg enkele dosis (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)\nDigoxine AUC0-72 â 49% Digoxine Cmax â 27% De digoxinespiegels kunnen in de tijd verschillen en significante periodieke verhoging van de digoxinespiegel kan verwacht worden wanneer saquinavir/ritonavir gebruikt wordt door patiënten die reeds met digoxine worden behandeld.\nVoorzichtigheid is geboden wanneer saquinavir/ritonavir en digoxine samen gebruikt worden.\nDe serumconcentraties van digoxine dienen gecontroleerd te worden en verlaging van de dosering dient indien nodig overwogen te worden.\n36 Geneesmiddel ingedeeld per Interactie therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie) Histamine H2-receptor antagonist - Ranitidine - Interactie met Invirase/ritonavir is niet (saquinavir/ritonavir) onderzocht.\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\n- Ranitidine - Saquinavir AUC â 67% (unboosted saquinavir)\n- Deze toename wordt niet klinisch relevant geacht en er wordt geen dosisaanpassing van saquinavir aanbevolen.\nHMG-CoA reductaseremmers\nPravastatine Interactie is niet onderzocht.\nFluvastatine Metabolisme van pravastatine en (saquinavir/ritonavir) fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4.\nInteractie via effecten op transporteiwitten kan niet worden uitgesloten.\nHet is niet bekend of er interactie plaatsvindt.\nAls er geen alternatieve behandeling beschikbaar is, dient het te worden gebruikt onder strikte controle.\nSimvastatine Simvastatine ââ Lovastatine Lovastatine ââ (saquinavir/ritonavir) Plasma concentraties zijn sterk afhankelijk van het CYP3A4 metabolisme.\nVerhoogde plasmaconcentraties van simvastatine en lovastatine zijn geassocieerd met rhabdomyolysis.\nDeze geneesmiddelen zijn bij gebruik met Invirase/ritonavir gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).\nAtorvastatine Is minder afhankelijk van het CYP3A4 (saquinavir/ritonavir) metabolisme.\nImmunossuppressiva\nWanneer het samen met Invirase/ritonavir gebruikt wordt, moet de laagst mogelijke dosis atorvastatine worden toegediend en dienen de patiënten zorgvuldig gecontroleerd worden op tekens/symptomen van myopathie (spierzwakte, spierpijn, verhoging van creatinine kinaseplasmaspiegels).\nCiclosporine Concentraties van deze geneesmiddelen Tacrolimus worden meervoudig verhoogd wanneer ze Rapamycine samen met Invirase/ritonavir toegediend (saquinavir/ritonavir) worden.\nVerdovende pijnstillers\nZorgvuldige controle van de therapeutische concentraties is noodzakelijk voor immunosuppressieve middelen wanneer ze samen met Invirase/ritonavir toegediend worden.\nMethadon 60-120 mg qd Methadon AUC â 19% (saquinavir/ritonavir (90% CI 9% to 29%) 1000/100 mg tweemaal Geen van de 12 patiënten ervoer daags) ontwenningsverschijnselen.\nNeuroleptica\nAanpassing van de dosis is niet noodzakelijk\nPimozide Concentraties van pimozide kunnen (saquinavir/ritonavir) verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.\nOrale anticonceptiva\nPimozide is gecontra-indiceerd bij Invirase/ritonavir wegens het de mogelijkheid van levensbedreigende hartritmestoornissen (zie rubriek 4.3).\nEthinyl estradiol Concentratie van ethinylestradiol kan (saquinavir/ritonavir) verlaagd worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt.\nAlternatieve of extra contraceptiemaatregelen moeten gebruikt worden wanneer op oestrogenen gebaseerde orale contraceptiva gelijktijdig worden toegediend.\n37 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)\nInteractie\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\nFosfodiësterase type 5-enzym remmers -\nSildenafil (saquinavir/ritonavir)\n- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n-\nSildenafil 100 mg (enkelvoudige dosis) (unboosted saquinavir\n- Saquinavir â Sildenafil Cmax â 140% Sildenafil AUC â 210%\n- Gebruik sildenafil voorzichtig bij lage doseringen van niet meer dan 25 mg per 48 uur met uitbreiding\n1200 mg tweemaal daags) - Sildenafil is een substraat van CYP3A4.\nvan het monitoren van bijwerkingen wanneer het tegelijkertijd met Invirase/ritonavir toegediend wordt.\nVardenafil (saquinavir/ritonavir)\nConcentraties van vardenafil kunnen verhoogd worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt.\nGebruik vardenafil voorzichtig bij lage doseringen van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur met uitbreiding van het monitoren van bijwerkingen wanneer het tegelijkertijd met Invirase/ritonavir toegediend wordt.\nTadalafil (saquinavir/ritonavir)\nConcentraties van tadalafil kunnen verhoogd worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt.\nGebruik tadalafil voorzichtig bij lage doseringen van niet meer dan 10 mg per 72 uur met uitbreiding van het monitoren van bijwerkingen wanneer het tegelijkertijd met Invirase/ritonavir toegediend wordt.\nProtonpompremmers\nOmeprazol 40 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)\nSaquinavir AUC â 82% (90% CI 44-131%) Saquinavir Cmax â 75% (90% CI 38-123%) Ritonavir â\nHet verdient de aanbeveling om te controleren op potentiële saquinavir- toxiciteit.\nAndere protonpomp- remmers (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags) Overige interacties\nEr zijn geen gegevens over gelijktijdig gebruik van Invirase/ritonavir en andere protonpomp-remmers.\nIndien omeprazol of een andere protonpompremmer gelijktijdig met Invirase/ritonavir wordt gebruikt, verdient het aanbeveling te controleren op potentiële saquinavir- toxiciteit.\nErgot alkaloïden (bijv. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine) (saquinavir/ritonavir)\nInvirase/ritonavir kan de blootstelling aan ergot alkaloïden en tegelijkertijd het de mogelijkheid van acute ergot toxiciteit verhogen.\nGelijktijdige toediening van Invirase/ritonavir en ergot alkaloïden is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).\n- Grapefruitsap (saquinavir/ritonavir)\n- De interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n- Grapefruitsap (enkelvoudige toediening) (unboosted saquinavir)\n- Saquinavir â 50% (normale sterkte grapefruitsap) - Saquinavir â 100% (dubbele sterkte grapefruitsap)\n- Deze toename wordt niet klinisch relevant geacht en er wordt geen dosisaanpassing van Invirase aanbevolen.\n38 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)\nInteractie\nAanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening\n- Knoflookcapsules (saquinavir/ritonavir)\n- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n- Knoflookcapsules (dosis die ongeveer overeenkomt met twee knoflookteentjes van 4 g per dag) (unboosted saquinavir 1200 mg tid)\n- Saquinavir AUC â 51% Saquinavir Ctrough â 49% (8 uur na dosering) Saquinavir Cmax â 54%.\n- Patiënten op saquinavir dienen geen knoflookcapsules te gebruiken vanwege het risico van verminderde plasmaconcentraties en verlies van virologisch respons en vanwege een mogelijke resistentie voor een of meerdere onderdelen van het antiretrovirale schema.\n- Sint janskruid (saquinavir/ritonavir)\n- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.\n- Sint janskruid (unboosted saquinavir) Andere potentiële interacties\n- Bij gelijktijdig gebruik met het kruidenpreparaat sint-janskruid (Hypericum perforatum) kunnen de plasmaspiegels van saquinavir afnemen.\nDit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelenmetaboliserende enzymen en/of transport eiwitten door het sint-janskruid.\n- Kruidenpreparaten met sint- janskruid moeten niet gelijktijdig met Invirase worden gebruikt.\nAls een patiënt al sint-janskruid gebruikt, staak dan het gebruik van sint-janskruid en controleer de virusconcentratie en zo mogelijk de saquinavirspiegel.\nSaquinavirspiegels kunnen stijgen na het staken van sint-janskruid en mogelijk moet de dosis saquinavir worden aangepast.\nHet inducerende effect van sint-janskruid kan tot minstens 2 weken na stopzetting ervan aanhouden.\nGeneesmiddelen die substraten\nzijn voor CYP3A4\nbijv. dapson, disopyramide, Hoewel geen specifieke studies zijn kinine, fentanyl en uitgevoerd, kan gelijktijdige toediening alfentanyl (unboosted van Invirase/ritonavir met saquinavir) geneesmiddelen, die voornamelijk gemetaboliseerd worden via de CYP3A4 route Geneesmiddelen die de maagdarmpassagetijd verminderen Metoclopramide Het is niet bekend of geneesmiddelen, die de maag- en darmpassagetijd verminderen lagere saquinavir plasmaconcentraties kunnen veroorzaken.\nDeze combinaties dienen daarom met voorzichtigheid gegeven te worden.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap:\nEvaluatie van dierexperimenteel onderzoek wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot de ontwikkeling van het embryo of de foetus, het verloop van de zwangerschap en de peri- en postnatale ontwikkeling.\nKlinische ervaring bij zwangeren is beperkt.\nCongenitale misvormingen, geboorteafwijkingen en andere afwijkingen (zonder een congenitale misvorming) zijn zelden gemeld bij zwangere vrouwen die saquinavir kregen in combinatie met andere antiretrovirale middelen.\nEchter, tot op heden zijn de beschikbare gegevens onvoldoende en identificeren ze geen specifieke risicoâ s voor het ongeboren kind.\nSaquinavir dient alleen tijdens de\n39 zwangerschap gebruikt te worden, indien het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus (zie rubriek 5.3).\nBorstvoeding:\nEr zijn geen gegevens beschikbaar uit dierproeven of bij de mens over de uitscheiding van saquinavir in de moedermelk.\nOmdat de mogelijke schadelijke effecten bij de zuigeling niet kunnen worden beoordeeld, dient de borstvoeding te worden gestaakt alvorens met de saquinavirtherapie te beginnen.\nHet wordt aanbevolen dat vrouwen met een HIV-infectie onder geen beding borstvoeding geven om overdracht van het HIV-virus te vermijden.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nInvirase kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen enigszins beïnvloeden.\nDuizeligheid en vermoeidheid zijn gemeld tijdens behandeling met Invirase.\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\n4.8 Bijwerkingen\nDe volgende bijwerkingen met minstens een mogelijke relatie met ritonavir gebooste saquinavir werden het meest gemeld: misselijkheid, diarree, vermoeidheid, braken, flatulentie en buikpijn.\nArtsen wordt aangeraden om ten aanzien van ritonavir en andere geneesmiddelen die in combinatie met saquinavir gebruikt worden, voor uitgebreide aanbevelingen met betrekking tot dosisaanpassing en aan die middelen toegeschreven bijwerkingen de samenvatting van de productkenmerken van elk van deze geneesmiddelen te raadplegen.\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nBijwerkingen uit klinische trials waarbij saquinavir geboost werd met ritonavir\nUit twee studies met in totaal 311 patiënten, waarbij de veiligheid van saquinavir zachte capsules (1000 mg tweemaal daags) in combinatie met een lage dosis ritonavir (100 mg tweemaal daags) gedurende minstens 48 weken werd onderzocht, zijn beperkte gegevens beschikbaar.\nBijwerkingen die voorkwamen in deze twee belangrijkste studies, worden weergegeven in tabel 2.\nDit overzicht bevat tevens geconstateerde laboratoriumafwijkingen na gebruik van saquinavir zachte capsules in combinatie met ritonavir (na 48 weken).\n40 Tabel 2:\nIncidenties van bijwerkingen en geconstateerde laboratoriumafwijkingen afkomstig uit de MaxCmin1- en MaxCmin2-studie (zeer vaak (⥠10%); vaak (⥠1% en < 10%)).\nSysteem Frequentie van de bijwerking\nBijwerkingen\nGraad 3 & 4\nAlle klassen\nBloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak Immuunsysteemaandoeningen\nAnemie\nAnemie\nVaak\nOvergevoeligheid\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Psychische stoornissen\nDiabetes mellitus\nDiabetes mellitus, anorexie, toegenomen eetlust\nVaak Zenuwstelselaandoeningen\nAfgenomen libido, slaapstoornis\nVaak\nParesthesie, perifere neuropathie, duizeligheid, dysgeusie, hoofdpijn\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en Vaak Maagdarmstelselaandoeningen\nmediastinumaandoeningen\nDyspnoe\nZeer vaak\nDiarree, misselijkheid\nVaak Huid- en onderhuidaandoeningen\nDiarree, misselijkheid, braken\nBraken, opgeblazen gevoel, buikpijn, pijn in het bovenste deel van de buik, obstipatie, droge mond, dyspepsie, oprispingen, flatulentie, droge lippen, dunne ontlasting\nVaak\nVerkregen lipodystrofie\nVerkregen lipodystrofie, alopecia, droge huid, eczeem, lipoatrofie, pruritus, rash\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak Spierspasmen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Onderzoeken\nVermoeidheid\nAsthenie, vermoeidheid, toegenomen hoeveelheid vetweefsel, malaise\nZeer vaak\nVerhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, verhoogd bloedcholesterol, verhoogde bloedtriglyceriden, verhoogd LDL, verminderd aantal bloedplaatjes\nVaak\nVerhoogd bloedamylase, verhoogd bloedbilirubine, verhoogd bloedcreatinine, verlaagd hemoglobine, verminderd aantal lymfocyten, verminderd aantal witte bloedcellen\nPost-marketing ervaring met saquinavir\nErnstige en niet ernstige bijwerkingen afkomstig van spontane post-marketing meldingen (waar saquinavir ingenomen werd als enige proteaseremmer of in combinatie met ritonavir), die niet eerder genoemd werden in rubriek 4.8 en waarvoor een causaal verband met saquinavir niet kan worden uitgesloten, worden hieronder weergegeven.\nAangezien deze gegevens afkomstig zijn van spontane meldingen, is de frequentie van de bijwerkingen onbekend.\n41 ⢠Immuunsysteemaandoeningen:\nOvergevoeligheid.\n⢠Voedings- en stofwisselingsstoornissen:\n- -\nDiabetes mellitus of hyperglykemie soms geassocieerd met ketoacidose (zie rubriek 4.4).\nLipodystrofie:\nAntiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten, waaronder verlies van perifeer subcutaan vet en subcutaan vet in het gezicht, toename in het intra-abdominale en viscerale vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).\n-\nAntiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).\n⢠Zenuwstelselaandoeningen:\nSlaperigheid, convulsies.\n⢠Bloedvataandoeningen:\nEr zijn meldingen van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en hemarthrosen bij hemofiliepatiënten type A en type B die behandeld werden met proteaseremmers (zie rubriek 4.4).\n⢠Lever- en galaandoeningen:\nHepatitis.\n⢠Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen:\nMet proteaseremmers zijn verhoogde CPK, myalgie, myositis en zelden rhabdomyolyse gemeld, vooral in combinatie met nucleoside analoga.\nEr zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).\nDe frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).\n⢠Nier- en urinewegaandoeningen:\nNierinsufficiëntie.\n⢠Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).\n4.9 Overdosering\nEr is beperkte ervaring met een overdosis saquinavir.\nHoewel acute of chronische overdosering met alleen saquinavir geen ernstige complicaties tot gevolg had, zijn in combinatie met andere proteaseremmers symptomen van overdosering, zoals algemene zwakte, vermoeidheid, diarree, misselijkheid, braken, haaruitval, droge mond, hyponatriëmie, gewichtsverlies en orthostatische hypotensie gezien.\nEr is geen specifiek antidotum dat gebruikt kan worden bij overdosering van saquinavir.\nBehandeling van overdosering met saquinavir bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief controle van de vitale kenmerken en het ECG en observatie van de klinische status van de patiënt.\nIndien noodzakelijk kan preventie van verdere absorptie overwogen worden.\nAangezien saquinavir voor een groot deel eiwitgebonden is, is het onwaarschijnlijk dat middels dialyse een significante hoeveelheid van de werkzame stof verwijderd kan worden.\n5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: antiviraal middel, ATC-code J05A E01\nWerkingsmechanisme:\nHet HIV protease is een essentieel viraal enzym, nodig voor de specifieke splitsing van virale gag en gag-pol polyproteïnen.\nSaquinavir remt selectief de HIV protease en voorkomt daardoor de vorming van volledig ontwikkelde, infectieuze virusdeeltjes.\n42 Antivirale activiteit in vitro:\nSaquinavir laat antivirale activiteit zien tegen een aantal laboratoriumstammen en klinische isolaten van HIV-1 met typische EC50 en EC90 waarden tussen respectievelijk 1-10 nM en 5-50 nM, zonder duidelijk verschil tussen subtype B en non-B clades.\nHet overeenkomende aangepaste EC50 serum (50% humaan serum) varieerde tussen 25-250 nM.\nKlinische isolaten van HIV-2 lieten EC50 waarden zien tussen 0,3-2,4 nM.\nResistentie\nAntivirale activiteit volgens baseline genotype en fenotype:\nGenotypische en fenotypische klinische uitgangswaarden die de klinische werkzaamheid voorspelden van met ritonavir gebooste saquinavir, zijn verkregen uit retrospectieve analyse van de RESIST 1 en 2 klinische studies en de analyse van een grote ziekenhuisgroep (Marcelin et al 2007).\nBaseline saquinavir fenotype (verschuiving in verwachting relatief naar referentie, PhenoSense Assay) bleek een voorspellende factor te zijn voor de virologische uitkomst.\nVirologische respons bleek eerst af te nemen bij een meervoudige verschuiving die groter was dan 2,3-voudig; er werd geen virologisch voordeel waargenomen bij een meervoudige verschuiving die groter was dan 12-voudig.\nMarcelin et al (2007) identificeerden negen protease codons (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) die geassocieerd werden met een afname in virologische respons op saquinavir/ritonavir (1000/100 mg tweemaal daags) in 138 saquinavir naïeve patiënten.\nDe aanwezigheid van drie of meerdere mutaties werd geassocieerd met verminderde respons op saquinavir/ritonavir.\nDe relatie tussen het aantal saquinavir-gerelateerde resistentie mutaties en virologische respons werd bevestigd in een onafhankelijke klinische studie (RESIST 1 en 2) bij een patiëntpopulatie die ervaring had met intensievere behandeling, inclusief 54% die eerder saquinavir had ontvangen (p=0,0133, zie tabel 3).\nDe G48V mutatie, die eerder in vitro als saquinavir signature mutatie werd geïdentificeerd, was aanwezig op het baseline niveau in het virus van deze patiënten, waarvan geen op de therapie reageerde.\nTabel 3:\nVirologische respons op saquinavir/ritonavir verdeeld naar aantal baseline saquinavir- gerelateerde resistente mutaties\nAantal\nMarcelin et al (2007)\nRESIST 1 & 2\nsaquinavir\nSQV Naïeve Populatie\nSQV Naïeve/al behandelde\ngerelateerde\nPopulatie\nresistentie\nVerandering in Baseline\nVerandering in Baseline\nmutaties op N=138 baseline *\nPlasma HIV-1 RNA in week 12-20\nN=114\nPlasma HIV-1 RNA in week 4\n0 35 1 29 2 24 3 30 4 9 5 6 6 5 7 0\n-2.24 -1.88 -1.43 -0.52 -0.18 -0.11 -0.30 -\n2 3 14 28 40 17 9 1\n-2.04 -1.69 -1.57 -1.41 -0.75 -0.44 0.08 0.24\n* Saquinavir Mutatie Score Mutaties:\nL10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M\nKlinische resultaten uit de studies met naïeve en behandelde patiënten\nIn het MaxCmin1 onderzoek werd bij meer dan 300 personen (zowel niet eerder met een proteaseremmer behandeld als eerder behandeld) de veiligheid en werkzaamheid van saquinavir zachte capsules/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs / NNRTIs vergeleken met\n43 indinavir/ritonavir 800/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs/NNRTIs.\nDe combinatie van saquinavir/ritonavir vertoonde een superieure virologische activiteit vergeleken met de indinavir/ritonavir arm, wanneer de overschakeling vanaf de toegewezen behandeling beschouwd werd als virologisch falen.\nIn het MaxCmin2 onderzoek werd bij meer dan 324 personen (zowel niet eerder met een proteaseremmer behandeld als eerder behandeld) de veiligheid en werkzaamheid van saquinavir zachte capsules/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs/NNRTIs vergeleken met lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs/NNRTIs.\nGeen van de patiënten in de lopinavir/ritonavir arm zijn blootgesteld geweest aan lopinavir voorafgaande aan de randomisatie, terwijl in de saquinavir/ritonavir arm 16 personen eerder blootgesteld zijn geweest aan saquinavir.\nTabel 4:\nDemografische gegevens deelnemers MaxCmin1 en MaxCmin2â \nMaxCmin1\nMaxCmin2\nGeslacht\nSQV/r N=148\nIDV/r N=158\nSQV/r N=161\nLPV/r N=163\nâ \nMan Ras (Blank, Donker, Aziatisch)% Leeftijd, gemiddeld, jaren CDC Categorie C (%) Antiretroviraal naïef (%) PI naïef (%) Mediane uitgangswaarde HIV-1 RNA, log10 kopieën/ml (IQR) Mediane uitgangswaarde aantal CD4 cellen, cellen/mm3 (IQR) gegevens uit onderzoeksrapport\n82% 86/9/1 39 32% 28% 41% 4,0 (1,7-5,1) 272 (135-420)\n74% 82/12/4 40 28% 22% 38% 3,9 (1,7-5,2) 280 (139-453)\n81% 75/19/1 40 32% 31% 48% 4,4 (3,1-5,1) 241 (86-400)\n76% 74/19/2 40 31% 34% 48% 4,6 (3,5-5,3) 239 (95-420)\n44 Tabel 5:\nResultaten na 48 weken MaxCmin1 en MaxCmin2â Resultaten\nMaxCmin1\nMaxCmin2\nSQV/r\nIDV/r\nSQV/r\nLPV/r\nGeïnitieerde toegewezen behandeling, n (%) Gediscontinueerde toegewezen behandeling,\n148 (94%) 40\n158 (99%) 64\n161 (94%) 48\n163 (98%) 23\nn (%)\n(27%) P=0,01\n(41%)\n(30%) P=0,001\n(14%)\nVirologisch falen ITT/e * #\n36/148 (24%) P=0.76\n41/158 (26%)\n53/161 (33%) P=0.76\n29/163 (18%)\nGroep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, ITT/e\n97/144 (67%) P > 0.05\nGroep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, ITT/e\n97/144 (67%) P > 0.05\nGroep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, ITT/e\nGroep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, behandeld\n82/104 (79%) P > 0.05â¡\nGroep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, behandeld\n82/104 (79%) P > 0.05â¡\nGroep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, behandeld\nMediane toename van aantal CD4 cellen in week 48 (cellen/mm3)\n85\nMediane toename van aantal CD4 cellen in week 48 (cellen/mm3)\n85\nMediane toename van aantal CD4 cellen in week 48 (cellen/mm3)\n* Voor beide studies:\nVoor patiënten die de studie begonnen met VL < 200 kopieën/ml, VF gedefinieerd als > 200 kopieën/ml.\nMaxCmin1:\nVoor degene die begon met VL > 200 kopieën/ml, VF gedefinieerd als elke toename > 0,5 logs en/of VL > 50.000 kopieën/ml in week 4, > 5.000 kopieën/ml in week 12, of > 200 kopieën/ml in week 24 of daarna.\nMaxCmin2: elke toename > 0,5 log bij een specifiek bezoek; < 0,5 log afname indien VL > 200 kopieën/ml in week 4; < 1,0 log reductie t.o.v. de uitgangswaarde indien VL > 200 kopieën/ml in week 12; en een VL > 200 kopieën/ml in week 24. # ITT/e = Intent-to-treat/blootgesteld ## ITT/e/s = Intent-to-treat/blootgesteld/overschakelen/staken = falen â Gegevens uit onderzoeksrapport â¡ Gegevens uit MaxCmin1 publicatie\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nSaquinavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.\nRitonavir remt het metabolisme van saquinavir waardoor de plasmaspiegels van saquinavir hoger worden (â boostingâ).\nAbsorptie en biologische beschikbaarheid bij volwassenen:\nIn met HIV geïnfecteerde patiënten geeft Invirase in combinatie met ritonavir bij een dosis van 1000/100 mg tweemaal daags een systemische blootstelling aan saquinavir gedurende een periode van 24 uur, welke gelijk is of groter is dan die bereikt wordt met saquinavir zachte capsules 1200 mg driemaal daags (zie Tabel 5).\nDe farmacokinetiek van saquinavir is stabiel tijdens langdurig gebruik.\n45 Tabel 6:\nGemiddelde (%CV) AUC, Cmax en Cmin van saquinavir bij patiënten na meervoudige dosering van Invirase, saquinavir zachte capsules, Invirase/ritonavir en saquinavir zachte capsules/ritonavir\nBehandeling\nN\nAUCÏ (ng·h/ml)\nAUC0-24\nCmax\nCmin\n(ng·h/ml) â \n(ng/ml)\n(ng/ml)\nInvirase (harde capsules) 600 mg driemaal daags\n10\n866 (62)\n2598\n197 (75)\n75 (82)\nsaquinavir zachte capsules 1200 mg driemaal daags\n31\n7249 (85)\n21747\n2181 (74)\n216 (84)\nInvirase (tablet)\n22\n10320\n20640\n1509\n313\n1000 mg tweemaal daags plus ritonavir 100 mg tweemaal daags * (op een lege maag)\n(2530-30327)\n(355-4101)\n(70-1725) â â \nInvirase (tablet)\n22\n34926\n69852\n5208\n1179\n1000 mg tweemaal daags plus ritonavir 100 mg tweemaal daags * (met maaltijd met een hoog vetgehalte)\n(11826-105992)\n(1536-14369) (334-5176) â â \nÏ = doserings interval, d.w.z.\n8 uur voor driemaal daagse and 12 uur voor tweemaal daagse dosering Cmin = de gemeten plasma concentratie aan het eind van het dosisinterval * resultaten zijn geometrische gemiddelden (min - max) â afgeleid van tweemaal of driemaal daags doseerschema â â Cdal waarden\nDe absolute biologische beschikbaarheid was gemiddeld 4% (CV 73%, spreidingsgebied:\n1% tot 9%) bij 8 gezonde vrijwilligers, die een enkelvoudige dosis van 600 mg (3 x 200 mg harde capsule) Invirase kregen na een zwaar ontbijt.\nAangenomen wordt dat de lage biologische beschikbaarheid te wijten is aan een combinatie van onvolledige absorptie en een uitgebreid first-pass metabolisme.\nAangetoond is dat de pH in de maag slechts een ondergeschikte component is bij de grote toename in biologische beschikbaarheid die wordt gezien wanneer saquinavir met voedsel wordt gegeven.\nBij mensen is de absolute biologische beschikbaarheid van saquinavir gecombineerd met ritonavir niet vastgesteld.\nIn combinatie met ritonavir en onder gevoede condities is bioequivalentie tussen Invirase harde capsules en filmomhulde tabletten aangetoond.\nEen doeltreffende therapie bij nog niet eerder behandelde patiënten, is gerelateerd aan een Cmin van ten minste 50 ng/ml en een AUC0-24 blootstelling van ongeveer 20.000 ng·h/ml.\nEen doeltreffende therapie bij eerder behandelde patiënten, is gerelateerd aan een Cmin van ten minste 100 ng/ml en een AUC0-24 blootstelling van ongeveer 20.000 ng·h/ml.\nIn vitro studies hebben aangetoond dat saquinavir een substraat is voor P-glycoproteïne (P-gp)\nEffect van voedsel:\nIn een cross-over studie bij 22 met HIV geïnfecteerde patiënten die werden behandeld met Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg tweemaal daags en drie achtereenvolgende doses op een lege maag of na een vetrijke en calorierijke maaltijd (46 g vet, 1091 Kcal) innamen, waren de AUC0-12, Cmax en Cdal waarden ongeveer 70 procent lager na inname op een lege maag dan na inname na een vetrijke maaltijd.\nOp één na alle patiënten bereikten na inname op een lege maag Cdal saquinavirwaarden boven de therapeutische drempel (100 ng/ml).\nEr waren geen klinisch significante verschillen in het farmacokinetisch profiel van ritonavir na inname op een lege maag of onder gevoede condities, maar de ritonavir Cdal (geometrisch gemiddelde 245 versus 348 ng/ml) was lager na inname op een lege maag dan na inname samen met voedsel.\nInvirase/ritonavir dient ingenomen te worden tijdens of na een maaltijd.\n46 Verdeling bij volwassenen: saquinavir verdeelt zich uitgebreid over de weefsels.\nHet gemiddelde verdelingsvolume bij steady-state na intraveneuze toediening van een dosis van 12 mg saquinavir bedroeg 700 l (CV 39%).\nHet is aangetoond dat saquinavir voor ongeveer 97% bindt aan plasma- eiwitten tot 30 μ g/ml.\nBij twee patiënten, die 600 mg Invirase driemaal daags kregen, waren de concentraties saquinavir in het cerebrospinale vocht te verwaarlozen, wanneer vergeleken met de concentraties in bijbehorende plasmamonsters.\nMetabolisme en eliminatie bij volwassenen: in-vitro studies hebben aangetoond dat bij gebruik van humane levermicrosomen het metabolisme van saquinavir verloopt via het cytochroom P450-systeem, waarbij het specifieke iso-enzym CYP3A4 voor meer dan 90% verantwoordelijk is voor het metabolisme in de lever.\nOp basis van in-vitro studies blijkt dat saquinavir snel wordt afgebroken tot een reeks van inactieve mono- en di-hydroxyl verbindingen.\nBij een massa balansstudie, waarbij 600 mg 14C-saquinavir oraal (n = 8) werd toegediend, werd 88% en 1% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in respectievelijk de faeces en de urine binnen 4 dagen na toediening.\nBij nog eens 4 proefpersonen, bij wie 10,5 mg 14C-saquinavir intraveneus werd toegediend, werd 81% en 3% van de intraveneus toegediende radioactiviteit teruggevonden in respectievelijk faeces en urine binnen 4 dagen na de toediening.\nDertien procent van het circulerend saquinavir was na orale toediening onveranderd in het plasma aanwezig en de rest als metabolieten.\nNa intraveneuze toediening was 66% van het circulerend saquinavir onveranderd aanwezig en de rest als metabolieten; dit wijst erop dat saquinavir onderhevig is aan een uitgebreid first-pass metabolisme.\nIn vitro onderzoek heeft aangetoond dat het levermetabolisme van saquinavir verzadigd raakt bij concentraties boven de 2 μ g/ml.\nDe systemische klaring van saquinavir was hoog, 1,14 l/h/kg (CV 12%), iets boven de leverdoorbloeding, en constant na intraveneuze doses van 6, 36 en 72 mg.\nDe gemiddelde verblijfsduur van saquinavir was 7 uur (n = 8).\nSpeciale groepen\nEffect van het geslacht op de behandeling met Invirase/ritonavir:\nTijdens de bioequivalentiestudie waar Invirase 500 mg filmomhulde tabletten met Invirase 200 mg harde capsules, beide in combinatie met ritonavir, werd vergeleken, werd een geslachtsverschil waargenomen.\nDe blootstelling aan saquinavir was bij vrouwen hoger dan bij mannen (AUC gemiddeld 56% hoger en Cmax gemiddeld 26% hoger).\nEr was geen bewijs dat leeftijd en lichaamsgewicht het geslachtsverschil in deze studie konden verklaren.\nBeperkte gegevens uit gecontroleerde klinische studies met het geregistreerde doseerregime wijzen niet op een significant verschil in werkzaamheid en het veiligheidsprofiel tussen mannen en vrouwen.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute en chronische toxiciteit:\nIn orale acute en chronische toxiciteitstudies met muizen, ratten, honden en zijdeaapjes werd saquinavir goed verdragen\nMutagenese:\nMutageniciteit en genotoxiciteitsstudies, met en zonder metabolische activering (waar nodig), hebben aangetoond dat saquinair in vitro geen mutagene activiteit heeft in zowel bacteriële cellen (Ames test) als in zoogdiercellen (Chinese hamser long V79/HPRT test).\nSaquinavir veroorzaakt geen chromosomale schade in vivo in de muis micronucleus analyse of in vitro in menselijk perifere bloedlymfocyten en veroorzaakt geen primaire DNA schade in vitro in de ongeprogrammeerde DNA synthese test.\nCarcinogeniteit:\nEr was geen bewijs voor carcinogene activiteit na toediening van saquinavirmesilaat gedurende 96 tot 104 weken aan ratten en muizen.\nDe plasmablootstellingen (AUC-waarden) bij ratten (maximale dosis 1000 mg/kg/dag) en bij muizen (maximale dosis 2500 mg/kg/dag) waren lager dan de verwachte plasmablootstellingen die werden verkregen bij mensen, bij de aanbevolen klinische doses van ritonavir gebooste Invirase.\nReproductietoxiciteit:\nDe fertiliteit, peri- en postnatale ontwikkeling werden niet beïnvloed en embryotoxische / teratogene effecten werden niet waargenomen in ratten of konijnen bij plasmablootstellingen lager dan plasmablootstelling die bij de mens in de aanbevolen klinische\n47 dosering van ritonavir gebooste Invirase wordt bereikt.\nOnderzoek naar de verdeling bij deze species toonde aan dat de placentapassage van saquinavir laag is (minder dan 5% van de plasmaconcentratie bij het moederdier).\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nMicrokristallijne cellulose, Croscarmellose natrium, Povidon, Lactose (monohydraat), Magnesiumstearaat.\nTabletcoating:\nHypromellose, Titaniumdioxide (E 171), Talk, Glycerol triacetaat, IJzeroxide geel en rood (E 172).\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nVoor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nPlastic flesjes (HDPE) met 120 tabletten.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nGeen bijzondere vereisten.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/026/002\n48 9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n4 oktober 1996 Datum van laatste vernieuwing:\n4 oktober 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n49 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n50 A.\nHOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nInvirase 200 mg harde capsules Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nRoche Pharma AG Emil-Barell-Str.\n1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.\nInvirase 500 mg filmomhulde tabletten Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nROCHE FARMA, S.A. c / Severo Ochoa, 13 PolÃgono Industrial de Leganés Madrid Spanje\nIn de afgedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dient het adres van de fabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte van de betreffende charge worden vermeld.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nNiet van toepassing.\n51 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n52 A.\nETIKETTERING\n53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nTEKST VOOR HET FLACONETIKET EN DE BUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInvirase 200 mg harde capsules Saquinavir\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nElke capsule bevat saquinavirmesilaat overeenkomend met 200 mg saquinavir.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat tevens lactose (watervrij) 63,3 mg, kleurstoffen (titaniumdioxide E171, ijzeroxide E172, indigokarmijn E132) en andere bestanddelen.\nZie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n270 harde capsules\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik De capsules moeten in hun geheel worden ingenomen Voor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking\n54 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/026/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\ninvirase 200 mg\n55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nTEKST VOOR HET FLACONETIKET EN DE BUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nInvirase 500 mg filmomhulde tabletten Saquinavir\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN\nElke filmomhulde tablet bevat 500 mg saquinavir als saquinavirmesilaat.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nBevat tevens 38,5 mg lactose (monohydraat), kleurstoffen (titaniumdioxide E 171, ijzeroxide E 172) en andere bestanddelen.\nZie bijsluiter voor meer informatie.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n120 filmomhulde tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik De filmomhulde tabletten moeten in hun geheel worden ingenomen.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\n56 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nRoche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/96/026/002\n13.\nPARTIJNUMMER\nCharge\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\ninvirase 500 mg\n57 B.\nBIJSLUITER\n58 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInvirase 200 mg harde capsules Saquinavir\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Invirase en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Invirase inneemt 3.\nHoe wordt Invirase ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Invirase 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INVIRASE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInvirase is een antiviraal middel.\nHet behoort tot de klasse geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd worden.\nHet wordt gebruikt voor de behandeling van HIV (Human Immunodeficiency Virus) - infectie.\nInvirase wordt gebruikt door patiënten ouder dan 16 jaar die met HIV geïnfecteerd zijn.\nInvirase wordt voor gebruik in combinatie met ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen voorgeschreven.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INVIRASE INNEEMT\nNeem Invirase niet in ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor saquinavir, ritonavir of voor één van de andere bestanddelen (zie de rubriek \"Belangrijke informatie over een bestanddeel van Invirase\" en de rubriek \"Wat bevat Invirase\"). ⢠wanneer u leverziekte met ernstige ziekteverschijnselen heeft (bijv. geelzucht of hepatitis met ophoping van vocht in de buikholte, mentale verwarring en/of bloedingen vanuit aders in de slokdarm). ⢠wanneer u op dit moment één van de volgende geneesmiddelen gebruikt:\n- - - - -\nterfenadine en astemizol (vaak gebruikt om allergische symptomen te behandelen), pimozide (voor psychiatrische problemen), cisapride (voor brandend maagzuur of problemen met het spijsverteringsstelsel), ergot alkaloïden (gebruikt om migraine-aanvallen te behandelen), triazolam en oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt als slaapmiddel en/of om angst te verminderen),\n- - - -\namiodaron (gebruikt om abnormale hartslag te behandelen), flecaïnide en propafenon (geneesmiddelen voor het hart), rifampicine (gebruikt om tuberculose te voorkomen of te behandelen), simvastatine en lovastatine (gebruikt om cholesterol in het bloed te verlagen).\n59 Wees extra voorzichtig met Invirase U dient te weten dat Invirase/ritonavir een HIV-infectie niet geneest en dat infecties of andere aandoeningen die verband houden met de HIV-ziekte zich verder kunnen ontwikkelen.\nDaarom moet u onder toezicht van uw arts blijven terwijl u Invirase/ritonavir gebruikt.\nHet is niet aangetoond dat de behandeling met Invirase/ritonavir het risico verlaagt van de overdracht van HIV aan anderen middels seksuele contacten of besmetting door bloed.\nDaarom moet u blijven doorgaan met het nemen van de vereiste voorzorgsmaatregelen om te voorkomen dat u het virus overdraagt aan iemand anders.\nOp dit moment is er slechts beperkte informatie beschikbaar over het gebruik van Invirase/ritonavir bij kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar.\nRaadpleeg uw arts wanneer u een nierziektegeschiedenis heeft.\nLaat het uw arts weten wanneer u een leverziektegeschiedenis heeft.\nPatiënten met chronische hepatitis B of C, die worden behandeld met antiretrovirale middelen hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever en kunnen er bloedtesten nodig zijn om de leverfunctie te controleren.\nEr zijn kwalen die u misschien heeft of heeft gehad en die speciale aandacht vereisen voordat u Invirase/ritonavir gaat gebruiken.\nDaarom dient u, vóór u met de behandeling begint, ervoor te zorgen dat uw arts weet dat u suikerziekte, diarree hebt of dat u allergisch bent (zie rubriek 4) of dat u bepaalde suikers niet verdraagt (zie de rubriek \"Belangrijke informatie over een bestanddeel van Invirase\".\nBij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.\nVermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.\nLicht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt (zie rubriek 4).\nBij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet optreden.\nAls u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts (zie rubriek 4).\nBotproblemen:\nSommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).\nEr zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).\nTekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.\nWanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nInvirase/ritonavir mag gebruikt worden met een aantal andere geneesmiddelen die gewoonlijk gebruikt worden bij HIV-infectie.\nEr zijn andere geneesmiddelen die niet samen met Invirase/ritonavir gebruikt mogen worden (zie rubriek â Neem Invirase niet inâ) of die een verlaging van de dosis van dat geneesmiddel of Invirase of ritonavir noodzakelijk maken.\nVraag uw arts of apotheker naar meer informatie over het gebruik van Invirase/ritonavir met andere geneesmiddelen.\n60 Geneesmiddelen, die een wisselwerking met saquinavir en/of ritonavir kunnen hebben, omvatten:\n- andere antivirale HIV-middelen (bijv. nelfinavir, indinavir, nevirapine, delavirdine, efavirenz),\n- sommige geneesmiddelen die het afweersysteem beïnvloeden (bijv. ciclosporine, sirolimus\n(rapamycine), tacrolimus),\n- verschillende steroïden (bijv. dexamethason, ethinylestradiol, fluticason),\n- bepaalde geneesmiddelen voor het hart (bijv. calcium-kanaalblokkeerders, kinidine, digoxine),\n- geneesmiddelen die gebruikt worden om het cholesterol in het bloed te verlagen (bijv.\nstatinen),\n- anti-schimmels (ketoconazol, itraconazol),\n- geneesmiddelen tegen stuipen (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine),\n- kalmerende/versuffende middelen (bijv. midazolam toegediend via een injectie),\n- bepaalde antibiotica (bijv. claritromycine, erytromycine, quinupristine /\ndalfopristine, dapson, rifabutine),\n- geneesmiddelen die gebruikt worden om erectiestoornissen te behandelen (sildenafil,\nvardenafil, tadalafil),\n- geneesmiddelen om depressie te behandelen (bijv. nefazodon, tricyclische antidepressiva),\n- antistollingsgeneesmiddelen (warfarine),\n- kruidenpreparaten met sint-janskruid en knoflookcapsules,\n- bepaalde geneesmiddelen tegen overmatige maagzuurproductie (bijv. omeprazol of andere\nprotonpomp remmers).\nDaarom dient u Invirase/ritonavir niet zonder toestemming van uw arts samen met andere geneesmiddelen te gebruiken.\nAls u sildenafil, vardenafil of tadalafil gebruikt, samen met Invirase/ritonavir, bespreek dan met uw arts de mogelijke interacties tussen deze geneesmiddelen en de mogelijke bijwerkingen.\nAls u sildenafil, vardenafil of tadalafil samen met Invirase/ritonavir gebruikt, heeft u kans op bijwerkingen zoals lage bloeddruk, flauwvallen, gezichtsveranderingen en erectie van de penis die langer dan 4 uur duurt.\nAls een erectie langer dan 4 uur duurt, moet u onmiddellijk medische hulp krijgen om een blijvende schade aan uw penis te voorkomen.\nUw arts kan u deze symptomen uitleggen.\nAls u een oraal anticonceptiemiddel gebruikt om zwangerschap te voorkomen, dan dient u een aanvullende of ander soort anticonceptie te gebruiken omdat ritonavir de werking van orale anticonceptiemiddelen kan verminderen.\nInname van Invirase met voedsel en drank Invirase moet samen met ritonavir en tijdens of na een maaltijd ingenomen worden.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nVertel het uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.\nDit geneesmiddel mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt na overleg met uw arts.\nU mag geen borstvoeding geven wanneer u Invirase/ritonavir gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet getest of Invirase invloed heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te gebruiken.\nDuizeligheid en vermoeidheid zijn echter gemeld tijdens behandeling met Invirase.\nBestuur geen voertuigen en gebruik geen machines indien deze verschijnselen bij u optreden.\nBelangrijke informatie over een bestanddeel van Invirase Elke capsule bevat 63,3 mg lactose (watervrij).\nAls uw arts u verteld heeft dat u een intolerantie hebt voor sommige suikers, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.\n3.\nHOE WORDT INVIRASE INGENOMEN\n61 Volg bij inname van Invirase/ritonavir nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nInvirase wordt geleverd als capsules van 200 mg.\nUw arts zal Invirase in combinatie met Norvir (ritonavir) en andere HIV-geneesmiddelen voorschrijven.\nDe dosering van Invirase is vijf capsules van 200 mg met één capsule Norvir (ritonavir) van 100 mg tweemaal daags.\nInvirase dient tegelijk met Norvir (ritonavir) en tijdens of na een maaltijd te worden ingenomen.\nDe capsules dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.\nWat u moet doen als u meer van Invirase heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer dan de voorgeschreven dosis Invirase/ritonavir heeft ingenomen, moet u contact opnemen met uw arts of apotheker.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Invirase in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u een dosis vergeet, neem deze dan alsnog in zodra u eraan denkt, samen met wat voedsel.\nVolg daarna weer gewoon het voorgeschreven schema.\nVerander niet zelf de voorgeschreven dosis.\nAls u stopt met het innemen van Invirase Blijf dit geneesmiddel innemen tenzij uw arts u andere aanwijzingen geeft.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Invirase/ritonavir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nTijdens de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk een onderscheid te maken tussen de ongewenste effecten veroorzaakt door Invirase of door een ander geneesmiddel, dat u tegelijkertijd gebruikt, of door de complicaties van de infectie.\nHet is daarom van groot belang dat u uw arts op de hoogte stelt van elke verandering in uw lichamelijke toestand.\nDe bijwerkingen van saquinavir, ingenomen samen met ritonavir, die het meest zijn gemeld (bij meer dan 10 op de 100 personen), betreffen het maagdarmkanaal, waarbij een gevoel van ziekzijn, diarree, vermoeidheid, overgeven, winderigheid en buikpijn de meest voorkomende zijn.\nTevens zijn afwijkende laboratoriumwaarden (bijv. bloed- of urinetesten) zeer vaak gemeld.\nOverige, minder vaak gemelde bijwerkingen (bij meer dan een op honderd maar minder dan een op tien personen) die zich kunnen voordoen, zijn: huiduitslag, jeuk, eczeem en droge huid, verlies van haar, droge mond, hoofdpijn, perifere neuropathie (een stoornis van de zenuwen in de voeten en handen die zich kan voordoen als gevoelloosheid, â slapendâ gevoel, pijnscheuten of brandende pijn), coördinatiestoornis, flauwvallen, verwarring, zwakte, duizeligheid, depressie, angst, stemmingswisselingen, nachtelijk zweten en opvliegers, niet kunnen slapen, veranderde zin in vrijen/seks, verandering in smaak, wratten, zweren in de mond, uitdroging, buikpijn, spijsverteringsmoeilijkheden, koorts, pijn, constipatie, zowel verminderde als toegenomen eetlust, ontsteking van het maagdarmkanaal, aambeien, verkleurde ontlasting, verstoord zicht, pijn aan de ogen, verhoogde bloeddruk, luchtweginfecties, spierspasmen, gewrichtspijn, bloedophoping in het gewricht, pijn bij het plassen en urineweginfecties, koorts en rillingen, kortademigheid en pijn op de borst.\nVerder zijn ontsteking van de lever, beroerte, allergische reacties, slaperigheid en nierfunctiestoornissen gemeld.\nUw arts zal regelmatig bloedtesten laten uitvoeren om mogelijke afwijkingen tijdig te kunnen ontdekken.\nEr zijn gevallen gemeld van suikerziekte of verhoogde bloedsuikerspiegels bij patiënten die dit middel of andere proteaseremmers kregen.\n62 Bij patiënten met hemofilie type A en B is melding gemaakt van een toename van bloedingen tijdens een behandeling met dit product of met een andere proteaseremmer.\nAls dit bij u gebeurt, dient u onmiddellijk uw arts te raadplegen.\nAntiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.\nDat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, vetophoping in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (â buffalo humpâ).\nDe oorzaak en langetermijneffecten van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.\nAntiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.\nEr zijn meldingen van pijn, drukpijn of zwakte van spieren, vooral in combinatie met antiretrovirale behandeling, waaronder proteaseremmers en nucleoside-analoga.\nIn zeldzame gevallen waren deze spieraandoeningen ernstig (rhabdomyolyse).\nAls u een bijwerking ervaart die niet in deze bijsluiter staat vermeld, vertel het dan uw arts of apotheker.\nVertel het uw arts ook als u ernstige of ongewone symptomen hebt of als een bijwerking, die u denkt te hebben, verergert of aanhoudt.\n5.\nHOE BEWAART U INVIRASE\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nBewaren in de oorspronkelijke verpakking.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Invirase\n- Het werkzame bestanddeel is saquinavir.\nEen Invirase-capsule bevat 228,7 mg\nsaquinavirmesilaat overeenkomend met 200 mg saquinavir.\n- De andere bestanddelen zijn lactose (watervrij) 63,3 mg, microkristallijne cellulose, povidon,\nnatriumzetmeelglycolaat, talk en magnesiumstearaat.\nDe huls van de capsule bestaat uit gelatine, zwart, rood en geel ijzeroxide (E172), indigokarmijn (E132), titaniumdioxide (E171) en de drukinkt bevat titaniumdioxide (E171), schellak, soja-lecithine, polydimethylsiloxaan.\nHoe ziet Invirase er uit en de inhoud van de verpakking\nInvirase 200 mg harde capsules zijn lichtbruin en groen van kleur.\nOp beide helften van de capsulehuls is de aanduiding \"ROCHE\" en de code \"0245\" aangebracht.\nInvirase is verkrijgbaar in een amberkleurig glazen flesje dat 270 capsules bevat.\nRegistratiehouder en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW,\n63 Verenigd Koninkrijk.\nFabrikant Roche Pharma AG, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland.\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄ eská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Ãsterreich Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 177 380\nRoche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\nÃsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\n64 Italia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500\nKÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ: +357 - 22 76 62 76\nSverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n65 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nInvirase 500 mg filmomhulde tabletten Saquinavir\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Invirase en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Invirase inneemt 3.\nHoe wordt Invirase ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Invirase 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS INVIRASE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nInvirase is een antiviraal middel.\nHet behoort tot de klasse geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd worden.\nHet wordt gebruikt voor de behandeling van HIV (Human Immunodeficiency Virus) - infectie.\nInvirase wordt gebruikt door patiënten ouder dan 16 jaar die met HIV geïnfecteerd zijn.\nInvirase wordt voor gebruik in combinatie met ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen voorgeschreven.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U INVIRASE INNEEMT\nNeem Invirase niet in ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor saquinavir, ritonavir of voor één van de andere bestanddelen (zie de rubriek \"Belangrijke informatie over een bestanddeel van Invirase\" en de rubriek \"Wat bevat Invirase).). ⢠wanneer u leverziekte heeft met ernstige ziekteverschijnselen (bijv. geelzucht of hepatitis met ophoping van vocht in de buikholte, mentale verwarring en/of bloedingen vanuit aders in de slokdarm). ⢠wanneer u op dit moment één van de volgende geneesmiddelen gebruikt:\n- - - - -\nterfenadine en astemizol (vaak gebruikt om allergische symptomen te behandelen), pimozide (voor psychiatrische problemen), cisapride (voor brandend maagzuur of problemen met het spijsverteringsstelsel), ergot alkaloïden (gebruikt om migraine-aanvallen te behandelen), triazolam en oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt als slaapmiddel en/of om angst te verminderen),\n- - - -\namiodaron (gebruikt om abnormale hartslag te behandelen), flecaïnide en propafenon (geneesmiddelen voor het hart), rifampicine (gebruikt om tuberculose te voorkomen of te behandelen), simvastatine en lovastatine (gebruikt om cholesterol in het bloed te verlagen).\nWees extra voorzichtig met Invirase\n66 U dient te weten dat Invirase/ritonavir een HIV-infectie niet geneest en dat infecties of andere aandoeningen die verband houden met de HIV-ziekte zich verder kunnen ontwikkelen.\nDaarom moet u onder toezicht van uw arts blijven terwijl u Invirase/ritonavir gebruikt.\nHet is niet aangetoond dat de behandeling met Invirase/ritonavir het risico verlaagt van de overdracht van HIV aan anderen middels seksuele contacten of besmetting door bloed.\nDaarom moet u blijven doorgaan met het nemen van de vereiste voorzorgsmaatregelen om te voorkomen dat u het virus overdraagt aan iemand anders.\nOp dit moment is er slechts beperkte informatie beschikbaar over het gebruik van Invirase/ritonavir bij kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar.\nRaadpleeg uw arts wanneer u een nierziektegeschiedenis heeft.\nLaat het uw arts weten wanneer u een leverziektegeschiedenis heeft.\nPatiënten met chronische hepatitis B of C, die worden behandeld met antiretrovirale middelen hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever en kunnen er bloedtesten nodig zijn om de leverfunctie te controleren.\nEr zijn kwalen die u misschien heeft of heeft gehad en die speciale aandacht vereisen voordat u Invirase/ritonavir gaat gebruiken.\nDaarom dient u, vóór u met de behandeling begint, ervoor te zorgen dat uw arts weet dat u suikerziekte, diarree hebt of dat u allergisch bent (zie rubriek 4).\nBij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.\nVermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.\nLicht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt (zie rubriek 4).\nBij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet optreden.\nAls u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts (zie rubriek 4) of dat u bepaalde suikers niet verdraagt (zie de rubriek \"Belangrijke informatie over een bestanddeel van Invirase\")..\nBotproblemen:\nSommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).\nEr zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).\nTekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.\nWanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.\nGebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.\nInvirase/ritonavir mag gebruikt worden met een aantal andere geneesmiddelen die gewoonlijk gebruikt worden bij HIV-infectie.\nEr zijn andere geneesmiddelen die niet samen met Invirase/ritonavir gebruikt mogen worden (zie de rubriek â Neem Invirase niet inâ) of die een verlaging van de dosis van dat geneesmiddel of Invirase of ritonavir noodzakelijk maken.\nVraag uw arts of apotheker naar meer informatie over het gebruik van Invirase/ritonavir met andere geneesmiddelen.\n67 Geneesmiddelen, die een wisselwerking met saquinavir en/of ritonavir kunnen hebben, omvatten:\n- andere antivirale HIV-middelen (bijv. nelfinavir, indinavir, nevirapine, delavirdine, efavirenz),\n- sommige geneesmiddelen die het afweersysteem beïnvloeden (bijv. ciclosporine, sirolimus\n(rapamycine), tacrolimus),\n- verschillende steroïden (bijv. dexamethason, ethinylestradiol, fluticason),\n- bepaalde geneesmiddelen voor het hart (bijv. calcium-kanaalblokkeerders, kinidine, digoxine),\n- geneesmiddelen die gebruikt worden om het cholesterol in het bloed te verlagen (bijv.\nstatinen),\n- anti-schimmels (ketoconazol, itraconazol),\n- geneesmiddelen tegen stuipen (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine),\n- kalmerende/versuffende middelen (bijv. midazolam toegediend via een injectie),\n- bepaalde antibiotica (bijv. claritromycine, erytromycine, quinupristine /\ndalfopristine, dapson, rifabutine),\n- geneesmiddelen die gebruikt worden om erectiestoornissen te behandelen (sildenafil,\nvardenafil, tadalafil),\n- geneesmiddelen om depressie te behandelen (bijv. nefazodon, tricyclische antidepressiva),\n- antistollingsgeneesmiddelen (warfarine),\n- kruidenpreparaten met sint-janskruid en knoflookcapsules,\n- bepaalde geneesmiddelen tegen overmatige maagzuurproductie (bijv. omeprazol of andere\nprotonpomp remmers).\nDaarom dient u Invirase/ritonavir niet zonder toestemming van uw arts samen met andere geneesmiddelen te gebruiken.\nAls u sildenafil, vardenafil of tadalafil gebruikt, samen met Invirase/ritonavir, bespreek dan met uw arts de mogelijke interacties tussen deze geneesmiddelen en de mogelijke bijwerkingen.\nAls u sildenafil, vardenafil of tadalafil samen met Invirase/ritonavir gebruikt, heeft u kans op bijwerkingen zoals lage bloeddruk, flauwvallen, gezichtsveranderingen en erectie van de penis die langer dan 4 uur duurt.\nAls een erectie langer dan 4 uur duurt, moet u onmiddellijk medische hulp krijgen om een blijvende schade aan uw penis te voorkomen.\nUw arts kan u deze symptomen uitleggen.\nAls u een oraal anticonceptiemiddel gebruikt om zwangerschap te voorkomen, dan dient u een aanvullende of ander soort anticonceptie te gebruiken omdat ritonavir de werking van orale anticonceptiemiddelen kan verminderen.\nInname van Invirase met voedsel en drank Invirase moet samen met ritonavir en tijdens of na een maaltijd ingenomen worden.\nZwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.\nVertel het uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.\nDit geneesmiddel mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt na overleg met uw arts.\nU mag geen borstvoeding geven wanneer u Invirase/ritonavir gebruikt.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet getest of Invirase invloed heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te gebruiken.\nDuizeligheid en vermoeidheid zijn echter gemeld tijdens behandeling met Invirase.\nBestuur geen voertuigen en gebruik geen machines indien deze verschijnselen bij u optreden.\nBelangrijke informatie over een bestanddeel van Invirase Elke filmomhulde tablet bevat 38,5 mg lactose (monohydraat).\nAls uw arts u verteld heeft dat u een intolerantie hebt voor sommige suikers, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.\n68 3.\nHOE WORDT INVIRASE INGENOMEN\nVolg bij inname van Invirase/ritonavir nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nInvirase wordt geleverd als filmomhulde tabletten van 500 mg.\nInvirase is tevens beschikbaar in de vorm van 200 mg harde capsules voor patiënten waarvoor de 500 mg filmomhulde tablet niet geschikt is.\nUw arts zal Invirase in combinatie met Norvir (ritonavir) en andere HIV- geneesmiddelen voorschrijven.\nDe dosering van Invirase is twee filmomhulde tabletten van 500 mg met één capsule Norvir (ritonavir) van 100 mg tweemaal daags.\nInvirase dient tegelijk met Norvir (ritonavir) en tijdens of na een maaltijd te worden ingenomen.\nDe filmomhulde tabletten dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.\nWat u moet doen als u meer van Invirase heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer dan de voorgeschreven dosis Invirase/ritonavir heeft ingenomen, moet u contact opnemen met uw arts of apotheker.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Invirase in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u een dosis vergeet, neem deze dan alsnog in zodra u eraan denkt, samen met wat voedsel.\nVolg daarna weer gewoon het voorgeschreven schema.\nVerander niet zelf de voorgeschreven dosis.\nAls u stopt met het innemen van Invirase Blijf dit geneesmiddel innemen tenzij uw arts u andere aanwijzingen geeft.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Invirase/ritonavir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.\nTijdens de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk een onderscheid te maken tussen de ongewenste effecten veroorzaakt door Invirase of door een ander geneesmiddel, dat u tegelijkertijd gebruikt, of door de complicaties van de infectie.\nHet is daarom van groot belang dat u uw arts op de hoogte stelt van elke verandering in uw lichamelijke toestand.\nDe bijwerkingen van saquinavir, ingenomen samen met ritonavir, die het meest zijn gemeld (bij meer dan 10 op de 100 personen), betreffen het maagdarmkanaal, waarbij een gevoel van ziekzijn, diarree, vermoeidheid, overgeven, winderigheid en buikpijn de meest voorkomende zijn.\nTevens zijn afwijkende laboratoriumwaarden (bijv. bloed- of urinetesten) zeer vaak gemeld.\nOverige, minder vaak gemelde bijwerkingen (bij meer dan een op honderd maar minder dan een op tien personen) die zich kunnen voordoen, zijn: huiduitslag, jeuk, eczeem en droge huid, verlies van haar, droge mond, hoofdpijn, perifere neuropathie (een stoornis van de zenuwen in de voeten en handen die zich kan voordoen als gevoelloosheid, â slapendâ gevoel, pijnscheuten of brandende pijn), coördinatiestoornis, flauwvallen, verwarring, zwakte, duizeligheid, depressie, angst, stemmingswisselingen, nachtelijk zweten en opvliegers, niet kunnen slapen, veranderde zin in vrijen/seks, verandering in smaak, wratten, zweren in de mond, uitdroging, buikpijn, spijsverteringsmoeilijkheden, koorts, pijn, constipatie, zowel verminderde als toegenomen eetlust, ontsteking van het maagdarmkanaal, aambeien, verkleurde ontlasting, verstoord zicht, pijn aan de ogen, verhoogde bloeddruk, luchtweginfecties, spierspasmen, gewrichtspijn, bloedophoping in het gewricht, pijn bij het plassen en urineweginfecties, koorts en rillingen, kortademigheid en pijn op de borst.\nVerder zijn ontsteking van de lever, beroerte, allergische reacties, slaperigheid en nierfunctiestoornissen gemeld\nUw arts zal regelmatig bloedtesten laten uitvoeren om mogelijke afwijkingen tijdig te kunnen ontdekken.\n69 Er zijn gevallen gemeld van suikerziekte of verhoogde bloedsuikerspiegels bij patiënten die dit middel of andere proteaseremmers kregen.\nBij patiënten met hemofilie type A en B is melding gemaakt van een toename van bloedingen tijdens een behandeling met dit product of met een andere proteaseremmer.\nAls dit bij u gebeurt, dient u onmiddellijk uw arts te raadplegen.\nAntiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.\nDat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, vetophoping in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (â buffalo humpâ).\nDe oorzaak en langetermijneffecten van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.\nAntiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.\nEr zijn meldingen van pijn, drukpijn of zwakte van spieren, vooral in combinatie met antiretrovirale behandeling, waaronder proteaseremmers en nucleoside-analoga.\nIn zeldzame gevallen waren deze spieraandoeningen ernstig (rhabdomyolyse).\nAls u een bijwerking ervaart die niet in deze bijsluiter staat vermeld, vertel het dan uw arts of apotheker.\nVertel het uw arts ook als u ernstige of ongewone symptomen hebt of als een bijwerking, die u denkt te hebben, verergert of aanhoudt.\n5.\nHOE BEWAART U INVIRASE\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen.\nVoor Invirase zijn er geen speciale bewaarcondities.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Invirase\n- Het werkzame bestanddeel is saquinavir.\nEen Invirase filmomhulde tablet bevat 500 mg\nsaquinavir als saquinavirmesilaat.\n- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, croscarmellose natrium, povidon,\nlactose (monohydraat) 38,5 mg, magnesiumstearaat, hypromellose, titaniumdioxide (E171), talk, glycerol triacetaat, geel ijzeroxide (E172) en rood ijzeroxide (E172).\nHoe ziet Invirase er uit en de inhoud van de verpakking\nInvirase 500 mg filmomhulde tabletten zijn lichtoranje tot grijsachtig of bruinachtig oranje met een ovale vorm en met de markering â SQV 500â op de ene zijde en â ROCHEâ op de andere zijde.\nEén plastic (HDPE) flacon bevat 120 tabletten.\nRegistratiehouder en fabrikant\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited, 6 Falcon Way,\n70 Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Verenigd Koninkrijk.\nFabrikant Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Duistland\nNeem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.\nBelgië/Belgique/Belgien N.V.\nRoche S.A.\nTél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11\nLuxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44\nMagyarország Roche (Magyarország) Kft.\nTel: +36 - 23 446 800\nÄ eská republika Roche s. r. o.\nTel: +420 - 2 20382111\nMalta (See United Kingdom)\nDanmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99\nNederland Roche Nederland B.V.\nTel: +31 (0) 348 438050\nDeutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140\nNorge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00\nEesti Ãsterreich Roche Eesti Oà Tel: + 372 - 6 177 380\nRoche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739\nÎλλάδα Roche (Hellas) A.E.\nΤηλ: +30 210 61 66 100\nPolska Roche Polska Sp.z o.o.\nTel: +48 - 22 345 18 88\nEspaña Roche Farma S.A.\nTel: +34 - 91 324 81 00\nPortugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00\nFrance Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00\nRomânia Roche România S.R.L.\nTel: +40 21 206 47 01\nIreland Roche Products (Ireland) Ltd.\nTel: +353 (0) 1 469 0700\nSlovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.\nTel: +386 - 1 360 26 00\n71 Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000\nSlovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.\nTel: +421 - 2 52638201\nItalia Roche S.p.A.\nTel: +39 - 039 2471\nSuomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500\nKÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.\nΤηλ: +357 - 22 76 62 76\nSverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200\nLatvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831\nUnited Kingdom Roche Products Ltd.\nTel: +44 (0) 1707 366000\nLietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\n72\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"Invirase"}}},{"rowIdx":197,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/612\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nIONSYS\nEPAR- samenvatting voor de burger\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).\nDoel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.\nWat is IONSYS?\nIONSYS is een iontoforetisch transdermaal systeem (ITS). dat de werkzame stof fentanylhydrochloride. via de huid aan het lichaam toedient.\nWaarvoor wordt IONSYS gebruikt?\nIONSYS wordt gebruikt voor pijnbestrijding na een operatie bij patiënten die in het ziekenhuis verblijven.\nHoe wordt IONSYS gebruikt?\nPatiënten krijgen IONSYS na een operatie.\nHet is een systeem voor pijnbestrijding dat door de patiënt zelf wordt bediend.\nEen arts of verpleegkundige brengt het transdermale systeem op de borst of op de bovenarm van de patiënt aan.\nWanneer de patiënt pijn heeft, drukt hij op knop van het IONSYS- systeem om de afgifte van een dosis fentanyl (40 microgram) in gang te zetten.\nIONSYS kan tot zes keer per uur worden toegediend, maar binnen een etmaal mogen maximaal 80 doses worden afgegeven.\nHet systeem werkt tot 24 uur na toediening van de eerste dosis of, als dat eerder is, totdat 80 doses zijn afgegeven.\nHet systeem moet door een arts of verpleegkundige worden verwijderd.\nHoe werkt IONSYS?\nIONSYS bevat de werkzame stof fentanyl, een sterk pijnstillend middel.\nFentanyl is een opiumderivaat, een bekende stof die al vele jaren bij pijnbestrijding wordt gebruikt.\nFentanyl bevindt zich in een reservoir.\nWanneer de patiënt IONSYS activeert, verplaatst een zwakke elektrische stroom een vooraf bepaalde hoeveelheid fentanyl vanuit het reservoir door de huid in de bloedbaan.\nWanneer het middel zich eenmaal in de bloedbaan bevindt, werkt het in op de receptoren in de hersenen en het ruggemerg om pijn te voorkomen.\nHoe is IONSYS onderzocht?\nDe effecten van IONSYS werden in experimentele modellen getest, voordat het middel bij mensen werd onderzocht.\nEr werden vier grote studies verricht met ongeveer 800 postoperatieve patiënten.\nIn drie van deze studies werd IONSYS vergeleken met een placebo (een soortgelijke transdermaal systeem als IONSYS, maar die geen medicatie afgaf).\nIn deze studies werd het aantal patiënten gemeten dat de behandeling stopte omdat de pijn niet voldoende werd verlicht.\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 85 45 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2008 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged In de vierde studie werd IONSYS vergeleken met morfine, die via injecties in een ader wordt toegediend.\nDaarbij werd gekeken naar het aantal patiënten dat de verlichting van de pijn als â goedâ of â uitstekendâ beoordeelde.\nWelk voordeel bleek IONSYS tijdens de studies te hebben?\nIn de studies waarbij IONSYS met een placebo werd vergeleken, was het aantal patiënten dat stopte met de behandeling omdat de pijn niet afnam, lager in de groep met IONSYS behandelde patiënten.\nHieruit blijkt dat IONSYS een voordeel heeft voor postoperatieve pijnbestrijding.\nDe resultaten van het onderzoek waarbij IONSYS met morfine werd vergeleken, waren te gering om te kunnen vaststellen of beide middelen even werkzaam zijn bij pijnbestrijding.\nWelk risico houdt het gebruik van IONSYS in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen die tijdens de studies met IONSYS werden gemeld (meer dan 10% van de patiënten) waren: misselijkheid (zich ziek voelen), braken, hoofdpijn en erytheem (roodheid van de huid) op de plaats van toediening.\nZie de bijsluiter voor de volledige lijst van bijwerkingen van IONSYS.\nEr bestaat weliswaar een risico van misbruik van Fentanyl, de werkzame stof van IONSYS, maar dit is in het geval van IONSYS laag, omdat het geneesmiddel maar voor een korte periode wordt gebruikt.\nIONSYS mag alleen in het ziekenhuis worden gebruikt, en mag niet toegediend worden bij patiënten met problemen aan de luchtwegen (zoals ademhalingsmoeilijkheden), hart-, lever- of nierproblemen.\nZie de bijsluiter voor de volledige lijst van contra-indicaties.\nWaarom is IONSYS goedgekeurd?\nHet CHMP kwam tot de conclusie dat IONSYS potentiële voordelen biedt ten opzichte van systemen waarbij de pijnstiller intraveneus wordt toegediend: het is niet-invasief, naaldvrij en voorgeprogrammeerd en kan door de patiënt bediend worden.\nHet CHMP besloot dan ook dat de voordelen van IONSYS voor het beheersen van acute gematigde tot zware postoperatieve pijn bij uitsluitend toepassing in een ziekenhuis, groter waren dan de risicoâ s.\nHet bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van het middel.\nWelke maatregelen worden genomen om veilig gebruik van IONSYS te waarborgen?\nDe fabrikant van IONSYS zal toezicht houden op de belangrijkste veiligheidsrisicoâ s die met het gebruik van IONSYS gepaard gaan, zoals overdosis, misbruik, verslaving of verkeerd gebruik, en zal een voorlichtingsprogramma opstarten voor patiënten, artsen en personeel in de gezondheidszorg, gericht op minimalisering van het risico en op ondersteuning van het veilige en doelmatige gebruik van het middel.\nMeer informatie over IONSYS:\nOp 24 januari 2006 verleende de Europese Commissie de firma Janssen-Cilag International NV een vergunning voor het in de handel brengen van IONSYS die in de hele Europese Unie geldig is.\nKlik hier voor het volledige EPAR voor IONSYS.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007.\n©EMEA 2008\n2/2\nEU-nummer EU/1/05/326/001\nFantasienaam Ionsys\nSterkte 40 µg/dosis\nFarmaceutische vorm Systeem van transdermale ionoforese\nToedieningsweg Transdermaal gebruik\nVerpakking Sachets nylon/alu/copolymeer of polyethyleen en polymethacrylzuur\nVerpakkingsgrootte 1 sachet in karton\n1/1\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIONSYS 40 microgram per dosis, iontoforetisch transdermaal systeem\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElk IONSYS-systeem bevat 10,8 mg fentanylhydrochloride, equivalent aan 9,7 mg fentanyl, en levert 40 microgram fentanyl per dosis, tot een maximum van 3,2 mg (80 doses).\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nIontoforetisch transdermaal systeem (ITS).\nIONSYS bestaat uit een compact elektronisch regelmechanisme en twee hydrogelreservoirs, waarvan er één fentanylhydrochloride bevat in een gelformulering.\nIONSYS is bedoeld voor naaldvrije afgifte van de medicatie, geïnitieerd door de patiënt.\nHet bovenste deel van het product is wit en bevat de opdruk â IONSYSâ¢â.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nIONSYS is geïndiceerd voor de behandeling van acute, matige tot ernstige postoperatieve pijn en mag alleen worden gebruikt in een ziekenhuisomgeving.\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nIONSYS is uitsluitend bedoeld voor gebruik in het ziekenhuis.\nVanwege het bekende gevaar voor misbruik van fentanyl moeten artsen bij hun patiënten nagaan of er een mogelijke voorgeschiedenis van drugmisbruik is (zie rubriek 4.4).\nSpeciale voorzorgen bij het verwijderen moeten in acht worden genomen (zie rubriek 6.6).\nIONSYS mag alleen door de patiënt worden geactiveerd.\nVoor een operatie moet de arts/verpleging de patiënt goed informeren over het postoperatief gebruik van IONSYS.\nIONSYS geeft 40 microgram per geïnitieerde dosis, tot maximaal 240 microgram (6 doses die elk gedurende 10 minuten worden afgegeven) af per uur, maar niet meer dan een maximum van 80 doses in 24 uur.\nVóór aanvang van de behandeling met IONSYS moeten de patiënten worden getitreerd tot een aanvaardbaar niveau van analgesie.\nDe patiënt mag het systeem alleen activeren wanneer hij pijn heeft.\nIONSYS werkt tot 24 uur na toediening van de eerste dosis of, als dat eerder is, totdat 80 doses zijn toegediend.\nDaarna wordt het systeem inactief.\nAls de patiënt een dosis probeert toe te dienen na 80 doses of 24 uur na de eerste dosis, zal het systeem niet reageren (geen rood lichtje, geen pieptoon).\nDe maximale duur van de behandeling is 72 uur (3 systemen); voor de meeste patiënten is één systeem echter voldoende.\nDe patiënten mogen niet meer dan één systeem tegelijk dragen.\nGebruikte systemen mogen niet opnieuw bij een patiënt worden aangebracht.\n2 De patiënt moet ervoor zorgen dat het IONSYS-systeem niet nat wordt.\nLangdurig contact met water kan een invloed hebben op de werking van het systeem en kan defecten veroorzaken of heeft tot gevolg dat het systeem loskomt van de huid.\nIONSYS moet worden verwijderd voordat de patiënt het ziekenhuis verlaat.\nKinderen en adolescenten\nIONSYS wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar aangezien er onvoldoende gegevens beschikbaar zijn met betrekking tot veiligheid en werkzaamheid.\nOuderen\nEr zijn beperkte gegevens beschikbaar over de farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van IONSYS bij patiënten > 75 jaar.\nOudere patiënten moeten zorgvuldig in de gaten worden gehouden op verschijnselen van fentanyltoxiciteit.\nIONSYS -testinstructies voor de apotheker of andere medewerker in de gezondheidszorg (de test moet vóór aflevering worden uitgevoerd): zie rubriek 6.6.\nApplicatiemethode\nHet IONSYS-systeem mag niet worden gebruikt als de verzegeling van het zakje is verbroken.\nLED = licht-emitterende diode\nIONSYS moet worden aangebracht op intacte, niet-geïrriteerde en niet-bestraalde huid van de borst of buitenzijde van de bovenarm.\nIONSYS mag niet worden aangebracht op afwijkende huidlocaties, zoals littekens, brandwonden, tatoeages etcetera.\nHaren op de applicatieplaats moeten vóór het aanbrengen van het systeem worden afgeknipt (niet afgeschoren).\nEen nieuw IONSYS systeem mag niet worden aangebracht op een eerder gebruikte plaats op de huid.\nDe applicatieplaats moet worden gereinigd met een standaard alcoholwatje en de huid moet helemaal droog zijn alvorens het IONSYS-systeem wordt aangebracht.\nEr mogen geen zeep, olie, lotion of andere middelen gebruikt worden die de huid kunnen irriteren of de absorptie-eigenschappen van de huid kunnen veranderen.\nHet zakje met IONSYS moet worden geopend door het te scheuren vanaf de voorgesneden inkeping en vervolgens voorzichtig verder te trekken langs de bovenkant van het zakje.\nHet systeem moet uit het zakje worden gehaald en onmiddellijk worden gebruikt.\nHet droogmiddel dient te worden verwijderd na opening van het zakje.\nGebruik het systeem niet en bezorg het terug aan de fabrikant indien er geen droogmiddel aanwezig is, of indien het droogmiddel niet intact is.\nDe doorzichtige, plastic beschermlaag van de kleeflaag moet worden verwijderd en weggegooid.\nHierbij mogen de gels niet worden aangeraakt.\n3 Het IONSYS-systeem moet gedurende minstens 15 seconden stevig op de huid worden gedrukt, met de klevende zijde naar beneden.\nOefen de druk uit met de vingers in de buurt van de buitenste randen van het systeem en zorg ervoor dat het systeem goed aan de huid hecht, zodat het tijdens de volgende 24 uur blijft zitten.\nIncidenteel kan het IONSYS-systeem loslaten.\nAls dit gebeurt, kan een niet- allergene kleefband gebruikt worden om ervoor te zorgen dat alle randen van het systeem compleet contact maken met de huid.\nHierbij moet u ervoor zorgen dat alle randen van het systeem volledig contact maken met de huid.\nLet erop dat u niet op de doseerknop of het rode lichtje drukt, of dat u er kleefband over aanbrengt.\nDosisafgifte\nAan de bovenkant van het IONSYS-systeem bevinden zich een verzonken doseerknop en een rood lichtje.\nOm een dosis fentanyl toe te dienen, moet de patiënt de doseerknop twee keer in drie seconden indrukken.\nIONSYS mag alleen door de patiënt worden geactiveerd.\nEen pieptoon geeft aan dat de afgifte van de dosis begint; gedurende de 10 minuten van de dosisafgifte blijft het rode lichtje branden.\nDe afgifte van een volgende dosis kan pas worden gestart als de voorafgaande afgiftecyclus van 10 minuten helemaal voorbij is.\nHet drukken op de doseerknop tijdens de afgifte van een dosis leidt er niet toe dat extra medicatie wordt toegediend.\nHet rode lichtje gaat uit nadat de 10-minutendosis is afgegeven.\nSchatting van het aantal doses dat het systeem heeft afgegeven\nTussen de afgifte van de doses knippert het rode lichtje met een puls van 1 seconde en geeft daarmee het aantal doses aan dat tot dan toe is toegediend.\nElke lichtpuls van 1 seconde wijst erop dat er tot maximaal vijf doses zijn toegediend.\nDat wil zeggen, één lichtpuls van 1 seconde vertegenwoordigt 1 tot 5 doses; twee pulsen vertegenwoordigen 6-10 doses; drie pulsen vertegenwoordigen 11-15 doses; en zo verder tot 16 pulsen die 76-80 afgegeven doses vertegenwoordigen.\nOok tijdens de afgifte van een geïnitieerde dosis kan het aantal afgegeven dosis worden opgevraagd.\nHiervoor moet de doseerknop één keer worden ingedrukt.\nHet rode lichtje knippert dan zoals hierboven beschreven om het aantal geïnitieerde doses aan te geven die tot op dat moment zijn toegediend.\nHet opvragen van het aantal doses heeft geen invloed op de dosisafgifte.\nVerwijdering\nIONSYS mag op elk moment worden verwijderd.\nAls een systeem is verwijderd, mag hetzelfde systeem niet nog eens worden aangebracht.\nNa 24 uur gebruik of nadat 80 doses zijn afgegeven, verwijdert u het IONSYS-systeem door het rode flapje voorzichtig omhoog te tillen en het systeem los te trekken van de applicatieplaats.\nAls de patiënt bijkomende pijnbestrijding nodig heeft of als de pijnbestrijding moet worden voortgezet, kan een nieuw systeem worden aangebracht op een nieuwe plaats op de huid aan de buitenkant van de bovenarm of op de borst.\nHet oplossen van problemen\nElk IONSYS-systeem levert de geïnitieerde doses fentanyl af gedurende ongeveer 10 minuten.\nBij het vermoeden van een technische storing moet het medisch personeel of de patiënt zelf gedurende de volgende dosis in de gaten houden of het rode lichtje brandt en of er geluidssignalen (pieptonen) zijn.\nIn de tabel hieronder staan de verschillende foutmeldingen die kunnen voorkomen weergegeven, evenals de op te volgen instructies:\nFoutmelding frequentie 2 pieptonen die 8 keer worden herhaald (ongeveer 15 seconden) en het rode lichtje dooft voordat 10 minuten om zijn\nInstructies Er kunnen nog maximaal 2 pogingen worden gedaan om de afgifte van een dosis te starten.\nAls alle pogingen falen moet het systeem worden verwijderd en moet een nieuw systeem op een nieuwe plaats op de huid worden\n4\nFoutmelding frequentie\nInstructies aangebracht.\n4 aanhoudende pieptonen en het rode lichtje dooft voordat 10 minuten om zijn\nHet systeem kan niet opnieuw worden opgestart.\nHet moet worden verwijderd en er moet een nieuw systeem op een nieuwe plaats op de huid worden aangebracht.\nHet rode lichtje brandt niet\nHet systeem moet worden verwijderd en een nieuw systeem moet worden aangebracht op een nieuwe plaats op de huid.\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen.\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nIONSYS mag alleen door de patiënt worden geactiveerd om mogelijke overdosering te voorkomen.\nIONSYS mag alleen worden gebruikt in het ziekenhuis.\nOrale inname van de fentanylbevattende gel kan levensbedreigende hypoventilatie veroorzaken of tot de dood leiden.\nRaak de gel niet aan en zorg ervoor dat de gel niet in contact komt met de mond of andere slijmvliezen.\nNa gebruik bevindt er zich nog een mogelijk gevaarlijke hoeveelheid fentanyl in het IONSYS-systeem.\nZie rubriek 6.6 voor Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen.\nVerwijder het IONSYS-systeem vóór een MRI-procedure (Magnetic Resonance Imaging), cardioversie of defibrillatie.\nMogelijk misbruik en afhankelijkheid\nDe werkzame stof in IONSYS is fentanyl, waarvan het mogelijke misbruik bekend is.\nArtsen moeten bij hun patiënten nagaan of er een mogelijke voorgeschiedenis van drugmisbruik bestaat en die patiënten moeten nauwgezet opgevolgd worden.\nOmdat IONSYS alleen bestemd is voor kortdurend gebruik, zijn de risicoâ s verbonden aan mogelijke afhankelijkheid niet van belang.\nTijdens de klinische studies werd er ook geen bewijs van misbruik van het systeem vastgesteld.\nAdemhalingsdepressie\nZoals alle krachtige opioïden kan ook IONSYS aanzienlijke ademhalingsdepressie veroorzaken.\nDaarom moeten de patiënten in de gaten worden gehouden (zie ook rubriek 4.9).\nGelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die werkzaam zijn op het centraal zenuwstelsel kan het risico op ademhalingsdepressie verhogen (zie rubriek 4.5).\nChronische longziekte\nBij patiënten met een chronische obstructieve longziekte en bij patiënten met een aandoening die aanleiding kan geven tot hypoventilatie, kunnen ernstigere bijwerkingen voorkomen.\nBij dergelijke patiënten kunnen opioïden de ademhalingsprikkel verminderen en de weerstand van de luchtwegen verhogen.\nHoofdletsels en verhoogde intracraniale druk\n5 IONSYS mag niet worden gebruikt bij patiënten die bijzonder gevoelig zijn voor de intracraniale effecten van CO2-retentie, zoals patiënten bij wie een verhoogde intracraniale druk, verminderd bewustzijn of coma is aangetoond.\nOpioïden kunnen het klinisch beeld van patiënten met een hoofdletsel maskeren.\nIONSYS moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een hersentumor.\nHartziekte\nFentanyl kan bradycardie of hypotensie veroorzaken en moet daarom met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met bradycardieën of een belangrijke cardiovasculaire ziekte.\nParalytische ileus\nIONSYS moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een paralytische ileus.\nLeverziekte\nFentanyl wordt in de lever omgezet in inactieve metabolieten.\nBij patiënten met een leverziekte kan de eliminatie vertraagd zijn.\nPatiënten met een verminderde leverfunctie moeten zorgvuldig in de gaten worden gehouden op verschijnselen van fentanyltoxiciteit.\nNierziekte\nMinder dan 10% van toegediende fentanyl wordt onveranderd door de nieren uitgescheiden.\nIn tegenstelling tot morfine worden er geen actieve fentanylmetabolieten door de nieren uitgescheiden.\nUit data van patiënten met nierfalen die intraveneus fentanyl kregen, valt af te leiden dat het verdelingsvolume van fentanyl door dialyse kan veranderen.\nDit kan invloed hebben op de fentanylserumconcentratie.\nPatiënten met een verminderde nierfunctie die met IONSYS worden behandeld, moeten zorgvuldig in de gaten worden gehouden op verschijnselen van fentanyltoxiciteit.\nOuderen\nEr zijn beperkte gegevens beschikbaar over de farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van IONSYS bij patiënten > 75 jaar.\nOudere patiënten moeten zorgvuldig in de gaten worden gehouden op verschijnselen van fentanyltoxiciteit.\nObese patiënten\nDe werkzaamheid en de veiligheid bij patiënten met een â body mass indexâ groter dan 40 is niet aangetoond.\nGehoorvermindering\nIONSYS moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met gehoorproblemen, die mogelijk de geluidssignalen van het systeem niet goed kunnen horen.\nOperaties aan de thorax/borstkas en bovenin de buikholte\nEr zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met operaties aan de thorax/borstkas en bovenin de buikholte.\nIONSYS moet bij deze patiënten dan ook met voorzichtigheid worden gebruikt.\nCystische fibrose\nDe werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met cystische fibrose werd niet aangetoond.\n6 Lichamelijke toestand\nDe veiligheid van IONSYS is niet aangetoond bij patiënten met een fysieke status klasse IV volgens de â American Society of Anesthesiologists (ASA )â -classificatie.\nIn het begin van elke nieuwe IONSYS-applicatie kan de patiënt IONSYS vaker doseren dan tijdens de rest van de doseerperiode van 24 uur, vanwege de lagere absorptie van fentanyl uit het systeem gedurende de eerste uren (zie rubriek 5.2).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nEr werden alleen interacties onderzocht bij volwassenen.\nHet gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken, zoals andere opioïden, sedativa of hypnotica, algemene anesthetica, fenothiazinen, kalmerende middelen, skeletspierrelaxantia, sederende antihistaminica en alcoholische dranken, kan tot een bijkomende onderdrukking van het centraal zenuwstelsel leiden.\nHypoventilatie, hypotensie en diepe sedatie of coma kunnen optreden.\nDaarom is bij gelijktijdig gebruik van een van deze geneesmiddelen met IONSYS bijzondere aandacht voor de patiënt en verdere opvolging noodzakelijk.\nFentanyl, een werkzame stof met een hoge klaring, wordt snel en uitvoerig gemetaboliseerd, hoofdzakelijk door CYP3A4.\nItraconazol, een krachtige CYP3A4-remmer, had in een dosis van 200 mg/dag oraal gedurende 4 dagen geen significant effect op de farmacokinetiek van intraveneus toegediende fentanyl.\nOrale ritonavir, een van de krachtigste CYP3A4-remmers, verminderde de klaring van intraveneuze fentanyl met tweederde.\nGelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-remmers, zoals ritonavir, met IONSYS kan tot een verhoging van de plasmaconcentratie van fentanyl leiden.\nHierdoor kunnen zowel de therapeutische effecten als de bijwerkingen toenemen of langer aanhouden, en kan ernstige ademhalingsdepressie optreden.\nIn deze situatie is bijzondere aandacht voor de patiënt en verdere opvolging aangewezen.\nGelijktijdig gebruik van ritonavir of andere CYP3A4-remmers met IONSYS wordt niet aanbevolen, tenzij de patiënt zorgvuldig wordt opgevolgd.\nIONSYS wordt niet aanbevolen voor gebruik door patiënten die in de voorafgaande 14 dagen met een monoamineoxidase (MAO) - remmer zijn behandeld, omdat een ernstige en onvoorspelbare toename van de werking van MAO-remmers met opioïde analgetica is gerapporteerd.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap\nEr zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van fentanyl door zwangere vrouwen.\nOnderzoek bij dieren heeft reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).\nHet mogelijke risico bij de mens is onbekend.\nIONSYS mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk.\nToediening tijdens de bevalling wordt niet aangeraden, omdat fentanyl de placenta passeert en het ademhalingscentrum van de foetus gevoelig is voor opiaten.\nIndien IONSYS tijdens de bevalling wordt gegeven, moet een antidotum voor het kind onmiddellijk beschikbaar zijn.\nNa langdurige behandeling met fentanyl kunnen bij de neonaat ontwenningsverschijnselen optreden.\nBorstvoeding\nFentanyl wordt in de moedermelk uitgescheiden.\nBorstvoeding wordt niet aanbevolen gedurende 24 uur na verwijdering van IONSYS.\nVrouwen in de vruchtbare leeftijd/fertiliteit\n7 Zie rubriek 5.3 (reproductietoxiciteit).\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nIONSYS heeft een grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nFentanyl kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken, en daarom mogen patiënten alleen een auto besturen of zware machines bedienen als voldoende tijd is verstreken na de toediening van IONSYS.\n4.8 Bijwerkingen\nIn gecontroleerde klinische studies is de veiligheid van IONSYS 40 microgram geëvalueerd bij in totaal 791 patiënten.\nDe bijwerkingen die het meest frequent werden gerapporteerd, waren misselijkheid, braken, hoofdpijn en jeuk.\nDeze bijwerkingen waren meestal licht of matig van ernst.\nDe volgende bijwerkingen die op zijn minst mogelijk gerelateerd waren aan de behandeling, zijn in de klinische studies gemeld.\nOmdat niet al deze reacties door de onderzoekers eenduidig aan IONSYS werden toegeschreven, kan een oorzakelijk verband niet worden vastgesteld.\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/10)\nVaak voorkomende bijwerkingen (> 1/100 tot < 1/10)\nSoms voorkomende bijwerkingen (> 1/1000 tot < 1/100)\nBloed- en lymfestelselaandoeningen\nVasodilatatie\nZenuwstelselaandoeningen\nDuizeligheid Slaperigheid\nAgitatie Abnormale dromen Angst Slapeloosheid Hallucinaties Depressie Hypesthesie Zenuwachtigheid Tremor Vertigo\nHartaandoeningen\nHypotensie\nTachycardie Bradycardie Hypertensie Migraine Syncope\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen\nMyalgie Oedeem Hypocalciëmie Hypoglykemie Hypokaliëmie\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen\nHypoxie\nApnoe Hik Hypoventilatie Dyspnoe Longaandoening Toename van hoest Rhinitis\n8\nZeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/10)\nVaak voorkomende bijwerkingen (> 1/100 tot < 1/10)\nSoms voorkomende bijwerkingen (> 1/1000 tot < 1/100)\nMaagdarmstelselaandoeningen\nMisselijkheid Braken\nObstipatie Flatulentie\nOprispingen Maag-darmaandoening Ileus Droge mond Dyspepsie Anorexia\nHuid- en onderhuid- aandoeningen\nJeuk\nRash Ontsteking van wondplaats Oedeem\nNier- en urineweg- aandoeningen\nUrineretentie\nOligurie Mictiestoornis\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen * APRâ s = applicatieplaatsreacties\nHoofdpijn, * APRâ s - erytheem\n*APRâs â jeuk, blaasjes Koorts\n*APRâsâ papels/pustulae, zweten, droge & schilferachtige huid, brandend gevoel Buikpijn Rugpijn Pijn Koude rillingen\n4.9 Overdosering\nSymptomen\nDe verschijnselen van fentanyl-overdosering zijn een toename van de farmacologische effecten, met ademhalingsdepressie als meest ernstige verschijnsel.\nBehandeling\nOnmiddellijke maatregelen voor de behandeling van ademhalingsdepressie zijn: verwijdering van het IONSYS-systeem en lichamelijke of verbale stimulatie van de patiënt.\nHierna kan toediening plaatsvinden van een specifieke opioïdantagonist, zoals naloxon.\nAdemhalingsdepressie na een overdosis kan langer aanhouden dan de werkingsduur van de opioïdantagonist.\nDe antagonisten kunnen een korte halfwaardetijd hebben, waardoor herhaalde toediening of continue infusie nodig kan zijn.\nOmkering van het narcotisch effect kan leiden tot een acute pijnaanval en tot het vrijkomen van catecholaminen.\nAls de klinische situatie het vereist kunnen maatregelen worden genomen om de luchtwegen vrij te maken en vrijte houden, eventueel met een orofaryngeale luchtweg of endotracheale tube Indien nodig moet zuurstof worden toegediend en moet de ademhaling worden ondersteund of verder in de gaten worden gehouden.\nZorg dat de lichaamtemperatuur op peil blijft en de patiënt voldoende vocht inneemt.\nBij ernstige of aanhoudende hypotensie, moet aan hypovolemie worden gedacht.\nDe patiënt moet dan worden behandeld met adequate parenterale vochttoediening.\n9 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: opioïde analgetica (fenylpiperidinederivaat), ATC-code:\nN02A B03.\nFentanyl is een opioïd analgeticum, dat hoofdzakelijk inwerkt op de opioïde μ -receptor.\nDe primaire therapeutische effecten zijn analgesie en sedatie.\nDe secundaire farmacologische effecten zijn ademhalingsdepressie, bradycardie, hypothermie, constipatie, pupilvernauwing, fysieke afhankelijkheid en euforie.\nDe minimaal werkzame analgetische serumconcentratie van fentanyl bij opioïdnaïeve patiënten die worden behandeld voor acute postoperatieve pijn varieert van 0,2 tot 1,2 ng/ml; als de serumspiegel hoger is dan 2 ng/ml neemt de frequentie van bijwerkingen toe.\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nTelkens als de afgifte van een dosis wordt opgestart, verplaatst een elektrische stroom een vooraf bepaalde hoeveelheid fentanyl vanuit het reservoir met de werkzame stof door de huid naar de systemische circulatie.\nIONSYS geeft een nominale dosis van 40 microgram fentanyl af gedurende elke doseerperiode van 10 minuten.\nWanneer het systeem na de laatste dosis wordt verwijderd, daalt de serumconcentratie van fentanyl op een gelijkaardige manier als bij intraveneus toegediende fentanyl.\nBij het aanbrengen van IONSYS zonder activering van de stroom, bedroeg de gemiddelde absorptiesnelheid van fentanyl 2,3 microgram fentanyl/uur over 24 uur.\nDit wijst erop dat de passieve afgifte minimaal is.\nDe gemiddelde serumconcentratie lag bij postchirurgische patiënten over een doseerperiode van 24 uur tussen de 0,4 en 1,5 ng/ml.\nIn het algemeen wordt de maximale serumfentanylconcentratie bereikt ongeveer 15 minuten na het opstarten van een dosis.\nNa een geïnitieerde dosis van fentanyl met behulp van het IONSYS-systeem heeft fentanyl een absorptiehalfwaardetijd van ongeveer 15 minuten.\nDe distributie van fentanyl vertoont een farmacokinetisch model met 3 compartimenten.\nNa intraveneuze toediening is de initiële distributiehalfwaardetijd ongeveer 6 minuten; de tweede distributiehalfwaardetijd bedraagt 1 uur, en de terminale halfwaardetijd is 13 uur.\nHet gemiddelde distributievolume van fentanyl is in een â steady stateâ 6 L/kg, terwijl de gemiddelde klaring 53 L/h bedraagt.\nBij oudere, cachectische of verzwakte patiënten kan de klaring van fentanyl verminderd zijn, waardoor de werkzame stof bij deze patiënten een langere terminale halfwaardetijd kan hebben.\nFentanyl wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd.\nOngeveer 75% van een fentanyldosis wordt in de urine uitgescheiden, hoofdzakelijk in de vorm van metabolieten, en voor minder dan 10% als onveranderde werkzame stof.\nOngeveer 9% van een dosis wordt in de feces teruggevonden, hoofdzakelijk als metabolieten.\nDe gemiddelde waarden voor de ongebonden fractie van fentanyl in het plasma liggen naar schatting tussen de 13 en 21%.\nTransdermaal toegediende fentanyl wordt niet gemetaboliseerd door de huid.\nVan de vier onderzochte demografische factoren [gewicht (mager/dik), leeftijd, ras en geslacht] had geen enkel een significant effect op de blootstelling van de werkzame stof (area under the curve, AUC) na gebruik van IONSYS.\nDe absorptie van fentanyl is gelijkaardig wanneer IONSYS wordt aangebracht op de buitenzijde van de bovenarm of op de borst.\nAls het systeem op de binnenzijde van de bovenarm wordt aangebracht, is de hoeveelheid geabsorbeerde fentanyl ongeveer 20% lager dan bij applicatie op de buitenzijde van de bovenarm of de borst.\nDe farmacokinetiek van fentanyl is vergelijkbaar bij enkelvoudige of meervoudige 24-uursapplicaties.\nDe systemische absorptie van fentanyl nam toe in functie van de tijd, onafhankelijk van de doseerfrequentie, waarbij de initiële dosis\n10 ongeveer 40% was van de nominale dosis van 40 microgram die wordt geabsorbeerd tussen 12 en 24 uur na de applicatie.\nHet farmacokinetische absorptieprofiel wordt herhaald bij toediening op een nieuwe plaats op de huid.\nDaarom is de absorptie verminderd bij het begin van elke nieuwe applicatie, wanneer IONSYS wordt aangebracht Als gevolg hiervan zal er een daling van de fentanylconcentraties in het plasma optreden.\n5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nNiet-klinische gegevens uit conventionele toxiciteitsstudies met herhaalde dosering brachten geen bijzondere risicoâ s voor mensen aan het licht.\nReproductietoxiciteit:\nEr werden standaard toxiciteitsstudies voor de voortplanting en ontwikkeling van de vrucht uitgevoerd waarbij parenterale toediening van fentanyl werd gebruikt.\nIn een onderzoek bij ratten had fentanyl geen invloed op de mannelijke vruchtbaarheid.\nOnderzoek met vrouwelijke ratten toonde een verminderde vruchtbaarheid en een hogere embryomortaliteit aan.\nIntraveneuze doses tot 0,4 mg/kg/dag gedurende 14 dagen bij vrouwelijke ratten toegediend, hadden geen effecten op de vruchtbaarheid.\nEén dagelijkse bolus dosis fentanyl, intraveneus toegediend gedurende 12 dagen en 0,3 keer de dosis bij de mens, verminderde de vruchtbaarheid bij ratten.\nUit recenter onderzoek bleek dat de effecten op het embryo het gevolg waren van de toxiciteit voor het moederdier en niet van directe effecten van de stof op het zich ontwikkelende embryo.\nIn onderzoek bij twee species (rat en konijn) werden geen aanwijzingen gevonden voor teratogene effecten.\nIn een studie naar de pre- en postnatale ontwikkeling was het overlevingscijfer van de nakomelingen significant lager wanneer fentanyl werd toegediend in doses die het gewicht van het moederdier iets verlaagden.\nDit zou zowel het gevolg kunnen zijn van een veranderde zorg door het moederdier of van een directe invloed van fentanyl op de pups.\nEffecten op de lichamelijke ontwikkeling en het gedrag van de nakomelingen werden niet gezien.\nDe resultaten van mutageniteitstests bij bacteriën en knaagdieren waren negatief.\nFentanyl induceerde mutagene effecten in in-vitrocellen van zoogdieren, vergelijkbaar met andere opioïde analgetica.\nBij gebruik van therapeutische doses lijkt een mutageen risico onwaarschijnlijk, omdat de effecten enkel bij hoge concentraties optraden.\nDe carcinogeniteit van fentanyl is niet onderzocht.\nAcute toxiciteit: zie rubriek 4.9 Overdosering.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nOnderkant van het systeem:\n- Glycol-gemodificeerd polyethyleentereftalaat\n- anode-hydrogel: gezuiverd water, natriumhydroxide, polacrilin en polyvinylalcohol\n- kathode-hydrogel: natriumcitraat, polyvinylalcohol, anhydrisch citroenzuur,\ncetylpyridiniumchloride, gezuiverd water en natriumchloride\n- anode-elektrode: zilverfolie en elektrisch geleidende kleefband\n- kathode-elektrode: trilaminaat van zilverchloride samengesteld materiaal, zilverfolie, elektrisch\ngeleidende kleefband\n- kleeflaag (huid): polybuteen, resine-ester\n- beschermlaag: polyesterfilm, silicone\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\n11 Niet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n1 jaar Onmiddellijk te gebruiken na het openen.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nNiet bewaren boven 25°C.\nIn de originele verpakking bewaren.\nNiet in de koelkast bewaren of invriezen.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\nElk IONSYS-systeem is individueel verpakt in een rechthoekig verzegeld foliezakje, samen met een droogmiddel.\nDe folie van het zakje bestaat uit een laminaat van nylon, aluminiumfolie en een warmteverzegelingslaag van een copolymeer van polyethyleen en polymethacrylzuur.\nElk zakje is verpakt in een kartonnen doos.\nElke doos bevat één systeem.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nContact met de gel kan schadelijk zijn voor mensen.\nAls de fentanyl-gel tijdens het aanbrengen of verwijderen in contact komt met de huid, moet de huid overvloedig met water worden gespoeld.\nZeep, alcohol of andere oplosmiddelen mogen niet worden gebruikt om de gel te verwijderen, omdat die de mogelijkheid van de werkzame stoffen om de huid binnen te dringen, kunnen vergroten.\nIONSYS -testinstructies voor de apotheker of ander medisch personeel (deze test moet vóór de aflevering worden uitgevoerd)\nVoordat een IONSYS-systeem aan een patiënt wordt afgeleverd, moet worden getest of het goed functioneert.\nDeze test kan worden uitgevoerd door op de verzonken doseerknop van IONSYS te drukken als IONSYS nog in het verzegelde zakje zit.\nEr wordt alleen geneesmiddel afgegeven als IONSYS op de huid is aangebracht.\nDaarom zijn de 80 doses en 24-gebruiksuren nog volledig beschikbaar na het uitvoeren van de volgende functioneringstest:\n1.\nNeem het ongeopende foliezakje waarin IONSYS zich bevindt.\n2.\nBepaal door te voelen waar het IONSYS-systeem zich bevindt en welke zijde van IONSYS afgerond is.\n3.\nMet de afgeronde zijde naar boven gaat u met uw vinger langs het systeem totdat u aan een van de uiteinden de verzonken doseerknop voelt.\n4.\nDe knop twee keer in drie seconden stevig indrukken en loslaten.\na) Hierop volgt onmiddellijk één geluidssignaal, ter bevestiging dat de IONSYS-eenheid functioneel is en kan worden afgeleverd.\nb) Na 4 minuten hoort men een pieptoon gedurende ongeveer 15 seconden.\nDit is normaal en geeft aan dat IONSYS niet in contact is met de huid.\nHet piepsignaal heeft geen negatieve invloed op het functioneren van IONSYS.\n12 Als u na het 2 keer indrukken van de doseerknop geen eenmalig piepsignaal hoort, noch het 15 seconde durende alarmsignaal, dient u de IONSYS in zijn intacte verpakking aan de fabrikant terug te sturen.\nOpen het zakje niet en lever het betreffende IONSYS -systeem niet af aan een patiënt.\nVerwijdering\nContact met de fentanyl-hydrogel kan schadelijk zijn voor mensen.\nHet medisch personeel en de patiënten moeten gebruikte systemen voorzichtig hanteren en alleen bij de zijkanten en het bovenste gedeelte vastpakken.\nHet ontwerp van het systeem laat toe om het rode, fentanylbevattende onderste gedeelte en het witte, bovenste gedeelte met de elektronica/batterij van het systeem apart te verwijderen.\nVerwijdering van een gebruikt IONSYS-systeem:\n1.\nTrek aan het rode flapje om de onderste en bovenste gedeelte van het systeem van elkaar te scheiden.\n2.\nVouw het rode, onderste gedeelte (dat de gel bevat) dubbel, met de kleefzijde naar binnen.\n3.\nVerwijder het rode, onderste gedeelte conform de lokale regelgeving voor opioïde geneesmiddelen.\nHet gebruikte rode, onderste gedeelte van IONSYS bevat een gevaarlijke hoeveelheid fentanyl.\n4.\nVerwijder het witte bovenste gedeelte (die de elektronica bevat) conform de lokale procedures voor de verwijdering van batterijen.\nAangepaste lokale maatregelen moeten getroffen worden om ervoor te zorgen dat gebruikte systemen op een passende manier worden ingeleverd (bijv. in de ziekenhuisapotheek) voor vernietiging van de resterende hoeveelheid fentanyl in de hydrogel en dat die vernietiging gebeurt overeenkomstig de lokale wettelijke voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België\n8.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/326/001\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste vergunning:\n24 januari 2006\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (European Medicines Agency, EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n13 14 BIJLAGE II\nA.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n15 A.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte\nJanssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse, België\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).\n⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nDe houder van de vergunning dient nationaal, vóór registratie, en zoals overeengekomen met de betreffende autoriteiten in de lidstaten, het volgende te implementeren:\n⢠Een educatief plan voor artsen en gezondheidszorgverleners, dat gericht is op het minimaliseren van risicoâ s en het ondersteunen van het veilig en effectief gebruik van het product.\nDit plan dient het volgende aan de orde te stellen:\nOverdosering / onderdosering Onbedoelde blootstelling Misbruik/verkeerd gebruik/gebruik voor andere doeleinden Mechanische fouten Gebruik bij patiënten met een verleden van drugsmisbruik Verwijdering volgens de lokale wettelijke vereisten\n⢠Een educatief plan voor patiënten, dat gericht is op het minimaliseren van risicoâ s en het ondersteunen van het veilig en effectief gebruik van het product.\nTraining voor patiënten zal plaatsvinden via de arts/verpleging.\nDit plan dient het volgende aan de orde te stellen:\nOverdosering / onderdosering Onbedoelde blootstelling Misbruik/verkeerd gebruik/gebruik voor andere doeleinden Mechanische fouten Verwijdering volgens de lokale wettelijke vereisten\n⢠ANDERE VOORWAARDEN\nDe houder van de vergunning dient te garanderen dat het systeem van farmacovigilantie aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht.\nDe houder van de vergunning verplicht zich studies en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het Farmacovigilantie Plan.\n16 Een herzien Risk Management Plan, conform de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, dient tegelijk met de PSURs ingediend te worden, binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (Farmacovigilantie of Risicominimalisatie) mijlpaal of als de resultaten van een studie beschikbaar komen of op verzoek van de bevoegde autoriteit.\n17 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n18 A.\nETIKETTERING\n19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nKARTONNEN DOOS\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIONSYS 40 microgram per dosis, iontoforetisch transdermaal systeem Fentanyl\n2.\nGEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)\nElk systeem levert 40 microgram fentanyl af per dosis van 10 minuten, tot een maximum van 3,2 mg (80 doses).\nElk systeem bevat 10,8 mg fentanylhydrochloride, equivalent aan 9,7 mg fentanyl.\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nOnderkant van het systeem:\n- Glycol-gemodificeerd polyethyleentereftalaat\n- anode-hydrogel: gezuiverd water, natriumhydroxide, polacrilin en polyvinylalcohol\n- kathode-hydrogel: natriumcitraat, polyvinylalcohol, anhydrisch citroenzuur,\ncetylpyridiniumchloride, gezuiverd water en natriumchloride\n- anode-elektrode: zilverfolie en elektrisch geleidende kleefband\n- kathode-elektrode: trilaminaat van zilverchloridesamengesteld materiaal, zilverfolie, elektrisch\ngeleidende kleefband\n- kleeflaag (huid): polybuteen, resine-ester\n- beschermlaag: polyesterfilm, silicone\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\nIontoforetisch transdermaal systeem (ITS); één systeem + droogmiddel\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nTransdermaal gebruik\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nHoud het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\nUitsluitend bedoeld voor gebruik in het ziekenhuis.\n20 Na openen onmiddellijk gebruiken.\nNIET GEBRUIKEN ALS DE VERZEGELING VAN HET ZAKJE IS VERBROKEN OF ALS HET DROOGMIDDEL ONTBREEKT OF NIET INTACT IS\nZie de bijsluiter voor meer informatie.\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n{MM/JJJJ}\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nNiet bewaren boven 25°C.\nBewaren in de originele verpakking.\nNiet in de koelkast of vriezer bewaren.\n10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\nWAARSCHUWING:\nNa gebruik bevindt er zich nog een mogelijk gevaarlijke hoeveelheid fentanyl in het systeem.\nZie bijsluiter voor informatie over verwijdering.\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/05/326/001\n13.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op bijzonder en beperkt medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n21 16.\nINFORMATIE OVER BRAILLE\n22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD\nALUMINIUMFOLIEZAKJE\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nIONSYS 40 microgram per dosis, iontoforetisch transdermaal systeem Fentanyl\nBevat 10,8 mg fentanylhydrochloride, equivalent aan 9,7 mg fentanyl.\nTransdermaal gebruik.\n2.\nWIJZE VAN TOEDIENING\nLees de bijsluiter voor het gebruik.\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP.:\n{MM/JJJJ}\n4.\nPARTIJNUMMER\nPartij\n5.\nINHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID\nEén systeem + droogmiddel\n6.\nOVERIGE\nTest het systeem voordat u het zakje opent â zie ingesloten bijsluiter.\nOm te openen, scheur voorzichtig open vanaf de voorgesneden inkeping.\nWAARSCHUWING:\nNa gebruik bevindt er zich nog een mogelijk gevaarlijke hoeveelheid fentanyl in het systeem\n23 B.\nBIJSLUITER\n24 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER\nIONSYS 40 microgram per dosis, iontoforetisch transdermaal systeem fentanyl\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\n- Bewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om hem nogmaals door te lezen.\n- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of verpleegkundige.\n- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan\nanderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\n- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die\nniet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of verpleegkundige.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is IONSYS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u IONSYS krijgt toegediend 3.\nHoe wordt IONSYS gebruikt 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u IONSYS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS IONSYS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIONSYS is een systeem dat u zelf in werking kunt stellen om uw pijn te bestrijden.\nIONSYS wordt uitsluitend in het ziekenhuis gebruikt voor de behandeling van pijn na een operatie.\nU regelt uw eigen behandeling, onder toezicht van het medisch personeel.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U IONSYS KRIJGT TOEGEDIEND\nU mag IONSYS niet gebruiken:\n- als u allergisch (overgevoelig) bent voor fentanyl, pleisters of kleefband, of één van de\nbestanddelen die hieronder (in rubriek 6) worden genoemd.\nWees voorzichtig met IONSYS U moet uw arts of verpleegkundige ervan in kennis stellen\n- als u longproblemen heeft of kortademig bent\n- als u problemen heeft met uw hart, lever of nieren\n- als u vaak hoofdpijn heeft of een hoofdletsel heeft gehad\n- als u slecht hoort\n- als u last heeft van obstipatie (harde stoelgang)\nGebruikt u andere geneesmiddelen?\nSommige geneesmiddelen kunnen de werking van IONSYS beïnvloeden of de kans op bijwerkingen vergroten.\nInformeer uw arts als u een van de volgende geneesmiddelen inneemt:\n- geneesmiddelen die u slaperig of suf maken (zoals andere morfineverwante pijnstillers,\ngeneesmiddelen tegen allergie of kalmeringsmiddelen);\n- spierontspannende middelen (deze kunnen worden voorgeschreven voor rugpijn);\n- ritonavir of andere CYP3A4-remmers (geneesmiddelen die helpen de HIV-infectie onder controle\nte houden);\n- antidepressiva, MAO-remmers genaamd, of als u die de afgelopen 14 dagen heeft ingenomen.\n25 Als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook geneesmiddelen die zonder voorschrift verkrijgbaar zijn, moet u dat aan uw arts of verpleegkundige vertellen.\nGebruik van IONSYS met voedsel en drank Drink geen alcohol terwijl IONSYS op uw huid is aangebracht.\nZwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, moet u dat aan uw arts vertellen voordat u met IONSYS begint.\nUw arts zal dan de mogelijke risicoâ s en mogelijke voordelen van het gebruik van IONSYS tijdens de zwangerschap met u bespreken.\nIONSYS mag niet worden toegediend tijdens de bevalling.\nAls u IONSYS toegediend krijgt tijdens de bevalling, kan het zijn dat uw baby een antidotum moet krijgen na de geboorte.\nNa langdurige behandeling met fentanyl, de werkzame stof van IONSYS, kunnen bij de pasgeborene ontwenningsverschijnselen optreden.\nU mag IONSYS niet gebruiken als u borstvoeding geeft.\nFentanyl kan in de moedermelk terechtkomen.\nU mag geen borstvoeding geven gedurende 24 uur na het verwijderen van IONSYS.\nGaat u een auto besturen of machines bedienen?\nAls u na het gebruik van IONSYS het ziekenhuis verlaat, mag u niet autorijden of een machine bedienen.\nDe pijnstiller maakt sommige mensen duizelig of slaperig.\nGebruik geen gereedschappen of machines.\n3.\nHOE WORDT IONSYS GEBRUIKT\nInstructies voor veilig gebruik\nU mag de afgifte van een dosis door het IONSYS-systeem niet door een familielid of vriend laten opstarten.\nAlleen u weet hoeveel pijn u heeft en alleen u mag IONSYS bedienen om een dosisafgifte op te starten.\nOm er zeker van te zijn dat u de juiste hoeveelheid van de pijnstiller krijgt, drukt u op het IONSYS-systeem zodra u pijn voelt.\nDe gel niet inslikken.\nInslikken van de fentanyl-bevattende gel kan levensgevaarlijke ademhalingsproblemen veroorzaken en kan zelfs dodelijk zijn.\nRaak de kleefzijde van het systeem of de gels niet aan en zorg ervoor dat ze niet in contact komen met uw mond.\nAls het geneesmiddel in contact komt met de ogen of de mond, kan het schadelijk of zelfs dodelijk zijn.\nRaak zelfs nadat u gestopt bent met het gebruik van het systeem en het verwijderd is, de kleefzijde van het systeem en de gels niet aan.\nEr zit nog genoeg fentanyl in het systeem om mogelijk levensbedreigende ademhalingsproblemen te veroorzaken of zelfs tot de dood te leiden.\nAls u per ongeluk de gels aan de onderkant van het systeem aanraakt:\n- Waarschuw onmiddellijk een verpleegkundige of arts.\n- Spoel uw handen overvloedig met water.\n- Gebruik geen zeep, alcohol of andere oplosmiddelen om de gel te verwijderen, omdat het\ngeneesmiddel dan soms juist beter de huid kan binnendringen.\nDe verpleegkundige of arts brengt IONSYS op uw huid aan, en zal het systeem ook verwijderen of vervangen indien nodig.\nDe verpleegkundige of arts zal het systeem ook bij u verwijderen voordat u het ziekenhuis verlaat.\nU mag het niet zelf verwijderen en mag ook niet proberen het opnieuw aan te brengen.\nZorg dat het IONSYS-systeem niet nat wordt.\nAls het nat wordt, werkt het niet meer of laat het los.\nDosering\n26 U kunt een dosis toedienen als u er een nodig heeft voor het bestrijden van de pijn, of vlak voordat u iets gaat ondernemen dat mogelijk uw pijn kan verergeren (bijv. fysiotherapie, uit bed komen).\nTelkens als u een nieuw IONSYS-systeem krijgt, kan het zijn dat u in het begin vaker een dosis nodig heeft dan later tijdens de behandeling.\nOm de afgifte van een dosis op te starten, drukt u twee keer hard op de knop.\nHet systeem start met de afgifte van een dosis fentanyl; deze toediening duurt 10 minuten.\nAls u de afgifte van een dosis opstart, gaat het rode lichtje branden.\nHet lichtje blijft branden gedurende de volledige periode dat het geneesmiddel wordt toegediend.\nZolang het lichtje brandt, kunt u geen volgende dosis opstarten.\nTussen de afgifte van de doses knippert het rode lichtje.\nAls het rode lichtje begint te knipperen, kunt u de afgifte weer opstarten als u een nieuwe dosis nodig heeft.\nDruk alleen op de knop als u pijnstilling nodig heeft.\nHet knipperend lichtje vertelt uw verpleegkundige hoeveel doses u heeft gebruikt.\nElke keer dat u de afgifte van een dosis opstart, hoort u IONSYS één keer piepen.\nAls IONSYS op een ander moment piept of vaker dan één keer, moet u dat tegen uw verpleegkundige of arts zeggen.\nDie zal dan controleren of IONSYS goed werkt.\nElk systeem werkt 24 uur, berekend vanaf de afgifte van de eerste dosis, en bevat 80 doses.\nHet IONSYS-systeem zal ophouden met werken 24 uur na de eerste dosis of nadat 80 doses zijn toegediend.\nOp dat moment moet het systeem worden verwijderd.\nUw arts of verpleegkundige zal het IONSYS-systeem verwijderen voordat u het ziekenhuis verlaat.\nNa verwijdering van IONSYS kan een kleine rode plek op de huid achterblijven.\nDit is normaal en niet iets om u zorgen over te maken.\nDe rode plek verdwijnt vanzelf binnen enkele dagen.\nGebruik IONSYS altijd exact volgens de voorschriften van uw arts.\nAls u iets niet zeker weet, moet u dat aan uw arts of verpleegkundige vragen.\nAls u meer IONSYS gebruikt dan is toegestaan\nHet systeem is zo ontworpen dat u niet te veel IONSYS kunt gebruiken, tenminste als u het alleen zelf bedient en als u het alleen opstart als u pijnstilling nodig heeft.\nAls u zich zwak voelt of kortademig bent, moet u dat onmiddellijk aan een arts of verpleegkundige vertellen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, kunt u ze stellen aan uw arts of verpleegkundige.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\n27 Zoals elk geneesmiddel kan IONSYS bijwerkingen hebben, maar niet iedereen krijgt een bijwerking.\nAls u zich zwak voelt of kortademig bent, moet u dat onmiddellijk aan een arts of verpleegkundige vertellen.\nDe meest voorkomende bijwerkingen (deze komen voor bij 10 of meer op de 100 mensen)\nZich ziek voelen of zijn (misselijkheid en braken); hoofdpijn, rood worden van de huid op de plaats waar het systeem wordt geplakt.\nMinder vaak voorkomende bijwerkingen (deze komen voor bij maximaal 9 op de 100 mensen)\nDuizeligheid en slaperigheid; jeuk; lage bloeddruk; obstipatie; winderigheid; te weinig zuurstof in het bloed (hypoxie), waardoor duizeligheid en krampen kunnen optreden; blaasjes op de plaats van de huid waar het systeem wordt opgeplakt; moeilijk of niet meer kunnen plassen; koorts.\nSoms voorkomende bijwerkingen (deze komen voor bij minder dan 1 op de 100 mensen)\nBlozen; angst; slapeloosheid, abnormale dromen; hallucinaties; depressie; gevoelige huid; zenuwachtigheid, beven; duizeligheid; snelle, langzame of onregelmatige hartslag; kortademigheid, hoesten; hik; verstopte neus; uitslag; flauwvallen; spierpijn; vasthouden van vocht; abnormale bloeduitslagen; droge mond; gewichtsverlies; vaker of minder vaak moeten plassen dan normaal; maagpijn; koude rillingen; rugpijn; hoge bloeddruk; lage bloedsuikerspiegel; boeren.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval dat er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of verpleegkundige.\n5.\nHOE BEWAART U IONSYS\nIONSYS wordt bewaard door het ziekenhuispersoneel.\nHet personeel moet ook de gebruikte systemen weggooien.\nNiet bewaren boven 25°C.\nNiet in de koelkast bewaren of invriezen.\nBewaar in de originele verpakking.\nBuiten het bereik of zicht van kinderen houden.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nSamenstelling van IONSYS\nDe werkzame stof in IONSYS is fentanyl.\nDe andere bestanddelen zijn water, polyacriline, polyvinylalcohol, citroenzuur, natriumcitraat, natriumchloride, natriumhydroxide, cetylpyridiniumchloride.\n28 De onderkant van het syteem bestaat uit glycol-gemodificeerd polyethyleentereftalaat, en bevat: anode-hydrogel met fentanylhydrochloride, polacrilin, gezuiverd water, natriumhydroxide, polyvinylalcohol; kathode-hydrogel met gezuiverd water, natriumchloride natriumcitraat, polyvinylalcohol, anhydrisch citroenzuur, cetylpyridiniumchloride; anode-elektrode bestaande uit lagen zilverfolie en elektrisch geleidende kleefband; kathode-elektrode bestaande uit lagen van zilverchloride samengesteld materiaal, zilverfolie en elektrisch geleidende kleefband; kleeflaag op de huid bestaande uit een mengsel van 2 PIBs, een polybuteen en een resine-ester die dient als kleefmiddel; beschermlaag bestaande uit een polyesterfilm met een siliconelaag aan één zijde.\nHoe ziet IONSYS eruit en inhoud van de verpakking\nIONSYS is een iontoforetisch transdermaal systeem (ITS).\nHet witte, bovenste deel is van plastic en bevat een lithiumbatterij en elektronica.\nHet rode, onderste deel bevat de werkzame stof (fentanyl, een sterke morfineachtige pijnstiller) in een gel (een hydrogel genaamd) en een kleeflaag, waarmee het systeem op de huid wordt geplakt.\nAan de onderkant is het systeem bedekt met een beschermlaag, die voor gebruik moet worden verwijderd.\nZowel het systeem als de kleeflaag zijn latexvrij.\nRegistratiehouder:\nJanssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.\nFabrikant:\nJanssen Pharmaceutica NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.\n29 Neem voor alle informatie met betrekking tot IONSYS contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgië/Belgique/Belgien JANSSEN-CILAG N.V. / S.A.\nTél/Tel: + 32 3 280 54 11\nLuxembourg/Luxemburg JANSSEN-CILAG N.V. / S.A.\nTél: +32 3 280 54 11\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑедÑÑавиÑелÑÑво на Johnson & Johnson d.o.o.\nТел.: +359 2 489 9400(05)\nMagyarország JANSSEN-CILAG Kft.\nTel: +36 23 513-800\nÄ eská republika JANSSEN-CILAG s.r.o.\nTel: +420 227 012 222\nMalta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000\nDanmark JANSSEN-CILAG A/S Tlf: +45 45 94 82 82\nNederland JANSSEN-CILAG B.V.\nTel: +31 13 583 73 73\nDeutschland JANSSEN-CILAG GmbH Tel: +49 2137-955-955\nNorge JANSSEN-CILAG Tlf: + 47 24 12 65 00\nEesti JANSSEN-CILAG Polska Sp z o.o.\nEesti filiaal Tel.: + 372 626 6500\nÃsterreich JANSSEN-CILAG Tel: +43 1 610 300\nÎλλάδα JANSSEN-CILAG Tηλ: +30 210 61 40 061\nPolska JANSSENâ CILAG Polska Sp. z o.o.\nTel: + 48 22 237 6000\nEspaña JANSSEN-CILAG, S.A.\nTel: +34 91 722 81 00\nPortugal JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA, LDA Tel: +351 21-4368835\nFrance JANSSEN-CILAG Tel: + 33 1 55 00 44 44\nRomânia JOHNSON AND JOHNSON d.o.o Tel: +40 21 207 1800\nIreland JANSSEN-CILAG Ltd.\nTel: +44 1 494 567 567\nSlovenija Johnson & Johnson d.o.o.\nTel: + 386 1 401 18 30\nIsland JANSSEN-CILAG Tel: +354 530 7100\nSlovenská republika Johnson & Johnson s.r.o., Tel: +421 233 552 600\nItalia JANSSEN-CILAG SpA Tel: +39 02/2510.1\nSuomi/Finland JANSSEN-CILAG OY Puh/Tel: +358 9 4155 5300\nÎÏÏÏÎ¿Ï ÎαÏÎ½Î¬Î²Î±Ï Î§Î±ÏζηÏÎ±Î½Î±Î³Î®Ï ÎÏδ\n30\nSverige JANSSEN-CILAG AB\nTηλ: +357 22 755 214\nTel: +46 8 626 50 00\nLatvija JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filiÄ le LatvijÄ TÄ lr: +371 71030077\nUnited Kingdom JANSSEN-CILAG Ltd.\nTel:\n0800 032 3013\nLietuva UAB â Johnson & Johnsonâ Tel: +370 5 278 68 88\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op MM/JJJJ Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (European Medicines Agency, EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n31 BELANGRIJKE INFORMATIE VOOR DE ARTS/VERPLEGING\nIONSYS-testinstructies\nVoordat een IONSYS-systeem aan een patiënt wordt afgeleverd, moet worden getest of het goed functioneert.\nDeze test kan worden uitgevoerd als IONSYS nog in het verzegelde zakje zit.\nEr wordt alleen geneesmiddel afgegeven als IONSYS op de huid is aangebracht.\nNa de functioneringstest zijn de 80 doses en 24 gebruiksuren nog volledig beschikbaar.\n1.\nNeem het ongeopende foliezakje waarin IONSYS zich bevindt.\n2.\nBepaal door te voelen waar het IONSYS-systeem zich bevindt en welke zijde van IONSYS afgerond is.\n3.\nMet de afgeronde zijde naar boven gaat u met uw vinger langs het systeem totdat u aan één van de uiteinden de verzonken doseerknop voelt.\n4.\nDe knop twee keer in drie seconden stevig indrukken en loslaten.\nHet IONSYS-systeem laat onmiddellijk één geluidssignaal horen.\nDit bevestigt dat het IONSYS- systeem functioneert en kan worden afgeleverd.\nNa 4 minuten hoort men herhaaldelijk een pieptoon gedurende ongeveer 15 seconden.\nDit is normaal en geeft aan dat IONSYS niet in contact is met de huid.\nHet alarmsignaal heeft geen negatieve invloed op het functioneren van IONSYS.\nAls u na het 2 keer indrukken van de doseerknop geen pieptoon hoort, noch het 15 seconden durende piepsignaal hoort, dient u IONSYS in zijn intacte verpakking aan de fabrikant terug te sturen.\nOpen het zakje niet en lever het betreffende IONSYS-systeem niet af aan een patiënt.\nInstructies voor het aanbrengen van IONSYS\nHet zakje bevat één IONSYS-systeem en een droogmiddel.\nIONSYS moet worden aangebracht op intacte huid (niet-geïrriteerde en niet-bestraalde huid) van de borst of buitenzijde van de bovenarm.\n- IONSYS mag niet worden aangebracht op afwijkende plaatsen op de huid, zoals littekens,\nbrandwonden en tatoeages.\n- Haar op de applicatieplaats moet, voordat IONSYS wordt aangebracht, worden afgeknipt (niet\nafgeschoren).\nReinig de applicatieplaats met een standaard alcoholwatje en laat de huid helemaal drogen alvorens u het IONSYS-systeem aanbrengt.\n- Gebruik geen zeep, olie, lotion of andere middelen die de huid kunnen irriteren of de\nabsorptie-eigenschappen van de huid kunnen veranderen.\nOpen het zakje door het eerst vanaf de voorgesneden inkeping te scheuren en vervolgens voorzichtig verder open te trekken langs de bovenkant van het zakje.\nHet droogmiddel dient te worden verwijderd na opening van het zakje.\nGebruik het systeem niet en bezorg het terug aan de fabrikant indien er geen droogmiddel aanwezig is, of indien het droogmiddel niet intact is.\nHaal het systeem uit het zakje en breng het onmiddellijk aan bij de patiënt.\n- Het systeem mag niet worden gebruikt als de verzegeling van het zakje is verbroken.\nVerwijder de doorzichtige plastic beschermlaag van de kleeflaag en gooi die weg.\n32 Druk het IONSYS-systeem gedurende minstens 15 seconden stevig vast op de huid, met de klevende zijde naar beneden.\nOefen de druk uit met de vingers in de buurt van de buitenste randen en zorg ervoor dat het systeem goed aan de huid hecht zodat het de volgende 24 uur blijft zitten.\nSoms kan het IONSYS-systeem loslaten.\nAls dit gebeurt kunt u de randen van het systeem met niet-allergene kleefband vastplakken.\nHierbij moet u ervoor zorgen alle randen volledig contact maken met de huid.\n- Let erop dat u niet op de doseerknop of het rode licht drukt, of dat u er kleefband over\naanbrengt.\nIONSYS in gebruik\nElk IONSYS-systeem kan gedurende 24 uur na de eerste dosis worden gedragen of, als dat eerder is, totdat 80 doses zijn toegediend.\nHet systeem schakelt daarna automatisch uit en kan geen bijkomende doses meer afgeven.\nIndien bijkomende opioïdanalgesie nodig is, moet een nieuw IONSYS-systeem op een andere plaats op de huid worden aangebracht, nadat het vorige systeem is verwijderd en weggegooid.\nDe patiënten mogen maximaal 3 dagen worden behandeld.\nDe patiënten mogen niet meer dan één IONSYS-systeem tegelijk dragen.\nGebruikte systemen mogen niet opnieuw op bij patiënt worden aangebracht.\nDe patiënt moet ervoor zorgen dat het IONSYS-systeem niet nat wordt.\nDompel het systeem niet in water.\nLangdurig contact met water kan een invloed hebben op de werking van het systeem en kan defecten veroorzaken of tot gevolg hebben dat het systeem loskomt van de huid.\nIONSYS mag op elk moment worden verwijderd.\nAls een systeem is verwijderd, mag dat zelfde systeem niet nog eens worden aangebracht.\nNa 24 uur gebruik of nadat 80 doses zijn afgegeven, verwijdert u het IONSYS-systeem door het rode flapje voorzichtig omhoog te tillen en het systeem los te trekken van de applicatieplaats.\nAls de patiënt bijkomende pijnbestrijding nodig heeft of als de pijnbestrijding moet worden voortgezet, kan een nieuw systeem worden aangebracht op een nieuwe plaats op de huid aan de buitenkant van de bovenarm of de borst.\nDe patiënten mogen maximaal 3 dagen worden behandeld.\nHierbij moeten drie aparte systemen worden gebruikt.\nDosisafgifte\nAan de bovenkant van het IONSYS-systeem bevinden zich een verzonken doseerknop en een rood lichtje.\nOm een dosis fentanyl toe te dienen, moet de patiënt twee keer in drie seconden op de doseerknop drukken.\nEen piepje geeft aan dat de afgifte van de dosis begint; tijdens de 10 minuten durende afgiftecyclus blijft het rode lichtje branden.\nDe afgifte van een volgende dosis kan pas worden opgestart als de cyclus helemaal voltooid is: wanneer op de doseerknop wordt gedrukt tijdens de afgifte van een dosis, wordt geen nieuwe dosis opgestart.\nHet rode lichtje begint te knipperen nadat de 10-minutendosis is afgegeven.\nSchatting van het aantal afgeleverde doses.\nTussen de afgifte van de doses knippert het rode lichtje met een puls van 1 seconde.\nHiermee wordt bij benadering het aantal doses aangegeven dat tot dan toe is toegediend.\nElke lichtpuls wijst erop dat er tot vijf doses zijn toegediend.\nDus:\n- 1 lichtpuls van 1 seconde vertegenwoordigt 1 tot 5 doses\n- 2 lichtpulsen van 1 seconde vertegenwoordigen 6-10 doses\n- 3 lichtpulsen van 1 seconde vertegenwoordigen 11-15 doses\nDit gaat zo verder tot maximaal 16 lichtpulsen van 1 seconde, die 76-80 doses vertegenwoordigen.\nOok tijdens de afgifte van een dosis kan het aantal afgegeven doses worden opgevraagd.\n33 Hiervoor moet de doseerknop een keer worden ingedrukt.\nHet rode lichtje knippert zoals hierboven beschreven om het aantal doses aan te geven dat tot op dat moment is toegediend.\nHet opvragen van het aantal doses heeft geen invloed op de afgifte van de dosis.\nHet oplossen van problemen\nElk IONSYS-systeem levert een geïnitieerde dosis fentanyl af gedurende ongeveer 10 minuten.\nBij vermoeden van een technische storing moet het medisch personeel of de patiënt zelf gedurende de volgende dosis in de gaten houden of het rode lichtje brandt en of er geluidssignalen (piepjes) zijn.\nIn de tabel hieronder staan de verschillende foutmeldingen die kunnen voorkomen weergegeven, alsmede de op te volgen instructies:\nOmschrijving foutmelding 2 pieptonen die 8 keer worden herhaald (ongeveer 15 seconden) en het rode lichtje dooft voordat 10 minuten om zijn\nInstructies Er kunnen nog maximaal 2 pogingen worden gedaan om de afgifte van een dosis te starten.\nAls alle pogingen falen moet het systeem worden verwijderd en moet een nieuw systeem op een nieuwe plaats op de huid worden aangebracht.\n4 aanhoudende pieptonen en het rode lichtje dooft voordat 10 minuten om zijn\nHet systeem kan niet opnieuw worden opgestart.\nHet moet worden verwijderd en er moet een nieuw systeem op een nieuwe plaats op de huid worden aangebracht.\nHet rode lichtje brandt niet\nHet systeem moet worden verwijderd en een nieuw systeem moet worden aangebracht op een nieuwe plaats op de huid.\nVeilige verwijdering van IONSYS\nGebruikte systemen mogen alleen door het medisch personeel worden weggegooid.\nContact met de fentanyl-hydrogel kan schadelijk zijn voor mensen.\nHet medisch personeel en de patiënten moeten de gebruikte systemen voorzichtig hanteren en alleen bij de zijkanten en het bovenste gedeelte vastpakken.\nDe gebruikte pleister moet worden verwijderd als medisch afval, conform de lokale regelgeving.\nHet rode, fentanylbevattende onderste deel en het witte, bovenste deel met de elektronica/batterij kunnen apart worden verwijderd, als dat op grond van de lokale regelgeving nodig is.\nScheiding van het bovenste en onderste deel van een gebruikt IONSYS-systeem kan als volgt:\n1.\nTrek aan het rode flapje om de onderkant en de bovenkant van elkaar te scheiden.\n2.\nVouw het rode onderste gedeelte van het systeem (dat de gel bevat) dubbel, met de kleefzijde naar binnen.\n3.\nVerwijder het onderste deel conform de lokale regelgeving.\nHet gebruikte onderste gedeelte van IONSYS bevat een gevaarlijke hoeveelheid fentanyl.\nVerwijder de bovenkant van het systeem (die de elektronica bevat) conform de lokale procedures voor de verwijdering van elektronica/batterijen.\n34\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"ionsys"}}},{"rowIdx":198,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nLonden, 26 april 2007 Doc. ref.\nEMEA/231334/2007\nVRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van IPLEX\nAlgemene internationale benaming (INN): mecasermin rinfabate\nOp 26 maart 2007 heeft Insmed Europe Ltd het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel medegedeeld de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van IPLEX te willen intrekken.\nIPLEX is bedoeld voor de behandeling van patiënten met primaire ongevoeligheid voor groeihormoon en patiënten met gendeletie van groeihormoon die antilichamen tegen groeihormoon hebben ontwikkeld.\nWat is IPLEX?\nIPLEX is een oplossing voor injectie die 60 mg/ml van de werkzame stof mecasermin rinfabate bevat.\nVoor welke behandeling was IPLEX bedoeld?\nIPLEX was bedoeld voor de behandeling van kinderen met een kleine lichaamslengte die problemen met groeihormonen hebben doordat: ⢠deze kinderen primair ongevoelig zijn voor het hormoon, waardoor geïnjecteerd groeihormoon geen effect heeft. â Primairâ betekent dat de oorzaak van de ongevoeligheid niet bekend is; ⢠zij zelf geen groeihormoon kunnen aanmaken en in het verleden groeihormoon toegediend hebben gekregen, maar neutraliserende antilichamen (speciale proteïnen die ervoor kunnen zorgen dat geïnjecteerd groeihormoon geen effect heeft) hebben ontwikkeld.\nOmdat het aantal patiënten met deze ziekten klein is en het dus â zeldzameâ ziekten betreft, is mecasermin rinfabate op 20 juni 2006 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel dat wordt toegepast bij zeldzame ziekten).\nHoe werd verwacht dat IPLEX zou werken?\nDe werkzame stof in IPLEX, mecasermin rinfabate, is een binaire proteïne die bestaat uit twee proteïnen die normaal gesproken door het lichaam worden aangemaakt: insulineachtige groeifactor 1 (IGF-1) en insulineachtig groeifactorbindend proteïne 3 (IGFBP-3).\nMecasermin rinfabate wordt aangemaakt door middel van een methode die wordt aangeduid als â recombinante DNA-technologieâ: de stof wordt aangemaakt door bacteriën die een gen (DNA) hebben gekregen dat ze in staat stelt de stof te produceren.\nNatuurlijke groeihormonen bevorderen de groei bij kinderen doordat ze het lichaam stimuleren om IGF-1 aan te maken.\nIGF-1 stimuleert vervolgens de botgroei.\nIPLEX bevat IGF-1, dat deel uitmaakt van de binaire proteïne, en tot botgroei leidt zonder dat hierbij groeihormoon noodzakelijk is.\nIGF-1 wordt in IPLEX gebonden aan IGFBP-3.\nDit vindt plaats omdat de wijze waarop IGF-1 getransporteerd wordt in het lichaam wordt nagebootst.\nHierdoor kan IGF-1 in hogere concentraties en langer door het lichaam circuleren dan ongebonden IGF-1.\nWelke documentatie heeft de firma bij het CHMP ingediend als ondersteuning van de aanvraag?\nDe effecten van het geneesmiddel werden eerst getest in experimentele modellen voordat ze bij mensen werden onderzocht.\nDe werkzaamheid is onderzocht in één klinische proef, die nog steeds loopt.\nIn het onderzoek krijgen 27 kinderen (van 3 tot 15 jaar) maximaal één jaar lang IPLEX\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged toegediend.\nDe belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was gebaseerd op de groeisnelheid tijdens het onderzoek ten opzichte van de groeisnelheid gedurende het jaar voorafgaande aan het onderzoek.\nIn welke fase van de beoordeling werd de aanvraag ingetrokken?\nDe firma trok de aanvraag in op dag 120 van de beoordelingsfase.\nHet CHMP had voor de firma een lijst met vragen opgesteld, die nog niet beantwoord waren.\nDoorgaans heeft het CHMP 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen.\nNa het bestuderen van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP op dag 120 een vragenlijst op, die naar de firma gestuurd wordt.\nHet CHMP bestudeert vervolgens de antwoorden van de firma en stelt zijn eventuele aanvullende vragen op dag 180, alvorens een advies uit te brengen.\nNadat het CHMP zijn advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk 2 maanden voordat de Europese Commissie een vergunning geeft.\nWat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?\nHet CHMP had op basis van de beoordeling van de gegevens op het moment van de intrekking zijn twijfels en was vooralsnog de mening toegedaan dat IPLEX niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met primaire ongevoeligheid voor groeihormoon en patiënten met gendeletie van groeihormoon die antilichamen tegen groeihormoon hebben ontwikkeld.\nWat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?\nHet CHMP twijfelde ernstig over de wijze waarop het geneesmiddel wordt gemaakt en het was er niet zeker van of het geneesmiddel dat in de handel zou worden gebracht, vergelijkbaar was met het middel dat in de klinische proef werd gebruikt.\nHet CHMP had ook twijfels over de wijze waarop de werkzaamheid van het geneesmiddel was beoordeeld, met name wat betreft het soort patiënten dat bij de klinische proef betrokken was.\nOok waren patiënten niet lang genoeg behandeld om te kunnen aantonen dat het middel nog steeds werkzaam is als het langer dan een jaar wordt gebruikt.\nDaarom was het CHMP op het tijdstip van de intrekking van mening dat het voordeel van IPLEX onvoldoende was aangetoond en niet opwoog tegen de waargenomen risicoâ s.\nWelke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag?\nDe brief waarin de firma de aanvraag intrekt, kan men hier vinden.\nWelke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven en voor patiënten die IPLEX met speciale toestemming krijgen toegediend?\nDe firma liet het CHMP weten dat de intrekking geen gevolgen heeft voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische studies naar de veiligheid en werkzaamheid van IPLEX bij de behandeling van primair groeihormoon insensitiviteitssyndroom.\nIndien u deelneemt aan een klinische proef of een dergelijk behandelingsprogramma volgt en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met de arts bij wie u in behandeling bent.\n©EMEA 2007\n2/2\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"iplex"}}},{"rowIdx":199,"cells":{"text":{"kind":"string","value":"\nEuropean Medicines Agency\nEMEA/H/C/786\nEUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)\nIRBESARTAN BMS\nEPAR-samenvatting voor het publiek\nDit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.\nLees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.\nDe wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.\nWat is Irbesartan BMS?\nIrbesartan BMS is een geneesmiddel dat de werkzame stof irbesartan bevat.\nHet is beschikbaar in witte, ovaalvormige tabletten (75, 150 en 300 mg).\nDit geneesmiddel is hetzelfde als het reeds eerder in de Europese Unie (EU) goedgekeurde Karvea.\nDe firma die Karvea maakt, heeft ermee ingestemd dat haar wetenschappelijke gegevens gebruikt worden voor Irbesartan BMS.\nWanneer wordt Irbesartan BMS voorgeschreven?\nIrbesartan BMS wordt toegediend aan patiënten met essentiële hypertensie (hoge bloeddruk). â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening.\nIrbesartan BMS wordt ook gebruikt om renale aandoeningen (nieren) te behandelen bij patiënten met hypertensie en type 2-diabetes (niet insuline-afhankelijkediabetes).\nIrbesartan BMS wordt niet aanbevolen voor patiënten jonger dan 18 jaar.\nHet middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.\nHoe wordt Irbesartan BMS gebruikt?\nIrbesartan BMS moet oraal worden ingenomen, met of zonder voedsel.\nDe normale aanbevolen dosis is 150 mg eenmaal daags.\nIndien de bloeddruk niet voldoende onder controle is, kan de dosis worden verhoogd naar 300 mg per dag of kunnen andere bloeddrukverlagende middelen worden toegevoegd, zoals hydrochloorthiazide.\nAan patiënten die hemodialyse (een bloedzuiveringstechniek) ontvangen of die ouder zijn dan 75 jaar, kan een startdosis van 75 mg worden toegediend.\nBij patiënten met hypertensie en type 2-diabetes wordt Irbesartan BMS toegevoegd aan andere bloeddrukverlagende middelen.\nDe behandeling wordt gestart bij 150 mg eenmaal daags en wordt gewoonlijk verhoogd naar 300 mg eenmaal daags.\nHoe werkt Irbesartan BMS?\nDe werkzame stof in Irbesartan BMS, irbesartan, is een â angiotensine II-receptorantagonistâ.\nHet voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam.\nAngiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt).\nDoor blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert irbesartan de werking van het hormoon,\n7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.\n(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu\n© European Medicines Agency, 2008.\nReproduction is authorised provided the source is acknowledged. waardoor de bloedvaten kunnen verwijden.\nHierdoor kan de bloeddruk dalen en neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af.\nHoe is Irbesartan BMS onderzocht?\nIrbesartan BMS werd oorspronkelijk onderzocht in elf studies naar het effect ervan op de bloeddruk.\nIrbesartan BMS werd vergeleken met placebo (schijnbehandeling) bij 712 patiënten en met andere bloeddrukverlagende middelen (atenolol, enalapril of amlodipine) bij 823 patiënten.\nOok is de werking ervan in combinatie met hydrochloorthiazide onderzocht bij 1 736 patiënten.\nDe belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel was de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen).\nVoor de behandeling van nieraandoeningen werd Irbesartan BMS onderzocht in twee grote studies waarbij in totaal 2 326 patiënten met type 2-diabetes waren betrokken.\nIrbesartan BMS werd ten minste twee jaar gebruikt.\nEén studie onderzocht kenmerken van nierbeschadiging door te meten of de nieren het eiwit albumine in de urine uitscheiden.\nDe tweede studie onderzocht of het met Irbesartan BMS langer duurde voordat de creatininespiegels in het bloed van de patiënten verdubbelden (een kenmerk voor nieraandoeningen), voordat de patiënten een niertransplantatie of nierdialyse nodig hadden, of totdat ze overleden.\nIn deze studie werd Irbesartan BMS vergeleken met placebo en met amlodipine.\nWelke voordelen bleek Irbesartan BMS tijdens de studies te hebben?\nIn de studies die de bloeddruk maten, was Irbesartan BMS werkzamer dan placebo in het verlagen van de diastolische bloeddruk en toonde het effecten die vergelijkbaar waren met die van andere bloeddrukverlagende middelen.\nBij gebruik met hydrochloorthiazide waren de effecten van de twee geneesmiddelen additief.\nIn de eerste studie omtrent nieraandoeningen was Irbesartan BMS werkzamer dan placebo in het verlagen van het risico op nierbeschadiging, gemeten door de uitscheiding van eiwit.\nIn de tweede studie omtrent nieraandoeningen verlaagde Irbesartan BMS het relatieve risico op verdubbeling van de creatininespiegels in het bloed, of op behoefte aan een niertransplantatie of nierdialyse of op overlijden tijdens de studie, met 20% in vergelijking met placebo.\nDe relatieve risicoverlaging in vergelijking met amlodipine was 23%.\nHet belangrijkste voordeel lag in het effect op de creatininespiegels in het bloed.\nWelke risicoâ s houdt het gebruik van Irbesartan BMS in?\nDe meest voorkomende bijwerkingen van Irbesartan BMS (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) waren duizeligheid, misselijkheid of braken, vermoeidheid en verhoogde concentraties creatinekinase (een enzym dat in spieren voorkomt) in het bloed.\nDaarnaast komen bij meer dan 1 op de 100 patiënten met type 2-diabetes en nieraandoeningen de volgende bijwerkingen voor: hyperkaliëmie (hoge kaliumspiegels in het bloed), orthostatische duizeligheid (duizeligheid bij het gaan staan), orthostatische hypotensie (lage bloeddruk bij het gaan staan) en spier- en gewrichtspijn.\nZie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Irbesartan BMS.\nIrbesartan BMS mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor irbesartan of voor enig ander bestanddeel van het middel.\nHet mag niet worden gebruikt bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven.\nGebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen.\nWaarom is Irbesartan BMS goedgekeurd?\nHet Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Irbesartan BMS groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van essentiële hypertensie en voor de behandeling van nieraandoeningen bij hypertensieve patiënten met type 2- diabetes mellitus.\nHet Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Irbesartan BMS.\nOverige informatie over Irbesartan BMS:\nDe Europese Commissie heeft op 19 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Irbesartan BMS verleend aan de firma Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG.\n2/3 Klik hier voor het volledige EPAR voor Irbesartan BMS.\nDeze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.\n3/3\nEU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings-grootte\nEU/1/06/375/001\nIrbesartan BMS\n75 mg\nTablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n14\nEU/1/06/375/002\nIrbesartan BMS\n75 mg\nTablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n28\nEU/1/06/375/003\nIrbesartan BMS\n75 mg\nTablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n56\nEU/1/06/375/004\nIrbesartan BMS\n75 mg\nTablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n56x1\nEU/1/06/375/005\nIrbesartan BMS\n75 mg\nTablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n98\nEU/1/06/375/006\nIrbesartan BMS\n150 mg\nTablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n14\nEU/1/06/375/007\nIrbesartan BMS\n150 mg\nTablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n28\nEU/1/06/375/008\nIrbesartan BMS\n150 mg\nTablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n56\nEU/1/06/375/009\nIrbesartan BMS\n150 mg\nTablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n56x1\nEU/1/06/375/010\nIrbesartan BMS\n150 mg\nTablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n98\nEU/1/06/375/011\nIrbesartan BMS\n300 mg\nTablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n14\nEU/1/06/375/012\nIrbesartan BMS\n300 mg\nTablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n28\nEU/1/06/375/013\nIrbesartan BMS\n300 mg\nTablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n56\nEU/1/06/375/014\nIrbesartan BMS\n300 mg\nTablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n56x1\nEU/1/06/375/015\nIrbesartan BMS\n300 mg\nTablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n98\nEU/1/06/375/016\nIrbesartan BMS\n75 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n14\n1/3 EU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings-grootte\nEU/1/06/375/017\nIrbesartan BMS\n75 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n28\nEU/1/06/375/018\nIrbesartan BMS\n75 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n56\nEU/1/06/375/019\nIrbesartan BMS\n75 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n56 x 1\nEU/1/06/375/020\nIrbesartan BMS\n75 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n84\nEU/1/06/375/021\nIrbesartan BMS\n75 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n98\nEU/1/06/375/022\nIrbesartan BMS\n150 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n14\nEU/1/06/375/023\nIrbesartan BMS\n150 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n28\nEU/1/06/375/024\nIrbesartan BMS\n150 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n56\nEU/1/06/375/025\nIrbesartan BMS\n150 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n56 x 1\nEU/1/06/375/026\nIrbesartan BMS\n150 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n84\nEU/1/06/375/027\nIrbesartan BMS\n150 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n98\nEU/1/06/375/028\nIrbesartan BMS\n300 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n14\nEU/1/06/375/029\nIrbesartan BMS\n300 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n28\nEU/1/06/375/030\nIrbesartan BMS\n300 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n56\nEU/1/06/375/031\nIrbesartan BMS\n300 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n56 x 1\nEU/1/06/375/032\nIrbesartan BMS\n300 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n84\n2/2 EU-nummer\nFantasienaam\nSterkte\nFarmaceutische vorm\nToedieningsweg\nVerpakking\nVerpakkings-grootte\nEU/1/06/375/033\nIrbesartan BMS\n300 mg\nFilmomhulde tablet\nOraal gebruik\nBlisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)\n98\n2/2\nBIJLAGE I\nSAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN\n1 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIrbesartan BMS 75 mg tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 75 mg irbesartan.\nHulpstof:\n15,37 mg lactosemonohydraat per tablet.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTablet.\nWit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2771.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nBehandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.\nEen dosis van éénmaal daags 150 mg Irbesartan BMS resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.\nEchter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.\nBij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Irbesartan BMS verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.\nIn het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Irbesartan BMS leidt (zie rubriek 4.5).\nBij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.\nHet bewijs voor het gunstig effect op de nier van Irbesartan BMS bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)\nVerminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.\nEen lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan.\nIntravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan BMS.\n2 Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.\nEr is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.\nOudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.\nKinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\nLactatie (zie rubriek 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nIntravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.\nDergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan BMS begonnen wordt.\nRenovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met middelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.\nHoewel dit niet is gedocumenteerd voor Irbesartan BMS, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.\nNierfunctieverlies en niertransplantatie: als Irbesartan BMS wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.\nEr is geen ervaring met de toediening van Irbesartan BMS bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.\nHypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.\nMet name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).\nHyperkaliëmie: zoals bij andere middelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Irbesartan BMS.\nDit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.\nBij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nLithium: de combinatie van lithium en Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nAorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nPrimair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.\nDerhalve wordt het gebruik van Irbesartan BMS niet aanbevolen.\nAlgemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-\n3 receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.\nNet als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.\nZoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).\nZwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nLactose: dit geneesmiddel bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorbtie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nKinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik bij kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDiuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Irbesartan BMS veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.\nVoorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Irbesartan BMS begonnen wordt (zie rubriek 4.4).\nKaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere middelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere middelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nLithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.\nSoortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.\nDeze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.\nNiet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.\nZoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.\nDe combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.\nPatiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.\n4 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.\nIrbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.\nEr zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.\nDe effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.\nDe farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap.\n(zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.\nHet is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).\nAls blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.\nPasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).\nLactatie:\nIrbesartan BMS is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de lactatie.\nHet is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.\nIrbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOp basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.\nBij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.\n4.8 Bijwerkingen\nDe frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nHypertensie: tijdens onderzoek met placebocontrole bij hypertensiepatiënten was er geen verschil in de totale incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).\nStaken van de behandeling als gevolg van enige klinische bijwerking of afwijkende\n5 laboratoriumbevinding kwam minder vaak voor bij de patiënten die behandeld werden met irbesartan (3,3%) dan bij de patiënten die placebo kregen (4,5%).\nDe incidentie van bijwerkingen vertoonde geen correlatie met dosering (in het aanbevolen doseringsbereik), geslacht, leeftijd, ras, of duur van de behandeling.\nIn onderzoeken met placebocontrole waarbij 1965 patiënten irbesartan kregen, werden de volgende bijwerkingen gemeld:\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: duizeligheid\nHartaandoeningen:\nSoms: tachycardie\nBloedvataandoeningen:\nSoms: blozen\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nSoms: hoest\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: misselijkheid/braken Soms: diarree, dyspepsie/zuurbranden\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:\nSoms: seksuele dysfunctie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nVaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst\nOnderzoeken:\nVaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.\nGeen van deze verhogingen werden in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.\nHypertensie en type 2 diabetes met nefropathie: naast de bij hypertensie gemelde bijwerkingen, werden bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. soms), maar meer dan bij placebo orthostatische duizeligheid en orthostatische hypotensie gemeld.\nBij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld:\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak:\nOrthostatische duizeligheid\nBloedvataandoeningen:\nVaak:\nOrthostatische hypotensie\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVaak:\nSpier/skeletpijn\nOnderzoeken:\nHyperkaliëmie kwam vaker voor bij diabetische patiënten die met irbesartan behandeld werden dan bij placebo.\nBij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 29,4% (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en 22% van de patiënten in de placebogroep.\nBij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 46,3%\n6 (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.\nEen afname van hemoglobine, welke niet klinisch significant was, is waargenomen bij 1,7% (d.w.z. vaak) van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie die met irbesartan behandeld werden.\nDaarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen waarbij de incidentie niet kan worden vastgesteld.\nImmuunsysteemaandoeningen:\nNet als bij andere angiotensine-2-receptorantagonisten, zijn zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals rash, urticaria en angio-oedeem gemeld\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen:\nHyperkaliëmie\nZenuwstelselaandoeningen:\nHoofdpijn\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:\nTinnitus\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nDysgeusie\nLever- en galaandoeningen:\nHepatitis, afwijkingen van leverfunctie\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nArthralgie, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen\nNier- en urinewegaandoeningen:\nVerminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nLeukocytoclastische vasculitis\nKinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).\nIn de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden bij 2% van de behandelde kinderen.\n4.9 Overdosering\nDe ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.\nDe meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Irbesartan BMS.\nDe patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.\nOpwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.\nActieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.\nIrbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.\n7 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAngiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig.\nATC-code:\nC09CA04\nIrbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.\nWerkingsmechanisme: naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.\nHet selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie.\nBij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irbesartan alleen.\nIrbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.\nIrbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.\nKlinische werkzaamheid:\nHypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.\nDe bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.\nDoseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.\n24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.\nDe maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.\nBij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.\nEénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.\nHet bloeddrukverlagend effect van Irbesartan BMS treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.\nDe antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.\nNa staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen.\nDe bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.\nBij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).\nDe werkzaamheid van Irbesartan BMS wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.\nEvenals het geval is bij andere middelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.\nAls aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.\n12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.\nEr is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.\nDaling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).\nNa 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).\nEr waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.\nDe aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:\n3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).\nGedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.\nPatiënten behandeld met\n8 placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).\nHypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De â Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT )â toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.\nIDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Irbesartan BMS, amlodipine en placebo werden vergeleken.\nBij 1715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ⥠900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.\nPatiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan BMS, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.\nIn alle behandelingsgroepen werden patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ⤠135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.\nZestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.\nIrbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.\nOngeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].\nWanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.\nSubgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.\nIn de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.\nVoor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.\nEen toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.\nEchter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.\nHet onderzoek naar de effecten van â Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2 )â toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.\nIRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ⤠1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).\nHet onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).\nDe vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ⤠135/85 mmHg.\nIndien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.\nACE- remmers, angiotensine-2-receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.\nTerwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.\nEen samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.\nDe vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie\n9 maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.\nRegressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Irbesartan BMS 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nNa orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.\nGelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.\nDe plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.\nHet verdelingsvolume is 53-93 liter.\nNa orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.\nIrbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.\n6%).\nOnderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.\nIrbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.\nEr werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.\n1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.\nDe totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.\nEen beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.\nIn een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.\nEchter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.\nVoor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.\nDe AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).\nEchter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.\nVoor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.\nIrbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.\nZowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.\n20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.\nMinder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.\nDe farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.\nVan deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).\nDe resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.\nEen beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.\nVerminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nIrbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.\nVerminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.\n10 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nEr was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.\nIn niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).\nBij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het genessmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.\nBovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).\nAl deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.\nBij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.\nEr is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.\nDieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.\nBij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.\nEr werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMicrokristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Colloïdaal siliciumdioxide Voorverstijfseld maïszetmeel Poloxameer 188.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking\n56 x 1 tabletten\n11 PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/375/001-005\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste goedkeuring:\n19 januari 2007 Datum van hernieuwing:\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van de Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n12 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIrbesartan BMS 150 mg tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 150 mg irbesartan.\nHulpstof:\n30,75 mg lactosemonohydraat per tablet.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTablet.\nWit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2772.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nBehandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.\nEen dosis van éénmaal daags 150 mg Irbesartan BMS resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.\nEchter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.\nBij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Irbesartan BMS verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.\nIn het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Irbesartan BMS leidt (zie rubriek 4.5).\nBij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.\nHet bewijs voor het gunstig effect op de nier van Irbesartan BMS bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)\nVerminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.\nEen lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan.\nIntravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan BMS.\n13 Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.\nEr is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.\nOudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.\nKinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\nLactatie (zie rubriek 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nIntravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.\nDergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan BMS begonnen wordt.\nRenovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met middelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.\nHoewel dit niet is gedocumenteerd voor Irbesartan BMS, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.\nNierfunctieverlies en niertransplantatie: als Irbesartan BMS wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.\nEr is geen ervaring met de toediening van Irbesartan BMS bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.\nHypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.\nMet name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).\nHyperkaliëmie: zoals bij andere middelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Irbesartan BMS.\nDit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.\nBij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nLithium: de combinatie van lithium en Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nAorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nPrimair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.\nDerhalve wordt het gebruik van Irbesartan BMS niet aanbevolen.\nAlgemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-\n14 receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.\nNet als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.\nZoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).\nZwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nLactose: dit geneesmiddel bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorbtie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nKinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik bij kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDiuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Irbesartan BMS veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.\nVoorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Irbesartan BMS begonnen wordt (zie rubriek 4.4).\nKaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere middelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere middelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nLithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.\nSoortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.\nDeze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.\nNiet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.\nZoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.\nDe combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.\nPatiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.\n15 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.\nIrbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.\nEr zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.\nDe effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.\nDe farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap.\n(zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.\nHet is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).\nAls blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.\nPasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).\nLactatie:\nIrbesartan BMS is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de lactatie.\nHet is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.\nIrbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOp basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.\nBij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.\n4.8 Bijwerkingen\nDe frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nHypertensie: tijdens onderzoek met placebocontrole bij hypertensiepatiënten was er geen verschil in de totale incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).\nStaken van de behandeling als gevolg van enige klinische bijwerking of afwijkende\n16 laboratoriumbevinding kwam minder vaak voor bij de patiënten die behandeld werden met irbesartan (3,3%) dan bij de patiënten die placebo kregen (4,5%).\nDe incidentie van bijwerkingen vertoonde geen correlatie met dosering (in het aanbevolen doseringsbereik), geslacht, leeftijd, ras, of duur van de behandeling.\nIn onderzoeken met placebocontrole waarbij 1965 patiënten irbesartan kregen, werden de volgende bijwerkingen gemeld:\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: duizeligheid\nHartaandoeningen:\nSoms: tachycardie\nBloedvataandoeningen:\nSoms: blozen\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nSoms: hoest\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: misselijkheid/braken Soms: diarree, dyspepsie/zuurbranden\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:\nSoms: seksuele dysfunctie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nVaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst\nOnderzoeken:\nVaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.\nGeen van deze verhogingen werden in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.\nHypertensie en type 2 diabetes met nefropathie: naast de bij hypertensie gemelde bijwerkingen, werden bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. soms), maar meer dan bij placebo orthostatische duizeligheid en orthostatische hypotensie gemeld.\nBij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld:\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak:\nOrthostatische duizeligheid\nBloedvataandoeningen:\nVaak:\nOrthostatische hypotensie\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVaak:\nSpier/skeletpijn\nOnderzoeken:\nHyperkaliëmie kwam vaker voor bij diabetische patiënten die met irbesartan behandeld werden dan bij placebo.\nBij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 29,4% (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en 22% van de patiënten in de placebogroep.\nBij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 46,3%\n17 (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.\nEen afname van hemoglobine, welke niet klinisch significant was, is waargenomen bij 1,7% (d.w.z. vaak) van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie die met irbesartan behandeld werden.\nDaarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen waarbij de incidentie niet kan worden vastgesteld.\nImmuunsysteemaandoeningen:\nNet als bij andere angiotensine-2-receptorantagonisten, zijn zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals rash, urticaria en angio-oedeem gemeld\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen:\nHyperkaliëmie\nZenuwstelselaandoeningen:\nHoofdpijn\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:\nTinnitus\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nDysgeusie\nLever- en galaandoeningen:\nHepatitis, afwijkingen van leverfunctie\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nArthralgie, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen\nNier- en urinewegaandoeningen:\nVerminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nLeukocytoclastische vasculitis\nKinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).\nIn de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden bij 2% van de behandelde kinderen.\n4.9 Overdosering\nDe ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.\nDe meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Irbesartan BMS.\nDe patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.\nOpwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.\nActieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.\nIrbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.\n18 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAngiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig.\nATC-code:\nC09CA04\nIrbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.\nWerkingsmechanisme: naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.\nHet selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie.\nBij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irbesartan alleen.\nIrbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.\nIrbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.\nKlinische werkzaamheid:\nHypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.\nDe bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.\nDoseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.\n24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.\nDe maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.\nBij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.\nEénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.\nHet bloeddrukverlagend effect van Irbesartan BMS treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.\nDe antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.\nNa staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen.\nDe bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.\nBij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).\nDe werkzaamheid van Irbesartan BMS wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.\nEvenals het geval is bij andere middelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.\nAls aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.\n12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.\nEr is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.\nDaling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).\nNa 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).\nEr waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.\nDe aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:\n3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).\nGedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.\nPatiënten behandeld met\n19 placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).\nHypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De â Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT )â toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.\nIDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Irbesartan BMS, amlodipine en placebo werden vergeleken.\nBij 1715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ⥠900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.\nPatiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan BMS, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.\nIn alle behandelingsgroepen werden patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ⤠135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.\nZestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.\nIrbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.\nOngeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].\nWanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.\nSubgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.\nIn de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.\nVoor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.\nEen toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.\nEchter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.\nHet onderzoek naar de effecten van â Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2 )â toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.\nIRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ⤠1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).\nHet onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).\nDe vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ⤠135/85 mmHg.\nIndien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.\nACE- remmers, angiotensine-2-receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.\nTerwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.\nEen samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.\nDe vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie\n20 maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.\nRegressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Irbesartan BMS 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nNa orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.\nGelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.\nDe plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.\nHet verdelingsvolume is 53-93 liter.\nNa orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.\nIrbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.\n6%).\nOnderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.\nIrbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.\nEr werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.\n1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.\nDe totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.\nEen beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.\nIn een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.\nEchter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.\nVoor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.\nDe AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).\nEchter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.\nVoor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.\nIrbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.\nZowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.\n20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.\nMinder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.\nDe farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.\nVan deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).\nDe resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.\nEen beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.\nVerminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nIrbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.\nVerminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.\n21 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nEr was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.\nIn niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).\nBij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het genessmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.\nBovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).\nAl deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.\nBij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.\nEr is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.\nDieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.\nBij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.\nEr werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMicrokristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Colloïdaal siliciumdioxide Voorverstijfseld maïszetmeel Poloxameer 188.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking\n56 x 1 tabletten\n22 PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/375/006-010\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste goedkeuring:\n19 januari 2007 Datum van hernieuwing:\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van de Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n23 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIrbesartan BMS 300 mg tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke tablet bevat 300 mg irbesartan.\nHulpstof:\n61,50 mg lactosemonohydraat per tablet.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nTablet.\nWit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2773.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nBehandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.\nEen dosis van éénmaal daags 150 mg Irbesartan BMS resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.\nEchter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.\nBij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Irbesartan BMS verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.\nIn het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Irbesartan BMS leidt (zie rubriek 4.5).\nBij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.\nHet bewijs voor het gunstig effect op de nier van Irbesartan BMS bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)\nVerminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.\nEen lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan.\nIntravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan BMS.\n24 Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.\nEr is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.\nOudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.\nKinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\nLactatie (zie rubriek 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nIntravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.\nDergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan BMS begonnen wordt.\nRenovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met middelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.\nHoewel dit niet is gedocumenteerd voor Irbesartan BMS, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.\nNierfunctieverlies en niertransplantatie: als Irbesartan BMS wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.\nEr is geen ervaring met de toediening van Irbesartan BMS bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.\nHypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.\nMet name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).\nHyperkaliëmie: zoals bij andere middelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Irbesartan BMS.\nDit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.\nBij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nLithium: de combinatie van lithium en Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nAorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nPrimair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.\nDerhalve wordt het gebruik van Irbesartan BMS niet aanbevolen.\nAlgemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-\n25 receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.\nNet als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.\nZoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).\nZwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nLactose: dit geneesmiddel bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorbtie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nKinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik bij kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDiuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Irbesartan BMS veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.\nVoorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Irbesartan BMS begonnen wordt (zie rubriek 4.4).\nKaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere middelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere middelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nLithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.\nSoortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.\nDeze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.\nNiet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.\nZoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.\nDe combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.\nPatiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.\n26 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.\nIrbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.\nEr zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.\nDe effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.\nDe farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap.\n(zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.\nHet is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).\nAls blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.\nPasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).\nLactatie:\nIrbesartan BMS is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de lactatie.\nHet is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.\nIrbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.\nOp basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.\nBij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.\n4.8 Bijwerkingen\nDe frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nHypertensie: tijdens onderzoek met placebocontrole bij hypertensiepatiënten was er geen verschil in de totale incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).\nStaken van de behandeling als gevolg van enige klinische bijwerking of afwijkende\n27 laboratoriumbevinding kwam minder vaak voor bij de patiënten die behandeld werden met irbesartan (3,3%) dan bij de patiënten die placebo kregen (4,5%).\nDe incidentie van bijwerkingen vertoonde geen correlatie met dosering (in het aanbevolen doseringsbereik), geslacht, leeftijd, ras, of duur van de behandeling.\nIn onderzoeken met placebocontrole waarbij 1965 patiënten irbesartan kregen, werden de volgende bijwerkingen gemeld:\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: duizeligheid\nHartaandoeningen:\nSoms: tachycardie\nBloedvataandoeningen:\nSoms: blozen\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nSoms: hoest\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: misselijkheid/braken Soms: diarree, dyspepsie/zuurbranden\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:\nSoms: seksuele dysfunctie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nVaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst\nOnderzoeken:\nVaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.\nGeen van deze verhogingen werden in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.\nHypertensie en type 2 diabetes met nefropathie: naast de bij hypertensie gemelde bijwerkingen, werden bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. soms), maar meer dan bij placebo orthostatische duizeligheid en orthostatische hypotensie gemeld.\nBij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld:\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak:\nOrthostatische duizeligheid\nBloedvataandoeningen:\nVaak:\nOrthostatische hypotensie\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVaak:\nSpier/skeletpijn\nOnderzoeken:\nHyperkaliëmie kwam vaker voor bij diabetische patiënten die met irbesartan behandeld werden dan bij placebo.\nBij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 29,4% (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en 22% van de patiënten in de placebogroep.\nBij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 46,3%\n28 (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.\nEen afname van hemoglobine, welke niet klinisch significant was, is waargenomen bij 1,7% (d.w.z. vaak) van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie die met irbesartan behandeld werden.\nDaarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen waarbij de incidentie niet kan worden vastgesteld.\nImmuunsysteemaandoeningen:\nNet als bij andere angiotensine-2-receptorantagonisten, zijn zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals rash, urticaria en angio-oedeem gemeld\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen:\nHyperkaliëmie\nZenuwstelselaandoeningen:\nHoofdpijn\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:\nTinnitus\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nDysgeusie\nLever- en galaandoeningen:\nHepatitis, afwijkingen van leverfunctie\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nArthralgie, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen\nNier- en urinewegaandoeningen:\nVerminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nLeukocytoclastische vasculitis\nKinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).\nIn de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden bij 2% van de behandelde kinderen.\n4.9 Overdosering\nDe ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.\nDe meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Irbesartan BMS.\nDe patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.\nOpwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.\nActieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.\nIrbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.\n29 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie:\nAngiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig.\nATC-code:\nC09CA04\nIrbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.\nWerkingsmechanisme: naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.\nHet selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie.\nBij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irbesartan alleen.\nIrbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.\nIrbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.\nKlinische werkzaamheid:\nHypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.\nDe bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.\nDoseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.\n24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.\nDe maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.\nBij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.\nEénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.\nHet bloeddrukverlagend effect van Irbesartan BMS treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.\nDe antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.\nNa staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen.\nDe bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.\nBij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).\nDe werkzaamheid van Irbesartan BMS wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.\nEvenals het geval is bij andere middelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.\nAls aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.\n12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.\nEr is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.\nDaling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).\nNa 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).\nEr waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.\nDe aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:\n3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).\nGedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.\nPatiënten behandeld met\n30 placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).\nHypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De â Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT )â toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.\nIDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Irbesartan BMS, amlodipine en placebo werden vergeleken.\nBij 1715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ⥠900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.\nPatiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan BMS, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.\nIn alle behandelingsgroepen werden patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ⤠135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.\nZestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.\nIrbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.\nOngeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].\nWanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.\nSubgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.\nIn de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.\nVoor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.\nEen toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.\nEchter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.\nHet onderzoek naar de effecten van â Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2 )â toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.\nIRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ⤠1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).\nHet onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).\nDe vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ⤠135/85 mmHg.\nIndien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.\nACE- remmers, angiotensine-2-receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.\nTerwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.\nEen samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.\nDe vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie\n31 maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.\nRegressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Irbesartan BMS 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nNa orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.\nGelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.\nDe plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.\nHet verdelingsvolume is 53-93 liter.\nNa orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.\nIrbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.\n6%).\nOnderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.\nIrbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.\nEr werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.\n1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.\nDe totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.\nEen beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.\nIn een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.\nEchter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.\nVoor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.\nDe AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).\nEchter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.\nVoor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.\nIrbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.\nZowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.\n20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.\nMinder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.\nDe farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.\nVan deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).\nDe resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.\nEen beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.\nVerminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nIrbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.\nVerminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.\n32 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nEr was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.\nIn niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).\nBij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het genessmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.\nBovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).\nAl deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.\nBij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.\nEr is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.\nDieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.\nBij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.\nEr werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nMicrokristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Colloïdaal siliciumdioxide Voorverstijfseld maïszetmeel Poloxameer 188.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\n6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking\n56 x 1 tabletten\n33 PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/375/011-015\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van eerste goedkeuring:\n19 januari 2007 Datum van hernieuwing:\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van de Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n34 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIrbesartan BMS 75 mg filmomhulde tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 75 mg irbesartan.\nHulpstof:\n25,50 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet.\nWit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2871.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nBehandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.\nEen dosis van éénmaal daags 150 mg Irbesartan BMS resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.\nEchter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.\nBij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Irbesartan BMS verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.\nIn het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Irbesartan BMS leidt (zie rubriek 4.5).\nBij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.\nHet bewijs voor het gunstig effect op de nier van Irbesartan BMS bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)\nVerminderde nierfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.\nEen lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan.\nIntravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan BMS.\n35 Verminderde leverfunctie: patiënten met een verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.\nEr is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.\nOudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.\nKinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\nLactatie (zie rubriek 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nIntravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.\nDergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan BMS begonnen wordt.\nRenovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met middelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.\nHoewel dit niet is gedocumenteerd voor Irbesartan BMS, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.\nNierfunctieverlies en niertransplantatie: als Irbesartan BMS wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.\nEr is geen ervaring met de toediening van Irbesartan BMS bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.\nHypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.\nMet name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).\nHyperkaliëmie: zoals bij andere middelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Irbesartan BMS.\nDit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.\nBij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nLithium: de combinatie van lithium en Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nAorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nPrimair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.\nDerhalve wordt het gebruik van Irbesartan BMS niet aanbevolen.\nAlgemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-II-\n36 receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.\nNet als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.\nZoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).\nZwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nLactose: dit geneesmiddel bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorbtie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nKinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik bij kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDiuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Irbesartan BMS veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.\nVoorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Irbesartan BMS begonnen wordt (zie rubriek 4.4).\nKaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere middelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere middelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nLithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.\nSoortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.\nDeze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.\nNiet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.\nZoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.\nDe combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.\nPatiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.\n37 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische studies werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.\nIrbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.\nEr zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.\nDe effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.\nDe farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.\nHet is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).\nAls blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.\nPasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).\nLactatie:\nIrbesartan BMS is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de lactatie.\nHet is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.\nIrbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het op vermogen om machines te bedienen.\nOp basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.\nBij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.\n4.8 Bijwerkingen\nDe frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nHypertensie: tijdens onderzoek met placebocontrole bij hypertensiepatiënten was er geen verschil in de totale incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).\nStaken van de behandeling als gevolg van enige klinische bijwerking of afwijkende\n38 laboratoriumbevinding kwam minder vaak voor bij de patiënten die behandeld werden met irbesartan (3,3%) dan bij de patiënten die placebo kregen (4,5%).\nDe incidentie van bijwerkingen vertoonde geen correlatie met dosering (in het aanbevolen doseringsbereik), geslacht, leeftijd, ras, of duur van de behandeling.\nIn onderzoeken met placebocontrole waarbij 1965 patiënten irbesartan kregen, werden de volgende bijwerkingen gemeld:\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: duizeligheid\nHartaandoeningen:\nSoms: tachycardie\nBloedvataandoeningen:\nSoms: blozen\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nSoms: hoest\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: misselijkheid/braken Soms: diarree, dyspepsie/zuurbranden\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:\nSoms: seksuele dysfunctie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nVaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst\nOnderzoeken:\nVaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.\nGeen van deze verhogingen werden in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.\nHypertensie en type 2 diabetes met nefropathie: naast de bij hypertensie gemelde bijwerkingen, werden bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. soms), maar meer dan bij placebo orthostatische duizeligheid en orthostatische hypotensie gemeld.\nBij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld:\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak:\nOrthostatische duizeligheid\nBloedvataandoeningen:\nVaak:\nOrthostatische hypotensie\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVaak:\nSpier/skeletpijn\nOnderzoeken:\nHyperkaliëmie kwam vaker voor bij diabetische patiënten die met irbesartan behandeld werden dan bij placebo.\nBij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 29,4% (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en 22% van de patiënten in de placebogroep.\nBij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 46,3%\n39 (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.\nEen afname van hemoglobine, welke niet klinisch significant was, is waargenomen bij 1,7% (d.w.z. vaak) van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie die met irbesartan behandeld werden.\nDaarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen waarbij de incidentie niet kan worden vastgesteld.\nImmuunsysteemaandoeningen:\nNet als bij andere angiotensine-2-receptorantagonisten, zijn zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals rash, urticaria en angio-oedeem gemeld\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen:\nHyperkaliëmie\nZenuwstelselaandoeningen:\nHoofdpijn\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:\nTinnitus\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nDysgeusie\nLever- en galaandoeningen:\nHepatitis, afwijkingen van leverfunctie\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nArthralgie, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen\nNier- en urinewegaandoeningen:\nVerminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nLeukocytoclastische vasculitis\nKinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).\nIn de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.\n4.9 Overdosering\nDe ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.\nDe meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Irbesartan BMS.\nDe patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.\nOpwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.\nActieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.\nIrbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.\n40 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig.\nATC-code:\nC09CA04\nIrbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.\nWerkingsmechanisme: naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.\nHet selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie.\nBij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irbesartan alleen.\nIrbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.\nIrbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.\nKlinische werkzaamheid:\nHypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.\nDe bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.\nDoseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.\n24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.\nDe maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.\nBij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.\nEénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.\nHet bloeddrukverlagend effect van Irbesartan BMS treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.\nDe antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.\nNa staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen.\nDe bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.\nBij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).\nDe werkzaamheid van Irbesartan BMS wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.\nEvenals het geval is bij andere middelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.\nAls aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.\n12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.\nEr is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.\nDaling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).\nNa 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).\nEr waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.\nDe aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:\n3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).\nGedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.\nPatiënten behandeld met\n41 placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).\nHypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De \"Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)\" toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.\nIDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Irbesartan BMS, amlodipine en placebo werden vergeleken.\nBij 1.715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ⥠900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.\nPatiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan BMS, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.\nIn alle behandelingsgroepen werden patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ⤠135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.\nZestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.\nIrbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.\nOngeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].\nWanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.\nSubgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.\nIn de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.\nVoor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.\nEen toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.\nEchter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.\nHet onderzoek naar de effecten van \"Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)\" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.\nIRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ⤠1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).\nHet onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).\nDe vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ⤠135/85 mmHg.\nIndien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.\nACE- remmers, angiotensine-2-receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.\nTerwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.\nEen samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.\nDe vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie\n42 maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.\nRegressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Irbesartan BMS 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nNa orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.\nGelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.\nDe plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.\nHet verdelingsvolume is 53-93 liter.\nNa orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.\nIrbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.\n6%).\nOnderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.\nIrbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.\nEr werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.\n1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.\nDe totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.\nEen beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.\nIn een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.\nEchter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.\nVoor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.\nDe AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).\nEchter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.\nVoor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.\nIrbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.\nZowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.\n20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.\nMinder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.\nDe farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.\nVan deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).\nDe resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.\nEen beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.\nVerminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nIrbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.\nVerminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.\n43 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nEr was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.\nIn niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).\nBij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.\nBovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).\nAl deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.\nBij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.\nEr is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.\nDieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.\nBij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.\nEr werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nLactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat.\nFilmomhulling:\nLactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 Cera carnauba.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\n44 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 98 tabletten PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking\n56 x 1 tabletten PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht..\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/375/016-021\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n19 januari 2007 Datum van hernieuwing:\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n45 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIrbesartan BMS 150 mg filmomhulde tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 150 mg irbesartan.\nHulpstof:\n51,00 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet.\nWit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2872.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nBehandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.\nEen dosis van éénmaal daags 150 mg Irbesartan BMS resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.\nEchter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.\nBij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Irbesartan BMS verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.\nIn het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Irbesartan BMS leidt (zie rubriek 4.5).\nBij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.\nHet bewijs voor het gunstig effect op de nier van Irbesartan BMS bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)\nVerminderde nierfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.\nEen lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan.\nIntravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan BMS.\n46 Verminderde leverfunctie: patiënten met een verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.\nEr is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.\nOudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.\nKinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\nLactatie (zie rubriek 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nIntravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.\nDergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan BMS begonnen wordt.\nRenovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met middelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.\nHoewel dit niet is gedocumenteerd voor Irbesartan BMS, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.\nNierfunctieverlies en niertransplantatie: als Irbesartan BMS wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.\nEr is geen ervaring met de toediening van Irbesartan BMS bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.\nHypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.\nMet name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).\nHyperkaliëmie: zoals bij andere middelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Irbesartan BMS.\nDit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.\nBij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nLithium: de combinatie van lithium en Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nAorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nPrimair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.\nDerhalve wordt het gebruik van Irbesartan BMS niet aanbevolen.\nAlgemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-II-\n47 receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.\nNet als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.\nZoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).\nZwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nLactose: dit geneesmiddel bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorbtie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nKinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik bij kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDiuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Irbesartan BMS veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.\nVoorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Irbesartan BMS begonnen wordt (zie rubriek 4.4).\nKaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere middelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere middelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nLithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.\nSoortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.\nDeze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.\nNiet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.\nZoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.\nDe combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.\nPatiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.\n48 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische studies werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.\nIrbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.\nEr zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.\nDe effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.\nDe farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.\nHet is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).\nAls blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.\nPasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).\nLactatie:\nIrbesartan BMS is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de lactatie.\nHet is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.\nIrbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het op vermogen om machines te bedienen.\nOp basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.\nBij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.\n4.8 Bijwerkingen\nDe frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nHypertensie: tijdens onderzoek met placebocontrole bij hypertensiepatiënten was er geen verschil in de totale incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).\nStaken van de behandeling als gevolg van enige klinische bijwerking of afwijkende\n49 laboratoriumbevinding kwam minder vaak voor bij de patiënten die behandeld werden met irbesartan (3,3%) dan bij de patiënten die placebo kregen (4,5%).\nDe incidentie van bijwerkingen vertoonde geen correlatie met dosering (in het aanbevolen doseringsbereik), geslacht, leeftijd, ras, of duur van de behandeling.\nIn onderzoeken met placebocontrole waarbij 1965 patiënten irbesartan kregen, werden de volgende bijwerkingen gemeld:\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: duizeligheid\nHartaandoeningen:\nSoms: tachycardie\nBloedvataandoeningen:\nSoms: blozen\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nSoms: hoest\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: misselijkheid/braken Soms: diarree, dyspepsie/zuurbranden\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:\nSoms: seksuele dysfunctie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nVaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst\nOnderzoeken:\nVaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.\nGeen van deze verhogingen werden in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.\nHypertensie en type 2 diabetes met nefropathie: naast de bij hypertensie gemelde bijwerkingen, werden bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. soms), maar meer dan bij placebo orthostatische duizeligheid en orthostatische hypotensie gemeld.\nBij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld:\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak:\nOrthostatische duizeligheid\nBloedvataandoeningen:\nVaak:\nOrthostatische hypotensie\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVaak:\nSpier/skeletpijn\nOnderzoeken:\nHyperkaliëmie kwam vaker voor bij diabetische patiënten die met irbesartan behandeld werden dan bij placebo.\nBij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 29,4% (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en 22% van de patiënten in de placebogroep.\nBij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 46,3%\n50 (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.\nEen afname van hemoglobine, welke niet klinisch significant was, is waargenomen bij 1,7% (d.w.z. vaak) van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie die met irbesartan behandeld werden.\nDaarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen waarbij de incidentie niet kan worden vastgesteld.\nImmuunsysteemaandoeningen:\nNet als bij andere angiotensine-2-receptorantagonisten, zijn zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals rash, urticaria en angio-oedeem gemeld\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen:\nHyperkaliëmie\nZenuwstelselaandoeningen:\nHoofdpijn\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:\nTinnitus\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nDysgeusie\nLever- en galaandoeningen:\nHepatitis, afwijkingen van leverfunctie\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nArthralgie, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen\nNier- en urinewegaandoeningen:\nVerminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nLeukocytoclastische vasculitis\nKinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).\nIn de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.\n4.9 Overdosering\nDe ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.\nDe meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Irbesartan BMS.\nDe patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.\nOpwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.\nActieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.\nIrbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.\n51 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig.\nATC-code:\nC09CA04\nIrbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.\nWerkingsmechanisme: naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.\nHet selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie.\nBij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irbesartan alleen.\nIrbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.\nIrbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.\nKlinische werkzaamheid:\nHypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.\nDe bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.\nDoseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.\n24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.\nDe maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.\nBij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.\nEénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.\nHet bloeddrukverlagend effect van Irbesartan BMS treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.\nDe antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.\nNa staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen.\nDe bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.\nBij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).\nDe werkzaamheid van Irbesartan BMS wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.\nEvenals het geval is bij andere middelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.\nAls aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.\n12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.\nEr is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.\nDaling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).\nNa 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).\nEr waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.\nDe aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:\n3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).\nGedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.\nPatiënten behandeld met\n52 placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).\nHypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De \"Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)\" toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.\nIDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Irbesartan BMS, amlodipine en placebo werden vergeleken.\nBij 1.715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ⥠900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.\nPatiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan BMS, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.\nIn alle behandelingsgroepen werden patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ⤠135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.\nZestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.\nIrbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.\nOngeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].\nWanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.\nSubgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.\nIn de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.\nVoor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.\nEen toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.\nEchter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.\nHet onderzoek naar de effecten van \"Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)\" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.\nIRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ⤠1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).\nHet onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).\nDe vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ⤠135/85 mmHg.\nIndien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.\nACE- remmers, angiotensine-2-receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.\nTerwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.\nEen samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.\nDe vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie\n53 maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.\nRegressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Irbesartan BMS 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nNa orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.\nGelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.\nDe plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.\nHet verdelingsvolume is 53-93 liter.\nNa orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.\nIrbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.\n6%).\nOnderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.\nIrbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.\nEr werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.\n1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.\nDe totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.\nEen beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.\nIn een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.\nEchter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.\nVoor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.\nDe AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).\nEchter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.\nVoor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.\nIrbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.\nZowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.\n20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.\nMinder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.\nDe farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.\nVan deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).\nDe resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.\nEen beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.\nVerminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nIrbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.\nVerminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.\n54 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nEr was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.\nIn niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).\nBij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.\nBovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).\nAl deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.\nBij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.\nEr is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.\nDieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.\nBij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.\nEr werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nLactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat.\nFilmomhulling:\nLactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 Cera carnauba.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\n55 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 98 tabletten PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking\n56 x 1 tabletten PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht..\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/375/022-027\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n19 januari 2007 Datum van hernieuwing:\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n56 1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIrbesartan BMS 300 mg filmomhulde tabletten.\n2.\nKWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING\nElke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan.\nHulpstof:\n102,00 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet.\nVoor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.\n3.\nFARMACEUTISCHE VORM\nFilmomhulde tablet.\nWit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2873.\n4.\nKLINISCHE GEGEVENS\n4.1 Therapeutische indicaties\nBehandeling van essentiële hypertensie.\nBehandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).\n4.2 Dosering en wijze van toediening\nDe gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.\nEen dosis van éénmaal daags 150 mg Irbesartan BMS resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.\nEchter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.\nBij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Irbesartan BMS verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.\nIn het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Irbesartan BMS leidt (zie rubriek 4.5).\nBij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.\nHet bewijs voor het gunstig effect op de nier van Irbesartan BMS bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)\nVerminderde nierfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.\nEen lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan.\nIntravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan BMS.\n57 Verminderde leverfunctie: patiënten met een verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.\nEr is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.\nOudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.\nKinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).\n4.3 Contra-indicaties\nOvergevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).\nTweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).\nLactatie (zie rubriek 4.6).\n4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik\nIntravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.\nDergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan BMS begonnen wordt.\nRenovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met middelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.\nHoewel dit niet is gedocumenteerd voor Irbesartan BMS, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.\nNierfunctieverlies en niertransplantatie: als Irbesartan BMS wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.\nEr is geen ervaring met de toediening van Irbesartan BMS bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.\nHypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.\nMet name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).\nHyperkaliëmie: zoals bij andere middelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Irbesartan BMS.\nDit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.\nBij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nLithium: de combinatie van lithium en Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).\nAorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.\nPrimair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.\nDerhalve wordt het gebruik van Irbesartan BMS niet aanbevolen.\nAlgemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-II-\n58 receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.\nNet als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.\nZoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).\nZwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).\nLactose: dit geneesmiddel bevat lactose.\nPatiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorbtie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.\nKinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik bij kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).\n4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie\nDiuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Irbesartan BMS veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.\nVoorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Irbesartan BMS begonnen wordt (zie rubriek 4.4).\nKaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere middelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere middelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nLithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.\nSoortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.\nDeze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nIndien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.\nNiet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.\nZoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.\nDe combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.\nPatiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.\n59 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische studies werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.\nIrbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.\nEr zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.\nDe effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.\nDe farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.\n4.6 Zwangerschap en borstvoeding\nZwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).\nHet gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).\nEr kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.\nHoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.\nPatiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.\nAls zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.\nHet is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).\nAls blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.\nPasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).\nLactatie:\nIrbesartan BMS is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de lactatie.\nHet is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.\nIrbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.\n4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen\nEr is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het op vermogen om machines te bedienen.\nOp basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.\nBij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.\n4.8 Bijwerkingen\nDe frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).\nBinnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.\nHypertensie: tijdens onderzoek met placebocontrole bij hypertensiepatiënten was er geen verschil in de totale incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).\nStaken van de behandeling als gevolg van enige klinische bijwerking of afwijkende\n60 laboratoriumbevinding kwam minder vaak voor bij de patiënten die behandeld werden met irbesartan (3,3%) dan bij de patiënten die placebo kregen (4,5%).\nDe incidentie van bijwerkingen vertoonde geen correlatie met dosering (in het aanbevolen doseringsbereik), geslacht, leeftijd, ras, of duur van de behandeling.\nIn onderzoeken met placebocontrole waarbij 1965 patiënten irbesartan kregen, werden de volgende bijwerkingen gemeld:\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak: duizeligheid\nHartaandoeningen:\nSoms: tachycardie\nBloedvataandoeningen:\nSoms: blozen\nAdemhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:\nSoms: hoest\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nVaak: misselijkheid/braken Soms: diarree, dyspepsie/zuurbranden\nVoortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:\nSoms: seksuele dysfunctie\nAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:\nVaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst\nOnderzoeken:\nVaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.\nGeen van deze verhogingen werden in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.\nHypertensie en type 2 diabetes met nefropathie: naast de bij hypertensie gemelde bijwerkingen, werden bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. soms), maar meer dan bij placebo orthostatische duizeligheid en orthostatische hypotensie gemeld.\nBij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld:\nZenuwstelselaandoeningen:\nVaak:\nOrthostatische duizeligheid\nBloedvataandoeningen:\nVaak:\nOrthostatische hypotensie\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nVaak:\nSpier/skeletpijn\nOnderzoeken:\nHyperkaliëmie kwam vaker voor bij diabetische patiënten die met irbesartan behandeld werden dan bij placebo.\nBij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 29,4% (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en 22% van de patiënten in de placebogroep.\nBij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 46,3%\n61 (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.\nEen afname van hemoglobine, welke niet klinisch significant was, is waargenomen bij 1,7% (d.w.z. vaak) van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie die met irbesartan behandeld werden.\nDaarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen waarbij de incidentie niet kan worden vastgesteld.\nImmuunsysteemaandoeningen:\nNet als bij andere angiotensine-2-receptorantagonisten, zijn zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals rash, urticaria en angio-oedeem gemeld\nVoedings- en stofwisselingsstoornissen:\nHyperkaliëmie\nZenuwstelselaandoeningen:\nHoofdpijn\nEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:\nTinnitus\nMaagdarmstelselaandoeningen:\nDysgeusie\nLever- en galaandoeningen:\nHepatitis, afwijkingen van leverfunctie\nSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:\nArthralgie, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen\nNier- en urinewegaandoeningen:\nVerminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)\nHuid- en onderhuidaandoeningen:\nLeukocytoclastische vasculitis\nKinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).\nIn de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.\n4.9 Overdosering\nDe ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.\nDe meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.\nEr is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Irbesartan BMS.\nDe patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.\nOpwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.\nActieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.\nIrbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.\n62 5.\nFARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN\n5.1 Farmacodynamische eigenschappen\nFarmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig.\nATC-code:\nC09CA04\nIrbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.\nWerkingsmechanisme: naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.\nHet selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie.\nBij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irbesartan alleen.\nIrbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.\nIrbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.\nKlinische werkzaamheid:\nHypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.\nDe bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.\nDoseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.\n24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.\nDe maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.\nBij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.\nEénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.\nHet bloeddrukverlagend effect van Irbesartan BMS treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.\nDe antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.\nNa staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen.\nDe bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.\nBij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).\nDe werkzaamheid van Irbesartan BMS wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.\nEvenals het geval is bij andere middelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.\nAls aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.\n12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.\nEr is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.\nDaling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).\nNa 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).\nEr waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.\nDe aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:\n3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).\nGedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.\nPatiënten behandeld met\n63 placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).\nHypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De \"Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)\" toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.\nIDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Irbesartan BMS, amlodipine en placebo werden vergeleken.\nBij 1.715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ⥠900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.\nPatiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan BMS, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.\nIn alle behandelingsgroepen werden patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ⤠135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.\nZestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.\nIrbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.\nOngeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].\nWanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.\nSubgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.\nIn de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.\nVoor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.\nEen toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.\nEchter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.\nHet onderzoek naar de effecten van \"Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)\" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.\nIRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ⤠1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).\nHet onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).\nDe vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ⤠135/85 mmHg.\nIndien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.\nACE- remmers, angiotensine-2-receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.\nTerwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.\nEen samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.\nDe vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie\n64 maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.\nRegressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Irbesartan BMS 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).\n5.2 Farmacokinetische gegevens\nNa orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.\nGelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.\nDe plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.\nHet verdelingsvolume is 53-93 liter.\nNa orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.\nIrbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.\nDe belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.\n6%).\nOnderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.\nIrbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.\nEr werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.\n1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.\nDe totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.\nDe terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.\nEen beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.\nIn een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.\nEchter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.\nVoor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.\nDe AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).\nEchter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.\nVoor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.\nIrbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.\nZowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.\n20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.\nMinder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.\nDe farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.\nVan deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).\nDe resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.\nEen beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.\nVerminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nIrbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.\nVerminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.\nEr zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.\n65 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek\nEr was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.\nIn niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).\nBij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.\nBovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).\nAl deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.\nBij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.\nEr is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.\nDieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.\nBij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.\nEr werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.\n6.\nFARMACEUTISCHE GEGEVENS\n6.1 Lijst van hulpstoffen\nTabletkern:\nLactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat.\nFilmomhulling:\nLactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 Cera carnauba.\n6.2 Gevallen van onverenigbaarheid\nNiet van toepassing.\n6.3 Houdbaarheid\n3 jaar.\n6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren\nBewaren beneden 30°C.\n66 6.5 Aard en inhoud van de verpakking\n14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 98 tabletten PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking\n56 x 1 tabletten PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht..\n6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen\nAlle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.\n7.\nHOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk\n8.\nNUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/375/028-033\n9.\nDATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING\nDatum van de eerste vergunning:\n19 januari 2007 Datum van hernieuwing:\n10.\nDATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /\n67 BIJLAGE II\nA.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\n68 A.\nHOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE\nNaam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte\nSanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex Frankrijk\nSanofi-Synthelabo Limited Edgefield Avenue, Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT Verenigd Koninkrijk\nSanofi Winthrop Industrie 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 Frankrijk\nChinoin Private Co.\nLtd.\nLévai u.5.\n2112 Veresegyhaz Hongarije\nIn de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.\nB.\nVOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nVOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK\nAan medisch recept onderworpen geneesmiddel.\nVOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL\nNiet van toepassing.\nANDERE VOORWAARDEN\nDe PSUR cyclus van Irbesartan BMS is vergelijkbaar met het overeenkomstige product, KARVEA, tenzij anders gespecificeerd.\nFarmacovigilantiesysteem De registratiehouder moet waarborgen dat er een farmacovigilantiesysteem is, zoals beschreven in versie 3.0 van module 1.8.1. van de registratieaanvraag en dat het functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.\n69 BIJLAGE III\nETIKETTERING EN BIJSLUITER\n70 A.\nETIKETTERING\n71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIrbesartan BMS 75 mg tabletten irbesartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat: irbesartan 75 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\n72 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/375/001 14 tabletten EU/1/06/375/002 28 tabletten EU/1/06/375/003 56 tabletten EU/1/06/375/004 56 x 1 tabletten EU/1/06/375/005 98 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIrbesartan BMS 75 mg\n73 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIrbesartan BMS 75 mg tabletten irbesartan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n14 - 28 - 56 - 98 tabletten:\nMa Di Wo Do Vr Za Zo\n56 x 1 tabletten:\n74 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIrbesartan BMS 150 mg tabletten irbesartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat: irbesartan 150 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\n75 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/375/006 14 tabletten EU/1/06/375/007 28 tabletten EU/1/06/375/008 56 tabletten EU/1/06/375/009 56 x 1 tabletten EU/1/06/375/010 98 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIrbesartan BMS 150 mg\n76 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIrbesartan BMS 150 mg tabletten irbesartan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n14 - 28 - 56 - 98 tabletten:\nMa Di Wo Do Vr Za Zo\n56 x 1 tabletten:\n77 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIrbesartan BMS 300 mg tabletten irbesartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat: irbesartan 300 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\n78 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/375/011 14 tabletten EU/1/06/375/012 28 tabletten EU/1/06/375/013 56 tabletten EU/1/06/375/014 56 x 1 tabletten EU/1/06/375/015 98 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIrbesartan BMS 300 mg\n79 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIrbesartan BMS 300 mg tabletten irbesartan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n14 - 28 - 56 - 98 tabletten:\nMa Di Wo Do Vr Za Zo\n56 x 1 tabletten:\n80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIrbesartan BMS 75 mg filmomhulde tabletten irbesartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat: irbesartan 75 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 98 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\n81 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/375/016 14 tabletten EU/1/06/375/017 28 tabletten EU/1/06/375/018 56 tabletten EU/1/06/375/019 56 x 1 tabletten EU/1/06/375/020 84 tabletten EU/1/06/375/021 98 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIrbesartan BMS 75 mg\n82 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIrbesartan BMS 75 mg tabletten irbesartan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten:\nMa Di Wo Do Vr Za Zo\n56 x 1 tabletten:\n83 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIrbesartan BMS 150 mg filmomhulde tabletten irbesartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat: irbesartan 150 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 98 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\n84 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/375/022 14 tabletten EU/1/06/375/023 28 tabletten EU/1/06/375/024 56 tabletten EU/1/06/375/025 56 x 1 tabletten EU/1/06/375/026 84 tabletten EU/1/06/375/027 98 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIrbesartan BMS 150 mg\n85 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIrbesartan BMS 150 mg tabletten irbesartan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten:\nMa Di Wo Do Vr Za Zo\n56 x 1 tabletten:\n86 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:\nBUITENVERPAKKING\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIrbesartan BMS 300 mg filmomhulde tabletten irbesartan\n2.\nGEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)\nElke tablet bevat: irbesartan 300 mg\n3.\nLIJST VAN HULPSTOFFEN\nHulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.\n4.\nFARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD\n14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 98 tabletten\n5.\nWIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)\nOraal gebruik.\nVoor het gebruik de bijsluiter lezen.\n6.\nEEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN\nBuiten het bereik en het zicht van kinderen houden.\n7.\nANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG\n8.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n9.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING\nBewaren beneden 30°C.\n87 10.\nBIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)\n11.\nNAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk\n12.\nNUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nEU/1/06/375/028 14 tabletten EU/1/06/375/029 28 tabletten EU/1/06/375/030 56 tabletten EU/1/06/375/031 56 x 1 tabletten EU/1/06/375/032 84 tabletten EU/1/06/375/033 98 tabletten\n13.\nPARTIJNUMMER\nLot\n14.\nALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING\nGeneesmiddel op medisch voorschrift.\n15.\nINSTRUCTIES VOOR GEBRUIK\n16.\nINFORMATIE IN BRAILLE\nIrbesartan BMS 300 mg\n88 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD\n1.\nNAAM VAN HET GENEESMIDDEL\nIrbesartan BMS 300 mg tabletten irbesartan\n2.\nNAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG\n3.\nUITERSTE GEBRUIKSDATUM\nEXP\n4.\nPARTIJNUMMER\nLot\n5.\nOVERIGE\n14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten:\nMa Di Wo Do Vr Za Zo\n56 x 1 tabletten:\n89 B.\nBIJSLUITER\n90 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan BMS 75 mg tabletten irbesartan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Irbesartan BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Irbesartan BMS inneemt 3.\nHoe wordt Irbesartan BMS ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Irbesartan BMS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS IRBESARTAN BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIrbesartan BMS behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.\nAngiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.\nHierdoor vernauwen de bloedvaten zich.\nDit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.\nIrbesartan BMS verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.\nIrbesartan BMS vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.\nIrbesartan BMS wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN BMS INNEEMT\nGebruik Irbesartan BMS niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Irbesartan BMS tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. als u borstvoeding geeft.\nIrbesartan BMS dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).\nWees extra voorzichtig met Irbesartan BMS Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Irbesartan BMS voor diabetische nierziekte krijgt.\nIn dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt\n91 Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger zou kunnen worden.\nHet gebruik van Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nIrbesartan BMS heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.\nU zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithium-bevattende medicijnen gebruikt\nIndien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.\nGebruik van Irbesartan BMS met voedsel en drank Irbesartan BMS kan worden ingenomen met of zonder voedsel.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nMeestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan BMS een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan BMS niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.\nGewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan BMS worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.\nDit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.\nGewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan BMS zodra u weet dat u zwanger bent.\nAls u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan BMS moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.\nUw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Irbesartan BMS verminderd.\nEchter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.\nAls u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan BMS Irbesartan BMS bevat lactose.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT IRBESARTAN BMS INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Irbesartan BMS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nWijze van inname Irbesartan BMS is voor oraal gebruik.\nDe tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).\nU kunt Irbesartan BMS innemen met of zonder voedsel.\nProbeer om uw\n92 dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.\nHet is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.\nPatiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag).\nDe dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags (vier tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.\nPatiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (vier tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.\nDe arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.\nHet maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van de behandeling.\nWat u moet doen als u meer van Irbesartan BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nKinderen dienen Irbesartan BMS niet in te nemen Irbesartan BMS dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.\nIndien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan BMS te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.\nNet als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.\nAls u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan BMS en raadpleeg direct uw arts.\nDe veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:\nZeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten\nDe gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Irbesartan BMS zijn:\nZeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.\nVaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).\nBij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd\n93 tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.\nSoms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.\nSommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Irbesartan BMS maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.\nDeze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U IRBESARTAN BMS\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Irbesartan BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren beneden 30°C.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Irbesartan BMS Het werkzame bestanddeel is irbesartan.\nElke tablet van Irbesartan BMS 75 mg bevat 75 mg irbesartan.\nDe andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel en poloxameer 188.\nHoe ziet Irbesartan BMS er uit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan BMS 75 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2771 ingegraveerd aan de andere zijde.\nIrbesartan BMS 75 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in doordrukstrips.\nEen Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk\n94 Fabrikant:\nSANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk\nSANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk\nSANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk\n95 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.\nTél/Tel: + 32 2 352 74 60\nLuxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.\nTél/Tel: + 32 2 352 74 60\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTeл.: + 359 800 12 400\nMagyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel.: + 36 1 301 9700\nÄ eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R.O.\nTel: + 420 221 016 111\nMalta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nDanmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06\nNederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22\nDeutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.\nKGAA Tel: + 49 89 121 42-0\nNorge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50\nEesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 372 640 1301\nÃsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30\nÎλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.\nΤηλ: + 30 210 6074300\nPolska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.\nZ O.O.\nTel.: + 48 22 5796666\nEspaña BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.\nTel: + 34 91 456 53 00\nPortugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.\nTel: + 351 21 440 70 00\nFrance BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500\nRomânia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 40 (0)21 272 16 00\nIreland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749\nSlovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R.O.\nTel: + 386 1 236 47 00\nÃsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000\nSlovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R.O.\nTel: + 421 2 59298411\nItalia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nSuomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230\n96 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.\nΤηλ: + 357 22 677038\nSverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00\nLatvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 371 67 50 21 85\nUnited Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736\nLietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 370 5 2790 762\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n97 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan BMS 150 mg tabletten irbesartan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Irbesartan BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Irbesartan BMS inneemt 3.\nHoe wordt Irbesartan BMS ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Irbesartan BMS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS IRBESARTAN BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIrbesartan BMS behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.\nAngiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.\nHierdoor vernauwen de bloedvaten zich.\nDit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.\nIrbesartan BMS verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.\nIrbesartan BMS vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.\nIrbesartan BMS wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN BMS INNEEMT\nGebruik Irbesartan BMS niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Irbesartan BMS tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. als u borstvoeding geeft.\nIrbesartan BMS dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).\nWees extra voorzichtig met Irbesartan BMS Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Irbesartan BMS voor diabetische nierziekte krijgt.\nIn dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt\n98 Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger zou kunnen worden.\nHet gebruik van Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nIrbesartan BMS heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.\nU zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithium-bevattende medicijnen gebruikt\nIndien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.\nGebruik van Irbesartan BMS met voedsel en drank Irbesartan BMS kan worden ingenomen met of zonder voedsel.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nMeestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan BMS een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan BMS niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.\nGewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan BMS worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.\nDit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.\nGewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan BMS zodra u weet dat u zwanger bent.\nAls u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan BMS moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.\nUw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Irbesartan BMS verminderd.\nEchter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.\nAls u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan BMS Irbesartan BMS bevat lactose.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT IRBESARTAN BMS INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Irbesartan BMS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nWijze van inname Irbesartan BMS is voor oraal gebruik.\nDe tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).\nU kunt Irbesartan BMS innemen met of zonder voedsel.\nProbeer om uw\n99 dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.\nHet is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.\nPatiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags.\nDe dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.\nPatiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (twee tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.\nDe arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.\nHet maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van de behandeling.\nWat u moet doen als u meer van Irbesartan BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nKinderen dienen Irbesartan BMS niet in te nemen Irbesartan BMS dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.\nIndien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan BMS te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.\nNet als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.\nAls u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan BMS en raadpleeg direct uw arts.\nDe veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:\nZeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten\nDe gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Irbesartan BMS zijn:\nZeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.\nVaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).\nBij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of\n100 zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.\nSoms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.\nSommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Irbesartan BMS maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.\nDeze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U IRBESARTAN BMS\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Irbesartan BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren beneden 30°C.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Irbesartan BMS Het werkzame bestanddeel is irbesartan.\nElke tablet van Irbesartan BMS 150 mg bevat 150 mg irbesartan.\nDe andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel en poloxameer 188.\nHoe ziet Irbesartan BMS er uit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan BMS 150 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2772 ingegraveerd aan de andere zijde.\nIrbesartan BMS 150 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in doordrukstrips.\nEen Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk\n101 Fabrikant:\nSANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk\nSANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk\nSANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk\nCHINOIN PRIVATE CO.\nLTD.\nLévai u.5.\n2112 Veresegyház - Hongarije\n102 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.\nTél/Tel: + 32 2 352 74 60\nLuxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.\nTél/Tel: + 32 2 352 74 60\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTeл.: + 359 800 12 400\nMagyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel.: + 36 1 301 9700\nÄ eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R.O.\nTel: + 420 221 016 111\nMalta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nDanmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06\nNederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22\nDeutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.\nKGAA Tel: + 49 89 121 42-0\nNorge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50\nEesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 372 640 1301\nÃsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30\nÎλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.\nΤηλ: + 30 210 6074300\nPolska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.\nZ O.O.\nTel.: + 48 22 5796666\nEspaña BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.\nTel: + 34 91 456 53 00\nPortugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.\nTel: + 351 21 440 70 00\nFrance BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500\nRomânia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 40 (0)21 272 16 00\nIreland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749\nSlovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R.O.\nTel: + 386 1 236 47 00\nÃsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000\nSlovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R.O.\nTel: + 421 2 59298411\nItalia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nSuomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230\n103 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.\nΤηλ: + 357 22 677038\nSverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00\nLatvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 371 67 50 21 85\nUnited Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736\nLietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 370 5 2790 762\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n104 BIJSLUITER:\nINFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan BMS 300 mg tabletten irbesartan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Irbesartan BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Irbesartan BMS inneemt 3.\nHoe wordt Irbesartan BMS ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Irbesartan BMS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS IRBESARTAN BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIrbesartan BMS behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.\nAngiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.\nHierdoor vernauwen de bloedvaten zich.\nDit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.\nIrbesartan BMS verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.\nIrbesartan BMS vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.\nIrbesartan BMS wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN BMS INNEEMT\nGebruik Irbesartan BMS niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Irbesartan BMS tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. als u borstvoeding geeft.\nIrbesartan BMS dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).\nWees extra voorzichtig met Irbesartan BMS Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Irbesartan BMS voor diabetische nierziekte krijgt.\nIn dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt\n105 Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger zou kunnen worden.\nHet gebruik van Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nIrbesartan BMS heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.\nU zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithium-bevattende medicijnen gebruikt\nIndien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.\nGebruik van Irbesartan BMS met voedsel en drank Irbesartan BMS kan worden ingenomen met of zonder voedsel.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nMeestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan BMS een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan BMS niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.\nGewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan BMS worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.\nDit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.\nGewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan BMS zodra u weet dat u zwanger bent.\nAls u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan BMS moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.\nUw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Irbesartan BMS verminderd.\nEchter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.\nAls u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan BMS Irbesartan BMS bevat lactose.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT IRBESARTAN BMS INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Irbesartan BMS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nWijze van inname Irbesartan BMS is voor oraal gebruik.\nDe tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).\nU kunt Irbesartan BMS innemen met of zonder voedsel.\nProbeer om uw\n106 dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.\nHet is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.\nPatiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags.\nDe dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags, afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.\nPatiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.\nDe arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.\nHet maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van de behandeling.\nWat u moet doen als u meer van Irbesartan BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nKinderen dienen Irbesartan BMS niet in te nemen Irbesartan BMS dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.\nIndien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan BMS te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.\nNet als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.\nAls u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan BMS en raadpleeg direct uw arts.\nDe veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:\nZeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten\nDe gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Irbesartan BMS zijn:\nZeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.\nVaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).\nBij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of\n107 zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.\nSoms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.\nSommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Irbesartan BMS maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.\nDeze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U IRBESARTAN BMS\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Irbesartan BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren beneden 30°C.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Irbesartan BMS Het werkzame bestanddeel is irbesartan.\nElke tablet van Irbesartan BMS 300 mg bevat 300 mg irbesartan.\nDe andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel en poloxameer 188.\nHoe ziet Irbesartan BMS er uit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan BMS 300 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2773 ingegraveerd aan de andere zijde.\nIrbesartan BMS 300 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in doordrukstrips.\nEen Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk\n108 Fabrikant:\nSANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk\nSANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk\nSANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk\nCHINOIN PRIVATE CO.\nLTD.\nLévai u.5.\n2112 Veresegyház - Hongarije\n109 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.\nTél/Tel: + 32 2 352 74 60\nLuxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.\nTél/Tel: + 32 2 352 74 60\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTeл.: + 359 800 12 400\nMagyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel.: + 36 1 301 9700\nÄ eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R.O.\nTel: + 420 221 016 111\nMalta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nDanmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06\nNederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22\nDeutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.\nKGAA Tel: + 49 89 121 42-0\nNorge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50\nEesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 372 640 1301\nÃsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30\nÎλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.\nΤηλ: + 30 210 6074300\nPolska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.\nZ O.O.\nTel.: + 48 22 5796666\nEspaña BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.\nTel: + 34 91 456 53 00\nPortugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.\nTel: + 351 21 440 70 00\nFrance BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500\nRomânia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 40 (0)21 272 16 00\nIreland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749\nSlovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R.O.\nTel: + 386 1 236 47 00\nÃsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000\nSlovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R.O.\nTel: + 421 2 59298411\nItalia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nSuomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230\n110 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.\nΤηλ: + 357 22 677038\nSverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00\nLatvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 371 67 50 21 85\nUnited Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736\nLietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 370 5 2790 762\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n111 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan BMS 75 mg filmomhulde tabletten irbesartan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Irbesartan BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Irbesartan BMS inneemt 3.\nHoe wordt Irbesartan BMS ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Irbesartan BMS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS IRBESARTAN BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIrbesartan BMS behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.\nAngiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.\nHierdoor vernauwen de bloedvaten zich.\nDit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.\nIrbesartan BMS verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.\nIrbesartan BMS vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.\nIrbesartan BMS wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN BMS INNEEMT\nGebruik Irbesartan BMS niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Irbesartan BMS tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft.\nIrbesartan BMS dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).\nWees extra voorzichtig met Irbesartan BMS Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Irbesartan BMS voor diabetische nierziekte krijgt.\nIn dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt\n112 Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nHet gebruik van Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nIrbesartan BMS heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.\nU zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithiumbevattende medicijnen gebruikt\nIndien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.\nGebruik van Irbesartan BMS met voedsel en drank Irbesartan BMS kan worden ingenomen met of zonder voedsel.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nMeestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan BMS een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan BMS niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.\nGewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan BMS worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.\nDit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.\nGewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan BMS zodra u weet dat u zwanger bent.\nAls u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan BMS moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.\nUw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Irbesartan BMS verminderd.\nEchter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.\nAls u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan BMS Irbesartan BMS bevat lactose.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT IRBESARTAN BMS INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Irbesartan BMS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nWijze van inname Irbesartan BMS is voor oraal gebruik.\nDe tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).\nU kunt Irbesartan BMS innemen met of zonder voedsel.\nProbeer om uw\n113 dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.\nHet is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.\nPatiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag).\nDe dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags (vier tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.\nPatiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (vier tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.\nDe arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.\nHet maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 â 6 weken na het begin van de behandeling.\nWat u moet doen als u meer van Irbesartan BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nKinderen dienen Irbesartan BMS niet in te nemen Irbesartan BMS dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.\nIndien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan BMS te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.\nNet als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.\nAls u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan BMS en raadpleeg direct uw arts.\nDe veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:\nZeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten\nDe gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Irbesartan BMS zijn:\nZeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.\nVaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).\nBij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd\n114 tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.\nSoms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.\nSommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Irbesartan BMS maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.\nDeze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U IRBESARTAN BMS\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Irbesartan BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren beneden 30°C.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Irbesartan BMS Het werkzame bestanddeel is irbesartan.\nElke tablet van Irbesartan BMS 75 mg bevat 75 mg irbesartan.\nDe andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba.\nHoe ziet Irbesartan BMS er uit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan BMS 75 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2871 ingegraveerd aan de andere zijde.\nIrbesartan BMS 75 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips.\nEen Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk\n115 Fabrikant:\nSANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk\nSANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk\nSANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk\n116 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.\nTél/Tel: + 32 2 352 74 60\nLuxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.\nTél/Tel: + 32 2 352 74 60\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTeл.: + 359 800 12 400\nMagyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel.: + 36 1 301 9700\nÄ eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R.O.\nTel: + 420 221 016 111\nMalta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nDanmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06\nNederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22\nDeutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.\nKGAA Tel: + 49 89 121 42-0\nNorge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50\nEesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 372 640 1301\nÃsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30\nÎλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.\nΤηλ: + 30 210 6074300\nPolska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.\nZ O.O.\nTel.: + 48 22 5796666\nEspaña BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.\nTel: + 34 91 456 53 00\nPortugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.\nTel: + 351 21 440 70 00\nFrance BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500\nRomânia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 40 (0)21 272 16 00\nIreland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749\nSlovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R.O.\nTel: + 386 1 236 47 00\nÃsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000\nSlovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R.O.\nTel: + 421 2 59298411\nItalia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nSuomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230\n117 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.\nΤηλ: + 357 22 677038\nSverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00\nLatvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 371 67 50 21 85\nUnited Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736\nLietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 370 5 2790 762\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n118 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan BMS 150 mg filmomhulde tabletten irbesartan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Irbesartan BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Irbesartan BMS inneemt 3.\nHoe wordt Irbesartan BMS ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Irbesartan BMS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS IRBESARTAN BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIrbesartan BMS behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.\nAngiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.\nHierdoor vernauwen de bloedvaten zich.\nDit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.\nIrbesartan BMS verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.\nIrbesartan BMS vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.\nIrbesartan BMS wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN BMS INNEEMT\nGebruik Irbesartan BMS niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Irbesartan BMS tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft.\nIrbesartan BMS dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).\nWees extra voorzichtig met Irbesartan BMS Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Irbesartan BMS voor diabetische nierziekte krijgt.\nIn dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt\n119 Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nHet gebruik van Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nIrbesartan BMS heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.\nU zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithiumbevattende medicijnen gebruikt\nIndien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.\nGebruik van Irbesartan BMS met voedsel en drank Irbesartan BMS kan worden ingenomen met of zonder voedsel.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nMeestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan BMS een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan BMS niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.\nGewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan BMS worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.\nDit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.\nGewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan BMS zodra u weet dat u zwanger bent.\nAls u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan BMS moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.\nUw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Irbesartan BMS verminderd.\nEchter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.\nAls u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan BMS Irbesartan BMS bevat lactose.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT IRBESARTAN BMS INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Irbesartan BMS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nWijze van inname Irbesartan BMS is voor oraal gebruik.\nDe tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).\nU kunt Irbesartan BMS innemen met of zonder voedsel.\nProbeer om uw\n120 dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.\nHet is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.\nPatiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags.\nDe dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.\nPatiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (twee tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.\nDe arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.\nHet maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 â 6 weken na het begin van de behandeling.\nWat u moet doen als u meer van Irbesartan BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nKinderen dienen Irbesartan BMS niet in te nemen Irbesartan BMS dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.\nIndien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan BMS te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.\nNet als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.\nAls u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan BMS en raadpleeg direct uw arts.\nDe veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:\nZeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten\nDe gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Irbesartan BMS zijn:\nZeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.\nVaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).\nBij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of\n121 zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.\nSoms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.\nSommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Irbesartan BMS maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.\nDeze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U IRBESARTAN BMS\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Irbesartan BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren beneden 30°C.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Irbesartan BMS Het werkzame bestanddeel is irbesartan.\nElke tablet van Irbesartan BMS 150 mg bevat 150 mg irbesartan.\nDe andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba.\nHoe ziet Irbesartan BMS er uit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan BMS 150 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2872 ingegraveerd aan de andere zijde.\nIrbesartan BMS 150 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips.\nEen Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk\n122 Fabrikant:\nSANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk\nSANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk\nSANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk\nCHINOIN PRIVATE CO.\nLTD.\nLévai u.5.\n2112 Veresegyház - Hongarije\n123 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.\nTél/Tel: + 32 2 352 74 60\nLuxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.\nTél/Tel: + 32 2 352 74 60\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTeл.: + 359 800 12 400\nMagyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel.: + 36 1 301 9700\nÄ eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R.O.\nTel: + 420 221 016 111\nMalta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nDanmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06\nNederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22\nDeutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.\nKGAA Tel: + 49 89 121 42-0\nNorge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50\nEesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 372 640 1301\nÃsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30\nÎλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.\nΤηλ: + 30 210 6074300\nPolska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.\nZ O.O.\nTel.: + 48 22 5796666\nEspaña BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.\nTel: + 34 91 456 53 00\nPortugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.\nTel: + 351 21 440 70 00\nFrance BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500\nRomânia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 40 (0)21 272 16 00\nIreland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749\nSlovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R.O.\nTel: + 386 1 236 47 00\nÃsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000\nSlovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R.O.\nTel: + 421 2 59298411\nItalia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nSuomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230\n124 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.\nΤηλ: + 357 22 677038\nSverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00\nLatvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 371 67 50 21 85\nUnited Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736\nLietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 370 5 2790 762\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n125 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan BMS 300 mg filmomhulde tabletten irbesartan\nLees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.\nBewaar deze bijsluiter.\nHet kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.\nHeeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nDit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.\nGeef dit geneesmiddel niet door aan anderen.\nDit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\nIn deze bijsluiter:\n1.\nWat is Irbesartan BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2.\nWat u moet weten voordat u Irbesartan BMS inneemt 3.\nHoe wordt Irbesartan BMS ingenomen 4.\nMogelijke bijwerkingen 5.\nHoe bewaart u Irbesartan BMS 6.\nAanvullende informatie\n1.\nWAT IS IRBESARTAN BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT\nIrbesartan BMS behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.\nAngiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.\nHierdoor vernauwen de bloedvaten zich.\nDit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.\nIrbesartan BMS verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.\nIrbesartan BMS vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.\nIrbesartan BMS wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.\n2.\nWAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN BMS INNEEMT\nGebruik Irbesartan BMS niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Irbesartan BMS tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft.\nIrbesartan BMS dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).\nWees extra voorzichtig met Irbesartan BMS Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Irbesartan BMS voor diabetische nierziekte krijgt.\nIn dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt\n126 Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nHet gebruik van Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ.\nGebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.\nDit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.\nIrbesartan BMS heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.\nU zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithiumbevattende medicijnen gebruikt\nIndien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.\nGebruik van Irbesartan BMS met voedsel en drank Irbesartan BMS kan worden ingenomen met of zonder voedsel.\nZwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.\nMeestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan BMS een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan BMS niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.\nGewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan BMS worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.\nDit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.\nGewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan BMS zodra u weet dat u zwanger bent.\nAls u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan BMS moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.\nRijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.\nUw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Irbesartan BMS verminderd.\nEchter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.\nAls u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.\nBelangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan BMS Irbesartan BMS bevat lactose.\nIndien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.\n3.\nHOE WORDT IRBESARTAN BMS INGENOMEN\nVolg bij het innemen van Irbesartan BMS nauwgezet het advies van uw arts.\nRaadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.\nWijze van inname Irbesartan BMS is voor oraal gebruik.\nDe tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).\nU kunt Irbesartan BMS innemen met of zonder voedsel.\nProbeer om uw\n127 dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.\nHet is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.\nPatiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags.\nDe dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags, afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.\nPatiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.\nDe arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.\nHet maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 â 6 weken na het begin van de behandeling.\nWat u moet doen als u meer van Irbesartan BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nKinderen dienen Irbesartan BMS niet in te nemen Irbesartan BMS dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.\nIndien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.\nWat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan BMS te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.\nNeem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.\nAls u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.\n4.\nMOGELIJKE BIJWERKINGEN\nZoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.\nSommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.\nNet als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.\nAls u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan BMS en raadpleeg direct uw arts.\nDe veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:\nZeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten\nDe gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Irbesartan BMS zijn:\nZeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.\nVaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).\nBij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of\n128 zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.\nSoms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.\nSommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Irbesartan BMS maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.\nDeze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).\nWanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.\n5.\nHOE BEWAART U IRBESARTAN BMS\nBuiten het bereik en zicht van kinderen houden.\nGebruik Irbesartan BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.\nDe vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.\nBewaren beneden 30°C.\nGeneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.\nVraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.\nDeze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.\n6.\nAANVULLENDE INFORMATIE\nWat bevat Irbesartan BMS Het werkzame bestanddeel is irbesartan.\nElke tablet van Irbesartan BMS 300 mg bevat 300 mg irbesartan.\nDe andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba.\nHoe ziet Irbesartan BMS er uit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan BMS 300 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2873 ingegraveerd aan de andere zijde.\nIrbesartan BMS 300 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips.\nEen Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.\nNiet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\nHouder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:\nBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk\n129 Fabrikant:\nSANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk\nSANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk\nSANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk\nCHINOIN PRIVATE CO.\nLTD.\nLévai u.5.\n2112 Veresegyház - Hongarije\n130 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:\nBelgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.\nTél/Tel: + 32 2 352 74 60\nLuxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.\nTél/Tel: + 32 2 352 74 60\nÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTeл.: + 359 800 12 400\nMagyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel.: + 36 1 301 9700\nÄ eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R.O.\nTel: + 420 221 016 111\nMalta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nDanmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06\nNederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22\nDeutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.\nKGAA Tel: + 49 89 121 42-0\nNorge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50\nEesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 372 640 1301\nÃsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30\nÎλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.\nΤηλ: + 30 210 6074300\nPolska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.\nZ O.O.\nTel.: + 48 22 5796666\nEspaña BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.\nTel: + 34 91 456 53 00\nPortugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.\nTel: + 351 21 440 70 00\nFrance BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500\nRomânia BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 40 (0)21 272 16 00\nIreland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749\nSlovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R.O.\nTel: + 386 1 236 47 00\nÃsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000\nSlovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.\nS R.O.\nTel: + 421 2 59298411\nItalia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.\nTel: + 39 06 50 39 61\nSuomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230\n131 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.\nΤηλ: + 357 22 677038\nSverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00\nLatvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 371 67 50 21 85\nUnited Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736\nLietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.\nTel: + 370 5 2790 762\nDeze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in\nGedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.\n132\n"},"category":{"kind":"string","value":"human medication"},"medication":{"kind":"string","value":"irbesartanbms"}}}],"truncated":false,"partial":false},"paginationData":{"pageIndex":1,"numItemsPerPage":100,"numTotalItems":583,"offset":100,"length":100}},"jwt":"eyJhbGciOiJFZERTQSJ9.eyJyZWFkIjp0cnVlLCJwZXJtaXNzaW9ucyI6eyJyZXBvLmNvbnRlbnQucmVhZCI6dHJ1ZX0sImlhdCI6MTc0Njc1ODExMiwic3ViIjoiL2RhdGFzZXRzL1VNQ1UvZW1lYV9kdXRjaCIsImV4cCI6MTc0Njc2MTcxMiwiaXNzIjoiaHR0cHM6Ly9odWdnaW5nZmFjZS5jbyJ9.Jwk97TyjaW3oqk36LGRuWcOHZKAC2NHbkYqQZ37V0RjUJhI2ED_ttyoqLwkdg3pjfIvM4AvQd-c3ZYMrSfzBDw","displayUrls":true},"discussionsStats":{"closed":0,"open":0,"total":0},"fullWidth":true,"hasGatedAccess":true,"hasFullAccess":true,"isEmbedded":false,"savedQueries":{"community":[],"user":[]}}">
text
stringlengths 4k
1.91M
| category
stringclasses 2
values | medication
stringlengths 4
37
|
|---|---|---|
European Medicines Agency
EMEA/H/C/808
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
DOCETAXEL WINTHROP
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Docetaxel Winthrop?
Docetaxel Winthrop is een concentraat en oplosmiddel waarvan een oplossing voor intraveneuze infusie (indruppeling in een ader) wordt gemaakt.
Het bevat de werkzame stof docetaxel.
Het geneesmiddel is identiek aan TAXOTERE dat al in de Europese Unie is toegelaten.
De firma die TAXOTERE maakt, heeft ermee ingestemd dat haar wetenschappelijke gegevens gebruikt worden voor Docetaxel Winthrop.
Wanneer wordt Docetaxel Winthrop voorgeschreven?
Docetaxel Winthrop is een geneesmiddel tegen kanker.
Het wordt gebruikt tegen: ⢠borstkanker.
Het middel kan als op zich zelf staande therapie (monotherapie) worden toegepast als andere behandelingen geen succes blijken te hebben.
Het kan echter ook in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker worden gebruikt (doxorubicine, cyclofosfamide, trastuzumab of capecitabine) bij patiënten die nog geen enkele kankertherapie hebben ondergaan of bij wie een andere behandeling heeft gefaald, afhankelijk van het type en het stadium van de te behandelen borstkanker. ⢠niet-kleincellige longkanker.
Het middel kan als op zich zelf staande therapie (monotherapie) worden toegepast als andere behandelingen geen succes blijken te hebben.
Het kan echter ook in combinatie met cisplatine (een ander middel tegen kanker) worden gebruikt bij patiënten die eerder nog geen andere kankertherapie hebben ondergaan. ⢠prostaatkanker als de kanker niet reageert op een hormonale behandeling.
Het wordt gebruikt in combinatie met prednison of prednisolon (ontstekingsremmende geneesmiddelen). ⢠adenocarcinoom van de maag (een type maagkanker) bij patiënten die nog geen enkele kankertherapie hebben ondergaan.
Het wordt gebruikt in combinatie met cisplatine en 5- fluorouracil (andere geneesmiddelen tegen kanker). ⢠hoofd-halskanker bij patiënten met kanker in een vergevorderd stadium.
Het wordt gebruikt in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil.
Zie de samenvatting van de productkenmerken (eveneens onderdeel van dit EPAR) voor een volledige beschrijving.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Docetaxel Winthrop gebruikt?
Het gebruik van Docetaxel Winthrop dient beperkt te worden tot ziekenhuisafdelingen die gespecialiseerd zijn in het toedienen van chemotherapie en het mag alleen worden toegediend onder de supervisie van een arts die over deskundigheid op het gebied van chemotherapie bij kanker beschikt.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2008 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Docetaxel Winthrop mag alleen worden toegediend als het aantal neutrofielen (een type witte bloedcel) minimaal 1 500 cellen/mm3 bedraagt.
De patiënt dient één dag voor aanvang van de behandeling van prostaatkanker dexamethason (een ontstekingsremmend geneesmiddel) toegediend te krijgen of bij andere kankervarianten de dag voor aanvang en twee dagen na afloop van de behandeling.
Docetaxel Winthrop wordt toegediend in de vorm van een 1-uurs infuus, elke drie weken.
De dosis, de duur van de behandeling en de eventuele combinatie met andere geneesmiddelen is afhankelijk van het type kanker dat wordt behandeld.
Zie de samenvatting van de productkenmerken voor meer gegevens.
Hoe werkt Docetaxel Winthrop?
De werkzame stof in Docetaxel Winthrop, docetaxel, behoort tot de groep van middelen tegen kanker, die taxoïden worden genoemd.
Docetaxel voorkomt dat de kankercellen het zogenoemde cytoskelet, het skelet van een cel dat stevigheid biedt en nodig is voor de celdeling, kunnen vernietigen.
Als het cytoskelet niet wordt verwoest, kan de kankercel zich niet verder delen en sterft deze uiteindelijk af.
Ook gezonde cellen, zoals bloedcellen, worden door docetaxel beïnvloed en dit kan bijwerkingen tot gevolg hebben.
Hoe is Docetaxel Winthrop onderzocht?
De werking van Docetaxel Winthrop werd onderzocht bij in totaal circa 3 000 borstkankerpatiënten, circa 1 900 longkankerpatiënten, ongeveer 1 000 prostaatkankerpatiënten, 445 maagkankerpatiënten en 897 hoofd-halskankerpatiënten.
In de meeste studies werd Docetaxel Winthrop gecombineerd met andere kankerbestrijdende geneesmiddelen en werd het vergeleken met combinaties van andere behandelingen of dezelfde behandeling zonder Docetaxel Winthrop.
De werking werd voornamelijk beoordeeld op het responspercentage (het percentage patiënten bij wie de kanker op de behandeling reageerde), de tijd tot voortgang van de ziekte en de verlenging van de overlevingsduur.
Welke voordelen bleek Docetaxel Winthrop tijdens de studies te hebben?
De toevoeging van Docetaxel Winthrop aan andere kankerbehandelingen resulteerde in een stijging van de responspercentages, een afremming van de progressie van de ziekte en een verlenging van de overlevingsduur voor alle vijf kankersoorten (borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, maagdarmkanker en hoofd-halskanker).
Als monotherapie bij borstkanker bleek Docetaxel Winthrop net zo effectief en in sommige gevallen zelfs effectiever dan de vergelijkingsmiddelen.
Het middel bleek bij longkanker effectiever dan de zogenoemde â best supportive careâ (zorgvorm zonder effect op de kanker).
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Docetaxel Winthrop in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Docetaxel Winthrop (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn neutropenie (vermindering van het aantal witte bloedcellen), bloedarmoede (vermindering van het aantal rode bloedcellen), febriele neutropenie (neutropenie met koorts), perifere zintuiglijke neuropathie (beschadiging van de zenuwen die gevoelloosheid, tintelingen en pijn in handen en voeten veroorzaakt), perifere motorische neuropathie (beschadiging van de zenuwen die het coördineren van bewegingen bemoeilijkt), dysgeusie (smaakstoornis), dyspnoe (kortademigheid), stomatitis (ontsteking van het mondslijmvlies), diarree, misselijkheid, braken, haaruitval, huidreacties, nagelaandoeningen, myalgie (spierpijn), anorexie (verlies aan eetlust), infecties, vochtretentie, asthenie (zwakte), pijn en overgevoeligheid (allergische reacties).
Deze bijwerkingen zijn mogelijk ernstiger wanneer Docetaxel Winthrop in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker wordt gebruikt.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van alle gerapporteerde bijwerkingen van Docetaxel Winthrop.
Docetaxel Winthrop mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor docetaxel of een van de bestanddelen.
Docetaxel Winthrop mag niet worden toegediend aan patiënten met een aantal neutrofielen (bepaald type witte bloedcel) van minder dan 1500 cellen/mm3, patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of aan patiënten die lijden aan een ernstige leveraandoening.
Waarom is Docetaxel Winthrop goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Docetaxel Winthrop voor de behandeling van borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, maagdarmkanker en hoofd-halskanker groter zijn dan de risicoâ s.
Het Comité heeft de
©EMEA 2008
2/3
aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Docetaxel Winthrop.
Overige informatie over Docetaxel Winthrop:
De Europese Commissie heeft op 20 april 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Docetaxel Winthrop verleend aan de firma Aventis Pharma S.A.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Docetaxel Winthrop.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2007.
©EMEA 2008
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/07/384/001
Docetaxel Winthrop
20 mg
Concentraat en oplosmiddel Intraveneus gebruik voor oplossing voor infusie
Concentraat: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Concentraat:
0,5 ml Oplosmiddel:
1,5 ml
1 injectieflacon + 1 injectieflacon
EU/1/07/384/002
Docetaxel Winthrop
80 mg
Concentraat en oplosmiddel Intraveneus gebruik voor oplossing voor infusie
Concentraat: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Concentraat:
2 ml Oplosmiddel:
6 ml
1 injectieflacon + 1 injectieflacon
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Docetaxel Winthrop 20 mg concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon Docetaxel Winthrop 20 mg concentraat bevat docetaxel, hetgeen een trihydraat is, overeenkomend met 20 mg docetaxel (watervrij).
De visceuze oplossing bevat 40 mg/ml docetaxel (watervrij).
Hulpstof:
Elke injectieflacon oplosmiddel bevat 13% (g/g) ethanol 95% in water voor injectie.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
Het concentraat is een heldere, visceuze, geel tot bruin-gele oplossing.
Het oplosmiddel is een kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Borstkanker
Docetaxel Winthrop in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide is bestemd voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabel klierpositief borstkanker.
Docetaxel Winthrop in combinatie met doxorubicine is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerd borstkanker, die voor deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen
Docetaxel Winthrop monotherapie is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerd borstkanker, nadat chemotherapie heeft gefaald.
Voorafgaande chemotherapie dient een antracycline of een alkylerende stof te hebben bevat.
Docetaxel Winthrop in combinatie met trastuzumab is bestemd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd borstkanker, bij tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen en die voor de gemetastaseerde aandoening nog niet zijn behandeld met chemotherapie.
Docetaxel Winthrop in combinatie met capecitabine is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerd borstkanker nadat chemotherapie heeft gefaald.
Voorafgaande chemotherapie dient een antracycline te hebben bevat.
Niet-kleincellig longkanker
Docetaxel Winthrop is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerd niet-kleincellig longkanker, nadat voorafgaande chemotherapie heeft gefaald.
Docetaxel Winthrop in combinatie met cisplatine is bestemd voor de behandeling van patiënten met inoperabel, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellig longkanker, bij patiënten die voor deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.
2 Prostaatkanker
Docetaxel Winthrop in combinatie met prednison of prednisolon is bestemd voor de behandeling van patiënten met hormoon refractair gemetastaseerd prostaatkanker.
Maagdarmkanker
Docetaxel Winthrop in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde maagdarmkankergezwellen, inclusief slokdarmkankergezwellen, die voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.
Hoofd-halskanker
Docetaxel Winthrop in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is bestemd voor inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Het gebruik van docetaxel dient beperkt te worden tot ziekenhuisafdelingen die gespecialiseerd zijn in het toedienen van cytotoxische chemotherapie en het dient alleen te worden toegediend onder de supervisie van een arts die gekwalificeerd is voor de toepassing van chemotherapie bij kanker (zie rubriek 6.6).
Aanbevolen dosering:
Voor borst-, niet-kleincellig long-, maagdarm- en hoofd-halskanker kan premedicatie gegeven worden bestaande uit een oraal corticosteroïd, zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv.
8 mg 2 maal daags) gedurende 3 dagen, startend één dag voor de docetaxel behandeling, tenzij gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.4).
G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen.
Voor prostaatkanker is gezien het gelijktijdige gebruik van prednison of prednisolon, de aanbevolen dosering voor premedicatie oraal 8 mg dexamethason, 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel infusie (zie rubriek 4.4).
Docetaxel wordt toegediend als een 1-uurs infuus, elke 3 weken.
Borstkanker Bij de adjuvante behandeling van operabel klierpositief borstkanker, de aanbevolen dosering van docetaxel is 75 mg/m2 toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 elke 3 weken gedurende 6 cycli (zie ook doseringsaanpassing tijdens behandeling).
Voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd borstkanker, de aanbevolen dosering van docetaxel is 100 mg/m2 bij monotherapie.
In de eerstelijns-behandeling wordt docetaxel 75 mg/m2 gegeven in combinatietherapie met doxorubicine (50 mg/m2).
In combinatie met trastuzumab, de aanbevolen dosering docetaxel is 100 mg/m2 elke 3 weken, waarbij trastuzumab wekelijks wordt toegediend.
De opvolgende docetaxel doses worden toegediend direct na voltooiing van de trastuzumab infusie, als de voorgaande trastuzumab dosering goed werd verdragen.
Voor trastuzumab dosering en toediening, zie samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab
In combinatie met capecitabine, de aanbevolen dosering docetaxel is 75 mg/m2 elke drie weken, gecombineerd met capecitabine 1250 mg/m2 tweemaal daags (binnen 30 minuten na de maaltijd) gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen.
Voor berekening van de dosis capecitabine volgens lichaamsoppervlak, zie de capecitabine samenvatting van de productkenmerken.
3 Niet-kleincellig longkanker Bij chemotherapie naïeve patiënten die worden behandeld voor niet-kleincellig longkanker, is de aanbevolen dosis 75 mg/m2 docetaxel, direct gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine gedurende 30-60 minuten.
Voor behandeling nadat eerdere cisplatine bevattende chemotherapie gefaald heeft is de aanbevolen dosis 75 mg/m2, als monotherapie.
Prostaatkanker De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2.
Prednison of prednisolon 2 maal daags 5 mg oraal wordt continu toegediend (zie rubriek 5.1).
Maagdarmkanker De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2 als een 1 uur durend infuus, gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine als een 1 tot 3 uur durend infuus (beiden alleen gegeven op dag 1), gevolgd door 750 mg/m2 5-fluorouracil per dag als een 24 uur durend continue infusie voor 5 dagen, gestart na de beëindiging van de cisplatine infusie.
De behandeling dient elke 3 weken herhaald te worden.
Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie voor de cisplatinetoediening.
Profylactisch G-CSF dient gebruikt te worden om het risico op hematologische toxiciteiten te verminderen (zie ook â Doseringsaanpassingen tijdens behandelingâ).
Hoofd-halskanker Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie (zowel voor als na de cisplatinetoediening).
Profylactisch G-CSF kan gebruikt worden om het risico op hematologische toxiciteiten te verminderen.
In TAX 323 en TAX 324 studies, ontvingen alle patiënten van de docetaxel arm profylactisch antibiotica.
⢠Inductie chemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323) Voor de inductietherapie van inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd- halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m2 docetaxel als een 1 uur durend infusie, gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine als een 1 uur durend infusie gegeven op dag 1, gevolgd door 750 mg/m2 5-fluorouracil per dag als continue infusie gedurende vijf dagen.
Dit schema dient elke 3 weken toegediend te worden gedurende 4 cycli.
Na chemotherapie dienen patiënten radiotherapie te ontvangen.
⢠Inductie chemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324) Voor de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom (technisch inoperabel, kleine kans op chirurgische genezing en orgaanbehoud) in het hoofd-halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m2 docetaxel als een 1 uur durend infusie op dag 1, gevolgd door 100 mg/m2 cisplatine toegediend als een 30 minuten tot 3 uur durend infusie, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil per dag als continue infusie van dag 1 tot dag 4.
Dit schema dient elke 3 weken toegediend te worden gedurende 3 cycli.
Na chemotherapie dienen patiënten chemoradiotherapie te ontvangen.
Zie voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil de corresponderende samenvatting van de productkenmerken.
Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling:
Algemeen Docetaxel dient te worden toegediend indien het neutrofielenaantal ten minste 1.500 cellen/mm3 bedraagt.
Bij patiënten die tijdens behandeling met docetaxel febriele neutropenie, neutrofielenaantal < 500 cellen / mm3 gedurende meer dan één week, ernstige of cumulatieve huidreacties dan wel ernstige perifere neuropathie ondervonden, dient de dosering te worden verlaagd van 100 mg/m² naar 75 mg/m² en/of van 75 naar 60 mg/m².
Indien de patiënt deze reacties blijft ondervinden bij een dosering van 60 mg/m² dient de behandeling te worden gestaakt.
4 Adjuvante therapie bij borstkanker In het voornaamste onderzoek bij patiënten die adjuvante therapie voor borstkanker kregen en gecompliceerde neutropenie kregen (inclusief verlengde neutropenie, febrile neutropenie, of infecties), werd aanbevolen om G-CSF profylactisch te gebruiken (bijv dag 4-11) in alle opvolgende cycli.
Bij patiënten die neutropenie bleven houden, dient G-CSF te worden gecontinueerd, terwijl de docetaxel dosering verlaagd moet worden naar 60 mg/m2.
Echter, in klinische praktijk, kan neutropenie eerder optreden.
Derhalve moet het gebruik van G-CSF gezien worden als een functie van het neutropenisch risico voor de patiënt en de huidige aanbevelingen.
Bij patiënten waarbij Graad 3 of 4 stomatitis optreedt, dient de dosis verlaagd te worden tot 60 mg/m2.
In combinatie met cisplatine Voor patiënten die gestart zijn op docetaxel 75 mg/m2 in combinatie met cisplatine en bij wie de nadir van de plaatjes telling gedurende de duur van de therapie onder de 25000 cellen/mm3, of bij patiënten die een febrile neutropenie ontwikkelen, of bij patiënten met ernstige niet-hematologische toxiciteit, dient de docetaxel dosering in volgende behandelingen gereduceerd te worden tot 65 mg/m².
Voor aanpassingen van de cisplatine dosering, zie de corresponderende samenvatting van de productkenmerken.
In combinatie met capecitabine ⢠Voor capecitabine dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van capecitabine. ⢠Voor patiënten die voor het eerst van een tweedegraads toxiciteit ontwikkelen, welke nog manifest is ten tijde van de volgende docetaxel/capecitabine behandeling, stel de behandeling uit tot nulde- of eerstegraads en hervat de behandeling op 100% van de originele dosis. ⢠Voor patiënten die een tweede tweedegraads intoxicatie ontwikkelen, of voor de eerste keer een derdegraads, ongeacht de behandelfase, stel de behandeling uit tot nulde- of eerstegraads en hervat dan de behandeling met docetaxel 55 mg/m2. ⢠Bij verder voorkomen van toxiciteiten, of van vierdegraads toxiciteit, staak de docetaxel dosis.
Voor trastuzumab dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
In combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil Indien een episode van febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie optreedt ondanks het gebruik van G-CSF, dient de dosering docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m2.
Indien volgende episodes van gecompliceerde neutropenie optreden, dient de dosis docetaxel verlaagd te worden van 60 naar 45 mg/m2.
In geval van thrombocytopenie graad 4, dient de dosis docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m2.
Patiënten dienen niet opnieuw behandeld te worden met docetaxel cyclussen totdat het neutrofielenaantal hersteld is tot > 1500 cellen/mm3 en het bloedplaatjesaantal hersteld is tot > 100.000 cellen/mm3.
Indien deze toxiciteiten aanhouden, dient de behandeling gestaakt te worden (zie rubriek 4.4).
Aanbevolen dosisaanpassingen voor toxiciteiten in patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (5-FU):
5 Toxiciteit Diarree graad 3
Dosisaanpassing Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20% Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Diarree graad 4
Eerste episode: verlaag de doses docetaxel en 5-FU met 20% Tweede episode: staak de behandeling
Stomatitis graad 3
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20% Tweede episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende cyclussen Derde episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Stomatitis graad 4
Eerste episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende cyclussen Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van de fabrikant.
Patiënten die gecompliceerde neutropenie (inclusief verlengde neutropenie, febriele neutropenie of infectie) ontwikkelden tijdens pivotale studies, werd aanbevolen om G-CSF te gebruiken voor profylactische bescherming tijdens volgende cycli (bijv. dag 6-15).
Speciale patiëntengroepen:
Patiënten met leverfunctiestoornissen:
Op basis van farmacokinetische gegevens van docetaxel bij 100 mg/m² als monotherapie is bij patiënten met zowel transaminasen (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) als met alkalische fosfatase hoger dan 2,5 maal de ULN, de aanbevolen dosering van docetaxel 75 mg/m² (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN alsmede alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met maagdarmkanker in combinatie met cisplatine en 5- fluorouracil, sluit de pivotale klinische studie patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij strikt noodzakelijk.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met verminderde leverfunctie die werden behandeld met docetaxel in combinatie over de andere indicaties.
Kinderen en adolescenten:
De ervaring bij kinderen is beperkt.
Ouderen:
Op basis van populatie-farmacokinetische gegevens zijn er geen specifieke instructies voor het gebruik bijouderen.
In combinatie met capecitabine, bij patiënten van 60 jaar of ouder, een reductie van de startdosis van capecitabine tot 75% wordt aanbevolen (zie samenvatting van de productkenmerken van capecitabine).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Docetaxel dient niet te worden gebruikt bij patiënten die bij aanvang van de therapie een neutrofielenaantal van < 1.500 cellen/mm3 hebben.
Docetaxel dient niet te worden gebruikt bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
Docetaxel dient niet gebruikt te worden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen daar er geen gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.2 en 4.4).
6 Contra-indicaties voor overige middelen zijn ook van toepassing, als deze gecombineerd worden met docetaxel.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor borst- en niet-kleincellig longkanker kan premedicatie -bestaande uit een oraal corticosteroïd zoals dexamethason 16 mg per dag (b.v. tweemaal daags 8 mg) gedurende 3 dagen, startende één dag voor de docetaxeltoediening - tenzij gecontraïndiceerd, de incidentie en ernst van vochtretentie alsmede de ernst van de overgevoeligheidsreacties verminderen.
Voor prostaatkanker bestaat de premedicatie uit oraal dexametason 8 mg, 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel toediening (zie rubriek 4.2).
Hematologie
Neutropenie is de meest frequent optredende bijwerking van docetaxel.
Neutrofiel nadirs vonden na een mediane duur van 7 dagen plaats maar dit interval kan korter zijn bij intensief voorbehandelde patiënten.
Bij alle patiënten die docetaxel toegediend krijgen dienen frequente bepalingen van het totale aantal bloedcellen te worden uitgevoerd.
Patiënten dienen pas verder te worden behandeld met docetaxel nadat het neutrofielenaantal is hersteld tot ⥠1.500 cellen/mm3 (zie rubriek 4.2).
In het geval tijdens een kuur van de docetaxelbehandeling ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm3 gedurende zeven of meer dagen) optreedt, wordt aangeraden de dosering van de volgende kuren te verlagen of passende symptomatische maatregelen te nemen (zie rubriek 4.2).
In patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (TCF), traden febriele neutropenie en neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die profylactisch G-CSF ontvingen.
Patiënten behandeld met TCF dienen profylactisch G-CSF te ontvangen om het risico op gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie) te verminderen.
Patiënten die TCF ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Overgevoeligheidsreacties
Patiënten dienen nauwkeurig te worden geobserveerd op overgevoeligheidsreacties met name gedurende de eerste en tweede infusie.
Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden binnen enkele minuten na aanvang van de docetaxelinfusie, dus voorzieningen voor de behandeling van hypotensie en bronchospasmen dienen beschikbaar te zijn.
Indien overgevoeligheidsreacties optreden, vereisen lichte symptomen zoals flushing of lokale huidreacties geen onderbreking van de behandeling.
Echter, ernstige reacties zoals ernstige hypotensie, bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem vereisen onmiddellijke beëindiging van de docetaxelinfusie en passende behandeling.
Patiënten bij wie ernstige overgevoeligheidsreacties zijn ontwikkeld, dienen niet opnieuw aan docetaxel te worden blootgesteld.
Huidreacties
Plaatselijk huiderytheem van de extremiteiten (palm van de handen en zool van de voeten) met oedeem gevolgd door desquamatie is waargenomen.
Ernstige symptomen zoals erupties gevolgd door desquamatie, die leidden tot de onderbreking of beëindiging van de docetaxelbehandeling, zijn gemeld (zie rubriek 4.2).
Vochtretentie
Patiënten met ernstige vochtretentie zoals pleurale effusie, pericardiale effusie en ascites dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.
7 Patiënten met leverfunctiestoornissen
Bij patiënten die werden behandeld met 100 mg/m2 docetaxel monotherapie met serum- transaminasenspiegels (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de ULN en gelijktijdig een alkalische fosfatase spiegel hoger dan 2,5 maal de ULN, is er een hoger risico op ontwikkeling van ernstige bijwerkingen zoals toxische dood inclusief sepsis en gastro-intestinale bloedingen die dodelijk kunnen verlopen, febriele neutropenie, infecties, thrombocytopenie, stomatitis en asthenie.
Daarom is de aanbevolen dosering van docetaxel bij de patiënten met verhoogde leverfunctietestwaarden (LFTâ s) 75 mg/m2 en LFTâ s dienen te worden bepaald bij aanvang en voor elke cyclus (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN en gelijktijdig alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met maagdarmkanker in combinatie met cisplatine en 5- fluorouracil, sluit de pivotale klinische studies patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij strikt noodzakelijk.
Over combinatiebehandeling met docetaxel van patiënten met verminderde leverfunctie zijn geen gegevens beschikbaar over de andere indicaties.
Patiënten met nierfunctiestoornissen
Er is geen data beschikbaar over patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die behandeld zijn met docetaxel.
Centraal zenuwstelsel
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2).
Cardiale toxiciteit
Hartfalen werd waargenomen bij patiënten die docetaxel in combinatie met trastuzumab kregen, met name na anthracycline (doxorubicine of epirubicine) bevattende therapie.
Dit kan matig tot ernstig zijn en is geassocieerd met overlijden (zie rubriek 4.8).
Indien patiënten kandidaten zijn voor behandeling met docetaxel in combinatie met trastuzumab, dient de hartfunctie beoordeeld te worden.
De hartfunctie dient verder in de gaten te worden gehouden (bijv elke 3 maanden) om patiënten die hartfunctiestoornissen ontwikkelen te identificeren.
Voor meer details, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
Overige
Anticonceptieve maatregelen dienen te worden genomen tijdens de behandeling en gedurende tenminste 3 maanden na beëindiging van de behandeling.
Aanvullende waarschuwingen voor gebruik in adjuvante behandeling van borstkanker Gecompliceerde neutropenie Bij patiënten bij wie gecompliceerde neutropenie (verlengde neutropenie, febriele neutropenie of infecties), dient G-CSF en dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.2).
Gastrointestinale reacties Symptomen zoals beginnende abdominale pijn en gevoeligheid, koorts, diarree, met of zonder neutropenie kunnen vroege symptomen zijn van ernstige gastrointestinale toxiciteit en dienen direct geëvalueerd en behandeld te worden.
Hartfalen Patiënten dienen gecontroleerd te worden op symptomen van hartfalen gedurende de therapie en de follow-up periode.
8 Leukemie Bij patiënten die behandeld worden met docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide (TAC), is hematologische follow-up vereist in verband met het risico op vertraagde myelodysplasie of myeloïde leukemie.
Patiënten met 4 of meer positieve klieren De baten/risico verhouding voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren is niet volledig bepaald bij de interim analyse (zie rubriek 5.1).
Ouderen Er zijn geen data beschikbaar bij patiënten > 70 jaar met docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide
Van de 333 patiënten die behandeld werden met docetaxel elke 3 weken in een prostaatkanker studie, 209 patiënten waren 65 jaar of ouder en 68 patiënten waren ouder dan 75 jaar.
Bij patiënten behandeld met 3-wekelijks docetaxel was de incidentie van gerelateerde nagelveranderingen bij patiënten ouder dan 65 jaar meer dan 10% hoger in vergelijking met jongere patiënten.
De incidentie van gerelateerde koorts, diarree, anorexie en perifeer oedeem bij patiënten ouder dan 75 jaar was meer 10% hoger in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar.
Bij de 300 patiënten (221 patiënten in fase III en 79 patiënten in fase II van de studie) behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil in de maagdarmkanker studie, waren 74 patiënten 65 jaar of ouder en 4 patiënten 75 jaar of ouder.
Ernstige bijwerkingen traden vaker op bij oudere patiënten dan bij jongere patiënten.
De volgende bijwerkingen (alle graden) traden ⥠10% hoger op bij patiënten die 65 jaar of ouder waren dan bij de jongere patiënten: lethargie, stomatitis, neutropenische infectie.
Oudere patiënten behandeld met TCF dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Uit in vitro studies is gebleken dat het metabolisme van docetaxel kan worden beïnvloed door de gelijktijdige toediening van stoffen die cytochroom P450-3A induceren, remmen of er door gemetaboliseerd worden (en dus de enzymen competitief kunnen remmen) zoals cyclosporine, terfenadine, ketoconazol, erytromycine en troleandomycine.
In verband hiermee is voorzichtigheid geboden bij patiënten die gelijktijdig met deze geneesmiddelen behandeld worden aangezien de kans op een significante interactie bestaat.
Docetaxel heeft een sterke eiwitbinding (> 95%).
Hoewel de mogelijke in-vivo interactie van docetaxel met gelijktijdig toegediende medicatie niet formeel is onderzocht, is uit in-vitro interactie-onderzoek gebleken dat stoffen met een sterke eiwitbinding zoals erytromycine, difenhydramine, propranolol, propafenon, fenytoïne, salicylaat, sulfamethoxazol en natriumvalproaat geen invloed hebben op de eiwitbinding van docetaxel.
Ook heeft dexamethason geen invloed op de eiwitbinding van docetaxel.
Docetaxel beïnvloedt de eiwitbinding van digitoxine niet.
De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening.
Beperkte data afkomstig van één enkele ongecontroleerde studie suggereerde een interactie tussen docetaxel en carboplatine.
Indien gecombineerd met docetaxel, was de klaring van carboplatine ongeveer 50% hoger dan eerder gerapporteerde waarden bij carboplatine monotherapie.
De farmacokinetiek van docetaxel in de aanwezigheid van prednison is bestudeerd bij patiënten met gemetastaseerd prostaatkanker.
Docetaxel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en van prednison is bekend dat het inductie geeft van CYP3A4.
Er werd geen statistisch significant effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
Docetaxel dient met voorzichtigheid te worden toegediend bij patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4-remmers ontvangen (bijvoorbeeld protease-remmers zoals ritonavir en azol anti-mycotica zoals ketoconazol of itraconazol).
9 Een interactieonderzoek bij patiënten, die ketoconazol en docetaxol ontvangen, heeft aangetoond dat de klaring van docetaxel voor de helft verminderd was door ketoconazol, waarschijnlijk omdat CYP3A4 een belangrijke (enige) metabolische route is bij het metabolisme van docetaxel.
Zelfs bij lagere doseringen kan een verminderde tolerantie van docetaxel optreden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van docetaxel bij zwangere vrouwen.
Gebleken is dat docetaxel bij konijnen en ratten zowel embryo- als foetotoxisch is en dat bij ratten de vruchtbaarheid vermindert.
Zoals bij andere cytotoxische geneesmiddelen, kan docetaxel schade aan de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen.
Daarom dient docetaxel niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd bij wie docetaxel wordt toegediend moet worden geadviseerd niet zwanger te worden en direct de behandelend arts te waarschuwen in het geval dit toch gebeurt.
Docetaxel is een lipofiele stof maar het is niet bekend of het bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom dient, gezien de kans op bijwerkingen bij zuigelingen, geen borstvoeding te worden gegeven gedurende de behandeling met docetaxel.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen die worden beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de toediening van Docetaxel Winthrop, zijn verkregen uit:
1312 en 121 patiënten die werden behandeld met respectievelijk 100 mg/m² en 75 mg/m² docetaxel als monotherapie.
258 patiënten die met docetaxel in combinatie met doxorubicine werden behandeld.
406 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine.
92 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met trastuzumab.
255 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met capecitabine.
322 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met prednison of prednisolon (klinisch relevante behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
744 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (klinisch relevante behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
300 maagdarmkankerpatiënten (221 patiënten in fase III van de studie en 79 patiënten in fase II) die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (klinisch relevante behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven) 174 en 251 hoofd-halskankerpatiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5- fluorouracil (klinisch relevante behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
Deze bijwerkingen zijn beschreven, gebruik makend van de NCI Common Toxicity Criteria (graad 3 = G3; graad 3-4 = G3/4; graad 4 = G4) en de COSTART terminologie.
De aanduiding van de frequentie is als volgt: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10) soms (⥠1/1000, < 1/100), zelden (⥠1/10000, < 1/1000) en zeer zelden (< 1/10000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De meest frequent optredende bijwerkingen van docetaxel alleen zijn neutropenie (die reversibel en niet-cumulatief was; de mediane dag tot aan de nadir was 7 dagen en de mediane duur van ernstige neutropenie (< 500 cellen / mm3) was 7 dagen), anemie, alopecie, misselijkheid, braken, stomatitis, diarree en asthenie.
De ernst van de bijwerkingen van docetaxel kan verhoogd zijn, wanneer docetaxel in combinatie met andere chemotherapeutische middelen wordt gegeven.
10 Voor de combinatie met trastuzumab zijn bijwerkingen (alle graden) met een frequentie van > 10% weergegeven.
Er was een toename van bijwerkingen (40% vs 31%) en Graad 4 bijwerkingen (34% vs 23%) in de trastuzumab arm vergeleken met docetaxel monotherapie.
Voor de combinatie met capecitabine, de meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen (⥠5%) gemeld in een fase III studie bij borstkankerpatiënten, bij wie de behandeling met een anthracyclinederivaat faalde, worden weergegeven (zie capecitabine samenvatting van de productkenmerken).
De volgende bijwerkingen zijn vaak gerapporteerd met docetaxel:
Zenuwstelselaandoeningen
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Lichte tot matige neurosensorische verschijnselen worden gekarakteriseerd door paresthesie, dysesthesie of (brandende) pijn.
Neuromotorische voorvallen worden voornamelijk gekarakteriseerd door zwakte.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Reversibele huidreacties zijn waargenomen en werden in het algemeen als licht tot matig beschouwd.
Reacties werden gekenmerkt door een rash inclusief lokale erupties voornamelijk op de voeten en handen (inclusief ernstig hand-voet syndroom), maar ook op de armen, gezicht of borstkas, en zijn vaak in verband gebracht met pruritis.
Over het algemeen traden erupties op binnen een week na infusie met docetaxel.
Ernstige symptomen zoals erupties die werden gevolgd door desquamatie, die zelden leidden tot onderbreking of stopzetten van de behandeling met docetaxel, zijn minder frequent gemeld (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Ernstige aandoeningen van de nagel worden gekenmerkt door hypo- of hyperpigmentatie en soms pijn en onycholyse.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Reacties op de plaats van infusie waren in het algemeen mild en bestonden uit hyperpigmentatie, ontsteking, rode of droge huid, flebitis of extravasatie en zwelling van de vene.
Vochtretentie inclusief bijwerkingen zoals perifeer oedeem en minder frequent pleurale effusie, pericardiale effusie, ascites en gewichtstoename is gerapporteerd.
Het perifeer oedeem begint meestal bij de lage extremiteiten en kan gegeneraliseerd worden met een gewichtstoename van 3 kg of meer.
Vochtretentie is cumulatief in incidentie en ernst (zie rubriek 4.4).
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheidsreacties zijn in het algemeen opgetreden binnen enkele minuten na aanvang van de infusie met docetaxel en waren meestal licht tot matig.
De meest frequent gemelde symptomen waren flush, rash met of zonder pruritis, pijn op de borst, rugpijn, dyspnoe en door geneesmiddel geïnduceerde koorts of rillingen.
Ernstige reacties waren gekenmerkt door hypotensie en/of bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem (zie rubriek 4.4).
11 Docetaxel Winthrop 100 mg/m² single agent:
MedDRA Systeem Orgaan Klassen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⥠10% van de patiënten
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de patiënten
Soms voorkomende bijwerkingen ⥠0,1 tot < 1% van de patiënten
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed bilirubine (< 5%); Verhoogd G3/4 bloed alkaline fosfatase (< 4%); Verhoogd G3/4 AST (< 3%); Verhoogd G3/4 ALT (< 2%)
Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoening en
Neutropenie (G4:
76,4%); Anemie (G3/4:
8,9%); Febriele neutropenie
Aritmie (G3/4:
0,7%) Trombocytopenie (G4:
0,2%)
Hartfalen
Zenuwstelselaandoenin g-en
Perifeer sensorische neuropathie (G3:
4,1%); Perifeer motorische neuropathie (G3/4:
4%) Dysgeusie (ernstig 0,07%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoening en
Dyspnoe (ernstig 2,7%)
Maagdarmstelselaandoe Stomatitis (G3/4: ningen 5,3%); Diarree (G3/4:
4%); Misselijkheid (G3/4:
4%); Braken (G3/4:
3%) Huid- en Alopecia; onderhuidaandoeningen Huidreactie (G3/4:
5,9%); Nagelaandoeningen (ernstig 2,6%)
Constipatie (ernstig 0,2%); Buikpijn (ernstig 1%); Gastro-intestinale hemorragie (ernstig 0,3%)
Oesofagistis (ernstig:
0,4%)
Skeletspierstelsel- en Myalgie (ernstig 1,4%) bindweefselaandoening en Voedings- en Anorexia stofwisselingsstoorniss en
Artralgie
Infecties en parasitaire Infecties (G3/4:
5,7%; aandoeningen inclusief sepsis en pneumonie, fataal in 1,7%)
Infectie gerelateerd aan G4 neutropenie (G3/4:
4,6%)
12 MedDRA Systeem Orgaan Klassen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⥠10% van de patiënten
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de patiënten
Soms voorkomende bijwerkingen ⥠0,1 tot < 1% van de patiënten
Bloedvataandoeningen
Hypotensie; Hypertensie; Hemorragie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen Immuunsysteemaandoe- ningen
Vochtretentie (ernstig:
6,5%) Asthenie (ernstig 11,2%); Pijn Hypersensitiviteit (G3/4:
5,3%)
Reactie op de infusieplaats; Pijn op de borst niet gerelateerd aan het hart (ernstig 0,4%)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden: bloedingen gerelateerd aan graad 3/4 trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen Van 35,3% van de patiënten die neurotoxiciteit ontwikkelden na monotherapie met Docetaxel Winthrop 100 mg/m², zijn gegevens beschikbaar over het herstel ervan.
De verschijnselen waren spontaan reversibel binnen 3 maanden.
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden: een geval van niet reversibele alopecia aan het einde van de studie.
73% van de huidreacties waren reversibel binnen 21 dagen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen De mediane cumulatieve dosis totdat de behandeling werd onderbroken, was meer dan 1.000 mg/m2 en de mediane tijd die nodig was voor herstel van de vochtretentie was 16,4 weken (tussen 0 en 42 weken).
Het optreden van matige en ernstige retentie wordt vertraagd (mediane cumulatieve dosis:
818,9 mg/m2) bij patiënten met premedicatie in vergelijking tot patiënten zonder premedicatie (mediane cumulatieve dosis:
489,7 mg/m2).
Echter, het is gemeld bij sommige patiënten tijdens de eerste cycli.
13 Docetaxel Winthrop 75 mg/m² single agent
MedDRA Systeem Orgaan Klassen Onderzoeken
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⥠10% van de patiënten
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de patiënten Verhoogd G3/4 bloed bilirubine (< 2%)
Hartaandoeningen
Aritmie (niet ernstig)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neutropenie (G4:
54,2%); Anemie (G3/4:
10,8%); Trombocytopenie (G4:
1,7%)
Febriele neutropenie
Zenuwstelselaandoeningen
Perifeer sensorische neuropathie (G3/4:
0,8%)
Perifeer motorische neuropathie (G3/4:
2,5%)
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
3,3%); Stomatitis (G3/4:
1,7%); Braken (G3/4:
0,8%); Diarree (G3/4:
1,7%)
Constipatie
Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia; Huidreactie (G3/4:
0,8%)
Nagelaandoeningen (ernstig 0,8%) Myalgie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Anorexia
Infecties en parasitaire aandoeningen
Infecties (G3/4:
5%)
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie (ernstig 12,4%); Vochtretentie (ernstig 0,8%); Pijn
Hypotensie
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (niet ernstig)
14 Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met doxorubicine
MedDRA Systeem Orgaan Klassen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⥠10% van de patiënten
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de patiënten
Soms voorkomende bijwerkingen ⥠0,1 tot < 1% van de patiënten
Onderzoeken Hartaandoeningen
Verhoogd G3/4 bloed bilirubine (< 2,5%); Verhoogd G3/4 bloed alkaline fosfatase (< 2,5%) Hartfalen; Aritmie (niet ernstig)
Verhoogd G3/4 AST (< 1%); Verhoogd G3/4 ALT (< 1%)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G4:
91,7%); aandoeningen
Anemie (G3/4:
9,4%); Febriele neutropenie; Trombocytopenie (G4:
0,8%)
Zenuwstelsel- aandoeningen Maagdarmstelsel- aandoeningen
Perifeer sensorische neuropathie (G3:
0,4%) Misselijkheid (G3/4:
5%); Stomatitis (G3/4:
7,8%); Diarree (G3/4:
6,2%); Braken (G3/4:
5%); Constipatie
Perifeer motorische neuropathie (G3/4:
0,4%)
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeningen Nagelaandoeningen (ernstig 0,4%); Huidreactie (niet ernstig) Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Myalgie
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Anorexia
Infecties en parasitaire aandoeningen
Infectie (G3/4:
7,8%)
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen Immuunsysteem- aandoeningen
Asthenie (ernstig 8,1%); Vochtretentie (ernstig 1,2%); Pijn
Reactie op de infusieplaats Hypersensitiviteit (G3/4:
1,2%)
15 Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met cisplatine
MedDRA Systeem Orgaan Klassen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⥠10% van de patiënten
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de patiënten
Soms voorkomende bijwerkingen ⥠0,1 tot < 1% van de patiënten
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed bilirubine (2,1%); Verhoogd G3/4 ALT (1,3%)
Verhoogd G3/4 AST (0,5%); Verhoogd G3/4 bloed alkaline fosfatase (0,3%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4:
0,7%)
Hartfalen
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Neutropenie (G4:
51,5%); Anemie (G3/4:
6,9%); Trombocytopenie (G4:0,5%)
Febriele neutropenie
Zenuwstelsel- aandoeningen
Perifeer sensorische neuropathie (G3:
3,7%); Perifeer motorische neuropathie (G3/4:
2%)
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
9,6%); Braken (G3/4:
7,6%); Diarree (G3/4:
6,4%); Stomatitis (G3/4:
2%)
Constipatie
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeningen Nagelaandoeningen (ernstig 0,7%); Huidreactie (G3/4:
0,2%) Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Myalgie (ernstig 0,5%)
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Anorexia
Infecties en parasitaire aandoeningen
Infectie (G3/4:
5,7%)
Bloedvataandoeningen
Hypotensie (G3/4:
0,7%)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen Immuunsysteem- aandoeningen
Asthenie (ernstig 9,9%); Vochtretentie (ernstig 0,7%); Koorts (G3/4:
1,2%) Hypersensitiviteit (G3/4:
2,5%)
Reactie op de infusieplaats; Pijn
16 Docetaxel Winthrop 100 mg/m² in combinatie met trastuzumab
MedDRA Systeem Orgaan Klassen Onderzoeken Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⥠10% van de patiënten Gewichtstoename Neutropenie (G3/4:
32%); Febriele neutropenie (inclusief neutropenie gerelateerd aan koorts en antibiotica gebruik) of neutropenische sepsis
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de patiënten Hartfalen
Zenuwstelselaandoeningen
Paresthesie; Hoofdpijn; Dysgeusie; Hypoasthesie
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding; Conjunctivitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis; Pijn in strottenhoofd/keel; Neus/keelontsteking; Dyspnoe; Hoesten; Rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid; Diarree; Braken; Constipatie; Stomatitis; Dyspepsie; Buikpijn
Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Alopecia; Erytheem; Rash; Nagelaandoeningen Myalgie; Artralgie; Pijn in de extremiteiten; Botpijn; Rugpijn Anorexia
Bloedvataandoeningen
Lymfe-oedeem
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie; Perifeer oedeem; Pyrexie; Moeheid; Ontsteking van de slijmvliezen; Pijn; Griepverschijnselen; Pijn op de borst; Koude rillingen
Lethargie
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
Hartaandoeningen
Symptomatisch hartfalen werd gezien in 2,2% van de patiënten die docetaxel en trastuzumab kregen t.o.v.
0% van de patiënten die enkel Docetaxel Winthrop kregen.
In de docetaxel plus trastuzumab arm had 64% van de patiënten eerder anthracycline als adjuvante therapie gekregen t.o.v.
55% in de docetaxel arm.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Hematologische toxiciteit was verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen t.o.v. docetaxel alleen (32% graad 3/4 neutropenie versus 22%, op basis van de NCI-CTC criteria).
Echter, dit kan een onderschatting zijn, omdat het bekend is dat alleen een dosering van 100 mg/m² docetaxel resulteert in neutropenie in 97% van de patiënten, 76% graad 4 gebaseerd op een dieptepunt van de bloedaantallen .De incidentie van febriele neutropenie / neutropene sepsis was eveneens verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen (23% versus 17% bij patiënten behandeld met enkel docetaxel).
17 Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met capecitabine
MedDRA Systeem Orgaan Klassen Onderzoeken
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⥠10% van de patiënten
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de patiënten Gewichtsverlies; Verhoogd G3/4 bloed bilirubine (9%)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neutropenie (G3/4:
63%); Anemie (G3/4:
10%)
Trombocytopenie (G3/4:
3%)
Zenuwstelselaandoeningen
Dysgeusie (G3/4: < 1%); Paresthesie (G3/4: < 1%)
Duizeligheid; Hoofdpijn (G3/4: < 1%); Perifeer neuropathie
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Pharyngolaryngeal pain (G3/4:
2%)
Dyspnoe (G3/4:
1%); Hoesten (G3/4: < 1%); Epistaxis (G3/4: < 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen
Stomatitis (G3/4:
18%); Diarree (G3/4:
14%); Misselijkheid (G3/4:
6%); Braken (G3/4:
4%); Constipatie (G3/4:
1%); Buikpijn (G3/4:
2%); Dyspepsie
Pijn in de bovenbuik; Droge mond
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hand-voet syndroom (G3/4:
24%) Alopecia (G3/4:
6%); Nagelaandoeningen (G3/4:
2%)
Dermatitis; Erythemateuze uitslag (G3/4: < 1%); Nagelverkleuring; Onycholyse (G3/4:
1%)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myalgie (G3/4:
2%); Artralgie (G3/4:
1%)
Pijn in de extremiteiten (G3/4: < 1%); Rugpijn (G3/4:
1%);
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Infecties en parasitaire aandoeningen
Anorexia (G3/4:
1%); Afgenomen eetlust
Dehydratie (G3/4:
2%); Orale candidiasis (G3/4: < 1%)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie (G3/4:
3%); Pyrexie (G3/4:
1%); Moeheid/zwakte (G3/4:
5%); Perifeer oedeem (G3/4:
1%)
Lethargie; Pijn
18 Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met prednison of prednisolon
MedDRA Systeem Orgaan Klassen Hartaandoeningen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⥠10% van de patiënten
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de patiënten Afname linker ventrikel functie (G3/4:
0,3%)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Neutropenie (G3/4:
32%); Anemie (G3/4:
4,9%) Perifeer sensorische neuropathie (G3/4:
1,2%); Dysgeusie (G3/4:
0%)
Trombocytopenie (G3/4:
0,6%); Febriele neutropenie Perifeer motorische neuropathie (G3/4:
0%)
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding (G3/4:
0,6%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis (G3/4:
0%); Dyspnoe (G3/4:
0,6%); Hoesten (G3/4:
0%)
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
2,4%); Diarree (G3/4:
1,2%); Stomatitis/faryngitis (G3/4:
0,9%); Braken (G3/4:
1,2%)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Alopecia; Nagelaandoeningen (niet ernstig)
Exfoliatieve uitslag (G3/4:
0,3%)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Anorexia (G3/4:
0,6%)
Artralgie (G3/4:
0,3%); Myalgie (G3/4:
0,3%)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Infectie (G3/4:
3,3%)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen
Vermoeidheid (G3/4:
3,9%); Vochtretentie (ernstig 0,6%)
Hypersensitiviteit (G3/4:
0,6%)
19 Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide
MedDRA Systeem Orgaan Klassen Onderzoeken
Zeer vaak voorkomende Vaak voorkomende bijwerkingen bijwerkingen ⥠10% van de patiënten ⥠1 tot < 10% van de patiënten Gewichtstoename of - afname (G3/4:
0,3%)
Soms voorkomende bijwerkingen ⥠0,1 tot < 1% van de patiënten
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4:
0,1%);
Congestief hartfalen
Bloed- en lymfestelsel- Anemie (G3/4:
4,3%); aandoeningen
Neutropenie (G3/4:
65,5%); Trombocytopenie (G3/4:
2,0%); Febriele neutropenie
Zenuwstelsel- aandoeningen
Dysgeusie (G3/4:
0,7%); Perifeer motorische Perifeer sensorische neuropathie (G3/4:
0%); neuropathie (G3/4:
0%) Neurocorticaal (G3/4:
0,3%); Neurocerebellair (G3/4:
0,1%)
Syncope (G3/4:
0%)
Oogaandoeningen
Stoornis in de traanafscheiding (G3/4:
0,1%); Conjunctivitis (G3/4:
0,3%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Hoesten (G3/4:
0%)
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
Buikpijn (G3/4:
0,5%) 5,1%); Stomatitis (G3/4:
7,1%); Braken (G3/4:
4,3%); Diarree (G3/4:
3,2%); Constipatie (G3/4:
0,4%)
Colitis/enteritis/grote darm perforatie
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeninge Huidtoxiciteit (G3/4: n 0,7%); Nagelaandoeningen (G3/4:
0,4%) Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Myalgie (G3/4:
0,8%); Artralgie (G3/4:
0,4%)
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Anorexia (G3/4:
2,2%)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Infectie (G3/4:
3,2%); Neutropene infectie Er waren geen gevallen van septische dood.
Bloedvataandoeningen Vasodilatatie (G3/4:
0,9%)
Hypotensie (G3/4:
0%)
Flebitis (G3/4:
0%); Lymfe-oedeem (G3/4:
0%)
20 MedDRA Systeem Orgaan Klassen Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen Immuunsysteem- aandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak voorkomende Vaak voorkomende bijwerkingen bijwerkingen ⥠10% van de patiënten ⥠1 tot < 10% van de patiënten Astenie (G3/4:
11%); Koorts (G3/4:
1,2%); Perifeer oedeem (G3/4:
0,4%) Hypersensitiviteit (G3/4:
1,1%) Amenorroe
Soms voorkomende bijwerkingen ⥠0,1 tot < 1% van de patiënten
Hartaandoeningen
Congestief hartfalen (CFH) (2,3% bij 70 maanden mediane follow-up) is tevens gerapporteerd.
Eén patiënt in elke arm overleed t.g.v. hartfalen.
Zenuwstelselaandoeningen Perifeer sensorische neuropathie bleef aanhouden bij de mediane follow-up periode van 55 maanden bij 9 van de 73 patiënten met perifeer sensorische neuropathie aan het einde van de chemotherapie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Alopecia bleef aanhouden bij de mediane follow-up periode van 55 maanden bij 22 van de 687 patiënten met alopecia aan het einde van de chemotherapie.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Perifeer oedeem bleef aanhouden bij de mediane follow-up periode van 55 maanden bij 18 van de 112 patiënten met perifeer oedeem aan het einde van de chemotherapie.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Amenorroe bleef aanhouden bij de mediane follow-up periode van 55 maanden bij 133 van de 233 patiënten met amenorroe aan het einde van de chemotherapie.
21 Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil voor maagdarmkanker
MedDRA Systeem Orgaan Klassen Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⥠10% van de patiënten Anemie (G3/4:
20,9%); Neutropenie (G3/4:
83,2%); Trombocytopenie (G3/4:
8,8%); Febriele neutropenie
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de patiënten Aritmie (G3/4:
1,0%).
Zenuwstelselaandoeningen
Perifeer sensorische neuropathie (G3/4:
8,7%)
Duizeligheid (G3/4:
2,3%); Perifeer motorische neuropathie (G3/4:
1,3%)
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding (G3/4:
0%)
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Veranderd gehoorvermogen (G3/4:
0%)
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree (G3/4:
19,7%); Misselijkheid (G3/4:
16%); Stomatitis (G3/4:
23,7%); Braken (G3/4:
14,3%)
Constipatie (G3/4:
1,0%); Gastrointestinale pijn (G3/4:
1,0%); Oesophagitis/dysfagie / odynofagie (G3/4:
0,7%)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Alopecia (G3/4:
4,0%)
Rash pruritus (G3/4:
0,7%); Nagelaandoeningen (G3/4:
0,7%); Afschilfering van de huid (G3/4:
0%)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Anorexia (G3/4:
11,7%)
Infecties en parasitaire aandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Neutropene infectie; Infectie (G3/4:
11,7%) Lethargie (G3/4:
19,0%); Koorts (G3/4:
2,3%); Vochtretentie (ernstig/levensbedreigend:
1%)
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3/4:
1,7)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Febriele neutropenie and neutropenische infectie traden op in respectievelijk 17,2% en 13,5% van de patiënten, ongeacht het gebruik van G-CSF.
G-CSF werd gebruikt voor secundaire profylaxe in 19,3% van de patiënten (10,7% van de cyclussen).
Febriele neutropenie and neutropenische infectie traden op in respectievelijk 12,1% en 3,4% van de patiënten die profylaxe G-CSF toegediend kregen, in 15,6% en 12,9% van de patiënten zonder profylaxe G-CSF (zie rubriek 4.2).
22 Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil voor hoofd-halskanker
⢠Inductie chemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
MedDRA Systeem Orgaan Klassen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⥠10% van de patiënten
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de patiënten
Soms voorkomende bijwerkingen ⥠0,1 tot < 1% van de patiënten
Onderzoeken
Gewichtstoename
Hartaandoeningen
Myocard ischemie (G3/4:
Aritmie (G3/4:
0,6%) 1,7%)
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Neutropenie (G3/4:
76,3%); Anemie (G3/4:
9,2%); Trombocytopenie (G3/4:
5,2%)
Febriele neutropenie
Zenuwstelsel- aandoeningen
Dysgeusie/Parosmie; Perifeer sensorische neuropathie (G3/4:
0,6%)
Duizeligheid
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding; Conjunctivitis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Veranderd gehoorvermogen
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
0,6%); Stomatitis (G3/4:
4,0%); Diarree (G3/4:
2,9%); Braken (G3/4:
0,6%)
Constipatie; Oesophagitis/dysfagie / odynofagie (G3/4:
0,6%); Buikpijn; Dyspepsie; Gastrointestinale bloedingen (G3/4:
0,6%)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Alopecia (G3/4:
10,9%)
Rash pruritus; Droge huid; Afschilfering van de huid (G3/4:
0,6%)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myalgie (G3/4:
0,6%)
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Anorexia (G3/4:
0,6%)
Infecties en parasitaire aandoeningen Neoplasmata, benigne, maligne en niet- gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Infectie (G3/4:
6,3%); Neutropene infectie
Kankerpijn (G3/4:
0,6%)
Bloedvataandoeningen
Stoornis aan de aders (G3/4:
0,6%)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Lethargie (G3/4:
3,4%) Pyrexie (G3/4:
0,6%); Vochtretentie; Oedeem
Immuunsysteem- aandoeningen
Hypersensitiviteit (niet ernstig)
23 ⢠Inductie chemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
MedDRA Systeem Orgaan Klassen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de
Soms voorkomende bijwerkingen ⥠0,1 tot < 1% van
⥠10% van de
patiënten
patiënten
de patiënten
Onderzoeken Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Gewichtsafname Neutropenie (G3/4:
83,5%); Anemie (G3/4:
12,4%); Trombocytopenie (G3/4:
4,0%) Febriele neutropenie
Aritmie (G3/4:
2,0%)
Gewichtstoename Myocard ischemie
Zenuwstelsel- aandoeningen
Dysgeusie/Parosmie (G3/4:
0,4%); Perifeer sensorische neuropathie (G3/4:
1,2%)
Duizeligheid (G3/4:
2,0%); Perifeer motorische neuropathie (G3/4:
0,4%)
Oogaandoeningen
Verhoogde traanafscheiding
Conjunctivitis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Veranderd gehoorvermogen (G3/4:
1,2%)
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
13,9%); Stomatitis (G3/4:
20,7%); Braken (G3/4:
8,4%); Diarree (G3/4:
6,8%); Oesophagitis/dysfagie / odynofagie (G3/4:
12,0%); Constipatie (G3/4:
0,4%)
Dyspepsie (G3/4:
0,8%); Buikpijn (G3/4:
1,2%); Gastrointestinale bloedingen (G3/4:
0,4%)
Huid- en
Alopecia (G3/4:
4,0%);
Droge huid;
onderhuidaandoeningen Rash pruritus Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen Voedings- en Anorexia (G3/4:
12,0%) stofwisselings- stoornissen
Afschilfering Myalgie (G3/4:
0,4%)
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4:
3,6%) aandoeningen
Neutropene infectie
Neoplasmata, benigne, maligne en niet- gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Kankerpijn (G3/4:
1,2%)
Bloedvataandoeningen Algemene Lethargie (G3/4:
4,0%) aandoeningen en Pyrexie (G3/4:
3,6%); toedieningsplaats- Vochtretentie (G3/4: stoornissen 1,2%); Oedeem (G3/4:
1,2%)
Stoornis aan de aders
Immuunsysteem- aandoeningen
Hypersensitiviteit
Post-marketing meldingen
24
Hartaandoeningen Bij uitzondering zijn gevallen van myocardinfarct gemeld.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Beenmerg suppressie en andere hematologische bijwerkingen zijn gemeld.
Uitgezaaide intravasculaire coagulatie (DIC), vaak in combinatie met sepsis of het uitvallen van meerdere organen, is gerapporteerd.
Zenuwstelselaandoeningen Zeldzame gevallen van convulsie of tijdelijk verlies van bewustzijn zijn waargnomen bij de toediening van docetaxel.
Deze reacties treden soms tijdens de infusie van het geneesmiddel op.
Oogaandoeningen Zeer zeldzame gevallen van visusstoornissen (flikkeringen, lichtflitsen, scotomata), doorgaans optredend gedurende infusie van het geneesmiddel en geassocieerd met overgevoeligheidsreacties zijn gemeld.
Deze waren reversibel na staken van het infuus.
Traanafscheiding met of zonder conjunctivitis en gevallen van obstructie van het traankanaal, die leiden tot excessieve tranenvloed, zijn zelden gemeld.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Zelden zijn gevallen van ototoxiciteit, gehooraandoeningen en/of gehoorverlies gerapporteerd.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Acuut respiratoir distress syndroom, interstitiële pneumonie en pulmonaire fibrose zijn zelden gemeld.
Zelden zijn gevallen van radiatie pneumonitis gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie ondergaan.
Maagdarmstelselaandoeningen Zelden optredende dehydratie als gevolg van gastro-intestinale verschijnselen, maagdarmperforatie, ischemische colitis en neutropenische enterocolitis zijn gemeld.
Zeldzame gevallen van ileus en darmobstructie zijn gemeld.
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zeldzame gevallen van cutane lupus erythematosus en bulleuze erupties zoals erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse zijn met docetaxel gemeld.
In sommige gevallen hebben andere bijkomende factoren hebben mogelijk bijgedragen aan de ontwikkeling van deze effecten.
Sclerodermaal-achtige veranderingen, gewoonlijk voorafgegaan door perifeer lymfoedeem, zijn gerapporteerd bij het behandelen met docetaxel.
Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen) Zeer zelden zijn gevallen van acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch sydroom gerapporteerd wanneer docetaxel gebruikt wordt in combinatie met andere chemotherapeutische middelen en/of radiotherapie.
Bloedvataandoeningen Veneuze trombo-embolie is een enkele keer gerapporteerd.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Verschijnselen van "radiation recall" zijn zelden gemeld.
Vochtretentie ging niet gepaard met acute episoden van oligurie of hypotensie.
Dehydratie en longoedeem zijn zelden gemeld.
Immuunsysteemaandoeningen Enkele gevallen van anafylactische shock, soms fataal, zijn gerapporteerd.
25 Lever- en galaandoeningen Zeer zeldzame gevallen van hepatitis zijn gerapporteerd, soms fataal voornamelijk bij patiënten met reeds bestaande leveraandoeningen.
4.9 Overdosering
Er zijn enkele gevallen van overdosering gerapporteerd.
Er is geen antidotum bekend in geval van overdosering met docetaxel.
In het geval van overdosering dient de patiënt op een speciale afdeling te worden verpleegd onder nauwlettende controle van de vitale functies.
In geval van overdosering kan verergering van de bijwerkingen verwacht worden.
De primair te verwachten complicaties van overdosering zijn beenmergdepressie, perifere neurotoxiciteit en mucositis.
De patiënten dienen zo snel mogelijk therapeutisch G-CSF te ontvangen na de ontdekking van de overdosering.
Andere passende symptomatische maatregelen dienen zo nodig te worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: oncolytica, ATC-code:
L01CD 02
Preklinische gegevens
Docetaxel is een antineoplastische stof die de aanmaak van stabiele microtubuli uit tubuline bevordert en hun afbraak remt hetgeen leidt tot een duidelijke afname van vrije tubuline.
De binding van docetaxel aan microtubuli verandert het aantal protofilamenten niet.
In vitro is aangetoond dat docetaxel het microtubuli-netwerk in cellen verstoort wat essentieel is voor de vitale cellulaire functies tijdens de mitose en de interfase.
In vitro bleek docetaxel cytotoxisch te zijn tegen verschillende muriene en humane tumorcellijnen en tegen gekloneerde cellen van chirurgisch pas verwijderde humane tumoren.
Docetaxel bereikt hoge intracellulaire concentraties met een lange verblijfstijd in de cel.
Docetaxel bleek tevens actief te zijn op sommige maar niet alle cellijnen die het p-glycoproteïne, welke gecodeerd is door het "multidrug resistance" gen, tot overexpressie brengen.
In-vivo is docetaxel onafhankelijk van de infusieduur en heeft docetaxel een breed spectrum van experimentele antitumoractiviteit tegen geïnfiltreerde muriene en getransplanteerde humane tumoren.
Klinische gegevens
Borstkanker
Docetaxel Winthrop in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide: adjuvante therapie
Van een multicenter open label gerandomiseerde trial ondersteunen het gebruik van docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabel klierpositieve borstkanker en KPS ⥠80%, tussen de 18 en 70 jaar.
Na indeling op basis van het aantal positieve lymfe klieren (1-3, 4+), werden 1491 patiënten gerandomiseerd om behandeld te worden met of docetaxel 75 mg/m2, toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (TAC arm) of doxorubicine 50 mg/m2 gevolgd door fluorouracil 500 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (FAC arm).
Beide regimes werden 3- wekelijks toegediend gedurende 6 cycli. docetaxel werd toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere geneesmiddelen weren gegeven als een intraveneuze bolus op dag 1.
G-CSF werd toegediend als secundaire profylaxe aan patiënten die gecompliceerde neutropenie (febrile neutropenie, verlengde neutropenie, of infecties) ontwikkelden.
Patiënten in de TAC arm kregen profylactisch antibiotica met ciprofloxacine 500 mg 2 maal daags, gedurende 10 dagen op dag 5 van elke cyclus, of een equivalent hiervan.
In beide armen kregen patiënten met positieve oestrogeen en/of progestageen receptoren
26 tamoxifen 20 mg dagelijks gedurende 5 jaar.
Adjuvante bestraling werd voorgeschreven overeenkomstig de richtlijnen van de deelnemende centra and werd gegeven aan 69% van de patiënten in de TAC arm en 72% in de FAC arm.
Een interim analyse werd uitgevoerd met een mediane follow-up periode van 55 maanden.
De TAC arm vertoonde een significant langere ziektevrije overleving in vergelijking met de FAC arm.
De incidentie van relapsen na 5 jaar was minder bij patiënten die TAC kregen, dan bij die FAC kregen (respectievelijk 25% versus 32%), dat wil zeggen een absolute risico reductie van 7% (p=0,001).
Overall survival na 5 jaar was eveneens verhoogd in TAC in vergelijking met FAC (respectievelijk 87% versus 81%); een absolute reductie van de sterftekans van 6% (p=0,008).
TAC â behandelde patiënt subgroepen volgens vooraf gedefinieerde belangrijkste prognose factoren werden geanalyseerd:
Ziektevrije overleving
Totale Overleving
Patiënt subgroep
Aantal
Hazard
95% CI
p=
Hazard
95% CI p= Hazard 95% CI
p=
Aantal klieren
patiënten
ratio *
ratio*
Totaal
745
0,72
0,59-0,88
0,001
0,70
0,53-0,91
0,008
1-3 4+
467 278
0,61 0,83
0,46-0,82 0,63-1,08
0,0009 0,17
0,45 0,94
0,29-0,70 0,66-1,33
0,0002 0,72
* Een Hazard Ratio van minder dan 1 geeft aan dat TAC een langere ziektevrije overleving en totale overleving heeft t.o.v.
FAC
Het gunstige effect van TAC werd niet bewezen bij patiënten met 4 en meer positieve klieren (37% van de populatie) bij de interim analyse.
Het effect schijnt hier minder te zijn dan bij patiënten met 1-3 positieve klieren.
De baten/risico verhouding was niet volledig bepaald bij patiënten met 4 en meer positieve klieren bij deze analyse fase.
Docetaxel Winthrop als monotherapie
Met docetaxel zijn twee gerandomiseerde vergelijkende fase III-studies uitgevoerd bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker.
In het ene onderzoek werden 326 patiënten behandeld bij wie alkylerende therapie faalde, het tweede onderzoek omvatte 392 patiënten bij wie antracycline faalde.
In beide onderzoeken werd docetaxel toegediend in het aanbevolen doseringsschema van 100 mg/m2 elke 3 weken.
Bij patiënten, bij wie alkylerende therapie faalde, werd docetaxel vergeleken met doxorubicine (75 mg/m2 elke 3 weken).
Docetaxel verhoogde het responspercentage (52% versus 37%, p=0,01) en verkortte de tijd tot respons (12 weken versus 23 weken, p=0,007) zonder de « overall » overleving (docetaxel 15 maanden versus doxorubicine 14 maanden, p=0,38) of de tijd tot progressie (docetaxel 27 weken versus doxorubicine 23 weken, p=0,54) te beïnvloeden.
Drie patiënten in de docetaxelgroep (2%) onderbraken de behandeling wegens vochtretentie, terwijl in de doxorubicinegroep 15 patiënten (9%) stopten wegens cardiale toxiciteit (drie fataal verlopende gevallen van decompensatio cordis).
Bij patiënten, bij wie antracyclinetherapie faalde, werd docetaxel vergeleken met de combinatie van mitomycine C en vinblastine (12 mg/m2 elke 6 weken en 6 mg/m2 elke drie weken).
Docetaxel liet een hoger responspercentage zien (33% versus 12%, p < 0,0001), een langere tijd tot progressie (19 weken versus 11 weken, p=0,0004) en een langere « overall » overleving (11 maanden versus 9 maanden, p=0,01).
Tijdens deze twee fase III studies was het veiligheidsprofiel van docetaxel consistent met het profiel dat werd verkregen uit fase II studies (zie rubriek 4.8).
Een open label, multicenter, gerandomiseerde fase III studie werd uitgevoerd om docetaxel monotherapie en paclitaxel te vergelijken in de behandeling van gevorderde borstkanker in patiënten waarbij de vorige behandeling een anthracycline dient te hebben bevat.
In totaal 449 patiënten werden gerandomiseerd om ofwel docetaxel monotherapie 100 mg/m² als infuus over 1 uur ofwel paclitaxel 175 mg/m² als een infuus over 3 uur te ontvangen.
Beide schemaâ s werden elke 3 weken
27 toegediend.Zonder het primaire eindpunt te beïnvloeden, de totale respons percentage (32% versus 25%, p=0,10), verlengde docetaxel de mediane tijd tot progressie (24,6 weken versus 15,6 weken; p < 0,01) en de mediane overleving (15,3 maanden versus 12,7 maanden; p=0,03).
Er werden meer graad 3/4 bijwerkingen geobserveerd bij docetaxel monotherapie (55,4%) vergeleken met paclitaxel (23,0%).
Docetaxel Winthrop in combinatie met doxorubicine
Een groot gerandomiseerd fase III onderzoek waarbij 429 vooraf niet behandelde patiënten met metastasen waren betrokken, werd uitgevoerd met doxorubicine (50 mg/m²) in combinatie met docetaxel (75 mg/m²) (AT-arm) versus doxorubicine (60 mg/m²) in combinatie met cyclofosfamide (600 mg/m²) (AC-arm).
Beide schemaâ s werden toegediend op dag 1, iedere 3 weken.
⢠De tijd tot progressie (TTP) was significant langer in de AT-arm versus de AC-arm, p=0,0138.
De gemiddelde TTP was 37.3 weken (95% CI:
33,4 â 42,1) in de AT-arm en 31,9 weken (95% CI:
27,4 â 36,0) in de AC-arm. ⢠Het vastgestelde overall responspercentage (ORR) was significant hoger in de AT-arm versus de AC-arm, p=0,009.
De ORR was 59,3% (95% CI:
52,8 â 65,9) in de AT-arm versus 46,5% (95% CI:
39,8 â 53,2) in de AC-arm.
In dit onderzoek liet de AT-arm een hogere incidentie zien dan de AC-arm van ernstige neutropenie (90% versus 68,6%), febriele neutropenie (33,3% versus 10%), infectie (8% versus 2,4%), diarree (7,5% versus 1,4%), asthenie (8,5% versus 2,4%), en pijn (2,8% versus 0%).
Anderzijds vertoonde de AC-arm een hogere incidentie van ernstige anemie dan de AT-arm (15.8% versus 8.5%) en bovendien een hogere incidentie van ernstige cardiotoxiciteit: decompensatio cordis (3,8% versus 2,8%), absolute LVEF afname ⥠20% (13,1% versus 6,1%), absolute LVEF afname ⥠30% (6,2% versus 1,1%).
In de AT-arm overleed 1 patiënt als gevolg van toxiciteit (decompensatio cordis) en 4 patiënten in de AC- arm (1 door septische shock en drie door decompensatio cordis).
In beide armen was de meting van de « quality of life » door middel van de EORTC vragenlijst vergelijkbaar en constant gedurende de behandeling en de follow-up.
Docetaxel Winthrop in combinatie met trastuzumab
Docetaxel in combinatie met trastuzumab werd onderzocht bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerd borstkanker, bij tumoren die overexpressie van HER2 vertonen en die nog geen chemotherapie voor de gemetastaseerde aandoening hebben ontvangen.
186 patiënten werden gerandomiseerd en behandeld met docetaxel 100 mg/m2 met of zonder trastuzumab; 60% van de patiënten hadden eerder anthracycline bevattende adjuvante chemotherapie gekregen.
Docetaxel en trastuzumab was effectief bij patiënten, ongeacht of ze eerder adjuvante anthracyclines hadden gekregen.
De voornaamste testmethode die gebruikt werd om HER2 positiviteit aan te tonen was immunohistochemie (IHC).
Een minderheid van de patiënten werd getest met fluorescentie in situ hybridisatie (FISH).
In dit onderzoek waren 87% van de patiënten IHC +3 en 95% van de patiënten ICH 3+ en/of FISH positief.
Effectiviteitresultaten staan in de onderstaande tabel:
28
Parameter
Docetaxel
plus trastuzumab1 n = 92
Docetaxel1 n = 94
Response rate
61%
34%
(95% CI) Mediane Duur van Response
(50-71)
(25-45)
(months)
11.4
5,1
(95% CI) Median TTP (maanden) (95% CI) Mediane Overleving
(9,2-15,0) 10,6 (7,6-12,9) 30,52
(4,4-6,2) 5,7 (5,0-6,5) 22,12
(maanden) (95% CI)
(26,8-ne)
(17,6-28,9)
TTP=time to progression; â neâ geeft aan dat dit niet bepaald kon worden, of nog niet bereikt was.
1 Full analysis set (intent-to-treat) 2 Geschatte mediane overleving
Docetaxel Winthrop in combinatie met capecitabine
Gegevens, afkomstig van één multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie, ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische chemotherapie, waaronder een anthracyclinederivaat..
In deze studie werden 255 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m2 als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken).
Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen docetaxel (100 mg/m2 als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken).
De overleving was beter in de capecitabine + docetaxel combinatie-arm (p = 0,0126).
De mediane overleving was 442 dagen (capecitabine + docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen).
Over het geheel genomen was de objectieve respons bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 41,6% (capecitabine + docetaxel) versus 29,7% (alleen docetaxel); p = 0,0058.
Tijd tot progressie was beter in de capecitabine + docetaxel combinatiearm (p < 0,0001).
De mediane tijd tot progressie was 186 dagen (capecitabine + docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).
Niet-kleincellig longkanker
Eerder met chemotherapie met of zonder radiotherapie behandelde patiënten
In een fase III-onderzoek, bij eerder behandelde patiënten, waren de tijd tot progressie (12,3 weken versus 7 weken) en de overall overleving significant langer voor docetaxel 75 mg/m² vergeleken met Best Supportive Care.
Het eenjaars-overlevings-percentage was eveneens significant groter voor docetaxel (40%) versus BSC (16%).
Morfinebevattende analgetica (p < 0,01), analgetica die geen morfine bevatten (p < 0,01), andere geneesmiddelen in verband met de ziekte (p=0,06) en radiotherapie (p < 0,01), werden minder gebruikt bij patiënten behandeld met docetaxel 75 mg/m² vergeleken met die welke werden behandeld met BSC.
Het overall response-percentage bedroeg 6,8% in de groep evalueerbare patiënten en de mediane duur van de response was 26,1 weken.
Docetaxel Winthrop in combinatie met platina bevattende middelen in chemotherapeutica naïeve patiënten
In een fase III onderzoek, 1218 patiënten met inoperabel fase IIIB of IV niet kleincellig longkanker, met KPS van 70% of hoger en die niet eerder chemotherapie hiervoor ontvingen, werden gerandomiseerd over docetaxel (T) 75 mg/m2 als 1-uurs infusie, direct gevolgd door cisplatine (Cis) 75 mg/m2 gedurende 30-60 minuten elke 3 weken, of docetaxel 75 mg/m2 als 1-uurs infuus in
29 combinatie met carboplatin (AUC 6 mg/ml·min) gedurende 30-60 minuten elke 3 weken, of vinorelbine (V) 25 mg/m2 toegediend gedurende 6-10 minuten op dagen 1, 8, 15, 22, gevolgd door cisplatine 100 mg/m2 toegediend op dag 1 en herhaald elke 4 weken.
Overlevingsdata, mediane tijd tot progressie en response rates voor 2 armen van de studie zijn weergegeven in de onderstaande tabel:
TCis
VCis
Statistische analyse
Totale overleving (Primair eindpunt):
n
= 408
n = 404
Mediane Overleving (maanden)
11,3
10,1
Risico verhouding:
1,122
[97,2% CI:
0,937; 1,342]*
1-jaars overleving (%)
46
41
Verschil in behandeling:
5,4% [95% CI: -1,1; 12,0]
2-jaars Overleving (%)
21
14
Verschil in behandeling:
6,2% [95% CI:
0,2; 12,3]
Mediane Tijd tot Progressie
(weken):
22,0
23,0
Risico verhouding:
1,032 [95% CI:
0,876; 1,216]
Totale Respons Percentage (%):
31,6
24,5
Verschil in behandeling:
7,1% [95% CI:
0,7; 13,5]
* Gecorrigeerd voor meervoudige vergelijkingen en stratificatie factoren (fase van de ziekte en plaats van de behandeling), gebaseerd op evalueerbare patiëntenpopulatie
Secundaire eindpunten waren o. a. verandering van pijn, global rating of quality of life door EuroQoL- 5D, Lung Cancer Symptom Scale en veranderingen in de Karnosfky Performance Status.
Resultaten van deze eindpunten ondersteunden de resultaten op de primaire eind-punten.
Voor de docetaxel/ carboplatine combinatie kon noch equivalente, noch non-inferieure werkzaamheid in vergelijking met de referentiebehandeling VCis worden aangetoond.
Prostaatkanker
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon in patiënten met hormoon ongevoelig gemetastaseerd prostaatkanker werden bestudeerd in een gerandomiseerde multicenter fase III onderzoek.
Een totaal van 1006 patiënten met KPS ⥠60 werden gerandomiseerd in de volgende behandelgroepen:
Docetaxel 75 mg/ m2 elke 3 weken gedurende 10 cycli Docetaxel 30 mg/ m2 wekelijks gedurende de eerste 5 weken in een cyclus van 6 weken, gedurende 5 cycli Mitoxantron 12 mg/ m2 elke 3 weken gedurende 10 cycli.
Alledrie de schema´s werden in combinatie met continu prednison of prednisolon 5 mg tweemaal daags gegeven.
Patiënten die 3 wekelijks docetaxel kregen hadden een significante langere overall survival in vergelijking met de groep die behandeld werd met mitoxantron.
De toename in overleving die gezien werd in de wekelijkse docetaxel arm was niet significant ten opzichte van de mitoxantron controle arm.
Eindpunten betreffende werkzaamheid van de docetaxel armen versus de controle arm zijn samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
30
Eindpunten
Docetaxel Docetaxel
Mitoxantrone
Aantal patiënten Mediane overleving (maanden) 95% CI
3
wekelijks wekelijks 335 334 18,9 17,4
3 wekelijks 337 16,5
Hazard ratio 95% CI
(17,0-21,2) 0,761
(15,7-19,0) 0,912
(14,4-18,6) --
p-waardeâ *
(0,619-0,936) 0,0094
(0,747-1,113) 0,3624
-- --
Aantal patiënten PSA** response rate (%)
291 45,4
282 47,9
300 31,7
â
95% CI p-waarde* Aantal patiënten Pijn response rate (%) 95% CI p-waarde * Aantal patiënten Tumor response rate (%) 95% CI p-waarde*
(39,5-51,3) 0,0005 153 34,6 (27,1-42,7) 0,0107 141 12,1 (7,2-18,6) 0,1112
(41,9-53,9) < 0,0001 154 31,2 (24,0-39,1) 0,0798 134 8,2 (4,2-14,2) 0,5853
(26,4-37,3) -- 157 21,7 (15,5-28,9) -- 137 6,6 (3,0-12,1) --
Stratified log rank test *Limiet voor statistische significantie=0.0175 **PSA:
Prostate-Specific Antigen
Gezien het feit dat docetaxel in het wekelijkse schema een licht voordeel m.b.t. het bijwerkingen profiel bood t.o.v. docetaxel in het 3 wekelijkse schema, kan het zijn dat bepaalde patiënten voordeel zouden hebben bij een wekelijks doseringsschema.
Er werd geen statistisch verschil gezien tussen de behandelgroepen op Global Quality of Life.
Maagdarmkanker
Een multicenter, open-label, gerandomiseerde studie was uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van docetaxel te beoordelen voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde maagdarmkankergezwellen, inclusief slokdarmkankergezwellen, die voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.
In totaal zijn 445 patiënten met KPS > 70 behandeld met of docetaxel (T) (75 mg/m2 op dag 1) in combinatie met cisplatine (C) (75 mg/m2 op dag 1) en 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen) of cisplatine (100 mg/m2 op dag 1) en 5-fluorouracil (1000 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen).
De duur van een behandelcyclus was 3weken voor de TCF groep en 4 weken voor de CF groep.
Het mediaan aantal cyclussen toegediend per patiënt was 6 (met een bereik van 1-16) voor de TCF groep vergeleken met 4 (met een bereik van 1-12) voor de CF groep.
De progressietijd (TTP) was het primaire eindpunt.
Het risico op achteruitgang van de progressie was 32,1% en geassocieerd met een significant langere TTP (p = 0,0004) in het voordeel van de TCF groep.
De gemiddelde overlevingskans was ook significant hoger (p = 0,0201) in het voordeel van de TCF groep met een risicoverlaging van mortaliteit van 22,7%.
De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
31 Werkzaamheid van docetaxel bij de behandeling van patiënten met maagdarmkanker
Eindpunt
T CF
CF
Mediaa n TTP (maanden)
n
= 221 5,6
n
= 224 3,7
(95%CI)
(4,86-5,91)
(3,45-4,47)
Risicoratio
1,473
(95%CI) *p-waarde
(1,189-1,825) 0,0004
Mediaan overleving (maanden)
9,2
8,6
(95%CI) 2-jaarsschatting (%) Risicoratio
(8,38-10,58) 18,4
1,293
(7,16-9,46) 8,8
(95%CI) *p-waarde
(1,041-1,606) 0,0201
Totale Respons Percentage (CR+PR) (%) p-waarde Progressieve Ziekte als Beste Totale
36,7
25,4 0,0106
Respons (%) *Niet gelaagde logrank test
16,7
25,9
Subgroep analyses tussen leeftijd, geslacht en afkomst waren constant in het voordeel van de TCF groep vergeleken met de CF groep.
Een overlevingsupdate analyse uitgevoerd met een mediaan follow-up tijd van 41,6 maanden liet geen statisch significant verschil meer zien ook al was dit altijd in het voordeel van het TCF regime en toonde aan dat het voordel van de TCF t.o.v. de CF duidelijk wordt gezien tussen de 18 en 30 maanden van follow-up.
Het middelde kwaliteit van leven (QoL) en de klinische voordeelresultaten lieten constant verbetering zien in het voordeel van de TCF groep.
Patiënten behandeld met TCF hadden een langere tijd tot 5% definitieve achteruitgang van globale gezondheidsstatus op de QLQ-C30 vragenlijst (p = 0,0121) en een langere tijd voor de definitieve verslechtering van de Karnofsky performance status (p = 0,0088) vergeleken met patiënten behandeld met CF.
Hoofd-halskanker
⢠Inductie chemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323) De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX323).
In dit onderzoek werden 358 patiënten met inoperabel, lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd aan 1 of 2 behandelingsarmen.
Patiënten in de docetaxel arm ontvingen 75 mg/m2 docetaxel (T), gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine (P), gevolgd door 750 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue durend infuus gedurende 5 dagen.
Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een respons (⥠25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen na 2 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het e ind van de chemotherapie, minimum interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (TPF/RT).
Patiënten in de vergelijkingsarm ontvingen 100 mg/m2 cisplatine (P), gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag gedurende 5 dagen.
Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een respons (⥠25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen na 2 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie, minimum interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (PF/RT).
Locoregionale radiotherapie werd gegeven met een conventionele fractie (1,8 Gy-2,0 Gy eenmaal daags gedurende 5 dagen per week tot
32 een totale dosis van 66-70 Gy) of versnelde/opgesplitste fracties van radiotherapie (tweemaal daags met een minimale fractie-interval van 6 uur gedurende 5 dagen per week).
Een totaal van 70 Gy werd aanbevolen voor versnelde schemaâs en 74 Gy voor opgedeelde schemaâs.
Na chemotherapie werd operatieve resectie toegestaan, vóór of na radiotherapie.
De patiënten in de TPF-arm ontvingen profylaxe antibiotica met 500 mg ciprofloxacine oraal tweemaal daags gedurende 10 dagen gestart op dag 5 van elke cyclus of een equivalent hiervan.
Het primaire eindpunt van dit onderzoek, progressie vrije overleving (PFS), was significant hoger in de TPF-arm vergeleken met de PF-arm, p=0,0042 (mediaan PFS:
11,4 versus 8,3 maanden respectievelijk) met een totale mediaan follow up tijd van 33,7 maanden.
De mediaan gemiddelde overlevingskans was significant hoger in het voordeel van de TPF-arm vergeleken met de PF-arm (mediaan OS:
18,6 versus 14,5 maanden respectievelijk) met een risicoverlaging van de mortaliteit van 28%, p=0,0128.
De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met inoperabel lokaal gevorderd SCCHN (Intent-toTreat Analyse)
Eindpunt
Docetaxel + Cis + 5-FU
Cis
+ 5-FU
Mediaa n progressie vrije overleving
n = 177
n = 181
(maanden)
11,4
8,3
(95%CI) Aangepast risicoratio
(10,1-14,0)
0,70
(7,4-9,1)
(95%CI) *p-waarde
(0,55-0,89) 0,0042
Mediaan overleving (maanden)
18,6
14,5
(95%CI) Risicoratio
(15,7-24,0)
0,72
(11,6-18,7)
(95%CI) **p-waarde
(0,56-0,93) 0,0128
Beste totale respons op chemotherapie (%)
67,8
53,6
(95%CI) ***p-waarde Beste totale respons op studiebehandeling
(60,4-74,6)
0,006
(46,0-61,0)
[chemotherapie +/- radiotherapie] (%)
72,3
58,6
(95%CI) ***p-waarde
(65,1-78,8)
0,006
(51,0-65,8)
Mediaan duur op respons op chemotherapie ± radiotherapie (maanden) (95%CI) Risicoratio
n=128 15,7 (13,4-24,6)
0,72
n=106 11,7 (10,2-17,4)
(95%CI) **p-waarde
(0,52-0,99) 0,0457
Een risicoratio van minder dan 1 in het voordeel van docetaxel + cisplatin + 5-FU *Cox model (aanpassing voor primaire tumorplaats, T en N klinische fases en PSWHO) **Logrank test *** Ï2-test
Parameters voor de kwaliteit van leven Patiënten behandeld met TPF ervaarden significant minder achteruitgang van hun algemene gezondheidsscore vergeleken met diegenen behandeld met PF (p = 0,01, gebruikmakend van de EORTC QLQ-C30 schaal).
33 Klinische voordeel parameters De performance status schaal; voor hoofd-hals (PSS-HN) zijn dit de subschalen die de begrijpbaarheid van taal, het vermogen om in het openbaar te eten en een normaal dieet meten; was significant in het voordeel van TPF vergeleken met PF.
De mediaan tijd van eerste verslechtering van de WHO performance status Ws significant hoger in de TPF-arm vergeleken met PF.
De mate van pijn score verbeterde tijdens de behandeling van beide groepen die gelijkwaardige pijn indiceerden.
⢠Inductie chemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324) De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX 324).
In dit onderzoek werden 501 patiënten met lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd aan 1 of 2 behandelingsarmen.
De populatie bestond uit patiënten met technisch inoperatieve ziekten, patiënten met een kleine kans op chirurgische genezing en patiënten bij wie de organen gespaard bleven.
De werkzaamheid en veiligheid waren alleen gericht op overlevingseindpunten en niet op het behoud van organen.
Patiënten in de docetaxel-arm ontvingen 75 mg/m2 docetaxel (T) via intraveneuze infusie op dag 1, gevolgd door 100 mg/m2 cisplatine (P) toegediend als een 30 minuten tot 3 uur durend intraveneuze infusie, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue durend intraveneuze infusie van dag 1 tot dag 4.
Deze schemaâs werden elke 3 weken herhaald gedurende 3 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde, onderg ingen chemoradiotherapie (CRT) volgens de institutionele richtlijnen (TPF/CRT).
Patiënten in de vergelijkingsarm ontvingen 100 mg/m2 cisplatine (P) toegediend als een 30 minuten tot 3 uur durend intraveneuze infusie op dag 1, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue durend intraveneuze infusie van dag 1 tot dag 5.
Deze schemaâs werden elke 3 weken herhaald gedurende 3 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde, onderg ingen chemoradiotherapie (CRT) volgens de institutionele richtlijnen (PF/CRT).
Patiënten in beide behandelingsarmen ontvingen 7 weken CRT na inductie chemotherapie met een minimum interval van 3 weken en niet later dan 8 weken na het begin van de laatste cyclus (dag 22 tot dag 56 van de laatste cyclus).
Carboplatine (AUC 1,5) werd tijdens de radiotherapie toegediend als een wekelijks 1 uur durend intraveneuze infusie tot maximaal 7 doses.
Bestraling vond plaats via een megavoltage installatie gebruikmakend van eenmaal daagse fractionering (2 Gy per dag, 5 dagen per week gedurende 7 weken, totale dosis van 70 - 72 Gy).
Na beëindiging van de CRT kan op elk moment een operatie plaatsvinden op de primaire plaats en/of nek.
Alle patiënten van de docetaxel- arm ontvingen profylactisch antibiotica.
Het primaire effectiviteitseindpunt van dit onderzoek, gemiddelde overlevingskans (OS) (logrank test, p = 0,0058), was significant hoger in de docetaxel- arm vergeleken met de PF-arm (mediaan OS:
70,6 versus 30,1 maanden respectievelijk) met een risicoverlaging van de mortaliteit van 30% vergeleken met de PF-arm (risicoratio (HR) = 0,70, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,54 â 0,90) met een gemiddelde mediaan follow up tijd van 41,9 maanden.
Het secundaire eindpunt, PFS, vertoonde een risicoverlaging van de progressie of dood van 29% en een 22 maanden verbetering in de mediaan PFS (35,5 maanden voor TPF en 13,1 maanden voor PF).
Dit was ook statisch significant met een HR van 0,71; 95% CI 0,56 â 0,90; logrank test p = 0,004.
De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
34 Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd SCCHN (Intent-toTreat Analyse)
Eindpunt
Docetaxel + Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
n = 255
n = 246
Mediaan totale overleving (maanden)
70,6
30,1
(95% CI) Risicoratio
(49,0 â n.v.t.) 0,70
(20,9 â 51,5)
(95% CI) *p-waarde
(0,54 â 0,90) 0,0058
Mediaan PFS (maanden)
35,5
13,1
(95% CI) Risicoratio
(19,3 â n.v.t.)
0,71
(10,2-17,4)
(95% CI) **p-waarde
(0,56 â 0,90) 0,004
Beste totale respons (CR + PR) op chemotherapie (%)
71,8
64,2
(95% CI) ***p-waarde Beste totale respons (CR + PR) op
(65,8 â 77,2)
0,070
(57,9 â 70,2)
studiebehandeling [chemotherapie +/- chemoradiotherapie] (%)
76,5
71,5
(95% CI) ***p-waarde
(70,8 â 81,5)
0,209
(65,5 â 77,1)
Een risicoratio van minder dan 1 in het voordeel van docetaxel + cisplatin + fluorouracil * Onaangepaste logrank test ** Onaangepaste logrank test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen *** Ï2-test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen N.v.t. = niet van toepassing
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel zijn onderzocht in fase I studies bij kankerpatiënten na toediening van 20-115 mg/m2.
Het kinetisch profiel van docetaxel is dosisonafhankelijk en consistent met een drie-compartimentenmodel met halfwaardetijden voor de α-, Ã- en γ-fasen van 4 minuten, 36 minuten respectievelijk 11,1 uur.
De late fase wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een relatief langzame efflux van docetaxel uit het perifere compartiment.
Na toediening van een dosis van 100 mg/m2 als een 1-uurs infuus werd een gemiddelde piekplasmaconcentratie van 3,7 µg/ml bereikt met een corresponderende AUC van 4,6 uur.µg/ml.
Gemiddelde waarden voor de totale klaring en het steady-state verdelingsvolume waren 21 l/uur/m2 respectievelijk 113 l.
Interindividuele variatie in de totale klaring was ongeveer 50%.
Docetaxel is voor meer dan 95% gebonden aan plasma-eiwitten.
Een studie met C14-docetaxel is bij 3 kankerpatiënten uitgevoerd.
Docetaxel werd zowel met de urine als de faeces uitgescheiden na cytochroom P450-gemedieerde oxidatieve metabolisatie van de tertbutylestergroep.
Binnen 7 dagen was ongeveer 6% en 75% van de toegediende radioactiviteit renaal respectievelijk faecaal uitgescheiden.
Ongeveer 80% van de in de faeces teruggevonden radioactiviteit werd gedurende de eerste 48 uur uitgescheiden in de vorm van 1 belangrijke inactieve metaboliet en 3 minder belangrijke inactieve metabolieten en zeer kleine hoeveelheden in onveranderde vorm.
Met 577 patiënten uit de fase II studies is een populatie farmacokinetische analyse uitgevoerd.
De farmacokinetische parameters zoals geschat door het model, komen zeer goed overeen met die uit de fase I studies.
De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel werden niet beïnvloed door de leeftijd of het geslacht van de patiënt.
Bij een klein aantal patiënten (n=23) met vermoedelijke lichte
35 tot matige leverfunctiestoornissen (ALT en AST > 1.5 maal de ULN in combinatie met alkalische fosfatase > 2.5 maal de ULN) was de totale klaring met gemiddeld 27% verlaagd (zie rubriek 4.2).
Docetaxelklaring was niet veranderd bij patiënten met lichte tot matige vochtretentie en er zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige vochtretentie.
Bij gebruik van de combinatie, beïnvloedt docetaxel de klaring van doxorubicine en de plasmaspiegel van doxorubicinol (een metaboliet van doxorubicine) niet.
De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening.
Fase I studies, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel en vice versa werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel l (Cmax en AUC) en geen effect van docetaxel op de farmacokinetiek van 5â-DFUR.
De klaring van docetaxel in combinatie met cisplatine was vergelijkbaar met de klaring zoals waargenomen bij monotherapie.
Het farmacokinetisch profiel van cisplatine, toegediend vlak na docetaxel infusie is vergelijkbaar met die van cisplatine alleen.
De gecombineerde toediening van docetaxel, cisplatine en 5-fluorouracil in 12 patiënten met harde tumoren had geen invloed op de farmacokinetiek van elk individueel geneesmiddel.
Het effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel, toegediend met standaard dexametason premedicatie is bestudeerd in 42 patiënten.
Er werd geen effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De carcinogeniteit van docetaxel is niet bestudeerd.
Uit de in-vitro micronucleus- en chromosoomabberatietest in CHO-K1 cellen en uit de in-vivo micronucleustest bij de muis bleek docetaxel mutageen te zijn.
Echter, docetaxel induceerde geen mutageniteit in de Ames-test of de CHO/HGPRT genmutatietest.
Deze resultaten komen overeen met de farmacologische activiteit van docetaxel.
Toxiciteitsstudies bij knaagdieren suggereren dat docetaxel de vruchtbaarheid bij de man kan verminderen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Injectieflacon met concentraat: polysorbaat 80.
Injectieflacon met oplosmiddel: ethanol 95% water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
36 6.3 Houdbaarheid
⢠2 jaar. ⢠Premix-oplossing:
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de bereiding te worden gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond tijdens bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot 8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C). ⢠Infuus-oplossing: de oplossing voor infusie dient binnen 4 uur te worden gebruikt bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C en boven 2°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elke blisterverpakking bevat: ⢠één injectieflacon met concentraat bestemd voor eenmalig gebruik en ⢠één injectieflacon oplosmiddel bestemd voor eenmalig gebruik.
Injectieflacon Docetaxel Winthrop 20 mg concentraat voor oplossing voor infusie:
7 ml heldere glazen Type I injectieflacon met een groene flip-off dop.
De injectieflacon bevat 0,5 ml van een oplossing van docetaxel in polysorbaat 80 in een concentratie van 40 mg/ml.
(afvulvolume:
24,4 mg/0,61 ml).
Dit afvulvolume is vastgesteld tijdens de ontwikkeling van Docetaxel Winthrop om te compenseren voor vloeistofverliezen tijdens de bereiding van de premix-oplossing ten gevolge van schuimvorming, adhesie aan de wanden van de injectieflacon en «dood volume».
Deze overmaat garandeert, na verdunning met de volledige inhoud van de bijbehorende injectieflacon Oplosmiddel voor Docetaxel Winthrop, een minimaal extraheerbaar volume van 2 ml premix-oplossing met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel, hetgeen overeenkomt met de gedeclareerde hoeveelheid van 20 mg docetaxel per injectieflacon.
Injectieflacon met oplosmiddel:
7 ml heldere glazen Type I injectieflacon met een doorzichtige kleurloze flip-off dop.
Een injectieflacon met oplosmiddel bevat 1,5 ml van een 13% g/g oplossing van ethanol 95% in water voor injecties (afvulvolume:
1,98 ml).
Toevoeging van de volledige inhoud van de injectieflacon met oplosmiddel aan de inhoud van de injectieflacon Docetaxel Winthrop 20 mg concentraat voor oplossing voor infusie garandeert een premix-oplossing met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Docetaxel Winthrop is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer Docetaxel Winthrop-oplossingen worden gehanteerd en bereid.
Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien Docetaxel Winthrop- concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de huid mochten komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met zeep en water.
Indien Docetaxel Winthrop- concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met slijmvliezen mochten komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met water.
37 Bereiding voor de intr aveneuze toediening
a) Bereiding van de Docetaxel Winthrop-premix-oplossing (10 mg/ml docetaxel)
Indien de injectieflacons in de koelkast worden bewaard, laat dan het benodigde aantal doosjes Docetaxel Winthrop gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan.
Zuig de volledige inhoud van de injectieflacon Oplosmiddel voor Docetaxel Winthrop aseptisch op in een injectiespuit waarop een naald geplaatst is.
Injecteer de volledige inhoud van de injectiespuit in de corresponderende Docetaxel Winthrop- injectieflacon.
Verwijder de injectiespuit en -naald en zwenk de injectieflacon met de hand gedurende 45 seconden.
Niet schudden
Laat de injectieflacon met premix-oplossing gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan en controleer vervolgens of de oplossing helder en homogeen is (Schuimvorming is normaal, zelfs na 5 minuten, vanwege de aanwezigheid van polysorbaat 80 in de formulering).
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de bereiding te worden gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond tijdens bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot 8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
b) Bereiding van de infusievloeistof
Meer dan 1 injectieflacon met premix-oplossing kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te verkrijgen.
Gebruik, op basis van de vereiste dosis voor de patiënt uitgedrukt in milligram, gegradueerde injectiespuiten om het overeenkomstige volume aan premix-oplossing (10 mg/ml docetaxel) uit het benodigde aantal injectieflacons met premix-oplossing aseptisch op te zuigen.
Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 14 ml docetaxel premix-oplossing vereisen.
Injecteer het benodigde volume aan premix-oplossing in een infusiezak of -fles met 250 ml infusievloeistof die een 5% glucose oplossing of 0,9% natriumchloride oplossing bevat.
Wanneer een dosis hoger dan 200 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een groter volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt overschreden.
Meng de inhoud van de infusiezak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
De Docetaxel Winthrop-infusievloeistof moet binnen 4 uur worden gebruikt en moet aseptisch worden toegediend als een 1-uurs infuus bij kamertemperatuur (beneden 25°C) en normaal licht.
Zoals met alle parenterale producten moet de Docetaxel Winthrop-premix-oplossing en infusievloeistof vóór gebruik visueel worden gecontroleerd.
Oplossingen met een precipitaat mogen niet worden gebruikt.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Frankrijk
38 8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/384/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
20 April 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
39 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Docetaxel Winthrop 80 mg concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon Docetaxel Winthrop 80 mg concentraat bevat docetaxel, hetgeen een trihydraat is, overeenkomend met 80 mg docetaxel (watervrij).
De visceuze oplossing bevat 40 mg/ml docetaxel (watervrij).
Hulpstof:
Elke injectieflacon oplosmiddel bevat 13% (g/g) ethanol 95% in water voor injectie.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
Het concentraat is een heldere, visceuze, geel tot bruin-gele oplossing.
Het oplosmiddel is een kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Borstkanker
Docetaxel Winthrop in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide is bestemd voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabel klierpositief borstkanker.
Docetaxel Winthrop in combinatie met doxorubicine is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerd borstkanker, die voor deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen
Docetaxel Winthrop monotherapie is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerd borstkanker, nadat chemotherapie heeft gefaald.
Voorafgaande chemotherapie dient een antracycline of een alkylerende stof te hebben bevat.
Docetaxel Winthrop in combinatie met trastuzumab is bestemd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd borstkanker, bij tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen en die voor de gemetastaseerde aandoening nog niet zijn behandeld met chemotherapie.
Docetaxel Winthrop in combinatie met capecitabine is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerd borstkanker nadat chemotherapie heeft gefaald.
Voorafgaande chemotherapie dient een antracycline te hebben bevat.
Niet-kleincellig longkanker
Docetaxel Winthrop is bestemd voor de behandel ing van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerd niet-kleincellig longkanker, nadat voorafgaande chemotherapie heeft gefaald.
Docetaxel Winthrop in combinatie met cisplatine is bestemd voor de behandeling van patiënten met inoperabel, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellig longkanker, bij patiënten die voor deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.
40 Prostaatkanker
Docetaxel Winthrop in combinatie met prednison of prednisolon is bestemd voor de behandeling van patiënten met hormoon refractair gemetastaseerd prostaatkanker.
Maagdarmkanker
Docetaxel Winthrop in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde maagdarmkankergezwellen, inclusief slokdarmkankergezwellen, die voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.
Hoofd-halskanker
Docetaxel Winthrop in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is bestemd voor inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Het gebruik van docetaxel dient beperkt te worden tot ziekenhuisafdelingen die gespecialiseerd zijn in het toedienen van cytotoxische chemotherapie en het dient alleen te worden toegediend onder de supervisie van een arts die gekwalificeerd is voor de toepassing van chemotherapie bij kanker (zie rubriek 6.6).
Aanbevolen dosering:
Voor borst-, niet kleincellig long-, maagdarm- en hoofd-halskanker kan premedicatie gegeven worden bestaande uit een oraal corticosteroïd, zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv.
8 mg 2 maal daags) gedurende 3 dagen, startend één dag voor de docetaxel behandeling, tenzij gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.4).
G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen.
Voor prostaatkanker is gezien het gelijktijdige gebruik van prednison of prednisolon, de aanbevolen dosering voor premedicatie oraal 8 mg dexametason, 12 uur, 3 uur en 1uur voor de docetaxel infusie (zie rubriek 4.4).
Docetaxel wordt toegediend als een 1-uurs infuus, elke 3 weken.
Borstkanker Bij de adjuvante behandeling van operabel klierpositief borstkanker, de aanbevolen dosering van docetaxel is 75 mg/m2 toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 elke 3 weken gedurende 6 cycli (zie ook doseringsaanpassing tijdens behandeling).
Voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd borstkanker, de aanbevolen dosering van docetaxel is 100 mg/m2 bij monotherapie.
In de eerstelijns-behandeling wordt docetaxel 75 mg/m2 gegeven in combinatietherapie met doxorubicine (50 mg/m2).
In combinatie met trastuzumab, de aanbevolen dosering docetaxel is 100 mg/m2 elke 3 weken, waarbij trastuzumab wekelijks wordt toegediend.
De opvolgende docetaxel doses worden toegediend direct na voltooiing van de trastuzumab infusie, als de voorgaande trastuzumab dosering goed werd verdragen.
Voor trastuzumab dosering en toediening, zie samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
In combinatie met capecitabine, de aanbevolen dosering docetaxel is 75mg/m2 elke drie weken, gecombineerd met capecitabine 1250 mg/m2 tweemaal daags (binnen 30 minuten na de maaltijd) gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen.
Voor berekening van de dosis capecitabine volgens lichaamsoppervlak, zie de capecitabine samenvatting van de productkenmerken.
Niet-kleincellig longkanker
41 Bij chemo therapie naïeve patiënten die worden behandeld voor niet-kleincellig longkanker, is de aanbevolen dosis 75 mg/m2 docetaxel, direct gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine gedurende 30- 60 minuten.
Voor behandeling nadat eerdere cisplatine bevattende chemotherapie gefaald heeft is de aanbevolen dosis 75 mg/m2, als monotherapie.
Prostaatkanker De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2.
Prednison of prednisolon 2 maal daags 5 mg oraal wordt continu toegediend (zie rubriek 5.1).
Maagdarmkanker De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2 als een 1 uur durend infuus, gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine als een 1 tot 3 uur durend infuus (beiden alleen gegeven op dag 1), gevolgd door 750 mg/m2 5-fluorouracil per dag als een 24 uur durend continue infusie voor 5 dagen, gestart na de beëindiging van de cisplatine infusie.
De behandeling dient elke 3 weken herhaald te worden.
Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie voor de cisplatinetoediening.
Profylactisch G-CSF dient gebruikt te worden om het risico op hematologische toxiciteiten te verminderen (zie ook âDoseringsaanpassingen tijdens behandelingâ).
Hoofd-halskanker Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie (zowel voor als na de cisplatinetoediening).
Profylactisch G-CSF kan gebruikt worden om het risico op hematologische toxiciteiten te verminderen.
In TAX 323 en TAX 324 studies, ontvingen alle patiënten van de docetaxel arm profylactisch antibiotica.
⢠Inductie chemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323) Voor de inductietherapie van inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd- halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m2 docetaxel als een 1 uur durend infusie, gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine als een 1 uur durend infusie gegeven op dag 1, gevolgd door 750 mg/m2 5-fluorouracil per dag als continue infusie gedurende vijf dagen.
Dit schema dient elke 3 weken toegediend te worden gedurende 4 cycli.
Na chemotherapie dienen patiënten radiotherapie te ontvangen.
⢠Inductie chemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324) Voor de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom (technisch inoperabel, kleine kans op chirurgische genezing en orgaanbehoud) in het hoofd-halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m2 docetaxel als een 1 uur durend infusie op dag 1, gevolgd door 100 mg/m2 cisplatine toegediend als een 30 minuten tot 3 uur durend infusie, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil per dag als continue infusie van dag 1 tot dag 4.
Dit schema dient elke 3 weken toegediend te worden gedurende 3cycli.
Na chemotherapie dienen patiënten chemoradiotherapie te ontvangen.
Zie voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil de corresponderende samenvatting van de productkenmerken.
Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling:
Algemeen Docetaxel dient te worden toegediend indien het neutrofielenaantal ten minste 1.500 cellen/mm3 bedraagt.
Bij patiënten die tijdens behandeling met docetaxel febriele neutropenie, neutrofielenaantal < 500 cellen/ mm3 gedurende meer dan één week, ernstige of cumulatieve huidreacties dan wel ernstige perifere neuropathie ondervonden, dient de dosering te worden verlaagd van 100 mg/m² naar 75 mg/m² en/of van 75 naar 60 mg/m².
Indien de patiënt deze reacties blijft ondervinden bij een dosering van 60 mg/m² dient de behandeling te worden gestaakt.
42 Adjuvante therapie bij borstkanker In het voornaamste onderzoek bij patiënten die adjuvante therapie voor borstkanker kregen en gecompliceerde neutropenie kregen (inclusief verlengde neutropenie, febrile neutropenie, of infecties), werd aanbevolen om G-CSF profylactisch te gebruiken (bijv dag 4-11) in alle opvolgende cycli.
Bij patiënten die neutropenie bleven houden, dient G-CSF te worden gecontinueerd, terwijl de docetaxel dosering verlaagd moet worden naar 60 mg/m2.
Echter, in klinische praktijk, kan neutropenie eerder optreden.
Derhalve moet het gebruik van G-CSF gezien worden als een functie van het neutropenisch risico voor de patiënt en de huidige aanbevelingen.
Bij patiënten waarbij Graad 3 of 4 stomatitis optreedt, dient de dosis verlaagd te worden tot 60 mg/m2.
In combinatie met cisplatine Voor patiënten die gestart zijn op docetaxel 75 mg/m2 in combinatie met cisplatine en bij wie de nadir van de plaatjes telling gedurende de duur van de therapie onder de 25000 cellen/mm3, of bij patiënten die een febrile neutropenie ontwikkelen, of bij patiënten met ernstige niet-hematologische toxiciteit, dient de docetaxel dosering in volgende behandelingen gereduceerd te worden tot 65 mg/m2.
Voor aanpassingen van de cisplatine dosering, zie de corresponderende samenvatting van de productkenmerken.
In combinatie met capecitabine: ⢠Voor capecitabine dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van capecitabine. ⢠Voor patiënten die voor het eerst van een tweedegraads toxiciteit ontwikkelen, welke nog manifest is ten tijde van de volgende docetaxel/capecitabine behandeling, stel de behandeling uit tot nulde- of eerstegraads en hervat de behandeling op 100% van de originele dosis. ⢠Voor patiënten die een tweede tweedegraads intoxicatie ontwikkelen, of voor de eerste keer een derdegraads, ongeacht de behandelfase, stel de behandeling uit tot nulde- of eerstegraads en hervat dan de behandeling met docetaxel 55 mg/m2. ⢠Bij verder voorkomen van toxiciteiten, of van vierdegraads toxiciteit, staak de docetaxel dosis.
Voor trastuzumab dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
In combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil Indien een episode van febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie optreedt ondanks het gebruik van G-CSF, dient de dosering docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m2.
Indien volgende episodes van gecompliceerde neutropenie optreden, dient de dosis docetaxel verlaagd te worden van 60 naar 45 mg/m2.
In geval van thrombocytopenie graad 4, dient de dosis docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m2.
Patiënten dienen niet opnieuw behandeld te worden met docetaxel totdat het neutrofielenaantal hersteld is tot > 1500 cellen/mm3 en het bloedplaatjesaantal hersteld is tot > 100.000 cellen/mm3.
Indien deze toxiciteiten aanhouden dient de behandeling gestaakt te worden (zie rubriek 4.4).
Aanbevolen dosisaanpassingen voor toxiciteiten in patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (5-FU):
43 Toxiciteit Diarree graad 3
Dosisaanpassing Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20% Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Diarree graad 4
Eerste episode: verlaag de doses docetaxel en 5-FU met 20% Tweede episode: staak de behandeling
Stomatitis graad 3
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20% Tweede episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende cyclussen Derde episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Stomatitis graad 4
Eerste episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende cyclussen Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%
Voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van de fabrikant.
Tijdens pivotale studies bij patiënten die inductietherapie met docetaxel ontvingen voor inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied (SCCHN) en die gecompliceerde neutropenie (inclusief verlengde neutropenie, febriele neutropenie of infectie) ontwikkelden, werd aanbevolen om G-CSF te gebruiken voor profylactische bescherming tijdens volgende cycli (bijv. dag 6-15).
Speciale patiëntengroepen:
Patiënten met leverfunctiestoornissen:
Op basis van farmacokinetische gegevens van docetaxel bij 100 mg/m² als monotherapie is bij patiënten met zowel transaminasen (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) als met alkalische fosfatase hoger dan 2,5 maal de ULN, de aanbevolen dosering van docetaxel 75 mg/m² (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN alsmede alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met maagdarmkanker in combinatie met cisplatine en 5- fluorouracil, sluit de pivotale klinische studies patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij strikt noodzakelijk.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met verminderde leverfunctie die werden behandeld met docetaxel in combinatie over de andere indicaties.
Kinderen en adolescenten:
De ervaring bij kinderen is beperkt.
Ouderen:
Op basis van populatie-farmacokinetische gegevens zijn er geen specifieke instructies voor het gebruik bij ouderen.
In combinatie met capecitabine, bij patiënten van 60 jaar of ouder, een reductie van de startdosis van capecitabine tot 75% wordt aanbevolen (zie samenvatting van de productkenmerken van capecitabine).
44 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
Docetaxel dient niet te worden gebruikt bij patiënten die bij aanvang van de therapie een neutrofielenaantal van < 1.500 cellen/mm3 hebben.
Docetaxel dient niet te worden gebruikt bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
Docetaxel dient niet gebruikt te worden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen daar er geen gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Contra-indicaties voor overige middelen zijn ook van toepassing, als deze gecombineerd worden met docetaxel.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor borst en niet kleincellig longkanker kan premedicatie -bestaande uit een oraal corticosteroïd zoals dexamethason 16 mg per dag (b.v. tweemaal daags 8 mg) gedurende 3dagen, startende één dag voor de docetaxeltoediening, tenzij gecontraïndiceerd- de incidentie en ernst van vochtretentie alsmede de ernst van de overgevoeligheidsreacties verminderen.
Voor prostaatkanker, de premedicatie is oraal dexametason 8 mg, 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel toediening.
(zie rubriek 4.2).
Hematologie
Neutropenie is de meest frequent optredende bijwerking van docetaxel.
Neutrofiel nadirs vonden na een mediane duur van 7 dagen plaats maar dit interval kan korter zijn bij intensief voorbehandelde patiënten.
Bij alle patiënten die docetaxel toegediend krijgen dienen frequente bepalingen van het totale aantal bloedcellen te worden uitgevoerd.
Patiënten dienen pas verder te worden behandeld met docetaxel nadat het neutrofielenaantal is hersteld tot â¥1.500 cellen/mm3 (zie rubriek 4.2).
In het geval tijdens een kuur van de docetaxelbehandeling ernstige neutropenie (< 500 cellen/ mm3 gedurende zeven of meer dagen) optreedt, wordt aangeraden de dosering van de volgende kuren te verlagen of passende symptomatische maatregelen te nemen (zie rubriek 4.2).
In patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (TCF), traden febriele neutropenie en neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die profylactisch G-CSF ontvingen.
Patiënten behandeld met TCF dienen profylactisch G-CSF te ontvangen om het risico op gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie) te verminderen.
Patiënten die TCF ontvangen dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Overgevoeligheidsreacties
Patiënten dienen nauwkeurig te worden geobserveerd op overgevoeligheidsreacties met name gedurende de eerste en tweede infusie.
Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden binnen enkele minuten na aanvang van de docetaxelinfusie, dus voorzieningen voor de behandeling van hypotensie en bronchospasmen dienen beschikbaar te zijn.
Indien overgevoeligheidsreacties optreden, vereisen lichte symptomen zoals flushing of lokale huidreacties geen onderbreking van de behandeling.
Echter, ernstige reacties zoals ernstige hypotensie, bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem vereisen onmiddellijke beëindiging van de docetaxelinfusie en passende behandeling.
Patiënten bij wie ernstige overgevoeligheidsreacties zijn ontwikkeld, dienen niet opnieuw aan docetaxel te worden blootgesteld.
45 Huidreacties
Plaatselijk huiderytheem van de extremiteiten (palm van de handen en zool van de voeten) met oedeem gevolgd door desquamatie is waargenomen.
Ernstige symptomen zoals erupties gevolgd door desquamatie, die leidden tot de onderbreking of beëindiging van de docetaxelbehandeling, zijn gemeld (zie rubriek 4.2).
Vochtretentie
Patiënten met ernstige vochtretentie zoals pleurale effusie, pericardiale effusie en ascites dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Bij patiënten die werden behandeld met 100 mg/m2 docetaxel monotherapie met serum- transaminasenspiegels (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de ULN en gelijktijdig een alkalische fosfatase spiegel hoger dan 2,5 maal de ULN, is er een hoger risico op ontwikkeling van ernstige bijwerkingen zoals toxische dood inclusief sepsis en gastro-intestinale bloedingen die dodelijk kunnen verlopen, febriele neutropenie, infecties, thrombocytopenie, stomatitis en asthenie.
Daarom is de aanbevolen dosering van docetaxel bij de patiënten met verhoogde leverfunctietestwaarden (LFTâs) 75 mg/m2 en LFTâs dienen te worden bepaald bij aanvang en voor elke cyclus (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN en gelijktijdig alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met maagdarmkanker in combinatie met cisplatine en 5- fluorouracil, sluit de pivotale klinische studies patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN geassocieeerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij strikt noodzakelijk.
Over combinatiebehandeling met docetaxel van patiënten met verminderde leverfunctie zijn geen gegevens beschikbaar over de andere indicaties.
Patiënten met nierfunctiestoornissen
Er is geen data beschikbaar over patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die behandeld werden met docetaxel.
Centraal zenuwstelsel
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2).
Cardiale toxiciteit
Hartfalen werd waargenomen bij patiënten die docetaxel in combinatie met trastuzumab kregen, met name na anthracycline (doxorubicine of epirubicine) bevattende therapie.
Dit kan matig tot ernstig zijn en is geassocieerd met overlijden (zie rubriek 4.8).
Indien patiënten kandidaten zijn voor behandeling met docetaxel in combinatie met trastuzumab, dient de hartfunctie beoordeeld te worden.
De hartfunctie dient verder in de gaten te worden gehouden (bijv elke 3 maanden) om patiënten die hartfunctiestoornissen ontwikkelen te identificeren.
Voor meer details, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
Overige
Anticonceptieve maatregelen dienen te worden genomen tijdens de behandeling en gedurende tenminste 3 maanden na beëindiging van de behandeling.
46 Aanvullende waarschuwingen voor gebruik in adjuvante behandeling van borstkanker Gecompliceerde neutropenie Bij patiënten bij wie gecompliceerde neutropenie (verlengde neutropenie, febriele neutropenie of infecties), dient G-CSF en dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.2).
Gastrointestinale reacties Symptomen zoals beginnende abdominale pijn en gevoeligheid, koorts, diarree, met of zonder neutropenie kunnen vroege symptomen zijn van ernstige gastrointestinale toxiciteit en dienen direct geëvalueerd en behandeld te worden.
Hartfalen Patiënten dienen gecontroleerd te worden op symptomen van hartfalen gedurende de therapie en de follow-up periode.
Leukemie Bij patiënten die behandeld worden met docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide (TAC), is hematologische follow-up vereist in verband met het risico op vertraagde myelodysplasie of myeloïde leukemie.
Patiënten met 4 of meer positieve klieren De baten/risico verhouding voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren is niet volledig bepaald bij de interim analyse (zie rubriek 5.1).
Ouderen Er zijn geen data beschikbaar bij patiënten > 70 jaar met docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide.
Van de 333 patiënten die behandeld werden met docetaxel elke 3 weken in een prostaatkanker studie, 209 patiënten waren 65 jaar of ouder en 68 patiënten waren ouder dan 75 jaar.
Bij patiënten behandeld met 3-wekelijks docetaxel was de incidentie van gerelateerde nagelveranderingen bij patiënten ouder dan 65 jaar meer dan 10% hoger in vergelijking met jongere patiënten.
De incidentie van gerelateerde koorts, diarree, anorexie en perifeer oedeem bij patiënten ouder dan 75 jaar was meer 10% hoger in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar.
Bij de 300 patiënten (221 patiënten in fase III en 79 patiënten in fase II van de studie) behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil in de maagdarmkanker studie, waren 74 patiënten 65 jaar of ouder en 4 patiënten 75 jaar of ouder.
Ernstige bijwerkingen traden vaker op bij oudere patiënten dan bij jongere patiënten.
De volgende bijwerkingen (alle graden) traden ⥠10% hoger op bij patiënten die 65 jaar of ouder waren dan bij de jongere patiënten: lethargie, stomatitis, neutropenische infectie.
Oudere patiënten behandeld met TCF dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Uit in vitro studies is gebleken dat het metabolisme van docetaxel kan worden beïnvloed door de gelijktijdige toediening van stoffen die cytochroom P450-3A induceren, remmen of er door gemetaboliseerd worden (en dus de enzymen competitief kunnen remmen) zoals cyclosporine, terfenadine, ketoconazol, erytromycine en troleandomycine.
In verband hiermee is voorzichtigheid geboden bij patiënten die gelijktijdig met deze geneesmiddelen behandeld worden aangezien de kans op een significante interactie bestaat.
Docetaxel heeft een sterke eiwitbinding (> 95%).
Hoewel de mogelijke in-vivo interactie van docetaxel met gelijktijdig toegediende medicatie niet formeel is onderzocht, is uit in-vitro interactie-onderzoek gebleken dat stoffen met een sterke eiwitbinding zoals erytromycine, difenhydramine, propranolol, propafenon, fenytoïne, salicylaat, sulfamethoxazol en natriumvalproaat geen invloed hebben op de eiwitbinding van docetaxel.
Ook heeft dexamethason geen invloed op de eiwitbinding van docetaxel.
Docetaxel beïnvloedt de eiwitbinding van digitoxine niet.
De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening.
47 Beperkte data afkomstig van één enkele ongecontroleerde studie suggereerde een interactie tussen docetaxel en carboplatine.
Indien gecombineerd met docetaxel, was de klaring van carboplatine ongeveer 50% hoger dan eerder gerapporteerde waarden bij carboplatine monotherapie.
De farmacokinetiek van docetaxel in de aanwezigheid van prednison is bestudeerd bij patiënten met gemetastaseerd prostaatkanker.
Docetaxel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en van prednison is bekend dat het inductie geeft van CYP3A4.
Er werd geen statistisch significant effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
Docetaxel dient met voorzichtigheid te worden toegediend bij patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4-remmers ontvangen (bijvoorbeeld protease-remmers zoals ritonavir en azol anti-mycotica zoals ketoconazol of itraconazol).
Een interactieonderzoek bij patiënten, die ketoconazol en docetaxol ontvangen, heeft aangetoond dat de klaring van docetaxel voor de helft verminderd was door ketoconazol, waarschijnlijk omdat CYP3A4 een belangrijke (enige) metabolische route is bij het metabolisme van docetaxel.
Zelfs bij lagere doseringen kan een verminderde tolerantie van docetaxel optreden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van docetaxel bij zwangere vrouwen.
Gebleken is dat docetaxel bij konijnen en ratten zowel embryo- als foetotoxisch is en dat bij ratten de vruchtbaarheid vermindert.
Zoals bij andere cytotoxischegeneesmiddelen, kan docetaxel schade aan de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen.
Daarom dient docetaxel niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd bij wie docetaxel wordt toegediend moet worden geadviseerd niet zwanger te worden en direct de behandelend arts te waarschuwen in het geval dit toch gebeurt.
Docetaxel is een lipofiele stof maar het is niet bekend of het bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom dient, gezien de kans op bijwerkingen bij zuigelingen, geen borstvoeding te worden gegeven gedurende de behandeling met docetaxel.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen die worden beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de toediening van docetaxel, zijn verkregen uit:
1312 en 121 patiënten die werden behandeld met respectievelijk 100 mg/m2 of 75 mg/m2 docetaxel als monotherapie.
258 patiënten die met docetaxel in combinatie met doxorubicine werden behandeld.
406 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine.
92 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met trastuzumab.
255 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met capecitabine.
322 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met prednison of prednisolon (klinisch relevante behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
744 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (klinisch relevante behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
300 maagdarmkankerpatiënten (221 patiënten in fase III van de studie en 79 patiënten in fase II) die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (klinisch relevante behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven) 174 en 251 hoofd-halskankerpatiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5- fluorouracil (klinisch relevante behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
48 Deze bijwerkingen zijn beschreven, gebruik makend van de NCI Common Toxicity Criteria (graad 3= G3; graad 3-4= G3/4; graad 4= G4) en de COSTART terminologie.
De aanduiding van de frequentie is als volgt: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10) soms (⥠1/1000, < 1/100), zelden (⥠1/10000, < 1/1000) en zeer zelden (< 1/10000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De meest frequent optredende bijwerking van docetaxel alleen zijn neutropenie (die reversibel en niet- cumulatief was; de mediane dag tot aan de nadir was 7 dagen en de mediane duur van ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm3) was 7 dagen), anemie, alopecie, misselijkheid, braken, stomatitis, diarree en asthenie.
De ernst van de bijwerkingen van Docetaxel Winthrop kan verhoogd zijn, wanneer docetaxel in combinatie met andere chemotherapeutische middelen wordt gegeven.
Voor de combinatie met trastuzumab zijn bijwerkingen (alle graden) met een frequentie van > 10% weergegeven.
Er was een toename van bijwerkingen (40% vs 31%) en Graad 4 bijwerkingen (34% vs 23%) in de trastuzumab arm vergeleken met docetaxel monotherapie.
Voor de combinatie met capecitabine, de meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen (⥠5%) gemeld in een fase III studie bij borstkankerpatiënten, bij wie de behandeling met een anthracyclinederivaat faalde, worden weergegeven (zie capecitabine samenvatting van de productkenmerken).
De volgende bijwerkingen zijn vaak gerapporteerd met docetaxel:
Zenuwstelselaandoeningen
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Lichte tot matige neurosensorische verschijnselen worden gekarakteriseerd door paresthesie, dysesthesie of (brandende) pijn.
Neuromotorische voorvallen worden voornamelijk gekarakteriseerd door zwakte.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Reversibele huidreacties zijn waargenomen en werden in het algemeen als licht tot matig beschouwd.
Reacties werden gekenmerkt door een rash inclusief lokale erupties voornamelijk op de voeten en handen (inclusief ernstig hand-voet syndroom), maar ook op de armen, gezicht of borstkas, en zijn vaak in verband gebracht met pruritis.
Over het algemeen traden erupties op binnen een week na infusie met docetaxel.
Ernstige symptomen zoals erupties die werden gevolgd door desquamatie, die zelden leidden tot onderbreking of stopzetten van de behandeling met docetaxel, zijn minder frequent gemeld (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Ernstige aandoeningen van de nagel worden gekenmerkt door hypo- of hyperpigmentatie en soms pijn en onycholyse.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Reacties op de plaats van infusie waren in het algemeen mild en bestonden uit hyperpigmentatie, ontsteking, rode of droge huid, flebitis of extravasatie en zwelling van de vene.
Vochtretentie inclusief bijwerkingen zoals perifeer oedeem en minder frequent pleurale effusie, pericardiale effusie, ascites en gewichtstoename is gerapporteerd.
Het perifeer oedeem begint meestal bij de lage extremiteiten en kan gegeneraliseerd worden met een gewichtstoename van 3 kg of meer.
Vochtretentie is cumulatief in incidentie en ernst (zie rubriek 4.4).
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheidsreacties zijn in het algemeen opgetreden binnen enkele minuten na aanvang van de infusie met docetaxel en waren meestal licht tot matig.
De meest frequent gemelde symptomen waren flush, rash met of zonder pruritis, pijn op de borst, rugpijn, dyspnoe en door geneesmiddel geïnduceerde koorts of rillingen.
Ernstige reacties waren gekenmerkt door hypotensie en/of bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem (zie rubriek 4.4).
49 Docetaxel Winthrop 100 mg/m² single agent
MedDRA Systeem Orgaan Klassen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⥠10% van de patiënten
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de patiënten
Soms voorkomende bijwerkingen ⥠0,1 tot < 1% van de patiënten
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed bilirubine (< 5%); Verhoogd G3/4 bloed alkaline fosfatase (< 4%); Verhoogd G3/4 AST (< 3%); Verhoogd G3/4 ALT (< 2%)
Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoening en
Neutropenie (G4:
76,4%); Anemie (G3/4:
8,9%); Febriele neutropenie
Aritmie (G3/4:
0,7%) Trombocytopenie (G4:
0,2%)
Hartfalen
Zenuwstelselaandoenin g-en
Perifeer sensorische neuropathie (G3:
4,1%); Perifeer motorische neuropathie (G3/4:
4%) Dysgeusie (ernstig 0,07%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoening en
Dyspnoe (ernstig 2,7%)
Maagdarmstelselaandoe Stomatitis (G3/ 4: ningen 5,3%); Diarree (G3/4:
4%); Misselijkheid (G3/4:
4%); Braken (G 3/4:
3%) Huid- en Alopecia; onderhuidaandoeningen Huidreactie (G3/4:
5,9%); Nagelaandoeningen (ernstig 2,6%)
Constipatie (ernstig 0,2%); Buikpijn (ernstig 1%); Gastro-intestinale hemorragie (ernstig 0,3%)
Oesofagistis (ernstig:
0,4%)
Skeletspierstelsel- en Myalgie (ernstig 1,4%) bindweefselaandoening en Voedings- en Anorexia stofwisselingsstoorniss en
Artralgie
Infecties en parasitaire Infecties (G3/4:
5,7%; aandoeningen inclusief sepsis en pneumonie, fataal in 1,7%)
Infectie gerelateerd aan G4 neutropenie (G3/4:
4,6%)
50 MedDRA Systeem Orgaan Klassen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⥠10% van de patiënten
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de patiënten
Soms voorkomende bijwerkingen ⥠0,1 tot < 1% van de patiënten
Bloedvataandoeningen
Hypotensie; Hypertensie; Hemorragie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen Immuunsysteemaandoe- ningen
Vochtretentie (ernstig:
6,5%) Asthenie (ernstig 11,2%); Pijn Hypersensitiviteit (G3/4:
5,3%)
Reactie op de infusieplaats; Pijn op de borst niet gerelateerd aan het hart (ernstig 0,4%)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden: bloedingen gerelateerd aan graad 3/4 trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen Van 35,3% van de patiënten die neurotoxiciteit ontwikkelden na monotherapie met Docetaxel Winthrop 100 mg/m², zijn gegevens beschikbaar over het herstel ervan.
De verschijnselen waren spontaan reversibel binnen 3 maanden.
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden: een geval van niet reversibele alopecia aan het einde van de studie.
73% van de huidreacties waren reversibel binnen 21 dagen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen De mediane cumulatieve dosis totdat de behandeling werd onderbroken, was meer dan 1.000 mg/m2 en de mediane tijd die nodig was voor herstel van de vochtretentie was 16,4 weken (tussen 0 en 42 weken).
Het optreden van matige en ernstige retentie wordt vertraagd (mediane cumulatieve dosis:
818,9 mg/m2) bij patiënten met premedicatie in vergelijking tot patiënten zonder premedicatie (mediane cumulatieve dosis:
489,7 mg/m2).
Echter, het is gemeld bij sommige patiënten tijdens de eerste cycli.
51 Docetaxel Winthrop 75 mg/m² single agent
MedDRA Systeem Orgaan Klassen Onderzoeken
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⥠10% van de patiënten
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de patiënten Verhoogd G3/4 bloed bilirubine (< 2%)
Hartaandoeningen
Aritmie (niet ernstig)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neutropenie (G4:
54,2%); Anemie (G3/4:
10,8%); Trombocytopenie (G4:
1,7%)
Febriele neutropenie
Zenuwstelselaandoeningen
Perifeer sensorische neuropathie (G3/4:
0,8%)
Perifeer motorische neuropathie (G3/4:
2,5%)
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
3,3%); Stomatitis (G3/4:
1,7%); Braken (G3/4:
0,8%); Diarree (G3/4:
1,7%)
Constipatie
Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia; Huidreactie (G3/4:
0,8%)
Nagelaandoeningen (ernstig 0,8%) Myalgie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Anorexia
Infecties en parasitaire aandoeningen
Infecties (G3/4:
5%)
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie (ernstig 12,4%); Vochtretentie (ernstig 0,8%); Pijn
Hypotensie
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (niet ernstig)
52 Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met doxorubicine
MedDRA Systeem Orgaan Klassen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⥠10% van de patiënten
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de patiënten
Soms voorkomende bijwerkingen ⥠0,1 tot < 1% van de patiënten
Onderzoeken
Verhoogd G3/ 4 bloed bilirubine (< 2,5%); Verhoogd G3/4 bloed alkaline fosfatase (< 2,5%)
Verhoogd G3/4 AST (< 1%); Verhoogd G3/4 ALT (< 1%)
Hartaandoeningen
Hartfalen; Aritmie (niet ernstig)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G4: aandoeningen
91,7%); Anemie (G3/4:
9,4%); Febriele neutropenie; Trombocytopenie (G4:
0,8%)
Zenuwstelsel-
Perifeer sensorische
Perifeer motorische
aandoeningen
neuropathie (G3:
0,4%) neuropathie (G3/4:
0,4%)
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
5%); Stomatitis (G3/4:
7,8%); Diarree (G3/4:
6,2%); Braken (G3/4:
5%); Constipatie
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeningen Nagelaandoeningen (ernstig 0,4%); Huidreactie (niet ernstig) Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Myalgie
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Anorexia
Infecties en parasitaire aandoeningen
Infectie (G3/4:
7,8%)
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen Immuunsysteem- aandoeningen
Asthenie (ernstig 8,1%); Vochtretentie (ernstig 1,2%); Pijn
Reactie op de infusieplaats Hypersensitiviteit (G3/4:
1,2%)
53 Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met cisplatine
MedDRA Systeem Orgaan Klassen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⥠10% van de patiënten
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de patiënten
Soms voorkomende bijwerkingen ⥠0,1 tot < 1% van de patiënten
Onderzoeken
Verhoogd G3/ 4 bloed bilirubine (2,1%); Verhoogd G3/4 ALT (1,3%)
Verhoogd G3/4 AST (0,5%); Verhoogd G3/4 bloed alkaline fosfatase (0,3%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4:
0,7%)
Hartfalen
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Neutropenie (G4:
51,5%); Anemie (G3/4:
6,9%); Trombocytopenie (G4:0,5%)
Febriele neutropenie
Zenuwstelsel- aandoeningen
Perifeer sensorische neuropathie (G3:
3,7%); Perifeer motorische neuropathie (G3/4:
2%)
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
9,6%); Braken (G3/4:
7,6%); Diarree (G3/4:
6,4%); Stomatitis (G3/4:
2%)
Constipatie
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeningen Nagelaandoeningen (ernstig 0,7%); Huidreactie (G3/4:
0,2%) Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Myalgie (ernstig 0,5%)
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Anorexia
Infecties en parasitaire aandoeningen
Infectie (G3/4:
5,7%)
Bloedvataandoeningen
Hypotensie (G3/4:
0,7%)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen Immuunsysteem- aandoeningen
Asthenie (ernstig 9,9%); Vochtretentie (ernstig 0,7%); Koorts (G3/4:
1,2%) Hypersensitiviteit (G3/4:
2,5%)
Reactie op de infusieplaats; Pijn
54 Docetaxel Winthrop 100 mg/m² in combinatie met trastuzumab
MedDRA Systeem Orgaan Klassen Onderzoeken Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⥠10% van de patiënten Gewichtstoename Neutropenie (G3/4:
32%); Febriele neutropenie (inclusief neutropenie gerelateerd aan koorts en antibiotica gebruik) of neutropenische sepsis
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de patiënten Hartfalen
Zenuwstelselaandoeningen
Paresthesie; Hoofdpijn; Dysgeusie; Hypoasthesie
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding; Conjunctivitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis; Pijn in strottenhoofd/keel; Neus/keelontsteking; Dyspnoe; Hoesten; Rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid; Diarree; Braken; Constipatie; Stomatitis; Dyspepsie; Buikpijn
Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Alopecia; Erytheem; Rash; Nagelaandoeningen Myalgie; Artralgie; Pijn in de extremiteiten; Botpijn; Rugpijn Anorexia
Bloedvataandoeningen
Lymfe-oedeem
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie; Perifeer oedeem; Pyrexie; Moeheid; Ontsteking van de slijmvliezen; Pijn; Griepverschijnselen; Pijn op de borst; Koude rillingen
Lethargie
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
Hartaandoeningen
Symptomatisch hartfalen werd gezien in 2,2% van de patiënten die docetaxel en trastuzumab kregen t.o.v.
0% van de patiënten die enkel docetaxel kregen.
In de docetaxel plus trastuzumab arm had 64% van de patiënten eerder anthracycline als adjuvante therapie gekregen t.o.v.
55% in de docetaxel arm.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Hematologische toxiciteit was verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen t.o.v. docetaxel alleen (32% graad 3/4 neutropenie versus 22%, op basis van de NCI-CTC criteria).
Echter, dit kan een onderschatting zijn, omdat het bekend is dat alleen een dosering van 100 mg/m² docetaxel resulteert in neutropenie in 97% van de patiënten, 76% graad 4 gebaseerd op een dieptepunt van de bloedaantallen .De incidentie van febriele neutropenie/ neutropene sepsis was eveneens verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen (23% versus 17% bij patiënten behandeld met enkel docetaxel).
55 Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met capecitabine
MedDRA Systeem Orgaan Klassen Onderzoeken
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⥠10% van de patiënten
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de patiënten Gewichtsverlies; Verhoogd G3/4 bloed bilirubine (9%)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neutropenie (G3/4:
63%); Anemie (G3/4:
10%)
Trombocytopenie (G 3/4:
3%)
Zenuwstelselaandoeningen
Dysgeusie (G3/4: < 1%); Paresthesie (G3/4: < 1%)
Duizeligheid; Hoofdpijn (G3/4: < 1%); Perifeer neuropathie
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Pharyngolaryngeal pain (G3/4:
2%)
Dyspnoe (G3/4:
1%); Hoesten (G3/4: < 1%); Epistaxis (G3/4: < 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen
Stomatitis (G3/4:
18%); Diarree (G3/4:
14%); Misselijkheid (G3/4:
6%); Braken (G3/ 4:
4%); Constipatie (G3/4:
1%); Buikpijn (G3/4:
2%); Dyspepsie
Pijn in de bovenbuik; Droge mond
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hand-voet syndroom (G3/4:
24%) Alopecia (G3/4:
6%); Nagelaandoeningen (G3/4:
2%)
Dermatitis; Erythemateuze uitslag (G3/4: < 1%); Nagelverkleuring; Onycholyse (G3/4:
1%)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myalgie (G3/4:
2%); Artralgie (G3/4:
1%)
Pijn in de extremiteiten (G3/4: < 1%); Rugpijn (G3/4:
1%);
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Infecties en parasitaire aandoeningen
Anorexia (G3/4:
1%); Afgenomen eetlust
Dehydratie (G3/4:
2%); Orale candidiasis (G3/4: < 1%)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie (G 3/4:
3%); Pyrexie (G3/4:
1%); Moeheid/zwakte (G3/4:
5%); Perifeer oedeem (G3/4:
1%)
Lethargie; Pijn
56 Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met prednison of prednisolon
MedDRA Systeem Orgaan Klassen Hartaandoeningen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⥠10% van de patiënten
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de patiënten Afname linker ventrikel functie (G3/4:
0,3%)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Neutropenie (G3/4:
32%); Anemie (G3/4:
4,9%) Perifeer sensorische neuropathie (G3/4:
1,2%); Dysgeusie (G3/4:
0%)
Trombocytopenie (G3/4:
0,6%); Febriele neutropenie Perifeer motorische neuropathie (G3/4:
0%)
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding (G3/4:
0,6%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis (G3/4:
0%); Dyspnoe (G3/4:
0,6%); Hoesten (G3/4:
0%)
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
2,4%); Diarree (G3/4:
1,2%); Stomatitis/faryngitis (G3/4:
0,9%); Braken (G3/4:
1,2%)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Alopecia; Nagelaandoeningen (niet ernstig)
Exfoliatieve uitslag (G3/4:
0,3%)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Anorexia (G3/4:
0,6%)
Artralgie (G3/4:
0,3%); Myalgie (G3/4:
0,3%)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Infectie (G3/4:
3,3%)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen
Vermoeidheid (G3/4:
3,9%); Vochtretentie (ernstig 0,6%)
Hypersensitiviteit (G3/4:
0,6%)
57 Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide
MedDRA Systeem Orgaan Klassen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⥠10% van de patiënten
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de patiënten
Soms voorkomende bijwerkingen ⥠0,1 tot < 1% van de patiënten
Onderzoeken
Gewichtstoename of - afname (G3/4:
0,3%)
Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Anemie (G3/4:
4,3%); Neutropenie (G3/4:
65,5%); Trombocytopenie (G3/4:
2,0%); Febriele neutropenie
Aritmie (G3/4:
0,1%);
Congestief hartfalen
Zenuwstelsel- aandoeningen
Dysgeusie (G3/4:
0,7%); Perifeer sensorische neuropathie (G3/4:
0%)
Perifeer motorische neuropathie (G3/4:
0%); Neurocorticaal (G3/4:
0,3%); Neurocerebellair (G3/4:
0,1%)
Syncope (G3/4:
0%)
Oogaandoeningen
Stoornis in de traanafscheiding (G3/4:
0,1%); Conjunctivitis (G3/4:
0,3%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Hoesten (G3/4:
0%)
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
5,1%); Stomatitis (G3/4:
7,1%); Braken (G3/4:
4,3%); Diarree (G3/4:
3,2%); Constipatie (G3/4:
0,4%)
Buikpijn (G3/4:
0,5%)
Colitis/enteritis/grote darm perforatie
Huid- en
Alopecia;
onderhuidaandoeningen Huidtoxiciteit (G3/4:
0,7%); Nagelaandoeningen (G3/4:
0,4%) Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Myalgie (G3/4:
0,8%); Artralgie (G3/4:
0,4%)
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Anorexia (G3/4:
2,2%)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Infectie (G3/4:
3,2%); Neutropene infectie Er waren geen gevallen van septische dood.
Bloedvataandoeningen Vasodilatatie (G3/4:
0,9%)
Hypotensie (G3/4:
0%)
Flebitis (G3/4:
0%); Lymfe-oedeem (G3/4:
0%)
58 MedDRA Systeem Orgaan Klassen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⥠10% van de patiënten
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de patiënten
Soms voorkomende bijwerkingen ⥠0,1 tot < 1% van de patiënten
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen Immuunsysteem- aandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Astenie (G3/4:
11%); Koorts (G3/4:
1,2%); Perifeer oedeem (G3/4:
0,4%) Hypersensitiviteit (G3/4:
1,1%) Amenorroe
Hartaandoeningen
Congestief hartfalen (CFH) (2,3% bij 70 maanden mediane follow-up) is tevens gerapporteerd.
Eén patiënt in elke arm overleed t.g.v. hartfalen.
Zenuwstelselaandoeningen Perifeer sensorische neuropathie bleef aanhouden bij de mediane follow-up periode van 55 maanden bij 9 van de 73 patiënten met perifeer sensorische neuropathie aan het einde van de chemotherapie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Alopecia bleef aanhouden bij de mediane follow-up periode van 55 maanden bij 22 van de 687 patiënten met alopecia aan het einde van de chemotherapie.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Perifeer oedeem bleef aanhouden bij de mediane follow-up periode van 55 maanden bij 18 van de 112 patiënten met perifeer oedeem aan het einde van de chemotherapie.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Amenorroe bleef aanhouden bij de mediane follow-up periode van 55 maanden bij 133 van de 233 patiënten met amenorroe aan het einde van de chemotherapie.
59 Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil voor maagdarmkanker
MedDRA Systeem Orgaan Klassen Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⥠10% van de patiënten Anemie (G3/4:
20,9%); Neutropenie (G3/4:
83,2%); Trombocytopenie (G3/4:
8,8%); Febriele neutropenie
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de patiënten Aritmie (G3/4:
1,0%).
Zenuwstelselaandoeningen
Perifeer sensorische neuropathie (G3/4:
8,7%)
Duizeligheid (G3/4:
2,3%); Perifeer motorische neuropathie (G3/4:
1,3%)
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding (G3/4:
0%)
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Veranderd gehoorvermogen (G3/4:
0%)
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree (G3/4:
19,7%); Misselijkheid (G3/4:
16%); Stomatitis (G3/4:
23,7%); Braken (G3/4:
14,3%)
Constipatie (G3/4:
1,0%); Gastrointestinale pijn (G3/4:
1,0%); Oesophagitis/dysfagie/ odynofagie (G3/4:
0,7%)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Alopecia (G3/4:
4,0%)
Rash pruritus (G3/4:
0,7%); Nagelaandoeningen (G3/4:
0,7%); Afschilfering van de huid (G3/4:
0%)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Anorexia (G3/4:
11,7%)
Infecties en parasitaire aandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Neutropene infectie; Infectie (G3/4:
11,7%) Lethargie (G3/4:
19,0%); Koorts (G3/4:
2,3%); Vochtretentie (ernstig/levensbedreigend:
1%)
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3/4:
1,7)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Febriele neutropenie and neutropenische infectie traden op in respectievelijk 17,2% en 13,5% van de patiënten, ongeacht het gebruik van G-CSF.
G-CSF werd gebruikt voor secundaire profylaxe in 19,3% van de patiënten (10,7% van de cyclussen).
Febriele neutropenie and neutropenische infectie traden op in respectievelijk 12,1% en 3,4% van de patiënten die profylaxe G-CSF toegediend kregen, in 15,6% en 12,9% van de patiënten zonder profylaxe G-CSF (zie rubriek 4.2).
60 Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil voor hoofd-halskanker
⢠Inductie chemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
MedDRA Systeem Orgaan Klassen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Vaak voorkomende bijwerkingen ⥠1 tot < 10% van de
Soms voorkomende bijwerkingen ⥠0,1 tot < 1% van
Onderzoeken
⥠10% van de
patiënten
patiënten Gewichtstoename
de patiënten
Hartaandoeningen
Myocard ischemie (G3/4:
1,7%);
Aritmie (G3/4:
0,6%)
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Neutropenie (G3/4:
76,3%); Anemie (G3/4:
9,2%); Trombocytopenie (G3/4:
5,2%)
Febriele neutropenie
Zenuwstelsel- aandoeningen
Dysgeusie/Parosmie; Perifeer sensorische neuropathie (G3/4:
0,6%)
Duizeligheid
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding; Conjunctivitis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Veranderd gehoorvermogen
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
0,6%); Stomatitis (G3/4:
4,0%); Diarree (G3/4:
2,9%); Braken (G3/4:
0,6%)
Constipatie; Oesophagitis/dysfagie/ odynofagie (G3/4:
0,6%); Buikpijn; Dyspepsie; Gastrointestinale bloedingen (G3/4:
0,6%)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Alopecia (G3/4:
10,9%)
Rash pruritus; Droge huid; Afschilfering van de huid (G3/4:
0,6%)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeninge n
Myalgie (G3/4:
0,6%)
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Anorexia (G3/4:
0,6%)
Infecties en parasitaire aandoeningen Neoplasmata, benigne, maligne en niet- gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Infectie (G3/4:
6,3%); Neutropene infectie
Kankerpijn (G3/4:
0,6%)
Bloedvataandoeningen
Stoornis aan de aders (G3/4:
0,6%)
Algemene aandoeningen Lethargie (G3/4:
3,4%) en toedieningsplaats- Pyrexie (G3/4:
0,6%); stoornissen
Vochtretentie; Oedeem
Immuunsysteem- aandoeningen
Hypersensitiviteit (niet ernstig)
61 ⢠Inductie chemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
MedDRA Systeem Orgaan Klassen
Zeer vaak voorkomende Vaak voorkomende bijwerkingen bijwerkingen ⥠10% van de patiënten ⥠1 tot < 10% van de patiënten
Soms voorkomende bijwerkingen ⥠0,1 tot < 1% van de patiënten
Onderzoeken Hartaandoeningen
Gewichtsafname Aritmie (G3/4:
2,0%)
Gewichtstoename Myocard ischemie
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4: aandoeningen
83,5%); Anemie (G3/4:
12,4%); Trombocytopenie (G3/4:
4,0%) Febriele neutropenie
Zenuwstelsel- aandoeningen
Dysgeusie/Parosmie (G3/4:
0,4%); Perifeer sensorische
Duizeligheid (G3/4:
2,0%); Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
1,2%) neuropathie (G3/4:
0,4%) Oogaandoeningen
Verhoogde traanafscheiding
Conjunctivitis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Veranderd gehoorvermogen (G3/4:
1,2%)
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
13,9%); Stomatitis (G3/4:
20,7%); Braken (G3/4:
8,4%); Diarree (G3/4:
6,8%); Oesophagitis/dysfagie/ odynofagie (G3/4:
12,0%); Constipatie (G3/4:
0,4%)
Dyspepsie (G3/4:
0,8%); Buikpijn (G3/4:
1,2%); Gastrointestinale bloedingen (G3/4:
0,4%)
Huid- en
Alopecia (G3/4:
4,0%);
Droge huid;
onderhuidaandoeningen Rash pruritus Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen Voedings- en Anorexia (G3/4:
12,0%) stofwisselings- stoornissen
Afschilfering Myalgie (G3/4:
0,4%)
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4:
3,6%) aandoeningen
Neutropene infectie
Neoplasmata, benigne, maligne en niet- gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Kankerpijn (G3/4:
1,2%)
Bloedvataandoeningen Algemene Lethargie (G3/4:
4,0%) aandoeningen en Pyrexie (G3/4:
3,6%); toedieningsplaats- Vochtretentie (G3/4: stoornissen 1,2%); Oedeem (G3/4:
1,2%)
Stoornis aan de aders
Immuunsysteem- aandoeningen
Hypersensitiviteit
62 Post-marketing meldingen
Hartaandoeningen Bij uitzondering zijn gevallen van myocardinfarct gemeld.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Beenmerg suppressie en andere hematologische bijwerkingen zijn gemeld.Uitgezaaide intravasculaire coagulatie (DIC), vaak in combinatie met sepsis of het uitvallen van meerdere organen, is gerapporteerd.
Zenuwstelselaandoeningen Zeldzame gevallen van convulsie of tijdelijk verlies van bewustzijn zijn waargnomen bij de toediening van docetaxel.
Deze reacties treden soms tijdens de infusie van het geneesmiddel op.
Oogaandoeningen Zeer zeldzame gevallen van visusstoornissen (flikkeringen, lichtflitsen, scotomata), doorgaans optredend gedurende infusie van het geneesmiddel en geassocieerd met overgevoeligheidsreacties zijn gemeld.
Deze waren reversibel na staken van het infuus.
Traanafscheiding met of zonder conjunctivitis en gevallen van obstructie van het traankanaal, die leiden tot excessieve tranenvloed, zijn zelden gemeld.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Zelden zijn gevallen van ototoxiciteit, gehooraandoeningen en/of gehoorverlies gerapporteerd.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Acuut respiratoir distress syndroom, interstitiële pneumonie en pulmonaire fibrose zijn zelden gemeld.
Zelden zijn gevallen van radiatie pneumonitis gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie ondergaan.
Maagdarmstelselaandoeningen Zelden optredende dehydratie als gevolg van gastro-intestinale verschijnselen, maagdarmperforatie, ischemische colitis en neutropenische enterocolitis zijn gemeld.
Zeldzame gevallen van ileus en darmobstructie zijn gemeld.
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zeldzame gevallen van cutane lupus erythematosus en bulleuze erupties zoals erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse zijn met docetaxel gemeld.
In sommige gevallen hebben andere bijkomende factoren hebben mogelijk bijgedragen aan de ontwikkeling van deze effecten.
Sclerodermaal-achtige veranderingen, gewoonlijk voorafgegaan door perifeer lymfoedeem, zijn gerapporteerd bij het behandelen met docetaxel.
Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen) Zeer zelden zijn gevallen van acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch sydroom gerapporteerd wanneer docetaxel gebruikt wordt in combinatie met andere chemotherapeutische middelen en/of radiotherapie.
Bloedvataandoeningen Veneuze trombo-embolie is een enkele keer gerapporteerd.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Verschijnselen van "radiation recall" zijn zelden gemeld.
Vochtretentie ging niet gepaard met acute episoden van oligurie of hypotensie.
Dehydratie en longoedeem zijn zelden gemeld.
Immuunsysteemaandoeningen Enkele gevallen van anafylactische shock, soms fataal, zijn gerapporteerd.
63 Lever- en galaandoeningen Zeer zeldzame gevallen van hepatitis zijn gerapporteerd, soms fataal voornamelijk bij patiënten met reeds bestaande leveraandoeningen.
4.9 Overdosering
Er zijn enkele gevallen van overdosering gerapporteerd.
Er is geen antidotum bekend in geval van overdosering met docetaxel.
In het geval van overdosering dient de patiënt op een speciale afdeling te worden verpleegd onder nauwlettende controle van de vitale functies.
In geval van overdosering kan verergering van de bijwerkingen verwacht worden.
De primair te verwachten complicaties van overdosering zijn beenmergdepressie, perifere neurotoxiciteit en mucositis.
De patiënten dienen zo snel mogelijk therapeutisch G-CSF te ontvangen na de ontdekking van de overdosering.
Andere passende symptomatische maatregelen dienen zo nodig te worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: oncolytica, ATC-code:
L01CD 02
Preklinische gegevens
Docetaxel is een antineoplastische stof die de aanmaak van stabiele microtubuli uit tubuline bevordert en hun afbraak remt hetgeen leidt tot een duidelijke afname van vrije tubuline.
De binding van docetaxel aan microtubuli verandert het aantal protofilamenten niet.
In vitro is aangetoond dat docetaxel het microtubuli-netwerk in cellen verstoort wat essentieel is voor de vitale cellulaire functies tijdens de mitose en de interfase.
In vitro bleek docetaxel cytotoxisch te zijn tegen verschillende muriene en humane tumorcellijnen en tegen gekloneerde cellen van chirurgisch pas verwijderde humane tumoren.
Docetaxel bereikt hoge intracellulaire concentraties met een lange verblijfstijd in de cel.
Docetaxel bleek tevens actief te zijn op sommige maar niet alle cellijnen die het p-glycoproteïne, welke gecodeerd is door het "multidrug resistance" gen, tot overexpressie brengen.
In-vivo is docetaxel onafhankelijk van de infusieduur en heeft docetaxel een breed spectrum van experimentele antitumoractiviteit tegen geïnfiltreerde muriene en getransplanteerde humane tumoren.
Klinische gegevens
Borstkanker
Docetaxel Winthrop in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide: adjuvante therapie
Van een multicenter open label gerandomiseerde trial ondersteunen het gebruik van docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabel klierpositieve borstkanker en KPS ⥠80%, tussen de 18 en 70 jaar.
Na indeling op basis van het aantal positieve lymfe klieren (1-3, 4+), werden 1491 patiënten gerandomiseerd om behandeld te worden met of docetaxel 75 mg/m2, toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (TAC arm) of doxorubicine 50 mg/m2 gevolgd door fluorouracil 500 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (FAC arm).
Beide regimes werden 3- wekelijks toegediend gedurende 6 cycli. docetaxel werd toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere geneesmiddelen weren gegeven als een intraveneuze bolus op dag 1.
G-CSF werd toegediend als secundaire profylaxe aan patiënten die gecompliceerde neutropenie (febrile neutropenie, verlengde neutropenie, of infecties) ontwikkelden.
Patiënten in de TAC arm kregen profylactisch antibiotica met ciprofloxacine 500 mg 2maal daags, gedurende 10 dagen op dag 5 van elke cyclus, of ene equivalent hiervan.
In beide armen kregen patiënten met positieve oestrogeen en/of progestageen receptoren tamoxifen 20 mg dagelijks gedurende 5 jaar.
Adjuvante bestraling werd voorgeschreven
64 overeenkomstig de richtlijnen van de deelnemende centra and werd gegeven aan 69% van de patiënten in de TAC arm en 72% in de FAC arm.
Een interim analyse werd uitgevoerd met een mediane follow-up periode van 55 maanden.
De TAC arm vertoonde een significant langere ziektevrije overleving in vergelijking met de FAC arm.
De incidentie van relapsen na 5 jaar was minder bij patiënten die TAC kregen, dan bij die FAC kregen (respectievelijk 25% versus 32%), dat wil zeggen een absolute risico reductie van 7% (p=0,001).
Overall survival na 5 jaar was eveneens verhoogd in TAC in vergelijking met FAC (respectievelijk 87% versus 81%); een absolute reductie van de sterftekans van 6% (p=0,008).
TAC âbehandelde patiënt subgroepen volgens vooraf gedefinieerde belangrijkste prognose factoren werden geanalyseerd:
Ziektevrije overleving
Totale Overleving
Patiënt subgroep
Aantal
Hazard
95% CI
p= H
Hazard
95% CI p= Hazard 95% CI
p=
Aantal klieren
patiënten
ratio*
ratio*
Totaal
745
0,72
0,59-0,88
0,001
0,70
0,53-0,91
0,008
1-3 4+
467 278
0,61 0,83
0,46-0,82 0,63-1,08
0,0009 0,17
0,45 0,94
0,29-0,70 0,66-1,33
0,0002 0,72
* Een Hazard Ratio van minder dan 1 geeft aan dat TAC een langere ziektevrije overleving en totale overleving heeft t.o.v.
FAC
Het gunstige effect van TAC werd niet bewezen bij patiënten met 4 en meer positieve klieren (37% van de populatie) bij de interim analyse.
Het effect schijnt hier minder te zijn dan bij patiënten met 1-3 positieve klieren.
De baten/risico verhouding was niet volledig bepaald bij patiënten met 4 en meer positieve klieren bij deze analyse fase.
Docetaxel Winthrop als monotherapie
Met docetaxel zijn twee gerandomiseerde vergelijkende fase III-studies uitgevoerd bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker.
In het ene onderzoek werden 326 patiënten behandeld bij wie alkylerende therapie faalde, het tweede onderzoek omvatte 392 patiënten bij wie antracycline faalde.
In beide onderzoeken werd docetaxel toegediend in het aanbevolen doseringsschema van 100 mg/m2 elke 3 weken.
Bij patiënten, bij wie alkylerende therapie faalde, werd docetaxel vergeleken met doxorubicine (75 mg/m2 elke 3 weken).
Docetaxel verhoogde het responspercentage (52% versus 37%, p=0,01) en verkortte de tijd tot respons (12 weken versus 23 weken, p=0,007) zonder de «overall» overleving (docetaxel 15 maanden versus doxorubicine 14 maanden, p=0,38) of de tijd tot progressie (docetaxel 27 weken versus doxorubicine 23 weken, p=0,54) te beïnvloeden.
Drie patiënten in de docetaxelgroep (2%) onderbraken de behandeling wegens vochtretentie, terwijl in de doxorubicinegroep 15 patiënten (9%) stopten wegens cardiale toxiciteit (drie fataal verlopende gevallen van decompensatio cordis).
Bij patiënten, bij wie antracyclinetherapie faalde, werd docetaxel vergeleken met de combinatie van mitomycine C en vinblastine (12 mg/m2 elke 6 weken en 6 mg/m2 elke drie weken).
Docetaxel liet een hoger responspercentage zien (33% versus 12%, p < 0,0001), een langere tijd tot progressie (19 weken versus 11 weken, p=0,0004) en een langere «overall» overleving (11 maanden versus 9 maanden, p=0,01).
Tijdens deze twee fase III studies was het veiligheidsprofiel van docetaxel consistent met het profiel dat werd verkregen uit fase II studies (zie rubriek 4.8).
Een open label, multicenter, gerandomiseerde fase III studie werd uitgevoerd om Docetaxel Winthrop monotherapie en paclitaxel te vergelijken in de behandeling van gevorderde borstkanker in patiënten waarbij de vorige behandeling een anthracycline dient te hebben bevat.
In totaal 449 patiënten werden gerandomiseerd om ofwel docetaxel monotherapie 100 mg/m² als infuus over 1 uur ofwel paclitaxel 175 mg/m² als een infuus over 3 uur te ontvangen.
Beide schemaâs werden elke 3 weken
65 toegediend.Zonder het primaire eindpunt te beïnvloeden, de totale respons percentage (32% versus 25%, p=0,10), verlengde docetaxel de mediane tijd tot progressie (24,6 weken versus 15,6 weken; p < 0,01) en de mediane overleving (15,3 maanden versus 12,7 maanden; p=0,03).
Er werden meer graad 3/4 bijwerkingen geobserveerd bij docetaxel monotherapie (55,4%) vergeleken met paclitaxel (23,0%).
Docetaxel Winthrop in combinatie met doxorubicine
Een groot gerandomiseerd fase III onderzoek waarbij 429 vooraf niet behandelde patiënten met metastasen waren betrokken, werd uitgevoerd met doxorubicine (50 mg/m²) in combinatie met docetaxel (75 mg/m²) (AT-arm) versus doxorubicine (60 mg/m²) in combinatie met cyclofosfamide (600 mg/m²) (AC-arm).
Beide schemaâs werden toegediend op dag 1, iedere 3 weken.
⢠De tijd tot progressie (TTP) was significant langer in de AT-arm versus de AC-arm, p=0,0138.
De gemiddelde TTP was 37,3 weken (95% CI:
33,4 â 42,1) in de AT-arm en 31,9 weken (95% CI:
27,4 â 36,0) in de AC-arm. ⢠Het vastgestelde overall responspercentage (ORR) was significant hoger in de AT-arm versus de AC-arm, p=0,009.
De ORR was 59,3% (95% CI:
52,8 â 65,9) in de AT-arm versus 46,5% (95% CI:
39,8 â 53,2) in de AC-arm.
In dit onderzoek liet de AT-arm een hogere incidentie zien dan de AC-arm van ernstige neutropenie (90% versus 68,6%), febriele neutropenie (33,3% versus 10%), infectie (8% versus 2,4%), diarree (7,5% versus 1,4%), asthenie (8,5% versus 2,4%), en pijn (2,8% versus 0%).
Anderzijds vertoonde de AC-arm een hogere incidentie van ernstige anemie dan de AT-arm (15,8% versus 8,5%) en bovendien een hogere incidentie van ernstige cardiotoxiciteit: decompensatio cordis (3,8% versus 2,8%), absolute LVEF afname ⥠20% (13,1% versus 6,1%), absolute LVEF afname ⥠30% (6,2% versus 1,1%).
In de AT-arm overleed 1 patiënt als gevolg van toxiciteit (decompensatio cordis) en 4 patiënten in de AC- arm (1 door septische shock en drie door decompensatio cordis).
In beide armen was de meting van de «quality of life» door middel van de EORTC vragenlijst vergelijkbaar en constant gedurende de behandeling en de follow-up.
Docetaxel W inthrop in combinatie met trastuzumab
Docetaxel in combinatie met trastuzumab werd onderzocht bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerd borstkanker, bij tumoren die overexpressie van HER2 vertonen en die nog geen chemotherapie voor de gemetastaseerde aandoening hebben ontvangen.
186 patiënten werden gerandomiseerd en behandeld met docetaxel Winthrop 100 mg/m2 met of zonder trastuzumab; 60% van de patiënten hadden eerder anthracycline bevattende adjuvante chemotherapie gekregen.
Docetaxel en trastuzumab was effectief bij patiënten, ongeacht of ze eerder adjuvante anthracyclines hadden gekregen.
De voornaamste testmethode die gebruikt werd om HER2 positiviteit aan te tonen was immunohistochemie (IHC).
Een minderheid van de patiënten werd getest met fluorescentie in situ hybridisatie (FISH).
In dit onderzoek waren 87% van de patiënten IHC +3 en 95% van de patiënten ICH 3+ en/of FISH positief.
Effectiviteitresultaten staan in de onderstaande tabel:
66
Parameter
Docetaxel
plus trastuzumab1 n = 92
Docetaxel1 n = 94
Response rate (95% CI) Mediane Duur van Response
61% (50-71)
34% (25-45)
(months)
11,4
5,1
(95% CI) Median TTP (maanden) (95% CI) Mediane Overleving
(9,2-15,0) 10,6 (7,6-12,9) 30,52
(4,4-6,2) 5,7 (5,0-6,5) 22,12
(maanden) (95% CI)
(26,8-ne)
(17,6-28,9)
TTP=time to progression; âneâ geeft aan dat dit niet bepaald kon worden, of nog niet bereikt was.
1 Full analysis set (intent-to-treat) 2 Geschatte mediane overleving
Docetaxel Winthrop in combinatie met capecitabine
Gegevens, afkomstig van één multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie, ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische chemotherapie, waaronder een anthracyclinederivaat.
In deze studie werden 255 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m2 als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken).
Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen docetaxel (100 mg/m2 als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken).
De overleving was beter in de capecitabine+ docetaxel combinatie-arm (p = 0,0126).
De mediane overleving was 442 dagen (capecitabine + docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen).
Over het geheel genomen was de objectieve respons bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 41,6% (capecitabine+ docetaxel) versus 29,7% (alleen docetaxel); p = 0,0058.
Tijd tot progressie was beter in de capecitabine + docetaxel combinatiearm (p < 0,0001).
De mediane tijd tot progressie was 186 dagen (capecitabine + docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).
Niet-kleincellig longkanker
Eerder met chemotherapie met of zonder radiotherapie behandelde patiënten.
In een fase III-onderzoek, bij eerder behandelde patiënten, waren de tijd tot progressie (12,3 weken versus 7 weken) en de overall overleving significant langer voor docetaxel 75 mg/m² vergeleken met Best Supportive Care.
Het eenjaars-overlevings-percentage was eveneens significant groter voor docetaxel (40%) versus BSC (16%).
Morfinebevattende analgetica (p < 0,01), analgetica die geen morfine bevatten (p < 0,01), andere geneesmiddelen in verband met de ziekte (p=0,06) en radiotherapie (p < 0,01), werden minder gebruikt bij patiënten behandeld met docetaxel 75 mg/m² vergeleken met die welke werden behandeld met BSC.
Het overall response-percentage bedroeg 6,8% in de groep evalueerbare patiënten en de mediane duur van de response was 26,1 weken.
Docetaxel Winthrop in combinatie met platina bevattende middelen in chemotherapeutica naïeve patiënten
In een fase III onderzoek, 1218 patiënten met inoperabel fase IIIB of IV niet kleincellig longkanker, met KPS van 70% of hoger en die niet eerder chemotherapie hiervoor ontvingen, werden gerandomiseerd over docetaxel (T) 75 mg/m2 als 1-uurs infusie, direct gevolgd door cisplatine (Cis) 75 mg/m2 gedurende 30-60 minuten elke 3 weken, of docetaxel 75 mg/m2 als 1-uurs infuus in
67 combinatie met carboplatin (AUC 6 mg/ml min) gedurende 30-60 minuten elke 3 weken, of vinorelbine (V) 25 mg/m2 toegediend gedurende 6-10 minuten op dagen 1, 8, 15, 22, gevolgd door cisplatine 100 mg/m2 toegediend op dag 1 en herhaald elke 4 weken.
Overlevingsdata, mediane tijd tot progressie en response rates voor 2 armen van de studie zijn weergegeven in de onderstaande tabel:
TCis
VCis
Statistische analyse
Totale overlevi ng (Primair eindpunt):
n
= 408
n = 404
Mediane Overleving (maanden)
11,3
10,1
Risico verhouding:
1,122
[97,2% CI:
0,937; 1,342]*
1-jaars overleving (%)
46
41
Verschil in behandeling:
5,4% [95% CI: -1,1; 12,0]
2-jaars Overleving (%)
21
14
Verschil in behandeling:
6,2% [95% CI:
0,2; 12,3]
Mediane Tijd tot Progressie
(weken):
22,0
23,0
Risico verhouding:
1,032 [95% CI:
0,876; 1,216]
Totale Respons Percentage (%):
31,6
24,5
Verschil in behandeling:
7,1% [95% CI:
0,7; 13,5]
* Gecorrigeerd voor meervoudige vergelijkingen en stratificatie factoren (fase van de ziekte en plaats van de behandeling), gebaseerd op evalueerbare patiëntenpopulatie
Secundaire eindpunten waren o.a. verandering van pijn, global rating of quality of life door EuroQoL- 5D, Lung Cancer Symptom Scale en veranderingen in de Karnosfky Performance Status.
Resultaten van deze eindpunten ondersteunden de resultaten op de primaire eindpunten.
Voor de docetaxel/carboplatine combinatie kon noch equivalente, noch non-inferieure werkzaamheid in vergelijking met de referentiebehandeling VCis worden aangetoond.
Prostaatkanker
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon in patiënten met hormoon ongevoelig gemetastaseerd prostaatkanker werden bestudeerd in een gerandomiseerde multicenter fase III onderzoek.
Een totaal van 1006 patiënten met KPSâ¥60 werden gerandomiseerd in de volgende behandelgroepen:
Docetaxel 75 mg/m2 elke 3 weken gedurende 10 cycli Docetaxel 30 mg/m2 wekelijks gedurende de eerste 5 weken in een cyclus van 6 weken, gedurende 5 cycli Mitoxantron 12 mg/m2 elke 3 weken gedurende 10 cycli.
Alledrie de schema´s werden in combinatie met continu prednison of prednisolon 5 mg tweemaal daags gegeven.
Patiënten die 3 wekelijks docetaxel kregen hadden een significante langere overall survival in vergelijking met de groep die behandeld werd met mitoxantron.
De toename in overleving die gezien werd in de wekelijkse docetaxel arm was niet significant ten opzichte van de mitoxantron controle arm.
Eindpunten betreffende werkzaamheid van de docetaxel armen versus de controle arm zijn samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
68
Eindpunten
Docetaxel Docetaxel
Mitoxantrone
Aantal patiënten Mediane overleving (maanden) 95% CI
3
wekelijks wekelijks 335 334 18,9 17,4
3 wekelijks 337 16,5
Hazard ratio 95% CI
(17,0-21,2) 0,761
(15,7-19,0) 0,912
(14,4-18,6) --
p-waardeâ *
(0,619-0,936) 0,0094
(0,747-1,113) 0.3624
-- --
Aantal patiënten PSA** response rate (%)
291 45,4
282 47,9
300 31,7
â
95% CI p-waarde* Aantal patiënten Pijn response rate (%) 95% CI p-waarde * Aantal patiënten Tumor response rate (%) 95% CI p-waarde*
(39,5-51,3) 0,0005 153 34,6 (27,1-42,7) 0,0107 141 12.1 (7,2-18,6) 0,1112
(41,9-53,9) < 0,0001 154 31,2 (24,0-39,1) 0,0798 134 8,2 (4,2-14,2) 0,5853
(26,4-37,3) -- 157 21,7 (15,5-28,9) -- 137 6,6 (3,0-12,1) --
Stratified log rank test *Limiet voor statistische significantie=0,0175 **PSA:
Prostate-Specific Antigen
Gezien het feit dat docetaxel in het wekelijkse schema een licht voordeel m.b.t. het bijwerkingen profiel bood t.o.v. docetaxel in het 3 wekelijkse schema, kan het zijn dat bepaalde patiënten voordeel zouden hebben bij een wekelijks doseringsschema.
Er werd geen statistisch verschil gezien tussen de behandelgroepen op Global Quality of Life.
Maagdarmkanker Een multicenter, open-label, gerandomiseerde studie was uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van docetaxel te beoordelen voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde maagdarmkankergezwellen, inclusief slokdarmkankergezwellen, die voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.
In totaal zijn 445 patiënten met KPS > 70 behandeld met of docetaxel (T) (75 mg/m2 op dag 1) in combinatie met cisplatine (C) (75 mg/m2 op dag 1) en 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen) of cisplatine (100 mg/m2 op dag 1) en 5-fluorouracil (1000 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen).
De duur van een behandelcyclus was 3 weken voor de TCF groep en 4 weken voor de CF groep.
Het mediaan aantal cyclussen toegediend per patiënt was 6 (met een bereik van 1-16) voor de TCF groep vergeleken met 4 (met een bereik van 1- 12) voor de CF groep.
De progressietijd (TTP) was het primaire eindpunt.
Het risico op achteruitgang van de progressie was 32,1% en geassocieerd met een significant langere TTP (p = 0,0004) in het voordeel van de TCF groep.
De gemiddelde overlevingskans was ook significant hoger (p = 0,0201) in het voordeel van de TCF groep met een risicoverlaging van mortaliteit van 22,7%.
De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
69 Werkzaamheid van docetaxel bij de behandeling van patiënten met maagdarmkanker
Eindpunt
TCF
CF
Mediaan TTP (maanden)
n
= 221 5,6
n
= 224 3,7
(95%CI)
(4,86-5,91)
(3,45-4,47)
Risicoratio
1,473
(95%CI) *p-waarde
(1,189-1,825) 0,0004
Mediaan overleving (maanden)
9,2
8,6
(95%CI) 2-jaarsschatting (%) Risicoratio
(8,38-10,58) 18,4
1,293
(7,16-9,46) 8,8
(95%CI) *p-waarde
(1,041-1,606) 0,0201
Totale Respons Percentage (CR+PR) (%) p-waarde Progressieve Ziekte als Beste Totale
36,7
25,4 0,0106
Respons (%) *Niet gelaagde logrank test
16,7
25,9
Subgroep analyses tussen leeftijd, geslacht en afkomst waren constant in het voordeel van de TCF groep vergeleken met de CF groep.
Een overlevingsupdate analyse uitgevoerd met een mediaan follow-up tijd van 41,6 maanden liet geen statisch significant verschil zien ook al was dit altijd in het voordeel van het TCF regime en toonde aan dat het voordel van de TCF t.o.v. de CF duidelijk wordt gezien tussen de 18 en 30 maanden van follow-up.
Het middelde kwaliteit van leven (QoL) en de klinische voordeelresultaten liet constant verbetering zien in het voordeel van de TCF groep.
Patiënten behandeld met TCF hadden een langere tijd tot 5% definitieve achteruitgang van globale gezondheidsstatus op de QLQ-C30 vragenlijst (p = 0,0121) en een langere tijd voor de definitieve verslechtering van de Karnofsky performance status (p = 0,0088) vergeleken met patiënten behandeld met CF.
Hoofd-halskanker
⢠Inductie chemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323) De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX323).
In dit onderzoek werden 358 patiënten met inoperabel, lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd aan 1 of 2 behandelingsarmen.
Patiënten in de docetaxel arm ontvingen 75 mg/m2 docetaxel (T), gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine (P), gevolgd door 750 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue durend infuus gedurende 5 dagen.
Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een respons (⥠25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen na 2 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie, minimum interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (TPF/RT).
Patiënten in de vergelijkingsarm ontvingen 100 mg/m2 cisplatine (P), gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag gedurende 5 dagen.
Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een respons (⥠25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen na 2 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie, minimum interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (PF/RT).
Locoregionale radiotherapie werd gegeven met een conventionele fractie (1,8 Gy-2,0 Gy eenmaal daags gedurende 5 dagen per week tot
70 een totale dosis van 66-70 Gy) of versnelde/opgesplitste fracties van radiotherapie (tweemaal daags met een minimale fractie-interval van 6 uur gedurende 5 dagen per week).
Een totaal van 70 Gy werd aanbevolen voor versnelde schemaâs en 74 Gy voor opgedeelde schemaâs.
Na chemotherapie werd operatieve resectie toegestaan, vóór of na radiotherapie.
De patiënten in de TPF-arm ontvingen profylaxe antibiotica met 500 mg ciprofloxacine oraal tweemaal daags gedurende 10 dagen gestart op dag 5 van elke cyclus of een equivalent hiervan.
Het primaire eindpunt van dit onderzoek, progressie vrije overleving (PFS), was significant hoger in de TPF-arm vergeleken met de PF-arm, p=0,0042 (mediaan PFS:
11,4 versus 8,3 maanden respectievelijk) met een totale mediaan follow up tijd van 33,7 maanden.
De mediaan gemiddelde overlevingskans was significant hoger in het voordeel van de TPF-arm vergeleken met de PF-arm (mediaan OS:
18,6 versus 14,5 maanden respectievelijk) met een risicoverlaging van de mortaliteit van 28%, p=0,0128.
De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met inoperabel lokaal gevorderd SCCHN (Intent-toTreat Analyse)
Eindpunt
Docetaxel + Cis + 5-FU
Cis
+ 5-FU
Mediaa n progressie vrije overleving
n = 177
n = 181
(maanden)
11,4
8,3
(95%CI) Aangepast risicoratio
(10,1-14,0)
0,70
(7,4-9,1)
(95%CI) *p-waarde
(0,55-0,89) 0,0042
Mediaan overleving (maanden)
18,6
14,5
(95%CI) Risicoratio
(15,7-24,0)
0,72
(11,6-18,7)
(95%CI) **p-waarde
(0,56-0,93) 0,0128
Beste totale respons op chemotherapie (%)
67,8
53,6
(95%CI) ***p-waarde Beste totale respons op studiebehandeling
(60,4-74,6)
0,006
(46,0-61,0)
[chemotherapie +/- radiotherapie] (%)
72,3
58,6
(95%CI) ***p-waarde
(65,1-78,8)
0,006
(51,0-65,8)
Mediaan duur op respons op chemotherapie ± radiotherapie (maanden) (95%CI) Risicoratio
n=128 15,7 (13,4-24,6)
0,72
n=106 11,7 (10,2-17,4)
(95%CI) **p-waarde
(0,52-0,99) 0,0457
Een risicoratio van minder dan 1 in het voordeel van docetaxel + cisplatin + 5-FU *Cox model (aanpassing voor primaire tumorplaats, T en N klinische fases en PSWHO) **Logrank test *** Ï2-test
Parameters voor de kwaliteit van leven Patiënten behandeld met TPF ervaarden significant minder achteruitgang van hun algemene gezondheidsscore vergeleken met diegenen behandeld met PF (p = 0,01, gebruikmakend van de EORTC QLQ-C30 schaal).
71 Klinische voordeel parameters De performance status schaal; voor hoofd-hals (PSS-HN) zijn dit de subschalen die de begrijpbaarheid van taal, het vermogen om in het openbaar te eten en een normaal dieet meten; was significant in het voordeel van TPF vergeleken met PF.
De mediaan tijd van eerste verslechtering van de WHO performance status Ws significant hoger in de TPF-arm vergeleken met PF.
De mate van pijn score verbeterde tijdens de behandeling van beide groepen die gelijkwaardige pijn indiceerden.
⢠Inductie chemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324) De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX 324).
In dit onderzoek werden 501 patiënten met lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd aan 1 of 2 behandelingsarmen.
De populatie bestond uit patiënten met technisch inoperatieve ziekten, patiënten met een kleine kans op chirurgische genezing en patiënten bij wie de organen gespaard bleven.
De werkzaamheid en veiligheid waren alleen gericht op overlevingseindpunten en niet op het behoud van organen.
Patiënten in de docetaxel-arm ontvingen 75 mg/m2 docetaxel (T) via intraveneuze infusie op dag 1, gevolgd door 100 mg/m2 cisplatine (P) toegediend als een 30 minuten tot 3 uur durend intraveneuze infusie, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue durend intraveneuze infusie van dag 1 tot dag 4.
Deze schemaâs werden elke 3 weken herhaald gedurende 3 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT) volgens de institutionele richtlijnen (TPF/CRT).
Patiënten in de vergelijkingsarm ontvingen 100 mg/m2 cisplatine (P) toegediend als een 30 minuten tot 3 uur durend intraveneuze infusie op dag 1, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue durend intraveneuze infusie van dag 1 tot dag 5.
Deze schemaâs werden elke 3 weken herhaald gedurende 3 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT) volgens de institutionele richtlijnen (PF/CRT).
Patiënten in beide behandelingsarmen ontvingen 7 weken CRT na inductie chemotherapie met een minimum interval van 3 weken en niet later dan 8 weken na het begin van de laatste cyclus (dag 22 tot dag 56 van de laatste cyclus).
Carboplatine (AUC 1,5) werd tijdens de radiotherapie toegediend als een wekelijks 1 uur durend intraveneuze infusie tot maximaal 7 doses.
Bestraling vond plaats via een megavoltage installatie gebruikmakend van eenmaal daagse fractionering (2 Gy per dag, 5 dagen per week gedurende 7 weken, totale dosis van 70 â 72 Gy).
Na beëindiging van de CRT kan op elk moment een operatie plaatsvinden op de primaire plaats en/of nek.
Alle patiënten van de docetaxel- arm ontvingen profylactisch antibiotica.
Het primaire effectiviteitseindpunt van dit onderzoek, gemiddelde overlevingskans (OS) (logrank test, p = 0,0058), was significant hoger in de docetaxel- arm vergeleken met de PF-arm (mediaan OS:
70,6 versus 30,1 maanden respectievelijk) met een risicoverlaging van de mortaliteit van 30% vergeleken met de PF-arm (risicoratio (HR) = 0,70, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,54 â 0,90) met een gemiddelde mediaan follow up tijd van 41,9 maanden.
Het secundaire eindpunt, PFS, vertoonde een risicoverlaging van de progressie of dood van 29% en een 22 maanden verbetering in de mediaan PFS (35,5 maanden voor TPF en 13,1 maanden voor PF).
Dit was ook statisch significant met een HR van 0,71; 95% CI 0,56 â 0,90; logrank test p = 0,004.
De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
72 Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd SCCHN (Intent-toTreat Analyse)
Eindpunt
Docetaxel + Cis + 5-FU
Cis + 5-FU
n = 255
n = 246
Mediaan totale overleving (maanden)
70,6
30,1
(95% CI) Risicoratio
(49,0 â n.v.t.) 0,70
(20,9 â 51,5)
(95% CI) *p-waarde
(0,54 â 0,90) 0,0058
Mediaan PFS (maanden)
35,5
13,1
(95% CI) Risicoratio
(19,3 â n.v.t.)
0,71
(10,2-17,4)
(95% CI) **p-waarde
(0,56 â 0,90) 0,004
Beste totale respons (CR + PR) op chemotherapie (%)
71,8
64,2
(95% CI) ***p-waarde Beste totale respons (CR + PR) op
(65,8 â 77,2)
0,070
(57,9 â 70,2)
studiebehandeling [chemotherapie +/- chemoradiotherapie] (%)
76,5
71,5
(95% CI) ***p-waarde
(70,8 â 81,5)
0,209
(65,5 â 77,1)
Een risicoratio van minder dan 1 in het voordeel van docetaxel + cisplatin + fluorouracil * Onaangepaste logrank test ** Onaangepaste logrank test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen *** Ï2-test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen N.v.t. = niet van toepassing
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel zijn onderzocht in fase I studies bij kankerpatiënten na toediening van 20-115 mg/m2.
Het kinetisch profiel van docetaxel is dosisonafhankelijk en consistent met een drie-compartimentenmodel met halfwaardetijden voor de α-, Ã- en γ-fasen van 4 minuten, 36 minuten respectievelijk 11,1 uur.
De late fase wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een relatief langzame efflux van docetaxel uit het perifere compartiment.
Na toediening van een dosis van 100 mg/m2 als een 1-uurs infuus werd een gemiddelde piekplasmaconcentratie van 3,7 µg/ml bereikt met een corresponderende AUC van 4,6 uur.µg/ml.
Gemiddelde waarden voor de totale klaring en het steady-state verdelingsvolume waren 21 l/uur/m2 respectievelijk 113 l.
Interindividuele variatie in de totale klaring was ongeveer 50%.
Docetaxel is voor meer dan 95% gebonden aan plasma-eiwitten.
Een studie met C14-docetaxel is bij 3 kankerpatiënten uitgevoerd.
Docetaxel werd zowel met de urine als de faeces uitgescheiden na cytochroom P450-gemedieerde oxidatieve metabolisatie van de tertbutylestergroep.
Binnen 7 dagen was ongeveer 6% en 75% van de toegediende radioactiviteit renaal respectievelijk faecaal uitgescheiden.
Ongeveer 80% van de in de faeces teruggevonden radioactiviteit werd gedurende de eerste 48 uur uitgescheiden in de vorm van 1 belangrijke inactieve metaboliet en 3 minder belangrijke inactieve metabolieten en zeer kleine hoeveelheden in onveranderde vorm.
Met 577 patiënten uit de fase II studies is een populatie farmacokinetische analyse uitgevoerd.
De farmacokinetische parameters zoals geschat door het model, komen zeer goed overeen met die uit de fase I studies.
De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel werden niet beïnvloed door de leeftijd of het geslacht van de patiënt.
Bij een klein aantal patiënten (n=23) met vermoedelijke lichte
73 tot matige leverfunctiestoornissen (ALT en AST > 1,5 maal de ULN in combinatie met alkalische fosfatase > 2,5 maal de ULN) was de totale klaring met gemiddeld 27% verlaagd (zie rubriek 4.2).
Docetaxelklaring was niet veranderd bij patiënten met lichte tot matige vochtretentie en er zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige vochtretentie.
Bij gebruik van de combinatie, beïnvloedt docetaxel de klaring van doxorubicine en de plasmaspiegel van doxorubicinol (een metaboliet van doxorubicine) niet.
De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening.
Fase I studies, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel en vice versa werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel l (Cmax en AUC) en geen effect van docetaxel op de farmacokinetiek van 5â-DFUR.
De klaring van docetaxel in combinatie met cisplatine was vergelijkbaar met de klaring zoals waargenomen bij monotherapie.
Het pharmacokinetisch profiel van cisplatine, toegediend vlak na docetaxel infusie is vergelijkbaar met die van cisplatine alleen.
De gecombineerde toediening van docetaxel, cisplatine en 5-fluorouracil in 12 patiënten met tumoren had geen invloed op de farmacokinetiek van elk individueel geneesmiddel.
Het effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel, toegediend met standaard dexametason premedicatie is bestudeerd in 42 patiënten.
Er werd geen effect van prednison op de farmackinetiek van docetaxel gezien.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De carcinogeniteit van docetaxel is niet bestudeerd.
Uit de in-vitro micronucleus- en chromosoomabberatietest in CHO-K1 cellen en uit de in-vivo micronucleustest bij de muis bleek docetaxel mutageen te zijn.
Echter, docetaxel induceerde geen mutageniteit in de Ames-test of de CHO/HGPRT genmutatietest.
Deze resultaten komen overeen met de farmacologische activiteit van docetaxel.
Toxiciteitsstudies bij knaagdieren suggereren dat docetaxel de vruchtbaarheid bij de man kan verminderen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Injectieflacon met concentraat: polysorbaat 80.
Injectieflacon met oplosmiddel:
Ethanol 95% water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
74 6.3 Houdbaarheid
⢠3 jaar. ⢠Premix-oplossing:
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de bereiding te worden gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond tijdens bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot 8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C). ⢠Infuus-oplossing: de oplossing voor infusie dient binnen 4 uur te worden gebruikt bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C en boven 2°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elke blisterverpakking bevat: ⢠één injectieflacon concentraat bestemd voor eenmalig gebruik en ⢠één injectieflacon oplosmiddel bestemd voor eenmalig gebruik.
Injectieflacon Docetaxel Winthrop 80 mg concentraat voor oplossing voor infusie:
15 ml heldere glazen Type I injectieflacon met een rode flip-off dop.
De injectieflacon bevat 2 ml van een oplossing van docetaxel in polysorbaat 80 in een concentratie van 40 mg/ml.
(afvulvolume:
94.4 mg/2,36 ml).
Dit afvulvolume is vastgesteld tijdens de ontwikkeling van Docetaxel Winthrop om te compenseren voor vloeistofverliezen tijdens de bereiding van de premix-oplossing ten gevolge van schuimvorming, adhesie aan de wanden van de injectieflacon en «dood volume».
Deze overmaat garandeert, na verdunning met de volledige inhoud van de bijbehorende injectieflacon Oplosmiddel voor Docetaxel Winthrop, een minimaal extraheerbaar volume van 8 ml premix-oplossing met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel, hetgeen overeenkomt met de gedeclareerde hoeveelheid van 80 mg docetaxel per injectieflacon.
Injectieflacon met oplosmiddel:
15 ml heldere glazen Type I injectieflacon met een doorzichtige kleurloze flip-off dop.
Een injectieflacon met oplosmiddel bevat 6 ml van een 13% g/g oplossing van ethanol 95% in water voor injecties (afvulvolume:
7,33 ml).
Toevoeging van de volledige inhoud van de injectieflacon met oplosmiddel aan de inhoud van de injectieflacon Docetaxel Winthrop 80 mg concentraat voor oplossing voor infusie garandeert een premix-oplossing met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Docetaxel Winthrop is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer Docetaxel Winthrop-oplossingen worden gehanteerd en bereid.
Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien Docetaxel Winthrop-concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de huid mochten komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met zeep en water.
Indien Docet axel Winthrop- concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met slijmvliezen mochten komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met water.
75 Bereiding voor de intraveneuze toediening
a) Bereiding van de Docetaxel Winthrop-premix-oplossing (10 mg/ml docetaxel)
Indien de injectieflacons in de koelkast worden bewaard, laat dan het benodigde aantal doosjes Docetaxel Winthrop gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan.
Zuig de volledige inhoud van de injectieflacon Oplosmiddel voor Docetaxel Winthrop aseptisch op in een injectiespuit waarop een naald geplaatst is.
Injecteer de volledige inhoud van de injectiespuit in de corresponderende Docetaxel Winthrop- injectieflacon.
Verwijder de injectiespuit en -naald en zwenk de injectieflacon met de hand gedurende 45 seconden.
Niet schudden
Laat de injectieflacon met premix-oplossing gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan en controleer vervolgens of de oplossing helder en homogeen is (Schuimvorming is normaal, zelfs na 5 minuten, vanwege de aanwezigheid van polysorbaat 80 in de formulering).
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de bereiding te worden gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond tijdens bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot 8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
b) Bereiding van de infusievloeistof
Meer dan 1 injectieflacon met premix-oplossing kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te verkrijgen.
Gebruik, op basis van de vereiste dosis voor de patiënt uitgedrukt in milligram, gegradueerde injectiespuiten om het overeenkomstige volume aan premix-oplossing (10 mg/ml docetaxel) uit het benodigde aantal injectieflacons met premix-oplossing aseptisch op te zuigen.
Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 14 ml docetaxel premix-oplossing vereisen.
Injecteer het benodigde volume aan premix-oplossing in een infusiezak of -fles met 250 ml infusievloeistof die een 5% glucose oplossing of 0,9% natriumchloride oplossing bevat.
Wanneer een dosis hoger dan 200 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een groter volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt overschreden.
Meng de inhoud van de infusiezak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
De Docetaxel Winthrop-infusievloeistof moet binnen 4 uur worden gebruikt en moet aseptisch worden toegediend als een 1-uurs infuus bij kamertemperatuur (beneden 25°C) en normaal licht.
Zoals met alle parenterale producten moet de Docetaxel Winthrop-premix-oplossing en infusievloeistof vóór gebruik visueel worden gecontroleerd.
Oplossingen met een precipitaat mogen niet worden gebruikt.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Frankrijk
76 8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/384/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
20 April 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
77 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
78 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Aventis Pharma, Dagenham Rainham Road South Dagenham, Essex RM10 7XS Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De PSUR cyclus van Docetaxel Winthrop is gelijkgetrokken met het referentieproduct, TAXOTERE, tenzij anders aangegeven.
79 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
80 A.
ETIKETTERING
81 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
VOUWDOOS/Docetaxel Winthrop 20 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Docetaxel Winthrop 20 mg concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
docetaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
1 injectieflacon Docetaxel Winthrop 20 mg concentraat voor oplossing voor infusie 20 mg docetaxel in 0,5 ml polysorbaat 80 (40 mg/ml) Afvulvolume:
24,4 mg/ 0,61 ml 1 injectieflacon oplosmiddel voor Docetaxel Winthrop 13% (g/g) ethanol 95% in water voor injecties Afvulvolume:
1,98 ml
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Docetaxel Winthrop injectieflacon: polysorbaat 80.
Injectieflacon met oplosmiddel: ethanol 95%, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Elke blisterverpakking van Docetaxel Winthrop 20 mg concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie bevat: ⢠één injectieflacon concentraat bestemd voor eenmalig gebruik ⢠één injectieflacon oplosmiddel bestemd voor eenmalig gebruik.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
LET OP:
Moet verdund worden met de volledige inhoud van de injectieflacon oplosmiddel.
Zie bijgevoegde bereidingsinstructies.
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
82 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Toediening onder de supervisie van een arts met ervaring in het gebruik van cytotoxische stoffen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C en boven 2°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Injectieflacons voor éénmalig gebruik - vernietig ongebruikte inhoud op gepaste wijze
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Frankrijk
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/384/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
83 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
CONCENTRAAT en OPLOSMIDDEL/Docetaxel Winthrop 20 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Docetaxel Winthrop 20 mg concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
docetaxel
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Aventis Pharma S.A.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
OVERIGE
Docetaxel Winthrop concentraat
OPLOSMIDDEL voor Docetaxel Winthrop
84 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON/Docetaxel Winthrop 20 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Docetaxel Winthrop 20 mg concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml (afvulvolume 0,61 ml)
6.
OVERIGE
85 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON/OPLOSMIDDEL VOOR Docetaxel Winthrop 20 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
OPLOSMIDDEL voor Docetaxel Winthrop 20 mg
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
13% (g/g) ethanol 95% in water voor injecties 1,5 ml (afvulvolume 1,98 ml)
6.
OVERIGE
86 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
VOUWDOOS/Docetaxel Winthrop 80 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Docetaxel Winthrop 80 mg concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
docetaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
1 injectieflacon Docetaxel Winthrop 80 mg concentraat voor oplossing voor infusie 80 mg docetaxel in 2 ml polysorbaat 80 (40 mg/ml).
Afvulvolume:
94,4 mg/ 2,36ml 1 injectieflacon oplosmiddel voor Docetaxel Winthrop 13% (g/g) ethanol 95% in water voor injecties Afvulvolume:
7,33 ml
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Docetaxel Winthrop injectieflacon: polysorbaat 80.
Injectieflacon met oplosmiddel: ethanol 95%, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Elke blisterverpakking van Docetaxel Winthrop 80 mg concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie bevat: ⢠één injectieflacon concentraat bestemd voor eenmalig gebruik, ⢠één injectieflacon oplosmiddel bestemd voor eenmalig gebruik.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
LET OP:
Moet verdund worden met de volledige inhoud van de injectieflacon oplosmiddel.
Zie bijgevoegde bereidingsinstructies.
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
87 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Toediening onder de supervisie van een arts met ervaring in het gebruik van cytotoxische stoffen
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C en boven 2°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Injectieflacons voor éénmalig gebruik - vernietig ongebruikte inhoud op gepaste wijze
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/384/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
88 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
CONCENTRAAT en OPLOSMIDDEL/Docetaxel Winthrop 80 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Docetaxel Winthrop 80 mg concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie docetaxel
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Aventis Pharma S.A.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
OVERIGE
Docetaxel Winthrop concentraat
OPLOSMIDDEL voor Docetaxel Winthrop
89 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON/Docetaxel Winthrop 80 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Docetaxel Winthrop 80 mg concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2 ml (afvulvolume 2,36 ml)
6.
OVERIGE
90 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACONS/OPLOSMIDDEL VOOR Docetaxel Winthrop 80 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
OPLOSMIDDEL voor Docetaxel Winthrop 80 mg
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
13% (g/g) ethanol 95% in water voor injecties 6 ml (afvulvolume 7,33 ml)
6.
OVERIGE
91 B.
BIJSLUITER
92 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Docetaxel Winthrop 20 mg concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie docetaxel
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door vóórdat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Docetaxel Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Docetaxel Winthrop gebruikt 3.
Hoe wordt Docetaxel Winthrop gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Docetaxel Winthrop 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS Docetaxel Winthrop EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
De naam van dit geneesmiddel is Docetaxel Winthrop.
De algemene naam is docetaxel.
Docetaxel is een stof die wordt verkregen uit de naalden van de taxusboom.
Docetaxel behoort tot de groep van middelen tegen kanker genaamd taxoïden.
Docetaxel Winthrop is voorgeschreven door uw arts voor de behandeling van borstkanker of speciale vormen van longkanker (niet-kleincellig longkanker), prostaatkanker, maagdarmkanker of hoofd- halskanker:
- Voor de behandeling van gevorderd borstkanker kan Docetaxel Winthrop hetzij alleen, of in
combinatie met doxorubicine, of trastuzumab of capecitabine worden toegediend.
- Voor de behandeling van vroege borstkanker waarbij lymfe-klieren betrokken zijn, kan
Docetaxel Winthrop gebruikt worden in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide.
- Voor de behandeling van longkanker kan Docetaxel Winthrop hetzij alleen, of in combinatie
met cisplatine worden toegediend.
- Voor de behandeling van prostaatkanker wordt Docetaxel Winthrop toegediend in combinatie
met prednison of prednisolon.
- Voor de behandeling van uitgezaaide maagdarmkanker wordt Docetaxel Winthrop toegediend
in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil.
- Voor de behandeling van hoofdhalskanker wordt Docetaxel Winthrop toegediend in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U Docetaxel Winthrop GEBRUIKT
Gebruik Docetaxel Winthrop niet als ⢠u allergisch (overgevoelig) bent voor docetaxel of voor één van de andere bestanddelen van Docetaxel Winthrop. ⢠het aantal witte bloedcellen te laag is. ⢠u een ernstige leverziekte heeft. ⢠u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Wees extra voorzichtig met Docetaxel Winthrop Alvorens elke behandeling met Docetaxel Winthrop zullen bloedmonsters worden afgenomen om te controleren of u voldoende bloedcellen en voldoende leverfunctie heeft om Docetaxel Winthrop te krijgen.
U kunt last krijgen van koorts of infecties in geval van stoornissen van de witte bloedcellen.
93 U zal worden gevraagd om premedicatie bestaande uit een oraal corticosteroïd zoals dexamethason in te nemen één dag voor de toediening van Docetaxel Winthrop en gedurende de een of twee volgende dagen na de toediening, zodat sommige ongewenste effecten die na de infusie van Docetaxel Winthrop kunnen optreden, met name allergische reacties en vochtstuwing (zwelling van de handen, voeten, benen of gewichtstoename), worden geminimaliseerd.
Gedurende de behandeling kan u medicatie voorgeschreven krijgen om het aantal bloedcellen op peil te houden.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of ziekenhuisapotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Docetaxel Winthrop of andere geneesmiddelen kunnen namelijk niet meer de juiste werking hebben en u kunt eerder een bijwerking krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Docetaxel Winthrop mag NIET worden toegediend als u zwanger bent of probeert zwanger te worden.
U moet voldoende voorbehoedsmaatregelen nemen tijdens en gedurende tenminste 3 maanden nadat de behandeling met Docetaxel Winthrop gestopt is.
Indien u zwanger raakt tijdens uw behandeling, moet u direct uw arts informeren.
U mag GEEN borstvoeding geven terwijl u met Docetaxel Winthrop wordt behandeld.
Bespreek geplande zwangerschap of het geven van borstvoeding eerst met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen reden waarom u niet kunt autorijden tussen de Docetaxel Winthrop kuren tenzij u zich duizelig voelt of hierover onzeker bent.
3.
HOE WORDT DOCETAXEL WINTHROPGEBRUIKT
Docetaxel Winthrop zal aan u worden toegediend door een arts.
Gebruikelijke dosering
De dosering zal afhangen van uw gewicht en uw algemene conditie.
Uw arts zal uw lichaamsoppervlakte in vierkante meters (m²) en de dosis vaststellen die u moet ontvangen.
Wijze van toediening
Docetaxel Winthrop zal via een infuus in één van uw aderen worden toegediend.
De infusie zal ongeveer één uur duren en in het ziekenhuis worden gegeven.
Frequentie van toediening
Gewoonlijk zal u elke 3 weken een infuus krijgen.
Uw arts kan de hoogte en de frequentie van de dosering aanpassen afhankelijk van uw bloedtesten, uw algehele gezondheidsconditie en uw respons op Docetaxel Winthrop.
Informeer uw dokter in het bijzonder wanneer u diarree, zweren in de mond, verstijfd gevoel of gevoel van spelden en naalden, koorts heeft en geef hem/haar de resultaten van uw bloedtesten.
Zulke informatie zal hem/haar in staat stellen om te beslissen of dosisverlaging nodig is.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
94 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle andere geneesmiddelen kan Docetaxel Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Uw arts zal deze met u bespreken en zal de mogelijke voor- en nadelen van uw behandeling uitleggen.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van Docetaxel Winthrop alleen toegediend zijn: verlaging van het aantal rode bloedcellen of witte bloedcellen, haaruitval, misselijkheid, braken, zweren in de mond, diarree en vermoeidheid.
Indien u Docetaxel Winthrop in combinatie met andere chemotherapeutische middelen krijgt, kan de ernst van de bijwerkingen verhoogd zijn.
Tijdens de infusie in het ziekenhuis kunnen de volgende allergische reacties (voorgekomen in meer dan 1 op de 10 personen) optreden: ⢠blozen, huidreacties, jeuk ⢠beklemmend gevoel op de borst, moeite met ademhalen ⢠koorts of rillingen ⢠rugpijn ⢠lage bloeddruk.
Ernstigere reacties kunnen voorkomen.
Het ziekenhuispersoneel zal uw conditie nauwkeurig controleren tijdens de behandeling.
Waarschuw hen onmiddellijk wanneer één van deze klachten optreden.
Tussen Docetaxel Winthrop-infusies kan het volgende gebeuren en kan de frequentie variëren bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen:
Zeer vaak (voorgekomen in meer dan 1 op de 10 patiënten): ⢠infecties, verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie) of witte bloedcellen (die belangrijk zijn bij het gevecht tegen infecties) en bloedplaatjes ⢠koorts: indien u verhoging waarneemt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts ⢠allergische reacties, zoals hierboven beschreven ⢠verlies van eetlust (anorexia) ⢠slapeloosheid ⢠verstijfd gevoel of gevoel van spelden en naalden in de gewrichtsspieren ⢠hoofdpijn ⢠veranderde smaak ⢠oogontsteking of verhoogde traanafscheiding ⢠zwelling veroorzaakt door verstoorde afvoer van lymfevocht ⢠verkorte ademhaling ⢠afscheiding uit de neus; keel- en neusontsteking; hoesten ⢠neusbloedingen ⢠blaasjes in de mond ⢠maagklachten, inclusief, misselijkheid, braken, diarree en constipatie ⢠buikpijn ⢠spijsverteringsstoornissen ⢠tijdelijk haarverlies (in de meeste gevallen keert de normale haargroei terug) ⢠roodheid en zwelling van de handpalmen of voetzolen waardoor uw huid kan vervellen (dit kan ook optreden op de armen, het gezcht of het lichaam) ⢠verandering van de kleur van uw nagels die vervolgens kunnen loslaten ⢠spierpijn, rugpijn of botpijn ⢠verandering of wegblijven van de menstruatieperiode ⢠zwelling van de handen, voeten, benen
95 ⢠vermoeidheid of griepachtige verschijnselen ⢠gewichtstoename of âverlies.
Vaak (voorgekomen in minder dan 1 op de 10, maar in meer dan 1 op de 100 patiënten): ⢠schimmelinfectie in de mond ⢠uitdroging ⢠duizeligheid ⢠veranderd gehoorvermogen ⢠afname van de bloeddruk; onregelmatige of snelle hartslag ⢠hartfalen ⢠slokdarmontsteking ⢠droge mond ⢠moelijkheden met slikken of pijn bij slikken ⢠bloedingen ⢠verhoogde leverenzymen (daarom wordt uw bloed regelmatig getest).
Soms (voorgekomen in minder dan 1 op de 100, maar in meer dan 1 op de 1000 patiënten): ⢠flauwvallen ⢠huidreacties flebitis (onsteking van de aderen) of zwelling op de injectieplaats ⢠maagdarmontsteking; perforatie van de darm ⢠bloedstolsels.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
5.
HOE BEWAART U Docetaxel Winthrop
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Docetaxel Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos, blister en injectieflacons na EXP.
Bewaren beneden 25°C en boven 2°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De premix-oplossing dient onmiddellijk na de bereiding te worden gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond tijdens bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot 8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
De oplossing voor infusie dient binnen 4 uur bij kamertemperatuur (beneden 25°C) te worden gebruikt.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat de injectieflacon Docetaxel Winthrop concentraat
- Het actieve bestanddeel is docetaxel.
Elke ml docetaxel oplossing bevat 40 mg docetaxel anhydraat.
Eén injectieflacon bevat 20 mg docetaxel.
- Het andere bestanddeel is polysorbaat 80.
Wat bevat de injectieflacon oplosmiddel 13% (g/g) ethanol 95% in water voor injecties.
96 Hoe ziet Docetaxel Winthrop eruit en wat is de inhoud van de verpakking Docetaxel Winthrop 20 mg concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, visceuze, geel tot bruin-gele oplossing.
Elke blisterverpakking bevat: ⢠één injectieflacon concentraat bestemd voor eenmalig gebruik en, ⢠één injectieflacon oplosmiddel bestemd voor eenmalig gebruik.
Registratiehouder Aventis Pharma S.A.
20, avenue Raymond Aron 92165 Antony Cedex Frankrijk
Fabrikant Aventis Pharma, Dagenham Rainham Road South Dagenham Essex RM10 7 XS Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 4 00
97 France sanofi-aventis france Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
98 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
INSTRUCTIE VOOR DE BEREIDING VAN Docetaxel Winthrop 20 MG CONCENTRAAT VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE EN OPLOSMIDDEL VOOR Docetaxel Winthrop
Het is belangrijk dat u deze instructie volledig leest voordat u de Docetaxel Winthrop premix- oplossing of de Docetaxel Winthrop infusievloeistof bereidt.
1.
SAMENSTELLING
Docetaxel Winthrop 20 mg concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, visceuze, gele tot geelbruine oplossing van 40 mg/ml docetaxel (anhydraat) in polysorbaat 80.
Docetaxel Winthrop oplosmiddel is een 13% (g/g) oplossing van ethanol 95% in water voor injectie.
2.
PRESENTATIE
Docetaxel Winthrop is verkrijgbaar in injectieflacons voor éénmalig gebruik.
Een verpakking bevat een injectieflacon Docetaxel Winthrop (20 mg) en een bijbehorende injectieflacon Oplosmiddel voor Docetaxel Winthrop in een stripverpakking.
Injectieflacons Docetaxel Winthrop dienen tussen 2°C en 25°C en buiten invloed van licht te worden bewaard.
Docetaxel Winthrop dient niet gebruikt te worden na de houdbaarheidsdatum, zoals aangegeven op de doos, blister en injectieflacons.
2.1 Injectieflacon Docetaxel Winthrop 20 mg
⢠De Docetaxel Winthrop 20 mg injectieflacon is een kleurloze glazen 7 ml injectieflacon met een groene flip-off sluiting.
⢠De Docetaxel Winthrop 20 mg injectieflacon bevat een oplossing van docetaxel in polysorbaat 80 met een concentratie van 40 mg/ml.
⢠Een Docetaxel Winthrop 20 mg injectieflacon bevat 0,5 ml van de 40 mg/ml docetaxel- oplossing in polysorbaat 80 (afvulvolume:
24,4 mg/0,61 ml).
Dit volume is vastgesteld tijdens de ontwikkeling van Docetaxel Winthrop om te compenseren voor verliezen tijdens de bereiding van de premix-oplossing (zie rubriek 4) ten gevolge van schuimvorming, adhesie aan de wanden van de injectieflacon en dode volumina.
Deze overmaat garandeert, na verdunning met de volledige inhoud van de bijbehorende injectieflacon Oplosmiddel voor Docetaxel Winthrop, een minimaal extraheerbaar volume van 2 ml premix-oplossing met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel, hetgeen overeenkomt met de gedeclareerde hoeveelheid van 20 mg docetaxel per injectieflacon.
2.2 Injectieflacon met oplosmiddel voor Docetaxel Winthrop 20 mg
⢠De injectieflacon Oplosmiddel voor Docetaxel Winthrop 20 mg is een kleurloze glazen 7 ml injectieflacon met een kleurloze flip-off sluiting.
⢠De samenstelling van het Oplosmiddel voor Docetaxel Winthrop is een 13% (g/g) oplossing van ethanol 95% in water voor injectie.
99 ⢠Een injectieflacon Oplosmiddel voor Docetaxel Winthrop 20 mg bevat 1,98 ml oplosmiddel.
Dit volume is vastgesteld en gevalideerd gebaseerd op het afvulvolume van de Docetaxel Winthrop 20 mg injectieflacon.
Toevoeging van de volledige inhoud van de injectieflacon Oplosmiddel aan de Docetaxel Winthrop 20 mg injectieflacon garandeert een premix-oplossing met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel.
3.
AANBEVELINGEN VOOR VEILIG GEBRUIK
Docetaxel Winthrop is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer Docetaxel Winthrop oplossingen worden gehanteerd en bereid.
Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien Docetaxel Winthrop concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de huid mochten komen, was dan onmiddellijk en grondig met zeep en water.
Indien Docetaxel Winthrop concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met slijmvliezen mochten komen, was dan onmiddellijk en grondig met water.
4.
BEREIDING TEN BEHOEVE VAN INTRAVENEUZE TOEDIENING
4.1 Bereiding van de Docetaxel Winthrop premix-oplossing (10 mg docetaxel/ml)
4.1.1 Indien de injectieflacons in de koelkast worden bewaard, laat dan het benodigde aantal doosjes Docetaxel Winthrop gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan.
4.1.2 Zuig de volledige inhoud van de injectieflacon Oplosmiddel voor Docetaxel Winthrop aseptisch op in een injectiespuit waarop een naald is geplaatst.
4.1.3 Injecteer de volledige inhoud van de injectiespuit in de corresponderende Docetaxel Winthrop injectieflacon.
100 4.1.4 Verwijder de injectiespuit en -naald en zwenk de injectieflacon met de hand gedurende 45 seconden.
Niet schudden.
4.1.5 Laat de injectieflacon met premix-oplossing gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan en controleer vervolgens of de oplossing helder en homogeen is (schuimvorming is normaal, zelfs na 5 minuten, vanwege de aanwezigheid van polysorbaat 80 in de formulering).
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de bereiding te worden gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond tijdens bewaring gedurende 8 uur bij +2°C tot +8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
4.2 Bereiding van de infusievloeistof
4.2.1 Meer dan 1 injectieflacon met premix-oplossing kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te verkrijgen.
Gebruik, op basis van de vereiste dosis voor de patiënt uitgedrukt in milligram, gegradueerde injectiespuiten om het overeenkomstige volume aan premix-oplossing (10 mg/ml docetaxel) uit het benodigde aantal injectieflacons met premix-oplossing aseptisch op te zuigen.
Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 14 ml docetaxel premix- oplossing vereisen.
4.2.2 Injecteer het benodigde volume aan premix-oplossing in een infusiezak of -fles met 250 ml infusievloeistof die een 5% glucose-oplossing of 0,9% natriumchloride oplossing bevat.
Wanneer een dosis hoger dan 200 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een groter volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt overschreden.
4.2.3 Meng de inhoud van de infusiezak of -fles met infusievloeistof door de zak of fles handmatig te keren.
4.2.4 De Docetaxel Winthrop -infusievloeistof moet binnen 4 uur worden gebruikt en moet aseptisch worden toegediend als een 1-uurs infuus bij kamertemperatuur (beneden 25°C) en normaal licht.
101 4.2.5 Zoals met alle parenterale producten moeten de Docetaxel Winthrop premix-oplossing en infusievloeistof vóór gebruik visueel worden gecontroleerd.
Oplossingen met een precipitaat mogen niet worden gebruikt.
5.
AFVAL
Alle materialen die bij de verdunning en toediening zijn gebruikt, dienen volgens standaardvoorschriften vernietigd te worden.
102 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Docetaxel Winthrop 80 mg concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie docetaxel
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door vóórdat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Docetaxel Winthrop en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Docetaxel Winthrop gebruikt 3.
Hoe wordt Docetaxel Winthrop gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Docetaxel Winthrop 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DOCETAXEL WINHTROP EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
De naam van dit geneesmiddel is Docetaxel Winthrop.
De algemene naam is docetaxel.
Docetaxel is een stof die wordt verkregen uit de naalden van de taxusboom.
Docetaxel behoort tot de groep van middelen tegen kanker genaamd taxoïden.
Docetaxel Winthrop is voorgeschreven door uw arts voor de behandeling van borstkanker of speciale vormen van longkanker (niet-kleincellig longkanker), prostaatkanker, maagdarmkanker of hoofd- halskanker:
- Voor de behandeling van gevorderd borstkanker kan Docetaxel Winthrop hetzij alleen, of in
combinatie met doxorubicine, trastuzumab of capecitabine worden toegediend.
- Voor de behandeling van vroege borstkanker waarbij lymfe-klieren betrokken zijn, kan
Docetaxel Winthrop gebruikt worden in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide.
- Voor de behandeling van longkanker kan Docetaxel Winthrop hetzij alleen, of in combinatie
met cisplatine worden toegediend.
- Voor de behandeling van prostaatkanker wordt Docetaxel Winthrop toegediend in combinatie
met prednison of prednisolon.
- Voor de behandeling van uitgezaaide maagdarmkanker wordt Docetaxel Winthrop toegediend
in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil.
- Voor de behandeling van hoofdhalskanker wordt Docetaxel Winthrop toegediend in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U DOCETAXEL WINHTROP GEBRUIKT
Gebruik Docetaxel Winthrop niet als ⢠u allergisch (overgevoelig) bent voor docetaxel of voor één van de andere bestanddelen van Docetaxel Winthrop. ⢠het aantal witte bloedcellen te laag is. ⢠u een ernstige leverziekte heeft. ⢠u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Wees extra voorzichtig met Docetaxel Winthrop Alvorens elke behandeling met Docetaxel Winthrop zullen bloedmonsters worden afgenomen om te controleren of u voldoende bloedcellen en voldoende leverfunctie heeft om Docetaxel Winthrop te krijgen.
U kunt last krijgen van koorts of infecties in geval van stoornissen van de witte bloedcellen.
103 U zal worden gevraagd premedicatie bestaande uit een oraal corticosteroïd zoals dexamethason in te nemen één dag voor de toediening van Docetaxel Winthrop en gedurende de één of twee volgende dagen na de toediening, zodat sommige ongewenste effecten die na de infusie van Docetaxel Winthrop kunnen optreden, met name allergische reacties en vochtstuwing (zwelling van de handen, voeten, benen of gewichtstoename), worden geminimaliseerd.
Gedurende de behandeling kan u medicatie voorgeschreven krijgen om het aantal bloedcellen op peil te houden.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of ziekenhuisapotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Docetaxel Winthrop of andere geneesmiddelen kunnen namelijk niet meer de juiste werking hebben en u kunt eerder een bijwerking krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Docetaxel Winthrop mag NIET worden toegediend als u zwanger bent of probeert zwanger te worden.
U moet voldoende voorbehoedsmaatregelen nemen tijdens en gedurende tenminste 3 maanden nadat de behandeling met Docetaxel Winthrop gestopt is.
Indien u zwanger raakt tijdens uw behandeling, moet u direct uw arts informeren.
U mag GEEN borstvoeding geven terwijl u met Docetaxel Winthrop wordt behandeld.
Bespreek geplande zwangerschap of het geven van borstvoeding eerst met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen reden waarom u niet kunt autorijden tussen de Docetaxel Winthrop kuren tenzij u zich duizelig voelt of hierover onzeker bent.
3.
HOE WORDT DOCETAXEL WINTHROP GEBRUIKT
Docetaxel Winthrop zal aan u worden toegediend door een arts.
Gebruikelijke dosering
De dosering zal afhangen van uw gewicht en uw algemene conditie.
Uw arts zal uw lichaamsoppervlakte in vierkante meters (m²) en de dosis vaststellen die u moet ontvangen.
Wijze van toediening
Docetaxel Winthrop zal via een infuus in één van uw aderen worden toegediend.
De infusie zal ongeveer één uur duren en in het ziekenhuis worden gegeven.
Frequentie van toediening
Gewoonlijk zal u elke 3 weken een infuus krijgen.
Uw arts kan de hoogte en de frequentie van de dosering aanpassen afhankelijk van uw bloedtesten, uw algehele gezondheidsconditie en uw respons op Docetaxel Winthrop.
Informeer uw dokter in het bijzonder wanneer u diarree, zweren in de mond, verstijfd gevoel of gevoel van spelden en naalden, koorts heeft en geef hem/haar de resultaten van uw bloedtesten.
Zulke informatie zal hem/haar in staat stellen om te beslissen of dosisverlaging nodig is.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
104 Zoals alle andere geneesmiddelen kan Docetaxel Winthrop bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Uw arts zal deze met u bespreken en zal de mogelijke voor- en nadelen van uw behandeling uitleggen.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van Docetaxel Winthrop alleen toegediend zijn: verlaging van het aantal rode bloedcellen of witte bloedcellen, haaruitval, misselijkheid, braken, zweren in de mond, diarree en vermoeidheid.
Indien u Docetaxel Winthrop in combinatie met andere chemotherapeutische middelen krijgt, kan de ernst van de bijwerkingen verhoogd zijn.
Tijdens de infusie in het ziekenhuis kunnen de volgende allergische reacties (voorgekomen in meer dan 1 op de 10 personen) optreden: ⢠blozen, huidreacties, jeuk ⢠beklemmend gevoel op de borst, moeite met ademhalen ⢠koorts of rillingen ⢠rugpijn ⢠lage bloeddruk.
Ernstigere reacties kunnen voorkomen.
Het ziekenhuispersoneel zal uw conditie nauwkeurig controleren tijdens de behandeling.
Waarschuw hen onmiddellijk wanneer één van deze klachten optreden.
Tussen Docetaxel Winthrop-infusies kan het volgende gebeuren en kan de frequentie variëren bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen:
Zeer vaak (voorgekomen in meer dan 1 op de 10 patiënten): ⢠infecties, verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie) of witte bloedcellen (die belangrijk zijn bij het gevecht tegen infecties) en bloedplaatjes ⢠koorts: indien u verhoging waarneemt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts ⢠allergische reacties, zoals hierboven beschreven ⢠verlies van eetlust (anorexia) ⢠slapeloosheid ⢠verstijfd gevoel of gevoel van spelden en naalden in de gewrichtsspieren ⢠hoofdpijn ⢠veranderde smaak ⢠oogontsteking of verhoogde traanafscheiding ⢠zwelling veroorzaakt door verstoorde afvoer van lymfevocht ⢠verkorte ademhaling ⢠afscheiding uit de neus; keel- en neusontsteking; hoesten ⢠neusbloedingen ⢠blaasjes in de mond ⢠maagklachten, inclusief, misselijkheid, braken, diarree en constipatie ⢠buikpijn ⢠spijsverteringsstoornissen ⢠tijdelijk haarverlies (in de meeste gevallen keert de normale haargroei terug) ⢠roodheid en zwelling van de handpalmen of voetzolen waardoor uw huid kan vervellen (dit kan ook optreden op de armen, het gezcht of het lichaam) ⢠verandering van de kleur van uw nagels die vervolgens kunnen loslaten ⢠spierpijn, rugpijn of botpijn ⢠verandering of wegblijven van de menstruatieperiode ⢠zwelling van de handen, voeten, benen ⢠vermoeidheid of griepachtige verschijnselen ⢠gewichtstoename of âverlies.
105 Vaak (voorgekomen in minder dan 1 op de 10, maar in meer dan 1 op de 100 patiënten): ⢠schimmelinfectie in de mond ⢠uitdroging ⢠duizeligheid ⢠veranderd gehoorvermogen ⢠afname van de bloeddruk; onregelmatige of snelle hartslag ⢠hartfalen ⢠slokdarmontsteking ⢠droge mond ⢠moelijkheden met slikken of pijn bij slikken ⢠bloedingen ⢠verhoogde leverenzymen (daarom wordt uw bloed regelmatig getest).
Soms (voorgekomen in minder dan 1 op de 100, maar in meer dan 1 op de 1000 patiënten): ⢠flauwvallen ⢠huidreacties flebitis (onsteking van de aderen) of zwelling op de injectieplaats ⢠maagdarmontsteking; perforatie van de darm ⢠bloedstolsels.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
5.
HOE BEWAART U DOCETAXEL WINTHROP
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Docetaxel Winthrop niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos, blister en injectieflacons na EXP.
Bewaren beneden 25°C en boven 2°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De premix-oplossing dient onmiddellijk na de bereiding te worden gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond tijdens bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot 8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
De oplossing voor infusie dient binnen 4 uur bij kamertemperatuur (beneden 25°C) te worden gebruikt.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat de injectieflacon Docetaxel Winthrop concentraat
- Het actieve bestanddeel is docetaxel.
Elke ml docetaxel oplossing bevat 40 mg docetaxel anhydraat.
Eén injectieflacon bevat 80 mg docetaxel.
- Het andere bestanddeel is polysorbaat 80.
Wat bevat de injectieflacon oplosmiddel 13% (g/g) ethanol 95% in water voor injecties.
Hoe ziet Docetaxel Winthrop eruit en wat is de inhoud van de verpakking Docetaxel Winthrop 80 mg concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, visceuze, geel tot bruin-gele oplossing.
106 Elke blisterverpakking bevat: ⢠één injectieflacon concentraat bestemd voor eenmalig gebruik en, ⢠één injectieflacon oplosmiddel bestemd voor eenmalig gebruik.
Registratiehouder Aventis Pharma S.A.
20, avenue Raymond Aron 92165 Antony Cedex Frankrijk
Fabrikant Aventis Pharma, Dagenham Rainham Road South Dagenham Essex RM10 7 XS Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 4 00
107 France sanofi-aventis france Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
108 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
INSTRUCTIE VOOR DE BEREIDING VAN Docetaxel Winthrop 80 MG CONCENTRAAT VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE EN OPLOSMIDDEL VOOR Docetaxel Winthrop
Het is belangrijk dat u deze instructie volledig leest voordat u de Docetaxel Winthrop premix- oplossing of de Docetaxel Winthrop infusievloeistof bereidt.
1.
SAMENSTELLING
Docetaxel Winthrop 80 mg concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, visceuze, gele tot geelbruine oplossing van 40 mg/ml docetaxel (anhydraat) in polysorbaat 80.
Docetaxel Winthrop oplosmiddel is een 13% (g/g) oplossing van ethanol 95% in water voor injectie.
2.
PRESENTATIE
Docetaxel Winthrop is verkrijgbaar in injectieflacons voor éénmalig gebruik.
Een verpakking bevat een injectieflacon Docetaxel Winthrop (80 mg) en een bijbehorende injectieflacon Oplosmiddel voor Docetaxel Winthrop in een stripverpakking.
Injectieflacons Docetaxel Winthrop dienen tussen 2°C en 25°C en buiten invloed van licht te worden bewaard.
Docetaxel Winthrop dient niet gebruikt te worden na de houdbaarheidsdatum zoals aangegeven is op de doos, blister en injectieflacons.
2.1 Injectieflacon Docetaxel Winthrop 80 mg
⢠De Docetaxel Winthrop 80 mg injectieflacon is een kleurloze glazen 15 ml injectieflacon met een rode flip-off sluiting.
⢠De Docetaxel Winthrop 80 mg injectieflacon bevat een oplossing van docetaxel in polysorbaat 80 met een concentratie van 40 mg/ml.
⢠Een Docetaxel Winthrop 80 mg injectieflacon bevat 2,0 ml van de 40 mg/ml docetaxel- oplossing in polysorbaat 80 (afvulvolume:
94,4 mg/2,36 ml).
Dit volume is vastgesteld tijdens de ontwikkeling van Docetaxel Winthrop om te compenseren voor verliezen tijdens de bereiding van de premix-oplossing (zie rubriek 4) ten gevolge van schuimvorming, adhesie aan de wanden van de injectieflacon en dode volumina.
Deze overmaat garandeert, na verdunning met de volledige inhoud van de bijbehorende injectieflacon Oplosmiddel voor Docetaxel Winthrop, een minimaal extraheerbaar volume van 8 ml premix-oplossing met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel, hetgeen overeenkomt met de gedeclareerde hoeveelheid van 80 mg docetaxel per injectieflacon.
2.2 Injectieflacon met oplosmiddel voor Docetaxel Winthrop 80 mg
⢠De injectieflacon Oplosmiddel voor Docetaxel Winthrop 80 mg is een kleurloze glazen 15 ml injectieflacon met een kleurloze flip-off sluiting.
⢠De samenstelling van het Oplosmiddel voor Docetaxel Winthrop is een 13% (g/g) oplossing van ethanol 95% in water voor injectie.
109 ⢠Een injectieflacon Oplosmiddel voor Docetaxel Winthrop 80 mg bevat 7,33 ml oplosmiddel.
Dit volume is vastgesteld en gevalideerd gebaseerd op het afvulvolume van de Docetaxel Winthrop 80 mg injectieflacon.
Toevoeging van de volledige inhoud van de injectieflacon Oplosmiddel aan de Docetaxel Winthrop 80 mg injectieflacon garandeert een premix-oplossing met een concentratie van 10 mg/ml docetaxel.
3.
AANBEVELINGEN VOOR VEILIG GEBRUIK
Docetaxel Winthrop is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer Docetaxel Winthrop oplossingen worden gehanteerd en bereid.
Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien Docetaxel Winthrop concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de huid mochten komen, was dan onmiddellijk en grondig met zeep en water.
Indien Docetaxel Winthrop concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met slijmvliezen mochten komen, was dan onmiddellijk en grondig met water.
4.
BEREIDING TEN BEHOEVE VAN INTRAVENEUZE TOEDIENING
4.1 Bereiding van de Docetaxel Winthrop premix-oplossing (10 mg docetaxel/ml)
4.1.1 Indien de injectieflacons in de koelkast worden bewaard, laat dan het benodigde aantal doosjes Docetaxel Winthrop gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan.
4.1.2 Zuig de volledige inhoud van de injectieflacon Oplosmiddel voor Docetaxel Winthrop aseptisch op in een injectiespuit waarop een naald is geplaatst.
4.1.3 Injecteer de volledige inhoud van de injectiespuit in de corresponderende Docetaxel Winthrop injectieflacon.
110 4.1.4 Verwijder de injectiespuit en -naald en zwenk de injectieflacon met de hand gedurende 45 seconden.
Niet schudden.
4.1.5 Laat de injectieflacon met premix-oplossing gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan en controleer vervolgens of de oplossing helder en homogeen is (schuimvorming is normaal, zelfs na 5 minuten, vanwege de aanwezigheid van polysorbaat 80 in de formulering).
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de bereiding te worden gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond tijdens bewaring gedurende 8 uur bij +2°C tot +8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
4.2 Bereiding van de infusievloeistof
4.2.1 Meer dan 1 injectieflacon met premix-oplossing kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te verkrijgen.
Gebruik, op basis van de vereiste dosis voor de patiënt uitgedrukt in milligram, gegradueerde injectiespuiten om het overeenkomstige volume aan premix-oplossing (10 mg/ml docetaxel) uit het benodigde aantal injectieflacons met premix-oplossing aseptisch op te zuigen.
Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 14 ml docetaxel premix- oplossing vereisen.
4.2.2 Injecteer het benodigde volume aan premix-oplossing in een infusiezak of -fles met 250 ml infusievloeistof die een 5% glucose-oplossing of 0,9% natriumchloride oplossing bevat.
Wanneer een dosis hoger dan 200 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een groter volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt overschreden.
4.2.3 Meng de inhoud van de infusiezak of -fles met infusievloeistof door de zak of fles handmatig te keren.
4.2.4 De Docetaxel Winthrop -infusievloeistof moet binnen 4 uur worden gebruikt en moet aseptisch worden toegediend als een 1-uurs infuus bij kamertemperatuur (beneden 25°C) en normaal licht.
111 4.2.5 Zoals met alle parenterale producten moeten de Docetaxel Winthrop premix-oplossing en infusievloeistof vóór gebruik visueel worden gecontroleerd.
Oplossingen met een precipitaat mogen niet worden gebruikt.
5.
AFVAL
Alle materialen die bij de verdunning en toediening zijn gebruikt, dienen volgens standaardvoorschriften vernietigd te worden.
112
| human medication | docetaxelwinthrop |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/891
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
DORIBAX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Doribax?
Doribax is een geneesmiddel dat de werkzame stof doripenem bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van een poeder waarmee een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader) wordt gemaakt.
Wanneer wordt Doribax voorgeschreven?
Doribax is een antibioticum.
Het wordt gebruikt bij volwassenen om de volgende infecties te behandelen: ⢠nosocomiale pneumonie (een vorm van longontsteking). â Nosocomiaalâ wil zeggen dat de infectie is opgelopen in een ziekenhuis, met inbegrip van longontsteking veroorzaakt door de toepassing van een beademingsapparaat; ⢠gecompliceerde infecties in het abdomen (de buik). â Gecompliceerdâ wil zeggen dat de infectie moeilijk te behandelen is; ⢠gecompliceerde infecties van de urinewegen.
Voorschrijvende artsen moeten rekening houden met het officiële richtsnoer voor het gebruik van antibiotica.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Doribax gebruikt?
De standaarddosis van Doribax is 500 mg elke acht uur.
Elke infusie duurt een uur, alhoewel sommige patiënten met longontsteking een infusie van vier uur nodig kunnen hebben.
De behandeling wordt doorgaans gedurende vijf tot veertien dagen voortgezet, afhankelijk van het type en de ernst van de infectie en de reactie van de patiënt.
Omdat het middel uit het lichaam wordt verwijderd door de nieren, moet de dosis Doribax worden verlaagd bij patiënten met matige of ernstige nierproblemen.
Doribax wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan achttien jaar omdat er onvoldoende informatie beschikbaar is over de veiligheid en werkzaamheid bij deze leeftijdsgroep.
Hoe werkt Doribax?
De werkzame stof in Doribax, doripenem, is een antibioticum dat hoort tot de groep van de â carbapenemenâ.
Het werkt door zich te hechten aan bepaalde typen eiwitten op het oppervlak van de bacteriecellen.
Zo worden de bacteriën belemmerd in de opbouw van hun celwand, waardoor ze
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. sterven.
De lijst van bacteriën waartegen Doribax werkzaam is, is te vinden in de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR).
Hoe is Doribax onderzocht?
De werking van Doribax werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Doribax is onderzocht in vijf hoofdonderzoeken waarin Doribax werd vergeleken met andere antibiotica. ⢠In twee onderzoeken werd Doribax vergeleken met piperacilline/tazobactam of imipenem bij in totaal 979 patiënten met nosocomiale pneumonie. ⢠In twee onderzoeken werd Doribax vergeleken met meropenem bij in totaal 962 patiënten met gecompliceerde infecties in het abdomen. ⢠In één onderzoek werd Doribax vergeleken met levofloxacine bij 753 patiënten met een gecompliceerde urineweginfectie.
In alle studies was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid het aantal patiënten bij wie de infectie na de behandeling was genezen.
Welke voordelen bleek Doribax tijdens de studies te hebben?
Doribax was even werkzaam als de andere antibiotica in het behandelen van de infecties. ⢠Wanneer de resultaten van de twee studies voor nosocomiale pneumonie samen worden genomen, werd 75% van de patiënten die Doribax kregen, genezen (195 van de 260 patiënten), tegenover 72% van de patiënten die piperacilline/tazobactam of imipenem namen (174 van de 241 patiënten). ⢠Wanneer de resultaten van de twee studies voor gecompliceerde abdominale infecties samen worden genomen, werd 85% van de patiënten die Doribax kregen, genezen (275 van de 325 patiënten), tegenover 84% van de patiënten die meropenem kregen (260 van de 309 patiënten). ⢠Bij gecompliceerde urineweginfecties werd 82% van de patiënten die Doribax kregen, genezen (230 van de 280 patiënten), tegenover 83% van de patiënten die levofloxacine kregen (221 van de 265 patiënten).
Welke risico's houdt het gebruik van Doribax in?
De meest voorkomende bijwerking van Doribax (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is hoofdpijn.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Doribax.
Doribax mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor doripenem of voor andere carbapenemen.
Het mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige allergie voor andere â beta-lactamâ antibiotica, zoals penicilline of cefalosporinen.
Waarom is Doribax goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Doribax groter zijn dan de risico's voor de behandeling van nosocomiale pneumonie, gecompliceerde intra-abdominale infecties en gecompliceerde urineweginfecties bij volwassen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Doribax.
Overige informatie over Doribax:
De Europese Commissie heeft op 25 juli 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Doribax verleend aan Janssen-Cilag International NV.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Doribax.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.
2/2
EU-nummer EU/1/08/467/001
Fantasienaam Doribax
Sterkte 500 mg
Farmaceutische vorm Poeder voor oplossing voor infusie
Toedieningsweg Intraveneus gebruik
Verpakking Flacon (glas)
Verpakkings-grootte 10 flacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Doribax 500 mg poeder voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat doripenemmonohydraat equivalent aan 500 mg doripenem.
Het geneesmiddel bevat geen hulpstoffen.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor infusie (poeder voor infusie)
Wit tot lichtgelig, gebroken wit kristallijn poeder
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Doribax is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties bij volwassenen (zie rubrieken 4.4 en 5.1):
⢠Nosocomiale pneumonie (waaronder ventilatie-geassocieerde pneumonie) ⢠Gecompliceerde intra-abdominale infecties ⢠Gecompliceerde infecties van de urinewegen
De officiële richtlijnen over het adequate gebruik van antibacteriële middelen dienen in acht te worden genomen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De volgende tabel toont de aanbevolen dosis en toediening per type infectie:
Infectie
Dosis
Frequentie
Duur van het infuus
Nosocomiale pneumonie, 500 waaronder ventilatie- geassocieerde pneumonie (VAP)
mg
om de 8 uur
1 of 4 uur *
Gecompliceerde intra- abdominale infecties
500 mg
om de 8 uur
1 uur
Gecompliceerde urineweginfecties, waaronder pyelonefritis
500 mg
om de 8 uur
1 uur
* Gebaseerd op voornamelijk PK/PD overwegingen, kan een infusietijd van 4 uur geschikter zijn voor infectie met minder gevoelige pathogenen (zie rubriek 5.1).
Dit doseringsschema dient eveneens overwogen te worden bij bijzonder ernstige infecties.
Zie rubriek 6.3 voor de bewaartermijn van de oplossing voor infusie.
De gebruikelijke duur van een behandeling met doripenem bedraagt 5-14 dagen en is afhankelijk van de ernst, de plaats van de infectie en de klinische respons van de patiënt.
Doripenem werd in klinische
2 studies gegeven tot maximaal 14 dagen.
De veiligheid van langere therapieduur is niet vastgesteld.
Na het starten van een intraveneuze behandeling met doripenem kan men pas op een gepaste orale therapie overschakelen ter voltooiing van de behandeling, zodra een klinische verbetering is aangetoond.
Dosering bij pediatrische patiënten Doribax wordt ontraden voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar, vanwege het gebrek aan gegevens met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid.
Dosering bij patiënten met verminderde nierfunctie Bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie (d.w.z. de creatinineklaring (CrCl) is 51- 79 ml/min) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Bij patiënten met een matige vermindering van de nierfunctie (CrCl 30 tot < 50 ml/min) is de dosis Doribax 250 mg om de 8 uur.
Bij patiënten met een ernstige vermindering van de nierfunctie (CrCl < 30 ml/min) is de dosis Doribax 250 mg om de 12 uur.
Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens zijn en een verhoogde blootstelling aan doripenem en de metaboliet daarvan te verwachten is, dient Doribax met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Dosering bij dialysepatiënten Doribax is hemodialyseerbaar maar er zijn onvoldoende gegevens voor een aanbeveling over dosisaanpassing bij patiënten behandeld met dialyse.
Daarom wordt Doribax ontraden bij patiënten die worden behandeld met dialyse (zie rubriek 5.2).
Dosering bij oudere patiënten (⥠65 jaar) Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig, behalve in geval van matige tot ernstige nierinsufficiëntie (zie Dosering bij patiënten met verminderde nierfunctie hierboven en rubriek 5.2).
Dosering bij patiënten met verminderde leverfunctie Geen aanpassing van de dosis nodig.
Wijze van toediening Doribax moet gereconstitueerd worden en moet vervolgens verder verdund worden (zie rubriek 6.6) alvorens toe te dienen via een intraveneus infuus gedurende een periode van één of vier uur.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel ⢠Overgevoeligheid voor andere carbapenem-antibiotica ⢠Ernstige overgevoeligheid (bijv. anafylactische reactie, ernstige huidreactie) voor andere Ã- lactam antibiotica (bijv. penicillinen of cefalosporinen).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Ernstige en sporadisch fatale overgevoeligheidsreacties (anafylactische reacties) hebben zich voorgedaan bij patiënten behandeld met Ã-lactam antibiotica.
Alvorens een behandeling met Doribax te beginnen, moet zorgvuldig navraag worden gedaan naar een voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op andere actieve bestanddelen in deze klasse of op Ã-lactam antibiotica.
Bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis moet Doribax met voorzichtigheid gebruikt worden.
In geval van een overgevoeligheidsreactie op Doribax, moet de behandeling onmiddellijk stopgezet worden en moeten adequate maatregelen worden genomen.
Ernstige acute overgevoeligheidsreacties (anafylactische reacties) vereisen een onmiddellijke spoedbehandeling.
Tijdens behandeling met andere carbapenems zijn soms convulsies gemeld.
3 Pseudomembraneuze colitis als gevolg van Clostridium difficile is gemeld met Doribax, evenals met bijna alle antibacteriële middelen; deze kunnen in ernst variëren van mild tot levensbedreigend.
Daarom is het belangrijk deze diagnose te overwegen bij patiënten met diarree tijdens of na toediening van Doribax (zie rubriek 4.8).
Toediening van doripenem, evenals van andere antibiotica, is geassocieerd met de groei en selectie van stammen met verminderde gevoeligheid.
Patiënten dienen tijdens de behandeling zorgvuldig te worden gecontroleerd.
In geval van superinfectie dienen gepaste maatregelen te worden genomen.
Langdurig gebruik van Doribax moet worden vermeden.
Bij gebruik van Doribax in de onderzoeksfase via inhalatie, trad pneumonitis op.
Daarom mag Doribax niet via die route worden toegediend.
Beschrijving van de patiëntenpopulatie die in klinische studies is behandeld In twee klinische studies van patiënten met een nosocomiale pneumonie (N=979) had 60% van de klinisch evalueerbare, met Doribax behandelde patiënten een ventilatie-geassocieerde pneumonie (VAP).
50% van deze patiënten had een laattijdig begonnen VAP (gedefinieerd als zich voordoend na vijf dagen beademing), 54% had een APACHE (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) II- score > 15 en 32% ontving tegelijkertijd aminoglycosides (76% gedurende meer dan 3 dagen).
In twee klinische studies met patiënten met gecompliceerde intra-abdominale infecties (N=962) was de appendix de meest frequente anatomische plaats van de infectie bij microbiologisch evalueerbare patiënten behandeld met Doribax (62%).
51% van deze patiënten had bij het begin van de studie een veralgemeende peritonitis.
Andere infectiebronnen waren perforatie van het colon (20%), gecompliceerde cholecystitis (5%) en infecties op andere plaatsen (14%).
11% van de patiënten had aanvankelijk een APACHE II-score > 10, 9,5% had postoperatieve infecties, 27% had enkelvoudige of multipele intra-abdominale abcessen en 4% had een gelijktijdige bacteriëmie bij aanvang van de studie.
In twee klinische studies met patiënten met gecompliceerde urineweginfecties (N=1179) vertoonde 52% van de microbiologisch evalueerbare, met Doribax behandelde patiënten een gecompliceerde infectie van de lagere urinewegen en 48% had een pyelonefritis, waarvan 16% met complicaties.
Over het geheel genomen had 54% van de patiënten bij aanvang van de studie een persisterende complicatie, 9% had een gelijktijdige bacteriëmie en 23% was geïnfecteerd met een voor levofloxacine resistent uropathogeenorganisme.
De ervaring bij ernstig immuungecompromitteerde patiënten die immuunsuppressieve therapie krijgen en bij patiënten met ernstige neutropenie is beperkt, aangezien deze populatie was uitgesloten van de fase-3-studies.
4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Omzetting van doripenem gebeurt weinig tot niet via cytochroom P450 (CYP450).
Op basis van in vitro-studies wordt niet verwacht dat doripenem de activiteit van CYP-450 zal remmen of induceren.
Daarom worden geen CYP450-gerelateerde geneesmiddeleninteracties verwacht (zie rubriek 5.2).
Carbapenem-antibiotica kunnen de serumconcentraties van valproïnezuur verlagen.
Als Doribax samen met valproïnezuur wordt toegediend, moeten de serumconcentraties van valproïnezuur opgevolgd worden.
Probenecid concurreert met doripenem aangaande de renale tubulaire secretie en vermindert de renale klaring van doripenem.
In een interactiestudie steeg de gemiddelde AUC van doripenem met 75% na gelijktijdige toediening met probenecid.
Daarom wordt gelijktijdige toediening van probenecid met Doribax ontraden.
Een interactie met andere geneesmiddelen die via renale tubulaire secretie worden geëlimineerd kan niet worden uitgesloten.
4 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn slechts beperkte gegevens met doripenem bij zwangerschap.
Dierstudies zijn ontoereikend ten aanzien van de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de partus of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico bij de mens is onbekend.
Doribax mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt, tenzij in geval van duidelijke noodzaak.
Het is niet bekend of doripenem met de moedermelk wordt uitgescheiden bij de mens.
Een studie bij ratten heeft aangetoond dat doripenem en zijn metaboliet aanwezig zijn in de melk.
Bij de beslissing om de borstvoeding en/of de behandeling met Doribax al dan niet voort te zetten, moet rekening worden gehouden met het voordeel van de borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling met Doribax voor de vrouw.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Doribax op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van gemelde bijwerkingen wordt geen invloed van Doribax op het vermogen om een voertuig te besturen en machines te bedienen verwacht.
4.8 Bijwerkingen
Bij 3.142 volwassen patiënten (waarvan 1.817 behandeld met Doribax) geëvalueerd op veiligheid in fase 2- en fase 3-klinische studies, was de incidentie van bijwerkingen met Doribax 500 mg om de 8 uur 32%.
Over het geheel genomen werd Doribax bij 0,1% van de patiënten stopgezet wegens bijwerkingen.
Bijwerkingen die aanleiding gaven tot het stopzetten van een behandeling met Doribax waren nausea (0,1%), diarree (0,1%), pruritus (0,1%), schimmelinfecties van de vulva (0,1%), toegenomen leverenzymen (0,2%) en uitslag (0,2%).
De meest frequente bijwerkingen waren hoofdpijn (10%), diarree (9%) en nausea (8%).
Bijwerkingen als gevolg van Doribax 500 mg zijn opgenomen in de onderstaande lijst, ingedeeld naar frequentie.
De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (⥠1/10); Vaak (⥠1/100 tot < 1/10); Soms (⥠1/1000 tot < 1/100).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in dalende orde van ernst.
Bijwerkingen in klinische studies met Doribax Zenuwstelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: nausea, diarree Soms:
Colitis met C. difficile (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: pruritus, rash Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: orale candidiase, schimmelinfectie van de vulva
Bloedvataandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Lever- en galaandoeningen
Vaak: flebitis Soms: overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.4) Vaak: stijging van leverenzymen
Bijwerkingen in de postmarketing-ervaring met Doribax Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequentie niet bekend: neutropenie
Immuunsysteemaandoeningen
Frequentie niet bekend: anafylaxie (zie rubriek 4.4)
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
In geval van een overdosering moet de toediening van Doribax worden stopgezet en moeten algemene ondersteunende maatregelen worden genomen tot eliminatie via de nier plaatsvindt.
Doribax kan door hemodialyse verwijderd worden (zie
5 rubriek 5.2); er is echter geen beschikbare informatie over het gebruik van hemodialyse voor de behandeling van een overdosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Carbapenems, ATC code:
J01DH04.
Werkingsmechanisme:
Doripenem is een synthetisch carbapenem-antibacterieel middel.
Doripenem oefent zijn bactericide activiteit uit door inhibitie van de biosynthese van de bacteriecelwand.
Doripenem inactiveert verschillende essentiële penicilline-bindende eiwitten (PBPs) met als gevolg een inhibitie van de synthese van de celwand gevolgd door celdood.
In vitro vertoonde doripenem weinig neiging om andere antibacteriële middelen te antagoneren of erdoor geantagoneerd te worden.
Een additieve activiteit of een zwakke synergie met amikacine en levofloxacine werd waargenomen bij Pseudomonas aeruginosa en met daptomycine, linezolide, levofloxacine en vancomycine bij Gram-positieve bacteriën.
Verband tussen farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen Net als met andere Ã-lactam antibiotica, is in preklinische farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) studies gebleken dat de tijd dat de plasmaconcentratie van doripenem hoger is dan de minimum inhiberende concentratie MIC (%T > MIC) van het infecterende organisme het best correleert met de werkzaamheid.
Monte Carlo-simulaties op basis van de gevoeligheidsresultaten van pathogenen uit de voltooide fase-3-studies en populatie-PK-gegevens geven aan dat de %T > MIC- streefwaarde van 35% bij meer dan 90% van de patiënten met nosocomiale pneumonie, gecompliceerde urineweginfecties en gecompliceerde intra-abdominale infecties werd bereikt, bij alle nierfunctieklassen.
Het verlengen van de infusietijd van Doribax tot 4 uur maximaliseert de waarde van %T > MIC voor een gegeven dosis en is de basis voor de optie van het toedienen van een infuus van 4 uur bij patiënten met nosocomiale pneumonie waaronder ventilatie-geassocieerde pneumonie.
Bij ernstig zieke patiënten of patiënten met een verminderde immuniteit kan een infusietijd van 4 uur meer geschikt zijn indien de MIC van doripenem voor de gekende of vermoede pathog(e)en(en) > 0.5 mg/L blijkt of verwacht wordt te zijn.
Dit om bij minstens 95% van de patiënten 50% T > MIC te bereiken (zie rubriek 4.2).
Monte Carlo-simulaties ondersteunden het toedienen van infusen van 500 mg gedurende 4 uur om de 8 uur bij patiënten met een normale nierfunctie voor doelpathogenen met een MIC ⤠4 mg/l voor doripenem.
Resistentiemechanismen Bacteriële resistentiemechanismen van belang voor doripenem zijn inactivatie van het werkzame bestanddeel door carbapenem-hydrolyserende enzymen, mutante of verworven PBPâ s, verminderde permeabiliteit van de buitenmembraan en actieve efflux.
Doripenem is bestand tegen hydrolyse door de meeste Ã-lactamasen, zoals penicillinasen en cefalosporinasen geproduceerd door Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën, met uitzondering van de betrekkelijk zeldzame carbapenem- hydrolyserende Ã-lactamasen.
Species die resistent zijn aan andere carbapenems vertonen over het algemeen co-resistentie voor doripenem.
Methicilline-resistente staphylokokken dienen steeds als resistent voor doripenem te worden beschouwd.
Net als andere antibiotica, waaronder carbapenems, blijkt doripenem resistente bacteriële stammen te selecteren.
Drempelwaarden Drempelwaarden voor de Minimum Inhiberende Concentratie (MIC), vastgesteld door het European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) zijn als volgt:
6 Niet speciesgerelateerd Stafylokokken
S ⤠1 mg/l en R > 4 mg/l afgeleid uit de drempelwaarde van methicilline
Enterobacteriacea Acinetobacter spp.
Pseudomonas spp.
Streptococcus spp. behalve S. pneumoniae S. pneumoniae Enterokokken Haemophilus spp.
N. gonorrhoeae Anaeroben
S ⤠1 mg/l en R > 4 mg/l S ⤠1 mg/l en R > 4 mg/l S ⤠1 mg/l en R > 4 mg/l S ⤠1 mg/l en R > 1 mg/l S ⤠1 mg/l en R > 1 mg/l â ongeschikt doelâ S ⤠1 mg/l en R > 1 mg/l onvoldoende bewijs S ⤠1 mg/l en R > 1 mg/l
Gevoeligheid De prevalentie van verworven resistentie kan geografisch en in de tijd variëren voor geselecteerde species en lokale informatie over de resistentie is wenselijk, in het bijzonder bij de behandeling van ernstige infecties.
Zo nodig moet deskundig advies worden ingewonnen als de lokale prevalentie van resistentie van die aard is dat het nut van het middel tegen ten minste bepaalde soorten infecties twijfelachtig is.
Gelokaliseerde clusters van infecties met carbapenem-resistente organismen zijn in de Europese Unie gemeld.
De onderstaande informatie geeft slechts benaderende richtlijnen over de kans dat het micro- organisme al dan niet gevoelig zal zijn voor doripenem.
Vaak gevoelige stammen:
Gram-positieve aeroben Enterococcus faecalis * $Staphylococcus aureus (alleen methicillinegevoelige stammen) * ^ Staphylococcus spp.
(alleen methicillinegevoelige stammen)^ Streptococcus pneumoniae * Streptococcus spp.
Gram-negatieve aeroben Citrobacter diversus Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae * Haemophilus influenzae * Escherichia coli Klebsiella pneumoniae * Klebsiella oxytoca Morganella morganii Proteus mirabilis * Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii
Salmonella species Serratia marcescens Shigella species
Anaeroben:
Bacteroides fragilis *
7 Bacteroides caccae * Bacteriodes ovatus Bacteroides uniformis * Bacteroides thetaiotaomicron * Bacteroides vulgatus * Bilophila wadsworthia Peptostreptococcus magnus Peptostreptococcus micros * Porphyromonas spp.
Prevotella spp.
Sutterella wadsworthenis
Soorten waarbij verworven resistentie een probleem kan zijn:
Acinetobacter baumannii * Acinetobacter spp.
Burkholderia cepacia$+ Pseudomonas aeruginosa *
Inherent resistente organismen:
Gram-positieve aeroben Enterococcus faecium
Gram-negatieve aeroben Stenotrophomonas maltophila Legionella spp * soorten waartegen in klinische studies activiteit is aangetoond $soorten die van nature een intermediaire gevoeligheid hebben + soorten met > 50% verworven resistentie in één of meer Lidstaten ^ alle methicillineresistente stafylokokken moeten worden beschouwd als resistent tegen doripenem
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De gemiddelde Cmax en AUC0-â van doripenem bij gezonde deelnemers aan studies na toediening van 500 mg in 1 uur zijn resp. ongeveer 23 µg/ml en 36 µg.h/ml.
De gemiddelde Cmax en AUC0-â van doripenem bij gezonde deelnemers in studies na toediening van 500 mg en 1 g in 4 uur zijn resp. ongeveer 8 µg/ml en 17 µg/ml, en 34 µg.h/ml en 68 µg.h/ml.
Er is geen accumulatie van doripenem na herhaald intraveneus infuus van 500 mg of 1 g toegediend om de 8 uur gedurende 7 tot 10 dagen bij patiënten met een normale nierfunctie.
Distributie De gemiddelde binding van doripenem aan plasma-eiwitten was ongeveer 8,1% en is onafhankelijk van de plasmaconcentraties.
Het distributievolume bij steady-state is ongeveer 16,8 L, vergelijkbaar met het extracellulaire vochtvolume bij de mens.
Doripenem penetreert goed in verschillende lichaamsvochten en weefsels zoals het baarmoederweefsel, het retroperitoneale vocht, prostaatweefsel, galblaasweefsel en urine.
Metabolisme Omzetting van doripenem tot een microbiologisch inactieve metaboliet met geopende ringstructuur gebeurt hoofdzakelijk via dehydropeptidase-I.
Doripenem wordt nauwelijks tot niet omgezet door Cytochroom-P-450 (CYP450) - enzymen.
In in vitro-studies is vastgesteld dat doripenem de activiteit van de CYP-isovormen 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 niet inhibeert of induceert.
Eliminatie Doripenem wordt hoofdzakelijk onveranderd door de nieren uitgescheiden.
De gemiddelde terminale 8 plasma-eliminatiehalfwaardetijd van doripenem is bij gezonde jonge volwassenen ongeveer 1 uur en de plasmaklaring is ongeveer 15,9 l/uur.
De gemiddelde nierklaring is 10,3 l/uur.
De hoogte van deze waarde, samen met de significante vermindering van de eliminatie van doripenem bij gelijktijdige toediening van probenecid, wijst erop dat doripenem glomerulaire filtratie, tubulaire secretie en reabsorptie ondergaat.
Bij gezonde jonge volwassenen werd van een enkele dosis van 500 mg Doribax, 71% van de dosis in de urine teruggevonden, als onveranderde actieve substantie en 15% als metaboliet met geopende ringstructuur.
Na de toediening van een enkele dosis van 500 mg radioactief gemerkt doripenem aan gezonde jonge volwassenen, werd minder dan 1% van de totale radioactiviteit in de feces teruggevonden.
De farmacokinetiek van doripenem is lineair over een dosisbereik van 500 mg tot 1 g, als het infuus in 1 uur of in 4 uur wordt toegediend.
Nierinsufficiëntie Na een enkele dosis van 500 mg Doribax steeg de AUC van doripenem met een factor 1,6; 2,8 en 5,1 bij patiënten met resp. een lichte (CrCl 51-79 ml/min), matige (CrCl 31-50 ml/min) en ernstige (CrCl ⤠30 ml/min) vermindering van de nierfunctie, vergeleken met gezonde personen in dezelfde leeftijdsgroep met een normale nierfunctie (CrCl > 80 ml/min).
Er wordt verwacht dat de AUC van de microbiologisch inactieve metaboliet met geopende ringstructuur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie duidelijk verhoogd is ten opzichte van gezonde mensen.
Een aanpassing van de dosis is noodzakelijk bij patiënten met een matige en ernstige vermindering van de nierfunctie (zie rubriek 4.2).
De AUCâ s van doripenem en van de microbiologisch inactieve metaboliet met geopende ringstructuur zijn bij patiënten behandeld met hemodialyse aanzienlijk toegenomen vergeleken met gezonde individuen.
In een studie waarin zes deelnemers met een terminale nieraandoening behandeld met hemodialyse, één enkele dosis van 500 mg doripenem in een i.v. infuus kregen, werd tijdens de vier uur durende hemodialysesessie een hoeveelheid doripenem van 231 mg (46% van de dosis) geëlimineerd.
Verminderde leverfunctie De farmacokinetische eigenschappen van doripenem bij patiënten met een verminderde leverfunctie zijn niet vastgesteld.
Aangezien doripenem geen omzetting in de lever lijkt te ondergaan, zullen de farmacokinetische eigenschappen van Doribax waarschijnlijk niet beïnvloed worden door vermindering van de leverfunctie.
Ouderen De invloed van de leeftijd op de farmacokinetische eigenschappen van doripenem werd geëvalueerd bij gezonde oudere mannen en vrouwen (leeftijd 66-84 jaar).
De AUC van doripenem was bij oudere volwassenen 49% hoger dan bij jonge volwassenen.
Deze veranderingen werden hoofdzakelijk toegeschreven aan leeftijdsgebonden veranderingen in de nierfunctie.
Bij oudere patiënten is geen aanpassing van de dosis vereist, behalve in geval van matige tot ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Geslacht Het effect van het geslacht op de farmacokinetische eigenschappen van doripenem werd bij gezonde mannen en vrouwen geëvalueerd.
De AUC van doripenem was bij vrouwen 15% hoger dan bij mannen.
Een dosisaanpassing op basis van het geslacht wordt niet aanbevolen.
Ras Het effect van het ras op de farmacokinetische eigenschappen van doripenem werd onderzocht in een analyse van de populatiefarmacokinetiek.
Er werd geen significant verschil waargenomen in de gemiddelde klaring van doripenem tussen rassen, zodat geen aanpassing van de dosis op basis van het ras wordt aanbevolen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens wijzen niet op speciale gevaren voor de mens op basis van conventionele
9 studies van de veiligheidsfarmacologie en gentoxiciteit.
Gezien de opzet van de toxiciteitsstudies met herhaalde toediening en verschillen tussen dieren en mensen in farmacokinetiek, was continue blootstelling van de dieren in deze studies echter niet gewaarborgd.
Er werd geen reproductietoxiciteit waargenomen in studies die werden uitgevoerd met ratten en konijnen.
Deze studies zijn echter van beperkte betekenis aangezien ze werden uitgevoerd met eenmalige dagelijkse toediening, leidend tot minder dan één tiende van de dagelijkse blootstellingsduur aan doripenem bij de dieren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Geen
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.3.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Bewaring van bereide oplossingen: bij bereiding met steriel water voor injectie of met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, kan de suspensie van Doribax bij een temperatuur van minder dan 30 ° C tot 1 uur in de flacon bewaard worden vóór het overbrengen en verdunnen in de infuuszak.
Na verdunning in de infuuszak met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of met dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie, moet het infuus van Doribax, bewaard bij gecontroleerde kamertemperatuur of gekoeld, worden voltooid en toegediend binnen de tijden in de onderstaande tabel.
Tijd voor het voltooien van de bereiding, de verdunning en het infuus van Doribax infuusoplossingen
Infuusoplossing
Oplossing bewaard bij kamertemperatuur
Oploss ing bewaard in de koelkast (2°C â 8°C)
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie +
12 uur
72 uur *
dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie
4 uur
24 uur *
* Nadat de suspensie uit de koelkast is gehaald, moet het infuus voltooid worden binnen de tijd dat de oplossing stabiel blijft bij kamertemperatuur, mits de totale tijd in de koelkast, de tijd tot het bereiken van kamertemperatuur en de infusietijd samen de tijd van stabiliteit bij koeling niet overschrijden. + Dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie dient niet te worden gebruikt voor infusen die langer duren dan 1 uur.
De chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is aangetoond voor de tijden en oplossingen weergegeven in de bovenstaande tabel.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
Als het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en de omstandigheden vóór het gebruik onder de 10 verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normalerwijze niet langer zijn dan 24 uur bij 2-8 ° C, tenzij de bereiding en verdunning in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden plaatsgevonden hebben.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Dit geneesmiddel vereist geen bijzondere bewaaromstandigheden.
Zie rubriek 6.3 voor bewaarcondities van het bereide geneesmiddel en voor infuusoplossingen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
20 ml flacons van helder type I glas.
Het geneesmiddel wordt geleverd in dozen met 10 flacons.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Elke flacon is uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Doribax moet bereid worden en vervolgens verder verdund worden voor het infuus.
Bereiding van een infuusoplossing met een dosis van 500 mg 1.
Voeg 10 ml steriel water voor injectie of natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie toe aan de flacon en schud om een suspensie te vormen.
2.
Inspecteer de suspensie visueel op vreemd materiaal.
N.B.: de suspensie is niet bedoeld voor rechtstreekse infusie.
3.
Zuig de suspensie op met een spuit en naald en voeg deze toe aan een infuuszak met 100 ml van ofwel natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie en meng om volledig op te lossen.
Infundeer deze oplossing volledig om een dosis van 500 mg doripenem toe te dienen.
Bereiding van een infuusoplossing met een dosis van 250 mg voor patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie 1.
Voeg 10 ml steriel water voor injectie of natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie toe aan de flacon en schud om een suspensie te vormen.
2.
Inspecteer de suspensie visueel op vreemd materiaal.
N.B.: de suspensie is niet bedoeld voor rechtstreekse infusie.
3.
Zuig de suspensie op met een spuit en naald en voeg deze toe aan een infuuszak met 100 ml van ofwel natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie en meng om volledig op te lossen.
Verwijder 55 ml van deze oplossing uit de infuuszak en giet deze weg.
Infundeer de resterende oplossing om een dosis van 250 mg doripenem toe te dienen.
Doribax infuusoplossingen zijn heldere oplossingen en kunnen van kleur variëren van kleurloos tot licht gelig.
Kleurvariaties binnen dit gebied hebben geen invloed op de activiteit van het product.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg, 30 B-2340 Beerse België
11 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
DD maand YYYY
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/YYYY}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
12 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen Pharmaceutica N.V.
Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantie systeem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem voor farmacovigilantie, zoals beschreven in de versie van 10 mei 2007 weergegeven in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, beschikbaar is en functioneert voor en tijdens dat het produkt op de markt is.
Risico management plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich ertoe om de studies en bijkomende farmacovigilantie aktiviteiten beschreven in het Farmacovigilantie Plan uit te voeren overeenkomstig versie 3 van het Risico Management Plan (RMP) weergegeven in module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en elke volgende herziening van het RMP goedgekeurd door de CHMP.
In overeenstemming met de CHMP â Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human useâ dient het bijgewerkte RMP samen te worden ingediend met het volgende â Periodic Safety Update Reportâ (PSUR).
Tevens dient een bijgewerkt RMP te worden ingediend ⢠Als nieuwe informatie beschikbaar is die een impact kan hebben op de huidige veiligheid specificatie, het Farmacovigilantie plan of de risico minimaliseringsactiviteiten. ⢠Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie of risico minimalisering) mijlpaal werd bereikt ⢠Op aanvraag van het EMEA.
14 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
15 A.
ETIKETTERING
16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Doribax 500 mg poeder voor oplossing voor infusie doripenem
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke flacon bevat doripenem monohydraat (equivalent aan 500 mg doripenem)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 injectieflacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen Intraveneus gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN HET ZICH VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend voor éénmalig gebruik
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
17 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International N.V.
Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van Braille is aanvaard
18 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Doribax 500 mg poeder voor infusie doripenem Intraveneus gebruik
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Elke flacon bevat doripenem monohydraat gelijkwaardig aan 500 mg doripenem.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
500 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend voor éénmalig gebruik
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
19 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International N.V.
Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/00
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van Braille is aanvaard
20 B.
BIJSLUITER
21 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Doribax 500 mg poeder voor oplossing voor infusie doripenem
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter 1 Wat is Doribax en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Doribax gebruikt 3.
Hoe wordt Doribax gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe wordt Doribax bewaard 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DORIBAX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Doribax is een antibioticum.
Doribax werkt door het doden van verschillende soorten bacteriën (kiemen) die oorzaak zijn van infecties in diverse delen van het lichaam.
Doribax wordt gebruikt voor de volgende infecties:
- Longontsteking (pneumonie, een ernstige vorm van infectie in de borst of de longen) die u in
een ziekenhuis of in een soortgelijke omgeving kunt oplopen.
Dit kan ook een longontsteking zijn die u kunt oplopen terwijl u aan een machine ligt die u helpt ademen
- Gecompliceerde infecties van het gebied rond de maag (buikinfecties)
- Gecompliceerde infecties van de urinewegen, waaronder nierinfecties en gevallen van
uitbreiding naar de bloedstroom.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U DORIBAX GEBRUIKT
Gebruik Doribax niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor doripenem;
- als u allergisch bent voor andere antibiotica zoals penicillines, cefalosporines of carbapenems
(die worden gebruikt voor de behandeling van diverse infecties), aangezien u dan ook allergisch kunt zijn voor Doribax.
Gebruik Doribax niet als het bovenstaande voor u van toepassing is.
Raadpleeg bij twijfel altijd uw arts of apotheker alvorens Doribax te laten toedienen.
Wees extra voorzichtig met Doribax In geval van:
- nierproblemen.
Het kan zijn dat uw arts uw dosis Doribax moeten verminderen;
- diarree.
Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u vóór, tijdens of na de
behandeling met Doribax bloederige diarree heeft of had.
Dat is omdat u aan een aandoening kunt lijden die bekend staat als colitis (ontsteking van de dikke darm).
Neem geen
22 geneesmiddelen voor de behandeling van diarree zonder eerst het advies van uw arts te vragen.
Epileptische aanvallen zijn in zeldzame gevallen gemeld tijdens gebruik van antibiotica die erg op Doribax lijken.
Hoewel antibiotica zoals Doribax bepaalde bacteriën doden, kunnen andere bacteriën en schimmels meer dan normaal groeien.
Dat wordt overgroei genoemd.
Uw arts zal u regelmatig controleren op overgroei en zal u zo nodig behandelen.
Doribax mag niet worden ingeademd, omdat het dan longontsteking (pneumonie) kan veroorzaken.
Doribax mag niet worden gegeven aan kinderen of jong volwassenen (jonger dan 18 jaar) omdat er onvoldoende informatie beschikbaar is om een veilig gebruik bij kinderen of jong volwassenen te garanderen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen of kruidenmiddelen.
Breng uw arts op de hoogte als u geneesmiddelen genaamd valproïnezuur gebruikt (voor de behandeling van vallende ziekte (epilepsie), manisch-depressieve (bipolaire) stoornis, migraine of schizofrenie) of probenecid (voor de behandeling van jicht of van een hoge hoeveelheid urinezuur in het bloed), aangezien deze geneesmiddelen invloed kunnen hebben op Doribax.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u Doribax gebruikt als:
- u zwanger bent, of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn.
Uw arts zal beslissen of u Doribax mag
gebruiken
- u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven.
Kleine hoeveelheden van dit
geneesmiddel kunnen in de moedermelk terechtkomen en kunnen invloed hebben op de baby.
Daarom zal uw arts beslissen of u Doribax mag gebruiken terwijl u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet aannemelijk dat Doribax invloed zal hebben op uw vermogen om een voertuig te besturen of machines te bedienen.
3.
HOE WORDT DORIBAX GEBRUIKT
Hoe wordt Doribax toegediend
- Doribax wordt door een arts of een verpleegkundige bereid en toegediend als langzame injectie
van één uur of van vier uur in een van de aders (een zogenaamd intraveneus infuus of â druppelinfuusâ)
Hoeveel Doribax wordt toegediend
- Uw arts zal beslissen hoeveel Doribax u nodig heeft en voor hoelang
Volwassenen (met inbegrip van mensen ouder dan 65 jaar)
- De gebruikelijke dosis is 500 mg om de 8 uur.
Elke dosis (of intraveneus infuus) wordt toegediend in een periode van een of vier uur
- De behandeling duurt doorgaans 5 tot 14 dagen
Als u nierproblemen heeft kan uw arts uw dosis Doribax verlagen tot 250 mg die wordt toegediend over 1 of 4 uur elke 8 of 12 uren.
Wat u moet doen als u meer Doribax heeft gebruikt dan u zou mogen Als u zich zorgen maakt dat u te veel Doribax heeft gekregen, dient u onmiddellijk het advies van uw
23 arts of uw apotheker te vragen.
Wat u moet doen als er een dosis Doribax is overgeslagen Als u zich zorgen maakt dat u een dosis Doribax gemist heeft, dient u onmiddellijk het advies van uw arts of uw apotheker te vragen.
Het is belangrijk dat u de behandeling met Doribax krijgt zolang uw arts van mening is dat dit noodzakelijk is.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Doribax bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De frequentie van de hieronder opgesomde mogelijke bijwerkingen wordt bepaald aan de hand van volgende afspraak:
Zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) Vaak (bij 1 tot 10 op 100 gebruikers) Soms (bij 1 tot 10 op 1000 gebruikers) Zelden (bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers) Zeer zelden (bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers) Onbekend (frequentie kan niet worden geschat op basis van de beschikbare informatie)
Zeer vaak
- Hoofdpijn
Vaak
- Uitslag, jeuk of netelroos
- Diarree.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u bloederige diarree heeft voor, tijdens of na uw
behandeling met Doribax
- Misselijkheid (nausea)
- Reacties van de huid op de plaats waar de injectie (het intraveneuze infuus of â druppelinfuusâ) in
de ader gaat (flebitis)
- Schimmelinfecties in de mond (spruw) of in de vagina
- Een stijging van bepaalde leverenzymen in uw bloed
Soms
- Ontsteking van de darm met diarree (colitis met Clostridium difficile)
- Plotse zwelling van de lippen, het gezicht, de keel of de tong, huiduitslag, slik- of
ademhalingsmoeilijkheden.
Dit kunnen tekenen zijn van een ernstige allergische reactie (anafylaxie) die levensbedreigend kan zijn.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u deze symptomen krijgt aangezien een dringende medische behandeling noodzakelijk kan zijn.
De volgende bijwerkingen werden bij een klein aantal patiënten gezien:
- Een daling van het aantal witte bloedcellen, waardoor het gevaar voor infecties kan toenemen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE WORDT DORIBAX BEWAARD
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
24 Gebruik Doribax niet meer na de vervaldatum die op de verpakking is vermeld.
De eerste twee cijfers geven de maand aan.
De volgende vier cijfers geven het jaar.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
Dit geneesmiddel vereist geen bijzondere bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Doribax
- Het werkzame bestanddeel is doripenem.
Elke flacon bevat doripenem monohydraat (equivalent
aan 500 mg doripenem).
Hoe ziet Doribax er uit en wat is de inhoud van de verpakking Doribax is een wit tot licht gelig, gebroken wit kristallijn poeder in een glazen flacon.
Doribax wordt geleverd in dozen met 10 flacons.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
Fabrikanten Janssen Pharmaceutica Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:
België/Belgique/Belgien JANSSEN-CILAG N.V. / S.A.
Tél/Tel: + 32 3 280 54 11
Luxembourg/Luxemburg JANSSEN-CILAG N.V. / S.A.
België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 3 280 54 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Johnson & Johnson D.
O.
O.
Teл.: +3592 97 69 405
Magyarország JANSSEN-CILAG Kft.
Tel.: +36 23 513-800
Ä eská republika JANSSEN-CILAG s.r.o.
Tel: +420 233 012 222
Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000
Danmark JANSSEN-CILAG A/S Tlf: +45 45 94 82 82
Nederland JANSSEN-CILAG B.V.
Tel: +31 13 583 73 73
Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Tel: +49 2137-955-955
Norge JANSSEN-CILAG AS Tlf: + 47 24 12 65 00
Eesti Janssen-Cilag Polska Sp.
Z o.o.
Eesti filial Tel: + 372 617 7410
Ãsterreich JANSSEN-CILAG Tel: +43 1 610 300
25 Îλλάδα JANSSEN-CILAG Tηλ: +30 210 61 40 061
Polska JANSSENâ CILAG Polska Sp. z o.o., ul.
Tel.: + 48 22 668 â 01 â 50
España JANSSEN-CILAG, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
Portugal JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA, LDA Tel: +351 21-4368835
France JANSSEN-CILAG Tel:
0800 25 50 75/+ 33 1 55 00 44 44
România Johnson & Johnson d.o.o.
Rep.Office Janssen-Cilag.
Tel: +4 021 312 11 69
Ireland JANSSEN-CILAG Ltd.
Tel: +44 (0)1494 567567
Slovenija Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: + 386 1 401 18 30
Ãsland JANSSEN-CILAG, c/o Vistor Hf SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika JANSSEN-CILAG, a Johnson & Johnson company Tel: +421 2 544 17 841
Italia JANSSEN-CILAG SpA Tel: +39 02/2510.1
Suomi/Finland JANSSEN-CILAG OY Puh/Tel: +358 9 4155 5300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎαÏÎ½Î¬Î²Î±Ï Î§Î±ÏζηÏÎ±Î½Î±Î³Î®Ï ÎÏδ Tηλ: +357 22 755 214
Sverige JANSSEN-CILAG AB Tel: +46 8 626 50 00
Latvija Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. filiÄ le LatvijÄ Tel: +371 678 93561
United Kingdom JANSSEN-CILAG Ltd.
Tel: +44 (0)1494 567567
Lietuva UAB â Johnson & Johnsonâ Tel: +370 5 278 68 88
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
De flacons zijn uitsluitend bedoeld voor éénmalig gebruik.
Doribax moet bereid worden en vervolgens voor infusie verder verdund worden.
Bereiding van een infuusoplossing met een dosis van 500 mg
1.
Voeg 10 ml steriel water voor injectie of natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie toe aan de flacon en schud om een suspensie te vormen.
26 2.
Inspecteer de suspensie visueel op vreemd materiaal.
N.B.: de suspensie is niet bedoeld voor rechtstreekse infusie.
3.
Zuig de suspensie op met een spuit en naald en voeg deze toe aan een infuuszak met 100 ml van ofwel natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie en meng om volledig op te lossen.
Infundeer deze oplossing volledig om een dosis van 500 mg doripenem toe te dienen.
Bereiding van een infuusoplossing met een dosis van 250 mg voor patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie
1.
Voeg 10 ml steriel water voor injectie of natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie toe aan de flacon en schud om een suspensie te vormen.
2.
Inspecteer de suspensie visueel op vreemd materiaal.
N.B.: de suspensie is niet bedoeld voor rechtstreekse infusie.
3.
Zuig de suspensie op met een spuit en naald en voeg deze toe aan een infuuszak met 100 ml van ofwel natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie en meng om volledig op te lossen.
Verwijder 55 ml van deze oplossing uit de infuuszak en giet weg.
Infundeer de resterende oplossing om een dosis van 250 mg doripenem toe te dienen.
Doribax infuusoplossingen zijn heldere oplossingen en kunnen van kleur variëren van kleurloos tot licht gelig.
Kleurvariaties binnen dit gebied hebben geen invloed op de activiteit van het product.
Bewaring van bereide oplossingen
Bij bereiding met steriel water voor injectie of met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, kan de suspensie van Doribax bij een temperatuur van minder dan 30 ° C tot 1 uur in de flacon bewaard worden vóór het overbrengen en verdunnen in de infuuszak.
Na verdunning in de infuuszak met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of met dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie, moet het infuus van Doribax, bewaard bij gecontroleerde kamertemperatuur of gekoeld, worden voltooid en toegediend binnen de tijden in de onderstaande tabel.
Tijd voor het voltooien van de bereiding, de verdunning en het infuus van Doribax infuusoplossingen
Infuusoplossing
Oplossing bewaard bij kamertemperatuur
Oploss ing bewaard in de koelkast (2°C- 8°C)
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie +
12 uur
72 uur *
dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie
4 uur
24 uur *
* Nadat de suspensie uit de koelkast is gehaald, moet het infuus voltooid worden binnen de tijd dat de oplossing stabiel blijft bij kamertemperatuur, mits de totale tijd in de koelkast, de tijd tot het bereiken van kamertemperatuur en de infusietijd samen de tijd van stabiliteit bij koeling niet overschrijden. + Dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie dient niet te worden gebruikt voor infusen die langer duren dan 1 uur.
De chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is aangetoond voor de tijden en oplossingen weergegeven in de bovenstaande tabel.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
Als het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en de omstandigheden vóór het gebruik onder de 27 verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normalerwijze niet langer zijn dan 24 uur bij 2-8 ° C, tenzij de bereiding en verdunning in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden plaatsgevonden hebben.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
28
| human medication | doribax |
EU nummer
Fantasienaam
Sterkte Farmaceutische vorm 1
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootten
EU/1/03/263/001 Dukoral
1
Suspensie van vaccin en bruisgranulaat voor drank
Oraal gebruik
Vaccin: injectieflacon (glas) Granulaat: sachet (PE/alu)
Vaccin:
3 ml; Sachet:
5,6 g
1 x 1 dosis
EU/1/03/263/002 Dukoral
1
Suspensie van vaccin en bruisgranulaat voor drank
Oraal gebruik
Vaccin: injectieflacon (glas) Granulaat: sachet (PE/alu)
Vaccin:
3 ml; Sachet:
5,6 g
2 x 1 dosis
EU/1/03/263/003 Dukoral
Suspensie van vaccin en bruisgranulaat voor drank
Oraal gebruik
Vaccin: injectieflacon (glas) Granulaat: sachet (PE/alu)
Vaccin:
3 ml; Sachet:
5,6 g
20 x 1 dosis
1 Iedere dosis vaccinsuspensie (3 ml) bevat:
â
Een
totaal van 1x1011 bacteriën van de volgende stammen:
Vibrio cholerae O1 Inaba, klassiek biotype (door hitte geïnactiveerd) 25x109 bacteriën Vibrio cholerae O1 Inaba, El Tor biotype (met formaline 25x109 bacteriën geïnactiveerd) Vibrio cholerae O1 Ogawa, klassiek biotype (door hitte 25x109 bacteriën geïnactiveerd) Vibrio cholerae O1 Ogawa, klassiek biotype (met formaline 25x109 bacteriën geïnactiveerd)
â
Recombinant choleratoxine, B subeenheid (rCTB) 1 mg
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/476
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
DUKORAL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Dukoral?
Dukoral is een vaccin dat verkrijgbaar is in de vorm van een suspensie in een flacon.
Het bevat als werkzame stoffen vier verschillende geïnactiveerde (gedode) stammen (typen) van de bacterie Vibrio cholerae (V. cholerae) serotype O1 en een deel van een toxine (gifstof) van een van deze stammen.
Dukoral wordt geleverd met granulaat in een sachet om te helpen hiervan een suspensie voor oraal gebruik te maken.
Wanneer wordt Dukoral voorgeschreven?
Dukoral wordt gebruikt om te beschermen tegen cholera (een zeer ernstige ziekte veroorzaakt door V. cholerae die wordt overgedragen via besmet voedsel of water en die ernstige diarree veroorzaakt).
Dukoral wordt gebruikt bij volwassenen, jongeren en kinderen vanaf twee jaar die naar gebieden met een hoog risico gaan.
Dukoral moet worden toegediend volgens de officiële aanbevelingen, waarbij rekening wordt gehouden met de locaties waar cholera voorkomt en met het risico om de ziekte op te lopen.
Dukoral mag niet worden gebruikt als vervanging van standaardmaatregelen voor bescherming tegen cholera, zoals de inachtneming van adviezen ten aanzien van voeding en hygiëne.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Dukoral gebruikt?
Dukoral wordt via de mond ingenomen.
Bij volwassenen en kinderen vanaf zes jaar wordt Dukoral in twee doses toegediend met een tussentijd van een tot zes weken.
Kinderen tussen twee en zes jaar moeten drie doses krijgen met steeds een tussenperiode van een tot zes weken.
De kuur moet ten minste één week voor mogelijke blootstelling aan cholera zijn afgerond.
Voor aanhoudende bescherming tegen cholera wordt voor volwassenen en kinderen vanaf zes jaar een enkelvoudige herhalingsdosis na twee jaar aanbevolen, en voor kinderen tussen twee en zes jaar een enkelvoudige herhalingsdosis na zes maanden.
Het vaccin wordt bereid door het granulaat in een glas water op te lossen tot een bruisende oplossing is verkregen en hieraan de inhoud van de flacon toe te voegen.
Zodra de suspensie is bereid, moet deze binnen twee uur worden opgedronken.
Ãén uur voor en één uur na elke dosis Dukoral moet worden afgezien van het gebruik van voedsel, dranken en andere geneesmiddelen die via de mond worden ingenomen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Dukoral?
Dukoral is een vaccin.
Vaccins werken door het immuunsysteem (het natuurlijk afweersysteem van het lichaam) te â lerenâ zich tegen een ziekte te verdedigen.
Dukoral bevat kleine hoeveelheden gedode cholerabacteriën en een deel van de choleratoxine dat de â B-subunitâ wordt genoemd.
Deze â subunitâ is zelf niet toxisch.
Wanneer het vaccin aan een patiënt wordt toegediend, herkent het afweersysteem de bacteriën en de toxine, en maakt het antilichamen aan.
Na de vaccinatie is het immuunsysteem voortaan in staat sneller antilichamen aan te maken wanneer het aan cholerabacteriën wordt blootgesteld.
Deze antilichamen voorkomen dat de bacteriën en de toxinen zich aan de darmwand hechten en doordringen in de lichaamscellen, en dragen zo bij aan de bescherming tegen cholera.
De choleratoxine in Dukoral wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekend staat als â recombinant-DNA-techniekâ: het wordt aangemaakt door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht dat deze cel in staat stelt de toxine te produceren.
Hoe is Dukoral onderzocht?
Aangezien Dukoral al sinds 1991 in Zweden wordt gebruikt, heeft het bedrijf de resultaten gepresenteerd van drie hoofdonderzoeken die al waren uitgevoerd om het gebruik van Dukoral te ondersteunen.
De firma heeft ook gegevens afkomstig uit gepubliceerde literatuur overgelegd.
Aan de drie hoofdonderzoeken namen in totaal bijna 113 000 mensen deel.
In alle drie onderzoeken werd de werkzaamheid van Dukoral, toegediend in twee of drie doses, vergeleken met die van placebo (een nepvaccin).
De onderzoeken vonden plaats in gebieden waar cholera voorkomt.
Het eerste onderzoek omvatte 89 000 mensen in Bangladesh.
Hierin werden de effecten van Dukoral vergeleken met de effecten van het vaccin zonder de toxine en met die van placebo.
In dit onderzoek werd Dukoral vervaardigd met gebruikmaking van choleratoxine afkomstig van cholerabacteriën in plaats van de nieuwere recombinanttoxine.
In de andere twee onderzoeken werd Dukoral (met recombinant choleratoxine) vergeleken met placebo bij meer dan 22 000 mensen in Peru.
De personen in het laatste onderzoek kregen 10 tot 12 maanden later ook een herhalingsdosis.
In alle drie onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid de beschermende werking van het vaccin, berekend door een vergelijking te maken van het aantal personen in de onderzoeken dat cholera kreeg na toediening van Dukoral of na toediening van placebo.
Er werd aanvullend onderzoek uitgevoerd waarin werd aangetoond dat Dukoral bij personen die niet afkomstig zijn uit gebieden waar cholera voorkomt, antilichamen kan produceren.
De firma heeft daarnaast informatie overgelegd over het gebruik van Dukoral voor de preventie van een ernstige vorm van reizigersdiarree veroorzaakt door de bacterie â enterotoxigene Escherichia coliâ.
Welke voordelen bleek Dukoral tijdens de studies te hebben?
In het onderzoek in Bangladesh bedroeg de beschermende werkzaamheid van Dukoral tijdens de eerste zes maanden van follow-up 85%.
De duur van de bescherming door het vaccin verschilde tussen volwassenen en kinderen, van zes maanden bij kinderen tot twee jaar bij volwassenen.
Bij volwassenen bleken twee doses van het vaccin even werkzaam als drie.
In het eerste van de twee onderzoeken in Peru bedroeg de beschermende werking van Dukoral tijdens de eerste vijf maanden van follow-up 85%.
Het andere onderzoek in Peru toonde aan dat na een herhalingsdosis de beschermende werkzaamheid van Dukoral tijdens het tweede jaar van follow-up 61% bedroeg.
De gepresenteerde informatie vormde onvoldoende ondersteuning voor het gebruik van Dukoral tegen reizigersdiarree.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Dukoral in?
Het optreden van bijwerkingen bij Dukoral is niet gebruikelijk.
De volgende bijwerkingen, waargenomen bij 1 tot 10 van de 1 000 patiënten zijn echter: hoofdpijn, diarree en buikpijn, krampen, borrelende geluiden (gasvorming) of ongemak.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Dukoral.
Dukoral mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor een van de werkzame stoffen of voor enig ander bestanddeel van het middel of voor formaldehyde.
Bij patiënten met een kortdurende maag- of darmaandoening of met koorts moet het gebruik van het middel worden uitgesteld.
2/3 Waarom is Dukoral goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) stelde dat het risico van cholera voor gewone toeristen klein is, maar dat Dukoral bij cholera-epidemieën belangrijk kan zijn voor bepaalde groepen, zoals gezondheidheidszorgmedewerkers.
Het Comité heeft geconcludeerd dat de voordelen van Dukoral groter zijn dan de risicoâ s voor actieve immunisatie tegen ziekte veroorzaakt door V. cholerae serogroep O1.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Dukoral.
Overige informatie over Dukoral:
De Europese Commissie heeft 28 april 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Dukoral verleend aan SBL Vaccin AB.
Deze vergunning werd op 28 april verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Dukoral.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2009.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DUKORAL suspensie en bruisgranulaat voor orale suspensie Choleravaccin (geïnactiveerd, oraal)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere dosis van de vaccinsuspensie (3 ml) bevat: â in totaal 1 x 1011 bacteriën van de volgende stammen:
Vibrio cholerae O1 Inaba, klassiek biotype (geïnactiveerd met warmte)
25 x 109 bacteriën *
Vibrio cholerae O1 Inaba, biotype El Tor (geïnactiveerd met formaline)
25 x 109 bacteriën *
Vibrio cholerae O1 Ogawa, klassiek biotype (geïnactiveerd met warmte)
25 x 109 bacteriën *
Vibrio cholerae O1 Ogawa, klassiek biotype (geïnactiveerd met formaline)
25 x 109 bacteriën *
â recombinant choleratoxine subunit B (rCTB) 1 mg (geproduceerd in V. cholerae O1 Inaba, klassiek biotype stam 213.)
* Bacterietelling vóór inactivatie.
Hulpstoffen:
Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat 1,7 mg, dinatriumfosfaatdihydraat 9,4 mg, natriumchloride 26 mg, natriumwaterstofcarbonaat 3600 mg, natriumcarbonaat watervrij 400 mg, sacharinenatrium 30 mg, natriumcitraat 6 mg.
Een dosis bevat ongeveer 1,1 g natrium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie en bruisgranulaat voor orale suspensie.
De in een injectieflacon geleverde suspensie heeft een witachtige kleur.
Het in een sachet geleverde bruisgranulaat is wit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
DUKORAL is geïndiceerd voor actieve immunisatie van volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar tegen de door Vibrio cholerae serogroep O1 veroorzaakte ziekte wanneer zij gebieden gaan bezoeken waar deze ziekte endemisch/epidemisch heerst.
Het gebruik van DUKORAL moet gebaseerd zijn op officiële aanbevelingen waarbij de variabiliteit van de epidemiologie en het risico dat men in verschillende geografische gebieden en onder verschillende reisomstandigheden met de ziekte kan worden besmet mee in overweging zijn genomen.
DUKORAL is geen vervanging van standaard beschermingsmaatregelen.
Bij diarree moet een rehydratiebehandeling worden ingesteld.
4.2 Dosering en wijze van toediening 2 Schema voor primaire vaccinatie De standaard primaire vaccinatie met DUKORAL tegen cholera bij volwassenen en kinderen vanaf 6 jaar bestaat uit 2 doses.
Kinderen van 2 tot 6 jaar moeten 3 doses krijgen toegediend.
De doses moeten met een tussenpoos van ten minste één week worden toegediend.
Als er tussen het toedienen van twee doses meer dan 6 weken zijn verstreken, moet de primaire immunisatie opnieuw worden opgestart.
De immunisatie moet ten minste 1 week vóór eventuele blootstelling aan V. cholerae O1 voltooid zijn.
Boosterdosis Voor continue bescherming tegen cholera wordt een enkelvoudige boosterdosis binnen de 2 jaar voor volwassenen en kinderen vanaf 6 jaar en na 6 maanden voor kinderen van 2 tot 6 jaar aanbevolen.
Er zijn geen gegevens over klinische werkzaamheid bij herhaalde boosterdoses gegenereerd.
De immunologische gegevens duiden er echter op dat als sinds de laatste vaccinatie ten hoogste 2 jaar verstreken zijn een enkelvoudige boosterdosis gegeven moet worden.
Als sinds de laatste vaccinatie meer dan 2 jaar verstreken zijn, moet de primaire vaccinatie worden herhaald.
Kinderen jonger dan 2 jaar In veiligheids- en immunogeniciteitsstudies is DUKORAL aan kinderen tussen 1 en 2 jaar oud gegeven, maar de beschermende werkzaamheid is in deze leeftijdscategorie niet onderzocht.
DUKORAL wordt derhalve niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 2 jaar.
Ouderen Er zijn slechts zeer weinig gegevens over de beschermende werkzaamheid van het vaccin bij mensen van 65 jaar en ouder.
Wijze van toediening:
Het vaccin is bestemd voor oraal gebruik.
Voorafgaand aan inname moet de vaccinsuspensie gemengd worden met een natriumwaterstofcarbonaatoplossing.
Het natriumwaterstofcarbonaat wordt geleverd als bruisgranulaat, dat in een glas koud water (ongeveer 150 ml) moet worden opgelost.
De vaccinsuspensie moet vervolgens worden vermengd met de natriumwaterstofcarbonaatoplossing en binnen 2 uur worden opgedronken.
Van één uur voor tot één uur na de vaccinatie moeten voedsel en dranken worden vermeden.
Van één uur voor tot één uur na toediening van DUKORAL moet orale toediening van andere geneesmiddelen worden vermeden.
Kinderen van 2 tot 6 jaar: de helft van de natriumwaterstofcarbonaatoplossing wordt weggedaan en het restant (ongeveer 75 ml) wordt vermengd met de gehele inhoud van de injectieflacon met vaccin.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor (één van) de hulpstoffen of voor formaldehyde.
De toediening van DUKORAL moet worden uitgesteld bij patiënten die aan een acute gastro- intestinale aandoening of een acute aandoening met koorts lijden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de beschermende werkzaamheid van DUKORAL tegen cholera na toediening van boosterdoses.
DUKORAL biedt specifiek bescherming tegen Vibrio cholerae serogroep O1.
Immunisatie beschermt niet tegen V. cholerae serogroep O139 of andere Vibrio-species.
Er zijn m.b.t. met HIV geïnfecteerden beperkte gegevens beschikbaar over de immunogeniciteit en de veiligheid van het vaccin.
De beschermende werkzaamheid van het vaccin is niet onderzocht.
3 Immunisatie van met HIV geïnfecteerden kan resulteren in een voorbijgaande verhoging van de virusbelasting.
De kans bestaat dat DUKORAL bij patiënten met Aids in een vergevorderd stadium niet in staat is het afweersysteem aan te zetten tot de aanmaak van een beschermende hoeveelheid antistoffen.
Een werkzaamheidsstudie bij een populatie met een hoge HIV-prevalentie toonde echter dezelfde bescherming als bij andere populaties.
De antistofrespons bij vaccins met endogene of iatrogene immunosuppressie kan onvoldoende zijn.
Tijdens het productieproces wordt formaldehyde gebruikt, waarvan spoortjes in het eindproduct kunnen worden aangetroffen.
Bij mensen met een formaldehydeovergevoeligheid moet het vaccin voorzichtig worden toegepast.
DUKORAL bevat ongeveer 1,1 g natrium per dosis.
Patiënten die een gecontroleerd natriumdieet volgen dienen hiermee rekening te houden.
Het vaccin biedt geen volledige bescherming, het is dan ook belangrijk de standaard beschermende maatregelen ter preventie van cholera in acht te nemen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het vaccin is zuurlabiel.
Door het gebruik van voedsel en/of dranken neemt de zuurproductie in de maag toe, waardoor het effect van het vaccin kan worden verstoord.
Daarom moeten voedsel en dranken van één uur voor tot één uur na de vaccinatie worden vermeden.
Orale toediening van andere vaccins en geneesmiddelen moet worden vermeden van één uur voor tot één uur na vaccinatie.
Uit de voorlopige resultaten van een klinisch onderzoek met een beperkt aantal vrijwilligers bleek geen interactie met de antistofrespons op DUKORAL wanneer tegelijk met DUKORAL een levend oraal buiktyfusvaccin (enterocapsule) werd toegediend.
De immuunrespons op levend buiktyfusvaccin werd niet in dit onderzoek onderzocht.
Evenzo werd een gelekoortsvaccin gelijktijdig met DUKORAL toegediend, waarbij geen interactie werd waargenomen met de immuunrespons op het gelekoortsvaccin.
De immuunresponsen op DUKORAL werden niet onderzocht.
Er zijn in klinische studies geen andere vaccins/geneesmiddelen, met inbegrip van oraal poliovaccin en malariamiddelen, gelijktijdig met DUKORAL toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens uit dieronderzoek beschikbaar over reproductietoxiciteit.
Na zorgvuldige afweging van de voordelen en risicoâ s mag het vaccin worden toegediend aan zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven, hoewel aan dit onderwerp geen specifieke klinische onderzoeken zijn gewijd.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen bewijs van effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van DUKORAL is beoordeeld in klinische trials, waaraan door zowel volwassenen als kinderen vanaf 2 jaar werd deelgenomen, uitgevoerd in endemische en niet-endemische landen voor cholera en enterotoxigene Escherichia coli (ETEC) die warmtelabiel enterotoxine (LT) produceert.
Tijdens de klinische trials werden meer dan 94.000 doses DUKORAL toegediend.
De evaluatie van de veiligheid verschilde tussen de trials onderling met betrekking tot de surveillancemethode, de definitie van symptomen en de duur van de follow-up.
In de meerderheid van de onderzoeken werden de bijwerkingen middels passieve surveillance beoordeeld.
De bijwerkingen die het vaakst werden
4 gerapporteerd, zoals gastro-intestinale symptomen als buikpijn, diarree, dunne ontlasting, misselijkheid en braken, kwamen in de vaccin- en de placebogroepen met een vergelijkbare frequentie voor.
Frequentie:
Zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/1.000, < 1/100); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zelden Zeer zelden
Weinig of geen eetlust Dehydratatie
Zenuwstelselaandoeningen Soms Hoofdpijn Zelden Zeer zelden
Duizeligheid Sufheid, slapeloosheid, flauwvallen, verminderde smaakzin
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zelden
Luchtwegklachten (waaronder rhinitis en hoesten)
Maagdarmstelselaandoeningen Soms Diarree, buikkramp, buikpijn, geborrel in de maag/buik (gas), ongemakkelijk gevoel in de buik Zelden Zeer zelden
Braken, misselijkheid Keelpijn, dyspepsie
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden Zweten, vluchtig exantheem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer zelden Gewrichtspijn
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zelden Zeer zelden
Koorts, malaise Vermoeidheid, rillingen
Bijwerkingen, gemeld in het postautorisatieveiligheidsonderzoek De bijkomende bijwerkingen, gemeld in het postautorisatieveiligheidsonderzoek, zijn:
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Gastro-enteritis Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Lymfadenitis Zenuwstelselaandoeningen:
Paresthesie Bloedvataandoeningen:
Hypertensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Dyspneu, verhoogde sputumproductie Maagdarmstelselaandoeningen:
Flatulentie Huid- en onderhuidaandoeningen:
Urticaria, angio-oedeem, pruritus Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Pijn, griepachtige verschijnselen, asthenie, koude rillingen
4.9 Overdosering
5 Er zijn buitengewoon weinig gegevens over overdosering.
De gerapporteerde bijwerkingen komen overeen met de bijwerkingen na toediening van de aanbevolen dosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Bacteriële vaccins, ATC-code:
J07AE01
Werkingsmechanisme Het vaccin bevat gedode gehele V. cholerae O1-bacteriën en het recombinante niet-toxische choleratoxine subunit B (CTB).
Bacteriestammen van zowel het Inaba- als het Ogawa-serotype en van zowel het biotype El Tor als het klassieke biotype zijn in het vaccin opgenomen.
DUKORAL wordt oraal ingenomen met bicarbonaatbuffer, die de antigenen tegen maagzuur beschermt.
Het vaccin is werkzaam doordat het aanzet tot de vorming van antistoffen tegen zowel de bacteriële bestanddelen als het CTB.
De antibacteriële intestinale antistoffen voorkomen dat de bacterie de darmwand aanvalt en verhinderen daardoor kolonisatie van V. cholerae O1.
De antitoxine intestinale antistoffen voorkomen dat het choleratoxine zich aan het oppervlak van de darmmucosa hecht en voorkomen zodoende de symptomen van toxinegemedieerde diarree.
Het warmtelabiele toxine (LT) van enterotoxigene E. coli (ETEC) is structureel, functioneel en immunologisch vergelijkbaar met CTB.
De twee toxinen zijn immunologisch kruisreactief.
Werkzaamheid tegen cholera De werkzaamheid tegen cholera is beoordeeld in drie gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde klinische trials, uitgevoerd in Bangladesh (endemisch gebied) en Peru (niet- endemisch gebied).
In onderstaande tabel staan de aantallen geworven patiënten, de toedieningsregimes en de follow-up-periodes weergegeven.
Onderzoekslocatie
Jaar
Toedieningsregime
Aantal
Follow-up
(leeftijdscategorieën)
Cholera Bangladesh
1985-88
3 doses met tussenpozen van 6 weken
89.152
6 maanden-5 jaar
(2-65 jaar) Peru, militairen
1994
2 doses 7-11 dagen na elkaar
1563
5 maanden
(18-65 jaar) Peru, Pampas
1993-95
2 doses met een interval van 2 weken
21.924
2 jaar
en een boosterdosis 1 jaar later
(2-65 jaar)
In het veldonderzoek in Bangladesh was de beschermende werkzaamheid van DUKORAL in de gehele populatie 85% (95% BI:
56, 95, protocollaire analyse) gedurende de eerst 6 maanden follow- up.
De duur van de bescherming door het vaccin verschilde per leeftijdscategorie, van 6 maanden bij kinderen tot 2 jaar bij volwassenen (zie onderstaande tabel).
Een verkennende analyse duidde erop dat bij volwassenen 2 doses vaccin even effectief lijken als 3 doses.
Tabel:
Beschermende werkzaamheid tegen cholera in het Bangladesh-onderzoek (protocollaire analyse) Beschermende werkzaamheid,% (95% BI)
Volwassenen en kinderen > 6 jaar
Kinderen 2-6 jaar
6 maanden 1e jaar 2e jaar
76 (30, 92) 76 (60, 85) 60 (36, 76)
100 44 (10, 65) 33 (-23, 64)
6 In de tweede trial, uitgevoerd in Peru, waarvoor militaire rekruten waren geworven, was de beschermende werkzaamheid op korte termijn tegen cholera na 2 doses vaccin 85% (95% BI:
36, 97, protocollaire analyse).
In het derde onderzoek, een in Peru uitgevoerd veldonderzoek, werd gedurende de eerste vijf jaar geen enkele beschermende werkzaamheid tegen cholera aangetoond.
Na een boosterdosis 10-12 maanden na de primaire immunisatie was de beschermende werkzaamheid in het tweede jaar 60,5% (95% BI:
28,79).
Naar de beschermende werkzaamheid van DUKORAL na herhaalde boostervaccinaties is geen onderzoek gedaan.
Immunogeniciteit Er zijn na orale vaccinatie geen bewezen immunologische correlaten van bescherming tegen cholera vastgesteld.
Er is weinig correlatie tussen serumantistofresponsen, met inbegrip van vibriocidale antistofrespons, en bescherming.
Lokaal geproduceerde secretoire IgA-antistoffen in de darmen mediëren waarschijnlijk de beschermende immuniteit.
Het vaccin induceerde bij 70-100% van de gevaccineerde proefpersonen een intestinale antitoxine IgA-respons.
Vibriocidale antistoffen in serum tegen de bacteriële bestanddelen werden bij 35-55% van de gevaccineerde proefpersonen en antitoxische antistoffen werden bij 78-87% van de gevaccineerde proefpersonen gezien.
Een boosterdosis riep een anamnestische respons op, hetgeen op een immuungeheugen duidt.
Het immuungeheugen bleef bij volwassenen naar schatting 2 jaar in stand.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Niet van toepassing.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is geen preklinisch veiligheidsonderzoek met het vaccin uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Suspensie:
Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat Dinatriumfosfaatdihydraat Natriumchloride Water voor injectie
Bruisgranulaat:
Natriumwaterstofcarbonaat Citroenzuur Natriumcarbonaat, watervrij Sacharinenatrium Natriumcitraat Frambozensmaakstof
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
DUKORAL mag uitsluitend worden gemengd met het meegeleverde bruisgranulaat opgelost in water.
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
7 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Nadat het bruisgranulaat in water is opgelost en de vaccinsuspensie eraan toegevoegd is, moet het mengsel binnen 2 uur worden opgedronken.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C -8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De vaccinsuspensie wordt in een hoeveelheid van 3 ml in een injectieflacon (glas type I) met een rubber stop (broombutylrubber) en een schroefdop afgeleverd.
Het bruisgranulaat wordt in een hoeveelheid van 5,6 g in een sachet met een binnenlaag van polyester/LD-polyethyleen en een buitenlaag van aluminium/LD-polyethyleen afgeleverd.
Elke dosis vaccin wordt geleverd met één sachet met bruisgranulaat.
Verpakkingsgrootte:
1 x 1 dosis, 2 x 1 dosis, 20 x 1 dosis Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Het bruisgranulaat moet in ongeveer 150 ml koud water worden opgelost.
De injectieflacon met het vaccin moet geschud worden en de vaccinsuspensie moet vervolgens aan de natriumwaterstofcarbonaatoplossing worden toegevoegd en goed worden gemengd zodat een kleurloze iets troebele oplossing ontstaat.
Kinderen van 2 tot 6 jaar: de helft van de natriumwaterstofcarbonaatoplossing wordt weggedaan en het restant (ongeveer 75 ml) wordt vermengd met de gehele inhoud van de injectieflacon met vaccin.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SBL Vaccin AB S-105 21 Stockholm Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/263/001-003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: / 28 april 2004 Datum van laatste hernieuwing:
8 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
9 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame bestanddelen
SBL Vaccin AB SE-105 21 Stockholm Zweden
UniTech BioPharma AB Storjorden 2 SE-864 31 Matfors Zweden
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
SBL Vaccin AB SE-105 21 Stockholm Zweden
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van deze vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
Officiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC als aangepast zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.
11 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
12 A.
ETIKETTERING
13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DUKORAL â 1 dosisverpakking, verpakking met 2x1 dosis, verpakking met 20x1 dosis (verpakking voor verschillende eenheden)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DUKORAL suspensie en bruisgranulaat voor orale suspensie Choleravaccin (geïnactiveerd, oraal)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Werkzame bestanddelen:
1 dosis bevat â 25 x 109 bacteriën * van elk van de volgende V. cholerae O1-stammen:
Inaba klassiek biotype (geïnactiveerd met warmte), Inaba biotype El Tor (geïnactiveerd met formaline), Ogawa klassiek biotype (geïnactiveerd met warmte), Ogawa klassiek biotype (geïnactiveerd met formaline). â Recombinant choleratoxine subunit B (rCTB) 1 mg.
* bacterieinhoud voorafgaand aan inactivatie
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
3 ml suspensie in een injectieflacon en 5,6 g bruisgranulaat in een sachet.
1 x 1 dosis 2 x 1 dosis 20 x 1 dosis
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Instructies:
1.
Los het bruisgranulaat op in een glas koud water (ongeveer 150 ml).
Kinderen van 2-6 jaar: gooi de helft van de oplossing weg.
2.
Schud de injectieflacon met het vaccin (1 injectieflacon = 1 dosis).
3.
Doe het vaccin bij de natriumwaterstofcarbonaatoplossing.
Goed mengen en het mengsel opdrinken.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
14 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SBL Vaccin AB 105 21 Stockholm, Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/263/001 1 x 1 dosis EU/1/03/263/002 2 x 1 dosis EU/1/03/263/003 20 x 1 dosis
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
DUKORAL
15 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DUKORAL â verpakking met 20x1 dosis (kartonverpakking voor 20 vaccinflesjes)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DUKORAL suspensie Choleravaccin (geïnactiveerd, oraal)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Werkzame bestanddelen:
1 dosis bevat â 25 x 109 bacteriën * van elk van de volgende V. cholerae O1-stammen:
Inaba klassiek biotype (geïnactiveerd met warmte), Inaba biotype El Tor (geïnactiveerd met formaline), Ogawa klassiek biotype (geïnactiveerd met warmte), Ogawa klassiek biotype (geïnactiveerd met formaline). â Recombinant choleratoxine subunit B (rCTB) 1 mg.
* bacterieinhoud voorafgaand aan inactivatie
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
3 ml suspensie in een injectieflacon.
20 x 1 dosis
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP MM/JJJJ
16 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SBL Vaccin AB 105 21 Stockholm, Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/263/003
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DUKORAL â verpakking met 20x1 dosis (kartonverpakking voor 20 sachets met natriumwaterstofcarbonaat)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Natriumwaterstofcarbonaat Bruisgranulaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 x 5,6 g
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Samen met DUKORAL gebruiken.
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
18 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SBL Vaccin AB 105 21 Stockholm, Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/263/003
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
19 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
DUKORAL, injectieflaconetikett 1 dosis
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
DUKORAL suspensie Oraal gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 dosis (3 ml)
6.
OVERIGE
20 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Natriumwaterstofcarbonaat 5,6 g, sachet
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Natriumwaterstofcarbonaat bruisgranulaat Oraal gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Samen met DUKORAL gebruiken.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5,6 g
6.
OVERIGE
SBL Vaccin AB, Zweden
21 B.
BIJSLUITER
22 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
DUKORAL, suspensie en bruisgranulaat voor orale suspensie Choleravaccin (geïnactiveerd, oraal)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit vaccin.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit vaccin is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef het niet door aan anderen..
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is DUKORAL en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u DUKORAL gebruikt 3.
Hoe wordt DUKORAL gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u DUKORAL 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DUKORAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
DUKORAL is een oraal (via de mond) vaccin tegen cholera dat de immunologische afweer in de darmen stimuleert.
Het vaccin biedt volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar bescherming tegen cholera.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U DUKORAL GEBRUIKT
Gebruik DUKORAL niet
- als u allergisch bent voor één van de bestanddelen van het vaccin of voor formaldehyde.
- als u een acute maagaandoening hebt of een infectie met koorts (de vaccinatie moet worden
uitgesteld).
Wees extra voorzichtig met DUKORAL Vertel uw arts als u een medische behandeling volgt die het immuunsysteem beïnvloedt of als u een aandoening van het immuunsysteem heeft (inclusief AIDS).
Het is mogelijk dat het vaccin u een lagere beschermingsgraad biedt dan bij mensen met een gezond immuunsysteem.
Het vaccin biedt geen volledige bescherming, het is dan ook belangrijk de adviezen met betrekking tot voeding en hygiëne in acht te nemen om aandoeningen die diarree veroorzaken te voorkomen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Neem geen ander geneesmiddel 1 uur vóór en 1 uur na toediening van het vaccin.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Inname van DUKORAL met voedsel en drank Vermijd het innemen van voedsel en dranken vanaf 1 uur vóór tot 1 uur na de vaccinatie.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel het uw arts als u zwanger bent, als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger wenst te worden of borstvoeding geeft.
Uw arts zal beslissen of u het DUKORAL vaccin toegediend mag krijgen.
23 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er zijn geen redenen om te vermoeden dat DUKORAL invloed zal hebben op uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van DUKORAL DUKORAL bevat ongeveer 1,1 g natrium per dosis.
Patiënten die een gecontroleerd natriumdieet volgen dienen hiermee rekening te houden.
3.
HOE WORDT DUKORAL GEBRUIKT
Volwassenen en kinderen vanaf 6 jaar:
De primaire vaccinatie bestaat uit 2 doses.
Deze doses moeten worden ingenomen met een tussenpoos van 1 tot 6 weken.
Om continu beschermd te blijven, wordt revaccinatie na 2 jaar aanbevolen.
Als er niet meer dan 2 jaar verstreken zijn sinds de laatste vaccinatie is een enkele dosis voldoende.
Als er meer dan 2 jaar verstreken zijn sinds de laatste vaccinatie dan moet de primaire vaccinatie (2 doses) worden herhaald.
Kinderen van 2 tot 6 jaar:
De primaire vaccinatie bestaat uit 3 doses.
Slechts de helft van de hoeveelheid natriumwaterstofcarbonaatoplossing mag gemengd worden met het vaccin.
Deze doses moeten worden ingenomen met een tussenpoos van 1 tot 6 weken.
Om continu beschermd te blijven, wordt revaccinatie na 6 maanden aanbevolen.
Als er niet meer dan 2 jaar verstreken zijn sinds de laatste vaccinatie is een enkele dosis voldoende.
Als er meer dan 2 jaar verstreken zijn sinds de laatste vaccinatie dan moet de primaire vaccinatie (3 doses) worden herhaald.
U mag ervan uitgegaan dat u tegen cholera bent beschermd vanaf 1 week nadat de primaire vaccinatie voltooid is.
Het vaccin is een witachtige suspensie afgeleverd in een glazen injectieflacon die één dosis bevat.
Iedere dosis van het vaccin wordt vergezeld van één sachetverpakking die wit bruisgranulaat bevat van natriumwaterstofcarbonaat.
Het granulaat dient te worden opgelost in een glas water en dient gemengd te worden met het vaccin.
De natriumwaterstofcarbonaatoplossing beschermt het vaccin tegen maagzuur.
Drink het vaccin op binnen de 2 uur na vermenging met de natriumwaterstofcarbonaatoplossing.
Instructies:
1.
Los het bruisgranulaat (natriumwaterstofcarbonaat) op in een glas koud water (ongeveer 150 ml).
Kinderen van 2-6 jaar: gooi de helft van de oplossing weg.
2.
Schud de injectieflacon met het vaccin (1 injectieflacon = 1 dosis).
3.
Doe het vaccin bij de natriumwaterstofcarbonaatoplossing.
Goed mengen en het mengsel opdrinken.
24 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan DUKORAL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De frequentie van de mogelijke bijwerkingen die hieronder vermeld staan wordt bepaald aan de hand van de volgende conventie: zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) vaak (bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) soms (bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers) zelden (bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers) zeer zelden (bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers) niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Soms voorkomende bijwerkingen (gemeld bij minder dan 1 per 100 maar bij meer dan 1 per 1000 mensen) zijn: diarree, maagpijn, maagkramp, geborrel in de maag, opgeblazen maag, gasvorming in de maag en een algemeen ongemakkelijk gevoel in de maag, hoofdpijn.
Zelden voorkomende bijwerkingen (gemeld bij minder dan 1 per 1000 maar bij meer dan 1 per 10.000 mensen) zijn: hoge temperatuur, algemeen gevoel van onwelzijn, misselijkheid, braken, weinig of geen eetlust, loopneus, hoesten en duizeligheid.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (gemeld bij minder dan 1 per 10.000 mensen) zijn: vermoeidheid, rillingen, hevige diarree, gewrichtspijn, keelpijn, verminderde smaakzin, zweten, slapeloosheid, overal pijn, netelroos, andere vormen van vluchtige uitslag, griepachtige verschijnselen, zwakte, het koud hebben, kortademigheid, tintelingen en prikkelingen, dehydratie (verlies van water uit het lichaam), opgezet gezicht, hoge bloeddruk, verhoogde slijmproductie, jeuk en opgezette lymfklieren.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U DUKORAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik DUKORAL niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje.
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat DUKORAL
- De werkzame bestanddelen zijn:
25 x 109 bacteriën * van elk van de volgende V. cholerae O1-stammen:
Inaba klassiek biotype (geïnactiveerd met warmte), Inaba biotype El Tor (geïnactiveerd met formaline), Ogawa klassiek biotype (geïnactiveerd met warmte), Ogawa klassiek biotype (geïnactiveerd met formaline).
Recombinant choleratoxine subunit B (rCTB) 1 mg. * bacterieinhoud voorafgaand aan inactivatie
-
De andere bestanddelen van de vaccinsuspensie zijn natriumdiwaterstoffosfaat, dinatriumwaterstoffosfaat, natriumchloride en water voor injectie.
-
Het bruisgranulaat bevat natriumwaterstofcarbonaat, citroenzuur, natriumcarbonaat, sacharinenatrium, natriumcitraat en frambozensmaakstof.
25
Hoe ziet DUKORAL er uit en wat is de inhoud van de verpakking DUKORAL wordt aangeboden in de vorm van een suspensie en bruisgranulaat voor orale suspensie.
Het vaccin is een witachtige suspensie en wordt in een injectieflacon geleverd.
Het natriumwaterstofcarbonaat is een wit bruisgranulaat met frambozensmaak en wordt in een sachet geleverd.
DUKORAL is verkrijgbaar in verpakkingen met 1, 2 en 20 doses.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant SBL Vaccin AB, 105 21 Stockholm, Zweden.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/JJJJ
26
| human medication | dukoral |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/1007
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Duloxetine Boehringer Ingelheim?
Duloxetine Boehringer Ingelheim is een geneesmiddel dat de werkzame stof duloxetine bevat.
Het is verkrijgbaar als maagsapresistente capsules (blauw (20 mg); wit en blauw (30 mg); oranje (40 mg); groen en blauw (60 mg)). â Maagsapresistentâ betekent dat de capsules onaangetast door de maag gaan en dat de inhoud pas in het darmkanaal vrijkomt.
Zo wordt voorkomen dat de werkzame stof door het maagzuur wordt vernietigd.
Dit geneesmiddel is hetzelfde als Ariclaim waarvoor al een vergunning is verleend in de Europese Unie (EU).
De firma die Ariclaim maakt, heeft ermee ingestemd dat haar wetenschappelijke gegevens gebruikt worden voor Duloxetine Boehringer Ingelheim.
Wanneer wordt Duloxetine Boehringer Ingelheim voorgeschreven?
Duloxetine Boehringer Ingelheim wordt gebruikt voor de behandeling van: ⢠vrouwen met matige tot ernstige stress-urine-incontinentie (SUI).
SUI is ongewild urineverlies tijdens lichamelijke inspanning of bij hoesten, lachen, niezen, tillen of sporten. ⢠pijn door diabetische perifere neuropathie (zenuwbeschadiging in handen en voeten die bij diabetespatiënten kan optreden).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Duloxetine Boehringer Ingelheim gebruikt?
Voor de behandeling van SUI is de aanbevolen dosering Duloxetine Boehringer Ingelheim 40 mg tweemaal daags.
Sommige patiënten kunnen baat hebben bij een startdosering van 20 mg tweemaal daags gedurende twee weken, alvorens deze dosering te verhogen tot 40 mg tweemaal daags om het risico op misselijkheid en duizeligheid te verminderen.
Het combineren van Duloxetine Boehringer Ingelheim met bekkenbodemspiertraining kan extra baat opleveren.
Voor de behandeling van neuropathische pijn bij diabetespatiënten is de aanbevolen dosering 60 mg eenmaal daags, maar sommige patiënten kunnen een hogere dosis van 120 mg per dag nodig hebben.
Twee maanden na aanvang van de therapie moet de respons op de behandeling worden beoordeeld.
Duloxetine Boehringer Ingelheim kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Het nut van de behandeling moet met regelmatige tussenpozen opnieuw worden beoordeeld.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Duloxetine Boehringer Ingelheim wordt voorgeschreven aan ouderen.
Het middel
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. mag niet worden gebruikt bij patiënten met bepaalde lever- of ernstige nierproblemen.
Bij beëindiging van de behandeling moet de dosering geleidelijk worden verminderd.
Hoe werkt Duloxetine Boehringer Ingelheim?
De werkzame stof in Duloxetine Boehringer Ingelheim is duloxetine, een serotonine-noradrenaline- heropnameremmer.
Het middel voorkomt dat de neurotransmitters 5-hydroxytrypamine (ook serotonine genoemd) en noradrenaline weer in de zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg worden opgenomen.
Neurotransmitters zijn chemische stoffen die zorgen dat zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.
Omdat duloxetine de heropname ervan blokkeert, verhoogt het de hoeveelheid neurotransmitters in de ruimten tussen de zenuwcellen en verbetert het zo de communicatie tussen deze cellen.
Hoe duloxetine werkt bij SUI is niet helemaal duidelijk, maar men gaat ervan uit dat duloxetine, door het 5-hydroxytrypamine- en noradrenalinegehalte te verhogen van de zenuwen die de spieren van de urethra (de urinebuis) sturen, zorgt voor een sterkere sluiting van de urethra tijdens urineopslag.
Door een krachtigere sluiting van de urethra voorkomt Duloxetine Boehringer Ingelheim het ongewild verliezen van urine tijdens lichamelijke inspanningen, zoals hoesten of lachen.
Omdat deze neurotransmitters ook betrokken zijn bij het verminderen van pijnsensatie, kan het blokkeren van de heropname ervan in de zenuwcellen ook leiden tot een verlichting van de symptomen van neuropathische pijn.
Hoe is Duloxetine Boehringer Ingelheim onderzocht?
Voor de behandeling van SUI is Duloxetine Boehringer Ingelheim onderzocht bij in totaal 2 850 vrouwen.
De vier hoofdonderzoeken met 1 913 vrouwen duurden 12 weken, waarbij Duloxetine Boehringer Ingelheim (meestal in een dosis van 40 mg tweemaal daags) werd vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).
De voornaamste graadmeters voor de werkzaamheid waren de urine- incontinentie-episodefrequentie (IEF, het aantal incontinentie-episodes per week) in dagboeken van patiënten en de scores die patiënten gaven in een vragenlijst over hun urine-incontinentiespecifieke levenskwaliteit (I-QOL).
Voor de behandeling van neuropathische pijn bij diabetespatiënten is Duloxetine Boehringer Ingelheim in twee onderzoeken van elk 12 weken onderzocht bij 809 volwassenen met diabetes die ten minste zes maanden lang elke dag pijn hadden.
De werkzaamheid van drie verschillende doses Duloxetine Boehringer Ingelheim werd vergeleken met die van placebo.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering in de hevigheid van de pijn elke week.
Patiënten moesten dit op een 11-puntenschaal in hun dagboeken aangeven.
Welke voordelen bleek Duloxetine Boehringer Ingelheim tijdens de studies te hebben?
In alle vier onderzoeken met betrekking tot SUI hadden de met Duloxetine Boehringer Ingelheim behandelde patiënten na 12 weken minder incontinentie-episodes: ongeveer vier tot vijf incontinentie- episodes per week minder dan vóór het onderzoek.
De IEF daalde met 52% bij de Duloxetine Boehringer Ingelheim-groep tegenover een daling van 33% bij de placebogroep.
De I-QOL- vragenlijstscores waren eveneens beter bij de Duloxetine Boehringer Ingelheim-groep dan bij de placebogroep.
Duloxetine Boehringer Ingelheim was alleen werkzamer dan placebo bij patiënten met meer dan 14 incontinentie-episodes per week (matige tot ernstige SUI) bij het begin van het onderzoek.
Bij de behandeling van neuropathische pijn bij diabetespatiënten was Duloxetine Boehringer Ingelheim bij doses van 60 mg een- of tweemaal daags werkzamer voor de pijnverlichting dan placebo.
In beide onderzoeken werd pijnverlichting vastgesteld vanaf de eerste behandelweek tot 12 weken.
Patiënten die Duloxetine Boehringer Ingelheim innamen, hadden pijnscores die 1,17 tot 1,45 punten lager lagen dan die van patiënten die placebo kregen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Duloxetine Boehringer in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Duloxetine Boehringer Ingelheim bij de behandeling van SUI (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn misselijkheid, een droge mond, constipatie (verstopping) en vermoeidheid.
Meestal waren deze bijwerkingen bij de aanvang van de behandeling gering of matig van aard en namen ze in de loop van de behandeling af.
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling van neuropathische pijn bij diabetespatiënten (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, slaperigheid, misselijkheid en een droge mond.
Zie de
2/3 bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Duloxetine Boehringer Ingelheim.
Duloxetine Boehringer Ingelheim mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor duloxetine of enig ander bestanddeel van het middel.
Duloxetine Boehringer Ingelheim mag niet worden gebruikt bij patiënten met bepaalde leveraandoeningen of een ernstige nierziekte.
Duloxetine Boehringer Ingelheim mag niet worden gebruikt in combinatie met mono- amine-oxidase-remmers (een groep antidepressiva), fluvoxamine (een ander antidepressivum), ciprofloxacine of enoxacine (antibiotica).
Patiënten met een ongecontroleerd hoge bloeddruk mogen niet met het middel worden behandeld vanwege het risico op een hypertensiecrisis (plotselinge, gevaarlijk hoge bloeddruk).
Waarom is Duloxetine Boehringer Ingelheim goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Duloxetine Boehringer Ingelheim groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van matige tot ernstige SUI en van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Duloxetine Boehringer Ingelheim.
Overige informatie over Duloxetine Boehringer Ingelheim:
De Europese Commissie heeft op 8 oktober 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Duloxetine Boehringer Ingelheim verleend aan Boehringer Ingelheim International GmbH.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Duloxetine Boehringer Ingelheim.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2008.
3/3
EU Nummer
Fantasie naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/08/471/001
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM
20 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/PE/PCTFE/alu)
28
EU/1/08/471/002
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM
20 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/PE/PCTFE/alu)
56
EU/1/08/471/003
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM
30 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/PE/PCTFE/alu)
7
EU/1/08/471/004
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM
30 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/PE/PCTFE/alu)
28
EU/1/08/471/005
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM
30 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/PE/PCTFE/alu)
98
EU/1/08/471/006
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM
40 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/PE/PCTFE/alu)
28
EU/1/08/471/007
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM
40 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/PE/PCTFE/alu)
56
EU/1/08/471/008
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM
40 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/PE/PCTFE/alu)
98
EU/1/08/471/009
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM
40 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/PE/PCTFE/alu)
140
EU/1/08/471/010
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM
40 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/PE/PCTFE/alu)
2 X 98
EU/1/08/471/011
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM
60 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/PE/PCTFE/alu)
28
EU/1/08/471/012
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM
60 mg
Maagsapresistente capsules, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/PE/PCTFE/alu)
98
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIMDULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 40 mg harde maagsapresistente capsules.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 40 mg duloxetine (als hydrochloride).
Hulpstof: sacharose 11,5 mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde maagsapresistente capsule.
Ondoorschijnende oranje romp met het opschrift â 40 mgâ en een ondoorschijnend blauw kapje met het opschrift â 9545â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM is geïndiceerd bij vrouwen voor de behandeling van matige tot ernstige Stress-Urine-Incontinentie (SUI; inspanningsincontinentie), (zie rubriek 5.1).
Behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Stress-Urine-Incontinentie:
De aanbevolen dosis van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM is tweemaal daags 40 mg onafhankelijk van de maaltijd in te nemen.
Na 2 - 4 weken behandeling dienen patiënten opnieuw te worden beoordeeld om het voordeel en het verdragen van de behandeling te evalueren.
Sommige patiënten kunnen baat hebben bij een start dosering van 20 mg tweemaal daags gedurende twee weken alvorens de dosering te verhogen tot de aanbevolen dosering van tweemaal daags 40 mg.
Dosis escalatie kan het risico van misselijkheid en duizeligheid verminderen maar niet ongedaan maken.
Er zijn echter beperkte gegevens beschikbaar die de werkzaamheid van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM tweemaal daags 20 mg ondersteunen.
Er is ook een capsule van 20 mg verkrijgbaar.
De werkzaamheid van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM is niet geëvalueerd gedurende een periode van meer dan drie maanden in placebogecontroleerde studies.
Het voordeel van de behandeling dient met regelmatige tussenpozen opnieuw te worden beoordeeld.
Het combineren van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM met een programma van bekkenbodemspiertraining kan effectiever zijn dan beide behandelingen afzonderlijk.
Het wordt aanbevolen om gelijktijdige bekkenbodemspiertraining te overwegen.
Diabetische perifere neuropathische pijn:
De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is dagelijks 60 mg met of zonder voedsel.
Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
De plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote interindividuele variabiliteit (zie rubriek 5.2).
Om die reden kunnen sommige patiënten, die onvoldoende reageren op 60 mg, baat hebben bij een hogere dosis.
2 De respons op het geneesmiddel dient na 2 maanden behandeling te worden geëvalueerd.
Een additionele respons na deze periode is onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.1).
Het therapeutisch voordeel dient regelmatig (tenminste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld.
Leverinsufficiëntie:
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie:
Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 - 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM mag niet gebruikt worden door patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Ouderen:
Er wordt geen doseringsaanpassingen aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.
Bij het behandelen van ouderen is voorzichtigheid geboden.
Kinderen en adolescenten:
Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 4.4).
Stopzetting van de behandeling:
Plotseling stopzetten dient te worden vermeden.
Bij stopzetting van de behandeling met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient de dosering over een periode van tenminste 1 tot 2 weken geleidelijk te worden afgebouwd om de kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Indien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten.
Vervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen.
Een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient niet te worden gebruikt in combinatie met niet- selectieve, irreversibele Monoamine Oxidase Remmers - MAO-remmers (zie rubriek 4.5).
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient niet te worden gebruikt in combinatie met CYP1A2-remmers, zoals fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine, aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine (zie rubriek 4.5).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4).
Start van de behandeling met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, dit zou tot een verhoogd risico op hypertensieve crisis bij deze patiënten kunnen leiden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Manie en convulsies DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient met omzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.
3 Gebruik samen met antidepressiva Het gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM in combinatie met antidepressiva (in het bijzonder SSRI, SNRI en reversibele MAOIs) wordt niet aanbevolen (zie ook Depressie, suïcidale gedachten en gedrag, en rubriek 4.5).
Sint-janskruid Bijwerkingen kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Mydriasis In verband met duloxetine is melding gemaakt van mydriasis.
Derhalve dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer duloxetine wordt voorgeschreven bij patiënten met verhoogde intraoculaire druk of mensen die risico lopen op acuut nauwe kamerhoekglaucoom.
Bloeddruk en hartslag Duloxetine wordt geassocieerd met een verhoogde bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij sommige patiënten.
Dit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine.
Gevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie.
Daarom wordt bij patiënten met een verhoogde bloeddruk en/of hartaandoening controle van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling.
Duloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten waarbij de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk.
Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5).
Voor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3).
Nierfunctiestoornissen Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min).
Voor patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen, zie rubriek 4.3.
Zie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.
Bloedingen Bij Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRI's) en Serotonine/Noradrenaline Heropname Remmers (SNRIâ s) is melding gemaakt van bloedingafwijkingen zoals ecchymoses, purpura en gastrointestinale bloedingen.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de plaatjesfunctie aantasten en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.
Stopzetten van de behandeling Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8).
In een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 44% van de patiënten behandeld met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM en in 24% van de patiënten behandeld met placebo.
De kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRIâ s en SNRIâ s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosis reductie.
De meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8.
Over het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn.
Normaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren.
Over in het algemeen zijn deze symptomen zelfbeperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 â 3 maanden, of langer).
Daarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).
4 Hyponatriëmie Hyponatriëmie is zelden gemeld, voornamelijk bij ouderen, wanneer DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM wordt toegediend.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie, zoals ouderen, cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.
Hyponatriëmie kan worden veroorzaakt als gevolg van het onvoldoende anti diuretisch hormoon secretie syndroom (SIADH).
Depressie, suïcidale gedachten en gedrag Hoewel DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet geïndiceerd is voor de behandeling van depressie, bestaat het actieve bestanddeel (duloxetine) ook als een antidepressivum.
Het is algemene klinische ervaring met alle antidepressieve behandelingen dat patiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegenen die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling een groter risico hebben op suïcidale gedachten of suïcidepogingen gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd moeten worden.
Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van antidepressiva bij psychiatrische stoornissen liet een klein verhoogd risico zien met antidepressiva vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.
Op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Artsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens of depressieve symptomen altijd te melden.
Indien tijdens DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM therapie de patiënt agitatie of depressieve symptomen ontwikkelt moet er gespecialiseerd medisch advies worden gezocht.
Dit aangezien depressie een ernstige medische aandoening is.
Als het besluit wordt genomen om antidepressiva farmacotherapie te initiëren, wordt een geleidelijke discontinuering van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met duloxetine bij pediatrische populaties.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo.
Langetermijngegevens over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling ontbreken.
Geneesmiddelen die duloxetine bevatten Duloxetine is beschikbaar onder verschillende merknamen voor verschillende indicaties (behandeling van diabetische neuropathische pijn, depressie en stress urine incontinentie).
Het gebruik van meer dan één van deze merknamen gelijktijdig moet worden vermeden.
Verhoogde lever enzymen Er zijn gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (⥠10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8).
De meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling.
Het patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair.
Duloxetine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.
Acathisie / psychomotorische rusteloosheid Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan.
Dit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling.
Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.
5 Sacharose:
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM maagsapresistente capsules bevatten sacharose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke problemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrose-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):
Vanwege het risico op het serotoninesyndroom dient DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of binnen minimaal 14 dagen na het stopzetten van de behandeling met een MAO- remmer.
Op basis van de halfwaardetijd van duloxetine moet na het stopzetten van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM tenminste 5 dagen worden gewacht voordat met een MAO-remmer kan worden begonnen (zie rubriek 4.3).
Serotoninesyndroom:
In zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRI's (bijv. paroxetine, fluoxetine) gelijktijdig gebruikten met serotonerge geneesmiddelen.
Voorzichtigheid is geboden als DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM wordt gebruikt in combinatie met serotonerge antidepressiva zoals SSRI's, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline, Sint Janskruid (Hypericum perforatum) venlafaxine, of triptanen, tramadol, pethidine en tryptofaan.
Centraal werkende geneesmiddelen:
Voorzichtigheid is geboden wanneer DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen of stoffen, waaronder alcohol en sedatieve geneesmiddelen (benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sedatieve antihistaminica).
Effecten van duloxetine op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2:
De farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2- substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6:
Duloxetine is een matige remmer van CYP2D6.
Wanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog.
Gelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de â steady state AUCâ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71%, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden als duloxetine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCAâs] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).
Orale anticonceptiva en andere steroïden:
Uit de resultaten van in vitro-onderzoeken blijkt dat duloxetine niet aanzet tot de katalytische activiteit van CYP3A.
Er zijn geen specifieke in vivo interactiestudies met geneesmiddelen uitgevoerd.
Anticoagulantia en antiplatelet middelen:Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen.
Verder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend met warfarine.
Effecten van andere geneesmiddelen op duloxetine Antacida en H2-antagonisten:
Gelijktijdige toediening van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM met aluminium en magnesium bevattende antacida of met famotidine had geen
6 significant effect op de snelheid of mate van duloxetine-absorptie na orale toediening van een dosis van 40 mg.
CYP1A2-remmers:
Omdat CYP1A2 bij het metabolisme van duloxetine is betrokken, zal gelijktijdig gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM en sterke CYP1A2-remmers waarschijnlijk resulteren in hogere concentraties duloxetine.
Fluvoxamine (100 mg eenmaal daags), een krachtige CYP1A2-remmer, verlaagde de schijnbare plasmaklaring van duloxetine met ongeveer 77% en verhoogde de AUC0-t. met een factor 6.
Daarom dient DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet te worden toegediend in combinatie met krachtige CYP1A2-remmers zoals fluvoxamine (zie rubriek 4.3).
Middelen met CYP1A2-inducerende werking:
Uit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat rokers bijna 50% lagere plasmaspiegels van duloxetine hebben dan niet-rokers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Net als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onttrekkingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen.
Vrouwen moeten worden geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.
Borstvoeding Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen.
De geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14% van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2).
Aangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, is het gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet aanbevolen tijdens het geven van borstvoeding
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten op het besturen van een auto of het bedienen van machines.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid.
Patiënten moeten geïnstrueerd worden dat ze potentieel gevaarlijke taken zoals het besturen van een auto of het bedienen van machines dienen te vermijden indien ze sedatie of duizeligheid ervaren.
4.8 Bijwerkingen
Stress-Urine-Incontinentie:
Tabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies bij SUI en lagere urineweg aandoeningen bestaande uit totaal 7.976 patiënten (4.370 met duloxetine, 3.606 met placebo).
De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten behandeld met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM in klinische studies in SUI en lagere urineweg aandoeningen waren misselijkheid, droge mond, vermoeidheid en obstipatie.
Uit de gegevensanalyse van vier 12 weken durende, placebogecontroleerde klinische studies bij patiënten met SUI, onder wie 958 met duloxetine behandelde en 955 met placebo behandelde patiënten bleek dat de gemelde bijwerkingen doorgaans begonnen in de eerste week van de
7 behandeling.
De meeste van de vaakst voorkomende bijwerkingen waren echter licht tot matig van aard en verdwenen binnen 30 dagen nadat ze waren opgetreden (bijv. misselijkheid).
Tabel 1.
Bijwerkingen Frequentieschatting:
Zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1 / 10), soms (⥠1/1.000 en < 1/100), zelden (⥠1/10.000 en < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet berekend worden uit de beschikbare data).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst.
Zeer vaak Onderzoeken
Vaak
Soms
Zelden
Zeer Zelden
Frequentie niet bekend
Hartaandoeningen
Gewichtsaf- name Gewichtstoe- name Bloedchole- sterol verhoogd
Creatinine fosfokinase toename
Palpitaties
Tachycardie
Supraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibril- leren
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn Duizeligheid Tremor Lethargie Slaperigheid Paresthesie
Slechte kwaliteit van slaap Stoornis in oplettendheid Nervositeit Verminderde smaak
Dyskinesie Myoclonus
Serotonine syndroom Psychomoto- rische rusteloosheid Convulsies Acathisie Extrapirami- dale symptomen
Oogaandoeningen
Vertroebeld zicht
Visuele stoornissen Mydriasis
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo
Tinnitus1 Oorpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Geeuwen
Neusbloedin- gen Strak gevoel bij de keel
8 Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer Zelden
Frequentie niet bekend
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Diarree (23,3%) Overgeven Droge mond Dyspepsie (11,9%) Obstipatie (10,3%) Nier- en urinewegaandoeningen
Gastro- enteritis Stomatitis Gastritis Flatulentie Oprisping Ademgeur,
Bloed in ontlasting
Maagdarm- bloedingen
Aarzeling om te plassen Disurie Nachtelijk plassen Abnormaal urinegeur
Verminderde urinestroom Polyurie
Urine retentie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Overmatig zweten
Rash Verhoogde neiging tot blauwe plekken Nachtelijk zweten Koud zweet
Fotosensitivi- teitreacties Contact- dermatitis Urticaria
Stevens- Johnson Syndroom Angioneuro- tisch oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Spierspasme Spierstijfheid Skeletspier- pijn Trismus
Spiertrekking- en
Endocriene aandoeningen
Hypothyroi- disme Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Dehydratatie
Hyperglyke- mie (vnl. bij diabetische patiënten) SIADH Hyponatrië- mie,
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen
Blozen
Flauwvallen2 Bloeddruk- verhoging
Hypertensieve crisis Orthostatische hypotensie2 Perifere kou
Hypertensie
9
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer Zelden
Frequentie niet bekend
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeid-
Abdominale
Malaise
Verstoring
Pijn op de
heid (10,9%) pijn Jeuk Zwakheid Rillingen Immuunsysteemaandoeningen Lever- en galaandoeningen
Warm gevoel van het lopen Abnormaal Koud gevoel gevoel Dorst Overgevoelig Anafylacti- heidsstoornis sche reactie
borst
Hepatitis3 Verhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase) Acute leverbescha- diging
Leverfalen Geelzucht
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Menopausale symptomen Gynaecologi- sche bloedingen Psychische stoornissen 1
Slapeloosheid Desoriëntatie Hallucinaties Angstgevoe- Abnormale lens dromen Slaapstoornis- Apathie sen Tandenknar- Agitatie sen Verminderd Orgasme libido abnormaal
Suïcidaal gedrag Suïcidale gedachten4 Manie Agressie en boosheid5
Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn beschreven tijdens de behandeling met duloxetine of snel na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4) 5 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling
Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
In het algemeen geldt voor SSRIâ s en SNRIâ s dat deze symptomen mild tot matig en zelfbeperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
10 Tijdens 12 weken durende klinische studies werden elektrocardiogrammen gemaakt van 755 met duloxetine behandelde patiënten met SUI en 779 met placebo behandelde patiënten.
Het voor hartritme gecorrigeerde QT-interval bij met duloxetine behandelde patiënten verschilde niet van dat waargenomen bij met placebo behandelde patiënten.
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies van duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werd een kleine maar statistisch significante toename in nuchter bloedglucosewaarden waargenomen bij met duloxetine behandelde patiënten.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze lab waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
Diabetische Perifere Neuropathische Pijn Tabel 2 geeft de bijwerkingen aan die gezien zijn bij spontane meldingen en tijdens placebo gecontroleerde klinische onderzoeken (samen een totaal van 5253 patiënten, 3289 op duloxetine en 1964 op placebo De meest voorkomende geobserveerde bijwerkingen bij patiënten met die behandeld werden met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM waren: misselijkheid, hoofdpijn, droge mond en slaperigheid.
11 Tabel 2:
Bijwerkingen Frequentieschatting:
Zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1.000 en < 1/100, zelden (⥠1/10.000 en < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet berekend worden uit de beschikbare data).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst.
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer
Frequentie
Zelden niet bekend Onderzoeken
Gewichts-afname
Gewichtstoename Creatininefosfatase verhoogd
Bloedcholesterol verhoogd
Hartaandoeningen
Palpitaties
Tachycardie
Supraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibrilleren
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (13,8%)
Duizeligheid Tremor
Dyskinesie Slechte kwaliteit
Serotonine syndroom
Slaperigheid Lethargie
van slaap
(10,7%) Paresthesie Oogaandoeningen
Nervositeit Myoclonus Stoornis in oplettendheid Verminderde smaak
Convulsies Acathisie Psychomoto- rische rusteloosheid Extrapyrami- dale symptomen
Vertroebeld zicht
Visuele stoornissen Mydriasis
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Tinnitus1
Vertigo Oorpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Geeuwen
Neusbloeding Strak gevoel bij de keel
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid (21,7%)
Diarree Obstipatie
Gastro-enteritis Stomatitis
Bloed in ontlasting
Maagdarm- bloedingen
Droge mond Overgeven (13,2%) Dyspepsie Flatulentie
Gastritis Oprisping
Ademgeur
12 Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer
Frequentie
Zelden niet bekend Nier- en urinewegaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Urine retentie Aarzeling om te plassen Disurie Nachtelijk plassen Polyurie Verminderde urinestroom
Abnormale urinegeur
Rash Overmatig zweten
Fotosensitivi- teitreacties Verhoogde neiging
Stevens- Johnson Syndroom
Nachtelijk zweten
tot blauwe plekken Contact dermatitis Urticaria Koud zweet
Angioneuro- tisch oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Skeletspierpijn Spier stijfheid Spierspasmen
Spiertrekkingen
Trismus
Endocriene aandoeningen Hypothyroidisme Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust Hyperglyke- mie (vnl. gerapporteerd bij diabetische patiënten)
Dehydratatie SIADH Hyponatrië- mie
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen
Flauwvallen2
Hypertensieve
Blozen
Orthostatische hypotensie2 Bloeddrukver- hoging Perifere kou
crisis Hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid Abdominale pijn
Warm gevoel Malaise Verstoring van het lopen Abnormaal gevoel Koud gevoel Dorst Rillingen
Pijn op de borst
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheids- Anafylactische
stoornis
reactie
13 Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer
Frequentie
Zelden niet bekend Lever- en galaandoeningen
Hepatitis3 Verhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase)
Leverfalen Geelzucht
Acute leverbescha- diging
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiele disfunctie Sexuele disfunctie Ejaculatiestoornis Ejaculatie vertraagd Gynaecologische bloedingen
Menopausale symptomen
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
Agressie en
Suïcidaal
Abnormale dromen
boosheid5
gedrag4
Angstgevoe- lens Agitatie Verminderd libido
Slaapstoornis- sen Apathie Desoriëntatie
Manie
Suïcidale gedachten4 Hallucinaties
Orgasme abnormaal Tandenknar- sen 1 Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn beschreven tijdens de behandeling met duloxetine of snel na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4) 5 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling
Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
Over het algemeen geldt voor SSRIâ s en SNRIâ s dat deze symptomen mild tot matig en zelfbeperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze laboratorium waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
14 Er werden elektrocardiogrammen van 528 duloxetine behandelde patiënten en 205 placebo behandelde patiënten.met diabetische neuropathische pijn in klinische studies die tot maximaal 13 weken duurden.
De gecorrigeerde hartslag QT interval bij duloxetine behandelde patiënten waren niet verschillend dan die bij placebo behandelde patiënten.
Er waren geen klinische significante verschillen warengenomen voor QT, PR, QRS of QTcB metingen tussen duloxetine en placebo behandelde patiënten.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 4800 mg.
Enkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg.
Tekenen en symptomen van overdosering (bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma, serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie.
Er is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle).
De luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt.
Aangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen.
Indien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen.
Om de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt.
Duloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Overige antidepressiva.
ATC code:
N06AX21
Duloxetine is een gecombineerde serotonine(5-HT) - en noradrenaline(NA) - heropnameremmer.
Het remt de heropname van dopamine in zwakke mate en heeft geen significante affiniteit voor histaminerge, dopaminerge, cholinerge en adrenerge receptoren.
Bij dierproeven leiden verhoogde concentraties van 5-HT en NA in het sacrale ruggemerg tot een toegenomen tonus van de urethra door een verhoogde stimulatie van de nervus pudendus naar de urethrale dwarsgestreepte sfincterspier, die alleen tijdens de vulfase van de mictiecyclus optreedt.
Van een vergelijkbaar mechanisme bij vrouwen, wordt aangenomen dat het resulteert in sterkere urethrale sluiting tijdens urine-opslag met fysieke stress wat de werkzaamheid van duloxetine bij de behandeling van vrouwen met SUI zou kunnen verklaren.
Duloxetine normaliseert de pijndrempels in verscheidende preklinische neuropathische en ontstekingspijn modellen en het verfijnde pijngedrag in een persistent pijn model.
Het pijn remmend vermogen van duloxetine wordt verondersteld een resultaat te zijn van versterking van de afdalende remmende pijnbanen in het centraal zenuwstelsel.
Stress-Urine-Incontinentie:
De werkzaamheid van duloxetine 40 mg tweemaal daags bij de behandeling van SUI werd vastgesteld in vier dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1913 vrouwen (22 - 83 jaar) met SUI werden gerandomiseerd; hierbij kregen 958 patiënten duloxetine en 955 patiënten een placebo toegewezen.
De voornaamste maatstaven voor de werkzaamheid waren de urine-incontinentie-episodefrequentie (IEF) uit dagboeken en een urine- incontinentiespecifieke levenskwaliteitsscore (I-QOL).
Urine-incontinentie-episodefrequentie: bij alle vier onderzoeken vertoonde de met duloxetine behandelde groep een mediane afname in IEF van 50% of meer tegenover veranderingen in de placebogroep van 33%.
Er werden verschillen waargenomen bij iedere visite na 4 weken (duloxetine
15 54% en placebo 22%), na 8 weken (52% en 29%), en na 12 weken (52% en 33%) het geneesmiddel innemen.
Bij een aanvullend onderzoek dat zich beperkte tot patiënten met ernstige SUI werden alle reacties met duloxetine binnen 2 weken bereikt.
De werkzaamheid van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM is niet geëvalueerd voor een langere periode dan drie maanden in placebogecontroleerde studies.
Het klinische voordeel van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM vergeleken met placebo is niet aangetoond bij vrouwen met lichte SUI, in gerandomiseerde studies gedefinieerd als diegenen met een IEF van < 14 per week.
Bij deze vrouwen kan DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM geen voordeel geven boven dat wat verkregen wordt door conservatievere gedragsinterventies.
Kwaliteit van leven:
Incontinence Quality of Life (I-QOL) vragenlijst scores waren significant verbeterd in de met duloxetine behandelde patiëntengroep in vergelijking met de met placebo behandelde groep (9,2 versus 5,9 verbetering van de score, p < 0,001).
Met gebruikmaking van een schaal voor de globale verbetering (PGI), waren significant meer vrouwen die duloxetine gebruikten van mening dat hun symptomen van stress-incontinentie verbeterd waren tijdens de behandeling vergeleken met vrouwen die placebo namen (64,6% versus 50,1%, p < 0,001).
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM en voorafgaande urine-incontinentiechirurgie:
Er zijn beperkte gegevens die suggereren dat de voordelen van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet afnemen bij vrouwen met stress-urine-incontinentie die voorheen incontinentiechirurgie ondergaan hebben.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM en bekkenbodemspiertraining:
Gedurende een 12 weken durend geblindeerd, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek zorgde DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM voor grotere afnames in IEF dan bij alleen placebobehandeling of bij alleen bekkenbodemspiertraining.
Gecombineerde behandeling (duloxetine + bekkenbodemspiertraining) zorgde voor een sterkere verbetering ten aanzien van zowel gebruik van incontinentiemateriaal als aandoeningsspecifieke maatstaven voor levenskwaliteit dan alleen DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM of alleen bekkenbodemspiertraining.
Diabetische Perifere Neuropathische Pijn:
De werkzaamheid van duloxetine voor de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde,12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies in volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de duur van tenminste 6 maanden.
Patiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies.
De primaire uitkomstmaat was het wekelijks gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur.
De pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een 11-punts Likert schaal.
In beide studies, werd voor duloxetine 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significante pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo.
Dit effect was in sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling.
Het verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant.
Pijnreductie van tenminste 30% werd gerapporteerd in ongeveer 65% van de duloxetine behandelde patiënten, en bij 40% in de placebo arm.
Corresponderende getallen voor tenminste 50% pijnreductie zijn respectievelijk 50% en 26%.
Klinisch respons (50% of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij de patiënt gedurende de behandeling.
Bij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47% in de duloxetine behandelde patiënten en 27% in patiënten met placebo behandeling.
Klinisch respons in patiënten waarbij slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60% in duloxetine behandelde patiënten en bij 30% in de placebo behandelde patiënten.
Patiënten waarbij binnen 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30% werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrens reductie te bereiken gedurende vervolg behandeling.
16 Hoewel gegevens van een 1-jaar open label studie wel wat bewijs geeft op de lange termijn effectiviteit, zijn er geen overtuigende gegevens beschikbaar over de behandeling langer dan 12 weken vanuit placebogecontroleerde studies.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Duloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie.
De farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 â 60%), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.
Duloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32% tot 80% (gemiddeld 50%; n = 8 proefpersonen).
Voedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11%).
Duloxetine wordt voor circa 96% aan menselijke plasma-eiwitten gebonden.
Duloxetine bindt zowel aan albumine als aan alfa-1-zuur-glycoproteïne.
De eiwitbinding wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden.
Zowel CYP2D6 als CYP1A2 katalyseren de vorming van de twee belangrijkste metabolieten glucuronideconjugaat van 4-hydroxyduloxetine en sulfaatconjugaat van 5-hydroxy,6- methoxyduloxetine.
Op basis van in vitro-onderzoeken worden de circulerende metabolieten van duloxetine als farmacologisch inactief beschouwd.
De farmacokinetiek van duloxetine bij patiënten die langzame omzetters zijn met betrekking tot CYP2D6, is niet specifiek onderzocht.
Beperkte data suggereren dat de plasmaspiegels van duloxetine bij deze patiënten hoger zijn.
De eliminatie-halfwaardetijd van duloxetine na een orale dosis varieert van 8 tot 17 uur (gemiddeld 12 uur).
Na een intraveneuze dosis varieert de plasmaklaring van duloxetine van 22 l/uur tot 46 l/uur (gemiddeld 36 l/uur).
Na een orale dosis varieert de schijnbare plasmaklaring van duloxetine van 33 tot 261 l/uur (gemiddeld 101 l/uur).
Speciale groepen patiënten:
Geslacht:
Farmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50% lager).
Op basis van de overlap in de klaringsspreiding vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.
Leeftijd:
Hoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (⥠65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25% en de halfwaardetijd is ongeveer 25% langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen.
Als algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornissen:
Patiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en AUC-waarden voor duloxetine als gezonde proefpersonen.
Farmacokinetische gegevens over duloxetine zijn beperkt bij patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornissen.
Leverinsufficiëntie:
Matige leverziekte (Child-Pugh klasse B) beïnvloedde de farmacokinetiek van duloxetine.
Vergeleken met gezonde proefpersonen was de schijnbare plasmaklaring van duloxetine 79% lager, de schijnbare
17 terminale halfwaardetijd was 2,3 keer langer en de AUC was 3,7 keer hoger bij patiënten met matige leverziekte.
De farmacokinetiek van duloxetine en zijn metabolieten is niet bestudeerd bij patiënten met lichte of ernstige leverinsufficiëntie.
Moeders die borstvoeding geven:
De eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum.
Duloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en steady-state concentraties in moedermelk zijn ongeveer éénvierde van die in plasma.
De hoeveelheid duloxetine in moedermelk is ongeveer 7 microgram/dag bij een dosering van 40 mg tweemaal daags.
Het geven van borstvoeding had geen invloed op de farmacokinetiek van duloxetine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Duloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten.
In de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen.
Het onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend.
Vrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen.
In hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend.
Bij vrouwtjesratten die duloxetine toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC).
In een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
Er werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine werd getest.
In een pre-/postnatale toxiciteitsstudie bij de rat leidde duloxetine tot afwijkende gedragseffecten bij de nakomelingen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
In de capsule:
Hypromellose Hypromellose Acetaat Succinaat Sacharose Suikerbolletjes Talk Titaniumdioxide (E171) Triethylcitraat.
Capsule-omhulsel:
Gelatine Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171) Indigocarmijn (E132) Rood ijzeroxide (E172) Geel ijzeroxide (E172) Eetbare zwarte inkt.
18 Eetbare zwarte inkt:
Zwart ijzeroxide â synthetisch (E172) Propyleenglycol Schellak.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking om tegen vocht te beschermen.
Niet bewaren boven 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polychlorotrifluoroethyleen (PCTFE) blister die is afgedicht met aluminiumfolie.
Verpakkingen van 28, 56, 98, 140 en 196 (2x98) capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str.
173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Duitsland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EMEA/H/C/001007/0000/002 EMEA/H/C/001007/0000/003 EMEA/H/C/001007/0000/004 EMEA/H/C/001007/0000/005 EMEA/H/C/001007/0000/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
19 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 20 mg harde maagsapresistente capsules.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 20 mg duloxetine (als hydrochloride).
Hulpstof: sacharose 5,7 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde maagsapresistente capsule.
Ondoorschijnende blauwe romp met het opschrift â 20 mgâ en een ondoorschijnend blauw kapje met het opschrift â 9544â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM is geïndiceerd bij vrouwen voor de behandeling van matige tot ernstige Stress-Urine-Incontinentie (SUI; inspanningsincontinentie), (zie rubriek 5.1).
Behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Stress-Urine-Incontinentie:
De aanbevolen dosis van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM is tweemaal daags 40 mg onafhankelijk van de maaltijd in te nemen.
Na 2 - 4 weken behandeling dienen patiënten opnieuw te worden beoordeeld om het voordeel en het verdragen van de behandeling te evalueren.
Sommige patiënten kunnen baat hebben bij een start dosering van 20 mg tweemaaldaags gedurende twee weken alvorens de dosering te verhogen tot de aanbevolen dosering van tweemaal daags 40 mg.
Dosis escalatie kan het risico van misselijkheid en duizeligheid verminderen maar niet ongedaan maken.
Er zijn echter beperkte gegevens beschikbaar die de werkzaamheid van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM tweemaal daags 20 mg ondersteunen.
De werkzaamheid van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM is niet geëvalueerd gedurende een periode van meer dan drie maanden in placebogecontroleerde studies.
Het voordeel van de behandeling dient met regelmatige tussenpozen opnieuw te worden beoordeeld.
Het combineren van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM met een programma van bekkenbodemspiertraining kan effectiever zijn dan beide behandelingen afzonderlijk.
Het wordt aanbevolen om gelijktijdige bekkenbodemspiertraining te overwegen.
Diabetische Perifere Neuropathische Pijn:
De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is dagelijks 60 mg met of zonder voedsel.
Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
De plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote interindividuele variabiliteit (zie rubriek 5.2).
Om die reden kunnen sommige patiënten, die onvoldoende reageren op 60 mg, baat hebben bij een hogere dosis.
20 De respons op het geneesmiddel dient na 2 maanden behandeling te worden geëvalueerd.
Een additionele respons na deze periode is onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.1).
Het therapeutisch voordeel dient regelmatig (tenminste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld.
Leverinsufficiëntie:
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie:
Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 - 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM mag niet gebruikt worden door patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Ouderen:
Er wordt geen doseringsaanpassingen aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.Bij het behandelen van ouderen is voorzichtigheid geboden.
Kinderen en adolescenten:
Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 4.4).
Stopzetting van de behandeling:
Plotseling stopzetten dient te worden vermeden.
Bij stopzetting van de behandeling met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient de dosering over een periode van tenminste 1 tot 2 weken geleidelijk te worden afgebouwd om de kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Indien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten.
Vervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen.
Een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient niet te worden gebruikt in combinatie met niet- selectieve, irreversibele Monoamine Oxidase Remmers - MAO-remmers (zie rubriek 4.5).
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient niet te worden gebruikt in combinatie met CYP1A2-remmers, zoals fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine, aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine (zie rubriek 4.5).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Start van de behandeling met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, dit zou tot een verhoogd risico op hypertensieve crisis bij deze patiënten kunnen leiden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Manie en convulsies DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient met omzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.
21 Gebruik samen met antidepressiva Het gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM in combinatie met antidepressiva (in het bijzonder SSRI, SNRI en reversibele MAOIs) wordt niet aanbevolen (zie ook Depressie, suïcidale gedachten en gedrag, en rubriek 4.5).
Sint-janskruid Bijwerkingen kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Mydriasis In verband met duloxetine is melding gemaakt van mydriasis.
Derhalve dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer duloxetine wordt voorgeschreven bij patiënten met verhoogde intraoculaire druk of mensen die risico lopen op acuut nauwe kamerhoekglaucoom.
Bloeddruk en hartslag Duloxetine wordt geassocieerd met een verhoogde bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij sommige patiënten.
Dit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine.
Gevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie.
Daarom wordt bij patiënten met een verhoogde bloeddruk en/of hartaandoening controle van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling.
Duloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten waarbij de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk.
Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5).
Voor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3)..
Nierfunctiestoornissen Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min).
Voor patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen, zie rubriek 4.3.
Zie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.
Bloedingen Bij Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRI's) en Serotonine/Noradrenaline Heropname Remmers (SNRIâ s) is melding gemaakt van bloedingsafwijkingen zoals ecchymoses, purpura en gastrointestinale bloedingen.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de plaatjesfunctie aantasten en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.
Stopzetten van de behandeling Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8).
In een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 44% van de patiënten behandeld met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM en in 24% van de patiënten behandeld met placebo.
De kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRIâ s en SNRIâ s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosis reductie.
De meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8.
Over het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn.
Normaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren.
Over in het algemeen zijn deze symptomen zelfbeperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 â 3 maanden, of langer).
Daarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).
22 Hyponatriëmie Hyponatriëmie is zelden gemeld, voornamelijk bij ouderen, wanneer DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM wordt toegediend.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie, zoals ouderen, cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.
Hyponatriëmie kan worden veroorzaakt als gevolg van het onvoldoende anti diuretisch hormoon secretie syndroom (SIADH).
Depressie, suïcidale gedachten en gedrag Hoewel DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet geïndiceerd is voor de behandeling van depressie, bestaat het actieve bestanddeel (duloxetine) ook als een antidepressivum.
Het is algemene klinische ervaring met alle antidepressieve behandelingen dat patiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegene die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling een groter risico hebben op suïcidale gedachten of suïcidepogingen, gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd moeten worden.
Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van antidepressiva bij psychiatrische stoornissen liet een klein verhoogd risico zien met antidepressiva vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.
Op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Artsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens of depressieve symptomen altijd te melden.
Indien tijdens DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM therapie de patiënt agitatie of depressieve symptomen ontwikkelt moet er gespecialiseerd medisch advies worden gezocht.
Dit aangezien depressie een ernstige medische aandoening is.
Als het besluit wordt genomen om antidepressiva farmacotherapie te initiëren, wordt een geleidelijke discontinuering van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met duloxetine bij pediatrische populaties.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Aan suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo.
Langetermijngegevens over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling ontbreken.
Geneesmiddelen die duloxetine bevatten Duloxetine is beschikbaar onder verschillende merknamen voor verschillende indicaties (behandeling van diabetische neuropathische pijn, depressie en stress urine incontinentie).
Het gebruik van meer dan één van deze merknamen gelijktijdig moet worden vermeden.
Verhoogde lever enzymen Er zijn gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (> 10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8).
De meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling.
Het patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair.
Duloxetine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.
Acathisie / psychomotorische rusteloosheid Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan.
Dit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling.
Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.
23 Sacharose:
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM maagsapresistente capsules bevatten sacharose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke problemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrose-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):
Vanwege het risico op het serotoninesyndroom dient DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of binnen minimaal 14 dagen na het stopzetten van de behandeling met een MAO- remmer.
Op basis van de halfwaardetijd van duloxetine moet na het stopzetten van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM tenminste 5 dagen worden gewacht voordat met een MAO-remmer kan worden begonnen (zie rubriek 4.3).
Serotoninesyndroom:
In zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRI's (bijv. paroxetine, fluoxetine) gelijktijdig gebruikten met serotonerge geneesmiddelen.
Voorzichtigheid is geboden als DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM wordt gebruikt in combinatie met serotonerge antidepressiva zoals SSRI's, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline, Sint Janskruid (Hypericum perforatum) venlafaxine, of triptanen, tramadol, pethidine en tryptofaan.
Centraal werkende geneesmiddelen:
Voorzichtigheid is geboden wanneer DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen of stoffen, waaronder alcohol en sedativa (benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sedatieve antihistaminica).
Effecten van duloxetine op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2:
De farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2- substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6:
Duloxetine is een matige remmer van CYP2D6.
Wanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog.
Gelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de â steady state AUCâ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71%, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden als duloxetine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCAâs] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).
Orale anticonceptiva en andere steroïden:
Uit de resultaten van in vitro-onderzoeken blijkt dat duloxetine niet aanzet tot de katalytische activiteit van CYP3A.
Er zijn geen specifieke in vivo interactiestudies met geneesmiddelen uitgevoerd.
Anticoagulantia en antiplatelet middelen:Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen.
Verder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend met warfarine.
Effecten van andere geneesmiddelen op duloxetine Antacida en H2-antagonisten:
Gelijktijdige toediening van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM met aluminium en magnesium bevattende antacida of met famotidine had geen significant effect op de snelheid of mate van duloxetine-absorptie na orale toediening van een dosis van 40 mg.
24 CYP1A2-remmers:
Omdat CYP1A2 bij het metabolisme van duloxetine is betrokken, zal gelijktijdig gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM en sterke CYP1A2-remmers waarschijnlijk resulteren in hogere concentraties duloxetine.
Fluvoxamine (100 mg eenmaal daags), een krachtige CYP1A2- remmer, verlaagde de schijnbare plasmaklaring van duloxetine met ongeveer 77% en verhoogde de AUC0-t. met een factor 6.
Daarom dient DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet te worden toegediend in combinatie met krachtige CYP1A2-remmers zoals fluvoxamine (zie rubriek 4.3).
Middelen met CYP1A2-inducerende werking:
Uit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat rokers bijna 50% lagere plasmaspiegels van duloxetine hebben dan niet-rokers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Net als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onttrekkingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen.
Vrouwen moeten worden geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.
Borstvoeding Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen.
De geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14% van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2).
Aangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, is het gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet aanbevolen tijdens het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten op het besturen van een auto of het bedienen van machines.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid.
Patiënten moeten geïnstrueerd worden dat ze potentieel gevaarlijke taken zoals het besturen van een auto of het bedienen van machines dienen te vermijden indien ze sedatie of duizeligheid ervaren.
4.8 Bijwerkingen
Stress-Urine-Incontinentie:
Tabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies bij SUI en lagere urineweg aandoeningen bestaande uit totaal 7.976 patiënten (4.370 met duloxetine, 3.606 met placebo).
De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten behandeld met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM in klinische studies in SUI en lagere urineweg aandoeningen waren misselijkheid, droge mond, vermoeidheid en obstipatie.
Uit de gegevensanalyse van vier 12 weken durende, placebogecontroleerde klinische studies bij patiënten met SUI, onder wie 958 met duloxetine behandelde en 955 met placebo behandelde patiënten bleek dat de gemelde bijwerkingen doorgaans begonnen in de eerste week van de
25 behandeling.
De meeste van de vaakst voorkomende bijwerkingen waren echter licht tot matig van aard en verdwenen binnen 30 dagen nadat ze waren opgetreden (bijv. misselijkheid).
Tabel 1.
Bijwerkingen Frequentieschatting:
Zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1.000 en < 1/100), zelden (⥠1/10.000 en < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet berekend worden uit de beschikbare data).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst.
Zeer vaak Onderzoeken
Vaak
Soms
Zelden
Zeer Zelden
Frequentie niet bekend
Gewichtsaf- name Gewichts- toename Bloedchole- sterol verhoogd
Creatinine fosfokinase toename
Hartaandoeningen
Palpitaties
Tachycardie
Supraventricu laire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibril- leren
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn Duizeligheid Tremor Lethargie Slaperigheid Paresthesie
Slechte kwaliteit van slaap Stoornis in oplettendheid Nervositeit Verminderde smaak
Dyskinesie Myoclonus
Serotonine syndroom Psychomoto- rische rusteloosheid Convulsies Acathisie Extrapyrami- dale symptomen
Oogaandoeningen
Vertroebeld zicht
Visuele stoornissen Mydriasis
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo
Tinnitus1 Oorpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Geeuwen
Neusbloedin- gen Strak gevoel bij de keel
26 Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer Zelden
Frequentie niet bekend
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Diarree (23,3%) Overgeven Droge mond Dyspepsie (11,9%) Obstipatie (10,3%)
Gastroenteri- tis Stomatitis Gastritis Flatulentie Oprisping Ademgeur,
Bloed in ontlasting
Maagdarm- bloedingen
Nier- en urinewegaandoeningen
Aarzeling om te plassen Disurie Nachtelijk plassen Urinegeur abnormaal
Verminderde urinestroom Polyurie
Urine retentie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Overmatig zweten
Rash Verhoogde neiging tot blauwe plekken Nachtelijk zweten Koud zweet
Fotosensitivi- teitreacties Contactder- matitis Urticaria
Stevens- Johnson Syndroom Angioneuro- tisch oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Spierspasme Spierstijfheid Skeletspier- pijn Trismus
Spiertrek- kingen
Endocriene aandoeningen
Hypothyroidis me Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Dehydratatie
Hyperglyke- mie (vnl. bij diabetische patiënten) SIADH Hyponatrië- mie
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen
Blozen
Flauwvallen2 Bloeddruk- verhoging
Hypertensieve crisis Orthostatische hypotensie2 Perifere kou
Hypertensie
27
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer Zelden
Frequentie niet bekend
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeid-
Abdominale
Malaise
Verstoring
Pijn op de
heid (10,9%) pijn Jeuk Zwakheid Rillingen Immuunsysteemaandoeningen Lever- en galaandoeningen
Warm gevoel van het lopen Abnormaal Koud gevoel gevoel Dorst Overgevoelig Anafylacti- heidsstoornis sche reactie
borst
Hepatitis3 Verhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase) Acute leverbescha- diging
Leverfalen Geelzucht
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Menopausale symptomen Gynaecologi- sche bloedingen Psychische stoornissen 1
Slapeloosheid Desoriëntatie Hallucinaties Angstgevoe- Abnormale lens dromen Slaapstoornis- Apathie sen Tandenknar- Agitatie sen Verminderd Orgasme libido abnormaal
Suïcidaal gedrag4 Suïcidale gedachten4 Manie Agressie en boosheid 5
Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn beschreven tijdens de behandeling met duloxetine of snel na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4) 5 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling
Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
In het algemeen geldt voor SSRIâ s en SNRIâ s dat deze symptomen mild tot matig en zelfbeperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
28 Tijdens 12 weken durende klinische studies werden elektrocardiogrammen gemaakt van 755 met duloxetine behandelde patiënten met SUI en 779 met placebo behandelde patiënten.
Het voor hartritme gecorrigeerde QT-interval bij met duloxetine behandelde patiënten verschilde niet van dat waargenomen bij met placebo behandelde patiënten.
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies van duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werd een kleine maar statistisch significante toename in nuchter bloedglucosewaarden waargenomen bij met duloxetine behandelde patiënten.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze lab waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
Diabetische Perifere Neuropathische Pijn Tabel 2 geeft de bijwerkingen aan die gezien zijn bij spontane meldingen en tijdens placebo gecontroleerde klinische onderzoeken (samen een totaal van 5253 patiënten, 3289 op duloxetine en 1964 op placebo).
De meest voorkomende geobserveerde bijwerkingen bij patiënten met die behandeld werden waren: misselijkheid, hoofdpijn, droge mond en slaperigheid,
Tabel 2:
Bijwerkingen Frequentieschatting:
Zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1.000 en < 1/100), zelden (⥠1/10.000 en < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet berekend worden uit de beschikbare data).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst.
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer
Frequentie
Onderzoeken
Zelden
niet bekend
Gewichts- afname
Gewichtstoename Creatininefosfatase verhoogd
Bloedcholesterol verhoogd
Hartaandoeningen
Palpitaties
Tachycardie
Supraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibrilleren
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (13,8%)
Duizeligheid Tremor
Dyskinesie Slechte kwaliteit
Serotonine syndroom
Slaperigheid Lethargie (10,7%) Paresthesie Oogaandoeningen
van slaap Nervositeit Myoclonus Stoornis in oplettendheid Verminderde smaak
Convulsies Acathisie Psychomoto- rische rusteloosheid Extrapyrami- dale symptomen
Vertroebeld zicht
Visuele stoornissen Mydriasis
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Tinnitus1
Vertigo Oorpijn
29 Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer
Frequentie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en Geeuwen
mediastinumaandoeningen Neusbloeding Strak gevoel bij de keel
Zelden
niet bekend
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid Diarree (21,7%) Obstipatie Droge mond Overgeven (13,2%) Dyspepsie Flatulentie Nier- en urinewegaandoeningen
Gastroenteritis Stomatitis Gastritis Oprisping
Bloed in ontlasting Ademgeur
Maagdarm- bloedingen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urine retentie Aarzeling om te plassen Disurie Nachtelijk plassen Polyuria Verminderde urinestroom
Urinegeur abnormaal
Rash Overmatig zweten Nachtelijk zweten
Fotosensitivi- teitreacties Verhoogde neiging tot blauwe plekken Contactdermatitis Urticaria Koud zweet
Stevens- Johnson Syndroom Angioneuro- tisch oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Skeletspier- pijn Spierstijfheid Spierspasmen
Spiertrekkingen
Trismus
Endocriene aandoeningen Hypothyroidisme Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Hyperglyke- mie (vnl. gerapporteerd bij diabetische patiënten)
Dehydratatie SIADH Hyponatrië- mie
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis
30 Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer
Frequentie
Bloedvataandoeningen
Zelden
niet bekend
Blozen
Flauwvallen2 Orthostatische hypotensie2 Bloeddrukver- hoging Perifere kou
Hypertensieve crisis Hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid Abdominale pijn
Warm gevoel Malaise Verstoring van het lopen Abnormaal gevoel Koud gevoel Dorst Rillingen
Pijn op de borst
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheids- Anafylactische Lever- en galaandoeningen
stoornis
reactie
Hepatitis3 Verhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase) Acute leverbescha- diging
Leverfalen Geelzucht
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiele disfunctie
Sexuele disfunctie Ejaculatiestoornis Ejaculatie vertraagd Gynaecologische bloedingen
Menopausale symptomen
Psychische stoornissen
Slapeloosheid Abnormale dromen Angstgevoe- lens Agitatie Verminderd libido Orgasme abnormaal
Slaapstoornis- sen Apathie Desoriëntatie Tandenknar- sen
Agressie en boosheid5 Manie
Suïcidaal gedrag4 Suïcidale gedachten4 Hallucinaties
31 1 Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn beschreven tijdens de behandeling met duloxetine of snel na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4) 5 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling
Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
In het algemeen geldt voor SSRIâ s en SNRIâ s dat deze symptomen mild tot matig en zelfbeperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze laboratorium waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
Er werden elektrocardiogrammen van 528 duloxetine behandelde patiënten en 205 placebo behandelde patiënten.met diabetische neuropathische pijn in klinische studies die tot maximaal 13 weken duurden.
De gecorrigeerde hartslag QT interval bij duloxetine behandelde patiënten waren niet verschillend dan die bij placebo behandelde patiënten.
Er waren geen klinische significante verschillen warengenomen voor QT, PR, QRS of QTcB metingen tussen duloxetine en placebo behandelde patiënten.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 4800 mg.
Enkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg.
Tekenen en symptomen van overdosering (bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma, serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie, Er is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle).
De luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt.
Aangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen.
Indien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen.
Om de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt.
Duloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Overige antidepressiva.
ATC code:
N06AX21
32 Duloxetine is een gecombineerde serotonine(5-HT) - en noradrenaline(NA) - heropnameremmer.
Het remt de heropname van dopamine in zwakke mate en heeft geen significante affiniteit voor histaminerge, dopaminerge, cholinerge en adrenerge receptoren.
Bij dierproeven leiden verhoogde concentraties van 5-HT en NA in het sacrale ruggemerg tot een toegenomen tonus van de urethra door een verhoogde stimulatie van de nervus pudendus naar de urethrale dwarsgestreepte sfincterspier, die alleen tijdens de vulfase van de mictiecyclus optreedt.
Van een vergelijkbaar mechanisme bij vrouwen, wordt aangenomen dat het resulteert in sterkere urethrale sluiting tijdens urine-opslag met fysieke stress wat de werkzaamheid van duloxetine bij de behandeling van vrouwen met SUI zou kunnen verklaren.
Duloxetine normaliseerde de pijndrempels in verschillende preklinische modellen van neuropathische en ontstekingspijn en verminderde pijn gedragingen in een model van aanhoudende pijn.
De pijn remmende actie van duloxetine zou een resultaat zijn van het versterken van de neerwaartse remmende pijnbanen in het centrale zenuw stelsel.
Stress-Urine-Incontinentie:
De werkzaamheid van duloxetine 40 mg tweemaal daags bij de behandeling van SUI werd vastgesteld in vier dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1913 vrouwen (22 - 83 jaar) met SUI werden gerandomiseerd; hierbij kregen 958 patiënten duloxetine en 955 patiënten een placebo toegewezen.
De voornaamste maatstaven voor de werkzaamheid waren de urine-incontinentie- episodefrequentie (IEF) uit dagboeken en een urine-incontinentiespecifieke levenskwaliteitsscore (I- QOL).
Urine-incontinentie-episodefrequentie:
Bij alle vier onderzoeken vertoonde de met duloxetine behandelde groep een mediane afname in IEF van 50% of meer tegenover veranderingen in de placebogroep van 33%.
Er werden verschillen waargenomen bij iedere visite na 4 weken (duloxetine 54% en placebo 22%), na 8 weken (52% en 29%), en na 12 weken (52% en 33%) het geneesmiddel innemen.
Bij een aanvullend onderzoek dat zich beperkte tot patiënten met ernstige SUI werden alle reacties met duloxetine binnen 2 weken bereikt.
De werkzaamheid van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM is niet geëvalueerd voor een langere periode dan drie maanden in placebogecontroleerde studies.
Het klinische voordeel van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM vergeleken met placebo is niet aangetoond bij vrouwen met lichte SUI, in gerandomiseerde studies gedefinieerd als diegenen met een IEF van < 14 per week.
Bij deze vrouwen kan DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM geen voordeel geven boven dat wat verkregen wordt door conservatievere gedragsinterventies.
Kwaliteit van leven:
Incontinence Quality of Life (I-QOL) vragenlijst scores waren significant verbeterd in de met duloxetine behandelde patiëntengroep in vergelijking met de met placebo behandelde groep (9,2 versus 5,9 verbetering van de score, p < 0,001).
Met gebruikmaking van een schaal voor de globale verbetering (PGI), waren significant meer vrouwen die duloxetine gebruikten van mening dat hun symptomen van stress-incontinentie verbeterd waren tijdens de behandeling vergeleken met vrouwen die placebo namen (64,6% versus 50,1%, p < 0,001).
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM en voorafgaande urine-incontinentiechirurgie:
Er zijn beperkte gegevens die suggereren dat de voordelen van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet afnemen bij vrouwen met stress-urine-incontinentie die voorheen incontinentiechirurgie ondergaan hebben.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM en bekkenbodemspiertraining:
Gedurende een 12 weken durend geblindeerd, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek zorgde DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM voor grotere afnames in IEF dan bij alleen
33 placebobehandeling of bij alleen bekkenbodemspiertraining.
Gecombineerde behandeling (duloxetine + bekkenbodemspiertraining) zorgde voor een sterkere verbetering ten aanzien van zowel gebruik van incontinentiemateriaal als aandoeningsspecifieke maatstaven voor levenskwaliteit dan alleen DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM of alleen bekkenbodemspiertraining.
Diabetische Perifere Neuropathische Pijn:
De werkzaamheid van duloxetine voor de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde,12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies in volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de duur van tenminste 6 maanden.
Patiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies.
De primaire uitkomstmaat was het wekelijkse gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur.
De pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een 11-punts Likert schaal.
In beide studies, werd voor duloxetine 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significant pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo.
Dit effect was in sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling.
Het verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant.
Pijnreductie van tenminste 30% werd gerapporteerd in ongeveer 65% van de duloxetine behandelde patiënten, en bij 40% in de placebo arm.
Corresponderende getallen voor tenminste 50% pijnreductie zijn respectievelijk 50% en 26%.
Klinisch respons (50% of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij de patiënt gedurende de behandeling.
Bij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47% in de duloxetine behandelde patiënten en 27% in patiënten met placebo behandeling.
Klinisch respons in patiënten waarbij slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60% in duloxetine behandelde patiënten en bij 30% in de placebo behandelde patiënten.
Patiënten waarbij binnen 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30% werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrens reductie te bereiken gedurende vervolg behandeling.
Hoewel gegevens van een 1-jaar open label studie wel wat bewijs geeft op de lange termijn effectiviteit, zijn er geen overtuigende gegevens beschikbaar over de behandeling langer dan 12 weken vanuit placebogecontroleerde studies.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Duloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie.
De farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 - 60%), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.
Duloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32% tot 80% (gemiddeld 50%; n = 8 proefpersonen).
Voedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11%).
Duloxetine wordt voor circa 96% aan menselijke plasma-eiwitten gebonden.
Duloxetine bindt zowel aan albumine als aan alfa-1-zuur-glycoproteïne.
De eiwitbinding wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden.
Zowel CYP2D6 als CYP1A2 katalyseren de vorming van de twee belangrijkste metabolieten glucuronideconjugaat van 4-hydroxyduloxetine en sulfaatconjugaat van 5-hydroxy,6- methoxyduloxetine.
Op basis van in vitro-onderzoeken worden de circulerende metabolieten van duloxetine als farmacologisch inactief beschouwd.
De farmacokinetiek van duloxetine bij patiënten die langzame omzetters zijn met betrekking tot CYP2D6, is niet specifiek onderzocht.
Beperkte data suggereren dat de plasmaspiegels van duloxetine bij deze patiënten hoger zijn.
34 De eliminatie-halfwaardetijd van duloxetine na een orale dosis varieert van 8 tot 17 uur (gemiddeld 12 uur).
Na een intraveneuze dosis varieert de plasmaklaring van duloxetine van 22 l/uur tot 46 l/uur (gemiddeld 36 l/uur).
Na een orale dosis varieert de schijnbare plasmaklaring van duloxetine van 33 tot 261 l/uur (gemiddeld 101 l/uur).
Speciale groepen patiënten:
Geslacht:
Farmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50% lager).
Op basis van de overlap in de klaringsspreiding vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.
Leeftijd:
Hoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (⥠65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25% en de halfwaardetijd is ongeveer 25% langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen.
Als algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornissen:
Patiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en AUC-waarden voor duloxetine als gezonde proefpersonen.
Farmacokinetische gegevens over duloxetine zijn beperkt bij patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornissen.
Leverinsufficiëntie:
Matige leverziekte (Child-Pugh klasse B) beïnvloedde de farmacokinetiek van duloxetine.
Vergeleken met gezonde proefpersonen was de schijnbare plasmaklaring van duloxetine 79% lager, de schijnbare terminale halfwaardetijd was 2,3 keer langer en de AUC was 3,7 keer hoger bij patiënten met matige leverziekte.
De farmacokinetiek van duloxetine en zijn metabolieten is niet bestudeerd bij patiënten met lichte of ernstige leverinsufficiëntie.
Moeders die borstvoeding geven:
De eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum.
Duloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en steady-state concentraties in moedermelk zijn ongeveer éénvierde van die in plasma.
De hoeveelheid duloxetine in moedermelk is ongeveer 7 microgram/dag bij een dosering van 40 mg tweemaal daags.
Het geven van borstvoeding had geen invloed op de farmacokinetiek van duloxetine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Duloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten.
In de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen.
Het onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend.
Vrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen.
In hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend.
Bij vrouwtjesratten die duloxetine toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC).
In een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
Er werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine
35 werd getest.
In een pre-/postnatale toxiciteitsstudie bij de rat leidde duloxetine tot afwijkende gedragseffecten bij de nakomelingen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
In de capsule:
Hypromellose Hypromellose-acetaatsuccinaat Sacharose Suikerbolletjes Talk Titaniumdioxide (E171) Triethylcitraat.
Capsule-omhulsel:
Gelatine Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171) Indigocarmijn (E132) Eetbare zwarte inkt.
Eetbare zwarte inkt:
Zwart ijzeroxide â synthetisch (E172) Propyleenglycol Schellak.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking om tegen vocht te beschermen.
Niet bewaren boven 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polychlorotrifluoroethyleen (PCTFE) blister die is afgedicht met aluminiumfolie.
Verpakkingen van 28 en 56 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
36 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str.
173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Duitsland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EMEA/H/C/001007/0000/001 EMEA/H/C/001007/0000/007
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
37 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 30 mg harde maagsapresistente capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 30 mg duloxetine (als hydrochloride).
Hulpstof: sacharose 8,6 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde maagsapresistente capsule.
Ondoorzichtig witte romp met het opschrift â 30 mgâ en een ondoorzichtig blauw kapje met het opschrift â 9543â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Volwassenen De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is dagelijks 60 mg met of zonder voedsel.
Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
De plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote interindividuele variabiliteit (zie rubriek 5.2).
Om die reden kunnen sommige patiënten, die onvoldoende reageren op 60 mg, baat hebben bij een hogere dosis.
De respons op het geneesmiddel dient na 2 maanden behandeling te worden geëvalueerd.
Een additionele respons na deze periode is onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.1).
Het therapeutisch voordeel dient regelmatig (tenminste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld.
Ouderen Er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.
Voorzichtigheid is echter geboden bij het behandelen van ouderen (zie rubriek 5.2).
Kinderen en adolescenten Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.3 en 5.2).
38 Nierinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM moet niet worden gebruikt door patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Stopzetting van behandeling Plotseling stopzetten dient te worden vermeden.
Bij stopzetting van de behandeling met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient de dosering over een periode van tenminste 1 tot 2 weken geleidelijk te worden afgebouwd om de kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Indien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten.
Vervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM met niet-selectieve, irreversibele Monoamine-Oxidaseremmers (MAO-remmers) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient niet te worden gebruikt in combinatie met fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine (d.w.z. krachtige CYP1A2-remmers) aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine (zie rubriek 4.5).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4).
Start van de behandeling met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, dit zou tot een verhoogd risico op hypertensieve crisis bij deze patiënten kunnen leiden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Manie en convulsies DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of met de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.
Mydriasis Mydriasis is gemeld in samenhang met duloxetine.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM wordt voorgeschreven aan patiënten met verhoogde intraoculaire druk of aan degenen met een risico van acuut nauwe kamerhoekglaucoom.
Bloeddruk en hartslag DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM wordt geassocieerd met een verhoogde bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij bepaalde patiënten.
Dit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine.
Gevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie.
Daarom wordt bij patiënten met bekende hypertensie en/of andere hartziekte wordt geëigende controle van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling.
Duloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten waarbij de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk.
Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5).
Voor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken
39 van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3).
Nierfunctiestoornis Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min).
Voor patiënten met ernstige nierfunctiestoornis, zie rubriek 4.3.
Zie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.
Gebruik samen met antidepressiva Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM in combinatie met antidepressiva.
Met name de combinatie met selectieve reversibele MAO-remmers wordt niet aanbevolen.
Sint-janskruid Bijwerkingen kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Depressie, suïcidale gedachten en gedragingen Hoewel DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet geïndiceerd is voor de behandeling van depressie, bestaat het actieve bestanddeel (duloxetine) ook als een antidepressivum.
Depressie is geassocieerd met risico op suïcidale gedachten, zelf beschadiging en suïcide (suïcidegerelateerde voorvallen).
Het risico blijft bestaan totdat belangrijke remissie optreedt.
Aangezien het kan zijn dat er geen verbetering optreedt gedurende de eerste paar weken of langer van de behandeling, dient nauwkeurig toezicht te worden gehouden op deze patiënten totdat een dergelijke verbetering optreedt.
Het is algemene klinische ervaring met alle antidepressieve behandelingen dat patiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegenen die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling een groter risico hebben op suïcidale gedachten of suïcidepogingen gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd moeten worden.
Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van antidepressiva bij psychiatrische stoornissen liet een klein verhoogd risico zien met antidepressiva vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.
Op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Artsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens of depressieve symptomen altijd te melden.
Indien tijdens DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM therapie de patiënt agitatie of depressieve symptomen ontwikkelt moet er gespecialiseerd medisch advies worden gezocht.
Dit aangezien depressie een ernstige medische aandoening is.
Als het besluit wordt genomen om antidepressiva farmacotherapie te initiëren, wordt een geleidelijke discontinuering van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met duloxetine bij pediatrische populaties.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Aan suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo.
Indien desalniettemin, op basis van een klinische noodzaak, de beslissing wordt genomen om te behandelen, dient de patiënt zorgvuldig te worden gecontroleerd voor het optreden van suïcidale symptomen.
Daarnaast ontbreken langetermijngegevens over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.
Bloedingen Bij Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRIâ s) en Serotonine/Noradrenaline Heropname Remmers (SNRIâ s) is melding gemaakt van bloedingsafwijkingen zoals ecchymosen, purpura en gastrointestinale bloedingen.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van
40 anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.
Hyponatriëmie Hyponatriëmie is zelden gemeld, voornamelijk bij ouderen, wanneer DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM wordt toegediend.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie, zoals ouderen, cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.
Hyponatriëmie kan worden veroorzaakt als gevolg van het onvoldoende anti diuretisch hormoon secretie syndroom (SIADH).
Stopzetten van de behandeling Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8).
In een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 45% van de patiënten behandeld met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM en in 23% van de patiënten behandeld met placebo.
De kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRIâ s en SNRIâ s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosis reductie.
De meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8.
Over het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn.
Normaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren.
Over in het algemeen zijn deze symptomen zelfbeperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 â 3 maanden, of langer).
Daarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).
Acathisie / psychomotorische rusteloosheid Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan.
Dit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling.
Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.
Geneesmiddelen die duloxetine bevatten Duloxetine wordt toegepast onder verschillende handelsmerken bij verscheidene indicaties (behandeling van zowel diabetische neuropathische pijn, als depressieve episoden als stress-urine- incontinentie).
Het gelijktijdige gebruik van meer dan één van deze producten dient te worden vermeden.
Verhoogde lever enzymen Zelden zijn gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (> 10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8).
De meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling.
Het patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair.
Duloxetine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.
Sacharose DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM harde maagsapresistente capsules bevatten sacharose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke problemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sacharose-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS:
Het risico van het gebruik van duloxetine in combinatie met andere geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS is niet systematisch onderzocht, behalve in de gevallen beschreven in deze
41 rubriek.
Daarom wordt voorzichtigheid geadviseerd wanneer DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen en stoffen waaronder alcohol en sedativa (bijvoorbeeld benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sederende antihistaminica).
Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):
Vanwege het risico op het serotoninesyndroom dient DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of binnen minimaal 14 dagen na het stopzetten van de behandeling met een MAO- remmer.
Op basis van de halfwaardetijd van duloxetine moet na het stopzetten van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM tenminste 5 dagen worden gewacht voordat met een MAO-remmer kan worden begonnen (zie rubriek 4.3).
Voor selectieve, reversibele MAO-remmers, zoals moclobemide, is het risico van serotoninesyndroom lager.
Gelijktijdig gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM met selectieve, reversibele MAO-remmers wordt echter niet aangeraden (zie rubriek 4.4).
Serotoninesyndroom:
In zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRIâ s (bijv. paroxetine, fluoxetine) gelijktijdig gebruiken met serotonerge geneesmiddelen.
Voorzichtigheid is geboden als DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM tegelijk wordt gebruikt met serotonerge antidepressiva zoals SSRIâ s, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline, sint- janskruid (Hypericum perforatum), venlafaxine of triptanen, tramadol, pethidine en tryptofaan.
Effect van duloxetine op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2:
De farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2-substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6:
Duloxetine is een matige remmer van CYP2D6.
Wanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog.
Gelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de â steady state AUCâ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71%, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden als DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCAâs] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).
Orale anticonceptiva en andere steroïden:
Uit de resultaten van in vitro-onderzoeken blijkt dat duloxetine niet aanzet tot de katalytische activiteit van CYP3A.
Er zijn geen specifieke in vivo interactiestudies met geneesmiddelen uitgevoerd.
Anticoagulantia en antiplatelet middelen:
Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen.
Verder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend met warfarine.
Effecten van andere geneesmiddelen op duloxetine Antacida en H2-antagonisten:
Gelijktijdige toediening van duloxetine met aluminium en magnesium bevattende antacida of met famotidine had geen significant effect op de snelheid of mate van duloxetine-absorptie na orale toediening van een dosis van 40 mg.
CYP1A2-remmers:
Omdat CYP1A2 bij het metabolisme van duloxetine is betrokken, zal gelijktijdig gebruik van duloxetine en sterke CYP1A2-remmers waarschijnlijk resulteren in hogere concentraties duloxetine.
Fluvoxamine (100 mg eenmaal daags), een krachtige CYP1A2-remmer, verlaagde de schijnbare plasmaklaring van duloxetine met ongeveer 77% en verhoogde de AUC0-t. met een factor
42 6.
Daarom dient DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet te worden toegediend in combinatie met krachtige CYP1A2-remmers zoals fluvoxamine (zie rubriek 4.3).
Middelen met CYP1A2-inducerende werking:
Uit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat rokers bijna 50% lagere plasmaspiegels van duloxetine hebben dan niet-rokers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Net als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onttrekkingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen.
Vrouwen moeten worden geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.
Borstvoeding Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen.
De geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14% van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2).
Aangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, wordt het gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM tijdens het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten op het besturen van een auto of het bedienen van machines.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid.
Patiënten moeten geïnstrueerd worden dat ze potentieel gevaarlijke taken zoals het besturen van een auto of het bedienen van machines dienen te vermijden indien ze sedatie of duizeligheid ervaren.
4.8 Bijwerkingen
Tabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies, (in totaal 5253 patiënten waarvan 3289 met duloxetine en 1964 met placebo).
De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten met diabetische neuropathische pijn behandeld met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM waren: misselijkheid; hoofdpijn, droge mond en slaperigheid;.
43 Tabel 1:
Bijwerkingen Frequentieschatting:
Zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1.000 en < 1/100), zelden (⥠1/10.000 en < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet berekend worden uit de beschikbare data).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst.
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer
Frequentie niet
Onderzoeken
Zelden
bekend
Gewichtsafname
Gewichtstoename Creatinine fosfatase toename
Bloedcholesterol verhoogd
Hartaandoeningen
Palpitaties
Tachycardie
Supraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibrilleren
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (13,8%)
Duizeligheid Tremor
Dyskinesie Slechte kwaliteit
Serotonine syndroom
Slaperigheid (Lethargie 10,7%) Paresthesie
van slaap Nervositeit Myoclonus Stoornis in oplettendheid Verminderde smaak
Convulsies Acathisie Psychomoto- rische rusteloosheid Extrapyramidale symptomen
Oogaandoeningen
Vertroebeld zicht
Visuele stoornissen Mydriasis
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Tinnitus1
Vertigo Oorpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Geeuwen
Neusbloeding Strak gevoel bij de keel
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid (21,7%) Droge mond (13,2%)
Diarree Obstipatie Overgeven Dyspepsie Flatulentie
Gastro-enteritis Stomatitis Gastritis Oprisping
Bloed in ontlasting Ademgeur
Maagdarm- bloedingen
44 Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer
Frequentie niet
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden
bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urine retentie Aarzeling om te plassen Disurie Nachtelijk plassen Polyuria Verminderde urinestroom
Urinegeur abnormaal
Rash Overmatig zweten Nachtelijk zweten
Fotosensitivi- teitreacties Verhoogde neiging tot blauwe plekken Contactdermitis Urticaria Koud zweet
Stevens- Johnson Syndroom Angioneuro- tisch oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Skeletspierpijn Spierstijfheid Spierspasmen
Spiertrekkingen
Trismus
Endocriene aandoeningen Hypothyroidisme Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Hyperglyke- mie (vnl. gerapporteerd bij diabetische patiënten)
Dehydratatie SIADH Hyponatrië- mie
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen
Blozen
Flauwvallen2 Orthostatische hypotensie2 Bloeddrukver- hoging Perifere kou
Hypertensieve crisis Hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid Abdominale pijn
Warm gevoel Malaise Verstoring van het lopen Abnormaal gevoel Koud gevoel Dorst Rillingen
Pijn op de borst
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheids- Anafylactische
stoornis
reactie
45 Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer
Frequentie niet
Lever- en galaandoeningen
Zelden
bekend
Hepatitis3 Verhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase) Acute leverbescha- diging
Leverfalen Geelzucht
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiele disfunctie
Sexuele disfunctie Ejaculatiestoornis Ejaculatie vertraagd Gynaecologische bloedingen
Menopausale symptomen
Psychische stoornissen 1
Slapeloosheid Abnormale dromen Angstgevoe- lens Agitatie Verminderd libido Orgasme abnormaal
Slaapstoornis- sen Apathie Desoriëntatie Tandenknarsen
Agressie en boosheid5 Manie
Suïcidale gedachten4 Suïcidale gedachten4 Hallucinaties
Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn beschreven tijdens de behandeling met duloxetine of snel na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4) 5 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling.
Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
In het algemeen geldt voor SSRIâ s en SNRIâ s dat deze symptomen mild tot matig en zelfbeperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze lab waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
46 Er werden elektrocardiogrammen van 528 duloxetine behandelde patiënten en 205 placebo behandelde patiënten.met diabetische neuropathische pijn in klinische studies die tot maximaal 13 weken duurden.De gecorrigeerde hartslag QT interval bij duloxetine behandelde patiënten waren niet verschillend dan die bij placebo behandelde patiënten.
Er waren geen klinische significante verschillen warengenomen voor QT, PR, QRS of QTcB metingen tussen duloxetine en placebo behandelde patiënten.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 4800 mg.
Enkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg.
Tekenen en symptomen van overdosering (bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie.
Er is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle).
De luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt.
Aangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen.
Indien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen.
Om de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt.
Duloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige antidepressiva.
ATC-code:
N06AX21.
Duloxetine is een gecombineerde serotonine (5-HT) - en noradrenaline (NA) - heropnameremmer.
Het remt de heropname van dopamine in zwakke mate en heeft geen significante affiniteit voor histaminerge, dopaminerge, cholinerge en adrenerge receptoren.
Duloxetine verhoogt op dosisafhankelijke wijze de extracellulaire spiegels van serotonine en noradrenaline in verscheidene hersengebieden bij dieren.
Duloxetine normaliseert de pijndrempels in verscheidende preklinische neuropathische en ontstekingspijn modellen en het verfijnd pijngedrag in een persistent pijn model.
Het pijn remmend vermogen van duloxetine wordt verondersteld een resultaat te zijn van versterking van de afdalende remmende pijnbanen in het centraal zenuwstelsel.
De werkzaamheid van duloxetine voor de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde, 12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies in volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de duur van tenminste 6 maanden.
Patiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies.
De primaire uitkomstmaat was het wekelijks gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur.
De pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een 11-punts Likert schaal.
In beide studies werd voor duloxetine 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significante pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo.
Dit effect was in sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling.
Het verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant.
Pijnreductie van tenminste 30% werd gerapporteerd in ongeveer 65% van de duloxetine behandelde patiënten, en bij 40% in de placebo arm.
Corresponderende getallen voor tenminste 50% pijn reductie zijn respectievelijk 50% en 26%.
Klinisch respons (50%
47 of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij de patiënt gedurende de behandeling.
Bij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47% in de duloxetine behandelde patiënten en 27% in patiënten met placebo behandeling.
Klinisch respons in patiënten waarbij slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60% in duloxetine behandelde patiënten en bij 30% in de placebo behandelde patiënten.
Patiënten waarbij binnen 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30% werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrens reductie te bereiken gedurende vervolg behandeling.
Hoewel gegevens van een 1-jaar open label studie wel enig bewijs laat zien voor lange termijn effectiviteit, zijn er geen overtuigende gegevens beschikbaar uit placebogecontroleerde studies over behandelingen langer dan 12 weken.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Duloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie.
De farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 â 60%), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.
Duloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32% tot 80% (gemiddeld 50%).
Voedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11%).
Deze veranderingen hebben geen klinische betekenis.
Duloxetine wordt voor circa 96% aan menselijke plasma-eiwitten gebonden.
Duloxetine bindt zowel aan albumine als aan alfa-1-zuur-glycoproteïne.
De eiwitbinding wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden.
Zowel cytochroom P450-2D6 als 1A2 katalyseren de vorming van de twee belangrijkste metabolieten glucuronideconjugaat van 4-hydroxyduloxetine en sulfaatconjugaat van 5- hydroxy,6-methoxyduloxetine.
Op basis van in vitro-onderzoeken worden de circulerende metabolieten van duloxetine als farmacologisch inactief beschouwd.
De farmacokinetiek van duloxetine bij patiënten die langzame omzetters zijn met betrekking tot CYP2D6, is niet specifiek onderzocht.
Beperkte data suggereren dat de plasmaspiegels van duloxetine bij deze patiënten hoger zijn.
De eliminatie-halfwaardetijd van duloxetine varieert van 8 tot 17 uur (gemiddeld 12 uur).
Na een intraveneuze dosis varieert de plasmaklaring van duloxetine van 22 l/uur tot 46 l/uur (gemiddeld 36 l/uur).
Na een orale dosis varieert de schijnbare plasmaklaring van duloxetine van 33 tot 261 l/uur (gemiddeld 101 l/uur).
Speciale groepen patiënten:
Geslacht:
Farmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50% lager).
Op basis van de overlap in de klaringsspreiding vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.
Leeftijd:
Hoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (⥠65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25% en de halfwaardetijd is ongeveer 25% langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen.
Als algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornissen:
Patiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en
48 AUC-waarden voor duloxetine als gezonde proefpersonen.
Farmacokinetische gegevens over duloxetine zijn beperkt bij patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornissen.
Leverinsufficiëntie:
Matige leverziekte (Child-Pugh klasse B) beïnvloedde de farmacokinetiek van duloxetine.
Vergeleken met gezonde proefpersonen was de schijnbare plasmaklaring van duloxetine 79% lager, de schijnbare terminale halfwaardetijd was 2,3 keer langer en de AUC was 3,7 keer hoger bij patiënten met matige leverziekte.
De farmacokinetiek van duloxetine en zijn metabolieten is niet bestudeerd bij patiënten met lichte of ernstige leverinsufficiëntie.
Moeders die borstvoeding geven:
De eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum.
Duloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en steady-state concentraties in moedermelk zijn ongeveer éénvierde van die in plasma.
De hoeveelheid duloxetine in moedermelk is ongeveer 7 microgram/dag bij een dosering van 40 mg tweemaal daags.
Het geven van borstvoeding had geen invloed op de farmacokinetiek van duloxetine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Duloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten.
In de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen.
Het onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend.
Vrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen.
In hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend.
Bij vrouwtjesratten die duloxetine (45 mg/kg/dag) toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC).
In een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
Er werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine werd getest.
In pre-/postnatale toxiciteitsstudies bij de rat leidde duloxetine tot afwijkende gedragseffecten bij de nakomelingen bij blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
In de capsule:
Hypromellose Hypromellose Acetaat Succinaat Sacharose Suikerbolletjes Talk Titaniumdioxide (E171) Triëthylcitraat.
Capsule-omhulsel:
30 mg:
Gelatine Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171)
49 Indigokarmijn (E132) Eetbare groene inkt
Eetbare groene inkt bevat:
Zwart ijzeroxide - synthetisch (E172) Geel ijzeroxide - synthetisch (E172) Propyleenglycol Schellak.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking om tegen vocht te beschermen.
Niet bewaren boven 30 ° C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polychlorotrifluoro-ethyleen (PCTFE) blister die is afgedicht met aluminiumfolie.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 30 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 7, 28 en 98 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str.
173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Duitsland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EMEA/H/C/001007/0000/008 EMEA/H/C/001007/0000/009 EMEA/H/C/001007/0000/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
50 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 60 mg harde maagsapresistente capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 60 mg duloxetine (als hydrochloride).
Hulpstof: sacharose 17,2 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde maagsapresistente capsule.
Ondoorzichtig groene romp met het opschrift â 60 mgâ en een ondoorzichtig blauw kapje met het opschrift â 9542â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Volwassenen De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is 60 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.
Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid.
De plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote interindividuele variabiliteit (zie rubriek 5.2).
Om die reden kunnen sommige patiënten, die onvoldoende reageren op 60 mg, baat hebben bij een hogere dosis.
De respons op het geneesmiddel dient na 2 maanden behandeling te worden geëvalueerd.
Een additionele respons na deze periode is onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.1).
Het therapeutisch voordeel dient regelmatig (tenminste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld.
Ouderen Er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd.
Voorzichtigheid is echter geboden bij het behandelen van ouderen (zie rubriek 5.2).
Kinderen en adolescenten Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.3 en 5.2).
51 Nierinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM moet niet worden gebruikt door patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Stopzetting van behandeling Plotseling stopzetten dient te worden vermeden.
Bij stopzetting van de behandeling met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient de dosering over een periode van tenminste 1 tot 2 weken geleidelijk te worden afgebouwd om de kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Indien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten.
Vervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM met niet-selectieve, irreversibele Monoamine-Oxidaseremmers (MAO-remmers) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient niet te worden gebruikt in combinatie met fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine (d.w.z. krachtige CYP1A2-remmers) aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine (zie rubriek 4.5).
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Start van de behandeling met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, dit zou tot een verhoogd risico op hypertensieve crisis bij deze patiënten kunnen leiden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Manie en convulsies DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of met de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.
Mydriasis Mydriasis is gemeld in samenhang met duloxetine.
Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM wordt voorgeschreven aan patiënten met verhoogde intraoculaire druk of aan degenen met een risico van acuut nauwe kamerhoekglaucoom.
Bloeddruk en hartslag DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM wordt geassocieerd met een verhoogde bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij bepaalde patiënten.
Dit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine.
Gevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie.
Daarom wordt bij patiënten met bekende hypertensie en/of andere hartziekte wordt geëigende controle van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling.
Duloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten waarbij de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk.
Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5).
Voor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken
52 van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3).
Nierfunctiestoornis Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min).
Voor patiënten met ernstige nierfunctiestoornis, zie rubriek 4.3.
Zie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.
Gebruik samen met antidepressiva Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM in combinatie met antidepressiva.
Met name de combinatie met selectieve reversibele MAO-remmers wordt niet aanbevolen.
Sint-janskruid Bijwerkingen kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Depressie, suïcidale gedachten en gedragingen Hoewel DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet geïndiceerd is voor de behandeling van depressie, bestaat het actieve bestanddeel (duloxetine) ook als een antidepressivum.
Depressie is geassocieerd met risico op suïcidale gedachten, zelf beschadiging en suïcide (suïcidegerelateerde voorvallen).
Het risico blijft bestaan totdat belangrijke remissie optreedt.
Aangezien het kan zijn dat er geen verbetering optreedt gedurende de eerste paar weken of langer van de behandeling, dient nauwkeurig toezicht te worden gehouden op deze patiënten totdat een dergelijke verbetering optreedt.
Het is algemene klinische ervaring met alle antidepressieve behandelingen dat patiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegenen die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling een groter risico hebben op suïcidale gedachten of suïcidepogingen gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd moeten worden.
Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van antidepressiva bij psychiatrische stoornissen liet een klein verhoogd risico zien met antidepressiva vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.
Op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Artsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens of depressieve symptomen altijd te melden.
Indien tijdens DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM therapie de patiënt agitatie of depressieve symptomen ontwikkelt moet er gespecialiseerd medisch advies worden gezocht.
Dit aangezien depressie een ernstige medische aandoening is.
Als het besluit wordt genomen om antidepressiva farmacotherapie te initiëren, wordt een geleidelijke discontinuering van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met duloxetine bij pediatrische populaties.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Aan suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo.
Indien desalniettemin, op basis van een klinische noodzaak, de beslissing wordt genomen om te behandelen, dient de patiënt zorgvuldig te worden gecontroleerd voor het optreden van suïcidale symptomen.
Daarnaast ontbreken langetermijngegevens over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.
Bloedingen Bij Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRIâ s) en Serotonin/Noradrenaline Heropname Remmers (SNRIâ s) is melding gemaakt van bloedingsafwijkingen zoals ecchymosen, purpura en gastrointestinale bloedingen.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van
53 anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.
Hyponatriëmie Hyponatriëmie is zelden gemeld, voornamelijk bij ouderen, wanneer DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM wordt toegediend.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie, zoals ouderen, cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.
Hyponatriëmie kan worden veroorzaakt als gevolg van het onvoldoende anti diuretisch hormoon secretie syndroom (SIADH).
Stopzetten van de behandeling Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8).
In een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 45% van de patiënten behandeld met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM en in 23% van de patiënten behandeld met placebo.
De kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRIâ s en SNRIâ s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosis reductie.
De meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8.
Over het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn.
Normaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren.
Over in het algemeen zijn deze symptomen zelfbeperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 â 3 maanden, of langer).
Daarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).
Acathisie / psychomotorische rusteloosheid Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan.
Dit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling.
Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.
Geneesmiddelen die duloxetine bevatten Duloxetine wordt toegepast onder verschillende handelsmerken bij verscheidene indicaties (behandeling van zowel diabetische neuropathische pijn, als depressieve episoden als stress-urine- incontinentie).
Het gelijktijdig gebruik van meer dan één van deze producten dient te worden vermeden.
Verhoogde lever enzymen Gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (> 10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht zijn gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8) .De meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling.
Het patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair.
Duloxetine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.
Sacharose DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM harde maagsapresistente capsules bevatten sacharose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke problemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sacharose-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS:
Het risico van het gebruik van duloxetine in combinatie met andere geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS is niet systematisch onderzocht, behalve in de gevallen beschreven in deze
54 rubriek.
Daarom wordt voorzichtigheid geadviseerd wanneer DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen en stoffen waaronder alcohol en sedativa (bijvoorbeeld benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sederende antihistaminica).
Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):
Vanwege het risico op het serotoninesyndroom dient DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet te worden gebruikt in combinatie met niet-selectieve, irreversibele monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of binnen minimaal 14 dagen na het stopzetten van de behandeling met een MAO- remmer.
Op basis van de halfwaardetijd van duloxetine moet na het stopzetten van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM tenminste 5 dagen worden gewacht voordat met een MAO-remmer kan worden begonnen (zie rubriek 4.3).
Voor selectieve, reversibele MAO-remmers, zoals moclobemide, is het risico van serotoninesyndroom lager.
Gelijktijdig gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM met selectieve, reversibele MAO-remmers wordt echter niet aangeraden (zie rubriek 4.4).
Serotoninesyndroom:
In zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRIâ s (bijv. paroxetine, fluoxetine) gelijktijdig gebruiken met serotonerge geneesmiddelen.
Voorzichtigheid is geboden als DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM tegelijk wordt gebruikt met serotonerge antidepressiva zoals SSRIâ s, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline, sint- janskruid (Hypericum perforatum), venlafaxine of triptanen, tramadol, pethidine en tryptofaan.
Effect van duloxetine op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2:
De farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2- substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6:
Duloxetine is een matige remmer van CYP2D6.
Wanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog.
Gelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de â steady state AUCâ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71%, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden als DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCAâs] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).
Orale anticonceptiva en andere steroïden:
Uit de resultaten van in vitro-onderzoeken blijkt dat duloxetine niet aanzet tot de katalytische activiteit van CYP3A.
Er zijn geen specifieke in vivo interactiestudies met geneesmiddelen uitgevoerd.
Anticoagulantia en antiplatelet middelen:
Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn beschreven tijdens de behandeling met duloxetine of snel na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4 Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen.
Verder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend met warfarine.
Effecten van andere geneesmiddelen op duloxetine Antacida en H2-antagonisten:
Gelijktijdige toediening van duloxetine met aluminium en magnesium bevattende antacida of met famotidine had geen significant effect op de snelheid of mate van duloxetine-absorptie na orale toediening van een dosis van 40 mg.
CYP1A2-remmers:
Omdat CYP1A2 bij het metabolisme van duloxetine is betrokken, zal gelijktijdig gebruik van duloxetine en sterke CYP1A2-remmers waarschijnlijk resulteren in hogere concentraties
55 duloxetine.
Fluvoxamine (100 mg eenmaal daags), een krachtige CYP1A2-remmer, verlaagde de schijnbare plasmaklaring van duloxetine met ongeveer 77% en verhoogde de AUC0-t. met een factor 6.
Daarom dient DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet te worden toegediend in combinatie met krachtige CYP1A2-remmers zoals fluvoxamine (zie rubriek 4.3).
Middelen met CYP1A2-inducerende werking:
Uit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat rokers bijna 50% lagere plasmaspiegels van duloxetine hebben dan niet-rokers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Net als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onttrekkingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen.
Vrouwen moeten worden geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.
Borstvoeding Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen.
De geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14% van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2).
Aangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, wordt het gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM tijdens het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten op het besturen van een auto of het bedienen van machines.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid.
Patiënten moeten geïnstrueerd worden dat ze potentieel gevaarlijke taken zoals het besturen van een auto of het bedienen van machines dienen te vermijden indien ze sedatie of duizeligheid ervaren.
4.8 Bijwerkingen
Tabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies bij depressie en diabetische neuropathische pijn, samengevat een totaal van 5253 patiënten (3289 van duloxetine en 1964 van placebo).
De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten met diabetische neuropathische pijn die behandeld zijn met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM zijn: misselijkheid, hoofdpijn, droge mond en slaperigheid
56 Tabel 1:Bijwerkingen Frequentieschatting:
Zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1.000 en < 1/100), zelden (⥠1/10.000 en < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet berekend worden uit de beschikbare data).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst.
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer
Frequentie
Onderzoeken
Zelden
niet bekend
Gewichtsafname
Gewichtstoename Creatinine fosfatase toename
Bloedcholesterol verhoogd
Hartaandoeningen
Palpitaties
Tachycardie
Supraventri- culaire aritmie, hoofdzakelijk atriumfibrilleren
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn (13,8%) Slaperigheid (10,7%)
Duizeligheid Tremor Lethargie Paresthesie
Dyskinesie Slechte kwaliteit van slaap Nervositeit Myoclonus Stoornis in oplettendheid Verminderde smaak
Serotonine syndroom Convulsies Acathisie Psychomoto- rische rusteloosheid Extrapyrami- dale symptomen
Oogaandoeningen
Vertroebeld zicht
Visuele stoornissen Mydriasis
Glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Tinnitus1
Vertigo Oorpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Geeuwen
Neusbloeding Strak gevoel bij de keel
Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid (21,7%) Droge mond (13,2%)
Diarree Obstipatie Overgeven Dyspepsie Flatulentie
Gastro-enteritis Stomatitis Gastritis Oprisping
Bloed in ontlasting Ademgeur
Maagdarm- bloedingen
57 Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer
Frequentie
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden
niet bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urine retentie Aarzeling om te plassen Disurie Nachtelijk plassen Polyurie Verminderde urinestroom
Urinegeur abnormaal
Rash Overmatig zweten Nachtelijk zweten
Fotosensitivi- teitreacties Verhoogde neiging tot blauwe plekken Contactdermitis Urticaria Koud zweet
Stevens- Johnson Syndroom Angioneuro- tisch oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Skeletspierpijn Spierstijfheid Spierspasmen
Spiertrekkingen
Trismus
Endocriene aandoeningen Hypothyroidisme Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Hyperglyke- mie (vnl. gerapporteerd bij diabetische patiënten)
Dehydratatie SIADH Hyponatrië- mie
Infecties en parasitaire aandoeningen Laryngitis Bloedvataandoeningen
Blozen
Flauwvallen2 Orthostatische hypotensie2 Bloeddrukver- hoging Perifere kou
Hypertensieve crisis Hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid Abdominale pijn
Warm gevoel Malaise Verstoring van het lopen Abnormaal gevoel Koud gevoel Dorst Rillingen
Pijn op de borst
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheids- Anafylactische
Stoornis
reactie
58 Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer
Frequentie
Lever- en galaandoeningen
Zelden
niet bekend
Hepatitis3 Verhoogde leverenzymen (ALT, AST, alkaline fosfatase) Acute leverbescha- diging
Leverfalen Geelzucht
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiele disfunctie
Sexuele disfunctie Ejaculatiestoornis Ejaculatie vertraagd Gynaecologische bloedingen
Menopausale symptome
Psychische stoornissen 1
Slapeloosheid Abnormale dromen Angstgevoe- lens Agitatie Verminderd libido Orgasme abnormaal
Slaapstoornis- sen Apathie Desoriëntatie Tandenknarsen
Agressie en boosheid 5 Manie
Suïcidaal gedrag4 Suïcidale gedachten4 Hallucinaties
Gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling 2 Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de behandeling 3 Zie rubriek 4.4 4 Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn beschreven tijdens de behandeling met duloxetine of snel na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4 5 Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na het stopzetten van de behandeling.
Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen.
Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen verlamming), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en duizeligheid zijn de meest gemelde reacties.
In het algemeen geldt voor SSRIâ s en SNRIâ s dat deze symptomen mild tot matig en zelfbeperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn.
Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine.
HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten.
In de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3% groter in de duloxetine behandelde groep.
Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze lab waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
59 Er werden elektrocardiogrammen van 528 duloxetine behandelde patiënten en 205 placebo behandelde patiënten.met diabetische neuropathische pijn in klinische studies die tot maximaal 13 weken duurden.De gecorrigeerde hartslag QT interval bij duloxetine behandelde patiënten waren niet verschillend dan die bij placebo behandelde patiënten.
Er waren geen klinische significante verschillen warengenomen voor QT, PR, QRS of QTcB metingen tussen duloxetine en placebo behandelde patiënten.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere middelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 4800 mg.
Enkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg.
Tekenen en symptomen van overdosering ((bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma, serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie.
Er is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle).
De luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt.
Aangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen.
Indien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen.
Om de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt.
Duloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige antidepressiva.
ATC-code:
N06AX21.
Duloxetine is een gecombineerde serotonine (5-HT) - en noradrenaline (NA) - heropnameremmer.
Het remt de heropname van dopamine in zwakke mate en heeft geen significante affiniteit voor histaminerge, dopaminerge, cholinerge en adrenerge receptoren.
Duloxetine verhoogt op dosisafhankelijke wijze de extracellulaire spiegels van serotonine en noradrenaline in verscheidene hersengebieden bij dieren.
Duloxetine normaliseert de pijndrempels in verscheidende preklinische neuropathische en ontstekingspijn modellen en het verfijnd pijngedrag in een persistent pijnmodel.
Het pijn remmend vermogen van duloxetine wordt verondersteld een resultaat te zijn van versterking van de afdalende remmende pijnbanen in het centraal zenuwstelsel.
De werkzaamheid van duloxetine voor de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde,12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies in volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de duur van tenminste 6 maanden.
Patiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies.
De primaire uitkomstmaat was het wekelijks gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur.
De pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een 11-punts Likert schaal.
In beide studies, werd voor duloxetine 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significant pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo.
Dit effect was in sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling.
Het verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant.
Pijnreductie van tenminste 30% werd gerapporteerd in ongeveer 65% van de duloxetine behandelde patiënten, en bij 40% in de placebo arm.
Corresponderende getallen voor tenminste 50% pijnreductie zijn respectievelijk 50% en 26%.
Klinisch respons (50% of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij
60 de patiënt gedurende de behandeling.
Bij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47% in de duloxetine behandelde patiënten en 27% in patiënten met placebo behandeling.
Klinisch respons in patiënten waarbij slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60% in duloxetine behandelde patiënten en bij 30% in de placebo behandelde patiënten.
Patiënten waarbij binnen 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30% werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrens reductie te bereiken gedurende vervolg behandeling.
Hoewel gegevens van een één jaar openlabel studie enig bewijs geeft voor de lange termijn werkzaamheid, geen definitieve werkzaamheid gegevens omtrent behandeling langer dan 12 weken zijn beschikbaar van placebogecontroleerde studies.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Duloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie.
De farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 - 60%), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.
Duloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32% tot 80% (gemiddeld 50%).
Voedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11%).
Deze veranderingen hebben geen klinische betekenis.
Duloxetine wordt voor circa 96% aan menselijke plasma-eiwitten gebonden.
Duloxetine bindt zowel aan albumine als aan alfa-1-zuur-glycoproteïne.
De eiwitbinding wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden.
Zowel cytochroom P450-2D6 als 1A2 katalyseren de vorming van de twee belangrijkste metabolieten glucuronideconjugaat van 4-hydroxyduloxetine en sulfaatconjugaat van 5-hydroxy,6-methoxyduloxetine.
Op basis van in vitro-onderzoeken worden de circulerende metabolieten van duloxetine als farmacologisch inactief beschouwd.
De farmacokinetiek van duloxetine bij patiënten die langzame omzetters zijn met betrekking tot CYP2D6, is niet specifiek onderzocht.
Beperkte data suggereren dat de plasmaspiegels van duloxetine bij deze patiënten hoger zijn.
De eliminatie-halfwaardetijd van duloxetine varieert van 8 tot 17 uur (gemiddeld 12 uur).
Na een intraveneuze dosis varieert de plasmaklaring van duloxetine van 22 l/uur tot 46 l/uur (gemiddeld 36 l/uur).
Na een orale dosis varieert de schijnbare plasmaklaring van duloxetine van 33 tot 261 l/uur (gemiddeld 101 l/uur).
Speciale groepen patiënten:
Geslacht:
Farmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50% lager).
Op basis van de overlap in de klaringsspreiding vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.
Leeftijd:
Hoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (⥠65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25% en de halfwaardetijd is ongeveer 25% langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen.
Als algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornissen:
Patiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en AUC-waarden voor duloxetine als gezonde proefpersonen.
Farmacokinetische gegevens over
61 duloxetine zijn beperkt bij patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornissen.
Leverinsufficiëntie:
Matige leverziekte (Child-Pugh klasse B) beïnvloedde de farmacokinetiek van duloxetine.
Vergeleken met gezonde proefpersonen was de schijnbare plasmaklaring van duloxetine 79% lager, de schijnbare terminale halfwaardetijd was 2,3 keer langer en de AUC was 3,7 keer hoger bij patiënten met matige leverziekte.
De farmacokinetiek van duloxetine en zijn metabolieten is niet bestudeerd bij patiënten met lichte of ernstige leverinsufficiëntie.
Moeders die borstvoeding geven:
De eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum.
Duloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en steady-state concentraties in moedermelk zijn ongeveer éénvierde van die in plasma.
De hoeveelheid duloxetine in moedermelk is ongeveer 7 microgram/dag bij een dosering van 40 mg tweemaal daags.
Het geven van borstvoeding had geen invloed op de farmacokinetiek van duloxetine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Duloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten.
In de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen.
Het onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend.
Vrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen.
In hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend.
Bij vrouwtjesratten die duloxetine (45 mg/kg/dag) toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC).
In een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
Er werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine werd getest.
In pre-/postnatale toxiciteitsstudies bij de rat leidde duloxetine tot afwijkende gedragseffecten bij de nakomelingen bij blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
In de capsule:
Hypromellose Hypromellose Aacetaat Succinaat Sacharose Suikerbolletjes Talk Titaniumdioxide (E171) Triëthylcitraat.
Capsule-omhulsel:
60 mg:
Gelatine Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171) Indigokarmijn (E132)
62 Geel ijzeroxide (E172) Eetbare witte inkt
Eetbare witte inkt bevat:
Titaniumdioxide (E171) Propyleenglycol Schellak Povidon.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking om tegen vocht te beschermen.
Niet bewaren boven 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polychlorotrifluoro-ethyleen (PCTFE) blister die is afgedicht met aluminiumfolie.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 60 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 28 en, 98 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str.
173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Duitsland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EMEA/H/C/001007/0000/011 EMEA/H/C/001007/0000/012
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
63 BIJLAGE II
A.
HOUDER
VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
64 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Lilly SA Avenida de la Industria No 30 28108 Alcobendas Madrid Spain
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantie systeem De houder van de vergunning moet waarborgen dat het farmacovigilantiesysteem van Boehringer Ingelheim, versie 4.0 van 30.07.2007 en het overeenkomstige farmacovigilantiesysteem van Eli Lilly and Company, versie 2.2., beschreven in Module 1.8.1. van de vergunning, aanwezig is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
Risico Management Plan De houder van de vergunning zal de studies en additionele farmacovigilantie activiteiten, beschreven in het Farmacovigilantie Plan, uitvoeren, zoals in versie 0 van 24 April 2008 van het Risico Management Plan (RMP) - te vinden in Module 1.8.2. van de vergunning - en eventuele updates van het RMP goedgekeurd door de CHMP, is overeengekomen.
Zoals in de â CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human useâ wordt aangegeven, dient het geupdate RMP tegelijk te worden ingediend met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Verder dient een geupdate RMP te worden ingediend: o Indien nieuwe informatie beschikbaar is die invloed kan hebben op de geldende Safety Specification, het Farmacovigilantie Plan of risicoverlagende activiteiten. o Minder dan 60 dagen voordat een belangrijke mijlpaal wordt bereikt (farmacovigilantie of risicoverlaging) o Op verzoek van de EMEA
PSURs De PSUR cyclus van Duloxetine Boehringer Ingelheim zal overeenkomen met die van Ariclaim, het overeenkomstige produkt, tenzij anders vermeld.
65 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
66 A.
ETIKETTERING
67 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOSJES VOOR 40 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 40 mg, harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 40 mg duloxetine (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose Zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde maagsapresistente capsules 56 harde maagsapresistente capsules 98 harde maagsapresistente capsules 140 harde maagsapresistente capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C.
68 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str.
173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Duitsland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EMEA/H/C/001007/0000/002-005
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 40 mg
69 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOSJE VOOR 98 CAPSULES (40 mg) ALS DEELVERPAKKING / ONDERDEEL VAN EEN MEERVOUDIGE VERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 40 mg, harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 40 mg duloxetine (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose Zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
98 capsules.
Onderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 verpakkingen, waarvan ieder 98 capsules bevat.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C.
70 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str.
173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Duitsland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EMEA/H/C/001007/0000/00
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 40 mg
71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ETIKET OP DE BUITENSTE OMHULLING VAN DE MEERVOUDIGE VERPAKKINGEN (2X98 CAPSULES, 40 mg) OMHULD DOOR EEN FOLIE (INCLUSIEF BLAUW KADER)
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 40 mg, harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 40 mg duloxetine (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Meervoudige verpakking bestaande uit 2 verpakkingen, waarvan ieder 98 capsules bevat.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C.
72 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str.
173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Duitsland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EMEA/H/C/001007/0000/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 40 mg
73 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD (40 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 40 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}.
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
74 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOSJES VOOR 20 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 20 mg, harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 20 mg duloxetine (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde maagsapresistente capsules 56 harde maagsapresistente capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C.
75 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str.
173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Duitsland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EMEA/H/C/001007/0000/001 EMEA/H/C/001007/0000/007 13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 20 mg
76 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD (20 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 20 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}.
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
77 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOSJES VOOR 30 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 30 mg, harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 30 mg duloxetine (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose Zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 harde maagsapresistente capsules 28 harde maagsapresistente capsules 98 harde maagsapresistente capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C
78 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str.
173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Duitsland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EMEA/H/C/001007/0000/008 EMEA/H/C/001007/0000/009 EMEA/H/C/001007/0000/010
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 30 mg
79 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 30 mg harde maagsapresistente capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 30 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOSJES VOOR 60 mg HARDE MAAGSAPRESISTENTE CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 60 mg, harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 60 mg duloxetine (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sacharose Zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde maagsapresistente capsules 98 harde maagsapresistente capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C
81 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str.
173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Duitsland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EMEA/H/C/001007/0000/011 EMEA/H/C/001007/0000/012
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 60 mg
82 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD 60 mg harde maagsapresistente capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 60 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
83 B.
BIJSLUITER
84 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, 40 mg harde maagsapresistente capsules DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, 20 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine (als hydrochloride)
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM gebruikt 3.
Hoe wordt DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM verhoogt de concentraties van serotonine en noradrenaline in het zenuwstelsel.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM is een geneesmiddel dat via de mond moet worden ingenomen voor het behandelen van stress-urine-incontinentie (SUI; inspanningsincontinentie) bij vrouwen of voor de behandeling van een aandoening genaamd diabetische neuropathische pijn bij volwassenen.
Stress-urine-incontinentie is een medische aandoening waarbij patiënten ongewild urine verliezen of urine lekken tijdens lichamelijke inspanning of activiteiten zoals lachen, hoesten, niezen, tillen of sporten.
Aangenomen wordt dat DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM werkt door de kracht te vergroten van de spier die urine tegenhoudt wanneer u lacht, niest of lichamelijke activiteiten uitvoert.
De werkzaamheid van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM wordt versterkt wanneer het wordt gecombineerd met een trainingsprogramma genaamd bekkenbodemspiertraining.
Neuropathische pijn is een medische aandoening waarbij de pijn in het algemeen wordt omschreven als brandend, stekend, pijnscheuten of voortdurend, of overeenkomend met een elektrische shock.
Er kan verlies van gevoel optreden in het betrokken gebied, of gevoelens zoals aanraking, hitte, koude of druk kunnen pijn veroorzaken.
Het effect van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM kan worden opgemerkt binnen 1 week behandeling bij veel patiënten met diabetische neuropathische pijn.
85 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM GEBRUIKT
Gebruik DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor duloxetine of voor één van de andere bestanddelen van
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM.
- als u een ander geneesmiddel dat bekend is als monoamineoxidaseremmer (MAO-remmer)
gebruikt of de laatste 14 dagen heeft gebruikt (zie onderstaande rubriek: â Gebruik van andere geneesmiddelenâ).
- als u een leverziekte heeft.
- als u fluvoxamine gebruikt, wat gewoonlijk gebruikt wordt voor de behandeling van depressie,
ciprofloxacine of enoxacine, die gebruikt worden bij de behandeling van enkele infecties.
- wanneer u een ernstige nierziekte heeft.
- indien u lijdt aan ongecontroleerde hoge bloeddruk.
Wees extra voorzichtig met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM Om de volgende redenen kan DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet geschikt zijn voor u.
Als één van deze redenen op u van toepassing is, dient u met uw arts te praten voordat u het geneesmiddel gebruikt:
- Indien u andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie;
- Indien u een kruidenpreparaat met sint-janskruid (Hypericum perforatum) gebruikt.
- U heeft een nierziekte.
- U heeft een voorgeschiedenis van insulten (toevallen).
- U heeft een voorgeschiedenis van manie of een bipolaire stoornis.
- U heeft oogproblemen zoals bepaalde soorten glaucoom (verhoogde druk in het oog).
- U heeft een voorgeschiedenis van bloedingsstoornissen (neiging om bloeduitstortingen te
krijgen).
- Indien u bekend bent met een risico op een laag natrium gehalte.
- Indien u hoge bloeddruk heeft.
- Indien u op dit moment wordt behandeld met een andere geneesmiddel dat lever schade kan
veroorzaken.
- Indien u andere geneesmiddelen gebruikt die duloxetine bevatten.
- Indien u een intolerantie heeft van enkele suikers (zie hieronder).
- Indien u overweegt te stoppen met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM (zie rubriek
3).
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM kan een gevoel van rusteloosheid veroorzaken of een onvermogen om stil te zitten of stil te staan.
U dient uw arts hiervan op de hoogte te stellen indien dit gebeurt.
Suicïdale gedachten en het verergeren van uw depressie of angststoornis Als u depressief bent of u lijdt aan angststoornissen kunt u soms gedachten hebben over het beschadigen van uzelf of over zelfdoding.
Deze kunnen verergeren als u voor de eerste keer antidepressiva gebruikt, omdat het voor al deze geneesmiddelen een tijd duurt, voordat deze gaan werken.
Meestal duurt dit 2 weken maar soms langer.
U zult grotere kans maken op dit soort gedachten:
- Als u eerder gedachten heeft gehad om uzelf te doden of te beschadigen
- Als u een jonge volwassen bent.
Uit klinisch onderzoek is gebleken dat de kans op suïcidaal
gedrag, bij volwassen onder de 25 jaar met een psychiatrische verleden die behandeld werden met antidepressiva, vergroot is Als u gedachten heeft over zelfdoding of het beschadigen van uzelf, moet u contact opnemen met de arts of moet u meteen naar een ziekenhuis gaan.
Het kan helpen als u een familielid of een goede vriend vertelt dat u depressief bent, of een angststoornis heeft, en hem te vragen de bijsluiter te lezen.
U kunt hen vragen, het u te vertellen indien zij vinden dat uw depressie of uw angsten zich verergeren, of indien zij zich zorgen maken over uw gedrag.
86 Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient niet te worden gebruikt bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Ook moet u weten dat patiënten onder 18 jaar een verhoogd risico hebben op bijwerkingen zoals poging tot zelfdoding, gedachten van zelfdoding en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede), wanneer zij deze klasse van geneesmiddelen nemen.
Tevens zijn de effecten op de lange termijn van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling bij deze leeftijdsgroep nog niet aangetoond.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Het hoofdbestanddeel van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, duloxetine, wordt ook gebruikt in andere geneesmiddelen voor andere aandoeningen (depressie en stress urine incontinentie).
Het gelijktijdig gebruik van meer dan één van deze geneesmiddelen moet worden vermeden.
Overleg met uw arts indien u al een geneesmiddel gebruikt dat duloxetine bevat.
Uw arts dient te beslissen of u DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM in combinatie met andere geneesmiddelen kunt gebruiken.
Begin of stop niet met het gebruik van andere geneesmiddelen, inclusief geneesmiddelen die zijn gekocht zonder voorschrift en geneeskrachtige kruiden, zonder hierover met uw arts te hebben overlegd.
Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers):
U dient DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet te gebruiken in combinatie met een MAO- remmer of binnen 14 dagen nadat u met een MAO-remmer bent gestopt.
Het gebruik van een MAO- remmer in combinatie met een groot aantal geneesmiddelen op medisch voorschrift, waaronder DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, kan ernstige of zelfs levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken.
Nadat u bent gestopt met het gebruik van een MAO-remmer moet u ten minste 14 dagen wachten voordat u DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM mag gebruiken.
Tevens moet u, nadat u bent gestopt met het gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, ten minste 5 dagen wachten voordat u een MAO-remmer gebruikt.
Centraal werkende geneesmiddelen:
Voorzichtigheid is geboden wanneer DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen of stoffen, waaronder alcohol en sedativa (benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sedatieve antihistaminica).
Informeer uw arts indien u één van deze geneesmiddelen gebruikt.
Serotoninesyndroom:
U dient uw arts in te lichten als u een geneesmiddel gebruikt dat op een vergelijkbare wijze werkt als duloxetine.
Voorbeelden van deze geneesmiddelen zijn: triptanen, tramadol, tryptofaan, enkele antidepressiva:
SSRI's (zoals paroxetine en fluoxetine), tricyclische antidepressiva (zoals clomipramine, amitriptyline) en venlafaxine.
Deze geneesmiddelen verhogen het risico van bijwerkingen; als u bij gebruik van één van deze geneesmiddelen samen met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM ongebruikelijke symptomen krijgt, dient u uw arts te bezoeken.
Orale anticoagulantia:
U dient uw arts te informeren indien u orale anticoagulantia gebruikt (middelen die het bloed dunner maken).
Deze geneesmiddelen zouden het risico op bloedingen kunnen verhogen.
Inname van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM met voedsel en drank DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
U dient u op te passen met het drinken van alcohol als u DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM gebruikt.
87 Zwangerschap en het geven van borstvoeding Vertel het uw arts als u zwanger geworden bent, of als u zwanger probeert te worden en u DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM gebruikt.
U dient DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM alleen te gebruiken nadat u de mogelijke voordelen en de mogelijke risicoâ s voor uw ongeboren kind met de arts heeft besproken.
U dient uw arts of apotheker om advies te vragen als u borstvoeding geeft.
Het gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM is, als u borstvoeding geeft, niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM kan u slaperig of duizelig maken.
U mag pas autorijden of gereedschap en machines bedienen als u weet welke invloed DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM op u heeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM bevat sacharose.
Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikers niet verdraagt, dient u contact op te nemen met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM GEBRUIKT
Volg bij gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
De aanbevolen dosis van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM voor de behandeling van Stress Urine Incontinentie is 40 mg tweemaal daags (â s ochtends en in de namiddag of â s avonds).
Uw arts kan besluiten uw behandeling te starten met tweemaal daags één capsule van 20 mg gedurende twee weken voordat de dosering 40 mg tweemaal daags wordt.
De gebruikelijke dosering van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM voor de behandeling van Neuropathische pijn is 60 mg eenmaal daags, maar uw arts zal de dosering voorschrijven die geschikt is voor u.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient via de mond te worden ingenomen.
U dient de capsule in zijn geheel met water in te nemen.
Om u eraan te herinneren dat u DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM moet gebruiken, kan het helpen om het middel iedere dag op dezelfde tijdstippen in te nemen.
Stop niet met het gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM zonder dit met uw arts te bespreken.
Als u nog aanvullende vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag het aan uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u meer van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM heeft ingenomen dan u zou mogen Bel onmiddellijk uw arts of apotheker als u meer DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM heeft ingenomen dan de hoeveelheid die is voorgeschreven door uw arts.
Wat u moet doen als u DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM bent vergeten in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
88 Als u een dosis mist, neemt u deze in zodra u eraan denkt.
Als het echter tijd is voor uw volgende dosis, slaat u de gemiste dosis over en gebruikt u alleen de gebruikelijke enkele dosis.
Gebruik niet meer dan de hoeveelheid DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM die bij u is voorgeschreven voor één dag.
Als u stopt met het gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM Stop niet met het innemen van uw capsules zonder dat dit door uw arts is geadviseerd, ook als u zich beter voelt.
Als uw arts van mening is dat u niet langer behoefte heeft aan DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM zal hij/zij u vragen om uw dosis gedurende 2 weken af te bouwen.
Sommige patiënten die na meer dan 1 week behandeling plotseling stopten met het gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM hebben symptomen gehad zoals duizeligheid, tintelend gevoel zoals spelden en naalden, slaapstoornissen (heldere dromen, nachtmerries, onvermogen tot slapen), onrustig gevoel, bezorgde gevoelens, ziek voelen (misselijk) en ziek zijn (overgeven), tremor (rillerig), hoofdpijn, geïrriteerd gevoel, diarree, overmatig zweten of duizeligheid.
Deze symptomen zijn doorgaans niet ernstig en verdwijnen binnen een paar dagen, maar als u symptomen heeft die storend zijn, dient u uw arts om advies te vragen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Deze bijwerkingen zijn normaal gesproken licht tot matig van aard en verdwijnen vaak na een korte periode.
Zeek vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij meer dan 1 op de 10 behandelde patiënten) van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM wanneer dit wordt gebruikt voor de behandeling van stress urine incontinentie Ziek voelen (misselijkheid), droge mond and vermoeidheid.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij meer dan 1 op de 10 behandelde patiënten) van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM wanneer dit wordt gebruikt voor de behandeling van diabetische neuropathische pijn Ziek voelen (misselijkheid), slaperigheid, hoofdpijn, duizeligheid en obstipatie
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 gebruikers bij 100 behandelde patiënten) ⢠Angstig zijn, het hebben van abnormale dromen. ⢠Duizeligheid, tremoren of gevoelloosheid, inclusief gevoelloosheid of tintelingen van de huid. ⢠Ziek zijn (overgeven), zuurbranden, flatulentie, verminderde eetlust. ⢠Troebel zicht ⢠Hartkloppingen of opvliegers. ⢠Problemen met het krijgen van een erectie, veranderingen in orgasme of minder zin in seks hebben ⢠(jeukende) Uitslag. ⢠Spierpijn, spierstijfheid of spierspasmen.
Soms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 gebruikers van 1.000 behandelde patiënten) ⢠Keelontsteking ⢠Zich boos voelen, zich, gedesoriënteerd voelen, slaperig voelen, slechte kwaliteit van slaap hebben, gebrek aan motivatie of toenemend geeuwen. ⢠Een andere smaak dan gewoonlijk, stoornis in oplettendheid of spierspasmen en onwillekeurige bewegingen van de spieren. ⢠Gewichtsafname of -toename, boeren, slechte spijsvertering of maag- en darmontstekingen. ⢠Leverontsteking die buikpijn kan veroorzaken, vermoeidheid of het geel worden van de huid. ⢠Vertigo, tinnitus (oorsuizen) en oorpijn.
89 ⢠Verwijde pupillen (donkere centrum van het oog) of visuele storingen. ⢠Blozen, verhoogde bloeddruk, koud gevoel in vingers en/of tenen, duizelig gevoel (vooral wanneer er te snel wordt opgestaan), snelle of onregelmatige hartslag, nachtelijk zweten, koud zweten, rillen of flauwvallen. ⢠Veranderingen in ejaculatie, abnormale menstruatie, inclusief hevige en verlengde menstruatie. ⢠Allergische reacties, verhoogde neiging tot blauwe plekken, blaren of gevoeligheid voor zonlicht. ⢠Spiertrekkingen. ⢠sâ Nachts moeten plassen of moeilijk of helemaal niet kunnen plassen. ⢠Tandenknarsen, uitdroging, warm/koud gevoel, dorst, strak gevoel bij de keel of neusbloedingen. ⢠Verhoogde cholesterolconcentratie in het bloed
Zelden voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 gebruikers bij 10.000 behandelde patiënten) ⢠Manie (een stoornis met symptomen van overactiviteit, snelle gedachten en afgenomen slaapbehoefte), hallucinaties beleven. ⢠Verhoogde bloedsuikerspiegel in bloed, verlaagde natriumconcentratie in het bloed (verschijnselen zijn: misselijk en ziek voelen met spierzwakte of verward zijn), syndroom van inadequate secretie van anti diuretisch hormoon (SIADH) ⢠Slechte ademgeur ⢠Verhoogde druk in de ogen. ⢠Menopausale symptomen. ⢠Sexuele problemen ⢠Abnormale manier van lopen, contractie van de kaakspier. ⢠Verlaagde activiteit van de schildklier, pijn op de borst of in de buik. ⢠De behoefte om meer te plassen dan gewoonlijk of vermindering van de urinestroom
Andere mogelijke bijwerkingen ⢠Optreden van agressie en boosheid, suïcidale gedachten en gedragingen. ⢠Een gevoel van rusteloosheid of een onvermogen om stil te zitten of stil te staan, â Serotonine Syndroomâ (een zeldzame reactie wat gevoelens kan veroorzaken als grote vreugde, sufheid, lompheid, rusteloosheid, gevoel van dronken zijn, koorts, zweten of stijve spieren), toevallen of stijfheid. ⢠Helderrood bloed in de ontlasting, overgeven van bloed of zwarte teerachtige ontlasting. ⢠Abnormale geur van de urine ⢠Geel worden van de huid (geelzucht), leverfalen, Stevens-Johnson syndroom, plotselinge zwelling van huid of slijmvliezen (angioneurotisch oedeem).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
90 Wat bevat DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM
Het werkzame bestanddeel is duloxetine.
Elke capsule bevat 20 of 40 mg duloxetine (als duloxetinehydrochloride).
De andere bestanddelen zijn:
Capsule inhoud: hypromellose, Hypromellose Aacetaat Succinaat, sacharose, suikerbolletjes, talk, titaniumdioxide (E171), triethylcitraat.
Capsule wand: gelatine, natriumlaurylsulfaat, titaniumdioxide (E171), indigo karmijn (E132), rood ijzeroxide en geel ijzeroxide, eetbare zwarte inkt.
Eetbare inkt: zwart ijzeroxide - synthetisch (E172), propyleenglycol, schellak.
Hoe ziet DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM er uit en de inhoud van de verpakking
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM is een harde maagsapresistente capsule.
Elke capsule DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM bevat korrels van de werkzame stof met een deklaag om deze te beschermen tegen maagzuur.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM is beschikbaar in twee sterktes:
20 en 40 mg
De capsule van 40 mg heeft een ondoorschijnende oranje romp met het opschrift â 40 mgâ en een ondoorschijnend blauw kapje met het opschrift â 9545â.
De capsule van 20 mg heeft een ondoorschijnende blauwe romp met het opschrift â 20 mgâ en een ondoorschijnend blauw kapje met het opschrift â 9544â.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 40 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 28, 56, 98, 140 en 196 (2 x 98) capsules.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 20 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 28 en 56 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str.
173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Duitsland.
Fabrikant:
Lilly S.A., Avda.
De la Industria, 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien S.C.S.
Boehringer Ingelheim Comm.V.
Tél/Tel: +32 27 73 33 11 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40 Äeská republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel.: + 42 02 34 65 51 11 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Deutschland
Luxembourg/Luxemburg S.C.S.
Boehringer Ingelheim Comm.V.
Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Magyarország Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +36 1 224 7120 Malta Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600 Nederland Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 30 6 02 59 14 Norge
91
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG Tel: +49 (0) 69 50 50 83 09 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: + 37 2 60 80 940 Îλλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Ãsterreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Tel: +43 1 80 105 0 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 4403300
España Boehringer Ingelheim España S.A..
Tel: + 34 91 623 17 3293 404 58 00 France Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +3531 295 9620 Ãsland Vistor hf.
Tel: + 354 535 7000 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: + 39- 02 535 51 ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: +37 167 24 00 68 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Tel.: +370 37 47 39 22
Portugal Boehringer Ingelheim, Lda Tel: +351 21 313 53 00 România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +386 1 586 40 00 Slovenská republika Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +421 2 5341 8445 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 310 2800 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 (0) 1256 315999
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA)http://www.emea.europa.eu /
92 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 30 mg harde maagsapresistente capsules DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 60 mg harde maagsapresistente capsules Duloxetine (als hydrochloride)
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel in te nemen.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM inneemt 3.
Hoe wordt DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM verhoogt de concentratie serotonine- en noradrenalinespiegels in het zenuwstelsel.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van diabetische neuropathische pijn.
Neuropathische pijn is een medische aandoening waarbij de pijn in het algemeen wordt omschreven als brandend, stekende pijn, tinteling, steken, pijn of overeenkomend met een elektrische shock.
Er kan verlies van gevoel optreden in het betrokken gebied, of gevoelens zoals aanraking, hitte, koude of druk kunnen pijn veroorzaken.
Het effect van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM kan worden opgemerkt binnen 1 week behandeling bij veel patiënten met diabetische neuropathische pijn.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM INNEEMT
Neem DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet in
- Als u overgevoelig (allergisch) bent voor duloxetine of voor één van de andere bestanddelen van
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM.
- Als u een ander geneesmiddel tegen depressie, monoamino-oxidaseremmer (MAO-remmer)
genaamd, gebruikt of de afgelopen 14 dagen heeft gebruikt (zie ook hieronder in de rubriek: â Gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM samen met andere geneesmiddelenâ).
- Als u een leverziekte heeft.
- Als u een ernstige nierziekte heeft.
- Als u fluvoxamine gebruikt, wat gewoonlijk gebruikt wordt voor de behandeling van depressie,
ciprofloxacine of enoxacine, die gebruikt worden bij de behandeling van enkele infecties.
- Indien u lijdt aan ongecontroleerde hoge bloeddruk.
93 Wees extra voorzichtig met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM Om de volgende redenen kan DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet geschikt zijn voor u.
Als één van deze redenen op u van toepassing is, dient u met uw arts te praten voordat u het geneesmiddel gebruikt:
- Indien u andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie.
- Indien u een kruidenpreparaat met sint-janskruid (Hypericum perforatum) gebruikt.
- U heeft een nierziekte.
- U heeft insulten (toevallen) gehad.
- U heeft een manie of bipolaire stoornis, of u heeft dit gehad.
- U heeft oogproblemen, zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in het oog).
- U heeft een voorgeschiedenis van bloedstollingsstoornissen (neiging om bloeduitstortingen te
krijgen).
- Indien u bekend bent met een risico op een laag natriumgehalte.
- Indien u een hoge bloeddruk heeft.
- Indien u op dit moment wordt behandeld met een ander geneesmiddel dat leverschade kan
veroorzaken.
- Indien u andere geneesmiddelen gebruikt die duloxetine bevatten.
- Indien u een intolerantie heeft voor enkele suikers (zie hieronder).
- Indien u overweegt te stoppen met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM (zie rubriek
3).
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM kan een gevoel van rusteloosheid veroorzaken of een onvermogen om stil te zitten of stil te staan.
U dient uw arts hiervan op de hoogte te stellen indien dit gebeurt.
Suicïdale gedachten en het verergeren van uw depressie of angststoornis Als u depressief bent of u lijdt aan angststoornissen kunt u soms gedachten hebben over het beschadigen van uzelf of over zelfdoding.
Deze kunnen verergeren als u voor de eerste keer antidepressiva gebruikt, omdat het voor al deze geneesmiddelen een tijd duurt, voordat deze gaan werken.
Meestal duurt dit 2 weken maar soms langer.
U zult grotere kans maken op dit soort gedachten:
- Als u eerder gedachten heeft gehad om uzelf te doden of te beschadigen
- Als u een jonge volwassen bent.
Uit klinisch onderzoek is gebleken dat de kans op suïcidaal
gedrag, bij volwassen onder de 25 jaar met een psychiatrische verleden die behandeld werden met antidepressiva, vergroot is Als u gedachten heeft over zelfdoding of het beschadigen van uzelf, moet u contact opnemen met de arts of moet u meteen naar een ziekenhuis gaan.
Het kan helpen als u een familielid of een goede vriend vertelt dat u depressief bent, of een angststoornis heeft, en hem te vragen de bijsluiter te lezen.
U kunt hen vragen, het u te vertellen indien zij vinden dat uw depressie of uw angsten zich verergeren, of indien zij zich zorgen maken over uw gedrag.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Ook moet u weten dat patiënten jonger dan 18 jaar een verhoogd risico op bijwerkingen hebben zoals suïcidepogingen, suïcidale gedachten en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) wanneer ze medicijnen uit deze klasse innamen.
Ondanks dit kan uw arts DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM voor patiënten jonger dan 18 jaar voorschrijven omdat hij/zij beslist dat het voor hun eigen belang is.
Als uw arts DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM heeft voorgeschreven bij een patiënt die jonger dan 18 jaar is en u wilt dit bespreken, vraag het dan aan uw arts.
U moet uw arts informeren indien een van de symptomen die hierboven zijn beschreven zich ontwikkelen of verslechteren als patiënten jonger dan 18 jaar DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM innemen.
Daarnaast ontbreken van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM lange-termijn gegevens in deze leeftijdsgroep over de veiligheid bij kinderen en adolescenten met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.
94 Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Het belangrijkste bestanddeel van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, duloxetine, wordt gebruikt in andere geneesmiddelen voor andere aandoeningen (depressie en urine-incontinentie).
Het gebruik van meer dan één van deze geneesmiddelen op hetzelfde moment moet worden vermeden.
Controleer bij uw arts of u al andere geneesmiddelen gebruikt die duloxetine bevatten.
Uw arts dient te beslissen of u DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM in combinatie met andere geneesmiddelen kunt gebruiken.
Begin of stop niet met het gebruik van andere geneesmiddelen, inclusief geneesmiddelen die zijn gekocht zonder voorschrift en kruidenpreparaten, zonder hierover met uw arts te hebben overlegd.
Monoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers):
U mag DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet gebruiken als u een ander geneesmiddel tegen depressie, monoamino-oxidaseremmer (MAO-remmer) genaamd, gebruikt of de afgelopen 14 dagen heeft gebruikt.
Het gebruik van een MAO-remmer in combinatie met een groot aantal geneesmiddelen op medisch voorschrift, waaronder DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, kan ernstige of zelfs levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken.
Nadat u bent gestopt met het gebruik van een MAO-remmer moet u ten minste 14 dagen wachten voordat u DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM mag gebruiken.
Tevens moet u, nadat u bent gestopt met het gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, ten minste 5 dagen wachten voordat u een MAO- remmer gebruikt.
Geneesmiddelen die slaperigheid veroorzaken:
Licht uw arts in als u geneesmiddelen gebruikt die u slaperig maken.
Dit zijn onder meer geneesmiddelen voorgeschreven door uw arts, zoals benzodiazepinen, krachtige pijnstillers, antipsychotica, fenobarbital, antihistaminica.
Serotoninesyndroom:
U moet uw arts inlichten als u een van de geneesmiddelen gebruikt die op dezelfde manier werken als duloxetine.
Voorbeelden van deze geneesmiddelen zijn onder meer triptanen, tramadol, tryptofaan, SSRIâ s (zoals paroxetine en fluoxetine), tricyclische middelen (zoals clomipramine, amitriptyline), pethidine, sint-janskruid en venlafaxine.
Deze geneesmiddelen vergroten het risico van bijwerkingen; als u een ongewoon verschijnsel bij uzelf constateert bij het gebruik van een van deze geneesmiddelen samen met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, dan moet u uw arts raadplegen.
Orale anticoagulantia:
U dient uw arts te informeren indien u orale anticoagulantia gebruikt (middelen die het bloed dunner maken).
Deze geneesmiddelen zouden het risico op bloedingen kunnen verhogen.
Inname van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM met voedsel en drank DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Voorzichtigheid is geboden als u alcohol drinkt tijdens uw behandeling met DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM.
Zwangerschap en borstvoeding Licht uw arts in als u zwanger wordt, of als u probeert zwanger te worden, terwijl u DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM gebruikt.
U dient DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM alleen te gebruiken nadat u met uw arts overlegd hebt wat het mogelijke voordeel is en wat mogelijke risicoâ s zijn voor uw ongeboren kind.
Vraag uw arts of apotheker om advies als u borstvoeding geeft.
Het gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
95 Rijvaardigheid en het gebruik van machines DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM kan u slaperig of duizelig maken.
Rijd niet of gebruik geen gereedschap of bedien geen machines tot u weet welk effect DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM op u heeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM bevat sacharose.
Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikers niet verdraagt, dient u contact op te nemen met uw arts voor u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM INGENOMEN
Volg bij inname van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
De gebruikelijke dosering van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM is 60 mg eenmaal daags, maar uw arts zal de dosering voorschrijven die geschikt is voor u.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dient via de mond te worden ingenomen.
U dient de capsule in zijn geheel met water in te nemen.
Om u eraan te herinneren dat u DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM moet innemen, kan het helpen om het middel elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
Praat met uw arts over hoe lang u DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM moet blijven gebruiken.
Stop niet met het gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM zonder dit met uw arts te bespreken.
Wat u moet doen als u meer van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM heeft ingenomen dan u zou mogen Bel onmiddellijk uw arts of apotheker als u meer DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM heeft ingenomen dan de hoeveelheid die is voorgeschreven door uw arts.
Wat u moet doen als u DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM bent vergeten in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u een dosis overslaat, neem deze dan in zodra u er weer aan denkt.
Als het echter tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de overgeslagen dosis over en neem alleen een enkele dosis zoals gewoonlijk.
Neem op één dag niet meer in dan de dagelijkse hoeveelheid DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM zoals die aan u is voorgeschreven.
Als u stopt met het gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM Stop niet met het innemen van uw capsules zonder advies van uw arts zelfs niet als u zich beter voelt.
Als uw arts vindt dat u DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet meer hoeft te gebruiken, zal de arts u vragen uw dosis in de loop van minimaal 2 weken af te bouwen voor u helemaal met de behandeling stopt.
Bij sommige patiënten die plotseling met het gebruik van DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM stoppen, hebben zich verschijnselen voorgedaan als duizeligheid, tintelingen zoals spelden en naalden, slaapstoornissen (heldere dromen, nachtmerries, onvermogen om te slapen), onrustig gevoel of geagiteerd, bezorgde gevoelens, ziek voelen (misselijkheid) of ziek zijn (overgeven), trillen (rillen), hoofdpijnen, geïrriteerd gevoel, diarree, overmatig zweten of duizeligheid.
Deze verschijnselen zijn gewoonlijk niet ernstig en verdwijnen binnen enkele dagen, maar als u verschijnselen heeft die vervelend zijn, raadpleeg dan uw arts.
96 Als u nog aanvullende vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Deze effecten zijn normaal gesproken licht tot matig van aard en verdwijnen vaak na enkele weken.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij meer dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Ziek voelen (misselijkheid) slaperigheid, hoofdpijn of duizeligheid en obstipatie.
Vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 van de 100 behandelde patiënten) ⢠Vermoeidheid, moeilijk kunnen slapen, angstig zijn, zich boos voelen of het hebben van abnormale dromen ⢠Duizeligheid, tremoren of gevoelloosheid, inclusief gevoelloosheid of tintelingen van de huid. ⢠Diarree, obstipatie, ziek zijn (overgeven), zuurbranden, flatulentie, maagpijn ⢠Tinnitus (oorsuizen) ⢠Troebel zicht ⢠Hartkloppingen, blozen, meer zweten, nachtelijk zweten ⢠Problemen met het krijgen van een erectie, minder zin in seks ⢠(jeukende) Uitslag. ⢠Spierpijn, spierstijfheid of spierspasmen. ⢠Toenemend geeuwen ⢠Verminderde eetlust, gewichtsverlies
Soms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 van 1.000 behandelde patiënten) ⢠Keelontsteking ⢠Gedesoriënteerd voelen, slaperig voelen, gebrek aan motivatie hebben. ⢠Een andere smaak dan gewoonlijk, stoornis in oplettendheid, stijfheid, spierspasmen en onwillekeurige bewegingen van de spieren, spiertrekkingen, abnormale manier van lopen ⢠Slechte kwaliteit van slaap ⢠Boeren, slechte spijsvertering, maag- en darmontsteking ⢠Vertigo, oorpijn ⢠Leverontsteking die buikpijn kan veroorzaken ⢠Verwijde pupillen (donkere centrum van het oog) of visuele storingen. ⢠Snelle of onregelmatige hartslag ⢠Sexuele problemen, inclusief veranderingen in ejaculatie, orgasme ⢠Abnormale menstruatie, inclusief hevige en verlengde menstruatie ⢠Allergische reacties, verhoogde neiging tot blauwe plekken, blaren of gevoeligheid voor zonlicht ⢠Verhoogde bloeddruk, koud gevoel in vingers en/of tenen, duizelig gevoel (vooral wanneer er te snel wordt opgestaan) koud zweten, rillen of flauwvallen. ⢠Verhoogd bloedsuikergehalte ⢠Meer moeten plassen dan gewoonlijk, sâ nachts moeten plassen, moeilijk kunnen plassen of helemaal niet plassen kunnen plassen of verminderdering van de urinestroom ⢠Tandenknarsen, warm/koud gevoel, dorst, strak gevoel bij de keel of neusbloedingen ⢠Gewichtstoename
97 Zelden voorkomende bijwerkingen (deze kunnen zich voordoen bij 1 tot 10 van de 10.000 behandelde patiënten) ⢠Verlaagde activiteit van de schildklier ⢠Uitdroging ⢠Manie (een stoornis met symptomen van overactiviteit, snelle gedachten en afgenomen slaapbehoefte) ⢠Slechte adem ⢠Verhoogde druk in de ogen ⢠Menopausale symptomen ⢠Contractie van de kaakspier ⢠Verhoogde concentraties van cholesterol in het bloed, verlaagde natriumconcentratie in het bloed (verschijnselen zijn: misselijk en ziek voelen met spierzwakte of verward zijn), syndroom van inadequate secretie van anti diuretisch hormoon (SIADH)
Andere mogelijke bijwerkingen ⢠Hallucinaties, suïcidale gedachten of gedrag, agressie of boosheid ⢠Een gevoel van rusteloosheid of een onvermogen om stil te zitten of stil te staan, â Serotonine Syndroomâ (een zeldzame reactie wat gevoelens kan veroorzaken als grote vreugde, sufheid, lompheid, rusteloosheid, gevoel van dronken zijn, koorts, zweten of stijve spieren), toevallen ⢠Helderrood bloed in de ontlasting, overgeven van bloed of zwarte teerachtige ontlasting. ⢠Abnormale geur van de urine ⢠Pijn op de borst ⢠Geel worden van de huid (geelzucht), leverfalen, Stevens-Johnson syndroom, plotselinge zwelling van huid of slijmvliezen (angioneurotisch oedeem).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet bewaren boven 30°C.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM Het werkzame bestanddeel is duloxetine.
Elke capsule bevat 30 of 60 mg duloxetine als (hydrochloride).
De andere bestanddelen zijn:
Capsule inhoud: hypromellose, Hypromellose Acetaat Succinaat, sacharose, suikerbolletjes, talk, titaniumdioxide (E171), triethylcitraat.
Capsule wand: gelatine, natriumlaurylsulfaat, titaniumdioxide (E171), indigo karmijn (E132), geel ijzeroxide (E172) (alleen 60 mg) en eetbare groene inkt (30 mg) of eetbare witte inkt (60 mg).
Eetbare groene inkt: zwart ijzeroxide- synthetisch (E172), geel ijzeroxide - synthetisch (E172), propyleenglycol, schellak.
Eetbare witte inkt: titaniumdioxide (E171), propyleenglycol, schellak, povidon.
Hoe ziet DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM er uit en de inhoud van de verpakking DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM is een harde maagsapresistente capsule.
98 Elke capsule DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM bevat korrels van de werkzame stof met een deklaag om deze te beschermen tegen maagzuur.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM is beschikbaar in twee sterktes:
30 en 60 mg De capsules van 30 mg hebben een ondoorschijnende witte romp met het opschrift â 30 mgâ en een ondoorzichtbaar blauw kapje met het opschrift â 9543â.
De capsules van 60 mg hebben een ondoorzichtbare groene romp met het opschrift â 60 mgâ en een ondoorzichtbaar blauw kapje met het opschrift â 9542â.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 30 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 7, 28 en 98 capsules.
DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 60 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 28 en 98 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str.
173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Duitsland.
Fabrikant:
Lilly S.A., Avda.
De la Industria, 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.
België/Belgique/Belgien S.C.S.
Boehringer Ingelheim Comm.V.
Tél/Tel: +32 27 73 33 11 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40 Äeská republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel.: + 42 02 34 65 51 11 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG Tel: +49 (0) 69 50 50 83 09 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: + 37 2 60 80 940 Îλλάδα 4600Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300 España Boehringer Ingelheim España S.A..
Tel: + 34 93 404 58 00 France Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353- 1 295 9620 Ãsland Vistor hf.
Tel: + 354 535 7000 Italia
Luxembourg/Luxemburg S.C.S.
Boehringer Ingelheim Comm.V.
Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Magyarország Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +36 1 224 7120 Malta Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600 Nederland Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 30 6 02 59 14 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Ãsterreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Tel: +43 1 80 105 0 Polska Eli Lilly Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 4403300 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda Tel: +351 21 313 53 00 România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +386 1 586 40 00 Slovenská republika Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +421 2 5341 8445 Suomi/Finland
99
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: + 39 02 535 51 ÎÏÏÏÎ¿Ï Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: +37 167 24 00 68 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Tel.: +370 37 47 39 22
Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 310 2800 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 (0) 1256 315999
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA)http://www.emea.europa.eu /
100
| human medication | duloxetineboehringeringelheim |
European Medicines Agency
Londen, 30 mei 2008 Doc. ref.
EMEA/331183/2008
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van DUOCOVER
Algemene internationale benaming (INN): clopidogrel/acetylsalicylzuur
Op 23 mei 2008 heeft de firma Bristol Myers Squibb Pharma EEIG het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar wens om haar aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van DuoCover in te trekken.
DuoCover was bedoeld voor de profylaxe van atherotrombotische gebeurtenissen.
Wat is DuoCover DuoCover is een geneesmiddel in de vorm van één tablet die twee werkzame stoffen bevat, namelijk clopidogrel en acetylsalicylzuur.
Het zou verkrijgbaar zijn als tablet met 75 mg clopidogrel en 75 mg acetylsalicylzuur en als tablet met 75 mg clopidogrel en 100 mg acetylsalicylzuur.
Voor welke behandeling was DuoCover bedoeld?
DuoCover was bedoeld voor gebruik bij de behandeling van volwassen patiënten die al clopidogrel en acetylsalicylzuur in de vorm van twee aparte tabletten innemen.
Verwacht werd dat dit middel kon worden gebruikt ter voorkoming van atherotrombotische gebeurtenissen (complicaties als gevolg van bloedklonters en verharding van de aderen) bij patiënten die lijden aan een aandoening die bekend staat onder de naam â acuut coronair syndroomâ.
DuoCover zou ook kunnen worden gebruikt bij patiënten met een acuut myocardinfarct (hartaanval) met â ST-segmentstijgingâ (abnormale waarden op het elektrocardiogram of ECG) als de arts van mening was dat zij baat zullen hebben bij de behandeling.
Ook zou het voorgeschreven kunnen worden aan patiënten bij wie het ECG geen abnormale waarden vertoont, als zij lijden aan instabiele angina (hevige pijn in de borst) of een myocardinfarct â zonder Q-golfâ hebben doorgemaakt en bij wie een stent (een korte buisvormige prothese die in een ader wordt ingebracht om afsluiting hiervan te voorkomen) is geplaatst.
Hoe werd verwacht dat DuoCover zou werken?
De werkzame stoffen in DuoCover, clopidogrel en acetylsalicylzuur, zijn samengebracht in één tablet om het aantal tabletten dat de patiënten iedere dag moeten innemen, te beperken.
Men hoopte het zo voor de patiënt gemakkelijker te maken zich aan de voorgeschreven behandeling te houden.
Acetylsalicylzuur, dat de meesten van ons kennen als â aspirineâ, is een welbekend middel dat reeds lang als bloedverdunner wordt gebruikt.
Clopidogrel is een bloedplaatjesaggregatieremmer.
Dat betekent dat de stof de vorming van bloedklonters helpt voorkomen.
Het stollen van het bloed wordt veroorzaakt door speciale cellen in het bloed, de bloedplaatjes, die samenklonteren (aggregeren).
Clopidogrel roept dit proces een halt toe door een â ADPâ genoemde stof te remmen bij de binding ervan aan zijn bloedplaatjesreceptor.
Als gevolg hiervan worden de bloedplaatjes minder â plakkerigâ, zodat het risico van vorming van een bloedstolsel kleiner wordt en een volgende hartaanval of herseninfarct kan worden helpen voorkomen.
Welke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?
De EU heeft clopidogrel onder de namen Iscover en Plavix als op zichzelf staande behandeling goedgekeurd, en wel voor de profylaxe van atherotrombotische gebeurtenissen, in combinatie met acetylsalicylzuur bij patiënten met acuut coronair syndroom.
Ter ondersteuning van de aanvraag voor
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
DuoCover voerde de firma zogenoemde bioequivalentiestudies uit, om te kunnen vaststellen of de combinatietablet op dezelfde wijze door het lichaam zou worden opgenomen als de twee in gescheiden vorm toegediende geneesmiddelen.
Er werd gekeken naar de studies voor Iscover en Plavix, gebruikt in combinatie met acetylsalicylzuur in de vorm van afzonderlijke tabletten, om het gebruik van DuoCover bij dezelfde indicatie te ondersteunen.
In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?
De firma trok de aanvraag in op dag 206.
Nadat het CHMP de antwoorden van de firma op een lijst met vragen had bestudeerd, waren er toch nog enkele onduidelijkheden.
Normaal gesproken heeft het CHMP maximaal 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen.
Na het bestuderen van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP (op dag 120) een vragenlijst op, die naar de firma gestuurd wordt.
Wanneer deze vragen zijn beantwoord, bestudeert het CHMP de antwoorden en stelt, alvorens een advies uit te brengen, op dag 180 eventuele verdere vragen.
Nadat het CHMP advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer twee maanden voordat de Europese Commissie een vergunning afgeeft.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
Op basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP, had het CHMP op het ogenblik van de intrekking enkele bedenkingen.
Het CHMP vond echter dat de firma dit had kunnen verhelpen en was dus de voorlopige mening toegedaan dat DuoCover voor de profylaxe van atherotrombotische gebeurtenissen had kunnen worden goedgekeurd.
Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?
Het CHMP vroeg zich af of bij uitvoering van de bioequivalentiestudies wel de aanbevolen methodiek was gevolgd en vond dat de hieruit voortvloeiende gegevens geen voldoende onderbouwing aandroegen voor de claim dat de combinatietablet op dezelfde wijze door het lichaam wordt opgenomen als de twee geneesmiddelen in separate vorm.
Het CHMP was derhalve op het ogenblik van de intrekking van oordeel dat de firma niet al zijn bedenkingen had weggenomen en dat het voordeel van de DuoCover combinatietablet ten opzichte van de afzonderlijke geneesmiddelen niet was aangetoond.
Welke redenen gaf de firma voor het intrekken van de aanvraag?
Klik hier voorde brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van haar aanvraag.
Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met DuoCover of dit geneesmiddel met speciale toestemming krijgen toegediend?
De firma heeft het CHMP laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die geprogrammeerd staan voor deelname aan klinische proeven met DuoCover, noch voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische proeven met clopidogrel en acetylsalicylzuur in de vorm van aparte geneesmiddelen.
Indien u deelneemt aan een klinische proef of het geneesmiddel met speciale toestemming krijgt en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts.
Wat gebeurt met Iscover/Plavix in combinatie met acetylsalicylzuur voor behandeling van atherotrombotische gebeurtenissen?
Er zijn geen gevolgen voor het gebruik van Iscover/Plavix in combinatie met actylsalicylzuur in de goedgekeurde indicaties, aangezien de baten-/risicoverhouding hiervoor ongewijzigd blijft.
2/2
| human medication | duocover |
European Medicines Agency
Londen, 30 mei 2008 Doc. ref.
EMEA/330950/2008
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van DUOPLAVIN
Algemene internationale benaming (INN): clopidogrel/acetylsalicylzuur
Op 23 mei 2008 heeft de firma Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar wens om haar aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van DuoPlavin in te trekken.
DuoPlavin was bedoeld voor de profylaxe van atherotrombotische gebeurtenissen.
Wat is DuoPlavin?
DuoPlavin is een geneesmiddel in de vorm van één tablet die twee werkzame stoffen bevat, namelijk clopidogrel en acetylsalicylzuur.
Het zou verkrijgbaar zijn als tablet met 75 mg clopidogrel en 75 mg acetylsalicylzuur en als tablet met 75 mg clopidogrel en 100 mg acetylsalicylzuur.
Voor welke behandeling was DuoPlavin bedoeld?
DuoPlavin was bedoeld voor gebruik bij de behandeling van volwassen patiënten die al clopidogrel en acetylsalicylzuur in de vorm van twee aparte tabletten innemen.
Verwacht werd dat dit middel kon worden gebruikt ter voorkoming van atherotrombotische gebeurtenissen (complicaties als gevolg van bloedklonters en verharding van de aderen) bij patiënten die lijden aan een aandoening die bekend staat onder de naam â acuut coronair syndroomâ.
DuoPlavin kon ook worden gebruikt bij patiënten met een acuut myocardinfarct (hartaanval) met â ST-segmentstijgingâ (abnormale waarden op het elektrocardiogram of ECG) als de arts van mening was dat zij baat zullen hebben bij de behandeling.
Ook zou het voorgeschreven kunnen worden aan patiënten bij wie het ECG geen abnormale waarden vertoont, als zij lijden aan instabiele angina (hevige pijn in de borst) of een myocardinfarct â zonder Q- golfâ hebben doorgemaakt en bij wie een stent (een korte buisvormige prothese die in een ader wordt ingebracht om afsluiting hiervan te voorkomen) is geplaatst.
Hoe werd verwacht dat DuoPlavin zou werken?
De werkzame stoffen in DuoPlavin, clopidogrel en acetylsalicylzuur, zijn samengebracht in één tablet om het aantal tabletten dat de patiënten iedere dag moeten innemen, te beperken.
Men hoopte het zo voor de patiënt gemakkelijker te maken zich aan de voorgeschreven behandeling te houden.
Acetylsalicylzuur, dat de meesten van ons kennen als â aspirineâ, is een welbekend middel dat reeds lang als bloedverdunner wordt gebruikt.
Clopidogrel is een bloedplaatjesaggregatieremmer.
Dat betekent dat de stof de vorming van bloedklonters helpt voorkomen.
Het stollen van het bloed wordt veroorzaakt door speciale cellen in het bloed, de bloedplaatjes, die samenklonteren (aggregeren).
Clopidogrel roept dit proces een halt toe door een â ADPâ genoemde stof te remmen bij de binding ervan aan zijn bloedplaatjesreceptor.
Als gevolg hiervan worden de bloedplaatjes minder â plakkerigâ, zodat het risico van vorming van een bloedstolsel kleiner wordt en een volgende hartaanval of herseninfarct kan worden helpen voorkomen.
Welke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?
De EU heeft clopidogrel onder de namen Iscover en Plavix als op zichzelf staande behandeling goedgekeurd, en wel ter voorkoming van atherotrombotische gebeurtenissen, in combinatie met acetylsalicylzuur, bij patiënten met acuut coronair syndroom.
Ter ondersteuning van de aanvraag voor
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
DuoPlavin voerde de firma zogenoemde bioequivalentiestudies uit, om te kunnen vaststellen of de combinatietablet op dezelfde wijze door het lichaam zou worden opgenomen als de combinatie van de twee geneesmiddelen apart.
Er werd gekeken naar de studies voor Iscover en Plavix, gebruikt in combinatie met acetylsalicylzuur in de vorm van afzonderlijke tabletten, om het gebruik van DuoPlavin bij dezelfde indicatie te ondersteunen.
In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?
De firma trok de aanvraag in op dag 206.
Nadat het CHMP de antwoorden van de firma op een lijst met vragen had bestudeerd, waren er toch nog enkele onduidelijkheden.
Normaal gesproken heeft het CHMP maximaal 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen.
Na het bestuderen van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP (op dag 120) een vragenlijst op, die naar de firma gestuurd wordt.
Wanneer deze vragen zijn beantwoord, bestudeert het CHMP de antwoorden en stelt, alvorens een advies uit te brengen, op dag 180 eventuele verdere vragen.
Nadat het CHMP advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer twee maanden voordat de Europese Commissie een vergunning afgeeft.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
Op basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP, had het comité op het ogenblik van de intrekking enkele bedenkingen.
Het CHMP vond echter dat de firma dit had kunnen verhelpen en was dus de voorlopige mening toegedaan dat DuoPlavin voor de profylaxe van atherotrombotische gebeurtenissen had kunnen worden goedgekeurd.
Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?
Het CHMP vroeg zich af of bij uitvoering van de bioequivalentiestudies wel de aanbevolen methodiek was gevolgd en vond dat de hieruit voortvloeiende gegevens geen voldoende onderbouwing aandroegen voor de claim dat de combinatietablet op dezelfde wijze door het lichaam wordt opgenomen als bij toediening van de twee geneesmiddelen in separate vorm.
Het CHMP was derhalve op het ogenblik van de intrekking van oordeel dat de firma niet al zijn bedenkingen had weggenomen en dat het voordeel van de DuoPlavin combinatietablet ten opzichte van de afzonderlijke geneesmiddelen niet was aangetoond.
Welke redenen gaf de firma voor het intrekken van de aanvraag?
Klik hier voor de brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag.
Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met DuoPlavin of dit geneesmiddel met speciale toestemming krijgen toegediend?
De firma heeft het CHMP laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die geprogrammeerd staan voor deelname aan klinische proeven met DuoPlavin, noch voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische proeven met clopidogrel en acetylsalicylzuur in de vorm van aparte geneesmiddelen.
Indien u deelneemt aan een klinische proef of het geneesmiddel met speciale toestemming krijgt en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts.
Wat gebeurt met Iscover/Plavix in combinatie met acetylsalicylzuur voor behandeling van atherotrombotische gebeurtenissen?
Er zijn geen gevolgen voor het gebruik van Iscover/Plavix in combinatie met actylsalicylzuur in de goedgekeurde indicaties, aangezien de baten-/risicoverhouding hiervoor ongewijzigd blijft.
2/2
| human medication | duoplavin |
The European Medicines Agency Pre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use
EMEA/H/C/665
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
DUOTRAV
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is DuoTrav?
DuoTrav is een heldere oogdruppeloplossing.
Het middel bevat twee werkzame stoffen: travoprost (40 microgram/ml) en timolol (5 mg/ml).
Wanneer wordt DuoTrav voorgeschreven?
DuoTrav wordt voorgeschreven om verhoogde intraoculaire druk (IOP - de druk in het oog) te verlagen bij patiënten met openhoekglaucoom (een aandoening waarbij de oogdruk stijgt als gevolg van het feit dat oogvocht onvoldoende wordt afgevoerd) en bij patiënten met oculaire hypertensie (verhoogde oogdruk).
DuoTrav bevat een combinatie van middelen, een bètablokker (timolol) en een prostaglandine-analoog (travoprost), en wordt voorgeschreven aan patiënten die onvoldoende reageren op oogdruppels die hetzij alleen bètablokkers hetzij alleen prostaglandine-analogen bevatten.
DuoTrav is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt DuoTrav gebruikt?
De dosering is één druppel DuoTrav in het aangetaste oog of de aangetaste ogen, eenmaal per dag, 's ochtends of 's avonds.
Dit dient iedere dag op dezelfde tijd te geschieden.
DuoTrav wordt niet aanbevolen voor patiënten onder de 18 jaar.
Hoe werkt DuoTrav?
Een verhoogde intraoculaire druk kan leiden tot beschadiging van het netvlies (het lichtgevoelige membraan achter in het oog) en van de oogzenuw, de zenuw die signalen vanuit het oog naar de hersenen stuurt.
Dit kan ernstig verlies van het gezichtsvermogen en zelfs blindheid tot gevolg hebben.
DuoTrav verlaagt de intraoculaire druk en beperkt daarmee het risico van beschadiging.
Het middel bevat twee werkzame stoffen: travoprost en timolol.
De verlaging van de druk in het oog komt bij deze twee stoffen op verschillende wijze tot stand.
Travoprost is een prostaglandine-analoog met als werkzaam effect een toename van de afvoer van oogvocht.
Travoprost is in de Europese Unie al als geneesmiddel toegelaten onder de naam TRAVATAN.
Timolol is een bètablokker die de productie van oogvocht tegengaat.
Het middel wordt al sinds de jaren zeventig van de vorige eeuw voorgeschreven bij de behandeling van glaucoom.
Het gecombineerd gebruik van beide middelen leidt tot een sterkere daling van de intraoculaire druk dan de behandeling met een van beide.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 13 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is DuoTrav onderzocht?
Er zijn 5 klinische onderzoeken uitgevoerd waarbij 1 499 patiënten met verhoogde intraoculaire druk als gevolg van openhoekglaucoom of oculaire hypertensie betrokken waren.
De onderzoeksgroep bestond uit patiënten in de leeftijd van 18 tot 91 jaar (waarvan ongeveer de helft ouderen); de onderzoeken namen tussen de 6 weken en 12 maanden in beslag.
De werking van DuoTav is onderzocht bij verschillende doseringsintervallen ('s ochtends of 's avonds) en vergeleken met de werking van elk van beide bestanddelen apart en met het gecombineerd gebruik van beide bestanddelen bij separate toediening daarvan als oogdruppels.
In het onderzoek van 12 maanden is het middel vergeleken met oogdruppels die een combinatie van latanoprost (een prostaglandine-analoog) en timolol bevatten.
Belangrijkste maatstaf voor het meten van de werkzaamheid was de gemiddelde intraoculaire druk op verschillende tijdstippen (de intraoculaire druk wordt gemeten in mmHg â bij een patiënt met glaucoom ligt die waarde over het algemeen boven 21 mmHg).
Welke voordelen bleek DuoTrav tijdens de studies te hebben?
DuoTrav bleek in alle studies tot verlaging van de intraoculaire druk te leiden.
De druk nam gemiddeld met ongeveer 8-10 mmHg af en was daarmee ongeveer een derde lager dan voor de behandeling.
Het gebruik van DuoTrav resulteerde in een sterkere verlaging van de intraoculaire druk dan het gebruik van hetzij timolol alleen, hetzij TRAVATAN alleen.
Het middel had dezelfde werking als de twee geneesmiddelen tezamen indien separaat als oogdruppels toegediend, en dezelfde werking als oogdruppels die zowel latanoprost als timolol bevatten.
Welke risico's houdt het gebruik van DuoTrav in?
De meest voorkomende bijwerking (vastgesteld bij 15% van de bij de klinische onderzoeken betrokken patiënten) is oculaire hyperemie (toename van de bloedtoevoer naar het oog, met als gevolg irritatie en roodheid van het oog).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van DuoTrav.
DuoTrav dient niet te worden voorgeschreven aan patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor travoprost, timolol (en andere bètablokkers) of voor een van de andere bestanddelen, patiënten die lijden aan astma of ernstige longaandoeningen en hartpatiënten.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
DuoTrav bevat benzalkoniumchloride, waarvan bekend is dat het zachte contactlenzen kan doen verkleuren.
Voorzichtigheid op dit punt is derhalve geboden voor personen die zachte contactlenzen dragen.
Verder kan DuoTrav tot een donkerder kleur van de iris leiden en de lengte en dikte van de wimpers doen toenemen.
De wimpers kunnen ook donkerder worden.
Waarom is DuoTrav goedgekeurd?
DuoTrav is een combinatie van travoprost en timolol in een vaste dosering die kan leiden tot een betere controle van de intraoculaire druk.
De werkzaamheid van het middel is groter dan die van beide bestanddelen afzonderlijk en gelijkwaardig aan die van beide bestanddelen wanneer ze samen worden voorgeschreven, maar separaat als oogdruppels toegediend worden.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van DuoTrav groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van openhoekglaucoom of oculaire hypertensie bij patiënten die onvoldoende reageren op lokale bètablokkers of prostaglandine-analogen.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van DuoTrav.
Overige inlichtingen over DuoTrav:
De Europese Commissie heeft op 24 april 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan Alcon Laboratories (UK) Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor DuotTrav.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in maart 2006.
2/2 ©EMEA 2006
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/06/338/001
DuoTrav
40 µg / ml + 5 mg/ml
Oogdruppels, oplossing
Oculair gebruik
Flesje (polypropyleen)
2,5 ml (40 µg/ml + 5 mg/ml)
1 flesje
EU/1/06/338/002
DuoTrav
40 µg/ml + 5 mg/ml Oogdruppels, oplossing
Oculair gebruik
Flesje (polypropyleen)
2,5 ml (40 µg/ml + 5 mg/ml)
3 flesjes
EU/1/06/338/003
DuoTrav
40 µg/ml + 5 mg/ml Oogdruppels, oplossing
Oculair gebruik
Flesje (polypropyleen)
2,5 ml (40 µg/ml + 5 mg/ml)
6 flesjes
©EMEA 2006
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DuoTrav 40 microgram/ml + 5 mg/ml oogdruppels, oplossing
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIVE SAMENSTELLING
1 ml oplossing bevat 40 microgram travoprost en 5 mg timolol (als timololmaleaat)
Hulpstoffen:
0,15 mg benzalkoniumchloride, 5 mg polyoxyethyleen gehydrogeneerde castorolie 40 (HCO-40) (zie rubriek 4.4)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oogdruppels, oplossing (oogdruppels) Heldere, kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Vermindering van de intraoculaire druk (IOD) bij patiënten met openkamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie die onvoldoende reageren op topische bètablokkers of prostaglandine-analogen (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Gebruik bij volwassenen, inclusief ouderen De dosering bedraagt één druppel DuoTrav eenmaal daags â s morgens of â s avonds in de conjunctivale zak van het (de) aangedane oog (ogen).
Het moet iedere dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend.
Nasolacrimale occlusie of het zachtjes sluiten van het ooglid na instillatie wordt aanbevolen.
Dit kan de systemische absorptie van oculair toegediende geneesmiddelen en daarmee de systemische bijwerkingen verminderen.
Indien meer dan één topisch oftalmisch geneesmiddel wordt gebruikt, moeten deze geneesmiddelen met een tussenperiode van minimaal 5 minuten worden toegediend (zie rubriek 4.5).
Als een dosis wordt vergeten, wordt de behandeling volgens schema voortgezet met de volgende dosis.
De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan één druppel in het (de) aangedane oog (ogen).
Wanneer een ander oftalmisch antiglaucoommiddel wordt vervangen door DuoTrav, moet het gebruik van het andere middel worden stopgezet en de volgende dag met DuoTrav worden begonnen.
Kinderen De werkzaamheid en veiligheid van DuoTrav bij patiënten jonger dan 18 jaar werden niet vastgesteld en het gebruik wordt niet aanbevolen bij deze patiënten tot er meer gegevens beschikbaar zijn.
Gebruik bij lever- en nierfunctiestoornissen Er is geen onderzoek verricht met DuoTrav of met timolol 5 mg/ml oogdruppels bij patiënten met lever-of nierfunctiestoornissen.
2 Travoprost is onderzocht bij patiënten met lichte tot ernstige leverfunctiestoornissen en bij patiënten met lichte tot ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring 14 ml/min).
Bij deze patiënten was aanpassing van de dosering niet nodig.
Voor oculair gebruik.
Het beschermende foliezakje moet vlak vóór het eerste gebruik worden verwijderd door de patiënt.
Om besmetting van de druppelaar en de oplossing te voorkomen, mag de druppelaar van het flesje niet in contact komen met de oogleden, het omringende gedeelte of andere oppervlakken.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor travoprost, timolol of voor één van de hulpstoffen.
Astma bronchiale, een anamnese van astma bronchiale of ernstige chronische obstructieve longziekte.
Sinus bradycardie, tweede-of derdegraads atrioventriculair blok, manifest hartfalen of cardiogene shock.
Ernstige allergische rhinitis en bronchiale hyperreactiviteit; corneale dystrofie; overgevoeligheid voor andere bètablokkers.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Systemische effecten Net als andere topisch toegediende oftalmische geneesmiddelen, worden travoprost en timolol systemisch geabsorbeerd.
Door de bèta-adrenerge component, timolol, kunnen dezelfde cardiovasculaire en pulmonale bijwerkingen optreden als bij systemische bèta-adrenerge blokkers.
Hartfalen moet afdoende worden gecontroleerd voordat een behandeling met timolol kan worden gestart.
Patiënten met een ernstige hartziekte in de anamnese moeten regelmatig worden gecontroleerd op hartfrequentie en symptomen van hartfalen.
Na toediening van timololmaleaat werden respiratoire en cardiale reacties, met inbegrip van overlijden door bronchospasmen bij patiënten met astma, alsmede zeldzame gevallen van overlijden door hartfalen waargenomen.
Bèta-adrenerge blokkers moeten met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met spontane hypoglykemieën en aan diabetespatiënten (vooral patiënten met onstabiele diabetes), omdat zij de signalen en symptomen van acute hypoglykemie kunnen maskeren.
Bètablokkers kunnen ook de tekenen van hyperthyreoïdie maskeren en een verergering van Prinzmetal angina pectoris, ernstige perifere en centrale circulatiestoornissen en hypotensie veroorzaken.
Prostaglandinen en prostaglandine-analogen zijn biologisch actieve stoffen die via de huid geabsorbeerd kunnen worden.
Vrouwen die zwanger zijn of zwanger proberen te raken, moeten passende voorzorgsmaatregelen treffen om direct contact met de inhoud van het flesje te vermijden.
Mocht er toch contact zijn met een aanzienlijke hoeveelheid van de inhoud van het flesje, dan moet het blootgestelde gebied onmiddellijk grondig worden gereinigd.
Anafylactische reacties Patiënten met een anamnese van atopie of van ernstige anafylactische reacties op uiteenlopende allergenen die bèta-adrenerge blokkers gebruiken, zullen mogelijk niet reageren op de gebruikelijke dosis adrenaline gebruikt voor de behandeling van anafylactische reacties.
Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen Timolol kan interacties geven met andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).
Het effect op de intraoculaire druk of de bekende effecten van systemische bètablokkade kunnen worden versterkt als DuoTrav aan patiënten wordt gegeven die reeds een orale bètablokker gebruiken.
Het gebruik van twee lokale bèta-adrenerge blokkers of twee lokale prostaglandines wordt niet aanbevolen.
3 Oculaire effecten Travoprost kan de kleur van het oog geleidelijk veranderen door toename van het aantal melanosomen (pigmentkorrels) in de melanocyten.
Voordat de behandeling wordt gestart, moet de patiënten worden verteld dat de kleur van hun ogen blijvend kan veranderen.
Eenzijdige behandeling kan permanente heterochromie tot gevolg hebben.
De langetermijneffecten op de melanocyten en de gevolgen daarvan zijn op dit moment onbekend.
De verandering van de kleur van de iris verloopt traag en kan maanden tot jaren onopgemerkt blijven.
De verander ing in oogkleur werd vooral gezien bij patiënten met meerkleurige irissen, bijv. blauwbruin, grijsbruin, geelbruin en groenbruin, maar werd ook waargenomen bij patiënten met bruine ogen.
Kenmerkend is dat de bruine pigmentatie rond de pupil zich concentrisch uitbreidt naar de periferie van de aangedane ogen, maar ook de hele iris of delen ervan kunnen bruiner worden.
Na stopzetting van de behandeling werd er geen verdere toename van de bruine verkleuring van de iris waargenomen.
In gecontroleerde klinische studies werd bij het gebruik van travoprost een donkere verkleuring van de periorbitale huid en/of de oogleden gerapporteerd.
Travoprost kan de wimpers van het (de) behandelde oog (ogen) geleidelijk veranderen.
In klinische studies werden bij ongeveer de helft van de patiënten de volgende veranderingen waargenomen: toename van lengte, dikte, pigmentatie van de wimpers en/of van het aantal wimpers.
Het mechanisme van deze veranderingen en hun gevolgen op lange termijn zijn op dit moment niet bekend.
Uit studies bij apen is gebleken dat travoprost een kleine vergroting van de ooglidspleet veroorzaakte.
Dit effect werd echter niet waargenomen tijdens de klinische studies en wordt beschouwd als zijnde soortspecifiek.
Er is geen ervaring met DuoTrav bij inflammatoire oogaandoeningen, noch bij neovasculair, geslotenkamerhoek-, nauwekamerhoek- of aangeboren glaucoom en slechts beperkte ervaring bij thyroïdgerelateerde oogaandoeningen, openkamerhoekglaucoom bij pseudofake patiënten en bij pigmentair of pseudo-exfoliatief glaucoom.
Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van DuoTrav bij afake patiënten, pseudofake patiënten met een gescheurd achterste lenskapsel of voorste oogkamerlenzen, of bij patiënten met bekende risicofactoren voor cystoïd maculaoedeem.
Bij patiënten met bekende predisponerende risicofactoren voor iritis/uveïtis kan DuoTrav met voorzichtigheid worden gebruikt.
DuoTrav bevat benzalkoniumchloride, dat het oog kan irriteren en waarvan bekend is dat het zachte contactlenzen kan verkleuren.
Contact met zachte contactlenzen dient te worden vermeden.
De patiënten moeten geïnstrueerd worden vóór toediening van DuoTrav hun contactlenzen te verwijderen en 15 minuten te wachten na indruppeling van de dosis voordat zij hun contactlenzen weer kunnen inzetten.
Er is gerapporteerd dat benzalkoniumchloride, dat vaak als conserveermiddel in oftalmische producten wordt gebruikt, keratopathia punctata en/of toxische ulceratieve keratopathie veroorzaakt.
Aangezien DuoTrav benzalkoniumchloride bevat, is nauwlettend toezicht vereist bij frequent of langdurig gebruik.
DuoTrav bevat polyoxyethyleen gehydrogeneerde castorolie 40, dat huidreacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
Er bestaat een kans op additieve effecten die leiden tot hypotensie en/of duidelijke bradycardie wanneer oogdruppels met timolol gelijktijdig worden gebruikt met orale calciumkanaalblokkers, guanethidine of bètablokkers, anti-arrhythmica, digitalisglycosiden of parasympathicomimetica.
4 Bètablokkers kunnen de hypertensieve reactie na plotseling stoppen met gebruik van clonidine potentiëren.
Bètablokkers kunnen het hypoglykemisch effect van antidiabetica verhogen en de signalen en symptomen van hypoglykemie maskeren (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare levensfase/anticonceptie DuoTrav mag niet worden gebruikt door vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij afdoende anticonceptieve maatregelen zijn genomen (zie rubriek 5.3).
Zwangerschap Travoprost heeft schadelijke farmacologische effecten op de zwangerschap en/of op de foetus/het pasgeboren kind.
Goed gecontroleerd epidemiologisch onderzoek met systemisch gebruik van bètablokkers toonde geen misvormende effecten aan, echter sommige farmacologische effecten zoals bradycardie zijn waargenomen bij foetussen en pasgeborenen.
Volgens de gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft timolol in oogdruppels geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind, echter in één geval zijn bradycardie en aritmie gerapporteerd bij de foetus van een vrouw die met timolol-oogdruppels werd behandeld.
Vooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar.
DuoTrav mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Borstvoeding Het is niet bekend of travoprost uit oogdruppels wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk.
In dierproeven is wel uitscheiding van travoprost en metabolieten in moedermelk aangetoond.
Timolol wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Bij therapeutische dosering van timolol in oogdruppels zou de berekende dosis timolol voor de zuigeling echter waarschijnlijk te laag zijn om klinische bètablokkade te veroorzaken.
Het gebruik van DuoTrav door vrouwen die borstvoeding geven wordt niet aangeraden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Zoals met elke oogdruppel kunnen tijdelijk wazig zien of andere visuele stoornissen van invloed zijn op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Als de patiënt na het indruppelen wazig ziet, moet hij/zij wachten tot het gezichtsvermogen weer is hersteld alvorens een voertuig te besturen of een machine te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek bij 721 patiënten werd DuoTrav eenmaal daags toegediend.
Er werden geen ernstige oftalmische of systemische bijwerkingen met betrekking tot DuoTrav gerapporteerd.
De meest voorkomende bijwerking die met de behandeling in verband kon worden gebracht was oculaire hyperemie (15,0%).
Bijna alle patiënten (98%) beëindigden de behandeling als gevolg van deze bijwerking niet.
De volgende bijwerkingen, opgesomd in onderstaande tabel, zijn waargenomen in klinische studies of door postmarketing-ervaringen vastgesteld.
Zij zijn gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en ingedeeld op grond van de volgende afspraak: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1.000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), of niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.) Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
5 Systeem/Orgaanklasse Hartaandoeningen:
Frequentie Vaak Soms Niet bekend
Vookeursterm onregelmatige hartslag, verlaagde hartslag arrythmie hartfalen, tachycardie
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak Niet bekend
duizeligheid, hoofdpijn cerebrovasculair accident, syncope, paresthesie
Oogaandoeningen
Zeer vaak Vaak
irritatie van het oog, oculaire hyperemie keratitis punctata, voorste oogkamercellen, voorste oogkamer â flareâ, oogpijn, fotofobie, zwelling van het oog, conjunctivale hemorragie, verkleuring van de cornea, oculair discomfort, abnormaal gevoel in het oog, verminderde gezichtsscherpte, visuele stoornissen, wazig zien, droog oog, pruritus aan het oog, allergische conjunctivitis, toegenomen traanproductie, irritatie van het ooglid, erytheem van het ooglid, blefaritis, asthenopie, groei van de wimpers
Soms
corneale erosie, keratitis, pijn aan de oogleden, allergie van het oog, conjunctivaal oedeem, ooglidoedeem, pruritus aan de oogleden
Niet bekend
maculaoedeem, iritis, conjunctivitis, ptosis van het ooglid, cornea-afwijking
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak Soms
bronchospasme dyspneu, hoesten, irritatie van de keel, postnasale drip
Niet bekend
astma
Nier- en urinewegaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms Vaak
chromaturie urticaria, hyperpigmentatie van de huid (peri- oculair)
Soms Niet bekend
contactdermatitis (huid)uitslag, alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
pijn in de extremiteiten
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Soms Niet bekend
verhoogde bloeddruk, verlaagde bloeddruk dorst pijn op de borst
Lever- en galaandoeningen
Soms
verhoogde alanineaminotransferase, verhoogde aspartaataminotransferase
Psychische stoornissen
Vaak Niet bekend
nervositeit depressie
Aanvullende bijwerkingen die voor één van de bestanddelen werden vastgesteld en die mogelijk kunnen voorkomen met DuoTrav:
Travoprost:
Oogaandoeningen:
uveïtis, afwijkingen van de conjunctiva, conjunctivale follikels, korstvorming op de ooglidrand, hyperpigmentatie van de iris
Huid- en onderhuidaandoeningen: schilferende huid 6 Timolol:
Hartaandoeningen: hartstilstand, atrioventriculair blok, palpitaties
Zenuwstelselaandoeningen: cerebrale ischemie, myasthenia gravis
Oogaandoeningen: diplopie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: respiratoir falen, nasale congestie
Maagdarmstelselaandoeningen: diarree, misselijkheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen: hypoglykemie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: asthenie
4.9 Overdosering
Overdosering met DuoTrav moet symptomatisch worden behandeld.
Timolol kan niet gemakkelijk worden verwijderd door middel van dialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Ophthalmologica-antiglaucoompreparaten en miotica-bètablokkerende middelen-timolol, combinaties ATC-code:
S01ED51
Werkingsmechanisme DuoTrav bevat twee actieve bestanddelen, travoprost en timololmaleaat.
Deze twee bestanddelen verlagen de intraoculaire druk door elkaars werkingsmechanismen aan te vullen, en het gecombineerde effect zorgt voor een bijkomende IOD-verlaging vergeleken met ieder bestanddeel afzonderlijk.
Travoprost, een prostaglandine F2α analoog, is een volledige agonist die bijzonder selectief is en een hoge affiniteit heeft voor de prostaglandine FP-receptor.
Het vermindert de intraoculaire druk door verbetering van de uitstroom van kamervocht via het trabeculaire netwerk en de uveosclerale route.
De verlaging van de IOD bij de mens begint binnen ongeveer 2 uur na toediening en het maximale effect wordt na 12 uur bereikt.
Een significante verlaging van de intraoculaire druk blijft meer dan 24 uur na een enkele dosis gehandhaafd.
Timolol is een niet-selectieve adrenerge blokker die geen intrinsiek sympathicomimetisch, direct myocardonderdrukkend of membraanstabiliserend effect heeft.
Uit tonografisch en fluorofotometrisch onderzoek bij de mens blijkt dat het belangrijkste werkingsmechanisme is gerelateerd aan verminderde kamervochtproductie en een lichte toename van de uitstroom.
Secundaire farmacologie Na 7 dagen topische oculaire toediening (eenmaal daags 1,4 microgram) geeft travoprost bij konijnen een significante verhoging van de doorbloeding van het uiteinde van de nervus opticus.
7 Farmacodynamische effecten Klinische effecten In een 12 maanden durend, gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met openkamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie en een gemiddelde baseline-IOD van 25 tot 27 mmHg was het gemiddelde IOD-verlagend effect van DuoTrav, eenmaal daags â s morgens toegediend, 8 tot 10 mmHg.
De non-inferioriteit van DuoTrav in vergelijking met latanoprost 50 microgram/ml + timolol 5 mg/ml op de gemiddelde IOD-reductie werd aangetoond voor alle meetpunten in het onderzoek.
In een 3 maanden durend, gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met openkamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie en een gemiddelde baseline-IOD van 27 tot 30 mmHg was het gemiddelde IOD-verlagende effect van DuoTrav, eenmaal daags â s morgens toegediend, 9 tot 12 mmHg, en 2 mmHg meer dan bij travoprost 40 microgram/ml eenmaal daags â s avonds toegediend en 2 tot 3 mmHg meer dan bij timolol 5 mg/ml tweemaal daags.
Tijdens alle bezoeken in het onderzoek werd na toediening van DuoTrav een statistisch superieure reductie van de gemiddelde IOD in de ochtend (8 uur â s morgens-24 uur na de laatste dosis) ten opzichte van travoprost waargenomen.
In twee 3 maanden durende, gecontroleerde klinische studies bij patiënten met openkamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie en een gemiddelde baseline-IOD van 23 tot 26 mmHg was het gemiddelde IOD-verlagende effect van DuoTrav eenmaal daags â s morgens toegediend, 7 tot 9 mmHg.
De gemiddelde IOD-verlaging was niet-inferieur, hoewel numeriek lager, dan de verlaging bij de gelijktijdige behandeling met travoprost 40 mg/ml eenmaal daags â s avonds en timolol 5 mg/ml eenmaal daags â s morgens.
De inclusiecriteria waren voor alle studies dezelfde, met uitzondering van het IOD-deelnamecriterium en de respons op voorafgaande IOD-behandelingen.
De klinische ontwikkeling van DuoTrav omvatte zowel patiënten die niet werden behandeld alsook patiënten die wel werden behandeld.
Onvoldoende respons op monotherapie was geen inclusiecriterium.
De beschikbare gegevens wijzen erop dat toediening â s avonds enkele voordelen zou kunnen hebben voor de gemiddelde IOD-reductie.
Bij het voorschrift voor toediening in de ochtend of in de avond moet men rekening houden met het comfort van de patiënt en zijn/haar mogelijkheden om het middel volgens voorschrift te gebruiken.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie Travoprost en timolol worden geabsorbeerd door de cornea.
Travoprost is een â prodrugâ die een snelle ester hydrolyse naar het werkzame vrije zuur ondergaat in de cornea.
Na drie dagen lang eenmaal daagse toediening van DuoTrav bij gezonde proefpersonen (N=15) was het vrije zuur van travoprost niet kwantificeerbaar in de plasmamonsters van het merendeel van de proefpersonen (80%) en een uur na toediening niet detecteerbaar in geen enkel monster.
Wanneer meetbaar, liepen de gemeten concentraties (de kwantificatielimiet is ⥠0,01 ng/ml) uiteen van 0,011 tot 0,020 ng/ml.
De gemiddelde steady state Cmax voor timolol was 0,692 ng/ml en de Tmax was ongeveer 1 uur na eenmaal daagse toediening van DuoTrav.
Distributie Het vrije zuur van travoprost is de eerste uren meetbaar in het kamervocht van dieren.
In het menselijk plasma is het alleen tijdens het eerste uur na oculaire toediening van DuoTrav meetbaar.
Timolol kan gemeten worden in menselijk kamervocht na oculaire toediening van timolol en in plasma gedurende maximaal 12 uur na oculaire toediening van DuoTrav.
8 Metabolisme Metabolisme is de belangrijkste eliminatieroute van zowel travoprost als het werkzame vrije zuur.
De systemische metabole routes lopen parallel aan die van het endogene prostaglandine F2α die worden gekenmerkt door reductie van de 13-14 dubbele binding en oxidatie van de 15-hydroxyl en β -oxidatieve splitsingen van de bovenste zijketen.
Timolol wordt gemetaboliseerd via twee routes.
Eén route geeft een ethanolaminezijketen op de thiadazolring en de andere geeft een ethanolzijketen op de morfolinestikstof en een tweede vergelijkbare zijketen met een carbonylgroep naast de stikstof.
De plasma t1/2 van timolol is 4 uur na oculaire toediening van DuoTrav.
Excretie Het vrije zuur van travoprost en zijn metabolieten worden voornamelijk via de nieren uitgescheiden.
Minder dan 2% van een oculaire dosis travoprost wordt als vrij zuur in de urine teruggevonden.
Timolol en zijn metabolieten worden hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden.
Ongeveer 20% van een dosis timolol wordt onveranderd met de urine uitgescheiden, de rest als metabolieten in de urine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toediening van DuoTrav bij apen, tweemaal daags, bleek de ooglidspleet te vergroten en de pigmentatie van de iris op vergelijkbare wijze als bij oculaire toediening van prostanoïden te versterken.
Travoprost Topische tweemaal daagse oculaire toediening van travoprost aan apen gedurende een jaar in concentraties van maximaal 0,012% in het rechteroog veroorzaakte geen systemische toxiciteit.
Reproductietoxiciteitstudies met travoprost werden via systemische weg verricht bij ratten, muizen en konijnen.
De bevindingen zijn gerelateerd aan de activiteit van de FP-receptoragonist in de uterus met vroegtijdige embryoletaliteit, vruchtverlies na de implantatie, foetotoxiciteit.
Bij drachtige ratten resulteerde de systemische toediening van travoprost gedurende de periode van organogenese bij doses die meer dan 200 keer zo hoog waren als de klinische dosis, in een verhoogde incidentie van misvormingen.
Er werden lage niveaus van radioactiviteit gemeten in het vruchtwater en in de foetale weefsels bij drachtige ratten die 3H-travoprost kregen toegediend.
In reproductie-en ontwikkelingsstudies werd een potent effect op vruchtverlies aangetoond, vooral bij ratten en muizen (respectievelijk 180 pg/ml en 30 pg/ml plasma) bij blootstellingen van 1,2 tot 6 maal de klinische blootstelling (tot 25 pg/ml).
Timolol Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen voor timolol.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel.
In reproductietoxiciteitsstudies met timolol werd een vertraagde foetale ossificatie bij ratten aangetoond, echter zonder bijwerkingen op de postnatale ontwikkeling (7000 maal de klinische dosering), en een toegenomen foetale resorptie bij konijnen (14.000 maal de klinische dosering).
9 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Benzalkoniumchloride Mannitol Trometamol Polyoxyethyleen gehydrogeneerde castorolie 40 (HCO-40) Boorzuur Dinatriumedetaat Zoutzuur (om de pH in te stellen) Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Weggooien 4 weken na eerste opening.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
2,5 ml polypropyleen (PP) ovaal flesje met PP-druppelaar en PP-schroefdop, in een beschermend foliezakje.
Doosjes met 1, 3 of 6 flesjes.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Alcon Laboratories (UK) Ltd.
Boundary Way Hemel Hempstead Herts HP2 7UD Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/338/001-3
10 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNIG/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste verlening van de vergunning:
24 april 2006 Datum van de laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
11 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
12 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
SA Alcon Couvreur NV, Rijksweg 14, B-2870, Puurs, België
of
Alcon CusÃ, SA, Camil Fabra 58, 08320 El Masnou, Barcelona, Spanje
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het farmacovigilantie-systeem aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht.
Een actueel risico management moet voorgelegd worden overeenkomstig CHMP richtlijn betreffende het Risk Management System voor geneesmiddelen voor humaan gebruik.
13 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
14 A.
ETIKETTERING
15 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE VOOR 1 FLESJE VAN 2,5 ml + DOOSJE VOOR 3 FLESJES VAN 2,5 ml + DOOSJE VOOR 6 FLESJES VAN 2,5 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DuoTrav 40 microgram/ml + 5 mg/ml oogdruppels, oplossing travoprost/timolol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml oplossing bevat 40 microgram travoprost en 5 mg timolol (als timololmaleaat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Benzalkoniumchloride, mannitol, trometamol, polyoxyethyleen gehydrogeneerde castorolie 40 (HCO-40), boorzuur, dinatriumedetaat, zoutzuur (om de pH in te stellen), gezuiverd water.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oogdruppels, oplossing; 1 x 2,5 ml 3 x 2,5 ml 6 x 2,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oculair gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Weggooien 4 weken na eerste opening.
Geopend:
16 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET BEWAREN
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Alcon Laboratories (UK) Ltd.
Boundary Way Hemel Hempstead Herts, HP2 7UD Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/338/001 1 x 2,5 ml EU/1/06/338/002 3 x 2,5 ml EU/1/06/338/003 6 x 2,5 ml
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
DuoTrav
17 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP HET FLESJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG
DuoTrav 40 microgram/ml + 5 mg/ml oogdruppels
travoprost/timolol
Oculair gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor verdere informatie het etiket lostrekken bij de pijl
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Weggooien 4 weken na eerste opening.
Geopend:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2,5 ml
6.
OVERIGE
18 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FOLIEZAKJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
DuoTrav 40 microgram/ml + 5 mg/ml oogdruppels
travoprost/timolol
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Weggooien 4 weken na eerste opening.
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2,5 ml
6.
OVERIGE
19 B.
BIJSLUITER
20 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
DuoTrav 40 microgram/ml + 5 mg/ml oogdruppels, oplossing travoprost/timolol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter
1.
Wat is DuoTrav en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u DuoTrav gebruikt 3.
Hoe wordt DuoTrav gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u DuoTrav 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DuoTrav EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
DuoTrav oogdruppels worden gebruikt voor de behandeling van verhoogde druk in het oog.
Deze druk kan leiden tot een ziekte die glaucoom wordt genoemd.
Verhoogde druk in het oog.
Uw oogbollen bevatten een heldere waterige vloeistof die de binnenkant van het oog van voeding voorziet.
Er vloeit steeds vloeistof weg uit het oog en er wordt steeds nieuwe vloeistof aangemaakt.
Als het oog sneller wordt gevuld dan het wordt geleegd, stijgt de druk in het oog.
Als de druk te hoog wordt, kan dat uw gezichtsvermogen aantasten.
DuoTrav is een combinatieproduct voor de behandeling van glaucoom.
Travoprost is een prostaglandine-analoog.
Het werkt door de afvoer van oogvocht te verhogen.
Hierdoor wordt de druk in het oog verlaagd.
Timolol is een bètablokker die de productie van oogvocht vermindert.
De twee bestanddelen werken samen om de oogdruk te verlagen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U DuoTrav GEBRUIKT
Gebruik DuoTrav niet ⢠als u allergisch bent voor travoprost, prostaglandines, timolol, bètablokkers of voor één van de andere bestanddelen ⢠als u ademhalingsproblemen heeft zoals astma, bronchitis of andere ademhalingsproblemen ⢠als u een ernstige vorm van hooikoorts heeft ⢠als u een vertraagde hartslag heeft, lijdt aan hartfalen of bepaalde hartritmestoornissen heeft ⢠als het oppervlak van uw oog troebel is
Raadpleeg uw arts indien één van de bovenstaande waarschuwingen voor u van toepassing is.
21 Wees extra voorzichtig met DuoTrav ⢠DuoTrav kan benauwdheid of piepende ademhaling veroorzaken.
Als u zich zorgen maakt over veranderingen in uw ademhaling tijdens het gebruik van DuoTrav, moet u uw arts hiervan zo spoedig mogelijk op de hoogte stellen.
⢠Als u een ernstige overgevoeligheidsreactie ervaart tijdens het gebruik van DuoTrav, ongeacht de oorzaak, is behandeling met adrenaline mogelijk minder effectief.
Krijgt u een ander geneesmiddel voorgeschreven, vertel dan uw arts dat u ook DuoTrav gebruikt.
⢠Als u angina pectoris, problemen met de bloedsomloop of een lage bloeddruk heeft.
DuoTrav kan deze problemen verergeren.
Neem contact op met uw arts als u zich zorgen maakt over een verandering in deze symptomen.
⢠Als u diabetes heeft.
DuoTrav kan de symptomen van een te laag suikergehalte in het bloed, zoals trillen en duizeligheid (hypoglykemie) verbergen.
U moet dus voorzichtig zijn bij het gebruik.
⢠Als u jonger bent dan 18 jaar.
DuoTrav mag niet gebruikt worden door jongeren onder 18 jaar.
⢠DuoTrav kan de kleur van uw iris (het gekleurde gedeelte van uw oog) veranderen.
Deze verandering kan blijvend zijn.
⢠DuoTrav kan de lengte, dikte en/of het aantal wimpers doen toenemen en kan ook leiden tot ongewone haargroei op uw oogleden en tot verkleuring van de wimpers.
⢠Travoprost kan door de huid worden opgenomen en mag daarom niet worden gebruikt door vrouwen die zwanger zijn of zwanger proberen te worden.
Als de vloeistof in contact komt met de huid, moet deze onmiddellijk worden afgewassen.
Gebruik van DuoTrav in combinatie met andere geneesmiddelen
DuoTrav kan de werking van andere geneesmiddelen beïnvloeden, en kan zelf ook door andere geneesmiddelen inclusief andere oogdruppels voor de behandeling van glaucoom, beïnvloed worden.
Vertel uw arts wanneer u geneesmiddelen om de bloeddruk te verlagen, geneesmiddelen voor uw hart of om diabetes te behandelen gebruikt of van plan bent te gebruiken.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik DuoTrav niet als u zwanger bent.
Als u zwanger zou kunnen raken, moet u een geschikt anticonceptiemiddel gebruiken zo lang u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u borstvoeding geeft, kan DuoTrav in uw melk terechtkomen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Mogelijk ziet u na het indruppelen van DuoTrav een tijdje wazig.
Rijd niet, gebruik geen gereedschap of gebruik geen machines totdat uw gezichtsvermogen weer helder is.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van DuoTrav
22 ⢠Als u zachte contactlenzen draagt, mag u de oogdruppels niet gebruiken met uw lenzen in.
Wacht 15 minuten na het indruppelen voordat u uw lenzen weer inzet.
DuoTrav bevat een conserveermiddel (benzalkoniumchloride) dat zachte lenzen kan aantasten.
⢠DuoTrav bevat gehydrogeneerde castorolie, dat huidreacties kan veroorzaken.
3.
HOE WORDT DuoTrav GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van DuoTrav nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is
Volwassenen:
1 druppel in het oog of de ogen, eenmaal daags-â s ochtends of â s avonds.
Gebruik het iedere dag op hetzelfde tijdstip.
Gebruik DuoTrav alleen in beide ogen als uw arts dat heeft gezegd.
Gebruik het zo lang als uw arts heeft aangegeven.
Gebruik DuoTrav uitsluitend om in uw ogen te druppelen.
1
2
3
4
⢠Scheur vlak voordat u een flesje voor de eerste keer gebruikt het beschermende foliezakje open.
Neem het flesje eruit (figuur 1).
Noteer de datum van opening op de daarvoor aangegeven ruimte op het etiket. ⢠Pak het flesje DuoTrav en een spiegel. ⢠Was uw handen. ⢠Draai de dop van het flesje. ⢠Houd het flesje ondersteboven vast tussen uw duim en vingers. ⢠Houd uw hoofd achterover.
Trek uw ooglid met een schone vinger naar beneden, tot er een 'zakje' tussen het ooglid en uw oog ontstaat.
De druppel moet hierin vallen (figuur 2). ⢠Breng het uiteinde van het flesje dicht bij uw oog.
Gebruik hiervoor zo nodig de spiegel. ⢠Zorg ervoor dat de druppelaar niet in contact komt met het oog of het ooglid, het gebied rond het oog of andere oppervlakken.
Het zou de druppels kunnen besmetten. ⢠Knijp voorzichtig in het flesje zodat er één druppel DuoTrav per keer vrijkomt (figuur 3). ⢠Druk na het gebruik van DuoTrav met een vinger in de hoek van uw oog, bij de neus (figuur 4).
Dit helpt te voorkomen dat DuoTrav zich naar de rest van het lichaam verspreidt. ⢠Als u druppels in beide ogen gebruikt, herhaal deze handelingen dan voor het andere oog. ⢠Draai direct na gebruik de dop weer stevig op het flesje. ⢠Gebruik maar één flesje per keer.
Maak het beschermende foliezakje niet open voordat u het flesje gaat gebruiken.
Draai de pagina om voor meer informatie
Hoeveel u moet gebruiken < zie pagina 1
Als een druppel naast uw oog terechtkomt, probeer het dan nog eens.
23 Als u meer DuoTrav heeft gebruikt dan u zou mogen, spoel het oog dan goed uit met warm water.
Breng geen druppels meer in uw oog tot het tijd is voor uw volgende dosis.
Wanneer u vergeten bent DuoTrav te gebruiken, wacht dan tot het tijd is voor de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis van DuoTrav om een vergeten dosis in te halen.
U mag niet meer dan één druppel per dag in het aangedane oog/de aangedane ogen gebruiken.
Stop niet met het gebruik van DuoTrav zonder hierover eerst met uw arts te praten.
Het zou kunnen dat uw oogdruk niet voldoende onder controle zal zijn, wat kan leiden tot verlies van het gezichtsvermogen.
Als u ook andere oogdruppels gebruikt, wacht dan ten minste 5 minuten tussen het inbrengen van DuoTrav en de andere druppels.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan DuoTrav bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Over het algemeen kunt u de druppels blijven gebruiken, tenzij de bijwerkingen ernstig zijn.
Als u zich zorgen maakt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Stop niet met het gebruik van DuoTrav zonder eerst uw arts te spreken.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (Komen voor bij meer dan 1 gebruiker op 10) Effecten op het oog: irritatie van het oog, roodheid van het oog
Vaak voorkomende bijwerkingen (Komen voor bij 1 tot 10 gebruikers op 100)
Effecten op het oog: ontsteking in het oog, pijn en zwelling van het oog, overgevoeligheid voor licht, bloeding van het oogbindvlies, wazig zien, droog oog, jeukend oog, oogallergie, verhoogde traanproductie, irritatie, jeuk, roodheid, pijn en zwelling van het ooglid; vermoeide ogen, toename van groei en aantal wimpers
Algemene bijwerkingen: zenuwachtigheid, duizeligheid, hoofdpijn, onregelmatige of vertraagde hartslag, verhoogde of verlaagde bloeddruk, kortademigheid, netelroos, donkere verkleuring van de huid rond de ogen, pijn in handen en voeten
Weinig voorkomende bijwerkingen (Komen voor bij 1 tot 10 gebruikers op 1000)
Effecten op het oog: aandoening van het hoornvlies, ontsteking van het oogoppervlak, zwelling van het oogbindvlies
Algemene bijwerkingen: hoesten, irritatie van de keel, druppels achter in de keel, abnormale bloedtesten (lever), huidontsteking en jeuk, verkleurde urine, dorst
Aanvullende bijwerkingen van postmarketing ervaring met DuoTrav waarvan de frequentie onbekend is, zijn:
Effecten in het oog: ontsteking van de iris, hangend ooglid
Algemene bijwerkingen:
(huid)uitslag, hartfalen, pijn op de borst, beroerte, flauwvallen, depressie, astma, versnelde hartslag, gevoelloosheid of tintelend gevoel, haaruitval.
24 De volgende aanvullende bijwerkingen zijn in het verleden gerapporteerd bij personen die oogdruppels gebruiken die travoprost of timolol bevatten en zijn niet gerapporteerd voor DuoTrav:
Effecten in het oog: dubbel zien, korstjes op de oogleden, veranderingen van de kleur van de iris
Algemene bijwerkingen: hartaanval, afname in de bloedtoevoer naar de hersenen, laag suikergehalte in het bloed, verlies aan kracht en energie, diarree, misselijkheid, schilferende huid, verstopte neus, langdurige spierzwakte veroorzaakt door een zenuwaandoening, verminderde werking van de ademhaling.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U DuoTrav
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik DuoTrav niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het flesje en het doosje na â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Dit geneesmiddel vereist geen speciale bewaarcondities.
Om besmetting te voorkomen, moet u het flesje 4 weken nadat u het voor het eerst hebt geopend weggooien.
Gebruik daarna een nieuw flesje.
Noteer de datum van opening op de daarvoor aangegeven ruimte op het etiket van het flesje en het doosje.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat DuoTrav
- De werkzame bestanddelen zijn travoprost 40 microgram/ml en timolol 5 mg/ml (als
timololmaleaat).
- De andere bestanddelen zijn benzalkoniumchloride, mannitol, trometamol, polyoxyethyleen
gehydrogeneerde castorolie 40 (HCO-40), boorzuur, dinatriumedetaat, zoutzuur (voor het instellen van de pH), gezuiverd water.
Zeer kleine hoeveelheden zoutzuur zijn toegevoegd om de zuurgraad (pH) op peil te houden.
Hoe ziet DuoTrav er uit en de inhoud van de verpakking
DuoTrav is een vloeistof (een heldere en kleurloze oplossing) die wordt geleverd in een verpakking met een plastic flesje van 2,5 ml met een schroefdop of in een verpakking met drie of zes plastic flesjes van 2,5 ml met schroefdoppen.
Elk flesje is verpakt in een beschermend foliezakje.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Registratiehouder:
Alcon Laboratories (UK) Ltd.
Boundary Way Hemel Hempstead Herts HP2 7UD Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
SA Alcon-Couvreur NV Rijksweg 14 B-2870 Puurs België
Fabrikant:
Alcon CusÃ, SA Camil Fabra 58, 08320 El Masnou, Spanje
25 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg SA Alcon-Couvreur NV + 32 (0)3 890 27 11 (België/Belgique/Belgien)
Lietuva Alcon Pharmaceuticals Ltd. atstovybÄ + 370 5 2 314 756
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ðлкон ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ + 359 2 950 15 65
Magyarorszag Alcon Hungária Gyógyszerkereskedelmi Kft. + 36-1-463-9080
Nederland Ä eská republika Alcon Nederland BV Alcon Pharmaceuticals (Czech Republic) s.r.o. + 31 (0) 183 654321 + 420 225 377 300
Danmark Alcon Danmark A/S + 45 3636 3434
Norge Alcon Norge AS 47 23 25 25 50
Deutschland Alcon Pharma GmbH + 49 (0)761 1304-0
Ãsterreich Alcon Ophthalmika GmbH + 43 (0)1 596 69 70
Îλλάδα ÎÏÏÏÎ¿Ï Îλκον ÎαμÏοÏάÏοÏÎ¹Ï ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ + 30 210 68 78 300 (Îλλάδα)
Polska Alcon Polska Sp. z o.o. + 48 22 820 3450
Eesti Alcon Eesti + 372 6 313 214
Portugal Alcon Portugal â Produtos e Equipamentos Oftalmológicos, Lda. + 351 214 400 300
España Alcon CusÃ, S.A. + 34 93 497 7000
România S.C.
Alcon Romania S.R.L: + 40 21 203 93 24
France Laboratoires Alcon + 33 (0)1 47 10 47 10
Slovenija Alcon d.o.o. + 386 1 422 5280
Ireland Malta United Kingdom Alcon Laboratories (UK) Ltd. + 44 (0) 1442 34 1234 (United Kingdom)
Slovenská Republika Alcon Pharmaceuticals Ltd â oz + 421 2 5441 0378
Ãsland K.
Pétursson ehf. + 354 â 567 3730
Suomi/Finland Alcon Finland Oy + 358 (0)9 8520 2260
26 Italia Alcon Italia S.p.A. + 39 02 81803.1
Sverige Alcon Sverige AB + 46 (0)8 634 40 00 E-post: [email protected]
Latvija Alcon Pharmaceuticals Ltd + 371 7 321 121
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/JJJJ}
27
| human medication | duotrav |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootten
EU/1/02/209/001
Dynastat
20 mg
Poeder voor oplossing voor injectie
Intraveneus en intramusculair gebruik
Injectieflacon (glas) 20 mg
10 injectieflacons
EU/1/02/209/002
Dynastat
20 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus en intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Poeder:
20 mg Oplosmiddel: ampul (glas) Oplosmiddel:
1 ml
1 injectieflacon + 1 ampul
EU/1/02/209/003
Dynastat
20 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus en intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Poeder:
20 mg Oplosmiddel: ampul (glas) Oplosmiddel:
1 ml
3 injectieflacons + 3 ampullen
EU/1/02/209/004
Dynastat
20 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus en intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Poeder:
20 mg Oplosmiddel: ampul (glas) Oplosmiddel:
1 ml
5 injectieflacons + 5 ampullen
EU/1/02/209/005
Dynastat
40 mg
Poeder voor oplossing voor injectie
Intraveneus en intramusculair gebruik
Injectieflacon (glas) 40 mg
10 injectieflacons
EU/1/02/209/006
Dynastat
40 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus en intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Poeder:
40 mg Oplosmiddel: ampul (glas) Oplosmiddel:
2 ml
1 injectieflacon + 1 ampul
EU/1/02/209/007
Dynastat
40 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus en intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Poeder:
40 mg Oplosmiddel: ampul (glas) Oplosmiddel:
2 ml
3 injectieflacons + 3 ampullen
EU/1/02/209/008
Dynastat
40 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Intraveneus en intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Poeder:
40 mg Oplosmiddel: ampul (glas) Oplosmiddel:
2 ml
5 injectieflacons + 5 ampullen
1/1
WETENSCHAPPELIJKE PRODUCTINFORMATIE
CONCLUSIES
VOOR
DE
WIJZIGING
VAN
DE
In september 2004 deelde de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van rofecoxib (een Cox-2-selectieve remmer) het EMEA mee dat nieuwe gegevens uit een klinische studie (APPROVe) met rofecoxib hebben aangetoond dat er een risico bestaat op trombotische cardiovasculaire voorvallen.
Als gevolg hiervan werd Vioxx (rofecoxib) op 30 september 2004 wereldwijd uit de handel genomen door de vergunninghouder.
Deze gegevens riepen tevens vragen op over de cardiovasculaire veiligheid van andere Cox-2-remmers.
Aansluitend op besprekingen in de plenaire CHMP-vergadering van oktober 2004, adviseerde de Europese Commissie deze volksgezondheidsaangelegenheid over alle aspecten van cardiovasculaire veiligheid waaronder trombotische en cardio-renale voorvallen, te onderwerpen aan communautaire verwijzingen overeenkomstig artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd, voor niet centraal toegelaten geneesmiddelen die celecoxib, etoricoxib en lumiracoxib bevatten én te onderwerpen aan een herbeoordelingssprocedure overeenkomstig artikel 18 van Verordening (EEG) nr.
2309/93 van de Raad, zoals gewijzigd, voor centraal toegelaten geneesmiddelen die celecoxib (Onsenal), parecoxib (Dynastat/Rayzon) en valdecoxib (Bextra/Valdyn) bevatten.
Deze procedures zijn in november 2004 gestart.
Tijdens de CHMP-bijeenkomst van februari 2005 vonden besprekingen plaats over cardiovasculaire veiligheid.
Het CHMP besloot dat een urgente veiligheidsbeperking voor cardiovasculaire veiligheid moest worden doorgevoerd om nieuwe contra-indicaties in de samenvatting van de productkenmerken en de bijsluiter op te nemen en de waarschuwingen en informatie over bijwerkingen hierin aan te scherpen.
Deze urgente veiligheidsbeperking werd op 16 februari 2005 geïnitieerd en op 17 februari 2005 afgerond.
Op 7 april 2005 vroegen de FDA (Food and Drug Administration) en het EMEA de firma Pfizer om Bextra (valdecoxib) vrijwillig uit de handel te nemen.
Pfizer besloot vervolgens de verkoop en marketing van Bextra wereldwijd op te schorten in afwachting van verdere besprekingen van de ongunstige baten/risicoverhouding die voortvloeit uit de gegevens over ernstige huidreacties.
Op 20 april 2005 presenteerde Pfizer in een hoorzitting gegevens over ernstige huidreacties voor valdecoxib.
Aansluitend op een verzoek van de Europese Commissie werd de omvang van de lopende herbeoordeling van deze klasse geneesmiddelen uitgebreid met de beoordeling van ernstige huidreacties, naast de cardiovasculaire veiligheidsaspecten.
Tussen november 2004 en juni 2005 gaf de vergunninghouder op op 18 januari, 20 april en 25 mei 2005 een mondelinge toelichting aan het CHMP over de cardiovasculaire en dermatologische veiligheidsaspecten van Dynastat.
Op 23 juni 2005 concludeerde het CHMP dat: aansluitend op de beoordeling van:
- de nieuwe gegevens inzake rofecoxib, afkomstig uit de klinische APPROVe-studie
waaruit een risico op trombotische cardiovasculaire voorvallen naar voren kwam,
- de gegevens inzake celecoxib, afkomstig uit de APC-studie, die een dosisafhankelijk
verhoogd risico op ernstige cardiovasculaire voorvallen suggereerden,
- de gegevens inzake valdecoxib en parecoxib, afkomstig uit de CABG- (Coronary Artery
Bypass Graft - coronaire bypassoperatie) en de CABG II-studies, waaruit bleek dat het percentage ernstige cardiovasculaire trombo-embolische voorvallen hoger lag in de groep die behandeld werd met parecoxib/valdecoxib dan in de groep patiënten die een placebo kregen,
- de gegevens inzake etoricoxib in de EDGE-studie en de samengevoegde analyses van
andere klinische studies, die duidden op een verband met een hoger trombotisch risico dan naproxen,
1
-
de gegevens inzake lumiracoxib in de Target-studie, die duidden op een lichte toename van trombotische voorvallen (met name myocardinfarct) ten opzichte van naproxen,
alle beschikbare gegevens wijzen op een verhoogd risico op cardiovasculaire bijwerkingen voor de klasse van de Cox-2-remmers en dat er een verband is tussen de duur en de dosis van de inname en de kans op een cardiovasculaire reactie. in aansluiting op de beoordeling van de gegevens over ernstige huidreacties, parecoxib geassocieerd wordt met zeer sporadisch optreden van ernstige huidreacties, zoals is aangetoond tijdens post-marketing surveillance.
Het CHMP bevestigde wijzigingen in de productinformatie die reeds via een type II-wijziging in april 2005 werden ingevoerd als gevolg van de urgente veiligheidsbeperking van februari en verzocht om aanvullende wijzigingen.
De wijzigingen van de productinformatie over de cardiovasculaire aspecten kunnen als volgt worden samengevat:
- Toevoeging van een mededeling dat de beslissing om een selectieve Cox-2 remmer voor te
schrijven gebaseerd moet zijn op een beoordeling van het totale risico van de individuele patiënt,
- Toevoeging van de contra-indicaties: aangetoonde ischemische hartziekte en/of
cerebrovasculaire ziekte en perifeer arterieel vaatlijden,
- Toevoeging van een waarschuwing voor patiënten met risicofactoren voor hartziekte, zoals
hypertensie, hyperlipidemie (hoge cholesterolspiegels), diabetes en roken,
- Toevoeging van een waarschuwing dat artsen moeten overwegen de behandeling te stoppen
als bij patiënten de functie van één van de beschreven orgaansystemen tijdens de behandeling achteruitgaat,
- Toevoeging van een waarschuwing voor voorschrijvend artsen om de antitrombotische
therapieën niet te staken.
De wijzigingen van de productinformatie met betrekking tot de ernstige dermatologische bijwerkingen kunnen als volgt worden samengevat:
- Toevoeging van een contra-indicatie voor patiënten met een voorgeschiedenis van een
geneesmiddelenallergie,
- Toevoeging van een waarschuwing dat de eerste symptomen van huidreacties zich in het
merendeel van de gevallen binnen de eerste maand van de behandeling voordoen,
- Toevoeging van een waarschuwing voor voorschrijvend artsen dat alle ernstige huidreacties die
tijdens de behandeling optreden moeten worden bewaakt,
- Toevoeging van een waarschuwing voor patiënten dat ze iedere manifestatie van een
huidaandoening onmiddellijk bij hun arts moeten melden.
REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE PRODUCTINFORMATIE
Het CHMP,
- is van mening dat de baten/risicoverhouding van Dynastat voor de kortetermijnbehandeling
van postoperatieve pijn gunstig blijft en de vergunningen voor het in de handel brengen moeten worden gehandhaafd overeenkomstig de herziene samenvattingen van de productkenmerken en bijsluiter (zie respectievelijk Bijlage I en IIIB van het CHMP-advies),
- concludeert dat de cardiovasculaire veiligheid en ernstige huidreacties voortdurend en
zorgvuldig moeten worden bewaakt en beoordeeld,
- beveelt follow-upmaatregelen aan om de veiligheid van parecoxib verder te onderzoeken.
2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/381
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
DYNASTAT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Dynastat?
Dynastat is een geneesmiddel dat de werkzame stof parecoxib bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van een poeder waarvan een oplossing voor injectie moet worden gemaakt, in flacons met 20 of 40 mg parecoxib, met of zonder oplosmiddel.
Wanneer wordt Dynastat voorgeschreven?
Dynastat wordt voorgeschreven als kortetermijnbehandeling van pijn na een operatie.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Dynastat gebruikt?
Dynastat wordt toegediend in een dosis van 40 mg, gevolgd door verdere doses van 20 mg of 40 mg, elke zes tot twaalf uur, naar gelang de behoefte, met een maximale dosering van 80 mg per dag.
De injectie kan hetzij snel en rechtstreeks in een ader worden toegediend of in een bestaande intraveneuze lijn (een dunne slang die naar een ader leidt) hetzij langzaam en diep in een spier.
Dynastat kan gelijktijdig worden toegediend met opioïde pijnstillers (aan morfine verwante geneesmiddelen).
Zoals geldt voor andere geneesmiddelen in dezelfde groep als Dynastat kan het risico van hart- en bloedvatproblemen toenemen bij hogere doseringen en een langere duur van de behandeling met dit geneesmiddel.
Dynastat moet zo kort mogelijk en in zo laag mogelijke werkzame dosis worden gebruikt.
Oudere patiënten die minder dan 50 kg wegen, en patiënten met matige leverproblemen worden behandeld met de helft van de aanbevolen dosis Dynastat, met een maximale dagelijkse dosis van 40 mg.
Dynastat mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverproblemen.
Bij patiënten met ernstige nierproblemen of die een neiging tot vocht vasthouden hebben, moet de behandeling gestart worden met de laagste dosering.
Deze patiënten moeten nauwlettend gevolgd worden.
Dynastat wordt niet aanbevolen voor kinderen of jongvolwassenen.
Hoe werkt Dynastat?
De werkzame stof in Dynastat, parecoxib, is een 'prodrug' van valdecoxib.
Dat wil zeggen dat parecoxib in het lichaam wordt omgezet in valdecoxib.
Valdecoxib is een niet-steroïde ontstekingsremmend geneesmiddel (NSAID) dat behoort tot de groep geneesmiddelen die â cyclo- oxygenase-2-(COX-2) remmersâ genoemd worden.
Het blokkeert het enzym COX2, als gevolg
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. waarvan minder prostaglandinen (stoffen die een rol spelen in het ontstekingsproces) geproduceerd worden.
Door de aanmaak van prostaglandinen te verminderen, helpt Dynastat de ontstekingssymptomen, waaronder pijn, te verminderen.
Hoe is Dynastat onderzocht?
De werkzaamheid van Dynastat bij het behandelen van pijn na een operatie is onderzocht bij 2 582 volwassen patiënten die verschillende soorten chirurgische ingrepen hadden ondergaan, waaronder tandheelkundige, orthopedische of gynaecologische operaties dan wel een hartoperatie (aanleg van een bypass van de kransslagaderen).
Dynastat werd vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) en met andere pijnstillers zoals ketorolac, morfine, valdecoxib, ibuprofen en tramadol.
In een aantal onderzoeken is ook gekeken naar de effecten van toediening van Dynastat op het morfinegebruik van de patiënt voor extra pijnverlichting na een chirurgische ingreep.
De belangrijkste maatstaven voor de werkzaamheid waren veranderingen in de pijnscores die de patiënten opgaven.
Welke voordelen bleek Dynastat tijdens de studies te hebben?
Dynastat was werkzaam wat betreft het verlichten van matige tot ernstige pijn na een operatie.
In het algemeen was het werkzamer dan placebo en even werkzaam als andere pijnstillers.
Van Dynastat is ook aangetoond dat het de behoefte aan morfine vermindert, maar deze vermindering leek niet gepaard te gaan met een afname van de bijwerkingen van morfine.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Dynastat in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Dynastat (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn anemie (bloedarmoede), hypokaliëmie (lage kaliumspiegel in het bloed), agitatie (opwinding), slapeloosheid, hypo-esthesie (verminderde gevoeligheid), hoge of lage bloeddruk, faryngitis (keelpijn), ademhalingsinsufficiëntie (bemoeilijkte ademhaling), alveolaire osteïtis (ontsteking na het trekken van een tand of kies), dyspepsie (gestoorde spijsvertering), flatulentie (winderigheid), pruritus (jeuk), rugpijn, oligurie (verminderde uitscheiding van urine), perifeer oedeem (zwelling, meestal van de benen) en stijging van de creatininespiegel in het bloed (wijst op nierproblemen).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Dynastat.
Dynastat mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor parecoxib of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Dynastat mag niet worden gebruikt bij patiënten met: ï· een voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties op geneesmiddelen, met name huidreacties; ï· maagzweren of bloedingen in maag of darm; ï· allergieachtige reacties zoals astma, griepachtige symptomen, poliepen in de neus, zwelling van het gezicht of galbulten na het innemen van aspirine of NSAIDâ s, waaronder andere COX-2- remmers; ï· een ernstige leveraandoening, ï· inflammatoire darmziekte; ï· hartfalen (een onvermogen van het hart om voldoende bloed in het lichaam rond te pompen), hartziekte, perifere vaatziekte (verstopping van de slagaderen in de armen of benen) of cerebrovasculaire aandoeningen (problemen die de bloedvaten van de hersenen betreffen).
Dynastat mag niet aan zwangere vrouwen gegeven worden in de laatste drie maanden van hun zwangerschap of aan vrouwen die borstvoeding geven.
Het mag niet worden gebruikt na een bypassoperatie van de kransslagaderen.
Waarom is Dynastat goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Dynastat groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de kortetermijnbehandeling van postoperatieve pijn.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Dynastat.
Overige informatie over Dynastat:
De Europese Commissie heeft op 22 maart 2002 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Dynastat verleend.
De houder van de handelsvergunning is Pfizer Limited.
Deze vergunning werd op 22 maart 2007 verlengd.
2/3 Klik hier voor het volledige EPAR voor Dynastat.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynastat 20 mg poeder voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
20 mg injectieflacon:
Elke injectieflacon bevat 20 mg parecoxib (aanwezig als 21,18 mg parecoxibnatrium) om te reconstitueren.
Na reconstitutie bedraagt de eindconcentratie parecoxib 20 mg/ml.
Na reconstitutie in natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) bevat Dynastat ongeveer 0,22 mEq natrium per injectieflacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie.
Wit tot gebroken wit poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Voor kortdurende behandeling van postoperatieve pijn.
De beslissing om een selectieve COX-2 remmer voor te schrijven dient gebaseerd te zijn op een beoordeling van het totale risico van de individuele patiënt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis is 40 mg intraveneus (i.v.) of intramusculair (i.m.), gevolgd door 20 mg of 40 mg elke 6 tot 12 uur, naargelang de behoefte, met een maximale dosering van 80 mg per dag.
De i.v. bolusinjectie kan snel en rechtstreeks in een ader worden toegediend of via een bestaande i.v. infusielijn.
De i.m. injectie dient langzaam en diep in de spier te worden toegediend (zie rubriek 6.6 voor instructies voor reconstitutie).
Gelijktijdig gebruik met opioïde analgetica:
Opioïde analgetica kunnen gelijktijdig met parecoxib gebruikt worden in de dosis zoals in de bovenstaande paragraaf wordt beschreven.
In alle klinische beoordelingen werd parecoxib met vaste tijdsintervallen toegediend, terwijl de opioïden naar behoefte werden toegediend (pro re nata).
Aangezien de cardiovasculaire risicoâ s van selectieve cyclo-oxygenase-2-remmers (COX-2-remmers) kunnen toenemen met de dosis en duur van de blootstelling, dient de kortst mogelijke behandelingsduur en de laagste effectieve dagdosis gebruikt te worden.
Er kan neerslag ontstaan als Dynastat in oplossing wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen.
Daarom mag Dynastat noch tijdens reconstitutie, maar ook niet tijdens injectie gemengd worden met andere geneesmiddelen.
Bij patiënten, bij wie dezelfde i.v. infusielijn gebruikt moet worden om een ander geneesmiddel te injecteren, dient de iv-lijn vóór en na de Dynastat injectie voldoende gespoeld te worden met een verenigbare oplossing.
2 Verenigbaarheid met i.v.-lijn oplossingen Na reconstitutie met aanvaardbare oplosmiddelen mag Dynastat uitsluitend i.v. of i.m. geïnjecteerd worden, of in i.v. lijnen waarmee het volgende wordt gegeven:
9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie.
Injectie in een i.v.-lijn, waarmee 50 g/l (5%) glucose in Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie of andere i.v.-vloeistoffen dan hierboven vermeld, worden toegediend, wordt niet aanbevolen, omdat dit kan leiden tot precipitatie van het geneesmiddel.
Ouderen:
In het algemeen is het niet nodig de dosering aan te passen bij oudere patiënten (⥠65 jaar).
Start echter de behandeling van oudere patiënten met een lichaamsgewicht lager dan 50 kg, met de helft van de gebruikelijke aanbevolen dosis Dynastat en verlaag de maximale dagelijkse dosis tot 40 mg (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornissen:
In het algemeen is het niet noodzakelijk de dosering aan te passen bij patiënten met milde leverfunctiestoornissen (Child-Pugh score 5-6).
Start de behandeling met Dynastat bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh score 7-9) met voorzichtigheid en met de helft van de gebruikelijke aanbevolen dosis, en verlaag de maximale dagelijkse dosis tot 40 mg.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh score ⥠10) en het gebruik bij deze patiënten is daarom gecontraïndiceerd (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Nierfunctiestoornissen:
Gebaseerd op de farmacokinetiek is het niet noodzakelijk de dosering aan te passen bij patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring 30-80 ml/min).
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 30 ml/min) of bij patiënten die gepredisponeerd zijn voor vochtretentie dient de behandeling met parecoxib te worden gestart met de laagst aanbevolen dosis en dient de nierfunctie van de patiënt nauwgezet gecontroleerd te worden (zie rubrieken 4.4 and 5.2).
Kinderen en adolescenten:
Er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten.
Het gebruik bij deze patiënten wordt daarom niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Voorgeschiedenis van om het even welk type ernstige allergische geneesmiddelreactie, vooral huidreacties zoals het Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme of patiënten met een bekende overgevoeligheid voor sulfonamiden (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Actief ulcus pepticum of gastro-intestinale (GI) bloeding.
Patiënten bij wie astma, acute rhinitis, neuspoliepen, angioneurotisch oedeem, urticaria of andere allergie-achtige reacties zijn opgetreden na gebruik van acetylsalicylzuur of NSAIDs, waaronder COX-2 (cyclo-oxygenase-2) remmers.
Derde trimester van de zwangerschap en het geven van borstvoeding (zie rubrieken 4.6 and 5.3).
Ernstige leverdysfunctie (serumalbumine < 25 g/l of Child-Pugh score ⥠10).
Inflammatoire darmziekte.
Congestief hartfalen (NYHA II-IV).
3 Behandeling van postoperatieve pijn na een coronaire bypassoperatie (coronary artery bypass graft, CABG) (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Aangetoonde ischemische hartziekte, perifeer arterieel vaatlijden en/of cerebrovasculaire ziekte.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er is beperkte klinische ervaring bij behandeling met Dynastat gedurende meer dan drie dagen.
Wegens de mogelijkheid van een toename van bijwerkingen bij hogere doses van parecoxib, andere COX-2 remmers en NSAIDs, dienen patiënten die met parecoxib behandeld worden opnieuw te worden beoordeeld na een dosisverhoging en, wanneer een toename van de werkzaamheid uitblijft, dienen andere therapeutische opties overwogen te worden (zie rubriek 4.2).
COX-2 remmers zijn in verband gebracht met een verhoogd risico van cardiovasculaire en trombotische ongewenste voorvallen bij langdurig gebruik.
De exacte omvang van het risico dat in verband wordt gebracht met een eenmalige dosis, is niet vastgesteld, evenals de met een verhoogd risico in verband gebrachte exacte behandelingsduur.
Patiënten met belangrijke risicofactoren voor cardiovasculaire voorvallen (bv. hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus, roken) dienen slechts na zorgvuldige overweging te worden behandeld met parecoxibnatrium (zie rubriek 5.1).
Als er klinische aanwijzingen zijn van verslechtering van de toestand van specifieke klinische symptomen bij deze patiënten, dienen gepaste maatregelen te worden genomen en dient het stopzetten van de behandeling met parecoxib te worden overwogen (zie rubriek 5.1).
Dynastat is niet onderzocht bij andere cardiovasculaire revascularisatieprocedures dan coronaire bypassprocedures.
Studies betreffende andere chirurgische ingrepen dan CABG-procedures omvatten alleen patiënten met ASA (American Society of Anaesthesiology) Physical Status Klasse I-III.
Gezien het ontbreken van een effect op de bloedplaatjesaggregatie zijn COX-2 remmers geen substituut voor acetylsalicylzuur ter profylaxe van trombo-embolische cardiovasculaire ziekten.
Daarom dienen behandelingen met aggregatieremmers niet gestopt te worden (zie rubriek 5.1).
Bij patiënten behandeld met parecoxib zijn complicaties [perforaties, ulcera of bloedingen (PUBs)] van het bovenste deel van het maagdarmkanaal opgetreden, in sommige gevallen met fatale afloop.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten die het meeste risico lopen om een gastro-intestinale complicatie met NSAIDs te ontwikkelen; ouderen, patiënten die tegelijk een ander NSAID of acetylsalicylzuur gebruiken of patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen, zoals ulcera en gastro-intestinale bloedingen.
Er is een verdere verhoging van het risico op gastro-intestinale bijwerkingen (gastro-intestinale ulceratie of andere gastro-intestinale complicaties) wanneer parecoxibnatrium tegelijk met acetylsalicylzuur (zelfs in lage doses) wordt ingenomen.
Dynastat is bestudeerd in tandheelkundige, orthopedische, gynaecologische (hoofdzakelijk hysterectomie) en coronaire bypass chirurgie.
Er is weinig ervaring met andere types chirurgische ingrepen, zoals gastro-intestinale of urologische chirurgie.
Via postmarketing surveillance zijn ernstige huidreacties, waaronder erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis en het syndroom van Stevens-Johnson gerapporteerd bij patiënten die parecoxib toegediend kregen.
Daarnaast zijn via postmarketing surveillance ernstige huidreacties, waarvan sommige met fatale afloop, waaronder toxische epidermale necrolyse gerapporteerd bij patiënten die valdecoxib (de actieve metaboliet van parecoxib) toegediend kregen; deze ernstige huidreacties kunnen niet uitgesloten worden voor parecoxib (zie rubriek 4.8).
Patiënten lijken het grootste risico op deze reacties te lopen aan het begin van de behandeling: de eerste symptomen van de reactie traden in de meeste gevallen op in de eerste maand van de behandeling.
4 Artsen dienen gepaste maatregelen te nemen om patiënten te controleren op alle ernstige huidreacties op de behandeling, bv. door extra patiëntenconsultaties.
De patiënten dienen geadviseerd te worden om elke opkomende huidaandoening onmiddellijk aan hun arts te melden.
De behandeling met parecoxib dient stopgezet te worden bij de eerste tekenen van huiduitslag, mucosalaesies of enig ander teken van overgevoeligheid.
Het is bekend dat ernstige huidreacties kunnen optreden bij gebruik van zowel NSAIDs, waaronder de selectieve COX-2 remmers, als andere medicaties.
De mate waarin de ernstige huidreacties gemeld werden, blijkt echter groter te zijn voor valdecoxib (de actieve metaboliet van parecoxib) vergeleken met andere COX-2 selectieve remmers.
Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor sulfonamiden kunnen een groter risico lopen op het ontwikkelen van huidreacties (zie rubriek 4.3).
Patiënten zonder een voorgeschiedenis van allergie voor sulfonamiden kunnen ook risico lopen op het ontwikkelen van ernstige huidreacties.
Na het in de handel brengen werden overgevoeligheidsreacties (anafylaxie en angio-oedeem) gerapporteerd met valdecoxib en parecoxib (zie rubriek 4.8).
Sommige van deze reacties traden op bij patiënten met een voorgeschiedenis van reacties van het allergische type op sulfonamiden (zie rubriek 4.3).
De behandeling met parecoxib dient gestaakt te worden bij de eerste tekenen van overgevoeligheid.
Na het in de handel brengen werd acuut nierfalen gerapporteerd bij patiënten die parecoxib kregen (zie rubriek 4.8).
Omdat inhibitie van de prostaglandinesynthese kan leiden tot een verslechtering van de nierfunctie en tot vochtretentie, is voorzichtigheid geboden wanneer Dynastat wordt toegediend aan patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2) of hypertensie, of aan patiënten met verminderde hart- of leverfunctie of met andere condities die voorbestemmen tot vochtretentie.
Voorzichtigheid is geboden wanneer een behandeling met Dynastat wordt gestart bij gedehydrateerde patiënten.
Het is raadzaam in dit geval patiënten eerst te rehydrateren, alvorens de behandeling met Dynastat te starten.
Dynastat moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh score 7-9) (zie rubriek 4.2).
Als tijdens de behandeling bij patiënten de functie van één van de bovengenoemde orgaansystemen achteruitgaat, dienen passende maatregelen genomen te worden en dient stopzetting van de behandeling met parecoxibnatrium te worden overwogen.
Dynastat kan koorts en andere tekenen van ontsteking maskeren (zie rubriek 5.1).
In geïsoleerde gevallen werd een verergering van infecties van zachte weefsels beschreven, in verband met het gebruik van NSAIDs en in niet-klinische studies met Dynastat (zie rubriek 5.3).
Men moet bij patiënten die behandeld worden met Dynastat na chirurgie opmerkzaam zijn voor tekenen van infectie bij de controle van de operatiewond.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Dynastat tegelijk toegediend wordt met warfarine of andere orale anticoagulantia (zie rubriek 4.5).
Zoals bij ieder geneesmiddel waarvan bekend is dat het cyclooxygenase / de prostaglandinesynthese remt, wordt het gebruik van Dynastat niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger willen worden (zie rubrieken 4.6 en 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Farmacodynamische interacties Bij patiënten die met warfarine of andere anticoagulantia worden behandeld, moet de anticoagulerende behandeling worden gecontroleerd, in het bijzonder gedurende de eerste dagen na aanvang van een behandeling met Dynastat, omdat deze patiënten een hogere kans hebben op bloedingscomplicaties.
5 Daarom dient bij patiënten die orale anticoagulantia gebruiken de prothrombinetijd INR nauwlettend gecontroleerd te worden, in het bijzonder gedurende de eerste dagen na de start van de behandeling met parecoxib of na wijziging van de parecoxibdosis (zie rubriek 4.4).
Dynastat had geen effect op de acetylsalicylzuur-gemedieerde remming van de bloedplaatjesaggregatie of de bloedingstijd.
Klinische studies tonen aan dat Dynastat kan worden gecombineerd met lage doses acetylsalicylzuur (⤠325 mg).
Zoals geldt voor andere NSAIDs, is in de ingediende studies een verhoogd risico op gastro-intestinale ulcera of andere gastro-intestinale complicaties waargenomen bij gelijktijdig gebruik van een lage dosis acetylsalicylzuur in vergelijking met het gebruik van parecoxib alleen (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van parecoxibnatrium met heparine beïnvloedde de farmacodynamiek van heparine (geactiveerde partiële tromboplastinetijd) niet, in vergelijking met heparine alleen.
NSAIDs kunnen de werking van diuretica en antihypertensiva verminderen.
Zoals geldt voor NSAIDs, kan het risico op acute nierinsufficiëntie zijn toegenomen, wanneer tegelijkertijd met parecoxibnatrium ACE-remmers of diuretica worden toegediend.
Er is gesuggereerd dat de gelijktijdige toediening van NSAIDs en cyclosporine of tacrolimus het nefrotoxisch effect van cyclosporine en tacrolimus zou kunnen verhogen.
Wanneer parecoxibnatrium samen met één van deze geneesmiddelen wordt toegediend, dient de nierfunctie gecontroleerd te worden.
Dynastat kan in combinatie met opioïde analgetica toegediend worden.
In klinische onderzoeken was de dagelijkse behoefte aan pro re nata opioïden significant verlaagd wanneer deze samen met parecoxib werden toegediend.
Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van parecoxib (of het actieve bestanddeel valdecoxib) Parecoxib wordt snel gehydrolyseerd tot de actieve stof valdecoxib.
Studies hebben aangetoond dat het metabolisme van valdecoxib bij de mens voornamelijk gemedieerd wordt via CYP3A4- en 2C9-iso- enzymen.
De plasmablootstelling (AUC en Cmax) aan valdecoxib was verhoogd (respectievelijk 62% en 19%), bij gelijktijdige toediening van fluconazol (voornamelijk een CYP2C9-remmer), wat aangeeft dat de dosis van parecoxibnatrium verlaagd moet worden bij patiënten die behandeld worden met fluconazol.
De plasmablootstelling (AUC en Cmax) aan valdecoxib was verhoogd (respectievelijk 38% en 24%), bij gelijktijdige toediening van ketoconazol (een CYP3A4-remmer); in het algemeen zal het echter niet nodig zijn om de dosering bij patiënten die met ketoconazol worden behandeld aan te passen.
Het effect van enzyminductie werd niet bestudeerd.
Het metabolisme van valdecoxib kan verhogen bij gelijktijdige toediening van enzyminductoren, zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine of dexamethason.
Effecten van parecoxib (of het actieve bestanddeel valdecoxib) op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen Behandeling met valdecoxib (40 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen) resulteerde in een drievoudige toename in plasmaconcentraties van dextromethorfan (CYP2D6-substraat).
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer Dynastat tegelijk toegediend wordt met geneesmiddelen die vooral gemetaboliseerd worden door CYP2D6 en die een smalle therapeutische index hebben (bijvoorbeeld flecaïnide, propafenon, metoprolol).
Plasmablootstelling aan omeprazol (CYP2C19-substraat), 40 mg éénmaal daags was toegenomen met 46% na toediening van valdecoxib 40 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen, terwijl de plasmablootstelling aan valdecoxib onveranderd bleef.
Deze resultaten geven aan dat alhoewel valdecoxib niet gemetaboliseerd wordt door CYP2C19, het toch een remmer van dit iso-enzym kan
6 zijn.
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer Dynastat tegelijk toegediend wordt met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze substraten zijn van CYP2C19 (bijvoorbeeld fenytoïne, diazepam of imipramine).
In interactiestudies bij patiënten met reumatoïde artritis die wekelijks werden behandeld met methotrexaat intramusculair, had oraal toegediende valdecoxib (40 mg tweemaal daags) geen klinisch significant effect op de plasmaconcentraties van methotrexaat.
Een adequate controle van methotrexaat-gerelateerde toxiciteit moet echter overwogen worden indien deze twee geneesmiddelen tegelijk worden toegediend.
Gelijktijdige toediening van valdecoxib en lithium gaf significante dalingen van de serumklaring (25%) en nierklaring (30%) van lithium met een 34% hogere serumblootstelling vergeleken met lithium alleen.
De serumconcentratie van lithium moet nauwgezet worden gecontroleerd, wanneer een behandeling met parecoxibnatrium wordt gestart of gewijzigd bij patiënten die met lithium worden behandeld.
Gelijktijdige toediening van valdecoxib en glibenclamide (CYP3A4-substraat) had geen effect op de farmacokinetiek (blootstelling) of de farmacodynamiek (bloedglucose- en insulinespiegels) van glibenclamide.
Injecteerbare anaesthetica:
Gelijktijdige toediening van 40 mg parecoxibnatrium i.v. met propofol (CYP2C9-substraat) of midazolam (CYP3A4-substraat) had geen invloed op de farmacokinetiek (metabolisme en blootstelling) of de farmacodynamiek (EEG-effecten, psychomotorische testen en ontwaken uit verdoving) van i.v. propofol of i.v. midazolam.
Bijkomend, gelijktijdige toediening van valdecoxib had geen klinisch significant effect op het hepatisch of intestinaal CYP3A4-gemedieerde metabolisme van oraal toegediend midazolam.
Toediening van i.v. parecoxibnatrium 40 mg had geen significant effect op de farmacokinetiek van i.v. fentanyl of i.v. alfentanyl (CYP3A4-substraten).
Inhalatie-anaesthetica:
Er werden geen formele interactiestudies uitgevoerd.
In chirurgiestudies, waarbij parecoxibnatrium preoperatief werd toegediend, werd geen aanwijzing voor farmacodynamische interactie waargenomen bij patiënten die parecoxibnatrium en de inhalatie- anaesthetica distikstofoxide (lachgas) en isofluraan kregen toegediend (zie rubriek 5.1).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Parecoxibnatrium veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens het laatste trimester van de zwangerschap, omdat het, net zoals het gebruik van andere geneesmiddelen die de prostaglandinesynthese remmen, kan leiden tot een voortijdige sluiting van de ductus arteriosus of tot weeënzwakte (zie rubrieken 4.3, 5.1 en 5.3).
Dynastat is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens het laatste trimester van de zwangerschap.
Zoals geldt voor andere geneesmiddelen die COX-2 inhiberen, wordt het gebruik van Dynastat niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger willen worden (zie rubrieken 4.4, 5.1 en 5.3).
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van parecoxibnatrium bij zwangere vrouwen of tijdens de bevalling.
Studies bij dieren tonen reproductieve toxiciteit (zie rubrieken 5.1 en 5.3).
Het mogelijke risico voor de mens is niet gekend.
Dynastat mag niet gebruikt worden tijdens de eerste twee trimesters van de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk (d.w.z. als het potentiële voordeel voor de patiënte opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus).
Borstvoeding:
Parecoxib, valdecoxib (de actieve stof) en een actieve metaboliet van valdecoxib worden uitgescheiden in de moedermelk bij ratten.
Het is onbekend of deze stoffen bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden.
Dynastat dient niet toegediend te worden aan vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3 en 5.3).
7 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Dynastat op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, patiënten die duizeligheid, draaierigheid of slaperigheid ervaren na toediening van Dynastat moeten afzien van deelname aan het verkeer of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Van de patiënten die tijdens gecontroleerde studies met Dynastat werden behandeld, waren er 1962 met postoperatieve pijn.
De volgende bijwerkingen kwamen voor met een hogere frequentie in vergelijking met placebo en werden gerapporteerd in een groep van 1543 patiënten die met Dynastat 20 of 40 mg als enkelvoudige of meervoudige dosis (tot 80 mg/dag) werden behandeld tijdens 12 placebogecontroleerde studies, waaronder tandheelkundige, gynaecologische, orthopedische chirurgie, coronaire bypassoperatie, zowel als preoperatieve toediening bij tandheelkundige en orthopedische ingrepen.
De frequentie van staken van de behandeling vanwege ongewenste voorvallen in deze studies was 5,0% voor patiënten die met Dynastat werden behandeld en 4,3% voor patiënten die met placebo werden behandeld.
[Zeer vaak (â¥1/10), Vaak (â¥1/100, < 1/10), Soms (â¥1/1000, < 1/100), Zelden (â¥1/10.000, < 1/1000), Zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)]
Infecties en parasitaire aandoeningen Soms: abnormale sternale sereuze wonddrainage, wondinfectie.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: postoperatieve anemie Soms: trombocytopenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: hypokaliëmie
Psychische stoornissen Vaak: opwinding, slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hypo-esthesie Soms: cerebrovasculaire aandoeningen
Hartaandoeningen Soms: bradycardie
Bloedvataandoeningen Vaak: hypertensie, hypotensie Soms: toename van hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: respiratoire insufficiëntie, faryngitis
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: alveolaire osteïtis (ontsteking van de tandholte), dyspepsie, flatulentie Soms: gastroduodenale ulceratie
8 Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: pruritus Soms: ecchymose
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: pijn in de rug
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: oligurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: perifeer oedeem
Onderzoeken Vaak: stijging van creatinine Soms: verhoging van AST (SGOT), ALT (SGPT) en bloedureumgehalte (BUN)
De volgende zeldzame ernstige ongewenste voorvallen werden gerapporteerd in verband met het gebruik van NSAIDs en kunnen niet uitgesloten worden voor Dynastat: bronchospasmen en hepatitis.
Na een coronaire bypassoperatie hebben patiënten die Dynastat toegediend kregen een hoger risico op ongewenste voorvallen zoals cardiovasculaire/trombo-embolische voorvallen, diepe chirurgische infecties of sternale wondhelingscomplicaties.
Cardiovasculaire / trombo-embolische voorvallen omvatten onder andere myocardinfarct, beroerte / TIA (Transient Ischemic Attack), longembolie en diepe veneuze trombose (zie rubriek 4.3 en 5.1).
Na het in de handel brengen werden de volgende reacties gerapporteerd in verband met het gebruik van parecoxib:
Zelden: acuut nierfalen, nierfalen, myocardinfarct, congestief hartfalen, buikpijn, misselijkheid, braken, dyspnoe, tachycardie en syndroom van Stevens-Johnson.
Zeer zelden: erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis en overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie en angio-oedeem (zie rubriek 4.4).
Na het in de handel brengen werd de volgende reactie gerapporteerd in verband met het gebruik van valdecoxib, en kan niet uitgesloten worden voor parecoxib: toxische epidermale necrolyse (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering met parecoxib gerapporteerd.
In het geval van overdosering moeten patiënten behandeld worden met symptomatische en ondersteunende zorg.
Valdecoxib wordt niet verwijderd door hemodialyse.
Vanwege de hoge eiwitbinding van valdecoxib is diurese of het alkaliseren van de urine mogelijk niet effectief.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Coxib, ATC-code:
M01AH04
Parecoxib is een prodrug van valdecoxib.
Binnen het klinisch doseringsgebied is valdecoxib een orale, selectieve cyclo-oxygenase-2 (COX-2).
Cyclo-oxygenase is verantwoordelijk voor de aanmaak van prostaglandines.
Er zijn twee isovormen geïdentificeerd, COX-1 en COX-2.
COX-2 is de isovorm van het enzyme waarvan gebleken is dat het door pro-inflammatoire stimuli wordt geïnduceerd en dat naar men veronderstelt primair verantwoordelijk is voor de synthese van prostanoïde mediatoren voor pijn,
9 ontsteking en koorts.
COX-2 speelt ook een rol bij de ovulatie, implantatie en sluiting van de ductus Botalli, regulering van de nierfunctie en functies binnen het centraal zenuwstelsel (koortsinductie, pijnwaarneming, cognitieve functie).
Het speelt mogelijk ook een rol bij de genezing van ulcera.
COX-2 is bij de mens in weefsel rondom maagulcera aangetoond, maar de relevantie daarvan voor de genezing van ulcera is niet vastgesteld.
Het verschil in plaatjesremmende activiteit tussen sommige COX-1 remmende NSAIDs en selectieve COX-2 remmers kan bij patiënten met een risico op trombo-embolische reacties van klinisch belang zijn.
Selectieve COX-2 remmers verminderen de vorming van systemisch (en daarom mogelijk endotheliaal) prostacycline zonder het tromboxaan van de bloedplaatjes te beïnvloeden.
De klinische relevantie van deze waarnemingen is niet vastgesteld.
De effectiviteit van Dynastat werd vastgesteld in klinisch onderzoek naar pijn bij tandheelkundige chirurgie, gynaecologische chirurgie (hysterectomie), orthopedische chirurgie (knie- en heupprothese) en coronaire bypassoperaties.
De eerste waarneembare analgesie trad op na 7-13 minuten, met een aangetoond analgetisch effect van klinische betekenis na 23-29 minuten en een maximaal effect binnen 2 uur na een toediening van enkelvoudige doses van 40 mg i.v. of i.m.
Dynastat.
De omvang van het analgetisch effect van de 40 mg dosis was vergelijkbaar met 60 mg i.m. ketorolac of 30 mg i.v. ketorolac.
Na een enkele dosis was de duur van de analgesie afhankelijk van de dosis en het klinisch pijnmodel en varieerde van 6 tot meer dan 12 uur.
Opioïd-sparende effecten: in een placebogecontroleerd, orthopedisch en algemeen chirurgisch onderzoek (n=1050), kregen patiënten Dynastat toegediend in een initiële parenterale dosis van 40 mg i.v. gevolgd door 20 mg tweemaal daags gedurende minimaal 72 uur in aanvulling op de standaard zorg waaronder aanvullende, door de patiënt zelf gedoseerde opioïden.
De vermindering in opioïdgebruik bij Dynastat-behandeling op Dag 2 en 3 was 7,2 mg en 2,8 mg (37% en 28% respectievelijk).
Deze vermindering in opioïdgebruik ging gepaard met significante verlagingen van door de patiënt gerapporteerde symptomen van ongemak door opioïden.
Er werd een toename in verlichting van de pijn aangetoond in vergelijking tot opioïden alleen.
Aanvullende studies in andere chirurgische vakgebieden leverden vergelijkbare waarnemingen.
Er zijn geen gegevens die wijzen op een vermindering van het totale aantal bijwerkingen bij het gebruik van parecoxib in vergelijking tot placebo in combinatie met opioïden.
Gastro-intestinale studies:
In kortdurende studies (7 dagen) was de incidentie van endoscopisch waargenomen gastroduodenale ulcera of erosies bij gezonde jonge proefpersonen en ouderen (⥠65 jaar) na toediening van Dynastat (5-21%), alhoewel hoger dan placebo (5-12%), significant lager dan de incidentie die waargenomen werd met NSAIDs (66-90%).
CABG postoperatieve veiligheidsstudies:
Naast de gebruikelijke rapportering van ongewenste voorvallen werden vooraf gespecificeerde categorieën van voorvallen, beoordeeld door een onafhankelijke commissie van experts, onderzocht in twee placebogecontroleerde veiligheidsstudies waarin de patiënten gedurende ten minste 3 dagen parecoxibnatrium toegediend kregen en daarna werden overgeschakeld op oraal toegediend valdecoxib voor een totale duur van 10 tot 14 dagen.
Alle patiënten kregen de gebruikelijke analgetische zorg tijdens de behandeling.
De patiënten kregen een lage dosis acetylsalicylzuur vóór randomisatie en gedurende de twee CABG- studies.
De eerste CABG-studie evalueerde patiënten die gedurende ten minste 3 dagen behandeld werden met parecoxibnatrium IV 40 mg tweemaal daags, gevolgd door een behandeling met valdecoxib 40 mg tweemaal daags (parecoxibnatrium/valdecoxib groep) (n=311) of placebo/placebo (n=151) in een 14 dagen durende dubbelblinde, placebogecontroleerde studie.
Negen vooraf gespecificeerde categorieën van ongewenste voorvallen werden geëvalueerd (cardiovasculaire trombo-embolische voorvallen, pericarditis, ontstaan van of exacerbatie van congestief hartfalen, nierfalen/disfunctie, ulcuscomplicaties van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, ernstige niet-GI-bloedingen, infecties, niet-infectieuze pulmonale complicaties en overlijden).
Er werd een significant (p < 0,05) grotere incidentie van cardiovasculaire/trombo-embolische voorvallen (myocardinfarct, ischemie,
10 cerebrovasculair accident, diepe veneuze trombose en longembolie) waargenomen in de parecoxib/valdecoxib behandelingsgroep vergeleken met de placebo/placebo behandelingsgroep gedurende de IV behandelingsperiode (respectievelijk 2,2% en 0,0%) en de volledige studieperiode (respectievelijk 4,8% en 1,3%).
Met de parecoxib/valdecoxib behandeling zijn chirurgische wondcomplicaties (meestal met betrekking tot de sternale wonde) in grotere mate waargenomen.
In de tweede CABG-studie werden vier vooraf gespecificeerde categorieën van voorvallen geëvalueerd (cardiovasculaire/trombo-embolische voorvallen, nierdisfunctie/nierfalen, ulcus/bloeding van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, chirurgische wondcomplicatie).
De patiënten werden binnen 24 uur na de CABG-ingreep gerandomiseerd naar: een initiële dosis parecoxib IV van 40 mg, vervolgens 20 mg IV elke 12 uur gedurende ten minste 3 dagen gevolgd door oraal toegediend valdecoxib (20 mg elke 12 uur) (n=544) voor de rest van de behandelingsperiode van 10 dagen; placebo IV gevolgd door oraal toegediend valdecoxib (n=544); of placebo IV gevolgd door oraal toegediend placebo (n=548).
In de parecoxib/valdecoxib behandelingsgroep werd een significant (p=0,033) grotere incidentie van voorvallen uit de cardiovasculaire/trombo-embolische categorie waargenomen (2,0%) vergeleken met de placebo/placebo behandelingsgroep (0,5%).
De placebo/valdecoxib behandeling werd ook geassocieerd met een hogere incidentie van cardiovasculaire trombo-embolische voorvallen versus de placebo behandeling, maar dit verschil was niet statistisch significant.
Drie van de zes cardiovasculaire trombo-embolische voorvallen in de placebo/valdecoxib behandelingsgroep traden op tijdens de placebo behandelingsperiode; deze patiënten kregen geen valdecoxib.
Vooraf gespecificeerde voorvallen met de hoogste incidentie in alle drie de behandelingsgroepen betroffen de categorie van de chirurgische wondcomplicaties, waaronder diepe chirurgische infecties en sternale wondhelingscomplicaties.
Er waren geen significante verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo voor elk van de andere vooraf gespecificeerde categorieën van voorvallen (nierdisfunctie/nierfalen, ulcuscomplicaties van het bovenste deel van het maagdarmkanaal of chirurgische wondcomplicaties).
Algemeen chirurgische veiligheidsstudies:
In een grote (N=1050) belangrijke orthopedische/algemeen chirurgische studie kregen de patiënten een initiële dosis parecoxib 40 mg IV, vervolgens 20 mg IV elke 12 uur gedurende ten minste 3 dagen gevolgd door oraal toegediend valdecoxib (20 mg elke 12 uur) (n=525) voor de rest van de behandelingsperiode van 10 dagen; of placebo IV gevolgd door oraal toegediend placebo (n=525).
Er waren geen significante verschillen in het globale veiligheidsprofiel, inclusief de vier vooraf gespecificeerde categorieën van voorvallen, hierboven beschreven voor de tweede CABG-studie, voor parecoxibnatrium/valdecoxib vergeleken met placebo behandeling bij deze postoperatieve patiënten.
Studies naar een effect op de bloedplaatjes:
In een aantal kleine studies met meervoudige doses bij jonge en oudere proefpersonen had Dynastat 20 mg of 40 mg tweemaal daags geen effect op de plaatjesaggregatie of bloedingstijd in vergelijking met placebo.
Bij jonge proefpersonen had Dynastat 40 mg tweemaal daags geen klinisch significant effect op de acetylsalicylzuur-gemedieerde remming van de plaatjesfunctie (zie rubriek 4.5).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na i.v. of i.m. injectie wordt parecoxib, door enzymatische hydrolyse in de lever, snel omgezet tot valdecoxib, het farmacologisch actieve bestanddeel.
Absorptie De blootstelling aan valdecoxib na enkelvoudige doses Dynastat, zoals gemeten zowel in oppervlakte onder de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve (AUC) als in maximale plasmaconcentratie (Cmax), is bij benadering lineair in de klinische doseringsrange.
De AUC en Cmax na tweemaal daags doseren is lineair tot 50 mg i.v. en 20 mg i.m.
Steady-state-plasmaconcentraties van valdecoxib werden bereikt binnen 4 dagen na tweemaal daags doseren.
Na enkelvoudige i.v. en i.m. doses parecoxibnatrium 20 mg, wordt de Cmax van valdecoxib in ongeveer 30 minuten en ongeveer 1 uur respectievelijk bereikt.
De blootstelling aan valdecoxib na i.v. en i.m. toediening was in termen van AUC en Cmax vergelijkbaar.
De blootstelling aan parecoxib na i.v. en i.m. toediening was in termen van AUC vergelijkbaar.
De gemiddelde Cmax van parecoxib na
11 i.m. dosering was lager vergeleken met een bolus i.v. dosering, wat toegewezen wordt aan een tragere extravasculaire absorptie na i.m. toediening.
Deze dalingen werden niet als klinisch belangrijk beschouwd aangezien de Cmax van valdecoxib vergelijkbaar is na i.m. en i.v. toediening van parecoxibnatrium.
Distributie Het verdelingsvolume van valdecoxib na i.v. toediening bedraagt ongeveer 55 liters.
De plasma- eiwitbinding bedraagt ongeveer 98% over de concentratierange, zoals bereikt met de hoogste aanbevolen dosering, 80 mg/dag.
Valdecoxib, maar niet parecoxib, wordt in hoge mate verdeeld in de rode bloedcellen.
Metabolisme Parecoxib wordt snel en bijna volledig omgezet tot valdecoxib en propionzuur in vivo met een plasmahalfwaardetijd van ongeveer 22 minuten.
Eliminatie van valdecoxib gebeurt door extensief metabolisme in de lever, waarbij meerdere metabole routes zijn betrokken, waaronder cytochroom- P450(CYP)3A4- en CYP2C9-iso-enzymen en glucuronidering (ongeveer 20%) van het sulfonamidedeel.
Een gehydroxyleerde metaboliet van valdecoxib (via de CYP-metabole route) met COX-2-remmende activiteit is geïdentificeerd in humaan plasma.
Deze vertegenwoordigt ongeveer 10% van de valdecoxibconcentratie; vanwege de lage concentratie van deze metaboliet wordt niet verwacht, dat deze, na toediening van therapeutische doses parecoxibnatrium, een significante klinische bijdrage levert.
Eliminatie Valdecoxib wordt uitgescheiden via metabolisering in de lever met minder dan 5% onveranderd valdecoxib uitgescheiden in de urine.
Geen onveranderd parecoxib werd gedetecteerd in urine en slechts sporen werden aangetoond in de faeces.
Ongeveer 70% van de dosis wordt uitgescheiden in de urine in de vorm van inactieve metabolieten.
De plasmaklaring (CLp) van valdecoxib bedraagt ongeveer 6 l/uur.
De eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) van valdecoxib na i.v. of i.m. toediening van parecoxibnatrium bedraagt ongeveer 8 uur.
Ouderen:
Dynastat werd toegediend aan 335 oudere patiënten (65-96 jaar) in farmacokinetische en therapeutische studies.
Bij oudere gezonde proefpersonen was de schijnbare klaring van valdecoxib na orale toediening verminderd, wat resulteerde in een ongeveer 40% hogere plasmablootstelling aan valdecoxib dan bij jonge gezonde proefpersonen.
Na correctie voor lichaamsgewicht was de steady- stateplasmablootstelling aan valdecoxib bij oudere vrouwen 16% hoger dan bij oudere mannen (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornissen:
Bij patiënten met verschillende mate van nierfunctiestoornissen die 20 mg i.v.
Dynastat toegediend kregen, werd parecoxib snel uit plasma geklaard.
Omdat renale eliminatie van valdecoxib niet belangrijk is voor de afbraak van valdecoxib, werden geen veranderingen in de valdecoxibklaring waargenomen, zelfs niet bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen, noch bij patiënten die dialyse ondergaan (zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoonissen:
Matige leverfunctiestoornissen resulteerden niet in een verminderde snelheid of mate van omzetting van parecoxib in valdecoxib.
Bij patiënten met een matig gestoorde leverfunctie (Child-Pugh score 7-9), moet de behandeling worden gestart met de helft van de gebruikelijke aanbevolen dosis Dynastat en moet de maximale dagelijkse dosis verlaagd worden tot 40 mg, omdat de blootstelling aan valdecoxib bij deze patiënten meer dan verdubbeld (130%) was.
Patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen werden niet bestudeerd en het gebruik van Dynastat bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfuncties of toxiciteit bij herhaalde dosering bij 2 maal hogere doses dan de maximale blootstelling aan parecoxib bij de mens, duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Hoewel, in studies naar de toxiciteit bij
12 herhaalde dosering bij honden en ratten waren de systemische blootstellingen aan valdecoxib (de actieve metaboliet van parecoxib) ongeveer 0,8 keer hoger dan de systemische blootstelling bij oudere humane proefpersonen met de maximum aanbevolen therapeutische dosering van 80 mg per dag.
Hogere doses waren geassociëerd met verergering en vertraagde genezing van huidinfecties, een effect dat waarschijnlijk geassocieërd is met COX-2-inhibitie.
In reproductietoxiciteitstesten kwamen postimplantatieverliezen, resorpties en achterstand in het foetaal lichaamsgewicht voor bij doses die geen maternale toxiciteit veroorzaken in studies bij konijnen.
Er werden geen effecten van parecoxib op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten gevonden.
De effecten van parecoxib zijn niet onderzocht bij gevorderde zwangerschap of in de pre- en postnatale periode.
Wanneer parecoxibnatrium in een enkelvoudige dosis intraveneus wordt toegediend aan zogende ratten, liet dit concentraties van parecoxib, valdecoxib en een actieve metaboliet van valdecoxib zien in de moedermelk, die vergelijkbaar waren met die van het plasma van de moeder.
De carcinogeniteit van parecoxibnatrium werd niet onderzocht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Dinatriumwaterstoffosfaat Fosforzuur en/of natriumhydroxide (voor aanpassen van de pH).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Dynastat en opioïden dienen niet samen in dezelfde spuit toegediend te worden.
Reconstitueren met Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie of 50 g/l (5%) glucose in Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie leidt tot precipitatie van parecoxib en is daarom niet aanbevolen.
Het gebruik van steriel water voor injectie is niet aanbevolen, omdat de resulterende oplossing niet isotoon is.
Injecteer Dynastat niet in een i.v.-lijn waarmee een ander geneesmiddel wordt toegediend.
De i.v.-lijn dient vóór en na de Dynastat injectie voldoende gespoeld te worden met een verenigbare oplossing (zie rubriek 6.6).
Injectie in een i.v.-lijn, waarmee 50 g/l (5%) glucose in Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie of andere i.v.-vloeistoffen dan deze vermeld onder 6.6 worden toegediend, wordt niet aanbevolen, omdat dit kan leiden tot precipitatie van het geneesmiddel.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Het is aangetoond dat de gereconstitueerde oplossing gedurende 24 uur bij 25°C chemisch en fysisch stabiel is.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet de aseptisch bereide oplossing onmiddellijk gebruikt worden.
Wanneer de gereconstitueerde oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en bewaarcondities de verantwoordelijkheid van de gebruiker, en zullen deze normaliter
13 niet langer dan 12 uur bij 25°C zijn, tenzij reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities vóór reconstitutie.
De gereconstitueerde oplossing niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Parecoxibnatrium injectieflacons 20 mg injectieflacons:
Type I kleurloze glazen injectieflacons (2 ml) met een gelamineerde stop, verzegeld met een aluminium afsluiting en een gele afdrukbare kap.
Dynastat wordt geleverd in verpakkingen met 10 injectieflacons.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Dynastat moet gereconstitueerd worden vóór gebruik.
Dynastat bevat geen bewaarmiddelen.
Voor de bereiding is een aseptische techniek vereist.
Oplosmiddelen voor reconstitutie De aanvaardbare oplosmiddelen voor reconstitutie van Dynastat zijn:
9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie
Instructies voor reconstitutie Maak gebruik van aseptische bereidingstechnieken om gelyofiliseerd parecoxib (als parecoxibnatrium) te reconstitueren.
Verwijder de gele afdrukbare kap van de 20 mg parecoxib injectieflacon om het centrale deel van de rubberen stop vrij te maken.
Neem, met een steriele naald en spuit, 1 ml van een aanvaardbaar oplosmiddel en breng de naald door het centrale deel van de rubberen stop heen en breng zo het oplosmiddel in de 20 mg injectieflacon.
Los het poeder volledig op door middel van een zachte draaibeweging en inspecteer het gereconstitueerde product voor gebruik.
De volledig inhoud van de injectieflacon moet opgetrokken worden voor één toediening.
Na reconstitutie en vóór toediening dient Dynastat visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en op verkleuring.
De oplossing mag niet gebruikt worden wanneer deze verkleurd of troebel is of wanneer er deeltjes zichtbaar zijn.
Dynastat moet binnen 24 uur na reconstitutie worden toegediend (zie rubriek 6.3) of worden weggegooid.
Het gereconstitueerde product is isotoon.
Verenigbaarheid met i.v.-lijn oplossingen Na reconstitutie met aanvaardbare oplosmiddelen mag Dynastat uitsluitend i.v. of i.m. geïnjecteerd worden, of in i.v. lijnen waarmee het volgende wordt gegeven:
9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
14 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/209/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
22 maart 2002 Datum van eerste hernieuwing van de vergunning:
22 maart 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu /.
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynastat 20 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
20 mg injectieflacon:
Elke injectieflacon bevat 20 mg parecoxib (aanwezig als 21,18 mg parecoxibnatrium) om te reconstitueren.
Na reconstitutie bedraagt de eindconcentratie parecoxib 20 mg/ml.
Na reconstitutie in natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) bevat Dynastat ongeveer 0,22 mEq natrium per injectieflacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Wit tot gebroken wit poeder.
Oplosmiddel: heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Voor kortdurende behandeling van postoperatieve pijn.
De beslissing om een selectieve COX-2 remmer voor te schrijven dient gebaseerd te zijn op een beoordeling van het totale risico van de individuele patiënt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis is 40 mg intraveneus (i.v.) of intramusculair (i.m.), gevolgd door 20 mg of 40 mg elke 6 tot 12 uur, naargelang de behoefte, met een maximale dosering van 80 mg per dag.
De i.v. bolusinjectie kan snel en rechtstreeks in een ader worden toegediend of via een bestaande i.v. infusielijn.
De i.m. injectie dient langzaam en diep in de spier te worden toegediend (zie rubriek 6.6 voor instructies voor reconstitutie).
Gelijktijdig gebruik met opioïde analgetica:
Opioïde analgetica kunnen gelijktijdig met parecoxib gebruikt worden in de dosis zoals in de bovenstaande paragraaf wordt beschreven.
In alle klinische beoordelingen werd parecoxib met vaste tijdsintervallen toegediend, terwijl de opioïden naar behoefte werden toegediend (pro re nata).
Aangezien de cardiovasculaire risicoâ s van selectieve cyclo-oxygenase-2-remmers (COX-2-remmers) kunnen toenemen met de dosis en duur van de blootstelling, dient de kortst mogelijke behandelingsduur en de laagste effectieve dagdosis gebruikt te worden.
Er kan neerslag ontstaan als Dynastat in oplossing wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen.
Daarom mag Dynastat noch tijdens reconstitutie, maar ook niet tijdens injectie gemengd worden met andere geneesmiddelen.
Bij patiënten, bij wie dezelfde i.v. infusielijn gebruikt moet worden om een ander geneesmiddel te injecteren, dient de iv-lijn vóór en na de Dynastat injectie voldoende gespoeld te worden met een verenigbare oplossing.
16 Verenigbaarheid met i.v.-lijn oplossingen Na reconstitutie met aanvaardbare oplosmiddelen mag Dynastat uitsluitend i.v. of i.m. geïnjecteerd worden, of in i.v. lijnen waarmee het volgende wordt gegeven:
9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie.
Injectie in een i.v.-lijn, waarmee 50 g/l (5%) glucose in Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie of andere i.v.-vloeistoffen dan hierboven vermeld, worden toegediend, wordt niet aanbevolen, omdat dit kan leiden tot precipitatie van het geneesmiddel.
Ouderen:
In het algemeen is het niet nodig de dosering aan te passen bij oudere patiënten (⥠65 jaar).
Start echter de behandeling van oudere patiënten met een lichaamsgewicht lager dan 50 kg, met de helft van de gebruikelijke aanbevolen dosis Dynastat en verlaag de maximale dagelijkse dosis tot 40 mg (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornissen:
In het algemeen is het niet noodzakelijk de dosering aan te passen bij patiënten met milde leverfunctiestoornissen (Child-Pugh score 5-6).
Start de behandeling met Dynastat bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh score 7-9) met voorzichtigheid en met de helft van de gebruikelijke aanbevolen dosis, en verlaag de maximale dagelijkse dosis tot 40 mg.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh score ⥠10) en het gebruik bij deze patiënten is daarom gecontraïndiceerd (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Nierfunctiestoornissen:
Gebaseerd op de farmacokinetiek is het niet noodzakelijk de dosering aan te passen bij patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring 30-80 ml/min).
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 30 ml/min) of bij patiënten die gepredisponeerd zijn voor vochtretentie dient de behandeling met parecoxib te worden gestart met de laagst aanbevolen dosis en dient de nierfunctie van de patiënt nauwgezet gecontroleerd te worden (zie rubrieken 4.4 and 5.2).
Kinderen en adolescenten:
Er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten.Het gebruik bij deze patiënten wordt daarom niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Voorgeschiedenis van om het even welk type ernstige allergische geneesmiddelreactie, vooral huidreacties zoals het Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme of patiënten met een bekende overgevoeligheid voor sulfonamiden (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Actief ulcus pepticum of gastro-intestinale (GI) bloeding.
Patiënten bij wie astma, acute rhinitis, neuspoliepen, angioneurotisch oedeem, urticaria of andere allergie-achtige reacties zijn opgetreden na gebruik van acetylsalicylzuur of NSAIDs, waaronder COX-2 (cyclo-oxygenase-2) remmers.
Derde trimester van de zwangerschap en het geven van borstvoeding (zie rubrieken 4.6 and 5.3).
Ernstige leverdysfunctie (serumalbumine < 25 g/l of Child-Pugh score ⥠10).
Inflammatoire darmziekte.
Congestief hartfalen (NYHA II-IV).
17 Behandeling van postoperatieve pijn na een coronaire bypassoperatie (coronary artery bypass graft, CABG) (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Aangetoonde ischemische hartziekte, perifeer arterieel vaatlijden en/of cerebrovasculaire ziekte.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er is beperkte klinische ervaring bij behandeling met Dynastat gedurende meer dan drie dagen.
Wegens de mogelijkheid van een toename van bijwerkingen bij hogere doses van parecoxib, andere COX-2 remmers en NSAIDs, dienen patiënten die met parecoxib behandeld worden opnieuw te worden beoordeeld na een dosisverhoging en, wanneer een toename van de werkzaamheid uitblijft, dienen andere therapeutische opties overwogen te worden (zie rubriek 4.2).
COX-2 remmers zijn in verband gebracht met een verhoogd risico van cardiovasculaire en trombotische ongewenste voorvallen bij langdurig gebruik.
De exacte omvang van het risico dat in verband wordt gebracht met een eenmalige dosis, is niet vastgesteld, evenals de met een verhoogd risico in verband gebrachte exacte behandelingsduur.
Patiënten met belangrijke risicofactoren voor cardiovasculaire voorvallen (bv. hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus, roken) dienen slechts na zorgvuldige overweging te worden behandeld met parecoxibnatrium (zie rubriek 5.1).
Als er klinische aanwijzingen zijn van verslechtering van de toestand van specifieke klinische symptomen bij deze patiënten, dienen gepaste maatregelen te worden genomen en dient het stopzetten van de behandeling met parecoxib te worden overwogen (zie rubriek 5.1).
Dynastat is niet onderzocht bij andere cardiovasculaire revascularisatieprocedures dan coronaire bypassprocedures.
Studies betreffende andere chirurgische ingrepen dan CABG-procedures omvatten alleen patiënten met ASA (American Society of Anaesthesiology) Physical Status Klasse I-III.
Gezien het ontbreken van een effect op de bloedplaatjesaggregatie zijn COX-2 remmers geen substituut voor acetylsalicylzuur ter profylaxe van trombo-embolische cardiovasculaire ziekten.
Daarom dienen behandelingen met aggregatieremmers niet gestopt te worden (zie rubriek 5.1).
Bij patiënten behandeld met parecoxib zijn complicaties [perforaties, ulcera of bloedingen (PUBs)] van het bovenste deel van het maagdarmkanaal opgetreden, in sommige gevallen met fatale afloop.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten die het meeste risico lopen om een gastro-intestinale complicatie met NSAIDs te ontwikkelen; ouderen, patiënten die tegelijk een ander NSAID of acetylsalicylzuur gebruiken of patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen, zoals ulcera en gastro-intestinale bloedingen.
Er is een verdere verhoging van het risico op gastro-intestinale bijwerkingen (gastro-intestinale ulceratie of andere gastro-intestinale complicaties) wanneer parecoxibnatrium tegelijk met acetylsalicylzuur (zelfs in lage doses) wordt ingenomen.
Dynastat is bestudeerd in tandheelkundige, orthopedische, gynaecologische (hoofdzakelijk hysterectomie) en coronaire bypass chirurgie.
Er is weinig ervaring met andere types chirurgische ingrepen, zoals gastro-intestinale of urologische chirurgie.
Via postmarketing surveillance zijn ernstige huidreacties, waaronder erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis en het syndroom van Stevens-Johnson gerapporteerd bij patiënten die parecoxib toegediend kregen.
Daarnaast zijn via postmarketing surveillance ernstige huidreacties, waarvan sommige met fatale afloop, waaronder toxische epidermale necrolyse gerapporteerd bij patiënten die valdecoxib (de actieve metaboliet van parecoxib) toegediend kregen; deze ernstige huidreacties kunnen niet uitgesloten worden voor parecoxib (zie rubriek 4.8).
Patiënten lijken het grootste risico op deze reacties te lopen aan het begin van de behandeling: de eerste symptomen van de reactie traden in de meeste gevallen op in de eerste maand van de behandeling.
18 Artsen dienen gepaste maatregelen te nemen om patiënten te controleren op alle ernstige huidreacties op de behandeling, bv. door extra patiëntenconsultaties.
De patiënten dienen geadviseerd te worden om elke opkomende huidaandoening onmiddellijk aan hun arts te melden.
De behandeling met parecoxib dient stopgezet te worden bij de eerste tekenen van huiduitslag, mucosalaesies of enig ander teken van overgevoeligheid.
Het is bekend dat ernstige huidreacties kunnen optreden bij gebruik van zowel NSAIDs, waaronder de selectieve COX-2 remmers, als andere medicaties.
De mate waarin de ernstige huidreacties gemeld werden, blijkt echter groter te zijn voor valdecoxib (de actieve metaboliet van parecoxib) vergeleken met andere COX-2 selectieve remmers.
Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor sulfonamiden kunnen een groter risico lopen op het ontwikkelen van huidreacties (zie rubriek 4.3).
Patiënten zonder een voorgeschiedenis van allergie voor sulfonamiden kunnen ook risico lopen op het ontwikkelen van ernstige huidreacties.
Na het in de handel brengen werden overgevoeligheidsreacties (anafylaxie en angio-oedeem) gerapporteerd met valdecoxib en parecoxib (zie rubriek 4.8).
Sommige van deze reacties traden op bij patiënten met een voorgeschiedenis van reacties van het allergische type op sulfonamiden (zie rubriek 4.3).
De behandeling met parecoxib dient gestaakt te worden bij de eerste tekenen van overgevoeligheid.
Na het in de handel brengen werd acuut nierfalen gerapporteerd bij patiënten die parecoxib kregen (zie rubriek 4.8).
Omdat inhibitie van de prostaglandinesynthese kan leiden tot een verslechtering van de nierfunctie en tot vochtretentie, is voorzichtigheid geboden wanneer Dynastat wordt toegediend aan patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2) of hypertensie, of aan patiënten met verminderde hart- of leverfunctie of met andere condities die voorbestemmen tot vochtretentie.
Voorzichtigheid is geboden wanneer een behandeling met Dynastat wordt gestart bij gedehydrateerde patiënten.
Het is raadzaam in dit geval patiënten eerst te rehydrateren, alvorens de behandeling met Dynastat te starten.
Dynastat moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh score 7-9) (zie rubriek 4.2).
Als tijdens de behandeling bij patiënten de functie van één van de bovengenoemde orgaansystemen achteruitgaat, dienen passende maatregelen genomen te worden en dient stopzetting van de behandeling met parecoxibnatrium te worden overwogen.
Dynastat kan koorts en andere tekenen van ontsteking maskeren (zie rubriek 5.1).
In geïsoleerde gevallen werd een verergering van infecties van zachte weefsels beschreven, in verband met het gebruik van NSAIDs en in niet-klinische studies met Dynastat (zie rubriek 5.3).
Men moet bij patiënten die behandeld worden met Dynastat na chirurgie opmerkzaam zijn voor tekenen van infectie bij de controle van de operatiewond.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Dynastat tegelijk toegediend wordt met warfarine of andere orale anticoagulantia (zie rubriek 4.5).
Zoals bij ieder geneesmiddel waarvan bekend is dat het cyclooxygenase / de prostaglandinesynthese remt, wordt het gebruik van Dynastat niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger willen worden (zie rubrieken 4.6 en 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Farmacodynamische interacties Bij patiënten die met warfarine of andere anticoagulantia worden behandeld, moet de anticoagulerende behandeling worden gecontroleerd, in het bijzonder gedurende de eerste dagen na aanvang van een behandeling met Dynastat, omdat deze patiënten een hogere kans hebben op bloedingscomplicaties.
19 Daarom dient bij patiënten die orale anticoagulantia gebruiken de prothrombinetijd INR nauwlettend gecontroleerd te worden, in het bijzonder gedurende de eerste dagen na de start van de behandeling met parecoxib of na wijziging van de parecoxibdosis (zie rubriek 4.4).
Dynastat had geen effect op de acetylsalicylzuur-gemedieerde remming van de bloedplaatjesaggregatie of de bloedingstijd.
Klinische studies tonen aan dat Dynastat kan worden gecombineerd met lage doses acetylsalicylzuur (⤠325 mg).
Zoals geldt voor andere NSAIDs, is in de ingediende studies een verhoogd risico op gastro-intestinale ulcera of andere gastro-intestinale complicaties waargenomen bij gelijktijdig gebruik van een lage dosis acetylsalicylzuur in vergelijking met het gebruik van parecoxib alleen (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van parecoxibnatrium met heparine beïnvloedde de farmacodynamiek van heparine (geactiveerde partiële tromboplastinetijd) niet, in vergelijking met heparine alleen.
NSAIDs kunnen de werking van diuretica en antihypertensiva verminderen.
Zoals geldt voor NSAIDs, kan het risico op acute nierinsufficiëntie zijn toegenomen, wanneer tegelijkertijd met parecoxibnatrium ACE-remmers of diuretica worden toegediend.
Er is gesuggereerd dat de gelijktijdige toediening van NSAIDs en cyclosporine of tacrolimus het nefrotoxisch effect van cyclosporine en tacrolimus zou kunnen verhogen.
Wanneer parecoxibnatrium samen met één van deze geneesmiddelen wordt toegediend, dient de nierfunctie gecontroleerd te worden.
Dynastat kan in combinatie met opioïde analgetica toegediend worden.
In klinische onderzoeken was de dagelijkse behoefte aan pro re nata opioïden significant verlaagd wanneer deze samen met parecoxib werden toegediend.
Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van parecoxib (of het actieve bestanddeel valdecoxib) Parecoxib wordt snel gehydrolyseerd tot de actieve stof valdecoxib.
Studies hebben aangetoond dat het metabolisme van valdecoxib bij de mens voornamelijk gemedieerd wordt via CYP3A4- en 2C9-iso- enzymen.
De plasmablootstelling (AUC en Cmax) aan valdecoxib was verhoogd (respectievelijk 62% en 19%), bij gelijktijdige toediening van fluconazol (voornamelijk een CYP2C9-remmer), wat aangeeft dat de dosis van parecoxibnatrium verlaagd moet worden bij patiënten die behandeld worden met fluconazol.
De plasmablootstelling (AUC en Cmax) aan valdecoxib was verhoogd (respectievelijk 38% en 24%), bij gelijktijdige toediening van ketoconazol (een CYP3A4-remmer); in het algemeen zal het echter niet nodig zijn om de dosering bij patiënten die met ketoconazol worden behandeld aan te passen.
Het effect van enzyminductie werd niet bestudeerd.
Het metabolisme van valdecoxib kan verhogen bij gelijktijdige toediening van enzyminductoren, zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine of dexamethason.
Effecten van parecoxib (of het actieve bestanddeel valdecoxib) op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen Behandeling met valdecoxib (40 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen) resulteerde in een drievoudige toename in plasmaconcentraties van dextromethorfan (CYP2D6-substraat).
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer Dynastat tegelijk toegediend wordt met geneesmiddelen die vooral gemetaboliseerd worden door CYP2D6 en die een smalle therapeutische index hebben (bijvoorbeeld flecaïnide, propafenon, metoprolol).
Plasmablootstelling aan omeprazol (CYP2C19-substraat), 40 mg éénmaal daags was toegenomen met 46% na toediening van valdecoxib 40 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen, terwijl de plasmablootstelling aan valdecoxib onveranderd bleef.
Deze resultaten geven aan dat alhoewel valdecoxib niet gemetaboliseerd wordt door CYP2C19, het toch een remmer van dit iso-enzym kan
20 zijn.
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer Dynastat tegelijk toegediend wordt met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze substraten zijn van CYP2C19 (bijvoorbeeld fenytoïne, diazepam of imipramine).
In interactiestudies bij patiënten met reumatoïde artritis die wekelijks werden behandeld met methotrexaat intramusculair, had oraal toegediende valdecoxib (40 mg tweemaal daags) geen klinisch significant effect op de plasmaconcentraties van methotrexaat.
Een adequate controle van methotrexaat-gerelateerde toxiciteit moet echter overwogen worden indien deze twee geneesmiddelen tegelijk worden toegediend.
Gelijktijdige toediening van valdecoxib en lithium gaf significante dalingen van de serumklaring (25%) en nierklaring (30%) van lithium met een 34% hogere serumblootstelling vergeleken met lithium alleen.
De serumconcentratie van lithium moet nauwgezet worden gecontroleerd, wanneer een behandeling met parecoxibnatrium wordt gestart of gewijzigd bij patiënten die met lithium worden behandeld.
Gelijktijdige toediening van valdecoxib en glibenclamide (CYP3A4-substraat) had geen effect op de farmacokinetiek (blootstelling) of de farmacodynamiek (bloedglucose- en insulinespiegels) van glibenclamide.
Injecteerbare anaesthetica:
Gelijktijdige toediening van 40 mg parecoxibnatrium i.v. met propofol (CYP2C9-substraat) of midazolam (CYP3A4-substraat) had geen invloed op de farmacokinetiek (metabolisme en blootstelling) of de farmacodynamiek (EEG-effecten, psychomotorische testen en ontwaken uit verdoving) van i.v. propofol of i.v. midazolam.
Bijkomend, gelijktijdige toediening van valdecoxib had geen klinisch significant effect op het hepatisch of intestinaal CYP3A4-gemedieerde metabolisme van oraal toegediend midazolam.
Toediening van i.v. parecoxibnatrium 40 mg had geen significant effect op de farmacokinetiek van i.v. fentanyl of i.v. alfentanyl (CYP3A4-substraten).
Inhalatie-anaesthetica:
Er werden geen formele interactiestudies uitgevoerd.
In chirurgiestudies, waarbij parecoxibnatrium preoperatief werd toegediend, werd geen aanwijzing voor farmacodynamische interactie waargenomen bij patiënten die parecoxibnatrium en de inhalatie- anaesthetica distikstofoxide (lachgas) en isofluraan kregen toegediend (zie rubriek 5.1).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Parecoxibnatrium veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens het laatste trimester van de zwangerschap, omdat het, net zoals het gebruik van andere geneesmiddelen die de prostaglandinesynthese remmen, kan leiden tot een voortijdige sluiting van de ductus arteriosus of tot weeënzwakte (zie rubrieken 4.3, 5.1 en 5.3).
Dynastat is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens het laatste trimester van de zwangerschap.
Zoals geldt voor andere geneesmiddelen die COX-2 inhiberen, wordt het gebruik van Dynastat niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger willen worden (zie rubrieken 4.4, 5.1 en 5.3).
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van parecoxibnatrium bij zwangere vrouwen of tijdens de bevalling.
Studies bij dieren tonen reproductieve toxiciteit (zie rubrieken 5.1 en 5.3).
Het mogelijke risico voor de mens is niet gekend.
Dynastat mag niet gebruikt worden tijdens de eerste twee trimesters van de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk (d.w.z. als het potentiële voordeel voor de patiënte opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus).
Borstvoeding:
Parecoxib, valdecoxib (de actieve stof) en een actieve metaboliet van valdecoxib worden uitgescheiden in de moedermelk bij ratten.
Het is onbekend of deze stoffen bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden.
Dynastat dient niet toegediend te worden aan vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3 en 5.3).
21 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Dynastat op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, patiënten die duizeligheid, draaierigheid of slaperigheid ervaren na toediening van Dynastat moeten afzien van deelname aan het verkeer of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Van de patiënten die tijdens gecontroleerde studies met Dynastat werden behandeld, waren er 1962 met postoperatieve pijn.
De volgende bijwerkingen kwamen voor met een hogere frequentie in vergelijking met placebo en werden gerapporteerd in een groep van 1543 patiënten die met Dynastat 20 of 40 mg als enkelvoudige of meervoudige dosis (tot 80 mg/dag) werden behandeld tijdens 12 placebogecontroleerde studies, waaronder tandheelkundige, gynaecologische, orthopedische chirurgie, coronaire bypassoperatie, zowel als preoperatieve toediening bij tandheelkundige en orthopedische ingrepen.
De frequentie van staken van de behandeling vanwege ongewenste voorvallen in deze studies was 5,0% voor patiënten die met Dynastat werden behandeld en 4,3% voor patiënten die met placebo werden behandeld.
[Zeer vaak (â¥1/10), Vaak (â¥1/100, < 1/10), Soms (â¥1/1000, < 1/100), Zelden (â¥1/10.000, < 1/1000), Zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)]
Infecties en parasitaire aandoeningen Soms: abnormale sternale sereuze wonddrainage, wondinfectie.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: postoperatieve anemie Soms: trombocytopenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: hypokaliëmie
Psychische stoornissen Vaak: opwinding, slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hypo-esthesie Soms: cerebrovasculaire aandoeningen
Hartaandoeningen Soms: bradycardie
Bloedvataandoeningen Vaak: hypertensie, hypotensie Soms: toename van hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:respiratoire insufficiëntie, faryngitis
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: alveolaire osteïtis (ontsteking van de tandholte), dyspepsie, flatulentie Soms: gastroduodenale ulceratie
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: pruritus
22 Soms: ecchymose
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: pijn in de rug
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: oligurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: perifeer oedeem
Onderzoeken Vaak: stijging van creatinine Soms: verhoging van AST (SGOT), ALT (SGPT) en bloedureumgehalte (BUN)
De volgende zeldzame ernstige ongewenste voorvallen werden gerapporteerd in verband met het gebruik van NSAIDs en kunnen niet uitgesloten worden voor Dynastat: bronchospasmen en hepatitis.
Na een coronaire bypassoperatie hebben patiënten die Dynastat toegediend kregen een hoger risico op ongewenste voorvallen zoals cardiovasculaire/trombo-embolische voorvallen, diepe chirurgische infecties of sternale wondhelingscomplicaties.
Cardiovasculaire / trombo-embolische voorvallen omvatten onder andere myocardinfarct, beroerte / TIA (Transient Ischemic Attack), longembolie en diepe veneuze trombose (zie rubriek 4.3 en 5.1).
Na het in de handel brengen werden de volgende reacties gerapporteerd in verband met het gebruik van parecoxib:
Zelden: acuut nierfalen, nierfalen, myocardinfarct, congestief hartfalen, buikpijn, misselijkheid, braken, dyspnoe, tachycardie en syndroom van Stevens-Johnson.
Zeer zelden: erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis en overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie en angio-oedeem (zie rubriek 4.4).
Na het in de handel brengen werd de volgende reactie gerapporteerd in verband met het gebruik van valdecoxib, en kan niet uitgesloten worden voor parecoxib: toxische epidermale necrolyse (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering met parecoxib gerapporteerd.
In het geval van overdosering moeten patiënten behandeld worden met symptomatische en ondersteunende zorg.
Valdecoxib wordt niet verwijderd door hemodialyse.
Vanwege de hoge eiwitbinding van valdecoxib is diurese of het alkaliseren van de urine mogelijk niet effectief.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Coxib, ATC-code:
M01AH04
Parecoxib is een prodrug van valdecoxib.
Binnen het klinisch doseringsgebied is valdecoxib een orale, selectieve cyclo-oxygenase-2 (COX-2).
Cyclo-oxygenase is verantwoordelijk voor de aanmaak van prostaglandines.
Er zijn twee isovormen geïdentificeerd, COX-1 en COX-2.
COX-2 is de isovorm van het enzyme waarvan gebleken is dat het door pro-inflammatoire stimuli wordt geïnduceerd en dat naar men veronderstelt primair verantwoordelijk is voor de synthese van prostanoïde mediatoren voor pijn, ontsteking en koorts.
COX-2 speelt ook een rol bij de ovulatie, implantatie en sluiting van de ductus Botalli, regulering van de nierfunctie en functies binnen het centraal zenuwstelsel (koortsinductie,
23 pijnwaarneming, cognitieve functie).
Het speelt mogelijk ook een rol bij de genezing van ulcera.
COX-2 is bij de mens in weefsel rondom maagulcera aangetoond, maar de relevantie daarvan voor de genezing van ulcera is niet vastgesteld.
Het verschil in plaatjesremmende activiteit tussen sommige COX-1 remmende NSAIDs en selectieve COX-2 remmers kan bij patiënten met een risico op trombo-embolische reacties van klinisch belang zijn.
Selectieve COX-2 remmers verminderen de vorming van systemisch (en daarom mogelijk endotheliaal) prostacycline zonder het tromboxaan van de bloedplaatjes te beïnvloeden.
De klinische relevantie van deze waarnemingen is niet vastgesteld.
De effectiviteit van Dynastat werd vastgesteld in klinisch onderzoek naar pijn bij tandheelkundige chirurgie, gynaecologische chirurgie (hysterectomie), orthopedische chirurgie (knie- en heupprothese) en coronaire bypassoperaties.
De eerste waarneembare analgesie trad op na 7-13 minuten, met een aangetoond analgetisch effect van klinische betekenis na 23-29 minuten en een maximaal effect binnen 2 uur na een toediening van enkelvoudige doses van 40 mg i.v. of i.m.
Dynastat.
De omvang van het analgetisch effect van de 40 mg dosis was vergelijkbaar met 60 mg i.m. ketorolac of 30 mg i.v. ketorolac.
Na een enkele dosis was de duur van de analgesie afhankelijk van de dosis en het klinisch pijnmodel en varieerde van 6 tot meer dan 12 uur.
Opioïd-sparende effecten: in een placebogecontroleerd, orthopedisch en algemeen chirurgisch onderzoek (n=1050), kregen patiënten Dynastat toegediend in een initiële parenterale dosis van 40 mg i.v. gevolgd door 20 mg tweemaal daags gedurende minimaal 72 uur in aanvulling op de standaard zorg waaronder aanvullende, door de patiënt zelf gedoseerde opioïden.
De vermindering in opioïdgebruik bij Dynastat-behandeling op Dag 2 en 3 was 7,2 mg en 2,8 mg (37% en 28% respectievelijk).
Deze vermindering in opioïdgebruik ging gepaard met significante verlagingen van door de patiënt gerapporteerde symptomen van ongemak door opioïden.
Er werd een toename in verlichting van de pijn aangetoond in vergelijking tot opioïden alleen.
Aanvullende studies in andere chirurgische vakgebieden leverden vergelijkbare waarnemingen.
Er zijn geen gegevens die wijzen op een vermindering van het totale aantal bijwerkingen bij het gebruik van parecoxib in vergelijking tot placebo in combinatie met opioïden.
Gastro-intestinale studies:
In kortdurende studies (7 dagen) was de incidentie van endoscopisch waargenomen gastroduodenale ulcera of erosies bij gezonde jonge proefpersonen en ouderen (⥠65 jaar) na toediening van Dynastat (5-21%), alhoewel hoger dan placebo (5-12%), significant lager dan de incidentie die waargenomen werd met NSAIDs (66-90%).
CABG postoperatieve veiligheidsstudies:
Naast de gebruikelijke rapportering van ongewenste voorvallen werden vooraf gespecificeerde categorieën van voorvallen, beoordeeld door een onafhankelijke commissie van experts, onderzocht in twee placebogecontroleerde veiligheidsstudies waarin de patiënten gedurende ten minste 3 dagen parecoxibnatrium toegediend kregen en daarna werden overgeschakeld op oraal toegediend valdecoxib voor een totale duur van 10 tot 14 dagen.
Alle patiënten kregen de gebruikelijke analgetische zorg tijdens de behandeling.
De patiënten kregen een lage dosis acetylsalicylzuur vóór randomisatie en gedurende de twee CABG- studies.
De eerste CABG-studie evalueerde patiënten die gedurende ten minste 3 dagen behandeld werden met parecoxibnatrium IV 40 mg tweemaal daags, gevolgd door een behandeling met valdecoxib 40 mg tweemaal daags (parecoxibnatrium/valdecoxib groep) (n=311) of placebo/placebo (n=151) in een 14 dagen durende dubbelblinde, placebogecontroleerde studie.
Negen vooraf gespecificeerde categorieën van ongewenste voorvallen werden geëvalueerd (cardiovasculaire trombo-embolische voorvallen, pericarditis, ontstaan van of exacerbatie van congestief hartfalen, nierfalen/disfunctie, ulcuscomplicaties van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, ernstige niet-GI-bloedingen, infecties, niet-infectieuze pulmonale complicaties en overlijden).
Er werd een significant (p < 0,05) grotere incidentie van cardiovasculaire/trombo-embolische voorvallen (myocardinfarct, ischemie, cerebrovasculair accident, diepe veneuze trombose en longembolie) waargenomen in de parecoxib/valdecoxib behandelingsgroep vergeleken met de placebo/placebo behandelingsgroep
24 gedurende de IV behandelingsperiode (respectievelijk 2,2% en 0,0%) en de volledige studieperiode (respectievelijk 4,8% en 1,3%).
Met de parecoxib/valdecoxib behandeling zijn chirurgische wondcomplicaties (meestal met betrekking tot de sternale wonde) in grotere mate waargenomen.
In de tweede CABG-studie werden vier vooraf gespecificeerde categorieën van voorvallen geëvalueerd (cardiovasculaire/trombo-embolische voorvallen, nierdisfunctie/nierfalen, ulcus/bloeding van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, chirurgische wondcomplicatie).
De patiënten werden binnen 24 uur na de CABG-ingreep gerandomiseerd naar: een initiële dosis parecoxib IV van 40 mg, vervolgens 20 mg IV elke 12 uur gedurende ten minste 3 dagen gevolgd door oraal toegediend valdecoxib (20 mg elke 12 uur) (n=544) voor de rest van de behandelingsperiode van 10 dagen; placebo IV gevolgd door oraal toegediend valdecoxib (n=544); of placebo IV gevolgd door oraal toegediend placebo (n=548).
In de parecoxib/valdecoxib behandelingsgroep werd een significant (p=0,033) grotere incidentie van voorvallen uit de cardiovasculaire/trombo-embolische categorie waargenomen (2,0%) vergeleken met de placebo/placebo behandelingsgroep (0,5%).
De placebo/valdecoxib behandeling werd ook geassocieerd met een hogere incidentie van cardiovasculaire trombo-embolische voorvallen versus de placebo behandeling, maar dit verschil was niet statistisch significant.
Drie van de zes cardiovasculaire trombo-embolische voorvallen in de placebo/valdecoxib behandelingsgroep traden op tijdens de placebo behandelingsperiode; deze patiënten kregen geen valdecoxib.
Vooraf gespecificeerde voorvallen met de hoogste incidentie in alle drie de behandelingsgroepen betroffen de categorie van de chirurgische wondcomplicaties, waaronder diepe chirurgische infecties en sternale wondhelingscomplicaties.
Er waren geen significante verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo voor elk van de andere vooraf gespecificeerde categorieën van voorvallen (nierdisfunctie/nierfalen, ulcuscomplicaties van het bovenste deel van het maagdarmkanaal of chirurgische wondcomplicaties).
Algemeen chirurgische veiligheidsstudies:
In een grote (N=1050) belangrijke orthopedische/algemeen chirurgische studie kregen de patiënten een initiële dosis parecoxib 40 mg IV, vervolgens 20 mg IV elke 12 uur gedurende ten minste 3 dagen gevolgd door oraal toegediend valdecoxib (20 mg elke 12 uur) (n=525) voor de rest van de behandelingsperiode van 10 dagen; of placebo IV gevolgd door oraal toegediend placebo (n=525).
Er waren geen significante verschillen in het globale veiligheidsprofiel, inclusief de vier vooraf gespecificeerde categorieën van voorvallen, hierboven beschreven voor de tweede CABG-studie, voor parecoxibnatrium/valdecoxib vergeleken met placebo behandeling bij deze postoperatieve patiënten.
Studies naar een effect op de bloedplaatjes:
In een aantal kleine studies met meervoudige doses bij jonge en oudere proefpersonen had Dynastat 20 mg of 40 mg tweemaal daags geen effect op de plaatjesaggregatie of bloedingstijd in vergelijking met placebo.
Bij jonge proefpersonen had Dynastat 40 mg tweemaal daags geen klinisch significant effect op de acetylsalicylzuur-gemedieerde remming van de plaatjesfunctie (zie rubriek 4.5).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na i.v. of i.m. injectie wordt parecoxib, door enzymatische hydrolyse in de lever, snel omgezet tot valdecoxib, het farmacologisch actieve bestanddeel.
Absorptie De blootstelling aan valdecoxib na enkelvoudige doses Dynastat, zoals gemeten zowel in oppervlakte onder de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve (AUC) als in maximale plasmaconcentratie (Cmax), is bij benadering lineair in de klinische doseringsrange.
De AUC en Cmax na tweemaal daags doseren is lineair tot 50 mg i.v. en 20 mg i.m.
Steady-state-plasmaconcentraties van valdecoxib werden bereikt binnen 4 dagen na tweemaal daags doseren.
Na enkelvoudige i.v. en i.m. doses parecoxibnatrium 20 mg, wordt de Cmax van valdecoxib in ongeveer 30 minuten en ongeveer 1 uur respectievelijk bereikt.
De blootstelling aan valdecoxib na i.v. en i.m. toediening was in termen van AUC en Cmax vergelijkbaar.
De blootstelling aan parecoxib na i.v. en i.m. toediening was in termen van AUC vergelijkbaar.
De gemiddelde Cmax van parecoxib na i.m. dosering was lager vergeleken met een bolus i.v. dosering, wat toegewezen wordt aan een tragere extravasculaire absorptie na i.m. toediening.
Deze dalingen werden niet als klinisch belangrijk
25 beschouwd aangezien de Cmax van valdecoxib vergelijkbaar is na i.m. en i.v. toediening van parecoxibnatrium.
Distributie Het verdelingsvolume van valdecoxib na i.v. toediening bedraagt ongeveer 55 liters.
De plasma- eiwitbinding bedraagt ongeveer 98% over de concentratierange, zoals bereikt met de hoogste aanbevolen dosering, 80 mg/dag.
Valdecoxib, maar niet parecoxib, wordt in hoge mate verdeeld in de rode bloedcellen.
Metabolisme Parecoxib wordt snel en bijna volledig omgezet tot valdecoxib en propionzuur in vivo met een plasmahalfwaardetijd van ongeveer 22 minuten.
Eliminatie van valdecoxib gebeurt door extensief metabolisme in de lever, waarbij meerdere metabole routes zijn betrokken, waaronder cytochroom- P450(CYP)3A4- en CYP2C9-iso-enzymen en glucuronidering (ongeveer 20%) van het sulfonamidedeel.
Een gehydroxyleerde metaboliet van valdecoxib (via de CYP-metabole route) met COX-2-remmende activiteit is geïdentificeerd in humaan plasma.
Deze vertegenwoordigt ongeveer 10% van de valdecoxibconcentratie; vanwege de lage concentratie van deze metaboliet wordt niet verwacht, dat deze, na toediening van therapeutische doses parecoxibnatrium, een significante klinische bijdrage levert.
Eliminatie Valdecoxib wordt uitgescheiden via metabolisering in de lever met minder dan 5% onveranderd valdecoxib uitgescheiden in de urine.
Geen onveranderd parecoxib werd gedetecteerd in urine en slechts sporen werden aangetoond in de faeces.
Ongeveer 70% van de dosis wordt uitgescheiden in de urine in de vorm van inactieve metabolieten.
De plasmaklaring (CLp) van valdecoxib bedraagt ongeveer 6 l/uur.
De eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) van valdecoxib na i.v. of i.m. toediening van parecoxibnatrium bedraagt ongeveer 8 uur.
Ouderen:
Dynastat werd toegediend aan 335 oudere patiënten (65-96 jaar) in farmacokinetische en therapeutische studies.
Bij oudere gezonde proefpersonen was de schijnbare klaring van valdecoxib na orale toediening verminderd, wat resulteerde in een ongeveer 40% hogere plasmablootstelling aan valdecoxib dan bij jonge gezonde proefpersonen.
Na correctie voor lichaamsgewicht was de steady- stateplasmablootstelling aan valdecoxib bij oudere vrouwen 16% hoger dan bij oudere mannen (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornissen:
Bij patiënten met verschillende mate van nierfunctiestoornissen die 20 mg i.v.
Dynastat toegediend kregen, werd parecoxib snel uit plasma geklaard.
Omdat renale eliminatie van valdecoxib niet belangrijk is voor de afbraak van valdecoxib, werden geen veranderingen in de valdecoxibklaring waargenomen, zelfs niet bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen, noch bij patiënten die dialyse ondergaan (zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoonissen:
Matige leverfunctiestoornissen resulteerden niet in een verminderde snelheid of mate van omzetting van parecoxib in valdecoxib.
Bij patiënten met een matig gestoorde leverfunctie (Child-Pugh score 7-9), moet de behandeling worden gestart met de helft van de gebruikelijke aanbevolen dosis Dynastat en moet de maximale dagelijkse dosis verlaagd worden tot 40 mg, omdat de blootstelling aan valdecoxib bij deze patiënten meer dan verdubbeld (130%) was.
Patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen werden niet bestudeerd en het gebruik van Dynastat bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfuncties of toxiciteit bij herhaalde dosering bij 2 maal hogere doses dan de maximale blootstelling aan parecoxib bij de mens, duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Hoewel, in studies naar de toxiciteit bij herhaalde dosering bij honden en ratten waren de systemische blootstellingen aan valdecoxib (de actieve metaboliet van parecoxib) ongeveer 0,8 keer hoger dan de systemische blootstelling bij oudere
26 humane proefpersonen met de maximum aanbevolen therapeutische dosering van 80 mg per dag.
Hogere doses waren geassociëerd met verergering en vertraagde genezing van huidinfecties, een effect dat waarschijnlijk geassocieërd is met COX-2-inhibitie.
In reproductietoxiciteitstesten kwamen postimplantatieverliezen, resorpties en achterstand in het foetaal lichaamsgewicht voor bij doses die geen maternale toxiciteit veroorzaken in studies bij konijnen.
Er werden geen effecten van parecoxib op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten gevonden.
De effecten van parecoxib zijn niet onderzocht bij gevorderde zwangerschap of in de pre- en postnatale periode.
Wanneer parecoxibnatrium in een enkelvoudige dosis intraveneus wordt toegediend aan zogende ratten, liet dit concentraties van parecoxib, valdecoxib en een actieve metaboliet van valdecoxib zien in de moedermelk, die vergelijkbaar waren met die van het plasma van de moeder.
De carcinogeniteit van parecoxibnatrium werd niet onderzocht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Dinatriumwaterstoffosfaat Fosforzuur en/of natriumhydroxide (voor aanpassen van de pH).
Oplosmiddel Natriumchloride Zoutzuur of natriumhydroxide (voor aanpassen van de pH) Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Dynastat en opioïden dienen niet samen in dezelfde spuit toegediend te worden.
Reconstitueren met Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie of 50 g/l (5%) glucose in Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie leidt tot precipitatie van parecoxib en is daarom niet aanbevolen.
Het gebruik van steriel water voor injectie is niet aanbevolen, omdat de resulterende oplossing niet isotoon is.
Injecteer Dynastat niet in een i.v.-lijn waarmee een ander geneesmiddel wordt toegediend.
De i.v.-lijn dient vóór en na de Dynastat injectie voldoende gespoeld te worden met een verenigbare oplossing (zie rubriek 6.6).
Injectie in een i.v.-lijn, waarmee 50 g/l (5%) glucose in Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie of andere i.v.-vloeistoffen dan deze vermeld onder 6.6 worden toegediend, wordt niet aanbevolen, omdat dit kan leiden tot precipitatie van het geneesmiddel.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
27 Het is aangetoond dat de gereconstitueerde oplossing gedurende 24 uur bij 25°C chemisch en fysisch stabiel is.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet de aseptisch bereide oplossing onmiddellijk gebruikt worden.
Wanneer de gereconstitueerde oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en bewaarcondities de verantwoordelijkheid van de gebruiker, en zullen deze normaliter niet langer dan 12 uur bij 25°C zijn, tenzij reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities vóór reconstitutie.
De gereconstitueerde oplossing niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Parecoxibnatrium injectieflacons 20 mg injectieflacons:
Type I kleurloze glazen injectieflacons (2 ml) met een gelamineerde stop, verzegeld met een aluminium afsluiting en een gele afdrukbare kap.
Ampullen met oplosmiddel:
2 ml ampul: kleurloos neutraal glas, Type I.
Dynastat wordt geleverd als een steriele injectieflacon voor éénmalig gebruik die verpakt is met een 2 ml ampul met een vulvolume van 1 ml natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) (zie hieronder voor verschillende verpakkingsgroottes en presentaties).
Verpakkingsgroottes 1 + 1 verpakking: bevat 1 injectieflacon met 20 mg parecoxib en 1 ampul met 1 ml natriumchloride- oplossing 9 mg/ml (0,9%).
3 + 3 verpakking: bevat 3 injectieflacons met 20 mg parecoxib en 3 ampullen met 1 ml natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%).
5 + 5 verpakking: bevat 5 injectieflacons met 20 mg parecoxib en 5 ampullen met 1 ml natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%).
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Dynastat moet gereconstitueerd worden vóór gebruik.
Dynastat bevat geen bewaarmiddelen.
Voor de bereiding is een aseptische techniek vereist.
Oplosmiddelen voor reconstitutie Reconstitueer Dynastat 20 mg met 1 ml natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%).
De enige andere aanvaardbare oplosmiddelen voor reconstitutie zijn:
50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie
Instructies voor reconstitutie Maak gebruik van aseptische bereidingstechnieken om gelyofiliseerd parecoxib (als parecoxibnatrium) te reconstitueren.
Verwijder de gele afdrukbare kap van de 20 mg parecoxib injectieflacon om het centrale deel van de rubberen stop vrij te maken.
Neem, met een steriele naald en spuit, 1 ml van een aanvaardbaar oplosmiddel en breng de naald door het centrale deel van de rubberen stop heen en breng zo het oplosmiddel in de 20 mg injectieflacon.
Los het poeder volledig op door middel van een zachte
28 draaibeweging en inspecteer het gereconstitueerde product voor gebruik.
De volledig inhoud van de injectieflacon moet opgetrokken worden voor één toediening.
Na reconstitutie en vóór toediening dient Dynastat visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en op verkleuring.
De oplossing mag niet gebruikt worden wanneer deze verkleurd of troebel is of wanneer er deeltjes zichtbaar zijn.
Dynastat moet binnen 24 uur na reconstitutie worden toegediend (zie rubriek 6.3) of worden weggegooid.
Het gereconstitueerde product is isotoon.
Verenigbaarheid met i.v.-lijn oplossingen Na reconstitutie met aanvaardbare oplosmiddelen mag Dynastat uitsluitend i.v. of i.m. geïnjecteerd worden, of in i.v. lijnen waarmee het volgende wordt gegeven:
9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/209/002-004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
22 maart 2002 Datum van eerste hernieuwing van de vergunning:
22 maart 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu /.
29 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynastat 40 mg poeder voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
40 mg injectieflacon:
Elke injectieflacon bevat 40 mg parecoxib (aanwezig als 42,36 mg parecoxibnatrium) om te reconstitueren.
Na reconstitutie bedraagt de eindconcentratie parecoxib 20 mg/ml.
Na reconstitutie in natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) bevat Dynastat ongeveer 0,44 mEq natrium per injectieflacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie.
Wit tot gebroken wit poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Voor kortdurende behandeling van postoperatieve pijn.
De beslissing om een selectieve COX-2 remmer voor te schrijven dient gebaseerd te zijn op een beoordeling van het totale risico van de individuele patiënt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis is 40 mg intraveneus (i.v.) of intramusculair (i.m.), gevolgd door 20 mg of 40 mg elke 6 tot 12 uur, naargelang de behoefte, met een maximale dosering van 80 mg per dag.
De i.v. bolusinjectie kan snel en rechtstreeks in een ader worden toegediend of via een bestaande i.v. infusielijn.
De i.m. injectie dient langzaam en diep in de spier te worden toegediend (zie rubriek 6.6 voor instructies voor reconstitutie).
Gelijktijdig gebruik met opioïde analgetica:
Opioïde analgetica kunnen gelijktijdig met parecoxib gebruikt worden in de dosis zoals in de bovenstaande paragraaf wordt beschreven.
In alle klinische beoordelingen werd parecoxib met vaste tijdsintervallen toegediend, terwijl de opioïden naar behoefte werden toegediend (pro re nata).
Aangezien de cardiovasculaire risicoâ s van selectieve cyclo-oxygenase-2-remmers (COX-2-remmers) kunnen toenemen met de dosis en duur van de blootstelling, dient de kortst mogelijke behandelingsduur en de laagste effectieve dagdosis gebruikt te worden.
Er kan neerslag ontstaan als Dynastat in oplossing wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen.
Daarom mag Dynastat noch tijdens reconstitutie, maar ook niet tijdens injectie gemengd worden met andere geneesmiddelen.
Bij patiënten, bij wie dezelfde i.v. infusielijn gebruikt moet worden om een ander geneesmiddel te injecteren, dient de iv-lijn vóór en na de Dynastat injectie voldoende gespoeld te worden met een verenigbare oplossing.
30 Verenigbaarheid met i.v.-lijn oplossingen Na reconstitutie met aanvaardbare oplosmiddelen mag Dynastat uitsluitend i.v. of i.m. geïnjecteerd worden, of in i.v. lijnen waarmee het volgende wordt gegeven:
9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie.
Injectie in een i.v.-lijn, waarmee 50 g/l (5%) glucose in Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie of andere i.v.-vloeistoffen dan hierboven vermeld, worden toegediend, wordt niet aanbevolen, omdat dit kan leiden tot precipitatie van het geneesmiddel.
Ouderen:
In het algemeen is het niet nodig de dosering aan te passen bij oudere patiënten (⥠65 jaar).
Start echter de behandeling van oudere patiënten met een lichaamsgewicht lager dan 50 kg, met de helft van de gebruikelijke aanbevolen dosis Dynastat en verlaag de maximale dagelijkse dosis tot 40 mg (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornissen:
In het algemeen is het niet noodzakelijk de dosering aan te passen bij patiënten met milde leverfunctiestoornissen (Child-Pugh score 5-6).
Start de behandeling met Dynastat bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh score 7-9) met voorzichtigheid en met de helft van de gebruikelijke aanbevolen dosis, en verlaag de maximale dagelijkse dosis tot 40 mg.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh score ⥠10) en het gebruik bij deze patiënten is daarom gecontraïndiceerd (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Nierfunctiestoornissen:
Gebaseerd op de farmacokinetiek is het niet noodzakelijk de dosering aan te passen bij patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring 30-80 ml/min).
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 30 ml/min) of bij patiënten die gepredisponeerd zijn voor vochtretentie dient de behandeling met parecoxib te worden gestart met de laagst aanbevolen dosis en dient de nierfunctie van de patiënt nauwgezet gecontroleerd te worden (zie rubrieken 4.4 and 5.2).
Kinderen en adolescenten:
Er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten.
Het gebruik bij deze patiënten wordt daarom niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Voorgeschiedenis van om het even welk type ernstige allergische geneesmiddelreactie, vooral huidreacties zoals het Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme of patiënten met een bekende overgevoeligheid voor sulfonamiden (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Actief ulcus pepticum of gastro-intestinale (GI) bloeding.
Patiënten bij wie astma, acute rhinitis, neuspoliepen, angioneurotisch oedeem, urticaria of andere allergie-achtige reacties zijn opgetreden na gebruik van acetylsalicylzuur of NSAIDs, waaronder COX-2 (cyclo-oxygenase-2) remmers.
Derde trimester van de zwangerschap en het geven van borstvoeding (zie rubrieken 4.6 and 5.3).
Ernstige leverdysfunctie (serumalbumine < 25 g/l of Child-Pugh score ⥠10).
Inflammatoire darmziekte.
Congestief hartfalen (NYHA II-IV).
31 Behandeling van postoperatieve pijn na een coronaire bypassoperatie (coronary artery bypass graft, CABG) (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Aangetoonde ischemische hartziekte, perifeer arterieel vaatlijden en/of cerebrovasculaire ziekte.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er is beperkte klinische ervaring bij behandeling met Dynastat gedurende meer dan drie dagen.
Wegens de mogelijkheid van een toename van bijwerkingen bij hogere doses van parecoxib, andere COX-2 remmers en NSAIDs, dienen patiënten die met parecoxib behandeld worden opnieuw te worden beoordeeld na een dosisverhoging en, wanneer een toename van de werkzaamheid uitblijft, dienen andere therapeutische opties overwogen te worden (zie rubriek 4.2).
COX-2 remmers zijn in verband gebracht met een verhoogd risico van cardiovasculaire en trombotische ongewenste voorvallen bij langdurig gebruik.
De exacte omvang van het risico dat in verband wordt gebracht met een eenmalige dosis, is niet vastgesteld, evenals de met een verhoogd risico in verband gebrachte exacte behandelingsduur.
Patiënten met belangrijke risicofactoren voor cardiovasculaire voorvallen (bv. hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus, roken) dienen slechts na zorgvuldige overweging te worden behandeld met parecoxibnatrium (zie rubriek 5.1).
Als er klinische aanwijzingen zijn van verslechtering van de toestand van specifieke klinische symptomen bij deze patiënten, dienen gepaste maatregelen te worden genomen en dient het stopzetten van de behandeling met parecoxib te worden overwogen (zie rubriek 5.1).
Dynastat is niet onderzocht bij andere cardiovasculaire revascularisatieprocedures dan coronaire bypassprocedures.
Studies betreffende andere chirurgische ingrepen dan CABG-procedures omvatten alleen patiënten met ASA (American Society of Anaesthesiology) Physical Status Klasse I-III.
Gezien het ontbreken van een effect op de bloedplaatjesaggregatie zijn COX-2 remmers geen substituut voor acetylsalicylzuur ter profylaxe van trombo-embolische cardiovasculaire ziekten.
Daarom dienen behandelingen met aggregatieremmers niet gestopt te worden (zie rubriek 5.1).
Bij patiënten behandeld met parecoxib zijn complicaties [perforaties, ulcera of bloedingen (PUBs)] van het bovenste deel van het maagdarmkanaal opgetreden, in sommige gevallen met fatale afloop.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten die het meeste risico lopen om een gastro-intestinale complicatie met NSAIDs te ontwikkelen; ouderen, patiënten die tegelijk een ander NSAID of acetylsalicylzuur gebruiken of patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen, zoals ulcera en gastro-intestinale bloedingen.
Er is een verdere verhoging van het risico op gastro-intestinale bijwerkingen (gastro-intestinale ulceratie of andere gastro-intestinale complicaties) wanneer parecoxibnatrium tegelijk met acetylsalicylzuur (zelfs in lage doses) wordt ingenomen.
Dynastat is bestudeerd in tandheelkundige, orthopedische, gynaecologische (hoofdzakelijk hysterectomie) en coronaire bypass chirurgie.
Er is weinig ervaring met andere types chirurgische ingrepen, zoals gastro-intestinale of urologische chirurgie.
Via postmarketing surveillance zijn ernstige huidreacties, waaronder erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis en het syndroom van Stevens-Johnson gerapporteerd bij patiënten die parecoxib toegediend kregen.
Daarnaast zijn via postmarketing surveillance ernstige huidreacties, waarvan sommige met fatale afloop, waaronder toxische epidermale necrolyse gerapporteerd bij patiënten die valdecoxib (de actieve metaboliet van parecoxib) toegediend kregen; deze ernstige huidreacties kunnen niet uitgesloten worden voor parecoxib (zie rubriek 4.8).
Patiënten lijken het grootste risico op deze reacties te lopen aan het begin van de behandeling: de eerste symptomen van de reactie traden in de meeste gevallen op in de eerste maand van de behandeling.
32 Artsen dienen gepaste maatregelen te nemen om patiënten te controleren op alle ernstige huidreacties op de behandeling, bv. door extra patiëntenconsultaties.
De patiënten dienen geadviseerd te worden om elke opkomende huidaandoening onmiddellijk aan hun arts te melden.
De behandeling met parecoxib dient stopgezet te worden bij de eerste tekenen van huiduitslag, mucosalaesies of enig ander teken van overgevoeligheid.
Het is bekend dat ernstige huidreacties kunnen optreden bij gebruik van zowel NSAIDs, waaronder de selectieve COX-2 remmers, als andere medicaties.
De mate waarin de ernstige huidreacties gemeld werden, blijkt echter groter te zijn voor valdecoxib (de actieve metaboliet van parecoxib) vergeleken met andere COX-2 selectieve remmers.
Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor sulfonamiden kunnen een groter risico lopen op het ontwikkelen van huidreacties (zie rubriek 4.3).
Patiënten zonder een voorgeschiedenis van allergie voor sulfonamiden kunnen ook risico lopen op het ontwikkelen van ernstige huidreacties.
Na het in de handel brengen werden overgevoeligheidsreacties (anafylaxie en angio-oedeem) gerapporteerd met valdecoxib en parecoxib (zie rubriek 4.8).
Sommige van deze reacties traden op bij patiënten met een voorgeschiedenis van reacties van het allergische type op sulfonamiden (zie rubriek 4.3).
De behandeling met parecoxib dient gestaakt te worden bij de eerste tekenen van overgevoeligheid.
Na het in de handel brengen werd acuut nierfalen gerapporteerd bij patiënten die parecoxib kregen (zie rubriek 4.8).
Omdat inhibitie van de prostaglandinesynthese kan leiden tot een verslechtering van de nierfunctie en tot vochtretentie, is voorzichtigheid geboden wanneer Dynastat wordt toegediend aan patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2) of hypertensie, of aan patiënten met verminderde hart- of leverfunctie of met andere condities die voorbestemmen tot vochtretentie.
Voorzichtigheid is geboden wanneer een behandeling met Dynastat wordt gestart bij gedehydrateerde patiënten.
Het is raadzaam in dit geval patiënten eerst te rehydrateren, alvorens de behandeling met Dynastat te starten.
Dynastat moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh score 7-9) (zie rubriek 4.2).
Als tijdens de behandeling bij patiënten de functie van één van de bovengenoemde orgaansystemen achteruitgaat, dienen passende maatregelen genomen te worden en dient stopzetting van de behandeling met parecoxibnatrium te worden overwogen.
Dynastat kan koorts en andere tekenen van ontsteking maskeren (zie rubriek 5.1).
In geïsoleerde gevallen werd een verergering van infecties van zachte weefsels beschreven, in verband met het gebruik van NSAIDs en in niet-klinische studies met Dynastat (zie rubriek 5.3).
Men moet bij patiënten die behandeld worden met Dynastat na chirurgie opmerkzaam zijn voor tekenen van infectie bij de controle van de operatiewond.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Dynastat tegelijk toegediend wordt met warfarine of andere orale anticoagulantia (zie rubriek 4.5).
Zoals bij ieder geneesmiddel waarvan bekend is dat het cyclooxygenase / de prostaglandinesynthese remt, wordt het gebruik van Dynastat niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger willen worden (zie rubrieken 4.6 en 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Farmacodynamische interacties Bij patiënten die met warfarine of andere anticoagulantia worden behandeld, moet de anticoagulerende behandeling worden gecontroleerd, in het bijzonder gedurende de eerste dagen na aanvang van een behandeling met Dynastat, omdat deze patiënten een hogere kans hebben op bloedingscomplicaties.
33 Daarom dient bij patiënten die orale anticoagulantia gebruiken de prothrombinetijd INR nauwlettend gecontroleerd te worden, in het bijzonder gedurende de eerste dagen na de start van de behandeling met parecoxib of na wijziging van de parecoxibdosis (zie rubriek 4.4).
Dynastat had geen effect op de acetylsalicylzuur-gemedieerde remming van de bloedplaatjesaggregatie of de bloedingstijd.
Klinische studies tonen aan dat Dynastat kan worden gecombineerd met lage doses acetylsalicylzuur (⤠325 mg).
Zoals geldt voor andere NSAIDs, is in de ingediende studies een verhoogd risico op gastro-intestinale ulcera of andere gastro-intestinale complicaties waargenomen bij gelijktijdig gebruik van een lage dosis acetylsalicylzuur in vergelijking met het gebruik van parecoxib alleen (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van parecoxibnatrium met heparine beïnvloedde de farmacodynamiek van heparine (geactiveerde partiële tromboplastinetijd) niet, in vergelijking met heparine alleen.
NSAIDs kunnen de werking van diuretica en antihypertensiva verminderen.
Zoals geldt voor NSAIDs, kan het risico op acute nierinsufficiëntie zijn toegenomen, wanneer tegelijkertijd met parecoxibnatrium ACE-remmers of diuretica worden toegediend.
Er is gesuggereerd dat de gelijktijdige toediening van NSAIDs en cyclosporine of tacrolimus het nefrotoxisch effect van cyclosporine en tacrolimus zou kunnen verhogen.
Wanneer parecoxibnatrium samen met één van deze geneesmiddelen wordt toegediend, dient de nierfunctie gecontroleerd te worden.
Dynastat kan in combinatie met opioïde analgetica toegediend worden.
In klinische onderzoeken was de dagelijkse behoefte aan pro re nata opioïden significant verlaagd wanneer deze samen met parecoxib werden toegediend.
Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van parecoxib (of het actieve bestanddeel valdecoxib) Parecoxib wordt snel gehydrolyseerd tot de actieve stof valdecoxib.
Studies hebben aangetoond dat het metabolisme van valdecoxib bij de mens voornamelijk gemedieerd wordt via CYP3A4- en 2C9-iso- enzymen.
De plasmablootstelling (AUC en Cmax) aan valdecoxib was verhoogd (respectievelijk 62% en 19%), bij gelijktijdige toediening van fluconazol (voornamelijk een CYP2C9-remmer), wat aangeeft dat de dosis van parecoxibnatrium verlaagd moet worden bij patiënten die behandeld worden met fluconazol.
De plasmablootstelling (AUC en Cmax) aan valdecoxib was verhoogd (respectievelijk 38% en 24%), bij gelijktijdige toediening van ketoconazol (een CYP3A4-remmer); in het algemeen zal het echter niet nodig zijn om de dosering bij patiënten die met ketoconazol worden behandeld aan te passen.
Het effect van enzyminductie werd niet bestudeerd.
Het metabolisme van valdecoxib kan verhogen bij gelijktijdige toediening van enzyminductoren, zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine of dexamethason.
Effecten van parecoxib (of het actieve bestanddeel valdecoxib) op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen Behandeling met valdecoxib (40 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen) resulteerde in een drievoudige toename in plasmaconcentraties van dextromethorfan (CYP2D6-substraat).
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer Dynastat tegelijk toegediend wordt met geneesmiddelen die vooral gemetaboliseerd worden door CYP2D6 en die een smalle therapeutische index hebben (bijvoorbeeld flecaïnide, propafenon, metoprolol).
Plasmablootstelling aan omeprazol (CYP2C19-substraat), 40 mg éénmaal daags was toegenomen met 46% na toediening van valdecoxib 40 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen, terwijl de plasmablootstelling aan valdecoxib onveranderd bleef.
Deze resultaten geven aan dat alhoewel valdecoxib niet gemetaboliseerd wordt door CYP2C19, het toch een remmer van dit iso-enzym kan
34 zijn.
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer Dynastat tegelijk toegediend wordt met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze substraten zijn van CYP2C19 (bijvoorbeeld fenytoïne, diazepam of imipramine).
In interactiestudies bij patiënten met reumatoïde artritis die wekelijks werden behandeld met methotrexaat intramusculair, had oraal toegediende valdecoxib (40 mg tweemaal daags) geen klinisch significant effect op de plasmaconcentraties van methotrexaat.
Een adequate controle van methotrexaat-gerelateerde toxiciteit moet echter overwogen worden indien deze twee geneesmiddelen tegelijk worden toegediend.
Gelijktijdige toediening van valdecoxib en lithium gaf significante dalingen van de serumklaring (25%) en nierklaring (30%) van lithium met een 34% hogere serumblootstelling vergeleken met lithium alleen.
De serumconcentratie van lithium moet nauwgezet worden gecontroleerd, wanneer een behandeling met parecoxibnatrium wordt gestart of gewijzigd bij patiënten die met lithium worden behandeld.
Gelijktijdige toediening van valdecoxib en glibenclamide (CYP3A4-substraat) had geen effect op de farmacokinetiek (blootstelling) of de farmacodynamiek (bloedglucose- en insulinespiegels) van glibenclamide.
Injecteerbare anaesthetica:
Gelijktijdige toediening van 40 mg parecoxibnatrium i.v. met propofol (CYP2C9-substraat) of midazolam (CYP3A4-substraat) had geen invloed op de farmacokinetiek (metabolisme en blootstelling) of de farmacodynamiek (EEG-effecten, psychomotorische testen en ontwaken uit verdoving) van i.v. propofol of i.v. midazolam.
Bijkomend, gelijktijdige toediening van valdecoxib had geen klinisch significant effect op het hepatisch of intestinaal CYP3A4-gemedieerde metabolisme van oraal toegediend midazolam.
Toediening van i.v. parecoxibnatrium 40 mg had geen significant effect op de farmacokinetiek van i.v. fentanyl of i.v. alfentanyl (CYP3A4-substraten).
Inhalatie-anaesthetica:
Er werden geen formele interactiestudies uitgevoerd.
In chirurgiestudies, waarbij parecoxibnatrium preoperatief werd toegediend, werd geen aanwijzing voor farmacodynamische interactie waargenomen bij patiënten die parecoxibnatrium en de inhalatie- anaesthetica distikstofoxide (lachgas) en isofluraan kregen toegediend (zie rubriek 5.1).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Parecoxibnatrium veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens het laatste trimester van de zwangerschap, omdat het, net zoals het gebruik van andere geneesmiddelen die de prostaglandinesynthese remmen, kan leiden tot een voortijdige sluiting van de ductus arteriosus of tot weeënzwakte (zie rubrieken 4.3, 5.1 en 5.3).
Dynastat is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens het laatste trimester van de zwangerschap.
Zoals geldt voor andere geneesmiddelen die COX-2 inhiberen, wordt het gebruik van Dynastat niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger willen worden (zie rubrieken 4.4, 5.1 en 5.3).
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van parecoxibnatrium bij zwangere vrouwen of tijdens de bevalling.
Studies bij dieren tonen reproductieve toxiciteit (zie rubrieken 5.1 en 5.3).
Het mogelijke risico voor de mens is niet gekend.
Dynastat mag niet gebruikt worden tijdens de eerste twee trimesters van de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk (d.w.z. als het potentiële voordeel voor de patiënte opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus).
Borstvoeding:
Parecoxib, valdecoxib (de actieve stof) en een actieve metaboliet van valdecoxib worden uitgescheiden in de moedermelk bij ratten.
Het is onbekend of deze stoffen bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden.
Dynastat dient niet toegediend te worden aan vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3 en 5.3).
35 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Dynastat op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, patiënten die duizeligheid, draaierigheid of slaperigheid ervaren na toediening van Dynastat moeten afzien van deelname aan het verkeer of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Van de patiënten die tijdens gecontroleerde studies met Dynastat werden behandeld, waren er 1962 met postoperatieve pijn.
De volgende bijwerkingen kwamen voor met een hogere frequentie in vergelijking met placebo en werden gerapporteerd in een groep van 1543 patiënten die met Dynastat 20 of 40 mg als enkelvoudige of meervoudige dosis (tot 80 mg/dag) werden behandeld tijdens 12 placebogecontroleerde studies, waaronder tandheelkundige, gynaecologische, orthopedische chirurgie, coronaire bypassoperatie, zowel als preoperatieve toediening bij tandheelkundige en orthopedische ingrepen.
De frequentie van staken van de behandeling vanwege ongewenste voorvallen in deze studies was 5,0% voor patiënten die met Dynastat werden behandeld en 4,3% voor patiënten die met placebo werden behandeld.
[Zeer vaak (â¥1/10), Vaak (â¥1/100, < 1/10), Soms (â¥1/1000, < 1/100), Zelden (â¥1/10.000, < 1/1000), Zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)]
Infecties en parasitaire aandoeningen Soms: abnormale sternale sereuze wonddrainage, wondinfectie.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: postoperatieve anemie Soms: trombocytopenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: hypokaliëmie
Psychische stoornissen Vaak: opwinding, slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hypo-esthesie Soms: cerebrovasculaire aandoeningen
Hartaandoeningen Soms: bradycardie
Bloedvataandoeningen Vaak: hypertensie, hypotensie Soms: toename van hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: respiratoire insufficiëntie, faryngitis
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: alveolaire osteïtis (ontsteking van de tandholte), dyspepsie, flatulentie Soms: gastroduodenale ulceratie
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: pruritus
36 Soms: ecchymose
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: pijn in de rug
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: oligurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: perifeer oedeem
Onderzoeken Vaak: stijging van creatinine Soms: verhoging van AST (SGOT), ALT (SGPT) en bloedureumgehalte (BUN)
De volgende zeldzame ernstige ongewenste voorvallen werden gerapporteerd in verband met het gebruik van NSAIDs en kunnen niet uitgesloten worden voor Dynastat: bronchospasmen en hepatitis.
Na een coronaire bypassoperatie hebben patiënten die Dynastat toegediend kregen een hoger risico op ongewenste voorvallen zoals cardiovasculaire/trombo-embolische voorvallen, diepe chirurgische infecties of sternale wondhelingscomplicaties.
Cardiovasculaire / trombo-embolische voorvallen omvatten onder andere myocardinfarct, beroerte / TIA (Transient Ischemic Attack), longembolie en diepe veneuze trombose (zie rubriek 4.3 en 5.1).
Na het in de handel brengen werden de volgende reacties gerapporteerd in verband met het gebruik van parecoxib:
Zelden: acuut nierfalen, nierfalen, myocardinfarct, congestief hartfalen, buikpijn, misselijkheid, braken, dyspnoe, tachycardie en syndroom van Stevens-Johnson.
Zeer zelden: erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis en overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie en angio-oedeem (zie rubriek 4.4).
Na het in de handel brengen werd de volgende reactie gerapporteerd in verband met het gebruik van valdecoxib, en kan niet uitgesloten worden voor parecoxib: toxische epidermale necrolyse (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering met parecoxib gerapporteerd.
In het geval van overdosering moeten patiënten behandeld worden met symptomatische en ondersteunende zorg.
Valdecoxib wordt niet verwijderd door hemodialyse.
Vanwege de hoge eiwitbinding van valdecoxib is diurese of het alkaliseren van de urine mogelijk niet effectief.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Coxib, ATC-code:
M01AH04
Parecoxib is een prodrug van valdecoxib.
Binnen het klinisch doseringsgebied is valdecoxib een orale, selectieve cyclo-oxygenase-2 (COX-2).
Cyclo-oxygenase is verantwoordelijk voor de aanmaak van prostaglandines.
Er zijn twee isovormen geïdentificeerd, COX-1 en COX-2.
COX-2 is de isovorm van het enzyme waarvan gebleken is dat het door pro-inflammatoire stimuli wordt geïnduceerd en dat naar men veronderstelt primair verantwoordelijk is voor de synthese van prostanoïde mediatoren voor pijn, ontsteking en koorts.
COX-2 speelt ook een rol bij de ovulatie, implantatie en sluiting van de ductus Botalli, regulering van de nierfunctie en functies binnen het centraal zenuwstelsel (koortsinductie,
37 pijnwaarneming, cognitieve functie).
Het speelt mogelijk ook een rol bij de genezing van ulcera.
COX-2 is bij de mens in weefsel rondom maagulcera aangetoond, maar de relevantie daarvan voor de genezing van ulcera is niet vastgesteld.
Het verschil in plaatjesremmende activiteit tussen sommige COX-1 remmende NSAIDs en selectieve COX-2 remmers kan bij patiënten met een risico op trombo-embolische reacties van klinisch belang zijn.
Selectieve COX-2 remmers verminderen de vorming van systemisch (en daarom mogelijk endotheliaal) prostacycline zonder het tromboxaan van de bloedplaatjes te beïnvloeden.
De klinische relevantie van deze waarnemingen is niet vastgesteld.
De effectiviteit van Dynastat werd vastgesteld in klinisch onderzoek naar pijn bij tandheelkundige chirurgie, gynaecologische chirurgie (hysterectomie), orthopedische chirurgie (knie- en heupprothese) en coronaire bypassoperaties.
De eerste waarneembare analgesie trad op na 7-13 minuten, met een aangetoond analgetisch effect van klinische betekenis na 23-29 minuten en een maximaal effect binnen 2 uur na een toediening van enkelvoudige doses van 40 mg i.v. of i.m.
Dynastat.
De omvang van het analgetisch effect van de 40 mg dosis was vergelijkbaar met 60 mg i.m. ketorolac of 30 mg i.v. ketorolac.
Na een enkele dosis was de duur van de analgesie afhankelijk van de dosis en het klinisch pijnmodel en varieerde van 6 tot meer dan 12 uur.
Opioïd-sparende effecten: in een placebogecontroleerd, orthopedisch en algemeen chirurgisch onderzoek (n=1050), kregen patiënten Dynastat toegediend in een initiële parenterale dosis van 40 mg i.v. gevolgd door 20 mg tweemaal daags gedurende minimaal 72 uur in aanvulling op de standaard zorg waaronder aanvullende, door de patiënt zelf gedoseerde opioïden.
De vermindering in opioïdgebruik bij Dynastat-behandeling op Dag 2 en 3 was 7,2 mg en 2,8 mg (37% en 28% respectievelijk).
Deze vermindering in opioïdgebruik ging gepaard met significante verlagingen van door de patiënt gerapporteerde symptomen van ongemak door opioïden.
Er werd een toename in verlichting van de pijn aangetoond in vergelijking tot opioïden alleen.
Aanvullende studies in andere chirurgische vakgebieden leverden vergelijkbare waarnemingen.
Er zijn geen gegevens die wijzen op een vermindering van het totale aantal bijwerkingen bij het gebruik van parecoxib in vergelijking tot placebo in combinatie met opioïden.
Gastro-intestinale studies:
In kortdurende studies (7 dagen) was de incidentie van endoscopisch waargenomen gastroduodenale ulcera of erosies bij gezonde jonge proefpersonen en ouderen (⥠65 jaar) na toediening van Dynastat (5-21%), alhoewel hoger dan placebo (5-12%), significant lager dan de incidentie die waargenomen werd met NSAIDs (66-90%).
CABG postoperatieve veiligheidsstudies:
Naast de gebruikelijke rapportering van ongewenste voorvallen werden vooraf gespecificeerde categorieën van voorvallen, beoordeeld door een onafhankelijke commissie van experts, onderzocht in twee placebogecontroleerde veiligheidsstudies waarin de patiënten gedurende ten minste 3 dagen parecoxibnatrium toegediend kregen en daarna werden overgeschakeld op oraal toegediend valdecoxib voor een totale duur van 10 tot 14 dagen.
Alle patiënten kregen de gebruikelijke analgetische zorg tijdens de behandeling.
De patiënten kregen een lage dosis acetylsalicylzuur vóór randomisatie en gedurende de twee CABG- studies.
De eerste CABG-studie evalueerde patiënten die gedurende ten minste 3 dagen behandeld werden met parecoxibnatrium IV 40 mg tweemaal daags, gevolgd door een behandeling met valdecoxib 40 mg tweemaal daags (parecoxibnatrium/valdecoxib groep) (n=311) of placebo/placebo (n=151) in een 14 dagen durende dubbelblinde, placebogecontroleerde studie.
Negen vooraf gespecificeerde categorieën van ongewenste voorvallen werden geëvalueerd (cardiovasculaire trombo-embolische voorvallen, pericarditis, ontstaan van of exacerbatie van congestief hartfalen, nierfalen/disfunctie, ulcuscomplicaties van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, ernstige niet-GI-bloedingen, infecties, niet-infectieuze pulmonale complicaties en overlijden).
Er werd een significant (p < 0,05) grotere incidentie van cardiovasculaire/trombo-embolische voorvallen (myocardinfarct, ischemie, cerebrovasculair accident, diepe veneuze trombose en longembolie) waargenomen in de parecoxib/valdecoxib behandelingsgroep vergeleken met de placebo/placebo behandelingsgroep
38 gedurende de IV behandelingsperiode (respectievelijk 2,2% en 0,0%) en de volledige studieperiode (respectievelijk 4,8% en 1,3%).
Met de parecoxib/valdecoxib behandeling zijn chirurgische wondcomplicaties (meestal met betrekking tot de sternale wonde) in grotere mate waargenomen.
In de tweede CABG-studie werden vier vooraf gespecificeerde categorieën van voorvallen geëvalueerd (cardiovasculaire/trombo-embolische voorvallen, nierdisfunctie/nierfalen, ulcus/bloeding van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, chirurgische wondcomplicatie).
De patiënten werden binnen 24 uur na de CABG-ingreep gerandomiseerd naar: een initiële dosis parecoxib IV van 40 mg, vervolgens 20 mg IV elke 12 uur gedurende ten minste 3 dagen gevolgd door oraal toegediend valdecoxib (20 mg elke 12 uur) (n=544) voor de rest van de behandelingsperiode van 10 dagen; placebo IV gevolgd door oraal toegediend valdecoxib (n=544); of placebo IV gevolgd door oraal toegediend placebo (n=548).
In de parecoxib/valdecoxib behandelingsgroep werd een significant (p=0,033) grotere incidentie van voorvallen uit de cardiovasculaire/trombo-embolische categorie waargenomen (2,0%) vergeleken met de placebo/placebo behandelingsgroep (0,5%).
De placebo/valdecoxib behandeling werd ook geassocieerd met een hogere incidentie van cardiovasculaire trombo-embolische voorvallen versus de placebo behandeling, maar dit verschil was niet statistisch significant.
Drie van de zes cardiovasculaire trombo-embolische voorvallen in de placebo/valdecoxib behandelingsgroep traden op tijdens de placebo behandelingsperiode; deze patiënten kregen geen valdecoxib.
Vooraf gespecificeerde voorvallen met de hoogste incidentie in alle drie de behandelingsgroepen betroffen de categorie van de chirurgische wondcomplicaties, waaronder diepe chirurgische infecties en sternale wondhelingscomplicaties.
Er waren geen significante verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo voor elk van de andere vooraf gespecificeerde categorieën van voorvallen (nierdisfunctie/nierfalen, ulcuscomplicaties van het bovenste deel van het maagdarmkanaal of chirurgische wondcomplicaties).
Algemeen chirurgische veiligheidsstudies:
In een grote (N=1050) belangrijke orthopedische/algemeen chirurgische studie kregen de patiënten een initiële dosis parecoxib 40 mg IV, vervolgens 20 mg IV elke 12 uur gedurende ten minste 3 dagen gevolgd door oraal toegediend valdecoxib (20 mg elke 12 uur) (n=525) voor de rest van de behandelingsperiode van 10 dagen; of placebo IV gevolgd door oraal toegediend placebo (n=525).
Er waren geen significante verschillen in het globale veiligheidsprofiel, inclusief de vier vooraf gespecificeerde categorieën van voorvallen, hierboven beschreven voor de tweede CABG-studie, voor parecoxibnatrium/valdecoxib vergeleken met placebo behandeling bij deze postoperatieve patiënten.
Studies naar een effect op de bloedplaatjes:
In een aantal kleine studies met meervoudige doses bij jonge en oudere proefpersonen had Dynastat 20 mg of 40 mg tweemaal daags geen effect op de plaatjesaggregatie of bloedingstijd in vergelijking met placebo.
Bij jonge proefpersonen had Dynastat 40 mg tweemaal daags geen klinisch significant effect op de acetylsalicylzuur-gemedieerde remming van de plaatjesfunctie (zie rubriek 4.5).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na i.v. of i.m. injectie wordt parecoxib, door enzymatische hydrolyse in de lever, snel omgezet tot valdecoxib, het farmacologisch actieve bestanddeel.
Absorptie De blootstelling aan valdecoxib na enkelvoudige doses Dynastat, zoals gemeten zowel in oppervlakte onder de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve (AUC) als in maximale plasmaconcentratie (Cmax), is bij benadering lineair in de klinische doseringsrange.
De AUC en Cmax na tweemaal daags doseren is lineair tot 50 mg i.v. en 20 mg i.m.
Steady-state-plasmaconcentraties van valdecoxib werden bereikt binnen 4 dagen na tweemaal daags doseren.
Na enkelvoudige i.v. en i.m. doses parecoxibnatrium 20 mg, wordt de Cmax van valdecoxib in ongeveer 30 minuten en ongeveer 1 uur respectievelijk bereikt.
De blootstelling aan valdecoxib na i.v. en i.m. toediening was in termen van AUC en Cmax vergelijkbaar.
De blootstelling aan parecoxib na i.v. en i.m. toediening was in termen van AUC vergelijkbaar.
De gemiddelde Cmax van parecoxib na i.m. dosering was lager vergeleken met een bolus i.v. dosering, wat toegewezen wordt aan een tragere extravasculaire absorptie na i.m. toediening.
Deze dalingen werden niet als klinisch belangrijk
39 beschouwd aangezien de Cmax van valdecoxib vergelijkbaar is na i.m. en i.v. toediening van parecoxibnatrium.
Distributie Het verdelingsvolume van valdecoxib na i.v. toediening bedraagt ongeveer 55 liters.
De plasma- eiwitbinding bedraagt ongeveer 98% over de concentratierange, zoals bereikt met de hoogste aanbevolen dosering, 80 mg/dag.
Valdecoxib, maar niet parecoxib, wordt in hoge mate verdeeld in de rode bloedcellen.
Metabolisme Parecoxib wordt snel en bijna volledig omgezet tot valdecoxib en propionzuur in vivo met een plasmahalfwaardetijd van ongeveer 22 minuten.
Eliminatie van valdecoxib gebeurt door extensief metabolisme in de lever, waarbij meerdere metabole routes zijn betrokken, waaronder cytochroom- P450(CYP)3A4- en CYP2C9-iso-enzymen en glucuronidering (ongeveer 20%) van het sulfonamidedeel.
Een gehydroxyleerde metaboliet van valdecoxib (via de CYP-metabole route) met COX-2-remmende activiteit is geïdentificeerd in humaan plasma.
Deze vertegenwoordigt ongeveer 10% van de valdecoxibconcentratie; vanwege de lage concentratie van deze metaboliet wordt niet verwacht, dat deze, na toediening van therapeutische doses parecoxibnatrium, een significante klinische bijdrage levert.
Eliminatie Valdecoxib wordt uitgescheiden via metabolisering in de lever met minder dan 5% onveranderd valdecoxib uitgescheiden in de urine.
Geen onveranderd parecoxib werd gedetecteerd in urine en slechts sporen werden aangetoond in de faeces.
Ongeveer 70% van de dosis wordt uitgescheiden in de urine in de vorm van inactieve metabolieten.
De plasmaklaring (CLp) van valdecoxib bedraagt ongeveer 6 l/uur.
De eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) van valdecoxib na i.v. of i.m. toediening van parecoxibnatrium bedraagt ongeveer 8 uur.
Ouderen:
Dynastat werd toegediend aan 335 oudere patiënten (65-96 jaar) in farmacokinetische en therapeutische studies.
Bij oudere gezonde proefpersonen was de schijnbare klaring van valdecoxib na orale toediening verminderd, wat resulteerde in een ongeveer 40% hogere plasmablootstelling aan valdecoxib dan bij jonge gezonde proefpersonen.
Na correctie voor lichaamsgewicht was de steady- stateplasmablootstelling aan valdecoxib bij oudere vrouwen 16% hoger dan bij oudere mannen (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornissen:
Bij patiënten met verschillende mate van nierfunctiestoornissen die 20 mg i.v.
Dynastat toegediend kregen, werd parecoxib snel uit plasma geklaard.
Omdat renale eliminatie van valdecoxib niet belangrijk is voor de afbraak van valdecoxib, werden geen veranderingen in de valdecoxibklaring waargenomen, zelfs niet bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen, noch bij patiënten die dialyse ondergaan (zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoonissen:
Matige leverfunctiestoornissen resulteerden niet in een verminderde snelheid of mate van omzetting van parecoxib in valdecoxib.
Bij patiënten met een matig gestoorde leverfunctie (Child-Pugh score 7-9), moet de behandeling worden gestart met de helft van de gebruikelijke aanbevolen dosis Dynastat en moet de maximale dagelijkse dosis verlaagd worden tot 40 mg, omdat de blootstelling aan valdecoxib bij deze patiënten meer dan verdubbeld (130%) was.
Patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen werden niet bestudeerd en het gebruik van Dynastat bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfuncties of toxiciteit bij herhaalde dosering bij 2 maal hogere doses dan de maximale blootstelling aan parecoxib bij de mens, duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Hoewel, in studies naar de toxiciteit bij herhaalde dosering bij honden en ratten waren de systemische blootstellingen aan valdecoxib (de actieve metaboliet van parecoxib) ongeveer 0,8 keer hoger dan de systemische blootstelling bij oudere
40 humane proefpersonen met de maximum aanbevolen therapeutische dosering van 80 mg per dag.
Hogere doses waren geassociëerd met verergering en vertraagde genezing van huidinfecties, een effect dat waarschijnlijk geassocieërd is met COX-2-inhibitie.
In reproductietoxiciteitstesten kwamen postimplantatieverliezen, resorpties en achterstand in het foetaal lichaamsgewicht voor bij doses die geen maternale toxiciteit veroorzaken in studies bij konijnen.
Er werden geen effecten van parecoxib op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten gevonden.
De effecten van parecoxib zijn niet onderzocht bij gevorderde zwangerschap of in de pre- en postnatale periode.
Wanneer parecoxibnatrium in een enkelvoudige dosis intraveneus wordt toegediend aan zogende ratten, liet dit concentraties van parecoxib, valdecoxib en een actieve metaboliet van valdecoxib zien in de moedermelk, die vergelijkbaar waren met die van het plasma van de moeder.
De carcinogeniteit van parecoxibnatrium werd niet onderzocht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Dinatriumwaterstoffosfaat Fosforzuur en/of natriumhydroxide (voor aanpassen van de pH).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Dynastat en opioïden dienen niet samen in dezelfde spuit toegediend te worden.
Reconstitueren met Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie of 50 g/l (5%) glucose in Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie leidt tot precipitatie van parecoxib en is daarom niet aanbevolen.
Het gebruik van steriel water voor injectie is niet aanbevolen, omdat de resulterende oplossing niet isotoon is.
Injecteer Dynastat niet in een i.v.-lijn waarmee een ander geneesmiddel wordt toegediend.
De i.v.-lijn dient vóór en na de Dynastat injectie voldoende gespoeld te worden met een verenigbare oplossing (zie rubriek 6.6).
Injectie in een i.v.-lijn, waarmee 50 g/l (5%) glucose in Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie of andere i.v.-vloeistoffen dan deze vermeld onder 6.6 worden toegediend, wordt niet aanbevolen, omdat dit kan leiden tot precipitatie van het geneesmiddel.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Het is aangetoond dat de gereconstitueerde oplossing gedurende 24 uur bij 25°C chemisch en fysisch stabiel is.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet de aseptisch bereide oplossing onmiddellijk gebruikt worden.
Wanneer de gereconstitueerde oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en bewaarcondities de verantwoordelijkheid van de gebruiker, en zullen deze normaliter niet langer dan 12 uur bij 25°C zijn, tenzij reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
41 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities vóór reconstitutie.
De gereconstitueerde oplossing niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Parecoxibnatrium injectieflacons 40 mg injectieflacons:
Type I kleurloze glazen injectieflacons (5 ml) met een gelamineerde stop, verzegeld met een aluminium afsluiting en een paarse afdrukbare kap.
Dynastat wordt geleverd in verpakkingen met 10 injectieflacons.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Dynastat moet gereconstitueerd worden vóór gebruik.
Dynastat bevat geen bewaarmiddelen.
Voor de bereiding is een aseptische techniek vereist.
Oplosmiddelen voor reconstitutie De aanvaardbare oplosmiddelen voor reconstitutie van Dynastat zijn:
9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie
Instructies voor reconstitutie Maak gebruik van aseptische bereidingstechnieken om gelyofiliseerd parecoxib (als parecoxibnatrium) te reconstitueren.
Verwijder de paarse afdrukbare kap van de 40 mg parecoxib injectieflacon om het centrale deel van de rubberen stop vrij te maken.
Neem, met een steriele naald en spuit, 2 ml van een aanvaardbaar oplosmiddel en breng de naald door het centrale deel van de rubberen stop heen en breng zo het oplosmiddel in de 40 mg injectieflacon.
Los het poeder volledig op door middel van een zachte draaibeweging en inspecteer het gereconstitueerde product voor gebruik.
De volledig inhoud van de injectieflacon moet opgetrokken worden voor één toediening.
Na reconstitutie en vóór toediening dient Dynastat visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en op verkleuring.
De oplossing mag niet gebruikt worden wanneer deze verkleurd of troebel is of wanneer er deeltjes zichtbaar zijn.
Dynastat moet binnen 24 uur na reconstitutie worden toegediend (zie rubriek 6.3) of worden weggegooid.
Het gereconstitueerde product is isotoon.
Verenigbaarheid met i.v.-lijn oplossingen Na reconstitutie met aanvaardbare oplosmiddelen mag Dynastat uitsluitend i.v. of i.m. geïnjecteerd worden, of in i.v. lijnen waarmee het volgende wordt gegeven:
9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialendienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
42 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/209/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
22 maart 2002 Datum van eerste hernieuwing van de vergunning:
22 maart 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu /.
43 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynastat 40 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
40 mg injectieflacon:
Elke injectieflacon bevat 40 mg parecoxib (aanwezig als 42,36 mg parecoxibnatrium) om te reconstitueren.
Na reconstitutie bedraagt de eindconcentratie parecoxib 20 mg/ml.
Na reconstitutie in natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) bevat Dynastat ongeveer 0,44 mEq natrium per injectieflacon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Wit tot gebroken wit poeder.
Oplosmiddel: heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Voor kortdurende behandeling van postoperatieve pijn.
De beslissing om een selectieve COX-2 remmer voor te schrijven dient gebaseerd te zijn op een beoordeling van het totale risico van de individuele patiënt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis is 40 mg intraveneus (i.v.) of intramusculair (i.m.), gevolgd door 20 mg of 40 mg elke 6 tot 12 uur, naargelang de behoefte, met een maximale dosering van 80 mg per dag.
De i.v. bolusinjectie kan snel en rechtstreeks in een ader worden toegediend of via een bestaande i.v. infusielijn.
De i.m. injectie dient langzaam en diep in de spier te worden toegediend (zie rubriek 6.6 voor instructies voor reconstitutie).
Gelijktijdig gebruik met opioïde analgetica:
Opioïde analgetica kunnen gelijktijdig met parecoxib gebruikt worden in de dosis zoals in de bovenstaande paragraaf wordt beschreven.
In alle klinische beoordelingen werd parecoxib met vaste tijdsintervallen toegediend, terwijl de opioïden naar behoefte werden toegediend (pro re nata).
Aangezien de cardiovasculaire risicoâ s van selectieve cyclo-oxygenase-2-remmers (COX-2-remmers) kunnen toenemen met de dosis en duur van de blootstelling, dient de kortst mogelijke behandelingsduur en de laagste effectieve dagdosis gebruikt te worden.
Er kan neerslag ontstaan als Dynastat in oplossing wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen.
Daarom mag Dynastat noch tijdens reconstitutie, maar ook niet tijdens injectie gemengd worden met andere geneesmiddelen.
Bij patiënten, bij wie dezelfde i.v. infusielijn gebruikt moet worden om een ander geneesmiddel te injecteren, dient de iv-lijn vóór en na de Dynastat injectie voldoende gespoeld te worden met een verenigbare oplossing.
44 Verenigbaarheid met i.v.-lijn oplossingen Na reconstitutie met aanvaardbare oplosmiddelen mag Dynastat uitsluitend i.v. of i.m. geïnjecteerd worden, of in i.v. lijnen waarmee het volgende wordt gegeven:
9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie.
Injectie in een i.v.-lijn, waarmee 50 g/l (5%) glucose in Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie of andere i.v.-vloeistoffen dan hierboven vermeld, worden toegediend, wordt niet aanbevolen, omdat dit kan leiden tot precipitatie van het geneesmiddel.
Ouderen:
In het algemeen is het niet nodig de dosering aan te passen bij oudere patiënten (⥠65 jaar).
Start echter de behandeling van oudere patiënten met een lichaamsgewicht lager dan 50 kg, met de helft van de gebruikelijke aanbevolen dosis Dynastat en verlaag de maximale dagelijkse dosis tot 40 mg (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornissen:
In het algemeen is het niet noodzakelijk de dosering aan te passen bij patiënten met milde leverfunctiestoornissen (Child-Pugh score 5-6).
Start de behandeling met Dynastat bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh score 7-9) met voorzichtigheid en met de helft van de gebruikelijke aanbevolen dosis, en verlaag de maximale dagelijkse dosis tot 40 mg.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh score ⥠10) en het gebruik bij deze patiënten is daarom gecontraïndiceerd (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Nierfunctiestoornissen:
Gebaseerd op de farmacokinetiek is het niet noodzakelijk de dosering aan te passen bij patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring 30-80 ml/min).
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 30 ml/min) of bij patiënten die gepredisponeerd zijn voor vochtretentie dient de behandeling met parecoxib te worden gestart met de laagst aanbevolen dosis en dient de nierfunctie van de patiënt nauwgezet gecontroleerd te worden (zie rubrieken 4.4 and 5.2).
Kinderen en adolescenten:
Er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten.
Het gebruik bij deze patiënten wordt daarom niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Voorgeschiedenis van om het even welk type ernstige allergische geneesmiddelreactie, vooral huidreacties zoals het Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme of patiënten met een bekende overgevoeligheid voor sulfonamiden (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Actief ulcus pepticum of gastro-intestinale (GI) bloeding.
Patiënten bij wie astma, acute rhinitis, neuspoliepen, angioneurotisch oedeem, urticaria of andere allergie-achtige reacties zijn opgetreden na gebruik van acetylsalicylzuur of NSAIDs, waaronder COX-2 (cyclo-oxygenase-2) remmers.
Derde trimester van de zwangerschap en het geven van borstvoeding (zie rubrieken 4.6 and 5.3).
Ernstige leverdysfunctie (serumalbumine < 25 g/l of Child-Pugh score ⥠10).
Inflammatoire darmziekte.
Congestief hartfalen (NYHA II-IV).
45 Behandeling van postoperatieve pijn na een coronaire bypassoperatie (coronary artery bypass graft, CABG) (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Aangetoonde ischemische hartziekte, perifeer arterieel vaatlijden en/of cerebrovasculaire ziekte.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er is beperkte klinische ervaring bij behandeling met Dynastat gedurende meer dan drie dagen.
Wegens de mogelijkheid van een toename van bijwerkingen bij hogere doses van parecoxib, andere COX-2 remmers en NSAIDs, dienen patiënten die met parecoxib behandeld worden opnieuw te worden beoordeeld na een dosisverhoging en, wanneer een toename van de werkzaamheid uitblijft, dienen andere therapeutische opties overwogen te worden (zie rubriek 4.2).
COX-2 remmers zijn in verband gebracht met een verhoogd risico van cardiovasculaire en trombotische ongewenste voorvallen bij langdurig gebruik.
De exacte omvang van het risico dat in verband wordt gebracht met een eenmalige dosis, is niet vastgesteld, evenals de met een verhoogd risico in verband gebrachte exacte behandelingsduur.
Patiënten met belangrijke risicofactoren voor cardiovasculaire voorvallen (bv. hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus, roken) dienen slechts na zorgvuldige overweging te worden behandeld met parecoxibnatrium (zie rubriek 5.1).
Als er klinische aanwijzingen zijn van verslechtering van de toestand van specifieke klinische symptomen bij deze patiënten, dienen gepaste maatregelen te worden genomen en dient het stopzetten van de behandeling met parecoxib te worden overwogen (zie rubriek 5.1).
Dynastat is niet onderzocht bij andere cardiovasculaire revascularisatieprocedures dan coronaire bypassprocedures.
Studies betreffende andere chirurgische ingrepen dan CABG-procedures omvatten alleen patiënten met ASA (American Society of Anaesthesiology) Physical Status Klasse I-III.
Gezien het ontbreken van een effect op de bloedplaatjesaggregatie zijn COX-2 remmers geen substituut voor acetylsalicylzuur ter profylaxe van trombo-embolische cardiovasculaire ziekten.
Daarom dienen behandelingen met aggregatieremmers niet gestopt te worden (zie rubriek 5.1).
Bij patiënten behandeld met parecoxib zijn complicaties [perforaties, ulcera of bloedingen (PUBs)] van het bovenste deel van het maagdarmkanaal opgetreden, in sommige gevallen met fatale afloop.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten die het meeste risico lopen om een gastro-intestinale complicatie met NSAIDs te ontwikkelen; ouderen, patiënten die tegelijk een ander NSAID of acetylsalicylzuur gebruiken of patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen, zoals ulcera en gastro-intestinale bloedingen.
Er is een verdere verhoging van het risico op gastro-intestinale bijwerkingen (gastro-intestinale ulceratie of andere gastro-intestinale complicaties) wanneer parecoxibnatrium tegelijk met acetylsalicylzuur (zelfs in lage doses) wordt ingenomen.
Dynastat is bestudeerd in tandheelkundige, orthopedische, gynaecologische (hoofdzakelijk hysterectomie) en coronaire bypass chirurgie.
Er is weinig ervaring met andere types chirurgische ingrepen, zoals gastro-intestinale of urologische chirurgie.
Via postmarketing surveillance zijn ernstige huidreacties, waaronder erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis en het syndroom van Stevens-Johnson gerapporteerd bij patiënten die parecoxib toegediend kregen.
Daarnaast zijn via postmarketing surveillance ernstige huidreacties, waarvan sommige met fatale afloop, waaronder toxische epidermale necrolyse gerapporteerd bij patiënten die valdecoxib (de actieve metaboliet van parecoxib) toegediend kregen; deze ernstige huidreacties kunnen niet uitgesloten worden voor parecoxib (zie rubriek 4.8).
Patiënten lijken het grootste risico op deze reacties te lopen aan het begin van de behandeling: de eerste symptomen van de reactie traden in de meeste gevallen op in de eerste maand van de behandeling.
46 Artsen dienen gepaste maatregelen te nemen om patiënten te controleren op alle ernstige huidreacties op de behandeling, bv. door extra patiëntenconsultaties.
De patiënten dienen geadviseerd te worden om elke opkomende huidaandoening onmiddellijk aan hun arts te melden.
De behandeling met parecoxib dient stopgezet te worden bij de eerste tekenen van huiduitslag, mucosalaesies of enig ander teken van overgevoeligheid.
Het is bekend dat ernstige huidreacties kunnen optreden bij gebruik van zowel NSAIDs, waaronder de selectieve COX-2 remmers, als andere medicaties.
De mate waarin de ernstige huidreacties gemeld werden, blijkt echter groter te zijn voor valdecoxib (de actieve metaboliet van parecoxib) vergeleken met andere COX-2 selectieve remmers.
Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor sulfonamiden kunnen een groter risico lopen op het ontwikkelen van huidreacties (zie rubriek 4.3).
Patiënten zonder een voorgeschiedenis van allergie voor sulfonamiden kunnen ook risico lopen op het ontwikkelen van ernstige huidreacties.
Na het in de handel brengen werden overgevoeligheidsreacties (anafylaxie en angio-oedeem) gerapporteerd met valdecoxib en parecoxib (zie rubriek 4.8).
Sommige van deze reacties traden op bij patiënten met een voorgeschiedenis van reacties van het allergische type op sulfonamiden (zie rubriek 4.3).
De behandeling met parecoxib dient gestaakt te worden bij de eerste tekenen van overgevoeligheid.
Na het in de handel brengen werd acuut nierfalen gerapporteerd bij patiënten die parecoxib kregen (zie rubriek 4.8).
Omdat inhibitie van de prostaglandinesynthese kan leiden tot een verslechtering van de nierfunctie en tot vochtretentie, is voorzichtigheid geboden wanneer Dynastat wordt toegediend aan patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2) of hypertensie, of aan patiënten met verminderde hart- of leverfunctie of met andere condities die voorbestemmen tot vochtretentie.
Voorzichtigheid is geboden wanneer een behandeling met Dynastat wordt gestart bij gedehydrateerde patiënten.
Het is raadzaam in dit geval patiënten eerst te rehydrateren, alvorens de behandeling met Dynastat te starten.
Dynastat moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh score 7-9) (zie rubriek 4.2).
Als tijdens de behandeling bij patiënten de functie van één van de bovengenoemde orgaansystemen achteruitgaat, dienen passende maatregelen genomen te worden en dient stopzetting van de behandeling met parecoxibnatrium te worden overwogen.
Dynastat kan koorts en andere tekenen van ontsteking maskeren (zie rubriek 5.1).
In geïsoleerde gevallen werd een verergering van infecties van zachte weefsels beschreven, in verband met het gebruik van NSAIDs en in niet-klinische studies met Dynastat (zie rubriek 5.3).
Men moet bij patiënten die behandeld worden met Dynastat na chirurgie opmerkzaam zijn voor tekenen van infectie bij de controle van de operatiewond.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Dynastat tegelijk toegediend wordt met warfarine of andere orale anticoagulantia (zie rubriek 4.5).
Zoals bij ieder geneesmiddel waarvan bekend is dat het cyclooxygenase / de prostaglandinesynthese remt, wordt het gebruik van Dynastat niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger willen worden (zie rubrieken 4.6 en 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Farmacodynamische interacties Bij patiënten die met warfarine of andere anticoagulantia worden behandeld, moet de anticoagulerende behandeling worden gecontroleerd, in het bijzonder gedurende de eerste dagen na aanvang van een behandeling met Dynastat, omdat deze patiënten een hogere kans hebben op bloedingscomplicaties.
47 Daarom dient bij patiënten die orale anticoagulantia gebruiken de prothrombinetijd INR nauwlettend gecontroleerd te worden, in het bijzonder gedurende de eerste dagen na de start van de behandeling met parecoxib of na wijziging van de parecoxibdosis (zie rubriek 4.4).
Dynastat had geen effect op de acetylsalicylzuur-gemedieerde remming van de bloedplaatjesaggregatie of de bloedingstijd.
Klinische studies tonen aan dat Dynastat kan worden gecombineerd met lage doses acetylsalicylzuur (⤠325 mg).
Zoals geldt voor andere NSAIDs, is in de ingediende studies een verhoogd risico op gastro-intestinale ulcera of andere gastro-intestinale complicaties waargenomen bij gelijktijdig gebruik van een lage dosis acetylsalicylzuur in vergelijking met het gebruik van parecoxib alleen (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van parecoxibnatrium met heparine beïnvloedde de farmacodynamiek van heparine (geactiveerde partiële tromboplastinetijd) niet, in vergelijking met heparine alleen.
NSAIDs kunnen de werking van diuretica en antihypertensiva verminderen.
Zoals geldt voor NSAIDs, kan het risico op acute nierinsufficiëntie zijn toegenomen, wanneer tegelijkertijd met parecoxibnatrium ACE-remmers of diuretica worden toegediend.
Er is gesuggereerd dat de gelijktijdige toediening van NSAIDs en cyclosporine of tacrolimus het nefrotoxisch effect van cyclosporine en tacrolimus zou kunnen verhogen.
Wanneer parecoxibnatrium samen met één van deze geneesmiddelen wordt toegediend, dient de nierfunctie gecontroleerd te worden.
Dynastat kan in combinatie met opioïde analgetica toegediend worden.
In klinische onderzoeken was de dagelijkse behoefte aan pro re nata opioïden significant verlaagd wanneer deze samen met parecoxib werden toegediend.
Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van parecoxib (of het actieve bestanddeel valdecoxib) Parecoxib wordt snel gehydrolyseerd tot de actieve stof valdecoxib.
Studies hebben aangetoond dat het metabolisme van valdecoxib bij de mens voornamelijk gemedieerd wordt via CYP3A4- en 2C9-iso- enzymen.
De plasmablootstelling (AUC en Cmax) aan valdecoxib was verhoogd (respectievelijk 62% en 19%), bij gelijktijdige toediening van fluconazol (voornamelijk een CYP2C9-remmer), wat aangeeft dat de dosis van parecoxibnatrium verlaagd moet worden bij patiënten die behandeld worden met fluconazol.
De plasmablootstelling (AUC en Cmax) aan valdecoxib was verhoogd (respectievelijk 38% en 24%), bij gelijktijdige toediening van ketoconazol (een CYP3A4-remmer); in het algemeen zal het echter niet nodig zijn om de dosering bij patiënten die met ketoconazol worden behandeld aan te passen.
Het effect van enzyminductie werd niet bestudeerd.
Het metabolisme van valdecoxib kan verhogen bij gelijktijdige toediening van enzyminductoren, zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine of dexamethason.
Effecten van parecoxib (of het actieve bestanddeel valdecoxib) op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen Behandeling met valdecoxib (40 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen) resulteerde in een drievoudige toename in plasmaconcentraties van dextromethorfan (CYP2D6-substraat).
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer Dynastat tegelijk toegediend wordt met geneesmiddelen die vooral gemetaboliseerd worden door CYP2D6 en die een smalle therapeutische index hebben (bijvoorbeeld flecaïnide, propafenon, metoprolol).
Plasmablootstelling aan omeprazol (CYP2C19-substraat), 40 mg éénmaal daags was toegenomen met 46% na toediening van valdecoxib 40 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen, terwijl de plasmablootstelling aan valdecoxib onveranderd bleef.
Deze resultaten geven aan dat alhoewel valdecoxib niet gemetaboliseerd wordt door CYP2C19, het toch een remmer van dit iso-enzym kan
48 zijn.
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer Dynastat tegelijk toegediend wordt met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze substraten zijn van CYP2C19 (bijvoorbeeld fenytoïne, diazepam of imipramine).
In interactiestudies bij patiënten met reumatoïde artritis die wekelijks werden behandeld met methotrexaat intramusculair, had oraal toegediende valdecoxib (40 mg tweemaal daags) geen klinisch significant effect op de plasmaconcentraties van methotrexaat.
Een adequate controle van methotrexaat-gerelateerde toxiciteit moet echter overwogen worden indien deze twee geneesmiddelen tegelijk worden toegediend.
Gelijktijdige toediening van valdecoxib en lithium gaf significante dalingen van de serumklaring (25%) en nierklaring (30%) van lithium met een 34% hogere serumblootstelling vergeleken met lithium alleen.
De serumconcentratie van lithium moet nauwgezet worden gecontroleerd, wanneer een behandeling met parecoxibnatrium wordt gestart of gewijzigd bij patiënten die met lithium worden behandeld.
Gelijktijdige toediening van valdecoxib en glibenclamide (CYP3A4-substraat) had geen effect op de farmacokinetiek (blootstelling) of de farmacodynamiek (bloedglucose- en insulinespiegels) van glibenclamide.
Injecteerbare anaesthetica:
Gelijktijdige toediening van 40 mg parecoxibnatrium i.v. met propofol (CYP2C9-substraat) of midazolam (CYP3A4-substraat) had geen invloed op de farmacokinetiek (metabolisme en blootstelling) of de farmacodynamiek (EEG-effecten, psychomotorische testen en ontwaken uit verdoving) van i.v. propofol of i.v. midazolam.
Bijkomend, gelijktijdige toediening van valdecoxib had geen klinisch significant effect op het hepatisch of intestinaal CYP3A4-gemedieerde metabolisme van oraal toegediend midazolam.
Toediening van i.v. parecoxibnatrium 40 mg had geen significant effect op de farmacokinetiek van i.v. fentanyl of i.v. alfentanyl (CYP3A4-substraten).
Inhalatie-anaesthetica:
Er werden geen formele interactiestudies uitgevoerd.
In chirurgiestudies, waarbij parecoxibnatrium preoperatief werd toegediend, werd geen aanwijzing voor farmacodynamische interactie waargenomen bij patiënten die parecoxibnatrium en de inhalatie- anaesthetica distikstofoxide (lachgas) en isofluraan kregen toegediend (zie rubriek 5.1).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Parecoxibnatrium veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens het laatste trimester van de zwangerschap, omdat het, net zoals het gebruik van andere geneesmiddelen die de prostaglandinesynthese remmen, kan leiden tot een voortijdige sluiting van de ductus arteriosus of tot weeënzwakte (zie rubrieken 4.3, 5.1 en 5.3).
Dynastat is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens het laatste trimester van de zwangerschap.
Zoals geldt voor andere geneesmiddelen die COX-2 inhiberen, wordt het gebruik van Dynastat niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger willen worden (zie rubrieken 4.4, 5.1 en 5.3).
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van parecoxibnatrium bij zwangere vrouwen of tijdens de bevalling.
Studies bij dieren tonen reproductieve toxiciteit (zie rubrieken 5.1 en 5.3).
Het mogelijke risico voor de mens is niet gekend.
Dynastat mag niet gebruikt worden tijdens de eerste twee trimesters van de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk (d.w.z. als het potentiële voordeel voor de patiënte opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus).
Borstvoeding:
Parecoxib, valdecoxib (de actieve stof) en een actieve metaboliet van valdecoxib worden uitgescheiden in de moedermelk bij ratten.
Het is onbekend of deze stoffen bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden.
Dynastat dient niet toegediend te worden aan vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3 en 5.3).
49 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Dynastat op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, patiënten die duizeligheid, draaierigheid of slaperigheid ervaren na toediening van Dynastat moeten afzien van deelname aan het verkeer of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Van de patiënten die tijdens gecontroleerde studies met Dynastat werden behandeld, waren er 1962 met postoperatieve pijn.
De volgende bijwerkingen kwamen voor met een hogere frequentie in vergelijking met placebo en werden gerapporteerd in een groep van 1543 patiënten die met Dynastat 20 of 40 mg als enkelvoudige of meervoudige dosis (tot 80 mg/dag) werden behandeld tijdens 12 placebogecontroleerde studies, waaronder tandheelkundige, gynaecologische, orthopedische chirurgie, coronaire bypassoperatie, zowel als preoperatieve toediening bij tandheelkundige en orthopedische ingrepen.
De frequentie van staken van de behandeling vanwege ongewenste voorvallen in deze studies was 5,0% voor patiënten die met Dynastat werden behandeld en 4,3% voor patiënten die met placebo werden behandeld.
[Zeer vaak (â¥1/10), Vaak (â¥1/100, < 1/10), Soms (â¥1/1000, < 1/100), Zelden (â¥1/10.000, < 1/1000), Zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)]
Infecties en parasitaire aandoeningen Soms: abnormale sternale sereuze wonddrainage, wondinfectie.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: postoperatieve anemie Soms: trombocytopenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: hypokaliëmie
Psychische stoornissen Vaak: opwinding, slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hypo-esthesie Soms: cerebrovasculaire aandoeningen
Hartaandoeningen Soms: bradycardie
Bloedvataandoeningen Vaak: hypertensie, hypotensie Soms: toename van hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: respiratoire insufficiëntie, faryngitis
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: alveolaire osteïtis (ontsteking van de tandholte), dyspepsie, flatulentie Soms: gastroduodenale ulceratie
50 Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: pruritus Soms: ecchymose
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: pijn in de rug
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: oligurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: perifeer oedeem
Onderzoeken Vaak: stijging van creatinine Soms: verhoging van AST (SGOT), ALT (SGPT) en bloedureumgehalte (BUN)
De volgende zeldzame ernstige ongewenste voorvallen werden gerapporteerd in verband met het gebruik van NSAIDs en kunnen niet uitgesloten worden voor Dynastat: bronchospasmen en hepatitis.
Na een coronaire bypassoperatie hebben patiënten die Dynastat toegediend kregen een hoger risico op ongewenste voorvallen zoals cardiovasculaire/trombo-embolische voorvallen, diepe chirurgische infecties of sternale wondhelingscomplicaties.
Cardiovasculaire / trombo-embolische voorvallen omvatten onder andere myocardinfarct, beroerte / TIA (Transient Ischemic Attack), longembolie en diepe veneuze trombose (zie rubriek 4.3 en 5.1).
Na het in de handel brengen werden de volgende reacties gerapporteerd in verband met het gebruik van parecoxib:
Zelden: acuut nierfalen, nierfalen, myocardinfarct, congestief hartfalen, buikpijn, misselijkheid, braken, dyspnoe, tachycardie en syndroom van Stevens-Johnson.
Zeer zelden: erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis en overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie en angio-oedeem (zie rubriek 4.4).
Na het in de handel brengen werd de volgende reactie gerapporteerd in verband met het gebruik van valdecoxib, en kan niet uitgesloten worden voor parecoxib: toxische epidermale necrolyse (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering met parecoxib gerapporteerd.
In het geval van overdosering moeten patiënten behandeld worden met symptomatische en ondersteunende zorg.
Valdecoxib wordt niet verwijderd door hemodialyse.
Vanwege de hoge eiwitbinding van valdecoxib is diurese of het alkaliseren van de urine mogelijk niet effectief.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Coxib, ATC-code:
M01AH04
Parecoxib is een prodrug van valdecoxib.
Binnen het klinisch doseringsgebied is valdecoxib een orale, selectieve cyclo-oxygenase-2 (COX-2).
Cyclo-oxygenase is verantwoordelijk voor de aanmaak van prostaglandines.
Er zijn twee isovormen geïdentificeerd, COX-1 en COX-2.
COX-2 is de isovorm van het enzyme waarvan gebleken is dat het door pro-inflammatoire stimuli wordt geïnduceerd en dat naar men veronderstelt primair verantwoordelijk is voor de synthese van prostanoïde mediatoren voor pijn,
51 ontsteking en koorts.
COX-2 speelt ook een rol bij de ovulatie, implantatie en sluiting van de ductus Botalli, regulering van de nierfunctie en functies binnen het centraal zenuwstelsel (koortsinductie, pijnwaarneming, cognitieve functie).
Het speelt mogelijk ook een rol bij de genezing van ulcera.
COX-2 is bij de mens in weefsel rondom maagulcera aangetoond, maar de relevantie daarvan voor de genezing van ulcera is niet vastgesteld.
Het verschil in plaatjesremmende activiteit tussen sommige COX-1 remmende NSAIDs en selectieve COX-2 remmers kan bij patiënten met een risico op trombo-embolische reacties van klinisch belang zijn.
Selectieve COX-2 remmers verminderen de vorming van systemisch (en daarom mogelijk endotheliaal) prostacycline zonder het tromboxaan van de bloedplaatjes te beïnvloeden.
De klinische relevantie van deze waarnemingen is niet vastgesteld.
De effectiviteit van Dynastat werd vastgesteld in klinisch onderzoek naar pijn bij tandheelkundige chirurgie, gynaecologische chirurgie (hysterectomie), orthopedische chirurgie (knie- en heupprothese) en coronaire bypassoperaties.
De eerste waarneembare analgesie trad op na 7-13 minuten, met een aangetoond analgetisch effect van klinische betekenis na 23-29 minuten en een maximaal effect binnen 2 uur na een toediening van enkelvoudige doses van 40 mg i.v. of i.m.
Dynastat.
De omvang van het analgetisch effect van de 40 mg dosis was vergelijkbaar met 60 mg i.m. ketorolac of 30 mg i.v. ketorolac.
Na een enkele dosis was de duur van de analgesie afhankelijk van de dosis en het klinisch pijnmodel en varieerde van 6 tot meer dan 12 uur.
Opioïd-sparende effecten: in een placebogecontroleerd, orthopedisch en algemeen chirurgisch onderzoek (n=1050), kregen patiënten Dynastat toegediend in een initiële parenterale dosis van 40 mg i.v. gevolgd door 20 mg tweemaal daags gedurende minimaal 72 uur in aanvulling op de standaard zorg waaronder aanvullende, door de patiënt zelf gedoseerde opioïden.
De vermindering in opioïdgebruik bij Dynastat-behandeling op Dag 2 en 3 was 7,2 mg en 2,8 mg (37% en 28% respectievelijk).
Deze vermindering in opioïdgebruik ging gepaard met significante verlagingen van door de patiënt gerapporteerde symptomen van ongemak door opioïden.
Er werd een toename in verlichting van de pijn aangetoond in vergelijking tot opioïden alleen.
Aanvullende studies in andere chirurgische vakgebieden leverden vergelijkbare waarnemingen.
Er zijn geen gegevens die wijzen op een vermindering van het totale aantal bijwerkingen bij het gebruik van parecoxib in vergelijking tot placebo in combinatie met opioïden.
Gastro-intestinale studies:
In kortdurende studies (7 dagen) was de incidentie van endoscopisch waargenomen gastroduodenale ulcera of erosies bij gezonde jonge proefpersonen en ouderen (⥠65 jaar) na toediening van Dynastat (5-21%), alhoewel hoger dan placebo (5-12%), significant lager dan de incidentie die waargenomen werd met NSAIDs (66-90%).
CABG postoperatieve veiligheidsstudies:
Naast de gebruikelijke rapportering van ongewenste voorvallen werden vooraf gespecificeerde categorieën van voorvallen, beoordeeld door een onafhankelijke commissie van experts, onderzocht in twee placebogecontroleerde veiligheidsstudies waarin de patiënten gedurende ten minste 3 dagen parecoxibnatrium toegediend kregen en daarna werden overgeschakeld op oraal toegediend valdecoxib voor een totale duur van 10 tot 14 dagen.
Alle patiënten kregen de gebruikelijke analgetische zorg tijdens de behandeling.
De patiënten kregen een lage dosis acetylsalicylzuur vóór randomisatie en gedurende de twee CABG- studies.
De eerste CABG-studie evalueerde patiënten die gedurende ten minste 3 dagen behandeld werden met parecoxibnatrium IV 40 mg tweemaal daags, gevolgd door een behandeling met valdecoxib 40 mg tweemaal daags (parecoxibnatrium/valdecoxib groep) (n=311) of placebo/placebo (n=151) in een 14 dagen durende dubbelblinde, placebogecontroleerde studie.
Negen vooraf gespecificeerde categorieën van ongewenste voorvallen werden geëvalueerd (cardiovasculaire trombo-embolische voorvallen, pericarditis, ontstaan van of exacerbatie van congestief hartfalen, nierfalen/disfunctie, ulcuscomplicaties van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, ernstige niet-GI-bloedingen, infecties, niet-infectieuze pulmonale complicaties en overlijden).
Er werd een significant (p < 0,05) grotere incidentie van cardiovasculaire/trombo-embolische voorvallen (myocardinfarct, ischemie,
52 cerebrovasculair accident, diepe veneuze trombose en longembolie) waargenomen in de parecoxib/valdecoxib behandelingsgroep vergeleken met de placebo/placebo behandelingsgroep gedurende de IV behandelingsperiode (respectievelijk 2,2% en 0,0%) en de volledige studieperiode (respectievelijk 4,8% en 1,3%).
Met de parecoxib/valdecoxib behandeling zijn chirurgische wondcomplicaties (meestal met betrekking tot de sternale wonde) in grotere mate waargenomen.
In de tweede CABG-studie werden vier vooraf gespecificeerde categorieën van voorvallen geëvalueerd (cardiovasculaire/trombo-embolische voorvallen, nierdisfunctie/nierfalen, ulcus/bloeding van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, chirurgische wondcomplicatie).
De patiënten werden binnen 24 uur na de CABG-ingreep gerandomiseerd naar: een initiële dosis parecoxib IV van 40 mg, vervolgens 20 mg IV elke 12 uur gedurende ten minste 3 dagen gevolgd door oraal toegediend valdecoxib (20 mg elke 12 uur) (n=544) voor de rest van de behandelingsperiode van 10 dagen; placebo IV gevolgd door oraal toegediend valdecoxib (n=544); of placebo IV gevolgd door oraal toegediend placebo (n=548).
In de parecoxib/valdecoxib behandelingsgroep werd een significant (p=0,033) grotere incidentie van voorvallen uit de cardiovasculaire/trombo-embolische categorie waargenomen (2,0%) vergeleken met de placebo/placebo behandelingsgroep (0,5%).
De placebo/valdecoxib behandeling werd ook geassocieerd met een hogere incidentie van cardiovasculaire trombo-embolische voorvallen versus de placebo behandeling, maar dit verschil was niet statistisch significant.
Drie van de zes cardiovasculaire trombo-embolische voorvallen in de placebo/valdecoxib behandelingsgroep traden op tijdens de placebo behandelingsperiode; deze patiënten kregen geen valdecoxib.
Vooraf gespecificeerde voorvallen met de hoogste incidentie in alle drie de behandelingsgroepen betroffen de categorie van de chirurgische wondcomplicaties, waaronder diepe chirurgische infecties en sternale wondhelingscomplicaties.
Er waren geen significante verschillen tussen de actieve behandelingen en placebo voor elk van de andere vooraf gespecificeerde categorieën van voorvallen (nierdisfunctie/nierfalen, ulcuscomplicaties van het bovenste deel van het maagdarmkanaal of chirurgische wondcomplicaties).
Algemeen chirurgische veiligheidsstudies:
In een grote (N=1050) belangrijke orthopedische/algemeen chirurgische studie kregen de patiënten een initiële dosis parecoxib 40 mg IV, vervolgens 20 mg IV elke 12 uur gedurende ten minste 3 dagen gevolgd door oraal toegediend valdecoxib (20 mg elke 12 uur) (n=525) voor de rest van de behandelingsperiode van 10 dagen; of placebo IV gevolgd door oraal toegediend placebo (n=525).
Er waren geen significante verschillen in het globale veiligheidsprofiel, inclusief de vier vooraf gespecificeerde categorieën van voorvallen, hierboven beschreven voor de tweede CABG-studie, voor parecoxibnatrium/valdecoxib vergeleken met placebo behandeling bij deze postoperatieve patiënten.
Studies naar een effect op de bloedplaatjes:
In een aantal kleine studies met meervoudige doses bij jonge en oudere proefpersonen had Dynastat 20 mg of 40 mg tweemaal daags geen effect op de plaatjesaggregatie of bloedingstijd in vergelijking met placebo.
Bij jonge proefpersonen had Dynastat 40 mg tweemaal daags geen klinisch significant effect op de acetylsalicylzuur-gemedieerde remming van de plaatjesfunctie (zie rubriek 4.5).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na i.v. of i.m. injectie wordt parecoxib, door enzymatische hydrolyse in de lever, snel omgezet tot valdecoxib, het farmacologisch actieve bestanddeel.
Absorptie De blootstelling aan valdecoxib na enkelvoudige doses Dynastat, zoals gemeten zowel in oppervlakte onder de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve (AUC) als in maximale plasmaconcentratie (Cmax), is bij benadering lineair in de klinische doseringsrange.
De AUC en Cmax na tweemaal daags doseren is lineair tot 50 mg i.v. en 20 mg i.m.
Steady-state-plasmaconcentraties van valdecoxib werden bereikt binnen 4 dagen na tweemaal daags doseren.
Na enkelvoudige i.v. en i.m. doses parecoxibnatrium 20 mg, wordt de Cmax van valdecoxib in ongeveer 30 minuten en ongeveer 1 uur respectievelijk bereikt.
De blootstelling aan valdecoxib na i.v. en i.m. toediening was in termen van AUC en Cmax vergelijkbaar.
De blootstelling aan parecoxib na i.v. en i.m. toediening was in termen van AUC vergelijkbaar.
De gemiddelde Cmax van parecoxib na
53 i.m. dosering was lager vergeleken met een bolus i.v. dosering, wat toegewezen wordt aan een tragere extravasculaire absorptie na i.m. toediening.
Deze dalingen werden niet als klinisch belangrijk beschouwd aangezien de Cmax van valdecoxib vergelijkbaar is na i.m. en i.v. toediening van parecoxibnatrium.
Distributie Het verdelingsvolume van valdecoxib na i.v. toediening bedraagt ongeveer 55 liters.
De plasma- eiwitbinding bedraagt ongeveer 98% over de concentratierange, zoals bereikt met de hoogste aanbevolen dosering, 80 mg/dag.
Valdecoxib, maar niet parecoxib, wordt in hoge mate verdeeld in de rode bloedcellen.
Metabolisme Parecoxib wordt snel en bijna volledig omgezet tot valdecoxib en propionzuur in vivo met een plasmahalfwaardetijd van ongeveer 22 minuten.
Eliminatie van valdecoxib gebeurt door extensief metabolisme in de lever, waarbij meerdere metabole routes zijn betrokken, waaronder cytochroom- P450(CYP)3A4- en CYP2C9-iso-enzymen en glucuronidering (ongeveer 20%) van het sulfonamidedeel.
Een gehydroxyleerde metaboliet van valdecoxib (via de CYP-metabole route) met COX-2-remmende activiteit is geïdentificeerd in humaan plasma.
Deze vertegenwoordigt ongeveer 10% van de valdecoxibconcentratie; vanwege de lage concentratie van deze metaboliet wordt niet verwacht, dat deze, na toediening van therapeutische doses parecoxibnatrium, een significante klinische bijdrage levert.
Eliminatie Valdecoxib wordt uitgescheiden via metabolisering in de lever met minder dan 5% onveranderd valdecoxib uitgescheiden in de urine.
Geen onveranderd parecoxib werd gedetecteerd in urine en slechts sporen werden aangetoond in de faeces.
Ongeveer 70% van de dosis wordt uitgescheiden in de urine in de vorm van inactieve metabolieten.
De plasmaklaring (CLp) van valdecoxib bedraagt ongeveer 6 l/uur.
De eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) van valdecoxib na i.v. of i.m. toediening van parecoxibnatrium bedraagt ongeveer 8 uur.
Ouderen:
Dynastat werd toegediend aan 335 oudere patiënten (65-96 jaar) in farmacokinetische en therapeutische studies.
Bij oudere gezonde proefpersonen was de schijnbare klaring van valdecoxib na orale toediening verminderd, wat resulteerde in een ongeveer 40% hogere plasmablootstelling aan valdecoxib dan bij jonge gezonde proefpersonen.
Na correctie voor lichaamsgewicht was de steady- stateplasmablootstelling aan valdecoxib bij oudere vrouwen 16% hoger dan bij oudere mannen (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornissen:
Bij patiënten met verschillende mate van nierfunctiestoornissen die 20 mg i.v.
Dynastat toegediend kregen, werd parecoxib snel uit plasma geklaard.
Omdat renale eliminatie van valdecoxib niet belangrijk is voor de afbraak van valdecoxib, werden geen veranderingen in de valdecoxibklaring waargenomen, zelfs niet bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen, noch bij patiënten die dialyse ondergaan (zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoonissen:
Matige leverfunctiestoornissen resulteerden niet in een verminderde snelheid of mate van omzetting van parecoxib in valdecoxib.
Bij patiënten met een matig gestoorde leverfunctie (Child-Pugh score 7-9), moet de behandeling worden gestart met de helft van de gebruikelijke aanbevolen dosis Dynastat en moet de maximale dagelijkse dosis verlaagd worden tot 40 mg, omdat de blootstelling aan valdecoxib bij deze patiënten meer dan verdubbeld (130%) was.
Patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen werden niet bestudeerd en het gebruik van Dynastat bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfuncties of toxiciteit bij herhaalde dosering bij 2 maal hogere doses dan de maximale blootstelling aan parecoxib bij de mens, duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Hoewel, in studies naar de toxiciteit bij
54 herhaalde dosering bij honden en ratten waren de systemische blootstellingen aan valdecoxib (de actieve metaboliet van parecoxib) ongeveer 0,8 keer hoger dan de systemische blootstelling bij oudere humane proefpersonen met de maximum aanbevolen therapeutische dosering van 80 mg per dag.
Hogere doses waren geassociëerd met verergering en vertraagde genezing van huidinfecties, een effect dat waarschijnlijk geassocieërd is met COX-2-inhibitie.
In reproductietoxiciteitstesten kwamen postimplantatieverliezen, resorpties en achterstand in het foetaal lichaamsgewicht voor bij doses die geen maternale toxiciteit veroorzaken in studies bij konijnen.
Er werden geen effecten van parecoxib op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten gevonden.
De effecten van parecoxib zijn niet onderzocht bij gevorderde zwangerschap of in de pre- en postnatale periode.
Wanneer parecoxibnatrium in een enkelvoudige dosis intraveneus wordt toegediend aan zogende ratten, liet dit concentraties van parecoxib, valdecoxib en een actieve metaboliet van valdecoxib zien in de moedermelk, die vergelijkbaar waren met die van het plasma van de moeder.
De carcinogeniteit van parecoxibnatrium werd niet onderzocht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Dinatriumwaterstoffosfaat Fosforzuur en/of natriumhydroxide (voor aanpassen van de pH).
Oplosmiddel Natriumchloride Zoutzuur of natriumhydroxide (voor aanpassen van de pH) Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Dynastat en opioïden dienen niet samen in dezelfde spuit toegediend te worden.
Reconstitueren met Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie of 50 g/l (5%) glucose in Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie leidt tot precipitatie van parecoxib en is daarom niet aanbevolen.
Het gebruik van steriel water voor injectie is niet aanbevolen, omdat de resulterende oplossing niet isotoon is.
Injecteer Dynastat niet in een i.v.-lijn waarmee een ander geneesmiddel wordt toegediend.
De i.v.-lijn dient vóór en na de Dynastat injectie voldoende gespoeld te worden met een verenigbare oplossing (zie rubriek 6.6).
Injectie in een i.v.-lijn, waarmee 50 g/l (5%) glucose in Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie of andere i.v.-vloeistoffen dan deze vermeld onder 6.6 worden toegediend, wordt niet aanbevolen, omdat dit kan leiden tot precipitatie van het geneesmiddel.
55 6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Het is aangetoond dat de gereconstitueerde oplossing gedurende 24 uur bij 25°C chemisch en fysisch stabiel is.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet de aseptisch bereide oplossing onmiddellijk gebruikt worden.
Wanneer de gereconstitueerde oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en bewaarcondities de verantwoordelijkheid van de gebruiker, en zullen deze normaliter niet langer dan 12 uur bij 25°C zijn, tenzij reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities vóór reconstitutie.
De gereconstitueerde oplossing niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Parecoxibnatrium injectieflacons 40 mg injectieflacons:
Type I kleurloze glazen injectieflacons (5 ml) met een gelamineerde stop, verzegeld met een aluminium afsluiting en een paarse afdrukbare kap.
Ampullen met oplosmiddel:
2 ml ampul: kleurloos neutraal glas, Type I.
Dynastat wordt geleverd als een steriele injectieflacon voor éénmalig gebruik die verpakt is met een 2 ml ampul met een vulvolume van 2 ml natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) (zie hieronder voor verschillende verpakkingsgroottes en presentaties).
Verpakkingsgroottes 1 + 1 verpakking: bevat 1 injectieflacon met 40 mg parecoxib en 1 ampul met 2 ml natriumchloride- oplossing 9 mg/ml (0,9%).
3 + 3 verpakking: bevat 3 injectieflacons met 40 mg parecoxib en 3 ampullen met 2 ml natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%).
5 + 5 verpakking: bevat 5 injectieflacons met 40 mg parecoxib en 5 ampullen met 2 ml natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%).
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Dynastat moet gereconstitueerd worden vóór gebruik.
Dynastat bevat geen bewaarmiddelen.
Voor de bereiding is een aseptische techniek vereist.
Oplosmiddelen voor reconstitutie Reconstitueer Dynastat 40 mg met 2 ml natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%).
De enige andere aanvaardbare oplosmiddelen voor reconstitutie zijn:
50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie
Instructies voor reconstitutie Maak gebruik van aseptische bereidingstechnieken om gelyofiliseerd parecoxib (als parecoxibnatrium) te reconstitueren.
Verwijder de paarse afdrukbare kap van de 40 mg parecoxib injectieflacon om het
56 centrale deel van de rubberen stop vrij te maken.
Neem, met een steriele naald en spuit, 2 ml van een aanvaardbaar oplosmiddel en breng de naald door het centrale deel van de rubberen stop heen en breng zo het oplosmiddel in de 40 mg injectieflacon.
Los het poeder volledig op door middel van een zachte draaibeweging en inspecteer het gereconstitueerde product voor gebruik.
De volledig inhoud van de injectieflacon moet opgetrokken worden voor één toediening.
Na reconstitutie en vóór toediening dient Dynastat visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en op verkleuring.
De oplossing mag niet gebruikt worden wanneer deze verkleurd of troebel is of wanneer er deeltjes zichtbaar zijn.
Dynastat moet binnen 24 uur na reconstitutie worden toegediend (zie rubriek 6.3) of worden weggegooid.
Het gereconstitueerde product is isotoon.
Verenigbaarheid met i.v.-lijn oplossingen Na reconstitutie met aanvaardbare oplosmiddelen mag Dynastat uitsluitend i.v. of i.m. geïnjecteerd worden, of in i.v. lijnen waarmee het volgende wordt gegeven:
9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/209/006-008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
22 maart 2002 Datum van eerste hernieuwing van de vergunning:
22 maart 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu /.
57 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
58 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
NPIL Pharmaceuticals (UK) Ltd.
Whalton Road Morpeth Northumberland NE61 3YA Verenigd Koninkrijk
of
Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12 2870 Puurs België
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de betreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen gaat akkoord met het jaarlijks indienen van de PSURâ s, tenzij anders omschreven door de CHMP.
59 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
60 A.
ETIKETTERING
61 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING:
20 mg VERPAKKINGSGROOTTE:
10 injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynastat 20 mg poeder voor oplossing voor injectie
Parecoxib (als parecoxibnatrium)
2.
GEHALTE AAN WERKZ(A)AM(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere injectieflacon bevat 20 mg parecoxib, als 21,18 mg parecoxibnatrium.
Na reconstitutie met 1 ml oplosmiddel, levert dit 20 mg/ml parecoxib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens dinatriumwaterstoffosfaat, fosforzuur en natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie
10 injectieflacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Intraveneus of intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities vóór reconstitutie.
62 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/209/001
13.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: > {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Voor eenmalig gebruik.
Na reconstitutie dient het product direct te worden gebruikt.
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dynastat 20 mg
63 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP INJECTIEFLACON:
20 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Dynastat 20 mg poeder voor oplossing voor injectie
Parecoxib (als parecoxibnatrium)
i.v. / i.m.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: > {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
64 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING:
20 mg VERPAKKINGSGROOTTE:
1 injectieflacon en 1 ampul oplosmiddel
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynastat 20 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Parecoxib (als parecoxibnatrium)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere injectieflacon bevat 20 mg parecoxib, als 21,18 mg parecoxibnatrium.
Na reconstitutie met 1 ml oplosmiddel, levert dit 20 mg/ml parecoxib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens dinatriumwaterstoffosfaat, fosforzuur en natriumhydroxide.
1 ml ampul oplosmiddel bevat natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
1 injectieflacon en 1 ampul oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Intraveneus of intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
65 Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities vóór reconstitutie.
Na reconstitutie dient het product direct te worden gebruikt.
De oplossing is uitsluitend voor eenmalig gebruik en mag niet in de koelkast of de vriezer worden bewaard.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/209/002
13.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: > {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Voor eenmalig gebruik.
Na reconstitutie dient het product direct te worden gebruikt.
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dynastat 20mg
66 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING:
20 mg VERPAKKINGSGROOTTE:
3 injectieflacons en 3 ampullen oplosmiddel
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynastat 20 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Parecoxib (als parecoxibnatrium)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere injectieflacon bevat 20 mg parecoxib, als 21,18 mg parecoxibnatrium.
Na reconstitutie met 1 ml oplosmiddel, levert dit 20 mg/ml parecoxib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens dinatriumwaterstoffosfaat, fosforzuur en natriumhydroxide.
1 ml ampul oplosmiddel bevat natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
3 injectieflacons en 3 ampullen oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voorgebruik de bijsluiter lezen.
Intraveneus of intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
67 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities vóór reconstitutie.
Na reconstitutie dient het product direct te worden gebruikt.
De oplossing is uitsluitend voor eenmalig gebruik en mag niet in de koelkast of de vriezer worden bewaard.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/209/003
13.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: > {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Voor eenmalig gebruik.
Na reconstitutie dient het product direct te worden gebruikt.
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dynastat 20mg
68 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING:
20 mg VERPAKKINGSGROOTTE:
5 injectieflacons en 5 ampullen oplosmiddel
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynastat 20 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Parecoxib (als parecoxibnatrium)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere injectieflacon bevat 20 mg parecoxib, als 21,18 mg parecoxibnatrium.
Na reconstitutie met 1 ml oplosmiddel, levert dit 20 mg/ml parecoxib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens dinatriumwaterstoffosfaat, fosforzuur en natriumhydroxide.
1 ml ampul oplosmiddel bevat natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
5 injectieflacons en 5 ampullen oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Intraveneus of intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
69 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities vóór reconstitutie.
Na reconstitutie dient het product direct te worden gebruikt.
De oplossing is uitsluitend voor eenmalig gebruik en mag niet in de koelkast of de vriezer worden bewaard.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/209/004
13.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: > {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Voor eenmalig gebruik.
Na reconstitutie dient het product direct te worden gebruikt.
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dynastat 20mg
70 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP AMPUL:
1 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%)
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Oplosmiddel voor Dynastat 20 mg
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: > {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING:
40 mg VERPAKKINGSGROOTTE:
10 injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynastat 40 mg Poeder voor oplossing voor injectie
Parecoxib (als parecoxibnatrium)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere injectieflacon bevat 40 mg parecoxib, als 42,36 mg parecoxibnatrium.
Na reconstitutie met 2 ml oplosmiddel, levert dit 20 mg/ml parecoxib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens dinatriumwaterstoffosfaat, fosforzuur en natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie
10 injectieflacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Intraveneus of intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities vóór reconstitutie.
72 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/209/005
13.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: > {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Voor eenmalig gebruik.
Na reconstitutie dient het product direct te worden gebruikt.
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dynastat 40mg
73 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP INJECTIEFLACON:
40 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Dynastat 40 mg poeder voor oplossing voor injectie
Parecoxib (als parecoxibnatrium)
i.v. / i.m.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: > {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
74 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING:
40 mg VERPAKKINGSGROOTTE:
1 injectieflacon en 1 ampul oplosmiddel
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynastat 40 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Parecoxib (als parecoxibnatrium)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere injectieflacon bevat 40 mg parecoxib, als 42,36 mg parecoxibnatrium.
Na reconstitutie met 2 ml oplosmiddel, levert dit 20 mg/ml parecoxib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens dinatriumwaterstoffosfaat, fosforzuur en natriumhydroxide.
2 ml ampul oplosmiddel bevat natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
1 injectieflacon en 1 ampul oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Intraveneus of intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
75 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities vóór reconstitutie.
Na reconstitutie dient het product direct te worden gebruikt.
De oplossing is uitsluitend voor eenmalig gebruik en mag niet in de koelkast of de vriezer worden bewaard.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/209/006
13.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: > {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Voor eenmalig gebruik.
Na reconstitutie dient het product direct te worden gebruikt.
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dynastat 40mg
76 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING:
40 mg VERPAKKINGSGROOTTE:
3 injectieflacons en 3 ampullen oplosmiddel
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynastat 40 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Parecoxib (als parecoxibnatrium)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere injectieflacon bevat 40 mg parecoxib, als 42,36 mg parecoxibnatrium.
Na reconstitutie met 2 ml oplosmiddel, levert dit 20 mg/ml parecoxib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens dinatriumwaterstoffosfaat, fosforzuur en natriumhydroxide.
2 ml ampul oplosmiddel bevat natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
3 injectieflacons en 3 ampullen oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Intraveneus of intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
77 Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities vóór reconstitutie.
Na reconstitutie dient het product direct te worden gebruikt.
De oplossing is uitsluitend voor eenmalig gebruik en mag niet in de koelkast of de vriezer worden bewaard.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/209/007
13.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: > {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Voor eenmalig gebruik.
Na reconstitutie dient het product direct te worden gebruikt.
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dynastat 40mg
78 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING:
40 mg VERPAKKINGSGROOTTE:
5 injectieflacons en 5 ampullen oplosmiddel
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynastat 40 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Parecoxib (als parecoxibnatrium)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere injectieflacon bevat 40 mg parecoxib, als 42,36 mg parecoxibnatrium.
Na reconstitutie met 2 ml oplosmiddel, levert dit 20 mg/ml parecoxib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens dinatriumwaterstoffosfaat, fosforzuur en natriumhydroxide.
2 ml ampul oplosmiddel bevat natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
5 injectieflacons en 5 ampullen oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Intraveneus of intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
79 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities vóór reconstitutie.
Na reconstitutie dient het product direct te worden gebruikt.
De oplossing is uitsluitend voor eenmalig gebruik en mag niet in de koelkast of de vriezer worden bewaard.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/209/008
13.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: > {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Voor eenmalig gebruik.
Na reconstitutie dient het product direct te worden gebruikt.
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dynastat 40mg
80 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP AMPUL:
2 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%)
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Oplosmiddel voor Dynastat 40 mg
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: > {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2 ml
6.
OVERIGE
81 B.
BIJSLUITER
82 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Dynastat 20 mg poeder voor oplossing voor injectie parecoxib (als parecoxibnatrium)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Dynastat en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Dynastat gebruikt 3.
Hoe wordt Dynastat gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Dynastat 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DYNASTAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Dynastat is een poeder voor oplossing voor injectie.
Het wordt geleverd in kartonnen doosjes met 10 glazen injectieflacons.
Dynastat wordt gebruikt om pijn te behandelen.
De injectie wordt u toegediend door een arts of een verpleegkundige, meestal in een ziekenhuis of polikliniek, zoals na een operatie.
Het behoort tot de groep van geneesmiddelen die COX-2-remmers (een afkorting voor cyclo-oxygenase-2-remmers) wordt genoemd.
Pijn en zwelling worden soms veroorzaakt door stoffen in het lichaam die prostaglandinen worden genoemd.
Dynastat werkt door de hoeveelheid van deze prostaglandinen te verminderen.
Er zijn andere prostaglandinen die de maagwand beschermen of het bloed laten stollen.
Dynastat beïnvloedt deze prostaglandinen niet.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U DYNASTAT GEBRUIKT
Gebruik Dynastat niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor parecoxib of voor één van de andere bestanddelen van Dynastat als u een ernstige allergische reactie (voornamelijk een ernstige huidreactie) heeft gehad op om het even welk geneesmiddel als u een allergische reactie heeft gehad op een groep van geneesmiddelen genaamd â sulfonamidenâ (bv. sommige antibiotica gebruikt om infecties te behandelen) als u momenteel een maag- of darmzweer heeft of een bloeding in de maag of darm als u een allergische reactie heeft gehad op acetylsalicylzuur (aspirine), op andere NSAIDâ s (bv. ibuprofen) of op COX-2 remmers.
Deze reacties kunnen zijn: een piepende ademhaling (bronchospasme), ernstig verstopte neus, een jeukende huid, huiduitslag of een zwelling van het gezicht, lippen of tong, andere allergische reacties of neuspoliepen na het gebruik van deze geneesmiddelen als u meer dan 6 maanden zwanger bent als u borstvoeding geeft als u een ernstige leverziekte heeft
83 als u een darmontsteking heeft (colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn) als u een verzwakt hart heeft als u binnenkort een hartoperatie of een operatie aan uw slagaders (inclusief om het even welke coronaire bypassprocedure) zal ondergaan als u een aangetoonde hartziekte en/of cerebrovasculaire ziekte heeft bv. als u een hartinfarct, beroerte, lichte beroerte (TIA) of verstoppingen van de bloedvaten naar het hart of de hersenen heeft gehad of als u een operatie heeft gehad om verstoppingen weg te halen of te overbruggen als u problemen met uw bloedsomloop heeft of heeft gehad (perifeer arterieel vaatlijden) of als u een operatie aan uw slagaders van uw benen heeft gehad
Als één van bovenstaande zaken op u van toepassing is, mag u deze injectie niet krijgen.
Vertel het meteen aan uw arts of verpleegkundige.
Wees extra voorzichtig met Dynastat
Voordat u Dynastat krijgt, moet u ervoor zorgen dat uw arts ervan op de hoogte is als u eerder een zweer, bloeding of perforatie van het maagdarmkanaal heeft gehad.
Gebruik Dynastat niet als u momenteel een maag- of darmzweer of maagdarmbloeding heeft als u acetylsalicylzuur of andere NSAIDs (bv. ibuprofen) gebruikt als u rookt als u suikerziekte (diabetes) heeft als u hartkramp (angina), bloedstolsels (klonters), een verhoogde bloeddruk of verhoogde cholesterol heeft als u aggregatieremmers gebruikt (bv. acetylsalicylzuur) als u vocht vasthoudt (oedeem) als u een lever- of nierziekte heeft.
Gebruik Dynastat niet als u een ernstige leverziekte heeft. als u uitgedroogd zou kunnen zijn - dit kan gebeuren wanneer u diarree heeft gehad of heeft overgegeven of als u niet hebt kunnen drinken als u een infectie heeft, aangezien dit geneesmiddel koorts kan onderdrukken (wat een teken is van infectie) als u geneesmiddelen gebruikt om bloedstolsels (klonters) tegen te gaan (bv. warfarine) als u een vrouw bent en probeert zwanger te worden
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of verpleegkundige als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden (in de laatste week) heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Geneesmiddelen kunnen soms elkaars werking beïnvloeden.
Uw arts kan eventueel de dosis Dynastat of de dosis van de andere geneesmiddelen verlagen, of het is mogelijk dat u een ander geneesmiddel moet gebruiken.
Het is vooral belangrijk om de volgende geneesmiddelen te noemen:
Acetylsalicylzuur of andere ontstekingsremmende geneesmiddelen Fluconazol â gebruikt bij schimmelinfecties ACE-remmers â gebruikt bij hoge bloeddruk en hartaandoeningen Ciclosporine of tacrolimus - gebruikt na transplantaties Warfarine â of andere geneesmiddelen gebruikt om bloedstolsels (klonters) te voorkomen Lithium â om depressie (ernstige neerslachtigheid) te behandelen Rifampicine â gebruikt bij bacteriële infecties Anti-aritmica â gebruikt om een onregelmatige hartslag te behandelen Fenytoïne of carbamazepine â gebruikt bij epilepsie Theofylline â gebruikt bij astma Methotrexaat â gebruikt bij reumatoïde artritis en kanker Antidepressiva â gebruikt bij het behandelen van depressie Neuroleptica â gebruikt bij het behandelen van psychosen.
Dynastat kan worden gebruikt samen met een lage dosis acetylsalicylzuur.
84 Zwangerschap en borstvoeding als u zwanger bent, moet u dit aan uw arts vertellen.
Dynastat is dan mogelijk niet geschikt voor u.
Men mag u geen Dynastat geven tijdens de laatste drie maanden van de zwangerschap. als u borstvoeding geeft, mag u geen Dynastat gebruiken.
Vraag uw arts om advies: het kan beter zijn om helemaal te stoppen met het geven van borstvoeding om de injecties te krijgen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u in verwachting bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u zich door de injecties duizelig of moe voelt, moet u niet deelnemen aan het verkeer en geen machines bedienen, totdat u zich weer beter voelt.
3.
HOE WORDT DYNASTAT GEBRUIKT
Dynastat wordt u toegediend door een arts of verpleegkundige.
Voordat zij u de injectie geven, zullen zij het poeder oplossen en vervolgens de oplossing inspuiten in een ader of spier.
U zult Dynastat alleen voor een korte periode krijgen en alleen voor verlichting van pijn.
Als de injectievloeistof vaste deeltjes bevat of als het poeder of de oplossing verkleurd is, zal het product niet gebruikt worden.
De gebruikelijke dosis om mee te beginnen is 40 mg.
Men mag u 6 tot 12 uur na de eerste dosis nog een dosis geven, van 20 mg of van 40 mg.
Men mag u niet meer dan 80 mg in 24 uur geven.
Aan sommige mensen kan een lagere dosis worden gegeven:
Mensen met leveraandoeningen Mensen met ernstige nieraandoeningen Patiënten ouder dan 65 jaar en met een gewicht lager dan 50 kg Mensen die fluconazol gebruiken.
Indien Dynastat samen gebruikt wordt met sterke pijnstillers zoals morfine, zal de Dynastat dosis dezelfde zijn als hierboven beschreven.
Dynastat wordt niet aan kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar gegeven.
Personen ouder dan 18 jaar krijgen de dosis voor volwassenen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Dynastat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige mensen die Dynastat krijgen, kunnen bijwerkingen krijgen.
Als u bijwerkingen constateert of een effect dat niet in deze bijsluiter wordt vermeld, licht dan uw arts of verpleegkundige in, aangezien sommige van deze bijwerkingen zo ernstig kunnen zijn dat ze onmiddellijke medische aandacht vereisen.
Stop het gebruik van Dynastat en licht uw arts onmiddellijk in:
- als u huiduitslag of zweren ontwikkelt op om het even welk lichaamsdeel (bv. huid, mond,
ogen, gezicht, lippen of tong) of als u enig ander teken van een allergische reactie ontwikkelt
85 zoals huiduitslag, zwelling van het gezicht, de lippen of de tong wat een piepende ademhaling kan veroorzaken, problemen bij het ademen of slikken â dit komt zelden voor
- als uw huid blaarvorming of afschilfering vertoont- dit komt zelden voor
- de eerste symptomen van huidreacties kunnen op elk moment ontstaan, maar komen meestal
tijdens de eerste maand van de behandeling voor; de mate waarin deze voorvallen gemeld werden, blijkt groter te zijn voor valdecoxib vergeleken met andere COX-2 remmers
- als u geelzucht heeft (uw huid of het wit van uw ogen lijkt geel)
- als u tekenen van maagbloeding of darmbloeding vertoont, zoals een zwarte of bloederige
ontlasting of bloed braken
Vaak voorkomende bijwerkingen Deze kunnen tussen 1 en 10 op de 100 personen treffen Uw bloeddruk kan hoger of lager worden U kunt pijn in uw rug krijgen U kunt dikke enkels, benen en voeten krijgen (vochtophoping) U kunt zich verdoofd voelen U kunt last krijgen van maagpijn, een verstoorde spijsvertering, een opgeblazen gevoel en winderigheid Testen kunnen een afwijkende werking van de nieren laten zien U kunt zich opgewonden voelen of moeite hebben met slapen Er bestaat een risico op bloedarmoede (anemie) U kunt een zere keel of een zware ademhaling krijgen Uw huid kan jeuken U produceert mogelijk minder urine dan normaal Ontsteking en pijn van de tandholte na het uittrekken van een tand > Als u last krijgt van een van deze bijwerkingen, bespreek dit dan met uw arts of verpleegkundige.
Soms voorkomende bijwerkingen Deze kunnen minder dan 1 op de 100 personen treffen Verergering van hoge bloeddruk Zweren in het spijsverteringskanaal Uw hartslag kan trager zijn Bloedtesten kunnen een afwijkende werking van de lever laten zien U zou makkelijker blauwe plekken kunnen krijgen (of een lager aantal bloedplaatjes hebben) Een operatiewond kan gaan ontsteken Er bestaat een risico op een beroerte. > Als u last krijgt van een van deze bijwerkingen, bespreek dit dan met uw arts of verpleegkundige.
Zelden voorkomende bijwerkingen Deze kunnen minder dan 1 op de 1000 personen treffen Huiduitslag of zweren op om het even welk lichaamsdeel (bv. huid, mond, ogen, gezicht, lippen of tong), of enig ander teken van allergische reacties zoals huiduitslag, zwelling van het gezicht, de lippen en de tong, piepende ademhaling, problemen bij het ademen of slikken Zwelling, blaarvorming of afschilfering van de huid Nierfalen en acuut nierfalen Hartfalen, hartinfarct Snelle hartslag of onregelmatige hartslag Kortademigheid Hepatitis (ontstoken lever) Buikpijn Misselijkheid (zich ziek voelen) Braken > Als u last krijgt van een van deze bijwerkingen, bespreek dit dan met uw arts of verpleegkundige.
86 5.
HOE BEWAART U DYNASTAT
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik dit product niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities vóór reconstitutie.
Uw arts zal Dynastat zo snel mogelijk nadat het is gemengd met het oplosmiddel gebruiken.
Als de injectievloeistof vaste deeltjes bevat of als het poeder of de oplossing verkleurd is, zal de oplossing niet gebruikt worden.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Dynastat
- Het werkzame bestanddeel is parecoxib (als parecoxibnatrium).
Elke injectieflacon bevat 20 mg
parecoxib, aanwezig als 21,18 mg parecoxibnatrium.
Na reconstitutie met 1 ml oplosmiddel, levert dit 20 mg/ml parecoxib.
Na reconstitutie in natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) bevat Dynastat ongeveer 0,22 mEq natrium per injectieflacon.
- De andere bestanddelen zijn:
Poeder Dinatriumwaterstoffosfaat Fosforzuur en/of natriumhydroxide (voor aanpassen van de pH).
Hoe ziet Dynastat er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Dynastat is beschikbaar als wit tot gebroken wit poeder.
Het poeder wordt bewaard in kleurloze glazen injectieflacons (2 ml) met een gelamineerde stop, verzegeld met een aluminium afsluiting en een gele afdrukbare kap.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
NPIL Pharmaceuticals (UK) Ltd, Morpeth, Northumberland NE613YA Verenigd Koninkrijk Pfizer Manufacturing Belgium NV, Rijksweg 12, 2870 Puurs, België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België / Belgique / Belgien Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
87 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑÐ°Ð¹Ð·ÐµÑ ÐÑкÑембÑÑг СÐÐ Ð, Ðлон ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 970 4333
Magyarország Pfizer Kft.
Tel.: + 36 1 488 37 00
Ä eská republika Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111
Malta V.J.
Salomone Pharma Ltd.
Tel: +356 21 22 01 74
Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000
Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 4301 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti Pfizer H.C.P.
Corporation Eesti Tel: +372 6 405 328 Îλλάδα Pfizer Hellas A.E.
Τηλ: +30 210 6785800
Ãsterreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel.: +48 22 335 61 00
España Pfizer S.A.
Tel: +34 91 490 99 00
Portugal Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel:+351 21 423 5500
France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
România Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 (0)21 207 28 00
Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel:
1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podruž nica za svetovanje s podroÄ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 52 11 400
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizaÄ ná zlož ka Tel: +421â 2â 3355 5500
Italia Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40
ÎÏÏÏÎ¿Ï Geo.
Pavlides & Araouzos Ltd, Τηλ: +35722818087
Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija Pfizer Luxembourg SARL, filiÄ le LatvijÄ Tel: +371 670 35 775
United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0) 1304 616161
Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000
88 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
< -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu /.
89 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Toediening gebeurt via intramusculaire (i.m.) of intraveneuze (i.v.) injectie.
De i.m. injectie moet traag en diep in de spier worden toegediend en de i.v. bolusinjectie mag snel en rechtstreeks in een ader of een bestaande i.v.-lijn worden gegeven.
Oplosmiddelen voor reconstitutie Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen en mag enkel gereconstitueerd worden met:
- 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing
- 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie
- 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie
Reconstitueren met Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie of 50 g/l (5%) glucose in Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie leidt tot precipitatie van parecoxib en is daarom niet aanbevolen.
Het gebruik van steriel water voor injecties wordt niet aanbevolen, omdat de resulterende oplossing niet isotoon is.
Instructies voor reconstitutie Maak gebruik van aseptische bereidingstechnieken om gelyofiliseerd parecoxib (als parecoxibnatrium) te reconstitueren.
20 mg injectieflacon:
Verwijder de gele afdrukbare kap van de parecoxib 20 mg injectieflacon om het centrale deel van de rubberen stop vrij te maken.
Neem, met een steriele naald en spuit, 1 ml van een aanvaardbaar oplosmiddel en breng de naald door het centrale deel van de rubberen stop heen en breng zo het oplosmiddel in de parecoxib 20 mg injectieflacon.
Los het poeder volledig op door middel van een zachte draaibeweging en inspecteer het gereconstitueerde product voor gebruik.
De gereconstitueerde oplossing mag niet gebruikt worden wanneer deze verkleurd of troebel is of wanneer er deeltjes zichtbaar zijn.
De volledige inhoud van de injectieflacon moet opgetrokken worden voor één toediening.
Verenigbaarheid met i.v.-lijn oplossingen Er kan neerslag ontstaan als Dynastat in oplossing wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen.
Daarom mag Dynastat noch tijdens reconstitutie, maar ook niet tijdens injectie gemengd worden met andere geneesmiddelen.
Bij patienten, bij wie dezelfde i.v. infusielijn gebruikt moet worden om een ander geneesmiddel te injecteren, dient de i.v.-lijn vóór en na de Dynastat injectie voldoende gespoeld te worden met een verenigbare oplossing.
Na reconstitutie met geschikte oplosmiddelen, mag Dynastat enkel in i.v.-lijnen geïnjecteerd worden die volgende oplossingen leveren:
- 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing
- 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie
- 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie
- Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie
Injectie in een i.v.-lijn, waarmee 50 g/l (5%) glucose in Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie of andere i.v.-vloeistoffen dan die vermeld in deze rubriek worden toegediend, wordt niet aanbevolen, omdat dit kan leiden tot precipitatie van parecoxib uit de oplossing.
De oplossing is enkel bestemd voor eenmalig gebruik en mag niet bewaard worden in een koelkast of diepvriezer.
90 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Dynastat 20 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie parecoxib (als parecoxibnatrium)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Dynastat en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Dynastat gebruikt 3.
Hoe wordt Dynastat gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Dynastat 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DYNASTAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Dynastat is een poeder voor oplossing voor injectie.
Het wordt geleverd in kartonnen doosjes met 1, 3 of 5 injectieflacons die eveneens 1, 3 of 5 glazen ampullen bevatten met een oplosmiddel om de inhoud van de injectieflacons in op te lossen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Dynastat wordt gebruikt om pijn te behandelen.
De injectie wordt u toegediend door een arts of een verpleegkundige, meestal in een ziekenhuis of polikliniek, zoals na een operatie.
Het behoort tot de groep van geneesmiddelen die COX-2-remmers (een afkorting voor cyclo-oxygenase-2-remmers) wordt genoemd.
Pijn en zwelling worden soms veroorzaakt door stoffen in het lichaam die prostaglandinen worden genoemd.
Dynastat werkt door de hoeveelheid van deze prostaglandinen te verminderen.
Er zijn andere prostaglandinen die de maagwand beschermen of het bloed laten stollen.
Dynastat beïnvloedt deze prostaglandinen niet.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U DYNASTAT GEBRUIKT
Gebruik Dynastat niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor parecoxib of voor één van de andere bestanddelen van Dynastat als u een ernstige allergische reactie (voornamelijk een ernstige huidreactie) heeft gehad op om het even welk geneesmiddel als u een allergische reactie heeft gehad op een groep van geneesmiddelen genaamd â sulfonamidenâ (bv. sommige antibiotica gebruikt om infecties te behandelen) als u momenteel een maag- of darmzweer heeft of een bloeding in de maag of darm als u een allergische reactie heeft gehad op acetylsalicylzuur (aspirine), op andere NSAIDâ s (bv. ibuprofen) of op COX-2 remmers.
Deze reacties kunnen zijn: een piepende ademhaling (bronchospasme), ernstig verstopte neus, een jeukende huid, huiduitslag of een zwelling van
91 het gezicht, lippen of tong, andere allergische reacties of neuspoliepen na het gebruik van deze geneesmiddelen als u meer dan 6 maanden zwanger bent als u borstvoeding geeft als u een ernstige leverziekte heeft als u een darmontsteking heeft (colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn) als u een verzwakt hart heeft als u binnenkort een hartoperatie of een operatie aan uw slagaders (inclusief om het even welke coronaire bypassprocedure) zal ondergaan als u een aangetoonde hartziekte en/of cerebrovasculaire ziekte heeft bv. als u een hartinfarct, beroerte, lichte beroerte (TIA) of verstoppingen van de bloedvaten naar het hart of de hersenen heeft gehad of als u een operatie heeft gehad om verstoppingen weg te halen of te overbruggen als u problemen met uw bloedsomloop heeft of heeft gehad (perifeer arterieel vaatlijden) of als u een operatie aan uw slagaders van uw benen heeft gehad
Als één van bovenstaande zaken op u van toepassing is, mag u deze injectie niet krijgen.
Vertel het meteen aan uw arts of verpleegkundige.
Wees extra voorzichtig met Dynastat
Voordat u Dynastat krijgt, moet u ervoor zorgen dat uw arts ervan op de hoogte is als u eerder een zweer, bloeding of perforatie van het maagdarmkanaal heeft gehad Gebruik Dynastat niet als u momenteel een maag- of darmzweer of maagdarmbloeding heeft als u acetylsalicylzuur of andere NSAIDs (bv. ibuprofen) gebruikt als u rookt als u suikerziekte (diabetes) heeft als u hartkramp (angina), bloedstolsels (klonters), een verhoogde bloeddruk of verhoogde cholesterol heeft als u aggregatieremmers gebruikt (bv. acetylsalicylzuur) als u vocht vasthoudt (oedeem) als u een lever- of nierziekte heeft.
Gebruik Dynastat niet als u een ernstige leverziekte heeft. als u uitgedroogd zou kunnen zijn - dit kan gebeuren wanneer u diarree heeft gehad of heeft overgegeven of als u niet hebt kunnen drinken als u een infectie heeft, aangezien dit geneesmiddel koorts kan onderdrukken (wat een teken is van infectie) als u geneesmiddelen gebruikt om bloedstolsels (klonters) tegen te gaan (bv. warfarine) als u een vrouw bent en probeert zwanger te worden
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of verpleegkundige als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden (in de laatste week) heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen, die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Geneesmiddelen kunnen soms elkaars werking beïnvloeden.
Uw arts kan eventueel de dosis Dynastat of de dosis van de andere geneesmiddelen verlagen, of het is mogelijk dat u een ander geneesmiddel moet gebruiken.
Het is vooral belangrijk om de volgende geneesmiddelen te noemen:
Acetylsalicylzuur of andere ontstekingsremmende geneesmiddelen Fluconazol â gebruikt bij schimmelinfecties ACE-remmers â gebruikt bij hoge bloeddruk en hartaandoeningen Ciclosporine of tacrolimus - gebruikt na transplantaties Warfarine â of andere geneesmiddelen gebruikt om bloedstolsels (klonters) te voorkomen Lithium â om depressie (ernstige neerslachtigheid) te behandelen Rifampicine â gebruikt bij bacteriële infecties Anti-aritmica â gebruikt om een onregelmatige hartslag te behandelen Fenytoïne of carbamazepine â gebruikt bij epilepsie Theofylline â gebruikt bij astma
92 Methotrexaat â gebruikt bij reumatoïde artritis en kanker Antidepressiva â gebruikt bij het behandelen van depressie Neuroleptica â gebruikt bij het behandelen van psychosen.
Dynastat kan worden gebruikt samen met een lage dosis acetylsalicylzuur.
Zwangerschap en borstvoeding als u zwanger bent, moet u dit aan uw arts vertellen.
Dynastat is dan mogelijk niet geschikt voor u.
Men mag u geen Dynastat geven tijdens de laatste drie maanden van de zwangerschap. als u borstvoeding geeft, mag u geen Dynastat gebruiken.
Vraag uw arts om advies: het kan beter zijn om helemaal te stoppen met het geven van borstvoeding om de injecties te krijgen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u in verwachting bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u zich door de injecties duizelig of moe voelt, moet u niet deelnemen aan het verkeer en geen machines bedienen, totdat u zich weer beter voelt.
3.
HOE WORDT DYNASTAT GEBRUIKT
Dynastat wordt u toegediend door een arts of verpleegkundige.
Voordat zij u de injectie geven, zullen zij het poeder oplossen en vervolgens de oplossing inspuiten in een ader of spier.
U zult Dynastat alleen voor een korte periode krijgen en alleen voor verlichting van pijn.
Als de injectievloeistof vaste deeltjes bevat of als het poeder of de oplossing verkleurd is, zal het product niet gebruikt worden.
De gebruikelijke dosis om mee te beginnen is 40 mg.
Men mag u 6 tot 12 uur na de eerste dosis nog een dosis geven, van 20 mg of van 40 mg.
Men mag u niet meer dan 80 mg in 24 uur geven.
Aan sommige mensen kan een lagere dosis worden gegeven:
Mensen met leveraandoeningen Mensen met ernstige nieraandoeningen Patiënten ouder dan 65 jaar en met een gewicht lager dan 50 kg Mensen die fluconazol gebruiken.
Indien Dynastat samen gebruikt wordt met sterke pijnstillers zoals morfine, zal de Dynastat dosis dezelfde zijn als hierboven beschreven.
Dynastat wordt niet aan kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar gegeven.
Personen ouder dan 18 jaar krijgen de dosis voor volwassenen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Dynastat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige mensen die Dynastat krijgen, kunnen bijwerkingen krijgen.
Als u bijwerkingen constateert of een effect dat niet in deze bijsluiter wordt vermeld, licht dan uw arts of verpleegkundige in, aangezien sommige van deze bijwerkingen zo ernstig kunnen zijn dat ze onmiddellijke medische aandacht vereisen.
93 Stop het gebruik van Dynastat en licht uw arts onmiddellijk in:
- als u huiduitslag of zweren ontwikkelt op om het even welk lichaamsdeel (bv. huid, mond,
ogen, gezicht, lippen of tong) of als u enig ander teken van een allergische reactie ontwikkelt zoals huiduitslag, zwelling van het gezicht, de lippen of de tong, wat een piepende ademhaling kan veroorzaken, problemen bij het ademen of slikken â dit komt zelden voor
- als uw huid blaarvorming of afschilfering vertoont â dit komt zelden voor
- de eerste symptomen van huidreacties kunnen op elk moment ontstaan, maar komen meestal
tijdens de eerste maand van de behandeling voor; de mate waarin deze voorvallen gemeld werden, blijkt groter te zijn voor valdecoxib vergeleken met andere COX-2 remmers
- als u geelzucht heeft (uw huid of het wit van uw ogen lijkt geel)
- als u tekenen van maagbloeding of darmbloeding vertoont, zoals een zwarte of bloederige
ontlasting of bloed braken
Vaak voorkomende bijwerkingen Deze kunnen tussen 1 en 10 op de 100 personen treffen Uw bloeddruk kan hoger of lager worden U kunt pijn in uw rug krijgen U kunt dikke enkels, benen en voeten krijgen (vochtophoping) U kunt zich verdoofd voelen U kunt last krijgen van maagpijn, een verstoorde spijsvertering, een opgeblazen gevoel en winderigheid Testen kunnen een afwijkende werking van de nieren laten zien U kunt zich opgewonden voelen of moeite hebben met slapen Er bestaat een risico op bloedarmoede (anemie) U kunt een zere keel of een zware ademhaling krijgen Uw huid kan jeuken U produceert mogelijk minder urine dan normaal Ontsteking en pijn van de tandholte na het uittrekken van een tand > Als u last krijgt van een van deze bijwerkingen, bespreek dit dan met uw arts of verpleegkundige.
Soms voorkomende bijwerkingen Deze kunnen minder dan 1 op de 100 personen treffen Verergering van hoge bloeddruk Zweren in het spijsverteringskanaal Uw hartslag kan trager zijn Bloedtesten kunnen een afwijkende werking van de lever laten zien U zou makkelijker blauwe plekken kunnen krijgen (of een lager aantal bloedplaatjes hebben) Een operatiewond kan gaan ontsteken Er bestaat een risico op een beroerte. > Als u last krijgt van een van deze bijwerkingen, bespreek dit dan met uw arts of verpleegkundige.
Zelden voorkomende bijwerkingen Deze kunnen minder dan 1 op de 1000 personen treffen Huiduitslag of zweren op om het even welk lichaamsdeel (bv. huid, mond, ogen, gezicht, lippen of tong), of enig ander teken van allergische reacties zoals huiduitslag, zwelling van het gezicht, de lippen en de tong, piepende ademhaling, problemen bij het ademen of slikken Zwelling, blaarvorming of afschilfering van de huid Nierfalen en acuut nierfalen Hartfalen, hartinfarct Snelle hartslag of onregelmatige hartslag Kortademigheid Hepatitis (ontstoken lever) Buikpijn
94 Misselijkheid (zich ziek voelen) Braken
> Als u last krijgt van een van deze bijwerkingen, bespreek dit dan met uw arts of verpleegkundige.
5.
HOE BEWAART U DYNASTAT
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik dit product niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities vóór reconstitutie.
Uw arts zal Dynastat zo snel mogelijk nadat het is gemengd met het oplosmiddel gebruiken.
Als de injectievloeistof vaste deeltjes bevat of als het poeder of de oplossing verkleurd is, zal de oplossing niet gebruikt worden.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Dynastat
- Het werkzame bestanddeel is parecoxib (als parecoxibnatrium).
Elke injectieflacon bevat 20 mg
parecoxib, aanwezig als 21,18 mg parecoxibnatrium.
Na reconstitutie met 1 ml oplosmiddel, levert dit 20 mg/ml parecoxib.
Na reconstitutie in natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) bevat Dynastat ongeveer 0,22 mEq natrium per injectieflacon.
- De andere bestanddelen zijn:
Poeder Dinatriumwaterstoffosfaat Fosforzuur en/of natriumhydroxide (voor aanpassen van de pH).
Oplosmiddel Natriumchloride Zoutzuur of natriumhydroxide (voor aanpassen van de pH) Water voor injecties.
Hoe ziet Dynastat er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Dynastat is beschikbaar als wit tot gebroken wit poeder.
Het poeder wordt bewaard in kleurloze glazen injectieflacons (2 ml) met een gelamineerde stop, verzegeld met een aluminium afsluiting en een gele afdrukbare kap.
Het oplosmiddel wordt bewaard in kleurloze, neutrale glazen ampullen (2 ml).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
NPIL Pharmaceuticals (UK) Ltd, Morpeth, Northumberland NE613YA Verenigd Koninkrijk Pfizer Manufacturing Belgium NV, Rijksweg 12, 2870 Puurs, België
95 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België / Belgique / Belgien Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑÐ°Ð¹Ð·ÐµÑ ÐÑкÑембÑÑг СÐÐ Ð, Ðлон ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 970 4333
Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Magyarország Pfizer Kft.
Tel.: + 36 1 488 37 00
Ä eská republika Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111
Malta V.J.
Salomone Pharma Ltd.
Tel: +356 21 22 01 74
Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000
Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 4301 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti Pfizer H.C.P.
Corporation Eesti Tel: +372 6 405 328 Îλλάδα Pfizer Hellas A.E.
Τηλ: +30 210 6785800
Ãsterreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel.: +48 22 335 61 00
España Pfizer S.A.
Tel: +34 91 490 99 00
Portugal Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel:+351 21 423 5500
France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
România Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 (0)21 207 28 00
Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel:
1800 633 363(toll free) +44 (0)1304 616161
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podruž nica za svetovanje s podroÄ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0)1 52 11 400
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizaÄ ná zlož ka Tel: +421â 2â 3355 5500
Italia Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40
ÎÏÏÏÎ¿Ï Geo.
Pavlides & Araouzos Ltd, Τηλ: +35722818087
Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00
96 Latvija Pfizer Luxembourg SARL, filiÄ le LatvijÄ Tel: +371 670 35 775
United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0) 1304 616161
Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
< -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu /.
97 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Toediening gebeurt via intramusculaire (i.m.) of intraveneuze (i.v.) injectie.
De i.m. injectie moet traag en diep in de spier worden toegediend en de i.v. bolusinjectie mag snel en rechtstreeks in een ader of een bestaande i.v.-lijn worden gegeven.
Oplosmiddelen voor reconstitutie Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen en mag enkel gereconstitueerd worden met:
- 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing
- 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie
- 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie
Reconstitueren met Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie of 50 g/l (5%) glucose in Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie leidt tot precipitatie van parecoxib en is daarom niet aanbevolen.
Het gebruik van steriel water voor injecties wordt niet aanbevolen, omdat de resulterende oplossing niet isotoon is.
Instructies voor reconstitutie Maak gebruik van aseptische bereidingstechnieken om gelyofiliseerd parecoxib (als parecoxibnatrium) te reconstitueren.
20 mg injectieflacon:
Verwijder de gele afdrukbare kap van de parecoxib 20 mg injectieflacon om het centrale deel van de rubberen stop vrij te maken.
Neem, met een steriele naald en spuit, 1 ml van een aanvaardbaar oplosmiddel en breng de naald door het centrale deel van de rubberen stop heen en breng zo het oplosmiddel in de parecoxib 20 mg injectieflacon.
Los het poeder volledig op door middel van een zachte draaibeweging en inspecteer het gereconstitueerde product voor gebruik.
De gereconstitueerde oplossing mag niet gebruikt worden wanneer deze verkleurd of troebel is of wanneer er deeltjes zichtbaar zijn.
De volledige inhoud van de injectieflacon moet opgetrokken worden voor één toediening.
Verenigbaarheid met i.v.-lijn oplossingen Er kan neerslag ontstaan als Dynastat in oplossing wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen.
Daarom mag Dynastat noch tijdens reconstitutie, maar ook niet tijdens injectie gemengd worden met andere geneesmiddelen.
Bij patienten, bij wie dezelfde i.v. infusielijn gebruikt moet worden om een ander geneesmiddel te injecteren, dient de i.v.-lijn vóór en na de Dynastat injectie voldoende gespoeld te worden met een verenigbare oplossing.
Na reconstitutie met geschikte oplosmiddelen, mag Dynastat enkel in i.v.-lijnen geïnjecteerd worden die volgende oplossingen leveren:
- 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing
- 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie
- 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie
- Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie
Injectie in een i.v.-lijn, waarmee 50 g/l (5%) glucose in Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie of andere i.v.-vloeistoffen dan die vermeld in deze rubriek worden toegediend, wordt niet aanbevolen, omdat dit kan leiden tot precipitatie van parecoxib uit de oplossing.
De oplossing is enkel bestemd voor eenmalig gebruik en mag niet bewaard worden in een koelkast of diepvriezer.
98 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Dynastat 40 mg poeder voor oplossing voor injectie parecoxib (als parecoxibnatrium)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Dynastat en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Dynastat gebruikt 3.
Hoe wordt Dynastat gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Dynastat 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DYNASTAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Dynastat is een poeder voor oplossing voor injectie.
Het wordt geleverd in kartonnen doosjes met 10 glazen injectieflacons.
Dynastat wordt gebruikt om pijn te behandelen.
De injectie wordt u toegediend door een arts of een verpleegkundige, meestal in een ziekenhuis of polikliniek, zoals na een operatie.
Het behoort tot de groep van geneesmiddelen die COX-2-remmers (een afkorting voor cyclo-oxygenase-2-remmers) wordt genoemd.
Pijn en zwelling worden soms veroorzaakt door stoffen in het lichaam die prostaglandinen worden genoemd.
Dynastat werkt door de hoeveelheid van deze prostaglandinen te verminderen.
Er zijn andere prostaglandinen die de maagwand beschermen of het bloed laten stollen.
Dynastat beïnvloedt deze prostaglandinen niet.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U DYNASTAT GEBRUIKT
Gebruik Dynastat niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor parecoxib of voor één van de andere bestanddelen van Dynastat als u een ernstige allergische reactie (voornamelijk een ernstige huidreactie) heeft gehad op om het even welk geneesmiddel als u een allergische reactie heeft gehad op een groep van geneesmiddelen genaamd â sulfonamidenâ (bv. sommige antibiotica gebruikt om infecties te behandelen) als u momenteel een maag- of darmzweer heeft of een bloeding in de maag of darm als u een allergische reactie heeft gehad op acetylsalicylzuur (aspirine), op andere NSAIDâ s (bv. ibuprofen) of op COX-2 remmers.
Deze reacties kunnen zijn: een piepende ademhaling (bronchospasme), ernstig verstopte neus, een jeukende huid, huiduitslag of een zwelling van het gezicht, lippen of tong, andere allergische reacties of neuspoliepen na het gebruik van deze geneesmiddelen als u meer dan 6 maanden zwanger bent
99 als u borstvoeding geeft als u een ernstige leverziekte heeft als u een darmontsteking heeft (colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn) als u een verzwakt hart heeft als u binnenkort een hartoperatie of een operatie aan uw slagaders (inclusief om het even welke coronaire bypassprocedure) zal ondergaan als u een aangetoonde hartziekte en/of cerebrovasculaire ziekte heeft bv. als u een hartinfarct, beroerte, lichte beroerte (TIA) of verstoppingen van de bloedvaten naar het hart of de hersenen heeft gehad of als u een operatie heeft gehad om verstoppingen weg te halen of te overbruggen als u problemen met uw bloedsomloop heeft of heeft gehad (perifeer arterieel vaatlijden) of als u een operatie aan uw slagaders van uw benen heeft gehad
Als één van bovenstaande zaken op u van toepassing is, mag u deze injectie niet krijgen.
Vertel het meteen aan uw arts of verpleegkundige.
Wees extra voorzichtig met Dynastat
Voordat u Dynastat krijgt, moet u ervoor zorgen dat uw arts ervan op de hoogte is: als u eerder een zweer, bloeding of perforatie van het maagdarmkanaal heeft gehad Gebruik Dynastat niet als u momenteel een maag- of darmzweer of maagdarmbloeding heeft als u acetylsalicylzuur of andere NSAIDs (bv. ibuprofen) gebruikt als u rookt als u suikerziekte (diabetes) heeft als u hartkramp (angina), bloedstolsels (klonters), een verhoogde bloeddruk of verhoogde cholesterol heeft als u aggregatieremmers gebruikt (bv. acetylsalicylzuur) als u vocht vasthoudt (oedeem) als u een lever- of nierziekte heeft.
Gebruik Dynastat niet als u een ernstige leverziekte heeft. als u uitgedroogd zou kunnen zijn - dit kan gebeuren wanneer u diarree heeft gehad of heeft overgegeven of als u niet hebt kunnen drinken als u een infectie heeft, aangezien dit geneesmiddel koorts kan onderdrukken (wat een teken is van infectie) als u geneesmiddelen gebruikt om bloedstolsels (klonters) tegen te gaan (bv. warfarine) als u een vrouw bent en probeert zwanger te worden
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of verpleegkundige als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden (in de laatste week) heeft gebruikt.Dit geldt ook voor geneesmiddelen, die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Geneesmiddelen kunnen soms elkaars werking beïnvloeden.
Uw arts kan eventueel de dosis Dynastat of de dosis van de andere geneesmiddelen verlagen, of het is mogelijk dat u een ander geneesmiddel moet gebruiken.
Het is vooral belangrijk om de volgende geneesmiddelen te noemen:
Acetylsalicylzuur of andere ontstekingsremmende geneesmiddelen Fluconazol â gebruikt bij schimmelinfecties ACE-remmers â gebruikt bij hoge bloeddruk en hartaandoeningen Ciclosporine of tacrolimus - gebruikt na transplantaties Warfarine â of andere geneesmiddelen gebruikt om bloedstolsels (klonters) te voorkomen Lithium â om depressie (ernstige neerslachtigheid) te behandelen Rifampicine â gebruikt bij bacteriële infecties Anti-aritmica â gebruikt om een onregelmatige hartslag te behandelen Fenytoïne of carbamazepine â gebruikt bij epilepsie Theofylline â gebruikt bij astma Methotrexaat â gebruikt bij reumatoïde artritis en kanker Antidepressiva â gebruikt bij het behandelen van depressie
100 Neuroleptica â gebruikt bij het behandelen van psychosen.
Dynastat kan worden gebruikt samen met een lage dosis acetylsalicylzuur.
Zwangerschap en borstvoeding als u zwanger bent, moet u dit aan uw arts vertellen.
Dynastat is dan mogelijk niet geschikt voor u.
Men mag u geen Dynastat geven tijdens de laatste drie maanden van de zwangerschap. als u borstvoeding geeft, mag u geen Dynastat gebruiken.
Vraag uw arts om advies: het kan beter zijn om helemaal te stoppen met het geven van borstvoeding om de injecties te krijgen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u in verwachting bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u zich door de injecties duizelig of moe voelt, moet u niet deelnemen aan het verkeer en geen machines bedienen, totdat u zich weer beter voelt.
3.
HOE WORDT DYNASTAT GEBRUIKT
Dynastat wordt u toegediend door een arts of verpleegkundige.
Voordat zij u de injectie geven, zullen zij het poeder oplossen en vervolgens de oplossing inspuiten in een ader of spier.
U zult Dynastat alleen voor een korte periode krijgen en alleen voor verlichting van pijn.
Als de injectievloeistof vaste deeltjes bevat of als het poeder of de oplossing verkleurd is, zal het product niet gebruikt worden.
De gebruikelijke dosis om mee te beginnen is 40 mg.
Men mag u 6 tot 12 uur na de eerste dosis nog een dosis geven, van 20 mg of van 40 mg.
Men mag u niet meer dan 80 mg in 24 uur geven.
Aan sommige mensen kan een lagere dosis worden gegeven:
Mensen met leveraandoeningen Mensen met ernstige nieraandoeningen Patiënten ouder dan 65 jaar en met een gewicht lager dan 50 kg Mensen die fluconazol gebruiken.
Indien Dynastat samen gebruikt wordt met sterke pijnstillers zoals morfine, zal de Dynastat dosis dezelfde zijn als hierboven beschreven.
Dynastat wordt niet aan kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar gegeven.
Personen ouder dan 18 jaar krijgen de dosis voor volwassenen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Dynastat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige mensen die Dynastat krijgen, kunnen bijwerkingen krijgen.
Als u bijwerkingen constateert of een effect dat niet in deze bijsluiter wordt vermeld, licht dan uw arts of verpleegkundige in, aangezien sommige van deze bijwerkingen zo ernstig kunnen zijn dat ze onmiddellijke medische aandacht vereisen.
101 Stop het gebruik van Dynastat en licht uw arts onmiddellijk in:
- als u huiduitslag of zweren ontwikkelt op om het even welk lichaamsdeel (bv. huid, mond,
ogen, gezicht, lippen of tong) of als u enig ander teken van een allergische reactie ontwikkelt zoals huiduitslag, zwelling van het gezicht, de lippen of de tong, wat een piepende ademhaling kan veroorzaken, problemen bij het ademen of slikken â dit komt zelden voor
- als uw huid blaarvorming of afschilfering vertoont â dit komt zelden voor
- de eerste symptomen van huidreacties kunnen op elk moment ontstaan, maar komen meestal
tijdens de eerste maand van de behandeling voor; de mate waarin deze voorvallen gemeld werden, blijkt groter te zijn voor valdecoxib vergeleken met andere COX-2 remmers
- als u geelzucht heeft (uw huid of het wit van uw ogen lijkt geel)
- als u tekenen van maagbloeding of darmbloeding vertoont, zoals een zwarte of bloederige
ontlasting of bloed braken
Vaak voorkomende bijwerkingen Deze kunnen tussen 1 en 10 op de 100 personen treffen Uw bloeddruk kan hoger of lager worden U kunt pijn in uw rug krijgen U kunt dikke enkels, benen en voeten krijgen (vochtophoping) U kunt zich verdoofd voelen U kunt last krijgen van maagpijn, een verstoorde spijsvertering, een opgeblazen gevoel en winderigheid Testen kunnen een afwijkende werking van de nieren laten zien U kunt zich opgewonden voelen of moeite hebben met slapen Er bestaat een risico op bloedarmoede (anemie) U kunt een zere keel of een zware ademhaling krijgen Uw huid kan jeuken U produceert mogelijk minder urine dan normaal Ontsteking en pijn van de tandholte na het uittrekken van een tand > Als u last krijgt van een van deze bijwerkingen, bespreek dit dan met uw arts of verpleegkundige.
Soms voorkomende bijwerkingen Deze kunnen minder dan 1 op de 100 personen treffen Verergering van hoge bloeddruk Zweren in het spijsverteringskanaal Uw hartslag kan trager zijn Bloedtesten kunnen een afwijkende werking van de lever laten zien U zou makkelijker blauwe plekken kunnen krijgen (of een lager aantal bloedplaatjes hebben) Een operatiewond kan gaan ontsteken Er bestaat een risico op een beroerte. > Als u last krijgt van een van deze bijwerkingen, bespreek dit dan met uw arts of verpleegkundige.
Zelden voorkomende bijwerkingen Deze kunnen minder dan 1 op de 1000 personen treffen Huiduitslag of zweren op om het even welk lichaamsdeel (bv. huid, mond, ogen, gezicht, lippen of tong), of enig ander teken van allergische reacties zoals huiduitslag, zwelling van het gezicht, de lippen en de tong, piepende ademhaling, problemen bij het ademen of slikken Zwelling, blaarvorming of afschilfering van de huid Nierfalen en acuut nierfalen Hartfalen, hartinfarct Snelle hartslag of onregelmatige hartslag Kortademigheid Hepatitis (ontstoken lever) Buikpijn Misselijkheid (zich ziek voelen) Braken
102 > Als u last krijgt van een van deze bijwerkingen, bespreek dit dan met uw arts of verpleegkundige.
5.
HOE BEWAART U DYNASTAT
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik dit product niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities vóór reconstitutie.
Uw arts zal Dynastat zo snel mogelijk nadat het is gemengd met het oplosmiddel gebruiken.
Als de injectievloeistof vaste deeltjes bevat of als het poeder of de oplossing verkleurd is, zal de oplossing niet gebruikt worden.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Dynastat
- Het werkzame bestanddeel is parecoxib (als parecoxibnatrium).
Elke injectieflacon bevat 40 mg
parecoxib, aanwezig als 42,36 mg parecoxibnatrium.
Na reconstitutie met 2 ml oplosmiddel, levert dit 20 mg/ml parecoxib.
Na reconstitutie in natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) bevat Dynastat ongeveer 0,44 mEq natrium per injectieflacon.
- De andere bestanddelen zijn:
Poeder Dinatriumwaterstoffosfaat Fosforzuur en/of natriumhydroxide (voor aanpassen van de pH).
Hoe ziet Dynastat er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Dynastat is beschikbaar als wit tot gebroken wit poeder.
Het poeder wordt bewaard in kleurloze glazen injectieflacons (2 ml) met een gelamineerde stop, verzegeld met een aluminium afsluiting en een paarse afdrukbare kap.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
NPIL Pharmaceuticals (UK) Ltd, Morpeth, Northumberland NE613YA Verenigd Koninkrijk Pfizer Manufacturing Belgium NV, Rijksweg 12, 2870 Puurs, België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België / Belgique / Belgien Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
103 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑÐ°Ð¹Ð·ÐµÑ ÐÑкÑембÑÑг СÐÐ Ð, Ðлон ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 970 4333
Magyarország Pfizer Kft.
Tel.: + 36 1 488 37 00
Ä eská republika Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111
Malta V.J.
Salomone Pharma Ltd.
Tel: +356 21 22 01 74
Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000
Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 4301 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti Pfizer H.C.P.
Corporation Eesti Tel: +372 6 405 328 Îλλάδα Pfizer Hellas A.E.
Τηλ: +30 210 6785800
Ãsterreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel.: +48 22 335 61 00
España Pfizer S.A.
Tel: +34 91 490 99 00
Portugal Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel:+351 21 423 5500
France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
România Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 (0)21 207 28 00
Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel:
1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podruž nica za svetovanje s podroÄ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0)1 52 11 400
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizaÄ ná zlož ka Tel: +421â 2â 3355 5500
Italia Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40
ÎÏÏÏÎ¿Ï Geo.
Pavlides & Araouzos Ltd, Τηλ: +35722818087
Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija Pfizer Luxembourg SARL, filiÄ le LatvijÄ Tel: +371 670 35 775
United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0) 1304 616161
Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000
104 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
< -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu /.
105 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Toediening gebeurt via intramusculaire (i.m.) of intraveneuze (i.v.) injectie.
De i.m. injectie moet traag en diep in de spier worden toegediend en de i.v. bolusinjectie mag snel en rechtstreeks in een ader of een bestaande i.v.-lijn worden gegeven.
Oplosmiddelen voor reconstitutie Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen en mag enkel gereconstitueerd worden met:
- 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing
- 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie
- 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie
Reconstitueren met Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie of 50 g/l (5%) glucose in Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie leidt tot precipitatie van parecoxib en is daarom niet aanbevolen.
Het gebruik van steriel water voor injecties wordt niet aanbevolen, omdat de resulterende oplossing niet isotoon is.
Instructies voor reconstitutie Maak gebruik van aseptische bereidingstechnieken om gelyofiliseerd parecoxib (als parecoxibnatrium) te reconstitueren.
40 mg injectieflacon:
Verwijder de paarse afdrukbare kap van de parecoxib 40 mg injectieflacon om het centrale deel van de rubberen stop vrij te maken.
Neem, met een steriele naald en spuit, 2 ml van een aanvaardbaar oplosmiddel en breng de naald door het centrale deel van de rubberen stop heen en breng zo het oplosmiddel in de parecoxib 40 mg injectieflacon.
Los het poeder volledig op door middel van een zachte draaibeweging en inspecteer het gereconstitueerde product voor gebruik.
De gereconstitueerde oplossing mag niet gebruikt worden wanneer deze verkleurd of troebel is of wanneer er deeltjes zichtbaar zijn.
De volledige inhoud van de injectieflacon moet opgetrokken worden voor één toediening.
Verenigbaarheid met i.v.-lijn oplossingen Er kan neerslag ontstaan als Dynastat in oplossing wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen.
Daarom mag Dynastat noch tijdens reconstitutie, maar ook niet tijdens injectie gemengd worden met andere geneesmiddelen..
Bij patienten, bij wie dezelfde i.v. infusielijn gebruikt moet worden om een ander geneesmiddel te injecteren, dient de i.v.-lijn vóór en na de Dynastat injectie voldoende gespoeld te worden met een verenigbare oplossing.
Na reconstitutie met geschikte oplosmiddelen, mag Dynastat enkel in i.v.-lijnen geïnjecteerd worden die volgende oplossingen leveren:
- 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing
- 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie
- 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie
- Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie
Injectie in een i.v.-lijn, waarmee 50 g/l (5%) glucose in Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie of andere i.v.-vloeistoffen dan die vermeld in deze rubriek worden toegediend, wordt niet aanbevolen, omdat dit kan leiden tot precipitatie van parecoxib uit de oplossing.
De oplossing is enkel bestemd voor eenmalig gebruik en mag niet bewaard worden in een koelkast of diepvriezer.
106 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Dynastat 40 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie parecoxib (als parecoxibnatrium)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Dynastat en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Dynastat gebruikt 3.
Hoe wordt Dynastat gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Dynastat 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS DYNASTAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Dynastat is een poeder voor oplossing voor injectie.
Het wordt geleverd in kartonnen doosjes met 1, 3 of 5 injectieflacons die eveneens 1, 3 of 5 glazen ampullen bevatten met een oplosmiddel om de inhoud van de injectieflacons in op te lossen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Dynastat wordt gebruikt om pijn te behandelen.
De injectie wordt u toegediend door een arts of een verpleegkundige, meestal in een ziekenhuis of polikliniek, zoals na een operatie.
Het behoort tot de groep van geneesmiddelen die COX-2-remmers (een afkorting voor cyclo-oxygenase-2-remmers) wordt genoemd.
Pijn en zwelling worden soms veroorzaakt door stoffen in het lichaam die prostaglandinen worden genoemd.
Dynastat werkt door de hoeveelheid van deze prostaglandinen te verminderen.
Er zijn andere prostaglandinen die de maagwand beschermen of het bloed laten stollen.
Dynastat beïnvloedt deze prostaglandinen niet.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U DYNASTAT GEBRUIKT
Gebruik Dynastat niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor parecoxib of voor één van de andere bestanddelen van Dynastat als u een ernstige allergische reactie (voornamelijk een ernstige huidreactie) heeft gehad op om het even welk geneesmiddel als u een allergische reactie heeft gehad op een groep van geneesmiddelen genaamd â sulfonamidenâ (bv. sommige antibiotica gebruikt om infecties te behandelen) als u momenteel een maag- of darmzweer heeft of een bloeding in de maag of darm als u een allergische reactie heeft gehad op acetylsalicylzuur (aspirine), op andere NSAIDâ s (bv. ibuprofen) of op COX-2 remmers.
Deze reacties kunnen zijn: een piepende ademhaling (bronchospasme), ernstig verstopte neus, een jeukende huid, huiduitslag of een zwelling van
107 het gezicht, lippen of tong, andere allergische reacties of neuspoliepen na het gebruik van deze geneesmiddelen als u meer dan 6 maanden zwanger bent als u borstvoeding geeft als u een ernstige leverziekte heeft als u een darmontsteking heeft (colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn) als u een verzwakt hart heeft als u binnenkort een hartoperatie of een operatie aan uw slagaders (inclusief om het even welke coronaire bypassprocedure) zal ondergaan als u een aangetoonde hartziekte en/of cerebrovasculaire ziekte heeft bv. als u een hartinfarct, beroerte, lichte beroerte (TIA) of verstoppingen van de bloedvaten naar het hart of de hersenen heeft gehad of als u een operatie heeft gehad om verstoppingen weg te halen of te overbruggen als u problemen met uw bloedsomloop heeft of heeft gehad (perifeer arterieel vaatlijden) of als u een operatie aan uw slagaders van uw benen heeft gehad
Als één van bovenstaande zaken op u van toepassing is, mag u deze injectie niet krijgen.
Vertel het meteen aan uw arts of verpleegkundige.
Wees extra voorzichtig met Dynastat
Voordat u Dynastat krijgt, moet u ervoor zorgen dat uw arts ervan op de hoogte is: als u eerder een zweer, bloeding of perforatie van het maagdarmkanaal heeft gehad.
Gebruik Dynastat niet als u momenteel een maag- of darmzweer of maagdarmbloeding heeft als u acetylsalicylzuur of andere NSAIDs (bv. ibuprofen) gebruikt als u rookt als u suikerziekte (diabetes) heeft als u hartkramp (angina), bloedstolsels (klonters), een verhoogde bloeddruk of verhoogde cholesterol heeft als u aggregatieremmers gebruikt (bv. acetylsalicylzuur) als u vocht vasthoudt (oedeem) als u een lever- of nierziekte heeft.
Gebruik Dynastat niet als u een ernstige leverziekte heeft. als u uitgedroogd zou kunnen zijn - dit kan gebeuren wanneer u diarree heeft gehad of heeft overgegeven of als u niet hebt kunnen drinken als u een infectie heeft, aangezien dit geneesmiddel koorts kan onderdrukken (wat een teken is van infectie) als u geneesmiddelen gebruikt om bloedstolsels (klonters) tegen te gaan (bv. warfarine) als u een vrouw bent en probeert zwanger te worden
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of verpleegkundige als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden (in de laatste week) heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen, die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Geneesmiddelen kunnen soms elkaars werking beïnvloeden.
Uw arts kan eventueel de dosis Dynastat of de dosis van de andere geneesmiddelen verlagen, of het is mogelijk dat u een ander geneesmiddel moet gebruiken.
Het is vooral belangrijk om de volgende geneesmiddelen te noemen:
Acetylsalicylzuur of andere ontstekingsremmende geneesmiddelen Fluconazol â gebruikt bij schimmelinfecties ACE-remmers â gebruikt bij hoge bloeddruk en hartaandoeningen Ciclosporine of tacrolimus - gebruikt na transplantaties Warfarine â of andere geneesmiddelen gebruikt om bloedstolsels (klonters) te voorkomen Lithium â om depressie (ernstige neerslachtigheid) te behandelen Rifampicine â gebruikt bij bacteriële infecties Anti-aritmica â gebruikt om een onregelmatige hartslag te behandelen Fenytoïne of carbamazepine â gebruikt bij epilepsie
108 Theofylline â gebruikt bij astma Methotrexaat â gebruikt bij reumatoïde artritis en kanker Antidepressiva â gebruikt bij het behandelen van depressie Neuroleptica â gebruikt bij het behandelen van psychosen.
Dynastat kan worden gebruikt samen met een lage dosis acetylsalicylzuur.
Zwangerschap en borstvoeding als u zwanger bent, moet u dit aan uw arts vertellen.
Dynastat is dan mogelijk niet geschikt voor u.
Men mag u geen Dynastat geven tijdens de laatste drie maanden van de zwangerschap. als u borstvoeding geeft, mag u geen Dynastat gebruiken.
Vraag uw arts om advies: het kan beter zijn om helemaal te stoppen met het geven van borstvoeding om de injecties te krijgen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt wanneer u in verwachting bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Wanneer u zich door de injecties duizelig of moe voelt, moet u niet deelnemen aan het verkeer en geen machines bedienen, totdat u zich weer beter voelt.
3.
HOE WORDT DYNASTAT GEBRUIKT
Dynastat wordt u toegediend door een arts of verpleegkundige.
Voordat zij u de injectie geven, zullen zij het poeder oplossen en vervolgens de oplossing inspuiten in een ader of spier.
U zult Dynastat alleen voor een korte periode krijgen en alleen voor verlichting van pijn.
Als de injectievloeistof vaste deeltjes bevat of als het poeder of de oplossing verkleurd is, zal het product niet gebruikt worden.
De gebruikelijke dosis om mee te beginnen is 40 mg.
Men mag u 6 tot 12 uur na de eerste dosis nog een dosis geven, van 20 mg of van 40 mg.
Men mag u niet meer dan 80 mg in 24 uur geven.
Aan sommige mensen kan een lagere dosis worden gegeven:
Mensen met leveraandoeningen Mensen met ernstige nieraandoeningen Patiënten ouder dan 65 jaar en met een gewicht lager dan 50 kg Mensen die fluconazol gebruiken.
Indien Dynastat samen gebruikt wordt met sterke pijnstillers zoals morfine, zal de Dynastat dosis dezelfde zijn als hierboven beschreven.
Dynastat wordt niet aan kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar gegeven.
Personen ouder dan 18 jaar krijgen de dosis voor volwassenen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Dynastat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige mensen die Dynastat krijgen, kunnen bijwerkingen krijgen.
Als u bijwerkingen constateert of een effect dat niet in deze bijsluiter wordt vermeld, licht dan uw arts of verpleegkundige in,
109 aangezien sommige van deze bijwerkingen zo ernstig kunnen zijn dat ze onmiddellijke medische aandacht vereisen.
Stop het gebruik van Dynastat en licht uw arts onmiddellijk in:
- als u huiduitslag of zweren ontwikkelt op om het even welk lichaamsdeel (bv. huid, mond,
ogen, gezicht, lippen of tong) of als u enig ander teken van een allergische reactie ontwikkelt zoals huiduitslag, zwelling van het gezicht, de lippen of de tong, wat een piepende ademhaling kan veroorzaken, problemen bij het ademen of slikken â dit komt zelden voor
- als uw huid blaarvorming of afschilfering vertoont â dit komt zelden voor
- de eerste symptomen van huidreacties kunnen op elk moment ontstaan, maar komen meestal
tijdens de eerste maand van de behandeling voor; de mate waarin deze voorvallen gemeld werden, blijkt groter te zijn voor valdecoxib vergeleken met andere COX-2 remmers
- als u geelzucht heeft (uw huid of het wit van uw ogen lijkt geel)
- als u tekenen van maagbloeding of darmbloeding vertoont, zoals een zwarte of bloederige
ontlasting of bloed braken
Vaak voorkomende bijwerkingen Deze kunnen tussen 1 en 10 op de 100 personen treffen Uw bloeddruk kan hoger of lager worden U kunt pijn in uw rug krijgen U kunt dikke enkels, benen en voeten krijgen (vochtophoping) U kunt zich verdoofd voelen U kunt last krijgen van maagpijn, een verstoorde spijsvertering, een opgeblazen gevoel en winderigheid Testen kunnen een afwijkende werking van de nieren laten zien U kunt zich opgewonden voelen of moeite hebben met slapen Er bestaat een risico op bloedarmoede (anemie) U kunt een zere keel of een zware ademhaling krijgen Uw huid kan jeuken U produceert mogelijk minder urine dan normaal Ontsteking en pijn van de tandholte na het uittrekken van een tand > Als u last krijgt van een van deze bijwerkingen, bespreek dit dan met uw arts of verpleegkundige.
Soms voorkomende bijwerkingen Deze kunnen minder dan 1 op de 100 personen treffen Verergering van hoge bloeddruk Zweren in het spijsverteringskanaal Uw hartslag kan trager zijn Bloedtesten kunnen een afwijkende werking van de lever laten zien U zou makkelijker blauwe plekken kunnen krijgen (of een lager aantal bloedplaatjes hebben) Een operatiewond kan gaan ontsteken Er bestaat een risico op een beroerte. > Als u last krijgt van een van deze bijwerkingen, bespreek dit dan met uw arts of verpleegkundige.
Zelden voorkomende bijwerkingen Deze kunnen minder dan 1 op de 1000 personen treffen Huiduitslag of zweren op om het even welk lichaamsdeel (bv. huid, mond, ogen, gezicht, lippen of tong), of enig ander teken van allergische reacties zoals huiduitslag, zwelling van het gezicht, de lippen en de tong, piepende ademhaling, problemen bij het ademen of slikken Zwelling, blaarvorming of afschilfering van de huid Nierfalen en acuut nierfalen Hartfalen, hartinfarct Snelle hartslag of onregelmatige hartslag Kortademigheid Hepatitis (ontstoken lever)
110 Buikpijn Misselijkheid (zich ziek voelen) Braken > Als u last krijgt van een van deze bijwerkingen, bespreek dit dan met uw arts of verpleegkundige.
5.
HOE BEWAART U DYNASTAT
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik dit product niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities vóór reconstitutie.
Uw arts zal Dynastat zo snel mogelijk nadat het is gemengd met het oplosmiddel gebruiken.
Als de injectievloeistof vaste deeltjes bevat of als het poeder of de oplossing verkleurd is, zal de oplossing niet gebruikt worden.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Dynastat
- Het werkzame bestanddeel is parecoxib (als parecoxibnatrium).
Elke injectieflacon bevat 40 mg
parecoxib, aanwezig als 42,36 mg parecoxibnatrium.
Na reconstitutie met 2 ml oplosmiddel, levert dit 20 mg/ml parecoxib.
Na reconstitutie in natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) bevat Dynastat ongeveer 0,44 mEq natrium per injectieflacon.
- De andere bestanddelen zijn:
Poeder Dinatriumwaterstoffosfaat Fosforzuur en/of natriumhydroxide (voor aanpassen van de pH).
Oplosmiddel Natriumchloride Zoutzuur of natriumhydroxide (voor aanpassen van de pH) Water voor injecties.
Hoe ziet Dynastat er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Dynastat is beschikbaar als wit tot gebroken wit poeder.
Het poeder wordt bewaard in kleurloze glazen injectieflacons (5 ml) met een gelamineerde stop, verzegeld met een aluminium afsluiting en een paarse afdrukbare kap.
Het oplosmiddel wordt bewaard in kleurloze, neutrale glazen ampullen (2 ml).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
NPIL Pharmaceuticals (UK) Ltd, Morpeth, Northumberland NE613YA Verenigd Koninkrijk Pfizer Manufacturing Belgium NV, Rijksweg 12, 2870 Puurs, België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
111 België / Belgique / Belgien Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑÐ°Ð¹Ð·ÐµÑ ÐÑкÑембÑÑг СÐÐ Ð, Ðлон ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 970 4333
Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Magyarország Pfizer Kft.
Tel.: + 36 1 488 37 00
Ä eská republika Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111
Malta V.J.
Salomone Pharma Ltd.
Tel: +356 21 22 01 74
Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000
Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 4301 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti Pfizer H.C.P.
Corporation Eesti Tel: +372 6 405 328 Îλλάδα Pfizer Hellas A.E.
Τηλ: +30 210 6785800
Ãsterreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel.: +48 22 335 61 00
España Pfizer S.A.
Tel: +34 91 490 99 00
Portugal Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel:+351 21 423 5500
France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
România Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 (0)21 207 28 00
Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel:
1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161
Slovenija Luxembourg SARL Pfizer, podruž nica za svetovanje s podroÄ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0)1 52 11 400
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizaÄ ná zlož ka Tel: +421â 2â 3355 5500
Italia Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40
ÎÏÏÏÎ¿Ï Geo.
Pavlides & Araouzos Ltd, Τηλ: +35722818087
Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija Pfizer Luxembourg SARL, filiÄ le LatvijÄ Tel: +371 670 35 775
United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0) 1304 616161
112 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
- < ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europe.eu /.
113 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Toediening gebeurt via intramusculaire (i.m.) of intraveneuze (i.v.) injectie.
De i.m. injectie moet traag en diep in de spier worden toegediend en de i.v. bolusinjectie mag snel en rechtstreeks in een ader of een bestaande i.v.-lijn worden gegeven.
Oplosmiddelen voor reconstitutie Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen en mag enkel gereconstitueerd worden met:
- 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing
- 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie
- 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie
Reconstitueren met Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie of 50 g/l (5%) glucose in Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie leidt tot precipitatie van parecoxib en is daarom niet aanbevolen.
Het gebruik van steriel water voor injecties wordt niet aanbevolen, omdat de resulterende oplossing niet isotoon is.
Instructies voor reconstitutie Maak gebruik van aseptische bereidingstechnieken om gelyofiliseerd parecoxib (als parecoxibnatrium) te reconstitueren.
40 mg injectieflacon:
Verwijder de paarse afdrukbare kap van de parecoxib 40 mg injectieflacon om het centrale deel van de rubberen stop vrij te maken.
Neem, met een steriele naald en spuit, 2 ml van een aanvaardbaar oplosmiddel en breng de naald door het centrale deel van de rubberen stop heen en breng zo het oplosmiddel in de parecoxib 40 mg injectieflacon.
Los het poeder volledig op door middel van een zachte draaibeweging en inspecteer het gereconstitueerde product voor gebruik.
De gereconstitueerde oplossing mag niet gebruikt worden wanneer deze verkleurd of troebel is of wanneer er deeltjes zichtbaar zijn.
De volledige inhoud van de injectieflacon moet opgetrokken worden voor één toediening.
Verenigbaarheid met i.v.-lijn oplossingen Er kan neerslag ontstaan als Dynastat in oplossing wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen.
Daarom mag Dynastat noch tijdens reconstitutie, maar ook niet tijdens injectie gemengd worden met andere geneesmiddelen.
Bij patienten, bij wie dezelfde i.v. infusielijn gebruikt moet worden om een ander geneesmiddel te injecteren, dient de i.v.-lijn vóór en na de Dynastat injectie voldoende gespoeld te worden met een verenigbare oplossing.
Na reconstitutie met geschikte oplosmiddelen, mag Dynastat enkel in i.v.-lijnen geïnjecteerd worden die volgende oplossingen leveren:
- 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing
- 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie
- 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie
- Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie
Injectie in een i.v.-lijn, waarmee 50 g/l (5%) glucose in Ringerâ s lactaatoplossing voor injectie of andere i.v.-vloeistoffen dan die vermeld in deze rubriek worden toegediend, wordt niet aanbevolen, omdat dit kan leiden tot precipitatie van parecoxib uit de oplossing.
De oplossing is enkel bestemd voor eenmalig gebruik en mag niet bewaard worden in een koelkast of diepvriezer.
114
| human medication | dynastat |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/372
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
DYNEPO
d EPAR-samenvatting voor het publiek
er tre Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor
is geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
eg Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
er Wat is Dynepo? rg Dynepo is een oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Het is verkrijgbaar in sterkten die ge variëren van 2 000 IE/ml tot 20 000 IE/ml.
Dynepo bevat de werkzame stof epoëtine delta.
Wanneer wordt Dynepo voorgeschreven? n
Dynepo wordt voorgeschreven voor behandeling van bloedarmoede (dat wil zeggen dat het aantal rode la
bloedcellen in het bloed minder dan normaal is) bij volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie (een chronische nieraandoening).
Het kan gebruikt worden bij patiënten die al dan t
niet worden gedialyseerd (een bloedzuiveringstechniek). ie
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. ln
Hoe wordt Dynepo gebruikt?
De behandeling met Dynepo moet worden gestart door artsen die ervaring hebben met de behandeling de
van patiënten met nierinsufficiëntie.
Dynepo wordt intraveneus (injectie in een ader) of subcutaan (injectie onder de huid) toegediend.
De begindoses zijn 50 IE/kg, driemaal per week bij intraveneuze id
toediening, en 50 IE/kg, twee maal per week bij subcutane toediening.
De dosering wordt bijgesteld al naargelang de respons. sm
Hoe werkt Dynepo?
Het hormoon erytropoëtine bevordert de aanmaak van rode bloedcellen door het beenmerg.
Epoëtine ee
delta, de werkzame stof van Dynepo, is een kopie van het menselijk hormoon en wordt geproduceerd via genetische manipulatie: het enzym wordt aangemaakt door een cel waarin het gen (de code) voor het enzym wordt geactiveerd, zodat de cel méér van het enzym kan maken; dat wordt er vervolgens en
uitgenomen en voor Dynepo gebruikt.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is een tekort aan erytropoëtine de belangrijkste oorzaak van hun bloedarmoede.
Dynepo bevordert de aanmaak van rode G
bloedcellen op dezelfde wijze als erytropoëtine.
Hoe is Dynepo onderzocht?
De werkzaamheid van Dynepo voor de behandeling van bloedarmoede is bij in totaal 1 308 patiënten met chronische nierinsufficiëntie onderzocht, met name in twee hoofdstudies.
In een van deze studies werd intraveneus toegediende Dynepo vergeleken met epoëtine alfa (een soortgelijk middel).
In de andere studie werden drie verschillende doseringsschemaâ s van onderhuids toegediende Dynepo met elkaar vergeleken.
De belangrijkste aanwijzing van de werkzaamheid in de klinische studies was de 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged toename van hemoglobine (de proteïne die in de rode bloedcellen zit en zuurstof door het lichaam transporteert).
Welke voordelen bleek Dynepo tijdens de studies te hebben?
Dynepo was even werkzaam als epoëtine alfa wat betreft de toename van hemoglobine bij patiënten.
De werkzaamheid was bij beide toedieningsvormen (intraveneus of subcutaan) dezelfde.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Dynepo in?
De meest voorkomende bijwerkingen zijn hypertensie (verhoogde bloeddruk), hoofdpijn, en, voor patiënten die gedialyseerd worden, problemen met de dialyseslangen.
Zie de bijsluiter voor de
d volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Dynepo.
er Dynepo mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor epoëtine delta of een van de andere bestanddelen en bij patiënten met een moeilijk onder controle te
tre houden hoge bloeddruk.
In enkele gevallen zijn allergische reacties gezien en het is daarom raadzaam de eerste dosis Dynepo onder medisch toezicht toe te dienen.
is Waarom is Dynepo goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat de voordelen van
eg Dynepo groter zijn dan de risico's voor de behandeling van bloedarmoede bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen
er van Dynepo.
rg Overige informatie over Dynepo:
De Europese Commissie heeft op 18 maart 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Dynepo verleend aan Shire Pharmaceutical Contracts Ltd.
De ge vergunning is op 18 maart 2007 verlengd. n
Klik hier voor het volledige EPAR voor Dynepo.
ie
t
la
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2007. ln de id sm ee en G
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-
rd
vorm
(Concentratie)
grootte
e EU/1/02/211/001 Dynepo
1.000 IE
oplossing voor
Intraveneus en
voorgevulde spuit
0,5ml
6 voorgevulde
re
injectie
subcutaan gebruik
(glas)
(2.000 IE/1,0ml)
spuiten
gi st EU/1/02/211/002 Dynepo
2.000 IE
oplossing voor injectie
Intraveneus en subcutaan gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5ml (4.000 IE/1,0ml)
6 voorgevulde spuiten
re EU/1/02/211/003 Dynepo
3.000 IE
oplossing voor
Intraveneus en
voorgevulde spuit
0,3ml
6 voorgevulde
e
injectie
subcutaan gebruik
(glas)
(10.000 IE / 1,0ml)
spuiten
EU/1/02/211/004 Dynepo
4.000 IE
oplossing voor
Intraveneus en
r g
voorgevulde spuit
0,4ml
6 voorgevulde
ge
injectie
subcutaan gebruik
(glas)
(10.000 IE / 1,0ml)
spuiten
EU/1/02/211/005 Dynepo
10.000 IE oplossing voor
Intraveneus en
voorgevulde spuit
0,5ml
6 voorgevulde
an
injectie
subcutaan gebruik
(glas)
(20.000 IE / 1,0ml)
spuiten
tl EU/1/02/211/010 Dynepo
5.000 IE
oplossing voor
Intraveneus en
voorgevulde spuit
0,5ml
6 voorgevulde
ie
injectie
subcutaan gebruik
(glas)
(10.000 IE / 1,0ml)
spuiten
n EU/1/02/211/011 Dynepo
6.000 IE
oplossing voor
Intraveneus en
voorgevulde spuit
0,3ml
6 voorgevulde
el
injectie
subcutaan gebruik
(glas)
(20.000 IE / 1,0ml)
spuiten
d EU/1/02/211/012 Dynepo
8.000 IE
oplossing voor
Intraveneus en
voorgevulde spuit
0,4 ml
6 voorgevulde
id
injectie
subcutaan gebruik
(glas)
(20.000 IE / 1,0ml)
spuiten
m e es G en 1/1
d er tre is eg er BIJLAGE I
rg SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN n ge t la ie ln de id sm ee en G
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 1.000 IE/0,5 ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
De voorgevulde spuiten bevatten 1.000 IE per 0,5 ml (2.000 IE/ml), van de actieve stof epoëtine delta.
Epoëtine delta wordt geproduceerd cellijn in humane cellen (HT-1080) met behulp van genactiveringstechnologie.
d Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
er tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
is Helder, kleurloos en waterachtig.
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Dynepo is geïndiceerd voor de behandeling van symptomatische anemie geassocieerd met chronische ge nierinsufficiëntie (CRI) bij volwassen patiënten.
Het kan worden gebruikt bij dialysepatiënten en bij patiënten die niet worden gedialyseerd. n la
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Dynepo dient te worden opgestart door artsen die ervaring hebben met de t ie
behandeling van anemie geassocieerd met CRI. ln
De dosering Dynepo moet individueel worden aangepast om het hemoglobinegehalte binnen het streefbereik van 10 tot 12 g/dl te houden. de
Symptomen en sequelae van anemie kunnen variëren al naar gelang leeftijd, geslacht en algehele ernst van de aandoening; een evaluatie door een arts van de klinische ontwikkeling en conditie van de id
individuele patiënt is noodzakelijk.
Dynepo moet ofwel onderhuids ofwel intraveneus worden toegediend om de hemoglobine niet hoger te laten stijgen dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Onderhuids sm
gebruik verdient de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om punctie van de perifere venen te vermijden. ee
Omwille van de intra-patiënt variabiliteit kunnen in bepaalde gevallen individuele hemoglobinewaarden voor een patiënt hoger en lager liggen dan het gewenste hemoglobineniveau. en
Hemoglobinevariabiliteit moet worden aangepakt via dosismanagement, met aandacht voor het doelbereik van hemoglobine dat ligt tussen 10 g/dl en 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende G
hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet worden vermeden; richtlijnen voor adequate dosisaanpassing voor het geval de hemoglobinewaarden 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijden, worden hieronder beschreven (zie Dosisbepaling hieronder).
Een stijging van de hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) over een vier weken durende periode moet worden vermeden.
Als dit voorkomt, moet een adequate dosisaanpassing gebeuren zoals voorzien.
Patiënten moeten nauwkeurig worden gevolgd om te zorgen dat de laagste goedgekeurde dosis Dynepo wordt gebruikt om een adequate controle van de symptomen van anemie te bewerkstelligen.
Aanpassen van de dosering De aanvangsdosis is 50 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week bij intraveneuze toediening, bij subcutane toediening twee maal per week 50 IE/kg lichaamsgewicht.
Het is niet noodzakelijk om erytropoëtine te gebruiken gedurende de eerste drie maanden na het starten met peritoneale dialyse omdat een toename van hemoglobine vaak voorkomt gedurende deze periode.
Er dient voldoende tijd genomen te worden om de reactie van de patiënt op een dosis Dynepo te
d bepalen voordat de dosering wordt aangepast.
Omdat er tijd nodig is voor de erytropoëse, kan er
er ongeveer 4 weken zitten tussen het tijdstip van dosisaanpassing (opstarten, verhogen, verlagen of staken) en een significant verschil in het hemoglobinegehalte.
Daarom dient de dosering niet vaker
tre dan eenmaal per maand te worden aangepast, tenzij dit klinisch geïndiceerd is.
De dosering dient met 25% - 50% te worden verlaagd of de behandeling tijdelijk stopgezet en daarna
is opnieuw gestart met een lagere dosering als:
- het hemoglobinegehalte 12 g/dl bereikt
eg
- de snelheid waarmee het hemoglobinegehalte toeneemt, hoger is dan 2 g/dl in een periode van 4
weken.
er De dosis dient met 25% - 50% te worden verhoogd als:
rg
- het hemoglobinegehalte onder de 10 g/dl zakt
- de snelheid waarmee het hemoglobinegehalte toeneemt, lager is dan 0,7 g/dl in een periode van
4 weken. ge Toediening n
Dynepo kan intraveneus of subcutaan worden toegediend.
Subcutane zelftoediening kan worden la
toegepast na training door een medische zorgverlener.
Bij subcutane injecties moet de gehele lengte van de naald loodrecht worden ingebracht in de t ie
huidplooi die tussen duim en wijsvinger wordt vastgehouden.
De huidplooi moet tijdens het injecteren worden vastgehouden. ln
Gooi de spuit na het eerste eenmalige gebruik weg. de
Bijzondere patiëntengroepen Dynepo wordt niet geïndiceerd voor de behandeling van anemie in verband met kanker. id
Er is geen dosisaanpassing nodig voor oudere patiënten. sm
Patiënten met homozygote sikkelcelziekte en nierfalen dienen waar mogelijk gehandhaafd te worden op een totale hemoglobineconcentratie tussen 7 en 9 g/dl.
De ervaring bij kinderen is beperkt. ee
Door een beperkte ervaring kon de werkzaamheid en veiligheid van Dynepo niet worden vastgesteld bij patiënten met een leverfunctiestoornis. en
G
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Niet onder controle zijnde hypertensie.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij patiënten met chronisch nierfalen, mag de onderhoudsconcentratie van hemoglobine de bovenste limiet van de doelconcentratie van hemoglobine aanbevolen in rubriek 4.2, niet overschrijden.
In klinisch onderzoek werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen genoteerd wanneer erythropoïesestimulerende middelen (ESAâ s) werden toegediend om een hemoglobine hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Gecontroleerde klinische studies hebben geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoïetinen wanneer het hemoglobinegehalte stijgt boven het niveau dat noodzakelijk is om symptomen van anemie onder controle te houden en om een bloedtransfusie te vermijden.
Hypertensie De meeste patiënten met chronisch nierfalen hebben een voorgeschiedenis met hypertensie.
Bij patiënten die Dynepo gebruiken kan zich een verhoging van de bloeddruk of een verergering van de
d bestaande hypertensie voordoen.
er Daarom dient de bloeddruk van patiënten die met Dynepo worden behandeld, extra te worden bewaakt en gereguleerd.
De bloeddruk dient aan het begin en tijdens de behandeling voldoende te worden
tre gereguleerd om acute complicaties als hypertensieve encefalopathie en daarmee verwante complicaties (epileptische aanvallen, hersenbloeding) te vermijden.
Als deze reacties optreden, is onmiddellijke hulp van een arts en intensieve medische zorg vereist.
Er dient speciale aandacht te worden besteed
is aan stekende migraine-achtige hoofdpijnen als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Stijging van de bloeddruk kan een behandeling met antihypertensiva of verhoging van de dosering van
eg al bestaande antihypertensieve behandeling vereisen.
Daarnaast moet er een vermindering van de toe te dienen dosis Dynepo worden overwogen.
Als de bloeddrukwaarden hoog blijven, kan een tijdelijke
er onderbreking van de behandeling met Dynepo nodig zijn.
Zodra de hypertensie met behulp van een intensievere therapie gereguleerd is, dient de behandeling
rg met Dynepo opnieuw gestart te worden met een lagere dosis.
Beoordeling van het ijzergehalte ge Tijdens de behandeling met Dynepo kan er zich een absoluut of functioneel ijzertekort ontwikkelen.
Dit is de meest voorkomende oorzaak van een onvolledige respons op een erytropoëtine-behandeling. n
Daarom dienen ijzerparameters van de patiënt, inclusief de transferrineverzadiging en het la
serumferritinegehalte, voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Dynepo, te worden beoordeeld.
De transferrineverzadiging dient tenminste 20% te zijn, en het ferritine gehalte dient tenminste 100 ng/ml te zijn.
Als de transferrineverzadiging onder de 20% zakt of als het ferritine gehalte onder t ie
de 100 ng/ml zakt, dient er ijzer toegediend te worden.
Bijna alle patiënten hebben uiteindelijk extra ijzer nodig om de transferrineverzadiging en het ferritine gehalte te verhogen of te handhaven op ln
waarden die voldoende ondersteuning bieden aan de door Dynepo gestimuleerde erytropoëse.
Anemie bij epoëtine resistente of hyporesponsieve patiënten die niet reageren op 20.000 IE/week de
dienen te worden onderzocht, met verwijzing naar een hematoloog.
Bij een patiënt bij wie het ijzergehalte voldoende is, maar die onvoldoende respons vertoont op de id
Dynepo-behandeling, dienen de volgende aandoeningen geëvalueerd en indien mogelijk behandeld te worden: sm
⢠Infectie/ontsteking ⢠Occult bloedverlies ⢠ee
Hyperparathyroïdie / Ostitis fibrosa cystica ⢠Aluminiumintoxicatie ⢠Hemoglobinopathie, bijvoorbeeld thalassemie of sikkelcelanemie en
⢠Vitaminedeficiëntie, dat wil zeggen foliumzuur- of vitamine-B12-deficiëntie ⢠Hemolyse G
⢠Maligne ziektes waaronder multipel myelomen en myelodysplastisch syndroom ⢠Ondervoeding.
Laboratoriumonderzoek Het wordt aanbevolen om regelmatig het bloedbeeld te bepalen en een bloedplaatjestelling uit te voeren.
Het hemoglobinegehalte dient eenmaal per week beoordeeld te worden totdat het zich in het beoogde streefbereik heeft gestabiliseerd en de onderhoudsdosering is vastgesteld.
Na iedere dosisaanpassing dient het hemoglobinegehalte eveneens eenmaal per week bepaald te worden totdat het zich binnen het streefbereik heeft gestabiliseerd.
Het hemoglobinegehalte dient daarna regelmatig gecontroleerd te worden.
Serumwaarden zoals, creatinine en kalium dienen tijdens de Dynepo-behandeling regelmatig gecontroleerd te worden.
Overige Hoewel het niet bij Dynepo is waargenomen, wordt aanbevolen de eerste dosis onder medisch toezicht toe te dienen, daar er bij het gebruik van erytropoëtine anafylactische reacties kunnen optreden.
d er Het gebruik van Dynepo bij nefrosclerotische patiënten, die nog geen dialyse ondergaan, dient individueel bepaald te worden, omdat een mogelijke versnelling van de progressie van de
tre nierinsufficiëntie niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
Tijdens hemodialyse kunnen patiënten die met Dynepo worden behandeld een verhoogde
is antistollingstherapie nodig hebben om stolling van de arterioveneuze shunt te voorkomen.
eg Misbruik van epoëtine door gezonde personen kan leiden tot een overmatige stijging van de hemoglobine- en hematocrietwaarden.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire
er complicaties.
rg
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn
geen interactiestudies uitgevoerd. ge
Er zijn
geen interacties gemeld tijdens de Dynepo-behandeling tijdens klinische studies. n la
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: dieronderzoeken zijn onvoldoende met betrekking tot de invloed op de zwangerschap t ie
(zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor de mens is onbekend.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van dit geneesmiddel aan zwangere vrouwen ln
In geval van gebruik gedurende zwangerschap, dient gelijktijdige ijzersubstitutie bij de moeder te worden overwogen. de
Lactatie:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de uitscheiding van Dynepo in de moedermelk.
Omdat er veel stoffen worden uitgescheiden in de moedermelk is voorzichtigheid geboden wanneer id
Dynepo wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. sm
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dynepo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines ee
te bedienen. en
G
4.8
Bijwerkingen
Bij ongeveer 10% van de patiënten kan een bijwerking door het geneesmiddel worden verwacht.
De meest voorkomende zijn hypertensie, kathetergerelateerde trombose en hoofdpijn.
Klinische ervaring met epoëtine suggereert dat het risico op hypertensie en trombose kan worden verminderd door de dosis te titereren om daarmee hemoglobinewaarden tussen 10 en 12 g/dl te bereiken.
Het voorkomen van bijwerkingen die tijdens behandeling met Dynepo werden waargenomen is hieronder in een tabel weergegeven.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst:
Tractus
Vaak
Soms
Zelden
Bloed- en
(> 1/100, < 1/10)
(> 1/1.000, < 1/100) Polycytemie
(> 1/10.000, < 1/1.000)
lymfestelselaandoeningen:
Thrombocytose
Zenuwstelselaandoeningen:
Bloedvataandoeningen:
Hoofdpijn Hypertensie
Convulsies
Maagdarmstelselaandoeningen:
Diarree
d Nausea
er
Huid- en
Pruritus
onderhuidaandoeningen:
tre
Algemene aandoeningen en
Toegangsplaats
Pijn
toedieningsplaatsstoornissen:
gerelateerde
is Reactie op de
trombose
injectieplaats (bijv.
eg pijn, bloeding) Griepsyndroom
er Verhoogde serumwaarden zoals creatinine en kalium werden geobserveerd (zie rubriek 4.4).
4.9
Overdosering
ge
rg
De maximale dosis epoëtine delta die veilig kan worden toegediend in een enkele of meerdere dosis is niet bepaald. n la
Als de hemoglobine/hematocrietwaarden niet zorgvuldig worden bewaakt en de dosis overeenkomstig wordt aangepast kan de behandeling resulteren in polycytemie.
Als het beoogde streefbereik wordt overschreden, dient de behandeling met epoëtine delta tijdelijk te worden gestaakt totdat het t ie
hemoglobine / hematocriet weer binnen het streefbereik ligt.
De behandeling met epoëtine delta kan daarna opnieuw gestart worden met een lagere dosering (zie rubriek 4.2). ln
Als er ernstige polycytemie optreedt, kunnen conventionele methodes (flebotomie) geïndiceerd zijn de
om het hemoglobinegehalte te verlagen. id
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
sm
5.1 ee
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Preparaten tegen bloedarmoede, ATC-code:
B03XA.
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat de aanmaak van erytrocyten uit precursors van het en
stamcelcompartiment stimuleert.
Het werkt als een mitosestimulerende factor en als differentiatiestimulerend hormoon.
G
De biologische werkzaamheid van erytropoëtine is bij verscheidene proefdiermodellen in vivo (ratten en honden) aangetoond na intraveneuze en subcutane toediening.
Na toediening van epoëtine delta stijgt het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59 Fe wordt geïncorporeerd.
Gedurende de klinische studies waren er gebaseerd op de klinische respons geen aanwijzingen dat er zich bij mensen neutraliserende antilichamen tegen epoëtine delta ontwikkelen.
Als de toediening wordt stopgezet, zakken de erytropoëtische parameters in 1-3 maanden weer terug naar het uitgangsniveau.
Na subcutane toediening wordt een vergelijkbaar patroon van erytropoëtische stimulatie gezien als na intraveneuze toediening.
Patiënten met kanker Dynepo is niet geïndiceerd voor de behandeling van met kanker geassocieerde anemie.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen op het oppervlak voorkomen van een aantal tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie werden onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies van epoïetine
d alfa, beta en darbepoïetine alfa, waarbij in totaal 2833 patiënten waren betrokken; vier van de studies
er waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een was een openlabel studie.
Twee van de studies recruteerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
De doelconcentratie van
tre hemoglobine in twee studies was > 13 g/dl; in de overige drie studies was dat 12-14 g/dl.
In de openlabel studie was er geen verschil in de algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinante humane erythropoiëtine en de controlegroepen.
In de vier placebogecontroleerde
is studies lagen de hazard ratios voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroepen.
De studies hebben een consistente onverklaarbare statistisch significante grotere
eg mortaliteit aangetoond bij patiënten die anemie hadden geassocieerd met verschillende vaak voorkomende carcinomen en die recombinante humane erythropoiëtine kregen, in vergelijking met de
er controlegroepen.
De algehele overlevingsresultaten in de trials kon niet op bevredigende wijze worden verklaard door de verschillen in voorkomen van trombose en eraan gerelateerde complicaties
rg tussen de patiënten die recombinante humane erythropïetine kregen en de patiënten in de controlegroep. ge Een systematische beoordeling werd eveneens uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten die deelnamen aan 57 klinische trials.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard n
ratio punt schatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroepen (95% CI:
0,99, 1,18; 42 trials en la
8167 patiënten).
Een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI:
1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinante humane erytropoëtine.
Er bestaat dus consistent bewijs dat de aanname rechtvaardigt t ie
dat er aanzienlijke schade kan optreden bij patiënten met kanker die met recombinante humane erytropoëtine worden behandeld.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening ln
van recombinante humane erytropoëtine aan patiënten met kanker, behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties te bereiken van minder dan 13 g/dl, is niet duidelijk omdat weinig patiënten de
met deze kenmerken werden geïncludeerd in de gecontroleerde gegevens.
Overlevingsresultaten en tumorprogessie bij kankerpatiënten behandeld met Dynepo voor anemie geassocieerd met chronisch nierfalen, werden niet onderzocht.
De mate waarin de resultaten geobserveerd in de hierboven id
beschreven klinische studies op deze patiëntpopulatie van toepassing kunnen zijn, is niet duidelijk, specifiek in acht genomen dat de doseringen toegediend voor de renale indicatie lager zijn dan voor de sm
kankerindicatie.
5.2 ee
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van erytropoëtine na toediening van epoëtine delta is onderzocht bij gezonde en
vrijwilligers en bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie.
Na het toedienen van intraveneuze doses benadert het verdelingsvolume het totale bloedvolume en varieert van 0,063 tot 0,097 l/kg.
De eliminatiehalfwaardetijd ligt bij patiënten tussen de 4,7 en 13,2 uur.
Bij gezonde personen is de G
halfwaardetijd ongeveer 50% korter.
Na doses tussen 50 IE/kg tot 300 IE/kg worden meetbare concentraties erytropoëtine gedurende tenminste 24 uur in het serum gehandhaafd.
Blootstelling aan erytropoëtine na toediening van Dynepo neemt proportioneel toe bij patiënten die 50 IE/kg tot 300 IE/kg intraveneus kregen toegediend.
Er werd geen accumulatie van epoëtine delta waargenomen na herhaalde intraveneuze toediening drie maal per week.
De piekserum concentraties voor subcutaan toegediend epoëtine delta treden tussen 8 en 36 uur na injectie op.
De halfwaardetijd van subcutaan toegediend epoëtine delta is langer dan bij intraveneuze toediening en ligt bij patiënten tussen de 27 tot 33 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediend epoëtine delta ligt tussen 26% en 36%.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoeken uitgevoerd met zowel Dynepo en epoëtine alfa bij zwangere vrouwelijke ratten en konijnen, is er geen teratogeen effect aangetoond, maar wel klassegerelateerde omkeerbare effecten op de groei en hematopoëse bij het nageslacht.
De effecten in niet-klinische studies werden alleen waargenomen bij blootstellingen die voldoende hoger waren dan de maximale humane blootstelling, wat een gering belang aangaf voor klinisch gebruik.
d er
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
tre
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat
is Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat Polysorbaat 20
eg Natriumchloride Water voor injecties
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
rg In afwezigheid van studies naar de verenigbaarheid mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met enig ander product. ge
6.3
Houdbaarheid
la
n
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie
In een koelkast bewaren bij 2 ° C â 8 ° C. ln
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuiten in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. de
Ongeopende voorgevulde spuiten kunnen in de koelkast maximaal één periode van 5 dagen bewaard worden bij een temperatuur van minder dan 25 ° C.
De herziene uiterste gebruiksdatum voor opslag bij id
minder dan 25 ° C mag de uiterste gebruiksdatum die in overeenstemming is met de houdbaarheidsduur van 24 maanden niet overschrijden.
De voorgevulde spuiten moeten na 5 dagen sm
bewaard te zijn bij een temperatuur van minder dan 25 ° C, weggeworpen worden. ee
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde Type I glazen spuit met bromobutyl rubberen stop, met stijf natuurrubber afgedichte 27 en
G roestvrijstalen naald, polystyreen naaldafschermkapje, polystyrene zuigerstang en naaldbeschermer.
Verpakkingen met 6 voorgevulde spuiten zijn verkrijgbaar.
G
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van een gebruikt geneesmiddel of afvalmaterialen afgeleid van een dergelijk geneesmiddel en overige methoden van hantering van het product.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Bij subcutane toediening, dient de injectieplaats bij iedere toediening te worden afgewisseld.
Controleer voorafgaand aan gebruik de voorgevulde spuit.
De oplossing mag alleen worden gebruikt als deze helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterachtig uitziet.
Schud de spuit niet.
Door langdurig stevig schudden kan denaturatie van de werkzame stof optreden.
De spuit is vooraf gevuld en voorzien van een naaldbeschermer om te voorkomen dat men zich prikt aan de naald.
De normale werking wordt hierdoor niet beïnvloed en de naald kan in het instrument worden gedraaid.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Wanneer de injectie is toegediend, bedekt naaldbeschermer de naald bij het loslaten van de zuiger.
Laat de spuit omhoog komen totdat de gehele
d naald is bedekt.
er tre
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
is Hampshire International Business Park Chineham, Basingstoke
eg Hampshire RG24 6EP Verenigd Koninkrijk
er rg
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/211/001
n
ge
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE
VERGUNNING/HERNIEUWING la
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
18 maart 2002 t ie
Datum van de laatste hernieuwing 18 maart 2007 ln
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST de id
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. sm ee en G
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 2.000 IE/0,5 ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
De voorgevulde spuiten bevatten 2.000 IE per 0,5 ml (4.000 IE/ml), van de actieve stof epoëtine delta.
Epoëtine delta wordt geproduceerd cellijn in humane cellen (HT-1080) met behulp van genactiveringstechnologie.
d Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
er tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
is Helder, kleurloos en waterachtig.
eg er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
rg
4.1
Therapeutische indicaties
Dynepo is geïndiceerd voor de behandeling van symptomatische anemie geassocieerd met chronische ge nierinsufficiëntie (CRI) bij volwassen patiënten.
Het kan worden gebruikt bij dialysepatiënten en bij patiënten die niet worden gedialyseerd. n la
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Dynepo dient te worden opgestart door artsen die ervaring hebben met de t ie
behandeling van anemie geassocieerd met CRI. ln
De dosering Dynepo moet individueel worden aangepast om het hemoglobinegehalte binnen het streefbereik van 10 tot 12 g/dl te houden. de
Symptomen en sequelae van anemie kunnen variëren al naar gelang leeftijd, geslacht en algehele ernst van de aandoening; een evaluatie door een arts van de klinische ontwikkeling en conditie van de id
individuele patiënt is noodzakelijk.
Dynepo moet ofwel onderhuids ofwel intraveneus worden toegediend om de hemoglobine niet hoger te laten stijgen dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Onderhuids sm
gebruik verdient de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om punctie van de perifere venen te vermijden. ee
Omwille van de intra-patiënt variabiliteit kunnen in bepaalde gevallen individuele hemoglobinewaarden voor een patiënt hoger en lager liggen dan het gewenste hemoglobineniveau. en
Hemoglobinevariabiliteit moet worden aangepakt via dosismanagement, met aandacht voor het doelbereik van hemoglobine dat ligt tussen 10 g/dl en 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende G
hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet worden vermeden; richtlijnen voor adequate dosisaanpassing voor het geval de hemoglobinewaarden 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijden, worden hieronder beschreven (zie Dosisbepaling hieronder).
Een stijging van de hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) over een vier weken durende periode moet worden vermeden.
Als dit voorkomt, moet een adequate dosisaanpassing gebeuren zoals voorzien.
Patiënten moeten nauwkeurig worden gevolgd om te zorgen dat de laagste goedgekeurde dosis Dynepo wordt gebruikt om een adequate controle van de symptomen van anemie te bewerkstelligen.
Aanpassen van de dosering De aanvangsdosis is 50 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week bij intraveneuze toediening, bij subcutane toediening twee maal per week 50 IE/kg lichaamsgewicht.
Het is niet noodzakelijk om erytropoëtine te gebruiken gedurende de eerste drie maanden na het starten met peritoneale dialyse omdat een toename van hemoglobine vaak voorkomt gedurende deze periode.
Er dient voldoende tijd genomen te worden om de reactie van de patiënt op een dosis Dynepo te
d bepalen voordat de dosering wordt aangepast.
Omdat er tijd nodig is voor de erytropoëse, kan er
er ongeveer 4 weken zitten tussen het tijdstip van dosisaanpassing (opstarten, verhogen, verlagen of staken) en een significant verschil in het hemoglobinegehalte.
Daarom dient de dosering niet vaker
tre dan eenmaal per maand te worden aangepast, tenzij dit klinisch geïndiceerd is.
De dosering dient met 25% - 50% te worden verlaagd of de behandeling tijdelijk stopgezet en daarna
is opnieuw gestart met een lagere dosering als:
- het hemoglobinegehalte 12 g/dl bereikt
eg
- de snelheid waarmee het hemoglobinegehalte toeneemt, hoger is dan 2 g/dl in een periode van 4
weken.
er De dosis dient met 25% - 50% te worden verhoogd als:
rg
- het hemoglobinegehalte onder de 10 g/dl zakt
- de snelheid waarmee het hemoglobinegehalte toeneemt, lager is dan 0,7 g/dl in een periode van
4 weken. ge Toediening n
Dynepo kan intraveneus of subcutaan worden toegediend.
Subcutane zelftoediening kan worden la
toegepast na training door een medische zorgverlener.
Bij subcutane injecties moet de gehele lengte van de naald loodrecht worden ingebracht in de t ie
huidplooi die tussen duim en wijsvinger wordt vastgehouden.
De huidplooi moet tijdens het injecteren worden vastgehouden. ln
Gooi de spuit na het eerste eenmalige gebruik weg. de
Bijzondere patiëntengroepen Dynepo wordt niet geïndiceerd voor de behandeling van anemie in verband met kanker. id
Er is geen dosisaanpassing nodig voor oudere patiënten. sm
Patiënten met homozygote sikkelcelziekte en nierfalen dienen waar mogelijk gehandhaafd te worden op een totale hemoglobineconcentratie tussen 7 en 9 g/dl.
De ervaring bij kinderen is beperkt. ee
Door een beperkte ervaring kon de werkzaamheid en veiligheid van Dynepo niet worden vastgesteld bij patiënten met een leverfunctiestoornis. en
G
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Niet onder controle zijnde hypertensie.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij patiënten met chronisch nierfalen, mag de onderhoudsconcentratie van hemoglobine de bovenste limiet van de doelconcentratie van hemoglobine aanbevolen in rubriek 4.2, niet overschrijden.
In klinisch onderzoek werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen genoteerd wanneer erythropoïesestimulerende middelen (ESAâ s) werden toegediend om een hemoglobine hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Gecontroleerde klinische studies hebben geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoïetinen wanneer het hemoglobinegehalte stijgt boven het niveau dat noodzakelijk is om symptomen van anemie onder controle te houden en om een bloedtransfusie te vermijden.
Hypertensie De meeste patiënten met chronisch nierfalen hebben een voorgeschiedenis met hypertensie.
Bij patiënten die Dynepo gebruiken kan zich een verhoging van de bloeddruk of een verergering van de
d bestaande hypertensie voordoen.
er Daarom dient de bloeddruk van patiënten die met Dynepo worden behandeld, extra te worden bewaakt en gereguleerd.
De bloeddruk dient aan het begin en tijdens de behandeling voldoende te worden
tre gereguleerd om acute complicaties als hypertensieve encefalopathie en daarmee verwante complicaties (epileptische aanvallen, hersenbloeding) te vermijden.
Als deze reacties optreden, is onmiddellijke hulp van een arts en intensieve medische zorg vereist.
Er dient speciale aandacht te worden besteed
is aan stekende migraine-achtige hoofdpijnen als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Stijging van de bloeddruk kan een behandeling met antihypertensiva of verhoging van de dosering van
eg al bestaande antihypertensieve behandeling vereisen.
Daarnaast moet er een vermindering van de toe te dienen dosis Dynepo worden overwogen.
Als de bloeddrukwaarden hoog blijven, kan een tijdelijke
er onderbreking van de behandeling met Dynepo nodig zijn.
Zodra de hypertensie met behulp van een intensievere therapie gereguleerd is, dient de behandeling
rg met Dynepo opnieuw gestart te worden met een lagere dosis.
Beoordeling van het ijzergehalte ge Tijdens de behandeling met Dynepo kan er zich een absoluut of functioneel ijzertekort ontwikkelen.
Dit is de meest voorkomende oorzaak van een onvolledige respons op een erytropoëtine-behandeling. n
Daarom dienen ijzerparameters van de patiënt, inclusief de transferrineverzadiging en het la
serumferritinegehalte, voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Dynepo, te worden beoordeeld.
De transferrineverzadiging dient tenminste 20% te zijn, en het ferritine gehalte dient tenminste 100 ng/ml te zijn.
Als de transferrineverzadiging onder de 20% zakt of als het ferritine gehalte onder t ie
de 100 ng/ml zakt, dient er ijzer toegediend te worden.
Bijna alle patiënten hebben uiteindelijk extra ijzer nodig om de transferrineverzadiging en het ferritine gehalte te verhogen of te handhaven op ln
waarden die voldoende ondersteuning bieden aan de door Dynepo gestimuleerde erytropoëse.
Anemie bij epoëtine resistente of hyporesponsieve patiënten die niet reageren op 20.000 IE/week de
dienen te worden onderzocht, met verwijzing naar een hematoloog.
Bij een patiënt bij wie het ijzergehalte voldoende is, maar die onvoldoende respons vertoont op de id
Dynepo-behandeling, dienen de volgende aandoeningen geëvalueerd en indien mogelijk behandeld te worden: sm
⢠Infectie/ontsteking ⢠Occult bloedverlies ⢠ee
Hyperparathyroïdie / Ostitis fibrosa cystica ⢠Aluminiumintoxicatie ⢠Hemoglobinopathie, bijvoorbeeld thalassemie of sikkelcelanemie en
⢠Vitaminedeficiëntie, dat wil zeggen foliumzuur- of vitamine-B12-deficiëntie ⢠Hemolyse G
⢠Maligne ziektes waaronder multipel myelomen en myelodysplastisch syndroom ⢠Ondervoeding.
Laboratoriumonderzoek Het wordt aanbevolen om regelmatig het bloedbeeld te bepalen en een bloedplaatjestelling uit te voeren.
Het hemoglobinegehalte dient eenmaal per week beoordeeld te worden totdat het zich in het beoogde streefbereik heeft gestabiliseerd en de onderhoudsdosering is vastgesteld.
Na iedere dosisaanpassing dient het hemoglobinegehalte eveneens eenmaal per week bepaald te worden totdat het zich binnen het streefbereik heeft gestabiliseerd.
Het hemoglobinegehalte dient daarna regelmatig gecontroleerd te worden.
Serumwaarden zoals, creatinine en kalium dienen tijdens de Dynepo-behandeling regelmatig gecontroleerd te worden.
Overige Hoewel het niet bij Dynepo is waargenomen, wordt aanbevolen de eerste dosis onder medisch toezicht toe te dienen, daar er bij het gebruik van erytropoëtine anafylactische reacties kunnen optreden.
d er Het gebruik van Dynepo bij nefrosclerotische patiënten, die nog geen dialyse ondergaan, dient individueel bepaald te worden, omdat een mogelijke versnelling van de progressie van de
tre nierinsufficiëntie niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
Tijdens hemodialyse kunnen patiënten die met Dynepo worden behandeld een verhoogde
is antistollingstherapie nodig hebben om stolling van de arterioveneuze shunt te voorkomen.
eg Misbruik van epoëtine door gezonde personen kan leiden tot een overmatige stijging van de hemoglobine- en hematocrietwaarden.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire
er complicaties.
rg
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn
geen interactiestudies uitgevoerd. ge
Er zijn
geen interacties gemeld tijdens de Dynepo-behandeling tijdens klinische studies. n la
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: dieronderzoeken zijn onvoldoende met betrekking tot de invloed op de zwangerschap t ie
(zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor de mens is onbekend.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van dit geneesmiddel aan zwangere vrouwen ln
In geval van gebruik gedurende zwangerschap, dient gelijktijdige ijzersubstitutie bij de moeder te worden overwogen. de
Lactatie:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de uitscheiding van Dynepo in de moedermelk.
Omdat er veel stoffen worden uitgescheiden in de moedermelk is voorzichtigheid geboden wanneer id
Dynepo wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. sm
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dynepo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines ee
te bedienen. en
G
4.8
Bijwerkingen
Bij ongeveer 10% van de patiënten kan een bijwerking door het geneesmiddel worden verwacht.
De meest voorkomende zijn hypertensie, kathetergerelateerde trombose en hoofdpijn.
Klinische ervaring met epoëtine suggereert dat het risico op hypertensie en trombose kan worden verminderd door de dosis te titereren om daarmee hemoglobinewaarden tussen 10 en 12 g/dl te bereiken.
Het voorkomen van bijwerkingen die tijdens behandeling met Dynepo werden waargenomen is hieronder in een tabel weergegeven.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst:
Tractus
Vaak
Soms
Zelden
Bloed- en
(> 1/100, < 1/10)
(> 1/1.000, < 1/100) Polycytemie
(> 1/10.000, < 1/1.000)
lymfestelselaandoeningen:
Thrombocytose
Zenuwstelselaandoeningen:
Bloedvataandoeningen:
Hoofdpijn Hypertensie
Convulsies
Maagdarmstelselaandoeningen:
Diarree
d Nausea
er
Huid- en
Pruritus
onderhuidaandoeningen:
tre
Algemene aandoeningen en
Toegangsplaats
Pijn
toedieningsplaatsstoornissen:
gerelateerde
is Reactie op de
trombose
injectieplaats (bijv.
eg pijn, bloeding) Griepsyndroom
er Verhoogde serumwaarden zoals creatinine en kalium werden geobserveerd (zie rubriek 4.4).
4.9
Overdosering
ge
rg
De maximale dosis epoëtine delta die veilig kan worden toegediend in een enkele of meerdere dosis is niet bepaald. n la
Als de hemoglobine/hematocrietwaarden niet zorgvuldig worden bewaakt en de dosis overeenkomstig wordt aangepast kan de behandeling resulteren in polycytemie.
Als het beoogde streefbereik wordt overschreden, dient de behandeling met epoëtine delta tijdelijk te worden gestaakt totdat het t ie
hemoglobine / hematocriet weer binnen het streefbereik ligt.
De behandeling met epoëtine delta kan daarna opnieuw gestart worden met een lagere dosering (zie rubriek 4.2). ln
Als er ernstige polycytemie optreedt, kunnen conventionele methodes (flebotomie) geïndiceerd zijn de
om het hemoglobinegehalte te verlagen. id
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
sm
5.1 ee
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Preparaten tegen bloedarmoede, ATC-code:
B03XA.
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat de aanmaak van erytrocyten uit precursors van het en
stamcelcompartiment stimuleert.
Het werkt als een mitosestimulerende factor en als differentiatiestimulerend hormoon.
G
De biologische werkzaamheid van erytropoëtine is bij verscheidene proefdiermodellen in vivo (ratten en honden) aangetoond na intraveneuze en subcutane toediening.
Na toediening van epoëtine delta stijgt het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59 Fe wordt geïncorporeerd.
Gedurende de klinische studies waren er gebaseerd op de klinische respons geen aanwijzingen dat er zich bij mensen neutraliserende antilichamen tegen epoëtine delta ontwikkelen.
Als de toediening wordt stopgezet, zakken de erytropoëtische parameters in 1-3 maanden weer terug naar het uitgangsniveau.
Na subcutane toediening wordt een vergelijkbaar patroon van erytropoëtische stimulatie gezien als na intraveneuze toediening.
Patiënten met kanker Dynepo is niet geïndiceerd voor de behandeling van met kanker geassocieerde anemie.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen op het oppervlak voorkomen van een aantal tumorcellen.
Overleving en tumorprogressie werden onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies van epoïetine
d alfa, beta en darbepoïetine alfa, waarbij in totaal 2833 patiënten waren betrokken; vier van de studies
er waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een was een openlabel studie.
Twee van de studies recruteerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
De doelconcentratie van
tre hemoglobine in twee studies was > 13 g/dl; in de overige drie studies was dat 12-14 g/dl.
In de openlabel studie was er geen verschil in de algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinante humane erythropoiëtine en de controlegroepen.
In de vier placebogecontroleerde
is studies lagen de hazard ratios voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroepen.
De studies hebben een consistente onverklaarbare statistisch significante grotere
eg mortaliteit aangetoond bij patiënten die anemie hadden geassocieerd met verschillende vaak voorkomende carcinomen en die recombinante humane erythropoiëtine kregen, in vergelijking met de
er controlegroepen.
De algehele overlevingsresultaten in de trials kon niet op bevredigende wijze worden verklaard door de verschillen in voorkomen van trombose en eraan gerelateerde complicaties
rg tussen de patiënten die recombinante humane erythropïetine kregen en de patiënten in de controlegroep. ge Een systematische beoordeling werd eveneens uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten die deelnamen aan 57 klinische trials.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard n
ratio punt schatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroepen (95% CI:
0,99, 1,18; 42 trials en la
8167 patiënten).
Een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI:
1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinante humane erytropoëtine.
Er bestaat dus consistent bewijs dat de aanname rechtvaardigt t ie
dat er aanzienlijke schade kan optreden bij patiënten met kanker die met recombinante humane erytropoëtine worden behandeld.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening ln
van recombinante humane erytropoëtine aan patiënten met kanker, behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties te bereiken van minder dan 13 g/dl, is niet duidelijk omdat weinig patiënten de
met deze kenmerken werden geïncludeerd in de gecontroleerde gegevens.
Overlevingsresultaten en tumorprogessie bij kankerpatiënten behandeld met Dynepo voor anemie geassocieerd met chronisch nierfalen, werden niet onderzocht.
De mate waarin de resultaten geobserveerd in de hierboven id
beschreven klinische studies op deze patiëntpopulatie van toepassing kunnen zijn, is niet duidelijk, specifiek in acht genomen dat de doseringen toegediend voor de renale indicatie lager zijn dan voor de sm
kankerindicatie.
5.2 ee
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van erytropoëtine na toediening van epoëtine delta is onderzocht bij gezonde en
vrijwilligers en bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie.
Na het toedienen van intraveneuze doses benadert het verdelingsvolume het totale bloedvolume en varieert van 0,063 tot 0,097 l/kg.
De eliminatiehalfwaardetijd ligt bij patiënten tussen de 4,7 en 13,2 uur.
Bij gezonde personen is de G
halfwaardetijd ongeveer 50% korter.
Na doses tussen 50 IE/kg tot 300 IE/kg worden meetbare concentraties erytropoëtine gedurende tenminste 24 uur in het serum gehandhaafd.
Blootstelling aan erytropoëtine na toediening van Dynepo neemt proportioneel toe bij patiënten die 50 IE/kg tot 300 IE/kg intraveneus kregen toegediend.
Er werd geen accumulatie van epoëtine delta waargenomen na herhaalde intraveneuze toediening drie maal per week.
De piekserum concentraties voor subcutaan toegediend epoëtine delta treden tussen 8 en 36 uur na injectie op.
De halfwaardetijd van subcutaan toegediend epoëtine delta is langer dan bij intraveneuze toediening en ligt bij patiënten tussen de 27 tot 33 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediend epoëtine delta ligt tussen 26% en 36%.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoeken uitgevoerd met zowel Dynepo en epoëtine alfa bij zwangere vrouwelijke ratten en konijnen, is er geen teratogeen effect aangetoond, maar wel klassegerelateerde omkeerbare effecten op de groei en hematopoëse bij het nageslacht.
De effecten in niet-klinische studies werden alleen waargenomen bij blootstellingen die voldoende hoger waren dan de maximale humane blootstelling, wat een gering belang aangaf voor klinisch gebruik.
d er
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
tre
6.1
Lijst van hulpstoffen
Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat
is Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat Polysorbaat 20
eg Natriumchloride Water voor injecties
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
rg In afwezigheid van studies naar de verenigbaarheid mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met enig ander product. ge
6.3
Houdbaarheid
la
n
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie
In een koelkast bewaren bij 2 ° C â 8 ° C. ln
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuiten in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. de
Ongeopende voorgevulde spuiten kunnen in de koelkast maximaal één periode van 5 dagen bewaard worden bij een temperatuur van minder dan 25 ° C.
De herziene uiterste gebruiksdatum voor opslag bij id
minder dan 25 ° C mag de uiterste gebruiksdatum die in overeenstemming is met de houdbaarheidsduur van 24 maanden niet overschrijden.
De voorgevulde spuiten moeten na 5 dagen sm
bewaard te zijn bij een temperatuur van minder dan 25 ° C, weggeworpen worden. ee
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde Type I glazen spuit met bromobutyl rubberen stop, met stijf natuurrubber afgedichte 27 en
G roestvrijstalen naald, polystyreen naaldafschermkapje, polystyrene zuigerstang en naaldbeschermer.
Verpakkingen met 6 voorgevulde spuiten zijn verkrijgbaar.
G
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van een gebruikt geneesmiddel of afvalmaterialen afgeleid van een dergelijk geneesmiddel en overige methoden van hantering van het product.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Bij subcutane toediening, dient de injectieplaats bij iedere toediening te worden afgewisseld.
Controleer voorafgaand aan gebruik de voorgevulde spuit.
De oplossing mag alleen worden gebruikt als deze helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterachtig uitziet.
Schud de spuit niet.
Door langdurig stevig schudden kan denaturatie van de werkzame stof optreden.
De spuit is vooraf gevuld en voorzien van een naaldbeschermer om te voorkomen dat men zich prikt aan de naald.
De normale werking wordt hierdoor niet beïnvloed en de naald kan in het instrument worden gedraaid.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Wanneer de injectie is toegediend, bedekt naaldbeschermer de naald bij het loslaten van de zuiger.
Laat de spuit omhoog komen totdat de gehele
d naald is bedekt.
er tre
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
is Hampshire International Business Park Chineham, Basingstoke
eg Hampshire RG24 6EP Verenigd Koninkrijk
er rg
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/211/002
n
ge
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE
VERGUNNING/HERNIEUWING la
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
18 maart 2002 t ie
Datum van de laatste hernieuwing 18 maart 2007 ln
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST de id
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. sm ee en G
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 3.000 IE/0,3 ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
De voorgevulde spuiten bevatten 3.000 IE per 0,3 ml (10.000 IE/ml), van de actieve stof epoëtine delta.
Epoëtine delta wordt geproduceerd cellijn in humane cellen (HT-1080) met behulp van
d genactiveringstechnologie.
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
eg Helder, kleurloos en waterachtig.
er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
ge
rg
Dynepo is geïndiceerd voor de behandeling van symptomatische anemie geassocieerd met chronische nierinsufficiëntie (CRI) bij volwassen patiënten.
Het kan worden gebruikt bij dialysepatiënten en bij n
patiënten die niet worden gedialyseerd. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Dynepo dient te worden opgestart door artsen die ervaring hebben met de behandeling van anemie geassocieerd met CRI. ln
De dosering Dynepo moet individueel worden aangepast om het hemoglobinegehalte binnen het de
streefbereik van 10 tot 12 g/dl te houden.
Symptomen en sequelae van anemie kunnen variëren al naar gelang leeftijd, geslacht en algehele ernst id
van de aandoening; een evaluatie door een arts van de klinische ontwikkeling en conditie van de individuele patiënt is noodzakelijk.
Dynepo moet ofwel onderhuids ofwel intraveneus worden sm
toegediend om de hemoglobine niet hoger te laten stijgen dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Onderhuids gebruik verdient de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om punctie van de perifere venen te vermijden. ee
Omwille van de intra-patiënt variabiliteit kunnen in bepaalde gevallen individuele en
hemoglobinewaarden voor een patiënt hoger en lager liggen dan het gewenste hemoglobineniveau.
Hemoglobinevariabiliteit moet worden aangepakt via dosismanagement, met aandacht voor het G
doelbereik van hemoglobine dat ligt tussen 10 g/dl en 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet worden vermeden; richtlijnen voor adequate dosisaanpassing voor het geval de hemoglobinewaarden 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijden, worden hieronder beschreven (zie Dosisbepaling hieronder).
Een stijging van de hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) over een vier weken durende periode moet worden vermeden.
Als dit voorkomt, moet een adequate dosisaanpassing gebeuren zoals voorzien.
Patiënten moeten nauwkeurig worden gevolgd om te zorgen dat de laagste goedgekeurde dosis Dynepo wordt gebruikt om een adequate controle van de symptomen van anemie te bewerkstelligen.
Aanpassen van de dosering De aanvangsdosis is 50 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week bij intraveneuze toediening, bij subcutane toediening twee maal per week 50 IE/kg lichaamsgewicht.
Het is niet noodzakelijk om erytropoëtine te gebruiken gedurende de eerste drie maanden na het starten met peritoneale dialyse omdat een toename van hemoglobine vaak voorkomt gedurende deze periode.
d Er dient voldoende tijd genomen te worden om de reactie van de patiënt op een dosis Dynepo te
er bepalen voordat de dosering wordt aangepast.
Omdat er tijd nodig is voor de erytropoëse, kan er ongeveer 4 weken zitten tussen het tijdstip van dosisaanpassing (opstarten, verhogen, verlagen of
tre staken) en een significant verschil in het hemoglobinegehalte.
Daarom dient de dosering niet vaker dan eenmaal per maand te worden aangepast, tenzij dit klinisch geïndiceerd is.
is De dosering dient met 25% - 50% te worden verlaagd of de behandeling tijdelijk stopgezet en daarna opnieuw gestart met een lagere dosering als:
eg
- het hemoglobinegehalte 12 g/dl bereikt
- de snelheid waarmee het hemoglobinegehalte toeneemt, hoger is dan 2 g/dl in een periode van 4
er weken.
rg De dosis dient met 25% - 50% te worden verhoogd als:
- het hemoglobinegehalte onder de 10 g/dl zakt
- de snelheid waarmee het hemoglobinegehalte toeneemt, lager is dan 0,7 g/dl in een periode van
ge 4 weken. n
Toediening la
Dynepo kan intraveneus of subcutaan worden toegediend.
Subcutane zelftoediening kan worden toegepast na training door een medische zorgverlener. t ie
Bij subcutane injecties moet de gehele lengte van de naald loodrecht worden ingebracht in de huidplooi die tussen duim en wijsvinger wordt vastgehouden.
De huidplooi moet tijdens het injecteren ln
worden vastgehouden. de
Gooi de spuit na het eerste eenmalige gebruik weg.
Bijzondere patiëntengroepen id
Dynepo wordt niet geïndiceerd voor de behandeling van anemie in verband met kanker. sm
Er is geen dosisaanpassing nodig voor oudere patiënten.
Patiënten met homozygote sikkelcelziekte en nierfalen dienen waar mogelijk gehandhaafd te worden op een totale hemoglobineconcentratie tussen 7 en 9 g/dl. ee
De ervaring bij kinderen is beperkt.
Door een beperkte ervaring kon de werkzaamheid en veiligheid van Dynepo niet worden vastgesteld en
bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
G
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Niet onder controle zijnde hypertensie.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij patiënten met chronisch nierfalen, mag de onderhoudsconcentratie van hemoglobine de bovenste limiet van de doelconcentratie van hemoglobine aanbevolen in rubriek 4.2, niet overschrijden.
In klinisch onderzoek werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen genoteerd wanneer erythropoïesestimulerende middelen (ESAâ s) werden toegediend om een hemoglobine hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Gecontroleerde klinische studies hebben geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoïetinen wanneer het hemoglobinegehalte stijgt boven het niveau dat noodzakelijk is om symptomen van anemie onder controle te houden en om een bloedtransfusie te vermijden.
Hypertensie
d De meeste patiënten met chronisch nierfalen hebben een voorgeschiedenis met hypertensie.
Bij
er patiënten die Dynepo gebruiken kan zich een verhoging van de bloeddruk of een verergering van de bestaande hypertensie voordoen.
tre Daarom dient de bloeddruk van patiënten die met Dynepo worden behandeld, extra te worden bewaakt en gereguleerd.
De bloeddruk dient aan het begin en tijdens de behandeling voldoende te worden gereguleerd om acute complicaties als hypertensieve encefalopathie en daarmee verwante complicaties
is (epileptische aanvallen, hersenbloeding) te vermijden.
Als deze reacties optreden, is onmiddellijke hulp van een arts en intensieve medische zorg vereist.
Er dient speciale aandacht te worden besteed
eg aan stekende migraine-achtige hoofdpijnen als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Stijging van de bloeddruk kan een behandeling met antihypertensiva of verhoging van de dosering van
er al bestaande antihypertensieve behandeling vereisen.
Daarnaast moet er een vermindering van de toe te dienen dosis Dynepo worden overwogen.
Als de bloeddrukwaarden hoog blijven, kan een tijdelijke
rg onderbreking van de behandeling met Dynepo nodig zijn.
Zodra de hypertensie met behulp van een intensievere therapie gereguleerd is, dient de behandeling met Dynepo opnieuw gestart te worden met een lagere dosis. ge Beoordeling van het ijzergehalte n
Tijdens de behandeling met Dynepo kan er zich een absoluut of functioneel ijzertekort ontwikkelen. la
Dit is de meest voorkomende oorzaak van een onvolledige respons op een erytropoëtine-behandeling.
Daarom dienen ijzerparameters van de patiënt, inclusief de transferrineverzadiging en het serumferritinegehalte, voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Dynepo, te worden beoordeeld. t ie
De transferrineverzadiging dient tenminste 20% te zijn, en het ferritine gehalte dient tenminste 100 ng/ml te zijn.
Als de transferrineverzadiging onder de 20% zakt of als het ferritine gehalte onder ln
de 100 ng/ml zakt, dient er ijzer toegediend te worden.
Bijna alle patiënten hebben uiteindelijk extra ijzer nodig om de transferrineverzadiging en het ferritine gehalte te verhogen of te handhaven op de
waarden die voldoende ondersteuning bieden aan de door Dynepo gestimuleerde erytropoëse.
Anemie bij epoëtine resistente of hyporesponsieve patiënten die niet reageren op 20.000 IE/week dienen te worden onderzocht, met verwijzing naar een hematoloog. id
Bij een patiënt bij wie het ijzergehalte voldoende is, maar die onvoldoende respons vertoont op de sm
Dynepo-behandeling, dienen de volgende aandoeningen geëvalueerd en indien mogelijk behandeld te worden: ⢠Infectie/ontsteking ee
⢠Occult bloedverlies ⢠Hyperparathyroïdie / Ostitis fibrosa cystica en
⢠Aluminiumintoxicatie ⢠Hemoglobinopathie, bijvoorbeeld thalassemie of sikkelcelanemie G
⢠Vitaminedeficiëntie, dat wil zeggen foliumzuur- of vitamine-B12-deficiëntie ⢠Hemolyse ⢠Maligne ziektes waaronder multipel myelomen en myelodysplastisch syndroom ⢠Ondervoeding.
Laboratoriumonderzoek Het wordt aanbevolen om regelmatig het bloedbeeld te bepalen en een bloedplaatjestelling uit te voeren.
Het hemoglobinegehalte dient eenmaal per week beoordeeld te worden totdat het zich in het beoogde streefbereik heeft gestabiliseerd en de onderhoudsdosering is vastgesteld.
Na iedere dosisaanpassing dient het hemoglobinegehalte eveneens eenmaal per week bepaald te worden totdat het zich binnen het streefbereik heeft gestabiliseerd.
Het hemoglobinegehalte dient daarna regelmatig gecontroleerd te worden.
Serumwaarden zoals, creatinine en kalium dienen tijdens de Dynepo-behandeling regelmatig gecontroleerd te worden.
d Overige
er Hoewel het niet bij Dynepo is waargenomen, wordt aanbevolen de eerste dosis onder medisch toezicht toe te dienen, daar er bij het gebruik van erytropoëtine anafylactische reacties kunnen optreden.
tre Het gebruik van Dynepo bij nefrosclerotische patiënten, die nog geen dialyse ondergaan, dient individueel bepaald te worden, omdat een mogelijke versnelling van de progressie van de
is nierinsufficiëntie niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
eg Tijdens hemodialyse kunnen patiënten die met Dynepo worden behandeld een verhoogde antistollingstherapie nodig hebben om stolling van de arterioveneuze shunt te voorkomen.
er Misbruik van epoëtine door gezonde personen kan leiden tot een overmatige stijging van de
rg hemoglobine- en hematocrietwaarden.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. ge
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie n
Er zijn
geen interactiestudies uitgevoerd. la
Er zijn geen interacties gemeld tijdens de Dynepo-behandeling tijdens klinische studies. t ie
4.6
Zwangerschap en borstvoeding ln
Zwangerschap: dieronderzoeken zijn onvoldoende met betrekking tot de invloed op de zwangerschap (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor de mens is onbekend.
Voorzichtigheid is geboden bij het de
voorschrijven van dit geneesmiddel aan zwangere vrouwen In geval van gebruik gedurende zwangerschap, dient gelijktijdige ijzersubstitutie bij de moeder te worden overwogen. id
Lactatie:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de uitscheiding van Dynepo in de moedermelk. sm
Omdat er veel stoffen worden uitgescheiden in de moedermelk is voorzichtigheid geboden wanneer Dynepo wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. ee
en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dynepo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
G
4.8
Bijwerkingen
Bij ongeveer 10% van de patiënten kan een bijwerking door het geneesmiddel worden verwacht.
De meest voorkomende zijn hypertensie, kathetergerelateerde trombose en hoofdpijn.
Klinische ervaring met epoëtine suggereert dat het risico op hypertensie en trombose kan worden verminderd door de dosis te titereren om daarmee hemoglobinewaarden tussen 10 en 12 g/dl te bereiken.
Het voorkomen van bijwerkingen die tijdens behandeling met Dynepo werden waargenomen is hieronder in een tabel weergegeven.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst:
Tractus
Vaak
Soms
Zelden
Bloed- en
(> 1/100, < 1/10)
(> 1/1.000, < 1/100) Polycytemie
(> 1/10.000, < 1/1.000)
lymfestelselaandoeningen:
Thrombocytose
Zenuwstelselaandoeningen:
Bloedvataandoeningen:
Hoofdpijn Hypertensie
Convulsies
d er
Maagdarmstelselaandoeningen:
Diarree Nausea
tre
Huid- en
Pruritus
onderhuidaandoeningen:
is
Algemene aandoeningen en
Toegangsplaats
Pijn
eg
toedieningsplaatsstoornissen:
gerelateerde
Reactie op de
trombose
injectieplaats (bijv. pijn, bloeding)
er Griepsyndroom
rg Verhoogde serumwaarden zoals creatinine en kalium werden geobserveerd (zie rubriek 4.4). ge
4.9
Overdosering
n
De maximale dosis epoëtine delta die veilig kan worden toegediend in een enkele of meerdere dosis is la
niet bepaald.
Als de hemoglobine/hematocrietwaarden niet zorgvuldig worden bewaakt en de dosis overeenkomstig t ie
wordt aangepast kan de behandeling resulteren in polycytemie.
Als het beoogde streefbereik wordt overschreden, dient de behandeling met epoëtine delta tijdelijk te worden gestaakt totdat het ln
hemoglobine / hematocriet weer binnen het streefbereik ligt.
De behandeling met epoëtine delta kan daarna opnieuw gestart worden met een lagere dosering (zie rubriek 4.2). de
Als er ernstige polycytemie optreedt, kunnen conventionele methodes (flebotomie) geïndiceerd zijn om het hemoglobinegehalte te verlagen. id sm
5. ee
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Preparaten tegen bloedarmoede, ATC-code:
B03XA. en
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat de aanmaak van erytrocyten uit precursors van het G
stamcelcompartiment stimuleert.
Het werkt als een mitosestimulerende factor en als differentiatiestimulerend hormoon.
De biologische werkzaamheid van erytropoëtine is bij verscheidene proefdiermodellen in vivo (ratten en honden) aangetoond na intraveneuze en subcutane toediening.
Na toediening van epoëtine delta stijgt het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59 Fe wordt geïncorporeerd.
Gedurende de klinische studies waren er gebaseerd op de klinische respons geen aanwijzingen dat er zich bij mensen neutraliserende antilichamen tegen epoëtine delta ontwikkelen.
Als de toediening wordt stopgezet, zakken de erytropoëtische parameters in 1-3 maanden weer terug naar het uitgangsniveau.
Na subcutane toediening wordt een vergelijkbaar patroon van erytropoëtische stimulatie gezien als na intraveneuze toediening.
Patiënten met kanker Dynepo is niet geïndiceerd voor de behandeling van met kanker geassocieerde anemie.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen op het oppervlak voorkomen van een aantal tumorcellen.
d er Overleving en tumorprogressie werden onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies van epoïetine alfa, beta en darbepoïetine alfa, waarbij in totaal 2833 patiënten waren betrokken; vier van de studies
tre waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een was een openlabel studie.
Twee van de studies recruteerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
De doelconcentratie van hemoglobine in twee studies was > 13 g/dl; in de overige drie studies was dat 12-14 g/dl.
In de
is openlabel studie was er geen verschil in de algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinante humane erythropoiëtine en de controlegroepen.
In de vier placebogecontroleerde
eg studies lagen de hazard ratios voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroepen.
De studies hebben een consistente onverklaarbare statistisch significante grotere
er mortaliteit aangetoond bij patiënten die anemie hadden geassocieerd met verschillende vaak voorkomende carcinomen en die recombinante humane erythropoiëtine kregen, in vergelijking met de
rg controlegroepen.
De algehele overlevingsresultaten in de trials kon niet op bevredigende wijze worden verklaard door de verschillen in voorkomen van trombose en eraan gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinante humane erythropïetine kregen en de patiënten in de ge controlegroep. n
Een systematische beoordeling werd eveneens uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten die la
deelnamen aan 57 klinische trials.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio punt schatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroepen (95% CI:
0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI: t ie
1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinante humane erytropoëtine.
Er bestaat dus consistent bewijs dat de aanname rechtvaardigt ln
dat er aanzienlijke schade kan optreden bij patiënten met kanker die met recombinante humane erytropoëtine worden behandeld.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening de
van recombinante humane erytropoëtine aan patiënten met kanker, behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties te bereiken van minder dan 13 g/dl, is niet duidelijk omdat weinig patiënten met deze kenmerken werden geïncludeerd in de gecontroleerde gegevens.
Overlevingsresultaten en id
tumorprogessie bij kankerpatiënten behandeld met Dynepo voor anemie geassocieerd met chronisch nierfalen, werden niet onderzocht.
De mate waarin de resultaten geobserveerd in de hierboven sm
beschreven klinische studies op deze patiëntpopulatie van toepassing kunnen zijn, is niet duidelijk, specifiek in acht genomen dat de doseringen toegediend voor de renale indicatie lager zijn dan voor de kankerindicatie. ee
en
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van erytropoëtine na toediening van epoëtine delta is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie.
Na het toedienen van intraveneuze G
doses benadert het verdelingsvolume het totale bloedvolume en varieert van 0,063 tot 0,097 l/kg.
De eliminatiehalfwaardetijd ligt bij patiënten tussen de 4,7 en 13,2 uur.
Bij gezonde personen is de halfwaardetijd ongeveer 50% korter.
Na doses tussen 50 IE/kg tot 300 IE/kg worden meetbare concentraties erytropoëtine gedurende tenminste 24 uur in het serum gehandhaafd.
Blootstelling aan erytropoëtine na toediening van Dynepo neemt proportioneel toe bij patiënten die 50 IE/kg tot 300 IE/kg intraveneus kregen toegediend.
Er werd geen accumulatie van epoëtine delta waargenomen na herhaalde intraveneuze toediening drie maal per week.
De piekserum concentraties voor subcutaan toegediend epoëtine delta treden tussen 8 en 36 uur na injectie op.
De halfwaardetijd van subcutaan toegediend epoëtine delta is langer dan bij intraveneuze toediening en ligt bij patiënten tussen de 27 tot 33 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediend epoëtine delta ligt tussen 26% en 36%.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoeken uitgevoerd met zowel Dynepo en epoëtine alfa bij zwangere vrouwelijke ratten en konijnen, is er geen teratogeen effect aangetoond, maar wel klassegerelateerde omkeerbare effecten op de groei en hematopoëse bij het nageslacht.
De effecten in niet-klinische studies werden alleen waargenomen bij blootstellingen die voldoende hoger waren dan de maximale humane blootstelling, wat een gering belang aangaf voor klinisch
d gebruik.
er tre
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
is Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat
eg Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat Polysorbaat 20
er Natriumchloride Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
ge
rg
In afwezigheid van studies naar de verenigbaarheid mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met enig ander product. n la
6.3
Houdbaarheid
2 jaar
ie
t
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ln
In een koelkast bewaren bij 2 ° C â 8 ° C. de
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuiten in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. id
Ongeopende voorgevulde spuiten kunnen in de koelkast maximaal één periode van 5 dagen bewaard worden bij een temperatuur van minder dan 25 ° C.
De herziene uiterste gebruiksdatum voor opslag bij sm
minder dan 25 ° C mag de uiterste gebruiksdatum die in overeenstemming is met de houdbaarheidsduur van 24 maanden niet overschrijden.
De voorgevulde spuiten moeten na 5 dagen ee
bewaard te zijn bij een temperatuur van minder dan 25 ° C, weggeworpen worden.
en
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde Type I glazen spuit met bromobutyl rubberen stop, met stijf natuurrubber afgedichte 27 G
G roestvrijstalen naald, polystyreen naaldafschermkapje, polystyrene zuigerstang en naaldbeschermer.
Verpakkingen met 6 voorgevulde spuiten zijn verkrijgbaar.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van een gebruikt geneesmiddel of afvalmaterialen afgeleid van een dergelijk geneesmiddel en overige methoden van hantering van het product.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Bij subcutane toediening, dient de injectieplaats bij iedere toediening te worden afgewisseld.
Controleer voorafgaand aan gebruik de voorgevulde spuit.
De oplossing mag alleen worden gebruikt als deze helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterachtig uitziet.
Schud de spuit niet.
Door langdurig stevig schudden kan denaturatie van de werkzame stof optreden.
De spuit is vooraf gevuld en voorzien van een naaldbeschermer om te voorkomen dat men zich prikt aan de naald.
De normale werking wordt hierdoor niet beïnvloed en de naald kan in het instrument worden gedraaid.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Wanneer de injectie is toegediend, bedekt naaldbeschermer de naald bij het loslaten van de zuiger.
Laat de spuit omhoog komen totdat de gehele
d naald is bedekt.
er tre
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
is Hampshire International Business Park Chineham, Basingstoke
eg Hampshire RG24 6EP Verenigd Koninkrijk
er rg
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/211/003
n
ge
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE
VERGUNNING/HERNIEUWING la
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
18 maart 2002 t ie
Datum van de laatste hernieuwing 18 maart 2007 ln
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST de id
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. sm ee en G
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 4.000 IE/0,4 ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
De voorgevulde spuiten bevatten 4.000 IE per 0,4 ml (10.000 IE/ml), van de actieve stof epoëtine delta.
Epoëtine delta wordt geproduceerd cellijn in humane cellen (HT-1080) met behulp van
d genactiveringstechnologie.
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
eg Helder, kleurloos en waterachtig.
er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
ge
rg
Dynepo is geïndiceerd voor de behandeling van symptomatische anemie geassocieerd met chronische nierinsufficiëntie (CRI) bij volwassen patiënten.
Het kan worden gebruikt bij dialysepatiënten en bij n
patiënten die niet worden gedialyseerd. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Dynepo dient te worden opgestart door artsen die ervaring hebben met de behandeling van anemie geassocieerd met CRI. ln
De dosering Dynepo moet individueel worden aangepast om het hemoglobinegehalte binnen het de
streefbereik van 10 tot 12 g/dl te houden.
Symptomen en sequelae van anemie kunnen variëren al naar gelang leeftijd, geslacht en algehele ernst id
van de aandoening; een evaluatie door een arts van de klinische ontwikkeling en conditie van de individuele patiënt is noodzakelijk.
Dynepo moet ofwel onderhuids ofwel intraveneus worden sm
toegediend om de hemoglobine niet hoger te laten stijgen dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Onderhuids gebruik verdient de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om punctie van de perifere venen te vermijden. ee
Omwille van de intra-patiënt variabiliteit kunnen in bepaalde gevallen individuele en
hemoglobinewaarden voor een patiënt hoger en lager liggen dan het gewenste hemoglobineniveau.
Hemoglobinevariabiliteit moet worden aangepakt via dosismanagement, met aandacht voor het G
doelbereik van hemoglobine dat ligt tussen 10 g/dl en 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet worden vermeden; richtlijnen voor adequate dosisaanpassing voor het geval de hemoglobinewaarden 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijden, worden hieronder beschreven (zie Dosisbepaling hieronder).
Een stijging van de hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) over een vier weken durende periode moet worden vermeden.
Als dit voorkomt, moet een adequate dosisaanpassing gebeuren zoals voorzien.
Patiënten moeten nauwkeurig worden gevolgd om te zorgen dat de laagste goedgekeurde dosis Dynepo wordt gebruikt om een adequate controle van de symptomen van anemie te bewerkstelligen.
Aanpassen van de dosering De aanvangsdosis is 50 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week bij intraveneuze toediening, bij subcutane toediening twee maal per week 50 IE/kg lichaamsgewicht.
Het is niet noodzakelijk om erytropoëtine te gebruiken gedurende de eerste drie maanden na het starten met peritoneale dialyse omdat een toename van hemoglobine vaak voorkomt gedurende deze periode.
d Er dient voldoende tijd genomen te worden om de reactie van de patiënt op een dosis Dynepo te
er bepalen voordat de dosering wordt aangepast.
Omdat er tijd nodig is voor de erytropoëse, kan er ongeveer 4 weken zitten tussen het tijdstip van dosisaanpassing (opstarten, verhogen, verlagen of
tre staken) en een significant verschil in het hemoglobinegehalte.
Daarom dient de dosering niet vaker dan eenmaal per maand te worden aangepast, tenzij dit klinisch geïndiceerd is.
is De dosering dient met 25% - 50% te worden verlaagd of de behandeling tijdelijk stopgezet en daarna opnieuw gestart met een lagere dosering als:
eg
- het hemoglobinegehalte 12 g/dl bereikt
- de snelheid waarmee het hemoglobinegehalte toeneemt, hoger is dan 2 g/dl in een periode van 4
er weken.
rg De dosis dient met 25% - 50% te worden verhoogd als:
- het hemoglobinegehalte onder de 10 g/dl zakt
- de snelheid waarmee het hemoglobinegehalte toeneemt, lager is dan 0,7 g/dl in een periode van
ge 4 weken. n
Toediening la
Dynepo kan intraveneus of subcutaan worden toegediend.
Subcutane zelftoediening kan worden toegepast na training door een medische zorgverlener. t ie
Bij subcutane injecties moet de gehele lengte van de naald loodrecht worden ingebracht in de huidplooi die tussen duim en wijsvinger wordt vastgehouden.
De huidplooi moet tijdens het injecteren ln
worden vastgehouden. de
Gooi de spuit na het eerste eenmalige gebruik weg.
Bijzondere patiëntengroepen id
Dynepo wordt niet geïndiceerd voor de behandeling van anemie in verband met kanker. sm
Er is geen dosisaanpassing nodig voor oudere patiënten.
Patiënten met homozygote sikkelcelziekte en nierfalen dienen waar mogelijk gehandhaafd te worden op een totale hemoglobineconcentratie tussen 7 en 9 g/dl. ee
De ervaring bij kinderen is beperkt.
Door een beperkte ervaring kon de werkzaamheid en veiligheid van Dynepo niet worden vastgesteld en
bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
G
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Niet onder controle zijnde hypertensie.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij patiënten met chronisch nierfalen, mag de onderhoudsconcentratie van hemoglobine de bovenste limiet van de doelconcentratie van hemoglobine aanbevolen in rubriek 4.2, niet overschrijden.
In klinisch onderzoek werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen genoteerd wanneer erythropoïesestimulerende middelen (ESAâ s) werden toegediend om een hemoglobine hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Gecontroleerde klinische studies hebben geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoïetinen wanneer het hemoglobinegehalte stijgt boven het niveau dat noodzakelijk is om symptomen van anemie onder controle te houden en om een bloedtransfusie te vermijden.
Hypertensie
d De meeste patiënten met chronisch nierfalen hebben een voorgeschiedenis met hypertensie.
Bij
er patiënten die Dynepo gebruiken kan zich een verhoging van de bloeddruk of een verergering van de bestaande hypertensie voordoen.
tre Daarom dient de bloeddruk van patiënten die met Dynepo worden behandeld, extra te worden bewaakt en gereguleerd.
De bloeddruk dient aan het begin en tijdens de behandeling voldoende te worden gereguleerd om acute complicaties als hypertensieve encefalopathie en daarmee verwante complicaties
is (epileptische aanvallen, hersenbloeding) te vermijden.
Als deze reacties optreden, is onmiddellijke hulp van een arts en intensieve medische zorg vereist.
Er dient speciale aandacht te worden besteed
eg aan stekende migraine-achtige hoofdpijnen als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Stijging van de bloeddruk kan een behandeling met antihypertensiva of verhoging van de dosering van
er al bestaande antihypertensieve behandeling vereisen.
Daarnaast moet er een vermindering van de toe te dienen dosis Dynepo worden overwogen.
Als de bloeddrukwaarden hoog blijven, kan een tijdelijke
rg onderbreking van de behandeling met Dynepo nodig zijn.
Zodra de hypertensie met behulp van een intensievere therapie gereguleerd is, dient de behandeling met Dynepo opnieuw gestart te worden met een lagere dosis. ge Beoordeling van het ijzergehalte n
Tijdens de behandeling met Dynepo kan er zich een absoluut of functioneel ijzertekort ontwikkelen. la
Dit is de meest voorkomende oorzaak van een onvolledige respons op een erytropoëtine-behandeling.
Daarom dienen ijzerparameters van de patiënt, inclusief de transferrineverzadiging en het serumferritinegehalte, voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Dynepo, te worden beoordeeld. t ie
De transferrineverzadiging dient tenminste 20% te zijn, en het ferritine gehalte dient tenminste 100 ng/ml te zijn.
Als de transferrineverzadiging onder de 20% zakt of als het ferritine gehalte onder ln
de 100 ng/ml zakt, dient er ijzer toegediend te worden.
Bijna alle patiënten hebben uiteindelijk extra ijzer nodig om de transferrineverzadiging en het ferritine gehalte te verhogen of te handhaven op de
waarden die voldoende ondersteuning bieden aan de door Dynepo gestimuleerde erytropoëse.
Anemie bij epoëtine resistente of hyporesponsieve patiënten die niet reageren op 20.000 IE/week dienen te worden onderzocht, met verwijzing naar een hematoloog. id
Bij een patiënt bij wie het ijzergehalte voldoende is, maar die onvoldoende respons vertoont op de sm
Dynepo-behandeling, dienen de volgende aandoeningen geëvalueerd en indien mogelijk behandeld te worden: ⢠Infectie/ontsteking ee
⢠Occult bloedverlies ⢠Hyperparathyroïdie / Ostitis fibrosa cystica en
⢠Aluminiumintoxicatie ⢠Hemoglobinopathie, bijvoorbeeld thalassemie of sikkelcelanemie G
⢠Vitaminedeficiëntie, dat wil zeggen foliumzuur- of vitamine-B12-deficiëntie ⢠Hemolyse ⢠Maligne ziektes waaronder multipel myelomen en myelodysplastisch syndroom ⢠Ondervoeding.
Laboratoriumonderzoek Het wordt aanbevolen om regelmatig het bloedbeeld te bepalen en een bloedplaatjestelling uit te voeren.
Het hemoglobinegehalte dient eenmaal per week beoordeeld te worden totdat het zich in het beoogde streefbereik heeft gestabiliseerd en de onderhoudsdosering is vastgesteld.
Na iedere dosisaanpassing dient het hemoglobinegehalte eveneens eenmaal per week bepaald te worden totdat het zich binnen het streefbereik heeft gestabiliseerd.
Het hemoglobinegehalte dient daarna regelmatig gecontroleerd te worden.
Serumwaarden zoals, creatinine en kalium dienen tijdens de Dynepo-behandeling regelmatig gecontroleerd te worden.
d Overige
er Hoewel het niet bij Dynepo is waargenomen, wordt aanbevolen de eerste dosis onder medisch toezicht toe te dienen, daar er bij het gebruik van erytropoëtine anafylactische reacties kunnen optreden.
tre Het gebruik van Dynepo bij nefrosclerotische patiënten, die nog geen dialyse ondergaan, dient individueel bepaald te worden, omdat een mogelijke versnelling van de progressie van de
is nierinsufficiëntie niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
eg Tijdens hemodialyse kunnen patiënten die met Dynepo worden behandeld een verhoogde antistollingstherapie nodig hebben om stolling van de arterioveneuze shunt te voorkomen.
er Misbruik van epoëtine door gezonde personen kan leiden tot een overmatige stijging van de
rg hemoglobine- en hematocrietwaarden.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. ge
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie n
Er zijn
geen interactiestudies uitgevoerd. la
Er zijn geen interacties gemeld tijdens de Dynepo-behandeling tijdens klinische studies. t ie
4.6
Zwangerschap en borstvoeding ln
Zwangerschap: dieronderzoeken zijn onvoldoende met betrekking tot de invloed op de zwangerschap (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor de mens is onbekend.
Voorzichtigheid is geboden bij het de
voorschrijven van dit geneesmiddel aan zwangere vrouwen In geval van gebruik gedurende zwangerschap, dient gelijktijdige ijzersubstitutie bij de moeder te worden overwogen. id
Lactatie:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de uitscheiding van Dynepo in de moedermelk. sm
Omdat er veel stoffen worden uitgescheiden in de moedermelk is voorzichtigheid geboden wanneer Dynepo wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. ee
en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dynepo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
G
4.8
Bijwerkingen
Bij ongeveer 10% van de patiënten kan een bijwerking door het geneesmiddel worden verwacht.
De meest voorkomende zijn hypertensie, kathetergerelateerde trombose en hoofdpijn.
Klinische ervaring met epoëtine suggereert dat het risico op hypertensie en trombose kan worden verminderd door de dosis te titereren om daarmee hemoglobinewaarden tussen 10 en 12 g/dl te bereiken.
Het voorkomen van bijwerkingen die tijdens behandeling met Dynepo werden waargenomen is hieronder in een tabel weergegeven.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst:
Tractus
Vaak
Soms
Zelden
Bloed- en
(> 1/100, < 1/10)
(> 1/1.000, < 1/100) Polycytemie
(> 1/10.000, < 1/1.000)
lymfestelselaandoeningen:
Thrombocytose
Zenuwstelselaandoeningen:
Bloedvataandoeningen:
Hoofdpijn Hypertensie
Convulsies
d er
Maagdarmstelselaandoeningen:
Diarree Nausea
tre
Huid- en
Pruritus
onderhuidaandoeningen:
is
Algemene aandoeningen en
Toegangsplaats
Pijn
eg
toedieningsplaatsstoornissen:
gerelateerde
Reactie op de
trombose
injectieplaats (bijv. pijn, bloeding)
er Griepsyndroom
rg Verhoogde serumwaarden zoals creatinine en kalium werden geobserveerd (zie rubriek 4.4). ge
4.9
Overdosering
n
De maximale dosis epoëtine delta die veilig kan worden toegediend in een enkele of meerdere dosis is la
niet bepaald.
Als de hemoglobine/hematocrietwaarden niet zorgvuldig worden bewaakt en de dosis overeenkomstig t ie
wordt aangepast kan de behandeling resulteren in polycytemie.
Als het beoogde streefbereik wordt overschreden, dient de behandeling met epoëtine delta tijdelijk te worden gestaakt totdat het ln
hemoglobine / hematocriet weer binnen het streefbereik ligt.
De behandeling met epoëtine delta kan daarna opnieuw gestart worden met een lagere dosering (zie rubriek 4.2). de
Als er ernstige polycytemie optreedt, kunnen conventionele methodes (flebotomie) geïndiceerd zijn om het hemoglobinegehalte te verlagen. id sm
5. ee
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Preparaten tegen bloedarmoede, ATC-code:
B03XA. en
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat de aanmaak van erytrocyten uit precursors van het G
stamcelcompartiment stimuleert.
Het werkt als een mitosestimulerende factor en als differentiatiestimulerend hormoon.
De biologische werkzaamheid van erytropoëtine is bij verscheidene proefdiermodellen in vivo (ratten en honden) aangetoond na intraveneuze en subcutane toediening.
Na toediening van epoëtine delta stijgt het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59 Fe wordt geïncorporeerd.
Gedurende de klinische studies waren er gebaseerd op de klinische respons geen aanwijzingen dat er zich bij mensen neutraliserende antilichamen tegen epoëtine delta ontwikkelen.
Als de toediening wordt stopgezet, zakken de erytropoëtische parameters in 1-3 maanden weer terug naar het uitgangsniveau.
Na subcutane toediening wordt een vergelijkbaar patroon van erytropoëtische stimulatie gezien als na intraveneuze toediening.
Patiënten met kanker Dynepo is niet geïndiceerd voor de behandeling van met kanker geassocieerde anemie.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen op het oppervlak voorkomen van een aantal tumorcellen.
d er Overleving en tumorprogressie werden onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies van epoïetine alfa, beta en darbepoïetine alfa, waarbij in totaal 2833 patiënten waren betrokken; vier van de studies
tre waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een was een openlabel studie.
Twee van de studies recruteerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
De doelconcentratie van hemoglobine in twee studies was > 13 g/dl; in de overige drie studies was dat 12-14 g/dl.
In de
is openlabel studie was er geen verschil in de algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinante humane erythropoiëtine en de controlegroepen.
In de vier placebogecontroleerde
eg studies lagen de hazard ratios voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroepen.
De studies hebben een consistente onverklaarbare statistisch significante grotere
er mortaliteit aangetoond bij patiënten die anemie hadden geassocieerd met verschillende vaak voorkomende carcinomen en die recombinante humane erythropoiëtine kregen, in vergelijking met de
rg controlegroepen.
De algehele overlevingsresultaten in de trials kon niet op bevredigende wijze worden verklaard door de verschillen in voorkomen van trombose en eraan gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinante humane erythropïetine kregen en de patiënten in de ge controlegroep. n
Een systematische beoordeling werd eveneens uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten die la
deelnamen aan 57 klinische trials.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio punt schatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroepen (95% CI:
0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI: t ie
1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinante humane erytropoëtine.
Er bestaat dus consistent bewijs dat de aanname rechtvaardigt ln
dat er aanzienlijke schade kan optreden bij patiënten met kanker die met recombinante humane erytropoëtine worden behandeld.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening de
van recombinante humane erytropoëtine aan patiënten met kanker, behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties te bereiken van minder dan 13 g/dl, is niet duidelijk omdat weinig patiënten met deze kenmerken werden geïncludeerd in de gecontroleerde gegevens.
Overlevingsresultaten en id
tumorprogessie bij kankerpatiënten behandeld met Dynepo voor anemie geassocieerd met chronisch nierfalen, werden niet onderzocht.
De mate waarin de resultaten geobserveerd in de hierboven sm
beschreven klinische studies op deze patiëntpopulatie van toepassing kunnen zijn, is niet duidelijk, specifiek in acht genomen dat de doseringen toegediend voor de renale indicatie lager zijn dan voor de kankerindicatie. ee
en
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van erytropoëtine na toediening van epoëtine delta is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie.
Na het toedienen van intraveneuze G
doses benadert het verdelingsvolume het totale bloedvolume en varieert van 0,063 tot 0,097 l/kg.
De eliminatiehalfwaardetijd ligt bij patiënten tussen de 4,7 en 13,2 uur.
Bij gezonde personen is de halfwaardetijd ongeveer 50% korter.
Na doses tussen 50 IE/kg tot 300 IE/kg worden meetbare concentraties erytropoëtine gedurende tenminste 24 uur in het serum gehandhaafd.
Blootstelling aan erytropoëtine na toediening van Dynepo neemt proportioneel toe bij patiënten die 50 IE/kg tot 300 IE/kg intraveneus kregen toegediend.
Er werd geen accumulatie van epoëtine delta waargenomen na herhaalde intraveneuze toediening drie maal per week.
De piekserum concentraties voor subcutaan toegediend epoëtine delta treden tussen 8 en 36 uur na injectie op.
De halfwaardetijd van subcutaan toegediend epoëtine delta is langer dan bij intraveneuze toediening en ligt bij patiënten tussen de 27 tot 33 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediend epoëtine delta ligt tussen 26% en 36%.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoeken uitgevoerd met zowel Dynepo en epoëtine alfa bij zwangere vrouwelijke ratten en konijnen, is er geen teratogeen effect aangetoond, maar wel klassegerelateerde omkeerbare effecten op de groei en hematopoëse bij het nageslacht.
De effecten in niet-klinische studies werden alleen waargenomen bij blootstellingen die voldoende hoger waren dan de maximale humane blootstelling, wat een gering belang aangaf voor klinisch
d gebruik.
er tre
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
is Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat
eg Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat Polysorbaat 20
er Natriumchloride Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
ge
rg
In afwezigheid van studies naar de verenigbaarheid mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met enig ander product. n la
6.3
Houdbaarheid
2 jaar
ie
t
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ln
In een koelkast bewaren bij 2 ° C â 8 ° C. de
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuiten in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. id
Ongeopende voorgevulde spuiten kunnen in de koelkast maximaal één periode van 5 dagen bewaard worden bij een temperatuur van minder dan 25 ° C.
De herziene uiterste gebruiksdatum voor opslag bij sm
minder dan 25 ° C mag de uiterste gebruiksdatum die in overeenstemming is met de houdbaarheidsduur van 24 maanden niet overschrijden.
De voorgevulde spuiten moeten na 5 dagen ee
bewaard te zijn bij een temperatuur van minder dan 25 ° C, weggeworpen worden.
en
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde Type I glazen spuit met bromobutyl rubberen stop, met stijf natuurrubber afgedichte 27 G
G roestvrijstalen naald, polystyreen naaldafschermkapje, polystyrene zuigerstang en naaldbeschermer.
Verpakkingen met 6 voorgevulde spuiten zijn verkrijgbaar.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van een gebruikt geneesmiddel of afvalmaterialen afgeleid van een dergelijk geneesmiddel en overige methoden van hantering van het product.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Bij subcutane toediening, dient de injectieplaats bij iedere toediening te worden afgewisseld.
Controleer voorafgaand aan gebruik de voorgevulde spuit.
De oplossing mag alleen worden gebruikt als deze helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterachtig uitziet.
Schud de spuit niet.
Door langdurig stevig schudden kan denaturatie van de werkzame stof optreden.
De spuit is vooraf gevuld en voorzien van een naaldbeschermer om te voorkomen dat men zich prikt aan de naald.
De normale werking wordt hierdoor niet beïnvloed en de naald kan in het instrument worden gedraaid.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Wanneer de injectie is toegediend, bedekt naaldbeschermer de naald bij het loslaten van de zuiger.
Laat de spuit omhoog komen totdat de gehele naald is bedekt.
d er
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
tre Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park
is Chineham, Basingstoke Hampshire RG24 6EP
eg Verenigd Koninkrijk
er
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/211/004 rg ge
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE
VERGUNNING/HERNIEUWING n
VAN DE VERGUNNING
la
Datum van eerste vergunning:
18 maart 2002 Datum van de laatste hernieuwing 18 maart 2007 t ie ln
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST de
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese id
Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. sm ee en G
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 5.000 IE/0,5 ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
De voorgevulde spuiten bevatten 5.000 IE per 0,5 ml (10.000 IE/ml), van de actieve stof epoëtine delta.
Epoëtine delta wordt geproduceerd cellijn in humane cellen (HT-1080) met behulp van
d genactiveringstechnologie.
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
eg Helder, kleurloos en waterachtig.
er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
ge
rg
Dynepo is geïndiceerd voor de behandeling van symptomatische anemie geassocieerd met chronische nierinsufficiëntie (CRI) bij volwassen patiënten.
Het kan worden gebruikt bij dialysepatiënten en bij n
patiënten die niet worden gedialyseerd. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Dynepo dient te worden opgestart door artsen die ervaring hebben met de behandeling van anemie geassocieerd met CRI. ln
De dosering Dynepo moet individueel worden aangepast om het hemoglobinegehalte binnen het de
streefbereik van 10 tot 12 g/dl te houden.
Symptomen en sequelae van anemie kunnen variëren al naar gelang leeftijd, geslacht en algehele ernst id
van de aandoening; een evaluatie door een arts van de klinische ontwikkeling en conditie van de individuele patiënt is noodzakelijk.
Dynepo moet ofwel onderhuids ofwel intraveneus worden sm
toegediend om de hemoglobine niet hoger te laten stijgen dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Onderhuids gebruik verdient de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om punctie van de perifere venen te vermijden. ee
Omwille van de intra-patiënt variabiliteit kunnen in bepaalde gevallen individuele en
hemoglobinewaarden voor een patiënt hoger en lager liggen dan het gewenste hemoglobineniveau.
Hemoglobinevariabiliteit moet worden aangepakt via dosismanagement, met aandacht voor het G
doelbereik van hemoglobine dat ligt tussen 10 g/dl en 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet worden vermeden; richtlijnen voor adequate dosisaanpassing voor het geval de hemoglobinewaarden 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijden, worden hieronder beschreven (zie Dosisbepaling hieronder).
Een stijging van de hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) over een vier weken durende periode moet worden vermeden.
Als dit voorkomt, moet een adequate dosisaanpassing gebeuren zoals voorzien.
Patiënten moeten nauwkeurig worden gevolgd om te zorgen dat de laagste goedgekeurde dosis Dynepo wordt gebruikt om een adequate controle van de symptomen van anemie te bewerkstelligen.
Aanpassen van de dosering De aanvangsdosis is 50 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week bij intraveneuze toediening, bij subcutane toediening twee maal per week 50 IE/kg lichaamsgewicht.
Het is niet noodzakelijk om erytropoëtine te gebruiken gedurende de eerste drie maanden na het starten met peritoneale dialyse omdat een toename van hemoglobine vaak voorkomt gedurende deze periode.
d Er dient voldoende tijd genomen te worden om de reactie van de patiënt op een dosis Dynepo te
er bepalen voordat de dosering wordt aangepast.
Omdat er tijd nodig is voor de erytropoëse, kan er ongeveer 4 weken zitten tussen het tijdstip van dosisaanpassing (opstarten, verhogen, verlagen of
tre staken) en een significant verschil in het hemoglobinegehalte.
Daarom dient de dosering niet vaker dan eenmaal per maand te worden aangepast, tenzij dit klinisch geïndiceerd is.
is De dosering dient met 25% - 50% te worden verlaagd of de behandeling tijdelijk stopgezet en daarna opnieuw gestart met een lagere dosering als:
eg
- het hemoglobinegehalte 12 g/dl bereikt
- de snelheid waarmee het hemoglobinegehalte toeneemt, hoger is dan 2 g/dl in een periode van 4
er weken.
rg De dosis dient met 25% - 50% te worden verhoogd als:
- het hemoglobinegehalte onder de 10 g/dl zakt
- de snelheid waarmee het hemoglobinegehalte toeneemt, lager is dan 0,7 g/dl in een periode van
ge 4 weken. n
Toediening la
Dynepo kan intraveneus of subcutaan worden toegediend.
Subcutane zelftoediening kan worden toegepast na training door een medische zorgverlener. t ie
Bij subcutane injecties moet de gehele lengte van de naald loodrecht worden ingebracht in de huidplooi die tussen duim en wijsvinger wordt vastgehouden.
De huidplooi moet tijdens het injecteren ln
worden vastgehouden. de
Gooi de spuit na het eerste eenmalige gebruik weg.
Bijzondere patiëntengroepen id
Dynepo wordt niet geïndiceerd voor de behandeling van anemie in verband met kanker. sm
Er is geen dosisaanpassing nodig voor oudere patiënten.
Patiënten met homozygote sikkelcelziekte en nierfalen dienen waar mogelijk gehandhaafd te worden op een totale hemoglobineconcentratie tussen 7 en 9 g/dl. ee
De ervaring bij kinderen is beperkt.
Door een beperkte ervaring kon de werkzaamheid en veiligheid van Dynepo niet worden vastgesteld en
bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
G
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Niet onder controle zijnde hypertensie.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij patiënten met chronisch nierfalen, mag de onderhoudsconcentratie van hemoglobine de bovenste limiet van de doelconcentratie van hemoglobine aanbevolen in rubriek 4.2, niet overschrijden.
In klinisch onderzoek werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen genoteerd wanneer erythropoïesestimulerende middelen (ESAâ s) werden toegediend om een hemoglobine hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Gecontroleerde klinische studies hebben geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoïetinen wanneer het hemoglobinegehalte stijgt boven het niveau dat noodzakelijk is om symptomen van anemie onder controle te houden en om een bloedtransfusie te vermijden.
Hypertensie
d De meeste patiënten met chronisch nierfalen hebben een voorgeschiedenis met hypertensie.
Bij
er patiënten die Dynepo gebruiken kan zich een verhoging van de bloeddruk of een verergering van de bestaande hypertensie voordoen.
tre Daarom dient de bloeddruk van patiënten die met Dynepo worden behandeld, extra te worden bewaakt en gereguleerd.
De bloeddruk dient aan het begin en tijdens de behandeling voldoende te worden gereguleerd om acute complicaties als hypertensieve encefalopathie en daarmee verwante complicaties
is (epileptische aanvallen, hersenbloeding) te vermijden.
Als deze reacties optreden, is onmiddellijke hulp van een arts en intensieve medische zorg vereist.
Er dient speciale aandacht te worden besteed
eg aan stekende migraine-achtige hoofdpijnen als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Stijging van de bloeddruk kan een behandeling met antihypertensiva of verhoging van de dosering van
er al bestaande antihypertensieve behandeling vereisen.
Daarnaast moet er een vermindering van de toe te dienen dosis Dynepo worden overwogen.
Als de bloeddrukwaarden hoog blijven, kan een tijdelijke
rg onderbreking van de behandeling met Dynepo nodig zijn.
Zodra de hypertensie met behulp van een intensievere therapie gereguleerd is, dient de behandeling met Dynepo opnieuw gestart te worden met een lagere dosis. ge Beoordeling van het ijzergehalte n
Tijdens de behandeling met Dynepo kan er zich een absoluut of functioneel ijzertekort ontwikkelen. la
Dit is de meest voorkomende oorzaak van een onvolledige respons op een erytropoëtine-behandeling.
Daarom dienen ijzerparameters van de patiënt, inclusief de transferrineverzadiging en het serumferritinegehalte, voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Dynepo, te worden beoordeeld. t ie
De transferrineverzadiging dient tenminste 20% te zijn, en het ferritine gehalte dient tenminste 100 ng/ml te zijn.
Als de transferrineverzadiging onder de 20% zakt of als het ferritine gehalte onder ln
de 100 ng/ml zakt, dient er ijzer toegediend te worden.
Bijna alle patiënten hebben uiteindelijk extra ijzer nodig om de transferrineverzadiging en het ferritine gehalte te verhogen of te handhaven op de
waarden die voldoende ondersteuning bieden aan de door Dynepo gestimuleerde erytropoëse.
Anemie bij epoëtine resistente of hyporesponsieve patiënten die niet reageren op 20.000 IE/week dienen te worden onderzocht, met verwijzing naar een hematoloog. id
Bij een patiënt bij wie het ijzergehalte voldoende is, maar die onvoldoende respons vertoont op de sm
Dynepo-behandeling, dienen de volgende aandoeningen geëvalueerd en indien mogelijk behandeld te worden: ⢠Infectie/ontsteking ee
⢠Occult bloedverlies ⢠Hyperparathyroïdie / Ostitis fibrosa cystica en
⢠Aluminiumintoxicatie ⢠Hemoglobinopathie, bijvoorbeeld thalassemie of sikkelcelanemie G
⢠Vitaminedeficiëntie, dat wil zeggen foliumzuur- of vitamine-B12-deficiëntie ⢠Hemolyse ⢠Maligne ziektes waaronder multipel myelomen en myelodysplastisch syndroom ⢠Ondervoeding.
Laboratoriumonderzoek Het wordt aanbevolen om regelmatig het bloedbeeld te bepalen en een bloedplaatjestelling uit te voeren.
Het hemoglobinegehalte dient eenmaal per week beoordeeld te worden totdat het zich in het beoogde streefbereik heeft gestabiliseerd en de onderhoudsdosering is vastgesteld.
Na iedere dosisaanpassing dient het hemoglobinegehalte eveneens eenmaal per week bepaald te worden totdat het zich binnen het streefbereik heeft gestabiliseerd.
Het hemoglobinegehalte dient daarna regelmatig gecontroleerd te worden.
Serumwaarden zoals, creatinine en kalium dienen tijdens de Dynepo-behandeling regelmatig gecontroleerd te worden.
d Overige
er Hoewel het niet bij Dynepo is waargenomen, wordt aanbevolen de eerste dosis onder medisch toezicht toe te dienen, daar er bij het gebruik van erytropoëtine anafylactische reacties kunnen optreden.
tre Het gebruik van Dynepo bij nefrosclerotische patiënten, die nog geen dialyse ondergaan, dient individueel bepaald te worden, omdat een mogelijke versnelling van de progressie van de
is nierinsufficiëntie niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
eg Tijdens hemodialyse kunnen patiënten die met Dynepo worden behandeld een verhoogde antistollingstherapie nodig hebben om stolling van de arterioveneuze shunt te voorkomen.
er Misbruik van epoëtine door gezonde personen kan leiden tot een overmatige stijging van de
rg hemoglobine- en hematocrietwaarden.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. ge
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie n
Er zijn
geen interactiestudies uitgevoerd. la
Er zijn geen interacties gemeld tijdens de Dynepo-behandeling tijdens klinische studies. t ie
4.6
Zwangerschap en borstvoeding ln
Zwangerschap: dieronderzoeken zijn onvoldoende met betrekking tot de invloed op de zwangerschap (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor de mens is onbekend.
Voorzichtigheid is geboden bij het de
voorschrijven van dit geneesmiddel aan zwangere vrouwen In geval van gebruik gedurende zwangerschap, dient gelijktijdige ijzersubstitutie bij de moeder te worden overwogen. id
Lactatie:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de uitscheiding van Dynepo in de moedermelk. sm
Omdat er veel stoffen worden uitgescheiden in de moedermelk is voorzichtigheid geboden wanneer Dynepo wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. ee
en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dynepo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
G
4.8
Bijwerkingen
Bij ongeveer 10% van de patiënten kan een bijwerking door het geneesmiddel worden verwacht.
De meest voorkomende zijn hypertensie, kathetergerelateerde trombose en hoofdpijn.
Klinische ervaring met epoëtine suggereert dat het risico op hypertensie en trombose kan worden verminderd door de dosis te titereren om daarmee hemoglobinewaarden tussen 10 en 12 g/dl te bereiken.
Het voorkomen van bijwerkingen die tijdens behandeling met Dynepo werden waargenomen is hieronder in een tabel weergegeven.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst:
Tractus
Vaak
Soms
Zelden
Bloed- en
(> 1/100, < 1/10)
(> 1/1.000, < 1/100) Polycytemie
(> 1/10.000, < 1/1.000)
lymfestelselaandoeningen:
Thrombocytose
Zenuwstelselaandoeningen:
Bloedvataandoeningen:
Hoofdpijn Hypertensie
Convulsies
d er
Maagdarmstelselaandoeningen:
Diarree Nausea
tre
Huid- en
Pruritus
onderhuidaandoeningen:
is
Algemene aandoeningen en
Toegangsplaats
Pijn
eg
toedieningsplaatsstoornissen:
gerelateerde
Reactie op de
trombose
injectieplaats (bijv. pijn, bloeding)
er Griepsyndroom
rg Verhoogde serumwaarden zoals creatinine en kalium werden geobserveerd (zie rubriek 4.4). ge
4.9
Overdosering
n
De maximale dosis epoëtine delta die veilig kan worden toegediend in een enkele of meerdere dosis is la
niet bepaald.
Als de hemoglobine/hematocrietwaarden niet zorgvuldig worden bewaakt en de dosis overeenkomstig t ie
wordt aangepast kan de behandeling resulteren in polycytemie.
Als het beoogde streefbereik wordt overschreden, dient de behandeling met epoëtine delta tijdelijk te worden gestaakt totdat het ln
hemoglobine / hematocriet weer binnen het streefbereik ligt.
De behandeling met epoëtine delta kan daarna opnieuw gestart worden met een lagere dosering (zie rubriek 4.2). de
Als er ernstige polycytemie optreedt, kunnen conventionele methodes (flebotomie) geïndiceerd zijn om het hemoglobinegehalte te verlagen. id sm
5. ee
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Preparaten tegen bloedarmoede, ATC-code:
B03XA. en
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat de aanmaak van erytrocyten uit precursors van het G
stamcelcompartiment stimuleert.
Het werkt als een mitosestimulerende factor en als differentiatiestimulerend hormoon.
De biologische werkzaamheid van erytropoëtine is bij verscheidene proefdiermodellen in vivo (ratten en honden) aangetoond na intraveneuze en subcutane toediening.
Na toediening van epoëtine delta stijgt het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59 Fe wordt geïncorporeerd.
Gedurende de klinische studies waren er gebaseerd op de klinische respons geen aanwijzingen dat er zich bij mensen neutraliserende antilichamen tegen epoëtine delta ontwikkelen.
Als de toediening wordt stopgezet, zakken de erytropoëtische parameters in 1-3 maanden weer terug naar het uitgangsniveau.
Na subcutane toediening wordt een vergelijkbaar patroon van erytropoëtische stimulatie gezien als na intraveneuze toediening.
Patiënten met kanker Dynepo is niet geïndiceerd voor de behandeling van met kanker geassocieerde anemie.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen op het oppervlak voorkomen van een aantal tumorcellen.
d er Overleving en tumorprogressie werden onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies van epoïetine alfa, beta en darbepoïetine alfa, waarbij in totaal 2833 patiënten waren betrokken; vier van de studies
tre waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een was een openlabel studie.
Twee van de studies recruteerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
De doelconcentratie van hemoglobine in twee studies was > 13 g/dl; in de overige drie studies was dat 12-14 g/dl.
In de
is openlabel studie was er geen verschil in de algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinante humane erythropoiëtine en de controlegroepen.
In de vier placebogecontroleerde
eg studies lagen de hazard ratios voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroepen.
De studies hebben een consistente onverklaarbare statistisch significante grotere
er mortaliteit aangetoond bij patiënten die anemie hadden geassocieerd met verschillende vaak voorkomende carcinomen en die recombinante humane erythropoiëtine kregen, in vergelijking met de
rg controlegroepen.
De algehele overlevingsresultaten in de trials kon niet op bevredigende wijze worden verklaard door de verschillen in voorkomen van trombose en eraan gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinante humane erythropïetine kregen en de patiënten in de ge controlegroep. n
Een systematische beoordeling werd eveneens uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten die la
deelnamen aan 57 klinische trials.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio punt schatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroepen (95% CI:
0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI: t ie
1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinante humane erytropoëtine.
Er bestaat dus consistent bewijs dat de aanname rechtvaardigt ln
dat er aanzienlijke schade kan optreden bij patiënten met kanker die met recombinante humane erytropoëtine worden behandeld.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening de
van recombinante humane erytropoëtine aan patiënten met kanker, behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties te bereiken van minder dan 13 g/dl, is niet duidelijk omdat weinig patiënten met deze kenmerken werden geïncludeerd in de gecontroleerde gegevens.
Overlevingsresultaten en id
tumorprogessie bij kankerpatiënten behandeld met Dynepo voor anemie geassocieerd met chronisch nierfalen, werden niet onderzocht.
De mate waarin de resultaten geobserveerd in de hierboven sm
beschreven klinische studies op deze patiëntpopulatie van toepassing kunnen zijn, is niet duidelijk, specifiek in acht genomen dat de doseringen toegediend voor de renale indicatie lager zijn dan voor de kankerindicatie. ee
en
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van erytropoëtine na toediening van epoëtine delta is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie.
Na het toedienen van intraveneuze G
doses benadert het verdelingsvolume het totale bloedvolume en varieert van 0,063 tot 0,097 l/kg.
De eliminatiehalfwaardetijd ligt bij patiënten tussen de 4,7 en 13,2 uur.
Bij gezonde personen is de halfwaardetijd ongeveer 50% korter.
Na doses tussen 50 IE/kg tot 300 IE/kg worden meetbare concentraties erytropoëtine gedurende tenminste 24 uur in het serum gehandhaafd.
Blootstelling aan erytropoëtine na toediening van Dynepo neemt proportioneel toe bij patiënten die 50 IE/kg tot 300 IE/kg intraveneus kregen toegediend.
Er werd geen accumulatie van epoëtine delta waargenomen na herhaalde intraveneuze toediening drie maal per week.
De piekserum concentraties voor subcutaan toegediend epoëtine delta treden tussen 8 en 36 uur na injectie op.
De halfwaardetijd van subcutaan toegediend epoëtine delta is langer dan bij intraveneuze toediening en ligt bij patiënten tussen de 27 tot 33 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediend epoëtine delta ligt tussen 26% en 36%.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoeken uitgevoerd met zowel Dynepo en epoëtine alfa bij zwangere vrouwelijke ratten en konijnen, is er geen teratogeen effect aangetoond, maar wel klassegerelateerde omkeerbare effecten op de groei en hematopoëse bij het nageslacht.
De effecten in niet-klinische studies werden alleen waargenomen bij blootstellingen die voldoende hoger waren dan de maximale humane blootstelling, wat een gering belang aangaf voor klinisch
d gebruik.
er tre
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
is Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat
eg Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat Polysorbaat 20
er Natriumchloride Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
ge
rg
In afwezigheid van studies naar de verenigbaarheid mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met enig ander product. n la
6.3
Houdbaarheid
2 jaar
ie
t
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ln
In een koelkast bewaren bij 2 ° C â 8 ° C. de
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuiten in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. id
Ongeopende voorgevulde spuiten kunnen in de koelkast maximaal één periode van 5 dagen bewaard worden bij een temperatuur van minder dan 25 ° C.
De herziene uiterste gebruiksdatum voor opslag bij sm
minder dan 25 ° C mag de uiterste gebruiksdatum die in overeenstemming is met de houdbaarheidsduur van 24 maanden niet overschrijden.
De voorgevulde spuiten moeten na 5 dagen ee
bewaard te zijn bij een temperatuur van minder dan 25 ° C, weggeworpen worden.
en
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde Type I glazen spuit met bromobutyl rubberen stop, met stijf natuurrubber afgedichte 27 G
G roestvrijstalen naald, polystyreen naaldafschermkapje, polystyrene zuigerstang en naaldbeschermer.
Verpakkingen met 6 voorgevulde spuiten zijn verkrijgbaar.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van een gebruikt geneesmiddel of afvalmaterialen afgeleid van een dergelijk geneesmiddel en overige methoden van hantering van het product.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Bij subcutane toediening, dient de injectieplaats bij iedere toediening te worden afgewisseld.
Controleer voorafgaand aan gebruik de voorgevulde spuit.
De oplossing mag alleen worden gebruikt als deze helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterachtig uitziet.
Schud de spuit niet.
Door langdurig stevig schudden kan denaturatie van de werkzame stof optreden.
De spuit is vooraf gevuld en voorzien van een naaldbeschermer om te voorkomen dat men zich prikt aan de naald.
De normale werking wordt hierdoor niet beïnvloed en de naald kan in het instrument worden gedraaid.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Wanneer de injectie is toegediend, bedekt naaldbeschermer de naald bij het loslaten van de zuiger.
Laat de spuit omhoog komen totdat de gehele naald is bedekt.
d er
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
tre Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park
is Chineham, Basingstoke Hampshire RG24 6EP
eg Verenigd Koninkrijk
er
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/211/010 rg ge
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE
VERGUNNING/HERNIEUWING n
VAN DE VERGUNNING
la
Datum van eerste vergunning:
18 maart 2002 Datum van de laatste hernieuwing 18 maart 2007 t ie ln
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST de
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese id
Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. sm ee en G
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 6.000 IE/0,3 ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
De voorgevulde spuiten bevatten 6.000 IE per 0,3 ml (20.000 IE/ml), van de actieve stof epoëtine delta.
Epoëtine delta wordt geproduceerd cellijn in humane cellen (HT-1080) met behulp van
d genactiveringstechnologie.
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
eg Helder, kleurloos en waterachtig.
er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
ge
rg
Dynepo is geïndiceerd voor de behandeling van symptomatische anemie geassocieerd met chronische nierinsufficiëntie (CRI) bij volwassen patiënten.
Het kan worden gebruikt bij dialysepatiënten en bij n
patiënten die niet worden gedialyseerd. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Dynepo dient te worden opgestart door artsen die ervaring hebben met de behandeling van anemie geassocieerd met CRI. ln
De dosering Dynepo moet individueel worden aangepast om het hemoglobinegehalte binnen het de
streefbereik van 10 tot 12 g/dl te houden.
Symptomen en sequelae van anemie kunnen variëren al naar gelang leeftijd, geslacht en algehele ernst id
van de aandoening; een evaluatie door een arts van de klinische ontwikkeling en conditie van de individuele patiënt is noodzakelijk.
Dynepo moet ofwel onderhuids ofwel intraveneus worden sm
toegediend om de hemoglobine niet hoger te laten stijgen dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Onderhuids gebruik verdient de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om punctie van de perifere venen te vermijden. ee
Omwille van de intra-patiënt variabiliteit kunnen in bepaalde gevallen individuele en
hemoglobinewaarden voor een patiënt hoger en lager liggen dan het gewenste hemoglobineniveau.
Hemoglobinevariabiliteit moet worden aangepakt via dosismanagement, met aandacht voor het G
doelbereik van hemoglobine dat ligt tussen 10 g/dl en 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet worden vermeden; richtlijnen voor adequate dosisaanpassing voor het geval de hemoglobinewaarden 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijden, worden hieronder beschreven (zie Dosisbepaling hieronder).
Een stijging van de hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) over een vier weken durende periode moet worden vermeden.
Als dit voorkomt, moet een adequate dosisaanpassing gebeuren zoals voorzien.
Patiënten moeten nauwkeurig worden gevolgd om te zorgen dat de laagste goedgekeurde dosis Dynepo wordt gebruikt om een adequate controle van de symptomen van anemie te bewerkstelligen.
Aanpassen van de dosering De aanvangsdosis is 50 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week bij intraveneuze toediening, bij subcutane toediening twee maal per week 50 IE/kg lichaamsgewicht.
Het is niet noodzakelijk om erytropoëtine te gebruiken gedurende de eerste drie maanden na het starten met peritoneale dialyse omdat een toename van hemoglobine vaak voorkomt gedurende deze periode.
d Er dient voldoende tijd genomen te worden om de reactie van de patiënt op een dosis Dynepo te
er bepalen voordat de dosering wordt aangepast.
Omdat er tijd nodig is voor de erytropoëse, kan er ongeveer 4 weken zitten tussen het tijdstip van dosisaanpassing (opstarten, verhogen, verlagen of
tre staken) en een significant verschil in het hemoglobinegehalte.
Daarom dient de dosering niet vaker dan eenmaal per maand te worden aangepast, tenzij dit klinisch geïndiceerd is.
is De dosering dient met 25% - 50% te worden verlaagd of de behandeling tijdelijk stopgezet en daarna opnieuw gestart met een lagere dosering als:
eg
- het hemoglobinegehalte 12 g/dl bereikt
- de snelheid waarmee het hemoglobinegehalte toeneemt, hoger is dan 2 g/dl in een periode van 4
er weken.
rg De dosis dient met 25% - 50% te worden verhoogd als:
- het hemoglobinegehalte onder de 10 g/dl zakt
- de snelheid waarmee het hemoglobinegehalte toeneemt, lager is dan 0,7 g/dl in een periode van
ge 4 weken. n
Toediening la
Dynepo kan intraveneus of subcutaan worden toegediend.
Subcutane zelftoediening kan worden toegepast na training door een medische zorgverlener. t ie
Bij subcutane injecties moet de gehele lengte van de naald loodrecht worden ingebracht in de huidplooi die tussen duim en wijsvinger wordt vastgehouden.
De huidplooi moet tijdens het injecteren ln
worden vastgehouden. de
Gooi de spuit na het eerste eenmalige gebruik weg.
Bijzondere patiëntengroepen id
Dynepo wordt niet geïndiceerd voor de behandeling van anemie in verband met kanker. sm
Er is geen dosisaanpassing nodig voor oudere patiënten.
Patiënten met homozygote sikkelcelziekte en nierfalen dienen waar mogelijk gehandhaafd te worden op een totale hemoglobineconcentratie tussen 7 en 9 g/dl. ee
De ervaring bij kinderen is beperkt.
Door een beperkte ervaring kon de werkzaamheid en veiligheid van Dynepo niet worden vastgesteld en
bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
G
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Niet onder controle zijnde hypertensie.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij patiënten met chronisch nierfalen, mag de onderhoudsconcentratie van hemoglobine de bovenste limiet van de doelconcentratie van hemoglobine aanbevolen in rubriek 4.2, niet overschrijden.
In klinisch onderzoek werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen genoteerd wanneer erythropoïesestimulerende middelen (ESAâ s) werden toegediend om een hemoglobine hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Gecontroleerde klinische studies hebben geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoïetinen wanneer het hemoglobinegehalte stijgt boven het niveau dat noodzakelijk is om symptomen van anemie onder controle te houden en om een bloedtransfusie te vermijden.
Hypertensie
d De meeste patiënten met chronisch nierfalen hebben een voorgeschiedenis met hypertensie.
Bij
er patiënten die Dynepo gebruiken kan zich een verhoging van de bloeddruk of een verergering van de bestaande hypertensie voordoen.
tre Daarom dient de bloeddruk van patiënten die met Dynepo worden behandeld, extra te worden bewaakt en gereguleerd.
De bloeddruk dient aan het begin en tijdens de behandeling voldoende te worden gereguleerd om acute complicaties als hypertensieve encefalopathie en daarmee verwante complicaties
is (epileptische aanvallen, hersenbloeding) te vermijden.
Als deze reacties optreden, is onmiddellijke hulp van een arts en intensieve medische zorg vereist.
Er dient speciale aandacht te worden besteed
eg aan stekende migraine-achtige hoofdpijnen als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Stijging van de bloeddruk kan een behandeling met antihypertensiva of verhoging van de dosering van
er al bestaande antihypertensieve behandeling vereisen.
Daarnaast moet er een vermindering van de toe te dienen dosis Dynepo worden overwogen.
Als de bloeddrukwaarden hoog blijven, kan een tijdelijke
rg onderbreking van de behandeling met Dynepo nodig zijn.
Zodra de hypertensie met behulp van een intensievere therapie gereguleerd is, dient de behandeling met Dynepo opnieuw gestart te worden met een lagere dosis. ge Beoordeling van het ijzergehalte n
Tijdens de behandeling met Dynepo kan er zich een absoluut of functioneel ijzertekort ontwikkelen. la
Dit is de meest voorkomende oorzaak van een onvolledige respons op een erytropoëtine-behandeling.
Daarom dienen ijzerparameters van de patiënt, inclusief de transferrineverzadiging en het serumferritinegehalte, voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Dynepo, te worden beoordeeld. t ie
De transferrineverzadiging dient tenminste 20% te zijn, en het ferritine gehalte dient tenminste 100 ng/ml te zijn.
Als de transferrineverzadiging onder de 20% zakt of als het ferritine gehalte onder ln
de 100 ng/ml zakt, dient er ijzer toegediend te worden.
Bijna alle patiënten hebben uiteindelijk extra ijzer nodig om de transferrineverzadiging en het ferritine gehalte te verhogen of te handhaven op de
waarden die voldoende ondersteuning bieden aan de door Dynepo gestimuleerde erytropoëse.
Anemie bij epoëtine resistente of hyporesponsieve patiënten die niet reageren op 20.000 IE/week dienen te worden onderzocht, met verwijzing naar een hematoloog. id
Bij een patiënt bij wie het ijzergehalte voldoende is, maar die onvoldoende respons vertoont op de sm
Dynepo-behandeling, dienen de volgende aandoeningen geëvalueerd en indien mogelijk behandeld te worden: ⢠Infectie/ontsteking ee
⢠Occult bloedverlies ⢠Hyperparathyroïdie / Ostitis fibrosa cystica en
⢠Aluminiumintoxicatie ⢠Hemoglobinopathie, bijvoorbeeld thalassemie of sikkelcelanemie G
⢠Vitaminedeficiëntie, dat wil zeggen foliumzuur- of vitamine-B12-deficiëntie ⢠Hemolyse ⢠Maligne ziektes waaronder multipel myelomen en myelodysplastisch syndroom ⢠Ondervoeding.
Laboratoriumonderzoek Het wordt aanbevolen om regelmatig het bloedbeeld te bepalen en een bloedplaatjestelling uit te voeren.
Het hemoglobinegehalte dient eenmaal per week beoordeeld te worden totdat het zich in het beoogde streefbereik heeft gestabiliseerd en de onderhoudsdosering is vastgesteld.
Na iedere dosisaanpassing dient het hemoglobinegehalte eveneens eenmaal per week bepaald te worden totdat het zich binnen het streefbereik heeft gestabiliseerd.
Het hemoglobinegehalte dient daarna regelmatig gecontroleerd te worden.
Serumwaarden zoals, creatinine en kalium dienen tijdens de Dynepo-behandeling regelmatig gecontroleerd te worden.
d Overige
er Hoewel het niet bij Dynepo is waargenomen, wordt aanbevolen de eerste dosis onder medisch toezicht toe te dienen, daar er bij het gebruik van erytropoëtine anafylactische reacties kunnen optreden.
tre Het gebruik van Dynepo bij nefrosclerotische patiënten, die nog geen dialyse ondergaan, dient individueel bepaald te worden, omdat een mogelijke versnelling van de progressie van de
is nierinsufficiëntie niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
eg Tijdens hemodialyse kunnen patiënten die met Dynepo worden behandeld een verhoogde antistollingstherapie nodig hebben om stolling van de arterioveneuze shunt te voorkomen.
er Misbruik van epoëtine door gezonde personen kan leiden tot een overmatige stijging van de
rg hemoglobine- en hematocrietwaarden.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. ge
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie n
Er zijn
geen interactiestudies uitgevoerd. la
Er zijn geen interacties gemeld tijdens de Dynepo-behandeling tijdens klinische studies. t ie
4.6
Zwangerschap en borstvoeding ln
Zwangerschap: dieronderzoeken zijn onvoldoende met betrekking tot de invloed op de zwangerschap (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor de mens is onbekend.
Voorzichtigheid is geboden bij het de
voorschrijven van dit geneesmiddel aan zwangere vrouwen In geval van gebruik gedurende zwangerschap, dient gelijktijdige ijzersubstitutie bij de moeder te worden overwogen. id
Lactatie:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de uitscheiding van Dynepo in de moedermelk. sm
Omdat er veel stoffen worden uitgescheiden in de moedermelk is voorzichtigheid geboden wanneer Dynepo wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. ee
en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dynepo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
G
4.8
Bijwerkingen
Bij ongeveer 10% van de patiënten kan een bijwerking door het geneesmiddel worden verwacht.
De meest voorkomende zijn hypertensie, kathetergerelateerde trombose en hoofdpijn.
Klinische ervaring met epoëtine suggereert dat het risico op hypertensie en trombose kan worden verminderd door de dosis te titereren om daarmee hemoglobinewaarden tussen 10 en 12 g/dl te bereiken.
Het voorkomen van bijwerkingen die tijdens behandeling met Dynepo werden waargenomen is hieronder in een tabel weergegeven.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst:
Tractus
Vaak
Soms
Zelden
Bloed- en
(> 1/100, < 1/10)
(> 1/1.000, < 1/100) Polycytemie
(> 1/10.000, < 1/1.000)
lymfestelselaandoeningen:
Thrombocytose
Zenuwstelselaandoeningen:
Bloedvataandoeningen:
Hoofdpijn Hypertensie
Convulsies
d er
Maagdarmstelselaandoeningen:
Diarree Nausea
tre
Huid- en
Pruritus
onderhuidaandoeningen:
is
Algemene aandoeningen en
Toegangsplaats
Pijn
eg
toedieningsplaatsstoornissen:
gerelateerde
Reactie op de
trombose
injectieplaats (bijv. pijn, bloeding)
er Griepsyndroom
rg Verhoogde serumwaarden zoals creatinine en kalium werden geobserveerd (zie rubriek 4.4). ge
4.9
Overdosering
n
De maximale dosis epoëtine delta die veilig kan worden toegediend in een enkele of meerdere dosis is la
niet bepaald.
Als de hemoglobine/hematocrietwaarden niet zorgvuldig worden bewaakt en de dosis overeenkomstig t ie
wordt aangepast kan de behandeling resulteren in polycytemie.
Als het beoogde streefbereik wordt overschreden, dient de behandeling met epoëtine delta tijdelijk te worden gestaakt totdat het ln
hemoglobine / hematocriet weer binnen het streefbereik ligt.
De behandeling met epoëtine delta kan daarna opnieuw gestart worden met een lagere dosering (zie rubriek 4.2). de
Als er ernstige polycytemie optreedt, kunnen conventionele methodes (flebotomie) geïndiceerd zijn om het hemoglobinegehalte te verlagen. id sm
5. ee
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Preparaten tegen bloedarmoede, ATC-code:
B03XA. en
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat de aanmaak van erytrocyten uit precursors van het G
stamcelcompartiment stimuleert.
Het werkt als een mitosestimulerende factor en als differentiatiestimulerend hormoon.
De biologische werkzaamheid van erytropoëtine is bij verscheidene proefdiermodellen in vivo (ratten en honden) aangetoond na intraveneuze en subcutane toediening.
Na toediening van epoëtine delta stijgt het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59 Fe wordt geïncorporeerd.
Gedurende de klinische studies waren er gebaseerd op de klinische respons geen aanwijzingen dat er zich bij mensen neutraliserende antilichamen tegen epoëtine delta ontwikkelen.
Als de toediening wordt stopgezet, zakken de erytropoëtische parameters in 1-3 maanden weer terug naar het uitgangsniveau.
Na subcutane toediening wordt een vergelijkbaar patroon van erytropoëtische stimulatie gezien als na intraveneuze toediening.
Patiënten met kanker Dynepo is niet geïndiceerd voor de behandeling van met kanker geassocieerde anemie.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen op het oppervlak voorkomen van een aantal tumorcellen.
d er Overleving en tumorprogressie werden onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies van epoïetine alfa, beta en darbepoïetine alfa, waarbij in totaal 2833 patiënten waren betrokken; vier van de studies
tre waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een was een openlabel studie.
Twee van de studies recruteerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
De doelconcentratie van hemoglobine in twee studies was > 13 g/dl; in de overige drie studies was dat 12-14 g/dl.
In de
is openlabel studie was er geen verschil in de algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinante humane erythropoiëtine en de controlegroepen.
In de vier placebogecontroleerde
eg studies lagen de hazard ratios voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroepen.
De studies hebben een consistente onverklaarbare statistisch significante grotere
er mortaliteit aangetoond bij patiënten die anemie hadden geassocieerd met verschillende vaak voorkomende carcinomen en die recombinante humane erythropoiëtine kregen, in vergelijking met de
rg controlegroepen.
De algehele overlevingsresultaten in de trials kon niet op bevredigende wijze worden verklaard door de verschillen in voorkomen van trombose en eraan gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinante humane erythropïetine kregen en de patiënten in de ge controlegroep. n
Een systematische beoordeling werd eveneens uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten die la
deelnamen aan 57 klinische trials.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio punt schatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroepen (95% CI:
0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI: t ie
1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinante humane erytropoëtine.
Er bestaat dus consistent bewijs dat de aanname rechtvaardigt ln
dat er aanzienlijke schade kan optreden bij patiënten met kanker die met recombinante humane erytropoëtine worden behandeld.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening de
van recombinante humane erytropoëtine aan patiënten met kanker, behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties te bereiken van minder dan 13 g/dl, is niet duidelijk omdat weinig patiënten met deze kenmerken werden geïncludeerd in de gecontroleerde gegevens.
Overlevingsresultaten en id
tumorprogessie bij kankerpatiënten behandeld met Dynepo voor anemie geassocieerd met chronisch nierfalen, werden niet onderzocht.
De mate waarin de resultaten geobserveerd in de hierboven sm
beschreven klinische studies op deze patiëntpopulatie van toepassing kunnen zijn, is niet duidelijk, specifiek in acht genomen dat de doseringen toegediend voor de renale indicatie lager zijn dan voor de kankerindicatie. ee
en
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van erytropoëtine na toediening van epoëtine delta is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie.
Na het toedienen van intraveneuze G
doses benadert het verdelingsvolume het totale bloedvolume en varieert van 0,063 tot 0,097 l/kg.
De eliminatiehalfwaardetijd ligt bij patiënten tussen de 4,7 en 13,2 uur.
Bij gezonde personen is de halfwaardetijd ongeveer 50% korter.
Na doses tussen 50 IE/kg tot 300 IE/kg worden meetbare concentraties erytropoëtine gedurende tenminste 24 uur in het serum gehandhaafd.
Blootstelling aan erytropoëtine na toediening van Dynepo neemt proportioneel toe bij patiënten die 50 IE/kg tot 300 IE/kg intraveneus kregen toegediend.
Er werd geen accumulatie van epoëtine delta waargenomen na herhaalde intraveneuze toediening drie maal per week.
De piekserum concentraties voor subcutaan toegediend epoëtine delta treden tussen 8 en 36 uur na injectie op.
De halfwaardetijd van subcutaan toegediend epoëtine delta is langer dan bij intraveneuze toediening en ligt bij patiënten tussen de 27 tot 33 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediend epoëtine delta ligt tussen 26% en 36%.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoeken uitgevoerd met zowel Dynepo en epoëtine alfa bij zwangere vrouwelijke ratten en konijnen, is er geen teratogeen effect aangetoond, maar wel klassegerelateerde omkeerbare effecten op de groei en hematopoëse bij het nageslacht.
De effecten in niet-klinische studies werden alleen waargenomen bij blootstellingen die voldoende hoger waren dan de maximale humane blootstelling, wat een gering belang aangaf voor klinisch
d gebruik.
er tre
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
is Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat
eg Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat Polysorbaat 20
er Natriumchloride Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
ge
rg
In afwezigheid van studies naar de verenigbaarheid mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met enig ander product. n la
6.3
Houdbaarheid
2 jaar
ie
t
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ln
In een koelkast bewaren bij 2 ° C â 8 ° C. de
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuiten in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. id
Ongeopende voorgevulde spuiten kunnen in de koelkast maximaal één periode van 5 dagen bewaard worden bij een temperatuur van minder dan 25 ° C.
De herziene uiterste gebruiksdatum voor opslag bij sm
minder dan 25 ° C mag de uiterste gebruiksdatum die in overeenstemming is met de houdbaarheidsduur van 24 maanden niet overschrijden.
De voorgevulde spuiten moeten na 5 dagen ee
bewaard te zijn bij een temperatuur van minder dan 25 ° C, weggeworpen worden.
en
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde Type I glazen spuit met bromobutyl rubberen stop, met stijf natuurrubber afgedichte 27 G
G roestvrijstalen naald, polystyreen naaldafschermkapje, polystyrene zuigerstang en naaldbeschermer.
Verpakkingen met 6 voorgevulde spuiten zijn verkrijgbaar.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van een gebruikt geneesmiddel of afvalmaterialen afgeleid van een dergelijk geneesmiddel en overige methoden van hantering van het product.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Bij subcutane toediening, dient de injectieplaats bij iedere toediening te worden afgewisseld.
Controleer voorafgaand aan gebruik de voorgevulde spuit.
De oplossing mag alleen worden gebruikt als deze helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterachtig uitziet.
Schud de spuit niet.
Door langdurig stevig schudden kan denaturatie van de werkzame stof optreden.
De spuit is vooraf gevuld en voorzien van een naaldbeschermer om te voorkomen dat men zich prikt aan de naald.
De normale werking wordt hierdoor niet beïnvloed en de naald kan in het instrument worden gedraaid.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Wanneer de injectie is toegediend, bedekt naaldbeschermer de naald bij het loslaten van de zuiger.
Laat de spuit omhoog komen totdat de gehele naald is bedekt.
d er
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
tre Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park
is Chineham, Basingstoke Hampshire RG24 6EP
eg Verenigd Koninkrijk
er
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/211/011 rg ge
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE
VERGUNNING/HERNIEUWING n
VAN DE VERGUNNING
la
Datum van eerste vergunning:
18 maart 2002 Datum van de laatste hernieuwing 18 maart 2007 t ie ln
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST de
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese id
Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. sm ee en G
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 8.000 IE/0,4 ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
De voorgevulde spuiten bevatten 8.000 IE per 0,4 ml (20.000 IE/ml), van de actieve stof epoëtine delta.
Epoëtine delta wordt geproduceerd cellijn in humane cellen (HT-1080) met behulp van
d genactiveringstechnologie.
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
eg Helder, kleurloos en waterachtig.
er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
ge
rg
Dynepo is geïndiceerd voor de behandeling van symptomatische anemie geassocieerd met chronische nierinsufficiëntie (CRI) bij volwassen patiënten.
Het kan worden gebruikt bij dialysepatiënten en bij n
patiënten die niet worden gedialyseerd. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Dynepo dient te worden opgestart door artsen die ervaring hebben met de behandeling van anemie geassocieerd met CRI. ln
De dosering Dynepo moet individueel worden aangepast om het hemoglobinegehalte binnen het de
streefbereik van 10 tot 12 g/dl te houden.
Symptomen en sequelae van anemie kunnen variëren al naar gelang leeftijd, geslacht en algehele ernst id
van de aandoening; een evaluatie door een arts van de klinische ontwikkeling en conditie van de individuele patiënt is noodzakelijk.
Dynepo moet ofwel onderhuids ofwel intraveneus worden sm
toegediend om de hemoglobine niet hoger te laten stijgen dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Onderhuids gebruik verdient de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om punctie van de perifere venen te vermijden. ee
Omwille van de intra-patiënt variabiliteit kunnen in bepaalde gevallen individuele en
hemoglobinewaarden voor een patiënt hoger en lager liggen dan het gewenste hemoglobineniveau.
Hemoglobinevariabiliteit moet worden aangepakt via dosismanagement, met aandacht voor het G
doelbereik van hemoglobine dat ligt tussen 10 g/dl en 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet worden vermeden; richtlijnen voor adequate dosisaanpassing voor het geval de hemoglobinewaarden 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijden, worden hieronder beschreven (zie Dosisbepaling hieronder).
Een stijging van de hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) over een vier weken durende periode moet worden vermeden.
Als dit voorkomt, moet een adequate dosisaanpassing gebeuren zoals voorzien.
Patiënten moeten nauwkeurig worden gevolgd om te zorgen dat de laagste goedgekeurde dosis Dynepo wordt gebruikt om een adequate controle van de symptomen van anemie te bewerkstelligen.
Aanpassen van de dosering De aanvangsdosis is 50 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week bij intraveneuze toediening, bij subcutane toediening twee maal per week 50 IE/kg lichaamsgewicht.
Het is niet noodzakelijk om erytropoëtine te gebruiken gedurende de eerste drie maanden na het starten met peritoneale dialyse omdat een toename van hemoglobine vaak voorkomt gedurende deze periode.
d Er dient voldoende tijd genomen te worden om de reactie van de patiënt op een dosis Dynepo te
er bepalen voordat de dosering wordt aangepast.
Omdat er tijd nodig is voor de erytropoëse, kan er ongeveer 4 weken zitten tussen het tijdstip van dosisaanpassing (opstarten, verhogen, verlagen of
tre staken) en een significant verschil in het hemoglobinegehalte.
Daarom dient de dosering niet vaker dan eenmaal per maand te worden aangepast, tenzij dit klinisch geïndiceerd is.
is De dosering dient met 25% - 50% te worden verlaagd of de behandeling tijdelijk stopgezet en daarna opnieuw gestart met een lagere dosering als:
eg
- het hemoglobinegehalte 12 g/dl bereikt
- de snelheid waarmee het hemoglobinegehalte toeneemt, hoger is dan 2 g/dl in een periode van 4
er weken.
rg De dosis dient met 25% - 50% te worden verhoogd als:
- het hemoglobinegehalte onder de 10 g/dl zakt
- de snelheid waarmee het hemoglobinegehalte toeneemt, lager is dan 0,7 g/dl in een periode van
ge 4 weken. n
Toediening la
Dynepo kan intraveneus of subcutaan worden toegediend.
Subcutane zelftoediening kan worden toegepast na training door een medische zorgverlener. t ie
Bij subcutane injecties moet de gehele lengte van de naald loodrecht worden ingebracht in de huidplooi die tussen duim en wijsvinger wordt vastgehouden.
De huidplooi moet tijdens het injecteren ln
worden vastgehouden. de
Gooi de spuit na het eerste eenmalige gebruik weg.
Bijzondere patiëntengroepen id
Dynepo wordt niet geïndiceerd voor de behandeling van anemie in verband met kanker. sm
Er is geen dosisaanpassing nodig voor oudere patiënten.
Patiënten met homozygote sikkelcelziekte en nierfalen dienen waar mogelijk gehandhaafd te worden op een totale hemoglobineconcentratie tussen 7 en 9 g/dl. ee
De ervaring bij kinderen is beperkt.
Door een beperkte ervaring kon de werkzaamheid en veiligheid van Dynepo niet worden vastgesteld en
bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
G
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Niet onder controle zijnde hypertensie.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij patiënten met chronisch nierfalen, mag de onderhoudsconcentratie van hemoglobine de bovenste limiet van de doelconcentratie van hemoglobine aanbevolen in rubriek 4.2, niet overschrijden.
In klinisch onderzoek werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen genoteerd wanneer erythropoïesestimulerende middelen (ESAâ s) werden toegediend om een hemoglobine hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Gecontroleerde klinische studies hebben geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoïetinen wanneer het hemoglobinegehalte stijgt boven het niveau dat noodzakelijk is om symptomen van anemie onder controle te houden en om een bloedtransfusie te vermijden.
Hypertensie
d De meeste patiënten met chronisch nierfalen hebben een voorgeschiedenis met hypertensie.
Bij
er patiënten die Dynepo gebruiken kan zich een verhoging van de bloeddruk of een verergering van de bestaande hypertensie voordoen.
tre Daarom dient de bloeddruk van patiënten die met Dynepo worden behandeld, extra te worden bewaakt en gereguleerd.
De bloeddruk dient aan het begin en tijdens de behandeling voldoende te worden gereguleerd om acute complicaties als hypertensieve encefalopathie en daarmee verwante complicaties
is (epileptische aanvallen, hersenbloeding) te vermijden.
Als deze reacties optreden, is onmiddellijke hulp van een arts en intensieve medische zorg vereist.
Er dient speciale aandacht te worden besteed
eg aan stekende migraine-achtige hoofdpijnen als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Stijging van de bloeddruk kan een behandeling met antihypertensiva of verhoging van de dosering van
er al bestaande antihypertensieve behandeling vereisen.
Daarnaast moet er een vermindering van de toe te dienen dosis Dynepo worden overwogen.
Als de bloeddrukwaarden hoog blijven, kan een tijdelijke
rg onderbreking van de behandeling met Dynepo nodig zijn.
Zodra de hypertensie met behulp van een intensievere therapie gereguleerd is, dient de behandeling met Dynepo opnieuw gestart te worden met een lagere dosis. ge Beoordeling van het ijzergehalte n
Tijdens de behandeling met Dynepo kan er zich een absoluut of functioneel ijzertekort ontwikkelen. la
Dit is de meest voorkomende oorzaak van een onvolledige respons op een erytropoëtine-behandeling.
Daarom dienen ijzerparameters van de patiënt, inclusief de transferrineverzadiging en het serumferritinegehalte, voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Dynepo, te worden beoordeeld. t ie
De transferrineverzadiging dient tenminste 20% te zijn, en het ferritine gehalte dient tenminste 100 ng/ml te zijn.
Als de transferrineverzadiging onder de 20% zakt of als het ferritine gehalte onder ln
de 100 ng/ml zakt, dient er ijzer toegediend te worden.
Bijna alle patiënten hebben uiteindelijk extra ijzer nodig om de transferrineverzadiging en het ferritine gehalte te verhogen of te handhaven op de
waarden die voldoende ondersteuning bieden aan de door Dynepo gestimuleerde erytropoëse.
Anemie bij epoëtine resistente of hyporesponsieve patiënten die niet reageren op 20.000 IE/week dienen te worden onderzocht, met verwijzing naar een hematoloog. id
Bij een patiënt bij wie het ijzergehalte voldoende is, maar die onvoldoende respons vertoont op de sm
Dynepo-behandeling, dienen de volgende aandoeningen geëvalueerd en indien mogelijk behandeld te worden: ⢠Infectie/ontsteking ee
⢠Occult bloedverlies ⢠Hyperparathyroïdie / Ostitis fibrosa cystica en
⢠Aluminiumintoxicatie ⢠Hemoglobinopathie, bijvoorbeeld thalassemie of sikkelcelanemie G
⢠Vitaminedeficiëntie, dat wil zeggen foliumzuur- of vitamine-B12-deficiëntie ⢠Hemolyse ⢠Maligne ziektes waaronder multipel myelomen en myelodysplastisch syndroom ⢠Ondervoeding.
Laboratoriumonderzoek Het wordt aanbevolen om regelmatig het bloedbeeld te bepalen en een bloedplaatjestelling uit te voeren.
Het hemoglobinegehalte dient eenmaal per week beoordeeld te worden totdat het zich in het beoogde streefbereik heeft gestabiliseerd en de onderhoudsdosering is vastgesteld.
Na iedere dosisaanpassing dient het hemoglobinegehalte eveneens eenmaal per week bepaald te worden totdat het zich binnen het streefbereik heeft gestabiliseerd.
Het hemoglobinegehalte dient daarna regelmatig gecontroleerd te worden.
Serumwaarden zoals, creatinine en kalium dienen tijdens de Dynepo-behandeling regelmatig gecontroleerd te worden.
d Overige
er Hoewel het niet bij Dynepo is waargenomen, wordt aanbevolen de eerste dosis onder medisch toezicht toe te dienen, daar er bij het gebruik van erytropoëtine anafylactische reacties kunnen optreden.
tre Het gebruik van Dynepo bij nefrosclerotische patiënten, die nog geen dialyse ondergaan, dient individueel bepaald te worden, omdat een mogelijke versnelling van de progressie van de
is nierinsufficiëntie niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
eg Tijdens hemodialyse kunnen patiënten die met Dynepo worden behandeld een verhoogde antistollingstherapie nodig hebben om stolling van de arterioveneuze shunt te voorkomen.
er Misbruik van epoëtine door gezonde personen kan leiden tot een overmatige stijging van de
rg hemoglobine- en hematocrietwaarden.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. ge
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie n
Er zijn
geen interactiestudies uitgevoerd. la
Er zijn geen interacties gemeld tijdens de Dynepo-behandeling tijdens klinische studies. t ie
4.6
Zwangerschap en borstvoeding ln
Zwangerschap: dieronderzoeken zijn onvoldoende met betrekking tot de invloed op de zwangerschap (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor de mens is onbekend.
Voorzichtigheid is geboden bij het de
voorschrijven van dit geneesmiddel aan zwangere vrouwen In geval van gebruik gedurende zwangerschap, dient gelijktijdige ijzersubstitutie bij de moeder te worden overwogen. id
Lactatie:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de uitscheiding van Dynepo in de moedermelk. sm
Omdat er veel stoffen worden uitgescheiden in de moedermelk is voorzichtigheid geboden wanneer Dynepo wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. ee
en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dynepo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
G
4.8
Bijwerkingen
Bij ongeveer 10% van de patiënten kan een bijwerking door het geneesmiddel worden verwacht.
De meest voorkomende zijn hypertensie, kathetergerelateerde trombose en hoofdpijn.
Klinische ervaring met epoëtine suggereert dat het risico op hypertensie en trombose kan worden verminderd door de dosis te titereren om daarmee hemoglobinewaarden tussen 10 en 12 g/dl te bereiken.
Het voorkomen van bijwerkingen die tijdens behandeling met Dynepo werden waargenomen is hieronder in een tabel weergegeven.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst:
Tractus
Vaak
Soms
Zelden
Bloed- en
(> 1/100, < 1/10)
(> 1/1.000, < 1/100) Polycytemie
(> 1/10.000, < 1/1.000)
lymfestelselaandoeningen:
Thrombocytose
Zenuwstelselaandoeningen:
Bloedvataandoeningen:
Hoofdpijn Hypertensie
Convulsies
d er
Maagdarmstelselaandoeningen:
Diarree Nausea
tre
Huid- en
Pruritus
onderhuidaandoeningen:
is
Algemene aandoeningen en
Toegangsplaats
Pijn
eg
toedieningsplaatsstoornissen:
gerelateerde
Reactie op de
trombose
injectieplaats (bijv. pijn, bloeding)
er Griepsyndroom
rg Verhoogde serumwaarden zoals creatinine en kalium werden geobserveerd (zie rubriek 4.4). ge
4.9
Overdosering
n
De maximale dosis epoëtine delta die veilig kan worden toegediend in een enkele of meerdere dosis is la
niet bepaald.
Als de hemoglobine/hematocrietwaarden niet zorgvuldig worden bewaakt en de dosis overeenkomstig t ie
wordt aangepast kan de behandeling resulteren in polycytemie.
Als het beoogde streefbereik wordt overschreden, dient de behandeling met epoëtine delta tijdelijk te worden gestaakt totdat het ln
hemoglobine / hematocriet weer binnen het streefbereik ligt.
De behandeling met epoëtine delta kan daarna opnieuw gestart worden met een lagere dosering (zie rubriek 4.2). de
Als er ernstige polycytemie optreedt, kunnen conventionele methodes (flebotomie) geïndiceerd zijn om het hemoglobinegehalte te verlagen. id sm
5. ee
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Preparaten tegen bloedarmoede, ATC-code:
B03XA. en
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat de aanmaak van erytrocyten uit precursors van het G
stamcelcompartiment stimuleert.
Het werkt als een mitosestimulerende factor en als differentiatiestimulerend hormoon.
De biologische werkzaamheid van erytropoëtine is bij verscheidene proefdiermodellen in vivo (ratten en honden) aangetoond na intraveneuze en subcutane toediening.
Na toediening van epoëtine delta stijgt het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59 Fe wordt geïncorporeerd.
Gedurende de klinische studies waren er gebaseerd op de klinische respons geen aanwijzingen dat er zich bij mensen neutraliserende antilichamen tegen epoëtine delta ontwikkelen.
Als de toediening wordt stopgezet, zakken de erytropoëtische parameters in 1-3 maanden weer terug naar het uitgangsniveau.
Na subcutane toediening wordt een vergelijkbaar patroon van erytropoëtische stimulatie gezien als na intraveneuze toediening.
Patiënten met kanker Dynepo is niet geïndiceerd voor de behandeling van met kanker geassocieerde anemie.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen op het oppervlak voorkomen van een aantal tumorcellen.
d er Overleving en tumorprogressie werden onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies van epoïetine alfa, beta en darbepoïetine alfa, waarbij in totaal 2833 patiënten waren betrokken; vier van de studies
tre waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een was een openlabel studie.
Twee van de studies recruteerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
De doelconcentratie van hemoglobine in twee studies was > 13 g/dl; in de overige drie studies was dat 12-14 g/dl.
In de
is openlabel studie was er geen verschil in de algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinante humane erythropoiëtine en de controlegroepen.
In de vier placebogecontroleerde
eg studies lagen de hazard ratios voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroepen.
De studies hebben een consistente onverklaarbare statistisch significante grotere
er mortaliteit aangetoond bij patiënten die anemie hadden geassocieerd met verschillende vaak voorkomende carcinomen en die recombinante humane erythropoiëtine kregen, in vergelijking met de
rg controlegroepen.
De algehele overlevingsresultaten in de trials kon niet op bevredigende wijze worden verklaard door de verschillen in voorkomen van trombose en eraan gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinante humane erythropïetine kregen en de patiënten in de ge controlegroep. n
Een systematische beoordeling werd eveneens uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten die la
deelnamen aan 57 klinische trials.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio punt schatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroepen (95% CI:
0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI: t ie
1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinante humane erytropoëtine.
Er bestaat dus consistent bewijs dat de aanname rechtvaardigt ln
dat er aanzienlijke schade kan optreden bij patiënten met kanker die met recombinante humane erytropoëtine worden behandeld.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening de
van recombinante humane erytropoëtine aan patiënten met kanker, behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties te bereiken van minder dan 13 g/dl, is niet duidelijk omdat weinig patiënten met deze kenmerken werden geïncludeerd in de gecontroleerde gegevens.
Overlevingsresultaten en id
tumorprogessie bij kankerpatiënten behandeld met Dynepo voor anemie geassocieerd met chronisch nierfalen, werden niet onderzocht.
De mate waarin de resultaten geobserveerd in de hierboven sm
beschreven klinische studies op deze patiëntpopulatie van toepassing kunnen zijn, is niet duidelijk, specifiek in acht genomen dat de doseringen toegediend voor de renale indicatie lager zijn dan voor de kankerindicatie. ee
en
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van erytropoëtine na toediening van epoëtine delta is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie.
Na het toedienen van intraveneuze G
doses benadert het verdelingsvolume het totale bloedvolume en varieert van 0,063 tot 0,097 l/kg.
De eliminatiehalfwaardetijd ligt bij patiënten tussen de 4,7 en 13,2 uur.
Bij gezonde personen is de halfwaardetijd ongeveer 50% korter.
Na doses tussen 50 IE/kg tot 300 IE/kg worden meetbare concentraties erytropoëtine gedurende tenminste 24 uur in het serum gehandhaafd.
Blootstelling aan erytropoëtine na toediening van Dynepo neemt proportioneel toe bij patiënten die 50 IE/kg tot 300 IE/kg intraveneus kregen toegediend.
Er werd geen accumulatie van epoëtine delta waargenomen na herhaalde intraveneuze toediening drie maal per week.
De piekserum concentraties voor subcutaan toegediend epoëtine delta treden tussen 8 en 36 uur na injectie op.
De halfwaardetijd van subcutaan toegediend epoëtine delta is langer dan bij intraveneuze toediening en ligt bij patiënten tussen de 27 tot 33 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediend epoëtine delta ligt tussen 26% en 36%.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoeken uitgevoerd met zowel Dynepo en epoëtine alfa bij zwangere vrouwelijke ratten en konijnen, is er geen teratogeen effect aangetoond, maar wel klassegerelateerde omkeerbare effecten op de groei en hematopoëse bij het nageslacht.
De effecten in niet-klinische studies werden alleen waargenomen bij blootstellingen die voldoende hoger waren dan de maximale humane blootstelling, wat een gering belang aangaf voor klinisch
d gebruik.
er tre
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
is Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat
eg Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat Polysorbaat 20
er Natriumchloride Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
ge
rg
In afwezigheid van studies naar de verenigbaarheid mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met enig ander product. n la
6.3
Houdbaarheid
2 jaar
ie
t
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ln
In een koelkast bewaren bij 2 ° C â 8 ° C. de
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuiten in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. id
Ongeopende voorgevulde spuiten kunnen in de koelkast maximaal één periode van 5 dagen bewaard worden bij een temperatuur van minder dan 25 ° C.
De herziene uiterste gebruiksdatum voor opslag bij sm
minder dan 25 ° C mag de uiterste gebruiksdatum die in overeenstemming is met de houdbaarheidsduur van 24 maanden niet overschrijden.
De voorgevulde spuiten moeten na 5 dagen ee
bewaard te zijn bij een temperatuur van minder dan 25 ° C, weggeworpen worden.
en
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde Type I glazen spuit met bromobutyl rubberen stop, met stijf natuurrubber afgedichte 27 G
G roestvrijstalen naald, polystyreen naaldafschermkapje, polystyrene zuigerstang en naaldbeschermer.
Verpakkingen met 6 voorgevulde spuiten zijn verkrijgbaar.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van een gebruikt geneesmiddel of afvalmaterialen afgeleid van een dergelijk geneesmiddel en overige methoden van hantering van het product.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Bij subcutane toediening, dient de injectieplaats bij iedere toediening te worden afgewisseld.
Controleer voorafgaand aan gebruik de voorgevulde spuit.
De oplossing mag alleen worden gebruikt als deze helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterachtig uitziet.
Schud de spuit niet.
Door langdurig stevig schudden kan denaturatie van de werkzame stof optreden.
De spuit is vooraf gevuld en voorzien van een naaldbeschermer om te voorkomen dat men zich prikt aan de naald.
De normale werking wordt hierdoor niet beïnvloed en de naald kan in het instrument worden gedraaid.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Wanneer de injectie is toegediend, bedekt naaldbeschermer de naald bij het loslaten van de zuiger.
Laat de spuit omhoog komen totdat de gehele naald is bedekt.
d er
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
tre Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park
is Chineham, Basingstoke Hampshire RG24 6EP
eg Verenigd Koninkrijk
er
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/211/012 rg ge
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE
VERGUNNING/HERNIEUWING n
VAN DE VERGUNNING
la
Datum van eerste vergunning:
18 maart 2002 Datum van de laatste hernieuwing 18 maart 2007 t ie ln
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST de
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. id sm ee en G
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 10.000 IE/0,5 ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
De voorgevulde spuiten bevatten 10.000 IE per 0,5 ml (20.000 IE/ml), van de actieve stof epoëtine delta.
Epoëtine delta wordt geproduceerd cellijn in humane cellen (HT-1080) met behulp van
d genactiveringstechnologie.
er Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
tre
3.
FARMACEUTISCHE VORM
is Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
eg Helder, kleurloos en waterachtig.
er
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
ge
rg
Dynepo is geïndiceerd voor de behandeling van symptomatische anemie geassocieerd met chronische nierinsufficiëntie (CRI) bij volwassen patiënten.
Het kan worden gebruikt bij dialysepatiënten en bij n
patiënten die niet worden gedialyseerd. la
4.2
Dosering en wijze van toediening t ie
De behandeling met Dynepo dient te worden opgestart door artsen die ervaring hebben met de behandeling van anemie geassocieerd met CRI. ln
De dosering Dynepo moet individueel worden aangepast om het hemoglobinegehalte binnen het de
streefbereik van 10 tot 12 g/dl te houden.
Symptomen en sequelae van anemie kunnen variëren al naar gelang leeftijd, geslacht en algehele ernst id
van de aandoening; een evaluatie door een arts van de klinische ontwikkeling en conditie van de individuele patiënt is noodzakelijk.
Dynepo moet ofwel onderhuids ofwel intraveneus worden sm
toegediend om de hemoglobine niet hoger te laten stijgen dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Onderhuids gebruik verdient de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen om punctie van de perifere venen te vermijden. ee
Omwille van de intra-patiënt variabiliteit kunnen in bepaalde gevallen individuele en
hemoglobinewaarden voor een patiënt hoger en lager liggen dan het gewenste hemoglobineniveau.
Hemoglobinevariabiliteit moet worden aangepakt via dosismanagement, met aandacht voor het G
doelbereik van hemoglobine dat ligt tussen 10 g/dl en 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet worden vermeden; richtlijnen voor adequate dosisaanpassing voor het geval de hemoglobinewaarden 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijden, worden hieronder beschreven (zie Dosisbepaling hieronder).
Een stijging van de hemoglobine van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) over een vier weken durende periode moet worden vermeden.
Als dit voorkomt, moet een adequate dosisaanpassing gebeuren zoals voorzien.
Patiënten moeten nauwkeurig worden gevolgd om te zorgen dat de laagste goedgekeurde dosis Dynepo wordt gebruikt om een adequate controle van de symptomen van anemie te bewerkstelligen.
Aanpassen van de dosering De aanvangsdosis is 50 IE/kg lichaamsgewicht drie maal per week bij intraveneuze toediening, bij subcutane toediening twee maal per week 50 IE/kg lichaamsgewicht.
Het is niet noodzakelijk om erytropoëtine te gebruiken gedurende de eerste drie maanden na het starten met peritoneale dialyse omdat een toename van hemoglobine vaak voorkomt gedurende deze periode.
d Er dient voldoende tijd genomen te worden om de reactie van de patiënt op een dosis Dynepo te
er bepalen voordat de dosering wordt aangepast.
Omdat er tijd nodig is voor de erytropoëse, kan er ongeveer 4 weken zitten tussen het tijdstip van dosisaanpassing (opstarten, verhogen, verlagen of
tre staken) en een significant verschil in het hemoglobinegehalte.
Daarom dient de dosering niet vaker dan eenmaal per maand te worden aangepast, tenzij dit klinisch geïndiceerd is.
is De dosering dient met 25% - 50% te worden verlaagd of de behandeling tijdelijk stopgezet en daarna opnieuw gestart met een lagere dosering als:
eg
- het hemoglobinegehalte 12 g/dl bereikt
- de snelheid waarmee het hemoglobinegehalte toeneemt, hoger is dan 2 g/dl in een periode van 4
er weken.
rg De dosis dient met 25% - 50% te worden verhoogd als:
- het hemoglobinegehalte onder de 10 g/dl zakt
- de snelheid waarmee het hemoglobinegehalte toeneemt, lager is dan 0,7 g/dl in een periode van
ge 4 weken. n
Toediening la
Dynepo kan intraveneus of subcutaan worden toegediend.
Subcutane zelftoediening kan worden toegepast na training door een medische zorgverlener. t ie
Bij subcutane injecties moet de gehele lengte van de naald loodrecht worden ingebracht in de huidplooi die tussen duim en wijsvinger wordt vastgehouden.
De huidplooi moet tijdens het injecteren ln
worden vastgehouden. de
Gooi de spuit na het eerste eenmalige gebruik weg.
Bijzondere patiëntengroepen id
Dynepo wordt niet geïndiceerd voor de behandeling van anemie in verband met kanker. sm
Er is geen dosisaanpassing nodig voor oudere patiënten.
Patiënten met homozygote sikkelcelziekte en nierfalen dienen waar mogelijk gehandhaafd te worden op een totale hemoglobineconcentratie tussen 7 en 9 g/dl. ee
De ervaring bij kinderen is beperkt.
Door een beperkte ervaring kon de werkzaamheid en veiligheid van Dynepo niet worden vastgesteld en
bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
G
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Niet onder controle zijnde hypertensie.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij patiënten met chronisch nierfalen, mag de onderhoudsconcentratie van hemoglobine de bovenste limiet van de doelconcentratie van hemoglobine aanbevolen in rubriek 4.2, niet overschrijden.
In klinisch onderzoek werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen genoteerd wanneer erythropoïesestimulerende middelen (ESAâ s) werden toegediend om een hemoglobine hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Gecontroleerde klinische studies hebben geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoïetinen wanneer het hemoglobinegehalte stijgt boven het niveau dat noodzakelijk is om symptomen van anemie onder controle te houden en om een bloedtransfusie te vermijden.
Hypertensie
d De meeste patiënten met chronisch nierfalen hebben een voorgeschiedenis met hypertensie.
Bij
er patiënten die Dynepo gebruiken kan zich een verhoging van de bloeddruk of een verergering van de bestaande hypertensie voordoen.
tre Daarom dient de bloeddruk van patiënten die met Dynepo worden behandeld, extra te worden bewaakt en gereguleerd.
De bloeddruk dient aan het begin en tijdens de behandeling voldoende te worden gereguleerd om acute complicaties als hypertensieve encefalopathie en daarmee verwante complicaties
is (epileptische aanvallen, hersenbloeding) te vermijden.
Als deze reacties optreden, is onmiddellijke hulp van een arts en intensieve medische zorg vereist.
Er dient speciale aandacht te worden besteed
eg aan stekende migraine-achtige hoofdpijnen als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Stijging van de bloeddruk kan een behandeling met antihypertensiva of verhoging van de dosering van
er al bestaande antihypertensieve behandeling vereisen.
Daarnaast moet er een vermindering van de toe te dienen dosis Dynepo worden overwogen.
Als de bloeddrukwaarden hoog blijven, kan een tijdelijke
rg onderbreking van de behandeling met Dynepo nodig zijn.
Zodra de hypertensie met behulp van een intensievere therapie gereguleerd is, dient de behandeling met Dynepo opnieuw gestart te worden met een lagere dosis. ge Beoordeling van het ijzergehalte n
Tijdens de behandeling met Dynepo kan er zich een absoluut of functioneel ijzertekort ontwikkelen. la
Dit is de meest voorkomende oorzaak van een onvolledige respons op een erytropoëtine-behandeling.
Daarom dienen ijzerparameters van de patiënt, inclusief de transferrineverzadiging en het serumferritinegehalte, voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Dynepo, te worden beoordeeld. t ie
De transferrineverzadiging dient tenminste 20% te zijn, en het ferritine gehalte dient tenminste 100 ng/ml te zijn.
Als de transferrineverzadiging onder de 20% zakt of als het ferritine gehalte onder ln
de 100 ng/ml zakt, dient er ijzer toegediend te worden.
Bijna alle patiënten hebben uiteindelijk extra ijzer nodig om de transferrineverzadiging en het ferritine gehalte te verhogen of te handhaven op de
waarden die voldoende ondersteuning bieden aan de door Dynepo gestimuleerde erytropoëse.
Anemie bij epoëtine resistente of hyporesponsieve patiënten die niet reageren op 20.000 IE/week dienen te worden onderzocht, met verwijzing naar een hematoloog. id
Bij een patiënt bij wie het ijzergehalte voldoende is, maar die onvoldoende respons vertoont op de sm
Dynepo-behandeling, dienen de volgende aandoeningen geëvalueerd en indien mogelijk behandeld te worden: ⢠Infectie/ontsteking ee
⢠Occult bloedverlies ⢠Hyperparathyroïdie / Ostitis fibrosa cystica en
⢠Aluminiumintoxicatie ⢠Hemoglobinopathie, bijvoorbeeld thalassemie of sikkelcelanemie G
⢠Vitaminedeficiëntie, dat wil zeggen foliumzuur- of vitamine-B12-deficiëntie ⢠Hemolyse ⢠Maligne ziektes waaronder multipel myelomen en myelodysplastisch syndroom ⢠Ondervoeding.
Laboratoriumonderzoek Het wordt aanbevolen om regelmatig het bloedbeeld te bepalen en een bloedplaatjestelling uit te voeren.
Het hemoglobinegehalte dient eenmaal per week beoordeeld te worden totdat het zich in het beoogde streefbereik heeft gestabiliseerd en de onderhoudsdosering is vastgesteld.
Na iedere dosisaanpassing dient het hemoglobinegehalte eveneens eenmaal per week bepaald te worden totdat het zich binnen het streefbereik heeft gestabiliseerd.
Het hemoglobinegehalte dient daarna regelmatig gecontroleerd te worden.
Serumwaarden zoals, creatinine en kalium dienen tijdens de Dynepo-behandeling regelmatig gecontroleerd te worden.
d Overige
er Hoewel het niet bij Dynepo is waargenomen, wordt aanbevolen de eerste dosis onder medisch toezicht toe te dienen, daar er bij het gebruik van erytropoëtine anafylactische reacties kunnen optreden.
tre Het gebruik van Dynepo bij nefrosclerotische patiënten, die nog geen dialyse ondergaan, dient individueel bepaald te worden, omdat een mogelijke versnelling van de progressie van de
is nierinsufficiëntie niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
eg Tijdens hemodialyse kunnen patiënten die met Dynepo worden behandeld een verhoogde antistollingstherapie nodig hebben om stolling van de arterioveneuze shunt te voorkomen.
er Misbruik van epoëtine door gezonde personen kan leiden tot een overmatige stijging van de
rg hemoglobine- en hematocrietwaarden.
Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. ge
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie n
Er zijn
geen interactiestudies uitgevoerd. la
Er zijn geen interacties gemeld tijdens de Dynepo-behandeling tijdens klinische studies. t ie
4.6
Zwangerschap en borstvoeding ln
Zwangerschap: dieronderzoeken zijn onvoldoende met betrekking tot de invloed op de zwangerschap (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor de mens is onbekend.
Voorzichtigheid is geboden bij het de
voorschrijven van dit geneesmiddel aan zwangere vrouwen In geval van gebruik gedurende zwangerschap, dient gelijktijdige ijzersubstitutie bij de moeder te worden overwogen. id
Lactatie:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de uitscheiding van Dynepo in de moedermelk. sm
Omdat er veel stoffen worden uitgescheiden in de moedermelk is voorzichtigheid geboden wanneer Dynepo wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. ee
en
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dynepo heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
G
4.8
Bijwerkingen
Bij ongeveer 10% van de patiënten kan een bijwerking door het geneesmiddel worden verwacht.
De meest voorkomende zijn hypertensie, kathetergerelateerde trombose en hoofdpijn.
Klinische ervaring met epoëtine suggereert dat het risico op hypertensie en trombose kan worden verminderd door de dosis te titereren om daarmee hemoglobinewaarden tussen 10 en 12 g/dl te bereiken.
Het voorkomen van bijwerkingen die tijdens behandeling met Dynepo werden waargenomen is hieronder in een tabel weergegeven.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst:
Tractus
Vaak
Soms
Zelden
Bloed- en
(> 1/100, < 1/10)
(> 1/1.000, < 1/100) Polycytemie
(> 1/10.000, < 1/1.000)
lymfestelselaandoeningen:
Thrombocytose
Zenuwstelselaandoeningen:
Bloedvataandoeningen:
Hoofdpijn Hypertensie
Convulsies
d er
Maagdarmstelselaandoeningen:
Diarree Nausea
tre
Huid- en
Pruritus
onderhuidaandoeningen:
is
Algemene aandoeningen en
Toegangsplaats
Pijn
eg
toedieningsplaatsstoornissen:
gerelateerde
Reactie op de
trombose
injectieplaats (bijv. pijn, bloeding)
er Griepsyndroom
rg Verhoogde serumwaarden zoals creatinine en kalium werden geobserveerd (zie rubriek 4.4). ge
4.9
Overdosering
n
De maximale dosis epoëtine delta die veilig kan worden toegediend in een enkele of meerdere dosis is la
niet bepaald.
Als de hemoglobine/hematocrietwaarden niet zorgvuldig worden bewaakt en de dosis overeenkomstig t ie
wordt aangepast kan de behandeling resulteren in polycytemie.
Als het beoogde streefbereik wordt overschreden, dient de behandeling met epoëtine delta tijdelijk te worden gestaakt totdat het ln
hemoglobine / hematocriet weer binnen het streefbereik ligt.
De behandeling met epoëtine delta kan daarna opnieuw gestart worden met een lagere dosering (zie rubriek 4.2). de
Als er ernstige polycytemie optreedt, kunnen conventionele methodes (flebotomie) geïndiceerd zijn om het hemoglobinegehalte te verlagen. id sm
5. ee
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Preparaten tegen bloedarmoede, ATC-code:
B03XA. en
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat de aanmaak van erytrocyten uit precursors van het G
stamcelcompartiment stimuleert.
Het werkt als een mitosestimulerende factor en als differentiatiestimulerend hormoon.
De biologische werkzaamheid van erytropoëtine is bij verscheidene proefdiermodellen in vivo (ratten en honden) aangetoond na intraveneuze en subcutane toediening.
Na toediening van epoëtine delta stijgt het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocytentellingen, evenals de snelheid waarmee 59 Fe wordt geïncorporeerd.
Gedurende de klinische studies waren er gebaseerd op de klinische respons geen aanwijzingen dat er zich bij mensen neutraliserende antilichamen tegen epoëtine delta ontwikkelen.
Als de toediening wordt stopgezet, zakken de erytropoëtische parameters in 1-3 maanden weer terug naar het uitgangsniveau.
Na subcutane toediening wordt een vergelijkbaar patroon van erytropoëtische stimulatie gezien als na intraveneuze toediening.
Patiënten met kanker Dynepo is niet geïndiceerd voor de behandeling van met kanker geassocieerde anemie.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert.
Erytropoëtine receptoren kunnen op het oppervlak voorkomen van een aantal tumorcellen.
d er Overleving en tumorprogressie werden onderzocht in vijf grote gecontroleerde studies van epoïetine alfa, beta en darbepoïetine alfa, waarbij in totaal 2833 patiënten waren betrokken; vier van de studies
tre waren dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een was een openlabel studie.
Twee van de studies recruteerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
De doelconcentratie van hemoglobine in twee studies was > 13 g/dl; in de overige drie studies was dat 12-14 g/dl.
In de
is openlabel studie was er geen verschil in de algemene overleving tussen patiënten behandeld met recombinante humane erythropoiëtine en de controlegroepen.
In de vier placebogecontroleerde
eg studies lagen de hazard ratios voor algemene overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroepen.
De studies hebben een consistente onverklaarbare statistisch significante grotere
er mortaliteit aangetoond bij patiënten die anemie hadden geassocieerd met verschillende vaak voorkomende carcinomen en die recombinante humane erythropoiëtine kregen, in vergelijking met de
rg controlegroepen.
De algehele overlevingsresultaten in de trials kon niet op bevredigende wijze worden verklaard door de verschillen in voorkomen van trombose en eraan gerelateerde complicaties tussen de patiënten die recombinante humane erythropïetine kregen en de patiënten in de ge controlegroep. n
Een systematische beoordeling werd eveneens uitgevoerd bij meer dan 9000 kankerpatiënten die la
deelnamen aan 57 klinische trials.
Meta-analyse van algemene overlevingsgegevens gaven een hazard ratio punt schatting van 1,08 in het voordeel van de controlegroepen (95% CI:
0,99, 1,18; 42 trials en 8167 patiënten).
Een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% CI: t ie
1,35, 2,06, 35 trials en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinante humane erytropoëtine.
Er bestaat dus consistent bewijs dat de aanname rechtvaardigt ln
dat er aanzienlijke schade kan optreden bij patiënten met kanker die met recombinante humane erytropoëtine worden behandeld.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening de
van recombinante humane erytropoëtine aan patiënten met kanker, behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties te bereiken van minder dan 13 g/dl, is niet duidelijk omdat weinig patiënten met deze kenmerken werden geïncludeerd in de gecontroleerde gegevens.
Overlevingsresultaten en id
tumorprogessie bij kankerpatiënten behandeld met Dynepo voor anemie geassocieerd met chronisch nierfalen, werden niet onderzocht.
De mate waarin de resultaten geobserveerd in de hierboven sm
beschreven klinische studies op deze patiëntpopulatie van toepassing kunnen zijn, is niet duidelijk, specifiek in acht genomen dat de doseringen toegediend voor de renale indicatie lager zijn dan voor de kankerindicatie. ee
en
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van erytropoëtine na toediening van epoëtine delta is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie.
Na het toedienen van intraveneuze G
doses benadert het verdelingsvolume het totale bloedvolume en varieert van 0,063 tot 0,097 l/kg.
De eliminatiehalfwaardetijd ligt bij patiënten tussen de 4,7 en 13,2 uur.
Bij gezonde personen is de halfwaardetijd ongeveer 50% korter.
Na doses tussen 50 IE/kg tot 300 IE/kg worden meetbare concentraties erytropoëtine gedurende tenminste 24 uur in het serum gehandhaafd.
Blootstelling aan erytropoëtine na toediening van Dynepo neemt proportioneel toe bij patiënten die 50 IE/kg tot 300 IE/kg intraveneus kregen toegediend.
Er werd geen accumulatie van epoëtine delta waargenomen na herhaalde intraveneuze toediening drie maal per week.
De piekserum concentraties voor subcutaan toegediend epoëtine delta treden tussen 8 en 36 uur na injectie op.
De halfwaardetijd van subcutaan toegediend epoëtine delta is langer dan bij intraveneuze toediening en ligt bij patiënten tussen de 27 tot 33 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediend epoëtine delta ligt tussen 26% en 36%.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoeken uitgevoerd met zowel Dynepo en epoëtine alfa bij zwangere vrouwelijke ratten en konijnen, is er geen teratogeen effect aangetoond, maar wel klassegerelateerde omkeerbare effecten op de groei en hematopoëse bij het nageslacht.
De effecten in niet-klinische studies werden alleen waargenomen bij blootstellingen die voldoende hoger waren dan de maximale humane blootstelling, wat een gering belang aangaf voor klinisch
d gebruik.
er tre
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
is Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat
eg Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat Polysorbaat 20
er Natriumchloride Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
ge
rg
In afwezigheid van studies naar de verenigbaarheid mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met enig ander product. n la
6.3
Houdbaarheid
2 jaar
ie
t
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren ln
In een koelkast bewaren bij 2 ° C â 8 ° C. de
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuiten in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. id
Ongeopende voorgevulde spuiten kunnen in de koelkast maximaal één periode van 5 dagen bewaard worden bij een temperatuur van minder dan 25 ° C.
De herziene uiterste gebruiksdatum voor opslag bij sm
minder dan 25 ° C mag de uiterste gebruiksdatum die in overeenstemming is met de houdbaarheidsduur van 24 maanden niet overschrijden.
De voorgevulde spuiten moeten na 5 dagen ee
bewaard te zijn bij een temperatuur van minder dan 25 ° C, weggeworpen worden.
en
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde Type I glazen spuit met bromobutyl rubberen stop, met stijf natuurrubber afgedichte 27 G
G roestvrijstalen naald, polystyreen naaldafschermkapje, polystyrene zuigerstang en naaldbeschermer.
Verpakkingen met 6 voorgevulde spuiten zijn verkrijgbaar.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van een gebruikt geneesmiddel of afvalmaterialen afgeleid van een dergelijk geneesmiddel en overige methoden van hantering van het product.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Bij subcutane toediening, dient de injectieplaats bij iedere toediening te worden afgewisseld.
Controleer voorafgaand aan gebruik de voorgevulde spuit.
De oplossing mag alleen worden gebruikt als deze helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterachtig uitziet.
Schud de spuit niet.
Door langdurig stevig schudden kan denaturatie van de werkzame stof optreden.
De spuit is vooraf gevuld en voorzien van een naaldbeschermer om te voorkomen dat men zich prikt aan de naald.
De normale werking wordt hierdoor niet beïnvloed en de naald kan in het instrument worden gedraaid.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Wanneer de injectie is toegediend, bedekt naaldbeschermer de naald bij het loslaten van de zuiger.
Laat de spuit omhoog komen totdat de gehele naald is bedekt.
d er
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
tre Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park
is Chineham, Basingstoke Hampshire RG24 6EP
eg Verenigd Koninkrijk
er
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/211/005 rg ge
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE
VERGUNNING/HERNIEUWING n
VAN DE VERGUNNING
la
Datum van eerste vergunning:
18 maart 2002 Datum van de laatste hernieuwing 18 maart 2007 t ie ln
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST de
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese id
Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. sm ee en G d er tre is eg er BIJLAGE II rg ge
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING n
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE la
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN t ie ln de id
sm ee en G
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel
Lonza Biologics, plc 228 Bath Road Slough Berkshire SL1 4DX
d Verenigd Koninkrijk.
er Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
tre Shire Human Genetic Therapies AB Ã
ldermansgatan 2
is P.O.
Box 1117 SE-221 04 Lund
eg Zweden.
er
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
rg HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE ge VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK n la
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie Bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2) t ie
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT HET VEILIGE EN DOELTREFFENDE GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL ln
Niet van toepassing de
⢠ANDERE VOORWAARDEN id
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich, de studies en verdere sm
farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals in het farmacovigilantieplan nader is beschreven.
Een bijgewerkt Risicobeheerplan moet conform de CHMP-richtlijn voor Risicobeheersystemen voor ee
geneesmiddelen voor humaan gebruik worden verstrekt, behalve dat routine bijwerkingen van het Risicobeheerplan jaarlijks tot aan het begin van de driejaarlijkse PSUR-cyclus moeten worden verstrekt. en G d er tre is eg er BIJLAGE III rg ge ETIKETTERING EN BIJSLUITER n t la ie ln de id sm ee en G G en ee sm id de ln ie
t
la
n
A.
ETIKETTERING
ge rg er eg is tre er d GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 1.000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
d Epoëtine delta
er
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
tre De voorgevulde spuiten bevatten 1.000 IE per 0,5 ml (2.000 IE/ml), van de actieve stof epoëtine delta.
is
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat monohydraat, dibasisch natriumfosfaat heptahydraat,
er natriumchloride, polysorbaat 20 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
ge
rg
Oplossing voor injectie, voorgevulde spuiten met 0,5 ml epoëtine delta:
6 per verpakking. n
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la
Intraveneus of subcutaan gebruik. t ie
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. de
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
Lees de bijsluiter voor gebruik. sm
8. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
< EXP: > en
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de koelkast bewaren bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuiten in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik geen overgebleven vloeistof.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Shire
Pharmaceutical Contracts Ltd
Hampshire International Business Park Chineham, Basingstoke Hampshire RG24 6EP Verenigd Koninkrijk
12.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d er EU/1/02/211/001
tre
13.
PARTIJNUMMER
is Lot
eg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
er Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
rg ge
16.
INFORMATIE INBRAILLE
n
Dynepo 1000 en G
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 1.000 IE/0,5 ml
d Injectie
er Epoëtine delta
tre
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
er EXP
4.
PARTIJNUMMER
rg ge
Stuknummer n
en G
5. ee
OVERIGE sm
id
de
ln
ie
tla
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Dynepo 1.000 IE/0,5 ml
d Injectie
er Epoëtine delta IV/SC
tre
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
is eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
er EXP
4.
Lot
PARTIJNUMMER
ge
rg
n
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID la
0,5 ml (2.000 IE/ml) t ie
6.
OVERIGE
ln
de id sm ee en G GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 2.000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Epoëtine delta
d er
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
tre De voorgevulde spuiten bevatten 2.000 IE per 0,5 ml (4.000 IE/ml), van de actieve stof epoëtine delta.
is
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat monohydraat, dibasisch natriumfosfaat heptahydraat, natriumchloride, polysorbaat 20 en water voor injecties.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
rg
Oplossing voor injectie, voorgevulde spuiten met 0,5 ml epoëtine delta:
6 per verpakking. ge
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la
n
Intraveneus of subcutaan gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT
HET GENEESMIDDEL BUITEN HET t ie
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. de
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
Lees de bijsluiter voor gebruik. sm
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de koelkast bewaren bij 2 ° C â 8 ° C.
G
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuiten in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik geen overgebleven vloeistof
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
er Hampshire International Business Park Chineham, Basingstoke
tre Hampshire RG24 6EP Verenigd Koninkrijk
is
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
eg EU/1/02/211/002
er
13.
PARTIJNUMMER
Lot
ge
rg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
n
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. la
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK ln
ie
t
16.
INFORMATIE INBRAILLE de
Dynepo 2000 id sm ee en G GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 2.000 IE/0,5 ml
d Injectie
er Epoëtine delta
tre
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
er EXP
4.
PARTIJNUMMER
rg ge
Stuknummer n
en G
5. ee
OVERIGE sm
id
de
ln
ie
tla
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Dynepo 2.000 IE/0,5 ml
d Injectie
er Epoëtine delta IV/SC
tre
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
is eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
er EXP
4.
Lot
PARTIJNUMMER
ge
rg
n
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID la
0,5 ml (4.000 IE/ml) t ie
6.
OVERIGE
ln
de id sm ee en G GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 3.000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
d Epoëtine delta
er
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
tre De voorgevulde spuiten bevatten 3.000 IE per 0,3 ml (10.000 IE/ml), van de actieve stof epoëtine
is delta.
eg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat monohydraat, dibasisch natriumfosfaat heptahydraat,
er natriumchloride, polysorbaat 20 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
ge
rg
Oplossing voor injectie, voorgevulde spuiten met 0,3 ml epoëtine delta:
6 per verpakking. n
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la
Intraveneus of subcutaan gebruik. t ie
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN ln
GEHOUDEN de
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. id
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
sm
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
Lees de bijsluiter voor gebruik.
8. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP en
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de koelkast bewaren bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuiten in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik geen overgebleven vloeistof.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
er Hampshire International Business Park Chineham, Basingstoke
tre Hampshire RG24 6EP Verenigd Koninkrijk
is
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
eg EU/1/02/211/003
er
13.
PARTIJNUMMER
Lot
ge
rg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING n
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. la
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK ln
ie
t
16.
INFORMATIE INBRAILLE de
Dynepo 3000 id sm ee en G GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 3.000 IE/0,3 ml
d Injectie
er Epoëtine delta
tre
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
er EXP
4.
PARTIJNUMMER
rg ge
Stuknummer n
en G
5. ee
OVERIGE sm
id
de
ln
ie
tla
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Dynepo 3.000 IE/0,3 ml
d Injectie
er Epoëtine delta IV/SC
tre 2.
WIJZE VAN TOEDIENING
is eg 3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
er EXP
4.
PARTIJNUMMER rg ge Lot n
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID la
0,3 ml (10.000 IE/ml) t ie
en G
6. ee
OVERIGE sm
id
de
ln
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 4.000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
d Epoëtine delta
er
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
tre De voorgevulde spuiten bevatten 4.000 IE per 0,4 ml (10.000 IE/ml), van de actieve stof epoëtine
is delta.
eg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
er Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat monohydraat, dibasisch natriumfosfaat heptahydraat, natriumchloride, polysorbaat 20 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
ge
rg
Oplossing voor injectie, voorgevulde spuiten met 0,4 ml epoëtine delta:
6 per verpakking. n
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la
Intraveneus of subcutaan gebruik t ie
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ln
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN de
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. id
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG sm
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
Lees de bijsluiter voor gebruik.
8. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP en
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de koelkast bewaren bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuiten in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik geen overgebleven vloeistof.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Shire
Pharmaceutical Contracts Ltd
d Hampshire International Business Park
er Chineham, Basingstoke Hampshire RG24 6EP
tre Verenigd Koninkrijk
is
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
eg EU/1/02/211/004
er
13.
PARTIJNUMMER
Lot
ge
rg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
n
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. la
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK ln
ie
t
16.
INFORMATIE INBRAILLE de
Dynepo 4000 id sm ee en G GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 4.000 IE/0,4 ml
d Injectie
er Epoëtine delta
tre
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
er EXP
4.
PARTIJNUMMER
rg ge
Stuknummer n
en G
5. ee
OVERIGE sm
id
de
ln
ie
tla
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Dynepo 4.000 IE/0,4 ml
d Injectie
er Epoëtine delta IV/SC
tre
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
is eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
er EXP
4.
Lot
PARTIJNUMMER
ge
rg
n
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID la
0,4 ml (10.000 IE/ml) t ie
en G
6. ee
OVERIGE sm
id
de
ln
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 5.000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Epoëtine delta
d er
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
tre De voorgevulde spuiten bevatten 5.000 IE per 0,5 ml (10.000 IE/ml), van de actieve stof epoëtine delta.
is
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat monohydraat, dibasisch natriumfosfaat heptahydraat,
er natriumchloride, polysorbaat 20 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
ge
rg
Oplossing voor injectie, voorgevulde spuiten met 0,5 ml epoëtine delta:
6 per verpakking. n
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la
Intraveneus of subcutaan gebruik. t ie
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. de
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
Lees de bijsluiter voor gebruik. sm
8. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
< EXP: > en
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de koelkast bewaren bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuiten in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik geen overgebleven vloeistof.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
er Hampshire International Business Park Chineham, Basingstoke
tre Hampshire RG24 6EP Verenigd Koninkrijk
is 12.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
eg EU/1/02/211/010
er
13.
PARTIJNUMMER
Lot
ge
rg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
n
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. la
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK ln
ie
t
16.
INFORMATIE INBRAILLE de
Dynepo 5000 id sm ee en G GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 5.000 IE/0,5 ml
d Injectie
er Epoëtine delta
tre
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
er EXP
4.
PARTIJNUMMER
rg ge
Stuknummer n
en G
5. ee
OVERIGE sm
id
de
ln
ie
tla
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Dynepo 5.000 IE/0,5 ml
d Injectie
er Epoëtine delta IV/SC
tre
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
is eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
er EXP
4.
Lot
PARTIJNUMMER
ge
rg
n
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID la
0,5 ml (10.000 IE/ml) t ie
en G
6. ee
OVERIGE sm
id
de
ln
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 6.000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Epoëtine delta
d er
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
tre De voorgevulde spuiten bevatten 6.000 IE per 0,3 ml (20.000 IE/ml), van de actieve stof epoëtine delta.
is
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat monohydraat, dibasisch natriumfosfaat heptahydraat,
er natriumchloride, polysorbaat 20 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
ge
rg
Oplossing voor injectie, voorgevulde spuiten met 0,3 ml epoëtine delta:
6 per verpakking. n
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la
Intraveneus of subcutaan gebruik. t ie
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN ln
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. de
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG id
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
Lees de bijsluiter voor gebruik. sm
8. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
< EXP: > en
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de koelkast bewaren bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuiten in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik geen overgebleven vloeistof.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
er Hampshire International Business Park Chineham, Basingstoke
tre Hampshire RG24 6EP Verenigd Koninkrijk
is 12.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
eg EU/1/02/211/011
er
13.
PARTIJNUMMER
Lot
ge
rg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
n
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. la
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK ln
ie
t
16.
INFORMATIE INBRAILLE de
Dynepo 6000 id sm ee en G GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 6.000 IE/0,3 ml
d Injectie
er Epoëtine delta
tre
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
er EXP
4.
PARTIJNUMMER
rg ge
Stuknummer n
en G
5. ee
OVERIGE sm
id
de
ln
ie
tla
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Dynepo 6.000 IE/0,3 ml
d Injectie
er Epoëtine delta IV/SC
tre
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
is eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
er EXP
4.
Lot
PARTIJNUMMER
ge
rg
n
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID la
0,3 ml (20.000 IE/ml) t ie
en G
6. ee
OVERIGE sm
id
de
ln
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 8.000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Epoëtine delta
d er
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
tre De voorgevulde spuiten bevatten 8.000 IE per 0,4 ml (20.000 IE/ml), van de actieve stof epoëtine delta
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
is eg Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat monohydraat, dibasisch natriumfosfaat heptahydraat, natriumchloride, polysorbaat 20 en water voor injecties.
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
rg Oplossing voor injectie, voorgevulde spuiten met 0,4 ml epoëtine delta:
6 per verpakking. ge
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
n
Intraveneus of subcutaan gebruik. la
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN t ie
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. ln
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG de
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
Lees de bijsluiter voor gebruik. id
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM sm
< EXP: > ee
en
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de koelkast bewaren bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
G
Bewaar de spuiten in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
94
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik geen overgebleven vloeistof.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
er Hampshire International Business Park Chineham, Basingstoke
tre Hampshire RG24 6EP Verenigd Koninkrijk
is 12.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
eg EU/1/02/211/012
er
13.
PARTIJNUMMER
Lot
ge
rg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
n
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. la
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK ln
ie
t
16.
INFORMATIE INBRAILLE de
Dynepo 8000 id sm ee en G
95 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 8.000 IE/0,4 ml
d Injectie
er Epoëtine delta
tre
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
er EXP
4.
PARTIJNUMMER
ge
rg
Stuknummer n
en G
5. ee
OVERIGE sm
id
de
ln
ie
tla
96 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Dynepo 8.000 IE/0,4 ml
d Injectie
er Epoëtine delta IV/SC
tre
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
is eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
er EXP
4.
Lot
PARTIJNUMMER
ge
rg
n
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID la
0,4 ml (20.000 IE/ml) t ie
en G
6. ee
OVERIGE sm
id
de
ln
97 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 10.000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
d Epoëtine delta
er
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
tre De voorgevulde spuiten bevatten 10.000 IE per 0,5 ml (20.000 IE/ml), van de actieve stof epoëtine
is delta.
eg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: monobasisch natriumfosfaat monohydraat, dibasisch natriumfosfaat heptahydraat,
er natriumchloride, polysorbaat 20 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
ge
rg
Oplossing voor injectie, voorgevulde spuiten met 0,5 ml epoëtine delta:
6 per verpakking. n
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) la
Intraveneus of subcutaan gebruik. t ie
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN ln
GEHOUDEN de
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. id
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
sm
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
Lees de bijsluiter voor gebruik.
8. ee
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: en
G
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de koelkast bewaren bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuiten in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
98
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik geen overgebleven vloeistof.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
er Hampshire International Business Park Chineham, Basingstoke
tre Hampshire RG24 6EP Verenigd Koninkrijk
is
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
eg EU/1/02/211/005
er
13.
PARTIJNUMMER
Lot
ge
rg
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING n
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. la
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK ln
ie
t
16.
INFORMATIE INBRAILLE de
Dynepo 10000 id sm ee en G
99 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynepo 10.000 IE/0,5 ml
d Injectie
er Epoëtine delta
tre
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
is Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
er EXP
4.
PARTIJNUMMER
ge
rg
Stuknummer n
en G
5. ee
OVERIGE sm
id
de
ln
ie
tla
100 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Dynepo
10.000 IE/0,5 ml
d Injectie
er Epoëtine delta IV/SC
tre
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
is eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
er EXP
4.
Lot
PARTIJNUMMER
ge n
rg
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID la
0,5 ml (20.000 IE/ml) t ie
en G
6. ee
OVERIGE sm
id
de
ln
101 G en ee sm id de ln ie t
102 la n B.
BIJSLUITER ge rg er eg is tre er d BIJSLUITER -INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER
Dynepo 1.000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Dynepo 2.000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Dynepo 3.000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Dynepo 4.000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Dynepo 5.000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Dynepo 6.000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Dynepo 8.000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
d Dynepo 10.000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
er Epoëtine delta
tre Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter.
Misschien heeft u hem nog een keer nodig.
- Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft.
is
- Dit geneesmiddel is aan u voorgeschreven.
Geef het dus niet door aan iemand anders.
Het kan
eg schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
er In deze bijsluiter:
rg
1.
2.
Wat Dynepo is en waarvoor het wordt Alvorens Dynepo te gebruiken
gebruikt
ge
3.
4.
5.
Hoe Dynepo te gebruiken Mogelijke bijwerkingen Hoe bewaart u Dynepo
n
6.
Aanvullende informatie
la
1.
WAT DYNEPO IS EN WAARVOOR HET WORDT GEBRUIKT t ie
Epoëtine delta is een humaan erytropoëtine gemaakt met behulp van een technologisch proces dat ln
genactivatie wordt genoemd, waarbij een humane cellijn wordt gebruikt.
Epoëtine delta is een hormoon dat de aanmaak van rode bloedcellen in het beenmerg stimuleert.
Rode de
bloedcellen zijn erg belangrijk omdat zij hemoglobine bevatten, een eiwit dat zuurstof in uw lichaam verspreid. id
Dynepo wordt gebruikt voor de behandeling van symptomen van bloedarmoede (waaronder vermoeidheid, sm
zwakte en kortademigheid) geassocieerd met chronisch nierfalen bij volwassen patiënten.
Bloedarmoede (anemie) is een bloedafwijking die wordt gekenmerkt door een afname van het aantal rode bloedcellen.
Dynepo kan bij patiënten die dialyse (een bloedklaringstechniek) ondergaan worden gebruikt of bij ee
patiënten die niet worden gedialyseerd. en
G
2.
ALVORENS DYNEPO TE GEBRUIKEN
Dynepo niet gebruiken:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor epoëtine delta of voor één van de andere hulpstoffen
van Dynepo.
- als u moeite heeft uw bloeddruk onder controle te houden.
Pas goed op met Dynepo:
Uw arts zal uw hemoglobinegehalte nauwkeurig volgen om het binnen het doelbereik van 10 to 12g/dl te behouden; om dit te bereiken kan het nodig zijn dat uw dosis Dynepo moet worden aangepast.
Af en toe kunnen uw individuele hemoglobinewaarden zich boven of onder dit aanbevolen niveau bevinden.
Uw
103 arts zal uw dosering aanpassen zodat de hemoglobineconcentraties niet steeds boven de 12 g/dl komen, wat kan gepaard gaan met een hoger risico op cardiovasculaire voorvallen (bijv. hartaanvallen).
Uw bloeddruk moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Dynepo zorgvuldig worden gecontroleerd.
Als uw bloeddruk stijgt, kan uw arts u geneesmiddelen geven die uw bloeddruk kunnen verlagen of de dosis van uw bestaande bloeddrukverlagende medicatie verhogen.
Het kan ook noodzakelijk zijn om uw dosis Dynepo te verlagen of deze behandeling gedurende korte tijd te staken.
Als u ernstige hoofdpijn krijgt, een stekende migraine-achtige hoofdpijn of een aanval, dan moet u onmiddellijk uw arts bezoeken.
Het kan een gevolg zijn van een duidelijke stijging van uw bloeddruk.
d er Uw arts zal het ijzergehalte in uw bloed meten tijdens de Dynepo-behandeling en geeft u mogelijk ijzersupplementen.
tre Uw arts zal het gehalte van verschillende chemische stoffen in uw bloed meten, waaronder: creatinine, kalium.
is Tijdens de dialyse is een verhoging van de dosis antistollingsmedicatie vaak nodig omdat het verhoogde
eg aantal rode bloedcellen een verstopping van de dialysebuizen kan veroorzaken.
er Mogelijk is Dynepo niet geschikt voor patiënten onder de 18 jaar en voor patiënten met nier of lever- problemen
rg Dynepo dient niet door gezonde personen te worden gebruikt.
Ernstige, mogelijk fatale, reacties waarbij het hart en de bloedvaten betrokken zijn, kunnen optreden. ge Dynepo is niet goedgekeurd voor gebruik bij kankerpatiënten. n la
Gebruik van andere geneesmiddelen:
Informeer uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt verkrijgen. t ie
Tot op heden zijn er echter geen interacties met andere geneesmiddelen gemeld tijdens behandeling met Dynepo. ln
Dynepo met voedsel en drinken innemen de
Voedsel en drinken hebben geen invloed op Dynepo.
Zwangerschap / Borstvoeding id
Informeer uw arts, als u zwanger bent of borstvoeding geeft of vermoedt zwanger te zijn.
Uw arts zal afwegen wat voor u de beste behandeling is tijdens uw zwangerschap. sm
Rijvaardigheid en bediening van machines:
Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. ee en
G
3.
HOE DYNEPO TE GEBRUIKEN
Uw arts zal ervaring hebben met de behandeling van nierfalen en het gebruik van erytropoëtine.
Uw eerste dosis zal onder medisch toezicht worden gegeven omdat er in zeldzame gevallen een soort allergische reactie op kan treden.
Dynepo kan intraveneus (in een bloedvat) of subcutaan (onder de huid) worden toegediend.
Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, bij wie intraveneuze toegang niet onmiddellijk beschikbaar is, wordt Dynepo meestal subcutaan gegeven.
Als het subcutaan wordt toegediend, dan moet iedere injectie op een andere injectieplaats worden toegediend..
104 Uw dosis Dynepo zal door uw arts worden bepaald en zal individueel worden aangepast in overeenstemming met uw persoonlijke behoeften.
Uw arts moet uw hemoglobinegehalte binnen het bereik houden van 10 tot 12 g/dl.
Af en toe kunnen uw individuele hemoglobinewaarden zich onder en boven dit aanbevolen doelbereik bevinden.
Uw hemoglobinegehalte mag echter niet constant 12 g/dl overschrijden.
U wordt nauwkeurig gevolgd om te zorgen dat de laagste dosis Dynepo wordt gebruikt om voor de adequate controle van uw symptomen van bloedarmoede te zorgen.
d Neem Dynepo altijd precies in zoals de arts u heeft verteld.
Vraag uw arts of apotheker als u niet zeker
er bent.
tre De normale begindosis bij intraveneuze toediening is drie maal per week 50 IE/kg lichaamsgewicht.
Bij subcutane toediening is de dosis twee maal per week 50 IE/kg lichaamsgewicht.
is De onderhoudsdosering zal vervolgens door uw arts worden bepaald om uw hemoglobinegehalte binnen het streefbereik te houden.
eg Omdat er tijd nodig is voor de productie van nieuwe rode bloedcellen, kan er ongeveer 4 weken zitten
er tussen het gebruik van de dosis en een verbetering van uw bloedarmoede.
Uw arts zal waarschijnlijk niet vaker dan één keer per maand uw dosering veranderen.
rg Na iedere dosisaanpassing zal uw bloed regelmatig worden onderzocht (een maal per week) totdat uw hemoglobinegehalte binnen het streefbereik ligt.
Uw hemoglobinegehalte dient daarna regelmatig te worden gecontroleerd. ge Dynepo wordt meestal gedurende een langere periode gegeven. n la
Wat u moet doen als u meer van Dynepo heeft gebruikt dan u zou mogen Dynepo kan in een zeer groot aantal verschillende doses worden gegeven.
Als u uzelf per ongeluk een te grote dosis geeft, meldt dit dan aan uw arts.
Het kan noodzakelijk zijn dat uw bloed wordt t ie
gecontroleerd. ln
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Dynepo te gebruiken:
Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.
Neem uw volgende dosis op het de
normale tijdstip.
Als u stopt met gebruik van Dynepo: id
Stop niet met het gebruik van Dynepo voordat u de gevolgen heeft besproken met uw arts of de apotheker. sm
Dynepo bij uzelf injecteren Uw arts kan beslissen dat het beter is dat u zelf Dynepo injecteert.
Uw arts of de verpleging zullen u ee
vertellen hoe u het geneesmiddel bij uzelf injecteert.
Injecteer niet zelf als u geen aanwijzingen heeft gekregen. en
Lees voor informatie over hoe Dynepo bij uzelf te injecteren de instructies aan het einde van deze G
folder.
105
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals
alle geneesmiddelen kan Dynepo bijwerkingen hebben, maar deze bijwerkingen treden niet bij
iedereen op.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter wordt vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
De meest frequente bijwerkingen die voorkwamen (bij 1% tot 10% van de patiënten) bij Dynepo zijn:
- Een stijging van de bloeddruk.
Zelfs bij patiënten met een normale bloeddruk kan een duidelijke
d stijging van de bloeddruk optreden en een al bestaande hoge bloeddruk kan verergeren (Zie
er rubriek 2 Alvorens Dynepo te gebruiken).
- Als u hemodialyse ondergaat, dan is het mogelijk dat de dialysebuizen verstopt raken als uw
tre bloedarmoede verbetert (door een toename van de rode bloedcellen).
Een verhoging van de dosering van de antistollingstherapie is vaak nodig om te voorkomen dat er een verstopping optreedt.
- Hoofdpijn
is Andere bijwerkingen die minder frequent voorkomen (bij 0,1% tot 1% van de patiënten) omvatten
eg jeuk, pijn, huidreacties op de injectieplaats (zoals pijn en bloeding), griep, diarree, braken.
Convulsies zijn zelden gemeld (minder dan 1 op 1.000 patiënten).
er Dynepo zou ook veranderingen in de samenstelling van uw bloed kunnen veroorzaken.
Dit omvat een
rg toename van het aantal rode bloedcellen en van het aantal bloedplaatjes.
Er zouden ook veranderingen in de bloedsamenstelling kunnen optreden, zoals een toename van creatinine en kalium spiegels.
5.
HOE BEWAART U DYNEPO
la
n
ge
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen. t ie
Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het etiket van de spuit na "EXP".
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand. ln
In een koelkast bewaren bij 2 ° C â 8 ° C. de
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren. id
Ongeopende voorgevulde spuiten kunnen in de koelkast maximaal één periode van 5 dagen bewaard sm
worden bij een temperatuur van minder dan 25 ° C.
De periode van 5 dagen moet eindigen voor de uiterste gebruiksdatum, die vermeld wordt op de doos en het label van de spuit na de letters EXP.
De voorgevulde spuiten moeten na 5 dagen bewaard te zijn bij een temperatuur van minder dan 25 ° C, ee
weggeworpen worden.
De oplossing is helder, kleurloos en waterachtig zonder zichtbare deeltjes bevat.
Niet gebruiken als de en
oplossing troebel is of zichtbare deeltjes bevat.
Schud de voorgevulde spuit niet voor gebruik.
G
Gooi de spuit na het eerste eenmalige gebruik weg.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
106
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Dynepo
- Het werkzame bestanddeel is epoëtine delta, 0,5 ml van de oplossing met 1.000 IE
(Internationale Eenheid) (2.000 IE/ml), 0,5 ml van de oplossing met 2.000 IE (4.000 IE/ml), 0,3 ml van de oplossing met 3.000 IE (10.000 IE/ml), 0,4 ml van de oplossing met 4.000 IE (10.000 IE/ml), 0,5 ml van de oplossing met 5.000 IE (10.000 IE/ml), 0,3 ml van de oplossing met 6.000 IE (20.000 IE/ml), 0,4 ml van de oplossing met 8.000 IE (20.000 IE/ml), of 0,5 ml van de oplossing met 10.000 IE (20.000 IE/ml) van opoëtine delta.
- De andere bestanddelen van Dynepo bestaan uit natriumfosfaat monobase (monohydraat),
d natriumfosfaat dibase (heptahydraat), polysorbaat 20, natriumchloride en water voor injecties.
er Dynepo bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is vrijwel â natrium-vrijâ.
tre Hoe ziet Dynepo en de inhoud van de verpakking eruit Voorgevulde spuit met oplossing voor injectie.
is De dosering van de oplossing is:
eg
- 1.000 IE in 0,5 ml
- 2.000 IE in 0,5 ml
er
- 3.000 IE in 0,3 ml
- 4.000 IE in 0,4 ml
rg
- 5.000 IE in 0,5 ml
- 6.000 IE in 0,3 ml
- 8.000 IE in 0,4 ml
ge
- 10.000 IE in 0,5 ml
n
Verkrijgbaar in een verpakking van 6 voorgevulde spuiten. la
Dynepo is een heldere, kleurloze en waterachtige oplossing voor injectie die epoëtine delta bevat. t ie
Registratiehouder en fabrikant De registratiehouder van Dynepo is Shire Pharmaceuticals Contracts Ltd, Hampshire ln
International Business Park, Chineham, Basingstoke, Hampshire, RG24 8EP, Verenigd Koninkrijk. de
De fabrikant is Shire Human Genetic Therapies AB, Ã
ldermansgatan 2, P.O.
Box 1117, SE-221 04 Lund, Zweden. id sm ee en G
107 Neem contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder voor informatie over dit geneesmiddel.
Belgique/België/Belgien, Shire Pharmaceuticals Ltd Hampshire International Business Park, Chineham, Basingstoke Hampshire, RG24 8EP Verenigd Koninkrijk Tel.: +44 1256 894 894
Luxembourg/Luxemburg Shire Pharmaceuticals Ltd Hampshire International Business Park, Chineham, Basingstoke Hampshire, RG24 8EP, Vereinigtes Königreich/Royaume-Uni Tel.: +44 1256 894 894
d er
ÐÑлгаÑиÑ/Ä eská Republika / Danmark / Eesti / Îλλάδα / Ireland / Ãsland / ÎÏÏÏÎ¿Ï / Latvija /
France Shire France S.A.
tre
Lietuva / Magyarország / Malta / Nederland / Norge / Ãsterreich / Polska / România / Slovenija / Slovenská Republika / Suomi /
88, rue du Dome 92514 Boulogne-Billancourt Cedex Tel.: +33 (1) 46 10 90 00
is Sverige/United Kingdom
eg Shire Pharmaceuticals Ltd Hampshire International Business Park,
er Chineham, Basingstoke Hampshire, RG24 8EP,
rg ÐеликобÑиÑÐ°Ð½Ð¸Ñ / Velká Británie/Storbritannien/Ãhendkuningriik / HÎ½Ï ÂµÎÏ
ο ÎαÏίλειο / United Kingdom/Bretland / ge LielbritÄ nija/JungtinÄ KaralystÄ / Nagy-Britannia/Verenigd Koninkrijk / n
Storbritannia/Wielka Brytania/Marea la
Britanie/Velika Britanija/Velâ ká Británia/Iso-Britannia/Storbritannien Tel/Tlf/Tηλ / SÃmi/Puh: +44 1256 894 894 t ie
Deutschland
ln
Portugal
Shire Deutschland GmbH Siegburger Str.
229b de
Shire Pharmaceuticals Iberica, S.L.
Paseo Pintor Rosales, 40 Bajo Izda.
50679 Köln
28008 Madrid, Espanha
Tel.: + 49 221
802 500 id
Tel.: +34 91 550 06 91
España sm
Italia
Shire Pharmaceuticals Iberica, S.L.
Paseo Pintor Rosales, 40 Bajo Izda.
28008 Madrid ee
Shire Italia S.p.A Corso Italia, 29 50123 Firenze
en
Tel.: +34 91 550 06 91
Tel.: + 39 055 288860
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op G
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
108 Informatie over het zelf injecteren Dit gedeelte bevat informatie over hoe u zichzelf een injectie van Dynepo kunt geven.
Het is belangrijk dat u de injectie niet zelf probeert te geven als u geen speciale training heeft gekregen van uw arts of de verpleging.
Dynepo wordt geleverd met een naaldkapje voor uw bescherming en uw arts of de verpleging tonen u hoe u dit moet gebruiken.
Vraag uw arts of de verpleging als u niet zeker weet hoe u de injectie moet geven of als u verdere vragen heeft.
Hoe injecteer ik Dynepo bij mezelf?
U moet uzelf twee maal per week een injectie geven in het weefsel onder de huid, dit wordt een
d subcutane injectie genoemd.
Uw dosis van Dynepo is afhankelijk van uw gewicht en uw reactie op de
er behandeling.
Uw arts of de verpleging zullen u vertellen hoeveel Dynepo u nodig heeft en hoe vaak u moet injecteren.
tre Benodigde materialen Voor het geven van een subcutane injectie heeft u een nieuwe voorgevulde spuit met Dynepo en met
is naaldkapje nodig.
eg Wat moet ik doen voordat ik mijzelf een subcutane injectie met Dynepo toedien?
1.
Neem uw Dynepo voorgevulde spuit uit de koelkast.
er
2.
3.
De voorgevulde spuit niet schudden.
Controleer of de spuit de juiste dosis bevat die de arts heeft voorgeschreven.
rg
4.
Controleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde spuit (EXP:).
De spuit niet gebruiken als de datum van de laatste dag van de weergegeven maand verstreken is.
5.
Controleer het uiterlijk van Dynepo.
De oplossing moet helder zijn.
Niet gebruiken als de ge oplossing troebel is of als er deeltjes in zweven.
6.
Laat de voorgevulde spuit 30 minuten op kamertemperatuur komen of hou de voorgevulde spuit n
enkele minuten voorzichtig in uw hand, zodat het injecteren comfortabeler is.
Niet op een la
andere manier opwarmen (bijv. in een magnetron of in heet water).
7.
8.
De bescherming niet van de spuit Was uw handen grondig. ie
verwijderen totdat u klaar bent om de injectie te plaatsen. t
Ga in een comfortabele, goed verlichte ruimte zitten en plaats de Dynepo voorgevulde spuit binnen ln
handbereik. de
Hoe bereid ik mijn Dynepo injectie voor?
Voordat u Dynepo injecteert, moet u het volgende uitvoeren: id
1.
Maak uw huid schoon en het rubberen kapje van de naald.
Recht verwijderen.
De naald niet aanraken en de plunjer niet induwen. sm
2.
Er kan een klein luchtbelletje in de voorgevulde spuit zitten.
U hoeft voor het injecteren het luchtbelletje niet te verwijderen.
Het injecteren met het luchtbelletje is niet schadelijk.
3. ee
U kunt nu de voorgevulde spuit gebruiken.
Waar moet ik mijn injectie plaatsen? en
De volgende plekken zijn het meest geschikt om uzelf te injecteren:
⢠G
Boven op uw dijbeen ⢠In de buik, behalve rond de navel
Verander elke keer van injectieplek, zodat het gebied niet pijn gaat doen.
Als iemand anders u de injectie geeft, kunt u ook de achterzijde van uw armen gebruiken.
Hoe geef ik mijn injectie?
1.
2.
Maak uw huid schoon en neem uw huid tussen uw duim en wijsvinger vast zonder te knijpen.
Plaats de naald volledig in de huid, zoals is voorgedaan daar uw arts of de verpleging.
109
3.
Trek voorzichtig aan de plunjer om te controleren of er geen bloedvat is geraakt.
Als er bloed in de spuit komt, de naald verwijderen en op een andere plek in de huid plaatsen.
4.
Druk de zuiger langzaam en gelijkmatig in terwijl u het spuitvat vasthoudt.
Blijf uw huid tussen duim en wijsvinger vasthouden.
5.
Controleer dat u alleen de hoeveelheid injecteert die uw arts of de verpleging heeft voorgeschreven.
6.
7.
Verwijder de naald en laat uw huid los nadat u de vloeistof heeft geïnjecteerd.
Laat de zuiger los, waardoor de spuit omhoog kan komen in de eenheid totdat de gehele naald is bedekt.
8.
Elke spuit slechts gebruiken voor één injectie.
d er Let op Aarzel niet om uw arts of de verpleging om hulp of advies te vragen als u problemen heeft.
tre Weggooien van gebruikte spuiten Er zijn geen speciale voorzorgsmaatregelen vereist, omdat uw Dynepo-spuit wordt geleverd met een
is naaldkapje om letsel door aanprikken van de naald te voorkomen na het gebruik.
eg er rg en G
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
n
ge
110
| human medication | dynepo |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/463
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EBIXA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Ebixa?
Ebixa is een geneesmiddel dat de werkzame stof memantinehydrochloride bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van langwerpige tabletten (wit:
5 en 10 mg, oranje:
15 mg, rood:
20 mg) en druppels voor oraal gebruik (0,5 mg per druppel).
De tabletten van 10 mg hebben een speciale breuklijn, zodat ze gemakkelijk in tweeën kunnen worden gebroken.
Wanneer wordt Ebixa voorgeschreven?
Ebixa wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
De ziekte van Alzheimer is een vorm van dementie (een hersenaandoening) waarbij geleidelijk het geheugen, de intellectuele capaciteiten en het gedrag worden aangetast.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Ebixa gebruikt?
De behandeling met Ebixa moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft met de diagnosestelling en behandeling van de ziekte van Alzheimer.
De behandeling mag alleen worden gestart als er een zorgverlener beschikbaar is die regelmatig kan controleren of de patiënt Ebixa inneemt.
Ebixa moet één keer per dag met of zonder voedsel worden ingenomen, steeds op ongeveer hetzelfde moment van de dag.
Ter voorkoming van bijwerkingen wordt deze dosis gedurende drie weken geleidelijk verhoogd: van de startdosis van 5 mg in de eerste week naar een dosis van 10 mg in de tweede week en dosis van 15 mg in de derde week.
Vanaf de vierde week is de aanbevolen onderhoudsdosis 20 mg, éénmaal daags.
De dosis moet mogelijk worden verlaagd bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis.
De veiligheid en werkzaamheid van Ebixa is niet vastgesteld bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Hoe werkt Ebixa?
De werkzame stof in Ebixa, memantinehydrochloride, is een middel tegen dementie.
De oorzaak van de ziekte van Alzheimer is onbekend, maar men vermoedt dat het bij deze ziekte voorkomende geheugenverlies veroorzaakt wordt door een storing van de signaaloverdracht in de hersenen.
Ebixa werkt door specifieke typen receptoren (NMDA-receptoren) te blokkeren waaraan zich normaal gesproken de neurotransmitter glutamaat hecht.
Neurotransmitters zijn chemische stoffen in het zenuwstelsel met behulp waarvan zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.
Men heeft het
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. geheugenverlies dat bij de ziekte van Alzheimer optreedt, in verband kunnen brengen met een verandering in de manier waarop glutamaat signalen in de hersenen doorgeeft.
Bovendien kunnen hoge glutamaatconcentraties in de hersenen ertoe leiden dat de zenuwcellen overgestimuleerd raken.
Dit kan leiden tot celbeschadigingen of het afsterven van cellen.
Door de NMDA-receptoren te blokkeren gaat memantinehydrochloride deze effecten van glutamaat tegen.
Hierdoor verbetert de signaaloverdracht in de hersenen en nemen de symptomen van de ziekte van Alzheimer af.
Hoe is Ebixa onderzocht?
Ebixa is onderzocht in drie hoofdonderzoeken met in totaal 1 125 patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Sommigen van deze patiënten hadden in het verleden al andere middelen tegen hun ziekte ingenomen.
Bij het eerste onderzoek waren 252 patiënten met een matig ernstige tot ernstige vorm van Alzheimer betrokken, terwijl aan de twee andere onderzoeken in totaal 873 patiënten met een milde tot matige vorm van de ziekte deelnamen.
De werkzaamheid van Ebixa werd gedurende 24 tot 28 weken vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering van de symptomen op drie hoofdgebieden: functioneel (de mate van invaliditeit), cognitief (het vermogen om te denken, te leren en te herinneren) en algemeen (een combinatie van verschillende gebieden, zoals algemeen functioneren, cognitieve symptomen, gedrag en het vermogen om alledaagse taken uit te voeren).
Ebixa is daarnaast onderzocht in drie aanvullende onderzoeken waarbij in totaal 1 186 patiënten met een milde tot ernstige vorm van de ziekte waren betrokken.
Welke voordelen bleek Ebixa tijdens de studies te hebben?
Ebixa bleek werkzamer dan de placebo voor de beheersing van de symptomen van de ziekte van Alzheimer.
In het onderzoek bij patiënten met een matig ernstige tot ernstige vorm van Alzheimer vertoonden patiënten die met Ebixa werden behandeld na 28 weken minder symptomen dan de patiënten uit de placebogroep.
Die vermindering werd zowel bij de algemene als in de functionele scores vastgesteld.
In de twee onderzoeken met de milde tot matige vorm van de ziekte van Alzheimer werden bij patiënten die met Ebixa werden behandeld na 24 weken minder ernstige symptomen vastgesteld, zowel bij de algemene als bij de cognitieve scores.
Toen deze resultaten echter naast de resultaten van de drie aanvullende onderzoeken werden gelegd, bleek dat de werkzaamheid van Ebixa minder was bij patiënten met een milde vorm van de ziekte.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Ebixa in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Ebixa (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn hoofdpijn, somnolentie (slaperigheid), hypertensie (hoge bloeddruk), constipatie (verstopping) en duizeligheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van bijwerkingen die in verband met Ebixa werden gemeld.
Ebixa mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor memantinehydrochloride of enig ander bestanddeel van het geneesmiddel.
Waarom is Ebixa goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Ebixa groter zijn dan de risico's voor de behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Ebixa.
Overige informatie over Ebixa:
De Europese Commissie heeft op 15 mei 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Ebixa verleend aan de firma H.Lundbeck A/S.
De handelsvergunning werd verlengd op 15 mei 2007.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Ebixa.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasie-naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/02/219/001
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
30 tabletten
EU/1/02/219/002
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
50 tabletten
EU/1/02/219/003
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
100 tabletten
EU/1/02/219/004
Ebixa
10 mg/g
Druppels voor oraal gebruik, Oraal gebruik oplossing
Fles (glas)
20g
1 fles
EU/1/02/219/005
Ebixa
10 mg/g
Druppels voor oraal gebruik, Oraal gebruik oplossing
Fles (glas)
50g
1 fles
EU/1/02/219/006
Ebixa
10 mg/g
Druppels voor oraal gebruik, Oraal gebruik oplossing
Fles (glas)
100g
1 fles
EU/1/02/219/007
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
28 tabletten
EU/1/02/219/008
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
56 tabletten
EU/1/02/219/009
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
112 tabletten
EU/1/02/219/010
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
49 tabletten
EU/1/02/219/011
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
100 tabletten
EU/1/02/219/012
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
1000 (20 x 50) tabletten
EU/1/02/219/013
Ebixa
10 mg/g
Druppels voor oraal gebruik, Oraal gebruik oplossing
Fles (glas)
50g
10 flessen
EU/1/02/219/014
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC / PVdC/alu)
56 x 1 tabletten
1/3 EU/1/02/219/015
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC / PVdC/alu)
98 x 1 tabletten
EU/1/02/219/016
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
14 tabletten
EU/1/02/219/017
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
42 tabletten
EU/1/02/219/018
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
70 tabletten
EU/1/02/219/019
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
84 tabletten
EU/1/02/219/020
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
98 tabletten
EU/1/02/219/021
Ebixa
10 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
980 (10 x 98) tabletten
EU/1/02/219/022
Ebixa
5mg+10 mg+15mg+2 0mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP)
7 x 5 mg + 7 x 10 mg + 7 x 15 mg + 7 x 20 mg tabletten
EU/1/02/219/023 EU/1/02/219/024 EU/1/02/219/025 EU/1/02/219/026 EU/1/02/219/027 EU/1/02/219/028 EU/1/02/219/029 EU/1/02/219/030 EU/1/02/219/031 EU/1/02/219/032 EU/1/02/219/033 EU/1/02/219/034 EU/1/02/219/035
Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa
20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg
Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP) Blisterverpakking (alu/PP)
14 tabletten 28 tabletten 42 tabletten 49 x 1 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 70 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 98 x 1 tabletten 100 x 1 tabletten 112 tabletten 840 tabletten (20 x 42 tabletten)
EU/1/02/219/036
Ebixa
5mg+10 mg+15mg+2 0mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
PVDC/PE/PVC/AL
7 x 5 mg + 7 x 10 mg + 7 x 15 mg + 7 x 20 mg tabletten
EU/1/02/219/037
Ebixa
20 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
PVDC/PE/PVC/AL
14 tabletten
2/3 EU/1/02/219/038 EU/1/02/219/039 EU/1/02/219/040 EU/1/02/219/041 EU/1/02/219/042 EU/1/02/219/043 EU/1/02/219/044 EU/1/02/219/045 EU/1/02/219/046 EU/1/02/219/047 EU/1/02/219/048 EU/1/02/219/049
Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa Ebixa
20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg
Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL PVDC/PE/PVC/AL
28 tabletten 42 tabletten 49 x 1 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 70 tabletten 84 tabletten 98 tabletten 98 x 1 tabletten 100 x 1 tabletten 112 tabletten 840 tabletten (20 x 42 tabletten)
3/3
BIJLAGE 1
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 8,31 mg memantine.
Hulpstof: elke filmomhulde tablet bevat 166 mg lactose, zie rubriek 4.4.
Voor een volledige lijst met hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Witte tot gebroken witte filmomhulde tabletten, langwerpig met een versmalling in het midden, biconvex, met aan weerskanten een enkele breukstreep.
Een tablet kan in 2 gelijke helften worden gedeeld.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van dementie van het Alzheimer-type.
De behandeling mag alleen worden gestart indien een verzorger beschikbaar is voor regelmatige controle van de inname van het geneesmiddel door de patiënt.
De diagnose moet worden gesteld conform de huidige richtlijnen.
Ebixa dient eenmaal daags te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip.
De filmomhulde tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
Volwassenen:
Titratie
De maximale dagelijkse dosis is 20 mg per dag.
Om het risico op bijwerkingen te verlagen wordt de onderhoudsdosis bereikt door toenemende titratie in stappen van 5 mg per week gedurende de eerste 3 weken, op de volgende wijze:
Week 1 (dag 1-7):
De patient dient een halve filmomhulde tablet van 10mg (5 mg) per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Week 2 (dag 8-14):
De patient dient één filmomhulde tablet van 10mg (10 mg) per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Week 3 (dag 15-21):
De patient dient anderhalve filmomhulde tablet van 10mg (15 mg) per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
2 Vanaf Week 4:
De patient dient twee filmomhulde tabletten van 10mg (20 mg) per dag in te nemen.
Onderhoudsbehandeling De aanbevolen onderhoudsdosis is 20 mg per dag.
Ouderen:
Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag (eenmaal daags twee tabletten), zoals hierboven wordt beschreven.
Kinderen en adolescenten:
Bij gebrek aan gegevens met Ebixa over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen onder de 18 jaar, wordt het gebruik van Ebixa bij kinderen afgeraden.
Nierinsufficiëntie:
Bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50-80 ml/min) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Indien deze dosering na minstens 7 dagen goed wordt verdragen, kan de dosis volgens het standaard titratieschema worden verhoogd naar 20 mg/dag.
Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 5-29 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Leverinsufficiëntie:
Bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A en Child- Pugh B) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van memantine voor patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
De toediening van Ebixa is niet aangeraden bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, convulsies in de anamnese of bij patiënten met aanleg voor epilepsie.
Gelijktijdig gebruik van N-methyl-D-aspartaat (NMDA) - antagonisten zoals amantadine, ketamine of dextromethorfan dient te worden vermeden.
Deze bestanddelen werken op hetzelfde receptorsysteem als memantine, en daarom kunnen bijwerkingen (voornamelijk centraal zenuwstelsel- (CZS) - gerelateerde) meer frequent of meer uitgesproken zijn (zie ook rubriek 4.5).
Sommige factoren die de pH van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 â Eliminatieâ) kunnen noodzaken tot een zorgvuldige controle van de patiënt.
Deze factoren omvatten drastische wijzigingen in het voedingspatroon, b.v. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers.
Daarnaast kan de pH van urine worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige infecties van de urinewegen met Proteus-bacteriën.
In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent hartinfarct, niet-gecompenseerde congestieve hartinsufficiëntie (NYHA III-IV) of ongecontroleerde hypertensie uitgesloten.
Tengevolge hiervan zijn er slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar en patiënten met deze aandoeningen dienen onder zorgvuldige controle te staan.
Hulpstoffen: de tabletten bevatten lactosemonohydraat.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen als galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen niet te worden behandeld met dit geneesmiddel.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Door farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden:
3 ⢠De werkingswijze suggereert dat de effecten van L-dopa, dopaminerge agonisten en anticholinergica kunnen worden verhoogd door gelijktijdige behandeling met NMDA- antagonisten zoals memantine.
De effecten van barbituraten en neuroleptica kunnen verminderd zijn.
Gelijktijdige toediening van memantine met de spasmolytica dantroleen of baclofen kan van invloed zijn op de werking van die middelen, waardoor een aanpassing van de dosis eventueel noodzakelijk wordt. ⢠Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose.
Beide verbindingen zijn chemisch gerelateerde NMDA antagonisten.
Hetzelfde kan gelden voor ketamine en dextromethorfan (zie ook rubriek 4.4).
Er is één geval bericht over een mogelijk risico bij de combinatie van memantine en fenytoïne. ⢠Bij andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruik maken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, kunnen eventueel ook wisselwerkingen optreden met memantine hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico van verhoogde plasmaspiegels. ⢠Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine tegelijkertijd met HCT of in combinatie met HCT wordt toegediend. ⢠Sinds het product op de markt is, werden sporadische gevallen gemeld met een verhoogde international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig met warfarine werden behandeld.
Alhoewel geen causaal verband werd aangetoond, wordt aangeraden om bij patiënten die gelijktijdig orale anticoagulantia innemen, de prothrombinetijd of de INR zorgvuldig te volgen.
In farmacokinetische (PK) - onderzoeken bij jonge gezonde proefpersonen blootgesteld aan een enkele dosis memantine werd geen relevante interactie waargenomen tussen de werkzame bestanddelen met glibenclamide/metformine of donepezil.
In een klinisch onderzoek bij jonge gezonde proefpersonen werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine.
Memantine veroorzaakte geen remming van CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavinebevattende mono-oxygenase, epoxide hydrolase of sulfatering in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen.
Dierproeven hebben aangetoond dat er mogelijk een verminderde groei in de baarmoeder is bij blootstelling aan memantine, die gelijk of iets hoger is dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor mensen is onbekend.
Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
Het is niet bekend of memantine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof is dit waarschijnlijk wel het geval.
Vrouwen die memantine innemen, mogen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarnaast heeft Ebixa een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines, zodat poliklinische patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij uiterst voorzichtig moeten zijn bij het autorijden of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek naar lichte tot ernstige dementie, waarbij 1784 patiënten met Ebixa behandeld werden en 1595 met placebo, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen met Ebixa niet van die bij
4 de placebobehandeling, en deze bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig ernstig.
De meest voorkomende bijwerkingen die vaker in de Ebixa-groep voorkwamen dan in de placebogroep waren duizeligheid (6,3% versus respectievelijk 5,6%), hoofdpijn (5,2% versus 3,9%), obstipatie (4,6% versus 2,6%), slaperigheid (3,4% versus 2,2%) en hypertensie (4,1% vs 2,8%).
In de volgende tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen met Ebixa in klinisch onderzoek en sinds het op de markt brengen.
Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gegeven in afnemende mate van ernst.
Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens systeem/orgaanklassen, volgens de hierna volgende overeenkomst: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) zeer zelden (< 1/10.000) onbekend (kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens).
Hartaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Soms Vaak Soms Zeer zelden
Hartfalen Duizeligheid Abnormale loop Convulsies
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak Soms Onbekend
Obstipatie Braken Pancreatitis2
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Schimmelinfecties
Bloedvataandoeningen
Vaak Soms
Hypertensie Veneuze trombose/trombo- embolie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Hoofdpijn
Soms
Vermoeidheid
Psychische stoornissen
Vaak Soms Soms Onbekend
Slaperigheid Verwardheid Hallucinaties1 Psychotische reacties2
1 Hallucinaties zijn vooral waargenomen bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2 Sporadische gevallen sinds het product op de markt is.
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Sinds het op de markt brengen, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Ebixa.
4.9 Overdosis
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over overdosis uit klinische studies en postmarketing ervaringen.
Symptomen:
Bij meldingen van relatief hoge overdosering (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) zijn of alleen symptomen vermeld van vermoeidheid, zwakte en/of diarree, of geen symptomen vermeld.
Bij de meldingen van overdosis met hoeveelheden lager dan 140 mg of met een onbekende dosis, vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel (verwardheid, sufheid, slaperigheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) en/of in het gastrointestinale systeem (braken en diarree).
5 In het meest extreme geval van overdosis overleefde de patiënt een inname van in totaal 2.000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma gedurende 10 dagen en later dubbelzien en agitatie).
De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese.
De patiënt herstelde zonder blijvend letsel.
In een ander geval van een hoge overdosis overleefde en herstelde de patiënt ook.
De patiënt nam oraal 400 mg memantine.
De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals rusteloosheid, psychosen, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor, en bewusteloosheid.
Behandeling:
In geval van overdosis dient de behandeling symptomatisch te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor de behandeling van overdosering of intoxicatie.
Standaard klinische procedures om het werkzaam bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus), verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen te worden gebruikt indien geschikt geacht.
In het geval van tekenen van een algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) dient er voorzichtig een klinische symptomatische behandeling overwogen te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-dementiegeneesmiddelen, ATC-code:
N06DX01.
Er zijn steeds duidelijker aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de NMDA-receptoren, bij neurodegeneratieve dementie bijdraagt aan zowel het tot uitdrukking komen van de symptomen als de progressie van de aandoening.
Memantine is een voltage-afhankelijke, niet-competitieve NMDA-receptor-antagonist met matige affiniteit.
Het moduleert de effecten van pathologisch verhoogde tonische concentraties van glutamaat die kunnen leiden tot neuronale dysfunctie.
Klinisch onderzoek:
In een beslissende monotherapie-studie bij de behandeling van matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (mini mental state examination (MMSE) totale score bij aanvang tussen 3 en 14) werden totaal 252 poliklinische patiënten ingesloten.
In de studie werden voordelen van memantine behandeling t.o.v. placebobehandeling aangetoond na 6 maanden (observed cases analyse voor clinicianâ s interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimerâ s disease cooperative study â activities of daily living (ADCS-ADLsev): p=0,003; severe impairment battery (SIB): p=0,002).
In een beslissende monotherapie memantine studie bij de behandeling van lichte tot matige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score bij aanvang tussen 10 en 22) werden 403 patiënten geïncludeerd.
Patiënten die met memantine werden behandeld vertoonden een significant beter effect dan met placebo behandelde patiënten op de primaire eindpunten:
Alzheimer â s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) en CIBIC-plus (p=0,004) in week 24 (last observation carried forward (LOCF)). In een andere monotherapie-studie bij lichte tot matige ziekte van Alzheimer werden totaal 470 patiënten (MMSE totale score bij aanvang tussen 11 en 23) gerandomiseerd.
Significantie werd niet bereikt op het primaire eindpunt in week 24 bij de prospectief gedefinieerde primaire analyse.
Een meta-analyse van patiënten met matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score < 20) van de zes fase III, placebo-gecontroleerde studies gedurende 6 maanden (inclusief monotherapie- studies en studies met patiënten die een stabiele dosis acetylcholinesteraseremmers gebruikten) liet een statistisch significant voordeel zien van memantine behandeling op de domeinen cognitie, globaal, en functioneren.
Bij selectie van patiënten met een verslechtering in alle drie domeinen, bleek memantine
6 verslechtering statistisch significant te voorkomen, aangezien twee keer zoveel placebo patiënten verslechterden op alle drie domeinen vergeleken met memantine (21% versus 11%, p < 0,0001).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Resorptie:
Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%.
Tmax ligt tussen 3 en 8 uur.
Er is geen aanwijzing dat voedsel de resorptie van memantine beïnvloedt.
Distributie:
Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot steady-state-plasmaconcentraties van memantine variërend van 70 tot 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) met grote interindividuele verschillen.
Bij toediening van dagelijkse doses van 5 tot 30 mg werd een gemiddelde verhouding tussen de cerebrospinale vloeistof (CSF) en het serum van 0,52 berekend.
Het distributievolume is ongeveer 10 l/kg.
Ongeveer 45% van memantine is gebonden aan plasmaproteïnen.
Biotransformatie:
Bij de mens is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als de uitgangsverbinding.
De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn N-3,5- dimethyl-gludantaan, het isomere mengsel van 4- en 6-hydroxy-memantine en 1-nitroso-3,5-dimethyl- adamantaan.
Geen van deze metabolieten vertoont NMDA-antagonistische activiteit.
Er kon geen cytochroom P 450-afhankelijk metabolisme in vitro worden gedetecteerd.
In een onderzoek waarbij oraal toegediend 14C-memantine werd gebruikt, werd gemiddeld 84% van de dosis binnen 20 dagen teruggevonden; meer dan 99% werd via de nieren uitgescheiden.
Eliminatie:
Memantine wordt op een mono-exponentiële manier uitgescheiden met een terminale halfwaardetijd t½ van 60 tot 100 uur.
Onder proefpersonen met een normale nierfunctie loopt de totale klaring (Cltot) op tot 170 ml/min/1,73 m2, waarbij een gedeelte van de totale nierklaring wordt bereikt door tubulaire secretie.
In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen.
Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers.
Lineariteit:
Onderzoek onder proefpersonen heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie:
Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in de CSF overeen met de ki-waarde (ki = remmingconstante) van memantine, die 0,5 µmol is in de frontale cortex van de mens.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere NMDA-antagonisten neuronale vacuolisatie en necrose (Olney-lesies) alleen na doseringen die leiden tot zeer hoge piekserumconcentraties.
Ataxie en andere preklinische tekenen gingen vooraf aan de vacuolisatie en necrose.
Daar de effecten niet zijn waargenomen in langdurig onderzoek onder knaagdieren of niet- knaagdieren, is de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend.
Oculaire veranderingen zijn inconsistent waargenomen bij studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering bij knaagdieren en honden, maar niet bij apen.
Specifiek oftalmoscopisch onderzoek in klinische studies met memantine heeft geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht.
Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, is bij knaagdieren waargenomen.
Dit effect komt ook voor bij andere werkzame bestanddelen met kationische amfifilische eigenschappen.
Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de
7 vacuolisatie die is waargenomen in longen.
Dit effect is alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Er is geen genotoxiciteit waargenomen tijdens standaardonderzoeken van memantine.
In studies die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit gevonden.
Memantine is niet teratogeen in ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal toxische doseringen, en er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd ten nadele van de fertiliteit.
Bij ratten is een reductie in de groei van de foetus aangetoond bij een blootstelling die gelijk of iets hoger is dan waaraan mensen zijn blootgesteld.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern tablet:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Talk Magnesiumstearaat
Omhulling tablet:
Methacrylzuur-ethylacrylaat-copolymeer (1:1) Natriumlaurylsulfaat Polysorbaat 80 Talk Triacetine Simeticon-emulsie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen met 7, 10, 14 of 20 tabletten per blisterstrip.
Er zijn verpakkingen verkrijgbaar met 14, 28, 30, 42, 49x1, 50, 56, 56x1, 70, 84, 98, 98 x 1, 100, 100 x 1, 112, 980 (10 x 98) of 1000 (20 x 50) tabletten.
De verpakkingen die 49 x 1, 56x1, 98x1 en 100 x 1 filmomhulde tabletten bevatten, zijn verpakt in eenheidsdoseringsblisters.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
8 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/219/001-3 EU/1/02/219/007-012 EU/1/02/219/014-021
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
15/05/2002 Datum van laatste hernieuwing:
15/05/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
9 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg/g druppels voor oraal gebruik, oplossing.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 g oplossing bevat 10 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 8,31 mg memantine.
Eén druppel oplossing is gelijk aan 0,5 mg memantine hydrochloride.
Hulpstoffen:
1 g oplossing bevat 100 mg sorbitol E420 en 0,5 mg kalium, zie rubriek 4.4.
Voor een volledige lijst met hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Druppels voor oraal gebruik, oplossing.
De oplossing is helder en kleurloos tot lichtgeel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van dementie van het Alzheimer-type.
De behandeling mag alleen worden gestart indien een verzorger beschikbaar is voor regelmatige controle van de inname van het geneesmiddel door de patiënt.
De diagnose moet worden gesteld conform de huidige richtlijnen.
Ebixa dient eenmaal daags te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip.
De druppels kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
Volwassenen:
Titratie
De maximale dagelijkse dosis is 20 mg per dag.
Om het risico op bijwerkingen te verlagen wordt de onderhoudsdosis bereikt door toenemende titratie in stappen van 5 mg per week gedurende de eerste 3 weken, op de volgende wijze:
Week 1 (dag 1-7):
De patient dient een 10 druppels (5 mg) per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Week 2 (dag 8-14):
De patient dient 20 druppels (10 mg) per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Week 3 (dag 15-21):
De patient dient 30 druppels (15 mg) per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Vanaf Week 4:
De patient dient 40 druppels (20 mg) per dag in te nemen.
10 Onderhoudsbehandeling De aanbevolen onderhoudsdosis is 20 mg per dag.
Ouderen:
Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag (eenmaal daags 40 druppels), zoals hierboven wordt beschreven.
Kinderen en adolescenten:
Bij gebrek aan gegevens met Ebixa over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen onder de 18 jaar, wordt het gebruik van Ebixa bij kinderen afgeraden..
Nierinsufficiëntie:
Bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50-80 ml/min) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Indien deze dosering na minstens 7 dagen goed wordt verdragen, kan de dosis volgens het standaard titratieschema worden verhoogd naar 20 mg/dag.
Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 5-29 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Leverinsufficiëntie:
Bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A en Child- Pugh B) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van memantine voor patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
De toediening van Ebixa is niet aangeraden bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, convulsies in de anamnese of bij patiënten met aanleg voor epilepsie.
Gelijktijdig gebruik van andere N-methyl-D-aspartaat (NMDA) - antagonisten zoals amantadine, ketamine of dextromethorfan dient te worden vermeden.
Deze bestanddelen werken op hetzelfde receptorsysteem als memantine, en daarom kunnen bijwerkingen (voornamelijk centrale zenuwstelsel (CZS) - gerelateerd) meer frequent of meer uitgesproken zijn (zie ook rubriek 4.5).
Sommige factoren die de pH van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 â Eliminatieâ) kunnen noodzaken tot een zorgvuldige controle van de patiënt.
Deze factoren omvatten drastische wijzigingen in het voedingspatroon, b.v. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers.
Daarnaast kan de pH van urine worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige infecties van de urinewegen met Proteus-bacteriën.
In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent hartinfarct, niet-gecompenseerde congestieve hartinsufficiëntie (NYHA III-IV) of ongecontroleerde hypertensie uitgesloten.
Tengevolge hiervan zijn er slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar en patiënten met deze aandoeningen dienen onder zorgvuldige controle te staan.
Hulpstoffen:
De druppels bevatten sorbitol.
Patiënten met de zeldzame erfelijke afwijking fructose- intolerantie dienen niet te worden behandeld met dit geneesmiddel.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Door farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden:
⢠De werkingswijze suggereert dat de effecten van L-dopa, dopaminerge agonisten en anticholinergica kunnen worden verhoogd door gelijktijdige behandeling met NMDA- antagonisten zoals memantine.
De effecten van barbituraten en neuroleptica kunnen verminderd
11 zijn.
Gelijktijdige toediening van memantine met de spasmolytica dantroleen of baclofen kan van invloed zijn op de werking van die middelen, waardoor een aanpassing van de dosis eventueel noodzakelijk wordt. ⢠Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose.
Beide verbindingen zijn chemisch gerelateerde NMDA- antagonisten.
Hetzelfde kan gelden voor ketamine en dextromethorfan (zie ook rubriek 4.4).
Er is één geval bericht over een mogelijk risico bij de combinatie van memantine en fenytoïne. ⢠Bij andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruik maken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, kunnen eventueel ook wisselwerkingen optreden met memantine hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico van verhoogde plasmaspiegels. ⢠Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine tegelijkertijd met HCT of in combinatie met HCT wordt toegediend. ⢠Sinds het product op de markt is, werden sporadische gevallen gemeld met een verhoogde international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig met warfarine werden behandeld.
Alhoewel geen causaal verband werd aangetoond, wordt aangeraden om bij patiënten die gelijktijdig orale anticoagulantia innemen, de prothrombinetijd of de INR zorgvuldig te volgen.
In farmacokinetische (PK) - onderzoeken bij jonge gezonde proefpersonen blootgesteld aan een enkele dosis memantine werd geen relevante interactie waargenomen tussen de werkzame bestanddelen met glibenclamide/metformine / of donepezil.
In een klinisch onderzoek bij jonge gezonde proefpersonen werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine.
Memantine veroorzaakte geen remming van CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavinebevattende mono-oxygenase, epoxide hydrolase of sulfatering in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen.
Dierproeven hebben aangetoond dat er mogelijk een verminderde groei in de baarmoeder is bij blootstelling aan memantine, die gelijk of iets hoger is dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor mensen is onbekend.
Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
Het is niet bekend of memantine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof is dit waarschijnlijk wel het geval.
Vrouwen die memantine innemen, mogen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarnaast heeft Ebixa een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen machines te gebruiken, zodat poliklinische patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij uiterst voorzichtig moeten zijn bij het autorijden of bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek naar lichte tot ernstige dementie, waarbij 1784 patiënten met Ebixa behandeld werden en 1595 met placebo, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen met Ebixa niet van die bij de placebobehandeling, en deze bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig ernstig.
De meest voorkomende bijwerkingen die vaker in de Ebixa-groep voorkwamen dan in de placebogroep waren duizeligheid (6,3% versus respectievelijk 5,6%), hoofdpijn (5,2% versus 3,9%), obstipatie (4,6% versus 2,6%), slaperigheid (3,4% versus 2,2%) en hypertensie (4,1% vs 2,8%).
12 In de volgende tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen met Ebixa in klinisch onderzoek en sinds het op de markt brengen.
Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gegeven in afnemende mate van ernst.
Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens systeem/orgaanklassen, volgens de hierna volgende overeenkomst: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 en < 1/1.000) zeer zelden (< 1/10.000) onbekend (kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens).
Hartaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Soms Vaak Soms Zeer zelden
Hartfalen Duizeligheid Abnormale loop Convulsies
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak Soms Onbekend
Obstipatie Braken Pancreatitis2
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Schimmelinfecties
Bloedvataandoeningen
Vaak Soms
Hypertensie Veneuze trombose/trombo- embolie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Hoofdpijn
Soms
Vermoeidheid
Psychische stoornissen
Vaak Soms Soms Onbekend
Slaperigheid Verwardheid Hallucinaties1 Psychotische reacties2
1 Hallucinaties zijn vooral waargenomen bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2 Sporadische gevallen sinds het product op de markt is.
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Sinds het op de markt brengen, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Ebixa.
4.9 Overdosering
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over overdosering uit klinische studies en postmarketing ervaringen.
Symptomen:
Bij meldingen van relatief hoge overdosis (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) zijn of alleen symptomen vermeld van vermoeidheid, zwakte en/of diarree, of geen symptomen vermeld.
Bij de meldingen van overdosis met hoeveelheden lager dan 140 mg of met een onbekende dosis, vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel (verwardheid, sufheid, slaperigheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) en/of in het gastrointestinale systeem (braken en diarree).
In het meest extreme geval van overdosis overleefde de patiënt een inname van in totaal 2.000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma gedurende10 dagen en later dubbelzien en agitatie).
De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese.
De patiënt herstelde zonder blijvend letsel.
13 In een ander geval van een hoge overdosis overleefde en herstelde de patiënt ook.
De patiënt nam oraal 400 mg memantine.
De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals rusteloosheid, psychosen, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor, en bewusteloosheid.
Behandeling:
In geval van overdosis dient de behandeling symptomatisch te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor de behandeling van overdosering of intoxicatie.
Standaard klinische procedures om het werkzaam bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus), verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen te worden gebruikt indien geschikt geacht.
In het geval van tekenen van een algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) dient er voorzichtig een klinische symptomatische behandeling overwogen te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-dementiegeneesmiddelen, ATC-code:
N06DX01.
Er zijn steeds duidelijker aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de NMDA-receptoren, bij neurodegeneratieve dementie bijdraagt aan zowel het tot uitdrukking komen van de symptomen als de progressie van de aandoening.
Memantine is een voltage-afhankelijke, niet-competitieve NMDA-receptor-antagonist met matige affiniteit.
Het moduleert de effecten van pathologisch verhoogde tonische concentraties van glutamaat die kunnen leiden tot neuronale dysfunctie.
Klinisch onderzoek:
In een cruciale monotherapiestudie naar een populatie van patiënten die lijden aan matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (mini mental state examination (MMSE) totale score bij aanvang tussen 3 en 14) werden in totaal 252 poliklinische patiënten geobserveerd.
In de studie werden voordelen van behandeling met memantine t.o.v. placebobehandeling aangetoond na 6 maanden (analyse van geobserveerde gevallen voor the clinicianâ s interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimerâ s disease cooperative study â activities of daily living (ADCS-ADLsev): p=0,003; severe impairment battery (SIB): p=0,002).
In een cruciale monotherapiestudie naar memantine bij de behandeling van lichte tot matige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score bij aanvang tussen 10 en 22) werden 403 proefpersonen geobserveerd.
Patiënten die met memantine werden behandeld vertoonden een significant beter effect dan met placebo behandelde patiënten op de primaire eindpunten:
Alzheimerâ s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) en CIBIC-plus (p=0,004) in week 24 (last observation carried forward (LOCF)).
In een andere monotherapiestudie bij lichte tot matige ziekte van Alzheimer werden in totaal 470 patiënten (MMSE totale score bij aanvang tussen 11 en 23) gerandomiseerd.
Significantie werd niet bereikt op het primaire eindpunt in week 24 bij de prospectief gedefinieerde primaire analyse.
Een meta-analyse van patiënten met matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score < 20) van de zes fase III, placebo-gecontroleerde studies gedurende 6 maanden (inclusief monotherapiestudies en studies met patiënten die een stabiele dosis acetylcholinesteraseremmers gebruiken) liet een statistisch significant voordeel zien van memantine behandeling op de domeinen cognitie, globaal, en functioneren.
Bij selectie van patiënten met een verslechtering in alle drie domeinen, bleek memantine verslechtering statistisch significant te voorkomen, aangezien twee keer zoveel placebo patiënten verslechterden op alle drie domeinen vergeleken met memantine (21% versus 11%, p < 0,0001).
5.2 Farmacokinetische gegevens
14 Resorptie:
Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%.
Tmax ligt tussen 3 en 8 uur.
Er is geen aanwijzing dat voedsel de resorptie van memantine beïnvloedt.
Distributie:
Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot steady-state-plasmaconcentraties van memantine variërend van 70 tot 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) met grote interindividuele verschillen.
Bij toediening van dagelijkse doses van 5 tot 30 mg werd een gemiddelde verhouding tussen de cerebrospinale vloeistof (CSF) en het serum van 0,52 berekend.
Het distributievolume is ongeveer 10 l/kg.
Ongeveer 45% van memantine is gebonden aan plasmaproteïnen.
Biotransformatie:
Bij de mens is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als de uitgangsverbinding.
De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn N-3,5- dimethyl-gludantaan, het isomere mengsel van 4- en 6-hydroxy-memantine en 1-nitroso-3,5-dimethyl- adamantaan.
Geen van deze metabolieten vertoont NMDA-antagonistische activiteit.
Er kon geen cytochroom P 450-afhankelijk metabolisme in vitro worden gedetecteerd.
In een onderzoek waarbij oraal toegediend 14C-memantine werd gebruikt, werd gemiddeld 84% van de dosis binnen 20 dagen teruggevonden; meer dan 99% werd via de nieren uitgescheiden.
Eliminatie:
Memantine wordt op een mono-exponentiële manier uitgescheiden met een terminale halfwaardetijd t½ van 60 tot 100 uur.
Onder proefpersonen met een normale nierfunctie loopt de totale klaring (Cltot) op tot 170 ml/min/1,73 m2, waarbij een gedeelte van de totale nierklaring wordt bereikt door tubulaire secretie.
In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen.
Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers.
Lineariteit:
Onderzoek onder proefpersonen heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie:
Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in de CSF overeen met de ki-waarde (ki = remmingconstante) van memantine, die 0,5 µmol is in de frontale cortex van de mens.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere NMDA-antagonisten neuronale vacuolisatie en necrose (Olney-lesies) alleen na doseringen die leiden tot zeer hoge piekserumconcentraties.
Ataxie en andere preklinische tekenen gingen vooraf aan de vacuolisatie en necrose.
Daar de effecten niet zijn waargenomen in langdurig onderzoek onder knaagdieren of niet- knaagdieren, is de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend.
Oculaire veranderingen zijn inconsistent waargenomen bij studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering bij knaagdieren en honden, maar niet bij apen.
Specifiek oftalmoscopisch onderzoek in klinische studies met memantine heeft geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht.
Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, is bij knaagdieren waargenomen.
Dit effect komt ook voor bij andere werkzame bestanddelen met kationische amfifilische eigenschappen.
Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de vacuolisatie die is waargenomen in longen.
Dit effect is alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
15 Er is geen genotoxiciteit waargenomen tijdens standaardonderzoeken van memantine.
In studies die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit gevonden.
Memantine is niet teratogeen in ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal toxische doseringen, en er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd ten nadele van de fertiliteit.
Bij ratten is een reductie in de groei van de foetus aangetoond bij een blootstelling die gelijk of iets hoger is dan waaraan mensen zijn blootgesteld.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kaliumsorbaat Sorbitol E420 Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
De inhoud van de fles dient binnen 3 maanden na opening te worden gebruikt.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 ° C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Bruine glazen flessen (hydrolytische klasse III) met druppelpipet en een inhoud van 20, 50, 100 g of 10 x 50 g oplossing.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/004-6 EU/1/02/219/013
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
16 Datum van eerste goedkeuring:
15/05/2002 Datum van laatste hernieuwing:
15/05/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
17 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 5 mg filmomhulde tabletten.
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten Ebixa 15 mg filmomhulde tabletten Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 4,15 mg memantine.
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 8,31 mg memantine.
Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 12,46 mg memantine.
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 16,62 mg memantine.
Hulpstof: de 10 mg filmomhulde tablet bevat 166 mg lactose, zie rubriek 4.4
Voor een volledige lijst met hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
De 5 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken witte, ovale, langwerpige filmomhulde tabletten met de gravering â 5â op één zijde en â MEMâ op de andere zijde.
De 10 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken witte, langwerpig met een versmalling in het midden, biconvex, met aan weerskanten een enkele breukstreep.
De tablet kan in 2 gelijke helften worden gedeeld.
De 15 mg filmomhulde tabletten zijn oranje tot grijs-oranje, ovale, langwerpige filmomhulde tabletten met de gravering â 15â op één zijde en â MEMâ op de andere zijde.
De 20 mg filmomhulde tabletten zijn lichtrood tot grijs-rood, ovale, langwerpige filmomhulde tabletten met de gravering â 20â op één zijde en â MEMâ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van dementie van het Alzheimer-type.
De behandeling mag alleen worden gestart indien een verzorger beschikbaar is voor regelmatige controle van de inname van het geneesmiddel door de patiënt.
De diagnose moet worden gesteld conform de huidige richtlijnen.
Ebixa dient eenmaal daags te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip.
De filmomhulde tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
Volwassenen/ouderen:
Dosistitratie De aanbevolen startdosis is 5 mg per dag dat stapsgewijs verhoogd wordt in de eerste 4 weken van behandeling waarbij de aanbevolen onderhoudsdosering als volgt wordt bereikt:
18 Week 1 (dag 1-7) Neem gedurende 7 dagen 1 filmomhulde tablet van 5 mg per dag (wit tot gebroken witte, ovale, langwerpige tablet).
Week 2 (dag 8-14) Neem gedurende 7 dagen 1 filmomhulde tablet van 10 mg per dag (wit tot gebroken wit, langwerpig met een versmalling in het midden, biconvex, met aan weerskanten een enkele breukstreep).
Week 3 (dag 15-21) Neem gedurende 7 dagen 1 filmomhulde tablet van 15 mg per dag (grijs-oranje, ovaal-langwerpige tablet).
Week 4 (dag 22-28) Neem gedurende 7 dagen 1 filmomhulde tablet per dag (grijs-rood, ovaal-langwerpige tablet).
Onderhoudsdosering
De aanbevolen onderhoudsdosis is 20 mg per dag.
Ouderen:
Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag (eenmaal daags 20 mg), zoals hierboven wordt beschreven.
Kinderen en adolescenten:
Bij gebrek aan gegevens met Ebixa over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen onder de 18 jaar, wordt het gebruik van Ebixa bij kinderen afgeraden.
Nierinsufficiëntie:
Bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50-80 ml/min) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Indien deze dosering na minstens 7 dagen goed wordt verdragen, kan de dosis volgens het standaard titratieschema worden verhoogd naar 20 mg/dag.
Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 5-29 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Leverinsufficiëntie:
Bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A en Child- Pugh B) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van memantine voor patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
De toediening van Ebixa is niet aangeraden bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, convulsies in de anamnese of bij patiënten met aanleg voor epilepsie.
Gelijktijdig gebruik van N-methyl-D-aspartaat (NMDA) - antagonisten zoals amantadine, ketamine of dextromethorfan dient te worden vermeden.
Deze bestanddelen werken op hetzelfde receptorsysteem als memantine, en daarom kunnen bijwerkingen (voornamelijk centraal zenuwstelsel- (CZS) - gerelateerde) meer frequent of meer uitgesproken zijn (zie ook rubriek 4.5).
Sommige factoren die de pH van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 â Eliminatieâ) kunnen noodzaken tot een zorgvuldige controle van de patiënt.
Deze factoren omvatten drastische wijzigingen in het voedingspatroon, b.v. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers.
Daarnaast kan de pH van urine worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige infecties van de urinewegen met Proteus-bacteriën.
19 In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent hartinfarct, niet-gecompenseerde congestieve hartinsufficiëntie (NYHA III-IV) of ongecontroleerde hypertensie uitgesloten.
Tengevolge hiervan zijn er slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar en patiënten met deze aandoeningen dienen onder zorgvuldige controle te staan.
Hulpstoffen: de 10 mg tabletten bevatten lactosemonohydraat.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen als galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen niet te worden behandeld met dit geneesmiddel.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Door farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden:
⢠De werkingswijze suggereert dat de effecten van L-dopa, dopaminerge agonisten en anticholinergica kunnen worden verhoogd door gelijktijdige behandeling met NMDA- antagonisten zoals memantine.
De effecten van barbituraten en neuroleptica kunnen verminderd zijn.
Gelijktijdige toediening van memantine met de spasmolytica dantroleen of baclofen kan van invloed zijn op de werking van die middelen, waardoor een aanpassing van de dosis eventueel noodzakelijk wordt. ⢠Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose.
Beide verbindingen zijn chemisch gerelateerde NMDA antagonisten.
Hetzelfde kan gelden voor ketamine en dextromethorfan (zie ook rubriek 4.4).
Er is één geval bericht over een mogelijk risico bij de combinatie van memantine en fenytoïne. ⢠Bij andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruik maken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, kunnen eventueel ook wisselwerkingen optreden met memantine hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico van verhoogde plasmaspiegels. ⢠Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine tegelijkertijd met HCT of in combinatie met HCT wordt toegediend. ⢠Sinds het product op de markt is, werden sporadische gevallen gemeld met een verhoogde international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig met warfarine werden behandeld.
Alhoewel geen causaal verband werd aangetoond, wordt aangeraden om bij patiënten die gelijktijdig orale anticoagulantia innemen, de prothrombinetijd of de INR zorgvuldig te volgen.
In farmacokinetische (PK) - onderzoeken bij jonge gezonde proefpersonen blootgesteld aan een enkele dosis memantine werd geen relevante interactie waargenomen tussen de werkzame bestanddelen met glibenclamide/metformine of donepezil.
In een klinisch onderzoek bij jonge gezonde proefpersonen werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine.
Memantine veroorzaakte geen remming van CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavinebevattende mono-oxygenase, epoxide hydrolase of sulfatering in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen.
Dierproeven hebben aangetoond dat er mogelijk een verminderde groei in de baarmoeder is bij blootstelling aan memantine, die gelijk of iets hoger is dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor mensen is onbekend.
Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
20 Het is niet bekend of memantine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof is dit waarschijnlijk wel het geval.
Vrouwen die memantine innemen, mogen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarnaast heeft Ebixa een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines, zodat poliklinische patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij uiterst voorzichtig moeten zijn bij het autorijden of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek naar lichte tot ernstige dementie, waarbij 1784 patiënten met Ebixa behandeld werden en 1595 met placebo, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen met Ebixa niet van die bij de placebobehandeling, en deze bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig ernstig.
De meest voorkomende bijwerkingen die vaker in de Ebixa-groep voorkwamen dan in de placebogroep waren duizeligheid (6,3% versus respectievelijk 5,6%), hoofdpijn (5,2% versus 3,9%), obstipatie (4,6% versus 2,6%), slaperigheid (3,4% versus 2,2%) en hypertensie (4,1% vs 2,8%).
In de volgende tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen met Ebixa in klinisch onderzoek en sinds het op de markt brengen.
Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gegeven in afnemende mate van ernst.
Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens systeem/orgaanklassen, volgens de hierna vermelde overeenkomst: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) zeer zelden (< 1/10.000) onbekend (kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens).
Hartaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Soms Vaak Soms Zeer zelden
Hartfalen Duizeligheid Abnormale loop Convulsies
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak Soms Onbekend
Obstipatie Braken Pancreatitis2
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Schimmelinfecties
Bloedvataandoeningen
Vaak Soms
Hypertensie Veneuze trombose/trombo- embolie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Hoofdpijn
Soms
Vermoeidheid
Psychische stoornissen
Vaak Soms Soms Onbekend
Slaperigheid Verwardheid Hallucinaties1 Psychotische reacties2
1 Hallucinaties zijn vooral waargenomen bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2 Sporadische gevallen sinds het product op de markt is.
21 De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Sinds het op de markt brengen, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Ebixa.
4.9 Overdosis
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over overdosis uit klinische studies en postmarketing ervaringen.
Symptomen:
Bij meldingen van relatief hoge overdosering (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) zijn of alleen symptomen vermeld van vermoeidheid, zwakte en/of diarree, of geen symptomen vermeld.
Bij de meldingen van overdosis met hoeveelheden lager dan 140 mg of met een onbekende dosis, vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel (verwardheid, sufheid, slaperigheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) en/of in het gastrointestinale systeem (braken en diarree).
In het meest extreme geval van overdosis overleefde de patiënt een inname van in totaal 2000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma gedurende 10 dagen en later dubbelzien en agitatie).
De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese.
De patiënt herstelde zonder blijvend letsel.
In een ander geval van een hoge overdosis overleefde en herstelde de patiënt ook.
De patiënt nam oraal 400 mg memantine.
De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals rusteloosheid, psychosen, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor, en bewusteloosheid.
Behandeling:
In geval van overdosis dient de behandeling symptomatisch te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor de behandeling van overdosering of intoxicatie.
Standaard klinische procedures om het werkzaam bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus), verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen te worden gebruikt indien geschikt geacht.
In het geval van tekenen van een algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) dient er voorzichtig een klinische symptomatische behandeling overwogen te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-dementiegeneesmiddelen, ATC-code:
N06DX01.
Er zijn steeds duidelijker aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de NMDA-receptoren, bij neurodegeneratieve dementie bijdraagt aan zowel het tot uitdrukking komen van de symptomen als de progressie van de aandoening.
Memantine is een voltage-afhankelijke, niet-competitieve NMDA-receptor-antagonist met matige affiniteit.
Het moduleert de effecten van pathologisch verhoogde tonische concentraties van glutamaat die kunnen leiden tot neuronale dysfunctie.
Klinisch onderzoek:
In een beslissende monotherapie-studie bij de behandeling van matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (mini mental state examination (MMSE) totale score bij aanvang tussen 3 en 14) werden totaal 252 poliklinische patiënten ingesloten.
In de studie werden voordelen van memantine behandeling t.o.v. placebobehandeling aangetoond na 6 maanden (observed cases analyse voor clinicianâ s interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimerâ s disease
22 cooperative study â activities of daily living (ADCS-ADLsev): p=0,003; severe impairment battery (SIB): p=0,002).
In een beslissende monotherapie memantine studie bij de behandeling van lichte tot matige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score bij aanvang tussen 10 en 22) werden 403 patiënten geïncludeerd.
Patiënten die met memantine werden behandeld vertoonden een significant beter effect dan met placebo behandelde patiënten op de primaire eindpunten:
Alzheimer â s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) en CIBIC-plus (p=0,004) in week 24 (last observation carried forward (LOCF)). In een andere monotherapie-studie bij lichte tot matige ziekte van Alzheimer werden totaal 470 patiënten (MMSE totale score bij aanvang tussen 11 en 23) gerandomiseerd.
Significantie werd niet bereikt op het primaire eindpunt in week 24 bij de prospectief gedefinieerde primaire analyse.
Een meta-analyse van patiënten met matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score < 20) van de zes fase III, placebo-gecontroleerde studies gedurende 6 maanden (inclusief monotherapie- studies en studies met patiënten die een stabiele dosis acetylcholinesteraseremmers gebruikten) liet een statistisch significant voordeel zien van memantine behandeling op de domeinen cognitie, globaal, en functioneren.
Bij selectie van patiënten met een verslechtering in alle drie domeinen, bleek memantine verslechtering statistisch significant te voorkomen, aangezien twee keer zoveel placebo patiënten verslechterden op alle drie domeinen vergeleken met memantine (21% versus 11%, p < 0,0001).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Resorptie:
Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%.
Tmax ligt tussen 3 en 8 uur.
Er is geen aanwijzing dat voedsel de resorptie van memantine beïnvloedt.
Distributie:
Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot steady-state-plasmaconcentraties van memantine variërend van 70 tot 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) met grote interindividuele verschillen.
Bij toediening van dagelijkse doses van 5 tot 30 mg werd een gemiddelde verhouding tussen de cerebrospinale vloeistof (CSF) en het serum van 0,52 berekend.
Het distributievolume is ongeveer 10 l/kg.
Ongeveer 45% van memantine is gebonden aan plasmaproteïnen.
Biotransformatie:
Bij de mens is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als de uitgangsverbinding.
De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn N-3,5- dimethyl-gludantaan, het isomere mengsel van 4- en 6-hydroxy-memantine en 1-nitroso-3,5-dimethyl- adamantaan.
Geen van deze metabolieten vertoont NMDA-antagonistische activiteit.
Er kon geen cytochroom P 450-afhankelijk metabolisme in vitro worden gedetecteerd.
In een onderzoek waarbij oraal toegediend 14C-memantine werd gebruikt, werd gemiddeld 84% van de dosis binnen 20 dagen teruggevonden; meer dan 99% werd via de nieren uitgescheiden.
Eliminatie:
Memantine wordt op een mono-exponentiële manier uitgescheiden met een terminale halfwaardetijd t½ van 60 tot 100 uur.
Onder proefpersonen met een normale nierfunctie loopt de totale klaring (Cltot) op tot 170 ml/min/1,73 m2, waarbij een gedeelte van de totale nierklaring wordt bereikt door tubulaire secretie.
In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen.
Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers.
Lineariteit:
Onderzoek onder proefpersonen heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie:
Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in de CSF overeen met de ki-waarde (ki = remmingconstante) van memantine, die 0,5 µmol is in de frontale cortex van de mens.
23 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere NMDA-antagonisten neuronale vacuolisatie en necrose (Olney-lesies) alleen na doseringen die leiden tot zeer hoge piekserumconcentraties.
Ataxie en andere preklinische tekenen gingen vooraf aan de vacuolisatie en necrose.
Daar de effecten niet zijn waargenomen in langdurig onderzoek onder knaagdieren of niet- knaagdieren, is de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend.
Oculaire veranderingen zijn inconsistent waargenomen bij studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering bij knaagdieren en honden, maar niet bij apen.
Specifiek oftalmoscopisch onderzoek in klinische studies met memantine heeft geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht.
Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, is bij knaagdieren waargenomen.
Dit effect komt ook voor bij andere werkzame bestanddelen met kationische amfifilische eigenschappen.
Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de vacuolisatie die is waargenomen in longen.
Dit effect is alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Er is geen genotoxiciteit waargenomen tijdens standaardonderzoeken van memantine.
In studies die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit gevonden.
Memantine is niet teratogeen in ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal toxische doseringen, en er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd ten nadele van de fertiliteit.
Bij ratten is een reductie in de groei van de foetus aangetoond bij een blootstelling die gelijk of iets hoger is dan waaraan mensen zijn blootgesteld.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern 5, 15, 20 mg filmomhulde tablet Microkristallijne cellulose Natrium croscarmellose Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Omhulling 5, 15 en 20 mg filmomhulde tablet:
Hypromellose Macrogol 400 Titaniumdioxide (E171)
Toevoeging voor 15 mg en 20 mg filmomhulde tabletten:
IJzeroxide geel en rood (E172)
Kern 10 mg filmomhulde tablet Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Talk Magnesiumstearaat
Omhulling 10 mg filmomhulde tablet:
Methacrylzuur-ethylacrylaat-copolymeer (1:1) Natriumlaurylsulfaat
24 Polysorbaat 80 Talk Triacetine Simeticon-emulsie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat 28 filmomhulde tabletten in 4 PVDC/PE/PVC/AI blister of PP/AI blisters met 7 filmomhulde tabletten van 5 mg, 7 filmomhulde tabletten van 10 mg, 7 filmomhulde tabletten van 15 mg en 7 filmomhulde tabletten van 20 mg.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/022 EU/1/02/219/036
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
08/05/2008 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 16,62 mg memantine.
Voor een volledige lijst met hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Lichtrood tot grijs-rode, ovaal-langwerpige tabletten met de gravering â 20â op één zijde en â MEMâ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van dementie van het Alzheimer-type.
De behandeling mag alleen worden gestart indien een verzorger beschikbaar is voor regelmatige controle van de inname van het geneesmiddel door de patiënt.
De diagnose moet worden gesteld conform de huidige richtlijnen.
Ebixa dient eenmaal daags te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip.
De filmomhulde tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
Volwassenen:
Titratie
De maximale dagelijkse dosis is 20 mg per dag.
Om het risico op bijwerkingen te verlagen wordt de onderhoudsdosis bereikt door toenemende titratie in stappen van 5 mg per week gedurende de eerste 3 weken, op de volgende wijze.
Voor de titratie zijn tabletten met een verschillende dosering beschikbaar.
Week 1 (dag 1-7):
De patient dient één filmomhulde tablet van 5 mg per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Week 2 (dag 8-14):
De patient dient één filmomhulde tablet van 10mg per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Week 3 (dag 15-21):
De patient dient één filmomhulde tablet van 15 mg per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Vanaf Week 4:
De patient dient één filmomhulde tablet van 20 mg per dag in te nemen.
Onderhoudsbehandeling
26 De aanbevolen onderhoudsdosis is 20 mg per dag.
Ouderen:
Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag, zoals hierboven wordt beschreven.
Kinderen en adolescenten:
Bij gebrek aan gegevens met Ebixa over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen onder 18 jaar, wordt het gebruik van Ebixa bij kinderen afgeraden.
Nierinsufficiëntie:
Bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50-80 ml/min) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Indien deze dosering na minstens 7 dagen goed wordt verdragen, kan de dosis volgens het standaard titratieschema worden verhoogd naar 20 mg/dag.
Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 5-29 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn.
Leverinsufficiëntie:
Bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A en Child- Pugh B) is geen aanpassing van de dosis nodig.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van memantine voor patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
De toediening van Ebixa is niet aangeraden bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, convulsies in de anamnese of bij patiënten met aanleg voor epilepsie.
Gelijktijdig gebruik van N-methyl-D-aspartaat (NMDA) - antagonisten zoals amantadine, ketamine of dextromethorfan dient te worden vermeden.
Deze bestanddelen werken op hetzelfde receptorsysteem als memantine, en daarom kunnen bijwerkingen (voornamelijk centraal zenuwstelsel- (CZS) - gerelateerde) meer frequent of meer geprononceerd zijn (zie ook rubriek 4.5).
Sommige factoren die de pH van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 â Eliminatieâ) kunnen noodzaken tot een zorgvuldige controle van de patiënt.
Deze factoren omvatten drastische wijzigingen in het voedingspatroon, b.v. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers.
Daarnaast kan de pH van urine worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige infecties van de urinewegen met Proteus-bacteriën.
In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent hartinfarct, niet-gecompenseerde congestieve hartinsufficiëntie (NYHA III-IV) of ongecontroleerde hypertensie uitgesloten.
Tengevolge hiervan zijn er slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar en patiënten met deze aandoeningen dienen onder zorgvuldige controle te staan.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Door farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden:
⢠De werkingswijze suggereert dat de effecten van L-dopa, dopaminerge agonisten en anticholinergica kunnen worden verhoogd door gelijktijdige behandeling met NMDA- antagonisten zoals memantine.
De effecten van barbituraten en neuroleptica kunnen verminderd zijn.
Gelijktijdige toediening van memantine met de spasmolytica dantroleen of baclofen kan van invloed zijn op de werking van die middelen, waardoor een aanpassing van de dosis eventueel noodzakelijk wordt.
27 ⢠Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose.
Beide verbindingen zijn chemisch gerelateerde NMDA antagonisten.
Hetzelfde kan gelden voor ketamine en dextromethorfan (zie ook rubriek 4.4).
Er is één geval bericht over een mogelijk risico bij de combinatie van memantine en fenytoïne. ⢠Bij andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruik maken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, kunnen eventueel ook wisselwerkingen optreden met memantine hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico van verhoogde plasmaspiegels. ⢠Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine tegelijkertijd met HCT of in combinatie met HCT wordt toegediend. ⢠Sinds het product op de markt is, werden sporadische gevallen gemeld met een verhoogde international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig met warfarine werden behandeld.
Alhoewel geen causaal verband werd aangetoond, wordt aangeraden om bij patiënten die gelijktijdig orale anticoagulantia innemen, de prothrombinetijd of de INR zorgvuldig te volgen.
In farmacokinetische (PK) - onderzoeken bij jonge gezonde proefpersonen blootgesteld aan een enkele dosis memantine werd geen relevante interactie waargenomen tussen werkzame bestanddelen met glibenclamide/metformine of donepezil.
In een klinisch onderzoek bij jonge gezonde proefpersonen werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine.
Memantine veroorzaakte geen remming van CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavinebevattende mono-oxygenase, epoxide hydrolase of sulfatering in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen.
Dierproeven hebben aangetoond dat er mogelijk een verminderde groei in de baarmoeder is bij blootstelling aan memantine, die gelijk of iets hoger is dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor mensen is onbekend.
Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
Het is niet bekend of memantine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof is dit waarschijnlijk wel het geval.
Vrouwen die memantine innemen, mogen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarnaast heeft Ebixa een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines, zodat poliklinische patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij uiterst voorzichtig moeten zijn bij het autorijden of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek naar lichte tot ernstige dementie, waarbij 1.784 patiënten met Ebixa behandeld werden en 1595 met placebo, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen met Ebixa niet van die bij de placebobehandeling, en deze bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig ernstig.
De meest voorkomende bijwerkingen die vaker in de Ebixa-groep voorkwamen dan in de placebogroep waren duizeligheid (6,3% versus respectievelijk 5,6%), hoofdpijn (5,2% versus 3,9%), obstipatie (4,6% versus 2,6%), slaperigheid (3,4% versus 2,2%) en hypertensie (4,1% vs 2,8%).
28 In de volgende tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen met Ebixa in klinisch onderzoek en sinds het op de markt brengen.
Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gegeven in afnemende mate van ernst.
Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens systeem/orgaanklassen, volgens de hierna volgende overeenkomst: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 en < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) zeer zelden (< 1/10.000) onbekend (kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens).
Hartaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Soms Vaak Soms Zeer zelden
Hartfalen Duizeligheid Abnormale loop Convulsies
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak Soms Onbekend
Obstipatie Braken Pancreatitis2
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Schimmelinfecties
Bloedvataandoeningen
Vaak Soms
Hypertensie Veneuze trombose/trombo- embolie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Hoofdpijn
Soms
Vermoeidheid
Psychische stoornissen 1
Vaak Soms Soms Onbekend
Slaperigheid Verwardheid Hallucinaties1 Psychotische reacties2
Hallucinaties zijn vooral waargenomen bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2 Sporadische gevallen sinds het product op de markt is.
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Sinds het op de markt brengen, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Ebixa.
4.9 Overdosis
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over overdosis uit klinische studies en postmarketing ervaringen.
Symptomen:
Bij meldingen van relatief hoge overdosering (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) zijn of alleen symptomen vermeld van vermoeidheid, zwakte en/of diarree, of geen symptomen vermeld.
Bij de meldingen van overdosis met hoeveelheden lager dan 140 mg of met een onbekende dosis, vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel (verwardheid, sufheid, slaperigheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) en/of in het gastrointestinale systeem (braken en diarree).
In het meest extreme geval van overdosis overleefde de patiënt een inname van in totaal 2000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma gedurende 10 dagen en later dubbelzien en agitatie).
De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese.
De patiënt herstelde zonder blijvend letsel.
In een ander geval van een hoge overdosis overleefde en herstelde de patiënt ook.
De patiënt nam oraal 400 mg memantine.
De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals
29 rusteloosheid, psychosen, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor, en bewusteloosheid.
Behandeling:
In geval van overdosis dient de behandeling symptomatisch te zijn.
Er is geen specifiek antidotum voor de behandeling van overdosering of intoxicatie.
Standaard klinische procedures om het werkzaam bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus), verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen te worden gebruikt indien geschikt geacht.
In het geval van tekenen van een algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) dient er voorzichtig een klinische symptomatische behandeling overwogen te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Overige anti-dementiegeneesmiddelen, ATC-code:
N06DX01.
Er zijn steeds duidelijker aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de NMDA-receptoren, bij neurodegeneratieve dementie bijdraagt aan zowel het tot uitdrukking komen van de symptomen als de progressie van de aandoening.
Memantine is een voltage-afhankelijke, niet-competitieve NMDA-receptor-antagonist met matige affiniteit.
Het moduleert de effecten van pathologisch verhoogde tonische concentraties van glutamaat die kunnen leiden tot neuronale dysfunctie.
Klinisch onderzoek:
In een beslissende monotherapie-studie bij de behandeling van matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (mini mental state examination (MMSE) totale score bij aanvang tussen 3 en 14) werden totaal 252 poliklinische patiënten ingesloten.
In de studie werden voordelen van memantine behandeling t.o.v. placebobehandeling aangetoond na 6 maanden (observed cases analyse voor clinicianâ s interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimerâ s disease cooperative study â activities of daily living (ADCS-ADLsev): p=0,003; severe impairment battery (SIB): p=0,002).
In een beslissende monotherapie memantine studie bij de behandeling van lichte tot matige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score bij aanvang tussen 10 en 22) werden 403 patiënten geïncludeerd.
Patiënten die met memantine werden behandeld vertoonden een significant beter effect dan met placebo behandelde patiënten op de primaire eindpunten:
Alzheimer â s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) en CIBIC-plus (p=0,004) in week 24 (last observation carried forward (LOCF)). In een andere monotherapie-studie bij lichte tot matige ziekte van Alzheimer werden totaal 470 patiënten (MMSE totale score bij aanvang tussen 11 en 23) gerandomiseerd.
Significantie werd niet bereikt op het primaire eindpunt in week 24 bij de prospectief gedefinieerde primaire analyse.
Een meta-analyse van patiënten met matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score < 20) van de zes fase III, placebo-gecontroleerde studies gedurende 6 maanden (inclusief monotherapie- studies en studies met patiënten die een stabiele dosis acetylcholinesteraseremmers gebruikten) liet een statistisch significant voordeel zien van memantine behandeling op de domeinen cognitie, globaal, en functioneren.
Bij selectie van patiënten met een verslechtering in alle drie domeinen, bleek memantine verslechtering statistisch significant te voorkomen, aangezien twee keer zoveel placebo patiënten verslechterden op alle drie domeinen vergeleken met memantine (21% versus 11%, p < 0,0001).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Resorptie:
Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%.
Tmax ligt tussen 3 en 8 uur.
Er is geen aanwijzing dat voedsel de resorptie van memantine beïnvloedt.
30 Distributie:
Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot steady-state-plasmaconcentraties van memantine variërend van 70 tot 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) met grote interindividuele verschillen.
Bij toediening van dagelijkse doses van 5 tot 30 mg werd een gemiddelde verhouding tussen de cerebrospinale vloeistof (CSF) en het serum van 0,52 berekend.
Het distributievolume is ongeveer 10 l/kg.
Ongeveer 45% van memantine is gebonden aan plasmaproteïnen.
Biotransformatie:
Bij de mens is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als de uitgangsverbinding.
De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn N-3,5- dimethyl-gludantaan, het isomere mengsel van 4- en 6-hydroxy-memantine en 1-nitroso-3,5-dimethyl- adamantaan.
Geen van deze metabolieten vertoont NMDA-antagonistische activiteit.
Er kon geen cytochroom P 450-afhankelijk metabolisme in vitro worden gedetecteerd.
In een onderzoek waarbij oraal toegediend 14C-memantine werd gebruikt, werd gemiddeld 84% van de dosis binnen 20 dagen teruggevonden; meer dan 99% werd via de nieren uitgescheiden.
Eliminatie:
Memantine wordt op een mono-exponentiële manier uitgescheiden met een terminale halfwaardetijd t½ van 60 tot 100 uur.
Onder proefpersonen met een normale nierfunctie loopt de totale klaring (Cltot) op tot 170 ml/min/1,73 m2, waarbij een gedeelte van de totale nierklaring wordt bereikt door tubulaire secretie.
In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen.
Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers.
Lineariteit:
Onderzoek onder proefpersonen heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie:
Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in de CSF overeen met de ki-waarde (ki = remmingconstante) van memantine, die 0,5 µmol is in de frontale cortex van de mens.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere NMDA-antagonisten neuronale vacuolisatie en necrose (Olney-lesies) alleen na doseringen die leiden tot zeer hoge piekserumconcentraties.
Ataxie en andere preklinische tekenen gingen vooraf aan de vacuolisatie en necrose.
Daar de effecten niet zijn waargenomen in langdurig onderzoek onder knaagdieren of niet- knaagdieren, is de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend.
Oculaire veranderingen zijn inconsistent waargenomen bij studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering bij knaagdieren en honden, maar niet bij apen.
Specifiek oftalmoscopisch onderzoek in klinische studies met memantine heeft geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht.
Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, is bij knaagdieren waargenomen.
Dit effect komt ook voor bij andere werkzame bestanddelen met kationische amfifilische eigenschappen.
Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de vacuolisatie die is waargenomen in longen.
Dit effect is alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend.
De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Er is geen genotoxiciteit waargenomen tijdens standaardonderzoeken van memantine.
In studies die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit gevonden.
Memantine is niet teratogeen in ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal toxische doseringen, en er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd ten nadele van de fertiliteit.
Bij ratten
31 is een reductie in de groei van de foetus aangetoond bij een blootstelling die gelijk of iets hoger is dan waaraan mensen zijn blootgesteld.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern tablet:
Microkristallijne cellulose Natrium croscarmellose Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Omhulling tablet:
Hypromellose Macrogol 400 Titaniumdioxide (E171) IJzeroxide geel en rood (E 172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen met 14 filmomhulde tabletten per PVDC/PE/PVC/AI blister of PP/AI blisterstrip.
Er zijn verpakkingen verkrijgbaar met 14, 28, 42, 49 x 1, 56, 56 x 1, 70, 84, 98, 98 x 1, 100 x 1, 112 of 840 (20 x 42) filmomhulde tabletten.
De verpakkingen die 49 x 1, 56 x1, 98 x 1 en 100 x 1 tabletten bevatten, zijn verpakt in eenheidsdoseringsblisters.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/023-035
32 EU/1/02/219/037-049
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
05/08/2008 Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
33 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
34 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby DENEMARKEN
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelen Bewakingssysteem
De MAH moet ervoor zorgen dat het Geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven in versie 4.0 (12 november 2007) in Module 1.8.1. van de Marketing Authorisation, ter plaatse is en functioneert voordat en gedurende dat het product op de markt is.
Risicobeheersingsplan
De MAH verzorgt de onderzoeken en aanvullende Geneesmiddelenbewakingsactiviteiten zoals nader omschreven in het Geneesmiddelenbewakingsplan, zoals overeengekomen in versie 4 (8 februari 2008) van het Risicobeheersingsplan- Risk Management Plan (RMP) in Module 1.8.2. van de Marketing Authorisation en eventuele volgende updates van de RMP overeengekomen met de CHMP.
Zoals beschreven in de CHMP Richtlijn voor risicobeheersingsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dienen de updates van het Risicobeheersingsplan tegelijkertijd te worden ingediend met de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Daarnaast moet de bijgewerkte RMP worden ingediend ⢠Na ontvangst van nieuwe informatie die invloed kan hebben op de huidige Veiligheidsspecificatie, Geneesmiddelenbewakingssysteem of risicobeperkende activiteiten. ⢠Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (qua geneesmiddelenbewaking of risicobeperking) mijlpaal is bereikt. ⢠Op verzoek van EMEA.
Periodic Safety Update Reports (PSURs) De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met het indienen van jaarlijkse PSURs, tenzij anders gevraagd door de CHMP.
35 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
36 A.
ETIKETTERING
37 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride ((overeenkomend met 8,31 mg memantine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De filmomhulde tabletten bevatten tevens lactosemonohydraat.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 42 filmomhulde tabletten 49 x 1 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tabletten 70 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 98 x 1 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 100 x 1 filmomhulde tabletten 112 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
38 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale instructies voor de bewaring.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denmark
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/016 14 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/007 28 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/001 30 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/017 42 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/010 49 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/002 50 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/008 56 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/014 56 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/018 70 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/019 84 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/020 98 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/015 98 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/003 100 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/011 100 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/009 112 filmomhulde tabletten.
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
39 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 10 mg tabletten
40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS VOOR 98 TABLETTEN ALS TUSSENVERPAKKING / ONDERDEEL VAN EEN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride (overeenkomend met 8,31 mg memantine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De filmomhulde tabletten bevatten tevens lactosemonohydraat.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten, 98 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking bestaande uit 10 verpakkingen van elk 98 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale instructies voor de bewaring.
41 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denmark
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/021
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 10 mg tabletten
42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS VOOR 50 TABLETTEN ALS TUSSENVERPAKKING/ONDERDEEL VAN EEN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride (overeenkomend met 8,31 mg memantine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De filmomhulde tabletten bevatten tevens lactosemonohydraat.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten.
50 filmomhulde tabletten.
Multiverpakking bestaande uit 20 verpakkingen, elk van 50 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale instructies voor de bewaring.
43 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denmark
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/012
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 10 mg tabletten
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
WIKKELETIKET OP MULTIVERPAKKINGEN (10 X 98 TABLETTEN) OMWIKKELD IN FOLIE (INCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride (overeenkomend met 8,31 mg memantine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De filmomhulde tabletten bevatten tevens lactosemonohydraat.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking met 10 verpakkingen die elk 98 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEGEN
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale instructies voor de bewaring.
45 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denmark
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/02/219/021
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 10 mg tabletten
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING WIKKELETIKET OP MULTIVERPAKKINGEN (20 X 50 TABLETTEN) OMWIKKELD IN FOLIE (INCLUSIEF BLUE BOX):
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg filmhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride (overeenkomend met 8,31 mg memantine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De filmomhulde tabletten bevatten eveneens lactosemonohydraat.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking van 20 verpakkingen, met elk 50 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Geen speciale instructies voor de bewaring.
47 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denmark
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/012
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 10 mg tabletten
48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD:
BLISTER VOOR TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} Zie stempel in reliëfdruk
4.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer} Zie stempel in reliëfdruk
5.
OVERIGE
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS EN ETIKET VOOR FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg/g druppels voor oraal gebruik, oplossing Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 g oplossing (20 druppels) bevat 10 mg memantine hydrochloride (overeenkomend met 8,31 mg memantine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat tevens kaliumsorbaat en sorbitol E420.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Druppels voor oraal gebruik, oplossing 20 g.
50 g.
100 g.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30 ° C.
50 Na openen binnen 3 maanden gebruiken.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denmark
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/004 20 g.
EU/1/02/219/005 50 g.
EU/1/02/219/006 100 g.
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 10 mg/g oplossing
51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS EN ETIKET VOOR 50 g FLES ALS TUSSENVERPAKKING/ONDERDEEL VAN EEN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg/g druppels voor oraal gebruik, oplossing Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 g oplossing (20 druppels) bevat 10 mg memantine hydrochloride (overeenkomend met 8,31 mg memantine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat tevens kaliumsorbaat en sorbitol E420.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Druppels voor oraal gebruik, oplossing 50 g Onderdeel van multiverpakking van 10 verpakkingen met elk 1 fles met 50 g druppels voor oraal gebruik, oplossing.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
52 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30°C Na openen binnen 3 maanden gebruiken
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
E/1/02/219/013
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 10 mg/g oplossing
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
WIKKELETIKET OP MULTIVERPAKKINGEN (10 X 50 DRUPPELS) OMWIKKELD IN FOLIE (INCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 10 mg/g druppels voor oraal gebruik, oplossing Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) 1 g oplossing (20 druppels) bevat 10 mg memantine hydrochloride (overeenkomend met 8,31 mg memantine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat tevens kaliumsorbaat en sorbitol E420.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking van 10 verpakkingen met elk 1 fles met 50 g druppels voor oraal gebruik, oplossing.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30°C Na openen binnen 3 maanden gebruiken
54 BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denemarken
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
E/1/02/219/013
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 10 mg/g oplossing
55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS VOOR 28 TABLETTEN â STARTVERPAKKING â 4 â WEEKS BEHANDELINGSSCHEMA
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 5 mg filmomhulde tabletten.
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten.
Ebixa 15 mg filmomhulde tabletten.
Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten.
Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 4,15 mg memantine.
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 8,31 mg memantine Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 12,46 mg memantine Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 16,62 mg memantine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten bevatten lactosemonohydraat.
Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Elke verpakking met 28 filmomhulde tabletten voor een 4-weeks behandelingsschema bevat:
7 filmomhulde tabletten van Ebixa 5 mg 7 filmomhulde tabletten van Ebixa 10 mg 7 filmomhulde tabletten van Ebixa 15 mg 7 filmomhulde tabletten van Ebixa 20 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Eenmaal daags
Neem contact op met uw arts om met de behandeling door te gaan.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
56 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/022 7 x 5 mg + 7 x 10 mg + 7 x 15 mg 7 x 20 mg filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/036 7 x 5 mg + 7 x 10 mg + 7 x 15 mg 7 x 20 mg filmomhulde tabletten.
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg tabletten
57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 16,62 mg memantine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten.
28 filmomhulde tabletten.
42 filmomhulde tabletten.
49 x 1 filmomhulde tabletten.
56 filmomhulde tabletten.
56 x 1 filmomhulde tabletten.
70 filmomhulde tabletten.
84 filmomhulde tabletten.
98 filmomhulde tabletten.
98 x 1 filmomhulde tabletten.
100 x 1 filmomhulde tabletten.
112 filmomhulde tabletten.
840 (20 x 42) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Eenmaal daags
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
58 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/023 14 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/024 28 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/025 42 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/026 49 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/027 56 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/028 56 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/029 70 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/030 84 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/031 98 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/032 98 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/033 100 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/034 112 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/037 14 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/038 28 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/039 42 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/040 49 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/041 56 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/042 56 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/043 70 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/044 84 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/045 98 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/046 98 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/047 100 x 1 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/048 112 filmomhulde tabletten.
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
59 14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 20 mg tabletten
60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS VOOR 42 TABLETTEN ALS TUSSENVERPAKKING/ONDERDEEL VAN EEN MULTI-VERPAKKING (ZONDER â BLUE BOXâ)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 16,62 mg memantine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
42 filmomhulde tabletten.
Onderdeel van een multi-verpakking bestaande uit 20 verpakkingen, die elk 42 filmomhulde tabletten bevatten.
Niet voor separate verkoop.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Eenmaal daags
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
61 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/035 42 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/049 42 filmomhulde tabletten.
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 20 mg tabletten
62 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
WIKKELETIKET VAN DE MULTI-VERPAKKING (20 X 42 TABLETTEN) DIE OMWIKKELD IS IN FOLIE (INCLUSIEF â BLUE BOXâ)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 16,62 mg memantine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multi-verpakking bestaande uit 20 verpakkingen, die elk 42 filmomhulde tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Eenmaal daags
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
63 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/219/035 20 x 42 filmomhulde tabletten.
EU/1/02/219/049 20 x 42 filmomhulde tabletten.
13.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ebixa 20 mg tabletten
64 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VOOR TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten Memantine hydrochloride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H.
Lundbeck A/S
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} Zie stempel in reliëfdruk
4.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer} Zie stempel in reliëfdruk.
5.
OVERIGE
65 B.
BIJSLUITER
66 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten memantine hydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter
1.
Wat is Ebixa en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Ebixa inneemt 3.
Hoe wordt Ebixa ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Ebixa 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EBIXA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Hoe werkt Ebixa
Ebixa behoort tot een groep van geneesmiddelen bekend als anti-dementie-middelen.
Geheugenverlies bij de ziekte van Alzheimer is te wijten aan een verstoring van berichtsignalen in de hersenen.
De hersenen bevatten zogenaamde N-methyl-D-aspartaat (NMDA) - receptoren die zijn betrokken bij de overdracht van zenuwsignalen die van belang zijn voor leerprocessen en het geheugen.
Ebixa behoort tot de groep geneesmiddelen die worden aangeduid als NMDA-receptor- antagonisten.
Ebixa werkt op deze NMDA-receptoren en verbetert de overdracht van zenuwsignalen en het geheugen.
Waarvoor wordt Ebixa gebruikt
Ebixa wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EBIXA INNEEMT
Neem Ebixa niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor memantine hydrochloride of voor één van de andere
bestanddelen van Ebixa tabletten (zie rubriek 6).
Wees extra voorzichtig met Ebixa
- als u een voorgeschiedenis heeft van epileptische aanvallen
- als u onlangs een myocardinfarct (hartaanval) heeft gehad of als u lijdt aan congestieve
hartinsufficiëntie of aan hypertensie (te hoge bloeddruk) die niet onder controle is.
67 In deze gevallen dient de behandeling onder zorgvuldige controle te staan en dienen de klinische voordelen van Ebixa regelmatig opnieuw door uw arts te worden beoordeeld.
Indien u aan een nierfunctiestoornis lijdt, dient uw arts uw nierfunctie zorgvuldig te controleren en indien nodig de memantinedosering op basis hiervan aan te passen.
Het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen als amantadine (voor de behandeling van de ziekte van Parkinson), ketamine (een stof die algemeen gebruikt wordt voor narcose), dextromethorfan (algemeen gebruikt tegen hoest) en andere NMDA-antagonisten dient te worden vermeden.
Ebixa wordt niet aanbevolen voor kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar.
Inname met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
De effecten van de volgende geneesmiddelen in het bijzonder kunnen worden beïnvloed door Ebixa, en de dosering ervan dient wellicht door uw arts te worden aangepast:
amantadine, ketamine, dextromethorfan dantroleen, baclofen cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine, nicotine hydrochloorthiazide (of een combinatie met hydrochloorthiazide) anticholinergica (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt voor de behandeling van bewegingsstoornissen of darmkrampen) anti-epileptica (stoffen die worden gebruikt om aanvallen te voorkomen en te verminderen) barbituraten (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt om slaap op te wekken) dopaminerge agonisten (stoffen als L-dopa of bromocriptine) neuroleptica (stoffen die worden gebruikt voor de behandeling van psychische stoornissen) orale anticoagulantia
Als u in het ziekenhuis moet worden opgenomen, laat de arts dan weten dat u Ebixa inneemt.
Inname van Ebixa met voedsel en drank
U dient uw arts ervan op de hoogte te stellen als u onlangs uw voedingspatroon drastisch heeft gewijzigd of van plan bent dit te doen (b.v. van een normaal dieet naar een strikt vegetarisch dieet) of als u lijdt aan een vorm van renale tubulaire acidose (RTA, een teveel aan zuurvormende stoffen in het bloed vanwege een gestoorde nierfunctie) of ernstige infecties aan de urineweg, omdat uw arts de dosering van uw geneesmiddel dan wellicht dient aan te passen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Licht uw arts in als u zwanger bent of van plan bent zwanger te raken.
Het gebruik van memantine wordt afgeraden voor zwangere vrouwen.
Vrouwen die Ebixa innemen, dienen geen borstvoeding te geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw arts kan u vertellen of u met uw aandoening mag rijden of machines veilig kunt bedienen.
Ebixa kan uw reactievermogen aantasten.
Het is daarom af te raden om voertuigen te besturen of machines te bedienen.
68 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Ebixa
Dit geneesmiddel bevat lactose.
Indien u van uw arts heeft vernomen dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Uw arts zal u advies geven.
3.
HOE WORDT EBIXA INGENOMEN
Volg bij het innemen van Ebixa nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosering
De aanbevolen dosering van Ebixa voor volwassenen en oudere patiënten is 20 mg, eenmaal daags.
Om het risico van bijwerkingen te verkleinen wordt deze dosis geleidelijk opgebouwd volgens het weergegeven dagelijkse behandelingsschema.
week 1
een halve tablet van 10 mg
week 2
een tablet van 10 mg
week 3
anderhalve tablet van 10 mg
week 4 en daarna
Twee
tabletten van 10 mg eenmaal daags
De gebruikelijke aanvangsdosis is éénmaal per dag een halve tablet (1 x 5 mg) in de eerste week.
Dit wordt verhoogd tot een tablet eenmaal daags (1 x 10 mg) in de tweede week en tot 1½ tablet eenmaal daags in de derde week.
Vanaf de vierde week is de gebruikelijke dosering 2 tabletten eenmaal daags (1 x 20 mg).
Dosering voor patiënten met een gestoorde nierfunctie
Als u last heeft van een gestoorde nierfunctie, bepaalt uw arts de geschikte dosering voor uw conditie.
In dit geval dient uw nierfunctie op regelmatige tijdstippen te worden gecontroleerd door uw arts.
Toediening
Ebixa dient eenmaal per dag via de mond te worden toegediend.Voor een zo goed mogelijk resultaat van uw behandeling dient u de tabletten regelmatig, elke dag te nemen op hetzelfde tijdstip van de dag.
De tabletten dienen met een beetje water te worden doorgeslikt.
De tabletten kunnen zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Duur van de behandeling
U kunt Ebixa innemen zolang u hier baat bij heeft.
Uw arts dient uw behandeling op regelmatige tijdstippen te beoordelen.
Wat u moet doen als u meer van Ebixa heeft ingenomen dan u zou mogen
- Over het algemeen heeft het innemen van te veel Ebixa geen schadelijke gevolgen.
U kunt in
verhoogde mate de symptomen ervaren die worden beschreven in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ.
69
- Als u een grote overdosis Ebixa heeft ingenomen, dient u contact op te nemen met uw arts of
medische hulp in te roepen, want die is dan mogelijk noodzakelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Ebixa in te nemen
- Als u merkt dat u bent vergeten een dosis Ebixa in te nemen, wacht u en neem uw volgende
dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u verdere vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Ebixa bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Over het algemeen zijn de waargenomen bijwerkingen licht tot matig.
Vaak (bij 1 tot 10 gebruikers op de 100): ⢠hoofdpijn, slaperigheid, obstipatie, duizeligheid en verhoogde bloeddruk.
Soms (bij 1 tot 10 gebruikers op de 1.000): ⢠vermoeidheid, schimmelinfecties, verwardheid, hallucinaties, braken, abnormale loop, hartfalen en bloedklontering in de aderen (trombose/tromboembolisme).
Zeer zelden (bij minder dan 1 gebruiker op de 10.000): ⢠stuiptrekkingen.
Onbekend (frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens) ⢠pancreatitis en psychotische reacties
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Deze voorvallen zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Ebixa.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EBIXA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Ebixa niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Ebixa
70 Het werkzame bestanddeel is memantine hydrochloride.
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride wat overeenkomt met 8,31 mg memantine.
De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, talk en magnesiumstearaat (alles in de kern van het tablet), en methacrylzuur- ethylacrylaat-copolymeer (1:1), natriumlaurylsulfaat, polysorbaat 80, talk, triacetine en simeticon- emulsie (alles in de omhulling van het tablet).
Hoe ziet Ebixa er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Ebixa filmomhulde tabletten zijn witte tot gebroken witte, langwerpige, filmomhulde tabletten, met een versmalling in het midden, bol aan beide kanten, met aan weerskanten een enkele breukstreep.
Ebixa filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 14 tabletten, 28 tabletten, 30 tabletten, 42 tabletten, 49 x 1 tabletten, 50 tabletten, 56 tabletten, 56 x 1 tabletten, 70 tabletten, 84 tabletten, 98 tabletten, 98 x 1 tabletten, 100 tabletten, 100 x 1 tabletten, 112 tabletten, 980 tabletten (10 x 98) of 1000 (20x50) tabletten.
De verpakkingen met 49x1, 56x1, 98x1 en 100x1 filmomhulde tabletten zijn verpakt in eenheidsdoseringsblisters.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
H.
Lundbeck A/S, Ottiliavej 9, DK-2500 Valby, Denemarken.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Lundbeck S.A. / N.V.
Avenue Molière 225 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: +32 2 340 2828
Luxembourg/Luxemburg Lundbeck S.A.
Avenue Molière 225 B-1050 Bruxelles/Brussel Tél: +32 2 340 2828
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Lundbeck Export A/S Representative Office EXPO 2000 Vaptzarov Blvd.
55 Sofia 1407 Tel: +359 2 962 4696
Magyarország Lundbeck Hungaria Kft.
Montevideo utca 3/B H-1037 Budapest, Tel: +36 1 4369980
Ä eská republika Lundbeck Ä eská republika s.r.o.
BozdÄ chova 7 CZ-150 00 Praha 5 Tel: +420 225 275 600
Malta H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Denmark Tel: + 45 36301311
Danmark Lundbeck Pharma A/S Dalbergstrøget 5 DK-2630 Taastrup Tlf: +45 4371 4270
Nederland Lundbeck B.V.
Postbus 12021 NL-1100 AA Amsterdam Tel: +31 20 697 1901
71 Deutschland Lundbeck GmbH Karnapp 25 D-21079 Hamburg Tel: +49 40 23649 0
Norge H.
Lundbeck AS Postboks 361 N-1326 Lysaker Tlf: +47 91 300 800
Eesti H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Taani Tel: + 45 36301311
Ãsterreich Lundbeck Austria GmbH Dresdner Strasse 82 A-1200 Wien Tel: +43 1 331 070
Îλλάδα Lundbeck Hellas S.A.
ÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 64 GR-151 25 ÎαÏοÏÏι, Îθήνα Τηλ: +30 210 610 5036
Polska Lundbeck Poland Sp. z o. o. ul.
Krzywickiego 34 PL-02-078 Warszawa Tel.: + 48 22 626 93 00
España Lundbeck España S.A.
Av.
Diagonal, 605, 9-1a E-08028 Barcelona Tel: +34 93 494 9620
Portugal Lundbeck Portugal Lda Quinta da Fonte EdifÃcio D.
João I â Piso 0 Ala A P-2770-203 Paço dâ Arcos Tel: +351 21 00 45 900
France Lundbeck SAS 37 Avenue Pierre 1er de Serbie F-75008 Paris Tél: +33 1 53 67 42 00
Romania Lundbeck Export A/S, Reprezentanta din Romania Bd.
Poligrafiei, No.
3A, 2nd floor Sector 1 Bucuresti 013704-RO Tel: +40 21319 88 26
Ireland Lundbeck (Ireland) Limited 7 Riverwalk Citywest Business Campus IRL-Dublin 24 Tel: +353 1 468 9800
Slovenija Lundbeck Pharma d.o.o.
Titova cesta 8 SI-2000 Maribor Tel.: +386 2 229 4500
Ãsland Lundbeck Export A/S, útibú á Ãslandi Ãrmúla 1 IS-108 ReykjavÃk Tel: +354 414 7070
Slovenská republika Lundbeck Slovensko s.r.o.
Zvolenská 19 SK-821 09 Bratislava 2 Tel: +421 2 53412262
Italia Lundbeck Italia S.p.A.
Via G.
Fara 35 I-20124 Milan Tel: +39 02 677 4171
Suomi/Finland Oy H.
Lundbeck Ab Itäinen Pitkäkatu 4/ÃsterlÃ¥nggatan 4 FI-20520 Turku / Ã
bo Puh/Tel: +358 2 276 5000
72 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lundbeck Hellas A.E Îεμ.
ÎÎÏβη -ΦλÏÏÎ¯Î½Î·Ï STADYL BUILDING CY-1066 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ.: +357 22490305
Sverige H.
Lundbeck AB Rundgången 30 B Box 23 S-250 53 Helsingborg Tel: +46 4225 4300
Latvija H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby DÄ nija Tel: + 45 36301311
United Kingdom Lundbeck Limited Lundbeck House Caldecotte Lake Business Park Caldecotte Milton Keynes MK7 8LG - UK Tel: +44 1908 64 9966
Lietuva H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Danija Tel: + 45 36301311
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
73 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Ebixa 10 mg/g druppels voor oraal gebruik, oplossing Memantine hydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter
1.
Wat is Ebixa en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Ebixa inneemt 3.
Hoe wordt Ebixa ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Ebixa 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EBIXA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Hoe werkt Ebixa
Ebixa behoort tot een groep van geneesmiddelen bekend als anti-dementie-middelen.
Geheugenverlies bij de ziekte van Alzheimer is te wijten aan een verstoring van berichtsignalen in de hersenen.
De hersenen bevatten zogenaamde N-methyl-D-aspartaat (NMDA) - receptoren die zijn betrokken bij de overdracht van zenuwsignalen die van belang zijn voor leerprocessen en het geheugen.
Ebixa behoort tot de groep geneesmiddelen die worden aangeduid als NMDA-receptor- antagonisten.
Ebixa werkt op deze NMDA-receptoren en verbetert de overdracht van zenuwsignalen en het geheugen.
Waarvoor wordt Ebixa gebruikt
Ebixa wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EBIXA INNEEMT
Neem Ebixa niet in
â als u allergisch (overgevoelig) bent voor memantine hydrochloride of voor één van de andere bestanddelen van Ebixa oplossing (zie rubriek 6).
Wees extra voorzichtig met Ebixa
â als u een voorgeschiedenis heeft van epileptische aanvallen â als u onlangs een myocardinfarct (hartaanval) heeft gehad of als u lijdt aan congestieve hartinsufficiëntie of aan hypertensie (te hoge bloeddruk) die niet onder controle is.
74 In deze gevallen dient de behandeling onder zorgvuldige controle te staan en dienen de klinische voordelen van Ebixa regelmatig opnieuw door uw arts te worden beoordeeld.
Indien u aan een nierfunctiestoornis lijdt, dient uw arts uw nierfunctie zorgvuldig te controleren en indien nodig de memantinedosering op basis hiervan aan te passen.
Het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen als amantadine (voor de behandeling van de ziekte van Parkinson), ketamine (een stof die algemeen gebruikt wordt voor narcose), dextromethorfan (algemeen gebruikt tegen hoest) en andere NMDA-antagonisten dient te worden vermeden.
Ebixa wordt niet aanbevolen voor kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar.
Inname met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
De effecten van de volgende geneesmiddelen in het bijzonder kunnen worden beïnvloed door Ebixa, en de dosering ervan dient wellicht door uw arts te worden aangepast:
amantadine, ketamine, dextromethorfan dantroleen, baclofen cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine, nicotine hydrochloorthiazide (of een combinatie met hydrochloorthiazide) anticholinergica (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt voor de behandeling van bewegingsstoornissen of darmkrampen) anti-epileptica (stoffen die worden gebruikt om aanvallen te voorkomen en te verminderen) barbituraten (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt om slaap op te wekken) dopaminerge agonisten (stoffen als L-dopa of bromocriptine) neuroleptica (stoffen die worden gebruikt voor de behandeling van psychische stoornissen) orale anticoagulantia
Als u in het ziekenhuis moet worden opgenomen, laat de arts dan weten dat u Ebixa inneemt.
Inname van Ebixa met voedsel en drank
U dient uw arts ervan op de hoogte te stellen als u onlangs uw voedingspatroon drastisch heeft gewijzigd of van plan bent dit te doen (b.v. van een normaal dieet naar een strikt vegetarisch dieet) of als u lijdt aan een vorm van renale tubulaire acidose (RTA, een teveel aan zuurvormende stoffen in het bloed vanwege een gestoorde nierfunctie) of ernstige infecties aan de urineweg, omdat uw arts de dosering van uw geneesmiddel dan wellicht dient aan te passen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Licht uw arts in als u zwanger bent of van plan bent zwanger te raken.
Het gebruik van memantine wordt afgeraden voor zwangere vrouwen.
Vrouwen die Ebixa innemen, dienen geen borstvoeding te geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw arts kan u vertellen of u met uw aandoening mag rijden of veilig machines kunt bedienen.
Ebixa kan uw reactievermogen aantasten.
Het is daarom af te raden om voertuigen te besturen of machines te bedienen.
75 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Ebixa
Dit geneesmiddel bevat sorbitol.
Indien u van uw arts heeft vernomen dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Uw arts zal u advies geven.
Bovendien bevat dit geneesmiddel kalium, minder dan 1 mmol (39 mg) per dosis; dat wil zeggen dat het zo goed als kaliumvrij is.
3.
HOE WORDT EBIXA INGENOMEN
Volg bij het innemen van Ebixa nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosering
De aanbevolen dosering van Ebixa voor volwassenen en oudere patiënten is 20 mg eenmaal per dag.
Om het risico van bijwerkingen te verkleinen wordt deze dosis geleidelijk opgebouwd volgens het weergegeven dagelijkse behandelingsschema.
week 1
10 druppels
week 2
20 druppels
week 3
30 druppels
week 4 en daarna
40 druppels
De gebruikelijke aanvangsdosis is éénmaal per dag 10 druppels (1 x 5 mg) in de eerste week.
Dit wordt verhoogd tot 20 druppels eenmaal daags (1x 10 mg) in de tweede week en tot 30 druppels eenmaal daags in de derde week.
Vanaf de vierde week is de aanbevolen dosering eenmaal daags 40 druppels (1 x 20 mg).
Dosering voor patiënten met een gestoorde nierfunctie
Als u last heeft van een gestoorde nierfunctie, bepaalt uw arts de geschikte dosering voor uw conditie.
In dit geval dient uw nierfunctie op regelmatige tijdstippen te worden gecontroleerd door uw arts.
Toediening
Ebixa dient eenmaal per dag oraal te worden toegediend..
Voor een zo goed mogelijk resultaat van uw behandeling dient u de druppels regelmatig, elke dag te nemen op hetzelfde tijdstip van de dag.
De druppels dienen met een beetje water te worden doorgeslikt.
De druppels kunnen zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Duur van de behandeling
U kunt Ebixa innemen zolang u hier baat bij heeft.
Uw arts dient uw behandeling op regelmatige tijdstippen te beoordelen.
Wat u moet doen als u meer van Ebixa heeft ingenomen dan u zou mogen
â Over het algemeen heeft het innemen van te veel Ebixa geen schadelijke gevolgen.
U kunt in verhoogde mate de symptomen ervaren die worden beschreven in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ.
76 â Als u een grote overdosis Ebixa heeft ingenomen, dient u contact op te nemen met uw arts of medische hulp in te roepen, want die is dan mogelijk noodzakelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Ebixa in te nemen
â Als u merkt dat u bent vergeten een dosis Ebixa in te nemen, wacht u en neem uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in. â Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u verdere vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Ebixa bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Over het algemeen zijn de waargenomen bijwerkingen licht tot matig.
Vaak (bij 1 tot 10 gebruikers op de 100): ⢠hoofdpijn, slaperigheid, obstipatie, duizeligheid en verhoogde bloeddruk.
Soms (bij 1 tot 10 gebruikers op de 1.000): ⢠vermoeidheid, schimmelinfecties, verwardheid, hallucinaties, braken, abnormale loop, hartfalen en bloedklontering in de aderen (trombose/tromboembolisme).
Zeer zelden (bij minder dan 1 gebruiker op de 10.000): ⢠stuiptrekkingen.
Onbekend (frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens) ⢠pancreatitis en psychotische reacties
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Deze voorvallen zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Ebixa.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EBIXA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Ebixa niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de flesverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30 ° C
De inhoud van de fles dient binnen 3 maanden na opening te worden gebruikt.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
77 Wat bevat Ebixa
Het werkzame bestanddeel is memantine hydrochloride.
Elke gram van de druppels voor oraal gebruik oplossing bevat 10 mg memantine hydrochloride (overeenkomend met 8,31 mg memantine).
De andere bestanddelen zijn kaliumsorbaat, sorbitol E420 en gezuiverd water.
Hoe ziet Ebixa er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Ebixa druppels voor oraal gebruik, oplossing komt voor als een heldere, kleurloze tot geelachtige oplossing.
Ebixa druppels voor oraal gebruik, oplossing is verkrijgbaar in flessen van 20 g, 50 g, 100 g of 10 x 50 g.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Denemarken.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Lundbeck S.A. / N.V.
Avenue Molière 225 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: +32 2 340 2828
Luxembourg/Luxemburg Lundbeck S.A.
Avenue Molière 225 B-1050 Bruxelles/Brussel Tél: +32 2 340 2828
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Lundbeck Export A/S Representative Office EXPO 2000 Vaptzarov Blvd.
55 Sofia 1407 Tel: +359 2 962 4696
Magyarország Lundbeck Hungaria Kft.
Montevideo utca 3/B H-1037 Budapest, Tel: +36 1 4369980
Ä eská republika Lundbeck Ä eská republika s.r.o.
BozdÄ chova 7 CZ-150 00 Praha 5 Tel: +420 225 275 600
Malta H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Denmark Tel: + 45 36301311
Danmark Lundbeck Pharma A/S Dalbergstrøget 5 DK-2630 Taastrup Tlf: +45 4371 4270
Nederland Lundbeck B.V.
Postbus 12021 NL-1100 AA Amsterdam Tel: +31 20 697 1901
78 Deutschland Lundbeck GmbH Karnapp 25 D-21079 Hamburg Tel: +49 40 23649 0
Norge H.
Lundbeck AS Postboks 361 N-1326 Lysaker Tlf: +47 91 300 800
Eesti H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Taani Tel: + 45 36301311
Ãsterreich Lundbeck Austria GmbH Dresdner Strasse 82 A-1200 Wien Tel: +43 1 331 070
Îλλάδα Lundbeck Hellas S.A.
ÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 64 GR-151 25 ÎαÏοÏÏι, Îθήνα Τηλ: +30 210 610 5036
Polska Lundbeck Poland Sp. z o. o. ul.
Krzywickiego 34 PL-02-078 Warszawa Tel.: + 48 22 626 93 00
España Lundbeck España S.A.
Av.
Diagonal, 605, 9-1a E-08028 Barcelona Tel: +34 93 494 9620
Portugal Lundbeck Portugal Lda Quinta da Fonte EdifÃcio D.
João I â Piso 0 Ala A P-2770-203 Paço dâ Arcos Tel: +351 21 00 45 900
France Lundbeck SAS 37 Avenue Pierre 1er de Serbie F-75008 Paris Tél: +33 1 53 67 42 00
România Lundbeck Export A/S, Reprezentanta din Romania Bd.
Poligrafiei, No.
3A, 2nd floor Sector 1 Bucuresti 013704-RO Tel: +40 21319 88 26
Ireland Lundbeck (Ireland) Limited 7 Riverwalk Citywest Business Campus IRL-Dublin 24 Tel: +353 1 468 9800
Slovenija Lundbeck Pharma d.o.o.
Titova cesta 8 SI-2000 Maribor Tel.: +386 2 229 4500
Ãsland Lundbeck Export A/S, útibú á Ãslandi Ãrmúla 1 IS-108 ReykjavÃk Tel: +354 414 7070
Slovenská republika Lundbeck Slovensko s.r.o.
Zvolenská 19 SK-821 09 Bratislava 2 Tel: +421 2 53412262
Italia Lundbeck Italia S.p.A.
Via G.
Fara 35 I-20124 Milan Tel: +39 02 677 4171
Suomi/Finland Oy H.
Lundbeck Ab Itäinen Pitkäkatu 4/ÃsterlÃ¥nggatan 4 FI-20520 Turku / Ã
bo Puh/Tel: +358 2 276 5000
79 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lundbeck Hellas A.E Îεμ.
ÎÎÏβη -ΦλÏÏÎ¯Î½Î·Ï STADYL BUILDING CY-1066 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ.: +357 22490305
Sverige H.
Lundbeck AB Rundgången 30 B Box 23 S-250 53 Helsingborg Tel: +46 4225 4300
Latvija H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby DÄ nija Tel: + 45 36301311
United Kingdom Lundbeck Limited Lundbeck House Caldecotte Lake Business Park Caldecotte Milton Keynes MK7 8LG - UK Tel: +44 1908 64 9966
Lietuva H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Danija Tel: + 45 36301311
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
80 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Ebixa 5 mg filmomhulde tabletten Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten Ebixa 15 mg filmomhulde tabletten Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten memantine hydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter
1.
Wat is Ebixa en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Ebixa inneemt 3.
Hoe wordt Ebixa ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Ebixa 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EBIXA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Hoe werkt Ebixa
Ebixa behoort tot een groep van geneesmiddelen bekend als anti-dementie-middelen.
Geheugenverlies bij de ziekte van Alzheimer is te wijten aan een verstoring van berichtsignalen in de hersenen.
De hersenen bevatten zogenaamde N-Methyl-D-Aspartaat (NMDA) - receptoren die zijn betrokken bij de overdracht van zenuwsignalen die van belang zijn voor leerprocessen en het geheugen.
Ebixa behoort tot de groep geneesmiddelen die worden aangeduid als NMDA-receptor- antagonisten.
Ebixa werkt op deze NMDA-receptoren en verbetert de overdracht van zenuwsignalen en het geheugen.
Waarvoor wordt Ebixa gebruikt
Ebixa wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EBIXA INNEEMT
Neem Ebixa niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor memantine hydrochloride of voor één van de andere
bestanddelen van Ebixa tabletten (zie rubriek 6).
Wees extra voorzichtig met Ebixa
81
- als u een voorgeschiedenis heeft van epileptische aanvallen
- als u onlangs een myocardinfarct (hartaanval) heeft gehad of als u lijdt aan congestieve
hartinsufficiëntie of aan hypertensie (te hoge bloeddruk) die niet onder controle is.
In deze gevallen dient de behandeling onder zorgvuldige controle te staan en dienen de klinische voordelen van Ebixa regelmatig opnieuw door uw arts te worden beoordeeld.
Indien u aan een nierfunctiestoornis lijdt, dient uw arts uw nierfunctie zorgvuldig te controleren en indien nodig de memantinedosering op basis hiervan aan te passen.
Het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen als amantadine (voor de behandeling van de ziekte van Parkinson), ketamine (een stof die algemeen gebruikt wordt voor narcose), dextromethorfan (algemeen gebruikt tegen hoest) en andere NMDA-antagonisten dient te worden vermeden.
Ebixa wordt niet aanbevolen voor kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar.
Inname met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
De effecten van de volgende geneesmiddelen in het bijzonder kunnen worden beïnvloed door Ebixa, en de dosering ervan dient wellicht door uw arts te worden aangepast:
amantadine, ketamine, dextromethorfan dantroleen, baclofen cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine, nicotine hydrochloorthiazide (of een combinatie met hydrochloorthiazide) anticholinergica (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt voor de behandeling van bewegingsstoornissen of darmkrampen) anti-epileptica (stoffen die worden gebruikt om aanvallen te voorkomen en te verminderen) barbituraten (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt om slaap op te wekken) dopaminerge agonisten (stoffen als L-dopa of bromocriptine) neuroleptica (stoffen die worden gebruikt voor de behandeling van psychische stoornissen) orale anticoagulantia
Als u in het ziekenhuis moet worden opgenomen, laat de arts dan weten dat u Ebixa inneemt.
Inname van Ebixa met voedsel en drank
U dient uw arts ervan op de hoogte te stellen als u onlangs uw voedingspatroon drastisch heeft gewijzigd of van plan bent dit te doen (b.v. van een normaal dieet naar een strikt vegetarisch dieet) of als u lijdt aan een vorm van renale tubulaire acidose (RTA, een teveel aan zuurvormende stoffen in het bloed vanwege een gestoorde nierfunctie) of ernstige infecties aan de urineweg, omdat uw arts de dosering van uw geneesmiddel dan wellicht dient aan te passen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Licht uw arts in als u zwanger bent of van plan bent zwanger te raken.
Het gebruik van memantine wordt afgeraden voor zwangere vrouwen.
Vrouwen die Ebixa innemen, dienen geen borstvoeding te geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
82 Uw arts kan u vertellen of u met uw aandoening mag rijden of machines veilig kunt bedienen.
Ebixa kan uw reactievermogen aantasten.
Het is daarom af te raden om voertuigen te besturen of machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Ebixa
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten bevatten lactose.
Indien u van uw arts heeft vernomen dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Uw arts zal u advies geven.
3.
HOE WORDT EBIXA INGENOMEN
De Ebixa startverpakking wordt enkel gebruikt om te starten met de behandeling van Ebixa.
Volg bij het innemen van Ebixa nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosering
De aanbevolen Ebixa behandelingsdosis van 20 mg per dag wordt geleidelijk opgebouwd in de eerste 3 weken van de behandeling.
Het behandelingsschema wordt ook aangegeven op de startverpakking.
Gebruik eenmaal daags een tablet..
Week 1 (dag 1-7):
Neem een 5 mg tablet eenmaal daags (wit tot gebroken wit, ovaal, langwerpig) gedurende 7 dagen.
Week 2 (dag 8-14):
Neem een 10 mg tablet eenmaal daags (wit tot gebroken wit, met een versmalling in het midden, bol aan beide kanten met een enkele breukstreep op beide zijden) gedurende 7 dagen.
Week 3 (dag 15-21):
Neem een 15 mg tablet eenmaal daags (grijs-oranje, ovaal en bol aan beide kanten) gedurende 7 dagen.
Week 4 (day 22-28):
Neem een 20 mg tablet eenmaal daags (grijs-rode, ovaal en bol aan beide kanten) gedurende 7 dagen.
week 1
5 mg tablet
week 2 week 3
10 mg tablet 15 mg tablet
week 4 en daarna
20 mg tabletten eenmaal daags
Onderhoudsdosering
De aanbevolen dagelijkse dosis is 20 mg éénmaal daags.
Voor het voortzetten van de behandeling, gelieve uw arts te raadplegen.
Dosering voor patiënten met een gestoorde nierfunctie
Als u last heeft van een gestoorde nierfunctie, bepaalt uw arts de geschikte dosering voor uw conditie.
In dit geval dient uw nierfunctie op regelmatige tijdstippen te worden gecontroleerd door uw arts.
83 Toediening
Ebixa dient eenmaal per dag via de mond te worden toegediend.Voor een zo goed mogelijk resultaat van uw behandeling dient u de tabletten regelmatig, elke dag te nemen op hetzelfde tijdstip van de dag.
De tabletten dienen met een beetje water te worden doorgeslikt.
De tabletten kunnen zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Duur van de behandeling
U kunt Ebixa innemen zolang u hier baat bij heeft.
Uw arts dient uw behandeling op regelmatige tijdstippen te beoordelen.
Wat u moet doen als u meer van Ebixa heeft ingenomen dan u zou mogen
- Over het algemeen heeft het innemen van te veel Ebixa geen schadelijke gevolgen.
U kunt in
verhoogde mate de symptomen ervaren die worden beschreven in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ.
- Als u een grote overdosis Ebixa heeft ingenomen, dient u contact op te nemen met uw arts of
medische hulp in te roepen, want die is dan mogelijk noodzakelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Ebixa in te nemen
- Als u merkt dat u bent vergeten een dosis Ebixa in te nemen, wacht u en neemt u uw volgende
dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u verdere vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Ebixa bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Over het algemeen zijn de waargenomen bijwerkingen licht tot matig.
Vaak (bij 1 tot 10 gebruikers op de 100): ⢠hoofdpijn, slaperigheid, obstipatie, duizeligheid en verhoogde bloeddruk.
Soms (bij 1 tot 10 gebruikers op de 1.000): ⢠vermoeidheid, schimmelinfecties, verwardheid, hallucinaties, braken, abnormale loop, hartfalen en bloedklontering in de aderen (trombose/tromboembolisme).
Zeer zelden (bij minder dan 1 gebruiker op de 10.000): ⢠stuiptrekkingen.
Onbekend (frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens) ⢠pancreatitis en psychotische reacties
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Deze voorvallen zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Ebixa.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EBIXA
84 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Ebixa niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Ebixa
Het werkzame bestanddeel is memantine hydrochloride.
Elke tablet bevat 5/10/15/20 mg memantine hydrochloride wat overeenkomt met 4,15/8,31/12,46/16,62 mg memantine).
De andere bestanddelen zijn voor Ebixa 5, 15 en 20 mg filmomhulde tabletten microkristallijne cellulose, natrium croscarmellose, colloïdaal watervrij siliciumdioxide en magnesiumstearaat (alles in de kern van de tablet), en hypromellose, macrogol 400, titaniumdioxide (E171).
Daarnaast voor Ebixa 15 mg en Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten ijzeroxide geel en rood (E172) alles in de omhulling van de tablet.
De andere bestanddelen voor Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, talk en magnesiumstearaat (alles in de kern van de tablet) en methacrylzuur-ethylacrylaat-copolymeer (1:1), natriumlaurylsulfaat, polysorbaat 80, talk, triacetine en simeticon-emulsie (alles in de omhulling van de tablet).
Hoe ziet Ebixa er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Ebixa 5 mg filmomhulde tabletten zijn witte tot gebroken witte, ovale, langwerpige filmomhulde tabletten met de gravering â 5â op één zijde en â MEMâ op de andere zijde.
Ebixa 10 mg filmomhulde tabletten zijn witte tot gebroken witte, langwerpige filmomhulde tabletten, met een versmalling in het midden, bol aan beide kanten, met aan weerskanten een enkele breukstreep.
De tablet kan in 2 gelijke helften worden gedeeld.
Ebixa 15 mg filmomhulde tabletten zijn oranje tot grijs-oranje, ovale, langwerpige filmomhulde tabletten met de gravering â 15â op één zijde en â MEMâ op de andere zijde.
Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten zijn lichtrood tot grijs-rode, ovale, langwerpige filmomhulde tabletten met de gravering â 20â op één zijde en â MEMâ op de andere zijde.
Een behandelingsstartverpakking bevat 28 tabletten in 4 doordrukstips met 7 tabletten Ebixa 5 mg, 7 tabletten Ebixa 10 mg, 7 tabletten Ebixa 15 mg en 7 tabletten Ebixa 20 mg.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en Fabrikant
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Denemarken.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
85 Belgique/België/Belgien Lundbeck S.A. / N.V.
Avenue Molière 225 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: +32 2 340 2828
Luxembourg/Luxemburg Lundbeck S.A.
Avenue Molière 225 B-1050 Bruxelles/Brussel Tél: +32 2 340 2828
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Lundbeck Export A/S Representative Office EXPO 2000 Vaptzarov Blvd.
55 Sofia 1407 Tel: +359 2 962 4696
Magyarország Lundbeck Hungaria Kft.
Montevideo utca 3/B H-1037 Budapest, Tel: +36 1 4369980
Ä eská republika Lundbeck Ä eská republika s.r.o.
BozdÄ chova 7 CZ-150 00 Praha 5 Tel: +420 225 275 600
Malta H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Denmark Tel: + 45 36301311
Danmark Lundbeck Pharma A/S Dalbergstrøget 5 DK-2630 Taastrup Tlf: +45 4371 4270
Nederland Lundbeck B.V.
Postbus 12021 NL-1100 AA Amsterdam Tel: +31 20 697 1901
Deutschland Lundbeck GmbH Karnapp 25 D-21079 Hamburg Tel: +49 40 23649 0
Norge H.
Lundbeck AS Postboks 361 N-1326 Lysaker Tlf: +47 91 300 800
Eesti H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Taani Tel: + 45 36301311
Ãsterreich Lundbeck Austria GmbH Dresdner Strasse 82 A-1200 Wien Tel: +43 1 331 070
Îλλάδα Lundbeck Hellas S.A.
ÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 64 GR-151 25 ÎαÏοÏÏι, Îθήνα Τηλ: +30 210 610 5036
Polska Lundbeck Poland Sp. z o. o. ul.
Krzywickiego 34 PL-02-078 Warszawa Tel.: + 48 22 626 93 00
España Lundbeck España S.A.
Av.
Diagonal, 605, 9-1a E-08028 Barcelona Tel: +34 93 494 9620
Portugal Lundbeck Portugal Lda Quinta da Fonte EdifÃcio D.
João I â Piso 0 Ala A P-2770-203 Paço dâ Arcos Tel: +351 21 00 45 900
86 France Lundbeck SAS 37 Avenue Pierre 1er de Serbie F-75008 Paris Tél: +33 1 53 67 42 00
Romania Lundbeck Export A/S, Reprezentanta din Romania Bd.
Poligrafiei, No.
3A, 2nd floor Sector 1 Bucuresti 013704-RO Tel: +40 21319 88 26
Ireland Lundbeck (Ireland) Limited 7 Riverwalk Citywest Business Campus IRL-Dublin 24 Tel: +353 1 468 9800
Slovenija Lundbeck Pharma d.o.o.
Titova cesta 8 SI-2000 Maribor Tel.: +386 2 229 4500
Ãsland Lundbeck Export A/S, útibú á Ãslandi Ãrmúla 1 IS-108 ReykjavÃk Tel: +354 414 7070
Slovenská republika Lundbeck Slovensko s.r.o.
Zvolenská 19 SK-821 09 Bratislava 2 Tel: +421 2 53412262
Italia Lundbeck Italia S.p.A.
Via G.
Fara 35 I-20124 Milan Tel: +39 02 677 4171
Suomi/Finland Oy H.
Lundbeck Ab Itäinen Pitkäkatu 4/ÃsterlÃ¥nggatan 4 FI-20520 Turku / Ã
bo Puh/Tel: +358 2 276 5000
ÎÏÏÏÎ¿Ï Lundbeck Hellas A.E Îεμ.
ÎÎÏβη -ΦλÏÏÎ¯Î½Î·Ï STADYL BUILDING CY-1066 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ.: +357 22490305
Sverige H.
Lundbeck AB Rundgången 30 B Box 23 S-250 53 Helsingborg Tel: +46 4225 4300
Latvija H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby DÄ nija Tel: + 45 36301311
United Kingdom Lundbeck Limited Lundbeck House Caldecotte Lake Business Park Caldecotte Milton Keynes MK7 8LG - UK Tel: +44 1908 64 9966
Lietuva H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Danija Tel: + 45 36301311
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
87 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten memantine hydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter
1.
Wat is Ebixa en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Ebixa inneemt 3.
Hoe wordt Ebixa ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Ebixa 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EBIXA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Hoe werkt Ebixa
Ebixa behoort tot een groep van geneesmiddelen bekend als anti-dementie-middelen.
Geheugenverlies bij de ziekte van Alzheimer is te wijten aan een verstoring van berichtsignalen in de hersenen.
De hersenen bevatten zogenaamde N-methyl-D-aspartaat (NMDA) - receptoren die zijn betrokken bij de overdracht van zenuwsignalen die van belang zijn voor leerprocessen en het geheugen.
Ebixa behoort tot de groep geneesmiddelen die worden aangeduid als NMDA-receptor- antagonisten.
Ebixa werkt op deze NMDA-receptoren en verbetert de overdracht van zenuwsignalen en het geheugen.
Waarvoor wordt Ebixa gebruikt
Ebixa wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EBIXA INNEEMT
Neem Ebixa niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor memantine hydrochloride of voor één van de andere
bestanddelen van Ebixa tabletten (zie rubriek 6).
Wees extra voorzichtig met Ebixa
- als u een voorgeschiedenis heeft van epileptische aanvallen
- als u onlangs een myocardinfarct (hartaanval) heeft gehad of als u lijdt aan congestieve
hartinsufficiëntie of aan hypertensie (te hoge bloeddruk) die niet onder controle is.
88 In deze gevallen dient de behandeling onder zorgvuldige controle te staan en dienen de klinische voordelen van Ebixa regelmatig opnieuw door uw arts te worden beoordeeld.
Indien u aan een nierfunctiestoornis lijdt, dient uw arts uw nierfunctie zorgvuldig te controleren en indien nodig de memantinedosering op basis hiervan aan te passen.
Het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen als amantadine (voor de behandeling van de ziekte van Parkinson), ketamine (een stof die algemeen gebruikt wordt voor narcose), dextromethorfan (algemeen gebruikt tegen hoest) en andere NMDA-antagonisten dient te worden vermeden.
Ebixa wordt niet aanbevolen voor kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar.
Inname met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
De effecten van de volgende geneesmiddelen in het bijzonder kunnen worden beïnvloed door Ebixa, en de dosering ervan dient wellicht door uw arts te worden aangepast:
amantadine, ketamine, dextromethorfan dantroleen, baclofen cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine, nicotine hydrochloorthiazide (of een combinatie met hydrochloorthiazide) anticholinergica (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt voor de behandeling van bewegingsstoornissen of darmkrampen) anti-epileptica (stoffen die worden gebruikt om aanvallen te voorkomen en te verminderen) barbituraten (stoffen die gewoonlijk worden gebruikt om slaap op te wekken) dopaminerge agonisten (stoffen als L-dopa of bromocriptine) neuroleptica (stoffen die worden gebruikt voor de behandeling van psychische stoornissen) orale anticoagulantia
Als u in het ziekenhuis moet worden opgenomen, laat de arts dan weten dat u Ebixa inneemt.
Inname van Ebixa met voedsel en drank
U dient uw arts ervan op de hoogte te stellen als u onlangs uw voedingspatroon drastisch heeft gewijzigd of van plan bent dit te doen (b.v. van een normaal dieet naar een strikt vegetarisch dieet) of als u lijdt aan een vorm van renale tubulaire acidose (RTA, een teveel aan zuurvormende stoffen in het bloed vanwege een gestoorde nierfunctie) of ernstige infecties aan de urineweg, omdat uw arts de dosering van uw geneesmiddel dan wellicht dient aan te passen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Licht uw arts in als u zwanger bent of van plan bent zwanger te raken.
Het gebruik van memantine wordt afgeraden voor zwangere vrouwen.
Vrouwen die Ebixa innemen, dienen geen borstvoeding te geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw arts kan u vertellen of u met uw aandoening mag rijden of machines veilig kunt bedienen.
Ebixa kan uw reactievermogen aantasten.
Het is daarom af te raden om voertuigen te besturen of machines te bedienen.
89 3.
HOE WORDT EBIXA INGENOMEN
Volg bij het innemen van Ebixa nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosering
De aanbevolen dosering van Ebixa voor volwassenen en oudere patiënten is 20 mg, eenmaal daags.
Om het risico van bijwerkingen te verkleinen wordt deze dosis geleidelijk opgebouwd volgens het weergegeven dagelijkse behandelingsschema.
Voor het opbouwen van de dosering zijn andere tabletsterkten verkrijgbaar.
In het begin van de behandeling begint u met Ebixa 5 mg filmomhulde tabletten eenmaal daags.
Dit wordt wekelijks verhoogd met 5 mg totdat de aanbevolen onderhoudsdosering is bereikt.
De aanbevolen onderhoudsdosering is eenmaal daags 20 mg, wat in het begin van de vierde week wordt bereikt.
Dosering voor patiënten met een gestoorde nierfunctie
Als u last heeft van een gestoorde nierfunctie, bepaalt uw arts de geschikte dosering voor uw conditie.
In dit geval dient uw nierfunctie op regelmatige tijdstippen te worden gecontroleerd door uw arts.
Toediening
Ebixa dient eenmaal per dag via de mond te worden toegediend.Voor een zo goed mogelijk resultaat van uw behandeling dient u de tabletten regelmatig, elke dag te nemen op hetzelfde tijdstip van de dag.
De tabletten dienen met een beetje water te worden doorgeslikt.
De tabletten kunnen zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Duur van de behandeling
U kunt Ebixa innemen zolang u hier baat bij heeft.
Uw arts dient uw behandeling op regelmatige tijdstippen te beoordelen.
Wat u moet doen als u meer van Ebixa heeft ingenomen dan u zou mogen
- Over het algemeen heeft het innemen van te veel Ebixa geen schadelijke gevolgen.
U kunt in
verhoogde mate de symptomen ervaren die worden beschreven in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ.
- Als u een grote overdosis Ebixa heeft ingenomen, dient u contact op te nemen met uw arts of
medische hulp in te roepen, want die is dan mogelijk noodzakelijk.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Ebixa in te nemen
- Als u merkt dat u bent vergeten een dosis Ebixa in te nemen, wacht u en neem uw volgende
dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u verdere vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
90 Zoals alle geneesmiddelen kan Ebixa bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Over het algemeen zijn de waargenomen bijwerkingen licht tot matig.
Vaak (bij 1 tot 10 gebruikers op de 100): ⢠hoofdpijn, slaperigheid, obstipatie, duizeligheid en verhoogde bloeddruk.
Soms (bij 1 tot 10 gebruikers op de 1.000): ⢠vermoeidheid, schimmelinfecties, verwardheid, hallucinaties, braken, abnormale loop, hartfalen en bloedklontering in de aderen (trombose/tromboembolisme).
Zeer zelden (bij minder dan 1 gebruiker op de 10.000): ⢠stuiptrekkingen.
Onbekend (frequentie kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens) ⢠pancreatitis en psychotische reacties
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord.
Deze voorvallen zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Ebixa.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EBIXA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Ebixa niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blisterverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Ebixa
Het werkzame bestanddeel is memantine hydrochloride.
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride wat overeenkomt met 16,62 mg memantine).
De andere bestanddelen zijn, microkristallijne cellulose, natrium croscarmellose, colloïdaal watervrij siliciumdioxide en magnesiumstearaat (alles in de kern van de tablet), en hypromellose, macrogol 400, titanium dioxide (E171), ijzeroxide geel en rood (E172) (alles in de omhulling van de tablet).
Hoe ziet Ebixa er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Ebixa 20 mg filmomhulde tabletten zijn lichtrood tot grijs-rode, ovale, langwerpige filmomhulde tabletten met de gravering â 20â op één zijde en â MEMâ op de andere zijde.
91 Ebixa filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 14 tabletten, 28 tabletten, 42 tabletten, 49 x 1 tabletten, 56 tabletten, 56 x 1 tabletten, 70 tabletten, 84 tabletten, 98 tabletten, 98 x 1 tabletten, 100 x 1 tabletten, 112 tabletten of 840 (20 x 42) tabletten.
De verpakkingen die 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 en 100 x 1 filmomhulde tabletten bevatten, zijn verpakt in eenheidsdoseringsblisters.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Denemarken.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Lundbeck S.A. / N.V.
Avenue Molière 225 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: +32 2 340 2828
Luxembourg/Luxemburg Lundbeck S.A.
Avenue Molière 225 B-1050 Bruxelles/Brussel Tél: +32 2 340 2828
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Lundbeck Export A/S Representative Office EXPO 2000 Vaptzarov Blvd.
55 Sofia 1407 Tel: +359 2 962 4696
Magyarország Lundbeck Hungaria Kft.
Montevideo utca 3/B H-1037 Budapest, Tel: +36 1 4369980
Ä eská republika Lundbeck Ä eská republika s.r.o.
BozdÄ chova 7 CZ-150 00 Praha 5 Tel: +420 225 275 600
Malta H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Denmark Tel: + 45 36301311
Danmark Lundbeck Pharma A/S Dalbergstrøget 5 DK-2630 Taastrup Tlf: +45 4371 4270
Nederland Lundbeck B.V.
Postbus 12021 NL-1100 AA Amsterdam Tel: +31 20 697 1901
Deutschland Lundbeck GmbH Karnapp 25 D-21079 Hamburg Tel: +49 40 23649 0
Norge H.
Lundbeck AS Postboks 361 N-1326 Lysaker Tlf: +47 91 300 800
Eesti H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Taani Tel: + 45 36301311
Ãsterreich Lundbeck Austria GmbH Dresdner Strasse 82 A-1200 Wien Tel: +43 1 331 070
92 Îλλάδα Lundbeck Hellas S.A.
ÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 64 GR-151 25 ÎαÏοÏÏι, Îθήνα Τηλ: +30 210 610 5036
Polska Lundbeck Poland Sp. z o. o. ul.
Krzywickiego 34 PL-02-078 Warszawa Tel.: + 48 22 626 93 00
España Lundbeck España S.A.
Av.
Diagonal, 605, 9-1a E-08028 Barcelona Tel: +34 93 494 9620
Portugal Lundbeck Portugal Lda Quinta da Fonte EdifÃcio D.
João I â Piso 0 Ala A P-2770-203 Paço dâ Arcos Tel: +351 21 00 45 900
France Lundbeck SAS 37 Avenue Pierre 1er de Serbie F-75008 Paris Tél: +33 1 53 67 42 00
Romania Lundbeck Export A/S, Reprezentanta din Romania Bd.
Poligrafiei, No.
3A, 2nd floor Sector 1 Bucuresti 013704-RO Tel: +40 21319 88 26
Ireland Lundbeck (Ireland) Limited 7 Riverwalk Citywest Business Campus IRL-Dublin 24 Tel: +353 1 468 9800
Slovenija Lundbeck Pharma d.o.o.
Titova cesta 8 SI-2000 Maribor Tel.: +386 2 229 4500
Ãsland Lundbeck Export A/S, útibú á Ãslandi Ãrmúla 1 IS-108 ReykjavÃk Tel: +354 414 7070
Slovenská republika Lundbeck Slovensko s.r.o.
Zvolenská 19 SK-821 09 Bratislava 2 Tel: +421 2 53412262
Italia Lundbeck Italia S.p.A.
Via G.
Fara 35 I-20124 Milan Tel: +39 02 677 4171
Suomi/Finland Oy H.
Lundbeck Ab Itäinen Pitkäkatu 4/ÃsterlÃ¥nggatan 4 FI-20520 Turku / Ã
bo Puh/Tel: +358 2 276 5000
ÎÏÏÏÎ¿Ï Lundbeck Hellas A.E Îεμ.
ÎÎÏβη -ΦλÏÏÎ¯Î½Î·Ï STADYL BUILDING CY-1066 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ.: +357 22490305
Sverige H.
Lundbeck AB Rundgången 30 B Box 23 S-250 53 Helsingborg Tel: +46 4225 4300
Latvija H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby DÄ nija Tel: + 45 36301311
United Kingdom Lundbeck Limited Lundbeck House Caldecotte Lake Business Park Caldecotte Milton Keynes MK7 8LG - UK Tel: +44 1908 64 9966
93 Lietuva H.
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Danija Tel: + 45 36301311
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit product is verkrijgbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) hhtp: / / www.emea. europa.eu
94
| human medication | ebixa |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/788
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ECALTA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP gebaseerd zijn, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is ECALTA?
ECALTA is een poeder en oplosmiddel waarvan een concentraat wordt gemaakt.
Dit wordt verdund om een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader) te bereiden.
Het bevat de werkzame stof anidulafungin.
Waarvoor wordt ECALTA gebruikt?
ECALTA wordt gebruikt om voor de behandeling van invasieve candidiasis (een soort schimmelinfectie die veroorzaakt wordt door een gistachtige schimmel die Candida sp. wordt genoemd.). â Invasiefâ betekent dat de schimmel zich in het bloed heeft verspreid.
ECALTA wordt alleen gebruikt bij volwassenen die niet-neutropeen zijn (d.w.z. geen lage concentraties neutrofielen, een type witte bloedcellen, hebben).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt ECALTA gebruikt?
Een behandeling met ECALTA moet altijd worden ingesteld door een arts die ervaring heeft in de behandeling van invasieve schimmelinfecties.
De behandeling met ECALTA begint met 200 mg op de eerste dag (aanvangsdosis).
Hierna volgt een dagelijkse dosis van 100 mg.
ECALTA mag alleen worden toegediend door middel van een langzame infusie in een ader, met een maximumsnelheid van 1,1 mg per minuut.
Dit is nodig om bijwerkingen te vermijden.
Dit komt overeen met ongeveer drie uur voor het eerste infuus (de begindosis) en anderhalf uur voor de volgende infusen.
De duur van de behandeling is afhankelijk van de reactie van de patiënt.
De behandeling dient over het algemeen ten minste twee weken na de laatste dag waarop de schimmel in het bloed van de patiënt is aangetroffen, te worden voortgezet.
Hoe werkt ECALTA?
De werkzame stof in ECALTA, anidulafungin, is een antischimmelgeneesmiddel dat behoort tot de groep van de â echinocandinenâ.
Het remt de aanmaak van een onderdeel van de schimmelcelwand, 1,3-β -D-glucan, dat de schimmel nodig heeft om te kunnen blijven leven en groeien.
Schimmelcellen die behandeld worden met ECALTA hebben een onvolledige of beschadigde celwand, waardoor ze kwetsbaar worden en niet kunnen groeien.
Zie de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR) voor de lijst van schimmels waartegen ECALTA werkt.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is ECALTA onderzocht?
De effecten van ECALTA werden eerst getest in experimentele modellen alvorens ze werden bestudeerd bij mensen.
ECALTA werd bestudeerd in één hoofdstudie bij 261 patiënten met invasieve candidiasis.
De effecten van ECALTA werden vergeleken met die van fluconazol (een ander geneesmiddel tegen schimmels).
Beide geneesmiddelen werden toegediend via een infuus, gedurende 14 tot 42 dagen.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid van het geneesmiddel was het aantal patiënten dat aan het eind van de behandeling op het geneesmiddel had gereageerd.
Een respons werd gedefinieerd als een belangrijke of volledige verbetering van de symptomen, zonder noodzaak van verdere antischimmelbehandeling en zonder dat er in de bloedmonsters van de patiënt nog Candida sp. werd teruggevonden.
Welk voordeel bleek ECALTA tijdens de studies te hebben?
ECALTA was doeltreffender dan fluconazol bij de behandeling van invasieve candidiasis.
Na afloop van de intraveneuze behandeling had 96 (76%) van de 127 patiënten die ECALTA kregen, gereageerd op de behandeling, in vergelijking met 71 (60%) van de 118 patiënten die fluconazol kregen toegediend.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van ECALTA in?
De meest voorkomende bijwerkingen van een behandeling met ECALTA (waargenomen bij 1 â 10 op 100 patiënten) zijn coagulopathie (problemen met de bloedstolling), convulsies (toevallen/stuipen), hoofdpijn, diarree, braken, nausea (misselijkheid), verhoogde creatinineconcentraties in het bloed (hetgeen op nierproblemen wijst), huiduitslag, pruritus (jeuk), hypokaliëmie (lage concentraties kalium in het bloed), blozen en verhoogde bloedconcentraties van alanine-aminotransferase, alkaline- fosfatase, aspartaat-aminotransferase, bilirubine en gamma-glutamyltransferase (hetgeen op leverproblemen wijst).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van ECALTA.
ECALTA mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor anidulafungin of een van de andere bestanddelen van het geneesmiddel of voor andere geneesmiddelen uit de echinocandinenklasse.
Zodra ECALTA bereid is voor een infusie bevat het alcohol in een hoeveelheid die vergelijkbaar is met een klein glas wijn of bier.
Men dient hiermee rekening te houden wanneer het wordt toegediend aan bepaalde patiënten (zoals zwangere vrouwen, alcoholici of patiënten met een leveraandoening).
Omdat ECALTA de leverfunctie kan aantasten, dienen patiënten met symptomen van leverproblemen tijdens de behandeling nauwlettend te worden gevolgd.
Waarom is ECALTA goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) kwam tot de conclusie dat de voordelen van ECALTA groter zijn dan de risicoâ s ervan bij de behandeling van invasieve candidiasis bij volwassen, niet-neutropene patiënten.
Het Comité merkte echter op dat in de hoofdstudie van ECALTA onvoldoende patiënten met neutropenie waren opgenomen om de werkzaamheid van het geneesmiddel in deze groep te kunnen aantonen.
Daarnaast merkte het op dat ECALTA voornamelijk werd bestudeerd bij patiënten met candidemie (Candida sp. in het bloed), en slechts bij een beperkt aantal patiënten met diepe weefselinfecties of abcessen.
Het Comité adviseerde verlening van een vergunning voor het in de handel brengen van ECALTA.
Overige informatie over ECALTA:
De Europese Commissie heeft op 20 september 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van ECALTA verleend aan de firma Pfizer Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor ECALTA.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer EU/1/07/416/001
Fantasienaam ECALTA
Sterkte 100 mg
Farmaceutische vorm Poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Toedieningsweg Intraveneus gebruik
Verpakking Injectieflacon (glas)
Inhoud Poeder:
100 mg Oplosmiddel:
30 ml
Verpakkingsgrootte 1 injectieflacon + 1 injectieflacon
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ECALTA 100 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 100 mg anidulafungin.
De gereconstitueerde oplossing bevat 3,33 mg/ml anidulafungin en de verdunde oplossing bevat 0,36 mg/ml anidulafungin.
Hulpstoffen:
Fructose 102,5 mg per injectieflacon Ethanol 6 g per injectieflacon
Voor een volledige
lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Poeder:
Witte tot gebroken witte, gevriesdroogde vaste stof.
Oplosmiddel:
Heldere, kleurloze oplossing.
De gereconstitueerde oplossing heeft een pH van 4,0 tot 6,0.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van invasieve candidiasis bij volwassen niet-neutropenische patiënten.
ECALTA is hoofdzakelijk onderzocht bij patiënten met candidemie en slechts bij een beperkt aantal patiënten met diepgelegen Candida infecties of met abcesvorming (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met ECALTA dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van invasieve schimmelinfecties.
Vóór het begin van de behandeling dienen monsters voor schimmelkweek te worden afgenomen.
Behandeling mag worden gestart voordat de resultaten van de kweek bekend zijn en kan aan de resultaten worden aangepast zodra deze beschikbaar zijn.
Een eenmalige aanvangsdosis van 200 mg dient op dag 1 te worden toegediend, daarna gevolgd door dagelijks 100 mg.
De duur van de behandeling dient te worden gebaseerd op de klinische reactie van de patiënt.
In het algemeen dient een antischimmelbehandeling tot ten minste 14 dagen na de laatste positieve kweek te worden voortgezet.
ECALTA dient te worden gereconstitueerd met het oplosmiddel tot een concentratie van 3,33 mg/ml en vervolgens te worden verdund tot een concentratie van 0,36 mg/ml vóór gebruik volgens de instructies in rubriek 6.6.
Het wordt aanbevolen om ECALTA toe te dienen met een infusiesnelheid die niet hoger is dan 1,1 mg/minuut (overeenkomend met 3,0 ml/minuut).
Infusie-gerelateerde reacties komen weinig voor wanneer de snelheid waarmee anidulafungin wordt geïnfundeerd niet hoger is dan 1,1 mg/minuut.
ECALTA dient niet te worden toegediend als een bolusinjectie.
2 Verminderde nier- en leverfunctie Bij patiënten met een licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Bij patiënten met een zekere mate van nierinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast, ook niet bij patiënten die worden gedialyseerd.
ECALTA kan worden gegeven ongeacht het moment waarop de hemodialyse plaatsvindt (zie rubriek 5.2).
Duur van de behandeling Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een behandeling van langer dan 35 dagen met de 100 mg dosis te onderbouwen.
Andere speciale populaties Bij volwassen patiënten hoeft de dosis niet te worden aangepast op grond van geslacht, gewicht, etnische afkomst, HIV-besmetting of geriatrische status (zie rubriek 5.2).
Kinderen en adolescenten Het wordt niet aanbevolen ECALTA te gebruiken bij kinderen jonger dan 18 wegens onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor andere geneesmiddelen uit de groep van echinocandinen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid van ECALTA bij neutropenische patiënten met candidemie en bij patiënten met diepgelegen Candida infecties of intra-abdominaal abces en peritonitis is niet vastgesteld.
De klinische werkzaamheid is hoofdzakelijk beoordeeld bij niet-neutropenische patiënten met C. albicans infecties en bij een kleiner aantal patiënten met niet-albicans infecties, voornamelijk C. glabrata, C. parapsilosis en C. tropicalis.
Patiënten met Candida-endocarditis, -osteomyelitis of - meningitis en bekende C. krusei infectie zijn niet onderzocht.
Effecten op de lever Verhoogde waarden van leverenzymen zijn waargenomen bij gezonde personen en patiënten die met anidulafungin werden behandeld.
Bij een aantal patiënten met een ernstige onderliggende medische aandoening die gelijktijdig meerdere geneesmiddelen kregen naast anidulafungin, zijn klinisch significante leverafwijkingen opgetreden.
Er zijn geïsoleerde gevallen van significante leverstoornis, hepatitis of verergerend leverfalen gerapporteerd.
Bij patiënten met verhoogde leverenzymen tijdens behandeling met anidulafungin dient te worden gecontroleerd op tekenen van verslechterende leverfunctie en dient het risico/voordeel van voortzetting van behandeling met anidulafungin geëvalueerd te worden.
Infusie-gerelateerde reacties Bij een niet-klinisch onderzoek bij ratten (zie rubriek 5.3) is een verergering van infusie-gerelateerde reacties door gelijktijdige behandeling met anesthetica waargenomen.
De klinische relevantie hiervan is onbekend.
Niettemin dient men voorzichtig te zijn bij het gelijktijdig toedienen van anidulafungin en anesthetica.
Alcoholgehalte Dit geneesmiddel bevat 24 vol% ethanol (alcohol); dit komt overeen met 6 g ethanol in de onderhoudsdosis van 100 mg (toegediend in 1,5 uur) en met 12 g ethanol in de aanvangsdosis van 200 mg (toegediend in 3 uur).
Ethanol kan schadelijk zijn voor personen die alcoholist zijn.
Hiermee dient rekening te worden gehouden bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, kinderen en hoogrisicogroepen zoals die met een leveraandoening of epilepsie.
3 De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de effecten van andere medicatie veranderen.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen, verminderen.
Fructosegehalte Patiënten met een zeldzame erfelijke fructose-intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Anidulafungin is geen klinisch relevant(e) substraat, inductor of remmer van cytochroom P450 iso- enzymen (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A).
Het is van belang om op te merken dat in vitro onderzoeken mogelijke in vivo interacties niet volledig uitsluiten.
Er zijn onderzoeken naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met anidulafungin en andere geneesmiddelen waarvan waarschijnlijk is dat ze gelijktijdig toegediend zullen worden.
Er wordt geen dosisaanpassing van één van beide geneesmiddelen aanbevolen wanneer anidulafungin gelijktijdig wordt toegediend met ciclosporine, voriconazol of tacrolimus en er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor anidulafungin wanneer dit gelijktijdig wordt gebruikt met amphotericine B of rifampicine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens over het gebruik van anidulafungin bij zwangere vrouwen.
Lichte effecten op de ontwikkeling zijn waargenomen bij konijnen die tijdens de zwangerschap anidulafungin toegediend kregen, waarbij sprake was van maternale toxiciteit (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Het gebruik van anidulafungin tijdens de zwangerschap wordt daarom afgeraden.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is gebleken dat anidulafungin in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Het is niet bekend of anidulafungin bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Bij de beslissing om door te gaan/te stoppen met het geven van borstvoeding of met de behandeling met anidulafungin, dient rekening te worden gehouden met het voordeel van het geven van borstvoeding voor het kind en het nut van anidulafungin voor de moeder.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen, verminderen.
4.8 Bijwerkingen
Negenhonderd negenentwintig (929) personen kregen een enkelvoudige dosis of meerdere doses intraveneus anidulafungin in klinische studies:
672 in Fase 2/3 studies (287 patiënten met candidemie/invasieve candidiasis, 355 patiënten met orale/oesofageale candidiasis, 30 patiënten met invasieve aspergillose) en 257 in Fase 1 studies.
In drie onderzoeken (één vergelijkend versus fluconazol, twee niet-vergelijkende) werd de werkzaamheid van anidulafungin bestudeerd bij patiënten met candidemie en bij een beperkt aantal patiënten met diepgelegen Candida-infecties.
In totaal kregen 204 patiënten de aanbevolen dagelijkse dosis van 100 mg; de gemiddelde duur van intraveneuze behandeling bij deze patiënten was 13,5 dagen (bereik, 1 tot 38 dagen).
Honderdnegentien patiënten kregen ⥠14 dagen anidulafungin.
Bijwerkingen waren meestal licht tot matig en leidden zelden tot stopzetting van de behandeling.
Er zijn infusie-gerelateerde bijwerkingen gemeld bij het gebruik van anidulafungin; bij het centrale ICC-onderzoek traden onder meer op: flushing/opvliegers (2,3%), pruritus (2,3%), huiduitslag (1,5%)
4 en urticaria (0,8%).
Andere behandeling-gerelateerde bijwerkingen die optraden bij ⥠1% van de patiënten in het centrale onderzoek zijn: hypokaliëmie (3,1%), diarree (3,1%), verhoogd ALT (2,3%), toename in leverenzymen (1,5%), verhoogde alkalische fosfatase in het bloed (1,5%) en verhoogd bilirubine in het bloed (1,5%).
In de 100 mg ICC-databank (N = 204), werden de hieronder vermelde geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen (MedDRA) gerapporteerd met een frequentie die overeenkomt met Vaak (⥠1/100 tot < 1/10) of Soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak:
Coagulopathie
Zenuwstelselaandoeningen Vaak:
Convulsies, hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Diarree, braken, misselijkheid Soms:
Pijn in de bovenbuik
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak:
Verhoogd creatininegehalte in het bloed
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak:
Uitslag, pruritus Soms:
Urticaria
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak:
Hypokaliëmie Soms:
Hyperglykemie
Bloedvataandoeningen Vaak:
Flushing Soms:
Hypertensie, opvliegers
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms:
Pijn op de infusieplaats
Lever- en galaandoeningen Vaak:
Verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde alkalische fosfatase in het bloed, verhoogde aspartaat-aminotransferase, verhoogd bilirubine in het bloed, verhoogde gamma-glutamyltransferase.
Soms:
Cholestase
4.9 Overdosering
Zoals bij elke overdosering dienen, voor zover nodig, algemene ondersteunende maatregelen te worden getroffen.
In geval van een overdosering kunnen bijwerkingen optreden zoals vermeld in rubriek 4.8.
Tijdens klinische studies is onbedoeld een enkele dosis van 400 mg anidulafungin toegediend als een aanvangsdosis.
Er werden geen klinische reacties gerapporteerd.
Er werd geen dosis-limiterende
5 toxiciteit waargenomen bij een onderzoek met 10 gezonde personen die een aanvangsdosis van 260 mg kregen toegediend, gevolgd door dagelijks 130 mg; 3 van de 10 personen ondervonden voorbijgaande, asymptomatische transaminaseverhoging (⤠3 à bovengrens van de normaalwaarde (ULN)).
ECALTA is niet dialyseerbaar.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Algemene eigenschappen Farmacotherapeutische categorie:
Antimycotica voor systemisch gebruik, andere antimycotica, ATC- code:
JO2 AX 06
Anidulafungin is een semi-synthetische echinocandine, een lipopeptide dat gesynthetiseerd wordt uit een fermentatieproduct van Aspergillus nidulans.
Anidulafungin remt selectief de 1,3-β -D-glucan synthase, een enzym dat wel aanwezig is in schimmel-, maar niet in zoogdiercellen.
Hierdoor wordt de aanmaak van 1,3-β -D-glucan geremd, een essentieel bestanddeel van de schimmelcelwand.
Het is aangetoond dat anidulafungin een fungicide werking tegen Candida-soorten heeft en een werking tegen gebieden van actieve hyfen-celgroei bij Aspergillus fumigatus.
Activiteit in vitro Anidulafungin vertoonde in vitro activiteit tegen C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis en C. tropicalis.
Breekpunten voor gevoeligheid voor 1,3-β -D-glucan synthaseremmers zijn niet vastgesteld.
Voor de klinische relevantie van deze bevindingen zie hieronder bij klinische studies.
De bepalingen van de minimum remmende concentratie (MRC) werden uitgevoerd volgens methoden M27 en M38 van het 'Clinical and Laboratory Standards Institute'.
Er zijn geen Candida-isolaten met verminderde gevoeligheid voor anidulafungin geïsoleerd uit behandelde patiënten.
Van een aantal isolaten met verhoogde MRC-waarden voor echinocandine, geïsoleerd uit patiënten die werden behandeld met andere echinocandinen, bleken slechts twee Candida-isolaten een verhoogde MRC- waarde voor anidulafungin te hebben.
Dit suggereert dat volledige kruisresistentie onder echinocandinen niet voorkomt.
Activiteit in vivo Parenteraal toegediend anidulafungin was werkzaam tegen Candida-soorten in immunocompetente en immunogecompromitteerde modellen bij muizen en konijnen.
Behandeling met anidulafungin verlengde de overleving en verminderde ook de orgaanbelasting van Candida-soorten, bepaald op intervallen van 24 tot 96 uur na de laatste behandeling.
Experimentele infecties behelsden gedissemineerde C. albicans infectie bij neutropenische konijnen, oesofageale/orofaryngeale infectie bij neutropenische konijnen met fluconazol-resistente C. albicans en gedissemineerde infectie bij neutropenische muizen met fluconazol-resistente C. glabrata.
Informatie uit klinische studies
Candidemie en andere vormen van invasieve candidiasis
De veiligheid en werkzaamheid van anidulafungin zijn onderzocht in een centraal Fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, multinationaal onderzoek bij in de eerste plaats niet- neutropenische patiënten met candidemie en een beperkt aantal patiënten met diepgelegen Candida- infecties of met abcesvorming.
[Patiënten met Candida-endocarditis, -osteomyelitis of -meningitis, of patiënten met een infectie veroorzaakt door C. krusei werden specifiek niet toegelaten tot de studie].
6 Patiënten kregen willekeurig anidulafungin (200 mg intraveneuze aanvangsdosis gevolgd door dagelijks 100 mg intraveneus) of fluconazol (800 mg intraveneuze aanvangsdosis gevolgd door dagelijks 400 mg intraveneus) en werden gestratificeerd naar APACHE II-score (â¤20 en > 20) en aan- of afwezigheid van neutropenie.
De behandeling duurde ten minste 14 maar niet langer dan 42 dagen.
Patiënten in beide onderzoeksarmen werd toegestaan om over te stappen op orale fluconazol na ten minste 10 dagen intraveneuze behandeling, onder voorwaarde dat ze orale medicatie konden verdragen, ten minste 24 uur koortsvrij waren en de meeste recente bloedkweken negatief voor Candida-soorten waren.
Patiënten die ten minste één dosis onderzoeksmedicatie kregen en die vóór het begin van het onderzoek een positieve kweek voor Candida-soorten hadden, afkomstig van een normaal gesproken steriele plaats, werden opgenomen in de gemodificeerde intent-to-treat (MITT)-populatie.
Bij de analyse van primaire werkzaamheid, algemene respons in de MITT-populaties aan het einde van intraveneuze behandeling, werd anidulafungin vergeleken met fluconazol in een vooraf gespecificeerde, tweestaps statistische vergelijking (non-inferioriteit gevolgd door superioriteit).
Een succesvolle algemene respons vereiste klinische verbetering en microbiologische uitroeiing.
Patiënten werden gedurende zes weken na het einde van de gehele behandeling gevolgd.
Tweehonderd zesenvijftig patiënten, variërend in leeftijd van 16 tot 91 jaar, werden willekeurig in behandelgroepen ingedeeld en kregen ten minste één dosis van de onderzoeksmedicatie.
De meest frequent geïsoleerde soorten aan het begin van de studie waren C. albicans (63,8% anidulafungin, 59,3% fluconazol), gevolgd door C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) en C. tropicalis (11,8%, 9,3%) - met 20, 13 en 15 isolaten van de laatste 3 soorten, respectievelijk, in de anidulafungin-groep.
Het grootste gedeelte van de patiënten had een Apache II score van ⤠20 en een zeer klein aantal was neutropenisch.
In tabel 1 hieronder worden gegevens over werkzaamheid gegeven, zowel in totaal als voor verschillende subgroepen.
Tabel 1.
Algemeen succes in de MITT-populatie: primaire en secundaire eindpunten
Anidulafungin
Fluconazol
Verschil tussen groepen a (95% CI)
Einde van IV-behandeling eindpunt)
(1º
96/ 127 (75,6%)
71/ 118 (60,2%)
15,42 (3,9; 27,0)
Uitsluitend candidemie
b
88/ 116 (75,9%)
63/ 103 (61,2%)
14,7 (2,5; 26,9)
Andere steriele plaatsen Peritoneaal vocht/ IAc-abces Overig
8/ 11
(72,7%) 6/ 8 2/ 3
8/ 15
(53,3%) 5/ 8 3/ 7
-
C. albicansd Niet-albicans-soortend
60/ 74 (81,1%) 32/ 45 (71,1%)
38/ 61 (62,3%) 27/ 45 (60,0%)
- -
Apache II score ⤠20 Apache II score > 20
82/ 101 (81,2%) 14/ 26 (53,8%)
60/ 98 (61,2%) 11/ 20 (55,0%)
- -
Niet-neutropenisch (ANC, cellen/ mm3 > 500)
94/ 124 (75,8%)
69/ 114 (60,5%)
-
Neutropenisch (ANC, cellen/ mm3 < 500) Bij andere eindpunten
2/ 3
2/ 4
-
Einde van gehele behandeling Follow-up na 2 weken Follow-up na 6 weken a
94/ 127 (74,0%) 82/ 127 (64,6%) 71/ 127 (55,9%)
67/ 118 (56,8%) 58/ 118 (49,2%) 52/ 118 (44,1%)
17,24 (2,9; 31,6)e 15,41 (0,4; 30,4)e 11,84 (-3,4; 27,0)e
Berekend als anidulafungin minus fluconazol b Met of zonder gelijktijdige candidemie
7 c Intra-abdominaal d Gegevens voor patiënten met één pathogeen bij studiestart. e 98,3% betrouwbaarheidsintervallen, post hoc aangepast voor meerdere vergelijkingen van secundaire tijdpunten.
De mortaliteit in zowel de anidulafungin-arm als de fluconazol-arm is hieronder weergegeven in tabel 2.
Tabel 2.
Mortaliteit
Anidulafungin
Fluconazol
Totale mortaliteit bij de studie Mortaliteit tijdens onderzoeksbehandeling
29/ 127 (22,8%) 10/ 127 (7,9%)
37/ 118 (31,4%) 17/ 118 (14,4%)
Mortaliteit toegeschreven aan Candida-infectie
2/ 127 (1,6%)
5/ 118 (4,2%)
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Algemene farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van anidulafungin is gekarakteriseerd bij gezonde personen, speciale populaties en patiënten.
Er werd een lage interpersoonlijke variabiliteit in systemische blootstelling (variatiecoëfficiënt ~25%) waargenomen.
De steady state werd bereikt op de eerste dag na een aanvangsdosis (tweemaal de dagelijkse onderhoudsdosis).
Distributie De farmacokinetiek van anidulafungin wordt gekarakteriseerd door een snelle distributiehalfwaardetijd (0,5-1 uur) en een distributievolume van 30-50 l, dat gelijk is aan het totale volume lichaamsvocht.
Anidulafungin bindt in sterke mate (> 99%) aan menselijke plasma-eiwitten.
Er zijn geen specifieke onderzoeken naar de weefseldistributie van anidulafungin bij de mens verricht.
Er is daarom geen informatie beschikbaar over het doordringen van anidulafungin in de cerebrospinale vloeistof (CSV) en/ of door de bloed-hersenbarrière.
Biotransformatie Levermetabolisme van anidulafungin is niet waargenomen.
Anidulafungin is geen klinisch relevant(e) substraat, inductor of remmer van cytochroom P450 iso-enzymen.
Het is niet waarschijnlijk dat anidulafungin klinisch relevante effecten heeft op het metabolisme van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom P450 iso-enzymen.
Anidulafungin ondergaat langzame chemische degradatie bij fysiologische temperatuur en pH tot een peptide met geopende ring dat geen antischimmelactiviteit vertoont.
De in vitro halfwaardetijd voor degradatie van anidulafungin onder fysiologische omstandigheden bedraagt ongeveer 24 uur.
In vivo wordt het product met geopende ring vervolgens omgezet tot peptide-afbraakproducten en voornamelijk via biliaire excretie geëlimineerd.
Eliminatie De klaring van anidulafungin bedraagt ongeveer 1 l/ uur.
Anidulafungin heeft een predominante eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 24 uur die het grootste gedeelte van het plasmaconcentratie- tijdsprofiel karakteriseert, en een terminale halfwaardetijd van 40-50 uur die de terminale eliminatiefase van het profiel karakteriseert.
Bij een klinische studie werd een enkele dosis radioactief gemerkt (14C) anidulafungin (~88 mg) toegediend aan gezonde personen.
Ongeveer 30% van de toegediende radioactieve dosis werd in de loop van 9 dagen via de feces geëlimineerd; hiervan was minder dan 10% intact geneesmiddel.
Minder dan 1% van de toegediende radioactieve dosis werd in de urine uitgescheiden, wat op verwaarloosbare
8 renale klaring wijst.
Zes dagen na het toedienen van de dosis daalden de anidulafungin-concentraties tot onder de ondergrens van kwantificering.
Acht weken na het toedienen van de dosis werden verwaarloosbare hoeveelheden radioactiviteit die afkomstig waren van het geneesmiddel teruggevonden in bloed, urine en feces.
Lineariteit Anidulafungin vertoont lineaire farmacokinetiek binnen een breed bereik van eenmalige dagelijkse doses (15-130 mg).
Speciale populaties Patiënten met schimmelinfecties De farmacokinetiek van anidulafungin bij patiënten met schimmelinfecties is vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde personen, zo blijkt uit farmacokinetische analyses van populaties.
Met het dagelijkse doseringsregime van 200/ 100 mg bij een infusiesnelheid van 1,1 mg/ min, kunnen de steady state Cmax en de dalconcentraties (Cmin) respectievelijk ongeveer 7 en 3 mg/ l bereiken, met een gemiddelde steady state AUC van ongeveer 110 mgâ
uur/ l.
Gewicht Hoewel gewicht werd geïdentificeerd als een bron van variabiliteit in klaring bij farmacokinetische analyse van populaties, heeft gewicht weinig klinische relevantie voor de farmacokinetiek van anidulafungin.
Geslacht De plasmaconcentraties van anidulafungin bij gezonde mannen en vrouwen waren vergelijkbaar.
In studies waarbij patiënten meervoudige doses kregen, bleek de geneesmiddelklaring bij mannen iets sneller te verlopen (ongeveer 22%).
Ouderen Farmacokinetische analyse van populaties liet zien dat de mediane klaring licht uiteenliep tussen de ouderengroep (patiënten ⥠65, CL mediaan = 1,07 l/ uur) en de niet-ouderengroep (patiënten < 65, CL mediaan = 1,22 l/ uur).
Het klaringsbereik was echter vergelijkbaar.
Etniciteit De farmacokinetiek van anidulafungin was vergelijkbaar onder mensen van het blanke, zwarte, aziatische en latijns-amerikaanse ras.
HIV-positiviteit Aanpassingen van de dosering zijn niet noodzakelijk op basis van HIV-positiviteit, ongeacht of gelijktijdig een antiretrovirale behandeling wordt gevolgd.
Leverinsufficiëntie Anidulafungin wordt niet gemetaboliseerd door de lever.
De farmocokinetiek van anidulafungin is onderzocht bij patiënten met lichte tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A, B of C).
De anidulafungin-concentraties waren niet verhoogd bij patiënten met een zekere mate van leverinsufficiëntie.
Hoewel een lichte afname in AUC werd waargenomen bij patiënten met leverinsufficiëntie (Child-Pugh C), bleef deze afname binnen de spreiding die gemeld is voor populatieschattingen bij gezonde personen.
Nierinsufficiëntie Anidulafungin vertoont een verwaarloosbare renale klaring (< 1%).
In een klinische studie bij patiënten met lichte, matige, ernstige of terminale (dialyse-afhankelijke) nierinsufficiëntie, was de farmacokinetiek van anidulafungin vergelijkbaar met die waargenomen bij personen met een normale nierfunctie.
Anidulafungin is niet dialyseerbaar en kan worden toegediend ongeacht het moment waarop hemodialyse plaatsvindt.
9 Kinderen De farmacokinetiek van anidulafungin na ten minste 5 dagelijkse doses werd onderzocht bij 24 immuungecompromitteerde kinderen (2 tot 11 jaar oud) en adolescenten (12 tot 17 jaar oud) met neutropenie.
Steady state werd bereikt op de eerste dag na een aanvangsdosis (twee keer de onderhoudsdosis) en steady state Cmax en AUCss nemen evenredig met de dosis toe.
Systemische blootstelling na dagelijkse onderhoudsdoses van 0,75 en 1,5 mg/ kg/ dag in deze populatie was vergelijkbaar met die waargenomen bij volwassenen na inname van respectievelijk 50 en 100 mg/ dag.
Beide regimes werden goed verdragen door deze patiënten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In studies van 3 maanden werd bewijs waargenomen voor levertoxiciteit, waaronder verhoogde enzymen en morfologische veranderingen, bij zowel ratten als apen bij doses 4 tot 6 keer hoger dan de verwachte klinische therapeutische blootstelling.
In vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies met anidulafungin leverden geen bewijs op voor mogelijke genotoxiciteit.
Er zijn geen langetermijnstudies bij dieren verricht om mogelijke carcinogeniciteit van anidulafungin te onderzoeken.
Toediening van anidulafungin aan ratten gaf geen aanwijzingen voor effecten op de reproductie, inclusief mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid.
Anidulafungin passeerde de placenta bij ratten en werd gedetecteerd in foetaal plasma.
Embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd met doses tussen 0,2 en 2 maal (ratten) en tussen 1 en 4 maal (konijnen) de voorgestelde therapeutische onderhoudsdosis van 100 mg/ dag.
Anidulafungin veroorzaakte geen enkele geneesmiddelgerelateerde toxiciteit tijdens de ontwikkeling bij de rat in de hoogste geteste dosis.
Effecten op de ontwikkeling zoals waargenomen bij konijnen (iets lager gewicht van de foetus), traden alleen op in de hoogste geteste dosis, een dosis die ook maternale toxiciteit veroorzaakte.
Anidulafungin passeerde in beperkte mate de bloed-hersenbarrière bij gezonde ratten; bij konijnen met gedissemineerde candidiasis bleek anidulafungin echter de bloed-hersenbarrière te passeren en de schimmelbelasting in de hersenen te verminderen.
De ratten werden behandeld met anidulafungin op drie dosisniveaus en binnen één uur verdoofd met een combinatie van ketamine en xylazine.
De ratten in de hooggedoseerde groep ondervonden infusie- gerelateerde reacties die door anesthesie werden verergerd.
Sommige ratten in de middelste dosisgroep ondervonden soortgelijke reacties, maar uitsluitend na anesthesie.
Er waren geen bijwerkingen bij de laaggedoseerde dieren met of zonder anesthesie, en geen infusiegerelateerde reacties in de middelste dosisgroep zonder anesthesie.
6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Fructose Mannitol Polysorbaat 80 Tartaarzuur Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing) Zoutzuur (voor pH-aanpassing)
Oplosmiddel:
Watervrije ethanol
10 Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen of elektrolyten dan die vermeld in rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Poeder en oplosmiddel:
3 jaar
Gereconstitueerde oplossing:
De gereconstitueerde oplossing dient binnen een uur verder te worden verdund.
Chemische en fysische 'in use'-stabiliteit van de gereconstitueerde oplossing gedurende 3 uur bij 25ºC en gedurende 2 uur bij 5°C is aangetoond.
Oplossing voor infusie:
Chemische en fysische 'in use'-stabiliteit van de infusieoplossing gedurende 24 uur bij 25ºC is aangetoond.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de 'in use 'bewaartermijnen en -condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Poeder en oplosmiddel:
Bewaren beneden 25°C.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Poeder:
30 ml injectieflacon van type 1 glas met een stop van elastomeer en een aluminium verzegeling met 'flip-off 'dop.
Oplosmiddel:
30 ml 20% (w/ w) watervrije ethanol in water voor injecties in een injectieflacon van type 1 glas met een stop van elastomeer en een aluminium verzegeling met 'flip-off 'dop.
ECALTA is verkrijgbaar als een doosje met 1 injectieflacon met 100 mg poeder en 1 injectieflacon met 30 ml oplosmiddel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
ECALTA dient te worden gereconstitueerd met het oplosmiddel (20% (w/ w) watervrije ethanol in water voor injecties) en vervolgens UITSLUITEND te worden verdund met 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride voor infusie of met 50 mg/ ml (5%) glucose voor infusie.
De verenigbaarheid van gereconstitueerde ECALTA met intraveneuze stoffen, toevoegingen of geneesmiddelen anders dan 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride voor infusie of 50 mg/ ml (5%) glucose voor infusie is niet vastgesteld.
Reconstitutie Reconstitueer elke injectieflacon aseptisch met het oplosmiddel (20% (w/ w) watervrije ethanol in water voor injecties) om een concentratie van 3,33 mg/ ml te krijgen.
De reconstitutietijd is max.
5 minuten.
De gereconstitueerde oplossing moet helder zijn en vrij van zichtbare deeltjes.
De oplossing moet worden weggegooid als er na verdere verdunning deeltjes of verkleuring worden waargenomen.
11 De gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund binnen een uur en toegediend binnen 24 uur.
Verdunning en infusie Breng de inhoud van de gereconstitueerde injectieflacon(s) aseptisch over in een infuuszak (of -fles) die of 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride voor infusie of 50 mg/ ml (5%) glucose voor infusie bevat, zodat een anidulafungin-concentratie van 0,36 mg/ ml verkregen wordt.
De onderstaande tabel geeft de benodigde volumes voor elke dosis weer.
Verdunningsvoorschriften voor toedienen van ECALTA
Dosis
Aantal
Totaal
Infusie- Totaal Concentratie
Totaal Infusie- Totaal
Concentratie
Infusie-
doosjes gereconstitueerd volume A
infusie-
van
snelheid
volume volume
infuusoplossing
100 mg 1
30 ml (1 doosje)
250 ml
280 ml
0,36 mg/ ml
3,0 ml/ min
200 mg 2
60 ml (2 doosjes)
500 ml
560 ml
0,36 mg/ ml
3,0 ml/ min
A 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride voor infusie of 50 mg/ ml (5%) glucose voor infusie.
Als de oplossing en verpakking dit mogelijk maken, dienen geneesmiddelen voor parenteraal gebruik altijd vóór toediening visueel gecontroleerd te worden op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.
Gooi de oplossing weg als er deeltjes of verkleuring waargenomen worden.
Voor eenmalig gebruik.
Afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 416/ 001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/ JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
12 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Manufacturing Belgium N. V.
Rijksweg 12 BE-2870 Puurs België
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie Bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet verzekeren dat het farmaco- vigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 1.1 (8 november 2007 en bijgesloten in variatie EMEA/ H/ C/ 788/ II/ 06) overlegd in Module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, is opgezet en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht.
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich studies en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren die staan beschreven in het Farmacovigilantie Plan, zoals overeengekomen in versie 1.2 van het Risk Management Plan (RMP) overlegd in Module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, en alle daaropvolgende met de CHMP overeengekomen herzieningen van het RMP.
Conform de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, dient het herziene Risk Management Plan tegelijk met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) te worden ingediend.
Daarnaast dient een herzien RMP te worden ingediend ⢠wanneer nieuwe informatie is verkregen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheids- specificatie, het Farmacovigilantie Plan of activiteiten op het gebied van risicominimalisatie ⢠binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal ⢠op verzoek van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA).
14 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
15 A.
ETIKETTERING
16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Kartonnen buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ECALTA 100 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Anidulafungin
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon bevat 100 mg anidulafungin.
De gereconstitueerde oplossing bevat 3,33 mg/ ml anidulafungin en de verdunde oplossing bevat 0,36 mg/ ml anidulafungin.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie:
Hulpstoffen: fructose, mannitol, polysorbaat 80, tartaarzuur en NaOH en/ of HCl voor pH-aanpassing.
Oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie:
Bevat watervrije ethanol en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met 100 mg poeder 1 injectieflacon met 30 ml oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Reconstitueren en verdunnen voor gebruik - voor gebruik de bijsluiter lezen.
Alleen voor intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MAAND - JJJJ}
17 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich KENT CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 416/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
[Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.]
18 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Injectieflacon etiket
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
ECALTA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Anidulafungin Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MAAND - JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
{nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg
6.
OVERIGE
19 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Injectieflacon etiket oplosmiddel
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie voor ECALTA Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MAAND - JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
{nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30 ml
6.
OVERIGE
20 B.
BIJSLUITER
21 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
ECALTA 100 mg poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Anidulafungin
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is ECALTA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u met ECALTA wordt behandeld 3.
Hoe wordt ECALTA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u ECALTA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ECALTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ECALTA wordt voorgeschreven voor de behandeling van een soort schimmelinfectie van het bloed die candidemie wordt genoemd.
De infectie wordt veroorzaakt door schimmelcellen (gisten) die Candida worden genoemd.
ECALTA behoort tot een groep van geneesmiddelen die men aanduidt als echinocandinen.
Deze geneesmiddelen worden gebruikt om ernstige schimmelinfecties te behandelen.
ECALTA verhindert een normale ontwikkeling van de schimmelcelwand.
In aanwezigheid van anidulafungin hebben schimmelcellen onvolledige of beschadigde celwanden, waardoor ze kwetsbaar zijn of niet kunnen groeien.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U MET ECALTA WORDT BEHANDELD
U dient niet met ECALTA behandeld te worden
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor anidulafungin, andere echinocandinen (bijv.
CANCIDAS), of voor één van de andere bestanddelen van ECALTA.
Wees extra voorzichtig met ECALTA
- als u leverproblemen ontwikkelt tijdens uw behandeling.
Als dit gebeurt, kan uw arts beslissen om
uw leverfunctie nauwkeuriger te controleren.
- als aan u verdovingsmiddelen gegeven worden tijdens uw behandeling met ECALTA.
Kinderen ECALTA mag niet aan patiënten jonger dan 18 jaar worden gegeven.
Gebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen interacties (wisselwerkingen) bekend met andere geneesmiddelen waarvan het waarschijnlijk is dat ze tegelijkertijd met ECALTA worden gegeven (bijv. rifampicine, ciclosporine, tacrolimus, voriconazol en amfotericine B).
22 Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Begin of stop niet met het gebruik van andere geneesmiddelen zonder toestemming van uw arts of apotheker.
Zwangerschap en borstvoeding Het effect van ECALTA bij zwangere vrouwen is niet bekend.
Daarom wordt ECALTA niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een effectief anticonceptiemiddel te gebruiken.
Waarschuw uw arts onmiddellijk als u zwanger wordt terwijl u ECALTA gebruikt.
Het effect van ECALTA bij vrouwen die borstvoeding geven is niet bekend.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u ECALTA gebruikt terwijl u borstvoeding geeft.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ECALTA Dit geneesmiddel bevat fructose (een soort suiker).
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat 24 vol% ethanol (alcohol), d. w. z. max.
6 g per dosis die in 1,5 uur wordt opgenomen (12 g aanvangsdosis die in 3 uur wordt opgenomen), hetgeen overeenkomt met 144 ml bier (288 ml bier voor de aanvangsdosis) of 60 ml wijn (120 ml wijn voor de aanvangsdosis).
Schadelijk voor alcoholici.
Voorzichtigheid is geboden bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, kinderen en groepen met een verhoogd risico, zoals patiënten met een leveraandoening of epilepsie.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de effecten van andere medicatie veranderen.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen, verminderen.
3.
HOE WORDT ECALTA GEBRUIKT
ECALTA wordt altijd bereid en toegediend door een arts of zorgverlener (meer informatie over de wijze van bereiden vindt u aan het eind van de bijsluiter in de sectie die is bestemd voor artsen en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg).
De behandeling begint met 200 mg op de eerste dag (aanvangsdosis).
Hierna volgt een dagelijkse dosis van 100 mg (onderhoudsdosis).
ECALTA dient eenmaal per dag aan u te worden toegediend door middel van langzame infusie (druppelinfuus) in uw ader.
Dit duurt minstens 1,5 uur voor de onderhoudsdosis en 3 uur voor de aanvangsdosis.
Uw arts bepaalt de duur van uw behandeling en de hoeveelheid ECALTA die u elke dag ontvangt, en controleert uw reactie en lichamelijke gesteldheid.
Uw behandeling dient over het algemeen ten minste 14 dagen na de laatste dag waarop Candida in uw bloed is aangetroffen, te worden voortgezet.
23 Wat u moet doen als u meer van ECALTA toegediend heeft gekregen dan u zou mogen
Als u denkt dat u te veel ECALTA toegediend heeft gekregen, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts of een andere zorgverlener.
Wat u moet doen wanneer men een dosis ECALTA vergeten is
Aangezien u dit geneesmiddel krijgt toegediend onder nauwlettend medisch toezicht, is het onwaarschijnlijk dat er een dosis wordt overgeslagen.
Als u echter denkt dat er een dosis is vergeten, vertel dit dan aan uw arts of apotheker.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Verschijnselen die u kunt verwachten wanneer de behandeling met ECALTA wordt gestopt
U zou geen verschijnselen van ECALTA mogen ondervinden als uw arts de behandeling met ECALTA stopt.
Uw arts kan een ander geneesmiddel voorschrijven na uw behandeling met ECALTA om de behandeling van uw schimmelinfectie voort te zetten of om te voorkomen dat deze terugkeert.
Als uw oorspronkelijke symptomen terugkomen, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts of een andere zorgverlener.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan ECALTA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Vaak voorkomende bijwerkingen (die waarschijnlijk bij minder dan 1 op 10 patiënten optreden):
- Stoornis van het bloedstollingssysteem
- Laag kaliumgehalte in het bloed (hypokaliëmie)
- Toevallen/ stuipen (convulsies)
- Hoofdpijn
- Blozen (flushing)
- Diarree, braken, misselijkheid
- Veranderingen bij bloedonderzoek naar de leverfunctie
- Huiduitslag, jeuk (pruritus)
- Veranderingen bij bloedonderzoek naar de nierfunctie
Soms voorkomende bijwerkingen (die waarschijnlijk bij minder dan 1 op 100 patiënten optreden):
- Hoog bloedglucosegehalte
- Hoge bloeddruk
- Opvliegers
- Buikpijn
- Abnormale galafvoer vanuit de galblaas naar de darm (cholestase)
- Galbulten
- Pijn op de injectieplaats
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
24 5.
HOE BEWAART U ECALTA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik ECALTA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaar ECALTA beneden 25°C.
De gereconstitueerde oplossing dient beneden 25°C bewaard te worden.
Niet in de vriezer bewaren.
De oplossing voor infusie dient beneden 25°C bewaard te worden.
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat ECALTA
- Het werkzame bestanddeel is anidulafungin.
Elke injectieflacon met poeder bevat 100 mg
anidulafungin.
- De andere bestanddelen zijn
Poeder: fructose, mannitol, polysorbaat 80, tartaarzuur, natriumhydroxide (voor pH-aanpassing), zoutzuur (voor pH-aanpassing) Oplosmiddel: watervrije ethanol, water voor injecties
Hoe ziet ECALTA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
ECALTA wordt geleverd als een doosje met 1 injectieflacon met 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie en 1 injectieflacon met 30 ml oplosmiddel.
Het poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is wit tot gebroken wit.
Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze oplossing.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
De vergunning voor het in de handel brengen van ECALTA is in bezit van:
Pfizer Limited, Ramsgate Rd, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Pfizer Manufacturing Belgium NV, Rijksweg 12, 2870 Puurs, België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België / Belgique/ Belgien Pfizer S. A. / N. V.
Tél/ Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/ Luxemburg Pfizer S. A.
Tél: +32 (0)2 554 62 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑÐ°Ð¹Ð·ÐµÑ ÐÑкÑембÑÑг СÐÐ Ð, Ðлон ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 970 4333
Magyarország Pfizer Kft.
Tel. + 36 1 488 37 00
Ä eská republika Pfizer s. r. o.
Tel: +420-283-004-111
Malta V. J.
Salomone Pharma Ltd.
Tel: +356 21 22 01 74
Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00
Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01
25 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000
Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 6 405 328
Ãsterreich Pfizer Corporation Austria Ges. m. b. H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Îλλάδα Pfizer Hellas A. E.
Τηλ: +30 210 6785 800
Polska Pfizer Polska Sp. z o. o., Tel.: +48 22 335 61 00
España Pfizer S. A.
Tel: +34 91 490 99 00
Portugal Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: + 351 214 235 500
France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
România Pfizer România S. R. L Tel: +40 (0)21 207 28 00
Ireland Pfizer Healthcare Ireland
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podruž nica za svetovanje s podroÄ ja
Tel:
1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0)1 52 11 400
Ãsland Vistor hf., SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizaÄ ná zlož ka Tel: +421-2-3355 5500
Italia Pfizer Italia S. r. l.
Tel: +39 06 33 18 21
Suomi/ Finland Pfizer Oy Puh/ Tel: +358(0)9 43 00 40
ÎÏÏÏÎ¿Ï GEO.
PAVLIDES & ARAOUZOS LTD, Τηλ: +35722818087
Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 5505 2000
Latvija Pfizer Luxembourg SARL FiliÄ le LatvijÄ
United Kingdom Pfizer Limited
Tel: +371 670 35 775
Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
< --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
26 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
ECALTA dient te worden gereconstitueerd met het oplosmiddel (20% (w/ w) watervrije ethanol in water voor injecties) en vervolgens UITSLUITEND te worden verdund met 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride voor infusie of met 50 mg/ ml (5%) glucose voor infusie.
De verenigbaarheid van gereconstitueerde ECALTA met intraveneuze stoffen, toevoegingen of geneesmiddelen anders dan 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride voor infusie of 50 mg/ ml (5%) glucose voor infusie is niet vastgesteld.
Reconstitutie Reconstitueer elke injectieflacon aseptisch met het oplosmiddel (20% (w/ w) watervrije ethanol in water voor injecties) om een concentratie van 3,33 mg/ ml te krijgen.
De reconstitutietijd is max.
5 minuten.
De gereconstitueerde oplossing moet helder zijn en vrij van zichtbare deeltjes.
De oplossing moet worden weggegooid als er na verdere verdunning deeltjes of verkleuring worden waargenomen.
De gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund binnen een uur en toegediend binnen 24 uur.
Verdunning en infusie Breng de inhoud van de gereconstitueerde injectieflacon(s) aseptisch over in een infuuszak (of -fles) die of 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride voor infusie of 50 mg/ ml (5%) glucose voor infusie bevat, zodat een anidulafungin-concentratie van 0,36 mg/ ml verkregen wordt.
De onderstaande tabel geeft de benodigde volumes voor elke dosis weer.
Verdunningsvoorschriften voor toedienen van ECALTA
Dosis
Aantal
Totaal
Infusie- Totaal Concentratie
Totaal Infusie- Totaal
Concentratie
Infusie-
doosjes
gereconstitueerd volume A
infusie-
van
snelheid
volume volume
infuusoplossing
100 mg 1
30 ml (1 doosje)
250 ml
280 ml
0,36 mg/ ml
3,0 ml/ min
200 mg 2
60 ml (2 doosjes)
500 ml
560 ml
0,36 mg/ ml
3,0 ml/ min
A 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride voor infusie of 50 mg/ ml (5%) glucose voor infusie.
Als de oplossing en verpakking dit mogelijk maken, dienen geneesmiddelen voor parenteraal gebruik altijd vóór toediening visueel gecontroleerd te worden op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.
Gooi de oplossing weg als er deeltjes of verkleuring waargenomen worden.
Voor eenmalig gebruik.
Afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
27
| human medication | ecalta |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/833
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EFFENTORA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Effentora?
Effentora is een geneesmiddel dat de werkzame stof fentanyl bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van buccale tabletten (tabletten die oplossen in de mond), die 100, 200, 400, 600 of 800 microgram fentanyl bevatten.
Wanneer wordt Effentora voorgeschreven?
Effentora wordt voorgeschreven voor de behandeling van â doorbraakpijnâ bij volwassenen met kanker die al opioïden (een groep pijnstillers waartoe onder andere morfine en fentanyl behoren) gebruiken voor langdurige kankerpijn.
Doorbraakpijn is extra, plotselinge pijn die optreedt ook al heeft de patiënt zijn gebruikelijke pijnstillers ingenomen.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Effentora gebruikt?
De behandeling met Effentora moet worden ingesteld door en onder toezicht blijven van een arts met ervaring in de behandeling van kankerpatiënten met opioïden.
Effentora wordt ingenomen bij aanvang van een episode van doorbraakpijn.
Onmiddellijk nadat de tabletten uit de verpakking worden gehaald, moeten ze achterin de mond tussen het tandvlees en de wang worden geplaatst.
De tablet lost gewoonlijk binnen 14 tot 25 minuten op, waarbij de werkzame stoffen vrijkomen.
Deze worden rechtstreeks in het bloed opgenomen.
Restanten van de tablet die na 30 minuten nog niet zijn opgelost, mogen met een glas water worden doorgeslikt.
De tabletten mogen niet worden gebroken of verkruimeld, en patiënten mogen niet zuigen of kauwen op de tabletten of ze in hun geheel doorslikken.
Patiënten mogen niets eten of drinken zolang ze de tablet in hun mond hebben.
Wanneer een patiënt Effentora begint te gebruiken, moet de arts berekenen wat de passende individuele dosis is die voldoende pijnverlichting geeft zonder veel bijwerkingen.
De gebruikelijke aanvangsdosis is één tablet van 100 microgram, maar deze dosis kan verhoogd worden tot de geschikte onderhoudsdosis is bereikt.
Tijdens het verhogen van de dosis moet de patiënt zorgvuldig worden bewaakt.
De uiteindelijke individuele dosis mag niet meer dan twee tabletten zijn, maar deze dosering kan worden aangepast als een patiënt aanhoudend meer dan vier episoden van doorbraakpijn per dag heeft.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Doses hoger dan 800 microgram zijn niet onderzocht.
Na elke behandeling moet minimaal 4 uur worden gewacht voordat een volgende episode van doorbraakpijn kan worden behandeld.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Hoe werkt Effentora?
De werkzame stof in Effentora, fentanyl, is een opioïde (een sterke pijnstiller die verwant is aan morfine).
Het is een bekende stof die al vele jaren voor het bestrijden van pijn wordt gebruikt.
In het geval van Effentora wordt fentanyl toegediend in de vorm van een buccale tablet, zodat de fentanyl via het mondslijmvlies wordt opgenomen.
Zodra het in het bloed is opgenomen, werkt fentanyl op receptoren in de hersenen en het ruggenmerg, waardoor pijn voorkomen wordt.
Hoe is Effentora onderzocht?
Omdat fentanyl al sinds jaar en dag gebruikt wordt, heeft de firma gegevens uit de wetenschappelijke literatuur en uit eigen onderzoeken overgelegd.
De werkzaamheid van Effentora bij de behandeling van doorbraakpijn is onderzocht in twee hoofdonderzoeken, waaraan werd deelgenomen door in totaal 150 volwassenen met kanker die met opioïden werden behandeld.
Aan het eerste onderzoek namen 72 patiënten deel en aan het tweede 78.
In beide onderzoeken werd iedere patiënt gedurende 10 afzonderlijke episoden van doorbraakpijn behandeld: tijdens zeven van deze episoden kreeg iedere patiënt Effentora toegediend en tijdens de drie overige episoden ontving iedere patiënt placebo (een schijnbehandeling).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering in de intensiteit van de pijn in de eerste 30 of 60 minuten nadat de tablet was ingenomen.
Iedere patiënt gaf de intensiteit van zijn of haar pijn aan op een 11-puntsschaal.
Welke voordelen bleek Effentora tijdens de studies te hebben?
Effentora bleek in beide onderzoeken werkzamer dan placebo wat betreft het verminderen van pijn.
In het eerste onderzoek was de pijnintensiteit 30 minuten nadat de patiënten Effentora hadden gebruikt gemiddeld 3,2 punten gedaald en 2,0 punten nadat ze placebo hadden gebruikt.
In het tweede onderzoek was de pijnintensiteit 60 minuten na inname van Effentora 9,7 punten gedaald en na inname van placebo 4,9 punten.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Effentora in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Effentora (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn duizeligheid, misselijkheid en reacties op de plaats van toediening, waaronder pijn, zweren, irritatie, ongebruikelijke gewaarwordingen, een doof gevoel, roodheid, zwelling en vlekken.
Effentora kan ook de bijwerkingen veroorzaken die kenmerkend zijn voor andere opioïden, maar deze verminderen of verdwijnen doorgaans bij voortgezet gebruik.
De ernstigste van deze bijwerkingen zijn ademhalingsdepressie (trage of oppervlakkige ademhaling), circulatoire depressie (trage hartslag), hypotensie (lage bloeddruk) en shock (onvoldoende bloedtoevoer naar de weefsels).
Patiënten moeten zorgvuldig op deze bijwerkingen worden gecontroleerd.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Effentora.
Effentora mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor fentanyl of enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag evenmin worden gebruikt bij patiënten die niet al opioïden gebruiken om de pijn onder controle te houden, die ernstige ademhalingsdepressie hebben, of die lijden aan een ernstige ziekte waarbij de werking van de longen belemmerd wordt.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij de toediening van Effentora bij patiënten met een beperkte of ernstige lever- of nierfunctiestoornis.
Waarom is Effentora goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Effentora groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van doorbraakpijn bij volwassenen met kanker die voor chronische kankerpijn al onderhoudstherapie met opioïden ontvangen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Effentora.
©EMEA 2007
2/3
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Effentora te waarborgen?
De fabrikant van Effentora zal informatiemateriaal beschikbaar stellen om ervoor te zorgen dat artsen, apothekers en verpleegkundigen zich ervan bewust zijn dat het geneesmiddel kan worden misbruikt.
De fabrikant zal hun er ook op wijzen hoe het geneesmiddel veilig kan worden toegediend en wat de risicoâ s zijn als fentanyl per ongeluk wordt ingenomen.
Overige informatie over Effentora:
De Europese Commissie heeft op 4 april 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Effentora verleend aan de firma Cephalon Europe.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Effentora.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/08/441/001
Effentora
100 microgram
Buccale tablet Buccaal tablet
Oromucosaal gebruik
Blister (PVC/alu/polyamide/PVC)
4 tabletten
EU/1/08/441/002
Effentora
100 microgram
Buccale tablet
Oromucosaal gebruik
Blister (PVC/alu/polyamide/PVC)
28 tabletten
EU/1/08/441/003
Effentora
200 microgram
Buccale tablet
Oromucosaal gebruik
Blister (PVC/alu/polyamide/PVC)
4 tabletten
EU/1/08/441/004
Effentora
200 microgram
Buccale tablet
Oromucosaal gebruik
Blister (PVC/alu/polyamide/PVC)
28 tabletten
EU/1/08/441/005
Effentora
400 microgram
Buccale tablet
Oromucosaal gebruik
Blister (PVC/alu/polyamide/PVC)
4 tabletten
EU/1/08/441/006
Effentora
400 microgram
Buccale tablet
Oromucosaal gebruik
Blister (PVC/alu/polyamide/PVC)
28 tabletten
EU/1/08/441/007
Effentora
600 microgram
Buccale tablet
Oromucosaal gebruik
Blister (PVC/alu/polyamide/PVC)
4 tabletten
EU/1/08/441/008
Effentora
600 microgram
Buccale tablet
Oromucosaal gebruik
Blister (PVC/alu/polyamide/PVC)
28 tabletten
EU/1/08/441/009
Effentora
800 microgram
Buccale tablet
Oromucosaal gebruik
Blister (PVC/alu/polyamide/PVC)
4 tabletten
EU/1/08/441/010
Effentora
800 microgram
Buccale tablet
Oromucosaal gebruik
Blister (PVC/alu/polyamide/PVC)
28 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 100 microgram buccale tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk buccaal tablet bevat 100 microgram fentanyl (als citraat).
Hulpstof(fen): elk tablet bevat 8 mg natrium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Buccaal tablet.
Platte, witte, ronde tablet met schuine randen, met aan de ene kant een 'C' ingestanst en aan de andere kant een' 1 '.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Effentora is geïndiceerd voor de behandeling van doorbraakpijn bij volwassenen met kanker die voor chronische kankerpijn al onderhoudstherapie met opioïden ontvangen.
Doorbraakpijn is een tijdelijke exacerbatie van pijn die optreedt bij overigens gecontroleerde persisterende pijn.
Patiënten die onderhoudstherapie met opioïden ontvangen, zijn diegenen die gedurende een week of langer minimaal 60 mg morfine per dag oraal gebruiken, of minimaal 25 microgram fentanyl per uur transdermaal, of minimaal 30 mg oxycodon per dag, of minimaal 8 mg hydromorfon per dag oraal of een equivalent analgetische dosis van een ander opioïd.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld door en onder toezicht te blijven van een arts met ervaring in de behandeling van kankerpatiënten met opioïden.
Artsen dienen rekening te houden met de mogelijkheid van misbruik van fentanyl.
Dosistitratie
Effentora moet individueel worden getitreerd tot een 'effectieve' dosis die adequate analgesie biedt en waarmee de bijwerkingen tot een minimum worden beperkt.
In klinisch onderzoek was de effectieve dosis Effentora voor doorbraakpijn niet voorspelbaar aan de hand van de dagelijkse onderhoudsdosis opioïd.
Totdat een effectieve dosis is bereikt, moet de patiënt zorgvuldig worden bewaakt.
Titratie bij patiënten die niet overstappen vanaf andere fentanylbevattende producten De initiële dosis Effentora moet 100 microgram zijn, en wordt naar behoefte naar boven toe getitreerd via de reeks beschikbare tabletsterktes (100, 200, 400, 600, 800 microgram).
Titratie bij patiënten die overstappen vanaf andere fentanylbevattende producten Gezien de verschillende absorptieprofielen mag het overstappen niet geschieden op basis van een 1:1 ratio.
Als wordt overgestapt van een ander oraal product met fentanylcitraat dan is onafhankelijke dosistitratie met Effentora nodig omdat de biologische beschikbaarheid van product tot product
2 aanzienlijk verschilt.
Bij deze patiënten kan een aanvangsdosis hoger dan 100 microgram worden overwogen.
Titratiemethode Als tijdens de titratie niet binnen 30 minuten na aanvang van de toediening van een enkele tablet een adequate analgesie is bereikt, mag een tweede tablet Effentora van dezelfde sterkte worden gebruikt.
Als voor de behandeling van een episode van doorbraakpijn meer dan één tablet noodzakelijk is, kan voor het behandelen van de volgende episode van doorbraakpijn een verhoging van de dosis naar de volgende hogere beschikbare sterkte worden overwogen.
Tijdens titratie kunnen meerdere tabletten worden gebruikt: tijdens de dosistitratie kunnen overeenkomstig het volgende schema voor de behandeling van een enkele episode van doorbraakpijn maximaal vier tabletten van 100 microgram of maximaal vier tabletten van 200 microgram worden gebruikt: ⢠Als het aanvankelijke tablet van 100 mg niet afdoende is, kan de patiënt worden geïnstrueerd de volgende episode van doorbraakpijn te behandelen met twee tabletten van 100 mg.
Het verdient aanbeveling aan elke kant van de mond één tablet te plaatsen.
Als deze dosis als effectieve dosis wordt beschouwd, kan de behandeling van volgende episodes van doorbraakpijn worden voortgezet met een enkele tablet Effentora van 200 microgram. ⢠Als een enkele tablet van 200 microgram Effentora (of twee tabletten van 100 microgram) niet als afdoende wordt beschouwd, kan de patiënt worden geïnstrueerd om voor de behandeling van de volgende episode van doorbraakpijn twee tabletten van 200 microgram te gebruiken (of vier tabletten van 100 microgram).
Het verdient aanbeveling aan elke kant van de mond twee tabletten te plaatsen.
Als deze dosis als effectieve dosis wordt beschouwd, kan de behandeling van volgende episodes doorbraakpijn worden voortgezet met een enkel tablet Effentora van 400 microgram. ⢠Voor titratie naar 600 microgram en 800 microgram moeten tabletten van 200 microgram worden gebruikt.
Doses hoger dan 800 microgram werden in klinisch onderzoek niet onderzocht.
Voor de behandeling van een individuele episode van doorbraakpijn mogen niet meer dan twee tabletten worden gebruikt, behalve bij titratie met gebruik van maximaal vier tabletten zoals hierboven is beschreven.
De patiënt moet minimaal 4 uur wachten voordat tijdens titratie een volgende episode van doorbraakpijn met Effentora wordt behandeld.
Onderhoudstherapie
Zodra tijdens de titratie een effectieve dosis is vastgesteld, moet de patiënt doorgaan met het gebruik van deze dosis in de vorm van één tablet van die bepaalde sterkte.
De patiënt dient ten minste 4 uur te wachten voordat tijdens onderhoudstherapie een volgende episode van doorbraakpijn met Effentora wordt behandeld.
Dosisaanpassing
Over het algemeen moet de onderhoudsdosis van Effentora worden verhoogd wanneer een patiënt per episode van doorbraakpijn meer dan een dosis nodig heeft voor verscheidene opeenvolgende episodes van doorbraakpijn.
Het opnieuw aanpassen van de dosis Effentora en/of van de onderhoudstherapie met opioïden kan noodzakelijk zijn als de patiënt zich consistent presenteert met meer dan vier episodes van doorbraakpijn per 24 uur.
Staken van de behandeling
De behandeling met Effentora dient zodra deze niet langer nodig is onmiddellijk te worden gestaakt.
3 Gebruik bij kinderen en adolescenten:
Effentora wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Gebruik bij oudere patiënten (ouder dan 65 jaar):
In klinisch onderzoek bleek dat bij patiënten die ouder waren dan 65 jaar over het algemeen werd getitreerd naar een lagere effectieve dosis dan bij jongere patiënten.
Het verdient aanbeveling om bij het titreren van de dosis Effentora bij oudere patiënten extra voorzichtig te zijn.
Lever- en nierfunctiestoornissen:
Bij patiënten met een matige of ernstige lever- of nierfunctiestoornis moet voorzichtigheid worden betracht bij het toedienen van Effentora (zie rubriek 4.4).
Patiënten met xerostomie:
Aan patiënten die xerostomie ervaren, wordt geadviseerd water te drinken om voorafgaand aan toediening van Effentora de buccale holte te bevochtigen.
Als deze aanbeveling niet resulteert in een goede schuimvorming, dan kan een verandering in therapie worden geadviseerd.
Wijze van toediening:
Een Effentora-tablet dat eenmaal aan vocht is blootgesteld, maakt gebruik van een schuimvormende reactie voor het afgeven van de werkzame stof.
Daarom moet de patiënt worden geïnstrueerd het blistervakje pas te openen als hij/zij klaar is voor plaatsing van de tablet in de buccale holte.
Openen van de blisterverpakking Aan patiënten moet worden geïnstrueerd dat zij NIET proberen de tablet door het blistervakje heen naar buiten te duwen, omdat hierdoor het buccale tablet beschadigd kan raken.
De juiste methode om de tablet uit de blisterverpakking te halen is:
Een van de blistervakjes moet van de blisterverpakking worden losgehaald door deze bij de perforaties los te scheuren.
Het blistervakje moet dan op de lijn die op de folie aan de onderkant is afgedrukt op de aangegeven plaats worden omgebogen.
De folie aan de onderkant moet worden losgetrokken zodat de tablet vrijkomt.
De patiënt moet worden geïnstrueerd dat de tablet niet mag worden verkruimeld of gebroken.
Nadat de tablet uit de blisterverpakking is verwijderd, mag de tablet niet worden bewaard omdat de integriteit van de tablet niet kan worden gegarandeerd en vanwege het risico van accidentele blootstelling aan een tablet.
Toediening van de tablet De patiënt moet de tablet uit het blistervakje verwijderen en het Effentora-tablet onmiddellijk in zijn geheel in het bovenste deel van de buccale holte plaatsen (boven een bovenste achterste molaar tussen de wang en het tandvlees).
Effentora moet in de buccale holte worden geplaatst en daar net zo lang worden gehouden totdat de tablet uiteenvalt, wat gewoonlijk ongeveer 14-25 minuten duurt.
Op de tablet Effentora mag niet worden gezogen, niet worden gekauwd en het mag niet worden doorgeslikt, omdat dit resulteert in lagere plasmaconcentraties dan wanneer het op de voorgeschreven wijze wordt gebruikt.
Indien na 30 minuten restanten van de tablet Effentora achterblijven, mogen deze met een glas water worden doorgeslikt.
4 De tijdsduur die na oromucosale toediening nodig is voor het volledig uiteenvallen van de tablet lijkt geen invloed hebben op de vroege systemische blootstelling aan fentanyl.
Patiënten mogen niets eten of drinken terwijl er een tablet in de buccale holte zit.
In geval van buccale slijmvliesirritatie verdient het aanbeveling binnen de buccale holte een andere plaats voor de tablet te kiezen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten zonder opioïdenonderhoudstherapie (zie rubriek 4.1) omdat er een verhoogd risico is van een ademhalingsdepressie.
Een ernstige ademhalingsdepressie of ernstige obstructieve longaandoeningen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten en degenen die hen verzorgen moeten worden geïnstrueerd dat Effentora een werkzaam bestanddeel bevat in een hoeveelheid die dodelijk kan zijn voor kinderen en dat alle tabletten daarom buiten het bereik en zicht van kinderen moeten worden gehouden.
Om de risico's van opioïdgerelateerde bijwerkingen te minimaliseren en om de effectieve dosis vast te stellen is het van belang dat de patiënt tijdens het titratieproces nauwkeurig wordt gecontroleerd.
Het is belangrijk dat de behandeling met langwerkende opioïden, die voor de aanhoudende pijn worden gebruikt, is gestabiliseerd voordat met de behandeling met Effentora wordt begonnen.
Net als bij andere opioïden bestaat het risico van een klinisch significante ademhalingsdepressie die samenhangt met het gebruik van fentanyl.
Extra voorzichtigheid moet worden betracht bij het titreren van Effentora bij patiënten met niet-ernstige COPD (chronic obstructive pulmonary disease) of een andere medische aandoening waardoor zij gepredisponeerd kunnen zijn voor een ademhalingsdepressie, omdat zelfs bij normale therapeutische doses Effentora de aansturing van de ademhaling nog meer kan afnemen, zelfs tot aan ademhalingsinsufficiëntie.
Effentora mag alleen met uiterste voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die bijzonder gevoelig zijn voor de intracraniële effecten van CO2-retentie, zoals patiënten bij wie aanwijzingen bestaan voor een verhoogde intracraniële druk of bewustzijnsstoornissen.
Opioïden kunnen het klinisch verloop van een patiënt met hoofdletsel maskeren en mogen alleen worden gebruikt als dit klinisch gerechtvaardigd is.
Intraveneus fentanyl kan bradycardie veroorzaken.
Tijdens klinisch onderzoek met Effentora werd geen duidelijk bewijs voor bradycardie waargenomen.
Bij het gebruik van Effentora bij patiënten met reeds bestaande bradyaritmieën is echter uiterste voorzichtigheid geboden.
Bovendien moet voorzichtigheid worden betracht bij de toediening van Effentora bij patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis.
De invloed van lever- en nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van het geneesmiddel is niet onderzocht.
Bij intraveneuze toediening is echter aangetoond dat de klaring van fentanyl door lever- en nierinsufficiëntie als gevolg van veranderingen in de metabole klaring en plasma-eiwitten wordt gewijzigd.
Na toediening van Effentora kunnen een gestoorde lever- en nierfunctie allebei de biologische beschikbaarheid van ingeslikte fentanyl verhogen en de systemische klaring verlagen, wat kan leiden tot sterkere en langere opioïde effecten.
Daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden tijdens het titratieproces bij patiënten met een matige of ernstige lever- of nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met hypovolemie en hypotensie is een zorgvuldige afweging op zijn plaats.
5 Tolerantie en fysieke en/of psychische afhankelijkheid kan zich ontwikkelen bij herhaalde toediening van opioïden zoals fentanyl.
Iatrogene verslaving na therapeutisch gebruik van opioïden is echter zeldzaam.
Dit geneesmiddel bevat 8 mg natrium per tablet.
Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Fentanyl wordt voornamelijk gemetaboliseerd via het humane cytochroom P450 3A4-iso- enzymsysteem (CYP3A4), daarom kunnen mogelijk interacties optreden wanneer Effentora gelijktijdig wordt gegeven met geneesmiddelen die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden.
Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die de 3A4-activiteit induceren, kunnen de werkzaamheid van Effentora reduceren.
Het gelijktijdig gebruik van Effentora met sterke CYP3A4-remmers (zoals ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomycine, claritromycine en nelfinavir) of matig sterke CYP3A4-remmers (zoals amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycine, fluconazol, fosamprenavir, grapefruitsap en verapamil) kan resulteren in een verhoogde plasmaconcentratie van fentanyl, die een mogelijk ernstige geneesmiddelreactie kan veroorzaken, inclusief een fatale ademhalingsdepressie.
Patiënten die Effentora gelijktijdig met matig sterke of sterke CYP3A4-remmers ontvangen, moeten gedurende langere tijd zorgvuldig worden gecontroleerd.
Bij een verhoging van de dosis moet de benodigde voorzichtigheid worden betracht.
Het gelijktijdig gebruik van andere depressoren van het centrale zenuwstelsel, inclusief andere opioïden, sedativa of hypnotica, algemene anesthetica, fenothiazines, kalmerende middelen, relaxantia van de skeletmusculatuur, sederende antihistaminen en alcohol kunnen een extra dempende werking hebben.
Effentora wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die in de afgelopen 14 dagen monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) hebben gebruikt omdat bij gebruik van opioïde analgetica ernstige en onvoorspelbare potentiëring door MAO-remmers is gemeld.
Het gelijktijdig gebruik met partiële opiaat agonisten/antagonisten (bijv. buprenorfine, nalbufine, pentazocine) wordt niet aanbevolen.Deze stoffen hebben een hoge affiniteit voor opiaatreceptoren met een relatief lage intrinsieke activiteit waardoor ten dele het analgetisch effect van fentanyl geantagoneerd wordt en dat kan leiden tot ontwenningsverschijnselen in opiaat afhankelijke patiënten.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van fentanyl bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Effentora dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Na langdurige behandeling kan fentanyl bij de pasgeboren baby ontwenningsverschijnselen veroorzaken.
Het verdient aanbeveling fentanyl niet te gebruiken tijdens de bevalling (ook niet bij een keizersnede) omdat fentanyl de placenta passeert en bij de foetus een ademhalingsdepressie kan veroorzaken.
Indien Effentora wordt toegediend, moet voor het kind een antidotum voorhanden zijn.
Fentanyl komt in de moedermelk terecht en kan bij het kind dat borstvoeding krijgt sedatie en een ademhalingsdepressie veroorzaken.
Fentanyl mag door vrouwen die borstvoeding geven alleen worden gebruikt als de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's voor zowel moeder als kind.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
6 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Opioïde analgetica verstoren echter het mentale en/of fysieke vermogen dat nodig is voor het uitvoeren van potentieel gevaarlijke taken (zoals het besturen van een voertuig en het bedienen van machines).
Aan patiënten moet worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen als zij bij het gebruik van Effentora last hebben van slaperigheid, duizeligheid of visusstoornissen en zij mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen totdat ze weten hoe ze op het middel reageren.
4.8 Bijwerkingen
De voor opioïden typerende bijwerkingen kunnen bij gebruik van Effentora worden verwacht.
In veel gevallen zullen deze stoppen of in intensiteit afnemen bij voortgezet gebruik van het geneesmiddel, naarmate de patiënt naar de best passende dosis wordt getitreerd.
De ernstigste bijwerkingen zijn echter ademhalingsdepressie (wat potentieel kan leiden tot apnoe of tot ademhalingsstilstand), circulatoire depressie, hypotensie en shock en alle patiënten moeten hierop nauwkeurig worden gecontroleerd.
De klinische onderzoeken met Effentora werden opgezet om de veiligheid en werkzaamheid bij de behandeling van doorbraakpijn te evalueren en alle patiënten gebruikten gelijktijdig opioïden, zoals morfine met vertraagde afgifte of transdermale fentanyl, voor hun persisterende pijn.
Daarom is het niet mogelijk om de bijwerkingen van alleen Effentora duidelijk te scheiden van de bijwerkingen van de andere middelen.
De bijwerkingen waarvan het in klinisch onderzoek ten minste mogelijk werd geacht dat zij aan de behandeling waren gerelateerd, waren als volgt (de frequenties werden gedefinieerd als: zeer vaak ⥠1/10, vaak ⥠1/100 tot < 1/10, soms ⥠1/1.000 tot < 1/100, binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen naar afnemende ernst gerangschikt):
Onderzoeken
Zeer vaak
Vaak
Soms Verlaagd aantal trombocyten Snellere hartslag Lagere hematokrietwaarde Lagere hemoglobinewaarde
Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoen ingen
Tachycardie, bradycardie Anemie Neutropenie Trombocytopenie
Zenuwstelselaandoe ningen
Duizeligheid
Dysgeusie Slaperigheid Lethargie Hoofdpijn Tremor Sedatie
Verlaagd bewustzijnsniveau Aandachtsstoornis Cognitieve aandoening Hypo-asthenie Evenwichtsstoornis Migraine Motorische functiestoornis Dysartrie
7 Oogaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms Visusstoornis Oculaire hyperemie Abnormaal gevoel in het oog Fotopsie Wazig zien Verminderde gezichtsscherpte
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo Tinnitus Oorklachten
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoe ningen
Dyspneu Faryngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaan doeningen
Misselijkheid
Braken Obstipatie Stomatitis Droge mond Diarree
Mondzweren Orale hypo-esthesie Oraal ongemak Blaarvorming van de orale slijmvliezen Verkleuring van de orale slijmvliezen Stoornis van de orale weke delen Glossodynie Blaarvorming van de tong Pijn aan het tandvlees Maaglast Ulceratie van de tong Tongaandoening Dyspepsie Buikpijn Oesofagitis Gastro-oesofageale refluxziekte Kloofjes in de lippen Droge lip Aandoening van de tanden Kiespijn
Nier- en urinewegaandoening en
Urineretentie
Huid- en onderhuidaandoenin gen
Jeuk Hyperhydrose
Angstzweet Zwelling in het gezicht Uitslag Gegeneraliseerde pruritus Alopecia Onychorrhexis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoen ingen Voedings- en stofwisselingsstoorn issen
Myalgie Spiertrekkingen Spierzwakte Rugpijn Anorexie
8
Infecties en parasitaire aandoeningen Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplic aties
Zeer vaak
Vaak
Soms Orale candidiase Faryngitis Orale pustel Vallen
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Multipel myeloom
Bloedvataandoening en
Blozen Hypertensie Opvliegers
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatssto ornissen
Bijwerkingen op de plaats van toediening, inclusief pijn, ulcus, irritatie, paresthesie, anesthesie, erytheem oedeem, zwelling en vesikels
Vermoeidheid
Asthenie Malaise Traagheid Last van de borst Zich abnormaal voelen Zich zenuwachtig voelen Dorst Het koud hebben Rillingen Het heet hebben Ontwenningsverschijnsele n
Psychische stoornissen
Desoriëntatie Euforische stemming
Angst Nervositeit Hallucinatie Visusstoornissen Slapeloosheid Toestand van verwarring
4.9 Overdosering
Naar verwachting zijn de symptomen van een overdosis fentanyl in aard gelijk aan die van intraveneus fentanyl en ander opioïden, en zijn deze een uitbreiding van de farmacologische werking, met als ernstigste significante bijwerking ademhalingsdepressie.
Onmiddellijke behandeling van een overdosis opioïden omvat onder meer het verwijderen van de buccale tablet Effentora, als dit zich nog steeds in de mond bevindt, waarbij ervoor wordt gezorgd dat de luchtwegen open zijn, fysieke en verbale stimulatie van de patiënt, beoordeling van het bewustzijnsniveau, van de status van de ademhaling en van de bloedsomloop, en indien nodig ondersteuning van de ademhaling.
Voor behandeling van een overdosis (accidentele ingestie) bij een persoon die niet eerder met opioïden is behandeld, moet intraveneuze toegang worden verkregen en moet indien klinisch geïndiceerd naloxon of een andere opioïdantagonist worden toegediend.
De duur van de ademhalingsdepressie na een overdosis kan langer zijn dan de effecten van de werking van de opioïdantagonist (de halfwaardetijd van naloxon varieert bijvoorbeeld van 30 tot 81 minuten) en herhaalde toediening kan noodzakelijk zijn.
Raadpleeg voor gegevens over de betreffende opioïdantagonist de daarbij horende samenvatting van de productkenmerken.
9 Voor behandeling van een overdosis bij patiënten die een onderhoudsbehandeling met opioïden ondergaan, moet intraveneuze toegang worden verkregen.
Een verstandig gebruik van naloxon of van een andere opioïdantagonist kan in sommige gevallen gerechtvaardigd zijn, maar dit gaat gepaard met het risico van het versnellen van een acuut onthoudingssyndroom.
Hoewel na het gebruik van Effentora geen spierrigiditeit is waargenomen die de ademhaling belemmert, is dit bij het gebruik van fentanyl en andere opioïden wel mogelijk.
Als dit optreedt, moet dit worden behandeld door ondersteuning van de ademhaling, door toediening van een opioïdantagonist, en als laatste alternatief door gebruik van een neuromusculaire blokker.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: analgetica; opioïden; fenylpiperidinederivaten; ATC-code N02AB03.
Fentanyl is een opioïde analgeticum waarbij voornamelijk een interactie plaatsvindt met de µ-receptor van het opioïd.
De primaire therapeutische werking is analgesie en sedatie.
De secundaire farmacologische effecten zijn ademhalingsdepressie, bradycardie, hypothermie, obstipatie, miosis, fysieke afhankelijkheid en euforie.
Het analgetische effect van fentanyl is gerelateerd aan de plasmaspiegel.
Over het algemeen nemen de effectieve concentratie en de concentratie waarbij toxiciteit optreedt toe bij het toenemen van de tolerantie voor opioïden.
De snelheid waarmee de tolerantie ontstaat, is van persoon tot persoon zeer verschillend.
Als gevolg hiervan moet de dosis Effentora per persoon worden getitreerd om het gewenste effect te bereiken (zie rubriek 4.2).
Alle opioïde µ-receptoragonisten, inclusief fentanyl, veroorzaken een dosisafhankelijke ademhalingsdepressie.
Het risico van ademhalingsdepressie neemt af bij patiënten die chronisch met opioïden worden behandeld, omdat deze patiënten een tolerantie ontwikkelen voor ademhalingsdepressie-effecten.
De veiligheid en werkzaamheid van Effentora zijn beoordeeld bij patiënten die het geneesmiddel gebruiken bij de aanvang van de episode van doorbraakpijn.
Preventief gebruik van Effentora voor voorspelbare pijnepisodes in niet in de klinische trials onderzocht.
Er zijn twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, cross-over-onderzoeken verricht waarbij in totaal 248 patiënten met doorbraakpijn en kanker werden opgenomen die gemiddeld 1 tot 4 episodes doorbraakpijn per dag ervoeren, terwijl zij onderhoudstherapie met opioïden ontvingen.
Tijdens een initiële open-label-fase werden patiënten getitreerd naar een effectieve dosis Effentora.
Patiënten bij wie een effectieve dosis werd vastgesteld mochten aan de dubbelblinde fase van het onderzoek deelnemen.
De primaire variabele voor werkzaamheid was de beoordeling van de pijnintensiteit door de patiënt.
De patiënten beoordeelden de pijnintensiteit op een 11-puntsschaal.
Voor elke episode van doorbraakpijn werd de pijnintensiteit voorafgaand aan en op verschillende tijdstippen na de behandeling beoordeeld.
Bij 67 procent van de patiënten was titratie naar een effectieve dosis mogelijk.
In het pivotale klinische onderzoek (onderzoek 1) was het primaire eindpunt de gemiddelde som van de verschillen in pijnintensiteitsscores vanaf het moment van dosering tot 60 minuten later, inclusief (SPID60), wat statistisch significant was in vergelijking met een placebo (p < 0,0001).
10 Onderzoek 1:
Gemiddeld (+/- SEM) verschil in pijnintensiteit bij elk tijdpunt
Gemiddelde (SEM) verschillen in pijnintensiteit
(set voor volledige analyse)
SPID60 gemiddelde (+/- SD) EFFENTORA=9,7(5,58) p < 0,0001 Placebo=4,9(4,38)
Tijd na toediening onderzoeksgeneesmiddel (minuten)
Behandelgroep
EFFENTORA
Placebo
+ p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA, door een variantie-analyse PID= verschil in pijnintensiteit; SEM=standaardfout van het gemiddelde
Onderzoek 2:
Gemiddeld (+/- SEM)) verschil in pijnintensiteit bij elk tijdpunt (set voor volledige analyse) Gemiddelde (SEM) verschillen in pijnintensiteit
SPID30 gemiddelde (+/- SD) EFFENTORA=3,2(2,60) p < 0,0001 Placebo=2,0(2,21)
Tijd na toediening onderzoeksgeneesmiddel (minuten)
Behandelgroep
EFFENTORA
Placebo
* p < 0,01 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA,, via de Wilcoxon signed rank test met één groep + p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA, via de Wilcoxon signed rank test test met één groep PID= verschil in pijnintensiteit; SEM=standaardfout van het gemiddelde
In het tweede pivotale onderzoek (onderzoek 2) was het primaire eindpunt SPID30, dat ook statistisch significant was in vergelijking met een placebo (p < 0,0001).
11 Statistisch significante verbetering in het verschil in de pijnintensiteit werd in onderzoek 1 al binnen 10 minuten en in onderzoek 2 al binnen 15 minuten (vroegste gemeten tijdpunt) waargenomen bij Effentora versus placebo.
In elk van de onderzoeken bleven de verschillen op elk volgend tijdpunt significant.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Algemene introductie Fentanyl is in hoge mate lipofiel en kan zeer snel worden geabsorbeerd via de orale mucosa en langzamer via de conventionele gastrointestinale route.
Het ondergaat first-pass metabolisering in de lever en de darmen en de metabolieten dragen niet bij aan de therapeutische werking van fentanyl.
Voor Effentora is gebruik gemaakt van een andere technologie voor afgifte van het geneesmiddel waarbij gebruik wordt gemaakt van een schuimvormende reactie die de snelheid waarmee en de mate waarin fentanyl via de buccale mucosa wordt geabsorbeerd vergroot.
Veranderingen in de pH van voorbijgaande aard die de schuimvormende reactie vergezellen, kunnen de oplossing optimaliseren (bij een lagere pH) en membraanpermeatie (bij een hogere pH).
Verblijfstijd (gedefinieerd als tijdsduur die de tablet nodig heeft om volledig te desintegreren na buccale toediening), heeft geen invloed op de vroege systemische blootstelling aan fentanyl.
De effecten van nier- of leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van Effentora zijn niet bestudeerd.
Absorptie:
Na oromucosale toediening van Effentora wordt fentanyl snel geabsorbeerd met een absolute biologische beschikbaarheid van 65%.
Het absorptieprofiel van Effentora is grotendeels het gevolg van een snelle initiële absorptie vanuit de buccale mucosa, met piekplasmaconcentraties na veneuze monsterneming die gewoonlijk binnen een uur na oromuccosale toediening werden verkregen.
Ongeveer 50% van de totale toegediende dosis wordt transmucosaal snel geabsorbeerd en komt systemisch beschikbaar.
De resterende helft van de totale dosis wordt ingeslikt en langzaam vanuit het maagdarmkanaal geabsorbeerd.
Ongeveer 30% van de ingeslikte hoeveelheid (50% van de totale dosis) ontsnapt aan de first-pass eliminatie door de lever en de darmen en komt systemisch beschikbaar.
De belangrijkste farmacokinetische parameters worden in de tabel hieronder aangegeven.
Farmacokinetische parameters * bij volwassen proefpersonen die Effentora ontvangen
Farmacokinetische parameter (gemiddeld)
Effentora 400 microgram
Absolute biologische beschikbaarheid
65% (±20%)
Transmucosaal geabsorbeerde fractie
48% (±31,8%)
Tmax (minuut) * *
46,8 (20-240)
Cmax (ng/ml)
1,02 (± 0,42)
AUC0-tmax (ng.uur/ml)
0,40 (± 0,18)
AUC0-inf (ng.uur/ml)
6,48 (± 2,98)
12 * Op basis van veneuze bloedmonsters (plasma).
Fentanylcitraatconcentraties in serum waren hoger dan die in plasma: de AUC en Cmax in serum waren respectievelijk circa 20% en 30% hoger dan de AUC en Cmax in plasma.
DE oorzaak van dit verschil is niet bekend. * * Gegevens voor Tmax gepresenteerd als mediaan (bereik).
In farmacokinetisch onderzoek waarin de absolute en relatieve biologische beschikbaarheid van Effentora en orale transmucosale fentanyl (OTFC) met elkaar werden vergeleken, vertoonde de snelheid en mate van absorptie van fentanyl in Effentora een blootstelling die 30% tot 50% hoger was dan die voor orale transmucosale fentanylcitraat.
Als wordt overgestapt van een ander oraal product met fentanylcitraat dan is onafhankelijke dosistitratie met Effentora nodig omdat de biologische beschikbaarheid van product tot product aanzienlijk verschilt.
Bij deze patiënten kan een aanvangsdosis hoger dan 100 microgram worden overwogen.
Gemiddelde plasmaconcentratie versus tijd Profielen na enkele doses van EFFENTORA en OTFC bij gezonde proefpersonen 400 mcg EFFENTORA
Fentanyl -concentratie in plasma (ng/ml)
1.0
1.0
OTFC (genormaliseerd tot 400 mcg)
0.8 0.8
0.6
0.6 0.4
0.2 0.4
0.0
1
2
3
4
5
6
0.2
0.0
5
10
15
20
25
Tijd na toediening dosis (in uren) OTFC-gegevens werden aangepast (800 mcg tot 400 mcg)
Verschillen in blootstelling met Effentora werden waargenomen in een klinisch onderzoek bij patiënten met graad-1-mucositis.
De Cmax en AUC0-8 waren respectievelijk 1% en 25% hoger bij patiënten met mucositis ten opzichte van patiënten zonder mucositis.
De waargenomen veranderingen waren niet klinisch significant.
Verdeling Fentanyl is in hoge mate lipofiel en wordt goed verdeeld voorbij het vasculaire systeem, met een groot klaarblijkelijk verdelingsvolume.
Na buccale toediening van Effentora ondergaat fentanyl een snelle initiële distributie die een evenwichtige verdeling van fentanyl aangeeft tussen het plasma en het in hoge mate doorbloede weefsels (hersenen, hart en longen).
Als gevolg hiervan wordt fentanyl opnieuw gedistribueerd tussen de diepe weefselcompartimenten (spieren en vet) en het plasma.
De plasma-eiwitbinding van fentanyl is 80% tot 85%.
Het belangrijkste bindende eiwit is alfa-1-zuur glycoproteïne, maar zowel albumine als lipoproteïnen dragen hier in zekere mate aan bij.
Bij acidose neemt de vrije fractie van fentanyl toe.
13 Biotransformatie De metabole route na buccale toediening van Effentora is niet in klinisch onderzoek gekarakteriseerd.
Fentanyl wordt door het CYP3A4-isoform in de lever en in het darmslijmvlies gemetaboliseerd tot norfentanyl.
In experimenteel onderzoek bij dieren is norfentanyl niet farmacologisch actief.
Meer dan 90% van de toegediende doses fentanyl wordt geëlimineerd via biotransformatie van N- gedealkyleerde en gehydroxyleerde inactieve metabolieten.
Eliminatie Na intraveneuze toediening van fentanyl wordt minder dan 7% van de toegediende dosis ongewijzigd in de urine uitgescheiden, en slechts ongeveer 1% wordt ongewijzigd in de feces uitgescheiden.
De metabolieten worden voornamelijk in de urine uitgescheiden, terwijl de fecale excretie minder belangrijk is.
Na toediening van Effentora is de terminale eliminatiefase van fentanyl het gevolg van de redistributie tussen plasma en een diep weefselcompartiment.
Deze fase van de eliminatie gaat langzaam, en resulteert in een mediane terminale halfwaardetijd t1/2 van ongeveer 22 uur na buccale toediening van de schuimvormende samenstelling en ongeveer 18 uur na intraveneuze toediening.
De totale plasmaklaring van fentanyl na intraveneuze toediening is ongeveer 42 l/uur.
Lineariteit/niet-lineariteit Dosisproportionaliteit van 100 microgram naar 1000 microgram is aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Uit onderzoek met vrouwtjesratten bleek een verminderde fertiliteit en een hogere embryonale mortaliteit.
Uit meer recent onderzoek is gebleken dat de effecten op de embryo het gevolg waren van maternale toxiciteit en niet van directe effecten van de stof op de zich ontwikkelende embryo.
In een onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten was het overlevingspercentage van de nakomelingen significant lager bij doses die het maternale gewicht enigszins verminderen.
Dit effect kon het gevolg zijn van een gewijzigde maternale zorg of een direct effect van fentanyl op de pups.
Effecten op de somatische ontwikkeling en het gedrag van de nakomelingen werden niet waargenomen.
Teratogene effecten zijn niet aangetoond.
Er is geen onderzoek op lange termijn naar carcinogeniciteit uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Natriumzetmeelglycolaat type A Natriumwaterstofcarbonaat Natriumcarbonaat, watervrij Citroenzuur, watervrij Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
14 2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Met aluminium gelamineerde blisterverpakking van PVC/Al-folie/polyamide/PVC met papieren/polyester afsluitfolie.
De blisterverpakkingen worden geleverd in dozen van 4 of 28 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aan patiënten en verzorgers moet worden geadviseerd ongeopende tabletten die van een recept zijn overgebleven af te voeren zodra ze niet meer nodig zijn.
Alle gebruikte of ongebruikte maar niet langer noodzakelijke producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe 5 rue Charles Martigny F-94700 Maisons-Alfort Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000-000
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 200 microgram buccale tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk buccaal tablet bevat 200 microgram fentanyl (als citraat).
Hulpstof(fen): elk tablet bevat 16 mg natrium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Buccaal tablet.
Platte, witte, ronde tablet met schuine randen, met aan de ene kant een 'C' ingestanst en aan de andere kant een' 2 '.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Effentora is geïndiceerd voor de behandeling van doorbraakpijn bij volwassenen met kanker die voor chronische kankerpijn al onderhoudstherapie met opioïden ontvangen.
Doorbraakpijn is een tijdelijke exacerbatie van pijn die optreedt bij overigens gecontroleerde persisterende pijn.
Patiënten die onderhoudstherapie met opioïden ontvangen, zijn diegenen die gedurende een week of langer minimaal 60 mg morfine per dag oraal gebruiken, of minimaal 25 microgram fentanyl per uur transdermaal, of minimaal 30 mg oxycodon per dag, of minimaal 8 mg hydromorfon per dag oraal of een equivalent analgetische dosis van een ander opioïd.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld door en onder toezicht te blijven van een arts met ervaring in de behandeling van kankerpatiënten met opioïden.
Artsen dienen rekening te houden met de mogelijkheid van misbruik van fentanyl.
Dosistitratie
Effentora moet individueel worden getitreerd tot een 'effectieve' dosis die adequate analgesie biedt en waarmee de bijwerkingen tot een minimum worden beperkt.
In klinisch onderzoek was de effectieve dosis Effentora voor doorbraakpijn niet voorspelbaar aan de hand van de dagelijkse onderhoudsdosis opioïd.
Totdat een effectieve dosis is bereikt, moet de patiënt zorgvuldig worden bewaakt.
Titratie bij patiënten die niet overstappen vanaf andere fentanylbevattende producten De initiële dosis Effentora moet 100 microgram zijn, en wordt naar behoefte naar boven toe getitreerd via de reeks beschikbare tabletsterktes (100, 200, 400, 600, 800 microgram).
Titratie bij patiënten die overstappen vanaf andere fentanylbevattende producten Gezien de verschillende absorptieprofielen mag het overstappen niet geschieden op basis van een 1:1 ratio.
Als wordt overgestapt van een ander oraal product met fentanylcitraat dan is onafhankelijke dosistitratie met Effentora nodig omdat de biologische beschikbaarheid van product tot product
16 aanzienlijk verschilt.
Bij deze patiënten kan een aanvangsdosis hoger dan 100 microgram worden overwogen.
Titratiemethode Als tijdens de titratie niet binnen 30 minuten na aanvang van de toediening van een enkele tablet een adequate analgesie is bereikt, mag een tweede tablet Effentora van dezelfde sterkte worden gebruikt.
Als voor de behandeling van een episode van doorbraakpijn meer dan één tablet noodzakelijk is, kan voor het behandelen van de volgende episode van doorbraakpijn een verhoging van de dosis naar de volgende hogere beschikbare sterkte worden overwogen.
Tijdens titratie kunnen meerdere tabletten worden gebruikt: tijdens de dosistitratie kunnen overeenkomstig het volgende schema voor de behandeling van een enkele episode van doorbraakpijn maximaal vier tabletten van 100 microgram of maximaal vier tabletten van 200 microgram worden gebruikt: ⢠Als het aanvankelijke tablet van 100 mg niet afdoende is, kan de patiënt worden geïnstrueerd de volgende episode van doorbraakpijn te behandelen met twee tabletten van 100 mg.
Het verdient aanbeveling aan elke kant van de mond één tablet te plaatsen.
Als deze dosis als effectieve dosis wordt beschouwd, kan de behandeling van volgende episodes van doorbraakpijn worden voortgezet met een enkele tablet Effentora van 200 microgram. ⢠Als een enkele tablet van 200 microgram Effentora (of twee tabletten van 100 microgram) niet als afdoende wordt beschouwd, kan de patiënt worden geïnstrueerd om voor de behandeling van de volgende episode van doorbraakpijn twee tabletten van 200 microgram te gebruiken (of vier tabletten van 100 microgram).
Het verdient aanbeveling aan elke kant van de mond twee tabletten te plaatsen.
Als deze dosis als effectieve dosis wordt beschouwd, kan de behandeling van volgende episodes doorbraakpijn worden voortgezet met een enkel tablet Effentora van 400 microgram. ⢠Voor titratie naar 600 microgram en 800 microgram moeten tabletten van 200 microgram worden gebruikt.
Doses hoger dan 800 microgram werden in klinisch onderzoek niet onderzocht.
Voor de behandeling van een individuele episode van doorbraakpijn mogen niet meer dan twee tabletten worden gebruikt, behalve bij titratie met gebruik van maximaal vier tabletten zoals hierboven is beschreven.
De patiënt moet minimaal 4 uur wachten voordat tijdens titratie een volgende episode van doorbraakpijn met Effentora wordt behandeld.
Onderhoudstherapie
Zodra tijdens de titratie een effectieve dosis is vastgesteld, moet de patiënt doorgaan met het gebruik van deze dosis in de vorm van één tablet van die bepaalde sterkte.
De patiënt dient ten minste 4 uur te wachten voordat tijdens onderhoudstherapie een volgende episode van doorbraakpijn met Effentora wordt behandeld.
Dosisaanpassing
Over het algemeen moet de onderhoudsdosis van Effentora worden verhoogd wanneer een patiënt per episode van doorbraakpijn meer dan een dosis nodig heeft voor verscheidene opeenvolgende episodes van doorbraakpijn.
Het opnieuw aanpassen van de dosis Effentora en/of van de onderhoudstherapie met opioïden kan noodzakelijk zijn als de patiënt zich consistent presenteert met meer dan vier episodes van doorbraakpijn per 24 uur.
Staken van de behandeling
De behandeling met Effentora dient zodra deze niet langer nodig is onmiddellijk te worden gestaakt.
17 Gebruik bij kinderen en adolescenten:
Effentora wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Gebruik bij oudere patiënten (ouder dan 65 jaar):
In klinisch onderzoek bleek dat bij patiënten die ouder waren dan 65 jaar over het algemeen werd getitreerd naar een lagere effectieve dosis dan bij jongere patiënten.
Het verdient aanbeveling om bij het titreren van de dosis Effentora bij oudere patiënten extra voorzichtig te zijn.
Lever- en nierfunctiestoornissen:
Bij patiënten met een matige of ernstige lever- of nierfunctiestoornis moet voorzichtigheid worden betracht bij het toedienen van Effentora (zie rubriek 4.4).
Patiënten met xerostomie:
Aan patiënten die xerostomie ervaren, wordt geadviseerd water te drinken om voorafgaand aan toediening van Effentora de buccale holte te bevochtigen.
Als deze aanbeveling niet resulteert in een goede schuimvorming, dan kan een verandering in therapie worden geadviseerd.
Wijze van toediening:
Een Effentora-tablet dat eenmaal aan vocht is blootgesteld, maakt gebruik van een schuimvormende reactie voor het afgeven van de werkzame stof.
Daarom moet de patiënt worden geïnstrueerd het blistervakje pas te openen als hij/zij klaar is voor plaatsing van de tablet in de buccale holte.
Openen van de blisterverpakking Aan patiënten moet worden geïnstrueerd dat zij NIET proberen de tablet door het blistervakje heen naar buiten te duwen, omdat hierdoor het buccale tablet beschadigd kan raken.
De juiste methode om de tablet uit de blisterverpakking te halen is:
Een van de blistervakjes moet van de blisterverpakking worden losgehaald door deze bij de perforaties los te scheuren.
Het blistervakje moet dan op de lijn die op de folie aan de onderkant is afgedrukt op de aangegeven plaats worden omgebogen.
De folie aan de onderkant moet worden losgetrokken zodat de tablet vrijkomt.
De patiënt moet worden geïnstrueerd dat de tablet niet mag worden verkruimeld of gebroken.
Nadat de tablet uit de blisterverpakking is verwijderd, mag de tablet niet worden bewaard omdat de integriteit van de tablet niet kan worden gegarandeerd en vanwege het risico van accidentele blootstelling aan een tablet.
Toediening van de tablet De patiënt moet de tablet uit het blistervakje verwijderen en het Effentora-tablet onmiddellijk in zijn geheel in het bovenste deel van de buccale holte plaatsen (boven een bovenste achterste molaar tussen de wang en het tandvlees).
Effentora moet in de buccale holte worden geplaatst en daar net zo lang worden gehouden totdat de tablet uiteenvalt, wat gewoonlijk ongeveer 14-25 minuten duurt.
Op de tablet Effentora mag niet worden gezogen, niet worden gekauwd en het mag niet worden doorgeslikt, omdat dit resulteert in lagere plasmaconcentraties dan wanneer het op de voorgeschreven wijze wordt gebruikt.
Indien na 30 minuten restanten van de tablet Effentora achterblijven, mogen deze met een glas water worden doorgeslikt.
18 De tijdsduur die na oromucosale toediening nodig is voor het volledig uiteenvallen van de tablet lijkt geen invloed hebben op de vroege systemische blootstelling aan fentanyl.
Patiënten mogen niets eten of drinken terwijl er een tablet in de buccale holte zit.
In geval van buccale slijmvliesirritatie verdient het aanbeveling binnen de buccale holte een andere plaats voor de tablet te kiezen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten zonder opioïdenonderhoudstherapie (zie rubriek 4.1) omdat er een verhoogd risico is van een ademhalingsdepressie.
Een ernstige ademhalingsdepressie of ernstige obstructieve longaandoeningen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten en degenen die hen verzorgen moeten worden geïnstrueerd dat Effentora een werkzaam bestanddeel bevat in een hoeveelheid die dodelijk kan zijn voor kinderen en dat alle tabletten daarom buiten het bereik en zicht van kinderen moeten worden gehouden.
Om de risico's van opioïdgerelateerde bijwerkingen te minimaliseren en om de effectieve dosis vast te stellen is het van belang dat de patiënt tijdens het titratieproces nauwkeurig wordt gecontroleerd.
Het is belangrijk dat de behandeling met langwerkende opioïden, die voor de aanhoudende pijn worden gebruikt, is gestabiliseerd voordat met de behandeling met Effentora wordt begonnen.
Net als bij andere opioïden bestaat het risico van een klinisch significante ademhalingsdepressie die samenhangt met het gebruik van fentanyl.
Extra voorzichtigheid moet worden betracht bij het titreren van Effentora bij patiënten met niet-ernstige COPD (chronic obstructive pulmonary disease) of een andere medische aandoening waardoor zij gepredisponeerd kunnen zijn voor een ademhalingsdepressie, omdat zelfs bij normale therapeutische doses Effentora de aansturing van de ademhaling nog meer kan afnemen, zelfs tot aan ademhalingsinsufficiëntie.
Effentora mag alleen met uiterste voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die bijzonder gevoelig zijn voor de intracraniële effecten van CO2-retentie, zoals patiënten bij wie aanwijzingen bestaan voor een verhoogde intracraniële druk of bewustzijnsstoornissen.
Opioïden kunnen het klinisch verloop van een patiënt met hoofdletsel maskeren en mogen alleen worden gebruikt als dit klinisch gerechtvaardigd is.
Intraveneus fentanyl kan bradycardie veroorzaken.
Tijdens klinisch onderzoek met Effentora werd geen duidelijk bewijs voor bradycardie waargenomen.
Bij het gebruik van Effentora bij patiënten met reeds bestaande bradyaritmieën is echter uiterste voorzichtigheid geboden.
Bovendien moet voorzichtigheid worden betracht bij de toediening van Effentora bij patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis.
De invloed van lever- en nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van het geneesmiddel is niet onderzocht.
Bij intraveneuze toediening is echter aangetoond dat de klaring van fentanyl door lever- en nierinsufficiëntie als gevolg van veranderingen in de metabole klaring en plasma-eiwitten wordt gewijzigd.
Na toediening van Effentora kunnen een gestoorde lever- en nierfunctie allebei de biologische beschikbaarheid van ingeslikte fentanyl verhogen en de systemische klaring verlagen, wat kan leiden tot sterkere en langere opioïde effecten.
Daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden tijdens het titratieproces bij patiënten met een matige of ernstige lever- of nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met hypovolemie en hypotensie is een zorgvuldige afweging op zijn plaats.
19 Tolerantie en fysieke en/of psychische afhankelijkheid kan zich ontwikkelen bij herhaalde toediening van opioïden zoals fentanyl.
Iatrogene verslaving na therapeutisch gebruik van opioïden is echter zeldzaam.
Dit geneesmiddel bevat 16 mg natrium per tablet.
Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Fentanyl wordt voornamelijk gemetaboliseerd via het humane cytochroom P450 3A4-iso- enzymsysteem (CYP3A4), daarom kunnen mogelijk interacties optreden wanneer Effentora gelijktijdig wordt gegeven met geneesmiddelen die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden.
Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die de 3A4-activiteit induceren, kunnen de werkzaamheid van Effentora reduceren.
Het gelijktijdig gebruik van Effentora met sterke CYP3A4-remmers (zoals ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomycine, claritromycine en nelfinavir) of matig sterke CYP3A4-remmers (zoals amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycine, fluconazol, fosamprenavir, grapefruitsap en verapamil) kan resulteren in een verhoogde plasmaconcentratie van fentanyl, die een mogelijk ernstige geneesmiddelreactie kan veroorzaken, inclusief een fatale ademhalingsdepressie.
Patiënten die Effentora gelijktijdig met matig sterke of sterke CYP3A4-remmers ontvangen, moeten gedurende langere tijd zorgvuldig worden gecontroleerd.
Bij een verhoging van de dosis moet de benodigde voorzichtigheid worden betracht.
Het gelijktijdig gebruik van andere depressoren van het centrale zenuwstelsel, inclusief andere opioïden, sedativa of hypnotica, algemene anesthetica, fenothiazines, kalmerende middelen, relaxantia van de skeletmusculatuur, sederende antihistaminen en alcohol kunnen een extra dempende werking hebben.
Effentora wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die in de afgelopen 14 dagen monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) hebben gebruikt omdat bij gebruik van opioïde analgetica ernstige en onvoorspelbare potentiëring door MAO-remmers is gemeld.
Het gelijktijdig gebruik met partiële opiaat agonisten/antagonisten (bijv. buprenorfine, nalbufine, pentazocine) wordt niet aanbevolen.Deze stoffen hebben een hoge affiniteit voor opiaatreceptoren met een relatief lage intrinsieke activiteit waardoor ten dele het analgetisch effect van fentanyl geantagoneerd wordt en dat kan leiden tot ontwenningsverschijnselen in opiaat afhankelijke patiënten.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van fentanyl bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Effentora dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Na langdurige behandeling kan fentanyl bij de pasgeboren baby ontwenningsverschijnselen veroorzaken.
Het verdient aanbeveling fentanyl niet te gebruiken tijdens de bevalling (ook niet bij een keizersnede) omdat fentanyl de placenta passeert en bij de foetus een ademhalingsdepressie kan veroorzaken.
Indien Effentora wordt toegediend, moet voor het kind een antidotum voorhanden zijn.
Fentanyl komt in de moedermelk terecht en kan bij het kind dat borstvoeding krijgt sedatie en een ademhalingsdepressie veroorzaken.
Fentanyl mag door vrouwen die borstvoeding geven alleen worden gebruikt als de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's voor zowel moeder als kind.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
20 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Opioïde analgetica verstoren echter het mentale en/of fysieke vermogen dat nodig is voor het uitvoeren van potentieel gevaarlijke taken (zoals het besturen van een voertuig en het bedienen van machines).
Aan patiënten moet worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen als zij bij het gebruik van Effentora last hebben van slaperigheid, duizeligheid of visusstoornissen en zij mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen totdat ze weten hoe ze op het middel reageren.
4.8 Bijwerkingen
De voor opioïden typerende bijwerkingen kunnen bij gebruik van Effentora worden verwacht.
In veel gevallen zullen deze stoppen of in intensiteit afnemen bij voortgezet gebruik van het geneesmiddel, naarmate de patiënt naar de best passende dosis wordt getitreerd.
De ernstigste bijwerkingen zijn echter ademhalingsdepressie (wat potentieel kan leiden tot apnoe of tot ademhalingsstilstand), circulatoire depressie, hypotensie en shock en alle patiënten moeten hierop nauwkeurig worden gecontroleerd.
De klinische onderzoeken met Effentora werden opgezet om de veiligheid en werkzaamheid bij de behandeling van doorbraakpijn te evalueren en alle patiënten gebruikten gelijktijdig opioïden, zoals morfine met vertraagde afgifte of transdermale fentanyl, voor hun persisterende pijn.
Daarom is het niet mogelijk om de bijwerkingen van alleen Effentora duidelijk te scheiden van de bijwerkingen van de andere middelen.
De bijwerkingen waarvan het in klinisch onderzoek ten minste mogelijk werd geacht dat zij aan de behandeling waren gerelateerd, waren als volgt (de frequenties werden gedefinieerd als: zeer vaak ⥠1/10, vaak ⥠1/100 tot < 1/10, soms ⥠1/1.000 tot < 1/100, binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen naar afnemende ernst gerangschikt):
Onderzoeken
Zeer vaak
Vaak
Soms Verlaagd aantal trombocyten Snellere hartslag Lagere hematokrietwaarde Lagere hemoglobinewaarde
Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoen ingen
Tachycardie, bradycardie Anemie Neutropenie Trombocytopenie
Zenuwstelselaandoe ningen
Duizeligheid
Dysgeusie Slaperigheid Lethargie Hoofdpijn Tremor Sedatie
Verlaagd bewustzijnsniveau Aandachtsstoornis Cognitieve aandoening Hypo-asthenie Evenwichtsstoornis Migraine Motorische functiestoornis Dysartrie
21 Oogaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms Visusstoornis Oculaire hyperemie Abnormaal gevoel in het oog Fotopsie Wazig zien Verminderde gezichtsscherpte
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo Tinnitus Oorklachten
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoe ningen
Dyspneu Faryngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaan doeningen
Misselijkheid
Braken Obstipatie Stomatitis Droge mond Diarree
Mondzweren Orale hypo-esthesie Oraal ongemak Blaarvorming van de orale slijmvliezen Verkleuring van de orale slijmvliezen Stoornis van de orale weke delen Glossodynie Blaarvorming van de tong Pijn aan het tandvlees Last van mijn maag Ulceratie van de tong Tongaandoening Dyspepsie Buikpijn Oesofagitis Gastro-oesofageale refluxziekte Kloofjes in de lippen Droge lip Aandoening van de tanden Kiespijn
Nier- en urinewegaandoening en
Urineretentie
Huid- en onderhuidaandoenin gen
Jeuk Hyperhydrose
Angstzweet Zwelling in het gezicht Uitslag Gegeneraliseerde pruritus Alopecia Onychorrhexis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoen ingen Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Myalgie Spiertrekkingen Spierzwakte Rugpijn Anorexie
22
Infecties en parasitaire aandoeningen Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplic aties
Zeer vaak
Vaak
Soms Orale candidiase Faryngitis Orale pustel Vallen
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Multipel myeloom
Bloedvat- aandoeningen
Blozen Hypertensie Opvliegers
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Bijwerkingen op de plaats van toediening, inclusief pijn, ulcus, irritatie, paresthesie, anesthesie, erytheem oedeem, zwelling en vesikels
Vermoeidheid
Asthenie Malaise Traagheid Last van de borst Zich abnormaal voelen Zich zenuwachtig voelen Dorst Het koud hebben Rillingen Het heet hebben Ontwenningsverschijnsele n
Psychische stoornissen
Desoriëntatie Euforische stemming
Angst Nervositeit Hallucinatie Visusstoornissen Slapeloosheid Toestand van verwarring
4.9 Overdosering
Naar verwachting zijn de symptomen van een overdosis fentanyl in aard gelijk aan die van intraveneus fentanyl en ander opioïden, en zijn deze een uitbreiding van de farmacologische werking, met als ernstigste significante bijwerking ademhalingsdepressie.
Onmiddellijke behandeling van een overdosis opioïden omvat onder meer het verwijderen van de buccale tablet Effentora, als dit zich nog steeds in de mond bevindt, waarbij ervoor wordt gezorgd dat de luchtwegen open zijn, fysieke en verbale stimulatie van de patiënt, beoordeling van het bewustzijnsniveau, van de status van de ademhaling en van de bloedsomloop, en indien nodig ondersteuning van de ademhaling.
Voor behandeling van een overdosis (accidentele ingestie) bij een persoon die niet eerder met opioïden is behandeld, moet intraveneuze toegang worden verkregen en moet indien klinisch geïndiceerd naloxon of een andere opioïdantagonist worden toegediend.
De duur van de ademhalingsdepressie na een overdosis kan langer zijn dan de effecten van de werking van de opioïdantagonist (de halfwaardetijd van naloxon varieert bijvoorbeeld van 30 tot 81 minuten) en herhaalde toediening kan noodzakelijk zijn.
Raadpleeg voor gegevens over de betreffende opioïdantagonist de daarbij horende samenvatting van de productkenmerken.
23 Voor behandeling van een overdosis bij patiënten die een onderhoudsbehandeling met opioïden ondergaan, moet intraveneuze toegang worden verkregen.
Een verstandig gebruik van naloxon of van een andere opioïdantagonist kan in sommige gevallen gerechtvaardigd zijn, maar dit gaat gepaard met het risico van het versnellen van een acuut onthoudingssyndroom.
Hoewel na het gebruik van Effentora geen spierrigiditeit is waargenomen die de ademhaling belemmert, is dit bij het gebruik van fentanyl en andere opioïden wel mogelijk.
Als dit optreedt, moet dit worden behandeld door ondersteuning van de ademhaling, door toediening van een opioïdantagonist, en als laatste alternatief door gebruik van een neuromusculaire blokker.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: analgetica; opioïden; fenylpiperidinederivaten; ATC-code N02AB03.
Fentanyl is een opioïde analgeticum waarbij voornamelijk een interactie plaatsvindt met de µ-receptor van het opioïd.
De primaire therapeutische werking is analgesie en sedatie.
De secundaire farmacologische effecten zijn ademhalingsdepressie, bradycardie, hypothermie, obstipatie, miosis, fysieke afhankelijkheid en euforie.
Het analgetische effect van fentanyl is gerelateerd aan de plasmaspiegel.
Over het algemeen nemen de effectieve concentratie en de concentratie waarbij toxiciteit optreedt toe bij het toenemen van de tolerantie voor opioïden.
De snelheid waarmee de tolerantie ontstaat, is van persoon tot persoon zeer verschillend.
Als gevolg hiervan moet de dosis Effentora per persoon worden getitreerd om het gewenste effect te bereiken (zie rubriek 4.2).
Alle opioïde µ-receptoragonisten, inclusief fentanyl, veroorzaken een dosisafhankelijke ademhalingsdepressie.
Het risico van ademhalingsdepressie neemt af bij patiënten die chronisch met opioïden worden behandeld, omdat deze patiënten een tolerantie ontwikkelen voor ademhalingsdepressie-effecten.
De veiligheid en werkzaamheid van Effentora zijn beoordeeld bij patiënten die het geneesmiddel gebruiken bij de aanvang van de episode van doorbraakpijn.
Preventief gebruik van Effentora voor voorspelbare pijnepisodes in niet in de klinische trials onderzocht.
Er zijn twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, cross-over-onderzoeken verricht waarbij in totaal 248 patiënten met doorbraakpijn en kanker werden opgenomen die gemiddeld 1 tot 4 episodes doorbraakpijn per dag ervoeren, terwijl zij onderhoudstherapie met opioïden ontvingen.
Tijdens een initiële open-label-fase werden patiënten getitreerd naar een effectieve dosis Effentora.
Patiënten bij wie een effectieve dosis werd vastgesteld mochten aan de dubbelblinde fase van het onderzoek deelnemen.
De primaire variabele voor werkzaamheid was de beoordeling van de pijnintensiteit door de patiënt.
De patiënten beoordeelden de pijnintensiteit op een 11-puntsschaal.
Voor elke episode van doorbraakpijn werd de pijnintensiteit voorafgaand aan en op verschillende tijdstippen na de behandeling beoordeeld.
Bij 67 procent van de patiënten was titratie naar een effectieve dosis mogelijk.
In het pivotale klinische onderzoek (onderzoek 1) was het primaire eindpunt de gemiddelde som van de verschillen in pijnintensiteitsscores vanaf het moment van dosering tot 60 minuten later, inclusief (SPID60), wat statistisch significant was in vergelijking met een placebo (p < 0,0001).
24 Onderzoek 1:
Gemiddeld (+/- SEM) verschil in pijnintensiteit bij elk tijdpunt
Gemiddelde (SEM) verschillen in pijnintensiteit
(set voor volledige analyse)
SPID60 gemiddelde (+/- SD) EFFENTORA=9,7(5,58) p < 0,0001 Placebo=4,9(4,38)
Tijd na toediening onderzoeksgeneesmiddel (minuten)
Behandelgroep
EFFENTORA
Placebo
+ p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA, door een variantie-analyse PID= verschil in pijnintensiteit; SEM=standaardfout van het gemiddelde
Onderzoek 2:
Gemiddeld (+/- SEM)) verschil in pijnintensiteit bij elk tijdpunt (set voor volledige analyse) Gemiddelde (SEM) verschillen in pijnintensiteit
SPID30 gemiddelde (+/- SD) EFFENTORA=3,2(2,60) p < 0,0001 Placebo=2,0(2,21)
Tijd na toediening onderzoeksgeneesmiddel (minuten)
Behandelgroep
EFFENTORA
Placebo
* p < 0,01 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA,, via de Wilcoxon signed rank test met één groep + p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA, via de Wilcoxon signed rank test test met één groep PID= verschil in pijnintensiteit; SEM=standaardfout van het gemiddelde
In het tweede pivotale onderzoek (onderzoek 2) was het primaire eindpunt SPID30, dat ook statistisch significant was in vergelijking met een placebo (p < 0,0001).
25 Statistisch significante verbetering in het verschil in de pijnintensiteit werd in onderzoek 1 al binnen 10 minuten en in onderzoek 2 al binnen 15 minuten (vroegste gemeten tijdpunt) waargenomen bij Effentora versus placebo.
In elk van de onderzoeken bleven de verschillen op elk volgend tijdpunt significant.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Algemene introductie Fentanyl is in hoge mate lipofiel en kan zeer snel worden geabsorbeerd via de orale mucosa en langzamer via de conventionele gastrointestinale route.
Het ondergaat first-pass metabolisering in de lever en de darmen en de metabolieten dragen niet bij aan de therapeutische werking van fentanyl.
Voor Effentora is gebruik gemaakt van een andere technologie voor levering van het geneesmiddel waarbij gebruik wordt gemaakt van een schuimvormende reactie die de snelheid waarmee en de mate waarin fentanyl via de buccale mucosa wordt geabsorbeerd vergroot.
Veranderingen in de pH van voorbijgaande aard die de schuimvormende reactie vergezellen, kunnen de oplossing optimaliseren (bij een lagere pH) en membraanpermeatie (bij een hogere pH).
Verblijfstijd (gedefinieerd als tijdsduur die de tablet nodig heeft om volledig te desintegreren na buccale toediening), heeft geen invloed op de vroege systemische blootstelling aan fentanyl.
De effecten van nier- of leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van Effentora zijn niet bestudeerd.
Absorptie:
Na oromucosale toediening van Effentora wordt fentanyl snel geabsorbeerd met een absolute biologische beschikbaarheid van 65%.
Het absorptieprofiel van Effentora is grotendeels het gevolg van een snelle initiële absorptie vanuit de buccale mucosa, met piekplasmaconcentraties na veneuze monsterneming die gewoonlijk binnen een uur na oromuccosal toediening werden verkregen.
Ongeveer 50% van de totale toegediende dosis wordt transmucosaal snel geabsorbeerd en komt systemisch beschikbaar.
De resterende helft van de totale dosis wordt ingeslikt en langzaam vanuit het maagdarmkanaal geabsorbeerd.
Ongeveer 30% van de ingeslikte hoeveelheid (50% van de totale dosis) ontsnapt aan de first-pass eliminatie door de lever en de darmen en komt systemisch beschikbaar.
De belangrijkste farmacokinetische parameters worden in de tabel hieronder aangegeven.
Farmacokinetische parameters * bij volwassenen proefpersonen die Effentora ontvangen
Farmacokinetische parameter (gemiddeld)
Effentora 400 microgram
Absolute biologische beschikbaarheid
65% (±20%)
Transmucosaal geabsorbeerde fractie
48% (±31,8%)
Tmax (minuut) * *
46,8 (20-240)
Cmax (ng/ml)
1,02 (± 0,42)
AUC0-tmax (ng.uur/ml)
0,40 (± 0,18)
AUC0-inf (ng.uur/ml)
6,48 (± 2,98)
26 * Op basis van veneuze bloedmonsters (plasma).
Fentanylcitraatconcentraties in serum waren hoger dan die in plasma: de AUC en Cmax in serum waren respectievelijk circa 20% en 30% hoger dan de AUC en Cmax in plasma.
DE oorzaak van dit verschil is niet bekend. * * Gegevens voor Tmax gepresenteerd als mediaan (bereik).
In farmacokinetisch onderzoek waarin de absolute en relatieve biologische beschikbaarheid van Effentora en orale transmucosale fentanyl (OTFC) met elkaar werden vergeleken, vertoonde de snelheid en mate van absorptie van fentanyl in Effentora een blootstelling die 30% tot 50% hoger was dan die voor orale transmucosale fentanylcitraat.
Als wordt overgestapt van een ander oraal product met fentanylcitraat dan is onafhankelijke dosistitratie met Effentora nodig omdat de biologische beschikbaarheid van product tot product aanzienlijk verschilt.
Bij deze patiënten kan een aanvangsdosis hoger dan 100 microgram worden overwogen.
Gemiddelde plasmaconcentratie versus tijd Profielen na enkele doses van EFFENTORA en OTFC bij gezonde proefpersonen 400 mcg EFFENTORA
Fentanyl -concentratie in plasma (ng/ml)
1.0
1.0
OTFC (genormaliseerd tot 400 mcg)
0.8 0.8
0.6
0.6 0.4
0.2 0.4
0.0
1
2
3
4
5
6
0.2
0.0
5
10
15
20
25
Tijd na toediening dosis (in uren) OTFC-gegevens werden aangepast (800 mcg tot 400 mcg)
Verschillen in blootstelling met Effentora werden waargenomen in een klinisch onderzoek bij patiënten met graad-1-mucositis.
De Cmax en AUC0-8 waren respectievelijk 1% en 25% hoger bij patiënten met mucositis ten opzichte van patiënten zonder mucositis.
De waargenomen veranderingen waren niet klinisch significant.
Verdeling Fentanyl is in hoge mate lipofiel en wordt goed verdeeld voorbij het vasculaire systeem, met een groot klaarblijkelijk verdelingsvolume.
Na buccale toediening van Effentora ondergaat fentanyl een snelle initiële distributie die een evenwichtige verdeling van fentanyl aangeeft tussen het plasma en de in hoge mate doorbloede weefsels (hersenen, hart en longen).
Als gevolg hiervan wordt fentanyl opnieuw gedistribueerd tussen de diepe weefselcompartimenten (spieren en vet) en het plasma.
De plasma-eiwitbinding van fentanyl is 80% tot 85%.
Het belangrijkste bindende eiwit is alfa-1-zuur glycoproteïne, maar zowel albumine als lipoproteïnen dragen hier in zekere mate aan bij.
Bij acidose neemt de vrije fractie van fentanyl toe.
27 Biotransformatie De metabole route na buccale toediening van Effentora is niet in klinisch onderzoek gekarakteriseerd.
Fentanyl wordt door het CYP3A4-isoform in de lever en in het darmslijmvlies gemetaboliseerd tot norfentanyl.
In experimenteel onderzoek bij dieren is norfentanyl niet farmacologisch actief.
Meer dan 90% van de toegediende doses fentanyl wordt geëlimineerd via biotransformatie van N- gedealkyleerde en gehydroxyleerde inactieve metabolieten.
Eliminatie Na intraveneuze toediening van fentanyl wordt minder dan 7% van de toegediende dosis ongewijzigd in de urine uitgescheiden, en slechts ongeveer 1% wordt ongewijzigd in de feces uitgescheiden.
De metabolieten worden voornamelijk in de urine uitgescheiden, terwijl de fecale excretie minder belangrijk is.
Na toediening van Effentora is de terminale eliminatiefase van fentanyl het gevolg van de redistributie tussen plasma en een diep weefselcompartiment.
Deze fase van de eliminatie gaat langzaam, en resulteert in een mediane terminale halfwaardetijd t1/2 van ongeveer 22 uur na buccale toediening van de schuimvormende samenstelling en ongeveer 18 uur na intraveneuze toediening.
De totale plasmaklaring van fentanyl na intraveneuze toediening is ongeveer 42 l/uur.
Lineariteit/niet-lineariteit Dosisproportionaliteit van 100 microgram naar 1000 microgram is aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Uit onderzoek met vrouwtjesratten bleek een verminderde fertiliteit en een hogere embryonale mortaliteit.
Uit meer recent onderzoek is gebleken dat de effecten op de embryo het gevolg waren van maternale toxiciteit en niet van directe effecten van de stof op de zich ontwikkelende embryo.
In een onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten was het overlevingspercentage van de nakomelingen significant lager bij doses die het maternale gewicht enigszins verminderen.
Dit effect kon het gevolg zijn van een gewijzigde maternale zorg of een direct effect van fentanyl op de pups.
Effecten op de somatische ontwikkeling en het gedrag van de nakomelingen werden niet waargenomen.
Teratogene effecten zijn niet aangetoond.
Er is geen onderzoek op lange termijn naar carcinogeniciteit uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Natriumzetmeelglycolaat type A Natriumwaterstofcarbonaat Natriumcarbonaat, watervrij Citroenzuur, watervrij Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
28 2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Met aluminium gelamineerde blisterverpakking van PVC/Al-folie/polyamide/PVC met papieren/polyester afsluitfolie.
De blisterverpakkingen worden geleverd in dozen van 4 of 28 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aan patiënten en verzorgers moet worden geadviseerd ongeopende tabletten die van een recept zijn overgebleven af te voeren zodra ze niet meer nodig zijn.
Alle gebruikte of ongebruikte maar niet langer noodzakelijke producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe 5 rue Charles Martigny F-94700 Maisons-Alfort Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000-000
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
29 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 400 microgram buccale tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk buccaal tablet bevat 400 microgram fentanyl (als citraat).
Hulpstof(fen): elk tablet bevat 16 mg natrium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Buccaal tablet.
Platte, witte, ronde tablet met schuine randen, met aan de ene kant een 'C' ingestanst en aan de andere kant een' 4 '.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Effentora is geïndiceerd voor de behandeling van doorbraakpijn bij volwassenen met kanker die voor chronische kankerpijn al onderhoudstherapie met opioïden ontvangen.
Doorbraakpijn is een tijdelijke exacerbatie van pijn die optreedt bij overigens gecontroleerde persisterende pijn.
Patiënten die onderhoudstherapie met opioïden ontvangen, zijn diegenen die gedurende een week of langer minimaal 60 mg morfine per dag oraal gebruiken, of minimaal 25 microgram fentanyl per uur transdermaal, of minimaal 30 mg oxycodon per dag, of minimaal 8 mg hydromorfon per dag oraal of een equivalent analgetische dosis van een ander opioïd.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld door en onder toezicht te blijven van een arts met ervaring in de behandeling van kankerpatiënten met opioïden.
Artsen dienen rekening te houden met de mogelijkheid van misbruik van fentanyl.
Dosistitratie
Effentora moet individueel worden getitreerd tot een 'effectieve' dosis die adequate analgesie biedt en waarmee de bijwerkingen tot een minimum worden beperkt.
In klinisch onderzoek was de effectieve dosis Effentora voor doorbraakpijn niet voorspelbaar aan de hand van de dagelijkse onderhoudsdosis opioïd.
Totdat een effectieve dosis is bereikt, moet de patiënt zorgvuldig worden bewaakt.
Titratie bij patiënten die niet overstappen vanaf andere fentanylbevattende producten De initiële dosis Effentora moet 100 microgram zijn, en wordt naar behoefte naar boven toe getitreerd via de reeks beschikbare tabletsterktes (100, 200, 400, 600, 800 microgram).
Titratie bij patiënten die overstappen vanaf andere fentanylbevattende producten Gezien de verschillende absorptieprofielen mag het overstappen niet geschieden op basis van een 1:1 ratio.
Als wordt overgestapt van een ander oraal product met fentanylcitraat dan is onafhankelijke dosistitratie met Effentora nodig omdat de biologische beschikbaarheid van product tot product
30 aanzienlijk verschilt.
Bij deze patiënten kan een aanvangsdosis hoger dan 100 microgram worden overwogen.
Titratiemethode Als tijdens de titratie niet binnen 30 minuten na aanvang van de toediening van een enkele tablet een adequate analgesie is bereikt, mag een tweede tablet Effentora van dezelfde sterkte worden gebruikt.
Als voor de behandeling van een episode van doorbraakpijn meer dan één tablet noodzakelijk is, kan voor het behandelen van de volgende episode van doorbraakpijn een verhoging van de dosis naar de volgende hogere beschikbare sterkte worden overwogen.
Tijdens titratie kunnen meerdere tabletten worden gebruikt: tijdens de dosistitratie kunnen overeenkomstig het volgende schema voor de behandeling van een enkele episode van doorbraakpijn maximaal vier tabletten van 100 microgram of maximaal vier tabletten van 200 microgram worden gebruikt: ⢠Als het aanvankelijke tablet van 100 mg niet afdoende is, kan de patiënt worden geïnstrueerd de volgende episode van doorbraakpijn te behandelen met twee tabletten van 100 mg.
Het verdient aanbeveling aan elke kant van de mond één tablet te plaatsen.
Als deze dosis als effectieve dosis wordt beschouwd, kan de behandeling van volgende episodes van doorbraakpijn worden voortgezet met een enkele tablet Effentora van 200 microgram. ⢠Als een enkele tablet van 200 microgram Effentora (of twee tabletten van 100 microgram) niet als afdoende wordt beschouwd, kan de patiënt worden geïnstrueerd om voor de behandeling van de volgende episode van doorbraakpijn twee tabletten van 200 microgram te gebruiken (of vier tabletten van 100 microgram).
Het verdient aanbeveling aan elke kant van de mond twee tabletten te plaatsen.
Als deze dosis als effectieve dosis wordt beschouwd, kan de behandeling van volgende episodes doorbraakpijn worden voortgezet met een enkel tablet Effentora van 400 microgram. ⢠Voor titratie naar 600 microgram en 800 microgram moeten tabletten van 200 microgram worden gebruikt.
Doses hoger dan 800 microgram werden in klinisch onderzoek niet onderzocht.
Voor de behandeling van een individuele episode van doorbraakpijn mogen niet meer dan twee tabletten worden gebruikt, behalve bij titratie met gebruik van maximaal vier tabletten zoals hierboven is beschreven.
De patiënt moet minimaal 4 uur wachten voordat tijdens titratie een volgende episode van doorbraakpijn met Effentora wordt behandeld.
Onderhoudstherapie
Zodra tijdens de titratie een effectieve dosis is vastgesteld, moet de patiënt doorgaan met het gebruik van deze dosis in de vorm van één tablet van die bepaalde sterkte.
De patiënt dient ten minste 4 uur te wachten voordat tijdens onderhoudstherapie een volgende episode van doorbraakpijn met Effentora wordt behandeld.
Dosisaanpassing
Over het algemeen moet de onderhoudsdosis van Effentora worden verhoogd wanneer een patiënt per episode van doorbraakpijn meer dan een dosis nodig heeft voor verscheidene opeenvolgende episodes van doorbraakpijn.
Het opnieuw aanpassen van de dosis Effentora en/of van de onderhoudstherapie met opioïden kan noodzakelijk zijn als de patiënt zich consistent presenteert met meer dan vier episodes van doorbraakpijn per 24 uur.
Staken van de behandeling
De behandeling met Effentora dient zodra deze niet langer nodig is onmiddellijk te worden gestaakt.
31 Gebruik bij kinderen en adolescenten:
Effentora wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Gebruik bij oudere patiënten (ouder dan 65 jaar):
In klinisch onderzoek bleek dat bij patiënten die ouder waren dan 65 jaar over het algemeen werd getitreerd naar een lagere effectieve dosis dan bij jongere patiënten.
Het verdient aanbeveling om bij het titreren van de dosis Effentora bij oudere patiënten extra voorzichtig te zijn.
Lever- en nierfunctiestoornissen:
Bij patiënten met een matige of ernstige lever- of nierfunctiestoornis moet voorzichtigheid worden betracht bij het toedienen van Effentora (zie rubriek 4.4).
Patiënten met xerostomie:
Aan patiënten die xerostomie ervaren, wordt geadviseerd water te drinken om voorafgaand aan toediening van Effentora de buccale holte te bevochtigen.
Als deze aanbeveling niet resulteert in een goede schuimvorming, dan kan een verandering in therapie worden geadviseerd.
Wijze van toediening:
Een Effentora-tablet dat eenmaal aan vocht is blootgesteld, maakt gebruik van een schuimvormende reactie voor het afgeven van de werkzame stof.
Daarom moet de patiënt worden geïnstrueerd het blistervakje pas te openen als hij/zij klaar is voor plaatsing van de tablet in de buccale holte.
Openen van de blisterverpakking Aan patiënten moet worden geïnstrueerd dat zij NIET proberen de tablet door het blistervakje heen naar buiten te duwen, omdat hierdoor het buccale tablet beschadigd kan raken.
De juiste methode om de tablet uit de blisterverpakking te halen is:
Een van de blistervakjes moet van de blisterverpakking worden losgehaald door deze bij de perforaties los te scheuren.
Het blistervakje moet dan op de lijn die op de folie aan de onderkant is afgedrukt op de aangegeven plaats worden omgebogen.
De folie aan de onderkant moet worden losgetrokken zodat de tablet vrijkomt.
De patiënt moet worden geïnstrueerd dat de tablet niet mag worden verkruimeld of gebroken.
Nadat de tablet uit de blisterverpakking is verwijderd, mag de tablet niet worden bewaard omdat de integriteit van de tablet niet kan worden gegarandeerd en vanwege het risico van accidentele blootstelling aan een tablet.
Toediening van de tablet De patiënt moet de tablet uit het blistervakje verwijderen en het Effentora-tablet onmiddellijk in zijn geheel in het bovenste deel van de buccale holte plaatsen (boven een bovenste achterste molaar tussen de wang en het tandvlees).
Effentora moet in de buccale holte worden geplaatst en daar net zo lang worden gehouden totdat de tablet uiteenvalt, wat gewoonlijk ongeveer 14-25 minuten duurt.
Op de tablet Effentora mag niet worden gezogen, niet worden gekauwd en het mag niet worden doorgeslikt, omdat dit resulteert in lagere plasmaconcentraties dan wanneer het op de voorgeschreven wijze wordt gebruikt.
Indien na 30 minuten restanten van de tablet Effentora achterblijven, mogen deze met een glas water worden doorgeslikt.
32 De tijdsduur die na oromucosale toediening nodig is voor het volledig uiteenvallen van de tablet lijkt geen invloed hebben op de vroege systemische blootstelling aan fentanyl.
Patiënten mogen niets eten of drinken terwijl er een tablet in de buccale holte zit.
In geval van buccale slijmvliesirritatie verdient het aanbeveling binnen de buccale holte een andere plaats voor de tablet te kiezen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten zonder opioïdenonderhoudstherapie (zie rubriek 4.1) omdat er een verhoogd risico is van een ademhalingsdepressie.
Een ernstige ademhalingsdepressie of ernstige obstructieve longaandoeningen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten en degenen die hen verzorgen moeten worden geïnstrueerd dat Effentora een werkzaam bestanddeel bevat in een hoeveelheid die dodelijk kan zijn voor kinderen en dat alle tabletten daarom buiten het bereik en zicht van kinderen moeten worden gehouden.
Om de risico's van opioïdgerelateerde bijwerkingen te minimaliseren en om de effectieve dosis vast te stellen is het van belang dat de patiënt tijdens het titratieproces nauwkeurig wordt gecontroleerd.
Het is belangrijk dat de behandeling met langwerkende opioïden, die voor de aanhoudende pijn worden gebruikt, is gestabiliseerd voordat met de behandeling met Effentora wordt begonnen.
Net als bij andere opioïden bestaat het risico van een klinisch significante ademhalingsdepressie die samenhangt met het gebruik van fentanyl.
Extra voorzichtigheid moet worden betracht bij het titreren van Effentora bij patiënten met niet-ernstige COPD (chronic obstructive pulmonary disease) of een andere medische aandoening waardoor zij gepredisponeerd kunnen zijn voor een ademhalingsdepressie, omdat zelfs bij normale therapeutische doses Effentora de aansturing van de ademhaling nog meer kan afnemen, zelfs tot aan ademhalingsinsufficiëntie.
Effentora mag alleen met uiterste voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die bijzonder gevoelig zijn voor de intracraniële effecten van CO2-retentie, zoals patiënten bij wie aanwijzingen bestaan voor een verhoogde intracraniële druk of bewustzijnsstoornissen.
Opioïden kunnen het klinisch verloop van een patiënt met hoofdletsel maskeren en mogen alleen worden gebruikt als dit klinisch gerechtvaardigd is.
Intraveneus fentanyl kan bradycardie veroorzaken.
Tijdens klinisch onderzoek met Effentora werd geen duidelijk bewijs voor bradycardie waargenomen.
Bij het gebruik van Effentora bij patiënten met reeds bestaande bradyaritmieën is echter uiterste voorzichtigheid geboden.
Bovendien moet voorzichtigheid worden betracht bij de toediening van Effentora bij patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis.
De invloed van lever- en nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van het geneesmiddel is niet onderzocht.
Bij intraveneuze toediening is echter aangetoond dat de klaring van fentanyl door lever- en nierinsufficiëntie als gevolg van veranderingen in de metabole klaring en plasma-eiwitten wordt gewijzigd.
Na toediening van Effentora kunnen een gestoorde lever- en nierfunctie allebei de biologische beschikbaarheid van ingeslikte fentanyl verhogen en de systemische klaring verlagen, wat kan leiden tot sterkere en langere opioïde effecten.
Daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden tijdens het titratieproces bij patiënten met een matige of ernstige lever- of nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met hypovolemie en hypotensie is een zorgvuldige afweging op zijn plaats.
33 Tolerantie en fysieke en/of psychische afhankelijkheid kan zich ontwikkelen bij herhaalde toediening van opioïden zoals fentanyl.
Iatrogene verslaving na therapeutisch gebruik van opioïden is echter zeldzaam.
Dit geneesmiddel bevat 16 mg natrium per tablet.
Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Fentanyl wordt voornamelijk gemetaboliseerd via het humane cytochroom P450 3A4-iso- enzymsysteem (CYP3A4), daarom kunnen mogelijk interacties optreden wanneer Effentora gelijktijdig wordt gegeven met geneesmiddelen die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden.
Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die de 3A4-activiteit induceren, kunnen de werkzaamheid van Effentora reduceren.
Het gelijktijdig gebruik van Effentora met sterke CYP3A4-remmers (zoals ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomycine, claritromycine en nelfinavir) of matig sterke CYP3A4-remmers (zoals amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycine, fluconazol, fosamprenavir, grapefruitsap en verapamil) kan resulteren in een verhoogde plasmaconcentratie van fentanyl, die een mogelijk ernstige geneesmiddelreactie kan veroorzaken, inclusief een fatale ademhalingsdepressie.
Patiënten die Effentora gelijktijdig met matig sterke of sterke CYP3A4-remmers ontvangen, moeten gedurende langere tijd zorgvuldig worden gecontroleerd.
Bij een verhoging van de dosis moet de benodigde voorzichtigheid worden betracht.
Het gelijktijdig gebruik van andere depressoren van het centrale zenuwstelsel, inclusief andere opioïden, sedativa of hypnotica, algemene anesthetica, fenothiazines, kalmerende middelen, relaxantia van de skeletmusculatuur, sederende antihistaminen en alcohol kunnen een extra dempende werking hebben.
Effentora wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die in de afgelopen 14 dagen monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) hebben gebruikt omdat bij gebruik van opioïde analgetica ernstige en onvoorspelbare potentiëring door MAO-remmers is gemeld.
Het gelijktijdig gebruik met partiële opiaat agonisten/antagonisten (bijv. buprenorfine, nalbufine, pentazocine) wordt niet aanbevolen.Deze stoffen hebben een hoge affiniteit voor opiaatreceptoren met een relatief lage intrinsieke activiteit waardoor ten dele het analgetisch effect van fentanyl geantagoneerd wordt en dat kan leiden tot ontwenningsverschijnselen in opiaat afhankelijke patiënten.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van fentanyl bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Effentora dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Na langdurige behandeling kan fentanyl bij de pasgeboren baby ontwenningsverschijnselen veroorzaken.
Het verdient aanbeveling fentanyl niet te gebruiken tijdens de bevalling (ook niet bij een keizersnede) omdat fentanyl de placenta passeert en bij de foetus een ademhalingsdepressie kan veroorzaken.
Indien Effentora wordt toegediend, moet voor het kind een antidotum voorhanden zijn.
Fentanyl komt in de moedermelk terecht en kan bij het kind dat borstvoeding krijgt sedatie en een ademhalingsdepressie veroorzaken.
Fentanyl mag door vrouwen die borstvoeding geven alleen worden gebruikt als de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's voor zowel moeder als kind.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
34 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Opioïde analgetica verstoren echter het mentale en/of fysieke vermogen dat nodig is voor het uitvoeren van potentieel gevaarlijke taken (zoals het besturen van een voertuig en het bedienen van machines).
Aan patiënten moet worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen als zij bij het gebruik van Effentora last hebben van slaperigheid, duizeligheid of visusstoornissen en zij mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen totdat ze weten hoe ze op het middel reageren.
4.8 Bijwerkingen
De voor opioïden typerende bijwerkingen kunnen bij gebruik van Effentora worden verwacht.
In veel gevallen zullen deze stoppen of in intensiteit afnemen bij voortgezet gebruik van het geneesmiddel, naarmate de patiënt naar de best passende dosis wordt getitreerd.
De ernstigste bijwerkingen zijn echter ademhalingsdepressie (wat potentieel kan leiden tot apnoe of tot ademhalingsstilstand), circulatoire depressie, hypotensie en shock en alle patiënten moeten hierop nauwkeurig worden gecontroleerd.
De klinische onderzoeken met Effentora werden opgezet om de veiligheid en werkzaamheid bij de behandeling van doorbraakpijn te evalueren en alle patiënten gebruikten gelijktijdig opioïden, zoals morfine met vertraagde afgifte of transdermale fentanyl, voor hun persisterende pijn.
Daarom is het niet mogelijk om de bijwerkingen van alleen Effentora duidelijk te scheiden van de bijwerkingen van de andere middelen.
De bijwerkingen waarvan het in klinisch onderzoek ten minste mogelijk werd geacht dat zij aan de behandeling waren gerelateerd, waren als volgt (de frequenties werden gedefinieerd als: zeer vaak ⥠1/10, vaak ⥠1/100 tot < 1/10, soms ⥠1/1.000 tot < 1/100, binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen naar afnemende ernst gerangschikt):
Onderzoeken
Zeer vaak
Vaak
Soms Verlaagd aantal trombocyten Snellere hartslag Lagere hematokrietwaarde Lagere hemoglobinewaarde
Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoen ingen
Tachycardie, bradycardie Anemie Neutropenie Trombocytopenie
Zenuwstelselaandoe ningen
Duizeligheid
Dysgeusie Slaperigheid Lethargie Hoofdpijn Tremor Sedatie
Verlaagd bewustzijnsniveau Aandachtsstoornis Cognitieve aandoening Hypo-asthenie Evenwichtsstoornis Migraine Motorische functiestoornis Dysartrie
35 Oogaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms Visusstoornis Oculaire hyperemie Abnormaal gevoel in het oog Fotopsie Wazig zien Verminderde gezichtsscherpte
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo Tinnitus Oorklachten
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoe ningen
Dyspneu Faryngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaan doeningen
Misselijkheid
Braken Obstipatie Stomatitis Droge mond Diarree
Mondzweren Orale hypo-esthesie Oraal ongemak Blaarvorming van de orale slijmvliezen Verkleuring van de orale slijmvliezen Stoornis van de orale weke delen Glossodynie Blaarvorming van de tong Pijn aan het tandvlees Last van mijn maag Ulceratie van de tong Tongaandoening Dyspepsie Buikpijn Oesofagitis Gastro-oesofageale refluxziekte Kloofjes in de lippen Droge lip Aandoening van de tanden Kiespijn
Nier- en urinewegaandoening en
Urineretentie
Huid- en onderhuidaandoenin gen
Jeuk Hyperhydrose
Angstzweet Zwelling in het gezicht Uitslag Gegeneraliseerde pruritus Alopecia Onychorrhexis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoen ingen Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Myalgie Spiertrekkingen Spierzwakte Rugpijn Anorexie
36
Infecties en parasitaire aandoeningen Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplic aties
Zeer vaak
Vaak
Soms Orale candidiase Faryngitis Orale pustel Vallen
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Multipel myeloom
Bloedvat- aandoeningen
Blozen Hypertensie Opvliegers
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Bijwerkingen op de plaats van toediening, inclusief pijn, ulcus, irritatie, paresthesie, anesthesie, erytheem oedeem, zwelling en vesikels
Vermoeidheid
Asthenie Malaise Traagheid Last van de borst Zich abnormaal voelen Zich zenuwachtig voelen Dorst Het koud hebben Rillingen Het heet hebben Ontwenningsverschijnsele n
Psychische stoornissen
Desoriëntatie Euforische stemming
Angst Nervositeit Hallucinatie Visusstoornissen Slapeloosheid Toestand van verwarring
4.9 Overdosering
Naar verwachting zijn de symptomen van een overdosis fentanyl in aard gelijk aan die van intraveneus fentanyl en ander opioïden, en zijn deze een uitbreiding van de farmacologische werking, met als ernstigste significante bijwerking ademhalingsdepressie.
Onmiddellijke behandeling van een overdosis opioïden omvat onder meer het verwijderen van de buccale tablet Effentora, als dit zich nog steeds in de mond bevindt, waarbij ervoor wordt gezorgd dat de luchtwegen open zijn, fysieke en verbale stimulatie van de patiënt, beoordeling van het bewustzijnsniveau, van de status van de ademhaling en van de bloedsomloop, en indien nodig ondersteuning van de ademhaling.
Voor behandeling van een overdosis (accidentele ingestie) bij een persoon die niet eerder met opioïden is behandeld, moet intraveneuze toegang worden verkregen en moet indien klinisch geïndiceerd naloxon of een andere opioïdantagonist worden toegediend.
De duur van de ademhalingsdepressie na een overdosis kan langer zijn dan de effecten van de werking van de opioïdantagonist (de halfwaardetijd van naloxon varieert bijvoorbeeld van 30 tot 81 minuten) en herhaalde toediening kan noodzakelijk zijn.
Raadpleeg voor gegevens over de betreffende opioïdantagonist de daarbij horende samenvatting van de productkenmerken.
37 Voor behandeling van een overdosis bij patiënten die een onderhoudsbehandeling met opioïden ondergaan, moet intraveneuze toegang worden verkregen.
Een verstandig gebruik van naloxon of van een andere opioïdantagonist kan in sommige gevallen gerechtvaardigd zijn, maar dit gaat gepaard met het risico van het versnellen van een acuut onthoudingssyndroom.
Hoewel na het gebruik van Effentora geen spierrigiditeit is waargenomen die de ademhaling belemmert, is dit bij het gebruik van fentanyl en andere opioïden wel mogelijk.
Als dit optreedt, moet dit worden behandeld door ondersteuning van de ademhaling, door toediening van een opioïdantagonist, en als laatste alternatief door gebruik van een neuromusculaire blokker.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: analgetica; opioïden; fenylpiperidinederivaten; ATC-code N02AB03.
Fentanyl is een opioïde analgeticum waarbij voornamelijk een interactie plaatsvindt met de µ-receptor van het opioïd.
De primaire therapeutische werking is analgesie en sedatie.
De secundaire farmacologische effecten zijn ademhalingsdepressie, bradycardie, hypothermie, obstipatie, miosis, fysieke afhankelijkheid en euforie.
Het analgetische effect van fentanyl is gerelateerd aan de plasmaspiegel.
Over het algemeen nemen de effectieve concentratie en de concentratie waarbij toxiciteit optreedt toe bij het toenemen van de tolerantie voor opioïden.
De snelheid waarmee de tolerantie ontstaat, is van persoon tot persoon zeer verschillend.
Als gevolg hiervan moet de dosis Effentora per persoon worden getitreerd om het gewenste effect te bereiken (zie rubriek 4.2).
Alle opioïde µ-receptoragonisten, inclusief fentanyl, veroorzaken een dosisafhankelijke ademhalingsdepressie.
Het risico van ademhalingsdepressie neemt af bij patiënten die chronisch met opioïden worden behandeld, omdat deze patiënten een tolerantie ontwikkelen voor ademhalingsdepressie-effecten.
De veiligheid en werkzaamheid van Effentora zijn beoordeeld bij patiënten die het geneesmiddel gebruiken bij de aanvang van de episode van doorbraakpijn.
Preventief gebruik van Effentora voor voorspelbare pijnepisodes in niet in de klinische trials onderzocht.
Er zijn twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, cross-over-onderzoeken verricht waarbij in totaal 248 patiënten met doorbraakpijn en kanker werden opgenomen die gemiddeld 1 tot 4 episodes doorbraakpijn per dag ervoeren, terwijl zij onderhoudstherapie met opioïden ontvingen.
Tijdens een initiële open-label-fase werden patiënten getitreerd naar een effectieve dosis Effentora.
Patiënten bij wie een effectieve dosis werd vastgesteld mochten aan de dubbelblinde fase van het onderzoek deelnemen.
De primaire variabele voor werkzaamheid was de beoordeling van de pijnintensiteit door de patiënt.
De patiënten beoordeelden de pijnintensiteit op een 11-puntsschaal.
Voor elke episode van doorbraakpijn werd de pijnintensiteit voorafgaand aan en op verschillende tijdstippen na de behandeling beoordeeld.
Bij 67 procent van de patiënten was titratie naar een effectieve dosis mogelijk.
In het pivotale klinische onderzoek (onderzoek 1) was het primaire eindpunt de gemiddelde som van de verschillen in pijnintensiteitsscores vanaf het moment van dosering tot 60 minuten later, inclusief (SPID60), wat statistisch significant was in vergelijking met een placebo (p < 0,0001).
38 Onderzoek 1:
Gemiddeld (+/- SEM) verschil in pijnintensiteit bij elk tijdpunt
Gemiddelde (SEM) verschillen in pijnintensiteit
(set voor volledige analyse)
SPID60 gemiddelde (+/- SD) EFFENTORA=9,7(5,58) p < 0,0001 Placebo=4,9(4,38)
Tijd na toediening onderzoeksgeneesmiddel (minuten)
Behandelgroep
EFFENTORA
Placebo
+ p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA, door een variantie-analyse PID= verschil in pijnintensiteit; SEM=standaardfout van het gemiddelde
Onderzoek 2:
Gemiddeld (+/- SEM)) verschil in pijnintensiteit bij elk tijdpunt (set voor volledige analyse) Gemiddelde (SEM) verschillen in pijnintensiteit
SPID30 gemiddelde (+/- SD) EFFENTORA=3,2(2,60) p < 0,0001 Placebo=2,0(2,21)
Tijd na toediening onderzoeksgeneesmiddel (minuten)
Behandelgroep
EFFENTORA
Placebo
* p < 0,01 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA,, via de Wilcoxon signed rank test met één groep + p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA, via de Wilcoxon signed rank test test met één groep PID= verschil in pijnintensiteit; SEM=standaardfout van het gemiddelde
In het tweede pivotale onderzoek (onderzoek 2) was het primaire eindpunt SPID30, dat ook statistisch significant was in vergelijking met een placebo (p < 0,0001).
39 Statistisch significante verbetering in het verschil in de pijnintensiteit werd in onderzoek 1 al binnen 10 minuten en in onderzoek 2 al binnen 15 minuten (vroegste gemeten tijdpunt) waargenomen bij Effentora versus placebo.
In elk van de onderzoeken bleven de verschillen op elk volgend tijdpunt significant.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Algemene introductie Fentanyl is in hoge mate lipofiel en kan zeer snel worden geabsorbeerd via de orale mucosa en langzamer via de conventionele gastrointestinale route.
Het ondergaat first-pass metabolisering in de lever en de darmen en de metabolieten dragen niet bij aan de therapeutische werking van fentanyl.
Voor Effentora is gebruik gemaakt van een andere technologie voor levering van het geneesmiddel waarbij gebruik wordt gemaakt van een schuimvormende reactie die de snelheid waarmee en de mate waarin fentanyl via de buccale mucosa wordt geabsorbeerd vergroot.
Veranderingen in de pH van voorbijgaande aard die de schuimvormende reactie vergezellen, kunnen de oplossing optimaliseren (bij een lagere pH) en membraanpermeatie (bij een hogere pH).
Verblijfstijd (gedefinieerd als tijdsduur die de tablet nodig heeft om volledig te desintegreren na buccale toediening), heeft geen invloed op de vroege systemische blootstelling aan fentanyl.
De effecten van nier- of leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van Effentora zijn niet bestudeerd.
Absorptie:
Na oromucosale toediening van Effentora wordt fentanyl snel geabsorbeerd met een absolute biologische beschikbaarheid van 65%.
Het absorptieprofiel van Effentora is grotendeels het gevolg van een snelle initiële absorptie vanuit de buccale mucosa, met piekplasmaconcentraties na veneuze monsterneming die gewoonlijk binnen een uur na oromuccosal toediening werden verkregen.
Ongeveer 50% van de totale toegediende dosis wordt transmucosaal snel geabsorbeerd en komt systemisch beschikbaar.
De resterende helft van de totale dosis wordt ingeslikt en langzaam vanuit het maagdarmkanaal geabsorbeerd.
Ongeveer 30% van de ingeslikte hoeveelheid (50% van de totale dosis) ontsnapt aan de first-pass eliminatie door de lever en de darmen en komt systemisch beschikbaar.
De belangrijkste farmacokinetische parameters worden in de tabel hieronder aangegeven.
Farmacokinetische parameters * bij volwassenen proefpersonen die Effentora ontvangen
Farmacokinetische parameter (gemiddeld)
Effentora 400 microgram
Absolute biologische beschikbaarheid
65% (±20%)
Transmucosaal geabsorbeerde fractie
48% (±31,8%)
Tmax (minuut) * *
46,8 (20-240)
Cmax (ng/ml)
1,02 (± 0,42)
AUC0-tmax (ng.uur/ml)
0,40 (± 0,18)
AUC0-inf (ng.uur/ml)
6,48 (± 2,98)
40 * Op basis van veneuze bloedmonsters (plasma).
Fentanylcitraatconcentraties in serum waren hoger dan die in plasma: de AUC en Cmax in serum waren respectievelijk circa 20% en 30% hoger dan de AUC en Cmax in plasma.
De oorzaak van dit verschil is niet bekend. * * Gegevens voor Tmax gepresenteerd als mediaan (bereik).
In farmacokinetisch onderzoek waarin de absolute en relatieve biologische beschikbaarheid van Effentora en orale transmucosale fentanyl (OTFC) met elkaar werden vergeleken, vertoonde de snelheid en mate van absorptie van fentanyl in Effentora een blootstelling die 30% tot 50% hoger was dan die voor orale transmucosale fentanylcitraat.
Als wordt overgestapt van een ander oraal product met fentanylcitraat dan is onafhankelijke dosistitratie met Effentora nodig omdat de biologische beschikbaarheid van product tot product aanzienlijk verschilt.
Bij deze patiënten kan een aanvangsdosis hoger dan 100 microgram worden overwogen.
Gemiddelde plasmaconcentratie versus tijd Profielen na enkele doses van EFFENTORA en OTFC bij gezonde proefpersonen 400 mcg EFFENTORA
Fentanyl -concentratie in plasma (ng/ml)
1.0
1.0
OTFC (genormaliseerd tot 400 mcg)
0.8 0.8
0.6
0.6 0.4
0.2 0.4
0.0
1
2
3
4
5
6
0.2
0.0
5
10
15
20
25
Tijd na toediening dosis (in uren) OTFC-gegevens werden aangepast (800 mcg tot 400 mcg)
Verschillen in blootstelling met Effentora werden waargenomen in een klinisch onderzoek bij patiënten met graad-1-mucositis.
De Cmax en AUC0-8 waren respectievelijk 1% en 25% hoger bij patiënten met mucositis ten opzichte van patiënten zonder mucositis.
De waargenomen veranderingen waren niet klinisch significant.
Verdeling Fentanyl is in hoge mate lipofiel en wordt goed verdeeld voorbij het vasculaire systeem, met een groot klaarblijkelijk verdelingsvolume.
Na buccale toediening van Effentora ondergaat fentanyl een snelle initiële distributie die een evenwichtige verdeling van fentanyl aangeeft tussen het plasma en de in hoge mate doorbloede weefsels (hersenen, hart en longen).
Als gevolg hiervan wordt fentanyl opnieuw gedistribueerd tussen de diepe weefselcompartimenten (spieren en vet) en het plasma.
De plasma-eiwitbinding van fentanyl is 80% tot 85%.
Het belangrijkste bindende eiwit is alfa-1-zuur glycoproteïne, maar zowel albumine als lipoproteïnen dragen hier in zekere mate aan bij.
Bij acidose neemt de vrije fractie van fentanyl toe.
41 Biotransformatie De metabole route na buccale toediening van Effentora is niet in klinisch onderzoek gekarakteriseerd.
Fentanyl wordt door het CYP3A4-isoform in de lever en in het darmslijmvlies gemetaboliseerd tot norfentanyl.
In experimenteel onderzoek bij dieren is norfentanyl niet farmacologisch actief.
Meer dan 90% van de toegediende doses fentanyl wordt geëlimineerd via biotransformatie van N- gedealkyleerde en gehydroxyleerde inactieve metabolieten.
Eliminatie Na intraveneuze toediening van fentanyl wordt minder dan 7% van de toegediende dosis ongewijzigd in de urine uitgescheiden, en slechts ongeveer 1% wordt ongewijzigd in de feces uitgescheiden.
De metabolieten worden voornamelijk in de urine uitgescheiden, terwijl de fecale excretie minder belangrijk is.
Na toediening van Effentora is de terminale eliminatiefase van fentanyl het gevolg van de redistributie tussen plasma en een diep weefselcompartiment.
Deze fase van de eliminatie gaat langzaam, en resulteert in een mediane terminale halfwaardetijd t1/2 van ongeveer 22 uur na buccale toediening van de schuimvormende samenstelling en ongeveer 18 uur na intraveneuze toediening.
De totale plasmaklaring van fentanyl na intraveneuze toediening is ongeveer 42 l/uur.
Lineariteit/niet-lineariteit Dosisproportionaliteit van 100 microgram naar 1000 microgram is aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Uit onderzoek met vrouwtjesratten bleek een verminderde fertiliteit en een hogere embryonale mortaliteit.
Uit meer recent onderzoek is gebleken dat de effecten op de embryo het gevolg waren van maternale toxiciteit en niet van directe effecten van de stof op de zich ontwikkelende embryo.
In een onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten was het overlevingspercentage van de nakomelingen significant lager bij doses die het maternale gewicht enigszins verminderen.
Dit effect kon het gevolg zijn van een gewijzigde maternale zorg of een direct effect van fentanyl op de pups.
Effecten op de somatische ontwikkeling en het gedrag van de nakomelingen werden niet waargenomen.
Teratogene effecten zijn niet aangetoond.
Er is geen onderzoek op lange termijn naar carcinogeniciteit uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Natriumzetmeelglycolaat type A Natriumwaterstofcarbonaat Natriumcarbonaat, watervrij Citroenzuur, watervrij Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
42 2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Met aluminium gelamineerde blisterverpakking van PVC/Al-folie/polyamide/PVC met papieren/polyester afsluitfolie.
De blisterverpakkingen worden geleverd in dozen van 4 of 28 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aan patiënten en verzorgers moet worden geadviseerd ongeopende tabletten die van een recept zijn overgebleven af te voeren zodra ze niet meer nodig zijn.
Alle gebruikte of ongebruikte maar niet langer noodzakelijke producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe 5 rue Charles Martigny F-94700 Maisons-Alfort Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000-000
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
43 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 600 microgram buccale tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk buccaal tablet bevat 600 microgram fentanyl (als citraat).
Hulpstof(fen): elk tablet bevat 16 mg natrium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Buccaal tablet.
Platte, witte, ronde tablet met schuine randen, met aan de ene kant een 'C' ingestanst en aan de andere kant een' 6 '.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Effentora is geïndiceerd voor de behandeling van doorbraakpijn bij volwassenen met kanker die voor chronische kankerpijn al onderhoudstherapie met opioïden ontvangen.
Doorbraakpijn is een tijdelijke exacerbatie van pijn die optreedt bij overigens gecontroleerde persisterende pijn.
Patiënten die onderhoudstherapie met opioïden ontvangen, zijn diegenen die gedurende een week of langer minimaal 60 mg morfine per dag oraal gebruiken, of minimaal 25 microgram fentanyl per uur transdermaal, of minimaal 30 mg oxycodon per dag, of minimaal 8 mg hydromorfon per dag oraal of een equivalent analgetische dosis van een ander opioïd.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld door en onder toezicht te blijven van een arts met ervaring in de behandeling van kankerpatiënten met opioïden.
Artsen dienen rekening te houden met de mogelijkheid van misbruik van fentanyl.
Dosistitratie
Effentora moet individueel worden getitreerd tot een 'effectieve' dosis die adequate analgesie biedt en waarmee de bijwerkingen tot een minimum worden beperkt.
In klinisch onderzoek was de effectieve dosis Effentora voor doorbraakpijn niet voorspelbaar aan de hand van de dagelijkse onderhoudsdosis opioïd.
Totdat een effectieve dosis is bereikt, moet de patiënt zorgvuldig worden bewaakt.
Titratie bij patiënten die niet overstappen vanaf andere fentanylbevattende producten De initiële dosis Effentora moet 100 microgram zijn, en wordt naar behoefte naar boven toe getitreerd via de reeks beschikbare tabletsterktes (100, 200, 400, 600, 800 microgram).
Titratie bij patiënten die overstappen vanaf andere fentanylbevattende producten Gezien de verschillende absorptieprofielen mag het overstappen niet geschieden op basis van een 1:1 ratio.
Als wordt overgestapt van een ander oraal product met fentanylcitraat dan is onafhankelijke dosistitratie met Effentora nodig omdat de biologische beschikbaarheid van product tot product
44 aanzienlijk verschilt.
Bij deze patiënten kan een aanvangsdosis hoger dan 100 microgram worden overwogen.
Titratiemethode Als tijdens de titratie niet binnen 30 minuten na aanvang van de toediening van een enkele tablet een adequate analgesie is bereikt, mag een tweede tablet Effentora van dezelfde sterkte worden gebruikt.
Als voor de behandeling van een episode van doorbraakpijn meer dan één tablet noodzakelijk is, kan voor het behandelen van de volgende episode van doorbraakpijn een verhoging van de dosis naar de volgende hogere beschikbare sterkte worden overwogen.
Tijdens titratie kunnen meerdere tabletten worden gebruikt: tijdens de dosistitratie kunnen overeenkomstig het volgende schema voor de behandeling van een enkele episode van doorbraakpijn maximaal vier tabletten van 100 microgram of maximaal vier tabletten van 200 microgram worden gebruikt: ⢠Als het aanvankelijke tablet van 100 mg niet afdoende is, kan de patiënt worden geïnstrueerd de volgende episode van doorbraakpijn te behandelen met twee tabletten van 100 mg.
Het verdient aanbeveling aan elke kant van de mond één tablet te plaatsen.
Als deze dosis als effectieve dosis wordt beschouwd, kan de behandeling van volgende episodes van doorbraakpijn worden voortgezet met een enkele tablet Effentora van 200 microgram. ⢠Als een enkele tablet van 200 microgram Effentora (of twee tabletten van 100 microgram) niet als afdoende wordt beschouwd, kan de patiënt worden geïnstrueerd om voor de behandeling van de volgende episode van doorbraakpijn twee tabletten van 200 microgram te gebruiken (of vier tabletten van 100 microgram).
Het verdient aanbeveling aan elke kant van de mond twee tabletten te plaatsen.
Als deze dosis als effectieve dosis wordt beschouwd, kan de behandeling van volgende episodes doorbraakpijn worden voortgezet met een enkel tablet Effentora van 400 microgram. ⢠Voor titratie naar 600 microgram en 800 microgram moeten tabletten van 200 microgram worden gebruikt.
Doses hoger dan 800 microgram werden in klinisch onderzoek niet onderzocht.
Voor de behandeling van een individuele episode van doorbraakpijn mogen niet meer dan twee tabletten worden gebruikt, behalve bij titratie met gebruik van maximaal vier tabletten zoals hierboven is beschreven.
De patiënt moet minimaal 4 uur wachten voordat tijdens titratie een volgende episode van doorbraakpijn met Effentora wordt behandeld.
Onderhoudstherapie
Zodra tijdens de titratie een effectieve dosis is vastgesteld, moet de patiënt doorgaan met het gebruik van deze dosis in de vorm van één tablet van die bepaalde sterkte.
De patiënt dient ten minste 4 uur te wachten voordat tijdens onderhoudstherapie een volgende episode van doorbraakpijn met Effentora wordt behandeld.
Dosisaanpassing
Over het algemeen moet de onderhoudsdosis van Effentora worden verhoogd wanneer een patiënt per episode van doorbraakpijn meer dan een dosis nodig heeft voor verscheidene opeenvolgende episodes van doorbraakpijn.
Het opnieuw aanpassen van de dosis Effentora en/of van de onderhoudstherapie met opioïden kan noodzakelijk zijn als de patiënt zich consistent presenteert met meer dan vier episodes van doorbraakpijn per 24 uur.
Staken van de behandeling
De behandeling met Effentora dient zodra deze niet langer nodig is onmiddellijk te worden gestaakt.
45 Gebruik bij kinderen en adolescenten:
Effentora wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Gebruik bij oudere patiënten (ouder dan 65 jaar):
In klinisch onderzoek bleek dat bij patiënten die ouder waren dan 65 jaar over het algemeen werd getitreerd naar een lagere effectieve dosis dan bij jongere patiënten.
Het verdient aanbeveling om bij het titreren van de dosis Effentora bij oudere patiënten extra voorzichtig te zijn.
Lever- en nierfunctiestoornissen:
Bij patiënten met een matige of ernstige lever- of nierfunctiestoornis moet voorzichtigheid worden betracht bij het toedienen van Effentora (zie rubriek 4.4).
Patiënten met xerostomie:
Aan patiënten die xerostomie ervaren, wordt geadviseerd water te drinken om voorafgaand aan toediening van Effentora de buccale holte te bevochtigen.
Als deze aanbeveling niet resulteert in een goede schuimvorming, dan kan een verandering in therapie worden geadviseerd.
Wijze van toediening:
Een Effentora-tablet dat eenmaal aan vocht is blootgesteld, maakt gebruik van een schuimvormende reactie voor het afgeven van de werkzame stof.
Daarom moet de patiënt worden geïnstrueerd het blistervakje pas te openen als hij/zij klaar is voor plaatsing van de tablet in de buccale holte.
Openen van de blisterverpakking Aan patiënten moet worden geïnstrueerd dat zij NIET proberen de tablet door het blistervakje heen naar buiten te duwen, omdat hierdoor het buccale tablet beschadigd kan raken.
De juiste methode om de tablet uit de blisterverpakking te halen is:
Een van de blistervakjes moet van de blisterverpakking worden losgehaald door deze bij de perforaties los te scheuren.
Het blistervakje moet dan op de lijn die op de folie aan de onderkant is afgedrukt op de aangegeven plaats worden omgebogen.
De folie aan de onderkant moet worden losgetrokken zodat de tablet vrijkomt.
De patiënt moet worden geïnstrueerd dat de tablet niet mag worden verkruimeld of gebroken.
Nadat de tablet uit de blisterverpakking is verwijderd, mag de tablet niet worden bewaard omdat de integriteit van de tablet niet kan worden gegarandeerd en vanwege het risico van accidentele blootstelling aan een tablet.
Toediening van de tablet De patiënt moet de tablet uit het blistervakje verwijderen en het Effentora-tablet onmiddellijk in zijn geheel in het bovenste deel van de buccale holte plaatsen (boven een bovenste achterste molaar tussen de wang en het tandvlees).
Effentora moet in de buccale holte worden geplaatst en daar net zo lang worden gehouden totdat de tablet uiteenvalt, wat gewoonlijk ongeveer 14-25 minuten duurt.
Op de tablet Effentora mag niet worden gezogen, niet worden gekauwd en het mag niet worden doorgeslikt, omdat dit resulteert in lagere plasmaconcentraties dan wanneer het op de voorgeschreven wijze wordt gebruikt.
Indien na 30 minuten restanten van de tablet Effentora achterblijven, mogen deze met een glas water worden doorgeslikt.
46 De tijdsduur die na oromucosale toediening nodig is voor het volledig uiteenvallen van de tablet lijkt geen invloed hebben op de vroege systemische blootstelling aan fentanyl.
Patiënten mogen niets eten of drinken terwijl er een tablet in de buccale holte zit.
In geval van buccale slijmvliesirritatie verdient het aanbeveling binnen de buccale holte een andere plaats voor de tablet te kiezen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten zonder opioïdenonderhoudstherapie (zie rubriek 4.1) omdat er een verhoogd risico is van een ademhalingsdepressie.
Een ernstige ademhalingsdepressie of ernstige obstructieve longaandoeningen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten en degenen die hen verzorgen moeten worden geïnstrueerd dat Effentora een werkzaam bestanddeel bevat in een hoeveelheid die dodelijk kan zijn voor kinderen en dat alle tabletten daarom buiten het bereik en zicht van kinderen moeten worden gehouden.
Om de risico's van opioïdgerelateerde bijwerkingen te minimaliseren en om de effectieve dosis vast te stellen is het van belang dat de patiënt tijdens het titratieproces nauwkeurig wordt gecontroleerd.
Het is belangrijk dat de behandeling met langwerkende opioïden, die voor de aanhoudende pijn worden gebruikt, is gestabiliseerd voordat met de behandeling met Effentora wordt begonnen.
Net als bij andere opioïden bestaat het risico van een klinisch significante ademhalingsdepressie die samenhangt met het gebruik van fentanyl.
Extra voorzichtigheid moet worden betracht bij het titreren van Effentora bij patiënten met niet-ernstige COPD (chronic obstructive pulmonary disease) of een andere medische aandoening waardoor zij gepredisponeerd kunnen zijn voor een ademhalingsdepressie, omdat zelfs bij normale therapeutische doses Effentora de aansturing van de ademhaling nog meer kan afnemen, zelfs tot aan ademhalingsinsufficiëntie.
Effentora mag alleen met uiterste voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die bijzonder gevoelig zijn voor de intracraniële effecten van CO2-retentie, zoals patiënten bij wie aanwijzingen bestaan voor een verhoogde intracraniële druk of bewustzijnsstoornissen.
Opioïden kunnen het klinisch verloop van een patiënt met hoofdletsel maskeren en mogen alleen worden gebruikt als dit klinisch gerechtvaardigd is.
Intraveneus fentanyl kan bradycardie veroorzaken.
Tijdens klinisch onderzoek met Effentora werd geen duidelijk bewijs voor bradycardie waargenomen.
Bij het gebruik van Effentora bij patiënten met reeds bestaande bradyaritmieën is echter uiterste voorzichtigheid geboden.
Bovendien moet voorzichtigheid worden betracht bij de toediening van Effentora bij patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis.
De invloed van lever- en nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van het geneesmiddel is niet onderzocht.
Bij intraveneuze toediening is echter aangetoond dat de klaring van fentanyl door lever- en nierinsufficiëntie als gevolg van veranderingen in de metabole klaring en plasma-eiwitten wordt gewijzigd.
Na toediening van Effentora kunnen een gestoorde lever- en nierfunctie allebei de biologische beschikbaarheid van ingeslikte fentanyl verhogen en de systemische klaring verlagen, wat kan leiden tot sterkere en langere opioïde effecten.
Daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden tijdens het titratieproces bij patiënten met een matige of ernstige lever- of nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met hypovolemie en hypotensie is een zorgvuldige afweging op zijn plaats.
47 Tolerantie en fysieke en/of psychische afhankelijkheid kan zich ontwikkelen bij herhaalde toediening van opioïden zoals fentanyl.
Iatrogene verslaving na therapeutisch gebruik van opioïden is echter zeldzaam.
Dit geneesmiddel bevat 16 mg natrium per tablet.
Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Fentanyl wordt voornamelijk gemetaboliseerd via het humane cytochroom P450 3A4-iso- enzymsysteem (CYP3A4), daarom kunnen mogelijk interacties optreden wanneer Effentora gelijktijdig wordt gegeven met geneesmiddelen die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden.
Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die de 3A4-activiteit induceren, kunnen de werkzaamheid van Effentora reduceren.
Het gelijktijdig gebruik van Effentora met sterke CYP3A4-remmers (zoals ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomycine, claritromycine en nelfinavir) of matig sterke CYP3A4-remmers (zoals amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycine, fluconazol, fosamprenavir, grapefruitsap en verapamil) kan resulteren in een verhoogde plasmaconcentratie van fentanyl, die een mogelijk ernstige geneesmiddelreactie kan veroorzaken, inclusief een fatale ademhalingsdepressie.
Patiënten die Effentora gelijktijdig met matig sterke of sterke CYP3A4-remmers ontvangen, moeten gedurende langere tijd zorgvuldig worden gecontroleerd.
Bij een verhoging van de dosis moet de benodigde voorzichtigheid worden betracht.
Het gelijktijdig gebruik van andere depressoren van het centrale zenuwstelsel, inclusief andere opioïden, sedativa of hypnotica, algemene anesthetica, fenothiazines, kalmerende middelen, relaxantia van de skeletmusculatuur, sederende antihistaminen en alcohol kunnen een extra dempende werking hebben.
Effentora wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die in de afgelopen 14 dagen monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) hebben gebruikt omdat bij gebruik van opioïde analgetica ernstige en onvoorspelbare potentiëring door MAO-remmers is gemeld.
Het gelijktijdig gebruik met partiële opiaat agonisten/antagonisten (bijv. buprenorfine, nalbufine, pentazocine) wordt niet aanbevolen.Deze stoffen hebben een hoge affiniteit voor opiaatreceptoren met een relatief lage intrinsieke activiteit waardoor ten dele het analgetisch effect van fentanyl geantagoneerd wordt en dat kan leiden tot ontwenningsverschijnselen in opiaat afhankelijke patiënten.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van fentanyl bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Effentora dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Na langdurige behandeling kan fentanyl bij de pasgeboren baby ontwenningsverschijnselen veroorzaken.
Het verdient aanbeveling fentanyl niet te gebruiken tijdens de bevalling (ook niet bij een keizersnede) omdat fentanyl de placenta passeert en bij de foetus een ademhalingsdepressie kan veroorzaken.
Indien Effentora wordt toegediend, moet voor het kind een antidotum voorhanden zijn.
Fentanyl komt in de moedermelk terecht en kan bij het kind dat borstvoeding krijgt sedatie en een ademhalingsdepressie veroorzaken.
Fentanyl mag door vrouwen die borstvoeding geven alleen worden gebruikt als de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's voor zowel moeder als kind.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
48 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Opioïde analgetica verstoren echter het mentale en/of fysieke vermogen dat nodig is voor het uitvoeren van potentieel gevaarlijke taken (zoals het besturen van een voertuig en het bedienen van machines).
Aan patiënten moet worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen als zij bij het gebruik van Effentora last hebben van slaperigheid, duizeligheid of visusstoornissen en zij mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen totdat ze weten hoe ze op het middel reageren.
4.8 Bijwerkingen
De voor opioïden typerende bijwerkingen kunnen bij gebruik van Effentora worden verwacht.
In veel gevallen zullen deze stoppen of in intensiteit afnemen bij voortgezet gebruik van het geneesmiddel, naarmate de patiënt naar de best passende dosis wordt getitreerd.
De ernstigste bijwerkingen zijn echter ademhalingsdepressie (wat potentieel kan leiden tot apnoe of tot ademhalingsstilstand), circulatoire depressie, hypotensie en shock en alle patiënten moeten hierop nauwkeurig worden gecontroleerd.
De klinische onderzoeken met Effentora werden opgezet om de veiligheid en werkzaamheid bij de behandeling van doorbraakpijn te evalueren en alle patiënten gebruikten gelijktijdig opioïden, zoals morfine met vertraagde afgifte of transdermale fentanyl, voor hun persisterende pijn.
Daarom is het niet mogelijk om de bijwerkingen van alleen Effentora duidelijk te scheiden van de bijwerkingen van de andere middelen.
De bijwerkingen waarvan het in klinisch onderzoek ten minste mogelijk werd geacht dat zij aan de behandeling waren gerelateerd, waren als volgt (de frequenties werden gedefinieerd als: zeer vaak ⥠1/10, vaak ⥠1/100 tot < 1/10, soms ⥠1/1.000 tot < 1/100, binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen naar afnemende ernst gerangschikt):
Onderzoeken
Zeer vaak
Vaak
Soms Verlaagd aantal trombocyten Snellere hartslag Lagere hematokrietwaarde Lagere hemoglobinewaarde
Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoen ingen
Tachycardie, bradycardie Anemie Neutropenie Trombocytopenie
Zenuwstelselaandoe ningen
Duizeligheid
Dysgeusie Slaperigheid Lethargie Hoofdpijn Tremor Sedatie
Verlaagd bewustzijnsniveau Aandachtsstoornis Cognitieve aandoening Hypo-asthenie Evenwichtsstoornis Migraine Motorische functiestoornis Dysartrie
49 Oogaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms Visusstoornis Oculaire hyperemie Abnormaal gevoel in het oog Fotopsie Wazig zien Verminderde gezichtsscherpte
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo Tinnitus Oorklachten
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoe ningen
Dyspneu Faryngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaan doeningen
Misselijkheid
Braken Obstipatie Stomatitis Droge mond Diarree
Mondzweren Orale hypo-esthesie Oraal ongemak Blaarvorming van de orale slijmvliezen Verkleuring van de orale slijmvliezen Stoornis van de orale weke delen Glossodynie Blaarvorming van de tong Pijn aan het tandvlees Last van mijn maag Ulceratie van de tong Tongaandoening Dyspepsie Buikpijn Oesofagitis Gastro-oesofageale refluxziekte Kloofjes in de lippen Droge lip Aandoening van de tanden Kiespijn
Nier- en urinewegaandoening en
Urineretentie
Huid- en onderhuidaandoenin gen
Jeuk Hyperhydrose
Angstzweet Zwelling in het gezicht Uitslag Gegeneraliseerde pruritus Alopecia Onychorrhexis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoen ingen Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Myalgie Spiertrekkingen Spierzwakte Rugpijn Anorexie
50
Infecties en parasitaire aandoeningen Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplic aties
Zeer vaak
Vaak
Soms Orale candidiase Faryngitis Orale pustel Vallen
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Multipel myeloom
Bloedvat- aandoeningen
Blozen Hypertensie Opvliegers
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Bijwerkingen op de plaats van toediening, inclusief pijn, ulcus, irritatie, paresthesie, anesthesie, erytheem oedeem, zwelling en vesikels
Vermoeidheid
Asthenie Malaise Traagheid Last van de borst Zich abnormaal voelen Zich zenuwachtig voelen Dorst Het koud hebben Rillingen Het heet hebben Ontwenningsverschijnsele n
Psychische stoornissen
Desoriëntatie Euforische stemming
Angst Nervositeit Hallucinatie Visusstoornissen Slapeloosheid Toestand van verwarring
4.9 Overdosering
Naar verwachting zijn de symptomen van een overdosis fentanyl in aard gelijk aan die van intraveneus fentanyl en ander opioïden, en zijn deze een uitbreiding van de farmacologische werking, met als ernstigste significante bijwerking ademhalingsdepressie.
Onmiddellijke behandeling van een overdosis opioïden omvat onder meer het verwijderen van de buccale tablet Effentora, als dit zich nog steeds in de mond bevindt, waarbij ervoor wordt gezorgd dat de luchtwegen open zijn, fysieke en verbale stimulatie van de patiënt, beoordeling van het bewustzijnsniveau, van de status van de ademhaling en van de bloedsomloop, en indien nodig ondersteuning van de ademhaling.
Voor behandeling van een overdosis (accidentele ingestie) bij een persoon die niet eerder met opioïden is behandeld, moet intraveneuze toegang worden verkregen en moet indien klinisch geïndiceerd naloxon of een andere opioïdantagonist worden toegediend.
De duur van de ademhalingsdepressie na een overdosis kan langer zijn dan de effecten van de werking van de opioïdantagonist (de halfwaardetijd van naloxon varieert bijvoorbeeld van 30 tot 81 minuten) en herhaalde toediening kan noodzakelijk zijn.
Raadpleeg voor gegevens over de betreffende opioïdantagonist de daarbij horende samenvatting van de productkenmerken.
51 Voor behandeling van een overdosis bij patiënten die een onderhoudsbehandeling met opioïden ondergaan, moet intraveneuze toegang worden verkregen.
Een verstandig gebruik van naloxon of van een andere opioïdantagonist kan in sommige gevallen gerechtvaardigd zijn, maar dit gaat gepaard met het risico van het versnellen van een acuut onthoudingssyndroom.
Hoewel na het gebruik van Effentora geen spierrigiditeit is waargenomen die de ademhaling belemmert, is dit bij het gebruik van fentanyl en andere opioïden wel mogelijk.
Als dit optreedt, moet dit worden behandeld door ondersteuning van de ademhaling, door toediening van een opioïdantagonist, en als laatste alternatief door gebruik van een neuromusculaire blokker.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: analgetica; opioïden; fenylpiperidinederivaten; ATC-code N02AB03.
Fentanyl is een opioïde analgeticum waarbij voornamelijk een interactie plaatsvindt met de µ-receptor van het opioïd.
De primaire therapeutische werking is analgesie en sedatie.
De secundaire farmacologische effecten zijn ademhalingsdepressie, bradycardie, hypothermie, obstipatie, miosis, fysieke afhankelijkheid en euforie.
Het analgetische effect van fentanyl is gerelateerd aan de plasmaspiegel.
Over het algemeen nemen de effectieve concentratie en de concentratie waarbij toxiciteit optreedt toe bij het toenemen van de tolerantie voor opioïden.
De snelheid waarmee de tolerantie ontstaat, is van persoon tot persoon zeer verschillend.
Als gevolg hiervan moet de dosis Effentora per persoon worden getitreerd om het gewenste effect te bereiken (zie rubriek 4.2).
Alle opioïde µ-receptoragonisten, inclusief fentanyl, veroorzaken een dosisafhankelijke ademhalingsdepressie.
Het risico van ademhalingsdepressie neemt af bij patiënten die chronisch met opioïden worden behandeld, omdat deze patiënten een tolerantie ontwikkelen voor ademhalingsdepressie-effecten.
De veiligheid en werkzaamheid van Effentora zijn beoordeeld bij patiënten die het geneesmiddel gebruiken bij de aanvang van de episode van doorbraakpijn.
Preventief gebruik van Effentora voor voorspelbare pijnepisodes in niet in de klinische trials onderzocht.
Er zijn twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, cross-over-onderzoeken verricht waarbij in totaal 248 patiënten met doorbraakpijn en kanker werden opgenomen die gemiddeld 1 tot 4 episodes doorbraakpijn per dag ervoeren, terwijl zij onderhoudstherapie met opioïden ontvingen.
Tijdens een initiële open-label-fase werden patiënten getitreerd naar een effectieve dosis Effentora.
Patiënten bij wie een effectieve dosis werd vastgesteld mochten aan de dubbelblinde fase van het onderzoek deelnemen.
De primaire variabele voor werkzaamheid was de beoordeling van de pijnintensiteit door de patiënt.
De patiënten beoordeelden de pijnintensiteit op een 11-puntsschaal.
Voor elke episode van doorbraakpijn werd de pijnintensiteit voorafgaand aan en op verschillende tijdstippen na de behandeling beoordeeld.
Bij 67 procent van de patiënten was titratie naar een effectieve dosis mogelijk.
In het pivotale klinische onderzoek (onderzoek 1) was het primaire eindpunt de gemiddelde som van de verschillen in pijnintensiteitsscores vanaf het moment van dosering tot 60 minuten later, inclusief (SPID60), wat statistisch significant was in vergelijking met een placebo (p < 0,0001).
52 Onderzoek 1:
Gemiddeld (+/- SEM) verschil in pijnintensiteit bij elk tijdpunt
Gemiddelde (SEM) verschillen in pijnintensiteit
(set voor volledige analyse)
SPID60 gemiddelde (+/- SD) EFFENTORA=9,7(5,58) p < 0,0001 Placebo=4,9(4,38)
Tijd na toediening onderzoeksgeneesmiddel (minuten)
Behandelgroep
EFFENTORA
Placebo
+ p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA, door een variantie-analyse PID= verschil in pijnintensiteit; SEM=standaardfout van het gemiddelde
Onderzoek 2:
Gemiddeld (+/- SEM)) verschil in pijnintensiteit bij elk tijdpunt (set voor volledige analyse) Gemiddelde (SEM) verschillen in pijnintensiteit
SPID30 gemiddelde (+/- SD) EFFENTORA=3,2(2,60) p < 0,0001 Placebo=2,0(2,21)
Tijd na toediening onderzoeksgeneesmiddel (minuten)
Behandelgroep
EFFENTORA
Placebo
* p < 0,01 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA,, via de Wilcoxon signed rank test met één groep + p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA, via de Wilcoxon signed rank test test met één groep PID= verschil in pijnintensiteit; SEM=standaardfout van het gemiddelde
In het tweede pivotale onderzoek (onderzoek 2) was het primaire eindpunt SPID30, dat ook statistisch significant was in vergelijking met een placebo (p < 0,0001).
53 Statistisch significante verbetering in het verschil in de pijnintensiteit werd in onderzoek 1 al binnen 10 minuten en in onderzoek 2 al binnen 15 minuten (vroegste gemeten tijdpunt) waargenomen bij Effentora versus placebo.
In elk van de onderzoeken bleven de verschillen op elk volgend tijdpunt significant.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Algemene introductie Fentanyl is in hoge mate lipofiel en kan zeer snel worden geabsorbeerd via de orale mucosa en langzamer via de conventionele gastrointestinale route.
Het ondergaat first-pass metabolisering in de lever en de darmen en de metabolieten dragen niet bij aan de therapeutische werking van fentanyl.
Voor Effentora is gebruik gemaakt van een andere technologie voor levering van het geneesmiddel waarbij gebruik wordt gemaakt van een schuimvormende reactie die de snelheid waarmee en de mate waarin fentanyl via de buccale mucosa wordt geabsorbeerd vergroot.
Veranderingen in de pH van voorbijgaande aard die de schuimvormende reactie vergezellen, kunnen de oplossing optimaliseren (bij een lagere pH) en membraanpermeatie (bij een hogere pH).
Verblijfstijd (gedefinieerd als tijdsduur die de tablet nodig heeft om volledig te desintegreren na buccale toediening), heeft geen invloed op de vroege systemische blootstelling aan fentanyl.
De effecten van nier- of leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van Effentora zijn niet bestudeerd.
Absorptie:
Na oromucosale toediening van Effentora wordt fentanyl snel geabsorbeerd met een absolute biologische beschikbaarheid van 65%.
Het absorptieprofiel van Effentora is grotendeels het gevolg van een snelle initiële absorptie vanuit de buccale mucosa, met piekplasmaconcentraties na veneuze monsterneming die gewoonlijk binnen een uur na oromuccosal toediening werden verkregen.
Ongeveer 50% van de totale toegediende dosis wordt transmucosaal snel geabsorbeerd en komt systemisch beschikbaar.
De resterende helft van de totale dosis wordt ingeslikt en langzaam vanuit het maagdarmkanaal geabsorbeerd.
Ongeveer 30% van de ingeslikte hoeveelheid (50% van de totale dosis) ontsnapt aan de first-pass eliminatie door de lever en de darmen en komt systemisch beschikbaar.
De belangrijkste farmacokinetische parameters worden in de tabel hieronder aangegeven.
Farmacokinetische parameters * bij volwassenen proefpersonen die Effentora ontvangen
Farmacokinetische parameter (gemiddeld)
Effentora 400 microgram
Absolute biologische beschikbaarheid
65% (±20%)
Transmucosaal geabsorbeerde fractie
48% (±31,8%)
Tmax (minuut) * *
46,8 (20-240)
Cmax (ng/ml)
1,02 (± 0,42)
AUC0-tmax (ng.uur/ml)
0,40 (± 0,18)
AUC0-inf (ng.uur/ml)
6,48 (± 2,98)
54 * Op basis van veneuze bloedmonsters (plasma).
Fentanylcitraatconcentraties in serum waren hoger dan die in plasma: de AUC en Cmax in serum waren respectievelijk circa 20% en 30% hoger dan de AUC en Cmax in plasma.
De oorzaak van dit verschil is niet bekend. * * Gegevens voor Tmax gepresenteerd als mediaan (bereik).
In farmacokinetisch onderzoek waarin de absolute en relatieve biologische beschikbaarheid van Effentora en orale transmucosale fentanyl (OTFC) met elkaar werden vergeleken, vertoonde de snelheid en mate van absorptie van fentanyl in Effentora een blootstelling die 30% tot 50% hoger was dan die voor orale transmucosale fentanylcitraat.
Als wordt overgestapt van een ander oraal product met fentanylcitraat dan is onafhankelijke dosistitratie met Effentora nodig omdat de biologische beschikbaarheid van product tot product aanzienlijk verschilt.
Bij deze patiënten kan een aanvangsdosis hoger dan 100 microgram worden overwogen.
Gemiddelde plasmaconcentratie versus tijd Profielen na enkele doses van EFFENTORA en OTFC bij gezonde proefpersonen 400 mcg EFFENTORA
Fentanyl -concentratie in plasma (ng/ml)
1.0
1.0
OTFC (genormaliseerd tot 400 mcg)
0.8 0.8
0.6
0.6 0.4
0.2 0.4
0.0
1
2
3
4
5
6
0.2
0.0
5
10
15
20
25
Tijd na toediening dosis (in uren) OTFC-gegevens werden aangepast (800 mcg tot 400 mcg)
Verschillen in blootstelling met Effentora werden waargenomen in een klinisch onderzoek bij patiënten met graad-1-mucositis.
De Cmax en AUC0-8 waren respectievelijk 1% en 25% hoger bij patiënten met mucositis ten opzichte van patiënten zonder mucositis.
De waargenomen veranderingen waren niet klinisch significant.
Verdeling Fentanyl is in hoge mate lipofiel en wordt goed verdeeld voorbij het vasculaire systeem, met een groot klaarblijkelijk verdelingsvolume.
Na buccale toediening van Effentora ondergaat fentanyl een snelle initiële distributie die een evenwichtige verdeling van fentanyl aangeeft tussen het plasma en de in hoge mate doorbloede weefsels (hersenen, hart en longen).
Als gevolg hiervan wordt fentanyl opnieuw gedistribueerd tussen de diepe weefselcompartimenten (spieren en vet) en het plasma.
De plasma-eiwitbinding van fentanyl is 80% tot 85%.
Het belangrijkste bindende eiwit is alfa-1-zuur glycoproteïne, maar zowel albumine als lipoproteïnen dragen hier in zekere mate aan bij.
Bij acidose neemt de vrije fractie van fentanyl toe.
55 Biotransformatie De metabole route na buccale toediening van Effentora is niet in klinisch onderzoek gekarakteriseerd.
Fentanyl wordt door het CYP3A4-isoform in de lever en in het darmslijmvlies gemetaboliseerd tot norfentanyl.
In experimenteel onderzoek bij dieren is norfentanyl niet farmacologisch actief.
Meer dan 90% van de toegediende doses fentanyl wordt geëlimineerd via biotransformatie van N- gedealkyleerde en gehydroxyleerde inactieve metabolieten.
Eliminatie Na intraveneuze toediening van fentanyl wordt minder dan 7% van de toegediende dosis ongewijzigd in de urine uitgescheiden, en slechts ongeveer 1% wordt ongewijzigd in de feces uitgescheiden.
De metabolieten worden voornamelijk in de urine uitgescheiden, terwijl de fecale excretie minder belangrijk is.
Na toediening van Effentora is de terminale eliminatiefase van fentanyl het gevolg van de redistributie tussen plasma en een diep weefselcompartiment.
Deze fase van de eliminatie gaat langzaam, en resulteert in een mediane terminale halfwaardetijd t1/2 van ongeveer 22 uur na buccale toediening van de schuimvormende samenstelling en ongeveer 18 uur na intraveneuze toediening.
De totale plasmaklaring van fentanyl na intraveneuze toediening is ongeveer 42 l/uur.
Lineariteit/niet-lineariteit Dosisproportionaliteit van 100 microgram naar 1000 microgram is aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Uit onderzoek met vrouwtjesratten bleek een verminderde fertiliteit en een hogere embryonale mortaliteit.
Uit meer recent onderzoek is gebleken dat de effecten op de embryo het gevolg waren van maternale toxiciteit en niet van directe effecten van de stof op de zich ontwikkelende embryo.
In een onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten was het overlevingspercentage van de nakomelingen significant lager bij doses die het maternale gewicht enigszins verminderen.
Dit effect kon het gevolg zijn van een gewijzigde maternale zorg of een direct effect van fentanyl op de pups.
Effecten op de somatische ontwikkeling en het gedrag van de nakomelingen werden niet waargenomen.
Teratogene effecten zijn niet aangetoond.
Er is geen onderzoek op lange termijn naar carcinogeniciteit uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Natriumzetmeelglycolaat type A Natriumwaterstofcarbonaat Natriumcarbonaat, watervrij Citroenzuur, watervrij Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
56 2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Met aluminium gelamineerde blisterverpakking van PVC/Al-folie/polyamide/PVC met papieren/polyester afsluitfolie.
De blisterverpakkingen worden geleverd in dozen van 4 of 28 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aan patiënten en verzorgers moet worden geadviseerd ongeopende tabletten die van een recept zijn overgebleven af te voeren zodra ze niet meer nodig zijn.
Alle gebruikte of ongebruikte maar niet langer noodzakelijke producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe 5 rue Charles Martigny F-94700 Maisons-Alfort Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000-000
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
57 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 800 microgram buccale tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk buccaal tablet bevat 800 microgram fentanyl (als citraat).
Hulpstof(fen): elk tablet bevat 16 mg natrium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Buccaal tablet.
Platte, witte, ronde tablet met schuine randen, met aan de ene kant een 'C' ingestanst en aan de andere kant een' 8 '.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Effentora is geïndiceerd voor de behandeling van doorbraakpijn bij volwassenen met kanker die voor chronische kankerpijn al onderhoudstherapie met opioïden ontvangen.
Doorbraakpijn is een tijdelijke exacerbatie van pijn die optreedt bij overigens gecontroleerde persisterende pijn.
Patiënten die onderhoudstherapie met opioïden ontvangen, zijn diegenen die gedurende een week of langer minimaal 60 mg morfine per dag oraal gebruiken, of minimaal 25 microgram fentanyl per uur transdermaal, of minimaal 30 mg oxycodon per dag, of minimaal 8 mg hydromorfon per dag oraal of een equivalent analgetische dosis van een ander opioïd.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld door en onder toezicht te blijven van een arts met ervaring in de behandeling van kankerpatiënten met opioïden.
Artsen dienen rekening te houden met de mogelijkheid van misbruik van fentanyl.
Dosistitratie
Effentora moet individueel worden getitreerd tot een 'effectieve' dosis die adequate analgesie biedt en waarmee de bijwerkingen tot een minimum worden beperkt.
In klinisch onderzoek was de effectieve dosis Effentora voor doorbraakpijn niet voorspelbaar aan de hand van de dagelijkse onderhoudsdosis opioïd.
Totdat een effectieve dosis is bereikt, moet de patiënt zorgvuldig worden bewaakt.
Titratie bij patiënten die niet overstappen vanaf andere fentanylbevattende producten De initiële dosis Effentora moet 100 microgram zijn, en wordt naar behoefte naar boven toe getitreerd via de reeks beschikbare tabletsterktes (100, 200, 400, 600, 800 microgram).
Titratie bij patiënten die overstappen vanaf andere fentanylbevattende producten Gezien de verschillende absorptieprofielen mag het overstappen niet geschieden op basis van een 1:1 ratio.
Als wordt overgestapt van een ander oraal product met fentanylcitraat dan is onafhankelijke dosistitratie met Effentora nodig omdat de biologische beschikbaarheid van product tot product
58 aanzienlijk verschilt.
Bij deze patiënten kan een aanvangsdosis hoger dan 100 microgram worden overwogen.
Titratiemethode Als tijdens de titratie niet binnen 30 minuten na aanvang van de toediening van een enkele tablet een adequate analgesie is bereikt, mag een tweede tablet Effentora van dezelfde sterkte worden gebruikt.
Als voor de behandeling van een episode van doorbraakpijn meer dan één tablet noodzakelijk is, kan voor het behandelen van de volgende episode van doorbraakpijn een verhoging van de dosis naar de volgende hogere beschikbare sterkte worden overwogen.
Tijdens titratie kunnen meerdere tabletten worden gebruikt: tijdens de dosistitratie kunnen overeenkomstig het volgende schema voor de behandeling van een enkele episode van doorbraakpijn maximaal vier tabletten van 100 microgram of maximaal vier tabletten van 200 microgram worden gebruikt: ⢠Als het aanvankelijke tablet van 100 mg niet afdoende is, kan de patiënt worden geïnstrueerd de volgende episode van doorbraakpijn te behandelen met twee tabletten van 100 mg.
Het verdient aanbeveling aan elke kant van de mond één tablet te plaatsen.
Als deze dosis als effectieve dosis wordt beschouwd, kan de behandeling van volgende episodes van doorbraakpijn worden voortgezet met een enkele tablet Effentora van 200 microgram. ⢠Als een enkele tablet van 200 microgram Effentora (of twee tabletten van 100 microgram) niet als afdoende wordt beschouwd, kan de patiënt worden geïnstrueerd om voor de behandeling van de volgende episode van doorbraakpijn twee tabletten van 200 microgram te gebruiken (of vier tabletten van 100 microgram).
Het verdient aanbeveling aan elke kant van de mond twee tabletten te plaatsen.
Als deze dosis als effectieve dosis wordt beschouwd, kan de behandeling van volgende episodes doorbraakpijn worden voortgezet met een enkel tablet Effentora van 400 microgram. ⢠Voor titratie naar 600 microgram en 800 microgram moeten tabletten van 200 microgram worden gebruikt.
Doses hoger dan 800 microgram werden in klinisch onderzoek niet onderzocht.
Voor de behandeling van een individuele episode van doorbraakpijn mogen niet meer dan twee tabletten worden gebruikt, behalve bij titratie met gebruik van maximaal vier tabletten zoals hierboven is beschreven.
De patiënt moet minimaal 4 uur wachten voordat tijdens titratie een volgende episode van doorbraakpijn met Effentora wordt behandeld.
Onderhoudstherapie
Zodra tijdens de titratie een effectieve dosis is vastgesteld, moet de patiënt doorgaan met het gebruik van deze dosis in de vorm van één tablet van die bepaalde sterkte.
De patiënt dient ten minste 4 uur te wachten voordat tijdens onderhoudstherapie een volgende episode van doorbraakpijn met Effentora wordt behandeld.
Dosisaanpassing
Over het algemeen moet de onderhoudsdosis van Effentora worden verhoogd wanneer een patiënt per episode van doorbraakpijn meer dan een dosis nodig heeft voor verscheidene opeenvolgende episodes van doorbraakpijn.
Het opnieuw aanpassen van de dosis Effentora en/of van de onderhoudstherapie met opioïden kan noodzakelijk zijn als de patiënt zich consistent presenteert met meer dan vier episodes van doorbraakpijn per 24 uur.
Staken van de behandeling
De behandeling met Effentora dient zodra deze niet langer nodig is onmiddellijk te worden gestaakt.
59 Gebruik bij kinderen en adolescenten:
Effentora wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Gebruik bij oudere patiënten (ouder dan 65 jaar):
In klinisch onderzoek bleek dat bij patiënten die ouder waren dan 65 jaar over het algemeen werd getitreerd naar een lagere effectieve dosis dan bij jongere patiënten.
Het verdient aanbeveling om bij het titreren van de dosis Effentora bij oudere patiënten extra voorzichtig te zijn.
Lever- en nierfunctiestoornissen:
Bij patiënten met een matige of ernstige lever- of nierfunctiestoornis moet voorzichtigheid worden betracht bij het toedienen van Effentora (zie rubriek 4.4).
Patiënten met xerostomie:
Aan patiënten die xerostomie ervaren, wordt geadviseerd water te drinken om voorafgaand aan toediening van Effentora de buccale holte te bevochtigen.
Als deze aanbeveling niet resulteert in een goede schuimvorming, dan kan een verandering in therapie worden geadviseerd.
Wijze van toediening:
Een Effentora-tablet dat eenmaal aan vocht is blootgesteld, maakt gebruik van een schuimvormende reactie voor het afgeven van de werkzame stof.
Daarom moet de patiënt worden geïnstrueerd het blistervakje pas te openen als hij/zij klaar is voor plaatsing van de tablet in de buccale holte.
Openen van de blisterverpakking Aan patiënten moet worden geïnstrueerd dat zij NIET proberen de tablet door het blistervakje heen naar buiten te duwen, omdat hierdoor het buccale tablet beschadigd kan raken.
De juiste methode om de tablet uit de blisterverpakking te halen is:
Een van de blistervakjes moet van de blisterverpakking worden losgehaald door deze bij de perforaties los te scheuren.
Het blistervakje moet dan op de lijn die op de folie aan de onderkant is afgedrukt op de aangegeven plaats worden omgebogen.
De folie aan de onderkant moet worden losgetrokken zodat de tablet vrijkomt.
De patiënt moet worden geïnstrueerd dat de tablet niet mag worden verkruimeld of gebroken.
Nadat de tablet uit de blisterverpakking is verwijderd, mag de tablet niet worden bewaard omdat de integriteit van de tablet niet kan worden gegarandeerd en vanwege het risico van accidentele blootstelling aan een tablet.
Toediening van de tablet De patiënt moet de tablet uit het blistervakje verwijderen en het Effentora-tablet onmiddellijk in zijn geheel in het bovenste deel van de buccale holte plaatsen (boven een bovenste achterste molaar tussen de wang en het tandvlees).
Effentora moet in de buccale holte worden geplaatst en daar net zo lang worden gehouden totdat de tablet uiteenvalt, wat gewoonlijk ongeveer 14-25 minuten duurt.
Op de tablet Effentora mag niet worden gezogen, niet worden gekauwd en het mag niet worden doorgeslikt, omdat dit resulteert in lagere plasmaconcentraties dan wanneer het op de voorgeschreven wijze wordt gebruikt.
Indien na 30 minuten restanten van de tablet Effentora achterblijven, mogen deze met een glas water worden doorgeslikt.
60 De tijdsduur die na oromucosale toediening nodig is voor het volledig uiteenvallen van de tablet lijkt geen invloed hebben op de vroege systemische blootstelling aan fentanyl.
Patiënten mogen niets eten of drinken terwijl er een tablet in de buccale holte zit.
In geval van buccale slijmvliesirritatie verdient het aanbeveling binnen de buccale holte een andere plaats voor de tablet te kiezen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten zonder opioïdenonderhoudstherapie (zie rubriek 4.1) omdat er een verhoogd risico is van een ademhalingsdepressie.
Een ernstige ademhalingsdepressie of ernstige obstructieve longaandoeningen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten en degenen die hen verzorgen moeten worden geïnstrueerd dat Effentora een werkzaam bestanddeel bevat in een hoeveelheid die dodelijk kan zijn voor kinderen en dat alle tabletten daarom buiten het bereik en zicht van kinderen moeten worden gehouden.
Om de risico's van opioïdgerelateerde bijwerkingen te minimaliseren en om de effectieve dosis vast te stellen is het van belang dat de patiënt tijdens het titratieproces nauwkeurig wordt gecontroleerd.
Het is belangrijk dat de behandeling met langwerkende opioïden, die voor de aanhoudende pijn worden gebruikt, is gestabiliseerd voordat met de behandeling met Effentora wordt begonnen.
Net als bij andere opioïden bestaat het risico van een klinisch significante ademhalingsdepressie die samenhangt met het gebruik van fentanyl.
Extra voorzichtigheid moet worden betracht bij het titreren van Effentora bij patiënten met niet-ernstige COPD (chronic obstructive pulmonary disease) of een andere medische aandoening waardoor zij gepredisponeerd kunnen zijn voor een ademhalingsdepressie, omdat zelfs bij normale therapeutische doses Effentora de aansturing van de ademhaling nog meer kan afnemen, zelfs tot aan ademhalingsinsufficiëntie.
Effentora mag alleen met uiterste voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die bijzonder gevoelig zijn voor de intracraniële effecten van CO2-retentie, zoals patiënten bij wie aanwijzingen bestaan voor een verhoogde intracraniële druk of bewustzijnsstoornissen.
Opioïden kunnen het klinisch verloop van een patiënt met hoofdletsel maskeren en mogen alleen worden gebruikt als dit klinisch gerechtvaardigd is.
Intraveneus fentanyl kan bradycardie veroorzaken.
Tijdens klinisch onderzoek met Effentora werd geen duidelijk bewijs voor bradycardie waargenomen.
Bij het gebruik van Effentora bij patiënten met reeds bestaande bradyaritmieën is echter uiterste voorzichtigheid geboden.
Bovendien moet voorzichtigheid worden betracht bij de toediening van Effentora bij patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis.
De invloed van lever- en nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van het geneesmiddel is niet onderzocht.
Bij intraveneuze toediening is echter aangetoond dat de klaring van fentanyl door lever- en nierinsufficiëntie als gevolg van veranderingen in de metabole klaring en plasma-eiwitten wordt gewijzigd.
Na toediening van Effentora kunnen een gestoorde lever- en nierfunctie allebei de biologische beschikbaarheid van ingeslikte fentanyl verhogen en de systemische klaring verlagen, wat kan leiden tot sterkere en langere opioïde effecten.
Daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden tijdens het titratieproces bij patiënten met een matige of ernstige lever- of nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met hypovolemie en hypotensie is een zorgvuldige afweging op zijn plaats.
61 Tolerantie en fysieke en/of psychische afhankelijkheid kan zich ontwikkelen bij herhaalde toediening van opioïden zoals fentanyl.
Iatrogene verslaving na therapeutisch gebruik van opioïden is echter zeldzaam.
Dit geneesmiddel bevat 16 mg natrium per tablet.
Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Fentanyl wordt voornamelijk gemetaboliseerd via het humane cytochroom P450 3A4-iso- enzymsysteem (CYP3A4), daarom kunnen mogelijk interacties optreden wanneer Effentora gelijktijdig wordt gegeven met geneesmiddelen die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden.
Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die de 3A4-activiteit induceren, kunnen de werkzaamheid van Effentora reduceren.
Het gelijktijdig gebruik van Effentora met sterke CYP3A4-remmers (zoals ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomycine, claritromycine en nelfinavir) of matig sterke CYP3A4-remmers (zoals amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycine, fluconazol, fosamprenavir, grapefruitsap en verapamil) kan resulteren in een verhoogde plasmaconcentratie van fentanyl, die een mogelijk ernstige geneesmiddelreactie kan veroorzaken, inclusief een fatale ademhalingsdepressie.
Patiënten die Effentora gelijktijdig met matig sterke of sterke CYP3A4-remmers ontvangen, moeten gedurende langere tijd zorgvuldig worden gecontroleerd.
Bij een verhoging van de dosis moet de benodigde voorzichtigheid worden betracht.
Het gelijktijdig gebruik van andere depressoren van het centrale zenuwstelsel, inclusief andere opioïden, sedativa of hypnotica, algemene anesthetica, fenothiazines, kalmerende middelen, relaxantia van de skeletmusculatuur, sederende antihistaminen en alcohol kunnen een extra dempende werking hebben.
Effentora wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die in de afgelopen 14 dagen monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) hebben gebruikt omdat bij gebruik van opioïde analgetica ernstige en onvoorspelbare potentiëring door MAO-remmers is gemeld.
Het gelijktijdig gebruik met partiële opiaat agonisten/antagonisten (bijv. buprenorfine, nalbufine, pentazocine) wordt niet aanbevolen.Deze stoffen hebben een hoge affiniteit voor opiaatreceptoren met een relatief lage intrinsieke activiteit waardoor ten dele het analgetisch effect van fentanyl geantagoneerd wordt en dat kan leiden tot ontwenningsverschijnselen in opiaat afhankelijke patiënten.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van fentanyl bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Effentora dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Na langdurige behandeling kan fentanyl bij de pasgeboren baby ontwenningsverschijnselen veroorzaken.
Het verdient aanbeveling fentanyl niet te gebruiken tijdens de bevalling (ook niet bij een keizersnede) omdat fentanyl de placenta passeert en bij de foetus een ademhalingsdepressie kan veroorzaken.
Indien Effentora wordt toegediend, moet voor het kind een antidotum voorhanden zijn.
Fentanyl komt in de moedermelk terecht en kan bij het kind dat borstvoeding krijgt sedatie en een ademhalingsdepressie veroorzaken.
Fentanyl mag door vrouwen die borstvoeding geven alleen worden gebruikt als de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's voor zowel moeder als kind.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
62 Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Opioïde analgetica verstoren echter het mentale en/of fysieke vermogen dat nodig is voor het uitvoeren van potentieel gevaarlijke taken (zoals het besturen van een voertuig en het bedienen van machines).
Aan patiënten moet worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen als zij bij het gebruik van Effentora last hebben van slaperigheid, duizeligheid of visusstoornissen en zij mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen totdat ze weten hoe ze op het middel reageren.
4.8 Bijwerkingen
De voor opioïden typerende bijwerkingen kunnen bij gebruik van Effentora worden verwacht.
In veel gevallen zullen deze stoppen of in intensiteit afnemen bij voortgezet gebruik van het geneesmiddel, naarmate de patiënt naar de best passende dosis wordt getitreerd.
De ernstigste bijwerkingen zijn echter ademhalingsdepressie (wat potentieel kan leiden tot apnoe of tot ademhalingsstilstand), circulatoire depressie, hypotensie en shock en alle patiënten moeten hierop nauwkeurig worden gecontroleerd.
De klinische onderzoeken met Effentora werden opgezet om de veiligheid en werkzaamheid bij de behandeling van doorbraakpijn te evalueren en alle patiënten gebruikten gelijktijdig opioïden, zoals morfine met vertraagde afgifte of transdermale fentanyl, voor hun persisterende pijn.
Daarom is het niet mogelijk om de bijwerkingen van alleen Effentora duidelijk te scheiden van de bijwerkingen van de andere middelen.
De bijwerkingen waarvan het in klinisch onderzoek ten minste mogelijk werd geacht dat zij aan de behandeling waren gerelateerd, waren als volgt (de frequenties werden gedefinieerd als: zeer vaak ⥠1/10, vaak ⥠1/100 tot < 1/10, soms ⥠1/1.000 tot < 1/100, binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen naar afnemende ernst gerangschikt):
Onderzoeken
Zeer vaak
Vaak
Soms Verlaagd aantal trombocyten Snellere hartslag Lagere hematokrietwaarde Lagere hemoglobinewaarde
Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoen ingen
Tachycardie, bradycardie Anemie Neutropenie Trombocytopenie
Zenuwstelselaandoe ningen
Duizeligheid
Dysgeusie Slaperigheid Lethargie Hoofdpijn Tremor Sedatie
Verlaagd bewustzijnsniveau Aandachtsstoornis Cognitieve aandoening Hypo-asthenie Evenwichtsstoornis Migraine Motorische functiestoornis Dysartrie
63 Oogaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms Visusstoornis Oculaire hyperemie Abnormaal gevoel in het oog Fotopsie Wazig zien Verminderde gezichtsscherpte
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo Tinnitus Oorklachten
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoe ningen
Dyspneu Faryngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaan doeningen
Misselijkheid
Braken Obstipatie Stomatitis Droge mond Diarree
Mondzweren Orale hypo-esthesie Oraal ongemak Blaarvorming van de orale slijmvliezen Verkleuring van de orale slijmvliezen Stoornis van de orale weke delen Glossodynie Blaarvorming van de tong Pijn aan het tandvlees Last van mijn maag Ulceratie van de tong Tongaandoening Dyspepsie Buikpijn Oesofagitis Gastro-oesofageale refluxziekte Kloofjes in de lippen Droge lip Aandoening van de tanden Kiespijn
Nier- en urinewegaandoening en
Urineretentie
Huid- en onderhuidaandoenin gen
Jeuk Hyperhydrose
Angstzweet Zwelling in het gezicht Uitslag Gegeneraliseerde pruritus Alopecia Onychorrhexis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoen ingen Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Myalgie Spiertrekkingen Spierzwakte Rugpijn Anorexie
64
Infecties en parasitaire aandoeningen Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplic aties
Zeer vaak
Vaak
Soms Orale candidiase Faryngitis Orale pustel Vallen
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Multipel myeloom
Bloedvat- aandoeningen
Blozen Hypertensie Opvliegers
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Bijwerkingen op de plaats van toediening, inclusief pijn, ulcus, irritatie, paresthesie, anesthesie, erytheem oedeem, zwelling en vesikels
Vermoeidheid
Asthenie Malaise Traagheid Last van de borst Zich abnormaal voelen Zich zenuwachtig voelen Dorst Het koud hebben Rillingen Het heet hebben Ontwenningsverschijnsele n
Psychische stoornissen
Desoriëntatie Euforische stemming
Angst Nervositeit Hallucinatie Visusstoornissen Slapeloosheid Toestand van verwarring
4.9 Overdosering
Naar verwachting zijn de symptomen van een overdosis fentanyl in aard gelijk aan die van intraveneus fentanyl en ander opioïden, en zijn deze een uitbreiding van de farmacologische werking, met als ernstigste significante bijwerking ademhalingsdepressie.
Onmiddellijke behandeling van een overdosis opioïden omvat onder meer het verwijderen van de buccale tablet Effentora, als dit zich nog steeds in de mond bevindt, waarbij ervoor wordt gezorgd dat de luchtwegen open zijn, fysieke en verbale stimulatie van de patiënt, beoordeling van het bewustzijnsniveau, van de status van de ademhaling en van de bloedsomloop, en indien nodig ondersteuning van de ademhaling.
Voor behandeling van een overdosis (accidentele ingestie) bij een persoon die niet eerder met opioïden is behandeld, moet intraveneuze toegang worden verkregen en moet indien klinisch geïndiceerd naloxon of een andere opioïdantagonist worden toegediend.
De duur van de ademhalingsdepressie na een overdosis kan langer zijn dan de effecten van de werking van de opioïdantagonist (de halfwaardetijd van naloxon varieert bijvoorbeeld van 30 tot 81 minuten) en herhaalde toediening kan noodzakelijk zijn.
Raadpleeg voor gegevens over de betreffende opioïdantagonist de daarbij horende samenvatting van de productkenmerken.
65 Voor behandeling van een overdosis bij patiënten die een onderhoudsbehandeling met opioïden ondergaan, moet intraveneuze toegang worden verkregen.
Een verstandig gebruik van naloxon of van een andere opioïdantagonist kan in sommige gevallen gerechtvaardigd zijn, maar dit gaat gepaard met het risico van het versnellen van een acuut onthoudingssyndroom.
Hoewel na het gebruik van Effentora geen spierrigiditeit is waargenomen die de ademhaling belemmert, is dit bij het gebruik van fentanyl en andere opioïden wel mogelijk.
Als dit optreedt, moet dit worden behandeld door ondersteuning van de ademhaling, door toediening van een opioïdantagonist, en als laatste alternatief door gebruik van een neuromusculaire blokker.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: analgetica; opioïden; fenylpiperidinederivaten; ATC-code N02AB03.
Fentanyl is een opioïde analgeticum waarbij voornamelijk een interactie plaatsvindt met de µ-receptor van het opioïd.
De primaire therapeutische werking is analgesie en sedatie.
De secundaire farmacologische effecten zijn ademhalingsdepressie, bradycardie, hypothermie, obstipatie, miosis, fysieke afhankelijkheid en euforie.
Het analgetische effect van fentanyl is gerelateerd aan de plasmaspiegel.
Over het algemeen nemen de effectieve concentratie en de concentratie waarbij toxiciteit optreedt toe bij het toenemen van de tolerantie voor opioïden.
De snelheid waarmee de tolerantie ontstaat, is van persoon tot persoon zeer verschillend.
Als gevolg hiervan moet de dosis Effentora per persoon worden getitreerd om het gewenste effect te bereiken (zie rubriek 4.2).
Alle opioïde µ-receptoragonisten, inclusief fentanyl, veroorzaken een dosisafhankelijke ademhalingsdepressie.
Het risico van ademhalingsdepressie neemt af bij patiënten die chronisch met opioïden worden behandeld, omdat deze patiënten een tolerantie ontwikkelen voor ademhalingsdepressie-effecten.
De veiligheid en werkzaamheid van Effentora zijn beoordeeld bij patiënten die het geneesmiddel gebruiken bij de aanvang van de episode van doorbraakpijn.
Preventief gebruik van Effentora voor voorspelbare pijnepisodes in niet in de klinische trials onderzocht.
Er zijn twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, cross-over-onderzoeken verricht waarbij in totaal 248 patiënten met doorbraakpijn en kanker werden opgenomen die gemiddeld 1 tot 4 episodes doorbraakpijn per dag ervoeren, terwijl zij onderhoudstherapie met opioïden ontvingen.
Tijdens een initiële open-label-fase werden patiënten getitreerd naar een effectieve dosis Effentora.
Patiënten bij wie een effectieve dosis werd vastgesteld mochten aan de dubbelblinde fase van het onderzoek deelnemen.
De primaire variabele voor werkzaamheid was de beoordeling van de pijnintensiteit door de patiënt.
De patiënten beoordeelden de pijnintensiteit op een 11-puntsschaal.
Voor elke episode van doorbraakpijn werd de pijnintensiteit voorafgaand aan en op verschillende tijdstippen na de behandeling beoordeeld.
Bij 67 procent van de patiënten was titratie naar een effectieve dosis mogelijk.
In het pivotale klinische onderzoek (onderzoek 1) was het primaire eindpunt de gemiddelde som van de verschillen in pijnintensiteitsscores vanaf het moment van dosering tot 60 minuten later, inclusief (SPID60), wat statistisch significant was in vergelijking met een placebo (p < 0,0001).
66 Onderzoek 1:
Gemiddeld (+/- SEM) verschil in pijnintensiteit bij elk tijdpunt
Gemiddelde (SEM) verschillen in pijnintensiteit
(set voor volledige analyse)
SPID60 gemiddelde (+/- SD) EFFENTORA=9,7(5,58) p < 0,0001 Placebo=4,9(4,38)
Tijd na toediening onderzoeksgeneesmiddel (minuten)
Behandelgroep
EFFENTORA
Placebo
+ p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA, door een variantie-analyse PID= verschil in pijnintensiteit; SEM=standaardfout van het gemiddelde
Onderzoek 2:
Gemiddeld (+/- SEM)) verschil in pijnintensiteit bij elk tijdpunt (set voor volledige analyse) Gemiddelde (SEM) verschillen in pijnintensiteit
SPID30 gemiddelde (+/- SD) EFFENTORA=3,2(2,60) p < 0,0001 Placebo=2,0(2,21)
Tijd na toediening onderzoeksgeneesmiddel (minuten)
Behandelgroep
EFFENTORA
Placebo
* p < 0,01 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA,, via de Wilcoxon signed rank test met één groep + p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, ten gunste van EFFENTORA, via de Wilcoxon signed rank test test met één groep PID= verschil in pijnintensiteit; SEM=standaardfout van het gemiddelde
In het tweede pivotale onderzoek (onderzoek 2) was het primaire eindpunt SPID30, dat ook statistisch significant was in vergelijking met een placebo (p < 0,0001).
67 Statistisch significante verbetering in het verschil in de pijnintensiteit werd in onderzoek 1 al binnen 10 minuten en in onderzoek 2 al binnen 15 minuten (vroegste gemeten tijdpunt) waargenomen bij Effentora versus placebo.
In elk van de onderzoeken bleven de verschillen op elk volgend tijdpunt significant.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Algemene introductie Fentanyl is in hoge mate lipofiel en kan zeer snel worden geabsorbeerd via de orale mucosa en langzamer via de conventionele gastrointestinale route.
Het ondergaat first-pass metabolisering in de lever en de darmen en de metabolieten dragen niet bij aan de therapeutische werking van fentanyl.
Voor Effentora is gebruik gemaakt van een andere technologie voor levering van het geneesmiddel waarbij gebruik wordt gemaakt van een schuimvormende reactie die de snelheid waarmee en de mate waarin fentanyl via de buccale mucosa wordt geabsorbeerd vergroot.
Veranderingen in de pH van voorbijgaande aard die de schuimvormende reactie vergezellen, kunnen de oplossing optimaliseren (bij een lagere pH) en membraanpermeatie (bij een hogere pH).
Verblijfstijd (gedefinieerd als tijdsduur die de tablet nodig heeft om volledig te desintegreren na buccale toediening), heeft geen invloed op de vroege systemische blootstelling aan fentanyl.
De effecten van nier- of leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van Effentora zijn niet bestudeerd.
Absorptie:
Na oromucosale toediening van Effentora wordt fentanyl snel geabsorbeerd met een absolute biologische beschikbaarheid van 65%.
Het absorptieprofiel van Effentora is grotendeels het gevolg van een snelle initiële absorptie vanuit de buccale mucosa, met piekplasmaconcentraties na veneuze monsterneming die gewoonlijk binnen een uur na oromuccosal toediening werden verkregen.
Ongeveer 50% van de totale toegediende dosis wordt transmucosaal snel geabsorbeerd en komt systemisch beschikbaar.
De resterende helft van de totale dosis wordt ingeslikt en langzaam vanuit het maagdarmkanaal geabsorbeerd.
Ongeveer 30% van de ingeslikte hoeveelheid (50% van de totale dosis) ontsnapt aan de first-pass eliminatie door de lever en de darmen en komt systemisch beschikbaar.
De belangrijkste farmacokinetische parameters worden in de tabel hieronder aangegeven.
Farmacokinetische parameters * bij volwassenen proefpersonen die Effentora ontvangen
Farmacokinetische parameter (gemiddeld)
Effentora 400 microgram
Absolute biologische beschikbaarheid
65% (±20%)
Transmucosaal geabsorbeerde fractie
48% (±31,8%)
Tmax (minuut) * *
46,8 (20-240)
Cmax (ng/ml)
1,02 (± 0,42)
AUC0-tmax (ng.uur/ml)
0,40 (± 0,18)
AUC0-inf (ng.uur/ml)
6,48 (± 2,98)
68 * Op basis van veneuze bloedmonsters (plasma).
Fentanylcitraatconcentraties in serum waren hoger dan die in plasma: de AUC en Cmax in serum waren respectievelijk circa 20% en 30% hoger dan de AUC en Cmax in plasma.
De oorzaak van dit verschil is niet bekend. * * Gegevens voor Tmax gepresenteerd als mediaan (bereik).
In farmacokinetisch onderzoek waarin de absolute en relatieve biologische beschikbaarheid van Effentora en orale transmucosale fentanyl (OTFC) met elkaar werden vergeleken, vertoonde de snelheid en mate van absorptie van fentanyl in Effentora een blootstelling die 30% tot 50% hoger was dan die voor orale transmucosale fentanylcitraat.
Als wordt overgestapt van een ander oraal product met fentanylcitraat dan is onafhankelijke dosistitratie met Effentora nodig omdat de biologische beschikbaarheid van product tot product aanzienlijk verschilt.
Bij deze patiënten kan een aanvangsdosis hoger dan 100 microgram worden overwogen.
Gemiddelde plasmaconcentratie versus tijd Profielen na enkele doses van EFFENTORA en OTFC bij gezonde proefpersonen 400 mcg EFFENTORA
Fentanyl -concentratie in plasma (ng/ml)
1.0
1.0
OTFC (genormaliseerd tot 400 mcg)
0.8 0.8
0.6
0.6 0.4
0.2 0.4
0.0
1
2
3
4
5
6
0.2
0.0
5
10
15
20
25
Tijd na toediening dosis (in uren) OTFC-gegevens werden aangepast (800 mcg tot 400 mcg)
Verschillen in blootstelling met Effentora werden waargenomen in een klinisch onderzoek bij patiënten met graad-1-mucositis.
De Cmax en AUC0-8 waren respectievelijk 1% en 25% hoger bij patiënten met mucositis ten opzichte van patiënten zonder mucositis.
De waargenomen veranderingen waren niet klinisch significant.
Verdeling Fentanyl is in hoge mate lipofiel en wordt goed verdeeld voorbij het vasculaire systeem, met een groot klaarblijkelijk verdelingsvolume.
Na buccale toediening van Effentora ondergaat fentanyl een snelle initiële distributie die een evenwichtige verdeling van fentanyl aangeeft tussen het plasma en de in hoge mate doorbloede weefsels (hersenen, hart en longen).
Als gevolg hiervan wordt fentanyl opnieuw gedistribueerd tussen de diepe weefselcompartimenten (spieren en vet) en het plasma.
De plasma-eiwitbinding van fentanyl is 80% tot 85%.
Het belangrijkste bindende eiwit is alfa-1-zuur glycoproteïne, maar zowel albumine als lipoproteïnen dragen hier in zekere mate aan bij.
Bij acidose neemt de vrije fractie van fentanyl toe.
69 Biotransformatie De metabole route na buccale toediening van Effentora is niet in klinisch onderzoek gekarakteriseerd.
Fentanyl wordt door het CYP3A4-isoform in de lever en in het darmslijmvlies gemetaboliseerd tot norfentanyl.
In experimenteel onderzoek bij dieren is norfentanyl niet farmacologisch actief.
Meer dan 90% van de toegediende doses fentanyl wordt geëlimineerd via biotransformatie van N- gedealkyleerde en gehydroxyleerde inactieve metabolieten.
Eliminatie Na intraveneuze toediening van fentanyl wordt minder dan 7% van de toegediende dosis ongewijzigd in de urine uitgescheiden, en slechts ongeveer 1% wordt ongewijzigd in de feces uitgescheiden.
De metabolieten worden voornamelijk in de urine uitgescheiden, terwijl de fecale excretie minder belangrijk is.
Na toediening van Effentora is de terminale eliminatiefase van fentanyl het gevolg van de redistributie tussen plasma en een diep weefselcompartiment.
Deze fase van de eliminatie gaat langzaam, en resulteert in een mediane terminale halfwaardetijd t1/2 van ongeveer 22 uur na buccale toediening van de schuimvormende samenstelling en ongeveer 18 uur na intraveneuze toediening.
De totale plasmaklaring van fentanyl na intraveneuze toediening is ongeveer 42 l/uur.
Lineariteit/niet-lineariteit Dosisproportionaliteit van 100 microgram naar 1000 microgram is aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Uit onderzoek met vrouwtjesratten bleek een verminderde fertiliteit en een hogere embryonale mortaliteit.
Uit meer recent onderzoek is gebleken dat de effecten op de embryo het gevolg waren van maternale toxiciteit en niet van directe effecten van de stof op de zich ontwikkelende embryo.
In een onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten was het overlevingspercentage van de nakomelingen significant lager bij doses die het maternale gewicht enigszins verminderen.
Dit effect kon het gevolg zijn van een gewijzigde maternale zorg of een direct effect van fentanyl op de pups.
Effecten op de somatische ontwikkeling en het gedrag van de nakomelingen werden niet waargenomen.
Teratogene effecten zijn niet aangetoond.
Er is geen onderzoek op lange termijn naar carcinogeniciteit uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Natriumzetmeelglycolaat type A Natriumwaterstofcarbonaat Natriumcarbonaat, watervrij Citroenzuur, watervrij Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
70 2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Met aluminium gelamineerde blisterverpakking van PVC/Al-folie/polyamide/PVC met papieren/polyester afsluitfolie.
De blisterverpakkingen worden geleverd in dozen van 4 of 28 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Aan patiënten en verzorgers moet worden geadviseerd ongeopende tabletten die van een recept zijn overgebleven af te voeren zodra ze niet meer nodig zijn.
Alle gebruikte of ongebruikte maar niet langer noodzakelijke producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe 5 rue Charles Martigny F-94700 Maisons-Alfort Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000-000
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
71 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
72 A.
FABRIKANT(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Almac Pharma Services Ltd Seagoe Industrial Estate Craigavon Co.
Armagh BT63 5UA Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen en op bijzonder medisch voorschrift verkrijgbaar geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder ven de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, als beschreven in 1.2 weergegeven in Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, opgezet is en functioneert voordat en terwijl dit product op de markt is.
Risicobeheersingsplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is gehouden de studies en aanvullende farmacovigilantieactiviteiten uit te voer die uiteengezet zijn in het farmacovigilantieplan, als overeengekomen in versie 1.2 van het plan voor risicobeheersing weergegeven in Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en alle volgende met de CHMP overeengekomen herzieningen van het risicobeheersingsplan.
Conform de richtlijn van de CHMP voor risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik dient het herzien risicobeheersingsplan tegelijk met het volgende periodieke veiligheidsrapport te worden ingediend.
Voorts dien een herzien risicobeheersingsplan te worden ingediend ⢠Wanneer nieuwe informatie ontvangen is dat van invloed kan zijn op de actuele veiligheidsspecificatie, het farmacovigilantieplan of activiteiten ter minimalisering van risico's ⢠Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (op het gebied van farmacovigilantie of risicominimalisering) ⢠Op veerzoek van de EMEA
73 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
74 A.
ETIKETTERING
75 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 100 microgram buccale tabletten Fentanyl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk buccaal tablet bevat 100 microgram fentanyl (als citraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4 buccale tabletten 28 buccale tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oromucosaal gebruik.
In de buccale holte plaatsen.
Niet op zuigen, kauwen of in zijn geheel doorslikken.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag alleen worden gebruikt door patiënten die reeds andere opioïden gebruiken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
76 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe, 5 rue Charles Martigny, 94700 Maisons-Alfort, Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Effentora 100
77 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING MET 4 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 100 microgram buccale tabletten Fentanyl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
PN:
5.
OVERIGE
1.
Afscheuren 2.
Ombuigen 3.
Lostrekken
78 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 200 microgram buccale tabletten Fentanyl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk buccaal tablet bevat 200 microgram fentanyl (als citraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4 buccale tabletten 28 buccale tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oromucosaal gebruik.
In de buccale holte plaatsen.
Niet op zuigen, kauwen of in zijn geheel doorslikken.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag alleen worden gebruikt door patiënten die reeds andere opioïden gebruiken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
79 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe, 5 rue Charles Martigny, 94700 Maisons-Alfort, Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Effentora 200
80 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING MET 4 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 200 microgram buccale tabletten Fentanyl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
PN:
5.
OVERIGE
1.
Afscheuren 2.
Ombuigen 3.
Lostrekken
81 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 400 microgram buccale tabletten Fentanyl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk buccaal tablet bevat 400 microgram fentanyl (als citraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4 buccale tabletten 28 buccale tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oromucosaal gebruik.
In de buccale holte plaatsen.
Niet op zuigen, kauwen of in zijn geheel doorslikken.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag alleen worden gebruikt door patiënten die reeds andere opioïden gebruiken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
82 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe, 5 rue Charles Martigny, 94700 Maisons-Alfort, Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Effentora 400
83 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING MET 4 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 400 microgram buccale tabletten Fentanyl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
PN:
5.
OVERIGE
1.
Afscheuren 2.
Ombuigen 3.
Lostrekken
84 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 600 microgram buccale tabletten Fentanyl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk buccaal tablet bevat 600 microgram fentanyl (als citraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4 buccale tabletten 28 buccale tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oromucosaal gebruik.
In de buccale holte plaatsen.
Niet op zuigen, kauwen of in zijn geheel doorslikken.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag alleen worden gebruikt door patiënten die reeds andere opioïden gebruiken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
85 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe, 5 rue Charles Martigny, 94700 Maisons-Alfort, Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Effentora 600
86 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING MET 4 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 600 microgram buccale tabletten Fentanyl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
PN:
5.
OVERIGE
1.
Afscheuren 2.
Ombuigen 3.
Lostrekken
87 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 800 microgram buccale tabletten Fentanyl
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk buccaal tablet bevat 800 microgram fentanyl (als citraat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natrium
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4 buccale tabletten 28 buccale tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oromucosaal gebruik.
In de buccale holte plaatsen.
Niet op zuigen, kauwen of in zijn geheel doorslikken.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag alleen worden gebruikt door patiënten die reeds andere opioïden gebruiken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
88 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe, 5 rue Charles Martigny, 94700 Maisons-Alfort, Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Effentora 800
89 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING MET 4 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Effentora 800 microgram buccale tabletten Fentanyl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Cephalon Europe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
PN:
5.
OVERIGE
1.
Afscheuren 2.
Ombuigen 3.
Lostrekken
90 B.
BIJSLUITER
91 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Effentora 100 microgram buccale tabletten Effentora 200 microgram buccale tabletten Effentora 400 microgram buccale tabletten Effentora 600 microgram buccale tabletten Effentora 800 microgram buccale tabletten Fentanyl
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Effentora en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Effentora gebruikt 3.
Hoe wordt Effentora gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Effentora 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EFFENTORA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Effentora is een geneesmiddel voor pijnverlichting dat ook wel een opioïd wordt genoemd, en dat wordt gebruikt voor de behandeling van doorbraakpijn bij volwassen patiënten met kanker die al andere opioïden gebruiken voor hun continue kankerpijn (24 uur per dag).
Doorbraakpijn is extra, plotselinge pijn die optreedt ook al hebt u uw gebruikelijke pijnverlichtende opioïd -geneesmiddelen ingenomen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EFFENTORA GEBRUIKT
Gebruik Effentora niet als: ⢠u niet elke dag in een regelmatig schema, gedurende minimaal een week, een aan u voorgeschreven opioïde geneesmiddel tegen pijn hebt gebruikt voor het beheersen van uw aanhoudende pijn.
Als u deze geneesmiddelen niet hebt gebruikt, mag u Effentora niet gebruiken, omdat het het risico dat uw ademhaling gevaarlijk langzaam en/of oppervlakkig wordt, of zelfs stopt, kan vergroten. ⢠u allergisch (overgevoelig) bent voor fentanyl of voor één van de andere bestanddelen van Effentora. ⢠u lijdt aan ernstige ademhalingsproblemen of ernstige obstructieve longaandoeningen.
Wees extra voorzichtig met Effentora Als een van de hierna volgende situaties op u van toepassing is, licht dan uw arts of apotheker in voordat u begint met het gebruik van Effentora. ⢠Uw andere opioïde pijnmedicatie die u voor uw constante kankerpijn gebruikt is nog niet gestabiliseerd. ⢠U lijdt aan een aandoening die een effect heeft op uw ademhaling (zoals astma, een piepende ademhaling of kortademigheid). ⢠U hebt hoofdletsel.
92 ⢠U hebt een uitzonderlijk langzame hartslag of andere hartproblemen. ⢠U hebt lever- of nierproblemen, omdat deze organen invloed hebben op de manier waarop uw lichaam het geneesmiddel afbreekt. ⢠U hebt weinig vloeistof in de bloedsomloop of een lage bloeddruk.
Inname/Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker voordat u met Effentora begint, of u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, met name de volgende middelen: ⢠Elk geneesmiddel dat u normaal gesproken slaperig kan maken (een sederend effect kan hebben) zoals slaappillen, geneesmiddelen die angst behandelen, antihistaminen of kalmeringsmiddelen. ⢠Elk geneesmiddel dat een effect kan hebben op de manier waarop uw lichaam Effentora afbreekt, zoals ritonavir, nelfinavir, amprenavir en fosamprenavir (geneesmiddelen die helpen bij het onder controle houden van een hiv-infectie) of andere zogenaamde CYP3A4-remmers zoals ketoconazol, itraconazol of fluconazol (worden gebruikt bij de behandeling van schimmelinfecties), troleandomycine, claritromycine of erytromycine (geneesmiddelen voor de behandeling van bacteriële infecties), aprepitant (wordt gebruikt bij ernstige misselijkheid) en diltiazem en verapamil (geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk of hartziekten). ⢠Geneesmiddelen die monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) worden genoemd (worden gebruikt bij een ernstige depressie) of wanneer u deze in de afgelopen twee weken hebt gebruikt.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van Effentora met voedsel en drank ⢠Effentora mag voor of na, maar niet tijdens de maaltijden worden gebruikt.
U mag wat water drinken voordat u Effentora gebruikt om uw mond wat vochtiger te maken, maar u mag niet eten of drinken zolang u dit geneesmiddel in uw mond hebt. ⢠U mag geen grapefruitsap drinken terwijl u Effentora gebruikt, omdat dit de manier waarop uw lichaam Effentora afbreekt, kan beïnvloeden. ⢠Drink geen alcohol terwijl u Effentora gebruikt.
Dit kan het risico op het doormaken van gevaarlijke bijwerkingen verhogen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Effentora mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij u dit met uw arts hebt besproken.
U mag Effentora niet gebruiken tijdens de bevalling, omdat fentanyl een ademhalingsdepressie bij de pasgeboren baby kan veroorzaken.
Fentanyl kan in de moedermelk terechtkomen en kan bij de baby die borstvoeding krijgt bijwerkingen veroorzaken.
Gebruik Effentora niet als u borstvoeding geeft, tenzij u dit met uw arts hebt besproken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines U moet met uw arts bespreken of het voor u na het gebruik van Effentora veilig is om voertuigen te besturen of machines te bedienen.
Bestuur geen voertuigen en bedien geen machines als u: zich slaperig of duizelig voelt; wazig of dubbel ziet; of problemen hebt om u te concentreren.
Het is belangrijk dat u weet hoe u op Effentora reageert voordat u voertuigen bestuurt of machines bedient.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Effentora Elke tablet Effentora 100 microgram bevat 8 mg natrium.
Elke tablet Effentora 200 microgram, Effentora 400 microgram, Effentora 600 microgram en Effentora 800 microgram bevat 16 mg natrium.
U moet hier rekening mee houden als u een natriumbeperkt dieet gebruikt en hierover advies vragen aan uw arts.
3.
HOE WORDT EFFENTORA GEBRUIKT
93 Wanneer u een tablet in uw mond plaatst, dan lost het zich op en het geneesmiddel wordt via de bekleding van uw mond, de slijmvliezen, in uw bloed opgenomen.
Door het geneesmiddel op deze manier in te nemen, kan het snel worden geabsorbeerd, waardoor uw doorbraakpijn snel kan worden verlicht.
Dosering en frequentie Wanneer u voor het eerst begint met het gebruik van Effentora, dan zal uw arts samen met u zoeken naar de dosis die uw doorbraakpijn verlicht.
Het is heel belangrijk dat u Effentora nauwkeurig volgens de instructies van uw arts gebruikt.
De aanvangsdosis is 100 microgram.
Bij het bepalen van wat de juiste dosis voor u is, kan uw arts u instrueren meer dan één tablet per episode in te nemen.
Nadat de arts samen met u de juiste dosis heeft vastgesteld, neemt u bij een episode van doorbraakpijn 1 tablet.
Als uw doorbraakpijn na 30 minuten niet verbeterd is, gebruik dan op dat moment niet meer dan 1 tablet Effentora extra.
Neem contact op met uw arts als de vastgestelde dosis Effentora uw doorbraakpijn niet verlicht.
Uw arts beslist of uw dosering moet worden veranderd.
Wacht minimaal 4 uur voordat u een nieuwe episode van doorbraakpijn met Effentora behandelt.
U moet het uw arts onmiddellijk laten weten als u Effentora meer dan viermaal per dag gebruikt, omdat hij dan de behandeling van uw aanhoudende pijn misschien moet veranderen.
Wanneer uw aanhoudende pijn weer onder controle is, kan het zijn dat uw arts uw dosis Effentora moet aanpassen.
Voor de meest effectieve verlichting is het belangrijk dat u uw arts informeert over uw pijn en hoe Effentora voor u werkt, zodat de dosis zonodig kan worden aangepast.
Verander niet zelf de dosis Effentora of de dosis van andere geneesmiddelen tegen de pijn.
Elke verandering in de dosering moet wel door uw arts worden voorgeschreven en worden bewaakt.
Als u niet zeker bent van de juiste dosis, of als u vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts.
Inname van het geneesmiddel ⢠Open het blistervakje wanneer u klaar bent voor het gebruik van de tablet.
De tablet moet onmiddellijk worden gebruikt zodra het uit het blistervakje is verwijderd. ⢠Haal een van de blistervakjes los van de blisterstrip door deze bij de perforaties los te scheuren. ⢠Buig het blistervakje op de aangegeven lijn om. ⢠Haal de achterkant van de blisterverpakking los zodat de tablet vrij komt.
Probeer NIET om de tablet door het blistervakje heen te duwen, omdat hierdoor de tablet beschadigd kan raken.
⢠Verwijder de tablet uit het blistervakje en plaats de tablet onmiddellijk in zijn geheel boven een molaar (een van de achterste grote kiezen) tussen de wang en het tandvlees (zoals op de foto is aangegeven).
Probeer de tabletten niet te verkruimelen of te splijten.
94 ⢠U mag niet op de tablet bijten, zuigen of kauwen en de tablet niet inslikken, omdat dit minder pijnverlichting tot gevolg heeft dan wanneer u de tablet gebruikt zoals is aangegeven. ⢠De tablet moet tussen de wang en het tandvlees worden gehouden totdat het is opgelost, wat gewoonlijk ongeveer 14 tot 25 minuten duurt. ⢠Het kan zijn dat u een licht bubbelend gevoel tussen uw wang en tandvlees ervaart terwijl de tablet zich oplost. ⢠Indien er na 30 minuten nog stukjes van de tablet achterblijven, mogen deze met een glas water worden doorgeslikt.
Wat u moet doen als u meer van Effentora heeft gebruikt dan u zou mogen ⢠De meest voorkomende bijwerkingen zijn slaperigheid, misselijkheid en duizeligheid.
Als u zich erg duizelig, of erg slaperig gaat voelen voordat de tablet volledig is opgelost, spoel dan uw mond met water en spuug de overblijvende stukjes van de tablet meteen uit in een wastafel of toilet. ⢠Een ernstige bijwerking van Effentora is een langzame en/of oppervlakkige ademhaling.
Dit kan optreden als uw dosis Effentora te hoog is of als u te veel Effentora gebruikt.
Als dit zich voordoet, roep dan onmiddellijk medische hulp in.
Wat u moet doen als iemand per ongeluk Effentora heeft gebruikt Als u denkt dat iemand per ongeluk Effentora heeft gebruikt, roep dan onmiddellijk medische hulp in.
Probeer de persoon wakker te houden totdat de arts of een ambulance is gearriveerd.
Als iemand per ongeluk Effentora heeft gebruikt, kan deze persoon dezelfde bijwerkingen ervaren als in de rubriek 'Wat u moet doen als u meer van Effentora heeft gebruikt dan u zou mogen' staat beschreven.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Effentora te gebruiken Als de doorbraakpijn er nog steeds is, kunt u Effentora gebruiken zoals door uw arts is voorgeschreven.
Als de doorbraakpijn is gestopt, neem dan geen Effentora meer in tot aan de volgende episode met doorbraakpijn.
Als u stopt met het gebruik van Effentora U moet met Effentora stoppen wanneer u het niet langer nodig hebt.
U moet doorgaan met het gebruik van uw normale opioïde medicatie voor de behandeling van uw aanhoudende pijn en u kunt contact opnemen met uw arts om na te gaan of u de juiste dosis daarvan gebruikt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Effentora bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als u een van deze dingen opmerkt, neem dan contact op met uw arts.
De ernstigste bijwerkingen van Effentora zijn een oppervlakkige ademhaling, een lage bloeddruk en shock.
Als u erg slaperig wordt of als u een langzame en/of oppervlakkige ademhaling hebt, dan moeten u of uw verzorger onmiddellijk contact opnemen met uw arts en om noodhulp vragen.
95 Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (treffen meer dan 1 op de 10 gebruikers): ⢠duizeligheid ⢠zich misselijk voelen ⢠op de plaats waar de tablet wordt aangebracht: pijn, zweren, irritatie, een doof gevoel, gevoelsverlies, roodheid, zwelling of vlekken
Vaak voorkomende bijwerkingen (treffen 1 tot 10 op de 100 gebruikers): ⢠desoriëntatie, zich opgetogen voelen ⢠abnormale smaak ⢠slaperigheid, verdoving, overmatige vermoeidheid, hoofdpijn, beven ⢠braken, obstipatie, ontsteking in de mond, droge mond, diarree ⢠jeuk, overmatig transpireren
Soms voorkomende bijwerkingen (treffen 1 tot 10 op de 1000 gebruikers) ⢠pijnlijke keel, ophoping van pus onder de huid in de mond ⢠abnormale witte cellen in het bloed, daling van het aantal witte cellen in het bloed, daling van het aantal cellen die helpen bij het stollen van het bloed, daling van het aantal rode bloedcellen ⢠gevoelens: zich angstig, nerveus, verward, abnormaal, schrikachtig of traag voelen; dingen zien of horen die niet echt zijn, niet kunnen slapen, verminderd bewustzijn, concentratieproblemen, denkproblemen, een doof gevoel, verlies van balans, migraine, bewegingsstoornis, duizeligheid, spraakproblemen, oorsuizen, last van het oor ⢠visusstoornis of wazig zien, rood oog, een abnormaal gevoel in het oog, lichtflitsen zien ⢠ongebruikelijk snelle of langzame hartslag, opvliegers, verhoogde bloeddruk ⢠kortademigheid ⢠een of meer van de volgende problemen in de mond: zweren, gevoelsverlies, ongemak, blaren, ongebruikelijke kleur, aandoening van de weke delen, aandoening van de tong, pijnlijke tong of blaren of zweren op de tong, pijn aan het tandvlees, gebarsten of droge lippen, spruw in de mond, tandaandoening, kiespijn ⢠brandend maagzuur, verlies van eetlust, last van de maag, indigestie, maagpijn, ontsteking van de slokdarm ⢠koud zweet, gezwollen gezicht, uitslag, jeuk over het hele lichaam, haarverlies, broze nagels, spierpijn, spiertrekkingen, spierzwakte, rugpijn, zwakte, zich niet goed voelen, last van de borst, dorst, koude rillingen, het koud hebben, het warm hebben, vallen, problemen met plassen ⢠onthoudingssyndroom
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EFFENTORA
Het pijnverlichtende geneesmiddel in Effentora is zeer sterk en kan levensbedreigend zijn als dit per ongeluk door een kind wordt ingenomen.
Effentora moet buiten het bereik en zicht van kinderen worden gehouden. ⢠Gebruik Effentora niet na de uiterste op de blisterverpakking en op de buitenverpakking vermelde gebruiksdatum. ⢠Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. ⢠Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Effentora
96 De werkzame stof is fentanyl.
Elke tablet bevat: ⢠100 microgram fentanyl (als citraat) ⢠200 microgram fentanyl (als citraat) ⢠400 microgram fentanyl (als citraat) ⢠600 microgram fentanyl (als citraat) ⢠800 microgram fentanyl (als citraat) De andere bestanddelen zijn mannitol, natriumzetmeelglycolaat type A, natriumwaterstofcarbonaat, watervrij natriumcarbonaat, watervrijcitroenzuur, magnesiumstearaat.
Hoe ziet Effentora er uit en wat is de inhoud van de verpakking De buccale tabletten zijn plat, met een ronde schuine rand, waarbij bij Effentora 100 microgram aan de ene kant een 'C' in de tablet is gestanst, en aan de andere kant een' 1 ', bij Effentora 200 microgram een' 2 ', bij Effentora 400 microgram een' 4 ', bij Effentora 600 microgram een' 6 ', bij Effentora 800 microgram een' 8 '.
Elke blisterverpakking bevat 4 buccale tabletten, die worden geleverd in dozen van 4 of 28 buccale tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Cephalon Europe 5 rue Charles Martigny 94700 Maisons-Alfort Frankrijk
Fabrikant:
Almac Pharma Services Ltd.
Almac House 20 Seagoe Industrial Estate Craigavon Co.
Armagh BT63 5QD Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen of bel het volgende nummer:
België/Belgique/Belgien Cephalon B.V.
Tél/Tel: + 31 497 55 10 50 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Cephalon Europe Teл.: + 31 88 00 26 770 Ä eská republika Cephalon Europe Tel: + 31 88 00 26 773 Danmark Cephalon Europe Tlf: +31 88 00 26 785 Deutschland Cephalon GmbH Tel: + 49 89 89 55 70 0
Luxembourg/Luxemburg Cephalon B.V.
Tél/Tel: + 31 497 55 10 50 Magyarország Cephalon Europe Tel.: + 31 88 00 26 780 Malta Cephalon (UK) Limited Tel: + 44 1438 765100 Nederland Cephalon B.V.
Tel: + 31 497 55 10 50 Norge Cephalon Europe Tlf: + 31 88 00 26 782
97 Eesti Ãsterreich Cephalon Europe Tel: + 31 88 00 26 775 Îλλάδα Cephalon Europe Τηλ: + 31 88 00 26 771 España Cephalon Pharma, S.L.
Tel: + 34 93 567 78 80 France Cephalon France Tél: + 33 1 49 81 81 81 Ireland Cephalon Pharma (Ireland) Limited Tel: + 44 800 783 4869 Ãsland Cephalon Europe SÃmi: + 31 88 00 26 786 Italia Cephalon S.r.l.
Tel: + 39 06 591935231 ÎÏÏÏÎ¿Ï Cephalon Europe Τηλ: + 31 88 00 26 772 Latvija Cephalon Europe Tel: + 31 88 00 26 776 Lietuva Cephalon Europe Tel: + 31 88 00 26 777
Cephalon GmbH Tel: + 49 89 89 55 70 0 Polska Cephalon Sp.z.o.o.
Tel.: + 48 22 50 40 890 Portugal Cephalon Europe Tel: + 31 88 00 26 778 România Cephalon Europe Tel: + 31 88 00 26 779 Slovenija Cephalon Europe Tel: + 31 88 00 26 781 Slovenská republika Cephalon Europe Tel: + 31 88 00 26 774 Suomi/Finland Cephalon Europe Puh/Tel: + 31 88 00 26 784 Sverige Cephalon Europe Tel: + 31 88 00 26 783 United Kingdom Cephalon (UK) Limited Tel: + 44 800 783 4869
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
98
| human medication | effentora |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/896
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EFFICIB
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Efficib?
Efficib is een geneesmiddel dat de twee werkzame stoffen sitagliptine en metforminehydrochloride bevat.
Het is verkrijgbaar als capsulevormige tabletten (roze:
50 mg sitagliptine en 850 mg metforminehydrochloride; rood:
50 mg sitagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride).
Wanneer wordt Efficib voorgeschreven?
Efficib wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met type 2-diabetes om de bloedglucosespiegel beter te kunnen reguleren.
Het wordt gebruikt in combinatie met een dieet en lichaamsbeweging: ⢠bij patiënten bij wie de bloedglucosespiegel niet voldoende gereguleerd kan worden op metformine (een middel tegen diabetes) alleen; ⢠bij patiënten die al een combinatie van sitagliptine en metformine nemen als afzonderlijke tabletten; ⢠in combinatie met een sulfonylureumderivaat (een ander soort antidiabeticum) wanneer de combinatie van een sulfonylureumderivaat en metformine niet voldoende is om de diabetes van de patiënt naar tevredenheid te reguleren.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Efficib gebruikt?
Efficib wordt tweemaal daags ingenomen.
De sterkte van de te gebruiken tablet is afhankelijk van de dosis van de andere geneesmiddelen die de patiënten voorheen tegen diabetes innamen.
Patiënten die al metformine nemen, al dan niet in combinatie met een sulfonylureumderivaat, moeten Efficib met dezelfde dosering metformine innemen.
Patiënten die reeds sitagliptine en metformine als afzonderlijke tabletten innemen, moeten omschakelen op Efficib met dezelfde dosering van beide werkzame stoffen.
Als Efficib genomen wordt met een sulfonylureumderivaat moet de dosering van het sulfonylureumderivaat eventueel worden verlaagd om hypoglykemie (een lage bloedglucosespiegel) te vermijden.
De maximale dosis sitagliptine bedraagt 100 mg per dag.
Efficib moet tijdens de maaltijd worden ingenomen om te voorkomen dat eventuele door metformine veroorzaakte maagproblemen ontstaan.
Efficib wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18, omdat er onvoldoende informatie beschikbaar is over de veiligheid en werkzaamheid in deze leeftijdsgroep.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Efficib?
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij de alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel (het gehalte aan suiker) onder controle te houden of waarbij het lichaam niet in staat is insuline effectief te gebruiken.
De werkzame stoffen van Efficib, sitagliptine and metforminhydrochloride, werken elk op een verschillende manier.
Sitagliptine is een dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) - remmer.
De werking berust op blokkering van de afbraak van zogeheten incretinehormonen in het lichaam.
Deze hormonen komen na een maaltijd vrij en zetten de alvleesklier aan tot de aanmaak van insuline.
Doordat sitagliptine de incretinehormoonspiegels in het bloed verhoogt, stimuleert het de alvleesklier om meer insuline te produceren wanneer de bloedglucosewaarden hoog zijn.
Sitagliptine werkt niet wanneer de bloedglucosespiegel laag is.
Sitagliptine verlaagt ook de hoeveelheid glucose die door de lever wordt gemaakt, doordat het de insulinespiegels doet stijgen en de concentraties van het hormoon glucagon verlaagt.
Metformine werkt voornamelijk door de glucoseproductie te remmen en de opname ervan in de darm te verminderen.
Door de werking van beide bestanddelen wordt de bloedglucosespiegel verlaagd, waardoor type 2-diabetes beter gereguleerd kan worden.
Hoe is Efficib onderzocht?
Sitagliptine alleen is sinds 2007 door de Europese Unie (EU) toegelaten onder de naam Januvia.
Januvia mag worden gebruikt met metformine en in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat bij patiënten met type 2-diabetes.
Ter onderbouwing van het gebruik van Efficib voor dezelfde indicaties werden drie studies naar Januvia bij patiënten bij wie de bloedglucosespiegel met metformine alleen niet adequaat gereguleerd kon worden, aangevoerd.
In twee van de studies werd sitagliptine als â add-onâ -behandeling naast metformine vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) (bij 701 patiënten) en met glipizide (een sulfonylureumderivaat) (bij 1 172 patiënten).
In de derde studie onder 441 patiënten werd sitagliptine vergeleken met placebo, als â add-onâ -behandeling naast glimepiride (een ander sulfonylureumderivaat), al dan niet met metformine.
De resultaten van een nieuwe studie onder patiënten die voorheen geen middelen tegen diabetes innamen, werden eveneens voorgelegd; daarin werd de werkzaamheid van sitagliptine plus metformine vergeleken met die van metformine alleen of van sitagliptine alleen.
In al deze studies werd na 24 weken behandeling de verandering in het gehalte van een bepaalde substantie, geglycosileerd hemoglobine, (HbA1c) in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedglucosegehalte.
Voorts werden twee â bio-equivalentieâ -studies uitgevoerd waaruit bleek dat de werkzame stoffen in de twee sterkten van Efficib op dezelfde wijze door het lichaam werden opgenomen als wanneer ingenomen als afzonderlijke tabletten.
Welke voordelen bleek Efficib tijdens de studies te hebben?
Sitagliptine in combinatie met metformine was werkzamer dan metformine alleen.
De toevoeging van 100 mg sitagliptine aan metformine verlaagde de HbA1c-spiegels na 24 weken met 0,67% (van ongeveer 8,0%), vergeleken met een daling van 0,02% bij patiënten bij wie placedo was toegevoegd.
De werkzaamheid van het toevoegen van sitagliptine aan metformine was wat betreft het verlagen van de HbA1c-spiegel vergelijkbaar met die van glipizide.
In de studie waarin sitagliptine werd toegevoegd aan glimepiride en metformine waren de HbA1c- spiegels na 24 weken 0,59% lager, in vergelijking met een toename van 0,30% bij patiënten bij wie placebo was toegevoegd.
In de nieuwe studie was de combinatie van sitagliptine en metformine werkzamer dan metformine of sitagliptine alleen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Efficib in?
De meest voorkomende bijwerking van Efficib (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) is misselijkheid.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Efficib.
Efficib mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor sitagliptine, metformine of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het middel mag ook niet worden gebruikt in het geval van diabetische ketoacidose (hoge keton- en zuurspiegels in het bloed), 2/3 diabetisch precoma, nier- of leverproblemen, aandoeningen die effect kunnen hebben op de nieren, of een ziekte die een zuurstofgebrek in weefsels veroorzaakt, zoals hart- of longfalen of een recente hartaanval.
Het middel mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met alcoholvergiftiging (overmatig alcoholgebruik) of bij alcoholisme, noch door vrouwen die borstvoeding geven.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Waarom is Efficib goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Efficib groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van type 2-diabetes mellitus.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Efficib.
Overige informatie over Efficib:
De Europese Commissie heeft op 16 juli 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Efficib verleend aan Merck Sharp & Dohme Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Efficib.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008.
3/3
EU-nummer
Naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/08/457/001 EU/1/08/457/002 EU/1/08/457/003 EU/1/08/457/004 EU/1/08/457/005 EU/1/08/457/006 EU/1/08/457/007 EU/1/08/457/008 EU/1/08/457/009 EU/1/08/457/010 EU/1/08/457/011 EU/1/08/457/012 EU/1/08/457/013 EU/1/08/457/014
Efficib Efficib Efficib Efficib Efficib Efficib Efficib Efficib Efficib Efficib Efficib Efficib Efficib Efficib
50 mg/850 mg 50 mg/850 mg 50 mg/850 mg 50 mg/850 mg 50 mg/850 mg 50 mg/850 mg 50 mg/850 mg 50 mg/1000 mg 50 mg/1000 mg 50 mg/1000 mg 50 mg/1000 mg 50 mg/1000 mg 50 mg/1000 mg 50 mg/1000 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu) Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC/Alu)
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 112 tabletten 168 tabletten 196 tabletten 50x1 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 112 tabletten 168 tabletten 196 tabletten 50x1 tabletten
BIJLAGE 1
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Efficib 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 50 mg sitagliptine (als fosfaatmonohydraat) en 850 mg metforminehydrochloride.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Capsulevormige, roze, filmomhulde tablet met aan één zijde â 515â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Voor patiënten met type 2-diabetes mellitus:
Efficib is geïndiceerd, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, voor verbetering van de bloedglucoseregulatie bij patiënten die niet optimaal gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare dosis van metformine alleen of patiënten die al behandeld worden met een combinatie van sitagliptine en metformine.
Efficib is ook geïndiceerd in combinatie met een sulfonylureumderivaat (een zogenaamde drievoudige combinatiebehandeling), als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, bij patiënten die niet optimaal gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare dosis van metformine en een sulfonylureumderivaat.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering van de bloedglucoseverlagende therapie met Efficib moet individueel worden ingesteld op geleide van het huidige medicatieschema, de werkzaamheid en de verdraagbaarheid, waarbij de maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 100 mg sitagliptine niet overschreden mag worden.
Voor patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare dosis van metformine als monotherapie Voor patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn met metformine alleen, is de gebruikelijke aanvangsdosering tweemaal daags Efficib met 50 mg sitagliptine (totaal 100 mg per dag) plus de dosis metformine die de patiënt al gebruikt.
Voor patiënten die overstappen van sitagliptine en metformine als aparte tabletten Bij patiënten die overstappen van sitagliptine en metformine als aparte tabletten, wordt aangeraden om als aanvangsdosering dezelfde doses sitagliptine en metformine te kiezen die de patiënt al gebruikt.
2 Voor patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn op een combinatiebehandeling met de maximale verdraagbare dosis van metformine en een sulfonylureumderivaat De dosering van Efficib moet sitagliptine leveren in een dosis van 50 mg tweemaal daags (totaal 100 mg per dag) en een dosis metformine die ongeveer gelijk is aan de dosis die al wordt gebruikt.
Als Efficib wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat, kan het nodig zijn om de dosering van het sulfonylureumderivaat te verlagen om de kans op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4).
Efficib is verkrijgbaar in sterkten van 50 mg sitagliptine met 850 mg metforminehydrochloride of 1000 mg metforminehydrochloride, zodat de dosering van metformine gevarieerd kan worden.
De patiënten moeten hun dieet met een goed over de dag verdeelde koolhydraatopname voortzetten.
Patiënten met overgewicht moeten doorgaan met een energiebeperkt dieet.
Efficib wordt tweemaal per dag bij de maaltijd ingenomen om de gastro-intestinale bijwerkingen van metformine te verminderen.
Patiënten met nierinsufficiëntie Efficib mag niet worden gebruikt bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met leverinsufficiëntie Efficib mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Ouderen Bij oudere patiënten moet Efficib voorzichtig worden gebruikt omdat metformine en sitagliptine door de nieren worden uitgescheiden.
Met name in deze groep is controle van de nierfunctie noodzakelijk om metforminegerelateerde lactaatacidose te voorkomen (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Er zijn slechts beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over sitagliptine bij patiënten ouder dan 75 jaar, zodat sitagliptine in deze groep met voorzichtigheid gebruikt moet worden.
Kinderen Efficib wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid in deze populatie.
4.3 Contra-indicaties
Efficib is gecontra-indiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen (zie
rubrieken 4.4 en 4.8);
- diabetische ketoacidose, diabetisch precoma;
- matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubrieken 4.3
en 4.4);
- acute aandoeningen waarbij een risico van verandering van de nierfunctie bestaat, zoals:
- - - -
dehydratie, ernstige infectie, shock, intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4);
-
acute - - -
of chronische aandoeningen die weefselhypoxie kunnen veroorzaken, zoals: hartfalen of respiratoire insufficiëntie recent myocardinfarct, shock;
- leverfunctiestoornis;
- acute alcoholvergiftiging, alcoholisme;
3
- borstvoeding.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen Efficib mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes en moet niet worden gebruikt voor de behandeling van diabetische ketoacidose.
Lactaatacidose Lactaatacidose is een zeer zeldzame maar ernstige stofwisselingscomplicatie (hoge mortaliteit indien niet vroegtijdig behandeld) die zich kan voordoen bij accumulatie van metformine.
Gerapporteerde gevallen van lactaatacidose bij patiënten die met metformine werden behandeld, zijn primair vastgesteld bij diabetespatiënten met significant nierfalen.
De incidentie van lactaatacidose kan en moet verlaagd worden door tevens andere risicofactoren te beoordelen zoals: slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en alle omstandigheden die geassocieerd worden met hypoxie.
Diagnostiek Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, abdominale pijn en hypothermie, gevolgd door een comateuze toestand.
De laboratoriumdiagnostiek steunt op: een verlaagde bloed-pH, een plasmalactaatspiegel van meer dan 5 mmol/l, een verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaat ratio.
Bij verdenking op metabole acidose moet de toediening van het geneesmiddel gestopt worden en dient de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis te worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
Nierfunctie Van metformine en sitagliptine is bekend dat zij voor een belangrijk deel door de nieren worden uitgescheiden.
De kans op metforminegerelateerde lactaatacidose neemt toe met de mate van nierinsufficiëntie; daarom moeten de serumcreatininespiegels regelmatig bepaald worden:
- minstens een keer per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie
- minstens twee- tot vier keer per jaar bij patiënten met serumcreatininespiegels op of boven de
bovengrens van normaal en bij oudere patiënten.
Bij oudere patiënten komt een verminderde nierfunctie vaak voor en is deze asymptomatisch.
Bijzondere voorzichtigheid is geboden in situaties waarin kans op een vermindering van de nierfunctie bestaat, bijvoorbeeld aan het begin van een antihypertensieve behandeling, een behandeling met diuretica of bij aanvang van een behandeling met niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAIDs).
Hypoglykemie Bij combinatie van Efficib en een sulfonylureumderivaat is de kans op hypoglykemie verhoogd.
Het kan daarom nodig zijn om de dosering van het sulfonylureumderivaat te verlagen.
Gebruik van Efficib in combinatie met insuline is niet afdoende onderzocht.
Overgevoeligheidsreacties Er zijn postmarketingmeldingen van ernstige overgevoeligheidsreacties bij met sitagliptine behandelde patiënten.
Deze reacties zijn onder andere anafylaxie, angio-oedeem en exfoliatieve huidaandoeningen, waaronder Stevens-Johnson-syndroom.
Deze reacties begonnen in de eerste 3 maanden na aanvang van de behandeling met sitagliptine, met enkele meldingen na de eerste dosis.
Als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, stop dan het gebruik van Efficib, beoordeel andere mogelijke oorzaken van het voorval en start een alternatieve behandeling voor de diabetes (zie rubriek 4.8).
4 Chirurgische ingrepen Omdat Efficib metforminehydrochloride bevat, moet de behandeling 48 uur voor een electieve chirurgische ingreep onder algehele, spinale of epidurale anesthesie onderbroken worden.
Efficib mag als regel niet eerder hervat worden dan 48 uur na de operatie en alleen als de nierfunctie gecontroleerd en normaal bevonden is.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen Intravasculaire toediening van jodiumhoudend contrastmiddelen voor radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen dat in verband is gebracht met lactaatacidose bij patiënten die met metformine behandeld worden.
Daarom moet de behandeling met Efficib voor of op het moment van het onderzoek onderbroken worden en niet eerder dan 48 uur na het onderzoek worden hervat, en alleen als de nierfunctie gecontroleerd en normaal bevonden is (zie rubriek 4.5).
Verandering van de klinische status bij patiënten met eerder goed gereguleerde type 2-diabetes Een patiënt met type 2-diabetes die eerder goed gereguleerd was met Efficib en die afwijkende laboratoriumwaarden of klinische ziekteverschijnselen krijgt (vooral vage, weinig gedefinieerde klachten) moet direct worden onderzocht op aanwijzingen voor ketoacidose of lactaatacidose.
Bij dit onderzoek moeten de volgende waarden worden bepaald: serumelektrolyten en ketonen, bloedglucose en op indicatie de pH van het bloed, lactaat-, pyruvaat- en metforminespiegels.
Bij elke vorm van acidose moet de behandeling met Efficib direct gestaakt worden en moet de patiënt gericht behandeld worden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een combinatie van multipele doses sitagliptine (50 mg 2 dd) en metformine (1000 mg 2 dd) gaf bij patiënten met type 2-diabetes geen duidelijke verandering van de farmacokinetiek van sitagliptine of metformine.
Er is geen farmacokinetisch onderzoek naar geneesmiddelinteracties met Efficib verricht maar wel met de werkzame bestanddelen van Efficib, sitagliptine en metformine, apart.
Bij acute alcoholintoxicatie is er door het werkzame bestanddeel metformine van Efficib een verhoogde kans op lactaatacidose (vooral na vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie) (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van alcohol in combinatie met alcoholhoudende geneesmiddelen moet vermeden worden.
Kationische middelen die worden geëlimineerd via renale tubulaire secretie (bijv. cimetidine), kunnen de werking van metformine beïnvloeden door competitie voor de gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen.
In een onderzoek bij zeven normale gezonde vrijwilligers werd aangetoond dat cimetidine 400 mg 2 dd een verhoging gaf van de systemische blootstelling aan metformine (AUC) met 50% en van de Cmax met 81%.
Daarom moeten nauwkeurige controle van de bloedglucoseregulatie, aanpassing van de dosering binnen de aanbevolen grenzen en veranderingen in de diabetesbehandeling worden overwogen bij combinatiebehandeling met kationische middelen die geëlimineerd worden via renale tubulaire secretie.
Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen voor radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen met accumulatie van metformine en een verhoogde kans op lactaatacidose.
Daarom moet de behandeling met Efficib voor of op het moment van het onderzoek stopgezet worden en niet eerder dan 48 uur na het onderzoek worden hervat, en alleen als de nierfunctie gecontroleerd en normaal bevonden is (zie rubriek 4.4).
Combinaties die bijzondere voorzorgsmaatregelen vereisen Glucocorticoïden (systemische en lokale behandeling), bèta-2-agonisten en diuretica hebben een intrinsieke bloedglucoseverhogende werking.
De patiënt moet hierover worden geïnformeerd en de bloedglucosespiegel moet regelmatig gecontroleerd worden, vooral bij het begin van de behandeling
5 met deze geneesmiddelen.
Indien noodzakelijk, moet de dosering van de bloedglucoseverlagende medicatie worden aangepast tijdens en bij beëindiging van de behandeling met het andere geneesmiddel.
ACE-remmers kunnen de bloedglucosespiegels verlagen.
Indien noodzakelijk, moet de dosering van de bloedglucoseverlagende medicatie worden aangepast tijdens en bij beëindiging van de behandeling met het andere geneesmiddel.
Effecten van andere geneesmiddelen op sitagliptine In hieronder beschreven klinisch onderzoek is aangetoond dat de kans op klinisch significante interacties bij combinatie met andere geneesmiddelen laag is.
Cyclosporine:
Het effect van cyclosporine, een krachtige remmer van p-glycoproteïne, op de farmacokinetiek van sitagliptine is in een onderzoek beoordeeld.
Gelijktijdige toediening van een eenmalige orale dosis sitagliptine 100 mg en een eenmalige orale dosis cyclosporine 600 mg verhoogde de AUC en Cmax van sitagliptine met ongeveer 29% respectievelijk 68%.
Deze veranderingen in de farmacokinetiek van sitagliptine werden niet klinisch relevant geacht.
De renale klaring van sitagliptine veranderde niet wezenlijk.
Daarom worden er met andere remmers van p-glycoproteïne geen belangrijke interacties verwacht.
In-vitro-onderzoek wees uit dat het primaire enzym dat verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met inbreng van CYP2C8.
Bij patiënten met een normale nierfunctie speelt metabolisme, ook dat via CYP3A4, slechts een geringe rol in de klaring van sitagliptine.
Metabolisme kan een belangrijkere rol spelen bij de eliminatie van sitagliptine in de setting van ernstige nierinsufficiëntie of ESRD.
Daarom is het mogelijk dat krachtige CYP3A4- remmers (zoals ketaconazol, itraconazol, ritonavir, claritromycine) bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of ESRD de farmacokinetiek van sitagliptine kunnen veranderen.
De effecten van krachtige CYP3A4-remmers in de setting van nierinsufficiëntie zijn niet in klinisch onderzoek bestudeerd.
In-vitro-transportonderzoek wees uit dat sitagliptine een substraat voor p-glycoproteïne en OAT3 is.
Door OAT3 gemedieerd transport van sitagliptine werd in vitro geremd door probenecide, hoewel het risico op klinisch significante interacties laag wordt geacht.
Gelijktijdige toediening van OAT3- remmers is niet in vivo onderzocht.
Effecten van sitagliptine op andere geneesmiddelen Gegevens in vitro maken aannemelijk dat sitagliptine CYP450-iso-enzymen niet remt of induceert.
In klinisch onderzoek gaf sitagliptine geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van metformine, glibenclamide, simvastatine, rosiglitazon, warfarine, of orale anticonceptiva, waarmee in vivo bewezen is dat sitagliptine een lage neiging heeft om interacties te veroorzaken met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 en organic cationic transporter (OCT).
Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine en kan in vivo een lichte remmer van p-glycoproteïne zijn.
Digoxine:
Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine.
Na dagelijkse toediening van 0,25 mg digoxine samen met 100 mg sitagliptine gedurende 10 dagen was de plasma- AUC van digoxine gemiddeld met 11% en de plasma-Cmax gemiddeld met 18% verhoogd.
Er wordt geen aanpassing van de dosis digoxine aanbevolen.
Maar patiënten met een risico op digoxinetoxiciteit moeten hierop worden gecontroleerd als sitagliptine en digoxine gelijktijdig worden toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van sitagliptine bij zwangere vrouwen.
Uit onderzoek bij dieren is bij hoge doses sitagliptine reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
6 Er zijn beperkte gegevens die doen vermoeden dat gebruik van metformine bij zwangere vrouwen niet gepaard gaat met een verhoogd risico op congenitale misvormingen.
Uit dieronderzoek met metformine is geen schadelijk effect gebleken tijdens de zwangerschap, de embryonale en foetale ontwikkeling, de bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Efficib dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Als een patiënte zwanger wil worden of als zij zwanger wordt, moet de behandeling met Efficib worden gestaakt; in dat geval moet zo spoedig mogelijk worden overgegaan op insuline.
Er is geen onderzoek verricht met een combinatie van de werkzame bestanddelen van Efficib bij zogende dieren.
In onderzoek met de werkzame bestanddelen apart bleken zowel sitagliptine als metformine uitgescheiden te worden in de melk van zogende ratten.
Metformine wordt bij mensen in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden.
Het is niet bekend of sitagliptine bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Efficib dient daarom niet te worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4 3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met Efficib naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee gehouden worden dat er bij het gebruik van sitagliptine duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn.
Bij het gebruik van een combinatie van Efficib en een sulfonylureumderivaat moet de patiënt gewaarschuwd worden voor de kans op hypoglykemie.
4.8 Bijwerkingen
Er is geen klinisch onderzoek verricht met tabletten Efficib, maar de bio-equivalentie van Efficib en een combinatie van sitagliptine en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2).
Sitagliptine en metformine Geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) voorkwamen dan bij placebo en die gemeld werden bij patiënten die in dubbelblind onderzoek sitagliptine in combinatie met metformine kregen, worden hieronder vermeld volgens de MedDRA-voorkeursterminologie voor systeem-/orgaanklassen en absolute frequentie (tabel 1).
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000) en zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 1.
De frequentie van bijwerkingen, vastgesteld in placebogecontroleerd klinisch onderzoek
Bijwerking
Frequentie van bijwerkingen per behandeling
Sitagliptine
met metformine1
Sitagliptine met metformine en een sulfonylureumderivaat2
Onderzoeken
Verlaagde bloedglucose
Soms
Zenuwstelselaandoeningen Slaperigheid
Soms
Maag-darmstelselaandoeningen
diarree misselijkheid obstipatie
Soms Vaak
Vaak
7
Bijwerking
Frequentie van bijwerkingen per behandeling
Sitagliptine
met metformine1
Sitagliptine met metformine en een sulfonylureumderivaat2
pijn in de bovenbuik
Soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypoglykemie * *
Zeer vaak
Tijdens klinisch onderzoek met sitagliptine als monotherapie en sitagliptine als
onderdeel van een
combinatietherapie met metformine, was de frequentie van met sitagliptine gemelde hypoglykemie vergelijkbaar met die bij patiënten die placebo kregen.
1 In dit placebogecontroleerd 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine, was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiënten die werden behandeld met sitagliptine toegevoegd aan eerder ingstelde behandeling met metformine versus behandeling met placebo toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine 9,3% respectievelijk 10,1%.
In een ander 1-jarig onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij met sitagliptine toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine versus sulfonylureum toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine 14,5% respectievelijk 30,3%.
In gepoolde studies die tot 1 jaar duurden waarin sitagliptine toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine met een sulfonylureumderivaat toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine werden vergeleken, zijn de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die werden gemeld bij patiënten die met sitagliptine 100 mg werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) optraden dan bij patiënten die het sulfonylureumderivaat kregen, de volgende: anorexie (Voedings- en stofwisselingsstoornissen; frequentie soms) en gewichtsverlies (Onderzoeken; frequentie soms).
2 In dit placebogecontroleerde, 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met glimepiride en metformine, was de algehele incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiënten behandeld met sitagliptine als toevoeging aan eerder ingestelde behandeling met glimepiride en metformine in vergelijking met toevoeging van placebo aan eerder ingestelde behandeling met glimepiride en metformine 18,1% respectievelijk 7,1%.
In een 24-weeks onderzoek naar de combinatie sitagliptine en metformine tweemaal daags als aanvangstherapie (sitagliptine/metformine 50 mg/500 mg of 50 mg/1000 mg) was de algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiënten die met de combinatie van sitagliptine en metformine werden behandeld in vergelijking met patiënten die placebo kregen 14,0% respectievelijk 9,7%.
De algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met metformine alleen (14,0% elk) en hoger dan sitagliptine alleen (6,7%), waarbij de verschillen ten opzichte van alleen sitagliptine voornamelijk werden veroorzaakt door gastro-intestinale bijwerkingen.
Aanvullende informatie over de individuele werkzame bestanddelen van de vaste dosiscombinatie Sitagliptine In maximaal 24 weken durende studies met sitagliptine 100 mg eenmaal daags als monotherapie in vergelijking met placebo, kwamen de volgende geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen vaker voor bij sitagliptine (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) dan bij placebo: hoofdpijn, hypoglykemie, obstipatie en duizeligheid.
8 Naast de hierboven genoemde geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen, werden de volgende bijwerkingen (die niet direct in verband konden worden gebracht met het geneesmiddel) gemeld bij ten minste 5% van de patiënten en vaker bij patiënten die sitagliptine kregen: bovenste luchtweginfecties en nasofaryngitis.
Andere bijwerkingen die vaker voorkwamen bij patiënten die met sitagliptine behandeld werden (onder de 5 %-grens, maar > 0,5% vaker bij sitagliptine dan in de controlegroep): osteoartritis en pijn in de ledematen.
In meerdere klinische studies is een geringe toename in het aantal witte bloedcellen (WBC) waargenomen (ongeveer 200 cellen / µl verschil in WBC versus placebo; gemiddeld uitgangswaarde- WBC ongeveer 6600 cellen / µl) als gevolg van een verhoging in het aantal neutrofielen.
Deze waarneming werd in de meeste maar niet alle studies gedaan.
Deze verandering in laboratoriumparameters wordt niet klinisch relevant geacht.
Er zijn bij behandeling met sitagliptine geen klinisch wezenlijke veranderingen in de vitale functies of het ECG (inclusief QTc-interval) waargenomen.
Postmarketinggegevens
Sinds de introductie van Janemet of sitagliptine, een van de werkzame bestanddelen van Efficib, zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend): overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, angio-oedeem, uitslag, urticaria en exfoliatieve huidaandoeningen waaronder Stevens-Johnson-syndroom (zie rubriek 4.4).
Metformine
Gegevens uit klinisch onderzoek en postmarketinggegevens
Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer naar systeem-/orgaanklasse en frequentiecategorie.
De frequentiecategorieën zijn gebaseerd op gegevens uit de Samenvatting van Productkenmerken van metformine, beschikbaar in de EU.
Tabel 2.
De frequentie van bijwerkingen van metformine, vastgesteld in klinisch onderzoek en uit postmarketinggegevens
Bijwerking
Frequentie
Zenuwstelselaandoeningen
metaalsmaak
Vaak
Maag-darmstelselaandoeningen Maag-darmklachtena
Zeer vaak
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urticaria, erytheem, pruritis
Zeer zelden
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Lactaatacidose Vitamine B12-deficiëntieb
Zeer zelden Zeer zelden
Lever- en galaandoeningen
leverfunctiestoornissen, hepatitis a
Zeer zelden
Maag-darmklachten als misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust komen het meest voor in het begin van de behandeling en verdwijnen in de meeste gevallen spontaan.
9 b Langetermijnbehandeling met metformine wordt in verband gebracht met een afname van de absorptie van vitamine B12 die in zeldzame gevallen kan leiden tot klinisch significante vitamine B12- deficiëntie (bijv. megaloblastaire anemie).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens beschikbaar over overdosering van Efficib.
Tijdens gecontroleerd klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen werden eenmalige doses tot 800 mg sitagliptine over het algemeen goed verdragen.
In één studie werden bij een dosis van 800 mg sitagliptine minimale, niet klinisch relevant geachte verhogingen van de QTc waargenomen.
Er is geen ervaring met doses boven 800 mg bij de mens.
In fase I-studies met multipele doses werden geen dosisafhankelijke klinische bijwerkingen waargenomen bij doses sitagliptine van maximaal 600 mg per dag gedurende 10 dagen en 400 mg per dag in periodes van maximaal 28 dagen.
Een grote overdosering metformine (of bij reeds bestaande verhoogde kans op lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose, een medisch spoedgeval dat in het ziekenhuis behandeld moet worden.
De meest effectieve methode om lactaat en metformine uit het bloed te verwijderen is hemodialyse.
Sitagliptine is matig dialyseerbaar.
In klinisch onderzoek werd tijdens een hemodialysesessie van 3-4 uur ongeveer 13,5% van de dosis verwijderd.
Langduriger hemodialyse kan worden overwogen als dat klinisch aangewezen is.
Het is onbekend of sitagliptine dialyseerbaar is door peritoneale dialyse.
In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te treffen, bijvoorbeeld niet-geabsorbeerd materiaal uit het spijsverteringskanaal verwijderen, klinische controle instellen (waaronder een elektrocardiogram laten maken) en waar nodig ondersteunende therapie instellen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: combinaties van orale bloedglucoseverlagende middelen, ATC- code:
A10BD07
Efficib combineert twee bloedglucoseverlagende middelen met complementaire werkingsmechanismen om de bloedglucoseregulatie van patiënten met type 2-diabetes te verbeteren: sitagliptinefosfaat, een dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) - remmer en metforminehydrochloride, een middel uit de biguanideklasse.
10 Sitagliptine Sitagliptinefosfaat is een oraal actieve, potente en sterk selectieve remmer van het dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) - enzym en wordt gebruikt voor de behandeling van type 2-diabetes.
DPP-4-remmers versterken het incretine-effect.
Door remming van het DPP-4-enzym verhoogt sitagliptine de concentraties van twee bekende, actieve incretinehormonen, namelijk glucagon-like peptide-1 (GLP-1) en glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP).
De incretinen maken deel uit van een endogeen systeem dat een rol speelt bij de fysiologische regulering van de glucosehomeostase.
Bij normale of verhoogde bloedglucosespiegels stimuleren GLP-1 en GIP de insulinesynthese en â afgifte door de bètacellen in de pancreas.
GLP-1 onderdrukt ook de afscheiding van glucagon uit de alfacellen van de pancreas en daarmee de glucoseproductie in de lever.
Bij lage bloedglucosespiegels wordt de afgifte van insuline niet gestimuleerd en de afgifte van glucagon niet onderdrukt.
Sitagliptine is een potente en sterk selectieve remmer van het enzym DPP-4, maar bij therapeutische concentraties worden de nauwverwante enzymen DPP-8 of DPP-9 niet geremd.
Sitagliptine verschilt in chemische structuur en farmacologische werking van GLP-1-analogen, insuline, sulfonylureumderivaten of meglitiniden, biguaniden, peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) -agonisten, alfaglucosidaseremmers en amyline-analogen.
In het algemeen, verbeterde sitagliptine de bloedglucoseregulatie bij gebruik in combinatie met metformine (als initiële of aanvullende behandeling) en in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine; dit is vastgesteld op grond van klinisch relevante verlagingen van HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde bij het studie-eindpunt (zie tabel 3).
In klinisch onderzoek gaf sitagliptine als monotherapie een verbetering van de bloedglucoseregulatie met significante verlaging van hemoglobine A1c (HbA1c) en de nuchtere en postprandiale bloedglucosespiegels.
Na 3 weken werd een verlaging van de nuchtere glucosespiegels in het plasma (FPG) waargenomen; dit was het eerste tijdpunt waarop FPG gemeten werd.
De waargenomen incidentie van hypoglykemie was bij behandeling met sitagliptine even hoog als met placebo.
Tijdens behandeling met sitagliptine nam het lichaamsgewicht niet toe ten opzichte van de uitgangswaarde.
Er werd een verbetering waargenomen van de surrogaatmarkers voor de bètacelfunctie, zoals HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), de pro-insuline/insulineratio en parameters van de bètacelreactiviteit in de frequently-sampled meal tolerance test.
Studies over sitagliptine in combinatie met metformine In een 24 weken durende, placebogecontroleerde klinische studie naar de werkzaamheid en veiligheid van toevoeging van sitagliptine 100 mg 1 dd aan de lopende metforminebehandeling, gaf sitagliptine een duidelijke verbetering van de bloedglucoseparameters ten opzichte van placebo.
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht was voor de met sitagliptine behandelde patiënten ongeveer gelijk versus placebo.
In deze studies was er voor de met sitagliptine of placebo behandelde patiënten een ongeveer gelijke incidentie van hypoglykemie.
In een 24 weken durend, placebogecontroleerd, factorieel onderzoek naar initiële behandeling gaf sitagliptine 50 mg 2 dd in combinatie met metformine (500 mg of 1000 mg 2 dd) significant meer verbetering van de bloedglucoseparameters dan beide middelen als monotherapie.
De afname in lichaamsgewicht met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met die welke met metformine alleen of placebo werd gezien; er was voor patiënten op alleen sitagliptine geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde.
De incidentie van hypoglykemie was in de behandelgroepen gelijk.
11 Onderzoek van sitagliptine in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat Een 24 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek werd opgezet voor beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van sitagliptine (100 mg 1 dd) als aanvulling op glimepiride (alleen of in combinatie met metformine).
De toevoeging van sitagliptine aan glimepiride en metformine gaf significantie verbeteringen van de bloedglucoseparameters.
Met sitagliptine behandelde patiënten hadden in vergelijking met de patiënten die placebo kregen een bescheiden toename van het lichaamsgewicht (+1,1 kg).
Tabel 3:
HbA1c resultaten in placebogecontroleerd onderzoek naar combinatiebehandeling met sitagliptine en metformine *
Gemiddelde
Gemiddelde
Placebo gecorrigeerde gem.
Studie
baseline-
verandering t.o.v.
verander ing in HbA1c (%) at
HbA1c (%)
baseline-HbA1c (%)
week 24â
Sitagliptine 100 mg 1 dd
in week
24â
(95
% CI)
toegevoegd aan lopende metforminebehandeling (N=453) Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan lopende
8,0
-0,7
-0,7â¡ (-0,8, -0,5) -0,9â¡
metformine- en glimepiridebehandeling (N=115) Initiële behandeling (2 dd):
8,3
-0,6
(-1,1, -0,7)
Sitagliptine 50 mg + metformine 500 mg (N=183) Initiële behandeling (2 dd):
8,8
-1,4
-1,6â¡ (-1,8, -1,3)
Sitagliptine 50 mg + metformine 1000 mg (N=178)
8,8
-1,9
-2,1â¡ (-2,3, -1,8)
* All Patients Treated Population (een intention-to-treat-analyse). â Kleinste-kwadraten-gemiddelden aangepast voor status eerdere antihyperglykemische therapie en baselinewaarde. â¡ p < 0,001 vs. placebo of placebo + combinatiebehandeling.
In een 52-weken durend onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van de toevoeging van sitagliptine 100 mg 1 dd of glipizide (een sulfonylureumderivaat) werden vergeleken bij patiënten met onvoldoende glykemische controle op metformine monotherapie, was sitagliptine vergelijkbaar met glipizide voor wat betreft verlaging van het HbA1c (-0,7% gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in week 52, met een baseline HbA1c van ongeveer 7,5% in beide groepen).
De gemiddelde dosis glipizide die in de comparatorgroep werd gebruikt was 10 mg/dag, waarbij ongeveer 40% van de patiënten tijdens de hele studie een dosis glipizide van ⤠5 mg/dag nodig had.
Maar in de sitagliptinegroep stopten meer patiënten wegens gebrek aan effect dan in de glipizidegroep.
Met sitagliptine behandelde patiënten hadden een significante gemiddelde verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde van het lichaamsgewicht (- 1,5 kg) versus een significante gewichtstoename bij patiënten die glipizide kregen (+ 1,1 kg).
In dit onderzoek werd de pro-insuline/insulineratio, een marker van de doeltreffendheid van de synthese en afgifte van insuline, bij behandeling met sitagliptine beter en met glipizide slechter.
De incidentie van hypoglykemie in de groep met sitagliptine (4,9%) was significant lager dan die in de glipizidegroep (32,0%).
12 Metformine Metformine is een biguanide met bloedglucoseverlagende effecten en verlaagt zowel basale als postprandiale plasmaglucosewaarden.
Het stimuleert de insulineafscheiding niet en veroorzaakt dus geen hypoglykemie.
Metformine kan volgens drie mechanismen werken:
1. vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de gluconeogenese en glycogenolyse; 2. in de spieren, door matige verhoging van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere glucoseopname en het glucosegebruik; 3. vertraging van de absorptie van glucose in de darmen.
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase.
Metformine verhoogt de transportcapaciteit van bepaalde typen membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de werking op de glykemie.
Dit is voor therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceridenspiegels.
De prospectieve, gerandomiseerde (UKPDS) studie heeft het langetermijnvoordeel van intensieve bloedglucoseregulatie bij type 2-diabetes aangetoond.
Analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht behandeld met metformine na falen van alleen dieet toonde:
- een significante afname van het absolute risico van elke diabetesgerelateerde complicatie in de
metforminegroep (29,8 voorvallen/1000 patiëntjaren) vergeleken met dieet alleen (43,3 voorvallen/1000 patiëntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insulinemonotherapie (40,1 voorvallen/1000 patiëntjaren), p=0,0034;
- een significante afname van het absolute risico van diabetesgerelateerde mortaliteit: metformine
7,5 voorvallen/1000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1000 patiëntjaren, p=0,0017;
- een significante afname van het absolute risico van totale mortaliteit: metformine
13,5 voorvallen/1000 patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,011), en vergeleken met de gecombineerde sulfonylureumderivaten- en insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,021);
- een significante afname van het absolute risico van myocardinfarct: metformine
11 voorvallen/1000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,01).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Efficib Een bio-equivalentiestudie bij gezonde proefpersonen heeft aangetoond dat de combinatietabletten Efficib (sitagliptine/metforminehydrochloride) bio-equivalent zijn aan combinatiebehandeling met sitagliptinefosfaat en metforminehydrochloride als aparte tabletten.
Hieronder worden de farmacokinetische eigenschappen van de individuele werkzame bestanddelen van Efficib beschreven.
13 Sitagliptine Absorptie Na orale toediening van een dosis van 100 mg aan gezonde proefpersonen werd sitagliptine snel geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties (mediane Tmax) 1 tot 4 uur na de dosis optraden; het gemiddelde plasma-AUC van sitagliptine was 8,52 μ M⢠u, de Cmax was 950 nM.
De absolute biologische beschikbaarheid van sitagliptine is ongeveer 87%.
Omdat toediening van sitagliptine met een vetrijke maaltijd geen effect had op de farmacokinetiek kan sitagliptine met of zonder voedsel worden toegediend.
De plasma-AUC van sitagliptine nam op dosisproportionele wijze toe.
Dosisproportionaliteit werd niet vastgesteld voor Cmax en C24uur (Cmax nam meer dan dosisproportioneel toe en C24uur nam minder dan dosisproportioneel toe).
Verdeling Het gemiddelde verdelingsvolume in steady state na een eenmalige intraveneuze dosis sitagliptine 100 mg aan gezonde proefpersonen is ongeveer 198 liter.
De fractie van reversibel aan plasma- eiwitten gebonden sitagliptine is gering (38%).
Metabolisme Sitagliptine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden in de urine, en metabolisme is een ondergeschikte pathway.
Ongeveer 79% van het sitagliptine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
Na een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine werd ongeveer 16% van de radioactiviteit als metabolieten van sitagliptine uitgescheiden.
6 metabolieten werden in sporenconcentraties gedetecteerd en dragen naar verwachting niet bij aan de DPP-4-remmende activiteit van sitagliptine in het plasma.
Uit onderzoek in vitro bleek dat het enzym dat primair verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met een bijdrage van CYP2C8.
Uit gegevens in vitro bleek dat sitagliptine geen remmer is van de CYP-isoenzymen CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, of 2B6, en geen inductor is van CYP3A4 en CYP1A2.
Eliminatie Na toediening van een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine aan gezonde proefpersonen, werd ongeveer 100% van de toegediende radioactiviteit binnen een week na toediening met de feces (13%) of urine (87%) uitgescheiden.
De klaarblijkelijke terminale T½ na een orale dosis sitagliptine 100 mg was ongeveer 12,4 uur.
Accumulatie van sitagliptine na meermalige doses is slechts minimaal.
De renale klaring was ongeveer 350 ml/min.
Eliminatie van sitagliptine vindt primair via renale excretie plaats waarbij actieve tubulaire secretie een rol speelt.
Sitagliptine is een substraat voor human organic anion transporter-3 (hOAT-3), dat betrokken kan zijn bij de renale uitscheiding van sitagliptine.
De klinische relevantie van hOAT-3 in het transport van sitagliptine is niet vastgesteld.
Sitagliptine is ook een substraat van p-glycoproteïne, dat betrokken kan zijn bij de regulering van de renale eliminatie van sitagliptine.
Maar cyclosporine, een p-glycoproteïneremmer, verminderde de renale klaring van sitagliptine niet.
Sitagliptine is geen substraat voor OCT2 of OAT1 of PEPT1/2 transporters.
In vitro gaf sitagliptine bij therapeutisch relevante plasmaconcentraties geen remming van het door OAT3 (IC50=160 µM) of p-glycoproteïne (tot 250 µM) gemedieerd transport.
In een klinisch onderzoek had sitagliptine een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine, wat erop wijst dat sitagliptine een lichte remmer van p-glycoproteïne kan zijn.
Kenmerken bij patiënten De farmacokinetiek van sitagliptine was bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met type 2- diabetes over het algemeen vergelijkbaar.
14 Nierinsufficiëntie Er is een open-labelonderzoek met eenmalige doses verricht om de farmacokinetiek van een verminderde dosis sitagliptine (50 mg) te beoordelen bij patiënten met wisselende mates van chronische nierinsufficiëntie in vergelijking met normale gezonde proefpersonen.
De studie omvatte patiënten met nierinsufficiëntie, op basis van creatinineklaring aangeduid als licht (50 tot < 80 ml/min), matig (30 tot < 50 ml/min), en ernstig (< 30 ml/min), en patiënten met nierziekten in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse ondergingen.
Patiënten met lichte nierinsufficiëntie vertoonden geen klinisch significante verhoging van de plasmaconcentratie sitagliptine in vergelijking met normale gezonde proefpersonen.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie werd een ongeveer 2-voudige verhoging van de plasma-AUC van sitagliptine waargenomen, en bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen, werd in vergelijking met normale gezonde proefpersonen een ongeveer 4-voudige verhoging waargenomen.
Sitagliptine werd matig verwijderd door hemodialyse (13,5% gedurende een 3- tot 4-urige hemodialysesessie die 4 uur na toediening begon).
Sitagliptine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiëntie waaronder die met ESRD omdat de ervaring bij deze patiënten te beperkt is (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matig-ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score ⤠9) hoeft de dosering sitagliptine niet te worden aangepast.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score > 9).
Maar omdat sitagliptine vooral renaal wordt uitgescheiden, wordt niet verwacht dat ernstige leverinsufficiëntie van invloed is op de farmacokinetiek van sitagliptine.
Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast.
Leeftijd had op grond van een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significante invloed op de farmacokinetiek van sitagliptine.
Oudere proefpersonen (65 tot 80 jaar) hadden een ongeveer 19% hogere plasmaconcentratie sitagliptine dan jongere proefpersonen.
Kinderen Er zijn bij kinderen geen onderzoeken met sitagliptine verricht.
Andere kenmerken van patiënten De dosis hoeft niet op grond van geslacht, ras of queteletindex (BMI) te worden aangepast.
Deze kenmerken hadden op grond van een samengestelde analyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van sitagliptine.
Metformine Absorptie Na orale toediening heeft metformine een tmax van 2,5 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid van metformine na toediening van een tablet van 500 mg is ongeveer 50 Ã 60% bij gezonde proefpersonen.
Na orale toediening was de niet-geabsorbeerde fractie teruggevonden in de feces 20 tot 30%.
Na orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig.
Aangenomen wordt dat de farmacokinetiek van de metformineabsorptie niet-lineair is.
Bij de gebruikelijke dosering en doseringsschema van metformine worden de steady state plasmaconcentraties binnen 24 tot 48 uur bereikt, deze zijn over het algemeen minder dan 1 µg/ml.
Bij gecontroleerde klinische studies kwamen de maximale plasmaconcentraties van metformine (Cmax) niet boven 4 µg/ml, zelfs niet bij de maximale dosering.
15 Voedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine.
Na toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekconcentratie met 40% geconstateerd, een vermindering van 25% van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de piekconcentratie.
De klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is onbekend.
Verdeling De plasma-eiwitbinding is te verwaarlozen.
Metformine verdeelt zich in de erytrocyten.
De piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment.
De erytrocyten lijken een secundair distributiecompartiment te vertegenwoordigen.
Het gemiddelde verdelingsvolume ligt tussen 63 en 276 liter.
Metabolisme Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Bij de mens is geen enkele metaboliet geïdentificeerd.
Eliminatie De renale klaring van metformine is > 400 ml/min, dit geeft aan dat metformine wordt geëlimineerd door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.
Na orale toediening is de uiteindelijke eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager evenredig met de creatinineklaring, zo wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, hetgeen leidt tot verhoogde metforminespiegels in het plasma.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is geen dieronderzoek verricht met Efficib.
In 16 weken durende onderzoeken waarbij honden werden behandeld met metformine alleen of een combinatie van metformine en sitagliptine, gaf de combinatie geen verhoging van de toxiciteit te zien.
De NOEL (geen-effectniveau) in dit onderzoek werd gezien bij een blootstelling aan sitagliptine die ongeveer 6 maal hoger was dan de blootstelling bij mensen en aan metformine die ongeveer 2,5 maal maal hoger was dan de blootstelling bij mensen.
De volgende gegevens zijn afkomstig uit studies met sitagliptine of metformine alleen.
Sitagliptine Bij knaagdieren werd bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens renale en hepatische toxiciteit waargenomen, terwijl het geen-effectniveau op 19 maal de blootstelling bij de mens bleek te liggen.
Bij ratten werden bij een blootstelling die 67 maal hoger was dan de klinische blootstelling, afwijkingen aan de snijtanden waargenomen; het geen-effectniveau voor deze bevinding was in het 14-weekse onderzoek bij ratten 58-voudig.
De relevantie van deze bevindingen voor mensen is onbekend.
Voorbijgaande, met de behandeling samenhangende fysieke tekenen, sommige waarvan op neurale toxiciteit duidden, zoals ademen door open mond, speekselvloed, witte schuimachtige emesis, ataxie, trillen, verminderde activiteit, en/of gebogen houding werden bij honden waargenomen bij een blootstelling van ongeveer 23 maal de klinische blootstelling.
Daarnaast werd zeer lichte tot lichte degeneratie van skeletspieren histologisch waargenomen bij doses die leidden tot een systemische blootstelling van ongeveer 23 maal die bij de mens.
Een geen-effectniveau voor deze bevindingen werd gevonden bij een 6-voudige blootstelling van het klinische blootstellingsniveau.
Van sitagliptine is in het preklinisch onderzoek geen genotoxiciteit vastgesteld.
Sitagliptine was bij muizen niet carcinogeen.
Bij ratten was er bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens een verhoogde incidentie van hepatische adenomen en carcinomen.
Omdat hepatotoxiciteit blijkt te correleren met inductie van hepatische neoplasie bij ratten, was deze verhoogde incidentie van hepatische tumoren bij ratten waarschijnlijk secundair aan chronische levertoxiciteit bij deze hoge dosis.
Vanwege de hoge veiligheidsmarge (19-voudig bij dit geen-
16 effectniveau) worden deze neoplastische veranderingen niet relevant geacht voor de situatie bij de mens.
Er werden bij mannetjes- en vrouwtjesratten die vóór en tijdens de paringsperiode sitagliptine kregen, geen ongunstige effecten op de fertiliteit waargenomen.
In een onderzoek naar pre-/postnatale ontwikkeling bij ratten gaf sitagliptine geen bijwerkingen te zien.
Onderzoek naar reproductietoxiciteit gaf een lichte, met de behandeling samenhangende verhoogde incidentie van foetale ribdeformaties (ontbrekende, hypoplastische of golvende ribben) te zien in de nakomelingen van ratten bij een systemische blootstelling die meer dan 29 maal hoger was dan die bij de mens.
Maternale toxiciteit werd bij konijnen gezien bij meer dan 29 maal de blootstelling bij de mens.
Gezien de hoge veiligheidsmarges suggereren deze bevindingen geen relevant risico voor de voortplanting bij de mens.
Sitagliptine wordt bij zogende ratten in aanzienlijke hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden (melk/plasmaratio 4:1).
Metformine Uit preklinisch conventioneel onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosistoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeenpotentieel, reproductietoxiciteit blijken geen bijzondere risico's voor de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern: microkristallijne cellulose (E460) povidon K29/32 (E1201) natriumlaurylsulfaat natriumstearylfumaraat
Filmomhulling: polyvinylalcohol macrogol 3350 talk (E553b) titaniumdioxide (E171) rood ijzeroxide (E172) zwart ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
24 maanden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 ° C.
17 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 112, 168, 196 filmomhulde tabletten, grootverpakkingen met 196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tabletten.
Verpakking met 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleververpakking).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/457/001 EU/1/08/457/002 EU/1/08/457/003 EU/1/08/457/004 EU/1/08/457/005 EU/1/08/457/006 EU/1/08/457/007 EU/1/08/457/015
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
16 juli 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
18 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Efficib 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 50 mg sitagliptine (als fosfaatmonohydraat) en 1000 mg metforminehydrochloride.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Rode, capsulevormige, filmomhulde tablet met aan één zijde de inscriptie â 577â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Voor patiënten met type 2-diabetes mellitus:
Efficib is geïndiceerd, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, voor verbetering van de bloedglucoseregulatie bij patiënten die niet optimaal gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare dosis van metformine alleen of patiënten die al behandeld worden met een combinatie van sitagliptine en metformine.
Efficib is ook geïndiceerd in combinatie met een sulfonylureumderivaat (een zogenaamde drievoudige combinatiebehandeling), als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, bij patiënten die niet optimaal gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare dosis van metformine en een sulfonylureumderivaat.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering van de bloedglucoseverlagende therapie met Efficib moet individueel worden ingesteld op geleide van het huidige medicatieschema, de werkzaamheid en de verdraagbaarheid, waarbij de maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 100 mg sitagliptine niet overschreden mag worden.
Voor patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare dosis van metformine als monotherapie Voor patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn met metformine alleen, is de gebruikelijke aanvangsdosering tweemaal daags Efficib met 50 mg sitagliptine (totaal 100 mg per dag) plus de dosis metformine die de patiënt al gebruikt.
Voor patiënten die overstappen van sitagliptine en metformine als aparte tabletten Bij patiënten die overstappen van sitagliptine en metformine als aparte tabletten, wordt aangeraden om als aanvangsdosering dezelfde doses sitagliptine en metformine te kiezen die de patiënt al gebruikt.
19 Voor patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn op een combinatiebehandeling met de maximale verdraagbare dosis van metformine en een sulfonylureumderivaat De dosering van Efficib moet sitagliptine leveren in een dosis van 50 mg tweemaal daags (totaal 100 mg per dag) en een dosis metformine die ongeveer gelijk is aan de dosis die al wordt gebruikt.
Als Efficib wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat, kan het nodig zijn om de dosering van het sulfonylureumderivaat te verlagen om de kans op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4).
Efficib is verkrijgbaar in sterkten van 50 mg sitagliptine met 850 mg metforminehydrochloride of 1000 mg metforminehydrochloride, zodat de dosering van metformine gevarieerd kan worden.
De patiënten moeten hun dieet met een goed over de dag verdeelde koolhydraatopname voortzetten.
Patiënten met overgewicht moeten doorgaan met een energiebeperkt dieet.
Efficib wordt tweemaal per dag bij de maaltijd ingenomen om de gastro-intestinale bijwerkingen van metformine te verminderen.
Patiënten met nierinsufficiëntie Efficib mag niet worden gebruikt bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met leverinsufficiëntie Efficib mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Ouderen Bij oudere patiënten moet Efficib voorzichtig worden gebruikt omdat metformine en sitagliptine door de nieren worden uitgescheiden.
Met name in deze groep is controle van de nierfunctie noodzakelijk om metforminegerelateerde lactaatacidose te voorkomen (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Er zijn slechts beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over sitagliptine bij patiënten ouder dan 75 jaar, zodat sitagliptine in deze groep met voorzichtigheid gebruikt moet worden.
Kinderen Efficib wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid in deze populatie.
4.3 Contra-indicaties
Efficib is gecontra-indiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen (zie
rubrieken 4.4 en 4.8);
- diabetische ketoacidose, diabetisch precoma;
- matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubrieken 4.3
en 4.4);
- acute aandoeningen waarbij een risico van verandering van de nierfunctie bestaat, zoals:
- - - -
dehydratie, ernstige infectie, shock, intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4);
-
acute - - -
of chronische aandoeningen die weefselhypoxie kunnen veroorzaken, zoals: hartfalen of respiratoire insufficiëntie recent myocardinfarct, shock;
- leverfunctiestoornis;
- acute alcoholvergiftiging, alcoholisme;
20
- borstvoeding.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen Efficib mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes en moet niet worden gebruikt voor de behandeling van diabetische ketoacidose.
Lactaatacidose Lactaatacidose is een zeer zeldzame maar ernstige stofwisselingscomplicatie (hoge mortaliteit indien niet vroegtijdig behandeld) die zich kan voordoen bij accumulatie van metformine.
Gerapporteerde gevallen van lactaatacidose bij patiënten die met metformine werden behandeld, zijn primair vastgesteld bij diabetespatiënten met significant nierfalen.
De incidentie van lactaatacidose kan en moet verlaagd worden door tevens andere risicofactoren te beoordelen zoals: slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en alle omstandigheden die geassocieerd worden met hypoxie.
Diagnostiek Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, abdominale pijn en hypothermie, gevolgd door een comateuze toestand.
De laboratoriumdiagnostiek steunt op: een verlaagde bloed-pH, een plasmalactaatspiegel van meer dan 5 mmol/l, een verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaat ratio.
Bij verdenking op metabole acidose moet de toediening van het geneesmiddel gestopt worden en dient de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis te worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
Nierfunctie Van metformine en sitagliptine is bekend dat zij voor een belangrijk deel door de nieren worden uitgescheiden.
De kans op metforminegerelateerde lactaatacidose neemt toe met de mate van nierinsufficiëntie; daarom moeten de serumcreatininespiegels regelmatig bepaald worden:
- minstens een keer per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie
- minstens twee- tot vier keer per jaar bij patiënten met serumcreatininespiegels op of boven de
bovengrens van normaal en bij oudere patiënten.
Bij oudere patiënten komt een verminderde nierfunctie vaak voor en is deze asymptomatisch.
Bijzondere voorzichtigheid is geboden in situaties waarin kans op een vermindering van de nierfunctie bestaat, bijvoorbeeld aan het begin van een antihypertensieve behandeling, een behandeling met diuretica of bij aanvang van een behandeling met niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAIDs).
Hypoglykemie Bij combinatie van Efficib en een sulfonylureumderivaat is de kans op hypoglykemie verhoogd.
Het kan daarom nodig zijn om de dosering van het sulfonylureumderivaat te verlagen.
Gebruik van Efficib in combinatie met insuline is niet afdoende onderzocht.
Overgevoeligheidsreacties Er zijn postmarketingmeldingen van ernstige overgevoeligheidsreacties bij met sitagliptine behandelde patiënten.
Deze reacties zijn onder andere anafylaxie, angio-oedeem en exfoliatieve huidaandoeningen, waaronder Stevens-Johnson-syndroom.
Deze reacties begonnen in de eerste 3 maanden na aanvang van de behandeling met sitagliptine, met enkele meldingen na de eerste dosis.
Als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, stop dan het gebruik van Efficib, beoordeel andere mogelijke oorzaken van het voorval en start een alternatieve behandeling voor de diabetes (zie rubriek 4.8).
21 Chirurgische ingrepen Omdat Efficib metforminehydrochloride bevat, moet de behandeling 48 uur voor een electieve chirurgische ingreep onder algehele, spinale of epidurale anesthesie onderbroken worden.
Efficib mag als regel niet eerder hervat worden dan 48 uur na de operatie en alleen als de nierfunctie gecontroleerd en normaal bevonden is.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen Intravasculaire toediening van jodiumhoudend contrastmiddelen voor radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen dat in verband is gebracht met lactaatacidose bij patiënten die met metformine behandeld worden.
Daarom moet de behandeling met Efficib voor of op het moment van het onderzoek onderbroken worden en niet eerder dan 48 uur na het onderzoek worden hervat, en alleen als de nierfunctie gecontroleerd en normaal bevonden is (zie rubriek 4.5).
Verandering van de klinische status bij patiënten met eerder goed gereguleerde type 2-diabetes Een patiënt met type 2-diabetes die eerder goed gereguleerd was met Efficib en die afwijkende laboratoriumwaarden of klinische ziekteverschijnselen krijgt (vooral vage, weinig gedefinieerde klachten) moet direct worden onderzocht op aanwijzingen voor ketoacidose of lactaatacidose.
Bij dit onderzoek moeten de volgende waarden worden bepaald: serumelektrolyten en ketonen, bloedglucose en op indicatie de pH van het bloed, lactaat-, pyruvaat- en metforminespiegels.
Bij elke vorm van acidose moet de behandeling met Efficib direct gestaakt worden en moet de patiënt gericht behandeld worden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een combinatie van multipele doses sitagliptine (50 mg 2 dd) en metformine (1000 mg 2 dd) gaf bij patiënten met type 2-diabetes geen duidelijke verandering van de farmacokinetiek van sitagliptine of metformine.
Er is geen farmacokinetisch onderzoek naar geneesmiddelinteracties met Efficib verricht maar wel met de werkzame bestanddelen van Efficib, sitagliptine en metformine, apart.
Bij acute alcoholintoxicatie is er door het werkzame bestanddeel metformine van Efficib een verhoogde kans op lactaatacidose (vooral na vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie) (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van alcohol in combinatie met alcoholhoudende geneesmiddelen moet vermeden worden.
Kationische middelen die worden geëlimineerd via renale tubulaire secretie (bijv. cimetidine), kunnen de werking van metformine beïnvloeden door competitie voor de gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen.
In een onderzoek bij zeven normale gezonde vrijwilligers werd aangetoond dat cimetidine 400 mg 2 dd een verhoging gaf van de systemische blootstelling aan metformine (AUC) met 50% en van de Cmax met 81%.
Daarom moeten nauwkeurige controle van de bloedglucoseregulatie, aanpassing van de dosering binnen de aanbevolen grenzen en veranderingen in de diabetesbehandeling worden overwogen bij combinatiebehandeling met kationische middelen die geëlimineerd worden via renale tubulaire secretie.
Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen voor radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen met accumulatie van metformine en een verhoogde kans op lactaatacidose.
Daarom moet de behandeling met Efficib voor of op het moment van het onderzoek stopgezet worden en niet eerder dan 48 uur na het onderzoek worden hervat, en alleen als de nierfunctie gecontroleerd en normaal bevonden is (zie rubriek 4.4).
Combinaties die bijzondere voorzorgsmaatregelen vereisen Glucocorticoïden (systemische en lokale behandeling), bèta-2-agonisten en diuretica hebben een intrinsieke bloedglucoseverhogende werking.
De patiënt moet hierover worden geïnformeerd en de bloedglucosespiegel moet regelmatig gecontroleerd worden, vooral bij het begin van de behandeling
22 met deze geneesmiddelen.
Indien noodzakelijk, moet de dosering van de bloedglucoseverlagende medicatie worden aangepast tijdens en bij beëindiging van de behandeling met het andere geneesmiddel.
ACE-remmers kunnen de bloedglucosespiegels verlagen.
Indien noodzakelijk, moet de dosering van de bloedglucoseverlagende medicatie worden aangepast tijdens en bij beëindiging van de behandeling met het andere geneesmiddel.
Effecten van andere geneesmiddelen op sitagliptine In hieronder beschreven klinisch onderzoek is aangetoond dat de kans op klinisch significante interacties bij combinatie met andere geneesmiddelen laag is.
Cyclosporine:
Het effect van cyclosporine, een krachtige remmer van p-glycoproteïne, op de farmacokinetiek van sitagliptine is in een onderzoek beoordeeld.
Gelijktijdige toediening van een eenmalige orale dosis sitagliptine 100 mg en een eenmalige orale dosis cyclosporine 600 mg verhoogde de AUC en Cmax van sitagliptine met ongeveer 29% respectievelijk 68%.
Deze veranderingen in de farmacokinetiek van sitagliptine werden niet klinisch relevant geacht.
De renale klaring van sitagliptine veranderde niet wezenlijk.
Daarom worden er met andere remmers van p-glycoproteïne geen belangrijke interacties verwacht.
In-vitro-onderzoek wees uit dat het primaire enzym dat verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met inbreng van CYP2C8.
Bij patiënten met een normale nierfunctie speelt metabolisme, ook dat via CYP3A4, slechts een geringe rol in de klaring van sitagliptine.
Metabolisme kan een belangrijkere rol spelen bij de eliminatie van sitagliptine in de setting van ernstige nierinsufficiëntie of ESRD.
Daarom is het mogelijk dat krachtige CYP3A4- remmers (zoals ketaconazol, itraconazol, ritonavir, claritromycine) bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of ESRD de farmacokinetiek van sitagliptine kunnen veranderen.
De effecten van krachtige CYP3A4-remmers in de setting van nierinsufficiëntie zijn niet in klinisch onderzoek bestudeerd.
In-vitro-transportonderzoek wees uit dat sitagliptine een substraat voor p-glycoproteïne en OAT3 is.
Door OAT3 gemedieerd transport van sitagliptine werd in vitro geremd door probenecide, hoewel het risico op klinisch significante interacties laag wordt geacht.
Gelijktijdige toediening van OAT3- remmers is niet in vivo onderzocht.
Effecten van sitagliptine op andere geneesmiddelen Gegevens in vitro maken aannemelijk dat sitagliptine CYP450-iso-enzymen niet remt of induceert.
In klinisch onderzoek gaf sitagliptine geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van metformine, glibenclamide, simvastatine, rosiglitazon, warfarine, of orale anticonceptiva, waarmee in vivo bewezen is dat sitagliptine een lage neiging heeft om interacties te veroorzaken met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 en organic cationic transporter (OCT).
Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine en kan in vivo een lichte remmer van p-glycoproteïne zijn.
Digoxine:
Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine.
Na dagelijkse toediening van 0,25 mg digoxine samen met 100 mg sitagliptine gedurende 10 dagen was de plasma- AUC van digoxine gemiddeld met 11% en de plasma-Cmax gemiddeld met 18% verhoogd.
Er wordt geen aanpassing van de dosis digoxine aanbevolen.
Maar patiënten met een risico op digoxinetoxiciteit moeten hierop worden gecontroleerd als sitagliptine en digoxine gelijktijdig worden toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van sitagliptine bij zwangere vrouwen.
Uit onderzoek bij dieren is bij hoge doses sitagliptine reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
23 Er zijn beperkte gegevens die doen vermoeden dat gebruik van metformine bij zwangere vrouwen niet gepaard gaat met een verhoogd risico op congenitale misvormingen.
Uit dieronderzoek met metformine is geen schadelijk effect gebleken tijdens de zwangerschap, de embryonale en foetale ontwikkeling, de bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Efficib dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Als een patiënte zwanger wil worden of als zij zwanger wordt, moet de behandeling met Efficib worden gestaakt; in dat geval moet zo spoedig mogelijk worden overgegaan op insuline.
Er is geen onderzoek verricht met een combinatie van de werkzame bestanddelen van Efficib bij zogende dieren.
In onderzoek met de werkzame bestanddelen apart bleken zowel sitagliptine als metformine uitgescheiden te worden in de melk van zogende ratten.
Metformine wordt bij mensen in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden.
Het is niet bekend of sitagliptine bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Efficib dient daarom niet te worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4 3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met Efficib naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee gehouden worden dat er bij het gebruik van sitagliptine duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn.
Bij het gebruik van een combinatie van Efficib en een sulfonylureumderivaat moet de patiënt gewaarschuwd worden voor de kans op hypoglykemie.
4.8 Bijwerkingen
Er is geen klinisch onderzoek verricht met tabletten Efficib, maar de bio-equivalentie van Efficib en een combinatie van sitagliptine en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2).
Sitagliptine en metformine Geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) voorkwamen dan bij placebo en die gemeld werden bij patiënten die in dubbelblind onderzoek sitagliptine in combinatie met metformine kregen, worden hieronder vermeld volgens de MedDRA-voorkeursterminologie voor systeem-/orgaanklassen en absolute frequentie (tabel 1).
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000) en zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 1.
De frequentie van bijwerkingen, vastgesteld in placebogecontroleerd klinisch onderzoek
Bijwerking
Frequentie van bijwerkingen per behandeling
Sitagliptine
met metformine1
Sitagliptine met metformine en een sulfonylureumderivaat2
Onderzoeken
Verlaagde bloedglucose
Soms
Zenuwstelselaandoeningen Slaperigheid
Soms
Maag-darmstelselaandoeningen
diarree misselijkheid obstipatie
Soms Vaak
Vaak
24
Bijwerking
Frequentie van bijwerkingen per behandeling
Sitagliptine
met metformine1
Sitagliptine met metformine en een sulfonylureumderivaat2
pijn in de bovenbuik
Soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypoglykemie * *
Zeer vaak
Tijdens klinisch onderzoek met sitagliptine als monotherapie en sitagliptine als
onderdeel van een
combinatietherapie met metformine, was de frequentie van met sitagliptine gemelde hypoglykemie vergelijkbaar met die bij patiënten die placebo kregen.
1 In dit placebogecontroleerd 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine, was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiënten die werden behandeld met sitagliptine toegevoegd aan eerder ingstelde behandeling met metformine versus behandeling met placebo toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine 9,3% respectievelijk 10,1%.
In een ander 1-jarig onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij met sitagliptine toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine versus sulfonylureum toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine 14,5% respectievelijk 30,3%.
In gepoolde studies die tot 1 jaar duurden waarin sitagliptine toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine met een sulfonylureumderivaat toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine werden vergeleken, zijn de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die werden gemeld bij patiënten die met sitagliptine 100 mg werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) optraden dan bij patiënten die het sulfonylureumderivaat kregen, de volgende: anorexie (Voedings- en stofwisselingsstoornissen; frequentie soms) en gewichtsverlies (Onderzoeken; frequentie soms).
2 In dit placebogecontroleerde, 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met glimepiride en metformine, was de algehele incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiënten behandeld met sitagliptine als toevoeging aan eerder ingestelde behandeling met glimepiride en metformine in vergelijking met toevoeging van placebo aan eerder ingestelde behandeling met glimepiride en metformine 18,1% respectievelijk 7,1%.
In een 24-weeks onderzoek naar de combinatie sitagliptine en metformine tweemaal daags als aanvangstherapie (sitagliptine/metformine 50 mg/500 mg of 50 mg/1000 mg) was de algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiënten die met de combinatie van sitagliptine en metformine werden behandeld in vergelijking met patiënten die placebo kregen 14,0% respectievelijk 9,7%.
De algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met metformine alleen (14,0% elk) en hoger dan sitagliptine alleen (6,7%), waarbij de verschillen ten opzichte van alleen sitagliptine voornamelijk werden veroorzaakt door gastro-intestinale bijwerkingen.
Aanvullende informatie over de individuele werkzame bestanddelen van de vaste dosiscombinatie Sitagliptine In maximaal 24 weken durende studies met sitagliptine 100 mg eenmaal daags als monotherapie in vergelijking met placebo, kwamen de volgende geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen vaker voor bij sitagliptine (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) dan bij placebo: hoofdpijn, hypoglykemie, obstipatie en duizeligheid.
25 Naast de hierboven genoemde geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen, werden de volgende bijwerkingen (die niet direct in verband konden worden gebracht met het geneesmiddel) gemeld bij ten minste 5% van de patiënten en vaker bij patiënten die sitagliptine kregen: bovenste luchtweginfecties en nasofaryngitis.
Andere bijwerkingen die vaker voorkwamen bij patiënten die met sitagliptine behandeld werden (onder de 5 %-grens, maar > 0,5% vaker bij sitagliptine dan in de controlegroep): osteoartritis en pijn in de ledematen.
In meerdere klinische studies is een geringe toename in het aantal witte bloedcellen (WBC) waargenomen (ongeveer 200 cellen / µl verschil in WBC versus placebo; gemiddeld uitgangswaarde- WBC ongeveer 6600 cellen / µl) als gevolg van een verhoging in het aantal neutrofielen.
Deze waarneming werd in de meeste maar niet alle studies gedaan.
Deze verandering in laboratoriumparameters wordt niet klinisch relevant geacht.
Er zijn bij behandeling met sitagliptine geen klinisch wezenlijke veranderingen in de vitale functies of het ECG (inclusief QTc-interval) waargenomen.
Postmarketinggegevens
Sinds de introductie van Efficib of sitagliptine, een van de werkzame bestanddelen van Efficib, zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend): overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, angio-oedeem, uitslag, urticaria en exfoliatieve huidaandoeningen waaronder Stevens-Johnson-syndroom (zie rubriek 4.4).
Metformine
Gegevens uit klinisch onderzoek en postmarketinggegevens
Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer naar systeem-/orgaanklasse en frequentiecategorie.
De frequentiecategorieën zijn gebaseerd op gegevens uit de Samenvatting van Productkenmerken van metformine, beschikbaar in de EU.
Tabel 2.
De frequentie van bijwerkingen van metformine, vastgesteld in klinisch onderzoek en uit postmarketinggegevens
Bijwerking
Frequentie
Zenuwstelselaandoeningen
metaalsmaak
Vaak
Maag-darmstelselaandoeningen Maag-darmklachtena
Zeer vaak
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urticaria, erytheem, pruritis
Zeer zelden
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Lactaatacidose Vitamine B12-deficiëntieb
Zeer zelden Zeer zelden
Lever- en galaandoeningen
leverfunctiestoornissen, hepatitis a
Zeer zelden
Maag-darmklachten als misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust komen het meest voor in het begin van de behandeling en verdwijnen in de meeste gevallen spontaan.
26 b Langetermijnbehandeling met metformine wordt in verband gebracht met een afname van de absorptie van vitamine B12 die in zeldzame gevallen kan leiden tot klinisch significante vitamine B12- deficiëntie (bijv. megaloblastaire anemie).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens beschikbaar over overdosering van Efficib.
Tijdens gecontroleerd klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen werden eenmalige doses tot 800 mg sitagliptine over het algemeen goed verdragen.
In één studie werden bij een dosis van 800 mg sitagliptine minimale, niet klinisch relevant geachte verhogingen van de QTc waargenomen.
Er is geen ervaring met doses boven 800 mg bij de mens.
In fase I-studies met multipele doses werden geen dosisafhankelijke klinische bijwerkingen waargenomen bij doses sitagliptine van maximaal 600 mg per dag gedurende 10 dagen en 400 mg per dag in periodes van maximaal 28 dagen.
Een grote overdosering metformine (of bij reeds bestaande verhoogde kans op lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose, een medisch spoedgeval dat in het ziekenhuis behandeld moet worden.
De meest effectieve methode om lactaat en metformine uit het bloed te verwijderen is hemodialyse.
Sitagliptine is matig dialyseerbaar.
In klinisch onderzoek werd tijdens een hemodialysesessie van 3-4 uur ongeveer 13,5% van de dosis verwijderd.
Langduriger hemodialyse kan worden overwogen als dat klinisch aangewezen is.
Het is onbekend of sitagliptine dialyseerbaar is door peritoneale dialyse.
In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te treffen, bijvoorbeeld niet-geabsorbeerd materiaal uit het spijsverteringskanaal verwijderen, klinische controle instellen (waaronder een elektrocardiogram laten maken) en waar nodig ondersteunende therapie instellen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: combinaties van orale bloedglucoseverlagende middelen, ATC- code:
A10BD07
Efficib combineert twee bloedglucoseverlagende middelen met complementaire werkingsmechanismen om de bloedglucoseregulatie van patiënten met type 2-diabetes te verbeteren: sitagliptinefosfaat, een dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) - remmer en metforminehydrochloride, een middel uit de biguanideklasse.
27 Sitagliptine Sitagliptinefosfaat is een oraal actieve, potente en sterk selectieve remmer van het dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) - enzym en wordt gebruikt voor de behandeling van type 2-diabetes.
DPP-4-remmers versterken het incretine-effect.
Door remming van het DPP-4-enzym verhoogt sitagliptine de concentraties van twee bekende, actieve incretinehormonen, namelijk glucagon-like peptide-1 (GLP-1) en glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP).
De incretinen maken deel uit van een endogeen systeem dat een rol speelt bij de fysiologische regulering van de glucosehomeostase.
Bij normale of verhoogde bloedglucosespiegels stimuleren GLP-1 en GIP de insulinesynthese en â afgifte door de bètacellen in de pancreas.
GLP-1 onderdrukt ook de afscheiding van glucagon uit de alfacellen van de pancreas en daarmee de glucoseproductie in de lever.
Bij lage bloedglucosespiegels wordt de afgifte van insuline niet gestimuleerd en de afgifte van glucagon niet onderdrukt.
Sitagliptine is een potente en sterk selectieve remmer van het enzym DPP-4, maar bij therapeutische concentraties worden de nauwverwante enzymen DPP-8 of DPP-9 niet geremd.
Sitagliptine verschilt in chemische structuur en farmacologische werking van GLP-1-analogen, insuline, sulfonylureumderivaten of meglitiniden, biguaniden, peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) -agonisten, alfaglucosidaseremmers en amyline-analogen.
In het algemeen, verbeterde sitagliptine de bloedglucoseregulatie bij gebruik in combinatie met metformine (als initiële of aanvullende behandeling) en in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine; dit is vastgesteld op grond van klinisch relevante verlagingen van HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde bij het studie-eindpunt (zie tabel 3).
In klinisch onderzoek gaf sitagliptine als monotherapie een verbetering van de bloedglucoseregulatie met significante verlaging van hemoglobine A1c (HbA1c) en de nuchtere en postprandiale bloedglucosespiegels.
Na 3 weken werd een verlaging van de nuchtere glucosespiegels in het plasma (FPG) waargenomen; dit was het eerste tijdpunt waarop FPG gemeten werd.
De waargenomen incidentie van hypoglykemie was bij behandeling met sitagliptine even hoog als met placebo.
Tijdens behandeling met sitagliptine nam het lichaamsgewicht niet toe ten opzichte van de uitgangswaarde.
Er werd een verbetering waargenomen van de surrogaatmarkers voor de bètacelfunctie, zoals HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), de pro-insuline/insulineratio en parameters van de bètacelreactiviteit in de frequently-sampled meal tolerance test.
Studies over sitagliptine in combinatie met metformine In een 24 weken durende, placebogecontroleerde klinische studie naar de werkzaamheid en veiligheid van toevoeging van sitagliptine 100 mg 1 dd aan de lopende metforminebehandeling, gaf sitagliptine een duidelijke verbetering van de bloedglucoseparameters ten opzichte van placebo.
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht was voor de met sitagliptine behandelde patiënten ongeveer gelijk versus placebo.
In deze studies was er voor de met sitagliptine of placebo behandelde patiënten een ongeveer gelijke incidentie van hypoglykemie.
In een 24 weken durend, placebogecontroleerd, factorieel onderzoek naar initiële behandeling gaf sitagliptine 50 mg 2 dd in combinatie met metformine (500 mg of 1000 mg 2 dd) significant meer verbetering van de bloedglucoseparameters dan beide middelen als monotherapie.
De afname in lichaamsgewicht met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met die welke met metformine alleen of placebo werd gezien; er was voor patiënten op alleen sitagliptine geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde.
De incidentie van hypoglykemie was in de behandelgroepen gelijk.
28 Onderzoek van sitagliptine in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat Een 24 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek werd opgezet voor beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van sitagliptine (100 mg 1 dd) als aanvulling op glimepiride (alleen of in combinatie met metformine).
De toevoeging van sitagliptine aan glimepiride en metformine gaf significantie verbeteringen van de bloedglucoseparameters.
Met sitagliptine behandelde patiënten hadden in vergelijking met de patiënten die placebo kregen een bescheiden toename van het lichaamsgewicht (+1,1 kg).
Tabel 3:
HbA1c resultaten in placebogecontroleerd onderzoek naar combinatiebehandeling met sitagliptine en metformine *
Gemiddelde
Gemiddelde
Placebo gecorrigeerde gem.
Studie
baseline-
verandering t.o.v.
verander ing in HbA1c (%) at
HbA1c (%)
baseline-HbA1c (%)
week 24â
Sitagliptine 100 mg 1 dd
in week
24â
(95
% CI)
toegevoegd aan lopende metforminebehandeling (N=453) Sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan lopende
8,0
-0,7
-0,7â¡ (-0,8, -0,5) -0,9â¡
metformine- en glimepiridebehandeling (N=115) Initiële behandeling (2 dd):
8,3
-0,6
(-1,1, -0,7)
Sitagliptine 50 mg + metformine 500 mg (N=183) Initiële behandeling (2 dd):
8,8
-1,4
-1,6â¡ (-1,8, -1,3)
Sitagliptine 50 mg + metformine 1000 mg (N=178)
8,8
-1,9
-2,1â¡ (-2,3, -1,8)
* All Patients Treated Population (een intention-to-treat-analyse). â Kleinste-kwadraten-gemiddelden aangepast voor status eerdere antihyperglykemische therapie en baselinewaarde. â¡ p < 0,001 vs. placebo of placebo + combinatiebehandeling.
In een 52-weken durend onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van de toevoeging van sitagliptine 100 mg 1 dd of glipizide (een sulfonylureumderivaat) werden vergeleken bij patiënten met onvoldoende glykemische controle op metformine monotherapie, was sitagliptine vergelijkbaar met glipizide voor wat betreft verlaging van het HbA1c (-0,7% gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in week 52, met een baseline HbA1c van ongeveer 7,5% in beide groepen).
De gemiddelde dosis glipizide die in de comparatorgroep werd gebruikt was 10 mg/dag, waarbij ongeveer 40% van de patiënten tijdens de hele studie een dosis glipizide van ⤠5 mg/dag nodig had.
Maar in de sitagliptinegroep stopten meer patiënten wegens gebrek aan effect dan in de glipizidegroep.
Met sitagliptine behandelde patiënten hadden een significante gemiddelde verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde van het lichaamsgewicht (- 1,5 kg) versus een significante gewichtstoename bij patiënten die glipizide kregen (+ 1,1 kg).
In dit onderzoek werd de pro-insuline/insulineratio, een marker van de doeltreffendheid van de synthese en afgifte van insuline, bij behandeling met sitagliptine beter en met glipizide slechter.
De incidentie van hypoglykemie in de groep met sitagliptine (4,9%) was significant lager dan die in de glipizidegroep (32,0%).
29 Metformine Metformine is een biguanide met bloedglucoseverlagende effecten en verlaagt zowel basale als postprandiale plasmaglucosewaarden.
Het stimuleert de insulineafscheiding niet en veroorzaakt dus geen hypoglykemie.
Metformine kan volgens drie mechanismen werken:
1. vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de gluconeogenese en glycogenolyse; 2. in de spieren, door matige verhoging van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere glucoseopname en het glucosegebruik; 3. vertraging van de absorptie van glucose in de darmen.
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase.
Metformine verhoogt de transportcapaciteit van bepaalde typen membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de werking op de glykemie.
Dit is voor therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceridenspiegels.
De prospectieve, gerandomiseerde (UKPDS) studie heeft het langetermijnvoordeel van intensieve bloedglucoseregulatie bij type 2-diabetes aangetoond.
Analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht behandeld met metformine na falen van alleen dieet toonde:
- een significante afname van het absolute risico van elke diabetesgerelateerde complicatie in de
metforminegroep (29,8 voorvallen/1000 patiëntjaren) vergeleken met dieet alleen (43,3 voorvallen/1000 patiëntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insulinemonotherapie (40,1 voorvallen/1000 patiëntjaren), p=0,0034;
- een significante afname van het absolute risico van diabetesgerelateerde mortaliteit: metformine
7,5 voorvallen/1000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1000 patiëntjaren, p=0,0017;
- een significante afname van het absolute risico van totale mortaliteit: metformine
13,5 voorvallen/1000 patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,011), en vergeleken met de gecombineerde sulfonylureumderivaten- en insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,021);
- een significante afname van het absolute risico van myocardinfarct: metformine
11 voorvallen/1000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,01).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Efficib Een bio-equivalentiestudie bij gezonde proefpersonen heeft aangetoond dat de combinatietabletten Efficib (sitagliptine/metforminehydrochloride) bio-equivalent zijn aan combinatiebehandeling met sitagliptinefosfaat en metforminehydrochloride als aparte tabletten.
Hieronder worden de farmacokinetische eigenschappen van de individuele werkzame bestanddelen van Efficib beschreven.
30 Sitagliptine Absorptie Na orale toediening van een dosis van 100 mg aan gezonde proefpersonen werd sitagliptine snel geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties (mediane Tmax) 1 tot 4 uur na de dosis optraden; het gemiddelde plasma-AUC van sitagliptine was 8,52 μ M⢠u, de Cmax was 950 nM.
De absolute biologische beschikbaarheid van sitagliptine is ongeveer 87%.
Omdat toediening van sitagliptine met een vetrijke maaltijd geen effect had op de farmacokinetiek kan sitagliptine met of zonder voedsel worden toegediend.
De plasma-AUC van sitagliptine nam op dosisproportionele wijze toe.
Dosisproportionaliteit werd niet vastgesteld voor Cmax en C24uur (Cmax nam meer dan dosisproportioneel toe en C24uur nam minder dan dosisproportioneel toe).
Verdeling Het gemiddelde verdelingsvolume in steady state na een eenmalige intraveneuze dosis sitagliptine 100 mg aan gezonde proefpersonen is ongeveer 198 liter.
De fractie van reversibel aan plasma- eiwitten gebonden sitagliptine is gering (38%).
Metabolisme Sitagliptine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden in de urine, en metabolisme is een ondergeschikte pathway.
Ongeveer 79% van het sitagliptine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
Na een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine werd ongeveer 16% van de radioactiviteit als metabolieten van sitagliptine uitgescheiden.
6 metabolieten werden in sporenconcentraties gedetecteerd en dragen naar verwachting niet bij aan de DPP-4-remmende activiteit van sitagliptine in het plasma.
Uit onderzoek in vitro bleek dat het enzym dat primair verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met een bijdrage van CYP2C8.
Uit gegevens in vitro bleek dat sitagliptine geen remmer is van de CYP-isoenzymen CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, of 2B6, en geen inductor is van CYP3A4 en CYP1A2.
Eliminatie Na toediening van een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine aan gezonde proefpersonen, werd ongeveer 100% van de toegediende radioactiviteit binnen een week na toediening met de feces (13%) of urine (87%) uitgescheiden.
De klaarblijkelijke terminale T½ na een orale dosis sitagliptine 100 mg was ongeveer 12,4 uur.
Accumulatie van sitagliptine na meermalige doses is slechts minimaal.
De renale klaring was ongeveer 350 ml/min.
Eliminatie van sitagliptine vindt primair via renale excretie plaats waarbij actieve tubulaire secretie een rol speelt.
Sitagliptine is een substraat voor human organic anion transporter-3 (hOAT-3), dat betrokken kan zijn bij de renale uitscheiding van sitagliptine.
De klinische relevantie van hOAT-3 in het transport van sitagliptine is niet vastgesteld.
Sitagliptine is ook een substraat van p-glycoproteïne, dat betrokken kan zijn bij de regulering van de renale eliminatie van sitagliptine.
Maar cyclosporine, een p-glycoproteïneremmer, verminderde de renale klaring van sitagliptine niet.
Sitagliptine is geen substraat voor OCT2 of OAT1 of PEPT1/2 transporters.
In vitro gaf sitagliptine bij therapeutisch relevante plasmaconcentraties geen remming van het door OAT3 (IC50=160 µM) of p-glycoproteïne (tot 250 µM) gemedieerd transport.
In een klinisch onderzoek had sitagliptine een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine, wat erop wijst dat sitagliptine een lichte remmer van p-glycoproteïne kan zijn.
Kenmerken bij patiënten De farmacokinetiek van sitagliptine was bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met type 2- diabetes over het algemeen vergelijkbaar.
31 Nierinsufficiëntie Er is een open-labelonderzoek met eenmalige doses verricht om de farmacokinetiek van een verminderde dosis sitagliptine (50 mg) te beoordelen bij patiënten met wisselende mates van chronische nierinsufficiëntie in vergelijking met normale gezonde proefpersonen.
De studie omvatte patiënten met nierinsufficiëntie, op basis van creatinineklaring aangeduid als licht (50 tot < 80 ml/min), matig (30 tot < 50 ml/min), en ernstig (< 30 ml/min), en patiënten met nierziekten in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse ondergingen.
Patiënten met lichte nierinsufficiëntie vertoonden geen klinisch significante verhoging van de plasmaconcentratie sitagliptine in vergelijking met normale gezonde proefpersonen.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie werd een ongeveer 2-voudige verhoging van de plasma-AUC van sitagliptine waargenomen, en bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen, werd in vergelijking met normale gezonde proefpersonen een ongeveer 4-voudige verhoging waargenomen.
Sitagliptine werd matig verwijderd door hemodialyse (13,5% gedurende een 3- tot 4-urige hemodialysesessie die 4 uur na toediening begon).
Sitagliptine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met matig-ernstige of ernstige nierinsufficiëntie waaronder die met ESRD omdat de ervaring bij deze patiënten te beperkt is (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie Voor patiënten met lichte of matig-ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score ⤠9) hoeft de dosering sitagliptine niet te worden aangepast.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score > 9).
Maar omdat sitagliptine vooral renaal wordt uitgescheiden, wordt niet verwacht dat ernstige leverinsufficiëntie van invloed is op de farmacokinetiek van sitagliptine.
Ouderen De dosering hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast.
Leeftijd had op grond van een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significante invloed op de farmacokinetiek van sitagliptine.
Oudere proefpersonen (65 tot 80 jaar) hadden een ongeveer 19% hogere plasmaconcentratie sitagliptine dan jongere proefpersonen.
Kinderen Er zijn bij kinderen geen onderzoeken met sitagliptine verricht.
Andere kenmerken van patiënten De dosis hoeft niet op grond van geslacht, ras of queteletindex (BMI) te worden aangepast.
Deze kenmerken hadden op grond van een samengestelde analyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van sitagliptine.
Metformine Absorptie Na orale toediening heeft metformine een tmax van 2,5 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid van metformine na toediening van een tablet van 500 mg is ongeveer 50 Ã 60% bij gezonde proefpersonen.
Na orale toediening was de niet-geabsorbeerde fractie teruggevonden in de feces 20 tot 30%.
Na orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig.
Aangenomen wordt dat de farmacokinetiek van de metformineabsorptie niet-lineair is.
Bij de gebruikelijke dosering en doseringsschema van metformine worden de steady state plasmaconcentraties binnen 24 tot 48 uur bereikt, deze zijn over het algemeen minder dan 1 µg/ml.
Bij gecontroleerde klinische studies kwamen de maximale plasmaconcentraties van metformine (Cmax) niet boven 4 µg/ml, zelfs niet bij de maximale dosering.
32 Voedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine.
Na toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekconcentratie met 40% geconstateerd, een vermindering van 25% van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de piekconcentratie.
De klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is onbekend.
Verdeling De plasma-eiwitbinding is te verwaarlozen.
Metformine verdeelt zich in de erytrocyten.
De piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment.
De erytrocyten lijken een secundair distributiecompartiment te vertegenwoordigen.
Het gemiddelde verdelingsvolume ligt tussen 63 en 276 liter.
Metabolisme Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Bij de mens is geen enkele metaboliet geïdentificeerd.
Eliminatie De renale klaring van metformine is > 400 ml/min, dit geeft aan dat metformine wordt geëlimineerd door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.
Na orale toediening is de uiteindelijke eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager evenredig met de creatinineklaring, zo wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, hetgeen leidt tot verhoogde metforminespiegels in het plasma.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is geen dieronderzoek verricht met Efficib.
In 16 weken durende onderzoeken waarbij honden werden behandeld met metformine alleen of een combinatie van metformine en sitagliptine, gaf de combinatie geen verhoging van de toxiciteit te zien.
De NOEL (geen-effectniveau) in dit onderzoek werd gezien bij een blootstelling aan sitagliptine die ongeveer 6 maal hoger was dan de blootstelling bij mensen en aan metformine die ongeveer 2,5 maal maal hoger was dan de blootstelling bij mensen.
De volgende gegevens zijn afkomstig uit studies met sitagliptine of metformine alleen.
Sitagliptine Bij knaagdieren werd bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens renale en hepatische toxiciteit waargenomen, terwijl het geen-effectniveau op 19 maal de blootstelling bij de mens bleek te liggen.
Bij ratten werden bij een blootstelling die 67 maal hoger was dan de klinische blootstelling, afwijkingen aan de snijtanden waargenomen; het geen-effectniveau voor deze bevinding was in het 14-weekse onderzoek bij ratten 58-voudig.
De relevantie van deze bevindingen voor mensen is onbekend.
Voorbijgaande, met de behandeling samenhangende fysieke tekenen, sommige waarvan op neurale toxiciteit duidden, zoals ademen door open mond, speekselvloed, witte schuimachtige emesis, ataxie, trillen, verminderde activiteit, en/of gebogen houding werden bij honden waargenomen bij een blootstelling van ongeveer 23 maal de klinische blootstelling.
Daarnaast werd zeer lichte tot lichte degeneratie van skeletspieren histologisch waargenomen bij doses die leidden tot een systemische blootstelling van ongeveer 23 maal die bij de mens.
Een geen-effectniveau voor deze bevindingen werd gevonden bij een 6-voudige blootstelling van het klinische blootstellingsniveau.
Van sitagliptine is in het preklinisch onderzoek geen genotoxiciteit vastgesteld.
Sitagliptine was bij muizen niet carcinogeen.
Bij ratten was er bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens een verhoogde incidentie van hepatische adenomen en carcinomen.
Omdat hepatotoxiciteit blijkt te correleren met inductie van hepatische neoplasie bij ratten, was deze verhoogde incidentie van hepatische tumoren bij ratten waarschijnlijk secundair aan chronische levertoxiciteit bij deze hoge dosis.
Vanwege de hoge veiligheidsmarge (19-voudig bij dit geen-
33 effectniveau) worden deze neoplastische veranderingen niet relevant geacht voor de situatie bij de mens.
Er werden bij mannetjes- en vrouwtjesratten die vóór en tijdens de paringsperiode sitagliptine kregen, geen ongunstige effecten op de fertiliteit waargenomen.
In een onderzoek naar pre-/postnatale ontwikkeling bij ratten gaf sitagliptine geen bijwerkingen te zien.
Onderzoek naar reproductietoxiciteit gaf een lichte, met de behandeling samenhangende verhoogde incidentie van foetale ribdeformaties (ontbrekende, hypoplastische of golvende ribben) te zien in de nakomelingen van ratten bij een systemische blootstelling die meer dan 29 maal hoger was dan die bij de mens.
Maternale toxiciteit werd bij konijnen gezien bij meer dan 29 maal de blootstelling bij de mens.
Gezien de hoge veiligheidsmarges suggereren deze bevindingen geen relevant risico voor de voortplanting bij de mens.
Sitagliptine wordt bij zogende ratten in aanzienlijke hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden (melk/plasmaratio 4:1).
Metformine Uit preklinisch conventioneel onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosistoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeenpotentieel, reproductietoxiciteit blijken geen bijzondere risico's voor de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern: microkristallijne cellulose (E460) povidon K29/32 (E1201) natriumlaurylsulfaat natriumstearylfumaraat
Filmomhulling: polyvinylalcohol macrogol 3350 talk (E553b) titaniumdioxide (E171) rood ijzeroxide (E172) zwart ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
24 maanden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 ° C.
34 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 112, 168, 196 filmomhulde tabletten, grootverpakkingen met 196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tabletten.
Verpakking met 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleververpakking).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/457/008 EU/1/08/457/009 EU/1/08/457/010 EU/1/08/457/011 EU/1/08/457/012 EU/1/08/457/013 EU/1/08/457/014 EU/1/08/457/016
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
16 juli 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
35 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
36 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de houder van de vergunning voor de vervaardiging verantwoordelijk voor vrijgifte
Frosst Iberica S.A.
Via Complutense 140 ES-28805 Alcala de Henares â Madrid Spanje
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantie Voordat en terwijl het product op de markt is, moet de registratiehouder een functionerend farmacovigilantiesysteem hebben zoals beschreven in versie 4 in Module 1.8.1. van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en.
Risicomanagement De registratiehouder verplicht zich de in het farmacovigilantieplan omschreven studies en aanvullende farmacovigilantieactiviteiten te verrichten, zoals overeengekomen in versie 1.1. van het risicobeheersplan (Risk Management Plan â RMP) in Module 1.8.2. van de aanvraag voor het in de handel brengen en alle volgende door de CHMP geaccepteerde aanpassingen van het RMP.
Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use moet de aangepaste RMP samen met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een aangepaste RMP worden ingediend ⢠Als nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het huidige farmacovigilantieplan of risicobeheersactiviteiten ⢠Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeheers) mijlpaal Als de EMEA daarom verzoekt.
37 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
38 A.
ETIKETTERING
39 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking voor Efficib 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Efficib 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten sitagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg sitagliptine (als fosfaatmonohydraat) en 850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten.
28 filmomhulde tabletten.
56 filmomhulde tabletten.
112 filmomhulde tabletten.
168 filmomhulde tabletten.
196 filmomhulde tabletten Grootverpakking met 196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tabletten.
50 x 1 filmomhulde tablet.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
40 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/457/001 14 filmomhulde tabletten EU/1/08/457/002 28 filmomhulde tabletten EU/1/08/457/003 56 filmomhulde tabletten EU/1/08/457/004112 filmomhulde tabletten EU/1/08/457/005 168 filmomhulde tabletten EU/1/08/457/006 196 filmomhulde tabletten EU/1/08/457/007 50 x 1 filmomhulde tablet EU/1/08/457/015 196 (2 x 98) filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Efficib 50 mg 850 mg
41 GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Grootverpakkingen met 196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tabletten â zonder blue box 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Efficib 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten sitagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg sitagliptine (als fosfaatmonohydraat) en 850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Onderdeel van een grootverpakking bestaande uit 2 verpakkingen, elk met 98 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C.
42 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/457/015
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
43 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor Efficib 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Efficib 50 mg/850 mg tabletten sitagliptine/metformine HCl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking voor Efficib 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Efficib 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten sitagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDD(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg sitagliptine (als fosfaatmonohydraat) en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten.
28 filmomhulde tabletten.
56 filmomhulde tabletten.
112 filmomhulde tabletten.
168 filmomhulde tabletten.
196 filmomhulde tabletten Grootverpakking met 196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tabletten.
50 x 1 filmomhulde tablet.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
45 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/457/008 14 filmomhulde tabletten EU/1/08/457/009 28 filmomhulde tabletten EU/1/08/457/010 56 filmomhulde tabletten EU/1/08/457/011 112 filmomhulde tabletten EU/1/08/457/012 168 filmomhulde tabletten EU/1/08/457/013 196 filmomhulde tabletten EU/1/08/457/014 50 x 1 filmomhulde tablet EU/1/08/457/016 196 (2 x 98) filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Efficib 50 mg 1000 mg
46 GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Grootverpakkingen met 196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tabletten â zonder blue box 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Efficib 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten sitagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg sitagliptine (als fosfaatmonohydraat) en 1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Onderdeel van een grootverpakking bestaande uit 2 verpakkingen, elk met 98 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C.
47 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/457/016
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor Efficib 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Efficib 50 mg/1000 mg tabletten sitagliptine/metformine HCl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
49 B.
BIJSLUITER
50 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Efficib 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten sitagliptine/metforminehydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Efficib en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Efficib gebruikt 3.
Hoe wordt Efficib ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Efficib 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EFFICIB EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
De naam van uw tablet is Efficib.
Efficib bevat twee verschillende geneesmiddelen: sitagliptine en metformine. ⢠sitagliptine behoort tot een klasse geneesmiddelen die DPP-4-remmers (dipeptidylpeptidase-4- remmers) worden genoemd ⢠metformine behoort tot een klasse geneesmiddelen, die biguaniden worden genoemd.
Zij werken samen om de bloedglucose van patiënten met een vorm van diabetes, â type 2-diabetes mellitusâ genoemd, te verlagen.
Efficib helpt de hoeveelheid insuline na een maaltijd beter op peil te brengen en vermindert de hoeveelheid suiker die door het lichaam wordt gemaakt.
Samen met dieet en lichaamsbeweging helpt dit geneesmiddel om uw bloedglucose te verlagen.
Efficib kan alleen of in combinatie met een sulfonylureumderivaat (een ander geneesmiddel voor diabetes) worden gebruikt.
Wat is type 2-diabetes?
Type 2-diabetes wordt ook niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus of NIDDM genoemd.
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij uw lichaam onvoldoende insuline aanmaakt en waarbij de insuline die uw lichaam wel maakt niet zo goed werkt als zou moeten.
Uw lichaam kan ook te veel suiker maken.
Als dat gebeurt, hoopt deze suiker (glucose) zich in het bloed op.
Dat kan tot ernstige medische problemen leiden zoals hartziekten, nierziekten, blindheid en amputatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EFFICIB GEBRUIKT
Gebruik Efficib niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor sitagliptine of metformine of voor één van de andere
bestanddelen van Efficib (zie rubriek 6)
- als u diabetische ketoacidose heeft (een complicatie van diabetes met snel gewichtsverlies,
misselijkheid of braken) of als u een diabetisch coma heeft gehad
51
- als u problemen met uw nieren heeft
- als u een ernstige infectie heeft of uitgedroogd bent
- als u een röntgenonderzoek moet ondergaan waarbij een kleurstof geïnjecteerd wordt.
Op de dag
van het röntgenonderzoek en enkele dagen daarna mag u Efficib niet innemen
- als u kortgeleden een hartaanval heeft gehad, als u ernstige problemen heeft met de
bloedsomloop (zoals â shockâ) of problemen met de ademhaling
- als u problemen met uw lever heeft
- als u te veel alcohol gebruikt (iedere dag of alleen soms)
- als u borstvoeding geeft.
Neem Efficib niet in als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker voordat u Efficib gaat innemen.
Wees extra voorzichtig met Efficib Overleg, voordat u Efficib gaat innemen, met uw arts of apotheker:
- als u type 1-diabetes heeft.
Dit wordt ook wel insulineafhankelijke diabetes genoemd
- als u een van de volgende symptomen heeft: u voelt zich niet lekker of koud, u bent erg
misselijk of moet overgeven, u heeft buikpijn, onverklaarbaar gewichtsverlies, spierkramp of versnelde ademhaling.
Metforminehydrochloride, een van de bestanddelen van Efficib, kan melkzuurvergiftiging veroorzaken; dit is een zeldzame, maar ernstige bijwerking waarbij zich melkzuur in het bloed ophoopt.
Melkzuurvergiftiging kan dodelijk zijn.
Melkzuurvergiftiging is een medisch spoedgeval dat in het ziekenhuis behandeld moet worden.
Als u symptomen van melkzuurvergiftiging opmerkt, stop dan met het gebruik van Efficib en neem direct contact op met een arts
- Tijdens behandeling met Efficib zal uw arts ten minste eenmaal per jaar uw nierfunctie
controleren; bij ouderen en bij personen met (dreigende) verminderde nierfunctie moet deze controle vaker plaatsvinden
- als u een allergische reactie op sitagliptine, metformine of Efficib heeft of heeft gehad
- als u Efficib samen met een sulfonylureumderivaat (middel tegen diabetes) gebruikt, omdat u
dan last kunt krijgen van een lage bloedglucose (hypoglykemie).
Misschien zal uw arts de dosis van uw sulfonylureumderivaat verminderen
- als u een operatie onder algehele, spinale of epidurale (ruggenprik) verdoving moet ondergaan.
Misschien krijgt u het advies om van enkele dagen voor tot enkele dagen na de operatie te stoppen met Efficib
- als u jonger bent dan 18 jaar
Als u twijfelt of een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, neem dan voordat u Efficib gaat gebruiken contact op met uw arts of apotheker.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, zoals kruidengeneesmiddelen.
De volgende geneesmiddelen zijn hierbij extra belangrijk: ⢠geneesmiddelen voor ontstekingsziekten zoals astma of gewrichtsontsteking (corticosteroïden) ⢠bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk (ACE-remmers) ⢠geneesmiddelen die u meer laten plassen (diuretica) ⢠bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van astma (β -sympaticomimetica) ⢠jodiumhoudende contrastmiddelen of geneesmiddelen die alcohol bevatten
Inname van Efficib met voedsel en drank Neem Efficib in bij de maaltijd om de kans op maagklachten te verkleinen.
52 Zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden, moeten met hun arts overleggen voordat zij Efficib innemen.
U mag Efficib niet tijdens de zwangerschap gebruiken.
Metformine komt bij de mens in kleine hoeveelheden in de moedermelk.
Het is onbekend of sitagliptine bij de mens in de moedermelk komt.
Het is onbekend of Efficib bij de mens in de moedermelk komt.
Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, mag u Efficib niet gebruiken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten van Efficib op het vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.
Houd er echter bij het rijden of het bedienen van machines rekening mee dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn.
Het gebruik van Efficib samen met een sulfonylureumderivaat kan hypoglykemie veroorzaken; hypoglykemie kan invloed hebben op uw vermogen om een auto te besturen, machines te bedienen of te werken op een plaats waar u niet stabiel staat.
3.
HOE WORDT EFFICIB INGENOMEN
Volg bij het gebruik van Efficib nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
⢠Neem Efficib:
⢠â¢
Twee keer per dag via de mond Bij de maaltijd om de kans op maagklachten te verkleinen.
⢠Mogelijk moet uw arts de dosis verhogen om uw bloedglucose goed te verlagen.
⢠Blijf Efficib gebruiken voor zolang als uw arts het voorschrijft zodat uw bloedglucose onder controle blijft.
Ga door met uw dieet tijdens behandeling met Efficib en zorg ervoor dat u de opname van koolhydraten goed over de dag verdeelt.
Als u overgewicht heeft, ga dan door met het voorgeschreven energiebeperkte dieet.
Het is niet waarschijnlijk dat u bij gebruik van alleen Efficib een te laag bloedsuiker (hypoglykemie) krijgt.
Als u Efficib samen met een sulfonylureumderivaat gebruikt, kunt u een laag bloedsuiker krijgen en kan uw arts de dosis van het sulfonylureumderivaat verlagen.
Soms moet u voor enige tijd met het geneesmiddel stoppen.
Vraag uw arts om advies als u:
⢠een aandoening heeft waarbij u grote hoeveelheden lichaamsvloeistoffen verliest (dehydratie of uitdroging).
Dit kan gebeuren als u erg misselijk bent en veel moet braken, diarree of koorts heeft of als u veel minder drinkt dan normaal ⢠een operatie moet ondergaan ⢠een röntgenonderzoek moet ondergaan waarbij u een injectie krijgt met kleurstof of contrastmiddel
Wat u moet doen als u meer van Efficib heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer dan de voorgeschreven dosis Efficib heeft ingenomen, neem dan direct contact op met uw arts.
53 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Efficib in te nemen Als u een dosis overslaat, neem deze dan in zodra u hieraan denkt.
Als u er niet aan denkt totdat het tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga door met het normale schema.
Neem geen dubbele dosis Efficib in.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Efficib bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In zeer zeldzame gevallen hebben patiënten die metformine (een van de werkzame bestanddelen van Efficib) gebruikten een ernstige aandoening gekregen die melkzuurvergiftiging wordt genoemd (te veel melkzuur in het bloed).
Als dat gebeurt, is dat vaker bij mensen bij wie de nieren niet goed werken.
Als u een van de volgende verschijnselen krijgt, stop dan met het gebruik van Efficib en raadpleeg direct een arts: ⢠misselijkheid of overgeven, buikpijn, spierkramp, onverklaarbaar gewichtsverlies, snelle ademhaling, en koud of onprettig gevoel.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (zullen waarschijnlijk bij meer dan 1 op 10 patiënten optreden).
Vaak voorkomende bijwerkingen (zullen waarschijnlijk bij minder dan 1 op 10 maar meer dan 1 op 100 patiënten optreden).
Soms voorkomende bijwerkingen (zullen waarschijnlijk bij minder dan 1 op 100 maar meer dan 1 op 1000 patiënten optreden).
Zelden voorkomende bijwerkingen (zullen waarschijnlijk bij minder dan 1 op 1000 maar meer dan 1 op 10.000 patiënten optreden).
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (zullen waarschijnlijk bij minder dan 1 op 10.000 patiënten optreden).
Sommige patiënten die metformine gebruikten kregen de volgende bijwerkingen toen ze met sitagliptine begonnen:
Vaak: misselijkheid Soms: gewichtsverlies, gebrek aan eetlust, buikpijn, diarree, lage bloedglucose, slaperigheid
Sommige patiënten hebben last van de maag gekregen toen ze waren begonnen met een combinatie van sitagliptine en metformine samen.
Sommige patiënten hebben bij gebruik van Efficib in combinatie met een sulfonylureumderivaat de volgende bijwerkingen gekregen:
Zeer vaak: lage bloedglucose Vaak: verstopping
Sommige patiënten hebben bij gebruik van alleen sitagliptine de volgende bijwerkingen gekregen:
Vaak: lage bloedglucose, hoofdpijn Soms: duizeligheid, verstopping
Daarnaast hebben sommige patiënten bij gebruik van sitagliptine de volgende bijwerkingen gemeld:
Vaak: ontsteking aan het bovenste deel van de luchtwegen, verstopte neus of loopneus en keelpijn, artrose, pijn in arm of been.
Sinds Efficib of sitagliptine, een van de bestanddelen van Efficib, op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen ook gemeld (frequentie onbekend): allergische reacties, die ernstig kunnen zijn, waaronder uitslag, netelroos en zwelling van gezicht, lippen, tong en keel waardoor ademen of slikken
54 moeilijk kan zijn.
Als u een allergische reactie krijgt, stop dan met het gebruik van Efficib en bel direct uw arts.
Uw arts kan een geneesmiddel voor de behandeling van de allergische reactie en een ander geneesmiddel voor de diabetes voorschrijven.
Sommige patiënten hebben de volgende bijwerkingen gekregen bij gebruik van metformine alleen:
Zeer vaak: misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en gebrek aan eetlust Vaak: een metaalsmaak in de mond Zeer zelden: tekort aan vitamine B12, hepatitis (een leveraandoening), huiduitslag met jeuk of roodheid van de huid, melkzuurvergiftiging (te veel melkzuur in het bloed), vooral bij patiënten bij wie de nieren minder goed werken.
De symptomen van melkzuurvergiftiging zijn onder andere: u heeft het koud of u voelt zich niet lekker, u bent erg misselijk of moet overgeven, u heeft buikpijn, onverklaarbaar gewichtsverlies of een versnelde ademhaling.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EFFICIB
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Efficib niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de strip en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30 ° C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Efficib
- De werkzame bestanddelen zijn sitagliptine en metformine.
Elke filmomhulde tablet bevat
50 mg sitagliptine (als fosfaatmonohydraat) en 850 mg metforminehydrochloride.
- De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose (E460), povidon K 29/32 (E1201),
natriumlaurylsulfaat en natriumstearylfumaraat.
Daarnaast bevat de filmomhulling de volgende, onwerkzame bestanddelen: polyvinylalcohol, macrogol 3350, talk (E553b), titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172) en zwart ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Efficib er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Capsulevormige, roze filmomhulde tabletten met aan één zijde â 515â.
Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 112, 168, 196 filmomhulde tabletten, grootverpakkingen met 196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tabletten.
Verpakking van 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleververpakking).
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten op de markt gebracht.
55 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Frosst Iberica S.A.
Via Compultense 140 28805 Alcala de Henares Spanje
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 800 386 93 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 800 386 93 [email protected]
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел.: +359 2 819 3740 [email protected]
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00 [email protected]
Ä eská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 [email protected]
Malta A.M.Mangion Ltd.
Tel: +356 2397 6100 [email protected]
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 [email protected]
Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: +31 (0) 23 5153153 [email protected]
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 [email protected]
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected]
Eesti Merck Sharp & Dohme OÃ Tel.: +372 613 9750 [email protected]
Ãsterreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]
Eλλάδα BIANEΠΠ.ΠΤηλ: +3 0210 80091 11 [email protected]
Polska MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected]
España Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 [email protected]
56 France Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 [email protected]
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +4021 529 29 00 [email protected]
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +386 1 5204201 [email protected]
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi: +354 540 8000 [email protected]
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 [email protected]
Î talia Addenda Pharma S.r.l. tel.: +39 06 91393303 [email protected]
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 [email protected]
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 14 00 [email protected]
Latvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ Tel: +371 7364 224 [email protected]
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 [email protected]
Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ Tel. +370 5 278 02 47 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
57 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Efficib 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten sitagliptine/metforminehydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Efficib en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Efficib gebruikt 3.
Hoe wordt Efficib ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Efficib 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EFFICIB EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
De naam van uw tablet is Efficib.
Efficib bevat twee verschillende geneesmiddelen: sitagliptine en metformine. ⢠sitagliptine behoort tot een klasse geneesmiddelen die DPP-4-remmers (dipeptidylpeptidase-4- remmers) worden genoemd ⢠metformine behoort tot een klasse geneesmiddelen, die biguaniden worden genoemd.
Zij werken samen om de bloedglucose van patiënten met een vorm van diabetes, â type 2-diabetes mellitusâ genoemd, te verlagen.
Efficib helpt de hoeveelheid insuline na een maaltijd beter op peil te brengen en vermindert de hoeveelheid suiker die door het lichaam wordt gemaakt.
Samen met dieet en lichaamsbeweging helpt dit geneesmiddel om uw bloedglucose te verlagen.
Efficib kan alleen of in combinatie met een sulfonylureumderivaat (een ander geneesmiddel voor diabetes) worden gebruikt.
Wat is type 2-diabetes?
Type 2-diabetes wordt ook niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus of NIDDM genoemd.
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij uw lichaam onvoldoende insuline aanmaakt en waarbij de insuline die uw lichaam wel maakt niet zo goed werkt als zou moeten.
Uw lichaam kan ook te veel suiker maken.
Als dat gebeurt, hoopt deze suiker (glucose) zich in het bloed op.
Dat kan tot ernstige medische problemen leiden zoals hartziekten, nierziekten, blindheid en amputatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EFFICIB GEBRUIKT
Gebruik Efficib niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor sitagliptine of metformine of voor één van de andere
bestanddelen van Efficib (zie rubriek 6)
- als u diabetische ketoacidose heeft (een complicatie van diabetes met snel gewichtsverlies,
misselijkheid of braken) of als u een diabetisch coma heeft gehad
58
- als u problemen met uw nieren heeft
- als u een ernstige infectie heeft of uitgedroogd bent
- als u een röntgenonderzoek moet ondergaan waarbij een kleurstof geïnjecteerd wordt.
Op de dag
van het röntgenonderzoek en enkele dagen daarna mag u Efficib niet innemen
- als u kortgeleden een hartaanval heeft gehad, als u ernstige problemen heeft met de
bloedsomloop (zoals â shockâ) of problemen met de ademhaling
- als u problemen met uw lever heeft
- als u te veel alcohol gebruikt (iedere dag of alleen soms)
- als u borstvoeding geeft.
Neem Efficib niet in als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker voordat u Efficib gaat innemen.
Wees extra voorzichtig met Efficib Overleg, voordat u Efficib gaat innemen, met uw arts of apotheker:
- als u type 1-diabetes heeft.
Dit wordt ook wel insulineafhankelijke diabetes genoemd
- als u een van de volgende symptomen heeft: u voelt zich niet lekker of koud, u bent erg
misselijk of moet overgeven, u heeft buikpijn, onverklaarbaar gewichtsverlies, spierkramp of versnelde ademhaling.
Metforminehydrochloride, een van de bestanddelen van Efficib, kan melkzuurvergiftiging veroorzaken; dit is een zeldzame, maar ernstige bijwerking waarbij zich melkzuur in het bloed ophoopt.
Melkzuurvergiftiging kan dodelijk zijn.
Melkzuurvergiftiging is een medisch spoedgeval dat in het ziekenhuis behandeld moet worden.
Als u symptomen van melkzuurvergiftiging opmerkt, stop dan met het gebruik van Efficib en neem direct contact op met een arts
- Tijdens behandeling met Efficib zal uw arts ten minste eenmaal per jaar uw nierfunctie
controleren; bij ouderen en bij personen met (dreigende) verminderde nierfunctie moet deze controle vaker plaatsvinden
- als u een allergische reactie op sitagliptine, metformine of Efficib heeft of heeft gehad
- als u Efficib samen met een sulfonylureumderivaat (middel tegen diabetes) gebruikt, omdat u
dan last kunt krijgen van een lage bloedglucose (hypoglykemie).
Misschien zal uw arts de dosis van uw sulfonylureumderivaat verminderen
- als u een operatie onder algehele, spinale of epidurale (ruggenprik) verdoving moet ondergaan.
Misschien krijgt u het advies om van enkele dagen voor tot enkele dagen na de operatie te stoppen met Efficib
- als u jonger bent dan 18 jaar
Als u twijfelt of een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, neem dan voordat u Efficib gaat gebruiken contact op met uw arts of apotheker.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, zoals kruidengeneesmiddelen.
De volgende geneesmiddelen zijn hierbij extra belangrijk: ⢠geneesmiddelen voor ontstekingsziekten zoals astma of gewrichtsontsteking (corticosteroïden) ⢠bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk (ACE-remmers) ⢠geneesmiddelen die u meer laten plassen (diuretica) ⢠bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van astma (β -sympaticomimetica) ⢠jodiumhoudende contrastmiddelen of geneesmiddelen die alcohol bevatten
Inname van Efficib met voedsel en drank Neem Efficib in bij de maaltijd om de kans op maagklachten te verkleinen.
59 Zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden, moeten met hun arts overleggen voordat zij Efficib innemen.
U mag Efficib niet tijdens de zwangerschap gebruiken.
Metformine komt bij de mens in kleine hoeveelheden in de moedermelk.
Het is onbekend of sitagliptine bij de mens in de moedermelk komt.
Het is onbekend of Efficib bij de mens in de moedermelk komt.
Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, mag u Efficib niet gebruiken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten van Efficib op het vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.
Houd er echter bij het rijden of het bedienen van machines rekening mee dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn.
Het gebruik van Efficib samen met een sulfonylureumderivaat kan hypoglykemie veroorzaken; hypoglykemie kan invloed hebben op uw vermogen om een auto te besturen, machines te bedienen of te werken op een plaats waar u niet stabiel staat.
3.
HOE WORDT EFFICIB INGENOMEN
Volg bij het gebruik van Efficib nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
⢠Neem Efficib:
⢠â¢
twee keer per dag via de mond bij de maaltijd om de kans op maagklachten te verkleinen.
⢠Mogelijk moet uw arts de dosis verhogen om uw bloedglucose goed te verlagen.
⢠Blijf Efficib gebruiken voor zolang als uw arts het voorschrijft zodat uw bloedglucose onder controle blijft.
Ga door met uw dieet tijdens behandeling met Efficib en zorg ervoor dat u de opname van koolhydraten goed over de dag verdeelt.
Als u overgewicht heeft, ga dan door met het voorgeschreven energiebeperkte dieet.
Het is niet waarschijnlijk dat u bij gebruik van alleen Efficib een te laag bloedsuiker (hypoglykemie) krijgt.
Als u Efficib samen met een sulfonylureumderivaat gebruikt, kunt u een laag bloedsuiker krijgen en kan uw arts de dosis van het sulfonylureumderivaat verlagen.
Soms moet u voor enige tijd met het geneesmiddel stoppen.
Vraag uw arts om advies als u:
⢠een aandoening heeft waarbij u grote hoeveelheden lichaamsvloeistoffen verliest (dehydratie of uitdroging).
Dit kan gebeuren als u erg misselijk bent en veel moet braken, diarree of koorts heeft of als u veel minder drinkt dan normaal ⢠een operatie moet ondergaan ⢠een röntgenonderzoek moet ondergaan waarbij u een injectie krijgt met kleurstof of contrastmiddel
Wat u moet doen als u meer van Efficib heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer dan de voorgeschreven dosis Efficib heeft ingenomen, neem dan direct contact op met uw arts.
60 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Efficib in te nemen Als u een dosis overslaat, neem deze dan in zodra u hieraan denkt.
Als u er niet aan denkt totdat het tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga door met het normale schema.
Neem geen dubbele dosis Efficib in.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Efficib bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In zeer zeldzame gevallen hebben patiënten die metformine (een van de werkzame bestanddelen van Efficib) gebruikten een ernstige aandoening gekregen die melkzuurvergiftiging wordt genoemd (te veel melkzuur in het bloed).
Als dat gebeurt, is dat vaker bij mensen bij wie de nieren niet goed werken.
Als u een van de volgende verschijnselen krijgt, stop dan met het gebruik van Efficib en raadpleeg direct een arts: ⢠misselijkheid of overgeven, buikpijn, spierkramp, onverklaarbaar gewichtsverlies, snelle ademhaling, en koud of onprettig gevoel.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (zullen waarschijnlijk bij meer dan 1 op 10 patiënten optreden).
Vaak voorkomende bijwerkingen (zullen waarschijnlijk bij minder dan 1 op 10 maar meer dan 1 op 100 patiënten optreden).
Soms voorkomende bijwerkingen (zullen waarschijnlijk bij minder dan 1 op 100 maar meer dan 1 op 1000 patiënten optreden).
Zelden voorkomende bijwerkingen (zullen waarschijnlijk bij minder dan 1 op 1000 maar meer dan 1 op 10.000 patiënten optreden).
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (zullen waarschijnlijk bij minder dan 1 op 10.000 patiënten optreden).
Sommige patiënten die metformine gebruikten kregen de volgende bijwerkingen toen ze met sitagliptine begonnen:
Vaak: misselijkheid Soms: gewichtsverlies, gebrek aan eetlust, buikpijn, diarree, lage bloedglucose, slaperigheid
Sommige patiënten hebben last van de maag gekregen toen ze waren begonnen met een combinatie van sitagliptine en metformine samen.
Sommige patiënten hebben bij gebruik van Efficib in combinatie met een sulfonylureumderivaat de volgende bijwerkingen gekregen:
Zeer vaak: lage bloedglucose Vaak: verstopping
Sommige patiënten hebben bij gebruik van alleen sitagliptine de volgende bijwerkingen gekregen:
Vaak: lage bloedglucose, hoofdpijn Soms: duizeligheid, verstopping
Daarnaast hebben sommige patiënten bij gebruik van sitagliptine de volgende bijwerkingen gemeld:
Vaak: ontsteking aan het bovenste deel van de luchtwegen, verstopte neus of loopneus en keelpijn, artrose, pijn in arm of been.
Sinds Efficib of sitagliptine, een van de bestanddelen van Efficib, op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen ook gemeld (frequentie onbekend): allergische reacties, die ernstig kunnen zijn, waaronder uitslag, netelroos en zwelling van gezicht, lippen, tong en keel waardoor ademen of slikken
61 moeilijk kan zijn.
Als u een allergische reactie krijgt, stop dan met het gebruik van Efficib en bel direct uw arts.
Uw arts kan een geneesmiddel voor de behandeling van de allergische reactie en een ander geneesmiddel voor de diabetes voorschrijven.
Sommige patiënten hebben de volgende bijwerkingen gekregen bij gebruik van metformine alleen:
Zeer vaak: misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en gebrek aan eetlust Vaak: een metaalsmaak in de mond Zeer zelden: tekort aan vitamine B12, hepatitis (een leveraandoening), huiduitslag met jeuk of roodheid van de huid, melkzuurvergiftiging (te veel melkzuur in het bloed), vooral bij patiënten bij wie de nieren minder goed werken.
De symptomen van melkzuurvergiftiging zijn onder andere: u heeft het koud of u voelt zich niet lekker, u bent erg misselijk of moet overgeven, u heeft buikpijn, onverklaarbaar gewichtsverlies of een versnelde ademhaling.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EFFICIB
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Efficib niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de strip en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30 ° C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Efficib
- De werkzame bestanddelen zijn sitagliptine en metformine.
Elke filmomhulde tablet bevat
50 mg sitagliptine (als fosfaatmonohydraat) en 1000 mg metforminehydrochloride.
- De andere bestanddelen zijn: microkristallijne cellulose (E460), povidon K 29/32 (E1201),
natriumlaurylsulfaat en natriumstearylfumaraat.
Daarnaast bevat de filmomhulling de volgende, onwerkzame bestanddelen: polyvinylalcohol, macrogol 3350, talk (E553b), titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172) en zwart ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Efficib er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Capsulevormige, roze filmomhulde tabletten met aan één zijde â 577â.
Ondoorzichtige doordrukstrips (PVC/PE/PVDC en aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 112, 168, 196 filmomhulde tabletten, grootverpakkingen met 196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tabletten.
Verpakking van 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde doordrukstrips (eenheidsafleververpakking).
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten op de markt gebracht.
62 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Frosst Iberica S.A.
Via Compultense 140 28805 Alcala de Henares Spanje
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 800 386 93 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 800 386 93 [email protected]
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел.: +359 2 819 3740 [email protected]
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00 [email protected]
Ä eská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 [email protected]
Malta A.M.Mangion Ltd.
Tel: +356 2397 6100 [email protected]
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 [email protected]
Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: +31 (0) 23 5153153 [email protected]
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 [email protected]
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected]
Eesti Merck Sharp & Dohme OÃ Tel.: +372 613 9750 [email protected]
Ãsterreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]
Eλλάδα BIANEΠΠ.ΠΤηλ: +3 0210 80091 11 [email protected]
Polska MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected]
España Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 [email protected]
63 France Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 [email protected]
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +4021 529 29 00 [email protected]
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +386 1 5204201 [email protected]
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi: +354 540 8000 [email protected]
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 [email protected]
Î talia Addenda Pharma S.r.l. tel.: +39 06 91393303 [email protected] ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 [email protected]
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 [email protected] Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 14 00 [email protected]
Latvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ Tel: +371 7364 224 [email protected]
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 [email protected]
Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ Tel. +370 5 278 02 47 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
64
| human medication | efficib |
BIJLAGE
VOORWAARDEN EN BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN EEN GENEESMIDDEL DIE DIENENT TE WORDEN GEIMPLEMENTEERD VOOR DE LIDSTATEN.
1 VOORWAARDEN EN BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN EEN GENEESMIDDEL DIE DIENENT TE WORDEN GEIMPLEMENTEERD VOOR DE LIDSTATEN.
De lidstaten moeten ervoor zorg dragen dat alle volgende voorwaarden en beperkingen met betrekking tot een veilig en doeltreffend geneesmiddelengebruik zoals als onderstaand beschreven wordt implementeert:
De houder van deze vergunning voorzien aan alle voorschrijvers, die eventueel betrokken zijn bij het behandelen van patiënten met prasugrel, van voorlichtingsmateriaal.
Het samenstellen en de verspreiding van deze informatie zou moeten worden besproken met de wetenschappelijke verenigingen.
De resultaten van deze bespreking, en indien van toepassing het materiaal, moet worden goedgekeurd door Nationale Bevoegde Autoriteiten en beschikbaar zijn voordat het in elke lidstaat op de markt wordt gebracht.
Het voorlichtingsmateriaal moet het volgende bevatten: ⢠Een kopie van de SPC ⢠Met de nadruk op: o Ernstige bloedingscomplicaties komen meer voor bij patiënten ⥠75 jaar (inclusief fatale voorvallen) of diegene met een gewicht < 60 kg. o Behandeling met prasugrel wordt in het algemeen niet aanbevolen bij patiënten ⥠75 jaar. o Als na een zorgvuldige en individuele baten-risicobeoordeling door de voorschrijvende arts een behandeling noodzakelijk is bij patiënten in de leeftijdsgroep ⥠75 jaar, dan behoort na een oplaaddosis van 60 mg, een lagere onderhoudsdosis van 5 mg te worden voorgeschreven. o Patiënten met een gewicht < 60 kg zouden een lagere onderhoudsdosis van 5 mg moeten krijgen. o Het bewijs voor een 5 mg dosis is alleen gebaseerd op PK/PD analyses en er bestaan geen huidige klinische gegevens over de veiligheid van deze dosis bij de risicovolle subgroep.
2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/984
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EFIENT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Efient?
Efient is een geneesmiddel dat de werkzame stof prasugrel bevat.
Het is verkrijgbaar als tabletten in de vorm van een dubbele pijl (geel:
5 mg, beige:
10 mg).
Wanneer wordt Efient voorgeschreven?
Efient wordt gelijktijdig gebruikt met aspirine voor de preventie van atherotrombotische complicaties (problemen veroorzaakt door bloedpropjes en verharde slagaders) bij patiënten met acuut coronair syndroom die een percutane coronaire ingreep (dotterbehandeling) ondergaan.
Onder de benaming acuut coronair syndroom valt een groep ziekten waartoe ook onstabiele angina (ernstige pijn op de borst) en een hartaanval behoren.
Een percutane coronaire ingreep is een operatie waarbij vernauwde kransaders (bloedvaten in het hart) worden verwijd.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Efient gebruikt?
De behandeling met Efient begint met een eenmalige dosis van 60 mg.
Deze wordt gevolgd door een dosis van 10 mg eenmaal daags, behalve bij patiënten die minder dan 60 kg wegen: zij nemen 5 mg eenmaal daags.
Het geneesmiddel kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Patiënten die Efient gebruiken, moeten daarnaast aspirine in de door hun arts voorgeschreven dosis innemen.
Aanbevolen wordt een behandelingsduur van maximaal een jaar met Efient en aspirine.
Het gebruik van Efient wordt niet aanbevolen voor patiënten jonger dan 18 jaar, omdat er onvoldoende informatie over de veiligheid en de werkzaamheid bij deze leeftijdsgroep beschikbaar is.
Gebruik wordt evenmin aanbevolen voor patiënten ouder dan 75 jaar, tenzij de arts een zorgvuldige baten- risicobeoordeling uitvoert en een behandeling met Efient noodzakelijk acht.
In dergelijke gevallen dient na een oplaadosis van 60 mg een dagelijkse dosis van 5 mg te worden voorgeschreven.
Hoe werkt Efient?
De werkzame stof in Efient, prasugrel, is een bloedplaatjesaggregatieremmer.
Dat betekent dat het de vorming van bloedklonters helpt voorkomen.
Het stollen van het bloed wordt veroorzaakt door speciale cellen in het bloed, de bloedplaatjes, die samenklonteren (aggregeren).
Prasugrel houdt de samenklontering van de bloedplaatjes tegen door te voorkomen dat de stof ADP zich aan een receptor
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. op het oppervlak van de bloedplaatjes kan binden.
Als gevolg hiervan worden de bloedplaatjes minder â plakkerigâ, zodat het risico op vorming van een bloedstolsel kleiner wordt en het middel zo kan helpen een hartaanval of herseninfarct te voorkomen.
Hoe is Efient onderzocht?
De werkzaamheid van Efient werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
In een hoofdonderzoek werd Efient, toegediend als een oplaadosis van 60 mg gevolgd door een onderhoudsdosis van 10 mg, vergeleken met clopidogrel (een andere bloedplaatjesaggregatieremmer).
Beide geneesmiddelen werden in combinatie met aspirine ingenomen.
Bij het onderzoek waren bijna 14 000 volwassenen met acuut coronair syndroom betrokken die een percutane coronaire ingreep zouden ondergaan.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verlaging van het totale aantal cardiovasculaire sterfgevallen (overlijden door problemen met het hart of de bloedvaten), hartaanvallen of beroertes.
De patiënten werden gemiddeld gedurende 14,5 maanden gevolgd.
Welke voordelen bleek Efient tijdens de studies te hebben?
Efient bleek werkzamer dan clopidogrel voor de verlaging van het totale aantal cardiovasculaire sterfgevallen, hartaanvallen of beroertes.
Aan het einde van het onderzoek was 9% van de patiënten die met Efient waren behandeld, overleden aan cardiovasculaire oorzaken of had een hartaanval of beroerte gehad (643 van de 6 813), tegen 11% van de patiënten die clopidogrel innamen (781 van de 6 795).
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Efient in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Efient (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn anemie (lage concentratie rode bloedcellen), hematoom (een bloedophoping onder de huid of in een spier), neusbloedingen, maag- of darmbloedingen, uitslag, bloed in de urine, bloedingen op de naaldpunctieplaats, hematoom op de punctieplaats en blauwe plekken.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Efient.
Efient mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor prasugrel of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet worden gebruikt bij patiënten die lijden aan een ziekte die ernstige bloedingen veroorzaakt, die een beroerte of transiënte ischemische aanval (een tijdelijke verminderde bloedtoevoer naar een deel van de hersenen) hebben gehad of lijden aan een ernstige leverfunctiestoornis.
Waarom is Efient goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Efient groter zijn dan de risicoâ s, wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met aspirine voor de preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten met acuut coronair syndroom die een primaire of uitgestelde percutane coronaire ingreep ondergaan.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Efient.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Efient te waarborgen?
De fabrikant van Efient zorgt ervoor dat in alle lidstaten voorlichtingsmateriaal beschikbaar komt voor artsen die het geneesmiddel zullen voorschrijven.
Daarin wordt informatie opgenomen over hoe het geneesmiddel veilig voorgeschreven kan worden.
Bovendien zullen artsen erop worden gewezen dat het middel niet wordt aanbevolen voor patiënten ouder dan 75 jaar.
Overige informatie over Efient:
De Europese Commissie heeft op 25 februari 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Efient verleend aan Eli Lilly Nederland BV.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Efient.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2009.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/08/503/001 EU/1/08/503/002 EU/1/08/503/003 EU/1/08/503/004 EU/1/08/503/005 EU/1/08/503/006 EU/1/08/503/007 EU/1/08/503/008 EU/1/08/503/009 EU/1/08/503/010 EU/1/08/503/011 EU/1/08/503/012 EU/1/08/503/013 EU/1/08/503/014
Efient Efient Efient Efient Efient Efient Efient Efient Efient Efient Efient Efient Efient Efient
5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
blister (alu) blister (alu) blister (alu) blister (alu) blister (alu) blister (alu) blister (alu) blister (alu) blister (alu) blister (alu) blister (alu) blister (alu) blister (alu) blister (alu)
14 tabletten 28 tabletten 30 x 1 tablet 56 tabletten 84 tabletten 90 x 1 tablet 98 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 x 1 tablet 56 tabletten 84 tabletten 90 x 1 tablet 98 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Efient 5 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 5 mg prasugrel (als hydrochloride).
Hulpstof: elke tablet bevat 2,7 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Gele tabletten in de vorm van een dubbele pijl, met de inscriptie "5 mg" aan de ene zijde en "4760" aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Efient, gelijktijdig toegediend met acetylsalicylzuur (ASA), is geïndiceerd voor de preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten met acuut coronair syndroom (d.w.z. instabiele angina pectoris [UA], myocardinfarct zonder ST-elevatie [NSTEMI] of myocardinfarct met ST-elevatie [STEMI]) die primaire of uitgestelde percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan.
Zie rubriek 5.1 voor meer informatie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassenen Efient moet worden gestart met een eenmalige oplaaddosis van 60 mg en worden voortgezet met 10 mg eenmaal daags.
Patiënten die Efient gebruiken, moeten daarnaast dagelijks ASA gebruiken (75 mg tot 325 mg).
Bij patiënten met acuut coronair syndroom (ACS) die met PCI worden behandeld, kan voortijdige stopzetting van een bloedplaatjesaggregatieremmer, zoals Efient, leiden tot een verhoogd risico op trombose, myocardinfarct of overlijden als gevolg van de onderliggende aandoening van de patiënt.
Een behandeling van minstens 12 maanden is aan te bevelen, tenzij stopzetting van Efient klinisch geïndiceerd is (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Patiënten ⥠75 jaar Het gebruik van Efient bij patiënten ⥠75 jaar wordt in het algemeen niet aanbevolen.
Als na een zorgvuldige en individuele baten-risicobeoordeling door de voorschrijvende arts (zie rubriek 4.4) een behandeling noodzakelijk is bij patiënten in de leeftijdsgroep ⥠75 jaar, dan behoort na een oplaaddosis van 60 mg, een lagere onderhoudsdosis van 5 mg te worden voorgeschreven.
Patiënten ⥠75 jaar hebben een verhoogde gevoeligheid op bloedingen en een hogere blootstelling aan de actieve metaboliet van prasugrel (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Het bewijs voor de 5 mg dosis is enkel gebaseerd op farmacodynamische/farmcokinetische analyses, en er bestaan geen huidige klinische gegevens over de veiligheid van deze dosering bij de patiëntengroep ⥠75 jaar.
2 Patiënten met een gewicht < 60 kg Efient moet worden gestart met een eenmalige oplaaddosis van 60 mg en worden voortgezet in een dosering van 5 mg eenmaal daags.
De onderhoudsdosis van 10 mg wordt niet aanbevolen.
Reden hiervoor is een verhoogde blootstelling aan de actieve metaboliet van prasugrel en een verhoogd risico op bloedingen bij patiënten met een lichaamsgewicht < 60 kg die eenmaal daags een dosis van 10 mg gebruiken, in vergelijking met patiënten ⥠60 kg.
Werkzaamheid en veiligheid van de dosis van 5 mg zijn niet prospectief beoordeeld (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Nierfunctiestoornis Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een gestoorde nierfunctie, onder wie patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
De therapeutische ervaring bij patiënten met een gestoorde nierfunctie is beperkt (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een licht tot matig gestoorde leverfunctie (Child Pughklasse A en B) (zie rubriek 5.2).
De therapeutische ervaring bij patiënten met een licht of matig gestoorde leverfunctie is beperkt (zie rubriek 4.4).
Kinderen en adolescenten Efient wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Wijze van toediening Voor oraal gebruik.
Efient kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
De werking kan het snelst intreden als de oplaaddosis van 60 mg prasugrel op de nuchtere maag wordt ingenomen (zie rubriek 5.2).
De tablet niet breken of fijnmaken.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Actieve pathologische bloedingen.
Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA) of transient ischaemic attack (TIA).
Ernstige leverfunctiestoornis (Child Pughklasse C).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bloedingsrisico In het klinische fase 3-onderzoek waren de belangrijkste exclusiecriteria onder meer een verhoogd risico op bloedingen, anemie, trombocytopenie en een voorgeschiedenis van pathologische intracraniële bevindingen.
Patiënten met acuut coronair syndroom die PCI ondergingen en met Efient en ASA werden behandeld, vertoonden een verhoogd risico op grote en kleine bloedingen volgens het TIMI-classificatiesysteem.
Daarom dient gebruik van Efient bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico alleen te worden overwogen wanneer de voordelen met betrekking tot de preventie van ischemische complicaties zwaarwegender worden geacht dan het risico op ernstige bloedingen.
Dit punt van zorg geldt in het bijzonder voor patiënten: ⢠⥠75 jaar (zie hieronder); ⢠met bloedingsneiging (bv. als gevolg van een recent trauma, recente operatie, recente of recidiverende gastro-intestinale bloeding of actief ulcus pepticum); ⢠met een lichaamsgewicht < 60 kg (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Bij deze patiënten wordt de onderhoudsdosis van 10 mg niet aanbevolen en dient een onderhoudsdosis van 5 mg te worden gebruikt; ⢠aan wie gelijktijdig geneesmiddelen worden toegediend die het bloedingsrisico kunnen verhogen, zoals orale antistollingsmiddelen, clopidogrel, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's) en fibrinolytica.
Voor patiënten met een actieve bloeding voor wie een omkeerbaar farmacologisch effect van Efient noodzakelijk is, kan bloedplaatjestransfusie op zijn plaats zijn.
3 Het gebruik van Efient bij patiënten ⥠75 jaar wordt in het algemeen niet aanbevolen en mag alleen voorzichtig worden gestart nadat een zorgvuldige en individuele baten-risicobeoordeling door de voorschrijvend arts uitwijst dat de voordelen met betrekking tot de preventie van ischemische complicaties zwaarder wegen dan het risico op ernstige bloedingen.
In het klinische fase 3-onderzoek hadden deze patiënten een groter risico op bloedingen, waaronder fatale bloedingen, in vergelijking met patiënten < 75 jaar.
Als Efient wordt voorgeschreven, dient een lagere onderhoudsdosis van 5 mg te worden gebruikt; de onderhoudsdosis van 10 mg wordt niet aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
De therapeutische ervaring met prasugrel bij patiënten met een gestoorde nierfunctie (waaronder terminale nierinsufficiëntie) en patiënten met een matig gestoorde leverfunctie is beperkt.
Deze patiënten hebben mogelijk een verhoogd bloedingsrisico.
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer prasugrel bij deze patiënten wordt gebruikt.
De therapeutische ervaring met prasugrel bij Aziatische patiënten is beperkt.
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer prasugrel bij deze patiënten wordt gebruikt.
De patiënten moeten erover worden geïnformeerd dat het bij gebruik van prasugrel (in combinatie met ASA) langer dan normaal kan duren voordat een bloeding stopt en dat ze elke abnormale bloeding (locatie en duur) aan de arts moeten melden.
Operatie Patiënten moet worden geadviseerd artsen en tandartsen te vertellen dat ze prasugrel gebruiken voordat een operatie wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt gebruikt.
Als een patiënt een electieve operatie moet ondergaan en een plaastjesaggregatieremmend effect niet wenselijk is, moet het gebruik van Efient minimaal 7 dagen voorafgaand aan de operatie worden gestaakt.
Bij patiënten die na stopzetting van prasugrel binnen 7 dagen een CABG-operatie ondergaan, kan de frequentie en ernst van bloedingen verhoogd zijn (zie rubriek 4.8).
De voordelen en risico's van prasugrel dienen zorgvuldig te worden afgewogen bij patiënten bij wie de coronaire anatomie niet is vastgesteld en urgente CABG tot de mogelijkheden behoort.
Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) Er zijn gevallen van TTP gemeld bij het gebruik van andere thienopyridinen.
TTP is een ernstige aandoening die direct moet worden behandeld.
Efient is in klinisch onderzoek ten behoeve van registratie niet in verband gebracht met TTP.
Lactose Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen Efient niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Warfarine: gelijktijdige toediening van Efient en andere cumarinederivaten dan warfarine is niet onderzocht.
Vanwege de kans op een verhoogd bloedingsrisico is voorzichtigheid geboden wanneer warfarine (of andere cumarinederivaten) en prasugrel gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.4).
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): gelijktijdige toediening met chronisch gebruikte NSAID's is niet onderzocht.
Vanwege de kans op een verhoogd bloedingsrisico is voorzichtigheid geboden wanneer chronisch gebruikte NSAID's (waaronder COX-2-remmers) en EFIENT gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.4).
Efient kan wel gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die door cytochroom P450- enzymen (waaronder statinen) worden gemetaboliseerd, of met geneesmiddelen die inductoren of remmers van cytochroom P450-enzymen zijn.
Ook kan Efient gelijktijdig worden toegediend met ASA, heparine, digoxine en geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen, zoals protonpompremmers en H2-blokkers.
Hoewel dit niet in specifieke interactiestudies is onderzocht, is Efient in het klinische fase 3-onderzoek gelijktijdig toegediend met laagmoleculairgewichtheparine,
4 bivalirudine en GP IIb/IIIa-remmers (geen informatie beschikbaar over het gebruikte type GP IIb/IIIa- remmer) zonder aanwijzingen voor klinisch significante ongewenste interacties.
Effecten van andere geneesmiddelen op Efient:
Acetylsalicylzuur:
Efient dient gelijktijdig met acetylsalicylzuur (ASA) te worden toegediend.
Hoewel er kans is op een farmacodynamische interactie met ASA die leidt tot een verhoogd bloedingsrisico, zijn de werkzaamheid en veiligheid van prasugrel aangetoond bij patiënten die gelijktijdig met ASA werden behandeld.
Heparine: een enkelvoudige intraveneuze bolusdosis van ongefractioneerde heparine (100 E/kg) leidde niet tot een significante verandering in de door prasugrel gemedieerde remming van de bloedplaatjesaggregatie.
Prasugrel leidde evenmin tot een significante verandering in het effect van heparine op stollingsmetingen.
Beide geneesmiddelen kunnen daarom gelijktijdig worden toegediend.
Een verhoogd bloedingsrisico is mogelijk wanneer Efient gelijktijdig met heparine wordt toegediend.
Statinen: atorvastatine (80 mg per dag) leidde niet tot veranderingen in de farmacokinetiek en de bloedplaatjesaggregatieremmende werking van prasugrel.
Daarom is het niet te verwachten dat statinen, die substraten van CYP3A zijn, effect hebben op de farmacokinetiek van prasugrel of de bloedplaatjesaggregatieremmende werking van prasugrel.
Geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen: dagelijkse gelijktijdige toediening van ranitidine (een H2-blokker) of lansoprazol (een protonpompremmer) leidde niet tot veranderingen in de AUC en Tmax van de actieve metaboliet van prasugrel, maar verlaagde wel de Cmax met respectievelijk 14% en 29%.
In het klinische fase 3-onderzoek werd Efient toegediend zonder rekening te houden met gelijktijdige toediening van een protonpompremmer of H2-blokker.
De werking van prasugrel kan het snelst intreden als de oplaaddosis van 60 mg prasugrel zonder gelijktijdig gebruik van protonpompremmers wordt toegediend.
Remmers van CYP3A: ketoconazol (400 mg per dag), een selectieve en krachtige remmer van CYP3A4 en CYP3A5, had geen invloed op de door prasugrel gemedieerde remming van de bloedplaatjesaggregatie en de AUC en Tmax van de actieve metaboliet van prasugrel, maar verlaagde wel de Cmax met 34% tot 46%.
Daarom is het niet te verwachten dat CYP3A-remmers als antimycotica uit de groep van de azoolderivaten, hiv-proteaseremmers, claritromycine, telitromycine, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacine en grapefruitsap een significant effect hebben op de farmacokinetiek van de actieve metaboliet.
Inductoren van cytochromen P450: rifampicine (600 mg per dag), een krachtige inductor van CYP3A en CYP2B6 en een inductor van CYP2C9, CYP2C19 en CYP2C8, leidde niet tot een significante verandering in de farmacokinetiek van prasugrel.
Daarom is het niet te verwachten dat bekende CYP3A-inductoren als rifampicine, carbamazepine en andere inductoren van cytochromen P450 een significant effect hebben op de farmacokinetiek van de actieve metaboliet.
Effecten van Efient op andere geneesmiddelen:
Digoxine: prasugrel heeft geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van digoxine.
Door CYP2C9 gemetaboliseerde geneesmiddelen: prasugrel remt CYP2C9 niet, omdat het geen invloed heeft op de farmacokinetiek van S-warfarine.
Vanwege de kans op een verhoogd bloedingsrisico is voorzichtigheid geboden wanneer warfarine en Efient gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.4).
Door CYP2B6 gemetaboliseerde geneesmiddelen: prasugrel is een zwakke remmer van CYP2B6.
Bij gezonde proefpersonen verlaagde prasugrel de blootstelling aan hydroxybupropion, een door CYP2B6 gemedieerde metaboliet van bupropion, met 23%.
Klinisch gezien is dit effect waarschijnlijk alleen een punt van zorg wanneer prasugrel gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen waarvoor CYP2B6 de enige metabole route is en die een smal therapeutisch bereik hebben (bv. cyclofosfamide,
5 efavirenz).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd onder zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
Dierexperimenteel onderzoek wijst uit dat er geen directe schadelijke effecten voor de zwangerschap zijn, ontwikkeling van de embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Omdat voortplantingsonderzoek bij dieren niet altijd de respons bij de mens voorspelt, mag Efient tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het mogelijke voordeel voor de moeder het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Het is niet bekend of prasugrel bij de mens overgaat in de moedermelk.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is gebleken dat prasugrel in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Het gebruik van prasugrel tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen.
Prasugrel had geen effect op de vruchtbaarheid van mannetjes- en vrouwtjesratten bij orale doses van maximaal 240 keer de aanbevolen dagelijkse onderhoudsdosis voor de mens (op basis van mg/m2).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Naar verwachting heeft prasugrel geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid bij patiënten met acuut coronair syndroom die PCI ondergaan, is geëvalueerd in één clopidogrel-gecontroleerd onderzoek (TRITON) waarin 6741 patiënten werden behandeld met prasugrel (oplaaddosis 60 mg en onderhoudsdosis 10 mg eenmaal daags) gedurende de mediaan van 14,5 maand (5802 patiënten werden langer dan 6 maanden behandeld, 4136 patiënten langer dan 1 jaar).
Het percentage patiënten bij wie het gebruik van het onderzoeksmiddel vanwege ongewenste voorvallen werd gestaakt, bedroeg 7,2% voor prasugrel en 6,3% voor clopidogrel.
Hiervan waren voor beide geneesmiddelen bloedingen de meest voorkomende ongewenste voorvallen die leidden tot stopzetting van het onderzoeksmiddel (2,5% voor prasugrel en 1,4% voor clopidogrel).
Bloedingen
Bloedingen niet gerelateerd aan een coronaire bypassoperatie (CABG) In tabel 1 wordt aangegeven hoe vaak patiënten in het TRITON-onderzoek een niet aan CABG gerelateerde bloeding hadden.
De incidentie van niet-CABG-gerelateerde ernstige bloedingen volgens de TIMI-criteria, waaronder levensbedreigende en fatale bloedingen, alsmede van kleine bloedingen volgens de TIMI-criteria was statistisch significant hoger bij proefpersonen die met prasugrel werden behandeld in vergelijking met clopidogrel in de populaties UA/NSTEMI en Alle ACS'en.
In de STEMI-populatie werd geen significant verschil gezien.
De meest voorkomende locatie van een spontane bloeding was het maag-darmkanaal (1,7% met prasugrel en 1,3% met clopidogrel); de meest voorkomende locatie van een niet-spontane bloeding was de arteriële punctieplaats (1,3% met prasugrel en 1,2% met clopidogrel).
Tabel 1:
Incidentie van niet-CABG-gerelateerde bloedingena (% van de patiënten)
6 Voorval
Alle ACS'en
UA/NSTEMI
STEMI
Prasugrelb + ASA
Clopidogrel Prasugrelb Clopidogrel Prasugrelb b b + ASA + ASA
Clopidogrel b
(N=6741)
+ ASA
(N=5001) + ASA (N=1740
+ ASA (N=5001) + ASA
(N=1740)
+ ASA
(N=6716)
(N=4980)
(N=1736)
Grote bloeding volgens TIMI- criteriac
2,2
1,7
2,2
1,6
2,2
2,0
Levensbedreigendd
1,3
0,8
1,3
0,8
1,2
1,0
Fataal Symptomatische ICBe
0,3 0,3
0,1 0,3
0,3 0,3
0,1 0,3
0,4 0,2
0,1 0,2
Inotrope middelen nodig
0,3
0,1
0,3
0,1
0,3
0,2
Chirurgische interventie nodig
0,3
0,3
0,3
0,3
0,1
0,2
Transfusie nodig (⥠4 eenheden)
0,7
0,5
0,6
0,3
0,8
0,8
Kleine bloeding volgens TIMI- criteriaf
2,4
1,9
2,3
1,6
2,7
2,6
a Centraal beoordeelde voorvallen gedefinieerd volgens de criteria van de onderzoeksgroep Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI). b Waar nodig werden ook andere standaardtherapieën toegepast. c Elke intracraniële bloeding of elke klinisch manifeste bloeding die gepaard gaat met een hemoglobinedaling van ⥠3,1 mmol/l. d Levensbedreigende bloeding is een subcategorie van grote bloeding volgens de TIMI-criteria en omvat de eronder vermelde, ingesprongen typen.
Patiënten kunnen in meer dan één rij zijn meegeteld. e ICB=intracraniële bloeding. f Klinisch manifeste bloeding die gepaard gaat met een hemoglobinedaling van ⥠1,9 mmol/l maar < 3,1 mmol/l.
Patiënten ⥠75 jaar In het klinische fase 3-onderzoek waren de percentages niet-CABG-gerelateerde grote en kleine bloedingen volgens de TIMI-criteria voor patiënten in twee leeftijdsgroepen als volgt:
Leeftijd
Prasugrel
Clopidogrel
⥠75 jaar (N=1785) < 75 jaar (N=11672)
9,0% (1,0% fataal) 3,8% (0,2% fataal)
6,9% (0,1% fataal) 2,9% (0,1% fataal)
Patiënten < 60 kg
In het klinische fase 3-onderzoek waren de percentages niet-CABG-gerelateerde grote en kleine bloedingen volgens de TIMI-criteria voor patiënten in twee gewichtsgroepen als volgt:
Gewicht
Prasugrel
Clopidogrel
< 60 kg (N=664) ⥠60 kg (N=12672)
10,1% (0% fataal) 4,2% (0,3% fataal)
6,5% (0,3% fataal) 3,3% (0,1% fataal)
Bij patiënten ⥠60 kg en < 75 jaar bedroegen de percentages niet-CABG-gerelateerde grote en kleine bloedingen volgens de TIMI-criteria 3,6% voor prasugrel en 2,8% voor clopidogrel; de percentages voor fatale bloeding waren 0,2% voor prasugrel en 0,1% voor clopidogrel.
Coronair bypassoperatie (CABG) gerelateerde bloedingen In het klinische fase 3-onderzoek ondergingen 437 patiënten in de loop van het onderzoek een CABG.
Bij deze patiënten was het percentage CABG-gerelateerde grote en kleine bloedingen volgens de TIMI-criteria 14,1% in de prasugrelgroep en 4,5% in de clopidogrelgroep.
Het hogere bloedingsrisico bij proefpersonen die met prasugrel werden behandeld, hield aan tot 7 dagen na de laatste dosis van
7 het onderzoeksmiddel.
Bij patiënten die binnen 3 dagen voorafgaand aan de CABG thienopyridine ontvingen, bedroeg de frequentie van grote of kleine bloedingen volgens de TIMI-criteria 26,7% (12 van de 45 patiënten) in de prasugrelgroep tegen 5,0% (3 van de 60 patiënten) in de clopidogrelgroep.
Bij patiënten die hun laatste dosis thienopyridine binnen 4 tot 7 dagen voorafgaand aan de CABG ontvingen, nam de frequentie af tot 11,3% (9 van de 80 patiënten) in de prasugrelgroep en 3,3% (3 van de 90 patiënten) in de clopidogrelgroep.
Wanneer het middel langer dan 7 dagen niet was gebruikt, werd in de percentages CABG-gerelateerde bloedingen geen verschil tussen de behandelgroepen waargenomen (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen Tabel 2 bevat een overzicht van de haemorrhagische en niet-heamorrhagische bijwerkingen in TRITON ingedeeld naar frequentie en systeem/orgaanklasse.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1.000 tot ⤠1/100), zelden (⥠1/10.000 tot ⤠1/1.000), zeer zelden (⤠1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 2:
Haemorrhagische en niet-haemorrhagische bijwerkingen Systeem/orgaanklasse Bloed- en lymfestelselaandoeninge n
Vaak Anemie
Soms
Zelden
Oogaandoeningen Bloedvataandoeningen
Hematoom
Oogbloeding
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoening en
Epistaxis
Hemoptoë
Maagdarmstelselaandoe ningen
Gastro-intestinale bloeding
Retroperitoneale bloeding Rectale bloeding Haematochezia Gingivale bloeding
Huid- en onderhuidaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen
Huiduitslag Ecchymose Hematurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoorni ssen
Hematoom op punctieplaats Bloeding op punctieplaats
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Contusie
Postprocedurele bloeding
Subcutaan hematoom
Bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van TIA of CVA was de incidentie van CVA in het klinische fase 3-onderzoek als volgt (zie rubriek 4.4):
Voorgeschiedenis van TIA of CVA
Prasugrel
Clopidogrel
Ja (N=518)
6,5% (2,3% ICB *)
1,2% (0% ICB *)
Nee (N=13090)
0,9% (0,2% ICB *)
1,0% (0,3% ICB *)
* ICB=intracraniële bloeding.
4.9 Overdosering
Overdosering van Efient kan leiden tot een verlengde bloedingstijd en daaropvolgende bloedingscomplicaties.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de omkering van het farmacologische effect van prasugrel; als echter onmiddellijke correctie van een verlengde bloedingstijd nodig is, kan transfusie van bloedplaatjes en/of andere bloedproducten worden overwogen.
8 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Nog niet toegewezen ATC-code:
Nog niet toegewezen.
Farmacodynamiek Prasugrel is een remmer van bloedplaatjesactivatie en -aggregatie doordat de actieve metaboliet van prasugrel een onomkeerbare binding aangaat met de P2Y12-klasse van ADP-receptoren op bloedplaatjes.
Omdat bloedplaatjes een rol spelen in de initiatie en/of ontwikkeling van trombotische complicaties van atherosclerotische ziekte, kan remming van de bloedplaatjesfunctie leiden tot verlaging van het percentage cardiovasculaire voorvallen als overlijden, myocardinfarct of CVA.
Na toediening van een oplaaddosis van 60 mg prasugrel vindt remming van door ADP geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie plaats na 15 minuten met 5 µM ADP en na 30 minuten met 20 µM ADP.
De maximale remming door prasugrel van door ADP geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie is 83% met 5 µM ADP en 79% met 20 µM ADP, waarbij in beide gevallen 89% van de gezonde proefpersonen en patiënten met stabiele atherosclerose na 1 uur ten minste 50% remming van de bloedplaatjesaggregatie bereikte.
De door prasugrel gemedieerde remming van de bloedplaatjesaggregatie vertoont zowel met 5 µM als met 20 µM ADP een lage variabiliteit tussen proefpersonen (12%) en binnen proefpersonen (9%).
De gemiddelde steady-state-remming van de bloedplaatjesaggregatie was respectievelijk 74% en 69% voor 5 µM ADP en 20 µM ADP, en werd bereikt na 3 tot 5 dagen toediening van de onderhoudsdosis van 10 mg prasugrel voorafgegaan door een oplaaddosis van 60 mg.
Meer dan 98% van de proefpersonen had tijdens de onderhoudsdosering een aggregatieremming van ⥠20%.
De bloedplaatjesaggregatie keerde na behandeling geleidelijk terug naar de uitgangswaarden: na toediening van een enkelvoudige oplaaddosis van 60 mg prasugrel in 7 tot 9 dagen en na stopzetting van de onderhoudsdosering bij steady-state in 5 dagen.
Clopidogrel: na toediening van 75 mg clopidogrel eenmaal daags gedurende 10 dagen werden 40 gezonde proefpersonen overgezet op prasugrel 10 mg eenmaal daags met of zonder een oplaaddosis van 60 mg.
Met prasugrel werd een vergelijkbare of hogere remming van de bloedplaatjesaggregatie waargenomen.
Directe overschakeling op een oplaaddosis van 60 mg prasugrel resulteerde in de snelste aanvang van hogere bloedplaatjesremming.
Na toediening van een oplaaddosis van 900 mg clopidogrel (met ASA) werden 56 proefpersonen met ACS gedurende 14 dagen behandeld met ofwel prasugrel 10 mg eenmaal daags of clopidogrel 150 mg eenmaal daags, waarna ze gedurende nog eens 14 dagen werden overgezet op clopidogrel 150 mg of prasugrel 10 mg.
Bij patiënten die overschakelden op prasugrel 10 mg werd een hogere aggregatieremming waargenomen dan bij patiënten die met clopidogrel 150 mg werden behandeld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten die van een oplaaddosis clopidogrel direct overschakelden op een oplaaddosis prasugrel.
Werkzaamheid en veiligheid bij acuut coronair syndroom (ACS) In het fase 3-TRITON-onderzoek is Efient (prasugrel) vergeleken met clopidogrel, waarbij beide middelen in combinatie met ASA en andere standaardtherapieën werden toegediend.
TRITON was een multicentrisch, internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, in parallelle groepen uitgevoerd onderzoek onder 13.608 patiënten.
De patiënten hadden ACS met matige tot ernstige UA, NSTEMI of STEMI en werden behandeld met PCI.
Patiënten met UA/NSTEMI binnen 72 uur na optreden van symptomen of STEMI tussen 12 uur tot 14 dagen na optreden van symptomen werden gerandomiseerd na vaststelling van de coronaire anatomie.
Patiënten met STEMI binnen 12 uur na optreden van symptomen en ingepland voor primaire PCI konden worden gerandomiseerd zonder kennis van de coronaire anatomie.
Voor alle patiënten gold dat de oplaaddosis kon worden toegediend op een willekeurig tijdstip tussen
9 randomisatie en 1 uur nadat de patiënt het katheterisatielab had verlaten.
Patiënten die waren gerandomiseerd om prasugrel (oplaaddosis van 60 mg gevolgd door 10 mg eenmaal daags) of clopidogrel (oplaaddosis 300 mg gevolgd door 75 mg eenmaal daags) te ontvangen, werden gedurende de mediaan van 14,5 maand (maximaal 15 maanden met een follow-up van minimaal 6 maanden) behandeld.
De patiënten ontvingen eveneens ASA (75 mg tot 325 mg eenmaal daags).
Gebruik van een thienopyridine binnen 5 dagen voor werving was een exclusiecriterium.
Andere therapieën, zoals heparine en GP IIb/IIIa-remmers, werden toegediend als de arts dit nodig achtte.
Ongeveer 40% van de patiënten (in elk van beide behandelgroepen) ontving GP IIb/IIIa- remmers ter ondersteuning van PCI (geen informatie beschikbaar over het gebruikte type GP IIb/IIIa- remmer).
Ongeveer 98% van de patiënten (in elk van beide behandelgroepen) ontving rechtstreeks antitrombines (heparine, laagmoleculairgewichtheparine, bivalirudine of een ander middel) ter ondersteuning van PCI.
De primaire uitkomstmaat van het onderzoek was de tijd tot het eerste optreden van cardiovasculair (CV) overlijden, niet-fataal myocardinfarct (MI) of niet-fataal CVA.
Analyse van het samengestelde eindpunt in de Alle ACS'en-populatie (gecombineerde UA/NSTEMI- en STEMI-cohorten) kwam overeen met de aangetoonde statistische superioriteit van prasugrel versus clopidogrel in de UA/NSTEMI-cohort (p < 0,05).
Alle ACS'en-populatie:
Efient vertoonde ten opzichte van clopidogrel een superieure werkzaamheid in de reductie van de primaire samengestelde uitkomst evenals van de vooraf omschreven secundaire uitkomsten, waaronder stenttrombose (zie tabel 3).
Het voordeel van prasugrel bleek binnen de eerste 3 dagen en hield aan tot het einde van het onderzoek.
De superieure werkzaamheid ging gepaard met een toename van ernstige bloedingen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
De patiëntenpopulatie was 92% blank, 26% vrouw en 39% ⥠65 jaar.
De voordelen van prasugrel waren niet afhankelijk van het gebruik van andere acute en langdurige cardiovasculaire therapieën, zoals heparine/laagmoleculairgewichtheparine, bivalirudine, intraveneuze GPIIb/IIIa-remmers, lipidenverlagende geneesmiddelen, bètablokkers en angiotensineconverterend-enzymremmers.
De werkzaamheid van prasugrel was niet afhankelijk van de ASA -dosis (75 mg tot 325 mg eenmaal daags).
Het gebruik van orale antistollingsmiddelen, andere bloedplaatjesaggregatieremmer s dan het onderzoeksmiddel en chronische NSAID's was in TRITON niet toegestaan.
In de Alle ACS'en- populatie was de incidentie van CV overlijden, niet-fataal MI of niet-fataal CVA bij gebruik van prasugrel lager dan bij gebruik van clopidogrel, ongeacht uitgangskenmerken als leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht, geografische regio, gebruik van GPIIb/IIIa-remmers en stenttype.
Het voordeel was voornamelijk toe te schrijven aan een significante afname van niet-fataal MI (zie tabel 3).
Bij proefpersonen met diabetes trad een significante reductie van het primaire samengestelde eindpunt en alle secundaire samengestelde eindpunten op.
Het waargenomen voordeel van prasugrel bij patiënten ⥠75 jaar was minder groot dan dat waargenomen bij patiënten < 75 jaar.
Patiënten ⥠75 jaar hebben een verhoogd risico op bloedingen, waaronder fatale (zie rubriek 4.1, 4.4 en 4.8).
Bij patiënten ⥠75 jaar bij wie de baten van prasugrel meer duidelijk zijn, is de patiënt met diabetes, STEMI, een hoger risico van stent trombose of terugkomende complicaties..
Bij patiënten met een voorgeschiedenis van TIA of een voorgeschiedenis van ischemisch CVA meer dan 3 maanden voor de prasugreltherapie was er geen reductie van het primaire samengestelde eindpunt.
Tabel 3:
Patiënten met uitkomsten in primaire analyse TRITON
Prasugrel
Clopidogrel
Hazard Ratio (HR)
p-
Uitkomst
+ ASA + ASA
(95% CI)
waard e
(N=6813)
(N=6795)
Alle ACS'en
%
%
Primaire samengestelde uitkomst
9,4
11,5
0,812 (0,732-0,902)
< 0,001
Cardiovasculair (CV) overlijden, niet-fataal MI of niet-fataal CVA Primaire afzonderlijke uitkomst
10
CV overlijden
2,0
2,2
0,886 (0,701-1,118)
0,307
Niet-fataal MI Niet-fataal CVA
7,0 0,9
9,1 0,9
0,757 (0,672-0,853) 1,016 (0,712-1,451)
< 0,001 0,930
UA/NSTEMI Primaire samengestelde uitkomst
(N= 5044)%
(N=5030)%
CV overlijden, niet-fataal MI of niet-fataal CVA
9,3
11,2
0,820 (0,726-0,927)
0,002
CV overlijden
1,8 1,8
0,979 (0,732-1,309)
0,885
Niet-fataal MI Niet-fataal CVA
7,1 0,8
9,2 0,8
0,761 (0,66- 0,873) 0,979 (0,633-1,513)
< 0,001 0,922
STEMI Primaire samengestelde uitkomst
(N= 1769)%
(N=1765)%
CV overlijden, niet-fataal MI of niet-fataal CVA
9,8
12,2
0,793 (0,649-0,968)
0,019
CV overlijden Niet-fataal MI Niet-fataal CVA
2,4 6,7 1,2
3,3 8,8 1,1
0,738 (0,497-1,094) 0,746 (0,588-0,948) 1,097 (0,590-2,040)
0,129 0,016 0,770
In de Alle ACS'en-populatie liet analyse van elk van de secundaire eindpunten een significant voordeel (p < 0,001) van prasugrel versus clopidogrel zien.
Hiertoe behoorden definitieve of waarschijnlijke stenttrombose aan het einde van het onderzoek (0,9% versus 1,8%; HR 0,498; CI 0,364-0,683); CV overlijden, niet-fataal MI of urgente revascularisatie van het doelvat tot en met 30 dagen (5,9% versus 7,4%; HR 0,784; CI 0,688-0,894); overlijden ongeacht oorzaak, niet-fataal MI of niet-fataal CVA tot onderzoekseinde (10,2% versus 12,1%; HR 0,831; CI 0,751-0,919); CV overlijden, niet-fataal MI, niet-fataal CVA of heropname vanwege cardiaal ischemisch voorval tot onderzoekseinde (11,7% versus 13,8%; HR 0,838; CI 0,762-0,921).
Analyse van alle doodsoorzaken liet geen significant verschil zien tussen prasugrel en clopidrogel in de Alle ACS´en-populatie (2,76% versus 2,90%) in de UA/NSTEMI populatie (2,58% versus 2,41%) en in de STEMI populatie (3,28% versus 4,31%).
Prasugrel ging gepaard met een 50% reductie van stenttrombose gedurende de follow-upperiode van 15 maanden.
De reductie in stenttrombose met Efient werd zowel vroeg als na 30 dagen waargenomen, en zowel bij gewone metalen stents als bij drug-eluting stents.
In een analyse van patiënten die een ischemische voorval overleefden, ging prasugrel gepaard met een reductie van de incidentie van daaropvolgende primaire eindpunten (7,8% voor prasugrel versus 11,9% voor clopidogrel).
Hoewel er met prasugrel een toename van bloedingen was, viel een analyse van het samengestelde eindpunt van overlijden ongeacht oorzaak, niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal CVA en niet-CABG- gerelateerde ernstige bloeding volgens TIMI-criteria uit in het voordeel van Efient vergeleken met clopidogrel (hazard ratio 0,87; 95% CI 0,79-0,95; p=0,004).
In TRITON waren er op elke 1000 met Efient behandelde patiënten 22 patiënten minder met een myocardinfarct en 5 meer met nietâ CABG- gerelateerde ernstige bloedingen volgens TIMI-criteria, in vergelijking met patiënten die met clopidogrel werden behandeld.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Prasugrel is een prodrug en wordt in vivo snel gemetaboliseerd tot een actieve metaboliet en inactieve metabolieten.
De blootstelling aan de actieve metaboliet (AUC) vertoont een matige tot lage variabiliteit, zowel tussen proefpersonen (27%) als binnen proefpersonen (19%).
De farmacokinetiek van prasugrel is vergelijkbaar bij gezonde proefpersonen, patiënten met stabiele atherosclerose en patiënten die een percutane coronaire interventie ondergaan.
11 Absorptie De absorptie en het metabolisme van prasugrel verlopen snel en de piekplasmaconcentratie (Cmax) van de actieve metaboliet wordt in ongeveer 30 minuten bereikt.
De blootstelling aan de actieve metaboliet (AUC) neemt binnen het therapeutische doseringsbereik proportioneel toe.
In een onderzoek onder gezonde proefpersonen had een vet- en calorierijke maaltijd geen invloed op de AUC van de actieve metaboliet, maar Cmax daalde met 49% en de tijd totdat Cmax werd bereikt (Tmax) nam toe van 0,5 tot 1,5 uur.
Efient werd in het TRITON-onderzoek toegediend zonder rekening te houden met de voeding.
Daarom kan Efient worden toegediend zonder rekening te houden met de voeding; niettemin kan de werking van prasugrel het snelst intreden als de oplaaddosis op de nuchtere maag wordt ingenomen (zie rubriek 4.2).
Verdeling De binding van de actieve metaboliet aan humaan serumalbumine (4% gebufferde oplossing) bedroeg 98%.
Metabolisme Prasugrel wordt na orale toediening niet in plasma aangetroffen.
Het wordt in de darmen snel gehydrolyseerd tot een thiolacton, dat vervolgens wordt omgezet in de actieve metaboliet door een enkele stap in het cytochroom P450-metabolisme, voornamelijk door CYP3A4 en CYP2B6 en in mindere mate door CYP2C9 en CYP2C19.
De actieve metaboliet wordt door S-methylering of conjugatie aan cysteïne verder gemetaboliseerd tot twee inactieve verbindingen.
Bij gezonde proefpersonen, patiënten met stabiele atherosclerose en patiënten met ACS die Efient ontvingen, had genetische variatie in CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 of CYP2C19 geen relevant effect op de farmacokinetiek van prasugrel of de remming van de bloedplaatjesaggregatie door prasugrel.
Eliminatie Ongeveer 68% van de prasugreldosis wordt in de urine uitgescheiden en 27% in de feces, als inactieve metabolieten.
De actieve metaboliet heeft een eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 7,4 uur (spreiding 2 tot 15 uur).
Speciale populaties:
Ouderen: in een onderzoek onder gezonde proefpersonen tussen de 20 en 80 jaar had leeftijd geen significant effect op de farmacokinetiek van prasugrel of de remming van de bloedplaatjesaggregatie door prasugrel.
In het grote klinische fase 3-onderzoek was de gemiddelde geschatte blootstelling (AUC) aan het actieve metaboliet bij zeer oude patiënten (⥠75 jaar) 19% hoger dan bij proefpersonen < 75 jaar.
Prasugrel dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten ⥠75 jaar vanwege het mogelijke risico op bloedingen bij deze populatie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverfunctiestoornis: er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een licht tot matig gestoorde leverfunctie (Child Pughklasse A en B).
De farmacokinetiek van prasugrel en de remming van de bloedplaatjesaggregatie door prasugrel waren bij proefpersonen met een licht tot matig gestoorde leverfunctie vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen.
De farmacokinetiek en farmacodynamiek van prasugrel zijn niet onderzocht bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie.
Prasugrel mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie (zie rubriek 4.3).
Nierfunctiestoornis: er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een gestoorde nierfunctie, onder wie patiënten met terminale nierinsufficiëntie.
De farmacokinetiek van prasugrel en de remming van de bloedplaatjesaggregatie door prasugrel waren bij patiënten met een matig gestoorde nierfunctie (GFR 30-50 ml/min/1,73 m2) en gezonde proefpersonen vergelijkbaar.
Ook bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie die hemodialyse nodig hadden, was de door prasugrel gemedieerde remming van de bloedplaatjesaggregatie vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen, hoewel Cmax en de AUC van de actieve metaboliet bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie met respectievelijk 51% en 42% daalden.
12 Lichaamsgewicht: de gemiddelde blootstelling (AUC) aan de actieve metaboliet van prasugrel is bij gezonde proefpersonen en patiënten met een lichaamsgewicht < 60 kg ongeveer 30 tot 40% hoger dan bij gezonde proefpersonen en patiënten ⥠60 kg.
Prasugrel dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een lichaamsgewicht < 60 kg vanwege het mogelijke risico op bloedingen bij deze populatie (zie rubriek 4.4).
Etniciteit: in klinisch farmacologisch onderzoek was de AUC van de actieve metaboliet na aanpassing voor het lichaamsgewicht bij Chinese, Japanse en Koreaanse proefpersonen ongeveer 19% hoger dan bij blanke proefpersonen, hoofdzakelijk in verband met de hogere blootstelling bij Aziatische proefpersonen < 60 kg.
Er is geen verschil in blootstelling tussen Chinese, Japanse en Koreaanse proefpersonen.
Blootstelling bij proefpersonen van Afrikaanse en Latijns-Amerikaanse afkomst is vergelijkbaar met die bij blanken.
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen uitsluitend op grond van etniciteit.
Geslacht: de farmacokinetiek van prasugrel is bij mannen en vrouwen (zowel gezonde proefpersonen als patiënten) vergelijkbaar.
Kinderen en adolescenten: de farmacokinetiek en farmacodynamiek van prasugrel zijn niet onderzocht in een pediatrische populatie (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.
Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.
Toxicologisch onderzoek naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten en konijnen leverde geen aanwijzingen op voor misvormingen als gevolg van prasugrel.
Bij een zeer hoge dosis (> 240 maal de aanbevolen dagelijkse humane onderhoudsdosis op basis van mg/m2) die effect had op het lichaamsgewicht en/of de voedselconsumptie van het moederdier, was sprake van een lichte daling van het lichaamsgewicht van de jongen (ten opzichte van een controlegroep).
Bij pre- en postnataal onderzoek bij ratten had behandeling van het moederdier geen effect op de ontwikkeling van het gedrag of het voortplantingsstelsel van de jongen bij doses van maximaal 240 maal de aanbevolen dagelijkse humane onderhoudsdosis (op basis van mg/m2).
In een tweejarig onderzoek bij ratten met blootstelling aan prasugrel tot meer dan 75 maal de aanbevolen therapeutische blootstelling bij de mens (op basis van plasmablootstelling aan de actieve en belangrijkste circulerende humane metabolieten) werden geen aan de verbinding gerelateerde tumoren waargenomen.
Er was sprake van een verhoogde incidentie van tumoren (hepatocellulair adenoom) bij muizen die twee jaar waren blootgesteld aan hoge doses (> 75 maal de humane blootstelling), maar dit effect werd ondergeschikt geacht aan de door prasugrel geïnduceerde enzyminductie.
Het verband tussen levertumoren en geneesmiddelgeïnduceerde enzyminductie bij knaagdieren is in de literatuur goed gedocumenteerd.
De toename van het aantal levertumoren bij muizen na toediening van prasugrel wordt niet als een relevant risico voor de mens beschouwd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose Mannitol (E421)
13 Croscarmellosenatrium Hypromellose (E464) Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Lactose monohydraat Hypromellose (E464) Titaniumdioxide (E171) Triacetine (E1518) IJzeroxide geel (E172) Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen lucht en vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakking van aluminiumfolie in doosjes met 14, 28, 30 (x1), 56, 84, 90 (x1) of 98 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
< {DD maand JJJJ} >
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Efient 10 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 10 mg prasugrel (als hydrochloride).
Hulpstof: elke tablet bevat 2,1 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Beige tabletten in de vorm van een dubbele pijl, met de inscriptie "10 mg" aan de ene zijde en "4759" aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Efient, gelijktijdig toegediend met acetylsalicylzuur (ASA), is geïndiceerd voor de preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten met acuut coronair syndroom (d.w.z. instabiele angina pectoris [UA], myocardinfarct zonder ST-elevatie [NSTEMI] of myocardinfarct met ST-elevatie [STEMI]) die primaire of uitgestelde percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan.
Zie rubriek 5.1 voor meer informatie.
4.3 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassenen Efient moet worden gestart met een eenmalige oplaaddosis van 60 mg en worden voortgezet met 10 mg eenmaal daags.
Patiënten die Efient gebruiken, moeten daarnaast dagelijks ASA gebruiken (75 mg tot 325 mg).
Bij patiënten met acuut coronair syndroom (ACS) die met PCI worden behandeld, kan voortijdige stopzetting van een bloedplaatjesaggregatieremmer, zoals Efient, leiden tot een verhoogd risico op trombose, myocardinfarct of overlijden als gevolg van de onderliggende aandoening van de patiënt.
Een behandeling van minstens 12 maanden is aan te bevelen, tenzij stopzetting van Efient klinisch geïndiceerd is (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Patiënten ⥠75 jaar Het gebruik van Efient bij patiënten ⥠75 jaar wordt in het algemeen niet aanbevolen.
Als na een zorgvuldige en individuele baten-risicobeoordeling door de voorschrijvende arts (zie rubriek 4.4) een behandeling noodzakelijk is bij patiënten in de leeftijdsgroep ⥠75 jaar, dan behoort na een oplaaddosis van 60 mg, een lagere onderhoudsdosis van 5 mg te worden voorgeschreven.
Patiënten ⥠75 jaar hebben een verhoogde gevoeligheid op bloedingen en een hogere blootstelling aan de actieve metaboliet van prasugrel (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Het bewijs voor de 5 mg dosis is enkel gebaseerd op farmacodynamische/farmcokinetische analyses, en er bestaan geen huidige klinische gegevens over de veiligheid van deze dosering bij de patiëntengroep ⥠75 jaar.
15 Patiënten met een gewicht < 60 kg Efient moet worden gestart met een eenmalige oplaaddosis van 60 mg en worden voortgezet in een dosering van 5 mg eenmaal daags.
De onderhoudsdosis van 10 mg wordt niet aanbevolen.
Reden hiervoor is een verhoogde blootstelling aan de actieve metaboliet van prasugrel en een verhoogd risico op bloedingen bij patiënten met een lichaamsgewicht < 60 kg die eenmaal daags een dosis van 10 mg gebruiken, in vergelijking met patiënten ⥠60 kg.
Werkzaamheid en veiligheid van de dosis van 5 mg zijn niet prospectief beoordeeld (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Nierfunctiestoornis Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een gestoorde nierfunctie, onder wie patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
De therapeutische ervaring bij patiënten met een gestoorde nierfunctie is beperkt (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een licht tot matig gestoorde leverfunctie (Child Pughklasse A en B) (zie rubriek 5.2).
De therapeutische ervaring bij patiënten met een licht of matig gestoorde leverfunctie is beperkt (zie rubriek 4.4).
Kinderen en adolescenten Efient wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Wijze van toediening Voor oraal gebruik.
Efient kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
De werking kan het snelst intreden als de oplaaddosis van 60 mg prasugrel op de nuchtere maag wordt ingenomen (zie rubriek 5.2).
De tablet niet breken of fijnmaken.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Actieve pathologische bloedingen.
Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA) of transient ischaemic attack (TIA).
Ernstige leverfunctiestoornis (Child Pughklasse C).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bloedingsrisico In het klinische fase 3-onderzoek waren de belangrijkste exclusiecriteria onder meer een verhoogd risico op bloedingen, anemie, trombocytopenie en een voorgeschiedenis van pathologische intracraniële bevindingen.
Patiënten met acuut coronair syndroom die PCI ondergingen en met Efient en ASA werden behandeld, vertoonden een verhoogd risico op grote en kleine bloedingen volgens het TIMI-classificatiesysteem.
Daarom dient gebruik van Efient bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico alleen te worden overwogen wanneer de voordelen met betrekking tot de preventie van ischemische complicaties zwaarwegender worden geacht dan het risico op ernstige bloedingen.
Dit punt van zorg geldt in het bijzonder voor patiënten: ⢠⥠75 jaar (zie hieronder); ⢠met bloedingsneiging (bv. als gevolg van een recent trauma, recente operatie, recente of recidiverende gastro-intestinale bloeding of actief ulcus pepticum); ⢠met een lichaamsgewicht < 60 kg (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Bij deze patiënten wordt de onderhoudsdosis van 10 mg niet aanbevolen en dient een onderhoudsdosis van 5 mg te worden gebruikt; ⢠aan wie gelijktijdig geneesmiddelen worden toegediend die het bloedingsrisico kunnen verhogen, zoals orale antistollingsmiddelen, clopidogrel, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's) en fibrinolytica.
Voor patiënten met een actieve bloeding voor wie een omkeerbaar farmacologisch effect van Efient noodzakelijk is, kan bloedplaatjestransfusie op zijn plaats zijn.
16 Het gebruik van Efient bij patiënten ⥠75 jaar wordt in het algemeen niet aanbevolen en mag alleen voorzichtig worden gestart nadat een zorgvuldige en individuele baten-risicobeoordeling door de voorschrijvend arts uitwijst dat de voordelen met betrekking tot de preventie van ischemische complicaties zwaarder wegen dan het risico op ernstige bloedingen.
In het klinische fase 3-onderzoek hadden deze patiënten een groter risico op bloedingen, waaronder fatale bloedingen, in vergelijking met patiënten < 75 jaar.
Als Efient wordt voorgeschreven, dient een lagere onderhoudsdosis van 5 mg te worden gebruikt; de onderhoudsdosis van 10 mg wordt niet aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
De therapeutische ervaring met prasugrel bij patiënten met een gestoorde nierfunctie (waaronder terminale nierinsufficiëntie) en patiënten met een matig gestoorde leverfunctie is beperkt.
Deze patiënten hebben mogelijk een verhoogd bloedingsrisico.
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer prasugrel bij deze patiënten wordt gebruikt.
De therapeutische ervaring met prasugrel bij Aziatische patiënten is beperkt.
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer prasugrel bij deze patiënten wordt gebruikt.
De patiënten moeten erover worden geïnformeerd dat het bij gebruik van prasugrel (in combinatie met ASA) langer dan normaal kan duren voordat een bloeding stopt en dat ze elke abnormale bloeding (locatie en duur) aan de arts moeten melden.
Operatie Patiënten moet worden geadviseerd artsen en tandartsen te vertellen dat ze prasugrel gebruiken voordat een operatie wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt gebruikt.
Als een patiënt een electieve operatie moet ondergaan en een plaastjesaggregatieremmend effect niet wenselijk is, moet het gebruik van Efient minimaal 7 dagen voorafgaand aan de operatie worden gestaakt.
Bij patiënten die na stopzetting van prasugrel binnen 7 dagen een CABG-operatie ondergaan, kan de frequentie en ernst van bloedingen verhoogd zijn (zie rubriek 4.8).
De voordelen en risico's van prasugrel dienen zorgvuldig te worden afgewogen bij patiënten bij wie de coronaire anatomie niet is vastgesteld en urgente CABG tot de mogelijkheden behoort.
Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) Er zijn gevallen van TTP gemeld bij het gebruik van andere thienopyridinen.
TTP is een ernstige aandoening die direct moet worden behandeld.
Efient is in klinisch onderzoek ten behoeve van registratie niet in verband gebracht met TTP.
Lactose Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen Efient niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Warfarine: gelijktijdige toediening van Efient en andere cumarinederivaten dan warfarine is niet onderzocht.
Vanwege de kans op een verhoogd bloedingsrisico is voorzichtigheid geboden wanneer warfarine (of andere cumarinederivaten) en prasugrel gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.4).
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): gelijktijdige toediening met chronisch gebruikte NSAID's is niet onderzocht.
Vanwege de kans op een verhoogd bloedingsrisico is voorzichtigheid geboden wanneer chronisch gebruikte NSAID's (waaronder COX-2-remmers) en EFIENT gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.4).
Efient kan wel gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die door cytochroom P450- enzymen (waaronder statinen) worden gemetaboliseerd, of met geneesmiddelen die inductoren of remmers van cytochroom P450-enzymen zijn.
Ook kan Efient gelijktijdig worden toegediend met ASA, heparine, digoxine en geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen, zoals protonpompremmers en H2-blokkers.
Hoewel dit niet in specifieke interactiestudies is onderzocht, is Efient in het klinische fase 3-onderzoek gelijktijdig toegediend met laagmoleculairgewichtheparine,
17 bivalirudine en GP IIb/IIIa-remmers (geen informatie beschikbaar over het gebruikte type GP IIb/IIIa- remmer) zonder aanwijzingen voor klinisch significante ongewenste interacties.
Effecten van andere geneesmiddelen op Efient:
Acetylsalicylzuur:
Efient dient gelijktijdig met acetylsalicylzuur (ASA) te worden toegediend.
Hoewel er kans is op een farmacodynamische interactie met ASA die leidt tot een verhoogd bloedingsrisico, zijn de werkzaamheid en veiligheid van prasugrel aangetoond bij patiënten die gelijktijdig met ASA werden behandeld.
Heparine: een enkelvoudige intraveneuze bolusdosis van ongefractioneerde heparine (100 E/kg) leidde niet tot een significante verandering in de door prasugrel gemedieerde remming van de bloedplaatjesaggregatie.
Prasugrel leidde evenmin tot een significante verandering in het effect van heparine op stollingsmetingen.
Beide geneesmiddelen kunnen daarom gelijktijdig worden toegediend.
Een verhoogd bloedingsrisico is mogelijk wanneer Efient gelijktijdig met heparine wordt toegediend.
Statinen: atorvastatine (80 mg per dag) leidde niet tot veranderingen in de farmacokinetiek en de bloedplaatjesaggregatieremmende werking van prasugrel.
Daarom is het niet te verwachten dat statinen, die substraten van CYP3A zijn, effect hebben op de farmacokinetiek van prasugrel of de bloedplaatjesaggregatieremmende werking van prasugrel.
Geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen: dagelijkse gelijktijdige toediening van ranitidine (een H2-blokker) of lansoprazol (een protonpompremmer) leidde niet tot veranderingen in de AUC en Tmax van de actieve metaboliet van prasugrel, maar verlaagde wel de Cmax met respectievelijk 14% en 29%.
In het klinische fase 3-onderzoek werd Efient toegediend zonder rekening te houden met gelijktijdige toediening van een protonpompremmer of H2-blokker.
De werking van prasugrel kan het snelst intreden als de oplaaddosis van 60 mg prasugrel zonder gelijktijdig gebruik van protonpompremmers wordt toegediend.
Remmers van CYP3A: ketoconazol (400 mg per dag), een selectieve en krachtige remmer van CYP3A4 en CYP3A5, had geen invloed op de door prasugrel gemedieerde remming van de bloedplaatjesaggregatie en de AUC en Tmax van de actieve metaboliet van prasugrel, maar verlaagde wel de Cmax met 34% tot 46%.
Daarom is het niet te verwachten dat CYP3A-remmers als antimycotica uit de groep van de azoolderivaten, hiv-proteaseremmers, claritromycine, telitromycine, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacine en grapefruitsap een significant effect hebben op de farmacokinetiek van de actieve metaboliet.
Inductoren van cytochromen P450: rifampicine (600 mg per dag), een krachtige inductor van CYP3A en CYP2B6 en een inductor van CYP2C9, CYP2C19 en CYP2C8, leidde niet tot een significante verandering in de farmacokinetiek van prasugrel.
Daarom is het niet te verwachten dat bekende CYP3A-inductoren als rifampicine, carbamazepine en andere inductoren van cytochromen P450 een significant effect hebben op de farmacokinetiek van de actieve metaboliet.
Effecten van Efient op andere geneesmiddelen:
Digoxine: prasugrel heeft geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van digoxine.
Door CYP2C9 gemetaboliseerde geneesmiddelen: prasugrel remt CYP2C9 niet, omdat het geen invloed heeft op de farmacokinetiek van S-warfarine.
Vanwege de kans op een verhoogd bloedingsrisico is voorzichtigheid geboden wanneer warfarine en Efient gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.4).
Door CYP2B6 gemetaboliseerde geneesmiddelen: prasugrel is een zwakke remmer van CYP2B6.
Bij gezonde proefpersonen verlaagde prasugrel de blootstelling aan hydroxybupropion, een door CYP2B6 gemedieerde metaboliet van bupropion, met 23%.
Klinisch gezien is dit effect waarschijnlijk alleen een punt van zorg wanneer prasugrel gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen waarvoor CYP2B6 de enige metabole route is en die een smal therapeutisch bereik hebben (bv. cyclofosfamide,
18 efavirenz).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd onder zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
Dierexperimenteel onderzoek wijst uit dat er geen directe schadelijke effecten voor de zwangerschap zijn, ontwikkeling van de embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Omdat voortplantingsonderzoek bij dieren niet altijd de respons bij de mens voorspelt, mag Efient tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het mogelijke voordeel voor de moeder het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Het is niet bekend of prasugrel bij de mens overgaat in de moedermelk.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is gebleken dat prasugrel in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Het gebruik van prasugrel tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen.
Prasugrel had geen effect op de vruchtbaarheid van mannetjes- en vrouwtjesratten bij orale doses van maximaal 240 keer de aanbevolen dagelijkse onderhoudsdosis voor de mens (op basis van mg/m2).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Naar verwachting heeft prasugrel geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid bij patiënten met acuut coronair syndroom die PCI ondergaan, is geëvalueerd in één clopidogrel-gecontroleerd onderzoek (TRITON) waarin 6741 patiënten werden behandeld met prasugrel (oplaaddosis 60 mg en onderhoudsdosis 10 mg eenmaal daags) gedurende de mediaan van 14,5 maand (5802 patiënten werden langer dan 6 maanden behandeld, 4136 patiënten langer dan 1 jaar).
Het percentage patiënten bij wie het gebruik van het onderzoeksmiddel vanwege ongewenste voorvallen werd gestaakt, bedroeg 7,2% voor prasugrel en 6,3% voor clopidogrel.
Hiervan waren voor beide geneesmiddelen bloedingen de meest voorkomende ongewenste voorvallen die leidden tot stopzetting van het onderzoeksmiddel (2,5% voor prasugrel en 1,4% voor clopidogrel).
Bloedingen
Bloedingen niet gerelateerd aan een coronaire bypassoperatie (CABG) In tabel 1 wordt aangegeven hoe vaak patiënten in het TRITON-onderzoek een niet aan CABG gerelateerde bloeding hadden.
De incidentie van niet-CABG-gerelateerde ernstige bloedingen volgens de TIMI-criteria, waaronder levensbedreigende en fatale bloedingen, alsmede van kleine bloedingen volgens de TIMI-criteria was statistisch significant hoger bij proefpersonen die met prasugrel werden behandeld in vergelijking met clopidogrel in de populaties UA/NSTEMI en alle ACS'en.
In de STEMI-populatie werd geen significant verschil gezien.
De meest voorkomende locatie van een spontane bloeding was het maag-darmkanaal (1,7% met prasugrel en 1,3% met clopidogrel); de meest voorkomende locatie van een niet-spontane bloeding was de arteriële punctieplaats (1,3% met prasugrel en 1,2% met clopidogrel).
Tabel 1:
Incidentie van niet-CABG-gerelateerde bloedingena (% van de patiënten)
19 Voorval
Alle ACS'en
UA/NSTEMI
STEMI
Prasugrelb + ASA
Clopidogrel Prasugrelb Clopidogrel Prasugrelb b b + ASA + ASA
Clopidogrel b
(N=6741)
+ ASA
(N=5001) + ASA (N=1740
+ ASA (N=5001) + ASA
(N=1740)
+ ASA
(N=6716)
(N=4980)
(N=1736)
Grote bloeding volgens TIMI- criteriac
2,2
1,7
2,2
1,6
2,2
2,0
Levensbedreigendd
1,3
0,8
1,3
0,8
1,2
1,0
Fataal Symptomatische ICBe
0,3 0,3
0,1 0,3
0,3 0,3
0,1 0,3
0,4 0,2
0,1 0,2
Inotrope middelen nodig
0,3
0,1
0,3
0,1
0,3
0,2
Chirurgische interventie nodig
0,3
0,3
0,3
0,3
0,1
0,2
Transfusie nodig (⥠4 eenheden)
0,7
0,5
0,6
0,3
0,8
0,8
Kleine bloeding volgens TIMI- criteriaf
2,4
1,9
2,3
1,6
2,7
2,6
a Centraal beoordeelde voorvallen gedefinieerd volgens de criteria van de onderzoeksgroep Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI). b Waar nodig werden ook andere standaardtherapieën toegepast. c Elke intracraniële bloeding of elke klinisch manifeste bloeding die gepaard gaat met een hemoglobinedaling van ⥠3,1 mmol/l. d Levensbedreigende bloeding is een subcategorie van grote bloeding volgens de TIMI-criteria en omvat de eronder vermelde, ingesprongen typen.
Patiënten kunnen in meer dan één rij zijn meegeteld. e ICB=intracraniële bloeding. f Klinisch manifeste bloeding die gepaard gaat met een hemoglobinedaling van ⥠1,9 mmol/l maar < 3,1 mmol/l.
Patiënten ⥠75 jaar In het klinische fase 3-onderzoek waren de percentages niet-CABG-gerelateerde grote en kleine bloedingen volgens de TIMI-criteria voor patiënten in twee leeftijdsgroepen als volgt:
Leeftijd
Prasugrel
Clopidogrel
⥠75 jaar (N=1785) < 75 jaar (N=11672)
9,0% (1,0% fataal) 3,8% (0,2% fataal)
6,9% (0,1% fataal) 2,9% (0,1% fataal)
Patiënten < 60 kg
In het klinische fase 3-onderzoek waren de percentages niet-CABG-gerelateerde grote en kleine bloedingen volgens de TIMI-criteria voor patiënten in twee gewichtsgroepen als volgt:
Gewicht
Prasugrel
Clopidogrel
< 60 kg (N=664) ⥠60 kg (N=12672)
10,1% (0% fataal) 4,2% (0,3% fataal)
6,5% (0,3% fataal) 3,3% (0,1% fataal)
Bij patiënten ⥠60 kg en < 75 jaar bedroegen de percentages niet-CABG-gerelateerde grote en kleine bloedingen volgens de TIMI-criteria 3,6% voor prasugrel en 2,8% voor clopidogrel; de percentages voor fatale bloeding waren 0,2% voor prasugrel en 0,1% voor clopidogrel.
Coronair bypassoperatie (CABG) gerelateerde bloedingen In het klinische fase 3-onderzoek ondergingen 437 patiënten in de loop van het onderzoek een CABG.
Bij deze patiënten was het percentage CABG-gerelateerde grote en kleine bloedingen volgens de TIMI-criteria 14,1% in de prasugrelgroep en 4,5% in de clopidogrelgroep.
Het hogere bloedingsrisico bij proefpersonen die met prasugrel werden behandeld, hield aan tot 7 dagen na de laatste dosis van
20 het onderzoeksmiddel.
Bij patiënten die binnen 3 dagen voorafgaand aan de CABG thienopyridine ontvingen, bedroeg de frequentie van grote of kleine bloedingen volgens de TIMI-criteria 26,7% (12 van de 45 patiënten) in de prasugrelgroep tegen 5,0% (3 van de 60 patiënten) in de clopidogrelgroep.
Bij patiënten die hun laatste dosis thienopyridine binnen 4 tot 7 dagen voorafgaand aan de CABG ontvingen, nam de frequentie af tot 11,3% (9 van de 80 patiënten) in de prasugrelgroep en 3,3% (3 van de 90 patiënten) in de clopidogrelgroep.
Wanneer het middel langer dan 7 dagen niet was gebruikt, werd in de percentages CABG-gerelateerde bloedingen geen verschil tussen de behandelgroepen waargenomen (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen Tabel 2 bevat een overzicht van de haemorrhagische en niet-heamorrhagische bijwerkingen in TRITON ingedeeld naar frequentie en systeem/orgaanklasse.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1.000 tot ⤠1/100), zelden (⥠1/10.000 tot ⤠1/1.000), zeer zelden (⤠1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 2:
Haemorrhagische en niet-haemorrhagische bijwerkingen Systeem/orgaanklasse Bloed- en lymfestelselaandoeninge n
Vaak Anemie
Soms
Zelden
Oogaandoeningen Bloedvataandoeningen
Hematoom
Oogbloeding
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoening en
Epistaxis
Hemoptoë
Maagdarmstelselaandoe ningen
Gastro-intestinale bloeding
Retroperitoneale bloeding Rectale bloeding Haematochezia Gingivale bloeding
Huid- en onderhuidaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen
Huiduitslag Ecchymose Hematurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoorni ssen
Hematoom op punctieplaats Bloeding op punctieplaats
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Contusie
Postprocedurele bloeding
Subcutaan hematoom
Bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van TIA of CVA was de incidentie van CVA in het klinische fase 3-onderzoek als volgt (zie rubriek 4.4):
Voorgeschiedenis van TIA of CVA
Prasugrel
Clopidogrel
Ja (N=518)
6,5% (2,3% ICB *)
1,2% (0% ICB *)
Nee (N=13090)
0,9% (0,2% ICB *)
1,0% (0,3% ICB *)
* ICB=intracraniële bloeding.
4.9 Overdosering
Overdosering van Efient kan leiden tot een verlengde bloedingstijd en daaropvolgende bloedingscomplicaties.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de omkering van het farmacologische effect van prasugrel; als echter onmiddellijke correctie van een verlengde bloedingstijd nodig is, kan transfusie van bloedplaatjes en/of andere bloedproducten worden overwogen.
21 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Nog niet toegewezen ATC-code:
Nog niet toegewezen.
Farmacodynamiek Prasugrel is een remmer van bloedplaatjesactivatie en -aggregatie doordat de actieve metaboliet van prasugrel een onomkeerbare binding aangaat met de P2Y12-klasse van ADP-receptoren op bloedplaatjes.
Omdat bloedplaatjes een rol spelen in de initiatie en/of ontwikkeling van trombotische complicaties van atherosclerotische ziekte, kan remming van de bloedplaatjesfunctie leiden tot verlaging van het percentage cardiovasculaire voorvallen als overlijden, myocardinfarct of CVA.
Na toediening van een oplaaddosis van 60 mg prasugrel vindt remming van door ADP geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie plaats na 15 minuten met 5 µM ADP en na 30 minuten met 20 µM ADP.
De maximale remming door prasugrel van door ADP geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie is 83% met 5 µM ADP en 79% met 20 µM ADP, waarbij in beide gevallen 89% van de gezonde proefpersonen en patiënten met stabiele atherosclerose na 1 uur ten minste 50% remming van de bloedplaatjesaggregatie bereikte.
De door prasugrel gemedieerde remming van de bloedplaatjesaggregatie vertoont zowel met 5 µM als met 20 µM ADP een lage variabiliteit tussen proefpersonen (12%) en binnen proefpersonen (9%).
De gemiddelde steady-state-remming van de bloedplaatjesaggregatie was respectievelijk 74% en 69% voor 5 µM ADP en 20 µM ADP, en werd bereikt na 3 tot 5 dagen toediening van de onderhoudsdosis van 10 mg prasugrel voorafgegaan door een oplaaddosis van 60 mg.
Meer dan 98% van de proefpersonen had tijdens de onderhoudsdosering een aggregatieremming van ⥠20%.
De bloedplaatjesaggregatie keerde na behandeling geleidelijk terug naar de uitgangswaarden: na toediening van een enkelvoudige oplaaddosis van 60 mg prasugrel in 7 tot 9 dagen en na stopzetting van de onderhoudsdosering bij steady-state in 5 dagen.
Clopidogrel: na toediening van 75 mg clopidogrel eenmaal daags gedurende 10 dagen werden 40 gezonde proefpersonen overgezet op prasugrel 10 mg eenmaal daags met of zonder een oplaaddosis van 60 mg.
Met prasugrel werd een vergelijkbare of hogere remming van de bloedplaatjesaggregatie waargenomen.
Directe overschakeling op een oplaaddosis van 60 mg prasugrel resulteerde in de snelste aanvang van hogere bloedplaatjesremming.
Na toediening van een oplaaddosis van 900 mg clopidogrel (met ASA) werden 56 proefpersonen met ACS gedurende 14 dagen behandeld met ofwel prasugrel 10 mg eenmaal daags of clopidogrel 150 mg eenmaal daags, waarna ze gedurende nog eens 14 dagen werden overgezet op clopidogrel 150 mg of prasugrel 10 mg.
Bij patiënten die overschakelden op prasugrel 10 mg werd een hogere aggregatieremming waargenomen dan bij patiënten die met clopidogrel 150 mg werden behandeld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten die van een oplaaddosis clopidogrel direct overschakelden op een oplaaddosis prasugrel.
Werkzaamheid en veiligheid bij acuut coronair syndroom (ACS) In het fase 3-TRITON-onderzoek is Efient (prasugrel) vergeleken met clopidogrel, waarbij beide middelen in combinatie met ASA en andere standaardtherapieën werden toegediend.
TRITON was een multicentrisch, internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, in parallelle groepen uitgevoerd onderzoek onder 13.608 patiënten.
De patiënten hadden ACS met matige tot ernstige UA, NSTEMI of STEMI en werden behandeld met PCI.
Patiënten met UA/NSTEMI binnen 72 uur na optreden van symptomen of STEMI tussen 12 uur tot 14 dagen na optreden van symptomen werden gerandomiseerd na vaststelling van de coronaire anatomie.
Patiënten met STEMI binnen 12 uur na optreden van symptomen en ingepland voor primaire PCI konden worden gerandomiseerd zonder kennis van de coronaire anatomie.
Voor alle patiënten gold dat de oplaaddosis kon worden toegediend op een willekeurig tijdstip tussen
22 randomisatie en 1 uur nadat de patiënt het katheterisatielab had verlaten.
Patiënten die waren gerandomiseerd om prasugrel (oplaaddosis van 60 mg gevolgd door 10 mg eenmaal daags) of clopidogrel (oplaaddosis 300 mg gevolgd door 75 mg eenmaal daags) te ontvangen, werden gedurende de mediaan van 14,5 maand (maximaal 15 maanden met een follow-up van minimaal 6 maanden) behandeld.
De patiënten ontvingen eveneens ASA (75 mg tot 325 mg eenmaal daags).
Gebruik van een thienopyridine binnen 5 dagen voor werving was een exclusiecriterium.
Andere therapieën, zoals heparine en GP IIb/IIIa-remmers, werden toegediend als de arts dit nodig achtte.
Ongeveer 40% van de patiënten (in elk van beide behandelgroepen) ontving GP IIb/IIIa- remmers ter ondersteuning van PCI (geen informatie beschikbaar over het gebruikte type GP IIb/IIIa- remmer).
Ongeveer 98% van de patiënten (in elk van beide behandelgroepen) ontving rechtstreeks antitrombines (heparine, laagmoleculairgewichtheparine, bivalirudine of een ander middel) ter ondersteuning van PCI.
De primaire uitkomstmaat van het onderzoek was de tijd tot het eerste optreden van cardiovasculair (CV) overlijden, niet-fataal myocardinfarct (MI) of niet-fataal CVA.
Analyse van het samengestelde eindpunt in de Alle ACS'en-populatie (gecombineerde UA/NSTEMI- en STEMI-cohorten) kwam overeen met de aangetoonde statistische superioriteit van prasugrel versus clopidogrel in de UA/NSTEMI-cohort (p < 0,05).
Alle ACS'en-populatie:
Efient vertoonde ten opzichte van clopidogrel een superieure werkzaamheid in de reductie van de primaire samengestelde uitkomst evenals van de vooraf omschreven secundaire uitkomsten, waaronder stenttrombose (zie tabel 3).
Het voordeel van prasugrel bleek binnen de eerste 3 dagen en hield aan tot het einde van het onderzoek.
De superieure werkzaamheid ging gepaard met een toename van ernstige bloedingen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
De patiëntenpopulatie was 92% blank, 26% vrouw en 39% ⥠65 jaar.
De voordelen van prasugrel waren niet afhankelijk van het gebruik van andere acute en langdurige cardiovasculaire therapieën, zoals heparine/laagmoleculairgewichtheparine, bivalirudine, intraveneuze GPIIb/IIIa-remmers, lipidenverlagende geneesmiddelen, bètablokkers en angiotensineconverterend-enzymremmers.
De werkzaamheid van prasugrel was niet afhankelijk van de ASA -dosis (75 mg tot 325 mg eenmaal daags).
Het gebruik van orale antistollingsmiddelen, andere bloedplaatjesaggregatieremmer s dan het onderzoeksmiddel en chronische NSAID's was in TRITON niet toegestaan.
In de Alle ACS'en- populatie was de incidentie van CV overlijden, niet-fataal MI of niet-fataal CVA bij gebruik van prasugrel lager dan bij gebruik van clopidogrel, ongeacht uitgangskenmerken als leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht, geografische regio, gebruik van GPIIb/IIIa-remmers en stenttype.
Het voordeel was voornamelijk toe te schrijven aan een significante afname van niet-fataal MI (zie tabel 3).
Bij proefpersonen met diabetes trad een significante reductie van het primaire samengestelde eindpunt en alle secundaire samengestelde eindpunten op.
Het waargenomen voordeel van prasugrel bij patiënten ⥠75 jaar was minder groot dan dat waargenomen bij patiënten < 75 jaar.
Patiënten ⥠75 jaar hebben een verhoogd risico op bloedingen, waaronder fatale (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Bij patiënten ⥠75 jaar bij wie de baten van prasugrel meer duidelijk zijn, is de patiënt met diabetes, STEMI, een hoger risico van stent trombose of terugkomende complicaties..
Bij patiënten met een voorgeschiedenis van TIA of een voorgeschiedenis van ischemisch CVA meer dan 3 maanden voor de prasugreltherapie was er geen reductie van het primaire samengestelde eindpunt.
Tabel 3:
Patiënten met uitkomsten in primaire analyse TRITON
Prasugrel
Clopidogrel
Hazard Ratio (HR)
p-
Uitkomst
+ ASA + ASA
(95% CI)
waard e
(N=6813)
(N=6795)
Alle ACS'en
%
%
Primaire samengestelde uitkomst
9,4
11,5
0,812 (0,732-0,902)
< 0,001
Cardiovasculair (CV) overlijden, niet-fataal MI of niet-fataal CVA Primaire afzonderlijke uitkomst
23
CV overlijden
2,0
2,2
0,886 (0,701-1,118)
0,307
Niet-fataal MI Niet-fataal CVA
7,0 0,9
9,1 0,9
0,757 (0,672-0,853) 1,016 (0,712-1,451)
< 0,001 0,930
UA/NSTEMI Primaire samengestelde uitkomst
(N= 5044)%
(N=5030)%
CV overlijden, niet-fataal MI of niet-fataal CVA
9,3
11,2
0,820 (0,726-0,927)
0,002
CV overlijden
1,8 1,8
0,979 (0,732-1,309)
0,885
Niet-fataal MI Niet-fataal CVA
7,1 0,8
9,2 0,8
0,761 (0,66- 0,873) 0,979 (0,633-1,513)
< 0,001 0,922
STEMI Primaire samengestelde uitkomst
(N= 1769)%
(N=1765)%
CV overlijden, niet-fataal MI of niet-fataal CVA
9,8
12,2
0,793 (0,649-0,968)
0,019
CV overlijden Niet-fataal MI Niet-fataal CVA
2,4 6,7 1,2
3,3 8,8 1,1
0,738 (0,497-1,094) 0,746 (0,588-0,948) 1,097 (0,590-2,040)
0,129 0,016 0,770
In de Alle ACS'en-populatie liet analyse van elk van de secundaire eindpunten een significant voordeel (p < 0,001) van prasugrel versus clopidogrel zien.
Hiertoe behoorden definitieve of waarschijnlijke stenttrombose aan het einde van het onderzoek (0,9% versus 1,8%; HR 0,498; CI 0,364-0,683); CV overlijden, niet-fataal MI of urgente revascularisatie van het doelvat tot en met 30 dagen (5,9% versus 7,4%; HR 0,784; CI 0,688-0,894); overlijden ongeacht oorzaak, niet-fataal MI of niet-fataal CVA tot onderzoekseinde (10,2% versus 12,1%; HR 0,831; CI 0,751-0,919); CV overlijden, niet-fataal MI, niet-fataal CVA of heropname vanwege een cardiaal ischemisch voorval tot onderzoekseinde (11,7% versus 13,8%; HR 0,838; CI 0,762-0,921).
Analyse van alle doodsoorzaken liet geen significant verschil zien tussen prasugrel en clopidrogel in de Alle ACS´en-populatie (2,76% versus 2,90%) in de UA/NSTEMI populatie (2,58% versus 2,41%) en in de STEMI populatie (3,28% versus 4,31%).
Prasugrel ging gepaard met een 50% reductie van stenttrombose gedurende de follow-upperiode van 15 maanden.
De reductie in stenttrombose met Efient werd zowel vroeg als na 30 dagen waargenomen, en zowel bij gewone metalen stents als bij drug-eluting stents.
In een analyse van patiënten die een ischemisch voorval overleefden, ging prasugrel gepaard met een reductie van de incidentie van daaropvolgende primaire eindpunten (7,8% voor prasugrel versus 11,9% voor clopidogrel).
Hoewel er met prasugrel een toename van bloedingen was, viel een analyse van het samengestelde eindpunt van overlijden ongeacht oorzaak, niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal CVA en niet-CABG- gerelateerde ernstige bloeding volgens TIMI-criteria uit in het voordeel van Efient vergeleken met clopidogrel (hazard ratio 0,87; 95% CI 0,79-0,95; p=0,004).
In TRITON waren er op elke 1000 met Efient behandelde patiënten 22 patiënten minder met een myocardinfarct en 5 meer met nietâ CABG- gerelateerde ernstige bloedingen volgens TIMI-criteria, in vergelijking met patiënten die met clopidogrel werden behandeld.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Prasugrel is een prodrug en wordt in vivo snel gemetaboliseerd tot een actieve metaboliet en inactieve metabolieten.
De blootstelling aan de actieve metaboliet (AUC) vertoont een matige tot lage variabiliteit, zowel tussen proefpersonen (27%) als binnen proefpersonen (19%).
De farmacokinetiek van prasugrel is vergelijkbaar bij gezonde proefpersonen, patiënten met stabiele atherosclerose en patiënten die een percutane coronaire interventie ondergaan.
24 Absorptie De absorptie en het metabolisme van prasugrel verlopen snel en de piekplasmaconcentratie (Cmax) van de actieve metaboliet wordt in ongeveer 30 minuten bereikt.
De blootstelling aan de actieve metaboliet (AUC) neemt binnen het therapeutische doseringsbereik proportioneel toe.
In een onderzoek onder gezonde proefpersonen had een vet- en calorierijke maaltijd geen invloed op de AUC van de actieve metaboliet, maar Cmax daalde met 49% en de tijd totdat Cmax werd bereikt (Tmax) nam toe van 0,5 tot 1,5 uur.
Efient werd in het TRITON-onderzoek toegediend zonder rekening te houden met de voeding.
Daarom kan Efient worden toegediend zonder rekening te houden met de voeding; niettemin kan de werking van prasugrel het snelst intreden als de oplaaddosis op de nuchtere maag wordt ingenomen (zie rubriek 4.2).
Verdeling De binding van de actieve metaboliet aan humaan serumalbumine (4% gebufferde oplossing) bedroeg 98%.
Metabolisme Prasugrel wordt na orale toediening niet in plasma aangetroffen.
Het wordt in de darmen snel gehydrolyseerd tot een thiolacton, dat vervolgens wordt omgezet in de actieve metaboliet door een enkele stap in het cytochroom P450-metabolisme, voornamelijk door CYP3A4 en CYP2B6 en in mindere mate door CYP2C9 en CYP2C19.
De actieve metaboliet wordt door S-methylering of conjugatie aan cysteïne verder gemetaboliseerd tot twee inactieve verbindingen.
Bij gezonde proefpersonen, patiënten met stabiele atherosclerose en patiënten met ACS die Efient ontvingen, had genetische variatie in CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 of CYP2C19 geen relevant effect op de farmacokinetiek van prasugrel of de remming van de bloedplaatjesaggregatie door prasugrel.
Eliminatie Ongeveer 68% van de prasugreldosis wordt in de urine uitgescheiden en 27% in de feces, als inactieve metabolieten.
De actieve metaboliet heeft een eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 7,4 uur (spreiding 2 tot 15 uur).
Speciale populaties:
Ouderen: in een onderzoek onder gezonde proefpersonen tussen de 20 en 80 jaar had leeftijd geen significant effect op de farmacokinetiek van prasugrel of de remming van de bloedplaatjesaggregatie door prasugrel.
In het grote klinische fase 3-onderzoek was de gemiddelde geschatte blootstelling (AUC) aan het actieve metaboliet bij zeer oude patiënten (⥠75 jaar) 19% hoger dan bij proefpersonen < 75 jaar.
Prasugrel dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten ⥠75 jaar vanwege het mogelijke risico op bloedingen bij deze populatie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverfunctiestoornis: er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een licht tot matig gestoorde leverfunctie (Child Pughklasse A en B).
De farmacokinetiek van prasugrel en de remming van de bloedplaatjesaggregatie door prasugrel waren bij proefpersonen met een licht tot matig gestoorde leverfunctie vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen.
De farmacokinetiek en farmacodynamiek van prasugrel zijn niet onderzocht bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie.
Prasugrel mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie (zie rubriek 4.3).
Nierfunctiestoornis: er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een gestoorde nierfunctie, onder wie patiënten met terminale nierinsufficiëntie.
De farmacokinetiek van prasugrel en de remming van de bloedplaatjesaggregatie door prasugrel waren bij patiënten met een matig gestoorde nierfunctie (GFR 30-50 ml/min/1,73 m2) en gezonde proefpersonen vergelijkbaar.
Ook bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie die hemodialyse nodig hadden, was de door prasugrel gemedieerde remming van de bloedplaatjesaggregatie vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen, hoewel Cmax en de AUC van de actieve metaboliet bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie met respectievelijk 51% en 42% daalden.
25 Lichaamsgewicht: de gemiddelde blootstelling (AUC) aan de actieve metaboliet van prasugrel is bij gezonde proefpersonen en patiënten met een lichaamsgewicht < 60 kg ongeveer 30 tot 40% hoger dan bij gezonde proefpersonen en patiënten ⥠60 kg.
Prasugrel dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een lichaamsgewicht < 60 kg vanwege het mogelijke risico op bloedingen bij deze populatie (zie rubriek 4.4).
Etniciteit: in klinisch farmacologisch onderzoek was de AUC van de actieve metaboliet na aanpassing voor het lichaamsgewicht bij Chinese, Japanse en Koreaanse proefpersonen ongeveer 19% hoger dan bij blanke proefpersonen, hoofdzakelijk in verband met de hogere blootstelling bij Aziatische proefpersonen < 60 kg.
Er is geen verschil in blootstelling tussen Chinese, Japanse en Koreaanse proefpersonen.
Blootstelling bij proefpersonen van Afrikaanse en Latijns-Amerikaanse afkomst is vergelijkbaar met die bij blanken.
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen uitsluitend op grond van etniciteit.
Geslacht: de farmacokinetiek van prasugrel is bij mannen en vrouwen (zowel gezonde proefpersonen als patiënten) vergelijkbaar.
Kinderen en adolescenten: de farmacokinetiek en farmacodynamiek van prasugrel zijn niet onderzocht in een pediatrische populatie (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.
Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.
Toxicologisch onderzoek naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten en konijnen leverde geen aanwijzingen op voor misvormingen als gevolg van prasugrel.
Bij een zeer hoge dosis (> 240 maal de aanbevolen dagelijkse humane onderhoudsdosis op basis van mg/m2) die effect had op het lichaamsgewicht en/of de voedselconsumptie van het moederdier, was sprake van een lichte daling van het lichaamsgewicht van de jongen (ten opzichte van een controlegroep).
Bij pre- en postnataal onderzoek bij ratten had behandeling van het moederdier geen effect op de ontwikkeling van het gedrag of het voortplantingsstelsel van de jongen bij doses van maximaal 240 maal de aanbevolen dagelijkse humane onderhoudsdosis (op basis van mg/m2).
In een tweejarig onderzoek bij ratten met blootstelling aan prasugrel tot meer dan 75 maal de aanbevolen therapeutische blootstelling bij de mens (op basis van plasmablootstelling aan de actieve en belangrijkste circulerende humane metabolieten) werden geen aan de verbinding gerelateerde tumoren waargenomen.
Er was sprake van een verhoogde incidentie van tumoren (hepatocellulair adenoom) bij muizen die twee jaar waren blootgesteld aan hoge doses (> 75 maal de humane blootstelling), maar dit effect werd ondergeschikt geacht aan de door prasugrel geïnduceerde enzyminductie.
Het verband tussen levertumoren en geneesmiddelgeïnduceerde enzyminductie bij knaagdieren is in de literatuur goed gedocumenteerd.
De toename van het aantal levertumoren bij muizen na toediening van prasugrel wordt niet als een relevant risico voor de mens beschouwd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose Mannitol (E421)
26 Croscarmellosenatrium Hypromellose (E464) Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Lactose monohydraat Hypromellose (E464) Titaniumdioxide (E171) Triacetine (E1518) IJzeroxide rood (E172) IJzeroxide geel (E172) Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen lucht en vocht.
6.6 Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakking van aluminiumfolie in doosjes met 14, 28, 30 (x1), 56, 84, 90 (x1) of 98 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
< {DD maand JJJJ} >
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
27 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
28 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Lilly S.A.
Avda de la Industria 30 E-28108 Alcobendas (Madrid) Spanje
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET HANDEL BRENGEN
IN DE
â¢
AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Geneesmiddel onderworpen aan medisch recept
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT VEILIGHEID EN EFFECTIEF GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De houder van deze vergunning zou aan alle voorschrijvers, die betrokken zijn bij het behandelen van patiënten met prasugrel, van voorlichtingsmateriaal moeten voorzien.
Het samenstellen en de verspreiding van deze informatie zou moeten worden besproken met de wetenschappelijke verenigingen.
De resultaten van deze bespreking, en indien van toepassing het materiaal, moet worden goedgekeurd door Nationale Bevoegde Autoriteiten en beschikbaar zijn voordat het in elke lidstaat op de markt wordt gebracht.
Het voorlichtingsmateriaal moet het volgende bevatten: ⢠Een kopie van de SPC ⢠Met de nadruk op: o Ernstige bloedingscomplicaties komen meer voor bij patiënten ⥠75 jaar (inclusief fatale voorvallen) of diegene met een gewicht < 60 kg. o Behandeling met prasugrel wordt in het algemeen niet aanbevolen bij patiënten ⥠75 jaar. o Als na een zorgvuldige en individuele baten-risicobeoordeling door de voorschrijvende arts een behandeling noodzakelijk is bij patiënten in de leeftijdsgroep ⥠75 jaar, dan behoort na een oplaaddosis van 60 mg, een lagere onderhoudsdosis van 5 mg te worden voorgeschreven. o Patiënten met een gewicht < 60 kg zouden een lagere onderhoudsdosis van 5 mg moeten krijgen. o Het bewijs voor een 5 mg dosis is alleen gebaseerd op PK/PD analyses en er bestaan geen huidige klinische gegevens over de veiligheid van deze dosis bij de risicovolle subgroep.
29 ⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning dient ervoor in te staan dat het Farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie v2.1 gepresenteerd in module 1.8.1. van de aanvraag voor de houder van de vergunning, op orde is en functioneert zolang als het product op de markt is.
Risicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot uitvoering van de studies en de bijkomende activiteiten op het gebied van de geneesmiddelenbewaking die zijn opgesomd in het Geneesmiddelenbewakingsplan zoals overeengekomen in revisie 1.4 van het risicomanagementplan (RMP) weergegeven in module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en in alle volgende updates van het RMP die door het CHMP goedgekeurd zijn.
Overeenkomstig de CHMP Richtlijn voor Risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik dient het geactualiseerde RMP tegelijk met de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) ingediend te worden.
Bovendien dient een geactualiseerd RMP ingediend te worden: ⢠Als er nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificaties, het Geneesmiddelenbewakingsplan of de activiteiten voor het minimaliseren van risicoâ s. ⢠binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (wat betreft Geneesmiddelenbewaking of minimalisering van risicoâ s). ⢠Op verzoek van de EMEA.
30 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
31 A.
ETIKETTERING
32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET FILMOMHULDE TABLETTEN Ã 5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Efient 5 mg filmomhulde tabletten prasugrel
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg prasugrel (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30x1 filmomhulde tablet 56 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 90x1 filmomhulde tablet 98 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
33 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen lucht en vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/X/XX/XXX/XXX 14 filmomhulde tabletten EU/X/XX/XXX/XXX 28 filmomhulde tabletten EU/X/XX/XXX/XXX 30x1 filmomhulde tablet EU/X/XX/XXX/XXX 56 filmomhulde tabletten EU/X/XX/XXX/XXX 84 filmomhulde tabletten EU/X/XX/XXX/XXX 90x1 filmomhulde tablet EU/X/XX/XXX/XXX 98 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Efient 5 mg
34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER MET FILMOMHULDE TABLETTEN Ã 5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Efient 5 mg filmomhulde tabletten prasugrel
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
< MA, DI, WO, DO, VR, ZA, ZO, >
35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET FILMOMHULDE TABLETTEN Ã 10 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Efient 10 mg filmomhulde tabletten prasugrel
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg prasugrel (als hydrochloride)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30x1 filmomhulde tablet 56 filmomhulde tabletten 84 filmomhulde tabletten 90x1 filmomhulde tablet 98 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
36 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen lucht en vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/X/XX/XXX/XXX 14 filmomhulde tabletten EU/X/XX/XXX/XXX 28 filmomhulde tabletten EU/X/XX/XXX/XXX 30x1 filmomhulde tablet EU/X/XX/XXX/XXX 56 filmomhulde tabletten EU/X/XX/XXX/XXX 84 filmomhulde tabletten EU/X/XX/XXX/XXX 90x1 filmomhulde tablet EU/X/XX/XXX/XXX 98 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Efient 10 mg
37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER MET FILMOMHULDE TABLETTEN Ã 10 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Efient 10 mg filmomhulde tabletten prasugrel
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
< MA, DI, WO, DO, VR, ZA, ZO, >
38 B.
BIJSLUITER
39 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Efient 10 mg filmomhulde tabletten Efient 5 mg filmomhulde tabletten Prasugrel
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Hebt u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Efient en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Efient inneemt 3.
Hoe wordt Efient ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Efient 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EFIENT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Efient behoort tot een groep geneesmiddelen die 'bloedplaatjesaggregatieremmers' worden genoemd.
Bloedplaatjes zijn zeer kleine celdeeltjes die in het bloed circuleren.
Wanneer een bloedvat beschadigd raakt, bijvoorbeeld wanneer het wordt doorgesneden, klonteren bloedplaatjes samen om een bloedstolsel (trombus) te helpen vormen.
Bloedplaatjes zijn daarom noodzakelijk voor het stelpen van een bloeding.
Als er bloedstolsels ontstaan in een verhard bloedvat, bijvoorbeeld een slagader, kunnen deze stolsels zeer gevaarlijk zijn omdat ze de bloedtoevoer kunnen blokkeren, met als gevolg een hartaanval (myocardinfarct), een beroerte (herseninfarct) of de dood.
Stolsels in slagaders die het hart van bloed voorzien, kunnen de bloedtoevoer ook doen afnemen en zo onstabiele angina pectoris (ernstige pijn op de borst) veroorzaken.
Efient remt het klonteren van bloedplaatjes en verkleint daardoor de kans op het ontstaan van een bloedstolsel.
Uw arts heeft u Efient voorgeschreven omdat u al eens een hartinfarct of onstabiele angina heeft gehad en bent behandeld met een procedure om de verstopte slagaders van het hart te openen.
Mogelijk zijn bij u ook een of meer stents geplaatst om een verstopte of vernauwde slagader die het hart van bloed voorziet, open te houden.
Efient verkleint de kans dat u opnieuw een hartinfarct of een herseninfarct krijgt of door een van deze atherotrombotische complicaties komt te overlijden.
Uw arts zal u ook acetylsalicylzuur (aspirine) geven, een andere bloedplaatjesaggregatieremmer.
40 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EFIENT INNEEMT
Neem Efient niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor prasugrel of voor één van de andere bestanddelen van
Efient.
Een allergische reactie kan worden herkend aan huiduitslag, jeuk, een gezwollen gezicht, gezwollen lippen of kortademigheid.
Als dit op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts.
- als u een aandoening heeft die momenteel bloedverlies veroorzaakt, bijvoorbeeld bloedverlies uit
de maag of darmen.
- als u ooit een beroerte of een transient ischaemic attack (TIA) heeft gehad.
- als u een ernstige leveraandoening heeft.
Wees extra voorzichtig met Efient Alvorens Efient in te nemen, moet u uw arts inlichten als een van de volgende situaties op u van toepassing is:
- als u een verhoogd risico op bloedingen heeft, bijvoorbeeld vanwege:
-
leeftijd van 75 jaar of ouder.
Uw arts dient een dagelijkse dosis van 5 mg voor te schrijven, omdat patiënten ouder dan 75 jaar een groter risico op bloedingen hebben;
- - -
een recent ernstig letsel; recente operatie (met inbegrip van bepaalde tandheelkundige ingrepen); recent of terugkerend bloedverlies uit de maag of darmen (vb. een maagzweer, darmpoliepen);
-
lichaamsgewicht van minder dan 60 kg.
Uw arts dient een dagelijkse dosis van 5 mg Efient voor te schrijven als u minder dan 60 kg weegt;
- -
nieraandoening of matige leverproblemen; gebruik van bepaalde soorten geneesmiddelen (zie 'Inname met andere geneesmiddelen' hierna);
-
geplande operatie (met inbegrip van bepaalde tandheelkundige ingrepen) in de komende zeven dagen.
Uw arts kan u vragen tijdelijk met het innemen van Efient te stoppen op grond van het verhoogde bloedingsrisico.
- als u van Aziatische afkomst bent.
De ervaring met het gebruik van Efient bij Aziaten is
beperkt.
- Hoewel bij gebruik van Efient hiervan geen gevallen zijn waargenomen, kan bij bepaalde
andere bloedplaatjesaggregatieremmers een zeer zeldzame aandoening optreden die trombotische trombocytopenische purpura (TTP) wordt genoemd.
TTP gaat gepaard met koorts, zeer kleine, ronde, paarsrode puntbloedinkjes, kleine tot middelgrote bloeduitstortingen, verwardheid, hoofdpijn en een daling van het aantal bloedplaatjes.
Als u kleine, ronde, paarsrode puntbloedinkjes ziet, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen, voedingssupplementen en geneeskrachtige kruiden.
Het is vooral belangrijk dat u het uw arts vertelt als u wordt behandeld met clopidogrel (een bloedplaatjesaggregatieremmer), warfarine (een antistollingsmiddel) of 'niet-steroïde anti-inflammatoire middelen' tegen pijn en koorts (zoals ibuprofen, naproxen, etoricoxib).
Deze geneesmiddelen kunnen het bloedingsrisico verhogen als ze samen met Efient worden gebruikt.
Gebruik alleen andere geneesmiddelen terwijl u Efient gebruikt als uw arts u dit toestaat.
Inname van Efient met voedsel en drank Efient kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
41 Zwangerschap en borstvoeding Vertel het uw arts als u zwanger wordt of probeert te worden terwijl u Efient gebruikt.
U mag Efient alleen gebruiken nadat u met uw arts de mogelijke voordelen en alle mogelijke risico's voor uw ongeboren kind heeft besproken.
Als u borstvoeding geeft, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Efient op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Het is onwaarschijnlijk dat Efient invloed heeft op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Efient Efient bevat lactose.
Als een arts u heeft verteld dat u een intolerantie voor bepaalde suikers heeft, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT EFIENT INGENOMEN
Volg bij het innemen van Efient nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Uw arts zal u vertellen hoeveel tabletten Efient u moet innemen.
De gebruikelijke dosering van Efient is 10 mg per dag.
U start de behandeling met een eenmalige dosis van 60 mg.
Als u minder dan 60 kg weegt of ouder dan 75 jaar bent, is de dosering 5 mg Efient per dag.
Uw arts zal u ook vertellen dat u acetylsalicylzuur moet gebruiken en welke dosis u hiervan moet innemen (meestal tussen 75 mg en 325 mg per dag).
U kunt Efient met of zonder voedsel innemen.
Neem uw dosis elke dag ongeveer op dezelfde tijd in.
U mag de tablet niet breken of fijnmaken.
Het is belangrijk dat u uw arts, tandarts en apotheker vertelt dat u Efient gebruikt.
Efient mag niet worden gebruikt door kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Wat u moet doen als u meer van Efient heeft ingenomen dan u zou mogen Neem onmiddellijk contact op met uw arts of het ziekenhuis, omdat u mogelijk risico loopt op een ernstige bloeding.
Laat de arts de verpakking met Efient zien.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Efient in te nemen Als u uw geplande dagelijkse dosis heeft overgeslagen, neemt u Efient in zodra u eraan denkt.
Als u uw dosis de hele dag bent vergeten, gaat u de volgende dag gewoon door met de gebruikelijke dosis Efient.
Neem niet twee doses in op één dag.
Bij de verpakkingen met 14, 28, 56, 84 en 98 tabletten kunt u controleren op welke dag u voor het laatst een tablet Efient heeft ingenomen aan de hand van de kalender die op de blister is afgedrukt.
Als u stopt met het innemen van Efient Stop niet met het innemen van Efient zonder uw arts te raadplegen.
Het is belangrijk dat u de eventuele stopzetting van Efient eerst met uw arts bespreekt, vooral omdat zowel de risico's als de voordelen op een regelmatig gebruik zijn gebaseerd.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
42 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Efient bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Hoe vaak een waargenomen bijwerking voorkomt, wordt als volgt aangegeven; ⢠zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers, ⢠vaak: komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers, ⢠soms: komt voor bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers, ⢠zelden: komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers, ⢠zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers, ⢠niet bekend: hoe vaak de bijwerking voorkomt, is moeilijk aan te geven op basis van de beschikbare gegevens.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een of meer van de volgende klachten heeft;
â¢
plotselinge gevoelloosheid of zwakte van een arm, een been of het gezicht, vooral als dit slechts aan één kant van het lichaam optreedt,
⢠⢠â¢
plotselinge verwardheid, moeite met praten of begrijpen van anderen, plotselinge moeite met lopen of verlies van evenwicht of coördinatie, plotselinge duizeligheid of plotselinge hevige hoofdpijn zonder bekende oorzaak.
Alle bovenstaande klachten kunnen aanwijzingen zijn voor een beroerte.
Een beroerte is een bijwerking van Efient die soms voorkomt bij patiënten die nog nooit een beroerte of transient ischaemic attack (TIA) hebben gehad.
Vertel het uw arts direct als u een of meer van de volgende klachten heeft;
⢠⢠â¢
bloed in uw urine, bloedverlies uit uw rectum, bloed in uw ontlasting of zwarte ontlasting, niet te stelpen bloedverlies, bijvoorbeeld uit een snijwond.
Alle bovenstaande klachten kunnen aanwijzingen zijn voor een bloeding, de meest voorkomende bijwerking van Efient.
Hoewel een ernstige bloeding soms voorkomt, kan deze wel levensbedreigend zijn.
Bijwerkingen die in klinisch onderzoek met Efient zijn waargenomen, zijn onder andere:
Vaak voorkomende bijwerkingen Bloeding in de maag of darmen Bloeding uit een prikplaats Neusbloeding Huiduitslag Kleine rode bloeduitstortingen in de huid (ecchymose) Bloed in de urine Hematoom (bloeding onder de huid op een injectieplaats, of in een spier, waardoor zwelling ontstaat) Laag hemoglobinegehalte of laag aantal rode bloedcellen (anemie) Bloeduitstorting
Soms voorkomende bijwerkingen Spontane bloeding uit het oog, rectum of tandvlees of in de buik rond de inwendige organen Bloeding na een operatie Ophoesten van bloed Bloed in de ontlasting
43 Zelden voorkomende bijwerkingen Subcutaan hematoom (bloeding onder de huid waardoor een zwelling ontstaat)
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EFIENT
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Efient niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de blister en de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen lucht en vocht.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Efient
- Het werkzame bestanddeel is prasugrel.
Efient 10 mg: elke tablet bevat 10 mg prasugrel (als hydrochloride).
Efient 5 mg: elke tablet bevat 5 mg prasugrel (als hydrochloride).
- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, mannitol (E421),
croscarmellosenatrium, hypromellose (E464), magnesiumstearaat, lactose monohydraat, titaniumdioxide (E171), triacetine (E1518), ijzeroxide rood (alleen tabletten van 10 mg) (E172), ijzeroxide geel (E172) en talk.
Hoe ziet Efient er uit en wat is de inhoud van de verpakking Efient 10 mg: de tabletten zijn beige en hebben de vorm van een dubbele pijl, met de inscriptie "10 mg" aan de ene zijde en "4759" aan de andere zijde.
Efient 5 mg: de tabletten zijn geel en hebben de vorm van een dubbele pijl, met de inscriptie "5 mg" aan de ene zijde en "4760" aan de andere zijde.
Efient is verkrijgbaar in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 en 98 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden eventueel in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1 â 5, NL-3991 RA, Houten, Nederland.
Fabrikant:
Lilly S.A.
Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.
44 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A Tél/Tel: +32 (0) 10 48 95 95
Luxembourg/Luxemburg Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A Tél/Tel: +32 (0) 10 48 95 95
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. +359 2 491 41 40
Magyarország Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel: +49 (0) 89 7808 0
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.
Tel: +420 234 664 111
Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: +356 25600 500
Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00
Nederland Daiichi Sankyo Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 20 4 07 20 72
Deutschland Daiichi Sankyo Deutschland GmbH Tel. +49 (0) 69 50 98 53 41
Norge Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: +47 22 88 18 00
Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ãsterreich Daiichi Sankyo Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 481 06 45
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel.: +49 (0) 89 7808 0
España Daiichi Sankyo España, S.A.
Tel: +34 (0) 91 539 99 11
Portugal Daiichi Sankyo Portugal, Lda.
Tel: +351 21 4232010
France Daiichi Sankyo France SAS Tél: +33 (0) 1 55 62 14 60
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: +40 21 4023000
Ireland Daiichi Sankyo UK Ltd Tel: +44 (0) 1753 893 600
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi: +354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: +421 220 663 111
Italia Daiichi Sankyo Italia S.p.A.
Tel: +39 (0) 06 85 2551
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: +358-(0) 9 85 45 250
ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000
Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 7378800
45 Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 67364000
United Kingdom Daiichi Sankyo UK Ltd Tel: +44 (0) 1753 893 600
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
46 47
| human medication | Efient |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/700
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ELAPRASE
EPAR-samenvatting voor het publiek Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Lees de wetenschappelijke discussie (ook onderdeel van het EPAR), indien u meer informatie wilt hebben over de basis van de CHMP-aanbeveling.
Wat is Elaprase?
Elaprase is een oplossing voor infusie in het lichaam die de werkzame stof idursulfase bevat.
Wanneer wordt Elaprase voorgeschreven?
Elaprase wordt gebruikt om patiënten met het Hunter-syndroom te behandelen.
Het is bedoeld voor langdurig gebruik.
Het Hunter-syndroom, ook bekend onder de naam mucopolysaccharidose II, is een zeldzame, erfelijke ziekte die hoofdzakelijk mannelijke patiënten betreft.
Patiënten met het Hunter-syndroom produceren het enzym iduronaat-2-sulfatase niet.
Dit enzym is nodig om stoffen in het lichaam af te breken die glycosaminoglycanen (GAGâ s) heten.
Aangezien patiënten met het Hunter-syndroom deze stoffen niet kunnen afbreken, stapelen de GAGâ s zich langzaam op in de meeste organen in het lichaam en beschadigen deze.
Dit veroorzaakt een brede reeks van symptomen, met name moeilijkheden bij het ademen en bij het lopen.
Zonder behandeling worden deze symptomen mettertijd erger.
Aangezien het aantal patiënten met het Hunter-syndroom klein is, is sprake van een zeldzame ziekte.
Daarom werd Elaprase op 11 december 2001 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel voor zeldzame aandoeningen).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Elaprase gebruikt?
Elaprase wordt eenmaal per week toegediend als infusie (druppelinfusie in een ader).
De aanbevolen dosis voor volwassenen, kinderen en adolescenten is 0,5 mg/kg lichaamsgewicht.
De toepasselijke dosis Elaprase moet in saline worden opgelost voordat het via infusie wordt toegediend.
De infusie dient gedurende 3 uur te worden toegediend.
Zolang patiënten echter geen reacties op de infusie ontwikkelen (uitslag, jeuk, koorts, hoofdpijn, hoge bloeddruk of blozen) kan het geneesmiddel sneller worden toegediend door de duur van de infusie geleidelijk aan terug te brengen tot 1 uur.
Hoe werkt Elaprase?
De werkzame stof in Elaprase, idursulfase, is een kopie van het menselijke enzym iduronaat-2- sulfatase.
Het wordt geproduceerd met behulp van de zogenaamde â recombinant DNA-technologieâ: het enzym wordt gemaakt door een cel waaraan een gen (DNA) is toegevoegd, waardoor de cel het desbetreffende enzym kan produceren.
Idursulfase vervangt het bij patiënten met het Hunter- syndroom ontbrekende of defecte enzym.
Door het enzym toe te dienen worden de symptomen van de ziekte verbeterd of onder controle gehouden.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Elaprase onderzocht?
De werking van Elaprase werd eerst bestudeerd in experimentele modellen voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Aan de belangrijkste studie naar Elaprase deden 96 mannelijke patiënten tussen 5 en 31 jaar mee; de werking van Elaprase werd vergeleken met die van een placebo (schijnbehandeling).
De voornaamste maatstaven voor de werkzaamheid waren de longfunctie (geforceerde vitale capaciteit ofwel de voor de patiënt maximale hoeveelheid uit te ademen lucht) en de afstand die de patiënt lopend in 6 minuten kon afleggen, waarmee de gecombineerde effecten van de ziekten op het hart, de longen, gewrichten en andere organen kan worden gemeten.
Deze metingen werden gedaan voorafgaand aan de behandeling en na 52 weken behandeling.
Welke voordelen bleek Elaprase tijdens de studies te hebben?
Uit het onderzoek is gebleken dat Elaprase zowel de longfunctie als de loopvaardigheid van de patiënten verbeterde.
Na 52 weken konden de patiënten die Elaprase kregen 43,3 m lopen in 6 minuten, terwijl patiënten die placebo toegediend kregen 8,2 m konden lopen.
Het geneesmiddel zorgde ook voor een verbetering van de longfunctie; bij de patiënten op placebo was echter een geringe verslechtering te zien.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Elaprase in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Elaprase (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) hingen samen met de infusie; dit waren o.a. huidreacties (uitslag of jeuk), pyrexie (koorts), hoofdpijn, hypertensie (hoge bloeddruk) en zwelling op de injectieplaats.
Andere veel voorkomende bijwerkingen waren dyspepsie (maagzuur) en pijn op de borst.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Elaprase.
Elaprase mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor idursulfase of enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Elaprase goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de in de studie aangetoonde verbeteringen, ook al waren die beperkt, een klinisch voordeel betekenen voor de behandeling van het Hunter-syndroom.
Het besloot verder dat de voordelen van Elaprase groter waren dan de risicoâ s bij de langetermijnbehandeling van patiënten met het Hunter-syndroom en bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Elaprase.
Elaprase is goedgekeurd â onder uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat het niet mogelijk was volledige informatie over Elaprase te krijgen, daar de ziekte weinig voorkomt.
Elk jaar bestudeert het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) alle eventuele nieuwe informatie die beschikbaar is gekomen en past het deze samenvatting voorzover nodig aan.
Welke informatie wordt nog verwacht voor Elaprase?
De firma die Elaprase maakt zal de langetermijneffecten van het geneesmiddel onderzoeken en toetsen of het lichaam ertoe wordt aangezet wordt speciale proteïnen, zogenaamde antilichamen, tegen het geneesmiddel aan te maken.
De firma zal eveneens de werkzaamheid van het middel bij patiënten jonger dan 5 jaar onderzoeken en toetsen of het effecten heeft op de longen, het hart en de bloedvaten.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Elaprase te waarborgen?
De firma die Elaprase maakt zal de veiligheid van het geneesmiddel bewaken via een langetermijnfollow-up van patiënten met het Hunter-syndroom.
Daartoe behoren analyses van de werkzaamheid van het middel bij vrouwelijke patiënten alsook de vraag of patiënten het middel veilig thuis kunnen gebruiken.
Overige informatie over Elaprase:
De Europese Commissie heeft op 8 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Elaprase verleend aan Shire Human Genetic Therapies AB.
Klik hier voor de gegevens over de aanwijzing van Elaprase als weesgeneesmiddel.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Elaprase.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2006.
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/06/365/001
Elaprase
2 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor Intraveneus gebruik infusie
Injectieflacon (glas)
3 ml
1 injectieflacon
EU/1/06/365/002
Elaprase
2 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor Intraveneus gebruik infusie
Injectieflacon (glas)
3 ml
4 injectieflacons
EU/1/06/365/003
Elaprase
2 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor Intraveneus gebruik infusie
Injectieflacon (glas)
3 ml
10 injectieflacons
©EMEA 2007
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Elaprase 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon van 3 ml bevat 6 mg idursulfase.
Elke ml bevat 2 mg idursulfase.
Idursulfase wordt in een continue menselijke cellijn met behulp van recombinant-DNA-technologie geproduceerd.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Een heldere tot iets melkachtige, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Elaprase is geïndiceerd voor de langdurige behandeling van patiënten met het Hunter-syndroom (mucopolysaccharidose II, MPS II).
In het klinisch onderzoek werden geen heterozygote vrouwen opgenomen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Elaprase mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts of andere professionele zorgverlener met ervaring in de behandeling van patiënten met MPS II of andere erfelijke stofwisselingsziekten.
Elaprase wordt elke week gedurende een periode van 3 uur via een intraveneuze infusie toegediend met een dosis van 0,5 mg/kg lichaamsgewicht.
Deze periode kan geleidelijk worden verminderd tot 1 uur als er geen infusiegerelateerde bijwerkingen worden waargenomen (zie rubriek 4.4).
Zie rubriek 6.6 voor instructies voor bereiding en toediening.
Patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis Er is geen klinische ervaring met patiënten met een nier- of leverinsufficiëntie beschikbaar.
Zie rubriek 5.2.
Oudere patiënten Er is geen klinische ervaring met patiënten ouder dan 65 jaar beschikbaar.
Kinderen De dosis voor kinderen en adolescenten is wekelijks 0,5 mg/kg lichaamsgewicht.
Zie voor instructies voor het bereiden en toedienen rubriek 6.6.
Er is geen klinische ervaring met kinderen jonger dan 5 jaar beschikbaar.
2 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij patiënten die met idursulfase worden behandeld, kunnen zich mogelijk infusiegerelateerde bijwerkingen voordoen (zie rubriek 4.8).
Tijdens klinisch onderzoek waren de meest voorkomende infusiegerelateerde bijwerkingen onder meer huidreacties (huiduitslag, pruritus, urticaria), pyrexie, hoofdpijn, hypertensie en roodheid in het gezicht.
De infusiegerelateerde bijwerkingen werden behandeld of verlicht door het vertragen van de infusiesnelheid, het onderbreken van de infusie, of door het toedienen van geneesmiddelen, zoals antihistaminen, antipyretica, een lage dosis corticosteroïden (prednison en methylprednisolon), of verneveling met een bèta-agonist.
Tijdens klinisch onderzoek staakte geen van de patiënten de behandeling als gevolg van een infusiegerelateerde bijwerking.
Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van een infusie aan patiënten met een ernstige onderliggende luchtwegziekte.
Deze patiënten moeten zorgvuldig worden bewaakt en moeten in een geschikte klinische omgeving worden geïnfundeerd.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij de behandeling van deze patiënten door het beperken of zorgvuldig bewaken van het gebruik van antihistamine en andere sedativa.
In sommige gevallen kan positive airway pressure noodzakelijk zijn.
Overweeg het uitstellen van de infusie bij patiënten die zich met een acute febriele respiratoire aandoening presenteren.
Voor patiënten die aanvullend zuurstof gebruiken moet deze behandeling tijdens de infusie direct beschikbaar zijn voor het geval zich een infusiegerelateerde bijwerking voordoet.
Patiënten die IgM- of IgG-antilichamen ontwikkelen, hebben een verhoogd risico op infusiegerelateerde en andere bijwerkingen, er zijn echter geen IgE-antistoffen waargenomen.
Anafylactische reacties, die levensbedreigend kunnen zijn, zijn, net als bij elk ander intraveneus eiwitproduct, ook waargenomen bij sommige patiënten die met Elaprase worden behandeld.
Pas in een laat stadium optredende symptomen van en aanwijzingen voor anafylactische reacties zijn tot aan 24 uur na een eerste reactie waargenomen.
Als een anafylactische reactie optreedt moet de infusie onmiddellijk worden opgeschort en moet met de juiste behandeling en met observatie worden gestart.
De geldende medische standaard voor spoedeisende medische behandeling moet in acht worden genomen.
Patiënten die ernstige of refractaire anafylactische reacties ervaren, kunnen langdurige klinische bewaking nodig hebben.
Patiënten die anafylactische reacties hebben ervaren moeten met de benodigde voorzichtigheid worden behandeld wanneer Elaprase opnieuw wordt toegediend.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen officiële onderzoeken verricht naar de interacties van Elaprase met andere geneesmiddelen.
Vanwege het metabolisme van idursulfase in cellulaire lysosomen wordt idursulfase niet gezien als kandidaat voor cytochroom P450-gemedieerde interacties.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van Elaprase is bij vruchtbare vrouwen niet geïndiceerd.
Er is bij vrouwelijke proefdieren geen reproductieonderzoek uitgevoerd.
Tijdens reproductieonderzoek bij mannelijke ratten werden geen effecten op de mannelijke fertiliteit waargenomen.
De excretie van idursulfase in melk is niet onderzocht.
3 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen van geneesmiddelen die werden gemeld voor de 32 patiënten die wekelijks met 0,5 mg/kg Elaprase werden behandeld in het 52 weken durende fase II/III placebogecontroleerde onderzoek waren bijna allemaal licht tot matig in ernst.
Het meest kwamen infusiegerelateerde bijwerkingen voor, 202 daarvan werden gemeld bij 22 van de 32 patiënten na toediening van in totaal 1580 infusies.
In de groep die met een placebo werd behandeld werden na toediening van in totaal 1612 infusies 128 infusiegerelateerde bijwerkingen bij 21 van de 32 patiënten gemeld.
Omdat er tijdens een enkele infusie meer dan één infusiegerelateerde reactie kan zijn opgetreden is het waarschijnlijk dat de bovenstaande getallen hoger zijn dan de werkelijke incidentie van infusiereacties.
In aard en ernst waren infusiegerelateerde bijwerkingen in de placebogroep vergelijkbaar met die in de behandelgroep.
De meest voorkomende infusiegerelateerde bijwerkingen waren onder meer huidreacties (huiduitslag, pruritus, urticaria), pyrexie, hoofdpijn en hypertensie.
De frequentie van infusiegerelateerde bijwerkingen nam bij het voortzetten van de behandeling met de tijd af.
In de hierna volgende tabel worden de bijwerkingen van geneesmiddelen gemeld, waarbij de informatie is ingedeeld op systeem/orgaanklasse en frequentie.
De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (> 1/10) of vaak (> 1/100, < 1/10).
Gezien het aantal behandelde patiënten is bij optreden van de bijwerking bij één enkele patiënt de frequentie aangeduid als 'vaak'.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen van geneesmiddelen werden gedefinieerd als door de behandeling optredende voorvallen waarbij causaliteit wordt vermoed en hiervan werden alle niet-ernstige voorvallen die bij een enkele patiënt slechts éénmaal werden gemeld, uitgesloten; uit de behandeling voortkomende voorvallen met een extra incidentie van minimaal 9% in vergelijking met het gebruik van een placebo werden ook als bijwerkingen van het geneesmiddel beschouwd.
Bijwerkingen van geneesmiddelen Systeem/orgaanklasse (voorkeursterm) Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen
Zeer
vaak:
Vaak:
hoofdpijn duizeligheid, tremor
Hartaandoeningen
Vaak:
verhoogde traanvochtproductie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
aritmie *, cyanose
Zeer
vaak:
Vaak:
hypertensie hypotensie, roodheid in het gezicht
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
bronchospasme, longembolie *, hoesten, piepende ademhaling, tachypnoe, dyspneu
Zeer vaak Vaak:
dyspepsie buikpijn, misselijkheid, diarree, gezwollen tong
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
urticaria, huiduitslag, pruritus
4 Bijwerkingen van geneesmiddelen Systeem/orgaanklasse (voorkeursterm) Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
oedeem in het gezicht, erytheem, eczeem
Algemene aandoeningen en
Zeer
vaak:
Vaak:
pijn op de borst artralgie
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer
vaak:
Vaak:
pyrexie, zwelling op de infusieplaats perifeer oedeem
* zie ernstige bijwerkingen hieronder
Over alle onderzoeken genomen werden bij in totaal 5 patiënten die wekelijks of om de week 0,5 mg/kg ontvingen ernstige bijwerkingen gemeld.
Vier patiënten maakten tijdens een of verscheidene infusies een hypoxische episode door, waardoor zuurstoftherapie noodzakelijk was bij 3 patiënten die een ernstige onderliggende obstructieve aandoening van de luchtwegen hadden (bij 2 van deze patiënten ging het om een al bestaande tracheostomie).
De ernstigste episode, die met een korte aanval gepaard ging, trad op bij een patiënt die zijn infusie ontving terwijl hij een febriele respiratoire exacerbatie doormaakte.
Bij de vierde patiënt, bij wie de onderliggende ziekte minder ernstig was, verdwenen de klachten spontaan kort nadat de infusie werd onderbroken.
Deze voorvallen traden niet op bij volgende infusies waarbij een langzamere infusiesnelheid werd gebruikt en met toediening van pre-infusie-geneesmiddelen, gewoonlijk een lage dosis steroïden, antihistaminen en verneveling van een bèta-agonist.
De vijfde patiënt, met reeds bestaande cardiopathie, werd tijdens het onderzoek gediagnosticeerd met ventriculaire extrasystolen en longembolie.
Er zijn na het in de handel brengen meldingen gedaan van anafylactische reacties.
Zie rubriek 4.4 voor aanvullende informatie.
Over alle onderzoeken genomen ontwikkelden 53/108 patiënten (49%) op enig moment anti- idursulfase IgG-antilichamen.
Zes van de IgG-positieve patiënten testten ook positief voor IgM- antilichamen en 1 patiënt testte positief voor IgA-antilichamen.
Geen van de patiënten ontwikkelde tijdens een onderzoek IgE-antilichamen.
In totaal werden bij 11/108 patiënten (10%) neutraliserende antilichamen aangetroffen.
In het 52 weken durende onderzoek trad in de weken 18 tot 27 een piek op in het percentage seropositiviteit en dat daalde daarna gestaag gedurende de rest van het onderzoek.
Over het algemeen was de kans op infusiegerelateerde bijwerkingen groter bij patiënten die positief testten op IgG-antilichamen dan bij degenen bij wie de test niet positief was.
Het totale percentage infusiegerelateerde bijwerkingen daalde echter met de tijd, ongeacht de status voor wat betreft antilichamen.
De daling van GAG-uitscheiding in de urine was iets lager bij patiënten bij wie circulerende anti-idursulfase antilichamen werden ontdekt.
4.9 Overdosering
Er is geen ervaring opgedaan met overdosering van Elaprase.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Spijsverteringskanaal en metabolisme â enzymen, ATC-code:
A16AB09.
Het Hunter-syndroom is een X-gebonden ziekte die door te lage waarden van het lysosomaal enzym iduronaat-2-sulfatase wordt veroorzaakt.
Door het klieven van de aan oligosaccharide verbonden
5 sulfaatdeeltjes breekt iduronaat-2-sulfatase de glycosaminoglycanen (GAG) dermataansulfaat en heparansulfaat af.
Als gevolg van het ontbreken van of een defect aan het enzym iduronaat-2-sulfatase bij patiënten met het Hunter-syndroom stapelen de glycosaminoglycanen zich in de cellen progressief op, hetgeen leidt tot cellulaire stuwing, organomegalie, weefselvernietiging en disfunctie van het orgaansysteem.
Idursulfase is een gezuiverde vorm van het lysosomaal enzym iduronaat-2-sulfatase dat wordt geproduceerd in een humane cellijn, hetgeen zorgt voor een humaan glycosylatieprofiel dat analoog is aan het van nature voorkomende enzym.
Idursulfase wordt uitgescheiden als een 525-aminozuur glycoproteïne en bevat 8 N-gebonden glycosylatieplaatsen die door complexe, hybride, en oligosaccharideketens van het hoog-mannose type worden bezet.
Idursulfase heeft een molecuulgewicht van ongeveer 76 kD.
Bij behandeling van patiënten met het Hunter-syndroom met intraveneus Elaprase geeft dit een exogeen enzym voor opname in cellulaire lysosomen.
Mannose-6-fosfaatresten (M6P) op de oligosaccharideketens maken een specifieke binding van het enzym aan de M6P-receptoren op het celoppervlak mogelijk, hetgeen leidt tot cellulaire internalisatie van het enzym, waar het zich richt op intracellulaire lysosomen waardoor vervolgens afbraak van geaccumuleerd GAG plaatsvindt.
In totaal werden 108 mannelijke patiënten met het Hunter-syndroom met een grote verscheidenheid aan symptomen in twee gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken ingeschreven.
De behandeling van 106 van deze patiënten werd voortgezet in twee aanvullende onderzoeken met open-label.
In een 52 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek ontvingen 96 patiënten in leeftijd variërend van 5 tot 31 jaar elke week Elaprase 0,5 mg/kg (n=32) of om de week Elaprase 0,5 mg/kg (n=32) of een placebo (n=32).
In het onderzoek waren patiënten opgenomen met een gedocumenteerde deficiëntie in de enzymactiviteit van iduronaat-2-sulfatase, een percentage voorspelde FVC < 80%, terwijl de ernst van de ziekte bij de patiënten zeer verschillend was.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was een uit twee onderdelen samengestelde score gebaseerd op de som van de positie van de verandering vanaf de uitgangssituatie tot aan het eind van het onderzoek in de afstand die gedurende zes minuten kan worden gewandeld (6 minuten wandeltest of 6MWT) als maat voor uithoudingsvermogen, en een percentage voorspelde geforceerde vitale capaciteit (FVC) als maat voor de longfunctie.
Bij patiënten die wekelijks werden behandeld verschilde dit eindpunt significant van dat bij gebruik van een placebo (p=0,0049).
Aanvullende analyses van klinisch voordeel werden uitgevoerd bij individuele onderdelen van de samengestelde score voor het primaire eindpunt, de absolute veranderingen in de FVC, de absolute veranderingen in de GAG-waarden in urine, het volume van lever en milt, de bepaling van het geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1), en de veranderingen in de linkerventrikelmassa (LVM).
52 weken behandeling elke week 0,5 mg/kg Eindpunt
Marginaal gewogen (waargenomen marge) Mean (SE) Idursulfase Placebo
Gemiddelde behandelverschil in vergelijking met placebo (SE)
P-waarde (in vergelijking met placebo)
Samengesteld (6MWT en %FVC)
74,5 (4,5) 55,5 (4,5)
19,0 (6,5)
0,0049
6MWT (m)% voorspelde FVC
43,3 (9,6) 8,2 (9,6) 4,2 (1,6) -0,04 (1,6)
35,1 (13,7) 4,3 (2,3)
0,0131 0,0650
6
FVC absolute volume (cc)
230,0 (40,0)
50,0 (40,0)
190,0 (60,0)
0,0011
GAG-waarden in urine (μ g GAG/mg creatinine)
-223,3 (20,7)
52,23 (20,7)
-275,5 (30,1)
< 0,0001
% verandering in volume van de lever
-25,7 (1,5)
-0,5 (1,6)
-25,2 (2,2)
< 0,0001
% verandering in volume van de milt
-25,5 (3,3)
7,7 (3,4)
-33,2 (4,8)
< 0,0001
In totaal 11 van de 31 (36%) patiënten uit de groep die wekelijks werd behandeld versus 5 van de 31 (16%) patiënten in de placebogroep ervoeren een stijging van de FEV1 van minimaal 200 cc bij of voor het eind van het onderzoek, hetgeen wijst op een dosisgerelateerde verbetering van de luchtwegobstructie.
De patiënten in de groep die wekelijks werd behandeld ervoeren aan het eind van het onderzoek een klinisch significante verbetering van gemiddeld 15% van de FEV1.
Bij 50% van de patiënten die wekelijks werden behandeld waren de GAG-waarden in urine onder de bovengrens van normaal (gedefinieerd als 126,6 µg GAG/mg creatinine) genormaliseerd.
Van de 25 patiënten uit de groep die wekelijks werd behandeld bij wie bij de uitgangssituatie een afwijkend grote lever was vastgesteld werd aan het eind van het onderzoek bij 80% (20 patiënten) een kleiner volume van de lever geconstateerd, waarbij dit volume weer binnen het normale bereik viel.
Van de 9 patiënten uit de groep die wekelijks werd behandeld bij wie bij de uitgangssituatie een afwijkend grote milt was vastgesteld, werd aan het eind van het onderzoek geconstateerd dat het volume van de milt bij 3 van deze patiënten genormaliseerd was.
Bij ongeveer de helft van de patiënten uit de groep die wekelijks werd behandeld (15 van de 32; 47%) was bij de uitgangssituatie sprake van linkerventrikelhypertrofie, gedefinieerd als LVM index > 103 g/m2.
Aan het eind van het onderzoek hadden 6 hiervan (40%) een genormaliseerde LVM.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar die aantonen dat het middel een gunstig effect heeft op de neurologische verschijnselen van de aandoening.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Idursulfase wordt opgenomen door selectieve receptor-gemedieerde mechanismen waarbij binding aan mannose 6-fosfaatreceptoren plaatsvindt.
Bij internalisatie van de cellen wordt het middel binnen cellulaire lysosomen gelokaliseerd, waardoor de verspreiding van het eiwit wordt beperkt.
Degradatie van idursulfase wordt bereikt door gewoonlijk goed begrepen eiwithydrolysemechanismen voor het produceren van kleine peptiden en aminozuren, daarom wordt niet verwacht dat nier- en leverfunctiestoornissen de farmacokinetiek van idursulfase beïnvloeden.
De farmacokinetiek werd bij 10 patiënten in week 1 en week 27 beoordeeld na wekelijkse toediening van 0,5 mg/kg in de vorm van een 3 uur durende infusie.
Na 27 weken behandeling bleken geen verschillen in de parameters van de farmacokinetiek te zijn opgetreden.
Parameter Cmax (μ g/ml)
Week 1 (SD) 1,5 (0,6)
Week 27 (SD) 1,1 (0,3)
7
AUC (min * μ g/ml) T1/2 (min) Kl (ml/min/kg) Vss (% BW)
206 (87) 44 (19) 3,0 (1,2) 21 (8)
169 (55) 48 (21) 3,40 (1,0) 25 (9)
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij een enkele dosering, toxiciteit bij herhaalde dosering en mannelijke fertiliteit.
Er is bij vrouwelijke proefdieren geen reproductietoxiciteitsonderzoek uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Polysorbaat 20 Natriumchloride Natriumfosfaat dibasisch, heptahydraat Natriumfosfaat monobasisch, monohydraat Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden, met uitzondering van die middelen die in rubriek 6.6 worden genoemd.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar De chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is gedurende 8 uur bij 25 ºC aangetoond.
Voor wat de veiligheid betreft, moet het verdunde product vanuit microbiologisch gezichtspunt onmiddellijk worden gebruikt.
Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt zijn de opslagduur voorafgaand aan gebruik en de opslagvoorwaarden bij gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Dit mag niet langer zijn dan 24 uur bij een bewaartemperatuur van 2 tot 8 ° C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C) Niet in de vriezer bewaren Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml concentraat voor oplossing voor infusie in een 5 ml injectieflacon (type 1-glas) met een stop (van fluor-hars gecoat butylrubber) en een eendelig afsluitkapje met afscheurschijfje.
Verpakkingen van 1, 4 en 10 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
8 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Elke injectieflacon Elaprase is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik en bevat 6 mg idursulfase in een oplossing van 3 ml.
Elaprase is bedoeld voor intraveneuze infusie en moet voorafgaand aan gebruik worden verdund in een natriumchlorideoplossing voor infusie van 9 mg/ml (0,9%).
- Bepaal het aantal op te lossen injectieflacons op basis van het individuele gewicht van de patiënt
en de aanbevolen dosis van 0,5 mg/kg.
- De oplossing mag niet worden gebruikt als deze verkleurd is of als er deeltjes worden
waargenomen.
Niet schudden.
- Zuig het berekende volume Elaprase op uit het juiste aantal injectieflacons.
- Verdun het totale benodigde volume Elaprase in 100 ml 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing
voor infusie.
Men dient ervoor te zorgen dat de geprepareerde oplossing steriel blijft aangezien Elaprase geen conserveringsmiddelen of bacteriostatische stoffen bevat; er dient gebruik gemaakt te worden van aseptische technieken.
Na verdunning mag de oplossing niet worden geschud, maar moet voor vermenging voorzichtig heen en weer worden bewogen.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Shire Human Genetic Therapies AB, Svärdvägen 11D, 182 33 Danderyd, Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/365/001-003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
08.01.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
9 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
10 A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN > HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Shire (TK3) 205 Alewife Brook Parkway Cambridge, MA 02138 VS
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Shire Human Genetic Therapies AB Ã
ldermansgatan 2, Box 1117, 221 04 Lund Zweden
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 03, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is.
Risicobeheersingsplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet, zoals overeengekomen in versie 02 van het risicobeheersingsplan zoals gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele volgende updates van het risicobeheersingsplan die door de CHMP zijn goedgekeurd.
Zoals is aangegeven in de CHMP-richtlijn over risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet een bijgewerkte risicobeheersingsplan tegelijkertijd met de volgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend
11 * wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico * binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (wat betreft farmacovigilantie of minimalisering van risicoâ s) * op verzoek van de EMEA.
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding.
Klinische aspecten
1.
Het uitvoeren van de geplande onderzoeken naar immunogeniciteit en naar een specifieke subpopulatie (jonger dan 5 jaar) waarbij de volgende tijdlijnen worden voorgesteld.
HOS (Hunter Outcome Survey) Definitief protocol beschikbaar Inschrijven patiënten Analyse van gegevens Subonderzoek naar immunogeniciteit
Afgerond Vindt momenteel plaats Bij jaarlijkse herbeoordeling
Definitief protocol beschikbaar Inschrijven patiënten Definitieve analyse van de gegevens Subonderzoek bij populatie jonger dan 5 jaar
Afgerond 31.10.2008 30.09.2012
Definitief protocol beschikbaar Inschrijven patiënten Definitieve analyse van de gegevens
Afgerond Vindt momenteel plaats 30.11.2010
2.
Het binnen de jaarlijkse periodieke veiligheidsupdates (PSUR's) indienen van gegevens betreffende immunogeniciteit na opnieuw blootstellen aan idursulfase.
3.
Evalueren van de volgende klinische eindpunten op lange termijn, voornamelijk via de HOS.
Deze gegevens worden jaarlijks opnieuw beoordeeld en de resultaten worden binnen de jaarlijkse herbeoordelingen gemeld en besproken.
- Beoordeling van de pulmonale morbiditeit op lange termijn (bv. incidentie van infecties, status
van de pulmonale functie) en mortaliteit
- Beoordeling van de cardiovasculaire morbiditeit op lange termijn (bv. incidentie van voorvallen,
en echocardiografische gegevens, indien beschikbaar) en mortaliteit
- Beoordeling van urinaire GAG-excretiepatronen op lange termijn
- Beoor deling van de niveaus van antistoffen, isotype en correlatie met andere therapeutische
parameters
12 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
13 A.
ETIKETTERING
14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 1, 4, 10 INJECTIEFLACONS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Elaprase 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie Idursulfase
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon bevat 6 mg idursulfase.
Elke ml bevat 2 mg idursulfase.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Polysorbaat 20 Natriumchloride Natriumfosfaat dibasisch, heptahydraat Natriumfosfaat monobasisch, monohydraat Water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon [4, 10 injectieflacons] met 3 ml concentraat voor oplossing voor infusie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG (EN)
Intraveneus gebruik Uitsluitend voor eenmalig gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MMM/ JJJJ}
15 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Shire Human Genetic Therapies AB, Svärdvägen 11D, 182 33 Danderyd, Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 365/ 001-003
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij
1 4.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Niet van toepassing.
In overeenstemming met de leidraad betreffende de braille-vereisten voor de etikettering en de bijsluiter; er is geen noodzaak om braille op de verpakking van de producten te plaatsen die uitsluitend zijn bedoeld voor toediening door professionele zorgverleners, zoals het geval is met Elaprase.
16 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Elaprase 2 mg/ ml steriel concentraat Idursulfase Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MMM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Partij {nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren
17 B.
BIJSLUITER
18 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Elaprase 2 mg/ ml concentraat voor oplossing voor infusie Idursulfase
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Elaprase en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Elaprase (toegediend) krijgt 3.
Hoe wordt Elaprase toegediend 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe wordt Elaprase bewaard 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ELAPRASE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Elaprase wordt gebruikt als enzymvervangende therapie voor de behandeling van Hunter-syndroom (mucopolysaccharidose II) indien het niveau van iduronaat-2-sulfatase in het lichaam lager is dan normaal.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ELAPRASE (TOEGEDIEND) KRIJGT
U mag geen Elaprase toegediend krijgen:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor idursulfase of voor één van de andere bestanddelen van Elaprase.
Wees extra voorzichtig met Elaprase
Als u met Elaprase wordt behandeld, ervaart u mogelijk tijdens of na de infusie bijwerkingen (zie rubriek 4.
Mogelijke bijwerkingen).
De meest voorkomende bijwerkingen zijn jeuk, uitslag, galbulten, koorts, hoofdpijn, verhoogde bloeddruk en blozen (roodheid in het gezicht).
Het optreden van deze symptomen verhindert de toediening van Elaprase meestal niet.
Als u na toediening van Elaprase een allergische bijwerking constateert, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Mogelijk wordt aan u aanvullende medicatie zoals antihistaminen en corticosteroïden toegediend om u te behandelen voor allergie-achtige bijwerkingen of om deze te voorkomen.
Als zich ernstige allergische (lijkend op anafylactische) reacties voordoen, zal uw arts de infusie onmiddellijk staken, waarna met een voor u geschikte behandeling wordt gestart.
Het kan zijn dat u in het ziekenhuis moet blijven.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Er is geen interactie bekend van Elaprase met andere geneesmiddelen.
19 Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van Elaprase met voedsel en drank:
Gezien de wijze waarop het product in het lichaam wordt afgebroken is interactie met voedsel of drank onwaarschijnlijk.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet bekend of Elaprase de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloedt.
3.
HOE WORDT ELAPRASE TOEGEDIEND
Elaprase dient voor gebruik te worden verdund in 9 mg/ ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor infusie.
De gebruikelijke dosering is een infuus met 0,5 mg (een halve milligram) voor elke kilo van uw lichaamsgewicht.
Na verdunning wordt Elaprase via een ader toegediend (druppelinfuus).
De infusie duurt gewoonlijk 1 tot 3 uur en wordt elke week gegeven.
Wat gebeurt er als er te veel Elaprase wordt toegediend?
Er is geen ervaring opgedaan met overdoses Elaprase.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Elaprase te gebruiken
Als u een infusie met Elaprase hebt gemist, neem dan contact op met uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Elaprase bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De meeste bijwerkingen zijn licht tot matig van aard en hangen samen met de infusie, maar sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn.
Met de tijd nemen deze infusiegerelateerde bijwerkingen in aantal af.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen bij meer dan 1 op de 10 patiënten voor) zijn: ⢠hoofdpijn ⢠verhoogde bloeddruk ⢠pijn op de borst ⢠galbulten, uitslag, jeuk ⢠koorts, en zwelling op de infusieplaats
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen bij meer dan 1 op de 100 patiënten voor) zijn: ⢠duizeligheid, tremor ⢠tranende ogen ⢠veranderingen in de manier waarop uw hart klopt, blauwachtige huid ⢠verlaagde bloeddruk, blozen (roodheid in het gezicht) ⢠problemen met ademhalen, piepende ademhaling, bloedstolsel in de longslagader, hoesten, versnelde ademhaling ⢠buikpijn, misselijkheid, diarree, gezwollen tong ⢠zwelling van het gezicht, huidbeschadigingen (roodheid, eczeem) ⢠pijn in de gewrichten ⢠zwelling van de ledematen
20 Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u problemen hebt met ademhalen, waarbij het niet uitmaakt of uw huid daarbij wel of niet blauwachtig is.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE WORDT ELAPRASE BEWAARD
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Elaprase niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na de letters EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C) Niet in de vriezer bewaren.
Gebruik Elaprase niet als u merkt dat er sprake is van verkleuring of aanwezigheid van andere vreemde deeltjes.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Elaprase
Het werkzame bestanddeel is idursulfase, wat een vorm van het menselijke enzym iduronaat-2- sulfatase is.
Idursulfase wordt met behulp van genetische manipulatie in een menselijke cellijn gemaakt.
Elke injectieflacon Elaprase bevat 6 mg idursulfase.
Elke ml bevat 2 mg idursulfase.
De andere bestanddelen zijn
Polysorbaat 20 Natriumchloride Natriumfosfaat dibasisch, heptahydraat Natriumfosfaat monobasisch, monohydraat Water voor injectie
Hoe ziet Elaprase er uit en wat
is de inhoud van de verpakking
Elaprase is een concentraat voor oplossing voor infusie.
Het wordt in een glazen injectieflacon als heldere tot iets melkachtige, kleurloze oplossing geleverd.
Elke injectieflacon bevat 3 ml concentraat voor oplossing voor infusie.
Elaprase is verkrijgbaar in verpakkingsgrootten van 1, 4 en 10 injectieflacons per doos Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Shire Human Genetic Therapies AB, Svärdvägen 11D, 182 33 Danderyd, Zweden
Fabrikant
Shire Human Genetic Therapies AB, Ã
ldermansgatan 2, PO Box 1117, SE 221 04 Lund, Zweden
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
21 Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen. < ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering
1.
Bereken de totale toe te dienen dosis en het aantal benodigde injectieflacons Elaprase.
2.
Verdun het totale volume Elaprase-concentraat voor oplossing voor infusie dat nodig is voor 100 ml van 9 mg/ ml natriumchlorideoplossing voor infusie (0,9% g/ v).
Men dient ervoor te zorgen dat de geprepareerde oplossing steriel blijft aangezien Elaprase geen conserveringsmiddelen of bacteriostatische stoffen bevat; er dient gebruik gemaakt te worden van aseptische technieken.
Na verdunning mag de oplossing niet worden geschud, maar moet voor vermenging voorzichtig heen en weer worden bewogen.
3.
De oplossing moet voorafgaand aan toediening visueel op vreemde deeltjes en verkleuring worden geïnspecteerd.
Niet schudden.
4.
Het verdient aanbeveling de toediening zo snel mogelijk te starten.
De chemische en fysieke stabiliteit van de verdunde oplossing is bij 25 °C gedurende 8 uur aangetoond.
5.
Dien Elaprase niet gelijktijdig met andere werkzame stoffen in hetzelfde intraveneuze infuus toe.
6.
Uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
22
| human medication | elaprase |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/572
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EMADINE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Emadine?
Emadine is een heldere oogdruppeloplossing, die de werkzame stof emedastine bevat (0,5 mg/ml).
Emadine is verkrijgbaar in een flesje en in flacons voor eenmalig gebruik.
Wanneer wordt Emadine voorgeschreven?
Emadine wordt gebruikt voor de behandeling van de symptomen van seizoengebonden allergische conjunctivitis (ontsteking van de ogen veroorzaakt door stuifmeel bij patiënten met hooikoorts).
Tot de symptomen behoren jeuk, roodheid en zwelling.
Emadine wordt gebruikt bij volwassenen en kinderen van drie jaar en ouder.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Emadine gebruikt?
Emadine wordt tweemaal daags toegediend via een druppel in het aangetaste oog of de aangetaste ogen.
De werking ervan is nog niet onderzocht over een periode van meer dan zes weken.
Wanneer de patiënt meer dan één soort oogdruppels gebruikt, moeten de verschillende geneesmiddelen met een tussenpoos van minimaal 10 minuten worden toegediend.
Emadine is niet aanbevolen voor patiënten die ouder zijn dan 65 jaar of die lever- of nierproblemen hebben.
Hoe werkt Emadine?
De werkzame stof in Emadine, emedastine, is een antihistaminicum.
Emedastine blokkeert de receptoren waaraan histamine, een stof in het lichaam die allergische symptomen veroorzaakt, zich normaal vasthecht.
Wanneer de receptoren geblokkeerd worden, heeft histamine dit effect niet meer, wat leidt tot een vermindering van de symptomen van de allergie.
Hoe is Emadine onderzocht?
De werking van Emadine werd vergeleken met die van levocabastine (een ander antihistaminicum) in één hoofdstudie waaraan 222 patiënten van vier jaar en ouder met seizoengebonden conjunctivitis deelnamen.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de vermindering van jeuk en roodheid, gemeten op een 9-puntenschaal gedurende zes weken.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
De firma heeft ook de resultaten overgelegd van studies waarbij patiënten Emadine, levocabastine of een placebo (schijnbehandeling) toegediend kregen, alvorens te worden onderworpen aan een â allergeenprovocatieâ.
Dat is een test waarbij patiënten met een allergie, die op het moment van de test geen allergische symptomen vertonen, een vastgestelde dosis allergeen (de stof waarvoor zij allergisch zijn) toegediend krijgen, om een allergische reactie uit te lokken.
Welke voordelen bleek Emadine tijdens de studies te hebben?
Emadine was even werkzaam als levocabastine in het verminderen van symptomen van seizoengebonden conjunctivitis.
Bij beide groepen patiënten zakten de jeukscores van ongeveer 5,1 bij aanvang van de studie naar ongeveer 3,8 na vijf minuten en ongeveer 2,7 na twee uur.
Een vergelijkbare daling werd vastgesteld in de roodheidsscores, van 4,5 naar 3,7 na vijf minuten en naar 2,7 na twee uur.
Op lange termijn zakten de jeukscores van een gemiddelde van ongeveer 3,9 op de eerste dag naar 0,8 voor Emadine en naar 2,0 voor levocabastine na zes weken.
Wat roodheid betreft, daalden de scores van ongeveer 2,7 naar 0,5 voor Emadine en naar 1,1 voor levocabastine.
Bij volwassenen werden soortgelijke resultaten vastgesteld als bij kinderen.
De uitkomsten van de allergeenprovocatietest ondersteunden deze resultaten.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Emadine in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Emadine (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn hoofdpijn, oogpijn, irritatie aan de ogen, wazig zien, pruritus (jeukende ogen), droge ogen, vlekken op het hoornvlies (de transparante laag voor de pupil) en conjunctivale hyperemie (verhoogde bloedtoevoer naar het oog, met roodheid als gevolg).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Emadine.
Emadine mag niet worden toegediend aan patiënten die mogelijke overgevoelig (allergisch) zijn voor emedastine of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Emadine in een flesje bevat benzalkoniumchloride, waarvan bekend is dat het zachte contactlenzen verkleurt.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij patiënten die zachte contactlenzen dragen.
Waarom is Emadine goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Emadine groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de symptomatische behandeling van seizoengebonden allergische conjunctivitis.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Emadine.
Overige informatie over Emadine:
De Europese Commissie heeft op 27 januari 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Emadine verleend aan Alcon Laboratories (UK) Ltd.
Deze vergunning werd op 27 januari 2004 en op 27 januari 2009 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Emadine.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2009.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-grootte
EU/1/98/095/001
EMADINE
0,05% w/v
Oogdruppels, oplossing
Oculair gebruik
Fles (LDPE)
5 ml
1 fles
EU/1/98/095/002
EMADINE
0,05% w/v
Oogdruppels, oplossing
Oculair gebruik
Fles (LDPE)
10 ml
1 fles
EU/1/98/095/003
EMADINE
0,05% w/v
Oogdruppels, oplossing
Oculair gebruik
Verpakking voor éénmalig 0.35 ml gebruik (LDPE)
30 Verpakkingen voor éénmalig gebruik
EU/1/98/095/004
EMADINE
0,05% w/v
Oogdruppels, oplossing
Oculair gebruik
Verpakking voor éénmalig 0.35 ml gebruik (LDPE)
60 Verpakkingen voor éénmalig gebruik
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EMADINE 0,5 mg/ml Oogdruppels, oplossing in een verpakking voor herhaaldelijk gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml oplossing bevat 0,5 mg emedastine (als difumaraat)
Hulpstoffen:
Benzalkoniumchloride 0,1 mg/ml
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oogdruppels, oplossing.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van seizoensgebonden allergische conjunctivitis.
4.2 Dosering en wijze van toediening
EMADINE is niet onderzocht in klinische studies van meer dan zes weken.
Dosering De dosis is één druppel EMADINE tweemaal daags in het (de) aangedane oog (ogen).
Wanneer meerdere oftalmische geneesmiddelen worden gebruikt, moet er 10 minuten worden gewacht tussen het toedienen van ieder geneesmiddel.
Ouderen EMADINE is niet onderzocht bij bejaarde patiënten ouder dan 65 jaar.
Daarom wordt het gebruik ervan niet aanbevolen bij deze patiëntengroep.
Kinderen EMADINE kan bij pediatrische patiënten (3 jaar en ouder) worden gebruikt in dezelfde dosering als bij volwassenen.
Gebruik bij lever-en nierfunctiestoornissen EMADINE is niet onderzocht bij deze patiënten.
Daarom wordt het gebruik ervan niet aanbevolen bij deze patiëntengroep.
Wijze van toediening
Voor oculair gebruik.
2 Om besmetting van de druppelteller en de oplossing te voorkomen, moet er op gelet worden dat de druppelteller niet in contact komt met de oogleden, het omringende gedeelte of andere oppervlakken.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor emedastine of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Oculaire cornea-infiltraten Oculaire cornea-infiltraten werden gerapporteerd in associatie met het gebruik van EMADINE.
In geval van cornea-infiltraten dient het gebruik van het product te worden stopgezet en een gepaste behandeling te worden ingezet.
Hulpstoffen Er werd gerapporteerd dat benzalkoniumchloride, dat vaak wordt gebruikt als conserveermiddel in oftalmische producten, keratopathia punctata en/of toxische ulceratieve keratopathie veroorzaakt.
Aangezien EMADINE benzalkoniumchloride bevat, is nauwlettend toezicht vereist bij frequent of langdurig gebruik.
Bovendien kan benzalkoniumchloride het oog irriteren en is het bekend dat het zachte contactlenzen kan verkleuren.
Contact met zachte contactlenzen dient te worden vermeden.
Patiënten moeten geïnstrueerd worden vóór toediening van EMADINE hun contactlenzen te verwijderen en 15 minuten te wachten na indruppeling van de dosis voordat zij hun contactlenzen weer kunnen inzetten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen geschikte gegevens over het gebruik van emadastine bij zwangere vrouwen.
Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Desondanks kan EMADINE, gezien de afwezigheid van effecten van emedastine op adrenerge, dopaminerge en serotonine receptoren, tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het doseringsadvies in rubriek 4.2 wordt opgevolgd.
Borstvoeding Emedastine is na orale toediening aangetroffen in de moedermelk van ratten.
Het is niet bekend of topische toediening bij de mens kan leiden tot voldoende systemische resorptie om tot aantoonbare hoeveelheden in de moedermelk te leiden.
Voorzichtigheid is geboden als EMADINE tijdens de borstvoeding wordt toegediend.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Zoals geldt voor alle oculaire geneesmiddelen, dient de patiënt indien bij het indruppelen voorbijgaand wazig zicht optreedt, te wachten totdat het zicht helder wordt alvorens een voertuig te besturen of een machine te bedienen.
3 4.8 Bijwerkingen
In 13 klinische studies onder 696 patiënten werd EMADINE één tot vier maal daags tot 42 dagen toegediend in beide ogen.
In klinische studies ondervond ongeveer 7% van de patiënten een bijwerking die geassocieerd kon worden met het gebruik van EMADINE.
Echter, minder dan 1% van deze patiënten stopte met het gebruik vanwege deze bijwerkingen.
Er werden geen ernstige oftalmische of systemische bijwerkingen gerapporteerd in de klinische studies.
De meest voorkomende bijwerking was oogpijn, welke met een totale incidentie van 2,0% werd gerapporteerd.
De hieronder genoemde bijwerkingen zijn waargenomen in klinische studies of bij post marketing ervaring.
Ze zijn gerangschikt volgens orgaanklasse en geklassificeerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1.000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend (kan niet worden geschat aan de hand van de beschikbare data).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen Niet bekend: tachycardie
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn Soms: pijn in de voorhoofdsholte, dysgeusie
Oogaandoeningen Vaak: oogpijn, oogirritatie, wazig zicht, pruritus aan het oog, droog oog, verkleuring van de cornea, conjunctivale hyperemie Soms: corneale infiltraten, gevoel van een vreemd voorwerp in het oog, verhoogde tranenvloed, asthenopie, oculaire hyperemie
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: rash
Psychische stoornissen Soms: abnormale dromen
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens beschikbaar over overdosering bij de mens door accidentele of opzettelijke inname.
In geval van accidentele inname van de inhoud van een flesje EMADINE dient er rekening gehouden te worden met de mogelijkheid dat emedastine het QT-interval verlengt en dient geschikte controle en behandeling te worden toegepast.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: decongestiva en anti-allergica; andere anti-allergica.
ATC-code:
S01G X 06
4 Emedastine is een krachtige selectieve en topisch effectieve histamine H1-antagonist (Ki = 1,3 nM).
In vitro-onderzoeken naar de affiniteit van emedastine voor histaminereceptoren (H1, H2 en H3,) tonen een 10.000-voudige selectiviteit aan voor de H1-receptor, met respectievelijke Kiâ s van 1,3 nM, 49.064 nM en 12.430 nM.
In vivo topische toediening van emedastine in het oog geeft een concentratie-afhankelijke inhibitie van histamine-gestimuleerde conjunctivale vasculaire permeabiliteit.
Studies met emedastine hebben geen effecten op adrenerge, dopaminerge en serotonine-receptoren aangetoond.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Emedastine wordt evenals andere topisch toegediende geneesmiddelen systemisch geabsorbeerd.
In een onderzoek bij tien gezonde vrijwilligers bij wie gedurende 15 dagen EMADINE 0,05% oogdruppels oplossing, tweemaal daags in beide ogen werd toegediend, lagen de plasmaconcentraties van het oorspronkelijke geneesmiddel over het algemeen onder de kwantificatielimiet van de gehaltebepaling (0,3 ng/ml).
In monsters waarin emedastine kwantificeerbaar was, lag de concentratie tussen 0,30 en 0,49 ng/ml.
De orale biologische beschikbaarheid van emedastine bij de mens bedraagt ongeveer 50% en maximale plasmaconcentraties werden bereikt binnen één tot twee uur na toediening.
Metabolisme Emedastine wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door de lever.
De eliminatiehalfwaardetijd van topisch toegediend emedastine is tien uur.
Ongeveer 44% van een orale dosis wordt binnen 24 uur teruggevonden in de urine, waarbij slechts 3,6% van de dosis wordt uitgescheiden als het oorspronkelijke geneesmiddel.
Twee primaire metabolieten, 5-en 6-hydroxy-emedastine, worden in de urine uitgescheiden zowel in vrije als in geconjugeerde vorm.
De 5'-oxo-analogen van 5-en 6-hydroxy-emedastine en het N-oxide worden eveneens gevormd als minder belangrijke metabolieten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Emedastinedifumaraat liet in een aantal soorten een lage acute toxiciteit zien bij verschillende toedieningswegen.
Er werden geen klinisch significante lokale of systemische effecten waargenomen in topische oculaire langdurige studies bij konijnen.
Cornea-limbale mononucleaire celinfiltraten werden vastgesteld bij 1/4 mannetjesapen behandeld met 0,5 mg/ml en bij 4/4 mannetjes en 1/4 vrouwtjes behandeld met 1,0 mg/ml.
Sclerale mononucleaire celinfiltraten waren aanwezig bij 1/4 mannetjes en 1/4 vrouwtjes behandeld met 0,5 mg/ml en bij 2/4 mannetjes en 1/4 vrouwtjes behandeld met 1,0 mg/ml.
De gemiddelde maximum-plasmaconcentraties waren circa 1 ng/ml en 2 ng/ml voor respectievelijk de behandeling met 0,5 en 1,0 mg/ml.
Er werd aangetoond dat emedastine het QT-interval verlengde bij honden.
De NOEL (No Observed Effect Level; waarde waarbij geen effect wordt gezien) komt overeen met concentraties die 23 keer hoger waren dan degene die gevonden werden bij patiënten (7 ng/ml in vergelijking met 0,3 ng/ml, d.w.z. de detectielimiet voor emedastine).
Emedastinedifumaraat werd niet carcinogeen bevonden in studies bij muizen en ratten.
Emedastinedifumaraat was niet genotoxisch in een standaardreeks van in vitro en in vivo genotoxiciteitsproeven.
In een teratologische studie bij ratten werden foetotoxische maar geen teratogene effecten waargenomen bij de hoogst geëvalueerde dosis (140 mg/kg/dag); er werden geen effecten waargenomen bij een lagere dosis (40 mg/kg/dag), welke overeenkomt met een blootstelling die duidelijk hoger ligt dan een blootstelling die voorkomt bij de therapeutisch aanbevolen dosis.
Er werd geen reproductietoxiciteit waargenomen in een studie met konijnen.
5 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Benzalkoniumchloride 0,1 mg/ml, Trometamol, Natriumchloride, Hypromellose, Zoutzuur/natriumhydroxide (voor het instellen van de pH) Gezuiverd water.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden.
EMADINE mag niet langer gebruikt worden dan 4 weken na eerste opening.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
EMADINE wordt geleverd in 5 ml en 10 ml DROPTAINER flesjes van ondoorzichtig plastic.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Alcon Laboratories (UK) Ltd.
Pentagon Park Boundary Way Hemel Hempstead Herts HP2 7UD Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/095/001-2.
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27 januari 1999.
Datum van laatste hernieuwing:
29 januari 2004
6 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
7 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EMADINE 0,5 mg/ml Oogdruppels, oplossing
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml oplossing bevat 0,5 mg emedastine (als difumaraat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oogdruppels, oplossing.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van seizoensgebonden allergische conjunctivitis.
4.2 Dosering en wijze van toediening
EMADINE is niet onderzocht in klinische studies van meer dan zes weken.
Dosering De dosis is één druppel EMADINE tweemaal daags in het (de) aangedane oog (ogen).
Wanneer meerdere oftalmische geneesmiddelen worden gebruikt, moet er 10 minuten worden gewacht tussen het toedienen van ieder geneesmiddel.
Uitsluitend voor éénmalig gebruik; één ampul is voldoende voor de behandeling van beide ogen.
De resterende oplossing dient onmiddellijk na gebruik te worden weggegooid.
Ouderen EMADINE is niet onderzocht bij bejaarde patiënten ouder dan 65 jaar.
Daarom wordt het gebruik ervan niet aanbevolen bij deze patiëntengroep.
Kinderen EMADINE kan bij pediatrische patiënten (3 jaar en ouder) worden gebruikt in dezelfde dosering als bij volwassenen.
Gebruik bij lever-en nierfunctiestoornissen EMADINE is niet onderzocht bij deze patiënten.
Daarom wordt het gebruik ervan niet aanbevolen bij deze patiëntengroep.
Wijze van toediening
Voor oculair gebruik.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor emedastine of voor één van de hulpstoffen.
8 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Oculaire cornea-infiltraten:
Oculaire cornea-infiltraten werden gerapporteerd in associatie met het gebruik van EMADINE.
In geval van cornea-infiltraten dient het gebruik van het product te worden stopgezet en een gepaste behandeling te worden ingezet.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen geschikte gegevens over het gebruik van emedastine bij zwangere vrouwen.
Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Desondanks kan EMADINE, gezien de afwezigheid van effecten van emedastine op adrenerge, dopaminerge en serotonine receptoren, tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het doseringsadvies in rubriek 4.2 wordt opgevolgd.
Borstvoeding Emedastine is na orale toediening aangetroffen in de moedermelk van ratten.
Het is niet bekend of topische toediening bij de mens kan leiden tot voldoende systemische resorptie om aantoonbare hoeveelheden in de moedermelk te veroorzaken.
Voorzichtigheid is geboden als EMADINE tijdens de borstvoeding wordt toegediend.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Zoals geldt voor alle oculaire geneesmiddelen, dient de patiënt indien bij het indruppelen voorbijgaand wazig zicht optreedt, te wachten totdat het zicht helder wordt alvorens een voertuig te besturen of een machine te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
In 13 klinische studies onder 696 patiënten werd EMADINE één tot vier maal daags tot 42 dagen toegediend in beide ogen.
In klinische studies ondervond ongeveer 7% van de patiënten een bijwerking die geassocieerd kon worden met het gebruik van EMADINE.
Echter, minder dan 1% van deze patiënten stopte met het gebruik vanwege deze bijwerkingen.
Er werden geen ernstige oftalmische of systemische bijwerkingen gerapporteerd in de klinische studies.
De meest voorkomende bijwerking was oogpijn, welke met een totale incidentie van 2,0% werd gerapporteerd.
De hieronder genoemde bijwerkingen zijn waargenomen in klinische studies of bij post marketing ervaring.
Ze zijn gerangschikt volgens orgaanklasse en geklassificeerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1.000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend (kan niet worden geschat aan de hand van de beschikbare data).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen Niet bekend: tachycardie
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn Soms: pijn in de voorhoofdsholte, dysgeusie
9 Oogaandoeningen Vaak: oogpijn, oogirritatie, wazig zicht, pruritus aan het oog, droog oog, verkleuring van de cornea, conjunctivale hyperemie Soms: corneale infiltraten, gevoel van een vreemd voorwerp in het oog, verhoogde tranenvloed, asthenopie, oculaire hyperemie
Huid-en onderhuidaandoeningen Soms: rash
Psychische stoornissen Soms: abnormale dromen
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens beschikbaar over overdosering bij de mens door accidentele of opzettelijke inname.
In geval van opzettelijke inname van de inhoud van veel EMADINE doseereenheden dient er rekening gehouden te worden met de mogelijkheid dat emedastine het QT-interval verlengt en dient geschikte controle en behandeling te worden toegepast.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: decongestiva en anti-allergica; andere anti-allergica.
ATC code:
S01G X 06
Emedastine is een krachtige selectieve en topisch effectieve histamine H1-antagonist (Ki = 1,3 nM).
In vitro-onderzoeken naar de affiniteit van emedastine voor histaminereceptoren (H1, H2 en H3) tonen een 10.000-voudige selectiviteit aan voor de H1-receptor, met respectievelijke Kiâ s van 1,3 nM, 49.064 nM en 12.430 nM.
In vivo topische toediening van emedastine in het oog geeft een concentratie-afhankelijke inhibitie van histamine-gestimuleerde conjunctivale vasculaire permeabiliteit.
Studies met emedastine hebben geen effecten op adrenerge, dopaminerge en serotonine-receptoren aangetoond.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Emedastine wordt evenals andere topisch toegediende geneesmiddelen systemisch geabsorbeerd.
In een onderzoek bij tien gezonde vrijwilligers bij wie gedurende 15 dagen EMADINE 0,05% oogdruppels, oplossing, tweemaal daags in beide ogen werd toegediend, lagen de plasmaconcentraties van het oorspronkelijke geneesmiddel over het algemeen onder de kwantificatielimiet van de gehaltebepaling (0,3 ng/ml).
In monsters waarin emedastine kwantificeerbaar was, lag de concentratie tussen 0,30 en 0,49 ng/ml.
De orale biologische beschikbaarheid van emedastine bij de mens bedraagt ongeveer 50% en maximale plasmaconcentraties werden bereikt binnen één tot twee uur na toediening.
Metabolisme Emedastine wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door de lever.
De eliminatiehalfwaardetijd van topisch toegediend emedastine is tien uur.
Ongeveer 44% van een orale dosis wordt binnen 24 uur teruggevonden in de urine, waarbij slechts 3,6% van de dosis wordt uitgescheiden als het oorspronkelijke geneesmiddel.
Twee primaire metabolieten, 5-en 6-hydroxy-emedastine, worden in de urine uitgescheiden zowel in vrije als in geconjugeerde vorm.
De 5'-oxo-analogen van 5-en 6-hydroxy-emedastine en het N-oxide worden eveneens gevormd als minder belangrijke metabolieten.
10 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Emedastinedifumaraat liet in een aantal soorten een lage acute toxiciteit zien bij verschillende toedieningswegen.
Er werden geen klinisch significante lokale of systemische effecten waargenomen in topisch oculaire langdurige studies bij konijnen.
Cornea-limbale mononucleaire celinfiltraten werden vastgesteld bij 1/4 mannetjesapen behandeld met 0,5 mg/ml en bij 4/4 mannetjes en 1/4 vrouwtjes behandeld met 1,0 mg/ml.
Sclerale mononucleaire celinfiltraten waren aanwezig bij 1/4 mannetjes en 1/4 vrouwtjes behandeld met 0,5 mg/ml en bij 2/4 mannetjes en 1/4 vrouwtjes behandeld met 1,0 mg/ml.
De gemiddelde maximum-plasmaconcentraties waren circa 1 ng/ml en 2 ng/ml voor respectievelijk de behandeling met 0,5 en 1,0 mg/ml.
Er werd aangetoond dat emedastine het QT-interval verlengde bij honden.
De NOEL (No Observed Effect Level; waarde waarbij geen effect wordt gezien) komt overeen met concentraties die 23 keer hoger waren dan degene die gevonden werden bij patiënten (7 ng/ml in vergelijking met 0,3 ng/ml, d.w.z. de detectielimiet voor emedastine).
Emedastinedifumaraat werd niet carcinogeen bevonden in studies bij muizen en ratten.
Emedastinedifumaraat was niet genotoxisch in een standaardreeks van in vitro en in vivo genotoxiciteitsproeven.
In een teratologische studie bij ratten werden foetotoxische maar geen teratogene effecten waargenomen bij de hoogst geëvalueerde dosis (140 mg/kg/dag); er werden geen effecten waargenomen bij een lagere dosis (40 mg/kg/dag), welke overeenkomt met een blootstelling die duidelijk hoger ligt dan een blootstelling die voorkomt bij de therapeutisch aanbevolen dosis.
Er werd geen reproductietoxiciteit waargenomen in een studie met konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Trometamol Natriumchloride Hypromellose Zoutzuur/natriumhydroxide (voor het instellen van de pH) Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Na eerste opening van een foliezakje:
7 dagen.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
EMADINE wordt geleverd in verpakkingen voor éénmalig gebruik van lage dichtheid polyethyleen die 0,35 ml bevatten.
Vijf verpakkingen voor éénmalig gebruik zijn verpakt in een foliezakje.
11 De volgende verpakkingen zijn beschikbaar:
30 x 0,35 ml verpakkingen voor éénmalig gebruik en 60 x 0,35 ml verpakkingen voor éénmalig gebruik.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Uitsluitend voor éénmalig gebruik; één ampul is voldoende voor de behandeling van beide ogen.
De resterende oplossing dient onmiddellijk na gebruik te worden weggegooid.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Alcon Laboratories (UK) Ltd.
Pentagon Park Boundary Way Hemel Hempstead Herts., HP2 7UD Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/095/003-4
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning (registratiedatum single dose:
30 mei 2002):
27 januari 1999 Datum van laatste hernieuwing:
29 januari 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
12 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Namen en adressen van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
EMADINE 0,5 mg/ml Oogdruppels, oplossing in een verpakking voor herhaaldelijk gebruik S.A.
Alcon-Couvreur N.V., Rijksweg 14, B-2870 Puurs, België.
Alcon CusÃ, S.A., Camil Fabra 58, 08320 El Masnou, Barcelona, Spanje.
EMADINE 0,5 mg/ml Oogdruppels, oplossing Laboratoires Alcon, 23 Rue Georges Ferrenbach, F-68240 Kaysersberg Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
14 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
15 A.
ETIKETTERING
16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE VAN 1 FLESJE, 5 ml & 10 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EMADINE 0,5 mg/ml Oogdruppels, oplossing in een verpakking voor herhaaldelijk gebruik Emedastine
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Emedastine 0,5 mg/ml als difumaraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: benzalkoniumchloride 0,1 mg/ml, trometamol, natriumchloride, hypromellose, zoutzuur/natriumhydroxide (voor het instellen van de pH), gezuiverd water.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oogdruppels, oplossing 1 x 5 ml 1 x 10 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Oculair gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Weggooien vier weken na eerste opening.
Geopend:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
17 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Alcon Laboratories (UK) Ltd.
Pentagon Park Boundary Way Hemel Hempstead Herts., HP2 7UD Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/095/001, 1 x 5 ml EU/1/98/095/002, 1 x 10 ml
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Emadine
18 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP HET FLESJE, 5 ml & 10 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG
EMADINE 0,5 mg/ml Oogdruppels, oplossing in een verpakking voor herhaaldelijk gebruik Emedastine.
Oculair gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Weggooien vier weken na eerste opening.
Geopend:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml 10 ml
6.
OVERIGE
19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE van 30 x 0,35 ml en 60 x 0,35 ml ampullen
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EMADINE 0,5 mg/ml Oogdruppels, oplossing Emedastine.
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Emedastine 0,5 mg/ml als difumaraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: trometamol, natriumchloride, hypromellose, zoutzuur, natriumhydroxide en gezuiverd water.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oogdruppels, oplossing 30 x 0,35 ml 60 x 0,35 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Oculair gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG
Uitsluitend voor éénmalig gebruik; één ampul is voldoende voor de behandeling van beide ogen.
Zonder conserveermiddel.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
De resterende inhoud van een ampul onmiddellijk na gebruik weggooien.
Ongebruikte ampullen 1 week na eerste opening van het zakje weggooien.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
20 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Alcon Laboratories (UK) Ltd.
Pentagon Park Boundary Way Hemel Hempstead Herts., HP2 7UD Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/095/003, 0,35 ml x 30 EU/1/98/095/004 0.35 ml x 60
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Emadine
21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Foliezakje
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EMADINE 0,5 mg/ml Oogdruppels, oplossing Emedastine.
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Emedastine 0,5 mg/ml als difumaraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: trometamol, natriumchloride, hypromellose, zoutzuur, natriumhydroxide en gezuiverd water.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oogdruppels, oplossing; 0,35 ml x 5
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Oculair gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG
Uitsluitend voor éénmalig gebruik; één ampul is voldoende voor de behandeling van beide ogen.
Zonder conserveermiddel.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
De resterende inhoud van een ampul onmiddellijk na gebruik weggooien.
Ongebruikte ampullen 1 week na eerste opening van het zakje weggooien.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
22 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Alcon Laboratories (UK) Ltd.
Pentagon Park Boundary Way Hemel Hempstead Herts., HP2 7UD Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/095/003, 0,35 ml x 30 EU/1/98/095/004, 0,35 ml x 60
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Het foliezakje openscheuren bij de inkeping
23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Verpakking voor éénmalig gebruik
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG
EMADINE 0,5 mg/ml Oogdruppels, oplossing Oculair gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6 OVERIGE
24 B.
BIJSLUITER
25 BIJSLUITER
EMADINE 0,5 mg/ml Oogdruppels, oplossing in een verpakking voor herhaaldelijk gebruik Emedastine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is EMADINE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u EMADINE gebruikt 3.
Hoe wordt EMADINE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u EMADINE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EMADINE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
EMADINE is een geneesmiddel voor de behandeling van allergische bindvliesontsteking van het oog die voorkomt in een bepaald seizoen (allergische aandoeningen van het oog).
Het werkt door de intensiteit van de allergische reactie te verminderen.
Allergische bindvliesontsteking.
Sommige stoffen (allergenen) zoals pollen, huisstof of de vacht van dieren kunnen allergische reacties veroorzaken die leiden tot jeuk, roodheid en zwelling van het oppervlak van uw oog.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EMADINE GEBRUIKT
Gebruik EMADINE niet...
⢠als u allergisch bent voor emedastine of voor één van de andere bestanddelen.
Vraag uw arts om advies.
Wees extra voorzichtig met EMADINE â¦
⢠Gebruik EMADINE niet bij kinderen beneden de 3 jaar.
⢠Als u contactlenzen draagt.
Raadpleeg de rubriek â Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van EMADINEâ hieronder.
⢠EMADINE wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten boven de 65 jaar, aangezien het niet werd onderzocht in klinische studies bij deze leeftijdsgroep.
⢠EMADINE wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met nier-of leverproblemen.
26 Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt (of kort geleden heeft gebruikt).
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Als u tegelijkertijd met EMADINE andere oogdruppels gebruikt, volg dan het advies onderaan rubriek 3 â Hoe wordt EMADINE gebruiktâ.
Zwangerschap en borstvoeding
⢠Vraag uw arts om advies als u zwanger bent, zwanger zou kunnen raken of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U zou kunnen ervaren dat uw zicht een tijdje wazig is direct na gebruik van EMADINE.
Rijd niet of bedien geen machines totdat uw zicht helder is.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van EMADINE
Een conserveermiddel in EMADINE (benzalkoniumchloride) kan oogirritatie veroorzaken en staat erom bekend zachte contactlenzen te doen verkleuren.
Gebruik daarom EMADINE niet met uw contactlenzen in.
Wacht 15 minuten nadat u EMADINE heeft gebruikt voordat u uw lenzen weer inzet.
3.
HOE WORDT EMADINE GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van EMADINE nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel te gebruiken
Volwassenen en kinderen boven de 3 jaar: tweemaal daags één druppel in het oog Gebruik deze hoeveelheid, tenzij uw arts u een ander advies geeft.
Gebruik het zo lang als uw arts aangeeft.
Gebruik alleen druppels in beide ogen als uw arts dit tegen u zegt.
Gebruik de druppels uitsluitend in uw ogen.
Draai de pagina om voor meer advies
Draai nu om >
3.
HOE WORDT EMADINE GEBRUIKT (vervolg)
27
1
2
Hoeveel
te gebruiken
< zie eerste pagina
⢠Pak het flesje EMADINE en een spiegel. ⢠Was uw handen. ⢠Pak het flesje en draai de dop eraf. ⢠Houd het flesje ondersteboven vast tussen uw duim en middelvinger. ⢠Houd uw hoofd achterover.
Trek uw ooglid met een schone vinger naar beneden, zodat er een â zakjeâ ontstaat tussen het ooglid en uw oog.
De druppel moet hierin vallen (figuur 1). ⢠Breng het uiteinde van het flesje dicht bij uw oog.
Gebruik hierbij de spiegel als u dat handig vindt. ⢠Raak uw oog of ooglid, de omliggende gebieden of andere oppervlakken niet aan met de druppelteller.
Het zou de druppels die nog in het flesje zitten kunnen besmetten. ⢠Druk zachtjes op de onderkant van het flesje, zodat er één druppel EMADINE per keer uit komt. ⢠Knijp niet in het flesje.
Het is zo ontworpen dat een zachte druk op de bodem van het flesje voldoende is (figuur 2). ⢠Herhaal de stappen voor uw andere oog als u druppels in beide ogen gebruikt. ⢠Draai direct na gebruik de dop stevig op het flesje.
Als u per ongeluk EMADINE inslikt of inspuit, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Het kan uw hartritme beïnvloeden.
Als er een druppel naast uw oog terecht komt, probeer het dan opnieuw.
Als u te veel in uw ogen krijgt, spoel het dan volledig uit met bij voorkeur een steriele zoutoplossing of, indien niet voorhanden, met warm water.
Breng geen druppels meer in uw oog tot het tijd is voor uw volgende normale dosis..
Als u EMADINE vergeet te gebruiken, gebruik dan één druppel zodra u het zich herinnert, en volg daarna weer uw normale doseringsschema.
Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u andere oogdruppels gebruikt, wacht dan tenminste 10 minuten tussen het gebruik van EMADINE en de andere druppels.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan EMADINE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Deze kunnen onaangenaam zijn, maar de meeste verdwijnen snel.
Over het algemeen kunt u de druppels blijven gebruiken, tenzij de bijwerkingen ernstig zijn.
Als u zich zorgen maakt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vaak voorkomende bijwerking (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers op 100)
28 Effecten op het oog: oogpijn, oogirritatie, wazig zicht, verkleuring van het hoornvlies, droog oog, jeukend oog, rood oog
Algemene bijwerkingen: hoofdpijn
Soms voorkomende bijwerkingen (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers op 1.000)
Effecten op het oog: aandoening van het hoornvlies, abnormaal gevoel in het oog, toegenomen tranenvloed, vermoeide ogen
Algemene bijwerkingen: moeilijkheden met slapen, pijn in de voorhoofdsholte, slechte smaak, huiduitslag
Niet bekend (aan de hand van de beschikbare gegevens kan niet worden bepaald hoe vaak)
Algemene bijwerkingen: versnelde hartslag
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EMADINE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik EMADINE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het flesje en het doosje na â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 25 ° C.
Om besmetting te voorkomen, moet u vier weken na eerste opening het flesje weggooien.
Noteer de datum waarop u het flesje heeft geopend in de ruimte hieronder alsook op het etiket van het flesje en het doosje op de hiervoor aangeduide plaats.
Geopend:
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat EMADINE
Het werkzame bestanddeel is emedastine 0,5 mg/ml als difumaraat.
De andere bestanddelen zijn: benzalkoniumchloride, trometamol, natriumchloride, hypromellose, gezuiverd water.
Kleine hoeveelheden zoutzuur of natriumhydroxide worden soms toegevoegd om de zuurgraad (pH-waarde) normaal te houden.
Hoe ziet EMADINE er uit en wat is de inhoud van de verpakking
29 EMADINE is een vloeistof (een oplossing) die wordt geleverd in een verpakking met een plastic (DROPTAINER) flesje van 5 of 10 ml met een schroefdop.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Fabrikant
Fabrikant
Alcon Laboratories (UK) Ltd., Pentagon Park Boundary Way, Hemel Hempstead, Herts., HP2 7UD, Verenigd Koninkrijk
SA Alcon-Couvreur NV, Rijksweg 14, B-2870 Puurs, België
Alcon CusÃ, S.A., Camil Fabra 58, 08320 El Masnou, Spanje
30 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg SA Alcon-Couvreur NV + 32 (0)3 890 27 11 (België/Belgique/Belgien)
Lietuva Alcon Pharmaceuticals Ltd. atstovybÄ + 370 5 2 314 756
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ðлкон ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ + 359 2 950 15 65
Magyarorszag Alcon Hungária Gyógyszerkereskedelmi Kft. + 36-1-463-9080
Ä eská republika Alcon Pharmaceuticals (Czech Republic) s.r.o. + 420 225 377 300
Nederland Alcon Nederland BV + 31 (0) 183 654321
Danmark Alcon Danmark A/S + 45 3636 3434
Norge Alcon Norge AS + 47 23 25 25 50
Deutschland Alcon Pharma GmbH + 49 (0)761 1304-0
Ãsterreich Alcon Ophthalmika GmbH + 43 (0)1 596 69 70
Îλλάδα ÎÏÏÏÎ¿Ï Îλκον ÎαμÏοÏάÏοÏÎ¹Ï ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ + 30 210 68 78 300 (Îλλάδα)
Polska Alcon Polska Sp. z o.o. + 48 22 820 3450
Eesti Portugal Alcon Eesti + 372 6 313 214
Alcon Portugal-Produtos e Equipamentos Oftalmológicos, Lda. + 351 214 400 300
España Alcon CusÃ, S.A. + 34 93 497 7000
România S.C.
Alcon Romania S.R.L.: + 40 21 203 93 24
France Laboratoires Alcon + 33 (0)1 47 10 47 10
Slovenija Alcon d.o.o. + 386 1 422 5280
Ireland Malta United Kingdom Alcon Laboratories (UK) Ltd. + 44 (0) 1442 34 1234 (United Kingdom)
Slovenská Republika Alcon Pharmaceuticals Ltd â oz + 421 2 5441 0378
Ãsland K.
Pétursson ehf. + 354 â 567 3730
Suomi/Finland Alcon Finland Oy + 358 (0)9 8520 2260
Italia Alcon Italia S.p.A. + 39 02 81803.1
Sverige Alcon Sverige AB + 46 (0)8 634 40 00 E-post: [email protected]
31 Latvija Alcon Pharmaceuticals Ltd + 371 7 321 121
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in xxxxxx
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
32 BIJSLUITER
EMADINE 0,5 mg/ml Oogdruppels, oplossing Emedastine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is EMADINE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u EMADINE gebruikt 3.
Hoe wordt EMADINE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u EMADINE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EMADINE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
EMADINE is een geneesmiddel voor de behandeling van een allergische bindvliesontsteking van het oog die voorkomt in een bepaald seizoen (allergische aandoeningen van het oog).
Het werkt door de intensiteit van de allergische reactie te verminderen.
Allergische bindvliesontsteking.
Sommige stoffen (allergenen) zoals pollen, huisstof of de vacht van dieren kunnen allergische reacties veroorzaken die leiden tot jeuk, roodheid en zwelling van het oppervlak van uw oog.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EMADINE GEBRUIKT
Gebruik EMADINE niet...
⢠als u allergisch bent voor emedastine of voor één van de andere bestanddelen.
Vraag uw arts om advies.
Wees extra voorzichtig met EMADINE â¦
⢠Gebruik EMADINE niet bij kinderen beneden de 3 jaar.
⢠EMADINE wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten boven de 65 jaar, aangezien het niet werd onderzocht in klinische studies bij deze leeftijdsgroep.
⢠EMADINE wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met nier-of leverproblemen.
Gebruik met andere geneesmiddelen
33 Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt (of kort geleden heeft gebruikt).
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Als u tegelijkertijd met EMADINE andere oogdruppels gebruikt, volg dan het advies onderaan rubriek 3 â Hoe wordt EMADINE gebruiktâ.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts om advies als u zwanger bent, zwanger zou kunnen raken of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid of het gebruik van machines
U zou kunnen ervaren dat uw zicht een tijdje wazig is direct na gebruik van EMADINE.
Rijd niet of bedien geen machines totdat uw zicht helder is.
3.
HOE WORDT EMADINE GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van EMADINE nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel te gebruiken
Volwassenen en kinderen boven de 3 jaar: tweemaal daags één druppel in het oog Gebruik deze hoeveelheid, tenzij uw arts u een ander advies geeft.
Gebruik het zo lang als uw arts aangeeft.
Gebruik alleen druppels in beide ogen als uw arts dit tegen u zegt.
Gebruik de druppels uitsluitend in uw ogen.
Draai de pagina om voor meer advies
Draai nu om >
3.
HOE WORDT EMADINE GEBRUIKT (vervolg)
1
2
3
Hoeveel
te gebruiken
< zie eerste pagina
Gebruik geen ampul die u al heeft geopend.
Gebruik geen gesloten ampullen uit een foliezakje dat meer dan een week geleden werd geopend.
⢠Scheur het foliezakje open en haal de strip met 5 ampullen eruit. ⢠Niet gebruiken als de vloeistof troebel is of als er deeltjes in zitten. ⢠Houd de strip vast bij het bovenste lange, platte gedeelte en maak één ampul los door deze naar u toe te trekken terwijl u de andere stevig vasthoudt.
U moet de ampul losbreken op de plaatsen waar het aan de andere vastzit (figuur 1).
34 ⢠Houd de losgemaakte ampul apart.
Doe de andere weer terug in het foliezakje. ⢠Zorg ervoor dat u een spiegel bij de hand heeft en was uw handen. ⢠Houd het lange, platte einde van de ampul tussen uw duim en wijsvinger en open de ampul door het andere einde eraf te draaien (figuur 2). ⢠Houd uw hoofd achterover.
Trek uw ooglid met een schone vinger naar beneden, zodat er een â zakjeâ ontstaat tussen het ooglid en uw oog.
De druppel moet hierin vallen ⢠Houd de ampul tussen uw duim en vingers met de opening naar beneden gericht. ⢠Breng het uiteinde van de ampul dicht bij uw oog.
Gebruik hierbij de spiegel als u dat handig vindt. ⢠Raak uw oog of ooglid, de omliggende gebieden of andere oppervlakken niet aan met het uiteinde van de ampul.
Het zou de druppels kunnen besmetten. ⢠Knijp voorzichtig in de ampul zodat één druppel in het zakje tussen het ooglid en het oog terechtkomt (figuur 3). ⢠Indien uw arts heeft gezegd dat u in beide ogen druppels moet gebruiken, herhaal deze stappen dan voor uw andere oog, met dezelfde ampul. ⢠Gooi de ampul en alle overgebleven vloeistof onmiddellijk weg. ⢠Gooi ongebruikte ampullen één week na opening van het foliezakje weg, zelfs als de ampullen nog gesloten zijn.
Als u per ongeluk EMADINE inslikt of inspuit, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Het kan uw hartritme beïnvloeden.
Als er een druppel naast uw oog terecht komt, probeer het dan opnieuw.
Als u te veel in uw ogen krijgt, spoel het dan volledig uit met bij voorkeur een steriele zoutoplossing of, indien niet voorhanden, met warm water.
Breng geen druppels meer in uw oog tot het tijd is voor uw volgende normale dosis.
Als u EMADINE vergeet te gebruiken, gebruik dan één druppel zodra u het zich herinnert, en volg daarna weer uw normale doseringsschema.
Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u andere oogdruppels gebruikt, wacht dan tenminste 10 minuten tussen het gebruik van EMADINE en de andere druppels.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan EMADINE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Deze kunnen onaangenaam zijn, maar de meeste verdwijnen snel.
Over het algemeen kunt u de druppels blijven gebruiken, tenzij de bijwerkingen ernstig zijn.
Als u zich zorgen maakt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vaak voorkomende bijwerking (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers op 100)
Effecten op het oog: oogpijn, oogirritatie, wazig zicht, verkleuring van het hoornvlies, droog oog, jeukend oog, rood oog
Algemene bijwerkingen: hoofdpijn
Soms voorkomende bijwerkingen (komt voor bij 1 tot 10 gebruikers op 1.000)
35 Effecten op het oog: aandoening van het hoornvlies, abnormaal gevoel in het oog, toegenomen tranenvloed, vermoeide ogen
Algemene bijwerkingen: moeilijkheden met slapen, pijn in de voorhoofdsholte, slechte smaak, huiduitslag
Niet bekend (aan de hand van de beschikbare gegevens kan niet worden vastgesteld hoe vaak)
Algemene bijwerkingen: versnelde hartslag
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EMADINE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik EMADINE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de ampul, het foliezakje en het doosje na â EXPâ.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
U moet de ampul onmiddellijk na gebruik weggooien.
Als het foliezakje eenmaal geopend is, moeten ongebruikte ampullen 1 week nadat u het foliezakje voor de eerste keer heeft geopend, worden weggegooid.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6 AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat EMADINE
Het werkzame bestanddeel is emedastine 0,5 mg/ml als difumaraat.
De andere bestanddelen zijn: trometamol, natriumhloride, hypromellose, gezuiverd water.
Kleine hoeveelheden zoutzuur of natriumhydroxide worden soms toegevoegd om de zuurgraad (pH-waarde) normaal te houden.
Hoe ziet EMADINE er uit en wat is de inhoud van de verpakking
EMADINE is een vloeistof (een oplossing) die wordt geleverd in een plastic ampul voor eenmalig gebruik en bevat 0,35 ml.
Er zitten vijf ampullen voor eenmalig gebruik in een foliezakje.
EMADINE wordt geleverd in een verpakking met 30 of 60 ampullen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
36 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Fabrikant
Alcon Laboratories (UK) Ltd., Pentagon Park Boundary Way, Hemel Hempstead, Herts., HP2 7UD, Verenigd Koninkrijk
Laboratoires Alcon, 23 Rue Georges Ferrenbach F-68240 Kaysersberg, Frankrijk
37 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg SA Alcon-Couvreur NV + 32 (0)3 890 27 11 (België/Belgique/Belgien)
Lietuva Alcon Pharmaceuticals Ltd. atstovybÄ + 370 5 2 314 756
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ðлкон ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ + 359 2 950 15 65
Magyarorszag Alcon Hungária Gyógyszerkereskedelmi Kft. + 36-1-463-9080
Ä eská republika Alcon Pharmaceuticals (Czech Republic) s.r.o. + 420 225 377 300
Nederland Alcon Nederland BV + 31 (0) 183 654321
Danmark Alcon Danmark A/S + 45 3636 3434
Norge Alcon Norge AS + 47 23 25 25 50
Deutschland Alcon Pharma GmbH + 49 (0)761 1304-0
Ãsterreich Alcon Ophthalmika GmbH + 43 (0)1 596 69 70
Îλλάδα ÎÏÏÏÎ¿Ï Îλκον ÎαμÏοÏάÏοÏÎ¹Ï ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎÎÎ + 30 210 68 78 300 (Îλλάδα)
Polska Alcon Polska Sp. z o.o. + 48 22 820 3450
Eesti Portugal Alcon Eesti + 372 6 313 214
Alcon Portugal â Produtos e Equipamentos Oftalmológicos, Lda. + 351 214 400 300
España Alcon CusÃ, S.A. + 34 93 497 7000
România S.C.
Alcon Romania S.R.L.: + 40 21 203 93 24
France Laboratoires Alcon + 33 (0)1 47 10 47 10
Slovenija Alcon d.o.o. + 386 1 422 5280
Ireland Malta United Kingdom Alcon Laboratories (UK) Ltd. + 44 (0) 1442 34 1234 (United Kingdom)
Slovenská Republika Alcon Pharmaceuticals Ltd â oz + 421 2 5441 0378
Ãsland K.
Pétursson ehf. + 354 â 567 3730
Suomi/Finland Alcon Finland Oy + 358 (0)9 8520 2260
38 Italia Alcon Italia S.p.A. + 39 02 81803.1
Sverige Alcon Sverige AB + 46 (0)8 634 40 00 E-post: [email protected]
Latvija Alcon Pharmaceuticals Ltd + 371 7 321 121
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in xxxxxx
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
39
| human medication | emadine |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/527
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EMEND
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Emend?
Emend is een geneesmiddel dat de werkzame stof aprepitant bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van capsules (geel en wit:
40 mg; wit:
80 mg; wit en paars:
125 mg).
Wanneer wordt Emend voorgeschreven?
Emend is een middel tegen misselijkheid en braken.
Emend 80 mg- en 125 mg-capsules worden gebruikt in combinatie met andere medicijnen om misselijkheid en braken te voorkomen bij volwassenen die voor de behandeling van kanker een chemotherapie ondergaan.
Emend is werkzaam bij chemotherapieën met cisplatine (waarbij misselijkheid en braken in hevige mate optreden) en bij chemotherapieën waarbij dit zich in mildere vorm voordoet (zoals cyclofosfamide, doxorubicine of epirubicine).
Emend zorgt ervoor dat de chemotherapie beter door de patiënt wordt verdragen.
Emend-capsules van 40 mg worden gebruikt om misselijkheid en braken bij volwassenen te voorkomen wanneer deze veroorzaakt zouden kunnen worden door operatieve ingrepen.
Dit wordt PONV (Postoperative Nausea and Vomiting) genoemd.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Emend gebruikt?
Bij chemotherapie is de gebruikelijke dosering een capsule Emend van 125 mg oraal toegediend één uur voor aanvang van de behandeling.
Na de chemotherapie moet gedurende twee dagen elke dag een capsule van 80 mg worden ingenomen.
Het moet worden toegediend in combinatie met andere antibraakmiddelen, zoals corticosteroïden (bv. dexamethason) en een â 5HT3-antagonistâ (zoals ondansetron).
Bij PONV is de gebruikelijke dosering een capsule van 40 mg, toegediend binnen drie uur voorafgaand aan het onder narcose brengen van de patiënt.
Emend-capsules moeten in hun geheel worden ingeslikt, al dan niet met een beetje voedsel.
Hoe werkt Emend?
Emend is een neurokinine 1 (NK1) - receptorantagonist.
Het blokkeert de binding van een chemische stof in het lichaam (substantie P) aan NK1-receptoren.
Wanneer substantie P zich aan deze receptoren hecht, veroorzaakt dat misselijkheid en braken.
Door de receptoren te blokkeren voorkomt Emend 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 8416 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. misselijkheid en braken, wat vaak optreedt na chemotherapie of als complicatie van een operatieve ingreep.
Hoe is Emend onderzocht?
Bij chemotherapie werden drie hoofdstudies uitgevoerd: bij de eerste twee studies waren in totaal 1 094 volwassenen betrokken die chemotherapie met cisplatine ondergingen, en bij de derde studie 866 patiënten met borstkanker die cyclofosfamide kregen, al dan niet in combinatie met doxorubicine of epirubicine.
In alle drie onderzoeken werd de werkzaamheid van Emend, ingenomen in combinatie met dexamethason en ondansetron, vergeleken met de werkzaamheid van de standaardcombinatie van dexamethason en ondansetron.
De werkzaamheid werd hoofdzakelijk gemeten aan het aantal patiënten dat na de chemotherapie vijf dagen lang misselijk was en moest braken.
In geval van PONV werden twee onderzoeken verricht onder in totaal 1 727 patiënten, in de meeste gevallen vrouwen die een gynaecologische chirurgische ingreep ondergingen.
Twee doses Emend (40 en 125 mg) werden vergeleken met ondansetron toegediend als injectie.
In de studies werd gemeten hoeveel patiënten geen last hadden van braakneigingen en geen hulpmedicatie nodig hadden om de misselijkheid en het braken in de 24 uur na de chirurgische ingreep onder controle te houden (â volledige responsâ).
Welke voordelen bleek Emend tijdens de studies te hebben?
Chemotherapie: toevoeging van Emend aan de standaardcombinatie bleek werkzamer te zijn dan enkel toediening van de standaardcombinatie.
Uit de resultaten van beide cisplatine-studies blijkt dat 68% van de patiënten in de Emend-groep vijf dagen lang geen klachten over misselijkheid of braken had (352 van de 520) tegenover 48% van de patiënten in de controlegroep (250 van de 523).
De werkzaamheid van Emend werd ook aangetoond tijdens vijf opeenvolgende chemokuren.
In de studie met chemotherapeutische middelen die minder misselijkheid en braken veroorzaken dan cisplatine, had 51% van de patiënten in de Emend-groep geen last van misselijkheid of braken (220 van de 433), tegenover 43% van de patiënten die geen Emend kregen (180 van de 424).
PONV:
Emend bleek even werkzaam als ondansetron.
Gelet op de resultaten van beide studies vertoonde 55% van de patiënten die Emend kregen toegediend in een dosis van 40 mg een volledige respons (298 van de 541), vergeleken bij 49% van de patiënten die ondansetron kregen toegediend (258 van de 526).
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Emend in?
De meest voorkomende bijwerking van Emend in alle doseringen (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) is een verhoogde leverenzymspiegel.
In doseringen van 80 mg en 125 mg worden bij 1 tot 10 op de 100 patiënten de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, duizeligheid, hik, constipatie, diarree, indigestie, oprispingen, gebrek aan eetlust en asthenie (zwakte) of vermoeidheid.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Emend.
Emend mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor aprepitant of enig ander bestanddeel van het middel.
Emend 80 mg en 125 mg mogen niet in combinatie met de volgende geneesmiddelen worden ingenomen: ⢠pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen); ⢠terfenadine, astemizol (doorgaans gebruikt voor de behandeling van allergische verschijnselen â deze geneesmiddelen zijn mogelijk zonder voorschrift verkrijgbaar); ⢠cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagklachten).
Voorzichtigheid moet in acht worden genomen wanneer Emend samen met andere geneesmiddelen wordt gebruikt.
Orale contraceptiva werken wellicht minder goed bij patiënten die Emend innemen.
Raadpleeg voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Waarom is Emend goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Emend groter zijn dan de risicoâ s ter preventie bij volwassenen van PONV en van door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken die zich direct bij toediening of later voordoen; dit geldt voor sterk braakopwekkende chemotherapieën (cisplatine) en voor chemotherapieën met een matig braakopwekkend effect.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Emend.
2/3 Overige informatie over Emend:
De Europese Commissie heeft op 11 november 2003 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Emend verleend aan de firma Merck Sharp & Dohme Limited.
Deze vergunning werd op 11 november 2008 hernieuwd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Emend.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008.
3/3
EU nummer EMEA/H/C/527/01 EMEA/H/C/527/02 EMEA/H/C/527/03 EMEA/H/C/527/04 EMEA/H/C/527/05 EMEA/H/C/527/06 EU/1/03/262/007 EU/1/03/262/008
Fantasienaam EMEND EMEND EMEND EMEND EMEND EMEND EMEND EMEND
Sterkte 80 mg 80 mg 80 mg 125 mg 125 mg 125 mg + 80 mg 40 mg 40 mg
Farmaceutische vorm Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard Capsules, hard
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Blister (alu) Blister (alu) Blister (alu) Blister (alu) Blister (alu) Blister (alu) Blister (alu) Blister (alu)
Verpakkingsgrootten 1 capsule 2 capsules 5 x 1 capsule 1 capsule 5 x 1 capsule 1 capsule (125 mg) + 2 capsules (80 mg) 1 capsule 5 x 1 capsule
1/1
BIJLAGE 1
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 40 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 40 mg aprepitant.
Hulpstof:
40 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
Capsules zijn ondoorschijnend wit/mosterdgeel met â 464â en â 40 mgâ radiaal opgedrukt met zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
EMEND 40 mg is geïndiceerd voor de preventie van postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering De klinische behandelingsrichtlijnen ten aanzien van de behoefte aan profylactische behandeling tegen postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) moeten in ogenschouw worden genomen.
De aanbevolen orale dosering is een eenmalige dosis 40 mg gedurende de 3 uur vóór toediening van de anesthesie.
Ouderen (⥠65 jaar) Voor ouderen hoeft de dosering niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Geslacht Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met nierlijden in het laatste stadium die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 5.2) hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Leverfunctiestoornis Voor patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Kinderen en adolescenten EMEND wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
2 Wijze van toediening De harde capsule dient in zijn geheel te worden doorgeslikt.
EMEND kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.
Bij deze patiënten moet EMEND met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubriek 5.2).
EMEND (40 mg) moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten die gelijktijdig pimozide, terfenadine, astemizol, cisapride of ergotalkaloïdderivaten toegediend krijgen.
Remming van cytochroom-P450-iso-enzym 3A4 (CYP3A4) door aprepitant kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze werkzame bestanddelen leiden, wat mogelijk ernstige bijwerkingen kan veroorzaken (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een sterke inductie van de CYP3A4-activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital) moet worden vermeden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van EMEND met kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een remming van de CYP3A4- aktiviteit geven (zoals ritonavir, ketoconazol, claritromycine, telitromycine) vereist voorzichtigheid omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verhoogt (zie rubriek 4.5).
EMEND bevat sucrose.
Patiënten met de zeldzame aandoeningen fructose-intolerantie, glucose- galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Voor meer informatie over mogelijke interacties met aprepitant bij hogere en meermalige doses, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van EMEND 80 mg harde capsules en EMEND 125 mg harde capsules.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aprepitant is een substraat en een dosisafhankelijke remmer van CYP3A4.
Tijdens behandeling geeft de eenmalige dosis aprepitant 40 mg die bij misselijkheid en braken na een operatie is aanbevolen een zwakke remming van CYP3A4.
Aprepitant is in hogere doses onderzocht.
Tijdens behandeling van misselijkheid en braken bij chemotherapie (CINV) is de 3-daagse behandeling 125 mg/80 mg aprepitant een matige remmer van CYP3A4.
De effecten van inductie door een eenmalige dosis aprepitant 40 mg zijn niet onderzocht, maar het is onwaarschijnlijk dat een eenmalige dosis 40 mg enige klinisch relevante inductie zal geven.
Na het einde van de behandeling met deze CINV 3-daagse kuur veroorzaakt aprepitant een voorbijgaande matige inductie van CYP2C9 en een voorbijgaande lichte inductie van CYP3A4 en glucuronidatie.
Voor verdere informatie over de kans op interacties van aprepitant bij hogere en meermalige doses, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van EMEND 80 mg harde capsules en EMEND 125 mg harde capsules.
Effect van CYP3A4-remming door aprepitant op de farmacokinetiek van andere werkzame bestanddelen Als zwakke remmer van CYP3A4 kan aprepitant (40 mg) een verhoging geven van de plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende orale werkzame bestanddelen die door CYP3A4
3 worden gemetaboliseerd.
De oppervlakte onder de curve (AUC) van oraal toegediende CYP3A4- substraten kan na behandeling met een eenmalige dosis aprepitant 40 mg met ongeveer een factor 1,5 toenemen; het effect van aprepitant op de plasmaconcentraties van intraveneus toegediende CYP3A4- substraten is naar verwachting geringer.
EMEND 40 mg moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten die met pimozide, terfenadine, astemizol, cisapride of ergotalkaloïdderivaten gebruiken.
Remming van CYP3A4 door aprepitant kan de plasmaconcentratie van deze werkzame bestanddelen verhogen, wat tot ernstige reacties kan leiden.
Corticosteroïden:
Dexamethason:
Een eenmalige 40 mg-dosis aprepitant gaf bij gelijktijdige toediening met een eenmalige orale dosis dexamethason 20 mg een verhoging van de AUC van dexamethason met een factor 1,45.
Een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen.
Methylprednisolon:
Hoewel de gelijktijdige toediening van methylprednisolon met een eenmalige dosis aprepitant 40 mg niet is onderzocht, geeft een eenmalige dosis aprepitant 40 mg een zwakke remming van CYP3A4; naar verwachting zijn de plasmaconcentraties methylprednisolon niet in klinisch belangrijke mate anders.
Daarom wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.
Midazolam:
De AUC van oraal toegediende midazolam nam bij toediening van een eenmalige dosis 40 mg aprepitant samen met een eenmalige dosis 2 mg midazolam met een factor 1,2 toe; dit effect werd niet van klinisch belang geacht.
Orale anticonceptiva:
Het effect van een eenmalige dosis aprepitant 40 mg op de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva is onbekend, de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van aprepitant verminderd zijn.
Voor de eenmalige dosering van aprepitant 40 mg worden geen speciale voorzorgsmaatregelen nodig geacht.
5-HT3-antagonisten:
In klinische onderzoeken naar interacties had aprepitant geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van ondansetron, granisetron, of hydrodolasetron (de actieve metaboliet van dolasetron).
Aprepitant lijkt geen interactie te vertonen met P-glycoproteïne (transporteiwit), zoals het ontbreken van een interactie van aprepitant met digoxine doet vermoeden.
Effect van andere werkzame bestanddelen op de farmacokinetiek van aprepitant CYP3A4-remmers Bij gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een remming van de CYP3A4-activiteit geven (zoals ritonavir, ketoconazol, claritromycine, telitromycine) moet voorzichtig te werk worden gegaan omdat de combinatie de plasmaconcentraties van aprepitant verhoogt.
CYP3A4-inductoren Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een sterke inductie van de CYP3A4-activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoine, carbamazepine, fenobarbital) moet vermeden worden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt waardoor de werkzaamheid van EMEND verminderd kan zijn.
Gelijktijdige toediening van EMEND met kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten wordt niet aanbevolen.
Ketoconazol:
Als een eenmalige dosis aprepitant125 mg werd toegediend op dag 5 van een 10-daagse behandeling met 400 mg/dag ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, werd de AUC van aprepitant met ongeveer een factor 5 verhoogd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd van aprepitant met ongeveer een factor 3 verhoogd.
4 Rifampicine:
Als een eenmalige dosis aprepitant 375 mg werd toegediend op dag 9 van een 14-daagse behandeling met 600 mg/dag rifampicine, een sterke CYP3A4-inductor, werd de AUC van aprepitant met 91% verlaagd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd met 68% verlaagd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
In dierstudies was er geen indicatie van een direct of indirect schadelijk effect voor wat betreft de zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
De potentiële effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie zijn onbekend.
EMEND mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Aprepitant wordt bij ratten in de moedermelk uitgescheiden.
Het is niet bekend of aprepitant bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom wordt borstvoeding tijdens behandeling met EMEND niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van EMEND op het vermogen om auto te rijden en machines te bedienen.
Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee worden gehouden dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn na inname van EMEND (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Het veiligheidsprofiel van aprepitant is bij ongeveer 4.900 personen beoordeeld.
Bijwerkingen die door de onderzoeker werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen werden gemeld bij ongeveer 4% van de patiënten die met aprepitant 40 mg werden behandeld tegen ongeveer 6% van de patiënten die werden behandeld met 4 mg ondansetron IV.
In gecontroleerde klinische studies bij patiënten die algehele anesthesie kregen, ontvingen 564 patiënten aprepitant 40 mg oraal en 538 patiënten 4 mg ondansetron IV.
De meeste bijwerkingen die in deze klinische studies werden gemeld, werden omschreven als zijnde licht tot matig van intensiteit.
De meest voorkomende bijwerking die bij patiënten die met aprepitant (1,1%) werden behandeld met een hogere incidentie werd gemeld dan bij ondansetron (1,0%) was verhoging van het ALT.
De volgende bijwerkingen werden waargenomen bij patiënten die met aprepitant werden behandeld en met een hogere incidentie dan bij odansetron:
Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000) en zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Systeem/orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie
Onderzoeken Hartaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
verhoogde ALT bradycardie dysartrie, hypo-esthesie, sensorische stoornis miose, verminderde gezichtsscherpte dyspneu, piepende ademhaling
vaak soms soms soms soms
Maag-darmstelselaandoeningen
pijn in de bovenbuik, abnormale darmgeluiden, droge mond, misselijkheid, maagpijn
soms
Psychische stoornissen
slapeloosheid
soms
5 Daarnaast werden twee ernstige bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken naar postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) bij patiënten die een hogere dosis aprepitant gebruikten: een geval van verstopping en een geval van subileus.
Andere bijwerkingen werden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met aprepitant (125 mg/80 mg) voor misselijkheid en braken na chemotherapie en met een hogere incidentie dan met standaardtherapie:buikpijn, zure reflux, acne, verhoogde alkalische fosfatase, anemie, anorexie, angst, verhoogde AST, asthenie/vermoeidheid, candidiase, pijn op de borst, cognitieve stoornis, conjunctivitis, constipatie, hoest, diarree, desoriëntatie, duizeligheid, abnormaal dromen, dysgeusie, dyspepsie, dysurie, enterocolitis, pijn in epigastrio, eructatie, euforie, febriele neutropenie, winderigheid, roodheid, gastro-oesofageale reflux, hoofdpijn, hik, opvliegers, hyperglykemie, hyperhydrose, hyponatriëmie, lethargie, microscopische hematurie, spierkramp, myalgie, misselijkheid *, obstipatie, oedeem, olieachtige huid, perforerende ulcus duodeni, faryngitis, fotosensitiviteit, pollakisurie, polydyspepsie, polyurie, postnasal drip, pruritus, uitslag, huidlesie, niezen, infectie met stafylokokken, stomatitis, dorst, keelirritatie, tinnitus, braken *, gewichtsvermindering, gewichtstoename.
* Misselijkheid en braken waren in de eerste 5 dagen na chemotherapie werkzaamheidsparameters en werden pas daarna als bijwerking gemeld.
Eén geval van Stevens-Johnson-syndroom werd gemeld als ernstige bijwerking bij een patiënt die bij chemotherapie wegens kanker aprepitant kreeg.
Er werd een geval van angio-oedeem en urticaria gemeld als ernstige bijwerkingen bij een patiënt die aprepitant in een niet-CINV/niet-PONV-studie kreeg.
Post-marketingervaring Sinds de introductie zijn de volgende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend):
Huid- en onderhuidaandoeningen: pruritus, uitslag, netelroos Immuunsysteemaandoeningen: overgevoeligheidsreacties waaronder anafylactische reacties
4.9 Overdosering
Er zijn geen specifieke gegevens over de behandeling van overdosering met EMEND.
Bij één patiënt die 1.440 mg aprepitant innam, werden slaperigheid en hoofdpijn gemeld.
In geval van overdosering moet EMEND worden stopgezet en moeten algemene ondersteunende behandeling en controle worden ingesteld.
Vanwege de anti-emetische werkzaamheid van aprepitant zal geneesmiddelgeïnduceerde emesis mogelijk niet effectief zijn.
Aprepitant kan niet door hemodialyse worden verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Anti-emetica en middelen tegen misselijkheid, ATC code:
A04AD12
Aprepitant is een selectieve antagonist met hoge affiniteit voor de humane substance P neurokinin 1 (NK1) - receptoren.
In 2 gerandomiseerde, dubbelblinde, met actieve comparator gecontroleerde fase III klinische multicenteronderzoeken met parallelgroepen werd aprepitant vergeleken met ondansetron voor de preventie van postoperatieve misselijkheid en braken bij 1.658 patiënten die open buikchirurgie ondergingen.
Het grootste deel van de patiënten was vrouw (> 90%), waarvan de meeste gynaecologische chirurgie ondergingen.
Patiënten werden willekeurig toegewezen aan 40 mg
6 aprepitant, 125 mg aprepitant of 4 mg ondansetron.
Aprepitant werd 1 tot 3 uur vóór de anesthesie oraal (PO) met 50 ml water toegediend.
Ondansetron werd direct vóór toediening van de anesthesie intraveneus toegediend.
Gedurende 0 tot 48 uur na de chirurgie werd de anti-emetische activiteit van aprepitant beoordeeld.
De resultaten laten zien dat met aprepitant 40 mg een hoger percentage patiënten na chirurgie een volledige respons kregen (geen emesis en geen gebruik van rescue) dan met ondansetron 4 mg (ondergrens van B.I. is 0,0, wat op borderline-significantie wijst) zoals beschreven in tabel 1.
Tabel 1 Percentage patiënten die per behandelingsgroep reageren Gecombineerde resultaten uit 2 fase III studies
Aprepitant 40 mg PO (N=541)
Ondansetron 4 mg IV (N=526)
Procentpunt verschil (%) § en 95 %-B.I. #
n/m
(%) n/m (%)%
n/m
(
%) n/m (%)%
95% B.I.
Volledige response (0-24 uur) â
298/541
(55,1)
258/526
(49,0)
5,9
(0,0, 11,8)
â Volledige response:
Geen emesis en geen gebruik van rescue medicatie § Verschil (%) berekend als aprepitant 40 mg minus ondansetron 4 mg # Verschil (%) en 95 %-B.I. berekend aan de hand van gestratificeerde Miettinen-Nurminen- methode met gebruikmaking van Cochran-Mantel-Haenszel-gewichten
De vermindering in risico op een braakaanval gedurende de periode 0 tot 24 uur met aprepitant 40 mg in verhouding tot ondansetron 4 mg was 53,3% (95 %-B.I.:
35,3 tot 66,3) in een analyse waarbij patiënten bij gebruik van rescue worden uitgesloten.
5.2.
Farmacokinetische gegevens
Aprepitant vertoont een niet-lineaire farmacokinetiek.
Zowel de klaring als de absolute biologische beschikbaarheid neemt bij toenemende doses af.
Absorptie De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid van aprepitant is 67% voor de capsule 80 mg en 59% voor de capsule 125 mg.
De gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van aprepitant trad na ongeveer 4 uur op (tmax).
Na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 40 mg op de nuchtere maag was de AUC0-â (gemiddeld +SD) 8,0 ± 2,1 microgram x uur/ml; de Cmax was 0,7 ± 0,24 microgram/ml.
De mediane tmax was 3,0 uur.
Gelijktijdige inname van een dosis 40 mg met een standaardontbijt verlaagde de Cmax van aprepitant met 18%, maar beïnvloedde de AUC niet.
Dit werd niet van klinisch belang geacht.
Verdeling Aprepitant wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden, gemiddeld 97%.
Het geometrisch gemiddelde schijnbare verdelingsvolume in de steady state (Vdss) is bij mensen ongeveer 66 l.
Metabolisme Aprepitant wordt in hoge mate gemetaboliseerd.
Bij jonge gezonde volwassenen vertegenwoordigt aprepitant ongeveer 19% van de radioactiviteit in plasma gedurende 72 uur na een eenmalige intraveneuze dosis van 100 mg (14C) fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, wat wijst op een aanzienlijke concentratie metabolieten in het plasma.
In menselijk plasma zijn 12 metabolieten van
7 aprepitant geïdentificeerd.
Het metabolisme van aprepitant vindt voornamelijk via oxidatie bij de morfolinering en de zijketens plaats en de resulterende metabolieten waren slechts zwak actief.
Uit onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen blijkt dat aprepitant voornamelijk door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, mogelijk met een geringe bijdrage van CYP1A2 en CYP2C19.
Eliminatie Aprepitant wordt niet onveranderd met de urine uitgescheiden.
De metabolieten worden met de urine en via biliaire excretie met de feces uitgescheiden.
Na een eenmalige intraveneuze dosis 100 mg [14C] fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, aan gezonde proefpersonen werd 57% van de radioactiviteit in de urine en 45% in de feces teruggevonden.
De plasmaklaring van aprepitant is dosisafhankelijk, neemt met toenemende doses af en varieerde in het therapeutische doseringsbereik ongeveer 60-72 ml/ min.
De terminale halfwaardetijd is na toediening van een eenmalige dosis 40 mg ongeveer 9 uur.
Farmacokinetiek in bijzondere populaties Ouderen:
Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepitant 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dagen 2-5 was de AUC0-24u van aprepitant bij ouderen (⥠65 jaar) 21% hoger op dag 1 en 36% hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen.
De Cmax was bij ouderen 10% hoger op dag 1 en 24% hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen.
Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht.
Bij oudere patiënten hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.
Geslacht:
Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepitant 125 mg is de Cmax van aprepitant bij vrouwen 16% hoger dan bij mannen.
De halfwaardetijd van aprepitant is bij vrouwen 25% lager dan bij mannen en de tmax treedt ongeveer tegelijkertijd op.
Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht.
De dosering van EMEND hoeft op basis van geslacht niet te worden aangepast.
Leverfunctiestoornis:
Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A) heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aprepitant.
Bij patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Uit de beschikbare gegevens kunnen geen conclusies over de invloed van matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B) op de farmacokinetiek van aprepitant worden getrokken.
Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C) zijn er geen klinische of farmacokinetische gegevens.
Nierfunctiestoornis:
Een eenmalige dosis aprepitant 240 mg werd toegediend aan patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CrCl < 30ml/ min) en aan patiënten met nierlijden in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse nodig hadden.
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis was de AUC0-â van totaal aprepitant (ongebonden en aan eiwit gebonden) 21% lager en de Cmax 32% lager dan bij gezonde proefpersonen.
Bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen was de AUC0-â van totaal aprepitant 42% lager en de Cmax 32% lager.
Als gevolg van de bescheiden verlaging van de eiwitbinding van aprepitant bij patiënten met nierlijden werd de AUC van farmacologisch actief ongebonden aprepitant bij patiënten met nierfunctiestoornis niet aanzienlijk veranderd in vergelijking met gezonde proefpersonen.
Hemodialyse die 4 of 48 uur na toediening plaatsvond had geen effect van belang op de farmacokinetiek van aprepitant; in het dialysaat werd minder dan 0,2% van de dosis teruggevonden.
Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met ESRD die hemodialyse ondergaan, hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.
8 Verband tussen concentratie en effect (PK/ PD) Door gebruikmaking van een zeer specifieke NK1-receptor tracer, blijkt uit positronemissietomografie (PET)-onderzoek bij gezonde jonge mannen dat aprepitant tot in de hersenen doordringt en NK1- receptoren op een dosis- en plasmaconcentratieafhankelijke wijze bezet.
Bij de plasmaconcentratie aprepitant die bij de 3-daagse behandeling met EMEND wordt bereikt, wordt naar verwachting meer dan 95% van de NK1-receptoren in de hersenen bezet.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De preklinische gegevens geven geen specifiek gevaar voor mensen te zien, op basis van conventionele onderzoeken naar toxiciteit van eenmalige en meermalige doses, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, en toxische effecten op de voortplanting.
Hier dient echter te worden opgemerkt dat de systemische blootstelling bij mannelijke ratten lager was dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij 40 mg.
Daarom kunnen de mogelijke effecten op de fertiliteit bij mannetjesratten niet worden beoordeeld.
Maar in een 9 maanden durend onderzoek bij honden waren er bij een systemische blootstelling die 35x boven de therapeutische blootstelling bij mensen bij 40 mg lag, geen veranderingen in orgaangewicht of macroscopische of histomorfologische bevindingen in de mannelijke voortplantingsorganen.
Hoewel er in de reproductiestudies geen bijwerkingen werden gezien als wijfjesdieren werden blootgesteld aan 3,5 tot 4 maal de therapeutische blootstelling bij mensen bij 40 mg, zijn de mogelijke effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie onbekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule Sucrose Microkristallijne cellulose (E 460) Hydroxypropylcellulose (E 463) Natriumlaurylsulfaat
Omhulling capsule Gelatine Titaandioxide (E 171) Geel ijzeroxide (E 172) Natriumlaurylsulfaat en watervrij colloïdaal silicium kunnen worden gebruikt
Drukinkt Schellak Kaliumhydroxide Zwart ijzeroxide (E 172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
9 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium blister met 1 capsule 40 mg.
5 Aluminium blisters met elk 1 capsule 40 mg.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 262/ 007 EU/ 1/ 03/ 262/ 008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
11 november 2003 Datum van de laatste hernieuwing:
11 november 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
10 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 80 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 80 mg aprepitant.
Hulpstof:
80 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
Capsules zijn ondoorschijnend, wit met â 461â en â 80 mgâ radiaal opgedrukt met zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van misselijkheid en braken in de acute en latere fase na hoog-emetogene chemotherapie met cisplatine bij de behandeling van kanker bij volwassenen.
Preventie van misselijkheid en braken na matig-emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker bij volwassenen.
EMEND 80 mg wordt toegediend als onderdeel van combinatietherapie (zie rubriek 4.2).
4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering EMEND wordt 3 dagen gegeven als onderdeel van een combinatiebehandeling met een corticosteroïd en een 5HT3-antagonist.
De aanbevolen dosering van EMEND is 125 mg oraal (PO) eenmaal daags één uur voor aanvang van chemotherapie op dag 1 en 80 mg PO eenmaal daags op de dagen 2 en 3.
Fosaprepitant 115 mg, een gelyofiliseerde prodrug van aprepitant, kan oraal Emend (125 mg) op dag 1 in het schema voor behandeling van misselijkheid en braken veroorzaakt door chemotherapie (CINV), vervangen, als een intraveneuze infusie gedurende 15 minuten, 30 minuten voor aanvang van de chemotherapie.
Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van fosaprepitant.
In klinisch onderzoek met EMEND werden de volgende behandelingsschema toegepast voor de preventie van misselijkheid en braken na emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker:
Hoog-emetogene chemotherapie
Dag 1
Dag 2
Dag 3
Dag 4
EMEND
125 mg PO
80 mg PO 80 mg PO
geen
Dexamethason Ondansetron
12 mg PO 32 mg IV
8
mg PO 8 mg PO geen geen
8
mg PO geen
EMEND werd op dag 1, 1 uur vóór chemotherapie oraal toegediend, op de dagen 2 en 3 in de ochtend.
Dexamethason werd op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie toegediend en op de dagen 2 - 4 in de ochtend.
Bij de gekozen dosis dexamethason is rekening gehouden met interacties van het werkzame bestanddeel.
11 Ondansetron werd op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie intraveneus toegediend.
Matig-emetogene chemotherapie
Dag 1
Dag 2
Dag 3
EMEND
125 mg PO
80 mg PO
80 mg PO
Dexamethason
12 mg PO
geen
geen
Ondansetron
2
x 8 mg PO
geen
geen
EMEND werd op dag 1, 1 uur vóór chemotherapie oraal toegediend, op de dagen 2 en 3 in de ochtend.
Dexamethason werd op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie toegediend. Bij de gekozen dosis dexamethason is rekening gehouden met interacties van het werkzame bestanddeel.
Op dag 1 werd 30 tot 60 minuten vóór de chemotherapie 1 capsule 8 mg ondansetron toegediend en 8 uur na de eerste dosis 1 capsule 8 mg.
Er zijn beperkte werkzaamheidsgegevens over de combinatie met andere corticosteroïden en 5-HT3-antagonisten. Voor aanvullende informatie over de gelijktijdige toediening met corticosteroïden, zie rubriek 4.5.
Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van gelijktijdig toegediende anti-emetica.
Ouderen (⥠65 jaar) Voor ouderen hoeft de dosering niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Geslacht Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met nierlijden in het laatste stadium die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 5.2) hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Leverfunctiestoornis Voor patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Kinderen en adolescenten EMEND wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Wijze van toediening De harde capsule dient in zijn geheel te worden doorgeslikt.
EMEND kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.
Bij deze patiënten moet EMEND met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubriek 5.2).
EMEND moet voorzichtig worden toegepast bij patiënten die gelijktijdig oraal toegediende werkzame bestanddelen krijgen die voornamelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zie rubriek 4.5).
12 Daarnaast moet gelijktijdige toediening met irinotecan met de nodige voorzichtigheid worden benaderd omdat deze combinatie tot verhoogde toxiciteit kan leiden.
Gelijktijdige toediening van EMEND met ergotalkaloïdderivaten, die CYP3A4-substraten zijn, kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze werkzame bestanddelen leiden.
Daarom wordt voorzichtigheid aanbevolen gezien het mogelijke risico van ergotgerelateerde toxiciteit.
Gelijktijdige toediening van EMEND met warfarine geeft een vermindering van de protrombinetijd, gemeld als International Normalised Ratio (INR).
Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld moet de INR tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 weken na elke 3-daagse kuur met EMEND wegens misselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).
Tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderd zijn.
Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten alternatieven of aanvullende vormen van anticonceptie worden toegepast (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een sterke inductie van de CYP3A4-activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital) moet worden vermeden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van EMEND met kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een remming van de CYP3A4- aktiviteit geven (zoals ritonavir, ketoconazol, claritromycine, telitromycine) vereist voorzichtigheid omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verhoogt (zie rubriek 4.5).
EMEND bevat sucrose.
Patiënten met de zeldzame aandoeningen fructose-intolerantie, glucose- galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aprepitant (125 mg/ 80 mg) is een substraat, een matige remmer en een inductor van CYP3A4.
Aprepitant is ook een inductor van CYP2C9.
Bij behandeling met EMEND wordt CYP3A4 geremd.
Na afloop van de behandeling geeft EMEND een tijdelijke matige inductie van CYP2C9 en een lichte tijdelijke inductie van CYP3A4 en glucuronidering.
Effect van remming van CYP3A4 door aprepitant op de farmacokinetiek van andere werkzame bestanddelen Als matige remmer van CYP3A4 kan aprepitant (125 mg/ 80 mg) de plasmaconcentratie van gelijktijdig toegediende werkzame bestanddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, verhogen.
De oppervlakte onder de curve (AUC) van oraal toegediende CYP3A4-substraten kan met ongeveer een factor 3 toenemen tijdens 3-daagse behandeling met EMEND; het effect van aprepitant op de plasmaconcentratie van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten is naar verwachting geringer.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gelijktijdige toediening van EMEND en CYP3A4- substraten.
EMEND mag niet gelijktijdig worden toegediend met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.3).
Remming van CYP3A4 door aprepitant kan de plasmaconcentratie van deze werkzame bestanddelen verhogen, wat tot ernstige of levensbedreigende reacties kan leiden.
Inductie Als matige inductor van CYP2C9 en lichte inductor van CYP3A4 en glucuronidering, kan aprepitant de plasmaconcentraties verminderen van substraten die via deze routes worden geëlimineerd.
Het kan zijn dat dit effect pas duidelijk wordt aan het einde van de behandeling met EMEND.
Voor substraten van CYP2C9 en CYP3A4 is de inductie van voorbijgaande aard, met een maximaal effect 3-5 dagen
13 na afloop van de 3-daagse behandeling met EMEND.
Het effect houdt enkele dagen aan, daarna neemt het langzaam af en twee weken na afloop van de behandeling met EMEND is het klinisch van geen belang.
Lichte inductie van glucuronidering wordt ook gezien met 80 mg oraal aprepitant, toegediend gedurende 7 dagen.
Er zijn geen gegevens over de effecten op CYP2C8 en CYP2C19.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd als warfarine, acenocoumarol, tolbutamide, fenytoïne of andere werkzame bestanddelen waarvan bekend is dat deze door CYP2C9 worden gemetaboliseerd, gedurende deze periode worden toegediend.
Corticosteroïden:
Dexamethason:
De gebruikelijke orale doses dexamethason moeten bij gelijktijdige toediening met EMEND 125 mg/ 80 mg met ongeveer 50% worden verminderd.
Bij de gekozen dosis dexamethason in het wegens misselijkheid en braken na chemotherapie verrichtte klinisch onderzoek, is rekening gehouden met interacties van het werkzame bestanddeel (zie rubriek 4.2).
EMEND, toegediend in een dosering van 125 mg samen met dexamethason 20 mg oraal op dag 1, en EMEND 80 mg/ dag samen met dexamethason 8 mg oraal op dagen 2-5, verhoogde de AUC van dexamethason, een CYP3A4- substraat, op de dagen 1 en 5 met een factor 2,2.
Methylprednisolon:
Bij gelijktijdige toediening met EMEND 125 mg/ 80 mg moet de gebruikelijke intraveneus toegediende dosis methylprednisolon met ongeveer 25% worden verminderd, en de gebruikelijke orale dosis methylprednisolon met ongeveer 50%.
EMEND, toegediend in een dosering van 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op de dagen 2 en 3, verhoogde de AUC van methylprednisolon, een CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 1,3 en op dag 3 met een factor 2,5, als methylprenisolon gelijktijdig intraveneus werd toegediend als 125 mg op dag 1 en oraal als 40 mg op de dagen 2 en 3.
Bij continue behandeling met methylprednisolon, kan de AUC van methylprednisolon op een later tijdstip binnen 2 weken na instelling van de toediening met EMEND afnemen als gevolg van het inductoreffect van aprepitant op CYP3A4.
Dit effect zal naar verwachting meer uitgesproken zijn bij oraal toegediend methylprednisolon.
Chemotherapeutica:
In farmacokinetisch onderzoek had EMEND toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3, geen invloed op de farmacokinetiek van docetaxel, intraveneus toegediend op dag 1, of vinorelbine, intraveneus toegediend op dag 1 of dag 8.
Omdat het effect van EMEND op de farmacokinetiek van oraal toegediende CYP3A4-substraten groter is dan het effect van EMEND op de farmacokinetiek van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten, kan een interactie met oraal toegediende chemotherapeutica die primair of gedeeltelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd:
(bv. etoposide, vinorelbine) niet worden uitgesloten.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd en aanvullende controle kan nodig zijn bij patiënten die deze middelen oraal toegediend krijgen (zie rubriek 4.4).
Midazolam:
De mogelijke effecten van een verhoogde plasmaconcentratie van midalozam of andere benzodiazepines die via CYP3A4 worden gemetaboliseerd (alprazolam, triazolam) moeten bij gelijktijdige toediening van deze middelen met EMEND (125 mg/ 80 mg) worden overwogen.
EMEND verhoogde de AUC van midalozam, een gevoelig CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 2,3 en op dag 5 met een factor 3,3, als een eenmalige orale dosis 2 mg midazolam werd toegevoegd op dagen 1 en 5 aan een behandeling met EMEND 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2-5.
In een ander onderzoek waarin midazolam intraveneus werd toegediend, werd 125 mg EMEND op dag 1 gegeven en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3.
Van midazolam werd 2 mg intraveneus toegediend voor aanvang van de 3-daagse behandeling met EMEND en op de dagen 4, 8 en 15.
EMEND verhoogde de AUC van midazolam met 25% op dag 4 en verlaagde de AUC van midazolam met 19% op dag 8 en 4% op dag 15.
Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht.
14 In een derde onderzoek met intraveneuze en orale toediening van midazolam werd EMEND gegeven als 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3, samen met ondansetron 32 mg op dag 1, dexamethsaon 12 mg op dag 1 en 8 mg op dagen 2 - 4.
Deze combinatie (EMEND, ondansetron en dexamethsaon) verlaagde de AUC van oraal midazolam op dag 6 met 16%, op dag 8 met 9%, op dag 15 met 7% en op dag 22 met 17%.
Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht.
Er is nog een onderzoek verricht met intraveneuze toediening van midazolam en EMEND.
Intraveneus 2 mg midazolam werd 1 uur na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 125 mg gegeven.
De plasma-AUC van midazolam nam met een factor 1,5 toe.
Dit effect werd niet van klinisch belang geacht.
Warfarine:
Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld, moet de protrombinetijd (INR) tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 weken na elke 3-daagse kuur met EMEND wegens misselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Als een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 werd toegediend en 80 mg/ dag op de dagen 2 en 3 aan gezonde proefpersonen die stabiel op chronische behandeling met warfarine stonden ingesteld, werd er op dag 3 geen effect van EMEND op de plasma-AUC van R(+) of S(-) warfarine vastgesteld; 5 dagen na voltooiing van de toediening van EMEND was er echter een verlaging van 34% van de dalconcentratie van S(-) warfarine (een CYP2C9-substraat) vergezeld van een verlaging van de INR van 14%.
Tolbutamide:
EMEND, toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3, verminderde de AUC van tolbutamide (CYP2C9-substraat) met 23% op dag 4, 28% op dag 8 en 15% op dag 15, als een eenmalige dosis tolbutamide 500 mg oraal werd toegediend vóór de toediening van de 3-daagse behandeling met EMEND en op dagen 4, 8 en 15.
Orale anticonceptiva:
De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND verminderd zijn.
Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten alternatieven of extra methodes van anticonceptie worden toegepast.
Aprepitant, 14 dagen eenmaal daags toegediend als capsule 100 mg met een oraal anticonceptivum met 35 μ g etinylestradiol en 1 mg noretindron verlaagde de AUC van etinylestradiol met 43% en verlaagde de AUC van noretindron met 8%.
In een ander onderzoek werd een oraal anticonceptivum dat etinylestradiol en noretindron bevatte eenmaal daags toegediend op de dagen 1-21, op dag 8 samen met EMEND 125 mg en op dagen 9 en 10 met EMEND 80 mg/ dag, met op dag 8 ondansetron 32 mg intraveneus, en op dag 8 oraal dexamethason 12 mg en op dagen 9, 10 en 11 dexamethason 8 mg/ dag.
Gedurende studiedagen 9-21 werden de dalconcentraties van etinylestradiol en noretindron met wel 64% resp.
60% verlaagd.
5-HT3-antagonisten:
In klinische onderzoeken naar interacties had aprepitant geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van ondansetron, granisetron, of hydrodolasetron (de actieve metaboliet van dolasetron).
Aprepitant lijkt geen interactie te vertonen met P-glycoproteïne (transporteiwit), zoals het ontbreken van een interactie van EMEND met digoxine doet vermoeden.
Effect van andere middelen op de farmacokinetiek van aprepitant Bij gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een remming van de CYP3A4-activiteit geven (zoals ritonavir, ketoconazol, claritromycine, telitromycine) moet voorzichtig te werk worden gegaan omdat de combinatie de plasmaconcentraties van aprepitant verhoogt.
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een sterke inductie van de CYP3A4-activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoine, carbamazepine, fenobarbital) moet vermeden worden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt waardoor de werkzaamheid van EMEND verminderd kan zijn.
Gelijktijdige toediening van EMEND met kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten wordt niet aanbevolen.
15 Ketoconazol:
Als een eenmalige dosis aprepipant 125 mg werd toegediend op dag 5 van een 10-daagse behandeling met 400 mg/ dag ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, werd de AUC van aprepitant met ongeveer een factor 5 verhoogd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd van aprepitant met ongeveer een factor 3 verhoogd.
Rifampicine:
Als een eenmalige dosis aprepipant 375 mg werd toegediend op dag 9 van een 14-daagse behandeling met 600 mg/ dag rifampicine, een sterke CYP3A4-inductor, werd de AUC van aprepitant met 91% verlaagd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd met 68% verlaagd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
De kans op reproductietoxiciteit van aprepitant is niet volledig gekarakteriseerd, omdat in dieronderzoek geen hogere concentraties dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de dosis 125 mg/ 80 mg werden bereikt.
Uit deze onderzoeken kwamen geen directe of indirecte schadelijke effecten ten aanzien van zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling aan het licht (zie rubriek 5.3).
De mogelijke effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie zijn onbekend.
EMEND mag niet tijdens de zwangerschap worden toegediend tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.
Aprepitant wordt bij ratten in de moedermelk uitgescheiden.
Het is niet bekend of aprepitant bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom wordt borstvoeding tijdens behandeling met EMEND niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van EMEND op het vermogen om auto te rijden en machines te bedienen.
Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee worden gehouden dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn na inname van EMEND (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Het veiligheidsprofiel van aprepitant is bij ongeveer 4.900 personen beoordeeld.
Bijwerkingen, die door de onderzoeker geneesmiddelgerelateerd werden geacht, werden gemeld bij ongeveer 17% van de met aprepitant behandelde patiënten tegen ongeveer 13% van de met standaardtherapie behandelde patiënten die hoog-emetogene chemotherapie kregen.
Het percentage stopzettingen wegens bijwerkingen in de met aprepitant behandelde groep was 0,6% tegen 0,4% in de standaardtherapiegroep.
In een klinisch onderzoek bij patiënten die matig-emetogene chemotherapie kregen werden klinische bijwerkingen gemeld bij ongeveer 21% van de patiënten die werden behandeld met aprepitant tegen ongeveer 20% van de met standaardtherapie behandelde patiënten.
Van de met aprepitant behandelde patiënten werd bij 1,1% aprepitant wegens bijwerkingen stopgezet tegen 0,5% van de met standaardtherapie behandelde patiënten.
De meest voorkomende bijwerkingen die bij de met aprepitant behandelde patiënten met een hogere incidentie werden gemeld dan bij de standaardtherapie bij patiënten die hoog-emetogene chemotherapie kregen, waren: hik (4,6% versus 2,9%), asthenie/ vermoeidheid (2,9% versus 1,6%), verhoogd alanineaminotransferase (ALT) (2,8% versus 1,5%), constipatie (2,2% versus 2,0%), hoofdpijn (2,2% versus 1,8%), en anorexie (2,0% versus 0,5%).
De meest voorkomende bijwerking die bij patiënten die aprepitant kregen met een hogere incidentie werd gemeld dan met standaardtherapie bij patiënten die matig-emetogene chemotherapie kregen, was vermoeidheid (2,5% versus 1,6%).
De volgende bijwerkingen werden waargenomen bij patiënten die met aprepitant werden behandeld en met een hogere incidentie dan bij de standaardtherapie:
16 Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (⥠1/ 100 tot < 1/ 10); soms (⥠1/ 1000 tot < 1/ 100); zelden (⥠1/ 10.000 tot < 1/ 1000) en zeer zelden (< 1/ 10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Systeem/ Orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie
Onderzoeken
verhoogd ALT, verhoogd AST
vaak
verhoogde alkalische fosfatase, hyperglykemie, microscopische hematurie, hyponatriëmie, gewichtsverlies
soms
Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
bradycardie febriele neutropenie, anemie
soms soms
Zenuwstelselaandoeningen
hoofdpijn, duizeligheid
vaak
abnormaal dromen, cognitieve stoornis
soms
Oogaandoeningen Evenwichtsoorgaan- en ooraandoeningen
conjunctivitis tinnitus
soms soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
hik
vaak
faryngitis, niezen, hoest, postnasal drip, keelirritatie
soms
Maag-darmstelselaandoeningen
constipatie, diarree, dyspepsie, oprispingen
vaak
perforerend ulcus duodenum, misselijkheid*, braken*, zure reflux, dysgeusie, epigastrische pijn, obstipatie, gastro-oesofageale reflux, buikpijn, droge mond, enterocolitis, winderigheid, stomatitis
soms
Nier- en urinewegaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
polyurie, dysurie, pollakisurie uitslag, acne, lichtgevoeligheid, hyperhydrose, olieachtige huid, pruritus, huidbeschadiging
soms soms
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
spierkramp, myalgie
soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
anorexie
vaak
gewichtstoename, polydipsie
soms
Infecties en parasitaire aandoeningen
candidiasis, stafylokokkeninfectie
soms
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
opvliegers asthenie/ vermoeidheid
soms vaak
oedeem, pijn op de borst, lethargie, dorst
soms
Psychische stoornissen
desoriëntatie, euforie, angst
soms
*Misselijkheid en braken waren werkzaamheidsparameters in de eerste 5 dagen na behandeling met chemotherapie en werden alleen daarna als bijwerkingen gemeld.
De bijwerkingenprofielen in de Multiple-Cycle-extensie gedurende maximaal 5 vervolg chemokuren kwamen in het algemeen overeen met die welke in de eerste kuur werden waargenomen.
Bij patiënten die wegens postoperatieve misselijkheid en braken werden behandeld met aprepitant (40 mg) werden nog andere bijwerkingen waargenomen met een grotere incidentie dan met ondansetron: pijn in de bovenbuik, abnormale darmgeluiden, dysartrie, dyspneu, hypo-esthesie, slapeloosheid, miosis, misselijkheid, sensorische stoornis, maagpijn, verminderde gezichtsscherpte, piepende ademhaling.
17 Daarnaast werden twee ernstige bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken naar postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) bij patiënten die een hogere dosis aprepitant gebruikten: een geval van verstopping en een geval van subileus.
Bij één patiënt die samen met chemotherapie tegen kanker aprepitant kreeg, werd een geval van Stevens-Johnson-syndroom als ernstige bijwerking gemeld.
Er werd een geval van angio-oedeem en urticaria gemeld als ernstige bijwerkingen bij een patiënt die aprepitant in een niet-CINV/ niet-PONV-studie kreeg.
Post-marketingervaring Sinds de introductie zijn de volgende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend):
Huid- en onderhuidaandoeningen: pruritus, uitslag, netelroos Immuunsysteemaandoeningen: overgevoeligheidsreacties waaronder anafylactische reacties
4.9 Overdosering
Er zijn geen specifieke gegevens over de behandeling van overdosering met EMEND.
Bij één patiënt die 1.440 mg aprepitant innam, werden slaperigheid en hoofdpijn gemeld.
In geval van overdosering moet EMEND worden stopgezet en moeten algemene ondersteunende behandeling en controle worden ingesteld.
Vanwege de anti-emetische werkzaamheid van aprepitant zal geneesmiddelgeïnduceerde emesis mogelijk niet effectief zijn.
Aprepitant kan niet door hemodialyse worden verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Anti-emetica en middelen tegen misselijkheid, ATC code:
A04A D12
Aprepitant is een selectieve antagonist met hoge affiniteit voor de humane substance P neurokinin 1 (NK1)-receptoren.
In 2 gerandomiseerde, dubbelblinde studies met in totaal 1.094 patiënten die werden behandeld met chemotherapie met cisplatine > 70 mg/ m2, werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/ dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met een standaardbehandeling (placebo plus ondansetron 32 mg intraveneus toegediend op dag 1 plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1 en 8 mg oraal tweemaal daags op dagen 2 - 4).
De werkzaamheid werd gebaseerd op beoordeling van de volgende samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braken en geen gebruik van rescue-medicatie) met name gedurende cyclus 1.
De resultaten werden voor elke studie afzonderlijk beoordeeld en voor de 2 studies gecombineerd.
18 Tabel 1 toont een overzicht van de belangrijkste studieresultaten uit de gecombineerde analyse.
Tabel 1 Percentage patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die per behandelingsgroep en fase reageren - Cyclus 1
SAMENGESTELDE PARAMETERS
Aprepitant (N= 521) â %
Standaardtherapie (N= 524) â %%
Verschillen* (95% BI)
Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
67,7 86,0 71,5
47,8 73,2 51,2
19,9 12,7 20,3
(14,0-25,8) (7,9-17,6) (14,5-26,1)
INDIVIDUELE PARAMETERS Geen emesis (geen braken ongeacht gebruik rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
71,9 86,8 76,2
49,7 74,0 53,5
22,2 12,7 22,6
(16,4-28,0) (8,0-17,5) (17,0-28,2)
Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)
Algemeen (0-120 uur) 25-120 uur
72,1 74,0
64,9 66,9
7,2 7,1
(1,6-12,8) (1,5-12,6)
*De betrouwbaarheidsintervallen (BI) zijn berekend zonder aanpassing voor geslacht en gelijktijdig toegediende chemotherapie, die in de primaire analyse van odds-ratios en logistische modellen zijn meegerekend. â Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de overall- en vertraagde-fase-analyses.
Bij één patiënt in het standaardschema waren alleen gegevens in de vertraagde fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de overall- en acute-fase-analyses.
Figuur 1 toont de geschatte tijd tot eerste braken in de gecombineerde analyse in een Kaplan- Meier-curve.
Figuur 1 Percentage patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die niet braken, in de tijd - Cyclus 1
100%
Aprepitant (N=520) Stand. therapie (N=523)
90%
80%% Patiënten
70%
60%
50%
40% 0
12
24
36
48 Tijd
60 (uren)
72
84
96
108
120
Ook werden statistisch significante verschillen in werkzaamheid waargenomen in elk van de twee afzonderlijke studies.
19 In dezelfde twee klinische studies kregen 851 patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 5 chemokuren.
Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.
In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij in totaal 866 patiënten (864 vrouwen, 2 mannen) die chemotherapie kregen met daarin cyclofosfamide 750-1500 mg/ m2; of cyclofosfamide 500- 1500 mg/ m2 en doxorubicine (< 60 mg/ m2) of epirubicine (< 100 mg/ m2), werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/ dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met standaard therapie (placebo + ondansetron 8 mg oraal (tweemaal op dag 1, en om de 12 uur op dagen 2 en 3) + dexamethason 20 mg oraal op dag 1).
De werkzaamheid was gebaseerd op een beoordeling van de samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braakaanvallen en geen gebruik van rescue-therapie) met name gedurende Cyclus 1.
Tabel 2 toont een overzicht van de belangrijkste onderzoeksresultaten.
Tabel 2 Percentage patiënten die per behandelingsgroep en fase reageren - Cyclus 1 Matig-emetogene chemotherapie
SAMENGESTELDE PARAMETERS
Aprepitant (N=433) â %
Standaardtherapie (N= 424)%%
Verschillen* (95% BI)
Volledige respons (geen
braken en geen rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
50,8 75,7 55,4
42,5 69,0 49,1
8,3 6,7 6,3
(1,6, 15,0) (0,7, 12,7) (-0,4, 13,0)
INDIVIDUELE PARAMETERS Geen emesis (geen braken ongeacht gebruik rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
75,7 87,5 80,8
58,7 77,3 69,1
17,0 10,2 11,7
(10,8, 23,2) (5,1, 15,3) (5,9, 17,5)
Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
60,9 79,5 65,3
55,7 78,3 61,5
5,3 1,3 3,9
(-1,3, 11,9) (-4,2, 6,8) (-2,6, 10,3)
*De betrouwbaarheidsintervallen zijn berekend zonder aanpassing voor leeftijdscategorie (< 55 jaar, > 55 jaar) en onderzoekersgroep, die in de primaire analyse van odds-ratios en logistische modellen zijn meegerekend. â Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de overall- en vertraagde fase-analyses.
Figuur 2 toont de geschatte tijd tot eerste braken in de studie in een Kaplan-Meier-curve.
20 Figuur 2 Percentage patiënten die matig-emetogene chemotherapie krijgen die niet braken, in de tijd- Cyclus 1
100%
Aprepitant Regimen (N=432) Standard Therapy (N=424) 90% Percentage patiënten
80%
70%
60%
50%
40%
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
Tijd (uren)
In dezelfde klinische studie kregen 744 patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 3 chemokuren.
Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.
5.2.
Farmacokinetische gegevens
Aprepitant vertoont een niet-lineaire farmacokinetiek.
Zowel de klaring als de absolute biologische beschikbaarheid neemt bij toenemende doses af.
Absorptie De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid van aprepitant is 67% voor de capsule 80 mg en 59% voor de capsule 125 mg.
De gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van aprepitant trad na ongeveer 4 uur op (tmax).
Orale toediening van de capsule met een standaardontbijt van ongeveer 800 kcal leidde tot een verhoging van de AUC van aprepitant van maximaal 40%.
Deze verhoging wordt niet klinisch relevant geacht.
De farmacokinetiek van aprepitant is over het gehele klinische doseringsbereik niet-lineair.
Bij gezonde jonge volwassenen was de verhoging van de AUC0-â 26% meer dan dosisproportioneel tussen eenmalige doses 80 mg en 125 mg op de niet-nuchtere maag.
Na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op de dagen 2 en 3 was de AUC0-24 uur (gemiddeld +SD) 19,6 + 2,5 microgram x uur/ ml en 21,2 + 6,3 microgram x uur/ ml op dagen 1 resp.
3.
De Cmax was 1,6 + 0,36 microgram/ ml en 1,4 + 0,22 microgram/ ml op de dagen 1 resp.
3.
Verdeling Aprepitant wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden, gemiddeld 97%.
Het geometrisch gemiddelde schijnbare verdelingsvolume in de steady state (Vdss) is bij mensen ongeveer 66 l.
Metabolisme Aprepitant wordt in hoge mate gemetaboliseerd.
Bij jonge gezonde volwassenen vertegenwoordigt aprepitant ongeveer 19% van de radioactiviteit in plasma gedurende 72 uur na een eenmalige intraveneuze dosis van 100 mg (14C) fosaprepipant, een prodrug van aprepitant, wat wijst op een aanzienlijke concentratie metabolieten in het plasma.
In menselijk plasma zijn 12 metabolieten van 21 aprepitant geïdentificeerd.
Het metabolisme van aprepitant vindt voornamelijk via oxidatie bij de morfolinering en de zijketens plaats en de resulterende metabolieten waren slechts zwak actief.
Uit onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen blijkt dat aprepitant voornamelijk door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, mogelijk met een geringe bijdrage van CYP1A2 en CYP2C19.
Eliminatie Aprepitant wordt niet onveranderd met de urine uitgescheiden.
De metabolieten worden met de urine en via biliaire excretie met de feces uitgescheiden.
Na een eenmalige intraveneuze dosis 100 mg [14C] fosaprepipant, een prodrug van aprepipant aan gezonde proefpersonen werd 57% van de radioactiviteit in de urine en 45% in de feces teruggevonden.
De plasmaklaring van aprepitant is dosisafhankelijk, neemt met toenemende doses af en varieerde in het therapeutische doseringsbereik ongeveer 60-72 ml/ min.
De terminale halfwaardetijd was ongeveer 9 tot 13 uur.
Farmacokinetiek in bijzondere populaties Ouderen:
Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepipant 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2-5 was de AUC0-24u van aprepitant bij ouderen (> 65 jaar) 21% hoger op dag 1 en 36% hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen.
De Cmax was bij ouderen 10% hoger op dag 1 en 24% hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen.
Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht.
Bij oudere patiënten hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.
Geslacht:
Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepipant 125 mg is de Cmax van aprepitant bij vrouwen 16% hoger dan bij mannen.
De halfwaardetijd van aprepitant is bij vrouwen 25% lager dan bij mannen en de tmax treedt ongeveer tegelijkertijd op.
Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht.
De dosering van EMEND hoeft op basis van geslacht niet te worden aangepast.
Leverfunctiestoornis:
Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A) heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aprepitant.
Bij patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Uit de beschikbare gegevens kunnen geen conclusies over de invloed van matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B) op de farmacokinetiek van aprepitant worden getrokken.
Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C) zijn er geen klinische of farmacokinetische gegevens.
Nierfunctiestoornis:
Een eenmalige dosis aprepitant 240 mg werd toegediend aan patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CrCl < 30ml/ min) en aan patiënten met nierlijden in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse nodig hadden.
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis was de AUC0-â van totaal aprepitant (ongebonden en aan eiwit gebonden) 21% lager en de Cmax 32% lager dan bij gezonde proefpersonen.
Bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen was de AUC0-â van totaal aprepitant 42% lager en de Cmax 32% lager.
Als gevolg van de bescheiden verlaging van de eiwitbinding van aprepitant bij patiënten met nierlijden werd de AUC van farmacologisch actief ongebonden aprepipant bij patiënten met nierfunctiestoornis niet aanzienlijk veranderd in vergelijking met gezonde proefpersonen.
Hemodialyse die 4 of 48 uur na toediening plaatsvond had geen effect van belang op de farmacokinetiek van aprepitant; in het dialysaat werd minder dan 0,2% van de dosis teruggevonden.
Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met ESRD die hemodialyse ondergaan, hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.
Verband tussen concentratie en effect Door gebruikmaking van een zeer specifieke NK1-receptor tracer, blijkt uit positronemissietomografie (PET)-onderzoek bij gezonde jonge mannen dat aprepitant tot in de hersenen doordringt en NK1- receptoren op een dosis- en plasmaconcentratieafhankelijke wijze bezet.
Bij de plasmaconcentratie aprepitant die bij de 3-daagse behandeling met EMEND wordt bereikt, wordt naar verwachting meer dan 95% van de NK1-receptoren in de hersenen bezet.
22 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.
Hier zij opgemerkt dat de systemische blootstelling bij knaagdieren ongeveer gelijk was aan of zelfs lager was dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de 125 mg/ 80 mg dosering.
Hoewel er geen bijwerkingen werden waargenomen in de reproductiestudies met normale blootstellingsniveaus bij mensen, zijn de blootstellingsniveaus bij dieren niet voldoende om een adequate risicobeoordeling voor mensen te maken.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule Sucrose Microkristallijne cellulose (E 460) Hydroxypropylcellulose (E 463) Natriumlaurylsulfaat
Omhulling capsule Gelatine Natriumlaurylsulfaat en watervrij colloïdaal silicium kunnen worden gebruikt Titaandioxide (E 171)
Drukinkt Schellak Kaliumhydroxide Zwart ijzeroxide (E 172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium blister met 1 capsule 80 mg.
Aluminium blister met 2 capsules 80 mg.
5 Aluminium blisters met elk 1 capsule 80 mg.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
23 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU United Kingdom
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 262/ 001 EU/ 1/ 03/ 262/ 002 EU/ 1/ 03/ 262/ 003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
11 november 2003 Datum van de laatste hernieuwing:
11 november 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
24 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 125 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 125 mg aprepitant.
Hulpstof:
125 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
Capsules zijn ondoorschijnend, wit/ roze met â 462â en â 125 mgâ radiaal opgedrukt met zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van misselijkheid en braken in de acute en latere fase na hoog-emetogene chemotherapie met cisplatine bij de behandeling van kanker bij volwassenen.
Preventie van misselijkheid en braken na matig-emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker bij volwassenen.
EMEND 125 mg wordt toegediend als onderdeel van combinatietherapie (zie rubriek 4.2).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering EMEND wordt 3 dagen gegeven als onderdeel van een combinatiebehandeling met een corticosteroïd en een 5HT3-antagonist.
De aanbevolen dosering van EMEND is 125 mg oraal (PO) eenmaal daags één uur voor aanvang van chemotherapie op dag 1 en 80 mg PO eenmaal daags op de dagen 2 en 3.
Fosaprepitant 115 mg, een gelyofiliseerde prodrug van aprepitant, kan oraal Emend (125 mg) op dag 1 in het schema voor behandeling van misselijkheid en braken veroorzaakt door chemotherapie (CINV), vervangen, als een intraveneuze infusie gedurende 15 minuten, 30 minuten voor aanvang van de chemotherapie.
Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van fosaprepitant.
In klinisch onderzoek met EMEND zijn de volgende behandelingsschema toegepast voor de preventie van misselijkheid en braken na emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker:
Hoog-emetogene chemotherapie
Dag 1
Dag 2
Dag 3
Dag 4
EMEND
125 mg PO
80 mg PO 80 mg PO
geen
Dexamethason Ondansetron
12 mg PO 32 mg IV
8
mg PO 8 mg PO geen geen
8
mg PO geen
EMEND werd op dag 1, 1 uur vóór chemotherapie oraal toegediend, op de dagen 2 en 3 in de ochtend.
25 Dexamethason werd op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie toegediend en op de dagen 2 - 4 in de ochtend.
Bij de gekozen dosis dexamethason is rekening gehouden met interacties van het werkzame bestanddeel.
Ondansetron werd op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie intraveneus toegediend.
Matig-emetogene chemotherapie
Dag 1
Dag 2
Dag 3
EMEND
125 mg PO
80 mg PO
80 mg PO
Dexamethason
12 mg PO
g een
geen
Ondansetron
2
x 8 mg PO
geen
geen
EMEND werd op dag 1, 1 uur vóór chemotherapie oraal toegediend, op de dagen 2 en 3 in de ochtend.
Dexamethason werd op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie toegediend.
Bij de gekozen dosis dexamethason is rekening gehouden met interacties van het werkzame bestanddeel.
Op dag 1 werd 30 tot 60 minuten vóór de chemotherapie 1 capsule 8 mg ondansetron toegediend en 8 uur na de eerste dosis 1 capsule 8 mg.
Er zijn beperkte werkzaamheidsgegevens over de combinatie met andere corticosteroïden en 5-HT3-antagonisten. Voor aanvullende informatie over de gelijktijdige toediening met corticosteroïden, zie rubriek 4.5.
Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van gelijktijdig toegediende anti-emetica.
Ouderen (⥠65 jaar) Voor ouderen hoeft de dosering niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Geslacht Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met nierlijden in het laatste stadium die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 5.2) hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Leverfunctiestoornis Voor patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Kinderen en adolescenten EMEND wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Wijze van toediening De harde capsule dient in zijn geheel te worden doorgeslikt.
EMEND kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.5).
26 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.
Bij deze patiënten moet EMEND met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubriek 5.2).
EMEND moet voorzichtig worden toegepast bij patiënten die gelijktijdig oraal toegediende werkzame bestanddelen krijgen die voornamelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zie rubriek 4.5).
Daarnaast moet gelijktijdige toediening met irinotecan met de nodige voorzichtigheid worden benaderd omdat deze combinatie tot verhoogde toxiciteit kan leiden.
Gelijktijdige toediening van EMEND met ergotalkaloïdderivaten, die CYP3A4-substraten zijn, kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze werkzame bestanddelen leiden.
Daarom wordt voorzichtigheid aanbevolen gezien het mogelijke risico van ergotgerelateerde toxiciteit.
Gelijktijdige toediening van EMEND met warfarine geeft een vermindering van de protrombinetijd, gemeld als International Normalised Ratio (INR).
Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld moet de INR tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 weken na elke 3-daagse kuur met EMEND wegens misselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).
Tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderd zijn.
Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten alternatieven of aanvullende vormen van anticonceptie worden toegepast (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een sterke inductie van de CYP3A4-activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital) moet worden vermeden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van EMEND met kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een remming van de CYP3A4- aktiviteit geven (zoals ritonavir, ketoconazol, claritromycine, telitromycine) vereist voorzichtigheid omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verhoogt (zie rubriek 4.5).
EMEND bevat sucrose.
Patiënten met de zeldzame aandoeningen fructose-intolerantie, glucose- galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aprepitant (125 mg/ 80 mg) is een substraat, een matige remmer en een inductor van CYP3A4.
Aprepitant is ook een inductor van CYP2C9.
Bij behandeling met EMEND wordt CYP3A4 geremd.
Na afloop van de behandeling geeft EMEND een tijdelijk matige inductie van CYP2C9 en een lichte tijdelijke inductie van CYP3A4 en glucuronidering.
Effect van remming van CYP3A4 door aprepitant op de farmacokinetiek van andere werkzame bestanddelen Als matige remmer van CYP3A4 kan aprepitant (125 mg/ 80 mg) de plasmaconcentratie van gelijktijdig toegediende werkzame bestanddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, verhogen.
De oppervlakte onder de curve (AUC) van oraal toegediende CYP3A4-substraten kan met ongeveer een factor 3 toenemen tijdens 3-daagse behandeling met EMEND; het effect van aprepitant op de plasmaconcentratie van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten is naar verwachting geringer.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gelijktijdige toediening van EMEND en CYP3A4- substraten.
27 EMEND mag niet gelijktijdig worden toegediend met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.3).
Remming van CYP3A4 door aprepitant kan de plasmaconcentratie van deze werkzame bestanddelen verhogen, wat tot ernstige of levensbedreigende reacties kan leiden.
Inductie Als matige inductor van CYP2C9 en lichte inductor van CYP3A4 en glucuronidering, kan aprepitant de plasmaconcentraties verminderen van substraten die via deze routes worden geëlimineerd.
Het kan zijn dat dit effect pas duidelijk wordt aan het einde van de behandeling met EMEND.
Voor substraten van CYP2C9 en CYP3A4 is de inductie van voorbijgaande aard, met een maximaal effect 3-5 dagen na afloop van de 3-daagse behandeling met EMEND.
Het effect houdt enkele dagen aan, daarna neemt het langzaam af en twee weken na afloop van de behandeling met EMEND is het klinisch van geen belang.
Lichte inductie van glucuronidering wordt ook gezien met 80 mg oraal aprepitant, toegediend gedurende 7 dagen.
Er zijn geen gegevens over de effecten op CYP2C8 en CYP2C19.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd als warfarine, acenocoumarol, tolbutamide, fenytoïne of andere werkzame bestanddelen waarvan bekend is dat deze door CYP2C9 worden gemetaboliseerd gedurende deze periode worden toegediend.
Corticosteroïden:
Dexamethason:
De gebruikelijke orale doses dexamethason moeten bij gelijktijdige toediening met EMEND 125 mg/ 80 mg met ongeveer 50% worden verminderd.
Bij de gekozen dosis dexamethason in het wegens misselijkheid en braken na chemotherapie verrichtte klinisch onderzoek, is rekening gehouden met interacties van het werkzame bestanddeel (zie rubriek 4.2).
EMEND, toegediend in een dosering van 125 mg samen met dexamethason 20 mg oraal op dag 1, en EMEND 80 mg/ dag samen met dexamethason 8 mg oraal op dagen 2-5, verhoogde de AUC van dexamethason, een CYP3A4- substraat, op de dagen 1 en 5 met een factor 2,2.
Methylprednisolon:
Bij gelijktijdige toediening met EMEND 125 mg/ 80 mg moet de gebruikelijke intraveneus toegediende dosis methylprednisolon met ongeveer 25% worden verminderd, en de gebruikelijke orale dosis methylprednisolon met ongeveer 50%.
EMEND, toegediend in een dosering van 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op de dagen 2 en 3, verhoogde de AUC van methylprednisolon, een CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 1,3 en op dag 3 met een factor 2,5, als methylprenisolon gelijktijdig intraveneus werd toegediend als 125 mg op dag 1 en oraal als 40 mg op de dagen 2 en 3.
Bij continue behandeling met methylprednisolon, kan de AUC van methylprednisolon op een later tijdstip binnen 2 weken na instelling van de toediening met EMEND afnemen als gevolg van het inductoreffect van aprepitant op CYP3A4.
Dit effect zal naar verwachting meer uitgesproken zijn bij oraal toegediend methylprednisolon.
Chemotherapeutica:
In farmacokinetisch onderzoek had EMEND toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3, geen invloed op de farmacokinetiek van docetaxel, intraveneus toegediend op dag 1, of vinorelbine, intraveneus toegediend op dag 1 of dag 8.
Omdat het effect van EMEND op de farmacokinetiek van oraal toegediende CYP3A4-substraten groter is dan het effect van EMEND op de farmacokinetiek van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten, kan een interactie met oraal toegediende chemotherapeutica die primair of gedeeltelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd:
(bv. etoposide, vinorelbine) niet worden uitgesloten.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd en aanvullende controle kan nodig zijn bij patiënten die deze middelen oraal toegediend krijgen (zie rubriek 4.4).
Midazolam:
De mogelijke effecten van een verhoogde plasmaconcentratie van midalozam of andere benzodiazepines die via CYP3A4 worden gemetaboliseerd (alprazolam, triazolam) moeten bij gelijktijdige toediening van deze middelen met EMEND (125 mg/ 80 mg) worden overwogen.
EMEND verhoogde de AUC van midalozam, een gevoelig CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 2,3 en op dag 5 met een factor 3,3, als een eenmalige orale dosis 2 mg midazolam werd
28 toegevoegd op dagen 1 en 5 aan een behandeling met EMEND 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2-5.
In een ander onderzoek waarin midazolam intraveneus werd toegediend, werd 125 mg EMEND op dag 1 gegeven en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3.
Van midazolam werd 2 mg intraveneus toegediend voor aanvang van de 3-daagse behandeling met EMEND en op de dagen 4, 8 en 15.
EMEND verhoogde de AUC van midazolam met 25% op dag 4 en verlaagde de AUC van midazolam met 19% op dag 8 en 4% op dag 15.
Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht.
In een derde onderzoek met intraveneuze en orale toediening van midazolam werd EMEND gegeven als 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3, samen met ondansetron 32 mg op dag 1, dexamethsaon 12 mg op dag 1 en 8 mg op dagen 2 - 4.
Deze combinatie (van EMEND, ondansetron en dexamethason) verlaagde de AUC van oraal midazolam op dag 6 met 16%, op dag 8 met 9%, op dag 15 met 7% en op dag 22 met 17%.
Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht.
Er is nog een onderzoek verricht met intraveneuze toediening van midazolam en EMEND.
Intraveneus 2 mg midazolam werd 1 uur na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 125 mg gegeven.
De plasma-AUC van midazolam nam met een factor 1,5 toe.
Dit effect werd niet van klinisch belang geacht.
Warfarine:
Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld, moet de protrombinetijd (INR) tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 weken na elke 3-daagse kuur met EMEND wegens misselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Als een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 werd toegediend en 80 mg/ dag op de dagen 2 en 3 aan gezonde proefpersonen die stabiel op chronische behandeling met warfarine stonden ingesteld, werd er op dag 3 geen effect van EMEND op de plasma-AUC van R(+) of S(-) warfarine vastgesteld; 5 dagen na voltooiing van de toediening van EMEND was er echter een verlaging van 34% van de dalconcentratie van S(-) warfarine (een CYP2C9-substraat) vergezeld van een verlaging van de INR van 14%.
Tolbutamide:
EMEND, toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3, verminderde de AUC van tolbutamide (CYP2C9-substraat) met 23% op dag 4, 28% op dag 8 en 15% op dag 15, als een eenmalige dosis tolbutamide 500 mg oraal werd toegediend vóór de toediening van de 3-daagse behandeling met EMEND en op dagen 4, 8 en 15.
Orale anticonceptiva:
De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND verminderd zijn.
Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten alternatieven of extra methodes van anticonceptie worden toegepast.
Aprepitant, 14 dagen eenmaal daags toegediend als capsule 100 mg met een oraal anticonceptivum met 35 μ g etinylestradiol en 1 mg noretindron verlaagde de AUC van etinylestradiol met 43% en verlaagde de AUC van noretindron met 8%.
In een ander onderzoek werd een oraal anticonceptivum dat etinylestradiol en noretindron bevatte eenmaal daags toegediend op de dagen 1-21, op dag 8 samen met EMEND 125 mg en op dagen 9 en 10 met EMEND 80 mg/ dag, met op dag 8 ondansetron 32 mg intraveneus, en op dag 8 oraal dexamethason 12 mg en op dagen 9, 10 en 11 dexamethason 8 mg/ dag.
Gedurende studiedagen 9-21 werden de dalconcentraties van etinylestradiol en noretindron met wel 64% resp.
60% verlaagd.
5-HT3-antagonisten:
In klinische onderzoeken naar interacties had aprepitant geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van ondansetron, granisetron, of hydrodolasetron (de actieve metaboliet van dolasetron).
Aprepitant lijkt geen interactie te vertonen met P-glycoproteïne (transporteiwit), zoals het ontbreken van een interactie van EMEND met digoxine doet vermoeden.
29 Effect van andere middelen op de farmacokinetiek van aprepitant Bij gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een remming van de CYP3A4-activiteit geven (zoals ritonavir, ketoconazol, claritromycine, telitromycine) moet voorzichtig te werk worden gegaan omdat de combinatie de plasmaconcentraties van aprepitant verhoogt.
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een sterke inductie van de CYP3A4-activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoine, carbamazepine, fenobarbital) moet vermeden worden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt waardoor de werkzaamheid van EMEND verminderd kan zijn.
Gelijktijdige toediening van EMEND met kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten wordt niet aanbevolen.
Ketoconazol:
Als een eenmalige dosis aprepitant 125 mg werd toegediend op dag 5 van een 10-daagse behandeling met 400 mg/ dag ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, werd de AUC van aprepitant met ongeveer een factor 5 verhoogd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd van aprepitant met ongeveer een factor 3 verhoogd.
Rifampicine:
Als een eenmalige dosis aprepitant 375 mg werd toegediend op dag 9 van een 14-daagse behandeling met 600 mg/ dag rifampicine, een sterke CYP3A4-inductor, werd de AUC van aprepitant met 91% verlaagd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd met 68% verlaagd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
De kans op reproductietoxiciteit van aprepitant is niet volledig gekarakteriseerd, omdat in dieronderzoek geen hogere concentraties dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de dosis 125 mg/ 80 mg werden bereikt.
Uit deze onderzoeken kwamen geen directe of indirecte schadelijke effecten ten aanzien van zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling aan het licht (zie rubriek 5.3).
De mogelijke effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie zijn onbekend.
EMEND mag niet tijdens de zwangerschap worden toegediend tenzij dit duidelijk noodzakelijk is
Aprepitant wordt bij ratten in de moedermelk uitgescheiden.
Het is niet bekend of aprepitant bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom wordt borstvoeding tijdens behandeling met EMEND niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van EMEND op het vermogen om auto te rijden en machines te bedienen.
Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee worden gehouden dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn na inname van EMEND (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Het veiligheidsprofiel van aprepitant is bij ongeveer 4.900 personen beoordeeld.
Bijwerkingen, die door de onderzoeker geneesmiddelgerelateerd werden geacht, werden gemeld bij ongeveer 17% van de met aprepitant behandelde patiënten tegen ongeveer 13% van de met standaardtherapie behandelde patiënten die hoog-emetogene chemotherapie kregen.
Het percentage stopzettingen wegens bijwerkingen in de met aprepitant behandelde groep was 0,6% tegen 0,4% in de standaardtherapiegroep.
In een klinisch onderzoek bij patiënten die matig-emetogene chemotherapie kregen werden klinische bijwerkingen gemeld bij ongeveer 21% van de patiënten die werden behandeld met aprepitant tegen ongeveer 20% van de met standaardtherapie behandelde patiënten.
Van de met aprepitant behandelde patiënten werd bij 1,1% aprepitant wegens bijwerkingen stopgezet tegen 0,5% van de met standaardtherapie behandelde patiënten.
30 De meest voorkomende bijwerkingen die bij de met aprepitant behandelde patiënten met een hogere incidentie werden gemeld dan bij de standaardtherapie bij patiënten die hoog-emetogene chemotherapie kregen, waren: hik (4,6% versus 2,9%), asthenie/ vermoeidheid (2,9% versus 1,6%), verhoogd alanineaminotransferase (ALT) (2,8% versus 1,5%), constipatie (2,2% versus 2,0%), hoofdpijn (2,2% versus 1,8%), en anorexie (2,0% versus 0,5%).
De meest voorkomende bijwerking die bij patiënten die aprepitant kregen met een hogere incidentie werd gemeld dan met standaardtherapie bij patiënten die matig-emetogene chemotherapie kregen, was vermoeidheid (2,5% versus 1,6%).
De volgende bijwerkingen werden waargenomen bij patiënten die met aprepitant werden behandeld en met een hogere incidentie dan bij de standaardtherapie:
Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (⥠1/ 100 tot < 1/ 10); soms (⥠1/ 1000 tot < 1/ 100); zelden (⥠1/ 10.000 tot < 1/ 1000) en zeer zelden (< 1/ 10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Systeem/ Orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie
Onderzoeken
verhoogd ALT, verhoogd AST
vaak
verhoogde alkalische fosfatase, hyperglykemie, microscopische hematurie, hyponatriëmie, gewichtsverlies
soms
Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
bradycardie febriele neutropenie, anemie
soms soms
Zenuwstelselaandoeningen
hoofdpijn, duizeligheid
vaak
abnormaal dromen, cognitieve stoornis
soms
Oogaandoeningen Evenwichtsoorgaan- en ooraandoeningen
conjunctivitis tinnitus
soms soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
hik
vaak
faryngitis, niezen, hoest, postnasal drip, keelirritatie
soms
Maag-darmstelselaandoeningen
constipatie, diarree, dyspepsie, oprispingen
vaak
perforerend ulcus duodenum, misselijkheid*, braken*, zure reflux, dysgeusie, epigastrische pijn, obstipatie, gastro-oesofageale reflux, buikpijn, droge mond, enterocolitis, winderigheid, stomatitis
soms
Nier- en urinewegaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
polyurie, dysurie, pollakisurie uitslag, acne, lichtgevoeligheid, hyperhydrose, olieachtige huid, pruritus, huidbeschadiging
soms soms
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
spierkramp, myalgie
soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
anorexie
vaak
gewichtstoename, polydipsie
soms
Infecties en parasitaire aandoeningen
candidiasis, stafylokokkeninfectie
soms
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
opvliegers asthenie/ vermoeidheid
soms vaak
oedeem, pijn op de borst, lethargie, dorst
soms
31
Systeem/ Orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie
Psychische stoornissen
desoriëntatie, euforie, angst
soms
*Misselijkheid en braken waren werkzaamheidsparameters in de eerste 5 dagen na behandeling met chemotherapie en werden alleen daarna als bijwerkingen gemeld.
De bijwerkingenprofielen in de Multiple-Cycle-extensie gedurende maximaal 5 vervolg chemokuren kwamen in het algemeen overeen met die welke in de eerste kuur werden waargenomen.
Bij patiënten die wegens postoperatieve misselijkheid en braken werden behandeld met aprepitant (40 mg) werden nog andere bijwerkingen waargenomen met een grotere incidentie dan met ondansetron: pijn in de bovenbuik, abnormale darmgeluiden, dysartrie, dyspneu, hypo-esthesie, slapeloosheid, miosis, misselijkheid, sensorische stoornis, maagpijn, verminderde gezichtsscherpte, piepende ademhaling.
Daarnaast werden twee ernstige bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken naar postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) bij patiënten die een hogere dosis aprepitant gebruikten: een geval van verstopping en een geval van subileus.
Bij één patiënt die samen met chemotherapie tegen kanker aprepitant kreeg, werd een geval van Stevens-Johnson-syndroom als ernstige bijwerking gemeld.
Er werd een geval van angio-oedeem en urticaria gemeld als ernstige bijwerkingen bij een patiënt die aprepitant in een niet-CINV/ niet-PONV-studie kreeg.
Post-marketingervaring Sinds de introductie zijn de volgende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend):
Huid- en onderhuidaandoeningen: pruritus, uitslag, netelroos Immuunsysteemaandoeningen: overgevoeligheidsreacties waaronder anafylactische reacties
4.9 Overdosering
Er zijn geen specifieke gegevens over de behandeling van overdosering met EMEND.
Bij één patiënt die 1.440 mg aprepitant innam, werden slaperigheid en hoofdpijn gemeld.
In geval van overdosering moet EMEND worden stopgezet en moeten algemene ondersteunende behandeling en controle worden ingesteld.
Vanwege de anti-emetische werkzaamheid van aprepitant zal geneesmiddelgeïnduceerde emesis mogelijk niet effectief zijn.
Aprepitant kan niet door hemodialyse worden verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Anti-emetica en middelen tegen misselijkheid, ATC code:
A04A D12
Aprepitant is een selectieve antagonist met hoge affiniteit voor de humane substance P neurokinin 1 (NK1)-receptoren.
In 2 gerandomiseerde, dubbelblinde studies met in totaal 1.094 patiënten die werden behandeld met chemotherapie met cisplatine > 70 mg/ m2, werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/ dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met een standaardbehandeling (placebo plus ondansetron 32 mg intraveneus toegediend op dag 1 plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1 en 8 mg oraal tweemaal daags op dagen 2 - 4).
32 De werkzaamheid werd gebaseerd op beoordeling van de volgende samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braken en geen gebruik van rescue-medicatie) met name gedurende cyclus 1.
De resultaten werden voor elke studie afzonderlijk beoordeeld en voor de 2 studies gecombineerd.
Tabel 1 toont een overzicht van de belangrijkste studieresultaten uit de gecombineerde analyse.
Tabel 1 Percentage patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die per behandelingsgroep en fase reageren - Cyclus 1
SAMENGESTELDE PARAMETERS
Aprepitant (N= 521) â %
Standaardtherapie (N= 524) â %%
Verschillen* (95% BI)
Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
67,7 86,0 71,5
47,8 73,2 51,2
19,9 12,7 20,3
(14,0-25,8) (7,9-17,6) (14,5-26,1)
INDIVIDUELE PARAMETERS Geen emesis (geen braken ongeacht gebruik rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
71,9 86,8 76,2
49,7 74,0 53,5
22,2 12,7 22,6
(16,4-28,0) (8,0-17,5) (17,0-28,2)
Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)
Algemeen (0-120 uur) 25-120 uur
72,1 74,0
64,9 66,9
7,2 7,1
(1,6-12,8) (1,5-12,6)
*De betrouwbaarheidsintervallen (BI) zijn berekend zonder aanpassing voor geslacht en gelijktijdig toegediende chemotherapie, die in de primaire analyse van odds-ratios en logistische modellen zijn meegerekend. â Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de overall- en vertraagde-fase-analyses.
Bij één patiënt in het standaardschema waren alleen gegevens in de vertraagde fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de overall- en acute-fase-analyses.
33 Figuur 1 toont de geschatte tijd tot eerste braken in de gecombineerde analyse in een Kaplan- Meier-curve.
Figuur 1 Percentage patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die niet braken, in de tijd - Cyclus 1
100%
Aprepitant (N=520) Stand. therapie (N=523)
90%
80%% Patiënten
70%
60%
50%
40% 0
12
24
36
48 Tijd
60 (uren)
72
84
96
108
120
Ook werden statistisch significante verschillen in werkzaamheid waargenomen in elk van de twee afzonderlijke studies.
In dezelfde twee klinische studies kregen 851 patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 5 chemokuren.
Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.
In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij in totaal 866 patiënten (864 vrouwen, 2 mannen) die chemotherapie kregen met daarin cyclofosfamide 750-1500 mg/ m2; of cyclofosfamide 500- 1500 mg/ m2 en doxorubicine (< 60 mg/ m2) of epirubicine (< 100 mg/ m2), werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/ dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met standaard therapie (placebo + ondansetron 8 mg oraal (tweemaal op dag 1, en om de 12 uur op dagen 2 en 3) + dexamethason 20 mg oraal op dag 1).
De werkzaamheid was gebaseerd op een beoordeling van de samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braakaanvallen en geen gebruik van rescue-therapie) met name gedurende Cyclus 1.
Tabel 2 toont een overzicht van de belangrijkste onderzoeksresultaten.
34 Tabel 2 Percentage patiënten die per behandelingsgroep en fase reageren - Cyclus 1 Matig-emetogene chemotherapie
SAMENGESTELDE PARAMETERS
Aprepitant (N=433) â %
Standaardtherapie (N= 424)%%
Verschillen* (95 %-BI)
Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
50,8 75,7 55,4
42,5 69,0 49,1
8,3 6,7 6,3
(1,6, 15,0) (0,7, 12,7) (-0,4, 13,0)
INDIVIDUELE PARAMETERS Geen emesis (geen braken ongeacht gebruik rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
75,7 87,5 80,8
58,7 77,3 69,1
17,0 10,2 11,7
(10,8, 23,2) (5,1, 15,3) (5,9, 17,5)
Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
60,9 79,5 65,3
55,7 78,3 61,5
5,3 1,3 3,9
(-1,3, 11,9) (-4,2, 6,8) (-2,6, 10,3)
*De betrouwbaarheidsintervallen zijn berekend zonder aanpassing voor leeftijdscategorie (< 55 jaar, > 55 jaar) en onderzoekersgroep, die in de primaire analyse van odds-ratios en logistische modellen zijn meegerekend. â Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de overall- en vertraagde fase-analyses.
Figuur 2 toont de geschatte tijd tot eerste braken in de studie in een Kaplan-Meier-curve.
Figuur 2 Percentage patiënten die matig-emetogene chemotherapie krijgen die niet braken, in de tijd- Cyclus 1
100%
Aprepitant Regimen (N=432) Standard Therapy (N=424) 90% Percentage patiënten
80%
70%
60%
50%
40%
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
Tijd (uren))
In dezelfde klinische studie kregen 744 patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 3 chemokuren.
Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.
35 5.2.
Farmacokinetische gegevens
Aprepitant vertoont een niet-lineaire farmacokinetiek.
Zowel de klaring als de absolute biologische beschikbaarheid neemt bij toenemende doses af.
Absorptie De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid van aprepitant is 67% voor de capsule 80 mg en 59% voor de capsule 125 mg.
De gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van aprepitant trad na ongeveer 4 uur op (tmax).
Orale toediening van de capsule met een standaardontbijt van ongeveer 800 kcal leidde tot een verhoging van de AUC van aprepitant van maximaal 40%.
Deze verhoging wordt niet klinisch relevant geacht.
De farmacokinetiek van aprepitant is over het gehele klinische doseringsbereik niet-lineair.
Bij gezonde jonge volwassenen was de verhoging van de AUC0-â 26% meer dan dosisproportioneel tussen eenmalige doses 80 mg en 125 mg op de niet-nuchtere maag.
Na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op de dagen 2 en 3 was de AUC0-24 uur (gemiddeld +SD) 19,6 + 2,5 microgram x uur/ ml en 21,2 + 6,3 microgram x uur/ ml op dagen 1 resp.
3.
De Cmax was 1,6 + 0,36 microgram/ ml en 1,4 + 0,22 microgram/ ml op de dagen 1 resp.
3.
Verdeling Aprepitant wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden, gemiddeld 97%.
Het geometrisch gemiddelde schijnbare verdelingsvolume in de steady state (Vdss) is bij mensen ongeveer 66 l.
Metabolisme Aprepitant wordt in hoge mate gemetaboliseerd.
Bij jonge gezonde volwassenen vertegenwoordigt aprepitant ongeveer 19% van de radioactiviteit in plasma gedurende 72 uur na een eenmalige intraveneuze dosis van 100 mg (14C) fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, wat wijst op een aanzienlijke concentratie metabolieten in het plasma.
In menselijk plasma zijn 12 metabolieten van aprepitant geïdentificeerd.
Het metabolisme van aprepitant vindt voornamelijk via oxidatie bij de morfolinering en de zijketens plaats en de resulterende metabolieten waren slechts zwak actief.
Uit onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen blijkt dat aprepitant voornamelijk door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, mogelijk met een geringe bijdrage van CYP1A2 en CYP2C19.
Eliminatie Aprepitant wordt niet onveranderd met de urine uitgescheiden.
De metabolieten worden met de urine en via biliaire excretie met de feces uitgescheiden.
Na een eenmalige intraveneuze dosis 100 mg [14C] fosaprepitant, een prodrug van aprepitant aan gezonde proefpersonen werd 57% van de radioactiviteit in de urine en 45% in de feces teruggevonden.
De plasmaklaring van aprepitant is dosisafhankelijk, neemt met toenemende doses af en varieerde in het therapeutische doseringsbereik ongeveer 60-72 ml/min.
De terminale halfwaardetijd was ongeveer 9 tot 13 uur.
Farmacokinetiek in bijzondere populaties Ouderen:
Na orale toediening van een eenmalige dos is aprepitant 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dagen 2-5 was de AUC0-24u van aprepitant bij ouderen (> 65 jaar) 21% hoger op dag 1 en 36% hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen.
De Cmax was bij ouderen 10% hoger op dag 1 en 24% hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen.
Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht.
Bij oudere patiënten hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.
Geslacht:
Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepitant 125 mg is de Cmax van aprepitant bij vrouwen 16% hoger dan bij mannen.
De halfwaardetijd van aprepitant is bij vrouwen 25% lager dan bij mannen en de tmax treedt ongeveer tegelijkertijd op.
Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht.
De dosering van EMEND hoeft op basis van geslacht niet te worden aangepast.
36 Leverfunctiestoornis:
Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A) heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aprepitant.
Bij patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Uit de beschikbare gegevens kunnen geen conclusies over de invloed van matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B) op de farmacokinetiek van aprepitant worden getrokken.
Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C) zijn er geen klinische of farmacokinetische gegevens.
Nierfunctiestoornis:
Een eenmalige dosis aprepitant 2 40 mg werd toegediend aan patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CrCl < 30ml/min) en aan patiënten met nierlijden in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse nodig hadden.
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis was de AUC0-â van totaal aprepitant (ongebonden en aan eiwit gebonden) 21% lager en de Cmax 32% lager dan bij gezonde proefpersonen.
Bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen was de AUC0-â van totaal aprepitant 42% lager en de Cmax 32% lager.
Als gevolg van de bescheiden verlaging van de eiwitbinding van aprepitant bij patiënten met nierlijden werd de AUC van farmacologisch actief ongebonden aprepipant bij patiënten met nierifunctiestoornis niet aanzienlijk veranderd in vergelijking met gezonde proefpersonen.
Hemodialyse die 4 of 48 uur na toediening plaatsvond had geen effect van belang op de farmacokinetiek van aprepitant; in het dialysaat werd minder dan 0,2% van de dosis teruggevonden.
Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met ESRD die hemodialyse ondergaan, hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.
Verband tussen concentratie en effect Door gebruikmaking van een zeer specifieke NK1-receptor tracer, blijkt uit positronemissietomografie (PET)-onderzoek bij gezonde jonge mannen dat aprepitant tot in de hersenen doordringt en NK1- receptoren op een dosis- en plasmaconcentratieafhankelijke wijze bezet.
Bij de plasmaconcentratie aprepitant die bij de 3-daagse behandeling met EMEND wordt bereikt, wordt naar verwachting meer dan 95% van de NK1-receptoren in de hersenen bezet.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.
Hier zij opgemerkt dat de systemische blootstelling bij knaagdieren ongeveer gelijk was aan of zelfs lager was dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de 125 mg/80 mg dosering.
Hoewel er geen bijwerkingen werden waargenomen in de reproductiestudies met normale blootstellingsniveaus bij mensen, zijn de blootstellingsniveaus bij dieren niet voldoende om een adequate risicobeoordeling voor mensen te maken.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule Sucrose Microkristallijne cellulose (E 460) Hydroxypropylcellulose (E 463) Natriumlaurylsulfaat
Omhulling capsule Gelatine Natriumlaurylsulfaat en watervrij colloïdaal silicium kunnen worden gebruikt Titaandioxide (E 171) Rood ijzeroxide (E 172) 37 Geel ijzeroxide (E 172)
Drukinkt Schellak Kaliumhydroxide Zwart ijzeroxide (E 172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium blister met 1 capsule 125 mg.
5 Aluminium blisters met elk 1 capsule 125 mg.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU United Kingdom
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 262/ 004 EU/ 1/ 03/ 262/ 005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
11 november 2003 Datum van de laatste hernieuwing:
11 november 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
38 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 125 mg harde capsules EMEND 80 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule van 125 mg bevat 125 mg aprepitant.
Elke capsule van 80 mg bevat 80 mg aprepitant.
Hulpstof:
125 mg sucrose (in de 125 mg capsule), Hulpstof:
80 mg sucrose (in de 80 mg capsule).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
De capsule 125 mg is ondoorschijnend, wit/ roze met â 462â en â 125 mgâ radiaal bedrukt met zwarte inkt.
De capsule 80 mg is ondoorschijnend, wit met â 461â en â 80 mgâ radiaal opgedrukt met zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van misselijkheid en braken in de acute en latere fase na hoog-emetogene chemotherapie met cisplatine bij de behandeling van kanker bij volwassenen.
Preventie van misselijkheid en braken na matig-emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker bij volwassenen.
EMEND 125 mg/ 80 mg wordt toegediend als onderdeel van combinatietherapie (zie rubriek 4.2).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering EMEND wordt 3 dagen gegeven als onderdeel van een combinatiebehandeling met een corticosteroïd en een 5HT3-antagonist.
De aanbevolen dosering van EMEND is 125 mg oraal (PO) eenmaal daags één uur voor chemotherapie op dag 1 en 80 mg PO eenmaal daags op de dagen 2 en 3.
Fosaprepitant 115 mg, een gelyofiliseerde prodrug van aprepitant, kan oraal Emend (125 mg) op dag 1 in het schema voor behandeling van misselijkheid en braken veroorzaakt door chemotherapie (CINV), vervangen, als een intraveneuze infusie gedurende 15 minuten, 30 minuten voor aanvang van de chemotherapie.
Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van fosaprepitant.
In klinisch onderzoek met EMEND werden de volgende behandelingsschema toegepast voor de preventie van misselijkheid en braken na emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker:
39 Hoog-emetogene chemotherapie
Dag 1
Dag 2
Dag 3
Dag 4
EMEND
125 mg PO
80 mg PO 80 mg PO
Geen
Dexamethason Ondansetron
12 mg PO 32 mg IV
8
mg PO 8 mg PO geen geen
8
mg PO geen
EMEND werd op dag 1, 1 uur vóór chemotherapie oraal toegediend, op de dagen 2 en 3 in de ochtend.
Dexamethason werd op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie toegediend en op de dagen 2 - 4 in de ochtend.
Bij de gekozen dosis dexamethason is rekening gehouden met interacties van het werkzame bestanddeel.
Ondansetron werd op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie intraveneus toegediend.
Matig-emetogene chemotherapie
Dag 1
Dag 2
Dag 3
EMEND
125 mg PO
80 mg PO
80 mg PO
Dexamethason
12 mg PO
geen
geen
Ondansetron
2
x 8 mg PO
geen
geen
EMEND werd op dag 1, 1 uur vóór chemotherapie oraal toegediend, op de dagen 2 en 3 in de ochtend.
Dexamethason werd op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie toegediend.
Bij de gekozen dosis dexamethason is rekening gehouden met interacties van het werkzame bestanddeel.
Op dag 1 werd 30 tot 60 minuten vóór de chemotherapie 1 capsule 8 mg ondansetron toegediend en 8 uur na de eerste dosis 1 capsule 8 mg.
Er zijn beperkte werkzaamheidsgegevens over de combinatie met andere corticosteroïden en 5-HT3-antagonisten.
Voor aanvullende informatie over de gelijktijdige toediening met corticosteroïden, zie rubriek 4.5.
Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van gelijktijdig toegediende anti-emetica.
Ouderen (⥠65 jaar) Voor ouderen hoeft de dosering niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Geslacht Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met nierlijden in het laatste stadium die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 5.2) hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Leverfunctiestoornis Voor patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Kinderen en adolescenten EMEND wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Wijze van toediening De harde capsule dient in zijn geheel te worden doorgeslikt.
EMEND kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride. (zie rubriek 4.5).
40 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.
Bij deze patiënten moet EMEND met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubriek 5.2).
EMEND moet voorzichtig worden toegepast bij patiënten die gelijktijdig oraal toegediende werkzame bestanddelen krijgen die voornamelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zie rubriek 4.5).
Daarnaast moet gelijktijdige toediening met irinotecan met de nodige voorzichtigheid worden benaderd omdat deze combinatie tot verhoogde toxiciteit kan leiden.
Gelijktijdige toediening van EMEND met ergotalkaloïdderivaten, die CYP3A4-substraten zijn, kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze werkzame bestanddelen leiden.
Daarom wordt voorzichtigheid aanbevolen gezien het mogelijke risico van ergotgerelateerde toxiciteit.
Gelijktijdige toediening van EMEND met warfarine geeft een vermindering van de protrombinetijd, gemeld als International Normalised Ratio (INR).
Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld moet de INR tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 weken na elke 3-daagse kuur met EMEND wegens misselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).
Tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderd zijn.
Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten alternatieven of aanvullende vormen van anticonceptie worden toegepast (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een sterke inductie van de CYP3A4-activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital) moet worden vermeden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van EMEND met kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een remming van de CYP3A4- aktiviteit geven (zoals ritonavir, ketoconazol, claritromycine, telitromycine) vereist voorzichtigheid omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verhoogt (zie rubriek 4.5).
EMEND bevat sucrose.
Patiënten met de zeldzame aandoeningen fructose-intolerantie, glucose- galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aprepitant (125 mg/ 80 mg) is een substraat, een matige remmer en een inductor van CYP3A4.
Aprepitant is ook een inductor van CYP2C9.
Bij behandeling met EMEND wordt CYP3A4 geremd.
Na afloop van de behandeling geeft EMEND een tijdelijke matige inductie van CYP2C9 en een lichte tijdelijke inductie van CYP3A4 en gluconidering.
Effect van remming van CYP3A4 door aprepitant op de farmacokinetiek van andere werkzame bestanddelen Als matige remmer van CYP3A4 kan aprepitant (125 mg/ 80 mg) de plasmaconcentratie van gelijktijdig toegediende werkzame bestanddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, verhogen.
De oppervlakte onder de curve (AUC) van oraal toegediende CYP3A4-substraten kan met ongeveer een factor 3 toenemen tijdens 3-daagse behandeling met EMEND; het effect van aprepitant op de plasmaconcentratie van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten is naar verwachting geringer.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gelijktijdige toediening van EMEND en CYP3A4- substraten.
41 EMEND mag niet gelijktijdig worden toegediend met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.3).
Remming van CYP3A4 door aprepitant kan de plasmaconcentratie van deze werkzame bestanddelen verhogen, wat tot ernstige of levensbedreigende reacties kan leiden.
Inductie Als matige inductor van CYP2C9 en lichte inductor van CYP3A4 en glucuronidering, kan aprepitant de plasmaconcentraties verminderen van substraten die via deze routes worden geëlimineerd.
Het kan zijn dat dit effect pas duidelijk wordt aan het einde van de behandeling met EMEND.
Voor substraten van CYP2C9 en CYP3A4 is de inductie van voorbijgaande aard, met een maximaal effect 3-5 dagen na afloop van de 3-daagse behandeling met EMEND.
Het effect houdt enkele dagen aan, daarna neemt het langzaam af en twee weken na afloop van de behandeling met EMEND is het klinisch van geen belang.
Lichte inductie van glucuronidering wordt ook gezien met 80 mg oraal aprepitant, toegediend gedurende 7 dagen.
Er zijn geen gegevens over de effecten op CYP2C8 en CYP2C19.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd als warfarine, acenocoumarol, tolbutamide, fenytoïne of andere werkzame bestanddelen waarvan bekend is dat deze door CYP2C9 worden gemetaboliseerd gedurende deze periode worden toegediend.
Corticosteroïden:
Dexamethason:
De gebruikelijke orale doses dexamethason moeten bij gelijktijdige toediening met EMEND 125 mg/ 80 mg met ongeveer 50% worden verminderd.
Bij de gekozen dosis dexamethason in het wegens misselijke en braken na chemotherapie verrichtte klinisch onderzoek, is rekening gehouden met interacties van het werkzame bestanddeel (zie rubriek 4.2).
EMEND, toegediend in een dosering van 125 mg samen met dexamethason 20 mg oraal op dag 1, en EMEND 80 mg/ dag samen met dexamethason 8 mg oraal op dagen 2-5, verhoogde de AUC van dexamethason, een CYP3A4- substraat, op de dagen 1 en 5 met een factor 2,2.
Methylprednisolon:
Bij gelijktijdige toediening met EMEND 125 mg/ 80 mg moet de gebruikelijke intraveneus toegediende dosis methylprednisolon met ongeveer 25% worden verminderd, en de gebruikelijke orale dosis methylprednisolon met ongeveer 50%.
EMEND, toegediend in een dosering van 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op de dagen 2 en 3, verhoogde de AUC van methylprednisolon, een CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 1,3 en op dag 3 met een factor 2,5, als methylprenisolon gelijktijdig intraveneus werd toegediend als 125 mg op dag 1 en oraal als 40 mg op de dagen 2 en 3.
Bij continue behandeling met methylprednisolon, kan de AUC van methylprednisolon op een later tijdstip binnen 2 weken na instelling van de toediening met EMEND afnemen als gevolg van het inductoreffect van aprepitant op CYP3A4.
Dit effect zal naar verwachting meer uitgesproken zijn bij oraal toegediend methylprednisolon.
Chemotherapeutica:
In farmacokinetisch onderzoek had EMEND toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3, geen invloed op de farmacokinetiek van docetaxel, intraveneus toegediend op dag 1, of vinorelbine, intraveneus toegediend op dag 1 of dag 8.
Omdat het effect van EMEND op de farmacokinetiek van oraal toegediende CYP3A4-substraten groter is dan het effect van EMEND op de farmacokinetiek van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten, kan een interactie met oraal toegediende chemotherapeutica die primair of gedeeltelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd:
(bv. etoposide, vinorelbine) niet worden uitgesloten.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd en aanvullende controle kan nodig zijn bij patiënten die deze middelen oraal toegediend krijgen (zie rubriek 4.4).
Midazolam:
De mogelijke effecten van een verhoogde plasmaconcentratie van midalozam of andere benzodiazepines die via CYP3A4 worden gemetaboliseerd (alprazolam, triazolam) moeten bij gelijktijdige toediening van deze middelen met EMEND (125 mg/ 80 mg) worden overwogen.
EMEND verhoogde de AUC van midalozam, een gevoelig CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 2,3 en op dag 5 met een factor 3,3, als een eenmalige orale dosis 2 mg midazolam werd
42 toegevoegd op dagen 1 en 5 aan een behandeling met EMEND 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2-5.
In een ander onderzoek waarin midazolam intraveneus werd toegediend, werd 125 mg EMEND op dag 1 gegeven en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3.
Van midazolam werd 2 mg intraveneus toegediend voor aanvang van de 3-daagse behandeling met EMEND en op de dagen 4, 8 en 15.
EMEND verhoogde de AUC van midazolam met 25% op dag 4 en verlaagde de AUC van midazolam met 19% op dag 8 en 4% op dag 15.
Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht.
In een derde onderzoek met intraveneuze en orale toediening van midazolam werd EMEND gegeven als 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3, samen met ondansetron 32 mg op dag 1, dexamethsaon 12 mg op dag 1 en 8 mg op dagen 2 - 4.
Deze combinatie (van EMEND, ondansetron en dexamethsaon) verlaagde de AUC van oraal midazolam op dag 6 met 16%, op dag 8 met 9%, op dag 15 met 7% en op dag 22 met 17%.
Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht.
Er is nog een onderzoek verricht met intraveneuze toediening van midazolam en EMEND.
Intraveneus 2 mg midazolam werd 1 uur na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 125 mg gegeven.
De plasma AUC vanof midazolam nam met een factor 1,5 toe.
Dit effect werd niet van klinisch belang geacht.
Warfarine:
Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld, moet de protrombinetijd (INR) tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 weken na elke 3-daagse kuur met EMEND wegens misselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Als een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 werd toegediend en 80 mg/ dag op de dagen 2 en 3 aan gezonde proefpersonen die stabiel op chronische behandeling met warfarine stonden ingesteld, werd er op dag 3 geen effect van EMEND op de plasma-AUC van R(+) of S(-) warfarine vastgesteld; 5 dagen na voltooiing van de toediening van EMEND was er echter een verlaging van 34% van de dalconcentratie van S(-) warfarine (een CYP2C9-substraat) vergezeld van een verlaging van de INR van 14%.
Tolbutamide:
EMEND, toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op dagen 2 en 3, verminderde de AUC van tolbutamide (CYP2C9-substraat) met 23% op dag 4, 28% op dag 8 en 15% op dag 15, als een eenmalige dosis tolbutamide 500 mg oraal werd toegediend vóór de toediening van de 3-daagse behandeling met EMEND en op dagen 4, 8 en 15.
Orale anticonceptiva:
De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND verminderd zijn.
Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten alternatieven of extra methodes van anticonceptie worden toegepast.
Aprepitant, 14 dagen eenmaal daags toegediend als capsule 100 mg met een oraal anticonceptivum met 35 μ g etinylestradiol en 1 mg noretindron verlaagde de AUC van etinylestradiol met 43% en verlaagde de AUC van noretindron met 8%.
In een ander onderzoek werd een oraal anticonceptivum dat etinylestradiol en noretindron bevatte eenmaal daags toegediend op de dagen 1-21, op dag 8 samen met EMEND 125 mg en op dagen 9 en 10 met EMEND 80 mg/ dag, met op dag 8 ondansetron 32 mg intraveneus, en op dag 8 oraal dexamethason 12 mg en op dagen 9, 10 en 11 dexamethason 8 mg/ dag.
Gedurende studiedagen 9-21 werden de dalconcentraties van etinylestradiol en noretindron met wel 64% resp.
60% verlaagd.
5-HT3-antagonisten:
In klinische onderzoeken naar interacties had aprepitant geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van ondansetron, granisetron of hydrodolasetron (de actieve metaboliet van dolasetron).
Aprepitant lijkt geen interactie te vertonen met P-glycoproteïne (transporteiwit), zoals het ontbreken van een interactie van EMEND met digoxine doet vermoeden.
43 Effect van andere middelen op de farmacokinetiek van aprepitant Bij gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een remming van de CYP3A4-activiteit geven (zoals ritonavir, ketoconazol, claritromycine, telitromycine) moet voorzichtig te werk worden gegaan omdat de combinatie de plasmaconcentraties van aprepitant verhoogt.
Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame bestanddelen die een sterke inductie van de CYP3A4-activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoine, carbamazepine, fenobarbital) moet vermeden worden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt.
Gelijktijdige toediening van EMEND met kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten wordt niet aanbevolen.
Ketoconazol:
Als een eenmalige dosis aprepipant 125 mg werd toegediend op dag 5 van een 10-daagse behandeling met 400 mg/ dag ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, werd de AUC van aprepitant met ongeveer een factor 5 verhoogd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd van aprepitant met ongeveer een factor 3 verhoogd.
Rifampicine:
Als een eenmalige dosis aprepipant 375 mg werd toegediend op dag 9 van een 14-daagse behandeling met 600 mg/ dag rifampicine, een sterke CYP3A4-inductor, werd de AUC van aprepitant met 91% verlaagd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd met 68% verlaagd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
De kans op reproductietoxiciteit van aprepitant is niet volledig gekarakteriseerd, omdat in dieronderzoek geen hogere concentraties dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de dosis 125 mg/ 80 mg werden bereikt.
Uit deze onderzoeken kwamen geen directe of indirecte schadelijke effecten ten aanzien van zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling aan het licht (zie rubriek 5.3).
De mogelijke effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie zijn onbekend.
EMEND mag niet tijdens de zwangerschap worden toegediend tenzij dit duidelijk noodzakelijk is
Aprepitant wordt bij ratten in de moedermelk uitgescheiden.
Het is niet bekend of aprepitant bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom wordt borstvoeding tijdens behandeling met EMEND niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van EMEND op het vermogen om auto te rijden en machines te bedienen.
Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee gehouden worden dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn na inname van EMEND (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Het veiligheidsprofiel van aprepitant is bij ongeveer 4.900 personen beoordeeld.
Bijwerkingen, die door de onderzoeker geneesmiddelgerelateerd werden geacht, werden gemeld bij ongeveer 17% van de met aprepitant behandelde patiënten tegen ongeveer 13% van de met standaardtherapie behandelde patiënten die hoog-emetogene chemotherapie kregen.
Het percentage stopzettingen wegens bijwerkingen in de met aprepitant behandelde groep was 0,6% tegen 0,4% in de standaardtherapiegroep.
In een klinisch onderzoek bij patiënten die matig-emetogene chemotherapie kregen werden klinische bijwerkingen gemeld bij ongeveer 21% van de patiënten die werden behandeld met aprepitant tegen ongeveer 20% van de met standaardtherapie behandelde patiënten.
Van de met aprepitant behandelde patiënten werd bij 1,1% aprepitant wegens bijwerkingen stopgezet tegen 0,5% van de met standaardtherapie behandelde patiënten.
44 De meest voorkomende bijwerkingen die bij de met aprepitant behandelde patiënten met een hogere incidentie werden gemeld dan bij de standaardtherapie bij patiënten die hoog-emetogene chemotherapie kregen, waren: hik (4,6% versus 2,9%), asthenie/ vermoeidheid (2,9% versus 1,6%), verhoogd alanineaminotransferase (ALT) (2,8% versus 1,5%), constipatie (2,2% versus 2,0%), hoofdpijn (2,2% versus 1,8%), en anorexie (2,0% versus 0,5%).
De meest voorkomende bijwerking die bij patiënten die aprepitant kregen met een hogere incidentie werd gemeld dan met standaardtherapie bij patiënten die matig-emetogene chemotherapie kregen, was vermoeidheid (2,5% versus 1,6%).
De volgende bijwerkingen werden waargenomen bij patiënten die met aprepitant werden behandeld en met een hogere incidentie dan bij de standaardtherapie:
Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (⥠1/ 100 tot < 1/ 10); soms (⥠1/ 1000 tot < 1/ 100); zelden (⥠1/ 10.000 tot < 1/ 1000) en zeer zelden (< 1/ 10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Systeem/ Orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie
Onderzoeken
verhoogd ALT, verhoogd AST
vaak
verhoogde alkalische fosfatase, hyperglykemie, microscopische hematurie, hyponatriëmie, gewichtsverlies
soms
Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen
bradycardie febriele neutropenie, anemie
soms soms
Zenuwstelselaandoeningen
hoofdpijn, duizeligheid
vaak
abnormaal dromen, cognitieve stoornis
soms
Oogaandoeningen Evenwichtsoorgaan- en ooraandoeningen
conjunctivitis tinnitus
soms soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
hik
vaak
faryngitis, niezen, hoest, postnasal drip, keelirritatie
soms
Maag-darmstelselaandoeningen
constipatie, diarree, dyspepsie, oprispingen
vaak
perforerend ulcus duodenum, misselijkheid*, braken*, zure reflux, dysgeusie, epigastrische pijn, obstipatie, gastro-oesofageale reflux, buikpijn, droge mond, enterocolitis, winderigheid, stomatitis
soms
Nier- en urinewegaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
polyurie, dysurie, pollakisurie uitslag, acne, lichtgevoeligheid, hyperhydrose, olieachtige huid, pruritus, huidbeschadiging
soms soms
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
spierkramp, myalgie
soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
anorexie
vaak
gewichtstoename, polydipsie
soms
Infecties en parasitaire aandoeningen
candidiasis, stafylokokkeninfectie
soms
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
opvliegers asthenie/ vermoeidheid
soms vaak
45
Systeem/ Orgaanklasse
oedeem, pijn op de
Bijwerking borst, lethargie, dorst
Frequentie soms
Psychische stoornissen
desoriëntatie, euforie, angst
soms
*Misselijkheid en braken waren werkzaamheidsparameters in de eerste 5 dagen na behandeling met chemotherapie en werden alleen daarna als bijwerkingen gemeld.
De bijwerkingenprofielen in de Multiple-Cycle-extensie gedurende maximaal 5 vervolg chemokuren kwamen in het algemeen overeen met die welke in de eerste kuur werden waargenomen.
Bij patiënten die wegens postoperatieve misselijkheid en braken werden behandeld met aprepitant (40 mg) werden nog andere bijwerkingen waargenomen met een grotere incidentie dan met ondansetron: pijn in de bovenbuik, abnormale darmgeluiden, dysartrie, dyspneu, hypo-esthesie, slapeloosheid, miosis, misselijkheid, sensorische stoornis, maagpijn, verminderde gezichtsscherpte, piepende ademhaling.
Daarnaast werden twee ernstige bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken naar postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) bij patiënten die een hogere dosis aprepitant gebruikten: een geval van verstopping en een geval van subileus.
Bij één patiënt die samen met chemotherapie tegen kanker aprepitant kreeg, werd een geval van Stevens-Johnson-syndroom als ernstige bijwerking gemeld.
Er werd een geval van angio-oedeem en urticaria gemeld als ernstige bijwerkingen bij een patiënt die aprepitant in een niet-CINV/ niet-PONV-studie kreeg.
Post-marketingervaring Sinds de introductie zijn de volgende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend):
Huid- en onderhuidaandoeningen: pruritus, uitslag, netelroos Immuunsysteemaandoeningen: overgevoeligheidsreacties waaronder anafylactische reacties
4.9 Overdosering
Er zijn geen specifieke gegevens over de behandeling van overdosering met EMEND.
Bij één patiënt die 1.440 mg aprepitant innam, werden slaperigheid en hoofdpijn gemeld.
In geval van overdosering moet EMEND worden stopgezet en moeten algemene ondersteunende behandeling en controle worden ingesteld.
Vanwege de anti-emetische werkzaamheid van aprepitant zal geneesmiddelgeïnduceerde emesis mogelijk niet effectief zijn.
Aprepitant kan niet door hemodialyse worden verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Anti-emetica en middelen tegen misselijkheid, ATC code:
A04A D12
Aprepitant is een selectieve antagonist met hoge affiniteit voor de humane substance P neurokinin 1 (NK1)-receptoren.
In 2 gerandomiseerde, dubbelblinde studies met in totaal 1.094 patiënten die werden behandeld met chemotherapie met cisplatine > 70 mg/ m2, werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/ dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met een standaardbehandeling (placebo plus ondansetron 32 mg intraveneus toegediend op dag 1 plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1 en 8 mg oraal tweemaal daags op dagen 2 - 4).
46 De werkzaamheid werd gebaseerd op beoordeling van de volgende samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braken en geen gebruik van rescue-medicatie) met name gedurende cyclus 1.
De resultaten werden voor elke studie afzonderlijk beoordeeld en voor de 2 studies gecombineerd.
Tabel 1 toont een overzicht van de belangrijkste studieresultaten uit de gecombineerde analyse.
Tabel 1 Percentage patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die per behandelingsgroep en fase reageren - Cyclus 1
SAMENGESTELDE PARAMETERS
Aprepitant (N= 521) â %
Standaardtherapie (N= 524) â %%
Verschillen* (95% BI)
Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
67,7 86,0 71,5
47,8 73,2 51,2
19,9 12,7 20,3
(14,0-25,8) (7,9-17,6) (14,5-26,1)
INDIVIDUELE PARAMETERS Geen emesis (geen braken ongeacht gebruik rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
71,9 86,8 76,2
49,7 74,0 53,5
22,2 12,7 22,6
(16,4-28,0) (8,0-17,5) (17,0-28,2)
Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)
Algemeen (0-120 uur) 25-120 uur
72,1 74,0
64,9 66,9
7,2 7,1
(1,6-12,8) (1,5-12,6)
*De betrouwbaarheidsintervallen (BI) zijn berekend zonder aanpassing voor geslacht en gelijktijdig toegediende chemotherapie, die in de primaire analyse van odds-ratios en logistische modellen zijn meegerekend. â Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de overall- en vertraagde-fase-analyses.
Bij één patiënt in het standaardschema waren alleen gegevens in de vertraagde fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de overall- en acute-fase-analyses.
47 Figuur 1 toont de geschatte tijd tot eerste braken in de gecombineerde analyse in een Kaplan- Meier-curve.
Figuur 1 Percentage patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die niet braken, in de tijd â Cyclus 1
100%
Aprepitant (N=520) Stand. therapie (N=523)
90%
80%% Patiënten
70%
60%
50%
40% 0
12
24
36
48 Tijd
60 (uren)
72
84
96
108
120
Ook werden statistisch significante verschillen in werkzaamheid waargenomen in elk van de twee afzonderlijke studies.
In dezelfde twee klinische studies kregen 851 patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 5 chemokuren.
Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.
In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij in totaal 866 patiënten (864 vrouwen, 2 mannen) die chemotherapie kregen met daarin cyclofosfamide 750-1500 mg/ m2; of cyclofosfamide 500- 1500 mg/ m2 en doxorubicine (< 60 mg/ m2) of epirubicine (< 100 mg/ m2), werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/ dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met standaard therapie (placebo + ondansetron 8 mg oraal (tweemaal op dag 1, en om de 12 uur op dagen 2 en 3) + dexamethason 20 mg oraal op dag 1).
De werkzaamheid was gebaseerd op een beoordeling van de samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braakaanvallen en geen gebruik van rescue-therapie) met name gedurende Cyclus 1.
Tabel 2 toont een overzicht van de belangrijkste onderzoeksresultaten.
48 Tabel 2 Percentage patiënten die per behandelingsgroep en fase reageren - Cyclus 1 Matig-emetogene chemotherapie
SAMENGESTELDE PARAMETERS
Aprepitant (N=433) â %
Standaardtherapie (N= 424)%%
Verschillen* (95% BI)
Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
50,8 75,7 55,4
42,5 69,0 49,1
8,3 6,7 6,3
(1,6, 15,0) (0,7, 12,7) (-0,4, 13,0)
INDIVIDUELE PARAMETERS Geen emesis (geen braken ongeacht gebruik rescue-medicatie)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
75,7 87,5 80,8
58,7 77,3 69,1
17,0 10,2 11,7
(10,8, 23,2) (5,1, 15,3) (5,9, 17,5)
Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)
Algemeen (0-120 uur) 0-24 uur 25-120 uur
60,9 79,5 65,3
55,7 78,3 61,5
5,3 1,3 3,9
(-1,3, 11,9) (-4,2, 6,8) (-2,6, 10,3)
*De betrouwbaarheidsintervallen zijn berekend zonder aanpassing voor leeftijdscategorie (< 55 jaar, > 55 jaar) en onderzoekersgroep, die in de primaire analyse van odds-ratios en logistische modellen zijn meegerekend. â Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de overall- en vertraagde fase-analyses.
Figuur 2 toont de geschatte tijd tot eerste braken in de studie in een Kaplan-Meier-curve.
49 Figuur 2 Percentage patiënten die matig-emetogene chemotherapie krijgen die niet braken, in de tijd- Cyclus 1
100%
Aprepitant Regimen (N=432) Standard Therapy (N=424) 90% Percentage patiënten
80%
70%
60%
50%
40%
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
Tijd (uren)
In dezelfde klinische studie kregen 744 patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 3 chemokuren.
Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.
5.2.
Farmacokinetische gegevens
Aprepitant vertoont een niet-lineaire farmacokinetiek.
Zowel de klaring als de absolute biologische beschikbaarheid neemt bij toenemende doses af.
Absorptie De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid van aprepitant is 67% voor de capsule 80 mg en 59% voor de capsule 125 mg.
De gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van aprepitant trad na ongeveer 4 uur op (tmax).
Orale toediening van de capsule met een standaardontbijt van ongeveer 800 kcal leidde tot een verhoging van de AUC van aprepitant van maximaal 40%.
Deze verhoging wordt niet klinisch relevant geacht.
De farmacokinetiek van aprepitant is over het gehele klinische doseringsbereik niet-lineair.
Bij gezonde jonge volwassenen was de verhoging van de AUC0-â 26% meer dan dosisproportioneel tussen eenmalige doses 80 mg en 125 mg op de niet-nuchtere maag.
Na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 en 80 mg/ dag op de dagen 2 en 3 was de AUC0-24 uur (gemiddeld +SD) 19,6 + 2,5 microgram x uur/ ml en 21,2 + 6,3 microgram x uur/ ml op dagen 1 resp.
3.
De Cmax was 1,6 + 0,36 microgram/ ml en 1,4 + 0,22 microgram/ ml op de dagen 1 resp.
3.
Verdeling Aprepitant wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden, gemiddeld 97%.
Het geometrisch gemiddelde schijnbare verdelingsvolume in de steady state (Vdss) is bij mensen ongeveer 66 l.
Metabolisme Aprepitant wordt in hoge mate gemetaboliseerd.
Bij jonge gezonde volwassenen vertegenwoordigt aprepitant ongeveer 19% van de radioactiviteit in plasma gedurende 72 uur na een eenmalige intraveneuze dosis van 100 mg (14C) fosapripant, een prodrug van aprepipant, wat wijst op een aanzienlijke concentratie metabolieten in het plasma.
In menselijk plasma zijn 12 metabolieten van 50 aprepitant geïdentificeerd.
Het metabolisme van aprepitant vindt voornamelijk via oxidatie bij de morfolinering en de zijketens plaats en de resulterende metabolieten waren slechts zwak actief.
Uit onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen blijkt dat aprepitant voornamelijk door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, mogelijk met een geringe bijdrage van CYP1A2 en CYP2C19.
Eliminatie Aprepitant wordt niet onveranderd met de urine uitgescheiden.
De metabolieten worden met de urine en via biliaire excretie met de feces uitgescheiden.
Na een eenmalige intraveneuze dosis 100 mg [14C] fosaprepipant, een prodrug van aprepipant, aan gezonde proefpersonen werd 57% van de radioactiviteit in de urine en 45% in de feces teruggevonden.
De plasmaklaring van aprepitant is dosisafhankelijk, neemt met toenemende doses af en varieerde in het therapeutische doseringsbereik ongeveer 60-72 ml/ min.
De terminale halfwaardetijd was ongeveer 9 tot 13 uur.
Farmacokinetiek in bijzondere populaties Ouderen:
Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepipant 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dagen 2-5 was de AUC0-24u van aprepitant bij ouderen (> 65 jaar) 21% hoger op dag 1 en 36% hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen.
De Cmax was bij ouderen 10% hoger op dag 1 en 24% hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen.
Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht.
Bij oudere patiënten hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.
Geslacht:
Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepipant 125 mg is de Cmax van aprepitant bij vrouwen 16% hoger dan bij mannen.
De halfwaardetijd van aprepitant is bij vrouwen 25% lager dan bij mannen en de tmax treedt ongeveer tegelijkertijd op.
Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht.
De dosering van EMEND hoeft op basis van geslacht niet te worden aangepast.
Leverfunctiestoornis:
Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A) heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aprepitant.
Bij patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Uit de beschikbare gegevens kunnen geen conclusies over de invloed van matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B) op de farmacokinetiek van aprepitant worden getrokken.
Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C) zijn er geen klinische of farmacokinetische gegevens.
Nierfunctiestoornis:
Een eenmalige dosis aprepitant 240 mg werd toegediend aan patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CrCl < 30ml/min) en aan patiënten met nierlijden in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse nodig hadden.
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis was de AUC0-â van totaal aprepitant (ongebonden en aan eiwit gebonden) 21% lager en de Cmax 32% lager dan bij gezonde proefpersonen.
Bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen was de AUC0-â van totaal aprepitant 42% lager en de Cmax 32% lager.
Als gevolg van de bescheiden verlaging van de eiwitbinding van aprepitant bij patiënten met nierlijden werd de AUC van farmacologisch actief ongebonden aprepipant bij patiënten met nierfunctiestoornis niet aanzienlijk veranderd in vergelijking met gezonde proefpersonen.
Hemodialyse die 4 of 48 uur na toediening plaatsvond had geen effect van belang op de farmacokinetiek van aprepitant; in het dialysaat werd minder dan 0,2% van de dosis teruggevonden.
Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met ESRD die hemodialyse ondergaan, hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.
Verband tussen concentratie en effect Door gebruikmaking van een zeer specifieke NK1-receptor tracer, blijkt uit positronemissietomografie (PET)-onderzoek bij gezonde jonge mannen dat aprepitant tot in de hersenen doordringt en NK1- receptoren op een dosis- en plasmaconcentratieafhankelijke wijze bezet.
Bij de plasmaconcentratie aprepitant die bij de 3-daagse behandeling met EMEND wordt bereikt, wordt naar verwachting meer dan 95% van de NK1-receptoren in de hersenen bezet.
51 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.
Hier zij opgemerkt dat de systemische blootstelling bij knaagdieren ongeveer gelijk was aan of zelfs lager was dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de 125 mg/ 80 mg dosering.
Hoewel er geen bijwerkingen werden waargenomen in de reproductiestudies met normale blootstellingsniveaus bij mensen, zijn de blootstellingsniveaus bij dieren niet voldoende om een adequate risicobeoordeling voor mensen te maken.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule Sucrose Microkristallijne cellulose (E 460) Hydroxypropylcellulose (E 463) natriumlaurylsulfaat
Omhulling capsule (125 mg) Gelatine Natriumlaurylsulfaat en watervrij colloïdaal silicium kunnen worden gebruikt Titaandioxide (E 171) Rood ijzeroxide (E 172) Geel ijzeroxide (E 172)
Omhulling capsule (80 mg) Gelatine Natriumlaurylsulfaat en watervrij colloïdaal silicium kunnen worden gebruikt Titaandioxide (E 171)
Drukinkt Schellak Kaliumhydroxide Zwart ijzeroxide (E 172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium blister met 1 capsule 125 mg en 2 capsules 80 mg.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
52 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU United Kingdom
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 262/ 006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
11 november 2003 Datum van de laatste hernieuwing:
11 november 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
53 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
54 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Sharp & Dohme BV (Merck, Afdeling Productie) Waarderweg 39 Postbus 581, 2031 BN 2003 PC Haarlem Nederland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKIGNEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
Voordat en terwijl het product op de markt is, moet de registratiehouder een functionerend farmacovigilantiesysteem hebben zoals beschreven in versie 3.0 in Module 1.8.1. van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen.
Risicobeheersplan
De registratiehouder verplicht zich de in het farmacovigilantieplan omschreven studies en aanvullende farmacovigilantieactiviteiten te verrichten, zoals overeengekomen in versie 2.0 van het risicobeheersplan (Risk Management Plan â RMP) in Module 1.8.2. van de aanvraag voor het in de handel brengen en alle volgende door de CHMP geaccepteerde aanpassingen van het RMP.
Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use moet de aangepaste RMP samen met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een aangepaste RMP worden ingediend ⢠Als nieuwe informatie ontvangen wordt die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het huidige farmacovigilantieplan of risicobeheersactiviteiten ⢠Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeheers) mijlpaal ⢠Als de EMEA daarom verzoekt.
55 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
56 A.
ETIKETTERING
57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING â STANDAARDVERPAKKING (KARTON)
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 40 mg harde capsules Aprepitant
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere harde capsule bevat 40 mg aprepitant.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sucrose.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 harde capsule 5 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
58 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
--
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 262/ 007 1 harde capsule EU/ 1/ 03/ 262/ 008 5 x 1 harde capsule
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
--
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
EMEND 40 mg
59 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERTEKST
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 40 mg Aprepitant
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
--
60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING â STANDAARDVERPAKKING (KARTON)
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 80 mg harde capsules Aprepitant
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere harde capsule bevat 80 mg aprepitant.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sucrose.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 harde capsule Verpakking voor 2-daagse behandeling, bevat:
2 x 80 mg harde capsule 5 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
61 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
--
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 262/ 001 1 harde capsule EU/ 1/ 03/ 262/ 002 2 x 1 harde capsule EU/ 1/ 03/ 262/ 003 5 x 1 harde capsule
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
--
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
EMEND 80 mg GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD (BEVAT 2 HARDE CAPSULES 80 MG)
PRIMAIRE VERPAKKING â TRIFOLD- verpakking voor 2-daagse behandeling
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 80 mg harde capsules Aprepitant
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
62 Iedere harde capsule bevat 80 mg aprepitant.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sucrose.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Verpakking voor 2-daagse behandeling, bevat:
2 harde capsules 80 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie over het innemen van EMEND.
WANNEER en HOE EMEND in te nemen
Uw arts heeft u EMEND, een antibraakmiddel, voorgeschreven om misselijkheid en braken door een chemokuur te helpen voorkomen.
HOE:
Neem EMEND 80 mg harde capsules eenmaal daags op 2 achtereenvolgende dagen in.
EMEND capsules mogen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Neem niet alle capsules tegelijk uit de strip.
Voor het uitnemen van de capsule, op deze zijde drukken.
Begin van de behandeling WANNEER:
Neem â s morgens één EMEND capsule 80 mg in.
Begin op de dag na de chemokuur.
Omdat misselijkheid en braken op de dagen na de chemokuur kunnen voorkomen, is het belangrijk dat u EMEND 2 dagen achter elkaar inneemt, zoals door uw arts voorgeschreven.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
--
63 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
--
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 262/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
--
64 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERTEKST
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 80 mg Aprepitant
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
65 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKINGMOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING â STANDAARDVERPAKKING (KARTON)
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 125 mg harde capsules Aprepitant
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere harde capsule bevat 125 mg aprepitant.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sucrose. Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 harde capsule 5 x 1 harde capsule
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
66 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
--
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 262/ 004 1 harde capsule EU/ 1/ 03/ 262/ 005 5 x 1 harde capsule
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
--
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
EMEND 125 mg
67 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERTEKST
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 125 mg Aprepitant
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
--
68 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING â TRIFOLD (KARTON) - verpakking voor 3-daagse behandeling
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 125 mg harde capsules EMEND 80 mg harde capsules Aprepitant
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere 125 mg harde capsule bevat 125 mg aprepitant Iedere 80 mg harde capsule bevat 80 mg aprepitant
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sucrose.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Verpakking voor 3-daagse behandeling, bevat:
1 harde capsule 125 mg en 2 harde capsules 80 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
69 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
--
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 262/ 006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
--
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
EMEND 125 mg / 80 mg
70 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD (BEVAT I HARDE CAPSULE 125 MG EN 2 HARDE CAPSULES 80 MG)
PRIMAIRE VERPAKKING â TRIFOLD- verpakking voor 3-daagse behandeling
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
EMEND 125 mg harde capsules EMEND 80 mg harde capsules Aprepitant
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere 125 mg harde capsule bevat 125 mg aprepitant Iedere 80 mg harde capsule bevat 80 mg aprepitant
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sucrose.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Verpakking voor 3-daagse behandeling, bevat:
1 harde capsule 125 mg en 2 harde capsules 80 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Zie bijsluiter voor aanvullende informatie over het innemen van EMEND
WANNEER en HOE EMEND in te nemen
Uw arts heeft u EMEND, een antibraakmiddel, voorgeschreven om misselijkheid en braken door een chemokuur te helpen voorkomen.
HOE:
Neem EMEND eenmaal daags, 3 dagen achter elkaar in.
EMEND capsules mogen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Neem niet alle capsules tegelijk uit de strip.
Voor het uitnemen van de capsule, op deze zijde drukken.
Begin van de behandeling WANNEER:
Neem één EMEND capsule 125 mg 1 uur VOOR de chemokuur in.
71 EMEND 125 mg capsule
WANNEER Neem de twee dagen hierna ´ s morgens één EMEND capsule 80 mg in.
EMEND 80 mg capsule
Omdat misselijkheid en braken op de dagen na de chemokuur kunnen voorkomen, is het belangrijk dat u EMEND 3 dagen achter elkaar inneemt, zoals door uw arts voorgeschreven.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
--
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
--
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 262/ 06
13.
PARTIJNUMMER
Lot
72 14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
--
73 B.
BIJSLUITER
74 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
EMEND 40 mg harde capsules aprepitant
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is EMEND en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat moet u weten voordat u EMEND gebruikt 3.
Hoe wordt EMEND gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u EMEND 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EMEND EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
EMEND wordt gebruikt ter voorkoming van misselijkheid en braken na een operatie.
EMEND is een neurokinine 1 (NK1)-receptorantagonist.
Het voorkomt dat een stof in het lichaam (substantie P) zich kan binden aan NK1-receptoren.
Als substantie P zich aan deze receptoren hecht, veroorzaakt het misselijkheid en braken.
Door het blokkeren van de receptoren, voorkomt EMEND misselijkheid en braken die vaak als een complicatie na een operatie optreden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EMEND GEBRUIKT
Neem EMEND niet in ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor aprepitant of voor één van de andere bestanddelen van EMEND.
Wees extra voorzichtig met EMEND ⢠als u een leverziekte heeft
EMEND is niet bestemd voor kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
EMEND kan invloed hebben op andere geneesmiddelen.
Als u al andere medicijnen slikt, moet EMEND voorzichtig worden gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding U mag EMEND niet tijdens de zwangerschap gebruiken tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, is het belangrijk dat u dat aan uw arts meldt voordat u EMEND gebruikt.
Het is onbekend of EMEND bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden, daarom wordt tijdens behandeling met EMEND het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
Als u borstvoeding geeft of
75 van plan bent borstvoeding te geven, is het belangrijk dat u dat uw arts meldt voordat u EMEND gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er moet rekening mee gehouden worden dat sommige mensen zich duizelig en slaperig voelen na het gebruik van EMEND.
Als u zich duizelig of slaperig voelt na het gebruik van EMEND, ga dan niet autorijden of machines bedienen (zie MOGELIJKE BIJWERKINGEN).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van EMEND EMEND bevat sucrose.
Als u van uw arts te horen heeft gekregen dat u bepaalde suikers niet verdraagt, moet u met uw arts contact opnemen voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT EMEND GEBRUIKT
Volg bij gebruik van EMEND nauwgezet de instructies van uw arts.
De aanbevolen orale dosering van EMEND is 1 capsule 40 mg in de 3 uur vóór toediening van verdoving.
EMEND moet in zijn geheel worden doorgeslikt met wat vloeistof.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan EMEND bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De mate van voorkomen van mogelijke bijwerkingen die hieronder worden opgenoemd, is gedefinieerd als volgt: zeer vaak (komt bij meer dan 1 op de 10 patiënten voor) vaak (komt bij 1 tot 10 op de 100 patiënten voor) soms (komt bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten voor) zelden (komt bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten voor) zeer zelden (komt bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voor) niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Vaak voorkomende bijwerkingen: verhoogde concentratie leverenzymen.
Soms voorkomende bijwerkingen: abnormale darmgeluiden, minder gevoel of gevoeligheid (vooral in de huid), kleinere pupilgrootte, minder scherp zien (gezichtsveldverlies), moeilijk praten, droge mond, niet kunnen slapen, misselijkheid, veranderde prikkelgewaarwording, kortademigheid, langzame hartslag, maagklachten, pijn bovenin de maag, en piepende ademhaling.
Er zijn incidentele meldingen van:
Stevens-Johnson syndroom (een zelden voorkomende hevige reactie van de huid), angio-oedeem (zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of keel, wat moeilijkheden bij het slikken of ademhalen kan geven), ernstige verstopping, onjuiste werking van de darmen (subileus) en urticaria (netelroos).
Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen gemeld (mate van voorkomen niet bekend): allergische reacties, die ernstig kunnen zijn en gepaard kunnen gaan met netelroos, uitslag, jeuk en moeilijkheden met ademhalen en slikken.
Als u een allergische reactie heeft, stop dan met het gebruik van EMEND en raadpleeg meteen uw arts.
76 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EMEND
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik EMEND niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Haal de capsule pas uit de blister als u deze gaat innemen.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat EMEND
- Het werkzame bestanddeel is aprepitant.
Elke capsule bevat 40 mg aprepitant.
- De andere bestanddelen zijn: sucrose, microkristallijne cellulose (E 460),
hydroxypropylcellulose (E 463), natriumlaurylsulfaat, gelatine, titaandioxide (E 171), schellak, kaliumhydroxide, zwart ijzeroxide (E 172) en geel ijzeroxide (E 172).
Het omhulsel van de capsule kan ook natriumlaurylsulfaat en watervrij colloïdaal silicium bevatten.
Hoe ziet EMEND er uit en wat is de inhoud van de verpakking De harde capsule 40 mg is ondoorschijnend, wit/ mosterdgeel met â 464â en â 40 mgâ radiaal opgedrukt met zwarte inkt.
EMEND 40 mg harde capsules worden in de volgende verpakkingsgroottes geleverd: ⢠Aluminium blisterverpakking met één capsule EMEND 40 mg ⢠5 Aluminium blisterverpakkingen met elk één capsule 40 mg
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon UK - Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme BV Waarderweg 39, Postbus 581 2003 PC Haarlem Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
77 Belgique/ België/ Belgien Merck Sharp & Dohme B. V.
Succursale belge/ Belgisch bijhuis Tél/ Tel: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com
Luxembourg/ Luxemburg Merck Sharp & Dohme B. V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел.: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck. com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck. com
Ä eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck. com
Malta A. M. Mangion Ltd.
Tel: +356 21 442010 medinfo_mt@merck. com
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck. com
Nederland Merck Sharp & Dohme B. V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck. com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd. de
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd. no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÃ Tel.: +372 613 9750 msdeesti@merck. com
Ãsterreich Merck Sharp & Dohme G. m. b. H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck. com
Eλλάδα BIANEΠΠ.ΠΤηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex. gr
Polska MSD Polska Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck. com
España Merck Sharp & Dohme de España, S. A.
Tel: +34 91 321 06 00 Emend@msd. es
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck. com
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france. com
România Merck Sharp & Dohme Romania S. R. L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck. com
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck. com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d. o. o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck. com
78 Ãsland Icepharma hf.
Simi: +354 540 8000 ISmail@merck. com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck. com
Î talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S. p. A.
Tel: +39 06 361911 doccen@merck. com
Suomi/ Finland MSD Finland Oy Puh/ Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd. fi
ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck. com
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck. com
Latvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ.
Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck. com
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck. com
Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ.
Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
79 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
EMEND 80 mg harde capsules aprepitant
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is EMEND en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat moet u weten voordat u EMEND gebruikt 3.
Hoe wordt EMEND gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u EMEND 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EMEND EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
EMEND wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen om misselijkheid en braken als gevolg van een chemokuur (behandeling tegen kanker) te voorkomen.
EMEND is een neurokinine 1 (NK1)- receptorantagonist.
Het voorkomt dat een stof in het lichaam (substantie P) zich kan binden aan NK1- receptoren.
Als substantie P zich aan deze receptoren hecht, veroorzaakt het misselijkheid en braken.
Door het blokkeren van de receptoren, voorkomt EMEND misselijkheid en braken die vaak als een complicatie gedurende en na een chemokuur optreden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EMEND GEBRUIKT
Neem EMEND niet in ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor aprepitant of voor één van de andere bestanddelen van EMEND.
⢠met geneesmiddelen met pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen), terfenadine en astemizol (gebruikt voor hooikoorts en andere allergische aandoeningen), cisapride (gebruikt voor de behandeling van stoornissen aan de spierbewegingen in het spijsverteringskanaal).
Als u deze geneesmiddelen gebruikt moet u dat uw arts melden, omdat uw behandeling dan moet worden aangepast voordat u met EMEND begint.
Wees extra voorzichtig met EMEND ⢠als u een leverziekte heeft
EMEND is niet bestemd voor kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
EMEND kan invloed hebben op andere geneesmiddelen zowel tijdens als na behandeling met EMEND.
Er zijn enkele geneesmiddelen die niet samen met EMEND mogen worden gebruikt of
80 waarvan de dosering moet worden aangepast (zie ook Gebruik EMEND niet:).
Als u al vele andere medicijnen slikt, moet EMEND voorzichtig worden gebruikt.
Inname van EMEND met voedsel en drank EMEND kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding U mag EMEND niet tijdens de zwangerschap gebruiken tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, is het belangrijk dat u dat aan uw arts meldt voordat u EMEND gebruikt.
Mogelijk werkt de anticonceptiepil niet voldoende; tijdens behandeling met EMEND en tot 2 maanden na gebruik van EMEND moet een andere vorm van anticonceptie worden toegepast.
Het is onbekend of EMEND bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden, daarom wordt tijdens behandeling met EMEND het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, is het belangrijk dat u dat uw arts meldt voordat u EMEND gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er moet rekening mee gehouden worden dat sommige mensen zich duizelig en slaperig voelen na het gebruik van EMEND.
Als u zich duizelig of slaperig voelt na het gebruik van EMEND, ga dan niet autorijden of machines bedienen (zie MOGELIJKE BIJWERKINGEN).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van EMEND EMEND bevat sucrose.
Als u van uw arts te horen heeft gekregen dat u bepaalde suikers niet verdraagt, moet u met uw arts contact opnemen voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT EMEND GEBRUIKT
Volg bij gebruik van EMEND nauwgezet de instructies van uw arts.
De aanbevolen orale dosering van EMEND is één capsule 125 mg, één uur voor u met uw chemokuur begint op dag 1 en één capsule 80 mg â s ochtends op de twee dagen na uw chemokuur.
Uw arts kan op dag 1 van de behandeling EMEND (125 mg) vervangen door fosaprepitant 115 mg (dat in het lichaam omgezet wordt in aprepitant).
Fosaprepitant wordt 30 minuten voor de chemokuur als een infuus in de ader gegeven.
U moet op de twee dagen na uw chemokuur nog steeds 's morgens een capsule EMEND van 80 mg innemen.
EMEND moet in zijn geheel worden doorgeslikt met wat vloeistof.
Wat moet u doen als u meer van EMEND heeft gebruikt dan u zou mogen Gebruik niet meer capsules dan uw arts aangeeft.
Als u te veel capsules inneemt, neem dan direct contact op met uw arts.
Wat moet u doen wanneer u bent vergeten EMEND te gebruiken Als u een dosis heeft overgeslagen, vraag uw arts dan om advies.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
81 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan EMEND bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De mate van voorkomen van mogelijke bijwerkingen die hieronder worden opgenoemd, is gedefinieerd als volgt: zeer vaak (komt bij meer dan 1 op de 10 patiënten voor) vaak (komt bij 1 tot 10 op de 100 patiënten voor) soms (komt bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten voor) zelden (komt bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten voor) zeer zelden (komt bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voor) niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Vaak voorkomende bijwerkingen: boeren, verstopping, diarree, duizeligheid, zwakte, vermoeidheid, hoofdpijn, de hik, slechte spijsvertering, verlies van eetlust, en hogere concentratie leverenzymen.
Soms voorkomende bijwerkingen: abnormaal dromen, acne, angst, bacteriële infectie, opgeblazen gevoel, bloed in de urine, pijn op de borst, hoest, moeilijk denken, niet meer kunnen oriënteren, droge mond,, afscheiding uit de ogen en jeuk, verhoogd gevoel van welzijn (euforie), buitensporig zweten, buitensporige dorst, koorts met hogere kans op infectie, schimmelinfectie, zuurbranden, hoge concentratie suiker in het bloed, opvliegers, pijnlijk of moeilijk plassen, ontsteking van de dunne en dikke darm, jeuk, lage concentratie kalium in het bloed, minder rode bloedcellen, slijm achterin de keel, spierkramp of -pijn, misselijkheid, olieachtige huid, winden laten, bloed in de urine, uitslag, roodheid in het gezicht, oorsuizen, gevoeligheid voor licht, hevige verstopping, langzame hartslag, niezen, keelpijn, zweertjes in de mond, zweertjes op de huid, maagpijn, maagzweer, zwelling, abnormale smaak, keelirritatie, braken en gewichtstoename of -verlies.
Er zijn incidentele meldingen van:
Stevens-Johnson syndroom (een zelden voorkomende hevige reactie van de huid), angio-oedeem (zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of keel, wat moeilijkheden bij het slikken of ademhalen kan geven) ernstige verstopping, onjuiste werking van de darmen (subileus) en urticaria (netelroos).
Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen gemeld (mate van voorkomen niet bekend): allergische reacties, die ernstig kunnen zijn en gepaard kunnen gaan met netelroos, uitslag, jeuk en moeilijkheden met ademhalen en slikken.
Als u een allergische reactie heeft, stop dan met het gebruik van EMEND en raadpleeg meteen uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EMEND
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik EMEND niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Haal de capsule pas uit de blister als u deze gaat innemen.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
82 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat EMEND
- Het werkzame bestanddeel is aprepitant.
Elke capsule bevat 80 mg aprepitant.
- De andere bestanddelen zijn: sucrose, microkristallijne cellulose (E 460),
hydroxypropylcellulose (E 463), natriumlaurylsulfaat, gelatine, titaandioxide (E 171), schellak, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E 172).
Het omhulsel van de capsule kan ook natriumlaurylsulfaat en watervrij colloïdaal silicium bevatten.
Hoe ziet EMEND er uit en wat is de inhoud van de verpakking De harde capsule 80 mg is ondoorschijnend, wit met â 461â en â 80 mgâ radiaal opgedrukt met zwarte inkt.
EMEND 80 mg harde capsules worden in de volgende verpakkingsgroottes geleverd: ⢠Aluminium blisterverpakking met één capsule 80 mg ⢠Verpakking voor twee dagen met twee capsules 80 mg ⢠5 Aluminium blisterverpakkingen met elk één capsule 80 mg
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon UK - Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme BV Waarderweg 39, Postbus 581 2003 PC Haarlem Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/ België/ Belgien Merck Sharp & Dohme B. V.
Succursale belge/ Belgisch bijhuis Tél/ Tel: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com
Luxembourg/ Luxemburg Merck Sharp & Dohme B. V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел.: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck. com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck. com
Ä eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck. com
Malta A. M. Mangion Ltd.
Tel: +356 21 442010 medinfo_mt@merck. com
83 Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck. com
Nederland Merck Sharp & Dohme B. V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck. com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd. de
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd. no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÃ Tel.: +372 613 9750 msdeesti@merck. com
Ãsterreich Merck Sharp & Dohme G. m. b. H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck. com
Eλλάδα BIANEΠΠ.ΠΤηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex. gr
Polska MSD Polska Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck. com
España Merck Sharp & Dohme de España, S. A.
Tel: +34 91 321 06 00 Emend@msd. es
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck. com
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france. com
România Merck Sharp & Dohme Romania S. R. L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck. com
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck. com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d. o. o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck. com
Ãsland Icepharma hf.
Simi: +354 540 8000 ISmail@merck. com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck. com
Î talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S. p. A.
Tel: +39 06 361911 doccen@merck. com
Suomi/ Finland MSD Finland Oy Puh/ Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd. fi
ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck. com
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck. com
Latvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ.
Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck. com
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck. com
84 Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ.
Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
85 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
EMEND 125 mg harde capsules aprepitant
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is EMEND en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat moet u weten voordat u EMEND gebruikt 3.
Hoe wordt EMEND gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u EMEND 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EMEND EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
EMEND wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen om misselijkheid en braken als gevolg van een chemokuur (behandeling tegen kanker) te voorkomen.
EMEND is een neurokinine 1 (NK1)- receptorantagonist.
Het voorkomt dat een stof in het lichaam (substantie P) zich kan binden aan NK1- receptoren.
Als substantie P zich aan deze receptoren hecht, veroorzaakt het misselijkheid en braken.
Door het blokkeren van de receptoren, voorkomt EMEND misselijkheid en braken die vaak als een complicatie gedurende en na een chemokuur optreden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EMEND GEBRUIKT
Neem EMEND niet in ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor aprepitant of voor één van de andere bestanddelen van EMEND.
⢠met geneesmiddelen met pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen), terfenadine en astemizol (gebruikt voor hooikoorts en andere allergische aandoeningen), cisapride (gebruikt voor de behandeling van stoornissen aan de spierbewegingen in het spijsverteringskanaal).
Als u deze geneesmiddelen gebruikt moet u dat uw arts melden, omdat uw behandeling dan moet worden aangepast voordat u met EMEND begint.
Wees extra voorzichtig met EMEND ⢠als u een leverziekte heeft
EMEND is niet bestemd voor kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
EMEND kan invloed hebben op andere geneesmiddelen zowel tijdens als na behandeling met EMEND.
Er zijn enkele geneesmiddelen die niet samen met EMEND mogen worden gebruikt of
86 waarvan de dosering moet worden aangepast (zie ook Gebruik EMEND niet:).
Als u al vele andere medicijnen slikt, moet EMEND voorzichtig worden gebruikt.
Inname van EMEND met voedsel en drank EMEND kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding U mag EMEND niet tijdens de zwangerschap gebruiken tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, is het belangrijk dat u dat aan uw arts meldt voordat u EMEND gebruikt.
Mogelijk werkt de anticonceptiepil niet voldoende; tijdens behandeling met EMEND en tot 2 maanden na gebruik van EMEND moet een andere vorm van anticonceptie worden toegepast.
Het is onbekend of EMEND bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden, daarom wordt tijdens behandeling met EMEND het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, is het belangrijk dat u dat uw arts meldt voordat u EMEND gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er moet rekening mee gehouden worden dat sommige mensen zich duizelig en slaperig voelen na het gebruik van EMEND.
Als u zich duizelig of slaperig voelt na het gebruik van EMEND, ga dan niet autorijden of machines bedienen (zie MOGELIJKE BIJWERKINGEN).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van EMEND EMEND bevat sucrose.
Als u van uw arts te horen heeft gekregen dat u bepaalde suikers niet verdraagt, moet u met uw arts contact opnemen voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT EMEND GEBRUIKT
Volg bij gebruik van EMEND nauwgezet de instructies van uw arts.
De aanbevolen orale dosering van EMEND is één capsule 125 mg, één uur voor u met uw chemokuur begint op dag 1 en één capsule 80 mg â s ochtends op de twee dagen na uw chemokuur.
Uw arts kan op dag 1 van de behandeling EMEND (125 mg) vervangen door fosaprepitant 115 mg (dat in het lichaam omgezet wordt in aprepitant).
Fosaprepitant wordt 30 minuten voor de chemokuur als een infuus in de ader gegeven.
U moet op de twee dagen na uw chemokuur nog steeds 's morgens een capsule EMEND van 80 mg innemen.
EMEND moet in zijn geheel worden doorgeslikt met wat vloeistof.
Wat moet u doen als u meer van EMEND heeft gebruikt dan u zou mogen Gebruik niet meer capsules dan uw arts aangeeft.
Als u te veel capsules inneemt, neem dan direct contact op met uw arts.
Wat moet u doen wanneer u bent vergeten EMEND te gebruiken Als u een dosis heeft overgeslagen, vraag uw arts dan om advies.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
87 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan EMEND bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De mate van voorkomen van mogelijke bijwerkingen die hieronder worden opgenoemd, is gedefinieerd als volgt: zeer vaak (komt bij meer dan 1 op de 10 patiënten voor) vaak (komt bij 1 tot 10 op de 100 patiënten voor) soms (komt bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten voor) zelden (komt bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten voor) zeer zelden (komt bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voor) niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Vaak voorkomende bijwerkingen: boeren, verstopping, diarree, duizeligheid, zwakte, vermoeidheid, hoofdpijn, de hik, slechte spijsvertering, verlies van eetlust, en hogere concentratie leverenzymen.
Soms voorkomende bijwerkingen: abnormaal dromen, acne, angst, bacteriële infectie, opgeblazen gevoel, bloed in de urine, pijn op de borst, hoest, moeilijk denken, niet meer kunnen oriënteren, droge mond, afscheiding uit de ogen en jeuk, verhoogd gevoel van welzijn (euforie), buitensporig zweten, buitensporige dorst, koorts met hogere kans op infectie, schimmelinfectie, zuurbranden, hoge concentratie suiker in het bloed, opvliegers, pijnlijk of moeilijk plassen, ontsteking van de dunne en dikke darm, jeuk, lage concentratie kalium in het bloed, minder rode bloedcellen, slijm achterin de keel, spierkramp of -pijn, misselijkheid, olieachtige huid, winden laten, bloed in de urine, uitslag, roodheid in het gezicht, oorsuizen, gevoeligheid voor licht, hevige verstopping, langzame hartslag, niezen, keelpijn, zweertjes in de mond, zweertjes op de huid, maagpijn, maagzweer, zwelling, abnormale smaak, keelirritatie, braken en gewichtstoename of -verlies.
Er zijn incidentele meldingen van:
Stevens-Johnson syndroom (een een zelden voorkomende hevige reactie van de huid), angio-oedeem (zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of keel, wat moeilijkheden bij het slikken of ademhalen kan geven) ernstige verstopping, onjuiste werking van de darmen (subileus) en urticaria (netelroos).
Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen gemeld (mate van voorkomen niet bekend): allergische reacties, die ernstig kunnen zijn en gepaard kunnen gaan met netelroos, uitslag, jeuk en moeilijkheden met ademhalen en slikken.
Als u een allergische reactie heeft, stop dan met het gebruik van EMEND en raadpleeg meteen uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter worden vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EMEND
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik EMEND niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Haal de capsule pas uit de blister als u deze gaat innemen.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
88 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat EMEND
- Het werkzame bestanddeel is aprepitant.
Elke capsule bevat 125 mg aprepitant.
- De andere bestanddelen zijn: sucrose, microkristallijne cellulose (E 460),
hydroxypropylcellulose (E 463), natriumlaurylsulfaat, gelatine, titaandioxide (E 171), schellak, kaliumhydroxide, zwart ijzeroxide (E 172), rood ijzeroxide (E 172) en geel ijzeroxide (E 172).
Het omhulsel van de capsule kan ook natriumlaurylsulfaat en watervrij colloïdaal silicium bevatten.
Hoe ziet EMEND er uit en wat is de inhoud van de verpakking De harde capsule 125 mg is ondoorschijnend, wit/ roze met â 462â en â 125 mgâ radiaal opgedrukt met zwarte inkt.
EMEND 125 mg harde capsules worden in de volgende verpakkingsgroottes geleverd: ⢠Aluminium blisterverpakking met één capsule 125 mg ⢠5 Aluminium blisterverpakkingen met elk één capsule 125 mg
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon UK - Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme BV Waarderweg 39, Postbus 581 2003 PC Haarlem Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/ België/ Belgien Merck Sharp & Dohme B. V.
Succursale belge/ Belgisch bijhuis Tél/ Tel: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com
Luxembourg/ Luxemburg Merck Sharp & Dohme B. V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел.: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck. com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck. com
Ä eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck. com
Malta A. M. Mangion Ltd.
Tel: +356 21 442010 medinfo_mt@merck. com
89 Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck. com
Nederland Merck Sharp & Dohme B. V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck. com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd. de
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd. no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÃ Tel.: +372 613 9750 msdeesti@merck. com
Ãsterreich Merck Sharp & Dohme G. m. b. H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck. com
Eλλάδα BIANEΠΠ.ΠΤηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex. gr
Polska MSD Polska Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck. com
España Merck Sharp & Dohme de España, S. A.
Tel: +34 91 321 06 00 Emend@msd. es
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck. com
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france. com
România Merck Sharp & Dohme Romania S. R. L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck. com
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck. com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d. o. o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck. com
Ãsland Icepharma hf.
Simi: +354 540 8000 ISmail@merck. com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck. com
Î talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S. p. A.
Tel: +39 06 361911 doccen@merck. com
Suomi/ Finland MSD Finland Oy Puh/ Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd. fi
ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck. com
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck. com
Latvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ.
Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck. com
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck. com
90 Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ.
Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
91 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
EMEND 125 mg harde capsules EMEND 80 mg harde capsules aprepitant
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is EMEND en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat moet u weten voordat u EMEND gebruikt 3.
Hoe wordt EMEND gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u EMEND 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EMEND EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
EMEND wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen om misselijkheid en braken als gevolg van een chemokuur (behandeling tegen kanker) te voorkomen.
EMEND is een neurokinine 1 (NK1)- receptorantagonist.
Het stopt een stof in het lichaam (substantie P) dat zich kan binden aan NK1- receptoren.
Als substantie P zich aan deze receptoren hecht, veroorzaakt het misselijkheid en braken.
Door het blokkeren van de receptoren, voorkomt EMEND misselijkheid en braken die vaak als een complicatie gedurende en na een chemokuur optreden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EMEND GEBRUIKT
Neem EMEND niet in ⢠als u allergisch bent voor aprepitant of voor één van de andere bestanddelen van EMEND
⢠met geneesmiddelen met pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen), terfenadine en astemizol (gebruikt voor hooikoorts en andere allergische aandoeningen), cisapride (gebruikt voor de behandeling van stoornissen aan de spierbewegingen in het spijsverteringskanaal).
Als u deze geneesmiddelen gebruikt moet u dat uw arts melden, omdat uw behandeling dan moet worden aangepast voordat u met EMEND begint.
Wees extra voorzichtig met EMEND ⢠als u een leverziekte heeft
EMEND is niet bestemd voor kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar.
Gebruik andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
EMEND kan invloed hebben op andere geneesmiddelen zowel tijdens als na behandeling met EMEND.
Er zijn enkele geneesmiddelen die niet samen met EMEND mogen worden gebruikt of
92 waarvan de dosering moet worden aangepast (zie ook Gebruik EMEND niet:).
Als u al vele andere medicijnen slikt, moet EMEND voorzichtig worden gebruikt.
Inname van EMEND met voedsel en drank EMEND kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding U mag EMEND niet tijdens de zwangerschap gebruiken tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, is het belangrijk dat u dat aan uw arts meldt voordat u EMEND gebruikt.
Mogelijk werkt de anticonceptiepilniet voldoende; tijdens behandeling met EMEND en tot 2 maanden na gebruik van EMEND moet een andere vorm van anticonceptie worden toegepast.
Het is onbekend of EMEND bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden, daarom wordt tijdens behandeling met EMEND het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, is het belangrijk dat u dat uw arts meldt voordat u EMEND gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er moet rekening mee gehouden worden dat sommige mensen zich duizelig en slaperig voelen na het gebruik van EMEND.
Als u zich duizelig of slaperig voelt na het gebruik van EMEND, ga dan niet autorijden of machines bedienen (zie MOGELIJKE BIJWERKINGEN).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van EMEND EMEND bevat sucrose.
Als u van uw arts te horen heeft gekregen dat u bepaalde suikers niet verdraagt, moet u met uw arts contact opnemen voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT EMEND GEBRUIKT
Volg bij gebruik van EMEND nauwgezet de instructies van uw arts.
De aanbevolen orale dosering van EMEND is één capsule 125 mg, één uur voor u met uw chemokuur begint op dag 1 en één capsule 80 mg â s ochtends op de twee dagen na uw chemokuur.
Uw arts kan op dag 1 van de behandeling EMEND (125 mg) vervangen door fosaprepitant 115 mg (dat in het lichaam omgezet wordt in aprepitant).
Fosaprepitant wordt 30 minuten voor de chemokuur als een infuus in de ader gegeven.
U moet op de twee dagen na uw chemokuur nog steeds 's morgens een EMEND capsule van 80 mg innemen.
EMEND moet in zijn geheel worden doorgeslikt met wat vloeistof.
Wat moet u doen als u meer van EMEND heeft gebruikt dan u zou mogen Gebruik niet meer capsules dan uw arts aangeeft.
Als u te veel capsules inneemt, neem dan direct contact op met uw arts.
Wat moet u doen wanneer u bent vergeten EMEND te gebruiken Als u een dosis heeft overgeslagen, vraag uw arts dan om advies.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
93 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan EMEND bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De mate van voorkomen van mogelijke bijwerkingen die hieronder worden opgenoemd, is gedefineerd als volgt: zeer vaak (komt bij meer dan 1 op de 10 patiënten voor) vaak (komt bij 1 tot 10 op de 100 patiënten voor) soms (komt bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten voor) zelden (komt bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten voor) zeer zelden (komt bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voor) niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Vaak voorkomende bijwerkingen: boeren, verstopping, diarree, duizeligheid, zwakte, vermoeidheid, hoofdpijn, de hik, slechte spijsvertering, verlies van eetlust, en hogere concentratie leverenzymen.
Soms voorkomende bijwerkingen: abnormaal dromen, acne, angst, bacteriële infectie, opgeblazen gevoel, bloed in de urine, pijn op de borst, hoest, moeilijk denken, niet meer kunnen oriënteren, droge mond, afscheiding uit de ogen en jeuk, verhoogd gevoel van welzijn (euforie), buitensporig zweten, buitensporige dorst, koorts met hogere kans op infectie, schimmelinfectie, zuurbranden, hoge concentratie suiker in het bloed, opvliegers, pijnlijk of moeilijk plassen, ontsteking van de dunne en dikke darm, jeuk, lage concentratie kalium in het bloed, minder rode bloedcellen, slijm achterin de keel, spierkramp of â pijn, misselijkheid, olieachtige huid, winden laten, bloed in de urine, uitslag, roodheid in het gezicht, oorsuizen, gevoeligheid voor licht, hevige verstopping, langzame hartslag, niezen, keelpijn, zweertjes in de mond, zweertjes op de huid, maagpijn, maagzweer, zwelling, abnormale smaak, keelirritatie, braken en gewichtstoename of -verlies.
Er zijn incidentele meldingen van:
Stevens-Johnson syndroom (een zelden voorkomende hevigereactie van de huid), angio-oedeem (zwelling van het gezicht, lippen, mond, tong of keel, wat moeilijkheden bij het slikken of ademhalen kan geven) ernstige verstopping, onjuiste werking van de darmen (subileus) en urticaria (netelroos).
Sinds het op de markt zijn, zijn de volgende bijwerkingen gemeld (mate van voorkomen niet bekend): allergische reacties, die ernstig kunnen zijn en gepaard kunnen gaan met netelroos, uitslag, jeuk en moeilijkheden met ademhalen en slikken.
Als u een allergische reactie heeft, stop dan met het gebruik van EMEND en raadpleeg meteen uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter worden vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EMEND
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik EMEND niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Haal de capsule pas uit de blister als u deze gaat innemen.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu..
94 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat EMEND
- Het werkzame bestanddeel is aprepitant.
Elke harde capsule 125 mg bevat 125 mg aprepitant.
Elke harde capsule 80 mg bevat 80 mg aprepitant.
- De andere bestanddelen zijn: sucrose, microkristallijne cellulose (E 460),
hydroxypropylcellulose (E 463), natriumlaurylsulfaat, gelatine, titaandioxide (E 171), schellak, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E 172).
De harde capsule 125 mg bevat ook rood ijzeroxide (E 172) en geel ijzeroxide (E 172).
Het omhulsel van de capsule kan ook natriumlaurylsulfaat en watervrij colloïdaal silicium bevatten.
Hoe ziet EMEND er uit en wat is de inhoud van de verpakking De harde capsule 125 mg is ondoorschijnend, wit/ roze met â 462â en â 125 mgâ radiaal opgedrukt met zwarte inkt.
De harde capsule 80 mg is ondoorschijnend, wit â 461â en â 80 mgâ radiaal opgedrukt met zwarte inkt.
EMEND 125 mg en 80 mg harde capsules worden in de volgende verpakkingsgroottes geleverd: ⢠Verpakking voor drie dagen met een capsule 125 mg en twee capsules 80 mg
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon UK - Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Sharp & Dohme BV Waarderweg 39, Postbus 581 2003 PC Haarlem Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/ België/ Belgien Merck Sharp & Dohme B. V.
Succursale belge/ Belgisch bijhuis Tél/ Tel: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com
Luxembourg/ Luxemburg Merck Sharp & Dohme B. V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел.: +359 2 819 3740 info-msdbg@merck. com
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck. com
Ä eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck. com
Malta A. M. Mangion Ltd.
Tel: +356 21 442010 medinfo_mt@merck. com
95 Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck. com
Nederland Merck Sharp & Dohme B. V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck. com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Infocenter@msd. de
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd. no
Eesti Merck Sharp & Dohme OÃ Tel.: +372 613 9750 msdeesti@merck. com
Ãsterreich Merck Sharp & Dohme G. m. b. H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck. com
Eλλάδα BIANEΠΠ.ΠΤηλ: +3 0210 80091 11 Mailbox@vianex. gr
Polska MSD Polska Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck. com
España Merck Sharp & Dohme de España, S. A.
Tel: +34 91 321 06 00 Emend@msd. es
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 informacao_doente@merck. com
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 contact@msd-france. com
România Merck Sharp & Dohme Romania S. R. L.
Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck. com
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck. com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d. o. o.
Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck. com
Ãsland Icepharma hf.
Simi: +354 540 8000 ISmail@merck. com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck. com
Î talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S. p. A.
Tel: +39 06 361911 doccen@merck. com
Suomi/ Finland MSD Finland Oy Puh/ Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd. fi
ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 info_cyprus@merck. com
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck. com
Latvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ.
Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck. com
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medinfo_uk@merck. com
96 Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ.
Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
97
| human medication | emend |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/554
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EMSELEX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is EMSELEX?
EMSELEX zijn witte (7,5 mg) of licht perzikkleurige (15 mg) ronde tabletten met verlengde afgifte die de werkzame stof darifenacine bevatten (verlengde afgifte betekent dat darifenacine langzaam, gedurende verscheidene uren, uit de tablet wordt afgegeven).
Wanneer wordt EMSELEX voorgeschreven?
EMSELEX wordt voorgeschreven aan volwassen patiënten met het overactieve blaassyndroom ter behandeling van aandrangs- of urge-incontinentie (plotseling gebrek aan controle over het urineren), verhoogde urinaire frequentie (behoefte om vaak te urineren) en aandrang (plotselinge aandrang om te plassen), waarmee dit syndroom gepaard gaat.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt EMSELEX gebruikt?
De aanbevolen startdosering is 7,5 mg per dag.
Voor patiënten die een grotere symptoomverlichting nodig hebben, mag de dosering worden verhoogd tot 15 mg per dag.
De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen, en moeten in hun geheel doorgeslikt worden met wat vloeistof.
Ze mogen niet worden gekauwd, verdeeld of geplet.
Hoe werkt EMSELEX?
De werkzame stof in EMSELEX, darifenacine, is een anticholinergicum.
Het blokkeert een receptor in het lichaam, de muscarine-M3-receptor, en in de blaas, als gevolg waarvan de spieren die de urine uit de blaas duwen, ontspannen.
Dit leidt tot meer blaascapaciteit, tot veranderingen in de wijze van contractie (samentrekking) van de blaas en tot minder blaascontracties.
Dit helpt EMSELEX om ongewenst urineren te voorkomen.
Hoe is EMSELEX onderzocht?
EMSELEX werd onderzocht in vier grote studies bij een totaal van 2.078 mannelijke en vrouwelijke patiënten met symptomen van een overactieve blaas.
EMSELEX werd toegediend in verschillende doses (van 3,75 mg tot 30 mg daags) en vergeleken met placebo (schijnbehandeling) of met tolterodine (een ander geneesmiddel dat voor deze aandoening wordt gebruikt).
De voornaamste maatstaf was het effect van de behandeling op het aantal incontinentie-episodes per week.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int  EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Welke voordelen bleek EMSELEX tijdens de studies te hebben?
Bij combinatie van de vier studies was EMSELEX werkzamer dan placebo wat betreft vermindering van het aantal incontinentie-episodes.
Patiënten die EMSELEX 7,5 mg of 15 mg kregen toegediend, hadden respectievelijk 10,6 (68%) of 12,5 (77%) minder incontinentie-episodes per week, terwijl patiënten die een placebo kregen 7 of 7,5 (54 of 58%) minder episodes per week hadden.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van EMSELEX in?
De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) zijn een droge mond en constipatie.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van bijwerkingen die in verband met EMSELEX werden gemeld.
EMSELEX mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor darifenacine of één van de andere bestanddelen en aan patiënten met: ⢠Urineretentie (moeilijk kunnen plassen) ⢠Gastrische retentie (wanneer de maag zich niet goed leegmaakt) ⢠Ongecontroleerd nauwe-hoek glaucoom (verhoogde druk in het oog, zelfs met behandeling) ⢠Myasthenia gravis (een zenuwziekte die spierzwakte veroorzaakt) ⢠Ernstige leverinsufficiëntie (ernstige leverziekte). ⢠Ernstige colitis ulcerosa (ernstige ontsteking van de dikke darm die zweren en bloedingen veroorzaakt) ⢠Toxisch megacolon (een zeer ernstige complicatie van colitis - zie boven).
EMSELEX mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen zoals cyclosporine (bij patiënten die een transplantatie ondergaan hebben), verapamil (een geneesmiddel voor het hart), proteaseremmers (geneesmiddelen zoals ritonavir, die gebruikt worden voor AIDS-patiënten) of ketoconazole en itraconazole (die gebruikt worden voor de behandeling van schimmelinfecties).
Waarom is EMSELEX goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat EMSELEX een soortgelijke werkzaamheid vertoonde als andere anticholinergica die gebruikt worden voor het overactieve blaassyndroom.
Het besloot dat de voordelen van EMSELEX groter waren dan de risicoâ s voor de symptomatische behandeling van aandrangsincontinentie en/of een verhoogde urinaire frequentie en aandrang zoals kan optreden bij patiënten met het overactieve blaassyndroom.
Het bracht een positief advies uit voor de goedkeuring van het in de handel brengen van EMSELEX.
Overige inlichtingen over EMSELEX:
De Europese Commissie heeft op 22 oktober 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van EMSELEX verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor EMSELEX.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in maart 2006.
 EMEA 2006
2/2
EU-nummer EU/1/04/294/001
Fantasienaam Emselex
Sterkte 7,5 mg
Farmaceutische vorm Tablet met verlengde afgifte
Toedieningsweg Oraal gebruik
Verpakking Blisterverpakking (PVC/CTFE/ALU)
Verpakkings-grootte 7 tabletten
EU/1/04/294/002
Emselex
7,5 mg
Tablet met verlengde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/CTFE/ALU)
14 tabletten
EU/1/04/294/003
Emselex
7,5 mg
Tablet met verlengde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/CTFE/ALU)
28 tabletten
EU/1/04/294/004
Emselex
7,5 mg
Tablet met verlengde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/CTFE/ALU)
49 tabletten
EU/1/04/294/005
Emselex
7,5 mg
Tablet met verlengde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/CTFE/ALU)
56 tabletten
EU/1/04/294/006
Emselex
7,5 mg
Tablet met verlengde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/CTFE/ALU)
98 tabletten
EU/1/04/294/007
Emselex
15 mg
Tablet met verlengde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/CTFE/ALU)
7 tabletten
EU/1/04/294/008
Emselex
15 mg
Tablet met verlengde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/CTFE/ALU)
14 tabletten
EU/1/04/294/009
Emselex
15 mg
Tablet met verlengde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/CTFE/ALU)
28 tabletten
EU/1/04/294/010
Emselex
15 mg
Tablet met verlengde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/CTFE/ALU)
49 tabletten
EU/1/04/294/011
Emselex
15 mg
Tablet met verlengde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/CTFE/ALU)
56 tabletten
EU/1/04/294/012
Emselex
15 mg
Tablet met verlengde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/CTFE/ALU)
98 tabletten
EU/1/04/294/013
Emselex
7,5 mg
Tablet met verlengde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/CTFE/ALU)
14x10 tabletten (multi-verpakking)
EU/1/04/294/014
Emselex
15 mg
Tablet met verlengde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/CTFE/ALU)
14x10 tabletten (multi-verpakking)
EU/1/04/294/015
Emselex
7,5 mg
Tablet met verlengde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/ALU)
7 tabletten
EU/1/04/294/016
Emselex
7,5 mg
Tablet met verlengde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/ALU)
14 tabletten
EU/1/04/294/017
Emselex
7,5 mg
Tablet met verlengde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/ALU)
28 tabletten
EU/1/04/294/018
Emselex
7,5 mg
Tablet met verlengde afgifte
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/ALU)
49 tabletten
1/2 EU/1/04/294/019
Emselex
7,5 mg
Tablet met verlengde afgifte Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/ALU)
56 tabletten
EU/1/04/294/020
Emselex
7,5 mg
Tablet met verlengde afgifte Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/ALU)
98 tabletten
EU/1/04/294/021
Emselex
15 mg
Tablet met verlengde afgifte Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/ALU)
7 tabletten
EU/1/04/294/022
Emselex
15 mg
Tablet met verlengde afgifte Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/ALU)
14 tabletten
EU/1/04/294/023
Emselex
15 mg
Tablet met verlengde afgifte Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/ALU)
28 tabletten
EU/1/04/294/024
Emselex
15 mg
Tablet met verlengde afgifte Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/ALU)
49 tabletten
EU/1/04/294/025
Emselex
15 mg
Tablet met verlengde afgifte Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/ALU)
56 tabletten
EU/1/04/294/026
Emselex
15 mg
Tablet met verlengde afgifte Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/ALU)
98 tabletten
EU/1/04/294/027
Emselex
7,5 mg
Tablet met verlengde afgifte Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/ALU)
14x10 tabletten (multi- verpakking)
EU/1/04/294/028
Emselex
15 mg
Tablet met verlengde afgifte Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/ALU)
14x10 tabletten (multi- verpakking)
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emselex 7,5 mg tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 7,5 mg darifenacine (als hydrobromide)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten met verlengde afgifte
Witte, ronde, convexe tablet, met â DFâ aan één zijde en â 7.5â aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van aandrang (urge) incontinentie en/of toegenomen mictiefrequentie en verhoogde aandrang zoals kan optreden bij patiënten met overactieve blaas syndroom.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Volwassenen (⥠18 jaar) De aanbevolen startdosering is 7,5 mg per dag.
2 Weken na het starten van de behandeling dienen patiënten opnieuw geëvalueerd te worden.
Voor deze patiënten die een grotere symptoomverlichting nodig hebben, mag de dosering worden verhoogd tot 15 mg per dag, afhankelijk van de individuele respons.
Emselex dient eenmaal per dag ingenomen te worden met vloeistof.
De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden genomen, en moeten in hun geheel doorgeslikt worden, niet gekauwd, verdeeld of geplet.
Oudere patiënten (⥠65 jaar) De aanbevolen startdosering voor de oudere patiënten is 7,5 mg per dag.
2 Weken na starten van de behandeling dienen patiënten opnieuw geëvalueerd te worden voor werkzaamheid en veiligheid.
Voor die patiënten die een aanvaardbaar tolerantieprofiel hebben maar een grotere symptoomverlichting nodig hebben, mag de dosering worden verhoogd tot 15 mg per dag, afhankelijk van de individuele respons (zie rubriek 5.2).
Kinderen Emselex wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Gebruik bij nierinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosering nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Niettemin is voorzichtigheid geboden wanneer deze populatie wordt behandeld (zie rubriek 5.2).
2 Gebruik bij leverinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosering nodig bij patiënten met milde leverinsufficiëntie (Child Pugh A).
Niettemin is er een risico op verhoogde blootstelling in deze populatie (zie rubriek 5.2).
Bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child Pugh B), mogen patiënten alleen behandeld worden indien de voordelen opwegen tegen de risicoâ s, en de dosering moet beperkt worden tot 7,5 mg per dag (zie rubriek 5.2).
Patiënten die gelijktijdig behandeld worden met stoffen die krachtige CYPD6-remmers of matige CYP3A4-remmers zijn Bij patiënten die stoffen krijgen die krachtige CYPD6-remmers zijn zoals paroxetine, terbinafine, kinidine en cimetidine, dient de behandeling te starten met de 7,5 mg dosering.
De dosering mag getitreerd worden tot 15 mg per dag om een verbeterde klinische respons te krijgen mits de dosis goed verdragen wordt.
Niettemin is voorzichtigheid geboden.
Bij patiënten die stoffen krijgen die matige CYP3A4-remmers zijn zoals fluconazol, grapefruitsap/pompelmoessap en erytromycine, is de aanbevolen startdosering 7,5 mg per dag.
De dosering mag getitreerd worden tot 15 mg per dag om een verbeterde klinische respons te krijgen mits de dosis goed verdragen wordt.
Niettemin is voorzichtigheid geboden.
4.3 Contra-indicaties
Emselex is gecontraÏ ndiceerd bij patiënten met:
- Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Urineretentie.
- Gastrische retentie.
- Ongecontroleerd nauwe kamerhoek glaucoom.
- Myasthenia gravis.
- Ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh C).
- Ernstige colitis ulcerosa.
- Toxisch megacolon.
- Gelijktijdige behandeling met krachtige CYP3A4-remmers (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Emselex dient met voorzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met autonome neuropathie, hiatus hernia, klinisch significante obstructie van de blaaslediging, risico voor urineretentie, ernstige constipatie of gastrointestinale obstructie, zoals stenose van de pylorus.
Emselex dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten behandeld voor nauwe kamerhoek glaucoom (zie rubriek 4.3).
Andere oorzaken van frequente mictie (hartfalen of nieraandoeningen) dienen onderzocht te worden alvorens te behandelen met Emselex.
In het geval van een infectie van de urinewegen, dient een geschikte antibacteriële behandeling te worden gestart.
Emselex dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met risico op verminderde gastro- intestinale motiliteit, gastro-oesofageale reflux en/of die tegelijkertijd geneesmiddelen nemen (zoals orale bisfosfonaten) die oesofagitis kunnen veroorzaken of verergeren.
De veiligheid en werkzaamheid werden bij patiënten met een neurogene oorzaak voor detrusor overactiviteit nog niet vastgesteld.
3 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op darifenacine Het darifenacine metabolisme wordt voornamelijk gemedieerd door de cytochroom P450 enzymen CYP2D6 en CYP3A4.
Daarom kunnen remmers van deze enzymen de blootstelling aan darifenacine verhogen.
CYPD6-remmers Bij patiënten die stoffen krijgen die krachtige CYPD6-remmers zijn (bijv. paroxetine, terbinafine, cimetidine en kinidine) dient de behandeling te starten met een dosering van 7,5 mg.
De dosering mag getitreerd worden tot 15 mg per dag om een verbeterde klinische respons te krijgen mits de dosis goed verdragen wordt.
Gelijktijdige toediening met krachtige CYPD6-remmers resulteert in een verhoogde blootstelling (bijv. van 33% met 20 mg paroxetine bij de 30 mg dosering van darifenacine).
CYP3A4-remmers Darifenacine mag niet tegelijkertijd met krachtige CYP3A4-remmers gebruikt worden (zie rubriek 4.3) zoals proteaseremmers (bijv. ritonavir), ketoconazol en itraconazol.
Krachtige P- glycoproteïneremmers zoals ciclosporine en verapamil dienen ook te worden vermeden.
Gelijktijdige toediening van darifenacine 7,5 mg met de krachtige CYP3A4-remmer ketoconazol 400 mg resulteerde in een 5-voudige toename van de darifenacine AUC bij steady-state.
Bij personen die trage metaboliseerders zijn, nam de darifenacine blootstelling ongeveer 10 keer toe.
Omwille van een grotere bijdrage van CYP3A4 na hogere darifenacine doseringen, verwacht men dat de grootte van het effect nog meer uitgesproken zal zijn wanneer ketoconazol wordt gecombineerd met darifenacine 15 mg.
De aanbevolen startdosering van darifenacine dient 7,5 mg per dag te zijn wanneer het tegelijkertijd wordt toegediend met matige CYP3A4-remmers zoals erytromycine, claritromycine, telitromycine, fluconazol en grapefruitsap/pompelmoessap.
De dosering mag getitreerd worden tot 15 mg per dag om een verbeterde klinische respons te krijgen mits de dosis goed verdragen wordt.
De darifenacine AUC24 en Cmax voor de dosering van 30 mg éénmaal per dag bij personen die snelle metaboliseerders zijn, waren 95% en 128% hoger wanneer erytromycine (matige CYP3A4-remmer) samen met darifenacine werd toegediend, dan wanneer darifenacine alleen werd ingenomen.
Enzyminductoren Stoffen die inductoren zijn van CYP3A4 zoals rifampicine, carbamazepine, barbituraten en Sint- Janskruid (Hypericum perforatum) zullen waarschijnlijk de plasmaconcentraties van darifenacine verminderen.
Effecten van darifenacine op andere geneesmiddelen CYP2D6-substraten Darifenacine is een matige remmer van het CYP2D6 enzym.
Voorzichtigheid is geboden wanneer darifenacine tegelijkertijd wordt toegediend met geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 en die een nauw therapeutisch venster hebben, zoals flecaïnide, thioridazine, of tricyclische antidepressiva zoals imipramine.
De effecten van darifenacine op het metabolisme van CYP2D6-substraten zijn voornamelijk klinisch relevant voor CYP2D6-substraten waarvan de dosis individueel getitreerd wordt.
CYP3A4-substraten Darifenacine behandeling resulteerde in een bescheiden toename van de blootstelling van het CYP3A4-substraat midazolam.
Voor de interactie met midazolam ontbreekt klinische relevantie maar het is indicatief voor een lichte CYP3A4 remming door darifenacine.
Warfarine De standaard therapeutische monitoring van de protrombinetijd voor warfarine moet worden voortgezet.
Het effect van warfarine op de protrombinetijd veranderde niet wanneer tegelijkertijd darifenacine werd toegediend.
4 Digoxine De standaard therapeutische geneesmiddelenmonitoring voor digoxine moet worden uitgevoerd bij het starten en beëindigen van een behandeling met darifenacine alsook bij het veranderen van de darifenacine dosering.
Darifenacine 30 mg eenmaal per dag (twee keer groter dan de aanbevolen dagelijkse dosis), tegelijkertijd toegediend met digoxine bij steady-state, resulteerde in een kleine toename in de digoxine blootstelling (AUC:16% en Cmax:20%).
De toename van de digoxine blootstelling kan veroorzaakt zijn door competitie tussen darifenacine en digoxine voor P- glycoproteïne.
Andere transporter-gerelateerde interacties kunnen niet worden uitgesloten.
Antimuscarine geneesmiddelen Zoals met elk ander antimuscarine geneesmiddel kan gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die antimuscarine eigenschappen bezitten, zoals oxybutynine, tolterodine en flavoxaat resulteren in meer uitgesproken therapeutische en neveneffecten.
De versterking van anticholinerge effecten met anti- parkinson geneesmiddelen en tricyclische antidepressiva kan ook optreden wanneer antimuscarine geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt met zulke geneesmiddelen.
Niettemin werden geen studies uitgevoerd met betrekking tot de interactie met anti-parkinson geneesmiddelen en tricyclische antidepressiva.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen studies van darifenacine bij zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben toxiciteit aangetoond ter hoogte van de bevalling, de peri- en postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Emselex is niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding Darifenacine wordt uitgescheiden in de melk van ratten.
Het is niet bekend of darifenacine in humane melk wordt uitgescheiden en daarom is voorzichtigheid geboden voordat Emselex wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Emselex op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Zoals met andere antimuscarine geneesmiddelen, kan Emselex effecten zoals duizeligheid en wazig zicht, slaperigheid en slapeloosheid veroorzaken.
Patiënten die deze bijwerkingen ondervinden, zouden niet moeten rijden of machines gebruiken.
Voor Emselex werden deze bijwerkingen soms gerapporteerd.
4.8 Bijwerkingen
In overeenstemming met met het farmacologisch profiel waren de meest gerapporteerde ongewenste effecten droge mond (respectievelijk 20,2% en 35% voor de 7,5 mg en 15 mg dosis, 18,7% na flexibele dosis titratie, en 8% - 9% voor placebo) en constipatie (respectievelijk 14,8% en 21% voor de 7,5 mg en 15 mg dosis, en 20,9% na flexibele dosis titratie, en 5,4% - 7,9% voor placebo).
Anticholinerge effecten zijn over het algemeen dosisafhankelijk.
Nochtans waren de stopzettingspercentages bij patiënten omwille van deze ongewenste effecten laag (droge mond: respectievelijk 0% en 0,9% en constipatie:
0,6% - 2,2% voor darifenacine, afhankelijk van de dosis, en respectievelijk 0% en 0,3% voor placebo, voor droge mond en constipatie).
5 Tabel 1:
Ongewenste reacties met Emselex 7,5 mg en 15 mg tabletten met verlengde afgifte
Frequentie schatting: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1.000 tot < 1/100), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Infecties en parasitaire aandoeningen Soms Urineweginfecties Psychische stoornissen Soms Slapeloosheid, abnormaal denken Zenuwstelselaandoeningen Vaak Hoofdpijn Soms Duizeligheid, dysgeusie, slaperigheid Oogaandoeningen Vaak Droge ogen Soms Visuele verstoring, waaronder wazig zicht Bloedvataandoeningen Soms Hypertensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms Dyspneu, hoest, rhinitis Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak Soms Huid- en onderhuidaandoeningen
Constipatie, droge mond Abdominale pijn, nausea, dyspepsie Flatulentie, diarree, mondulceratie
Soms Niet bekend Nier- en urinewegaandoeningen
Huiduitslag, droge huid, pruritus, hyperhidrose Angio-oedeem
Soms Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Urineretentie, urinewegaandoening, blaaspijn
Soms
Erectiele dysfunctie, vaginitis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms Perifeer oedeem, asthenie, gelaatsoedeem, oedeem Onderzoeken Soms Verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd alanineaminotransferase Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Letsels
In de pivotale klinische studies met doses van Emselex 7,5 mg en 15 mg werden ongewenste effecten waargenomen zoals in de tabel hierboven weergegeven.
De meeste van de ongewenste effecten waren mild of matig van intensiteit en leidden niet tot stopzetten in het merendeel van de patiënten.
De behandeling met Emselex kan symptomen geassocieerd met galblaas ziekte maskeren.
Niettemin was er geen verband tussen het optreden van bijwerkingen met betrekking tot de gal bij patiënten behandeld met darifenacine en toenemende leeftijd.
De incidentie van ongewenste effecten met de doses van Emselex 7,5 mg en 15 mg nam af tijdens de behandelingsperiode tot 6 maanden.
Een vergelijkbare trend werd ook waargenomen voor de stopzettingspercentage.
6 Postmarketing ervaring De volgende gevallen werden gemeld in samenhang met het gebruik van darifenacine uit wereldwijde postmarketing ervaring: gegeneraliseerde hypersensitiviteitsreacties, waaronder angio-oedeem.
Omdat deze spontaan gemelde gevallen komen uit wereldwijde postmarketing ervaring, kan de frequentie van de gevallen niet bepaald worden met de beschikbare gegevens.
4.9 Overdosering
In klinische studies werd Emselex toegediend aan doseringen tot 75 mg (vijf keer de maximale therapeutische dosering).
De meest gerapporteerde ongewenste effecten waren droge mond, constipatie, hoofdpijn, dyspepsie en droge neus.
Nochtans kan overdosering met darifenacine mogelijk leiden tot ernstige anticholinerge effecten die op gepaste wijze behandeld moeten worden.
De behandeling moet gericht zijn op het omkeren van de anticholinerge symptomen onder zorgvuldig medisch toezicht.
Het gebruik van middelen zoals fysostigmine kan helpen in het omkeren van deze symptomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Urinaire antispasmodica, ATC-code:
G04B D10
Darifenacine is een selectieve muscarine M3 receptor antagonist (M3 SRA) in vitro.
De M3 receptor is het belangrijkste subtype dat de contracties controleert van de urineblaasspier.
Het is niet bekend of deze selectiviteit voor de M3 receptor zich vertaalt in enig klinisch voordeel bij het behandelen van symptomen van het overactieve blaas syndroom.
Cystometrische studies uitgevoerd met darifenacine bij patiënten met onvrijwillige blaascontracties toonden toegenomen blaascapaciteit, hogere volumedrempel voor onstabiele contracties en verminderde frequentie van onstabiele detrusor contracties.
De behandeling met Emselex, toegediend aan doses van 7,5 mg en 15 mg per dag, werd onderzocht in vier dubbelblinde, fase III, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studies bij mannelijke en vrouwelijke patiënten met symptomen van overactieve blaas.
Zoals blijkt uit tabel 2 hieronder, toonde een gepoolde analyse van 3 van de studies voor de behandeling met zowel Emselex 7,5 mg als 15 mg een statistisch significante verbetering van het primaire eindpunt, reductie in incontinentie episodes, versus placebo.
7 Tabel 2:
Gepoolde analyse van gegevens van drie fase III klinische studies waarin de vaste doses van 7.5 mg en 15 mg Emselex werden onderzocht
Dosis
N
Incontinentie episodes per week
95% CI
P
Basislijn
Week 12
Verandering
Verschillen
waarde2
(mediaan) (mediaan)
t.o.v.
versus
basislijn
placebo1
(mediaan)
(mediaan)
Emselex 7,5 mg éénmaal/dag
335
16,0
4,9
-8,8 (-68%)
-2,0
(-3,6, -0,7)
0,004
Placebo
271
16,6
7,9
-7,0 (-54%)
--
--
--
Emselex 15 mg éénmaal/dag
330
16,9
4,1
-10,6 (-77%)
-3,2
(-4,5, -2,0)
< 0,001
Placebo 1
384
16,6
6,4
-7,5 (-58%)
--
--
--
Hodges Lehmann schatting: mediaan verschil versus placebo in verandering t.o.v. basislijn 2 Gestratificeerde Wilcoxon test voor verschil versus placebo.
Emselex 7,5 mg en 15 mg doses verminderden significant de ernst van en het aantal episodes van verhoogde aandrang en het aantal micties, terwijl het gemiddelde uitgescheiden volume significant toenam, versus de basislijn.
Emselex 7,5 mg en 15 mg werden geassocieerd met statistisch significante verbeteringen versus placebo wat betreft sommige aspecten van kwaliteit van leven, gemeten met behulp van de â Kings Health Questionnaireâ, waaronder invloed van incontinentie, rollen beperkingen, sociale beperkingen en maatregelen met betrekking tot de ernst
Tussen mannen en vrouwen was het percentage mediane reductie van het aantal incontinentie episodes per week versus de basislijn vergelijkbaar voor beide doseringen van 7,5 mg en 15 mg.
De waargenomen verschillen versus placebo voor mannen in termen van percentage en absolute reducties in incontinentie episodes waren kleiner dan voor vrouwen.
De effecten van een behandeling met 15 mg en 75 mg darifenacine op het QT/QTc interval werd bestudeerd in een studie bij 179 gezonde volwassenen (44% mannen:
56% vrouwen) van 18 tot 65 jaar oud, gedurende 6 dagen (tot steady-state).
Therapeutische en supra-therapeutische doses van darifenacine resulteerden niet in een toename in QT/QTc interval verlenging t.o.v. de basislijn versus placebo bij de maximale darifenacine blootstelling.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Darifenacine wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en CYP2D6.
Omwille van genetische verschillen ontbreekt bij ongeveer 7% van de caucasische populatie het CYP2D6 enzym en worden zij trage metaboliseerders genoemd.
Een klein percentage van de populatie heeft verhoogde CYP2D6 enzymniveaus (ultra snelle metaboliseerders).
De onderstaande informatie is van toepassing op personen die een normale CYP2D6 activiteit hebben (snelle metaboliseerders), tenzij anders vermeld.
Absorptie Omwille van een belangrijk first-pass metabolisme heeft darifenacine een biologische beschikbaarheid van ongeveer 15% en 19% na dagelijkse doses van 7,5 mg en 15 mg bij steady-state.
Maximale plasmawaarden worden bereikt ongeveer 7 uur na toediening van de tabletten met verlengde afgifte en steady-state plasmawaarden worden bereikt rond de zesde dag van gebruik.
Bij steady-state zijn de piek-dal fluctuaties (PTF) in darifenacine concentraties klein (PTF:
0,87 voor 7,5 mg en 0,76 voor 15 mg), waardoor de therapeutische plasmawaarden behouden blijven over het doseringsinterval.
Voedsel had geen invloed op de darifenacine farmacokinetiek bij toediening van meervoudige doses van de tabletten met verlengde afgifte.
8 Distributie Darifenacine is een lipofiele base en wordt voor 98% gebonden aan plasmaproteïnen (voornamelijk aan alfa-1-glycoproteïnezuur).
Het verdelingsvolume bij steady-state (VSS) wordt geschat op 163 liter.
Metabolisme Darifenacine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever na orale toediening.
Darifenacine wordt beduidend gemetaboliseerd door cytochroom CYP3A4 en CYP2D6 in de lever en door CYP3A4 in de darmwand.
De drie voornaamste metabole routes zijn de volgende: monohydroxylering in de dihydrobenzofuraanring; opening van de dihydrobenzofuraanring en N-dealkylering van het pyrrolidine stikstof.
De initiële producten van de hydroxylerings- en N-dealkyleringsroutes zijn metabolieten die in belangrijke mate circuleren, maar geen enkele draagt op significante wijze bij tot de algemene klinische effecten van darifenacine.
De farmacokinetiek van darifenacine bij steady-state is ook dosisafhankelijk, omwille van verzadiging van het CYP2D6 enzym.
Het verdubbelen van de darifenacine dosis van 7,5 mg tot 15 mg resulteerde in een toename van de steady-state blootstelling met 150%.
Deze dosisafhankelijkheid wordt waarschijnlijk veroorzaakt door verzadiging van het CYP2D6 gekatalyseerde metabolisme, mogelijk samen met enige verzadiging van CYP3A4 gemedieerd metabolisme in de darmwand.
Excretie Na toediening van een orale dosis van 14C-darifenacine oplossing aan gezonde vrijwilligers, werd ongeveer 60% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en 40% in de feces.
Enkel een klein percentage van de uitgescheiden dosis was onveranderd darifenacine (3%).
De geschatte darifenacine klaring is 40 liter/uur.
De eliminatiehalfwaardetijd van darifenacine bij chronische dosering is ongeveer 13-19 uur.
Bijzondere patiëntenpopulatie Geslacht Een populatie farmacokinetische analyse van patiëntengegevens toonde aan dat de blootstelling aan darifenacine 23% lager was bij mannen dan bij vrouwen (zie rubriek 5.1).
Oudere patiënten Een populatie farmacokinetische analyse van patiëntengegevens gaf een trend weer dat de klaring vermindert met de leeftijd (19% per decade, gebaseerd op fase III populatie farmacokinetische analyse van patiënten van 60-89 jaar), zie rubriek 4.2.
Kinderen De farmacokinetiek van darifenacine is niet vastgesteld bij kinderen.
CYP2D6 trage metaboliseerders Het metabolisme van darifenacine in CYP2D6 trage metaboliseerders wordt voornamelijk gemedieerd door CYP3A4.
In één farmacokinetische studie was de steady-state blootstelling bij trage metaboliseerders 164% en 99% hoger tijdens behandeling met respectievelijk 7,5 mg en 15 mg éénmaal per dag.
Niettemin toonde een populatie farmacokinetische analyse van fase III gegevens dat gemiddeld de steady-state blootstelling 66% hoger is bij de trage dan bij de snelle metaboliseerders.
Er was een aanzienlijke overlap tussen de blootstellingsintervallen waargenomen in deze twee populaties (zie rubriek 4.2).
9 Nierinsufficiëntie Een kleine studie bij personen (n=24) met verschillende niveaus van nierinsufficiëntie (creatinineklaring tussen 10 ml/min en 136 ml/min) die 15 mg darifenacine eenmaal per dag kregen tot steady-state toonde geen verband tussen de nierfunctie en de darifenacineklaring (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie De farmacokinetiek van darifenacine werd bestudeerd bij personen met milde (Child Pugh A) of matige (Child Pugh B) insufficiëntie van de leverfunctie die 15 mg darifenacine eenmaal per dag kregen tot steady-state.
Milde leverinsufficiëntie had geen effect op de farmacokinetiek van darifenacine.
Echter, de eiwitbinding van darifenacine werd beïnvloed door matige leverinsufficiëntie.
De niet-gebonden darifenacine blootstelling werd geschat 4,7 keer hoger te zijn in personen met matige leverinsufficiëntie dan in personen met een normale leverfunctie(zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Dierproeven duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten op het vlak van vruchtbaarheid, zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling.
In peri -en postnatale studies bij ratten werden dystocia, toegenomen foetale sterfte in utero, en toxiciteit op postnatale ontwikkeling (pup lichaamsgewicht en ontwikkelingsmijlpalen) waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus die tot 11 keer hoger waren dan de verwachte klinische blootstelling.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Calciumwaterstoffosfaat, watervrij Hypromellose Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Polyethyleenglycol Hypromellose Titaandioxide (E171) Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Heldere PVC/CTFE/aluminium of PVC/PVDC/aluminium blisterverpakkingen in buitenverpakkingen met 7, 14, 28, 56 of 98 tabletten of als onderdeel van een multiverpakking van 10 dozen die elk 14 tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/294/001-006 EU/1/04/294/013 EU/1/04/294/015-020 EU/1/04/294/027
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
22.10.2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
11 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emselex 15 mg tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 15 mg darifenacine (als hydrobromide)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten met verlengde afgifte
Licht perzikkleurige ronde, convexe tablet met aan één zijde â DFâ en â 15â aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van aandrang (urge) incontinentie en/of toegenomen mictiefrequentie en verhoogde aandrang zoals kan optreden bij patiënten met overactieve blaas syndroom.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Volwassenen (⥠18 jaar) De aanbevolen startdosering is 7,5 mg per dag.
2 Weken na het starten van de behandeling dienen patiënten opnieuw geëvalueerd te worden.
Voor deze patiënten die een grotere symptoomverlichting nodig hebben, mag de dosering worden verhoogd tot 15 mg per dag, afhankelijk van de individuele respons.
Emselex dient eenmaal per dag ingenomen te worden met vloeistof.
De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden genomen, en moeten in hun geheel doorgeslikt worden, niet gekauwd, verdeeld of geplet.
Oudere patiënten (⥠65 jaar) De aanbevolen startdosering voor de oudere patiënten is 7,5 mg per dag.
2 Weken na starten van de behandeling dienen patiënten opnieuw geëvalueerd te worden voor werkzaamheid en veiligheid.
Voor die patiënten die een aanvaardbaar tolerantieprofiel hebben maar een grotere symptoomverlichting nodig hebben, mag de dosering worden verhoogd tot 15 mg per dag, afhankelijk van de individuele respons (zie rubriek 5.2).
Kinderen Emselex wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Gebruik bij nierinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosering nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Niettemin is voorzichtigheid geboden wanneer deze populatie wordt behandeld (zie rubriek 5.2).
12 Gebruik bij leverinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosering nodig bij patiënten met milde leverinsufficiëntie (Child Pugh A).
Niettemin is er een risico op verhoogde blootstelling in deze populatie (zie rubriek 5.2).
Bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child Pugh B), mogen patiënten alleen behandeld worden indien de voordelen opwegen tegen de risicoâ s, en de dosering moet beperkt worden tot 7,5 mg per dag (zie rubriek 5.2).
Patiënten die gelijktijdig behandeld worden met stoffen die krachtige CYPD6-remmers of matige CYP3A4-remmers zijn Bij patiënten die stoffen krijgen die krachtige CYPD6-remmers zijn zoals paroxetine, terbinafine, kinidine en cimetidine, dient de behandeling te starten met de 7,5 mg dosering.
De dosering mag getitreerd worden tot 15 mg per dag om een verbeterde klinische respons te krijgen mits de dosis goed verdragen wordt.
Niettemin is voorzichtigheid geboden.
Bij patiënten die stoffen krijgen die matige CYP3A4-remmers zijn zoals fluconazol, grapefruitsap/pompelmoessap en erytromycine, is de aanbevolen startdosering 7,5 mg per dag.
De dosering mag getitreerd worden tot 15 mg per dag om een verbeterde klinische respons te krijgen mits de dosis goed verdragen wordt.
Niettemin is voorzichtigheid geboden.
4.3 Contra-indicaties
Emselex is gecontraÏ ndiceerd bij patiënten met:
- Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Urineretentie.
- Gastrische retentie.
- Ongecontroleerd nauwe kamerhoek glaucoom.
- Myasthenia gravis.
- Ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh C).
- Ernstige colitis ulcerosa.
- Toxisch megacolon.
- Gelijktijdige behandeling met krachtige CYP3A4-remmers (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Emselex dient met voorzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met autonome neuropathie, hiatus hernia, klinisch significante obstructie van de blaaslediging, risico voor urineretentie, ernstige constipatie of gastrointestinale obstructie, zoals stenose van de pylorus.
Emselex dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten behandeld voor nauwe kamerhoek glaucoom (zie rubriek 4.3).
Andere oorzaken van frequente mictie (hartfalen of nieraandoeningen) dienen onderzocht te worden alvorens te behandelen met Emselex.
In het geval van een infectie van de urinewegen, dient een geschikte antibacteriële behandeling te worden gestart.
Emselex dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met risico op verminderde gastro- intestinale motiliteit, gastro-oesofageale reflux en/of die tegelijkertijd geneesmiddelen nemen (zoals orale bisfosfonaten) die oesofagitis kunnen veroorzaken of verergeren.
De veiligheid en werkzaamheid werden bij patiënten met een neurogene oorzaak voor detrusor overactiviteit nog niet vastgesteld.
13 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op darifenacine Het darifenacine metabolisme wordt voornamelijk gemedieerd door de cytochroom P450 enzymen CYP2D6 en CYP3A4.
Daarom kunnen remmers van deze enzymen de blootstelling aan darifenacine verhogen.
CYPD6-remmers Bij patiënten die stoffen krijgen die krachtige CYPD6-remmers zijn (bijv. paroxetine, terbinafine, cimetidine en kinidine) dient de behandeling te starten met een dosering van 7,5 mg.
De dosering mag getitreerd worden tot 15 mg per dag om een verbeterde klinische respons te krijgen mits de dosis goed verdragen wordt.
Gelijktijdige toediening met krachtige CYPD6-remmers resulteert in een verhoogde blootstelling (bijv. van 33% met 20 mg paroxetine bij de 30 mg dosering van darifenacine).
CYP3A4-remmers Darifenacine mag niet tegelijkertijd met krachtige CYP3A4-remmers gebruikt worden (zie rubriek 4.3) zoals proteaseremmers (bijv. ritonavir), ketoconazol en itraconazol.
Krachtige P- glycoproteïneremmers zoals ciclosporine en verapamil dienen ook te worden vermeden.
Gelijktijdige toediening van darifenacine 7,5 mg met de krachtige CYP3A4-remmer ketoconazol 400 mg resulteerde in een 5-voudige toename van de darifenacine AUC bij steady-state.
Bij personen die trage metaboliseerders zijn, nam de darifenacine blootstelling ongeveer 10 keer toe.
Omwille van een grotere bijdrage van CYP3A4 na hogere darifenacine doseringen, verwacht men dat de grootte van het effect nog meer uitgesproken zal zijn wanneer ketoconazol wordt gecombineerd met darifenacine 15 mg.
De aanbevolen startdosering van darifenacine dient 7,5 mg per dag te zijn wanneer het tegelijkertijd wordt toegediend met matige CYP3A4-remmers zoals erytromycine, claritromycine, telitromycine, fluconazol en grapefruitsap/pompelmoessap.
De dosering mag getitreerd worden tot 15 mg per dag om een verbeterde klinische respons te krijgen mits de dosis goed verdragen wordt.
De darifenacine AUC24 en Cmax voor de dosering van 30 mg éénmaal per dag bij personen die snelle metaboliseerders zijn, waren 95% en 128% hoger wanneer erytromycine (matige CYP3A4-remmer) samen met darifenacine werd toegediend, dan wanneer darifenacine alleen werd ingenomen.
Enzyminductoren Stoffen die inductoren zijn van CYP3A4 zoals rifampicine, carbamazepine, barbituraten en Sint- Janskruid (Hypericum perforatum) zullen waarschijnlijk de plasmaconcentraties van darifenacine verminderen.
Effecten van darifenacine op andere geneesmiddelen CYP2D6-substraten Darifenacine is een matige remmer van het CYP2D6 enzym.
Voorzichtigheid is geboden wanneer darifenacine tegelijkertijd wordt toegediend met geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 en die een nauw therapeutisch venster hebben, zoals flecaïnide, thioridazine, of tricyclische antidepressiva zoals imipramine.
De effecten van darifenacine op het metabolisme van CYP2D6-substraten zijn voornamelijk klinisch relevant voor CYP2D6-substraten waarvan de dosis individueel getitreerd wordt.
CYP3A4-substraten Darifenacine behandeling resulteerde in een bescheiden toename van de blootstelling van het CYP3A4-substraat midazolam.
Voor de interactie met midazolam ontbreekt klinische relevantie maar het is indicatief voor een lichte CYP3A4 remming door darifenacine.
Warfarine De standaard therapeutische monitoring van de protrombinetijd voor warfarine moet worden voortgezet.
Het effect van warfarine op de protrombinetijd veranderde niet wanneer tegelijkertijd darifenacine werd toegediend.
14 Digoxine De standaard therapeutische geneesmiddelenmonitoring voor digoxine moet worden uitgevoerd bij het starten en beëindigen van een behandeling met darifenacine alsook bij het veranderen van de darifenacine dosering.
Darifenacine 30 mg eenmaal per dag (twee keer groter dan de aanbevolen dagelijkse dosis), tegelijkertijd toegediend met digoxine bij steady-state, resulteerde in een kleine toename in de digoxine blootstelling (AUC:16% en Cmax:20%).
De toename van de digoxine blootstelling kan veroorzaakt zijn door competitie tussen darifenacine en digoxine voor P- glycoproteïne.
Andere transporter-gerelateerde interacties kunnen niet worden uitgesloten.
Antimuscarine geneesmiddelen Zoals met elk ander antimuscarine geneesmiddel kan gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die antimuscarine eigenschappen bezitten, zoals oxybutynine, tolterodine en flavoxaat resulteren in meer uitgesproken therapeutische en neveneffecten.
De versterking van anticholinerge effecten met anti- parkinson geneesmiddelen en tricyclische antidepressiva kan ook optreden wanneer antimuscarine geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt met zulke geneesmiddelen.
Niettemin werden geen studies uitgevoerd met betrekking tot de interactie met anti-parkinson geneesmiddelen en tricyclische antidepressiva.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen studies van darifenacine bij zwangere vrouwen.
Studies bij dieren hebben toxiciteit aangetoond ter hoogte van de bevalling, de peri- en postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Emselex is niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding Darifenacine wordt uitgescheiden in de melk van ratten.
Het is niet bekend of darifenacine in humane melk wordt uitgescheiden en daarom is voorzichtigheid geboden voordat Emselex wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Emselex op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Zoals met andere antimuscarine geneesmiddelen, kan Emselex effecten zoals duizeligheid en wazig zicht, slaperigheid en slapeloosheid veroorzaken.
Patiënten die deze bijwerkingen ondervinden, zouden niet moeten rijden of machines gebruiken.
Voor Emselex werden deze bijwerkingen soms gerapporteerd.
4.8 Bijwerkingen
In overeenstemming met met het farmacologisch profiel waren de meest gerapporteerde ongewenste effecten droge mond (respectievelijk 20,2% en 35% voor de 7,5 mg en 15 mg dosis, 18,7% na flexibele dosis titratie, en 8% - 9% voor placebo) en constipatie (respectievelijk 14,8% en 21% voor de 7,5 mg en 15 mg dosis, en 20,9% na flexibele dosis titratie, en 5,4% - 7,9% voor placebo).
Anticholinerge effecten zijn over het algemeen dosisafhankelijk.
Nochtans waren de stopzettingspercentages bij patiënten omwille van deze ongewenste effecten laag (droge mond: respectievelijk 0% en 0,9% en constipatie:
0,6% - 2,2% voor darifenacine, afhankelijk van de dosis, en respectievelijk 0% en 0,3% voor placebo, voor droge mond en constipatie).
15 Tabel 1:
Ongewenste reacties met Emselex 7,5 mg en 15 mg tabletten met verlengde afgifte
Frequentie schatting: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1.000 tot < 1/100), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Infecties en parasitaire aandoeningen Soms Urineweginfecties Psychische stoornissen Soms Slapeloosheid, abnormaal denken Zenuwstelselaandoeningen Vaak Hoofdpijn Soms Duizeligheid, dysgeusie, slaperigheid Oogaandoeningen Vaak Droge ogen Soms Visuele verstoring, waaronder wazig zicht Bloedvataandoeningen Soms Hypertensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms Dyspneu, hoest, rhinitis Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak Soms Huid- en onderhuidaandoeningen
Constipatie, droge mond Abdominale pijn, nausea, dyspepsie Flatulentie, diarree, mondulceratie
Soms Niet bekend Nier- en urinewegaandoeningen
Huiduitslag, droge huid, pruritus, hyperhidrose Angio-oedeem
Soms Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Urineretentie, urinewegaandoening, blaaspijn
Soms
Erectiele dysfunctie, vaginitis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms Perifeer oedeem, asthenie, gelaatsoedeem, oedeem Onderzoeken Soms Verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd alanineaminotransferase Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms Letsels
In de pivotale klinische studies met doses van Emselex 7,5 mg en 15 mg werden ongewenste effecten waargenomen zoals in de tabel hierboven weergegeven.
De meeste van de ongewenste effecten waren mild of matig van intensiteit en leidden niet tot stopzetten in het merendeel van de patiënten.
De behandeling met Emselex kan symptomen geassocieerd met galblaas ziekte maskeren.
Niettemin was er geen verband tussen het optreden van bijwerkingen met betrekking tot de gal bij patiënten behandeld met darifenacine en toenemende leeftijd.
De incidentie van ongewenste effecten met de doses van Emselex 7,5 mg en 15 mg nam af tijdens de behandelingsperiode tot 6 maanden.
Een vergelijkbare trend werd ook waargenomen voor de stopzettingspercentage.
16 Postmarketing ervaring De volgende gevallen werden gemeld in samenhang met het gebruik van darifenacine uit wereldwijde postmarketing ervaring: gegeneraliseerde hypersensitiviteitsreacties, waaronder angio-oedeem.
Omdat deze spontaan gemelde gevallen komen uit wereldwijde postmarketing ervaring, kan de frequentie van de gevallen niet bepaald worden met de beschikbare gegevens.
4.9 Overdosering
In klinische studies werd Emselex toegediend aan doseringen tot 75 mg (vijf keer de maximale therapeutische dosering).
De meest gerapporteerde ongewenste effecten waren droge mond, constipatie, hoofdpijn, dyspepsie en droge neus.
Nochtans kan overdosering met darifenacine mogelijk leiden tot ernstige anticholinerge effecten die op gepaste wijze behandeld moeten worden.
De behandeling moet gericht zijn op het omkeren van de anticholinerge symptomen onder zorgvuldig medisch toezicht.
Het gebruik van middelen zoals fysostigmine kan helpen in het omkeren van deze symptomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Urinaire antispasmodica, ATC-code:
G04B D10
Darifenacine is een selectieve muscarine M3 receptor antagonist (M3 SRA) in vitro.
De M3 receptor is het belangrijkste subtype dat de contracties controleert van de urineblaasspier.
Het is niet bekend of deze selectiviteit voor de M3 receptor zich vertaalt in enig klinisch voordeel bij het behandelen van symptomen van het overactieve blaas syndroom.
Cystometrische studies uitgevoerd met darifenacine bij patiënten met onvrijwillige blaascontracties toonden toegenomen blaascapaciteit, hogere volumedrempel voor onstabiele contracties en verminderde frequentie van onstabiele detrusor contracties.
De behandeling met Emselex, toegediend aan doses van 7,5 mg en 15 mg per dag, werd onderzocht in vier dubbelblinde, fase III, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studies bij mannelijke en vrouwelijke patiënten met symptomen van overactieve blaas.
Zoals blijkt uit tabel 2 hieronder, toonde een gepoolde analyse van 3 van de studies voor de behandeling met zowel Emselex 7,5 mg als 15 mg een statistisch significante verbetering van het primaire eindpunt, reductie in incontinentie episodes, versus placebo.
17 Tabel 2:
Gepoolde analyse van gegevens van drie fase III klinische studies waarin de vaste doses van 7.5 mg en 15 mg Emselex werden onderzocht
Dosis
N
Incontinentie episodes per week
95% CI
P
Basislijn
Week 12
Verandering
Verschillen
waarde2
(mediaan) (mediaan)
t.o.v.
versus
basislijn
placebo1
(mediaan)
(mediaan)
Emselex 7,5 mg éénmaal/dag
335
16,0
4,9
-8,8 (-68%)
-2,0
(-3,6, -0,7)
0,004
Placebo
271
16,6
7,9
-7,0 (-54%)
--
--
--
Emselex 15 mg éénmaal/dag
330
16,9
4,1
-10,6 (-77%)
-3,2
(-4,5, -2,0)
< 0,001
Placebo 1
384
16,6
6,4
-7,5 (-58%)
--
--
--
Hodges Lehmann schatting: mediaan verschil versus placebo in verandering t.o.v. basislijn 2 Gestratificeerde Wilcoxon test voor verschil versus placebo.
Emselex 7,5 mg en 15 mg doses verminderden significant de ernst van en het aantal episodes van verhoogde aandrang en het aantal micties, terwijl het gemiddelde uitgescheiden volume significant toenam, versus de basislijn.
Emselex 7,5 mg en 15 mg werden geassocieerd met statistisch significante verbeteringen versus placebo wat betreft sommige aspecten van kwaliteit van leven, gemeten met behulp van de â Kings Health Questionnaireâ, waaronder invloed van incontinentie, rollen beperkingen, sociale beperkingen en maatregelen met betrekking tot de ernst
Tussen mannen en vrouwen was het percentage mediane reductie van het aantal incontinentie episodes per week versus de basislijn vergelijkbaar voor beide doseringen van 7,5 mg en 15 mg.
De waargenomen verschillen versus placebo voor mannen in termen van percentage en absolute reducties in incontinentie episodes waren kleiner dan voor vrouwen.
De effecten van een behandeling met 15 mg en 75 mg darifenacine op het QT/QTc interval werd bestudeerd in een studie bij 179 gezonde volwassenen (44% mannen:
56% vrouwen) van 18 tot 65 jaar oud, gedurende 6 dagen (tot steady-state).
Therapeutische en supra-therapeutische doses van darifenacine resulteerden niet in een toename in QT/QTc interval verlenging t.o.v. de basislijn versus placebo bij de maximale darifenacine blootstelling.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Darifenacine wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en CYP2D6.
Omwille van genetische verschillen ontbreekt bij ongeveer 7% van de caucasische populatie het CYP2D6 enzym en worden zij trage metaboliseerders genoemd.
Een klein percentage van de populatie heeft verhoogde CYP2D6 enzymniveaus (ultra snelle metaboliseerders).
De onderstaande informatie is van toepassing op personen die een normale CYP2D6 activiteit hebben (snelle metaboliseerders), tenzij anders vermeld.
Absorptie Omwille van een belangrijk first-pass metabolisme heeft darifenacine een biologische beschikbaarheid van ongeveer 15% en 19% na dagelijkse doses van 7,5 mg en 15 mg bij steady state.
Maximale plasmawaarden worden bereikt ongeveer 7 uur na toediening van de tabletten met verlengde afgifte en steady-state plasmawaarden worden bereikt rond de zesde dag van gebruik.
Bij steady-state zijn de piek-dal fluctuaties (PTF) in darifenacine concentraties klein (PTF:
0,87 voor 7,5 mg en 0,76 voor 15 mg), waardoor de therapeutische plasmawaarden behouden blijven over het doseringsinterval.
Voedsel had geen invloed op de darifenacine farmacokinetiek bij toediening van meervoudige doses van de tabletten met verlengde afgifte.
18 Distributie Darifenacine is een lipofiele base en wordt voor 98% gebonden aan plasmaproteïnen (voornamelijk aan alfa-1-glycoproteïnezuur).
Het verdelingsvolume bij steady-state (VSS) wordt geschat op 163 liter.
Metabolisme Darifenacine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever na orale toediening.
Darifenacine wordt beduidend gemetaboliseerd door cytochroom CYP3A4 en CYP2D6 in de lever en door CYP3A4 in de darmwand.
De drie voornaamste metabole routes zijn de volgende: monohydroxylering in de dihydrobenzofuraanring; opening van de dihydrobenzofuraanring en N-dealkylering van het pyrrolidine stikstof.
De initiële producten van de hydroxylerings- en N-dealkyleringsroutes zijn metabolieten die in belangrijke mate circuleren, maar geen enkele draagt op significante wijze bij tot de algemene klinische effecten van darifenacine.
De farmacokinetiek van darifenacine bij steady-state is ook dosisafhankelijk, omwille van verzadiging van het CYP2D6 enzym.
Het verdubbelen van de darifenacine dosis van 7,5 mg tot 15 mg resulteerde in een toename van de steady-state blootstelling met 150%.
Deze dosisafhankelijkheid wordt waarschijnlijk veroorzaakt door verzadiging van het CYP2D6 gekatalyseerde metabolisme, mogelijk samen met enige verzadiging van CYP3A4 gemedieerd metabolisme in de darmwand.
Excretie Na toediening van een orale dosis van 14C-darifenacine oplossing aan gezonde vrijwilligers, werd ongeveer 60% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en 40% in de feces.
Enkel een klein percentage van de uitgescheiden dosis was onveranderd darifenacine (3%).
De geschatte darifenacine klaring is 40 liter/uur.
De eliminatiehalfwaardetijd van darifenacine bij chronische dosering is ongeveer 13-19 uur.
Bijzondere patiëntenpopulatie Geslacht Een populatie farmacokinetische analyse van patiëntengegevens toonde aan dat de blootstelling aan darifenacine 23% lager was bij mannen dan bij vrouwen (zie rubriek 5.1).
Oudere patiënten Een populatie farmacokinetische analyse van patiëntengegevens gaf een trend weer dat de klaring vermindert met de leeftijd (19% per decade, gebaseerd op fase III populatie farmacokinetische analyse van patiënten van 60-89 jaar), zie rubriek 4.2.
Kinderen De farmacokinetiek van darifenacine is niet vastgesteld bij kinderen.
CYP2D6 trage metaboliseerders Het metabolisme van darifenacine in CYP2D6 trage metaboliseerders wordt voornamelijk gemedieerd door CYP3A4.
In één farmacokinetische studie was de steady-state blootstelling bij trage metaboliseerders 164% en 99% hoger tijdens behandeling met respectievelijk 7,5 mg en 15 mg éénmaal per dag.
Niettemin toonde een populatie farmacokinetische analyse van fase III gegevens dat gemiddeld de steady-state blootstelling 66% hoger is bij de trage dan bij de snelle metaboliseerders.
Er was een aanzienlijke overlap tussen de blootstellingsintervallen waargenomen in deze twee populaties (zie rubriek 4.2).
19 Nierinsufficiëntie Een kleine studie bij personen (n=24) met verschillende niveaus van nierinsufficiëntie (creatinineklaring tussen 10 ml/min en 136 ml/min) die 15 mg darifenacine eenmaal per dag kregen tot steady-state toonde geen verband tussen de nierfunctie en de darifenacineklaring (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie De farmacokinetiek van darifenacine werd bestudeerd bij personen met milde (Child Pugh A) of matige (Child Pugh B) insufficiëntie van de leverfunctie die 15 mg darifenacine eenmaal per dag kregen tot steady-state.
Milde leverinsufficiëntie had geen effect op de farmacokinetiek van darifenacine.
Echter, de eiwitbinding van darifenacine werd beïnvloed door matige leverinsufficiëntie.
De niet-gebonden darifenacine blootstelling werd geschat 4,7 keer hoger te zijn in personen met matige leverinsufficiëntie dan in personen met een normale leverfunctie(zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Dierproeven duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten op het vlak van vruchtbaarheid, zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling.
In peri -en postnatale studies bij ratten werden dystocia, toegenomen foetale sterfte in utero, en toxiciteit op postnatale ontwikkeling (pup lichaamsgewicht en ontwikkelingsmijlpalen) waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus die tot 11 keer hoger waren dan de verwachte klinische blootstelling.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Calciumwaterstoffosfaat, watervrij Hypromellose Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Polyethyleenglycol Hypromellose Talk Titaandioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
20 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Heldere PVC/CTFE/aluminium of PVC/PVDC/aluminium blisterverpakkingen in buitenverpakkingen met 7, 14, 28, 56 of 98 tabletten of als onderdeel van een multiverpakking van 10 dozen die elk 14 tabletten bevatten..
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/294/007-012 EU/1/04/294/014 EU/1/04/294/021-026 EU/1/04/294/028
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
22.10.2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
21 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
22 A HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Neurenberg Duitsland
B VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
23 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
24 A.
ETIKETTERING
25 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (VOUWDOOS MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emselex 7,5 mg tabletten met verlengde afgifte Darifenacine (als hydrobromide)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 7,5 mg darifenacine (als hydrobromide).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
26 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/294/001 EU/1/04/294/002 EU/1/04/294/003 EU/1/04/294/004 EU/1/04/294/005 EU/1/04/294/006 EU/1/04/294/015 EU/1/04/294/016 EU/1/04/294/017 EU/1/04/294/018 EU/1/04/294/019 EU/1/04/294/020
7 tabletten (PVC/CTFE/ALU blisterverpakkingen) 14 tabletten (PVC/CTFE/ALU blisterverpakkingen) 28 tabletten (PVC/CTFE/ALU blisterverpakkingen) 49 tabletten (PVC/CTFE/ALU blisterverpakkingen) 56 tabletten (PVC/CTFE/ALU blisterverpakkingen) 98 tabletten (PVC/CTFE/ALU blisterverpakkingen) 7 tabletten (PVC/PVDC/ALU blisterverpakkingen) 14 tabletten (PVC/PVDC/ALU blisterverpakkingen) 28 tabletten (PVC/PVDC/ALU blisterverpakkingen) 49 tabletten (PVC/PVDC/ALU blisterverpakkingen) 56 tabletten (PVC/PVDC/ALU blisterverpakkingen) 98 tabletten (PVC/PVDC/ALU blisterverpakkingen)
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Emselex 7,5 mg
27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS ALS TUSSENVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emselex 7,5 mg tabletten met verlengde afgifte Darifenacine (als hydrobromide)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 7,5 mg darifenacine (als hydrobromide).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Een doos bevat 14 tabletten.
Onderdeel van een multiverpakking die 10 dozen bevat die elk 14 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
28 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/294/013 EU/1/04/294/027
(PVC/CTFE/ALU blisterverpakkingen) (PVC/PVDC/ALU blisterverpakkingen)
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Emselex 7,5 mg
29 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
MULTIVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emselex 7,5 mg tabletten met verlengde afgifte Darifenacine (als hydrobromide)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 7,5 mg darifenacine (als hydrobromide).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking die 10 dozen bevat die elk 14 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
30 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/294/013 EU/1/04/294/027
(PVC/CTFE/ALU blisterverpakkingen) (PVC/PVDC/ALU blisterverpakkingen)
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Emselex 7,5 mg
31 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emselex 7,5 mg tabletten met verlengde afgifte Darifenacine (als hydrobromide)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
OVERIGE
32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (VOUWDOOS MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emselex 15 mg tabletten met verlengde afgifte Darifenacine (als hydrobromide)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 15 mg darifenacine (als hydrobromide).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
33 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/294/007 EU/1/04/294/008 EU/1/04/294/009 EU/1/04/294/010 EU/1/04/294/011 EU/1/04/294/012 EU/1/04/294/021 EU/1/04/294/022 EU/1/04/294/023 EU/1/04/294/024 EU/1/04/294/025 EU/1/04/294/026
7 tabletten (PVC/CTFE/ALU blisterverpakkingen) 14 tabletten (PVC/CTFE/ALU blisterverpakkingen) 28 tabletten (PVC/CTFE/ALU blisterverpakkingen) 49 tabletten (PVC/CTFE/ALU blisterverpakkingen) 56 tabletten (PVC/CTFE/ALU blisterverpakkingen) 98 tabletten (PVC/CTFE/ALU blisterverpakkingen) 7 tabletten (PVC/PVDC/ALU blisterverpakkingen) 14 tabletten (PVC/PVDC/ALU blisterverpakkingen) 28 tabletten (PVC/PVDC/ALU blisterverpakkingen) 49 tabletten (PVC/PVDC/ALU blisterverpakkingen) 56 tabletten (PVC/PVDC/ALU blisterverpakkingen) 98 tabletten (PVC/PVDC/ALU blisterverpakkingen)
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Emselex 15 mg
34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS ALS TUSSENVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emselex 15 mg tabletten met verlengde afgifte Darifenacine (als hydrobromide)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDELE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 15 mg darifenacine (als hydrobromide).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Een verpakking bevat 14 tabletten.
Onderdeel van een multiverpakking die 10 dozen bevat die elk 14 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
35 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/294/014 EU/1/04/294/028
(PVC/CTFE/ALU blisterverpakkingen) (PVC/PVDC/ALU blisterverpakkingen)
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Emselex 15 mg
36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
MULTIVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emselex 15 mg tabletten met verlengde afgifte Darifenacine (als hydrobromide)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 15 mg darifenacine (als hydrobromide).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking die 10 dozen bevat die elk 14 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
37 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/294/014 EU/1/04/294/028
(PVC/CTFE/ALU blisterverpakkingen) (PVC/PVDC/ALU blisterverpakkingen)
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Emselex 15 mg
38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emselex 15 mg tabletten met verlengde afgifte Darifenacine (als hydrobromide)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
OVERIGE
39 B.
BIJSLUITER
40 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Emselex 7,5 mg tabletten met verlengde afgifte Darifenacine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Emselex en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Emselex inneemt 3.
Hoe wordt Emselex ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Emselex 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EMSELEX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Hoe Emselex werkt Na het innemen van Emselex tabletten komt het actieve bestanddeel darifenacine hydrobromide vrij in het lichaam.
Darifenacine hydrobromide is een bestanddeel dat de activiteit van een overactieve blaas verlaagt.
Dit geeft u de gelegenheid om langer te wachten alvorens u naar het toilet gaat en het verhoogt de hoeveelheid urine die uw blaas kan vasthouden.
Waarvoor Emselex gebruikt kan worden Emselex behoort tot een groep van geneesmiddelen die de spieren van de blaas ontspannen.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van de symptomen van overactieve blaasaandoeningen - zoals plotselinge aandrang om naar het toilet te haasten, het frequent naar het toilet moeten gaan en/of het niet op tijd bij het toilet komen en in uw broek plassen (urge-incontinentie).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EMSELEX INNEEMT
Neem Emselex niet in: ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor darifenacine of voor één van de andere bestanddelen van Emselex. ⢠als u last heeft van urineretentie (niet in staat om uw blaas te ledigen). ⢠als u maag retentie heeft (problemen met het ledigen van de maaginhoud). ⢠als u last heeft van ongecontroleerde nauwe kamerhoek glaucoom (hoge druk in de ogen met gezichtsverlies dat niet op gepaste wijze wordt behandeld). ⢠als u myasthenie gravis heeft (een ziekte gekenmerkt door abnormale vermoeidheid en zwakte van bepaalde spieren). ⢠als u ernstige ulcereuze colitis heeft of toxisch megacolon (acute verwijding van de dikke darm geassocieerd met amoebisch of ulcereuze colitis). ⢠als u ernstige leverproblemen heeft.
41 ⢠Er zijn sommige geneesmiddelen zoals ciclosporine, verapamil, antischimmel geneesmiddelen (bijv. ketoconazol en itraconazol) en sommige antivirale geneesmiddelen (bijv. ritonavir) die niet samen met Emselex mogen worden genomen.
Wees extra voorzichtig met Emselex: ⢠als u autonome neuropathie heeft â uw arts heeft u dit verteld indien u dit heeft. ⢠als u last heeft van zuurbranden of oprispingen. ⢠als u moeilijkheden heeft bij het plassen en een zwakke urinestraal. ⢠als u ernstige verstopping heeft (minder dan of gelijk aan tweemaal per week stoelgang) ⢠als u een obstructieve maagdarmstoornis heeft - uw arts heeft u dit verteld indien u dit heeft. ⢠als u behandeld wordt voor nauwe-hoek glaucoom. ⢠als u leverproblemen heeft. ⢠als u nierproblemen heeft.
Wanneer één van deze waarschuwingen voor u van toepassing is, informeer uw arts voordat u Emselex inneemt.
Inname van Emselex met andere geneesmiddelen Sommige geneesmiddelen kunnen reageren met Emselex.
Dit zijn sommige antibiotica (bijv. erytromycine en claritromycine), antischimmel geneesmiddelen (bijv. ketoconazol en itraconazol), antipsychotische geneesmiddelen (bijv. thioridazine), sommige antidepressiva (bijv. imipramine), antivirale geneesmiddelen (bijv. nelfinavir en ritonavir), sommige geneesmiddelen die gebruikt worden ter behandeling van hartproblemen (bijv. flecaÏ nide, verapamil en digoxine) en andere antimuscarine geneesmiddelen (bijv. tolterodine, oxybutynine en flavoxaat).
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik bij ouderen Emselex kan gebruikt worden door mensen ouder dan 65 jaar.
Als u ouder bent dan 65 jaar zult u dezelfde dosis ontvangen als andere volwassenen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts indien u zwanger bent of denkt zwanger te zijn.
Emselex is niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Vraag uw arts om advies als u borstvoeding geeft.
Emselex dient met voorzichtigheid gebruikt te worden tijdens de borstvoeding.
Rijvaardigheid en bediening van machines Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten van Emselex op de rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Desondanks kan Emselex, zoals andere antimuscarine geneesmiddelen, effecten zoals duizeligheid en wazig zicht, slapeloosheid of sufheid veroorzaken.
Vraag uw arts om advies om de dosis aan te passen of om een alternatieve behandeling te overwegen als u één van deze symptomen heeft wanneer u Emselex gebruikt.
U mag niet rijden of machines bedienen als u deze symptomen ondervindt.
Voor Emselex werden deze bijwerkingen soms waargenomen.
3.
HOE WORDT EMSELEX INGENOMEN
Volg bij het innemen van Emselex nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Als u de indruk heeft dat de werking van Emselex te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
42 Hoeveel Emselex innemen Emselex is bedoeld voor gebruik bij volwassenen (mensen van 18 jaar of ouder).
Emselex is niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen.
Voor volwassenen en oudere personen is de aanbevolen startdosis 7,5 mg per dag.
Afhankelijk van uw reactie op Emselex kan uw arts uw dosis verhogen tot 15 mg per dag, twee weken na het starten van de behandeling.
Deze doseringen zijn geschikt voor personen met milde leverproblemen of voor mensen met nierproblemen.
Het gebruik van voedsel heeft geen invloed op Emselex.
Pompelmoessap/grapefruitsap kan een wisselwerking met Emselex veroorzaken.
Echter, er is geen aanpassing van de dosis noodzakelijk.
Vertel uw arts als u leverproblemen heeft.
Het gebruik van Emselex is niet aanbevolen bij patiënten met matige leverproblemen.
Neem Emselex niet indien u ernstige leverproblemen heeft.
Patiënten die sommige andere geneesmiddelen gebruiken (bijv. erytromycine, claritromycine, telitromycine en fluconazol) dienen in het algemeen niet meer dan 7,5 mg Emselex als dagelijkse dosis in te nemen.
Echter, de dosis kan verhoogd worden tot 15 mg indien het goed verdragen wordt.
Er zijn sommige geneesmiddelen bijv. ciclosporine, verapamil, ketoconazol, itraconazol, en sommige antivirale geneesmiddelen (bijv. ritonavir) die niet samen met Emselex mogen worden gebruikt.
Wanneer en hoe Emselex in te nemen Neem de Emselex tabletten éénmaal per dag met water in, op ongeveer hetzelfde tijdstip iedere dag.
De tablet mag met of zonder voedsel ingenomen worden.
Slik de tablet in zijn geheel in.
Niet kauwen, breken of pletten.
Hoe lang Emselex in te nemen Uw arts zal u vertellen hoe lang uw behandeling met Emselex zal duren.
Stop de behandeling niet vroegtijdig omdat u geen direct effect ziet.
Uw blaas heeft enkele tijd nodig om zich aan te passen.
Beëindig de duur van de behandeling zoals voorgeschreven door uw arts.
Praat erover met uw arts indien u dan nog geen effect heeft waargenomen.
Wat u moet doen als u meer van Emselex heeft ingenomen dan u zou mogen Ga direct naar uw arts of ziekenhuis voor advies, indien u meer tabletten heeft ingenomen dan u verteld is, of als iemand anders per ongeluk uw tabletten heeft ingenomen.
Laat hun uw verpakking tabletten zien.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Emselex in te nemen Als u vergeet Emselex in te nemen op het gebruikelijke tijdstip, neem het dan zodra u het zich herinnert, tenzij het tijd is voor uw volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Emselex Het is gebleken dat het innemen van alle doses op het juiste tijdstip de doeltreffendheid van uw geneesmiddel kan verhogen.
Daarom is het belangrijk om Emselex op de juiste manier in te nemen, zoals hierboven beschreven.
Stop niet met het innemen van Emselex tenzij uw arts het u zegt.
U dient geen effecten waar te nemen als u de behandeling stopt.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
43 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan Emselex bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Doorgaans zijn de bijwerkingen veroorzaakt door Emselex mild en tijdelijk.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn Ernstige allergische reacties, waaronder zwelling, vooral van het gezicht en de keel.
Andere bijwerkingen Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (treffen 10 of meer op elke 100 patiënten) Droge mond, verstopping (constipatie).
Vaak voorkomende bijwerkingen (treffen minder dan 10 op elke 100 patiënten) Hoofdpijn, buikpijn, gestoorde spijsvertering (indigestie), misselijkheid, droge ogen.
Soms voorkomende bijwerkingen (treffen minder dan 1 op elke 100 patiënten) Moeheid, onopzettelijk letsel, zwellingen in het gezicht, hoge bloeddruk, diarree, winderigheid (flatulentie), ontstekingen van de slijmwand in de mond, toename van leverenzymen, zwelling, duizeligheid, slaapstoornissen, slaperigheid, abnormaal denken (malen), lopende neus (rhinitis), hoesten, kortademigheid, droge huid, jeuk, huiduitslag, zweten, gezichtsstoornis met wazig zicht, smaakstoornis, urinewegstoornis of -infectie, impotentie, afscheiding en jeuk in de vagina, pijn in de blaas, niet in staat om uw blaas te ledigen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EMSELEX
⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. ⢠Gebruik Emselex niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos. ⢠Gebruik Emselex niet als u merkt dat de verpakking is beschadigd of tekenen vertoont van knoeien.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Emselex
- Het werkzame bestanddeel van Emselex is darifenacine (als hydrobromide).
Elke tablet bevat
7,5 mg darifenacine.
- De andere bestanddelen zijn calcium waterstoffosfaat (watervrij), hypromellose,
magnesiumstearaat, polyethyleenglycol, titaniumdioxide (E171) en talk.
Hoe ziet Emselex er uit en wat is de inhoud van de verpakking Emselex 7,5 mg tabletten met verlengde afgifte zijn ronde, convexe witte tabletten met â DFâ aan één zijde en â 7.5â aan de andere zijde.
De tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen die 7, 14, 28, 49, 56 of 98 tabletten bevatten of in multiverpakking die 10 verpakkingen bevatten, elke verpakking bevat 14 tabletten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen beschikbaar zijn in uw land.
44 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Neurenberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország Bayer Hungária Kft.
Tel.: +36 1 487 41 00
Ä eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0) 214-3051348
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Laboratório MEDINFAR - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 499 74 00
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
45 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
46 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Emselex 15 mg tabletten met verlengde afgifte Darifenacine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is alleen aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door
aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Emselex en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Emselex inneemt 3.
Hoe wordt Emselex ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Emselex 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EMSELEX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Hoe Emselex werkt Na het innemen van Emselex tabletten komt het actieve bestanddeel darifenacine hydrobromide vrij in het lichaam.
Darifenacine hydrobromide is een bestanddeel dat de activiteit van een overactieve blaas verlaagt.
Dit geeft u de gelegenheid om langer te wachten alvorens u naar het toilet gaat en het verhoogt de hoeveelheid urine die uw blaas kan vasthouden.
Waarvoor Emselex gebruikt kan worden Emselex behoort tot een groep van geneesmiddelen die de spieren van de blaas ontspannen.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van de symptomen van overactieve blaasaandoeningen - zoals plotselinge aandrang om naar het toilet te haasten, het frequent naar het toilet moeten gaan en/of het niet op tijd bij het toilet komen en in uw broek plassen (urge-incontinentie).
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EMSELEX INNEEMT
Neem Emselex niet in: ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor darifenacine of voor één van de andere bestanddelen van Emselex. ⢠als u last heeft van urineretentie (niet in staat om uw blaas te ledigen). ⢠als u maag retentie heeft (problemen met het ledigen van de maaginhoud). ⢠als u last heeft van ongecontroleerde nauwe kamerhoek glaucoom (hoge druk in de ogen met gezichtsverlies dat niet op gepaste wijze wordt behandeld). ⢠als u myasthenie gravis heeft (een ziekte gekenmerkt door abnormale vermoeidheid en zwakte van bepaalde spieren). ⢠als u ernstige ulcereuze colitis heeft of toxisch megacolon (acute verwijding van de dikke darm geassocieerd met amoebisch of ulcereuze colitis). ⢠als u ernstige leverproblemen heeft.
47 ⢠Er zijn sommige geneesmiddelen zoals ciclosporine, verapamil, antischimmel geneesmiddelen (bijv. ketoconazol en itraconazol) en sommige antivirale geneesmiddelen (bijv. ritonavir) die niet samen met Emselex mogen worden genomen.
Wees extra voorzichtig met Emselex: ⢠als u autonome neuropathie heeft â uw arts heeft u dit verteld indien u dit heeft. ⢠als u last heeft van zuurbranden of oprispingen. ⢠als u moeilijkheden heeft bij het plassen en een zwakke urinestraal. ⢠als u ernstige verstopping heeft (minder dan of gelijk aan tweemaal per week stoelgang) ⢠als u een obstructieve maagdarmstoornis heeft - uw arts heeft u dit verteld indien u dit heeft. ⢠als u behandeld wordt voor nauwe-hoek glaucoom. ⢠als u leverproblemen heeft. ⢠als u nierproblemen heeft.
Wanneer één van deze waarschuwingen voor u van toepassing is, informeer uw arts voordat u Emselex inneemt.
Inname van Emselex met andere geneesmiddelen Sommige geneesmiddelen kunnen reageren met Emselex.
Dit zijn sommige antibiotica (bijv. erytromycine en claritromycine), antischimmel geneesmiddelen (bijv. ketoconazol en itraconazol), antipsychotische geneesmiddelen (bijv. thioridazine), sommige antidepressiva (bijv. imipramine), antivirale geneesmiddelen (bijv. nelfinavir en ritonavir), sommige geneesmiddelen die gebruikt worden ter behandeling van hartproblemen (bijv. flecaÏ nide, verapamil en digoxine) en andere antimuscarine geneesmiddelen (bijv. tolterodine, oxybutynine en flavoxaat).
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik bij ouderen Emselex kan gebruikt worden door mensen ouder dan 65 jaar.
Als u ouder bent dan 65 jaar zult u dezelfde dosis ontvangen als andere volwassenen.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts indien u zwanger bent of denkt zwanger te zijn.
Emselex is niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Vraag uw arts om advies als u borstvoeding geeft.
Emselex dient met voorzichtigheid gebruikt te worden tijdens de borstvoeding.
Rijvaardigheid en bediening van machines Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten van Emselex op de rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Desondanks kan Emselex, zoals andere antimuscarine geneesmiddelen, effecten zoals duizeligheid en wazig zicht, slapeloosheid en sufheid veroorzaken.
Vraag uw arts om advies om de dosis aan te passen of om een alternatieve behandeling te overwegen als u één van deze symptomen heeft wanneer u Emselex gebruikt.
U mag niet rijden of machines bedienen als u deze symptomen ondervindt.
Voor Emselex werden deze bijwerkingen soms waargenomen.
3.
HOE WORDT EMSELEX INGENOMEN
Volg bij het innemen van Emselex nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Als u de indruk heeft dat de werking van Emselex te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
48 Hoeveel Emselex innemen Emselex is bedoeld voor gebruik bij volwassenen (mensen van 18 jaar of ouder).
Emselex is niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen.
Voor volwassenen en oudere personen is de aanbevolen startdosis 7,5 mg per dag.
Afhankelijk van uw reactie op Emselex kan uw arts uw dosis verhogen tot 15 mg per dag, twee weken na het starten van de behandeling.
Deze doseringen zijn geschikt voor personen met milde leverproblemen of voor mensen met nierproblemen.
Het gebruik van voedsel heeft geen invloed op Emselex.
Pompelmoessap/grapefruitsap kan een wisselwerking met Emselex veroorzaken.
Echter, er is geen aanpassing van de dosis noodzakelijk.
Vertel uw arts als u leverproblemen heeft.
Het gebruik van Emselex is niet aanbevolen bij patiënten met matige leverproblemen.
Neem Emselex niet indien u ernstige leverproblemen heeft.
Patiënten die sommige andere geneesmiddelen gebruiken (bijv. erytromycine, claritromycine, telitromycine en fluconazol) dienen in het algemeen niet meer dan 7,5 mg Emselex als dagelijkse dosis in te nemen.
Echter, de dosis kan verhoogd worden tot 15 mg indien het goed verdragen wordt.
Er zijn sommige geneesmiddelen bijv. ciclosporine, verapamil, ketoconazol, itraconazol, en sommige antivirale geneesmiddelen (bijv. ritonavir) die niet samen met Emselex mogen worden gebruikt.
Wanneer en hoe Emselex in te nemen Neem de Emselex tabletten éénmaal per dag met water in, op ongeveer hetzelfde tijdstip iedere dag.
De tablet mag met of zonder voedsel ingenomen worden.
Slik de tablet in zijn geheel in.
Niet kauwen, breken of pletten.
Hoe lang Emselex in te nemen Uw arts zal u vertellen hoe lang uw behandeling met Emselex zal duren.
Stop de behandeling niet vroegtijdig omdat u geen direct effect ziet.
Uw blaas heeft enkele tijd nodig om zich aan te passen.
Beëindig de duur van de behandeling zoals voorgeschreven door uw arts.
Praat erover met uw arts indien u dan nog geen effect heeft waargenomen.
Wat u moet doen als u meer van Emselex heeft ingenomen dan u zou mogen Ga direct naar uw arts of ziekenhuis voor advies, indien u meer tabletten heeft ingenomen dan u verteld is, of als iemand anders per ongeluk uw tabletten heeft ingenomen.
Laat hun uw verpakking tabletten zien.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Emselex in te nemen Als u vergeet Emselex in te nemen op het gebruikelijke tijdstip, neem het dan zodra u het zich herinnert, tenzij het tijd is voor uw volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Emselex Het is gebleken dat het innemen van alle doses op het juiste tijdstip de doeltreffendheid van uw geneesmiddel kan verhogen.
Daarom is het belangrijk om Emselex op de juiste manier in te nemen, zoals hierboven beschreven.
Stop niet met het innemen van Emselex tenzij uw arts het u zegt.
U dient geen effecten waar te nemen als u de behandeling stopt.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
49 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan Emselex bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Doorgaans zijn de bijwerkingen veroorzaakt door Emselex mild en tijdelijk.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn Ernstige allergische reacties, waaronder zwelling, vooral van het gezicht en de keel.
Andere bijwerkingen Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (treffen 10 of meer op elke 100 patiënten) Droge mond, verstopping (constipatie).
Vaak voorkomende bijwerkingen (treffen minder dan 10 op elke 100 patiënten) Hoofdpijn, buikpijn, gestoorde spijsvertering (indigestie), misselijkheid, droge ogen.
Soms voorkomende bijwerkingen (treffen minder dan 1 op elke 100 patiënten) Moeheid, onopzettelijk letsel, zwellingen in het gezicht, hoge bloeddruk, diarree, winderigheid (flatulentie), ontstekingen van de slijmwand in de mond, toename van leverenzymen, zwelling, duizeligheid, slaapstoornissen, slaperigheid, abnormaal denken (malen), lopende neus (rhinitis), hoesten, kortademigheid, droge huid, jeuk, huiduitslag, zweten, gezichtsstoornis met wazig zicht, smaakstoornis, urinewegstoornis of -infectie, impotentie, afscheiding en jeuk in de vagina, pijn in de blaas, niet in staat om uw blaas te ledigen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EMSELEX
⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. ⢠Gebruik Emselex niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos. ⢠Gebruik Emselex niet als u merkt dat de verpakking is beschadigd of tekenen vertoont van knoeien.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Emselex
- De werkzame bestanddeel van Emselex is darifenacine (als hydrobromide).
Elke tablet bevat
15 mg darifenacine.
- De andere bestanddelen zijn calcium waterstoffosfaat (watervrij), hypromellose,
magnesiumstearaat, polyethyleenglycol, talk, titaniumdioxide (E171), rood ijzeroxide (E172) en geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Emselex er uit en wat is de inhoud van de verpakking Emselex 15 mg tabletten met verlengde afgifte zijn ronde, bolle, licht perzikkleurige tabletten met â DFâ aan één zijde en â 15â aan de andere zijde.
De tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen die 7, 14, 28, 49, 56 of 98 tabletten bevatten of in multiverpakking die 10 verpakkingen bevatten, elke verpakking bevat 14 tabletten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen beschikbaar zijn in uw land.
50 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Neurenberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország Bayer Hungária Kft.
Tel.: +36 1 487 41 00
Ä eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0) 214-3051348
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Laboratório MEDINFAR - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 499 74 00
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
51 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
52
| human medication | emselex |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/533
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EMTRIVA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Emtriva?
Emtriva is een middel dat de werkzame stof emtricitabine bevat.
Het is beschikbaar als witte en lichtblauwe capsules (200 mg) en als drank (10 mg/ml).
Wanneer wordt Emtriva voorgeschreven?
Emtriva is een antiviraal middel (middel tegen virussen).
Het wordt in combinatie met andere antivirale middelen gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen die geïnfecteerd zijn met het humane immunodeficiëntievirus type 1 (hiv1), een virus dat het â acquired immune deficiency syndromeâ (aids) veroorzaakt.
Aan patiënten die eerder geneesmiddelen hebben gebruikt voor de behandeling van hun hiv-infectie en niet op deze behandeling reageerden, mogen artsen Emtriva pas voorschrijven als ze hebben onderzocht welke antivirale geneesmiddelen de patiënt eerder heeft gebruikt en hebben beoordeeld hoe groot de kans is dat het virus reageert op nieuwe antivirale geneesmiddelen die mogelijk worden voorgeschreven.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Emtriva gebruikt?
Behandeling met Emtriva moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infecties.
De aanbevolen dosis Emtriva is één capsule eenmaal daags voor patiënten die 33 kg of meer wegen.
De drank is bestemd voor patiënten die minder dan 33 kg wegen en voor patiënten die de capsules niet kunnen doorslikken.
De dosis van de drank is 6 mg per kilogram lichaamsgewicht, tot maximaal 240 mg (24 ml), eenmaal daags.
Bij patiënten die problemen met hun nieren hebben, moet de dosis mogelijk worden aangepast.
Emtriva kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Omdat er slechts beperkte informatie beschikbaar is over de veiligheid en werkzaamheid bij zuigelingen jonger dan vier maanden, wordt Emtriva niet aangeraden voor deze leeftijdsgroep.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Hoe werkt Emtriva?
De werkzame stof in Emtriva, emtricitabine, is een nucleoside-reversetranscriptaseremmer (NRTI).
Deze stof remt de activiteit van reversetranscriptase, een enzym dat door hiv wordt gemaakt waardoor het virus cellen kan infecteren en zich kan vermenigvuldigen.
Emtriva, in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen, verlaagt het aantal hiv-deeltjes in het bloed en houdt dit aantal op een laag 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. niveau.
Emtriva geneest een hiv-infectie of aids niet, maar het kan de aantasting van het afweersysteem en het ontstaan van infecties en ziekten die met aids samenhangen, wel vertragen.
Hoe is Emtriva onderzocht?
Emtriva is onderzocht in drie hoofdonderzoeken waaraan 1 498 met hiv geïnfecteerde volwassenen deelnamen.
In het eerste onderzoek werd Emtriva vergeleken met stavudine (een ander antiviraal middel) bij 571 behandelingsnaïeve volwassenen (volwassenen die nog niet eerder voor hun hiv- infectie waren behandeld).
Beide geneesmiddelen werden ingenomen in combinatie met didanosine en efavirenz (andere antivirale middelen).
Het tweede onderzoek vergeleek Emtriva met lamivudine (een ander antiviraal middel) bij 468 behandelingsnaïeve volwassenen, in combinatie met stavudine en efavirenz óf nevirapine (andere antivirale middelen).
Aan het derde onderzoek namen 459 patiënten deel die gedurende ten minste 12 weken drie antivirale geneesmiddelen gebruikten (waaronder lamivudine) en die lage aantallen hiv-deeltjes in hun bloed hadden.
In het onderzoek werden de effecten onderzocht van vervanging van lamivudine door Emtriva, of van handhaving van de bestaande antivirale geneesmiddelcombinatie.
In al deze drie onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de effectiviteit het aantal patiënten met zeer lage aantallen hiv-deeltjes in hun bloed (virale last).
De werkzaamheid van Emtriva, in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen, werd ook onderzocht in twee onderzoeken waaraan 120 met hiv geïnfecteerde patiënten deelnamen die tussen vier maanden en 18 jaar oud waren.
Welke voordelen bleek Emtriva tijdens de studies te hebben?
In combinatie met andere geneesmiddelen verminderde Emtriva de virale last bij met hiv geïnfecteerde patiënten.
In het eerste onderzoek met behandelingsnaïeve volwassenen waren er na 24 weken behandeling onder de patiënten met een virale last van minder dan 50 kopieën/ml meer patiënten die Emtriva gebruikten dan patiënten die stavudine gebruikten (respectievelijk 81% en 70%).
Dit verschil bleef ook na 48 weken behandeling gehandhaafd (73% en 56%).
In het tweede onderzoek was Emtriva even effectief als lamivudine: na 48 weken had ca. twee derde van de patiënten een virale last van minder dan 400 kopieën/ml en iets minder had een virale last van minder dan 50 kopieën/ml.
Van de patiënten die al eerder waren behandeld, kwam het aantal patiënten dat overschakelde van lamivudine op Emtriva met een virale last van minder dan 400 kopieën/ml overeen met het aantal dat na 48 weken nog lamivudine gebruikte (respectievelijk 73% en 82%).
Soortgelijke resultaten werden waargenomen in de twee onderzoeken waarin kinderen en adolescenten Emtriva in combinatie met andere antivirale middelen gebruikten.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Emtriva in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij het gebruik van Emtriva (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) waren hoofdpijn, diarree, misselijkheid en verhoogde creatinekinasespiegels (een enzym dat in spieren wordt aangetroffen) in het bloed.
Huidverkleuring kwam bij kinderen zeer vaak voor.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Emtriva.
Emtriva mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor emtricitabine of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Net als geldt voor andere middelen tegen hiv, bestaat bij patiënten die Emtriva gebruiken een risico van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van het lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende afweersysteem).
Bij patiënten die problemen met hun lever hebben (waaronder een infectie met hepatitis B of C), bestaat mogelijk een verhoogd risico van leverbeschadiging wanneer ze Emtriva gebruiken.
Net als geldt voor alle andere NRTIâ s kan ook Emtriva melkzuuracidose (ophoping van melkzuur in het lichaam) veroorzaken en bij de baby's van moeders die Emtriva tijdens de zwangerschap gebruikten, mitochondriale disfunctie (aantasting van de energieproducerende onderdelen in de cel waardoor problemen in het bloed kunnen ontstaan).
Waarom is Emtriva goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Emtriva groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van met hiv1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Het CHMP merkte hierbij op dat deze indicatie is gebaseerd op onderzoeken bij patiënten die nog niet 2/3 eerder voor hiv waren behandeld of bij wie hiv al goed onder controle was gebracht met antivirale geneesmiddelen, en dat er nog geen ervaring bestond met Emtriva bij patiënten bij wie een eerdere behandeling voor hiv niet was aangeslagen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Emtriva.
Overige informatie over Emtriva:
De Europese Commissie heeft op 24 oktober 2003 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Emtriva verleend aan Gilead Sciences International Limited.
Deze vergunning werd op 24 oktober 2008 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Emtriva.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Concentratie
Verpakkings- grootte
EU/1/03/261/001 EU/1/03/261/002
Emtriva Emtriva
200 mg 200 mg
Capsule, hard Capsule, hard
Oraal gebruik Oraal gebruik
Fles (HDPE) Blisterverpak- king (Aclar / polyethyleen / PVC)
30 capsules 30 capsules
EU/1/03/261/003
Emtriva
10 mg/ml
Drank
Oraal gebruik
Fles (polyethyleen- tereftalaat)
10 mg/ml
1 fles
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emtriva 200 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 200 mg emtricitabine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Elke capsule bestaat uit een ondoorzichtig wit onderste deel en een ondoorzichtig lichtblauw bovenste deel.
Elke capsule is bedrukt met â 200 mgâ op het bovenste deel en â GILEADâ en [Gilead logo] op het onderste deel in zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Emtriva is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale middelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen.
Deze indicatie is gebaseerd op studies bij nog niet eerder behandelde patiënten en reeds eerder behandelde patiënten bij wie het virus onder stabiele controle is.
Er is geen ervaring met het gebruik van Emtriva bij patiënten bij wie het huidige regime niet aanslaat of bij wie meerdere regimes niet aangeslagen zijn (zie rubriek 5.1).
Bij het beslissen over een nieuw regime voor patiënten bij wie een antiretroviraal regime niet is aangeslagen, dient men de mutatiepatronen toegekend aan verschillende geneesmiddelen en de behandelingsanamnese van de individuele patiënt zorgvuldig in acht te nemen.
Indien mogelijk kan het testen op resistentie aangewezen zijn.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infecties.
Emtriva 200 mg harde capsules kunnen met of zonder voedsel ingenomen worden.
Volwassenen:
De aanbevolen dosis Emtriva is 200 mg (één harde capsule), eenmaal daags oraal in te nemen.
Kinderen en adolescenten tot 18 jaar:
De aanbevolen dosis Emtriva voor kinderen en adolescenten met een gewicht van ten minste 33 kg die in staat zijn harde capsules te slikken, is 200 mg (één harde capsule), eenmaal daags oraal in te nemen.
Er zijn geen gegevens met betrekking tot de werkzaamheid en slechts zeer beperkte gegevens met betrekking tot de veiligheid van emtricitabine bij zuigelingen jonger dan 4 maanden.
Daarom wordt Emtriva niet aangeraden voor gebruik bij zuigelingen die jonger zijn dan 4 maanden.
(Zie voor farmacokinetische gegevens voor deze leeftijdscategorie rubriek 5.2.)
2 Emtriva is ook verkrijgbaar als een 10 mg/ ml drank voor gebruik bij zuigelingen ouder dan 4 maanden, kinderen en patiënten die geen harde capsules kunnen slikken en bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor Emtriva 10 mg/ ml drank.
Aangezien er tussen de presentatievormen van de harde capsule en de drank een verschil in de biobeschikbaarheid van emtricitabine bestaat, leidt 240 mg emtricitabine toegediend als drank naar alle waarschijnlijkheid tot vergelijkbare plasmaconcentraties als die waargenomen na toediening van één harde capsule met 200 mg emtricitabine (zie rubriek 5.2).
Bejaarden:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Een aanpassing van de aanbevolen dagdosis voor volwassenen is echter naar alle waarschijnlijkheid niet noodzakelijk tenzij er tekenen van nierinsufficiëntie optreden.
Nierinsufficiëntie:
Emtricitabine wordt via de nieren uitgescheiden en de blootstelling aan emtricitabine neemt aanzienlijk toe bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Aanpassing van de dosis of van het doseringsinterval is nodig bij alle patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/ min (zie rubriek 4.4).
De hieronder volgende tabel bevat richtlijnen voor de aanpassing van het doseringsinterval voor de 200 mg harde capsules afhankelijk van de mate van nierinsufficiëntie.
De veiligheid en werkzaamheid van deze richtlijnen voor het aanpassen van het doseringsinterval zijn niet klinisch geëvalueerd.
De klinische respons op de behandeling en de nierfunctie dienen daarom nauwlettend geobserveerd te worden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie kunnen ook behandeld worden met Emtriva 10 mg/ ml drank om voor een verlaagde dagdosis emtricitabine te zorgen.
Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor Emtriva 10 mg/ ml drank.
Creatinineklaring (CLcr) (ml/ min)
⥠50
30-49
15-29
<
15 (functioneel nierloos met noodzaak van periodieke hemodialyse)*
Aanbevolen
Eén harde capsule Eén harde capsule Eén harde capsule
Eén harde capsule
doseringsinterval voor 200 mg harde capsules
(200 mg) om de 24 uur
(200 mg) om de 48 uur
(200 mg) om de 72 uur
(200 mg) om de 96 uur
* Er is uitgegaan van drie hemodialysesessies per week, elk met een duur van 3 uur en beginnend ten minste 12 uur na toediening van de laatste dosis emtricitabine.
Patiënten met terminale nieraandoening (End Stage Renal Disease, ESRD) die worden behandeld met andere vormen van dialyse zoals ambulante peritoneale dialyse zijn niet onderzocht en er kunnen geen dosisaanbevelingen gedaan worden.
Er zijn geen gegevens beschikbaar op basis waarvan een dosisaanbeveling gedaan kan worden voor pediatrische patiënten met nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie:
Er zijn geen gegevens beschikbaar op basis waarvan een dosisaanbeveling gedaan kan worden voor patiënten met leverinsufficiëntie.
Op grond van de minimale metabolisering van emtricitabine en de renale eliminatieroute is het echter onwaarschijnlijk dat een dosisaanpassing bij patiënten met leverinsufficiëntie noodzakelijk zou zijn (zie rubriek 5.2).
Als de behandeling met Emtriva wordt gestopt bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV, dienen deze patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van exacerbatie van hepatitis (zie rubriek 4.4).
3 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Emtriva dient niet te worden ingenomen met andere geneesmiddelen die emtricitabine bevatten of met geneesmiddelen die lamivudine bevatten.
Algemeen:
Emtricitabine wordt niet aanbevolen als monotherapie voor de behandeling van HIV-infecties.
Het moet gebruikt worden in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Raadpleeg ook de Samenvattingen van de productkenmerken van de andere in de combinatietherapie gebruikte antiretrovirale geneesmiddelen.
Patiënten die emtricitabine of een andere antiretrovirale therapie krijgen, kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-infecties blijven ontwikkelen en moeten derhalve onder nauwlettende klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met HIV-geassocieerde aandoeningen.
Patiënten moeten erop gewezen worden, dat het niet is aangetoond dat antiretrovirale therapieën, inclusief emtricitabine, het risico van HIV-transmissie op anderen via sexueel contact of bloedcontaminatie kunnen voorkomen.
Men dient adequate voorzorgsmaatregelen te blijven treffen.
Patiënten moeten ook ingelicht worden over het feit, dat emtricitabine geen genezing brengt voor een HIV-infectie.
Nierfunctie:
Emtricitabine wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden door glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie.
Emtricitabine-blootstelling kan aanzienlijk verhoogd zijn bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/ min) die een dagelijkse dosis van 200 mg emtricitabine als harde capsules of 240 mg als drank krijgen.
Dientengevolge is een aanpassing van het doseringsinterval (bij gebruik van Emtriva 200 mg harde capsules) of een verlaging van de dagdosis emtricitabine (bij gebruik van Emtriva 10 mg/ ml drank) nodig bij alle patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/ min.
De veiligheid en werkzaamheid van de in rubriek 4.2 gegeven richtlijnen voor het aanpassen van het doseringsinterval zijn gebaseerd op farmacokinetische gegevens en modellen op basis van een enkele dosis en zijn niet klinisch geëvalueerd.
De klinische respons op de behandeling en de nierfunctie dienen daarom nauwlettend geobserveerd te worden bij patiënten die met emtricitabine met verlengde doseringsintervallen worden behandeld (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij gelijktijdige toediening van emtricitabine met geneesmiddelen die worden uitgescheiden via actieve tubulaire secretie, aangezien deze gelijktijdige toediening kan leiden tot een verhoging van serumconcentraties van óf emtricitabine óf een gelijktijdig toegediend geneesmiddel als gevolg van competitie voor deze eliminatieweg (zie rubriek 4.5).
Lactaatacidose:
Bij het gebruik van nucleoside-analogen is melding gemaakt van lactaatacidose, gewoonlijk samengaand met hepatische steatosis.
Eerste symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten goedaardige digestieve symptomen (misselijkheid, braken en abdominale pijn), niet-specifieke malaise, gebrek aan eetlust, gewichtsverlies, ademhalingssymptomen (snel en/ of diep ademhalen) of neurologische symptomen (waaronder motorische zwakheid).
Lactaatacidose heeft vaak een dodelijke afloop en kan geassocieerd zijn met pancreatitis, leverfalen of nierfalen.
Lactaatacidose trad over het algemeen op na een behandeling van enkele tot verscheidene maanden.
De behandeling met nucleoside-analogen moet gestopt worden bij het optreden van symptomatische hyperlactatemie en metabole acidose/ lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel stijgende aminotransferasespiegels.
4 Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het toedienen van nucleoside-analogen aan patiënten (met name vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatosis (waaronder bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met hepatitis C en die behandeld worden met alfa-interferon en ribavirine, vormen een bijzondere risicogroep.
Patiënten met een verhoogd risico moeten nauwlettend gevolgd worden.
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten.
De gevolgen op lange termijn van deze manifestaties zijn momenteel niet bekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Een samenhang tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers en lipo-atrofie en nucleoside reverse transcriptase-remmers is verondersteld.
Een hoger risico op lipodystrofie is in verband gebracht met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met geneesmiddel-geassocieerde factoren zoals langere duur van antiretrovirale behandeling en hiermee gepaard gaande metabole stoornissen.
Een klinisch onderzoek moet een beoordeling op fysieke tekenen van herverdeling van vet omvatten.
Er moet aandacht besteed worden aan de meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose.
Lipidestoornissen moeten op klinisch geschikte wijze behandeld worden.
Leverfunctie:
Patiënten met een reeds bestaande leverdysfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, vertonen vaker leverfunctie-afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en dienen conform de standaardprocedures gecontroleerd te worden.
Patiënten met chronische hepatitis-B- of hepatitis-C-infectie die behandeld worden met antiretrovirale combinatietherapie, hebben een verhoogd risico op ernstige, en mogelijk fatale, hepatische bijwerkingen.
Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C de betreffende Samenvatting van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen.
Zijn er aanwijzingen voor exacerbaties van leverziekte bij dergelijke patiënten, dan moet onderbreken of stoppen van de behandeling overwogen worden.
Patiënten met gelijktijdige infectie met hepatitis-B-virus (HBV):
Emtricitabine is in vitro werkzaam tegen HBV.
Er zijn echter beperkte gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van emtricitabine (als een 200 mg harde capsule, eenmaal daags toegediend) bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV.
Het gebruik van emtricitabine bij patiënten met chronische HBV-infectie induceert hetzelfde mutatiepatroon in het YMDD-motief zoals waargenomen bij lamivudinetherapie.
De YMDD-mutatie veroorzaakt resistentie tegen zowel emtricitabine als lamivudine.
Patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV dienen gedurende ten minste enige maanden na het stoppen van de behandeling met emtricitabine middels klinisch vervolgonderzoek en laboratoriumonderzoek nauwlettend gecontroleerd te worden op tekenen van exacerbaties van hepatitis.
Dergelijke exacerbaties zijn waargenomen na het stoppen van de behandeling met emtricitabine bij patiënten met HBV-infectie zonder gelijktijdige HIV-infectie en zijn voornamelijk aangetoond door verhogingen van serum-glutamaatpyruvaattransaminase (serum-GPT) naast opnieuw verschijnen van HBV DNA.
Bij sommige van deze patiënten was de reactivering van HBV geassocieerd met ernstigere leverziekte, waaronder decompensatie en leverfalen.
Er zijn niet voldoende aanwijzingen om te kunnen bepalen of het opnieuw starten met emtricitabine invloed heeft op het verloop van exacerbaties van hepatitis die na het stoppen van de emtricitabinebehandeling waren opgetreden.
Mitochondriale dysfunctie:
In vitro en in vivo werd aangetoond dat nucleoside- en nucleotide- analogen mitochondriale schade veroorzaken in variabele gradaties.
Bij HIV-negatieve zuigelingen die in utero en/ of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd mitochondriale dysfunctie gerapporteerd.
De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie).
Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Enkele laat intredende neurologische afwijkingen
5 werden gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag).
Of de neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend.
Alle kinderen die in utero aan nucleoside- en nucleotide-analogen zijn blootgesteld, zelfs HIV-negatieve kinderen, moeten klinische en laboratorium nacontroles krijgen en bij relevante tekenen of symptomen nauwlettend worden gecontroleerd op eventuele mitochondriale dysfunctie.
Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van HIV.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/ of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/ of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Emtricitabine had in vitro geen remmende werking op metabolisme gemedieerd door de volgende humane CYP450-isoenzymen:
1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4.
Emtricitabine remde het voor glucuronidatie verantwoordelijke enzym niet.
Op basis van de resultaten van deze in vitro experimenten en de bekende eliminatiewegen van emtricitabine is het potentieel voor CYP450- gemedieerde interacties van emtricitabine met andere geneesmiddelen laag.
Er zijn geen klinisch significante interacties bij gelijktijdige toediening van emtricitabine met indinavir, zidovudine, stavudine, famciclovir of tenofovirdisoproxilfumaraat.
Emtricitabine wordt voornamelijk via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie uitgescheiden.
Behalve van famciclovir en tenofovirdisoproxilfumaraat, is het effect van gelijktijdige toediening van emtricitabine met geneesmiddelen die via de renale eliminatieroute worden uitgescheiden, of andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de nierfunctie beïnvloeden, niet geëvalueerd.
Gelijktijdige toediening van emtricitabine met geneesmiddelen die worden uitgescheiden via actieve tubulaire secretie, kan resulteren in een verhoging van serumconcentraties van óf emtricitabine óf een gelijktijdig toegediend geneesmiddel als gevolg van competitie voor deze eliminatieweg.
Er is tot nu toe geen klinische ervaring met gelijktijdige toediening van cytidine-analogen.
Dientengevolge kan het gebruik van emtricitabine in combinatie met lamivudine of zalcitabine voor de behandeling van HIV-infectie op dit moment niet worden aangeraden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
De veiligheid van emtricitabine bij zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten van emtricitabine uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
6 Emtricitabine dient uitsluitend tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, wanneer dit noodzakelijk is.
Omdat de mogelijke risicoâ s voor ontwikkelende menselijke foetussen onbekend zijn, moet het gebruik van emtricitabine bij vruchtbare vrouwen vergezeld gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie.
Het is niet bekend of emtricitabine wordt uitgescheiden in moedermelk.
Het is raadzaam dat met HIV geïnfecteerde vrouwen onder geen enkele omstandigheid hun baby borstvoeding geven, om het overdragen van HIV op de baby te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen echter ingelicht te worden over het feit, dat er melding is gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met emtricitabine.
4.8 Bijwerkingen
De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op gegevens uit drie studies bij volwassenen (n=1.479) en drie pediatrische studies (n=169).
In de studies bij volwassenen kregen 1.039 nog niet eerder behandelde en 440 eerder behandelde patiënten emtricitabine (n=814) of vergelijkend geneesmiddel (n=665) gedurende 48 weken in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
In drie studies bij kinderen werden nog niet eerder behandelde (n=123) en eerder behandelde (n=46) pediatrische patiënten in de leeftijd van 4 maanden tot 18 jaar behandeld met emtricitabine in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
De bijwerkingen die vermoedelijk (of ten minste mogelijk) verband houden met de behandeling bij volwassenen worden hierna genoemd per lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute frequentie.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/ 10), vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) of soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Vaak: neutropenie Soms: anemie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Vaak: hypertriglyceridemie, hyperglycemie
Bij het gebruik van nucleoside-analogen is melding gemaakt van lactaatacidose, gewoonlijk samengaand met hepatische steatosis (zie rubriek 4.4).
Psychische stoornissen:
Vaak: slapeloosheid, abnormale dromen
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: duizeligheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: diarree, misselijkheid Vaak: braken, abdominale pijn, verhoogde amylasespiegels waaronder verhoogde pancreas- amylasespiegels, verhoogde serumlipasespiegels, dyspepsie
7 Lever- en galaandoeningen:
Vaak: hyperbilirubinemie, verhoogde serum-glutamaatoxaalacetaattransaminase (serum-GOT)- spiegels en/ of verhoogde serum-glutamaatpyruvaattransaminase (serum-GPT)-spiegels
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: allergische reactie, urticaria, vesiculobulaire uitslag, pustuleuze uitslag, maculopapulaire uitslag, jeuk, uitslag en huidverkleuring (hyperpigmentatie)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer vaak: verhoogde creatinekinase
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: asthenie, pijn
Naast de bijwerkingen die bij volwassenen werden gemeld, trad bij pediatrische patiënten vaak anemie en zeer vaak huidverkleuring (hyperpigmentatie) op.
Het bijwerkingsprofiel bij patiënten met gelijktijdige HBV-infectie is gelijk aan het profiel dat waargenomen wordt bij patiënten met HIV-infectie zonder gelijktijdige HBV-infectie.
Zoals echter te verwachten was bij deze patiëntengroep, kwamen verhogingen in GOT- en GPT-spiegels vaker voor dan bij de algemene met HIV geïnfecteerde groep.
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten waaronder het verlies van subcutaan vet in ledematen en gezicht, toegenomen vet in buikbereik en ingewanden, borsthypertrofie en dorsocervicale vetophoping (bizonnek) (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Toediening van max.
1.200 mg emtricitabine ging gepaard met de bovenvermelde bijwerkingen (zie rubriek 4.8).
Bij een overdosis moet de patiënt op tekenen van toxiciteit gecontroleerd worden en waar nodig ondersteunende standaardbehandeling toegepast worden.
Max.
30% van de dosis emtricitabine kan verwijderd worden door middel van hemodialyse.
Het is niet bekend of emtricitabine verwijderd kan worden door middel van peritoneale dialyse.
8 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code:
J05AF09.
Werkingsmechanisme:
Emtricitabine is een synthetisch nucleoside-analoog van cytidine en werkt specifiek tegen Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV-1 en HIV-2) en hepatitis-B-virus (HBV).
Emtricitabine wordt gefosforyleerd door cellulaire enzymen om zo emtricitabine 5â -trifosfaat te vormen, dat de HIV-1 reverse transcriptase competitief remt, wat DNA-keten-terminatie tot gevolg heeft.
Emtricitabine is een zwakke remmer van DNA-polymerases α, β en ε en mitochondriale DNA- polymerase γ bij zoogdieren.
Emtricitabine vertoonde in vitro geen cytotoxiciteit voor perifere mononucleaire bloedcellen (PBMCâ s), conventionele lymfocyt- en monocyt-macrofaagcellijnen of beenmergstamcellen.
Noch in vitro noch in vivo was er bewijs van toxiciteit voor mitochondria.
Antivirale werking in vitro:
De emtricitabineconcentratie voor 50% remming (IC50) tegen laboratoriumisolaten en klinische isolaten van HIV-1 lag tussen 0,0013 en 0,5 µmol/ l.
In combinatiestudies van emtricitabine met proteaseremmers, nucleoside-, nucleotide- en non-nucleoside-analoogremmers van HIV reverse transcriptase werden additieve tot synergistische effecten waargenomen.
De meeste van deze combinaties zijn niet bij mensen onderzocht.
Bij het testen op activiteit tegen laboratoriumstammen van HBV lag de emtricitabineconcentratie voor 50% remming (IC50) tussen 0,01 en 0,04 µmol/ l.
Resistentie:
Resistentie van HIV-1 tegen emtricitabine ontwikkelt zich als het gevolg van veranderingen bij codon 184 van de HIV reverse transcriptase, waardoor de methionine wordt vervangen door een valine (een isoleucine-intermediair is ook waargenomen).
Deze HIV-1-mutatie werd in vitro en bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten waargenomen.
Emtricitabine-resistente virussen waren kruisresistent tegen lamivudine, maar bleven hun gevoeligheid voor andere nucleoside reverse transcriptase-remmers (NRTIâ s) (zidovudine, stavudine, tenofovir, abacavir, didanosine en zalcitabine), alle non-nucleoside reverse transcriptase-remmers (NNRTIâ s) en alle proteaseremmers (PIâ s) behouden.
Virussen die resistent zijn tegen zidovudine, zalcitabine, didanosine en NNRTIâ s bleven hun gevoeligheid voor emtricitabine (IC50=0,002 µmol/ l tot 0,08 µmol/ l) behouden.
Klinische ervaring:
De werkzaamheid van emtricitabine in combinatie met andere antiretrovirale middelen, waaronder nucleoside-analogen, non-nucleoside-analogen en proteaseremmers, is aangetoond bij de behandeling van HIV-infectie bij nog niet eerder behandelde patiënten en reeds eerder behandelde patiënten bij wie het virus onder stabiele controle is.
Er is geen ervaring met het gebruik van emtricitabine bij patiënten bij wie het huidige regime niet aanslaat of bij wie meerdere regimes niet aangeslagen zijn.
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van emtricitabine bij zuigelingen jonger dan 4 maanden.
Bij volwassenen die nog niet eerder een antiretrovirale behandeling kregen, werkte emtricitabine significant beter dan stavudine wanneer beide geneesmiddelen in combinatie met didanosine en efavirenz ingenomen werden gedurende een 48 weken durende behandeling.
Fenotypische analyse liet geen significante veranderingen zien in gevoeligheid voor emtricitabine, tenzij de M184V/ I-mutatie zich ontwikkeld had.
Bij virologisch stabiele reeds eerder behandelde volwassenen werd aangetoond dat emtricitabine, in combinatie met een NRTI (óf stavudine óf zidovudine) en een proteaseremmer (PI) of een NNRTI
9 geen mindere resultaten boekte dan lamivudine wat het aandeel van responders (< 400 kopieën/ ml) gedurende 48 weken betreft (77% voor emtricitabine, 82% voor lamivudine).
In een tweede onderzoek werden bovendien reeds eerder behandelde volwassenen op een stabiel op PI gebaseerd HAART-regime (hoog actief antiretroviraal therapieregime) gerandomiseerd op een eenmaal-daags- regime dat emtricitabine bevatte, gezet of gingen door met hun PI-HAART-regime.
Na een behandeling van 48 weken liet het regime dat emtricitabine bevatte, een equivalent aandeel van de patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ ml (94% voor emtricitabine versus 92%) en een groter aandeel van de patiënten met HIV RNA < 50 kopieën/ ml (95% voor emtricitabine versus 87%) zien in vergelijking met de patiënten die doorgingen met hun PI-HAART-regime.
Bij zuigelingen en kinderen ouder dan 4 maanden bereikte of behield de meerderheid van de patiënten complete suppressie van plasma HIV-1 RNA gedurende 48 weken (89% bereikte ⤠400 kopieën/ ml en 77% bereikte ⤠50 kopieën/ ml).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Emtricitabine wordt snel en extensief geabsorbeerd na orale toediening met piek- plasmaconcentraties die 1 tot 2 uur na de dosis optreden.
Bij 20 met HIV geïnfecteerde patiënten die dagelijks 200 mg emtricitabine als harde capsules kregen, waren de steady-state piek- plasmaconcentraties van emtricitabine (Cmax), de dalconcentraties (Cmin) en het gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve gedurende een 24-uur doseringsinterval (AUC) respectievelijk 1,8±0,7 µg/ ml, 0,09±0,07 µg/ ml en 10,0±3,1 µg·h/ ml.
De steady-state dal-plasmaconcentraties bereikten waarden die ca.
4 keer hoger lagen dan de in vitro IC90-waarden voor anti-HIV-activiteit.
De absolute biobeschikbaarheid van emtricitabine uit Emtriva 200 mg harde capsules werd geschat op 93% en de absolute biobeschikbaarheid uit de Emtriva 10 mg/ ml drank werd geschat op 75%.
In een pilotonderzoek bij kinderen en een definitief bio-equivalentie-onderzoek bij volwassenen werd aangetoond dat de Emtriva 10 mg/ ml drank ca.
80% van de biobeschikbaarheid van de Emtriva 200 mg harde capsules had.
De reden voor dit verschil is niet bekend.
Wegens dit verschil in biobeschikbaarheid zou 240 mg emtricitabine toegediend als drank moeten zorgen voor vergelijkbare plasmaconcentraties zoals deze waargenomen worden na toediening van één 200 mg emtricitabine harde capsule.
Daarom kunnen kinderen die ten minste 33 kg wegen, óf dagelijks één 200 mg harde capsule óf eenmaal daags de drank tot een maximum dosis van 240 mg (24 ml) innemen.
Toediening van Emtriva 200 mg harde capsules met een vetrijke maaltijd of toediening van Emtriva 10 mg/ ml drank met een vetarme of vetrijke maaltijd had geen effect op de systemische blootstelling (AUC0-â) van emtricitabine; daarom kunnen Emtriva 200 mg harde capsules en Emtriva 10 mg/ ml drank met of zonder voedsel toegediend worden.
Distributie:
In vitro binding van emtricitabine aan humane plasmaproteïnen was < 4% en onafhankelijk van de concentratie tussen 0,02 en 200 µg/ ml.
De gemiddelde verhouding van plasma- tot bloedconcentratie was ca.
1,0 en de gemiddelde verhouding van sperma- tot plasmaconcentratie was ca.
4,0.
Het schijnbare volume van verdeling na intraveneuze toediening van emtricitabine was 1,4±0,3 l/ kg, wat erop wijst dat emtricitabine uitgebreid verdeeld wordt over het gehele lichaam in zowel intracellulaire als extracellulaire compartimenten.
Biotransformatie:
Emtricitabine wordt in beperkte mate gemetaboliseerd.
De biotransformatie van emtricitabine omvat oxidatie van de thiolgroep tot de 3â -sulfoxide diastereomeren (ca.
9% van de dosis) en conjugatie met glucuronzuur tot het 2â -O-glucuronide (ca.
4% van de dosis).
Emtricitabine had geen remmende werking op in vitro geneesmiddelmetabolisme gemedieerd door de volgende humane CYP450-isoenzymen:
1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4.
10 Emtricitabine had ook geen remmende werking op uridine-5â -difosfoglucuronyltransferase, het enzym dat verantwoordelijk is voor glucuronidatie.
Eliminatie:
Emtricitabine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, waarbij de dosis volledig wordt teruggevonden in urine (ca.
86%) en faeces (ca.
14%).
Dertien procent van de dosis emtricitabine werd teruggevonden in de urine in de vorm van drie metabolieten.
De systemische klaring van emtricitabine bedroeg gemiddeld 307 ml/ min (4,03 ml/ min/ kg).
Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van emtricitabine ca.
10 uur.
Lineariteit/ niet-lineariteit:
De farmacokinetiek van emtricitabine is proportioneel ten opzichte van de dosis over het dosisbereik van 25 tot 200 mg na eenmalige of herhaalde toediening.
Intracellulaire farmacokinetiek:
In een klinische studie was de intracellulaire halfwaardetijd van emtricitabine-trifosfaat in perifere mononucleaire bloedcellen 39 uur.
Intracellulaire trifosfaatwaarden namen toe met de dosis, maar bereikten een plateau bij doses van 200 mg of hoger.
Volwassenen met nierinsufficiëntie:
Farmacokinetische parameters werden vastgesteld na toediening van één enkele dosis 200 mg emtricitabine harde capsules aan 30 niet met HIV geïnfecteerde proefpersonen met nierinsufficiëntie in diverse gradaties.
De proefpersonen werden ingedeeld volgens de uitgangswaarde van de creatinineklaring (> 80 ml/ min als normale functie; 50-80 ml/ min als milde stoornis; 30-49 ml/ min als matige stoornis; < 30 ml/ min als ernstige stoornis; < 15 ml/ min als functioneel nierloos met noodzaak van hemodialyse).
De systemische emtricitabine-blootstelling (gemiddelde ± standaardafwijking) nam toe van 11,8±2,9 µg·h/ ml bij personen met normale nierfunctie tot respectievelijk 19,9±1,1 µg·h/ ml, 25,0±5,7 µg·h/ ml en 34,0±2,1 µg·h/ ml bij patiënten met milde, matige en ernstige nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met ESRD die hemodialyse nodig hebben, werd ca.
30% van de dosis emtricitabine teruggevonden in het dialysaat tijdens een 3 uur durende dialyseperiode die binnen 1,5 uur na toediening van de dosis emtricitabine was gestart (bloedstroomsnelheid van 400 ml/ min en dialysaatstroomsnelheid van ca.
600 ml/ min).
Leverinsufficiëntie:
De farmacokinetiek van emtricitabine is niet onderzocht bij niet met HBV geïnfecteerde personen met leverinsufficiëntie in diverse gradaties.
Over het algemeen was de farmacokinetiek van emtricitabine bij met HBV geïnfecteerde patiënten gelijk aan die bij gezonde proefpersonen en bij met HIV geïnfecteerde patiënten.
Leeftijd, geslacht en etniciteit:
Over het algemeen is de farmacokinetiek van emtricitabine bij zuigelingen, kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 4 maanden tot 18 jaar) gelijk aan die waargenomen bij volwassenen.
De gemiddelde AUC bij 77 zuigelingen, kinderen en adolescenten die eenmaal daags 6 mg/ kg emtricitabine als drank of eenmaal daags 200 mg emtricitabine als harde capsules toegediend kregen, was vergelijkbaar met de gemiddelde AUC van 10,0 µg·h/ ml bij 20 volwassenen die 200 mg harde capsules eenmaal daags toegediend kregen.
In een open-label, niet-vergelijkend onderzoek werden farmacokinetische gegevens verzameld van 20 pasgeborenen van met HIV geïnfecteerde moeders die in de periode tussen de eerste levensweek en een leeftijd van 3 maanden twee vierdaagse kuren met emtricitabine drank hadden gekregen met een dosis van eenmaal per dag 3 mg/ kg.
Deze dosis is de helft van de toegelaten dosis voor zuigelingen van 4 maanden en ouder (6 mg/ kg).
De schijnbare totale steady-state lichaamsklaring (CL/ F) steeg in deze periode van 3 maanden met de leeftijd, waarbij de AUC overeenkomstig daalde.
De plasmablootstelling aan emtricitabine (AUC) bij zuigelingen met een leeftijd tot 3 maanden die eenmaal per dag 3 mg/ kg emtricitabine kregen, was vergelijkbaar met de blootstelling die werd waargenomen bij met HIV geïnfecteerde volwassenen en kinderen van 4 maanden en ouder die dagelijkse doses van 6 mg/ kg kregen.
11 Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor bejaarden.
Alhoewel de gemiddelde Cmax en Cmin ca.
20% hoger waren en de gemiddelde AUC 16% hoger was bij vrouwen in vergelijking met mannen, werd dit verschil niet als klinisch relevant beschouwd.
Er is geen klinisch belangrijk farmacokinetisch verschil met betrekking tot ras vastgesteld.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductie-/ ontwikkelingstoxiciteit.
In lange-termijn studies naar de orale carcinogeniteit bij muizen en ratten vertoonde emtricitabine geen carcinogeen potentieel.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule:
Microkristallijne cellulose (E460) Crospovidon Magnesiumstearaat (E572) Povidon (E1201)
Capsulehuls:
Gelatine Indigotine (E132) Titaniumdioxide (E171)
Drukinkt:
Zwart ijzeroxide (E172) Schellak (E904)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Witte flacon van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) voorzien van een kindveilige sluiting, met 30 harde capsules.
Blisterverpakkingen van polychlorotrifluoroethyleen (PCTFE) / polyethyleen (PE) / polyvinylchloride (PVC) / aluminium.
Elke blisterverpakking bevat 30 harde capsules.
Verpakkingsgrootte:
30 harde capsules.
12 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences International Limited Cambridge CB21 6GT Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 261/ 001 EU/ 1/ 03/ 261/ 002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
24 oktober 2003 Datum van laatste hernieuwing:
22 september 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/ YYYY
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emtriva 10 mg/ ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml Emtriva drank bevat 10 mg emtricitabine.
Hulpstof(fen):
Elke dosis (24 ml) bevat 36 mg methylparahydroxybenzoaat (E218), 3,6 mg propylparahydroxybenzoaat (E216), 1,2 mg Sunset geel (E110) en heeft een natriumgehalte van 254 mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank.
De heldere drank is oranje tot donkeroranje.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Emtriva is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale middelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen.
Deze indicatie is gebaseerd op studies bij nog niet eerder behandelde patiënten en reeds eerder behandelde patiënten bij wie het virus onder stabiele controle is.
Er is geen ervaring met het gebruik van Emtriva bij patiënten bij wie het huidige regime niet aanslaat of bij wie meerdere regimes niet aangeslagen zijn (zie rubriek 5.1).
Bij het beslissen over een nieuw regime voor patiënten bij wie een antiretroviraal regime niet is aangeslagen, dient men de mutatiepatronen toegekend aan verschillende geneesmiddelen en de behandelingsanamnese van de individuele patiënt zorgvuldig in acht te nemen.
Indien mogelijk kan het testen op resistentie aangewezen zijn.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infecties.
Emtriva 10 mg/ ml drank kan met of zonder voedsel ingenomen worden.
Een maatbekertje is bijgesloten (zie rubriek 6.5).
Volwassenen:
De aanbevolen dosis Emtriva 10 mg/ ml drank is eenmaal daags 240 mg (24 ml).
Zuigelingen, kinderen en adolescenten tot 18 jaar:
De aanbevolen dosis Emtriva 10 mg/ ml drank is 6 mg/ kg tot een maximum van 240 mg (24 ml) eenmaal daags.
Kinderen die ten minste 33 kg wegen, kunnen óf dagelijks 200 mg (één harde capsule) innemen of eenmaal daags emtricitabine als drank tot een maximum van 240 mg innemen.
14 Er zijn geen gegevens met betrekking tot de werkzaamheid en slechts zeer beperkte gegevens met betrekking tot de veiligheid van emtricitabine bij zuigelingen jonger dan 4 maanden.
Daarom wordt Emtriva niet aangeraden voor gebruik bij zuigelingen die jonger zijn dan 4 maanden.
(Zie voor farmacokinetische gegevens voor deze leeftijdscategorie rubriek 5.2.)
Emtriva 200 mg harde capsules zijn beschikbaar voor volwassenen, adolescenten en kinderen die ten minste 33 kg wegen en harde capsules kunnen slikken.
Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor Emtriva 200 mg harde capsules.
Aangezien er tussen de presentatievormen van de harde capsule en de drank een verschil in de biobeschikbaarheid van emtricitabine bestaat, leidt 240 mg emtricitabine toegediend als drank (24 ml) naar alle waarschijnlijkheid tot vergelijkbare plasmaconcentraties als die waargenomen na toediening van één harde capsule met 200 mg emtricitabine (zie rubriek 5.2).
Bejaarden:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Een aanpassing van de aanbevolen dagdosis voor volwassenen is echter naar alle waarschijnlijkheid niet noodzakelijk tenzij er tekenen van nierinsufficiëntie optreden.
Nierinsufficiëntie:
Emtricitabine wordt via de nieren uitgescheiden en de blootstelling aan emtricitabine neemt aanzienlijk toe bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Aanpassing van de dosis of van het doseringsinterval is nodig bij alle patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/ min (zie rubriek 4.4).
De hieronder volgende tabel bevat dagdoses voor Emtriva 10 mg/ ml drank afhankelijk van de mate van nierinsufficiëntie.
De veiligheid en werkzaamheid van deze doses zijn niet klinisch geëvalueerd.
De klinische respons op de behandeling en de nierfunctie dienen daarom nauwlettend geobserveerd te worden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie kunnen onder wijziging van het doseringsinterval ook behandeld worden met Emtriva 200 mg harde capsules.
Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor Emtriva 200 mg harde capsules.
Creatinineklaring (CLcr) (ml/ min)
⥠50
30-49
15-29
<
15 (functioneel nierloos met noodzaak van periodieke hemodialyse)*
Aanbevolen dosis 240 Emtriva 10 mg/ ml drank om de 24 uur
mg (24 ml)
120 mg (12 ml)
80 mg (8 ml)
60 mg (6 ml)
* Er is uitgegaan van drie hemodialysesessies per week, elk met een duur van 3 uur en beginnend ten minste 12 uur na toediening van de laatste dosis emtricitabine.
Patiënten met terminale nieraandoening (End Stage Renal Disease, ESRD) die worden behandeld met andere vormen van dialyse zoals ambulante peritoneale dialyse zijn niet onderzocht en er kunnen geen dosisaanbevelingen gedaan worden.
Er zijn geen gegevens beschikbaar op basis waarvan een dosisaanbeveling gedaan kan worden voor pediatrische patiënten met nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie:
Er zijn geen gegevens beschikbaar op basis waarvan een dosisaanbeveling gedaan kan worden voor patiënten met leverinsufficiëntie.
Op grond van de minimale metabolisering van emtricitabine en de renale eliminatieroute is het echter onwaarschijnlijk dat een dosisaanpassing bij patiënten met leverinsufficiëntie noodzakelijk zou zijn (zie rubriek 5.2).
15 Als de behandeling met Emtriva wordt gestopt bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV, dienen deze patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van exacerbatie van hepatitis (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Emtriva dient niet te worden ingenomen met andere geneesmiddelen die emtricitabine bevatten of met geneesmiddelen die lamivudine bevatten.
Algemeen:
Emtricitabine wordt niet aanbevolen als monotherapie voor de behandeling van HIV-infecties.
Het moet gebruikt worden in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Raadpleeg ook de Samenvattingen van de productkenmerken van de andere in de combinatietherapie gebruikte antiretrovirale geneesmiddelen.
Patiënten die emtricitabine of een andere antiretrovirale therapie krijgen, kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-infecties blijven ontwikkelen en moeten derhalve onder nauwlettende klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met HIV-geassocieerde aandoeningen.
Patiënten moeten erop gewezen worden, dat het niet is aangetoond dat antiretrovirale therapieën, inclusief emtricitabine, het risico van HIV-transmissie op anderen via sexueel contact of bloedcontaminatie kunnen voorkomen.
Men dient adequate voorzorgsmaatregelen te blijven treffen.
Patiënten moeten ook ingelicht worden over het feit, dat emtricitabine geen genezing brengt voor een HIV-infectie.
Nierfunctie:
Emtricitabine wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden door glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie.
Emtricitabine-blootstelling kan aanzienlijk verhoogd zijn bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/ min) die een dagelijkse dosis van 200 mg emtricitabine als harde capsules of 240 mg als drank krijgen.
Dientengevolge is een aanpassing van het doseringsinterval (bij gebruik van Emtriva 200 mg harde capsules) of een verlaging van de dagdosis emtricitabine (bij gebruik van Emtriva 10 mg/ ml drank) nodig bij alle patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/ min.
De veiligheid en werkzaamheid van de in rubriek 4.2 aangegeven verlaagde doses zijn gebaseerd op farmacokinetische gegevens en modellen op basis van een enkele dosis en zijn niet klinisch geëvalueerd.
De klinische respons op de behandeling en de nierfunctie dienen daarom nauwlettend geobserveerd te worden bij patiënten die met een verlaagde dosis emtricitabine worden behandeld (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij gelijktijdige toediening van emtricitabine met geneesmiddelen die worden uitgescheiden via actieve tubulaire secretie, aangezien deze gelijktijdige toediening kan leiden tot een verhoging van serumconcentraties van óf emtricitabine óf een gelijktijdig toegediend geneesmiddel als gevolg van competitie voor deze eliminatieweg (zie rubriek 4.5).
Lactaatacidose:
Bij het gebruik van nucleoside-analogen is melding gemaakt van lactaatacidose, gewoonlijk samengaand met hepatische steatosis.
Eerste symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten goedaardige digestieve symptomen (misselijkheid, braken en abdominale pijn), niet-specifieke malaise, gebrek aan eetlust, gewichtsverlies, ademhalingssymptomen (snel en/ of diep ademhalen) of neurologische symptomen (waaronder motorische zwakheid).
Lactaatacidose heeft vaak een dodelijke afloop en kan geassocieerd zijn met pancreatitis, leverfalen of nierfalen.
Lactaatacidose trad over het algemeen op na een behandeling van enkele tot verscheidene maanden.
16 De behandeling met nucleoside-analogen moet gestopt worden bij het optreden van symptomatische hyperlactatemie en metabole acidose/ lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel stijgende aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het toedienen van nucleoside-analogen aan patiënten (met name vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatosis (waaronder bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met hepatitis C en die behandeld worden met alfa-interferon en ribavirine, vormen een bijzondere risicogroep.
Patiënten met een verhoogd risico moeten nauwlettend gevolgd worden.
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten.
De gevolgen op lange termijn van deze manifestaties zijn momenteel niet bekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Een samenhang tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers en lipo-atrofie en nucleoside reverse transcriptase-remmers is verondersteld.
Een hoger risico op lipodystrofie is in verband gebracht met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met geneesmiddel-geassocieerde factoren zoals langere duur van antiretrovirale behandeling en hiermee gepaard gaande metabole stoornissen.
Een klinisch onderzoek moet een beoordeling op fysieke tekenen van herverdeling van vet omvatten.
Er moet aandacht besteed worden aan de meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose.
Lipidestoornissen moeten op klinisch geschikte wijze behandeld worden.
Leverfunctie:
Patiënten met een reeds bestaande leverdysfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, vertonen vaker leverfunctie-afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en dienen conform de standaardprocedures gecontroleerd te worden.
Patiënten met chronische hepatitis-B- of hepatitis-C-infectie die behandeld worden met antiretrovirale combinatietherapie, hebben een verhoogd risico op ernstige, en mogelijk fatale, hepatische bijwerkingen.
Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C de betreffende Samenvatting van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen.
Zijn er aanwijzingen voor exacerbaties van leverziekte bij dergelijke patiënten, dan moet onderbreken of stoppen van de behandeling overwogen worden.
Patiënten met gelijktijdige infectie met hepatitis-B-virus (HBV):
Emtricitabine is in vitro werkzaam tegen HBV.
Er zijn echter beperkte gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van emtricitabine (als een 200 mg harde capsule, eenmaal daags toegediend) bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV.
Het gebruik van emtricitabine bij patiënten met chronische HBV-infectie induceert hetzelfde mutatiepatroon in het YMDD-motief zoals waargenomen bij lamivudinetherapie.
De YMDD-mutatie veroorzaakt resistentie tegen zowel emtricitabine als lamivudine.
Patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV dienen gedurende ten minste enige maanden na het stoppen van de behandeling met emtricitabine middels klinisch vervolgonderzoek en laboratoriumonderzoek nauwlettend gecontroleerd te worden op tekenen van exacerbaties van hepatitis.
Dergelijke exacerbaties zijn waargenomen na het stoppen van de behandeling met emtricitabine bij patiënten met HBV-infectie zonder gelijktijdige HIV-infectie en zijn voornamelijk aangetoond door verhogingen van serum-glutamaatpyruvaattransaminase (serum-GPT) naast opnieuw verschijnen van HBV DNA.
Bij sommige van deze patiënten was de reactivering van HBV geassocieerd met ernstigere leverziekte, waaronder decompensatie en leverfalen.
Er zijn niet voldoende aanwijzingen om te kunnen bepalen of het opnieuw starten met emtricitabine invloed heeft op het verloop van exacerbaties van hepatitis die na het stoppen van de emtricitabinebehandeling waren opgetreden.
Mitochondriale dysfunctie:
In vitro en in vivo werd aangetoond dat nucleoside- en nucleotide- analogen mitochondriale schade veroorzaken in variabele gradaties.
Bij HIV-negatieve zuigelingen
17 die in utero en/ of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd mitochondriale dysfunctie gerapporteerd.
De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie).
Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Enkele laat intredende neurologische afwijkingen werden gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag).
Of de neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend.
Alle kinderen die in utero aan nucleoside- en nucleotide-analogen zijn blootgesteld, zelfs HIV-negatieve kinderen, moeten klinische en laboratorium nacontroles krijgen en bij relevante tekenen of symptomen nauwlettend worden gecontroleerd op eventuele mitochondriale dysfunctie.
Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van HIV.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/ of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/ of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Emtriva drank bevat Sunset geel (E110) dat allergische reacties kan veroorzaken, methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216) die allergische reacties kunnen veroorzaken (wellicht vertraagd).
Dit geneesmiddel bevat 254 mg natrium per dosis, daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Emtricitabine had in vitro geen remmende werking op metabolisme gemedieerd door de volgende humane CYP450-isoenzymen:
1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4.
Emtricitabine remde het voor glucuronidatie verantwoordelijke enzym niet.
Op basis van de resultaten van deze in vitro experimenten en de bekende eliminatiewegen van emtricitabine is het potentieel voor CYP450- gemedieerde interacties van emtricitabine met andere geneesmiddelen laag.
Er zijn geen klinisch significante interacties bij gelijktijdige toediening van emtricitabine met indinavir, zidovudine, stavudine, famciclovir of tenofovirdisoproxilfumaraat.
Emtricitabine wordt voornamelijk via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie uitgescheiden.
Behalve van famciclovir en tenofovirdisoproxilfumaraat, is het effect van gelijktijdige toediening van emtricitabine met geneesmiddelen die via de renale eliminatieroute worden uitgescheiden, of andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de nierfunctie beïnvloeden, niet geëvalueerd.
Gelijktijdige toediening van emtricitabine met geneesmiddelen die worden uitgescheiden via actieve tubulaire secretie, kan resulteren in een verhoging van serumconcentraties van óf emtricitabine óf een gelijktijdig toegediend geneesmiddel als gevolg van competitie voor deze eliminatieweg.
Er is tot nu toe geen klinische ervaring met gelijktijdige toediening van cytidine-analogen.
Dientengevolge kan het gebruik van emtricitabine in combinatie met lamivudine of zalcitabine voor de behandeling van HIV-infectie op dit moment niet worden aangeraden.
18 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
De veiligheid van emtricitabine bij zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten van emtricitabine uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Emtricitabine dient uitsluitend tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, wanneer dit noodzakelijk is.
Omdat de mogelijke risicoâ s voor ontwikkelende menselijke foetussen onbekend zijn, moet het gebruik van emtricitabine bij vruchtbare vrouwen vergezeld gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie.
Het is niet bekend of emtricitabine wordt uitgescheiden in moedermelk.
Het is raadzaam dat met HIV geïnfecteerde vrouwen onder geen enkele omstandigheid hun baby borstvoeding geven, om het overdragen van HIV op de baby te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen echter ingelicht te worden over het feit, dat er melding is gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met emtricitabine.
4.8 Bijwerkingen
De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op gegevens uit drie studies bij volwassenen (n=1.479) en drie pediatrische studies (n=169).
In de studies bij volwassenen kregen 1.039 nog niet eerder behandelde en 440 eerder behandelde patiënten emtricitabine (n=814) of vergelijkend geneesmiddel (n=665) gedurende 48 weken in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
In drie studies bij kinderen werden nog niet eerder behandelde (n=123) en eerder behandelde (n=46) pediatrische patiënten in de leeftijd van 4 maanden tot 18 jaar behandeld met emtricitabine in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
De bijwerkingen die vermoedelijk (of ten minste mogelijk) verband houden met de behandeling bij volwassenen worden hierna genoemd per lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute frequentie.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/ 10), vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10) of soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Vaak: neutropenie Soms: anemie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Vaak: hypertriglyceridemie, hyperglycemie
Bij het gebruik van nucleoside-analogen is melding gemaakt van lactaatacidose, gewoonlijk samengaand met hepatische steatosis (zie rubriek 4.4).
Psychische stoornissen:
Vaak: slapeloosheid, abnormale dromen
19 Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: duizeligheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: diarree, misselijkheid Vaak: braken, abdominale pijn, verhoogde amylasespiegels waaronder verhoogde pancreas- amylasespiegels, verhoogde serumlipasespiegels, dyspepsie
Lever- en galaandoeningen:
Vaak: hyperbilirubinemie, verhoogde serum-glutamaatoxaalacetaattransaminase (serum-GOT)- spiegels en/ of verhoogde serum-glutamaatpyruvaattransaminase (serum-GPT)-spiegels
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: allergische reactie, urticaria, vesiculobulaire uitslag, pustuleuze uitslag, maculopapulaire uitslag, jeuk, uitslag en huidverkleuring (hyperpigmentatie)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer vaak: verhoogde creatinekinase
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: asthenie, pijn
Naast de bijwerkingen die bij volwassenen werden gemeld, trad bij pediatrische patiënten vaak anemie en zeer vaak huidverkleuring (hyperpigmentatie) op.
Het bijwerkingsprofiel bij patiënten met gelijktijdige HBV-infectie is gelijk aan het profiel dat waargenomen wordt bij patiënten met HIV-infectie zonder gelijktijdige HBV-infectie.
Zoals echter te verwachten was bij deze patiëntengroep, kwamen verhogingen in GOT- en GPT-spiegels vaker voor dan bij de algemene met HIV geïnfecteerde groep.
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten waaronder het verlies van subcutaan vet in ledematen en gezicht, toegenomen vet in buikbereik en ingewanden, borsthypertrofie en dorsocervicale vetophoping (bizonnek) (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Toediening van max.
1.200 mg emtricitabine ging gepaard met de bovenvermelde bijwerkingen (zie rubriek 4.8).
Bij een overdosis moet de patiënt op tekenen van toxiciteit gecontroleerd worden en waar nodig ondersteunende standaardbehandeling toegepast worden.
20 Max.
30% van de dosis emtricitabine kan verwijderd worden door middel van hemodialyse.
Het is niet bekend of emtricitabine verwijderd kan worden door middel van peritoneale dialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code:
J05AF09.
Werkingsmechanisme:
Emtricitabine is een synthetisch nucleoside-analoog van cytidine en werkt specifiek tegen Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV-1 en HIV-2) en hepatitis-B-virus (HBV).
Emtricitabine wordt gefosforyleerd door cellulaire enzymen om zo emtricitabine 5â -trifosfaat te vormen, dat de HIV-1 reverse transcriptase competitief remt, wat DNA-keten-terminatie tot gevolg heeft.
Emtricitabine is een zwakke remmer van DNA-polymerases α, β en ε en mitochondriale DNA- polymerase γ bij zoogdieren.
Emtricitabine vertoonde in vitro geen cytotoxiciteit voor perifere mononucleaire bloedcellen (PBMCâ s), conventionele lymfocyt- en monocyt-macrofaagcellijnen of beenmergstamcellen.
Noch in vitro noch in vivo was er bewijs van toxiciteit voor mitochondria.
Antivirale werking in vitro:
De emtricitabineconcentratie voor 50% remming (IC50) tegen laboratoriumisolaten en klinische isolaten van HIV-1 lag tussen 0,0013 en 0,5 µmol/ l.
In combinatiestudies van emtricitabine met proteaseremmers, nucleoside-, nucleotide- en non-nucleoside-analoogremmers van HIV reverse transcriptase werden additieve tot synergistische effecten waargenomen.
De meeste van deze combinaties zijn niet bij mensen onderzocht.
Bij het testen op activiteit tegen laboratoriumstammen van HBV lag de emtricitabineconcentratie voor 50% remming (IC50) tussen 0,01 en 0,04 µmol/ l.
Resistentie:
Resistentie van HIV-1 tegen emtricitabine ontwikkelt zich als het gevolg van veranderingen bij codon 184 van de HIV reverse transcriptase, waardoor de methionine wordt vervangen door een valine (een isoleucine-intermediair is ook waargenomen).
Deze HIV-1-mutatie werd in vitro en bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten waargenomen.
Emtricitabine-resistente virussen waren kruisresistent tegen lamivudine, maar bleven hun gevoeligheid voor andere nucleoside reverse transcriptase-remmers (NRTIâ s) (zidovudine, stavudine, tenofovir, abacavir, didanosine en zalcitabine), alle non-nucleoside reverse transcriptase-remmers (NNRTIâ s) en alle proteaseremmers (PIâ s) behouden.
Virussen die resistent zijn tegen zidovudine, zalcitabine, didanosine en NNRTIâ s bleven hun gevoeligheid voor emtricitabine (IC50=0,002 µmol/ l tot 0,08 µmol/ l) behouden.
Klinische ervaring:
De werkzaamheid van emtricitabine in combinatie met andere antiretrovirale middelen, waaronder nucleoside-analogen, non-nucleoside-analogen en proteaseremmers, is aangetoond bij de behandeling van HIV-infectie bij nog niet eerder behandelde patiënten en reeds eerder behandelde patiënten bij wie het virus onder stabiele controle is.
Er is geen ervaring met het gebruik van emtricitabine bij patiënten bij wie het huidige regime niet aanslaat of bij wie meerdere regimes niet aangeslagen zijn.
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van emtricitabine bij zuigelingen jonger dan 4 maanden.
Bij volwassenen die nog niet eerder een antiretrovirale behandeling kregen, werkte emtricitabine significant beter dan stavudine wanneer beide geneesmiddelen in combinatie met didanosine en efavirenz ingenomen werden gedurende een 48 weken durende behandeling.
Fenotypische analyse liet geen significante veranderingen zien in gevoeligheid voor emtricitabine, tenzij de M184V/ I-mutatie
21 zich ontwikkeld had.
Bij virologisch stabiele reeds eerder behandelde volwassenen werd aangetoond dat emtricitabine, in combinatie met een NRTI (óf stavudine óf zidovudine) en een proteaseremmer (PI) of een NNRTI geen mindere resultaten boekte dan lamivudine wat het aandeel van responders (< 400 kopieën/ ml) gedurende 48 weken betreft (77% voor emtricitabine, 82% voor lamivudine).
In een tweede onderzoek werden bovendien reeds eerder behandelde volwassenen op een stabiel op PI gebaseerd HAART-regime (hoog actief antiretroviraal therapieregime) gerandomiseerd op een eenmaal-daags- regime dat emtricitabine bevatte, gezet of gingen door met hun PI-HAART-regime.
Na een behandeling van 48 weken liet het regime dat emtricitabine bevatte, een equivalent aandeel van de patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ ml (94% voor emtricitabine versus 92%) en een groter aandeel van de patiënten met HIV RNA < 50 kopieën/ ml (95% voor emtricitabine versus 87%) zien in vergelijking met de patiënten die doorgingen met hun PI-HAART-regime.
Bij zuigelingen en kinderen ouder dan 4 maanden bereikte of behield de meerderheid van de patiënten complete suppressie van plasma HIV-1 RNA gedurende 48 weken (89% bereikte ⤠400 kopieën/ ml en 77% bereikte ⤠50 kopieën/ ml).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Emtricitabine wordt snel en extensief geabsorbeerd na orale toediening met piek- plasmaconcentraties die 1 tot 2 uur na de dosis optreden.
Bij 20 met HIV geïnfecteerde patiënten die dagelijks 200 mg emtricitabine als harde capsules kregen, waren de steady-state piek- plasmaconcentraties van emtricitabine (Cmax), de dalconcentraties (Cmin) en het gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve gedurende een 24-uur doseringsinterval (AUC) respectievelijk 1,8±0,7 µg/ ml, 0,09±0,07 µg/ ml en 10,0±3,1 µg·h/ ml.
De steady-state dal-plasmaconcentraties bereikten waarden die ca.
4 keer hoger lagen dan de in vitro IC90-waarden voor anti-HIV-activiteit.
De absolute biobeschikbaarheid van emtricitabine uit Emtriva 200 mg harde capsules werd geschat op 93% en de absolute biobeschikbaarheid uit de Emtriva 10 mg/ ml drank werd geschat op 75%.
In een pilotonderzoek bij kinderen en een definitief bio-equivalentie-onderzoek bij volwassenen werd aangetoond dat de Emtriva 10 mg/ ml drank ca.
80% van de biobeschikbaarheid van de Emtriva 200 mg harde capsules had.
De reden voor dit verschil is niet bekend.
Wegens dit verschil in biobeschikbaarheid zou 240 mg emtricitabine toegediend als drank moeten zorgen voor vergelijkbare plasmaconcentraties zoals deze waargenomen worden na toediening van één 200 mg emtricitabine harde capsule.
Daarom kunnen kinderen die ten minste 33 kg wegen, óf dagelijks één 200 mg harde capsule óf eenmaal daags de drank tot een maximum dosis van 240 mg (24 ml) innemen.
Toediening van Emtriva 200 mg harde capsules met een vetrijke maaltijd of toediening van Emtriva 10 mg/ ml drank met een vetarme of vetrijke maaltijd had geen effect op de systemische blootstelling (AUC0-â) van emtricitabine; daarom kunnen Emtriva 200 mg harde capsules en Emtriva 10 mg/ ml drank met of zonder voedsel toegediend worden.
Distributie:
In vitro binding van emtricitabine aan humane plasmaproteïnen was < 4% en onafhankelijk van de concentratie tussen 0,02 en 200 µg/ ml.
De gemiddelde verhouding van plasma- tot bloedconcentratie was ca.
1,0 en de gemiddelde verhouding van sperma- tot plasmaconcentratie was ca.
4,0.
Het schijnbare volume van verdeling na intraveneuze toediening van emtricitabine was 1,4±0,3 l/ kg, wat erop wijst dat emtricitabine uitgebreid verdeeld wordt over het gehele lichaam in zowel intracellulaire als extracellulaire compartimenten.
Biotransformatie:
Emtricitabine wordt in beperkte mate gemetaboliseerd.
De biotransformatie van emtricitabine omvat oxidatie van de thiolgroep tot de 3â -sulfoxide diastereomeren (ca.
9% van de dosis) en conjugatie met glucuronzuur tot het 2â -O-glucuronide (ca.
4% van de dosis).
22 Emtricitabine had geen remmende werking op in vitro geneesmiddelmetabolisme gemedieerd door de volgende humane CYP450-isoenzymen:
1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4.
Emtricitabine had ook geen remmende werking op uridine-5â -difosfoglucuronyltransferase, het enzym dat verantwoordelijk is voor glucuronidatie.
Eliminatie:
Emtricitabine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, waarbij de dosis volledig wordt teruggevonden in urine (ca.
86%) en faeces (ca.
14%).
Dertien procent van de dosis emtricitabine werd teruggevonden in de urine in de vorm van drie metabolieten.
De systemische klaring van emtricitabine bedroeg gemiddeld 307 ml/ min (4,03 ml/ min/ kg).
Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van emtricitabine ca.
10 uur.
Lineariteit/ niet-lineariteit:
De farmacokinetiek van emtricitabine is proportioneel ten opzichte van de dosis over het dosisbereik van 25 tot 200 mg na eenmalige of herhaalde toediening.
Intracellulaire farmacokinetiek:
In een klinische studie was de intracellulaire halfwaardetijd van emtricitabine-trifosfaat in perifere mononucleaire bloedcellen 39 uur.
Intracellulaire trifosfaatwaarden namen toe met de dosis, maar bereikten een plateau bij doses van 200 mg of hoger.
Volwassenen met nierinsufficiëntie:
Farmacokinetische parameters werden vastgesteld na toediening van één enkele dosis 200 mg emtricitabine harde capsules aan 30 niet met HIV geïnfecteerde proefpersonen met nierinsufficiëntie in diverse gradaties.
De proefpersonen werden ingedeeld volgens de uitgangswaarde van de creatinineklaring (> 80 ml/ min als normale functie; 50-80 ml/ min als milde stoornis; 30-49 ml/ min als matige stoornis; < 30 ml/ min als ernstige stoornis; < 15 ml/ min als functioneel nierloos met noodzaak van hemodialyse).
De systemische emtricitabine-blootstelling (gemiddelde ± standaardafwijking) nam toe van 11,8±2,9 µg·h/ ml bij personen met normale nierfunctie tot respectievelijk 19,9±1,1 µg·h/ ml, 25,0±5,7 µg·h/ ml en 34,0±2,1 µg·h/ ml bij patiënten met milde, matige en ernstige nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met ESRD die hemodialyse nodig hebben, werd ca.
30% van de dosis emtricitabine teruggevonden in het dialysaat tijdens een 3 uur durende dialyseperiode die binnen 1,5 uur na toediening van de dosis emtricitabine was gestart (bloedstroomsnelheid van 400 ml/ min en dialysaatstroomsnelheid van ca.
600 ml/ min).
Leverinsufficiëntie:
De farmacokinetiek van emtricitabine is niet onderzocht bij niet met HBV geïnfecteerde personen met leverinsufficiëntie in diverse gradaties.
Over het algemeen was de farmacokinetiek van emtricitabine bij met HBV geïnfecteerde patiënten gelijk aan die bij gezonde proefpersonen en bij met HIV geïnfecteerde patiënten.
Leeftijd, geslacht en etniciteit:
Over het algemeen is de farmacokinetiek van emtricitabine bij zuigelingen, kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 4 maanden tot 18 jaar) gelijk aan die waargenomen bij volwassenen.
De gemiddelde AUC bij 77 zuigelingen, kinderen en adolescenten die eenmaal daags 6 mg/ kg emtricitabine als drank of eenmaal daags 200 mg emtricitabine als harde capsules toegediend kregen, was vergelijkbaar met de gemiddelde AUC van 10,0 µg·h/ ml bij 20 volwassenen die 200 mg harde capsules eenmaal daags toegediend kregen.
In een open-label, niet-vergelijkend onderzoek werden farmacokinetische gegevens verzameld van 20 pasgeborenen van met HIV geïnfecteerde moeders die in de periode tussen de eerste levensweek en een leeftijd van 3 maanden twee vierdaagse kuren met emtricitabine drank hadden gekregen met een dosis van eenmaal per dag 3 mg/ kg.
Deze dosis is de helft van de toegelaten dosis voor zuigelingen van 4 maanden en ouder (6 mg/ kg).
De schijnbare totale steady-state lichaamsklaring (CL/ F) steeg in deze periode van 3 maanden met de leeftijd, waarbij de AUC overeenkomstig daalde.
De
23 plasmablootstelling aan emtricitabine (AUC) bij zuigelingen met een leeftijd tot 3 maanden die eenmaal per dag 3 mg/ kg emtricitabine kregen, was vergelijkbaar met de blootstelling die werd waargenomen bij met HIV geïnfecteerde volwassenen en kinderen van 4 maanden en ouder die dagelijkse doses van 6 mg/ kg kregen.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor bejaarden.
Alhoewel de gemiddelde Cmax en Cmin ca.
20% hoger waren en de gemiddelde AUC 16% hoger was bij vrouwen in vergelijking met mannen, werd dit verschil niet als klinisch relevant beschouwd.
Er is geen klinisch belangrijk farmacokinetisch verschil met betrekking tot ras vastgesteld.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductie-/ ontwikkelingstoxiciteit.
In lange-termijn studies naar de orale carcinogeniteit bij muizen en ratten vertoonde emtricitabine geen carcinogeen potentieel.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Suikerspin-smaakstof Dinatriumedetaat Zoutzuur Methylparahydroxybenzoaat (E218) Propyleenglycol Propylparahydroxybenzoaat (E216) Natriumhydroxide Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat Sunset geel (E110) Gezuiverd water Xylitol (E967)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Na eerste opening:
45 dagen.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Na openen:
Bewaren beneden 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Amberkleurige flacon van polyethyleentereftalaat (PET) met een kindveilige sluiting.
De verpakking bevat ook een maatbekertje van polypropyleen met een inhoud van 30 ml en maatstrepen per ml.
De flacon bevat 170 ml drank.
24 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Patiënten moeten geïnstrueerd worden dat eventueel ongebruikte drank in de flacon 45 dagen na opening overeenkomstig lokale voorschriften weggegooid of naar de apotheek teruggebracht moet worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences International Limited Cambridge CB21 6GT Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 261/ 003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
24 oktober 2003 Datum van laatste hernieuwing:
22 september 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/ YYYY
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
25 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
26 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Gilead Science Limited Unit 13 Stillorgan Industrial Park Blackrock County Dublin Ierland
Gilead Sciences Limited IDA Business & Technology Park Carrigtohill Co.
Cork Ierland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van deze vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
Risicomanagementplan
Overeenkomstig de CHMP Richtlijn voor risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik dient het geactualiseerde risicomanagementplan (RMP) tegelijk met de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) ingediend te worden.
Bovendien dient een geactualiseerd RMP ingediend te worden: ⢠Als er nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsgegevens, het Geneesmiddelenbewakingsplan of de activiteiten voor het minimaliseren van risicoâ s ⢠Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (wat betreft geneesmiddelenbewaking of minimalisering van risicoâ s) ⢠Op verzoek van de EMEA
PSURâ s
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks een PSUR (periodieke veiligheidsupdate) indienen.
27 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
28 A.
ETIKETTERING
29 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR ETIKET OP FLACON EN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emtriva 200 mg harde capsules Emtricitabine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 200 mg emtricitabine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
30 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB21 6GT Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 261/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Emtriva [alleen op de buitenverpakking]
31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR DOOS BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emtriva 200 mg harde capsules Emtricitabine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke harde capsule bevat 200 mg emtricitabine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
32 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB21 6GT Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 261/ 002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Emtriva [alleen op de buitenverpakking]
33 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emtriva 200 mg harde capsules Emtricitabine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences Intl Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR ETIKET OP FLACON EN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emtriva 10 mg/ ml drank Emtricitabine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ml bevat 10 mg emtricitabine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat E110, E216, E218 en natrium.
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
170 ml drank.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na openen:
De drank dient binnen 45 dagen gebruikt te worden.
Er wordt aangeraden, de datum waarop de verpakking uit de koelkast werd gehaald, te noteren op de verpakking.
Geopend:
35 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Na openen:
Bewaren beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB21 6GT Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 261/ 003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Emtriva [alleen op de buitenverpakking]
36 B.
BIJSLUITER
37 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Emtriva 200 mg harde capsules Emtricitabine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Emtriva en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Emtriva inneemt 3.
Hoe wordt Emtriva ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Emtriva 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EMTRIVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Emtriva is een behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV)-infectie bij volwassenen, kinderen en zuigelingen ouder dan 4 maanden.
Emtriva 200 mg harde capsules zijn alleen geschikt voor patiënten die ten minste 33 kg wegen.
Emtriva drank is verkrijgbaar voor mensen die moeite hebben Emtriva harde capsules te slikken.
Emtriva bevat het werkzame bestanddeel emtricitabine.
Dit werkzame bestanddeel is een antiretroviraal geneesmiddel dat gebruikt wordt voor de behandeling van HIV-infectie.
Emtricitabine is een nucleoside reverse transcriptase-remmer (NRTI), die werkt door het belemmeren van de normale werking van een enzym (reverse transcriptase) dat voor het HI-virus noodzakelijk is om zich te vermenigvuldigen.
Emtriva kan de hoeveelheid HIV in het bloed (virusbelasting) verminderen.
Het kan ook helpen het aantal T-cellen die CD4-cellen genoemd worden, te vermeerderen.
Emtriva moet altijd gecombineerd worden met andere geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infectie.
U kunt HIV nog steeds overbrengen op anderen terwijl u dit geneesmiddel gebruikt, daarom is het belangrijk om voorzorgsmaatregelen te treffen om het infecteren van andere mensen te voorkomen.
Dit geneesmiddel biedt geen genezing voor HIV-infectie.
Het is mogelijk dat u in de tijd dat u Emtriva gebruikt toch infecties of andere ziektes die verband houden met HIV-infectie krijgt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EMTRIVA INNEEMT
Neem Emtriva niet in
⢠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor emtricitabine of voor één van de andere bestanddelen van Emtriva 200 mg harde capsules die vermeld staan aan het einde van deze bijsluiter.
Als dit voor u geldt, licht dan uw arts onmiddellijk in.
38 Wees extra voorzichtig met Emtriva
⢠Licht uw arts in als u een nierziekte heeft gehad of als onderzoeken problemen met uw nieren aan het licht hebben gebracht.
Voordat met de behandeling begonnen wordt, kan uw arts bloedonderzoeken laten doen om de werking van uw nieren te controleren en kan u aanraden om de capsules minder vaak te nemen of Emtriva drank voorschrijven.
Uw arts kan ook tijdens de behandeling bloedonderzoeken laten doen om de werking van uw nieren te controleren.
⢠Overleg met uw arts als u ouder bent dan 65 jaar.
Emtriva is niet onderzocht bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar.
Indien u ouder bent dan 65 jaar en Emtriva voorgeschreven krijgt, zal uw arts u nauwgezet controleren.
⢠Geef Emtriva niet aan zuigelingen jonger dan 4 maanden.
⢠Overleg met uw arts als u een leverziekte, inclusief hepatitis (leverontsteking), heeft of vroeger gehad heeft.
Patiënten met een leverziekte, inclusief chronische hepatitis B of C, die behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale levercomplicaties.
Als u een hepatitis-B-infectie heeft, zal uw arts zorgvuldig overwegen wat de beste behandeling voor u is.
Indien u een leverziekte of chronische hepatitis-B-infectie heeft of vroeger gehad heeft, kan uw arts bloedonderzoeken laten verrichten om de leverfunctie zorgvuldig te controleren.
⢠Bent u diabeticus (suikerpatiënt), lijdt u aan overgewicht of heeft u een hoog cholesterolgehalte, overleg dan met uw arts.
Antiretrovirale combinatietherapieën kunnen de bloedsuiker verhogen, het vetgehalte in het bloed verhogen (hyperlipemie), veranderingen in het lichaamsvet en insulineresistentie veroorzaken (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
⢠Als u eenmaal begint met het innemen van Emtriva, let dan op mogelijke tekenen van melkzuuracidose.
Geneesmiddelen die nucleoside-analogen bevatten, waaronder Emtriva, kunnen melkzuuracidose (te veel melkzuur in het bloed) veroorzaken, samen met een vergrote lever.
Dit is een zelden voorkomende, maar ernstige bijwerking, die in enkele gevallen een fatale afloop heeft gehad.
Melkzuuracidose komt vaker bij vrouwen voor, vooral bij vrouwen met overgewicht.
Als u een leverziekte heeft, kan het risico om deze aandoening te krijgen ook groter zijn.
Terwijl u met Emtriva behandeld wordt, zal uw arts u nauwgezet controleren op tekenen van ontwikkeling van melkzuuracidose.
Tekenen hiervan zijn:
⢠⢠â¢
diep, snel ademhalen slaperigheid misselijkheid, braken en buikpijn
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan onmiddellijk uw arts in.
⢠Let op infecties.
Als u een gevorderde HIV-ziekte (AIDS) en een andere infectie heeft, kunt u een ontsteking of verslechtering van de symptomen van een infectie ontwikkelen, wanneer u begint met de behandeling met Emtriva.
Dit kunnen tekenen zijn dat het verbeterde immuunsysteem (natuurlijke afweer) zich tegen een infectie teweer stelt.
Als u kort nadat u bent begonnen met het innemen van Emtriva tekenen van ontsteking of infectie waarneemt, licht uw arts dan onmiddellijk in.
⢠Botproblemen.
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het
39 bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Inname met andere geneesmiddelen
U dient geen Emtriva in te nemen als u reeds andere geneesmiddelen gebruikt die emtricitabine, lamivudine of zalcitabine bevatten, die ook voor de behandeling van HIV-infectie worden gebruikt, tenzij dit zo is voorgeschreven door uw arts.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zij zullen advies geven of Emtriva samen met uw andere geneesmiddelen ingenomen kan worden.
Stop niet met uw behandeling zonder uw arts te raadplegen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
⢠U mag Emtriva niet tijdens zwangerschap gebruiken tenzij dit specifiek is voorgeschreven door uw arts.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Emtriva bij zwangere vrouwen en het wordt gewoonlijk niet gebruikt tenzij het absoluut noodzakelijk is.
⢠Als u zwanger zou kunnen worden tijdens behandeling met Emtriva, moet u een effectieve anticonceptiemethode toepassen om ervoor te zorgen dat u niet zwanger wordt.
⢠Als u zwanger wordt of van plan bent om zwanger te worden, vraag dan uw arts naar de mogelijke voordelen en risicoâs van de antiretrovirale therapie voor u en uw kind.
Indien u tijdens uw zwangerschap Emtriva heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Bij kinderen van wie de moeder NRTIâs heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van de bescherming tegen HIV op tegen het risico van bijwerkingen.
⢠Geef geen borstvoeding als u Emtriva gebruikt.
Het is nog niet bekend of het werkzame bestanddeel in dit geneesmiddel wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Het is bekend dat het virus via de moedermelk kan worden doorgegeven aan de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Emtriva kan duizeligheid veroorzaken.
Als u zich duizelig voelt wanneer u Emtriva neemt, rijd dan niet en gebruik geen gereedschap en geen machines.
3.
HOE WORDT EMTRIVA INGENOMEN
⢠Volg bij het innemen van Emtriva nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering:
⢠Volwassenen:
Elke dag één 200 mg harde capsule, met of zonder voedsel.
Slik de harde capsule met een glas water. ⢠Kinderen en adolescenten tot 18 jaar die ten minste 33 kg wegen en die in staat zijn harde capsules te slikken: elke dag één 200 mg harde capsule, met of zonder voedsel.
40 Voor zuigelingen vanaf 4 maanden, kinderen en patiënten die niet in staat zijn harde capsules te slikken en patiënten met nierproblemen, is Emtriva verkrijgbaar als vloeistof (drank).
Als u moeite heeft de capsules te slikken, licht dan uw arts in.
⢠Neem altijd de door uw arts aanbevolen dosis in.
Dit is om ervoor te zorgen dat uw geneesmiddel volledig effectief is en om het risico op de ontwikkeling van resistentie tegen de behandeling te verminderen.
U mag de dosis alleen veranderen wanneer uw arts dat zegt.
⢠Als u problemen heeft met uw nieren, kan uw arts u aanraden om Emtriva minder vaak te nemen.
⢠Uw arts zal Emtriva voorschrijven met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Raadpleeg de bijsluiters van de andere antiretrovirale middelen voor aanwijzingen hoe deze geneesmiddelen moeten worden ingenomen.
Wat u moet doen als u meer van Emtriva heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk teveel Emtriva harde capsules heeft ingenomen, raadpleeg dan uw arts of de dichtstbijzijnde ziekenhuisafdeling Spoedeisende Hulp.
Houd de verpakking bij u, zodat u eenvoudig kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Emtriva in te nemen
Het is belangrijk dat u geen dosis Emtriva overslaat.
Als u een dosis Emtriva heeft overgeslagen, moet u deze zo spoedig mogelijk innemen, en daarna uw volgende dosis op het gewone tijdstip nemen.
Als het toch al bijna tijd is voor uw volgende dosis, vergeet de overgeslagen dosis dan gewoon.
Wacht en neem de volgende dosis op het gewone tijdstip in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten harde capsule in te halen.
Als u heeft overgegeven Als het minder dan een uur geleden is dat u Emtriva heeft ingenomen, neem dan een andere capsule in.
U hoeft geen andere capsule in te nemen, als u meer dan een uur na het innemen van Emtriva heeft overgegeven.
Als u stopt met het innemen van Emtriva
⢠Stop niet met het innemen van Emtriva zonder eerst uw arts te raadplegen.
Stoppen met de behandeling met Emtriva kan de werkzaamheid van de door uw arts aanbevolen anti-HIV-behandeling verminderen.
Praat met uw arts voordat u stopt, vooral als u bijwerkingen ondervindt of een andere ziekte heeft.
Neem weer contact op met uw arts voordat u opnieuw begint met het innemen van Emtriva capsules.
⢠Als u zowel HIV-infectie als hepatitis B heeft, is het bijzonder belangrijk om niet te stoppen met uw behandeling met Emtriva zonder eerst uw arts te raadplegen.
Bij sommige patiënten duidden bloedonderzoeken of symptomen erop dat hun hepatitis verslechterd was na het stoppen met Emtriva.
Eventueel moeten er gedurende een aantal maanden na het stoppen met de behandeling bloedonderzoeken bij u uitgevoerd worden.
Licht uw arts onmiddellijk in over nieuwe of ongebruikelijke verschijnselen na het stoppen met de behandeling, in het bijzonder verschijnselen die u met uw hepatitis-B-infectie in verband brengt.
41 Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Emtriva bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Licht uw arts in als een van de volgende bijwerkingen optreedt:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers optreden)
⢠hoofdpijn, diarree, misselijkheid
⢠spierpijn en -zwakheid (bij verhoogde creatinekinasespiegels in het bloed)
Vaak voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers optreden)
⢠duizeligheid, zwakte, slapeloosheid, abnormale dromen
⢠braken, problemen met spijsvertering die leiden tot klachten na maaltijden, buikpijn
⢠uitslag (waaronder rode vlekken of plekken soms met blaarvorming en opzwelling van de huid), die allergische reacties kunnen zijn, jeuk, veranderingen van huidskleur waaronder vlekvormig donker worden van de huid
⢠pijn
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
⢠verlaagd aantal witte bloedlichaampjes (hierdoor kunt u vatbaarder worden voor infecties)
⢠verhoogd gehalte triglyceriden (vetzuren), verhoogde kleurstof van de gal in het bloed of verhoogde bloedsuiker
⢠problemen met lever en alvleesklier
Soms voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers optreden)
⢠bloedarmoede (verlaagd aantal rode bloedlichaampjes)
Andere mogelijke effecten
Bij kinderen die emtricitabine kregen, traden veranderingen van huidskleur waaronder vlekvormig donker worden van de huid (zeer vaak) en bloedarmoede (vaak) op.
Bloedarmoede betekent dat de productie van rode bloedlichaampjes verlaagd is, en het kind verschijnselen van vermoeidheid of kortademigheid kan hebben.
42 Geneesmiddelen als Emtriva kunnen melkzuuracidose (te veel melkzuur in het bloed) veroorzaken.
De volgende tekenen kunnen wijzen op melkzuuracidose: ⢠diep, snel ademhalen ⢠slaperigheid ⢠misselijkheid, braken en buikpijn Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan onmiddellijk uw arts in.
Antiretrovirale combinatietherapie (waaronder Emtriva) kan uw lichaamsvorm veranderen door de manier waarop lichaamsvet wordt verdeeld te veranderen.
U kunt vet in uw benen, armen en gezicht verliezen; meer vet krijgen rond de buik en inwendige organen; grotere borsten of vetknobbels achterin de nek (âbizonnekâ) krijgen.
De oorzaak en effecten op lange termijn van deze veranderingen zijn nog niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook hyperlipemie (verhoogd vetgehalte in het bloed) en insulineresistentie veroorzaken.
Uw arts zal u onderzoeken op deze veranderingen.
Wanneer u één van de vermelde bijwerkingen krijgt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U EMTRIVA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Emtriva niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de flacon, blisterverpakking en buitenverpakking na {EXP}.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Emtriva
⢠Het werkzame bestanddeel is emtricitabine.
Elke harde capsule bevat 200 mg emtricitabine.
⢠De andere bestanddelen zijn:
Inhoud capsule: microkristallijne cellulose (E460), crospovidon, magnesiumstearaat (E572), povidon (E1201)
Capsulehuls: gelatine, indigotine (E132), titaniumdioxide (E171)
Drukinkt: zwart ijzeroxide (E172), schellak (E904)
Hoe ziet Emtriva er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Emtriva harde capsules bestaan uit een ondoorzichtig wit onderste deel en een ondoorzichtig lichtblauw bovenste deel.
Elke capsule is bedrukt met â200 mgâ op het bovenste deel en âGILEADâ en [Gilead logo] op het onderste deel in zwarte inkt.
Emtriva wordt geleverd in flacons of in blisterverpakkingen met 30 capsules.
43 Emtriva is ook verkrijgbaar als drank voor gebruik bij kinderen en zuigelingen ouder dan 4 maanden, patiënten die moeilijk kunnen slikken en patiënten met nierproblemen.
Er is een afzonderlijke bijsluiter voor Emtriva 10 mg/ml drank.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Gilead Sciences International Limited Cambridge CB21 6GT Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock County Dublin Ierland
of
Gilead Sciences Limited IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Ierland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 79
Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 79
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Gilead Sciences International Ltd Тел: + 44 (0) 20 7136 8820
Magyarország Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Äeská republika Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Malta Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 (0) 20 718 3698
Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Eesti Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Ãsterreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830
44 Îλλάδα Gilead Sciences ÎÎ»Î»Î¬Ï Î.ÎÎ Î.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Polska Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
España Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98 30
Portugal Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21 7928790
France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 42 73 70 70
România Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Ireland Gilead Sciences Ltd Tel: + 44 (0) 1223 897555
Slovenija Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Ãsland Gilead Sciences Sweden AB SÃmi: + 46 (0) 8 5057 1849
Slovenská republika Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Italia Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02 439201
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
ÎÏÏÏÎ¿Ï Gilead Sciences ÎÎ»Î»Î¬Ï Î.ÎÎ Î.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Latvija Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
United Kingdom Gilead Sciences Ltd Tel: + 44 (0) 1223 897555
Lietuva Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/YYYY.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
45 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Emtriva 10 mg/ml drank Emtricitabine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerk ingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Emtriva en waarvoor wordt het gebr uikt 2.
Wat u moet weten voordat u Emtriva inneemt 3.
Hoe wordt Emtriva ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Emtriva 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EMTRIVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Emtriva is een behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV)-infectie bij volwassenen, kinderen en zuigelingen ouder dan 4 maanden.
Emtriva drank is speciaal geschikt voor mensen die moeite hebben Emtriva harde capsules te slikken.
Emtriva bevat het werkzame bestanddeel emtricitabine.
Dit werkzame bestanddeel is een antiretroviraal geneesmiddel dat gebruikt wordt voor de behandeling van HIV-infectie.
Emtricitabine is een nucleoside reverse transcriptase-remmer (NRTI), die werkt door het belemmeren van de normale werking van een enzym (reverse transcriptase) dat voor het HI-virus noodzakelijk is om zich te vermenigvuldigen.
Emtriva kan de hoeveelheid HIV in het bloed (virusbelasting) verminderen.
Het kan ook helpen het aantal T-cellen die CD4-cellen genoemd worden, te vermeerderen.
Emtriva moet altijd gecombineerd worden met andere geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infectie.
U kunt HIV nog steeds overbrengen op anderen terwijl u dit geneesmiddel gebruikt, daarom is het belangrijk om voorzorgsmaatregelen te treffen om het infecteren van andere mensen te voorkomen.
Dit geneesmiddel biedt geen genezing voor HIV-infectie.
Het is mogelijk dat u in de tijd dat u Emtriva gebruikt toch infecties of andere ziektes die verband houden met HIV-infectie krijgt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EMTRIVA INNEEMT
Neem Emtriva niet in
⢠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor emtricitabine of voor één van de andere bestanddelen van Emtriva 10 mg/ml drank die vermeld staan aan het einde van deze bijsluiter.
Als dit voor u geldt, licht dan uw arts onmiddellijk in.
46 Wees extra voorzichtig met Emtriva
⢠Licht uw arts in als u een nierziekte heeft gehad of als onderzoeken problemen met uw nieren aan het licht hebben gebracht.
Voordat met de behandeling begonnen wordt, kan uw arts bloedonderzoeken laten doen om de werking van uw nieren te controleren en kan u aanraden om een lagere dosis van de drank te nemen of Emtriva harde capsules voorschrijven.
Uw arts kan ook tijdens de behandeling bloedonderzoeken laten doen om de werking van uw nieren te controleren.
⢠Overleg met uw arts als u ouder bent dan 65 jaar.
Emtriva is niet onderzocht bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar.
Indien u ouder bent dan 65 jaar en Emtriva voorgeschreven krijgt, zal uw arts u nauwgezet controleren.
⢠Geef Emtriva niet aan zuigelingen jonger dan 4 maanden.
⢠Overleg met uw arts als u een leverziekte, inclusief hepatitis (leverontsteking), heeft of vroeger gehad heeft.
Patiënten met een leverziekte, inclusief chronische hepatitis B of C, die behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale levercomplicaties.
Als u een hepatitis-B-infectie heeft, zal uw arts zorgvuldig overwegen wat de beste behandeling voor u is.
Indien u een leverziekte of chronische hepatitis-B-infectie heeft of vroeger gehad heeft, kan uw arts bloedonderzoeken laten verrichten om de leverfunctie zorgvuldig te controleren.
⢠Bent u diabeticus (suikerpatiënt), lijdt u aan overgewicht of heeft u een hoog cholesterolgehalte, overleg dan met uw arts.
Antiretrovirale combinatietherapieën kunnen de bloedsuiker verhogen, het vetgehalte in het bloed verhogen (hyperlipemie), veranderingen in het lichaamsvet en insulineresistentie veroorzaken (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
⢠Als u eenmaal begint met het innemen van Emtriva, let dan op mogelijke tekenen van melkzuuracidose.
Geneesmiddelen die nucleoside-analogen bevatten, waaronder Emtriva, kunnen melkzuuracidose (te veel melkzuur in het bloed) veroorzaken, samen met een vergrote lever.
Dit is een zelden voorkomende, maar ernstige bijwerking, die in enkele gevallen een fatale afloop heeft gehad.
Melkzuuracidose komt vaker bij vrouwen voor, vooral bij vrouwen met overgewicht.
Als u een leverziekte heeft, kan het risico om deze aandoening te krijgen ook groter zijn.
Terwijl u met Emtriva behandeld wordt, zal uw arts u nauwgezet controleren op tekenen van ontwikkeling van melkzuuracidose.
Tekenen hiervan zijn:
⢠⢠â¢
diep, snel ademhalen slaperigheid misselijkheid, braken en buikpijn
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan onmiddellijk uw arts in.
⢠Let op infecties.
Als u een gevorderde HIV-ziekte (AIDS) en een andere infectie heeft, kunt u een ontsteking of verslechtering van de symptomen van een infectie ontwikkelen, wanneer u begint met de behandeling met Emtriva.
Dit kunnen tekenen zijn dat het verbeterde immuunsysteem (natuurlijke afweer) zich tegen een infectie teweer stelt.
Als u kort nadat u bent begonnen met het innemen van Emtriva tekenen van ontsteking of infectie waarneemt, licht uw arts dan onmiddellijk in.
⢠Botproblemen.
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het
47 bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Inname met andere geneesmiddelen
U dient geen Emtriva in te nemen als u reeds andere geneesmiddelen gebruikt die emtricitabine, lamivudine of zalcitabine bevatten, die ook voor de behandeling van HIV-infectie worden gebruikt, tenzij dit zo is voorgeschreven door uw arts.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zij zullen advies geven of Emtriva samen met uw andere geneesmiddelen ingenomen kan worden.
Stop niet met uw behandeling zonder uw arts te raadplegen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
⢠U mag Emtriva niet tijdens zwangerschap gebruiken tenzij dit specifiek is voorgeschreven door uw arts.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Emtriva bij zwangere vrouwen en het wordt gewoonlijk niet gebruikt tenzij het absoluut noodzakelijk is.
⢠Als u zwanger zou kunnen worden tijdens behandeling met Emtriva, moet u een effectieve anticonceptiemethode toepassen om ervoor te zorgen dat u niet zwanger wordt.
⢠Als u zwanger wordt of van plan bent om zwanger te worden, vraag dan uw arts naar de mogelijke voordelen en risicoâs van de antiretrovirale therapie voor u en uw kind.
Indien u tijdens uw zwangerschap Emtriva heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Bij kinderen van wie de moeder NRTIâs heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van de bescherming tegen HIV op tegen het risico van bijwerkingen.
⢠Geef geen borstvoeding als u Emtriva gebruikt.
Het is nog niet bekend of het werkzame bestanddeel in dit geneesmiddel wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Het is bekend dat het virus via de moedermelk kan worden doorgegeven aan de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Emtriva kan duizeligheid veroorzaken.
Als u zich duizelig voelt wanneer u Emtriva neemt, rijd dan niet en gebruik geen gereedschap en geen machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Emtriva drank
Sunset geel (E110) kan allergische reacties veroorzaken.
Methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216) kunnen allergische reacties veroorzaken (wellicht vertraagd).
Dit geneesmiddel bevat 254 mg natrium per dosis, daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.
3.
HOE WORDT EMTRIVA INGENOMEN
⢠Volg bij het innemen van Emtriva nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
48 De gebruikelijke dosering:
⢠Volwassenen:
Uw arts zal u adviseren over de juiste hoeveelheid Emtriva drank die ingenomen moet worden.
Emtriva drank kan met of zonder voedsel ingenomen worden.
⢠Zuigelingen, kinderen en adolescenten die 40 kg of minder wegen: de dosis Emtriva 10 mg/ml drank wordt berekend volgens uw lichaamsgewicht.
De volgende tabel bevat voorbeelden voor lichaamsgewicht en de overeenkomstige doses en volumes van de drank die elke dag ingenomen moeten worden:
Per dag Lichaamsgewicht (kg)
Dosis emtricitabine (mg)
Hoeveel 10 mg/ml drank moet worden ingenomen (ml)
5 kg 10 kg 15 kg 20 kg 25 kg 30 kg 35 kg 40 kg
30 mg 60 mg 90 mg 120 mg 150 mg 180 mg 210 mg 240 mg
3 ml 6 ml 9 ml 12 ml 15 ml 18 ml 21 ml 24 ml
Zorg ervoor dat u begrijpt hoe u de juiste hoeveelheid drank afmeet en toedient afhankelijk van het gewicht van de persoon die behandeld wordt.
Gebruik het maatbekertje dat in de verpakking is bijgesloten om de juiste dosis af te meten.
Het maatbekertje heeft maatstrepen voor iedere ml drank.
Raadpleeg uw arts of apotheker bij twijfel over hoeveel Emtriva u dient in te nemen.
⢠Neem altijd de door uw arts aanbevolen dosis in.
Dit is om ervoor te zorgen dat uw geneesmiddel volledig effectief is en om het risico op de ontwikkeling van resistentie tegen de behandeling te verminderen.
U mag de dosis alleen veranderen wanneer uw arts dat zegt.
⢠Als u problemen heeft met uw nieren, kan uw arts u aanraden om Emtriva minder vaak te nemen.
⢠Uw arts zal Emtriva voorschrijven met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Raadpleeg de bijsluiters van de andere antiretrovirale middelen voor aanwijzingen hoe deze geneesmiddelen moeten worden ingenomen.
Emtriva is ook verkrijgbaar als harde capsules.
Deze zijn alleen geschikt voor patiënten die ten minste 33 kg wegen en harde capsules kunnen slikken.
De concentraties in het bloed die verkregen worden na het innemen van één Emtriva 200 mg harde capsule zijn vergelijkbaar met de concentraties die verkregen worden na het innemen van 24 ml drank.
Neem contact op met uw arts, als u graag zou willen overstappen van Emtriva drank op Emtriva harde capsules.
49 Wat u moet doen als u meer van Emtriva heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk teveel Emtriva drank heeft ingenomen, raadpleeg dan uw arts of de dichtstbijzijnde ziekenhuisafdeling Spoedeisende Hulp.
Houd de flacon met de drank bij u, zodat u eenvoudig kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Emtriva in te nemen
Het is belangrijk dat u geen dosis Emtriva overslaat.
Als u een dosis Emtriva heeft overgeslagen, moet u deze zo spoedig mogelijk innemen, en daarna uw volgende dosis op het gewone tijdstip nemen.
Als het toch al bijna tijd is voor uw volgende dosis, vergeet de overgeslagen dosis dan gewoon.
Wacht en neem de volgende dosis op het gewone tijdstip in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u heeft overgegeven Als het minder dan een uur geleden is dat u Emtriva heeft ingenomen, neem dan een andere dosis in.
U hoeft geen andere dosis in te nemen, als u meer dan een uur na het innemen van Emtriva heeft overgegeven.
Als u stopt met het innemen van Emtriva
⢠Stop niet met het innemen van Emtriva zonder eerst uw arts te raadplegen.
Stoppen met de behandeling met Emtriva kan de werkzaamheid van de door uw arts aanbevolen anti-HIV-behandeling verminderen.
Praat met uw arts voordat u stopt, vooral als u bijwerkingen ondervindt of een andere ziekte heeft.
Neem weer contact op met uw arts voordat u opnieuw begint met het innemen van Emtriva drank.
⢠Als u zowel HIV-infectie als hepatitis B heeft, is het bijzonder belangrijk om niet te stoppen met uw behandeling met Emtriva zonder eerst uw arts te raadplegen.
Bij sommige patiënten duidden bloedonderzoeken of symptomen erop dat hun hepatitis verslechterd was na het stoppen met Emtriva.
Eventueel moeten er gedurende een aantal maanden na het stoppen met de behandeling bloedonderzoeken bij u uitgevoerd worden.
Licht uw arts onmiddellijk in over nieuwe of ongebruikelijke verschijnselen na het stoppen met de behandeling, in het bijzonder verschijnselen die u met uw hepatitis-B-infectie in verband brengt.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Emtriva bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Licht uw arts in als een van de volgende bijwerkingen optreedt:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers optreden)
⢠hoofdpijn, diarree, misselijkheid
50 ⢠spierpijn en -zwakheid (bij verhoogde creatinekinasespiegels in het bloed)
Vaak voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers optreden)
⢠duizeligheid, zwakte, slapeloosheid, abnormale dromen
⢠braken, problemen met spijsvertering die leiden tot klachten na maaltijden, buik pijn
⢠uitslag (waaronder rode vlekken of plekken soms met blaarvorming en opzwelling van de huid), die allergische reacties kunnen zijn, jeuk, veranderingen van huidskleur waaronder vlekvormig donker worden van de huid
⢠pijn
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
⢠verlaagd aantal witte bloedlichaampjes (hierdoor kunt u vatbaarder worden voor infecties)
⢠verhoogd gehalte triglyceriden (vetzuren), verhoogde kleurstof van de gal in het bloed of verhoogde bloedsuiker
⢠problemen met lever en alvleesklier
Soms voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers optreden)
⢠bloedarmoede (verlaagd aantal rode bloedlichaampjes)
Andere mogelijke effecten
Bij kinderen die emtricitabine kregen, traden veranderingen van huidskleur waaronder vlekvormig donker worden van de huid (zeer vaak) en bloedarmoede (vaak) op.
Bloedarmoede betekent dat de productie van rode bloedlichaampjes verlaagd is, en het kind verschijnselen van vermoeidheid of kortademigheid kan hebben.
Geneesmiddelen als Emtriva kunnen melkzuuracidose (te veel melkzuur in het bloed) veroorzaken.
De volgende tekenen kunnen wijzen op melkzuuracidose: ⢠diep, snel ademhalen ⢠slaperigheid ⢠misselijkheid, braken en buikpijn Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan onmiddellijk uw arts in.
Antiretrovirale combinatietherapie (waaronder Emtriva) kan uw lichaamsvorm veranderen door de manier waarop lichaamsvet wordt verdeeld te veranderen.
U kunt vet in uw benen, armen en gezicht verliezen; meer vet krijgen rond de buik en inwendige organen; grotere borsten of vetknobbels achterin de nek (âbizonnekâ) krijgen.
De oorzaak en effecten op lange termijn van deze veranderingen zijn nog niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook hyperlipemie (verhoogd vetgehalte in het bloed) en insulineresistentie veroorzaken.
Uw arts zal u onderzoeken op deze veranderingen.
Wanneer u één van de vermelde bijwerkingen krijgt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
51 5.
HOE BEWAART U EMTRIVA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Emtriva niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de flacon en buitenverpakking na {EXP}.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C) totdat flacon geopend wordt.
Na het openen van de flacon deze bewaren beneden 25°C.
De inhoud van de flacon dient binnen 45 dagen na opening verbruikt te worden.
Er wordt aangeraden, de datum waarop de verpakking uit de koelkast werd gehaald, te noteren op de verpakking.
Als er na 45 dagen eventueel ongebruikte drank in de flacon over is, moet deze overeenkomstig lokale voorschriften weggegooid of naar de apotheek teruggebracht worden.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Emtriva
⢠Het werkzame bestanddeel is emtricitabine.
Eén ml Emtriva drank bevat 10 mg emtricitabine (10 mg/ml).
⢠De andere bestanddelen zijn: suikerspin-smaakstof, dinatriumedetaat, zoutzuur, methylparahydroxybenzoaat (E218), propyleenglycol, propylparahydroxybenzoaat (E216), natriumhydroxide, monobasisch natriumfosfaat, monohydraat, sunset geel (E110), gezuiverd water, xylitol (E967).
Hoe ziet Emtriva er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Emtriva drank is een heldere, oranje tot donkeroranje drank die geleverd wordt in flacons met 170 ml; een maatbekertje is bijgesloten.
Emtriva is ook verkrijgbaar als harde capsules.
Deze zijn alleen geschikt voor patiënten die ten minste 33 kg wegen en harde capsules kunnen slikken.
Er is een afzonderlijke bijsluiter voor Emtriva 200 mg harde capsules.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Gilead Sciences International Limited Cambridge CB21 6GT Verenigd Koninkrijk
52 Fabrikant:
Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock County Dublin Ierland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 79
Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 79
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Gilead Sciences International Ltd Тел: + 44 (0) 20 7136 8820
Magyarország Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Äeská republika Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Malta Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 (0) 20 718 3698
Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Eesti Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Ãsterreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 8 30
Îλλάδα Gilead Sciences ÎÎ»Î»Î¬Ï Î.ÎÎ Î.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Polska Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
España Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98 30
Portugal Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21 7928790
France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 42 73 70 70
România Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Ireland Gilead Sciences Ltd Tel: + 44 (0) 1223 897555
Slovenija Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Ãsland Gilead Sciences Sweden AB SÃmi: + 46 (0) 8 5057 1849
Slovenská republika Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
53 Italia Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02 439201
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
ÎÏÏÏÎ¿Ï Gilead Sciences ÎÎ»Î»Î¬Ï Î.ÎÎ Î.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Latvija Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
United Kingdom Gilead Sciences Ltd Tel: + 44 (0) 1223 897555
Lietuva Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/YYYY.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
54
| human medication | emtriva |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/262
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ENBREL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Enbrel?
Enbrel is een geneesmiddel dat de werkzame stof etanercept bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van flesjes met een poeder dat moet worden opgelost voor injectie, of in de vorm van voorgevulde spuiten met een oplossing voor injectie.
Elk(e) flesje of spuit bevat 25 of 50 mg etanercept.
Wanneer wordt Enbrel voorgeschreven?
Enbrel is een ontstekingsremmend middel.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende aandoeningen: ⢠matige tot ernstige reumatoïde artritis (een aandoening van het immuunsysteem die aanleiding geeft tot ontsteking van de gewrichten) bij volwassenen.
Enbrel wordt gebruikt in combinatie met methotrexaat (een geneesmiddel dat inwerkt op het immuunsysteem) bij volwassenen met een matige tot ernstige ontsteking die niet adequaat reageerden op andere behandelingen.
Enbrel kan ook afzonderlijk gebruikt worden als methotrexaat niet geschikt is voor de patiënt.
Het kan ook gebruikt worden bij patiënten met ernstige reumatoïde artritis die nooit eerder methotrexaat genomen hebben; ⢠polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (een zeldzame kinderziekte die ontsteking van veel gewrichten veroorzaakt) bij kinderen van 4 tot 17 jaar die niet goed gereageerd hebben op of geen methotrexaat kunnen nemen; ⢠psoriatische artritis (een ziekte die rode, schilferige vlekken op de huid en ontsteking van de gewrichten veroorzaakt) bij volwassenen die niet goed gereageerd hebben op andere behandelingen; ⢠ernstige spondylosis ankylopoietica (een ziekte die ontsteking van de gewrichten van de wervelkolom veroorzaakt) bij volwassenen die niet adequaat gereageerd hebben op andere behandelingen; ⢠matige tot ernstige plaque psoriasis (een ziekte die rode, schilferige vlekken op de huid veroorzaakt) bij volwassenen en ernstige chronische (langdurige) plaque psoriasis bij kinderen vanaf acht jaar.
Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die niet hebben gereageerd op andere geneesmiddelen dan wel geen andere geneesmiddelen voor deze aandoening kunnen nemen.
Raadpleeg voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe wordt Enbrel gebruikt?
Een behandeling met Enbrel mag alleen worden ingesteld onder toezicht van een gespecialiseerde arts met ervaring in de diagnosestelling en behandeling van de aandoeningen die met Enbrel behandeld worden.
Enbrel wordt via een onderhuidse injectie toegediend.
De gebruikelijke aanbevolen dosis voor volwassenen bedraagt 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Bij psoriasis kan tweemaal per week 50 mg worden toegediend, en dit gedurende ten hoogste 12 weken.
Bij kinderen hangt de dosis af van het lichaamsgewicht.
De patiënt of verzorger mag de injectie zelf toedienen als hij of zij hiervoor de gepaste training heeft gekregen.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Patiënten die met Enbrel worden behandeld, moeten een speciale patiëntenkaart krijgen met alle belangrijke veiligheidsinformatie over het geneesmiddel.
Hoe werkt Enbrel?
De werkzame stof in Enbrel, etanercept, is een eiwit dat ontwikkeld werd om de activiteit te blokkeren van een chemische boodschapper in het lichaam, de tumornecrosefactor (TNF).
Hiervan worden grote hoeveelheden teruggevonden bij patiënten met de aandoeningen die behandeld worden met Enbrel.
Etanercept blokkeert TNF, waardoor de ontsteking vermindert en andere symptomen van de aandoeningen verbeteren.
Etanercept wordt gemaakt met behulp van de zogenaamde â recombinante DNA-technologieâ: in een cel wordt een gen ingebracht (DNA), waarna de cel etanercept kan produceren.
Hoe is Enbrel onderzocht?
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in vijf grote studies naar reumatoïde artritis waarbij ongeveer 2 200 patiënten betrokken waren en die drie maanden tot twee jaar geduurd hebben.
In drie studies werd Enbrel vergeleken met een placebo (een schijnbehandeling) bij patiënten die in het verleden geneesmiddelen tegen artritis genomen hadden.
In een van deze studies (89 patiënten) werden de effecten van Enbrel in combinatie met methotrexaat onderzocht.
In de vierde studie werd Enbrel vergeleken met methotrexaat bij 632 patiënten die voordien geen methotrexaat genomen hadden.
In de vijfde studie werd de werkzaamheid van Enbrel, methotrexaat en een combinatie van beide vergeleken bij 686 patiënten.
In alle studies was de verbetering van de symptomen van artritis de voornaamste graadmeter van de werkzaamheid.
Enbrel werd vergeleken met een placebo bij 51 kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, bij 205 volwassenen met psoriatische artritis, bij 357 volwassenen met spondylitis ankylopoietica, en bij 1 263 volwassenen en 211 kinderen met plaque psoriasis.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de wijziging van de symptomen na drie tot vier maanden.
Welke voordelen bleek Enbrel tijdens de studies te hebben?
Globaal genomen vertoonde in de studies naar reumatoïde artritis ongeveer twee derde van de patiënten die Enbrel kregen een vermindering van de symptomen met 20% of meer na drie maanden.
Van de patiënten die een placebo kregen, was dat maar 23 tot 33%.
In de studie bij de patiënten die voordien geen methotrexaat genomen hadden, vertoonden diegenen die tweemaal per week 25 mg Enbrel gekregen hadden na 12 en 24 maanden minder gewrichtsschade dan degenen die alleen methotrexaat genomen hadden.
In de vijfde studie bleek Enbrel alleen of in combinatie met methotrexaat een hogere werkzaamheid te hebben dan methotrexaat alleen.
Voor alle andere onderzochte aandoeningen gaf Enbrel een sterkere verbetering van de symptomen dan een placebo.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Enbrel in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Enbrel (vastgesteld bij meer dan een op de tien patiënten) zijn reacties op de plaats van de injectie (waaronder bloedingen, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en zwelling), infecties (inclusief verkoudheden, longontsteking, blaasontsteking en huidontstekingen).
Patiënten die ernstige infecties ontwikkelen, moeten de behandeling met Enbrel staken.
Bij volwassenen en kinderen werden dezelfde bijwerkingen vastgesteld.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Enbrel.
Enbrel mag niet gebruikt worden bij mensen die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor etanercept of een van de andere bestanddelen van het middel.
Enbrel mag niet gebruikt worden bij patiënten die lijden aan sepsis (ernstige bloedinfectie) of het risico lopen sepsis te ontwikkelen, of bij 2/3 patiënten met infecties.
Voordat Enbrel toegediend wordt moeten artsen nagaan of de patiënt vrij is van infectie(ziekten), waaronder tuberculose.
Waarom is Enbrel goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) concludeerde dat de voordelen van Enbrel groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoietica en plaque psoriasis.
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Enbrel.
Overige informatie over Enbrel:
De Europese Commissie heeft op 3 februari 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Enbrel verleend aan de firma Wyeth Europa Ltd.
De handelsvergunning werd op 3 februari 2005 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Enbrel.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.
3/3
EU-Nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/99/126/001
Enbrel
25 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas); oplosmiddel: injectiespuit (glas)
oplosmiddel:
1 ml (25 mg/ml)
4 flacons + 4 voorgevulde injectiespuiten + 8 doekjes
EU/1/99/126/002
Enbrel
25 mg
Poeder voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas)
4 flacons + 8 doekjes
EU/1/99/126/003
Enbrel
25 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas); oplosmiddel: injectiespuit (glas)
oplosmiddel:
1 ml (25 mg/ml)
4 flacons + 4 voorgevulde injectiespuiten + 4 naalden + 4 flacon-hulpstukken + 8 doekjes
EU/1/99/126/004
Enbrel
25 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas); oplosmiddel: injectiespuit (glas)
oplosmiddel:
1 ml (25 mg/ml)
8 flacons + 8 voorgevulde injectiespuiten + 8 naalden + 8 flacon-hulpstukken + 16 doekjes
EU/1/99/126/005
Enbrel
25 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas); oplosmiddel: injectiespuit (glas)
oplosmiddel:
1 ml (25 mg/ml)
24 flacons + 24 voorgevulde injectiespuiten + 24 naalden + 24 flacon-hulpstukken + 48 doekjes
EU/1/99/126/006
Enbrel
50 mg
Poeder voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas)
2 flacons + 4 doekjes
EU/1/99/126/007
Enbrel
50 mg
Poeder voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas)
4 flacons + 8 doekjes
EU/1/99/126/008
Enbrel
50 mg
Poeder voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas)
12 flacons + 24 doekjes
EU/1/99/126/009
Enbrel
50 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas); oplosmiddel: injectiespuit (glas)
oplosmiddel:
1 ml (50 mg/ml)
2 flacons + 2 voorgevulde injectiespuiten + 2 naalden + 2 flacon-hulpstukken + 4 doekjes
EU/1/99/126/010
Enbrel
50 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas); oplosmiddel: injectiespuit (glas)
oplosmiddel:
1 ml (50 mg/ml)
4 flacons + 4 voorgevulde injectiespuiten + 4 naalden + 4 flacon-hulpstukken + 8 doekjes
1/2 EU/1/99/126/011
Enbrel
50 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas); oplosmiddel: injectiespuit (glas)
oplosmiddel:
1 ml (50 mg/ml)
12 flacons + 12 voorgevulde injectiespuiten + 12 naalden + 12 flacon-hulpstukken + 24 doekjes
EU/1/99/126/012
Enbrel
25 mg
poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebuik bij kinderen
Subcutaan gebruik
poeder: flacon (glas); oplosmiddel: injectiespuit (glas)
oplosmiddel:
1 ml (25 mg/ml)
4 flacons + 4 voorgevulde injectiespuiten + 8 lege injectiespuiten + 20 naalden + 24 alcohol gedrenkte doekjes
EU/1/99/126/013
Enbrel
25 mg
Oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit
Subcutaan gebruik
voorgevulde injectiespuit (glas)
0,5 ml (50 mg/ml)
4 voorgevulde injectiespuiten + 8 alcohol gedrenkte doekjes
EU/1/99/126/014
Enbrel
25 mg
Oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit
Subcutaan gebruik
voorgevulde injectiespuit (glas)
0,5 ml (50 mg/ml)
8 voorgevulde injectiespuiten + 16 alcohol gedrenkte doekjes
EU/1/99/126/015
Enbrel
25 mg
Oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit
Subcutaan gebruik
voorgevulde injectiespuit (glas)
0,5 ml (50 mg/ml)
24 voorgevulde injectiespuiten + 48 alcohol gedrenkte doekjes
EU/1/99/126/016
Enbrel
50 mg
Oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit
Subcutaan gebruik
voorgevulde injectiespuit (glas)
1 ml (50 mg/ml)
2 voorgevulde injectiespuiten + 4 alcohol gedrenkte doekjes
EU/1/99/126/017
Enbrel
50 mg
Oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit
Subcutaan gebruik
voorgevulde injectiespuit (glas)
1 ml (50 mg/ml)
4 voorgevulde injectiespuiten + 8 alcohol gedrenkte doekjes
EU/1/99/126/018
Enbrel
50 mg
Oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit
Subcutaan gebruik
voorgevulde injectiespuit (glas)
1 ml (50 mg/ml)
12 voorgevulde injectiespuiten + 24 alcohol gedrenkte doekjes
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 25 mg etanercept
Etanercept is een humaan Tumor Necrosis Factor-receptor p75 Fc fusie-eiwit geproduceerd met recombinant DNA-technologie in een Chinese hamster ovarium (CHO) zoogdierexpressiesysteem.
Etanercept is een dimeer van een chimerisch eiwit dat genetisch tot stand komt door fusie van de extracellulaire ligandbindingsplaats van humaan Tumor Necrosis Factor-receptor-2 (TNFR2/p75) met het Fc-fragment van humaan IgG1.
Deze Fc-component bevat het verbindingsdeel, CH2- en CH3-regionen maar niet de CH1-regio van IgG1.
Etanercept bevat 934 aminozuren en heeft een schijnbaar moleculair gewicht van circa 150 kilodalton.
De activiteit is vastgesteld door het meten van de mogelijkheid van etanercept om de TNFα -gemedieerde groeiremming van A375-cellen te neutraliseren.
De specifieke activiteit van etanercept is 1,7 x 106 eenheden/mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is wit.
Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Enbrel in combinatie met methotrexaat, is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op disease-modifying antirheumatic drugs, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de progressie van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgen gemeten wordt, reduceert en de lichaamsfuncties verbetert.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij kinderen en adolescenten vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of die intolerant zijn gebleken voor methotrexaat.
Enbrel is niet bestudeerd bij kinderen jonger dan 4 jaar.
Artritis psoriatica
2 Behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassenen, bij wie de respons op eerdere â disease modifying antirheumatic drugâ â therapie onvoldoende is gebleken.
Enbrel heeft laten zien dat het de lichaamsfuncties van patiënten met artritis psoriatica verbetert en de snelheid van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgen, vermindert bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Spondylitis ankylopoetica
Behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen bij wie de respons op conventionele therapie onvoldoende was.
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder cyclosporine, methotrexaat of PUVA (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 8 jaar met onvoldoende controle door, of intolerantie voor andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen en onder de begeleiding te blijven van artsen, gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, plaque psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen.
Met Enbrel behandelde patiënten dient een â Patiëntenkaartâ te worden gegeven.
Enbrel is beschikbaar in sterktes van 25 en 50 mg.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, â Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel- injectieâ.
Volwassenen (18-64 jaar)
Reumatoïde artritis
25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, is de aanbevolen dosis.
Ook 50 mg, één maal per week toegediend is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, of 50 mg één maal per week toegediend.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend of 50 mg één maal per week toegediend.
Als alternatief, kan voor maximaal 12 weken twee maal per week 50 mg gebruikt worden, indien nodig gevolgd door een dosis van 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
3 Als herbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient de bovenstaande richtlijn over de behandelingsduur gevolgd te worden.
De dosis dient 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week te zijn.
Oudere patiënten (⥠65 jaar)
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als voor volwassenen van de leeftijd van 18 â 64 jaar.
Kinderen en adolescenten
Juveniele idiopathische artritis (leeftijd 4 jaar en ouder)
0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis) na reconstitutie van 25 mg Enbrel in 1 ml oplosmiddel, twee maal per week gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses.
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 8 jaar en ouder)
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week gedurende maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor de duur van de behandeling opgevolgd te worden.
De dosis dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week te zijn.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, met inbegrip van chronische of lokale infecties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd, met inachtneming dat de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept ongeveer 70 uur is (bereik 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve schimmelinfecties zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels en virussen.
In sommige gevallen, zijn specifieke schimmel- en andere opportunistische infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en soms overlijden.
Bij het evalueren van patiënten voor infecties, dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycoses)
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel, dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
De toediening van Enbrel dient gestaakt te 4 worden indien zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt.
Artsen dienen voorzichtigheid in acht te nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extra-pulmonaire tuberculose gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel actieve als inactieve (â latenteâ) tuberculose.
Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten.
Bij alle patiënten dienen de geëigende onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals tuberculinehuidtest en een röntgenfoto van de thorax (lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn).
Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op de â Patiëntenkaartâ te noteren.
Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op vals-negatieve uitslag van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden.
Als inactieve (â latenteâ) tuberculose wordt aangetoond, dient een anti-tuberculose behandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens therapie met Enbrel te beginnen, en in overeenstemming met lokale aanbevelingen.
In deze situatie, dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als signalen/symptomen verdacht van tuberculose (bijvoorbeeld aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies, lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B virus-reactivering
Bij patiënten die chronische dragers van dit virus zijn die TNF-antagonisten kregen inclusief Enbrel, is reactivering van het hepatitis B virus (HBV) gemeld.
Patiënten die het risico lopen op HBV-infectie dienen gecontroleerd te worden op eerder bewijs van HBV-infectie voordat de Enbrel-therapie wordt ingesteld.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij toedienen van Enbrel aan patiënten die aangetoonde dragers van HBV zijn.
Als Enbrel wordt gebruikt bij dragers van HBV, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op signalen en symptomen van actieve HBV-infectie en, indien nodig, dient een geschikte behandeling te worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico voor ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel.
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van deze combinatie.
Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en anakinra afgeraden (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
5 De naalddop van de voorgevulde spuit bevat latex (droog natuurlijk rubber), dat overgevoeligheidsreacties kan veroorzaken indien gehanteerd door of toegediend aan personen met een bekende of mogelijke overgevoeligheid voor latex.
Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn gemeld.
De allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden.
Als een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de Enbrel behandeling onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire immuunrespons moduleert.
In een studie van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid, verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella-infectie en signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen.
Patiënten met een significante blootstelling aan varicella virus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische behandeling met Varicella Zoster Immunoglobulines dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel voor patiënten met immunosuppressie of chronische infecties zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Tijdens de post-marketing periode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoma) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controle patiënten.
Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam en de follow-up periode van de placebo patiënten was korter dan die van patiënten die TNF-antagonist therapie kregen.
Verder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.
Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen.
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, patiënten met juveniele idiopathische artritis alle immunisaties zoals die overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel therapie.
In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie bij volwassen patiënten met artritis psoriatica, kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysaccharide vaccin in week 4.
In deze studie waren de meeste patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen in staat om een effectieve B-cel immuunrespons tegen pneumokokken polysaccharide vaccin te verhogen, maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen.
De klinische significantie hiervan is onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
6 Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van autoimmuun-antilichamen (zie rubriek 4.8).
Hematologische reacties
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van bloeddyscrasiën.
Alle patiënten en ouders/verzorgers dienen geadviseerd te worden dat als de patiënt signalen en symptomen ontwikkelt die wijzen op bloeddyscrasiën of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken, zij onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen.
Deze patiënten dienen dringend onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloeddyscrasiën worden bevestigd, dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Aandoeningen aan het centraal zenuwstelsel (CZS)
Er zijn zelden rapporten geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS in patiënten die behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8).
Hoewel er geen klinische studies zijn gedaan naar het effect van Enbrel therapie in patiënten met multipele sclerosis, hebben klinische studies met andere TNF antagonisten in patiënten met multipele sclerosis een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien.
Een zorgvuldige afweging van de voordelen van behandeling tegen de risicoâ s, inclusief een neurologische beoordeling, wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte van het CZS, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een verhoogd risico hebben voor het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie
In een twee jaar durende gecontroleerde klinische studie bij patiënten met reumatoïde artritis, resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen, en het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die gerapporteerd zijn in studies met Enbrel of methotrexaat alleen.
Lange termijn studies om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang.
De veiligheid van Enbrel op de lange termijn in combinatie met andere disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) is niet vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk.
De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief hartfalen (CHF) lijden.
Er zijn postmarketing meldingen geweest van verergeren van CHF, met en zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten.
Twee grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd, werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid.
Hoewel er geen conclusies uit kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot verergering van CHF bij die patiënten die Enbrel behandeling was toegewezen.
Wegener-granulomatosis
7 Een placebo-gecontroleerde studie, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld naast de standaard therapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een gemiddelde duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor Wegener-granulomatosis.
De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controle-groep.
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatosis.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een groter aantal ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie bij patiënten die al methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld werden met Enbrel (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom afgeraden.
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en sulfasalazine
In een studie van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen, waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatie-groep een statistisch significante daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met alleen Enbrel of sulfasalazine.
De klinische significantie van deze interactie in onbekend.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), analgetica of methotrexaat.
Zie rubriek 4.4 voor vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddel-interacties waargenomen in onderzoek met digoxine of warfarine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies van Enbrel bij zwangere vrouwen.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept.
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op fertiliteit en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
Daarom wordt het gebruik van Enbrel bij zwangere vrouwen niet aanbevolen en dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd te worden geadviseerd niet zwanger te raken gedurende de behandeling met Enbrel.
Gebruik bij het geven van borstvoeding
Het is niet bekend of etanercept in de moedermelk van mensen wordt uitgescheiden.
Na subcutane toediening aan zogende ratten, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het serum van de rattenjongen.
Omdat immunoglobulinen, overeenkomstig met vele geneesmiddelen in de
8 moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf tijdens de periode van borstvoeding het gebruik van Enbrel te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht naar invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen bij volwassenen
Enbrel is bestudeerd bij 2680 patiënten met reumatoïde artritis in dubbelblinde en open-label studies.
Deze studies omvatten twee placebo-gecontroleerde studies (349 patiënten die Enbrel kregen en 152 patiënten die placebo kregen) en twee actief-gecontroleerde studies, één actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel met methotrexaat werd vergeleken (415 patiënten die Enbrel kregen en 217 patiënten die methotrexaat kregen) en nog een actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel (223 patiënten), methotrexaat (228 patiënten) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (231 patiënten) werden vergeleken.
De proportie van de patiënten die stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen was gelijk in zowel de met Enbrel behandelde als de met placebo behandelde groep; in de eerste actief-gecontroleerde studie was de uitval significant hoger bij de methotrexaat behandelde groep (10%) dan bij de Enbrel groep (5%).
In de tweede actief-gecontroleerde studie, was, na 2 jaar behandelen, de uitval vanwege bijwerkingen vergelijkbaar voor alle drie de behandelingsgroepen, Enbrel (16%), methotrexaat (21%) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (17%).
Daarnaast is Enbrel bestudeerd bij 240 patiënten met artritis psoriatica die meewerkten aan 2 dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies en een open-label verlengingsstudie.
Vijfhonderdacht (508) patiënten met spondylitis ankylopoetica werden behandeld met Enbrel in 4 dubbelblinde, placebogecontroleerde studies.
Enbrel is ook bestudeerd bij 1180 patiënten met plaque psoriasis gedurende maximaal 6 maanden in 4 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Tijdens dubbelblinde klinische studies waarin Enbrel vergeleken werd met placebo waren reacties op de plaats van injectie de meest frequente bijwerkingen bij de met Enbrel behandelde patiënten.
Onder de patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 4% van 349 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 5% van 152 placebo-behandelde patiënten.
Tijdens de eerste actief- gecontroleerde studie kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 6% van 415 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 8% van 217 methotrexaat-behandelde patiënten.
Tijdens de tweede actief-gecontroleerde studie was het aantal ernstige bijwerkingen na 2 jaar behandelen vergelijkbaar in de drie behandelingsgroepen (Enbrel 16%, methotrexaat 15% en Enbrel in combinatie met methotrexaat 17%).
Onder de patiënten met plaque psoriasis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies, was de frequentie van ernstige bijwerkingen ongeveer 1,2% van 1029 patiënten die met Enbrel behandeld werden vergeleken met 1,5% van 460 met placebo behandelde patiënten.
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische studies in volwassenen en op post-marketing ervaring.
Binnen de orgaan systeem groepen zijn bijwerkingen opgesomd naar frequentie (aantal patiënten dat wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, ⤠1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kon niet exact worden vastgesteld in klinische studies).
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Zeer vaak:
Infecties (waaronder infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, cystitis, huidinfecties) * Soms:
Ernstige infecties (waaronder pneumonie, cellulitis, septische artritis, sepsis) *
9 Zelden:
Tuberculose, opportunistische infecties (inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële en atypische mycobacteriële infecties) *
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Soms:
Trombocytopenie Zelden:
Zeer zelden:
Anemie, leukopenie, neutropenie, pancytopenie * Aplastische anemie *
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak:
Allergische reacties (zie Aandoeningen van huid of onderhuid), auto-antilichaam vorming * Zelden:
Ernstige allergische/anafylactische reacties (waaronder angio-oedeem, bronchospasme)
Niet bekend:
Macrofaagactivatiesyndroom *, antineutrofiele cytoplasmatische antistof positieve vasculitis
Zenuwstelselaandoeningen:
Zelden:
Epileptische aanvallen, demyelinisatie van het CZS wijzend op multipele sclerosis of gelokaliseerde demyeliniserende aandoeningen, zoals optische neuritis en myelitis transversa (zie rubriek 4.4)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose)
Lever en galaandoeningen:
Zelden:
Verhoogde leverenzymen
Huid en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Pruritus Soms:
Angio-oedeem, urticaria, uitslag, psoriasiforme huiduitslag, psoriasis (inclusief nieuwe uitbraken die met pyodermie gepaard gaan, voornamelijk op de handpalmen en de voet zolen) Zelden:
Cutane vasculitis (inclusief leukocytoclastische vasculitis), Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Zeer zelden:
Toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden:
Subacute cutane lupus erythematosus, discoïde lupus erythematosus, lupus-achtig syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Reacties op de injectieplaats (waaronder bloeding, blauwe plekken, erytheem, jeuk, pijn, zwelling) * Vaak:
Koorts
Hartaandoeningen:
Er zijn meldingen geweest van verergering van congestief hartfalen (zie rubriek 4.4).
10 * zie Aanvullende informatie hieronder.
Aanvullende informatie
Ernstige bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische studies
Bij patiënten met reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en plaque psoriasis in placebo-gecontroleerde, actief-gecontroleerde en open-label studies met Enbrel omvatten de ernstige bijwerkingen die werden gemeld maligniteiten (zie hieronder), astma, infecties (zie hieronder), hartfalen, myocard infarct, myocard ischemie, pijn in de borst, syncope, cerebrale ischemie, hypertensie, hypotensie, cholecystitis, pancreatitis, gastrointestinale hemorragie, bursitis, verwardheid, depressie, dyspnoe, abnormale heling, nierinsufficiëntie, nierstenen, diepe veneuze trombose, longembolie, membraneuze glomerulonefropatie, polymyositis, tromboflebitis, leverschade, leukopenie, paresie, paresthesie, vertigo, allergische alveolitis, angio-oedeem, scleritis, botbreuken, lymfadenopathie, colitis ulcerosa, intestinale obstructie, eosinofilie, hematurie en sarcoïdose.
Maligniteiten
Honderdnegenentwintig nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij 4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in combinatie met methotrexaat tijdens de 2 jaar durende actief-gecontroleerde studie.
De waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting voor de bestudeerde populatie.
Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische studies die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde artritis psoriatica patiënten omvatten.
In klinische studies die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met 351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel behandelde patiënten.
Drieëntwintig maligniteiten werden gemeld bij plaque psoriasis patiënten die met Enbrel behandeld werden in dubbelblinde en open-label studies waarbij 1261 met Enbrel behandelde patiënten betrokken waren gedurende maximaal 15 maanden.
Er werd een totaal aantal van 15 lymfomen gemeld onder 5966 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en psoriasis.
Tijdens de postmarketing periode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische ziekten die met Enbrel werden behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% i.p.v.
9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand.
De gemiddelde duur was ongeveer 3 tot 5 dagen.
Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel behandeld werden kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden, of orale antihistaminica.
Daarnaast ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, te samen met een simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties.
Deze reacties waren in het algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde studies bij patiënten met plaque psoriasis, ontwikkelde ongeveer 14,5% van de met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 5,2% van de met placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
11 In placebo gecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties (fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica) waargenomen.
Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden.
Deze bestonden uit abces (op verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis, endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenulcus, mondinfectie, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis, huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie.
In de twee jaar durende actief gecontroleerde studie waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de verschillende behandelingsgroepen.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd aantal infecties.
Er waren geen verschillen in het aantal infecties tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebo gecontroleerde studies die tot 24 weken duurden.
Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren, cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, streptokokkenfasciïtis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces.
In de dubbelblinde en open- label psoriatische artritis-studies melde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder tuberculosis), virussen en fungi.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis.
(zie rubriek 4.4).
Behandeling met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële (inclusief Listeria en Legionella), en atypische mycobacteriële infecties.
In een gepoolde dataset van klinische studies, was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel kregen.
De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100 patiënt-jaren.
In postmarketing ervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van opportunistische infecties uit invasieve schimmelinfecties.
De meest voorkomende gerapporteerde invasieve schimmelinfecties waren Pneumocystis en Aspergillus.
Invasieve schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die opportunistische infecties ontwikkelden.
De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst was bij patiënten met Pneumocystis pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen.
Van de patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA), was het percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (⥠1:40) hoger in de met Enbrel behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo-behandelde patiënten (5%).
Het percentage patiënten dat nieuwe positieve anti-double stranded DNA antilichamen ontwikkelde was ook groter met radioimmuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de met placebo behandelde patiënten) en met de Crithidia lucida test, (3% van de met Enbrel behandelde patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten).
Het deel van de patiënten die behandeld werden met Enbrel dat anti-cardiolipine antilichamen ontwikkelde, was evenveel verhoogd ten opzichte van de met placebo behandelde patiënten.
De invloed van langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactor-positieve patiënten, die andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupus-achtig syndroom of uitslag welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huid-lupus of discoïde lupus.
12 Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketing meldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
Er zijn postmarketing meldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose), enkele hiervan hadden fatale gevolgen.
Laboratorium onderzoeken
Op basis van de resultaten van klinische onderzoeken zijn in principe geen speciale laboratorium onderzoeken nodig als aanvulling op zorgvuldig medisch management en supervisie van patiënten.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
In studies waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra, werd een groter aantal ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal neutrofielen < 1.000 / mm³).
Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Bijwerkingen bij kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis overeenkomstig in frequentie en type met degene die gezien werden bij volwassenen.
Verschillen met volwassenen en andere speciale overwegingen staan beschreven in de volgende paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met juveniele idiopathische artritis waren meestal mild tot matig en kwamen overeen met degene die normaal gezien worden in poliklinische kinderpopulaties.
Ernstige bijwerkingen die werden gerapporteerd omvatten varicella met signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen (zie ook rubriek 4.4), appendicitis, gastro-enteritis, depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, groep A streptokokken septische shock, diabetes mellitus type I en infectie van zacht weefsel en post-operatieve wonden.
In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis, liepen 43 van de 69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze Enbrel kregen gedurende 3 maanden van de studie (deel 1 open label).
De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar bij 58 patiënten die de 12 maanden open-label extensie therapie afgerond hebben.
De typen en verhoudingen van andere bijwerkingen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren gelijk aan degene die gezien werden in studies met Enbrel bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis, en waren merendeels mild.
Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met juveniele idiopathische artritis die gedurende 3 maanden Enbrel kregen vergeleken met de 349 volwassen patiënten met reumatoïde artritis.
Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen per patiëntenjaar), misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntenjaar), buikpijn (19%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntenjaar), en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntenjaar).
In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van macrofaagactivatiesyndroom gemeld.
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
13 In een 48 weken durende studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere studies met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
4.9 Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van reumatoïde artritis patiënten.
De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32 mg/m2, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, twee maal per week toegediend.
Een patiënt met reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken twee maal per week 62 mg Enbrel subcutaan toe zonder ongewenste effecten te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α) remmers.
ATC code:
L04AB01
Tumor Necrosis Factor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten met artritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Bij plaque psoriasis, leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot verhoogde TNF niveaus in psoriatische laesies vergeleken met niveaus in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en remt daarmee de biologische activiteit van TNF.
TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55) en 75-kilodalton (p75) Tumor Necrosis Factor-receptoren (TNFRs).
Beide TNFRs bestaan van nature in membraangebonden en opgeloste vormen.
Van opgeloste TNFRs wordt verondersteld dat zij de biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlak-gebonden TNFRs.
Dimere opgeloste receptoren zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor.
Daarenboven zorgt het gebruik van een immunoglobuline Fc regio als fusie-element in de constructie van een dimere receptor voor een langere serum halfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF.
Het werkingsmechanisme van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de celoppervlak-gebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons voorkomen door TNF biologisch inactief te maken.
Mogelijk kan etanercept ook biologische responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische studies
Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde studies met volwassenen met reumatoïde artritis, één studie bij polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, één studie met volwassenen met artritis psoriatica, één studie met volwassenen met spondylitis
14 ankylopoetica, één studie bij kinderen met plaque psoriasis en 4 studies bij volwassenen met plaque psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De effectiviteit van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie.
De studie evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve RA die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan vier disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs).
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of placebo werden twee maal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden.
De resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in reumatoïde artritis volgens responscriteria van het American College of Rheumatology (ACR).
ACR 20 en 50 responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6 maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20:
Enbrel 62% en 59%, placebo 23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50:
Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na respectievelijk 3 en 6 maanden; p⤠0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20 als ACR 50 responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen bereikte een ACR 70 respons in maand 3 en maand 6, vergeleken met minder dan 5% in de placebo arm.
Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3 maanden.
Een dosis respons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR criteria als andere maten voor RA ziekte-activiteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR respons criteria, zoals ochtendstijfheid.
Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief handicap, vitaliteit, mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en artritisgerelateerde gezondheidstoestand subdomeinen werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek.
Alle subdomeinen van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met controles op 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel, kwamen de symptomen van artritis over het algemeen binnen een maand terug.
Uit resultaten van open-label studies bleek dat het opnieuw starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in gelijke respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de therapie.
In open label verlengde behandelingsstudies waarin patiënten Enbrel kregen toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 48 maanden.
Langere termijn ervaringen zijn niet beschikbaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een gerandomiseerde actief- gecontroleerde studie met blinde radiografische evaluaties als primair eindpunt, bij 632 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met methotrexaat behandeld waren.
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden twee maal per week gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend.
De doses methotrexaat werden verhoogd van 7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en voortgezet tot maximaal 24 maanden.
De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen 2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee studies en bleef stabiel tot 24 maanden.
Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met gemiddelde HAQ scores van 1,4 tot 1,5.
Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ score (lager dan 0,5) bereikte.
Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van deze studie.
In deze studie werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space Narrowing Score (JSN).
Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele schade dan 25 mg.
Na 12 maanden Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot Erosion Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden.
De verschillen tussen methotrexaat en
15 Enbrel in TSS en JSN waren niet statistisch significant.
De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande afbeelding.
RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL VERSUS METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE < 3 JAAR VOORTDUURT Verandering van Baseline
2.5
12 Maanden
2.5
2.2
24 Maanden
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.2 *
1.3
1.0
0.8
0.9
1.0
0.9
0.6 *
0.6
0.5
0.4 *
0.4 0.4
0.5
0.0
0.0
TSS
Erosies
JSN
MTX
TSS Erosies
JSN
Enbrel 25
mg
* p < 0.05
In een andere actief-gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie werden klinische werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA patiënten die behandeld werden met Enbrel alleen (twee maal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis 20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 Disease-Modifying Antirheumatic Drug (DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant hogere ACR 20, ACR 50 en ACR 70 responsen en verbetering van DAS en HAQ scores na zowel 24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in de onderstaande tabel).
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden geobserveerd.
16 KLINISCHE WERKZAAMHEIDRESULTATEN BIJ 12 MAANDEN:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
Methotrexaat
ACR Responsen
a
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR 20 ACR 50 ACR 70
58,8% 36,4% 16,7%
65,5% 43,0% 22,0%
74,5% â ,Ï 63,2% â ,Ï 39,8% â ,Ï
DAS
Baseline scoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52 scoreb
3,0 3,0
2,3â ,Ï
Remissiec
14%
18%
37%â ,Ï
HAQ
Baseline Week 52
1,7 1,1
1,7 1,0
1,8 0,8â ,Ï
a:
Patiënten die de studie van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders beschouwd. b:
Waarden voor DAS zijn gemiddelden. c:
Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6 Paarsgewijze vergelijking p-waarden: â = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en Ï = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel groep dan in de methotrexaat groep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën in vertragende radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
17 RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT (RESULTATEN NA 12 maanden)
3.0
2.80
Methotrexaat Enbrel
Verandering van Baseline
2.5
Enbrel + Methotrexaat
2.0 1.68
1.5 1.12 1.0 0.52 *
0.5
0.21 *
0.32
0.0
-0.23â ,Ï
-0.5
â ,Ï
-0.30â
-0.54
-1.0
TSS
Erosies
JSN
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs methotrexaat, â = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en Ï = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Ook werden er significante voordelen voor de combinatie van Enbrel met methotrexaat in vergelijking met de Enbrel monotherapie of methotrexaat monotherapie geobserveerd na 24 maanden.
Hiermee vergelijkbaar zijn significante voordelen van Enbrel monotherapie in vergelijking met methotrexaat monotherapie, ook na 24 maanden geobserveerd.
In een analyse in welke alle patiënten die om welke reden dan ook met de studie waren gestopt, als progressief werden beschouwd, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ⤠0,5) na 24 maanden hoger in de Enbrel in combinatie met methotrexaat groepen in vergelijking met de Enbrel alleen en de methotrexaat alleen groepen (respectievelijk 62%, 50% and 36%; p < 0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p < 0,005).
Onder de patiënten die de volledige 24 maanden therapie in de studie hadden afgemaakt, waren de percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg subcutane injecties) één maal per week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met 420 patiënten met actieve RA.
In deze studie kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen één maal per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen twee maal per week 25 mg Enbrel.
De veiligheids- en werkzaamheidprofielen van de twee Enbrel behandelingstherapieën waren na 8 weken vergelijkbaar in
18 hun effect op tekenen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
Kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
De veiligheid en effectiviteit van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelige studie met 69 kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen.
Patiënten van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis die niet reageerden op methotrexaat of intolerant voor methotrexaat waren, werden geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van een enkel niet- steroïde ontstekingsremmend geneesmiddel en/of prednison (< 0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal).
In deel 1 kregen alle patiënten 0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week.
In deel 2 werden de patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd om te blijven op Enbrel of placebo te krijgen gedurende 4 maanden waarbij een opflakkering van de ziekte werd vastgesteld.
De respons werd gemeten met behulp van de JCA Definition of Improvement (DOI), gedefinieerd als ⥠30% verbetering in ten minste drie uit zes en ⥠30% verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA kerncriteria, waaronder het aantal actieve gewrichten, bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele beoordeling en bezinkingssnelheid erytrocyten (BSE).
Opflakkering van de ziekte werd gedefinieerd als ⥠30% verslechtering in drie uit zes JCA kerncriteria en ⥠30% verbetering in niet meer dan één uit zes JCA kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van de studie lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden ingesloten in deel 2.
In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven een opflakkering van de ziekte, vergeleken met 20 uit 26 patiënten (77%) die placebo kregen (p=0.007).
Vanaf de start van deel 2 was de mediane tijd tot een opflakkering ⥠116 dagenvoor patiënten die Enbrel kregen en 28 dagen voor patiënten die placebo kregen.
Van de patiënten die een klinische respons op 90 dagen lieten zien en in deel 2 van de studie werden opgenomen, bleven enkele patiënten die op Enbrel bleven verbeteren van maand drie tot maand 7, terwijl degenen die placebo kregen niet verbeterden.
Er zijn geen studies uitgevoerd naar patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis om de effecten van doorgaande therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien of om de combinatie van Enbrel met methotrexaat te beoordelen.
Volwassen patiënten met artritis psoriatica
De effectiviteit van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerde dubbelblinde placebo- gecontroleerde studie bij 205 patiënten met artritis psoriatica.
Patiënten hadden een leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve artritis psoriatica (⥠3 gezwollen gewrichten en ⥠3 gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen:
(1) distale interphalangeale (DIP) betrokkenheid; (2) polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van psoriasis); (3) artritis mutilans; (4) asymmetrische artritis psoriatica; of (5) spondylitis-achtige ankylose.
De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een â qualifying target lesionâ ⥠2 cm in diameter.
De patiënten werden eerder behandeld met NSAIDs (86%), DMARDs (80%), en corticosteroïden (24%).
Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat (stabiel gedurende ⥠2 maanden) konden een stabiele dosis ⤠25 mg/week blijven gebruiken.
Gedurende 6 maanden werden 2 maal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis).
Aan het eind van de dubbelblinde studie konden de patiënten deelnemen aan een lange-termijn open-label verlengingsstudie voor een totale duur van maximaal 2 jaar.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20, 50 en 70 respons bereikten en percentages met verbetering van â Psoriatic Artritis Respons Criteriaâ (PsARC).
De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
19 RESPONSES VAN PATIÃNTEN MET ARTRITIS PSORIATICA IN DE PLACEBO-GECONTROLEERDE TRIAL Percentage van patiënten
Placebo
Enbrela
Artritis Psoriatica Respons
n = 104
n
= 101
ACR 20
Maand 3 Maand 6
15 13
59b 50 b
ACR 50
Maand 3 Maand 6
4 4
38 b 37 b
ACR 70
Maand 3 Maand 6
0 1
11 b 9c
PsARC
Maand 3 Maand 6
31 23
72 b 70 b
a:
25 mg Enbrel subcutaan 2 maal per week b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de eerste controle (na 4 weken) en bleven gelijk gedurende 6 maanden van behandeling.
Enbrel was significant beter dan placebo in alle maten van ziekte-activiteit (p < 0,001) en de responsen waren vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.
De â quality of lifeâ bij patiënten met artritis psoriatica werd op ieder tijdstip bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de HAQ.
De invaliditeitsindex score was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met artritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p < 0,001).
Radiografische veranderingen werden in de artritis psoriatica studie geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel.
In een analyse, waarin van alle patiënten uit de studie die om welke reden dan ook uitvielen werd aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ⤠0,5) na 12 maanden groter in de Enbrelgroep vergeleken met de placebogroep (73% vs.
47% respectievelijk, p ⤠0,001).
Het effect van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd bij patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar.
De vertraging van perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische gewrichtsaandoeningen.
20 MEAN (SE) VERANDERING IN TOTAL SHARP SCORE OP JAARBASIS TEN OPZICHTE VAN HET UITGANGSPUNT
Placebo
Etanercept
Tijd Maand 12 SE = standard error. a. p = 0,0001.
(n = 104) 1,00 (0,29)
(n = 101) -0,03 (0,09)a
Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichaamsfuncties gedurende de dubbelblinde periode, en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de langere termijn blootstelling van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van Enbrel bij patiënten met spondylitis ankylopoetica- achtige en artritis mutilans psoriatica artropathieën vanwege het kleine aantal patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen studie uitgevoerd onder patiënten met artritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt van het doseringsschema van 50 mg één maal per week.
Bewijs van werkzaamheid van het doseringsschema van één maal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit de studie bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De effectiviteit van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde, dubbelblinde studies die de toediening van twee maal per week 25 mg Enbrel vergeleken met placebo.
In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze studies (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot 70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als â visual analog scaleâ (VAS) scores van ⥠30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS scores van ⥠30 voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: globale beoordeling van de patiënt; gemiddelde van VAS waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen over de â Bath Ankylosing Spondylitis Functional Indexâ (BASFI).
Patiënten die DMARDâ s, NSAIDâ s of corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses.
Patiënten met algehele ankylopoetica van de ruggengraat werden niet geïncludeerd in de studie.
Doses van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij 138 patiënten.
De primaire maatstaf voor effectiviteit (ASAS 20) was een ⥠20% verbetering op ten minste 3 van de 4 â Assessment in Ankylosing Spondylitisâ (ASAS) gebieden (globale beoordeling van de patiënt, pijn in de rug, BASFI, en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied.
ASAS 50 en ASAS 70 responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een 50% verbetering en een 70% verbetering.
Vergeleken met placebo, resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken na de start van de therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
21 RESPONSEN VAN PATIÃNTEN MET SPONDYLITIS ANKYLOPOETICA IN EEN PLACEBO- GECONTROLEERDE STUDIE Percentage van Patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis Ankylopoetica Respons ASAS 20
N = 139
N = 138
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 50
22 27 23
46 ª 60 ª 58 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 70:
7 13 10
24 ª 45 ª 42 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden
2 7 5
12 b 29 b 28 b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden van therapie gehandhaafd.
Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere spondylitis ankylopoetica studies.
In een vierde studie werden de veiligheid en effectiviteit van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC injecties) één maal per week toegediend versus 25 mg Enbrel twee maal per week toegediend geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie onder 356 patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.
De veiligheids- en effectiviteitsprofielen van het één maal per week 50 mg doseringsschema en het twee maal per week 25 mg doseringsschema waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1.
Patiënten met â onvoldoende responsâ in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI < 50 of PGA minder dan goed), of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met tenminste elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De effectiviteit van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in studies met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën.
In plaats daarvan zijn de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Het primaire eindpunt voor effectiviteit in alle vier de studies was het deel van de patiënten dat PASI 75 bereikt had (ten minste een verbetering van 75% in de Psoriasis Area and Severity Index score vanaf de basis) na 12 weken.
Studie 1 was een fase 2 studie bij patiënten ⥠18 jaar met actieve maar klinisch stabiele plaque psoriasis waar ⥠10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was.
Honderdtwaalf (112) patiënten werden gerandomiseerd en kregen twee maal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of placebo (n=55) gedurende 24 weken.
22 Studie 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde inclusiecriteria als in studie 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity Index (PASI) van 10 bij de screening.
Enbrel werd toegediend in doses van één maal per week 25 mg, twee maal per week 25 mg of twee maal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo of één van de drie bovengenoemde Enbrel doseringen.
Na 12 weken van behandeling begonnen de patiënten in de placebo-groep een blinde behandeling met Enbrel (25 mg twee maal per week); patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarmee zij oorspronkelijk toevallig toebedeeld waren.
Studie 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusie criteria als studie 2.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel, of placebo twee maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label twee maal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24 weken.
Studie 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusie criteria als studies 2 en 3.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo één maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel één maal per week gedurende 12 additionele weken.
Bij studie 1 bereikte de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant groter deel van de patiënten een PASI 75 respons op 12 weken ((30%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p < 0.0001)).
Op 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75 bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten.
De belangrijkste resultaten uit studie 2,3 en 4 staan hieronder vermeld.
RESPONSEN VAN PATIÃNTEN MET PSORIASIS IN STUDIES 2, 3 EN 4 ------------------Studie 2-------------- ---------------Studie 3----------- ---------------Studie 4-----------
-
--
--
--
--------Enbrel--------- --------Enbrel------- 25 mg 50 mg 25 mg 50 mg
-------Enbrel------ 50 mg 50 mg
Placebo
BIW BIW Placebo BIW BIW Placebo
QW QW
n = 166 n = n
=
n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96 n = 90
Respons (%)
wk 12 162 162 164 164 wk 12 wk wk wk wk 12 24a 12 24a
wk 12 wk 12 wk
12
wk 12
wk
24a
PASI 50 PASI 75 DSGA b, â clearâ of bijna
14 58 * 70 74 * 77 4 34 * 44 49 * 59
9 3
64 * 77 * 34 * 49 *
9 2
69 * 38 *
83 71
â clearâ * p ⤠0,0001
5 34 * 39 49 * 55 4 vergeleken met placebo
39* 57 * 4
39*
64
a.
Er zijn in studies 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt na 24 weken omdat de oorspronkelijke placebo groep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel BIW of 50 mg één maal per week kreeg. b.
Dermatologist Static Global Assessment. â Clearâ of bijna â clearâ gedefinieerd als 0 of 1 op een schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken) significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24 weken van therapie.
Studie 2 had ook een geneesmiddelvrije periode, gedurende welke bij patiënten die na 24 weken een PASI verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt.
Patiënten werden geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI ⥠150% van de basis) en
23 voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt tussen het begin en week 24).
Gedurende de terugtrekkingsperiode keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een gemiddelde tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen plotseling opflakkeren van de ziekte en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige bijwerkingen waargenomen.
Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van herbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij studie 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op 50 mg twee maal per week en waarvan de dosis op week 12 tot 25 mg twee maal per week verlaagd werd hun PASI 75 respons tot week 36.
Voor patiënten die 25 mg twee maal per week kregen gedurende de hele studie, zette de verbetering in respons zich door tussen week 12 en 36.
In studie 4, bereikte in de met Enbrel behandelde groep een groter deel van de patiënten PASI 75 na 12 weken (38%) vergeleken met de placebo-groep (2%) (p < 0.0001).
Voor patiënten die gedurende de hele studie 50 mg één maal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren:
71% van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
Kinderen met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ⥠3, betrekking hebben op ⥠10% van het BSA, en PASI ⥠12).
Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een geschiedenis van behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo één maal per week gedurende 12 weken.
Na 12 weken hadden meer patiënten die toevallig in de Enbrel-groep waren ingedeeld een positieve werkzaamheidsrespons (dzw.
PASI 75) dan degenen die toevallig in de placebo-groep waren ingedeeld.
Plaque Psoriasis bij Kinderen Uitkomsten na 12 Weken Enbrel 0.8 mg/kg Eén maal
per week
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)
60 (57%) a 79 (75%) a
12 (11%) 24 (23%)
sPGA â schoonâ ofâ minimaalâ, n (%)
56 (53%) a
14 (13%)
Afkorting: sPGA-static Physician Global Assessment. a. p < 0.0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten één maal per week 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken.
Responsen die werden waargenomen gedurende de open-label periode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde terugtrekkingsperiode hadden significant meer patiënten die toevallig waren heringedeeld in de placebo-groep een terugval (verlies van PASI 75 respons) vergeleken met patiënten die toevallig waren heringedeeld in de Enbrel-groep.
Bij voortgezette behandeling werden responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Antilichamen tegen Enbrel
24 In het serum van met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept aangetoond.
Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van voorbijgaande aard.
Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met goedgekeurde doses etanercept werden behandeld, waren de cumulatieve aantallen van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met artritis psoriatica, 2,0% van de personen met spondylitis ankylopoëtica, 7% van de personen met psoriasis, 9.7% van de kinderen met psoriasis, en 3% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht, neemt, in lange termijnonderzoeken (tot 3,5 jaar), het aandeel van personen dat antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe.
Echter, vanwege hun voorbijgaande aard was de incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald typisch minder dan 7% bij personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een lange-termijn-onderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96 weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot ongeveer 9%.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Etanercept serumwaarden werden bepaald door een ELISA methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan detecteren.
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd.
Circa 48 uur na een enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid is 76%.
Bij twee doses per week, zijn de steady-state-concentraties naar verwachting ongeveer twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses.
Na een enkelvoudige subcutane dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde vrijwilligers 1,65 ± 0,66 μ g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 ± 96,6 μ g⢠hr/ml.
Dosisproprotionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de klaring over het dosisinterval.
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdskurve van etanercept te beschrijven.
Het centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard.
De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur.
De klaring is ongeveer 0,066 l/hr bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/hr gemeten bij gezonde vrijwilligers.
Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Gemiddelde steady-state serum concentratie profielen bij RA patiënten, die behandeld waren met respectievelijk één maal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. twee maal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren Cmax van 2,4 mg/l vs.
2,6 mg/l, Cmin van 1,2 mg/l vs.
1,4 mg/l en gedeeltelijke AUC van 297 mgh/l vs.
316 mgh/l).
In een open-label, enkele dosis, tweevoudige behandeling, cross-overonderzoek met gezonde vrijwilligers bleek dat etanercept, toegediend als een enkele 50 mg/ml dosis injectie bio- equivalent is aan twee gelijktijdig gegeven injecties van 25 mg/ml.
In een populatie farmacokinetiek analyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de steady state AUCâ s 466 μ g*uur/ml en 474 μ g*uur/ml voor respectievelijk 50 mg Enbrel één maal per week (N= 154) en 25 mg twee maal per week (N = 148).
Ofschoon er, na toediening van radioactief gelabeld etanercept, bij zowel patiënten als vrijwilligers radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanercept concentraties
25 gemeten bij patiënten met acute nier- of leverstoornissen.
Bij nier- of leverstoornissen hoeft de dosis niet te worden gewijzigd.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
Methotrexaat heeft geen invloed op de farmacokinetiek van etanercept.
Het effect van Enbrel op de humane farmacokinetiek van methotrexaat is niet onderzocht.
Oudere patiënten Het effect van hoge leeftijd is bestudeerd middels populatie-farmacokinetische analyses van serumconcentraties van etanercept.
Er werden geen verschillen gevonden in schattingen van klaring en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan 65 jaar.
Kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis In een studie naar juveniele polyarticulaire idiopathische artritis met Enbrel, kregen 69 patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende drie maanden.
De serumconcentraties waren gelijk aan die waargenomen bij volwassen reumatoïde artritis patiënten.
De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde klaring (verhoogde klaring wanneer genormaliseerd door gewicht) in vergelijking met oudere kinderen (van 12 jaar oud) en volwassenen.
Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen (van 10-17 jaar oud) serumniveaus zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere kinderen duidelijk lagere niveaus zullen hebben.
Kinderen met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50 mg per week) etanercept één maal per week gedurende maximaal 48 weken.
De gemiddelde steady state dalconcentraties varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48 weken.
Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld met 0,4 mg/kg etanercept twee maal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week).
Deze gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept twee maal per week.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische studies met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of doelorgaan- toxiciteit.
Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in vitro en in vivo studies.
Carcinogeniciteitsstudies en standaardbeoordelingen van fertiliteit en postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel omwille van de vorming van neutraliserende antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000 mg/kg.
Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaan toxiciteit uit in cynomolgus â apen na subcutane toediening, twee maal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg) die resulteerde in AUC â gebaseerde serum geneesmiddelconcentraties die meer dan 27 keer hoger waren dan deze verkregen bij patiënten met reumatoïde artritis bij de aanbevolen dosis van 25 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Mannitol Sacharose Trometamol
26 Oplosmiddel:
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij afwezigheid van compatibiliteitsstudies, mag Enbrel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar Het wordt aangeraden het product onmiddellijk na reconstitutie te gebruiken.
Chemische en fysische stabiliteit zijn aangetoond voor 48 uur bij 2oC â 8oC.
Uit microbiologisch oogpunt, moet het product direct worden gebruikt.
Indien niet direct gebruikt, zijn de bewaartijden de verantwoordelijkheid van de gebruiker en dienen deze normaal niet langer zijn dan 6 uur bij 2oC â 8oC, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacon van kleurloos glas (4 ml, type I-glas) met rubberen stoppen, aluminium afdichtingen en plastic flip-off-dopjes.
Enbrel wordt geleverd met voorgevulde injectiespuiten die water voor injecties bevatten.
De injectiespuiten zijn type 1 glas met vaste naalden van roestvrij staal.
Dozen bevatten 4 flacons Enbrel met 4 voorgevulde injectiespuiten met oplosmiddel en 8 alcoholdoekjes.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en verwerking
Enbrel wordt voor gebruik gereconstitueerd met 1 ml water voor injecties en wordt toegediend door middel van een subcutane injectie.
Enbrel bevat geen anti-bacterieel bewaarmiddel.
Een met water voor injecties aangemaakte dosis moet daarom zo snel mogelijk en binnen zes uur na reconstitutie worden toegediend.
De oplossing dient helder en kleurloos tot lichtgeel te zijn, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes.
Wat wit schuim kan in de flacon achterblijven â dit is normaal.
Enbrel dient niet gebruikt te worden als al het poeder in de flacon niet binnen 10 minuten is opgelost.
Begin dan opnieuw met een andere flacon.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, â Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel- injectieâ.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead 27 Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
3 februari 2000 Datum van laatste hernieuwing:
3 februari 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
28 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 25 mg etanercept
Etanercept is een humaan Tumor Necrosis Factor-receptor p75 Fc fusie-eiwit geproduceerd met recombinant DNA-technologie in een Chinese hamster ovarium (CHO) zoogdierexpressiesysteem.
Etanercept is een dimeer van een chimerisch eiwit dat genetisch tot stand komt door fusie van de extracellulaire ligandbindingsplaats van humaan Tumor Necrosis Factor-receptor-2 (TNFR2/p75) met het Fc-fragment van humaan IgG1.
Deze Fc-component bevat het verbindingsdeel, CH2- en CH3-regionen maar niet de CH1-regio van IgG1.
Etanercept bevat 934 aminozuren en heeft een schijnbaar moleculair gewicht van circa 150 kilodalton.
De activiteit is vastgesteld door het meten van de mogelijkheid van etanercept om de TNFα -gemedieerde groeiremming van A375-cellen te neutraliseren.
De specifieke activiteit van etanercept is 1,7 x 106 eenheden/mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie.
Het poeder is wit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op disease-modifying antirheumatic drugs, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de progressie van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgen gemeten wordt, reduceert en de lichaamsfuncties verbetert.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij kinderen en adolescenten vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of die intolerant zijn gebleken voor methotrexaat.
Enbrel is niet bestudeerd bij kinderen jonger dan 4 jaar.
29 Artritis psoriatica
Behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassenen, bij wie de respons op eerdere â disease modifying antirheumatic drugâ â therapie onvoldoende is gebleken.
Enbrel heeft laten zien dat het de lichaamsfuncties van patiënten met artritis psoriatica verbetert en de snelheid van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgen, vermindert bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Spondylitis ankylopoetica
Behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen bij wie de respons op conventionele therapie onvoldoende was.
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder cyclosporine, methotrexaat of PUVA (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 8 jaar met onvoldoende controle door, of intolerantie voor andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen en onder de begeleiding te blijven van artsen, gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, plaque psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen.
Met Enbrel behandelde patiënten dient een â Patiëntenkaartâ te worden gegeven.
Enbrel is beschikbaar in sterktes van 25 en 50 mg.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, â Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel- injectieâ.
Volwassenen (18-64 jaar)
Reumatoïde artritis
25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, is de aanbevolen dosis.
Ook 50 mg, één maal per week toegediend is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, of 50 mg één maal per week toegediend.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend of 50 mg één maal per week toegediend.
Als alternatief, kan voor maximaal 12 weken twee maal per week 50 mg gebruikt worden, indien nodig gevolgd door een dosis van 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
30 Als herbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient de bovenstaande richtlijn over de behandelingsduur gevolgd te worden.
De dosis dient 25 mg, twee maal per week of 50 mg één maal per week te zijn.
Oudere patiënten (⥠65 jaar)
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als voor volwassenen van de leeftijd van 18 â 64 jaar.
Kinderen en adolescenten
Juveniele idiopathische artritis (leeftijd 4 jaar en ouder)
0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis) na reconstitutie van 25 mg Enbrel in 1 ml oplosmiddel, twee maal per week gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses.
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 8 jaar en ouder)
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week gedurende maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor de duur van de behandeling opgevolgd te worden.
De dosis dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week te zijn.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, met inbegrip van chronische of lokale infecties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd, met inachtneming dat de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept ongeveer 70 uur is (bereik 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve schimmelinfecties zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels en virussen.
In sommige gevallen, zijn specifieke schimmel- en andere opportunistische infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en soms overlijden.
Bij het evalueren van patiënten voor infecties, dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycoses).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel, dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt.
Artsen dienen voorzichtigheid 31 in acht te nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extra-pulmonaire tuberculose gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel actieve als inactieve (â latenteâ) tuberculose.
Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten.
Bij alle patiënten dienen de geëigende onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals tuberculinehuidtest en een röntgenfoto van de thorax (lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn).
Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op de â Patiëntenkaartâ te noteren.
Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op vals-negatieve uitslag van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden.
Als inactieve (â latenteâ) tuberculose wordt aangetoond, dient een anti-tuberculose behandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens therapie met Enbrel te beginnen, en in overeenstemming met lokale aanbevelingen.
In deze situatie, dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als signalen/symptomen verdacht van tuberculose (bijvoorbeeld aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies, lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B virus-reactivering
Bij patiënten die chronische dragers van dit virus zijn die TNF-antagonisten kregen inclusief Enbrel, is reactivering van het hepatitis B virus (HBV) gemeld.
Patiënten die het risico lopen op HBV-infectie dienen gecontroleerd te worden op eerder bewijs van HBV-infectie voordat de Enbrel-therapie wordt ingesteld.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij toedienen van Enbrel aan patiënten die aangetoonde dragers van HBV zijn.
Als Enbrel wordt gebruikt bij dragers van HBV, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op signalen en symptomen van actieve HBV-infectie en, indien nodig, dient een geschikte behandeling te worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico voor ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel.
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van deze combinatie.
Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en anakinra afgeraden (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
32 Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn gemeld.
De allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden.
Als een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de Enbrel behandeling onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire immuunrespons moduleert.
In een studie van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid, verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella-infectie en signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen.
Patiënten met een significante blootstelling aan varicella virus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische behandeling met Varicella Zoster Immunoglobulines dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel voor patiënten met immunosuppressie of chronische infecties zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Tijdens de post-marketing periode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoma) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controle patiënten.
Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam en de follow-up periode van de placebo patiënten was korter dan die van patiënten die TNF-antagonist therapie kregen.
Verder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.
Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen.
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, patiënten met juveniele idiopathische artritis alle immunisaties zoals die overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel therapie.
In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie bij volwassen patiënten met artritis psoriatica, kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysaccharide vaccin in week 4.
In deze studie waren de meeste patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen in staat om een effectieve B-cel immuunrespons tegen pneumokokken polysaccharide vaccin te verhogen, maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen.
De klinische significantie hiervan is onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van autoimmuun-antilichamen (zie rubriek 4.8).
Hematologische reacties
33 Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van bloeddyscrasiën.
Alle patiënten en ouders/verzorgers dienen geadviseerd te worden dat als de patiënt signalen en symptomen ontwikkelt die wijzen op bloeddyscrasiën of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken, zij onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen.
Deze patiënten dienen dringend onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloeddyscrasiën worden bevestigd, dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Aandoeningen aan het centraal zenuwstelsel (CZS)
Er zijn zelden rapporten geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS in patiënten die behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8).
Hoewel er geen klinische studies zijn gedaan naar het effect van Enbrel therapie in patiënten met multipele sclerosis, hebben klinische studies met andere TNF antagonisten in patiënten met multipele sclerosis een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien.
Een zorgvuldige afweging van de voordelen van behandeling tegen de risicoâ s, inclusief een neurologische beoordeling, wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte van het CZS, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een verhoogd risico hebben voor het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie
In een twee jaar durende gecontroleerde klinische studie bij patiënten met reumatoïde artritis, resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen, en het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die gerapporteerd zijn in studies met Enbrel of methotrexaat alleen.
Lange termijn studies om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang.
De veiligheid van Enbrel op de lange termijn in combinatie met andere disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) is niet vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk.
De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief hartfalen (CHF) lijden.
Er zijn postmarketing meldingen geweest van verergeren van CHF, met en zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten.
Twee grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd, werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid.
Hoewel er geen conclusies uit kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot verergering van CHF bij die patiënten die Enbrel behandeling was toegewezen.
Wegener-granulomatosis
Een placebo-gecontroleerde studie, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld naast de standaard therapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een gemiddelde duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor Wegener-granulomatosis.
De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controle-groep.
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatosis.
34 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een groter aantal ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie bij patiënten die al methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld werden met Enbrel (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom afgeraden.
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en sulfasalazine
In een studie van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen, waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatie-groep een statistisch significante daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met alleen Enbrel of sulfasalazine.
De klinische significantie van deze interactie in onbekend.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), analgetica of methotrexaat.
Zie rubriek 4.4 voor vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddel-interacties waargenomen in onderzoek met digoxine of warfarine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies van Enbrel bij zwangere vrouwen.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept.
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op fertiliteit en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
Daarom wordt het gebruik van Enbrel bij zwangere vrouwen niet aanbevolen en dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd te worden geadviseerd niet zwanger te raken gedurende de behandeling met Enbrel.
Gebruik bij het geven van borstvoeding
Het is niet bekend of etanercept in de moedermelk van mensen wordt uitgescheiden.
Na subcutane toediening aan zogende ratten, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het serum van de rattenjongen.
Omdat immunoglobulinen, overeenkomstig met vele geneesmiddelen in de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf tijdens de periode van borstvoeding het gebruik van Enbrel te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht naar invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
35 4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen bij volwassenen
Enbrel is bestudeerd bij 2680 patiënten met reumatoïde artritis in dubbelblinde en open-label studies.
Deze studies omvatten twee placebo-gecontroleerde studies (349 patiënten die Enbrel kregen en 152 patiënten die placebo kregen) en twee actief-gecontroleerde studies, één actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel met methotrexaat werd vergeleken (415 patiënten die Enbrel kregen en 217 patiënten die methotrexaat kregen) en nog een actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel (223 patiënten), methotrexaat (228 patiënten) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (231 patiënten) werden vergeleken.
De proportie van de patiënten die stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen was gelijk in zowel de met Enbrel behandelde als de met placebo behandelde groep; in de eerste actief-gecontroleerde studie was de uitval significant hoger bij de methotrexaat behandelde groep (10%) dan bij de Enbrel groep (5%).
In de tweede actief gecontroleerde studie was, na 2 jaar behandelen, de uitval vanwege bijwerkingen vergelijkbaar voor alle drie de behandelingsgroepen, Enbrel (16%), methotrexaat (21%) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (17%).
Daarnaast is Enbrel bestudeerd bij 240 patiënten met artritis psoriatica die meewerkten aan 2 dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies en een open-label verlengingsstudie.
Vijfhonderdacht (508) patiënten met spondylitis ankylopoetica werden behandeld met Enbrel in 4 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Enbrel is ook bestudeerd bij 1180 patiënten met plaque psoriasis gedurende maximaal 6 maanden in 4 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Tijdens dubbelblinde klinische studies waarin Enbrel vergeleken werd met placebo waren reacties op de plaats van injectie de meest frequente bijwerkingen bij de met Enbrel behandelde patiënten.
Onder de patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 4% van 349 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 5% van 152 placebo-behandelde patiënten.
Tijdens de eerste actief- gecontroleerde studie kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 6% van 415 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 8% van 217 methotrexaat-behandelde patiënten.
Tijdens de tweede actief-gecontroleerde studie was het aantal ernstige bijwerkingen na 2 jaar behandelen vergelijkbaar in de drie behandelingsgroepen (Enbrel 16%, methotrexaat 15% en Enbrel in combinatie met methotrexaat 17%).
Onder de patiënten met plaque psoriasis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies, was de frequentie van ernstige bijwerkingen ongeveer 1,2% van 1029 patiënten die met Enbrel behandeld werden vergeleken met 1,5% van 460 met placebo behandelde patiënten.
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische studies in volwassenen en op post-marketing ervaring.
Binnen de orgaan systeem groepen zijn bijwerkingen opgesomd naar frequentie (aantal patiënten dat wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kon niet exact worden vastgesteld in klinische studies)..
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Zeer vaak:
Infecties (waaronder infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, cystitis, huidinfecties) * Soms:
Ernstige infecties (waaronder pneumonie, cellulitis, septische artritis, sepsis) * Zelden:
Tuberculose, opportunistische infecties (inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële en atypische mycobacteriële infecties) *
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Soms:
Trombocytopenie
36 Zelden:
Zeer zelden:
Anemie, leukopenie, neutropenie, pancytopenie * Aplastische anemie *
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak:
Allergische reacties (zie Aandoeningen van huid of onderhuid), auto-antilichaam vorming * Zelden:
Ernstige allergische/anafylactische reacties (waaronder angio-oedeem, bronchospasme)
Niet bekend:
Macrofaagactivatiesyndroom *, antineutrofiele cytoplasmatische antistof positieve vasculitis
Zenuwstelselaandoeningen:
Zelden:
Epileptische aanvallen, demyelinisatie van het CZS wijzend op multipele sclerosis of gelokaliseerde demyeliniserende aandoeningen, zoals optische neuritis en myelitis transversa (zie rubriek 4.4)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose)
Lever en galaandoeningen:
Zelden:
Verhoogde leverenzymen
Huid en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Pruritus Soms:
Angio-oedeem, urticaria, uitslag, psoriasiforme huiduitslag, psoriasis (inclusief nieuwe uitbraken die met pyodermie gepaard gaan, voornamelijk op de handpalmen en de voet zolen) Zelden:
Cutane vasculitis (inclusief leukocytoclastische vasculitis), Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Zeer zelden:
Toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden:
Subacute cutane lupus erythematosus, discoïde lupus erythematosus, lupus-achtig syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Reacties op de injectieplaats (waaronder bloeding, blauwe plekken, erytheem, jeuk, pijn, zwelling) * Vaak:
Koorts
Hartaandoeningen:
Er zijn meldingen geweest van verergering van congestief hartfalen (zie rubriek 4.4).
* zie Aanvullende informatie hieronder.
Aanvullende informatie
Ernstige bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische studies
37 Bij patiënten met reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en plaque psoriasis in placebo-gecontroleerde, actief-gecontroleerde en open-label studies met Enbrel omvatten de ernstige bijwerkingen die werden gemeld maligniteiten (zie hieronder), astma, infecties (zie hieronder), hartfalen, myocard infarct, myocard ischemie, pijn in de borst, syncope, cerebrale ischemie, hypertensie, hypotensie, cholecystitis, pancreatitis, gastrointestinale hemorragie, bursitis, verwardheid, depressie, dyspnoe, abnormale heling, nierinsufficiëntie, nierstenen, diepe veneuze trombose, longembolie, membraneuze glomerulonefropatie, polymyositis, tromboflebitis, leverschade, leukopenie, paresie, paresthesie, vertigo, allergische alveolitis, angio-oedeem, scleritis, botbreuken, lymfadenopathie, colitis ulcerosa, intestinale obstructie, eosinofilie, hematurie en sarcoïdose.
Maligniteiten
Honderdnegenentwintig nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij 4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in combinatie met methotrexaat tijdens de 2 jaar durende actief-gecontroleerde studie.
De waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting voor de bestudeerde populatie.
Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische studies die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde artritis psoriatica patiënten omvatten.
In klinische studies die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met 351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel behandelde patiënten.
Drieëntwintig maligniteiten werden gemeld bij plaque psoriasis patiënten die met Enbrel behandeld werden in dubbelblinde en open-label studies waarbij 1261 met Enbrel behandelde patiënten betrokken waren gedurende maximaal 15 maanden.
Er werd een totaal aantal van 15 lymfomen gemeld onder 5966 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en psoriasis.
Tijdens de postmarketing periode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische ziekten die met Enbrel werden behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% i.p.v.
9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand.
De gemiddelde duur was ongeveer 3 tot 5 dagen.
Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel behandeld werden kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden, of orale antihistaminica.
Daarnaast ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, te samen met een simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties.
Deze reacties waren in het algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde studies bij patiënten met plaque psoriasis, ontwikkelde ongeveer 14,5% van de met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 5,2% van de met placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebo gecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties (fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica) waargenomen.
Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden.
Deze bestonden uit abces (op verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis, endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenulcus, mondinfectie, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis,
38 huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie.
In de twee jaar durende actief gecontroleerde studie waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de verschillende behandelingsgroepen.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd aantal infecties.
Er waren geen verschillen in het aantal infecties tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebo gecontroleerde studies die tot 24 weken duurden.
Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren, cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, streptokokkenfasciïtis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces.
In de dubbelblinde en open- label psoriatische artritis-studies melde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder tuberculosis), virussen en fungi.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis.
(zie rubriek 4.4).
Behandeling met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële (inclusief Listeria en Legionella), en atypische mycobacteriële infecties.
In een gepoolde dataset van klinische studies, was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel kregen.
De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100 patiënt-jaren.
In postmarketing ervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van opportunistische infecties uit invasieve schimmelinfecties.
De meest voorkomende gerapporteerde invasieve schimmelinfecties waren Pneumocystis en Aspergillus.
Invasieve schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die opportunistische infecties ontwikkelden.
De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst was bij patiënten met Pneumocystis pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen.
Van de patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA), was het percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (⥠1:40) hoger in de met Enbrel behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo-behandelde patiënten (5%).
Het percentage patiënten dat nieuwe positieve anti-double stranded DNA antilichamen ontwikkelde was ook groter met radioimmuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de met placebo behandelde patiënten) en met de Crithidia lucida test, (3% van de met Enbrel behandelde patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten).
Het deel van de patiënten die behandeld werden met Enbrel dat anti-cardiolipine antilichamen ontwikkelde, was evenveel verhoogd ten opzichte van de met placebo behandelde patiënten.
De invloed van langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame r meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactor-positieve patiënten, die andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupus-achtig syndroom of uitslag welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huid-lupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketing meldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
39 Er zijn postmarketing meldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose), enkele hiervan hadden fatale gevolgen.
Laboratorium onderzoeken
Op basis van de resultaten van klinische onderzoeken zijn in principe geen speciale laboratorium onderzoeken nodig als aanvulling op zorgvuldig medisch management en supervisie van patiënten.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
In studies waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra, werd een groter aantal ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal neutrofielen < 1.000 / mm³).
Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Bijwerkingen bij kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis overeenkomstig in frequentie en type met degene die gezien werden bij volwassenen.
Verschillen met volwassenen en andere speciale overwegingen staan beschreven in de volgende paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met juveniele idiopathische artritis waren meestal mild tot matig en kwamen overeen met degene die normaal gezien worden in poliklinische kinderpopulaties.
Ernstige bijwerkingen die werden gerapporteerd omvatten varicella met signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen (zie ook rubriek 4.4), appendicitis, gastroenteritis, depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, groep A streptokokken septische shock, diabetes mellitus type I en infectie van zacht weefsel en post-operatieve wonden.
In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis, liepen 43 van de 69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze Enbrel kregen gedurende 3 maanden van de studie (deel 1 open label).
De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar bij 58 patiënten die de 12 maanden open-label extensie therapie afgerond hebben.
De typen en verhoudingen van andere bijwerkingen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren gelijk aan degene die gezien werden in studies met Enbrel bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis, en waren merendeels mild.
Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met juveniele idiopathische artritis die gedurende 3 maanden Enbrel kregen vergeleken met de 349 volwassen patiënten met reumatoïde artritis.
Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen per patiëntenjaar), misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntenjaar), buikpijn (19%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntenjaar), en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntenjaar).
In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van macrofaagactivatiesyndroom gemeld.
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durende studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere studies met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
4.9 Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van reumatoïde artritis patiënten.
De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32 mg/m2,
40 gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, twee maal per week toegediend.
Een patiënt met reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken twee maal per week 62 mg Enbrel subcutaan toe zonder ongewenste effecten te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α) remmers.
ATC code:
L04AB01
Tumor Necrosis Factor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten met artritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Bij plaque psoriasis, leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot verhoogde TNF niveaus in psoriatische laesies vergeleken met niveaus in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en remt daarmee de biologische activiteit van TNF.
TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55) en 75-kilodalton (p75) Tumor Necrosis Factor-receptoren (TNFRs).
Beide TNFRs bestaan van nature in membraangebonden en opgeloste vormen.
Van opgeloste TNFRs wordt verondersteld dat zij de biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlak-gebonden TNFRs.
Dimere opgeloste receptoren zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor.
Daarenboven zorgt het gebruik van een immunoglobuline Fc regio als fusie-element in de constructie van een dimere receptor voor een langere serum halfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF.
Het werkingsmechanisme van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de celoppervlak-gebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons voorkomen door TNF biologisch inactief te maken.
Mogelijk kan etanercept ook biologische responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische studies
Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde studies met volwassenen reumatoïde artritis, één studie bij polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, één studie met volwassenen met artritis psoriatica, één studie met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, één studie bij kinderen met plaque psoriasis en 4 studies bij volwassenen met plaque psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De effectiviteit van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie.
De studie evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve RA die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan vier disease modifying
41 antirheumatic drugs (DMARDs).
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of placebo werden twee maal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden.
De resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in reumatoïde artritis volgens responscriteria van het American College of Rheumatology (ACR).
ACR 20 en 50 responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6 maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20:
Enbrel 62% en 59%, placebo 23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50:
Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na respectievelijk 3 en 6 maanden; p⤠0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20 als ACR 50 responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen bereikte een ACR 70 respons in maand 3 en maand 6, vergeleken met minder dan 5% in de placebo arm.
Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3 maanden.
Een dosis respons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR criteria als andere maten voor RA ziekte-activiteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR respons criteria, zoals ochtendstijfheid.
Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief handicap, vitaliteit, mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en artritis-gerelateerde gezondheidstoestand subdomeinen werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek.
Alle subdomeinen van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met controles op 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het algemeen binnen een maand terug.
Uit resultaten van open-label studies bleek dat het opnieuw starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in gelijke respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de therapie.
In open label verlengde behandelingsstudies waarin patiënten Enbrel kregen toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 48 maanden.
Langere termijn ervaringen zijn niet beschikbaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een gerandomiseerde actief- gecontroleerde studie met blinde radiografische evaluaties als primair eindpunt bij 632 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met methotrexaat behandeld waren.
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden twee maal per week gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend.
De doses methotrexaat werden verhoogd van 7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en voortgezet tot maximaal 24 maanden.
De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen 2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee studies en bleef stabiel tot 24 maanden.
Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met gemiddelde HAQ scores van 1,4 tot 1,5.
Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ score (lager dan 0,5) bereikte.
Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van deze studie.
In deze studie werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space Narrowing Score (JSN).
Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele schade dan 25 mg.
Na 12 maanden Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot Erosion Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden.
De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS en JSN waren niet statistisch significant.
De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande afbeelding.
RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL VERSUS METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE < 3 JAAR VOORTDUURT
42 Verandering van Baseline
2.5
12 Maanden
2.5
2.2
24 Maanden
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.2 *
1.3
1.0
0.8
0.9
1.0
0.9
0.6 *
0.6
0.5
0.4 *
0.4 0.4
0.5
0.0
0.0
TSS
Erosies
JSN
MTX
TSS Erosies
JSN
Enbrel 25
mg
* p < 0.05
In een andere actief-gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie werden klinische werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA patiënten die behandeld werden met Enbrel alleen (twee maal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis 20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 Disease-Modifying Antirheumatic Drug (DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant hogere ACR 20, ACR 50 en ACR 70 responsen en verbetering van DAS en HAQ scores na zowel 24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in de onderstaande tabel).
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden geobserveerd.
43 KLINISCHE WERKZAAMHEIDRESULTATEN BIJ 12 MAANDEN:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
Methotrexaat
ACR Responsen
a
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR 20 ACR 50 ACR 70
58,8% 36,4% 16,7%
65,5% 43,0% 22,0%
74,5% â ,Ï 63,2% â ,Ï 39,8% â ,Ï
DAS
Baseline scoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52 scoreb
3,0 3,0
2,3â ,Ï
Remissiec
14%
18%
37%â ,Ï
HAQ
Baseline Week 52
1,7 1,1
1,7 1,0
1,8 0,8â ,Ï
a:
Patiënten die de studie van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders beschouwd. b:Waarden voor DAS zijn gemiddelden. c:
Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6 Paarsgewijze vergelijking p-waarden: â = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en Ï = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel groep dan in de methotrexaat groep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën in vertragende radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
44 RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT (RESULTATEN NA 12 MAANDEN)
3.0
2.80
Methotrexaat Enbrel
Verandering van Baseline
2.5
Enbrel + Methotrexaat
2.0 1.68
1.5 1.12 1.0 0.52 *
0.5
0.21 *
0.32
0.0
-0.23â ,Ï
-0.5
-0.54â ,Ï
-0.30â
-1.0
TSS
Erosies
JSN
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs methotrexaat, â = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en Ï = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Ook werden er significante voordelen voor de combinatie van Enbrel met methotrexaat in vergelijking met de Enbrel monotherapie of methotrexaat monotherapie geobserveerd na 24 maanden.
Hiermee vergelijkbaar zijn significante voordelen van Enbrel monotherapie in vergelijking met methotrexaat monotherapie, ook na 24 maanden geobserveerd.
In een analyse in welke alle patiënten die om welke reden dan ook met de studie waren gestopt, als progressief werden beschouwd, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ⤠0,5) na 24 maanden hoger in de Enbrel in combinatie met methotrexaat groepen in vergelijking met de Enbrel alleen en de methotrexaat alleen groepen (respectievelijk 62%, 50% and 36%; p < 0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p < 0,005).
Onder de patiënten die de volledige 24 maanden therapie in de studie hadden afgemaakt, waren de percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg subcutane injecties) één maal per week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met 420 patiënten met actieve RA.
In deze studie kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen één maal per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen twee maal per week 25 mg Enbrel.
De veiligheids- en werkzaamheids-profielen van de twee Enbrel behandelingstherapieën waren na 8 weken vergelijkbaar in hun effect op tekenen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
Kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
45 De veiligheid en effectiviteit van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelige studie met 69 kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen.
Patiënten van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulaire juveniele idiopatische artritis die niet reageerden op methotrexaat of intolerant voor methotrexaat waren, werden geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van een enkel niet- steroïde ontstekingsremmend geneesmiddel en/of prednison (< 0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal).
In deel 1 kregen alle patiënten 0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week.
In deel 2 werden de patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd om te blijven op Enbrel of placebo te krijgen gedurende 4 maanden waarbij een opflakkering van de ziekte werd vastgesteld.
De respons werd gemeten met behulp van de JCA Definition of Improvement (DOI), gedefinieerd als ⥠30% verbetering in ten minste drie uit zes en ⥠30% verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA kerncriteria, waaronder het aantal actieve gewrichten, bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele beoordeling en bezinkingssnelheid erytrocyten (BSE).
Opflakkering van de ziekte werd gedefinieerd als ⥠30% verslechtering in drie uit zes JCA kerncriteria en ⥠30% verbetering in niet meer dan één uit zes JCA kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van de studie lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden ingesloten in deel 2.
In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven een opflakkering van de ziekte, vergeleken met 20 uit 26 patiënten (77%) die placebo kregen (p=0.007).
Vanaf de start van deel 2 was de mediane tijd tot een opflakkering ⥠116 dagenvoor patiënten die Enbrel kregen en 28 dagen voor patiënten die placebo kregen.
Van de patiënten die een klinische respons op 90 dagen lieten zien en in deel 2 van de studie werden opgenomen, bleven enkele patiënten die op Enbrel bleven verbeteren van maand drie tot maand 7, terwijl degenen die placebo kregen niet verbeterden.
Er zijn geen studies uitgevoerd naar patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis om de effecten van doorgaande therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien of om de combinatie van Enbrel met methotrexaat te beoordelen.
Volwassen patiënten met artritis psoriatica
De effectiviteit van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerde dubbelblinde placebo- gecontroleerde studie bij 205 patiënten met artritis psoriatica.
Patiënten hadden een leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve artritis psoriatica (⥠3 gezwollen gewrichten en ⥠3 gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen:
(1) distale interphalangeale (DIP) betrokkenheid; (2) polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van psoriasis); (3) artritis mutilans; (4) asymmetrische artritis psoriatica; of (5) spondylitis-achtige ankylose.
De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een â qualifying target lesionâ ⥠2 cm in diameter.
De patiënten werden eerder behandeld met NSAIDs (86%), DMARDs (80%), en corticosteroïden (24%).
Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat(stabiel gedurende ⥠2 maanden) konden een stabiele dosis ⤠25 mg/week blijven gebruiken.
Gedurende 6 maanden werden 2 maal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis).
Aan het eind van de dubbelblinde studie konden de patiënten deelnemen aan een lange-termijn open-label verlengingsstudie voor een totale duur van maximaal 2 jaar.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20, 50 en 70 respons bereikten en percentages met verbetering van â Psoriatic Artritis Respons Criteriaâ (PsARC).
De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
46 RESPONSES VAN PATIÃNTEN MET ARTRITIS PSORIATICA IN DE PLACEBO-GECONTROLEERDE TRIAL Percentage van patiënten
Placebo
Enbrela
Artritis Psoriatica Respons
n = 104
n = 101
ACR 20
Maand 3 Maand 6
15 13
59b 50 b
ACR 50
Maand 3 Maand 6
4 4
38 b 37 b
ACR 70
Maand 3 Maand 6
0 1
11 b 9c
PsARC
Maand 3 Maand 6
31 23
72 b 70 b
a:
25 mg Enbrel subcutaan 2 maal per week b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de eerste controle (na 4 weken) en bleven gelijk gedurende 6 maanden van behandeling.
Enbrel was significant beter dan placebo in alle maten van ziekte-activiteit (p < 0.001) en de responsen waren vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.
De â quality of lifeâ bij patiënten met artritis psoriatica werd op ieder tijdstip bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de HAQ.
De invaliditeitsindex score was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met artritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p < 0.001).
Radiografische veranderingen werden in de artritis psoriatica studie geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel.
In een analyse, waarin van alle patiënten uit de studie die om welke reden dan ook uitvielen werd aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ⤠0,5) na 12 maanden groter in de Enbrelgroep vergeleken met de placebogroep (73% vs.
47% respectievelijk, p ⤠0,001).
Het effect van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd bij patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar.
De vertraging van perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische gewrichtsaandoeningen.
47 MEAN (SE) VERANDERING IN TOTAL SHARP SCORE OP JAARBASIS TEN OPZICHTE VAN HET UITGANGSPUNT
Placebo
Etanercept
Tijd Maand 12 SE = standard error. a. p = 0,0001.
(n = 104) 1,00 (0,29)
(n = 101) -0,03 (0,09)a
Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichaamsfuncties gedurende de dubbelblinde periode, en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de langere termijn blootstelling van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van Enbrel bij patiënten met spondylitis ankylopoetica- achtige en artritis mutilans psoriatica artropathieën vanwege het kleine aantal patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen studie uitgevoerd onder patiënten met artritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt van het doseringsschema van 50 mg één maal per week.
Bewijs van werkzaamheid van het doseringsschema van één maal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit de studie bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De effectiviteit van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde, dubbelblinde studies die de toediening van twee maal per week 25 mg Enbrel vergeleken met placebo.
In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze studies (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot 70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als â visual analog scaleâ (VAS) scores van ⥠30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS scores van ⥠30 voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: globale beoordeling van de patiënt; gemiddelde van VAS waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen over de â Bath Ankylosing Spondylitis Functional Indexâ (BASFI).
Patiënten die DMARDâ s, NSAIDâ s of corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses.
Patiënten met algehele ankylopoetica van de ruggengraat werden niet geïncludeerd in de studie.
Doses van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij 138 patiënten.
De primaire maatstaf voor effectiviteit (ASAS 20) was een ⥠20% verbetering op ten minste 3 van de 4 â Assessment in Ankylosing Spondylitisâ (ASAS) gebieden (globale beoordeling van de patiënt, pijn in de rug, BASFI, en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied.
ASAS 50 en ASAS 70 responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een 50% verbetering en een 70% verbetering.
Vergeleken met placebo, resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken na de start van de therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
48 RESPONSEN VAN PATIÃNTEN MET SPONDYLITIS ANKYLOPOETICA IN EEN PLACEBO- GECONTROLEERDE STUDIE Percentage van Patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis Ankylopoetica Respons ASAS 20
N = 139
N = 138
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 50
22 27 23
46 ª 60 ª 58 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 70:
7 13 10
24 ª 45 ª 42 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden
2 7 5
12 b 29 b 28 b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden van therapie gehandhaafd.
Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere spondylitis ankylopoetica studies.
In een vierde studie werden de veiligheid en effectiviteit van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC injecties) één maal per week toegediend versus 25 mg Enbrel twee maal per week toegediend geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie onder 356 patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.
De veiligheids- en effectiviteitsprofielen van het één maal per week 50 mg doseringsschema en het twee maal per week 25 mg doseringsschema waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1.
Patiënten met â onvoldoende responsâ in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI < 50 of PGA minder dan goed), of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met tenminste elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De effectiviteit van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in studies met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën.
In plaats daarvan zijn de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Het primaire eindpunt voor effectiviteit in alle vier de studies was het deel van de patiënten dat PASI 75 bereikt had (ten minste een verbetering van 75% in de Psoriasis Area and Severity Index score vanaf de basis) na 12 weken.
Studie 1 was een fase 2 studie bij patiënten ⥠18 jaar met actieve maar klinisch stabiele plaque psoriasis waar ⥠10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was.
Honderdtwaalf (112) patiënten werden gerandomiseerd en kregen twee maal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of placebo (n=55) gedurende 24 weken.
49 Studie 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde inclusiecriteria als in studie 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity Index (PASI) van 10 bij de screening.
Enbrel werd toegediend in doses van één maal per week 25 mg, twee maal per week 25 mg of twee maal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo of één van de drie bovengenoemde Enbrel doseringen.
Na 12 weken van behandeling begonnen de patiënten in de placebo-groep een blinde behandeling met Enbrel (25 mg twee maal per week); patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarmee zij oorspronkelijk toevallig toebedeeld waren.
Studie 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusie criteria als studie 2.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel, of placebo twee maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label twee maal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24 weken.
Studie 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusie criteria als studies 2 en 3.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo één maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel één maal per week gedurende 12 additionele weken.
Bij studie 1 bereikte de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant groter deel van de patiënten een PASI 75 respons op 12 weken ((30%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p < 0.0001)).
Op 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75 bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten.
De belangrijkste resultaten uit studie 2,3 en 4 staan hieronder vermeld.
RESPONSEN VAN PATIÃNTEN MET PSORIASIS IN STUDIES 2, 3 EN 4 ------------------Studie 2-------------- ---------------Studie 3----------- ---------------Studie 4-----------
-
--
--
--
--------Enbrel--------- --------Enbrel------- 25 mg 50 mg 25 mg 50 mg
-------Enbrel------ 50 mg 50 mg
Placebo
BIW BIW Placebo BIW BIW Placebo
QW QW
n = 166 n = n
=
n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96 n = 90
Respons (%)
wk 12 162 162 164 164 wk 12 wk wk wk wk 12 24a 12 24a
wk 12 wk 12 wk
12
wk 12
wk
24a
PASI 50 PASI 75 DSGA b, â clearâ of bijna
14 58 * 70 74 * 77 4 34 * 44 49 * 59
9 3
64 * 77 * 34 * 49 *
9 2
69 * 38 *
83 71
â clearâ * p ⤠0,0001
5 34 * 39 49 * 55 4 vergeleken met placebo
39* 57 * 4
39*
64
b.
Er zijn in studies 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt na 24 weken omdat de oorspronkelijke placebo groep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel BIW of 50 mg één maal per week kreeg. b.
Dermatologist Static Global Assessment. â Clearâ of bijna â clearâ gedefinieerd als 0 of 1 op een schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken) significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24 weken van therapie.
Studie 2 had ook een geneesmiddelvrije periode, gedurende welke bij patiënten die na 24 weken een PASI verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt.
Patiënten werden geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI ⥠150% van de basis) en
50 voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt tussen het begin en week 24).
Gedurende de terugtrekkingsperiode keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een gemiddelde tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen plotseling opflakkeren van de ziekte en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige bijwerkingen waargenomen.
Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van herbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij studie 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op 50 mg twee maal per week en waarvan de dosis op week 12 tot 25 mg twee maal per week verlaagd werd hun PASI 75 respons tot week 36.
Voor patiënten die 25 mg twee maal per week kregen gedurende de hele studie, zette de verbetering in respons zich door tussen week 12 en 36.
In studie 4, bereikte in de met Enbrel behandelde groep een groter deel van de patiënten PASI 75 na 12 weken (38%) vergeleken met de placebo-groep (2%) (p < 0.0001).
Voor patiënten die gedurende de hele studie 50 mg één maal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren:
71% van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
Kinderen met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ⥠3, betrekking hebben op ⥠10% van het BSA, en PASI ⥠12).
Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een geschiedenis van behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo één maal per week gedurende 12 weken.
Na 12 weken hadden meer patiënten die toevallig in de Enbrel-groep waren ingedeeld een positieve werkzaamheidsrespons (dzw.
PASI 75) dan degenen die toevallig in de placebo-groep waren ingedeeld.
Plaque Psoriasis bij Kinderen Uitkomsten na 12 Weken Enbrel 0.8 mg/kg Eén maal
per week
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)
60 (57%) a 79 (75%) a
12 (11%) 24 (23%)
sPGA â schoonâ ofâ minimaalâ, n (%)
56 (53%) a
14 (13%)
Afkorting: sPGA-static Physician Global Assessment. a. p < 0.0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten één maal per week 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken.
Responsen die werden waargenomen gedurende de open-label periode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde terugtrekkingsperiode hadden significant meer patiënten die toevallig waren heringedeeld in de placebo-groep een terugval (verlies van PASI 75 respons) vergeleken met patiënten die toevallig waren heringedeeld in de Enbrel-groep.
Bij voortgezette behandeling werden responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Antilichamen tegen Enbrel
51 In het serum van met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept aangetoond.
Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van voorbijgaande aard.
Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met goedgekeurde doses etanercept werden behandeld, waren de cumulatieve aantallen van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met artritis psoriatica, 2,0% van de personen met spondylitis ankylopoëtica, 7% van de personen met psoriasis, 9.7% van de kinderen met psoriasis, en 3% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht, neemt, in lange termijnonderzoeken (tot 3,5 jaar), het aandeel van personen dat antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe.
Echter, vanwege hun voorbijgaande aard was de incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald typisch minder dan 7% bij personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een lange-termijn-onderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96 weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot ongeveer 9%.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Etanercept serumwaarden werden bepaald door een ELISA methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan detecteren.
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd.
Circa 48 uur na een enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid is 76%.
Bij twee doses per week, zijn de steady-state-concentraties naar verwachting ongeveer twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses.
Na een enkelvoudige subcutane dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde vrijwilligers 1,65 ± 0,66 μ g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 ± 96,6 μ g⢠hr/ml.
Dosisproprotionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de klaring over het dosisinterval.
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdskurve van etanercept te beschrijven.
Het centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard.
De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur.
De klaring is ongeveer 0,066 l/hr bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/hr gemeten bij gezonde vrijwilligers.
Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Gemiddelde steady-state serum concentratie profielen bij RA patiënten, die behandeld waren met respectievelijk één maal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. twee maal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren Cmax van 2,4 mg/l vs.
2,6 mg/l, Cmin van 1,2 mg/l vs.
1,4 mg/l en gedeeltelijke AUC van 297 mgh/l vs.
316 mgh/l).
In een open-label, enkele dosis, tweevoudige behandeling, cross-overonderzoek met gezonde vrijwilligers bleek dat etanercept, toegediend als een enkele 50 mg/ml dosis injectie bioequivalent is aan twee gelijktijdig gegeven injecties van 25 mg/ml.
In een populatie farmacokinetiek analyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de steady state AUCâ s 466 μ g*uur/ml en 474 μ g*uur/ml voor respectievelijk 50 mg Enbrel één maal per week (N= 154) en 25 mg twee maal per week (N = 148).
Ofschoon er, na toediening van radioactief gelabeld etanercept, bij zowel patiënten als vrijwilligers radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanercept concentraties gemeten bij patiënten met acute nier- of leverstoornissen.
Bij nier- of leverstoornissen hoeft de dosis niet te worden gewijzigd.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
52 Methotrexaat heeft geen invloed op de farmacokinetiek van etanercept.
Het effect van Enbrel op de humane farmacokinetiek van methotrexaat is niet onderzocht.
Oudere patiënten Het effect van hoge leeftijd is bestudeerd middels populatie-farmacokinetische analyses van serumconcentraties van etanercept.
Er werden geen verschillen gevonden in schattingen van klaring en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan 65 jaar.
Kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis In een studie naar juveniele polyarticulaire idiopathische artritis met Enbrel, kregen 69 patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende drie maanden.
De serumconcentraties waren gelijk aan die waargenomen bij volwassen reumatoïde artritis patiënten.
De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde klaring (verhoogde klaring wanneer genormaliseerd door gewicht) in vergelijking met oudere kinderen (van 12 jaar oud) en volwassenen.
Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen (van 10-17 jaar oud) serumniveaus zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere kinderen duidelijk lagere niveaus zullen hebben.
Kinderen met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50 mg per week) etanercept één maal per week gedurende maximaal 48 weken.
De gemiddelde steady state dalconcentraties varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48 weken.
Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld met 0,4 mg/kg etanercept twee maal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week).
Deze gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept twee maal per week.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische studies met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of doelorgaan- toxiciteit.
Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in vitro en in vivo studies.
Carcinogeniciteitsstudies en standaardbeoordelingen van fertiliteit en postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel omwille van de vorming van neutraliserende antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000 mg/kg.
Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaan toxiciteit uit in cynomolgus â apen na subcutane toediening, twee maal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg) die resulteerde in AUC â gebaseerde serum geneesmiddelconcentraties die meer dan 27 keer hoger waren dan deze verkregen bij patiënten met reumatoïde artritis bij de aanbevolen dosis van 25 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Mannitol Sacharose Trometamol
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
53 Bij afwezigheid van compatibiliteitsstudies, mag Enbrel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar Het wordt aangeraden het product onmiddellijk na reconstitutie te gebruiken.
Chemische en fysische stabiliteit zijn aangetoond voor 48 uur bij 2oC â 8oC.
Uit microbiologisch oogpunt, moet het product direct worden gebruikt.
Indien niet direct gebruikt, zijn de bewaartijden de verantwoordelijkheid van de gebruiker en dienen deze normaal niet langer zijn dan 6 uur bij 2oC â 8oC, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacon van kleurloos glas (4 ml, type I-glas) met rubberen stoppen, aluminium afdichtingen en plastic flip-off-dopjes.
Dozen bevatten 4 flacons Enbrel met 8 alcoholdoekjes.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en verwerking
Enbrel wordt oor gebruik gereconstitueerd met 1 ml water voor injecties en wordt toegediend door middel van een subcutane injectie.
Enbrel bevat geen anti-bacterieel bewaarmiddel.
Een met water voor injecties aangemaakte dosis moet daarom zo snel mogelijk en binnen zes uur na reconstitutie worden toegediend.
De oplossing dient helder en kleurloos tot lichtgeel te zijn, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes.
Wat wit schuim kan in de flacon achterblijven â dit is normaal.
Enbrel dient niet gebruikt te worden als al het poeder in de flacon niet binnen 10 minuten is opgelost.
Begin dan opnieuw met een andere flacon.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, â Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel- injectieâ.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/002
54 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
3 februari 2000 Datum van laatste hernieuwing:
3 februari 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
55 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 25 mg etanercept
Etanercept is een humaan Tumor Necrosis Factor-receptor p75 Fc fusie-eiwit geproduceerd met recombinant DNA-technologie in een Chinese hamster ovarium (CHO) zoogdierexpressiesysteem.
Etanercept is een dimeer van een chimerisch eiwit dat genetisch tot stand komt door fusie van de extracellulaire ligandbindingsplaats van humaan Tumor Necrosis Factor-receptor-2 (TNFR2/p75) met het Fc-fragment van humaan IgG1.
Deze Fc-component bevat het verbindingsdeel, CH2- en CH3-regionen maar niet de CH1-regio van IgG1.
Etanercept bevat 934 aminozuren en heeft een schijnbaar moleculair gewicht van circa 150 kilodalton.
De activiteit is vastgesteld door het meten van de mogelijkheid van etanercept om de TNFα -gemedieerde groeiremming van A375-cellen te neutraliseren.
De specifieke activiteit van etanercept is 1,7 x 106 eenheden/mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is wit.
Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op disease-modifying antirheumatic drugs, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de progressie van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgen gemeten wordt, reduceert en de lichaamsfuncties verbetert.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij kinderen en adolescenten vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of die intolerant zijn gebleken voor methotrexaat.
Enbrel is niet bestudeerd bij kinderen jonger dan 4 jaar.
Artritis psoriatica
56 Behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassenen, bij wie de respons op eerdere â disease modifying antirheumatic drugâ â therapie onvoldoende is gebleken.
Enbrel heeft laten zien dat het de lichaamsfuncties van patiënten met artritis psoriatica verbetert en de snelheid van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgen, vermindert bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Spondylitis ankylopoetica
Behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen bij wie de respons op conventionele therapie onvoldoende was.
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder cyclosporine, methotrexaat of PUVA (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 8 jaar met onvoldoende controle door, of intolerantie voor andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen en onder de begeleiding te blijven van artsen, gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, plaque psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen.
Met Enbrel behandelde patiënten dient een â Patiëntenkaartâ te worden gegeven.
Enbrel is beschikbaar in sterktes van 25 en 50 mg.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, â Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel- injectieâ.
Volwassenen (18-64 jaar)
Reumatoïde artritis
25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, is de aanbevolen dosis.
Ook 50 mg, één maal per week toegediend is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, of 50 mg één maal per week toegediend.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend of 50 mg één maal per week toegediend.
Als alternatief, kan voor maximaal 12 weken twee maal per week 50 mg gebruikt worden, indien nodig gevolgd door een dosis van 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
57 Als herbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient de bovenstaande richtlijn over de behandelingsduur gevolgd te worden.
De dosis dient 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week te zijn.
Oudere patiënten (⥠65 jaar)
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als voor volwassenen van de leeftijd van 18 â 64 jaar.
Kinderen en adolescenten
Juveniele idiopathische artritis (leeftijd 4 jaar en ouder)
0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis) na reconstitutie van 25 mg Enbrel in 1 ml oplosmiddel, twee maal per week gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses.
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 8 jaar en ouder)
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week gedurende maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor de duur van de behandeling opgevolgd te worden.
De dosis dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week te zijn.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, met inbegrip van chronische of lokale infecties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd, met inachtneming dat de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept ongeveer 70 uur is (bereik 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve schimmelinfecties zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels en virussen.
In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden.
Bij het evalueren van patiënten voor infecties, dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycoses).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel, dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt.
Artsen dienen voorzichtigheid 58 in acht te nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extra-pulmonaire tuberculose gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel actieve als inactieve (â latenteâ) tuberculose.
Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten.
Bij alle patiënten dienen de geëigende onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals tuberculinehuidtest en een röntgenfoto van de thorax (lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn).
Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op de â Patiëntenkaartâ te noteren.
Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op vals-negatieve uitslag van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden.
Als inactieve (â latenteâ) tuberculose wordt aangetoond, dient een anti-tuberculose behandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens therapie met Enbrel te beginnen, en in overeenstemming met lokale aanbevelingen.
In deze situatie, dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als signalen/symptomen verdacht van tuberculose (bijvoorbeeld aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies, lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B virus-reactivering
Bij patiënten die chronische dragers van dit virus zijn die TNF-antagonisten kregen inclusief Enbrel, is reactivering van het hepatitis B virus (HBV) gemeld.
Patiënten die het risico lopen op HBV-infectie dienen gecontroleerd te worden op eerder bewijs van HBV-infectie voordat de Enbrel-therapie wordt ingesteld.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij toedienen van Enbrel aan patiënten die aangetoonde dragers van HBV zijn.
Als Enbrel wordt gebruikt bij dragers van HBV, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op signalen en symptomen van actieve HBV-infectie en, indien nodig, dient een geschikte behandeling te worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico voor ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel.
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van deze combinatie.
Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en anakinra afgeraden (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
59 Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn gemeld.
De allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden.
Als een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de Enbrel behandeling onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire immuunrespons moduleert.
In een studie van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid, verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella-infectie en signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen.
Patiënten met een significante blootstelling aan varicella virus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische behandeling met Varicella Zoster Immunoglobulines dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel voor patiënten met immunosuppressie of chronische infecties zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Tijdens de post-marketing periode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoma) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controle patiënten.
Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam en de follow-up periode van de placebo patiënten was korter dan die van patiënten die TNF-antagonist therapie kregen.
Verder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.
Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen.
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, patiënten met juveniele idiopathische artritis alle immunisaties zoals die overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel therapie.
In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie bij volwassen patiënten met artritis psoriatica, kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysaccharide vaccin in week 4.
In deze studie waren de meeste patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen in staat om een effectieve B-cel immuunrespons tegen pneumokokken polysaccharide vaccin te verhogen, maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen.
De klinische significantie hiervan is onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van autoimmuun-antilichamen (zie rubriek 4.8).
Hematologische reacties
60 Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van bloeddyscrasiën.
Alle patiënten en ouders/verzorgers dienen geadviseerd te worden dat als de patiënt signalen en symptomen ontwikkelt die wijzen op bloeddyscrasiën of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken, zij onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen.
Deze patiënten dienen dringend onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloeddyscrasiën worden bevestigd, dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Aandoeningen aan het centraal zenuwstelsel (CZS) Er zijn zelden rapporten geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS in patiënten die behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8).
Hoewel er geen klinische studies zijn gedaan naar het effect van Enbrel therapie in patiënten met multipele sclerosis, hebben klinische studies met andere TNF antagonisten in patiënten met multipele sclerosis een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien.
Een zorgvuldige afweging van de voordelen van behandeling tegen de risicoâ s, inclusief een neurologische beoordeling, wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte van het CZS, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een verhoogd risico hebben voor het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie
In een twee jaar durende gecontroleerde klinische studie bij patiënten met reumatoïde artritis, resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen, en het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die gerapporteerd zijn in studies met Enbrel of methotrexaat alleen.
Lange termijn studies om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang.
De veiligheid van Enbrel op de lange termijn in combinatie met andere disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) is niet vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk.
De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief hartfalen (CHF) lijden.
Er zijn postmarketing meldingen geweest van verergeren van CHF, met en zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten.
Twee grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd, werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid.
Hoewel er geen conclusies uit kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot verergering van CHF bij die patiënten die Enbrel behandeling was toegewezen.
Wegener-granulomatosis
Een placebo-gecontroleerde studie, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld naast de standaard therapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een gemiddelde duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor Wegener-granulomatosis.
De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controle-groep.
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatosis.
61 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een groter aantal ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie bij patiënten die al methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld werden met Enbrel (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom afgeraden.
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en sulfasalazine
In een studie van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen, waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatie-groep een statistisch significante daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met alleen Enbrel of sulfasalazine.
De klinische significantie van deze interactie in onbekend.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), analgetica of methotrexaat.
Zie rubriek 4.4 voor vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddel-interacties waargenomen in onderzoek met digoxine of warfarine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies van Enbrel bij zwangere vrouwen.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept.
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op fertiliteit en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
Daarom wordt het gebruik van Enbrel bij zwangere vrouwen niet aanbevolen en dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd te worden geadviseerd niet zwanger te raken gedurende de behandeling met Enbrel.
Gebruik bij het geven van borstvoeding
Het is niet bekend of etanercept in de moedermelk van mensen wordt uitgescheiden.
Na subcutane toediening aan zogende ratten, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het serum van de rattenjongen.
Omdat immunoglobulinen, overeenkomstig met vele geneesmiddelen in de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf tijdens de periode van borstvoeding het gebruik van Enbrel te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht naar invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
62 4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen bij volwassenen
Enbrel is bestudeerd bij 2680 patiënten met reumatoïde artritis in dubbelblinde en open-label studies.
Deze studies omvatten twee placebo-gecontroleerde studies (349 patiënten die Enbrel kregen en 152 patiënten die placebo kregen) en twee actief-gecontroleerde studies, één actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel met methotrexaat werd vergeleken (415 patiënten die Enbrel kregen en 217 patiënten die methotrexaat kregen) en nog een actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel (223 patiënten), methotrexaat (228 patiënten) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (231 patiënten) werden vergeleken.
De proportie van de patiënten die stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen was gelijk in zowel de met Enbrel behandelde als de met placebo behandelde groep; in de eerste actief-gecontroleerde studie was de uitval significant hoger bij de methotrexaat behandelde groep (10%) dan bij de Enbrel groep (5%).
In de tweede actief gecontroleerde studie was, na 2 jaar behandelen, de uitval vanwege bijwerkingen vergelijkbaar voor alle drie de behandelingsgroepen, Enbrel (16%), methotrexaat (21%) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (17%).
Daarnaast is Enbrel bestudeerd bij 240 patiënten met artritis psoriatica die meewerkten aan 2 dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies en een open-label verlengingsstudie.
Vijfhonderdacht (508) patiënten met spondylitis ankylopoetica werden behandeld met Enbrel in 4 dubbelblinde, placebogecontroleerde studies.
Enbrel is ook bestudeerd bij 1180 patiënten met plaque psoriasis gedurende maximaal 6 maanden in 4 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Tijdens dubbelblinde klinische studies waarin Enbrel vergeleken werd met placebo waren reacties op de plaats van injectie de meest frequente bijwerkingen bij de met Enbrel behandelde patiënten.
Onder de patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 4% van 349 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 5% van 152 placebo-behandelde patiënten.
Tijdens de eerste actief- gecontroleerde studie kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 6% van 415 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 8% van 217 methotrexaat-behandelde patiënten.
Tijdens de tweede actief-gecontroleerde studie was het aantal ernstige bijwerkingen, na 2 jaar behandelen, vergelijkbaar in de drie behandelingsgroepen (Enbrel 16%, methotrexaat 15% en Enbrel in combinatie met methotrexaat 17%).
Onder de patiënten met plaque psoriasis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies, was de frequentie van ernstige bijwerkingen ongeveer 1,2% van 1029 patiënten die met Enbrel behandeld werden vergeleken met 1,5% van 460 met placebo behandelde patiënten.
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische studies in volwassenen en op post-marketing ervaring.
Binnen de orgaan systeem groepen zijn bijwerkingen opgesomd naar frequentie (aantal patiënten dat wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kon niet exact worden vastgesteld in klinische studies).
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Zeer vaak:
Infecties (waaronder infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, cystitis, huidinfecties) * Soms:
Ernstige infecties (waaronder pneumonie, cellulitis, septische artritis, sepsis) * Zelden:
Tuberculose, opportunistische infecties (inclusief invasieve schimmel-, protozoale,
bacteriële en atypische mycobacteriële infecties) *
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Soms:
Trombocytopenie Zelden:
Zeer zelden:
Anemie, leukopenie, neutropenie, pancytopenie * Aplastische anemie *
63
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak:
Allergische reacties (zie Aandoeningen van huid of onderhuid), auto-antilichaam vorming * Zelden:
Ernstige allergische/anafylactische reacties (waaronder angio-oedeem, bronchospasme)
Niet bekend:
Macrofaagactivatiesyndroom *, antineutrofiele cytoplasmatische antistof positieve vasculitis
Zenuwstelselaandoeningen:
Zelden:
Epileptische aanvallen, demyelinisatie van het CZS wijzend op multipele sclerosis of gelokaliseerde demyeliniserende aandoeningen, zoals optische neuritis en myelitis transversa (zie rubriek 4.4)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose)
Lever en galaandoeningen:
Zelden:
Verhoogde leverenzymen
Huid en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Pruritus Soms:
Angio-oedeem, urticaria, uitslag, psoriasiforme huiduitslag, psoriasis (inclusief nieuwe uitbraken die met pyodermie gepaard gaan, voornamelijk op de handpalmen en de voet zolen) Zelden:
Cutane vasculitis (inclusief leukocytoclastische vasculitis), Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Zeer zelden:
Toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden:
Subacute cutane lupus erythematosus, discoïde lupus erythematosus, lupus-achtig syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Reacties op de injectieplaats (waaronder bloeding, blauwe plekken, erytheem, jeuk, pijn, zwelling) * Vaak:
Koorts
Hartaandoeningen:
Er zijn meldingen geweest van verergering van congestief hartfalen (zie rubriek 4.4).
* zie Aanvullende informatie hieronder.
Aanvullende informatie
Ernstige bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische studies
Bij patiënten met reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en plaque psoriasis in placebo-gecontroleerde, actief-gecontroleerde en open-label studies met Enbrel omvatten de 64 ernstige bijwerkingen die werden gemeld maligniteiten (zie hieronder), astma, infecties (zie hieronder), hartfalen, myocard infarct, myocard ischemie, pijn in de borst, syncope, cerebrale ischemie, hypertensie, hypotensie, cholecystitis, pancreatitis, gastrointestinale hemorragie, bursitis, verwardheid, depressie, dyspnoe, abnormale heling, nierinsufficiëntie, nierstenen, diepe veneuze trombose, longembolie, membraneuze glomerulonefropatie, polymyositis, tromboflebitis, leverschade, leukopenie, paresie, paresthesie, vertigo, allergische alveolitis, angio-oedeem, scleritis, botbreuken, lymfadenopathie, colitis ulcerosa, intestinale obstructie, eosinofilie, hematurie en sarcoïdose.
Maligniteiten
Honderdnegenentwintig nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij 4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in combinatie met methotrexaat tijdens de 2 jaar durende actief-gecontroleerde studie.
De waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting voor de bestudeerde populatie.
Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische studies die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde artritis psoriatica patiënten omvatten.
In klinische studies die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met 351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel behandelde patiënten.
Drieëntwintig maligniteiten werden gemeld bij plaque psoriasis patiënten die met Enbrel behandeld werden in dubbelblinde en open-label studies waarbij 1261 met Enbrel behandelde patiënten betrokken waren gedurende maximaal 15 maanden.
Er werd een totaal aantal van 15 lymfomen gemeld onder 5966 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en psoriasis.
Tijdens de postmarketing periode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische ziekten die met Enbrel werden behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% i.p.v.
9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand.
De gemiddelde duur was ongeveer 3 tot 5 dagen.
Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel behandeld werden kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden, of orale antihistaminica.
Daarnaast ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, te samen met een simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties.
Deze reacties waren in het algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde studies bij patiënten met plaque psoriasis, ontwikkelde ongeveer 14,5% van de met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 5,2% van de met placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebo gecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties (fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica) waargenomen.
Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden.
Deze bestonden uit abces (op verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis, endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenulcus, mondinfectie, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis, huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie.
In de twee jaar durende actief gecontroleerde studie waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat of
65 met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de verschillende behandelingsgroepen.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd aantal infecties.
Er waren geen verschillen in het aantal infecties tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebo gecontroleerde studies die tot 24 weken duurden.
Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren, cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, streptokokkenfasciïtis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces.
In de dubbelblinde en open- label psoriatische artritis-studies melde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder tuberculosis), virussen en fungi.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis.
(zie rubriek 4.4).
Behandeling met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële (inclusief Listeria en Legionella), en atypische mycobacteriële infecties.
In een gepoolde dataset van klinische studies, was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel kregen.
De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100 patiënt-jaren.
In postmarketing ervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van opportunistische infecties invasieve schimmelinfecties.
De meest voorkomende gerapporteerde invasieve schimmelinfecties waren Pneumocystis en Aspergillus.
Invasieve schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die opportunistische infecties ontwikkelden.
De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst was bij patiënten met Pneumocystis pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen.
Van de patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA), was het percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (⥠1:40) hoger in de met Enbrel behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo-behandelde patiënten (5%).
Het percentage patiënten dat nieuwe positieve anti-double stranded DNA antilichamen ontwikkelde was ook groter met radioimmuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de met placebo behandelde patiënten) en met de Crithidia lucida test, (3% van de met Enbrel behandelde patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten).
Het deel van de patiënten die behandeld werden met Enbrel dat anti-cardiolipine antilichamen ontwikkelde, was evenveel verhoogd ten opzichte van de met placebo behandelde patiënten.
De invloed van langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactor-positieve patiënten, die andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupus-achtig syndroom of uitslag welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huid-lupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketing meldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
66 Er zijn postmarketing meldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose), enkele hiervan hadden fatale gevolgen.
Laboratorium onderzoeken
Op basis van de resultaten van klinische onderzoeken zijn in principe geen speciale laboratorium onderzoeken nodig als aanvulling op zorgvuldig medisch management en supervisie van patiënten.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
In studies waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra, werd een groter aantal ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal neutrofielen < 1.000 / mm³).
Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Bijwerkingen bij kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis overeenkomstig in frequentie en type met degene die gezien werden bij volwassenen.
Verschillen met volwassenen en andere speciale overwegingen staan beschreven in de volgende paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met juveniele idiopathische artritis waren meestal mild tot matig en kwamen overeen met degene die normaal gezien worden in poliklinische kinderpopulaties.
Ernstige bijwerkingen die werden gerapporteerd omvatten varicella met signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen (zie ook rubriek 4.4), appendicitis, gastroenteritis, depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, groep A streptokokken septische shock, diabetes mellitus type I en infectie van zacht weefsel en post-operatieve wonden.
In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis, liepen 43 van de 69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze Enbrel kregen gedurende 3 maanden van de studie (deel 1 open label).
De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar bij 58 patiënten die de 12 maanden open-label extensie therapie afgerond hebben.
De typen en verhoudingen van andere bijwerkingen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren gelijk aan degene die gezien werden in studies met Enbrel bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis, en waren merendeels mild.
Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met juveniele idiopathische artritis die gedurende 3 maanden Enbrel kregen vergeleken met de 349 volwassen patiënten met reumatoïde artritis.
Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen per patiëntenjaar), misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntenjaar), buikpijn (19%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntenjaar), en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntenjaar).
In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van macrofaagactivatiesyndroom gemeld.
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durende studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere studies met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
4.9 Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van reumatoïde artritis patiënten.
De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32 mg/m2, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, twee maal per week toegediend.
Een patiënt met
67 reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken twee maal per week 62 mg Enbrel subcutaan toe zonder ongewenste effecten te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α) remmers.
ATC code:
L04AB01
Tumor Necrosis Factor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten met artritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Bij plaque psoriasis, leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot verhoogde TNF niveaus in psoriatische laesies vergeleken met niveaus in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en remt daarmee de biologische activiteit van TNF.
TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55) en 75-kilodalton (p75) Tumor Necrosis Factor-receptoren (TNFRs).
Beide TNFRs bestaan van nature in membraangebonden en opgeloste vormen.
Van opgeloste TNFRs wordt verondersteld dat zij de biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlak-gebonden TNFRs.
Dimere opgeloste receptoren zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor.
Daarenboven zorgt het gebruik van een immunoglobuline Fc regio als fusie-element in de constructie van een dimere receptor voor een langere serum halfwaardetijd.
Werkingsmechanisme Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF.
Het werkingsmechanisme van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de celoppervlak-gebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons voorkomen door TNF biologisch inactief te maken.
Mogelijk kan etanercept ook biologische responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische studies Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde studies met volwassenen met reumatoïde artritis, één studie bij polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, één studie met volwassenen met artritis psoriatica, één studie met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, één studie bij kinderen met plaque psoriasis en 4 studies bij volwassenen met plaque psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De effectiviteit van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie.
De studie evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve RA die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan vier disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs).
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of placebo werden twee maal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden.
De resultaten van dit
68 gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in reumatoïde artritis volgens responscriteria van het American College of Rheumatology (ACR).
ACR 20 en 50 responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6 maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20:
Enbrel 62% en 59%, placebo 23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50:
Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na respectievelijk 3 en 6 maanden; p⤠0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20 als ACR 50 responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen bereikte een ACR 70 respons in maand 3 en maand 6, vergeleken met minder dan 5% in de placebo arm.
Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3 maanden.
Een dosis respons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR criteria als andere maten voor RA ziekte-activiteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR respons criteria, zoals ochtendstijfheid.
Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief handicap, vitaliteit, mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en artritis-gerelateerde gezondheidstoestand subdomeinen werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek.
Alle subdomeinen van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met controles op 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het algemeen binnen een maand terug.
Uit resultaten van open-label studies bleek dat het opnieuw starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in gelijke respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de therapie.
In open label verlengde behandelingsstudies waarin patiënten Enbrel kregen toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 48 maanden.
Langere termijn ervaringen zijn niet beschikbaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een gerandomiseerde actief- gecontroleerde studie met blinde radiografische evaluaties als primair eindpuntbij 632 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met methotrexaat behandeld waren.
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden twee maal per week gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend.
De doses methotrexaat werden verhoogd van 7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en voortgezet tot maximaal 24 maanden.
De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen 2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee studies en bleef stabiel tot 24 maanden.
Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met gemiddelde HAQ scores van 1,4 tot 1,5.
Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ score (lager dan 0,5) bereikte.
Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van deze studie.
In deze studie werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space Narrowing Score (JSN).
Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele schade dan 25 mg.
Na 12 maanden Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot Erosion Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden.
De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS en JSN waren niet statistisch significant.
De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande afbeelding.
RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL VERSUS METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE < 3 JAAR VOORTDUURT
69 Verandering van Baseline
2.5
12 Maanden
2.5
2.2
24 Maanden
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.2 *
1.3
1.0
0.8
0.9
1.0
0.9
0.6 *
0.6
0.5
0.4 *
0.4 0.4
0.5
0.0
0.0
TSS
Erosies
JSN
MTX
TSS Erosies
JSN
Enbrel 25
mg
* p < 0.05
In een andere actief-gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie werden klinische werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA patiënten die behandeld werden met Enbrel alleen (twee maal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis 20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 Disease-Modifying Antirheumatic Drug (DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant hogere ACR 20, ACR 50 en ACR 70 responsen en verbetering van DAS en HAQ scores na zowel 24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in de onderstaande tabel).
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden geobserveerd.
70 KLINISCHE WERKZAAMHEIDRESULTATEN BIJ 12 MAANDEN:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
Methotrexaat
ACR Responsen
a
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR 20 ACR 50 ACR 70
58,8% 36,4% 16,7%
65,5% 43,0% 22,0%
74,5% â ,Ï 63,2% â ,Ï 39,8% â ,Ï
DAS
Baseline scoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52 scoreb
3,0 3,0
2,3â ,Ï
Remissiec
14%
18%
37%â ,Ï
HAQ
Baseline Week 52
1,7 1,1
1,7 1,0
1,8 0,8â ,Ï
a:
Patiënten die de studie van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders beschouwd. b:Waarden voor DAS zijn gemiddelden. c:
Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6 Paarsgewijze vergelijking p-waarden: â = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en Ï = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel groep dan in de methotrexaat groep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën in vertragende radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
71 RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT (RESULTATEN NA 12 MAANDEN)
3.0
2.80
Methotrexaat Enbrel
Verandering van Baseline
2.5
Enbrel + Methotrexaat
2.0 1.68
1.5 1.12 1.0 0.52 *
0.5
0.21 *
0.32
0.0
-0.23â ,Ï
-0.5
â ,Ï
-0.30â
-0.54
-1.0
TSS
Erosies
JSN
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs methotrexaat, â = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en Ï = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Ook werden er significante voordelen voor de combinatie van Enbrel met methotrexaat in vergelijking met de Enbrel monotherapie of methotrexaat monotherapie geobserveerd na 24 maanden.
Hiermee vergelijkbaar zijn significante voordelen van Enbrel monotherapie in vergelijking met methotrexaat monotherapie, ook na 24 maanden geobserveerd.
In een analyse in welke alle patiënten die om welke reden dan ook met de studie waren gestopt, als progressief werden beschouwd, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ⤠0,5) na 24 maanden hoger in de Enbrel in combinatie met methotrexaat groepen in vergelijking met de Enbrel alleen en de methotrexaat alleen groepen (respectievelijk 62%, 50% and 36%; p < 0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p < 0,005).
Onder de patiënten die de volledige 24 maanden therapie in de studie hadden afgemaakt, waren de percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg subcutane injecties) één maal per week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met 420 patiënten met actieve RA.
In deze studie kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen één maal per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen twee maal per week 25 mg Enbrel.
De veiligheids- en werkzaamheids-profielen van de twee Enbrel behandelingstherapieën waren na 8 weken vergelijkbaar in hun effect op tekenen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
Kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
72 De veiligheid en effectiviteit van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelige studie met 69 kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen.
Patiënten van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis die niet reageerden op methotrexaat of intolerant voor methotrexaat waren, werden geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van een enkel niet- steroïde ontstekingsremmend geneesmiddel en/of prednison (< 0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal).
In deel 1 kregen alle patiënten 0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week.
In deel 2 werden de patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd om te blijven op Enbrel of placebo te krijgen gedurende 4 maanden waarbij een opflakkering van de ziekte werd vastgesteld.
De respons werd gemeten met behulp van de JCA Definition of Improvement (DOI), gedefinieerd als ⥠30% verbetering in ten minste drie uit zes en ⥠30% verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA kerncriteria, waaronder het aantal actieve gewrichten, bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele beoordeling en bezinkingssnelheid erytrocyten (BSE).
Opflakkering van de ziekte werd gedefinieerd als ⥠30% verslechtering in drie uit zes JCA kerncriteria en ⥠30% verbetering in niet meer dan één uit zes JCA kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van de studie lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden ingesloten in deel 2.
In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven een opflakkering van de ziekte, vergeleken met 20 uit 26 patiënten (77%) die placebo kregen (p=0.007).
Vanaf de start van deel 2 was de mediane tijd tot een opflakkering ⥠116 dagenvoor patiënten die Enbrel kregen en 28 dagen voor patiënten die placebo kregen.
Van de patiënten die een klinische respons op 90 dagen lieten zien en in deel 2 van de studie werden opgenomen, bleven enkele patiënten die op Enbrel bleven verbeteren van maand drie tot maand 7, terwijl degenen die placebo kregen niet verbeterden.
Er zijn geen studies uitgevoerd naar patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis om de effecten van doorgaande therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien of om de combinatie van Enbrel met methotrexaat te beoordelen.
Volwassen patiënten met artritis psoriatica
De effectiviteit van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerde dubbelblinde placebo- gecontroleerde studie bij 205 patiënten met artritis psoriatica.
Patiënten hadden een leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve artritis psoriatica (⥠3 gezwollen gewrichten en ⥠3 gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen:
(1) distale interphalangeale (DIP) betrokkenheid; (2) polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van psoriasis); (3) artritis mutilans; (4) asymmetrische artritis psoriatica; of (5) spondylitis-achtige ankylose.
De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een â qualifying target lesionâ ⥠2 cm in diameter.
De patiënten werden eerder behandeld met NSAIDs (86%), DMARDs (80%), en corticosteroïden (24%).
Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat (stabiel gedurende ⥠2 maanden) konden een stabiele dosis ⤠25 mg/week blijven gebruiken.
Gedurende 6 maanden werden 2 maal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis).
Aan het eind van de dubbelblinde studie konden de patiënten deelnemen aan een lange-termijn open-label verlengingsstudie voor een totale duur van maximaal 2 jaar.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20, 50 en 70 respons bereikten en percentages met verbetering van â Psoriatic Artritis Respons Criteriaâ (PsARC).
De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
73 RESPONSES VAN PATIÃNTEN MET ARTRITIS PSORIATICA IN DE PLACEBO-GECONTROLEERDE TRIAL Percentage van patiënten
Placebo
Enbrela
Artritis Psoriatica Respons
n = 104
n = 101
ACR 20
Maand 3 Maand 6
15 13
59b 50 b
ACR 50
Maand 3 Maand 6
4 4
38 b 37 b
ACR 70
Maand 3 Maand 6
0 1
11 b 9c
PsARC
Maand 3 Maand 6
31 23
72 b 70 b
a:
25 mg Enbrel subcutaan 2 maal per week b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de eerste controle (na 4 weken) en bleven gelijk gedurende 6 maanden van behandeling.
Enbrel was significant beter dan placebo in alle maten van ziekte-activiteit (p < 0.001) en de responsen waren vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.
De â quality of lifeâ bij patiënten met artritis psoriatica werd op ieder tijdstip bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de HAQ.
De invaliditeitsindex score was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met artritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p < 0.001).
Radiografische veranderingen werden in de artritis psoriatica studie geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel.
In een analyse, waarin van alle patiënten uit de studie die om welke reden dan ook uitvielen werd aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ⤠0,5) na 12 maanden groter in de Enbrelgroep vergeleken met de placebogroep (73% vs.
47% respectievelijk, p ⤠0,001).
Het effect van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd bij patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar.
De vertraging van perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische gewrichtsaandoeningen.
MEAN (SE) VERANDERING IN TOTAL SHARP SCORE OP JAARBASIS TEN OPZICHTE VAN HET UITGANGSPUNT
Placebo
Etanercept
Tijd Maand 12 SE = standard error. a. p = 0,0001.
(n = 104) 1,00 (0,29)
(n = 101) -0,03 (0,09)a
74 Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichaamsfuncties gedurende de dubbelblinde periode, en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de langere termijn blootstelling van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van Enbrel bij patiënten met spondylitis ankylopoetica- achtige en artritis mutilans psoriatica artropathieën vanwege het kleine aantal patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen studie uitgevoerd onder patiënten met artritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt van het doseringsschema van 50 mg één maal per week.
Bewijs van werkzaamheid van het doseringsschema van één maal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit de studie bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De effectiviteit van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde, dubbelblinde studies die de toediening van twee maal per week 25 mg Enbrel vergeleken met placebo.
In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze studies (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot 70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als â visual analog scaleâ (VAS) scores van ⥠30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS scores van ⥠30 voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: globale beoordeling van de patiënt; gemiddelde van VAS waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen over de â Bath Ankylosing Spondylitis Functional Indexâ (BASFI).
Patiënten die DMARDâ s, NSAIDâ s of corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses.
Patiënten met algehele ankylopoetica van de ruggengraat werden niet geïncludeerd in de studie.
Doses van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij 138 patiënten.
De primaire maatstaf voor effectiviteit (ASAS 20) was een ⥠20% verbetering op ten minste 3 van de 4 â Assessment in Ankylosing Spondylitisâ (ASAS) gebieden (globale beoordeling van de patiënt, pijn in de rug, BASFI, en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied.
ASAS 50 en ASAS 70 responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een 50% verbetering en een 70% verbetering.
Vergeleken met placebo, resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken na de start van de therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
75 RESPONSEN VAN PATIÃNTEN MET SPONDYLITIS ANKYLOPOETICA IN EEN PLACEBO- GECONTROLEERDE STUDIE Percentage van Patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis Ankylopoetica Respons ASAS 20
N = 139
N = 138
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 50
22 27 23
46 ª 60 ª 58 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 70:
7 13 10
24 ª 45 ª 42 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden
2 7 5
12 b 29 b 28 b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden van therapie gehandhaafd.
Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere spondylitis ankylopoetica studies.
In een vierde studie werden de veiligheid en effectiviteit van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC injecties) één maal per week toegediend versus 25 mg Enbrel twee maal per week toegediend geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie onder 356 patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.
De veiligheids- en effectiviteitsprofielen van het één maal per week 50 mg doseringsschema en het twee maal per week 25 mg doseringsschema waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1.
Patiënten met â onvoldoende responsâ in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI < 50 of PGA minder dan goed), of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met tenminste elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De effectiviteit van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in studies met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën.
In plaats daarvan zijn de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Het primaire eindpunt voor effectiviteit in alle vier de studies was het deel van de patiënten dat PASI 75 bereikt had (ten minste een verbetering van 75% in de Psoriasis Area and Severity Index score vanaf de basis) na 12 weken.
Studie 1 was een fase 2 studie bij patiënten ⥠18 jaar met actieve maar klinisch stabiele plaque psoriasis waar ⥠10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was.
Honderdtwaalf (112) patiënten werden gerandomiseerd en kregen twee maal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of placebo (n=55) gedurende 24 weken.
76 Studie 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde inclusiecriteria als in studie 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity Index (PASI) van 10 bij de screening.
Enbrel werd toegediend in doses van één maal per week 25 mg, twee maal per week 25 mg of twee maal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo of één van de drie bovengenoemde Enbrel doseringen.
Na 12 weken van behandeling begonnen de patiënten in de placebo-groep een blinde behandeling met Enbrel (25 mg twee maal per week); patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarmee zij oorspronkelijk toevallig toebedeeld waren.
Studie 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusie criteria als studie 2.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel, of placebo twee maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label twee maal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24 weken.
Studie 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusie criteria als studies 2 en 3.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo één maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel één maal per week gedurende 12 additionele weken.
Bij studie 1 bereikte de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant groter deel van de patiënten een PASI 75 respons op 12 weken ((30%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p < 0.0001)).
Op 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75 bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten.
De belangrijkste resultaten uit studie 2,3 en 4 staan hieronder vermeld.
RESPONSEN VAN PATIÃNTEN MET PSORIASIS IN STUDIES 2, 3 EN 4 ------------------Studie 2-------------- ---------------Studie 3----------- ---------------Studie 4-----------
-
--
--
--
--------Enbrel--------- --------Enbrel------- 25 mg 50 mg 25 mg 50 mg
-------Enbrel------ 50 mg 50 mg
Placebo
BIW BIW Placebo BIW BIW Placebo
QW QW
n = 166 n = n
=
n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96 n = 90
Respons (%)
wk 12 162 162 164 164 wk 12 wk wk wk wk 12 24a 12 24a
wk 12 wk 12 wk
12
wk 12
wk
24a
PASI 50 PASI 75 DSGA b, â clearâ of bijna
14 58 * 70 74 * 77 4 34 * 44 49 * 59
9 3
64 * 77 * 34 * 49 *
9 2
69 * 38 *
83 71
â clearâ * p ⤠0,0001
5 34 * 39 49 * 55 4 vergeleken met placebo
39* 57 * 4
39*
64
c.
Er zijn in studies 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt na 24 weken omdat de oorspronkelijke placebo groep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel BIW of 50 mg één maal per week kreeg. b.
Dermatologist Static Global Assessment. â Clearâ of bijna â clearâ gedefinieerd als 0 of 1 op een schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken) significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24 weken van therapie.
Studie 2 had ook een geneesmiddelvrije periode, gedurende welke bij patiënten die na 24 weken een PASI verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt.
Patiënten werden geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI ⥠150% van de basis) en
77 voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt tussen het begin en week 24).
Gedurende de terugtrekkingsperiode keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een gemiddelde tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen plotseling opflakkeren van de ziekte en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige bijwerkingen waargenomen.
Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van herbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij studie 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op 50 mg twee maal per week en waarvan de dosis op week 12 tot 25 mg twee maal per week verlaagd werd hun PASI 75 respons tot week 36.
Voor patiënten die 25 mg twee maal per week kregen gedurende de hele studie, zette de verbetering in respons zich door tussen week 12 en 36.
In studie 4, bereikte in de met Enbrel behandelde groep een groter deel van de patiënten PASI 75 na 12 weken (38%) vergeleken met de placebo-groep (2%) (p < 0.0001).
Voor patiënten die gedurende de hele studie 50 mg één maal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren:
71% van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
Kinderen met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ⥠3, betrekking hebben op ⥠10% van het BSA, en PASI ⥠12).
Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een geschiedenis van behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo één maal per week gedurende 12 weken.
Na 12 weken hadden meer patiënten die toevallig in de Enbrel-groep waren ingedeeld een positieve werkzaamheidsrespons (dzw.
PASI 75) dan degenen die toevallig in de placebo-groep waren ingedeeld.
Plaque Psoriasis bij Kinderen Uitkomsten na 12 Weken Enbrel 0.8 mg/kg Eén maal
per week
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)
60 (57%) a 79 (75%) a
12 (11%) 24 (23%)
sPGA â schoonâ ofâ minimaalâ, n (%)
56 (53%) a
14 (13%)
Afkorting: sPGA-static Physician Global Assessment. a. p < 0.0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten één maal per week 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken.
Responsen die werden waargenomen gedurende de open-label periode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde terugtrekkingsperiode hadden significant meer patiënten die toevallig waren heringedeeld in de placebo-groep een terugval (verlies van PASI 75 respons) vergeleken met patiënten die toevallig waren heringedeeld in de Enbrel-groep.
Bij voorgezette behandeling werden responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Antilichamen tegen Enbrel
78 In het serum van met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept aangetoond.
Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van voorbijgaande aard.
Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met goedgekeurde doses etanercept werden behandeld, waren de cumulatieve aantallen van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met artritis psoriatica, 2,0% van de personen met spondylitis ankylopoëtica, 7% van de personen met psoriasis, 9.7% van de kinderen met psoriasis, en 3% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht, neemt, in lange termijnonderzoeken (tot 3,5 jaar), het aandeel van personen dat antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe.
Echter, vanwege hun voorbijgaande aard was de incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald typisch minder dan 7% bij personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een lange-termijn-onderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96 weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot ongeveer 9%.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Etanercept serumwaarden werden bepaald door een ELISA methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan detecteren.
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd.
Circa 48 uur na een enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid is 76%.
Bij twee doses per week, zijn de steady-state-concentraties naar verwachting ongeveer twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses.
Na een enkelvoudige subcutane dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde vrijwilligers 1,65 ± 0,66 μ g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 ± 96,6 μ g⢠hr/ml.
Dosisproprotionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de klaring over het dosisinterval.
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdskurve van etanercept te beschrijven.
Het centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard.
De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur.
De klaring is ongeveer 0,066 l/hr bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/hr gemeten bij gezonde vrijwilligers.
Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Gemiddelde steady-state serum concentratie profielen bij RA patiënten, die behandeld waren met respectievelijk één maal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. twee maal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren Cmax van 2,4 mg/l vs.
2,6 mg/l, Cmin van 1,2 mg/l vs.
1,4 mg/l en gedeeltelijke AUC van 297 mgh/l vs.
316 mgh/l).
In een open-label, enkele dosis, tweevoudige behandeling, cross-overonderzoek met gezonde vrijwilligers bleek dat etanercept, toegediend als een enkele 50 mg/ml dosis injectie, bioequivalent is aan twee gelijktijdig gegeven injecties van 25 mg/ml.
In een populatie farmacokinetiek analyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de steady state AUCâ s 466 μ g*uur/ml en 474 μ g*uur/ml voor respectievelijk 50 mg Enbrel één maal per week (N= 154) en 25 mg twee maal per week (N = 148).
Ofschoon er, na toediening van radioactief gelabeld etanercept, bij zowel patiënten als vrijwilligers radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanercept concentraties gemeten bij patiënten met acute nier- of leverstoornissen.
Bij nier- of leverstoornissen hoeft de dosis niet te worden gewijzigd.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
79 Methotrexaat heeft geen invloed op de farmacokinetiek van etanercept.
Het effect van Enbrel op de humane farmacokinetiek van methotrexaat is niet onderzocht.
Oudere patiënten Het effect van hoge leeftijd is bestudeerd middels populatie-farmacokinetische analyses van serumconcentraties van etanercept.
Er werden geen verschillen gevonden in schattingen van klaring en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan 65 jaar.
Kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis In een studie naar juveniele polyarticulaire idiopathische artritis met Enbrel, kregen 69 patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende drie maanden.
De serumconcentraties waren gelijk aan die waargenomen bij volwassen reumatoïde artritis patiënten.
De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde klaring (verhoogde klaring wanneer genormaliseerd door gewicht) in vergelijking met oudere kinderen (van 12 jaar oud) en volwassenen.
Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen (van 10-17 jaar oud) serumniveaus zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere kinderen duidelijk lagere niveaus zullen hebben.
Kinderen met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50 mg per week) etanercept één maal per week gedurende maximaal 48 weken.
De gemiddelde steady state dalconcentraties varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48 weken.
Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld met 0,4 mg/kg etanercept twee maal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week).
Deze gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept twee maal per week.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische studies met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of doelorgaan- toxiciteit.
Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in vitro en in vivo studies.
Carcinogeniciteitsstudies en standaardbeoordelingen van fertiliteit en postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel omwille van de vorming van neutraliserende antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000 mg/kg.
Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaan toxiciteit uit in cynomolgus â apen na subcutane toediening, twee maal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg) die resulteerde in AUC â gebaseerde serum geneesmiddelconcentraties die meer dan 27 keer hoger waren dan deze verkregen bij patiënten met reumatoïde artritis bij de aanbevolen dosis van 25 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Mannitol Sacharose Trometamol
Oplosmiddel:
Water voor injecties
80 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij afwezigheid van compatibiliteitsstudies, mag Enbrel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar Het wordt aangeraden het product onmiddellijk na reconstitutie te gebruiken.
Chemische en fysische stabiliteit zijn aangetoond voor 48 uur bij 2oC â 8oC.
Uit microbiologisch oogpunt, moet het product direct worden gebruikt.
Indien niet direct gebruikt, zijn de bewaartijden de verantwoordelijkheid van de gebruiker en dienen deze normaal niet langer zijn dan 6 uur bij 2oC â 8oC, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacon van kleurloos glas (4 ml, type I-glas) met rubberen stoppen, aluminium afdichtingen en plastic flip-off-dopjes.
Enbrel wordt geleverd met voorgevulde injectiespuiten die water voor injecties bevatten.
De injectiespuiten zijn type 1.
Dozen bevatten 4, 8 of 24 flacons Enbrel met 4, 8 of 24 voorgevulde injectiespuiten, 4, 8 of 24 naalden, 4, 8 of 24 flacon-hulpstukken en 8, 16 of 48 alcoholdoekjes.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en verwerking
Enbrel wordt voor gebruik gereconstitueerd met 1 ml water voor injecties en wordt toegediend door middel van een subcutane injectie.
Enbrel bevat geen anti-bacterieel bewaarmiddel.
Een met water voor injecties aangemaakte dosis moet daarom zo snel mogelijk en binnen zes uur na reconstitutie worden toegediend.
De oplossing dient helder en kleurloos tot lichtgeel te zijn, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes.
Wat wit schuim kan in de flacon achterblijven â dit is normaal.
Enbrel dient niet te worden als al het poeder in de flacon niet binnen 10 minuten is opgelost.
Begin dan opnieuw met een andere flacon.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, â Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel- injectieâ.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk 81 8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/003 EU/1/99/126/004 EU/1/99/126/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
3 februari 2000 Datum van laatste hernieuwing:
3 februari 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
82 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg poeder voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 50 mg etanercept
Etanercept is een humaan Tumor Necrosis Factor-receptor p75 Fc fusie-eiwit geproduceerd met recombinant DNA-technologie in een Chinese hamster ovarium (CHO) zoogdierexpressiesysteem.
Etanercept is een dimeer van een chimerisch eiwit dat genetisch tot stand komt door fusie van de extracellulaire ligandbindingsplaats van humaan Tumor Necrosis Factor-receptor-2 (TNFR2/p75) met het Fc-fragment van humaan IgG1.
Deze Fc-component bevat het verbindingsdeel, CH2- en CH3-regionen maar niet de CH1-regio van IgG1.
Etanercept bevat 934 aminozuren en heeft een schijnbaar moleculair gewicht van circa 150 kilodalton.
De activiteit is vastgesteld door het meten van de mogelijkheid van etanercept om de TNFα -gemedieerde groeiremming van A375-cellen te neutraliseren.
De specifieke activiteit van etanercept is 1,7 x 106 eenheden/mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie.
Het poeder is wit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op disease-modifying antirheumatic drugs, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de progressie van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgen gemeten wordt, reduceert en de lichaamsfuncties verbetert.
Artritis psoriatica Behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassenen met onvoldoende respons op eerdere disease-modifying antirheumatic drug therapie.
Enbrel heeft laten zien dat het de lichaamsfuncties van patiënten met artritis psoriatica verbetert en de snelheid van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgen, vermindert bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Spondylitis ankylopoetica
83 Behandeling van volwassenen met ernstige actieve spondylitis ankylopoetica met onvoldoende respons op conventionele therapie.
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder cyclosporine, methotrexaat of PUVA (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 8 jaar met onvoldoende controle door, of intolerantie voor andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen en onder de begeleiding te blijven van artsen, gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, plaque psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen.
Met Enbrel behandelde patiënten dient een â Patiëntenkaartâ te worden gegeven.
Enbrel is beschikbaar in sterktes van 25 en 50 mg.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, â Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel- injectieâ.
Volwassenen (18-64 jaar)
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel twee maal per week toegediend.
Ook 50 mg Enbrel één maal per week toegediend is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, of 50 mg één maal per week toegediend.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend of 50 mg één maal per week toegediend.
Als alternatief, kan voor maximaal 12 weken twee maal per week 50 mg gebruikt worden, indien nodig gevolgd door een dosis van 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
Als herbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient de bovenstaande richtlijn over de behandelingsduur gevolgd te worden.
De dosis dient 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week te zijn.
Kinderen en adolescenten
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 8 jaar en ouder)
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week gedurende maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
84 Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor de duur van de behandeling opgevolgd te worden.
De dosis dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week te zijn.
Oudere patiënten (⥠65 jaar)
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als voor volwassenen van de leeftijd van 18 â 64 jaar.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, met inbegrip van chronische of lokale infecties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd, met inachtneming dat de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept ongeveer 70 uur is (bereik 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve schimmelinfecties zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels en virussen.
In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden.
Bij het evalueren van patiënten voor infecties, dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycoses).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel, dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt.
Artsen dienen voorzichtigheid in acht te nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extra-pulmonaire tuberculose gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel actieve als inactieve (â latenteâ) tuberculose.
Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten.
Bij alle patiënten dienen de geëigende onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals tuberculinehuidtest en een röntgenfoto van de thorax (lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn).
Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op de â Patiëntenkaartâ te noteren.
Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op vals-negatieve uitslag van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
85 Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden.
Als inactieve (â latenteâ) tuberculose wordt aangetoond, dient een anti-tuberculose behandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens therapie met Enbrel te beginnen, en in overeenstemming met lokale aanbevelingen.
In deze situatie, dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als signalen/symptomen verdacht van tuberculose (bijvoorbeeld aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies, lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B virus-reactivering
Bij patiënten die chronische dragers van dit virus zijn die TNF-antagonisten kregen inclusief Enbrel, is reactivering van het hepatitis B virus (HBV) gemeld.
Patiënten die het risico lopen op HBV-infectie dienen gecontroleerd te worden op eerder bewijs van HBV-infectie voordat de Enbrel-therapie wordt ingesteld.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij toedienen van Enbrel aan patiënten die aangetoonde dragers van HBV zijn.
Als Enbrel wordt gebruikt bij dragers van HBV, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op signalen en symptomen van actieve HBV-infectie en, indien nodig, dient een geschikte behandeling te worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico voor ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel.
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van deze combinatie.
Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en anakinra afgeraden (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn gemeld.
De allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden.
Als een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de Enbrel behandeling onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire immuunrespons moduleert.
In een studie van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid, verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella-infectie en signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen.
Patiënten met een significante blootstelling aan varicella virus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische behandeling met Varicella Zoster Immunoglobulines dient voor hen te worden overwogen.
86 De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel voor patiënten met immunosuppressie of chronische infecties zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Tijdens de post-marketing periode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoma) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controle patiënten.
Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam en de follow-up periode van de placebo patiënten was korter dan die van patiënten die TNF-antagonist therapie kregen.
Verder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.
Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen.
In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie bij volwassen patiënten met artritis psoriatica, kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysaccharide vaccin in week 4.
In deze studie waren de meeste patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen in staat om een effectieve B-cel immuunrespons tegen pneumokokken polysaccharide vaccin te verhogen, maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen.
De klinische significantie hiervan is onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van autoimmuun-antilichamen (zie rubriek 4.8).
Hematologische reacties
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van bloeddyscrasiën.
Alle patiënten en ouders/verzorgers dient geadviseerd te worden dat als de patiënt signalen en symptomen ontwikkelt die wijzen op bloeddyscrasiën of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl Enbrel gebruikt wordt, zij onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen.
Deze patiënten dienen dringend onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloeddyscrasiën worden bevestigd, dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Aandoeningen aan het centraal zenuwstelsel (CZS)
Er zijn zelden rapporten geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS in patiënten die behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8).
Hoewel er geen klinische studies zijn gedaan naar het effect van Enbrel therapie in patiënten met multipele sclerosis, hebben klinische studies met andere TNF antagonisten in patiënten met multipele sclerosis een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien.
Een zorgvuldige afweging van de voordelen van behandeling tegen de risicoâ s, inclusief een neurologische beoordeling, wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte van het CZS, of aan patiënten waarvan wordt
87 gedacht dat ze een verhoogd risico hebben voor het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie
In een twee jaar durende gecontroleerde klinische studie bij patiënten met reumatoïde artritis, resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen, en het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die gerapporteerd zijn in studies met Enbrel of methotrexaat alleen.
Lange termijn studies om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang.
De veiligheid van Enbrel op de lange termijn in combinatie met andere disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) is niet vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk.
De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief hartfalen (CHF) lijden.
Er zijn postmarketing meldingen geweest van verergeren van CHF, met en zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten.
Twee grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd, werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid.
Hoewel er geen conclusies uit kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot verergering van CHF bij die patiënten die Enbrel behandeling was toegewezen.
Wegener-granulomatosis
Een placebo-gecontroleerde studie, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld naast de standaard therapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een gemiddelde duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor Wegener-granulomatosis.
De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controle-groep.
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatosis.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een groter aantal ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie bij patiënten die al methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld werden met Enbrel (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom afgeraden.
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
88 Gelijktijdige behandeling met Enbrel en sulfasalazine
In een studie van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen, waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatie-groep een statistisch significante daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met alleen Enbrel of sulfasalazine.
De klinische significantie van deze interactie in onbekend.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), analgetica of methotrexaat.
Zie rubriek 4.4 voor vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddel-interacties waargenomen in onderzoek met digoxine of warfarine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies van Enbrel bij zwangere vrouwen.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept.
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op fertiliteit en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
Daarom wordt het gebruik van Enbrel bij zwangere vrouwen niet aanbevolen en dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd te worden geadviseerd niet zwanger te raken gedurende de behandeling met Enbrel.
Gebruik bij het geven van borstvoeding
Het is niet bekend of etanercept in de moedermelk van mensen wordt uitgescheiden.
Na subcutane toediening aan zogende ratten, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het serum van de rattenjongen.
Omdat immunoglobulinen, overeenkomstig met vele geneesmiddelen in de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf tijdens de periode van borstvoeding het gebruik van Enbrel te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht naar invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen bij volwassenen
Enbrel is bestudeerd bij 2680 patiënten met reumatoïde artritis in dubbelblinde en open-label studies.
Deze studies omvatten twee placebo-gecontroleerde studies (349 patiënten die Enbrel kregen en 152 patiënten die placebo kregen) en twee actief-gecontroleerde studies, één actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel met methotrexaat werd vergeleken (415 patiënten die Enbrel kregen en 217 patiënten die methotrexaat kregen) en nog een actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel (223 patiënten), methotrexaat (228 patiënten) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (231 patiënten) werden vergeleken.
De proportie van de patiënten die stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen was gelijk in zowel de met Enbrel behandelde als de met placebo behandelde groep; in de eerste actief-gecontroleerde studie was de uitval significant hoger bij de methotrexaat behandelde groep (10%) dan bij de Enbrel groep (5%).
In de tweede actief gecontroleerde studie was, na twee jaar behandelen, de uitval vanwege bijwerkingen vergelijkbaar voor alle drie de behandelingsgroepen, Enbrel (16%), methotrexaat (21%) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (17%).
Daarnaast is Enbrel bestudeerd bij 240 patiënten met artritis psoriatica die meewerkten aan 2 dubbelblinde placebo- gecontroleerde studies en een open-label verlengingsstudie.
Vijfhonderdacht (508) patiënten met
89 spondylitis ankylopoetica werden behandeld met Enbrel in 4 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Enbrel is ook bestudeerd bij 1180 patiënten met plaque psoriasis gedurende maximaal 6 maanden in 4 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Tijdens dubbelblinde klinische studies waarin Enbrel vergeleken werd met placebo waren reacties op de plaats van injectie de meest frequente bijwerkingen bij de met Enbrel behandelde patiënten.
Onder de patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 4% van 349 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 5% van 152 placebo-behandelde patiënten.
Tijdens de eerste actief- gecontroleerde studie kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 6% van 415 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 8% van 217 methotrexaat-behandelde patiënten.
Tijdens de tweede actief-gecontroleerde studie was het aantal ernstige bijwerkingen na 2 jaar behandelen vergelijkbaar in de drie behandelingsgroepen (Enbrel 16%, methotrexaat 15% en Enbrel in combinatie met methotrexaat 17%).
Onder de patiënten met plaque psoriasis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies, was de frequentie van ernstige bijwerkingen ongeveer 1,2% van 1029 patiënten die met Enbrel behandeld werden vergeleken met 1,5% van 460 met placebo behandelde patiënten.
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische studies in volwassenen en op post-marketing ervaring.
Binnen de orgaan systeem groepen zijn bijwerkingen opgesomd naar frequentie (aantal patiënten dat wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kon niet exact worden vastgesteld in klinische studies).
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Zeer vaak:
Infecties (waaronder infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, cystitis, huidinfecties) * Soms:
Ernstige infecties (waaronder pneumonie, cellulitis, septische artritis, sepsis) * Zelden:
Tuberculose, opportunistische infecties (inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële en atypische mycobacteriële infecties) *
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Soms:
Trombocytopenie Zelden:
Zeer zelden:
Anemie, leukopenie, neutropenie, pancytopenie * Aplastische anemie *
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak:
Allergische reacties (zie Aandoeningen van huid of onderhuid), auto-antilichaam vorming * Zelden:
Ernstige allergische/anafylactische reacties (waaronder angio-oedeem, bronchospasme)
Niet bekend:
Macrofaagactivatiesyndroom *, antineutrofiele cytoplasmatische antistof positieve vasculitis
Zenuwstelselaandoeningen:
Zelden:
Epileptische aanvallen, demyelinisatie van het CZS wijzend op multipele sclerosis of gelokaliseerde demyeliniserende aandoeningen, zoals optische neuritis en myelitis transversa (zie rubriek 4.4)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose)
90 Lever en galaandoeningen:
Zelden:
Verhoogde leverenzymen
Huid en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Pruritus Soms:
Angio-oedeem, urticaria, uitslag, psoriasiforme huiduitslag, psoriasis (inclusief nieuwe uitbraken die met pyodermie gepaard gaan, voornamelijk op de handpalmen en de voet zolen) Zelden:
Cutane vasculitis (inclusief leukocytoclastische vasculitis), Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Zeer zelden:
Toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden:
Subacute cutane lupus erythematosus, discoïde lupus erythematosus, lupus-achtig syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Reacties op de injectieplaats (waaronder bloeding, blauwe plekken, erytheem, jeuk, pijn, zwelling) * Vaak:
Koorts
Hartaandoeningen:
Er zijn meldingen geweest van verergering van congestief hartfalen (zie rubriek 4.4).
* zie Aanvullende informatie hieronder.
Aanvullende informatie
Ernstige bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische studies
Bij patiënten met reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en plaque psoriasis in placebo-gecontroleerde, actief-gecontroleerde en open-label studies met Enbrel omvatten de ernstige bijwerkingen die werden gemeld maligniteiten (zie hieronder), astma, infecties (zie hieronder), hartfalen, myocard infarct, myocard ischemie, pijn in de borst, syncope, cerebrale ischemie, hypertensie, hypotensie, cholecystitis, pancreatitis, gastrointestinale hemorragie, bursitis, verwardheid, depressie, dyspnoe, abnormale heling, nierinsufficiëntie, nierstenen, diepe veneuze trombose, longembolie, membraneuze glomerulonefropatie, polymyositis, tromboflebitis, leverschade, leukopenie, paresie, paresthesie, vertigo, allergische alveolitis, angio-oedeem, scleritis, botbreuken, lymfadenopathie, colitis ulcerosa, intestinale obstructie, eosinofilie, hematurie en sarcoïdose.
Maligniteiten
Honderdnegenentwintig nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij 4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in combinatie met methotrexaat tijdens de 2 jaar durende actief-gecontroleerde studie.
De waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting voor de bestudeerde populatie.
Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische studies die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde artritis psoriatica patiënten omvatten.
In klinische studies die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met 351 patiënten met spondylitis ankylopoetica,
91 werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel behandelde patiënten.
Drieëntwintig maligniteiten werden gemeld bij plaque psoriasis patiënten die met Enbrel behandeld werden in dubbelblinde en open-label studies waarbij 1261 met Enbrel behandelde patiënten betrokken waren gedurende maximaal 15 maanden.
Er werd een totaal aantal van 15 lymfomen gemeld onder 5966 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en psoriasis.
Tijdens de postmarketing periode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische ziekten die met Enbrel werden behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% i.p.v.
9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand.
De gemiddelde duur was ongeveer 3 tot 5 dagen.
Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel behandeld werden kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden, of orale antihistaminica.
Daarnaast ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, te samen met een simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties.
Deze reacties waren in het algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde studies bij patiënten met plaque psoriasis, ontwikkelde ongeveer 14,5% van de met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 5,2% van de met placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebo gecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties (fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica) waargenomen.
Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden.
Deze bestonden uit abces (op verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis, endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenulcus, mondinfectie, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis, huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie.
In de twee jaar durende actief gecontroleerde studie waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de verschillende behandelingsgroepen.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd aantal infecties.
Er waren geen verschillen in het aantal infecties tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebo gecontroleerde studies die tot 24 weken duurden.
Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren, cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, streptokokkenfasciïtis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces.
In de dubbelblinde en open- label psoriatische artritis-studies melde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder tuberculosis), virussen en fungi.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis.
(zie rubriek 4.4).
Behandeling met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
92 Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële (inclusief Listeria en Legionella), en atypische mycobacteriële infecties.
In een gepoolde dataset van klinische studies, was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel kregen.
De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100 patiënt-jaren.
In postmarketing ervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van opportunistische infecties invasieve schimmelinfecties.
De meest voorkomende gerapporteerde invasieve schimmelinfecties waren Pneumocystis en Aspergillus.
Invasieve schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die opportunistische infecties ontwikkelden.
De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst was bij patiënten met Pneumocystis pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen.
Van de patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA), was het percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (⥠1:40) hoger in de met Enbrel behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo-behandelde patiënten (5%).
Het percentage patiënten dat nieuwe positieve anti-double stranded DNA antilichamen ontwikkelde was ook groter met radioimmuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de met placebo behandelde patiënten) en met de Crithidia lucida test, (3% van de met Enbrel behandelde patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten).
Het deel van de patiënten die behandeld werden met Enbrel dat anti-cardiolipine antilichamen ontwikkelde, was evenveel verhoogd ten opzichte van de met placebo behandelde patiënten.
De invloed van langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactor-positieve patiënten, die andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupus-achtig syndroom of uitslag welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huid-lupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketing meldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
Er zijn postmarketing meldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose), enkele hiervan hadden fatale gevolgen.
Laboratorium onderzoeken
Op basis van de resultaten van klinische onderzoeken zijn in principe geen speciale laboratorium onderzoeken nodig als aanvulling op zorgvuldig medisch management en supervisie van patiënten.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
In studies waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra, werd een groter aantal ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal neutrofielen < 1.000 / mm³).
Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
93 In een 48 weken durende studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere studies met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien
Er waren 4 meldingen van macrofaagactivatiesyndroom in klinische studies met juveniele idiopathische artritis.
4.9 Overdosering Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van reumatoïde artritis patiënten.
De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32 mg/m2, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, twee maal per week toegediend.
Een patiënt met reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken twee maal per week 62 mg Enbrel subcutaan toe zonder ongewenste effecten te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α) remmers.
ATC code:
L04AB01
Tumor Necrosis Factor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde TNF niveaus worden ook gevonden in het synovium en psoriatische plaque van patiënten met artritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Bij plaque psoriasis leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot verhoogde TNF niveaus in psoriatische laesies vergeleken met niveaus in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en remt daarmee de biologische activiteit van TNF.
TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55) en 75-kilodalton (p75) Tumor Necrosis Factor-receptoren (TNFRs).
Beide TNFRs bestaan van nature in membraangebonden en opgeloste vormen.
Van opgeloste TNFRs wordt verondersteld dat zij de biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlak-gebonden TNFRs.
Dimere opgeloste receptoren zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor.
Daarenboven zorgt het gebruik van een immunoglobuline Fc regio als fusie-element in de constructie van een dimere receptor voor een langere serum halfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF.
Het werkingsmechanisme van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de celoppervlak-gebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons voorkomen door TNF biologisch inactief te maken.
Mogelijk kan etanercept ook biologische responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische studies
94 Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde studies met volwassenen met reumatoïde artritis, 1 studie met volwassenen met artritis psoriatica, 1 studie met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, één studie bij kinderen met plaque psoriasis en 4 studies bij volwassenen met plaque psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De effectiviteit van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie.
De studie evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve RA die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan vier disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs).
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of placebo werden twee maal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden.
De resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in reumatoïde artritis volgens responscriteria van het American College of Rheumatology (ACR).
ACR 20 en 50 responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6 maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20:
Enbrel 62% en 59%, placebo 23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50:
Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na respectievelijk 3 en 6 maanden; p⤠0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20 als ACR 50 responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen bereikte een ACR 70 respons in maand 3 en maand 6, vergeleken met minder dan 5% in de placebo arm.
Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3 maanden.
Een dosis respons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR criteria als andere maten voor RA ziekte-activiteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR respons criteria, zoals ochtendstijfheid.
Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief handicap, vitaliteit, mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en artritis-gerelateerde gezondheidstoestand subdomeinen werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek.
Alle subdomeinen van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met controles op 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het algemeen binnen een maand terug.
Uit resultaten van open-label studies bleek dat het opnieuw starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in gelijke respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de therapie.
In open label verlengde behandelingsstudies waarin patiënten Enbrel kregen toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 48 maanden.
Langere termijn ervaringen zijn niet beschikbaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een gerandomiseerde actief- gecontroleerde studie met blinde radiografische evaluaties als primair eindpunt bij 632 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met methotrexaat behandeld waren.
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden twee maal per week gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend.
De doses methotrexaat werden verhoogd van 7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en voortgezet tot maximaal 24 maanden.
De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen 2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee studies en bleef stabiel tot 24 maanden.
Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met gemiddelde HAQ scores van 1,4 tot 1,5.
Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ score (lager dan 0,5) bereikte.
Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van deze studie.
In deze studie werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space Narrowing Score (JSN).
Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele schade dan 25 mg.
Na 12 maanden Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot
95 Erosion Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden.
De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS en JSN waren niet statistisch significant.
De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande afbeelding.
RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL VERSUS METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE < 3 JAAR VOORTDUURT Verandering van Baseline
2.5
12 Maanden
2.5
2.2
24 Maanden
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.2 *
1.3
1.0
0.8
0.9
1.0
0.9
0.6 *
0.6
0.5
0.4 *
0.4 0.4
0.5
0.0
0.0
TSS
Erosies
JSN
MTX
TSS Erosies
JSN
Enbrel 25
mg
* p < 0.05
In een andere actief-gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie werden klinische werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA patiënten die behandeld werden met Enbrel alleen (twee maal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis 20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 Disease-Modifying Antirheumatic Drug (DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant hogere ACR 20, ACR 50 en ACR 70 responsen en verbetering van DAS en HAQ scores na zowel 24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in de onderstaande tabel).
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden geobserveerd.
96 KLINISCHE WERKZAAMHEIDRESULTATEN BIJ 12 MAANDEN:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
Methotrexaat
ACR Responsen
a
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR 20 ACR 50 ACR 70
58,8% 36,4% 16,7%
65,5% 43,0% 22,0%
74,5% â ,Ï 63,2% â ,Ï 39,8% â ,Ï
DAS
Baseline scoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52 scoreb
3,0 3,0
2,3â ,Ï
Remissiec
14%
18%
37%â ,Ï
HAQ
Baseline Week 52
1,7 1,1
1,7 1,0
1,8 0,8â ,Ï
a:
Patiënten die de studie van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders beschouwd. b:Waarden voor DAS zijn gemiddelden. c:
Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6 Paarsgewijze vergelijking p-waarden: â = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en Ï = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel groep dan in de methotrexaat groep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën in vertragende radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
97 RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT (RESULTATEN NA 12 MAANDEN)
3.0
2.80
Methotrexaat Enbrel
Verandering van Baseline
2.5
Enbrel + Methotrexaat
2.0 1.68
1.5 1.12 1.0 0.52 *
0.5
0.21 *
0.32
0.0
-0.23â ,Ï
-0.5
â ,Ï
-0.30â
-0.54
-1.0
TSS
Erosies
JSN
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs methotrexaat, â = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en Ï = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Ook werden er significante voordelen voor de combinatie van Enbrel met methotrexaat in vergelijking met de Enbrel monotherapie of methotrexaat monotherapie geobserveerd na 24 maanden.
Hiermee vergelijkbaar zijn significante voordelen van Enbrel monotherapie in vergelijking met methotrexaat monotherapie, ook na 24 maanden geobserveerd.
In een analyse in welke alle patiënten die om welke reden dan ook met de studie waren gestopt, als progressief werden beschouwd, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ⤠0,5) na 24 maanden hoger in de Enbrel in combinatie met methotrexaat groepen in vergelijking met de Enbrel alleen en de methotrexaat alleen groepen (respectievelijk 62%, 50% and 36%; p < 0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p < 0,005).
Onder de patiënten die de volledige 24 maanden therapie in de studie hadden afgemaakt, waren de percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg subcutane injecties) één maal per week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met 420 patiënten met actieve RA.
In deze studie kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen één maal per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen twee maal per week 25 mg Enbrel.
De veiligheids- en werkzaamheids-profielen van de twee Enbrel behandelingstherapieën waren na 8 weken vergelijkbaar in hun effect op tekenen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
Een enkele 50 mg/ml injectie Enbrel bleek bioequivalent aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
98 Volwassen patiënten met artritis psoriatica
De effectiviteit van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerde dubbelblinde placebo- gecontroleerde studie bij 205 patiënten met artritis psoriatica.
Patiënten hadden een leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve artritis psoriatica (⥠3 gezwollen gewrichten en ⥠3 gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen:
(1) distale interphalangeale (DIP) betrokkenheid; (2) polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van psoriasis); (3) artritis mutilans; (4) asymmetrische artritis psoriatica; of (5) spondylitis-achtige ankylose.
De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een â qualifying target lesionâ ⥠2 cm in diameter.
De patiënten werden eerder behandeld met NSAIDs (86%), DMARDs (80%), en corticosteroïden (24%).
Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat (stabiel gedurende ⥠2 maanden) konden een stabiele dosis ⤠25 mg/week blijven gebruiken.
Gedurende 6 maanden werden 2 maal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis).
Aan het eind van de dubbelblinde studie konden de patiënten deelnemen aan een lange-termijn open-label verlengingsstudie voor een totale duur van maximaal 2 jaar.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20, 50 en 70 respons bereikten en percentages met verbetering van â Psoriatic Artritis Respons Criteriaâ (PsARC).
De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
RESPONSES VAN PATIÃNTEN MET ARTRITIS PSORIATICA IN DE PLACEBO-GECONTROLEERDE TRIAL Percentage van patiënten
Placebo
Enbrela
Artritis Psoriatica Respons
n = 104
n = 101
ACR 20
Maand 3 Maand 6
15 13
59b 50 b
ACR 50
Maand 3 Maand 6
4 4
38 b 37 b
ACR 70
Maand 3 Maand 6
0 1
11 b 9c
PsARC
Maand 3 Maand 6
31 23
72 b 70 b
a:
25 mg Enbrel subcutaan 2 maal per week b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de eerste controle (na 4 weken) en bleven gelijk gedurende 6 maanden van behandeling.
Enbrel was significant beter dan placebo in alle maten van ziekte-activiteit (p < 0.001) en de responsen waren vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.
De â quality of lifeâ bij patiënten met artritis psoriatica werd op ieder tijdstip bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de HAQ.
De invaliditeitsindex score was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met artritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p < 0.001).
99 Radiografische veranderingen werden in de artritis psoriatica studie geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel.
In een analyse, waarin van alle patiënten uit de studie die om welke reden dan ook uitvielen werd aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ⤠0,5) na 12 maanden groter in de Enbrelgroep vergeleken met de placebogroep (73% vs.
47% respectievelijk, p ⤠0,001).
Het effect van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd bij patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar.
De vertraging van perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische gewrichtsaandoeningen.
MEAN (SE) VERANDERING IN TOTAL SHARP SCORE OP JAARBASIS TEN OPZICHTE VAN HET UITGANGSPUNT
Placebo
Etanercept
Tijd Maand 12 SE = standard error. a. p = 0,0001.
(n = 104) 1,00 (0,29)
(n = 101) -0,03 (0,09)a
Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichaamsfuncties gedurende de dubbelblinde periode, en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de langere termijn blootstelling van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van Enbrel bij patiënten met spondylitis ankylopoetica- achtige en artritis mutilans psoriatica artropathieën vanwege het kleine aantal patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen studie uitgevoerd onder patiënten met artritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt van het doseringsschema van 50 mg één maal per week.
Bewijs van werkzaamheid van het doseringsschema van één maal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit de studie bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De effectiviteit van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde, dubbelblinde studies die de toediening van twee maal per week 25 mg Enbrel vergeleken met placebo.
In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze studies (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot 70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als â visual analog scaleâ (VAS) scores van ⥠30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS scores van ⥠30 voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: globale beoordeling van de patiënt; gemiddelde van VAS waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen over de â Bath Ankylosing Spondylitis Functional Indexâ (BASFI).
Patiënten die DMARDâ s, NSAIDâ s of corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses.
Patiënten met algehele ankylopoetica van de ruggengraat werden niet geïncludeerd in de studie.
Doses van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij 138 patiënten.
De primaire maatstaf voor effectiviteit (ASAS 20) was een ⥠20% verbetering op ten minste 3 van de 4 â Assessment in Ankylosing Spondylitisâ (ASAS) gebieden (globale beoordeling van de patiënt, pijn in de rug, BASFI, en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied.
ASAS 50 en ASAS 70 responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een 50% verbetering en een 70% verbetering.
Vergeleken met placebo, resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken na de start van de therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
100 RESPONSEN VAN PATIÃNTEN MET SPONDYLITIS ANKYLOPOETICA IN EEN PLACEBO- GECONTROLEERDE STUDIE Percentage van Patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis Ankylopoetica Respons ASAS 20
N = 139
N = 138
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 50
22 27 23
46 ª 60 ª 58 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 70:
7 13 10
24 ª 45 ª 42 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden
2 7 5
12 b 29 b 28 b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden van therapie gehandhaafd.
Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere spondylitis ankylopoetica studies.
In een vierde studie werden de veiligheid en effectiviteit van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC injecties) één maal per week toegediend versus 25 mg Enbrel twee maal per week toegediend geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie onder 356 patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.
De veiligheids- en effectiviteitsprofielen van het één maal per week 50 mg doseringsschema en het twee maal per week 25 mg doseringsschema waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1.
Patiënten met â onvoldoende responsâ in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI < 50 of PGA minder dan goed), of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met tenminste elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De effectiviteit van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in studies met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën.
In plaats daarvan zijn de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Het primaire eindpunt voor effectiviteit in alle vier de studies was het deel van de patiënten dat PASI 75 bereikt had (ten minste een verbetering van 75% in de Psoriasis Area and Severity Index score vanaf de basis) na 12 weken.
Studie 1 was een fase 2 studie bij patiënten ⥠18 jaar met actieve maar klinisch stabiele plaque psoriasis waar ⥠10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was.
Honderdtwaalf (112) patiënten werden gerandomiseerd en kregen twee maal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of placebo (n=55) gedurende 24 weken.
101 Studie 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde inclusiecriteria als in studie 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity Index (PASI) van 10 bij de screening.
Enbrel werd toegediend in doses van één maal per week 25 mg, twee maal per week 25 mg of twee maal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo of één van de drie bovengenoemde Enbrel doseringen.
Na 12 weken van behandeling begonnen de patiënten in de placebo-groep een blinde behandeling met Enbrel (25 mg twee maal per week); patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarmee zij oorspronkelijk toevallig toebedeeld waren.
Studie 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusie criteria als studie 2.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel, of placebo twee maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label twee maal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24 weken.
Studie 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusie criteria als studies 2 en 3.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo één maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel één maal per week gedurende 12 additionele weken.
Bij studie 1 bereikte de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant groter deel van de patiënten een PASI 75 respons op 12 weken ((30%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p < 0.0001)).
Op 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75 bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten.
De belangrijkste resultaten uit studie 2,3 en 4 staan hieronder vermeld.
RESPONSEN VAN PATIÃNTEN MET PSORIASIS IN STUDIES 2, 3 EN 4 ------------------Studie 2-------------- ---------------Studie 3----------- ---------------Studie 4-----------
-
--
--
--
--------Enbrel--------- --------Enbrel------- 25 mg 50 mg 25 mg 50 mg
-------Enbrel------ 50 mg 50 mg
Placebo
BIW BIW Placebo BIW BIW Placebo
QW QW
n = 166 n = n
=
n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96 n = 90
Respons (%)
wk 12 162 162 164 164 wk 12 wk wk wk wk 12 24a 12 24a
wk 12 wk 12 wk
12
wk 12
wk
24a
PASI 50 PASI 75 DSGA b, â clearâ of bijna
14 58 * 70 74 * 77 4 34 * 44 49 * 59
9 3
64 * 77 * 34 * 49 *
9 2
69 * 38 *
83 71
â clearâ * p ⤠0,0001
5 34 * 39 49 * 55 4 vergeleken met placebo
39* 57 * 4
39*
64
d.
Er zijn in studies 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt na 24 weken omdat de oorspronkelijke placebo groep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel BIW of 50 mg één maal per week kreeg. b.
Dermatologist Static Global Assessment. â Clearâ of bijna â clearâ gedefinieerd als 0 of 1 op een schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken) significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24 weken van therapie.
102 Studie 2 had ook een geneesmiddelvrije periode, gedurende welke bij patiënten die na 24 weken een PASI verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt.
Patiënten werden geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI ⥠150% van de basis) en voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt tussen het begin en week 24).
Gedurende de terugtrekkingsperiode keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een gemiddelde tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen plotseling opflakkeren van de ziekte en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige bijwerkingen waargenomen.
Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van herbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij studie 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op 50 mg twee maal per week en waarvan de dosis op week 12 tot 25 mg twee maal per week verlaagd werd hun PASI 75 respons tot week 36.
Voor patiënten die 25 mg twee maal per week kregen gedurende de hele studie, zette de verbetering in respons zich door tussen week 12 en 36.
In studie 4, bereikte in de met Enbrel behandelde groep een groter deel van de patiënten PASI 75 na 12 weken (38%) vergeleken met de placebo-groep (2%) (p < 0.0001).
Voor patiënten die gedurende de hele studie 50 mg één maal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren:
71% van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
Kinderen met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ⥠3, betrekking hebben op ⥠10% van het BSA, en PASI ⥠12).
Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een geschiedenis van behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo één maal per week gedurende 12 weken.
Na 12 weken hadden meer patiënten die toevallig in de Enbrel-groep waren ingedeeld een positieve werkzaamheidsrespons (dzw.
PASI 75) dan degenen die toevallig in de placebo-groep waren ingedeeld.
Plaque Psoriasis bij Kinderen Uitkomsten na 12 Weken Enbrel 0.8 mg/kg Eén maal
per week
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)
60 (57%) a 79 (75%) a
12 (11%) 24 (23%)
sPGA â schoonâ ofâ minimaalâ, n (%)
56 (53%) a
14 (13%)
Afkorting: sPGA-static Physician Global Assessment. a. p < 0.0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten één maal per week 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken.
Responsen die werden waargenomen gedurende de open-label periode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde terugtrekkingsperiode hadden significant meer patiënten die toevallig waren heringedeeld in de placebo-groep een terugval (verlies van PASI 75 respons) vergeleken met
103 patiënten die toevallig waren heringedeeld in de Enbrel-groep.
Bij voortgezette behandeling werden responsen gehandhaafd gedurende 48 weken
Antilichamen tegen Enbrel
In het serum van met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept aangetoond.
Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van voorbijgaande aard.
Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met goedgekeurde doses etanercept werden behandeld, waren de cumulatieve aantallen van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met artritis psoriatica, 2,0% van de personen met spondylitis ankylopoëtica, 7% van de personen met psoriasis, 9.7% van de kinderen met psoriasis, en 3% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht, neemt, in lange termijnonderzoeken (tot 3,5 jaar), het aandeel van personen dat antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe.
Echter, vanwege hun voorbijgaande aard was de incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald typisch minder dan 7% bij personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een lange-termijn-onderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96 weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot ongeveer 9%.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Etanercept serumwaarden werden bepaald door een ELISA methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan detecteren.
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd.
Circa 48 uur na een enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid is 76%.
Bij twee doses per week, zijn de steady-state-concentraties naar verwachting ongeveer twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses.
Na een enkelvoudige subcutane dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde vrijwilligers 1,65 ± 0,66 μ g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 ± 96,6 μ g⢠hr/ml.
Dosisproprotionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de klaring over het dosisinterval.
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdskurve van etanercept te beschrijven.
Het centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard.
De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur.
De klaring is ongeveer 0,066 l/hr bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/hr gemeten bij gezonde vrijwilligers.
Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met reumatoïde artritis en patiënten met spondylitis ankylopoëtica en plaque psoriasis.
Gemiddelde steady-state serum concentratie profielen d.w.z.
Cmax (2,4 mg/l vs 2,6 mg/l), Cmin (1,2 mg/l vs 1,4 mg/l) en gedeeltelijke AUC (279 mgh/l vs 316 mgh/l), bleken vergelijkbaar bij RA patiënten die respectievelijk één maal per week met 50 mg etanercept (n=21) en twee maal per week met 25 mg etanercept behandeld werden (n=16).
In een open-label, enkele-dosis, twee-behandelingen, cross-over studie met gezonde vrijwilligers, bleek etanercept, toegediend als enkele 50 mg/ml injectie, bioequivalent aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
In een populatie farmacokinetiek analyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de steady state AUCâ s 466 μ g*uur/ml en 474 μ g*uur/ml voor respectievelijk 50 mg Enbrel één maal per week (N= 154) en 25 mg twee maal per week (N = 148).
104 Ofschoon er, na toediening van radioactief gelabeld etanercept, bij zowel patiënten als vrijwilligers radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanercept concentraties gemeten bij patiënten met acute nier- of leverstoornissen.
Bij nier- of leverstoornissen hoeft de dosis niet te worden gewijzigd.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
Methotrexaat heeft geen invloed op de farmacokinetiek van etanercept.
Het effect van Enbrel op de humane farmacokinetiek van methotrexaat is niet onderzocht.
Oudere patiënten
Het effect van hoge leeftijd is bestudeerd middels populatie-farmacokinetische analyses van serumconcentraties van etanercept.
Er werden geen verschillen gevonden in schattingen van klaring en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan 65 jaar.
Kinderen met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50 mg per week) etanercept één maal per week gedurende maximaal 48 weken.
De gemiddelde steady state dalconcentraties varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48 weken.
Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld met 0,4 mg/kg etanercept twee maal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week).
Deze gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept twee maal per week.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische studies met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of doelorgaan- toxiciteit.
Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in vitro en in vivo studies.
Carcinogeniciteitsstudies en standaardbeoordelingen van fertiliteit en postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel omwille van de vorming van neutraliserende antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000 mg/kg.
Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaan toxiciteit uit in cynomolgus â apen na subcutane toediening, twee maal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg) die resulteerde in AUC â gebaseerde serum geneesmiddelconcentraties die meer dan 27 keer hoger waren dan deze verkregen bij patiënten met reumatoïde artritis bij de aanbevolen dosis van 25 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Mannitol Sacharose Trometamol.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij afwezigheid van compatibiliteitsstudies, mag Enbrel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
105 3 jaar
Het wordt aangeraden het product onmiddellijk na reconstitutie te gebruiken.
Chemische en fysische stabiliteit zijn aangetoond voor 48 uur bij 2oC â 8oC.
Uit microbiologisch oogpunt, moet het product direct worden gebruikt.
Indien niet direct gebruikt, zijn de bewaartijden de verantwoordelijkheid van de gebruiker en dienen deze normaal niet langer zijn dan 6 uur bij 2oC â 8oC, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacon van kleurloos glas (4 ml, type I-glas) met rubberen stoppen, aluminium afdichtingen en plastic flip-off-dopjes.
Dozen bevatten 2, 4 of 12 flacons met 4, 8 of 12 alcoholdoekjes.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en verwerking
Enbrel wordt voor gebruik gereconstitueerd met 1 ml water voor injecties en wordt toegediend door middel van een subcutane injectie.
Enbrel bevat geen anti-bacterieel bewaarmiddel.
Een met water voor injecties aangemaakte dosis moet daarom zo snel mogelijk en binnen zes uur na reconstitutie worden toegediend.
De oplossing dient helder en kleurloos tot lichtgeel te zijn, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes.
Wat wit schuim kan in de flacon achterblijven â dit is normaal.
Enbrel dient niet gebruikt te worden als al het poeder in de flacon niet binnen 10 minuten is opgelost.
Begin dan opnieuw met een andere flacon.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, â Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel- injectieâ.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/006 EU/1/99/126/007 EU/1/99/126/008
106 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
3 februari 2000 Datum van laatste hernieuwing:
3 februari 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
107 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 50 mg etanercept
Etanercept is een humaan Tumor Necrosis Factor-receptor p75 Fc fusie-eiwit geproduceerd met recombinant DNA-technologie in een Chinese hamster ovarium (CHO) zoogdierexpressiesysteem.
Etanercept is een dimeer van een chimerisch eiwit dat genetisch tot stand komt door fusie van de extracellulaire ligandbindingsplaats van humaan Tumor Necrosis Factor-receptor-2 (TNFR2/p75) met het Fc-fragment van humaan IgG1.
Deze Fc-component bevat het verbindingsdeel, CH2- en CH3-regionen maar niet de CH1-regio van IgG1.
Etanercept bevat 934 aminozuren en heeft een schijnbaar moleculair gewicht van circa 150 kilodalton.
De activiteit is vastgesteld door het meten van de mogelijkheid van etanercept om de TNFα -gemedieerde groeiremming van A375-cellen te neutraliseren.
De specifieke activiteit van etanercept is 1,7 x 106 eenheden/mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is wit.
Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op disease-modifying antirheumatic drugs, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de progressie van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgen gemeten wordt, reduceert en de lichaamsfuncties verbetert.
Artritis psoriatica Behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassenen met onvoldoende respons op eerdere disease-modifying antirheumatic drug therapie.
Enbrel heeft laten zien dat het de lichaamsfuncties van patiënten met artritis psoriatica verbetert en de snelheid van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgen, vermindert bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Spondylitis ankylopoetica
108 Behandeling van volwassenen met ernstige actieve spondylitis ankylopoetica met onvoldoende respons op conventionele therapie.
Plaque psoriasis Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder cyclosporine, methotrexaat of PUVA (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 8 jaar met onvoldoende controle door, of intolerantie voor andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen en onder de begeleiding te blijven van artsen, gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, plaque psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen.
Met Enbrel behandelde patiënten dient een â Patiëntenkaartâ te worden gegeven.
Enbrel is beschikbaar in sterktes van 25 en 50 mg.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, â Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel- injectieâ.
Volwassenen (18-64 jaar)
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel twee maal per week toegediend.
Ook 50 mg Enbrel één maal per week toegediend is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, of 50 mg één maal per week toegediend.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend of 50 mg één maal per week toegediend.
Als alternatief, kan voor maximaal 12 weken twee maal per week 50 mg gebruikt worden, indien nodig gevolgd door een dosis van 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
Als herbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient de bovenstaande richtlijn over de behandelingsduur gevolgd te worden.
De dosis dient 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week te zijn.
Kinderen en adolescenten
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 8 jaar en ouder)
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week gedurende maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
109 Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor de duur van de behandeling opgevolgd te worden.
De dosis dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week te zijn.
Oudere patiënten (⥠65 jaar) Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als voor volwassenen van de leeftijd van 18 â 64 jaar.
Nier- en leverfunctiestoornissen Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, met inbegrip van chronische of lokale infecties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd, met inachtneming dat de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept ongeveer 70 uur is (bereik 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve schimmelinfecties zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels en virussen.
In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden.
Bij het evalueren van patiënten voor infecties, dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycoses).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel, dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt.
Artsen dienen voorzichtigheid in acht te nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extra-pulmonaire tuberculose gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel actieve als inactieve (â latenteâ) tuberculose.
Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten.
Bij alle patiënten dienen de geëigende onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals tuberculinehuidtest en een röntgenfoto van de thorax (lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn).
Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op de â Patiëntenkaartâ te noteren.
Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op vals-negatieve uitslag van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
110 Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden.
Als inactieve (â latenteâ) tuberculose wordt aangetoond, dient een anti-tuberculose behandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens therapie met Enbrel te beginnen, en in overeenstemming met lokale aanbevelingen.
In deze situatie, dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als signalen/symptomen verdacht van tuberculose (bijvoorbeeld aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies, lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B virus-reactivering
Bij patiënten die chronische dragers van dit virus zijn die TNF-antagonisten kregen inclusief Enbrel, is reactivering van het hepatitis B virus (HBV) gemeld.
Patiënten die het risico lopen op HBV-infectie dienen gecontroleerd te worden op eerder bewijs van HBV-infectie voordat de Enbrel-therapie wordt ingesteld.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij toedienen van Enbrel aan patiënten die aangetoonde dragers van HBV zijn.
Als Enbrel wordt gebruikt bij dragers van HBV, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op signalen en symptomen van actieve HBV-infectie en, indien nodig, dient een geschikte behandeling te worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico voor ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel.
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van deze combinatie.
Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en anakinra afgeraden (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn gemeld.
De allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden.
Als een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de Enbrel behandeling onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire immuunrespons moduleert.
In een studie van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid, verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella-infectie en signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen.
Patiënten met een significante blootstelling aan varicella virus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische behandeling met Varicella Zoster Immunoglobulines dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel voor patiënten met immunosuppressie of chronische infecties zijn niet geëvalueerd.
111 Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Tijdens de post-marketing periode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoma) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controle patiënten.
Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam en de follow-up periode van de placebo patiënten was korter dan die van patiënten die TNF-antagonist therapie kregen.
Verder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.
Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.
Vaccinaties Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen.
In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie bij volwassen patiënten met artritis psoriatica, kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysaccharide vaccin in week 4.
In deze studie waren de meeste patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen in staat om een effectieve B-cel immuunrespons tegen pneumokokken polysaccharide vaccin te verhogen, maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen.
De klinische significantie hiervan is onbekend.
Vorming van auto-antilichamen Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van autoimmuun-antilichamen (zie rubriek 4.8).
Hematologische reacties Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van bloeddyscrasiën.
Alle patiënten en ouders/verzorgers dient geadviseerd te worden dat als de patiënt signalen en symptomen ontwikkelt die wijzen op bloeddyscrasiën of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruikt wordt, zij onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen.
Deze patiënten dienen dringend onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloeddyscrasiën worden bevestigd, dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Aandoeningen aan het centraal zenuwstelsel (CZS) Er zijn zelden rapporten geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS in patiënten die behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8).
Hoewel er geen klinische studies zijn gedaan naar het effect van Enbrel therapie in patiënten met multipele sclerosis, hebben klinische studies met andere TNF antagonisten in patiënten met multipele sclerosis een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien.
Een zorgvuldige afweging van de voordelen van behandeling tegen de risicoâ s, inclusief een neurologische beoordeling, wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte van het CZS, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een verhoogd risico hebben voor het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie In een twee jaar durende gecontroleerde klinische studie bij patiënten met reumatoïde artritis, resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen, en het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die gerapporteerd zijn in studies met Enbrel of methotrexaat alleen.
Lange termijn studies om de
112 veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang.
De veiligheid van Enbrel op de lange termijn in combinatie met andere disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) is niet vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk.
De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief hartfalen (CHF) lijden.
Er zijn postmarketing meldingen geweest van verergeren van CHF, met en zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten.
Twee grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd, werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid.
Hoewel er geen conclusies uit kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot verergering van CHF bij die patiënten die Enbrel behandeling was toegewezen.
Wegener-granulomatosis Een placebo-gecontroleerde studie, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld naast de standaard therapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een gemiddelde duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor Wegener-granulomatosis.
De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controle-groep.
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatosis.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een groter aantal ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie bij patiënten die al methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld werden met Enbrel (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom afgeraden.
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en sulfasalazine
In een studie van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen, waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatie-groep een statistisch significante daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met alleen Enbrel of sulfasalazine.
De klinische significantie van deze interactie in onbekend.
Non-interacties
113 Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), analgetica of methotrexaat.
Zie rubriek 4.4 voor vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddel-interacties waargenomen in onderzoek met digoxine of warfarine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies van Enbrel bij zwangere vrouwen.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept.
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op fertiliteit en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
Daarom wordt het gebruik van Enbrel bij zwangere vrouwen niet aanbevolen en dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd te worden geadviseerd niet zwanger te raken gedurende de behandeling met Enbrel.
Gebruik bij het geven van borstvoeding Het is niet bekend of etanercept in de moedermelk van mensen wordt uitgescheiden.
Na subcutane toediening aan zogende ratten, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het serum van de rattenjongen.
Omdat immunoglobulinen, overeenkomstig met vele geneesmiddelen in de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf tijdens de periode van borstvoeding het gebruik van Enbrel te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht naar invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen bij volwassenen
Enbrel is bestudeerd bij 2680 patiënten met reumatoïde artritis in dubbelblinde en open-label studies.
Deze studies omvatten twee placebo-gecontroleerde studies (349 patiënten die Enbrel kregen en 152 patiënten die placebo kregen) en twee actief-gecontroleerde studies, één actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel met methotrexaat werd vergeleken (415 patiënten die Enbrel kregen en 217 patiënten die methotrexaat kregen) en nog een actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel (223 patiënten), methotrexaat (228 patiënten) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (231 patiënten) werden vergeleken.
De proportie van de patiënten die stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen was gelijk in zowel de met Enbrel behandelde als de met placebo behandelde groep; in de eerste actief-gecontroleerde studie was de uitval significant hoger bij de methotrexaat behandelde groep (10%) dan bij de Enbrel groep (5%).
In de tweede actief gecontroleerde studie was, na twee jaar behandelen, de uitval vanwege bijwerkingen vergelijkbaar voor alle drie de behandelingsgroepen, Enbrel (16%), methotrexaat (21%) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (17%).
Daarnaast is Enbrel bestudeerd bij 240 patiënten met artritis psoriatica die meewerkten aan 2 dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een open-label verlengingsstudie.
Vijfhonderdacht (508) patiënten met spondylitis ankylopoetica werden behandeld met Enbrel in 4 dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studies.
Enbrel is ook bestudeerd bij 1180 patiënten met plaque psoriasis gedurende maximaal 6 maanden in 4 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Tijdens dubbelblinde klinische studies waarin Enbrel vergeleken werd met placebo waren reacties op de plaats van injectie de meest frequente bijwerkingen bij de met Enbrel behandelde patiënten.
Onder de patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 4% van 349 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 5% van 152 placebo-behandelde patiënten.
Tijdens de eerste actief- gecontroleerde studie kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 6% van 415 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 8% van 217 methotrexaat-behandelde
114 patiënten.
Tijdens de tweede actief-gecontroleerde studie was het aantal ernstige bijwerkingen na twee jaar behandelen vergelijkbaar in de drie behandelingsgroepen (Enbrel 16%, methotrexaat 15% en Enbrel in combinatie met methotrexaat 17%).
Onder de patiënten met plaque psoriasis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies, was de frequentie van ernstige bijwerkingen ongeveer 1,2% van 1029 patiënten die met Enbrel behandeld werden vergeleken met 1,5% van 460 met placebo behandelde patiënten.
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische studies in volwassenen en op post-marketing ervaring.
Binnen de orgaan systeem groepen zijn bijwerkingen opgesomd naar frequentie (aantal patiënten dat wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kon niet exact worden vastgesteld in klinische studies).
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Zeer vaak:
Infecties (waaronder infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, cystitis, huidinfecties) * Soms:
Ernstige infecties (waaronder pneumonie, cellulitis, septische artritis, sepsis) * Zelden:
Tuberculose, opportunistische infecties (inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële en atypische mycobacteriële infecties) *
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Soms:
Trombocytopenie Zelden:
Zeer zelden:
Anemie, leukopenie, neutropenie, pancytopenie * Aplastische anemie *
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak:
Allergische reacties (zie Aandoeningen van huid of onderhuid), auto-antilichaam vorming * Zelden:
Ernstige allergische/anafylactische reacties (waaronder angio-oedeem, bronchospasme)
Niet bekend:
Macrofaagactivatiesyndroom *, antineutrofiele cytoplasmatische antistof positieve vasculitis
Zenuwstelselaandoeningen:
Zelden:
Epileptische aanvallen, demyelinisatie van het CZS wijzend op multipele sclerosis of gelokaliseerde demyeliniserende aandoeningen, zoals optische neuritis en myelitis transversa (zie rubriek 4.4)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose)
Lever en galaandoeningen:
Zelden:
Verhoogde leverenzymen
Huid en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Pruritus
115 Soms:
Angio-oedeem, urticaria, uitslag, psoriasiforme huiduitslag, psoriasis (inclusief nieuwe uitbraken die met pyodermie gepaard gaan, voornamelijk op de handpalmen en de voet zolen) Zelden:
Cutane vasculitis (inclusief leukocytoclastische vasculitis), Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Zeer zelden:
Toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden:
Subacute cutane lupus erythematosus, discoïde lupus erythematosus, lupus-achtig syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Reacties op de injectieplaats (waaronder bloeding, blauwe plekken, erytheem, jeuk, pijn, zwelling) * Vaak:
Koorts
Hartaandoeningen:
Er zijn meldingen geweest van verergering van congestief hartfalen (zie rubriek 4.4).
* zie Aanvullende informatie hieronder.
Aanvullende informatie
Ernstige bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische studies
Bij patiënten met reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en plaque psoriasis in placebo-gecontroleerde, actief-gecontroleerde en open-label studies met Enbrel omvatten de ernstige bijwerkingen die werden gemeld maligniteiten (zie hieronder), astma, infecties (zie hieronder), hartfalen, myocard infarct, myocard ischemie, pijn in de borst, syncope, cerebrale ischemie, hypertensie, hypotensie, cholecystitis, pancreatitis, gastrointestinale hemorragie, bursitis, verwardheid, depressie, dyspnoe, abnormale heling, nierinsufficiëntie, nierstenen, diepe veneuze trombose, longembolie, membraneuze glomerulonefropatie, polymyositis, tromboflebitis, leverschade, leukopenie, paresie, paresthesie, vertigo, allergische alveolitis, angio-oedeem, scleritis, botbreuken, lymfadenopathie, colitis ulcerosa, intestinale obstructie, eosinofilie, hematurie en sarcoïdose.
Maligniteiten
Honderdnegenentwintig nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij 4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in combinatie met methotrexaat tijdens de 2 jaar durende actief-gecontroleerde studie.
De waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting voor de bestudeerde populatie.
Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische studies die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde artritis psoriatica patiënten omvatten.
In klinische studies die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met 351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel behandelde patiënten.
Drieëntwintig maligniteiten werden gemeld bij plaque psoriasis patiënten die met Enbrel behandeld werden in dubbelblinde en open-label studies waarbij 1261 met Enbrel behandelde patiënten betrokken waren gedurende maximaal 15 maanden.
Er werd een totaal aantal van 15 lymfomen gemeld onder 5966 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en psoriasis.
116 Tijdens de postmarketing periode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische ziekten die met Enbrel werden behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% i.p.v.
9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand.
De gemiddelde duur was ongeveer 3 tot 5 dagen.
Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel behandeld werden kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden, of orale antihistaminica.
Daarnaast ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, te samen met een simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties.
Deze reacties waren in het algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde studies bij patiënten met plaque psoriasis, ontwikkelde ongeveer 14,5% van de met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 5,2% van de met placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebo gecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties (fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica) waargenomen.
Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden.
Deze bestonden uit abces (op verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis, endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenulcus, mondinfectie, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis, huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie.
In de twee jaar durende actief gecontroleerde studie waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de verschillende behandelingsgroepen.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd aantal infecties.
Er waren geen verschillen in het aantal infecties tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebo gecontroleerde studies die tot 24 weken duurden.
Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren, cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, streptokokkenfasciïtis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces.
In de dubbelblinde en open- label psoriatische artritis-studies melde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder tuberculosis), virussen en fungi.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis.
(zie rubriek 4.4).
Behandeling met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële (inclusief Listeria en Legionella), en atypische mycobacteriële infecties.
In een gepoolde dataset van klinische studies, was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel kregen.
De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100 patiënt-jaren.
In postmarketing ervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van opportunistische infecties invasieve schimmelinfecties.
De meest voorkomende gerapporteerde invasieve schimmelinfecties waren Pneumocystis en Aspergillus.
Invasieve schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die opportunistische infecties ontwikkelden.
De meerderheid van de meldingen met een
117 fatale uitkomst was bij patiënten met Pneumocystis pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen.
Van de patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA), was het percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (⥠1:40) hoger in de met Enbrel behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo-behandelde patiënten (5%).
Het percentage patiënten dat nieuwe positieve anti-double stranded DNA antilichamen ontwikkelde was ook groter met radioimmuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de met placebo behandelde patiënten) en met de Crithidia lucida test, (3% van de met Enbrel behandelde patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten).
Het deel van de patiënten die behandeld werden met Enbrel dat anti-cardiolipine antilichamen ontwikkelde, was evenveel verhoogd ten opzichte van de met placebo behandelde patiënten.
De invloed van langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactor-positieve patiënten, die andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupus-achtig syndroom of uitslag welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huid-lupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketing meldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
Er zijn postmarketing meldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose), enkele hiervan hadden fatale gevolgen.
Laboratorium onderzoeken
Op basis van de resultaten van klinische onderzoeken zijn in principe geen speciale laboratorium onderzoeken nodig als aanvulling op zorgvuldig medisch management en supervisie van patiënten.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
In studies waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra, werd een groter aantal ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal neutrofielen < 1.000 / mm³).
Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durende studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere studies met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
Er waren 4 meldingen van macrofaagactivatiesyndroom in klinische studies met juveniele idiopathische artritis.
4.9 Overdosering
118 Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van reumatoïde artritis patiënten.
De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32 mg/m2, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, twee maal per week toegediend.
Een patiënt met reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken twee maal per week 62 mg Enbrel subcutaan toe zonder ongewenste effecten te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α) remmers.
ATC code:
L04AB01
Tumor Necrosis Factor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde TNF niveaus worden ook gevonden in het synovium en psoriatische plaque van patiënten met artritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Bij plaque psoriasis, leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot verhoogde TNF niveaus in psoriatische laesies vergeleken met niveaus in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en remt daarmee de biologische activiteit van TNF.
TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55) en 75-kilodalton (p75) Tumor Necrosis Factor-receptoren (TNFRs).
Beide TNFRs bestaan van nature in membraangebonden en opgeloste vormen.
Van opgeloste TNFRs wordt verondersteld dat zij de biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlak-gebonden TNFRs.
Dimere opgeloste receptoren zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor.
Daarenboven zorgt het gebruik van een immunoglobuline Fc regio als fusie-element in de constructie van een dimere receptor voor een langere serum halfwaardetijd.
Werkingsmechanisme Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF.
Het werkingsmechanisme van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de celoppervlak-gebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons voorkomen door TNF biologisch inactief te maken.
Mogelijk kan etanercept ook biologische responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische studies Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde studies met volwassenen met reumatoïde artritis, 1 studie met volwassenen met artritis psoriatica, 1 studie met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, één studie bij kinderen met plaque psoriasis en 4 studies bij volwassenen met plaque psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De effectiviteit van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie.
De studie evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve RA die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan vier disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs).
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of placebo werden twee maal per
119 week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden.
De resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in reumatoïde artritis volgens responscriteria van het American College of Rheumatology (ACR).
ACR 20 en 50 responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6 maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20:
Enbrel 62% en 59%, placebo 23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50:
Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na respectievelijk 3 en 6 maanden; p⤠0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20 als ACR 50 responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen bereikte een ACR 70 respons in maand 3 en maand 6, vergeleken met minder dan 5% in de placebo arm.
Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3 maanden.
Een dosis respons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR criteria als andere maten voor RA ziekte-activiteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR respons criteria, zoals ochtendstijfheid.
Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief handicap, vitaliteit, mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en artritis-gerelateerde gezondheidstoestand subdomeinen werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek.
Alle subdomeinen van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met controles op 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het algemeen binnen een maand terug.
Uit resultaten van open-label studies bleek dat het opnieuw starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in gelijke respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de therapie.
In open label verlengde behandelingsstudies waarin patiënten Enbrel kregen toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 48 maanden.
Langere termijn ervaringen zijn niet beschikbaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een gerandomiseerde actief- gecontroleerde studie met blinde radiografische evaluaties als primair eindpuntbij 632 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met methotrexaat behandeld waren.
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden twee maal per week gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend.
De doses methotrexaat werden verhoogd van 7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en voortgezet tot maximaal 24 maanden.
De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen 2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee studies en bleef stabiel tot 24 maanden.
Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met gemiddelde HAQ scores van 1,4 tot 1,5.
Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ score (lager dan 0,5) bereikte.
Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van deze studie.
In deze studie werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space Narrowing Score (JSN).
Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele schade dan 25 mg.
Na 12 maanden Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot Erosion Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden.
De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS en JSN waren niet statistisch significant.
De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande afbeelding.
RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL VERSUS METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE < 3 JAAR VOORTDUURT
120 Verandering van Baseline
2.5
12 Maanden
2.5
2.2
24 Maanden
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.2 *
1.3
1.0
0.8
0.9
1.0
0.9
0.6 *
0.6
0.5
0.4 *
0.4 0.4
0.5
0.0
0.0
TSS
Erosies
JSN
MTX
TSS Erosies
JSN
Enbrel 25
mg
* p < 0.05
In een andere actief-gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie werden klinische werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA patiënten die behandeld werden met Enbrel alleen (twee maal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis 20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 Disease-Modifying Antirheumatic Drug (DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant hogere ACR 20, ACR 50 en ACR 70 responsen en verbetering van DAS en HAQ scores na zowel 24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in de onderstaande tabel).
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden geobserveerd.
121 KLINISCHE WERKZAAMHEIDRESULTATEN BIJ 12 MAANDEN:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
Methotrexaat
ACR Responsen
a
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR 20 ACR 50 ACR 70
58,8% 36,4% 16,7%
65,5% 43,0% 22,0%
74,5% â ,Ï 63,2% â ,Ï 39,8% â ,Ï
DAS
Baseline scoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52 scoreb
3,0 3,0
2,3â ,Ï
Remissiec
14%
18%
37%â ,Ï
HAQ
Baseline Week 52
1,7 1,1
1,7 1,0
1,8 0,8â ,Ï
a:
Patiënten die de studie van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders beschouwd. b:Waarden voor DAS zijn gemiddelden. c:
Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6 Paarsgewijze vergelijking p-waarden: â = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en Ï = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel groep dan in de methotrexaat groep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën in vertragende radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
122
3.0
2.80
Methotrexaat Enbrel
2.5
Enbrel + Methotrexaat
Verandering van Baseline 2.0 1.68
1.5 1.12 1.0 0.52 *
0.5
0.21 *
0.32
0.0
-0.23â ,Ï
-0.5
-0.54â ,Ï
-0.30â
-1.0
TSS
Erosies
JSN
RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT (RESULTATEN NA 12 MAANDEN) Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs methotrexaat, â = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en Ï = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Ook werden er significante voordelen voor de combinatie van Enbrel met methotrexaat in vergelijking met de Enbrel monotherapie of methotrexaat monotherapie geobserveerd na 24 maanden.
Hiermee vergelijkbaar zijn significante voordelen van Enbrel monotherapie in vergelijking met methotrexaat monotherapie, ook na 24 maanden geobserveerd.
In een analyse in welke alle patiënten die om welke reden dan ook met de studie waren gestopt, als progressief werden beschouwd, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ⤠0,5) na 24 maanden hoger in de Enbrel in combinatie met methotrexaat groepen in vergelijking met de Enbrel alleen en de methotrexaat alleen groepen (respectievelijk 62%, 50% and 36%; p < 0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p < 0,005).
Onder de patiënten die de volledige 24 maanden therapie in de studie hadden afgemaakt, waren de percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg subcutane injecties) één maal per week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met 420 patiënten met actieve RA.
In deze studie kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen één maal per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen twee maal per week 25 mg Enbrel.
De veiligheids- en werkzaamheids-profielen van de twee Enbrel behandelingstherapieën waren na 8 weken vergelijkbaar in hun effect op tekenen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
Een enkele 50 mg/ml injectie Enbrel bleek bioequivalent aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
Volwassen patiënten met artritis psoriatica
De effectiviteit van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerde dubbelblinde placebo- gecontroleerde studie bij 205 patiënten met artritis psoriatica.
Patiënten hadden een leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve artritis psoriatica (⥠3 gezwollen gewrichten en ⥠3 gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen:
(1) distale interphalangeale (DIP) betrokkenheid; (2)
123 polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van psoriasis); (3) artritis mutilans; (4) asymmetrische artritis psoriatica; of (5) spondylitis-achtige ankylose.
De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een â qualifying target lesionâ ⥠2 cm in diameter.
De patiënten werden eerder behandeld met NSAIDs (86%), DMARDs (80%), en corticosteroïden (24%).
Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat (stabiel gedurende ⥠2 maanden) konden een stabiele dosis ⤠25 mg/week blijven gebruiken.
Gedurende 6 maanden werden 2 maal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis).
Aan het eind van de dubbelblinde studie konden de patiënten deelnemen aan een lange-termijn open-label verlengingsstudie voor een totale duur van maximaal 2 jaar.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20, 50 en 70 respons bereikten en percentages met verbetering van â Psoriatic Artritis Respons Criteriaâ (PsARC).
De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
RESPONSES VAN PATIÃNTEN MET ARTRITIS PSORIATICA IN DE PLACEBO-GECONTROLEERDE TRIAL Percentage van patiënten
Placebo
Enbrela
Artritis Psoriatica Respons
n = 104
n = 101
ACR 20
Maand 3 Maand 6
15 13
59b 50 b
ACR 50
Maand 3 Maand 6
4 4
38 b 37 b
ACR 70
Maand 3 Maand 6
0 1
11 b 9c
PsARC
Maand 3 Maand 6
31 23
72 b 70 b
a:
25 mg Enbrel subcutaan 2 maal per week b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de eerste controle (na 4 weken) en bleven gelijk gedurende 6 maanden van behandeling.
Enbrel was significant beter dan placebo in alle maten van ziekte-activiteit (p < 0.001) en de responsen waren vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.
De â quality of lifeâ bij patiënten met artritis psoriatica werd op ieder tijdstip bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de HAQ.
De invaliditeitsindex score was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met artritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p < 0.001).
Radiografische veranderingen werden in de artritis psoriatica studie geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel.
In een analyse, waarin van alle patiënten uit de studie die om welke reden dan ook uitvielen werd aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ⤠0,5) na 12 maanden groter in de Enbrelgroep vergeleken met de placebogroep (73% vs.
47% respectievelijk, p ⤠0,001).
Het effect
124 van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd bij patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar.
De vertraging van perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische gewrichtsaandoeningen.
MEAN (SE) VERANDERING IN TOTAL SHARP SCORE OP JAARBASIS TEN OPZICHTE VAN HET UITGANGSPUNT
Placebo
Etanercept
Tijd Maand 12 SE = standard error. a. p = 0,0001.
(n = 104) 1,00 (0,29)
(n = 101) -0,03 (0,09)a
Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichaamsfuncties gedurende de dubbelblinde periode, en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de langere termijn blootstelling van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van Enbrel bij patiënten met spondylitis ankylopoetica- achtige en artritis mutilans psoriatica artropathieën vanwege het kleine aantal patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen studie uitgevoerd onder patiënten met artritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt van het doseringsschema van 50 mg één maal per week.
Bewijs van werkzaamheid van het doseringsschema van één maal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit de studie bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De effectiviteit van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde, dubbelblinde studies die de toediening van twee maal per week 25 mg Enbrel vergeleken met placebo.
In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze studies (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot 70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als â visual analog scaleâ (VAS) scores van ⥠30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS scores van ⥠30 voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: globale beoordeling van de patiënt; gemiddelde van VAS waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen over de â Bath Ankylosing Spondylitis Functional Indexâ (BASFI).
Patiënten die DMARDâ s, NSAIDâ s of corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses.
Patiënten met algehele ankylopoetica van de ruggengraat werden niet geïncludeerd in de studie.
Doses van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij 138 patiënten.
De primaire maatstaf voor effectiviteit (ASAS 20) was een ⥠20% verbetering op ten minste 3 van de 4 â Assessment in Ankylosing Spondylitisâ (ASAS) gebieden (globale beoordeling van de patiënt, pijn in de rug, BASFI, en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied.
ASAS 50 en ASAS 70 responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een 50% verbetering en een 70% verbetering.
Vergeleken met placebo, resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken na de start van de therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
125 RESPONSEN VAN PATIÃNTEN MET SPONDYLITIS ANKYLOPOETICA IN EEN PLACEBO- GECONTROLEERDE STUDIE Percentage van Patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis Ankylopoetica Respons ASAS 20
N = 139
N = 138
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 50
22 27 23
46 ª 60 ª 58 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 70:
7 13 10
24 ª 45 ª 42 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden
2 7 5
12 b 29 b 28 b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden van therapie gehandhaafd.
Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere spondylitis ankylopoetica studies.
In een vierde studie werden de veiligheid en effectiviteit van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC injecties) één maal per week toegediend versus 25 mg Enbrel twee maal per week toegediend geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie onder 356 patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.
De veiligheids- en effectiviteitsprofielen van het één maal per week 50 mg doseringsschema en het twee maal per week 25 mg doseringsschema waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1.
Patiënten met â onvoldoende responsâ in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI < 50 of PGA minder dan goed), of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met tenminste elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De effectiviteit van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in studies met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën.
In plaats daarvan zijn de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Het primaire eindpunt voor effectiviteit in alle vier de studies was het deel van de patiënten dat PASI 75 bereikt had (ten minste een verbetering van 75% in de Psoriasis Area and Severity Index score vanaf de basis) na 12 weken.
Studie 1 was een fase 2 studie bij patiënten ⥠18 jaar met actieve maar klinisch stabiele plaque psoriasis waar ⥠10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was.
Honderdtwaalf (112) patiënten werden gerandomiseerd en kregen twee maal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of placebo (n=55) gedurende 24 weken.
126 Studie 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde inclusiecriteria als in studie 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity Index (PASI) van 10 bij de screening.
Enbrel werd toegediend in doses van één maal per week 25 mg, twee maal per week 25 mg of twee maal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo of één van de drie bovengenoemde Enbrel doseringen.
Na 12 weken van behandeling begonnen de patiënten in de placebo-groep een blinde behandeling met Enbrel (25 mg twee maal per week); patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarmee zij oorspronkelijk toevallig toebedeeld waren.
Studie 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusie criteria als studie 2.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel, of placebo twee maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label twee maal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24 weken.
Studie 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusie criteria als studies 2 en 3.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo één maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel één maal per week gedurende 12 additionele weken.
Bij studie 1 bereikte de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant groter deel van de patiënten een PASI 75 respons op 12 weken ((30%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p < 0.0001)).
Op 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75 bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten.
De belangrijkste resultaten uit studie 2 en 3 staan hieronder vermeld.
RESPONSEN VAN PATIÃNTEN MET PSORIASIS IN STUDIES 2, 3 EN 4 ------------------Studie 2-------------- ---------------Studie 3----------- ---------------Studie 4-----------
-
--
--
--
--------Enbrel--------- --------Enbrel------- 25 mg 50 mg 25 mg 50 mg
-------Enbrel------ 50 mg 50 mg
Placebo
BIW BIW Placebo BIW BIW Placebo
QW QW
n = 166 n = n
=
n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96 n = 90
Respons (%)
wk 12 162 162 164 164 wk 12 wk wk wk wk 12 24a 12 24a
wk 12 wk 12 wk
12
wk 12
wk
24a
PASI 50 PASI 75 DSGA b, â clearâ of bijna
14 58 * 70 74 * 77 4 34 * 44 49 * 59
9 3
64 * 77 * 34 * 49 *
9 2
69 * 38 *
83 71
â clearâ * p ⤠0,0001
5 34 * 39 49 * 55 4 vergeleken met placebo
39* 57 * 4
39*
64
e.
Er zijn in studies 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt na 24 weken omdat de oorspronkelijke placebo groep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel BIW of 50 mg één maal per week kreeg. b.
Dermatologist Static Global Assessment. â Clearâ of bijna â clearâ gedefinieerd als 0 of 1 op een schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken) significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24 weken van therapie.
Studie 2 had ook een geneesmiddelvrije periode, gedurende welke bij patiënten die na 24 weken een PASI verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt.
Patiënten werden
127 geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI ⥠150% van de basis) en voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt tussen het begin en week 24).
Gedurende de terugtrekkingsperiode keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een gemiddelde tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen plotseling opflakkeren van de ziekte en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige bijwerkingen waargenomen.
Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van herbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij studie 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op 50 mg twee maal per week en waarvan de dosis op week 12 tot 25 mg twee maal per week verlaagd werd hun PASI 75 respons tot week 36.
Voor patiënten die 25 mg twee maal per week kregen gedurende de hele studie, zette de verbetering in respons zich door tussen week 12 en 36.
In studie 4, bereikte in de met Enbrel behandelde groep een groter deel van de patiënten PASI 75 na 12 weken (38%) vergeleken met de placebo-groep (2%) (p < 0.0001).
Voor patiënten die gedurende de hele studie 50 mg één maal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren:
71% van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
Kinderen met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ⥠3, betrekking hebben op ⥠10% van het BSA, en PASI ⥠12).
Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een geschiedenis van behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo één maal per week gedurende 12 weken.
Na 12 weken hadden meer patiënten die toevallig in de Enbrel-groep waren ingedeeld een positieve werkzaamheidsrespons (dzw.
PASI 75) dan degenen die toevallig in de placebo-groep waren ingedeeld.
Plaque Psoriasis bij Kinderen Uitkomsten na 12 Weken Enbrel 0.8 mg/kg Eén maal
per week
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)
60 (57%) a 79 (75%) a
12 (11%) 24 (23%)
sPGA â schoonâ ofâ minimaalâ, n (%)
56 (53%) a
14 (13%)
Afkorting: sPGA-static Physician Global Assessment. a. p < 0.0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten één maal per week 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken.
Responsen die werden waargenomen gedurende de open-label periode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde terugtrekkingsperiode hadden significant meer patiënten die toevallig waren heringedeeld in de placebo-groep een terugval (verlies van PASI 75 respons) vergeleken met patiënten die toevallig waren heringedeeld in de Enbrel-groep.
Bij voortgezette behandeling werden responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Antilichamen tegen Enbrel
128 In het serum van met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept aangetoond.
Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van voorbijgaande aard.
Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met goedgekeurde doses etanercept werden behandeld, waren de cumulatieve aantallen van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met artritis psoriatica, 2,0% van de personen met spondylitis ankylopoëtica, 7% van de personen met psoriasis, 9.7% van de kinderen met psoriasis, en 3% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht, neemt, in lange termijnonderzoeken (tot 3,5 jaar), het aandeel van personen dat antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe.
Echter, vanwege hun voorbijgaande aard was de incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald typisch minder dan 7% bij personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een lange-termijn-onderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96 weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot ongeveer 9%.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Etanercept serumwaarden werden bepaald door een ELISA methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan detecteren.
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd.
Circa 48 uur na een enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid is 76%.
Bij twee doses per week, zijn de steady-state-concentraties naar verwachting ongeveer twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses.
Na een enkelvoudige subcutane dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde vrijwilligers 1,65 ± 0,66 μ g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 ± 96,6 μ g⢠hr/ml.
Dosisproprotionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de klaring over het dosisinterval.
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdskurve van etanercept te beschrijven.
Het centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard.
De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur.
De klaring is ongeveer 0,066 l/hr bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/hr gemeten bij gezonde vrijwilligers.
Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Gemiddelde steady-state serum concentratie profielen d.w.z.
Cmax (2,4 mg/l vs 2,6 mg/l), Cmin (1,2 mg/l vs 1,4 mg/l) en gedeeltelijke AUC (279 mgh/l vs 316 mgh/l), bleken vergelijkbaar bij RA patiënten die respectievelijk één maal per week met 50 mg etanercept (n=21) en twee maal per week met 25 mg etanercept behandeld werden (n=16).
In een open-label, enkele-dosis, twee-behandelingen, cross-over studie met gezonde vrijwilligers, bleek etanercept, toegediend als enkele 50 mg/ml injectie, bioequivalent aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
In een populatie farmacokinetiek analyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de steady state AUCâ s 466 μ g*uur/ml en 474 μ g*uur/ml respectievelijk voor 50 mg Enbrel één maal per week (N= 154) en 25 mg twee maal per week (N = 148).
Ofschoon er, na toediening van radioactief gelabeld etanercept, bij zowel patiënten als vrijwilligers radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanercept concentraties gemeten bij patiënten met acute nier- of leverstoornissen.
Bij nier- of leverstoornissen hoeft de dosis niet te worden gewijzigd.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
129 Methotrexaat heeft geen invloed op de farmacokinetiek van etanercept.
Het effect van Enbrel op de humane farmacokinetiek van methotrexaat is niet onderzocht.
Oudere patiënten Het effect van hoge leeftijd is bestudeerd middels populatie-farmacokinetische analyses van serumconcentraties van etanercept.
Er werden geen verschillen gevonden in schattingen van klaring en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan 65 jaar.
Kinderen met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50 mg per week) etanercept één maal per week gedurende maximaal 48 weken.
De gemiddelde steady state dalconcentraties varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48 weken.
Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld met 0,4 mg/kg etanercept twee maal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week).
Deze gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept twee maal per week.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische studies met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of doelorgaan- toxiciteit.
Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in vitro en in vivo studies.
Carcinogeniciteitsstudies en standaardbeoordelingen van fertiliteit en postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel omwille van de vorming van neutraliserende antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000 mg/kg.
Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaan toxiciteit uit in cynomolgus â apen na subcutane toediening, twee maal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg) die resulteerde in AUC â gebaseerde serum geneesmiddelconcentraties die meer dan 27 keer hoger waren dan deze verkregen bij patiënten met reumatoïde artritis bij de aanbevolen dosis van 25 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Mannitol Sacharose Trometamol.
Oplosmiddel:
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij afwezigheid van compatibiliteitsstudies, mag Enbrel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
130 Het wordt aangeraden het product onmiddellijk na reconstitutie te gebruiken.
Chemische en fysische stabiliteit zijn aangetoond voor 48 uur bij 2oC â 8oC.
Uit microbiologisch oogpunt, moet het product direct worden gebruikt.
Indien niet direct gebruikt, zijn de bewaartijden de verantwoordelijkheid van de gebruiker en dienen deze normaal niet langer zijn dan 6 uur bij 2oC â 8oC, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacon van kleurloos glas (4 ml, type I-glas) met rubberen stoppen, aluminium afdichtingen en plastic flip-off-dopjes.
Enbrel wordt geleverd met voorgevulde injectiespuiten die water voor injecties bevatten.
De injectiespuiten zijn type 1.
Dozen bevatten 2, 4 of 12 flacons Enbrel met 2, 4 of 12 voorgevulde injectiespuiten met oplosmiddel, 2, 4 of 12 naalden, 2, 4 of 12 flacon-hulpstukken en 4, 8 of 24 alcoholdoekjes.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en verwerking
Enbrel wordt voor gebruik gereconstitueerd met 1 ml water voor injecties en wordt toegediend door middel van een subcutane injectie.
Enbrel bevat geen anti-bacterieel bewaarmiddel.
Een met water voor injecties aangemaakte dosis moet daarom zo snel mogelijk en binnen zes uur na reconstitutie worden toegediend.
De oplossing dient helder en kleurloos tot lichtgeel te zijn, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes.
Wat wit schuim kan in de flacon achterblijven â dit is normaal.
Enbrel dient niet te worden gebruikt als al het poeder in de flacon niet binnen 10 minuten is opgelost.
Begin dan opnieuw met een andere flacon.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, â Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel- injectieâ.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/009 EU/1/99/126/010 EU/1/99/126/011
131 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
3 februari 2000 Datum van laatste hernieuwing:
3 februari 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
132 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon bevat 25 mg etanercept.
Na reconstitutie bevat de oplossing 25 mg/ml etanercept.
Etanercept is een humaan Tumor Necrosis Factor-receptor p75 Fc fusie-eiwit geproduceerd met recombinant DNA-technologie in een Chinese hamster ovarium (CHO) zoogdierexpressiesysteem.
Etanercept is een dimeer van een chimerisch eiwit dat genetisch tot stand komt door fusie van de extracellulaire ligandbindingsplaats van humaan Tumor Necrosis Factor-receptor-2 (TNFR2/p75) met het Fc-fragment van humaan IgG1.
Deze Fc-component bevat het verbindingsdeel, CH2- en CH3-regionen maar niet de CH1-regio van IgG1.
Etanercept bevat 934 aminozuren en heeft een schijnbaar moleculair gewicht van circa 150 kilodalton.
De activiteit is vastgesteld door het meten van de mogelijkheid van etanercept om de TNFα -gemedieerde groeiremming van A375-cellen te neutraliseren.
De specifieke activiteit van etanercept is 1,7 x 106 eenheden/mg.
De oplossing bevat 9 mg/ml benzylalcohol als conserveringsmiddel (zie rubriek 4.4) Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriekrubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is wit.
Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze vloeistof. rubriek
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij kinderen en adolescenten vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of die intolerant zijn gebleken voor methotrexaat.
Enbrel is niet bestudeerd bij kinderen jonger dan 4 jaar.
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 8 jaar met onvoldoende controle door, of intolerantie voor andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen en onder de begeleiding te blijven van artsen, gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van juveniele idiopathische artritis of plaque psoriasis bij kinderen.
Met Enbrel behandelde patiënten dient een â Patiëntenkaartâ te worden gegeven.
Elke flacon met Enbrel 25 mg/ml dient te worden gebruikt voor maximaal twee doses die aan dezelfde patiënt worden toegediend.
Uitgebreide instructies voor de bereiding, toediening en het opnieuw gebruiken van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, â Instructies voor het bereiden en het geven van een Enbrel injectieâ.
133 Kinderen en adolescenten (⥠4 en < 18 jaar)
Juveniele idiopathische artritis (leeftijd 4 jaar en ouder)
0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis) na reconstitutie van 25 mg Enbrel in 1 ml oplosmiddel, twee maal per week gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses.
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 8 jaar en ouder)
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week gedurende maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor de duur van de behandeling opgevolgd te worden.
De dosis dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week te zijn.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, met inbegrip van chronische of lokale infecties.
Enbrel dient niet gegeven te worden aan premature babyâ s of neonaten omdat het oplosmiddel benzylalcohol bevat.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd, met inachtneming dat de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept ongeveer 70 uur is (bereik 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve schimmelinfecties zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels en virussen.
In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden.
Bij het evalueren van patiënten voor infecties, dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycoses).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel, dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt.
Artsen dienen voorzichtigheid in acht te nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose 134 Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extra-pulmonaire tuberculose gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel actieve als inactieve (â latenteâ) tuberculose.
Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten.
Bij alle patiënten dienen de geëigende onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals tuberculinehuidtest en een röntgenfoto van de thorax (lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn).
Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op de â Patiëntenkaartâ te noteren.
Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op vals-negatieve uitslag van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden.
Als inactieve (â latenteâ) tuberculose wordt aangetoond, dient een anti-tuberculose behandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens therapie met Enbrel te beginnen, en in overeenstemming met lokale aanbevelingen.
In deze situatie, dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als signalen/symptomen verdacht van tuberculose (bijvoorbeeld aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies, lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B virus-reactivering
Bij patiënten die chronische dragers van dit virus zijn die TNF-antagonisten kregen inclusief Enbrel, is reactivering van het hepatitis B virus (HBV) gemeld.
Patiënten die het risico lopen op HBV-infectie dienen gecontroleerd te worden op eerder bewijs van HBV-infectie voordat de Enbrel-therapie wordt ingesteld.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij toedienen van Enbrel aan patiënten die aangetoonde dragers van HBV zijn.
Als Enbrel wordt gebruikt bij dragers van HBV, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op signalen en symptomen van actieve HBV-infectie en, indien nodig, dient een geschikte behandeling te worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico voor ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel.
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van deze combinatie.
Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en anakinra afgeraden (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
Allergische reacties die geassocieerd werden met toediening van Enbrel zijn gemeld.
De allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden.
Als een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de Enbrel behandeling onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Immunosuppressie
135 Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire immuunrespons moduleert.
In een studie van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid, verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella-infectie en signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen.
Patiënten met een significante blootstelling aan varicella virus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische behandeling met Varicella Zoster Immunoglobulines dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel voor patiënten met immunosuppressie of chronische infecties zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Tijdens de post-marketing periode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoma) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controle patiënten.
Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam en de follow-up periode van de placebo patiënten was korter dan die van patiënten die TNF-antagonist therapie kregen.
Verder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.
Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen.
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, patiënten met juveniele idiopathische artritis alle immunisaties zoals die overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel therapie.
In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie bij volwassen patiënten met artritis psoriatica, kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysaccharide vaccin in week 4.
In deze studie waren de meeste patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen in staat om een effectieve B-cel immuunrespons tegen pneumokokken polysaccharide vaccin te verhogen, maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen.
De klinische significantie hiervan is onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van autoimmuun-antilichamen (zie rubriek 4.8).
Hematologische reacties
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van bloeddyscrasiën.
Alle patiënten en ouders/verzorgers dienen geadviseerd te worden dat als de patiënt signalen en symptomen ontwikkelt die wijzen op bloeddyscrasiën of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken, zij onmiddellijk
136 medisch advies dienen in te winnen.
Deze patiënten dienen dringend onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloeddyscrasiën worden bevestigd, dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Aandoeningen aan het centraal zenuwstelsel (CZS)
Er zijn zelden rapporten geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS in patiënten die behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8).
Hoewel er geen klinische studies zijn gedaan naar het effect van Enbrel therapie in patiënten met multipele sclerosis, hebben klinische studies met andere TNF antagonisten in patiënten met multipele sclerosis een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien.
Een zorgvuldige afweging van de voordelen van behandeling tegen de risicoâ s, inclusief een neurologische beoordeling, wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte van het CZS, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een verhoogd risico hebben voor het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie
In een twee jaar durende gecontroleerde klinische studie bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis, resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen, en het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die gerapporteerd zijn in studies met Enbrel of methotrexaat alleen.
Lange termijn studies om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang.
De veiligheid van Enbrel op de lange termijn in combinatie met andere disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) is niet vastgesteld.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk.
De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief hartfalen (CHF) lijden.
Er zijn postmarketing meldingen geweest van verergeren van CHF, met en zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten.
Twee grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd, werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid.
Hoewel er geen conclusies uit kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot verergering van CHF bij die patiënten die Enbrel behandeling was toegewezen.
Wegener-granulomatosis
Een placebo-gecontroleerde studie, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld naast de standaard therapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een gemiddelde duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor Wegener-granulomatosis.
De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controle-groep.
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatosis.
Benzylalcohol
Enbrel bevat benzylalcohol als hulpstof, wat toxische reacties en anafylatoïde reacties bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar kan veroorzaken en mag niet gegeven worden aan premature babyâ s en neonaten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie 137 Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een groter aantal ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie bij patiënten die al methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld werden met Enbrel (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom afgeraden.
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en sulfasalazine
In een studie van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen, waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatie-groep een statistisch significante daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met alleen Enbrel of sulfasalazine.
De klinische significantie van deze interactie in onbekend.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), analgetica of methotrexaat.
Zie rubriek 4.4 voor vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddel-interacties waargenomen in onderzoek met digoxine of warfarine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies van Enbrel bij zwangere vrouwen.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept.
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op fertiliteit en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
Daarom wordt het gebruik van Enbrel bij zwangere vrouwen niet aanbevolen en dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd te worden geadviseerd niet zwanger te raken gedurende de behandeling met Enbrel.
Gebruik bij het geven van borstvoeding Het is niet bekend of etanercept in de moedermelk van mensen wordt uitgescheiden.
Na subcutane toediening aan zogende ratten, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het serum van de rattenjongen.
Omdat immunoglobulinen, overeenkomstig met vele geneesmiddelen in de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf tijdens de periode van borstvoeding het gebruik van Enbrel te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht naar invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
138 Bijwerkingen bij kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Over het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis overeenkomstig in frequentie en type met degene die gezien werden bij volwassen patiënten (zie hieronder, Bijwerkingen bij volwassenen).
Verschillen met volwassenen en andere speciale overwegingen worden beschreven in de volgende paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met juveniele idiopathische artritis waren meestal mild tot matig en kwamen overeen met degene die normaal gezien worden in poliklinische kinderpopulaties.
Ernstige bijwerkingen die werden gerapporteerd omvatten varicella met signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen (zie ook rubriek 4.4), appendicitis, gastroenteritis, depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, groep A streptokokken septische shock, diabetes mellitus type I en infectie van weke delen en post-operatieve wonden.
In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis, liepen 43 van de 69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze Enbrel kregen gedurende de 3 maanden van de studie (deel 1 open-label).
De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar met 58 patiënten die de 12 maanden open-label extensietherapie afgerond hebben.
De typen en verhoudingen van alle bijwerkingen (inclusief infectie) bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren vergelijkbaar met bijwerkingen die gezien werden in studies met Enbrel bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis, en waren grotendeels mild.
Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met juveniele idiopathische artritis die gedurende 3 maanden Enbrel kregen vergeleken met de 349 volwassen patiënten met reumatoïde artritis.
Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen per patiëntenjaar), misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntenjaar), buikpijn (19%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntenjaar), en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntenjaar).
In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van macrofaagactivatiesyndroom gemeld.
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durende studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere studies met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
Bijwerkingen bij volwassenen
Enbrel is bestudeerd bij 2680 patiënten met reumatoïde artritis in dubbelblinde en open-label studies.
Deze studies omvatten twee placebo-gecontroleerde studies (349 patiënten die Enbrel kregen en 152 patiënten die placebo kregen) en twee actief-gecontroleerde studies, één actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel met methotrexaat werd vergeleken (415 patiënten die Enbrel kregen en 217 patiënten die methotrexaat kregen) en nog een actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel (223 patiënten), methotrexaat (228 patiënten) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (231 patiënten) werden vergeleken.
De proportie van de patiënten die stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen was gelijk in zowel de met Enbrel behandelde als de met placebo behandelde groep; in de eerste actief-gecontroleerde studie was de uitval significant hoger bij de methotrexaat behandelde groep (10%) dan bij de Enbrel groep (5%).
In de tweede actief-gecontroleerde studie, was de uitval vanwege bijwerkingen na 2 jaar van behandelen vergelijkbaar voor alle drie de behandelingsgroepen, Enbrel (16%), methotrexaat (21%) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (17%).
Daarnaast is Enbrel bestudeerd bij 240 patiënten met artritis psoriatica die meewerkten aan 2 dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies en een open-label verlengingsstudie.
Vijfhonderdacht (508) patiënten met spondylitis ankylopoetica werden behandeld met Enbrel in 4 dubbelblinde, placebogecontroleerde studies.
Enbrel is ook bestudeerd bij 1180 patiënten met plaque psoriasis gedurende maximaal 6 maanden in 4 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
139 Tijdens dubbelblinde klinische studies waarin Enbrel vergeleken werd met placebo waren reacties op de plaats van injectie de meest frequente bijwerkingen bij de met Enbrel behandelde patiënten.
Onder de patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 4% van 349 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 5% van 152 placebo-behandelde patiënten.
Tijdens de eerste actief- gecontroleerde studie kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 6% van 415 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 8% van 217 methotrexaat-behandelde patiënten.
Tijdens de tweede actief-gecontroleerde studie was het aantal ernstige bijwerkingen na 2 jaar behandelen vergelijkbaar in de drie behandelingsgroepen (Enbrel 16%, methotrexaat 15% en Enbrel in combinatie met methotrexaat 17%).
Onder de patiënten met plaque psoriasis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies, was de frequentie van ernstige bijwerkingen ongeveer 1,2% van 1029 patiënten die met Enbrel behandeld werden vergeleken met 1,5% van 460 met placebo behandelde patiënten.
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische studies in volwassenen en op post-marketing ervaring.
Binnen de orgaan systeem groepen zijn bijwerkingen opgesomd naar frequentie (aantal patiënten dat wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, ⤠1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kon niet exact worden vastgesteld in klinische studies).
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Zeer vaak:
Infecties (waaronder infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, cystitis, huidinfecties) * Soms:
Ernstige infecties (waaronder pneumonie, cellulitis, septische artritis, sepsis) * Zelden:
Tuberculose, opportunistische infecties (inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële en atypische mycobacteriële infecties) *
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Soms:
Trombocytopenie Zelden:
Zeer zelden:
Anemie, leukopenie, neutropenie, pancytopenie * Aplastische anemie *
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak:
Allergische reacties (zie Aandoeningen van huid of onderhuid), auto-antilichaam vorming * Zelden:
Ernstige allergische/anafylactische reacties (waaronder angio-oedeem, bronchospasme)
Niet bekend:
Macrofaagactivatiesyndroom *, antineutrofiele cytoplasmatische antistof positieve vasculitis
Zenuwstelselaandoeningen:
Zelden:
Epileptische aanvallen, demyelinisatie van het CZS wijzend op multipele sclerosis of gelokaliseerde demyeliniserende aandoeningen, zoals optische neuritis en myelitis transversa (zie rubriek 4.4)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose)
Lever en galaandoeningen:
140 Zelden:
Verhoogde leverenzymen
Huid en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Pruritus Soms:
Angio-oedeem, urticaria, uitslag, psoriasiforme huiduitslag, psoriasis (inclusief nieuwe uitbraken die met pyodermie gepaard gaan, voornamelijk op de handpalmen en de voet zolen) Zelden:
Cutane vasculitis (inclusief leukocytoclastische vasculitis), Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Zeer zelden:
Toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden:
Subacute cutane lupus erythematosus, discoïde lupus erythematosus, lupus-achtig syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Reacties op de injectieplaats (waaronder bloeding, blauwe plekken, erytheem, jeuk, pijn, zwelling) * Vaak:
Koorts
Hartaandoeningen:
Er zijn meldingen geweest van verergering van congestief hartfalen (zie rubriek 4.4).
* zie Aanvullende informatie hieronder.
Aanvullende informatie
Ernstige bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische studies
Bij patiënten met reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en plaque psoriasis in placebo-gecontroleerde, actief-gecontroleerde en open-label studies met Enbrel omvatten de ernstige bijwerkingen die werden gemeld maligniteiten (zie hieronder), astma, infecties (zie hieronder), hartfalen, myocard infarct, myocard ischemie, pijn in de borst, syncope, cerebrale ischemie, hypertensie, hypotensie, cholecystitis, pancreatitis, gastrointestinale hemorragie, bursitis, verwardheid, depressie, dyspnoe, abnormale heling, nierinsufficiëntie, nierstenen, diepe veneuze trombose, longembolie, membraneuze glomerulonefropatie, polymyositis, tromboflebitis, leverschade, leukopenie, paresie, paresthesie, vertigo, allergische alveolitis, angio-oedeem, scleritis, botbreuken, lymfadenopathie, colitis ulcerosa, intestinale obstructie, eosinofilie, hematurie en sarcoïdose.
Maligniteiten
Honderdnegenentwintig nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij 4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in combinatie met methotrexaat tijdens de 2 jaar durende actief-gecontroleerde studie.
De waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting voor de bestudeerde populatie.
Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische studies die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde artritis psoriatica patiënten omvatten.
In klinische studies die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met 351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel behandelde patiënten.
Drieëntwintig maligniteiten werden gemeld bij plaque psoriasis patiënten die met Enbrel behandeld werden in dubbelblinde en open-label studies waarbij 1261 met Enbrel behandelde patiënten betrokken waren gedurende maximaal 15 maanden.
141 Er werd een totaal aantal van 15 lymfomen gemeld onder 5966 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en psoriasis.
Tijdens de postmarketing periode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische ziekten die met Enbrel werden behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% i.p.v.
9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand.
De gemiddelde duur was ongeveer 3 tot 5 dagen.
Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel behandeld werden kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden, of orale antihistaminica.
Daarnaast ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, te samen met een simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties.
Deze reacties waren in het algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde studies bij patiënten met plaque psoriasis, ontwikkelde ongeveer 14,5% van de met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 5,2% van de met placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebo gecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties (fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica) waargenomen.
Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden.
Deze bestonden uit abces (op verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis, endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenulcus, mondinfectie, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis, huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie.
In de twee jaar durende actief gecontroleerde studie waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de verschillende behandelingsgroepen.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd aantal infecties.
Er waren geen verschillen in het aantal infecties tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebo gecontroleerde studies die tot 24 weken duurden.
Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren, cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, streptokokkenfasciïtis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces.
In de dubbelblinde en open- label psoriatische artritis-studies melde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder tuberculosis), virussen en fungi.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis.
(zie rubriek 4.4).
Behandeling met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële (inclusief Listeria en Legionella), en atypische mycobacteriële infecties.
In een gepoolde dataset van klinische studies, was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel kregen.
De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100 patiënt-jaren.
In postmarketing ervaring bestond ongeveer de helft van
142 alle wereldwijde case reports van opportunistische infecties invasieve schimmelinfecties.
De meest voorkomende gerapporteerde invasieve schimmelinfecties waren Pneumocystis en Aspergillus.
Invasieve schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die opportunistische infecties ontwikkelden.
De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst was bij patiënten met Pneumocystis pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen.
Van de patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA), was het percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (⥠1:40) hoger in de met Enbrel behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo-behandelde patiënten (5%).
Het percentage patiënten dat nieuwe positieve anti-double stranded DNA antilichamen ontwikkelde was ook groter met radioimmuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de met placebo behandelde patiënten) en met de Crithidia lucida test, (3% van de met Enbrel behandelde patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten).
Het deel van de patiënten die behandeld werden met Enbrel dat anti-cardiolipine antilichamen ontwikkelde, was evenveel verhoogd ten opzichte van de met placebo behandelde patiënten.
De invloed van langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactor-positieve patiënten, die andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupus-achtig syndroom of uitslag welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huid-lupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketing meldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
Er zijn postmarketing meldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose), enkele hiervan hadden fatale gevolgen.
Laboratorium onderzoeken
Op basis van de resultaten van klinische onderzoeken zijn in principe geen speciale laboratorium onderzoeken nodig als aanvulling op zorgvuldig medisch management en supervisie van patiënten.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
In studies waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra, werd een groter aantal ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal neutrofielen < 1.000 / mm³).
Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubriek 4.4 en 4.5).
4.9 Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van reumatoïde artritis patiënten.
De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32 mg/m2, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, twee maal per week toegediend.
Een patiënt met reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken twee maal per week 62 mg Enbrel subcutaan toe zonder ongewenste effecten te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
143 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α) remmers.
ATC code:
L04AB01
Tumor Necrosis Factor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten met artritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Bij plaque psoriasis, leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot verhoogde TNF niveaus in psoriatische laesies vergeleken met niveaus in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en remt daarmee de biologische activiteit van TNF.
TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55) en 75-kilodalton (p75) Tumor Necrosis Factor-receptoren (TNFRs).
Beide TNFRs bestaan van nature in membraangebonden en opgeloste vormen.
Van opgeloste TNFRs wordt verondersteld dat zij de biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlak-gebonden TNFRs.
Dimere opgeloste receptoren zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor.
Daarenboven zorgt het gebruik van een immunoglobuline Fc regio als fusie-element in de constructie van een dimere receptor voor een langere serum halfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF.
Het werkingsmechanisme van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de celoppervlak-gebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons voorkomen door TNF biologisch inactief te maken.
Mogelijk kan etanercept ook biologische responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische studies
Deze paragraaf geeft gegevens weer van één studie bij polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, vier gerandomiseerde gecontroleerde studies bij volwassenen met reumatoïde artritis, één studie bij kinderen met plaque psoriasis en vier studies met volwassenen met plaque psoriasis.
Kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
De veiligheid en effectiviteit van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelige studie met 69 kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen.
Patiënten in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis die niet reageerden op methotrexaat of intolerant voor methotrexaat waren, werden geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van een enkel niet-steroïde ontstekingsremmend geneesmiddel en/of prednison (< 0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal).
In deel 1 kregen alle patiënten 0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week.
In deel 2 werden de patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd om te blijven op Enbrel of placebo te krijgen gedurende 4 maanden om opflakkering
144 van de ziekte te onderzoeken.
De respons werd gemeten met behulp van de JCA Definition of Improvement (DOI), gedefinieerd als ⥠30% verbetering in ten minste drie uit zes en ⥠30% verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA kerncriteria, waaronder het aantal actieve gewrichten, bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele beoordeling en bezinkingssnelheid erytrocyten (BSE).
Opflakkering van de ziekte werd gedefinieerd als ⥠30% verslechtering in drie uit zes JCA kerncriteria en ⥠30% verbetering in niet meer dan één uit zes JCA kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van de studie lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden ingesloten in deel 2.
In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven een opflakkering van de ziekte, vergeleken met 20 uit 26 patiënten (77%) die placebo kregen (p=0.007).
Vanaf de start van deel 2 was de mediane tijd tot een opflakkering ⥠116 dagen voor patiënten die Enbrel kregen en 28 dagen voor patiënten die placebo kregen.
Van de patiënten die een klinische respons op 90 dagen lieten zien en in deel 2 van de studie werden opgenomen, ging bij enkele patiënten die op Enbrel bleven de verbetering door van maand drie tot maand 7, terwijl bij degenen die placebo kregen geen verdere verbetering was.
Er zijn geen studies uitgevoerd bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis om de effecten van gecontinueerde therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien of om de combinatie van Enbrel met methotrexaat te beoordelen.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De effectiviteit van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie.
De studie evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve RA die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan vier disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs).
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of placebo werden twee maal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden.
De resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in reumatoïde artritis volgens responscriteria van het American College of Rheumatology (ACR).
ACR 20 en 50 responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6 maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20:
Enbrel 62% en 59%, placebo 23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50:
Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na respectievelijk 3 en 6 maanden; p⤠0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20 als ACR 50 responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen bereikte een ACR 70 respons in maand 3 en maand 6, vergeleken met minder dan 5% in de placebo arm.
Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3 maanden.
Een dosis respons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR criteria als andere maten voor RA ziekte-activiteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR respons criteria, zoals ochtendstijfheid.
Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief handicap, vitaliteit, mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en artritis-gerelateerde gezondheidstoestand subdomeinen werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek.
Alle subdomeinen van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met controles op 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel, kwamen de symptomen van artritis over het algemeen binnen een maand terug.
Uit resultaten van open-label studies bleek dat het opnieuw starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in gelijke respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de therapie.
In open label verlengde behandelingsstudies waarin patiënten Enbrel kregen toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 48 maanden.
Langere termijn ervaringen zijn niet beschikbaar.
145 De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een gerandomiseerde actief- gecontroleerde studie met blinde radiografische evaluaties als primair eindpunt, bij 632 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met methotrexaat behandeld waren.
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden twee maal per week gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend.
De doses methotrexaat werden verhoogd van 7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en voortgezet tot maximaal 24 maanden.
De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen 2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee studies en bleef stabiel tot 24 maanden.
Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met gemiddelde HAQ scores van 1,4 tot 1,5.
Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ score (lager dan 0,5) bereikte.
Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van deze studie.
In deze studie werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space Narrowing Score (JSN).
Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele schade dan 25 mg.
Na 12 maanden Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot Erosion Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden.
De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS en JSN waren niet statistisch significant.
De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande afbeelding.
RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL VERSUS METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE < 3 JAAR VOORTDUURT Verandering van Baseline
2.5
12 Maanden
2.5
2.2
24 Maanden
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.2 *
1.3
1.0
0.8
0.9
1.0
0.9
0.6 *
0.6
0.5
0.4 *
0.4 0.4
0.5
0.0
0.0
TSS
Erosies
JSN
MTX
TSS Erosies
JSN
Enbrel 25
mg
* p < 0.05
In een andere actief-gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie werden klinische werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA patiënten die behandeld werden met Enbrel alleen (twee maal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis 20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 Disease-Modifying Antirheumatic Drug (DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant hogere ACR 20, ACR 50 en ACR 70 responsen en verbetering van DAS en HAQ scores na zowel 24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in de onderstaande tabel).
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden geobserveerd.
146 KLINISCHE WERKZAAMHEIDRESULTATEN BIJ 12 MAANDEN:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
Methotrexaat
ACR Responsena
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR 20 ACR 50 ACR 70
58,8% 36,4% 16,7%
65,5% 43,0% 22,0%
74,5% â ,Ï 63,2% â ,Ï 39,8% â ,Ï
DAS
Baseline scoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52 scoreb
3,0 3,0
2,3â ,Ï
Remissiec
14%
18%
37%â ,Ï
HAQ
Baseline Week 52
1,7 1,1
1,7 1,0
1,8 0,8â ,Ï
a:
Patiënten die de studie van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders beschouwd. b:
Waarden voor DAS zijn gemiddelden. c:
Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6 Paarsgewijze vergelijking p-waarden: â = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en Ï = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel groep dan in de methotrexaat groep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën in vertragende radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
147 RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT (RESULTATEN NA 12 maanden)
3.0
2.80
Methotrexaat Enbrel
Verandering van Baseline
2.5
Enbrel + Methotrexaat
2.0 1.68
1.5 1.12 1.0 0.52 *
0.5
0.21 *
0.32
0.0
-0.23â ,Ï
-0.5
-0.54â ,Ï
-0.30â
-1.0
TSS
Erosies
JSN
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs methotrexaat, â = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en Ï = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Ook werden er significante voordelen voor de combinatie van Enbrel met methotrexaat in vergelijking met de Enbrel monotherapie of methotrexaat monotherapie geobserveerd na 24 maanden.
Hiermee vergelijkbaar zijn significante voordelen van Enbrel monotherapie in vergelijking met methotrexaat monotherapie, ook na 24 maanden geobserveerd.
In een analyse in welke alle patiënten die om welke reden dan ook met de studie waren gestopt, als progressief werden beschouwd, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ⤠0,5) na 24 maanden hoger in de Enbrel in combinatie met methotrexaat groepen in vergelijking met de Enbrel alleen en de methotrexaat alleen groepen (respectievelijk 62%, 50% and 36%; p < 0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p < 0,005).
Onder de patiënten die de volledige 24 maanden therapie in de studie hadden afgemaakt, waren de percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg subcutane injecties) één maal per week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met 420 patiënten met actieve RA.
In deze studie kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen één maal per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen twee maal per week 25 mg Enbrel.
De veiligheids- en werkzaamheids-profielen van de twee Enbrel behandelingstherapieën waren na 8 weken vergelijkbaar
148 in hun effect op tekenen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1.
Patiënten met â onvoldoende responsâ in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI < 50 of PGA minder dan goed), of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met tenminste elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De effectiviteit van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in studies met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën.
In plaats daarvan zijn de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Het primaire eindpunt voor effectiviteit in alle vier de studies was het deel van de patiënten dat PASI 75 bereikt had (ten minste een verbetering van 75% in de Psoriasis Area and Severity Index score vanaf de basis) na 12 weken.
Studie 1 was een fase 2 studie bij patiënten ⥠18 jaar met actieve maar klinisch stabiele plaque psoriasis waar ⥠10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was.
Honderdtwaalf (112) patiënten werden gerandomiseerd en kregen twee maal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of placebo (n=55) gedurende 24 weken.
Studie 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde inclusiecriteria als in studie 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity Index (PASI) van 10 bij de screening.
Enbrel werd toegediend in doses van één maal per week 25 mg, twee maal per week 25 mg of twee maal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo of één van de drie bovengenoemde Enbrel doseringen.
Na 12 weken van behandeling begonnen de patiënten in de placebo-groep een blinde behandeling met Enbrel (25 mg twee maal per week); patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarmee zij oorspronkelijk toevallig toebedeeld waren.
Studie 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusie criteria als studie 2.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel, of placebo twee maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label twee maal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24 weken.
Studie 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusie criteria als studies 2 en 3.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo één maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel één maal per week gedurende 12 additionele weken.
Bij studie 1 bereikte de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant groter deel van de patiënten een PASI 75 respons op 12 weken ((30%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p < 0.0001)).
Op 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75 bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten.
De belangrijkste resultaten uit studie 2 en 3 staan hieronder vermeld.
149 RESPONSEN VAN PATIÃNTEN MET PSORIASIS IN STUDIES 2, 3 EN 4 ------------------Studie 2-------------- ---------------Studie 3----------- ---------------Studie 4-----------
-
--
--
--
--------Enbrel--------- --------Enbrel------- 25 mg 50 mg 25 mg 50 mg
-------Enbrel------ 50 mg 50 mg
Placebo
BIW BIW Placebo BIW BIW Placebo
QW QW
n = 166 n = n
=
n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96 n = 90
Respons (%)
wk 12 162 162 164 164 wk 12 wk wk wk wk 12 24a 12 24a
wk 12 wk 12 wk
12
wk 12
wk
24a
PASI 50 PASI 75 DSGA b, â clearâ of bijna
14 58 * 70 74 * 77 4 34 * 44 49 * 59
9 3
64 * 77 * 34 * 49 *
9 2
69 * 38 *
83 71
â clearâ * p ⤠0,0001
5 34 * 39 49 * 55 4 vergeleken met placebo
39* 57 * 4
39*
64
f.
Er zijn in studies 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt na 24 weken omdat de oorspronkelijke placebo groep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel BIW of 50 mg één maal per week kreeg. b.
Dermatologist Static Global Assessment. â Clearâ of bijna â clearâ gedefinieerd als 0 of 1 op een schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken) significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24 weken van therapie.
Studie 2 had ook een geneesmiddelvrije periode, gedurende welke bij patiënten die na 24 weken een PASI verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt.
Patiënten werden geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI ⥠150% van de basis) en voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt tussen het begin en week 24).
Gedurende de terugtrekkingsperiode keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een gemiddelde tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen plotseling opflakkeren van de ziekte en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige bijwerkingen waargenomen.
Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van herbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij studie 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op 50 mg twee maal per week en waarvan de dosis op week 12 tot 25 mg twee maal per week verlaagd werd hun PASI 75 respons tot week 36.
Voor patiënten die 25 mg twee maal per week kregen gedurende de hele studie, zette de verbetering in respons zich door tussen week 12 en 36.
In studie 4, bereikte in de met Enbrel behandelde groep een groter deel van de patiënten PASI 75 na 12 weken (38%) vergeleken met de placebo-groep (2%) (p < 0.0001).
Voor patiënten die gedurende de hele studie 50 mg één maal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren:
71% van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
Kinderen met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ⥠3, betrekking hebben op ⥠10% van het BSA, en PASI ⥠12).
Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een geschiedenis van behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt met lokale therapie.
150 Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo één maal per week gedurende 12 weken.
Na 12 weken hadden meer patiënten die toevallig in de Enbrel-groep waren ingedeeld een positieve werkzaamheidsrespons (dzw.
PASI 75) dan degenen die toevallig in de placebo-groep waren ingedeeld.
Plaque Psoriasis bij Kinderen Uitkomsten na 12 Weken Enbrel 0.8 mg/kg Eén maal
per week
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%) PASI 50, n (%) sPGA â schoonâ ofâ minimaalâ, n (%)
60 (57%) a 79 (75%) a 56 (53%) a
12 (11%) 24 (23%) 14 (13%)
Afkorting: sPGA-static Physician Global Assessment. a. p < 0.0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten één maal per week 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken.
Responsen die werden waargenomen gedurende de open-label periode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde terugtrekkingsperiode hadden significant meer patiënten die toevallig waren heringedeeld in de placebo-groep een terugval (verlies van PASI 75 respons) vergeleken met patiënten die toevallig waren heringedeeld in de Enbrel-groep.
Bij voortgezette behandeling werden responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Antilichamen tegen Enbrel
In het serum van met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept aangetoond.
Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van voorbijgaande aard.
Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met goedgekeurde doses etanercept werden behandeld, waren de cumulatieve aantallen van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met artritis psoriatica, 2,0% van de personen met spondylitis ankylopoëtica, 7% van de personen met psoriasis, 9.7% van de kinderen met psoriasis en 3% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht, neemt, in lange termijnonderzoeken (tot 3,5 jaar), het aandeel van personen dat antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe.
Echter, vanwege hun voorbijgaande aard was de incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald typisch minder dan 7% bij personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een lange-termijn-onderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96 weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot ongeveer 9%.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Etanercept serumwaarden werden bepaald door een ELISA methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan detecteren.
151 Kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
In een studie met Enbrel naar juveniele polyarticulaire idiopathische artritis, kregen 69 patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende drie maanden.
De serumconcentraties waren gelijk aan de serumconcentraties waargenomen bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis.
De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde klaring (verhoogde klaring wanneer genormaliseerd door gewicht) in vergelijking met oudere kinderen (van 12 jaar oud) en volwassenen.
Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen (van 10-17 jaar oud) serumniveaus zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere kinderen duidelijk lagere niveaus zullen hebben.
Kinderen met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50 mg per week) etanercept één maal per week gedurende maximaal 48 weken.
De gemiddelde steady state dalconcentraties varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48 weken.
Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld met 0,4 mg/kg etanercept twee maal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week).
Deze gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept twee maal per week.
Volwassenen
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd.
Circa 48 uur na een enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid is 76%.
Bij twee doses per week, zijn de steady-state-concentraties naar verwachting ongeveer twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses.
Na een enkelvoudige subcutane dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde vrijwilligers 1,65 ± 0,66 μ g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 ± 96,6 μ g⢠hr/ml.
Dosisproprotionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de klaring over het dosisinterval.
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdskurve van etanercept te beschrijven.
Het centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard.
De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur.
De klaring is ongeveer 0,066 l/hr bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/hr gemeten bij gezonde vrijwilligers.
Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Gemiddelde steady-state serum concentratie profielen bij RA patiënten, die behandeld waren met respectievelijk één maal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. twee maal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren Cmax van 2,4 mg/l vs.
2,6 mg/l, Cmin van 1,2 mg/l vs.
1,4 mg/l en gedeeltelijke AUC van 297 mgh/l vs.
316 mgh/l).
In een open-label, enkele dosis, tweevoudige behandeling, cross-overonderzoek met gezonde vrijwilligers bleek dat etanercept, toegediend als een enkele 50 mg/ml injectie bioequivalent is aan twee gelijktijdig gegeven injecties van 25 mg/ml.
In een populatie farmacokinetiek analyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de steady state AUCâ s 466 μ g*uur/ml en 474 μ g*uur/ml voor respectievelijk 50 mg Enbrel één maal per week (N= 154) en 25 mg twee maal per week (N = 148).
Ofschoon er, na toediening van radioactief gelabeld etanercept, bij zowel patiënten als vrijwilligers radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanercept concentraties gemeten bij patiënten met acute nier- of leverstoornissen.
Bij nier- of leverstoornissen hoeft de dosis niet te worden gewijzigd.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
152 Methotrexaat heeft geen invloed op de farmacokinetiek van etanercept.
Het effect van Enbrel op de humane farmacokinetiek van methotrexaat is niet onderzocht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische studies met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of doelorgaan- toxiciteit.
Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in vitro en in vivo studies.
Carcinogeniciteitsstudies en standaardbeoordelingen van fertiliteit en postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel omwille van de vorming van neutraliserende antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000 mg/kg.
Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaan toxiciteit uit in cynomolgus â apen na subcutane toediening, twee maal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg) die resulteerde in AUC â gebaseerde serum geneesmiddelconcentraties die meer dan 27 keer hoger waren dan deze verkregen bij patiënten met reumatoïde artritis bij de aanbevolen dosis van 25 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Mannitol Sacharose Trometamol.
Oplosmiddel:
Water voor injecties Benzylalcohol
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij afwezigheid van compatibiliteitsstudies, mag Enbrel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na reconstitutie is de chemische en fysische stabiliteit aangetoond voor 14 dagen bij 2oC â 8oC.
Uit microbiologisch oogpunt, kan het product, eenmaal gereconstitueerd, gedurende maximaal 14 dagen bewaard worden bij 2oC â 8oC.
Andere bewaartijden en condities zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacon van kleurloos glas (4 ml, type I-glas) met rubberen stoppen, aluminium afdichtingen en plastic flip-off-dopjes.
Enbrel wordt geleverd met voorgevulde injectiespuiten die bacteriostatisch water voor injecties bevatten.
De injectiespuiten zijn type 1 glas met vaste naalden van roestvrij staal.
153 Dozen bevatten 4 flacons Enbrel met 4 voorgevulde injectiespuiten met oplosmiddel, 8 lege plastic injectiespuiten, 20 roestvrijstalen naalden en 24 alcoholdoekjes.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en verwerking
Enbrel wordt voor gebruik gereconstitueerd met 1 ml bacteriostatisch water voor injecties en wordt toegediend door middel van een subcutane injectie.
De oplossing dient helder en kleurloos tot lichtgeel te zijn, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes.
Wat wit schuim kan in de flacon achterblijven â dit is normaal Enbrel dient niet gebruikt te worden als al het poeder in de flacon niet binnen 10 minuten is opgelost.
Begin dan opnieuw met een andere flacon.
Uitgebreide instructies voor de bereiding, toediening en het opnieuw gebruiken van de gereconstitueerde Enbrel flacon worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7 â Instructies voor het bereiden van een dosis en het toedienen van een injectieâ.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/012
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
3 februari 2000 Datum van laatste hernieuwing:
3 februari 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
154 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde injectiespuit bevat 25 mg etanercept
Etanercept is een humaan Tumor Necrosis Factor-receptor p75 Fc fusie-eiwit geproduceerd met recombinant DNA-technologie in een Chinese hamster ovarium (CHO) zoogdierexpressiesysteem.
Etanercept is een dimeer van een chimerisch eiwit dat genetisch tot stand komt door fusie van de extracellulaire ligandbindingsplaats van humaan Tumor Necrosis Factor-receptor-2 (TNFR2/p75) met het Fc-fragment van humaan IgG1.
Deze Fc-component bevat het verbindingsdeel, CH2- en CH3-regionen maar niet de CH1-regio van IgG1.
Etanercept bevat 934 aminozuren en heeft een schijnbaar moleculair gewicht van circa 150 kilodalton.
De activiteit is vastgesteld door het meten van de mogelijkheid van etanercept om de TNFα -gemedieerde groeiremming van A375-cellen te neutraliseren.
De specifieke activiteit van etanercept is 1,7 x 106 eenheden/mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder, en kleurloos of lichtgeel (zie rubriek 6.5)
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op disease-modifying antirheumatic drugs, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de progressie van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgen gemeten wordt, reduceert en de lichaamsfuncties verbetert.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij kinderen en adolescenten vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of die intolerant zijn gebleken voor methotrexaat.
Enbrel is niet bestudeerd bij kinderen jonger dan 4 jaar.
Artritis psoriatica
155 Behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassenen, bij wie de respons op eerdere â disease modifying antirheumatic drugâ â therapie onvoldoende is gebleken.
Enbrel heeft laten zien dat het de lichaamsfuncties van patiënten met artritis psoriatica verbetert en de snelheid van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgen, vermindert bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Spondylitis ankylopoetica
Behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen bij wie de respons op conventionele therapie onvoldoende was.
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder cyclosporine, methotrexaat of PUVA (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 8 jaar met onvoldoende controle door, of intolerantie voor andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen en onder de begeleiding te blijven van artsen, gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica of psoriasis, plaque psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen.
Met Enbrel behandelde patiënten dient een â Patiëntenkaartâ te worden gegeven.
Enbrel is beschikbaar in sterktes van 25 en 50 mg.
Uitgebreide instructies voor toediening worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, â Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel-injectieâ.
Volwassenen (18-64 jaar)
Reumatoïde artritis
25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, is de aanbevolen dosis.
Ook 50 mg, één maal per week toegediend is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, of 50 mg één maal per week toegediend.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend of 50 mg één maal per week toegediend.
Als alternatief, kan voor maximaal 12 weken twee maal per week 50 mg gebruikt worden, indien nodig gevolgd door een dosis van 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
Als herbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient de bovenstaande richtlijn over de behandelingsduur gevolgd te worden.
De dosis dient 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week te zijn.
156 Oudere patiënten (⥠65 jaar) Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als voor volwassenen van de leeftijd van 18 â 64 jaar.
Kinderen en adolescenten
Enbrel is beschikbaar als een injectiespuit voor éénmalig gebruik voor patiënten die 62,5 kg of meer wegen.
Er zijn gevriesdroogde flacons beschikbaar die een gereconstitueerde dosis van 25 mg bevatten waarmee doses van minder dan 25 mg toegediend kunnen worden.
Juveniele idiopathische artritis (leeftijd 4 jaar en ouder)
0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis) twee maal per week gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses.
Plaque psoriasis bij kinderen
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week gedurende maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor de duur van de behandeling opgevolgd te worden.
De dosis dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week te zijn.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, met inbegrip van chronische of lokale infecties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd, met inachtneming dat de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept ongeveer 70 uur is (bereik 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve schimmelinfecties zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels en virussen.
In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden.
Bij het evalueren van patiënten voor infecties, dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycoses).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel, dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt.
Artsen dienen voorzichtigheid in acht te nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van 157 recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extra-pulmonaire tuberculose gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel actieve als inactieve (â latenteâ) tuberculose.
Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten.
Bij alle patiënten dienen de geëigende onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals tuberculinehuidtest en een röntgenfoto van de thorax (lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn).
Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op de â Patiëntenkaartâ te noteren.
Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op vals-negatieve uitslag van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden.
Als inactieve (â latenteâ) tuberculose wordt aangetoond, dient een anti-tuberculose behandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens therapie met Enbrel te beginnen, en in overeenstemming met lokale aanbevelingen.
In deze situatie, dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als signalen/symptomen verdacht van tuberculose (bijvoorbeeld aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies, lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B virus-reactivering
Bij patiënten die chronische dragers van dit virus zijn die TNF-antagonisten kregen inclusief Enbrel, is reactivering van het hepatitis B virus (HBV) gemeld.
Patiënten die het risico lopen op HBV-infectie dienen gecontroleerd te worden op eerder bewijs van HBV-infectie voordat de Enbrel-therapie wordt ingesteld.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij toedienen van Enbrel aan patiënten die aangetoonde dragers van HBV zijn.
Als Enbrel wordt gebruikt bij dragers van HBV, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op signalen en symptomen van actieve HBV-infectie en, indien nodig, dient een geschikte behandeling te worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico voor ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel.
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van deze combinatie.
Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en anakinra afgeraden (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn gemeld.
De allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden.
Als een ernstige
158 allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de Enbrel behandeling onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Het naalddopje van de voorgevulde injectiespuit bevat latex (droog natuurlijk rubber) dat overgevoeligheidsreacties kan veroorzaken bij aanraking of wanneer Enbrel wordt toegediend aan personen met een bekende of mogelijke overgevoeligheid voor latex.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire immuunrespons moduleert.
In een studie van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid, verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella-infectie en signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen.
Patiënten met een significante blootstelling aan varicella virus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische behandeling met Varicella Zoster Immunoglobulines dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel voor patiënten met immunosuppressie of chronische infecties zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Tijdens de post-marketing periode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoma) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controle patiënten.
Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam en de follow-up periode van de placebo patiënten was korter dan die van patiënten die TNF-antagonist therapie kregen.
Verder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.
Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen.
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, patiënten met juveniele idiopathische artritis alle immunisaties zoals die overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel therapie.
In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie bij volwassen patiënten met artritis psoriatica, kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysaccharide vaccin in week 4.
In deze studie waren de meeste patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen in staat om een effectieve B-cel immuunrespons tegen pneumokokken polysaccharide vaccin te verhogen, maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen.
De klinische significantie hiervan is onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van autoimmuun-antilichamen (zie rubriek 4.8).
159 Hematologische reacties
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van bloeddyscrasiën.
Alle patiënten en ouders/verzorgers dienen geadviseerd te worden dat als de patiënt signalen en symptomen ontwikkelt die wijzen op bloeddyscrasiën of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken, zij onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen.
Deze patiënten dienen dringend onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloeddyscrasiën worden bevestigd, dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Aandoeningen aan het centraal zenuwstelsel (CZS) Er zijn zelden rapporten geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS in patiënten die behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8).
Hoewel er geen klinische studies zijn gedaan naar het effect van Enbrel therapie in patiënten met multipele sclerosis, hebben klinische studies met andere TNF antagonisten in patiënten met multipele sclerosis een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien.
Een zorgvuldige afweging van de voordelen van behandeling tegen de risicoâ s, inclusief een neurologische beoordeling, wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte van het CZS, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een verhoogd risico hebben voor het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie
In een twee jaar durende gecontroleerde klinische studie bij patiënten met reumatoïde artritis, resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen, en het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die gerapporteerd zijn in studies met Enbrel of methotrexaat alleen.
Lange termijn studies om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang.
De veiligheid van Enbrel op de lange termijn in combinatie met andere disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) is niet vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk.
De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief hartfalen (CHF) lijden.
Er zijn postmarketing meldingen geweest van verergeren van CHF, met en zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten.
Twee grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd, werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid.
Hoewel er geen conclusies uit kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot verergering van CHF bij die patiënten die Enbrel behandeling was toegewezen.
Wegener-granulomatosis
Een placebo-gecontroleerde studie, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld naast de standaard therapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een gemiddelde duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor Wegener-granulomatosis.
De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was
160 significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controle-groep.
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatosis.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een groter aantal ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie bij patiënten die al methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld werden met Enbrel (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom afgeraden.
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en sulfasalazine
In een studie van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen, waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatie-groep een statistisch significante daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met alleen Enbrel of sulfasalazine.
De klinische significantie van deze interactie in onbekend.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), analgetica of methotrexaat.
Zie rubriek 4.4 voor vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddel-interacties waargenomen in onderzoek met digoxine of warfarine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies van Enbrel bij zwangere vrouwen.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept.
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op fertiliteit en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
Daarom wordt het gebruik van Enbrel bij zwangere vrouwen niet aanbevolen en dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd te worden geadviseerd niet zwanger te raken gedurende de behandeling met Enbrel.
Gebruik bij het geven van borstvoeding
Het is niet bekend of etanercept in de moedermelk van mensen wordt uitgescheiden.
Na subcutane toediening aan zogende ratten, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het serum van de rattenjongen.
Omdat immunoglobulinen, overeenkomstig met vele geneesmiddelen in de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf tijdens de periode van borstvoeding het gebruik van Enbrel te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
161 Er is geen onderzoek verricht naar invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen bij volwassenen
Enbrel is bestudeerd bij 2680 patiënten met reumatoïde artritis in dubbelblinde en open-label studies.
Deze studies omvatten twee placebo-gecontroleerde studies (349 patiënten die Enbrel kregen en 152 patiënten die placebo kregen) en twee actief-gecontroleerde studies, één actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel met methotrexaat werd vergeleken (415 patiënten die Enbrel kregen en 217 patiënten die methotrexaat kregen) en nog een actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel (223 patiënten), methotrexaat (228 patiënten) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (231 patiënten) werden vergeleken.
De proportie van de patiënten die stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen was gelijk in zowel de met Enbrel behandelde als de met placebo behandelde groep; in de eerste actief-gecontroleerde studie was de uitval significant hoger bij de methotrexaat behandelde groep (10%) dan bij de Enbrel groep (5%).
In de tweede actief gecontroleerde studie was, na 2 jaar behandelen, de uitval vanwege bijwerkingen vergelijkbaar voor alle drie de behandelingsgroepen, Enbrel (16%), methotrexaat (21%) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (17%).
Daarnaast is Enbrel bestudeerd bij 240 patiënten met artritis psoriatica die meewerkten aan 2 dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies en een open-label verlengingsstudie.
Vijfhonderdacht (508) patiënten met spondylitis ankylopoetica werden behandeld met Enbrel in 4 dubbelblinde, placebogecontroleerde studies.
Enbrel is ook bestudeerd bij 1180 patiënten met plaque psoriasis gedurende maximaal 6 maanden in 4 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Tijdens dubbelblinde klinische studies waarin Enbrel vergeleken werd met placebo waren reacties op de plaats van injectie de meest frequente bijwerkingen bij de met Enbrel behandelde patiënten.
Onder de patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 4% van 349 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 5% van 152 placebo-behandelde patiënten.
Tijdens de eerste actief- gecontroleerde studie kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 6% van 415 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 8% van 217 methotrexaat-behandelde patiënten.
Tijdens de tweede actief-gecontroleerde studie was het aantal ernstige bijwerkingen na 2 jaar behandelen vergelijkbaar in de drie behandelingsgroepen (Enbrel 16%, methotrexaat 15% en Enbrel in combinatie met methotrexaat 17%).
Onder de patiënten met plaque psoriasis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies, was de frequentie van ernstige bijwerkingen ongeveer 1,2% van 1029 patiënten die met Enbrel behandeld werden vergeleken met 1,5% van 460 met placebo behandelde patiënten.
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische studies in volwassenen en op post-marketing ervaring.
Binnen de orgaan systeem groepen zijn bijwerkingen opgesomd naar frequentie (aantal patiënten dat wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kon niet exact worden vastgesteld in klinische studies).
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Zeer vaak:
Infecties (waaronder infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, cystitis, huidinfecties) * Soms:
Ernstige infecties (waaronder pneumonie, cellulitis, septische artritis, sepsis) * Zelden:
Tuberculose, opportunistische infecties (inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële en atypische mycobacteriële infecties) *
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
162 Soms:
Trombocytopenie Zelden:
Zeer zelden:
Anemie, leukopenie, neutropenie, pancytopenie * Aplastische anemie *
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak:
Allergische reacties (zie Aandoeningen van huid of onderhuid), auto-antilichaam vorming * Zelden:
Ernstige allergische/anafylactische reacties (waaronder angio-oedeem, bronchospasme)
Niet bekend:
Macrofaagactivatiesyndroom *, antineutrofiele cytoplasmatische antistof positieve vasculitis
Zenuwstelselaandoeningen:
Zelden:
Epileptische aanvallen, demyelinisatie van het CZS wijzend op multipele sclerosis of gelokaliseerde demyeliniserende aandoeningen, zoals optische neuritis en myelitis transversa (zie rubriek 4.4)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose)
Lever en galaandoeningen:
Zelden:
Verhoogde leverenzymen
Huid en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Pruritus Soms:
Angio-oedeem, urticaria, uitslag, psoriasiforme huiduitslag, psoriasis (inclusief nieuwe uitbraken die met pyodermie gepaard gaan, voornamelijk op de handpalmen en de voet zolen)
Zelden:
Cutane vasculitis (inclusief leukocytoclastische vasculitis), Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Zeer zelden:
Toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden:
Subacute cutane lupus erythematosus, discoïde lupus erythematosus, lupus-achtig syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Reacties op de injectieplaats (waaronder bloeding, blauwe plekken, erytheem, jeuk, pijn, zwelling) * Vaak:
Koorts
Hartaandoeningen:
Er zijn meldingen geweest van verergering van congestief hartfalen (zie rubriek 4.4).
* zie Aanvullende informatie hieronder.
Aanvullende informatie
Ernstige bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische studies 163 Bij patiënten met reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en plaque psoriasis in placebo-gecontroleerde, actief-gecontroleerde en open-label studies met Enbrel omvatten de ernstige bijwerkingen die werden gemeld maligniteiten (zie hieronder), astma, infecties (zie hieronder), hartfalen, myocard infarct, myocard ischemie, pijn in de borst, syncope, cerebrale ischemie, hypertensie, hypotensie, cholecystitis, pancreatitis, gastrointestinale hemorragie, bursitis, verwardheid, depressie, dyspnoe, abnormale heling, nierinsufficiëntie, nierstenen, diepe veneuze trombose, longembolie, membraneuze glomerulonefropatie, polymyositis, tromboflebitis, leverschade, leukopenie, paresie, paresthesie, vertigo, allergische alveolitis, angio-oedeem, scleritis, botbreuken, lymfadenopathie, colitis ulcerosa, intestinale obstructie, eosinofilie, hematurie en sarcoïdose.
Maligniteiten
Honderdnegenentwintig nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij 4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in combinatie met methotrexaat tijdens de 2 jaar durende actief-gecontroleerde studie.
De waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting voor de bestudeerde populatie.
Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische studies die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde artritis psoriatica patiënten omvatten.
In klinische studies die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met 351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel behandelde patiënten.
Drieëntwintig maligniteiten werden gemeld bij plaque psoriasis patiënten die met Enbrel behandeld werden in dubbelblinde en open-label studies waarbij 1261 met Enbrel behandelde patiënten betrokken waren gedurende maximaal 15 maanden.
Er werd een totaal aantal van 15 lymfomen gemeld onder 5966 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en psoriasis.
Tijdens de postmarketing periode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische ziekten die met Enbrel werden behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% i.p.v.
9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand.
De gemiddelde duur was ongeveer 3 tot 5 dagen.
Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel behandeld werden kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden, of orale antihistaminica.
Daarnaast ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, te samen met een simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties.
Deze reacties waren in het algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde studies bij patiënten met plaque psoriasis, ontwikkelde ongeveer 14,5% van de met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 5,2% van de met placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebo gecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties (fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica) waargenomen.
Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden.
Deze bestonden uit abces (op verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis, endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenulcus, mondinfectie,
164 osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis, huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie.
In de twee jaar durende actief gecontroleerde studie waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de verschillende behandelingsgroepen.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd aantal infecties.
Er waren geen verschillen in het aantal infecties tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebo gecontroleerde studies die tot 24 weken duurden.
Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren, cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, streptokokkenfasciïtis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces.
In de dubbelblinde en open- label psoriatische artritis-studies melde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder tuberculosis), virussen en fungi.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis.
(zie rubriek 4.4).
Behandeling met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële (inclusief Listeria en Legionella), en atypische mycobacteriële infecties.
In een gepoolde dataset van klinische studies, was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel kregen.
De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100 patiënt-jaren.
In postmarketing ervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van opportunistische infecties invasieve schimmelinfecties.
De meest voorkomende gerapporteerde invasieve schimmelinfecties waren Pneumocystis en Aspergillus.
Invasieve schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die opportunistische infecties ontwikkelden.
De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst was bij patiënten met Pneumocystis pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen.
Van de patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA), was het percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (⥠1:40) hoger in de met Enbrel behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo-behandelde patiënten (5%).
Het percentage patiënten dat nieuwe positieve anti-double stranded DNA antilichamen ontwikkelde was ook groter met radioimmuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de met placebo behandelde patiënten) en met de Crithidia lucida test, (3% van de met Enbrel behandelde patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten).
Het deel van de patiënten die behandeld werden met Enbrel dat anti-cardiolipine antilichamen ontwikkelde, was evenveel verhoogd ten opzichte van de met placebo behandelde patiënten.
De invloed van langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactor-positieve patiënten, die andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupus-achtig syndroom of uitslag welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huid-lupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketing meldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
165 Interstitiële longaandoening
Er zijn postmarketing meldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose), enkele hiervan hadden fatale gevolgen.
Laboratorium onderzoeken
Op basis van de resultaten van klinische onderzoeken zijn in principe geen speciale laboratorium onderzoeken nodig als aanvulling op zorgvuldig medisch management en supervisie van patiënten.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
In studies waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra, werd een groter aantal ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal neutrofielen < 1.000 / mm³).
Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Bijwerkingen bij kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis overeenkomstig in frequentie en type met degene die gezien werden bij volwassenen.
Verschillen met volwassenen en andere speciale overwegingen staan beschreven in de volgende paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met juveniele idiopathische artritis waren meestal mild tot matig en kwamen overeen met degene die normaal gezien worden in poliklinische kinderpopulaties.
Ernstige bijwerkingen die werden gerapporteerd omvatten varicella met signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen (zie ook 4.4), appendicitis, gastroenteritis, depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, groep A streptokokken septische shock, diabetes mellitus type I en infectie van zacht weefsel en post-operatieve wonden.
In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis, liepen 43 van de 69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze Enbrel kregen gedurende 3 maanden van de studie (deel 1 open label).
De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar bij 58 patiënten die de 12 maanden open-label extensie therapie afgerond hebben.
De typen en verhoudingen van andere bijwerkingen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren gelijk aan degene die gezien werden in studies met Enbrel bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis, en waren merendeels mild.
Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met juveniele idiopathische artritis die gedurende 3 maanden Enbrel kregen vergeleken met de 349 volwassen patiënten met reumatoïde artritis.
Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen per patiëntenjaar), misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntenjaar), buikpijn (19%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntenjaar), en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntenjaar).
In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van macrofaagactivatiesyndroom gemeld.
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durende studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere studies met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
4.9 Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van reumatoïde artritis patiënten.
De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32 mg/m2,
166 gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, twee maal per week toegediend.
Een patiënt met reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken twee maal per week 62 mg Enbrel subcutaan toe zonder ongewenste effecten te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α) remmers.
ATC code:
L04AB01
Tumor Necrosis Factor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten met artritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Bij plaque psoriasis, leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot verhoogde TNF niveaus in psoriatische laesies vergeleken met niveaus in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en remt daarmee de biologische activiteit van TNF.
TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55) en 75-kilodalton (p75) Tumor Necrosis Factor-receptoren (TNFRs).
Beide TNFRs bestaan van nature in membraangebonden en opgeloste vormen.
Van opgeloste TNFRs wordt verondersteld dat zij de biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlak-gebonden TNFRs.
Dimere opgeloste receptoren zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor.
Daarenboven zorgt het gebruik van een immunoglobuline Fc regio als fusie-element in de constructie van een dimere receptor voor een langere serum halfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF.
Het werkingsmechanisme van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de celoppervlak-gebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons voorkomen door TNF biologisch inactief te maken.
Mogelijk kan etanercept ook biologische responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische studies
Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde studies met volwassenen met reumatoïde artritis, één studie bij polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, één studie met volwassenen met artritis psoriatica, één studie met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, één studie bij kinderen met plaque psoriasis en 4 studies bij volwassenen met plaque psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De effectiviteit van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie.
De studie evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve RA die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan vier disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs).
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of placebo werden twee maal per
167 week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden.
De resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in reumatoïde artritis volgens responscriteria van het American College of Rheumatology (ACR).
ACR 20 en 50 responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6 maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20:
Enbrel 62% en 59%, placebo 23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50:
Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na respectievelijk 3 en 6 maanden; p⤠0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20 als ACR 50 responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen bereikte een ACR 70 respons in maand 3 en maand 6, vergeleken met minder dan 5% in de placebo arm.
Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3 maanden.
Een dosis respons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR criteria als andere maten voor RA ziekte-activiteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR respons criteria, zoals ochtendstijfheid.
Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief handicap, vitaliteit, mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en artritis-gerelateerde gezondheidstoestand subdomeinen werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek.
Alle subdomeinen van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met controles op 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het algemeen binnen een maand terug.
Uit resultaten van open-label studies bleek dat het opnieuw starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in gelijke respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de therapie.
In open label verlengde behandelingsstudies waarin patiënten Enbrel kregen toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 48 maanden.
Langere termijn ervaringen zijn niet beschikbaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een gerandomiseerde actief- gecontroleerde studie met blinde radiografische evaluaties als primair eindpuntbij 632 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met methotrexaat behandeld waren.
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden twee maal per week gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend.
De doses methotrexaat werden verhoogd van 7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en voortgezet tot maximaal 24 maanden.
De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen 2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee studies en bleef stabiel tot 24 maanden.
Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met gemiddelde HAQ scores van 1,4 tot 1,5.
Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ score (lager dan 0,5) bereikte.
Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van deze studie.
In deze studie werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space Narrowing Score (JSN).
Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele schade dan 25 mg.
Na 12 maanden Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot Erosion Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden.
De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS en JSN waren niet statistisch significant.
De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande afbeelding.
RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL VERSUS METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE < 3 JAAR VOORTDUURT
168 Verandering van Baseline
2.5
12 Maanden
2.5
2.2
24 Maanden
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.2 *
1.3
1.0
0.8
0.9
1.0
0.9
0.6 *
0.6
0.5
0.4 *
0.4 0.4
0.5
0.0
0.0
TSS
Erosies
JSN
MTX
TSS Erosies
JSN
Enbrel 25
mg
* p < 0.05
In een andere actief-gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie werden klinische werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA patiënten die behandeld werden met Enbrel alleen (twee maal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis 20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 Disease-Modifying Antirheumatic Drug (DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant hogere ACR 20, ACR 50 en ACR 70 responsen en verbetering van DAS en HAQ scores na zowel 24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in de onderstaande tabel).
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden geobserveerd.
169 KLINISCHE WERKZAAMHEIDRESULTATEN BIJ 12 MAANDEN:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
Methotrexaat
ACR Responsen
a
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR 20 ACR 50 ACR 70
58,8% 36,4% 16,7%
65,5% 43,0% 22,0%
74,5% â ,Ï 63,2% â ,Ï 39,8% â ,Ï
DAS
Baseline scoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52 scoreb
3,0 3,0
2,3â ,Ï
Remissiec
14%
18%
37%â ,Ï
HAQ
Baseline Week 52
1,7 1,1
1,7 1,0
1,8 0,8â ,Ï
a:
Patiënten die de studie van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders beschouwd. b:Waarden voor DAS zijn gemiddelden. c:
Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6 Paarsgewijze vergelijking p-waarden: â = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en Ï = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel groep dan in de methotrexaat groep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën in vertragende radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
170 RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT (RESULTATEN NA 12 MAANDEN)
3.0
2.80
Methotrexaat Enbrel
Verandering van Baseline
2.5
Enbrel + Methotrexaat
2.0 1.68
1.5 1.12 1.0 0.52 *
0.5
0.21 *
0.32
0.0
-0.23â ,Ï
-0.5
â ,Ï
-0.30â
-0.54
-1.0
TSS
Erosies
JSN
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs methotrexaat, â = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en Ï = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Ook werden er significante voordelen voor de combinatie van Enbrel met methotrexaat in vergelijking met de Enbrel monotherapie of methotrexaat monotherapie geobserveerd na 24 maanden.
Hiermee vergelijkbaar zijn significante voordelen van Enbrel monotherapie in vergelijking met methotrexaat monotherapie, ook na 24 maanden geobserveerd.
In een analyse in welke alle patiënten die om welke reden dan ook met de studie waren gestopt, als progressief werden beschouwd, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ⤠0,5) na 24 maanden hoger in de Enbrel in combinatie met methotrexaat groepen in vergelijking met de Enbrel alleen en de methotrexaat alleen groepen (respectievelijk 62%, 50% and 36%; p < 0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p < 0,005).
Onder de patiënten die de volledige 24 maanden therapie in de studie hadden afgemaakt, waren de percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg subcutane injecties) één maal per week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met 420 patiënten met actieve RA.
In deze studie kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen één maal per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen twee maal per week 25 mg Enbrel.
De veiligheids- en werkzaamheids-profielen van de twee Enbrel behandelingstherapieën waren na 8 weken vergelijkbaar in hun effect op tekenen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
Kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
171 De veiligheid en effectiviteit van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelige studie met 69 kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen.
Patiënten van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis die niet reageerden op methotrexaat of intolerant voor methotrexaat waren, werden geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van een enkel niet- steroïde ontstekingsremmend geneesmiddel en/of prednison (< 0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal).
In deel 1 kregen alle patiënten 0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week.
In deel 2 werden de patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd om te blijven op Enbrel of placebo te krijgen gedurende 4 maanden waarbij een opflakkering van de ziekte werd vastgesteld.
De respons werd gemeten met behulp van de JCA Definition of Improvement (DOI), gedefinieerd als ⥠30% verbetering in ten minste drie uit zes en ⥠30% verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA kerncriteria, waaronder het aantal actieve gewrichten, bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele beoordeling en bezinkingssnelheid erytrocyten (BSE).
Opflakkering van de ziekte werd gedefinieerd als ⥠30% verslechtering in drie uit zes JCA kerncriteria en ⥠30% verbetering in niet meer dan één uit zes JCA kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van de studie lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden ingesloten in deel 2.
In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven een opflakkering van de ziekte, vergeleken met 20 uit 26 patiënten (77%) die placebo kregen (p=0.007).
Vanaf de start van deel 2 was de mediane tijd tot een opflakkering ⥠116 dagenvoor patiënten die Enbrel kregen en 28 dagen voor patiënten die placebo kregen.
Van de patiënten die een klinische respons op 90 dagen lieten zien en in deel 2 van de studie werden opgenomen, bleven enkele patiënten die op Enbrel bleven verbeteren van maand drie tot maand 7, terwijl degenen die placebo kregen niet verbeterden.
Er zijn geen studies uitgevoerd naar patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis om de effecten van doorgaande therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien of om de combinatie van Enbrel met methotrexaat te beoordelen.
Volwassen patiënten met artritis psoriatica
De effectiviteit van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerde dubbelblinde placebo- gecontroleerde studie bij 205 patiënten met artritis psoriatica.
Patiënten hadden een leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve artritis psoriatica (⥠3 gezwollen gewrichten en ⥠3 gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen:
(1) distale interphalangeale (DIP) betrokkenheid; (2) polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van psoriasis); (3) artritis mutilans; (4) asymmetrische artritis psoriatica; of (5) spondylitis-achtige ankylose.
De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een â qualifying target lesionâ ⥠2 cm in diameter.
De patiënten werden eerder behandeld met NSAIDs (86%), DMARDs (80%), en corticosteroïden (24%).
Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat (stabiel gedurende ⥠2 maanden) konden een stabiele dosis ⤠25 mg/week blijven gebruiken.
Gedurende 6 maanden werden 2 maal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis).
Aan het eind van de dubbelblinde studie konden de patiënten deelnemen aan een lange-termijn open-label verlengingsstudie voor een totale duur van maximaal 2 jaar.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20, 50 en 70 respons bereikten en percentages met verbetering van â Psoriatic Artritis Respons Criteriaâ (PsARC).
De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
172 RESPONSES VAN PATIÃNTEN MET ARTRITIS PSORIATICA IN DE PLACEBO-GECONTROLEERDE TRIAL Percentage van patiënten
Placebo
Enbrela
Artritis Psoriatica Respons
n = 104
n = 101
ACR 20
Maand 3 Maand 6
15 13
59b 50 b
ACR 50
Maand 3 Maand 6
4 4
38 b 37 b
ACR 70
Maand 3 Maand 6
0 1
11 b 9c
PsARC
Maand 3 Maand 6
31 23
72 b 70 b
a:
25 mg Enbrel subcutaan 2 maal per week b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de eerste controle (na 4 weken) en bleven gelijk gedurende 6 maanden van behandeling.
Enbrel was significant beter dan placebo in alle maten van ziekte-activiteit (p < 0.001) en de responsen waren vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.
De â quality of lifeâ bij patiënten met artritis psoriatica werd op ieder tijdstip bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de HAQ.
De invaliditeitsindex score was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met artritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p < 0.001).
Radiografische veranderingen werden in de artritis psoriatica studie geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel.
In een analyse, waarin van alle patiënten uit de studie die om welke reden dan ook uitvielen werd aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ⤠0,5) na 12 maanden groter in de Enbrelgroep vergeleken met de placebogroep (73% vs.
47% respectievelijk, p ⤠0,001).
Het effect van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd bij patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar.
De vertraging van perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische gewrichtsaandoeningen.
MEAN (SE) VERANDERING OP JAARBASIS TEN OPZICHTE VAN HET UITGANGSPUNT IN TOTAL SHARP SCORE
Placebo
Etanercept
Tijd Maand 12 SE = standard error. a. p = 0,0001.
(n = 104) 1,00 (0,29)
(n = 101) -0,03 (0,09)a
173 Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichaamsfuncties gedurende de dubbelblinde periode, en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de langere termijn blootstelling van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van Enbrel bij patiënten met spondylitis ankylopoetica- achtige en artritis mutilans psoriatica artropathieën vanwege het kleine aantal patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen studie uitgevoerd onder patiënten met artritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt van het doseringsschema van 50 mg één maal per week.
Bewijs van werkzaamheid van het doseringsschema van één maal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit de studie bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De effectiviteit van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde, dubbelblinde studies die de toediening van twee maal per week 25 mg Enbrel vergeleken met placebo.
In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze studies (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot 70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als â visual analog scaleâ (VAS) scores van ⥠30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS scores van ⥠30 voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: globale beoordeling van de patiënt; gemiddelde van VAS waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen over de â Bath Ankylosing Spondylitis Functional Indexâ (BASFI).
Patiënten die DMARDâ s, NSAIDâ s of corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses.
Patiënten met algehele ankylopoetica van de ruggengraat werden niet geïncludeerd in de studie.
Doses van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij 138 patiënten.
De primaire maatstaf voor effectiviteit (ASAS 20) was een ⥠20% verbetering op ten minste 3 van de 4 â Assessment in Ankylosing Spondylitisâ (ASAS) gebieden (globale beoordeling van de patiënt, pijn in de rug, BASFI, en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied.
ASAS 50 en ASAS 70 responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een 50% verbetering en een 70% verbetering.
Vergeleken met placebo, resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken na de start van de therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
174 RESPONSEN VAN PATIÃNTEN MET SPONDYLITIS ANKYLOPOETICA IN EEN PLACEBO- GECONTROLEERDE STUDIE Percentage van Patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis Ankylopoetica Respons ASAS 20
N = 139
N = 138
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 50
22 27 23
46 ª 60 ª 58 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 70:
7 13 10
24 ª 45 ª 42 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden
2 7 5
12 b 29 b 28 b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden van therapie gehandhaafd.
Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere spondylitis ankylopoetica studies.
In een vierde studie werden de veiligheid en effectiviteit van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC injecties) één maal per week toegediend versus 25 mg Enbrel twee maal per week toegediend geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie onder 356 patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.
De veiligheids- en effectiviteitsprofielen van het één maal per week 50 mg doseringsschema en het twee maal per week 25 mg doseringsschema waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1.
Patiënten met â onvoldoende responsâ in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI < 50 of PGA minder dan goed), of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met tenminste elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De effectiviteit van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in studies met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën.
In plaats daarvan zijn de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Het primaire eindpunt voor effectiviteit in alle vier de studies was het deel van de patiënten dat PASI 75 bereikt had (ten minste een verbetering van 75% in de Psoriasis Area and Severity Index score vanaf de basis) na 12 weken.
Studie 1 was een fase 2 studie bij patiënten ⥠18 jaar met actieve maar klinisch stabiele plaque psoriasis waar ⥠10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was.
Honderdtwaalf (112) patiënten werden gerandomiseerd en kregen twee maal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of placebo (n=55) gedurende 24 weken.
175 Studie 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde inclusiecriteria als in studie 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity Index (PASI) van 10 bij de screening.
Enbrel werd toegediend in doses van één maal per week 25 mg, twee maal per week 25 mg of twee maal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo of één van de drie bovengenoemde Enbrel doseringen.
Na 12 weken van behandeling begonnen de patiënten in de placebo-groep een blinde behandeling met Enbrel (25 mg twee maal per week); patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarmee zij oorspronkelijk toevallig toebedeeld waren.
Studie 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusie criteria als studie 2.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel, of placebo twee maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label twee maal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24 weken.
Studie 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusie criteria als studies 2 en 3.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo één maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel één maal per week gedurende 12 additionele weken.
Bij studie 1 bereikte de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant groter deel van de patiënten een PASI 75 respons op 12 weken ((30%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p < 0.0001)).
Op 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75 bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten.
De belangrijkste resultaten uit studie 2,3 en 4 staan hieronder vermeld.
RESPONSEN VAN PATIÃNTEN MET PSORIASIS IN STUDIES 2, 3 EN 4 ------------------Studie 2-------------- ---------------Studie 3----------- ---------------Studie 4-----------
-
--
--
--
--------Enbrel--------- --------Enbrel------- 25 mg 50 mg 25 mg 50 mg
-------Enbrel------ 50 mg 50 mg
Placebo
BIW BIW Placebo BIW BIW Placebo
QW QW
n = 166 n = n
=
n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96 n = 90
Respons (%)
wk 12 162 162 164 164 wk 12 wk wk wk wk 12 24a 12 24a
wk 12 wk 12 wk
12
wk 12
wk
24a
PASI 50 PASI 75 DSGA b, â clearâ of bijna
14 58 * 70 74 * 77 4 34 * 44 49 * 59
9 3
64 * 77 * 34 * 49 *
9 2
69 * 38 *
83 71
â clearâ * p ⤠0,0001
5 34 * 39 49 * 55 4 vergeleken met placebo
39* 57 * 4
39*
64
g.
Er zijn in studies 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt na 24 weken omdat de oorspronkelijke placebo groep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel BIW of 50 mg één maal per week kreeg. b.
Dermatologist Static Global Assessment. â Clearâ of bijna â clearâ gedefinieerd als 0 of 1 op een schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken) significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24 weken van therapie.
Studie 2 had ook een geneesmiddelvrije periode, gedurende welke bij patiënten die na 24 weken een PASI verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt.
Patiënten werden
176 geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI ⥠150% van de basis) en voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt tussen het begin en week 24).
Gedurende de terugtrekkingsperiode keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een gemiddelde tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen plotseling opflakkeren van de ziekte en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige bijwerkingen waargenomen.
Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van herbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij studie 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op 50 mg twee maal per week en waarvan de dosis op week 12 tot 25 mg twee maal per week verlaagd werd hun PASI 75 respons tot week 36.
Voor patiënten die 25 mg twee maal per week kregen gedurende de hele studie, zette de verbetering in respons zich door tussen week 12 en 36.
In studie 4, bereikte in de met Enbrel behandelde groep een groter deel van de patiënten PASI 75 na 12 weken (38%) vergeleken met de placebo-groep (2%) (p < 0.0001).
Voor patiënten die gedurende de hele studie 50 mg één maal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren:
71% van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
Kinderen met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ⥠3, betrekking hebben op ⥠10% van het BSA, en PASI ⥠12).
Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een geschiedenis van behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo één maal per week gedurende 12 weken.
Na 12 weken hadden meer patiënten die toevallig in de Enbrel-groep waren ingedeeld een positieve werkzaamheidsrespons (dzw.
PASI 75) dan degenen die toevallig in de placebo-groep waren ingedeeld.
Plaque Psoriasis bij Kinderen Uitkomsten na 12 Weken Enbrel 0.8 mg/kg Eén maal
per week
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)
60 (57%) a 79 (75%) a
12 (11%) 24 (23%)
sPGA â schoonâ ofâ minimaalâ, n (%)
56 (53%) a
14 (13%)
Afkorting: sPGA-static Physician Global Assessment. a. p < 0.0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten één maal per week 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken.
Responsen die werden waargenomen gedurende de open-label periode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde terugtrekkingsperiode hadden significant meer patiënten die toevallig waren heringedeeld in de placebo-groep een terugval (verlies van PASI 75 respons) vergeleken met patiënten die toevallig waren heringedeeld in de Enbrel-groep.
Bij continuerende behandeling werden responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Antilichamen tegen Enbrel
177 In het serum van met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept aangetoond.
Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van voorbijgaande aard.
Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met goedgekeurde doses etanercept werden behandeld, waren de cumulatieve aantallen van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met artritis psoriatica, 2,0% van de personen met spondylitis ankylopoëtica, 7% van de personen met psoriasis, 9.7% van de kinderen met psoriasis, en 3% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht, neemt, in lange termijnonderzoeken (tot 3,5 jaar), het aandeel van personen dat antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe.
Echter, vanwege hun voorbijgaande aard was de incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald typisch minder dan 7% bij personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een lange-termijn-onderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96 weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot ongeveer 9%.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Etanercept serumwaarden werden bepaald door een ELISA methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan detecteren.
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd.
Circa 48 uur na een enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid is 76%.
Bij twee doses per week, zijn de steady-state-concentraties naar verwachting ongeveer twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses.
Na een enkelvoudige subcutane dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde vrijwilligers 1,65 ± 0,66 μ g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 ± 96,6 μ g⢠hr/ml.
Dosisproprotionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de klaring over het dosisinterval.
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdskurve van etanercept te beschrijven.
Het centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard.
De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur.
De klaring is ongeveer 0,066 l/hr bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/hr gemeten bij gezonde vrijwilligers.
Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Gemiddelde steady-state serum concentratie profielen bij RA patiënten, die behandeld waren met respectievelijk één maal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. twee maal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren Cmax van 2,4 mg/l vs.
2,6 mg/l, Cmin van 1,2 mg/l vs.
1,4 mg/l en gedeeltelijke AUC van 297 mgh/l vs.
316 mgh/l).
In een open-label, enkele dosis, tweevoudige behandeling, cross-overonderzoek met gezonde vrijwilligers bleek dat etanercept, toegediend als een enkele 50 mg/ml injectie, bioequivalent is aan twee gelijktijdig gegeven injecties van 25 mg/ml.
In een populatie farmacokinetiek analyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de steady state AUCâ s 466 μ g*uur/ml en 474 μ g*uur/ml voor respectievelijk 50 mg Enbrel één maal per week (N= 154) en 25 mg twee maal per week (N = 148).
Ofschoon er, na toediening van radioactief gelabeld etanercept, bij zowel patiënten als vrijwilligers radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanercept concentraties gemeten bij patiënten met acute nier- of leverstoornissen.
Bij nier- of leverstoornissen hoeft de dosis niet te worden gewijzigd.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
178 Methotrexaat heeft geen invloed op de farmacokinetiek van etanercept.
Het effect van Enbrel op de humane farmacokinetiek van methotrexaat is niet onderzocht.
Oudere patiënten Het effect van hoge leeftijd is bestudeerd middels populatie-farmacokinetische analyses van serumconcentraties van etanercept.
Er werden geen verschillen gevonden in schattingen van klaring en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan 65 jaar.
Kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis In een studie naar juveniele polyarticulaire idiopathische artritis met Enbrel, kregen 69 patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende drie maanden.
De serumconcentraties waren gelijk aan die waargenomen bij volwassen reumatoïde artritis patiënten.
De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde klaring (verhoogde klaring wanneer genormaliseerd door gewicht) in vergelijking met oudere kinderen (van 12 jaar oud) en volwassenen.
Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen (van 10-17 jaar oud) serumniveaus zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere kinderen duidelijk lagere niveaus zullen hebben.
Kinderen met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50 mg per week) etanercept één maal per week gedurende maximaal 48 weken.
De gemiddelde steady state dalconcentraties varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48 weken.
Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld met 0,4 mg/kg etanercept twee maal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week).
Deze gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept twee maal per week.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische studies met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of doelorgaan- toxiciteit.
Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in vitro en in vivo studies.
Carcinogeniciteitsstudies en standaardbeoordelingen van fertiliteit en postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel omwille van de vorming van neutraliserende antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000 mg/kg.
Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaan toxiciteit uit in cynomolgus â apen na subcutane toediening, twee maal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg) die resulteerde in AUC â gebaseerde serum geneesmiddelconcentraties die meer dan 27 keer hoger waren dan deze verkregen bij patiënten met reumatoïde artritis bij de aanbevolen dosis van 25 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Sacharose Natriumchloride L-Argininehydrochloride Monobasisch dihydraatnatriumfosfaat Dibasisch dihydraatnatriumfosfaat Water voor injecties
179 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij afwezigheid van compatibiliteitsstudies, mag Enbrel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectiespuit van kleurloos glas (type I-glas) met roestvrijstalen naald, rubberen naalddopje en plastic zuiger.
Dozen bevatten 4, 8 of 24 voorgevulde injectiespuiten met Enbrel en 8, 16 of 48 alcoholdoekjes.
Het naalddopje bevat natuurlijk rubber (latex) (zie rubriek 4.4).
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en verwerking
Voor injectie moet men de Enbrel voorgevulde injectiespuit voor éénmalig gebruik op kamertemperatuur laten komen (ongeveer 15 tot 30 minuten).
Het naalddopje mag niet verwijderd worden tijdens het op kamertemperatuur laten komen van voorgevulde injectiepuit.
De oplossing dient helder en kleurloos of lichtgeel te zijn en praktisch vrij van zichtbare deeltjes.
Uitgebreide instructies voor toediening worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, â Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel-injectieâ.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/013 EU/1/99/126/014 EU/1/99/126/015
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
3 februari 2000 Datum van laatste hernieuwing:
3 februari 2005 180 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
181 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde injectiespuit bevat 50 mg etanercept
Etanercept is een humaan Tumor Necrosis Factor-receptor p75 Fc fusie-eiwit geproduceerd met recombinant DNA-technologie in een Chinese hamster ovarium (CHO) zoogdierexpressiesysteem.
Etanercept is een dimeer van een chimerisch eiwit dat genetisch tot stand komt door fusie van de extracellulaire ligandbindingsplaats van humaan Tumor Necrosis Factor-receptor-2 (TNFR2/p75) met het Fc-fragment van humaan IgG1.
Deze Fc-component bevat het verbindingsdeel, CH2- en CH3-regionen maar niet de CH1-regio van IgG1.
Etanercept bevat 934 aminozuren en heeft een schijnbaar moleculair gewicht van circa 150 kilodalton.
De activiteit is vastgesteld door het meten van de mogelijkheid van etanercept om de TNFα -gemedieerde groeiremming van A375-cellen te neutraliseren.
De specifieke activiteit van etanercept is 1,7 x 106 eenheden/mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder, en kleurloos of lichtgeel (zie rubriek 6.5)
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op disease-modifying antirheumatic drugs, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de progressie van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgen gemeten wordt, reduceert en de lichaamsfuncties verbetert.
Artritis psoriatica
Behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassenen met onvoldoende respons op eerdere disease-modifying antirheumatic drug therapie.
Enbrel heeft laten zien dat het de lichaamsfuncties van patiënten met artritis psoriatica verbetert en de snelheid van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgen, vermindert bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
182 Spondylitis ankylopoetica Behandeling van volwassenen met ernstige actieve spondylitis ankylopoetica met onvoldoende respons op conventionele therapie.
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder cyclosporine, methotrexaat of PUVA (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 8 jaar met onvoldoende controle door, of intolerantie voor andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen en onder de begeleiding te blijven van artsen, gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, plaque psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen.
Met Enbrel behandelde patiënten dient een â Patiëntenkaartâ te worden gegeven.
Enbrel is beschikbaar in sterktes van 25 en 50 mg.
Uitgebreide instructies voor toediening worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, â Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel-injectieâ.
Volwassenen (18-64 jaar)
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel twee maal per week toegediend.
Ook 50 mg Enbrel één maal per week toegediend is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend, of 50 mg één maal per week toegediend.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosis is 25 mg Enbrel, twee maal per week toegediend of 50 mg één maal per week toegediend.
Als alternatief, kan voor maximaal 12 weken twee maal per week 50 mg gebruikt worden, indien nodig gevolgd door een dosis van 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
Als herbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient de bovenstaande richtlijn over de behandelingsduur gevolgd te worden.
De dosis dient 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week te zijn.
Kinderen en adolescenten
Enbrel is beschikbaar als een injectiespuit voor éénmalig gebruik voor patiënten die 62,5 kg of meer wegen.
Er zijn gevriesdroogde flacons beschikbaar die een gereconstitueerde dosis van 25 mg bevatten waarmee doses van minder dan 25 mg toegediend kunnen worden.
183 Plaque psoriasis bij kinderen
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week gedurende maximaal 24 weken.
De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons vertonen.
Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor de duur van de behandeling opgevolgd te worden.
De dosis dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) één maal per week te zijn.
Oudere patiënten (⥠65 jaar)
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als voor volwassenen van de leeftijd van 18 â 64 jaar.
Nier- en leverfunctiestoornissen Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, met inbegrip van chronische of lokale infecties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd, met inachtneming dat de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept ongeveer 70 uur is (bereik 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve schimmelinfecties zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels en virussen.
In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden.
Bij het evalueren van patiënten voor infecties, dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycoses).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel, dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt.
Artsen dienen voorzichtigheid in acht te nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extra-pulmonaire tuberculose gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel actieve als inactieve (â latenteâ) tuberculose.
Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere 184 en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten.
Bij alle patiënten dienen de geëigende onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals tuberculinehuidtest en een röntgenfoto van de thorax (lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn).
Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op de â Patiëntenkaartâ te noteren.
Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op vals-negatieve uitslag van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden.
Als inactieve (â latenteâ) tuberculose wordt aangetoond, dient een anti-tuberculose behandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens therapie met Enbrel te beginnen, en in overeenstemming met lokale aanbevelingen.
In deze situatie, dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als signalen/symptomen verdacht van tuberculose (bijvoorbeeld aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies, lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B virus-reactivering
Bij patiënten die chronische dragers van dit virus zijn die TNF-antagonisten kregen inclusief Enbrel, is reactivering van het hepatitis B virus (HBV) gemeld.
Patiënten die het risico lopen op HBV-infectie dienen gecontroleerd te worden op eerder bewijs van HBV-infectie voordat de Enbrel-therapie wordt ingesteld.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij toedienen van Enbrel aan patiënten die aangetoonde dragers van HBV zijn.
Als Enbrel wordt gebruikt bij dragers van HBV, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op signalen en symptomen van actieve HBV-infectie en, indien nodig, dient een geschikte behandeling te worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico voor ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel.
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van deze combinatie.
Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en anakinra afgeraden (zie rubriek 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn gemeld.
De allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden.
Als een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de Enbrel behandeling onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Het naalddopje van de voorgevulde injectiespuit bevat latex (droog natuurlijk rubber) dat overgevoeligheidsreacties kan veroorzaken bij aanraking of wanneer Enbrel wordt toegediend aan personen met een bekende of mogelijke overgevoeligheid voor latex.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire
185 immuunrespons moduleert.
In een studie van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid, verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella-infectie en signalen en symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen.
Patiënten met een significante blootstelling aan varicella virus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische behandeling met Varicella Zoster Immunoglobulines dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel voor patiënten met immunosuppressie of chronische infecties zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Tijdens de post-marketing periode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoma) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controle patiënten.
Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam en de follow-up periode van de placebo patiënten was korter dan die van patiënten die TNF-antagonist therapie kregen.
Verder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.
Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen.
In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie bij volwassen patiënten met artritis psoriatica, kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysaccharide vaccin in week 4.
In deze studie waren de meeste patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen in staat om een effectieve B-cel immuunrespons tegen pneumokokken polysaccharide vaccin te verhogen, maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen.
De klinische significantie hiervan is onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van autoimmuun-antilichamen (zie rubriek 4.8).
Hematologische reacties
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van bloeddyscrasiën.
Alle patiënten en ouders/verzorgers dient geadviseerd te worden dat als de patiënt signalen en symptomen ontwikkelt die wijzen op bloeddyscrasiën of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken, zij onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen.
Deze patiënten dienen dringend onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloeddyscrasiën worden bevestigd, dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Aandoeningen aan het centraal zenuwstelsel (CZS)
186 Er zijn zelden rapporten geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS in patiënten die behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8).
Hoewel er geen klinische studies zijn gedaan naar het effect van Enbrel therapie in patiënten met multipele sclerosis, hebben klinische studies met andere TNF antagonisten in patiënten met multipele sclerosis een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien.
Een zorgvuldige afweging van de voordelen van behandeling tegen de risicoâ s, inclusief een neurologische beoordeling, wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte van het CZS, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een verhoogd risico hebben voor het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie In een twee jaar durende gecontroleerde klinische studie bij patiënten met reumatoïde artritis, resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen, en het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die gerapporteerd zijn in studies met Enbrel of methotrexaat alleen.
Lange termijn studies om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang.
De veiligheid van Enbrel op de lange termijn in combinatie met andere disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) is niet vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk.
De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief hartfalen (CHF) lijden.
Er zijn postmarketing meldingen geweest van verergeren van CHF, met en zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten.
Twee grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd, werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid.
Hoewel er geen conclusies uit kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot verergering van CHF bij die patiënten die Enbrel behandeling was toegewezen.
Wegener-granulomatosis
Een placebo-gecontroleerde studie, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld naast de standaard therapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een gemiddelde duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor Wegener-granulomatosis.
De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controle-groep.
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatosis.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een groter aantal ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie bij patiënten die al methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld werden met
187 Enbrel (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom afgeraden.
Gelijktijdige behandeling van Enbrel en abatacept In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de incidentie van bijwerkingen.
Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond; dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en sulfasalazine
In een studie van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen, waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatie-groep een statistisch significante daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met alleen Enbrel of sulfasalazine.
De klinische significantie van deze interactie in onbekend.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), analgetica of methotrexaat.
Zie rubriek 4.4 voor vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddel-interacties waargenomen in onderzoek met digoxine of warfarine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies van Enbrel bij zwangere vrouwen.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept.
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op fertiliteit en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
Daarom wordt het gebruik van Enbrel bij zwangere vrouwen niet aanbevolen en dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd te worden geadviseerd niet zwanger te raken gedurende de behandeling met Enbrel.
Gebruik bij het geven van borstvoeding
Het is niet bekend of etanercept in de moedermelk van mensen wordt uitgescheiden.
Na subcutane toediening aan zogende ratten, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het serum van de rattenjongen.
Omdat immunoglobulinen, overeenkomstig met vele geneesmiddelen in de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf tijdens de periode van borstvoeding het gebruik van Enbrel te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht naar invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen bij volwassenen
Enbrel is bestudeerd bij 2680 patiënten met reumatoïde artritis in dubbelblinde en open-label studies.
Deze studies omvatten twee placebo-gecontroleerde studies (349 patiënten die Enbrel kregen en 152 patiënten die placebo kregen) en twee actief-gecontroleerde studies, één actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel met methotrexaat werd vergeleken (415 patiënten die Enbrel kregen en 217 patiënten die methotrexaat kregen) en nog een actief-gecontroleerde studie waarin Enbrel (223 patiënten), methotrexaat (228 patiënten) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (231 patiënten) werden vergeleken.
De proportie van de patiënten die stopte met de behandeling wegens ongewenste
188 voorvallen was gelijk in zowel de met Enbrel behandelde als de met placebo behandelde groep; in de eerste actief-gecontroleerde studie was de uitval significant hoger bij de methotrexaat behandelde groep (10%) dan bij de Enbrel groep (5%).
In de tweede actief gecontroleerde studie was, na twee jaar behandelen, de uitval vanwege bijwerkingen vergelijkbaar voor alle drie de behandelingsgroepen, Enbrel (16%), methotrexaat (21%) en Enbrel in combinatie met methotrexaat (17%).
Daarnaast is Enbrel bestudeerd bij 240 patiënten met artritis psoriatica die meewerkten aan 2 dubbelblinde placebogecontroleerde studies en een open-label verlengingsstudie.
Vijfhonderdacht (508) patiënten met spondylitis ankylopoetica werden behandeld met Enbrel in 4 dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studies.
Enbrel is ook bestudeerd bij 1180 patiënten met plaque psoriasis gedurende maximaal 6 maanden in 4 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Tijdens dubbelblinde klinische studies waarin Enbrel vergeleken werd met placebo waren reacties op de plaats van injectie de meest frequente bijwerkingen bij de met Enbrel behandelde patiënten.
Onder de patiënten met reumatoïde artritis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 4% van 349 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 5% van 152 placebo-behandelde patiënten.
Tijdens de eerste actief- gecontroleerde studie kwamen ernstige bijwerkingen voor met een frequentie van 6% van 415 patiënten die behandeld werden met Enbrel in vergelijking met 8% van 217 methotrexaat-behandelde patiënten.
Tijdens de tweede actief-gecontroleerde studie was het aantal ernstige bijwerkingen na twee jaar behandelen vergelijkbaar in de drie behandelingsgroepen (Enbrel 16%, methotrexaat 15% en Enbrel in combinatie met methotrexaat 17%).
Onder de patiënten met plaque psoriasis die behandeld werden in placebo-gecontroleerde studies, was de frequentie van ernstige bijwerkingen ongeveer 1,2% van 1029 patiënten die met Enbrel behandeld werden vergeleken met 1,5% van 460 met placebo behandelde patiënten.
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische studies in volwassenen en op post-marketing ervaring.
Binnen de orgaan systeem groepen zijn bijwerkingen opgesomd naar frequentie (aantal patiënten dat wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kon niet exact worden vastgesteld in klinische studies).
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Zeer vaak:
Infecties (waaronder infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, cystitis, huidinfecties) * Soms:
Ernstige infecties (waaronder pneumonie, cellulitis, septische artritis, sepsis) * Zelden:
Tuberculose, opportunistische infecties (inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële en atypische mycobacteriële infecties) *
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Soms:
Trombocytopenie Zelden:
Zeer zelden:
Anemie, leukopenie, neutropenie, pancytopenie * Aplastische anemie *
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak:
Allergische reacties (zie Aandoeningen van huid of onderhuid), auto-antilichaam vorming * Zelden:
Ernstige allergische/anafylactische reacties (waaronder angio-oedeem, bronchospasme)
Niet bekend:
Macrofaagactivatiesyndroom *, antineutrofiele cytoplasmatische antistof positieve vasculitis
Zenuwstelselaandoeningen:
189 Zelden:
Epileptische aanvallen, demyelinisatie van het CZS wijzend op multipele sclerosis of gelokaliseerde demyeliniserende aandoeningen, zoals optische neuritis en myelitis transversa (zie rubriek 4.4)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose)
Lever en galaandoeningen:
Zelden:
Verhoogde leverenzymen
Huid en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Pruritus Soms:
Angio-oedeem, urticaria, uitslag, psoriasiforme huiduitslag, psoriasis (inclusief nieuwe uitbraken die met pyodermie gepaard gaan, voornamelijk op de handpalmen en de voet zolen) Zelden:
Cutane vasculitis (inclusief leukocytoclastische vasculitis), Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
Zeer zelden:
Toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden:
Subacute cutane lupus erythematosus, discoïde lupus erythematosus, lupus-achtig syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Reacties op de injectieplaats (waaronder bloeding, blauwe plekken, erytheem, jeuk, pijn, zwelling) * Vaak:
Koorts
Hartaandoeningen:
Er zijn meldingen geweest van verergering van congestief hartfalen (zie rubriek 4.4).
* zie Aanvullende informatie hieronder.
Aanvullende informatie
Ernstige bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische studies
Bij patiënten met reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en plaque psoriasis in placebo-gecontroleerde, actief-gecontroleerde en open-label studies met Enbrel omvatten de ernstige bijwerkingen die werden gemeld maligniteiten (zie hieronder), astma, infecties (zie hieronder), hartfalen, myocard infarct, myocard ischemie, pijn in de borst, syncope, cerebrale ischemie, hypertensie, hypotensie, cholecystitis, pancreatitis, gastrointestinale hemorragie, bursitis, verwardheid, depressie, dyspnoe, abnormale heling, nierinsufficiëntie, nierstenen, diepe veneuze trombose, longembolie, membraneuze glomerulonefropatie, polymyositis, tromboflebitis, leverschade, leukopenie, paresie, paresthesie, vertigo, allergische alveolitis, angio-oedeem, scleritis, botbreuken, lymfadenopathie, colitis ulcerosa, intestinale obstructie, eosinofilie, hematurie en sarcoïdose.
Maligniteiten
190 Honderdnegenentwintig nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij 4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in combinatie met methotrexaat tijdens de 2 jaar durende actief-gecontroleerde studie.
De waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting voor de bestudeerde populatie.
Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische studies die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde artritis psoriatica patiënten omvatten.
In klinische studies die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met 351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel behandelde patiënten.
Drieëntwintig maligniteiten werden gemeld bij plaque psoriasis patiënten die met Enbrel behandeld werden in dubbelblinde en open-label studies waarbij 1261 met Enbrel behandelde patiënten betrokken waren gedurende maximaal 15 maanden.
Er werd een totaal aantal van 15 lymfomen gemeld onder 5966 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis, psoriatische artritis, spondylitis ankylopoetica en psoriasis.
Tijdens de postmarketing periode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten (waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische ziekten die met Enbrel werden behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% i.p.v.
9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand.
De gemiddelde duur was ongeveer 3 tot 5 dagen.
Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel behandeld werden kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden, of orale antihistaminica.
Daarnaast ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, te samen met een simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties.
Deze reacties waren in het algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde studies bij patiënten met plaque psoriasis, ontwikkelde ongeveer 14,5% van de met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 5,2% van de met placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebo gecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties (fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica) waargenomen.
Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden.
Deze bestonden uit abces (op verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis, endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenulcus, mondinfectie, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis, huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie.
In de twee jaar durende actief gecontroleerde studie waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de verschillende behandelingsgroepen.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd aantal infecties.
Er waren geen verschillen in het aantal infecties tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebo gecontroleerde studies die tot 24 weken duurden.
Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren, cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, streptokokkenfasciïtis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces.
In de dubbelblinde en open- label psoriatische artritis-studies melde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
191 Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder tuberculosis), virussen en fungi.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis.
(zie rubriek 4.4).
Behandeling met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-, protozoale, bacteriële (inclusief Listeria en Legionella), en atypische mycobacteriële infecties.
In een gepoolde dataset van klinische studies, was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel kregen.
De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100 patiënt-jaren.
In postmarketing ervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van opportunistische infecties invasieve schimmelinfecties.
De meest voorkomende gerapporteerde invasieve schimmelinfecties waren Pneumocystis en Aspergillus.
Invasieve schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die opportunistische infecties ontwikkelden.
De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst was bij patiënten met Pneumocystis pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen.
Van de patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA), was het percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (⥠1:40) hoger in de met Enbrel behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo-behandelde patiënten (5%).
Het percentage patiënten dat nieuwe positieve anti-double stranded DNA antilichamen ontwikkelde was ook groter met radioimmuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de met placebo behandelde patiënten) en met de Crithidia lucida test, (3% van de met Enbrel behandelde patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten).
Het deel van de patiënten die behandeld werden met Enbrel dat anti-cardiolipine antilichamen ontwikkelde, was evenveel verhoogd ten opzichte van de met placebo behandelde patiënten.
De invloed van langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactor-positieve patiënten, die andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupus-achtig syndroom of uitslag welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huid-lupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketing meldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
Er zijn postmarketing meldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en longfibrose), enkele hiervan hadden fatale gevolgen.
Laboratorium onderzoeken
Op basis van de resultaten van klinische onderzoeken zijn in principe geen speciale laboratorium onderzoeken nodig als aanvulling op zorgvuldig medisch management en supervisie van patiënten.
Gelijktijdige behandeling met Enbrel en anakinra
192 In studies waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra, werd een groter aantal ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal neutrofielen < 1.000 / mm³).
Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durende studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere studies met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
Er waren 4 meldingen van macrofaagactivatiesyndroom in klinische studies met juveniel idiopathische artritis
4.9 Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van reumatoïde artritis patiënten.
De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32 mg/m2, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, twee maal per week toegediend.
Een patiënt met reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken twee maal per week 62 mg Enbrel subcutaan toe zonder ongewenste effecten te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α) remmers.
ATC code:
L04AB01
Tumor Necrosis Factor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde TNF niveaus worden ook gevonden in het synovium en psoriatische plaque van patiënten met artritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Bij plaque psoriasis, leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot verhoogde TNF niveaus in psoriatische laesies vergeleken met niveaus in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en remt daarmee de biologische activiteit van TNF.
TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55) en 75-kilodalton (p75) Tumor Necrosis Factor-receptoren (TNFRs).
Beide TNFRs bestaan van nature in membraangebonden en opgeloste vormen.
Van opgeloste TNFRs wordt verondersteld dat zij de biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlak-gebonden TNFRs.
Dimere opgeloste receptoren zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor.
Daarenboven zorgt het gebruik van een immunoglobuline Fc regio als fusie-element in de constructie van een dimere receptor voor een langere serum halfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF.
Het werkingsmechanisme van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de
193 celoppervlak-gebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons voorkomen door TNF biologisch inactief te maken.
Mogelijk kan etanercept ook biologische responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische studies
Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde studies met volwassenen met reumatoïde artritis, 1 studie met volwassenen met artritis psoriatica, 1 studie met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, één studie bij kinderen met plaque psoriasis en 4 studies bij volwassenen met plaque psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De effectiviteit van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie.
De studie evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve RA die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan vier disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs).
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of placebo werden twee maal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden.
De resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in reumatoïde artritis volgens responscriteria van het American College of Rheumatology (ACR).
ACR 20 en 50 responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6 maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20:
Enbrel 62% en 59%, placebo 23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50:
Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na respectievelijk 3 en 6 maanden; p⤠0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20 als ACR 50 responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen bereikte een ACR 70 respons in maand 3 en maand 6, vergeleken met minder dan 5% in de placebo arm.
Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3 maanden.
Een dosis respons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR criteria als andere maten voor RA ziekte-activiteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR respons criteria, zoals ochtendstijfheid.
Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief handicap, vitaliteit, mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en artritis-gerelateerde gezondheidstoestand subdomeinen werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek.
Alle subdomeinen van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met controles op 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het algemeen binnen een maand terug.
Uit resultaten van open-label studies bleek dat het opnieuw starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in gelijke respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de therapie.
In open label verlengde behandelingsstudies waarin patiënten Enbrel kregen toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 48 maanden.
Langere termijn ervaringen zijn niet beschikbaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een gerandomiseerde actief- gecontroleerde studie met blinde radiografische evaluaties als primair eindpuntbij 632 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met methotrexaat behandeld waren.
Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden twee maal per week gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend.
De doses methotrexaat werden verhoogd van 7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en voortgezet tot maximaal 24 maanden.
De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen 2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee studies en bleef stabiel tot 24 maanden.
Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met gemiddelde HAQ scores van 1,4 tot 1,5.
Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ score (lager dan 0,5) bereikte.
Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van deze studie.
194 In deze studie werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space Narrowing Score (JSN).
Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele schade dan 25 mg.
Na 12 maanden Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot Erosion Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden.
De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS en JSN waren niet statistisch significant.
De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande afbeelding.
RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL VERSUS METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE < 3 JAAR VOORTDUURT Verandering van Baseline
2.5
12 Maanden
2.5
2.2
24 Maanden
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.2 *
1.3
1.0
0.8
0.9
1.0
0.9
0.6 *
0.6
0.5
0.4 *
0.4 0.4
0.5
0.0
0.0
TSS
Erosies
JSN
MTX
TSS Erosies
JSN
Enbrel 25
mg
* p < 0.05
In een andere actief-gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie werden klinische werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA patiënten die behandeld werden met Enbrel alleen (twee maal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis 20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 Disease-Modifying Antirheumatic Drug (DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant hogere ACR 20, ACR 50 en ACR 70 responsen en verbetering van DAS en HAQ scores na zowel 24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in de onderstaande tabel).
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden geobserveerd.
195 KLINISCHE WERKZAAMHEIDRESULTATEN BIJ 12 MAANDEN:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
Methotrexaat
ACR Responsen
a
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR 20 ACR 50 ACR 70
58,8% 36,4% 16,7%
65,5% 43,0% 22,0%
74,5% â ,Ï 63,2% â ,Ï 39,8% â ,Ï
DAS
Baseline scoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52 scoreb
3,0 3,0
2,3â ,Ï
Remissiec
14%
18%
37%â ,Ï
HAQ
Baseline Week 52
1,7 1,1
1,7 1,0
1,8 0,8â ,Ï
a:
Patiënten die de studie van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders beschouwd. b:Waarden voor DAS zijn gemiddelden. c:
Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6 Paarsgewijze vergelijking p-waarden: â = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en Ï = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel groep dan in de methotrexaat groep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën in vertragende radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
196 RADIOGRAFISCHE PROGRESSIE:
VERGELIJKING VAN ENBREL vs METHOTREXAAT vs ENBREL IN COMBINATIE MET METHOTREXAAT BIJ PATIÃNTEN MET RA DIE 6 MAANDEN TOT 20 JAAR VOORTDUURT (RESULTATEN NA 12 MAANDEN)
3.0
2.80
Methotrexaat Enbrel
Verandering van Baseline
2.5
Enbrel + Methotrexaat
2.0 1.68
1.5 1.12 1.0 0.52 *
0.5
0.21 *
0.32
0.0
-0.23â ,Ï
-0.5
-0.54â ,Ï
-0.30â
-1.0
TSS
Erosies
JSN
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs methotrexaat, â = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs methotrexaat en Ï = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs Enbrel
Ook werden er significante voordelen voor de combinatie van Enbrel met methotrexaat in vergelijking met de Enbrel monotherapie of methotrexaat monotherapie geobserveerd na 24 maanden.
Hiermee vergelijkbaar zijn significante voordelen van Enbrel monotherapie in vergelijking met methotrexaat monotherapie, ook na 24 maanden geobserveerd.
In een analyse in welke alle patiënten die om welke reden dan ook met de studie waren gestopt, als progressief werden beschouwd, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ⤠0,5) na 24 maanden hoger in de Enbrel in combinatie met methotrexaat groepen in vergelijking met de Enbrel alleen en de methotrexaat alleen groepen (respectievelijk 62%, 50% and 36%; p < 0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p < 0,005).
Onder de patiënten die de volledige 24 maanden therapie in de studie hadden afgemaakt, waren de percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg subcutane injecties) één maal per week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met 420 patiënten met actieve RA.
In deze studie kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen één maal per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen twee maal per week 25 mg Enbrel.
De veiligheids- en werkzaamheids-profielen van de twee Enbrel behandelingstherapieën waren na 8 weken vergelijkbaar in hun effect op tekenen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
Een enkele 50 mg/ml injectie Enbrel bleek bioequivalent aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
197 Volwassen patiënten met artritis psoriatica
De effectiviteit van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerde dubbelblinde placebo- gecontroleerde studie bij 205 patiënten met artritis psoriatica.
Patiënten hadden een leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve artritis psoriatica (⥠3 gezwollen gewrichten en ⥠3 gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen:
(1) distale interphalangeale (DIP) betrokkenheid; (2) polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van psoriasis); (3) artritis mutilans; (4) asymmetrische artritis psoriatica; of (5) spondylitis-achtige ankylose.
De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een â qualifying target lesionâ ⥠2 cm in diameter.
De patiënten werden eerder behandeld met NSAIDs (86%), DMARDs (80%), en corticosteroïden (24%).
Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat (stabiel gedurende ⥠2 maanden) konden een stabiele dosis ⤠25 mg/week blijven gebruiken.
Gedurende 6 maanden werden 2 maal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis).
Aan het eind van de dubbelblinde studie konden de patiënten deelnemen aan een lange-termijn open-label verlengingsstudie voor een totale duur van maximaal 2 jaar.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20, 50 en 70 respons bereikten en percentages met verbetering van â Psoriatic Artritis Respons Criteriaâ (PsARC).
De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
RESPONSES VAN PATIÃNTEN MET ARTRITIS PSORIATICA IN DE PLACEBO-GECONTROLEERDE TRIAL Percentage van patiënten
Placebo
Enbrela
Artritis Psoriatica Respons
n = 104
n = 101
ACR 20
Maand 3 Maand 6
15 13
59b 50 b
ACR 50
Maand 3 Maand 6
4 4
38 b 37 b
ACR 70
Maand 3 Maand 6
0 1
11 b 9c
PsARC
Maand 3 Maand 6
31 23
72 b 70 b
a:
25 mg Enbrel subcutaan 2 maal per week b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met artritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de eerste controle (na 4 weken) en bleven gelijk gedurende 6 maanden van behandeling.
Enbrel was significant beter dan placebo in alle maten van ziekte-activiteit (p < 0.001) en de responsen waren vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.
De â quality of lifeâ bij patiënten met artritis psoriatica werd op ieder tijdstip bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de HAQ.
De invaliditeitsindex score was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met artritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p < 0.001).
198 Radiografische veranderingen werden in de artritis psoriatica studie geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24 maanden.
De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel.
In een analyse, waarin van alle patiënten uit de studie die om welke reden dan ook uitvielen werd aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ⤠0,5) na 12 maanden groter in de Enbrelgroep vergeleken met de placebogroep (73% vs.
47% respectievelijk, p ⤠0,001).
Het effect van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd bij patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar.
De vertraging van perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische gewrichtsaandoeningen.
MEAN (SE) VERANDERING IN TOTAL SHARP SCORE OP JAARBASIS TEN OPZICHTE VAN HET UITGANGSPUNT
Placebo
Etanercept
Tijd Maand 12 SE = standard error. a. p = 0,0001.
(n = 104) 1,00 (0,29)
(n = 101) -0,03 (0,09)a
Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichaamsfuncties gedurende de dubbelblinde periode, en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de langere termijn blootstelling van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van Enbrel bij patiënten met spondylitis ankylopoetica- achtige en artritis mutilans psoriatica artropathieën vanwege het kleine aantal patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen studie uitgevoerd onder patiënten met artritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt van het doseringsschema van 50 mg één maal per week.
Bewijs van werkzaamheid van het doseringsschema van één maal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit de studie bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De effectiviteit van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde, dubbelblinde studies die de toediening van twee maal per week 25 mg Enbrel vergeleken met placebo.
In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze studies (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot 70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als â visual analog scaleâ (VAS) scores van ⥠30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS scores van ⥠30 voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: globale beoordeling van de patiënt; gemiddelde van VAS waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen over de â Bath Ankylosing Spondylitis Functional Indexâ (BASFI).
Patiënten die DMARDâ s, NSAIDâ s of corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses.
Patiënten met algehele ankylopoetica van de ruggengraat werden niet geïncludeerd in de studie.
Doses van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosis-bepalingsstudies bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij 138 patiënten.
De primaire maatstaf voor effectiviteit (ASAS 20) was een ⥠20% verbetering op ten minste 3 van de 4 â Assessment in Ankylosing Spondylitisâ (ASAS) gebieden (globale beoordeling van de patiënt, pijn in de rug, BASFI, en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied.
ASAS 50 en ASAS 70 responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een 50% verbetering en een 70% verbetering.
Vergeleken met placebo, resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken na de start van de therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
199 RESPONSEN VAN PATIÃNTEN MET SPONDYLITIS ANKYLOPOETICA IN EEN PLACEBO- GECONTROLEERDE STUDIE Percentage van Patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis Ankylopoetica Respons ASAS 20
N = 139
N = 138
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 50
22 27 23
46 ª 60 ª 58 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden ASAS 70:
7 13 10
24 ª 45 ª 42 ª
2 weken 3 maanden 6 maanden
2 7 5
12 b 29 b 28 b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden van therapie gehandhaafd.
Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere spondylitis ankylopoetica studies.
In een vierde studie werden de veiligheid en effectiviteit van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC injecties) één maal per week toegediend versus 25 mg Enbrel twee maal per week toegediend geëvalueerd in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie onder 356 patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.
De veiligheids- en effectiviteitsprofielen van het één maal per week 50 mg doseringsschema en het twee maal per week 25 mg doseringsschema waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1.
Patiënten met â onvoldoende responsâ in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI < 50 of PGA minder dan goed), of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met tenminste elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De effectiviteit van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in studies met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën.
In plaats daarvan zijn de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies.
Het primaire eindpunt voor effectiviteit in alle vier de studies was het deel van de patiënten dat PASI 75 bereikt had (ten minste een verbetering van 75% in de Psoriasis Area and Severity Index score vanaf de basis) na 12 weken.
Studie 1 was een fase 2 studie bij patiënten ⥠18 jaar met actieve maar klinisch stabiele plaque psoriasis waar ⥠10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was.
Honderdtwaalf (112) patiënten werden gerandomiseerd en kregen twee maal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of placebo (n=55) gedurende 24 weken.
200 Studie 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde inclusiecriteria als in studie 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity Index (PASI) van 10 bij de screening.
Enbrel werd toegediend in doses van één maal per week 25 mg, twee maal per week 25 mg of twee maal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo of één van de drie bovengenoemde Enbrel doseringen.
Na 12 weken van behandeling begonnen de patiënten in de placebo-groep een blinde behandeling met Enbrel (25 mg twee maal per week); patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarmee zij oorspronkelijk toevallig toebedeeld waren.
Studie 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusie criteria als studie 2.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel, of placebo twee maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label twee maal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24 weken.
Studie 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusie criteria als studies 2 en 3.
Patiënten in deze studie kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo één maal per week gedurende 12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel één maal per week gedurende 12 additionele weken.
Bij studie 1 bereikte de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant groter deel van de patiënten een PASI 75 respons op 12 weken ((30%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p < 0.0001)).
Op 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75 bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten.
De belangrijkste resultaten uit studie 2,3 en 4 staan hieronder vermeld.
RESPONSEN VAN PATIÃNTEN MET PSORIASIS IN STUDIES 2, 3 EN 4 ------------------Studie 2-------------- ---------------Studie 3----------- ---------------Studie 4-----------
-
--
--
--
--------Enbrel--------- --------Enbrel------- 25 mg 50 mg 25 mg 50 mg
-------Enbrel------ 50 mg 50 mg
Placebo
BIW BIW Placebo BIW BIW Placebo
QW QW
n = 166 n = n
=
n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96 n = 90
Respons (%)
wk 12 162 162 164 164 wk 12 wk wk wk wk 12 24a 12 24a
wk 12 wk 12 wk
12
wk 12
wk
24a
PASI 50 PASI 75 DSGA b, â clearâ of bijna
14 58 * 70 74 * 77 4 34 * 44 49 * 59
9 3
64 * 77 * 34 * 49 *
9 2
69 * 38 *
83 71
â clearâ * p ⤠0,0001
5 34 * 39 49 * 55 4 vergeleken met placebo
39* 57 * 4
39*
64
a.
Er zijn in studies 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt na 24 weken omdat de oorspronkelijke placebo groep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel BIW of 50 mg één maal per week kreeg. b.
Dermatologist Static Global Assessment. â Clearâ of bijna â clearâ gedefinieerd als 0 of 1 op een schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken) significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24 weken van therapie.
Studie 2 had ook een geneesmiddelvrije periode, gedurende welke bij patiënten die na 24 weken een PASI verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt.
Patiënten werden geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI ⥠150% van de basis) en
201 voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt tussen het begin en week 24).
Gedurende de terugtrekkingsperiode keerden de symptomen van psoriasis geleidelijk terug met een gemiddelde tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen plotseling opflakkeren van de ziekte en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige bijwerkingen waargenomen.
Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van herbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij studie 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op 50 mg twee maal per week en waarvan de dosis op week 12 tot 25 mg twee maal per week verlaagd werd hun PASI 75 respons tot week 36.
Voor patiënten die 25 mg twee maal per week kregen gedurende de hele studie, zette de verbetering in respons zich door tussen week 12 en 36.
In studie 4, bereikte in de met Enbrel behandelde groep een groter deel van de patiënten PASI 75 na 12 weken (38%) vergeleken met de placebo-groep (2%) (p < 0.0001).
Voor patiënten die gedurende de hele studie 50 mg één maal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren:
71% van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
Kinderen met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde studie met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ⥠3, betrekking hebben op ⥠10% van het BSA, en PASI ⥠12).
Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een geschiedenis van behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo één maal per week gedurende 12 weken.
Na 12 weken hadden meer patiënten die toevallig in de Enbrel-groep waren ingedeeld een positieve werkzaamheidsrespons (dzw.
PASI 75) dan degenen die toevallig in de placebo-groep waren ingedeeld.
Plaque Psoriasis bij Kinderen Uitkomsten na 12 Weken Enbrel 0.8 mg/kg Eén maal
per week
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)
60 (57%) a 79 (75%) a
12 (11%) 24 (23%)
sPGA â schoonâ ofâ minimaalâ, n (%)
56 (53%) a
14 (13%)
Afkorting: sPGA-static Physician Global Assessment. a. p < 0.0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten één maal per week 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken.
Responsen die werden waargenomen gedurende de open-label periode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde terugtrekkingsperiode hadden significant meer patiënten die toevallig waren heringedeeld in de placebo-groep een terugval (verlies van PASI 75 respons) vergeleken met patiënten die toevallig waren heringedeeld in de Enbrel-groep.
Bij continuerende behandeling werden responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
202 Antilichamen tegen Enbrel
In het serum van met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept aangetoond.
Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van voorbijgaande aard.
Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met goedgekeurde doses etanercept werden behandeld, waren de cumulatieve aantallen van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met artritis psoriatica, 2,0% van de personen met spondylitis ankylopoëtica, 7% van de personen met psoriasis, 9.7% van de kinderen met psoriasis, en 3% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht, neemt, in lange termijnonderzoeken (tot 3,5 jaar), het aandeel van personen dat antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe.
Echter, vanwege hun voorbijgaande aard was de incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald typisch minder dan 7% bij personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een lange-termijn-onderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96 weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot ongeveer 9%.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Etanercept serumwaarden werden bepaald door een ELISA methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan detecteren.
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd.
Circa 48 uur na een enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid is 76%.
Bij twee doses per week, zijn de steady-state-concentraties naar verwachting ongeveer twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses.
Na een enkelvoudige subcutane dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde vrijwilligers 1,65 ± 0,66 μ g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 ± 96,6 μ g⢠hr/ml.
Dosisproprotionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de klaring over het dosisinterval.
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdskurve van etanercept te beschrijven.
Het centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard.
De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur.
De klaring is ongeveer 0,066 l/hr bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/hr gemeten bij gezonde vrijwilligers.
Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Gemiddelde steady-state serum concentratie profielen d.w.z.
Cmax (2,4 mg/l vs 2,6 mg/l), Cmin (1,2 mg/l vs 1,4 mg/l) en gedeeltelijke AUC (279 mgh/l vs 316 mgh/l), bleken vergelijkbaar bij RA patiënten die respectievelijk één maal per week met 50 mg etanercept (n=21) en twee maal per week met 25 mg etanercept behandeld werden (n=16).
In een open-label, enkele-dosis, twee-behandelingen, cross-over studie met gezonde vrijwilligers, bleek etanercept, toegediend als enkele 50 mg/ml injectie, bioequivalent aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
In een populatie farmacokinetiek analyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de steady state AUCâ s 466 μ g*uur/ml en 474 μ g*uur/ml respectievelijk voor 50 mg Enbrel één maal per week (N= 154) en 25 mg twee maal per week (N = 148).
Ofschoon er, na toediening van radioactief gelabeld etanercept, bij zowel patiënten als vrijwilligers radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanercept concentraties gemeten bij patiënten met acute nier- of leverstoornissen.
Bij nier- of leverstoornissen hoeft de dosis niet te worden gewijzigd.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
203 Methotrexaat heeft geen invloed op de farmacokinetiek van etanercept.
Het effect van Enbrel op de humane farmacokinetiek van methotrexaat is niet onderzocht.
Oudere patiënten
Het effect van hoge leeftijd is bestudeerd middels populatie-farmacokinetische analyses van serumconcentraties van etanercept.
Er werden geen verschillen gevonden in schattingen van klaring en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan 65 jaar.
Kinderen met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50 mg per week) etanercept één maal per week gedurende maximaal 48 weken.
De gemiddelde steady state dalconcentraties varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48 weken.
Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld met 0,4 mg/kg etanercept twee maal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week).
Deze gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept twee maal per week.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische studies met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of doelorgaan- toxiciteit.
Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in vitro en in vivo studies.
Carcinogeniciteitsstudies en standaardbeoordelingen van fertiliteit en postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel omwille van de vorming van neutraliserende antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000 mg/kg.
Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaan toxiciteit uit in cynomolgus â apen na subcutane toediening, twee maal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg) die resulteerde in AUC â gebaseerde serum geneesmiddelconcentraties die meer dan 27 keer hoger waren dan deze verkregen bij patiënten met reumatoïde artritis bij de aanbevolen dosis van 25 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Sacharose Natriumchloride L-Argininehydrochloride Monobasisch dihydraatnatriumfosfaat Dibasisch dihydraatnatriumfosfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij afwezigheid van compatibiliteitsstudies, mag Enbrel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
204 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectiespuit van kleurloos glas (type I-glas) met roestvrijstalen naald, rubberen naalddopje en plastic zuiger.
Dozen bevatten 2, 4 of 12 voorgevulde injectiespuiten met Enbrel met 4, 8 of 24 alcoholdoekjes.
Het naalddopje bevat droog natuurlijk rubber (latex) (zie rubriek 4.4).
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en verwerking
Voor injectie moet men de Enbrel voorgevulde injectiespuit voor éénmalig gebruik op kamertemperatuur laten komen (ongeveer 15 tot 30 minuten).
Het naalddopje mag niet verwijderd worden tijdens het op kamertemperatuur laten komen van voorgevulde injectiepuit.
De oplossing dient helder en kleurloos of lichtgeel te zijn en praktisch vrij van zichtbare deeltjes.
Uitgebreide instructies voor toediening worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, â Instructies voor het bereiden en het toedienen van een Enbrel-injectieâ.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/016 EU/1/99/126/017 EU/1/99/126/018
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
3 februari 2000 Datum van laatste hernieuwing:
3 februari 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu 205 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
206 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Boehringer Ingelheim Pharma KG Birkendorfer Strasse 65 D-88397 Biberach an der Riss Duitsland
Amgen Rhode Island (ARI) 40 Technology Way West Greenwich, Rhode Island 02817 Verenigde Staten van Amerika
Wyeth Medica Ireland Wyeth BioPharma Campus at Grange Castle Grange Castle Business Park Clondalkin Dublin 22 Ierland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant, Hampshire PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, 4.2).
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks in april PSURs indienen.
Risicomanagement-plan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen committeert zich aan het uitvoeren van studies en additionele geneesmiddelbewakingsactiviteiten, omschreven in het â Pharmacovigilance Planâ, zoals overeengekomen in versie 1.1 (02-oktober-2008) van hete Risicomanagement Plan (RMP), gepresenteerd in Module 1.8.2. van de Marketing Autorisatie Applicatie en volgende herzieningen van het RMP overeengekomen door de CHMP.
Volgens de CHMP richtlijn voor Risicomanagementsystemen voor medische producten voor gebruik bij mensen, het herziene RMP dient tegelijk met de volgende PSUR ingediend te worden.
207 Bovendien dient een herziene RMP ingediend te wordend: ⢠Wanneer nieuwe informatie wordt verkregen die van invloed kan zijn op de huidige Veiligheidsspecificatie, het Pharmacovigilance Plan of risico minimaliserende activiteiten ⢠Binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal is bereikt (geneesmiddelenbewaking of risicominimalisatie) ⢠Op verzoek van de EMEA
208 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
209 A.
ETIKETTERING
210 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST VOOR BUITENVERPAKKING â EU/1/99/126/001
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke flacon Enbrel bevat 25 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere bestanddelen in Enbrel zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose and trometamol.
Oplosmiddel:
Water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
4 flacons met poeder 4 voorgevulde injectiespuiten met 1ml oplosmiddel 8 in alcohol gedrenkte doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast Niet invriezen
211 Na bereiding van de Enbrel oplossing wordt direct gebruik aangeraden.
Echter, de oplossing mag, indien in de koelkast bewaard (2 ° C â 8 ° C), worden gebruikt tot 6 uur na bereiding.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 25 mg
212 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR FLACONLABEL â EU/1/99/126/001
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Enbrel 25 mg poeder voor injectie etanercept Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
213 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR INJECTIESPUITLABEL â EU/1/99/126/001
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor Enbrel 1 ml water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
214 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER â EU/1/99/126/001
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie etanercept
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.,
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
OVERIGE
215 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR BUITENVERPAKKING â EU/1/99/126/002
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder voor oplossing voor injectie etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke flacon met Enbrel bevat 25 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere bestanddelen in Enbrel zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose and trometamol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie 4 flacons met poeder.
8 in alcohol gedrenkte doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast Niet invriezen Na bereiding van de Enbrel oplossing wordt direct gebruik aangeraden.
Echter, de oplossing mag, indien in de koelkast bewaard (2 ° C â 8 ° C), worden gebruikt tot 6 uur na bereiding.
216 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
Wyeth
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
U heeft tevens 1 ml water voor injecties en een injectiespuit nodig om Enbrel toe te dienen
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 25 mg
217 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR FLACONLABEL â EU/1/99/126/002
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Enbrel 25 mg poeder voor injectie etanercept Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
218 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER â EU/1/99/126/002
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder voor oplossing voor injectie etanercept
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.,
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
OVERIGE
219 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR BUITENVERPAKKING â EU/1/99/126/003-5
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke flacon Enbrel bevat 25 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere bestanddelen van Enbrel zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose and trometamol.
Oplosmiddel:
Water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
4 flacons met poeder 4 voorgevulde injectiespuiten met 1 ml oplosmiddel 4 roestvrijstalen naalden 4 hulpstukken voor op de flacon 8 in alcohol gedrenkte doekjes
8 flacons met poeder 8 voorgevulde injectiespuiten met 1 ml oplosmiddel 8 roestvrijstalen naalden 8 hulpstukken voor op de flacon 16 in alcohol gedrenkte doekjes
24 flacons met poeder 24 voorgevulde injectiespuiten met 1 ml oplosmiddel 24 roestvrijstalen naalden 24 hulpstukken voor op de flacon 48 in alcohol gedrenkte doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
220 6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet invriezen
Na bereiding van de Enbrel oplossing wordt direct gebruik aangeraden.
Echter, de oplossing mag, indien in de koelkast bewaard (2 ° C â 8 ° C), worden gebruikt tot 6 uur na bereiding.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/003 4 vials EU/1/99/126/004 8 vials EU/1/99/126/005 24 vials
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
221 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 25 mg
222 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR FLACONLABEL â EU/1/99/126/003-005
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Enbrel 25 mg poeder voor injectie etanercept Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
223 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR INJECTIESPUITLABEL â EU/1/99/126/003-005
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor Enbrel 1 ml water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
224 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER â EU/1/99/126/003-005
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie etanercept
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.,
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
OVERIGE
225 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR BUITENVERPAKKING â EU/1/99/126/006-008 (alleen 50 mg Flacons)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg poeder voor oplossing voor injectie etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke flacon met Enbrel bevat 50 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere bestanddelen in Enbrel zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose and trometamol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie
2 flacons met poeder.
4 in alcohol gedrenkte doekjes
4 flacons met poeder 8 in alcohol gedrenkte doekjes
12 flacons met poeder 24 in alcohol gedrenkte doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
226 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast Niet invriezen
Na bereiding van de Enbrel oplossing wordt direct gebruik aangeraden.
Echter, de oplossing mag, indien in de koelkast bewaard (2 ° C â 8 ° C), worden gebruikt tot 6 uur na bereiding.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/006 - 2 flacons EU/1/99/126/007 - 4 flacons EU/1/99/126/008 - 12 flacons
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
U heeft tevens 1 ml water voor injecties en een injectiespuit nodig om Enbrel toe te dienen
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 50 mg
227 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR FLACONLABEL â EU/1/99/126/006-008 (alleen 50 mg Flacons)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Enbrel 50 mg poeder voor injectie etanercept Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
228 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER â EU/1/99/126/006-008 (alleen 50 mg Flacons)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg poeder voor oplossing voor injectie etanercept
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.,
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
OVERIGE
229 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR BUITENVERPAKKING â EU/1/99/126/009-011 (50 mg Convenience Pack)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke flacon Enbrel bevat 50 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere bestanddelen van Enbrel zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose and trometamol.
Oplosmiddel:
Water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2 flacons met poeder 2 voorgevulde injectiespuiten met 1 ml oplosmiddel 2 roestvrijstalen naalden 2 hulpstukken voor op de flacon 4 in alcohol gedrenkte doekjes
4 flacons met poeder 4 voorgevulde injectiespuiten met 1 ml oplosmiddel 4 roestvrijstalen naalden 4 hulpstukken voor op de flacon 8 in alcohol gedrenkte doekjes
12 flacons met poeder 12 voorgevulde injectiespuiten met 1 ml oplosmiddel 12 roestvrijstalen naalden 12 hulpstukken voor op de flacon 24 in alcohol gedrenkte doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
230 6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet invriezen
Na bereiding van de Enbrel oplossing wordt direct gebruik aangeraden.
Echter, de oplossing mag, indien in de koelkast bewaard (2 ° C â 8 ° C), worden gebruikt tot 6 uur na bereiding.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/009 â 2 flacons EU/1/99/126/010 â 4 flacons EU/1/99/126/011 â 12 flacons
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
231 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 50 mg
232 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR FLACONLABEL â EU/1/99/126/009-011 (50 mg Convenience Pack)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Enbrel 50 mg poeder voor injectie etanercept Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
233 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR INJECTIESPUITLABEL â EU/1/99/126/009-011 (50 mg Convenience Pack)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor Enbrel 1ml water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
234 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER â EU/1/99/126/009-011 (50 mg Convenience Pack)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie etanercept
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.,
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
OVERIGE
235 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR BUITENVERPAKKING â EU/1/99/126/012 (voor gebruik bij kinderen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke flacon Enbrel bevat 25 mg etanercept.
De gereconstitueerde oplossing bevat 25 mg/ml etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere bestanddelen in Enbrel zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose and trometamol.
Oplosmiddel:
Water voor injecties en benzylalcohol (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
4 flacons met poeder 4 voorgevulde injectiespuiten met 1ml oplosmiddel 8 lege injectiespuiten 20 roestvrijstalen naalden 24 in alcohol gedrenkte doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
236 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast Niet invriezen
12.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
13.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/012
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 25 mg/ml
237 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR FLACONLABEL â EU/1/99/126/012 (Voor gebruik bij kinderen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Enbrel 25 mg poeder voor injectie etanercept Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
238 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR INJECTIESPUITLABEL â EU/1/99/126/012 (Voor gebruik bij kinderen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor Enbrel 1 ml bacteriostatisch water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
239 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER â EU/1/99/126/012 (Voor gebruik bij kinderen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen etanercept
3.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.,
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
OVERIGE
240 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST VOOR BUITENVERPAKKING â EU/1/99/126/013-015 (25 mg Voorgevulde injectiespuit)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke voorgevulde injectiespuit Enbrel bevat 25 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere bestanddelen van Enbrel zijn:
Sacharose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch dihydraatnatriumfosfaat, dibasisch dihydraatnatriumfosfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit
4 voorgevulde injectiespuiten 8 in alcohol gedrenkte doekjes
8 voorgevulde injectiespuiten 16 in alcohol gedrenkte doekjes
24 voorgevulde injectiespuiten 48 in alcohol gedrenkte doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Advies voor injectie:
Injecteer de oplossing nadat deze op kamertemperatuur is gekomen (15 tot 30 minuten nadat het product uit de koelkast is genomen).
Langzaam injecteren, in een hoek van 45º - 90º met de huid.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
241 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet invriezen
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/013 EU/1/99/126/014 EU/1/99/126/015
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 25 mg
242 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER â EU/1/99/126/013-015 (Voorgevulde Injectiespuit)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit etanercept
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.,
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
OVERIGE
243 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR VOORGEVULDE INJECTIESPUITLABEL â EU/1/99/126/013-015 (Voorgevulde Injectiespuit)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie Etanercept Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
25 mg/0,5 ml
6.
OVERIGE
244 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR BUITENVERPAKKING â EU/1/99/126/016-018 (50 mg Voorgevulde Injectiespuit)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit
etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke voorgevulde injectiespuit Enbrel bevat 50 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere bestanddelen van Enbrel zijn:
Sacharose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch dihydraatnatriumfosfaat, dibasisch dihydraatnatriumfosfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit
2 voorgevulde injectiespuiten 4 in alcohol gedrenkte doekjes
4 voorgevulde injectiespuiten 8 in alcohol gedrenkte doekjes
12 voorgevulde injectiespuiten 24 in alcohol gedrenkte doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Advies voor injectie:
Injecteer de oplossing nadat deze op kamertemperatuur is gekomen (15 tot 30 minuten nadat het product uit de koelkast is genomen).
Langzaam injecteren, in een hoek van 45º - 90º met de huid.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
245 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet invriezen
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/016 EU/1/99/126/017 EU/1/99/126/018
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 50 mg
246 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER â EU/1/99/126/016-018 (50 mg Voorgevulde Injectiespuit)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit etanercept
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.,
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
OVERIGE
247 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR VOORGEVULDE INJECTIESPUITLABEL â EU/1/99/126/016-018 (50 mg Voorgevulde Injectiespuit)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie etanercept Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
XXXX
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
50 mg/1,0 ml
6.
OVERIGE
248 249 Enbrel Patiëntenkaart
Deze kaart bevat belangrijke veiligheidsinformatie die u moet kennen voordat Enbrel aan u wordt gegeven en tijdens behandeling met Enbrel.
Als u deze informatie niet begrijpt, vraag dan uw arts om het u uit te leggen.
⢠Toon deze kaart aan iedere arts die bij uw behandeling betrokken is. ⢠Lees de bijsluiter bij Enbrel voor meer informatie.
Infecties
Enbrel kan uw risico op infecties verhogen.
Deze kunnen ernstig zijn.
⢠U dient Enbrel niet te gebruiken als u een infectie heeft.
Raadpleeg bij twijfel uw arts. ⢠Als u verschijnselen van infecties ontwikkelt, zoals koorts, aanhoudende hoest, gewichtsverlies of lusteloosheid, zoek dan onmiddellijk medische hulp. ⢠U dient op tuberculose (TB) gecontroleerd te worden.
Vraag uw arts om de data en resultaten van uw laatste TB-controle hieronder te noteren:
Test: _______________________________
Test: _______________________________
Datum: _______________________________
Datum: _______________________________
Resultaat: ____________________________
Resultaat: ____________________________
⢠Vraag uw arts om uw overige geneesmiddelen te noteren die uw kans op infectie verhogen.
_______________________
_______________________
_______________________
_______________________
_______________________
_______________________
Congestief hartfalen
⢠Als u congestief hartfalen heeft en u denkt dat uw verschijnselen (zoals kortademigheid of zwelling van de voeten) erger worden, zoek dan onmiddellijk medische hulp.
Overige Informatie (alstublieft invullen)
Naam van de patiënt: ________________________________
Naam van de arts: ________________________________
Telefoon arts: ________________________________
⢠Houd deze kaart gedurende 2 maanden na de laatste dosis Enbrel bij u, aangezien bijwerkingen na de laatste dosis Enbrel kunnen optreden.
250 B.
BIJSLUITER
251 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Etanercept
Lees de hele bijsluiter (beide zijden) zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Uw arts zal u ook een â Patiëntenkaartâ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u moet weten voor en tijdens behandeling met Enbrel. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk, of aan een kind dat u verzorgt, voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u of het kind dat u verzorgt het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Enbrel gebruikt 3.
Hoe wordt Enbrel gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Enbrel 6.
Aanvullende informatie 7.
Instructies voor het bereiden en het geven van een Enbrel-injectie (Zie achterkant)
1.
WAT IS ENBREL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Etanercept, het werkzame bestanddeel van Enbrel, is een biologisch geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten.
Het blokkeert de activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat de ontsteking veroorzaakt.
Etanercept werkt door de ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige reumatoïde artritis, artritis psoriatica, ernstige spondylitis ankylopoetica en matige tot ernstige psoriasis â in elk van de gevallen gewoonlijk als andere, veel gebruikte, behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel het ook alleen gebruikt kan worden wanneer behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen om dagelijkse activiteiten te volbrengen verbeteren.
Bij artritis psoriatica patiënten met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren.
Bij patiënten met meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
252 Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en adolescenten:
⢠Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (een type juveniele artritis dat vele gewrichten aantast) bij patiënten vanaf 4 jaar die onvoldoende respons hadden op methotrexaat (of dit niet kunnen gebruiken).
⢠Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
Enbrel is niet effectief voor de behandeling van Wegener-granulomatosis, een zeldzame ontstekingsziekte.
Raadpleeg uw arts als u, of het kind dat u verzorgt, Wegener-granulomatosis heeft.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel niet: ⢠Allergie:
Als u of het kind dat u verzorgt allergisch bent/is voor etanercept of een van de andere ingrediënten van Enbrel.
Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. ⢠Bloedvergiftiging:
Als u of het kind een bloedvergiftiging, sepsis genaamd heeft, of het risico loopt dat zich bij u of het kind bloedvergiftiging ontwikkelt.
Als u twijfelt, raadpleegt u alstublieft uw arts. ⢠Infecties:
Als u of het kind enige vorm van infectie heeft.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts.
Pas goed op met Enbrel: ⢠Infecties/operatie:
Als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als u of het kind op het punt staat een grote operatie te ondergaan, wil uw arts de behandeling met Enbrel misschien controleren. ⢠Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen. ⢠Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd.
Als u of het kind symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Uw arts kan besluiten om de controle op aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat gestopt is met het gebruik van Enbrel. ⢠Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of tekenen en symptomen van tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel.
Dit kan inhouden een grondig onderzoek naar de medische geschiedenis, een röntgenfoto van de thorax en een tuberculinetest.
De uitkomst van deze onderzoeken dient op de â Patiëntenkaartâ te worden genoteerd.
Als u of het kind ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad, is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt.
Als verschijnselen van tuberculose (zoals aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, matige koorts) of van enig andere infectie optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts. ⢠Hepatitis B:
Uw arts kan besluiten de aanwezigheid van hepatitis B infectie te onderzoeken voordat u of het kind met de Enbrel behandeling begint. ⢠Hepatitis C:
Informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft.
Uw arts kan wensen de Enbrel behandeling te controleren als de infectie verergert. ⢠Bloedafwijkingen:
Zoek onmiddellijk medisch advies als u of het kind tekenen of symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op het bestaan van mogelijk levensbedreigende bloedstoornissen die het nodig maken om te stoppen met het gebruik van Enbrel.
253 ⢠Zenuwstelsel- en oog aandoeningen:
Vertel het uw arts als u of het kind multiple sclerosis, optische neuritis (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van het ruggenmerg) heeft.
Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is. ⢠Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen heeft, omdat Enbrel voorzichtig dient te worden toegepast onder deze omstandigheden. ⢠Vaccinaties:
Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel gebruiken.
Sommige vaccins, zoals polio vaccin dat u via de mond inneemt, mogen niet gegeven worden als Enbrel wordt gebruikt.
Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u of het kind vaccins ontvangt. ⢠Waterpokken:
Vertel het uw arts als u of het kind is blootgesteld aan waterpokken tijdens gebruik van Enbrel.
Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken nodig is. ⢠Latex:
De naalddop is gemaakt van latex (droog natuurlijk rubber).
Neem contact op met uw arts voor gebruik van Enbrel, als de naalddop zal worden gehanteerd door of toegediend aan iemand met een bekende of mogelijke overgevoeligheid (allergie) voor latex.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u of het kind andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
U of het kind dient Enbrel niet te gebruiken met geneesmiddelen die de actieve bestanddelen anakinra of abatacept bevatten.
Gebruik van Enbrel met voedsel en drank
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Enbrel bij zwangere vrouwen zijn onbekend en daarom wordt het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen niet zwanger te raken.
Als de patiënt zwanger raakt, moet u de arts van de patiënt raadplegen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen geen borstvoeding te geven omdat het niet bekend is of Enbrel overgaat in de moedermelk.
Rijden en gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel het vermogen om te rijden of machines te bedienen beïnvloedt.
3.
HOE WORDT ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel altijd precies zoals de arts heeft verteld.
U moet contact met de arts of apotheker opnemen als u twijfelt.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, overlegt u dan met uw arts of apotheker.
Dosering voor volwassen patiënten (vanaf dan 18 jaar)
Reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De gebruikelijke dosis is 25 mg, twee maal per week gegeven of 50 mg één maal per week als onderhuidse injectie.
Uw dokter kan echter besluiten een ander Enbrel doseringsschema te volgen.
Plaque psoriasis
254 De gebruikelijke dosis is 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg twee maal per week gegeven worden, gevolgd door 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herbehandeling noodzakelijk is op basis van uw respons.
Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie, kan uw arts u adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Dosering voor kinderen en adolescenten (leeftijd van 4 tot 17 jaar)
De geschikte dosis en frequentie van de dosis voor het kind of de adolescent zal variëren afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening.
Uw arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Voor polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij patiënten vanaf 4 jaar is de aanbevolen dosis 0,4 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg), en dient twee maal per week toegediend te worden.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar is de aanbevolen dosis 0,8 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg), en dient één maal per week toegediend te worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind, kan uw arts u vertellen dat u moet stoppen het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend als onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Het poeder moet voor gebruik opgelost worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel bereid en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 â INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN GEVEN VAN EEN ENBREL-INJECTIEâ.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van de week Enbrel gebruikt moet worden.
Wat u moet doen als u meer van Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen
Als u meer Enbrel het geïnjecteerd dan voorgeschreven (door teveel in één keer te injecteren of door het te vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen.
Neem altijd de doos van het geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Enbrel te injecteren
Als u een dosis vergeten bent, dient u deze te injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis de volgende dag gegeven moet worden, in welk geval u de vergeten dosis moet overslaan.
Daarna moet u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dag(en).
Als u er niet aan denkt tot de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Enbrel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
255 Er kunnen andere bijwerkingen optreden dan die vermeld worden in deze bijsluiter.
Als u zich zorgen maakt over een bijwerking, of als er bijwerkingen optreden die niet in deze bijsluiter worden vermeld, neemt u dan contact op met uw arts of apotheker.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer.
Waarschuw onmiddellijk de arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
⢠Moeilijkheden met slikken of ademhalen ⢠Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten ⢠Nerveus of ongeduldig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een warm gevoel ⢠Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verhoogde stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties zijn ongewoon.
Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een allergische reactie op Enbrel wijzen.
U dient dan onmiddellijk medische hulp te zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig heeft.
⢠Tekenen van ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten, ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of gewrichten van het kind. ⢠Tekenen van bloedafwijkingen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid. ⢠Tekenen van zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been. ⢠Tekenen van het verergeren van hartfalen, zoals moeheid of kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen van het kind.
Dit zijn zeldzame of ongewone bijwerkingen, maar het zijn ernstige condities (waarvan sommige zelden fataal kunnen zijn).
Als deze tekenen zich voordoen, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Andere bijwerkingen
De bijwerkingen en frequenties (waarschijnlijkheid van voorkomen) die hieronder staan zijn bijwerkingen die zijn gezien bij volwassen patiënten.
De bijwerkingen die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar met degene die gezien werden bij volwassenen.
⢠Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen):
Infecties (inclusief verkoudheid, infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties), reacties op de plaats van injectie (inclusief bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en zwelling).
Reacties op de plaats van injectie komen zeer vaak voor, maar niet zo vaak meer na de eerste maand van behandeling.
Sommige patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die al eerder was gebruikt.
⢠Vaak (kan bij minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 patiënten voorkomen): allergische reacties, koorts, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn gericht (auto- antilichaam vorming).
⢠Soms (kan bij minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige infecties (inclusief longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties,
256 bloedvergiftiging en infecties op verschillende plaatsen), plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), laag aantal bloedplaatjes, netelroos (rode of bleke hogergelegen stukjes huid die vaak jeuken), psoriasis, uitslag, ontsteking van- of littekenvorming in de longen.
⢠Zelden (kan bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige allergische reacties (inclusief ernstige plaatselijke zwelling van de huid, piepende en hijgende ademhaling); zowel laag aantal rode als witte bloedcellen, aandoeningen van het zenuwstelsel (met tekenen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg), tuberculose, verergering van congestief hartfalen, stuipen, lupus of lupus-achtig syndroom (symptomen kunnen zijn aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid), ontsteking van de bloedvaten, laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen), verhoogde lever- bloedtesten, huiduitslag die kan leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid.
⢠Zeer zelden (kan bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voorkomen): falen van het beenmerg om cruciale bloedcellen te maken.
⢠Niet bekend: overmatige activatie van witte bloedcellen geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom).
5.
HOE BEWAART U ENBREL
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Enbrel niet meer na de vervaldatum (EXP) die staat vermeld op de doos.
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Nadat de Enbrel-oplossing is aangemaakt, wordt aangeraden deze onmiddellijk te gebruiken.
De oplossing kan echter tot 6 uur na aanmaken worden gebruikt indien in de koelkast bewaard (2°C - 8°C).
Gebruik Enbrel niet als u ziet dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat.
De oplossing moet helder, kleurloos of lichtgeel, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes zijn.
Gooi elke Enbrel-oplossing die niet binnen 6 uur na aanmaken werd gebruikt, voorzichtig weg.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Enbrel
Het werkzame bestanddeel in Enbrel is etanercept.
Elke flacon met Enbrel 25 mg bevat 25 mg etanercept.
De andere bestanddelen zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose en trometamol.
Oplosmiddel:
Water voor injectie en benzylalcohol.
Hoe ziet Enbrel er uit en de inhoud van de verpakking
257 Enbrel wordt geleverd als een wit poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Elke verpakking bevat 4 enkele dosis flacons, 4 voorgevulde injectiespuiten met water voor injecties en 8 in alcohol gedrenkte doekjes.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522
Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001
Ä eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111 Fax: +420 2 67 294 199
Ãsland Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00 Fax: +351 21 412 01 11
Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizaÄ ná zlož ka Tel: +42 1 2 654 128 16 Fax: +42 1 2 654 128 17
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: + 49 180 2 29 93 84 Fax: +49 251 204 1128
KÏÏÏÎ¿Ï Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879
ÐÑлгаÑиÑ/ Eesti/Latvija/Lietuva / Ãsterreich/România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr: + 43 1 89 1140 Ð¤Ð°ÐºÑ / Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1 89 114600
Magyarország Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632
Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666
Îλλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600 Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 1628 414802
258 España Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65 Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599
France Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
259 7.
INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL- INJECTIE
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
a.
Inleiding b.
Een injectie voorbereiden c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken, gebruikmakend van de â wijzer voor het klaarmaken van een dosisâ (onderkant van de dosisverpakking) d.
Oplosmiddel toevoegen e.
De Enbrel-oplossing uit de flacon zuigen f.
Een injectieplaats kiezen g.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren h.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
a.
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd.
U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te lezen en ze stap voor stap te volgen.
Uw arts of de assistente zullen de technieken van zelfinjectie of van het geven van een injectie aan een kind met u doornemen.
Een â houder voor het klaarmaken van een dosisâ (speciaal ontworpen onderkant van de verpakking) is gemaakt om u te helpen met het op één lijn brengen van de flacon en de injectiespuit met oplosmiddel.
Begin pas met het toedienen van een injectie aan uw kind als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden bereid en hoe u de injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel worden gemengd.
b.
Een injectie voorbereiden
⢠Was uw handen grondig. ⢠De dosisverpakking dient de volgende zaken te bevatten.
(zo niet, gebruik de dosisverpakking niet en raadpleeg uw apotheek).
Gebruik alleen de genoemde zaken.
Gebruik GEEN ENKELE andere injectiespuit.
Enbrel flacon Voorgevulde injectiespuit met helder, kleurloos oplosmiddel (water voor injecties) Zuiger voor injectiespuit 2 alcoholdoekjes Houder voor het klaarmaken van een dosis (onderkant van de dosisverpakking). ⢠Controleer de uiterste gebruiksdata op zowel het flaconetiket als het etiket van het water voor injectie.
Ze mogen niet gebruikt worden na de maand en het jaar dat aangegeven staat.
c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken gebruikmakend van de â wijzer voor het klaarmaken van een dosisâ (onderkant van de dosisverpakking)
⢠Verwijder de inhoud uit de verpakking en draai de verpakking om.
De onderkant van de verpakking is de houder voor het bereiden van een dosis.
Deze is speciaal ontworpen om de flacon en de injectiespuit op hun plaats te houden bij het klaarmaken van de Enbrel oplossing. ⢠Haal het kunststof dopje van de Enbrel-flacon af.
Het grijze stopje of de aluminium ring aan de bovenzijde van de flacon NIET verwijderen. ⢠Gebruik een nieuw alcoholdoekje om het grijze stopje op de Enbrel-flacon te reinigen.
Het stopje niet meer met de handen aanraken. ⢠Druk de flacon Enbrel in de ruimte naast het ⧠teken in de houder voor het bereiden van een dosis; het grijze stopje zal naar het midden van de verpakking wijzen (zie Afbeelding 1).
260 Afbeelding 1
⢠Verwijder de naalddop van de injectiespuit door deze krachtig in de lengterichting van de naald af te trekken.
Raak de naald niet aan en zorg ervoor dat deze nergens mee in contact komt (zie Afbeelding 2).
Vermijd, tijdens het verwijderen, buigen of draaien van de dop om beschadiging aan de naald te voorkomen.
Afbeelding 2
Draai de flacon zo dat de opening in het grijze stopje zichtbaar is.
Breng het â 0,5 mlâ teken op de injectiespuit op één lijn met de rand van de houder, met de naald wijzend naar de flacon.
Houd de spuit en de naald recht zodat de naald niet de houder raakt.
Laat de injectiespuit in de houder voor het bereiden van een dosis glijden totdat de naald door de middelste ring van het grijze stopje van de flacon heen gaat (zie Afbeelding 3).
Indien de naald op de goede plaats door het stopje gaat, moet u een lichte weerstand voelen en vervolgens een â plopâ als de naald door het midden van het stopje gaat.
Kijk door de opening in het grijze stopje of u de naald ziet (zie Afbeelding 4).
Indien de naald niet op de goede plaats door het stopje gaat, zult u een constante weerstand voelen als de naald door het rubber stopje gaat en geen â plopâ.
Steek de naald niet onder een hoek door het rubber stopje, hierdoor kan de naald buigen waardoor het oplosmiddel niet goed in de flacon kan worden gespoten (zie Afbeelding 5).
Afbeelding 3
Afbeelding 4
Afbeelding
5 ⢠Laat de zuiger in de injectiespuit glijden ⢠Draai de zuiger met de klok mee totdat u een lichte weerstand voelt (zie Figuur 6).
261 Afbeelding 6
d.
Oplosmiddel toevoegen
⢠Duw de zuiger ZEER LANGZAAM omlaag totdat de spuit leeg is en al het oplosmiddel in de flacon zit.
Dit zal helpen schuimvorming (veel belletjes) te verminderen (zie Afbeelding 7).
Afbeelding 7
⢠Houd de injectiespuit op zijn plaats.
Draai de flacon voorzichtig enkele keren rond om het poeder op te lossen (zie Afbeelding 8).
De flacon NIET schudden.
Wacht tot alle poeder is opgelost (dit duurt gewoonlijk minder dan 10 minuten).
De oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen klontjes, vlokken of deeltjes bevatten.
Er kan wat wit schuim in de flacon achterblijvenâ dit is normaal.
ENBREL NIET gebruiken als zich na 10 minuten nog onopgelost poeder in de flacon bevindt.
Herhaal de procedure met een andere dosisverpakking.
Afbeelding 8
e.
De Enbrel-oplossing uit de flacon zuigen
⢠Houd de naald nog steeds in de flacon.
Draai de flacon met naald om.
Op oogniveau houden.
Trek de zuiger langzaam terug zodat de vloeistof in de spuit wordt gezogen (zie Afbeelding 9).
Terwijl het vloeistofniveau in de flacon daalt, moet de naald misschien gedeeltelijk worden teruggetrokken zodat de punt van de naald in de vloeistof blijft.
Voor volwassenen moet u al de oplossing in de spuit zuigen.
Voor kinderen moet u alleen dat deel van de vloeistof gebruiken dat de arts van uw kind heeft aangegeven.
262 Afbeelding 9
⢠Houd de naald in de flacon.
Controleer of zich luchtbelletjes in de spuit bevinden.
Tik de spuit voorzichtig aan zodat aanwezige luchtbelletjes naar boven ontsnappen bij de naald (zie Afbeelding 10).
Duw de luchtbelletjes langzaam met de zuiger uit de spuit in de flacon.
Als u hierbij per ongeluk vloeistof terug in de flacon spuit, trek de zuiger dan langzaam weer terug om de vloeistof vervolgens weer langzaam in de injectiespuit op te zuigen.
Afbeelding 10
⢠Trek de naald volledig uit de flacon terug.
Raak de naald niet aan en zorg weer dat deze nergens mee in contact komt (zie Afbeelding 11).
Afbeelding 11
(Opmerking:
Na het voltooien van deze stappen, kan een beetje vloeistof in de flacon achterblijven.
Dit is normaal.)
f.
Een injectieplaats kiezen
⢠De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel zijn:
(1) aan de voorzijde van het midden van de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 cm rond de navel; en (3) de achterzijde van de bovenarmen (zie Afbeelding 12).
Als u uzelf injecteert, moet u dit niet in de achterzijde van uw bovenarmen doen..
Afbeelding 12
263 ⢠Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats.
Iedere nieuwe injectie dient op een afstand van ten minste 3 cm van een vorige injectieplaats te worden gegeven.
Niet injecteren in gebieden waar de huid teer, rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont.
Vermijd gebieden met littekens of striae.
(Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.) ⢠Als u of het kind psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven, verdikte, rode, of kalende huid (â psoriatische huidreactiesâ)
g.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
⢠Veeg in een ronddraaiende beweging de injectieplaats waar Enbrel wordt geïnjecteerd schoon met een alcoholdoekje.
Raak dit gebied NIET meer aan voor het geven van de injectie. ⢠Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand samen en houd de huid stevig vast.
Houd de spuit met de andere hand als een potlood. ⢠Duw de naald in een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie Afbeelding 13).
Met wat ervaring, vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel is.
Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam of met teveel kracht in de huid.
Afbeelding 13
⢠Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt.
Houd met uw vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning.
Duw vervolgens op de zuiger om alle oplossing langzaam en met stabiele snelheid te injecteren (zie Afbeelding 14).
Afbeelding 14
264 ⢠Als de spuit leeg is, kan de naald uit de huid worden teruggetrokken.
Doe dit voorzichtig onder dezelfde hoek als bij het aanprikken van de huid. ⢠Druk gedurende 10 seconden een wattenbolletje op de injectieplaats.
Er kan zich wat bloed vormen.
Op de injectieplaats NIET wrijven.
Er kan een pleister worden geplakt.
h.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
⢠De spuit en de naald mogen NOOIT opnieuw worden gebruikt.
De dop nooit op de naald terugzetten.
Gooi de naald en de injectiespuit weg volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u vragen heeft, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
265 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Enbrel 25 mg poeder en oplossing voor injectie Etanercept
Lees de hele bijsluiter (beide zijden) zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Uw arts zal u ook een â Patiëntenkaartâ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk of aan een kind dat u verzorgt voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u of het kind dat u verzorgt het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Enbrel gebruikt 3.
Hoe wordt Enbrel gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Enbrel 6.
Aanvullende informatie 7.
Instructies voor het bereiden en het geven van een Enbrel-injectie (Zie achterkant)
1.
WAT IS ENBREL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Etanercept, het werkzame bestanddeel van Enbrel, is een biologisch geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten.
Het blokkeert de activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat de ontsteking veroorzaakt.
Etanercept werkt door de ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige reumatoïde artritis, artritis psoriatica, ernstige spondylitis ankylopoetica en matige tot ernstige psoriasis â in alle gevallen gewoonlijk als andere veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel het ook alleen gebruikt kan worden als behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen dagelijkse activiteiten te volbrengen verbeteren.
Bij artritis psoriatica patiënten met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren.
Bij patiënten met meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
266 Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en adolescenten:
⢠Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (een type juveniele artritis dat vele gewrichten aantast) bij patiënten vanaf 4 jaar die onvoldoende respons hadden op methotrexaat (of dit niet kunnen gebruiken).
⢠Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
Enbrel is niet effectief voor de behandeling van Wegener-granulomatosis, een zeldzame ontstekingsziekte.
Raadpleeg uw arts als u of het kind dat u verzorgt Wegener-granulomatosis heeft.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel niet
⢠Allergie:
Als u of het kind dat u verzorgt allergisch bent/is voor etanercept of een van de andere ingrediënten van Enbrel.
Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. ⢠Bloedvergiftiging:
Als u of het kind een bloedvergiftiging, sepsis genaamd, heeft, of het risico loopt dat zich bij u of uw kind bloedvergiftiging ontwikkelt.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts. ⢠Infecties:
Als u of het kind enige vorm van infectie heeft.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts.
Pas goed op met Enbrel
⢠Infecties/operatie:
Als u of het kind op het punt staat een grote operatie te ondergaan of als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt wil uw arts misschien de behandeling controleren. ⢠Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen. ⢠Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd.
Als u of het kind symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Uw arts kan besluiten om de controle op aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat gestopt is met het gebruik van Enbrel. ⢠Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of tekenen en symptomen van tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel.
Dit kan inhouden een grondig onderzoek naar de medische geschiedenis, een röntgenfoto van de thorax en een tuberculinetest.
De uitkomst van deze onderzoeken dient op de â Patiëntenkaartâ te worden genoteerd.
Als u of het kind ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad, is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt Als verschijnselen van tuberculose (zoals aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, matige koorts) of van enig andere infectie optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts. ⢠Hepatitis B:
Uw arts kan besluiten de aanwezigheid van hepatitis B infectie te onderzoeken voordat u of het kind met de Enbrel behandeling begint. ⢠Hepatitis C:
Informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft.
Uw arts kan wensen de Enbrel behandeling te controleren als de infectie verergert. ⢠Bloedafwijkingen:
Er zijn zeer zeldzame meldingen geweest van zeer lage aantallen van rode en witte bloedcellen en/of van bloedplaatjes bij patiënten die behandeld werden met Enbrel.
Zoek daarom onmiddellijk medisch advies als u of het kind tekenen of symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen 267 kunnen wijzen op het bestaan van mogelijk levensbedreigende bloedcelstoornissen die het nodig maken om te stoppen met het gebruik van Enbrel. ⢠Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
Vertel het uw arts als u of het kind multiple sclerosis of optische neuritis (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van het ruggenmerg) heeft.
Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling voor u of het kind is. ⢠Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen heeft, omdat Enbrel voorzichtig dient te worden toegepast onder deze omstandigheden. ⢠Vaccinaties:
Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel krijgen.
Sommige vaccins, zoals polio vaccin dat u via de mond inneemt, mogen niet gegeven worden als u Enbrel gebruikt.
Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u of het kind vaccins ontvangt. ⢠Waterpokken:
Vertel het uw arts als u of het kind is blootgesteld aan waterpokken tijdens gebruik van Enbrel.
Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken nodig is.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u of het kind andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
U of het kind dient Enbrel niet te gebruiken met geneesmiddelen die de actieve bestanddelen anakinra of abatacept bevatten.
Gebruik van Enbrel met voedsel en drank
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Enbrel bij zwangere vouwen zijn onbekend en daarom wordt het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen niet zwanger te raken.
Als de patiënt zwanger raakt, moet u de arts van de patiënt raadplegen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen geen borstvoeding te geven omdat het niet bekend is of Enbrel overgaat in de moedermelk.
Rijden en gebruik van machines Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel het vermogen om te rijden of machines te bedienen beïnvloedt.
3.
HOE WORDT ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel altijd precies zoals de arts u heeft verteld.
U moet contact met de arts of apotheker opnemen als u twijfelt.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, overlegt u dan met uw arts of apotheker.
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De gebruikelijke dosis is 25 mg, twee maal per week gegeven of 50 mg één maal per week als onderhuidse injectie.
Uw dokter kan echter besluiten een ander Enbrel doseringsschema te volgen.
Plaque psoriasis
268 De gebruikelijke dosis is 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg twee maal per week gegeven worden, gevolgd door 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herbehandeling noodzakelijk is op basis van uw respons.
Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie, kan uw arts u adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Dosering voor kinderen en adolescenten
De geschikte dosis en de frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening.
De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Voor polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij patiënten vanaf 4 jaar is de aanbevolen dosis 0,4 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg), en dient twee maal per week toegediend te worden.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar is de aanbevolen dosis 0,8 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg), en dient één maal per week toegediend te worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind, kan uw arts u vertellen dat u moet stoppen het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuids injectie (subcutane injectie).
Het poeder moet voor gebruik opgelost worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel bereid en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 â INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN GEVEN VAN EEN ENBREL-INJECTIEâ.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van de week Enbrel gebruikt moet worden.
Wat u moet doen als u meer van Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen
Als u meer Enbrel hebt gebruikt dan voorgeschreven (door teveel in één keer te injecteren of door het te vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen.
Neem altijd de doos van het geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Enbrel te injecteren
Als u een dosis vergeten bent, dient u deze te injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis de volgende dag gegeven moet worden.
Daarna moet u doorgaan met injecteren zoals de dokter heeft voorgeschreven.
Neem geen dubbele dosis om zo een overgeslagen dosis in te halen.
Als u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Enbrel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
269 Er kunnen andere bijwerkingen optreden dan die vermeld worden in deze bijsluiter.
Als u zich zorgen maakt over een bijwerking, of als er bijwerkingen optreden die niet in deze bijsluiter worden vermeld, neemt u dan contact op met uw arts of apotheker.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer.
Waarschuw onmiddellijk de arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
⢠Moeilijkheden met slikken of ademhalen ⢠Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten ⢠Nerveus of ongeduldig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een warm gevoel ⢠Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verhoogde stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties zijn ongewoon.
Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een allergische reactie op Enbrel wijzen.
U dient dan onmiddellijk medische hulp te zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig heeft.
⢠Tekenen van ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten, ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of gewrichten van het kind. ⢠Tekenen van bloedafwijkingen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid. ⢠Tekenen van zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been. ⢠Tekenen van het verergeren van hartfalen, zoals moeheid of kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen van het kind.
Dit zijn zeldzame of ongewone bijwerkingen, maar het zijn ernstige condities (waarvan sommige zelden fataal kunnen zijn).
Als deze tekenen zich voordoen, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Andere bijwerkingen
De bijwerkingen en frequenties (waarschijnlijkheid van voorkomen) die hieronder staan zijn bijwerkingen die zijn gezien bij volwassen patiënten.
De bijwerkingen die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar met degene die gezien werden bij volwassenen.
⢠Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen):
Infecties (inclusief verkoudheid, infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties), reacties op de plaats van injectie (inclusief bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en zwelling).
Reacties op de plaats van injectie komen zeer vaak voor, maar niet zo vaak meer na de eerste maand van behandeling.
Sommige patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die al eerder was gebruikt.
⢠Vaak (kan bij minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 patiënten voorkomen): allergische reacties, koorts, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn gericht (auto- antilichaam vorming).
⢠Soms (kan bij minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige infecties (inclusief longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties,
270 bloedvergiftiging en infecties op verschillende plaatsen), plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), laag aantal bloedplaatjes, netelroos (rode of bleke hogergelegen stukjes huid die vaak jeuken), psoriasis, uitslag, ontsteking van- of littekenvorming in de longen.
⢠Zelden (kan bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige allergische reacties (inclusief ernstige plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), piepende en hijgende ademhaling, zowel laag aantal rode als witte bloedcellen, aandoeningen van het zenuwstelsel (met tekenen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg), tuberculose, verergering van congestief hartfalen, stuipen, lupus of lupus-achtig syndroom (symptomen kunnen zijn aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid), ontsteking van de bloedvaten, laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen), verhoogde lever- bloedtesten, huiduitslag die kan leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid.
⢠Zeer zelden (kan bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voorkomen): falen van het beenmerg om cruciale bloedcellen te maken.
⢠Niet bekend: overmatige activatie van witte bloedcellen geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom).
5.
HOE BEWAART U ENBREL
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Enbrel niet meer na de vervaldatum (EXP) die staat vermeld op de doos.
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Nadat de Enbrel-oplossing is aangemaakt, wordt aangeraden deze onmiddellijk te gebruiken.
De oplossing kan echter tot 6 uur na aanmaken worden gebruikt indien in de koelkast bewaard (2°C - 8°C).
Gebruik Enbrel niet als u ziet dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat.
De oplossing moet helder, kleurloos of lichtgeel, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes zijn.
Gooi elke Enbrel-oplossing die niet binnen 6 uur na aanmaken werd gebruikt, voorzichtig weg.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Enbrel
Het werkzame bestanddeel in Enbrel is etanercept.
Elke flacon met Enbrel 25 mg bevat 25 mg etanercept.
De andere bestanddelen zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose en trometamol.
Hoe ziet Enbrel er uit en de inhoud van de verpakking
Enbrel wordt geleverd als een wit poeder voor oplossing voor injectie.
Elke verpakking bevat 4 enkele dosis flacons en 8 in alcohol gedrenkte doekjes.
271 Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522
Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001
Ä eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111 Fax: +420 2 67 294 199
Ãsland Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00 Fax: + 351 21 412 01 11
Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizaÄ ná zlož ka Tel: +42 1 2 654 128 16 Fax: +42 1 2 654 128 17
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: + 49 180 2 29 93 84 Fax: +49 251 204 1128
KÏÏÏÎ¿Ï Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland Wyeth Lederle Finland Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879
ÐÑлгаÑиÑ/ Eesti/Latvija/Lietuva / Ãsterreich/România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr: + 43 1 89 1140 Ð¤Ð°ÐºÑ / Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1 89 114600
Magyarország Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632
Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666
Îλλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600 Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 1628 414802
272 España Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65 Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599
France Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
273 7.
INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL- INJECTIE
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
a.
Inleiding b.
Een injectie voorbereiden c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken d.
Oplosmiddel toevoegen e.
De Enbrel-oplossing uit de flacon zuigen f.
Een injectieplaats kiezen g.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren h.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
a.
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd.
U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te lezen en ze stap voor stap te volgen.
Uw arts of de assistente zullen de technieken van zelfinjectie of het geven van een injectie aan uw kind met u doornemen.
Begin pas met het toedienen van een injectie als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden bereid en hoe u de injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel worden gemengd.
b.
Een injectie voorbereiden
⢠Was uw handen grondig. ⢠Zoek een schoon, goed-verlicht, vlak werkoppervlak. ⢠Neem de Enbrel injectieflacon uit de koelkast en plaats deze op een vlak oppervlak. ⢠U zult ook het volgende nodig hebben:
Een steriele spuit van 25 gauche x 16 mm of een vergelijkbare spuit Een injectieflacon of ampul met water voor injecties Twee alcoholdoekjes ⢠Controleer de uiterste gebruiksdata op zowel het etiket van de Enbrel-flacon als van het water voor injecties.
Ze mogen niet gebruikt worden na de maand en het jaar dat aangegeven is.
c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
⢠Haal het kunststof dopje van de Enbrel-flacon af.
Het grijze stopje of de aluminium ring aan de bovenzijde van de flacon NIET verwijderen. ⢠Gebruik een nieuw alcoholdoekje om het grijze stopje op de Enbrel-flacon te reinigen.
Het stopje niet meer met de handen aanraken. ⢠Controleer of er een naald op de spuit zit, als u niet zeker weet hoe u de naald moet bevestigen vraag dan uw arts of verplegend personeel. ⢠Verwijder de naalddop van de injectiespuit door deze krachtig in de lengterichting van de naald af te trekken.
Raak de naald niet aan en zorg ervoor dat deze nergens mee in contact komt (zie Afbeelding 1).
Vermijd, tijdens het verwijderen, buigen of draaien van de dop om beschadiging aan de naald te voorkomen.
274 Afbeelding 1
⢠Controleer of uw spuit 1 ml water voor injecties bevat. ⢠Indien u niet zeker weet hoe u de spuit moet vullen, vraag dan uw arts of verplegend personeel. ⢠Zorg ervoor dat de spuit geen luchtbelletjes bevat. ⢠Plaats de Enbrel injectieflacon rechtop op een vlak oppervlak, zoals een tafel, steek de naald van de spuit recht naar beneden door de middelste ring van het grijze stopje van de injectieflacon (zie Afbeelding 2).
Indien de naald op de goede plaats door het stopje gaat, moet u een lichte weerstand voelen en vervolgens een â plopâ als de naald door het midden van het stopje gaat.
Kijk door de opening in het grijze stopje of u de naald ziet (zie Afbeelding 3).
Indien de naald niet op de goede plaats door het stopje gaat, zult u een constante weerstand voelen als de naald door het rubber stopje gaat en geen â plopâ.
Steek de naald niet onder een hoek door het rubber stopje, hierdoor kan de naald buigen waardoor het oplosmiddel niet goed in de flacon kan worden gespoten (zie Afbeelding 4).
Afbeelding 2
Afbeelding 3
Afbeelding
CORRECT
VERKEERD
4
d.
Water voor injecties toevoegen
⢠Duw de zuiger ZEER LANGZAAM omlaag totdat de spuit leeg is en al het water voor injecties in de flacon zit.
Dit zal helpen schuimvorming (veel belletjes) te verminderen(zie Afbeelding 5).
Afbeelding 5
⢠Houd de injectiespuit op zijn plaats.
Draai de flacon voorzichtig enkele keren rond om het poeder op te lossen (zie Afbeelding 6).
De flacon NIET schudden.
Wacht tot alle poeder is opgelost (dit duurt gewoonlijk minder dan 10 minuten).
De oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen klontjes, vlokken of deeltjes bevatten.
Er kan wat wit schuim in de flacon
275 achterblijvenâ dit is normaal.
ENBREL NIET gebruiken als zich na 10 minuten nog onopgelost poeder in de flacon bevindt.
Herhaal de procedure met een nieuwe Enbrel flacon, water voor injecties, spuit, naald en alcoholdoekjes.
Afbeelding 6
e.
De Enbrel-oplossing uit de flacon zuigen
Houd de naald nog steeds in de flacon.
Draai de flacon met naald om.
Op oogniveau houden.
Trek de zuiger langzaam terug zodat de vloeistof in de spuit wordt gezogen (zie Afbeelding 7).
Terwijl het vloeistofniveau in de flacon daalt, moet de naald misschien gedeeltelijk worden teruggetrokken zodat de punt van de naald in de vloeistof blijft.
Voor volwassenen moet u al de oplossing in de spuit zuigen.
Voor kinderen moet u alleen dat deel van de vloeistof gebruiken dat de arts van uw kind heeft aangegeven.
Afbeelding 7
⢠Houd de naald in de flacon.
Controleer of zich luchtbelletjes in de spuit bevinden.
Tik de spuit voorzichtig aan zodat aanwezige luchtbelletjes naar boven ontsnappen bij de naald (zie Afbeelding 8).
Duw de luchtbelletjes langzaam met de zuiger uit de spuit in de flacon.
Als u hierbij per ongeluk vloeistof terug in de flacon spuit, trek de zuiger dan langzaam weer terug om de vloeistof vervolgens weer langzaam in de injectiespuit op te zuigen.
Afbeelding8
⢠Trek de naald volledig uit de flacon terug.
Raak de naald niet aan en zorg weer dat deze nergens mee in contact komt.
276 (Opmerking:
Na het voltooien van deze stappen, kan een beetje vloeistof in de flacon achterblijven.
Dit is normaal.)
f.
Een injectieplaats kiezen
⢠De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel zijn:
(1) aan de voorzijde van het midden van de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 cm rond de navel; en (3) de achterzijde van de bovenarmen (zie Afbeelding 9).
Als u uzelf injecteert, moet u dit niet in de achterzijde van uw bovenarmen doen.
Afbeelding 9
⢠Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats.
Iedere nieuwe injectie dient op een afstand van ten minste 3 cm van een vorige injectieplaats te worden gegeven.
Niet injecteren in gebieden waar de huid teer, rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont.
Vermijd gebieden met littekens of striae.
(Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.) ⢠Als u of het kind psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven, verdikte, rode, of kalende huid (â psoriatische huidreacties)
g.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
⢠Veeg in een ronddraaiende beweging de injectieplaats waar Enbrel wordt geïnjecteerd schoon met een alcoholdoekje.
Raak dit gebied NIET meer aan voor het geven van de injectie. ⢠Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand samen en houd de huid stevig vast.
Houd de spuit met de andere hand als een potlood (zie Afbeelding10). ⢠Duw de naald in een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie Afbeelding 10).
Met wat ervaring, vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel is.
Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam of met teveel kracht in de huid.
Afbeelding 10
277 ⢠Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt.
Houd met uw vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning.
Duw vervolgens op de zuiger om alle oplossing langzaam en met stabiele snelheid te injecteren (zie Afbeelding 11).
Afbeelding 11
⢠Als de spuit leeg is, kan de naald uit de huid worden teruggetrokken.
Doe dit voorzichtig onder dezelfde hoek als bij het aanprikken van de huid. ⢠Druk gedurende 10 seconden een wattenbolletje op de injectieplaats.
Er kan zich wat bloed vormen.
Op de injectieplaats NIET wrijven.
Er kan een pleister worden geplakt.
h.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
⢠De spuit en de naald mogen NOOIT opnieuw worden gebruikt.
De dop nooit op de naald terugzetten.
Gooi de naald en de injectiespuit weg volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u nog vragen heeft raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
278 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Etanercept
Lees de hele bijsluiter (beide zijden) zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Uw arts zal u ook een â Patiëntenkaartâ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk, of aan een kind dat u verzorgt, voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u of het kind dat u verzorgt het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Enbrel gebruikt 3.
Hoe wordt Enbrel gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Enbrel 6.
Aanvullende informatie 7.
Instructies voor het bereiden en het geven van een Enbrel-injectie (Zie achterkant)
1.
WAT IS ENBREL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Etanercept, het werkzame bestanddeel van Enbrel, is een biologisch geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten.
Het blokkeert de activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat de ontsteking veroorzaakt.
Etanercept werkt door de ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige reumatoïde artritis, artritis psoriatica, ernstige spondylitis ankylopoetica en matige tot ernstige psoriasis â in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel het ook alleen gebruikt kan worden als behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen om dagelijkse activiteiten te volbrengen verbeteren.
Bij artritis psoriatica patiënten met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren.
Bij patiënten met meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en adolescenten:
279 ⢠Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (een type juveniele artritis dat vele gewrichten aantast) bij patiënten vanaf 4 jaar die onvoldoende respons hadden op methotrexaat (of dit niet kunnen gebruiken).
⢠Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
Enbrel is niet effectief voor de behandeling van Wegener-granulomatosis, een zeldzame ontstekingsziekte.
Raadpleeg uw arts als u of het kind dat u verzorgt Wegener-granulomatosis heeft.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel niet: ⢠Allergie:
Als u of het kind allergisch bent/is voor etanercept of een van de andere ingrediënten van Enbrel.
Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. ⢠Bloedvergiftiging:
Als u of uw kind een bloedvergiftiging, sepsis genaamd, heeft, of het risico loopt dat zich bij u of uw kind bloedvergiftiging ontwikkelt.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts. ⢠Infecties:
Als u of uw kind een infectie heeft, waaronder een langdurige infectie of een lokale infectie (bijvoorbeeld een zweer op uw been) mag u niet beginnen met Enbrel.
Als u twijfelt, raadpleegt u alstublieft uw arts.
Pas goed op met Enbrel
⢠Infecties/operatie:
Als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als u of het kind op het punt staat een grote operatie te ondergaan wil uw arts de behandeling met Enbrel misschien controleren. ⢠Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen. ⢠Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd.
Als u of het kind symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Uw arts kan besluiten om de controle op aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat gestopt is met het gebruik van Enbrel. ⢠Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of tekenen en symptomen van tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel.
Dit kan inhouden een grondig onderzoek naar de medische geschiedenis, een röntgenfoto van de thorax en een tuberculinetest.
De uitkomst van deze onderzoeken dient op de â Patiëntenkaartâ te worden genoteerd.
Als u of het kind ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad, is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt.
Als verschijnselen van tuberculose (zoals aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, matige koorts) of van enig andere infectie optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts. ⢠Hepatitis B:
Uw arts kan besluiten de aanwezigheid van hepatitis B infectie te onderzoeken voordat u of het kind met de Enbrel behandeling begint. ⢠Hepatitis C:
Informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft.
Uw arts kan wensen de Enbrel behandeling te controleren als de infectie verergert. ⢠Bloedafwijkingen:
Zoek onmiddellijk medisch advies als u of het kind tekenen of symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op het bestaan van mogelijk levensbedreigende bloedstoornissen die het nodig maken om te stoppen met het gebruik van Enbrel. ⢠Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
Vertel het uw arts als u of het kind multiple sclerosis of optische neuritis (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van het ruggenmerg) heeft.
Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is.
280 ⢠Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen heeft, omdat Enbrel voorzichtig dient te worden toegepast onder deze omstandigheden. ⢠Vaccinaties:
Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat Enbrel wordt gebruikt.
Sommige vaccins, zoals polio vaccin dat u via de mond inneemt, mogen niet gegeven worden tijdens gebruik van Enbrel.
Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u of het kind vaccins ontvangt. ⢠Waterpokken:
Vertel het uw arts als u of het kind is blootgesteld aan waterpokken tijdens gebruik van Enbrel.
Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken nodig is.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u of het kind andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
U of het kind dient Enbrel niet te gebruiken met geneesmiddelen die de actieve bestanddelen anakinra of abatacept bevatten.
Gebruik van Enbrel met voedsel en drank
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Enbrel bij zwangere vrouwen zijn onbekend en daarom wordt het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen niet zwanger te raken.
Als de patiënt zwanger raakt, moet u de arts van de patiënt raadplegen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen geen borstvoeding te geven omdat het niet bekend is of Enbrel overgaat in de moedermelk.
Rijden en gebruik van machines Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel het vermogen om te rijden of machines te bedienen beïnvloedt.
3.
HOE WORDT ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel altijd precies zoals de arts u verteld heeft.
U moet contact met de arts of apotheker opnemen als u twijfelt.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, overlegt u dan met uw arts of apotheker.
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De gebruikelijke dosis is 25 mg, twee maal per week gegeven of 50 mg één maal per week als onderhuidse injectie.
Uw dokter kan echter besluiten een ander Enbrel doseringsschema te volgen.
Plaque psoriasis
De gebruikelijke dosis is 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg twee maal per week gegeven worden, gevolgd door 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
281 Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herbehandeling noodzakelijk is op basis van uw respons.
Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie, kan uw arts u adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Dosering voor kinderen en adolescenten
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening.
De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Voor polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij patiënten vanaf 4 jaar is de aanbevolen dosis 0,4 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg), en dient twee maal per week toegediend te worden.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar is de aanbevolen dosis 0,8 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg), en dient één maal per week toegediend te worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind, kan uw arts u vertellen dat u moet stoppen het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Het poeder moet voor gebruik opgelost worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel bereid en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 â INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN GEVEN VAN EEN ENBREL-INJECTIEâ.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van de week Enbrel gebruikt moet worden.
Wat u moet doen als u meer van Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan voorgeschreven (door teveel in één keer te injecteren of door het te vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen.
Neem altijd de doos van het geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Enbrel te injecteren Als u een dosis vergeten bent, dient u deze te injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis de volgende dag gegeven moet worden, in welk geval u de vergeten dosis moet overslaan.
Daarna moet u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dag(en).
Als u er niet aan denkt tot de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Enbrel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Er kunnen andere bijwerkingen optreden dan die vermeld worden in deze bijsluiter.
Als u zich zorgen maakt over een bijwerking, of als er bijwerkingen optreden die niet in deze bijsluiter worden vermeld, neemt u dan contact op met uw arts of apotheker.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer.
Waarschuw onmiddellijk de arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
282 ⢠Moeilijkheden met slikken of ademhalen ⢠Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten ⢠Nerveus of ongeduldig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een warm gevoel ⢠Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verhoogde stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties zijn ongewoon.
Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een allergische reactie op Enbrel wijzen.
U dient dan onmiddellijk medische hulp te zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig heeft.
⢠Tekenen van ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten, ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of gewrichten van het kind. ⢠Tekenen van bloedafwijkingen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid. ⢠Tekenen van zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been. ⢠Tekenen van het verergeren van hartfalen, zoals moeheid of kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen van het kind.
Dit zijn zeldzame of ongewone bijwerkingen, maar het zijn ernstige condities (waarvan sommige zelden fataal kunnen zijn).
Als deze tekenen zich voordoen, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Andere bijwerkingen
De bijwerkingen en frequenties (waarschijnlijkheid van voorkomen) die hieronder staan zijn bijwerkingen die zijn gezien bij volwassen patiënten.
De bijwerkingen die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar met degene die gezien werden bij volwassenen.
⢠Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen):
Infecties (inclusief verkoudheid, infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties), reacties op de plaats van injectie (inclusief bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en zwelling).
Reacties op de plaats van injectie komen zeer vaak voor, maar niet zo vaak meer na de eerste maand van behandeling.
Sommige patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die al eerder was gebruikt.
⢠Vaak (kan bij minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 patiënten voorkomen): allergische reacties, koorts, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn gericht (auto- antilichaam vorming).
⢠Soms (kan bij minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige infecties (inclusief longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging en infecties op verschillende plaatsen), plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), laag aantal bloedplaatjes, netelroos (rode of bleke hogergelegen stukjes huid die vaak jeuken), psoriasis, uitslag, ontsteking van- of littekenvorming in de longen.
⢠Zelden (kan bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige allergische reacties (inclusief ernstige plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), piepende en hijgende ademhaling, zowel laag aantal rode als witte bloedcellen, aandoeningen van het zenuwstelsel (met tekenen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van multipele sclerose of ontsteking
283 van de oogzenuwen of van het ruggenmerg), tuberculose, verergering van congestief hartfalen, stuipen, lupus of lupus-achtig syndroom (symptomen kunnen zijn aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid), ontsteking van de bloedvaten, laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen), verhoogde lever- bloedtesten, huiduitslag die kan leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid.
⢠Zeer zelden (kan bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voorkomen): falen van het beenmerg om cruciale bloedcellen te maken.
⢠Niet bekend: overmatige activatie van witte bloedcellen geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom).
5.
HOE BEWAART U ENBREL
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Enbrel niet meer na de vervaldatum (EXP) die staat vermeld op de doos.
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Nadat de Enbrel-oplossing is aangemaakt, wordt aangeraden deze onmiddellijk te gebruiken.
De oplossing kan echter tot 6 uur na aanmaken worden gebruikt indien in de koelkast bewaard (2°C - 8°C).
Gebruik de oplossing niet indien u ziet dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat.
De oplossing moet helder, kleurloos of lichtgeel, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes zijn.
Gooi elke Enbrel-oplossing die niet binnen 6 uur na aanmaken werd gebruikt, voorzichtig weg.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Enbrel
Het werkzame bestanddeel in Enbrel is etanercept.
Elke flacon met Enbrel 25 mg bevat 25 mg etanercept.
De andere bestanddelen zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose en trometamol.
Oplosmiddel:
Water voor injecties.
Hoe ziet Enbrel er uit en de inhoud van de verpakking
Enbrel wordt geleverd als een wit poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Elke verpakking bevat 4, 8 of 24 enkele dosis flacons, 4, 8 of 24 voorgevulde injectiespuiten met water voor injecties, 4, 8 of 24 naalden, 4, 8 of 24 hulpstukken voor op de flacon en 8, 16 of 48 in alcohol gedrenkte doekjes.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten verkrijgbaar zijn.
Registratiehouder en fabrikant
284 Registratiehouder:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522
Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001
Ä eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111 Fax: +420 2 67 294 199
Ãsland Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00 Fax: + 351 21 412 01 11
Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizaÄ ná zlož ka Tel: +42 1 2 654 128 16 Fax: +42 1 2 654 128 17
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: + 49 180 2 29 93 84 Fax: +49 251 204 1128
KÏÏÏÎ¿Ï Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879
ÐÑлгаÑиÑ/ Eesti/Latvija/Lietuva / Ãsterreich/România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel / Tãlr: + 43 1 89 1140 Ð¤Ð°ÐºÑ / Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1 89 114600
Magyarország Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632
Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666
Îλλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600 Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 1628 414802
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65 Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599
France Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41
285 Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
286 7.
INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL- INJECTIE
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
a.
Inleiding b.
Een injectie voorbereiden c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken d.
Oplosmiddel toevoegen e.
De Enbrel-oplossing uit de flacon zuigen f.
Het plaatsen van de naald op de spuit g.
Een injectieplaats kiezen h.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren i.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
a.
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd.
U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te lezen en ze stap voor stap te volgen.
Uw arts of de assistente zullen de technieken van zelfinjectie of het geven van een injectie aan uw kind met u doornemen.
Begin pas met het toedienen van een injectie als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden bereid en hoe u de injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel worden gemengd.
b.
Een injectie voorbereiden
⢠Was uw handen grondig. ⢠Gebruik een schoon, goed-verlicht, vlakwerkoppervlak ⢠De dosisverpakking dient de volgende zaken te bevatten.
(zo niet, gebruik de dosisverpakking niet en raadpleeg uw apotheek).
Gebruik alleen de genoemde zaken.
Gebruik GEEN ENKELE andere injectiespuit.
1 Enbrel flacon 1 Voorgevulde injectiespuit met helder, kleurloos oplosmiddel (water voor injecties) 1 Naald 1 Hulpstuk voor op de flacon 2 Alcoholdoekjes ⢠Controleer de uiterste gebruiksdata op zowel het flaconetiket als het etiket van het water voor injectie.
Ze mogen niet gebruikt worden na de maand en het jaar dat aangegeven staat.
c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
⢠Verwijder de inhoud uit de verpakking
⢠Haal het kunststof dopje van de Enbrel-flacon af (zie Afbeelding 1).
Het grijze stopje of de aluminium ring aan de bovenzijde van de flacon NIET verwijderen.
Afbeelding 1
287 ⢠Gebruik een nieuw alcoholdoekje om het grijze stopje op de Enbrel-flacon te reinigen.
Na het reinigen het stopje niet meer met de handen aanraken en geen ander oppervlak laten raken. ⢠Plaats de flacon rechtop op een schoon, vlak oppervlak. ⢠Verwijder de papieren achterkant van de verpakking van het hulpstuk voor de flacon. ⢠Plaats het hulpstuk, terwijl het nog in de verpakking zit, bovenop de Enbrel flacon zodat de punt van het hulpstuk voor de flacon midden in de cirkel bovenop het stopje op de flacon zit (zie Afbeelding 2). ⢠Houd de flacon stevig op het vlakke oppervlak met één hand.
Duw met uw andere hand de verpakking van het hulpstuk STEVIG RECHT NAAR BENEDEN totdat u voelt dat de punt van het hulpstuk door het stopje van de flacon gaat en u het RANDJE VAN HET HULPSTUK op zâ n plaats VOELT en HOORT klikken (zie Afbeelding 3).
Duw het hulpstuk niet onder een hoek naar beneden (zie Afbeelding 4).
Het is belangrijk dat de punt van het hulpstuk voor de flacon het flaconstopje geheel doorboort.
Afbeelding 2.
Afbeelding 3.
Afbeelding 4.
CORRECT
FOUT
⢠Terwijl u de flacon met één hand vasthoudt, verwijdert u de plastic verpakking van het hulpstuk (zie Afbeelding 5).
Afbeelding 5
⢠Verwijder het beschermende dopje van de tip van de spuit door het dopje langs de perforatie te breken.
Dit doet u door de ring van het witte dopje vast te pakken en met de andere hand het uiteinde van het witte dopje vast te pakken en het naar boven en beneden te buigen totdat het afbreekt (zie Afbeelding 6).
Haal de witte ring die om de spuit blijft NIET weg.
Afbeelding 6
288 ⢠Gebruik de spuit niet als de perforatie al gebroken is.
Begin dan opnieuw met een andere dosisverpakking. ⢠Bevestig, terwijl u de glazen cilinder van de spuit (niet de witte ring) vasthoud in één hand, en het hulpstuk van de flacon (niet de flacon) in de andere hand, de spuit aan het hulpstuk van de flacon door de tip in de opening te steken en vervolgens met de klok mee te draaien totdat hij volledig vast zit (zie Afbeelding 7).
Afbeelding 7
d.
Oplosmiddel toevoegen
⢠Terwijl u de flacon rechtop op het vlakke oppervlak houdt, duwt u de zuiger ZEER LANGZAAM omlaag totdat al het oplosmiddel in de flacon zit.
Dit zal helpen schuimvorming (veel belletjes) te verminderen(zie Afbeelding 8). ⢠Als het oplosmiddel aan de Enbrel is toegevoegd kan de zuiger vanzelf naar boven bewegen.
Dit komt door de luchtdruk en u hoeft zich hierover geen zorgen te maken.
Afbeelding 8
⢠Draai de flacon, terwijl de spuit er nog steeds aan vast zit, voorzichtig enkele keren rond om het poeder op te lossen (zie Afbeelding 9).
De flacon NIET schudden.
Wacht tot alle poeder is opgelost (dit duurt gewoonlijk minder dan 10 minuten).
De oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen klontjes, vlokken of deeltjes bevatten.
Er kan wat wit schuim in de flacon achterblijvenâ dit is normaal.
ENBREL NIET gebruiken als zich na 10 minuten nog onopgelost poeder in de flacon bevindt.
Herhaal de procedure met een andere dosisverpakking.
Afbeelding 9
289 e.
De Enbrel-oplossing uit de flacon zuigen
⢠Met de spuit nog steeds vast aan de flacon en het hulpstuk, houdt u de flacon ondersteboven op oogniveau.
Duw de zuiger helemaal in de spuit (zie Afbeelding 10).
Afbeelding 10
⢠Trek vervolgens de zuiger langzaam terug zodat de vloeistof in de spuit wordt gezogen (zie Afbeelding 11).
Voor volwassenen moet u al de oplossing in de spuit zuigen.
Voor kinderen moet u alleen dat deel van de vloeistof gebruiken dat de arts van uw kind heeft aangegeven.
Nadat u de Enbrel-oplossing uit de flacon hebt gezogen kunt u wat lucht in de spuit hebben.
Weest u niet bezorgd, deze lucht verwijdert u in een later stadium.
Afbeelding 11
⢠Draai, terwijl u de flacon ondersteboven houdt, de spuit los van het hulpstuk door de spuit tegen de klok in te draaien (zie Afbeelding 12).
Afbeelding 12
⢠Leg de gevulde spuit op een schoon vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de naald niets raakt.
Let erop dat u de zuiger niet naar beneden duwt.
(Opmerking:
Nadat u deze stappen hebt voltooid kan een kleine hoeveelheid vloeistof in de flacon achterblijven.
Dit is normaal.)
f.
Het plaatsen van de naald op de spuit
⢠De naald zit in een plastic houder om hem steriel te houden. ⢠Om de plastic houder te openen moet u het korte, wijde gedeelte in één hand houden en in de andere hand het langere deel van de houder. ⢠Om de verzegeling te breken moet u het lange gedeelte op en neer bewegen tot het breekt (zie Afbeelding 13).
290 Afbeelding 13
⢠Als de verzegeling is verbroken kunt u het korte, wijde deel van de plastic houder verwijderen. ⢠De naald zal in het lange deel van de verpakking blijven. ⢠Terwijl u de naald met de houder in één hand houdt, pakt u de spuit en drukt u de tip van de spuit in de naald-opening. ⢠Bevestig de spuit aan de naald door deze met de klok mee te draaien totdat hij helemaal vast zit (zie Afbeelding 14).
Afbeelding 14
⢠Verwijder de naalddop van de injectiespuit door deze krachtig in de lengterichting van de naald af te trekken.
Raak de naald niet aan en zorg ervoor dat deze nergens mee in contact komt (zie Afbeelding 15).
Vermijd, tijdens het verwijderen, buigen of draaien van de dop om beschadiging aan de naald te voorkomen.
Afbeelding 15
⢠Verwijder luchtbellen door de spuit rechtop te houden en langzaam op de zuiger te duwen, totdat de lucht is verwijderd (zie Afbeelding 16).
Afbeelding 16
g.
Een injectieplaats kiezen
⢠De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel zijn:
(1) aan de voorzijde van het midden van de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 cm rond de navel; en (3) de achterzijde
291 van de bovenarmen (zie Afbeelding 17).
Als u uzelf injecteert, moet u dit niet in de achterzijde van uw bovenarmen doen.
Afbeelding 17
⢠Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats.
Iedere nieuwe injectie dient op een afstand van ten minste 3 cm van een vorige injectieplaats te worden gegeven.
Niet injecteren in gebieden waar de huid teer, rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont.
Vermijd gebieden met littekens of striae.
(Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.) ⢠Als u of het kind psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven, verdikte, rode, of kalende huid (â psoriatische huidreacties)
h.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
⢠Veeg in een ronddraaiende beweging de injectieplaats waar Enbrel wordt geïnjecteerd met een alcoholdoekje.
Raak dit gebied NIET meer aan voor het geven van de injectie. ⢠Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand samen en houd de huid stevig vast.
Houd de spuit met de andere hand als een potlood. ⢠Duw de naald in een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie Afbeelding 10).
Met wat ervaring, vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel is.
Wees voorzichtig de naald niet te langzaam in de huid te duwen, of met teveel kracht.
Afbeelding 10
⢠Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt.
Houd met uw vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning.
Duw vervolgens op de zuiger om alle oplossing langzaam en met stabiele snelheid te injecteren (zie Afbeelding 11).
Afbeelding 11
292 ⢠Als de spuit leeg is, kan de naald uit de huid worden teruggetrokken.
Doe dit voorzichtig onder dezelfde hoek als bij het aanprikken van de huid. ⢠Druk gedurende 10 seconden een wattenbolletje op de injectieplaats.
Er kan zich wat bloed vormen.
Op de injectieplaats NIET wrijven.
Er kan een pleister worden geplakt.
i.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
⢠De spuit en de naald mogen NOOIT opnieuw worden gebruikt.
Gooi de naalden en de injectiespuit weg volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u nog vragen heeft raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
293 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Enbrel 50 mg poeder en oplossing voor injectie Etanercept
Lees de hele bijsluiter (beide zijden) zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Uw arts zal u ook een â Patiëntenkaartâ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Enbrel gebruikt 3.
Hoe wordt Enbrel gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Enbrel 6.
Aanvullende informatie 7.
Instructies voor het bereiden en het geven van een Enbrel-injectie (Zie achterkant)
1.
WAT IS ENBREL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Etanercept, het werkzame bestanddeel van Enbrel, is een biologisch geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten.
Het blokkeert de activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat de ontsteking veroorzaakt.
Etanercept werkt door de ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige reumatoïde artritis, artritis psoriatica, ernstige spondylitis ankylopoetica en matige tot ernstige psoriasis â in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel het ook alleen gebruikt kan worden als behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen om dagelijkse activiteiten te volbrengen verbeteren.
Bij artritis psoriatica patiënten met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren.
Bij patiënten met meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
294 Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van ernstige psoriasis bij kinderen vanaf 8 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
Enbrel is niet effectief voor de behandeling van Wegener-granulomatosis, een zeldzame ontstekingsziekte.
Raadpleeg uw arts als u Wegener-granulomatosis heeft.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel niet: ⢠Allergie:
Als u allergisch bent voor etanercept of een van de andere ingrediënten van Enbrel.
Als u allergische reacties ervaart zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. ⢠Bloedvergiftiging:
Als u een bloedvergiftiging, sepsis genaamd, heeft, of het risico loopt dat zich bij u bloedvergiftiging ontwikkelt.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts. ⢠Infecties:
Als u enige vorm van een infectie heeft.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts.
Pas goed op met Enbrel: ⢠Infecties/operatie:
Als zich bij u een nieuwe infectie ontwikkelt of als u op het punt staat een grote operatie te ondergaan, wil uw arts uw behandeling met Enbrel misschien controleren. ⢠Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als u een voorgeschiedenis heeft van terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen. ⢠Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd.
Als u of het kind symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Uw arts kan besluiten om de controle op aanwezigheid van infecties voort te zetten nadat u bent gestopt met het gebruik van Enbrel. ⢠Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of tekenen en symptomen van tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel.
Dit kan inhouden een grondig onderzoek naar de medische geschiedenis, een röntgenfoto van de thorax en een tuberculinetest.
De uitkomst van deze onderzoeken dient op de â Patiëntenkaartâ te worden genoteerd.
Als u ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad, is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt.
Als verschijnselen van tuberculose (zoals aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, matige koorts) of van enig andere infectie optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts. ⢠Hepatitis B:
Uw arts kan besluiten de aanwezigheid van hepatitis B infectie te onderzoeken voordat u met de Enbrel behandeling begint. ⢠Hepatitis C:
Informeer uw arts als u hepatitis C heeft.
Uw arts kan wensen de Enbrel behandeling te controleren als de infectie verergert. ⢠Bloedafwijkingen:
Zoek onmiddellijk medisch advies als u tekenen of symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op het bestaan van mogelijk levensbedreigende bloedstoornissen die het nodig maken om te stoppen met het gebruik van Enbrel. ⢠Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
Vertel het uw arts als u multiple sclerosis of optische neuritis (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van het ruggenmerg) heeft.
Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is. ⢠Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als u een verleden van congestief hartfalen heeft, omdat Enbrel voorzichtig dient te worden toegepast onder deze omstandigheden. ⢠Vaccinaties:
Sommige vaccins, zoals polio vaccin dat u via de mond inneemt, mogen niet gegeven worden als u Enbrel gebruikt.
Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u vaccins ontvangt. ⢠Waterpokken:
Vertel het uw arts als u bent blootgesteld aan waterpokken tijdens gebruik van Enbrel.
Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken nodig is.
295 Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
U dient Enbrel niet te gebruiken met geneesmiddelen die de actieve bestanddelen anakinra of abatacept bevatten.
Gebruik van Enbrel met voedsel en drank
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Enbrel bij zwangere vrouwen zijn onbekend en daarom wordt het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen niet zwanger te raken.
Als u zwanger raakt, moet u uw arts raadplegen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen geen borstvoeding te geven omdat het niet bekend is of Enbrel overgaat in de moedermelk.
Rijden en gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel het vermogen om te rijden of machines te bedienen beïnvloedt.
3.
HOE WORDT ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel altijd precies volgens zoals de arts u verteld heeft.
U moet contact met de arts of apotheker opnemen als u twijfelt.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, overlegt u dan met uw arts of apotheker.
Er is Enbrel met een sterkte van 50 mg aan u voorgeschreven.
Een 25 mg sterkte van Enbrel is beschikbaar voor doses van 25 mg (of minder).
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De gebruikelijke dosis is 25 mg, twee maal per week gegeven of 50 mg één maal per week als onderhuidse injectie.
Uw dokter kan echter besluiten een ander Enbrel doseringsschema te volgen.
Plaque psoriasis
De gebruikelijke dosis is 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg twee maal per week gegeven worden, gevolgd door 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herbehandeling noodzakelijk is op basis van uw respons.
Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie, kan uw arts u adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Dosering voor kinderen en adolescenten
296 De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening.
De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar is de aanbevolen dosis 0,8 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg), en dient één maal per week toegediend te worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind, kan uw arts u vertellen dat u moet stoppen het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Het poeder moet voor gebruik opgelost worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel bereid en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 â INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN GEVEN VAN EEN ENBREL-INJECTIEâ.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van de week Enbrel gebruikt moet worden.
Wat u moet doen als u meer van Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan voorgeschreven (door teveel in één keer te injecteren of door het te vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen.
Neem altijd de doos van het geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Enbrel te injecteren
Als u een dosis vergeten bent, dient u deze te injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis de volgende dag gegeven moet worden, in welk geval u de vergeten dosis moet overslaan.
Daarna moet u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dagen.
Als u er niet aan denkt tot de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van het product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Enbrel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Er kunnen andere bijwerkingen optreden dan die vermeld worden in deze bijsluiter.
Als u zich zorgen maakt over een bijwerking, of als er bijwerkingen optreden die niet in deze bijsluiter worden vermeld, neemt u dan contact op met uw arts of apotheker.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer.
Waarschuw onmiddellijk de arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
⢠Moeilijkheden met slikken of ademhalen ⢠Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten ⢠Nerveus of ongeduldig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een warm gevoel ⢠Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verhoogde stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
297 Ernstige allergische reacties zijn ongewoon.
Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een allergische reactie op Enbrel wijzen.
U dient dan onmiddellijk medische hulp te zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u met spoed medische hulp nodig heeft.
⢠Tekenen van ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten, ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of gewrichten. ⢠Tekenen van bloedafwijkingen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid. ⢠Tekenen van zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been. ⢠Tekenen van het verergeren van hartfalen, zoals moeheid of kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen.
Dit zijn zeldzame of ongewone bijwerkingen, maar het zijn ernstige condities (waarvan sommige zelden fataal kunnen zijn).
Als deze tekenen zich voordoen, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Andere bijwerkingen
De bijwerkingen en frequenties (waarschijnlijkheid van voorkomen) die hieronder staan zijn bijwerkingen die zijn gezien bij volwassen patiënten.
⢠Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen):
Infecties (inclusief verkoudheid, infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties), reacties op de plaats van injectie (inclusief bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en zwelling).
Reacties op de plaats van injectie komen zeer vaak voor, maar niet zo vaak meer na de eerste maand van behandeling.
Sommige patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die al eerder was gebruikt.
⢠Vaak (kan bij minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 patiënten voorkomen): allergische reacties, koorts, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn gericht (auto- antilichaam vorming).
⢠Soms (kan bij minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige infecties (inclusief longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging en infecties op verschillende plaatsen), plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), laag aantal bloedplaatjes, netelroos (rode of bleke hogergelegen stukjes huid die vaak jeuken), psoriasis, uitslag, ontsteking van- of littekenvorming in de longen.
⢠Zelden (kan bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige allergische reacties (inclusief ernstige plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), piepende en hijgende ademhaling, zowel laag aantal rode als witte bloedcellen, aandoeningen van het zenuwstelsel (met tekenen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg), tuberculose, verergering van congestief hartfalen, stuipen, lupus of lupus-achtig syndroom (symptomen kunnen zijn aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid), ontsteking van de bloedvaten, laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen), verhoogde lever- bloedtesten, huiduitslag die kan leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid.
⢠Zeer zelden (kan bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voorkomen): falen van het beenmerg om cruciale bloedcellen te maken.
298 ⢠Niet bekend: overmatige activatie van witte bloedcellen geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom).
5.
HOE BEWAART U ENBREL
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Enbrel niet meer na de vervaldatum (EXP) die staat vermeld op de doos.
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Nadat de Enbrel-oplossing is aangemaakt, wordt aangeraden deze onmiddellijk te gebruiken.
De oplossing kan echter tot 6 uur na aanmaken worden gebruikt indien in de koelkast bewaard (2°C - 8°C).
Gebruik de oplossing niet indien u ziet dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat.
De oplossing moet helder, kleurloos of lichtgeel, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes zijn.
Gooi elke Enbrel-oplossing die niet binnen 6 uur na aanmaken werd gebruikt, voorzichtig weg.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Enbrel
Het werkzame bestanddeel in Enbrel is etanercept.
Elke flacon met Enbrel 50 mg bevat 50 mg etanercept.
De andere bestanddelen zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose en trometamol.
Hoe ziet Enbrel er uit en de inhoud van de verpakking
Enbrel 50 mg wordt geleverd als een wit poeder voor oplossing voor injectie.
Elke verpakking bevat 2, 4 of 12 enkele dosis flacons en 4, 8 of 24 in alcohol gedrenkte doekjes.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten verkrijgbaar zijn.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
299 België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522
Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001
Ä eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111 Fax: +420 2 67 294 199
Ãsland Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00 Fax: +351 21 412 01 11
Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizaÄ ná zlož ka Tel: +42 1 2 654 128 16 Fax: +42 1 2 654 128 17
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: + 49 180 2 29 93 84 Fax: +49 251 204 1128
KÏÏÏÎ¿Ï Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879
ÐÑлгаÑиÑ/ Eesti/Latvija/Lietuva / Ãsterreich/România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel / Tãlr: + 43 1 89 1140 Ð¤Ð°ÐºÑ / Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1 89 114600
Magyarország Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632
Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666
Îλλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600 Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 1628 414802
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65 Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599
France Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
300 7.
INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL- INJECTIE
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
a.
Inleiding b.
Een injectie voorbereiden c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken d.
Water voor injecties toevoegen e.
De Enbrel-oplossing uit de flacon zuigen f.
Een injectieplaats kiezen g.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren h.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
a.
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd.
U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te lezen en ze stap voor stap te volgen.
Uw arts of de assistente zullen de technieken van zelfinjectie met u doornemen.
Begin pas met het toedienen van een injectie als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden bereid en hoe u de injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel worden gemengd.
b.
Een injectie voorbereiden
⢠Was uw handen grondig. ⢠Zoek een schoon, goed-verlicht, vlakwerkoppervlak. ⢠Neem de Enbrel injectieflacon uit de koelkast en plaats deze op een vlak oppervlak. ⢠U zult ook het volgende nodig hebben:
Een steriele spuit van 25 gauche x 16 mm of een vergelijkbare spuit Een injectieflacon of ampul met water voor injecties Twee alcoholdoekjes ⢠Controleer de uiterste gebruiksdata op zowel het etiket van de Enbrel-flacon als van het water voor injecties.
Ze mogen niet gebruikt worden na de maand en het jaar dat aangegeven is.
c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
⢠Haal het kunststof dopje van de Enbrel-flacon af.
Het grijze stopje of de aluminium ring aan de bovenzijde van de flacon NIET verwijderen. ⢠Gebruik een nieuw alcoholdoekje om het grijze stopje op de Enbrel-flacon te reinigen.
Het stopje niet meer met de handen aanraken. ⢠Controleer of er een naald op de spuit zit, als u niet zeker weet hoe u de naald moet bevestigen vraag dan uw arts of verplegend personeel. ⢠Verwijder de naalddop van de injectiespuit door deze krachtig in de lengterichting van de naald af te trekken.
Raak de naald niet aan en zorg ervoor dat deze nergens mee in contact komt (zie Afbeelding 1).
Vermijd, tijdens het verwijderen, buigen of draaien van de dop om beschadiging aan de naald te voorkomen.
301 Afbeelding 1
⢠Controleer of uw spuit 1 ml water voor injecties bevat. ⢠Indien u niet zeker weet hoe u de spuit moet vullen, vraag dan uw arts of verplegend personeel. ⢠Zorg ervoor dat de spuit geen luchtbelletjes bevat. ⢠Plaats de Enbrel injectieflacon rechtop op een vlak oppervlak, zoals een tafel, steek de naald van de spuit recht naar beneden door de middelste ring van het grijze stopje van de injectieflacon (zie Afbeelding 2).
Indien de naald op de goede plaats door het stopje gaat, moet u een lichte weerstand voelen en vervolgens een â plopâ als de naald door het midden van het stopje gaat.
Kijk door de opening in het grijze stopje of u de naald ziet (zie Afbeelding 3).
Indien de naald niet op de goede plaats door het stopje gaat, zult u een constante weerstand voelen als de naald door het rubber stopje gaat en geen â plopâ.
Steek de naald niet onder een hoek door het rubber stopje, hierdoor kan de naald buigen waardoor het oplosmiddel niet goed in de flacon kan worden gespoten (zie Afbeelding 4).
Afbeelding 2
Afbeelding 3
Afbeelding
CORRECT
VERKEERD
4
d.
Water voor injecties toevoegen
⢠Duw de zuiger ZEER LANGZAAM omlaag totdat de spuit leeg is en al het water voor injecties in de flacon zit.
Dit zal helpen schuimvorming (veel belletjes) te verminderen (zie Afbeelding 5).
Afbeelding 5
⢠Houd de injectiespuit op zijn plaats.
Draai de flacon voorzichtig enkele keren rond om het poeder op te lossen (zie Afbeelding 6).
De flacon NIET schudden.
Wacht tot alle poeder is
302 opgelost (dit duurt gewoonlijk minder dan 10 minuten).
De oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen klontjes, vlokken of deeltjes bevatten.
Er kan wat wit schuim in de flacon achterblijvenâ dit is normaal.
Enbrel NIET gebruiken als zich na 10 minuten nog onopgelost poeder in de flacon bevindt.
Herhaal de procedure dan met een nieuwe Enbrel flacon, water voor injecties, spuit, naald en alcoholdoekjes.
Afbeelding 6
e.
De Enbrel-oplossing uit de flacon zuigen
⢠Houd de naald nog steeds in de flacon.
Draai de flacon met naald om.
Op oogniveau houden.
Trek de zuiger langzaam terug zodat de vloeistof in de spuit wordt gezogen (zie Afbeelding 7).
Terwijl het vloeistofniveau in de flacon daalt, moet de naald misschien gedeeltelijk worden teruggetrokken zodat de punt van de naald in de vloeistof blijft.
Zuig het gehele volume van de oplossing in de spuit.
Afbeelding 7
⢠Houd de naald in de flacon.
Controleer of zich luchtbelletjes in de spuit bevinden.
Tik de spuit voorzichtig aan zodat aanwezige luchtbelletjes naar boven ontsnappen bij de naald (zie Afbeelding 8).
Duw de luchtbelletjes langzaam met de zuiger uit de spuit in de flacon.
Als u hierbij per ongeluk vloeistof terug in de flacon spuit, trek de zuiger dan langzaam weer terug om de vloeistof vervolgens weer langzaam in de injectiespuit op te zuigen.
Afbeelding 8
⢠Trek de naald volledig uit de flacon terug.
Raak de naald niet aan en zorg weer dat deze nergens mee in contact komt.
303 (Opmerking:
Na het voltooien van deze stappen, kan een beetje vloeistof in de flacon achterblijven.
Dit is normaal.)
f.
Een injectieplaats kiezen
⢠De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel zijn:
(1) aan de voorzijde van het midden van de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 cm rond de navel; en (3) de achterzijde van de bovenarmen (zie Afbeelding 9).
Als u uzelf injecteert, dient u dit niet in de achterzijde van uw bovenarmen te doen.
Afbeelding 9
⢠Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats.
Iedere nieuwe injectie dient op een afstand van ten minste 3 cm van een vorige injectieplaats te worden gegeven.
Niet injecteren in gebieden waar de huid teer, rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont.
Vermijd gebieden met littekens of striae.
(Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.) ⢠Als u of het kind psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven, verdikte, rode, of kalende huid (â psoriatische huidreacties)
g.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
⢠Veeg in een ronddraaiende beweging de injectieplaats waar Enbrel wordt geïnjecteerd met een alcoholdoekje schoon.
Raak dit gebied NIET meer aan voor het geven van de injectie. ⢠Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand samen en houd de huid stevig vast.
Houd de spuit met de andere hand als een potlood. ⢠Duw de naald in een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie Afbeelding 10).
Met wat ervaring, vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel is.
Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam in de huid of met teveel kracht in de huid.
Afbeelding 10
304 ⢠Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt.
Houd met uw vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning.
Duw vervolgens op de zuiger om alle oplossing langzaam en met stabiele snelheid te injecteren (zie Afbeelding 11).
Afbeelding 11
⢠Als de spuit leeg is, kan de naald uit de huid worden teruggetrokken.
Doe dit voorzichtig onder dezelfde hoek als bij het aanprikken van de huid. ⢠Druk gedurende 10 seconden een wattenbolletje op de injectieplaats.
Er kan zich wat bloed vormen.
NIET wrijven op de injectieplaats.
Er kan een pleister worden geplakt.
h.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
⢠De spuit en de naald mogen NOOIT opnieuw worden gebruikt.
De dop nooit op de naald terugzetten.
Gooi de naald en de injectiespuit weg volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u nog vragen heeft, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
305 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Enbrel 50 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Etanercept
Lees de hele bijsluiter (beide zijden) zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Uw arts zal u ook een â Patiëntenkaartâ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Enbrel gebruikt 3.
Hoe wordt Enbrel gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Enbrel 6.
Aanvullende informatie 7.
Instructies voor het bereiden en het geven van een Enbrel-injectie (Zie achterkant)
1.
WAT IS ENBREL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Etanercept, het werkzame bestanddeel van Enbrel, is een biologisch geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten.
Het blokkeert de activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat de ontsteking veroorzaakt.
Etanercept werkt door de ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige reumatoïde artritis, artritis psoriatica, ernstige spondylitis ankylopoetica en matige tot ernstige psoriasis â in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel het ook alleen gebruikt kan worden als behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen om dagelijkse activiteiten te volbrengen verbeteren.
Bij artritis psoriatica patiënten met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren.
Bij patiënten met meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
306 Enbrel is niet effectief voor de behandeling van Wegener-granulomatosis, een zeldzame ontstekingsziekte.
Raadpleeg uw arts als u Wegener-granulomatosis heeft.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel niet: ⢠Allergie:
Als u allergisch bent voor etanercept of een van de andere ingrediënten van Enbrel.
Als u allergische reacties ervaart zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. ⢠Bloedvergiftiging:
Als u een bloedvergiftiging, sepsis genaamd, heeft, of het risico loopt dat zich bij u sepsis ontwikkelt.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts. ⢠Infecties:
Als u enige vorm van een infectie heeft.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts.
Pas goed op met Enbrel
⢠Infecties/operatie:
Als zich bij u een nieuwe infectie ontwikkelt of als u op het punt staat een grote operatie te ondergaan wil uw arts de behandeling met Enbrel misschien controleren. ⢠Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen. ⢠Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd.
Als u of het kind symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Uw arts kan besluiten om de controle op aanwezigheid van infecties van u voort te zetten nadat u bent gestopt met het gebruik van Enbrel. ⢠Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of tekenen en symptomen van tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel.
Dit kan inhouden een grondig onderzoek naar de medische geschiedenis, een röntgenfoto van de thorax en een tuberculinetest.
De uitkomst van deze onderzoeken dient op de â Patiëntenkaartâ te worden genoteerd.
Als u ooit tuberculose heeft gehad, of als u in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad, is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt Als verschijnselen van tuberculose (zoals aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, matige koorts) of van enig andere infectie optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts. ⢠Hepatitis B:
Uw arts kan besluiten de aanwezigheid van hepatitis B infectie te onderzoeken voordat u met de Enbrel behandeling begint. ⢠Hepatitis C:
Informeer uw arts als u hepatitis C heeft.
Uw arts kan wensen de Enbrel behandeling te controleren als de infectie verergert. ⢠Bloedafwijkingen:
Zoek onmiddellijk medisch advies als u symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op het bestaan van mogelijk levensbedreigende bloedstoornissen die het nodig maken om te stoppen met het gebruik van Enbrel. ⢠Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
Vertel het uw arts als u multiple sclerosis of optische neuritis (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van het ruggenmerg) heeft.
Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is. ⢠Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als u een verleden van congestief hartfalen heeft, omdat Enbrel voorzichtig dient te worden toegepast onder deze omstandigheden. ⢠Vaccinaties:
Sommige vaccins, zoals polio vaccin dat u via de mond inneemt, mogen niet gegeven worden als u Enbrel gebruikt.
Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u vaccins ontvangt. ⢠Waterpokken:
Vertel het uw arts als u bent blootgesteld aan waterpokken tijdens gebruik van Enbrel.
Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken nodig is.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
307 Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
U dient Enbrel niet te gebruiken met geneesmiddelen die de actieve bestanddelen anakinra of abatacept bevatten.
Gebruik van Enbrel met voedsel en drank
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Enbrel bij zwangere vrouwen zijn onbekend en daarom wordt het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen niet zwanger te raken.
Als u zwanger raakt, moet u uw arts raadplegen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen geen borstvoeding te geven omdat het niet bekend is of Enbrel overgaat in de moedermelk.
Rijden en gebruik van machines Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel het vermogen om te rijden of machines te bedienen beïnvloedt.
3.
HOE WORDT ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel altijd precies zoals de arts u verteld heeft.
U moet contact met de arts of apotheker opnemen als u twijfelt.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, overlegt u dan met uw arts of apotheker.
Er is Enbrel met een sterkte van 50 mg aan u voorgeschreven.
Een 25 mg sterkte van Enbrel is beschikbaar voor doses van 25 mg (of minder).
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De gebruikelijke dosis is 25 mg, twee maal per week gegeven of 50 mg één maal per week als onderhuidse injectie.
Uw dokter kan echter besluiten een ander Enbrel doseringsschema te volgen.
Plaque psoriasis
De gebruikelijke dosis is 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg twee maal per week gegeven worden, gevolgd door 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herbehandeling noodzakelijk is op basis van uw respons.
Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie, kan uw arts u adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Kinderen en adolescenten
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening.
Uw arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
308 Voor psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar is de aanbevolen dosis 0,8 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg), en dient één maal per week toegediend te worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind, kan uw arts u vertellen dat u moet stoppen het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Het poeder moet voor gebruik opgelost worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel bereid en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 â INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL-INJECTIEâ.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van de week Enbrel gebruikt moet worden.
Wat u moet doen als u meer van Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan voorgeschreven (door teveel in één keer te injecteren of door het te vaak te gebruiken), moet u een arts of apotheker raadplegen.
Neem altijd de doos van het geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Enbrel te injecteren Als u een dosis vergeten bent, dient u deze te injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis de volgende dag gegeven moet worden, in welk geval u de vergeten dosis moet overslaan.
Daarna moet u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dag(en).
Als u er niet aan denkt tot de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op dezelfde dag)om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van het product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Enbrel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Er kunnen andere bijwerkingen optreden dan die vermeld worden in deze bijsluiter.
Als u zich zorgen maakt over een bijwerking, of als er bijwerkingen optreden die niet in deze bijsluiter worden vermeld, neemt u dan contact op met uw arts of apotheker.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer.
Waarschuw onmiddellijk de arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
⢠Moeilijkheden met slikken of ademhalen ⢠Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten ⢠Nerveus of ongeduldig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een warm gevoel ⢠Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verhoogde stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties zijn ongewoon.
Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een allergische reactie op Enbrel wijzen.
U dient dan onmiddellijk medische hulp te zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u met spoed medische hulp nodig heeft.
309 ⢠Tekenen van ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten, ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of gewrichten. ⢠Tekenen van bloedafwijkingen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid. ⢠Tekenen van zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been. ⢠Tekenen van het verergeren van hartfalen, zoals moeheid of kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen.
Dit zijn zeldzame of ongewone bijwerkingen, maar het zijn ernstige condities (waarvan sommige zelden fataal kunnen zijn).
Als deze tekenen zich voordoen, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Andere bijwerkingen
De bijwerkingen en frequenties (waarschijnlijkheid van voorkomen) die hieronder staan zijn bijwerkingen die zijn gezien bij volwassen patiënten.
⢠Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen):
Infecties (inclusief verkoudheid, infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties), reacties op de plaats van injectie (inclusief bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en zwelling).
Reacties op de plaats van injectie komen zeer vaak voor, maar niet zo vaak meer na de eerste maand van behandeling.
Sommige patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die al eerder was gebruikt.
⢠Vaak (kan bij minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 patiënten voorkomen): allergische reacties, koorts, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn gericht (auto- antilichaam vorming).
⢠Soms (kan bij minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige infecties (inclusief longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging en infecties op verschillende plaatsen), plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), laag aantal bloedplaatjes, netelroos (rode of bleke hogergelegen stukjes huid die vaak jeuken), psoriasis, uitslag, ontsteking van- of littekenvorming in de longen.
⢠Zelden (kan bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige allergische reacties (inclusief ernstige plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), piepende en hijgende ademhaling, zowel laag aantal rode als witte bloedcellen, aandoeningen van het zenuwstelsel (met tekenen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg), tuberculose, verergering van congestief hartfalen, stuipen, lupus of lupus-achtig syndroom (symptomen kunnen zijn aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid), ontsteking van de bloedvaten, laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen), verhoogde lever- bloedtesten, huiduitslag die kan leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid.
⢠Zeer zelden (kan bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voorkomen): falen van het beenmerg om cruciale bloedcellen te maken.
⢠Niet bekend: overmatige activatie van witte bloedcellen geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom).
5.
HOE BEWAART U ENBREL
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
310 Gebruik Enbrel niet meer na de vervaldatum (EXP) die staat vermeld op de doos.
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Nadat de Enbrel-oplossing is aangemaakt, wordt aangeraden deze onmiddellijk te gebruiken.
De oplossing kan echter tot 6 uur na aanmaken worden gebruikt indien in de koelkast bewaard (2°C - 8°C).
Gebruik de oplossing niet indien u ziet dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat.
De oplossing moet helder, kleurloos of lichtgeel, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes zijn.
Gooi elke Enbrel-oplossing die niet binnen 6 uur na aanmaken werd gebruikt, voorzichtig weg.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Enbrel
Het werkzame bestanddeel in Enbrel is etanercept.
Elke flacon met Enbrel 50 mg bevat 50 mg etanercept.
De andere bestanddelen zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose en trometamol.
Oplosmiddel:
Water voor injecties.
Hoe ziet Enbrel er uit en de inhoud van de verpakking
Enbrel wordt geleverd als een wit poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Elke verpakking bevat 2, 4 of 12 enkele dosis flacons, 2, 4 of 12 voorgevulde injectiespuiten met water voor injecties, 2, 4 of 12 naalden, 2,4 of 12 hulpstukken voor op de flacon en 4, 8 of 24 in alcohol gedrenkte doekjes.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten verkrijgbaar zijn.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522
Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001
311 Ä eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111 Fax: +420 2 67 294 199
Ãsland Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00 Fax: + 351 21 412 01 11
Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizaÄ ná zlož ka Tel: +42 1 2 654 128 16 Fax: +42 1 2 654 128 17
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: + 49 180 2 29 93 84 Fax: +49 251 204 1128
KÏÏÏÎ¿Ï Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879
ÐÑлгаÑиÑ/ Eesti/Latvija/Lietuva / Ãsterreich/România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel / Tãlr: + 43 1 89 1140 Ð¤Ð°ÐºÑ / Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1 89 114600
Magyarország Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632
Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666
Îλλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600 Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 1628 414802
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65 Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599
France Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
312 7.
INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL- INJECTIE
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
a.
Inleiding b.
Een injectie voorbereiden c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken d.
Oplosmiddel toevoegen e.
De Enbrel-oplossing uit de flacon zuigen f.
Het plaatsen van de naald op de spuit g.
Een injectieplaats kiezen h.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren i.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
a.
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd.
U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te lezen en ze stap voor stap te volgen.
Uw arts of de assistente zullen de technieken van zelfinjectie met u doornemen.
Begin pas met het toedienen van een injectie als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden bereid en hoe u de injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel worden gemengd.
b.
Een injectie voorbereiden
⢠Was uw handen grondig. ⢠Gebruik een schoon, goed-verlicht, vlakwerkoppervlak ⢠De dosisverpakking dient de volgende zaken te bevatten.
(zo niet, gebruik de dosisverpakking niet en raadpleeg uw apotheek).
Gebruik alleen de genoemde zaken.
Gebruik GEEN ENKELE andere injectiespuit.
1 Enbrel flacon 1 Voorgevulde injectiespuit met helder, kleurloos oplosmiddel (water voor injecties) 1 Naald 1 Hulpstuk voor op de flacon 2 Alcoholdoekjes ⢠Controleer de uiterste gebruiksdata op zowel het flaconetiket als het etiket van het water voor injectie.
Ze mogen niet gebruikt worden na de maand en het jaar dat aangegeven staat.
c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
⢠Verwijder de inhoud uit de verpakking
⢠Haal het kunststof dopje van de Enbrel-flacon af.
Het grijze stopje of de aluminium ring aan de bovenzijde van de flacon NIET verwijderen (zie Afbeelding 1).
Afbeelding 1
313 ⢠Gebruik een nieuw alcoholdoekje om het grijze stopje op de Enbrel-flacon te reinigen.
Na het reinigen het stopje niet meer met de handen aanraken en geen ander oppervlak laten raken. ⢠Plaats de flacon rechtop op een schoon, vlak oppervlak. ⢠Verwijder de papieren achterkant van de verpakking van het hulpstuk voor de flacon. ⢠Plaats het hulpstuk, terwijl het nog in de verpakking zit, bovenop de Enbrel flacon zodat de punt van het hulpstuk voor de flacon midden in de cirkel bovenop het stopje op de flacon zit (zie Afbeelding 2). ⢠Houd de flacon stevig op het vlakke oppervlak met één hand.
Duw met uw andere hand de verpakking van het hulpstuk stevig recht naar beneden totdat u voelt dat de punt van het hulpstuk door het stopje van de flacon gaat en u het RANDJE VAN HET HULPSTUK op zâ n plaats VOELT en HOORT klikken (zie Afbeelding 3).
Duw het hulpstuk niet onder een hoek naar beneden (zie Afbeelding 4).
Het is belangrijk dat de punt van het hulpstuk voor de flacon het flaconstopje geheel doorboort.
Afbeelding 2.
Afbeelding 3.
Afbeelding 4.
CORRECT
FOUT
⢠Terwijl u de flacon met één hand vasthoudt, verwijdert u de plastic verpakking van het hulpstuk (zie Afbeelding 5).
Afbeelding 5
⢠Verwijder het beschermende rubberen dopje van de tip van de spuit door het witte dopje langs de perforatie te breken.
Dit doet u door de ring van het witte dopje vast te pakken en met de andere hand het uiteinde van het witte dopje vast te pakken en het naar boven en beneden te buigen totdat het afbreekt (zie Afbeelding 6).
Haal de witte ring die om de spuit blijft NIET weg.
Afbeelding 6
⢠Gebruik de spuit niet als de perforatie al gebroken is.
Begin dan opnieuw met een andere dosisverpakking.
314 ⢠Bevestig, terwijl u de glazen cilinder van de spuit (niet de witte ring) vasthoud in één hand, en het hulpstuk van de flacon (niet de flacon) in de andere hand, de spuit aan het hulpstuk van de flacon door de tip in de opening te steken en vervolgens met de klok mee te draaien totdat hij volledig vast zit (zie Afbeelding 7).
Afbeelding 7
d.
Oplosmiddel toevoegen
⢠Terwijl u de flacon rechtop op het vlakke oppervlak houdt, duwt u de zuiger ZEER LANGZAAM omlaag totdat al het oplosmiddel in de flacon zit (zie Afbeelding 8).
Dit zal helpen schuimvorming (veel belletjes) te verminderen. ⢠Als het oplosmiddel aan de Enbrel is toegevoegd kan de zuiger vanzelf naar boven bewegen.
Dit komt door de luchtdruk en u hoeft zich hierover geen zorgen te maken.
Afbeelding 8
⢠Draai de flacon, terwijl de spuit er nog steeds aan vast zit, voorzichtig enkele keren rond om het poeder op te lossen (zie Afbeelding 9).
De flacon NIET schudden.
Wacht tot alle poeder is opgelost (dit duurt gewoonlijk minder dan 10 minuten).
De oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen klontjes, vlokken of deeltjes bevatten.
Er kan wat wit schuim in de flacon achterblijvenâ dit is normaal.
Gebruik Enbrel NIET als zich na 10 minuten nog onopgelost poeder in de flacon bevindt.
Herhaal dan de procedure met een andere dosisverpakking.
Afbeelding 9
e.
De Enbrel-oplossing uit de flacon zuigen
⢠Met de spuit nog steeds vast aan de flacon en het hulpstuk, houdt u de flacon ondersteboven op oogniveau.
Duw de zuiger helemaal in de spuit (zie Afbeelding 10).
Afbeelding 10
315 ⢠Trek vervolgens de zuiger langzaam terug zodat de vloeistof in de spuit wordt gezogen (zie Afbeelding 11).
Zuig het gehele volume van de oplossing in de spuit.
Nadat u de Enbrel- oplossing uit de flacon hebt gezogen kunt u wat lucht in de spuit hebben.
Weest u niet bezorgd, deze lucht verwijdert u in een later stadium.
Afbeelding 11
⢠Draai, terwijl u de flacon ondersteboven houdt, de spuit los van het hulpstuk door de spuit tegen de klok in te draaien (zie Afbeelding 12).
Afbeelding 12
⢠Leg de gevulde spuit op een schoon vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de naald niets raakt.
Let erop dat u de zuiger niet naar beneden duwt.
(Opmerking:
Nadat u deze stappen hebt voltooid kan een kleine hoeveelheid vloeistof in de flacon achterblijven.
Dit is normaal.)
f.
Het plaatsen van de naald op de spuit
⢠De naald zit in een plastic houder om hem steriel te houden. ⢠Om de plastic houder te openen moet u het korte, wijde gedeelte in één hand houden en in de andere hand het langere deel van de houder. ⢠Om de verzegeling te breken moet u het lange gedeelte op en neer bewegen tot het breekt (zie Afbeelding 13).
Afbeelding 13
316 ⢠Als de verzegeling is verbroken kunt u het korte, wijde deel van de plastic houder verwijderen. ⢠De naald zal in het lange deel van de verpakking blijven. ⢠Terwijl u de naald met de houder in één hand houdt, pakt u de spuit en drukt u de tip van de spuit in de naald-opening. ⢠Bevestig de spuit aan de naald door deze met de klok mee te draaien totdat hij helemaal vast zit (zie Afbeelding 14).
Afbeelding 14
⢠Verwijder de naalddop van de injectiespuit door deze krachtig in de lengterichting van de naald af te trekken.
Raak de naald niet aan en zorg ervoor dat deze nergens mee in contact komt (zie Afbeelding 15).
Vermijd, tijdens het verwijderen, buigen of draaien van de dop om beschadiging aan de naald te voorkomen.
Afbeelding 15
⢠Verwijder luchtbellen door de spuit rechtop te houden en langzaam op de zuiger te duwen, totdat de lucht is verwijderd (zie Afbeelding 16).
Afbeelding 16
g.
Een injectieplaats kiezen
⢠De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel zijn:
(1) aan de voorzijde van het midden van de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 cm rond de navel; en (3) de achterzijde van de bovenarmen (zie Afbeelding 17).
Als u uzelf injecteert, moet u dit niet in de achterzijde
317 van uw bovenarmen doen.
Afbeelding 17
⢠Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats.
Iedere nieuwe injectie dient op een afstand van ten minste 3 cm van een vorige injectieplaats te worden gegeven.
Niet injecteren in gebieden waar de huid teer, rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont.
Vermijd gebieden met littekens of striae.
(Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.) ⢠Als u of het kind psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven, verdikte, rode, of kalende huid (â psoriatische huidreacties).
h.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
⢠Veeg in een ronddraaiende beweging de injectieplaats waar Enbrel wordt geïnjecteerd met een alcoholdoekje.
Raak dit gebied NIET meer aan voor het geven van de injectie. ⢠Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand samen en houd de huid stevig vast.
Houd de spuit met de andere hand als een potlood (zie Afbeelding 18). ⢠Duw de naald in een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie Afbeelding 18).
Met wat ervaring vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel is.
Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam of met teveel kracht in de huid.
Afbeelding 18
⢠Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt.
Houd met uw vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning.
Duw vervolgens op de zuiger om alle oplossing langzaam en met stabiele snelheid te injecteren (zie Afbeelding 19).
Afbeelding 19
318 ⢠Als de spuit leeg is, kan de naald uit de huid worden teruggetrokken.
Doe dit voorzichtig onder dezelfde hoek als bij het aanprikken van de huid. ⢠Druk gedurende 10 seconden een wattenbolletje op de injectieplaats.
Er kan zich wat bloed vormen.
NIET wrijven op de injectieplaats.
Er kan een pleister worden geplakt.
i.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
⢠De spuit en de naald mogen NOOIT opnieuw worden gebruikt.
Gooi de naalden en de injectiespuit weg volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u nog vragen heeft raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
319 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Enbrel 25 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen Etanercept
Lees de hele bijsluiter (beide zijden) zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Uw arts zal u ook een â Patiëntenkaartâ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is voorgeschreven voor een kind dat u verzorgt.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als die waarvoor het kind dat u verzorgt het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Enbrel gebruikt 3.
Hoe wordt Enbrel gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Enbrel 6.
Aanvullende informatie 7.
Instructies voor het bereiden en het geven van een Enbrel-injectie (Zie achterkant)
1.
WAT IS ENBREL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Etanercept, het actieve ingrediënt van Enbrel, is een biologisch geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten.
Het blokkeert de activiteit van een ander eiwit in het lichaam, dat de ontsteking veroorzaakt.
Etanercept werkt door de ontsteking te verminderen, die wordt veroorzaakt door de ziekte waaraan het kind waarvoor u de zorg heeft lijdt.
Enbrel wordt voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en adolescenten:
⢠Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (een type juveniele artritis dat vele gewrichten aantast) bij patiënten vanaf 4 jaar die onvoldoende respons hadden op methotrexaat (of dit niet kunnen gebruiken).
⢠Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
Enbrel is niet effectief voor de behandeling van Wegener-granulomatosis, een zeldzame ontstekingsziekte.
Raadpleeg uw arts als het kind dat u verzorgt Wegener-granulomatosis heeft.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ENBREL GEBRUIKT
320 Gebruik Enbrel niet:
⢠Allergie:
Als het kind dat u verzorgt allergisch is voor etanercept of een van de andere bestanddelen van Enbrel.
Als het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. ⢠Bloedvergiftiging:
Als het kind een bloedvergiftiging, sepsis genaamd, heeft, of het risico loopt dat zich bij het kind een bloedvergiftiging ontwikkelt.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts. ⢠Infecties:
Als het kind een infectie heeft.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts. ⢠Pasgeboren babyâ s:
Bij premature of pasgeboren babyâ s, omdat het benzylalcohol bevat.
Pas goed op met Enbrel:
⢠Infecties/operatie:
Als zich bij het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als het kind op het punt staat een grote operatie te ondergaan wil de arts misschien de behandeling met Enbrel van het kind controleren. ⢠Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als het kind een voorgeschiedenis heeft van terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen. ⢠Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd.
Als u of het kind symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Uw arts kan besluiten om de controle op aanwezigheid van infecties van het kind voort te zetten nadat het kind is gestopt met het gebruik van Enbrel. ⢠Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of tekenen en symptomen van tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel.
Dit kan inhouden een grondig onderzoek naar de medische geschiedenis, een röntgenfoto van de thorax en een tuberculinetest.
De uitkomst van deze onderzoeken dient op de â Patiëntenkaartâ te worden genoteerd.
Als het kind ooit tuberculose heeft gehad, of als het in contact is geweest met iemand die tuberculose heeft gehad, is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt.
Als verschijnselen van tuberculose (zoals aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, matige koorts) of van enig andere infectie optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts. ⢠Hepatitis B:
Uw arts kan besluiten de aanwezigheid van hepatitis B infectie te onderzoeken voordat het kind met de Enbrel behandeling begint. ⢠Hepatitis C:
Informeer uw arts als het kind hepatitis C heeft.
Uw arts kan wensen de Enbrel behandeling te controleren als de infectie verergert. ⢠Bloedafwijkingen:
Zoek onmiddellijk medisch advies als het kind tekenen of symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op het bestaan van mogelijk levensbedreigende bloedstoornissen die het nodig maken om te stoppen met het gebruik van Enbrel. ⢠Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
Vertel het uw arts als het kind multipele sclerosis, optische neuritis (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van het ruggenmerg) heeft.
Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is. ⢠Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als het kind een verleden van congestief hartfalen heeft, omdat Enbrel voorzichtig dient te worden toegepast onder deze omstandigheden. ⢠Vaccinaties:
Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel gebruiken.
Sommige vaccins, zoals polio vaccin dat u via de mond inneemt, mogen niet gegeven worden als u Enbrel gebruikt.
Overlegt u alstublieft met de arts van het kind voordat het kind enige vaccins ontvangt. ⢠Waterpokken:
Vertel het uw arts als het kind is blootgesteld aan waterpokken tijdens gebruik van Enbrel.
Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken nodig is. ⢠Babyâ s en jonge kinderen:
Enbrel bevat het bestanddeel benzylalcohol wat toxische en allergische reacties kan veroorzaken bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar.
Enbrel dient niet gegeven te worden aan premature of pasgeboren babyâ s.
321 Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel de arts of apotheker wanneer het kind andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die zonder recept verkrijgbaar zijn.
U of het kind dient Enbrel niet te gebruiken met geneesmiddelen die de actieve bestanddelen anakinra of abatacept bevatten.
Gebruik van Enbrel met voedsel en drank
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Enbrel bij zwangere vrouwen zijn onbekend en daarom wordt het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen niet zwanger te raken.
Als de patiënt zwanger raakt, moet u de arts van de patiënt raadplegen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen geen borstvoeding te geven omdat het niet bekend is of Enbrel overgaat in de moedermelk.
Rijden en gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel het vermogen om te rijden of machines te bedienen beïnvloedt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Enbrel
Enbrel bevat het ingrediënt benzylalcohol wat toxische en allergische reacties kan veroorzaken bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar.
Enbrel dient niet gegeven te worden aan premature of pasgeboren babyâ s.
3.
HOE WORDT ENBREL GEBRUIKT
Dosering voor kinderen en adolescenten
Gebruik Enbrel altijd precies zoals de arts u verteld heeft.
U moet contact met de arts of apotheker opnemen als u twijfelt.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, overlegt u dan met uw arts of apotheker.
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening.
De arts zal gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis voor het kind.
Voor polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij patiënten vanaf 4 jaar is de aanbevolen dosis 0,4 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg), en dient twee maal per week toegediend te worden.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar is de aanbevolen dosis 0,8 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg), en dient één maal per week toegediend te worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind, kan uw arts u vertellen dat u moet stoppen het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen
322 Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Het poeder moet voor gebruik opgelost worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel bereid en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 â INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL-INJECTIEâ.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van de week Enbrel gebruikt moet worden.
Wat u moet doen als u meer van Enbrel heeft geïnjecteerd dan u zou mogen
Als u per ongeluk meer Enbrel injecteert dan de arts heeft voorgeschreven (door teveel in één keer te injecteren of door het te vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker waarschuwen.
Neem altijd de doos van het geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Enbrel te injecteren
Als u een dosis vergeten bent, dient u deze te geven zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis de volgende dag gegeven moet worden, in welk geval u de vergeten dosis moet overslaan.
Daarna moet u doorgaan met injecteren zoals op de normale dagen.
Als u er niet aan denkt tot aan de dag dat de volgende injectie gegeven moet worden, moet u het kind geen dubbele dosis geven (2 doses op dezelfde dag) om de vergeten dosis in te halen.
Als u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Enbrel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Er kunnen andere bijwerkingen optreden dan die vermeld worden in deze bijsluiter.
Als u zich zorgen maakt over een bijwerking, of als er bijwerkingen optreden die niet in deze bijsluiter worden vermeld, neemt u dan contact op met uw arts of apotheker.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet bij het kind, geef het kind dan geen Enbrel meer.
Waarschuw onmiddellijk de arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
⢠Moeilijkheden met slikken of ademhalen ⢠Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten ⢠Nerveus of ongeduldig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een warm gevoel ⢠Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verhoogde stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties zijn ongewoon.
Als het kind enig(e) van de bovenstaande symptomen heeft kan hij/zij een allergische reactie op Enbrel hebben en dient u onmiddellijk medische hulp te zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat het kind met spoed medische hulp nodig heeft.
323 ⢠Tekenen van ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten, ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of gewrichten van het kind. ⢠Tekenen van bloedafwijkingen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid. ⢠Tekenen van zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been. ⢠Tekenen van het verergeren van hartfalen, zoals moeheid of kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen van het kind.
Dit zijn zeldzame of ongewone bijwerkingen, maar het zijn ernstige condities (waarvan sommige zelden fataal kunnen zijn).
Als deze tekenen zich voordoen, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of breng het kind naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Andere bijwerkingen
De bijwerkingen en frequenties (waarschijnlijkheid van voorkomen) die hieronder staan zijn bijwerkingen die zijn gezien bij volwassen patiënten.
De bijwerkingen die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar met degene die gezien werden bij volwassenen.
⢠Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen):
Infecties (inclusief verkoudheid, infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties), reacties op de plaats van injectie (inclusief bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en zwelling).
Reacties op de plaats van injectie komen zeer vaak voor, maar niet zo vaak meer na de eerste maand van behandeling.
Sommige patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die al eerder was gebruikt.
⢠Vaak (kan bij minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 patiënten voorkomen): allergische reacties, koorts, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn gericht (auto- antilichaam vorming).
⢠Soms (kan bij minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige infecties (inclusief longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging en infecties op verschillende plaatsen), plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), laag aantal bloedplaatjes, netelroos (rode of bleke hogergelegen stukjes huid die vaak jeuken), psoriasis, uitslag, ontsteking van- of littekenvorming in de longen.
⢠Zelden (kan bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige allergische reacties (inclusief ernstige plaatselijke zwelling van de huid, piepende en hijgende ademhaling); zowel laag aantal rode als witte bloedcellen, aandoeningen van het zenuwstelsel (met tekenen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg), tuberculose, verergering van congestief hartfalen, stuipen, lupus of lupus-achtig syndroom (symptomen kunnen zijn aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid), ontsteking van de bloedvaten, laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen), verhoogde lever- bloedtesten, huiduitslag die kan leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid.
⢠Zeer zelden (kan bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voorkomen): falen van het beenmerg om cruciale bloedcellen te maken.
⢠Niet bekend: overmatige activatie van witte bloedcellen geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom).
5.
HOE BEWAART U ENBREL
324 Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Enbrel niet meer na de vervaldatum (EXP), die staat vermeld op de doos.
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Nadat de Enbrel-oplossing is aangemaakt, kan deze in de koelkast (2°C - 8°C) gedurende maximaal 14 dagen bewaard worden.
Als u een eerder klaargemaakte Enbrel-oplossing gebruikt die in de koelkast bewaard is, wacht dan voor gebruik 15 tot 30 minuten om de Enbrel in de flacon op kamertemperatuur te laten komen.
Verwarm Enbrel niet op enig andere wijze (bijvoorbeeld: verwarm het niet in de magnetron of in heet water).
Volledige instructies voor het bewaren van de klaargemaakte oplossing tussen twee doses en het opnieuw gebruiken worden gegeven in subrubrieken i en j van rubriek 7 â INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL-INJECTIEâ.
Gebruik Enbrel niet als u ziet dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat.
De oplossing moet helder, kleurloos of lichtgeel, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes zijn.
Elke flacon met Enbrel 25 mg/ml mag voor maximaal 2 doses, toegediend aan hetzelfde kind, gebruikt worden.
Beide doses moeten binnen 14 dagen na de bereiding van de Enbrel oplossing gebruikt worden.
Als er onvoldoende Enbrel-oplossing in de flacon zit voor de tweede dosis, gooi de flacon dan weg en begin met een nieuwe verpakking.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Enbrel
Het werkzame bestanddeel in Enbrel is etanercept.
Elke flacon met Enbrel 25 mg/ml bevat 25 mg etanercept.
Nadat het is klaargemaakt bevat de oplossing 25 mg/ml etanercept.
De andere bestanddelen zijn:
Poeder:
Mannitol, sacharose en trometamol.
Oplosmiddel:
Water voor injectie en benzylalcohol.
Hoe ziet Enbrel er uit en de inhoud van de verpakking
Enbrel wordt geleverd als een wit poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen.
Elke verpakking bevat 4 flacons, 4 voorgevulde injectiespuiten, 8 lege injectiespuiten, 20 naalden en 24 in alcohol gedrenkte doekjes.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
325 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522
Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001
Ä eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111 Fax: +420 2 67 294 199
Ãsland Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00 Fax: +351 21 412 01 11
Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizaÄ ná zlož ka Tel: +42 1 2 654 128 16 Fax: +42 1 2 654 128 17
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: + 49 180 2 29 93 84 Fax: +49 251 204 1128
KÏÏÏÎ¿Ï Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879
ÐÑлгаÑиÑ/ Eesti/Latvija/Lietuva / Ãsterreich / România/Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr: + 43 1 89 1140 Ð¤Ð°ÐºÑ / Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1 89 114600
Magyarország Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632
Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666
Îλλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600 Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 1628 414802
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65 Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599
France Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
326 7.
INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL- INJECTIE
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
a.
Inleiding b.
Een injectie voorbereiden c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken d.
Het plaatsen van de naald op de injectiespuit e.
Oplosmiddel toevoegen f.
De Enbrel oplossing uit de flacon zuigen g.
Een injectieplaats kiezen h.
Het gereedmaken van de injectieplaats en het injecteren van de Enbrel-oplossing i.
Het bewaren van de Enbrel oplossing tussen de doses in j.
Het opzuigen van een tweede dosis uit een eerder voorbereide flacon k.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
a.
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd.
U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te lezen en ze stap voor stap te volgen.
De arts van uw kind of de assistente zullen de juiste injectietechniek en de hoeveelheid die u aan uw kind moet geven met u doornemen.
Begin pas met het toedienen van een injectie aan uw kind als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden bereid en hoe u de injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel worden gemengd in dezelfde spuit of flacon.
Zie rubriek 5 voor instructie hoe u Enbrel moet bewaren.
b.
Een injectie voorbereiden
⢠Was uw handen grondig. ⢠Kies een schone, goed belichtte, vlakke werkplek ⢠Neem een Enbrel dosisverpakking uit de koelkast.
Zet de andere verpakkingen terug in de koelkast.
De dosisverpakking dient alle zaken te bevatten voor een dosis.
De inhoud van de verpakking wordt hieronder genoemd Gebruik alleen de genoemde zaken.
Gebruik GEEN ENKELE andere injectiespuit.
1 flacon met Enbrel poeder 1 Voorgevulde injectiespuit met helder, kleurloos oplosmiddel
2 lege injectiespuiten 8 naalden 6 alcoholdoekjes ⢠Wanneer een van de bovengenoemde zaken niet aanwezig is, gebruik de dosisverpakking niet en raadpleeg uw apotheek ⢠Controleer de uiterste gebruiksdata op zowel het flaconetiket als het etiket van de injectiespuit.
Ze mogen niet gebruikt worden na de maand en het jaar dat aangegeven staat.
c.
Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
⢠Verwijder de Enbrel flacon uit de verpakking. ⢠Haal het roze kunststof dopje van de Enbrel-flacon af.
Het grijze stopje of de aluminium ring aan de bovenzijde van de flacon NIET verwijderen.
(zie Afbeelding 1)
327 Afbeelding 1.
⢠Gebruik een nieuw alcoholdoekje om het grijze stopje op de Enbrel-flacon te reinigen.
Het stopje niet meer met de handen aanraken en zorg ervoor dat het niet met een ander oppervlak in contact komt. ⢠Plaats de flacon rechtop op een schoon en vlak oppervlak.
Schroef het kapje los van de injectiespuit met de vloeistof en let erop dat het topje van de injectiespuit niet met een ander oppervlak in aanraking komt
d.
Het plaatsen van de naald op de injectiespuit
⢠Haal een van de naalden uit de verpakking.
De naald zit in een plastic houder zodat het steriel blijft.
Om de plastic houder te openen moet men de kortere brede kant in een hand houden.
Plaats uw andere hand over het langere eind van de houder. ⢠Om de verzegeling te breken, buigt u het langere eind op en neer tot het breekt ⢠Wanneer de verzegeling gebroken is, verwijdert u het korte, brede eind van de plastic houder. ⢠De naald blijft dus in het langere eind van de verpakking. ⢠Terwijl u de naald en houder in een hand houdt, pakt u met de andere hand de injectiespuit en stopt u het topje van de injectiespuit in de naald. ⢠Maak de injectiespuit aan de naald vast door de injectiespuit met de klok mee te draaien tot zij volledig vast zit (zie Afbeelding 2) Afbeelding 2.
⢠Verwijder de naalddop van de injectiespuit door deze krachtig in de lengterichting van de naald af te trekken.
Raak de naald niet aan en zorg ervoor dat deze nergens mee in contact komt (zie Afbeelding 2).
Vermijd, tijdens het verwijderen, buigen of draaien van de dop om beschadiging aan de naald te voorkomen.
Afbeelding 3.
e.
Oplosmiddel toevoegen
Terwijl de injectiespuit rechtop op een vlakke ondergrond als bijvoorbeeld een tafel staat, steekt u de naald van de injectiespuit recht door het midden van de grijze stopper op de flacon (zie Afbeelding 4).
328 Indien de naald op de goede plaats door het stopje gaat, moet u een lichte weerstand voelen en vervolgens een â plopâ als de naald door het midden van het stopje gaat.
Kijk door de opening in het grijze stopje of u de naald ziet (zie Afbeelding 5).
Indien de naald niet op de goede plaats door het stopje gaat, zult u een constante weerstand voelen als de naald door het rubber stopje gaat en geen â plopâ.
Steek de naald niet onder een hoek door het rubber stopje, hierdoor kan de naald buigen waardoor het oplosmiddel niet goed in de flacon kan worden gespoten (zie Afbeelding 6).
Afbeelding 4.
Afbeelding 5.
Afbeelding 6.
⢠Duw de zuiger ZEER LANGZAAM omlaag totdat de spuit leeg is en al het oplosmiddel in de flacon zit.
Dit zal helpen schuimvorming (veel belletjes) te verminderen (zie Afbeelding 7).
Afbeelding 7
⢠Verwijder de injectiespuit en naald van de flacon en gooi deze weg.
Draai de flacon voorzichtig enkele keren rond om het poeder op te lossen.
De flacon NIET schudden(zie Afbeelding 8).
Wacht tot alle poeder is opgelost (dit duurt gewoonlijk minder dan 10 minuten).
De oplossing moet helder en kleurloos tot licht geel zijn en mag geen klontjes, vlokken of deeltjes bevatten.
Er kan wat wit schuim in de flacon achterblijvenâ dit is normaal.
Enbrel NIET gebruiken als zich na 10 minuten nog onopgelost poeder in de flacon bevindt.
Herhaal de procedure met een andere dosisverpakking.
Afbeelding 8
f.
De Enbrel oplossing uit de flacon zuigen
329 ⢠De dokter of zijn/haar assistent zou u instructies moeten hebben gegeven met betrekking tot de juiste hoeveelheid oplossing die uit de flacon gezogen moet worden.
Wanneer de dokter u geen instructies gegeven heeft, neem dan aub contact met hem/haar op. ⢠Neem een van de lege injectiespuiten uit de verpakking en verwijder het plastic omhulsel.
Let er op dat niets in aanraking komt met het topje van de injectiespuit.
Neem een nieuwe naald uit de verpakking en maak deze op dezelfde manier aan de lege injectiespuit vast als u voor de oplossingsinjectiespuit moest doen (zie d.
Het plaatsen van de naald op de injectiespuit).
Met de Enbrel flacon op een vlakke ondergrond, steekt u de naald recht door de middelste ring van het grijze stopje.
Indien de naald op de juiste manier door het stopje gaat, moet u een lichte weerstand voelen en vervolgens een â plopâ als de naald door het midden van het stopje gaat.
Kijk door de opening in het grijze stopje of u de naald ziet.
Indien de naald niet op de goede plaats door het stopje gaat, zult u een constante weerstand voelen als de naald door het rubber stopje gaat en geen â plopâ.
Steek de naald niet onder een hoek door het rubber stopje, hierdoor kan de naald buigen waardoor de oplossing niet goed uit de flacon kan worden gezogen. ⢠Met de naald nog steeds in de flacon, houdt u deze ondersteboven op ooghoogte.
Trek langzaam de zuiger terug om de oplossing uit de flacon te halen (zie Afbeelding 9)
Afbeelding 9
⢠Terwijl het vloeistofniveau in de flacon daalt, moet de naald misschien gedeeltelijk worden teruggetrokken zodat de punt van de naald in de vloeistof blijft. ⢠Houd de naald in de flacon.
Controleer of zich luchtbelletjes in de spuit bevinden.
Tik de spuit voorzichtig aan zodat aanwezige luchtbelletjes naar boven ontsnappen bij de naald (zie Afbeelding 10).
Duw de luchtbelletjes langzaam met de zuiger uit de spuit in de flacon.
Als u hierbij per ongeluk vloeistof terug in de flacon spuit, trek de zuiger dan langzaam weer terug om de vloeistof vervolgens weer langzaam in de injectiespuit op te zuigen.
Afbeelding 10
⢠Trek de naald volledig uit de flacon terug.
Wanneer u merkt dat u teveel oplossing opgezogen heeft, steek de naald dan niet terug in de flacon wanneer u het daar al uitgehaald heeft.
Wanneer er teveel oplossing in de injectiespuit zit, houdt de injectiespuit dan vast op ooghoogte met de naald naar boven gericht en duw de zuiger langzaam naar binnen, totdat de injectiespuit de juiste hoeveelheid vloeistof bevat.
Verwijder de naald en gooi haar weg. ⢠Neem een nieuwe naald uit de verpakking en bevestig deze op de injectiespuit zoals hierboven beschreven (zie d.
Het plaatsen van de naald op de injectiespuit).
Deze naald zult u gebruiken om Enbrel te injecteren.
g.
Een injectieplaats kiezen 330 ⢠De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel zijn:
(1) aan de voorzijde van het midden van de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 cm rond de navel; en (3) de achterzijde van de bovenarmen (zie Afbeelding 11).
Als het kind zichzelf injecteert, dient hij dit niet in de achterzijde van de bovenarmen te doen.
Afbeelding 11
⢠Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats.
Iedere nieuwe injectie dient op een afstand van ten minste 3 cm van een vorige injectieplaats te worden gegeven.
Niet injecteren in gebieden waar de huid teer, rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont.
Vermijd gebieden met littekens of striae.
(Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.) ⢠Als het kind psoriasis heeft, probeer dan niet direct te injecteren in een verheven, verdikte, rode, of kalende huid (â psoriatische huidreacties).
h.
Het gereedmaken van de injectieplaats en het injecteren van de Enbrel-oplossing
⢠Veeg in een ronddraaiende beweging de injectieplaats waar Enbrel wordt geïnjecteerd schoon met een alcoholdoekje.
Raak dit gebied NIET meer aan voor het geven van de injectie. ⢠als het schoongemaakte deel van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand samen en houd de huid stevig vast.
Houd de spuit met de andere hand vast als een potlood. ⢠Duw de naald in een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie Afbeelding 12).
Met wat ervaring vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel is.
Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam in de huid of met teveel kracht in de huid.
Afbeelding 12
⢠Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt.
Houd met uw vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning.
Duw vervolgens op de zuiger om alle oplossing langzaam en met stabiele snelheid te injecteren (zie Afbeelding 13).
331 Afbeelding 13
⢠Als de spuit leeg is, kan de naald uit de huid worden teruggetrokken.
Doe dit voorzichtig onder dezelfde hoek als bij het aanprikken van de huid. ⢠Druk gedurende 10 seconden een wattenbolletje op de injectieplaats.
Er kan zich wat bloed vormen.
Op de injectieplaats NIET wrijven.
Er kan een pleister worden geplakt.
i.
Het bewaren van de Enbrel oplossing tussen de doses
⢠Wanneer de dokter u verteld heeft dat u twee doses uit een flacon Enbrel kunt halen, moet u de oplossing tussen de eerste en tweede dosis in een koelkast (2°C â 8°C) bewaren.
De flacon dient rechtop in de koelkast bewaard te worden. ⢠Toegediend aan hetzelfde kind, mag een flacon van Enbrel 25mg/ml voor maximaal twee doses gebruikt worden.
j.
Het opzuigen van een tweede dosis uit een eerder voorbereide flacon
⢠Haal de Enbrel oplossing uit de koelkast en wacht 15 tot 30 minuten zodat de Enbrel op kamertemperatuur kan komen.
Verwarm de Enbrel niet op een andere manier (warm het bijvoorbeeld niet op in een magnetron of in heet water). ⢠Gebruik een nieuw alcoholdoekje om het grijze dopje van de Enbrel-flacon schoon te maken.
Na het schoonmaken mag u het dopje niet meer aanraken met uw handen of het ergens tegen aanhouden. ⢠Om een tweede dosis Enbrel uit de flacon voor te bereiden, start u met de instructies onder f.
De Enbrel oplossing uit de flacon zuigen waarbij u de andere lege injectiespuit, naalden en alcoholdoekjes uit de verpakking gebruikt. ⢠Als er niet genoeg Enbrel oplossing in de flacon zit voor een tweede dosis, gooi de flacon dan weg en begin met een nieuwe verpakking ⢠Wanneer u een tweede dosis uit de flacon heeft gehaald, gooit u de flacon weg (ook al zit er nog wat vloeistof in de flacon).
k.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
⢠De spuit en de naald mogen NOOIT opnieuw worden gebruikt.
De dop nooit op de naald terugzetten.
Gooi de naald en de injectiespuit weg volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u vragen heeft, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
332 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit Etanercept
Lees de hele bijsluiter (beide zijden) zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Uw arts zal u ook een â Patiëntenkaartâ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Enbrel gebruikt 3.
Hoe wordt Enbrel gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Enbrel 6.
Aanvullende informatie 7.
Instructies voor het bereiden en het geven van een Enbrel-injectie (Zie achterkant)
1.
WAT IS ENBREL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Etanercept, het werkzame bestanddeel van Enbrel, is een biologisch geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten.
Het blokkeert de activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat de ontsteking veroorzaakt.
Etanercept werkt door de ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige reumatoïde artritis, artritis psoriatica, ernstige spondylitis ankylopoetica en matige tot ernstige psoriasis â in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere, veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel het ook alleen gebruikt kan worden wanneer behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen om dagelijkse activiteiten te volbrengen verbeteren.
Bij artritis psoriatica patiënten met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren.
Bij patiënten met meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
333 Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en adolescenten:
⢠Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (een type juveniele artritis dat vele gewrichten aantast) bij patiënten vanaf 4 jaar die onvoldoende respons hadden op methotrexaat (of dit niet kunnen gebruiken).
⢠Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
Enbrel is niet effectief voor de behandeling van Wegener-granulomatosis, een zeldzame ontstekingsziekte.
Raadpleeg uw arts als u of het kind dat u verzorgt Wegener-granulomatosis heeft.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel niet
⢠Allergie:
Als u of het kind allergisch bent/is voor etanercept of een van de andere ingrediënten van Enbrel.
Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. ⢠Bloedvergiftiging:
Als u of uw kind een bloedvergiftiging, sepsis genaamd, heeft, of het risico loopt dat zich bij u of uw kind bloedvergiftiging ontwikkelt.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts. ⢠Infecties:
Als u of uw kind een infectie heeft, waaronder een langdurige infectie of een lokale infectie (bijvoorbeeld een zweer op uw been) mag u niet beginnen met Enbrel.
Als u twijfelt, raadpleegt u alstublieft uw arts.
Pas goed op met Enbrel
⢠Infecties/operatie:
Als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als u of het kind op het punt staat een grote operatie te ondergaan wil uw arts de behandeling met Enbrel misschien controleren. ⢠Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen. ⢠Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd.
Als u of het kind symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Uw arts kan besluiten om de controle op aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat gestopt is met het gebruik van Enbrel. ⢠Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of tekenen en symptomen van tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel.
Dit kan inhouden een grondig onderzoek naar de medische geschiedenis, een röntgenfoto van de thorax en een tuberculinetest.
De uitkomst van deze onderzoeken dient op de â Patiëntenkaartâ te worden genoteerd.
Als u of het kind ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad, is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt Als verschijnselen van tuberculose (zoals aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, matige koorts) of van enig andere infectie optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts. ⢠Hepatitis B:
Uw arts kan besluiten de aanwezigheid van hepatitis B infectie te onderzoeken voordat u of het kind met de Enbrel behandeling begint. ⢠Hepatitis C:
Informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft.
Uw arts kan wensen de Enbrel behandeling te controleren als de infectie verergert. ⢠Bloedafwijkingen:
Zoek onmiddellijk medisch advies als u of het kind tekenen of symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke
334 symptomen kunnen wijzen op het bestaan van mogelijk levensbedreigende bloedcelstoornissen die het nodig maken om te stoppen met het gebruik van Enbrel. ⢠Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
Vertel het uw arts als u of het kind multiple sclerosis of optische neuritis (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van het ruggenmerg) heeft.
Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is. ⢠Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen heeft, omdat Enbrel voorzichtig dient te worden toegepast onder deze omstandigheden. ⢠Vaccinaties:
Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel gebruiken.
Sommige vaccins, zoals polio vaccin dat u via de mond inneemt, mogen niet gegeven worden tijdens gebruik van Enbrel.
Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u of het kind vaccins ontvangt. ⢠Waterpokken:
Vertel het uw arts als u of het kind is blootgesteld aan waterpokken tijdens gebruik van Enbrel.
Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken nodig is.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u of het kind andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
U of het kind dient Enbrel niet te gebruiken met geneesmiddelen die de actieve bestanddelen anakinra of abatacept bevatten
Gebruik van Enbrel met voedsel en drank
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Enbrel bij zwangere vrouwen zijn onbekend en daarom wordt het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen niet zwanger te raken.
Als de patiënt zwanger raakt, moet u de arts van de patiënt raadplegen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen geen borstvoeding te geven omdat het niet bekend is of Enbrel overgaat in de moedermelk.
Rijden en gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel het vermogen om te rijden of machines te bedienen beïnvloedt.
Belangrijke informatie over latex
Neem voordat u Enbrel gebruikt contact op met uw arts als het wordt vastgehouden door of wordt toegediend aan iemand met een latexallergie, aangezien het naalddopje in de Enbrel verpakking van latex is gemaakt.
3.
HOE WORDT ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel altijd precies zoals de arts u verteld heeft.
U moet contact met de arts of apotheker opnemen als u twijfelt.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, overlegt u dan met uw arts of apotheker.
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
335 De gebruikelijke dosis is 25 mg, twee maal per week gegeven of 50 mg één maal per week als onderhuidse injectie.
Uw dokter kan echter besluiten een ander Enbrel doseringsschema te volgen.
Plaque psoriasis
De gebruikelijke dosis is 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg twee maal per week gegeven worden, gevolgd door 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herbehandeling noodzakelijk is op basis van uw respons.
Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie, kan uw arts u adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Dosering voor kinderen en adolescenten
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening.
Dit is een injectiespuit voor éénmalig gebruik bij patiënten die 62,5 kg of meer wegen.
Er zijn 25 mg flacons beschikbaar voor gebruik bij kinderen waarmee doses van minder dan 25 mg toegediend kunnen worden.
De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Voor polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij patiënten vanaf 4 jaar is de aanbevolen dosis 0,4 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg), en dient twee maal per week toegediend te worden.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar is de aanbevolen dosis 0,8 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg), en dient één maal per week toegediend te worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind, kan uw arts u vertellen dat u moet stoppen het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel bereid en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 â INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL- INJECTIEâ.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van de week Enbrel gebruikt moet worden.
Wat u moet doen als u meer van Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan voorgeschreven (door teveel in één keer te injecteren of door het te vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen.
Neem altijd de doos van het geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Enbrel te injecteren
Als u een dosis vergeten bent, dient u deze te injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis de volgende dag gegeven moet worden, in welk geval u de vergeten dosis moet overslaan.
Daarna moet u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dagen.
Als u er niet aan denkt tot de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
336 Als u verder nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Enbrel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Er kunnen andere bijwerkingen optreden dan die vermeld worden in deze bijsluiter.
Als u zich zorgen maakt over een bijwerking, of als er bijwerkingen optreden die niet in deze bijsluiter worden vermeld, neemt u dan contact op met uw arts of apotheker.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer.
Waarschuw onmiddellijk de arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
⢠Moeilijkheden met slikken of ademhalen ⢠Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten ⢠Nerveus of ongeduldig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een warm gevoel ⢠Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verhoogde stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties zijn ongewoon.
Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een allergische reactie op Enbrel wijzen.
U dient dan onmiddellijk medische hulp te zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig heeft.
⢠Tekenen van ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten, ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of gewrichten van het kind. ⢠Tekenen van bloedafwijkingen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid. ⢠Tekenen van zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been. ⢠Tekenen van het verergeren van hartfalen, zoals moeheid of kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen van het kind.
Dit zijn zeldzame of ongewone bijwerkingen, maar het zijn ernstige condities (waarvan sommige zelden fataal kunnen zijn).
Als deze tekenen zich voordoen, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Andere bijwerkingen
De bijwerkingen en frequenties (waarschijnlijkheid van voorkomen) die hieronder staan zijn bijwerkingen die zijn gezien bij volwassen patiënten.
De bijwerkingen die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar met degene die gezien werden bij volwassenen.
⢠Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen):
Infecties (inclusief verkoudheid, infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties), reacties op de plaats van injectie (inclusief bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en zwelling).
Reacties op de plaats van injectie komen zeer vaak voor, maar niet zo vaak meer na de eerste maand van behandeling.
Sommige patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die al eerder was gebruikt.
337 ⢠Vaak (kan bij minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 patiënten voorkomen): allergische reacties, koorts, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn gericht (auto- antilichaam vorming).
⢠Soms (kan bij minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige infecties (inclusief longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging en infecties op verschillende plaatsen), plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), laag aantal bloedplaatjes, netelroos (rode of bleke hogergelegen stukjes huid die vaak jeuken), psoriasis, uitslag, ontsteking van- of littekenvorming in de longen.
⢠Zelden (kan bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige allergische reacties (inclusief ernstige plaatselijke zwelling van de huid, piepende en hijgende ademhaling); zowel laag aantal rode als witte bloedcellen, aandoeningen van het zenuwstelsel (met tekenen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg), tuberculose, verergering van congestief hartfalen, stuipen, lupus of lupus-achtig syndroom (symptomen kunnen zijn aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid), ontsteking van de bloedvaten, laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen), verhoogde lever- bloedtesten, huiduitslag die kan leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid.
⢠Zeer zelden (kan bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voorkomen): falen van het beenmerg om cruciale bloedcellen te maken.
⢠Niet bekend: overmatige activatie van witte bloedcellen geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom).
5.
HOE BEWAART U ENBREL
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Enbrel niet meer na de vervaldatum (EXP) die staat vermeld op de doos.
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Nadat u de injectiespuit uit de koelkast heeft gehaald, moet u de Enbrel oplossing op kamertemperatuur laten komen (15 â 30 minuten).
Daarna wordt onmiddellijk gebruik aangeraden.
Verzeker u ervan dat de oplossing in de voorgevulde injectiespuit helder, kleurloos of lichtgeel en praktisch vrij van zichtbare deeltjes is.
Injecteer de oplossing anders niet.
Gebruik dan een andere voorgevulde injectiespuit met Enbrel en neem daarna contact op met uw apotheker voor assistentie.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Enbrel
Het werkzame bestanddeel in Enbrel is etanercept.
Elke voorgevulde injectiespuit bevat 0,5 ml oplossing met 25 mg etanercept.
338 De andere bestanddelen zijn sacharose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch dihydraatnatriumfosfaat en dibasisch dihydraatnatriumfosfaat, en water voor injecties.
Hoe ziet Enbrel er uit en de inhoud van de verpakking
Enbrel wordt geleverd als een voorgevulde injectiespuit met een heldere, kleurloze of lichtgele oplossing voor injectie.
Elke verpakking bevat 4, 8 of 24 voorgevulde injectiespuiten en 8, 16 of 48 in alcohol gedrenkte doekjes.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten verkrijgbaar zijn.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522
Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001
Ä eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111 Fax: +420 2 67 294 199
Ãsland Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00 Fax: +351 21 412 01 11
Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizaÄ ná zlož ka Tel: +42 1 2 654 128 16 Fax: +42 1 2 654 128 17
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: + 49 180 2 29 93 84 Fax: +49 251 204 1128
KÏÏÏÎ¿Ï Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879
ÐÑлгаÑиÑ/ Eesti/Latvija/Lietuva / Ãsterreich / România/Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel / Tãlr: + 43 1 89 1140 Ð¤Ð°ÐºÑ / Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1 89 114600
Magyarország Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632
Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666
Îλλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600 Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 1628 414802
339 España Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65 Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599
France Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
7.
INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL- INJECTIE
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
Inleiding Stap 1:
Voorbereiding voor een injectie Stap 2:
Een injectieplaats kiezen Stap 3:
Het injecteren van de Enbreloplossing Stap 4:
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd.
U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te lezen en ze stap voor stap te volgen.
Uw arts of de assistente zullen de technieken van zelfinjectie of het geven van een injectie aan een kind met u doornemen.
Begin pas met het toedienen van een injectie als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden bereid en hoe u de injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel worden gemengd.
Stap 1:
Voorbereiding voor een injectie
1.
Gebruik een schoon, goed verlicht, vlakwerkoppervlak.
2.
Haal de Enbrel-doos met de voorgevulde injectiespuiten uit de koelkast en zet deze op het vlakke werkoppervlak.
Haal er één voorgevulde injectiespuit en één alcoholdoekje uit en plaats deze op het werkoppervlak.
De voorgevulde injectiespuit met Enbrel niet schudden.
Zet de doos met overgebleven voorgevulde injectiespuiten terug in de koelkast.
Bekijk alstublieft rubriek 5 voor instructies voor het bewaren van Enbrel.
Als u vragen heeft over het bewaren, neem dan contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker voor verdere instructies.
3.
De Enbreloplossing in de spuit heeft 15 tot 30 minuten nodig om op kamertemperatuur te komen.
De naaldbescherming NIET verwijderen bij het op kamertemperatuur laten komen.
Verwarm Enbrel niet op enige andere wijze (bijvoorbeeld, verwarm het niet in een magnetron of in heet water).
340 4.
Leg de overige benodigdheden die u nodig heeft voor uw injectie klaar.
Dit zijn onder andere een alcoholdoekje en een wattenbolletje of een gaasje.
5.
Was uw handen met zeep en warm water.
6.
Verzeker u ervan dat de oplossing in de voorgevulde injectiespuit helder, kleurloos of lichtgeel en praktisch vrij van zichtbare deeltjes is.
Anders mag u de oplossing niet injecteren.
Gebruik dan een andere voorgevulde injectiespuit en neem daarna contact op met uw apotheker voor assistentie.
Stap 2:
Een injectieplaats kiezen
1.
De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel bij gebruik van een voorgevulde injectiespuit zijn:
(1) aan de voorzijde van het midden van de dijen, (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 centimeter rond de navel; en (3) de achterzijde van de bovenarmen (zie Afbeelding 1).
Als u uzelf injecteert, moet u dit niet in de achterzijde van uw bovenarmen doen.
Afbeelding 1
2.
Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats.
Iedere nieuwe injectie dient op een afstand van ten minste 3 cm van een vorige injectieplaats te worden gegeven.
Niet injecteren in gebieden waar de huid teer, rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont.
Vermijd gebieden met littekens of striae.
(Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.) 3.
Als u of het kind psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven, verdikte, rode, of kalende huid (â psoriatische huidreactiesâ).
Stap 3:
Het injecteren van de Enbreloplossing
1.
Veeg in een ronddraaiende beweging de injectieplaats waar Enbrel wordt geïnjecteerd met een alcoholdoekje schoon.
Raak dit gebied NIET meer aan voor het geven van de injectie.
2.
Pak de voorgevulde injectiespuit van het vlakke werkoppervlak.
Verwijder het naalddopje door het stevig, in het verlengde van de spuit af te trekken (zie Afbeelding 2).
Pas op dat de dop niet verbogen of verdraaid wordt tijdens het verwijderen om beschadiging aan de naald te voorkomen.
Als u het naalddopje eraf haalt, kan er een vloeistofdruppeltje aan het einde van de naald zitten; dit is normaal.
Raak de naald niet aan en houd de naald niet tegen enig oppervlak aan.
Raak de zuiger niet aan en stoot er niet tegen.
Dit kan ervoor zorgen dat de vloeistof eruit lekt.
Afbeelding 2.
341 3.
Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand samen en houd de huid stevig vast.
Houd de spuit met de andere hand als een potlood.
4.
Duw de naald met een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie Afbeelding 3).
Met wat ervaring vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel is.
Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam of met teveel kracht in de huid.
Afbeelding3
5.
Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt.
Houd met uw vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning.
Duw vervolgens op de zuiger om alle oplossing langzaam en met stabiele snelheid te injecteren (zie Afbeelding 4).
Afbeelding 4
6.
Trek de naald, als de injectiespuit leeg is, voorzichtig onder dezelfde hoek als waaronder hij ingebracht is uit de huid.
Het kan een beetje bloeden op de injectieplaats.
U kunt een wattenbolletje of een gaasje gedurende 10 seconden op de injectieplaats drukken.
Wrijf niet op de plaats van de injectie.
Indien nodig kunt u de injectieplaats met een pleister bedekken.
Stap 4:
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
342 ⢠De voorgevulde injectiespuit is alleen voor éénmalig gebruik.
De injectiespuit en naald mogen NOOIT opnieuw worden gebruikt.
Doe NOOIT de dop weer op de naald.
Gooi de naalden en de injectiespuit weg volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u nog vragen heeft raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
343 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde injectiespuit Etanercept
Lees de hele bijsluiter (beide zijden) zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Uw arts zal u ook een â Patiëntenkaartâ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Enbrel gebruikt 3.
Hoe wordt Enbrel gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Enbrel 6.
Aanvullende informatie 7.
Instructies voor het bereiden en het geven van een Enbrel-injectie (Zie achterkant)
1.
WAT IS ENBREL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Etanercept, het werkzame bestanddeel van Enbrel, is een biologisch geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten.
Het blokkeert de activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat de ontsteking veroorzaakt.
Etanercept werkt door de ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige reumatoïde artritis, artritis psoriatica, ernstige spondylitis ankylopoetica en matige tot ernstige psoriasis â in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere, veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel het ook alleen gebruikt kan worden wanneer behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen om dagelijkse activiteiten te volbrengen verbeteren.
Bij artritis psoriatica patiënten met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren.
Bij patiënten met meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
344 Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
Enbrel is niet effectief voor de behandeling van Wegener-granulomatosis, een zeldzame ontstekingsziekte.
Raadpleeg uw arts als u Wegener-granulomatosis heeft.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel niet
⢠Allergie:
Als u allergisch bent voor etanercept of een van de andere ingrediënten van Enbrel.
Als u allergische reacties ervaart zoals een beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. ⢠Bloedvergiftiging:
Als u een bloedvergiftiging, sepsis genaamd, heeft, of het risico loopt dat zich bij u sepsis ontwikkelt.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts. ⢠Infecties:
Als u enige vorm van een infectie heeft.
Als u twijfelt, raadpleegt u dan alstublieft uw arts.
Pas goed op met Enbrel
⢠Infecties/operatie:
Als zich bij u een nieuwe infectie ontwikkelt of als u op het punt staat een grote operatie te ondergaan wil uw arts de behandeling met Enbrel misschien controleren. ⢠Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als u een voorgeschiedenis heeft van terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen. ⢠Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd.
Als u of het kind symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Uw arts kan besluiten om de controle op aanwezigheid van infecties van u voort te zetten nadat u bent gestopt met het gebruik van Enbrel. ⢠Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of tekenen en symptomen van tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel.
Dit kan inhouden een grondig onderzoek naar de medische geschiedenis, een röntgenfoto van de thorax en een tuberculinetest.
De uitkomst van deze onderzoeken dient op de â Patiëntenkaartâ te worden genoteerd.
Als u ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad, is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt.
Als verschijnselen van tuberculose (zoals aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, matige koorts) of van enig andere infectie optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts. ⢠Hepatitis B:
Uw arts kan besluiten de aanwezigheid van hepatitis B infectie te onderzoeken voordat u met de Enbrel behandeling begint. ⢠Hepatitis C:
Informeer uw arts als u hepatitis C heeft.
Uw arts kan wensen de Enbrel behandeling te controleren als de infectie verergert. ⢠Bloedafwijkingen:
Zoek onmiddellijk medisch advies als u symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op het bestaan van mogelijk levensbedreigende bloedstoornissen die het nodig maken om te stoppen met het gebruik van Enbrel. ⢠Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
Vertel het uw arts als u multiple sclerosis of optische neuritis (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van het ruggenmerg) heeft.
Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is. ⢠Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als u een verleden van congestief hartfalen heeft, omdat Enbrel voorzichtig dient te worden toegepast onder deze omstandigheden. ⢠Vaccinaties:
Sommige vaccins, zoals polio vaccin dat u via de mond inneemt, mogen niet gegeven worden als u Enbrel gebruikt.
Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u vaccins ontvangt.
345 ⢠Waterpokken:
Vertel het uw arts als u bent blootgesteld aan waterpokken tijdens gebruik van Enbrel.
Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken nodig is.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
U dient Enbrel niet te gebruiken met geneesmiddelen die de actieve bestanddelen anakinra of abatacept bevatten.
Gebruik van Enbrel met voedsel en drank
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Enbrel bij zwangere vrouwen zijn onbekend en daarom wordt het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen niet zwanger te raken.
Als u zwanger raakt, moet u uw arts raadplegen.
Mensen die Enbrel gebruiken dienen geen borstvoeding te geven omdat het niet bekend is of Enbrel overgaat in de moedermelk.
Rijden en gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel het vermogen om te rijden of machines te bedienen beïnvloedt.
Belangrijke informatie over latex
Neem voordat u Enbrel gebruikt contact op met uw arts als het wordt vastgehouden door of wordt toegediend aan iemand met een latexallergie, aangezien het naalddopje in de Enbrel verpakking van latex is gemaakt.
3.
HOE WORDT ENBREL GEBRUIKT
Gebruik Enbrel altijd precies zoals de arts u verteld heeft.
U moet contact met de arts of apotheker opnemen als u twijfelt.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, overlegt u dan met uw arts of apotheker.
Er is Enbrel met een sterkte van 50 mg aan u voorgeschreven.
Een 25 mg sterkte van Enbrel is beschikbaar voor doses van 25 mg.
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De gebruikelijke dosis is 25 mg, twee maal per week gegeven of 50 mg één maal per week als onderhuidse injectie.
Uw dokter kan echter besluiten een ander Enbrel doseringsschema te volgen.
Plaque psoriasis
De gebruikelijke dosis is 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg twee maal per week gegeven worden, gevolgd door 25 mg twee maal per week of 50 mg één maal per week.
346 Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herbehandeling noodzakelijk is op basis van uw respons.
Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie, kan uw arts u adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Kinderen en adolescenten
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening.
Dit is een injectiespuit voor éénmalig gebruik bij patiënten die 62,5 kg of meer wegen.
Er zijn 25 mg flacons beschikbaar voor gebruik bij kinderen waarmee doses van minder dan 25 mg toegediend kunnen worden.
De arts zal gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis voor het kind.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 8 jaar is de aanbevolen dosis 0,8 mg Enbrel per kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg), en dient één maal per week toegediend te worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind, kan uw arts u vertellen dat u moet stoppen het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel bereid en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 â INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN GEVEN VAN EEN ENBREL- INJECTIEâ.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van de week Enbrel gebruikt moet worden.
Wat u moet doen als u meer van Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan voorgeschreven (door teveel in één keer te injecteren of door het te vaak te gebruiken), moet u een arts of apotheker raadplegen.
Neem altijd de doos van het geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Enbrel te injecteren
Als u een dosis vergeten bent, dient u deze te injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis de volgende dag gegeven moet worden, in welk geval u de vergeten dosis moet overslaan.
Daarna moet u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dag(en).
Als u er niet aan denkt tot de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van het product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Enbrel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Er kunnen andere bijwerkingen optreden dan die vermeld worden in deze bijsluiter.
Als u zich zorgen maakt over een bijwerking, of als er bijwerkingen optreden die niet in deze bijsluiter worden vermeld, neemt u dan contact op met uw arts of apotheker.
Allergische reacties
347 Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer.
Waarschuw onmiddellijk de arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
⢠Moeilijkheden met slikken of ademhalen ⢠Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten ⢠Nerveus of ongeduldig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een warm gevoel ⢠Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verhoogde stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties zijn ongewoon.
Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een allergische reactie op Enbrel wijzen.
U dient dan onmiddellijk medische hulp te zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u met spoed medische hulp nodig heeft.
⢠Tekenen van ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten, ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of gewrichten. ⢠Tekenen van bloedafwijkingen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid. ⢠Tekenen van zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been. ⢠Tekenen van het verergeren van hartfalen, zoals moeheid of kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen.
Dit zijn zeldzame of ongewone bijwerkingen, maar het zijn ernstige condities (waarvan sommige zelden fataal kunnen zijn).
Als deze tekenen zich voordoen, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Eerste Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Andere bijwerkingen
De bijwerkingen en frequenties (waarschijnlijkheid van voorkomen) die hieronder staan zijn bijwerkingen die zijn gezien bij volwassen patiënten.
⢠Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen):
Infecties (inclusief verkoudheid, infecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties), reacties op de plaats van injectie (inclusief bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en zwelling).
Reacties op de plaats van injectie komen zeer vaak voor, maar niet zo vaak meer na de eerste maand van behandeling.
Sommige patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die al eerder was gebruikt.
⢠Vaak (kan bij minder dan 1 op de 10, maar meer dan 1 op de 100 patiënten voorkomen): allergische reacties, koorts, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn gericht (auto- antilichaam vorming).
⢠Soms (kan bij minder dan 1 op de 100, maar meer dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige infecties (inclusief longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging en infecties op verschillende plaatsen), plaatselijke zwelling van de huid (angio-oedeem), laag aantal bloedplaatjes, netelroos (rode of bleke hogergelegen stukjes huid die vaak jeuken), psoriasis, uitslag, ontsteking van- of littekenvorming in de longen.
⢠Zelden (kan bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen): ernstige allergische reacties (inclusief ernstige plaatselijke zwelling van de huid, piepende en hijgende ademhaling); zowel laag aantal rode als witte bloedcellen, aandoeningen van het zenuwstelsel (met tekenen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg), tuberculose, verergering van congestief hartfalen, stuipen,
348 lupus of lupus-achtig syndroom (symptomen kunnen zijn aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid), ontsteking van de bloedvaten, laag aantal rode bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen), verhoogde lever- bloedtesten, huiduitslag die kan leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid.
⢠Zeer zelden (kan bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten voorkomen): falen van het beenmerg om cruciale bloedcellen te maken.
⢠Niet bekend: overmatige activatie van witte bloedcellen geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom).
5.
HOE BEWAART U ENBREL
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Enbrel niet meer na de vervaldatum (EXP) die staat vermeld op de doos.
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
Nadat u een spuit uit de koelkast heeft genomen, moet u de Enbrel oplossing op kamertemperatuur laten komen (15 â 30 minuten).
Daarna wordt onmiddellijk gebruik aangeraden.
Verzeker u ervan dat de oplossing in de voorgevulde injectiespuit helder, kleurloos of lichtgeel en praktisch vrij van zichtbare deeltjes is.
Injecteer de oplossing anders niet.
Gebruik dan een andere voorgevulde injectiespuit met Enbrel en neem daarna contact op met uw apotheker voor assistentie.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Enbrel
Het werkzame bestanddeel in Enbrel is etanercept.
Elke voorgevulde injectiespuit bevat 1,0 ml oplossing met 50 mg etanercept.
De andere bestanddelen zijn sacharose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch dihydraatnatriumfosfaat en dibasisch dihydraatnatriumfosfaat, en water voor injecties
Hoe ziet Enbrel er uit en de inhoud van de verpakking
Enbrel wordt geleverd als een voorgevulde injectiespuit met een heldere, kleurloze of lichtgele oplossing voor injectie.
Elke verpakking bevat 2, 4 of 12 voorgevulde injectiespuiten en 4, 8 of 24 in alcohol gedrenkte doekjes.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten verkrijgbaar zijn.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH
Fabrikant:
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG
349
Verenigd Koninkrijk
Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522
Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001
Ä eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111 Fax: +420 2 67 294 199
Ãsland Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00 Fax: + 351 21 412 01 11
Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizaÄ ná zlož ka Tel: +42 1 2 654 128 16 Fax: +42 1 2 654 128 17
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel: + 49 180 2 29 93 84 Fax: +49 251 204 1128
KÏÏÏÎ¿Ï Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879
ÐÑлгаÑиÑ/ Eesti/Latvija/Lietuva / Ãsterreich / România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel / Tãlr: + 43 1 89 1140 Ð¤Ð°ÐºÑ / Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1 89 114600
Magyarország Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632
Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666
Îλλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600 Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 1628 414802
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65 Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599
France Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
350 351 7.
INSTRUCTIES VOOR HET BEREIDEN EN HET GEVEN VAN EEN ENBREL- INJECTIE
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
Inleiding Stap 1:
Voorbereiding voor een injectie Stap 2:
Een injectieplaats kiezen Stap 3:
Het injecteren van de Enbreloplossing Stap 4:
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd.
U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te lezen en ze stap voor stap te volgen.
Uw arts of de assistente zullen de technieken van zelfinjectie met u doornemen.
Begin pas met het toedienen van een injectie als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden bereid en hoe u de injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel worden gemengd.
Stap 1:
Voorbereiding voor een injectie
1.
Gebruik een schoon, goed verlicht, vlakwerkoppervlak.
2.
Haal de Enbrel-doos met de voorgevulde injectiespuiten uit de koelkast en zet deze op het vlakke werkoppervlak.
Haal er één voorgevulde injectiespuit en één alcoholdoekje uit en plaats deze op het werkoppervlak.
De voorgevulde injectiespuit met Enbrel niet schudden.
Zet de doos met overgebleven voorgevulde injectiespuiten terug in de koelkast.
Bekijk alstublieft rubriek 5 voor instructies voor het bewaren van Enbrel.
Als u vragen heeft over het bewaren, neem dan contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker voor verdere instructies.
3.
De Enbreloplossing in de spuit heeft 15 tot 30 minuten nodig om op kamertemperatuur te komen.
De naaldbescherming NIET verwijderen bij het op kamertemperatuur laten komen.
Verwarm Enbrel niet op enige andere wijze (bijvoorbeeld, verwarm het niet in een magnetron of in heet water).
4.
Leg de overige benodigdheden die u nodig heeft voor uw injectie klaar.
Dit zijn onder andere een alcoholdoekje en een wattenbolletje of een gaasje.
5.
Was uw handen met zeep en warm water.
6.
Verzeker u ervan dat de oplossing in de voorgevulde injectiespuit helder, kleurloos of lichtgeel en praktisch vrij van zichtbare deeltjes is.
Anders mag u de oplossing niet injecteren.
Gebruik dan een andere voorgevulde injectiespuit en neem daarna contact op met uw apotheker voor assistentie.
Stap 2:
Een injectieplaats kiezen
1.
De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel zijn:
(1) aan de voorzijde van het midden van de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 centimeter rond de navel, en (3) de achterzijde van de bovenarmen (zie Afbeelding 1).
Als u uzelf injecteert, moet u dit niet in de achterzijde van uw bovenarmen doen.
352 Afbeelding 1
2.
Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats.
Iedere nieuwe injectie dient op een afstand van ten minste 3 cm van een vorige injectieplaats te worden gegeven.
Niet injecteren in gebieden waar de huid teer, rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont.
Vermijd gebieden met littekens of striae.
(Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.)
3.
Als u psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven, verdikte, rode of kalende huid (â psoriatische huidreactiesâ).
Stap 3:
Het injecteren van de Enbreloplossing
1.
Veeg in een ronddraaiende beweging de injectieplaats waar Enbrel wordt geïnjecteerd met een alcoholdoekje schoon.
Raak dit gebied NIET meer aan voor het geven van de injectie.
2.
Pak de voorgevulde injectiespuit van het vlakke werkoppervlak.
Verwijder het naalddopje door het stevig, in het verlengde van de spuit recht af te trekken (zie Afbeelding 2).
Pas op dat de dop niet verbogen of verdraaid wordt tijdens het verwijderen om beschadiging aan de naald te voorkomen.
Als u het naalddopje eraf haalt, kan er een vloeistofdruppeltje aan het einde van de naald zitten; dit is normaal.
Raak de naald niet aan en houd de naald niet tegen enig oppervlak aan.
Raak de zuiger niet aan en stoot er niet tegen.
Dit kan ervoor zorgen dat de vloeistof eruit lekt.
Afbeelding 2.
3.
Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand samen en houd de huid stevig vast.
Houd de spuit met de andere hand als een potlood.
4.
Duw de naald in een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie Afbeelding 3).
Met wat ervaring vindt u de hoek die voor u het meest comfortabel is.
Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam of met teveel kracht in de huid.
Afbeelding 3
353 5.
Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt.
Houd met uw vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning.
Duw vervolgens op de zuiger om alle oplossing langzaam en met stabiele snelheid te injecteren (zie Afbeelding 4).
Afbeelding 4
6.
Trek de naald, als de injectiespuit leeg is, voorzichtig onder dezelfde hoek als waaronder hij ingebracht is uit de huid.
Het kan een beetje bloeden op de injectieplaats.
U kunt een wattenbolletje of een gaasje gedurende 10 seconden op de injectieplaats drukken.
Wrijf niet op de plaats van de injectie.
Indien nodig kunt u de injectieplaats met een pleister bedekken.
Stap 4:
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
⢠De voorgevulde injectiespuit is alleen voor éénmalig gebruik.
De injectiespuit en naald mogen NOOIT opnieuw worden gebruikt.
Doe NOOIT de dop weer op de naald.
Gooi de naalden en de injectiespuit weg volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u nog vragen heeft raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
354
| human medication | Enbrel |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/850
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ENVIAGE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Enviage?
Enviage is een geneesmiddel dat de werkzame stof aliskiren bevat.
Het is verkrijgbaar als tabletten (roze, rond:
150 mg; rood, ovaal:
300 mg).
Wanneer wordt Enviage voorgeschreven?
Enviage wordt gebruikt voor de behandeling van essentiële hypertensie (d.w.z. hoge bloeddruk zonder aanwijsbare oorzaak).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Enviage gebruikt?
De aanbevolen dosis van Enviage is 150 mg eenmaal daags, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen tegen hypertensie.
Enviage moet worden ingenomen bij een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip.
Als de bloeddruk van de patiënt niet voldoende daalt, mag de dosis worden verhoogd tot 300 mg eenmaal daags.
Enviage wordt niet aanbevolen bij kinderen, daar er onvoldoende informatie over de veiligheid en de werkzaamheid bij deze groep beschikbaar is.
Hoe werkt Enviage?
De werkzame stof in Enviage, aliskiren, is een renineremmer.
Deze blokkeert de activiteit van het menselijk enzym renine, dat betrokken is bij de aanmaak van de stof angiotensine I in het lichaam.
Angiotensine I wordt omgezet in het hormoon angiotensine II, dat de bloedvaten sterk vernauwt.
Door de aanmaak van angiotensine I te blokkeren daalt het gehalte van angiotensine I en angiotensine II.
Hierdoor treedt verwijding van de bloedvaten op, zodat de bloeddruk daalt en het potentiële risico van schade ten gevolge van hoge bloeddruk wordt verlaagd.
Hoe is Enviage onderzocht?
De werking van Enviage werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Enviage werd onderzocht in veertien belangrijke studies waaraan meer dan 10 000 patiënten met essentiële hypertensie deelnamen.
Dertien van deze onderzoeken omvatten patiënten met lichte tot matige hypertensie en aan één onderzoek namen patiënten deel met ernstige hypertensie.
In vijf van de onderzoeken werd de werking van Enviage afzonderlijk vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling).
Enviage alleen en in combinatie met andere geneesmiddelen werd ook vergeleken met andere geneesmiddelen tegen hypertensie.
In de gecombineerde onderzoeken werd gekeken naar 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged de werking van Enviage in combinatie met een remmer van het angiotensineconverterend enzym (ramipril), een angiotensinereceptorblokker (valsartan), een bètablokker (atenolol), een calciumantagonist (amlodipine) en een diureticum (hydrochloorthiazide).
De onderzoeken duurden tussen de 6 en 52 weken en de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering in de bloeddruk tijdens de rustfase van de hartslag (de diastolische bloeddruk of onderdruk) of tijdens de samentrekking van de hartkamers (de systolische bloeddruk of bovendruk).
Welke voordelen bleek Enviage tijdens de studies te hebben?
Wat betreft verlaging van de bloeddruk was Enviage, afzonderlijk gebruikt, werkzamer dan placebo en even werkzaam als vergelijkingsgeneesmiddelen.
Uit de gecombineerde resultaten van de vijf onderzoeken waarin gebruik van alleen Enviage werd vergeleken met placebo, bleek dat bij patiënten jonger dan 65 jaar die gedurende acht weken 150 mg Enviage hadden gebruikt, sprake was van een gemiddelde daling van de diastolische bloeddruk van 9,0 mmHg bij een gemiddelde waarde van 99,4 mmHg bij aanvang van het onderzoek.
Bij patiënten die placebo gebruikten, trad een daling op van 5,8 mmHg bij een gemiddelde beginwaarde van 99,3 mmHg.
Bij patiënten van 65 jaar en ouder en bij patiënten die hogere doses Enviage gebruikten, werden grotere dalingen waargenomen.
Enviage zorgde ook voor een verlaging van de bloeddruk bij patiënten met diabetes, patiënten met overgewicht en bij patiënten die ouder dan 65 jaar waren.
In twee van de onderzoeken bleef de werking van het geneesmiddel tot wel 52 weken gehandhaafd.
De onderzoeken toonden ook aan dat Enviage in combinatie met andere geneesmiddelen (vooral hydrochloorthiazide) een extra verlaging kan opleveren bovenop de bloeddrukdaling die deze middelen zonder Enviage opleveren.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Enviage in?
De meest voorkomende bijwerking van Enviage (waargenomen bij een tot tien op de honderd patiënten) is diarree.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Enviage.
Enviage mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor aliskiren of voor een van de andere bestanddelen van het middel.
Het middel mag ook niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (vanaf ongeveer de vierde maand van de zwangerschap).
Het gebruik van Enviage tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en door vrouwen die zwanger willen worden, wordt niet aanbevolen.
Waarom is Enviage goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Enviage groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van essentiële hypertensie.
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Enviage.
Overige informatie over Enviage De Europese Commissie heeft op 22 augustus 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Enviage verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Enviage.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer EU/1/07/406/001 EU/1/07/406/002 EU/1/07/406/003 EU/1/07/406/004 EU/1/07/406/005 EU/1/07/406/006 EU/1/07/406/007 EU/1/07/406/008 EU/1/07/406/009 EU/1/07/406/010 EU/1/07/406/011 EU/1/07/406/012 EU/1/07/406/013 EU/1/07/406/014 EU/1/07/406/015 EU/1/07/406/016 EU/1/07/406/017 EU/1/07/406/018 EU/1/07/406/019 EU/1/07/406/020
Fantasienaam Enviage Enviage Enviage Enviage Enviage Enviage Enviage Enviage Enviage Enviage Enviage Enviage Enviage Enviage Enviage Enviage Enviage Enviage Enviage Enviage
Sterkte 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
Pharmaceutische vorm Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC) Blister (PA/Alu/PVC)
Verpakkings-grootte 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 56 tabletten 84 (3x28) tabletten 90 tabletten 98 (2x49) tabletten 280 (20x14) tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 56 tabletten 84 (3x28) tabletten 90 (3x30) tabletten 98 (2x49) tabletten 280 (20x14) tabletten
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enviage 150 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Lichtroze, biconvexe, ronde tablet, bedrukt met â ILâ op de ene zijde en â NVRâ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Enviage is 150 mg eenmaal daags.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende is gecontroleerd, kan de dosis worden verhoogd tot 300 mg eenmaal daags.
Het antihypertensieve effect is voornamelijk binnen twee weken (85-90%) aanwezig na aanvang van de behandeling met 150 mg eenmaal daags.
Enviage kan alleen of in combinatie met andere antihypertensiva worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Enviage dient eenmaal per dag te worden ingenomen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip.
Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet samen te worden ingenomen met Enviage.
Gestoorde nierfunctie Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot ernstig gestoorde nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Gestoorde leverfunctie Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot ernstig gestoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor oudere patiënten.
Kinderen (jonger dan 18 jaar) Enviage wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
2 Het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van aliskiren met ciclosporine, een zeer krachtige P-gp remmer, en andere krachtige P-gp remmers (quinidine, verapamil) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die andere geneesmiddelen nemen die het renine-angiotensine-systeem (RAS) remmen, en/of patiënten met verminderde nierfunctie en/of diabetes mellitus hebben een verhoogd risico op hyperkaliëmie tijdens de behandeling met aliskiren.
Aliskiren dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met ernstig congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] functionele klasse III-IV).
Wanneer zich ernstige en aanhoudende diarree voordoet, moet de behandeling met Enviage worden gestopt.
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie Bij patiënten met een aanzienlijke volume- en/of zoutdepletie (bv. diegenen die hoge doses diuretica krijgen) zou na de instelling van een behandeling met Enviage symptomatische hypotensie kunnen optreden.
Deze aandoening moet worden gecorrigeerd voordat Enviage wordt toegediend of de behandeling moet onder nauwlettend medisch toezicht worden gestart.
Gestoorde nierfunctie In klinische onderzoeken werd Enviage niet onderzocht bij hypertensieve patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (serumcreatinine ⥠150 µmol/l of 1,70 mg/dl bij vrouwen en ⥠177 µmol/l of 2,00 mg/dl bij mannen en/of een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 30 ml/min.) of bij patiënten met een voorgeschiedenis van dialyse, nefrotisch syndroom of renovasculaire hypertensie.
Voorzichtigheid is geboden bij hypertensieve patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie omdat er voor Enviage onvoldoende veiligheidsinformatie beschikbaar is.
Nierarteriestenose Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Enviage bij patiënten met een unilaterale of bilaterale nierarteriestenose of een stenose van één enkele nier.
Matige P-gp remmers Het gelijktijdig toedienen van aliskiren300 mg met ketoconazole 200 mg resulteerde in verhoging van 76% van de aliskiren AUC maar P-gp remmers zoals ketokonazol worden verondersteld de weefsel concentraties meer te verhogen dan de plasma concentraties.
Daarom moet men voorzichtig zijn met de toediening van aliskiren met matige P-gp remmers zoals ketoconazole (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Enviage heeft geen bekende klinisch relevante interacties met geneesmiddelen die vaak gebruikt worden om hypertensie of diabetes te behandelen.
Stoffen die in klinische farmacokinetische onderzoeken zijn bestudeerd, omvatten acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbide-5-mononitraat, ramipril en hydrochloorthiazide.
Er zijn geen interacties vastgesteld.
Gelijktijdige toediening van aliskiren met ofwel valsartan (â 28%), metformine (â 28%), amlodipine (â 29%) of cimetidine (â 19%) leidde tot een verandering van 20% tot 30% voor Cmax of AUC van Enviage.
Wanneer Enviage met atorvastatine werd toegediend, steeg de steady-state AUC en Cmax van Enviage met 50%.
Gelijktijdige toediening van Enviage had geen significante invloed op de farmacokinetiek van atorvastatine, valsartan, metformine of amlodipine.
Als gevolg daarvan is een aanpassing van de dosis van Enviage of van deze gelijktijdig toegediende geneesmiddelen niet nodig.
3 De biologische beschikbaarheid van digoxine kan licht gedaald zijn door Enviage.
Voorlopige gegevens wijzen erop dat irbesartan de AUC en Cmax van Enviage kan doen dalen.
Bij dierexperimenteelonderzoek werd aangetoond dat P-gp een belangrijke bepalende factor is in de biologische beschikbaarheid van Enviage.
Inductoren van het P-gp (St.
Janskruid, rifampicine) zouden daarom de biologische beschikbaarheid van Enviage kunnen verminderen.
CYP450 interacties Aliskiren heeft geen remmende werking op de CYP450 iso-enzymen (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A).
Aliskiren heeft geen inducerende werking op CYP3A4.
Daardoor wordt er geen effect verwacht van aliskiren op de systemische blootstelling van middelen die een remmende of inducerende werking hebben op deze enzymen of erdoor worden gemetaboliseerd.
Aliskiren wordt minimaal gemetaboliseerd door de cytochroom P450 enzymen, waardoor er geen interacties door remming of inductie van CYP450 isoenzymen worden verwacht.
CYP3A4 remmers hebben echter vaak ook een effect op P-gp.
Een verhoogde blootstelling aan aliskiren kan daarom verwacht worden tijdens de gelijktijdige toediening van CYP3A4 remmers die ook P-gp remmen (zie P-glycoproteïne interacties hieronder).
P-glycoproteïne interacties MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) bleek het belangrijkste efflux systeem te zijn dat betrokken is bij de intestinale absorptie en galexcretie van aliskiren in preklinische studies.
Inductoren van het P-gp (Sint- Janskruid, rifampicine) zouden daarom de biologische beschikbaarheid van Enviage kunnen verlagen.
Alhoewel dit niet onderzocht is voor aliskiren, is het bekend dat P-gp ook de weefselopname van allerlei substraten reguleert en dat P-gp remmers de weefsel/plasma concentratieverhouding kunnen verhogen.
Daarom kunnen P-gp remmers weefselwaarden meer verhogen dan plasmawaarden.
Het potentieel voor geneesmiddelinteracties aan de P-gp plaats zal waarschijnlijk afhangen van de mate van remming van dit transporteiwit.
P-gp substraten of zwakke remmers Geen relevante interacties met atenolol, digoxine, amlodipine of cimetidine zijn waargenomen.
Wanneer toegediend met atorvastatine (80 mg), steeg de steady-state AUC en Cmax van aliskiren (300 mg) met 50%.
Matige P-gp remmers Gelijktijdige toediening van ketoconazol (200 mg) met aliskiren (300 mg) resulteerde in een stijging van aliskiren plasmaspiegels (AUC en Cmax) met 80%.
Uit preklinische onderzoeken blijkt dat gelijktijdige toediening van aliskiren en ketoconazol de gastrointestinale absorptie van aliskiren verhoogt en de galexcretie vermindert.
Het is te verwachten dat de verandering in de plasmaspiegels van aliskiren in de aanwezigheid van ketoconazol binnen het bereik ligt dat zou worden bereikt als de dosis van aliskiren zou worden verdubbeld; doses aliskiren tot 600 mg, ofwel het dubbele van de hoogste aanbevolen therapeutische dosis, bleken goed verdragen te worden in gecontroleerde klinische onderzoeken.
Toch is het te verwachten dat P-gp remmers de weefsel concentraties meer verhogen dan de plasma concentraties.
Daarom moet men voorzichtig zijn als aliskiren wordt toegediend met ketokonazol of andere matige P-gp remmers (itraconazol, clarithromycine, telithromycine, amiodarone).
Sterke P-gp remmers Een geneesmiddelinteractiestudie met enkelvoudige doses bij gezonde personen heeft aangetoond dat ciclosporine (200 en 600 mg) de Cmax van aliskiren 75 mg ongeveer 2,5 keer verhoogt en de AUC ongeveer 5 keer.
De verhoging kan groter zijn bij hogere doses aliskiren.
Om die reden is het gelijktijdig gebruik van aliskiren en sterke P-gp remmers gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Furosemide Wanneer aliskiren gelijktijdig met furosemide werd toegediend, daalden de AUC en Cmax van furosemide met respectievelijk 28% en 49%.
Het wordt daarom aanbevolen om de effecten te
4 controleren wanneer een behandeling met furosemide wordt ingesteld of aangepast om een mogelijk gebruik van een te kleine hoeveelheid te vermijden tijdens klinische situaties van volumeoverbelasting.
Kalium en kaliumsparende diuretica Op basis van ervaring met het gebruik van andere middelen die een invloed hebben op het renine- angiotensinesysteem kan het gelijktijdige gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutsubstituten of andere middelen die de kaliumspiegels in het serum kunnen verhogen (bv. heparine) tot verhoogde kaliumspiegels in het serum leiden.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen, als co-medicatie nodig wordt geacht.
Pompelmoessap/grapefruitsap Bij gebrek aan gegevens kan een mogelijke interactie tussen pompelmoessap/grapefruitsap en aliskiren niet worden uitgesloten.
Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet te worden ingenomen samen met Enviage.
Warfarine De effecten van Enviage op de farmacokinetiek van warfarine zijn niet beoordeeld.
Inname van voedsel Bij maaltijden met een hoog vetgehalte is aangetoond dat ze de opname van Enviage aanzienlijk verminderen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van aliskiren bij zwangere vrouwen.
Enviage was niet teratogeen bij ratten of konijnen (zie rubriek 5.3).
Andere middelen die een directe werking hebben op het RAS zijn in verband gebracht met ernstige foetale misvormingen en neonataal overlijden.
Zoals met alle geneesmiddelen die een directe werking hebben op het RAS dient Enviage niet tijdens het eerste trimester van de zwangerschap te worden gebruikt en ook niet bij vrouwen die van plan zijn zwanger te worden.
Het tweede en derde trimester van de zwangerschap vormen een contra-indicatie voor gebruik (zie rubriek 4.3).
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die middelen voorschrijven die een werking hebben op het RAS moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd adviseren over het mogelijke risico van deze middelen tijdens de zwangerschap.
Indien een zwangerschap wordt vastgesteld tijdens de behandeling moet dus de behandeling met Enviage worden stopgezet.
Borstvoeding Het is niet bekend of aliskiren in de moedermelk terechtkomt.
Bij zogende ratten werd Enviage in de melk uitgescheiden.
Het gebruik ervan wordt daarom niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bij het besturen van een voertuig of bij het bedienen van machines moet men er echter rekening mee houden dat duizeligheid of vermoeidheid af en toe kan optreden wanneer men met een antihypertensivum wordt behandeld.
Enviage heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Enviage is beoordeeld bij meer dan 7.800 patiënten, waarvan er meer dan 2.300 langer dan 6 maanden werden behandeld en meer dan 1.200 langer dan 1 jaar.
De incidentie van bijwerkingen toonde geen verband met geslacht, leeftijd, BMI (â body mass indexâ), ras of etnische afkomst.
De behandeling met Enviage gaf een algemene incidentie van bijwerkingen die vergelijkbaar
5 was met placebo tot 300 mg.
Over het algemeen waren de bijwerkingen van lichte en voorbijgaande aard en slechts af en toe moest de behandeling worden stopgezet.
De meest voorkomende bijwerking is diarree.
De incidentie van hoest was vergelijkbaar bij patiënten die met placebo (0,6%) en met Enviage (0,9%) werden behandeld.
De bijwerkingen (Tabel 1) worden gerangschikt volgens frequentie, waarbij de meest frequente eerst wordt vermeld, aan de hand van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Huiduitslag
Tijdens de behandeling met Enviage trad angio-oedeem op.
Bij gecontroleerde klinische onderzoeken kwam angio-oedeem zelden voor tijdens de behandeling met Enviage en met een vergelijkbare frequentie als bij de behandeling met placebo of hydrochloorthiazide.
Indien bepaalde tekenen optreden die een allergische reactie doen vermoeden (in het bijzonder moeilijkheden om te ademen, of om te slikken, of zwelling van het aangezicht, extremiteiten, ogen, lippen en/of tong) moeten patiënten stoppen met de behandeling en hun arts raadplegen.
Onderzoeken In gecontroleerde klinische onderzoeken werden klinisch relevante wijzigingen in standaard laboratoriumparameters soms geassocieerd met de toediening van Enviage.
In klinische onderzoeken bij hypertensieve patiënten had Enviage geen klinisch belangrijke effecten op totaal cholesterol, â high- densityâ lipoproteïne-cholesterol (HDL-C), nuchtere triglyceriden, nuchtere glucose of urinezuur.
Hemoglobine en hematocriet:
Er werden kleine dalingen waargenomen van hemoglobine en hematocriet (gemiddelde dalingen van respectievelijk ongeveer 0,05 mmol/l en 0,16 volumeprocent).
Er waren geen patiënten die de behandeling als gevolg van anemie stopzetten.
Dit effect is ook waargenomen met andere middelen die een werking hebben op het renine-angiotensinesysteem, zoals angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers) en angiotensinereceptorblokkers.
Serumkalium:
Stijgingen in serumkalium waren minimaal en traden af en toe op bij patiënten met essentiële hypertensie die alleen met Enviage werden behandeld (0,9% ten opzichte van 0,6% met placebo).
In één onderzoek waarbij Enviage bij diabetici in combinatie met een ACE-remmer werd gebruikt, waren de stijgingen in serumkalium echter frequenter (5,5%).
Net zoals met elk middel dat een werking heeft op het RAS is daarom een routinematige controle van elektrolyten en van de nierfunctie geïndiceerd bij patiënten met diabetes mellitus, nieraandoeningen of hartfalen.
4.9 Overdosering
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot overdosering bij de mens.
De meest waarschijnlijke uiting van overdosering is hypotensie, als gevolg van het antihypertensieve effect van aliskiren.
Als symptomatische hypotensie optreedt, moet een ondersteunende behandeling worden ingesteld.
6 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Renineremmer, ATC-code:
C09XA02
Aliskiren is een oraal werkzame, niet-peptide, krachtige en selectieve directe remmer van humaan renine.
Door remming van het enzym renine, remt aliskiren het RAS aan het begin van de cascade, waardoor de omzetting van angiotensinogeen tot angiotensine I wordt voorkomen en de angiotensine I en angiotensine II spiegels afnemen.
Terwijl andere middelen met een remmende werking op het RAS (ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers (ARBâ s)) een compenserende verhoging van de plasmarenineactiviteit (PRA) veroorzaken, zorgt een behandeling met aliskiren bij hypertensieve patiënten voor een daling van de PRA met ongeveer 50 tot 80%.
Vergelijkbare dalingen werden waargenomen wanneer aliskiren met andere antihypertensiva werd gecombineerd.
Een verhoogde PRA werd onafhankelijk geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico bij hypertensieve en normotensieve patiënten.
De klinische implicaties van het verschil in effect op de PRA zijn op dit ogenblik niet bekend.
Hypertensie Bij hypertensieve patiënten leidde een eenmaal daagse toediening van Enviage in doses van 150 mg en 300 mg tot een dosisafhankelijke daling van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk.
Deze hield aan tijdens het volledige 24-uurs dosisinterval (waarbij het effect aanhield tot â s ochtends vroeg) met een gemiddelde piek- tot dalverhouding voor diastolische reactie van maximaal 98% voor de dosis van 300 mg.
85 tot 90% van het maximale bloeddrukverlagende effect werd na 2 weken waargenomen.
Het bloeddrukverlagende effect hield aan tijdens een langdurige behandeling en was onafhankelijk van de leeftijd, het geslacht, de BMI en de etnische afkomst.
Enviage is bestudeerd bij 1.864 patiënten van 65 jaar of ouder, en bij 426 patiënten van 75 jaar of ouder.
Onderzoeken met een monotherapie van Enviage hebben bloeddrukverlagende effecten aangetoond die vergelijkbaar zijn met andere klassen van antihypertensiva, met inbegrip van ACE-remmers en ARBâ s.
In vergelijking met een diureticum (hydrochloorthiazide â HCTZ) verlaagde Enviage 300 mg de systolische/diastolische bloeddruk tot 17,0/12,3 mmHg, ten opzichte van 14,4/10,5 mmHg voor HCTZ 25 mg na een 12 weken durende behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten was een monotherapie met Enviage veilig en effectief.
Onderzoeken met een combinatietherapie zijn beschikbaar met Enviage toegevoegd aan het diureticum hydrochlorothiazide, de ACE-remmer ramipril, de calciumkanaalblokker amlodipine, de angiotensinereceptor-antagonist valsartan, en de bètablokker atenolol.
Deze combinaties werden goed verdragen.
Enviage veroorzaakte een additief bloeddrukverlagend effect wanneer toegevoegd aan hydrochlorothiazide en ramipril.
Bij patiënten die niet voldoende reageerden op 5 mg van de calciumkanaalblokker amlodipine had de toevoeging van 150 mg Enviage een bloeddrukverlagend effect dat vergelijkbaar was met een verhoging van de dosis amlodipine tot 10 mg, maar er was een lagere incidentie van oedeem (2,1% voor 150 mg aliskiren/5 mg amlodipine tegenover 11,2% voor 10 mg amlodipine).
Enviage gaf in combinatie met de angiotensinereceptor-antagonist valsartan een additief antihypertensief effect in een studie die speciaal was ontworpen om het effect van combinatietherapie te onderzoeken.
Bij obese hypertensieve patiënten die niet voldoende reageerden op 25 mg HCTZ leidde een aanvullende behandeling met 300 mg Enviage tot een verdere bloeddrukdaling die vergelijkbaar was met een aanvullende behandeling met 300 mg irbesartan of 10 mg amlodipine.
Bij diabetische hypertensieve patiënten leidde Enviage tot verdere bloeddrukdalingen wanneer het aan ramipril werd toegevoegd, terwijl de combinatie van Enviage en ramipril een lagere incidentie vertoonde voor hoest (1,8%) dan ramipril (4,7%).
7 Er was geen bewijs van hypotensie bij de eerste dosis en er was geen effect op de polsslag bij patiënten die in gecontroleerde klinische onderzoeken behandeld werden.
Overmatige hypotensie trad soms op (0,1%) bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie die alleen met Enviage werden behandeld.
Ook trad hypotensie soms op (< 1%) tijdens een combinatietherapie met andere antihypertensiva.
Na stopzetting van de behandeling verviel de bloeddruk geleidelijk terug in de uitgangswaarden over een periode van enkele weken; er was geen bewijs voor een reboundeffect voor de bloeddruk of PRA.
In een 3 maanden durend onderzoek bij 302 patiënten met mild stabiel hartfalen, die allen de standaard therapie voor stabiel hartfalen kregen, werd de toevoeging van Enviage 150 mg goed verdragen.
De B- type natriuretisch peptide waarden (BNP) waren verlaagd met 25% in de Enviage groep vergeleken met de placebo groep.
De klinische betekenis van deze verlaging is echter niet bekend.
In een 6 maanden durend onderzoek bij 599 patiënten met hypertensie, type 2 diabetes mellitus, en nefropathie, die allen losartan 100 mg en geoptimaliseerde antihypertensieve achtergrondtherapie kregen, resulteerde de toevoeging van Enviage 300 mg in een 20% reductie van de urinaire albumine/creatinine ratio (UACR) ten opzichte van het placebo (van 58 mg/mmol naar 46 mg/mmol).
Het aandeel van patiënten bij wie de UACR bij het eindpunt met tenminste 50% was verminderd ten opzichte van de uitgangswaarde was 24,7% en 12,5%, respectievelijk voor Enviage en placebo.
De klinische relevantie van een verlaging van de UACR is niet bewezen zonder een effect op de bloeddruk.
Enviage had geen invloed op de serumconcentratie van creatinine maar werd wel in verband gebracht met een verhoogde frequentie (4,2% tegenover 1,9% voor placebo) van kalium in het serum (⥠6,0 mmol/l), hoewel dit statistisch niet significant was.
Momenteel zijn gunstige effecten van Enviage op de mortaliteit en de cardiovasculaire morbiditeit en doelorgaanbeschadiging niet bekend.
Elektrofysiologie van het hart Er werd geen effect op het QT-interval gemeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo en actief gecontroleerd onderzoek waarin standaard- of Holter-elektrocardiografie werd gebruikt.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na orale absorptie worden piekplasmaconcentraties van aliskiren na 1-3 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van aliskiren is ongeveer 2-3%.
Vetrijke maaltijden verminderen de Cmax met 85% en AUC met 70%.
Steady-state plasmaspiegels worden binnen 5-7 dagen na een eenmaal daagse toediening bereikt en steady-state spiegels zijn ongeveer twee keer zo groot als de aanvangsdosis.
Distributie Na intraveneuze toediening is het gemiddelde distributievolume bij steady-state ongeveer 135 liter, wat erop wijst dat aliskiren in grote mate in de extravasculaire ruimte gedistribueerd wordt.
De binding van aliskiren aan plasma-eiwit is matig (47-51%) en onafhankelijk van de concentratie.
Metabolisme en uitscheiding De gemiddelde halfwaardetijd bedraagt ongeveer 40 uur (een bereik van 34-41 uur).
Aliskiren wordt voornamelijk ongewijzigd in de feces uitgescheiden (78%).
Ongeveer 1,4% van de totale orale dosis wordt gemetaboliseerd.
Het enzym dat voor dit metabolisme verantwoordelijk is, is CYP3A4.
Ongeveer 0,6% van de dosis wordt na orale toediening in de urine teruggevonden.
Na intraveneuze toediening bedraagt de gemiddelde plasmaklaring ongeveer 9 l/uur.
Lineariteit/niet-lineariteit Blootstelling aan aliskiren nam naar verhouding meer toe dan de verhoging in dosis.
Na toediening van een enkele dosis binnen het dosisbereik van 75 tot 600 mg, resulteerde een 2-voudige 8 dosisverhoging in respectievelijk een ~2,3- en 2,6-voudige verhoging in AUC en Cmax.
Bij steady-state kan de niet-lineariteit meer uitgesproken zijn.
Er zijn geen mechanismen vastgesteld die verantwoordelijk zijn voor de afwijking van lineariteit.
Een mogelijk mechanisme is de verzadiging van de transporters op de absorptieplaats of bij de hepatobiliaire klaringsweg.
Karakteristieken bij patiënten Aliskiren is een effectieve antihypertensieve behandeling van eenmaal per dag bij volwassen patiënten, ongeacht het geslacht, de leeftijd, de BMI en de etnische afkomst.
De AUC is 50% hoger bij bejaarden (> 65 jaar) dan bij jonge patiënten.
Geslacht, gewicht en ras hebben geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aliskiren.
De farmacokinetiek van aliskiren werd beoordeeld bij patiënten met een verschillende mate van nierinsufficiëntie.
De relatieve AUC en Cmax van aliskiren bij proefpersonen met een gestoorde nierfunctie varieerden tussen 0,8 en 2 maal het gehalte bij gezonde proefpersonen na toediening van een enkelvoudige dosis en bij steady-state.
Deze waargenomen veranderingen hielden echter geen verband met de ernst van de gestoorde nierfunctie.
Bij patiënten met een licht tot ernstig gestoorde nierfunctie is een aanpassing van de aanvangsdosering van Enviage niet vereist, hoewel voorzichtigheid geboden is bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie.
De farmacokinetiek van aliskiren werd niet significant beïnvloed bij patiënten met een lichte tot ernstige leveraandoening.
Daarom is een aanpassing van de aanvangsdosis van aliskiren niet vereist bij patiënten met een licht tot ernstig gestoorde leverfunctie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In een 2 jaar durend onderzoek met ratten en een 6 maanden durend onderzoek met transgene muizen werd het carcinogene vermogen beoordeeld.
Er werd geen carcinogeen vermogen vastgesteld.
Er werd één colonadenoom en één caecum adenocarcinoom genoteerd bij ratten met de dosis van 1.500 mg/kg/dag maar deze waren niet statistisch significant.
Ondanks het bekende irritatievermogen van aliskiren, werden de veiligheidsmarges, die verkregen werden bij de mens bij de dosis van 300 mg tijdens een onderzoek met gezonde vrijwilligers, beschouwd als geschikt bij 9 tot 11-voudig op basis van de fecesconcentraties of 6-voudig op basis van slijmvliesconcentraties in vergelijking met 250 mg/kg/dag in het carcinogeniciteitsonderzoek met ratten.
Aliskiren had geen mutageen vermogen in de in vitro en de in vivo mutageniciteitsonderzoeken.
De tests omvatten in vitro tests in bacteriële en zoogdiercellen en in vivo beoordelingen bij ratten.
Uit onderzoeken naar de reproductietoxiciteit met aliskiren was er geen bewijs van embryofoetale toxiciteit of teratogeniciteit bij doses tot 600 mg/kg/dag bij ratten of 100 mg/kg/dag bij konijnen.
De fertiliteit, prenatale ontwikkeling en postnatale ontwikkeling ondervonden geen invloed bij ratten bij doses tot 250 mg/kg/dag.
De doses bij ratten en konijnen leidden tot systemische blootstelling die respectievelijk 1 tot 4 maal en 5 maal hoger waren dan de maximale aanbevolen dosis voor de mens (300 mg).
Farmacologische veiligheidsonderzoeken toonden geen bijwerkingen op zenuwstelsel-, ademhalingsstelsel- of cardiovasculaire functies.
Bevindingen tijdens herhaalde toxiciteitsonderzoeken bij dieren waren consistent betreffende de bekende mogelijkheid van plaatselijke irritatie of de verwachte farmacologische effecten van aliskiren.
9 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Crospovidon Magnesiumstearaat Microkristallijn cellulose Povidon Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Hypromellose Macrogol Talk Zwart ijzeroxide (E 172) Rood ijzeroxide (E 172) Titaandioxide (E 171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PA/aluminium/PVC blisterverpakkingen
Verpakkingsgrootten met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 of 280 tabletten.
Verpakkingsgrootten met 84 (3x28), 98 (2x49) of 280 (20x14) tabletten zijn multiverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/406/001-010
10 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
22.08.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
11 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enviage 300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Lichtrode, biconvexe, ovaalvormige tablet, bedrukt met â IUâ op de ene zijde en â NVRâ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Enviage is 150 mg eenmaal daags.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende is gecontroleerd, kan de dosis worden verhoogd tot 300 mg eenmaal daags.
Het antihypertensieve effect is voornamelijk binnen twee weken (85-90%) aanwezig na aanvang van de behandeling met 150 mg eenmaal daags.
Enviage kan alleen of in combinatie met andere antihypertensiva worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Enviage dient eenmaal per dag te worden ingenomen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip.
Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet samen te worden ingenomen met Enviage.
Gestoorde nierfunctie Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot ernstig gestoorde nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Gestoorde leverfunctie Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot ernstig gestoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor oudere patiënten.
Kinderen (jonger dan 18 jaar) Enviage wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
12 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van aliskiren met ciclosporine, een zeer krachtige P-gp remmer, en andere krachtige P-gp remmers (quinidine, verapamil) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die andere geneesmiddelen nemen die het renine-angiotensine-systeem (RAS) remmen, en/of patiënten met verminderde nierfunctie en/of diabetes mellitus hebben een verhoogd risico op hyperkaliëmie tijdens de behandeling met aliskiren.
Aliskiren dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met ernstig congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] functionele klasse III-IV).
Wanneer zich ernstige en aanhoudende diarree voordoet, moet de behandeling met Enviage worden gestopt.
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie Bij patiënten met een aanzienlijke volume- en/of zoutdepletie (bv. diegenen die hoge doses diuretica krijgen) zou na de instelling van een behandeling met Enviage symptomatische hypotensie kunnen optreden.
Deze aandoening moet worden gecorrigeerd voordat Enviage wordt toegediend of de behandeling moet onder nauwlettend medisch toezicht worden gestart.
Gestoorde nierfunctie In klinische onderzoeken werd Enviage niet onderzocht bij hypertensieve patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (serumcreatinine ⥠150 µmol/l of 1,70 mg/dl bij vrouwen en ⥠177 µmol/l of 2,00 mg/dl bij mannen en/of een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 30 ml/min.) of bij patiënten met een voorgeschiedenis van dialyse, nefrotisch syndroom of renovasculaire hypertensie.
Voorzichtigheid is geboden bij hypertensieve patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie omdat er voor Enviage onvoldoende veiligheidsinformatie beschikbaar is.
Nierarteriestenose Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Enviage bij patiënten met een unilaterale of bilaterale nierarteriestenose of een stenose van één enkele nier.
Matige P-gp remmers Het gelijktijdig toedienen van aliskiren300 mg met ketoconazole 200 mg resulteerde in verhoging van 76% van de aliskiren AUC maar P-gp remmers zoals ketokonazol worden verondersteld de weefsel concentraties meer te verhogen dan de plasma concentraties.
Daarom moet men voorzichtig zijn met de toediening van aliskiren met matige P-gp remmers zoals ketoconazole (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Enviage heeft geen bekende klinisch relevante interacties met geneesmiddelen die vaak gebruikt worden om hypertensie of diabetes te behandelen.
Stoffen die in klinische farmacokinetische onderzoeken zijn bestudeerd, omvatten acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbide-5-mononitraat, ramipril en hydrochloorthiazide.
Er zijn geen interacties vastgesteld.
Gelijktijdige toediening van aliskiren met ofwel valsartan (â 28%), metformine (â 28%), amlodipine (â 29%) of cimetidine (â 19%) leidde tot een verandering van 20% tot 30% voor Cmax of AUC van 13 Enviage.
Wanneer Enviage met atorvastatine werd toegediend, steeg de steady-state AUC en Cmax van Enviage met 50%.
Gelijktijdige toediening van Enviage had geen significante invloed op de farmacokinetiek van atorvastatine, valsartan, metformine of amlodipine.
Als gevolg daarvan is een aanpassing van de dosis van Enviage of van deze gelijktijdig toegediende geneesmiddelen niet nodig.
De biologische beschikbaarheid van digoxine kan licht gedaald zijn door Enviage.
Voorlopige gegevens wijzen erop dat irbesartan de AUC en Cmax van Enviage kan doen dalen.
Bij dierexperimenteelonderzoek werd aangetoond dat P-gp een belangrijke bepalende factor is in de biologische beschikbaarheid van Enviage.
Inductoren van het P-gp (St.
Janskruid, rifampicine) zouden daarom de biologische beschikbaarheid van Enviage kunnen verminderen.
CYP450 interacties Aliskiren heeft geen remmende werking op de CYP450 iso-enzymen (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A).
Aliskiren heeft geen inducerende werking op CYP3A4.
Daardoor wordt er geen effect verwacht van aliskiren op de systemische blootstelling van middelen die een remmende of inducerende werking hebben op deze enzymen of erdoor worden gemetaboliseerd.
Aliskiren wordt minimaal gemetaboliseerd door de cytochroom P450 enzymen, waardoor er geen interacties door remming of inductie van CYP450 isoenzymen worden verwacht.
CYP3A4 remmers hebben echter vaak ook een effect op P-gp.
Een verhoogde blootstelling aan aliskiren kan daarom verwacht worden tijdens de gelijktijdige toediening van CYP3A4 remmers die ook P-gp remmen (zie P-glycoproteïne interacties hieronder).
P-glycoproteïne interacties MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) bleek het belangrijkste efflux systeem te zijn dat betrokken is bij de intestinale absorptie en galexcretie van aliskiren in preklinische studies.
Inductoren van het P-gp (Sint- Janskruid, rifampicine) zouden daarom de biologische beschikbaarheid van Enviage kunnen verlagen.
Alhoewel dit niet onderzocht is voor aliskiren, is het bekend dat P-gp ook de weefselopname van allerlei substraten reguleert en dat P-gp remmers de weefsel/plasma concentratieverhouding kunnen verhogen.
Daarom kunnen P-gp remmers weefselwaarden meer verhogen dan plasmawaarden.
Het potentieel voor geneesmiddelinteracties aan de P-gp plaats zal waarschijnlijk afhangen van de mate van remming van dit transporteiwit.
P-gp substraten of zwakke remmers Geen relevante interacties met atenolol, digoxine, amlodipine of cimetidine zijn waargenomen.
Wanneer toegediend met atorvastatine (80 mg), steeg de steady-state AUC en Cmax van aliskiren (300 mg) met 50%.
Matige P-gp remmers Gelijktijdige toediening van ketoconazol (200 mg) met aliskiren (300 mg) resulteerde in een stijging van aliskiren plasmaspiegels (AUC en Cmax) met 80%.
Uit preklinische onderzoeken blijkt dat gelijktijdige toediening van aliskiren en ketoconazol de gastrointestinale absorptie van aliskiren verhoogt en de galexcretie vermindert.
Het is te verwachten dat de verandering in de plasmaspiegels van aliskiren in de aanwezigheid van ketoconazol binnen het bereik ligt dat zou worden bereikt als de dosis van aliskiren zou worden verdubbeld; doses aliskiren tot 600 mg, ofwel het dubbele van de hoogste aanbevolen therapeutische dosis, bleken goed verdragen te worden in gecontroleerde klinische onderzoeken.
Toch is het te verwachten dat P-gp remmers de weefsel concentraties meer verhogen dan de plasma concentraties.
Daarom moet men voorzichtig zijn als aliskiren wordt toegediend met ketokonazol of andere matige P-gp remmers (itraconazol, clarithromycine, telithromycine, amiodarone).
Sterke P-gp remmers Een geneesmiddelinteractiestudie met enkelvoudige doses bij gezonde personen heeft aangetoond dat ciclosporine (200 en 600 mg) de Cmax van aliskiren 75 mg ongeveer 2,5 keer verhoogt en de AUC ongeveer 5 keer.
De verhoging kan groter zijn bij hogere doses aliskiren.
Om die reden is het gelijktijdig gebruik van aliskiren en sterke P-gp remmers gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
14 Furosemide Wanneer aliskiren gelijktijdig met furosemide werd toegediend, daalden de AUC en Cmax van furosemide met respectievelijk 28% en 49%.
Het wordt daarom aanbevolen om de effecten te controleren wanneer een behandeling met furosemide wordt ingesteld of aangepast om een mogelijk gebruik van een te kleine hoeveelheid te vermijden tijdens klinische situaties van volumeoverbelasting.
Kalium en kaliumsparende diuretica Op basis van ervaring met het gebruik van andere middelen die een invloed hebben op het renine- angiotensinesysteem kan het gelijktijdige gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutsubstituten of andere middelen die de kaliumspiegels in het serum kunnen verhogen (bv. heparine) tot verhoogde kaliumspiegels in het serum leiden.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen, als co-medicatie nodig wordt geacht.
Pompelmoessap/grapefruitsap Bij gebrek aan gegevens kan een mogelijke interactie tussen pompelmoessap/grapefruitsap en aliskiren niet worden uitgesloten.
Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet te worden ingenomen samen met Enviage.
Warfarine De effecten van Enviage op de farmacokinetiek van warfarine zijn niet beoordeeld.
Inname van voedsel Bij maaltijden met een hoog vetgehalte is aangetoond dat ze de opname van Enviage aanzienlijk verminderen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van aliskiren bij zwangere vrouwen.
Enviage was niet teratogeen bij ratten of konijnen (zie rubriek 5.3).
Andere middelen die een directe werking hebben op het RAS zijn in verband gebracht met ernstige foetale misvormingen en neonataal overlijden.
Zoals met alle geneesmiddelen die een directe werking hebben op het RAS dient Enviage niet tijdens het eerste trimester van de zwangerschap te worden gebruikt en ook niet bij vrouwen die van plan zijn zwanger te worden.
Het tweede en derde trimester van de zwangerschap vormen een contra-indicatie voor gebruik (zie rubriek 4.3).
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die middelen voorschrijven die een werking hebben op het RAS moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd adviseren over het mogelijke risico van deze middelen tijdens de zwangerschap.
Indien een zwangerschap wordt vastgesteld tijdens de behandeling moet dus de behandeling met Enviage worden stopgezet.
Borstvoeding Het is niet bekend of aliskiren in de moedermelk terechtkomt.
Bij zogende ratten werd Enviage in de melk uitgescheiden.
Het gebruik ervan wordt daarom niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bij het besturen van een voertuig of bij het bedienen van machines moet men er echter rekening mee houden dat duizeligheid of vermoeidheid af en toe kan optreden wanneer men met een antihypertensivum wordt behandeld.
Enviage heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
15 4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Enviage is beoordeeld bij meer dan 7.800 patiënten, waarvan er meer dan 2.300 langer dan 6 maanden werden behandeld en meer dan 1.200 langer dan 1 jaar.
De incidentie van bijwerkingen toonde geen verband met geslacht, leeftijd, BMI (â body mass indexâ), ras of etnische afkomst.
De behandeling met Enviage gaf een algemene incidentie van bijwerkingen die vergelijkbaar was met placebo tot 300 mg.
Over het algemeen waren de bijwerkingen van lichte en voorbijgaande aard en slechts af en toe moest de behandeling worden stopgezet.
De meest voorkomende bijwerking is diarree.
De incidentie van hoest was vergelijkbaar bij patiënten die met placebo (0,6%) en met Enviage (0,9%) werden behandeld.
De bijwerkingen (Tabel 1) worden gerangschikt volgens frequentie, waarbij de meest frequente eerst wordt vermeld, aan de hand van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Huiduitslag
Tijdens de behandeling met Enviage trad angio-oedeem op.
Bij gecontroleerde klinische onderzoeken kwam angio-oedeem zelden voor tijdens de behandeling met Enviage en met een vergelijkbare frequentie als bij de behandeling met placebo of hydrochloorthiazide.
Indien bepaalde tekenen optreden die een allergische reactie doen vermoeden (in het bijzonder moeilijkheden om te ademen, of om te slikken, of zwelling van het aangezicht, extremiteiten, ogen, lippen en/of tong) moeten patiënten stoppen met de behandeling en hun arts raadplegen.
Onderzoeken In gecontroleerde klinische onderzoeken werden klinisch relevante wijzigingen in standaard laboratoriumparameters soms geassocieerd met de toediening van Enviage.
In klinische onderzoeken bij hypertensieve patiënten had Enviage geen klinisch belangrijke effecten op totaal cholesterol, â high- densityâ lipoproteïne-cholesterol (HDL-C), nuchtere triglyceriden, nuchtere glucose of urinezuur.
Hemoglobine en hematocriet:
Er werden kleine dalingen waargenomen van hemoglobine en hematocriet (gemiddelde dalingen van respectievelijk ongeveer 0,05 mmol/l en 0,16 volumeprocent).
Er waren geen patiënten die de behandeling als gevolg van anemie stopzetten.
Dit effect is ook waargenomen met andere middelen die een werking hebben op het renine-angiotensinesysteem, zoals angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers) en angiotensinereceptorblokkers.
Serumkalium:
Stijgingen in serumkalium waren minimaal en traden af en toe op bij patiënten met essentiële hypertensie die alleen met Enviage werden behandeld (0,9% ten opzichte van 0,6% met placebo).
In één onderzoek waarbij Enviage bij diabetici in combinatie met een ACE-remmer werd gebruikt, waren de stijgingen in serumkalium echter frequenter (5,5%).
Net zoals met elk middel dat een werking heeft op het RAS is daarom een routinematige controle van elektrolyten en van de nierfunctie geïndiceerd bij patiënten met diabetes mellitus, nieraandoeningen of hartfalen.
4.9 Overdosering
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot overdosering bij de mens.
De meest
16 waarschijnlijke uiting van overdosering is hypotensie, als gevolg van het antihypertensieve effect van aliskiren.
Als symptomatische hypotensie optreedt, moet een ondersteunende behandeling worden ingesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Renineremmer, ATC-code:
C09XA02
Aliskiren is een oraal werkzame, niet-peptide, krachtige en selectieve directe remmer van humaan renine.
Door remming van het enzym renine, remt aliskiren het RAS aan het begin van de cascade, waardoor de omzetting van angiotensinogeen tot angiotensine I wordt voorkomen en de angiotensine I en angiotensine II spiegels afnemen.
Terwijl andere middelen met een remmende werking op het RAS (ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers (ARBâ s)) een compenserende verhoging van de plasmarenineactiviteit (PRA) veroorzaken, zorgt een behandeling met aliskiren bij hypertensieve patiënten voor een daling van de PRA met ongeveer 50 tot 80%.
Vergelijkbare dalingen werden waargenomen wanneer aliskiren met andere antihypertensiva werd gecombineerd.
Een verhoogde PRA werd onafhankelijk geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico bij hypertensieve en normotensieve patiënten.
De klinische implicaties van het verschil in effect op de PRA zijn op dit ogenblik niet bekend.
Hypertensie Bij hypertensieve patiënten leidde een eenmaal daagse toediening van Enviage in doses van 150 mg en 300 mg tot een dosisafhankelijke daling van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk.
Deze hield aan tijdens het volledige 24-uurs dosisinterval (waarbij het effect aanhield tot â s ochtends vroeg) met een gemiddelde piek- tot dalverhouding voor diastolische reactie van maximaal 98% voor de dosis van 300 mg.
85 tot 90% van het maximale bloeddrukverlagende effect werd na 2 weken waargenomen.
Het bloeddrukverlagende effect hield aan tijdens een langdurige behandeling en was onafhankelijk van de leeftijd, het geslacht, de BMI en de etnische afkomst.
Enviage is bestudeerd bij 1.864 patiënten van 65 jaar of ouder, en bij 426 patiënten van 75 jaar of ouder.
Onderzoeken met een monotherapie van Enviage hebben bloeddrukverlagende effecten aangetoond die vergelijkbaar zijn met andere klassen van antihypertensiva, met inbegrip van ACE-remmers en ARBâ s.
In vergelijking met een diureticum (hydrochloorthiazide â HCTZ) verlaagde Enviage 300 mg de systolische/diastolische bloeddruk tot 17,0/12,3 mmHg, ten opzichte van 14,4/10,5 mmHg voor HCTZ 25 mg na een 12 weken durende behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten was een monotherapie met Enviage veilig en effectief.
Onderzoeken met een combinatietherapie zijn beschikbaar met Enviage toegevoegd aan het diureticum hydrochlorothiazide, de ACE-remmer ramipril, de calciumkanaalblokker amlodipine, de angiotensinereceptor-antagonist valsartan, en de bètablokker atenolol.
Deze combinaties werden goed verdragen.
Enviage veroorzaakte een additief bloeddrukverlagend effect wanneer toegevoegd aan hydrochlorothiazide en ramipril.
Bij patiënten die niet voldoende reageerden op 5 mg van de calciumkanaalblokker amlodipine had de toevoeging van 150 mg Enviage een bloeddrukverlagend effect dat vergelijkbaar was met een verhoging van de dosis amlodipine tot 10 mg, maar er was een lagere incidentie van oedeem (2,1% voor 150 mg aliskiren/5 mg amlodipine tegenover 11,2% voor 10 mg amlodipine).
Enviage gaf in combinatie met de angiotensinereceptor-antagonist valsartan een additief antihypertensief effect in een studie die speciaal was ontworpen om het effect van combinatietherapie te onderzoeken.
Bij obese hypertensieve patiënten die niet voldoende reageerden op 25 mg HCTZ leidde een aanvullende behandeling met 300 mg Enviage tot een verdere bloeddrukdaling die vergelijkbaar was
17 met een aanvullende behandeling met 300 mg irbesartan of 10 mg amlodipine.
Bij diabetische hypertensieve patiënten leidde Enviage tot verdere bloeddrukdalingen wanneer het aan ramipril werd toegevoegd, terwijl de combinatie van Enviage en ramipril een lagere incidentie vertoonde voor hoest (1,8%) dan ramipril (4,7%).
Er was geen bewijs van hypotensie bij de eerste dosis en er was geen effect op de polsslag bij patiënten die in gecontroleerde klinische onderzoeken behandeld werden.
Overmatige hypotensie trad soms op (0,1%) bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie die alleen met Enviage werden behandeld.
Ook trad hypotensie soms op (< 1%) tijdens een combinatietherapie met andere antihypertensiva.
Na stopzetting van de behandeling verviel de bloeddruk geleidelijk terug in de uitgangswaarden over een periode van enkele weken; er was geen bewijs voor een reboundeffect voor de bloeddruk of PRA.
In een 3 maanden durend onderzoek bij 302 patiënten met mild stabiel hartfalen, die allen de standaard therapie voor stabiel hartfalen kregen, werd de toevoeging van Enviage 150 mg goed verdragen.
De B- type natriuretisch peptide waarden (BNP) waren verlaagd met 25% in de Enviage groep vergeleken met de placebo groep.
De klinische betekenis van deze verlaging is echter niet bekend.
In een 6 maanden durend onderzoek bij 599 patiënten met hypertensie, type 2 diabetes mellitus, en nefropathie, die allen losartan 100 mg en geoptimaliseerde antihypertensieve achtergrondtherapie kregen, resulteerde de toevoeging van Enviage 300 mg in een 20% reductie van de urinaire albumine/creatinine ratio (UACR) ten opzichte van het placebo (van 58 mg/mmol naar 46 mg/mmol).
Het aandeel van patiënten bij wie de UACR bij het eindpunt met tenminste 50% was verminderd ten opzichte van de uitgangswaarde was 24,7% en 12,5%, respectievelijk voor Enviage en placebo.
De klinische relevantie van een verlaging van de UACR is niet bewezen zonder een effect op de bloeddruk.
Enviage had geen invloed op de serumconcentratie van creatinine maar werd wel in verband gebracht met een verhoogde frequentie (4,2% tegenover 1,9% voor placebo) van kalium in het serum (⥠6,0 mmol/l), hoewel dit statistisch niet significant was.
Momenteel zijn gunstige effecten van Enviage op de mortaliteit en de cardiovasculaire morbiditeit en doelorgaanbeschadiging niet bekend.
Elektrofysiologie van het hart Er werd geen effect op het QT-interval gemeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo en actief gecontroleerd onderzoek waarin standaard- of Holter-elektrocardiografie werd gebruikt.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na orale absorptie worden piekplasmaconcentraties van aliskiren na 1-3 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van aliskiren is ongeveer 2-3%.
Vetrijke maaltijden verminderen de Cmax met 85% en AUC met 70%.
Steady-state plasmaspiegels worden binnen 5-7 dagen na een eenmaal daagse toediening bereikt en steady-state spiegels zijn ongeveer twee keer zo groot als de aanvangsdosis.
Distributie Na intraveneuze toediening is het gemiddelde distributievolume bij steady-state ongeveer 135 liter, wat erop wijst dat aliskiren in grote mate in de extravasculaire ruimte gedistribueerd wordt.
De binding van aliskiren aan plasma-eiwit is matig (47-51%) en onafhankelijk van de concentratie.
Metabolisme en uitscheiding De gemiddelde halfwaardetijd bedraagt ongeveer 40 uur (een bereik van 34-41 uur).
Aliskiren wordt voornamelijk ongewijzigd in de feces uitgescheiden (78%).
Ongeveer 1,4% van de totale orale dosis wordt gemetaboliseerd.
Het enzym dat voor dit metabolisme verantwoordelijk is, is CYP3A4.
Ongeveer 0,6% van de dosis wordt na orale toediening in de urine teruggevonden.
Na intraveneuze toediening bedraagt de gemiddelde plasmaklaring ongeveer 9 l/uur.
18 Lineariteit/niet-lineariteit Blootstelling aan aliskiren nam naar verhouding meer toe dan de verhoging in dosis.
Na toediening van een enkele dosis binnen het dosisbereik van 75 tot 600 mg, resulteerde een 2-voudige dosisverhoging in respectievelijk een ~2,3- en 2,6-voudige verhoging in AUC en Cmax.
Bij steady-state kan de niet-lineariteit meer uitgesproken zijn.
Er zijn geen mechanismen vastgesteld die verantwoordelijk zijn voor de afwijking van lineariteit.
Een mogelijk mechanisme is de verzadiging van de transporters op de absorptieplaats of bij de hepatobiliaire klaringsweg.
Karakteristieken bij patiënten Aliskiren is een effectieve antihypertensieve behandeling van eenmaal per dag bij volwassen patiënten, ongeacht het geslacht, de leeftijd, de BMI en de etnische afkomst.
De AUC is 50% hoger bij bejaarden (> 65 jaar) dan bij jonge patiënten.
Geslacht, gewicht en ras hebben geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aliskiren.
De farmacokinetiek van aliskiren werd beoordeeld bij patiënten met een verschillende mate van nierinsufficiëntie.
De relatieve AUC en Cmax van aliskiren bij proefpersonen met een gestoorde nierfunctie varieerden tussen 0,8 en 2 maal het gehalte bij gezonde proefpersonen na toediening van een enkelvoudige dosis en bij steady-state.
Deze waargenomen veranderingen hielden echter geen verband met de ernst van de gestoorde nierfunctie.
Bij patiënten met een licht tot ernstig gestoorde nierfunctie is een aanpassing van de aanvangsdosering van Enviage niet vereist, hoewel voorzichtigheid geboden is bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie.
De farmacokinetiek van aliskiren werd niet significant beïnvloed bij patiënten met een lichte tot ernstige leveraandoening.
Daarom is een aanpassing van de aanvangsdosis van aliskiren niet vereist bij patiënten met een licht tot ernstig gestoorde leverfunctie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In een 2 jaar durend onderzoek met ratten en een 6 maanden durend onderzoek met transgene muizen werd het carcinogene vermogen beoordeeld.
Er werd geen carcinogeen vermogen vastgesteld.
Er werd één colonadenoom en één caecum adenocarcinoom genoteerd bij ratten met de dosis van 1.500 mg/kg/dag maar deze waren niet statistisch significant.
Ondanks het bekende irritatievermogen van aliskiren, werden de veiligheidsmarges, die verkregen werden bij de mens bij de dosis van 300 mg tijdens een onderzoek met gezonde vrijwilligers, beschouwd als geschikt bij 9 tot 11-voudig op basis van de fecesconcentraties of 6-voudig op basis van slijmvliesconcentraties in vergelijking met 250 mg/kg/dag in het carcinogeniciteitsonderzoek met ratten.
Aliskiren had geen mutageen vermogen in de in vitro en de in vivo mutageniciteitsonderzoeken.
De tests omvatten in vitro tests in bacteriële en zoogdiercellen en in vivo beoordelingen bij ratten.
Uit onderzoeken naar de reproductietoxiciteit met aliskiren was er geen bewijs van embryofoetale toxiciteit of teratogeniciteit bij doses tot 600 mg/kg/dag bij ratten of 100 mg/kg/dag bij konijnen.
De fertiliteit, prenatale ontwikkeling en postnatale ontwikkeling ondervonden geen invloed bij ratten bij doses tot 250 mg/kg/dag.
De doses bij ratten en konijnen leidden tot systemische blootstelling die respectievelijk 1 tot 4 maal en 5 maal hoger waren dan de maximale aanbevolen dosis voor de mens (300 mg).
Farmacologische veiligheidsonderzoeken toonden geen bijwerkingen op zenuwstelsel-, ademhalingsstelsel- of cardiovasculaire functies.
Bevindingen tijdens herhaalde toxiciteitsonderzoeken bij dieren waren consistent betreffende de bekende mogelijkheid van plaatselijke irritatie of de verwachte farmacologische effecten van aliskiren.
19 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Crospovidon Magnesiumstearaat Microkristallijn cellulose Povidon Colloïdaal watervrij siliciumdioxide Hypromellose Macrogol Talk Zwart ijzeroxide (E 172) Rood ijzeroxide (E 172) Titaandioxide (E 171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PA/aluminium/PVC blisterverpakkingen
Verpakkingsgrootten met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 of 280 tabletten.
Verpakkingsgrootten met 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) of 280 (20x14) tabletten zijn multiverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
20 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/406/011-020
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
22.08.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
21 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
22 A.
FABRIKANT EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Farma S.p.A.
Via Provinciale Schito 131 I-80058 Torre Annunziata/NA Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van geneesmiddelenbewaking, zoals beschreven in versie 2.0 (d.d.
5 juli 2006) die is weergegeven in module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, geïnstalleerd is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht.
Risicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot uitvoering van de studies en de bijkomende activiteiten voor de geneesmiddelenbewaking die zijn opgesomd in het Geneesmiddelenbewakingsplan zoals overeengekomen in het risicomanagementplan (RMP) van 30 mei 2007, weergegeven in module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en in alle volgende actualiseringen van het RMP die door het CHMP goedgekeurd zijn.
Overeenkomstig de CHMP Richtlijn voor risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik dient het geactualiseerde RMP tegelijk met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) ingediend te worden.
Bovendien dient een geactualiseerd RMP ingediend te worden: ⢠als er nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsgegevens, het Geneesmiddelenbewakingsplan of de activiteiten voor het minimaliseren van risicoâ s, ⢠binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (wat betreft geneesmiddelenbewaking of minimalisering van risicoâ s) ⢠op verzoek van de EMEA.
23 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
24 A.
ETIKETTERING
25 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enviage 150 mg filmomhulde tabletten Aliskiren
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
26 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/406/001 EU/1/07/406/002 EU/1/07/406/003 EU/1/07/406/004 EU/1/07/406/005 EU/1/07/406/006 EU/1/07/406/008
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Enviage 150 mg
27 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING BLISTERVERPAKKING (KALENDER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enviage 150 mg filmomhulde tabletten Aliskiren
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Maandag Dinsdag Woensdag Donderdag Vrijdag Zaterdag Zondag
28 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enviage 150 mg filmomhulde tabletten Aliskiren
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
28 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 28 tabletten bevatten.
49 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
29 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/406/007 EU/1/07/406/009 EU/1/07/406/010
84 filmomhulde tabletten (3x28) 98 filmomhulde tabletten (2x49) 280 filmomhulde tabletten (20x14)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Enviage 150 mg
30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enviage 150 mg filmomhulde tabletten Aliskiren
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
84 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 28 tabletten bevatten.
98 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
31 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/406/007 EU/1/07/406/009 EU/1/07/406/010
84 filmomhulde tabletten (3x28) 98 filmomhulde tabletten (2x49) 280 filmomhulde tabletten (20x14)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Enviage 150 mg
32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enviage 300 mg filmomhulde tabletten Aliskiren
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
33 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/406/011 EU/1/07/406/012 EU/1/07/406/013 EU/1/07/406/014 EU/1/07/406/015 EU/1/07/406/016
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Enviage 300 mg
34 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING BLISTERVERPAKKING (KALENDER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enviage 300 mg filmomhulde tabletten Aliskiren
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Maandag Dinsdag Woensdag Donderdag Vrijdag Zaterdag Zondag
35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enviage 300 mg filmomhulde tabletten Aliskiren
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
28 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 28 tabletten bevatten.
30 filmomhulde tabletten Onderdeel van multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 30 tabletten bevatten.
49 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
36 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/406/017 EU/1/07/406/018 EU/1/07/406/019 EU/1/07/406/020
84 filmomhulde tabletten (3x28) 90 filmomhulde tabletten (3x30) 98 filmomhulde tabletten (2x49) 280 filmomhulde tabletten (20x14)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Enviage 300 mg
37 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enviage 300 mg filmomhulde tabletten Aliskiren
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
84 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 28 tabletten bevatten.
90 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 30 tabletten bevatten.
98 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 49 tabletten bevatten.
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 20 verpakkingen die elk 14 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
38 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/406/017 EU/1/07/406/018 EU/1/07/406/019 EU/1/07/406/020
84 filmomhulde tabletten (3x28) 90 filmomhulde tabletten (3x30) 98 filmomhulde tabletten (2x49) 280 filmomhulde tabletten (20x14)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Enviage 300 mg
39 B.
BIJSLUITER
40 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Enviage 150 mg filmomhulde tabletten Aliskiren
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Enviage en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Enviage inneemt 3.
Hoe wordt Enviage ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Enviage 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ENVIAGE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Enviage behoort tot een nieuwe geneesmiddelenklasse die renineremmers wordt genoemd.
Enviage helpt een hoge bloeddruk te verlagen.
Renineremmers verminderen het gehalte van angiotensine II dat het lichaam kan produceren.
Angiotensine II leidt ertoe dat de bloedvaten vernauwen, waardoor de bloeddruk stijgt.
Door een vermindering van het gehalte van angiotensine II kunnen de bloedvaten ontspannen waardoor de bloeddruk daalt.
Een hoge bloeddruk vormt een hogere belasting voor het hart en de slagaders.
Als dit lange tijd aanhoudt, kan dit de bloedvaten van de hersenen, het hart en de nieren beschadigen en kan dit leiden tot een beroerte, hartfalen, hartaanval of nierfalen.
Een daling van de bloeddruk tot een normale waarde vermindert het risico op de ontwikkeling van deze aandoeningen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ENVIAGE INNEEMT
Neem Enviage niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor aliskiren of voor één van de andere bestanddelen van
Enviage.
Als u denkt dat u mogelijk allergisch bent, vraag dan uw arts om advies.
- tijdens de laaste 6 maanden van de zwangerschap of als u borstvoeding geeft, zie rubriek
Zwangerschap en borstvoeding.
- als u ciclosporine (een geneesmiddel gebruikt bij transplantatie om orgaan afstoting te
voorkomen of voor andere aandoeningen, bv. reumatoïde artritis of atopische dermatitis) of verapamil (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om de bloeddruk te verlagen, om het hartritme te verbeteren of om angina pectoris te behandelen) of quinidine (een geneesmiddel om het hartritme te verbeteren).
Wees extra voorzichtig met Enviage
- als u plaspillen (diuretica) gebruikt.
- als u een gestoorde nierfunctie heeft.
Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Enviage inneemt.
41 Het gebruik van Enviage bij kinderen en adolescenten wordt niet aanbevolen.
Er zijn geen bijzondere dosisaanbevelingen voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Als u één van de volgende geneesmiddelen inneemt, is het mogelijk dat uw arts uw dosis moet wijzigen en/of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen:
- geneesmiddelen die de hoeveelheid kalium in uw bloed verhogen.
Dit zijn kaliumsparende
diuretica en kaliumsupplementen.
- furosemide, een plaspil.
- ketoconazol, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om schimmelinfecties te behandelen.
Inname van Enviage met voedsel en drank U moet Enviage één maal per dag innemen samen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip.
U moet Enviage niet innemen samen met pompelmoessap/grapefruitsap.
Zwangerschap en borstvoeding Neem Enviage niet in als u zwanger bent.
Het is belangrijk dat u onmiddellijk uw arts raadpleegt als u denkt dat u zwanger bent of van plan bent om zwanger te worden.
Geef geen borstvoeding als u Enviage inneemt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is mogelijk dat u zich duizelig voelt.
Dit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.
Voordat u een voertuig bestuurt, machines gebruikt of andere activiteiten uitoefent die concentratie vereisen, moet u ervoor zorgen dat u weet hoe u op de effecten van Enviage reageert.
3.
HOE WORDT ENVIAGE INGENOMEN
Volg bij het innemen van Enviage nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Personen met een hoge bloeddruk merken vaak niet de tekenen van het probleem.
Velen voelen zich vrij normaal.
Het is zeer belangrijk dat u dit geneesmiddel precies inneemt zoals uw arts u heeft verteld om de beste resultaten te krijgen en om het risico van bijwerkingen te verminderen.
Houd u aan de afspraken met de arts, zelfs als u zich goed voelt.
De gebruikelijke aanvangsdosis is één tablet van 150 mg eenmaal daags.
Afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert, is het mogelijk dat uw arts u een hogere dosis van één tablet van 300 mg per dag voorschrijft.
Uw arts kan Enviage samen met andere geneesmiddelen voorschrijven die gebruikt worden om een hoge bloeddruk te behandelen.
Toedieningswijze Het wordt aanbevolen dat u de tabletten met water inneemt.
U moet Enviage één maal per dag innemen samen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip.
U moet Enviage niet innemen samen met pompelmoessap/grapefruitsap.
Wat u moet doen als u meer van Enviage heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk teveel Enviage tabletten heeft ingenomen, raadpleeg dan onmiddellijk een arts.
Mogelijk heeft u medische zorg nodig.
42 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Enviage in te nemen Als u bent vergeten een dosis Enviage in te nemen, neem die dan in zodra u eraan denkt en neem vervolgens de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis dient u de volgende tablet op het gebruikelijke tijdstip in te nemen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Enviage bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Vaak (treft minder dan 1 op 10 patiënten):
Diarree.
Soms (treft minder dan 1 op 100 patiënten):
Huiduitslag.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ENVIAGE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Enviage niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en blisterverpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Enviage
- Het werkzaam bestanddeel is aliskiren (als hemifumaraat) 150 mg.
- De andere bestanddelen zijn crospovidon, hypromellose, magnesiumstearaat, macrogol,
microkristallijn cellulose, povidon, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, talk, titaandioxide (E 171), zwart ijzeroxide (E 172), rood ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Enviage er uit en wat is de inhoud van de verpakking Enviage 150 mg filmomhulde tabletten is een lichtroze, biconvexe, ronde tabletten met â ILâ aan één zijde en â NVRâ aan de andere zijde.
Enviage is verkrijgbaar in verpakkingsgrootten met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 of 280 tabletten.
Verpakkingen met 84 (3x28), 98 (2x49) of 280 (20x14) tabletten zijn multiverpakkingen.Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht in uw land.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Farma S.p.A.
Via Provinciale Schito 131 I-80058 Torre Annunziata/NA Italië
43 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
44 Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
45 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Enviage 300 mg filmomhulde tabletten Aliskiren
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Enviage en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Enviage inneemt 3.
Hoe wordt Enviage ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Enviage 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ENVIAGE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Enviage behoort tot een nieuwe geneesmiddelenklasse die renineremmers wordt genoemd.
Enviage helpt een hoge bloeddruk te verlagen.
Renineremmers verminderen het gehalte van angiotensine II dat het lichaam kan produceren.
Angiotensine II leidt ertoe dat de bloedvaten vernauwen, waardoor de bloeddruk stijgt.
Door een vermindering van het gehalte van angiotensine II kunnen de bloedvaten ontspannen waardoor de bloeddruk daalt.
Een hoge bloeddruk vormt een hogere belasting voor het hart en de slagaders.
Als dit lange tijd aanhoudt, kan dit de bloedvaten van de hersenen, het hart en de nieren beschadigen en kan dit leiden tot een beroerte, hartfalen, hartaanval of nierfalen.
Een daling van de bloeddruk tot een normale waarde vermindert het risico op de ontwikkeling van deze aandoeningen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ENVIAGE INNEEMT
Neem Enviage niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor aliskiren of voor één van de andere bestanddelen van
Enviage.
Als u denkt dat u mogelijk allergisch bent, vraag dan uw arts om advies.
- tijdens de laaste 6 maanden van de zwangerschap of als u borstvoeding geeft, zie rubriek
Zwangerschap en borstvoeding.
- als u ciclosporine (een geneesmiddel gebruikt bij transplantatie om orgaan afstoting te
voorkomen of voor andere aandoeningen, bv. reumatoïde artritis of atopische dermatitis) of verapamil (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om de bloeddruk te verlagen, om het hartritme te verbeteren of om angina pectoris te behandelen) of quinidine (een geneesmiddel om het hartritme te verbeteren).
Wees extra voorzichtig met Enviage
- als u plaspillen (diuretica) gebruikt.
- als u een gestoorde nierfunctie heeft.
Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Enviage inneemt.
46 Het gebruik van Enviage bij kinderen en adolescenten wordt niet aanbevolen.
Er zijn geen bijzondere dosisaanbevelingen voor patiënten die 65 jaar of ouder zijn.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Als u één van de volgende geneesmiddelen inneemt, is het mogelijk dat uw arts uw dosis moet wijzigen en/of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen:
- geneesmiddelen die de hoeveelheid kalium in uw bloed verhogen.
Dit zijn kaliumsparende
diuretica en kaliumsupplementen.
- furosemide, een plaspil.
- ketoconazol, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om schimmelinfecties te behandelen.
Inname van Enviage met voedsel en drank U moet Enviage één maal per dag innemen samen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip.
U moet Enviage niet innemen samen met pompelmoessap/grapefruitsap.
Zwangerschap en borstvoeding Neem Enviage niet in als u zwanger bent.
Het is belangrijk dat u onmiddellijk uw arts raadpleegt als u denkt dat u zwanger bent of van plan bent om zwanger te worden.
Geef geen borstvoeding als u Enviage inneemt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is mogelijk dat u zich duizelig voelt.
Dit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.
Voordat u een voertuig bestuurt, machines gebruikt of andere activiteiten uitoefent die concentratie vereisen, moet u ervoor zorgen dat u weet hoe u op de effecten van Enviage reageert.
3.
HOE WORDT ENVIAGE INGENOMEN
Volg bij het innemen van Enviage nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Personen met een hoge bloeddruk merken vaak niet de tekenen van het probleem.
Velen voelen zich vrij normaal.
Het is zeer belangrijk dat u dit geneesmiddel precies inneemt zoals uw arts u heeft verteld om de beste resultaten te krijgen en om het risico van bijwerkingen te verminderen.
Houd u aan de afspraken met de arts, zelfs als u zich goed voelt.
De gebruikelijke aanvangsdosis is één tablet van 150 mg eenmaal daags.
Afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert, is het mogelijk dat uw arts u een hogere dosis van één tablet van 300 mg per dag voorschrijft.
Uw arts kan Enviage samen met andere geneesmiddelen voorschrijven die gebruikt worden om een hoge bloeddruk te behandelen.
Toedieningswijze Het wordt aanbevolen dat u de tabletten met water inneemt.
U moet Enviage één maal per dag innemen samen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip.
U moet Enviage niet innemen samen met pompelmoessap/grapefruitsap.
Wat u moet doen als u meer van Enviage heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk teveel Enviage tabletten heeft ingenomen, raadpleeg dan onmiddellijk een arts.
Mogelijk heeft u medische zorg nodig.
47 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Enviage in te nemen Als u bent vergeten een dosis Enviage in te nemen, neem die dan in zodra u eraan denkt en neem vervolgens de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis dient u de volgende tablet op het gebruikelijke tijdstip in te nemen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Enviage bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Vaak (treft minder dan 1 op 10 patiënten):
Diarree.
Soms (treft minder dan 1 op 100 patiënten):
Huiduitslag.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ENVIAGE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Enviage niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en blisterverpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Enviage
- Het werkzaam bestanddeel is aliskiren (als hemifumaraat) 300 mg.
- De andere bestanddelen zijn crospovidon, hypromellose, magnesiumstearaat, macrogol,
microkristallijn cellulose, povidon, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, talk, titaandioxide (E 171), zwart ijzeroxide (E 172), rood ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Enviage er uit en wat is de inhoud van de verpakking Enviage 300 mg filmomhulde tabletten is een lichtrode, biconvexe, ovaalvormige tabletten met â IUâ aan één zijde en â NVRâ aan de andere zijde.
Enviage is verkrijgbaar in verpakkingsgrootten met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 of 280 tabletten.
Verpakkingen met 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) of 280 (20x14) tabletten zijn multiverpakkingen.Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht in uw land.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
48 Fabrikant Novartis Farma S.p.A.
Via Provinciale Schito 131 I-80058 Torre Annunziata/NA Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
49 Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
50
| human medication | enviage |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/96/015/001
Epivir
150 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
-
60 tabletten
EU/1/96/015/002
Epivir
10 mg/ml
Drank
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
240 ml (10 mg/ml)
1 fles, (270 ml) + een 10 ml doseerspuit en een inlegdop
EU/1/96/015/003
Epivir
300 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
-
30 tabletten
EU/1/96/015/004
Epivir
150 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blister (PVC/alu)
60 tabletten
EU/1/96/015/005
Epivir
300 mg
Filmomhulde tabletten
Oraal gebruik
Blister (PVC/alu)
30 tabletten
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/107
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EPIVIR
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Epivir?
Epivir is een geneesmiddel dat de werkzame stof lamivudine bevat.
Het is verkrijgbaar als diamantvormige tabletten (wit:
150 mg; grijs:
300 mg) en als orale oplossing (10 mg/ml).
Wanneer wordt Epivir voorgeschreven?
Epivir is een antiviraal geneesmiddel.
Het wordt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen die geïnfecteerd zijn met het humane immunodeficiëntievirus (hiv), een virus dat het â acquired immune deficiency syndromeâ (aids) veroorzaakt.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Epivir gebruikt?
De behandeling met Epivir moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infecties.
De aanbevolen dosis Epivir voor patiënten vanaf 12 jaar is 300 mg per dag.
De dosis kan eenmaal daags (twee tabletten van 150 mg of één tablet van 300 mg) of tweemaal daags door middel van een tablet van 150 mg worden ingenomen.
Voor kinderen die meer dan 30 kg wegen moet de dosis voor volwassenen van 150 mg tweemaal daags worden voorgeschreven.
Voor kinderen tussen de 14 en 30 kg is de dosering afhankelijk van het lichaamsgewicht.
De orale oplossing is bestemd voor kinderen die ouder zijn dan drie maanden die minder dan 14 kg wegen en de dosis bedraagt 4 mg per kilogram lichaamsgewicht tweemaal per dag, tot maximaal 300 mg per dag.
De tabletten moeten het liefst in zijn geheel worden doorgeslikt.
Patiënten die moeite hebben met het slikken van tabletten moeten de orale oplossing gebruiken, of de tabletten verpulveren en deze samen met een kleine hoeveelheid voedsel of drank direct innemen.
De dosis Epivir moet worden aangepast bij patiënten met ernstige nierproblemen.
De orale oplossing kan worden gebruikt om de juiste dosis te bereiken.
Epivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Hoe werkt Epivir?
De werkzame stof in Epivir, lamivudine, is een nucleoside-reversetranscriptaseremmer (NRTI).
Deze stof remt de activiteit van reverse-transcriptase, een enzym dat door hiv wordt gemaakt waardoor het 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged virus cellen kan infecteren en zich kan vermenigvuldigen.
Wanneer Epivir in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen wordt gebruikt, daalt het aantal hiv-deeltjes in het bloed en blijft dit aantal op een laag niveau.
Epivir kan de hiv-infectie of aids niet genezen, maar het middel kan de afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen wel vertragen.
Hoe is Epivir onderzocht?
Epivir is onderzocht in vijf hoofdonderzoeken waarbij bijna 3 000 patiënten betrokken waren.
In vier van deze onderzoeken werd Epivir in combinatie met zidovudine (een ander antiviraal geneesmiddel) vergeleken met alleen Epivir of alleen zidovudine, of met de combinatie van Epivir en zalcitabine (een ander antiviraal geneesmiddel).
Gekeken werd naar het effect van Epivir op de hiv-concentratie in het bloed (virale last) en het aantal CD4-T-cellen in het bloed (de CD4-celtelling).
CD4-T-cellen zijn witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij de bestrijding van infecties, maar die door hiv worden gedood.
Bij het vijfde onderzoek werd gekeken wat het effect was als Epivir of een placebo (een schijnbehandeling) werd toegevoegd aan een bestaande behandeling tegen hiv-infectie.
Bij dit onderzoek waren 1 895 volwassen patiënten betrokken die ten minste vier weken antivirale middelen hadden ingenomen.
Er werd onderzocht hoeveel patiënten een aan aids gerelateerde aandoening ontwikkelden of na een behandeling van 1 jaar overleden.
Epivir werd ook bij 615 kinderen bestudeerd.
In dit onderzoek werden de effecten van een combinatietherapie van Epivir en zidovudine vergeleken met didanosine als monotherapie (een ander antiviraal geneesmiddel).
In het onderzoek werd ook gemeten hoe lang het duurde tot de kinderen een aan aids gerelateerde aandoening ontwikkelden.
Welke voordelen bleek Epivir tijdens de studies te hebben?
Uit alle onderzoeken bleek dat combinatietherapieën met Epivir effectiever waren dan de vergelijkingsmiddelen.
In de eerste vier onderzoeken bij volwassenen zorgde een combinatietherapie van Epivir en zidovudine na een behandeling van 24 weken voor een sterkere toename van het aantal CD4-cellen dan de vergelijkingsmiddelen.
Met de combinatietherapie kon bovendien de virale last in alle onderzoeken na twee tot vier weken worden verlaagd, maar dit effect was tijdelijk.
In het vijfde onderzoek bij volwassenen zorgde toevoeging van Epivir aan de bestaande therapie voor een daling van het risico van verergering van de ziekte of overlijden:
128 (9%) van de 1 369 patiënten die Epivir namen, ontwikkelden een aan aids gerelateerde aandoening of overleden, in vergelijking met 95 (20%) van 471 patiënten die placebo kregen.
Soortgelijke resultaten werden bij met hiv geïnfecteerde kinderen waargenomen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Epivir in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Epivir (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn diarree, misselijkheid, braken, hoofdpijn, slapeloosheid, hoesten, neusklachten, huiduitslag, spieraandoeningen, pijnlijke gewrichten, haaruitval, koorts, buikpijn of krampen, malaise (gevoel van onwel zijn) en vermoeidheid.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Epivir.
Epivir mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leveraandoening of die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor lamivudine of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Net als bij andere middelen tegen hiv kunnen patiënten die Epivir nemen ook last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).
Patiënten met leverproblemen (met inbegrip van een infectie met hepatitis B of C) kunnen bij behandeling met Epivir een verhoogd risico lopen op leverbeschadiging.
Net als alle andere NRTIâ s kan Epivir ook melkzuuracidose veroorzaken (ophoping van melkzuur in het lichaam) en bij de babyâ s van moeders die Epivir tijdens de zwangerschap gebruikten, mitochondriale disfunctie (aantasting van de energieproducerende onderdelen in de cel waardoor problemen in het bloed kunnen ontstaan).
Waarom is Epivir goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Epivir in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen groter zijn dan de 2/3 risicoâ s ervan voor de behandeling van met hiv geïnfecteerde volwassenen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Epivir.
Epivir was oorspronkelijk goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ, omdat om wetenschappelijke redenen op het moment van goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar was.
Aangezien de firma de verzochte aanvullende informatie had aangeleverd, zijn de â uitzonderlijke omstandighedenâ sinds 7 januari 1998 niet langer van kracht.
Overige informatie over Epivir:
De Europese Commissie heeft op 8 augustus 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Epivir verleend aan Glaxo Group Limited.
Deze vergunning werd op 8 augustus 2001 en op 8 augustus 2006 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Epivir.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Witte, diamantvormige tabletten met een breukgleuf en op beide zijden gegraveerd met â GX CJ7â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Epivir is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatie therapie voor de behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) geïnfecteerde volwassenen en kinderen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV- infectie.
Epivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, wordt geadviseerd om de tabletten heel door te slikken zonder ze te breken.
Voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen de tabletten worden fijngemaakt en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank vermengd, daarna moet het mengsel onmiddellijk ingenomen worden (zie rubriek 5.2).
Volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar: de aanbevolen dosering voor Epivir is 300 mg per dag.
Dit kan toegediend worden als 150 mg tweemaal daags of 300 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
De tablet van 300 mg is enkel geschikt voor het éénmaal daags regime.
Patiënten die overgaan op het eenmaal daags regime dienen tweemaal daags 150 mg in te nemen en de volgende ochtend over te stappen op het eenmaal daags regime met 300 mg.
Als de voorkeur wordt gegeven aan een avondregime, dient op de eerste morgen 150 mg Epivir te worden ingenomen, gevolgd door 300 mg in de avond.
Wanneer teruggeschakeld wordt naar een tweemaal daags regime dienen patiënten de behandeling van die dag af te maken en de volgende ochtend te beginnen met tweemaal daags 150 mg.
Kinderen jonger dan 12 jaar:
Aangezien de meest accurate dosering niet met deze formulering kan worden bereikt, wordt aanbevolen om Epivir tabletten te doseren volgens een indeling op lichaamsgewicht.
Voor kinderen met een lichaamsgewicht van tenminste 30 kg:
Gebruik de bij volwassenen vermelde dosering van 150 mg tweemaal daags.
2 Voor kinderen met een lichaamsgewicht tussen 21 en 30 kg: de aanbevolen (orale) dosering is een halve Epivir 150 mg tablet in de ochtend en een hele Epivir 150 mg tablet in de avond.
Voor kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 21 kg: de aanbevolen (orale) dosering is tweemaal daags een halve Epivir 150 mg tablet.
Epivir is ook beschikbaar als drank voor kinderen ouder dan 3 maanden met een lichaamsgewicht van minder dan 14 kg en voor patiënten die geen tabletten kunnen doorslikken.
Voor kinderen jonger dan 3 maanden: de beperkte beschikbare gegevens zijn onvoldoende om specifieke voorstellen voor een aanbevolen dosering te kunnen doen (zie rubriek 5.2).
Verminderde nierfunctie:
Lamivudinespiegels nemen toe bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie door een afgenomen klaring.
Bij patiënten van wie de creatinineklaring kleiner is dan 30 ml/min moet de dosis worden aangepast (zie tabel).
Hierbij moet gebruik worden gemaakt van Epivir drank.
Doseringsaanbevelingen - volwassenen en adolescenten met een lichaamsgewicht van ten minste 30 kg
Creatinineklaring (ml/min)
Startdosering
Onderhoudsdosering
⥠50 30- < 50
150 mg 150 mg
150 mg tweemaal daags 150 mg eenmaal daags
< 30 Indien het nodig is om een dosis lager dan 150 mg te geven wordt het gebruik van de drank aanbevolen
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van lamivudine bij kinderen met een verminderde nierfunctie.
Op grond van de veronderstelling dat de creatinineklaring en lamivudineklaring bij kinderen en volwassenen op dezelfde manier correleren wordt aanbevolen dat de dosering voor kinderen met een verminderde nierfunctie in dezelfde verhouding wordt verlaagd als bij volwassenen.
Doseringsaanbevelingen - voor kinderen in de leeftijd van drie maanden of ouder en met een lichaamsgewicht minder dan 30 kg
Creatinineklaring (ml/min)
Startdosering
Onderhoudsdosering
⥠50 30- < 50 15- < 30 5- < 15 < 5
4 mg/kg 4 mg/kg 4 mg/kg 4 mg/kg 1,3 mg/kg
4 mg/kg tweemaal daags 4 mg/kg eenmaal daags 2,6 mg/kg eenmaal daags 1,3 mg/kg eenmaal daags 0,7 mg/kg eenmaal daags
Verminderde leverfunctie: gegevens van patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door de leverfunctiestoornis.
Op grond van deze gegevens is het niet noodzakelijk om de dosering bij patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen aan te passen tenzij dit gepaard gaat met een nierfunctiestoornis.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Epivir wordt niet aanbevolen als monotherapie.
Verminderde nierfunctie:
Bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie is de terminale plasma-halfwaardetijd van lamivudine toegenomen door een afgenomen klaring.
De dosering moet daarom aangepast worden (zie rubriek 4.2).
Triple nucleoside therapie:
Er is een hoog aantal virologisch falen en optreden van resistentie aan het begin van de eenmaal daagse dosering van zowel de combinatie van lamivudine met tenofovir disoproxil fumaraat en abacavir als met tenofovir disoproxil fumaraat en didanosine gemeld.
Opportunistische infecties:
Patiënten die Epivir of elke andere antiretrovirale therapie krijgen blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een HIV-infectie.
Zij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met HIV geassocieerde ziekten.
Transmissie van HIV:
Patiënten moeten erop worden gewezen dat er niet bewezen is dat de huidige antiretrovirale therapie, inclusief Epivir, het risico van transmissie van HIV naar anderen via seksueel contact of besmetting via bloed voorkomt.
De nodige voorzorgen moeten steeds worden genomen.
Pancreatitis:
Gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen.
Het is echter onduidelijk of dit te wijten was aan de antiretrovirale behandeling of aan de onderliggende HIV-ziekte.
De behandeling met Epivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.
Lactaatacidose: lactaatacidose wordt meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis en zijn gerapporteerd met het gebruik van nucleoside-analogen.
Vroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn), niet-specifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling) of neurologische symptomen (inclusief verzwakte motoriek).
Lactaatacidose heeft een hoog sterftecijfer en kan geassocieerd worden met pancreatitis, leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie.
Lactaatacidose treedt in het algemeen op na enkele tot verschillende maanden van de behandeling.
Behandeling met nucleoside-analogen dient te worden onderbroken in het geval van symptomatische hyperlactatemie, metabole/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid is geboden wanneer nucleoside-analogen worden toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatosis (inclusief bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en worden behandeld met alfa interferon en ribavirine kunnen een speciale risicogroep vormen.
Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.
4 Mitochondriale disfunctie:
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in min of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken.
Er werden mitochondriale disfuncties gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen.
De voornaamste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische stoornissen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie).
Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Enkele laattijdig optredende neurologische stoornissen werden gerapporteerd (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag).
Het is momenteel niet bekend of deze neurologische stoornissen tijdelijk of blijvend zijn.
Ieder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside- of nucleotide-analogen, zelfs HIV-negatieve kinderen, moeten klinisch en middels laboratoriumtesten worden gecontroleerd en moeten volledig worden onderzocht op mogelijk mitochondriale disfuncties in het geval van relevante tekenen en symptomen.
Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen om de verticale transmissie van HIV te voorkomen.
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PIâ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTIâ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Leverziekte:
Indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van HIV en HBV, is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van hepatitis B in de Zeffix samenvatting van de productkenmerken (SmPC).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen.
In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.
Indien het gebruik van Epivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie te controleren, daar het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis (zie Zeffix SmPC).
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk.
Indien er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of
5 langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Lamivudine kan de intracellulaire fosforylatie van zalcitabine remmen als deze twee geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt.
Het is daarom niet aanbevolen om Epivir te gebruiken in combinatie met zalcitabine.
Gelijktijdige toediening van lamivudine met intraveneus ganciclovir of foscarnet wordt niet aanbevolen.
De waarschijnlijkheid van metabole interacties is klein door een beperkt metabolisme, beperkte plasma-eiwitbinding en een bijna volledige renale klaring.
Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg, resulteert in een 40% toename van de plasmaconcentraties van lamivudine door de trimethoprim component; de sulfamethoxazol-component vertoont geen interactie.
De aanpassing van de dosering van lamivudine is echter niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2).
Lamivudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol.
Indien gelijktijdige toediening is gerechtvaardigd moeten de patiënten klinisch worden gevolgd.
Gelijktijdige toediening van lamivudine met hoge doses co-trimoxazol voor de behandeling van Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) en toxoplasmose moet worden vermeden.
De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend moet in beschouwing worden genomen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieweg een actieve renale secretie is via het organische kationentransportsysteem, zoals bijvoorbeeld bij trimethoprim.
Andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine en cimetidine) worden slechts gedeeltelijk via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen geen interactie met lamivudine.
De nucleoside-analogen (bijv. didanosine en zalcitabine) zoals zidovudine, worden niet via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen waarschijnlijk geen interactie met lamivudine.
Indien lamivudine gelijktijdig wordt toegediend met zidovudine wordt er een lichte toename in Cmax (28%) van zidovudine waargenomen, echter de totale blootstelling (AUC) wordt niet significant beïnvloed.
Zidovudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek 5.2).
Aangezien CYP3A niet is betrokken bij het metabolisme van lamivudine is het onwaarschijnlijk dat interacties plaatsvinden met geneesmiddelen die via dit systeem (zoals proteaseremmers) worden gemetaboliseerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
De veiligheid van Epivir tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld.
Reproductiestudies bij dieren hebben geen aanwijzing voor teratogeniteit laten zien en toonden geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid aan.
Lamivudine induceert een vroege embryonale sterfte wanneer het werd toegediend aan zwangere konijnen bij blootstellingniveaus die vergelijkbaar zijn met diegenen diee bij de mens worden bereikt.
Bij de mens zijn lamivudine- concentraties in het serum van de baby bij de geboorte gelijk aan die in het serum van de moeder en in het serum in de navelstreng tijdens de bevalling, hetgeen consistent is met de passieve overdracht van lamivudine door de placenta.
Hoewel reproductiestudies bij dieren niet altijd een voorspellende waarde hebben voor de mens, wordt toediening gedurende de eerste drie maanden van de zwangerschap niet aanbevolen.
6 Borstvoeding:
Na orale toediening wordt lamivudine in de moedermelk uitgescheiden in concentraties die gelijk zijn aan de concentraties die in het serum worden aangetroffen.
Omdat lamivudine en het virus in de moedermelk terechtkomen, wordt het aanbevolen dat moeders die Epivir gebruiken hun kinderen geen borstvoeding geven.
Er wordt aanbevolen aan HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding te geven om transmissie van HIV te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens de behandeling van de HIV ziekte met Epivir.
Bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie Zeer zelden: aplasie van de rode bloedcellen
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid Zeer zelden: perifere neuropathie (of paresthesie)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: hoesten, neusklachten
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree Zelden: pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels
Lever- en galaandoeningen Soms: tijdelijke verhoging van de leverenzymen (AST, ALT) Zelden: hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: huiduitslag, alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie, spieraandoeningen Zelden: rhabdomyolyse
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid, malaise, koorts
Gevallen van lactaatacidose, soms fataal, gewoonlijk geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis zijn gerapporteerd met het gebruik van nucleoside analogen (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
7 Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Toediening van lamivudine in zeer hoge doseringen in acute dierstudies resulteerde niet in enige orgaantoxiciteit.
Beperkte gegevens zijn beschikbaar over de consequenties van inname van acute overdoses bij mensen.
Er traden geen fataliteiten op en patiënten herstelden.
Geen specifieke tekenen of symptomen zijn geïdentificeerd na zo een overdosis.
In geval van overdosering moet de patiënt worden gemonitord en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist.
Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside analogen, ATC-code:
J05AF05.
Lamivudine is een nucleoside-analoog die actief is tegen het humaan immunodeficiëntie virus (HIV) en het hepatitis-B-virus (HBV).
Het wordt intracellulair gemetaboliseerd tot de actieve stof lamivudine 5â -trifosfaat.
Het belangrijkste werkingsmechanisme berust op chain termination van de virale reverse transcriptie.
Het trifosfaat is een selectieve remmer van de HIV-1 en HIV-2 replicatie in vitro; het is ook actief tegen zidovudine-resistente klinische isolaten van HIV.
Lamivudine, in combinatie met zidovudine, oefent een synergistische anti-HIV activiteit uit tegen klinische isolaten in celcultuur.
Lamivudineresistentie van het HIV-1 bestaat uit de ontwikkeling van een M184V-aminozuur- verandering vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse transcriptase (RT).
Deze variant komt voor zowel in vitro als bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie.
M184V-mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor lamivudine en tonen een in vitro verlaagd viraal replicatievermogen.
In vitro studies geven aan dat zidovudine-resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig resistent worden voor lamivudine.
De klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter onbepaald.
In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid).
De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen.
De beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak uit.
In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTIâ s altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie.
Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.
8 Kruisresistentie door de M184V RT is beperkt tot de klasse van nucleoside-remmers.
Zidovudine en stavudine blijven hun antivirale activiteit behouden bij lamivudineresistente HIV-1.
Abacavir blijft zijn antivirale activiteit behouden bij lamivudineresistente HIV-1, die enkel de M184V-mutatie vertoont.
De M184V RT-mutant toont een minder dan viervoudige vermindering in gevoeligheid voor didanosine en zalcitabine; de klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend.
In vitro gevoeligheidstesten zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen volgens de gebruikte methodologie variëren.
Lamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloedlymfocyten, voor de lymfocyt en monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg stamcellen in vitro.
Klinische ervaring:
In klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de HIV-1 virale lading en een toename van de CD4-cellen.
Gegevens van klinische eindpunten geven aan dat de combinatie van lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op de verdere ontwikkeling van de ziekte en sterfelijkheid.
Gegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudine- resistente isolaten vertraagt bij individuen die niet eerder een antivirale therapie hebben ontvangen.
Lamivudine wordt wijd gebruikt als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie samen met andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (nucleoside reverse transcriptaseremmers) of van andere klasses (proteaseremmers, niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers).
Antiretrovirale combinatietherapie die lamivudine bevat is effectief bij zowel antiretrovirale naïeve patiënten als bij patiënten die de virussen vertonen met M184V-mutaties.
De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van het HIV voor lamivudine en de klinische respons voor lamivudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.
Lamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van Zeffix).
Echter, bij de behandeling van de HIV-infectie is enkel een dagelijkse dosis van 300 mg doeltreffend bevonden.
Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met HIV die ook geïnfecteerd waren met HBV.
Eenmaal daagse dosering (300 mg eenmaal daags): een klinische studie heeft geen inferioriteit aangetoond tussen Epivir eenmaal daags en Epivir tweemaal daags bevattende regimes.
Deze resultaten zijn verkregen in een antiretroviraal-naïeve populatie, die voornamelijk bestond uit asymptomatische HIV-patiënten (CDC stadiumA).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie:
Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en de biologische beschikbaarheid van oraal lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80 en 85%.
Na orale toediening is de gemiddelde tijd (tmax) die nodig is om de maximale serumconcentratie (Cmax) te bereiken ongeveer een uur.
Gebaseerd op gegevens uit een studie bij vrijwilligers en bij therapeutische doseringen van 150 mg tweemaal daags, bedroeg de gemiddelde (variabiliteitscoëfficient:
CV) "steady state" Cmax en Cmin van lamivudine in het plasma respectievelijk 1,2 µg/ml (24%) en 0,09 µg/ml (27%).
De gemiddelde (CV) AUC voor lamivudine over een doseringsinterval van 12 uur is 4,7 µg.u/ml (18%).
Bij een therapeutische dosering van 300 mg eenmaal daags bedraagt de gemiddelde (CV) "steady state" Cmax en Cmin en 24 uurs AUC respectievelijk 2,0 µg/ml (26%), 0,04 µg/ml (34%) en 8,9 µg.u/ml (21%).
De 150 mg tablet is bioequivalent en dosis-proportioneel met de 300 mg tablet wat betreft de AUCâ, Cmax, en tmax.
9 Gelijktijdige toediening van lamivudine met voedsel resulteert in een vertraging van de tmax en een verlaging van de Cmax (afname van 47%).
De biologische beschikbaarheid van lamivudine (gebaseerd op een AUC) wordt echter niet beïnvloed.
Het is niet waarschijnlijk dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank effect heeft op de farmaceutische kwaliteit en dus is het ook niet waarschijnlijk dat dit het therapeutische effect verandert.
Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch- chemische en farmacokinetische eigenschappen, en gaat uit van de aanname dat de patiënt de tabletten fijnmaakt, 100% ervan vermengt en onmiddellijk inneemt.
Tegelijkertijd toedienen van zidovudine resulteert in een 13% toename in de beschikbaarheid van zidovudine en een 28% toename in piekplasmaconcentraties.
Dit wordt niet van betekenis geacht voor de veiligheid van patiënten en doseringsaanpassingen zijn derhalve niet nodig.
Distributie:
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume 1,3 l/kg te zijn.
De waargenomen gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd is 5 tot 7 uur.
De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/h/kg, die voornamelijk via de nieren plaatsvindt (> 70%) via organisch kationentransport.
Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het voornaamste plasma-eiwitalbumine (< 16%-36% aan serumalbumine in in vitro studies).
Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de cerebro-spinale vloeistof (CSV) bereikt.
De gemiddelde verhouding CSV/serum-lamivudine- concentratie 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12.
De werkelijke mate van doordringing of de relatie met klinische werkzaamheid is onbekend.
Metabolisme:
De actieve stof, intracellulair lamivudine trifosfaat, heeft in cellen een verlengde halfwaardetijd (16 tot 19 uur), in vergelijking tot de plasma-lamivudine-halfwaardetijd (5 tot 7 uur).
Bij 60 gezonde volwassen vrijwilligers is aangetoond dat de steady-state van 300 mg Epivir eenmaal daags farmacokinetisch equivalent is aan Epivir 150 mg tweemaal daags met betrekking tot de AUC24 en Cmax van het intracellulaire trifosfaat.
Lamivudine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden via renale excretie.
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties van lamivudine met andere geneesmiddelen is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de geringe plasma- eiwitbinding.
Eliminatie:
Studies bij patiënten tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Een aanbevolen doseringsregime voor patiënten met een creatinineklaring onder de 50 ml/min is weergegeven in de doseringsrubriek (zie rubriek 4.2).
Een interactie met trimethoprim, een bestanddeel van co-trimoxazol, veroorzaakt bij therapeutische doses een 40% toename in de beschikbaarheid van lamivudine.
Een doseringsaanpassing is niet noodzakelijk, tenzij de patiënt ook een verminderde nierfunctie heeft (zie rubrieken 4.5 en 4.2).
Toediening van co-trimoxazol met lamivudine aan patiënten met verminderde nierfunctie moet zorgvuldig worden beoordeeld.
Farmacokinetiek bij kinderen:
In het algemeen is de farmacokinetiek van lamivudine bij kinderen gelijk aan die bij volwassenen.
Echter, de absolute biologische beschikbaarheid (ongeveer 55-65%) was verminderd bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Bovendien waren de waarden van de systemische klaring hoger bij jongere kinderen en namen deze af met de leeftijd, zodanig dat rond de 12-jarige leeftijd de waarden voor volwassenen werden benaderd.
Vanwege deze verschillen is de aanbevolen dosering voor lamivudine bij kinderen (in de leeftijd ouder dan 3 maanden en met een lichaamsgewicht lager dan 30 kg) 4 mg/kg tweemaal daags.
Deze dosering zal een gemiddelde
10 AUC0-12 bereiken variërend tussen ongeveer 3.800 tot 5.300 ng.uur/ml.
Recente bevindingen wijzen erop dat de blootstelling bij kinderen jonger dan 6 jaar mogelijk met 30% is verlaagd ten opzichte van andere leeftijdsgroepen.
Aanvullende gegevens over dit fenomeen worden afgewacht.
Op dit ogenblik wijzen de beschikbare gegevens er niet op dat lamivudine minder werkzaam is in deze leeftijdsgroep.
Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten jonger dan drie maanden.
In neonaten van 1 week oud is de klaring van oraal lamivudine minder dan bij pediatrische patiënten, hetgeen waarschijnlijk het gevolg is van een onvolgroeide nierfunctie en een variabele absorptie.
Teneinde een vergelijkbare blootstelling te krijgen voor volwassenen en kinderen is de aanbevolen dosering bij neonaten daarom 4 mg/kg/dag.
Schattingen van de glomerulaire filtratie suggereren dat om een overeenkomstige blootstelling bij volwassenen en kinderen te krijgen, de aanbevolen dosis voor kinderen vanaf 6 weken 8 mg/kg/dag zou zijn.
Farmacokinetiek tijdens de zwangerschap: na orale toediening was de farmacokinetiek van lamivudine in de late zwangerschap vergelijkbaar met die van niet-zwangere vrouwen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dier toxiciteitstudies gaf toediening van lamivudine in zeer hoge dosering geen belangrijke orgaantoxiciteit.
Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren voor lever- en nierfuncties samen met zo nu en dan een afname in levergewicht.
Klinisch relevante effecten waren een reductie in het aantal rode bloedlichamen en neutropenie.
Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside- analogen, activiteit in een in vitro cytogenetische test en de muis-lymfoomtest.
Lamivudine was in vivo niet genotoxisch in doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 40-50 maal hoger dan de verwachte klinische plasmaconcentraties.
Aangezien de in vitro mutagene activiteit van lamivudine niet bevestigd kon worden met in vivo tests kan geconcludeerd worden dat lamivudine geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.
Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van mensen.
Deze studie toonde aan dat bij foetussen, die in utero werden blootgesteld aan doses van de combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere foetale organen en toonde aan dat er evidentie is voor meer telomeerverkorting dan bij diegene die alleen aan zidovudine waren blootgesteld.
De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.
De langetermijn resultaten van carcinogeniteitstudies bij ratten en muizen lieten geen enkele voor de mens relevante carcinogene potentie zien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijn cellulose (E460) Natrium zetmeel glycollaat Magnesiumstearaat
Tabletomhulling:
Hypromellose (E464) Titanium dioxide (E171) Macrogol Polysorbaat 80
11 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
HDPE fles:
PVC/aluminium blister verpakking:
5 jaar 2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30ºC.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE flessen met een kinderveilige sluiting of in PVC/aluminium blisterverpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/001 (Fles)
EU/1/96/015/004 (Blisterverpakking)
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
08 augustus 1996
Datum van laatste vernieuwing:
28 juli 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / /
12 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 10 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml van de drank bevat 10 mg lamivudine.
Hulpstoffen:
Saccharose 20% (3 g/15 ml) Methylparahydroxybenzoaat Propylparahydroxybenzoaat
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank.
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Epivir is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) geïnfecteerde volwassenen en kinderen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV- infectie.
Volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar: de aanbevolen dosering voor Epivir is 300 mg per dag.
Dit kan toegediend worden als 150 mg (15 ml) tweemaal daags of 300 mg (30 ml) eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
Patiënten die overgaan op het eenmaal daags regime dienen tweemaal daags 150 mg (15 ml) in te nemen en de volgende ochtend over te stappen op het eenmaal daags regime met 300 mg (30 ml).
Als de voorkeur wordt gegeven aan een avondregime, dient op de eerste morgen 150 mg (15 ml) Epivir te worden ingenomen, gevolgd door 300 mg (30 ml) in de avond.
Wanneer teruggeschakeld wordt naar een tweemaal daags regime dienen patiënten de behandeling van die dag af te maken en de volgende ochtend te beginnen met tweemaal daags 150 mg (15 ml).
Kinderen:
3 maanden tot 12 jaar: de aanbevolen dosering is 4 mg/kg tweemaal daags tot een maximum van 300 mg per dag.
Jonger dan 3 maanden: de beperkte beschikbare gegevens zijn onvoldoende om specifieke voorstellen voor een aanbevolen dosering te kunnen doen (zie rubriek 5.2).
Epivir is ook beschikbaar als tablet.
Epivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
13 Verminderde nierfunctie:
Lamivudinespiegels nemen toe bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie door een afgenomen klaring.
De dosis moet derhalve worden aangepast (zie tabellen).
Doseringsaanbevelingen - volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar:
Creatinineklaring (ml/min)
Startdosering
Onderhoudsdosering
⥠50 30- < 50 15- < 30 5- < 15 < 5
150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) 50 mg (5 ml)
150 mg (15 ml) tweemaal daags 150 mg (15 ml) eenmaal daags 100 mg (10 ml) eenmaal daags 50 mg (5 ml) eenmaal daags 25 mg (2,5 ml) eenmaal daags
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van lamivudine bij kinderen met een verminderde nierfunctie.
Op grond van de veronderstelling dat de creatinineklaring en lamivudineklaring bij kinderen en volwassenen op dezelfde manier correleren wordt aanbevolen dat de dosering voor kinderen met een verminderde nierfunctie in dezelfde verhouding wordt verlaagd als bij volwassenen.
Doseringsaanbevelingen - kinderen van 3 maanden tot 12 jaar:
Creatinineklaring (ml/min)
Startdosering
Onderhoudsdosering
⥠50 30- < 50 15- < 30 5- < 15 < 5
4 mg/kg 4 mg/kg 4 mg/kg 4 mg/kg 1,3 mg/kg
4 mg/kg tweemaal daags 4 mg/kg eenmaal daags 2,6 mg/kg eenmaal daags 1,3 mg/kg eenmaal daags 0,7 mg/kg eenmaal daags
Verminderde leverfunctie: gegevens van patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door de leverfunctiestoornis.
Op grond van deze gegevens is het niet noodzakelijk om de dosering bij patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen aan te passen tenzij dit gepaard gaat met een nierfunctiestoornis.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Epivir wordt niet aanbevolen als monotherapie.
Verminderde nierfunctie:
Bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie is de terminale plasma-halfwaardetijd van lamivudine toegenomen door een afgenomen klaring.
De dosering moet daarom aangepast worden (zie rubriek 4.2).
Triple nucleoside therapie:
Er is een hoog aantal virologisch falen en optreden van resistentie aan het begin van de eenmaal daagse dosering van zowel de combinatie van lamivudine met tenofovir disoproxil fumaraat en abacavir als met tenofovir disoproxil fumaraat en didanosine gemeld.
Opportunistische infecties:
Patiënten die Epivir of elke andere antiretrovirale therapie krijgen, blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een HIV-infectie.
Zij moeten
14 daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met HIV geassocieerde ziekten.
Transmissie van HIV:
Patiënten moeten erop worden gewezen dat er niet bewezen is dat de huidige antiretrovirale therapie, inclusief Epivir, het risico van transmissie van HIV naar anderen via seksueel contact of besmetting via bloed voorkomt.
De nodige voorzorgen moeten steeds worden genomen.
Pancreatitis:
Gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen.
Het is echter onduidelijk of dit te wijten was aan de antiretrovirale behandeling of aan de onderliggende HIV-ziekte.
De behandeling met Epivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.
Lactaatacidose: lactaatacidose wordt meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis en zijn gerapporteerd met het gebruik van nucleoside-analogen.
Vroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn) niet-specifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling) of neurologische symptomen (inclusief verzwakte motoriek).
Lactaatacidose heeft een hoog sterftecijfer en kan geassocieerd worden met pancreatitis, leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie.
Lactaatacidose treedt in het algemeen op na enkele tot verschillende maanden van de behandeling.
Behandeling met nucleoside-analogen dient te worden onderbroken in het geval van symptomatische hyperlactatemie, metabole/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid is geboden wanneer nucleoside-analogen worden toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatosis (inclusief bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en worden behandeld met alfa interferon en ribavirine kunnen een speciale risicogroep vormen.
Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Mitochondriale disfunctie:
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in min of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken.
Er werden mitochondriale disfuncties gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen.
De voornaamste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische stoornissen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie).
Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Enkele laattijdig optredende neurologische stoornissen werden gerapporteerd (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag).
Het is momenteel niet bekend of deze neurologische stoornissen tijdelijk of blijvend zijn.
Ieder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside- of nucleotide-analogen, zelfs HIV-negatieve kinderen, moeten klinisch en middels laboratoriumtesten worden gecontroleerd en moeten volledig worden onderzocht op mogelijk mitochondriale disfuncties in het geval van relevante tekenen en symptomen.
Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen om de verticale transmissie van HIV te voorkomen.
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PIâ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTIâ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en
15 bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Leverziekte:
Indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van HIV en HBV, is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van hepatitis B in de Zeffix samenvatting van de productkenmerken (SmPC).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen.
In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.
Indien het gebruik van Epivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie te controleren, daar het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis (zie Zeffix SmPC).
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk.
Indien er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Diabetische patiënten moeten erop worden gewezen dat elke dosis (150 mg = 15 ml) 3 g saccharose bevat.
Patiënten met één van de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.
Epivir drank bevat methylparahydroxybenzoate en propylparahydroxybenzoate.
Deze kunnen allergische reacties (mogelijk vertraagd) veroorzaken.
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Lamivudine kan de intracellulaire fosforylatie van zalcitabine remmen als deze twee geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt.
Het is daarom niet aanbevolen om Epivir te gebruiken in combinatie met zalcitabine.
16 Gelijktijdige toediening van lamivudine met intraveneus ganciclovir of foscarnet wordt niet aanbevolen.
De waarschijnlijkheid van metabole interacties is klein door een beperkt metabolisme, beperkte plasma-eiwitbinding en een bijna volledige renale klaring.
Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg, resulteert in een 40% toename van de plasmaconcentraties van lamivudine door de trimethoprim component; de sulfamethoxazol-component vertoont geen interactie.
De aanpassing van de dosering van lamivudine is echter niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2).
Lamivudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol.
Indien gelijktijdige toediening is gerechtvaardigd moeten de patiënten klinisch worden gevolgd.
Gelijktijdige toediening van lamivudine met hoge doses co-trimoxazol voor de behandeling van Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) en toxoplasmose moet worden vermeden.
De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend moet in beschouwing worden genomen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieweg een actieve renale secretie is via het organische kationen-transportsysteem, zoals bijvoorbeeld bij trimethoprim.
Andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine en cimetidine) worden slechts gedeeltelijk via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen geen interactie met lamivudine.
De nucleoside-analogen (bijv. didanosine en zalcitabine) zoals zidovudine, worden niet via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen waarschijnlijk geen interactie met lamivudine.
Indien lamivudine gelijktijdig wordt toegediend met zidovudine wordt er een lichte toename in Cmax (28%) van zidovudine waargenomen, echter de totale blootstelling (AUC) wordt niet significant beïnvloed.
Zidovudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek 5.2).
Aangezien CYP3A niet is betrokken bij het metabolisme van lamivudine is het onwaarschijnlijk dat interacties plaatsvinden met geneesmiddelen die via dit systeem (zoals proteaseremmers) worden gemetaboliseerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
De veiligheid van Epivir tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld.
Reproductiestudies bij dieren hebben geen aanwijzing voor teratogeniteit laten zien en toonden geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid aan.
Lamivudine induceert een vroege embryonale sterfte wanneer het werd toegediend aan zwangere konijnen bij blootstellingsniveaus die vergelijkbaar zijn met diegenen die bij de mens worden bereikt.
Bij de mens zijn lamivudine concentraties in het serum van de baby bij de geboorte gelijk aan die in het serum van de moeder en in het serum in de navelstreng tijdens de bevalling, hetgeen consistent is met de passieve overdracht van het geneesmiddel door de placenta.
Hoewel reproductiestudies bij dieren niet altijd een voorspellende waarde hebben voor de mens, wordt toediening gedurende de eerste drie maanden van de zwangerschap niet aanbevolen.
Borstvoeding:
Na orale toediening wordt lamivudine in de moedermelk uitgescheiden in concentraties die gelijk zijn aan de concentraties die in het serum worden aangetroffen.
Omdat lamivudine en het virus in de moedermelk terechtkomen, wordt het aanbevolen dat moeders die Epivir gebruiken hun kinderen geen borstvoeding geven.
Er wordt aanbevolen aan HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding te geven om transmissie van HIV te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
17 4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens de behandeling van de HIV ziekte met Epivir.
Bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie Zeer zelden: aplasie van de rode bloedcellen
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid Zeer zelden: perifere neuropathie (of paresthesie)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: hoesten, neusklachten
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree Zelden: pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels
Lever- en galaandoeningen Soms: tijdelijke verhoging van de leverenzymen (AST, ALT) Zelden: hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: huiduitslag, alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie, spieraandoeningen Zelden: rhabdomyolyse
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid, malaise, koorts
Gevallen van lactaatacidose, soms fataal, gewoonlijk geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis zijn gerapporteerd met het gebruik van nucleoside analogen (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
18 4.9 Overdosering
Toediening van lamivudine in zeer hoge doseringen in acute dierstudies resulteerde niet in enige orgaantoxiciteit.
Beperkte gegevens zijn beschikbaar over de consequenties van inname van acute overdoses bij mensen.
Er traden geen fataliteiten op en patiënten herstelden.
Geen specifieke tekenen of symptomen zijn geïdentificeerd na zo een overdosis.
In geval van overdosering moet de patiënt worden gemonitord en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist.
Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside analogen, ATC-code:
J05A-F05.
Lamivudine is een nucleoside analoog die actief is tegen het humaan immunodeficiëntie virus (HIV) en het hepatitis-B-virus (HBV).
Het wordt intracellulair gemetaboliseerd tot de actieve stof lamivudine 5â -trifosfaat.Het belangrijkste werkingsmechanisme berust op chain termination van de virale reverse transcriptie.
Het trifosfaat is een selectieve remmer van de HIV-1 en HIV-2 replicatie in vitro,; het is ook actief tegen zidovudine-resistente klinische isolaten van HIV.
Lamivudine, in combinatie met zidovudine, oefent een synergistische anti-HIV activiteit uit tegen klinische isolaten in celcultuur.
Lamivudine-resistentie van het HIV-1 bestaat uit de ontwikkeling van een M184V aminozuur verandering vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse transcriptase (RT).
Deze variant komt voor zowel in vitro als bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie.
M184V-mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor lamivudine en tonen een in vitro verlaagd viraal replicatievermogen.
In vitro studies geven aan dat zidovudine-resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig resistent worden voor lamivudine.
De klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter onbepaald.
In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid).
De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen.
De beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak uit.
In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTIâ s altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie.
Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.
Kruisresistentie door de M184V RT is beperkt tot de klasse van nucleosideremmers.
Zidovudine en stavudine blijven hun antivirale activiteit behouden bij lamivudine-resistente HIV-1.
Abacavir blijft zijn antivirale activiteit behouden bij lamivudineresistente HIV-1, die enkel de M184V-mutatie vertoont.
De M184V RT-mutant toont een < viervoudige vermindering in gevoeligheid voor didanosine en zalcitabine; de klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend.
In vitro gevoeligheidstesten zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen volgens de gebruikte methodologie variëren.
Lamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloedlymfocyten, voor de lymfocyt en monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg stamcellen in vitro.
19 Klinische ervaring:
In klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de HIV-1 virale lading en een toename van de CD4-cellen.
Gegevens van klinische eindpunten geven aan dat de combinatie lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op de verdere ontwikkeling van de ziekte en sterfelijkheid.
Gegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudine resistente isolaten vertraagt bij individuen die niet eerder een antivirale therapie hebben ontvangen.
Lamivudine wordt wijd gebruikt als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie samen met andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (nucleoside reverse transcriptaseremmers.) of van andere klasses (proteaseremmers, niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers).
Antiretrovirale combinatie therapie die lamivudine bevat, is effectief bij zowel antiretrovirale-naïeve patiënten als bij patiënten die de virussen vertonen met M184V-mutaties.
De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van het HIV voor lamivudine en de klinische respons voor lamivudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.
Lamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de Samenvatting van de Productkenmerken van Zeffix).
Echter, bij de behandeling van de HIV-infectie is enkel een dagelijkse dosis van 300 mg doeltreffend bevonden.
Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met HIV die ook geïnfecteerd waren met HBV.
Eenmaal daagse dosering (300 mg eenmaal daags): een klinische studie heeft geen inferioriteit aangetoond tussen Epivir eenmaal daags en Epivir tweemaal daags bevattende regimes.
Deze resultaten zijn verkregen in een antiretroviraal-naïeve populatie, die voornamelijk bestond uit asymptomatische HIV-patiënten (CDC stadium A).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie:
Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en de biobeschikbaarheid van oraal lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80 en 85%.
Na orale toediening is de gemiddelde tijd (tmax) die nodig is om de maximale serumconcentratie (Cmax) te bereiken ongeveer een uur.
Gebaseerd op gegevens uit een studie bij vrijwilligers en bij therapeutische doseringen van 150 mg tweemaal daags, bedroeg de gemiddelde (variabiliteitcoëfficiënt:
CV) "steady state" Cmax en Cmin van lamivudine in het plasma respectievelijk 1,2 µg/ml (24%) en 0,09 µg/ml (27%).
De gemiddelde (CV) AUC voor lamivudine over een doseringsinterval van 12 uur is 4,7 µg.u/ml (18%).
Bij een therapeutische dosering van 300 mg eenmaal daags, bedraagt de gemiddelde (CV) "steady state" Cmax en Cmin en 24 uurs AUC respectievelijk 2,0 µg/ml (26%), 0,04 µg/ml (34%) en 8,9 µg.u/ml (21%).
Gelijktijdige toediening van lamivudine met voedsel resulteert in een vertraging van de tmax en een verlaging van de Cmax (afname van 47%).
De biologische beschikbaarheid van lamivudine (gebaseerd op een AUC) wordt echter niet beïnvloed.
Tegelijkertijd toedienen van zidovudine resulteert in een 13% toename in de beschikbaarheid van zidovudine en een 28% toename in piekplasmaconcentraties.
Dit wordt niet van betekenis geacht voor de veiligheid van patiënten en doseringsaanpassingen zijn derhalve niet nodig.
Distributie:
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume 1,3 l/kg te zijn.
De waargenomen gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd is 5 tot 7 uur.
De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/h/kg, die voornamelijk via de nieren plaatsvindt (> 70%) via organisch kationen transport.
20 Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het voornaamste plasma-eiwitalbumine (< 16%-36% aan serum albumine in in vitro studies).
Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de cerebrospinale vloeistof (CSV) bereikt.
De gemiddelde verhouding CSV/serum-lamivudine- concentratie 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12.
De werkelijke mate van doordringing of de relatie met klinische werkzaamheid is onbekend.
Metabolisme:
De actieve stof, intracellulair lamivudine trifosfaat, heeft in cellen een verlengde halfwaardetijd (16 tot 19 uur) in vergelijking tot de plasma-lamivudine-halfwaardetijd (5 tot 7 uur).
Bij 60 gezonde volwassen vrijwilligers, is aangetoond dat de steady-state van 300 mg Epivir eenmaal daags farmacokinetisch equivalent is aan 150 mg Epivir tweemaal daags met betrekking tot de AUC24 en Cmax van het intracellulaire trifosfaat.
Lamivudine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden via renale excretie.
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de geringe plasma-eiwitbinding.
Eliminatie:
Studies met patiënten tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Een aanbevolen doseringsregime voor patiënten met een creatinineklaring onder de 50ml/min is weergegeven in de doseringsrubriek (zie rubriek 4.2).
Een interactie met trimethoprim, een bestanddeel van co-trimoxazol, veroorzaakt bij therapeutische doses een 40% toename in de beschikbaarheid van lamivudine.
Een doseringsaanpassing is niet noodzakelijk, tenzij de patiënt ook een verminderde nierfunctie heeft (zie rubrieken 4.5 en 4.2).
Toediening van co-trimoxazol met lamivudine aan patiënten met verminderde nierfunctie moet zorgvuldig worden beoordeeld.
Farmacokinetiek bij kinderen:
In het algemeen is de farmacokinetiek van lamivudine bij kinderen gelijk aan die bij volwassenen.
Echter, de absolute biologische beschikbaarheid (ongeveer 55-65%) was verminderd bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Bovendien waren de waarden van de systemische klaring hoger bij jongere kinderen en namen deze af met de leeftijd, zodanig dat rond de 12-jarige leeftijd de waarden voor volwassenen werden benaderd.
Vanwege deze verschillen is de aanbevolen dosering voor lamivudine bij kinderen (in de leeftijd ouder dan drie maanden en met een lichaamsgewicht lager dan 30 kg) 4 mg/kg tweemaal daags.
Deze dosering zal een gemiddelde AUC0- 12 bereiken variërend tussen ongeveer 3.800 tot 5.300 ng.uur/ml.
Recente bevindingen wijzen erop dat de blootstelling bij kinderen jonger dan zes jaar mogelijk met 30% is verlaagd ten opzichte van andere leeftijdsgroepen.
Aanvullende gegevens over dit fenomeen worden afgewacht.
Op dit ogenblik wijzen de beschikbare gegevens er niet op dat lamivudine minder werkzaam is in deze leeftijdsgroep.
Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten jonger dan 3 maanden.
In neonaten van een week oud is de klaring van oraal lamivudine minder dan bij pediatrische patiënten, hetgeen waarschijnlijk het gevolg is van een onvolgroeide nierfunctie en een variabele absorptie.
Teneinde een vergelijkbare blootstelling te krijgen voor volwassenen en kinderen is de aanbevolen dosering bij neonaten daarom 4mg/kg/dag.
Schattingen van de glomerulaire filtratie suggereren dat om een overeenkomstige blootstelling bij volwassenen en kinderen te krijgen, de aanbevolen dosis voor kinderen vanaf 6 weken 8 mg/kg/dag zou zijn.
Farmacokinetiek tijdens de zwangerschap: na orale toediening was de farmacokinetiek van lamivudine in de late zwangerschap vergelijkbaar met die van niet-zwangere vrouwen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dier toxiciteitstudies gaf toediening van lamivudine in zeer hoge dosering geen belangrijke orgaantoxiciteit.
Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren voor lever-
21 en nierfuncties samen met zo nu en dan een afname in levergewicht.
Klinisch relevante effecten waren een reductie in het aantal rode bloedlichamen en neutropenie.
Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside analogen, activiteit in een in vitro cytogenetische test en de muis-lymfoomtest.
Lamivudine was in vivo niet genotoxisch in doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 40-50 maal hoger dan de verwachte klinische plasmaconcentraties.
Aangezien de in vitro mutagene activiteit van lamivudine niet bevestigd kon worden met in vivo tests kan geconcludeerd worden dat lamivudine geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.
Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van mensen.
Deze studie toonde aan dat bij foetussen, die in utero werden blootgesteld aan doses van de combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere foetale organen en toonde aan dat er evidentie is voor meer telomeerverkorting dan bij diegene die alleen aan zidovudine waren blootgesteld.
De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.
De lange-termijn resultaten van carcinogeniteitstudies bij ratten en muizen lieten geen enkele voor de mens relevante carcinogene potentie zien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Saccharose 20% (3 g/15 ml) Methylparahydroxybenzoaat Propylparahydroxybenzoaat Citroenzuur (anhydraat) Propyleenglycol Natriumcitraat Kunstmatige aardbeien smaakstof Kunstmatige bananen smaakstof Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
De drank een maand na opening weggooien.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doos bevat 240 ml drank in een witte hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) fles met een kinderveilige sluiting.
De verpakking bevat een 10 ml polypropyleen doseerspuit voor oraal gebruik en een polyethyleen inlegdop.De doseerspuit voor oraal gebruik is toegevoegd om nauwkeurig de hoeveelheid van de voorgeschreven dosis van de drank te kunnen toedienen.
De instructie voor gebruik is bijgesloten in de verpakking.
22 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
08 augustus 1996 Datum van laatste vernieuwing:
28 juli 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / /
23 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere filmomhulde tablet bevat 300 mg lamivudine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Grijs, diamantvormig en aan één kant gegraveerd met â GX EJ7â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Epivir is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatie therapie voor de behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) geïnfecteerde volwassenen en kinderen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV- infectie.
Epivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, wordt geadviseerd om de tabletten heel door te slikken zonder ze fijn te maken.
Voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen de tabletten worden fijngemaakt en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank vermengd, daarna moet het mengsel onmiddellijk worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar: de aanbevolen dosering voor Epivir is 300 mg per dag.
Dit kan toegediend worden als 150 mg tweemaal daags of 300 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
De tablet van 300 mg is enkel geschikt voor het eenmaal daags regime.
Patiënten die overgaan op het eenmaal daags regime dienen tweemaal daags 150 mg in te nemen en de volgende ochtend over te stappen op het eenmaal daags regime met 300 mg.
Als de voorkeur wordt gegeven aan een avondregime, dient op de eerste morgen 150 mg Epivir te worden ingenomen, gevolgd door 300 mg in de avond.
Wanneer teruggeschakeld wordt naar een tweemaal daags regime dienen patiënten de behandeling van die dag af te maken en de volgende ochtend te beginnen met tweemaal daags 150 mg.
Kinderen:
3 maanden tot 12 jaar: de aanbevolen dosering is 4 mg/kg tweemaal daags tot een maximum van 300 mg per dag.
Jonger dan 3 maanden: de beperkte beschikbare gegevens zijn onvoldoende om specifieke voorstellen voor een aanbevolen dosering te kunnen doen (zie rubriek 5.2).
24 Verminderde nierfunctie:
Lamivudinespiegels nemen toe bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie door een afgenomen klaring.
Bij patiënten van wie de creatinineklaring kleiner is dan 30 ml/min moet de dosis worden aangepast (zie tabel).
Hierbij moet gebruik worden gemaakt van Epivir drank.
Doseringsaanbevelingen - volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar
Creatinineklaring, ml/min
Startdosering
Onderhoudsdosering
⥠50 30- < 50
150 mg 150 mg
150 mg tweemaal daags 150 mg eenmaal daags
< 30 Indien het nodig is om een dosis lager dan 150 mg te geven wordt het gebruik van de drank aanbevolen
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van lamivudine bij kinderen met een verminderde nierfunctie.
Op grond van de veronderstelling dat de creatinineklaring en lamivudineklaring bij kinderen en volwassenen op dezelfde manier correleren wordt aanbevolen dat de dosering voor kinderen met een verminderde nierfunctie in dezelfde verhouding wordt verlaagd als bij volwassenen.
Doseringsaanbevelingen - kinderen van 3 maanden tot 12 jaar
Creatinineklaring, ml/min
Startdosering
Onderhoudsdosering
⥠50 30- < 50 15- < 30 5- < 15 < 5
4 mg/kg 4 mg/kg 4 mg/kg 4 mg/kg 1,3 mg/kg
4 mg/kg tweemaal daags 4 mg/kg eenmaal daags 2,6 mg/kg eenmaal daags 1,3 mg/kg eenmaal daags 0,7 mg/kg eenmaal daags
Verminderde leverfunctie: gegevens van patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door de leverfunctiestoornis.
Op grond van deze gegevens is het niet noodzakelijk om de dosering bij patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen aan te passen tenzij dit gepaard gaat met een nierfunctiestoornis.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Epivir wordt niet aanbevolen als monotherapie.
Verminderde nierfunctie:
Bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie is de terminale plasma-halfwaardetijd van lamivudine toegenomen door een afgenomen klaring.
De dosering moet daarom aangepast worden (zie rubriek 4.2).
Triple nucleoside therapie:
Er is een hoog aantal virologisch falen en optreden van resistentie aan het begin van de eenmaal daagse dosering van zowel de combinatie van lamivudine met tenofovir disoproxil fumaraat en abacavir als met tenofovir disoproxil fumaraat en didanosine gemeld.
Opportunistische infecties:
Patiënten die Epivir of elke andere antiretrovirale therapie krijgen blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een HIV-infectie.
Zij moeten
25 daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met HIV geassocieerde ziekten.
Transmissie van HIV:
Patiënten moeten erop worden gewezen dat er niet bewezen is dat de huidige antiretrovirale therapie, inclusief Epivir, het risico van transmissie van HIV naar anderen via seksueel contact of besmetting via bloed voorkomt.
De nodige voorzorgen moeten steeds worden genomen.
Pancreatitis:
Gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen.
Het is echter onduidelijk of dit te wijten was aan de antiretrovirale behandeling of aan de onderliggende HIV-ziekte.
De behandeling met Epivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.
Lactaatacidose: lactaatacidose wordt meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis en zijn gerapporteerd met het gebruik van nucleoside-analogen.
Vroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn) niet-specifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling) of neurologische symptomen (inclusief verzwakte motoriek).
Lactaatacidose heeft een hoog sterftecijfer en kan geassocieerd worden met pancreatitis, leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie.
Lactaatacidose treedt in het algemeen op na enkele tot verschillende maanden van de behandeling.
Behandeling met nucleoside-analogen dient te worden onderbroken in het geval van symptomatische hyperlactatemie, metabole/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid is geboden wanneer nucleoside-analogen worden toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatosis (inclusief bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en worden behandeld met alfa interferon en ribavirine kunnen een speciale risicogroep vormen.
Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Mitochondriale disfunctie:
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in min of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken.
Er werden mitochondriale disfuncties gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen.
De voornaamste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische stoornissen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie).
Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard.
Enkele laattijdig optredende neurologische stoornissen werden gerapporteerd (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag).
Het is momenteel niet bekend of deze neurologische stoornissen tijdelijk of blijvend zijn.
Ieder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside- of nucleotide-analogen, zelfs HIV-negatieve kinderen, moeten klinisch en middels laboratorium testen worden gecontroleerd en moeten volledig worden onderzocht op mogelijk mitochondriale disfuncties in het geval van relevante tekenen en symptomen.
Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen om de verticale transmissie van HIV te voorkomen.
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie).
De consequenties daarvan op de lange termijn zijn onbekend.
De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PIâ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTIâ s) gesuggereerd.
Een hoger risico op lipodystrofie is gepaard gegaan met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met factoren te wijten aan de inname van het geneesmiddel zoals langere duur van de antiretrovirale behandeling en bijkomende metabole stoornissen.
Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op lichamelijke tekenen van vetherverdeling.
Meting van nuchtere serumlipiden en
26 bloedglucose moet worden overwogen.
Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.8).
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Leverziekte:
Indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van HIV en HBV, is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van hepatitis B in de Zeffix samenvatting van de productkenmerken (SmPC).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen.
In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.
Indien het gebruik van Epivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten en de markers voor HBV replicatie te controleren, daar het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis (zie Zeffix SmPC).
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk.
Indien er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Lamivudine kan de intracellulaire fosforylatie van zalcitabine remmen als deze twee geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt.
Het is daarom niet aanbevolen om Epivir te gebruiken in combinatie met zalcitabine.
Gelijktijdige toediening van lamivudine met intraveneus ganciclovir of foscarnet wordt niet aanbevolen.
De waarschijnlijkheid van metabole interacties is klein door een beperkt metabolisme, beperkte plasma-eiwitbinding en een bijna volledige renale klaring.
Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg, resulteert in een 40% toename van de plasmaconcentraties van lamivudine door de trimethoprim-component; de sulfamethoxazol- component vertoont geen interactie.
De aanpassing van de dosering van lamivudine is echter niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2).
Lamivudine heeft geen
27 effect op de farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol.
Indien gelijktijdige toediening is gerechtvaardigd moeten de patiënten klinisch worden gevolgd.
Gelijktijdige toediening van lamivudine met hoge doses co-trimoxazol voor de behandeling van Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) en toxoplasmose moet worden vermeden.
De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend moet in beschouwing worden genomen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieweg een actieve renale secretie is via het organische kationentransportsysteem, zoals bijvoorbeeld bij trimethoprim.
Andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine en cimetidine) worden slechts gedeeltelijk via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen geen interactie met lamivudine.
De nucleoside-analogen (bijv. didanosine en zalcitabine) zoals zidovudine, worden niet via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen waarschijnlijk geen interactie met lamivudine.
Indien lamivudine gelijktijdig wordt toegediend met zidovudine wordt er een lichte toename in Cmax (28%) van zidovudine waargenomen, echter de totale blootstelling (AUC) wordt niet significant beïnvloed.
Zidovudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek 5.2).
Aangezien CYP3A niet is betrokken bij het metabolisme van lamivudine is het onwaarschijnlijk dat interacties plaatsvinden met geneesmiddelen die via dit systeem (zoals proteaseremmers) worden gemetaboliseerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding.
Zwangerschap:
De veiligheid van Epivir tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld.
Reproductiestudies bij dieren hebben geen aanwijzing voor teratogeniteit laten zien en toonden geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid aan.
Lamivudine induceert een vroege embryonale sterfte wanneer het werd toegediend aan zwangere konijnen bij blootstellingniveaus die vergelijkbaar zijn met diegenen die in de mens worden bereikt.
Bij de mens zijn lamivudine- concentraties in het serum van de baby bij de geboorte gelijk aan die in het serum van de moeder en in het serum in de navelstreng tijdens de bevalling, hetgeen consistent is met de passieve overdracht van lamivudine door de placenta.
Hoewel reproductiestudies bij dieren niet altijd een voorspellende waarde hebben voor de mens, wordt toediening gedurende de eerste drie maanden van de zwangerschap niet aanbevolen.
Borstvoeding:
Na orale toediening wordt lamivudine in de moedermelk uitgescheiden in concentraties die gelijk zijn aan de concentraties die in het serum worden aangetroffen.
Omdat lamivudine en het virus in de moedermelk terechtkomen, wordt het aanbevolen dat moeders die Epivir gebruiken hun kinderen geen borstvoeding geven.
Het wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding moeten geven om transmissie van HIV te voorkomen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens de behandeling van de HIV ziekte met Epivir.
Bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie
28 Zeer zelden: aplasie van de rode bloedcellen
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid Zeer zelden: perifere neuropathie (of paresthesie)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: hoesten, neusklachten
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree Zelden: pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels
Lever- en galaandoeningen Soms: tijdelijke verhoging van de leverenzymen (AST, ALT) Zelden: hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: huiduitslag, alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie, spieraandoeningen Zelden: rhabdomyolyse
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid, malaise, koorts
Gevallen van lactaatacidose, soms fataal, gewoonlijk geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis zijn gerapporteerd met het gebruik van nucleoside analogen (zie rubriek 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Toediening van lamivudine in zeer hoge doseringen in acute dierstudies resulteerde niet in enige orgaantoxiciteit.
Beperkte gegevens zijn beschikbaar over de consequenties van inname van acute overdoses bij mensen.
Er traden geen fataliteiten op en patiënten herstelden.
Geen specifieke tekenen of symptomen zijn geïdentificeerd na zo een overdosis.
In geval van overdosering moet de patiënt worden gemonitord en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist.
Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosis.
29 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside analogen, ATC-code:
J05A-F05.
Lamivudine is een nucleoside analoog die actief is tegen het humaan immunodeficiëntie virus (HIV) en het hepatitis-B-virus (HBV).
Het wordt intracellulair gemetaboliseerd tot de actieve stof lamivudine 5â -trifosfaat.
Het belangrijkste werkingsmechanisme berust op chain termination van de virale reverse transcriptie.
Het trifosfaat is een selectieve remmer van de HIV-1 en HIV-2 replicatie in vitro; het is ook actief tegen zidovudine-resistente klinische isolaten van HIV.
Lamivudine, in combinatie met zidovudine, oefent een synergistische anti-HIV activiteit uit tegen klinische isolaten in celcultuur.
Lamivudine resistentie van het HIV-1 bestaat uit de ontwikkeling van een M184V aminozuur verandering vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse transcriptase (RT).
Deze variant komt voor zowel in vitro als bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie.
M184V mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor lamivudine en tonen een in vitro verlaagd viraal replicatievermogen.
In vitro studies geven aan dat zidovudine-resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig resistent worden voor lamivudine.
De klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter onbepaald.
In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid).
De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen.
De beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak uit.
In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTIâ s altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie.
Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.
Kruisresistentie door de M184V RT is beperkt tot de klasse van nucleoside remmers.
Zidovudine en stavudine blijven hun antivirale activiteit behouden bij lamivudine resistente HIV-1.
Abacavir blijft zijn antivirale activiteit behouden bij lamivudine resistente HIV-1, die enkel de M184V mutatie vertoont.
De M184V RT mutant toont een minder dan viervoudige vermindering in gevoeligheid voor didanosine en zalcitabine; de klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend.
In vitro gevoeligheidstesten zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen volgens de gebruikte methodologie variëren.
Lamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloed lymfocyten, voor de lymfocyt en monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg stamcellen in vitro.
Klinische ervaring:
In klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de HIV-1 virale lading en een toename van de CD4-cellen.
Gegevens van klinische eindpunten geven aan dat de combinatie lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op de verdere ontwikkeling van de ziekte en sterfelijkheid.
Gegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudine resistente isolaten vertraagt bij individuen die niet eerder een antivirale therapie hebben ontvangen.
Lamivudine wordt wijd gebruikt als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie samen met andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (nucleoside reverse transcriptase remmers.) of van andere klasses (proteaseremmers, niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers).
30 Antiretrovirale combinatietherapie die lamivudine bevat, is effectief bij zowel antiretrovirale naïeve patiënten als bij patiënten die de virussen vertonen met M184V-mutaties.
De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van het HIV voor lamivudine en de klinische respons voor lamivudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.
Lamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van Zeffix).
Echter, bij de behandeling van de HIV-infectie is enkel een dagelijkse dosis van 300 mg doeltreffend bevonden.
Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met HIV die ook geïnfecteerd waren met HBV.
Eenmaal daagse dosering (300 mg eenmaal daags): een klinische studie heeft geen inferioriteit aangetoond tussen Epivir eenmaal daags en Epivir tweemaal daags bevattende regimes.
Deze resultaten zijn verkregen in een antiretroviraal naïeve populatie, die voornamelijk bestond uit asymptomatische HIV-patiënten (CDC stadium A).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie:
Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en de biobeschikbaarheid van oraal lamivudine in volwassenen is normaal tussen 80 en 85%.
Na orale toediening is de gemiddelde tijd (tmax) die nodig is om de maximale serumconcentratie (Cmax) te bereiken ongeveer een uur.
Gebaseerd op gegevens uit een studie bij vrijwilligers en bij therapeutische doseringen van 150 mg tweemaal daags, bedroeg de gemiddelde (variabiliteitcoëfficiënt:
CV) "steady state" Cmax en Cmin van lamivudine in het plasma respectievelijk 1,2 µg/ml (24%) en 0,09 µg/ml (27%).
De gemiddelde (CV) AUC voor lamivudine over een doseringsinterval van 12 uur is 4,7 µg.u/ml (18%).
Bij een therapeutische dosering van 300 mg eenmaal daags, bedraagt de gemiddelde (CV) "steady state" Cmax en Cmin en 24 uurs AUC respectievelijk 2,0 µg/ml (26%), 0,04 µg/ml (34%) en 8,9 µg.u/ml (21%).
De tablet van 150 mg is bioequivalent en dosis proportioneel met de 300 mg tablet wat betreft de AUCâ, Cmax, en tmax.
Gelijktijdige toediening van lamivudine met voedsel resulteert in een vertraging van de tmax en een verlaging van de Cmax (afname van 47%).
De biologische beschikbaarheid van lamivudine (gebaseerd op een AUC) wordt echter niet beïnvloed.
Het is niet waarschijnlijk dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank effect heeft op de farmaceutische kwaliteit en dus is het ook niet waarschijnlijk dat dit het therapeutische effect verandert.
Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch- chemische en farmacokinetische eigenschappen, en gaat uit van de aanname dat de patiënt de tabletten fijnmaakt, 100% ervan vermengt en onmiddellijk inneemt.
Tegelijkertijd toedienen van zidovudine resulteert in een 13% toename in de beschikbaarheid van zidovudine en een 28% toename in piekplasmaconcentraties.
Dit wordt niet van betekenis geacht voor de veiligheid van patiënten en doseringsaanpassingen zijn derhalve niet nodig.
Distributie:
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume 1,3 l/kg te zijn.
De waargenomen gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd is 5 tot 7 uur.
De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/h/kg, die voornamelijk via de nieren plaatsvindt (> 70%) via organisch kationen transport.
Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het voornaamste plasma-eiwitalbumine (< 16%-36% aan serum albumine in in vitro studies).
31 Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de cerebrospinale vloeistof (CSV) bereikt.
De gemiddelde verhouding CSV/serum-lamivudine- concentratie 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12.
De werkelijke mate van doordringing of de relatie met klinische werkzaamheid is onbekend.
Metabolisme:
De actieve stof, intracellulair lamivudine trifosfaat, heeft in cellen een verlengde halfwaardetijd (16 tot 19 uur) in vergelijking tot de plasma-lamivudine-halfwaardetijd (5 tot 7 uur).
Bij 60 gezonde volwassen vrijwilligers, is aangetoond dat de steady-state van 300 mg Epivir eenmaal daags farmacokinetisch equivalent is aan 150 mg Epivir tweemaal daags met betrekking tot de AUC24 en Cmax van het intracellulaire trifosfaat.
Lamivudine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden via renale excretie.
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties van lamivudine met andere geneesmiddelen is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de geringe plasma- eiwitbinding.
Eliminatie:
Studies met patiënten tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Een aanbevolen doseringsregime voor patiënten met een creatinine- klaring onder de 50 ml/min is weergegeven in de doseringsrubriek (zie rubriek 4.2).
Een interactie met trimethoprim, een bestanddeel van co-trimoxazol, veroorzaakt bij therapeutische doses een 40% toename in de beschikbaarheid van lamivudine.
Een doseringsaanpassing is niet noodzakelijk, tenzij de patiënt ook een verminderde nierfunctie heeft (zie rubrieken 4.5 en 4.2).
Toediening van co-trimoxazol met lamivudine aan patiënten met verminderde nierfunctie moet zorgvuldig worden beoordeeld.
Farmacokinetiek bij kinderen:In het algemeen is de farmacokinetiek van lamivudine bij kinderen gelijk aan die bij volwassenen.
Echter, de absolute biologische beschikbaarheid (ongeveer 55-65%) was verminderd bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Bovendien waren de waarden van de systemische klaring hoger bij jongere kinderen en namen deze af met de leeftijd, zodanig dat rond de 12-jarige leeftijd de waarden voor volwassenen werden benaderd.
Vanwege deze verschillen is de aanbevolen dosering voor lamivudine bij kinderen (in de leeftijd ouder dan 3 maanden en met een lichaamsgewicht lager dan 30 kg) 4 mg/kg tweemaal daags.
Deze dosering zal een gemiddelde AUC0- 12 bereiken variërend tussen ongeveer 3.800 tot 5.300 ng.uur/ml.
Recente bevindingen wijzen erop dat de blootstelling bij kinderen jonger dan 6 jaar mogelijk met 30% is verlaagd ten opzichte van andere leeftijdsgroepen.
Aanvullende gegevens over dit fenomeen worden afgewacht.
Op dit ogenblik wijzen de beschikbare gegevens er niet op dat lamivudine minder werkzaam is in deze leeftijdsgroep.
Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten jonger dan 3 maanden.
In neonaten van één week oud is de klaring van oraal lamivudine minder dan bij pediatrische patiënten, hetgeen waarschijnlijk het gevolg is van een onvolgroeide nierfunctie en een variabele absorptie.
Teneinde een vergelijkbare blootstelling te krijgen voor volwassenen en kinderen is de aanbevolen dosering bij neonaten daarom 4 mg/kg/dag.
Schattingen van de glomerulaire filtratie suggereren dat om een overeenkomstige blootstelling bij volwassenen en kinderen te krijgen, de aanbevolen dosis voor kinderen vanaf 6 weken 8 mg/kg/dag zou zijn.
Farmacokinetiek tijdens de zwangerschap: na orale toediening was de farmacokinetiek van lamivudine in de late zwangerschap vergelijkbaar met die van niet-zwangere vrouwen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dier toxiciteitstudies gaf toediening van lamivudine in zeer hoge dosering geen belangrijke orgaantoxiciteit.
Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren voor lever- en nierfuncties samen met zo nu en dan een afname in levergewicht.
Klinisch relevante effecten waren een reductie in het aantal rode bloedlichamen en neutropenie.
32 Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside analogen, activiteit in een in vitro cytogenetische test en de muis-lymfoomtest.
Lamivudine was in vivo niet genotoxisch in doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 40-50 maal hoger dan de verwachte klinische plasmaconcentraties.
Aangezien de in vitro mutagene activiteit van lamivudine niet bevestigd kon worden met in vivo tests kan geconcludeerd worden dat lamivudine geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.
Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van mensen.
Deze studie toonde aan dat, bij foetussen die in utero werden blootgesteld aan doses van de combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere foetale organen en toonde aan dat er evidentie is voor meer telomeerverkorting dan bij diegene die alleen aan zidovudine waren blootgesteld.
De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.
De langetermijn resultaten van carcinogeniteitstudies bij ratten en muizen lieten geen enkele voor de mens relevante carcinogene potentie zien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijn cellulose (E460) Natrium zetmeel glycollaat Magnesiumstearaat
Tabletomhulling:
Hypromellose (E464) Titanium dioxide (E171) Zwart ijzeroxide (E172) Macrogol Polysorbaat 80
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
HDPE fles:
3 jaar
PVC/aluminium blisterverpakking:
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30ºC.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE fles met een kinderveilige sluiting of PVC/aluminium blisterverpakkingen die elk 30 tabletten bevatten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten
33 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/003 (Fles) EU/1/96/015/005 (Blisterverpakking)
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
15 november 2001 Datum van laatste vernieuwing:
28 juli 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / /
34 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
35 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Filmomhulde tabletten:
Glaxo Operations UK Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street, Ware Hertfordshire SG12 0DJ Verenigd Koninkrijk
of
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. ul.
Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Polen
Drank:
Glaxo Wellcome GmbH & Co.
KG Industriestrasse 32-36 23843 Bad Oldesloe Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
PSURs:
De houder van de vergunning voor het in handel brengen zal op een jaarlijkse basis PSURs aanleveren.
36 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
37 A.
ETIKETTERING
38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS FLES X 60 FILMOMHULDE TABLETTEN (150 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
39 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE epivir 150 mg
40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLESETIKET X 60 FILMOMHULDE TABLETTEN (150 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
41 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS BLISTERVERPAKKING X 60 FILMOMHULDE TABLETTEN (150 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
43 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/004
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
epivir 150 mg
44 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 150 mg tabletten lamivudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VOOR DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 10 mg/ml drank lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere ml drank bevat 10 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat ook suiker (saccharose 3 g/15 ml), conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat en propylparahydroxybenzoaat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
fles bevat:
240 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
46 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25ºC De drank 1 maand na eerste opening van de fles niet meer gebruiken.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
epivir 10 mg/ml
47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD FLESETIKET VOOR DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 10 mg/ml drank lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere ml drank bevat 10 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat ook suiker (saccharose 3 g/15 ml), conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat en propylparahydroxybenzoaat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
fles bevat:
240 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
48 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25ºC De drank 1 maand na eerste opening van de fles niet meer gebruiken.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VOOR FLES X 30 FILMOMHULDE TABLETTEN (300 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
50 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/003
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
epivir 300 mg
51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLESETIKET X 30 FILMOMHULDE TABLETTEN (300 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
52 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/003
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS BLISTERVERPAKKING X 30 FILMOMHULDE TABLETTEN (300 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
54 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/005
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE OVER BRAILLE
epivir 300 mg
55 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 300 mg tabletten lamivudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
OVERIGE
56 B.
BIJSLUITER
57 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten Lamivudine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Epivir en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Epivir inneemt 3.
Hoe wordt Epivir ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Epivir 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EPIVIR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
Epivir behoort tot een groep van antivirale geneesmiddelen, ook wel bekend als antiretrovirale middelen, die nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s) worden genoemd.
Deze worden gebruikt voor de behandeling van een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV-infectie).
Epivir wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties bij volwassenen en kinderen.
Epivir vermindert het aantal HIV-virusdeeltjes in uw lichaam en zorgt ervoor dat ze op een laag niveau blijven.
Het verhoogt tevens het aantal CD4-cellen.
CD4-cellen zijn witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het gezond houden van het immuunsysteem, hetgeen helpt bij het bestrijden van infecties.
De reactie op de behandeling met Epivir varieert per patiënt.
Uw arts zal de effectiviteit van uw behandeling controleren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EPIVIR INNEEMT
Neem Epivir niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor het werkzame bestanddeel of voor één van de andere
bestanddelen van Epivir tabletten.
Indien u twijfelt, vraag het dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met Epivir Bespreek het gebruik van Epivir met uw arts als u een nierziekte hebt.
Het kan zijn dat de standaarddosis van Epivir moet worden verlaagd.
De groep van geneesmiddelen waartoe Epivir behoort (NRTIâ s) kan een aandoening veroorzaken die lactaatacidose (ophoping van melkzuur in het lichaam) wordt genoemd, samengaand met een vergrote lever.
Als lactaatacidose optreedt, ontwikkelt het zich meestal pas na een paar maanden behandeling.
Diepe en snelle ademhaling, slaperigheid en niet-specifieke symptomen zoals misselijkheid, braken en maagpijn kunnen duiden op het ontstaan van lactaatacidose.
Deze zeldzame, maar ernstige bijwerking komt vaker voor bij vrouwen, vooral bij sterk overgewicht.
Als u al een leveraandoening hebt, loopt u
58 een groter risico deze aandoening te ontwikkelen.
Tijdens uw behandeling met Epivir zal uw arts u regelmatig controleren op mogelijke tekenen van de ontwikkeling van lactaatacidose.
Bij patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie ontvangen kan een herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet voorkomen.
Neem contact op met uw arts wanneer u veranderingen van het lichaamsvet opmerkt.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Vertel uw arts wanneer u in het verleden een leverziekte heeft doorgemaakt.
Patiënten met een chronische hepatitis-B- of -C-ontsteking, die behandeld worden met antiretrovirale middelen lopen een verhoogd risico op een ernstige en mogelijk levensbedreigende bijwerking aan de lever waardoor het nodig kan zijn om bloed te nemen om de leverfunctie te controleren.
Als u een chronische hepatitis-B-infectie hebt moet u uw behandeling met Epivir niet stoppen zonder instructies van uw arts omdat de hepatitis dan terug kan keren.
Deze terugkeer van de hepatitis kan ernstiger zijn naarmate de leveraandoening ernstiger is.
U zult Epivir elke dag moeten gebruiken.
Epivir helpt uw toestand onder controle te houden, maar geneest de HIV-infectie niet.
U kunt nog steeds andere infecties en andere ziekten die verband houden met de HIV-ziekte oplopen.
Daarom moet u regelmatig contact houden met uw arts.
Stop niet met gebruiken van uw geneesmiddel zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
Het is niet gebleken dat de behandeling met Epivir het risico op HIV-besmetting van anderen door seksueel contact of bloedtransfusie doet afnemen.
U moet de juiste voorzorgsmaatregelen blijven nemen om dit te voorkomen.
Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Deze geneesmiddelen kunnen de werking van Epivir beïnvloeden of Epivir kan de werking van deze geneesmiddelen beïnvloeden.
Epivir mag niet gelijktijdig worden gegeven met zalcitabine, hoge doses van co-trimoxazol, of infusies van ganciclovir of foscarnet.
Zwangerschap en borstvoeding Indien u zwanger wordt of van plan bent zwanger te worden, moet u contact opnemen met uw arts om de mogelijke bijwerkingen te bespreken als ook de voordelen en de risicoâ s voor u en uw kind van uw antiretrovirale therapie.
Epivir wordt niet aanbevolen gedurende de eerste drie maanden van de zwangerschap.
Indien u Epivir heeft ingenomen tijdens uw zwangerschap kan uw arts u vragen regelmatig een bezoek af te leggen om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Deze bezoeken kunnen een bloedonderzoek inhouden en andere diagnostische testen.
59 Bij kinderen wiens moeder nucleoside en nucleotide analogen heeft ingenomen tijdens de zwangerschap, is het voordeel van het verminderde risico om de HIV-infectie op te lopen groter dan het risico van de bijwerkingen.
Omdat zowel lamivudine als het virus in de moedermelk terechtkomen, wordt het moeders die Epivir innemen afgeraden om borstvoeding te geven.
Het wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding mogen geven om besmetting met HIV te voorkomen.
3.
HOE WORDT EPIVIR INGENOMEN
Volg bij inname van Epivir nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Neem de Epivir tabletten in met een flinke slok water of een andere drank.
De tabletten mogen met of zonder maaltijd worden ingenomen.
De gebruikelijke dagelijkse dosering voor volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar is 300 mg.
Dit kan worden ingenomen als één tablet van 150 mg tweemaal daags ongeveer om de 12 uur of als 300 mg eenmaal daags (2 tabletten van 150 mg of één tablet van 300 mg).
Kinderen (jonger dan 12 jaar):
Voor kinderen met een lichaamsgewicht van ten minste 30 kg is de aanbevolen dosering tweemaal daags een tablet Epivir 150 mg met een tussenliggende periode van ongeveer 12 uur.
Voor kinderen met een lichaamsgewicht tussen de 21 en 30 kg is de aanbevolen dosering een halve tablet Epivir 150 mg tablet in de ochtend en een hele Epivir 150 mg tablet in de avond.
Voor kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 21 kg is de aanbevolen dosering tweemaal daags een halve Epivir 150 mg tablet.
Voor kinderen ouder dan drie maanden en patiënten die problemen hebben met het innemen van tabletten of die een lagere dosering nodig hebben is ook een drank beschikbaar.
Als u de tabletten echt niet kunt doorslikken, dan kunt u de tabletten fijnmaken, en vermengd met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank onmiddellijk innemen.
Indien u een nierprobleem heeft kan de dosering worden veranderd.
Volg in dit geval de instructies van uw arts.
Wat u moet doen als u meer van Epivir heeft ingenomen dan u zou mogen Het per ongeluk innemen van teveel tabletten geeft waarschijnlijk geen ernstige problemen.
U moet het echter aan uw arts of uw apotheker vertellen of contact opnemen met de dichtstbijzijnde eerste hulp afdeling van een ziekenhuis voor verder advies.
Wat u moet wanneer u bent vergeten Epivir in te nemen Als u bent vergeten uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u dit bemerkt.
De volgende tablet neemt u op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
60 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Epivir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om te vertellen of een bijwerking wordt veroorzaakt door Epivir, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt of het gevolg zijn van de HIV-ziekte.
Daarom is het erg belangrijk veranderingen in uw toestand aan uw arts te vertellen.
De meest gemelde bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 behandelde patiënten) zijn misselijkheid, braken, maagpijn, diarree, hoofdpijn, gewrichtspijn, spieraandoeningen, hoesten, neusklachten (irritatie, loopneus), koorts, vermoeidheid, algemeen gevoel van malaise, huiduitslag, haaruitval en slaapproblemen.
De volgende bijwerkingen komen soms voor (tussen 1 op de 1.000 en 1 op de 100 behandelde patiënten): anemie (weinig rode bloedcellen), neutropenie (weinig witte bloedcellen), vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die belangrijk zijn voor de stolling).
Als het aantal rode bloedcellen verminderd is kunt u zich moe voelen of snel buiten adem zijn.
Een vermindering van het aantal witte bloedcellen kan ervoor zorgen dat u gevoeliger bent voor infecties.
Als u weinig bloedplaatjes heeft, kan het u opvallen dat u snel blauwe plekken krijgt.
Verhoging van bepaalde leverenzymen is ook gevonden in bloedmonsters van patiënten die werden behandeld met Epivir.
Er zijn zeldzame meldingen (tussen 1 op de 10.000 en 1 op de 1.000 behandelde patiënten) van leverontsteking (hepatitis), ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis), afbraak van spierweefsel.
Er zijn zeer zeldzame meldingen (minder dan 1 op de 10.000 behandelde patiënten) van doof gevoel, tinteling of een zwak gevoel in de benen, ernstige anemie en neutropenie.
Het optreden van een aandoening die lactaatacidose (melkzuuracidose) wordt genoemd, zijn in zeldzame gevallen gemeld bij patiënten die NRTIâ s gebruiken (zie â Wees extra voorzichtig met Epivirâ).
Deze aandoening kan ontstaan als melkzuur zich ophoopt in het lichaam, waardoor uitdroging op kan treden en diepe bewusteloosheid.
Antiretrovirale combinatietherapie kan veranderingen veroorzaken in de vorm van het lichaam door een veranderde vetverdeling.
Dit omvat verlies van vet in de benen, armen en het gelaat, toename van vet van het abdomen (buik) en andere interne organen, vergroting van de borst en vetophoping aan de achterkant van de nek (â buffalo humpâ).
De oorzaak en de gezondheidseffecten op lange termijn van deze veranderingen zijn op dit moment niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook verhoogde melkzuur- en suikerspiegels veroorzaken in het bloed alsook hyperlipidemie (verhoging van het vet in het bloed) en insulineresistentie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EPIVIR
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen.
Gebruik Epivir niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXP. :â.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30ºC.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
61 Wat bevat Epivir
- Het werkzame bestanddeel is lamivudine.
Iedere Epivir filmomhulde tablet bevat 150 mg
lamivudine.
- De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern: microkristallijne cellulose (E460), natriumzetmeelglycollaat (glutenvrij), magnesiumstearaat Tabletomhulling: hypromellose (E464), titaandioxide (E171), macrogol, polysorbaat 80
Hoe ziet Epivir er uit en de inhoud van de verpakking Epivir 150 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in witte polyethyleen flessen of in blisterverpakkingen met 60 tabletten.
Het zijn witte, diamantvormige filmomhulde tabletten met een breukgleuf en op beide zijden gemerkt met de code â GXCJ7â.
Registratiehouder en fabrikant
Fabrikant
Registratiehouder
Glaxo Operations UK Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Herts SG12 0DJ Verenigd Koninkrijk
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
of
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. ul.
Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Polen
62 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti Oü Tel: + 372 6676 900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska Commercial Sp z.o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208 www.gsk.ro
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 [email protected]
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
Simi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 [email protected]
63 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
64 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Epivir 10 mg/ml drank Lamivudine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Epivir en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Epivir inneemt 3.
Hoe wordt Epivir ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Epivir 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EPIVIR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
Epivir behoort tot een groep van antivirale geneesmiddelen, ook wel bekend als antiretrovirale middelen, die nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s) worden genoemd.
Deze worden gebruikt voor de behandeling van een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV-infectie).
Epivir wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties bij volwassenen en kinderen.
Epivir vermindert het aantal HIV-virusdeeltjes in uw lichaam en zorgt er voor dat ze op een laag niveau blijven.
Het verhoogt tevens het aantal CD4-cellen.
CD4-cellen zijn witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het gezond houden van het immuunsysteem, hetgeen helpt bij het bestrijden van infecties.
De reactie op de behandeling met Epivir varieert per patiënt.
Uw arts zal de effectiviteit van uw behandeling controleren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EPIVIR INNEEMT
Neem Epivir niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor het werkzame bestanddeel of voor één van de andere
bestanddelen van Epivir drank.
Indien u twijfelt, vraag het dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met Epivir Bespreek het gebruik van Epivir met uw arts als u een nierziekte hebt.
Het kan zijn dat de standaarddosis van Epivir moet worden verlaagd.
Als u diabetes patiënt bent, let u er dan op dat iedere dosis (150 mg =15 ml) 3 gram suiker bevat.
De groep van geneesmiddelen waartoe Epivir behoort (NRTIâ s) kan een aandoening veroorzaken die lactaatacidose (ophoping van melkzuur in het lichaam) wordt genoemd, samengaand met een vergrote lever.
Als lactaatacidose optreedt, ontwikkelt het zich meestal pas na een paar maanden behandeling.
Diepe en snelle ademhaling, slaperigheid en niet-specifieke symptomen zoals misselijkheid, braken en
65 maagpijn kunnen duiden op het ontstaan van lactaatacidose.
Deze zeldzame, maar ernstige bijwerking komt vaker voor bij vrouwen, vooral bij sterk overgewicht.
Als u al een leveraandoening hebt, loopt u een groter risico deze aandoening te ontwikkelen.
Tijdens uw behandeling met Epivir zal uw arts u regelmatig controleren op mogelijke tekenen van de ontwikkeling van lactaatacidose.
Bij patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie ontvangen kan een herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet voorkomen.
Neem contact op met uw arts wanneer u veranderingen van het lichaamsvet opmerkt.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Vertel uw arts wanneer u in het verleden een leverziekte heeft doorgemaakt.
Patiënten met een chronische hepatitis-B- of -C-ontsteking, die behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op een ernstige en mogelijk levensbedreigende bijwerking aan de lever waardoor het nodig kan zijn om bloed te nemen om de leverfunctie te controleren.
Als u een chronische hepatitis-B-infectie hebt, moet u uw behandeling met Epivir niet stoppen zonder instructies van uw arts omdat de hepatitis dan terug kan keren.
Deze terugkeer van de hepatitis kan ernstiger zijn naarmate de leveraandoening ernstiger is.
U zult Epivir elke dag moeten gebruiken.
Epivir helpt uw toestand onder controle te houden, maar geneest de HIV-infectie niet.
U kunt nog steeds andere infecties en andere ziekten die verband houden met de HIV-ziekte oplopen.
Daarom moet u regelmatig contact houden met uw arts.
Stop niet met gebruiken van uw geneesmiddel zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
Het is niet gebleken dat de behandeling met Epivir het risico op HIV-besmetting van anderen door seksueel contact of bloedtransfusie doet afnemen.
U moet de juiste voorzorgsmaatregelen blijven nemen om dit te voorkomen.
Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Deze geneesmiddelen kunnen de werking van Epivir beïnvloeden of Epivir kan de werking van deze geneesmiddelen beïnvloeden.
Epivir mag niet gelijktijdig worden gegeven met zalcitabine, hoge doses van co-trimoxazol, of infusies van ganciclovir of foscarnet.
Zwangerschap Indien u zwanger wordt of van plan bent zwanger te worden, moet u contact opnemen met uw arts om de mogelijke bijwerkingen te bespreken als ook de voordelen en de risicoâ s voor u en uw kind van uw antiretrovirale therapie.
Epivir wordt niet aanbevolen gedurende de eerste 3 maanden van de zwangerschap.
66 Indien u Epivir heeft ingenomen tijdens uw zwangerschap kan uw arts u vragen regelmatig een bezoek af te leggen om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Deze bezoeken kunnen een bloedonderzoek inhouden en andere diagnostische testen.
Bij kinderen wiens moeder nucleoside en nucleotide analogen heeft ingenomen tijdens de zwangerschap, is het voordeel van het verminderde risico om de HIV-infectie op te lopen groter dan het risico van de bijwerkingen.
Borstvoeding Omdat zowel lamivudine als het virus in de moedermelk terechtkomen, wordt het moeders die Epivir innemen afgeraden om borstvoeding te geven.
Het wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding mogen geven om besmetting met HIV te voorkomen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Epivir Epivir bevat sucrose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u Epivir inneemt.
Epivir bevat ook conserveermiddelen (parahydroxybenzoaten).
Deze kunnen allergische reacties (wellicht vertraagd) veroorzaken.
3.
HOE WORDT EPIVIR INGENOMEN
Volg bij inname van Epivir nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dagelijkse dosering voor volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar is 300 mg, Dit kan worden ingenomen als 150 mg (15 ml) tweemaal daags of als 300 mg (30 ml) eenmaal daags.
Voor kinderen van 3 maanden tot 12 jaar is de aanbevolen dosering tweemaal daags 4 mg/kg tot een maximum van 300 mg per dag.
Iedere dosis Epivir moet ongeveer om de 12 uur worden ingenomen.
Epivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Indien u een nierprobleem heeft kan de dosering worden veranderd.
Volg in dit geval de instructies van uw arts.
Gebruik de bijgeleverde doseerspuit voor toediening in de mond om de voorgeschreven dosis nauwkeurig te meten.
1.
Verwijder de schroefdop.
2.
Druk de plastic inlegdop in de hals van de fles.
Houd de fles goed vast.
3.
Druk de doseerspuit stevig in het gat van de inlegdop.
4.
Keer de fles met spuit om.
5.
Zuig met de doseerspuit de voorgeschreven hoeveelheid uit de fles.
6.
Draai de fles weer rechtop en haal de doseerspuit uit de inlegdop.
7.
Draai de schroefdop weer stevig vast op de fles.
8.
Dien de drank toe in de mond door de punt van de doseerspuit tegen de binnenkant van de wang te houden.
Duw de zuiger langzaam in zodat u de tijd heeft om door te slikken.
Te krachtig spuiten achter in de keel kan leiden tot verslikken.
9.
Laat de spuit na gebruik niet achter in de fles.
De spuit moet na gebruik zorgvuldig worden schoongemaakt met schoon water.
Wat u moet doen als u meer van Epivir heeft ingenomen dan u zou mogen Het per ongeluk innemen van teveel Epivir geeft waarschijnlijk geen ernstige problemen.
U moet het echter aan uw arts of uw apotheker vertellen of contact opnemen met de dichtstbijzijnde eerste hulp afdeling van een ziekenhuis voor verder advies.
67 Wat u moet wanneer u bent vergeten Epivir in te nemen Als u bent vergeten uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u dit bemerkt.
De volgende dosis Epivir neemt u op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Epivir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om te vertellen of een bijwerking wordt veroorzaakt door Epivir, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt of het gevolg zijn van de HIV-ziekte.
Daarom is het erg belangrijk veranderingen in uw toestand aan uw arts te vertellen.
De meest gemelde bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 behandelde patiënten) zijn misselijkheid, braken, maagpijn, diarree, hoofdpijn, gewrichtspijn, spieraandoeningen, hoesten, neusklachten (irritatie, loopneus), koorts, vermoeidheid, algemeen gevoel van malaise, huiduitslag, haaruitval en slaapproblemen.
De volgende bijwerkingen komen soms voor (tussen 1 op de 1.000 en 1 op de 100 behandelde patiënten): anemie (weinig rode bloedcellen), neutropenie (weinig witte bloedcellen), vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die belangrijk zijn voor de stolling).
Als het aantal rode bloedcellen verminderd is kunt u zich moe voelen of snel buiten adem zijn.
Een vermindering van het aantal witte bloedcellen kan ervoor zorgen dat u gevoeliger bent voor infecties.
Als u weinig bloedplaatjes heeft, kan het u opvallen dat u snel blauwe plekken krijgt.
Verhoging van bepaalde leverenzymen is ook gevonden in bloedmonsters van patiënten die werden behandeld met Epivir.
Er zijn zeldzame meldingen (tussen 1 op de 10.000 en 1 op de 1.000 behandelde patiënten) van leverontsteking (hepatitis), ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis), afbraak van spierweefsel.
Er zijn zeer zeldzame meldingen (minder dan 1 op de 10.000 behandelde patiënten) van doof gevoel, tinteling of een zwak gevoel in de benen, ernstige anemie en neutropenie.
Het optreden van een aandoening die lactaatacidose (melkzuuracidose) wordt genoemd, zijn in zeldzame gevallen gemeld bij patiënten die NRTIâ s gebruiken (zie â Wees extra voorzichtig met Epivirâ).
Deze aandoening kan ontstaan als melkzuur zich ophoopt in het lichaam, waardoor uitdroging op kan treden en diepe bewusteloosheid.
Antiretrovirale combinatietherapie kan veranderingen veroorzaken in de vorm van het lichaam door een veranderde vetverdeling.
Dit omvat verlies van vet in de benen, armen en het gelaat, toename van vet van het abdomen (buik) en andere interne organen, vergroting van de borst en vetophoping aan de achterkant van de nek (â buffalo humpâ).
De oorzaak en de gezondheidseffecten op lange termijn van deze veranderingen zijn op dit moment niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook verhoogde melkzuur- en suikerspiegels veroorzaken in het bloed alsook hyperlipidemie (verhoging van het vet in het bloed) en insulineresistentie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EPIVIR
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen.
68 Gebruik Epivir niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXP. :â.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
De drank één maand na opening niet meer gebruiken.
Bewaren beneden 25ºC.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Epivir
- Het werkzame bestanddeel is lamivudine.
Epivir drank bevat 10 mg lamivudine in iedere ml
drank.
- De andere bestanddelen zijn suiker (saccharose 3 g/15 ml), methylparahydroxybenzoaat,
propylparahydroxybenzoaat, watervrij citroenzuur, natriumcitraat, propyleenglycol, water, kunstmatige aardbeien- en bananensmaakstof.
Hoe ziet Epivir er uit en de inhoud van de verpakking
Epivir drank wordt geleverd in een witte polyethyleen fles met 240 ml drank.
Een doseerspuit en een kunststof inlegdop voor op de fles worden bijgeleverd.
Registratiehouder en fabrikant Registratiehouder:
Glaxo Group Ltd, Greenford Road, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Glaxo Wellcome GmbH & Co.
KG, Industriestrasse 32-36, 23843 Bad Oldesloe, Duitsland
69 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti Oü Tel: + 372 6676 900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska Commercial Sp z.o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208 www.gsk.ro
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 [email protected]
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
Simi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 [email protected]
70 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
71 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten Lamivudine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Epivir en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Epivir inneemt 3.
Hoe wordt Epivir ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Epivir 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EPIVIR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Epivir behoort tot een groep van antivirale geneesmiddelen, ook wel bekend als antiretrovirale middelen, die nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s) worden genoemd.
Deze worden gebruikt voor de behandeling van een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV-infectie).
Epivir wordt gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties bij volwassenen en kinderen.
Epivir vermindert het aantal HIV-virusdeeltjes in uw lichaam en zorgt ervoor dat ze op een laag niveau blijven.
Het verhoogt tevens het aantal CD4-cellen.
CD4-cellen zijn witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het gezond houden van het immuunsysteem, hetgeen helpt bij het bestrijden van infecties.
De reactie op de behandeling met Epivir varieert per patiënt.
Uw arts zal de effectiviteit van uw behandeling controleren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EPIVIR INNEEMT
Neem Epivir niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor het werkzame bestanddeel of voor één van de andere
bestanddelen van Epivir tabletten.
Indien u twijfelt, vraag het dan uw arts.
Wees extra voorzichtig met Epivir Bespreek het gebruik van Epivir met uw arts als u een nierziekte hebt.
Het kan zijn dat de standaarddosis van Epivir moet worden verlaagd.
De groep van geneesmiddelen waartoe Epivir behoort (NRTIâ s) kan een aandoening veroorzaken die lactaatacidose (ophoping van melkzuur in het lichaam) wordt genoemd, samengaand met een vergrote lever.
Als lactaatacidose optreedt, ontwikkelt het zich meestal pas na een paar maanden behandeling.
Diepe en snelle ademhaling, slaperigheid en niet-specifieke symptomen zoals misselijkheid, braken en maagpijn kunnen duiden op het ontstaan van lactaatacidose.
Deze zeldzame, maar ernstige bijwerking komt vaker voor bij vrouwen, vooral bij sterk overgewicht.
Als u al een leveraandoening hebt, loopt u
72 een groter risico deze aandoening te ontwikkelen.
Tijdens uw behandeling met Epivir zal uw arts u regelmatig controleren op mogelijke tekenen van de ontwikkeling van lactaatacidose.
Bij patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie ontvangen kan een herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet voorkomen.
Neem contact op met uw arts wanneer u veranderingen van het lichaamsvet opmerkt.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Vertel uw arts wanneer u in het verleden een leverziekte heeft doorgemaakt.
Patiënten met een chronische hepatitis-B- of -C-ontsteking, die behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op een ernstige en mogelijk levensbedreigende bijwerking aan de lever waardoor het nodig kan zijn om bloed te nemen om de leverfunctie te controleren.
Als u een chronische hepatitis-B-infectie hebt moet u uw behandeling met Epivir niet stoppen zonder instructies van uw arts omdat de hepatitis dan terug kan keren.
Deze terugkeer van de hepatitis kan ernstiger zijn naarmate de leveraandoening ernstiger is.
U zult Epivir elke dag moeten gebruiken.
Epivir helpt uw toestand onder controle te houden, maar geneest de HIV-infectie niet.
U kunt nog steeds andere infecties en andere ziekten die verband houden met de HIV-ziekte oplopen.
Daarom moet u regelmatig contact houden met uw arts.
Stop niet met gebruiken van uw geneesmiddel zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
Het is niet gebleken dat de behandeling met Epivir het risico op HIV-besmetting van anderen door seksueel contact of bloedtransfusie doet afnemen.
U moet de juiste voorzorgsmaatregelen blijven nemen om dit te voorkomen.
Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Inname in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Deze geneesmiddelen kunnen de werking van Epivir beïnvloeden of Epivir kan de werking van deze geneesmiddelen beïnvloeden.
Epivir mag niet gelijktijdig worden gegeven met zalcitabine, hoge doses van co-trimoxazol, of infusies van ganciclovir of foscarnet.
Zwangerschap Indien u zwanger wordt of van plan bent zwanger te worden, moet u contact opnemen met uw arts om de mogelijke bijwerkingen te bespreken als ook de voordelen en de risicoâ s voor u en uw kind van uw antiretrovirale therapie.
Epivir wordt niet aanbevolen gedurende de eerste drie maanden van de zwangerschap.
Indien u Epivir heeft ingenomen tijdens uw zwangerschap kan uw arts u vragen regelmatig een bezoek af te leggen om de ontwikkeling van uw kind te controleren.
Deze bezoeken kunnen een bloedonderzoek inhouden en andere diagnostische testen.
73 Bij kinderen wiens moeder nucleoside en nucleotide analogen heeft ingenomen tijdens de zwangerschap, is het voordeel van het verminderde risico om de HIV-infectie op te lopen groter dan het risico van de bijwerkingen.
Borstvoeding Omdat zowel lamivudine als het virus in de moedermelk terechtkomen, wordt het moeders die Epivir innemen afgeraden om borstvoeding te geven.
Het wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding mogen geven om besmetting met HIV te voorkomen.
3.
HOE WORDT EPIVIR INGENOMEN
Volg bij inname van Epivir nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dagelijkse dosering voor volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar is 300 mg.
Dit kan worden ingenomen als één tablet van 150 mg tweemaal daags ongeveer om de 12 uur of als 300 mg eenmaal daags (2 tabletten van 150 mg of 1 tablet van 300 mg).
Neem de tabletten in met wat water of een andere drank.
Epivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Voor kinderen ouder dan drie maanden en patiënten die problemen hebben met het innemen van tabletten of die een lagere dosering nodig hebben is ook een drank beschikbaar.
Als u de tabletten echt niet kunt doorslikken, dan kunt u de tabletten fijnmaken, en vermengd met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank onmiddellijk innemen.
Indien u een nierprobleem heeft, kan de dosering worden veranderd.
Volg in dit geval de instructies van uw arts.
Wat u moet doen als u meer van Epivir heeft ingenomen dan u zou mogen Het per ongeluk innemen van teveel tabletten geeft waarschijnlijk geen ernstige problemen.
U moet het echter aan uw arts of uw apotheker vertellen of contact opnemen met de dichtstbijzijnde eerste hulp afdeling van een ziekenhuis voor verder advies.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Epivir in te nemen Als u bent vergeten uw geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u dit bemerkt.
De volgende tablet neemt u op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Epivir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bij de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk om te vertellen of een bijwerking wordt veroorzaakt door Epivir, door andere geneesmiddelen die u tegelijkertijd gebruikt of het gevolg zijn van de HIV-ziekte.
Daarom is het erg belangrijk veranderingen in uw toestand aan uw arts te vertellen.
De meest gemelde bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 100 behandelde patiënten) zijn misselijkheid, braken, maagpijn, diarree, hoofdpijn, gewrichtspijn, spieraandoeningen, hoesten, neusklachten (irritatie, loopneus), koorts, vermoeidheid, algemeen gevoel van malaise, huiduitslag, haaruitval en slaapproblemen.
De volgende bijwerkingen komen soms voor (tussen 1 op de 1.000 en 1 op de 100 behandelde patiënten): anemie (weinig rode bloedcellen), neutropenie (weinig witte bloedcellen), vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die belangrijk zijn voor de stolling).
Als het aantal rode
74 bloedcellen verminderd is kunt u zich moe voelen of snel buiten adem zijn.
Een vermindering van het aantal witte bloedcellen kan ervoor zorgen dat u gevoeliger bent voor infecties.
Als u weinig bloedplaatjes heeft, kan het u opvallen dat u snel blauwe plekken krijgt.
Verhoging van bepaalde leverenzymen is ook gevonden in bloedmonsters van patiënten die werden behandeld met Epivir.
Er zijn zeldzame meldingen (tussen 1 op de 10.000 en 1 op de 1.000 behandelde patiënten) van leverontsteking (hepatitis), ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis), afbraak van spierweefsel.
Er zijn zeer zeldzame meldingen (minder dan 1 op de 10.000 behandelde patiënten) van doof gevoel, tinteling of een zwak gevoel in de benen, ernstige anemie en neutropenie.
Het optreden van een aandoening die lactaatacidose (melkzuuracidose) wordt genoemd, zijn in zeldzame gevallen gemeld bij patiënten die NRTIâ s gebruiken (zie â Wees extra voorzichtig met Epivirâ).
Deze aandoening kan ontstaan als melkzuur zich ophoopt in het lichaam, waardoor uitdroging op kan treden en diepe bewusteloosheid.
Antiretrovirale combinatietherapie kan veranderingen veroorzaken in de vorm van het lichaam door een veranderde vetverdeling.
Dit omvat verlies van vet in de benen, armen en het gelaat, toename van vet van het abdomen (buik) en andere interne organen, vergroting van de borst en vetophoping aan de achterkant van de nek (â buffalo humpâ).
De oorzaak en de gezondheidseffecten op lange termijn van deze veranderingen zijn op dit moment niet bekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook verhoogde melkzuur- en suikerspiegels veroorzaken in het bloed alsook hyperlipidemie (verhoging van het vet in het bloed) en insulineresistentie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EPIVIR
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen.
Gebruik Epivir niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na â EXP. :â.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30ºC.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Epivir
- Het werkzame bestanddeel is lamivudine.
Iedere Epivir filmomhulde tablet bevat 300 mg
lamivudine.
- De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern: microkristallijne cellulose (E460), natriumzetmeelglycollaat (glutenvrij), magnesiumstearaat Tabletomhulling: hypromellose (E464), titaandioxide (E171), zwart ijzeroxide (E172), macrogol, polysorbaat 80.
75 Hoe ziet Epivir er uit en de inhoud van de verpakking
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in witte polyethyleen flessen of in blisterverpakkingen met 30 tabletten.
Het zijn grijze, diamantvormige filmomhulde tabletten, gemerkt met de code â GXEJ7â aan één zijde.
Registratiehouder en fabrikant
Fabrikant
Registratiehouder
Glaxo Operations UK Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Herts SG12 0DJ Verenigd Koninkrijk
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
of
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. ul.
Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Polen
76 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti Oü Tel: + 372 6676 900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska Commercial Sp z.o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208 www.gsk.ro
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 [email protected]
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
Simi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 [email protected]
77 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
78
| human medication | epivir |
BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEÃMPLEMENTEERD
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEÃMPLEMENTEERD
De lidstaten zullen ervoor zorgen dat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen voorafgaand aan het in de handel brengen artsen en verpleegkundigen in dialysecentra en apothekers van de volgende informatie zal voorzien: ⢠Informatiefolder ⢠Samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter ⢠Koelboxen voor patiënten, voorzien van een duidelijk etiket met daarop een visuele aanduiding voor een juist gebruik van het product.
De informatiefolder bevat de volgende belangrijke elementen: ⢠dat het gebruik van epoëtine-alfaproducten immunogeniciteit kan veroorzaken, wat in zeldzame gevallen tot PRCA (Pure Red Cell Aplasia) kan leiden, ⢠dat bij andere epoëtineproducten het risico van immunogeniciteit bij een chronische nierziekte toeneemt bij toediening via de subcutane route, ⢠dat er onvoldoende gegevens over Epoetin alfa HEXAL beschikbaar zijn om te weten wat de omvang is van een verhoogd immunogeniciteitsrisico bij subcutaan gebruik, ⢠dat daarom de subcutane route niet wordt aanbevolen voor patiënten met een chronische nierziekte, ⢠dat het verlies van werkzaamheid of andere symptomen van de ontwikkeling van immunogeniciteit moeten worden onderzocht, ⢠dat elke casus waarbij verdenking bestaat op Pure Red Cell Aplasia of op de ontwikkeling van immunogeniciteit aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet worden gemeld.
2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/726
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EPOETIN ALFA HEXAL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Epoetin Alfa Hexal?
Epoetin Alfa Hexal is een oplossing voor injectie.
Het is verkrijgbaar in voorgevulde spuiten die 1 000 tot 10 000 internationale eenheden (IE) van de werkzame stof, epoëtine alfa, bevatten.
Epoetin Alfa Hexal is een â biosimilairâ geneesmiddel.
Dat betekent dat Epoetin Alfa Hexal soortgelijk is aan een biologisch geneesmiddel waarvoor reeds een vergunning is verleend in de Europese Unie (EU) en dat het dezelfde werkzame stof bevat (ook wel â referentiegeneesmiddelâ genoemd).
Het referentiegeneesmiddel voor Epoetin Alfa Hexal is Eprex/Erypo.
Klik hier voor meer informatie over biosimilaire geneesmiddelen en het vraag-en-antwoorddocument.
Wanneer wordt Epoetin Alfa Hexal voorgeschreven?
Epoetin Alfa Hexal wordt voor het volgende gebruikt: ⢠behandeling van anemie (laag aantal rode bloedcellen) die klachten veroorzaakt bij patiënten met chronisch nierfalen (langdurige, geleidelijke vermindering van de nierfunctie) of andere nierproblemen; ⢠behandeling van anemie bij volwassenen die chemotherapie ondergaan voor bepaalde typen kanker en om de noodzaak voor bloedtransfusie terug te brengen; ⢠vermeerdering van de hoeveelheid bloed die kan worden afgenomen bij volwassen patiënten met matige anemie die hun eigen bloed doneren vóór een operatie (autologe bloedtransfusie); ⢠terugdringing van noodzakelijke bloedtransfusies bij volwassenen met matige anemie die binnenkort een grote orthopedische ingreep of botoperatie, zoals een heupoperatie, ondergaan.
Het wordt gebruikt bij patiënten met een normaal ijzergehalte in het bloed bij wie complicaties zouden kunnen optreden als ze een bloedtransfusie kregen, bij wie voor de operatie geen voorraad eigen bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Epoetin Alfa Hexal gebruikt?
De behandeling met Epoetin Alfa Hexal moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten waarvoor het middel is bedoeld.
Bij patiënten met nierklachten en bij patiënten die hun eigen bloed doneren moet Epoetin Alfa Hexal in een ader worden geïnjecteerd, terwijl het bij patiënten die chemotherapie zullen ondergaan of geopereerd gaan worden, onder de huid wordt toegediend.
Epoetin Alfa Hexal kan door de patiënt of verzorg(st)er onder de huid 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged worden geïnjecteerd als hij of zij hiervoor de noodzakelijke training heeft gekregen.
De dosis, de injectiefrequentie en de duur van de behandeling hangen af van de reden waarom Epoetin Alfa Hexal wordt gebruikt, en worden aangepast aan de hand van de reactie van de patiënt op het geneesmiddel.
Bij patiënten die lijden aan chronisch nierfalen of die chemotherapie krijgen moeten de hemoglobinespiegel binnen de aanbevolen marge blijven (tussen 10 en 12 gram per deciliter bij volwassenen en tussen 9,5 en 11 g/dl bij kinderen.
Hemoglobine is het eiwit in de rode bloedcellen dat zorg draagt voor het zuurstoftransport door het lichaam.
Bij deze patiënten moet de laagste dosering worden gebruikt die de symptomen adequaat onder controle kan houden.
Het ijzergehalte van alle patiënten moet voor de behandeling worden gecontroleerd, om een eventueel ijzertekort vast te stellen, en tijdens de behandeling moeten ijzersupplementen worden gebruikt.
Zie de bijsluiter voor meer gegevens.
Hoe werkt Epoetin Alfa Hexal?
Het hormoon erytropoëtine stimuleert de productie van rode bloedcellen in het beenmerg.
Erytropoëtine wordt door de nieren aangemaakt.
Bij patiënten die chemotherapie ondergaan of bij patiënten met nierproblemen kan anemie worden veroorzaakt door een tekort aan erytropoëtine of door een ontoereikende respons van het lichaam op de erytropoëtine die het van nature heeft.
In deze gevallen wordt erytropoëtine gebruikt om het ontbrekende hormoon te vervangen of om het aantal rode bloedcellen te vermeerderen.
Erytropoëtine wordt ook vóór operaties toegediend om het aantal rode bloedcellen te verhogen en de gevolgen van bloedverlies zoveel mogelijk te beperken.
De werkzame stof van Epoetin Alfa Hexal, epoëtine alfa, is een kopie van menselijk erytropoëtine en werkt op precies dezelfde manier als dit natuurlijke hormoon om de productie van rode bloedcellen te stimuleren.
Epoëtine alfa, de werkzame stof van Epoetin Alfa Hexal, wordt vervaardigd met behulp van de â recombinant-DNA-techniekâ: het wordt aangemaakt door een cel waaraan een gen (DNA) is toegevoegd, zodat deze epoëtine alfa kan produceren.
Hoe is Epoetin Alfa Hexal onderzocht?
Epoetin Alfa Hexal is onderzocht om aan te tonen dat het vergelijkbaar is met het referentiegeneesmiddel, Eprex/Erypo, in proefmodellen en bij mensen.
In een ader geïnjecteerd Epoetin Alfa Hexal werd vergeleken met het referentiegeneesmiddel in één hoofdstudie waarbij 479 patiënten met anemie gerelateerd aan een nierfunctiestoornis betrokken waren.
Alle patiënten hadden Eprex/Erypo ten minste acht weken toegediend gekregen via injectie in een ader, voordat zij overschakelden op Epoetin Alfa Hexal of hun behandeling met Eprex/Erypo vervolgden.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de verandering van het gehalte aan hemoglobine tussen de aanvang van de studie en de evaluatieperiode (tussen week 25 en 29).
De producent legde ook de resultaten voor van een studie waarbij de effecten van onderhuids geïnjecteerd Epoetin Alfa Hexal, bij 114 kankerpatiënten die chemotherapie ondergingen, werden vergeleken met die van Eprex/Erypo.
Welke voordelen bleek Epoetin Alfa Hexal tijdens de studies te hebben?
Epoetin Alfa Hexal was even werkzaam als Eprex/Erypo wat betreft het verhogen en op peil houden van het gehalte aan rode bloedcellen.
In de studie bij patiënten met anemie als gevolg van een nierfunctiestoornis, handhaafden de op Epoetin Alfa Hexal overgeschakelde patiënten hun hemoglobinegehalte even goed als de patiënten die Eprex/Erypo bleven innemen.
Gemiddeld nam het gehalte bij de patiënten die Epoetin Alfa Hexal innamen met 0,147 g/dl toe t.o.v. een startwaarde van 11,7 g/dl.
In vergelijking daarmee vertoonden de patiënten die Eprex/Erypo bleven innemen een toename van 0,063 g/dl t.o.v. een startwaarde van 12,0 g/dl.
De studie bij patiënten die chemotherapie ondergingen, toonde aan dat Epoetin Alfa Hexal ook even werkzaam als Eprex/Erypo was wanneer het onderhuids werd geïnjecteerd.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Epoetin Alfa Hexal in?
De meest voorkomende bijwerking van Epoetin Alfa Hexal is een stijging van de bloeddruk, hetgeen soms kan leiden tot symptomen van encefalopathie (hersenaandoening), zoals verwardheid en plotseling opkomende, op migraine lijkende stekende hoofdpijn.
Epoetin Alfa Hexal kan ook
2/3 huiduitslag en griepachtige symptomen tot gevolg hebben.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Epoetin Alfa Hexal.
Epoetin Alfa Hexal mag niet worden toegediend aan patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor epoëtine alfa of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag evenmin worden toegediend aan de volgende groepen: ⢠patiënten die rode-celaplasie (verminderde of stilgevallen productie van rode bloedcellen) hebben ontwikkeld na een behandeling met een erytropoëtine; ⢠patiënten met niet-beheerste hypertensie (hoge bloeddruk); ⢠patiënten die hun eigen bloed gaan doneren en een beroerte of hartaanval hebben gehad de afgelopen maand, die angina pectoris hebben (een hevige pijn in de borst) of die risico lopen op een diep veneuze trombose (DVT: de vorming van bloedstolsels in één van de diepe aders van het lichaam, gewoonlijk in de benen); ⢠patiënten die geen geneesmiddelen ter voorkoming van bloedstolsels mogen innemen; ⢠patiënten die binnenkort een grote orthopedische ingreep ondergaan en ernstige cardiovasculaire problemen (hart- en vaatproblemen) hebben gehad, zoals een recente hartaanval of beroerte.
Onderhuidse injectie van Epoetin Alfa Hexal wordt niet aanbevolen voor de behandeling van nierproblemen, omdat meer studies nodig zijn om vast te stellen dat dit geen allergische reacties veroorzaakt.
Waarom is Epoetin Alfa Hexal goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat, in overeenstemming met de EU-eisen, aangetoond is dat Epoetin Alfa Hexal een met Eprex/Erypo vergelijkbaar kwaliteits-, veiligheids- en werkzaamheidsprofiel heeft.
Daarom was het CHMP van oordeel dat, evenals voor Eprex/Erypo, de voordelen groter zijn dan de vastgestelde risicoâ s.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Epoetin Alfa Hexal.
Welke maatregelen worden genomen om veilig gebruik van Epoetin Alfa Hexal te waarborgen?
De producent van Epoetin Alfa Hexal zal in alle lidstaten informatiepakketten voor zorgverleners ter beschikking stellen, met onder meer informatie over de veiligheid van het geneesmiddel.
De producent zal ook koelboxen voor patiënten ter beschikking stellen, met illustraties van hoe het geneesmiddel moet worden gebruikt.
Overige informatie over Epoetin Alfa Hexal:
De Europese Commissie heeft op 28 augustus 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Epoetin Alfa Hexal verleend aan Hexal AG.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Epoetin Alfa Hexal.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgro otte
EU/1/07/411/001
Epoetin alfa Hexal
1000 IE / 0,5 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (2000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/411/002
Epoetin alfa Hexal
1000 IE / 0,5 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (2000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/411/003
Epoetin alfa Hexal
2000 IE / 1,0 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1,0 ml (2000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/411/004
Epoetin alfa Hexal
2000 IE / 1,0 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1,0 ml (2000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/411/005
Epoetin alfa Hexal
3000 IE / 0,3 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/411/006
Epoetin alfa Hexal
3000 IE / 0,3 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,3 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/411/007
Epoetin alfa Hexal
4000 IE / 0,4 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,4 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/411/008
Epoetin alfa Hexal
4000 IE / 0,4 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,4 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/411/009
Epoetin alfa Hexal
5000 IE / 0,5 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/411/010
Epoetin alfa Hexal
5000 IE / 0,5 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/411/011
Epoetin alfa Hexal
6000 IE / 0,6 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,6 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/411/012
Epoetin alfa Hexal
6000 IE / 0,6 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,6 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/411/013
Epoetin alfa Hexal
8000 IE / 0,8 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/411/014
Epoetin alfa Hexal
8000 IE / 0,8 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/411/015
Epoetin alfa Hexal
10.000 IE / 1,0 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1,0 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/411/016
Epoetin alfa Hexal
10.000 IE / 1,0 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
1,0 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/411/017
Epoetin alfa Hexal
8000 IE / 0,8 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/411/018
Epoetin alfa Hexal
8000 IE / 0,8 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit 1/2
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
EU/1/07/411/019
Epoetin alfa Hexal
8000 IE / 0,8 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml (10.000 IE/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/411/020
Epoetin alfa Hexal
8000 IE / 0,8 ml
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Voor subcutaan of intraveneus gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml (10.000 IE/ml)
6 voorgevulde spuiten
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 2000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 16,8 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 1000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 8,4 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
2 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Epoëtine alfa HEXAL moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
3 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
4 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
5 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Epoetin alfa HEXAL moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Epoetin alfa HEXAL worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Epoetin alfa HEXAL-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
6 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Epoetin alfa HEXAL niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Epoetin alfa HEXAL of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
7 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Epoetin alfa HEXAL onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
8 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
9 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 10
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Epoetin alfa HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier
11 zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een
12 excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Epoetin alfa HEXAL heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
13 De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende
14 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
.Voor ambulant gebruik mag de patiënt Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,5 ml (1000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
15 Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/001 EU/1/07/411/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
16 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 2000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 16,8 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 2000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 16,8 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
17 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Epoëtine alfa HEXAL moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
18 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
19 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
20 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Epoetin alfa HEXAL moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Epoetin alfa HEXAL worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Epoetin alfa HEXAL-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
21 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Epoetin alfa HEXAL niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Epoetin alfa HEXAL of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
22 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Epoetin alfa HEXAL onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
23 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
24 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 25
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Epoetin alfa HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier
26 zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een
27 excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Epoetin alfa HEXAL heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
28 De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende
29 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
.Voor ambulant gebruik mag de patiënt Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 1 ml (2000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
30 Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/003 EU/1/07/411/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
31 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,3 ml bevat 3000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 25,2 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
32 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Epoëtine alfa HEXAL moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
33 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
34 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
35 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Epoetin alfa HEXAL moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Epoetin alfa HEXAL worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Epoetin alfa HEXAL-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
36 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Epoetin alfa HEXAL niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Epoetin alfa HEXAL of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
37 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Epoetin alfa HEXAL onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
38 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
39 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 40
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Epoetin alfa HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier
41 zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een
42 excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Epoetin alfa HEXAL heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
43 De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende
44 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
.Voor ambulant gebruik mag de patiënt Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,3 ml (3000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
45 Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/005 EU/1/07/411/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
46 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat 4000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 33,6 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
47 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Epoëtine alfa HEXAL moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
48 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
49 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
50 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Epoetin alfa HEXAL moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Epoetin alfa HEXAL worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Epoetin alfa HEXAL-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
51 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Epoetin alfa HEXAL niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Epoetin alfa HEXAL of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
52 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Epoetin alfa HEXAL onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
53 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
54 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 55
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Epoetin alfa HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier
56 zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een
57 excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Epoetin alfa HEXAL heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
58 De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende
59 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
.Voor ambulant gebruik mag de patiënt Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,4 ml (4000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
60 Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/007 EU/1/07/411/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
61 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 5000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 42,0 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
62 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Epoëtine alfa HEXAL moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
63 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
64 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
65 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Epoetin alfa HEXAL moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Epoetin alfa HEXAL worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Epoetin alfa HEXAL-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
66 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Epoetin alfa HEXAL niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Epoetin alfa HEXAL of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
67 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Epoetin alfa HEXAL onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
68 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
69 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 70
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Epoetin alfa HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier
71 zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een
72 excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Epoetin alfa HEXAL heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
73 De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende
74 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
.Voor ambulant gebruik mag de patiënt Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,5 ml (5000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
75 Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/009 EU/1/07/411/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
76 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,6 ml bevat 6000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 50,4 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
77 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Epoëtine alfa HEXAL moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
78 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
79 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
80 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Epoetin alfa HEXAL moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Epoetin alfa HEXAL worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Epoetin alfa HEXAL-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
81 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Epoetin alfa HEXAL niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Epoetin alfa HEXAL of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
82 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Epoetin alfa HEXAL onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
83 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
84 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 85
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Epoetin alfa HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier
86 zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een
87 excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Epoetin alfa HEXAL heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
88 De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende
89 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
.Voor ambulant gebruik mag de patiënt Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,6 ml (6000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
90 Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/011 EU/1/07/411/012
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
91 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,7 ml bevat 7000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 58,8 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
92 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Epoëtine alfa HEXAL moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
93 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
94 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
95 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Epoetin alfa HEXAL moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Epoetin alfa HEXAL worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Epoetin alfa HEXAL-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
96 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Epoetin alfa HEXAL niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Epoetin alfa HEXAL of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
97 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Epoetin alfa HEXAL onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
98 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
99 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 100
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Epoetin alfa HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier
101 zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een
102 excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Epoetin alfa HEXAL heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
103 De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende
104 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
.Voor ambulant gebruik mag de patiënt Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,7 ml (7000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
105 Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/017 EU/1/07/411/018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
106 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 8000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 67,2 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
107 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Epoëtine alfa HEXAL moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
108 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
109 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
110 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Epoetin alfa HEXAL moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Epoetin alfa HEXAL worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Epoetin alfa HEXAL-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
111 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Epoetin alfa HEXAL niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Epoetin alfa HEXAL of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
112 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Epoetin alfa HEXAL onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
113 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
114 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 115
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Epoetin alfa HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier
116 zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een
117 excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Epoetin alfa HEXAL heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
118 De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende
119 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
.Voor ambulant gebruik mag de patiënt Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,8 ml (8000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
120 Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/013 EU/1/07/411/014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
121 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 0,9 ml bevat 9000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 75,6 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
122 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Epoëtine alfa HEXAL moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
123 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
124 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
125 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Epoetin alfa HEXAL moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Epoetin alfa HEXAL worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Epoetin alfa HEXAL-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
126 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Epoetin alfa HEXAL niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Epoetin alfa HEXAL of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
127 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Epoetin alfa HEXAL onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
128 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
129 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 130
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Epoetin alfa HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier
131 zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een
132 excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Epoetin alfa HEXAL heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
133 De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende
134 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
.Voor ambulant gebruik mag de patiënt Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 0,9 ml (9000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
135 Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/019 EU/1/07/411/020
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
136 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa * wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml.
1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 10.000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 84,0 microgram epoëtine alfa.
* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof)
Heldere kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen:
- Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die
gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
- Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard
gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is.
Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen.
Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen.
De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], geen ijzertekort), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen).
Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is.
Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv.
Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
137 4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.
Dosering
Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen:
Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).
De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l) moet liggen.
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Epoëtine alfa HEXAL moet intraveneus worden toegediend om de hemoglobinespiegel niet hoger te laten worden dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een stijging van de hemoglobinespiegel met meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden.
Indien dit zich toch voordoet, dient een geschikte dosisaanpassing te worden gedaan, zoals aangegeven.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Bij pediatrische patiënten is het aanbevolen bereik van de streefwaarden voor hemoglobine 9,5 tot 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden.
Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken.
De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden.
Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart.
Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.
Volwassen patiënten die dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden.
Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
138 De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route.
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).
Kinderen die hemodialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route.
Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 â 6,8 mmol/l).
Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.
In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:
Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) < 10 10 - 30 > 30
Mediaan 100 75 33
Gebruikelijke onderhoudsdosis 75 - 150 60 - 150 30 - 100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).
Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.
Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd:
De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
Correctiefase:
Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).
Onderhoudsfase:
Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden:
Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 â 7,5 mmol/l).
Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg.
De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.
139 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie:
Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ⤠10 g/dl (6,2 mmol/l).
Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen.
Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen.
De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken.
Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.
De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg.
Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend.
Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd.
Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg.
Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ⥠1 g/dl (> 0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ⥠40.000 cellen / µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd.
Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen / µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:
140 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg
gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl
of Hb-stijging ⥠1 g/dl
en Hb-stijging < 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong.
12 g/dl)
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ⥠40.000 / µl of Hb-stijging ⥠1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000 / µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken
Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden:
Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd.
Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma:
Epoetin alfa HEXAL moet via de intraveneuze route worden toegediend.
Ten tijde van het doneren van het bloed moet Epoetin alfa HEXAL worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure.
Licht anemische patiënten (hematocriet van 33 - 39%) voor wie vooraf deponeren van ⥠4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie 2 maal per week met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht.
Alle patiënten die met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer).
Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Epoetin alfa HEXAL-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken.
141 Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:
De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.
De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven.
Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven.
Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.
Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.
Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag).
Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.
Wijze van toediening
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Dien de vereiste hoeveelheid toe.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
1.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven.
Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd.
Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.
2.
Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden.
In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen.
De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Epoetin alfa HEXAL niet subcutaan worden toegediend!
De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Epoetin alfa HEXAL of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).
Ongecontroleerde hypertensie.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed': myocardinfarct of beroerte in de maand voorafgaand aan de behandeling, niet-stabiele angina pectoris, verhoogd risico van diepveneuze trombose zoals veneuze trombo-embolische aandoeningen in de ziektegeschiedenis.
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
142 Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen.
Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is.
Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn.
Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.
Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.
Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden.
Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af.
Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart.
In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume.
Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn:
- ijzersuppletie, bv.
200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt
aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml
- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij
wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.
Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.
In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld.
Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).
Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index ') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.
Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Epoetin alfa HEXAL onmiddellijk worden gestaakt.
Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart.
Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.
143 Patiënten met chronisch nierfalen
Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar.
Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.
In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen.
Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname.
De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden.
Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd.
Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume.
Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.
Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.
Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.
De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden.
Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2 Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie - Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl te houden).
Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico
144 zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).
Er is een onderzoek opgezet (het BEST- onderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten verbetert.
In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1).
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie mogelijk de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker.
Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context.
Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type tumor en het stadium, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld.
Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte.
Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT).
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten.
Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.
De mogelijkheid van tumorgroei
Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen.
Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker.
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere erytropoëse-stimulerende middelen aangetoond:
- verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die
bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
- kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij
patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 en 14 g/dl (7,5 - 8,7 mmol/l), 145
- verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie
12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Hulpstoffen:
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert.
Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie.
Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.
Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Daaruit voortvloeiend:
- Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
- Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met
autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Epoetin alfa HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden.
Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.
Algemeen
Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.
Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.
Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).
Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier
146 zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.
Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.
Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld.
Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 â Pure Red Cell Aplasia)
Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie.
Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld.
Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie.
In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is.
Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine- achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.
Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.).
Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.
Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen
Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden.
Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 â Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.
Operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma
Onafhankelijk van behandeling met erytropoëtine kunnen bij operatiepatiënten met een onderliggende cardiovasculaire ziekte na herhaalde flebotomie trombotische en vasculaire bijwerkingen optreden.
Daarom moet bij dergelijke patiënten routinematig volumevervanging plaatsvinden.
Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland
Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.
Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.
4.9 Overdosering
Het therapeutische bereik van epoëtine alfa is groot.
Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon.
In geval van een
147 excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht.
Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code:
B03XA01
Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.
Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren.
De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden.
Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.
Epoetin alfa HEXAL heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt.
Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.
De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen).
Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.
Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).
Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse.
Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.
721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen).
In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.
In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC- QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.
Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert.
Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen.
148 De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen.
Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek.
Voor de onderzoeken werden óf patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen.
De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl; tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12 - 14 g/dl.
Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratioâ s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep.
De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant- humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep.
Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI:
0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten).
Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI:
1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine.
Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten.
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route
Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur.
Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.
Subcutane route
Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt.
De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis.
De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde).
Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld.
De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur.
De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren.
In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende
149 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).
In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens.
Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.
In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.
Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren.
Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
.Voor ambulant gebruik mag de patiënt Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 ° C bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking.
De spuiten bevatten 1 ml (10.000 IE) oplossing.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
150 Verpakkingen met 1 of 6 spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden gebruikt
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk bevroren is.
De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 â Wijze van toediening).
Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/015 EU/1/07/411/016
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
151 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
152 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Rentschler Biotechnologie GmbH Erwin-Rentschler-Strasse 21 D-88471 Laupheim Duitsland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Voorafgaand aan het op de markt brengen en zoals is overeengekomen met de bevoegde autoriteiten in de lidstaten zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen artsen en verpleegkundigen in dialysecentra en apothekers voorzien van de volgende informatie: ⢠Informatiefolder ⢠Samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter ⢠Koelboxen voor patiënten, voorzien van een duidelijk etiket met daarop een visuele aanduiding voor een juist gebruik van het product.
De informatiefolder bevat de volgende belangrijke elementen: ⢠dat het gebruik van epoëtine-alfaproducten immunogeniciteit kan veroorzaken, wat in zeldzame gevallen tot PRCA (Pure Red Cell Aplasia) kan leiden, ⢠dat bij andere epoëtineproducten het risico van immunogeniciteit bij een chronische nierziekte toeneemt bij toediening via de subcutane route, ⢠dat er onvoldoende gegevens over Epoetin alfa HEXAL beschikbaar zijn om te weten wat de omvang is van een verhoogd immunogeniciteitsrisico bij subcutaan gebruik, ⢠dat daarom de subcutane route niet wordt aanbevolen voor patiënten met een chronische nierziekte, ⢠dat het verlies van werkzaamheid of andere symptomen van de ontwikkeling van immunogeniciteit moeten worden onderzocht, ⢠dat elke casus waarbij verdenking bestaat op Pure Red Cell Aplasia of op de ontwikkeling van immunogeniciteit aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet worden gemeld.
153 ⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 3.0, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is.
Risicobeheersingsplan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet, zoals overeengekomen in versie 5 van het risicobeheersingsplan zoals gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele volgende updates van het risicobeheersingsplan die door de CHMP zijn goedgekeurd.
Zoals is aangegeven in de CHMP-richtlijn over risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het bijgewerkte risicobeheersingsplan tegelijkertijd met de volgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend ⢠wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico kan hebben, ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor wat betreft de farmacovigilantie of de minimalisatie van het risico) is bereikt, ⢠op verzoek van de EMEA.
154 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
155 A.
ETIKETTERING
156 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 1000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 8,4 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
157 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/001 EU/1/07/411/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Epoetin alfa HEXAL 1000 IE/0,5 ml
158 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
159 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Epoetin alfa HEXAL 1000 IE/0,5 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
160 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 2000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 16,8 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 1 ml 6 voorgevulde spuiten van 1 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
161 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/003 EU/1/07/411/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Epoetin alfa HEXAL 2000 IE/1 ml
162 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
163 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Epoetin alfa HEXAL 2000 IE/1 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
164 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,3 ml bevat 3000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 25,2 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,3 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
165 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/005 EU/1/07/411/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Epoetin alfa HEXAL 3000 IE/0,3 ml
166 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
167 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Epoetin alfa HEXAL 3000 IE/0,3 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
168 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat 4000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 33,6 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,4 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,4 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
169 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/007 EU/1/07/411/008
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Epoetin alfa HEXAL 4000 IE/0,4 ml
170 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
171 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Epoetin alfa HEXAL 4000 IE/0,4 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
172 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 5000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 42,0 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,5 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
173 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/009 EU/1/07/411/010
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Epoetin alfa HEXAL 5000 IE/0,5 ml
174 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
175 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Epoetin alfa HEXAL 5000 IE/0,5 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
176 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,6 ml bevat 6000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 50,4 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,6 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,6 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
177 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/011 EU/1/07/411/012
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Epoetin alfa HEXAL 6000 IE/0,6 ml
178 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
179 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Epoetin alfa HEXAL 6000 IE/0,6 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
180 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,7 ml bevat 7000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 58,8 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,7 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,7 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
181 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/017 EU/1/07/411/018
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Epoetin alfa HEXAL 7000 IE/0,7 ml
182 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
183 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Epoetin alfa HEXAL 7000 IE/0,7 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
184 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 8000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 67,2 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,8 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,8 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
185 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/013 EU/1/07/411/014
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Epoetin alfa HEXAL 8000 IE/0,8 ml
186 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
187 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Epoetin alfa HEXAL 8000 IE/0,8 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
188 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 0,9 ml bevat 9000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 75,6 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 0,9 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,9 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
189 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/019 EU/1/07/411/020
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Epoetin alfa HEXAL 9000 IE/0,9 ml
190 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
191 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Epoetin alfa HEXAL 9000 IE/0,9 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
192 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 10.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 84,0 microgram epoëtine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit van 1 ml 6 voorgevulde spuiten van 1 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan en intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
193 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG, Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/015 EU/1/07/411/016
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Epoetin alfa HEXAL 10.000 IE/1 ml
194 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoëtine alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
195 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET/SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Epoetin alfa HEXAL 10.000 IE/1 ml injectievloeistof
Epoëtine alfa IV/SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
196 B.
BIJSLUITER
197 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Epoetin alfa HEXAL 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoetin alfa HEXAL 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoetin alfa HEXAL 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoetin alfa HEXAL 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoetin alfa HEXAL 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoetin alfa HEXAL 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoetin alfa HEXAL 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoetin alfa HEXAL 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoetin alfa HEXAL 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Epoetin alfa HEXAL 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Epoëtine alfa
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Epoetin alfa HEXAL en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Epoetin alfa HEXAL gebruikt 3.
Hoe wordt Epoetin alfa HEXAL gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Epoetin alfa HEXAL 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EPOETIN ALFA HEXAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Epoetin alfa HEXAL bevat een hormoon met de naam epoëtine alfa, dat de productie van rode bloedcellen bevordert.
Epoëtine alfa wordt via een gespecialiseerde gentechnologie geproduceerd en werkt op precies dezelfde wijze als het natuurlijke hormoon erytropoëtine.
Epoetin alfa HEXAL wordt gebruikt: voor de behandeling van symptomatische anemie (bloedarmoede) als gevolg van een nierziekte (toegediend via een injectie in een ader) bij kinderen en volwassenen die worden gedialyseerd bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan voor de behandeling van ernstige symptomatische anemie als gevolg van een nierziekte bij volwassenen die nog niet worden gedialyseerd (toegediend via een injectie in een ader) voor de behandeling van anemie en het verkleinen van de noodzaak voor een bloedtransfusie bij volwassenen die met chemotherapie worden behandeld voor vaste tumoren, voor maligne lymfomen of multipele myeloma, en bij wie het risico van een transfusie naar het oordeel van de arts verhoogd is
198 bij matig anemische patiënten die worden geopereerd en die daaraan voorafgaand bloed doneren zodat ze tijdens of na de operatie een bloedtransfusie met hun eigen bloed kunnen krijgen (autologe predonatie) als alternatief voor een bloedtransfusie bij volwassen patiënten die binnenkort een grote orthopedische operatie (een operatie aan de botten) ondergaan waarbij een hoog risico aanwezig is dat er bloedtransfusiecomplicaties optreden
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EPOETIN ALFA HEXAL GEBRUIKT
Gebruik Epoetin alfa HEXAL niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor epoëtine alfa of voor één van de andere bestanddelen
van Epoetin alfa HEXAL
- als u Pure Red Cell Aplasia hebt ontwikkeld (waarbij de productie van rode bloedcellen is
verminderd of gestopt) na behandeling met een erytropoëtine
- als u een hoge bloeddruk hebt die niet goed onder controle is
- als u voor uw operatie uw eigen bloed doneert, en:
⢠als u in de maand voor uw behandeling een hartaanval of een beroerte hebt gehad ⢠als u instabiele angina pectoris hebt (nieuwe of toenemende pijn op de borst) ⢠als u een verhoogd risico hebt voor bloedstolsels in uw aderen (diepe veneuze trombose) â bijvoorbeeld als u al eerder bloedstolsels hebt gehad
- als u niet afdoende kunt worden behandeld om bloedstolsels te voorkomen (antitrombotische
profylaxe)
- als u binnenkort een grote orthopedische ingreep moet ondergaan en:
als u ernstige aandoeningen hebt aan de bloedcirculatie van uw hart (ziekte aan uw kransslagaders), aan de slagaders van uw benen of armen (perifere arteriële occlusieve vaatziekte), van uw hals (vaatziekte van de arteria carotis) of van uw hersenen (cerebrovasculaire ziekte) als u onlangs een hartaanval of beroerte hebt doorgemaakt
Wanneer één van deze punten op u van toepassing is, of op u van toepassing zou kunnen zijn, meld dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Wees extra voorzichtig met Epoetin alfa HEXAL:
Algemeen
Bij alle patiënten die met Epoetin alfa HEXALworden behandeld, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld.
Epoetin alfa HEXAL moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een hoge bloeddruk (hypertensie) die niet is behandeld, niet goed is behandeld of slecht onder controle is.
Het kan noodzakelijk zijn dat bij u een behandeling van uw hoge bloeddruk wordt gestart of dat een reeds bestaande behandeling wordt verhoogd.
Als de bloeddruk niet onder controle kan worden gebracht, moet de behandeling met Epoetin alfa HEXAL worden gestaakt.
Wees extra voorzichtig met Epoetin alfa HEXAL als u lijdt aan epilepsie of aan een chronische leverziekte.
Tijdens behandeling met Epoetin alfa HEXAL kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal bloedplaatjes (trombocyten) binnen het normale bereik optreden, wat in de loop van de behandeling geleidelijk weer daalt.
Het kan zijn dat uw arts tijdens de eerste 8 weken van de behandeling regelmatig uw bloed onderzoekt om het aantal bloedplaatjes te controleren.
Alle andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan ijzer, beschadiging van de rode bloedcellen (hemolyse), bloedverlies, een tekort aan vitamine B12 of folaat, moeten worden overwogen en B
behandeld voordat met de behandeling met Epoetin alfa HEXAL wordt gestart.
Om zeker te zijn van
199 een optimale respons op Epoetin alfa HEXAL moet de ijzervoorraad in uw lichaam voldoende zijn: het kan zijn dat uw arts bloedonderzoek doet om na te gaan of u een ijzersupplement moet gaan gebruiken.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA)
In zeer zeldzame gevallen is bij patiënten na maanden tot jaren subcutane behandeling (waarbij het middel via een injectie onder de huid wordt toegediend) PRCA gemeld wat door antilichamen tegen erytropoëtine is ontstaan.
Bij PRCA is uw lichaam niet in staat voldoende rode bloedcellen in het beenmerg aan te maken.
PRCA kan leiden tot een plotselinge en ernstige anemie (bloedarmoede), waarbij zich de volgende symptomen kunnen voordoen: zich ongebruikelijk moe voelen, zich duizelig voelen, kortademig zijn.
Als u deze symptomen ervaart, bespreek dit dan onmiddellijk met uw arts.
Uw arts kan beslissen of Epoetin alfa HEXAL bij u misschien niet goed werkt.
Als bij u PRCA ontstaat, dan moet uw behandeling met Epoetin alfa HEXAL worden gestopt en zal uw arts beslissen hoe uw anemie (bloedarmoede) het beste kan worden behandeld.
Nierpatiënten
Er is niet veel ervaring opgedaan met het subcutaan gebruik (injectie in de huid) van Epoetin alfa HEXAL bij nierpatiënten.
Daarom moet Epoetin alfa HEXAL bij u in een ader (intraveneus) worden toegediend als u voor een met anemie gepaard gaande nierziekte bent behandeld.
Uw arts controleert de hoeveelheid rode bloedkleurstof (het hemoglobinegehalte) in uw bloed regelmatig
- om te verzekeren dat uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde, omdat
een hoog hemoglobinegehalte ertoe kan leiden dat u een verhoogde kans heeft op hart- en vaatziekten en op overlijden
- om het risico op een stijging van uw bloeddruk zo klein mogelijk te maken.
In op zichzelf staande gevallen is het voorgekomen dat de kaliumwaarden stegen (hyperkaliëmie).
Als uw anemie (bloedarmoede) wordt gecorrigeerd, kan dit leiden tot een betere eetlust, en daardoor tot een grotere inname van kalium en eiwit.
Daarom kan het nodig zijn om de procedures voor dialyse aan te passen om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen de gewenste grenzen te houden.
De elektrolyten in bloedserum moeten worden gecontroleerd.
Als een verhoogde of stijgende kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, kan het zijn dat uw arts beslist om de behandeling met Epoetin alfa HEXAL te onderbreken totdat de kaliumwaarde weer binnen de normale grenzen ligt.
Tijdens de duur van de behandeling met Epoetin alfa HEXAL is tijdens hemodialyse vaak een hogere dosis van een bepaalde bloedverdunner (heparine) nodig.
Bij onvoldoende verdunning van het bloed door heparine (heparinisatie) kan het dialysesysteem verstopt raken.
Als u lijdt aan chronisch nierfalen, en een klinisch aantoonbare ziekte van uw kransslagaderen heeft, of als er aanwijzingen zijn voor stuwing (congestie) door een onvoldoende pompwerking van uw hart, zal uw arts ervoor zorgen dat uw hemoglobinewaarde niet hoger komt dan een bepaald niveau.
Volgens de gegevens die op dit moment bekend zijn, vindt er niet sneller een verergering plaats van het chronisch nierfalen (de nierinsufficiëntie) bij volwassenen die voor hun anemie (bloedarmoede) met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld en die nog niet worden gedialyseerd.
Kankerpatiënten
Bij het beoordelen van de werkzaamheid van Epoetin alfa HEXAL moet rekening worden gehouden met de periode van 2 tot 3 weken die ligt tussen het toedienen van de epoëtine alfa en het optreden van de gewenste werking.
Uw arts controleert de hoeveelheid rode bloedkleurstof (het hemoglobinegehalte) in uw bloed regelmatig en zal uw dosis Epoetin alfa HEXAL aan de hand daarvan aanpassen om het risico van bloedstolling (trombotische voorvallen) te minimaliseren.
200 Bij kankerpatiënten die met erytropoëtine worden behandeld, is het risico van bloedstolsels/een bloedstolselziekte (een trombotisch vasculair voorval) verhoogd.
Dit risico moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die behandeling met epoëtine alfa kan opleveren, met name als u al een verhoogd risico van trombotische vasculaire voorvallen heeft, bijvoorbeeld als u veel overgewicht hebt (obesitas) of als er zich bij u al eerder trombotische vasculaire voorvallen hebben voorgedaan (bv. diepe veneuze trombose of een longembolie).
Als u een kankerpatiënt bent, dan is het belangrijk dat u weet dat Epoetin alfa HEXAL kan werken als groeifactor voor bloedcellen en dat dit in sommige gevallen een negatieve invloed op uw kanker kan hebben.
Afhankelijk van uw individuele situatie kan een bloedtransfusie de voorkeur verdienen.
Bespreek dit met uw arts.
Patiënten die voorafgaand aan de operatie hun eigen bloed doneren
Uw arts houdt rekening met waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name volumevervanging.
Patiënten die voor een orthopedische ingreep zijn ingepland
Als bij u een grote orthopedische ingreep is gepland, moet de oorzaak van de anemie (bloedarmoede) indien mogelijk worden vastgesteld en moet de anemie ook worden behandeld voordat met de behandeling met Epoetin alfa HEXAL wordt begonnen.
Bloedstolsels (trombotische voorvallen) kunnen een risico inhouden.
Uw arts zal dit risico zorgvuldig afwegen tegen de voordelen die behandeling met epoëtine alfa voor u kan hebben.
Om bloedstolsels te voorkomen, met name als u aan hart- en vaataandoeningen lijdt, is het belangrijk dat u preventief voldoende met antistollingsmiddelen (trombotische profylaxe) wordt behandeld.
Als de hoeveelheid rode bloedkleurstof (het hemoglobinegehalte) te hoog is, mag u geen Epoetin alfa HEXAL toegediend krijgen, omdat hierdoor het risico van bloedstolsels na de operatie toeneemt.
Kans op tumorgroei
Als u kanker hebt, dan is het belangrijk dat u weet dat erytropoëtinen als groeifactor kunnen werken.
Bespreek dit met uw arts.
Inname met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Als u tijdens uw behandeling met Epoetin alfa HEXAL ook ciclosporine inneemt (een geneesmiddel dat uw immuunsysteem onderdrukt) kan het zijn dat uw arts extra bloedonderzoek aanvraagt om uw ciclosporinewaarden te controleren.
Uit laboratoriumonderzoek bleek geen wisselwerking tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF (G- CSF en GM-CSF zijn geneesmiddelen die het immuunsysteem stimuleren, bv. bij het krijgen van chemotherapie voor kanker of in geval van HIV).
Zwangerschap en borstvoeding
Er is niet veel ervaring opgedaan met het gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij zwangere vrouwen of bij vrouwen die borstvoeding geven.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.
201 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Epoetin alfa HEXAL
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.
3.
HOE WORDT EPOETIN ALFA HEXAL GEBRUIKT
Algemeen
Uw arts zal onderzoek verrichten, bijvoorbeeld bloedonderzoek, om te beslissen of het voor u noodzakelijk is om Epoetin alfa HEXAL te gebruiken.
Hij/zij zal berekenen wat voor u de juiste dosis Epoetin alfa HEXAL is en hoe lang uw behandeling moet duren.
De dosis die u krijgt is afhankelijk van uw lichaamsgewicht in kilo's.
De voorgevulde spuit met Epoetin alfa HEXAL is klaar voor gebruik.
Alleen oplossingen die helder, kleurloos en vrij van zichtbare deeltjes zijn, mogen worden geïnjecteerd.
Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden geschud.
Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.
Bij aanvang van de behandeling wordt Epoetin alfa HEXAL mogelijk onder toezicht van ervaren medisch personeel geïnjecteerd.
Nierpatiënten
Epoetin alfa HEXAL wordt via een injectie in een ader (intraveneus) toegediend.
Niet toedienen via een injectie onder de huid (subcutaan).
Kankerpatiënten of patiënten bij wie een grote orthopedische ingreep is gepland
Epoetin alfa HEXAL wordt via een injectie onder de huid (subcutaan) toegediend.
Dosering
Volwassenen die hemodialyse ondergaan
De gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt driemaal per week via een injectie in uw ader toegediend.
Afhankelijk van hoe uw anemie (bloedarmoede) op de behandeling reageert, kan de dosis ongeveer elke vier weken worden aangepast, totdat uw aandoening onder controle is.
Het kan zijn dat uw arts regelmatig bloedonderzoek laat doen, om te controleren of dit is bereikt en om er zeker van te zijn dat uw geneesmiddel goed blijft werken en uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.
Nadat uw aandoening onder controle is, ontvangt u regelmatig doses Epoetin alfa HEXAL.
De aanbevolen wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE per kilogram.
Volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan
De gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt tweemaal per week via een injectie in een ader toegediend.
Afhankelijk van hoe uw anemie op de behandeling reageert, kan de dosis worden aangepast totdat uw aandoening onder controle is.
Het kan zijn dat uw arts regelmatig bloedonderzoek laat doen, om te controleren of dit is bereikt en om er zeker van te zijn dat uw geneesmiddel goed blijft werken en uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.
Wanneer uw aandoening eenmaal onder controle is, ontvangt u tweemaal per week, verdeeld over twee gelijke injecties, een vaste dosis Epoetin alfa HEXAL van tussen de 25 en 50 IE/kg.
202 Volwassenen met een nierziekte die nog niet wordt gedialyseerd
De gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt driemaal per week toegediend via een injectie in een ader.
De startdosis kan ongeveer elke vier weken door uw arts worden aangepast, totdat uw aandoening onder controle is.
Uw arts kan regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of uw aandoening onder controle is en om er zeker van te zijn dat uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.
Wanneer uw aandoening eenmaal onder controle is, ontvangt u driemaal per week een vaste dosis Epoetin alfa HEXAL van 17 tot 33 IE/kg.
De dosis mag normaal niet hoger zijn dan 3 maal per week 200 IE per kilogram.
Uw arts zal regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of dit geneesmiddel bij u goed blijft werken.
Kinderen die hemodialyse ondergaan
De gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt driemaal per week toegediend, via een injectie in een ader.
Afhankelijk van hoe de anemie op de behandeling reageert, kan de dosis ongeveer elke vier weken worden aangepast, totdat de aandoening onder controle is.
Uw arts kan regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of dit is bereikt en om er zeker van te zijn dat het hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.
Kankerpatiënten
De gebruikelijke startdosis is 150 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt driemaal per week toegediend, via een injectie onder de huid (subcutaan).
Het is ook mogelijk Epoetin alfa HEXAL via een injectie onder de huid toe te dienen met een startdosis van eenmaal per week 450 IE/kg.
De dosis kan door uw arts worden aangepast, afhankelijk van hoe uw anemie (bloedarmoede) op de behandeling reageert.
Uw arts zal controleren dat uw hemoglobinegehalte niet hoger wordt dan een bepaalde waarde.
De behandeling met Epoetin alfa HEXAL moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden voortgezet.
Gebruik door volwassen patiënten in een autoloog predonatieprogramma
De gebruikelijke startdosis is 600 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht.
Dit wordt 2 maal per week toegediend via een injectie in een ader.
U ontvangt Epoetin alfa HEXAL gedurende de 3 weken voorafgaand aan uw operatie.
Om de effectiviteit van Epoetin alfa HEXAL te vergroten, gebruikt u ook ijzersupplementen voor en tijdens de behandeling met Epoetin alfa HEXAL.
Volwassen patiënten die voor een orthopedische ingreep zijn ingepland
De aanbevolen dosis is 600 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht per week, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep en op de dag van de ingreep wordt gegeven.
Deze dosis wordt via een injectie onder de huid (subcutaan) toegediend.
Bij patiënten bij wie het noodzakelijk is om de tijd tot aan de operatie in te korten, wordt een dosis van 300 IE/kg gegeven op elk van de volgende tien dagen voor de operatie, op de dag van de operatie en gedurende vier dagen erna.
Als uit het bloedonderzoek in de periode voor de operatie blijkt dat uw hemoglobinewaarde te hoog is, wordt de behandeling gestopt.
Het is belangrijk dat de ijzerwaarden in uw bloed tijdens de behandeling met Epoetin alfa HEXAL normaal zijn.
Daar waar nodig ontvangt u doses ijzer die u via de mond kunt innemen, waarmee bij voorkeur wordt gestart voordat de behandeling met Epoetin alfa HEXAL begint.
Instructies voor het injecteren van Epoetin alfa HEXAL onder de huid
Let op:
Als u nierpatiënt bent, moet Epoetin alfa HEXAL aan u via een injectie in een ader worden toegediend.
Niet toedienen via een injectie onder de huid (subcutaan).
203 De hoeveelheid die op één plaats mag worden geïnjecteerd, mag gewoonlijk niet groter zijn dan één milliliter (1 ml).
De injecties worden bij voorkeur in de dij of in de voorkant van de buikwand toegediend.
Mogelijk wordt Epoetin alfa HEXAL bij aanvang van de behandeling door het medisch personeel geïnjecteerd.
Uw arts kan echter beslissen dat u kunt leren zelf Epoetin alfa HEXAL onder uw huid te injecteren.
U zult hiervoor voldoende uitleg, hulp en instructies krijgen.
In geen geval mag u proberen uzelf te injecteren als u niet hebt geleerd hoe u dit moet doen.
1.
Was uw handen.
2.
Verwijder de injectiespuit uit de verpakking en verwijder de beschermende dop van de injectienaald.
3.
Reinig de huid op de injectieplaats met een desinfectiedepper.
4.
Vorm een huidplooi door de huid tussen duim en wijsvinger samen te knijpen.
5.
Steek de naald met een snelle, stevige beweging in de huidplooi.
Injecteer de Epoetin alfa HEXAL -oplossing.
Zorg ervoor dat u alleen die hoeveelheid injecteert die door uw arts of verpleegkundige is voorgeschreven.
Trek de naald snel terug en oefen met een droog steriel gaasje druk uit op de injectieplaats.
Gooi eventueel resterende vloeistof weg.
Gebruik elke injectiespuit slechts voor één injectie.
Wat u moet doen als u meer van Epoetin alfa HEXAL heeft geïnjecteerd dan u zou mogen
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u denkt dat u te veel Epoetin alfa HEXAL hebt geïnjecteerd.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Epoetin alfa HEXAL te gebruiken
Als u een injectie hebt overgeslagen, of te weinig hebt geïnjecteerd, overleg dan met uw arts.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Epoetin alfa HEXAL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Als u hoofdpijn ervaart, met name een plotselinge, stekende, migraine-achtige hoofdpijn, of als u zich verward voelt of toevallen heeft, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Dit kunnen waarschuwingstekens zijn van een plotselinge stijging van de bloeddruk waarvoor dringend behandeling noodzakelijk is.
Andere bijwerkingen:
Algemeen
- Huiduitslag.
- Griepachtige symptomen, zoals hoofdpijn, pijn in de gewrichten, gevoelens van zwakte,
vermoeidheid en duizeligheid.
Deze komen bij het begin van de behandeling vaker voor.
- Er kan een stijging van het aantal bloedplaatjes (trombocyten) optreden.
Bloedplaatjes spelen
gewoonlijk een rol bij de vorming van een bloedstolsel.
Uw arts zal dit controleren.
- Trombotische voorvallen (bloedstolsels) in bloedvaten, zoals een verstoorde bloeddoorstroming
van het hart, een hartaanval, een hersenbloeding, een beroerte, een tijdelijk verstoring van de bloeddoorstroming in de hersenen, diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, verwijding van de wand van een bloedvat (aneurysma), retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die met erytropoëtine werden behandeld.
- In zeldzame gevallen zijn overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief zwelling, voornamelijk in
het gebied van de oogleden en de lippen (Quincke's oedeem) en shock-achtige allergische reacties met symptomen als tintelingen, roodheid, jeuk, opvliegers en een versnelde hartslag.
204
- In zeer zeldzame gevallen is bij patiënten na maanden tot jaren subcutane behandeling (waarbij
het middel via een injectie onder de huid wordt toegediend) met erytropoëtine pure red cell aplasia (PRCA) gemeld.
Bij PRCA is uw lichaam niet in staat voldoende rode bloedcellen in het beenmerg aan te maken (zie de rubriek 'Wees extra voorzichtig met het gebruik van Epoetin alfa HEXAL').
Nierpatiënten
- Een verhoogde bloeddruk waarvoor behandeling met geneesmiddelen noodzakelijk kan zijn of
een aanpassing van de dosis van de geneesmiddelen die u al voor uw hoge bloeddruk gebruikt.
Het kan zijn dat uw arts uw bloeddruk regelmatig controleert terwijl u Epoetin alfa HEXAL gebruikt, met name bij het begin van de behandeling.
- Een blokkade in de verbinding tussen slagader en ader (shunttrombose) kan optreden, met name
als u een lage bloeddruk heeft of als uw arterioveneuze fistel complicaties geeft.
Uw arts kan uw shunt controleren en een geneesmiddel voorschrijven om trombose te voorkomen.
Kankerpatiënten
- Bloedstolling (trombovasculaire voorvallen) (zie de rubriek 'Wees extra voorzichtig met
Epoetin alfa HEXAL ').
- Verhoging van de bloeddruk.
Als gevolg hiervan moeten zowel uw hemoglobinewaarde als uw
bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.
Patiënten die voorafgaand aan de operatie hun eigen bloed doneren
met onderliggende cardiovasculaire ziekte: nadat herhaalde malen bloed is gedoneerd kunnen onafhankelijk van de behandeling met Epoetin alfa HEXAL vasculaire en trombotische bijwerkingen (bloedstolsels) optreden.
Daarom is het mogelijk dat uw arts u een geneesmiddel voor volumevervanging voorschrijft (infusie).
Patiënten die voor een orthopedische ingreep zijn ingepland
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL kan gepaard gaan met een verhoogd risico van bloedstolsels na een operatie (postoperatieve trombotische/vasculaire aandoeningen) als de hoeveelheid rode bloedkleurstof bij u te hoog is.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EPOETIN ALFA HEXAL
- Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
- Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de
doos na 'EXP'.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
- De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
- Niet in de vriezer bewaren.
- Gekoeld bewaren en transporteren (2°C â 8°C).
- U mag Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en gedurende maximaal 3 dagen bij
kamertemperatuur bewaren (tot maximaal 25°C).
Zodra een injectiespuit uit de koelkast is gehaald en op kamertemperatuur is gekomen (tot maximaal 25°C) moet deze binnen 3 dagen worden gebruikt of worden weggegooid.
Gebruik dit geneesmiddel niet
- als de oplossing troebel is of deeltjes bevat
- als de verzegeling is verbroken
- als de oplossing per ongeluk is bevroren.
205 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Epoetin alfa HEXAL
- Het werkzame bestanddeel is epoëtine alfa.
Epoetin alfa HEXAL 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,5 ml oplossing voor injectie bevat 1000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 8,4 microgram epoëtine alfa.
Epoetin alfa HEXAL 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 1 ml oplossing voor injectie bevat 2000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 16,8 microgram epoëtine alfa.
Epoetin alfa HEXAL 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 3000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 25,2 microgram epoëtine alfa.
Epoetin alfa HEXAL 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,4 ml oplossing voor injectie bevat 4000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 33,6 microgram epoëtine alfa.
Epoetin alfa HEXAL 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,5 ml oplossing voor injectie bevat 5000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 42,0 microgram epoëtine alfa.
Epoetin alfa HEXAL 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,6 ml oplossing voor injectie bevat 6000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 50,4 microgram epoëtine alfa.
Epoetin alfa HEXAL 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,7 ml oplossing voor injectie bevat 7000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 58,8 microgram epoëtine alfa.
Epoetin alfa HEXAL 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,8 ml oplossing voor injectie bevat 8000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 67,2 microgram epoëtine alfa.
Epoetin alfa HEXAL 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,9 ml oplossing voor injectie bevat 9000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 75,6 microgram epoëtine alfa.
Epoetin alfa HEXAL 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 1 ml oplossing voor injectie bevat 10.000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 84,0 microgram epoëtine alfa.
- De andere bestanddelen zijn natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat,
natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties.
Hoe ziet Epoetin alfa HEXAL er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Epoetin alfa HEXAL wordt geleverd als een heldere, kleurloze oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
De injectiespuiten worden verzegeld in een blisterverpakking geleverd.
Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.
Epoetin alfa HEXAL 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,5 ml (1000 IE) oplossing.
Epoetin alfa HEXAL 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 1 ml (2000 IE) oplossing.
Epoetin alfa HEXAL 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
206 De spuiten bevatten 0,3 ml (3000 IE) oplossing.
Epoetin alfa HEXAL 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,4 ml (4000 IE) oplossing.
Epoetin alfa HEXAL 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,5 ml (5000 IE) oplossing.
Epoetin alfa HEXAL 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,6 ml (6000 IE) oplossing.
Epoetin alfa HEXAL 7000 IE/0,7 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,7 ml (7000 IE) oplossing.
Epoetin alfa HEXAL 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,8 ml (8000 IE) oplossing.
Epoetin alfa HEXAL 9000 IE/0,9 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,9 ml (9000 IE) oplossing.
Epoetin alfa HEXAL 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 1 ml (10.000 IE) oplossing.
Verpakkingen met 1 of 6 voorgevulde spuit(en).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Tel: + 49 8024 908-0 Fax: + 49 8024 908-1290 e-mail: [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
207
| human medication | epoetinalfahexal |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/558
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ERBITUX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Erbitux?
Erbitux is een oplossing voor infusie (langzame indruppeling in een ader) die de werkzame stof cetuximab bevat.
Wanneer wordt Erbitux voorgeschreven?
Erbitux wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende vormen van kanker: ⢠uitgezaaide kartel- of endeldarmkanker. â Uitgezaaidâ wil zeggen dat de kanker zich heeft uitgezaaid naar andere delen van het lichaam.
Erbitux wordt gebruikt bij patiënten bij wie op het oppervlak van de tumorcellen een eiwit voorkomt dat epidermale groeifactorreceptor (EGFR) wordt genoemd en bij wie de tumorcellen een â wildâ (niet-gemuteerd) gen bevatten, dat â KRASâ wordt genoemd.
Dit gen stimuleert de groei van de tumor wanneer het muteert in tumorcellen.
Erbitux wordt gebruikt in combinatie met andere middelen tegen kanker of als monotherapie wanneer een voorgaande kankerbehandeling met oxaliplatin en irinotecan heeft gefaald of wanneer bij de patiënt geen irinotecan kan worden toegepast; ⢠lokaal gevorderde â plaveiselcelkankersâ van het hoofd-halsgebied.
Deze vormen van kanker tasten de cellen van het slijmvlies van de mond of de keel of van organen zoals het strottenhoofd aan.
Bij lokaal gevorderde kanker (wanneer de tumor groter geworden is maar niet is uitgezaaid), kan Erbitux worden toegediend in combinatie met bestralingstherapie (radiotherapie).
Bij gerecidiveerde (wanneer de kanker teruggekomen is na eerdere behandeling) of uitgezaaide kanker kan Erbitux gebruikt worden in combinatie met een op platina gebaseerd kankerbestrijdend middel (waaronder middelen zoals cisplatine of carboplatine).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Erbitux gebruikt?
Erbitux mag uitsluitend worden toegediend door artsen die ervaring hebben met het gebruik van kankerbestrijdende geneesmiddelen.
Voorafgaand aan de eerste behandeling met Erbitux moet de patiënt een antihistaminicum en een corticosteroïde krijgen om een allergische reactie te voorkomen.
Dit wordt eveneens aanbevolen voor alle daaropvolgende infusies.
Erbitux wordt eenmaal per week toegediend.
Voor de eerste infusie wordt een dosis van 400 mg per vierkante meter lichaamsoppervlak gebruikt (berekend aan de hand van de lengte en het gewicht van de patiënt) en de toediening ervan wordt gespreid over twee uren.
De volgende infusies bevatten 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
250 mg/m2 en duren één uur.
Wanneer Erbitux gebruikt wordt in monotherapie of in combinatie met andere kankerbestrijdende middelen, wordt de behandeling voortgezet zo lang als de patiënt een respons vertoont.
Wanneer het gebruikt wordt in combinatie met radiotherapie, moet met de behandeling met Erbitux één week voor aanvang van de radiotherapie begonnen worden; deze behandeling moet worden voortgezet tot het einde van de radiotherapie.
Erbitux is niet onderzocht bij patiënten met nier-, lever- of bloedproblemen noch bij kinderen.
Hoe werkt Erbitux?
De werkzame stof in Erbitux, cetuximab, is een monoklonaal antilichaam, d.w.z. een bepaald type eiwit dat dankzij zijn speciale vorm een specifieke structuur (antigen genaamd) op bepaalde cellen in het lichaam herkent en zich hieraan bindt.
Cetuximab is zo ontwikkeld dat het zich bindt aan de epidermale groeifactorreceptor die wordt aangetroffen op het oppervlak van bepaalde tumorcellen.
Als gevolg van deze binding kan de tumorcel niet langer de berichten ontvangen die ze nodig heeft om te groeien, zich te ontwikkelen en uit te zaaien.
Bij 79 tot 89% van de darmkankers en bij meer dan 90% van de plaveiselcelkankers van het hoofd-halsgebied bevindt zich EGFR op het celoppervlak.
Hoe is Erbitux onderzocht?
Voor uitgezaaide kartel- of endeldarmkanker is Erbitux onderzocht in vijf hoofdstudies: ⢠twee van de studies hadden betrekking op 1 535 patiënten die voordien nog geen chemotherapie hadden gekregen.
In die studies werd gekeken naar de effecten van toevoeging van Erbitux aan een therapiecombinatie met irinotecan of oxaliplatin; ⢠drie studies hadden betrekking op in totaal 2 199 patiënten bij wie de ziekte verergerd was terwijl ze een therapie met irinotecan, oxaliplatin of beide samen volgden, of bij wie deze geneesmiddelen niet konden worden gebruikt.
Voor hoofd- en halskankers is Erbitux onderzocht in twee hoofdstudies: ⢠aan de eerste studie deden 424 patiënten mee met lokaal gevorderde kanker; hier werd gekeken naar de effecten van toevoeging van Erbitux aan radiotherapie; ⢠de tweede studie betrof 442 patiënten met recidiverende of uitgezaaide kanker en bestudeerde de effecten van toevoeging van Erbitux aan een combinatie van op platina gebaseerde kankerbestrijdende middelen.
In alle studies werd gekeken naar de tijdsduur tot verergering van de kanker of de overlevingstijd van de patiënt.
Welke voordelen bleek Erbitux tijdens de studies te hebben?
In de studies naar kartel- of endeldarmkanker duurde het langer voordat de ziekte verergerde bij de patiënten met wilde KRAS in hun tumoren wanneer zij Erbitux kregen toegediend: ⢠bij patiënten die voordien geen chemotherapie hadden gevolgd, duurde het gemiddeld 9,9 maanden vooraleer de ziekte verergerde wanneer ze naast een chemotherapie met irinotecan ook Erbitux kregen tegenover 8,7 maanden bij patiënten die geen Erbitux kregen.
Wanneer Erbitux werd toegediend naast een chemotherapie met oxaliplatine bedroeg deze tijdsspanne gemiddeld 7,7 maanden tegenover 7,2 maanden bij patiënten die geen Erbitux kregen toegediend; ⢠in de eerste studie bij patiënten die eerder al chemotherapie hadden gevolgd, werd niet naar KRAS-mutaties gekeken.
In de andere twee studies duurde het langer vooraleer de ziekte verergerde bij patiënten met wilde KRAS wanneer Erbitux aan de behandeling werd toegevoegd.
Bij patiënten bij wie behandeling met oxaliplatine en irinotecan gefaald had, duurde het gemiddeld 3,6 maanden met Erbitux en 1,9 maanden bij degenen die alleen optimale ondersteunende verzorging care kregen (behandeling van de symptomen maar niet van de kanker zelf).
Bij patiënten bij wie een oxaliplatinbehandeling had gefaald, duurde het met een combinatie van Erbitux en irinotecan gemiddeld 4,0 maanden, tegenover 2,6 maanden bij degenen die alleen irinotecan kregen.
Bij lokaal gevorderde kankers van het hoofd-halsgebied duurde het langer vooraleer de ziekte verergerde wanneer Erbitux werd toegevoegd aan radiotherapie (24,4 maanden tegenover 14,9 maanden).
Bij recidiverende of uitgezaaide hoofd- en halskankers was de overlevingsduur langer wanneer Erbitux werd toegevoegd aan een op platina gebaseerde combinatie van kankerbestrijdende middelen (10,1 maanden tegenover 7,4 maanden).
2/3 Welke risicoâ s houdt het gebruik van Erbitux in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Erbitux (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn huidreacties (zoals huiduitslag), hypomagnesiëmie (lage magnesiumspiegels in het bloed), infusiegerelateerde reacties (zoals koorts, koude rillingen, duizeligheid en ademhalingsproblemen), mucositis (ontsteking van het slijmvlies van de mond) en stijging van sommige leverenzymwaarden.
Huidreacties traden op bij meer dan 80% van de patiënten.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Erbitux.
Erbitux mag niet worden toegediend aan patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor cetuximab.
Erbitux kan in verband worden gebracht met ernstige reacties tijdens de infusie.
De patiënten moeten bijgevolg tijdens elke infusie zorgvuldig worden bewaakt.
Waarom is Erbitux goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Erbitux groter zijn dan de risico's ervan voor de behandeling van patiënten met EGFR- expressie, met uitgezaaide wilde KRAS kartel- of endeldarmkanker en bij patiënten met plaveiselcelkanker van het hoofd-halsgebied.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Erbitux.
Overige informatie over Erbitux:
De Europese Commissie heeft op 29 juni 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Erbitux verleend aan Merck KGaA.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Erbitux.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/04/281/001 EU/1/04/281/002
Erbitux Erbitux
2 mg/ml 5 mg/ml
Oplossing voor infusie Oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas)
50 ml 10 ml
1 injectieflacon 1 injectieflacon
EU/1/04/281/003
Erbitux
5 mg/ml
Oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
20 ml
1 injectieflacon
EU/1/04/281/004
Erbitux
5 mg/ml
Oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
50 ml
1 injectieflacon
EU/1/04/281/005
Erbitux
5 mg/ml
Oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
100 ml
1 injectieflacon
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erbitux 2 mg/ml oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing voor infusie bevat 2 mg cetuximab.
Elke injectieflacon bevat 50 ml.
Cetuximab is een chimerisch monoklonaal IgG1 antilichaam vervaardigd in een zoogdiercellijn (Sp2/0) door middel van recombinante DNA-technologie.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor infusie.
Erbitux 2 mg/ml is een kleurloze oplossing die productgerelateerde witte en amorfe zichtbare deeltjes kan bevatten.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Erbitux is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker met epidermale groeifactor receptor (EGFR) - expressie en het wild-type KRAS-gen ⢠in combinatie met chemotherapie ⢠als monotherapie bij patiënten bij wie behandeling op basis van oxaliplatine en irinotecan heeft gefaald en die irinotecan niet verdragen.
Erbitux is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied ⢠in combinatie met bestralingstherapie bij een lokaal gevorderde ziekte ⢠in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie bij een recidiverende en/of gemetastaseerde ziekte.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Erbitux moet worden toegediend onder de supervisie van een arts die ervaring heeft met het gebruik van anti-neoplastische geneesmiddelen.
De patiënt dient aandachtig gecontroleerd te worden tijdens de infusie en tot ten minste 1 uur na de beëindiging van de infusie.
Beschikbaarheid van reanimatieapparatuur moet verzekerd zijn.
Voorafgaand aan de eerste behandeling moeten patiënten premedicatie met een antihistamine en een corticosteroïd ontvangen.
Deze premedicatie wordt aangeraden voorafgaand aan alle volgende infusies.
Voor alle indicaties wordt Erbitux eenmaal per week toegediend.
De allereerste dosis is 400 mg cetuximab per m² lichaamsoppervlak.
Alle volgende wekelijkse doseringen zijn elk 250 mg/m².
2 Colorectale kanker
Bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker wordt cetuximab in combinatie met chemotherapie of als monotherapie gebruikt (zie rubriek 5.1).
Het wordt aanbevolen om de detectie van de mutatiestatus van het KRAS-gen uit te laten voeren door een ervaren laboratorium met behulp van een gevalideerde testmethode.
Voor de dosering of de aanbevolen dosisaanpassingen van gelijktijdig gebruikte chemotherapeutische middelen, zie de productinformatie van deze geneesmiddelen.
Deze geneesmiddelen mogen niet eerder dan 1 uur na het einde van de infusie van cetuximab worden toegediend.
Het wordt aangeraden de behandeling met cetuximab voort te zetten tot er progressie van de onderliggende ziekte optreedt.
Plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied
Bij patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied wordt cetuximab gelijktijdig met bestralingstherapie gegeven.
Het wordt aanbevolen om de behandeling met cetuximab één week voor aanvang van de bestralingstherapie te starten en de behandeling met cetuximab voort te zetten tot het einde van de periode met bestralingstherapie.
Bij patiënten met recidiverend en/of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied wordt cetuximab gebruikt in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie, gevolgd door cetuximab als onderhoudstherapie, totdat ziekteprogressie optreedt (zie rubriek 5.1).
Chemotherapie mag niet eerder dan 1 uur na het einde van de infusie van cetuximab worden toegediend.
Toediening
Erbitux 2 mg/ml wordt intraveneus toegediend via een systeem met in-lijn filter en infusiepomp, druppelinfuus of injectiepomp (voor de gebruiksinstructies, zie rubriek 6.6).
Voor de initiële dosis is de aanbevolen infusietijd 120 minuten.
Voor de volgende wekelijkse doses is de aanbevolen infusietijd 60 minuten.
De maximale infusiesnelheid mag 10 mg/min, overeenkomend met 5 ml Erbitux 2 mg/ml per minuut, niet overschrijden.
Speciale populaties
Tot op heden zijn alleen patiënten met een voldoende nier- en leverfunctie onderzocht (zie rubriek 4.4).
Cetuximab is niet onderzocht bij patiënten met bestaande hematologische aandoeningen (zie rubriek 4.4).
Er is geen dosisaanpassing vereist bij ouderen, maar de ervaring met patiënten van 75 jaar en ouder is beperkt.
Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Erbitux is gecontra-indiceerd bij patiënten met bekende ernstige (graad 3 of 4) overgevoeligheidsreacties op cetuximab.
3 Voor aanvang van de combinatiebehandeling moet rekening gehouden worden met de contra-indicaties van gelijktijdig gebruikte chemotherapeutische middelen of bestralingstherapie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infusiegerelateerde reacties
Als de patiënt een lichte of matige infusiegerelateerde reactie ervaart, kan de infusiesnelheid verlaagd worden.
Het wordt aanbevolen om deze lagere infusiesnelheid aan te houden bij alle volgende infusies.
Ernstige infusiegerelateerde reacties zijn gemeld bij patiënten die met cetuximab behandeld worden (zie rubriek 4.8).
De symptomen traden meestal op tijdens de eerste infusie en tot 1 uur na de beëindiging van de infusie, maar kunnen ook pas na enkele uren of tijdens volgende infusies optreden.
Het wordt aangeraden patiënten voor de mogelijkheid van deze late reactie te waarschuwen en hen te instrueren contact op te nemen met hun arts als zich symptomen van een infusiegerelateerde reactie voordoen.
Het optreden van een ernstige infusiegerelateerde reactie vereist een onmiddellijke en permanente beëindiging van de behandeling met cetuximab en kan een spoedbehandeling noodzakelijk maken.
Speciale aandacht wordt aangeraden voor patiënten met verminderde mate van levensverrichting en eerder bestaande cardio-pulmonaire aandoeningen.
Ademhalingsstelselaandoeningen
Er zijn individuele gevallen van interstitiële longaandoeningen met een onbekend causaal verband tot cetuximab gemeld.
Indien interstitiële longziekte wordt gediagnosticeerd, moet het gebruik van cetuximab worden gestaakt en de patiënt op passende wijze worden behandeld.
Huidreacties
Als een patiënt ernstige huidreacties (⥠graad 3; US National Cancer Institute â Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) ervaart, moet de behandeling met cetuximab onderbroken worden.
De behandeling mag alleen dan worden hervat, als de reactie is afgenomen tot graad 2 (zie rubriek 4.8).
Als de ernstige huidreactie zich voor het eerst voordoet, kan de behandeling zonder doseringsverandering worden hervat.
Indien ernstige huidreacties voor de tweede en derde keer optreden, moet de behandeling met cetuximab opnieuw onderbroken worden.
De behandeling mag dan alleen worden hervat met een lagere dosis (200 mg/m² lichaamsoppervlak na de tweede keer en 150 mg/m² lichaamsoppervlak na de derde keer), als de reactie is afgenomen tot graad 2.
Als zich ernstige huidreacties voor de vierde keer voordoen of niet afnemen tot graad 2 tijdens de onderbreking van de behandeling, is permanente beëindiging van de behandeling met cetuximab vereist.
Elektrolytenstoornissen
Progressief afnemende serummagnesiumspiegels treden vaak op en kunnen tot ernstige hypomagnesiëmie leiden.
Hypomagnesiëmie is reversibel na het stoppen met cetuximab.
Daarnaast kan hypokaliëmie ontstaan als gevolg van diarree.
Hypocalciëmie kan ook optreden; met name in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie kan de incidentie van ernstige hypocalciëmie verhoogd zijn.
4 Het wordt aanbevolen om de elektrolytenspiegels in het serum te bepalen vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling met cetuximab.
Indien nodig wordt aanvulling van elektrolyten aanbevolen.
Neutropenie en gerelateerde complicaties door infecties
Patiënten die cetuximab in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie ontvangen, hebben een verhoogd risico op ernstige neutropenie die kan leiden tot latere complicaties door infecties zoals febriele neutropenie, pneumonie of sepsis.
Zorgvuldige controle wordt aanbevolen voor deze patiënten, in het bijzonder voor patiënten met last van huidlaesies, mucositis of diarree die het optreden van infecties kunnen begunstigen (zie rubriek 4.8).
Speciale populaties
Tot op heden zijn alleen patiënten met een voldoende nier- en leverfunctie onderzocht (serum creatinine ⤠1,5 maal, transaminasen ⤠5 maal en bilirubine ⤠1,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde).
Cetuximab is niet onderzocht bij patiënten met één of meer van de volgende laboratoriumparameters: ⢠hemoglobine < 9 g/dl ⢠leukocyten < 3.000/mm³ ⢠absoluut aantal neutrofielen < 1.500/mm³ ⢠bloedplaatjes < 100.000/mm³
De veiligheid en werkzaamheid van cetuximab bij kinderen zijn niet vastgesteld.
Er is beperkte ervaring met het gebruik van cetuximab in combinatie met bestralingstherapie bij colorectale kanker.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie kan de incidentie van ernstige leukopenie of ernstige neutropenie verhoogd zijn, wat dus kan leiden tot een hoger percentage complicaties door infecties, zoals febriele neutropenie, pneumonie en sepsis, vergeleken met alleen op platina gebaseerde chemotherapie (zie rubriek 4.4).
In combinatie met via infuus toegediend 5-fluoro-uracil traden zowel cardiale ischemie, waaronder myocardinfarct en congestief hartfalen, als het hand-voetsyndroom (palmoplantaire erytrodysesthesie) vaker op dan bij infusies met 5-fluoro-uracil.
Een formeel interactieonderzoek toonde aan dat de farmacokinetische eigenschappen van cetuximab onveranderd blijven na de gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis irinotecan (350 mg/m² lichaamsoppervlak).
De farmacokinetische eigenschappen van irinotecan waren eveneens onveranderd na gelijktijdige toediening van cetuximab.
Er zijn geen andere officiële interactieonderzoeken met cetuximab uitgevoerd bij mensen.
5 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
De epidermale groeifactor receptor (EGFR) is betrokken bij de ontwikkeling van de foetus.
Beperkte waarnemingen bij dieren wijzen op passage van cetuximab door de placenta en het is gebleken dat ook andere IgG1 antilichamen de placentaire barrière kunnen passeren.
Uit gegevens van onderzoek bij dieren is geen teratogeniciteit gebleken.
Afhankelijk van de dosis werd echter een verhoogde incidentie van abortus waargenomen (zie rubriek 5.3).
Er zijn niet voldoende gegevens van zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven beschikbaar.
Het wordt ten zeerste aangeraden dat Erbitux alleen wordt toegediend tijdens de zwangerschap of aan alle vrouwen die geen betrouwbare anticonceptie toepassen als de mogelijke voordelen het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigen.
Het wordt aangeraden dat vrouwen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Erbitux en gedurende 2 maanden na de laatste dosis, omdat niet bekend is of cetuximab wordt uitgescheiden in de moedermelk.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Indien patiënten behandelingsgerelateerde symptomen ervaren die hun concentratie en reactievermogen beïnvloeden, wordt aangeraden dat zij niet autorijden of geen machines bedienen totdat het effect afneemt.
4.8 Bijwerkingen
De primaire bijwerkingen van cetuximab zijn huidreacties, die bij meer dan 80% van de patiënten optreden, hypomagnesiëmie die bij meer dan 10% van de patiënten optreedt en infusiegerelateerde reacties, die met lichte tot matige symptomen bij meer dan 10% van de patiënten en met ernstige symptomen bij meer dan 1% van de patiënten optreden.
Voor de hieronder gebruikte frequentieterminologie gelden de volgende definities:
Zeer vaak (⥠1/10) Vaak (⥠1/100, < 1/10) Soms (⥠1/1.000, < 1/100) Zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000) Zeer zelden (< 1/10.000) Frequentie niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens)
Een asterisk (*) geeft aan dat onder de tabel aanvullende informatie over de betreffende bijwerking wordt gegeven.
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Hoofdpijn.
Oogaandoeningen
Vaak:
Conjunctivitis.
Soms:
Blefaritis, keratitis.
6 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Longembolie.
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, misselijkheid, braken.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Frequentie niet bekend:
Huidreacties * Superinfecties van huidlaesies *.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Hypomagnesiëmie (zie rubriek 4.4).
Dehydratie, in het bijzonder als gevolg van diarree of mucositis; hypocalciëmie (zie rubriek 4.4); anorexia, die kan leiden tot gewichtsverlies.
Bloedvataandoeningen
Soms:
Diepe veneuze trombose.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Lichte of matige infusiegerelateerde reacties *; lichte tot matige mucositis die kan leiden tot epistaxis.
Vaak:
Ernstige infusiegerelateerde reacties *, vermoeidheid.
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Stijging van leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AP).
Aanvullende informatie
In het algemeen zijn er geen klinisch relevante verschillen tussen de geslachten waargenomen.
Infusiegerelateerde reacties
Lichte of matige infusiegerelateerde reacties komen zeer vaak voor met symptomen zoals koorts, koude rillingen, duizeligheid of dyspneu die in direct tijdsverband met vooral de eerste cetuximab infusie kunnen optreden.
Ernstige infusiegerelateerde reacties kunnen vaak optreden, in zeldzame gevallen met dodelijke afloop.
Zij ontwikkelen zich gewoonlijk binnen 1 uur na de initiële cetuximab infusie, maar kunnen ook na enkele uren of na volgende infusies optreden.
Hoewel het onderliggende mechanisme niet bekend is, kunnen sommige van deze reacties van anafylactoïde/anafylactische aard zijn, met als mogelijke symptomen bronchospasmen, urticaria, hypotensie, bewustzijnsverlies of shock.
In zeldzame gevallen zijn angina pectoris, myocardinfarct of hartstilstand waargenomen.
7 Zie rubriek 4.4 voor klinische behandeling van infusiegerelateerde reacties.
Huidreacties
Huidreacties kunnen zich ontwikkelen bij meer dan 80% van de patiënten en komen voornamelijk voor als acné-achtige uitslag en/of, minder frequent, als pruritus, droge huid, desquamatie, hypertrichosis of nagelaandoeningen (bv. paronychia).
Ongeveer 15% van de huidreacties is ernstig, met inbegrip van enkele gevallen van huidnecrose.
Het grootste gedeelte van de huidreacties ontstaat in de eerste drie weken van de behandeling.
Doorgaans verdwijnen ze vanzelf, zonder verdere gevolgen, na verloop van tijd na het onderbreken van de behandeling als de aanbevolen dosisaanpassingen gevolgd worden (zie rubriek 4.4).
Volgens de NCI-CTC worden huidreacties van graad 2 gekenmerkt door rash tot op 50% van het lichaamsoppervlak, terwijl huidreacties van graad 3 50% of meer van het lichaamsoppervlak aantasten.
Huidlaesies veroorzaakt door cetuximab kunnen patiënten vatbaar maken voor superinfecties (bv. met S. aureus), die kunnen leiden tot verdere complicaties, bv. cellulitis, erysipelas of â mogelijk met dodelijke afloop â een staphylococcal scalded skin syndrome of sepsis.
Gecombineerde behandeling
Wanneer cetuximab in combinatie met chemotherapeutische middelen wordt gebruikt, dient ook de productinformatie van die middelen te worden geraadpleegd.
In combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie kan de incidentie van ernstige leukopenie of ernstige neutropenie verhoogd zijn, wat dus kan leiden tot een hoger percentage complicaties door infecties, zoals febriele neutropenie, pneumonie en sepsis, vergeleken met alleen op platina gebaseerde chemotherapie (zie rubriek 4.4).
In combinatie met via infuus toegediend 5-fluoro-uracil traden zowel cardiale ischemie, waaronder myocardinfarct en congestief hartfalen, als het hand-voetsyndroom (palmoplantaire erytrodysesthesie) vaker op dan bij infusies met 5-fluoro-uracil.
De bijkomende bijwerkingen tijdens combinatie met lokale bestralingstherapie van het hoofd-halsgebied waren typisch die van bestralingstherapie (zoals mucositis, stralingsdermatitis, dysfagie of leukopenie, vooral in de vorm van lymfocytopenie).
In een gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek met 424 patiënten waren de gemelde frequenties van ernstige acute stralingsdermatitis en mucositis alsmede late bestralingsgerelateerde bijwerkingen enigszins hoger bij patiënten die bestralingstherapie in combinatie met cetuximab kregen dan bij degenen die alleen bestralingstherapie kregen.
4.9 Overdosering
Er is tot op heden beperkte ervaring met enkelvoudige doses hoger dan 400 mg/m² lichaamsoppervlak of met wekelijks toegediende doses hoger dan 250 mg/m² lichaamsoppervlak.
In klinische onderzoeken met tweewekelijks toegediende doses tot maximaal 700 mg/m² lichaamsoppervlak was het veiligheidsprofiel consistent met het in rubriek 4.8 beschreven profiel.
8 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-neoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code:
L01XC06
Werkingsmechanisme
Cetuximab is een chimerisch monoklonaal IgG1 antilichaam, specifiek gericht tegen de epidermale groeifactor receptor (EGFR).
EGFR-signaaltransductieroutes zijn betrokken bij de controle van overleving van de cel, progressie van de levenscyclus van de cel, angiogenese, celmigratie en cellulaire invasie/metastasering.
Cetuximab bindt aan de EGFR met een affiniteit die ongeveer 5 tot 10 keer hoger is dan die van de endogene liganden.
Cetuximab blokkeert de binding van endogene EGFR-liganden wat zorgt voor remming van de werking van de receptor.
Het leidt verder tot internalisatie van de EGFR, wat kan leiden tot de downregulatie van de EGFR.
Cetuximab richt ook cytotoxische immuun effectorcellen naar de tumorcellen met EGFR-expressie (antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit, ADCC).
Cetuximab bindt niet aan andere receptoren behorend bij de HER-familie.
Het eiwitproduct van het KRAS-proto-oncogen (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) is een centrale downstream signaaltransducer van EGFR.
In tumoren draagt activering van KRAS door EGFR bij aan een door EGFR gemedieerde verhoogde proliferatie, celoverleving en de productie van pro-angiogenetische factoren.
KRAS is één van de vaakst geactiveerde oncogenen in humane tumoren.
Mutaties van het KRAS-gen in bepaalde hotspots (voornamelijk codons 12 en 13) leiden tot constitutieve activering van het KRAS-eiwit, onafhankelijk van EGFR-signaaltransductie.
Farmacodynamische effecten
In zowel in vitro als in vivo analyses remt cetuximab de proliferatie en wekt apoptose van de humane tumorcellen met EGFR-expressie op.
In vitro remt cetuximab de productie van angiogenetische factoren door tumorcellen en blokkeert endotheliale celmigratie.
In vivo remt cetuximab de expressie van angiogenetische factoren door tumorcellen en veroorzaakt het een vermindering in de neo-vascularisatie van de tumor en metastasering.
Immunogeniciteit
De ontwikkeling van humane anti-chimerische antilichamen (HACA) is een klasse effect van monoklonale chimerische antilichamen.
De huidige gegevens over de ontwikkeling van HACAâ s zijn beperkt.
Over het algemeen werden meetbare HACA-titers vastgesteld in 3,4% van de onderzochte patiënten, met een incidentie van 0% tot 9,6% bij de streefindicatie-onderzoeken.
Er zijn tot op heden geen toereikende gegevens bekend over het neutraliserende effect van HACAâ s op cetuximab.
Het verschijnen van HACA is niet gecorreleerd met het optreden van overgevoeligheidsreacties of andere bijwerkingen van cetuximab.
9 Colorectale kanker
Een diagnostische analyse (EGFR pharmDx) is gebruikt voor de immunohistochemische bepaling van de EGFR-expressie in tumormateriaal.
Een tumor werd als EGFR-expressief beschouwd indien één gekleurde cel geïdentificeerd kon worden.
Ongeveer 75% van de patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die gescreend werden voor klinische onderzoeken hadden een tumor met EGFR-expressie en werden daarom geschikt geacht voor de behandeling met cetuximab.
De werkzaamheid en veiligheid van cetuximab zijn niet gedocumenteerd bij patiënten met tumoren waarbij EGFR niet werd waargenomen.
Bij gemetastaseerde colorectale kanker varieert de incidentie van KRAS-mutaties van 30 tot 50%.
Recente gegevens tonen aan dat patiënten met colorectale kanker met het wild-type KRAS-gen een significant hogere kans op baat hebben bij behandeling met cetuximab of met een combinatie van cetuximab en chemotherapie.
Behandelschemaâ s met cetuximab als monotherapie of in combinatie met chemotherapie werden onderzocht in 5 gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken en in diverse ondersteunende onderzoeken.
In de 5 gerandomiseerde onderzoeken werden in totaal 3734 patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker met detecteerbare EGFR-expressie en een ECOG-score van ⤠2 onderzocht.
De meeste van de onderzochte patiënten hadden een ECOG-score van ⤠1.
In alle onderzoeken werd cetuximab toegediend zoals beschreven in rubriek 4.2.
De KRAS-status werd in 4 van de gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken erkend als voorspellende factor voor behandeling met cetuximab.
De mutatiestatus van het KRAS-gen was beschikbaar voor 1261 patiënten.
Alleen in onderzoek EMR 62 202-007 was geen analyse mogelijk.
Cetuximab in combinatie met chemotherapie
⢠EMR 62 202-013:
Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die niet eerder waren behandeld voor gemetastaseerde ziekte vergeleek de combinatie van cetuximab en irinotecan plus via infuus toegediend 5-fluoro-uracil/folinezuur (5-FU/FA) (599 patiënten) met alleen dezelfde chemotherapie (599 patiënten).
In de populatie patiënten waarvan de KRAS-status kon worden beoordeeld, bedroeg het percentage patiënten met tumoren met het wild-type KRAS-gen 64%.
De gegevens met betrekking tot de werkzaamheid die uit dit onderzoek voortkwamen, worden samengevat in de onderstaande tabel:
Totale populatie
Populatie met KRAS wild-type
Variabele/statistisch
Cetuximab
FOLFIRI Cetux
Cetuximab FOLFIRI Cetuximab
FOLFIRI
plus FOLFIRI
plus FOLFIRI
ORR
(N=599) (N=599)
(N=172)
(N=176)
% (95% CI) p-waarde PFS
46,9
(42,9; 51,0) 38,7 0,0038
(34,8; 42,8)
59,3
(51,6; 66,7) 43,2 0,0025
(35,8; 50,9)
Hazard ratio (95% CI) p-waarde
0,85 (0,726; 0,998) 0,0479
0,68 (0,501; 0,934) 0,0167
CI = confidence interval (betrouwbaarheidsinterval), FOLFIRI = irinotecan plus via infuus toegediend 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patiënten met complete respons of gedeeltelijke respons), PFS = progression-free survival (progressievrije overleving)
10 ⢠EMR 62 202-047:
Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die niet eerder waren behandeld voor gemetastaseerde ziekte vergeleek de combinatie van cetuximab en oxaliplatine plus via infuus toegediend 5-fluoro-uracil/folinezuur (5-FU/FA) (169 patiënten) met alleen dezelfde chemotherapie (168 patiënten).
In de populatie patiënten waarvan de KRAS-status kon worden beoordeeld, bedroeg het percentage patiënten met tumoren met het wild-type KRAS-gen 58%.
De gegevens met betrekking tot de werkzaamheid die uit dit onderzoek voortkwamen, worden samengevat in de onderstaande tabel:
Totale populatie
Populatie met KRAS wild-type
Variabele/statistisch
Cetuximab
FOLFOX Cetu
Cetuximab FOLFOX Cetuximab
FOLFOX
plus FOLFOX
plus FOLFOX
ORR
(N=169)
(N=168)
(N=61)
(N=73)
% (95% CI) p-waarde PFS
45,6
(37,9; 53,4) 35,7 0,064
(28,5; 43,5)
60,7
(47,3; 72,9) 37,0 0,011
(26,0; 49,1)
Hazard ratio (95% CI) p-waarde
0,93
(0,70; 1,23) 0,6170
0,57
(0,35; 0,91) 0,0163
CI = confidence interval (betrouwbaarheidsinterval), FOLFOX = oxaliplatine plus via infuus toegediend 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patiënten met complete respons of gedeeltelijke respons), PFS = progression-free survival (progressievrije overleving)
⢠CA225006:
Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die een aanvankelijke combinatiebehandeling hadden ontvangen met oxaliplatine plus fluoropyrimidine voor gemetastaseerde ziekte, vergeleek de combinatie van cetuximab en irinotecan (648 patiënten) met alleen irinotecan (650 patiënten).
In de populatie patiënten waarvan de KRAS-status kon worden beoordeeld, bedroeg het percentage patiënten met tumoren met het wild-type KRAS-gen 64%.
Een significant verschil in totale overlevingstijd kon in dit onderzoek niet worden aangetoond.
Na ziekteprogressie werd bij 50% van de patiënten uit de arm die alleen met irinotecan werd behandeld, gestart met behandeling met op EGFR aangrijpende middelen, wat hoogstwaarschijnlijk invloed had op de overlevingsresultaten.
Het objectieve responspercentage en de progressievrije overlevingstijd waren significant verbeterd met cetuximab.
Omdat er echter geen onafhankelijke beoordeling van beeldgegevens is uitgevoerd, moeten deze resultaten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
⢠EMR 62 202-007:
Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker bij wie behandeling voor gemetastaseerde ziekte op basis van irinotecan als laatste behandeling vóór aanvang van het onderzoek is mislukt, vergeleek de combinatie van cetuximab en irinotecan (218 patiënten) met cetuximab als monotherapie (111 patiënten).
De combinatie van cetuximab en irinotecan verkleinde de totale kans op ziekteprogressie vergeleken met alleen cetuximab met 46% en verhoogde het objectieve responspercentage significant.
In het gerandomiseerd onderzoek was de verbetering van de totale overlevingstijd niet statistisch significant verschillend; maar in de follow-up behandeling ontving bijna 50% van de patiënten uit de arm met alleen cetuximab een combinatie van cetuximab en irinotecan na ziekteprogressie, hetgeen de resultaten van de totale overlevingstijd kan hebben beïnvloed.
11 Cetuximab als monotherapie
⢠CA225025:
Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die eerder een behandeling voor een gemetastaseerde ziekte hadden gehad op basis van oxaliplatine, irinotecan en fluoropyrimidine, vergeleek de toevoeging van cetuximab als monotherapie aan de best ondersteunende zorg (BSC: best supportive care) (287 patiënten) met de best ondersteunende zorg (285 patiënten).
In de populatie patiënten waarvan de KRAS-status kon worden beoordeeld, bedroeg het percentage patiënten met tumoren met het wild-type KRAS-gen 59%.
Toevoeging van cetuximab aan de best ondersteunende zorg verkleinde de totale kans op overlijden in de totale onderzoekspopulatie met 23% en de totale kans op ziekteprogressie met 32%.
Voorlopige gegevens van patiënten met tumoren met het wild-type KRAS-gen vertonen een duidelijker gunstig effect van cetuximab op de totale overlevingstijd en de progressievrije overlevingstijd.
Plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied
Immunohistochemische bepaling van de EGFR-expressie werd niet uitgevoerd omdat meer dan 90% van de patiënten met plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied tumoren heeft met EGFR-expressie.
Cetuximab in combinatie met bestralingstherapie bij een lokaal gevorderde ziekte
⢠EMR 62 202-006:
In dit gerandomiseerd onderzoek werd bij patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied de combinatie van cetuximab en bestralingstherapie (211 patiënten) met alleen bestralingstherapie (213 patiënten) vergeleken.
Cetuximab werd een week voor aanvang van de bestralingstherapie gestart en toegediend in doses beschreven in rubriek 4.2 tot het einde van de periode met bestralingstherapie.
De gegevens met betrekking tot de werkzaamheid die uit dit onderzoek voortkwamen, worden samengevat in de onderstaande tabel:
Variabele/statistisch
Bestralingstherapie plus cetuximab (N=211)
Enkel bestralingstherapie (N=213)
Locoregionale controle
maanden, mediaan (95% CI)
24,4
(15,7; 45,1)
14,9
(11,8; 19,9)
Hazard ratio (95% CI) p-waarde OS
0,68 (0,52; 0,89) 0,005
maanden, mediaan (95% CI)
49,0
(32,8; 62,6+)
29,3
(20,6; 42,8)
Hazard ratio (95% CI) p-waarde
0,74 (0,56; 0,97) 0,032
CI = confidence interval (betrouwbaarheidsinterval), OS = overall survival time (totale overlevingstijd), een â +â betekent dat de bovengrens niet bereikt is bij cut-off
Patiënten met een goede prognose op basis van tumorstadium, Karnofsky-score (KPS) en leeftijd hadden een meer uitgesproken voordeel wanneer cetuximab werd toegevoegd aan bestralingstherapie.
Er kon geen klinisch voordeel worden aangetoond bij patiënten met KPS ⤠80 die 65 jaar of ouder waren.
Het gebruik van cetuximab in combinatie met chemo-bestralingstherapie is tot nu toe niet adequaat onderzocht.
Daardoor is de verhouding tussen de voordelen en risicoâ s voor deze combinatie niet vastgesteld.
12 Cetuximab in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie bij een recidiverende en/of gemetastaseerde ziekte
⢠EMR 62 202-002:
Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met recidiverend en/of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied die niet eerder voor deze ziekte met chemotherapie waren behandeld, vergeleek de combinatie van cetuximab en cisplatine of carboplatine plus via infuus toegediend 5-fluoro-uracil (222 patiënten) met alleen dezelfde chemotherapie (220 patiënten).
De behandeling in de arm met cetuximab bestond uit maximaal 6 kuren op platina gebaseerde chemotherapie in combinatie met cetuximab gevolgd door cetuximab als onderhoudstherapie totdat ziekteprogressie optrad.
De gegevens met betrekking tot de werkzaamheid die uit dit onderzoek voortkwamen, worden samengevat in de onderstaande tabel:
Variabele/statistisch
Cetuximab plus CTX
CTX
OS
(N=222)
(N=220)
maanden, mediaan (95% CI) Hazard ratio (95% CI) p-waarde PFS
10,1 (8,6; 11,2)
0,797
(0,644; 0,986) 0,0362
7,4 (6,4; 8,3)
maanden, mediaan (95% CI) Hazard ratio (95% CI) p-waarde ORR
5,6 (5,0; 6,0)
0,538
(0,431; 0,672) < 0,0001
3,3 (2,9; 4,3)
% (95% CI) p-waarde
35,6 (29,3; 42,3)
0,0001
19,5 (14,5; 25,4)
CI = confidence interval (betrouwbaarheidsinterval), CTX = platinum-based chemotherapy (op platina gebaseerde chemotherapie), ORR = objective response rate (patiënten met complete respons of gedeeltelijke respons), OS = overall survival time (totale overlevingstijd), PFS = progression-free survival (progressievrije overleving)
Patiënten met een goede prognose op basis van tumorstadium, Karnofsky-score (KPS) en leeftijd hadden een meer uitgesproken voordeel wanneer cetuximab werd toegevoegd aan op platina gebaseerde chemotherapie.
In tegenstelling tot de progressievrije overleving kon er geen voordeel voor wat betreft de totale overlevingstijd worden aangetoond bij patiënten met KPS ⤠80 die 65 jaar of ouder waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van cetuximab werd onderzocht in klinische onderzoeken waarbij cetuximab als monotherapie of in combinatie met gelijktijdige chemotherapie of bestralingstherapie gegeven werd.
Intraveneuze infusies van cetuximab vertoonden dosisafhankelijke farmacokinetiek bij wekelijkse doses variërend van 5 tot 500 mg/m² lichaamsoppervlak.
Wanneer cetuximab toegediend werd met een initiële dosis van 400 mg/m² lichaamsoppervlak, was het gemiddelde distributievolume ongeveer gelijk aan het vaatsysteem (2,9 l/m² variërend tussen de 1,5 en de 6,2 l/m²).
De gemiddelde Cmax (± standaarddeviatie) was 185±55 microgram per ml.
De gemiddelde klaring was 0,022 l/uur per m² lichaamsoppervlak.
Cetuximab heeft een lange eliminatie halfwaardetijd met waarden die variëren tussen de 70 en de 100 uur bij de streefdosis.
13 Serumconcentraties van cetuximab bereikten stabiele spiegels na drie weken monotherapie met cetuximab.
De gemiddelde piek-concentraties van cetuximab waren 155,8 microgram per ml in week 3 en 151,6 microgram per ml in week 8, terwijl de overeenkomende gemiddelde dal-concentraties respectievelijk 41,3 en 55,4 microgram per ml waren.
In een onderzoek waar cetuximab in combinatie met irinotecan werd toegediend, waren de gemiddelde dalspiegels van cetuximab 50,0 microgram per ml in week 12 en 49,4 microgram per ml in week 36.
Er zijn verschillende routes beschreven die kunnen bijdragen aan het metabolisme van antilichamen.
Bij al deze routes is de biodegradatie van het antilichaam tot kleinere moleculen betrokken, dat wil zeggen kleine peptiden of aminozuren.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Een geïntegreerde analyse van alle klinische onderzoeken toonde aan dat de farmacokinetische eigenschappen van cetuximab niet beïnvloed worden door ras, leeftijd, geslacht, nier- of leverstatus.
Tot op heden zijn alleen patiënten met een voldoende nier- en leverfunctie onderzocht (serum creatinine ⤠1,5 maal, transaminasen ⤠5 maal en bilirubine ⤠1,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Dosisafhankelijke huidveranderingen, beginnend bij dosisniveaus die equivalent zijn aan die welke aan mensen worden toegediend, waren de belangrijkste uitkomsten die werden waargenomen tijdens toxiciteitsonderzoeken met Cynomolgusapen (een onderzoek naar de chronische toxiciteit na herhaalde toediening en een onderzoek naar de embryo-foetale ontwikkeling).
Bij een onderzoek naar de embryo-foetale toxiciteit bij Cynomolgusapen zijn geen tekenen van teratogeniciteit waargenomen.
Afhankelijk van de dosis werd echter een verhoogde incidentie van abortus waargenomen.
Niet-klinische gegevens over genotoxiciteit en lokale tolerantie waaronder accidentele toediening via toedieningswegen anders dan de bedoelde infusie duidden niet op een speciaal risico voor mensen.
Er zijn geen formele dieronderzoeken uitgevoerd om het carcinogeen potentieel van cetuximab vast te stellen of het effect van cetuximab op mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid vast te stellen.
Er zijn geen toxiciteitsonderzoeken uitgevoerd bij gelijktijdige toediening van cetuximab en chemotherapeutische middelen.
Er zijn tot op heden geen niet-klinische gegevens over het effect van cetuximab op wondheling beschikbaar.
Echter, in preklinische wondhelingsmodellen werd aangetoond dat EGFR-selectieve tyrosinekinase-remmers wondheling vertragen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumdiwaterstoffosfaat Dinatriumfosfaat Natriumchloride Water voor injecties
14 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
Er moet een aparte infuuslijn gebruikt worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Chemische en fysische stabiliteit van Erbitux 2 mg/ml na opening is aangetoond gedurende 20 uur bij 25°C.
Erbitux bevat geen antimicrobiële conserveermiddelen of bacteriostatische stoffen.
Uit microbiologisch oogpunt dient dit product onmiddellijk na opening gebruikt te worden.
Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de opslagtijden en voorwaarden na opening voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zou normaal gezien niet meer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C zijn, tenzij de opening heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2°C-8°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities na opening, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
50 ml oplossing in een injectieflacon (type I glas) met een stop (bromobutylrubber met tefloncoating) en een verzegeling (aluminium).
Verpakkingsgrootte van 1 stuk.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Erbitux kan toegediend worden via een druppelinfuus, een infusiepomp of een injectiepomp.
Er moet een aparte infuuslijn gebruikt worden voor de infusie en de lijn moet na de infusie gespoeld worden met steriele natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
Erbitux 2 mg/ml is een kleurloze oplossing die productgerelateerde witte en amorfe zichtbare deeltjes kan bevatten.
Deze deeltjes hebben geen invloed op de kwaliteit van het product.
Desalniettemin moet de oplossing tijdens de toediening gefilterd worden met een in-lijn filter met een nominale poriegrootte van 0,2 micrometer of 0,22 micrometer.
Erbitux 2 mg/ml is verenigbaar ⢠met polyethyleen, ethylvinylacetaat of polyvinylchloride zakken, ⢠met polyethyleen, ethylvinylacetaat, polyvinylchloride, polybutadeen of polyurethaan infusiesets, ⢠met polyethersulfon, polyamide of polysulfon in-lijn filters.
De nodige zorg is vereist bij het voorbereiden van de infusie om aseptisch handelen te garanderen.
15 Erbitux 2 mg/ml dient als volgt bereid te worden:
⢠In-lijn filtratie met infusiepomp of druppelinfuus:
Neem een geschikte steriele injectiespuit (minimaal 50 ml) en bevestig een geschikte naald.
Trek de vereiste hoeveelheid Erbitux op uit de injectieflacon.
Breng Erbitux over in een steriele geëvacueerde container of zak.
Herhaal deze procedure totdat het berekende volume bereikt is.
Bevestig een geschikte in-lijn filter aan de infuuslijn en vul het met Erbitux of een steriele 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing alvorens de infusie te beginnen.
Gebruik een druppelinfuus of een infusiepomp voor de toediening.
Stel de snelheid in zoals uitgelegd in rubriek 4.2 en controleer deze.
⢠In-lijn filtratie met een injectiepomp:
Neem een geschikte steriele injectiespuit (minimaal 50 ml) en bevestig een geschikte naald.
Trek de vereiste hoeveelheid Erbitux op uit de injectieflacon.
Verwijder de naald en plaats de injectiespuit in de injectiepomp.
Neem een geschikt in-lijn filter en bevestig deze aan de toedienset.
Bevestig de infuuslijn aan de injectiespuit, stel de snelheid in zoals uitgelegd in rubriek 4.2 en controleer deze en begin de infusie nadat de lijn met Erbitux of een steriele 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing is gevuld.
Herhaal deze procedure tot het berekende volume toegediend is.
Tijdens de infusie kunnen de filters af en toe verstopt raken.
Als er bewijs voor verstopping bestaat, moet de filter vervangen worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Duitsland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/281/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
29/06/2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
16 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erbitux 5 mg/ml oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing voor infusie bevat 5 mg cetuximab.
Elke injectieflacon bevat 10 ml, 20 ml, 50 ml of 100 ml.
Cetuximab is een chimerisch monoklonaal IgG1 antilichaam vervaardigd in een zoogdiercellijn (Sp2/0) door middel van recombinante DNA-technologie.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor infusie.
Erbitux 5 mg/ml is een kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Erbitux is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker met epidermale groeifactor receptor (EGFR) - expressie en het wild-type KRAS-gen ⢠in combinatie met chemotherapie ⢠als monotherapie bij patiënten bij wie behandeling op basis van oxaliplatine en irinotecan heeft gefaald en die irinotecan niet verdragen.
Erbitux is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied ⢠in combinatie met bestralingstherapie bij een lokaal gevorderde ziekte ⢠in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie bij een recidiverende en/of gemetastaseerde ziekte.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Erbitux moet worden toegediend onder de supervisie van een arts die ervaring heeft met het gebruik van anti-neoplastische geneesmiddelen.
De patiënt dient aandachtig gecontroleerd te worden tijdens de infusie en tot ten minste 1 uur na de beëindiging van de infusie.
Beschikbaarheid van reanimatieapparatuur moet verzekerd zijn.
Voorafgaand aan de eerste behandeling moeten patiënten premedicatie met een antihistamine en een corticosteroïd ontvangen.
Deze premedicatie wordt aangeraden voorafgaand aan alle volgende infusies.
Voor alle indicaties wordt Erbitux eenmaal per week toegediend.
De allereerste dosis is 400 mg cetuximab per m² lichaamsoppervlak.
Alle volgende wekelijkse doseringen zijn elk 250 mg/m².
17 Colorectale kanker
Bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker wordt cetuximab in combinatie met chemotherapie of als monotherapie gebruikt (zie rubriek 5.1).
Het wordt aanbevolen om de detectie van de mutatiestatus van het KRAS-gen uit te laten voeren door een ervaren laboratorium met behulp van een gevalideerde testmethode.
Voor de dosering of de aanbevolen dosisaanpassingen van gelijktijdig gebruikte chemotherapeutische middelen, zie de productinformatie van deze geneesmiddelen.
Deze geneesmiddelen mogen niet eerder dan 1 uur na het einde van de infusie van cetuximab worden toegediend.
Het wordt aangeraden de behandeling met cetuximab voort te zetten tot er progressie van de onderliggende ziekte optreedt.
Plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied
Bij patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied wordt cetuximab gelijktijdig met bestralingstherapie gegeven.
Het wordt aanbevolen om de behandeling met cetuximab één week voor aanvang van de bestralingstherapie te starten en de behandeling met cetuximab voort te zetten tot het einde van de periode met bestralingstherapie.
Bij patiënten met recidiverend en/of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied wordt cetuximab gebruikt in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie, gevolgd door cetuximab als onderhoudstherapie, totdat ziekteprogressie optreedt (zie rubriek 5.1).
Chemotherapie mag niet eerder dan 1 uur na het einde van de infusie van cetuximab worden toegediend.
Toediening
Erbitux 5 mg/ml wordt intraveneus toegediend met een infusiepomp, druppelinfuus of injectiepomp (voor de gebruiksinstructies, zie rubriek 6.6).
Voor de initiële dosis is de aanbevolen infusietijd 120 minuten.
Voor de volgende wekelijkse doses is de aanbevolen infusietijd 60 minuten.
De maximale infusiesnelheid mag 10 mg/min niet overschrijden.
Speciale populaties
Tot op heden zijn alleen patiënten met een voldoende nier- en leverfunctie onderzocht (zie rubriek 4.4).
Cetuximab is niet onderzocht bij patiënten met bestaande hematologische aandoeningen (zie rubriek 4.4).
Er is geen dosisaanpassing vereist bij ouderen, maar de ervaring met patiënten van 75 jaar en ouder is beperkt.
Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Erbitux is gecontra-indiceerd bij patiënten met bekende ernstige (graad 3 of 4) overgevoeligheidsreacties op cetuximab.
18 Voor aanvang van de combinatiebehandeling moet rekening gehouden worden met de contra-indicaties van gelijktijdig gebruikte chemotherapeutische middelen of bestralingstherapie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infusiegerelateerde reacties
Als de patiënt een lichte of matige infusiegerelateerde reactie ervaart, kan de infusiesnelheid verlaagd worden.
Het wordt aanbevolen om deze lagere infusiesnelheid aan te houden bij alle volgende infusies.
Ernstige infusiegerelateerde reacties zijn gemeld bij patiënten die met cetuximab behandeld worden (zie rubriek 4.8).
De symptomen traden meestal op tijdens de eerste infusie en tot 1 uur na de beëindiging van de infusie, maar kunnen ook pas na enkele uren of tijdens volgende infusies optreden.
Het wordt aangeraden patiënten voor de mogelijkheid van deze late reactie te waarschuwen en hen te instrueren contact op te nemen met hun arts als zich symptomen van een infusiegerelateerde reactie voordoen.
Het optreden van een ernstige infusiegerelateerde reactie vereist een onmiddellijke en permanente beëindiging van de behandeling met cetuximab en kan een spoedbehandeling noodzakelijk maken.
Speciale aandacht wordt aangeraden voor patiënten met verminderde mate van levensverrichting en eerder bestaande cardio-pulmonaire aandoeningen.
Ademhalingsstelselaandoeningen
Er zijn individuele gevallen van interstitiële longaandoeningen met een onbekend causaal verband tot cetuximab gemeld.
Indien interstitiële longziekte wordt gediagnosticeerd, moet het gebruik van cetuximab worden gestaakt en de patiënt op passende wijze worden behandeld.
Huidreacties
Als een patiënt ernstige huidreacties (⥠graad 3; US National Cancer Institute â Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) ervaart, moet de behandeling met cetuximab onderbroken worden.
De behandeling mag alleen dan worden hervat, als de reactie is afgenomen tot graad 2 (zie rubriek 4.8).
Als de ernstige huidreactie zich voor het eerst voordoet, kan de behandeling zonder doseringsverandering worden hervat.
Indien ernstige huidreacties voor de tweede en derde keer optreden, moet de behandeling met cetuximab opnieuw onderbroken worden.
De behandeling mag dan alleen worden hervat met een lagere dosis (200 mg/m² lichaamsoppervlak na de tweede keer en 150 mg/m² lichaamsoppervlak na de derde keer), als de reactie is afgenomen tot graad 2.
Als zich ernstige huidreacties voor de vierde keer voordoen of niet afnemen tot graad 2 tijdens de onderbreking van de behandeling, is permanente beëindiging van de behandeling met cetuximab vereist.
Elektrolytenstoornissen
Progressief afnemende serummagnesiumspiegels treden vaak op en kunnen tot ernstige hypomagnesiëmie leiden.
Hypomagnesiëmie is reversibel na het stoppen met cetuximab.
Daarnaast kan hypokaliëmie ontstaan als gevolg van diarree.
Hypocalciëmie kan ook optreden; met name in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie kan de incidentie van ernstige hypocalciëmie verhoogd zijn.
19 Het wordt aanbevolen om de elektrolytenspiegels in het serum te bepalen vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling met cetuximab.
Indien nodig wordt aanvulling van elektrolyten aanbevolen.
Neutropenie en gerelateerde complicaties door infecties
Patiënten die cetuximab in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie ontvangen, hebben een verhoogd risico op ernstige neutropenie die kan leiden tot latere complicaties door infecties zoals febriele neutropenie, pneumonie of sepsis.
Zorgvuldige controle wordt aanbevolen voor deze patiënten, in het bijzonder voor patiënten met last van huidlaesies, mucositis of diarree die het optreden van infecties kunnen begunstigen (zie rubriek 4.8).
Speciale populaties
Tot op heden zijn alleen patiënten met een voldoende nier- en leverfunctie onderzocht (serum creatinine ⤠1,5 maal, transaminasen ⤠5 maal en bilirubine ⤠1,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde).
Cetuximab is niet onderzocht bij patiënten met één of meer van de volgende laboratoriumparameters: ⢠hemoglobine < 9 g/dl ⢠leukocyten < 3.000/mm³ ⢠absoluut aantal neutrofielen < 1.500/mm³ ⢠bloedplaatjes < 100.000/mm³
De veiligheid en werkzaamheid van cetuximab bij kinderen zijn niet vastgesteld.
Er is beperkte ervaring met het gebruik van cetuximab in combinatie met bestralingstherapie bij colorectale kanker.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie kan de incidentie van ernstige leukopenie of ernstige neutropenie verhoogd zijn, wat dus kan leiden tot een hoger percentage complicaties door infecties, zoals febriele neutropenie, pneumonie en sepsis, vergeleken met alleen op platina gebaseerde chemotherapie (zie rubriek 4.4).
In combinatie met via infuus toegediend 5-fluoro-uracil traden zowel cardiale ischemie, waaronder myocardinfarct en congestief hartfalen, als het hand-voetsyndroom (palmoplantaire erytrodysesthesie) vaker op dan bij infusies met 5-fluoro-uracil.
Een formeel interactieonderzoek toonde aan dat de farmacokinetische eigenschappen van cetuximab onveranderd blijven na de gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis irinotecan (350 mg/m² lichaamsoppervlak).
De farmacokinetische eigenschappen van irinotecan waren eveneens onveranderd na gelijktijdige toediening van cetuximab.
Er zijn geen andere officiële interactieonderzoeken met cetuximab uitgevoerd bij mensen.
20 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
De epidermale groeifactor receptor (EGFR) is betrokken bij de ontwikkeling van de foetus.
Beperkte waarnemingen bij dieren wijzen op passage van cetuximab door de placenta en het is gebleken dat ook andere IgG1 antilichamen de placentaire barrière kunnen passeren.
Uit gegevens van onderzoek bij dieren is geen teratogeniciteit gebleken.
Afhankelijk van de dosis werd echter een verhoogde incidentie van abortus waargenomen (zie rubriek 5.3).
Er zijn niet voldoende gegevens van zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven beschikbaar.
Het wordt ten zeerste aangeraden dat Erbitux alleen wordt toegediend tijdens de zwangerschap of aan alle vrouwen die geen betrouwbare anticonceptie toepassen als de mogelijke voordelen het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigen.
Het wordt aangeraden dat vrouwen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Erbitux en gedurende 2 maanden na de laatste dosis, omdat niet bekend is of cetuximab wordt uitgescheiden in de moedermelk.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Indien patiënten behandelingsgerelateerde symptomen ervaren die hun concentratie en reactievermogen beïnvloeden, wordt aangeraden dat zij niet autorijden of geen machines bedienen totdat het effect afneemt.
4.8 Bijwerkingen
De primaire bijwerkingen van cetuximab zijn huidreacties, die bij meer dan 80% van de patiënten optreden, hypomagnesiëmie die bij meer dan 10% van de patiënten optreedt en infusiegerelateerde reacties, die met lichte tot matige symptomen bij meer dan 10% van de patiënten en met ernstige symptomen bij meer dan 1% van de patiënten optreden.
Voor de hieronder gebruikte frequentieterminologie gelden de volgende definities:
Zeer vaak (⥠1/10) Vaak (⥠1/100, < 1/10) Soms (⥠1/1.000, < 1/100) Zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000) Zeer zelden (< 1/10.000) Frequentie niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens)
Een asterisk (*) geeft aan dat onder de tabel aanvullende informatie over de betreffende bijwerking wordt gegeven.
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Hoofdpijn.
Oogaandoeningen
Vaak:
Conjunctivitis.
Soms:
Blefaritis, keratitis.
21 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Longembolie.
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, misselijkheid, braken.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Frequentie niet bekend:
Huidreacties * Superinfecties van huidlaesies *.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Hypomagnesiëmie (zie rubriek 4.4).
Dehydratie, in het bijzonder als gevolg van diarree of mucositis; hypocalciëmie (zie rubriek 4.4); anorexia, die kan leiden tot gewichtsverlies.
Bloedvataandoeningen
Soms:
Diepe veneuze trombose.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Lichte of matige infusiegerelateerde reacties *; lichte tot matige mucositis die kan leiden tot epistaxis.
Vaak:
Ernstige infusiegerelateerde reacties *, vermoeidheid.
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Stijging van leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AP).
Aanvullende informatie
In het algemeen zijn er geen klinisch relevante verschillen tussen de geslachten waargenomen.
Infusiegerelateerde reacties
Lichte of matige infusiegerelateerde reacties komen zeer vaak voor met symptomen zoals koorts, koude rillingen, duizeligheid of dyspneu die in direct tijdsverband met vooral de eerste cetuximab infusie kunnen optreden.
Ernstige infusiegerelateerde reacties kunnen vaak optreden, in zeldzame gevallen met dodelijke afloop.
Zij ontwikkelen zich gewoonlijk binnen 1 uur na de initiële cetuximab infusie, maar kunnen ook na enkele uren of na volgende infusies optreden.
Hoewel het onderliggende mechanisme niet bekend is, kunnen sommige van deze reacties van anafylactoïde/anafylactische aard zijn, met als mogelijke symptomen bronchospasmen, urticaria, hypotensie, bewustzijnsverlies of shock.
In zeldzame gevallen zijn angina pectoris, myocardinfarct of hartstilstand waargenomen.
22 Zie rubriek 4.4 voor klinische behandeling van infusiegerelateerde reacties.
Huidreacties
Huidreacties kunnen zich ontwikkelen bij meer dan 80% van de patiënten en komen voornamelijk voor als acné-achtige uitslag en/of, minder frequent, als pruritus, droge huid, desquamatie, hypertrichosis of nagelaandoeningen (bv. paronychia).
Ongeveer 15% van de huidreacties is ernstig, met inbegrip van enkele gevallen van huidnecrose.
Het grootste gedeelte van de huidreacties ontstaat in de eerste drie weken van de behandeling.
Doorgaans verdwijnen ze vanzelf, zonder verdere gevolgen, na verloop van tijd na het onderbreken van de behandeling als de aanbevolen dosisaanpassingen gevolgd worden (zie rubriek 4.4).
Volgens de NCI-CTC worden huidreacties van graad 2 gekenmerkt door rash tot op 50% van het lichaamsoppervlak, terwijl huidreacties van graad 3 50% of meer van het lichaamsoppervlak aantasten.
Huidlaesies veroorzaakt door cetuximab kunnen patiënten vatbaar maken voor superinfecties (bv. met S. aureus), die kunnen leiden tot verdere complicaties, bv. cellulitis, erysipelas of â mogelijk met dodelijke afloop â een staphylococcal scalded skin syndrome of sepsis.
Gecombineerde behandeling
Wanneer cetuximab in combinatie met chemotherapeutische middelen wordt gebruikt, dient ook de productinformatie van die middelen te worden geraadpleegd.
In combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie kan de incidentie van ernstige leukopenie of ernstige neutropenie verhoogd zijn, wat dus kan leiden tot een hoger percentage complicaties door infecties, zoals febriele neutropenie, pneumonie en sepsis, vergeleken met alleen op platina gebaseerde chemotherapie (zie rubriek 4.4).
In combinatie met via infuus toegediend 5-fluoro-uracil traden zowel cardiale ischemie, waaronder myocardinfarct en congestief hartfalen, als het hand-voetsyndroom (palmoplantaire erytrodysesthesie) vaker op dan bij infusies met 5-fluoro-uracil.
De bijkomende bijwerkingen tijdens combinatie met lokale bestralingstherapie van het hoofd-halsgebied waren typisch die van bestralingstherapie (zoals mucositis, stralingsdermatitis, dysfagie of leukopenie, vooral in de vorm van lymfocytopenie).
In een gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek met 424 patiënten waren de gemelde frequenties van ernstige acute stralingsdermatitis en mucositis alsmede late bestralingsgerelateerde bijwerkingen enigszins hoger bij patiënten die bestralingstherapie in combinatie met cetuximab kregen dan bij degenen die alleen bestralingstherapie kregen.
4.9 Overdosering
Er is tot op heden beperkte ervaring met enkelvoudige doses hoger dan 400 mg/m² lichaamsoppervlak of met wekelijks toegediende doses hoger dan 250 mg/m² lichaamsoppervlak.
In klinische onderzoeken met tweewekelijks toegediende doses tot maximaal 700 mg/m² lichaamsoppervlak was het veiligheidsprofiel consistent met het in rubriek 4.8 beschreven profiel.
23 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-neoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code:
L01XC06
Werkingsmechanisme
Cetuximab is een chimerisch monoklonaal IgG1 antilichaam, specifiek gericht tegen de epidermale groeifactor receptor (EGFR).
EGFR-signaaltransductieroutes zijn betrokken bij de controle van overleving van de cel, progressie van de levenscyclus van de cel, angiogenese, celmigratie en cellulaire invasie/metastasering.
Cetuximab bindt aan de EGFR met een affiniteit die ongeveer 5 tot 10 keer hoger is dan die van de endogene liganden.
Cetuximab blokkeert de binding van endogene EGFR-liganden wat zorgt voor remming van de werking van de receptor.
Het leidt verder tot internalisatie van de EGFR, wat kan leiden tot de downregulatie van de EGFR.
Cetuximab richt ook cytotoxische immuun effectorcellen naar de tumorcellen met EGFR-expressie (antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit, ADCC).
Cetuximab bindt niet aan andere receptoren behorend bij de HER-familie.
Het eiwitproduct van het KRAS-proto-oncogen (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) is een centrale downstream signaaltransducer van EGFR.
In tumoren draagt activering van KRAS door EGFR bij aan een door EGFR gemedieerde verhoogde proliferatie, celoverleving en de productie van pro-angiogenetische factoren.
KRAS is één van de vaakst geactiveerde oncogenen in humane tumoren.
Mutaties van het KRAS-gen in bepaalde hotspots (voornamelijk codons 12 en 13) leiden tot constitutieve activering van het KRAS-eiwit, onafhankelijk van EGFR-signaaltransductie.
Farmacodynamische effecten
In zowel in vitro als in vivo analyses remt cetuximab de proliferatie en wekt apoptose van de humane tumorcellen met EGFR-expressie op.
In vitro remt cetuximab de productie van angiogenetische factoren door tumorcellen en blokkeert endotheliale celmigratie.
In vivo remt cetuximab de expressie van angiogenetische factoren door tumorcellen en veroorzaakt het een vermindering in de neo-vascularisatie van de tumor en metastasering.
Immunogeniciteit
De ontwikkeling van humane anti-chimerische antilichamen (HACA) is een klasse effect van monoklonale chimerische antilichamen.
De huidige gegevens over de ontwikkeling van HACAâ s zijn beperkt.
Over het algemeen werden meetbare HACA-titers vastgesteld in 3,4% van de onderzochte patiënten, met een incidentie van 0% tot 9,6% bij de streefindicatie-onderzoeken.
Er zijn tot op heden geen toereikende gegevens bekend over het neutraliserende effect van HACAâ s op cetuximab.
Het verschijnen van HACA is niet gecorreleerd met het optreden van overgevoeligheidsreacties of andere bijwerkingen van cetuximab.
24 Colorectale kanker
Een diagnostische analyse (EGFR pharmDx) is gebruikt voor de immunohistochemische bepaling van de EGFR-expressie in tumormateriaal.
Een tumor werd als EGFR-expressief beschouwd indien één gekleurde cel geïdentificeerd kon worden.
Ongeveer 75% van de patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die gescreend werden voor klinische onderzoeken hadden een tumor met EGFR-expressie en werden daarom geschikt geacht voor de behandeling met cetuximab.
De werkzaamheid en veiligheid van cetuximab zijn niet gedocumenteerd bij patiënten met tumoren waarbij EGFR niet werd waargenomen.
Bij gemetastaseerde colorectale kanker varieert de incidentie van KRAS-mutaties van 30 tot 50%.
Recente gegevens tonen aan dat patiënten met colorectale kanker met het wild-type KRAS-gen een significant hogere kans op baat hebben bij behandeling met cetuximab of met een combinatie van cetuximab en chemotherapie.
Behandelschemaâ s met cetuximab als monotherapie of in combinatie met chemotherapie werden onderzocht in 5 gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken en in diverse ondersteunende onderzoeken.
In de 5 gerandomiseerde onderzoeken werden in totaal 3734 patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker met detecteerbare EGFR-expressie en een ECOG-score van ⤠2 onderzocht.
De meeste van de onderzochte patiënten hadden een ECOG-score van ⤠1.
In alle onderzoeken werd cetuximab toegediend zoals beschreven in rubriek 4.2.
De KRAS-status werd in 4 van de gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken erkend als voorspellende factor voor behandeling met cetuximab.
De mutatiestatus van het KRAS-gen was beschikbaar voor 1261 patiënten.
Alleen in onderzoek EMR 62 202-007 was geen analyse mogelijk.
Cetuximab in combinatie met chemotherapie
⢠EMR 62 202-013:
Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die niet eerder waren behandeld voor gemetastaseerde ziekte vergeleek de combinatie van cetuximab en irinotecan plus via infuus toegediend 5-fluoro-uracil/folinezuur (5-FU/FA) (599 patiënten) met alleen dezelfde chemotherapie (599 patiënten).
In de populatie patiënten waarvan de KRAS-status kon worden beoordeeld, bedroeg het percentage patiënten met tumoren met het wild-type KRAS-gen 64%.
De gegevens met betrekking tot de werkzaamheid die uit dit onderzoek voortkwamen, worden samengevat in de onderstaande tabel:
Totale populatie
Populatie met KRAS wild-type
Variabele/statistisch
Cetuximab
FOLFIRI Cetux
Cetuximab FOLFIRI Cetuximab
FOLFIRI
plus FOLFIRI
plus FOLFIRI
ORR
(N=599) (N=599)
(N=172)
(N=176)
% (95% CI) p-waarde PFS
46,9
(42,9; 51,0) 38,7 0,0038
(34,8; 42,8)
59,3
(51,6; 66,7) 43,2 0,0025
(35,8; 50,9)
Hazard ratio (95% CI) p-waarde
0,85 (0,726; 0,998) 0,0479
0,68 (0,501; 0,934) 0,0167
CI = confidence interval (betrouwbaarheidsinterval), FOLFIRI = irinotecan plus via infuus toegediend 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patiënten met complete respons of gedeeltelijke respons), PFS = progression-free survival (progressievrije overleving)
25 ⢠EMR 62 202-047:
Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die niet eerder waren behandeld voor gemetastaseerde ziekte vergeleek de combinatie van cetuximab en oxaliplatine plus via infuus toegediend 5-fluoro-uracil/folinezuur (5-FU/FA) (169 patiënten) met alleen dezelfde chemotherapie (168 patiënten).
In de populatie patiënten waarvan de KRAS-status kon worden beoordeeld, bedroeg het percentage patiënten met tumoren met het wild-type KRAS-gen 58%.
De gegevens met betrekking tot de werkzaamheid die uit dit onderzoek voortkwamen, worden samengevat in de onderstaande tabel:
Totale populatie
Populatie met KRAS wild-type
Variabele/statistisch
Cetuximab
FOLFOX Cetu
Cetuximab FOLFOX Cetuximab
FOLFOX
plus FOLFOX
plus FOLFOX
ORR
(N=169)
(N=168)
(N=61)
(N=73)
% (95% CI) p-waarde PFS
45,6
(37,9; 53,4) 35,7 0,064
(28,5; 43,5)
60,7
(47,3; 72,9) 37,0 0,011
(26,0; 49,1)
Hazard ratio (95% CI) p-waarde
0,93
(0,70; 1,23) 0,6170
0,57
(0,35; 0,91) 0,0163
CI = confidence interval (betrouwbaarheidsinterval), FOLFOX = oxaliplatine plus via infuus toegediend 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patiënten met complete respons of gedeeltelijke respons), PFS = progression-free survival (progressievrije overleving)
⢠CA225006:
Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die een aanvankelijke combinatiebehandeling hadden ontvangen met oxaliplatine plus fluoropyrimidine voor gemetastaseerde ziekte, vergeleek de combinatie van cetuximab en irinotecan (648 patiënten) met alleen irinotecan (650 patiënten).
In de populatie patiënten waarvan de KRAS-status kon worden beoordeeld, bedroeg het percentage patiënten met tumoren met het wild-type KRAS-gen 64%.
Een significant verschil in totale overlevingstijd kon in dit onderzoek niet worden aangetoond.
Na ziekteprogressie werd bij 50% van de patiënten uit de arm die alleen met irinotecan werd behandeld, gestart met behandeling met op EGFR aangrijpende middelen, wat hoogstwaarschijnlijk invloed had op de overlevingsresultaten.
Het objectieve responspercentage en de progressievrije overlevingstijd waren significant verbeterd met cetuximab.
Omdat er echter geen onafhankelijke beoordeling van beeldgegevens is uitgevoerd, moeten deze resultaten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
⢠EMR 62 202-007:
Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker bij wie behandeling voor gemetastaseerde ziekte op basis van irinotecan als laatste behandeling vóór aanvang van het onderzoek is mislukt, vergeleek de combinatie van cetuximab en irinotecan (218 patiënten) met cetuximab als monotherapie (111 patiënten).
De combinatie van cetuximab en irinotecan verkleinde de totale kans op ziekteprogressie vergeleken met alleen cetuximab met 46% en verhoogde het objectieve responspercentage significant.
In het gerandomiseerd onderzoek was de verbetering van de totale overlevingstijd niet statistisch significant verschillend; maar in de follow-up behandeling ontving bijna 50% van de patiënten uit de arm met alleen cetuximab een combinatie van cetuximab en irinotecan na ziekteprogressie, hetgeen de resultaten van de totale overlevingstijd kan hebben beïnvloed.
26 Cetuximab als monotherapie
⢠CA225025:
Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die eerder een behandeling voor een gemetastaseerde ziekte hadden gehad op basis van oxaliplatine, irinotecan en fluoropyrimidine, vergeleek de toevoeging van cetuximab als monotherapie aan de best ondersteunende zorg (BSC: best supportive care) (287 patiënten) met de best ondersteunende zorg (285 patiënten).
In de populatie patiënten waarvan de KRAS-status kon worden beoordeeld, bedroeg het percentage patiënten met tumoren met het wild-type KRAS-gen 59%.
Toevoeging van cetuximab aan de best ondersteunende zorg verkleinde de totale kans op overlijden in de totale onderzoekspopulatie met 23% en de totale kans op ziekteprogressie met 32%.
Voorlopige gegevens van patiënten met tumoren met het wild-type KRAS-gen vertonen een duidelijker gunstig effect van cetuximab op de totale overlevingstijd en de progressievrije overlevingstijd.
Plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied
Immunohistochemische bepaling van de EGFR-expressie werd niet uitgevoerd omdat meer dan 90% van de patiënten met plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied tumoren heeft met EGFR-expressie.
Cetuximab in combinatie met bestralingstherapie bij een lokaal gevorderde ziekte
⢠EMR 62 202-006:
In dit gerandomiseerd onderzoek werd bij patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied de combinatie van cetuximab en bestralingstherapie (211 patiënten) met alleen bestralingstherapie (213 patiënten) vergeleken.
Cetuximab werd een week voor aanvang van de bestralingstherapie gestart en toegediend in doses beschreven in rubriek 4.2 tot het einde van de periode met bestralingstherapie.
De gegevens met betrekking tot de werkzaamheid die uit dit onderzoek voortkwamen, worden samengevat in de onderstaande tabel:
Variabele/statistisch
Bestralingstherapie plus cetuximab (N=211)
Enkel bestralingstherapie (N=213)
Locoregionale controle
maanden, mediaan (95% CI)
24,4
(15,7; 45,1)
14,9
(11,8; 19,9)
Hazard ratio (95% CI) p-waarde OS
0,68 (0,52; 0,89) 0,005
maanden, mediaan (95% CI)
49,0
(32,8; 62,6+)
29,3
(20,6; 42,8)
Hazard ratio (95% CI) p-waarde
0,74 (0,56; 0,97) 0,032
CI = confidence interval (betrouwbaarheidsinterval), OS = overall survival time (totale overlevingstijd), een â +â betekent dat de bovengrens niet bereikt is bij cut-off
Patiënten met een goede prognose op basis van tumorstadium, Karnofsky-score (KPS) en leeftijd hadden een meer uitgesproken voordeel wanneer cetuximab werd toegevoegd aan bestralingstherapie.
Er kon geen klinisch voordeel worden aangetoond bij patiënten met KPS ⤠80 die 65 jaar of ouder waren.
Het gebruik van cetuximab in combinatie met chemo-bestralingstherapie is tot nu toe niet adequaat onderzocht.
Daardoor is de verhouding tussen de voordelen en risicoâ s voor deze combinatie niet vastgesteld.
27 Cetuximab in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie bij een recidiverende en/of gemetastaseerde ziekte
⢠EMR 62 202-002:
Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met recidiverend en/of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied die niet eerder voor deze ziekte met chemotherapie waren behandeld, vergeleek de combinatie van cetuximab en cisplatine of carboplatine plus via infuus toegediend 5-fluoro-uracil (222 patiënten) met alleen dezelfde chemotherapie (220 patiënten).
De behandeling in de arm met cetuximab bestond uit maximaal 6 kuren op platina gebaseerde chemotherapie in combinatie met cetuximab gevolgd door cetuximab als onderhoudstherapie totdat ziekteprogressie optrad.
De gegevens met betrekking tot de werkzaamheid die uit dit onderzoek voortkwamen, worden samengevat in de onderstaande tabel:
Variabele/statistisch
Cetuximab plus CTX
CTX
OS
(N=222)
(N=220)
maanden, mediaan (95% CI) Hazard ratio (95% CI) p-waarde PFS
10,1 (8,6; 11,2)
0,797
(0,644; 0,986) 0,0362
7,4 (6,4; 8,3)
maanden, mediaan (95% CI) Hazard ratio (95% CI) p-waarde ORR
5,6 (5,0; 6,0)
0,538
(0,431; 0,672) < 0,0001
3,3 (2,9; 4,3)
% (95% CI) p-waarde
35,6 (29,3; 42,3)
0,0001
19,5 (14,5; 25,4)
CI = confidence interval (betrouwbaarheidsinterval), CTX = platinum-based chemotherapy (op platina gebaseerde chemotherapie), ORR = objective response rate (patiënten met complete respons of gedeeltelijke respons), OS = overall survival time (totale overlevingstijd), PFS = progression-free survival (progressievrije overleving)
Patiënten met een goede prognose op basis van tumorstadium, Karnofsky-score (KPS) en leeftijd hadden een meer uitgesproken voordeel wanneer cetuximab werd toegevoegd aan op platina gebaseerde chemotherapie.
In tegenstelling tot de progressievrije overleving kon er geen voordeel voor wat betreft de totale overlevingstijd worden aangetoond bij patiënten met KPS ⤠80 die 65 jaar of ouder waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van cetuximab werd onderzocht in klinische onderzoeken waarbij cetuximab als monotherapie of in combinatie met gelijktijdige chemotherapie of bestralingstherapie gegeven werd.
Intraveneuze infusies van cetuximab vertoonden dosisafhankelijke farmacokinetiek bij wekelijkse doses variërend van 5 tot 500 mg/m² lichaamsoppervlak.
Wanneer cetuximab toegediend werd met een initiële dosis van 400 mg/m² lichaamsoppervlak, was het gemiddelde distributievolume ongeveer gelijk aan het vaatsysteem (2,9 l/m² variërend tussen de 1,5 en de 6,2 l/m²).
De gemiddelde Cmax (± standaarddeviatie) was 185±55 microgram per ml.
De gemiddelde klaring was 0,022 l/uur per m² lichaamsoppervlak.
Cetuximab heeft een lange eliminatie halfwaardetijd met waarden die variëren tussen de 70 en de 100 uur bij de streefdosis.
28 Serumconcentraties van cetuximab bereikten stabiele spiegels na drie weken monotherapie met cetuximab.
De gemiddelde piek-concentraties van cetuximab waren 155,8 microgram per ml in week 3 en 151,6 microgram per ml in week 8, terwijl de overeenkomende gemiddelde dal-concentraties respectievelijk 41,3 en 55,4 microgram per ml waren.
In een onderzoek waar cetuximab in combinatie met irinotecan werd toegediend, waren de gemiddelde dalspiegels van cetuximab 50,0 microgram per ml in week 12 en 49,4 microgram per ml in week 36.
Er zijn verschillende routes beschreven die kunnen bijdragen aan het metabolisme van antilichamen.
Bij al deze routes is de biodegradatie van het antilichaam tot kleinere moleculen betrokken, dat wil zeggen kleine peptiden of aminozuren.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Een geïntegreerde analyse van alle klinische onderzoeken toonde aan dat de farmacokinetische eigenschappen van cetuximab niet beïnvloed worden door ras, leeftijd, geslacht, nier- of leverstatus.
Tot op heden zijn alleen patiënten met een voldoende nier- en leverfunctie onderzocht (serum creatinine ⤠1,5 maal, transaminasen ⤠5 maal en bilirubine ⤠1,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Dosisafhankelijke huidveranderingen, beginnend bij dosisniveaus die equivalent zijn aan die welke aan mensen worden toegediend, waren de belangrijkste uitkomsten die werden waargenomen tijdens toxiciteitsonderzoeken met Cynomolgusapen (een onderzoek naar de chronische toxiciteit na herhaalde toediening en een onderzoek naar de embryo-foetale ontwikkeling).
Bij een onderzoek naar de embryo-foetale toxiciteit bij Cynomolgusapen zijn geen tekenen van teratogeniciteit waargenomen.
Afhankelijk van de dosis werd echter een verhoogde incidentie van abortus waargenomen.
Niet-klinische gegevens over genotoxiciteit en lokale tolerantie waaronder accidentele toediening via toedieningswegen anders dan de bedoelde infusie duidden niet op een speciaal risico voor mensen.
Er zijn geen formele dieronderzoeken uitgevoerd om het carcinogeen potentieel van cetuximab vast te stellen of het effect van cetuximab op mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid vast te stellen.
Er zijn geen toxiciteitsonderzoeken uitgevoerd bij gelijktijdige toediening van cetuximab en chemotherapeutische middelen.
Er zijn tot op heden geen niet-klinische gegevens over het effect van cetuximab op wondheling beschikbaar.
Echter, in preklinische wondhelingsmodellen werd aangetoond dat EGFR-selectieve tyrosinekinase-remmers wondheling vertragen.
29 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Citroenzuurmonohydraat Natriumhydroxide Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld onder rubriek 6.6.
Er moet een aparte infuuslijn gebruikt worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Chemische en fysische stabiliteit van Erbitux 5 mg/ml na opening is aangetoond gedurende 48 uur bij 25°C, als de oplossing is bereid zoals beschreven in rubriek 6.6.
Erbitux bevat geen antimicrobiële conserveermiddelen of bacteriostatische stoffen.
Uit microbiologisch oogpunt dient dit product onmiddellijk na opening gebruikt te worden.
Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de opslagtijden en voorwaarden na opening voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zou normaal gezien niet meer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C zijn, tenzij de opening heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2°C-8°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities na opening, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml, 20 ml, 50 ml of 100 ml oplossing in een injectieflacon (type I glas) met een stop (bromobutylrubber met flurotec-coating) en een verzegeling (aluminium/polypropyleen).
Verpakkingsgrootte van 1 stuk.
Niet alle genoemde injectieflacongrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Erbitux kan toegediend worden via een druppelinfuus, een infusiepomp of een injectiepomp.
Er moet een aparte infuuslijn gebruikt worden voor de infusie en de lijn moet na de infusie gespoeld worden met steriele natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
30 Erbitux 5 mg/ml is verenigbaar ⢠met polyethyleen (PE), ethylvinylacetaat (EVA) of polyvinylchloride (PVC) zakken, ⢠met polyethyleen (PE), polyurethaan (PUR), ethylvinylacetaat (EVA), thermoplastische polyolefine (TPO) of polyvinylchloride (PVC) infusiesets, ⢠met polypropyleen (PP) injectiespuiten voor een injectiepomp.
De nodige zorg is vereist bij het voorbereiden van de infusie om aseptisch handelen te garanderen.
Erbitux 5 mg/ml dient als volgt bereid te worden:
⢠Toediening met infusiepomp of druppelinfuus (verdund met steriele 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing):
Neem een infusiezak met een geschikte maat met steriele 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing.
Bereken het benodigde volume Erbitux.
Verwijder met een geschikte steriele injectiespuit met een passende naald het juiste volume natriumchloride-oplossing uit de infusiezak.
Neem een geschikte steriele injectiespuit en bevestig een geschikte naald.
Trek de vereiste hoeveelheid Erbitux op uit de injectieflacon.
Breng Erbitux over in de voorbereide infusiezak.
Herhaal deze procedure totdat het berekende volume bereikt is.
Sluit de infuuslijn aan en vul het met de verdunde Erbitux alvorens de infusie te beginnen.
Gebruik een druppelinfuus of een infusiepomp voor de toediening.
Stel de snelheid in zoals uitgelegd in rubriek 4.2 en controleer deze.
⢠Toediening met infusiepomp of druppelinfuus (onverdund):
Bereken het benodigde volume Erbitux.
Neem een geschikte steriele injectiespuit (minimaal 50 ml) en bevestig een geschikte naald.
Trek de vereiste hoeveelheid Erbitux op uit de injectieflacon.
Breng Erbitux over in een steriele, geëvacueerde container of zak.
Herhaal deze procedure totdat het berekende volume bereikt is.
Sluit de infuuslijn aan en vul het met Erbitux alvorens de infusie te beginnen.
Stel de snelheid in zoals uitgelegd in rubriek 4.2 en controleer deze.
⢠Toediening met een injectiepomp:
Bereken het benodigde volume Erbitux.
Neem een geschikte steriele injectiespuit en bevestig een geschikte naald.
Trek de vereiste hoeveelheid Erbitux op uit de injectieflacon.
Verwijder de naald en plaats de injectiespuit in de injectiepomp.
Bevestig de infuuslijn aan de injectiespuit, stel de snelheid in zoals uitgelegd in rubriek 4.2 en controleer deze en begin de infusie nadat de lijn met Erbitux of een steriele 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing is gevuld.
Herhaal deze procedure indien nodig tot het berekende volume toegediend is.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/281/002 EU/1/04/281/003 EU/1/04/281/004 EU/1/04/281/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
29/06/2004
31 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
32 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
33 A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzaam bestanddeel
Merck KGaA Frankfurter StraÃe 250 64293 Darmstadt Duitsland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG Birkendorfer Str.
65 88397 Biberach Duitsland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck KGaA Frankfurter StraÃe 250 64293 Darmstadt Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Risicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot uitvoering van de studies en de bijkomende activiteiten voor de geneesmiddelenbewaking die zijn opgesomd in het Geneesmiddelenbewakingsplan zoals overeengekomen in versie 9.0 van het risicomanagementplan (RMP) (weergegeven in module 1.8.2. van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen) en in alle volgende actualiseringen van het RMP die door het CHMP goedgekeurd zijn.
Overeenkomstig de CHMP Richtlijn voor risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik dient het geactualiseerde RMP tegelijk met de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) ingediend te worden.
34 Bovendien dient een geactualiseerd RMP ingediend te worden: ⢠Als er nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsgegevens, het Geneesmiddelenbewakingsplan of de activiteiten voor het minimaliseren van risicoâ s, ⢠Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (wat betreft Geneesmiddelenbewaking of minimalisering van risicoâ s) ⢠Op verzoek van de EMEA.
35 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
36 A.
ETIKETTERING
37 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erbitux 2 mg/ml oplossing voor infusie
Cetuximab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 2 mg cetuximab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumdiwaterstoffosfaat, dinatriumfosfaat, natriumchloride, water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie, 1 injectieflacon met 50 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Toedienen via infuus met in-lijn filter.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
38 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast bij 2°C-8°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/281/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
39 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Erbitux 2 mg/ml oplossing voor infusie
Cetuximab Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Toedienen via infuus met in-lijn filter.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
50 ml
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast bij 2°C-8°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Duitsland
40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erbitux 5 mg/ml oplossing voor infusie
Cetuximab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 5 mg cetuximab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide, water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie, 1 injectieflacon met 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
41 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast bij 2°C-8°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/281/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
42 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Erbitux 5 mg/ml oplossing voor infusie
Cetuximab Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast bij 2°C-8°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Duitsland
43 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erbitux 5 mg/ml oplossing voor infusie
Cetuximab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 5 mg cetuximab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide, water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie, 1 injectieflacon met 20 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
44 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast bij 2°C-8°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/281/003
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
45 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Erbitux 5 mg/ml oplossing voor infusie
Cetuximab Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
20 ml
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast bij 2°C-8°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Duitsland
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erbitux 5 mg/ml oplossing voor infusie
Cetuximab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 5 mg cetuximab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide, water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie, 1 injectieflacon met 50 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
47 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast bij 2°C-8°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/281/004
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Erbitux 5 mg/ml oplossing voor infusie
Cetuximab Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
50 ml
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast bij 2°C-8°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Duitsland
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erbitux 5 mg/ml oplossing voor infusie
Cetuximab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 5 mg cetuximab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide, water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie, 1 injectieflacon met 100 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
50 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast bij 2°C-8°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Duitsland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/281/005
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
51 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Erbitux 5 mg/ml oplossing voor infusie
Cetuximab Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 ml
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast bij 2°C-8°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Duitsland
52 B.
BIJSLUITER
53 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Erbitux 2 mg/ml oplossing voor infusie Cetuximab
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Erbitux en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Erbitux gebruikt 3.
Hoe wordt Erbitux gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Erbitux 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ERBITUX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is Erbitux
Erbitux bevat cetuximab, een monoklonaal antilichaam.
Monoklonale antilichamen zijn eiwitten die specifiek andere unieke eiwitten, antigenen genaamd, herkennen en eraan binden.
Cetuximab bindt aan de epidermale groeifactor receptor (EGFR), een antigen aan het oppervlak van bepaalde kankercellen.
Als een gevolg van deze binding kan de kankercel niet langer de berichten ontvangen die het nodig heeft om te groeien, ontwikkelen en uit te zaaien.
Waarvoor wordt Erbitux gebruikt
Erbitux wordt gebruikt voor de behandeling van twee verschillende soorten kanker:
⢠Uitgezaaide kanker van de dikke darm.
Bij deze patiënten wordt Erbitux alleen of in combinatie met andere anti-kankermiddelen gebruikt.
⢠Plaveiselcelkanker van het hoofd-halsgebied.
Bij deze patiënten wordt Erbitux gebruikt in combinatie met bestralingstherapie of met andere anti-kankermiddelen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ERBITUX GEBRUIKT
Gebruik Erbitux niet Gebruik Erbitux niet als u ooit een ernstige overgevoeligheidsreactie (allergische reactie) hebt gehad op cetuximab.
54 Wees extra voorzichtig met Erbitux Erbitux kan infusiegerelateerde bijwerkingen hebben.
Zulke reacties kunnen allergisch van aard zijn.
Lees â Infusiegerelateerde bijwerkingenâ in rubriek 4 voor meer details, omdat die ernstige gevolgen kunnen hebben voor u, waaronder levensbedreigende aandoeningen.
Deze bijwerkingen treden doorgaans op tijdens de infusie, binnen 1 uur na afloop ervan, of soms ook later.
Om vroege signalen van deze bijwerkingen te herkennen, zal uw gesteldheid regelmatig gecontroleerd worden tijdens elke infusie van Erbitux en gedurende ten minste 1 uur erna.
Als u Erbitux krijgt in combinatie met geneesmiddelen tegen kanker waaronder platina, is het waarschijnlijker dat u een verminderd aantal witte bloedcellen kunt hebben.
Daarom zal uw arts uw bloed en algemene toestand op tekenen van infectie controleren (zie ook â Bijwerkingen in combinatie met andere behandelingen tegen kankerâ in rubriek 4).
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap Licht uw arts in indien u zwanger bent of als u geen betrouwbare anticonceptie gebruikt (overleg met uw arts als u hier niet zeker van bent).
Uw arts zal dan de risicoâ s en voordelen van het gebruik van Erbitux in deze situaties met u bespreken.
Borstvoeding Geef geen borstvoeding gedurende de periode dat u met Erbitux behandeld wordt of gedurende 2 maanden na de laatste dosis.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet en gebruik geen gereedschap of machines als u behandelingsgerelateerde symptomen ervaart die uw concentratie en reactievermogen beïnvloeden.
3.
HOE WORDT ERBITUX GEBRUIKT
Een arts die ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker zal toezien op uw behandeling met Erbitux.
Tijdens elke infusie en gedurende ten minste 1 uur erna zal uw gesteldheid regelmatig gecontroleerd worden op vroege signalen van een mogelijke infusiegerelateerde bijwerking.
Voor de behandeling
Vóór de eerste dosis zult u een anti-allergisch geneesmiddel ontvangen om het risico op een allergische reactie te verkleinen.
Uw arts zal beslissen of deze voorbehandeling ook nodig is voor de volgende doses.
Dosering en toediening
Erbitux wordt over het algemeen één keer per week toegediend via infusie in een ader (druppelinfuus).
Uw arts zal de juiste dosis van Erbitux voor u berekenen omdat het afhankelijk is van uw lichaamsoppervlak.
De eerste dosis (400 mg/m² lichaamsoppervlak) wordt toegediend via infusie gedurende een periode van ongeveer 2 uur.
Elke volgende dosis (250 mg/m²) wordt toegediend via infusie in ongeveer 1 uur.
Erbitux mag niet sneller dan met een snelheid van 10 mg/min worden toegediend.
55 Gedetailleerde instructies voor uw arts en verplegend personeel over het klaarmaken van de Erbitux-infusie zijn aan het eind van deze bijsluiter gevoegd (zie de â Instructies voor gebruikâ).
Duur van de behandeling
Erbitux wordt over het algemeen één keer per week toegediend via infusie.
De duur van de behandeling is afhankelijk van uw ziekte en varieert van persoon tot persoon en uw arts zal daarom met u bespreken hoe lang u Erbitux zult krijgen.
Combinatie met andere behandelingen tegen kanker
Als u Erbitux in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker krijgt, moeten deze geneesmiddelen ten minste 1 uur na het eind van de Erbitux-infusie worden toegediend.
Als u Erbitux in combinatie met bestralingstherapie krijgt, wordt de behandeling met Erbitux meestal een week voor aanvang van de bestralingstherapie gestart.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Erbitux bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De belangrijkste bijwerkingen van Erbitux zijn infusiegerelateerde bijwerkingen en bijwerkingen van de huid:
Infusiegerelateerde bijwerkingen
Meer dan 10 op de 100 patiënten zullen waarschijnlijk infusiegerelateerde bijwerkingen ondervinden; bij meer dan 1 op de 100 patiënten zijn deze bijwerkingen waarschijnlijk ernstig.
Zulke reacties kunnen allergisch van aard zijn.
Zij treden doorgaans op tijdens de infusie, binnen 1 uur erna of soms ook na deze periode.
Lichte of matige infusiegerelateerde bijwerkingen zijn: ⢠koorts ⢠koude rillingen ⢠duizeligheid ⢠ademhalingsproblemen Als deze symptomen zich voordoen, licht dan zo spoedig mogelijk uw arts in.
Uw arts kan overwegen om de infusiesnelheid van Erbitux te verlagen om deze symptomen te beheersen.
Ernstige infusiegerelateerde bijwerkingen zijn: ⢠ernstige ademhalingsproblemen die snel ontstaan ⢠netelroos ⢠flauwvallen ⢠pijn op de borst (een symptoom van bijwerkingen van uw hart) Als deze symptomen zich voordoen, spreek dan onmiddellijk met een arts.
Deze bijwerkingen kunnen ernstige gevolgen hebben, waaronder in zeldzame gevallen levensbedreigende aandoeningen, en vereisen onmiddellijke aandacht.
De behandeling met Erbitux moet dan gestopt worden.
56 Bijwerkingen met betrekking tot de huid
Meer dan 80 op de 100 patiënten zullen waarschijnlijk bijwerkingen ondervinden die te maken hebben met de huid.
Bij ongeveer 15 op de 100 patiënten zullen deze huidreacties waarschijnlijk ernstig zijn.
De meeste van deze bijwerkingen ontwikkelen zich in de eerste drie weken van de behandeling.
Meestal verdwijnen ze na verloop van tijd na de behandeling met Erbitux.
Belangrijke bijwerkingen met betrekking tot de huid zijn: ⢠acné-achtige huidveranderingen ⢠jeuk ⢠droge huid ⢠schilferende huid ⢠overmatige haargroei ⢠nagelaandoeningen, bijvoorbeeld ontsteking van het nagelbed
Als u uitgebreide huidveranderingen waarneemt, licht dan zo spoedig mogelijk uw arts in, omdat de dosis Erbitux of de tijd tussen de infusies mogelijk aangepast moet worden.
Uw arts zal bepalen of de behandeling gestopt moet worden als huidreacties zich blijven voordoen na meerdere dosisverlagingen.
Als u opmerkt dat al aangedane gebieden op uw huid erger worden, spreek dan onmiddellijk met een arts, vooral als u ook algemene tekenen van infectie heeft, zoals koorts en vermoeidheid.
Deze tekenen kunnen wijzen op een huidinfectie, die ernstige gevolgen kan hebben, waaronder levensbedreigende aandoeningen.
Overige bijwerkingen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij meer dan 10 van elke 100 patiënten voorkomen) ⢠ontsteking van het slijmvlies van de ingewanden, mond en neus, die bij sommige patiënten kan leiden tot een bloedneus ⢠afname van de concentraties magnesium in het bloed ⢠stijging van bepaalde leverenzymwaarden in het bloed
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij meer dan 1 van elke 100 patiënten voorkomen) ⢠hoofdpijn ⢠vermoeidheid ⢠irritatie en roodheid van de ogen (bindvliesontsteking) ⢠diarree ⢠uitdroging die het gevolg kan zijn van diarree of verminderde vochtopname ⢠zich misselijk voelen ⢠braken ⢠verminderde eetlust, leidend tot gewichtsverlies ⢠afname van de concentraties calcium in het bloed
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen bij minder dan 1 van elke 100 patiënten voorkomen) ⢠bloedproppen in de aders van de benen ⢠bloedproppen in de longen ⢠ontsteking van het ooglid of het voorste deel van het oog (hoornvliesontsteking)
Bijwerkingen in combinatie met andere behandelingen tegen kanker
Als u Erbitux in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker krijgt, kunnen sommige van de bijwerkingen die u kunt ervaren ook gerelateerd zijn aan de combinatie of aan de andere geneesmiddelen.
Lees daarom ook de bijsluiter van de andere geneesmiddelen.
57 Als u Erbitux krijgt in combinatie met geneesmiddelen tegen kanker waaronder platina, is het waarschijnlijker dat u een verminderd aantal witte bloedcellen kunt hebben.
Dit kan leiden tot complicaties door infecties waaronder levensbedreigende aandoeningen, vooral als u huidreacties, ontstekingen van het slijmvlies van de ingewanden en mond of diarree ondervindt.
Spreek daarom onmiddellijk met een arts, als u algemene tekenen van infectie, zoals koorts en vermoeidheid, heeft.
Als u Erbitux krijgt in combinatie met een geneesmiddel tegen kanker dat 5-fluoro-uracil bevat, is het waarschijnlijker dat u de volgende bijwerkingen van dit andere geneesmiddel ervaart: ⢠pijn op de borst ⢠hartaanval ⢠hartfalen ⢠roodheid en zwelling van de handpalmen of de voetzolen die ertoe kan leiden dat de huid gaat vervellen (hand-voetsyndroom)
Als u Erbitux in combinatie met bestralingstherapie krijgt, kunnen sommige van de bijwerkingen die u kunt ervaren ook gerelateerd zijn aan deze combinatietherapie, zoals: ⢠ontstekingen van het slijmvlies van de ingewanden en mond ⢠huidreacties die kenmerkend zijn voor bestralingstherapie ⢠problemen met slikken ⢠vermindering van het aantal witte bloedcellen
5.
HOE BEWAART U ERBITUX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Erbitux niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in een koelkast bij 2°C-8°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Na opening is Erbitux bedoeld voor onmiddellijk gebruik.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Erbitux ⢠Het werkzame bestanddeel is cetuximab.
Elke ml van de oplossing voor infusie bevat 2 mg cetuximab. ⢠De andere bestanddelen zijn natriumdiwaterstoffosfaat, dinatriumfosfaat, natriumchloride en water voor injecties.
Hoe ziet Erbitux er uit en wat is de inhoud van de verpakking Erbitux 2 mg/ml oplossing voor infusie wordt geleverd in injectieflacons die elk 50 ml bevatten.
Elke verpakking bevat 1 injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Duitsland
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
58 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor gebruik
Erbitux kan toegediend worden via een druppelinfuus, een infusiepomp of een injectiepomp.
Het mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen die intraveneus worden toegediend.
Er moet een aparte infuuslijn gebruikt worden voor de infusie en de lijn moet na de infusie gespoeld worden met steriele natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
Erbitux 2 mg/ml is een kleurloze oplossing die productgerelateerde witte en amorfe zichtbare deeltjes kan bevatten.
Deze deeltjes hebben geen invloed op de kwaliteit van het product.
Desalniettemin moet de oplossing tijdens de toediening gefilterd worden met een in-lijn filter met een nominale poriegrootte van 0,2 micrometer of 0,22 micrometer.
Erbitux 2 mg/ml is verenigbaar ⢠met polyethyleen, ethylvinylacetaat of polyvinylchloride zakken, ⢠met polyethyleen, ethylvinylacetaat, polyvinylchloride, polybutadeen of polyurethaan infusiesets, ⢠met polyethersulfon, polyamide of polysulfon in-lijn filters.
Erbitux 2 mg/ml is tot 20 uur chemisch en fysisch stabiel bij 25°C.
Echter, aangezien het geen antimicrobiële conserveermiddelen of bacteriostatische stoffen bevat is het bedoeld voor onmiddellijk gebruik.
De nodige zorg is vereist bij het voorbereiden van de infusie om aseptisch handelen te garanderen.
Erbitux 2 mg/ml dient als volgt bereid te worden:
⢠In-lijn filtratie met infusiepomp of druppelinfuus:
Neem een geschikte steriele injectiespuit (minimaal 50 ml) en bevestig een geschikte naald.
Trek de vereiste hoeveelheid Erbitux op uit de injectieflacon.
Breng Erbitux over in een steriele geëvacueerde container of zak.
Herhaal deze procedure totdat het berekende volume bereikt is.
Bevestig een geschikte in-lijn filter aan de infuuslijn en vul het met Erbitux of een steriele 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing alvorens de infusie te beginnen.
Gebruik een druppelinfuus of een infusiepomp voor de toediening.
De eerste dosis is 400 mg/m² lichaamsoppervlak, toegediend gedurende een periode van ongeveer 2 uur.
Elke volgende dosis is 250 mg/m², toegediend in ongeveer 1 uur.
Erbitux mag niet sneller dan met 10 mg/min worden toegediend.
⢠In-lijn filtratie met een injectiepomp:
Neem een geschikte steriele injectiespuit (minimaal 50 ml) en bevestig een geschikte naald.
Trek de vereiste hoeveelheid Erbitux op uit de injectieflacon.
Verwijder de naald en plaats de injectiespuit in de injectiepomp.
Neem een geschikte in-lijn filter en bevestig deze aan de toedienset.
Bevestig de infuuslijn aan de injectiespuit en begin de infusie nadat de lijn met Erbitux of een steriele 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing is gevuld.
Herhaal deze procedure tot het berekende volume toegediend is.
De eerste dosis is 400 mg/m² lichaamsoppervlak, toegediend gedurende een periode van ongeveer 2 uur.
Elke volgende dosis is 250 mg/m², toegediend in ongeveer 1 uur.
Erbitux mag niet sneller dan met 10 mg/min worden toegediend.
Tijdens de infusie kunnen de filters af en toe verstopt raken.
Als er bewijs voor verstopping bestaat, moet de filter vervangen worden.
59 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Erbitux 5 mg/ml oplossing voor infusie Cetuximab
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Erbitux en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Erbitux gebruikt 3.
Hoe wordt Erbitux gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Erbitux 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ERBITUX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is Erbitux
Erbitux bevat cetuximab, een monoklonaal antilichaam.
Monoklonale antilichamen zijn eiwitten die specifiek andere unieke eiwitten, antigenen genaamd, herkennen en eraan binden.
Cetuximab bindt aan de epidermale groeifactor receptor (EGFR), een antigen aan het oppervlak van bepaalde kankercellen.
Als een gevolg van deze binding kan de kankercel niet langer de berichten ontvangen die het nodig heeft om te groeien, ontwikkelen en uit te zaaien.
Waarvoor wordt Erbitux gebruikt
Erbitux wordt gebruikt voor de behandeling van twee verschillende soorten kanker:
⢠Uitgezaaide kanker van de dikke darm.
Bij deze patiënten wordt Erbitux alleen of in combinatie met andere anti-kankermiddelen gebruikt.
⢠Plaveiselcelkanker van het hoofd-halsgebied.
Bij deze patiënten wordt Erbitux gebruikt in combinatie met bestralingstherapie of met andere anti-kankermiddelen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ERBITUX GEBRUIKT
Gebruik Erbitux niet Gebruik Erbitux niet als u ooit een ernstige overgevoeligheidsreactie (allergische reactie) hebt gehad op cetuximab.
60 Wees extra voorzichtig met Erbitux Erbitux kan infusiegerelateerde bijwerkingen hebben.
Zulke reacties kunnen allergisch van aard zijn.
Lees â Infusiegerelateerde bijwerkingenâ in rubriek 4 voor meer details, omdat die ernstige gevolgen kunnen hebben voor u, waaronder levensbedreigende aandoeningen.
Deze bijwerkingen treden doorgaans op tijdens de infusie, binnen 1 uur na afloop ervan, of soms ook later.
Om vroege signalen van deze bijwerkingen te herkennen, zal uw gesteldheid regelmatig gecontroleerd worden tijdens elke infusie van Erbitux en gedurende ten minste 1 uur erna.
Als u Erbitux krijgt in combinatie met geneesmiddelen tegen kanker waaronder platina, is het waarschijnlijker dat u een verminderd aantal witte bloedcellen kunt hebben.
Daarom zal uw arts uw bloed en algemene toestand op tekenen van infectie controleren (zie ook â Bijwerkingen in combinatie met andere behandelingen tegen kankerâ in rubriek 4).
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap Licht uw arts in indien u zwanger bent of als u geen betrouwbare anticonceptie gebruikt (overleg met uw arts als u hier niet zeker van bent).
Uw arts zal dan de risicoâ s en voordelen van het gebruik van Erbitux in deze situaties met u bespreken.
Borstvoeding Geef geen borstvoeding gedurende de periode dat u met Erbitux behandeld wordt of gedurende 2 maanden na de laatste dosis.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet en gebruik geen gereedschap of machines als u behandelingsgerelateerde symptomen ervaart die uw concentratie en reactievermogen beïnvloeden.
3.
HOE WORDT ERBITUX GEBRUIKT
Een arts die ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker zal toezien op uw behandeling met Erbitux.
Tijdens elke infusie en gedurende ten minste 1 uur erna zal uw gesteldheid regelmatig gecontroleerd worden op vroege signalen van een mogelijke infusiegerelateerde bijwerking.
Voor de behandeling
Vóór de eerste dosis zult u een anti-allergisch geneesmiddel ontvangen om het risico op een allergische reactie te verkleinen.
Uw arts zal beslissen of deze voorbehandeling ook nodig is voor de volgende doses.
Dosering en toediening
Erbitux wordt over het algemeen één keer per week toegediend via infusie in een ader (druppelinfuus).
Uw arts zal de juiste dosis van Erbitux voor u berekenen omdat het afhankelijk is van uw lichaamsoppervlak.
De eerste dosis (400 mg/m² lichaamsoppervlak) wordt toegediend via infusie gedurende een periode van ongeveer 2 uur.
Elke volgende dosis (250 mg/m²) wordt toegediend via infusie in ongeveer 1 uur.
Erbitux mag niet sneller dan met een snelheid van 10 mg/min worden toegediend.
61 Gedetailleerde instructies voor uw arts en verplegend personeel over het klaarmaken van de Erbitux-infusie zijn aan het eind van deze bijsluiter gevoegd (zie de â Instructies voor gebruikâ).
Duur van de behandeling
Erbitux wordt over het algemeen één keer per week toegediend via infusie.
De duur van de behandeling is afhankelijk van uw ziekte en varieert van persoon tot persoon en uw arts zal daarom met u bespreken hoe lang u Erbitux zult krijgen.
Combinatie met andere behandelingen tegen kanker
Als u Erbitux in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker krijgt, moeten deze geneesmiddelen ten minste 1 uur na het eind van de Erbitux-infusie worden toegediend.
Als u Erbitux in combinatie met bestralingstherapie krijgt, wordt de behandeling met Erbitux meestal een week voor aanvang van de bestralingstherapie gestart.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Erbitux bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De belangrijkste bijwerkingen van Erbitux zijn infusiegerelateerde bijwerkingen en bijwerkingen van de huid:
Infusiegerelateerde bijwerkingen
Meer dan 10 op de 100 patiënten zullen waarschijnlijk infusiegerelateerde bijwerkingen ondervinden; bij meer dan 1 op de 100 patiënten zijn deze bijwerkingen waarschijnlijk ernstig.
Zulke reacties kunnen allergisch van aard zijn.
Zij treden doorgaans op tijdens de infusie, binnen 1 uur erna of soms ook na deze periode.
Lichte of matige infusiegerelateerde bijwerkingen zijn: ⢠koorts ⢠koude rillingen ⢠duizeligheid ⢠ademhalingsproblemen Als deze symptomen zich voordoen, licht dan zo spoedig mogelijk uw arts in.
Uw arts kan overwegen om de infusiesnelheid van Erbitux te verlagen om deze symptomen te beheersen.
Ernstige infusiegerelateerde bijwerkingen zijn: ⢠ernstige ademhalingsproblemen die snel ontstaan ⢠netelroos ⢠flauwvallen ⢠pijn op de borst (een symptoom van bijwerkingen van uw hart) Als deze symptomen zich voordoen, spreek dan onmiddellijk met een arts.
Deze bijwerkingen kunnen ernstige gevolgen hebben, waaronder in zeldzame gevallen levensbedreigende aandoeningen, en vereisen onmiddellijke aandacht.
De behandeling met Erbitux moet dan gestopt worden.
62 Bijwerkingen met betrekking tot de huid
Meer dan 80 op de 100 patiënten zullen waarschijnlijk bijwerkingen ondervinden die te maken hebben met de huid.
Bij ongeveer 15 op de 100 patiënten zullen deze huidreacties waarschijnlijk ernstig zijn.
De meeste van deze bijwerkingen ontwikkelen zich in de eerste drie weken van de behandeling.
Meestal verdwijnen ze na verloop van tijd na de behandeling met Erbitux.
Belangrijke bijwerkingen met betrekking tot de huid zijn: ⢠acné-achtige huidveranderingen ⢠jeuk ⢠droge huid ⢠schilferende huid ⢠overmatige haargroei ⢠nagelaandoeningen, bijvoorbeeld ontsteking van het nagelbed
Als u uitgebreide huidveranderingen waarneemt, licht dan zo spoedig mogelijk uw arts in, omdat de dosis Erbitux of de tijd tussen de infusies mogelijk aangepast moet worden.
Uw arts zal bepalen of de behandeling gestopt moet worden als huidreacties zich blijven voordoen na meerdere dosisverlagingen.
Als u opmerkt dat al aangedane gebieden op uw huid erger worden, spreek dan onmiddellijk met een arts, vooral als u ook algemene tekenen van infectie heeft, zoals koorts en vermoeidheid.
Deze tekenen kunnen wijzen op een huidinfectie, die ernstige gevolgen kan hebben, waaronder levensbedreigende aandoeningen.
Overige bijwerkingen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij meer dan 10 van elke 100 patiënten voorkomen) ⢠ontsteking van het slijmvlies van de ingewanden, mond en neus, die bij sommige patiënten kan leiden tot een bloedneus ⢠afname van de concentraties magnesium in het bloed ⢠stijging van bepaalde leverenzymwaarden in het bloed
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij meer dan 1 van elke 100 patiënten voorkomen) ⢠hoofdpijn ⢠vermoeidheid ⢠irritatie en roodheid van de ogen (bindvliesontsteking) ⢠diarree ⢠uitdroging die het gevolg kan zijn van diarree of verminderde vochtopname ⢠zich misselijk voelen ⢠braken ⢠verminderde eetlust, leidend tot gewichtsverlies ⢠afname van de concentraties calcium in het bloed
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen bij minder dan 1 van elke 100 patiënten voorkomen) ⢠bloedproppen in de aders van de benen ⢠bloedproppen in de longen ⢠ontsteking van het ooglid of het voorste deel van het oog (hoornvliesontsteking)
Bijwerkingen in combinatie met andere behandelingen tegen kanker
Als u Erbitux in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker krijgt, kunnen sommige van de bijwerkingen die u kunt ervaren ook gerelateerd zijn aan de combinatie of aan de andere geneesmiddelen.
Lees daarom ook de bijsluiter van de andere geneesmiddelen.
63 Als u Erbitux krijgt in combinatie met geneesmiddelen tegen kanker waaronder platina, is het waarschijnlijker dat u een verminderd aantal witte bloedcellen kunt hebben.
Dit kan leiden tot complicaties door infecties waaronder levensbedreigende aandoeningen, vooral als u huidreacties, ontstekingen van het slijmvlies van de ingewanden en mond of diarree ondervindt.
Spreek daarom onmiddellijk met een arts, als u algemene tekenen van infectie, zoals koorts en vermoeidheid, heeft.
Als u Erbitux krijgt in combinatie met een geneesmiddel tegen kanker dat 5-fluoro-uracil bevat, is het waarschijnlijker dat u de volgende bijwerkingen van dit andere geneesmiddel ervaart: ⢠pijn op de borst ⢠hartaanval ⢠hartfalen ⢠roodheid en zwelling van de handpalmen of de voetzolen die ertoe kan leiden dat de huid gaat vervellen (hand-voetsyndroom)
Als u Erbitux in combinatie met bestralingstherapie krijgt, kunnen sommige van de bijwerkingen die u kunt ervaren ook gerelateerd zijn aan deze combinatietherapie, zoals: ⢠ontstekingen van het slijmvlies van de ingewanden en mond ⢠huidreacties die kenmerkend zijn voor bestralingstherapie ⢠problemen met slikken ⢠vermindering van het aantal witte bloedcellen
5.
HOE BEWAART U ERBITUX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Erbitux niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in een koelkast bij 2°C-8°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Na opening is Erbitux bedoeld voor onmiddellijk gebruik.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Erbitux ⢠Het werkzame bestanddeel is cetuximab.
Elke ml van de oplossing voor infusie bevat 5 mg cetuximab. ⢠De andere bestanddelen zijn natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Erbitux er uit en wat is de inhoud van de verpakking Erbitux 5 mg/ml oplossing voor infusie wordt geleverd in injectieflacons die elk 10 ml, 20 ml, 50 ml of 100 ml bevatten.
Elke verpakking bevat 1 injectieflacon.
Niet alle genoemde injectieflacongrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Duitsland
64 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor gebruik
Erbitux kan toegediend worden via een druppelinfuus, een infusiepomp of een injectiepomp.
Omdat Erbitux alleen verenigbaar is met steriele natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, mag het niet gemengd worden met andere geneesmiddelen die intraveneus worden toegediend.
Er moet een aparte infuuslijn gebruikt worden voor de infusie en de lijn moet na de infusie gespoeld worden met steriele natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
Erbitux 5 mg/ml is verenigbaar ⢠met polyethyleen (PE), ethylvinylacetaat (EVA) of polyvinylchloride (PVC) zakken, ⢠met polyethyleen (PE), polyurethaan (PUR), ethylvinylacetaat (EVA), thermoplastische polyolefine (TPO) of polyvinylchloride (PVC) infusiesets, ⢠met polypropyleen (PP) injectiespuiten voor een injectiepomp.
Erbitux 5 mg/ml is tot 48 uur chemisch en fysisch stabiel bij 25°C, als de oplossing is bereid zoals hieronder beschreven.
Echter, aangezien het geen antimicrobiële conserveermiddelen of bacteriostatische stoffen bevat is het bedoeld voor onmiddellijk gebruik.
De nodige zorg is vereist bij het voorbereiden van de infusie om aseptisch handelen te garanderen.
Erbitux 5 mg/ml dient als volgt bereid te worden:
⢠Toediening met infusiepomp of druppelinfuus (verdund met steriele 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing):
Neem een infusiezak met een geschikte maat met steriele 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing.
Bereken het benodigde volume Erbitux.
Verwijder met een geschikte steriele injectiespuit met een passende naald het juiste volume natriumchloride-oplossing uit de infusiezak.
Neem een geschikte steriele injectiespuit en bevestig een geschikte naald.
Trek de vereiste hoeveelheid Erbitux op uit de injectieflacon.
Breng Erbitux over in de voorbereide infusiezak.
Herhaal deze procedure totdat het berekende volume bereikt is.
Sluit de infuuslijn aan en vul het met de verdunde Erbitux alvorens de infusie te beginnen.
Gebruik een druppelinfuus of een infusiepomp voor de toediening.
De eerste dosis is 400 mg/m² lichaamsoppervlak, toegediend gedurende een periode van ongeveer 2 uur.
Elke volgende dosis is 250 mg/m², toegediend in ongeveer 1 uur.
Erbitux mag niet sneller dan met 10 mg/min worden toegediend.
⢠Toediening met infusiepomp of druppelinfuus (onverdund):
Bereken het benodigde volume Erbitux.
Neem een geschikte steriele injectiespuit (minimaal 50 ml) en bevestig een geschikte naald.
Trek de vereiste hoeveelheid Erbitux op uit de injectieflacon.
Breng Erbitux over in een steriele, geëvacueerde container of zak.
Herhaal deze procedure totdat het berekende volume bereikt is.
Sluit de infuuslijn aan en vul het met Erbitux alvorens de infusie te beginnen.
De eerste dosis is 400 mg/m² lichaamsoppervlak, toegediend gedurende een periode van ongeveer 2 uur.
Elke volgende dosis is 250 mg/m², toegediend in ongeveer 1 uur.
Erbitux mag niet sneller dan met 10 mg/min worden toegediend.
65 ⢠Toediening met een injectiepomp:
Bereken het benodigde volume Erbitux.
Neem een geschikte steriele injectiespuit en bevestig een geschikte naald.
Trek de vereiste hoeveelheid Erbitux op uit de injectieflacon.
Verwijder de naald en plaats de injectiespuit in de injectiepomp.
Bevestig de infuuslijn aan de injectiespuit en begin de infusie nadat de lijn met Erbitux of een steriele 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing is gevuld.
Herhaal deze procedure tot het berekende volume toegediend is.
De eerste dosis is 400 mg/m² lichaamsoppervlak, toegediend gedurende een periode van ongeveer 2 uur.
Elke volgende dosis is 250 mg/m², toegediend in ongeveer 1 uur.
Erbitux mag niet sneller dan met 10 mg/min worden toegediend.
66
| human medication | erbitux |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/807
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EUCREAS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Eucreas?
Eucreas is een geneesmiddel dat de werkzame bestanddelen vildagliptine en metforminehydrochloride bevat.
Het is beschikbaar in ovaalvormige tabletten (donkergeel:
50 mg/850 mg; lichtgeel:
50 mg/1000 mg).
Wanneer wordt Eucreas voorgeschreven?
Eucreas wordt voorgeschreven aan patiënten met type 2-diabetes (ook wel niet-insulineafhankelijke diabetes genoemd).
Het wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten bij wie de ziekte onvoldoende kan worden gereguleerd met de maximaal verdraagbare dosis metformine als monotherapie of die de combinatie vildagliptine en metformine in afzonderlijke tabletten gebruiken.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Eucreas gebruikt?
De aanbevolen dosis Eucreas is tweemaal daags een tablet, met een tablet in de morgen en een â s avonds.
De keuze met welke dosis gestart moet worden is afhankelijk van de dosis metformine die de patiënt momenteel gebruikt, maar de aanbevolen dosis is 50 mg vildagliptine en 1000 mg metformine tweemaal daags.
Patiënten die reeds vildagliptine en metformine gebruiken moeten dezelfde hoeveelheid van ieder werkzaam bestanddeel innemen als ze overschakelen naar Eucreas.
Doses van meer dan 100 mg vildagliptine worden niet aangeraden.
Door Eucreas bij of net na het eten in te nemen kunnen maagproblemen door metformine verminderd worden.
Eucreas mag niet worden gebruikt bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis of die leverproblemen hebben.
Bij oudere patiënten die Eucreas gebruiken moet de nierfunctie regelmatig gecontroleerd worden.
Eucreas wordt niet aanbevolen bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Hoe werkt Eucreas?
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om de bloedglucosespiegel (het gehalte aan bloedsuiker) op het juiste niveau te houden, of indien het lichaam niet in staat is insuline doeltreffend te gebruiken.
Eucreas bevat twee werkzame bestanddelen die elk op een verschillende manier werken.
Vildagliptine, een dipeptidylpeptidase-4-remmer (DPP-4- remmer), blokkeert de afbraak van incretinehormonen in het lichaam.
Incretinehormonen worden na een maaltijd afgegeven en stimuleren de alvleesklier om insuline aan te maken.
Doordat vildagliptine de incretineconcentraties in het bloed verhoogt, stimuleert het de alvleesklier om meer insuline te produceren wanneer de bloedglucosewaarden hoog zijn.
Vildagliptine werkt niet wanneer het 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged bloedglucosegehalte laag is.
Vildagliptine verlaagt ook de hoeveelheid door de lever aangemaakte glucose, doordat het de insulineconcentraties verhoogt en de spiegels van het hormoon glucagon verlaagt.
Metformine werkt voornamelijk door de glucoseproductie te remmen en de opname ervan in de darm te verminderen.
Door de werking van beide werkzame bestanddelen wordt het bloedglucosegehalte verlaagd, waardoor type 2-diabetes beter kan worden gestabiliseerd.
Hoe is Eucreas onderzocht?
Vildagliptine als monotherapie was in de Europese Unie (EU) in september 2007 al als geneesmiddel toegelaten onder de naam Galvus en metformine is sinds 1959 toegelaten in de EU.
Vildagliptine kan samen met metformine worden voorgeschreven aan patiënten met type 2-diabetes wier bloedglucosegehalte onvoldoende kan worden gereguleerd met metformine alleen.
De studies van Galvus als aanvulling op metformine zijn gebruikt om de toepassing van Eucreas voor dezelfde indicatie te onderbouwen.
In de studies werd het gehalte van een bepaalde substantie, geglycosileerd hemoglobine, (HbA1c) in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedglucosegehalte.
De aanvrager presenteerde eveneens de resultaten van twee studies waaruit bleek dat de werkzame bestanddelen in de twee sterktes van Eucreas op dezelfde wijze door het lichaam werden opgenomen als de afzonderlijke tabletten.
Welke voordelen bleek Eucreas tijdens de studies te hebben?
Vildagliptine, in combinatie met metformine, verlaagt beter het HbA1c dan placebo (een schijnbehandeling).
Wanneer patiënten vildagliptine toevoegden daalde het HbA1c met 0,88% na 24 weken met een aanvangsniveau van 8,38%.
In tegenstelling tot patiënten die placebo toevoegden waarbij het HbA1c kleinere veranderingen vertoonde, met een stijging van 0,23% na een aanvangsniveau van 8,3%.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Eucreas in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Eucreas (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn misselijkheid, braken en diarree, buikpijn en verminderde eetlust.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Eucreas.
Eucreas mag niet worden toegediend aan patiënten die overgevoelig (allergisch) zijn voor vildagliptine, metformine of een van de andere bestanddelen.
Het middel mag ook niet worden gebruikt in het geval van diabetische ketoacidose (hoge keton- en zuurspiegels in het bloed), diabetisch precoma, nier- of leverproblemen, aandoeningen die effect kunnen hebben op de nieren, of een ziekte die een zuurstofgebrek in weefsels veroorzaakt, zoals hart- of longfalen of een recente hartaanval.
Het middel mag niet worden gebruikt bij patiënten met alcoholvergiftiging (overmatig alcoholgebruik) of bij alcoholisme, noch door vrouwen die borstvoeding geven.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Waarom is Eucreas goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat vildagliptine, ingenomen in combinatie met metformine het bloedglucosegehalte verlaagt en de combinatie van de twee werkzame bestanddelen in een tablet patiënten kan helpen zich aan het behandelschema te houden.
Het Comité heeft daarom besloten dat de voordelen van Eucreas groter zijn dan de nadelen ervan voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 bij wie de bloedglucosespiegel onvoldoende kan worden gereguleerd ondanks een behandeling met de maximaal verdraagbare doses oraal toegediende metformine in monotherapie, of die al behandeld worden de combinatie vildagliptine en metformine als afzondelijke tabletten.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Eucreas.
Overige informatie over Eucreas:
Europese Commissie heeft op 14 november 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Eucreas verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Eucreas.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007.
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/07/425/001
Eucreas
50 mg / 850 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al)
10 tabletten
EU/1/07/425/002
Eucreas
50 mg / 850 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al)
30 tabletten
EU/1/07/425/003
Eucreas
50 mg / 850 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al)
60 tabletten
EU/1/07/425/004
Eucreas
50 mg / 850 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al)
120 tabletten
EU/1/07/425/005
Eucreas
50 mg / 850 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al)
180 tabletten
EU/1/07/425/006
Eucreas
50 mg / 850 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al)
360 tabletten
EU/1/07/425/007
Eucreas
50 mg / 1000 mg Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al)
10 tabletten
EU/1/07/425/008
Eucreas
50 mg / 1000 mg Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al)
30 tabletten
EU/1/07/425/009
Eucreas
50 mg / 1000 mg Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al)
60 tabletten
EU/1/07/425/010
Eucreas
50 mg / 1000 mg Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al)
120 tabletten
EU/1/07/425/011
Eucreas
50 mg / 1000 mg Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al)
180 tabletten
EU/1/07/425/012
Eucreas
50 mg / 1000 mg Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al)
360 tabletten
EU/1/07/425/013
Eucreas
50 mg / 850 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al)
120 (2x60) tabletten
EU/1/07/425/014
Eucreas
50 mg / 850 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al)
180 (3x60) tabletten
1/2 EU/1/07/425/015
Eucreas
50 mg / 850 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al)
360 (6x60) tabletten
EU/1/07/425/016
Eucreas
50 mg / 1000 mg Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al)
120 (2x60) tabletten
EU/1/07/425/017
Eucreas
50 mg / 1000 mg Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al)
180 (3x60) tabletten
EU/1/07/425/018
Eucreas
50 mg / 1000 mg Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PA/Al/PVC/Al)
360 (6x60) tabletten
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eucreas 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg metforminehydrochloride (dit komt overeen met 660 mg metformine).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Gele, ovale filmomhulde tablet met schuine rand, met de inscriptie â NVRâ aan de ene zijde en â SEHâ aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Eucreas is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met type 2-diabetes mellitus bij wie onvoldoende glykemische controle wordt verkregen met oraal metformine alleen met de maximaal verdraagbare dosis of die al behandeld worden met de combinatie vildagliptine en metformine als afzonderlijke tabletten.
4.2 Dosis en wijze van toediening
Volwassenen Afhankelijk van de huidige dosis metformine die de patiënt neemt, kan het gebruik van Eucreas gestart worden met de tabletsterkte 50 mg/850 mg of 50 mg/1000 mg tweemaal daags, één tablet â s ochtends en de andere â s avonds.
De aanbevolen dagelijkse dosis is 100 mg vildagliptine plus 2000 mg metforminehydrochloride.
Patiënten die vildagliptine en metformine in afzonderlijke tabletten gebruiken, kunnen worden overgeschakeld op Eucreas met daarin dezelfde doses van beide componenten.
Hogere doses dan 100 mg vildagliptine worden niet aanbevolen.
Er is geen klinische ervaring opgedaan met vildagliptine en metformine als drievoudige combinatie met andere antidiabetische geneesmiddelen.
Inname van Eucreas tijdens of onmiddellijk na de maaltijd kan de gastrointestinale symptomen geassocieerd met metformine verminderen (zie rubriek 5.2).
Aanvullende informatie voor speciale populaties Nierfunctiestoornis Eucreas mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring < 60 ml/min (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
2 Leverfunctiestoornis Eucreas mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis, waaronder patiënten met een alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) > 3x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) voorafgaand aan de behandeling (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.8).
Ouderen (⥠65 jaar) Aangezien metformine via de nieren wordt uitgescheiden en bij ouderen de nierfunctie vaak verzwakt is, wordt aangeraden bij ouderen die Eucreas innemen de nierfunctie regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).
Eucreas is niet onderzocht voor het gebruik bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Het gebruik van Eucreas bij deze populatie wordt daarom niet aanbevolen.
Kinderen (< 18 jaar) Eucreas wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
â Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen â Diabetische ketoacidose of precoma diabeticum â Nierfalen of nierfunctiestoornissen, gedefinieerd als een creatinineklaring < 60 ml/min (zie rubriek 4.4) â Acute aandoeningen die de nierfunctie kunnen aantasten, bijvoorbeeld:
â â â â
dehydratie, ernstige infecties, shock, intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4).
â
Acute â â â
of chronische ziekten die weefselhypoxie kunnen veroorzaken, bijvoorbeeld: hartfalen of respiratoir falen, recent myocardinfarct, shock.
â Leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8) â Acute alcoholvergiftiging, alcoholisme â Borstvoeding (zie rubriek 4.6)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen Eucreas is geen vervanger van insuline bij insulineafhankelijke patiënten en mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes.
Melkzuuracidose Melkzuuracidose komt zeer zelden voor, maar is een ernstige stofwisselingscomplicatie die kan ontstaan als gevolg van een metformineaccumulatie.
Gerapporteerde gevallen van melkzuuracidose bij patiënten die metformine gebruiken, kwamen voornamelijk voor bij diabetische patiënten met significant nierfalen.
Bij patiënten met verstoorde leverfunctie kan de klaring van lactaat beperkt zijn.
De incidentie van melkzuuracidose kan en moet worden verminderd waarbij ook de andere geassocieerde risicofactoren moeten worden geëvalueerd, bijvoorbeeld slecht gecontroleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverfunctiestoornissen en alle omstandigheden die verband houden met hypoxie (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Diagnose van melkzuuracidose Melkzuuracidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn en hypothermie gevolgd door coma.
De laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed-pH, plasmalactaatspiegels hoger dan 5 mmol/l en verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaat-ratio zien.
Als metabole acidose wordt vermoed,
3 dient de behandeling met het geneesmiddel te worden stopgezet en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
Nierfunctiestoornissen Aangezien metformine wordt uitgescheiden door de nieren, moeten de serumcreatinineconcentraties regelmatig worden gecontroleerd:
- tenminste eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie.
- tenminste twee tot vier maal per jaar bij patiënten met serumcreatininespiegels die tegen de
bovengrens van de normaalwaarde zitten en bij oudere patiënten.
Nierfunctiestoornissen bij ouderen komen frequent voor en zijn asymptomatisch.
Extra voorzichtigheid is geboden in die gevallen waar de nierfunctie gestoord zou kunnen raken, bijvoorbeeld bij het starten van een anti-hypertensiebehandeling, een diuretische behandeling of een behandeling met een NSAID.
Leverfunctiestoornissen Patiënten met leverfunctiestoornissen, waaronder patiënten met ALT of AST > 3x ULN voorafgaand aan de behandeling, mogen niet met Eucreas behandeld worden (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.8).
Leverenzymcontrole Zeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld met vildagliptine.
In deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling.
Leverfunctietests (LFTs) dienen uitgevoerd te worden voordat wordt gestart met de behandeling met Eucreas om de uitgangswaarde van de patiënt te bepalen.
De leverfunctie moet gevolgd worden tijdens de behandeling met Eucreas, met een interval van drie maanden, gedurende het eerste jaar en periodiek daarna.
Bij patiënten die verhoogde transaminasespiegels ontwikkelen, dient een tweede leverfunctietest te worden uitgevoerd voor een bevestiging van het resultaat en daarna moeten regelmatig LFTs worden uitgevoerd totdat de afwijkingen weer zijn genormaliseerd.
Indien een AST- of ALT- verhoging van driemaal ULN of hoger aanhoudt, wordt aanbevolen de behandeling met Eucreas stop te zetten.
Patiënten die geelzucht of andere tekenen die kunnen wijzen op leverdysfunctie ontwikkelen, dienen de behandeling met Eucreas te staken.
Na het stoppen van de behandeling met Eucreas en LFT-normalisatie mag de behandeling met Eucreas niet herstart worden.
Hartfalen De ervaring met vildagliptinebehandeling bij patiënten met congestief hartfalen volgens de functionele klasse I-II van de New York Heart Association (NYHA) is beperkt en daarom moet vildagliptine bij dit type patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.
Er is geen ervaring met het gebruik van vildagliptine in klinische onderzoeken voor de functionele klasse III-IV van de NYHA en daarom wordt het gebruik van vildagliptine bij deze patiënten niet aanbevolen.
Aangezien metformine gecontraïndiceerd is bij patiënten met hartfalen, is Eucreas gecontraïndiceerd in deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.3).
Huidaandoeningen In niet-klinisch toxicologisch onderzoek met vildagliptine zijn bij apen huidlesies, waaronder blaarvorming en ulceratie in de extremiteiten, gemeld (zie rubriek 5.3).
Hoewel in klinisch onderzoek bij mensen geen hogere incidentie van huidlesies is waargenomen, is slechts beperkt ervaring opgedaan bij patiënten met diabetische huidcomplicaties.
Daarom wordt controle op huidaandoeningen, zoals blaarvorming en ulceratie, aanbevolen in lijn met de standaardzorg voor de diabetespatiënt.
4 Chirurgie Omdat Eucreas metformine bevat, moet de behandeling gedurende 48 uur vóór electieve chirurgie met algehele anesthesie, worden gestaakt en mag deze gewoonlijk niet worden hervat binnen 48 uur na de operatie.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen voor radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.
Daarom moet, vanwege de actieve stof metformine, de behandeling met Eucreas worden gestaakt vóór of tijdens de test en mag deze niet binnen 48 uur na het onderzoek opnieuw worden ingezet.
De behandeling mag pas worden hervat wanneer bij een nieuwe beoordeling de nierfunctie normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen officiële interactieonderzoeken uitgevoerd met Eucreas.
De volgende paragrafen zijn gebaseerd op informatie die beschikbaar is over de afzonderlijke werkzame bestanddelen.
Vildagliptine Vildagliptine geeft een lage kans op interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Aangezien vildagliptine geen substraat van het cytochroom P (CYP) 450-enzym is en CYP450- enzymen niet remt of induceert, is interactie onwaarschijnlijk met actieve stoffen die substraten, remmers of induceerders van deze enzymen zijn.
De resultaten van klinische onderzoeken uitgevoerd met de orale antidiabetica pioglitazon, metformine en glyburide in combinatie met vildagliptine, toonden geen klinisch relevante farmacokinetische interacties in de doelgroep.
Geneesmiddeleninteractieonderzoeken met digoxine (P-glycoproteïne substraat) en warfarine (CYP2C9 substraat) bij gezonde proefpersonen toonden geen klinisch relevante farmacokinetische interacties na gelijktijdige toediening met vildagliptine.
Er zijn geneesmiddeleninteractieonderzoeken met amlodipine, ramipril, valsartan en simvastatine bij gezonde proefpersonen uitgevoerd.
In deze onderzoeken zijn geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen na gelijktijdige toediening met vildagliptine.
Dit is echter niet voor de doelgroep vastgesteld.
Zoals ook voor andere orale antidiabetica geldt, kan de hypoglykemische werking van vildagliptine verminderd worden door bepaalde actieve bestanddelen waaronder thiaziden, corticosteroïden, schildkliermiddelen en sympathicomimetica.
Metformine Deze combinaties worden niet aanbevolen Er bestaat een verhoogd risico op melkzuuracidose bij acute alcoholintoxicatie (met name in het geval van vasten, slechte voeding of leverinsufficiëntie) vanwege het actieve bestanddeel metformine in Eucreas (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van alcohol en van geneesmiddelen die alcohol bevatten, moet vermeden worden.
Kationische actieve bestanddelen die worden geëlimineerd door renale tubulaire secretie (bijvoorbeeld cimetidine) kunnen interactie met metformine vertonen door competitie voor de gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen en daardoor de eliminatie van metformine vertragen, wat het risico op melkzuuracidose kan vergroten.
Een onderzoek bij gezonde vrijwilligers liet zien dat cimetidine, toegediend als tweemaal daags 400 mg, de systemische blootstelling van metformine (AUC) met 50% deed stijgen.
Daarom moeten een nauwkeurige bewaking van de glykemische controle, dosisaanpassing binnen het aanbevolen schema en wijzigingen van de diabetische behandeling worden overwogen, wanneer kationische geneesmiddelen die worden geëlimineerd door middel van renale tubulaire secretie tegelijk worden toegediend (zie rubriek 4.4).
5 Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op melkzuuracidose.
Metformine moet vóór of op het moment van de test worden onderbroken en mag niet binnen 48 uur na het onderzoek opnieuw worden ingezet.
De behandeling mag pas worden hervat wanneer bij een nieuw onderzoek de nierfunctie normaal is bevonden.
Combinaties waarvoor bepaalde voorzorgen bij gebruik vereist zijn Glucocorticoïden, bèta-2-agonisten en diuretica hebben een intrinsieke hyperglykemische activiteit.
De patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosecontrole moet frequenter worden uitgevoerd, in het bijzonder aan het begin van de behandeling.
Indien nodig kan de dosis van Eucreas worden aangepast gedurende de gelijktijdige therapie en na het staken van de behandeling met Eucreas.
â Angiotensin converting enzymeâ -remmers (ACE-remmers) kunnen de bloedglucosespiegel verlagen.
Als dit nodig is, moet de dosis van het antihyperglykemisch geneesmiddel worden aangepast tijdens de behandeling met het andere geneesmiddel en na het staken hiervan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Eucreas bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek met vildagliptine bij dieren is bij hoge doses reproductietoxiciteit gebleken.
Uit experimenteel onderzoek met metformine bij dieren is geen reproductietoxiciteit gebleken.
Bij experimenteel onderzoek naar vildagliptine en metformine bij dieren zijn geen aanwijzingen gevonden voor teratogeniciteit, maar wel foetotoxische effecten bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Eucreas dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
In dierexperimentele onderzoeken is uitscheiding van zowel metformine als vildagliptine in de melk waargenomen.
Het is niet bekend of vildagliptine wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Het is wel bekend dat metformine in de moedermelk bij de mens in kleine hoeveelheden wordt uitgescheiden.
Vanwege zowel het potentiële risico op hypoglykemie bij neonaten, gerelateerd aan metformine als het gebrek aan gegevens over vildagliptine bij de mens, dient Eucreas niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten die last van duizeligheid als bijwerking hebben, moeten afzien van autorijden of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Er zijn geen therapeutische klinische onderzoeken uitgevoerd met Eucreas.
Echter, de bio-equivalentie van Eucreas met gelijktijdig toegediend vildagliptine en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2).
De gegevens die hier zijn voorgesteld, houden verband met de gelijktijdige toediening van vildagliptine en metformine, waarbij vildagliptine is toegevoegd aan metformine.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar metformine dat is toegevoegd aan vildagliptine.
Het merendeel van de bijwerkingen was mild en van voorbijgaande aard en stopzetting van de behandeling was niet noodzakelijk.
Er werd geen relatie gevonden tussen bijwerkingen en leeftijd, etniciteit, duur van de blootstelling of dagelijkse dosis.
Zeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld met vildagliptine.
In deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling.
Gegevens van gecontroleerde monotherapieonderzoeken en add-on therapieonderzoeken die tot
6 24 weken duurden, toonden een incidentie van ALT- of AST-verhogingen ⥠3x ULN (geclassificeerd als aanwezig bij ten minste 2 opeenvolgende metingen of bij het laatste bezoek tijdens de behandeling) van respectievelijk 0,2%, 0,3% en 0,2% voor vildagliptine 50 mg eenmaal daags, vildagliptine 50 mg tweemaal daags en alle comparatoren.
Deze verhogingen in transaminasen waren over het algemeen asymptomatisch, niet-progressief van aard en gingen niet gepaard met cholestase of geelzucht.
Zeldzame gevallen van angiooedeem zijn gemeld met vildagliptine, met vergelijkbare frequentie als in de controlegroepen.
Een hoger percentage van gevallen werd gemeld wanneer vildagliptine in combinatie met een ACE-remmer werd toegediend.
Het merendeel van deze gevallen was mild van ernst en van voorbijgaande aard bij voortzetten van de behandeling met vildagliptine.
De bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten die vildagliptine kregen in dubbelblinde onderzoeken, toegevoegd aan een metforminebehandeling (tabel 1) en als monotherapie (tabel 2), worden hieronder gerangschikt volgens systeemorgaanklasse en absolute frequentie.
De bijwerkingen in tabel 3 zijn gebaseerd op gegevens uit de Samenvatting van de productkenmerken van metformine die beschikbaar is in de EU.
De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1
Bijwerkingen, gemeld bij patiënten die dagelijks vildagliptine 100 mg kregen als aanvullende behandeling bij metformine, vergeleken met placebo plus metformine in dubbelblinde onderzoeken (N=208)
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Vaak Vaak Soms
Tremor Hoofdpijn Duizeligheid Vermoeidheid
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Misselijkheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hypoglykemie
In gecontroleerde klinische onderzoeken naar de combinatie van vildagliptine 100 mg per dag plus metformine werden geen gevallen gemeld van stopzetten van de behandeling vanwege bijwerkingen, noch in de groep die vildagliptine 100 mg per dag plus metformine gebruikte, noch in de groep die een behandeling met placebo plus metformine kreeg.
In klinische onderzoeken kwam hypoglykemie vaak voor bij patiënten op vildagliptine in combinatie met metformine (1%) en soms bij patiënten die placebo + metformine (0,4%) kregen.
Er werden geen ernstige hypoglykemische bijwerkingen gemeld in de vildagliptinearmen.
In klinische onderzoeken veranderde het gewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer dagelijks 100 mg vildagliptine werd toegevoegd aan metformine (respectievelijk +0,2 kg en -1,0 kg voor vildagliptine en placebo).
7 Bijkomende informatie over de afzonderlijke actieve bestanddelen van de vaste combinatie
Vildagliptine
Tabel 2
Bijwerkingen die bij dubbelblind onderzoek (N=1.855) werden gemeld voor patiënten op een monotherapie van vildagliptine 100 mg per dag
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Soms
Duizeligheid Hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms
Constipatie
Skeletspiersletsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
Artralgie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
Hypoglykemie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden Zeer zelden
Infectie van de bovenste luchtwegen Nasofaryngitis
Bloedvataandoeningen
Soms
Perifeer oedeem
De totale incidentie van terugtrekking uit de gecontroleerde monotherapie-onderzoeken vanwege bijwerkingen was niet hoger bij patiënten die dagelijks 100 mg vildagliptine kregen (0,3%) dan bij patiënten die placebo (0,6%) of comparator-geneesmiddelen (0,5%) kregen.
In vergelijkende gecontroleerde monotherapieonderzoeken werd soms hypoglykemie gemeld bij 0,4% (7 van de 1.855) van de patiënten die dagelijks werden behandeld met 100 mg vildagliptine, in vergelijking met 0,2% (2 van de 1.082) van de patiënten in de groepen die met een actieve comparator of placebo werden behandeld, zonder meldingen van ernstige bijwerkingen.
In klinische onderzoeken veranderde het gewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer dagelijks 100 mg vildagliptine werd toegediend als monotherapie (respectievelijk -0,3 kg en -1,3 kg voor vildagliptine en placebo).
Metformine
Tabel 3
Bekende bijwerkingen als gevolg van het bestanddeel metformine
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer zelden
Daling van vitamine B12-absorptie en melkzuuracidose *
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Metaalachtige smaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust
Lever- en galaandoeningen
Zeer zelden
Abnormale leverfunctietest of hepatitis * *
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden
Huidreacties, zoals erythema, pruritus en urticaria
* Zeer zelden is een daling in de vitamine B12-absorptie in combinatie met een daling in de serumspiegels waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met metformine.
Deze etiologie moet worden overwogen wanneer een patiënt zich presenteert met megaloblastische anemie. * * Geïsoleerde gevallen van een afwijkende leverfunctietest of hepatitis die vanzelf verdwenen bij staking van de behandeling met metformine.
8 Maagdarmstelselaandoeningen komen het meest voor tijdens de start van de behandeling en verdwijnen spontaan in de meeste gevallen.
Om deze te vermijden, wordt aanbevolen metformine in 2 dagelijkse doses in te nemen tijdens of na de maaltijd.
Een langzame toename van de dosis kan ook de gastrointestinale verdraagbaarheid verbeteren.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering met Eucreas beschikbaar.
Vildagliptine De informatie over overdosering met vildagliptine is beperkt.
De informatie over de mogelijke symptomen van overdosering met vildagliptine is afkomstig van een tolerantieonderzoek met toenemende dosis bij gezonde proefpersonen die gedurende 10 dagen vildagliptine kregen.
Bij een dosis van 400 mg waren er drie gevallen van spierpijn en afzonderlijke gevallen van lichte en voorbijgaande paresthesie, koorts, oedeem en een tijdelijke verhoging van de lipasespiegels.
Bij doses van 600 mg vertoonde één proefpersoon oedeem aan voeten en handen en een verhoging van creatinefosfokinase (CPK), AST, C-reactief proteïne (CRP) en myoglobinespiegels.
Drie andere proefpersonen vertoonden oedeem in de voeten met in twee gevallen paresthesie.
Alle symptomen en laboratoriumafwijkingen verdwenen zonder dat behandeling noodzakelijk was na het stopzetten van de onderzoeksmedicatie.
Metformine Een grote overdosering van metformine (of een co-existent risico van melkzuuracidose) kan leiden tot melkzuuracidose.
Dit vormt een medische noodsituatie die behandeling in het ziekenhuis vereist.
Therapie De meest doeltreffende methode voor het verwijderen van metformine is hemodialyse.
Vildagliptine kan echter niet worden verwijderd door middel van hemodialyse, hoewel het belangrijkste hydrolysemetaboliet (LAY 151) wel verwijderd kan worden.
Ondersteunende therapie wordt aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Combinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC-code:
A10BD08
Eucreas combineert twee antihyperglykemische geneesmiddelen met complementaire werkingsmechanismen ter verbetering van de glykemische controle voor patiënten met type 2- diabetes: vildagliptine behoort tot de categorie van eilandjesstimulatoren en metforminehydrochloride behoort tot de biguanidengroep.
Vildagliptine, behorend tot de groep van eilandjesstimulatoren, is een krachtige en selectieve dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) remmer.
Metformine werkt voornamelijk door het verminderen van de endogene leverglucoseproductie.
Vildagliptine toegediend aan patiënten bij wie de glykemische controle ondanks behandeling met een metforminemonotherapie niet voldoende was, resulteerde na een behandeling van zes maanden in bijkomende, statistisch significante gemiddelde reducties van het HbA1c in vergelijking met de placebogroep (verschillen tussen de groepen van -0,7% tot -1,1% voor respectievelijk vildagliptine 50 mg en 100 mg).
Het percentage patiënten die een daling in HbA1c van ⥠0,7% bereikten ten
9 opzichte van de uitgangswaarde was statistisch significant hoger in beide groepen die vildagliptine plus metformine gebruikten (respectievelijk 46% en 60%) ten opzichte van de groep die metformine plus placebo gebruikte (20%).
Vildagliptine Vildagliptine werkt voornamelijk door het remmen van DPP-4, het enzym dat verantwoordelijk is voor de degradatie van de incretinehormonen GLP-1 (glucagon-like peptide-1) en GIP (glucose- dependent insulinotropic polypeptide).
De toediening van vildagliptine heeft een snelle en volledige remming van de activiteit van het DPP-4 enzym tot gevolg, resulterend in verhoogde nuchtere en postprandiale endogene spiegels van de incretinehormonen GLP-1 en GIP.
Door de endogene spiegels van deze incretinehormonen te verhogen, stimuleert vildagliptine de gevoeligheid van de bètacellen voor glucose.
Hierdoor wordt een verbeterde afgifte van glucoseafhankelijke insuline verkregen.
Behandeling met vildagliptine 50-100 mg per dag bij patiënten met type 2-diabetes verbeterde de markers van de bèta-celfunctie, waaronder HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), de pro-insuline tot insuline verhouding, en metingen van de bèta- celgevoeligheid uit de frequent uitgevoerde maaltijd-tolerantietest.
Bij niet-diabetische (normale glykemische) personen stimuleert vildagliptine de afgifte van insuline niet en vermindert het de glucosespiegels niet.
Door de endogene GLP-1-spiegels te verhogen, stimuleert vildagliptine ook de gevoeligheid van de alfacellen voor glucose, hetgeen resulteert in een glucagonafscheiding die beter past bij de glucosespiegel.
De sterkere verhoging in de verhouding insuline/glucagon tijdens hyperglykemie als gevolg van verhoogde incretinehormoonspiegels, leidt tot een verlaagde nuchtere en postprandiale glucoseproductie door de lever, hetgeen tot verlaagde glykemie leidt.
Het bekende effect van de verhoging van de GLP-1-spiegels, vertraging van de maaglediging, is bij de behandeling met vildagliptine niet waargenomen.
Metformine Metformine is een biguanide met antihyperglykemische effecten en verlaagt zowel het basale als het postprandiale plasmaglucose.
Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt dus geen hypoglykemie of gewichtstoename.
Metformine kan via drie verschillende mechanismen zijn glucoseverlagende effect uitoefenen:
- door vermindering van de leverglucoseproductie door middel van het remmen van
gluconeogenese en glycogenolyse;
- in spierweefsel door de gevoeligheid voor insuline licht te verhogen, waarmee de perifere
glucoseopname en het verbruik worden verbeterd;
- door de glucoseabsorptie in de darmen te vertragen.
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door de glycogeensynthase te beïnvloeden, en het verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen glucosetransporters in de membraan (GLUT-1 en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine, onafhankelijk van haar werking op de glykemie, gunstige effecten op het lipidenmetabolisme.
Dit is voor therapeutische doses in gecontroleerde, middellange of langdurige klinische onderzoeken aangetoond: metformine verlaagt de serumspiegels van totaal cholesterol, LDL- cholesterol en de triglyceridenspiegel.
10 Uit het prospectieve gerandomiseerde UKPDS-onderzoek (UK Prospective Diabetes Study) is het gunstige lange-termijn-voordeel gebleken van een intensieve bloedglucosecontrole bij type 2-diabetes.
Een analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht, behandeld met metformine na falen van alleen een dieet, heeft aangetoond:
- een significante vermindering van het absolute risico op een diabetesgerelateerde complicatie in
de metforminegroep (29,8 voorvallen/1.000 patiëntjaren) versus alleen dieet (43,3 voorvallen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023 en versus de gecombineerde sulfonylureum- en insulinemonotherapie-groepen (40,1 voorvallen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034;
- een significante vermindering van het absolute risico op diabetesgerelateerde mortaliteit:
metformine 7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017;
- een significante vermindering van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine
13,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren versus alleen dieet 20,6 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en versus de gecombineerde sulfonylureum- en insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,021);
- een significante vermindering van het absolute risico op een myocardinfarct: metformine
11 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,01).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Eucreas Absorptie Bio-equivalentie is aangetoond tussen Eucreas in drie doses (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg en 50 mg/1000 mg) ten opzichte van de vrije combinatie vildagliptine en metformine-hydrochloride- tabletten in overeenkomende doses.
Voedsel heeft geen invloed op de mate en snelheid van de absorptie van vildagliptine uit Eucreas.
De snelheid en de mate van absorptie van metformine uit Eucreas 50 mg/1000 mg daalden wanneer het met voedsel werd gegeven.
Dit werd weerspiegeld in een daling van Cmax met 26%, AUC met 7% en in een vertraagde Tmax (2,0 tot 4,0 uur).
De farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van Eucreas zijn als volgt:
Vildagliptine Absorptie Na orale toediening in nuchtere toestand wordt vildagliptine snel geabsorbeerd waarbij de piekplasmaconcentraties na 1,7 uur optraden.
Voedsel vertraagt de tijd tot de piekplasmaconcentratie enigszins tot 2,5 uur, maar verandert niet de totale blootstelling (AUC).
Toediening van vildagliptine met voedsel resulteerde in een verlaagde Cmax (19%) vergeleken met het doseren in nuchtere toestand.
De grootte van deze verandering was echter niet klinisch significant en vildagliptine kan dus zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid is 85%.
Verdeling De plasmaeiwitbinding van vildagliptine is laag (9,3%) en vildagliptine wordt gelijkelijk verdeeld over het plasma en de rode bloedcellen.
Het gemiddelde verdelingsvolume van vildagliptine in â steady stateâ na intraveneuze toediening (Vss) is 71 liter, hetgeen wijst op een extravasculaire verdeling.
Biotransformatie Metabolisme is de voornaamste eliminatieroute voor vildagliptine bij de mens (69% van de dosis).
De voornaamste metaboliet (LAY 151) is farmacologisch inactief en is het hydrolyseproduct van de cyaangroep (57% van de dosis), gevolgd door het amidehydrolyseproduct (4% van de dosis).
DPP-4 draagt gedeeltelijk bij aan de hydrolyse van vildagliptine op basis van een in vivo onderzoek bij DPP-4 deficiënte ratten.
Vildagliptine wordt niet door CYP 450-enzymen kwantificeerbaar omgezet.
Men
11 verwacht daarom niet dat de metabolische klaring van vildagliptine beïnvloed wordt door gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het CYP 450-enzym remmen en/of induceren.
Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat vildagliptine de CYP 450-enzymen niet remt of induceert.
Daarom is het niet waarschijnlijk dat vildagliptine de metabolische klaring beïnvloedt van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die door CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 of CYP 3A4/5 worden gemetaboliseerd.
Eliminatie Na orale toediening van [14C]-gemerkt vildagliptine wordt ongeveer 85% van de dosis in de urine uitgescheiden en 15% van de dosis in de feces aangetroffen.
Renale uitscheiding van het onveranderd vildagliptine vormt 23% van de dosis na orale toediening.
Na intraveneuze toediening aan gezonde proefpersonen zijn de totale plasma- en renale klaring van vildagliptine respectievelijk 41 en 13 l/uur.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze toediening is ongeveer 2 uur.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na orale toediening is ongeveer 3 uur.
Lineariteit/niet-lineariteit De Cmax voor vildagliptine en het gebied onder de plasmaconcentratie-versus tijdcurve (AUC) namen op een ongeveer dosisproportionele wijze toe over het therapeutische dosisbereik.
Kenmerken bij patiënten Geslacht:
Er zijn geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van vildagliptine tussen gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen over een brede leeftijdsschaal en lichaamsmassa-index (BMI).
De DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet beïnvloed door het geslacht.
Leeftijd:
Bij gezonde oudere proefpersonen (⥠70 jaar) is een verhoging waargenomen van de totale blootstelling aan vildagliptine (100 mg eenmaaldaags) met 32%, met een toename van 18% in de piekplasmaconcentratie in vergelijking met gezonde jongere proefpersonen (18-40 jaar).
Deze veranderingen worden echter niet klinisch relevant geacht.
De DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet beïnvloed door leeftijd.
Leverfunctiestoornissen:
Bij proefpersonen met lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh A-C) zijn er geen klinisch significante veranderingen (maximum ~30%) in de blootstelling aan vildagliptine waargenomen.
Nierfunctiestoornissen:
Bij proefpersonen met lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornissen werd een verhoging in de systemische blootstelling aan vildagliptine waargenomen (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) en een verlaging van de totale lichaamsklaring in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie.
Etniciteit:
Beperkte gegevens suggereren dat etniciteit niet van invloed is op de farmacokinetiek van vildagliptine.
Metformine Absorptie Na een orale dosis metformine werd de maximale plasmaconcentratie (Cmax) bereikt na ongeveer 2,5 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metforminetablet is bij gezonde proefpersonen ongeveer 50-60%.
Na een orale dosis was de niet-geabsorbeerde fractie die in de feces werd teruggevonden 20-30%.
Na orale toediening blijkt de absorptie van metformine verzadigbaar en onvolledig.
Verondersteld wordt dat de farmacokinetiek van de absorptie van metformine niet lineair is.
Bij normale metforminedoses en dosisschema's worden de steady state-plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt.
Deze zijn in het algemeen lager dan 1 µg/ml.
In gecontroleerde klinische onderzoeken bleken
12 de maximale metformineplasmaspiegels (Cmax) niet hoger te worden dan 4 µg/ml, zelfs niet bij maximale doses.
Als gevolg van voedsel wordt de mate van metformineabsorptie enigszins vertraagd en gereduceerd.
Na toediening van een dosis van 850 mg was de plasmapiekconcentratie 40% lager, de AUC was afgenomen met 25% en de tijdsduur tot de piekplasmaconcentratie was met 35 minuten verlengd.
De klinische relevantie van deze afname is niet bekend.
Verdeling De plasmaeiwitbinding is verwaarloosbaar.
Metformine wordt over de erytrocyten verdeeld.
Het gemiddelde verdelingsvolume (Vd) had een bereik tussen 63-276 liter.
Metabolisme Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Bij mensen zijn geen metabolieten geïdentificeerd.
Eliminatie Metformine wordt geëlimineerd door middel van uitscheiding via de nieren.
De nierklaring van metformine is > 400 ml/min, hetgeen betekent dat metformine wordt geëlimineerd door middel van glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.
Na een orale dosis is de schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
Wanneer de nierfunctie verminderd is, neemt de nierklaring evenredig aan die van creatinine af en zodoende wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, hetgeen leidt tot verhoogde spiegels van metformine in plasma.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Dierexperimenteel onderzoek van maximaal 13 weken is uitgevoerd met de gecombineerde bestanddelen van Eucreas.
Er zijn in verband met deze combinatie geen nieuwe toxiciteiten aangetroffen.
De volgende gegevens zijn bevindingen van onderzoeken die met vildagliptine en metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.
Vildagliptine Vertragingen van intracardiale impulsgeleiding zijn bij honden waargenomen met een geen-effectdosis van 15 mg/kg (7-voudige menselijke blootstelling gebaseerd op Cmax).
Accumulatie van alveolaire schuimmacrofagen in de long werd waargenomen bij ratten en muizen.
De geen-effectdosis bij ratten was 25 mg/kg (5-voudige menselijke blootstelling gebaseerd op AUC) en 750 mg/kg bij muizen (142-voudige menselijke blootstelling).
Gastrointestinale symptomen, in het bijzonder zachte feces, slijmerige feces, diarree en bij hogere doses bloed in de feces, zijn waargenomen bij honden.
Een geen-effectniveau, is niet vastgesteld.
Vildagliptine bleek niet mutageen in conventionele in vitro en in vivo testen voor genotoxiciteit.
In een onderzoek naar fertiliteit en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten werd geen bewijs gevonden van verminderde vruchtbaarheid, reproductieve vermogen of vroege embryonale ontwikkeling als gevolg van vildagliptine.
Embryofoetale toxiciteit is onderzocht bij ratten en konijnen.
Een verhoogde incidentie van misvormingen aan de ribben (wavy ribs) is waargenomen bij ratten in samenhang met verminderde maternale lichaamsgewichtparameters, bij een geen-effectdosis van 75 mg/kg (10-voudige menselijke blootstelling).
Bij konijnen werden een verminderd foetaal gewicht en skeletafwijkingen, kenmerkend voor vertragingen in de ontwikkeling, alleen waargenomen bij ernstige maternale toxiciteit bij een geen-effect dosis van 50 mg/kg (9-voudige menselijke blootstelling).
Er is onderzoek verricht naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten.
Bij een dosis van meer dan 150 mg/kg trad maternale toxiciteit op, waaronder een voorbijgaande daling van het lichaamsgewicht en een verminderde motorische activiteit in de F1-generatie.
13 Een twee jaar durend carcinogeniciteitsonderzoek werd uitgevoerd bij ratten bij orale doses tot 900 mg/kg (ongeveer 200 maal de menselijke blootstelling bij de maximaal aanbevolen dosis).
Er werd geen toename in tumoren waargenomen die aan vildagliptine kon worden toegeschreven.
Een ander tweejarig onderzoek naar carcinogeniciteit is uitgevoerd bij muizen met orale doses tot 1000 mg/kg.
Er is een verhoging in de incidentie van mammaire adenocarcinomen en hemangiosarcomen waargenomen bij een geen-effectdosis van respectievelijk 500 mg/kg (59-voudige menselijke blootstelling) en 100 mg/kg (16-voudige menselijke blootstelling).
De verhoging in de incidentie van deze tumoren bij muizen wordt verondersteld geen significant risico voor de mens te vormen.
Dit is vanwege de niet-genotoxiciteit van vildagliptine en de belangrijkste metaboliet, het voorkomen van tumoren bij alleen één diersoort, en de hoge systemische blootstellingsverhoudingen waarbij de tumoren zijn waargenomen.
In een toxicologisch onderzoek gedurende 13 weken bij cynomolgus apen werden huidletsels gemeld bij doses ⥠5 mg/kg/dag.
Deze werden consequent aangetroffen ter hoogte van de extremiteiten (handen, voeten, oren en staart).
Bij 5 mg/kg/dag (ongeveer equivalent aan de menselijke AUC- blootstelling bij de 100 mg dosis) werden alleen blaren waargenomen.
Deze waren omkeerbaar ondanks het voorzetten van de behandeling en werden niet in verband gebracht met histopathologische afwijkingen.
Schilferende, vervellende huid, korstjes en zweren op de staart met gecorreleerde histopathologische veranderingen werden waargenomen bij doses ⥠20 mg/kg/dag (ongeveer 3 keer de menselijke AUC-blootstelling bij de 100 mg dosis).
Necrotische wonden op de staart werden waargenomen bij een dosis van ⥠80 mg/kg/dag.
Huidlesies waren niet omkeerbaar bij apen die waren behandeld met een dosis van 160 mg/kg/dag gedurende een herstelperiode van vier weken.
Metformine Uit niet-klinische gegevens over metformine blijkt geen speciaal risico voor mensen op basis van conventioneel onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosis-toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Hypromellose Titaniumdioxide (E 171) IJzeroxide, geel (E 172) Macrogol 4000 Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
14 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/Aluminium (PA/Al/PVC//Al) blisterverpakking Verkrijgbaar in verpakkingen met 10, 30, 60, 120, 180 of 360 filmomhulde tabletten en in multi- verpakkingen met 120 (2x60), 180 (3x60) of 360 (6x60) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten en tabletsterktes worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/425/001â006 EU/1/07/425/013â015
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
14.11.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eucreas 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride (dit komt overeen met 780 mg metformine).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Donkergele, ovale filmomhulde tablet met schuine rand, met de inscriptie âNVRâ aan de ene zijde en âFLOâ aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Eucreas is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met type 2-diabetes mellitus bij wie onvoldoende glykemische controle wordt verkregen met oraal metformine alleen met de maximaal verdraagbare dosis of die al behandeld worden met de combinatie vildagliptine en metformine als afzonderlijke tabletten.
4.2 Dosis en wijze van toediening
Volwassenen Afhankelijk van de huidige dosis metformine die de patiënt neemt, kan het gebruik van Eucreas gestart worden met de tabletsterkte 50 mg/850 mg of 50 mg/1000 mg tweemaal daags, één tablet âs ochtends en de andere âs avonds.
De aanbevolen dagelijkse dosis is 100 mg vildagliptine plus 2000 mg metforminehydrochloride.
Patiënten die vildagliptine en metformine in afzonderlijke tabletten gebruiken, kunnen worden overgeschakeld op Eucreas met daarin dezelfde doses van beide componenten.
Hogere doses dan 100 mg vildagliptine worden niet aanbevolen.
Er is geen klinische ervaring opgedaan met vildagliptine en metformine als drievoudige combinatie met andere antidiabetische geneesmiddelen.
Inname van Eucreas tijdens of onmiddellijk na de maaltijd kan de gastrointestinale symptomen geassocieerd met metformine verminderen (zie rubriek 5.2).
Aanvullende informatie voor speciale populaties Nierfunctiestoornis Eucreas mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring < 60 ml/min (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
16 Leverfunctiestoornis Eucreas mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoorn is, waaronder patiënten met een alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) > 3x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) voorafgaand aan de behandeling (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.8).
Ouderen (⥠65 jaar) Aangezien metformine via de nieren wordt uitgescheiden en bij ouderen de nierfunctie vaak verzwakt is, wordt aangeraden bij ouderen die Eucreas innemen de nierfunctie regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).
Eucreas is niet onderzocht voor het gebruik bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Het gebruik van Eucreas bij deze populatie wordt daarom niet aanbevolen.
Kinderen (< 18 jaar) Eucreas wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
â Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen â Diabetische ketoacidose of precoma diabeticum â Nierfalen of nierfunctiestoornissen, gedefinieerd als een creatinineklaring < 60 ml/min (zie rubriek 4.4) â Acute aandoeningen die de nierfunctie kunnen aantasten, bijvoorbeeld:
â â â â
dehydratie, ernstige infecties, shock, intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4).
â
Acute â â â
of chronische ziekten die weefselhypoxie kunnen veroorzaken, bijvoorbeeld: hartfalen of respiratoir falen, recent myocardinfarct, shock.
â Leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8) â Acute alcoholvergiftiging, alcoholisme â Borstvoeding (zie rubriek 4.6)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen Eucreas is geen vervanger van insuline bij insulineafhankelijke patiënten en mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes.
Melkzuuracidose Melkzuuracidose komt zeer zelden voor, maar is een ernstige stofwisselingscomplicatie die kan ontstaan als gevolg van een metformineaccumulatie.
Gerapporteerde gevallen van melkzuuracidose bij patiënten die metformine gebruiken, kwamen voornamelijk voor bij diabetische patiënten met significant nierfalen.
Bij patiënten met verstoorde leverfunctie kan de klaring van lactaat beperkt zijn.
De incidentie van melkzuuracidose kan en moet worden verminderd waarbij ook de andere geassocieerde risicofactoren moeten worden geëvalueerd, bijvoorbeeld slecht gecontroleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverfunctiestoornissen en alle omstandigheden die verband houden met hypoxie (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Diagnose van melkzuuracidose Melkzuuracidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn en hypothermie gevolgd door coma.
De laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed -pH, plasmalactaatspiegels hoger dan 5 mmol/l en verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaat-ratio zien.
Als metabole acidose wordt vermoed,
17 dient de behandeling met het geneesmiddel te worden stopgezet en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
Nierfunctiestoornissen Aangezien metformine wordt uitgescheiden door de nieren, moeten de serumcreatinineconcentraties regelmatig worden gecontroleerd:
- tenminste eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie.
- tenminste twee tot vier maal per jaar bij patiënten met serumcreatininespiegels die tegen de
bovengrens van de normaalwaarde zitten en bij oudere patiënten.
Nierfunctiestoornissen bij ouderen komen frequent voor en zijn asymptomatisch.
Extra voorzichtigheid is geboden in die gevallen waar de nierfunctie gestoord zou kunnen raken, bijvoorbeeld bij het starten van een anti-hypertensiebehandeling, een diuretische behandeling of een behandeling met een NSAID.
Leverfunctiestoornissen Patiënten met leverfunctiestoornissen, waaronder patiënten met ALT of AST > 3x ULN voorafgaand aan de behandeling, mogen niet met Eucreas behandeld worden (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.8).
Leverenzymcontrole Zeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld met vildagliptine.
In deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling.
Leverfunctietests (LFTs) dienen uitgevoerd te worden voordat wordt gestart met de behandeling met Eucreas om de uitgangswaarde van de patiënt te bepalen.
De leverfunctie moet gevolgd worden tijdens de behandeling met Eucreas, met een interval van drie maanden, gedurende het eerste jaar en periodiek daarna.
Bij patiënten die verhoogde transaminasespiegels ontwikkelen, dient een tweede leverfunctietest te worden uitgevoerd voor een bevestiging van het resultaat en daarna moeten regelmatig LFTs worden uitgevoerd totdat de afwijkingen weer zijn genormaliseerd.
Indien een AST- of ALT- verhoging van driemaal ULN of hoger aanhoudt, wordt aanbevolen de behandeling met Eucreas stop te zetten.
Patiënten die geelzucht of andere tekenen die kunnen wijzen op leverdysfunctie ontwikkelen, dienen de behandeling met Eucreas te staken.
Na het stoppen van de behandeling met Eucreas en LFT-normalisatie mag de behandeling met Eucreas niet herstart worden.
Hartfalen De ervaring met vildagliptinebehandeling bij patiënten met congestief hartfalen volgens de functionele klasse I-II van de New York Heart Association (NYHA) is beperkt en daarom moet vildagliptine bij dit type patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.
Er is geen ervaring met het gebruik van vildagliptine in klinische onderzoeken voor de functionele klasse III-IV van de NYHA en daarom wordt het gebruik van vildagliptine bij deze patiënten niet aanbevolen.
Aangezien metformine gecontraïndiceerd is bij patiënten met hartfalen, is Eucreas gecontraïndiceerd in deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.3).
Huidaandoeningen In niet-klinisch toxicologisch onderzoek met vildagliptine zijn bij apen huidlesies, waaronder blaarvorming en ulceratie in de extremiteiten, gemeld (zie rubriek 5.3).
Hoewel in klinisch onderzoek bij mensen geen hogere incidentie van huidlesies is waargenomen, is slechts beperkt ervaring opgedaan bij patiënten met diabetische huidcomplicaties.
Daarom wordt controle op huidaandoeningen, zoals blaarvorming en ulceratie, aanbevolen in lijn met de standaardzorg voor de diabetespatiënt.
18 Chirurgie Omdat Eucreas metformine bevat, moet de behandeling gedurende 48 uur vóór electieve chirurgie met algehele anesthesie, worden gestaakt en mag deze gewoonlijk niet worden hervat binnen 48 uur na de operatie.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen voor radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.
Daarom moet, vanwege de actieve stof metformine, de behandeling met Eucreas worden gestaakt vóór of tijdens de test en mag deze niet binnen 48 uur na het onderzoek opnieuw worden ingezet.
De behandeling mag pas worden hervat wanneer bij een nieuwe beoordeling de nierfunctie normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen officiële interactieonderzoeken uitgevoerd met Eucreas.
De volgende paragrafen zijn gebaseerd op informatie die beschikbaar is over de afzonderlijke werkzame bestanddelen.
Vildagliptine Vildagliptine geeft een lage kans op interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Aangezien vildagliptine geen substraat van het cytochroom P (CYP) 450-enzym is en CYP450- enzymen niet remt of induceert, is interactie onwaarschijnlijk met actieve stoffen die substraten, remmers of induceerders van deze enzymen zijn.
De resultaten van klinische onderzoeken uitgevoerd met de orale antidiabetica pioglitazon, metformine en glyburide in combinatie met vildagliptine, toonden geen klinisch relevante farmacokinetische interacties in de doelgroep.
Geneesmiddeleninteractieonderzoeken met digoxine (P-glycoproteïne substraat) en warfarine (CYP2C9 substraat) bij gezonde proefpersonen toonden geen klinisch relevante farmacokinetische interacties na gelijktijdige toediening met vildagliptine.
Er zijn geneesmiddeleninteractieonderzoeken met amlodipine, ramipril, valsartan en simvastatine bij gezonde proefpersonen uitgevoerd.
In deze onderzoeken zijn geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen na gelijktijdige toediening met vildagliptine.
Dit is echter niet voor de doelgroep vastgesteld.
Zoals ook voor andere orale antidiabetica geldt, kan de hypoglykemische werking van vildagliptine verminderd worden door bepaalde actieve bestanddelen waaronder thiaziden, corticosteroïden, schildkliermiddelen en sympathicomimetica.
Metformine Deze combinaties worden niet aanbevolen Er bestaat een verhoogd risico op melkzuuracidose bij acute alcoholintoxicatie (met name in het geval van vasten, slechte voeding of leverinsufficiëntie) vanwege het actieve bestanddeel metformine in Eucreas (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van alcohol en van geneesmiddelen die alcohol bevatten, moet vermeden worden.
Kationische actieve bestanddelen die worden geëlimineerd door renale tubulaire secretie (bijvoorbeeld cimetidine) kunnen interactie met metformine vertonen door competitie voor de gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen en daardoor de eliminatie van metformine vertragen, wat het risico op melkzuuracidose kan vergroten.
Een onderzoek bij gezonde vrijwilligers liet zien dat cimetidine, toegediend als tweemaal daags 400 mg, de systemische blootstelling van metformine (AUC) met 50% deed stijgen.
Daarom moeten een nauwkeurige bewaking van de glykemische controle, dosisaanpassing binnen het aanbevolen schema en wijzigingen van de diabetische behandeling worden overwogen, wanneer kationische geneesmiddelen die worden geëlimineerd door middel van renale tubulaire secretie tegelijk worden toegediend (zie rubriek 4.4).
19 Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op melkzuuracidose.
Metformine moet vóór of op het moment van de test worden onderbroken en mag niet binnen 48 uur na het onderzoek opnieuw worden ingezet.
De behandeling mag pas worden hervat wanneer bij een nieuw onderzoek de nierfunctie normaal is bevonden.
Combinaties waarvoor bepaalde voorzorgen bij gebruik vereist zijn Glucocorticoïden, bèta-2-agonisten en diuretica hebben een intrinsieke hyperglykemische activiteit.
De patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosecontrole moet frequenter worden uitgevoerd, in het bijzonder aan het begin van de behandeling.
Indien nodig kan de dosis van Eucreas worden aangepast gedurende de gelijktijdige therapie en na het staken van de behandeling met Eucreas.
âAngiotensin converting enzymeâ-remmers (ACE-remmers) kunnen de bloedglucosespiegel verlagen.
Als dit nodig is, moet de dosis van het antihyperglykemisch geneesmiddel worden aangepast tijdens de behandeling met het andere geneesmiddel en na het staken hiervan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Eucreas bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek met vildagliptine bij dieren is bij hoge doses reproductietoxiciteit gebleken.
Uit experimenteel onderzoek met metformine bij dieren is geen reproductietoxiciteit gebleken.
Bij experimenteel onderzoek naar vildagliptine en metformine bij dieren zijn geen aanwijzingen gevonden voor teratogeniciteit, maar wel foetotoxische effecten bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).
Het potentiële r isico voor de mens is niet bekend.
Eucreas dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
In dierexperimentele onderzoeken is uitscheiding van zowel metformine als vildagliptine in de melk waargenomen.
Het is niet bekend of vildagliptine wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Het is wel bekend dat metformine in de moedermelk bij de mens in kleine hoeveelheden wordt uitgescheiden.
Vanwege zowel het potentiële risico op hypoglykemie bij neonaten, gerelateerd aan metformine als het gebrek aan gegevens over vildagliptine bij de mens, dient Eucreas niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten die last van duizeligheid als bijwerking hebben, moeten afzien van autorijden of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Er zijn geen therapeutische klinische onderzoeken uitgevoerd met Eucreas.
Echter, de bio-equivalentie van Eucreas met gelijktijdig toegediend vildagliptine en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2).
De gegevens die hier zijn voorgesteld, houden verband met de gelijktijdige toediening van vildagliptine en metformine, waarbij vildagliptine is toegevoegd aan metformine.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar metformine dat is toegevoegd aan vildagliptine.
Het merendeel van de bijwerkingen was mild en van voorbijgaande aard en stopzetting van de behandeling was niet noodzakelijk.
Er werd geen relatie gevonden tussen bijwerkingen en leeftijd, etniciteit, duur van de blootstelling of dagelijkse dosis.
Zeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld met vildagliptine.
In deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling.
Gegevens van gecontroleerde monotherapieonderzoeken en add-on therapieonderzoeken die tot
20 24 weken duurden, toonden een incidentie van ALT- of AST-verhogingen ⥠3x ULN (geclassificeerd als aanwezig bij ten minste 2 opeenvolgende metingen of bij het laatste bezoek tijdens de behandeling) van respectievelijk 0,2%, 0,3% en 0,2% voor vildagliptine 50 mg eenmaal daags, vildagliptine 50 mg tweemaal daags en alle comparatoren.
Deze verhogingen in transaminasen waren over het algemeen asymptomatisch, niet-progressief van aard en gingen niet gepaard met cholestase of geelzucht.
Zeldzame gevallen van angiooedeem zijn gemeld met vildagliptine, met vergelijkbare frequentie als in de controlegroepen.
Een hoger percentage van gevallen werd gemeld wanneer vildagliptine in combinatie met een ACE-remmer werd toegediend.
Het merendeel van deze gevallen was mild van ernst en van voorbijgaande aard bij voortzetten van de behandeling met vildagliptine.
De bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten die vildagliptine kregen in dubbelblinde onderzoeken, toegevoegd aan een metforminebehandeling (tabel 1) en als monotherapie (tabel 2), worden hieronder gerangschikt volgens systeemorgaanklasse en absolute frequentie.
De bijwerkingen in tabel 3 zijn gebaseerd op gegevens uit de Samenvatting van de productkenmerken van metformine die beschikbaar is in de EU.
De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (â¥1/10); vaak (â¥1/100, < 1/10); soms (â¥1/1.000, < 1/100); zelden (â¥1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1
Bijwerkingen, gemeld bij patiënten die dagelijks vildagliptine 100 mg kregen als aanvullende behandeling bij metformine, vergeleken met placebo plus metformine in dubbelblinde onderzoeken (N=208)
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Vaak Vaak Soms
Tremor Hoofdpijn Duizeligheid Vermoeidheid
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Misselijkheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hypoglykemie
In gecontroleerde klinische onderzoeken naar de combinatie van vildagliptine 100 mg per dag plus metformine werden geen gevallen gemeld van stopzetten van de behandeling vanwege bijwerkingen, noch in de groep die vildagliptine 100 mg per dag plus metformine gebruikte, noch in de groep die een behandeling met placebo plus metformine kreeg.
In klinische onderzoeken kwam hypoglykemie vaak voor bij patiënten op vildagliptine in combinatie met metformine (1%) en soms bij patiënten die placebo + metformine (0,4%) kregen.
Er werden geen ernstige hypoglykemische bijwerkingen gemeld in de vildagliptinearmen.
In klinische onderzoeken veranderde het gewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer dagelijks 100 mg vildagliptine werd toegevoegd aan metformine (respectievelijk +0,2 kg en -1,0 kg voor vildagliptine en placebo).
21 Bijkomende informatie over de afzonderlijke actieve bestanddelen van de vaste combinatie
Vildagliptine
Tabel 2
Bijwerkingen die bij dubbelblind onderzoek (N=1.855) werden gemeld voor patiënten op een monotherapie van vildagliptine 100 mg per dag
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Soms
Duizeligheid Hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms
Constipatie
Skeletspiersletsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
Artralgie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
Hypoglykemie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden Zeer zelden
Infectie van de bovenste luchtwegen Nasofaryngitis
Bloedvataandoeningen
Soms
Perifeer oedeem
De totale incidentie van terugtrekking uit de gecontroleerde monotherapie-onderzoeken vanwege bijwerkingen was niet hoger bij patiënten die dagelijks 100 mg vildagliptine kregen (0,3%) dan bij patiënten die placebo (0,6%) of comparator-geneesmiddelen (0,5%) kregen.
In vergelijkende gecontroleerde monotherapieonderzoeken werd soms hypoglykemie gemeld bij 0,4% (7 van de 1.855) van de patiënten die dagelijks werden behandeld met 100 mg vildagliptine, in vergelijking met 0,2% (2 van de 1.082) van de patiënten in de groepen die met een actieve comparator of placebo werden behandeld, zonder meldingen van ernstige bijwerkingen.
In klinische onderzoeken veranderde het gewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer dagelijks 100 mg vildagliptine werd toegediend als monotherapie (respectievelijk -0,3 kg en -1,3 kg voor vildagliptine en placebo).
Metformine
Tabel 3
Bekende bijwerkingen als gevolg van het bestanddeel metformine
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer zelden
Daling van vitamine B12-absorptie en melkzuuracidose*
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Metaalachtige smaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust
Lever- en galaandoeningen
Zeer zelden
Abnormale leverfunctietest of hepatitis**
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden
Huidreacties, zoals erythema, pruritus en urticaria
*Zeer zelden is een daling in de vitamine B12-absorptie in combinatie met een daling in de serumspiegels waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met metformine.
Deze etiologie moet worden overwogen wanneer een patiënt zich presenteert met megaloblastische anemie. **Geïsoleerde gevallen van een afwijkende leverfunctietest of hepatitis die vanzelf verdwenen bij staking van de behandeling met metformine.
22 Maagdarmstelselaandoeningen komen het meest voor tijdens de start van de behandeling en verdwijnen spontaan in de meeste gevallen.
Om deze te vermijden, wordt aanbevolen metformine in 2 dagelijkse doses in te nemen tijdens of na de maaltijd.
Een langzame toename van de dosis kan ook de gastrointestinale verdraagbaarheid verbeteren.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering met Eucreas beschikbaar.
Vildagliptine De informatie over overdosering met vildagliptine is beperkt.
De informatie over de mogelijke symptomen van overdosering met vildagliptine is afkomstig van een tolerantieonderzoek met toenemende dosis bij gezonde proefpersonen die gedurende 10 dagen vildagliptine kregen.
Bij een dosis van 400 mg waren er drie gevallen van spierpijn en afzonderlijke gevallen van lichte en voorbijgaande paresthesie, koorts, oedeem en een tijdelijke verhoging van de lipasespiegels.
Bij doses van 600 mg vertoonde één proefpersoon oedeem aan voeten en handen en een verhoging van creatinefosfokinase (CPK), AST, C-reactief proteïne (CRP) en myoglobinespiegels.
Drie andere proefpersonen vertoonden oedeem in de voeten met in twee gevallen paresthesie.
Alle symptomen en laboratoriumafwijkingen verdwenen zonder dat behandeling noodzakelijk was na het stopzetten van de onderzoeksmedicatie.
Metformine Een grote overdosering van metformine (of een co-existent risico van melkzuuracidose) kan leiden tot melkzuuracidose.
Dit vormt een medische noodsituatie die behandeling in het ziekenhuis vereist.
Therapie De meest doeltreffende methode voor het verwijderen van metformine is hemodialyse.
Vildagliptine kan echter niet worden verwijderd door middel van hemodialyse, hoewel het belangrijkste hydrolysemetaboliet (LAY 151) wel verwijderd kan worden.
Ondersteunende therapie wordt aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Combinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC-code:
A10BD08
Eucreas combineert twee antihyperglykemische geneesmiddelen met complementaire werkingsmechanismen ter verbetering van de glykemische controle voor patiënten met type 2- diabetes: vildagliptine behoort tot de categorie van eilandjesstimulatoren en metforminehydrochloride behoort tot de biguanidengroep.
Vildagliptine, behorend tot de groep van eilandjesstimulatoren, is een krachtige en selectieve dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) remmer.
Metformine werkt voornamelijk door het verminderen van de endogene leverglucoseproductie.
Vildagliptine toegediend aan patiënten bij wie de glykemische controle ondanks behandeling met een metforminemonotherapie niet voldoende was, resulteerde na een behandeling van zes maanden in bijkomende, statistisch significante gemiddelde reducties van het HbA1c in vergelijking met de placebogroep (verschillen tussen de groepen van -0,7% tot -1,1% voor respectievelijk vildagliptine 50 mg en 100 mg).
Het percentage patiënten die een daling in HbA1c van ⥠0,7% bereikten ten opzichte van de uitgangswaarde was statistisch significant hoger in beide groepen die vildagliptine
23 plus metformine gebruikten (respectievelijk 46% en 60%) ten opzichte van de groep die metformine plus placebo gebruikte (20%).
Vildagliptine Vildagliptine werkt voornamelijk door het remmen van DPP-4, het enzym dat verantwoordelijk is voor de degradatie van de incretinehormonen GLP-1 (glucagon-like peptide-1) en GIP (glucose- dependent insulinotropic polypeptide).
De toediening van vildagliptine heeft een snelle en volledige remming van de activiteit van het DPP-4 enzym tot gevolg, resulterend in verhoogde nuchtere en postprandiale endogene spiegels van de incretinehormonen GLP-1 en GIP.
Door de endogene spiegels van deze incretinehormonen te verhogen, stimuleert vildagliptine de gevoeligheid van de bètacellen voor glucose.
Hierdoor wordt een verbeterde afgifte van glucoseafhankelijke insuline verkregen.
Behandeling met vildagliptine 50-100 mg per dag bij patiënten met type 2-diabetes verbeterde de markers van de bèta-celfunctie, waaronder HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), de pro-insuline tot insuline verhouding, en metingen van de bèta- celgevoeligheid uit de frequent uitgevoerde maaltijd-tolerantietest.
Bij niet-diabetische (normale glykemische) personen stimuleert vildagliptine de afgifte van insuline niet en vermindert het de glucosespiegels niet.
Door de endogene GLP-1-spiegels te verhogen, stimuleert vildagliptine ook de gevoeligheid van de alfacellen voor glucose, hetgeen resulteert in een glucagonafscheiding die beter past bij de glucosespiegel.
De sterkere verhoging in de verhouding insuline/glucagon tijdens hyperglykemie als gevolg van verhoogde incretinehormoonspiegels, leidt tot een verlaagde nuchtere en postprandiale glucoseproductie door de lever, hetgeen tot verlaagde glykemie leidt.
Het bekende effect van de verhoging van de GLP -1-spiegels, vertraging van de maaglediging, is bij de behandeling met vildagliptine niet waargenomen.
Metformine Metformine is een biguanide met antihyperglykemische effecten en verlaagt zowel het basale als het postprandiale plasmaglucose.
Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt dus geen hypoglykemie of gewichtstoename.
Metformine kan via drie verschillende mechanismen zijn glucoseverlagende effect uitoefenen:
- door vermin dering van de leverglucoseproductie door middel van het remmen van
gluconeogenese en glycogenolyse;
- in spierweefsel door de gevoeligheid voor insuline licht te verhogen, waarmee de perifere
glucoseopname en het verbruik worden verbeterd;
- door de glucoseabsorptie in de darmen te vertragen.
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door de glycogeensynthase te beïnvloeden, en het verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen glucosetransporters in de membraan (GLUT-1 en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine, onafhankelijk van haar werking op de glykemie, gunstige effecten op het lipidenmetabolisme.
Dit is voor therapeutische doses in gecontroleer de, middellange of langdurige klinische onderzoeken aangetoond: metformine verlaagt de serumspiegels van totaal cholesterol, LDL- cholesterol en de triglyceridenspiegel.
24 Uit het prospectieve gerandomiseerde UKPDS -onderzoek (UK Prospective Diabetes Study) is het gunstige lange-termijn-voordeel gebleken van een intensieve bloedglucosecontrole bij type 2-diabetes.
Een analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht, behandeld met metformine na falen van alleen een dieet, heeft aangetoond:
- een significante vermindering van het absolute risico op een diabetesgerelateerde complicatie in
de metforminegroep (29,8 voorvallen/1.000 patiëntjaren) versus alleen dieet (43,3 voorvallen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023 en versus de gecombineerde sulfonylureum- en insulinemonotherapie-groepen (40,1 voorvallen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034;
- een significante vermindering van het absolute risico op diabetesgerelateerde mortaliteit:
metformine 7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017;
- een significante vermindering van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine
13,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren versus alleen dieet 20,6 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en versus de gecombineerde sulfonylureum- en insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,021);
- een significante vermindering van het absolute risico op een myocardinfarct: metformine
11 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,01).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Eucreas Absorptie Bio-equivalentie is aangetoond tussen Eucreas in drie doses (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg en 50 mg/1000 mg) ten opzichte van de vrije combinatie vildagliptine en metformine-hydrochloride- tabletten in overeenkomende doses.
Voedsel heeft geen invloed op de mate en snelheid van de absorptie van vildagliptine uit Eucreas.
De snelheid en de mate van absorptie van metformine uit Eucreas 50 mg/1000 mg daalden wanneer het met voedsel werd gegeven.
Dit werd weerspiegeld in een daling van Cmax met 26%, AUC met 7% en in een vertraagde Tmax (2,0 tot 4,0 uur).
De farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van Eucreas zijn als volgt:
Vildagliptine Absorptie Na orale toediening in nuchtere toestand wordt vildagliptine snel geabsorbeerd waarbij de piekplasmaconcentraties na 1,7 uur optraden.
Voedsel vertraagt de tijd tot de piekplasmaconcentratie enigszins tot 2,5 uur, maar verandert niet de totale blootstelling (AUC).
Toediening van vildagliptine met voedsel resulteerde in een verlaagde Cmax (19%) vergeleken met het doseren in nuchtere toestand.
De grootte van deze verandering was echter niet klinisch significant en vildagliptine kan dus zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid is 85%.
Verdeling De plasmaeiwitbinding van vildagliptine is laag (9,3%) en vildagliptine wordt gelijkelijk verdeeld over het plasma en de rode bloedcellen.
Het gemiddelde verdelingsvolume van vildagliptine in âsteady stateâ na intraveneuze toediening (Vss) is 71 liter, hetgeen wijst op een extravasculaire verdeling.
Biotransformatie Metabolisme is de voornaamste eliminatieroute voor vildagliptine bij de mens (69% van de dosis).
De voornaamste metaboliet (LAY 151) is farmacologisch inactief en is het hydrolyseproduct van de cyaangroep (57% van de dosis), gevolgd door het amidehydrolyseproduct (4% van de dosis).
DPP-4 draagt gedeeltelijk bij aan de hydrolyse van vildagliptine op basis van een in vivo onderzoek bij DPP-4 deficiënte ratten.
Vildagliptine wordt niet door CYP 450-enzymen kwantificeerbaar omgezet.
Men
25 verwacht daarom niet dat de metabolische klaring van vildagliptine beïnvloed wordt door gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het CYP 450-enzym remmen en/of induceren.
Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat vildagliptine de CYP 450-enzymen niet remt of induceert.
Daarom is het niet waarschijnlijk dat vildagliptine de metabolische klaring beïnvloedt van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die door CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 of CYP 3A4/5 worden gemetaboliseerd.
Eliminatie Na orale toediening van [14C]-gemerkt vildagliptine wordt ongeveer 85% van de dosis in de urine uitgescheiden en 15% van de dosis in de feces aangetroffen.
Renale uitscheiding van het onveranderd vildagliptine vormt 23% van de dosis na orale toediening.
Na intraveneuze toediening aan gezonde proefpersonen zijn de totale plasma- en renale klaring van vildagliptine respectievelijk 41 en 13 l/uur.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze toediening is ongeveer 2 uur.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na orale toediening is ongeveer 3 uur.
Lineariteit/niet-lineariteit De Cmax voor vildagliptine en het gebied onder de plasmaconcentratie-versus tijdcurve (AUC) namen op een ongeveer dosisproportionele wijze toe over het therapeutische dosisbereik.
Kenmerken bij patiënten Geslacht:
Er zijn geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van vildagliptine tussen gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen over een brede leeftijdsschaal en lichaamsmassa-index (BMI).
De DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet beïnvloed door het geslacht.
Leeftijd:
Bij gezonde oudere proefpersonen (⥠70 jaar) is een verhoging waargenomen van de totale blootstelling aan vildagliptine (100 mg eenmaaldaags) met 32%, met een toename van 18% in de piekplasmaconcentratie in vergelijking met gezonde jongere proefpersonen (18-40 jaar).
Deze veranderingen worden echter niet klinisch relevant geacht.
De DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet beïnvloed door leeftijd.
Leverfunctiestoornissen:
Bij proefpersonen met lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh A-C) zijn er geen klinisch significante veranderingen (maximum ~30%) in de blootstelling aan vildagliptine waargenomen.
Nierfunctiestoornissen:
Bij proefpersonen met lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornissen werd een verhoging in de systemische blootstelling aan vildagliptine waargenomen (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) en een verlaging van de totale lichaamsklaring in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie.
Etniciteit:
Beperkte gegevens suggereren dat etniciteit niet van invloed is op de farmacokinetiek van vildagliptine.
Metformine Absorptie Na een orale dosis metformine werd de maximale plasmaconcentratie (Cmax) bereikt na ongeveer 2,5 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metforminetablet is bij gezonde proefpersonen ongeveer 50-60%.
Na een orale dosis was de niet-geabsorbeerde fractie die in de feces werd teruggevonden 20-30%.
Na orale toediening blijkt de absorptie van metformine verzadigbaar en onvolledig.
Verondersteld wordt dat de farmacokinetiek van de absorptie van metformine niet lineair is.
Bij normale metforminedoses en dosisschema's worden de steady state-plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt.
Deze zijn in het algemeen lager dan 1 µg/ml.
In gecontroleerde klinische onderzoeken bleken
26 de maximale metformineplasmaspiegels (Cmax) niet hoger te worden dan 4 µg/ml, zelfs niet bij maximale doses.
Als gevolg van voedsel wordt de mate van metformineabsorptie enigszins vertraagd en gereduceerd.
Na toediening van een dosis van 850 mg was de plasmapiekconcentratie 40% lager, de AUC was afgenomen met 25% en de tijdsduur tot de piekplasmaconcentratie was met 35 minuten verlengd.
De klinische relevantie van deze afname is niet bekend.
Verdeling De plasmaeiwitbinding is verwaarloosbaar.
Metformine wordt over de erytrocyten verdeeld.
Het gemiddelde verdelingsvolume (Vd) had een bereik tussen 63-276 liter.
Metabolisme Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Bij mensen zijn geen metabolieten geïdentificeerd.
Eliminatie Metformine wordt geëlimineerd door middel van uitscheiding via de nieren.
De nierklaring van metformine is > 400 ml/min, hetgeen betekent dat metformine wordt geëlimineerd door middel van glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.
Na een orale dosis is de schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
Wanneer de nierfunctie verminderd is, neemt de nierklaring evenredig aan die van creatinine af en zodoende wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, hetgeen leidt tot verhoogde spiegels van metformine in plasma.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Dierexperimenteel onderzoek van maximaal 13 weken is uitgevoerd met de gecombineerde bestanddelen van Eucreas.
Er zijn in verband met deze combinatie geen nieuwe toxiciteiten aangetroffen.
De volgende gegevens zijn bevindingen van onderzoeken die met vildagliptine en metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.
Vildagliptine Vertragingen van intracardiale impulsgeleiding zijn bij honden waargenomen met een geen-effectdosis van 15 mg/kg (7-voudige menselijke blootstelling gebaseerd op Cmax).
Accumulatie van alveolaire schuimmacrofagen in de long werd waargenomen bij ratten en muizen.
De geen-effectdosis bij ratten was 25 mg/kg (5-voudige menselijke blootstelling gebaseerd op AUC) en 750 mg/kg bij muizen (142-voudige menselijke blootstelling).
Gastrointestinale symptomen, in het bijzonder zachte feces, slijmerige feces, diarree en bij hogere doses bloed in de feces, zijn waargenomen bij honden.
Een geen-effectniveau, is niet vastgesteld.
Vildagliptine bleek niet mutageen in conventionele in vitro en in vivo testen voor genotoxiciteit.
In een onderzoek naar fertiliteit en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten werd geen bewijs gevonden van verminderde vruchtbaarheid, reproductieve vermogen of vroege embryonale ontwikkeling als gevolg van vildagliptine.
Embryofoetale toxiciteit is onderzocht bij ratten en konijnen.
Een verhoogde incidentie van misvormingen aan de ribben (wavy ribs) is waargenomen bij ratten in samenhang met verminderde maternale lichaamsgewichtparameters, bij een geen-effectdosis van 75 mg/kg (10-voudige menselijke blootstelling).
Bij konijnen werden een verminderd foetaal gewicht en skeletafwijkingen, kenmerkend voor vertragingen in de ontwikkeling, alleen waargenomen bij ernstige maternale toxiciteit bij een geen-effectdosis van 50 mg/kg (9-voudige menselijke blootstelling).
Er is onderzoek verricht naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten.
Bij een dosis van meer dan 150 mg/kg trad maternale toxiciteit op, waaronder een voorbijgaande daling van het lichaamsgewicht en een verminderde motorische activiteit in de F1-generatie.
27 Een twee jaar durend carcinogeniciteitsonderzoek werd uitgevoerd bij ratten bij orale doses tot 900 mg/kg (ongeveer 200 maal de menselijke blootstelling bij de maximaal aanbevolen dosis).
Er werd geen toename in tumoren waargenomen die aan vildagliptine kon worden toegeschreven.
Een ander tweejarig onderzoek naar carcinogeniciteit is uitgevoerd bij muizen met orale doses tot 1000 mg/kg.
Er is een verhoging in de incidentie van mammaire adenocarcinomen en hemangiosarcomen waargenomen bij een geen-effectdosis van respectievelijk 500 mg/kg (59-voudige menselijke blootstelling) en 100 mg/kg (16-voudige menselijke blootstelling).
De verhoging in de incidentie van deze tumoren bij muizen wordt verondersteld geen significant risico voor de mens te vormen.
Dit is vanwege de niet-genotoxiciteit van vildagliptine en de belangrijkste metaboliet, het voorkomen van tumoren bij alleen één diersoort, en de hoge systemische blootstellingsverhoudingen waarbij de tumoren zijn waargenomen.
In een toxicologisch onderzoek gedurende 13 weken bij cynomolgus apen werden huidletsels gemeld bij doses ⥠5 mg/kg/dag.
Deze werden consequent aangetroffen ter hoogte van de extremiteiten (handen, voeten, oren en staart).
Bij 5 mg/kg/dag (ongeveer equivalent aan de menselijke AUC- blootstelling bij de 100 mg dosis) werden alleen blaren waargenomen.
Deze waren omkeerbaar ondanks het voorzetten van de behandeling en werden niet in verband gebracht met histopathologische afwijkingen.
Schilferende, vervellende huid, korstjes en zweren op de staart met gecorreleerde histopathologische veranderingen werden waargenomen bij doses ⥠20 mg/kg/dag (ongeveer 3 keer de menselijke AUC-blootstelling bij de 100 mg dosis).
Necrotische wonden op de staart werden waargenomen bij een dosis van ⥠80 mg/kg/dag.
Huidlesies waren niet omkeerbaar bij apen die waren behandeld met een dosis van 160 mg/kg/dag gedurende een herstelperiode van vier weken.
Metformine Uit niet-klinische gegevens over metformine blijkt geen speciaal risico voor mensen op basis van conventioneel onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosis-toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Hypromellose Titaniumdioxide (E 171) IJzeroxide, geel (E 172) Macrogol 4000 Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
28 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/Aluminium (PA/Al/PVC//Al) blisterverpakking Verkrijgbaar in verpakkingen met 10, 30, 60, 120, 180 of 360 filmomhulde tabletten en in multi- verpakkingen met 120 (2x60), 180 (3x60) of 360 (6x60) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten en tabletsterktes worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/425/007â012 EU/1/07/425/016â018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
14.11.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
29 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Neurenberg Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 3.0 (17 juni 2008), voorgesteld in Module 1.8.1 van de vergunningsaanvraag, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt geïntroduceerd en zo lang het product op de markt is.
Risk Management Plan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich om de onderzoeken uit te voeren, alsook additionele farmacovigilantie-activiteiten, nader omschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 3 (06 december 2007) van het Risk Management Plan (RMP), voorgesteld in Module 1.8.2 van de vergunningsaanvraag, alsook elke volgende aanpassing van het RMP, zoals overeengekomen met het CHMP.
In overeenstemming met de CHMP Guideline on Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient de bijgewerkte versie van het RMP te worden voorgelegd op hetzelfde moment als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Daarnaast dient een bijgewerkte versie van het RMP te worden voorgelegd ⢠Wanneer nieuwe informatie werd ontvangen die de huidige veiligheidsspecificaties, farmacovigilantieplan of risicobeperkende activiteiten kunnen beïnvloeden ⢠Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicobeperkende) mijlpaal ⢠Op verzoek van de EMEA
31 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
32 A.
ETIKETTERING
33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eucreas 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 660 mg metformine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
34 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/425/001 EU/1/07/425/002 EU/1/07/425/003 EU/1/07/425/004 EU/1/07/425/005 EU/1/07/425/006
10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Eucreas 50 mg/850 mg
35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eucreas 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIARE DOOS VAN MULTIVERPAKKINGEN (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eucreas 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 660 mg metformine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 6 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
37 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/425/013 EU/1/07/425/014 EU/1/07/425/015
120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Eucreas 50 mg/850 mg
38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKINGEN (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eucreas 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 660 mg metformine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
180 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
360 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 6 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
39 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/425/013 EU/1/07/425/014 EU/1/07/425/015
120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Eucreas 50 mg/850 mg
40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eucreas 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
41 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/425/007 EU/1/07/425/008 EU/1/07/425/009 EU/1/07/425/010 EU/1/07/425/011 EU/1/07/425/012
10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Eucreas 50 mg/1000 mg
42 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eucreas 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
43 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIARE DOOS VAN MULTIVERPAKKINGEN (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eucreas 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 6 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
44 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/425/016 EU/1/07/425/017 EU/1/07/425/018
120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Eucreas 50 mg/1000 mg
45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKINGEN (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eucreas 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
180 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
360 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 6 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
46 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/425/016 EU/1/07/425/017 EU/1/07/425/018
120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Eucreas 50 mg/1000 mg
47 B.
BIJSLUITER
48 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Eucreas 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten Eucreas 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
vildagliptine/metforminehydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Eucreas en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Eucreas inneemt 3.
Hoe wordt Eucreas ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Eucreas 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EUCREAS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
De actieve bestanddelen van Eucreas behoren tot de geneesmiddelengroep met de naam âorale antidiabeticaâ.
Eucreas wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met type 2-diabetes.
Dit type diabetes wordt ook wel niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus genoemd.
Type 2-diabetes ontwikkelt zich wanneer het lichaam onvoldoende insuline produceert of wanneer de insuline die door het lichaam wordt gemaakt niet goed werkt.
Het kan ook ontstaan wanneer het lichaam te veel glucagon produceert.
Zowel insuline als glucagon worden in de alvleesklier (pancreas) gemaakt.
Insuline is een stof die helpt de bloedsuikerspiegel te verlagen, met name na de maaltijd.
Glucagon zorgt ervoor dat de lever suiker gaat maken, zodat de bloedsuikerspiegel stijgt.
Eucreas bevat twee actieve bestanddelen, die vildagliptine en metformine worden genoemd.
Beide bestanddelen helpen bij het onder controle houden van de hoeveelheid suiker in het bloed.
Het bestanddeel vildagliptine zorgt ervoor dat de pancreas meer insuline en minder glucagon produceert.
Het bestanddeel metformine helpt het lichaam doelmatiger gebruik te maken van insuline.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EUCREAS INNEEMT
Neem Eucreas niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor vildagliptine, metformine of voor één van de andere
bestanddelen van Eucreas (zie rubriek 6).
Als u denkt dat u allergisch zou kunnen zijn voor één van deze bestanddelen, raadpleeg dan uw arts voordat u Eucreas inneemt.
49
- als u ernstige complicaties als gevolg van diabetes heeft of heeft gehad, bijvoorbeeld diabetische
ketoacidose (een complicatie van diabetes met snel gewichtsverlies, misselijkheid en/of braken) of een diabetisch coma.
- als u recent een hartaanval heeft gehad of last heeft gehad van hartfalen, of ernstige problemen
met de bloedcirculatie of ademhalingsmoeilijkheden heeft meegemaakt, dat een teken van hartproblemen kan zijn.
- als u nierproblemen heeft.
- als u een ernstige infectie heeft of als u aan ernstig vochtverlies lijdt (een grote hoeveelheid
water uit uw lichaam heeft verloren).
- als van u een röntgenopname met contrastmiddel wordt genomen (een speciaal type
röntgenopname met behulp van een injecteerbare kleurstof).
Zie ook de informatie in de rubriek â Wees extra voorzichtig met Eucreasâ.
- als u leverproblemen heeft.
- als u overmatig veel alcohol drinkt (of dit nu iedere dag plaatsvindt of slechts af en toe).
- als u borstvoeding geeft (zie ook âZwangerschap en borstvoedingâ).
Wees extra voorzichtig met Eucreas Stop met het innemen van dit geneesmiddel en raadpleeg uw arts als u één of meer van de volgende symptomen krijgt, die gerelateerd kunnen zijn aan de aandoening die âmelkzuuracidoseâ wordt genoemd:
- u heeft het koud of u voelt zich niet prettig
- spierpijn
- ernstige misselijkheid of overgeven
- pijn in of rond de maag (buikpijn)
- slaperigheid of duizeligheid
- snelle ademhaling
Als u voorheen Galvus (vildagliptine) of Eucreas heeft ingenomen maar de behandeling moest stoppen vanwege bijwerkingen (leverziekte), mag u Eucreas niet opnieuw gaan gebruiken.
Diabetische huidproblemen zijn vaak voorkomende complicaties van diabetes.
U wordt geadviseerd de adviezen voor huid- en voetverzorging op te volgen die u van uw arts of verpleegkundige heeft ontvangen.
U wordt ook geadviseerd om extra oplettend te zijn op het ontstaan van blaren of zweren wanneer u Eucreas inneemt.
Indien deze ontstaan, dient u direct uw arts te raadplegen.
Als u bent gestopt met het gebruik van Eucreas vanwege een operatie (u dient minimaal 48 uur vóór de geplande operatie onder algehele narcose te stoppen en niet opnieuw te starten tot minimaal 48 uur daarna) of vanwege een röntgenopname met behulp van een injecteerbare kleurstof, moet u eerst uw arts raadplegen voordat u opnieuw begint met het gebruik van Eucreas.
Er zal een onderzoek uitgevoerd worden om uw leverfunctie te bepalen voor de start van de Eucreas behandeling, met een interval van drie maanden, gedurende het eerste jaar en periodiek daarna.
Dit is om tekenen van toegenomen leverenzymen zo vroeg mogelijk te kunnen ontdekken.
Oudere patiënten (65-74 jaar) die Eucreas innemen, moeten hun nierfunctie regelmatig laten controleren.
Dit zal vaker gebeuren bij patiënten met nierproblemen.
Eucreas wordt niet aanbevolen voor patiënten die 75 jaar of ouder zijn.
50 Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Dit is in het bijzonder belangrijk wanneer u al een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van een hartaandoening of voor problemen met uw bloedsuiker, nieren of bloeddruk, bijvoorbeeld geneesmiddelen die de volgende bestanddelen bevatten:
- glucocorticoïden die in het algemeen worden gebruikt voor de behandeling van ontstekingen
- bèta-2-agonisten die in het algemeen worden gebruikt voor de behandeling van
ademhalingsstoornissen
- andere medicijnen die gebruikt worden ter behandeling van diabetes
- diuretica (worden ook plastabletten genoemd)
- ACE-remmers, die in het algemeen worden gebruikt voor de behandeling van een hoge
bloeddruk
- bepaalde medicijnen die de schildklier beïnvloeden, of
- bepaalde medicijnen die het zenuwstelsel beïnvloeden.
Inname van Eucreas met voedsel en drank Neem de tabletten tijdens of onmiddellijk na de maaltijd in.
Dit zorgt voor het verlagen van het risico op een verstoorde maag.
Vermijd het gebruik van alcohol wanneer u Eucreas inneemt, aangezien alcohol het risico op melkzuuracidose kan vergroten (zie rubriek âMogelijke bijwerkingenâ).
Zwangerschap en borstvoeding
- Vertel het uw arts wanneer u zwanger bent, denkt dat u zwanger zou kunnen zijn of van plan
bent zwanger te worden.
Uw arts zal het potentiële risico met u bespreken van inname van Eucreas tijdens uw zwangerschap.
- Gebruik Eucreas niet als u borstvoeding geeft.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Als u zich duizelig voelt terwijl u Eucreas gebruikt, ga dan niet autorijden of bedien geen gereedschap of machines.
3.
HOE WORDT EUCREAS INGENOMEN
Volg bij het innemen van Eucreas nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel neemt u in De hoeveelheid Eucreas die mensen dienen in te nemen, varieert afhankelijk van hun conditie.
Uw arts zal u precies vertellen welke dosis van Eucreas u moet innemen.
Wanneer en hoe moet u Eucreas innemen
- Slik de tabletten in hun geheel door met een glas water
- Neem één tablet 's ochtends en de andere 's avonds tijdens of onmiddellijk na de maaltijd.
Het
innemen van de tablet onmiddellijk na de maaltijd zal het risico op een verstoorde maag verlagen.
Als u van uw arts advies heeft gekregen over een dieet dat u moet volgen, ga hiermee dan door.
In het bijzonder wanneer dit een diabetisch gewichtscontroledieet betreft, moet u doorgaan met dit dieet wanneer u Eucreas gebruikt.
51 Uw arts zal ten minste éénmaal per jaar de werking van uw nieren controleren.
Uw arts zal regelmatig uw bloed en urine op de aanwezigheid van suiker testen.
Wat u moet doen als u meer van Eucreas heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel Eucreas tabletten hebt ingenomen, of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, vertel dit dan onmiddellijk aan een arts of apotheker.
Het kan zijn dat medische hulp noodzakelijk is.
Als u naar een arts of ziekenhuis moet, neem dan de verpakking en deze bijsluiter mee.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Eucreas in te nemen Wanneer u bent vergeten een tablet in te nemen, neem deze dan bij de volgende maaltijd, tenzij u bij de volgende maaltijd sowieso een tablet in had moeten nemen.
Neem geen dubbele dosis (in één keer twee tabletten) om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van Eucreas Stop niet met het innemen van Eucreas tenzij uw arts u vertelt dit te doen.
Als u nog vragen heeft over hoelang u dit medicijn dient in te nemen, raadpleeg dan uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Eucreas bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties die als volgt zijn gedefinieerd: ⢠zeer vaak: voorkomend bij meer dan 1 op de 10 patiënten, ⢠vaak: voorkomend bij 1 tot 10 op de 100 patiënten, ⢠soms: voorkomend bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten, ⢠zelden: voorkomend bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten, ⢠zeer zelden: voorkomend bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten, ⢠niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Voor sommige symptomen is onmiddellijke medische zorg vereist U dient te stoppen met het gebruik van Eucreas en onmiddellijk naar uw arts te gaan als u één van de volgende bijwerkingen ervaart:
- Angioedeem (zelden):
Verschijnselen omvatten opgezwollen gezicht, tong of keel,
moeilijkheden met slikken, moeilijkheden met ademhalen, plotseling ontstaan van huiduitslag of netelroos die op een reactie kunnen duiden die âangioedeemâ wordt genoemd,
- Leveraandoening (hepatitis) (zelden):
Verschijnselen omvatten gele huid en ogen, misselijkheid,
verlies van eetlust of donkerkleurige urine, die kunnen duiden op een leverziekte (hepatitis).
Andere bijwerkingen Een aantal patiënten had last van de volgende bijwerkingen tijdens het gebruik van Eucreas:
Zeer vaak:
- misselijkheid
- overgeven
- diarree
- pijn in en rond de maag (buikpijn)
- verlies van eetlust.
Vaak:
- duizeligheid
- hoofdpijn
- ongecontroleerd trillen
52
- metaalachtige smaak
- lage bloedsuiker.
Soms:
- gewrichtspijn
- vermoeidheid
- verstopping (constipatie)
- opgezwollen handen, enkels of voeten (oedeem).
Zelden:
- tekenen van leverziekte (hepatitis)
Zeer zelden:
- keelpijn, loopneus, koorts
- tekenen van een hoog gehalte aan melkzuur in het bloed (dit heet melkzuuracidose),
bijvoorbeeld slaperigheid of duizeligheid, ernstige misselijkheid of overgeven, buikpijn, onregelmatige hartslag of diepe, snelle ademhaling
- roodheid van de huid, jeuk
- verlaagde vitamine B12-spiegels (bleekheid, vermoeidheid, mentale symptomen zoals
verwardheid of geheugenverlies).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EUCREAS
- Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
- Gebruik Eucreas niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de blisterverpakking en de
doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
- Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Eucreas
- De werkzame bestanddelen zijn vildagliptine en metformine (in de vorm van
metforminehydrochloride)
- Elke Eucreas 50 mg/850 mg filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg
metforminehydrochloride (overeenkomend met 660 mg metformine).
- Elke Eucreas 50 mg/1000 mg filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg
metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine).
- De andere bestanddelen zijn: hydroxypropylcellulose, magnesiumstearaat, hypromellose,
titaniumdioxide (E 171), geel ijzeroxide (E 172), macrogol 4000 en talk.
Hoe ziet Eucreas er uit en wat is de inhoud van de verpakking Eucreas 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten zijn gele, ovale tabletten met hierop de letters âNVRâ aan de ene zijde en âSEHâ aan de andere zijde.
Eucreas 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten zijn donkergele, ovale tabletten met hierop de letters âNVRâ aan de ene zijde en âFLOâ aan de andere zijde.
Eucreas is verkrijgbaar in verpakkingen met 10, 30, 60, 120, 180 of 360 filmomhulde tabletten en in multi-verpakkingen met 120 (2x60), 180 (3x60) of 360 (6x60) filmomhulde tabletten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten en tabletsterkten in uw land op de markt worden gebracht.
53 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Neurenberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N .V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/ Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Äeská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
54 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
55
| human medication | eucreas |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/898
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EVICEL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Evicel?
Evicel is een geneesmiddel dat wordt gebruikt als hechtingsmiddel (lijm).
Het is verkrijgbaar in de vorm van twee oplossingen.
De ene oplossing bevat de werkzame stof fibrinogeen (50 tot 90 mg/ml), de andere oplossing bevat de werkzame stof trombine (800 tot 1200 internationale eenheden per milliliter).
Wanneer wordt Evicel voorgeschreven?
Evicel wordt door chirurgen gebruikt voor de vermindering van plaatselijke bloedingen tijdens een operatie wanneer standaardtechnieken ontoereikend zijn.
Evicel kan tevens worden gebruikt als aanvulling op hechtingen (wondnaden) tijdens een vasculaire ingreep (operatie aan de bloedvaten).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Evicel gebruikt?
Evicel mag alleen door een ervaren chirurg worden gebruikt.
Voor gebruik worden de twee oplossingen Evicel met elkaar vermengd met behulp van een speciaal instrument dat bij het geneesmiddel wordt geleverd.
Evicel wordt vervolgens op het wondoppervlak gedruppeld of gespoten totdat het een dunne laag vormt.
De vereiste hoeveelheid Evicel is afhankelijk van een aantal factoren, zoals het type operatie, de afmeting van de wond en het aantal toedieningen.
Evicel wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen, vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid in deze leeftijdsgroep.
Hoe werkt Evicel?
De werkzame stoffen in Evicel, fibrinogeen en trombine, zijn natuurlijke stoffen die worden gewonnen uit menselijk plasma (het vloeibare deel van het bloed).
Als de twee werkzame stoffen met elkaar worden vermengd, wordt het fibrinogeen door trombine in kleinere eenheden gesplitst, de zogenoemde fibrinen.
Deze fibrinen aggregeren (plakken aan elkaar) vervolgens en vormen een fibrineklonter die helpt de wond te genezen en bloedingen te voorkomen.
Hoe is Evicel onderzocht?
De werking van Evicel werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De trombineoplossing van Evicel wordt al in een ander geneesmiddel gebruikt, Quixil, dat is 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. toegelaten in 14 landen binnen Europa.
Daarom heeft de firma gebruik gemaakt van gegevens over Quixil om het gebruik van Evicel te onderbouwen.
De werkzaamheid van Evicel werd onderzocht in twee hoofdonderzoeken waarbij in totaal 282 patiënten waren betrokken.
In het eerste onderzoek werd de werkzaamheid van Evicel vergeleken met manuele compressie (toepassing van directe druk) voor de vermindering van bloedingen tijdens een vasculaire ingreep.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten waarbij geen sprake was van bloedingen (hemostase) op de plaats van toediening vier minuten na de toediening van Evicel of manuele compressie.
In het tweede onderzoek werd de werkzaamheid van Evicel vergeleken met die van Surgicel (een materiaal dat wordt toegepast voor de beheersing van bloedingen) voor de vermindering van bloedingen tijdens abdominale operaties (operatie aan de organen in de buik).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten waarbij geen sprake was van bloedingen op de plaats van toediening, tien minuten na de toediening van Evicel of Surgicel.
Welke voordelen bleek Evicel tijdens de studies te hebben?
Evicel bleek werkzamer dan de vergelijkende behandelingen voor de vermindering van bloedingen op de plaats van toediening.
Bij vasculaire ingrepen had 85% van de patiënten geen bloedingen vier minuten na de behandeling met Evicel (64 van de 75), tegen 39% van de patiënten die met manuele compressie waren behandeld (28 van de 72).
Bij abdominale ingrepen had 95% van de patiënten geen bloedingen tien minuten na de behandeling met Evicel (63 van de 66), tegen 81% van de patiënten die met Surgicel waren behandeld (56 van de 69).
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Evicel in?
Evicel kan net als andere hechtingsmiddelen een allergische reactie veroorzaken.
In zeldzame gevallen kunnen patiënten ook antilichamen aanmaken tegen de eiwitten in Evicel waardoor de bloedstolling kan worden belemmerd.
Trombo-embolische complicaties (bloedpropjes) kunnen optreden als Evicel per ongeluk in een bloedvat wordt geïnjecteerd.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Evicel.
Evicel mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor fibrinogeen, trombine of enig ander bestanddeel van het geneesmiddel.
Het middel mag niet als injectie in een bloedvat worden toegediend.
Waarom is Evicel goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Evicel groter zijn dan de risicoâ s ervan als ondersteunende behandeling voor de verbetering van hemostase wanneer standaardtechnieken ontoereikend zijn, en als hechtingsondersteuning voor hemostase tijdens een vasculaire ingreep.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Evicel.
Overige informatie over Evicel:
De Europese Commissie heeft op 6 oktober 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Evicel verleend aan Omrix Biopharmaceuticals S.A.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Evicel.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasie- naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedienings- weg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/08/473/001
Evicel
50-90 mg/ml 800-1200 IE/ml
Oplossingen voor weefsellijm
Epilesionaal gebruik
injectieflacon (glas)
1 ml
2 injectieflacons
EU/1/08/473/002
Evicel
50-90 mg/ml 800-1200 IE/ml
Oplossingen voor weefsellijm
Epilesionaal gebruik
injectieflacon (glas)
2 ml
2 injectieflacons
EU/1/08/473/003
Evicel
50-90 mg/ml 800-1200 IE/ml
Oplossingen voor weefsellijm
Epilesionaal gebruik
injectieflacon (glas)
5 ml
2 injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EVICEL oplossingen voor weefsellijm
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Werkzame bestanddelen:
Bestanddeel 1
1 ml flacon
2 ml flacon
5 ml flacon
Humaan hoofdzakelijk
stollingseiwit fibrinogeen
dat 50 â 90 mg en
100 â 180 mg
250 â 450 mg
fibronectine bevat * Bestanddeel 2 Humaan trombine
800 â 1 200 IE
1 600 â 2 400 IE
4 000 â 6 000 IE
* De totale hoeveelheid eiwit is 80 â 120 mg/ml
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossingen voor weefsellijm.
Heldere of licht opalescente oplossingen.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
EVICEL wordt bij operaties gebruikt als ondersteunende behandeling ter verbetering van hemostase wanneer de gebruikelijke chirurgische technieken ontoereikend zijn (zie rubriek 5.1).
EVICEL is bij vaatchirurgie ook geïndiceerd als ondersteuning van de hechtingen voor hemostase.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Het gebruik van EVICEL is voorbehouden aan ervaren chirurgen.
Dosering
De hoeveelheid aan te brengen EVICEL en de frequentie waarmee het aangebracht wordt, moeten altijd afgestemd worden op de onderliggende klinische behoeften van de patiënt.
De aan te brengen dosis is afhankelijk van verschillende factoren: onder andere de aard van de chirurgische ingreep, de grootte van het te behandelen oppervlak, de wijze waarop het aangebracht wordt en het aantal toepassingen.
De wijze waarop het product toegepast wordt, dient door de behandelend arts voor iedere patiënt afzonderlijk bepaald te worden.
In klinische onderzoeken bij vaatchirurgie was de individuele dosering maximaal 4 ml terwijl bij retroperitoneale of intra-abdominale chirurgische ingrepen de individuele dosering maximaal 10 ml was.
Voor sommige procedures (bijv. levertraumaâ s) kunnen echter grotere hoeveelheden nodig zijn.
De hoeveelheid van het middel die bij een eerste toepassing op het gewenste lichaamsdeel of beoogde oppervlak wordt aangebracht, moet voldoende zijn om het betreffende gebied helemaal te bedekken.
Indien nodig kan de toepassing worden herhaald.
2 Wijze van gebruik en toedieningsweg
Voor epilesionaal gebruik.
Bereid de oplossing zoals beschreven in rubriek 6.6.
Voor het opbrengen moet het wondoppervlak zo droog mogelijk zijn.
Zie rubriek 6.6 voor meer gedetailleerde aanwijzingen.
4.3 Contra-indicaties
EVICEL mag niet intravasculair worden toegepast.
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Uitsluitend voor epilesionaal gebruik.
Niet intravasculair toedienen.
Er kunnen zich levensbedreigende trombo-embolische complicaties voordoen als het middel onopzettelijk intravasculair wordt toegepast.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van dit middel te ondersteunen bij het lijmen van weefsel, bij een neurochirurgische ingreep, bij toepassing via een flexibele endoscoop voor de behandeling van een bloeding of bij gastro-intestinale anastomose.
Voordat EVICEL wordt toegepast, moet worden gezorgd dat de lichaamsdelen buiten het gewenste toepassingsgebied voldoende beschermd (bedekt) zijn om weefselverklevingen op ongewenste plaatsen te voorkomen.
Net als bij alle eiwitproducten zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk.
Verschijnselen van overgevoeligheidsreacties zijn netelroos, gegeneraliseerde urticaria, strak gevoel op de borst, piepend ademhalen, hypotensie en anafylaxe.
Als deze verschijnselen zich voordoen, moet de toepassing van het middel onmiddellijk worden gestaakt.
In geval van shock moet de standaard medische behandeling voor shock worden ingesteld.
Standaardmaatregelen om infecties te voorkomen die voortvloeien uit het gebruik van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, omvatten selectie van donoren, testen van individuele bloedgiften en plasmapools op specifieke markers van infecties en het implementeren van doeltreffende productieprocessen voor het inactiveren of verwijderen van virussen.
Toch kan bij de toediening van geneesmiddelen die bereid zijn uit menselijk bloed of plasma, de mogelijkheid van het overbrengen van infectueuze agentia niet geheel worden uitgesloten.
Dit geldt ook voor onbekende of opkomende virussen en andere ziekteverwekkers.
De getroffen maatregelen worden verondersteld doeltreffend te zijn voor omhulde virussen zoals hiv, het hepatitis C-virus, het hepatitis B-virus en het niet-omhulde hepatitis A-virus.
De getroffen maatregelen kunnen van beperkte waarde zijn tegen niet-omhulde virussen, zoals het parvovirus B19.
Besmetting met parvovirus B19 kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale infectie) en voor personen met immunodeficiëntie of verhoogde erytropoëse (bijv. hemolytische anemie).
Het wordt sterk aangeraden bij elke toepassing van EVICEL bij een patiënt de naam en het partijnummer van het middel te noteren, om zo de link tussen de patiënt en het partijnummer te behouden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen formeel onderzoek naar interacties uitgevoerd.
3 Net als bij vergelijkbare producten of trombineoplossingen kan het middel denatureren door blootstelling aan oplossingen die alcohol, jodium of zware metalen bevatten (bijv. antiseptische oplossingen).
Dergelijke stoffen moeten zoveel mogelijk verwijderd worden alvorens het middel op te brengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
De veiligheid van fibrinelijm/hemostatica bij gebruik tijdens zwangerschap of borstvoeding bij mensen is niet vastgesteld in gecontroleerde klinische onderzoeken.
Er is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo of de foetus, het verloop van de zwangerschap en de peri- en postnatale ontwikkeling.
Het middel mag daarom alleen bij zwangere vrouwen of aan vrouwen die borstvoeding geven worden toegepast als hiertoe een duidelijke noodzaak bestaat.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerking en en ongewenste voorvallen die gemeld kunnen worden in verband met fibrinelijm worden hieronder beschreven.
Aangezien dergelijke reacties niet gemeld zijn tijdens klinische onderzoeken met EVICEL, is de frequentie ervan bij EVICEL onbekend.
Overgevoeligheid of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de plaats van toediening, bronchospasmen, rillingen, flushing (blozen), gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, netelroos, hypotensie, slaperigheid, misselijkheid, rusteloosheid, versnelde hartwerking, beklemd gevoel op de borst, tintelingen, braken en piepende ademhaling) kunnen zich in zeldzame gevallen voordoen bij patiënten die met fibrinelijm/hemostatica zijn behandeld.
In geïsoleerde gevallen hebben dergelijke reacties geleid tot een ernstige anafylaxe.
Dergelijke reacties kunnen vooral worden waargenomen bij herhaaldelijke toepassing van het preparaat of bij toepassing bij patiënten van wie bekend is dat zij overgevoelig zijn voor bepaalde bestanddelen van het middel.
Lichte reacties kunnen beheerst worden met antihistaminica.
Ernstige hypotensieve reacties vereisen onmiddellijk ingrijpen met een gebruikelijke shockbehandeling.
In zeldzame gevallen kunnen zich antilichamen vormen tegen bestanddelen van fibrinelijm/hemostatica.
Wanneer het middel onopzettelijk intravasculair wordt toegepast, kan dit leiden tot trombo-embolie en diffuse intravasculaire stolling (DIS).
Ook bestaat er het risico van een anafylactische reactie (zie rubriek 4.4).
Zie rubriek 4.4 voor meer informatie over overdraagbare agentia.
De volgende ongewenste voorvallen die zich tijdens klinische studies hebben voorgedaan, werden geacht een mogelijk causaal verband te hebben met behandeling met EVICEL.
De frequentie van alle, hierna genoemde gebeurtenissen was â vaakâ (dat wil zeggen > 1/100, < 1/10).
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Voorkeursterm
Ongewenste voorvallen bij onderzoeken van retroperitoneale en intra-abdominale chirurgische ingrepen Infecties en besmettingen
Abces in buikholte
Ongewenste voorvallen bij onderzoek van vaatchirurgische ingrepen Infecties en besmettingen
Infectie als gevolg van implantaat, stafylokokkeninfectie
Vasculaire aandoeningen Algemene aandoeningen en problemen
Hematoom Perifeer oedeem
rond de toedieningsplaats
4
Onderzoeken Verwonding, vergiftiging en procedurele complicaties
Verlaagde hemoglobinespiegel Bloeding op de plaats van incisie Occlusie van vaatimplantaat Wond Postprocedureel hematoom Postoperatieve wondcomplicatie
Ongewenste voorvallen bij onderzoeken van retroperitoneale of intra-abdominale chirurgische ingrepen
Van 135 patiënten die een retroperitoneale en/of intra-abdominale chirurgische ingreep hebben ondergaan werden 67 patiënten behandeld met EVICEL en maakten 68 patiënten deel uit van de controlegroep.
Volgens de beoordelingen van de onderzoeker bestond er geen oorzakelijk verband tussen ongewenste voorvallen en de onderzoeksbehandeling.
Naar het oordeel van de opdrachtgever werden echter 3 ernstige ongewenste voorvallen (een abces in de buikholte in de EVICEL-groep, een abces in de buikholte en een abces in de bekkenstreek in de controlegroep) beschouwd als mogelijk gerelateerd aan de onderzoeksbehandeling.
Ongewenste voorvallen â vaatchirurgie
In een gecontroleerd onderzoek bij 147 patiënten (75 patiënten werden behandeld met EVICEL, 72 patiënten vormden de controlegroep) die een vasculair implantaat kregen, werd tijdens de onderzoeksperiode bij 16 proefpersonen een trombose/occlusie van het implantaat gemeld.
De voorvallen waren gelijkelijk verdeeld over de behandelarmen, met zowel in de EVICEL-groep als in de controlegroep elk 8 incidenten.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: lokale hemostatica, ATC-code:
B02BC
Het fibrine-adhesiesysteem initieert de laatste stap van de fysiologische bloedstolling.
De omzetting van fibrinogeen in fibrine vindt plaats door fibrinogeen te splitsen in fibrinemonomeren en fibrinepeptiden.
De fibrinemonomeren klonteren samen en vormen een fibrinestolsel.
De fibrine wordt dan gecrosslinkt door factor XIIIa, de door trombine geactiveerde vorm van factor XIII.
Zowel voor de omzetting van fibrinogeen als voor de crosslinkage met fibrine zijn calciumionen nodig.
Naarmate het wondgenezingsproces vordert, wordt toegenomen fibrinolytische activiteit door plasmine geïnduceerd en wordt de ontbinding van fibrine in fibrineafbraakproducten op gang gebracht.
Klinische onderzoeken waarin hemostase en ondersteuning van hechtingen werden aangetoond, zijn uitgevoerd bij in totaal 147 patiënten (75 met EVICEL, 72 met controlebehandeling) die een vaatchirurgische ingreep ondergingen met PTFE-implantaten en bij in totaal 135 patiënten (66 met EVICEL, 69 met controlebehandeling) die een retroperitoneale en intra-abdominale ingreep ondergingen.
De gegevens zijn te beperkt om de veiligheid en werkzaamheid van EVICEL bij kinderen te ondersteunen.
Van de 135 patiënten die een retroperitoneale en intra-abdominale chirurgische ingreep ondergingen en die waren opgenomen in het gecontroleerde onderzoek van EVICEL waren vier van de met EVICEL behandelde patiënten 16 jaar of jonger.
Van deze patiënten waren twee kinderen respectievelijk 2 en 5 jaar oud en waren twee jongvolwassenen 16 jaar.
Op dit moment zijn er geen gegevens beschikbaar voor patiënten jonger dan 2 jaar.
5 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
EVICEL is uitsluitend bedoeld voor epilesionaal gebruik.
Intravasculaire toediening is gecontra-indiceerd.
Om deze reden zijn er geen farmacokinetische onderzoeken met intravasculaire toediening uitgevoerd bij de mens.
Er zijn onderzoeken uitgevoerd bij konijnen om de absorptie en eliminatie van trombine te beoordelen wanneer het na partiële hepatectomie werd aangebracht op het snijvlak van de lever.
Met gebruik van 125I- trombine werd aangetoond dat er een langzame absorptie van biologisch niet-werkzame peptiden als afbraakproducten van trombine plaatsvond, die na 6-8 uur een Cmax in het plasma bereikte.
Bij de Cmax was de plasmaconcentratie slechts 1-2% van de toegepaste dosis.
Fibrinelijmen/hemostatica worden op dezelfde wijze gemetaboliseerd als endogeen fibrine, te weten door fibrinolyse en fagocytose.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Onderzoeken die bij bacteriën zijn uitgevoerd om de mutageniteit vast te stellen waren bij alle geteste concentraties negatief voor alleen trombine, het biologisch actieve bestanddeel (bevat fibrinogeen, citraat, glycine, tranexaamzuur en argininewaterstofchloride), alleen TnBP en alleen Triton X-100.
Alle concentraties van de combinatie van TnBP en Triton X-100 testten ook negatief in assays die uitgevoerd waren om de mutageniteit van zoogdiercellen, chromosomale afwijkingen en de inductie van micronuclei te bepalen.
Na plaatselijke toepassing verloopt de absorptie van trombine in het plasma langzaam en bestaat hoofdzakelijk uit trombineafbraakproducten die geëlimineerd worden.
Er worden geen toxicologische effecten verwacht van de solvent/detergent-reagentia (TnBP en Triton X-100) die gebruikt zijn bij de virusinactiveringsprocedure, aangezien de resterende concentraties minder dan 5 µg/ml zijn.
Neurotoxiciteitsonderzoeken met EVICEL bevestigden dat subdurale toediening bij het konijn niet gepaard ging met enig bewijs van neurotoxiciteit.
Neurogedragswaarnemingen tijdens 14±1 dagen toonden geen abnormale bevindingen.
Er werden geen belangrijke macroscopische behandelingsgerelateerde verschijnselen of verschijnselen van lokale intolerantie waargenomen.
Analyse van de liquor toonde geen belangrijke ontstekingsverschijnselen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Flacon met humaan fibrinogeen:
Argininewaterstofchloride Glycine Natriumchloride Natriumcitraat Calciumchloride Water voor injectie
Humaan trombine:
Calciumchloride Humaan albumine Mannitol Natriumacetaat Water voor injectie
11,6-12,9 mg natrium/ml
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
6 Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
In de vriezer minimaal op -18 ï° C bewaren.
De flacons in de buitenste kartonnen doos bewaren om ze tegen licht te beschermen.
Na ontdooiing niet opnieuw invriezen.
Na ontdooiing kunnen ongeopende flacons bij 2 â 8 ï° C en beschermd tegen licht maximaal 30 dagen bewaard worden.
Ze mogen niet opnieuw ingevroren worden.
De nieuwe vervaldatum bij 2-8 ï° C behoort op de doos vermeld te staan.
Indien het middel na afloop van deze periode niet is gebruikt moet het worden vernietigd.
De bestanddelen fibrinogeen en trombine zijn bij kamertemperatuur maximaal 24 uur stabiel, maar wanneer ze eenmaal in de applicator zijn opgezogen, moeten ze onmiddellijk gebruikt worden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
EVICEL wordt geleverd als een verpakking met twee afzonderlijke flacons (type I glas) met een rubber stop (type I) die elk 1 ml, 2 ml of 5 ml oplossing van humaan fibrinogeen, respectievelijk humaan trombine bevatten.
Een applicator en de juiste bijbehorende tips worden afzonderlijk meegeleverd.
De mogelijkheid bestaat dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik, verwerking en vernietiging
De instructies voor gebruik worden ook beschreven in de bijsluiter voor medisch personeel.
ï§ Ontdooien:
De flacons moeten op een van de volgende manieren ontdooid worden:
2-8 ° C (koelkast): de flacons ontdooien binnen 1 dag, of 20-25 ° C (kamertemperatuur): de flacons ontdooien binnen 1 uur, of 37 ° C (bv. au bain marie, met gebruikmaking van aseptische techniek, of door de flacons in de hand op te warmen): de flacons moeten binnen 10 minuten ontdooid worden en mogen niet langer dan 10 minuten op deze temperatuur blijven of totdat ze volledig zijn ontdooid.
De temperatuur mag niet hoger zijn dan 37 ° C.
Voor gebruik moet het middel een temperatuur van 20-30 ° C bereiken.
ï§ Bereiding
De oplossingen zijn helder of licht opalescent.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of neerslag bevatten.
EVICEL moet gebruikt worden met behulp van de CE-gemarkeerde EVICEL-applicator en optioneel met een tip die bij het apparaat behoort.
Bij de verpakking van de applicator en de accessoires worden bijsluiters geleverd met gedetailleerde instructies voor het gebruik van EVICEL in combinatie met de applicator en de accessoires.
Zuig de inhoud van de twee flacons in de applicator, waarbij u de instructies voor het gebruik in de verpakking van het instrument naleeft.
Beide spuiten moeten gevuld worden met een gelijke hoeveelheid oplossing en mogen geen luchtbellen bevatten.
Bij de bereiding van EVICEL voor de toepassing worden geen naalden gebruikt.
7 ï§ Toepassing door druppelen
Houd de tip van de applicator zo dicht mogelijk bij het weefseloppervlak, zonder het weefsel tijdens de toepassing aan te raken.
Dien de druppels één voor één toe op het te behandelen gebied.
Als de tip van de applicator verstopt raakt, kan de kathetertip telkens een stukje van 0,5 cm worden afgesneden.
ï§ Toepassing door verstuiving
EVICEL kan verstoven worden door middel van onder druk gebrachte CO2 of perslucht.
Sluit de korte slang op de applicator aan op het mannelijke luerlock-uiteinde van de lange gasslang.
Sluit het vrouwelijke luerlock van de gasslang (met het 0,2 μ m bacteriostatische filter) aan op een drukregelaar die een druk van 1,0 tot 2,0 bar kan leveren.
De drukregelaar moet gebruikt worden in overeenstemming met de aanwijzingen van de fabrikant.
Voor het verstuiven moet een druk gebruikt worden van 1,4 tot 1,7 bar (gemeten door middel van de gasstroom).
De afstand tussen de spuitmond en het weefseloppervlak moet idealiter 10 tot 15 cm zijn.
Vervolgens moet het middel op het weefseloppervlak door middel van korte stoten (0,1 â 0,2 ml) verstoven worden om een dunne, gelijkmatige laag te vormen.
EVICEL vormt een heldere, dunne laag op het toepassingsgebied.
ï§ Vernietiging
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de plaatselijke voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
OMRIX biopharmaceuticals S.A.
Waterloosesteenweg 200 B-1640 Sint-Genesius-Rode België Tel: +32 2 359 91 23 Fax: +32 2 359 91 49
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
8 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
OMRIX biopharmaceuticals Ltd.
MDA Blood Bank Sheba Hospital Ramat Gan 52621 POB 888 Kiryat Ono 55000 Israël
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
OMRIX biopharmaceuticals Ltd.
Waterloosesteenweg 200 B-1640 Sint-Genesius-Rode België
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ï· AAN DE VERGUNNINGHOUDER GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
ï· OVERIGE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de handelsvergunning dient ervoor te zorgen dat het geneesmiddelenbewakingssysteem zoals omschreven in versie J/11-01-03, die is opgenomen in module 1.8.1 van de vergunningsaanvraag, operationeel is voordat en zolang als het geneesmiddel op de markt is.
Risicobeheerplan De houder van de handelsvergunning verplicht zich tot het uitvoeren van alle studies en aanvullende activiteiten die staan vermeld in het geneesmiddelenbewakingsplan, zoals overeengekomen in versie J/11-00- 03 van het risicobeheerplan dat is opgenomen in module 1.8.2 van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele daaropvolgende bijgewerkte versies van het risicobeheerplan die worden goedgekeurd door het CHMP.
Op grond van de CHMP-richtsnoer voor risicobeheersystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik moet een bijgewerkt risicobeheerplan tegelijk met de eerstvolgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast dient een bijgewerkt risicobeheerplan te worden ingediend:
10 ï· wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die gevolgen kan hebben voor de huidige activiteiten met betrekking tot de veiligheidsspecificaties, het geneesmiddelenbewakingsplan of risicominimalisering; ï· binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (op het gebied van geneesmiddelenbewaking of risicominimalisering); ï· wanneer het EMEA erom verzoekt.
Officiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn nr.
2001/83/EG, als gewijzigd, zal de officiële vrijgifte van elke partij uitgevoerd worden door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.
11 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
12 A.
ETIKETTERING
13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Kartonnen doos met 2 flacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EVICEL oplossingen voor weefsellijm
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Oplossingen voor weefsellijm
Werkzame bestanddelen:
Component 1:
1 flacon bevat 1 ml humaan stollingseiwit (50 â 90 mg/ml); Component 2:
1 flacon bevat 1 ml humaan trombine (800 â 1 200 IE/ml).
Werkzame bestanddelen:
Component 1:
1 flacon bevat 2 ml humaan stollingseiwit (50 â 90 mg/ml); Component 2:
1 flacon bevat 2 ml humaan trombine (800 â 1 200 IE/ml).
Werkzame bestanddelen:
Component 1:
1 flacon bevat 5 ml humaan stollingseiwit (50 â 90 mg/ml); Component 2:
1 flacon bevat 5 ml humaan trombine (800 â 1 200 IE/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Humaan fibrinogeen: argininewaterstofchloride, glycine, natriumchloride, natriumcitraat, calciumchloride, water voor injectie.
Humaan trombine: calciumchloride, humaan albumine, mannitol, natriumacetaat, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossingen voor weefsellijm
Werkzame bestanddelen:
Component 1:
1 flacon bevat 1 ml humaan stollingseiwit (50 â 90 mg/ml); Component 2:
1 flacon bevat 1 ml humaan trombine (800 â 1 200 IE/ml).
Werkzame bestanddelen:
Component 1:
1 flacon bevat 2 ml humaan stollingseiwit (50 â 90 mg/ml); Component 2:
1 flacon bevat 2 ml humaan trombine (800 â 1 200 IE/ml).
Werkzame bestanddelen:
Component 1:
1 flacon bevat 5 ml humaan stollingseiwit (50 â 90 mg/ml); Component 2:
1 flacon bevat 5 ml humaan trombine (800 â 1 200 IE/ml).
14 5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor epilesionaal gebruik.
Lees de bijsluiter voor gebruik.
6.
SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet intravasculair toedienen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Na ontdooiing niet opnieuw invriezen.
De buitenste kartonnen doos bij -18 ° C of kouder bewaren en beschermen tegen licht.
Na ontdooien de ongeopende flacons in de buitenste kartonnen doos maximaal 30 dagen bewaren bij 2 â 8 ° C, te beginnen op:
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Alle ongebruikte producten dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
OMRIX biopharmaceuticals S.A.
Waterloosesteenweg 200 B-1640 Sint-Genesius-Rode België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Partij
15 14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Motivering voor uitzondering van braille aanvaardbaar
16 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket op het flacon.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Humaan fibrinogeen:
EVICEL oplossingen voor weefsellijm
Component 1: humaan stollingseiwit 50 â 90 mg/ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor epilesionaal gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml 2 ml 5 ml
6.
OVERIGE
Toe te dienen als een uit twee componenten bestaand middel met behulp van bijgeleverd materiaal.
17 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket op het flacon.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Humaan trombine:
EVICEL oplossingen voor weefsellijm
Component 2: humaan trombine 800 â 1 200 IE/ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor epilesionaal gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml 2 ml 5 ml
6.
OVERIGE
Toe te dienen als een uit twee componenten bestaand middel met behulp van bijgeleverd materiaal.
18 B.
BIJSLUITER
19 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER
EVICEL oplossing voor weefsellijm Humaan fibrinogeen, humaan trombine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze
bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is EVICEL en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u met EVICEL wordt behandeld 3.
Hoe wordt EVICEL gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u EVICEL 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EVICEL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
EVICEL is een humaan fibrinelijm die geleverd wordt als een verpakking met twee afzonderlijke flacons, die elk 1 ml, 2 ml of 5 ml oplossing bevatten, de ene flacon een oplossing van humaan fibrinogeen, de andere een oplossing van humaan trombine.
Een applicator en de juiste bijbehorende tips worden afzonderlijk meegeleverd.
Fibrinogeen is een concentraat van stollingseiwit en trombine is een enzym dat ervoor zorgt dat het stollingseiwit zich samenvoegt.
Wanneer beide bestanddelen gemengd worden, stollen ze onmiddellijk.
EVICEL wordt toegepast tijdens chirurgische ingrepen, om bloedingen en het sijpelen van bloed tijdens en na de operatie te verminderen.
Het wordt op het snijvlak van weefsel gedruppeld of verstoven, waar het een dunne laag vormt die het weefsel afdicht en het bloeden stelpt.
EVICEL kan ook gebruikt worden bij operaties van de bloedvaten en bij operaties in het gebied tussen de darmen en de achterste buikwand.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U MET EVICEL WORDT BEHANDELD
Gebruik EVICEL niet
ï· als u allergisch (overgevoelig) bent voor producten die gemaakt zijn van menselijk bloed, of voor een van de andere bestanddelen van EVICEL.
Verschijnselen van dergelijke reacties zijn onder meer netelroos, uitslag, strak gevoel op de borst, piepend ademhalen, daling van de bloeddruk en ademhalingsmoeilijkheden.
Indien deze verschijnselen zich voordoen, moet het gebruik onmiddellijk worden gestaakt.
Wees extra voorzichtig met EVICEL
ï· Als EVICEL tijdens een chirurgische ingreep wordt toegepast, moet de chirurg zorgen dat het alleen op het weefseloppervlak wordt aangebracht.
EVICEL mag niet in weefsel of bloedvaten worden geïnjecteerd omdat het stolsels kan veroorzaken, die fataal kunnen zijn. ï· Voor navolgende ingrepen is het gebruik van EVICEL niet onderzocht; er is dan ook geen informatie beschikbaar over eventuele werkzaamheid:
20 ï· lijmen van weefsels; ï· operatieve ingrepen in hersenen of ruggenmerg; ï· onder controle brengen van bloedingen in maag of ingewanden door het middel via een buisje (endoscopie) in te brengen; ï· afdichten bij hersteloperaties van de ingewanden. ï· Omliggende zones moeten worden beschermd om er zeker van te zijn dat EVICEL uitsluitend op de te behandelen plaats wordt aangebracht. ï· Zoals met ieder ander eiwithoudend middel, zijn overgevoeligheidsreacties (allergieën) mogelijk.
Symptomen van dergelijke reacties zijn bv. netelroos, huiduitslag, beklemd gevoel op de borst, piepend ademhalen, daling van de bloeddruk en anafylaxe.
Indien zich dergelijke symptomen voordoen, moet de toediening van het middel onmiddellijk worden gestaakt. ï· Wanneer geneesmiddelen gemaakt worden van menselijk bloed of plasma, worden bepaalde maatregelen getroffen om te voorkomen dat infecties aan patiënten worden doorgegeven.
Deze maatregelen omvatten een zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonoren om er zeker van te zijn dat donoren die mogelijkerwijs drager zijn van een infectie, worden uitgesloten, en het testen van individuele bloedgiften en plasmapools op verschijnselen van virussen/infecties.
Fabrikanten van deze middelen voegen bij het verwerken van bloed en plasma bepaalde stappen aan het productieproces toe om virussen te inactiveren of te verwijderen.
Ondanks deze maatregelen kan bij gebruik van geneesmiddelen die bereid zijn uit menselijk bloed of plasma, de mogelijkheid van het overdragen van een infectie niet volledig worden uitgesloten.
Dit geldt ook voor onbekende of opkomende virussen of andere soorten infecties.
De maatregelen die getroffen zijn bij het vervaardigen van fibrinogeen en trombine, worden als effectief beschouwd voor met lipiden omhulde virussen zoals het humane immuundeficiëntievirus (hiv), het hepatitis B-virus en het hepatitis C-virus, en het niet-omhulde hepatitis A-virus.
De getroffen maatregelen kunnen van beperkte waarde zijn bij het parvovirus B19.
Een parvovirus B19-infectie kan ernstige gevolgen hebben voor zwangere vrouwen (foetale infectie) en voor personen van wie het immuunsysteem is aangetast of die lijden aan een bepaalde soort anemie (sikkelcelziekte of hemolytische anemie).
Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg moeten de naam en het partijnummer van het geneesmiddel noteren om een mogelijke infectiebron te kunnen opsporen.
Gebruik van andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding:
Er is onvoldoende informatie beschikbaar om te weten of het gebruik van EVICEL tijdens zwangerschap of borstvoeding gepaard gaat met bepaalde bijzondere risicoâ s.
Aangezien EVICEL gebruikt wordt tijdens een chirurgische ingreep, moet u de algemene risicoâ s van de operatie met uw arts bespreken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Gebruik bij kinderen De gegevens zijn te beperkt om de veiligheid en werkzaamheid van EVICEL bij kinderen te ondersteunen.
3.
HOE WORDT EVICEL GEBRUIKT
De behandelend arts zal EVICEL tijdens een operatieve ingreep aanbrengen.
Tijdens uw operatie zal uw arts EVICEL met behulp van een applicator op openliggend weefsel druppelen of verstuiven.
Zo kunnen gelijke hoeveelheden van beide bestanddelen van EVICEL tegelijkertijd worden aangebracht en in gelijke hoeveelheden worden gemengd.
Dit is van belang voor een optimaal effect van de weefsellijm.
De hoeveelheid aan te brengen EVICEL is afhankelijk van de oppervlakte van het tijdens de operatie te behandelen weefsel.
Het zal in zeer kleine hoeveelheden op het weefsel worden gedruppeld of verstoven
21 (0,1-0,2 ml) waar het een dun en gelijkmatig laagje moet vormen.
Als een enkele laag EVICEL het bloeden niet volledig stelpt, kan een tweede laag worden aangebracht.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan EVICEL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
EVICEL is een fibrinelijm.
Fibrinelijmen in het algemeen kunnen in zeldzame gevallen (bij 1 tot 10 van de 10 000 patiënten) een allergische reactie veroorzaken.
Als u een allergische reactie ervaart, kunt u een of meer van de volgende verschijnselen hebben: huiduitslag, netelroos, een beklemd gevoel op de borst, rillingen, blozen, hoofdpijn, lage bloeddruk, lethargie (lusteloosheid), misselijkheid, rusteloosheid, verhoogde hartslag, tintelend gevoel, braken of piepend ademhalen.
Tot dusver zijn nog geen allergische reacties gemeld bij patiënten die behandeld werden met EVICEL.
Ook bestaat de theoretische mogelijkheid dat u antilichamen tegen de eiwitten in EVICEL kunt ontwikkelen, die mogelijkerwijs het stollen van bloed kunnen belemmeren.
Als u zich onwel voelt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts, ook al zijn uw verschijnselen anders dan de hierboven beschreven verschijnselen.
Als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter wordt vermeld, informeer dan uw arts of apotheker hierover.
In klinische studies met EVICEL deden zich enkele ongewenste incidenten voor, waarbij een causaal verband met EVICEL niet kon worden uitgesloten.
Na een buikoperatie kregen enkele patiënten te maken met een abces en in de vaatchirurgie deden zich enkele gevallen voor van een verstopt implantaat zodat een tweede operatie noodzakelijk was.
5.
HOE BEWAART U EVICEL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in een vriezer bij -18 ° C of kouder.
Gebruik EVICEL niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaar de flacons in de buitenste kartonnen doos om ze tegen licht te beschermen.
Niet opnieuw invriezen.
Na ontdooiing kunnen ongeopende flacons bij 2-8 ° C en beschermd tegen licht maximaal 30 dagen bewaard worden.
De bestanddelen fibrinogeen en trombine zijn bij kamertemperatuur maximaal 24 uur stabiel, maar wanneer ze eenmaal in de applicator zijn opgezogen, moeten ze onmiddellijk worden gebruikt.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat EVICEL
De werkzame bestanddelen zijn:
Component 1: humaan stollingseiwit 50 â 90 mg/ml Component 2: humaan trombine (800 â 1 200 IE/ml)
De andere bestanddelen zijn:
22 Component 1: argininewaterstofchloride, glycine, natriumchloride, natriumcitraat, calciumchloride en water voor injectie.
Component 2: calciumchloride, humaan albumine, mannitol, natriumacetaat en water voor injectie.
Verpakkingsgrootten:
EVICEL is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:
2 x 1 ml, 2 x 2 ml en 2 x 5 ml.
De mogelijkheid bestaat dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in alle landen in de handel worden gebracht.
Hoe ziet EVICEL er uit en wat is de inhoud van de verpakking
EVICEL is een humaan fibrinelijm die geleverd wordt als verpakking met twee afzonderlijke flacons die elk 1 ml, 2 ml of 5 ml oplossing van humaan fibrinogeen respectievelijk humaan trombine bevatten.
Een applicator en de juiste bijbehorende tips worden afzonderlijk meegeleverd.
Fibrinogeen en trombine worden gezamenlijk verpakt als twee flacons die elk dezelfde hoeveelheid (1 ml, 2 ml of 5 ml) bevroren, steriele oplossing bevatten die, wanneer ontdooid, kleurloos of geelachtig is.
Fibrinog een is een concentraat van stollingseiwit en trombine is een enzym dat ervoor zorgt dat stollingseiwit samenklontert.
Wanneer beide bestanddelen gemengd worden, stollen ze onmiddellijk.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
OMRIX biopharmaceuticals S.A.
Waterloosesteenweg 200 B-1640 Sint-Genesius-Rode België Tel: +32 2 359 91 23 Fax: +32 2 359 91 49
Neem voor alle informatie met betrekking tot het geneesmiddel contact op met de fabrikant:
OMRIX Biopharmaceuticals Ltd.
Plasma Fractionation Institute Sheba Hospital, Tel Hashomer Ramat Gan 52621, Israël Att:
Moshe Kamar, MD Head of PV and Medical Director Tel: +972-3-5316512 Fax: +972-3-5316590
Deze bijsluiter is het meest recent goedgekeurd in {MM/JJJJ}
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.
GEBRUIKSAANWIJZING
Lees dit voordat u de verpakking opent:
EVICEL wordt geleverd in steriele verpakkingen en daarom is het belangrijk om alleen onbeschadigde verpakkingen te gebruiken die niet geopend zijn (sterilisatie achteraf is niet mogelijk).
Bereiding:
23 Bij de bereiding van EVICEL voor de toepassing worden geen naalden gebruikt.
Zuig de inhoud van de twee flacons in de applicator, overeenkomstig de aanwijzingen in afbeelding 1.
Beide spuiten moeten gevuld worden met een gelijke hoeveelheid en mogen geen luchtbellen bevatten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de plaatselijke voorschriften.
De oplossingen moeten helder of licht opalescent zijn.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of neerslag bevatten.
BEWAREN VAN EVICEL
Niet te gebruiken na de op de doos en het etiket vermelde uiterste gebruiksdatum.
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen.
Fibrinogeen en trombine:
Langdurig bewaren Bewaren in een vriezer bij -18 ° C of kouder.
Niet te gebruiken na de op de doos vermelde uiterste gebruiksdatum.
Kortdurend bewaren Bewaren bij 2 ï° C â 8ï° C (in een koelkast), niet langer dan 30 dagen.
De datum waarop de bewaring in de koelkast is begonnen, moet in de daartoe bestemde ruimte op de kartonnen doos genoteerd worden.
Niet opnieuw invriezen.
Fibrinogeen en trombine zijn bij kamertemperatuur 24 uur stabiel, maar wanneer ze eenmaal zijn opgezogen in de applicator, moeten ze onmiddellijk worden gebruikt.
Applicator:
Afzonderlijk van de componenten fibrinogeen en trombine bewaren, bij kamertemperatuur.
ï§ Ontdooien:
De flacons moeten op een van de volgende manieren ontdooid worden:
2-8 ° C (koelkast): de flacons ontdooien binnen 1 dag, of 20-25 ° C (kamertemperatuur): de flacons ontdooien binnen 1 uur, of 37 ºC (bijv. au bain marie, met gebruikmaking van aseptische techniek, of door de flacons in de hand op te warmen): de flacons moeten binnen 10 minuten ontdooid worden en mogen niet langer dan 10 minuten op deze temperatuur blijven of totdat ze volledig zijn ontdooid.
De temperatuur mag niet hoger zijn dan 37 ° C.
Voor gebruik moet het middel een temperatuur van 20-30 ° C bereiken.
ï§ Bereiding
De oplossingen zijn helder of licht opalescent.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of neerslag bevatten.
EVICEL moet gebruikt worden met behulp van de CE-gemarkeerde EVICEL-applicator en optioneel met een tip die bij het apparaat behoort.
Bij de verpakking van de applicator en de optionele accessoires worden bijsluiters geleverd met gedetailleerde instructies voor het gebruik van EVICEL in combinatie met de applicator en de accessoires.
Zuig de inhoud van de twee flacons in de applicator, waarbij u de instructies voor het gebruik naleeft, die zich in de verpakking van het instrument bevinden.
Beide spuiten moeten gevuld worden met een gelijke hoeveelheid en mogen geen luchtbellen bevatten.
Bij de bereiding van EVICEL voor toepassing worden geen naalden gebruikt.
ï§ Toepassing door druppelen
24 Houd de tip van de applicator zo dicht mogelijk bij het weefseloppervlak, zonder het weefsel tijdens de toepassing aan te raken.
Dien de druppels één voor één toe op het te behandelen gebied.
Als de tip van de applicator verstopt raakt, kan de kathetertip per stukje van 0,5 cm afgesneden worden.
ï§ Toepassing door verstuiving
EVICEL kan verstoven worden door middel van onder druk gebrachte CO2 of perslucht.
Sluit de korte slang op de applicator aan op het mannelijke luerlock-uiteinde van de lange gasslang.
Sluit het vrouwelijke luerlock van de gasslang (met het 0,2 μ m bacteriostatische filter) aan op een drukregelaar die een druk van 1,0 tot 2,0 bar kan leveren.
De drukregelaar moet gebruikt worden in overeenstemming met de aanwijzingen van de fabrikant.
Voor het verstuiven moet een druk van 1,4 tot 1,7 bar worden gebruikt (gemeten door middel van de gasstroom).
De afstand tussen de spuitmond en het weefseloppervlak moet idealiter 10 tot 15 cm zijn.
Vervolgens moet het middel op het weefseloppervlak door middel van korte stoten (0,1 â 0,2 ml) verstoven worden om een dunne, gelijkmatige laag te vormen.
EVICEL vormt een heldere, dunne laag op het toepassingsgebied.
ï§ Vernietiging
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de plaatselijke voorschriften.
Figuur 1.
Aanwijzingen voor het gebruik van de applicator.
Controleer of alle verbindingen goed zijn aangesloten.
Terwijl u met één hand de spuitcilinders vasthoudt, maakt u de zuigers losser door ze heen en weer te bewegen.
1.
Steek de twee flacons (met respectievelijk fibrinogeen en trombine) in de twee steriele flaconhouders.
De flaconhouders moeten met gebruikmaking van steriele techniek gehanteerd worden.
2.
Terwijl u de flaconhouder vasthoudt, de bovenkant van de flacon vastdrukken in het koppelstuk op de applicator (zoals getoond).
Herhalen bij de tweede flacon.
25 3.
Terwijl u de spuitcilinders met één hand vasthoudt, de vloeistof in beide spuiten langzaam opzuigen (flacons ondersteboven).
Indien nodig terug in de flacon injecteren en nogmaals opzuigen om luchtbellen te verwijderen.
4.
Terwijl u de spuitcilinders met één hand vasthoudt, het koppelstuk van de flacon met de andere hand voorzichtig tegen de klok in draaien.
De combinatie koppelstuk/flacon/flaconhouder ontkoppelt automatisch.
5 Indien verstuiving vereist is, de bijgeleverde slang aansluiten op de drukregelaar.
De applicator is nu klaar voor gebruik.
26
| human medication | Evicel |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/184
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EVISTA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Evista?
Evista is een geneesmiddel dat de werkzame stof raloxifenehydrochloride bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van witte ovale tabletten (60 mg).
Waarvoor wordt Evista gebruikt?
Evista wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van osteoporose (een ziekte die botten broos maakt) bij vrouwen na de menopauze.
Evista bleek het aantal wervelbreuken (ruggengraat) aanzienlijk te verminderen; het aantal heupfracturen echter nam niet af.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Evista gebruikt?
De aanbevolen dosering voor volwassenen en oudere patiënten is één tablet per dag, al dan niet tijdens de maaltijd in te nemen.
Patiënten kunnen daarnaast ook calcium en vitamine D-supplementen voorgeschreven krijgen, indien ze deze stoffen niet voldoende uit hun voeding opnemen.
Evista is bedoeld voor langdurig gebruik.
Hoe werkt Evista?
Osteoporose treedt op wanneer er niet genoeg nieuw bot groeit om het bot dat op natuurlijke wijze wordt afgebroken te vervangen.
De botten worden geleidelijk aan dun en broos, en kunnen makkelijker breken.
Osteoporose komt vaker voor bij vrouwen na de overgang (menopauze), wanneer de spiegels van het vrouwelijke hormoon oestrogeen sterk dalen.
Oestrogeen vertraagt de botafbraak en zorgt ervoor dat botten minder gemakkelijk breken.
De werkzame stof van Evista, raloxifene, is een selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM).
Raloxifene werkt als agonist van de oestrogeenreceptor (stimuleert de receptor) in bepaalde lichaamsweefsels.
Raloxifene heeft dezelfde werking als oestrogeen in het bot, maar heeft geen effecten in het borst- of baarmoederweefsel.
Hoe is Evista onderzocht?
Evista is in vier hoofdstudies onderzocht voor de behandeling en preventie van osteoporose.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Aan drie studies in het kader van preventie van osteoporose namen 1 764 vrouwen deel, die twee jaar lang ofwel Evista ofwel een placebo (schijnbehandeling) kregen.
In de studies werd de botdichtheid gemeten.
In de vierde studie werden vier jaar lang de effecten van Evista vergeleken met een placebo voor de behandeling van osteoporose bij 7 705 vrouwen.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal vrouwen met wervelbreuken (ruggengraat) tijdens het onderzoek.
Welke voordelen bleek Evista tijdens de studies te hebben?
Evista bleek werkzamer te zijn dan een schijnbehandeling bij het voorkomen en behandelen van osteoporose.
Bij de preventie van osteoporose nam de botdichtheid van het bekken of de ruggengraat van vrouwen die Evista kregen in twee jaar tijd 1,6% toe, terwijl de botdichtheid van diegenen die een placebo slikten met 0,8% afnam.
Ook wanneer Evista wordt voorgeschreven als behandeling van osteoporose, bleek het middel werkzamer dan placebo en nam het aantal wervelbreuken af.
Na vier jaar behandeling met Evista nam het percentage nieuwe wervelfracturen â in vergelijking met placebo â met 46% af bij vrouwen die osteoporose hadden en met 32% bij vrouwen die osteoporose hadden en een bestaande breuk.
Evista bleek geen effecten te hebben op het voorkomen van heupfracturen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Evista in?
De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn vaatverwijding (opvliegers) en griepachtige verschijnselen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Evista.
Evista mag niet worden voorgeschreven aan vrouwen die: ⢠in de vruchtbare leeftijd zijn; ⢠een bloedstolsel hebben of gehad hebben, waaronder diepveneuze trombose en longembolie (bloedstolsel in de longen); ⢠een leveraandoening of een ernstige nieraandoening hebben, vrouwen die lijden aan onverklaarde baarmoederlijke bloedingen of vrouwen met endometriumkanker (baarmoederslijmvlieskanker).
Evista mag niet worden gebruikt bij vrouwen die wellicht overgevoelig (allergisch) zijn voor raloxifene of enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Evista goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van Evista is aangetoond voor de preventie en behandeling van osteoporose zonder enig effect op borst- of baarmoederweefsel.
Het heeft geconcludeerd dat de voordelen van Evista groter zijn dan de risico's voor de behandeling en preventie van osteoporose bij vrouwen na de menopauze.
Het Comité heeft dan ook geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Evista.
Overige inlichtingen over Evista:
De Europese Commissie heeft op 5 augustus 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Evista verleend.
Deze vergunning werd op 5 augustus 2003 en op 5 augustus 2008 verlengd.
De vergunninghouder is Daiichi Sankyo Europe GmbH.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Evista.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2009.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/98/073/001 EU/1/98/073/002 EU/1/98/073/003 EU/1/98/073/004
Evista Evista Evista Evista
60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
gefilmcoate tabletten gefilmcoate tabletten gefilmcoate tabletten gefilmcoate tabletten
Orale toediening Orale toediening Orale toediening Orale toediening
Doordrukstrip (PVC/PE/PCTFE) Doordrukstrip (PVC/PE/PCTFE) Doordrukstrip (PVC/PE/PCTFE) Flesje (HDPE)
14 28 84 100
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EVISTA gefilmcoate tabletten 60 mg
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere gefilmcoate tablet bevat 60 mg raloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene vrije base.
Hulpstof: elke tablet bevat lactose (149,90 mg)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Gefilmcoate tablet. -Ellipsvormige, witte tabletten met indruk van de code â 4165â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
EVISTA is geïndiceerd voor de behandeling en preventie van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen.
Het is aangetoond dat EVISTA de incidentie van osteoporose gerelateerde vertebrale fracturen significant reduceert, maar niet van heupfracturen.
Wanneer men voor postmenopauzale vrouwen een keuze moet maken tussen EVISTA of andere therapieën, inclusief oestrogenen, dienen op individuele basis menopauzale symptomen, effecten op de baarmoeder en het borstweefsel, en cardiovasculaire risicoâ s en voordelen in overweging te worden genomen (zie sectie 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis is dagelijks één tablet via orale toediening, die, zonder met de maaltijd rekening te houden, op ieder moment van de dag genomen kan worden.
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor ouderen.
Gezien de aard van het ziekteproces is EVISTA bestemd voor langdurig gebruik.
In het algemeen worden calcium- en vitamine D supplementen aangeraden bij vrouwen met een lage voedsel inname.
Gebruik bij nierinsufficiëntie:
EVISTA dient niet te worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie sectie 4.3).
Bij patiënten met lichte en matige nierinsufficiëntie dient EVISTA met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Gebruik bij leverinsufficiëntie:
EVISTA dient niet te worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie sectie 4.3).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Mag niet worden gegeven aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
2 Actieve of anamnestische veneuze trombo-embolische gebeurtenissen (VTE), waaronder diep- veneuze trombose, pulmonaire embolie en trombose in de vena retinalis.
Leverinsufficiëntie inclusief cholestasis.
Ernstige nierinsufficiëntie.
Onverklaarde baarmoederlijke bloedingen.
EVISTA mag niet worden gebruikt door patiënten met tekenen of symptomen van endometriumkanker omdat de veiligheid bij deze patiënten niet voldoende is bestudeerd.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Raloxifene is geassocieerd met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolische gebeurtenissen dat vergelijkbaar is met het gemelde risico dat geassocieerd is met het huidige gebruik van hormoonsubstitutie-therapie.
De baten/risico-verhouding dient overwogen te worden bij patiënten met een risico op veneuze trombo-embolische gebeurtenissen van welke etiologie dan ook.
EVISTA dient stopgezet te worden in geval van ziekte of een situatie leidende tot een verlengde periode van immobilisatie.
Stopzetting dient zo spoedig mogelijk te gebeuren in geval van die ziekte, of vanaf 3 dagen voordat de immobilisatie optreedt.
Behandeling dient niet opnieuw begonnen te worden totdat de veroorzakende situatie voorbij is, en de patiënt volledig mobiel is.
In onderzoek bij postmenopauzale vrouwen met geregistreerde coronaire hartaandoeningen of met een verhoogd risico op coronaire aandoeningen had raloxifene geen effect op het optreden van een hartinfarct, gehospitaliseerd acuut coronair syndroom, algehele mortaliteit, met inbegrip van algehele cardiovasculaire mortaliteit, of een beroerte in vergelijking tot placebo.
Bij vrouwen was er echter wel een toename in sterfte als gevolg van een beroerte toegeschreven aan raloxifene.
Het optreden van mortaliteit als gevolg van een beroerte was 1,5 op de 1000 vrouwen per jaar voor placebo versus 2,2 op de 1000 vrouwen per jaar voor raloxifene.
Hiermee dient rekening te worden gehouden wanneer raloxifene wordt voorgeschreven aan postmenopauzale vrouwen met een voorgeschiedenis van beroerte of andere kenmerkende risicofactoren voor een beroerte, zoals voorbijgaande ischemische aanval of atrium fibrillatie.
Er is geen bewijs van endometriumproliferatie.
Elke bloeding van de uterus tijdens de behandeling met EVISTA is onverwacht en dient volledig onderzocht te worden door een specialist.
De twee meest frequente diagnoses die geassocieerd waren met bloedingen van de uterus tijdens het gebruik van raloxifene waren atrofie van het endometrium en benigne endometrium-poliepen.
Bij 0,9% van de postmenopauzale vrouwen, die gedurende 4 jaar raloxifene-behandeling ontvingen, werden benigne endometrium-poliepen gerapporteerd, vergeleken met 0,3% van de vrouwen die placebo kregen.
Raloxifene wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd.
Eenmalige doses raloxifene toegediend aan patiënten met cirrose en lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A) resulteerde in plasmaspiegels van raloxifene, die ongeveer 2,5 maal die van de controle-personen waren.
Deze toename was evenredig met de totale bilirubine-concentraties.
Totdat de veiligheid en effectiviteit nader zijn bepaald bij patiënten met leverinsufficiëntie, wordt het gebruik van EVISTA in deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen.
Het totaal serumbilirubine, gamma-glutamyl-transferase, alkalische fosfatase, ALT en AST dienen nauwkeurig te worden gevolgd gedurende de behandeling indien er verhoogde waarden worden waargenomen.
Beperkte klinische gegevens wijzen er op dat raloxifene bij patiënten met een voorgeschiedenis van een oraal oestrogeen geïnduceerde hypertriglyceridemie (> 5.6 mmol/l) geassocieerd kan zijn met een opvallende toename in serum triglyceriden.
Bij patiënten met deze medische voorgeschiedenis dienen de serum triglyceriden te worden gecontroleerd gedurende het gebruik van raloxifene.
De veiligheid van EVISTA bij patiënten met borstkanker is niet voldoende bestudeerd.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van EVISTA met andere middelen ter behandeling van
3 een vroeg of gevorderd stadium van borstkanker.
Daarom mag EVISTA alleen worden gebruikt ter preventie of behandeling van osteoporose nadat de behandeling van borstkanker, inclusief adjuvante therapie, is afgerond.
Aangezien de veiligheidsgegevens beperkt zijn omtrent gelijktijdige toediening van raloxifene met systemische oestrogenen, wordt dit niet aanbevolen.
EVISTA is niet effectief in het reduceren van vasodilataties (opvliegingen), of andere symptomen van de menopauze die geassocieerd zijn met oestrogeen deficiëntie.
EVISTA bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose intolerantie, het LAPP lactase tekort, of een glucose-galactose resorptiestoornis dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige toediening van hetzij calciumcarbonaat of aluminium en magnesiumhydroxide bevattende antacida heeft geen invloed op de systemische beschikbaarheid van raloxifene.
Gelijktijdige toediening van raloxifene en warfarine heeft geen invloed op de farmacokinetiek van beide stoffen.
Er zijn echter geringe dalingen in de protrombinetijd waargenomen, en indien raloxifene gelijktijdig met warfarine of andere coumarine-derivaten wordt gegeven, dient de protrombinetijd gevolgd te worden.
Bij patiënten die reeds coumarine-therapie krijgen, kunnen effecten op de protrombinetijd zich gedurende enige weken na aanvang van de therapie met EVISTA ontwikkelen.
Raloxifene heeft geen invloed op de farmacokinetiek van methylprednisolon toegediend als enkelvoudige dosis.
Raloxifene heeft geen effect op de AUC in â steady stateâ van digoxine.
De Cmax van digoxine nam met niet meer dan 5% toe.
De invloed van gelijktijdig gegeven geneesmiddelen op de raloxifene-plasmaspiegels werd onderzocht in de preventie- en behandelingsstudies.
Tot de geneesmiddelen die vaak tegelijkertijd werden toegediend behoorden: paracetamol, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (zoals acetylsalicylzuur, ibuprofen, en naproxen), orale antibiotica, H1 antagonisten, H2 antagonisten, en benzodiazepines.
Er werden geen klinisch relevante effecten gevonden van combinatie met deze stoffen op de raloxifene-plasmaspiegels.
Indien het noodzakelijk was atrofische vaginale symptomen te behandelen was het gelijktijdig gebruik met vaginale oestrogeen preparaten toegestaan in het klinisch onderzoeksprogramma.
Ten opzichte van placebo was er geen toename in het gebruik bij met EVISTA behandelde patiënten
In vitro vertoonde raloxifene geen interactie met de binding van warfarine, fenytoïne of tamoxifen.
Raloxifene dient niet gelijktijdig te worden toegediend met cholestyramine (of andere anionuitwisselende harsen), dat de absorptie en enterohepatische kringloop van raloxifene significant verlaagt.
De piek-concentraties van raloxifene zijn verlaagd bij gelijktijdige toediening met ampicilline.
Echter, omdat de totale mate van absorptie en de eliminatiesnelheid van raloxifene niet worden beïnvloed, kan raloxifene gelijktijdig worden toegediend met ampicilline.
Raloxifene geeft een geringe verhoging van hormoon-bindende globuline-concentraties, waaronder geslachtshormoon bindende globuline (SHBG), thyroxine-bindende globuline (TBG), en corticosteroïd-bindende globuline (CBG), met bijbehorende toenames van de totale hormoon concentraties.
Deze veranderingen hebben geen invloed op de concentraties vrije hormonen.
4 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
EVISTA is alleen bestemd voor gebruik door postmenopauzale vrouwen.
EVISTA mag niet gebruikt worden door vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
Raloxifene kan foetale schade veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen.
Indien dit geneesmiddel per ongeluk wordt gebruikt tijdens de zwangerschap of de patiënt zwanger raakt tijdens het gebruik van het geneesmiddel, dient de patiënt geïnformeerd te worden over de mogelijke schade voor de foetus (zie sectie 5.3).
Het is niet bekend of raloxifene wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Klinische toepassing kan derhalve niet worden aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.
EVISTA kan de ontwikkeling van de baby beïnvloeden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Een invloed van raloxifene op de rijvaardigheid of de bekwaamheid om machines te gebruiken is niet bekend.
4.8 Bijwerkingen
In osteoporose behandeling en preventie studies bij meer dan 13.000 postmenopauzale vrouwen werden alle bijwerkingen geregistreerd.
De duur van de behandeling in deze studies varieerde van 6 tot 60 maanden.
De meerderheid van de bijwerkingen gaven gewoonlijk geen reden om de therapie te stoppen.
Stopzetting van de behandeling ten gevolge van enige bijwerking in de preventiepopulatie trad op bij 10,7% van de 581 met EVISTA behandelde patiënten, en bij 11,1% van de 584 met placebo behandelde patiënten.
Stopzetting van de behandeling ten gevolge van enig klinisch ongewenste gebeurtenis in de behandelingspopulatie trad op bij 12,8% van de 2557 met EVISTA behandelde patiënten en bij 11,1% van de 2576 met placebo behandelde patiënten.
De bijwerkingen die zijn geassocieerd met het gebruik van raloxifene in klinische onderzoeken met betrekking tot osteoporose zijn samengevat in onderstaande tabel.
De volgende regel is gebruikt voor de classificatie van bijwerkingen: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bloedvataandoeningen Zeer vaak:
Vasodilatatie (opvliegingen) Soms:
Veneuze trombo-embolische gebeurtenissen, waaronder diep-veneuze trombose, pulmonaire embolie, trombose in de vena retinalis.
Oppervlakkige tromboflebitis van de venen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak:
Beenkrampen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Griepachtige verschijnselen Vaak:
Perifeer oedeem
Vergeleken met placebo behandelde patiënten werd er een matige verhoging van het optreden van vasodilatatie (opvliegingen) gezien bij EVISTA patiënten (klinisch onderzoek naar de preventie van osteoporose, 2 tot 8 jaar postmenopauzaal, 24,3% voor EVISTA en 18,2% voor placebo; klinisch onderzoek naar de behandeling van osteoporose, gemiddelde leeftijd 66, 10,6% voor EVISTA en 7,1% voor placebo).
Deze bijwerking was het meest frequent in de eerste 6 maanden van de behandeling, en trad zelden de novo op na die tijd.
5 In een studie met 10101 postmenopauzale vrouwen met gerapporteerde coronaire hartziekte of met een toegenomen risico voor coronaire gebeurtenissen (RUTH), was het voorkomen van vasodilatatie (opvliegingen) 7,8% in de groep patiënten behandeld met raloxifene en 4,7% in de groep patiënten behandeld met placebo.
In alle placebo-gecontroleerde klinische studies met raloxifene bij osteoporose traden veneuze trombo- embolische gebeurtenissen op, waaronder diep-veneuze trombose, pulmonaire embolie en trombose in de vena retinalis, met een frequentie van ongeveer 0,8% of 3,22 gevallen per 1000 patiëntenjaren.
Ten opzichte van placebo werd een relatief risico van 1,60 (CI 0,95, 2,71) gezien bij met EVISTA behandelde patiënten.
Het risico van veneuze trombo-embolische gebeurtenissen was het grootst gedurende de eerste vier maanden van de behandeling.
Oppervlakkige tromboflebitis van de venen trad op met een frequentie van minder dan 1%.
In de RUTH studie kwamen veneuze trombo-embolische voorvallen voor met een frequentie van ongeveer 2,0% of 3,88 gevallen per 1000 patiëntenjaren in de raloxifenegroep en 1,4% of 2,70 gevallen per 1000 patiëntenjaren in de placebogroep.
De hazard ratio voor alle VTE voorvallen in de RUTH studie was HR = 1,44, (1,06 â 1,95).
Oppervlakkige veneuze tromboflebitis kwam voor met een frequentie van 1% in de raloxifenegroep en 0,6% in de placebogroep.
Een andere geconstateerde bijwerking was beenkrampen (5,5% voor EVISTA en 1,9% voor placebo in de preventiepopulatie en 9,2% voor EVISTA en 6,0% voor placebo in de behandelingspopulatie).
In de RUTH studie werden beenkrampen gezien bij 12,1% van de met raloxifene behandelde patiënten en bij 8,3% van de met placebo behandelde patiënten.
Griepachtige verschijnselen werden gerapporteerd bij 16,2% van de met EVISTA behandelde patiënten en bij 14,0% van de met placebo behandelde patiënten.
Een andere verandering werd gezien, die niet statistisch significant (p ⺠0,05) was, maar die een significante dosis-trend liet zien.
Dit betrof perifeer oedeem, dat in het preventiepopulatie optrad met een incidentie van 3,1% voor EVISTA en 1,9% voor placebo en bij de behandelingspopulatie optrad met een incidentie van 7,1% voor EVISTA en 6,1% voor placebo.
In de RUTH studie kwam perifeer oedeem voor bij 14,1% van de met raloxifene behandelde patiënten en bij 11,7% van de met placebo behandelde patiënten, wat statistisch significant was.
Een lichte afname (6 - 10%) van de bloedplaatjestelling is gerapporteerd gedurende de behandeling met raloxifene in placebo gecontroleerde klinische trials met raloxifene bij osteporose.
Gevallen van matige toenames in AST en/of ALT zijn zelden gemeld.
Hierbij kan een oorzakelijk verband met raloxifene niet worden uitgesloten.
Eenzelfde frequentie in toenames werd gemeld bij patiënten die met een placebo werden behandeld.
In een studie (RUTH) met postmenopauzale vrouwen met gerapporteerde coronaire hartziekte of met een toegenomen risico voor coronaire gebeurtenissen, kwam een additionele bijwerking van galstenen voor bij 3,3% van de patiënten behandeld met raloxifene en bij 2,6% van de patiënten behandeld met placebo.
De frequentie van Galblaasverwijdering voor raloxifene (2,3%) was niet statistisch significant verschillend van placebo (2,0%).
EVISTA (n = 317) werd in sommige klinische studies vergeleken met continu toegediende gecombineerde (n = 110) hormoon-substitutie-therapie (HST) of cyclisch toegediende HST (n = 205).
De incidentie van borstklachten en uterine bloeding was bij met raloxifene behandelde vrouwen significant lager dan met beide vormen van HST behandeling.
6 De bijwerkingen gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring zijn gepresenteerd in de tabel hieronder:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden):
Trombocytopenie Maagdarmstelselaandoeningen Zeer zelden:
Gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, abdominale pijn en dyspepsie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zelden:
Perifeer oedeem Onderzoeken Zeer zelden:
Toegenomen bloeddruk Zenuwstelselaandoeningen Zeer zelden:Hoofdpijn, inclusief migraine Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden:
Huiduitslag Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zeer zelden:
Milde symptomen aan de borsten zoals pijn aan de borsten, opgezette borsten en gevoelige borsten.
Bloedvataandoeningen Zelden:
Veneuze tromboembolische reactie Zeer zelden:
Arteriële tromboembolische reactie
4.9 Overdosering
In sommige klinische onderzoeken werden dagelijkse doses van 600 mg gegeven gedurende 8 weken en dagelijkse doses van 120 mg gedurende 3 jaar.
Geen gevallen van raloxifene-overdosering zijn gemeld gedurende klinische studies.
Bij volwassenen zijn symptomen van beenkrampen en duizeligheid gemeld bij patiënten die meer dan 120 mg als enkele dosis hadden ingenomen.
Bij toevallige overdosering bij kinderen jonger dan 2 jaar was de maximaal gemelde dosis 180 mg.
Bij kinderen waren de symptomen van toevallige overdosering: ataxie, duizeligheid, overgeven, uitslag, diarree, tremor en blozen, en verhoging van de alkalinefosfatase.
De hoogste overdosering was bijna 1,5 gram.
Er zijn geen dodelijke ongelukkengemeld geassocieerd met overdosering.
Er is geen specifiek antidotum voor raloxifenehydrochloride.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Selectieve Oestrogeen Receptor Modulator.
ATC code is G03XC01.
Als selectieve oestrogeenreceptor-modulator (SERM) bezit raloxifene selectieve agonistische of antagonistische activiteiten op oestrogeen-gevoelige weefsels.
Het werkt als een agonist op het bot en partieel op het cholesterolmetabolisme (afname in totaal- en LDL-cholesterol), maar niet in de hypothalamus of in de baarmoeder of op het borstweefsel.
De biologische functies van raloxifene worden, als die van oestrogenen, uitgeoefend via binding met hoge affiniteit aan de oestrogeenreceptor en via regulering van de genexpressie.
Deze binding resulteert
7 in een differentiële expressie van meervoudige oestrogeen-gereguleerde genen in verschillende weefsels.
Recente gegevens veronderstellen dat de oestrogeenreceptor de genexpressie via tenminste twee onderscheidende routes kan reguleren, die ligand- of weefsel- en/of gen-specifiek zijn.
a) Effecten op het skelet
De afname van oestrogenenbeschikbaarheid die optreedt tijdens de menopauze, leidt tot aanzienlijke toename van de botresorptie, verlies van de botmassa en risico op fracturen.
Het botverlies treedt met name snel op in de eerste 10 jaar na de menopauze wanneer de compensatoire toename in botvorming onvoldoende is om het verlies door resorptie te compenseren.
Andere risicofactoren die kunnen leiden tot de ontwikkeling van osteoporose omvatten: vroege menopauze; osteopenie (tenminste 1 SD onder de piek botmassa); slank postuur; Kaukasische of Aziatische etnische oorsprong; en een familie- voorgeschiedenis van osteoporose.
Substitutietherapieën maken gewoonlijk de excessieve botresorptie ongedaan.
Bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose reduceert EVISTA de incidentie van vertebrale fracturen, behoudt het de botmassa en verhoogt het de bot mineraal dichtheid (BMD).
Op basis van deze risicofactoren is preventie van osteoporose met EVISTA geïndiceerd voor vrouwen die niet langer dan tien jaar postmenopauzaal zijn, met een BMD van de wervelkolom tussen 1,0 en 2,5 SD onder de gemiddelde waarde van een gezonde jonge populatie, rekening houdend met hun hoge levenslange risico voor osteoporotische fracturen.
Zo is EVISTA ook geïndiceerd voor de behandeling van osteoporose of een bestaande osteoporose bij vrouwen met een BMD van de wervelkolom van 2,5 SD onder de gemiddelde waarde van gezonde jonge vrouwen en/of met vertebrale fracturen, zonder rekening te houden met de BMD.
i) Incidentie van fracturen.
In een studie waaraan 7.705 postmenopauzale vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 66 jaar met osteoporose of osteoporose met een bestaande fractuur deelnamen, bleek na 3 jaar dat behandeling met EVISTA de incidentie van wervelfracturen met respectievelijk 47% (RR 0,53, CI 0,35, 0,79; p < 0,001) en 31% (RR 0,69, CI 0,56, 0,86; p < 0,001) was gereduceerd.
45 vrouwen met osteoporose of 15 vrouwen met osteoporose met een bestaande fractuur zouden gedurende 3 jaar met EVISTA behandeld moeten worden om een of meer wervelfracturen te voorkomen.
Behandeling met EVISTA gedurende 4 jaar reduceerde de incidentie van vertebrale fracturen met 46% (RR 0,54 CI 0,38, 0,75) en 32% (RR 0,68 CI 0,56, 0,83) respectievelijk bij patiënten met osteoporose of osteoporose met een bestaande fractuur.
In het vierde jaar alleen reduceerde EVISTA het risico op nieuwe vertebrale fracturen met 39% (RR 0,61, CI 0,43-0,88).
Een effect op niet vertebrale facturen is nog niet aangetoond.
Vanaf het vierde tot het achtste jaar werd bij patiënten gelijktijdig gebruik van bisfosfonaten, calcitonine en fluoriden toegestaan en alle patiënten in deze studie kregen calcium- en vitamine D-suppletie.
In de RUTH studie werden alle klinische fracturen verzameld als een secundair eindpunt.
Evista verminderde de incidentie van klinische wervel fracturen met 35% vergeleken met placebo (HR 0,65, CI 0,47 0,89).
Deze resultaten zijn mogelijk verward door baseline verschillen in BMD en wervel fracturen, Er was geen verschil tussen de behandelgroepen in de incidentie van nieuwe niet-vertebrale fracturen.
Tijdens de hele duur van de studie was gelijktijdig gebruik van andere bot-actieve medicatie toegestaan.
ii) Botmineraaldichtheid (BMD):
De werkzaamheid van EVISTA eenmaal daags bij postmenopauzale vrouwen in de leeftijd tot 60 jaar met of zonder baarmoeder werd vastgesteld in een behandelperiode van 2 jaar.
De vrouwen waren 2 tot 8 jaar postmenopauzaal.
Drie studies omvatten 1764 postmenopauzale vrouwen, die behandeld werden met EVISTA calcium of calcium suppletie en placebo.
Een van deze studies betrof vrouwen, die in het verleden een hysterectomie hadden ondergaan.
EVISTA veroorzaakte significante toenames in botdichtheid van de heupen en van de wervelkolom, alsook van de totale hoeveelheid lichaams-mineraalmassa vergeleken met placebo.
Ten opzichte van placebo bedroeg deze toename in BMD in het algemeen 2%.
Een gelijksoortige toename in BMD werd gezien in de behandelingspopulatie die EVISTA tot en met zeven jaar kreeg.
Het percentage personen in de preventieonderzoeken met een toename of afname in BMD was: voor wervelkolom een afname bij 37%, en een toename bij 63%; en voor de totale heup een afname bij 29% en een toename bij 71%.
8 iii) Calciumkinetiek.
EVISTA en oestrogeen hebben een vergelijkbaar effect op de botomvorming en het calciummetabolisme.
EVISTA werd geassocieerd met een afname van botresorptie en een gemiddelde positieve verschuiving in de calciumbalans van 60 mg per dag, hoofdzakelijk door een afgenomen verlies van calcium via de urine.
iv) Histomorfometrie (botkwaliteit).
In een vergelijkende studie van EVISTA met oestrogeen was bot van patiënten die met een van beide behandeld waren histologisch normaal, zonder aanwijzingen voor mineralisatiedefecten, vezelbot of mergfibrose.
Raloxifene vermindert de botresorptie: dit effect op het bot manifesteert zich als afname in serum â en urinespiegels van biochemische markers van de botturnover, afname van de botresorptie gebaseerd op kinetiekstudies met radio-actief calcium, toename in BMD en afname in de incidentie van fracturen.
b) Effect op lipidenmetabolisme en cardiovasculaire risicoâ s
Klinische studies tonen aan dat een dagelijkse dosis van 60 mg EVISTA het totaal cholesterol (3 tot 6%) en LDL-cholesterol (4 tot 10%) significant verlaagt.
Vrouwen met de hoogste baseline cholesterolspiegels lieten de grootste afnames zien.
HDL-cholesterol- en triglycerideconcentraties veranderden niet significant.
Afname van fibrinogeen (6,71%) werd waargenomen na 3 jaar behandeling met EVISTA.
In het onderzoek naar de behandeling van osteoporose werden, vergeleken met placebo, bij de met EVISTA behandelde patiënten significant minder hypolipidaemische behandelingen geïnitieerd.
Behandeling met EVISTA gedurende 8 jaar beïnvloedde het risico op cardiovasculaire aandoeningen bij ingesloten patiënten in het osteoporose behandelingsonderzoek niet significant.
Overeenkomstig, in de RUTH studie, had raloxifene geen invloed op de incidentie van myocard infarct, gehospitaliseerd acuut coronair syndroom, beroerte, of overal mortaliteit, inclusief overal cardiovasculair mortaliteit, vergeleken met placebo (voor de toename in risico van fatale beroerte zie rubriek 4.4).
Het relatieve risico op veneuze trombo-embolische gebeurtenissen die werden waargenomen tijdens raloxifene-behandeling was 1,60 (CI 0,95, 2,71) t.o.v. placebo en 1,0 (CI 0,3, 6,2) ten opzichte van oestrogeen of hormonale substitutietherapie.
Het risico van trombo-embolische gebeurtenissen was het grootst gedurende de eerste vier maanden van de behandeling.
c) Effect op het endometrium en op de bekkenbodem
In klinische studies stimuleerde EVISTA het postmenopauzale endometrium niet.
Vergeleken met placebo was raloxifene niet geassocieerd met spotting of bloeding of endometriumhyperplasie.
Bijna 3.000 transvaginale ultrasound onderzoeken werden geëvalueerd van 831 vrouwen in alle dosis- groepen.
De met raloxifene behandelde vrouwen hadden op consistente wijze een endometriumdikte die niet te onderscheiden was van placebo.
Na drie jaar behandeling werd een toename van endometriumdikte van tenminste 5 mm gemeten, beoordeling d.m.v. transvaginale ultrasound onderzoek, bij 1,9% van de 211 vrouwen die met 60 mg/dag raloxifene werden behandeld vergeleken met 1,8% van de 219 vrouwen die placebo hadden gekregen.
Er waren geen verschillen tussen raloxifene en placebogroepen m.b.t. de incidentie van uterine bloedingen.
Endometriumbiopsieën die na 6 maanden therapie met 60 mg/dag EVISTA werden genomen, lieten bij alle patiënten nonproliferatief endometrium zien.
Bovendien was er in een studie met 2,5 keer de aanbevolen dagelijkse dosering van EVISTA geen bewijs van endometriumproliferatie, en geen toename in uterus-omvang.
In het onderzoek naar de behandeling van osteoporose werd de dikte van het endometrium gedurende 4 jaar jaarlijks geëvalueerd bij een subgroep van de studiepopulatie (1644 patiënten).
Na 4 jaar behandeling waren de metingen van de endometriumdikte bij de met EVISTA behandelde vrouwen niet verschillend t.o.v. de uitgangswaarde.
Er was geen verschil tussen met EVISTA en met placebo behandelde vrouwen in de incidentie van vaginale bloedingen (spotting) of vaginale afscheiding.
Met EVISTA behandelde vrouwen hadden minder vaak een chirurgische ingreep nodig voor
9 baarmoederprolaps dan placebo behandelde vrouwen.
Veiligheidsdata van 3 jaar behandeling met raloxifene toont aan dat raloxifene behandeling geen toename geeft van bekkenbodem verslapping en een chirurgische ingeep aan de bekkenbodem.
Na 4 jaar verhoogde raloxifene de kans op endometriumkanker en ovariumkanker niet.
Bij 0,9% van de postmenopauzale vrouwen, die gedurende 4 jaar raloxifene-behandeling ontvingen, werden benigne endometrium-poliepen gerapporteerd, vergeleken met 0,3% van de vrouwen die placebo kregen.
d) Effect op borstweefsel
EVISTA stimuleert borstweefsel niet.
Over alle placebo-gecontroleerde studies genomen was er geen onderscheid tussen EVISTA en placebo m.b.t. frequentie en ernst van klachten van de borsten (geen zwelling, gevoeligheid en pijnlijke borsten).
Gedurende 4 jaar osteoporose behandelingsonderzoek (waarbij 7705 patiënten waren betrokken), reduceerde behandeling met EVISTA vergeleken met placebo het risico op mammacarcinoom met 62% (RR 0,38; CI 0,21,0,69), het risico op infiltrerend mammacarcinoom met 71% (RR 0,29, CI 0,13, 0,58) en het risico van infiltrerend oestrogeenreceptorpositieve (ER) mammacarcinoom met 79% (RR 0,21, CI 0,07, 0,50).
EVISTA heeft geen effect op het risico van een ER-negatief mammacarcinoom.
Deze bevindingen ondersteunen de conclusie dat raloxifene geen intrinsiek oestrogeen agonistisch effect heeft op borstweefsel.
e) Effect op het cognitief functioneren
Er werden geen ongewenste effecten waargenomen ten aanzien van het cognitief functioneren.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie
Raloxifene wordt snel geabsorbeerd na orale toediening.
Ongeveer 60% van een orale dosis wordt geabsorbeerd.
Er is een uitgebreide presystemische glucuronidering.
De absolute biologische beschikbaarheid van raloxifene is 2%.
De benodigde tijd tot de gemiddelde piekplasmaspiegel en de biologische beschikbaarheid zijn functies van systemische omzetting en de enterohepatische kringloop van raloxifene en haar glucuronide-metabolieten.
Distributie
Raloxifene wordt uitgebreid gedistribueerd in het lichaam.
Het verdelingsvolume is dosis- onafhankelijk.
Raloxifene wordt sterk gebonden aan de plasma-eiwitten (98 - 99%)
Metabolisme
Raloxifene ondergaat uitgebreid first-pass metabolisme tot de glucuronide-conjugaten: raloxifene-4â - glucuronide, raloxifene-6-glucuronide, en raloxifene-6, 4â -diglucuronide.
Er werden geen andere metabolieten gedetecteerd.
Raloxifene maakt voor minder dan 1% deel uit de gecombineerde concentraties raloxifene en glucuronide-metabolieten.
Raloxifene-spiegels worden gehandhaafd door een enterohepatische kringloop, resulterend in een plasma halfwaardetijd van 27,7 uur.
Resultaten van eenmalige orale doses raloxifene voorspellen een farmacokinetiek van meervoudige doses.
Toenemende doses raloxifene resulteren in een iets minder dan recht-evenredige toename in de oppervlakte onder de plasma-tijd-concentratie curve (AUC).
10 Excretie
Het merendeel van een dosis raloxifene en glucuronide-metabolieten wordt binnen 5 dagen uitgescheiden, en hoofdzakelijk teruggevonden in de faeces, met minder dan 6% uitgescheiden in de urine.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie - Minder dan 6% van de totale dosis wordt uitgescheiden in de urine.
In een populatie-farmacokinetiekstudie leidde een 47% afname van het schrale lichaamsgewicht aangepaste creatinine-klaring tot een 17% afname van raloxifene-klaring en een 15% afname in de klaring van raloxifene-conjugaten.
Leverinsufficiëntie - De farmacokinetiek van een eenmalige dosis raloxifene in patiënten met cirrose en een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A) is vergeleken met die in gezonde personen.
De plasmaspiegels van raloxifene waren ongeveer 2,5 maal hoger dan bij controle-personen, en correleerden met de bilirubine-concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In een 2 jaar durende carcinogeniteitsstudie bij ratten, werd een toename gezien van ovariumtumoren van granulosacel/thecacel oorsprong bij de vrouwtjes in de hoge-dosis groep (279 mg/kg/dag).
De systemische blootstelling (AUC) aan raloxifene in deze groep was ongeveer 400 maal die van postmenopauzale vrouwen, die een dosering van 60 mg toegediend kregen.
In een carcinogeniteitsstudie van 21 maanden bij muizen was er een toegenomen incidentie van testiculaire interstitiële celtumoren en prostaatadenomen en adenomacarcinomen bij de mannetjes die 41 of 210 mg/kg ontvingen, en prostaat-leiomyoblastoom bij mannetjes die 210 mg/kg ontvingen.
Bij vrouwtjes muizen die 9 tot 242 mg/kg (0,3 tot 32 maal de AUC bij mensen) ontvingen, was de incidentie van ovariumtumoren, inclusief benigne en maligne tumoren van granulosacel/thecacel oorsprong en benigne tumoren van epitheelcel oorsprong verhoogd.
De vrouwtjes-knaagdieren in deze studies werden behandeld tijdens hun reproductieve levensfase, waarin hun ovaria functioneerden, en zeer gevoelig waren voor hormonale stimulering.
In tegenstelling tot de zeer gevoelige ovaria in dit knaagdiermodel, zijn de humane ovaria na de menopauze betrekkelijk ongevoelig voor reproductieve hormonale stimulering.
Raloxifene was in geen enkele test van de uitgebreide reeks testsystemen genotoxisch.
De geobserveerde reproductieve- en ontwikkelingseffecten in dieren komen overeen met het bekende farmacologische profiel van raloxifene.
Bij doseringen van 0,1 tot 10 mg/kg/dag bij vrouwtjes-ratten verstoorde raloxifene tijdens de behandeling de oestrische cycli van vrouwtjes-ratten, maar vertraagde na stopzetting van de behandeling fertiele paringen niet, en verminderde de worpgrootte slechts marginaal, verlengde de duur van de dracht, en veranderde de chronologie van de neonatale ontwikkeling.
Wanneer het gegeven wordt tijdens de pre-innestelingsfase vertraagde en verstoorde raloxifene de innesteling van het embryo, leidend tot een verlengde dracht, en afgenomen worpgrootte, maar de ontwikkeling van geboorte tot verspening werd niet beïnvloed.
Teratogeniteitsstudies zijn uitgevoerd bij konijnen en ratten.
Bij konijnen werden miskramen en een geringe mate van ventriculaire septum-defecten (⥠0,1 mg/kg) en hydrocefalie (⥠10 mg/kg) gezien.
Bij ratten trad retardatie van de foetale ontwikkeling op, zwevende ribben en niercavitatie (⥠1 mg/kg).
Raloxifene is een krachtig anti-oestrogeen in de uterus van de rat en voorkwam groei van oestrogeen- afhankelijke mammatumoren bij ratten en muizen.
11 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Povidon Polysorbaat 80 Lactose (watervrij) Lactose-monohydraat Crospovidon Magnesiumstearaat
Tablet-coating:
Titaandioxide (E171) Polysorbaat 80 Hypromellose Macrogol 400 Carnauba-was
Inkt:
Schellak Propyleenglycol Indigokarmijn (E132).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
EVISTA-tabletten zijn verpakt in PVC/PE/PCTFE -blisters of in HDPE-flacons.
Stripverpakkingen bevatten 14, 28 of 84 tabletten.
Flacons bevatten 100 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in ieder land in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 D-81379 Munich Duitsland
12 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/073/001 EU/1/98/073/002 EU/1/98/073/003 EU/1/98/073/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
5 augustus 1998 Datum laatste hernieuwing:
8 augustus 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
13 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Lilly S.A.
Avda.de la Industria 30 28108 Alcobendas-Madrid Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal de PSUR iedere 3 jaar indienen.
15 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
16 A.
ETIKETTERING
17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
FLES ETIKET, FLES VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EVISTA 60 mg gefilmcoate tabletten raloxifenehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere gefilmcoate tablet bevat 60 mg raloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactose
Zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 gefilmcoate tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet in de vriezer bewaren.
18 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 D-81379 Munich Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/073/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Evista
19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS VOOR BLISTERVERPAKKING GEFILMCOATE TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EVISTA 60 mg gefilmcoate tabletten raloxifenehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere gefilmcoate tablet bevat 60 mg raloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactose
Zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 gefilmcoate tabletten 28 gefilmcoate tabletten 84 gefilmcoate tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet in de vriezer bewaren.
20 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 D-81379 Munich Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/073/001 14 gefilmcoate tabletten EU/1/98/073/002 28 gefilmcoate tabletten EU/1/98/073/003 84 gefilmcoate tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Evista
21 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER (ALLE BLISTERVERPAKKINGEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EVISTA 60 mg gefilmcoate tabletten raloxifenehydrochloride
2.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Daiichi Sankyo Europe GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
OVERIGE
22 B.
BIJSLUITER
23 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
EVISTA 60 mg gefilmcoate tabletten raloxifenehydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Hebt u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is EVISTA en waarvoor wordt het gebruikt.
2.
Wat u moet weten voordat u EVISTA inneemt.
3.
Hoe wordt EVISTA ingenomen.
4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u EVISTA.
6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EVISTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
EVISTA behoort tot een groep van niet-hormonale geneesmiddelen genaamd Selectieve Oestrogeen Receptor Modulators (SERMs).
Wanneer een vrouw de overgang (= menopauze) bereikt, gaat de hoeveelheid vrouwelijk geslachtshormoon omlaag.
EVISTA bootst sommige van de nuttige effecten van oestrogeen na de overgang na.
EVISTA wordt gebruikt voor de behandeling van osteoporose bij vrouwen na de overgang en ter voorkoming van osteoporose.
EVISTA verlaagt het risico van wervelbreuken bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose.
Het is niet aangetoond dat EVISTA het risico van heupfracturen verlaagt.
Osteoporose is een ziekte die uw botten dun en breekbaar maakt - deze aandoening komt met name voor bij vrouwen na de overgang.
Hoewel er in het begin geen klachten hoeven te zijn, vergroot osteoporose de kans op botbreuken, met name in uw wervelkolom, heupen en polsen, en kan het rugpijn, verlies van lichaamslengte en een kromme rug veroorzaken.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EVISTA INNEEMT
Neem EVISTA niet in:
⢠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor raloxifene of voor één van de andere bestanddelen van EVISTA. ⢠Als de mogelijkheid nog bestaat dat u zwanger wordt, zou EVISTA schade kunnen toebrengen aan uw ongeboren kind. ⢠Als u behandeld wordt of behandeld bent geweest voor bloedstolsels (diep-veneuze trombose, longembolie of trombose in de ader van het netvlies). ⢠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor raloxifene of voor één van de andere bestanddelen van EVISTA.
24 ⢠Als u een leverziekte heeft (bijvoorbeeld levercirrose, een lichte leverfunctiestoornis of geelzucht). ⢠Als u onverklaarde vaginale bloedingen heeft.
Dit moet door uw arts onderzocht worden (zie volgende paragraaf). ⢠Als u op dit moment baarmoederkanker heeft omdat er onvoldoende ervaring is in het gebruik van EVISTA bij vrouwen met deze ziekten. ⢠Als u ernstige nierfunctieproblemen heeft.
Wees extra voorzichtig met EVISTA:
De volgende punten zijn redenen waarom dit geneesmiddel niet geschikt kan zijn voor u.
Wanneer een van deze op u van toepassing is, praat u dan met uw dokter voordat u dit geneesmiddel neemt.
⢠Als u immobiel bent voor enige tijd, zoals het aan een rolstoel gebonden zijn, noodzakelijke ziekenhuisopname, of in bed moeten blijven terwijl u herstelt van een operatie, of een onverwachte ziekte. ⢠Als u orale oestrogeenthearpie krijgt. ⢠Als u borstkanker heeft, omdat er onvoldoende ervaring is met het gebruik van EVISTA bij vrouwen met deze ziekte. ⢠Indien u een CVA (bijvoorbeeld beroerte) heeft gehad, of indien uw arts u verteld heeft dat u een hoog risico heeft om er één te krijgen.
Het is onwaarschijnlijk dat EVISTA vaginale bloedingen kan veroorzaken.
Elke vaginale bloeding gedurende de behandeling met EVISTA is dus onverwacht.
U dient dit door uw dokter te laten onderzoeken.
EVISTA heeft geen invloed op postmenopauzale symptomen zoals opvliegingen.
EVISTA verlaagt het totale cholesterol en LDL (â slechteâ) cholesterol.
Het verandert de triglyceriden of HDL (â goedeâ) cholesterol in het algemeen niet.
Als u echter in het verleden oestrogenen hebt gebruikt en extreme verhogingen van triglyceriden hebt gehad, dient u dit met uw arts te bespreken voordat u EVISTA gaat gebruiken.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Indien u digitalisgeneesmiddelen gebruikt voor uw hart of antistollingsmiddelen zoals warfarine om uw bloed te verdunnen, kan het nodig zijn dat uw dokter uw dosering voor deze geneesmiddelen aanpast.
Vertel uw arts wanneer u cholestyramine gebruikt, dat voornamelijk wordt gebruikt als lipiden- verlagend geneesmiddel.
Zwangerschap en borstvoeding EVISTA is alleen voor gebruik door vrouwen na de overgang en dient niet genomen te worden door vrouwen die nog steeds een baby zouden kunnen krijgen.
EVISTA zou uw ongeboren kind kunnen schaden.
Neem geen EVISTA in de periode van borstvoeding omdat het in uw moedermelk kan worden uitgescheiden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Van EVISTA zijn geen effecten bekend op de rijvaardigheid of het gebruik van machines.
25 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van EVISTA:
Als uw arts u verteld heeft dat u een intolerantie heeft voor lactose, een soort suiker, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT EVISTA INGENOMEN
Volg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De dosering is 1 tablet per dag.
Het maakt niet uit op welk moment van de dag u uw tablet inneemt, maar het innemen iedere dag op hetzelfde tijdstip helpt u de tablet niet te vergeten.
U kunt het innemen met of zonder voedsel.
De tabletten zijn voor orale toediening.
Slik de tablet in zijn geheel in.
Als u dat wenst kunt u er een glas water bij drinken.
Uw dokter zal u vertellen hoe lang u dient door te gaan EVISTA te gebruiken.
De dokter kan ook adviseren om calciumsuppletie en vitamine D suppletie te gebruiken.
Als u stopt met het innnemen van EVISTA Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts.
Als u de indruk heeft dat de werking van dit geneesmiddel te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten EVISTA in te nemen Neem een tablet in zodra u zich het herinnert, en ga dan door zoals voorheen.
Wat u moet doen als u meer van EVISTA heeft ingenomen dan u zou mogen Vertel het uw dokter of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan EVISTA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De meerderheid aan bijwerkingen die gezien zijn met EVISTA zijn mild geweest.
De meest voorkomende bijwerkingen (die optreden bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) zijn: ⢠Opvliegingen (vaatverwijding) ⢠Griepachtige verschijnselen
Vaak voorkomende bijwerkingen (die optreden bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) zijn: ⢠Beenkrampen ⢠Gezwollen handen, voeten en benen (perifere vochtophoping) ⢠Galstenen.
Soms optredende bijwerkingen (die optreden bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers) zijn: ⢠Verhoogd risico op bloedstolsels in de benen (diep-veneuze trombose) ⢠Verhoogd risico op bloedstolsels in de longen (longembolie) ⢠Verhoogd risico op bloedstolsels in de ogen (trombose in de ader van het oognetvlies) ⢠Rode en pijnlijke huid rond de ader (oppervlakkige ontsteking van de ader)
Zeer zelden optredende bijwerkingen (die optreden bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers) zijn: ⢠Huiduitslag ⢠Maag-darm symptomen zoals misselijkheid, braken, buikpijn en een gestoorde spijsvertering ⢠Verhoogde bloeddruk
26
⢠⢠⢠â¢
Afname van het aantal bloedplaatjes Bloedstolsel in een slagader; dat kan bijvoorbeeld leiden tot een beroerte Hoofdpijn, waaronder migraine Milde symptomen van de borsten zoals pijn aan de borsten, opgezette borsten en gevoelige borsten.
In zeldzame gevallen kunnen bloedspiegels van leverenzymen worden verhoogd gedurende de behandeling met EVISTA.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EVISTA
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik EVISTA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na EXP.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Niet in de vriezer bewaren.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat EVISTA
- Het werkzame bestanddeel is raloxifenehydrochloride.
Elke tablet bevat 60 mg
raloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene.
- De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern:
Povidon, polysorbaat 80, watervrij lactose, lactose-monohydraat, crospovidon, magnesiumstearaat.
Tabletcoating:
Titaandioxide (E171), hypromellose, macrogol 400, carnauba-was.
Inkt:
Schellak, propyleenglycol, indigokarmijn (E132).
Hoe ziet EVISTA er uit en de inhoud van de verpakking EVISTA zijn witte, ovale, gefilmcoate tabletten met indruk van het nummer â 4165â.
Ze zijn verpakt in strips of in plastic flacons.
De stripverpakkingen bevatten 14, 28 of 84 tabletten.
De flacons bevatten 100 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in ieder land in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Daiichi Sankyo Europe GmbH, Zielstattstrasse 48, D-81379 Munich, Duitsland.
Fabrikant
- Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas (Madrid), Spanje.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
27 Belgique/België/Belgien Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A Tél/Tel: +32-(0) 10 48 95 95 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐедиÑ, д.о.о., Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ Teл. +386 1 589 69 00 Äeská republika Meda Pharma s.r.o.
Tel: +420 234 064 201 Danmark Meda AS Tlf: +45 44 52 88 88 Deutschland Daiichi Sankyo Deutschland GmbH Tel. +49-(0) 89 7808 0 Eesti MediNet International Ltd.
Tel: +372 6261 025 Îλλάδα ΦαÏμαÏεÏβ -ÎιλλÏ
Î.Î.Î.Î.
Τηλ: +30 210 629 4600 España Daiichi Sankyo España, S.A.
Tel: +34 91 539 99 11 France Daiichi Sankyo France S.A.S.
Tél: +33-(0) 1 55 62 14 60 Ireland Daiichi Sankyo UK Ltd Tel: +44-(0) 1753 893 600 Ãsland Meda AB, SvÃþjóð Simi: +46-(0) 8 630 19 00 Italia Daiichi Sankyo Italia S.p.A.
Tel: +39-06 85 2551 ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija MediNet International Ltd.
Tel: +371 67 805 140 Lietuva MediNet International Ltd.
Tel. +370 5 2688 490
Luxembourg/Luxemburg Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A Tél/Tel: +32-(0) 10 48 95 95 Magyarország Goodwill Pharma Kft.
Tel: +36 62 443 571 Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: +356 25600 500 Nederland Daiichi Sankyo Nederland B.V.
Tel: +31-(0) 20 4 07 20 72 Norge Meda A/S Tlf: +47 66 75 33 00 Ãsterreich Daiichi Sankyo Austria GmbH Tel: +43-(0) 1 485 86 42 0 Polska Meda Pharmaceuticals Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 697 71 00 Portugal Daiichi Sankyo Portugal, Lda.
Tel: +351 21 4232010 România Medis, d.o.o., Slovenia Tel: +386 1 589 69 00 Slovenija Medis, d.o.o.
Tel: +386 1 589 69 00 Slovenská republika Meda Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 4914 0172 Suomi/Finland Meda Oy Puh. / Tel: +358 20 720 9550 Sverige Meda AB Tel: +46-(0) 8 630 19 00 United Kingdom Daiichi Sankyo UK Ltd Tel: +44-(0) 1753 893 600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
28
| human medication | Evista |
European Medicines Agency
Londen, 24 april 2008 Doc. ref.
EMEA/138069/2008
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE AANVRAAG TOT WIJZIGING VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van EVOLTRA
Algemene internationale benaming (INN): clofarabine
Op 18 maart 2008 heeft de firma Bioenvision Ltd, een volledige dochteronderneming van Genzyme Corporation, het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing haar aanvraag tot wijziging van een vergunning voor het in de handel brengen van Evoltra in te trekken.
De wijziging betrof een uitbreiding van de indicatie met de behandeling van acute myeloïde leukemie bij oudere patiënten.
Evoltra werd op 8 mei 2003 aangewezen als weesgeneesmiddel.
Wat is Evoltra?
Evoltra is een concentraat ter bereiding van een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader).
Het bevat de werkzame stof clofarabine.
Evoltra wordt al gebruikt voor de behandeling van kinderen met acute lymfoblastische leukemie (ALL, kanker van de lymfocyten, een type witte bloedcel).
Het wordt voorgeschreven wanneer de ziekte niet heeft gereageerd op dan wel teruggekomen is (recidief) na ten minste twee andere behandelingen en wanneer de artsen denken dat geen andere behandeling meer zal werken.
Voor welke behandeling was Evoltra bedoeld?
Verwacht werd dat Evoltra in de nieuwe indicatie gebruikt kon worden ter behandeling van patiënten met acute myeloïde leukemie (AML, kanker van de myeloïde cellen, een type onrijpe witte bloedcel) van boven de 65 jaar.
Het was de bedoeling dit geneesmiddel te gebruiken bij patiënten die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie, omdat ze een aantal genetische afwijkingen in hun myeloïde cellen hebben, â secundaire â AML (AML na een eerdere bloedaandoening), dan wel een andere ziekte behalve AML of omdat ze 70 jaar of ouder zijn.
Hoe wordt verwacht dat Evoltra gaat werken?
De werkzame stof van Evoltra, clofarabine, is een cytotoxicum (een geneesmiddel dat delende cellen, zoals kankercellen, doodt).
Het behoort tot de groep van kankerbestrijdende middelen, â antimetabolietenâ genaamd.
Clofarabine is een analogon van adenine, een onderdeel van het DNA, het genetisch basismateriaal van cellen.
Het neemt in het lichaam de plaats in van adenine, en beïnvloedt de enzymen die betrokken zijn bij de aanmaak van genetisch materiaal.
Dit weerhoudt de cellen ervan nieuw DNA aan te maken en remt de groei van tumorcellen.
Welke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?
De firma overlegde de resultaten uit een hoofdstudie waaraan 66 patiënten met AML van 65 jaar en ouder deelnamen.
Deze patiënten waren nog niet eerder behandeld en werden ongeschikt geacht voor intensieve chemotherapie.
In deze studie werd Evoltra niet met een andere behandeling vergeleken.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat â remitteerdeâ (verdwijnen van de leukemie uit het beenmerg en volledig of gedeeltelijk herstel van het aantal bloedcellen tot een normaal niveau).
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?
De firma trok de aanvraag op dag 90 in.
Nadat het CHMP de antwoorden van de firma op zijn vragenlijst had bestudeerd, waren er toch nog enkele onduidelijkheden.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
Op basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP, had het Comité op het ogenblik van de intrekking enkele bedenkingen en was het de voorlopige mening toegedaan dat Evoltra niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van AML bij oudere patiënten.
Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?
Het CHMP vond dat de hoofdstudie het voordeel van Evoltra voor de behandeling van AML bij oudere patiënten die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie, onvoldoende aantoonde en dat het, om de werkzaamheid van het geneesmiddel te kunnen bepalen, nodig was eerst de resultaten te krijgen van een studie waarin Evoltra wordt vergeleken met de standaardbehandeling.
Het Comité vond het zorgwekkend dat een aantal patiënten in de studie was opgenomen die in aanmerking hadden kunnen komen voor intensieve chemotherapie, met als gevolg dat de werkzaamheid van Evoltra er veelbelovender uitzag.
Er waren ook enkele bedenkingen ten aanzien van de bijwerkingen van het geneesmiddel op de nieren.
Daarom was het CHMP op het ogenblik van de intrekking van mening dat een voordeel van Evoltra onvoldoende was aangetoond en dat de eventuele voordelen niet opwogen tegen de vastgestelde risicoâ s.
Welke redenen gaf de firma voor het intrekken van de aanvraag?
De brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag is hier te vinden.
Wat zijn de gevolgen van de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Evoltra of dit geneesmiddel met speciale toestemming krijgen toegediend?
De firma heeft het CHMP laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische proeven met Evoltra, noch voor patiënten die het geneesmiddel met speciale toestemming toegediend krijgen.
Indien u deelneemt aan een klinische proef of het geneesmiddel met speciale toestemming krijgt en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts.
Wat gebeurt met Evoltra voor de behandeling van ALL bij kinderen?
Er zijn geen gevolgen voor het gebruik van Evoltra in de goedgekeurde indicatie, aangezien de baten- risicoverhouding hiervoor ongewijzigd blijft.
Blz.
2/2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/613
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EVOLTRA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Evoltra?
Evoltra is een concentraat voor oplossing voor infusie (indruppeling in een ader).
Het bevat de werkzame stof clofarabine.
Wanneer wordt Evoltra voorgeschreven?
Evoltra wordt gebruikt voor de behandeling van kinderen met acute lymfoblastische leukemie (ALL), een kanker van de lymfocyten (een type witte bloedcel).
Het wordt voorgeschreven wanneer de patiënt niet heeft gereageerd op ten minste twee andere behandelingen of de ziekte hierna opnieuw krijgt (recidiveert) en bij wie verwacht wordt dat geen enkele andere behandeling meer zal werken.
Evoltra werd onderzocht bij patiënten die nog geen 21 jaar waren, toen ze de ziekte (ALL) voor het eerst kregen.
Aangezien het aantal ALL-patiënten klein is, is sprake van een zeldzame ziekte.
Daarom werd Evoltra op 5 februari 2002 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel voor zeldzame aandoeningen).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Evoltra gebruikt?
De behandeling met Evoltra moet worden gestart en onder toezicht plaatsvinden van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met acute leukemie.
De aanbevolen dosis bedraagt 52 mg per vierkante meter lichaamsoppervlak (berekend aan de hand van de lengte en het gewicht van de patiënt).
Evoltra wordt toegediend als een infusie die twee uur duurt gedurende vijf dagen.
Deze behandeling moet iedere twee tot zes weken worden herhaald.
De behandeling slaat bij de meeste patiënten die erop reageren, na een of twee behandelingscycli aan.
Hoe werkt Evoltra?
Clofarabine, de werkzame stof van Evoltra, is een cytotoxicum (een middel dat delende cellen, zoals kankercellen, vernietigt).
Het behoort tot de groep van kankerbestrijdende middelen, â antimetabolietenâ genaamd.
Clofarabine is een â analogonâ van adenine, een onderdeel van het genetisch basismateriaal van cellen (DNA en RNA).
Het neemt in het lichaam de plaats in van adenine en beïnvloedt de enzymen die betrokken zijn bij de aanmaak van genetisch materiaal, â DNA-
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. polymeraseâ en â RNA-reductaseâ.
Dit weerhoudt de cellen ervan nieuw DNA en RNA aan te maken en remt de groei van tumorcellen.
Hoe is Evoltra onderzocht?
De werking van Evoltra werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Evoltra is onderzocht in één onderzoek met 61ALL- patiënten onder de 21 jaar.
Alle patiënten hadden voordien al ten minste twee vormen van behandeling gekregen maar konden niet meer voor een andere behandeling in aanmerking komen.
De gemiddelde leeftijd van de behandelde patiënten was 12 jaar.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat â remitteerdeâ (verdwijnen van de leukemie uit het beenmerg en volledig of gedeeltelijk herstel van het aantal bloedcellen tot een normaal niveau).
Evoltra werd in het onderzoek niet met andere behandelingsvormen vergeleken.
Welke voordelen bleek Evoltra tijdens de studies te hebben?
In het hoofdonderzoek was er sprake van remissie bij 20% van de patiënten (12 van de 61).
Over het algemeen overleefden de aan het onderzoek deelnemende patiënten gemiddeld 66 weken.
Na behandeling met Evoltra konden 10 patiënten een stamceltransplantatie ondergaan.
Dat is een ingewikkelde procedure waarbij het beenmerg van de patiënten, met de leukemiecellen, wordt vernietigd en vervangen door stamcellen die het beenmerg â herkoloniserenâ.
Stamcellen zijn zeer jonge cellen die normaliter in het beenmerg worden aangemaakt en zich kunnen ontwikkelen tot elk type bloedcel.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Evoltra in?
Tijdens de onderzoeken waren de meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) febriele neutropenie (gering aantal witte bloedcellen gepaard met koorts), angst, hoofdpijn, blozen, braken, diarree, misselijkheid, dermatitis (huidontsteking), jeuk, koorts, ontsteking van slijmvliezen bv. aan de binnenkant van de mond en vermoeidheid.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Evoltra.
Evoltra mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor clofarabine of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Evoltra mag niet worden gegeven aan patiënten met ernstige nier- of leveraandoeningen.
Daar Evoltra een cytotoxicum is, mag het niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit absoluut noodzakelijk is.
Voor, tijdens en na de behandeling moet tevens worden gestopt met borstvoeding.
Waarom is Evoltra goedgekeurd?
Patiënten met ALL die niet gereageerd hebben op ten minste twee behandelingen of de ziekte hierna opnieuw krijgen, hebben een zeer kleine overlevingskans.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de behandeling met Evoltra een manier kan zijn om remissie tot stand te brengen en stamceltransplantatie mogelijk te maken.
Het Comité besloot dat de voordelen van Evoltra groter zijn dan de risicoâ s ervan bij de behandeling van ALL bij kinderen bij wie de ziekte is teruggekeerd of die na ten minste twee voorafgaande behandelingen niet meer reageren op de therapie en die geen andere behandelingsoptie meer hebben.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Evoltra.
Evoltra is goedgekeurd â onder uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat het niet mogelijk was volledige informatie over Evoltra te krijgen, daar de ziekte weinig voorkomt.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks eventuele nieuw beschikbare informatie beoordelen en deze samenvatting zo nodig laten bijwerken.
Welke informatie wordt nog verwacht voor Evoltra?
De firma die Evoltra produceert zal ook een studie uitvoeren naar de werking van Evoltra bij patiënten met een nieraandoening en een register aanleggen voor bewaking van de bijwerkingen van Evoltra.
Welke maatregelen worden genomen om een veilig gebruik van Evoltra te waarborgen?
De fabrikant van Evoltra zal ervoor zorgen dat artsen geïnformeerd zijn over de beste manier om dit middel te gebruiken en hen aanmoedigen gebruik te maken van het register voor bewaking van de bijwerkingen van het middel.
2/3 Overige informatie over Evoltra:
De Europese Commissie heeft op 29 mei 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Evoltra verleend aan Genzyme Europe B.V.
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen over Evoltra.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Evoltra.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2009.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/06/334/001
Evoltra
1 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
3 injectieflacons
EU/1/06/334/002
Evoltra
1 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
4 injectieflacons
EU/1/06/334/003
Evoltra
1 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
10 injectieflacons
EU/1/06/334/004
Evoltra
1 mg/ml
Concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
20 injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Evoltra 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 1 mg clofarabine.
Elke injectieflacon van 20 ml bevat 20 mg clofarabine.
Hulpstof:
Elke injectieflacon van 20 ml bevat 180 mg natriumchloride.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Heldere, praktisch kleurloze oplossing met een pH van 4,5 tot 7,5 en een osmolariteit van 270 tot 310 mOsm/l.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van acute lymfoblastische leukemie (ALL) bij pediatrische patiënten met een recidief of die refractair zijn na minimaal al met twee eerdere regimes te zijn behandeld en waarbij van geen van de andere behandelopties mag worden verwacht dat deze in een blijvende reactie resulteert.
De veiligheid en werkzaamheid is beoordeeld in onderzoek bij patiënten die bij de initiële diagnose ⤠21 jaar oud waren (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft in de behandeling van patiënten met acute leukemie en deze moet ook toezicht houden op de behandeling.
Volwassenen (inclusief ouderen): er zijn momenteel onvoldoende gegevens beschikbaar om de veiligheid en werkzaamheid van clofarabine bij volwassen patiënten vast te stellen (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten: de aanbevolen dosis is 52 mg/m2 lichaamsoppervlak en deze wordt op 5 opeenvolgende dagen via een intraveneuze infusie gedurende 2 uur per dag toegediend.
Het lichaamsoppervlak moet voorafgaand aan het begin van elke cyclus aan de hand van de feitelijke lengte en het actuele gewicht van de patiënt worden berekend.
De behandelcyclus moeten elke 2 tot 6 weken (vanaf de startdag van de vorige cyclus) worden herhaald nadat de normale hematopoëse (dat wil zeggen ANC ⥠0,75 à 109/l) is hersteld en de orgaanfunctie weer terug is op het niveau bij de uitgangssituatie.
Bij patiënten die significante toxiciteiten ervaren, kan een dosisreductie van 25% gerechtvaardigd zijn (zie hieronder).
Er is op dit moment nog slechts beperkte ervaring opgedaan met patiënten die meer dan 3 behandelcycli hebben ontvangen (zie sectie 4.4).
Bij de meerderheid van de patiënten die op clofarabine reageert, wordt na 1 of 2 behandelcycli een reactie bereikt (zie rubriek 5.1).
Daarom moeten de potentiële voordelen en risico's die samenhangen met een voortgezette behandeling bij patiënten die na 2 behandelcycli geen hematologische en/of klinische verbetering vertonen door de behandeld arts worden beoordeeld (zie rubriek 4.4).
2 Kinderen (die < 20 kg wegen): een infusietijd van > 2 uur moet worden overwogen omdat daardoor de symptomen van angst en prikkelbaarheid kunnen verminderen en om een nodeloos hoge maximale concentratie van clofarabine te vermijden (zie rubriek 5.2).
Kinderen (< 1 jaar): er zijn geen gegevens beschikbaar over de farmacokinetiek, veiligheid of werkzaamheid van clofarabine bij baby's en kinderen jonger dan 1 jaar.
Daarom moet een veilige en effectieve dosisaanbeveling voor patiënten (< 1 jaar) nog worden vastgesteld.
Patiënten met nierinsufficiëntie: er is geen ervaring opgedaan bij patiënten met nierinsufficiëntie (serumcreatinine ⥠2 x de bovenste grens van de normaalwaarden (ULN) voor de leeftijd) en clofarabine wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden.
Daarom is het gebruik van clofarabine gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.3) en moet met voorzichtigheid worden betracht bij patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens bekend over de farmacokinetiek van clofarabine bij patiënten met een lagere creatinineklaring om bij deze patiënten een dosisreductie te adviseren.
Deze beperkte gegevens duiden er echter wel op dat clofarabine zich bij patiënten met een verlaagde creatinineklaring kan ophopen (zie de rubrieken 4.4 en 5.2).
Patiënten met een leverfunctiestoornis: er is geen ervaring opgedaan bij patiënten met een leverfunctiestoornis (serumbilirubine > 1,5 x ULN plus AST en ALT > 5 x ULN) en de lever is een potentieel doelorgaan voor toxiciteit.
Daarom is het gebruik van clofarabine gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3) en moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
Dosisreductie bij patiënten die hematologische toxiciteiten doormaken: als de ANC zich niet binnen 6 weken na aanvang van de behandelcyclus herstelt, moet een beenmergaspiraat/-biopsie worden uitgevoerd om te bepalen of er sprake is van een refractaire ziekte.
Als persisterende leukemie niet duidelijk is, verdient het aanbeveling de dosis voor de volgende cyclus met 25% van de vorige dosis te verlagen na herstel van de ANC tot ⥠0,75 à 109/l.
Indien patiënten gedurende meer dan 4 weken vanaf de aanvang van de laatste cyclus een ANC van < 0,5 à 109/l doormaken, verdient het aanbeveling dat de dosis van de volgende cyclus met 25% wordt gereduceerd.
Dosisreductie bij patiënten die niet-hematologische toxiciteiten doormaken:
Infecties: als een patiënt een klinisch significante infectie ontwikkelt, kan met behandeling met clofarabine worden gewacht totdat de infectie klinisch onder controle is.
Op dat moment mag de behandeling met de volledige dosis weer worden hervat.
In geval van een tweede klinisch significante infectie moet met behandeling met clofarabine worden gewacht totdat de infectie klinisch onder controle is, waarna deze met een dosisreductie van 25% weer kan worden gestart.
Niet-infectieuze voorvallen: als een patiënt een of meer ernstige toxiciteiten doormaakt (US National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria (CTC) - Graad 3 toxiciteiten met uitzondering van misselijkheid en overgeven), moet de behandeling worden uitgesteld totdat de toxiciteiten zijn verdwenen en de parameters weer zijn teruggekeerd naar de uitgangssituatie of naar het punt waarop ze niet langer ernstig zijn en het mogelijke voordeel van een voortgezette behandeling met clofarabine groter is dan het risico van een dergelijke voortzetting.
In dat geval wordt aanbevolen om clofarabine toe te dienen met een dosisreductie van 25%.
Indien de patiënt een tweede keer dezelfde ernstige toxiciteit doormaakt, moet de behandeling worden uitgesteld totdat de toxiciteit is genezen tot aan de parameters bij de uitgangssituatie of naar het punt waarop deze niet langer ernstig is en het mogelijke voordeel van een voortgezette behandeling met clofarabine groter is dan het risico van een dergelijke voortzetting.
In dat geval wordt aanbevolen om clofarabine met een dosisreductie van nogmaals 25% toe te dienen.
Aan elke patiënt die voor de derde keer een ernstige toxiciteit doormaakt, die een ernstige toxiciteit doormaakt die niet binnen 14 dagen verdwijnt (zie hierboven voor uitsluitingen) of die een
3 levensbedreigende of invaliderende toxiciteit (US NCI CTC Graad 4 toxiciteit) doormaakt, moet verdere behandeling met clofarabine worden ontzegd (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening:
Evoltra 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie moet voorafgaand aan toediening worden verdund (zie rubriek 6.6).
De aanbevolen dosis moet via een intraveneuze infusie worden toegediend, hoewel deze echter in doorlopend klinisch onderzoek is toegediend via een centraal-veneuze katheter.
Evoltra mag niet worden gemixt met of gelijktijdig worden toegediend via dezelfde intraveneuze lijn als andere medicinale producten (zie rubriek 6.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor clofarabine of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1)
Gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of een ernstige leverfunctiestoornis.
Voorafgaand aan, tijdens en na behandeling met Evoltra moet het geven van borstvoeding worden gestaakt (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Evoltra is een krachtig antineoplastisch middel met potentieel significante hematologische en niet- hematologische bijwerkingen (zie rubriek 4.8).
De volgende parameters moeten daarom zorgvuldig worden bewaakt bij patiënten die behandeling met clofarabine ondergaan: ⢠Met regelmaat moet een volledig bloedbeeld en een trombocytentelling worden verricht, en bij patiënten die cytopenie ontwikkelen moet dit nog vaker plaatsvinden. ⢠Bepalen van de nier- en leverfunctie voorafgaand aan de behandeling, tijdens de actieve behandeling en na de behandeling.
De behandeling met Clofarabine moet onmiddellijk worden gestaakt zodra een aanzienlijke stijging van de waarde voor creatinine of bilirubine wordt waargenomen. ⢠De status van de luchtwegen, de bloeddruk, de vochtbalans en het gewicht gedurende en onmiddellijk na de vijfdaagse toedieningsperiode van clofarabine.
Patiënten die behandeling met clofarabine ondergaan, moeten worden beoordeeld voor en bewaakt op aanwijzingen voor en symptomen van tumorlysissyndroom en het vrijkomen van cytokinen (bv. tachypneu, tachycardie, hypotensie, longoedeem) wat zich kan ontwikkelen tot SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) / capillaire-lek-syndroom of orgaandisfunctie (zie rubriek 4.8).
De toediening van clofarabine moet onmiddellijk worden gestaakt indien patiënten vroege tekenen of symptomen van SIRS/capillaire-lek-syndroom of substantiële orgaandisfunctie vertonen en de juiste ondersteunende maatregelen moeten worden geïnitieerd.
Wanneer de patiënt is gestabiliseerd en de orgaanfunctie is teruggekeerd naar de uitgangssituatie kan verdere behandeling met clofarabine worden overwogen, gewoonlijk bij een lagere dosis.
De meerderheid van de patiënten die op clofarabine reageren, bereikt na 1 of 2 behandelcycli een reactie (zie rubriek 5.1).
Daarom moeten de potentiële voordelen en risico's die samenhangen met een voortgezette behandeling bij patiënten die na 2 behandelcycli geen hematologische of klinische verbetering laten zien door de behandeld arts worden beoordeeld.
Patiënten met een hartziekte en patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze de bloeddruk of de hartfunctie beïnvloeden, moeten tijdens de behandeling met clofarabine zorgvuldig worden bewaakt (zie de rubrieken 4.5 en 4.8).
Er is geen ervaring opgedaan bij patiënten met nierinsufficiëntie (serumcreatinine ⥠2 x ULN voor de leeftijd) en clofarabine wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden.
Daarom moet voorzichtigheid worden betracht bij het gebruik van clofarabine bij patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie (zie de rubrieken 4.2 en 4.3).
Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens bekend over de farmacokinetiek van clofarabine bij patiënten met een lagere creatinineklaring om bij deze patiënten een dosisreductie te adviseren.
Deze beperkte gegevens duiden er echter wel op dat 4 clofarabine zich bij patiënten met een verlaagde creatinineklaring kan ophopen (zie de rubrieken 4.2 en 5.2).
Het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met niertoxiciteit en die via tubulaire secretie worden geëlimineerd moeten met name gedurende de vijfdaagse toedieningsperiode van clofarabine worden vermeden (zie de rubrieken 4.5 en 4.8).
Er is geen ervaring opgedaan bij patiënten met een leverfunctiestoornis (serumbilirubine > 1,5 x ULN plus AST en ALT > 5 x ULN) en de lever is een potentieel doelorgaan voor toxiciteit.
Daarom moet voorzichtigheid worden betracht bij het gebruik van clofarabine bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.2 en 4.3).
Het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met levertoxiciteit moet daar waar mogelijk worden vermeden (zie de rubrieken 4.5 en 4.8).
Aan elke patiënt die voor de derde keer een ernstige toxiciteit (US NCI CTC Graad 3 toxiciteit), een ernstige toxiciteit die niet binnen 14 dagen verdwijnt (met uitzondering van misselijkheid en overgeven) of een levensbedreigende of invaliderende toxiciteit (US NCI CTC Graad 4 toxiciteit) doormaakt, moet verdere behandeling met clofarabine worden ontzegd (zie rubriek 4.2).
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van clofarabine wanneer het in meer dan drie behandelcycli wordt toegediend.
Elke injectieflacon Evoltra bevat 180 mg natriumchloride.
Dit is gelijk aan 3,08 mmol (of 70,77 mg) natrium en bij patiënten bij wie de hoeveelheid natrium in de voeding moet worden beperkt moet hiermee rekening worden gehouden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn tot op heden geen formele interactiestudies uitgevoerd met clofarabine.
Er zijn echter geen klinisch significante interacties met andere geneesmiddelen of laboratoriumtests bekend.
Clofarabine wordt niet detecteerbaar gemetaboliseerd door het cytochroom-P450 (CYP) - enzymsysteem.
Daarom is het onwaarschijnlijk dat er interactie plaatsvindt met actieve stoffen die cytochroom-P450-enzymen remmen of versterken.
Daarnaast is het onwaarschijnlijk dat clofarabine een van de belangrijkste 5 humane CYP-isovormen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4) remt of 2 van deze isovormen (1A2 en 3A4) versterkt bij plasmaconcentraties die na intraveneuze infusie van 52 mg/m2/dag worden bereikt.
Als gevolg hiervan wordt niet verwacht dat het metabolisme van actieve stoffen waarvan bekend is dat het substraten van deze enzymen zijn, wordt beïnvloed.
Clofarabine wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden en de lever is een potentieel doelorgaan voor toxiciteit.
Daarom moet het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met niertoxiciteit en die via tubulaire secretie worden geëlimineerd met name gedurende de vijfdaagse toedieningsperiode van clofarabine worden vermeden (zie de rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Daarnaast moet daar waar mogelijk het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met levertoxiciteit worden vermeden (zie de rubrieken 4.4 en 4.8).
Patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze de bloeddruk of de hartfunctie beïnvloeden, moeten tijdens de behandeling met clofarabine zorgvuldig worden bewaakt (zie de rubrieken 4.4 en 4.8).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens over het gebruik van clofarabine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit inclusief teratogeniciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Clofarabine veroorzaakt mogelijk ernstige aangeboren afwijkingen indien het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt.
Daarom mag Evoltra niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, met name niet tijdens het eerste trimester, tenzij hier een duidelijke noodzaak voor aanwezig is (dat wil zeggen alleen als het mogelijke voordeel voor de moeder opweegt tegen de risico's voor de foetus).
Wanneer een
5 patiënte tijdens behandeling met clofarabine zwanger wordt, dan moet zij worden geïnformeerd over de mogelijke risico's voor de foetus.
Het is niet bekend of clofarabine of haar metabolieten bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.
De excretie van clofarabine in melk is niet in onderzoek bij dieren bestudeerd.
Vanwege het potentieel voor ernstige bijwerkingen bij kinderen die borstvoeding krijgen, moet het geven van borstvoeding voorafgaand aan, tijdens en na behandeling met Evoltra echter worden gestaakt (zie rubriek 4.3).
Vruchtbare vrouwen en seksueel actieve mannen moeten tijdens de behandeling effectieve contraceptie gebruiken.
Bij muizen, ratten en honden zijn dosisgerelateerde toxiciteiten op de mannelijke voortplantingsorganen waargenomen, en bij muizen zijn toxiciteiten op de vrouwelijke voortplantingsorganen waargenomen (zie rubriek 5.3).
Omdat het effect van behandeling met clofarabine op de menselijke fertiliteit niet bekend is, moet de planning van de voortplanting daar waar nodig met de patiënt worden besproken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van clofarabine op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aan patiënten moet echter worden verteld dat het mogelijk is dat zij tijdens de behandeling bijwerkingen zoals duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd of flauwvallen ervaren en dat ze in dat geval geen voertuigen mogen besturen of machines mogen bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De hier gegeven informatie is gebaseerd op gegevens die zijn gegenereerd uit klinisch onderzoek waarbij 132 patiënten (> 1 jaar en < 21 jaar) met ALL of acute myeloïde leukemie (AML) minimaal één dosis clofarabine ontvingen.
Van deze patiënten ontvingen 115 (87%) patiënten de aanbevolen dosis clofarabine van 52 mg/m2/dag, terwijl 14 patiënten minder dan 52 mg/m2/dag ontvingen en 3 patiënten meer dan 52 mg/m2/dag ontvingen.
Patiënten met een gevorderd stadium van ALL of AML kunnen verwarrende medische aandoeningen hebben waardoor de causaliteit van bijwerkingen moeilijk kan worden beoordeeld als gevolg van de verscheidenheid aan symptomen die zijn gerelateerd aan de onderliggende ziekte, de progressie ervan en de gelijktijdige toediening van talloze geneesmiddelen.
Bij 129 patiënten (98% van de totale bevolking) deed zich minimaal één bijwerking voor die door de onderzoeker als gerelateerd aan clofarabine werd beschouwd.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren misselijkheid (61% van de patiënten), overgeven (61%), febriele neutropenie (32%), hoofdpijn (24%), pyrexie (21%), pruritus (21%) en dermatitis (20%).
Hoewel 76 patiënten (58%) minimaal één ernstige aan clofarabine gerelateerde bijwerking doormaakten, staakten slechts 2 patiënten de behandeling vanwege een bijwerking; beiden met hyperbilirubinemie, een na gebruik van 52 mg/m2/dag, de ander na 70 mg/m2/dag clofarabine.
Het overlijden van 4 patiënten werd door de onderzoeker echter als gerelateerd aan de behandeling met clofarabine beschouwd: een patiënt maakte een aan clofarabine gerelateerd acuut vascular-leak syndrome door dat bijdroeg aan een hartstilstand; een patiënt overleed aan ademnood en hepatocellulaire beschadiging; een patiënt aan septische shock en multi-orgaanfalen; en een patiënt aan multi-orgaanfalen.
6 Bijwerkingen waarvan wordt aangenomen dat ze zijn gerelateerd aan de behandeling met clofarabine die zijn gemeld met frequenties van ⥠1/100 (d.w.z. bij > 1/132 patiënten) in klinisch onderzoek (zeer vaak = ⥠1/10; vaak = ⥠1/100 tot < 1/10) Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: septische shock *, sepsis, bacteriëmie, longontsteking, herpes zoster, herpes simplex, infectie van een implantaat, orale candidiasis
Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen)
Vaak: tumorlysissyndroom *
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak: febriele neutropenie Vaak: neutropenie
Immuunsysteemaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: overgevoeligheid Vaak: dehydratie, anorexie, verminderde eetlust, gewichtsverlies
Psychische stoornissen
Zeer vaak: angst Vaak: agitatie, prikkelbaarheid, rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: perifere neuropathie, paresthesie, slaperigheid, duizeligheid, tremor
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen
Vaak: gehoorstoornissen Vaak: pericardexsudaat *, tachycardie * Zeer vaak: blozen * Vaak: hypotensie *, hematoom
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: capillaire-lek-syndroom *, tachypneu, epistaxis, dyspneu, hoesten Zeer vaak: braken, diarree, misselijkheid Vaak: hematemese, mondbloeding, buikpijn, pijn in de bovenbuik, gingivale bloeding, mondzweren, proctalgie, stomatitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak: geelzucht, hyperbilirubinemie *, stijgingen in de waarden van alanine- (ALT) * en aspartaat- (AST) * aminotransferase
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak: dermatitis, pruritus Vaak: exfoliatieve dermatitis, petechiae, contusie, palmoplantaire erythrodysesthesie, gegeneraliseerde huiduitslag, erytheem, jeukende huiduitslag, alopecia, maculo-papulaire uitslag, huidaandoening, gelokaliseerde exfoliatie, erythemateuze huiduitslag, hyperpigmentatie van de huid, verhoogde transpiratie, droge huid
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen * = zie hieronder
Vaak: pijn aan de borstwand, botpijn, nek- en rugpijn, pijn in de ledematen, myalgie, artralgie Vaak: hematurie * Zeer vaak: pyrexie, ontsteking van de mucosa, vermoeidheid Vaak: multi-orgaanfalen, pijn, rillingen, oedeem, perifeer oedeem, wijzigingen in de mentale toestand, het heet hebben, zich abnormaal voelen
Bijwerkingen op het gebied van infecties en parasitaire aandoeningen: van de patiënten had 45% een of meer aanhoudende infecties voorafgaand aan de behandeling met clofarabine.
Van de patiënten maakte 81% echter na gebruik van clofarabine minimaal één bijwerking op het gebied van infecties of parasitaire aandoeningen door (zie rubriek 4.4).
39 voorvallen bij 22/132 patiënten werden als gerelateerd aan clofarabine beschouwd, waarbij een infectie bij een implantaat (1 voorval), sepsis
7 (1 voorval) en septische shock (2 voorvallen, waarbij 1 patiënt overleed (zie hierboven)) als ernstig werden beschouwd.
SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) of capillaire-lek-syndroom: bij 10% (13/132) van de patiënten werd SIRS, capillaire-lek-syndroom of tumorlysissyndroom als bijwerking gemeld (zie rubriek 4.4).
Van deze bijwerkingen werd aangenomen dat ze bij 11 patiënten gerelateerd waren aan de behandeling met clofarabine:
SIRS (2 voorvallen; beide werden als ernstig beschouwd), capillaire- lek-syndroom (3 voorvallen, die allemaal ernstig waren) en tumorlysissyndroom (7 voorvallen; 4 hiervan waren ernstig).
Bijwerkingen op het gebied van hartaandoeningen:
47% van de patiënten maakte minimaal één bijwerking op het gebied van hartaandoeningen door.
Van 15 voorvallen bij 12/132 patiënten werd aangenomen dat ze gerelateerd waren aan het gebruik van clofarabine, geen hiervan was ernstig van aard en het meest frequent werd tachycardie gemeld (7 voorvallen; zie rubriek 4.4).
De meerderheid van deze tachycardie-voorvallen was echter van voorbijgaande aard, van het sinusritme, en werd gemeld bij patiënten die tegelijkertijd aan anemie en/of een infectie leden, wat verwarrend kan zijn.
Bij 8% (10/132) van de patiënten werd pericardexsudaat en pericarditis als bijwerking gemeld.
Van al deze bijwerkingen werd vervolgens vastgesteld dat ze aan de behandeling met clofarabine gerelateerd waren: pericardexsudaat (9 voorvallen, waarvan 1 ernstig van aard) en pericarditis (1 voorval, niet ernstig van aard).
Bij de meerderheid van de patiënten (8/10) beschouwde men pericardexsudaat en pericarditis na echocardiografische beoordeling als asymptomatisch en werd het klinisch belang ervan ingeschat op laag tot afwezig.
Bij 2 patiënten werd pericardexsudaat echter als klinisch significant beschouwd, met enige ermee samenhangende hemodynamische problemen.
Bijwerkingen op het gebied van bloedvataandoeningen:
58% van de patiënten maakte minimaal één bijwerkingen op het gebied van bloedvataandoeningen door.
Van 26 voorvallen bij 24/132 patiënten werd aangenomen dat deze gerelateerd waren aan het gebruik van clofarabine, waarbij blozen (15 voorvallen, geen ernstig) en hypotensie (5 voorvallen, waarvan er één als ernstig werd beschouwd) het meest werden gemeld (zie de rubrieken 4.4).
De meerderheid van deze hypotensie-voorvallen werd echter gemeld bij patiënten die tegelijkertijd aan een ernstige infectie leden, wat verwarrend kan zijn.
Bijwerkingen op het gebied van nier- en urinewegaandoeningen:
36% van de patiënten maakte minimaal één bijwerking op het gebied van nier- en urinewegaandoeningen door.
Van 5 bijwerkingen bij 4/132 patiënten werd aangenomen dat deze gerelateerd waren aan het gebruik van clofarabine, geen hiervan was ernstig van aard: hematurie (4 voorvallen) en acuut nierfalen (1 voorval).
Bovendien hadden 9/132 patiënten die clofarabine ontvingen op zijn minst een ernstig verhoogde creatininewaarde (minimaal US NCI CTC Graad 3 verhoogd creatinine) en in 2 gevallen werd als bijwerking een verhoogde creatininewaarde in bloed gemeld die niet was gerelateerd aan het gebruik van clofarabine (zie de rubrieken 4.3 en 4.4).
Bijwerkingen met betrekking tot lever- en galaandoeningen: de lever is een potentieel doelorgaan voor toxiciteit als gevolg van clofarabine en 26% van de patiënten heeft minimaal één bijwerking met betrekking tot lever- en galaandoeningen doorgemaakt (zie de rubrieken 4.3 en 4.4).
14 voorvallen bij 10/132 patiënten werden als gerelateerd aan clofarabine beschouwd, waarbij acute cholecystitis (1 voorval), cholelithiasis (1 voorval), hepatocellulaire beschadiging (1 voorval; patiënt is overleden (zie hierboven)) en hyperbilirubinemie (2 voorvallen; patiënten staakten de therapie (zie hierboven)) als ernstig werden beschouwd.
Daarnaast hadden 55/129 patiënten die clofarabine ontvingen op zijn minst ernstig verhoogde ALT- waarden (minimaal US NCI CTC Graad 3), 38/102 patiënten hadden verhoogde AST-waarden en 19/131 patiënten hadden verhoogde bilirubinewaarden.
In 2 gevallen werden als bijwerking verhoogde ALT-waarden gemeld en ook in 2 gevallen werden verhoogde AST-waarden gemeld en in één geval werd als bijwerking een verhoogde bloedbilirubinewaarde gemeld: alle 5 voorvallen werden als ernstig beschouwd en als gerelateerd aan het gebruik van clofarabine.
De meerderheid van de elevaties in ALT en AST trad op binnen 1 week na toediening van clofarabine en was van voorbijgaande aard
8 (duurde gewoonlijk < 2 weken).
Hoewel dit minder vaak voorkomt, leken verhogingen in bilirubine persistenter te zijn.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Tot de mogelijke symptomen van een overdosis horen naar verwachting ook misselijkheid, overgeven, diarree en ernstige beenmergdepressie.
Tot op heden is de hoogste dagelijkse dosis die aan mensen werd toegediend gedurende 5 opeenvolgende dagen 70 mg/m2 (aan 2 kinderen met ALL).
De toxiciteiten die bij deze patiënten werden waargenomen waren onder meer braken, hyperbilirubinemie, verhoogde transaminasewaarden en maculo-papulaire huiduitslag.
Er bestaat geen specifieke antidotumtherapie.
Het verdient aanbeveling de therapie onmiddellijk te staken, en de patiënt zorgvuldig te observeren terwijl tegelijkertijd de juiste ondersteunende maatregelen worden geïnitieerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen
ATC-code:
L01BB06
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder 'uitzonderlijke omstandigheden'.
Dit betekent dat het gezien de zeldzaamheid van de ziekte niet mogelijk was om volledige informatie te verzamelen betreffende de baten en risicoâ s van dit geneesmiddel.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar komt, bekijken en deze samenvatting van de productkenmerken zal zo nodig worden aangepast.
Werkingsmechanisme: clofarabine is een purinenucleoside-antimetaboliet.
Van de antitumoractiviteit ervan wordt aangenomen dat deze het gevolg is van 3 mechanismen: ⢠Inhibitie van DNA polymerase-α resulterend in beëindiging van de DNA-ketenverlenging en/of DNA-synthese/reparatie. ⢠Inhibitie van ribonucleotidereductase met reductie van cellulaire desoxynucleotidetrifosfaat-pools (dNTP-pools). ⢠Verstoring van de mitochondriale membraanintegriteit met het vrijkomen van cytochroom C en andere pro-apoptotische factoren die zelfs bij niet-delende lymfocyten tot geprogrammeerde celdood leiden.
Clofarabine moet eerst diffunderen of naar de doelcellen worden getransporteerd waar het door intracellulaire kinasen sequentieel wordt gefosforyleerd tot de mono- en bi-fosfaat, en uiteindelijk tot het actieve conjugaat, clofarabine-5â -trifosfaat.
Clofarabine heeft een hoge affiniteit voor een van de activerende fosforylerende enzymen, desoxycytidinekinase, die de affiniteit voor het natuurlijke substraat, desoxycytidine, overstijgt.
Daarnaast bezit clofarabine een grotere resistentie tegen cellulaire degradatie door adenosinedeaminase en een verlaagde gevoeligheid voor fosforolytische klieving dan andere actieve stoffen in die categorie, terwijl de affiniteit van clofarabinetrifosfaat voor DNA polymerase α en ribonucleotidereductase gelijk is aan of groter dan die van desoxyadenosinetrifosfaat.
Farmacodynamische effecten: in in vitro onderzoek is aangetoond dat clofarabine de celgroei remt in en cytotoxisch is voor een verscheidenheid aan zich snel vermeerderende hematologische en vaste tumorcellijnen.
Het was ook actief tegen latent aanwezige lymfocyten en macrofagen.
Bovendien
9 vertraagde clofarabine de tumorgroei en in sommige gevallen veroorzaakte het tumorregressie in een assortiment van humane en muriene xenotransplantaten die bij muizen waren geïmplanteerd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid:
Klinische werkzaamheid: om een systematische evaluatie van de reacties die bij patiënten worden waargenomen mogelijk te maken, bepaalde een niet-geblindeerd Independent Response Review Panel (IRRP) de volgende reactiepercentages op basis van de definities die door de Childrenâ s Oncology Group werden vastgesteld:
CR = Complete remissie
Patiënten die aan elk van de volgende criteria voldeden: ⢠geen aanwijzingen voor circulerende kiemcellen of extramedullaire ziekte ⢠een M1-beenmerg (⤠5% kiemcellen) ⢠herstel van perifere tellingen (trombocyten ⥠100 x 109/l en ANC ⥠1,0 x 109/l)
CRp = Complete remissie bij afwezigheid van totaal herstel van de trombocyten (bloedplaatjes)
Patiënten die voldeden aan alle criteria voor een CR behalve voor herstel van de trombocytentelling tot > 100 x 109/l
PR = Partiële remissie
Patiënten die aan elk van de volgende criteria voldeden: ⢠compleet verdwijnen van circulerende kiemcellen ⢠een M2-beenmerg (⥠5% en ⤠25% kiemcellen) en het verschijnen van normale progenitorcellen ⢠een M1-beenmerg dat niet voldeed aan de voorwaarden voor CR of CRp
Totale remissiepercentage
(Aantal patiënten met een CR + aantal patiënten met een CRp) ÷ aantal geschikte patiënten die clofarabine ontvingen
De veiligheid en werkzaamheid van clofarabine werd geëvalueerd in een fase I, open-label, niet- vergelijkend, dosisescalatie-onderzoek bij 25 kinderen met recidief of refractaire leukemie (17 ALL; 8 AML) bij wie de standaardbehandeling niet was aangeslagen of voor wie geen andere therapie beschikbaar was.
De dosis startte met elke 2 tot 6 weken gedurende 5 dagen 11,25 mg/m2/dag toegediend via intraveneuze infusie, met afhankelijk van de toxiciteit en reactie escalatie tot 15, 30, 40, 52 en 70 mg/m2/dag.
13 van deze patiënten (9 ALL, 4 AML) werden behandeld met een regime van 52 mg/m2/dag clofarabine.
Van de 17 ALL-patiënten bereikten 4 complete remissie (24%; CR) en 1 een partiële remissie (6%; PR) bij uiteenlopende doseringen.
Dosisbeperkende toxiciteiten in dit onderzoek waren hyperbilirubinemie, verhoogde transaminasewaarden en maculo-papulaire uitslag wat werd ervaren bij 70 mg/m2/dag (2 ALL-patiënten; zie rubriek 4.9).
Een fase II, open-label, niet-vergelijkend onderzoek naar clofarabine in meerdere centra werd uitgevoerd om het totale remissiepercentage bij zwaar voorbehandelde patiënten (⤠21 jaar bij de eerste diagnose) met recidief of refractaire ALL vast te stellen, gedefinieerd volgens de Frans- Amerikaans-Britse indeling.
De maximale verdragen dosis van 52 mg/m2/dag clofarabine die in het fase-I-onderzoek is vastgesteld en hierboven is beschreven, werd elke 2 tot 6 weken gedurende 5 opeenvolgende dagen via intraveneuze infusie toegediend.
In de tabel hieronder worden de belangrijkste werkzaamheidsresultaten uit dit onderzoek samengevat.
Patiënten met ALL mogen niet in aanmerking zijn gekomen voor een behandeling met een hoger curatief potentieel en bij de ziekte moet zich voor de tweede keer een recidief voordoen of de ziekte moet refractair zijn, dat wil zeggen dat na minimaal twee eerdere regimes geen remissie is bereikt.
Voordat ze in dit onderzoek werden opgenomen, hadden 58 van de 61 patiënten (95%) 2 tot 4 verschillende inductieregimes ontvangen en 18 van de 61 patiënten (30%) hadden eerder minimaal 1 hematologische stamceltransplantatie (HSCT) ondergaan.
De gemiddelde leeftijd van de behandelde patiënten (37 mannen, 24 vrouwen) was 12 jaar.
Toediening van clofarabine resulteerde bij 31 van de 33 patiënten (94%) met een meetbare absolute kiemceltelling bij de uitgangssituatie in een spectaculaire en snelle reductie van perifere leukemiecellen.
De 12 patiënten die totale remissie bereikten (CR + CRp) hadden een mediane 10 overlevingstijd van 66,6 weken vanaf de cut-off-datum van het verzamelen van de gegevens.
De reacties werden bij verschillende immunofenotypes van ALL, inclusief pre-B-cel en T-cel, gezien.
Hoewel het transplantatiepercentage geen eindpunt voor het onderzoek was, ondergingen 10 van de 61 patiënten (16%) na behandeling met clofarabine een HSCT (3 na het bereiken van een CR, 2 na een CRp, 3 na een PR, 1 patiënt bij wie de behandeling door de IRRP als niet geslaagd werd beschouwd en 1 die door de IRRP als niet beoordeelbaar werd beschouwd).
Bij patiënten die een HSCT hebben ontvangen is de reactieduur verwarrend.
De werkzaamheidsresultaten van het kernonderzoek bij patiënten (bij de initiële diagnose ⤠21 jaar) met recidief of refractaire ALL na minimaal twee eerdere regimes Reactiecategori
ITT*-
Mediane duur van
Mediane tijd tot aan
Mediane totale
e
patiënten de remissie (weken) (n = 61) (95% BI)
progressie (weken) * * (95% BI)
overleving (weken) (95% BI)
Totale remissie (CR + CRp) CR
12 28,6 (20%) (9,7 tot 58,6) 7 47,9 (12%) (6,1 tot -)
37,0 (15,4 tot 61,9) 56,1 (13,7 tot -)
66,6 (53,7 tot 89,4) 66,6 (66,6 tot 89,4)
CRp
5 28,6 (8%) (4,6 tot 35,4)
37,0 (9,1 tot 39,4)
53,7 (9,1 tot -)
PR
6 5,2 (10%) (2,3 tot -)
8,6 (6,3 tot -)
33,0 (18,1 tot -)
CR + CRp + PR Falen van de
18 11,7 (30%) (6,1 tot 47,9) 33 n.v.t.
20,4 (10,6 tot 56,1)
66,6 (42,0 tot 89,4)
behandeling Niet beoordeelbaar
(54%) 10 n.v.t.
(16%)
4,0 (3,4 tot 5,1)
7,6 (6,7 tot 12,6)
Alle patiënten
61 n.v.t.
(100%)
5,4 (4,0 tot 6,1)
12,9 (7,9 tot 18,1)
* ITT = intention to treat. * * Patiënten die ten tijde van de laatste follow-up in leven en in remissie waren, werden op dat tijdpunt voor de analyse gecensureerd.
Klinische veiligheid: zie rubriek 4.8.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van clofarabine werd bestudeerd bij 40 patiënten in leeftijd variërend van 2 tot 19 jaar met recidief of refractaire ALL of AML.
De patiënten werden ingeschreven bij één fase-I- (n = 12) of twee fase-II- (n = 14 / n = 14) veiligheids- en werkzaamheidsonderzoeken, en ontvingen via intraveneuze infusie meerdere doses clofarabine (zie rubriek 5.1).
Farmacokinetiek bij patiënten in leeftijd variërend van 2 tot 19 jaar met recidief of refractaire ALL of AML na toediening van meerdere doses clofarabine via intraveneuze infusie Parameter
Schattingen gebaseerd op
Schattingen gebaseerd op
Distributie:
niet-compartimentale analyse (n = 14 / n = 14)
andere analyses
Distributievolume (steady state) Plasmaproteïnebinding Serumalbumine Eliminatie:
172 l/m2
47,1% 27,0%
β -halfwaardetijd van clofarabine Halfwaardetijd van clofarabinetrifosfaat
5,2 uur
> 24 uur
Systemische klaring Nierklaring In urine uitgescheiden dosis
28,8 l/u/m2 10,8 l/u/m2 57%
11 Multivariate analyse toonde aan dat de farmacokinetiek van clofarabine gewichtsafhankelijk is en hoewel werd vastgesteld dat het aantal witte bloedcellen (WBC) invloed heeft op de farmacokinetiek van clofarabine, leek dit niet genoeg om het doseringsschema van de patiënt te individualiseren, op basis van de telling van de witte bloedcellen.
Bij intraveneuze infusie van 52 mg/m2 clofarabine werd bij patiënten met een groot aantal verschillende gewichten een gelijke blootstelling waargenomen.
De Cmax is echter omgekeerd proportioneel aan het lichaamsgewicht van de patiënt en daarom kunnen kleine kinderen aan het eind van de infusie een hogere Cmax hebben dan een gemiddeld kind van 40 kg die dezelfde dosis clofarabine per m2 krijgt toegediend.
Bijgevolg moeten langere infusietijden worden overwogen bij kinderen < 20 kg (zie rubriek 4.2).
Clofarabine wordt uitgescheiden via een combinatie van renale en niet-renale excretie.
Na 24 uur is ongeveer 60% van de dosis ongewijzigd in de urine uitgescheiden.
De klaringssnelheid van clofarabine lijkt veel hoger te zijn dan de glomerulaire filtratiesnelheden wat duidt op filtratie en tubulaire secretie als mechanismen voor eliminatie via de nieren.
Omdat clofarabine echter niet detecteerbaar wordt gemetaboliseerd door het cytochroom-P450 (CYP) - enzymsysteem, blijven de routes van niet-renale eliminatie op dit moment nog onbekend.
Er werd geen klaarblijkelijk verschil in farmacokinetiek waargenomen tussen patiënten met ALL of AML, of tussen mannen en vrouwen.
Er is in deze populatie geen relatie vastgesteld tussen clofarabine of blootstelling aan clofarabinetrifosfaat en hun werkzaamheid of toxiciteit.
Bijzondere populaties:
Volwassenen (> 21 en < 65 jaar): er zijn momenteel onvoldoende gegevens beschikbaar om de veiligheid en werkzaamheid van clofarabine bij volwassen patiënten vast te stellen.
De farmacokinetiek van clofarabine bij volwassenen met recidief of refractaire AML na toediening van een enkele dosis van 40 mg/m2 clofarabine gedurende 1 uur via intraveneuze infusie was echter vergelijkbaar met de farmacokinetiek die hierboven werd beschreven bij patiënten in de leeftijd van 2 tot 19 jaar met recidief of refractaire ALL of AML na het gedurende 5 opeenvolgende dagen gedurende 2 uur toedienen van 52 mg/m2 clofarabine door middel van intraveneuze infusie.
Oudere patiënten (⥠65 jaar): er zijn momenteel onvoldoende gegevens beschikbaar om de veiligheid en werkzaamheid van clofarabine bij oudere patiënten vast te stellen.
Patiënten met nierinsufficiëntie: er is geen ervaring opgedaan bij patiënten met nierinsufficiëntie (serumcreatinine ⥠2 x ULN voor de leeftijd) en clofarabine wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden (zie de rubrieken 4.3 en 4.4).
Tot op heden zijn er slechts beperkte gegevens bekend over de farmacokinetiek van clofarabine bij patiënten met een lagere creatinineklaring.
Deze beperkte gegevens duiden er echter wel op dat clofarabine zich bij dergelijk patiënten kan ophopen (zie de afbeelding hieronder en de rubrieken 4.2 en 4.4).
12 De AUC0-24 uur van Clofarabine op basis van de bij de uitgangssituatie berekende creatinineklaring bij patiënten in leeftijd variërend van 2 tot 19 jaar met recidief of refractaire ALL of AML (n =11 / n = 12) na toediening van meerdere doses clofarabine via intraveneuze infusie (Creatinineklaring berekend met behulp van de Schwartz-formule) 3000
Clofarabine
2500
AUC
0-24 uur
(ng*timmar/ml) 2000
1500
1000
500
0
50
100
150
200
250
Berekende creatinineklaring (ml/min)
Patiënten met een leverfunctiestoornis: er is geen ervaring opgedaan bij patiënten met een leverfunctiestoornis (serumbilirubine > 1,5 x ULN plus AST en ALT > 5 x ULN) en de lever is een potentieel doelorgaan voor toxiciteit (zie de rubrieken 4.3 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Uit toxicologisch onderzoek naar clofarabine bij muizen, ratten en honden is gebleken dat snel delend weefsel het primaire doelorgaan voor toxiciteit was.
Bij ratten werden cardiale effecten waargenomen die passen bij cardiomyopathie en dit droeg na herhaalde behandelingscycli bij aan symptomen van hartfalen.
De incidentie van deze toxiciteiten was afhankelijk van zowel de toegediende dosis clofarabine als de duur van de behandeling.
Deze bijwerkingen werden gemeld bij blootstellingsniveaus (Cmax) van ongeveer 7 tot 13 maal hoger (na 3 of meer doseringscycli) of 16 tot 35 maal hoger (na een of meer doseringscycli) dan klinische blootstelling.
De minimale effecten die bij lagere doses werden gezien suggereren dat er een drempel is voor toxiciteiten van het hart en de non-lineaire farmacokinetiek in het plasma van de rat kan bij de waargenomen effecten een rol spelen.
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Bij ratten werd glomerulonefropathie gemeld bij blootstellingswaarden die na 6 doseringscycli van clofarabine 3 tot 5 maal hoger waren dan de klinische AUC.
Dit werd gekenmerkt door een geringe verdikking van het glomerulaire basaalmembraan met slechts een lichte tubulaire beschadiging en werd niet geassocieerd met veranderingen in de serumchemie.
Na chronische toediening van clofarabine werden bij ratten bijwerkingen in de lever waargenomen.
Deze vertegenwoordigen waarschijnlijk de superpositie van degeneratieve en regeneratieve veranderingen als gevolg van de behandelcycli, en waren niet geassocieerd met veranderingen in de serumchemie.
Na acute toediening van hoge doses werden bij honden histologische aanwijzingen voor bijwerkingen in de lever gezien, maar dit ging niet gepaard met veranderingen in de serumchemie.
Bij muizen, ratten en honden werden dosisgerelateerde toxiciteiten op de mannelijke voortplantingsorganen waargenomen.
Deze bijwerkingen waren bij ratten onder meer bilaterale degeneratie van het seminifeer epitheel met ingesloten spermatiden en atrofie van de interstitiële cellen na buitensporige blootstellingswaarden (150 mg/m2/dag), en bij honden celdegeneratie van de
13 epididymis en degeneratie van het seminifeer epitheel bij klinisch relevante blootstellingswaarden (> 7,5 mg/m2/dag clofarabine).
Bij vrouwtjesmuizen werden bij de enige gebruikte dosis van 225 mg/m2/dag clofarabine vertraagde eierstokatrofie of degeneratie en uteriene mucosale apoptosis waargenomen.
Bij ratten en konijnen was clofarabine teratogeen.
Bij ratten die doses ontvingen die ongeveer 2 tot 3 maal de klinische blootstelling produceerden (54 mg/m2/dag) en bij konijnen die 12 mg/m2/dag clofarabine ontvingen, werden een toename van het verlies van een implantaat na implantatie, een verlaagd lichaamsgewicht bij de foetus en een kleiner aantal jongen per worp samen met een stijgend aantal misvormingen (grove uitwendige misvormingen, misvormingen aan de weke delen) en skeletafwijkingen (inclusief vertraagde ossificatie) gemeld.
(Er zijn geen gegevens over blootstelling bij konijnen beschikbaar).
Als drempel voor de ontwikkelingstoxiciteit werd bij ratten 6 mg/m2/dag en bij konijnen 1,2 mg/m2/dag aangehouden.
Het niet-observeerbare effectniveau voor maternale toxiciteit bij ratten was 18 mg/m2/dag en bij konijnen meer dan 12 mg/m2/dag.
Er zijn geen fertiliteitsonderzoeken uitgevoerd.
Genotoxiciteitsonderzoek toonden aan dat clofarabine in de bacteriële omgekeerde mutatietest niet mutageen was, maar wel clastogene effecten veroorzaakte bij de niet-geactiveerde chromosomale- afwijkingentest bij Chinese-hamster-ovarium (CHO) - cellen en in in vivo micronucleustest bij ratten.
Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Het verdunde steriele concentraat is bij 2 tot 8 ° C en bij kamertemperatuur gedurende 3 dagen chemisch en fysisch stabiel.
Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het onmiddellijk worden gebruikt.
Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagduur bij gebruik en de opslagvoorwaarden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Gewoonlijk is dit niet langer dan 24 uur bij een bewaartemperatuur van 2 tot 8°C, tenzij de verdunning in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
14 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen injectieflacon van 20 ml met bromobutylrubberen stop, polypropyleen afscheurschijfje en aluminium verzegeling.
De injectieflacons bevatten 20 ml steriel concentraat en worden in een doos verpakt.
Elke doos bevat 3, 4, 10 of 20 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Evoltra 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie moet voorafgaand aan toediening worden verdund.
Het moet via een steriele injectiespuitfilter van 0,2 micrometer worden gefilterd en daarna worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) intraveneuze infusie om volgens de voorbeelden die in de tabel hieronder worden gegeven een totaal volume te produceren.
De definitieve verdunning kan echter variëren afhankelijk van de klinische status van de patiënt en het oordeel van de arts.
(Als het gebruik van een 0,2 micrometer injectiespuitfilter niet haalbaar is, moet het steriele concentraat vooraf worden gefilterd met een 5 micrometer filter, worden verdund en daarna via een 0,22 micrometer in-line filter worden toegediend.)
Voorgesteld verdunningsschema op basis van de aanbevolen dosis van 52 mg/m2/dag clofarabine
Lichaamsoppervlak (m2) ⤠1,44 1,45 tot 2,40 2,41 tot 2,50
Steriel concentraat (ml) * ⤠74,9 75,4 tot 124,8 125,3 tot 130,0
Totale verdunde volume 100 ml 150 ml 200 ml
* Elke ml concentraat bevat 1 mg clofarabine.
Elke injectieflacon van 20 ml bevat 20 mg clofarabine.
Daarom is voor het produceren van de aanbevolen dagelijkse dosis clofarabine voor een patiënt met een lichaamsoppervlak van ⤠0,38 m2 het gebruik van een deel van de inhoud van een enkele injectieflacon noodzakelijk.
Voor een patiënt met een lichaamsoppervlak van > 0,38 m2 is voor het produceren van de aanbevolen dagelijkse dosis clofarabine echter de inhoud van 1 tot 7 injectieflacons noodzakelijk.
Het verdunde steriele concentraat moet een heldere en kleurloze oplossing zijn.
Inspecteer de oplossing voorafgaand aan de toediening visueel op de aanwezigheid van deeltjes en op verkleuring.
Uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Ongebruikte restanten moeten worden verwijderd.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
De procedures voor een juiste verwerking van antineoplastische middelen moeten worden opgevolgd.
Cytotoxische geneesmiddelen moeten met de nodige voorzichtigheid worden gehanteerd.
Bij het hanteren van Evoltra wordt het gebruik van wegwerphandschoenen en beschermende kleding aanbevolen.
Als het product in aanraking komt met de ogen, de huid of de slijmvliezen, spoel deze gebieden dan onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water af.
Evoltra mag niet door zwangere vrouwen worden verwerkt.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Genzyme Europe BV Gooimeer 10 1411DD Naarden Nederland
Tel: +31 (0)35 699 12 00 Fax: +31 (0) 35 694 32 14
15 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/334/001 3 injectieflacons EU/1/06/334/002 4 injectieflacons EU/1/06/334/003 10 injectieflacons EU/1/06/334/004 20 injectieflacons
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
29 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
06/2008
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
16 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
17 A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Penn Pharmaceutical Services Limited Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA Verenigd Koninkrijk
Pharmachemie B.V (PCH) Swensweg 5 Haarlem Nederland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen (MAH) dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding.
Klinische aspecten 1.
De MAH heeft zich ertoe verplicht uiterlijk 31 maart 2009 gegevens te overleggen van farmacokinetische analyses van clofarabineconcentraties bij populaties van pediatrische en volwassen patiënten, alsmede aanvullende gegevens die uitwijzen dat dosisaanpassingen aan te bevelen zijn bij patiënten met matige nierinsufficiëntie.
De MAH zal eveneens uiterlijk 31 maart 2009 beoordelen of een aanvullend onderzoek noodzakelijk is.
2.
De MAH heeft zich ertoe verplicht toezicht te houden op de toxiciteit in al het lopende en geplande klinisch onderzoek en hierover te rapporteren.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zorgt voor updates in overeenstemming met de standaard PSUR-tijdstippen.
Vervaldatum:
Standaard PSUR-tijdstippen.
18 3.
De MAH heeft zich ertoe verplicht een vrijwillig rapportagesysteem voor bijwerkingen op te zetten zoals wordt uiteengezet in het risicobeheersingsplan.
Het doel van de registratie is het van alle geregistreerde patiënten verzamelen van relevante informatie van op vrijwillige basis deelnemende voorschrijvende artsen over de kenmerken van de patiënt en de ziekte, en van de behandeling (inclusief gelijktijdige medicatie) samen met informatie over alle ernstige (met name onverwachte) tijdens de behandeling optredende mogelijke geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen, alle optredende bijwerkingen aan nieren, lever of hart, met CTC graad 3 of hoger, alle mogelijke geneesmiddelgerelateerde sterfgevallen, alle gevallen waarbij vermoeden op tumorlysissyndroom, SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) en capillaire-lek- syndroom bestaat, alle gevallen waarin geneesmiddelinteractie wordt vermoed, alle mogelijk geneesmiddelgerelateerde voorvallen graad 3 of hoger die na 3 of meer gebruikscycli optreden, elk vermoed geval van veno-occlusieve ziekte (VOD) bij patiënten die met clofarabine worden behandeld.
Vervaldatum: analyses van de registratie worden volgens de standaard PSUR- tijdstippen geleverd.
4.
De MAH heeft zich ertoe verplicht na hematologische stamceltransplantatie (HSCT) te controleren op veno-occlusieve ziekte (VOD).
Vervaldatum: standaard PSUR-tijdstippen.
19 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
20 A.
ETIKETTERING
21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 3, 4, 10 OF 20 INJECTIEFLACONS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Evoltra 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie clofarabine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon van 20 ml bevat 20 mg clofarabine,
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
3 injectieflacons van 20 ml 4 injectieflacons van 20 ml 10 injectieflacons van 20 ml 20 injectieflacons van 20 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Verdunnen voor gebruik.
Uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
22 EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Genzyme Europe BV Gooimeer 10 1411DD Naarden Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/334/001 3 injectieflacons EU/1/06/334/002 4 injectieflacons EU/1/06/334/003 10 injectieflacons EU/1/06/334/004 20 injectieflacons
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR INJECTIEFLACON VAN 20 ML
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Evoltra 1 mg/ml steriel concentraat clofarabine Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
20 ml
6.
OVERIGE
24 B.
BIJSLUITER
25 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Evoltra 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie clofarabine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Evoltra en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Evoltra gebruikt 3.
Hoe wordt Evoltra gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Evoltra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EVOLTRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Evoltra wordt gebruikt voor de behandeling van jonge patiënten met acute lymfoblastische leukemie (ALL) wanneer eerdere behandelingen niet hebben gewerkt of niet meer werken.
Acute lymfoblastische leukemie wordt veroorzaakt door afwijkende groei van sommige typen witte bloedcellen.
Clofarabine is een van een serie geneesmiddelen die cytotoxica worden genoemd.
Het belemmert de groei van deze afwijkende witte bloedcellen en doodt ze uiteindelijk.
Het werkt het beste tegen cellen die zich snel vermeerderen â zoals kankercellen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EVOLTRA GEBRUIKT
Gebruik Evoltra niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor clofarabine of voor één van de andere bestanddelen
van Evoltra;
- als u borstvoeding geeft (lees de rubriek 'Zwangerschap en borstvoeding' hieronder);
- als u ernstige nier- of leverproblemen hebt.
Vertel het aan uw arts als een van deze voorwaarden op u van toepassing is.
Als u de ouder bent van een kind dat met Evoltra wordt behandeld, vertel het dan aan de arts als een van deze voorwaarden op uw kind van toepassing is.
Wees extra voorzichtig met Evoltra:
- als u een ernstige bijwerking hebt doorgemaakt na een eerder gebruik van dit geneesmiddel;
- als u een nierziekte hebt, of hebt gehad;
- als u een leverziekte hebt, of hebt gehad;
- als u een hartziekte hebt, of hebt gehad.
Vertel het aan uw arts als een van deze voorwaarden op u van toepassing is.
Mogelijk is Evoltra dan niet geschikt voor u.
26 Vertel het onmiddellijk aan uw arts of zorgverlener als een van de volgende symptomen zich bij u voordoet, omdat het dan nodig kan zijn dat u met de behandeling stopt:
- als u koorts of verhoging krijgt â omdat clofarabine het aantal bloedcellen dat in het beenmerg
wordt aangemaakt vermindert, is de kans groter dat u een infectie ontwikkelt;
- als u ademhalingsproblemen, een snelle ademhaling of ademnood hebt;
- als u een verandering in uw hartslag voelt;
- als u leidt aan duizeligheid (licht gevoel in uw hoofd) of flauwvallen â dit kan een symptoom
van een lage bloeddruk zijn;
- als u zich misselijk voelt of diarree hebt (dunne ontlasting);
- als uw urine donkerder is dan normaal â het is belangrijk dat u heel veel water drinkt om
uitdroging te voorkomen.
Als u de ouder bent van een kind dat met Evoltra wordt behandeld, vertel het dan aan de arts als een van de hierboven vermelde voorwaarden op uw kind van toepassing is.
Tijdens behandeling met Evoltra zal uw arts regelmatig bloedtests uitvoeren en andere tests waarmee uw gezondheid wordt bewaakt.
Vanwege de manier waarop dit geneesmiddel werkt, tast dit uw bloed en andere organen aan.
Praat met uw arts over anticonceptie.
Jonge mannen en vrouwen moeten tijdens en na de behandeling een effectieve vorm van anticonceptie toepassen.
Zie de rubriek 'Zwangerschap en borstvoeding' hieronder.
Evoltra kan zowel bij mannen als bij vrouwen de voortplantingsorganen beschadigen.
Vraag aan uw arts om uit te leggen wat kan worden gedaan om u te beschermen of om u in staat te stellen nog kinderen te krijgen.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt:
- voor een hartziekte;
- die uw bloeddruk veranderen;
- die uw lever of nieren aantasten;
- om een andere reden, inclusief geneesmiddelen die vrij verkrijgbaar zijn.
Zwangerschap en borstvoeding Clofarabine mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt.
Vrouwen die zwanger kunnen worden: u moet tijdens en na behandeling met clofarabine een effectieve vorm van anticonceptie toepassen.
Clofarabine kan bij ongeboren baby's schade veroorzaken wanneer het door zwangere vrouwen wordt gebruikt.
Als u zwanger bent of tijdens de behandeling met clofarabine zwanger wordt, vraag dan onmiddellijk om medisch advies.
Ook mannen moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken terwijl zij zelf of hun partner met clofarabine worden behandeld.
Als u borstvoeding geeft, dan moet u met de borstvoeding stoppen voordat de behandeling start, en u mag zowel tijdens als na uw behandeling geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet en gebruik geen gereedschap of machines als u zich duizelig voelt, licht in uw hoofd bent of flauw kunt vallen.
Evoltra bevat zout Elke injectieflacon bevat 180 mg natriumchloride.
Dit komt overeen met 3,08 mmol (of 70,77 mg) natrium.
U moet hier rekening mee houden als u een natriumbeperkt dieet gebruikt.
27 3.
HOE WORDT EVOLTRA GEBRUIKT
Uw behandeling met Evoltra is aan u voorgeschreven door een gekwalificeerd arts die ervaren is in het behandelen van leukemie.
Uw arts zal berekenen welke dosis voor u geschikt is, afhankelijk van uw lengte, gewicht en hoe goed het met u gaat.
Voordat Evoltra aan u wordt toegediend, wordt het in een natriumchlorideoplossing (zout en water) verdund.
Vertel het aan uw arts als u een natriumarm dieet volgt omdat dit invloed kan hebben op de wijze waarop uw geneesmiddel aan u wordt toegediend.
Uw arts geeft u gedurende 5 dagen een maal daags Evoltra.
Het wordt als infusie aan u toegediend via een lange dunne buis die in een ader wordt ingebracht (een druppelinfuus), of in uw Port-A-Cath als er bij u een is geïmplanteerd; de infusie wordt u gedurende 2 uur toegediend.
Als u (of uw kind) minder weegt dan 20 kg, dan is de infusietijd mogelijk langer.
Uw arts bewaakt uw gezondheid en kan uw dosis aanpassen afhankelijk van uw reactie op de behandeling.
Het is belangrijk dat u meer dan voldoende water drinkt om uitdroging te voorkomen.
Wat u moet doen als u meer van Evoltra heeft gebruikt dan u zou mogen Als u denkt dat u te veel van het geneesmiddel hebt gekregen, meld dit dan direct aan uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Evoltra te gebruiken Uw arts zal u informeren wanneer dit geneesmiddel aan u moet worden toegediend.
Als u denkt dat u een dosis hebt overgeslagen, meld dit dan direct aan uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Evoltra bijwerkingen veroorzaken.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen Van elke 10 mensen zal naar alle waarschijnlijkheid meer dan 1 patiënt deze bijwerkingen ervaren:
- angst, hoofdpijn, koorts, vermoeidheid;
- u zich misselijk voelt, over moet geven of diarree hebt (dunne ontlasting);
- blozen, jeukende en ontstoken huid, ontsteking van de slijmvliesbekleding (vochtige delen)
zoals de mond en andere gebieden;
- u hebt mogelijk meer infecties dan normaal omdat Evoltra het aantal van bepaalde typen
bloedcellen in uw lichaam kan verlagen.
Andere vaak voorkomende bijwerkingen Van elke 100 mensen zal naar alle waarschijnlijkheid meer dan 1 patiënt deze bijwerkingen ervaren:
- infecties van het bloed, longontsteking, gordelroos, implantaatinfecties, infecties van de mond
zoals spruw en koortsuitslag;
- veranderingen in bloedchemie, veranderingen in witte bloedcellen;
- allergische reacties;
- dorst hebben en minder urine of donkerder urine dan normaal produceren, verminderde eetlust
of verlies van eetlust, gewichtsverlies;
- agitatie, prikkelbaarheid of rusteloosheid;
- zich verdoofd voelen of een zwak gevoel in de armen en benen, verdoofd gevoel in de huid,
slaperigheid, duizeligheid, tremor;
- gehoorproblemen;
- vochtophoping rondom het hart, snelle hartslag;
- lage bloeddruk, knobbel als gevolg van een ernstige kneuzing;
- lekken uit kleine bloedvaten, snelle ademhaling, neusbloedingen, ademhalingsproblemen,
kortademigheid, hoesten;
28
- bloed braken, buikpijn, pijn in uw billen;
- bloedende mond of bloedend tandvlees, mondzweren, ontstoken mondslijmvliezen;
- geelkleuren van de huid en ogen (ook wel geelzucht genoemd), of andere leveraandoeningen;
- huiduitslag die kan jeuken, rode, pijnlijke of afschilferende huid inclusief de palmen van de
handen en voetzolen van de voeten, of kleine roodachtige of paarse vlekjes onder de huid;
- kneuzing, haaruitval, veranderingen in de huidkleur, toegenomen transpiratie, droge huid of
andere huidproblemen;
- pijn in de borstwand of botten, nek- of rugpijn, pijn in de ledematen, spieren of gewrichten;
- bloed in de urine;
- uitvallen van organen, pijn, toegenomen spierspanning, vocht vasthouden en zwelling in delen
van het lichaam, inclusief de armen en benen, veranderingen in de mentale toestand, zich heet of abnormaal voelend;
- clofarabine kan de waarden van bepaalde stoffen in het bloed beïnvloeden.
Uw arts zal
regelmatig bloedonderzoek uitvoeren om te controleren of uw lichaam goed werkt.
Vertel het aan uw arts als u bezorgd bent over enige van deze bijwerkingen of als er iets is dat u niet begrijpt.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U EVOLTRA
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Evoltra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket van de injectieflacon en de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Niet in de vriezer bewaren.
Zodra het is bereid en verdund moet Evoltra onmiddellijk worden gebruikt of indien het product in een koelkast bij 2 ° C - 8 ° C wordt bewaard binnen 24 uur.
Eventueel ongebruikt geneesmiddel moet door uw arts worden vernietigd.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Evoltra Het werkzame bestanddeel is clofarabine.
Elke ml bevat 1 mg clofarabine.
De andere bestanddelen zijn natriumchloride en water voor injecties.
Hoe ziet Evoltra er uit en de inhoud van de verpakking Evoltra is een concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Het is een heldere, bijna kleurloze oplossing die voor gebruik wordt bereid en verdund.
Het wordt in glazen injectieflacons van 20 ml geleverd.
De injectieflacons bevatten 20 mg clofarabine en worden in een doos verpakt.
Elke doos bevat 3, 4, 10 of 20 injectieflacons, maar niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Registratiehouder:
Genzyme Europe BV Gooimeer 10 1411DD Naarden Nederland
Tel: +31 (0)35 699 12 00 Fax: +31 (0) 35 694 32 14
29 Fabrikant:
Penn Pharmaceutical Services Limited Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA Verenigd Koninkrijk
Pharmachemie B.V (PCH) Swensweg 5 Haarlem Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen
België/Belgique/Belgien / Luxembourg/Luxemburg Genzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien), Tél/Tel: + 32 2 714 17 11
Italia/Malta Genzyme Srl (Italia/Italja), Tel: +39 059 349811
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво на Genzyme CEE GmbH Тел. +359 2 971 1001
Magyarország Genzyme Europe B.V.
Képviselet, Tel: +36 1 310 7440.
Ä eská republika/Slovenská republika/Slovenija Genzyme Czech, s.r.o.
Tel: +420 227 133 665
Nederland Genzyme Europe BV, Tel: +31 35 6991200
Danmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland / Ãsland Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/Danmörk), Tlf/Puh. / SÃmi: + 45 32712600
Ãsterreich Genzyme Austria GmbH, Tel: + 43 1 774 65 38
Deutschland Genzyme GmbH, Tel: +49 610236740
Polska/Eesti/Latvija/Lietuva Genzyme Polska Sp. z o.o.
(Poola/Polija/Lenkija), Tel: +48 22 516 24 30
Îλλάδα/ÎÏÏÏÎ¿Ï Genzyme Hellas Ltd.
(Îλλάδα) Τηλ: +30 210 99 49 270
Portugal Genzyme Portugal, Tel: +351 21 422 0100
España Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670
România Genzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentru Romania Tel: +40 318052960
France Genzyme S.A.S, Tél: + 33 (0) 825 825 863
United Kingdom/Ireland Genzyme Therapeutics (United Kingdom) Tel: +44 1865 405200
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op 08/2008
30 Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar alle nieuwe informatie over het geneesmiddel bekijken en deze bijsluiter zal worden aangepast indien noodzakelijk.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
31
| human medication | evoltra |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/410
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EVRA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Evra?
Evra is een pleister voor transdermaal gebruik (dat wil zeggen dat het geneesmiddel via de huid wordt afgegeven).
De pleister bevat twee werkzame stoffen: norelgestromin (6 mg) en ethinylestradiol (600 microgram).
Wanneer wordt Evra voorgeschreven?
Evra is een anticonceptiemiddel voor vrouwen.
Evra is bedoeld voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
De veiligheid en werkzaamheid van dit preparaat zijn onderzocht bij vrouwen van 18 tot 45 jaar.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Evra gebruikt?
Evra wordt als volgt gebruikt: één pleister per week gedurende 3 weken, géén pleister in de vierde week.
De pleisters moeten altijd op dezelfde dag van de week worden aangebracht.
De eerste pleister wordt aangebracht op dag 1 en wordt vervangen door een nieuwe, tweede pleister op dag 8.
Deze tweede pleister wordt op dag 15 dan weer vervangen door een derde pleister.
De pleistervrije periode begint op dag 22 en duurt 7 dagen.
Deze pleistervrije periode mag niet langer dan 7 dagen duren; anders moet de behandeling worden aangevuld met niet-hormonale anticonceptiemethoden zoals condooms.
Evra kan minder werkzaam zijn bij vrouwen die meer dan 90 kg wegen.
De pleister mag worden aangebracht op de bil, de buik, de bovenarm of de bovenkant van de rug maar niet op de borst, op rode of geïrriteerde huid of op snijwonden, en moet stevig worden aangedrukt.
Elke volgende pleister moet op een andere plaats op de huid worden geplakt.
Het is belangrijk ervoor te zorgen dat de gebruikte pleister op adequate wijze wordt weggegooid.
De verpakking voorziet daarom in een hulpmiddeltje voor de patiënt: de oude pleister moet op een speciaal hiervoor bedoeld vlak worden geplakt alvorens te worden weggegooid.
Zie de bijsluiter voor de volledige instructies wat betreft het gebruik van Evra.
Hoe werkt Evra?
Evra is een pleisterversie van â de pilâ (de orale combinatiepil voor anticonceptie).
Het is waarschijnlijk makkelijker een anticonceptiebehandeling consequent te volgen wanneer één pleister voor een hele week kan worden gebruikt en niet iedere dag een pil moet worden ingenomen.
De werkzame stoffen in 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Evra zijn twee hormonen: ethinylestradiol (een oestrogeen) en norelgestromin (een progestogeen).
Ethinylestradiol is al jarenlang in vele orale anticonceptiemiddelen in gebruik, en norelgestromin lijkt heel sterk op een ander progestogeen dat ook in sommige orale anticonceptiepreparaten wordt gebruikt.
Evra werkt net als de pil: het verandert de hormonale balans van het lichaam zodat ovulatie (de eisprong) wordt voorkomen doordat het slijm van de baarmoederhals veranderingen ondergaat en het endometrium (het slijmvlies van de baarmoeder) dunner wordt.
Hoe is Evra onderzocht?
Evra is in drie hoofdstudies bij meer dan 3 000 vrouwen onderzocht.
In twee studies werd Evra vergeleken met orale combinatiepreparaten voor anticonceptie: in de ene studie werd een vergelijking gemaakt met een éénfasenpreparaat (waarbij de pillen vaste hoeveelheden van de werkzame stoffen bevatten) en in de andere met een driefasenpreparaat (waarbij de hoeveelheden werkzame stoffen variëren naargelang het stadium van de behandelingscyclus).
In de derde studie werd Evra niet vergeleken met een ander middel.
Alle studies duurden één jaar (dertien cyclussen van vier weken).
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het aantal vrouwen dat zwanger raakte.
Welke voordelen bleek Evra tijdens de studies te hebben?
In alle studies samen deden zich vijftien zwangerschappen voor bij vrouwen die Evra gebruikten, waarvan twaalf het gevolg waren van een methodefout.
Evra heeft op grond van deze resultaten een â Pearl Indexâ van 0,90.
De Pearl Index is een standaardmethode voor berekening van de effectiviteit van anticonceptiemiddelen: aan de hand hiervan wordt gemeten hoeveel ongewenste zwangerschappen optreden in 100 vrouwenjaren (wat overeenkomt met 1 300 cycli).
De Pearl Index voor de orale anticonceptiemiddelen was respectievelijk 0,57 (éénfasepreparaat) en 1,28 (driefasenpreparaat).
Vijf van de zwangerschappen betroffen vrouwen die meer dan 90 kg wogen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Evra in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Evra in deze studies (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) waren hoofdpijn, misselijkheid en gevoelige borsten.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Evra.
Evra mag niet worden gebruikt bij vrouwen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor norelgestromin, ethinylestradiol of een van de andere bestanddelen.
Evra mag niet worden gebruikt bij vrouwen die lijden/hebben geleden aan veneuze of arteriële trombose (bloedstolsels in de slagaders of aders), die een beroerte of hartaanval hebben gehad of bij wie risicofactoren voor trombose aanwezig zijn (zoals ernstig verhoogde bloeddruk, diabetes met vaataandoening, hoge cholesterolspiegel of een familiegeschiedenis op het gebied van trombose).
Het middel mag ook niet worden gebruikt bij vrouwen die lijden aan migraine met aura (visuele of andere verschijnselen), bepaalde soorten kanker of abnormale genitale bloedingen waarvan de oorzaak nog niet is vastgesteld.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Waarom is Evra goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Evra voor gebruik als anticonceptiemiddel bij vrouwen groter zijn dan de risico's.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Evra.
Overige informatie over Evra:
De Europese Commissie heeft op 22 augustus 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Evra verleend aan de firma Janssen-Cilag International N.V.
Deze vergunning werd op 22 augustus 2007 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Evra.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte 1
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/02/223/001
EVRA
1
Pleister voor transdermaal gebruik
Transdermaal gebruik
Sachet
3 pleisters voor transdermaal gebruik
EU/1/02/223/002
EVRA
1
Pleister voor transdermaal gebruik
Transdermaal gebruik
Sachet
9 pleisters voor transdermaal gebruik
EU/1/02/223/003
EVRA
Pleister voor transdermaal gebruik
Transdermaal gebruik
Sachet
18 pleisters voor transdermaal gebruik
1
1 pleister van 20 cm² bevat:
6 mg norelgestromin en 600 microgram ethinylestradiol 1 pleister geeft 150 microgram norelgestromin en 20 microgram ethinylestradiol per 24 uur vrij
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EVRA-pleister voor transdermaal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke pleister voor transdermaal gebruik van 20 cm² bevat 6 mg norelgestromin (NGMN) en 600 microgram ethinylestradiol (EE).
Elke pleister voor transdermaal gebruik geeft gemiddeld 203 microgram NGMN en 33,9 microgram EE per 24 uur af.
De blootstelling aan dit geneesmiddel wordt beter weergegeven in het farmacokinetische profiel (zie rubriek 5.2).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Pleister voor transdermaal gebruik.
EVRA is een dunne, matrixachtige pleister voor transdermaal gebruik bestaande uit drie lagen.
Op de beige buitenkant van de steunlaag is onder verwarming â EVRAâ gestempeld.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Anticonceptie bij vrouwen
EVRA is bedoeld voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
De veiligheid en werkzaamheid zijn vastgesteld bij vrouwen van 18 tot 45 jaar.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Om maximale effectiviteit als anticonceptivum te bereiken dient men patiënten te adviseren EVRA precies zoals aangegeven te gebruiken.
Voor de initiatie-instructies zie onder â Hoe start men met EVRAâ.
Er mag slechts één pleister tegelijk worden gedragen.
Elke gebruikte pleister wordt verwijderd en onmiddellijk vervangen door een nieuwe, telkens op dezelfde dag van de week (â vervangdagâ), namelijk op dag 8 en dag 15 van de cyclus.
De vervanging van pleisters mag op elk moment van de geplande vervangdag plaatsvinden.
In de vierde week wordt geen pleister gedragen; deze week begint op dag 22.
Een nieuwe anticonceptiecyclus begint op de dag volgend op de week waarin geen pleister wordt gedragen; de volgende EVRA-pleister moet dan worden aangebracht, ook al heeft er geen bloeding plaatsgehad of is het bloeden nog niet gestopt.
Onder geen enkele voorwaarde mag er tussen doseringscyclussen een pleistervrije periode van meer dan 7 dagen zijn.
Als er langer dan 7 dagen geen pleister wordt gedragen, is de gebruikster mogelijk niet beschermd tegen zwangerschap.
Tegelijkertijd moet dan gedurende 7 dagen een niet-hormonaal anticonceptivum worden gebruikt.
2 Zoals dat ook geldt voor orale gecombineerde anticonceptiva, neemt de kans op ovulatie toe met elke dag die verstrijkt na de aanbevolen periode waarin geen anticonceptivum wordt gebruikt.
Als tijdens een dergelijke verlengde, pleistervrije periode geslachtsgemeenschap heeft plaatsgehad, moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid dat bevruchting is opgetreden.
Wijze van toediening
Een EVRA-pleister moet worden aangebracht op een schone, droge, onbehaarde, intacte gezonde huid op de bil, het abdomen, de buitenkant van een bovenarm of de bovenkant van de romp op een plaats waarvan hij niet kan worden afgewreven door nauwsluitende kleding.
Een EVRA-pleister mag niet worden aangebracht op de borsten of op huid die rood of geïrriteerd is of waarin een snijwond zit.
Elke volgende EVRA-pleister moet op een andere plaats op de huid worden aangebracht om eventuele irritatie te voorkomen, hoewel opeenvolgende pleisters op hetzelfde lichaamsdeel mogen worden aangebracht.
De pleister moet stevig worden aangedrukt totdat de randen goed vastplakken.
Om te voorkomen dat een EVRA-pleister niet goed blijft plakken mag geen make-up, crème, lotion, poeder of een andere product voor lokale toepassing op het huidgedeelte worden gebracht waarop op dat moment een EVRA-pleister zit of op korte termijn een dergelijke pleister zal worden aangebracht.
De gebruiksters wordt aangeraden dagelijks te kijken of de aangebrachte pleister nog wel goed vastgehecht zit.
Gebruikte pleisters moeten zorgvuldig worden weggegooid volgens de instructies in rubriek 6.6.
Hoe start men met EVRA
Wanneer er gedurende de vorige cyclus geen hormonaal anticonceptivum is gebruikt
Anticonceptie met EVRA begint op de eerste dag van de menstruatie.
Er wordt één enkele pleister aangebracht die gedurende een hele week (7 dagen) wordt gedragen.
De dag waarop de eerste pleister wordt aangebracht (dag 1/dag van aanvang) bepaalt op welke volgende dagen de pleister moet worden aangebracht.
De pleister wordt elke week op diezelfde dag vervangen (cyclusdag 8, 15, 22 en dag 1 van de volgende cyclus).
In de vierde week wordt geen pleister gedragen, te beginnen op dag 22.
Als de behandeling van cyclus 1 begint na de eerste dag van de menstruatiecyclus, moet tijdens de eerste 7 daaropvolgende dagen van alleen de eerste behandelcyclus tegelijkertijd een niet-hormonaal anticonceptivum worden gebruikt.
Bij overschakeling van een oraal gecombineerd anticonceptivum
De behandeling met EVRA moet beginnen op de eerste dag van de onttrekkingsbloeding.
Als er binnen 5 dagen na het innemen van de laatste actieve (hormoonbevattende) tablet geen onttrekkingsbloeding is opgetreden, moet zwangerschap worden uitgesloten vóór begonnen kan worden met de behandeling met EVRA.
Wanneer de behandeling begint na de eerste dag van de onttrekkingsbloeding moet gedurende 7 dagen gelijktijdig een niet-hormonaal anticonceptivum worden gebruikt.
Wanneer er meer dan 7 dagen verstrijken na het innemen van de laatste actieve orale anticonceptietablet is het mogelijk dat de vrouw heeft geovuleerd en daarom moet haar worden aangeraden een arts te raadplegen alvorens te beginnen met de behandeling met EVRA.
Wanneer er gemeenschap heeft plaatsgehad tijdens een dergelijke lange pilvrije periode, moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van zwangerschap.
3 Bij overschakeling van een methode met uitsluitend progestageen
De vrouw kan op elke dag overschakelen van de minipil (van een implantaat op de dag waarop het wordt verwijderd, van een injecteerbaar middel wanneer de volgende injectie gegeven zou moeten worden), maar gedurende de eerste 7 dagen dient ze een extra anticonceptiemethode te gebruiken.
Na een abortus of miskraam
Na een abortus of miskraam die optreedt gedurende de eerste 20 weken van de zwangerschap, kan de vrouw onmiddellijk starten met EVRA.
Wanneer ze dat doet hoeft ze geen extra anticonceptieve maatregelen te nemen.
Wees erop bedacht dat ovulatie zich binnen 10 dagen na een abortus of miskraam kan voordoen.
Na een abortus of miskraam die optreedt na een zwangerschap van 20 weken, kan op dag 21 na de abortus of op de eerste dag van de spontane menstruatie (afhankelijk van hetgeen zich het eerst voordoet) worden begonnen.
De incidentie van ovulatie op dag 21 na de abortus (bij 20 weken zwangerschap) is niet bekend.
Na de bevalling
Gebruiksters die ervoor kiezen geen borstvoeding te geven dienen niet eerder dan 4 weken na de bevalling te beginnen met de anticonceptiebehandeling.
Wanneer ze later start dient men de vrouw te adviseren de eerste 7 dagen ook een barrièremethode toe te passen.
Wanneer ze echter al gemeenschap heeft gehad, dient zwangerschap uitgesloten te worden alvorens werkelijk te starten met EVRA of dient de vrouw te wachten op de eerste menstruatie.
Voor vrouwen die borstvoeding geven, zie rubriek 4.6.
Wat moet u doen wanneer de pleister geheel of gedeeltelijk loslaat
Als de EVRA-pleister geheel of gedeeltelijk loslaat en los blijft, vindt onvoldoende afgifte van het geneesmiddel plaats.
Als een EVRA-pleister zelfs maar gedeeltelijk loslaat
- gedurende minder dan één dag (maximaal 24 uur): dan moet deze opnieuw worden aangebracht
op dezelfde plaats of onmiddellijk door een nieuwe EVRA-pleister worden vervangen.
Er is dan geen extra anticonceptivum nodig.
De volgende EVRA-pleister moet worden aangebracht op de gebruikelijke â vervangdagâ.
- gedurende langer dan één dag (24 uur of langer) of als de gebruikster niet weet wanneer de
pleister omhoog is gekomen of is losgeraakt: dan is de gebruikster mogelijk niet beschermd tegen zwangerschap.
De gebruikster moet stoppen met de huidige anticonceptiecyclus en onmiddellijk met een nieuwe cyclus beginnen door een nieuwe EVRA-pleister aan te brengen.
Er is nu een nieuwe â dag 1â en een nieuwe â vervangdagâ.
Alleen gedurende de eerste 7 dagen van de nieuwe cyclus moet tegelijkertijd een niet-hormonaal anticonceptivum worden gebruikt.
Een pleister mag niet opnieuw worden aangebracht, als hij niet langer kleeft; er moet onmiddellijk een nieuwe pleister worden aangebracht.
Er mag geen extra tape of verband worden gebruikt om een EVRA-pleister op zijn plaats te houden.
4 Wanneer volgende EVRA-pleistervervangdagen worden uitgesteld
Aan het begin van een pleistercyclus (week één/dag 1):
De gebruikster is mogelijk niet beschermd tegen zwangerschap.
De gebruikster dient de eerste pleister van de nieuwe cyclus aan te brengen, zodra zij eraan denkt.
Er is nu een nieuwe pleister â vervangdagâ en een nieuwe â dag 1â.
Gedurende de eerste 7 dagen van de nieuwe cyclus moet tegelijkertijd een niet-hormonaal anticonceptivum worden gebruikt.
Als tijdens een dergelijke verlengde, pleistervrije periode geslachtsgemeenschap heeft plaatsgehad, moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid dat bevruchting heeft plaatsgevonden.
In het midden van de cyclus (week twee / dag 8 of week drie / dag 15):
- gedurende één of twee dagen (maximaal 48 uur):
De gebruikster dient onmiddellijk een nieuwe
EVRA-pleister aan te brengen.
De volgende EVRA-pleister moet op de gebruikelijke â vervangdagâ worden aangebracht.
Wanneer er gedurende de 7 dagen voorafgaand aan de eerste overgeslagen dag van het aanbrengen van de pleister, de pleister correct werd gedragen, hoeft geen extra anticonceptivum te worden gebruikt.
- gedurende meer dan twee dagen (48 uur of langer):
De gebruikster is mogelijk niet beschermd
tegen zwangerschap.
De gebruikster moet stoppen met de huidige anticonceptieve cyclus en onmiddellijk beginnen met een nieuwe cyclus van vier weken door een nieuwe EVRA-pleister aan te brengen.
Er is nu een nieuwe â dag 1â en een nieuwe â vervangdagâ.
Gedurende de eerste 7 achtereenvolgende dagen van de nieuwe cyclus moet gelijktijdig een niet-hormonaal anticonceptivum worden gebruikt.
- aan het einde van de cyclus (week vier/dag 22):
Als de EVRA-pleister niet aan het begin van
week 4 (op dag 22) wordt verwijderd, moet hij zo spoedig mogelijk worden verwijderd.
De volgende cyclus dient te beginnen op de gebruikelijke â vervangdagâ, d.w.z. de dag na dag 28.
Er hoeft geen extra anticonceptivum te worden gebruikt.
Verandering van vervangdag
Om een menstruele periode één cyclus uit te stellen moet de vrouw aan het begin van week 4 (dag 22) weer een pleister aanbrengen en de pleistervrije week dus overslaan.
Er kan een doorbraakbloeding of spotting optreden.
Na 6 opeenvolgende weken een pleister gedragen te hebben, moet er een pleistervrije periode zijn van 7 dagen.
Hierna wordt de normale toepassing van EVRA hervat.
Als de gebruikster de vervangdag wil verschuiven, moet de huidige cyclus worden voltooid, waarbij de derde EVRA-pleister op de juiste dag moet worden verwijderd.
Tijdens de pleistervrije week mag een nieuwe vervangdag worden gekozen door de eerste EVRA-pleister van de volgende cyclus op de eerstvolgende gewenste dag aan te brengen.
Er mogen absoluut niet meer dan 7 achtereenvolgende pleistervrije dagen zijn.
Hoe korter de pleistervrije periode is, hoe hoger het risico is dat de gebruikster geen onttrekkingsbloeding heeft en doorbraakbloeding en spotting kan ondervinden tijdens de volgende behandelingscyclus.
In geval van lichte huidirritatie
Als het gebruik van een pleister onaangename irritatie veroorzaakt, kan op een andere plaats een nieuwe pleister worden aangebracht, die dan tot de volgende vervangdag blijft zitten.
Er mag slechts één pleister tegelijk worden gedragen.
Speciale populaties
Lichaamsgewicht van 90 kg of meer:
De anticonceptieve werkzaamheid is mogelijk lager bij vrouwen die 90 kg of meer wegen.
5 Nierfunctiestoornis:
EVRA is niet onderzocht bij vrouwen met een gestoorde nierfunctie.
De dosis hoeft niet te worden aangepast, maar omdat de literatuur erop wijst dat de ongebonden fractie van ethinylestradiol hoger is, dient EVRA bij deze populatie onder toezicht te worden gebruikt.
Leverfunctiestoornis:
EVRA is niet bestudeerd bij vrouwen met leverfunctiestoornis.
EVRA is gecontra-indiceerd bij vrouwen met leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
Postmenopauzale vrouwen:
EVRA is niet bedoeld voor gebruik als hormoonvervangingstherapie.
Kinderen en adolescenten: omdat er onvoldoende gegevens zijn over de veiligheid en werkzaamheid, wordt EVRA niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
4.3 Contra-indicaties
EVRA mag niet worden gebruikt bij één van de volgende aandoeningen.
Wanneer één van deze aandoeningen optreedt tijdens het gebruik van EVRA, dient men onmiddellijk te stoppen met EVRA.
- Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de hulpstoffen.
- Aanwezigheid of voorgeschiedenis van veneuze trombose, met of zonder de betrokkenheid van
longembolie
- Aanwezigheid of voorgeschiedenis van arteriële trombose (b.v. cerebrovasculair accident,
myocard-infarct, retinale trombose) of prodromen van trombose (b.v. angina pectoris of transient ischemic attack (TIA))
- Migraine met focaal aura
- De aanwezigheid van ernstige of multipele risicofactor(en) voor het optreden van arteriële
trombose:
- Ernstige hypertensie (persisterende waarden ⥠160 mmHg systolisch of ⥠100 mmHg
diastolisch)
- Diabetes mellitus met vaataandoening
- Familiaire dyslipoproteïnemie
- Mogelijk erfelijke predispositie voor veneuze of arteriële trombose, zoals geactiveerde
proteïne- C-(APC-) resistentie, antitrombine-III-deficiëntie, proteïne-C-deficiëntie, proteïne-S- deficiëntie, hyperhomocysteïnemie, en antifosfolipide-antilichamen (anticardiolipine- antilichamen, lupus-anticoagulans)
- Bekend of vermoed mammacarcinoom
- Endometriumcarcinoom of andere bekende of vermoede, oestrogeenafhankelijke neoplasie
- Leverfunctiestoornissen samenhangend met een acute of chronische hepatocellulaire
aandoening
- Leveradenomen of carcinomen
- Niet-gediagnosticeerde, afwijkende genitale bloedingen
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er is geen klinisch bewijs dat aangeeft dat een pleister voor transdermaal gebruik in enig aspect veiliger is dan orale gecombineerde anticonceptiva.
Het gebruik van EVRA is niet geïndiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.6)
Wanneer een van de hieronder vermelde condities/risicofactoren aanwezig is, moeten de voordelen van het gebruik van EVRA worden afgewogen tegen de mogelijke risicoâ s voor elke individuele vrouw en deze moeten tevens met de vrouw worden besproken alvorens zij besluit te beginnen met het gebruik van EVRA.
In het geval van verslechtering of voor het eerst optreden van een van deze aandoeningen of risicofactoren, moet de vrouw nadrukkelijk worden verteld dat ze contact moet opnemen met haar arts die zal bepalen of er gestopt moet worden met het gebruik ervan.
6 Trombo-embolische en andere vaataandoeningen
Het gebruik van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum, waaronder EVRA, brengt een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose, longembolie) met zich mee, in vergelijking met geen gebruik.
Uit epidemiologische studies is gebleken dat de incidentie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij vrouwen zonder andere risicofactoren voor VTE die lage dosissen oestrogenen (< 50 microgram ethinylestradiol) gebruiken in gecombineerde anticonceptiva, tussen 20 en 40 gevallen per 100.000 vrouwjaren bedraagt.
Deze risicoraming varieert echter volgens de aard van het gebruikte progestageen.
Dit is te vergelijken met 5 tot 10 gevallen per 100.000 vrouwjaren voor niet-gebruiksters en 60 gevallen per 100.000 zwangerschappen.
VTE is in 1 tot 2% van de gevallen fataal.
Gegevens uit een retrospectieve cohortstudie bij vrouwen in de leeftijd van 15 tot 44 jaar wijzen erop dat de incidentie van VTE bij vrouwen die EVRA gebruiken, verhoogd is in vergelijking met gebruiksters van een levonorgestrelbevattend OC (het zogenaamde â tweede generatieâ OC).
De incidentie was 1,4 maal (95% BI 0,9-2,3) verhoogd bij vrouwen met of zonder andere risicofactoren voor VTE en 1,5 maal (95% BI 0,8-2,7) verhoogd bij vrouwen zonder andere risicofactoren voor VTE.
In epidemiologische studies werd het gebruik van gecombineerde orale anticonceptiva (COCâ s) ook in verband gebracht met een verhoogd risico op arteriële trombo-embolie (myocardinfarct, TIA, beroerte).
Bij COC-gebruiksters werd in uitzonderlijk zeldzame gevallen trombose in andere bloedvaten gemeld, b.v. in hepatische, mesenterische, renale, cerebrale of retinale aderen of arteria.
Er is geen consensus of het optreden van deze gevallen verband houdt met het gebruik van COCâ s.
Symptomen van veneuze of arteriële trombose zijn:
- Unilaterale pijn in het been, en/of zwelling
- Plotselinge ernstige pijn in de borst met mogelijke uitstraling naar de linkerarm
- Plotselinge benauwdheid, een plotselinge hoestbui, zonder duidelijke oorzaak
- Elke ongewone, zware, langdurige hoofdpijn
- Plotseling gedeeltelijk of geheel verlies van zicht
- Diplopie
- Onduidelijk praten of afasie
- Duizeligheid; instorten met of zonder focale convulsie
- Zwakte of zeer duidelijke gevoelloosheid die plotseling de ene helft van het lichaam treft
- Motorische stoornissen
- Acute buikpijn
Het risico van veneuze trombo-embolie bij gebruiksters van gecombineerde anticonceptiva neemt toe met:
- Ouder worden
- Een positieve familiale anamnese (b.v. het voorkomen van een veneuze trombo-embolie bij
een broer, zus of ouder op relatief jonge leeftijd).
Bij het vermoeden van een erfelijke aanleg dient de vrouw te worden verwezen naar een specialist voor advies alvorens een beslissing te nemen over het gebruik van een hormonaal anticonceptivum
- Langdurige immobilisatie, majeure orthopedische heelkundige ingreep, of ernstig trauma.
In
deze situaties is het raadzaam te stoppen met het gebruik (in geval van electieve chirurgie tenminste 4 weken van te voren) en pas twee weken na volledige hermobilisatie weer te beginnen.
- Obesitas (body-mass index boven 30 kg/m²)
- Mogelijk ook met oppervlakkige tromboflebitis en spataderen.
Er is geen consensus over de
mogelijke rol van deze condities bij de etiologie van veneuze trombose.
7 Het risico van arteriële trombo-embolische complicaties bij gebruiksters van gecombineerde anticonceptiva neemt toe met:
- Ouder worden;
- Roken (met zwaarder roken en ouder worden neemt het risico verder toe, vooral bij vrouwen
die ouder zijn dan 35);
- Dyslipoproteïnemie
- Obesitas (body-mass index boven 30 kg/m²)
- Hypertensie;
- Valvulaire hartziekte;
- Atriale fibrillatie;
- Een positieve familiale anamnese (het voorkomen van arteriële trombose bij een broer, zus of
ouder op relatief jonge leeftijd).
Bij het vermoeden van een erfelijke aanleg dient de vrouw te worden verwezen naar een specialist voor advies alvorens te starten met een hormonaal anticonceptivum.
Biochemische factoren die indicatief kunnen zijn voor erfelijke of verkregen aanleg voor veneuze of arteriële trombose zijn onder meer geactiveerde proteïne-C (APC) - resistentie, hyperhomocysteïnemie, antitrombine-III-deficiëntie, proteïne- C-deficiëntie, proteïne-S-deficiëntie, antifosfolipide-antilichamen (anticardiolipine-antilichamen, lupus-anticoagulans).
Andere medische condities, die in verband zijn gebracht met circulatoire bijwerkingen, omvatten diabetes mellitus, systemische lupus erythematosus, hemolytisch-uremisch syndroom, chronische inflammatoire darmziekte (b.v. de ziekte van Crohn of ulceratieve colitis).
Het verhoogde risico van trombo-embolie in het puerperium moet overwogen worden (zie rubriek 4.6).
Indien de frequentie of de ernst van de hoofdpijnklachten stijgt (dit kan immers een voorbode zijn van een herseninfarct) kan dit een reden zijn om onmiddellijk te stoppen met het gebruik van gecombineerde anticonceptiva.
Men dient vrouwen die gecombineerde anticonceptiva gebruiken nadrukkelijk te adviseren contact op te nemen met hun arts in geval van mogelijke symptomen van trombose.
In geval van een vermoede of bevestigde trombose, dient men te stoppen met het gebruik van hormonale anticonceptiva.
Men dient adequate anticonceptie toe te passen in verband met teratogeniciteit van anti-coagulantietherapie (coumarines).
Tumoren
Tijdens enkele epidemiologische studies werd een verhoogd risico op cervicale kanker bij langdurig COC-gebruik gemeld, maar er blijft controverse bestaan over de mate waarin deze bevinding toe te schrijven is aan de effecten van seksueel gedrag zelf en andere factoren zoals humaan papilloma- virus (HPV).
Een meta-analyse van 54 epidemiologische studies stelde dat bij vrouwen die op dit moment COCâ s gebruiken er een iets verhoogd risico bestaat (RR = 1,24) op een diagnose van borstkanker.
Het hogere risico verdwijnt geleidelijk in de loop van de 10 jaar volgend op het stoppen van het gebruik van COC.
Omdat borstkanker zelden voorkomt bij vrouwen onder de 40, is het hogere aantal borstkankerdiagnoses bij huidige en recente COC-gebruiksters klein in relatie tot het totale risico op borstkanker.
De gediagnosticeerde mammacarcinomen bij COC-gebruiksters zijn over het algemeen klinisch minder vergevorderd dan de carcinomen die zijn gediagnosticeerd bij vrouwen die nooit COCâ s hebben gebruikt.
Het waargenomen patroon van verhoogd risico kan het gevolg zijn van het vroegtijdig diagnosticeren van borstkanker bij COC-gebruiksters, de biologische effecten van COC- gebruiksters of een combinatie van beide.
8 In zeldzame tot uiterst zeldzame gevallen werden enerzijds goedaardige levertumoren, en anderzijds maligne levertumoren gemeld bij COC-gebruiksters.
In geïsoleerde gevallen hebben deze tumoren geleid tot levensbedreigende intra-abdominale hemorragieën.
Een hepatische tumor dient daarom overwogen te worden in de differentiaaldiagnose wanneer zich ernstige pijn in de bovenbuik, leververgroting of tekenen van intra-abdominale hemorragie voordoet bij vrouwen die EVRA gebruiken.
Andere omstandigheden
- Anticonceptieve werkzaamheid is mogelijk lager bij vrouwen die 90 kg of meer wegen (zie
rubriek 4.2 en 5.1).
- Vrouwen met hypertriglyceridemie, of een familiale anamnese hiervan, kunnen een verhoogd
risico hebben op pancreatitis bij het gebruik van gecombineerde hormonale anticonceptiva.
- Hoewel bij veel vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken, lichte
bloeddrukverhogingen zijn gemeld, zijn klinisch relevante verhogingen zeldzaam.
Een definitieve relatie tussen het gebruik van hormonale anticonceptiva en klinische hypertensie is niet vastgesteld.
Wanneer tijdens het gebruik van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum, in geval van eerdere bestaande hypertensie, constant hoge bloeddrukwaarden of een significante verhoging van bloeddruk niet adequaat kunnen worden verlaagd door een antihypertensieve behandeling, moet het gebruik van gecombineerde hormonale anticonceptiva worden gestopt.
Het gebruik kan echter worden hervat wanneer normotensieve waarden kunnen worden bereikt met antihypertensieve therapie.
- De volgende condities of een verslechtering van deze condities werden zowel gemeld in geval
van zwangerschap, als bij het gebruik van COCâ s:
Geelzucht en/of pruritus geassocieerd met cholestase; galstenen; porfyrie; systemische erythematosus; hemolytisch-uremisch syndroom; Sydenham-chorea; herpes gestationis; otosclerose-gerelateerd gehoorverlies.
- Acute of chronische leverfunctiestoornissen kunnen ertoe leiden dat het gebruik van
gecombineerde hormonale anticonceptiva moet worden gestopt tot de leverfunctiewaarden zich normaliseren.
Het opnieuw optreden van cholestase-gerelateerde pruritus, die zich heeft voorgedaan tijdens een eerdere zwangerschap of eerder gebruik van geslachtshormonen maakt het stoppen van hormonale combinatie-anticonceptiemiddelen noodzakelijk.
- Hoewel gecombineerde hormonale anticonceptiva een effect kunnen hebben op perifere
insulineresistentie en glucosetolerantie is het niet nodig om het therapeutische regime bij diabetes te veranderen tijdens het gebruik van gecombineerde hormonale anticonceptie.
Diabetici dienen echter zorgvuldig geobserveerd te worden, vooral in het begin van een behandeling met EVRA.
- Een verslechtering van endogene depressie, van epilepsie, van de ziekte van Crohn en van
ulceratieve colitis is gemeld tijdens het gebruik van COC.
- Chloasma kan zich soms voordoen bij het gebruik van hormonale anticonceptie, vooral bij
gebruiksters met een voorgeschiedenis van chloasma gravidarum.
Gebruiksters met een neiging tot chloasma dienen blootstelling aan de zon of ultraviolette straling te vermijden tijdens het gebruik van EVRA.
Chloasma is vaak niet volledig reversibel.
Medisch onderzoek/consult
Voorafgaand aan het begin of hernieuwd gebruik van EVRA dient een volledige medische anamnese (inclusief familiale anamnese) te worden uitgevoerd en dient zwangerschap te worden uitgesloten.
Een bloeddrukmeting en een lichamelijk onderzoek moeten worden uitgevoerd op basis van de contra-indicaties (zie rubriek 4.3) en waarschuwingen (zie rubriek 4.4).
Men dient de vrouw ook te vertellen de bijsluiter zorgvuldig te lezen en zich aan het gegeven advies te houden.
De frequentie en aard van volgende onderzoeken dient te worden gebaseerd op vaste richtlijnen en vervolgens individueel aangepast op basis van een klinische beoordeling.
Men dient vrouwen te waarschuwen dat hormonale anticonceptiva geen bescherming bieden tegen HIV-infecties (AIDS) en andere seksueel overdraagbare ziektes.
9 Onregelmatige bloedingen
Met alle gecombineerde hormonale anticonceptiva kan zich onregelmatig bloedverlies (doorbraakbloeding) voordoen, vooral tijdens de eerste maanden van gebruik.
Om die reden zal een medische beoordeling omtrent onregelmatig bloedverlies alleen nuttig zijn na een gewenningsperiode van ongeveer drie cycli.
Wanneer het doorbraakbloeden aanhoudt, of optreedt na eerdere regelmatige cycli, terwijl EVRA volgens de aanbevolen dosering is gebruikt, moet een andere oorzaak worden gezocht.
Men dient niet-hormonale oorzaken te overwegen en, indien nodig, moeten adequate diagnostische maatregelen worden genomen om organische ziekte of zwangerschap uit te sluiten.
Dit kan curettage inhouden.
Bij sommige vrouwen doet zich mogelijk geen bloeding voor tijdens de pleistervrije periode.
Wanneer EVRA is gebruikt volgens de voorschriften in rubriek 4.2, is het onwaarschijnlijk dat de vrouw zwanger is.
Wanneer EVRA echter niet volgens deze voorschriften is gebruikt tijdens de periode voorafgaand aan de eerste gemiste onttrekkingsbloeding of wanneer er twee onttrekkingsbloedingen zijn gemist moet zwangerschap worden uitgesloten alvorens men doorgaat met EVRA.
Sommige gebruiksters kunnen amenorroe of oligomenorroe ondervinden na het stoppen met hormonale anticonceptie, vooral wanneer dit zich al eerder heeft voorgedaan.
Preparaten op kruidenbasis die Sint-Janskruid bevatten (Hypericum perforatum) mogen niet worden gebruikt tijdens het gebruik van EVRA (zie rubriek 4.5)
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Invloed van andere geneesmiddelen op EVRA
Geneesmiddeleninteracties die leiden tot een verhoogde klaring van geslachtshormonen kunnen leiden tot doorbraakbloeding en falen van hormonale anticonceptie.
Dit is vastgesteld met hydantoïnen, barbituraten, primidon, carbamazepine en rifampicine; mogelijk ook met bosentan, oxcarbazepine, topiramaat, felbamaat, ritonavir, griseofulvine, modafinil en fenylbutazon.
Het mechanisme van deze interacties schijnt te zijn gebaseerd op de leverenzyminducerende eigenschappen van deze geneesmiddelen.
Maximale enzyminductie treedt over het algemeen pas na 2-3 weken op, maar kan minstens 4 weken aanhouden na beëindiging van de therapie.
Het kruidensupplement, Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) mag niet gelijktijdig met EVRA worden gebruikt daar dit mogelijk kan leiden tot een verlies van anticonceptieve werkzaamheid.
Er zijn doorbraakbloeding en ongewenste zwangerschappen gemeld.
Dit is het gevolg van inductie van metaboliserende enzymen door het Sint-Janskruid.
Het inducerende effect kan minstens 2 weken na beëindiging van de behandeling met het Sint-Janskruid aanhouden.
Falen van het anticonceptivum is ook gemeld met antibiotica, zoals ampicilline en tetracycline.
Het mechanisme van dit effect is niet duidelijk.
Tijdens een farmacokinetisch interactie-onderzoek had orale toediening van tetracyclinehydrochloride, 500 mg vier maal per dag gedurende 3 dagen vóór en 7 dagen tijdens het dragen van een EVRA-pleister geen significante invloed op de farmacokinetiek van norelgestromin of EE.
Vrouwen die worden behandeld met één van deze geneesmiddelen dienen naast EVRA tijdelijk een barrièremethode te gebruiken of een andere anticonceptiemethode te kiezen.
Met microsomaal enzyminducerende geneesmiddelen dient de barrièremethode te worden aangewend gedurende de periode van gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen en gedurende 28 dagen na het stoppen hiermee.
Vrouwen die worden behandeld met antibiotica (behalve tetracycline) dienen tot 7 dagen na het stoppen de barrièremethode te gebruiken.
Wanneer gelijktijdige geneesmiddeltoediening langer duurt dan de pleisterbehandeling van 3 weken, dient men onmiddellijk te starten met een nieuwe behandeling zonder de gebruikelijke pleistervrije periode.
Voor vrouwen die langdurig worden behandeld met leverenzyminducerende middelen dient men een andere anticonceptiemethode te overwegen.
10 Invloed van EVRA op andere geneesmiddelen
Progestagenen en oestrogenen remmen een verscheidenheid aan P450-enzymen (b.v.
CYP 3A4, CYP 2C19) in humane levermicrosomen.
Onder de aanbevolen dosering zijn de in-vivo concentraties van norelgestromin en zijn metabolieten, zelfs in geval van piekserumspiegels, echter relatief laag in vergelijking met de inhibitieconstante (Ki), hetgeen wijst op een laag potentieel voor klinische interactie.
Desondanks wordt artsen geadviseerd om de productinformatie te raadplegen voor aanbevelingen met betrekking tot het gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen, vooral voor stoffen die een smalle therapeutische index hebben en worden gemetaboliseerd door deze enzymen (b.v. cyclosporine).
Als hormonale combinatieanticonceptiva tegelijk worden toegediend met lamotrigine is aangetoond dat er significante dalingen optreden van de lamotrigine-plasmaconcentraties, als gevolg van de inductie van glucuronidatie van lamotrigine.
Dit kan de aanvalscontrole verminderen; daarom kan het nodig zijn de dosering van lamotrigine aan te passen.
Laboratoriumtests
Bepaalde endocriene en leverfunctietests en bloedcomponenten kunnen worden beïnvloed door hormonale anticonceptiva:
- Verhoogde protrombine en factoren VII, VIII, IX en X; verlaagde anti-trombine III; verlaagd
proteïne S; verhoogde norepinefrine (noradrenaline)-geïndiceerde bloedplaatjesaggregatie.
- Verhoogde thyroxinebindende globuline (TBG) leidend tot verhoogd circulerend totaal
schildklierhormoon, gemeten met PBI (aan eiwit gebonden jodium), T4 door kolom- of radio- immuno-assay.
Vrije T3-harsopname, wat de verhoogde TBG weergeeft, is verlaagd; vrije T4- concentratie is onveranderd.
Andere bindende proteïnen in het serum zijn mogelijk verhoogd.
Geslachtshormoon-bindende globulinen (SHBG) zijn toegenomen en leiden tot verhoogde spiegels van totale circulerende endogene geslachtssteroïden.
De vrije of biologisch actieve geslachtssteroïdenspiegels dalen of blijven gelijk.
Lipoproteïne met hoge dichtheid (HDL-C), totaal cholesterol (Totaal-C), lipoproteïne met lage dichtheid (LDL-C) en triglyceriden kunnen allemaal iets toenemen met EVRA, terwijl de LDL- C/HDL-C ratio onveranderd blijven.
De glucosetolerantie kan verlaagd zijn.
Serumfolaatconcentraties kunnen verlaagd zijn door hormonale anticonceptietherapie.
Dit kan van klinisch belang zijn wanneer een vrouw kort na het stoppen met hormonale anticonceptiva zwanger raakt.
Alle vrouwen worden nu geadviseerd aanvullend foliumzuur in te nemen indien ze wensen zwanger te worden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
EVRA is niet geïndiceerd voor gebruik tijdens de zwangerschap.
Epidemiologische onderzoeken wijzen niet op een verhoogde kans op geboorteafwijkingen bij kinderen die zijn gebaard door vrouwen die hormonale anticonceptiva vóór hun zwangerschap hebben gebruikt.
De meeste recente onderzoeken wijzen ook niet op een teratogeen effect wanneer hormonale anticonceptiva per ongeluk in het begin van een zwangerschap zijn gebruikt.
11 Er zijn voor EVRA geen klinische gegevens beschikbaar over blootgestelde zwangerschappen die conclusies mogelijk maken over de veiligheid ervan tijdens de zwangerschap.
Studies bij dieren hebben reproductieve toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Op basis van beschikbare gegevens kan een mogelijk risico op het vertonen van mannelijke trekken als gevolg van een te sterke hormonale activiteit niet worden uitgesloten.
Bij zwangerschap tijdens het gebruik van EVRA, dient EVRA onmiddellijk gestopt te worden.
Het geven van borstvoeding kan worden beïnvloed door hormonale anticonceptiva aangezien zij de hoeveelheid melk kunnen verlagen alsook de samenstelling kunnen wijzigen.
Het gebruik van EVRA wordt daarom pas aanbevolen nadat de borstvoeding geheel is beëindigd.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
EVRA heeft geen of een te verwaarlozen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
4.8.1 Gegevens uit klinische studies
De meest gemelde bijwerkingen in klinische studies waren hoofdpijn, misselijkheid en gevoeligheid van de borsten, die voorkwamen bij respectievelijk ongeveer 21,0%, 16,6% en 15,9% van de patiënten.
Raming van de frequentie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan op grond van de beschikbare gegevens niet geraamd worden).
Systeem / Orgaanklasse
Bijwerkingen in klinische studies Frequentie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
zelden Infecties en parasitaire aandoeningen
Schimmelinfectie (alleen vaginaal), vaginale candidose, vulvovaginale schimmelinfectie
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Vochtretentie, hyper- cholesterolemie
Psychische stoornissen
Depressie, veranderde stemming, stemmings- wisselingen
Emotionele labiliteit, angst, slapeloosheid, verminderd libido
Huilen, toegenomen libido, huilerigheid
Agressie
Zenuwstelsel- aandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Hoofdpijn
Duizeligheid, migraine
Longembolie
12 Maagdarmstelsel- aandoeningen
Misselijkhei d
Opgezette buik, buikpijn, lage buikpijn, hoge buikpijn, braken, diarree
Lever- en galaandoeningen
Cholecystitis
Huid- en
Acne,
pruritus,
Contactdermatitis,
Chloasma
onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
huidirritatie Spierspasmen
erytheem
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen d
Gevoelighei van de borsten
Borst- ongemakken, borstvergroting, borstpijn, dysmenorroe, menorragie, metrorragie, baarmoeder- spasme, vaginale afscheiding
Borstaandoeningen, borstcongestie, borstzwelling, fibrocystische borstaandoeningen, galactorroe, premenstrueel syndroom, vaginale hemorragie, vulvovaginale droogte
Genitale afscheiding, menstruele aandoening- en, onregel- matige menstruatie
Polymenorro e
Algemene
Toedienings-
Toedieningsplaats-
Toedienings-
Toedienings-
aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
plaatserytheem, dermatitis, toedienings- toedieningsplaats- plaatsirritatie, verkleuring, toedienings- toedieningsplaats- plaatspruritus, overgevoeligheid, toedienings- toedieningsplaats- plaatsuitslag, pijn, toedienings- toedienings- plaatspapels, plaatsreactie, toedieningsplaats- vermoeidheid, blaasjes, malaise veralgemeend oedeem
plaats- urticaria, zwelling
plaatsoedeem
Onderzoeken
Gewichtstoenam Verhoogde e bloeddruk, hyper- triglyceridemie
Verhoogd cholesterol in het bloed
4.8.2 Postmarketinggegevens
Bijkomende bijwerkingen die voor het eerst tijdens de postmarketingervaringen met EVRA werden vastgesteld, zijn de volgende:
Infecties en parasitaire aandoeningen
Pustulae op de toedieningsplaats, pustulaire uitslag
Neoplasmata, benigne, maligne en niet- gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Borstkanker, borstkanker stadium IV, cervixcarcinoom, fibroadenoom van deborst, leveradenoom, hepatische neoplasie, baarmoederleiomyoom
Immuunsysteem- aandoeningen
Overgevoeligheid
13 Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Hyperglykemie, insulineresistentie
Psychische aandoeningen
Woede, emotionele stoornissen, frustratie
Zenuwstelselaandoeningen
Trombose in de arteria basilaris, hersenstaminfarct, occlusie van de arteria carotis, embolie in de arteria cerebri, occlusie van de arteria cerebri, trombose van de arteria cerebri, hersenbloeding, herseninfarct, hersentrombose, trombose van de vena cerebri, cerebrovasculair accident, embolische beroerte, intracraniale bloeding, hemorragische beroerte, intracraniale trombose van de veneuze sinus, ischemisch herseninfarct, ischemische beroerte, lacunair infarct, migraine met aura, subarachnoïdale bloeding, trombose van de bovenste sinus sagittalis, trombo-embolische beroerte, trombotische beroerte, TIA, trombose van de sinus transversus
Oogaandoeningen
Intolerantie voor contactlenzen
Hartaandoeningen
Acuut myocardinfarct, myocardinfarct
Bloedvataandoeningen
Arteriële trombose, arteriële trombose in de ledematen, trombose van vena axillaris, syndroom van Budd-Chiari, trombose van arteria coronaria, diepe veneuze trombose, embolie, trombose van vena hepatica, hypertensie, hypertensieve crisis, trombose van arteria iliaca, intracardiale thrombus, trombose van vena jugularis, trombose van vena mesenterica, veneuze trombose in bekken, perifere embolie, trombose van vena porta, renale embolie, trombose van vena renalis, occlusie van arteria retinalis, vasculaire trombose van retina, occlusie van vena retinalis, trombose van vena splenica, oppervlakkige thromboflebitis, thromboflebitis, trombose, trombose van vena cava, veneuze trombose, veneuze trombose in de ledematen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Trombose van de arteria pulmonaris, longtrombose
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Colitis
Lever- en galaandoeningen
Cholelithiase, cholestase, leverletsel, cholestatische icterus
Huid- en onderhuidaandoeningen
Alopecia, angio-oedeem, allergische dermatitis, eczeem, erythema multiforme, erythema nodosum, exfoliatieve uitslag, lichtgevoeligheidsreactie, veralgemeende pruritus, uitslag, erythemateuze uitslag, jeukende uitslag, seborreïsche dermatitis, huidreactie, urticaria
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Amenorroe, massa in de borst, baarmoederhalsdysplasie, hypomenorroe, menometrorragie, oligomenorroe, onderdrukte lactatie
14 Algemene aandoeningen en Toedieningsplaatsabces, toedieningsplaatsanesthesie, toedienings- toedieningsplaatsstoornissen plaatsatrofie, toedieningsplaatsbloeding, toedieningsplaatshematoom, toedieningsplaatsverbranding, toedieningsplaatsafscheiding, toedieningsplaatsongemak, toedieningsplaatsdroogte, toedieningsplaatseczeem, toedieningsplaatserosie, toedieningsplaats- excoriatie, toedieningsplaatsexfoliatie, toedieningsplaatsinduratie, toedieningsplaatsinfectie, toedieningsplaatsontsteking, massa op de toedieningsplaats, nodulus op de toedieningsplaats, toedieningsplaats- geur, toedieningsplaatsparesthesie, lichtgevoeligheidsreactie op de toedieningsplaats, korstvorming op de toedieningsplaats, litteken op de toedieningsplaats, zwelling van de toedieningsplaats, ulcus op de toedieningsplaats, warmte op de toedieningsplaats, gezichtsoedeem, geïrriteerdheid, gelokaliseerd oedeem, perifeer oedeem, pittingoedeem
Onderzoeken
Abnormale cholesterolemie, abnormale glykemie, gedaalde glykemie, stijging van lowdensitylipoproteïnen
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Contactlenzencomplicatie
4.9 Overdosering
Na onopzettelijke inname van grote doses orale anticonceptiva zijn geen ernstige bijwerkingen beschreven.
Overdosering kan misselijkheid en braken veroorzaken.
Bij vrouwen kan een vaginale bloeding optreden.
Als overdosering wordt vermoed, moeten alle anticonceptieve systemen voor transdermaal gebruik worden verwijderd en moet een symptomatische behandeling worden ingesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: norelgestromin en oestrogeen; ATC-code:
G03AA13.
Het werkingsmechanisme van EVRA is gebaseerd op onderdrukking van de vorming en uitscheiding van gonadotrope hormonen als gevolg van de oestrogene en progestagene werking van ethinylestradiol en norelgestromin.
Het primaire werkingsmechanisme bestaat uit remming van de ovulatie, maar veranderingen in het cervixslijm, in de motiliteit van de eileiders en in het endometrium kunnen ook bijdragen tot de werkzaamheid van het product.
15 Pearl Indices (zie tabel):
Studiegroep
CONT-002 EVRA
CONT-003 EVRA
CONT-003 COC *
CONT-004 EVRA
CONT-004 COC * *
Alle patiënten die EVRA kregen
# cycli Totale (ITT) Pearl- index (95% CI)
10.743 0,73 (0,15, 1,31)
5831 0,89 (0,02, 1,76)
4592 0,57 (0, 1,35)
5095 1,28 (0,16, 2,39)
4005 2,27 (0,59, 3,96)
21.669 0,90 (0,44, 1,35)
Falen van methode
0,61
0,67
0,28
1,02
1,30
0,72
Pearl-index â falen van methode (95% CI)
(0,00, 1,14)
(0, 1,42)
(0, 0,84)
(0,02, 2,02)
(0,03, 2,57)
(0,31, 1,13)
*:
DSG 150 µg + 20 µg EE * *:
50 µg LNG +30 µg EE voor dag 1-6, 75 µg LNG + 40 µg EE voor dag 7-11, 125 µg LNG + 30 µg EE voor dag 12-21
Verkennende analyses zijn uitgevoerd om vast te stellen of bij de fase-III-onderzoeken (n=3319) de populatiekenmerken leeftijd, ras en lichaamsgewicht in verband stonden met zwangerschap.
Deze analyses wezen niet op een samenhang tussen leeftijd of ras en zwangerschap.
Wat lichaamsgewicht betreft traden 5 van de 15 zwangerschappen die bij gebruik van EVRA zijn beschreven, op bij vrouwen met een initieel lichaamsgewicht van 90 kg of meer; een dergelijk lichaamsgewicht kwam voor bij < 3% van de onderzochte populatie.
Onder de 90 kg bestond er geen verband tussen lichaamsgewicht en zwangerschap.
Hoewel slechts 10-20% van de variabiliteit van de farmacokinetische gegevens kan worden verklaard op grond van het lichaamsgewicht (zie â Farmacokinetische gegevensâ en â Speciale populatiesâ), was het grootste deel van de zwangerschappen bij vrouwen van 90 kg en daarboven statistisch significant, wat erop wijst dat EVRA bij dergelijke vrouwen minder effectief is.
Bij het gebruik van hoger gedoseerde COCâ s (50 microgram ethinylestradiol) wordt het risico van endometriale en ovariumkanker verlaagd.
Of dit ook van toepassing is op de lager gedoseerde hormonale anticonceptiva moet nog worden bevestigd.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie
Na toediening van EVRA, bereiken norelgestromin en ethinylestradiol-concentraties in het serum na ongeveer 48 uur een plateau.
Steady-stateconcentraties van norelgestromin en EE gemeten tijdens één week waarin een pleister wordt gedragen, zijn respectievelijk ongeveer 0,8 ng/ml en 50 pg/ml.
Bij studies met meerdere doses bleken plasmaconcentraties en AUC voor norelgestromin en EE na verloop van tijd slechts licht te stijgen in vergelijking met week 1 in cyclus 1.
De absorptie van norelgestromin en ethinylestradiol na toediening van EVRA is bestudeerd onder omstandigheden zoals die in een fitnessclub (sauna, whirlpool en loopband en andere aerobics- oefeningen) en in een koudwaterbad voorkomen.
De resultaten wijzen erop dat wat norelgestromin betreft er geen significante effecten van de behandeling op de CSS of AUC waarden optraden vergeleken met normaal dragen.
Wat EE betreft werden in de omstandigheden van de loopband en andere aerobics-oefeningen lichte verhogingen van deze waarden waargenomen; na deze behandelingen lagen de CSS -waarden echter weer tussen de referentiewaarden.
Er trad geen significant effect van koud water op deze parameters op.
De resultaten van een onderzoek naar te lang dragen waarbij een enkele EVRA-pleister gedurende 7 en 10 dagen werd gedragen, wijzen erop dat tijdens de extra 3 dagen van de periode waarin een EVRA-pleister werd gedragen (10 dagen), de nagestreefde CSS -waarden voor norelgestromin en
16 ethinylestradiol gehandhaafd bleven.
Deze bevindingen wijzen erop dat de klinische werkzaamheid gehandhaafd zou blijven, ook al wordt de geplande vervanging 2 volle dagen overgeslagen.
Distributie
Norelgestromin en norgestrel (een metaboliet van norelgestromin in het serum) worden sterk gebonden (> 97%) aan serumeiwitten.
Norelgestromin wordt gebonden aan albumine (niet aan SHBG), terwijl norgestrel voornamelijk aan SHBG wordt gebonden, wat de biologische werking ervan beperkt.
Ethinylestradiol wordt sterk gebonden aan serumalbumine.
Biotransformatie
Er vindt metabolisme van norelgestromin plaats in de lever en tot de metabolieten behoren norgestrel, dat grotendeels aan SHBG wordt gebonden, en allerlei gehydroxyleerde en geconjugeerde metabolieten.
Ethinylestradiol wordt ook omgezet in allerlei gehydroxyleerde producten en de bijbehorende glucuronide- en sulfaatconjugaten.
Eliminatie
Na de verwijdering van een pleister was de eliminatiekinetiek van norelgestromin en ethinylestradiol bij alle onderzoeken consistent met halfwaardetijden van respectievelijk ca.
28 en 17 uur.
De metabolieten van norelgestromin en ethinylestradiol worden geëlimineerd via de nieren en feces.
Vergelijking van transdermale en orale anticonceptiva
De farmacokinetische profielen van transdermaal en oraal toegediende anticonceptieve hormonale combinatiepreparaten zijn verschillend, en voorzichtigheid is vereist wanneer deze farmacokinetische parameters rechtstreeks worden vergeleken.
In een studie waarin EVRA werd vergeleken met een oraal anticonceptivum met 250 µg norgestimaat (NGMN, de uitgangsstof voor norelgestromin) en 35 µg ethinylestradiol, waren de Cmax waarden van NGMN en EE tweemaal zo hoog bij personen die het orale anticonceptivum kregen als bij degenen die EVRA gebruikten, terwijl de totale blootstelling (AUC en Css) bij beide groepen vergelijkbaar was.
De interindividuele variabiliteit (%CV) voor de farmacokinetische parameters was hoger na toediening vanuit EVRA dan bij gebruik van het orale anticonceptivum.
Invloed van leeftijd, lichaamsgewicht en lichaamsoppervlak
De effecten van leeftijd, lichaamsgewicht en lichaamsoppervlak op de farmacokinetiek van norelgestromin en ethinylestradiol zijn beoordeeld bij 230 gezonde vrouwen die deelnamen aan negen farmacokinetische onderzoeken naar toediening van EVRA gedurende een enkele periode van 7 dagen.
Voor zowel norelgestromin als EE stonden zowel een hogere leeftijd, een hoger lichaamsgewicht als een groter lichaamsoppervlak in verband met iets lagere Css- en AUC-waarden.
Mogelijk staat echter slechts een kleine fractie (10-20%) van de totale variabiliteit in de farmacokinetiek van norelgestromin en EE na toediening van EVRA in verband met een of meer van de bovengenoemde demografische parameters.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er blijkt geen bijzonder risico voor mensen te bestaan, gezien de resultaten van conventionele onderzoeken naar veiligheid, farmacologie, toxiciteit van herhaalde doses, genotoxiciteit en carcinogeniciteit.
Met betrekking tot de reproductietoxiciteit heeft norelgestromin foetale toxiciteit aangetoond in konijnen, maar de veiligheidsmarge voor dit effect was hoog genoeg.
Gegevens over reproductieve toxiciteit van de combinatie van norelgestromin met ethinylestradiol zijn niet beschikbaar.
Gegevens voor combinatie van norgestimaat (voorganger van norelgestromin) met ethinylestradiol geven voor vrouwelijke dieren een vermindering van de vruchtbaarheid en
17 implantatie-efficiëntie (rat), een verhoging van foetale resorptie (rat, konijn) en, bij hoge doses, een vermindering van de levensvatbaarheid en vruchtbaarheid van vrouwelijke nakomelingen (rat).
De relevantie van deze gegevens voor menselijke blootstelling is onbekend, daar deze effecten worden beschouwd als gerelateerd aan bekende farmacodynamische of species-specifieke acties.
Onderzoeken naar de dermale effecten van EVRA geven aan dat dit systeem geen sensibilisatie kan veroorzaken en bij aanbrenging op het vel van een konijn slechts tot lichte irritatie leidt.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Onderste laag: een gepigmenteerde polyethyleen buitenlaag met lage dichtheid, polyester binnenlaag.
Middelste laag: polyisobutyleen/polybuteen kleefstof, crospovidon, niet-geweven polyester stof, lauryllactaat.
Derde laag: polyethyleenteraftalaat (PET) - film, polydimethylsiloxancoating.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Om te voorkomen dat een EVRA-pleister niet goed blijft plakken, mag geen crème, lotion of poeder op het huidgedeelte worden gebracht waar de EVRA-pleister voor transdermaal gebruik zal worden aangebracht.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de originele verpakking om te beschermen tegen licht en vocht.
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Primair verpakkingsmateriaal
Elk zakje bestaat uit vier lagen: een polyetheenfilm met lage dichtheid (binnenste laag), een aluminiumfolie, een polyetheenfilm met lage dichtheid en een buitenlaag van gebleekt papier.
Secundair verpakkingsmateriaal
Elke doos bevat 3, 9 of 18 EVRA-pleisters voor transdermaal gebruik.
Elke pleister zit in een afzonderlijk, met folie gevoerd zakje.
Deze zakjes zijn per drie in een doorzichtige, geperforeerde plastic film gewikkeld, verpakt in een kartonnen doos.
18 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Onmiddellijk aanbrengen na verwijdering van het beschermende zakje.
Na gebruik bevat de pleister nog aanzienlijke hoeveelheden van de actieve bestanddelen.
Achtergebleven hormonale actieve bestanddelen van de pleister kunnen schadelijk zijn indien ze in het waterig milieu terechtkomen.
Daarom moet een gebruikte pleister zorgvuldig worden weggegooid.
Het plakfolie aan de buitenkant van het zakje moet worden opengetrokken.
De gebruikte pleister moet onder het folie worden geplakt met de klevende zijde op het gekleurde vlak.
Daarna moet het plakfolie weer worden dichtgevouwen, over de pleister heen.
Alle gebruikte of ongebruikte pleisters moeten volgens lokale vereisten worden weggegooid of worden teruggebracht naar de apotheek.
Gebruikte pleisters mogen niet door het toilet worden gespoeld of in een afvalsysteem voor vloeibaar afval (bijv. de gootsteen) worden geplaatst.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V.
Turnhoutseweg, 30 B-2340 Beerse België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/223/001 EU/1/02/223/002 EU/1/02/223/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
22 augustus 2002 Datum van laatste hernieuwing:
22 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
19 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGINGVERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
20 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen Pharmaceutica N.V., Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks PSURS blijven indienen tenzij anders gespecificeerd door het CHMP.
21 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
22 A.
ETIKETTERING
23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MET 3 PLEISTERS DOOS MET 9 PLEISTERS DOOS MET 18 PLEISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EVRA pleister voor transdermaal gebruik
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 pleister van 20 cm² bevat:
6 mg norelgestromin en 600 microgram ethinylestradiol
1 pleister geeft 203 microgram norelgestromin en 33,9 microgram ethinylestradiol per 24 uur vrij
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: polyisobutyleen, polybuteen, lauryllactaat, crospovidon, niet-geweven polyester stof
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
3 pleisters voor transdermaal gebruik 9 pleisters voor transdermaal gebruik 18 pleisters voor transdermaal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Transdermaal gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
24 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in originele zakje en doos.
Niet in de koelkast of vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Spoel gebruikte of ongebruikte pleisters niet door het toilet.
Zie de bijsluiter voor instructies voor weggooien.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
Janssen-Cilag International N.V.
Turhoutseweg, 30 B-2340 Beerse, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/223/001:
3 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/02/223/002:
9 pleisters voor transdermaal gebruik EU/1/02/223/003:
18 pleisters voor transdermaal gebruik
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
EVRA
25 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VAN HET ZAKJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
EVRA pleister voor transdermaal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Transdermaal gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Bevat 1 pleister voor transdermaal gebruik
6.
OVERIGE
26 Herinneringsstickers
Plak deze stickers op uw kalender om u eraan te helpen herinneren wanneer u een pleister moet vervangen
Huidige Cyclus
Volgende Cyclus
Eerste pleister (week 1)
Tweede pleister (week 2)
Derde pleister (week 3)
Verwijder pleister Nieuwe pleisters halen
Eerste pleister
Plakfolie voor het weggooien van een gebruikte pleister
Gebruik dit zakje om een gebruikte pleister weg te gooien:
1. trek het plakfolie bij de pijl los 2. plak de klevende kant van de pleister op het gekleurde vlak 3. vouw het plakfolie weer dicht 4. gooi het zakje bij het klein chemisch afval
27 B.
BIJSLUITER
28 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKSTER
EVRA pleister voor transdermaal gebruik Norelgestromin en ethinylestradiol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is EVRA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u EVRA gebruikt 3.
Risicoâ s van het gebruik van een gecombineerd hormonaal anticonceptiemiddel 4.
Hoe wordt EVRA gebruikt 5.
Mogelijke bijwerkingen 6.
Hoe bewaart u EVRA 7.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EVRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
De naam van uw geneesmiddel is EVRA pleister voor transdermaal gebruik (transdermaal betekent â door de huid heenâ).
In deze bijsluiter wordt gesproken van â EVRAâ.
EVRA wordt gebruikt om zwangerschap te voorkomen.
EVRA bevat twee soorten hormonen: ⢠norelgestromin ⢠ethinylestradiol Omdat EVRA twee hormonen bevat, wordt het een â gecombineerd hormonaal anticonceptiemiddelâ genoemd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EVRA GEBRUIKT
Gebruik EVRA niet als ⢠u allergisch (overgevoelig) bent voor norelgestromin, ethinylestradiol of één van de andere bestanddelen van EVRA (deze staan in rubriek 7) ⢠u ooit een hartaanval heeft gehad of een soort pijn op de borst die â angina pectorisâ wordt genoemd ⢠u ooit een beroerte heeft gehad of verschijnselen die kunnen leiden tot een beroerte.
Dit omvat onder andere een lichte, tijdelijke verlamming (beroerte), zonder blijvende gevolgen ⢠u een hoge bloeddruk heeft (160/100 mmHg of hoger) ⢠u suikerziekte heeft met schade aan de bloedvaten ⢠u hevige hoofdpijn heeft met symptomen ter hoogte van het zenuwstelsel zoals veranderd zicht of een verdoofd gevoel in een bepaald lichaamsdeel (â migraine met focale auraâ) ⢠u ooit een bloedstolsel (trombose) heeft gehad in uw benen (diepe veneuze trombose of DVT), of longen (longembolie) of een ander deel van uw lichaam ⢠u een aandoening heeft die in de familie voorkomt welke de bloedstolling aantast (met de namen â proteïne C-deficiëntieâ of â proteïne S-deficiëntieâ) ⢠u een zeer hoog vetgehalte in uw bloed heeft (cholesterol of triglyceriden) ⢠u een aandoening heeft die in de familie voorkomt welke het vetgehalte in uw bloed beïnvloedt (met de naam dyslipoproteïnemie)
29 ⢠u ooit levergezwellen of andere leverproblemen heeft gehad ⢠u ooit is verteld dat u borstkanker of kanker aan de baarmoeder, baarmoederhals of vagina zou kunnen hebben ⢠u onverklaarbare vaginale bloedingen heeft.
Als één van de bovenvermelde situaties op u van toepassing is, gebruik EVRA dan niet.
Als u er niet zeker van bent, raadpleeg dan uw arts of apotheker voordat u EVRA gebruikt.
Wees extra voorzichtig met EVRA
Medisch onderzoek Voordat u EVRA gaat gebruiken, moet u eerst naar uw dokter voor een medisch onderzoek.
Raadpleeg uw arts of apotheker voordat u EVRA gaat gebruiken als u één van de volgende aandoeningen heeft of als ze optreden of erger worden terwijl u EVRA gebruikt: ⢠U weegt 90 kg of meer ⢠U, of iemand in uw familie, heeft een hoog vetgehalte in het bloed (triglyceriden of cholesterol) ⢠U heeft een hoge bloeddruk of uw bloeddruk stijgt ⢠U heeft een bloedstoornis, genaamd porfyrie ⢠U heeft een immuunsysteemstoornis, bekend als â SLEâ (systemische lupus erythematodus) ⢠U heeft een bloedziekte die nierschade veroorzaakt, bekend als â HUSâ (hemolytisch uremisch syndroom) ⢠U heeft gehoorverlies ⢠U heeft epilepsie of een andere aandoening die toevallen of stuipen (convulsies) veroorzaakt ⢠U heeft een zenuwstoornis met plotseling optredende lichaamsbewegingen, genaamd â chorea van Sydenhamâ ⢠U heeft suikerziekte ⢠U heeft een depressie ⢠U heeft galstenen ⢠U heeft leverproblemen waarbij de huid en het oogwit geel worden (geelzucht) ⢠U heeft een ontstekingsziekte van de darm (ziekte van Crohn of colitis ulcerosa) ⢠U had huiduitslag met blaren tijdens de zwangerschap (â zwangerschapsherpesâ genaamd) ⢠U heeft â zwangerschapsvlekkenâ.
Dit zijn geelbruine vlekken, vooral op uw gezicht (â chloasmaâ genaamd) ⢠U denkt dat u zwanger zou kunnen zijn.
Als u er niet zeker van bent of het bovenstaande op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts of apotheker voordat u EVRA gebruikt.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, waaronder ook kruidenmiddelen.
Sommige geneesmiddelen en kruidenmiddelen kunnen de juiste werking van EVRA verhinderen.
Als dit gebeurt zou u zwanger kunnen worden.
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende middelen gebruikt: ⢠Geneesmiddelen tegen hiv-infectie zoals ritonavir ⢠Geneesmiddelen tegen infecties zoals ampicilline, rifampicine, griseofulvine en tetracycline ⢠Geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie zoals topiramaat, barbituraten, fenylbutazon, fenytoïne-natrium, carbamazepine, primidon, hydantoïnen, oxcarbazepine en felbamaat ⢠Bosentan - gebruikt tegen hoge bloeddruk in de longslagaders (pulmonale arteriële hypertensie) ⢠Modafinil - gebruikt om de stemming te verbeteren ⢠Sint-janskruid, een kruidenmiddel gebruikt tegen depressie.
Als u een van deze geneesmiddelen gebruikt, kan het zijn dat u een andere betrouwbare anticonceptiemethode moet toepassen (zoals een condoom, pessarium of zaaddodende pasta).
Het
30 verstorende effect van sommige van deze geneesmiddelen kan aanhouden tot 28 dagen nadat u bent gestopt met het gebruik ervan.
Als u lamotrigine gebruikt, een geneesmiddel voor de behandeling van epilepsie, kan het zijn dat EVRA de werking ervan vermindert of tenietdoet.
Dit kan het risico op aanvallen (stuipen) verhogen.
Het kan zijn dat uw arts de dosis van lamotrigine bij u moet aanpassen.
Vraag uw arts of apotheker om advies, voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Gebruik van EVRA met voedsel en drank Het is niet te verwachten dat voedsel of drank invloed heeft op de werking van EVRA.
Zwangerschap en borstvoeding ⢠Gebruik EVRA niet als u zwanger bent of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn ⢠Gebruik EVRA niet als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te gaan geven.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt terwijl u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines U mag tijdens het dragen van een EVRA-pleister een auto besturen en machines bedienen.
Seksueel overdraagbare aandoeningen EVRA biedt geen bescherming tegen een infectie met hiv (aids) of andere seksueel overdraagbare aandoeningen.
Dit zijn onder andere chlamydia, genitale herpes, genitale wratten, gonorroe, hepatitis B, syfilis.
Gebruik altijd condooms om u tegen deze ziekten te beschermen.
Medisch onderzoek ⢠Als uw bloed of urine onderzocht moet worden, vertel uw arts of degene die uw bloed afneemt of de urine in ontvangst neemt dat u EVRA gebruikt.
Dit omdat EVRA de uitslagen van bepaalde testen kan beïnvloeden.
3.
RISICOâ S VAN HET GEBRUIK VAN EEN GECOMBINEERD HORMONAAL ANTICONCEPTIEMIDDEL
De onderstaande informatie berust op gegevens over combinatie-anticonceptiepillen (combinatiepillen).
Omdat EVRA-pleisters voor transdermaal gebruik dezelfde hormonen bevatten als die gebruikt worden in combinatiepillen, is het waarschijnlijk dat EVRA dezelfde risicoâ s met zich meebrengt.
Alle combinatie-anticonceptiemiddelen brengen risicoâ s met zich mee die zouden kunnen leiden tot invaliditeit of overlijden.
Er is niet aangetoond dat een pleister voor transdermaal gebruik zoals EVRA veiliger is dan een combinatie-anticonceptiepil die via de mond wordt ingenomen.
Gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen en bloedstolsels (trombose) Het gebruik van gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen, waaronder EVRA, verhoogt de kans op het krijgen van een trombose (bloedstolsels).
Het is mogelijk dat het risico op bloedstolsels in de benen en/of longen met EVRA hoger is dan het risico met combinatie-anticonceptiepillen.
Dit risico verandert niet door de duur van het gebruik.
Het risico wordt weer normaal een paar maanden nadat u met het middel bent gestopt.
Bloedstolsels kunnen verstopping veroorzaken in een ader of een slagader, wat zou kunnen leiden tot blijvende invaliditeit of overlijden. ⢠Bloedstolsels kunnen worden gevormd in een ader in uw been (diep veneuze trombose of DVT) en naar de longen worden vervoerd.
Dit kan pijn op de borst veroorzaken en zorgen dat u het benauwd krijgt of flauwvalt.
Dit heet een longembolie. ⢠Zeer zelden kunnen bloedstolsels ontstaan in de bloedvaten van het hart (wat een hartaanval veroorzaakt) of in de hersenen (wat een beroerte veroorzaakt).
31 ⢠In uiterst zeldzame gevallen kunnen zich bloedstolsels voordoen op andere plaatsen zoals de lever, darm, nier of het oog.
Bloedstolsels in het oog kunnen blindheid of dubbel zien veroorzaken.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u mogelijke tekenen van een bloedstolsel opmerkt, zoals: ⢠pijn en/of zwelling in één van beide benen ⢠pijn op de borst, die kan uitstralen naar de arm ⢠plotselinge kortademigheid of een plotse hoestbui ⢠ongebruikelijke, ernstige of langdurige hoofdpijn ⢠problemen met zien ⢠moeite met praten of met duidelijk praten ⢠duizeligheid of flauwvallen ⢠zwakte of een verdoofd gevoel aan één helft of één deel van het lichaam ⢠problemen met lopen of iets vasthouden ⢠plotseling optredende maagpijn Als u denkt dat u een van deze verschijnselen heeft, neem dat onmiddellijk contact op met uw arts.
Uw kans om een bloedstolsel te krijgen wordt groter: ⢠naarmate u ouder wordt ⢠als bloedstolsels in de bloedvaten (aders of slagaders) in uw familie voorkomen ⢠als u rookt, vooral wanneer u ouder dan 35 bent ⢠als u vele dagen in bed blijft ⢠als u veel te zwaar bent ⢠als u net een baby, miskraam of abortus heeft gehad ⢠als u een ernstig letsel heeft opgelopen, in het bijzonder een letsel van een been of heup ⢠als u een zware operatie heeft of moet ondergaan of langdurig het bed moet houden; normaal mag u gedurende twee weken voor en twee weken na een operatie EVRA niet gebruiken ⢠als u ooit bloedstolsels heeft gehad ⢠als u een probleem heeft met de vetten in uw bloed (cholesterol of triglyceriden) ⢠als u een hoge bloeddruk heeft ⢠als u hartproblemen heeft (problemen met hartkleppen, afwijkend hartritme).
Gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen en kanker Borstkanker Borstkanker blijkt vaker voor te komen bij vrouwen die gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen gebruiken.
Het is echter mogelijk dat het gecombineerde hormonale anticonceptiemiddel niet de oorzaak is van het vaker voorkomen van borstkanker.
Het kan zijn dat vrouwen die gecombineerde hormonale-anticonceptiemiddelen gebruiken vaker onderzocht worden.
Dit zou kunnen betekenen dat er een grotere kans is dat de borstkanker wordt ontdekt.
Het verhoogde risico neemt na het stoppen met gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen geleidelijk af.
Na 10 jaar is de kans hetzelfde als bij mensen die nooit gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen hebben gebruikt.
Baarmoederhalskanker Kanker van de baarmoederhals blijkt ook vaker voor te komen bij vrouwen die gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen gebruiken.
Dit kan echter andere oorzaken hebben.
Dat zijn onder andere een groter aantal sekspartners en seksueel overdraagbare aandoeningen.
Leverkanker In zeldzame gevallen zijn bij vrouwen die gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen gebruiken levergezwellen aangetroffen die geen kanker waren.
Nog zeldzamer was de vondst van levergezwellen die wel kanker waren.
Deze kunnen inwendige bloedingen veroorzaken die leiden tot ernstige pijn rond de maag.
Treedt dit bij u op, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
32 4.
HOE WORDT EVRA GEBRUIKT
Gebruik EVRA altijd precies zoals in deze bijsluiter beschreven staat. ⢠Als u dat niet doet, verhoogt u de kans op zwangerschap. ⢠Raadpleeg uw arts of apotheker als u iets niet begrijpt ⢠Zorg dat u altijd niet-hormonale anticonceptiemiddelen (zoals condooms of zaaddodende schuim of pasta) als reservemiddelen achter de hand heeft voor als u de pleister op een verkeerde manier heeft gebruikt.
Bespreek met uw arts of u EVRA kunt gebruiken na de geboorte van een baby of na een abortus of miskraam.
Hoeveel pleister moet u gebruiken â¢
Week 1, 2 & 3:
Plak één pleister op en laat hem precies zeven dagen zitten
â¢
Week 4:
Plak deze week geen pleister op.
Belangrijke informatie die u moet volgen als u de pleisters gebruikt ⢠Vervang EVRA elke week op dezelfde dag.
Dit omdat de pleister ontworpen is om gedurende 7 dagen te werken. ⢠Er mogen niet meer dan 7 pleistervrije dagen achter elkaar zijn. ⢠U mag maar één pleister tegelijk dragen. ⢠Breng de pleister niet aan op een huid die rood of geïrriteerd is of waarin een snijwond zit. ⢠Om hem goed te laten werken moet de pleister stevig aan uw huid hechten.
â â
De pleister moet stevig aangedrukt worden tot de randen goed hechten.
Doe geen crème, olie, lotion, poeder of make-up op de huid waarop u een pleister wilt aanbrengen of in de buurt van een pleister die u draagt.
De pleister zou daardoor los kunnen raken.
⢠Breng nieuwe pleisters steeds op een andere plaats op uw huid aan.
Als u dat niet doet is de kans op irritatie groter. ⢠Kijk elke dag of de pleister nog goed vastzit. ⢠Ga door met het gebruiken van de pleisters, ook al heeft u niet vaak gemeenschap.
Hoe moet u de pleister gebruiken:
Als u EVRA voor het eerst gaat gebruiken, wacht dan tot de dag waarop uw menstruatie begint. ⢠Breng de eerste pleister aan gedurende de eerste 24 uur van uw menstruatie. ⢠Als de pleister na de eerste dag van uw menstruatie wordt opgeplakt, gebruik dan een niet-hormonaal anticonceptiemiddel tot Dag 8, wanneer u uw pleister vervangt. ⢠De dag waarop u uw eerste pleister aanbrengt is Dag 1.
Uw â Pleistervervangdagâ is elke week op dezelfde dag van de week.
Kies een plaats op uw lichaam om de pleister op aan te brengen. ⢠Breng uw pleister altijd aan op een schone, droge, onbehaarde huid. ⢠Plak hem op de bil, buik, de buitenkant van een bovenarm of de bovenkant van de rug, dat zijn plaatsen waarvan hij niet kan worden afgewreven door nauwsluitende kleding. ⢠Breng nooit een pleister op uw borsten aan.
33 Open met uw vingers het met folie beklede zakje ⢠Maak het open door het langs de rand open te scheuren (gebruik geen schaar). ⢠Pak een hoek van de pleister stevig vast en haal hem voorzichtig uit het met folie beklede zakje. ⢠De pleister heeft een doorzichtige beschermlaag ⢠Soms kan een pleister aan de binnenkant van het zakje blijven kleven â pas op dat u niet per ongeluk de doorzichtige laag verwijdert, terwijl u de pleister uit het zakje haalt. ⢠Trek vervolgens de helft van de doorzichtige beschermlaag van de pleister af (zie de tekening).
Raak het kleverige oppervlak niet aan.
Breng de pleister aan op uw huid ⢠Verwijder vervolgens de andere helft van de beschermlaag. ⢠Druk gedurende 10 seconden stevig met uw handpalm op de pleister. ⢠Zorg ervoor dat de randen goed vastzitten.
Draag de pleister 7 dagen (één week). ⢠Verwijder de gebruikte pleister op de eerste â pleistervervangdagâ, Dag 8. ⢠Plak onmiddellijk een nieuwe pleister op.
⢠Op Dag 15 (Week 3) moet u de gebruikte pleister weer verwijderen. ⢠Plak een nieuwe pleister op.
Nu heeft u in totaal 3 weken een pleister gedragen.
Om irritatie te verhelpen brengt u de nieuwe pleister niet op precies dezelfde plaats op uw huid aan waar de vorige pleister heeft gezeten.
Draag geen pleister in Week 4 (op Dag 22 t/m Dag 28). ⢠Tijdens deze periode hoort een bloeding op te treden. ⢠Tijdens deze week bent u alleen beschermd tegen zwangerschap als u de volgende pleister op tijd aanbrengt
Voor de volgende cyclus van vier weken ⢠Breng een nieuwe pleister aan op de gebruikelijke â pleistervervangdagâ, de dag na Dag 28 ⢠Dit moet u doen ongeacht wanneer de bloeding begint of eindigt.
34 Als u de â pleistervervangdagâ wilt verschuiven naar een andere dag van de week, bespreek dit dan met uw arts.
Dagelijkse activiteiten terwijl u de pleister draagt ⢠Normale activiteiten zoals baden, douchen, gebruik van de sauna en sporten mogen geen invloed hebben op de werking van de pleister. ⢠De pleister is ontworpen om tijdens dergelijke activiteiten op zijn plaats te blijven zitten. ⢠U dient echter te controleren of de pleister er niet is afgevallen na dit soort activiteiten.
Als u de pleister op een nieuw stukje van uw lichaam moet plakken op een andere dag dan uw â pleistervervangdagâ Als de pleister irritatie veroorzaakt of last gaat geven: ⢠kunt u hem verwijderen en vervangen door een nieuwe pleister op een andere plaats tot uw volgende pleistervervangdag. ⢠Maar u mag maar één pleister tegelijk dragen.
Als u zich moeilijk kunt herinneren wanneer uw pleister vervangen moet worden ⢠Overleg met uw arts of een andere klinische zorgverlener.
Hij of zij kan het vervangen van de pleister wellicht makkelijker voor u maken.
Hij of zij kan ook met u overleggen of u beter een andere anticonceptiemethode kunt toepassen.
Als uw pleister loslaat, aan de randen omhoog komt of eraf valt Binnen één dag (maximaal 24 uur): ⢠Probeer hem opnieuw op te plakken of breng onmiddellijk een nieuwe pleister aan. ⢠U heeft dan geen extra anticonceptiemiddel nodig. ⢠Uw â pleistervervangdagâ moet gelijk blijven. ⢠Probeer een pleister niet opnieuw op te plakken als:
- hij niet langer kleeft
- hij aan zichzelf of een ander oppervlak is vastgekleefd
- er ander materiaal aan is vastgeplakt
- het de tweede keer is dat hij eerder is losgeraakt of afgevallen.
⢠Gebruik geen tape of verband om de pleister op zijn plaats te houden. ⢠Als u de pleister niet opnieuw kunt aanbrengen, breng dan onmiddellijk een nieuwe pleister aan.
Na één dag (24 uur of meer) of als u niet zeker weet hoe lang: ⢠Begin onmiddellijk met een nieuwe cyclus van vier weken door een nieuwe pleister op te plakken. ⢠U heeft nu een nieuwe Dag 1 en een nieuwe â pleistervervangdagâ. ⢠U moet gedurende de eerste week van de nieuwe cyclus bovendien voor de zekerheid een extra niet-hormonaal anticonceptiemiddel gebruiken.
Als u deze instructies niet opvolgt, kunt u zwanger raken.
Als u bent vergeten een pleister te vervangen Aan het begin van een pleistercyclus (Week 1 (Dag 1):
Als u vergeet uw pleister aan te brengen, loopt u een zeer grote kans zwanger te raken. ⢠U moet gedurende één week een extra anticonceptiemiddel gebruiken. ⢠Breng de eerste pleister van de nieuwe cyclus aan zodra u eraan denkt. ⢠U heeft nu een nieuwe â pleistervervangdagâ en een nieuwe Dag 1.
In het midden van uw pleistercyclus (Week 2 of Week 3):
Als u gedurende één of twee dagen (maximaal 48 uur) bent vergeten een pleister te vervangen: ⢠U moet een nieuwe pleister aanbrengen zodra u eraan denkt. ⢠Breng uw volgende pleister aan op uw normale â pleistervervangdagâ.
Er is dan geen extra anticonceptiemiddel nodig.
Gedurende meer dan 2 dagen (48 uur of meer): ⢠Als u meer dan 2 dagen uw pleister vergeet te wisselen, kunt u zwanger raken. ⢠Begin met een nieuwe cyclus van vier weken, zodra u eraan denkt, door een nieuwe pleister aan te brengen.
35 ⢠U heeft nu een andere â pleistervervangdagâ en een nieuwe Dag 1. ⢠U moet gedurende de eerste week van de nieuwe cyclus een extra anticonceptiemiddel gebruiken.
Aan het einde van uw pleistercyclus (Week 4):
Als u bent vergeten een pleister te verwijderen: ⢠Verwijder deze zodra u eraan denkt. ⢠Begin met de volgende cyclus op de gebruikelijke â pleistervervangdagâ, de dag volgend op Dag 28.
Er is dan geen extra anticonceptiemiddel nodig.
Als u overschakelt van een orale anticonceptiepil naar EVRA Wanneer u overschakelt van een orale anticonceptiepil naar EVRA: ⢠Wacht tot uw bloeding (â menstruatieâ) is begonnen. ⢠Breng uw eerste pleister tijdens de eerste 24 uur van uw â menstruatieâ aan.
Als de pleister na Dag 1 van uw menstruatie is aangebracht, dient u: ⢠een niet-hormonaal anticonceptiemiddel te gebruiken tot Dag 8, wanneer u uw pleister vervangt.
Als u geen bloeding heeft gehad binnen 5 dagen na het innemen van de laatste anticonceptiepil, neem dan contact op met uw arts voordat u met EVRA begint.
Als u van de minipil overschakelt op EVRA ⢠U kunt elke dag na het stoppen met de minipil starten met EVRA. ⢠Breng de pleister de eerste dag na het stoppen met de minipil aan. ⢠Gebruik een niet-hormonaal anticonceptiemiddel tot Dag 8, wanneer u uw pleister vervangt.
Als uw bloedverlies wegblijft of onregelmatig is bij gebruik van EVRA EVRA kan onverwacht bloedverlies of bloeddruppels (â spottingâ) uit de vagina veroorzaken in de weken dat u de pleisters draagt. ⢠Dit stopt gewoonlijk na de eerste paar cycli. ⢠Verkeerd gebruik van de pleisters kan ook spotting en licht bloedverlies veroorzaken. ⢠Ga door met het gebruik van EVRA en als de bloedingen aanhouden na de eerste drie cycli, overleg dan met uw arts of apotheker.
Als u geen bloeding krijgt tijdens de EVRA-vrije week (Week 4), moet u toch een nieuwe pleister opplakken op uw gebruikelijke â pleistervervangdagâ. ⢠Als u EVRA correct heeft gebruikt en geen bloedverlies krijgt, betekent dit niet noodzakelijkerwijs dat u in verwachting bent. ⢠Als u echter twee keer achter elkaar geen bloeding krijgt, neem dan contact op met uw arts of apotheker, omdat u in verwachting kunt zijn.
Wat u moet doen als u meer EVRA-pleister tegelijk draagt Verwijder de pleisters en neem onmiddellijk contact op met een arts.
Het gebruik van te veel pleisters kan de volgende gevolgen hebben: ⢠misselijkheid en braken ⢠onttrekkingsbloeding.
Als u stopt met het gebruik van EVRA U kunt onregelmatige of hele lichte bloedingen krijgen of de bloedingen kunnen wegblijven.
Dit gebeurt meestal in de eerste 3 maanden en vooral als uw menstruatiecyclus niet regelmatig was voordat u begon met het gebruik van EVRA.
Als u verdere vragen heeft over het gebruik van dit middel stel die dan aan uw arts of apotheker.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan EVRA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
36 Informeer uw arts als u bijwerkingen opmerkt.
Als u denkt dat bij u een ernstige bijwerking optreedt tijdens het gebruik van EVRA, verwijder dan de pleister en bespreek het onmiddellijk met uw arts of apotheker.
U dient intussen een andere anticonceptiemethode toe te passen.
Ernstige bijwerkingen die in verband worden gebracht met gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen staan hiervoor beschreven in rubriek 3 (â Risicoâ s van het gebruik van een gecombineerd hormonaal anticonceptiemiddel).
Lees deze rubriek voor aanvullende informatie.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 vrouwen): ⢠Hoofdpijn ⢠Misselijkheid (nausea) ⢠Gevoelige borsten.
Vaak voorkomende bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10 vrouwen): ⢠Vaginale gistinfectie, soms candida genoemd ⢠Stemmingsproblemen zoals neerslachtigheid, verandering in stemming of stemmingswisselingen ⢠Duizeligheid ⢠Migraine ⢠Maagpijn of opgezwollen gevoel ⢠Braken of diarree ⢠Puistjes (acne), jeukende huid of geïrriteerde huid ⢠Spiertrekkingen ⢠Pijnlijke of vergrote borsten ⢠Baarmoederkrampen, pijnlijke of zware â menstruatiesâ (onttrekkingsbloedingen), tussentijdse bloedingen of vochtafscheiding uit de vagina ⢠Problemen waar de pleister op de huid heeft gezeten (zoals roodheid, irritatie, jeuk of uitslag) ⢠Vermoeidheid of zich niet lekker voelen ⢠Gewichtstoename.
Soms voorkomende bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 100 vrouwen): ⢠Zwelling doordat het lichaam vocht vasthoudt ⢠Hoge vetgehaltes in het bloed (zoals cholesterol of triglyceriden) ⢠Onbeheersbare emoties ⢠Angst ⢠Slaapproblemen (slapeloosheid) ⢠Minder belangstelling voor seks ⢠Huiduitslag, rode huid ⢠Gezwollen borsten, knobbeltjes in de borsten of ongewone melkafscheiding ⢠Premenstrueel syndroom ⢠Bloeding uit de vagina of droge vagina ⢠Problemen waar de pleister op de huid heeft gezeten (zoals zwelling, verkleurde huid, pijn, vlekjes, blaasjes of een overgevoelige huid) ⢠Zwelling ⢠Verhoging van de bloeddruk.
Zelden voorkomende bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 1000 vrouwen): ⢠Ongewoon huilen ⢠Toegenomen belangstelling voor seks ⢠Bloedstolsel in de long ⢠Ontsteking van de galblaas ⢠Geelbruine pigmentvlekken in het gezicht ⢠Onregelmatige bloedingen ⢠Huiduitslag met galbultjes waar de pleister op de huid heeft gezeten ⢠Verhoging van cholesterolgehalte.
37 Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 vrouwen): ⢠Agressie ⢠Meer bloedingen dan normaal.
Andere bijwerkingen zijn: ⢠Andere problemen waar de pleister op de huid heeft gezeten, huidreacties of allergische reacties ⢠Goedaardige gezwellen (geen kanker) in uw borst of lever ⢠Borst-, baarmoederhals- of leverkanker ⢠Bindweefselvorming in de baarmoeder ⢠Afwijkende gehaltes van suiker, cholesterol of insuline in het bloed ⢠Bloedstolsels, verstopte slagaders, hartaanval of beroerte ⢠Problemen met het dragen van contactlenzen ⢠Hoge bloeddruk ⢠Ontsteking van de dikke darm (colon) ⢠Galstenen of verstopping van de galafvoergang ⢠Geel worden van de huid en van het oogwit ⢠Haaruitval ⢠Gevoeligheid voor zonlicht ⢠Minder vaak optredende, lichte of wegblijven van bloedingen ⢠Woede, prikkelbaar of gefrustreerd gevoel.
Als uw maag in de war is ⢠De hoeveelheid hormonen die u uit EVRA krijgt worden normaal gesproken niet beïnvloed door overgeven (braken) of diarree. ⢠U hoeft geen extra anticonceptie toe te passen als uw maag in de war is.
Tijdens de eerste 3 cycli kunt u last hebben van spotting of licht bloedverlies of van gevoelige borsten of van misselijkheid.
Het probleem verdwijnt gewoonlijk vanzelf, maar als dat niet het geval is, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
6.
HOE BEWAART U EVRA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
Gebruik EVRA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruikte pleisters bevatten nog steeds wat actieve hormonen.
Om het milieu te beschermen, moeten ze zorgvuldig worden weggegooid.
Om een gebruikte pleister weg te gooien moet u: ⢠de weggooisticker op de buitenzijde van het zakje lostrekken ⢠de gebruikte pleister zodanig op de weggooisticker plaatsen zodat de klevende kant op het donkere vlak zit ⢠de sticker dichtvouwen zodat de pleister erin zit en weggooien, buiten het bereik van kinderen.
Gebruikte pleisters dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met pleisters moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
38 7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat EVRA De werkzame bestanddelen in EVRA zijn norelgestromin 6 mg en ethinylestradiol 600 microgram.
De werkzame bestanddelen worden gedurende 7 dagen afgegeven waarbij elke 24 uur gemiddeld 203 microgram norelgestromin en 34 microgram ethinylestradiol wordt afgegeven.
De andere bestanddelen in de pleister zijn polyisobutyleen, polybuteen, crospovidon, niet-geweven polyester stof en lauryllactaat.
Hoe ziet EVRA er uit en wat is de inhoud van de verpakking EVRA is een dunne, beige pleister voor transdermaal gebruik (afgifte door de huid).
Na verwijdering van de doorzichtige, plastic beschermlaag moet de kleverige kant op de huid worden aangebracht.
EVRA is verkrijgbaar in dozen met 3, 9 of 18 pleisters.
Elke pleister zit in een afzonderlijk met folie bekleed zakje.
Deze zakjes zijn per drie in een doorzichtige, geperforeerde plastic film gewikkeld.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.
Fabrikant:
Janssen Pharmaceutica NV, Turnhoutseweg 30, Beerse B-2340, België.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien JANSSEN-CILAG N.V. / S.A.
Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: + 32 3 280 54 11
Luxembourg/Luxemburg JANSSEN-CILAG N.V. / S.A.
Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél: +32 3 280 54 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Johnson & Johnson d.o.o.
ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐаÑк СоÑиÑ, ÐладоÑÑ 4, ÑгÑада 4, еÑаж 3 СоÑÐ¸Ñ 1715 Тел.: +359 2 489 94 00 (05)
Magyarország JANSSEN-CILAG Kft.
H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel.: +36 23 513-800
Ä eská republika JANSSEN-CILAG s.r.o.
Karla Engliš e 3201/6 CZ-150 00 Praha 5 Tel. +420 227 012 222
Malta A.M.Mangion Ltd Triq Ä dida fi Triq Valletta Luqa LQA 6000 Malta tel:+356 2397 6000
Danmark JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 Postboks 149 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82
Nederland JANSSEN-CILAG B.V.
Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73
Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Raiffeisenstr.
8 D-41470 Neuss Tel: +49 2137-955- 955
Norge JANSSEN-CILAG A.S.
Hoffsveien 1 D N- 0275 Oslo Tlf: + 47 24 12 65 00
39
Eesti Ãsterreich Janssen-Cilag Polska Sp.z o.o.
Eesti filiaal Lõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410
JANSSEN-CILAG Pharma GmbH.
Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel:+43 1 610 300
Îλλάδα JANSSEN-CILAG Î¦Î±Ï ÂµÎ±ÎºÎµÏ
Ïική Î.Î.Î.Î.
ÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎιÏÎ®Î½Î·Ï 56 GR-151 21 ΠεÏκη, Îθήνα Tηλ: +30 210 61 40 061
Polska JANSSENâ CILAG Polska Sp. z o.o., ul.
IÅż ecka 24, PL- 02-135 Warszawa Tel.: + 48 22 â 237 60 00
España JANSSEN-CILAG, S.A.
Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00
Portugal JANSSEN-CILAG FARMACÃUTICA, LDA Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo 2734-503 Barcarena Tel: +351 21-4368835
France JANSSEN-CILAG 1, rue de Camille Desmoulins TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux Cedex 9 Tel:
0800 25 50 75 or + 33 1 55 00 44 44
România Johnson & Johnson d.o.o.
Rep.Office Janssen- Cilag Str.
Tipogrfilor nr.11 - 15 013714BucureÅ ti Tel: +4 0212071800
Ireland JANSSEN-CILAG Ltd.
50-100 Holmers Farm Way High Wycombe UK - HP12 4EG Buckinghamshire Tel: +44 1 494 567 567
Slovenija Johnson & Johnson d.o.o.
Å martinska cesta 53 Sl-1000, Ljubljana Tel. + 386 1 401 18 30
Ãsland JANSSEN-CILAG AB c/o Vistor hf.
Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Iceland tel.
(+354) 535 7000
Slovenská republika Johnson & Johnson s.r.o.
Plynárenská 7/B SK- 824 78 Bratislava 26 tel. +421 233 552 600
Italia JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02/2510.1
Suomi/Finland JANSSEN-CILAG OY Metsänneidonkuja/Skogsjungfrugränden 8 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 9 4155 5300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎαÏÎ½Î¬Î²Î±Ï Î§Î±ÏζηÏÎ±Î½Î±Î³Î®Ï ÎÏδ 7 ÎνδÏοκλÎοÏ
Ï CY-1060 ÎεÏ
κÏÏία Tηλ: +357 22 755 214
Sverige JANSSEN-CILAG AB Box 7073 SE-192 07 Sollentuna Tel: +46 8 626 50 00
40 Latvija Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. filiÄ le LatvijÄ Matrož u iela 15 RÄ« ga, LV-1048 Tel: + 371 678 93561
United Kingdom JANSSEN-CILAG Ltd.
50-100 Holmers Farm Way High Wycombe UK - HP12 4EG Buckinghamshire Tel: +44 1 494 567 567
Lietuva UAB â Johnson & Johnsonâ Gelež inio Vilko g.
18A LT-08104 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
41
| human medication | evra |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/169
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EXELON
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Exelon?
Exelon is een geneesmiddel dat de werkzame stof rivastigmine bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van capsules (geel:
1,5 mg; oranje:
3 mg; rood:
4,5 mg; rood en oranje:
6 mg), een orale oplossing (2 mg/ml) en transdermale pleisters die in 24 uur 4,6 mg of 9,5 mg rivastigmine door de huid afgeven.
Wanneer wordt Exelon voorgeschreven?
Exelon (capsules, orale oplossing of transdermale pleisters) wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een milde tot matig ernstige vorm van dementie door de ziekte van Alzheimer.
Dit is een progressieve (voortschrijdende) hersenaandoening waarbij geleidelijk het geheugen, de intellectuele capaciteiten en het gedrag worden aangetast.
De capsules en de orale oplossing kunnen tevens worden gebruikt voor de behandeling van een milde tot matig ernstige vorm van dementie bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Exelon gebruikt?
De behandeling met Exelon moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van de ziekte van Alzheimer of dementie bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
De behandeling mag alleen worden gestart als er een zorgverlener beschikbaar is die het gebruik van Exelon door de patiënt regelmatig kan controleren.
De behandeling moet worden voortgezet zolang de patiënt hier baat bij heeft, maar de dosis kan worden verlaagd of de behandeling kan worden stopgezet als de patiënt bijwerkingen ondervindt.
Exelon in de vorm van capsules of orale oplossing moet tweemaal daags worden toegediend, bij het ontbijt en bij de avondmaaltijd.
De tabletten moeten heel worden doorgeslikt.
De startdosis is 1,5 mg tweemaal daags.
Voor patiënten die deze dosis goed verdragen, kan de dosering om de twee weken (niet sneller) met telkens 1,5 mg worden verhoogd tot de normale dosis van 3 tot 6 mg tweemaal daags is bereikt.
Om een maximaal therapeutisch effect te bereiken moet de patiënt worden ingesteld op de hoogste door hem verdragen dosis.
De maximale dosis bedraagt 6 mg tweemaal daags.
Bij gebruik van transdermale pleisters begint men met de pleister met de laagste dosering, namelijk 4,6 mg per 24 uur.
Deze dosis kan na minimaal vier weken worden verhoogd mits de lage dosis goed wordt verdragen.
Er kan dan worden overgestapt naar de pleister van 9,5 mg/24 uur.
De pleisters moeten op een schoon, droog, onbehaard en onbeschadigd gedeelte van de huid worden aangebracht.
Ze kunnen worden gebruikt op de rug, bovenarm of borst en moeten elke 24 uur worden vervangen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
De pleisters mogen niet worden aangebracht op geïrriteerde of rode huid, op de dij of de onderbuik of op plaatsen waar strakke kleding tegen de pleister kan schuren.
De pleisters kunnen ook tijdens het baden en douchen en bij heet weer worden gedragen.
Patiënten kunnen van de capsules of de orale oplossing op de pleisters overstappen.
Zie voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken, die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Hoe werkt Exelon?
De werkzame stof in Exelon, rivastigmine, is een middel tegen dementie.
Bij patiënten met alzheimerdementie of dementie als gevolg van de ziekte van Parkinson sterven bepaalde zenuwcellen in de hersenen af.
Dit leidt tot lage concentraties van de neurotransmitter acetylcholine (een chemische stof die zorgt dat zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren).
Rivastigmine blokkeert de enzymen acetylcholinesterase en butyrylcholinesterase, die verantwoordelijk zijn voor de afbraak van acetylcholine.
Door deze enzymen te blokkeren zorgt Exelon voor een stijging van de acetylcholineconcentratie in de hersenen en helpt het zo de symptomen van alzheimer- of parkinsondementie te verminderen.
Hoe is Exelon onderzocht?
Exelon is onderzocht bij patiënten met een milde tot matig ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
De capsules zijn onderzocht in drie hoofdonderzoeken met 2 126 patiënten en de transdermale pleisters in één hoofdonderzoek met 1 195 patiënten.
Daarnaast zijn de Exelon-capsules onderzocht bij 541 patiënten met dementie als gevolg van de ziekte van Parkinson.
Alle onderzoeken duurden zes maanden en vergeleken de werkzaamheid van Exelon met die van een placebo (een schijnbehandeling).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering van de symptomen op twee hoofdgebieden: cognitief (het vermogen om te denken, te leren en zich dingen te herinneren) en algemeen (een combinatie van verschillende gebieden, zoals algemeen functioneren, cognitieve symptomen, gedrag en het vermogen om alledaagse taken uit te voeren).
In een aanvullend onderzoek met 27 patiënten werd aangetoond dat het gebruik van de Exelon- capsules en de orale oplossing in een vergelijkbare concentratie van de werkzame stof in het bloed resulteerde.
Welke voordelen bleek Exelon tijdens de studies te hebben?
Exelon bleek werkzamer dan placebo voor de beheersing van de symptomen.
In de drie onderzoeken van Exelon-capsules bij patiënten met alzheimerdementie was bij patiënten die dagelijks een Exelon- dosis tussen 6 en 9 mg innamen sprake van een gemiddelde toename van de cognitieve symptomen met 0,2 punten ten opzichte van de baseline (uitgangswaarde) van 22,9 punten aan het begin van het onderzoek (hoe lager deze score, des te beter de werking).
Daartegenover stond een toename van 2,6 punten ten opzichte van de uitgangswaarde van 22,5 bij patiënten uit de placebogroep.
Wat de score voor algemene symptomen betreft, was er bij patiënten die Exelon-capsules innamen sprake van een toename van de symptomen met 4,1 punten, tegenover 4,4 bij de patiënten die met placebo werden behandeld.
De Exelon transdermale pleisters bleken eveneens werkzamer dan de placebo ter voorkoming van een verergering van de dementie.
Patiënten met parkinsondementie die Exelon-capsules innamen, vertoonden een verbetering van de cognitieve symptomen met 2,1 punten, tegenover een verslechtering met 0,7 punten bij de placebogroep, uitgaande van een baseline van ongeveer 24 punten.
Bij patiënten die Exelon namen, was bovendien sprake van een sterkere verbetering van de score voor algemene symptomen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Exelon in?
De soorten bijwerkingen die bij de behandeling met Exelon optreden, hangen af van het type dementie dat wordt behandeld en van het feit of de capsules, de orale oplossing of de transdermale pleisters worden gebruikt.
Over het algemeen zijn de meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) misselijkheid en braken, vooral in de periode waarin de dosis Exelon wordt verhoogd.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van bijwerkingen die in verband met Exelon werden gemeld.
Exelon mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor rivastigmine, andere carbamaatderivaten (van carbamaat afgeleide stoffen) of enig ander bestanddeel van het geneesmiddel.
Het geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverproblemen.
2/3 Waarom is Exelon goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Exelon weliswaar slechts een bescheiden werkzaamheid biedt voor de behandeling van de symptomen van dementie bij de ziekte van Alzheimer, maar dat sommige patiënten hier desondanks veel baat bij kunnen hebben.
Het CHMP concludeerde aanvankelijk dat de nadelen van Exelon voor de behandeling van dementie als gevolg van de ziekte van Parkinson zwaarder wogen dan de voordelen.
Na een herbeoordeling van dit advies concludeerde het CHMP echter dat de bescheiden werkzaamheid van het middel sommige patiënten toch van voordeel kon zijn.
Het CHMP heeft daarom geconcludeerd dat de voordelen van Exelon groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van milde tot matig ernstige alzheimerdementie en milde tot matig ernstige dementie als gevolg van de idiopathische (zelfstandige) vorm van de ziekte van Parkinson.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Exelon.
Overige informatie over Exelon:
De Europese Commissie heeft op 12 mei 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Exelon verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.
De handelsvergunning werd verlengd op 12 mei 2003 en op 12 mei 2008.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Exelon.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningswe g
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-grootte
EU/1/98/066/001 EU/1/98/066/002 EU/1/98/066/003 EU/1/98/066/004 EU/1/98/066/005 EU/1/98/066/006 EU/1/98/066/007 EU/1/98/066/008 EU/1/98/066/009 EU/1/98/066/010 EU/1/98/066/011 EU/1/98/066/012
Exelon Exelon Exelon Exelon Exelon Exelon Exelon Exelon Exelon Exelon Exelon Exelon
1,5 mg 1,5 mg 1,5 mg 3 mg 3 mg 3 mg 4,5 mg 4,5 mg 4,5 mg 6 mg 6 mg 6 mg
Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu) blisterverpakking (PVC/alu)
28 56 112 28 56 112 28 56 112 28 56 112
EU/1/98/066/013 EU/1/98/066/014 EU/1/98/066/015 EU/1/98/066/016 EU/1/98/066/017
Exelon Exelon Exelon Exelon Exelon
2 mg/ml 1,5 mg 3 mg 4,5 mg 6 mg
Drank Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
fles (amberkleurig glas) fles (HDPE) fles (HDPE) fles (HDPE) fles (HDPE)
120 ml
1 fles 250 250 250 250
EU/1/98/066/018 EU/1/98/066/019
Exelon Exelon
2 mg/ml 4,6 mg/24 u
Drank Pleister voor transdermaal gebruik
Oraal gebruik Transdermaal gebruik
fles (amberkleurig glas) sachet (papier/polyester/alu/polyacrylonitril)
50 ml
1 fles 7 sachets
EU/1/98/066/020
Exelon
4,6 mg/24 u
Pleister voor transdermaal gebruik
Transdermaal gebruik
sachet (papier/polyester/alu/polyacrylonitril)
30 sachets
EU/1/98/066/021
Exelon
4,6 mg/24 u
Pleister voor transdermaal gebruik
Transdermaal gebruik
sachet (papier/polyester/alu/polyacrylonitril)
60 sachets (30x2 sachets)
EU/1/98/066/022
Exelon
4,6 mg/24 u
Pleister voor transdermaal gebruik
Transdermaal gebruik
sachet (papier/polyester/alu/polyacrylonitril)
90 sachets (30x3 sachets)
EU/1/98/066/023
Exelon
9,5 mg/24 u
Pleister voor transdermaal gebruik
Transdermaal gebruik
sachet (papier/polyester/alu/polyacrylonitril)
7 sachets
EU/1/98/066/024
Exelon
9,5 mg/24 u
Pleister voor transdermaal gebruik
Transdermaal gebruik
sachet (papier/polyester/alu/polyacrylonitril)
30 sachets
EU/1/98/066/025
Exelon
9,5 mg/24 u
Pleister voor transdermaal gebruik
Transdermaal gebruik
sachet (papier/polyester/alu/polyacrylonitril)
60 sachets (30x2 sachets)
EU/1/98/066/026
Exelon
9,5 mg/24 u
Pleister voor transdermaal gebruik
Transdermaal gebruik
sachet (papier/polyester/alu/polyacrylonitril)
90 sachets (30x3 sachets)
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 1,5 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 1,5 mg rivastigmine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsules
Gebroken wit tot lichtgeel poeder in een capsule met geel kapje en gele romp, met rode opdruk â EXELON 1,5 mgâ op de romp.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer.
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij patiënten met idiopatische ziekte van Parkinson.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson.
De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen.
De behandeling met rivastigmine mag slechts gestart worden, indien er een verzorger beschikbaar is, die regelmatig de geneesmiddelinname door de patiënt bewaakt.
Rivastigmine dient tweemaal daags te worden toegediend, bij het ontbijt en de avondmaaltijd.
De capsules dienen heel doorgeslikt te worden.
Startdosis 1,5 mg tweemaal daags.
Dosistitratie De startdosis is tweemaal daags 1,5 mg.
Wanneer deze dosering na minimaal twee weken behandeling goed verdragen wordt, kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 3 mg.
Verdere verhogingen tot 4,5 mg en vervolgens 6 mg tweemaal daags zijn mede afhankelijk van het goed verdragen worden van de huidige dosis en kunnen worden overwogen na minimaal twee weken behandeling bij die dosis.
Wanneer bijwerkingen (b.v. misselijkheid, braken, buikpijn of verlies van eetlust), gewichtsafname of een verergering van extrapyramidale symptomen (b.v. tremor) tijdens de behandeling worden waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, kunnen zij reageren op het overslaan van één of meerdere doses.
Wanneer de bijwerkingen aanhouden, dient de dagelijkse dosis tijdelijk verminderd te worden tot de voorheen goed verdragen dosis of dient de behandeling beëindigd te worden.
2 Onderhoudsdosis De werkzame dosis is tweemaal daags 3 tot 6 mg.
Om een maximaal therapeutisch effect te bereiken dienen patiënten te worden ingesteld op de hoogste door hen goed verdragen dosis.
De aanbevolen maximale dagelijkse dosis is tweemaal daags 6 mg.
De onderhoudsbehandeling kan voortgezet worden zo lang er een therapeutisch voordeel voor de patiënt bestaat.
Daarom dient het klinisch voordeel van rivastigmine regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden, met name bij patiënten die behandeld worden met doseringen lager dan tweemaal daags 3 mg.
Indien na 3 maanden onderhoudsbehandeling, de mate van achteruitgang in dementiesymptomen niet positief veranderd is, dient de behandeling beëindigd te worden.
Indien er geen bewijs meer aanwezig is van een therapeutisch effect, dient het stopzetten van de therapie ook overwogen te worden.
De individuele respons op rivastigmine kan niet voorspeld worden.
Er werd echter een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met matige dementie.
Evenzo werd er een groter effect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie rubriek 5.1).
Het effect van de behandeling is niet onderzocht in placebo-gecontroleerde studies, die langer duurden dan 6 maanden.
Opnieuw starten van de therapie Wanneer de behandeling is onderbroken voor meer dan enkele dagen, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags.
Dosistitratie dient dan te worden uitgevoerd zoals hierboven beschreven.
Gestoorde nier- of leverfunctie Gezien de toegenomen blootstelling bij matig gestoorde nier- en lichte tot matige gestoorde leverfunctie, dienen de doseringsaanbevelingen om te titreren tot de individuele verdraagbaarheid nauwgezet te worden gevolgd (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht (zie rubriek 4.3).
Kinderen Rivastigmine wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen.
4.3 Contra-indicaties
Het gebruik van dit geneesmiddel is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, andere carbamaatderivaten of voor één van
de hulpsstoffen van de formulering.
- ernstige leverinsufficiëntie, aangezien het bij deze populatie niet is onderzocht.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen.
Wanneer de behandeling is onderbroken voor meer dan enkele dagen, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags om de kans op bijwerkingen (b.v. braken) te verminderen.
Dosistitratie: bijwerkingen (b.v. hypertensie en hallucinaties bij patiënten met Alzheimer dementie en verergering van extrapyramidale symptomen, in het bijzonder tremor, bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson) zijn waargenomen kort na dosisverhoging.
Ze kunnen reageren op een verlaging van de dosis.
In andere gevallen werd Exelon stopgezet (zie rubriek 4.8).
Gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken kunnen voorkomen, in het bijzonder bij het starten van de behandeling en/of verhogen van de dosis.
Deze bijwerkingen komen vaker voor bij vrouwen.
Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen.
Cholinesteraseremmers,
3 waaronder rivastigmine, worden in verband gebracht met gewichtsverlies bij deze patiënten.
Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling gecontroleerd te worden.
In geval van ernstig braken geassocieerd met de behandeling met rivastigmine, moet een geschikte aanpassing van de dosering doorgevoerd worden zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.8).
Zulke gevallen leken voornamelijk voor te komen na verhoging van de dosis of bij hogere doses rivastigmine.
Voorzichtigheid is geboden wanneer rivastigmine gebruikt wordt bij patiënten met sick sinus- syndroom of met geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8).
Rivastigmine kan de maagzuursecretie verhogen.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor dergelijke aandoeningen.
Cholinesteraseremmers moeten met voorzichtigheid voorgeschreven worden aan patiënten met een geschiedenis van astma of obstructieve longziekten.
Cholinerge stoffen kunnen urinewegobstructie en convulsies doen ontstaan of verergeren.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij de behandeling van patiënten met een predispositie voor dergelijke ziekten.
Het gebruik van rivastigmine door patiënten met ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson, andere vormen van dementie of andere vormen van geheugenfunctiestoornissen (bijvoorbeeld leeftijdgerelateerde cognitieve afname) zijn niet onderzocht en gebruik bij deze patiëntenpopulaties wordt daarom niet aanbevolen.
Evenals bij andere cholinomimetica kan rivastigmine extrapyramidale symptomen verergeren of induceren.
Verslechtering (inclusief bradykinesie, dyskinesie, loopstoornis) en een toename in incidentie of intensiteit van tremor is waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.8).
Deze voorvallen hebben in enkele gevallen geleid tot het beëindigen van de behandeling met rivastigmine (b.v. beëindiging als gevolg van tremor 1,7% met rivastigmine ten opzichte van 0% met placebo).
Klinisch toezicht wordt aanbevolen voor deze bijwerkingen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken.
Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica.
Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.
Met het oog op de farmacodynamische effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen en zou het de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen kunnen beïnvloeden.
Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies bij gezonde vrijwilligers.
De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine.
Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en rivastigmine.
Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen geremd zou kunnen worden.
4 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor rivastigmine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Er werden geen effecten op de fertiliteit of embryo-foetale ontwikkeling waargenomen bij ratten en konijnen, behalve bij doses gerelateerd aan maternale toxiciteit.
Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien.
Rivastigmine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij strikt noodzakelijk.
Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken, of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen.
Tevens kan rivastigmine duizeligheid en slaperigheid induceren, voornamelijk bij de start van de behandeling of bij een dosisverhoging.
Als gevolg hiervan heeft rivastigmine geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie bij gebruik van rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn gastrointestinale bijwerkingen met inbegrip van misselijkheid (38%) en braken (23%), met name tijdens titratie.
Vrouwelijke patiënten in klinische studies waren gevoeliger voor gastrointestinale bijwerkingen en gewichtsverlies dan mannelijke patiënten.
De volgende bijwerkingen in Tabel 1 komen voort uit de behandeling met Exelon van patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer.
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie, de meest voorkomende eerst, gebruikmakend van de volgende afspraak:
Zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 1
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden
Urineweginfecties
Psychische stoornissen
Vaak Vaak Soms Soms Zeer zelden
Agitatie Verwarring Slapeloosheid Depressie Hallucinaties
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden
Duizeligheid Hoofdpijn Slaperigheid Tremor Syncope Epileptische aanvallen Extrapyramidale symptomen (inclusief verergering van
5 ziekte van Parkinson)
Hartaandoeningen
Zelden Zeer zelden
Angina pectoris Hartaritmieën (b.v. bradycardie, atrioventriculair blok, atriumfibrilleren en tachycardie)
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden
Hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak Zelden Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend
Misselijkheid Braken Diarree Buikpijn en dyspepsie Maag- en darmulceraties Gastrointestinale bloedingen Pancreatitis Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.4)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Anorexie
Lever- en galaandoeningen Huid-
Soms en onderhuidaandoeningen Vaak Zelden
Verhoogde leverfunctietesten Toegenomen transpiratie Huiduitslag
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Vaak Soms
Vermoeidheid en asthenie Malaise Accidenteel vallen
Onderzoeken
Vaak
Gewichtsverlies
De volgende additionele bijwerkingen zijn waargenomen met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik: angst, delirium, koorts (vaak).
Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, behandeld met Exelon.
Tabel 2
Psychische stoornissen
Vaak Vaak Vaak
Slapeloosheid Angst Rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Soms
Tremor Duizeligheid Slaperigheid Hoofdpijn Verergering van ziekte van Parkinson Bradykinesie Dyskinesie Dystonie
6 Hartaandoeningen
Vaak Soms Soms
Bradycardie Atriumfibrilleren Atrioventriculair blok
Maagdarmstelselaandoeningen Huid-
Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak Vaak en onderhuidaandoeningen Vaak
Misselijkheid Braken Diarree Buikpijn en dyspepsie Speekselhypersecretie Toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Spierstijfheid
Stofwisselings- en voedingsstoornissen
Vaak Vaak
Anorexie Dehydratie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Vaak
Vermoeidheid en asthenie Loopafwijking
Tabel
3 vermeldt het aantal en percentage
patiënten uit de specifieke klinische studie van 24 weken
uitgevoerd met Exelon bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson met vooraf gedefinieerde bijwerkingen die een verergering van de parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen.
Tabel 3
Vooraf gedefinieerde bijwerkingen, die een verergering van parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
Exelon n (%)
Placebo n (%)
Totaal aantal patiënten bestudeerd Totaal aantal patiënten met vooraf gedefinieerde bijwerkingen
362 (100) 99 (27,3)
179 (100) 28 (15,6)
Tremor Vallen Ziekte van Parkinson (verergering) Speekselhypersecretie Dyskinesie Parkinsonisme Hypokinesie Bewegingsstoornis Bradykinesie Dystonie Loopstoornis Spierstijfheid Balansstoornis Skeletspierstijfheid Stijfheid Motoriekstoornissen
37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
7 4.9 Overdosering
Symptomen De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering zijn niet geassocieerd met enige klinische tekenen of symptomen en bijna alle betreffende patiënten zetten de behandeling met rivastigmine voort.
Wanneer er wel symptomen optraden betrof het misselijkheid, braken en diarree, hypertensie of hallucinaties.
Wegens het bekende vagotonisch effect van cholinesteraseremmers op het hartritme kan er tevens bradycardie en/of syncope optreden.
Eén geval van inname van 46 mg kwam voor; na conservatieve therapie herstelde de patiënt volledig binnen 24 uur.
Behandeling Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 1 uur en een acetylcholinesterase-inhibitieduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering gedurende de volgende 24 uur geen verdere dosis van rivastigmine toe te dienen.
Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden.
Symptomatische behandeling van andere ongewenste effecten dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.
Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden.
Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons.
Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anticholinesterases, ATC-code:
N06DA03.
Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine, dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen.
Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.
Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd.
Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening.
De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde.
Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosis- afhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags.
Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met rivastigmine was vergelijkbaar met die van AChE.
Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer De werkzaamheid van rivastigmine is aangetoond door gebruik te maken van drie onafhankelijke domeinspecifieke bepalingsmethoden die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 6 maanden durende behandelingsperioden.
Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (een prestatiegerichte meting van de cognitie), de CIBIC-Plus (een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven), en de PDS (een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, de mogelijkheid zichzelf te oriënteren in de omgeving als mede de betrokkenheid bij zaken als financiën enz.).
8 De bestudeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10â 24.
De resultaten van twee studies met flexibele dosering van de drie belangrijke 26-weken durende multicenter studies van patiënten met lichte tot matige ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer, die een klinisch relevante respons vertoonden, zijn samengevoegd en hieronder weergegeven in Tabel 4.
Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, een verbetering op de CIBIC-Plus, of minstens een verbetering van 10% op de PDS.
Verder wordt in dezelfde tabel een post-hoc definitie gegeven voor respons.
De secundaire definitie van respons vereiste een verbetering van 4 punten of meer op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de CIBIC-Plus, en geen verslechtering op de PDS.
De gemiddelde werkelijke dagelijkse dosering voor de patiënten die reageerden in de 6â 12 mg groep, overeenkomend met deze definitie, was 9,3 mg.
Het is belangrijk op te merken dat de schalen die gebruikt zijn bij deze indicatie variëren en dat directe vergelijkingen van de resultaten met andere therapeutische middelen niet opgaan.
Tabel 4
Patiënten met een significante klinische respons (%)
ITT
LOCF
Mate van respons
Rivastigmine 6â 12 mg
Placebo Rivastigmine 6â 12 mg
Placebo
N=473
N=472 N=379
N=444
ADAS-Cog: verbetering met minstens 4 punten
21 * * *
12 25 * * *
12
CIBIC-Plus: verbetering PDS: verbetering met minstens 10%
29 * * * 26 * * *
18 32 * * * 17 30 * * *
19 18
Minstens 4 punten verbetering op de ADAS-Cog en geen verslechtering op de CIBIC-Plus en PDS
10 *
6 12 * *
6
* p < 0,05, * * p < 0,01, * * * p < 0,001 ITT:
Intent-To-Treat; LOCF:
Last Observation Carried Forward
Klinische studies bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson De werkzaamheid van rivastigmine bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson is aangetoond in een 24-weken durende, multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde hoofdstudie en de daarop volgende 24-weken durende, open-label extensiefase.
De in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10â 24.
Werkzaamheid is aangetoond door gebruik te maken van twee onafhankelijke schalen, die werden geanalyseerd op vaste intervallen gedurende de 6-maanden durende behandelingsperiode, zoals weergegeven in Tabel 5 hieronder: de ADAS-Cog, een maat voor cognitie en de allesomvattende maatstaf ADCS-CGIC (Alzheimerâ s Disease Cooperative Study-Clinicianâ s Global Impression of Change).
Tabel 5
Dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
ADAS-Cog Exelon
ADAS-Cog Placebo
ADCS-CGIC Exelon
ADCS-CGIC Placebo
ITT + RDO populatie
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD
23,8 ± 10.2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
n.v.t.
3,8 ± 1,4
n.v.t.
4,3 ± 1,5
9 Aangepast behandelingsverschil
2,881
n.v.t.
p-waarde t.o.v. placebo
< 0,0011
0,0072
ITT - LOCF populatie
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n.v.t.
3,7 ± 1,4
n.v.t.
4,3 ± 1,5
behandelingsverschil
3,541
n.v.t.
p-waarde t.o.v. placebo 1
< 0,0011
< 0,0012
Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante.
Een positieve verandering wijst op verbetering.
2 Gemakshalve worden gemiddelde data getoond, categoriale analyse uitgevoerd met de van Elteren test ITT:
Intent-To-Treat; RDO:
Retrieved Drop Outs; LOCF:
Last Observation Carried Forward
Alhoewel een behandelingseffect is aangetoond in de gehele studiepopulatie, suggereren de gegevens een groter behandelingseffect ten opzichte van placebo in de subgroep van patiënten met matige dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson.
Evenzo werd er een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie Tabel 6).
Tabel 6
Dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
ADAS-Cog Exelon
ADAS-Cog ADAS-Cog Placebo Exelon
ADAS-Cog Placebo
Patiënten met visuele hallucinaties
Patiënten zonder visuele hallucinaties
ITT + RDO populatie
(n=107) (n=60)
(n=220) (n=101)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
25,4 ± 9,9 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
behandelingsverschil
4,271
2,091
p-waarde t.o.v. placebo
0,0021
0,0151
Patiënten met matige dementie (MMSE 10-17)
Patiënten met lichte dementie (MMSE 18-24)
ITT + RDO populatie
(n=87) (n=44)
(n=237) (n=115)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
32,6 ± 10,4 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
behandelingsverschil
4,731
2,141
p-waarde t.o.v. placebo 1
0,0021
0,0101
Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante.
Een positieve verandering wijst op verbetering.
ITT:
Intent-To-Treat; RDO:
Retrieved Drop Outs
10 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Rivastigmine wordt snel en volledig geabsorbeerd.
Maximale plasmaconcentraties worden binnen ongeveer 1 uur bereikt.
Als gevolg van de interactie van rivastigmine met het doelenzym is de toename in de biologische beschikbaarheid circa 1,5 maal hoger dan verwacht wordt op basis van de toename in de dosis.
De absolute biologische beschikbaarheid na een dosis van 3 mg bedraagt circa 36%±13%.
Toediening van rivastigmine met voedsel vertraagt de absorptie (tmax) met 90 min en verlaagt de Cmax en doet de AUC toenemen met ongeveer 30%.
Distributie Eiwitbinding van rivastigmine is ongeveer 40%.
Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8â 2,7 l/kg.
Metabolisme Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd (halfwaardetijd in plasma circa 1 uur), voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de gedecarbamylateerde metaboliet.
In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (< 10%).
Gebaseerd op het bewijs van in vitro en dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij de metabolisatie van rivastigmine.
De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer 130 l/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 l/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg.
Uitscheiding Onveranderd rivastigmine wordt niet in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute.
Na toediening van C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (> 90%) binnen 24 uur.
Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden.
Er vindt geen accumulatie van rivastigmine of van de gedecarbamylateerde metaboliet plaats bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Oudere personen Hoewel de biologische beschikbaarheid van rivastigmine hoger is bij ouderen dan bij jonge gezonde vrijwilligers, lieten studies bij patiënten met de ziekte van Alzheimer in leeftijd variërend van 50 tot 92 jaar geen verschil zien in de biologische beschikbaarheid met het vorderen van de leeftijd.
Personen met leverinsufficiëntie De Cmax van rivastigmine was ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine was meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.
Personen met nierinsufficiëntie Cmax en AUC van rivastigmine waren meer dan tweemaal zo hoog bij personen met matige nierinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen; er waren echter geen veranderingen in Cmax en AUC van rivastigmine gevonden bij personen met een ernstige nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde doses bij ratten, muizen en honden leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie.
Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen.
Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen konden er geen veiligheidsgrenzen voor blootstelling bij de mens worden bereikt.
Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in vitro- en in vivo testen, behalve in een onderzoek naar chromosomale afwijkingen in humane perifere lymfocyten bij een dosis van 104 maal de maximale klinische blootstelling.
De in vivo micronucleus test was negatief.
Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in studies bij muizen en ratten met de
11 maximale tolereerbare dosis, hoewel de blootstelling aan rivastigmine en de metabolieten lager was dan de humane blootstelling.
Wanneer deze in overeenstemming gebracht werd met het lichaamsoppervlak was de blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten ongeveer gelijk aan de maximale aanbevolen dosis bij de mens van 12 mg/dag; wanneer men dit echter vergelijkt met de maximale dosis bij de mens, werd ongeveer het zesvoudige bereikt in dieren.
In dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Orale studies bij zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Gelatine Magnesiumstearaat Hypromellose Microkristallijne cellulose Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Titaandioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
- Een blisterverpakking van heldere PVC houder met blauwe omhullende folie met 14 capsules.
Elke doos bevat 2, 4 of 8 doordrukstrips.
- HDPE flessen met plastic sluiting met inductie binnenverzegeling.
Elke fles bevat 250 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/066/001-3 EU/1/98/066/014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
12.05.1998 Datum van meest recente hernieuwing:
12.05.2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 3,0 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 3,0 mg rivastigmine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsules
Gebroken wit tot lichtgeel poeder in een capsule met oranje kapje en oranje romp, met rode opdruk â EXELON 3 mgâ op de romp.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer.
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij patiënten met idiopatische ziekte van Parkinson.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson.
De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen.
De behandeling met rivastigmine mag slechts gestart worden, indien er een verzorger beschikbaar is, die regelmatig de geneesmiddelinname door de patiënt bewaakt.
Rivastigmine dient tweemaal daags te worden toegediend, bij het ontbijt en de avondmaaltijd.
De capsules dienen heel doorgeslikt te worden.
Startdosis 1,5 mg tweemaal daags.
Dosistitratie De startdosis is tweemaal daags 1,5 mg.
Wanneer deze dosering na minimaal twee weken behandeling goed verdragen wordt, kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 3 mg.
Verdere verhogingen tot 4,5 mg en vervolgens 6 mg tweemaal daags zijn mede afhankelijk van het goed verdragen worden van de huidige dosis en kunnen worden overwogen na minimaal twee weken behandeling bij die dosis.
Wanneer bijwerkingen (b.v. misselijkheid, braken, buikpijn of verlies van eetlust), gewichtsafname of een verergering van extrapyramidale symptomen (b.v. tremor) tijdens de behandeling worden waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, kunnen zij reageren op het overslaan van één of meerdere doses.
Wanneer de bijwerkingen aanhouden, dient de dagelijkse dosis tijdelijk verminderd te worden tot de voorheen goed verdragen dosis of dient de behandeling beëindigd te worden.
14 Onderhoudsdosis De werkzame dosis is tweemaal daags 3 tot 6 mg.
Om een maximaal therapeutisch effect te bereiken dienen patiënten te worden ingesteld op de hoogste door hen goed verdragen dosis.
De aanbevolen maximale dagelijkse dosis is tweemaal daags 6 mg.
De onderhoudsbehandeling kan voortgezet worden zo lang er een therapeutisch voordeel voor de patiënt bestaat.
Daarom dient het klinisch voordeel van rivastigmine regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden, met name bij patiënten die behandeld worden met doseringen lager dan tweemaal daags 3 mg.
Indien na 3 maanden onderhoudsbehandeling, de mate van achteruitgang in dementiesymptomen niet positief veranderd is, dient de behandeling beëindigd te worden.
Indien er geen bewijs meer aanwezig is van een therapeutisch effect, dient het stopzetten van de therapie ook overwogen te worden.
De individuele respons op rivastigmine kan niet voorspeld worden.
Er werd echter een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met matige dementie.
Evenzo werd er een groter effect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie rubriek 5.1).
Het effect van de behandeling is niet onderzocht in placebo-gecontroleerde studies, die langer duurden dan 6 maanden.
Opnieuw starten van de therapie Wanneer de behandeling is onderbroken voor meer dan enkele dagen, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags.
Dosistitratie dient dan te worden uitgevoerd zoals hierboven beschreven.
Gestoorde nier- of leverfunctie Gezien de toegenomen blootstelling bij matig gestoorde nier- en lichte tot matige gestoorde leverfunctie, dienen de doseringsaanbevelingen om te titreren tot de individuele verdraagbaarheid nauwgezet te worden gevolgd (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht (zie rubriek 4.3).
Kinderen Rivastigmine wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen.
4.3 Contra-indicaties
Het gebruik van dit geneesmiddel is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, andere carbamaatderivaten of voor één van
de hulpsstoffen van de formulering.
- ernstige leverinsufficiëntie, aangezien het bij deze populatie niet is onderzocht.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen.
Wanneer de behandeling is onderbroken voor meer dan enkele dagen, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags om de kans op bijwerkingen (b.v. braken) te verminderen.
Dosistitratie: bijwerkingen (b.v. hypertensie en hallucinaties bij patiënten met Alzheimer dementie en verergering van extrapyramidale symptomen, in het bijzonder tremor, bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson) zijn waargenomen kort na dosisverhoging.
Ze kunnen reageren op een verlaging van de dosis.
In andere gevallen werd Exelon stopgezet (zie rubriek 4.8).
Gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken kunnen voorkomen, in het bijzonder bij het starten van de behandeling en/of verhogen van de dosis.
Deze bijwerkingen komen vaker voor bij vrouwen.
Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen.
Cholinesteraseremmers,
15 waaronder rivastigmine, worden in verband gebracht met gewichtsverlies bij deze patiënten.
Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling gecontroleerd te worden.
In geval van ernstig braken geassocieerd met de behandeling met rivastigmine, moet een geschikte aanpassing van de dosering doorgevoerd worden zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.8).
Zulke gevallen leken voornamelijk voor te komen na verhoging van de dosis of bij hogere doses rivastigmine.
Voorzichtigheid is geboden wanneer rivastigmine gebruikt wordt bij patiënten met sick sinus- syndroom of met geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8).
Rivastigmine kan de maagzuursecretie verhogen.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor dergelijke aandoeningen.
Cholinesteraseremmers moeten met voorzichtigheid voorgeschreven worden aan patiënten met een geschiedenis van astma of obstructieve longziekten.
Cholinerge stoffen kunnen urinewegobstructie en convulsies doen ontstaan of verergeren.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij de behandeling van patiënten met een predispositie voor dergelijke ziekten.
Het gebruik van rivastigmine door patiënten met ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson, andere vormen van dementie of andere vormen van geheugenfunctiestoornissen (bijvoorbeeld leeftijdgerelateerde cognitieve afname) zijn niet onderzocht en gebruik bij deze patiëntenpopulaties wordt daarom niet aanbevolen.
Evenals bij andere cholinomimetica kan rivastigmine extrapyramidale symptomen verergeren of induceren.
Verslechtering (inclusief bradykinesie, dyskinesie, loopstoornis) en een toename in incidentie of intensiteit van tremor is waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.8).
Deze voorvallen hebben in enkele gevallen geleid tot het beëindigen van de behandeling met rivastigmine (b.v. beëindiging als gevolg van tremor 1,7% met rivastigmine ten opzichte van 0% met placebo).
Klinisch toezicht wordt aanbevolen voor deze bijwerkingen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken.
Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica.
Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.
Met het oog op de farmacodynamische effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen en zou het de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen kunnen beïnvloeden.
Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies bij gezonde vrijwilligers.
De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine.
Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en rivastigmine.
Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen geremd zou kunnen worden.
16 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor rivastigmine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Er werden geen effecten op de fertiliteit of embryo-foetale ontwikkeling waargenomen bij ratten en konijnen, behalve bij doses gerelateerd aan maternale toxiciteit.
Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien.
Rivastigmine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij strikt noodzakelijk.
Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken, of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen.
Tevens kan rivastigmine duizeligheid en slaperigheid induceren, voornamelijk bij de start van de behandeling of bij een dosisverhoging.
Als gevolg hiervan heeft rivastigmine geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie bij gebruik van rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn gastrointestinale bijwerkingen met inbegrip van misselijkheid (38%) en braken (23%), met name tijdens titratie.
Vrouwelijke patiënten in klinische studies waren gevoeliger voor gastrointestinale bijwerkingen en gewichtsverlies dan mannelijke patiënten.
De volgende bijwerkingen in Tabel 1 komen voort uit de behandeling met Exelon van patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer.
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie, de meest voorkomende eerst, gebruikmakend van de volgende afspraak:
Zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 1
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden
Urineweginfecties
Psychische stoornissen
Vaak Vaak Soms Soms Zeer zelden
Agitatie Verwarring Slapeloosheid Depressie Hallucinaties
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden
Duizeligheid Hoofdpijn Slaperigheid Tremor Syncope Epileptische aanvallen Extrapyramidale symptomen (inclusief verergering van
17 ziekte van Parkinson)
Hartaandoeningen
Zelden Zeer zelden
Angina pectoris Hartaritmieën (b.v. bradycardie, atrioventriculair blok, atriumfibrilleren en tachycardie)
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden
Hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak Zelden Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend
Misselijkheid Braken Diarree Buikpijn en dyspepsie Maag- en darmulceraties Gastrointestinale bloedingen Pancreatitis Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.4)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Anorexie
Lever- en galaandoeningen Huid-
Soms en onderhuidaandoeningen Vaak Zelden
Verhoogde leverfunctietesten Toegenomen transpiratie Huiduitslag
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Vaak Soms
Vermoeidheid en asthenie Malaise Accidenteel vallen
Onderzoeken
Vaak
Gewichtsverlies
De volgende additionele bijwerkingen zijn waargenomen met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik: angst, delirium, koorts (vaak).
Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, behandeld met Exelon.
Tabel 2
Psychische stoornissen
Vaak Vaak Vaak
Slapeloosheid Angst Rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Soms
Tremor Duizeligheid Slaperigheid Hoofdpijn Verergering van ziekte van Parkinson Bradykinesie Dyskinesie Dystonie
18 Hartaandoeningen
Vaak Soms Soms
Bradycardie Atriumfibrilleren Atrioventriculair blok
Maagdarmstelselaandoeningen Huid-
Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak Vaak en onderhuidaandoeningen Vaak
Misselijkheid Braken Diarree Buikpijn en dyspepsie Speekselhypersecretie Toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Spierstijfheid
Stofwisselings- en voedingsstoornissen
Vaak Vaak
Anorexie Dehydratie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Vaak
Vermoeidheid en asthenie Loopafwijking
Tabel
3 vermeldt het aantal en percentage
patiënten uit de specifieke klinische studie van 24 weken
uitgevoerd met Exelon bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson met vooraf gedefinieerde bijwerkingen die een verergering van de parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen.
Tabel 3
Vooraf gedefinieerde bijwerkingen, die een verergering van parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
Exelon n (%)
Placebo n (%)
Totaal aantal patiënten bestudeerd Totaal aantal patiënten met vooraf gedefinieerde bijwerkingen
362 (100) 99 (27,3)
179 (100) 28 (15,6)
Tremor Vallen Ziekte van Parkinson (verergering) Speekselhypersecretie Dyskinesie Parkinsonisme Hypokinesie Bewegingsstoornis Bradykinesie Dystonie Loopstoornis Spierstijfheid Balansstoornis Skeletspierstijfheid Stijfheid Motoriekstoornissen
37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
19 4.9 Overdosering
Symptomen De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering zijn niet geassocieerd met enige klinische tekenen of symptomen en bijna alle betreffende patiënten zetten de behandeling met rivastigmine voort.
Wanneer er wel symptomen optraden betrof het misselijkheid, braken en diarree, hypertensie of hallucinaties.
Wegens het bekende vagotonisch effect van cholinesteraseremmers op het hartritme kan er tevens bradycardie en/of syncope optreden.
Eén geval van inname van 46 mg kwam voor; na conservatieve therapie herstelde de patiënt volledig binnen 24 uur.
Behandeling Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 1 uur en een acetylcholinesterase-inhibitieduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering gedurende de volgende 24 uur geen verdere dosis van rivastigmine toe te dienen.
Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden.
Symptomatische behandeling van andere ongewenste effecten dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.
Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden.
Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons.
Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anticholinesterases, ATC-code:
N06DA03.
Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine, dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen.
Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.
Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd.
Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening.
De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde.
Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosis- afhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags.
Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met rivastigmine was vergelijkbaar met die van AChE.
Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer De werkzaamheid van rivastigmine is aangetoond door gebruik te maken van drie onafhankelijke domeinspecifieke bepalingsmethoden die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 6 maanden durende behandelingsperioden.
Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (een prestatiegerichte meting van de cognitie), de CIBIC-Plus (een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven), en de PDS (een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, de mogelijkheid zichzelf te oriënteren in de omgeving als mede de betrokkenheid bij zaken als financiën enz.).
20 De bestudeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10â 24.
De resultaten van twee studies met flexibele dosering van de drie belangrijke 26-weken durende multicenter studies van patiënten met lichte tot matige ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer, die een klinisch relevante respons vertoonden, zijn samengevoegd en hieronder weergegeven in Tabel 4.
Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, een verbetering op de CIBIC-Plus, of minstens een verbetering van 10% op de PDS.
Verder wordt in dezelfde tabel een post-hoc definitie gegeven voor respons.
De secundaire definitie van respons vereiste een verbetering van 4 punten of meer op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de CIBIC-Plus, en geen verslechtering op de PDS.
De gemiddelde werkelijke dagelijkse dosering voor de patiënten die reageerden in de 6â 12 mg groep, overeenkomend met deze definitie, was 9,3 mg.
Het is belangrijk op te merken dat de schalen die gebruikt zijn bij deze indicatie variëren en dat directe vergelijkingen van de resultaten met andere therapeutische middelen niet opgaan.
Tabel 4
Patiënten met een significante klinische respons (%)
ITT
LOCF
Mate van respons
Rivastigmine 6â 12 mg
Placebo Rivastigmine 6â 12 mg
Placebo
N=473
N=472 N=379
N=444
ADAS-Cog: verbetering met minstens 4 punten
21 * * *
12 25 * * *
12
CIBIC-Plus: verbetering PDS: verbetering met minstens 10%
29 * * * 26 * * *
18 32 * * * 17 30 * * *
19 18
Minstens 4 punten verbetering op de ADAS-Cog en geen verslechtering op de CIBIC-Plus en PDS
10 *
6 12 * *
6
* p < 0,05, * * p < 0,01, * * * p < 0,001 ITT:
Intent-To-Treat; LOCF:
Last Observation Carried Forward
Klinische studies bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson De werkzaamheid van rivastigmine bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson is aangetoond in een 24-weken durende, multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde hoofdstudie en de daarop volgende 24-weken durende, open-label extensiefase.
De in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10â 24.
Werkzaamheid is aangetoond door gebruik te maken van twee onafhankelijke schalen, die werden geanalyseerd op vaste intervallen gedurende de 6-maanden durende behandelingsperiode, zoals weergegeven in Tabel 5 hieronder: de ADAS-Cog, een maat voor cognitie en de allesomvattende maatstaf ADCS-CGIC (Alzheimerâ s Disease Cooperative Study-Clinicianâ s Global Impression of Change).
Tabel 5
Dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
ADAS-Cog Exelon
ADAS-Cog Placebo
ADCS-CGIC Exelon
ADCS-CGIC Placebo
ITT + RDO populatie
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD
23,8 ± 10.2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
n.v.t.
3,8 ± 1,4
n.v.t.
4,3 ± 1,5
21 Aangepast behandelingsverschil
2,881
n.v.t.
p-waarde t.o.v. placebo
< 0,0011
0,0072
ITT - LOCF populatie
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n.v.t.
3,7 ± 1,4
n.v.t.
4,3 ± 1,5
behandelingsverschil
3,541
n.v.t.
p-waarde t.o.v. placebo 1
< 0,0011
< 0,0012
Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante.
Een positieve verandering wijst op verbetering.
2 Gemakshalve worden gemiddelde data getoond, categoriale analyse uitgevoerd met de van Elteren test ITT:
Intent-To-Treat; RDO:
Retrieved Drop Outs; LOCF:
Last Observation Carried Forward
Alhoewel een behandelingseffect is aangetoond in de gehele studiepopulatie, suggereren de gegevens een groter behandelingseffect ten opzichte van placebo in de subgroep van patiënten met matige dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson.
Evenzo werd er een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie Tabel 6).
Tabel 6
Dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
ADAS-Cog Exelon
ADAS-Cog ADAS-Cog Placebo Exelon
ADAS-Cog Placebo
Patiënten met visuele hallucinaties
Patiënten zonder visuele hallucinaties
ITT + RDO populatie
(n=107) (n=60)
(n=220) (n=101)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
25,4 ± 9,9 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
behandelingsverschil
4,271
2,091
p-waarde t.o.v. placebo
0,0021
0,0151
Patiënten met matige dementie (MMSE 10-17)
Patiënten met lichte dementie (MMSE 18-24)
ITT + RDO populatie
(n=87) (n=44)
(n=237) (n=115)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
32,6 ± 10,4 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
behandelingsverschil
4,731
2,141
p-waarde t.o.v. placebo 1
0,0021
0,0101
Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante.
Een positieve verandering wijst op verbetering.
ITT:
Intent-To-Treat; RDO:
Retrieved Drop Outs
22 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Rivastigmine wordt snel en volledig geabsorbeerd.
Maximale plasmaconcentraties worden binnen ongeveer 1 uur bereikt.
Als gevolg van de interactie van rivastigmine met het doelenzym is de toename in de biologische beschikbaarheid circa 1,5 maal hoger dan verwacht wordt op basis van de toename in de dosis.
De absolute biologische beschikbaarheid na een dosis van 3 mg bedraagt circa 36%±13%.
Toediening van rivastigmine met voedsel vertraagt de absorptie (tmax) met 90 min en verlaagt de Cmax en doet de AUC toenemen met ongeveer 30%.
Distributie Eiwitbinding van rivastigmine is ongeveer 40%.
Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8â 2,7 l/kg.
Metabolisme Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd (halfwaardetijd in plasma circa 1 uur), voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de gedecarbamylateerde metaboliet.
In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (< 10%).
Gebaseerd op het bewijs van in vitro en dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij de metabolisatie van rivastigmine.
De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer 130 l/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 l/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg.
Uitscheiding Onveranderd rivastigmine wordt niet in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute.
Na toediening van C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (> 90%) binnen 24 uur.
Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden.
Er vindt geen accumulatie van rivastigmine of van de gedecarbamylateerde metaboliet plaats bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Oudere personen Hoewel de biologische beschikbaarheid van rivastigmine hoger is bij ouderen dan bij jonge gezonde vrijwilligers, lieten studies bij patiënten met de ziekte van Alzheimer in leeftijd variërend van 50 tot 92 jaar geen verschil zien in de biologische beschikbaarheid met het vorderen van de leeftijd.
Personen met leverinsufficiëntie De Cmax van rivastigmine was ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine was meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.
Personen met nierinsufficiëntie Cmax en AUC van rivastigmine waren meer dan tweemaal zo hoog bij personen met matige nierinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen; er waren echter geen veranderingen in Cmax en AUC van rivastigmine gevonden bij personen met een ernstige nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde doses bij ratten, muizen en honden leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie.
Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen.
Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen konden er geen veiligheidsgrenzen voor blootstelling bij de mens worden bereikt.
Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in vitro- en in vivo testen, behalve in een onderzoek naar chromosomale afwijkingen in humane perifere lymfocyten bij een dosis van 104 maal de maximale klinische blootstelling.
De in vivo micronucleus test was negatief.
Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in studies bij muizen en ratten met de
23 maximale tolereerbare dosis, hoewel de blootstelling aan rivastigmine en de metabolieten lager was dan de humane blootstelling.
Wanneer deze in overeenstemming gebracht werd met het lichaamsoppervlak was de blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten ongeveer gelijk aan de maximale aanbevolen dosis bij de mens van 12 mg/dag; wanneer men dit echter vergelijkt met de maximale dosis bij de mens, werd ongeveer het zesvoudige bereikt in dieren.
In dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Orale studies bij zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Gelatine Magnesiumstearaat Hypromellose Microkristallijne cellulose Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Titaandioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
- Een blisterverpakking van heldere PVC houder met blauwe omhullende folie met 14 capsules.
Elke doos bevat 2, 4 of 8 doordrukstrips.
- HDPE flessen met plastic sluiting met inductie binnenverzegeling.
Elke fles bevat 250 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
24 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/066/004-6 EU/1/98/066/015
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
12.05.1998 Datum van meest recente hernieuwing:
12.05.2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 4,5 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 4,5 mg rivastigmine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsules
Gebroken wit tot lichtgeel poeder in een capsule met rood kapje en rode romp, met witte opdruk â EXELON 4,5 mgâ op de romp.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer.
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij patiënten met idiopatische ziekte van Parkinson.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson.
De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen.
De behandeling met rivastigmine mag slechts gestart worden, indien er een verzorger beschikbaar is, die regelmatig de geneesmiddelinname door de patiënt bewaakt.
Rivastigmine dient tweemaal daags te worden toegediend, bij het ontbijt en de avondmaaltijd.
De capsules dienen heel doorgeslikt te worden.
Startdosis 1,5 mg tweemaal daags.
Dosistitratie De startdosis is tweemaal daags 1,5 mg.
Wanneer deze dosering na minimaal twee weken behandeling goed verdragen wordt, kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 3 mg.
Verdere verhogingen tot 4,5 mg en vervolgens 6 mg tweemaal daags zijn mede afhankelijk van het goed verdragen worden van de huidige dosis en kunnen worden overwogen na minimaal twee weken behandeling bij die dosis.
Wanneer bijwerkingen (b.v. misselijkheid, braken, buikpijn of verlies van eetlust), gewichtsafname of een verergering van extrapyramidale symptomen (b.v. tremor) tijdens de behandeling worden waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, kunnen zij reageren op het overslaan van één of meerdere doses.
Wanneer de bijwerkingen aanhouden, dient de dagelijkse dosis tijdelijk verminderd te worden tot de voorheen goed verdragen dosis of dient de behandeling beëindigd te worden.
26 Onderhoudsdosis De werkzame dosis is tweemaal daags 3 tot 6 mg.
Om een maximaal therapeutisch effect te bereiken dienen patiënten te worden ingesteld op de hoogste door hen goed verdragen dosis.
De aanbevolen maximale dagelijkse dosis is tweemaal daags 6 mg.
De onderhoudsbehandeling kan voortgezet worden zo lang er een therapeutisch voordeel voor de patiënt bestaat.
Daarom dient het klinisch voordeel van rivastigmine regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden, met name bij patiënten die behandeld worden met doseringen lager dan tweemaal daags 3 mg.
Indien na 3 maanden onderhoudsbehandeling, de mate van achteruitgang in dementiesymptomen niet positief veranderd is, dient de behandeling beëindigd te worden.
Indien er geen bewijs meer aanwezig is van een therapeutisch effect, dient het stopzetten van de therapie ook overwogen te worden.
De individuele respons op rivastigmine kan niet voorspeld worden.
Er werd echter een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met matige dementie.
Evenzo werd er een groter effect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie rubriek 5.1).
Het effect van de behandeling is niet onderzocht in placebo-gecontroleerde studies, die langer duurden dan 6 maanden.
Opnieuw starten van de therapie Wanneer de behandeling is onderbroken voor meer dan enkele dagen, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags.
Dosistitratie dient dan te worden uitgevoerd zoals hierboven beschreven.
Gestoorde nier- of leverfunctie Gezien de toegenomen blootstelling bij matig gestoorde nier- en lichte tot matige gestoorde leverfunctie, dienen de doseringsaanbevelingen om te titreren tot de individuele verdraagbaarheid nauwgezet te worden gevolgd (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht (zie rubriek 4.3).
Kinderen Rivastigmine wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen.
4.3 Contra-indicaties
Het gebruik van dit geneesmiddel is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, andere carbamaatderivaten of voor één van
de hulpsstoffen van de formulering.
- ernstige leverinsufficiëntie, aangezien het bij deze populatie niet is onderzocht.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen.
Wanneer de behandeling is onderbroken voor meer dan enkele dagen, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags om de kans op bijwerkingen (b.v. braken) te verminderen.
Dosistitratie: bijwerkingen (b.v. hypertensie en hallucinaties bij patiënten met Alzheimer dementie en verergering van extrapyramidale symptomen, in het bijzonder tremor, bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson) zijn waargenomen kort na dosisverhoging.
Ze kunnen reageren op een verlaging van de dosis.
In andere gevallen werd Exelon stopgezet (zie rubriek 4.8).
Gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken kunnen voorkomen, in het bijzonder bij het starten van de behandeling en/of verhogen van de dosis.
Deze bijwerkingen komen vaker voor bij vrouwen.
Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen.
Cholinesteraseremmers,
27 waaronder rivastigmine, worden in verband gebracht met gewichtsverlies bij deze patiënten.
Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling gecontroleerd te worden.
In geval van ernstig braken geassocieerd met de behandeling met rivastigmine, moet een geschikte aanpassing van de dosering doorgevoerd worden zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.8).
Zulke gevallen leken voornamelijk voor te komen na verhoging van de dosis of bij hogere doses rivastigmine.
Voorzichtigheid is geboden wanneer rivastigmine gebruikt wordt bij patiënten met sick sinus- syndroom of met geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8).
Rivastigmine kan de maagzuursecretie verhogen.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor dergelijke aandoeningen.
Cholinesteraseremmers moeten met voorzichtigheid voorgeschreven worden aan patiënten met een geschiedenis van astma of obstructieve longziekten.
Cholinerge stoffen kunnen urinewegobstructie en convulsies doen ontstaan of verergeren.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij de behandeling van patiënten met een predispositie voor dergelijke ziekten.
Het gebruik van rivastigmine door patiënten met ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson, andere vormen van dementie of andere vormen van geheugenfunctiestoornissen (bijvoorbeeld leeftijdgerelateerde cognitieve afname) zijn niet onderzocht en gebruik bij deze patiëntenpopulaties wordt daarom niet aanbevolen.
Evenals bij andere cholinomimetica kan rivastigmine extrapyramidale symptomen verergeren of induceren.
Verslechtering (inclusief bradykinesie, dyskinesie, loopstoornis) en een toename in incidentie of intensiteit van tremor is waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.8).
Deze voorvallen hebben in enkele gevallen geleid tot het beëindigen van de behandeling met rivastigmine (b.v. beëindiging als gevolg van tremor 1,7% met rivastigmine ten opzichte van 0% met placebo).
Klinisch toezicht wordt aanbevolen voor deze bijwerkingen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken.
Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica.
Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.
Met het oog op de farmacodynamische effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen en zou het de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen kunnen beïnvloeden.
Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies bij gezonde vrijwilligers.
De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine.
Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en rivastigmine.
Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen geremd zou kunnen worden.
28 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor rivastigmine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Er werden geen effecten op de fertiliteit of embryo-foetale ontwikkeling waargenomen bij ratten en konijnen, behalve bij doses gerelateerd aan maternale toxiciteit.
Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien.
Rivastigmine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij strikt noodzakelijk.
Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken, of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen.
Tevens kan rivastigmine duizeligheid en slaperigheid induceren, voornamelijk bij de start van de behandeling of bij een dosisverhoging.
Als gevolg hiervan heeft rivastigmine geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie bij gebruik van rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn gastrointestinale bijwerkingen met inbegrip van misselijkheid (38%) en braken (23%), met name tijdens titratie.
Vrouwelijke patiënten in klinische studies waren gevoeliger voor gastrointestinale bijwerkingen en gewichtsverlies dan mannelijke patiënten.
De volgende bijwerkingen in Tabel 1 komen voort uit de behandeling met Exelon van patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer.
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie, de meest voorkomende eerst, gebruikmakend van de volgende afspraak:
Zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 1
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden
Urineweginfecties
Psychische stoornissen
Vaak Vaak Soms Soms Zeer zelden
Agitatie Verwarring Slapeloosheid Depressie Hallucinaties
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden
Duizeligheid Hoofdpijn Slaperigheid Tremor Syncope Epileptische aanvallen Extrapyramidale symptomen (inclusief verergering van
29 ziekte van Parkinson)
Hartaandoeningen
Zelden Zeer zelden
Angina pectoris Hartaritmieën (b.v. bradycardie, atrioventriculair blok, atriumfibrilleren en tachycardie)
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden
Hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak Zelden Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend
Misselijkheid Braken Diarree Buikpijn en dyspepsie Maag- en darmulceraties Gastrointestinale bloedingen Pancreatitis Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.4)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Anorexie
Lever- en galaandoeningen Huid-
Soms en onderhuidaandoeningen Vaak Zelden
Verhoogde leverfunctietesten Toegenomen transpiratie Huiduitslag
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Vaak Soms
Vermoeidheid en asthenie Malaise Accidenteel vallen
Onderzoeken
Vaak
Gewichtsverlies
De volgende additionele bijwerkingen zijn waargenomen met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik: angst, delirium, koorts (vaak).
Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, behandeld met Exelon.
Tabel 2
Psychische stoornissen
Vaak Vaak Vaak
Slapeloosheid Angst Rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Soms
Tremor Duizeligheid Slaperigheid Hoofdpijn Verergering van ziekte van Parkinson Bradykinesie Dyskinesie Dystonie
30 Hartaandoeningen
Vaak Soms Soms
Bradycardie Atriumfibrilleren Atrioventriculair blok
Maagdarmstelselaandoeningen Huid-
Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak Vaak en onderhuidaandoeningen Vaak
Misselijkheid Braken Diarree Buikpijn en dyspepsie Speekselhypersecretie Toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Spierstijfheid
Stofwisselings- en voedingsstoornissen
Vaak Vaak
Anorexie Dehydratie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Vaak
Vermoeidheid en asthenie Loopafwijking
Tabel
3 vermeldt het aantal en percentage
patiënten uit de specifieke klinische studie van 24 weken
uitgevoerd met Exelon bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson met vooraf gedefinieerde bijwerkingen die een verergering van de parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen.
Tabel 3
Vooraf gedefinieerde bijwerkingen, die een verergering van parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
Exelon n (%)
Placebo n (%)
Totaal aantal patiënten bestudeerd Totaal aantal patiënten met vooraf gedefinieerde bijwerkingen
362 (100) 99 (27,3)
179 (100) 28 (15,6)
Tremor Vallen Ziekte van Parkinson (verergering) Speekselhypersecretie Dyskinesie Parkinsonisme Hypokinesie Bewegingsstoornis Bradykinesie Dystonie Loopstoornis Spierstijfheid Balansstoornis Skeletspierstijfheid Stijfheid Motoriekstoornissen
37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
31 4.9 Overdosering
Symptomen De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering zijn niet geassocieerd met enige klinische tekenen of symptomen en bijna alle betreffende patiënten zetten de behandeling met rivastigmine voort.
Wanneer er wel symptomen optraden betrof het misselijkheid, braken en diarree, hypertensie of hallucinaties.
Wegens het bekende vagotonisch effect van cholinesteraseremmers op het hartritme kan er tevens bradycardie en/of syncope optreden.
Eén geval van inname van 46 mg kwam voor; na conservatieve therapie herstelde de patiënt volledig binnen 24 uur.
Behandeling Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 1 uur en een acetylcholinesterase-inhibitieduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering gedurende de volgende 24 uur geen verdere dosis van rivastigmine toe te dienen.
Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden.
Symptomatische behandeling van andere ongewenste effecten dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.
Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden.
Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons.
Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anticholinesterases, ATC-code:
N06DA03.
Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine, dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen.
Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.
Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd.
Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening.
De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde.
Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosis- afhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags.
Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met rivastigmine was vergelijkbaar met die van AChE.
Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer De werkzaamheid van rivastigmine is aangetoond door gebruik te maken van drie onafhankelijke domeinspecifieke bepalingsmethoden die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 6 maanden durende behandelingsperioden.
Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (een prestatiegerichte meting van de cognitie), de CIBIC-Plus (een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven), en de PDS (een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, de mogelijkheid zichzelf te oriënteren in de omgeving als mede de betrokkenheid bij zaken als financiën enz.).
32 De bestudeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10â 24.
De resultaten van twee studies met flexibele dosering van de drie belangrijke 26-weken durende multicenter studies van patiënten met lichte tot matige ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer, die een klinisch relevante respons vertoonden, zijn samengevoegd en hieronder weergegeven in Tabel 4.
Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, een verbetering op de CIBIC-Plus, of minstens een verbetering van 10% op de PDS.
Verder wordt in dezelfde tabel een post-hoc definitie gegeven voor respons.
De secundaire definitie van respons vereiste een verbetering van 4 punten of meer op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de CIBIC-Plus, en geen verslechtering op de PDS.
De gemiddelde werkelijke dagelijkse dosering voor de patiënten die reageerden in de 6â 12 mg groep, overeenkomend met deze definitie, was 9,3 mg.
Het is belangrijk op te merken dat de schalen die gebruikt zijn bij deze indicatie variëren en dat directe vergelijkingen van de resultaten met andere therapeutische middelen niet opgaan.
Tabel 4
Patiënten met een significante klinische respons (%)
ITT
LOCF
Mate van respons
Rivastigmine 6â 12 mg
Placebo Rivastigmine 6â 12 mg
Placebo
N=473
N=472 N=379
N=444
ADAS-Cog: verbetering met minstens 4 punten
21 * * *
12 25 * * *
12
CIBIC-Plus: verbetering PDS: verbetering met minstens 10%
29 * * * 26 * * *
18 32 * * * 17 30 * * *
19 18
Minstens 4 punten verbetering op de ADAS-Cog en geen verslechtering op de CIBIC-Plus en PDS
10 *
6 12 * *
6
* p < 0,05, * * p < 0,01, * * * p < 0,001 ITT:
Intent-To-Treat; LOCF:
Last Observation Carried Forward
Klinische studies bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson De werkzaamheid van rivastigmine bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson is aangetoond in een 24-weken durende, multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde hoofdstudie en de daarop volgende 24-weken durende, open-label extensiefase.
De in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10â 24.
Werkzaamheid is aangetoond door gebruik te maken van twee onafhankelijke schalen, die werden geanalyseerd op vaste intervallen gedurende de 6-maanden durende behandelingsperiode, zoals weergegeven in Tabel 5 hieronder: de ADAS-Cog, een maat voor cognitie en de allesomvattende maatstaf ADCS-CGIC (Alzheimerâ s Disease Cooperative Study-Clinicianâ s Global Impression of Change).
Tabel 5
Dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
ADAS-Cog Exelon
ADAS-Cog Placebo
ADCS-CGIC Exelon
ADCS-CGIC Placebo
ITT + RDO populatie
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD
23,8 ± 10.2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
n.v.t.
3,8 ± 1,4
n.v.t.
4,3 ± 1,5
33 Aangepast behandelingsverschil
2,881
n.v.t.
p-waarde t.o.v. placebo
< 0,0011
0,0072
ITT - LOCF populatie
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n.v.t.
3,7 ± 1,4
n.v.t.
4,3 ± 1,5
behandelingsverschil
3,541
n.v.t.
p-waarde t.o.v. placebo 1
< 0,0011
< 0,0012
Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante.
Een positieve verandering wijst op verbetering.
2 Gemakshalve worden gemiddelde data getoond, categoriale analyse uitgevoerd met de van Elteren test ITT:
Intent-To-Treat; RDO:
Retrieved Drop Outs; LOCF:
Last Observation Carried Forward
Alhoewel een behandelingseffect is aangetoond in de gehele studiepopulatie, suggereren de gegevens een groter behandelingseffect ten opzichte van placebo in de subgroep van patiënten met matige dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson.
Evenzo werd er een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie Tabel 6).
Tabel 6
Dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
ADAS-Cog Exelon
ADAS-Cog ADAS-Cog Placebo Exelon
ADAS-Cog Placebo
Patiënten met visuele hallucinaties
Patiënten zonder visuele hallucinaties
ITT + RDO populatie
(n=107) (n=60)
(n=220) (n=101)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
25,4 ± 9,9 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
behandelingsverschil
4,271
2,091
p-waarde t.o.v. placebo
0,0021
0,0151
Patiënten met matige dementie (MMSE 10-17)
Patiënten met lichte dementie (MMSE 18-24)
ITT + RDO populatie
(n=87) (n=44)
(n=237) (n=115)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
32,6 ± 10,4 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
behandelingsverschil
4,731
2,141
p-waarde t.o.v. placebo 1
0,0021
0,0101
Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante.
Een positieve verandering wijst op verbetering.
ITT:
Intent-To-Treat; RDO:
Retrieved Drop Outs
34 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Rivastigmine wordt snel en volledig geabsorbeerd.
Maximale plasmaconcentraties worden binnen ongeveer 1 uur bereikt.
Als gevolg van de interactie van rivastigmine met het doelenzym is de toename in de biologische beschikbaarheid circa 1,5 maal hoger dan verwacht wordt op basis van de toename in de dosis.
De absolute biologische beschikbaarheid na een dosis van 3 mg bedraagt circa 36%±13%.
Toediening van rivastigmine met voedsel vertraagt de absorptie (tmax) met 90 min en verlaagt de Cmax en doet de AUC toenemen met ongeveer 30%.
Distributie Eiwitbinding van rivastigmine is ongeveer 40%.
Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8â 2,7 l/kg.
Metabolisme Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd (halfwaardetijd in plasma circa 1 uur), voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de gedecarbamylateerde metaboliet.
In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (< 10%).
Gebaseerd op het bewijs van in vitro en dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij de metabolisatie van rivastigmine.
De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer 130 l/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 l/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg.
Uitscheiding Onveranderd rivastigmine wordt niet in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute.
Na toediening van C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (> 90%) binnen 24 uur.
Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden.
Er vindt geen accumulatie van rivastigmine of van de gedecarbamylateerde metaboliet plaats bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Oudere personen Hoewel de biologische beschikbaarheid van rivastigmine hoger is bij ouderen dan bij jonge gezonde vrijwilligers, lieten studies bij patiënten met de ziekte van Alzheimer in leeftijd variërend van 50 tot 92 jaar geen verschil zien in de biologische beschikbaarheid met het vorderen van de leeftijd.
Personen met leverinsufficiëntie De Cmax van rivastigmine was ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine was meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.
Personen met nierinsufficiëntie Cmax en AUC van rivastigmine waren meer dan tweemaal zo hoog bij personen met matige nierinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen; er waren echter geen veranderingen in Cmax en AUC van rivastigmine gevonden bij personen met een ernstige nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde doses bij ratten, muizen en honden leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie.
Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen.
Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen konden er geen veiligheidsgrenzen voor blootstelling bij de mens worden bereikt.
Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in vitro- en in vivo testen, behalve in een onderzoek naar chromosomale afwijkingen in humane perifere lymfocyten bij een dosis van 104 maal de maximale klinische blootstelling.
De in vivo micronucleus test was negatief.
Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in studies bij muizen en ratten met de
35 maximale tolereerbare dosis, hoewel de blootstelling aan rivastigmine en de metabolieten lager was dan de humane blootstelling.
Wanneer deze in overeenstemming gebracht werd met het lichaamsoppervlak was de blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten ongeveer gelijk aan de maximale aanbevolen dosis bij de mens van 12 mg/dag; wanneer men dit echter vergelijkt met de maximale dosis bij de mens, werd ongeveer het zesvoudige bereikt in dieren.
In dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Orale studies bij zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Gelatine Magnesiumstearaat Hypromellose Microkristallijne cellulose Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Titaandioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
- Een blisterverpakking van heldere PVC houder met blauwe omhullende folie met 14 capsules.
Elke doos bevat 2, 4 of 8 doordrukstrips.
- HDPE flessen met plastic sluiting met inductie binnenverzegeling.
Elke fles bevat 250 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
36 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/066/007-9 EU/1/98/066/016
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
12.05.1998 Datum van meest recente hernieuwing:
12.05.2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
37 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 6,0 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 6,0 mg rivastigmine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsules
Gebroken wit tot lichtgeel poeder in een capsule met rood kapje en oranje romp, met rode opdruk â EXELON 6 mgâ op de romp.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer.
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij patiënten met idiopatische ziekte van Parkinson.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson.
De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen.
De behandeling met rivastigmine mag slechts gestart worden, indien er een verzorger beschikbaar is, die regelmatig de geneesmiddelinname door de patiënt bewaakt.
Rivastigmine dient tweemaal daags te worden toegediend, bij het ontbijt en de avondmaaltijd.
De capsules dienen heel doorgeslikt te worden.
Startdosis 1,5 mg tweemaal daags.
Dosistitratie De startdosis is tweemaal daags 1,5 mg.
Wanneer deze dosering na minimaal twee weken behandeling goed verdragen wordt, kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 3 mg.
Verdere verhogingen tot 4,5 mg en vervolgens 6 mg tweemaal daags zijn mede afhankelijk van het goed verdragen worden van de huidige dosis en kunnen worden overwogen na minimaal twee weken behandeling bij die dosis.
Wanneer bijwerkingen (b.v. misselijkheid, braken, buikpijn of verlies van eetlust), gewichtsafname of een verergering van extrapyramidale symptomen (b.v. tremor) tijdens de behandeling worden waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, kunnen zij reageren op het overslaan van één of meerdere doses.
Wanneer de bijwerkingen aanhouden, dient de dagelijkse dosis tijdelijk verminderd te worden tot de voorheen goed verdragen dosis of dient de behandeling beëindigd te worden.
38 Onderhoudsdosis De werkzame dosis is tweemaal daags 3 tot 6 mg.
Om een maximaal therapeutisch effect te bereiken dienen patiënten te worden ingesteld op de hoogste door hen goed verdragen dosis.
De aanbevolen maximale dagelijkse dosis is tweemaal daags 6 mg.
De onderhoudsbehandeling kan voortgezet worden zo lang er een therapeutisch voordeel voor de patiënt bestaat.
Daarom dient het klinisch voordeel van rivastigmine regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden, met name bij patiënten die behandeld worden met doseringen lager dan tweemaal daags 3 mg.
Indien na 3 maanden onderhoudsbehandeling, de mate van achteruitgang in dementiesymptomen niet positief veranderd is, dient de behandeling beëindigd te worden.
Indien er geen bewijs meer aanwezig is van een therapeutisch effect, dient het stopzetten van de therapie ook overwogen te worden.
De individuele respons op rivastigmine kan niet voorspeld worden.
Er werd echter een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met matige dementie.
Evenzo werd er een groter effect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie rubriek 5.1).
Het effect van de behandeling is niet onderzocht in placebo-gecontroleerde studies, die langer duurden dan 6 maanden.
Opnieuw starten van de therapie Wanneer de behandeling is onderbroken voor meer dan enkele dagen, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags.
Dosistitratie dient dan te worden uitgevoerd zoals hierboven beschreven.
Gestoorde nier- of leverfunctie Gezien de toegenomen blootstelling bij matig gestoorde nier- en lichte tot matige gestoorde leverfunctie, dienen de doseringsaanbevelingen om te titreren tot de individuele verdraagbaarheid nauwgezet te worden gevolgd (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht (zie rubriek 4.3).
Kinderen Rivastigmine wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen.
4.3 Contra-indicaties
Het gebruik van dit geneesmiddel is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, andere carbamaatderivaten of voor één van
de hulpsstoffen van de formulering.
- ernstige leverinsufficiëntie, aangezien het bij deze populatie niet is onderzocht.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen.
Wanneer de behandeling is onderbroken voor meer dan enkele dagen, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags om de kans op bijwerkingen (b.v. braken) te verminderen.
Dosistitratie: bijwerkingen (b.v. hypertensie en hallucinaties bij patiënten met Alzheimer dementie en verergering van extrapyramidale symptomen, in het bijzonder tremor, bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson) zijn waargenomen kort na dosisverhoging.
Ze kunnen reageren op een verlaging van de dosis.
In andere gevallen werd Exelon stopgezet (zie rubriek 4.8).
Gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken kunnen voorkomen, in het bijzonder bij het starten van de behandeling en/of verhogen van de dosis.
Deze bijwerkingen komen vaker voor bij vrouwen.
Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen.
Cholinesteraseremmers,
39 waaronder rivastigmine, worden in verband gebracht met gewichtsverlies bij deze patiënten.
Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling gecontroleerd te worden.
In geval van ernstig braken geassocieerd met de behandeling met rivastigmine, moet een geschikte aanpassing van de dosering doorgevoerd worden zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.8).
Zulke gevallen leken voornamelijk voor te komen na verhoging van de dosis of bij hogere doses rivastigmine.
Voorzichtigheid is geboden wanneer rivastigmine gebruikt wordt bij patiënten met sick sinus- syndroom of met geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8).
Rivastigmine kan de maagzuursecretie verhogen.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor dergelijke aandoeningen.
Cholinesteraseremmers moeten met voorzichtigheid voorgeschreven worden aan patiënten met een geschiedenis van astma of obstructieve longziekten.
Cholinerge stoffen kunnen urinewegobstructie en convulsies doen ontstaan of verergeren.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij de behandeling van patiënten met een predispositie voor dergelijke ziekten.
Het gebruik van rivastigmine door patiënten met ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson, andere vormen van dementie of andere vormen van geheugenfunctiestoornissen (bijvoorbeeld leeftijdgerelateerde cognitieve afname) zijn niet onderzocht en gebruik bij deze patiëntenpopulaties wordt daarom niet aanbevolen.
Evenals bij andere cholinomimetica kan rivastigmine extrapyramidale symptomen verergeren of induceren.
Verslechtering (inclusief bradykinesie, dyskinesie, loopstoornis) en een toename in incidentie of intensiteit van tremor is waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.8).
Deze voorvallen hebben in enkele gevallen geleid tot het beëindigen van de behandeling met rivastigmine (b.v. beëindiging als gevolg van tremor 1,7% met rivastigmine ten opzichte van 0% met placebo).
Klinisch toezicht wordt aanbevolen voor deze bijwerkingen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken.
Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica.
Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.
Met het oog op de farmacodynamische effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen en zou het de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen kunnen beïnvloeden.
Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies bij gezonde vrijwilligers.
De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine.
Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en rivastigmine.
Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen geremd zou kunnen worden.
40 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor rivastigmine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Er werden geen effecten op de fertiliteit of embryo-foetale ontwikkeling waargenomen bij ratten en konijnen, behalve bij doses gerelateerd aan maternale toxiciteit.
Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien.
Rivastigmine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij strikt noodzakelijk.
Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken, of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen.
Tevens kan rivastigmine duizeligheid en slaperigheid induceren, voornamelijk bij de start van de behandeling of bij een dosisverhoging.
Als gevolg hiervan heeft rivastigmine geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie bij gebruik van rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn gastrointestinale bijwerkingen met inbegrip van misselijkheid (38%) en braken (23%), met name tijdens titratie.
Vrouwelijke patiënten in klinische studies waren gevoeliger voor gastrointestinale bijwerkingen en gewichtsverlies dan mannelijke patiënten.
De volgende bijwerkingen in Tabel 1 komen voort uit de behandeling met Exelon van patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer.
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie, de meest voorkomende eerst, gebruikmakend van de volgende afspraak:
Zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 1
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden
Urineweginfecties
Psychische stoornissen
Vaak Vaak Soms Soms Zeer zelden
Agitatie Verwarring Slapeloosheid Depressie Hallucinaties
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden
Duizeligheid Hoofdpijn Slaperigheid Tremor Syncope Epileptische aanvallen Extrapyramidale symptomen (inclusief verergering van
41 ziekte van Parkinson)
Hartaandoeningen
Zelden Zeer zelden
Angina pectoris Hartaritmieën (b.v. bradycardie, atrioventriculair blok, atriumfibrilleren en tachycardie)
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden
Hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak Zelden Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend
Misselijkheid Braken Diarree Buikpijn en dyspepsie Maag- en darmulceraties Gastrointestinale bloedingen Pancreatitis Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.4)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Anorexie
Lever- en galaandoeningen Huid-
Soms en onderhuidaandoeningen Vaak Zelden
Verhoogde leverfunctietesten Toegenomen transpiratie Huiduitslag
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Vaak Soms
Vermoeidheid en asthenie Malaise Accidenteel vallen
Onderzoeken
Vaak
Gewichtsverlies
De volgende additionele bijwerkingen zijn waargenomen met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik: angst, delirium, koorts (vaak).
Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, behandeld met Exelon.
Tabel 2
Psychische stoornissen
Vaak Vaak Vaak
Slapeloosheid Angst Rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Soms
Tremor Duizeligheid Slaperigheid Hoofdpijn Verergering van ziekte van Parkinson Bradykinesie Dyskinesie Dystonie
42 Hartaandoeningen
Vaak Soms Soms
Bradycardie Atriumfibrilleren Atrioventriculair blok
Maagdarmstelselaandoeningen Huid-
Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak Vaak en onderhuidaandoeningen Vaak
Misselijkheid Braken Diarree Buikpijn en dyspepsie Speekselhypersecretie Toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Spierstijfheid
Stofwisselings- en voedingsstoornissen
Vaak Vaak
Anorexie Dehydratie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Vaak
Vermoeidheid en asthenie Loopafwijking
Tabel
3 vermeldt het aantal en percentage
patiënten uit de specifieke klinische studie van 24 weken
uitgevoerd met Exelon bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson met vooraf gedefinieerde bijwerkingen die een verergering van de parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen.
Tabel 3
Vooraf gedefinieerde bijwerkingen, die een verergering van parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
Exelon n (%)
Placebo n (%)
Totaal aantal patiënten bestudeerd Totaal aantal patiënten met vooraf gedefinieerde bijwerkingen
362 (100) 99 (27,3)
179 (100) 28 (15,6)
Tremor Vallen Ziekte van Parkinson (verergering) Speekselhypersecretie Dyskinesie Parkinsonisme Hypokinesie Bewegingsstoornis Bradykinesie Dystonie Loopstoornis Spierstijfheid Balansstoornis Skeletspierstijfheid Stijfheid Motoriekstoornissen
37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
43 4.9 Overdosering
Symptomen De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering zijn niet geassocieerd met enige klinische tekenen of symptomen en bijna alle betreffende patiënten zetten de behandeling met rivastigmine voort.
Wanneer er wel symptomen optraden betrof het misselijkheid, braken en diarree, hypertensie of hallucinaties.
Wegens het bekende vagotonisch effect van cholinesteraseremmers op het hartritme kan er tevens bradycardie en/of syncope optreden.
Eén geval van inname van 46 mg kwam voor; na conservatieve therapie herstelde de patiënt volledig binnen 24 uur.
Behandeling Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 1 uur en een acetylcholinesterase-inhibitieduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering gedurende de volgende 24 uur geen verdere dosis van rivastigmine toe te dienen.
Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden.
Symptomatische behandeling van andere ongewenste effecten dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.
Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden.
Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons.
Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anticholinesterases, ATC-code:
N06DA03.
Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine, dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen.
Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.
Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd.
Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening.
De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde.
Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosis- afhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags.
Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met rivastigmine was vergelijkbaar met die van AChE.
Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer De werkzaamheid van rivastigmine is aangetoond door gebruik te maken van drie onafhankelijke domeinspecifieke bepalingsmethoden die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 6 maanden durende behandelingsperioden.
Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (een prestatiegerichte meting van de cognitie), de CIBIC-Plus (een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven), en de PDS (een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, de mogelijkheid zichzelf te oriënteren in de omgeving als mede de betrokkenheid bij zaken als financiën enz.).
44 De bestudeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10â 24.
De resultaten van twee studies met flexibele dosering van de drie belangrijke 26-weken durende multicenter studies van patiënten met lichte tot matige ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer, die een klinisch relevante respons vertoonden, zijn samengevoegd en hieronder weergegeven in Tabel 4.
Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, een verbetering op de CIBIC-Plus, of minstens een verbetering van 10% op de PDS.
Verder wordt in dezelfde tabel een post-hoc definitie gegeven voor respons.
De secundaire definitie van respons vereiste een verbetering van 4 punten of meer op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de CIBIC-Plus, en geen verslechtering op de PDS.
De gemiddelde werkelijke dagelijkse dosering voor de patiënten die reageerden in de 6â 12 mg groep, overeenkomend met deze definitie, was 9,3 mg.
Het is belangrijk op te merken dat de schalen die gebruikt zijn bij deze indicatie variëren en dat directe vergelijkingen van de resultaten met andere therapeutische middelen niet opgaan.
Tabel 4
Patiënten met een significante klinische respons (%)
ITT
LOCF
Mate van respons
Rivastigmine 6â 12 mg
Placebo Rivastigmine 6â 12 mg
Placebo
N=473
N=472 N=379
N=444
ADAS-Cog: verbetering met minstens 4 punten
21 * * *
12 25 * * *
12
CIBIC-Plus: verbetering PDS: verbetering met minstens 10%
29 * * * 26 * * *
18 32 * * * 17 30 * * *
19 18
Minstens 4 punten verbetering op de ADAS-Cog en geen verslechtering op de CIBIC-Plus en PDS
10 *
6 12 * *
6
* p < 0,05, * * p < 0,01, * * * p < 0,001 ITT:
Intent-To-Treat; LOCF:
Last Observation Carried Forward
Klinische studies bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson De werkzaamheid van rivastigmine bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson is aangetoond in een 24-weken durende, multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde hoofdstudie en de daarop volgende 24-weken durende, open-label extensiefase.
De in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10â 24.
Werkzaamheid is aangetoond door gebruik te maken van twee onafhankelijke schalen, die werden geanalyseerd op vaste intervallen gedurende de 6-maanden durende behandelingsperiode, zoals weergegeven in Tabel 5 hieronder: de ADAS-Cog, een maat voor cognitie en de allesomvattende maatstaf ADCS-CGIC (Alzheimerâ s Disease Cooperative Study-Clinicianâ s Global Impression of Change).
Tabel 5
Dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
ADAS-Cog Exelon
ADAS-Cog Placebo
ADCS-CGIC Exelon
ADCS-CGIC Placebo
ITT + RDO populatie
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD
23,8 ± 10.2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
n.v.t.
3,8 ± 1,4
n.v.t.
4,3 ± 1,5
45 Aangepast behandelingsverschil
2,881
n.v.t.
p-waarde t.o.v. placebo
< 0,0011
0,0072
ITT - LOCF populatie
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n.v.t.
3,7 ± 1,4
n.v.t.
4,3 ± 1,5
behandelingsverschil
3,541
n.v.t.
p-waarde t.o.v. placebo 1
< 0,0011
< 0,0012
Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante.
Een positieve verandering wijst op verbetering.
2 Gemakshalve worden gemiddelde data getoond, categoriale analyse uitgevoerd met de van Elteren test ITT:
Intent-To-Treat; RDO:
Retrieved Drop Outs; LOCF:
Last Observation Carried Forward
Alhoewel een behandelingseffect is aangetoond in de gehele studiepopulatie, suggereren de gegevens een groter behandelingseffect ten opzichte van placebo in de subgroep van patiënten met matige dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson.
Evenzo werd er een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie Tabel 6).
Tabel 6
Dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
ADAS-Cog Exelon
ADAS-Cog ADAS-Cog Placebo Exelon
ADAS-Cog Placebo
Patiënten met visuele hallucinaties
Patiënten zonder visuele hallucinaties
ITT + RDO populatie
(n=107) (n=60)
(n=220) (n=101)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
25,4 ± 9,9 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
behandelingsverschil
4,271
2,091
p-waarde t.o.v. placebo
0,0021
0,0151
Patiënten met matige dementie (MMSE 10-17)
Patiënten met lichte dementie (MMSE 18-24)
ITT + RDO populatie
(n=87) (n=44)
(n=237) (n=115)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
32,6 ± 10,4 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
behandelingsverschil
4,731
2,141
p-waarde t.o.v. placebo 1
0,0021
0,0101
Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante.
Een positieve verandering wijst op verbetering.
ITT:
Intent-To-Treat; RDO:
Retrieved Drop Outs
46 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Rivastigmine wordt snel en volledig geabsorbeerd.
Maximale plasmaconcentraties worden binnen ongeveer 1 uur bereikt.
Als gevolg van de interactie van rivastigmine met het doelenzym is de toename in de biologische beschikbaarheid circa 1,5 maal hoger dan verwacht wordt op basis van de toename in de dosis.
De absolute biologische beschikbaarheid na een dosis van 3 mg bedraagt circa 36%±13%.
Toediening van rivastigmine met voedsel vertraagt de absorptie (tmax) met 90 min en verlaagt de Cmax en doet de AUC toenemen met ongeveer 30%.
Distributie Eiwitbinding van rivastigmine is ongeveer 40%.
Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8â 2,7 l/kg.
Metabolisme Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd (halfwaardetijd in plasma circa 1 uur), voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de gedecarbamylateerde metaboliet.
In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (< 10%).
Gebaseerd op het bewijs van in vitro en dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij de metabolisatie van rivastigmine.
De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer 130 l/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 l/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg.
Uitscheiding Onveranderd rivastigmine wordt niet in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute.
Na toediening van C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (> 90%) binnen 24 uur.
Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden.
Er vindt geen accumulatie van rivastigmine of van de gedecarbamylateerde metaboliet plaats bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Oudere personen Hoewel de biologische beschikbaarheid van rivastigmine hoger is bij ouderen dan bij jonge gezonde vrijwilligers, lieten studies bij patiënten met de ziekte van Alzheimer in leeftijd variërend van 50 tot 92 jaar geen verschil zien in de biologische beschikbaarheid met het vorderen van de leeftijd.
Personen met leverinsufficiëntie De Cmax van rivastigmine was ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine was meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.
Personen met nierinsufficiëntie Cmax en AUC van rivastigmine waren meer dan tweemaal zo hoog bij personen met matige nierinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen; er waren echter geen veranderingen in Cmax en AUC van rivastigmine gevonden bij personen met een ernstige nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde doses bij ratten, muizen en honden leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie.
Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen.
Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen konden er geen veiligheidsgrenzen voor blootstelling bij de mens worden bereikt.
Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in vitro- en in vivo testen, behalve in een onderzoek naar chromosomale afwijkingen in humane perifere lymfocyten bij een dosis van 104 maal de maximale klinische blootstelling.
De in vivo micronucleus test was negatief.
Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in studies bij muizen en ratten met de
47 maximale tolereerbare dosis, hoewel de blootstelling aan rivastigmine en de metabolieten lager was dan de humane blootstelling.
Wanneer deze in overeenstemming gebracht werd met het lichaamsoppervlak was de blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten ongeveer gelijk aan de maximale aanbevolen dosis bij de mens van 12 mg/dag; wanneer men dit echter vergelijkt met de maximale dosis bij de mens, werd ongeveer het zesvoudige bereikt in dieren.
In dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Orale studies bij zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Gelatine Magnesiumstearaat Hypromellose Microkristallijne cellulose Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Titaandioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
- Een blisterverpakking van heldere PVC houder met blauwe omhullende folie met 14 capsules.
Elke doos bevat 2, 4 of 8 doordrukstrips.
- HDPE flessen met plastic sluiting met inductie binnenverzegeling.
Elke fles bevat 250 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
48 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/066/010-12 EU/1/98/066/017
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
12.05.1998 Datum van meest recente hernieuwing:
12.05.2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
49 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 2 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 2,0 mg rivastigmine-base.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank
Heldere, gele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer.
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij patiënten met idiopatische ziekte van Parkinson.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson.
De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen.
De behandeling met rivastigmine mag slechts gestart worden, indien er een verzorger beschikbaar is, die regelmatig de geneesmiddelinname door de patiënt bewaakt.
Rivastigmine drank dient tweemaal daags te worden toegediend, bij het ontbijt en de avondmaaltijd.
De voorgeschreven hoeveelheid drank dient met behulp van de bijgeleverde doseerspuit uit de fles genomen te worden.
Rivastigmine drank kan direct uit de spuit worden ingeslikt.
Rivastigmine drank en rivastigmine capsules mogen bij gelijke doses uitgewisseld worden.
Startdosis 1,5 mg tweemaal daags.
Dosistitratie De startdosis is tweemaal daags 1,5 mg.
Wanneer deze dosering na minimaal twee weken behandeling goed verdragen wordt, kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 3 mg.
Verdere verhogingen tot 4,5 mg en vervolgens 6 mg tweemaal daags zijn mede afhankelijk van het goed verdragen worden van de huidige dosis en kunnen worden overwogen na minimaal twee weken behandeling bij die dosis.
Wanneer bijwerkingen (b.v. misselijkheid, braken, buikpijn of verlies van eetlust), gewichtsafname of een verergering van extrapyramidale symptomen (b.v. tremor) tijdens de behandeling worden waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, kunnen zij reageren op het overslaan van één of meerdere doses.
Wanneer de bijwerkingen aanhouden, dient de dagelijkse dosis tijdelijk verminderd te worden tot de voorheen goed verdragen dosis of dient de behandeling beëindigd te worden.
50 Onderhoudsdosis De werkzame dosis is tweemaal daags 3 tot 6 mg.
Om een maximaal therapeutisch effect te bereiken dienen patiënten te worden ingesteld op de hoogste door hen goed verdragen dosis.
De aanbevolen maximale dagelijkse dosis is tweemaal daags 6 mg.
De onderhoudsbehandeling kan voortgezet worden zo lang er een therapeutisch voordeel voor de patiënt bestaat.
Daarom dient het klinisch voordeel van rivastigmine regelmatig opnieuw geëvalueerd te worden, met name bij patiënten die behandeld worden met doseringen lager dan tweemaal daags 3 mg.
Indien na 3 maanden onderhoudsbehandeling, de mate van achteruitgang in dementiesymptomen niet positief veranderd is, dient de behandeling beëindigd te worden.
Indien er geen bewijs meer aanwezig is van een therapeutisch effect, dient het stopzetten van de therapie ook overwogen te worden.
De individuele respons op rivastigmine kan niet voorspeld worden.
Er werd echter een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met matige dementie.
Evenzo werd er een groter effect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie rubriek 5.1).
Het effect van de behandeling is niet onderzocht in placebo-gecontroleerde studies, die langer duurden dan 6 maanden.
Opnieuw starten van de therapie Wanneer de behandeling is onderbroken voor meer dan enkele dagen, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags.
Dosistitratie dient dan te worden uitgevoerd zoals hierboven beschreven.
Gestoorde nier- of leverfunctie Gezien de toegenomen blootstelling bij matig gestoorde nier- en lichte tot matige gestoorde leverfunctie, dienen de doseringsaanbevelingen om te titreren tot de individuele verdraagbaarheid nauwgezet te worden gevolgd (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht (zie rubriek 4.3).
Kinderen Rivastigmine wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen.
4.3 Contra-indicaties
Het gebruik van dit geneesmiddel is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, andere carbamaatderivaten of voor één van
de hulpsstoffen van de formulering.
- ernstige leverinsufficiëntie, aangezien het bij deze populatie niet is onderzocht.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen.
Wanneer de behandeling is onderbroken voor meer dan enkele dagen, dient deze opnieuw te worden gestart met 1,5 mg tweemaal daags om de kans op bijwerkingen (b.v. braken) te verminderen.
Dosistitratie: bijwerkingen (b.v. hypertensie en hallucinaties bij patiënten met Alzheimer dementie en verergering van extrapyramidale symptomen, in het bijzonder tremor, bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson) zijn waargenomen kort na dosisverhoging.
Ze kunnen reageren op een verlaging van de dosis.
In andere gevallen werd Exelon stopgezet (zie rubriek 4.8).
Gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken kunnen voorkomen, in het bijzonder bij het starten van de behandeling en/of verhogen van de dosis.
Deze bijwerkingen komen vaker voor bij vrouwen.
Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen.
Cholinesteraseremmers,
51 waaronder rivastigmine, worden in verband gebracht met gewichtsverlies bij deze patiënten.
Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling gecontroleerd te worden.
In geval van ernstig braken geassocieerd met de behandeling met rivastigmine, moet een geschikte aanpassing van de dosering doorgevoerd worden zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.8).
Zulke gevallen leken voornamelijk voor te komen na verhoging van de dosis of bij hogere doses rivastigmine.
Voorzichtigheid is geboden wanneer rivastigmine gebruikt wordt bij patiënten met sick sinus- syndroom of met geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8).
Rivastigmine kan de maagzuursecretie verhogen.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor dergelijke aandoeningen.
Cholinesteraseremmers moeten met voorzichtigheid voorgeschreven worden aan patiënten met een geschiedenis van astma of obstructieve longziekten.
Cholinerge stoffen kunnen urinewegobstructie en convulsies doen ontstaan of verergeren.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij de behandeling van patiënten met een predispositie voor dergelijke ziekten.
Eén van de bestanddelen van Exelon drank is natriumbenzoaat.
Benzoëzuur is mild irriterend voor huid, ogen en slijmvliezen.
Het gebruik van rivastigmine door patiënten met ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer of geassocieerd met de ziekte van Parkinson, andere vormen van dementie of andere vormen van geheugenfunctiestoornissen (bijvoorbeeld leeftijdgerelateerde cognitieve afname) zijn niet onderzocht en gebruik bij deze patiëntenpopulaties wordt daarom niet aanbevolen.
Evenals bij andere cholinomimetica kan rivastigmine extrapyramidale symptomen verergeren of induceren.
Verslechtering (inclusief bradykinesie, dyskinesie, loopstoornis) en een toename in incidentie of intensiteit van tremor is waargenomen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.8).
Deze voorvallen hebben in enkele gevallen geleid tot het beëindigen van de behandeling met rivastigmine (b.v. beëindiging als gevolg van tremor 1,7% met rivastigmine ten opzichte van 0% met placebo).
Klinisch toezicht wordt aanbevolen voor deze bijwerkingen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken.
Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica.
Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.
Met het oog op de farmacodynamische effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen en zou het de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen kunnen beïnvloeden.
Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies bij gezonde vrijwilligers.
De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine.
Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en rivastigmine.
Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen geremd zou kunnen worden.
52 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor rivastigmine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Er werden geen effecten op de fertiliteit of embryo-foetale ontwikkeling waargenomen bij ratten en konijnen, behalve bij doses gerelateerd aan maternale toxiciteit.
Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien.
Rivastigmine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij strikt noodzakelijk.
Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken, of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen.
Tevens kan rivastigmine duizeligheid en slaperigheid induceren, voornamelijk bij de start van de behandeling of bij een dosisverhoging.
Als gevolg hiervan heeft rivastigmine geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie bij gebruik van rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn gastrointestinale bijwerkingen met inbegrip van misselijkheid (38%) en braken (23%), met name tijdens titratie.
Vrouwelijke patiënten in klinische studies waren gevoeliger voor gastrointestinale bijwerkingen en gewichtsverlies dan mannelijke patiënten.
De volgende bijwerkingen in Tabel 1 komen voort uit de behandeling met Exelon van patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer.
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie, de meest voorkomende eerst, gebruikmakend van de volgende afspraak:
Zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 1
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden
Urineweginfecties
Psychische stoornissen
Vaak Vaak Soms Soms Zeer zelden
Agitatie Verwarring Slapeloosheid Depressie Hallucinaties
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden
Duizeligheid Hoofdpijn Slaperigheid Tremor Syncope Epileptische aanvallen Extrapyramidale symptomen (inclusief verergering van
53 ziekte van Parkinson)
Hartaandoeningen
Zelden Zeer zelden
Angina pectoris Hartaritmieën (b.v. bradycardie, atrioventriculair blok, atriumfibrilleren en tachycardie)
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden
Hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak Zelden Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend
Misselijkheid Braken Diarree Buikpijn en dyspepsie Maag- en darmulceraties Gastrointestinale bloedingen Pancreatitis Enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (zie rubriek 4.4)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Anorexie
Lever- en galaandoeningen Huid-
Soms en onderhuidaandoeningen Vaak Zelden
Verhoogde leverfunctietesten Toegenomen transpiratie Huiduitslag
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Vaak Soms
Vermoeidheid en asthenie Malaise Accidenteel vallen
Onderzoeken
Vaak
Gewichtsverlies
De volgende additionele bijwerkingen zijn waargenomen met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik: angst, delirium, koorts (vaak).
Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, behandeld met Exelon.
Tabel 2
Psychische stoornissen
Vaak Vaak Vaak
Slapeloosheid Angst Rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Soms
Tremor Duizeligheid Slaperigheid Hoofdpijn Verergering van ziekte van Parkinson Bradykinesie Dyskinesie Dystonie
54 Hartaandoeningen
Vaak Soms Soms
Bradycardie Atriumfibrilleren Atrioventriculair blok
Maagdarmstelselaandoeningen Huid-
Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak Vaak en onderhuidaandoeningen Vaak
Misselijkheid Braken Diarree Buikpijn en dyspepsie Speekselhypersecretie Toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Spierstijfheid
Stofwisselings- en voedingsstoornissen
Vaak Vaak
Anorexie Dehydratie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Vaak
Vermoeidheid en asthenie Loopafwijking
Tabel
3 vermeldt het aantal en percentage
patiënten uit de specifieke klinische studie van 24 weken
uitgevoerd met Exelon bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson met vooraf gedefinieerde bijwerkingen die een verergering van de parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen.
Tabel 3
Vooraf gedefinieerde bijwerkingen, die een verergering van parkinsonsymptomen kunnen weerspiegelen bij patiënten met dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
Exelon n (%)
Placebo n (%)
Totaal aantal patiënten bestudeerd Totaal aantal patiënten met vooraf gedefinieerde bijwerkingen
362 (100) 99 (27,3)
179 (100) 28 (15,6)
Tremor Vallen Ziekte van Parkinson (verergering) Speekselhypersecretie Dyskinesie Parkinsonisme Hypokinesie Bewegingsstoornis Bradykinesie Dystonie Loopstoornis Spierstijfheid Balansstoornis Skeletspierstijfheid Stijfheid Motoriekstoornissen
37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
55 4.9 Overdosering
Symptomen De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering zijn niet geassocieerd met enige klinische tekenen of symptomen en bijna alle betreffende patiënten zetten de behandeling met rivastigmine voort.
Wanneer er wel symptomen optraden betrof het misselijkheid, braken en diarree, hypertensie of hallucinaties.
Wegens het bekende vagotonisch effect van cholinesteraseremmers op het hartritme kan er tevens bradycardie en/of syncope optreden.
Eén geval van inname van 46 mg kwam voor; na conservatieve therapie herstelde de patiënt volledig binnen 24 uur.
Behandeling Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 1 uur en een acetylcholinesterase-inhibitieduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering gedurende de volgende 24 uur geen verdere dosis van rivastigmine toe te dienen.
Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden.
Symptomatische behandeling van andere ongewenste effecten dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.
Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden.
Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons.
Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anticholinesterases, ATC-code:
N06DA03.
Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine, dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen.
Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.
Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd.
Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening.
De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde.
Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosis- afhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags.
Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met rivastigmine was vergelijkbaar met die van AChE.
Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer De werkzaamheid van rivastigmine is aangetoond door gebruik te maken van drie onafhankelijke domeinspecifieke bepalingsmethoden die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 6 maanden durende behandelingsperioden.
Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (een prestatiegerichte meting van de cognitie), de CIBIC-Plus (een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven), en de PDS (een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, de mogelijkheid zichzelf te oriënteren in de omgeving als mede de betrokkenheid bij zaken als financiën enz.).
56 De bestudeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10â 24.
De resultaten van twee studies met flexibele dosering van de drie belangrijke 26-weken durende multicenter studies van patiënten met lichte tot matige ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer, die een klinisch relevante respons vertoonden, zijn samengevoegd en hieronder weergegeven in Tabel 4.
Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, een verbetering op de CIBIC-Plus, of minstens een verbetering van 10% op de PDS.
Verder wordt in dezelfde tabel een post-hoc definitie gegeven voor respons.
De secundaire definitie van respons vereiste een verbetering van 4 punten of meer op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de CIBIC-Plus, en geen verslechtering op de PDS.
De gemiddelde werkelijke dagelijkse dosering voor de patiënten die reageerden in de 6â 12 mg groep, overeenkomend met deze definitie, was 9,3 mg.
Het is belangrijk op te merken dat de schalen die gebruikt zijn bij deze indicatie variëren en dat directe vergelijkingen van de resultaten met andere therapeutische middelen niet opgaan.
Tabel 4
Patiënten met een significante klinische respons (%)
ITT
LOCF
Mate van respons
Rivastigmine 6â 12 mg
Placebo Rivastigmine 6â 12 mg
Placebo
N=473
N=472 N=379
N=444
ADAS-Cog: verbetering met minstens 4 punten
21 * * *
12 25 * * *
12
CIBIC-Plus: verbetering PDS: verbetering met minstens 10%
29 * * * 26 * * *
18 32 * * * 17 30 * * *
19 18
Minstens 4 punten verbetering op de ADAS-Cog en geen verslechtering op de CIBIC-Plus en PDS
10 *
6 12 * *
6
* p < 0,05, * * p < 0,01, * * * p < 0,001 ITT:
Intent-To-Treat; LOCF:
Last Observation Carried Forward
Klinische studies bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson De werkzaamheid van rivastigmine bij dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson is aangetoond in een 24-weken durende, multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde hoofdstudie en de daarop volgende 24-weken durende, open-label extensiefase.
De in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10â 24.
Werkzaamheid is aangetoond door gebruik te maken van twee onafhankelijke schalen, die werden geanalyseerd op vaste intervallen gedurende de 6-maanden durende behandelingsperiode, zoals weergegeven in Tabel 5 hieronder: de ADAS-Cog, een maat voor cognitie en de allesomvattende maatstaf ADCS-CGIC (Alzheimerâ s Disease Cooperative Study-Clinicianâ s Global Impression of Change).
Tabel 5
Dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
ADAS-Cog Exelon
ADAS-Cog Placebo
ADCS-CGIC Exelon
ADCS-CGIC Placebo
ITT + RDO populatie
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD
23,8 ± 10.2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
n.v.t.
3,8 ± 1,4
n.v.t.
4,3 ± 1,5
57 Aangepast behandelingsverschil
2,881
n.v.t.
p-waarde t.o.v. placebo
< 0,0011
0,0072
ITT - LOCF populatie
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n.v.t.
3,7 ± 1,4
n.v.t.
4,3 ± 1,5
behandelingsverschil
3,541
n.v.t.
p-waarde t.o.v. placebo 1
< 0,0011
< 0,0012
Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante.
Een positieve verandering wijst op verbetering.
2 Gemakshalve worden gemiddelde data getoond, categoriale analyse uitgevoerd met de van Elteren test ITT:
Intent-To-Treat; RDO:
Retrieved Drop Outs; LOCF:
Last Observation Carried Forward
Alhoewel een behandelingseffect is aangetoond in de gehele studiepopulatie, suggereren de gegevens een groter behandelingseffect ten opzichte van placebo in de subgroep van patiënten met matige dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson.
Evenzo werd er een groter behandelingseffect waargenomen bij parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties (zie Tabel 6).
Tabel 6
Dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson
ADAS-Cog Exelon
ADAS-Cog ADAS-Cog Placebo Exelon
ADAS-Cog Placebo
Patiënten met visuele hallucinaties
Patiënten zonder visuele hallucinaties
ITT + RDO populatie
(n=107) (n=60)
(n=220) (n=101)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
25,4 ± 9,9 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
behandelingsverschil
4,271
2,091
p-waarde t.o.v. placebo
0,0021
0,0151
Patiënten met matige dementie (MMSE 10-17)
Patiënten met lichte dementie (MMSE 18-24)
ITT + RDO populatie
(n=87) (n=44)
(n=237) (n=115)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD Aangepast
32,6 ± 10,4 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
behandelingsverschil
4,731
2,141
p-waarde t.o.v. placebo 1
0,0021
0,0101
Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn ADAS-Cog als covariante.
Een positieve verandering wijst op verbetering.
ITT:
Intent-To-Treat; RDO:
Retrieved Drop Outs
58 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Rivastigmine wordt snel en volledig geabsorbeerd.
Maximale plasmaconcentraties worden binnen ongeveer 1 uur bereikt.
Als gevolg van de interactie van rivastigmine met het doelenzym is de toename in de biologische beschikbaarheid circa 1,5 maal hoger dan verwacht wordt op basis van de toename in de dosis.
De absolute biologische beschikbaarheid na een dosis van 3 mg bedraagt circa 36%±13%.
Toediening van rivastigmine-drank met voedsel vertraagt de absorptie (tmax) met 74 min en verlaagt de Cmax met 43% en doet de AUC toenemen met ongeveer 9%.
Distributie Eiwitbinding van rivastigmine is ongeveer 40%.
Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8â 2,7 l/kg.
Metabolisme Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd (halfwaardetijd in plasma circa 1 uur), voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de gedecarbamylateerde metaboliet.
In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (< 10%).
Gebaseerd op het bewijs van in vitro en dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij de metabolisatie van rivastigmine.
De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer 130 l/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 l/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg.
Uitscheiding Onveranderd rivastigmine wordt niet in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute.
Na toediening van C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (> 90%) binnen 24 uur.
Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden.
Er vindt geen accumulatie van rivastigmine of van de gedecarbamylateerde metaboliet plaats bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Oudere personen Hoewel de biologische beschikbaarheid van rivastigmine hoger is bij ouderen dan bij jonge gezonde vrijwilligers, lieten studies bij patiënten met de ziekte van Alzheimer in leeftijd variërend van 50 tot 92 jaar geen verschil zien in de biologische beschikbaarheid met het vorderen van de leeftijd.
Personen met leverinsufficiëntie De Cmax van rivastigmine was ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine was meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.
Personen met nierinsufficiëntie Cmax en AUC van rivastigmine waren meer dan tweemaal zo hoog bij personen met matige nierinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen; er waren echter geen veranderingen in Cmax en AUC van rivastigmine gevonden bij personen met een ernstige nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde doses bij ratten, muizen en honden leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie.
Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen.
Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen konden er geen veiligheidsgrenzen voor blootstelling bij de mens worden bereikt.
Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in vitro- en in vivo testen, behalve in een onderzoek naar chromosomale afwijkingen in humane perifere lymfocyten bij een dosis van 104 maal de maximale klinische blootstelling.
De in vivo micronucleus test was negatief.
Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in studies bij muizen en ratten met de
59 maximale tolereerbare dosis, hoewel de blootstelling aan rivastigmine en de metabolieten lager was dan de humane blootstelling.
Wanneer deze in overeenstemming gebracht werd met het lichaamsoppervlak was de blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten ongeveer gelijk aan de maximale aanbevolen dosis bij de mens van 12 mg/dag; wanneer men dit echter vergelijkt met de maximale dosis bij de mens, werd ongeveer het zesvoudige bereikt in dieren.
In dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Orale studies bij zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumbenzoaat Citroenzuur Natriumcitraat Geel quinoline WS (E104) Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Exelon drank moet worden gebruikt binnen 1 maand na openen van de fles.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
Rechtop staand bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type III amberkleurige glazen fles met een kindveilige sluiting, verzonken buis en zelf richtende stop.
50 ml of 120 ml fles.
De drank is verpakt met een orale doseerspuit in een buisvormige plastic houder.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De voorgeschreven hoeveelheid vloeistof dient met behulp van de bijgeleverde orale doseerspuit uit de fles te worden genomen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
60 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/066/013 EU/1/98/066/018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
12.05.1998 Datum van meest recente hernieuwing:
12.05.2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
61 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 4,6 mg/24 u pleister voor transdermaal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke pleister voor transdermaal gebruik geeft 4,6 mg rivastigmine per 24 uur af.
Elke pleister voor transdermaal gebruik van 5 cm2 bevat 9 mg rivastigmine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Pleister voor transdermaal gebruik
Elke pleister voor transdermaal gebruik is een dunne pleister voor transdermaal gebruik van het matrixtype bestaande uit drie lagen.
De buitenkant van de steunlaag is beige en heeft de opdruk â Exelonâ, â 4.6 mg/24 hâ en â AMCXâ.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer.
De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen.
Overeenkomstig iedere behandeling die wordt geïnitieerd bij patiënten met dementie, dient behandeling met rivastigmine alleen gestart te worden als een zorgverlener beschikbaar is om regelmatig het geneesmiddel aan te brengen en de behandeling te bewaken.
Dosering
Pleisters voor transdermaal gebruik
Rivastigmine nominale dosis
Rivastigmine in vivo afgifte per 24 u
Exelon 4,6 mg/24 u Exelon 9,5 mg/24 u
9 mg 18 mg
4,6 mg 9,5 mg
Startdosis
De behandeling wordt gestart met 4,6 mg/24 u.
Na minimaal vier weken behandeling en indien goed verdragen volgens de behandelend arts, dient deze dosis verhoogd te worden naar 9,5 mg/24 u; dit is de aanbevolen werkzame dosis.
Onderhoudsdosis 9,5 mg/24 u is de aanbevolen dagelijkse onderhoudsdosering, welke voortgezet kan worden, zolang de patiënt er therapeutisch voordeel bij heeft.
Indien zich gastrointestinale bijwerkingen voordoen, dient de behandeling tijdelijk gestaakt te worden, totdat deze bijwerkingen zijn verdwenen.
Als de behandeling met niet meer dan enkele dagen onderbroken is, kan de behandeling met een pleister voor transdermaal gebruik van dezelfde dosis worden voortgezet.
Anders dient behandeling opnieuw te
62 worden gestart met 4,6 mg/24 u en opnieuw te worden getitreerd.
Omschakelen van capsules of orale oplossing naar pleisters voor transdermaal gebruik Gebaseerd op een vergelijkbare blootstelling tussen orale en transdermale rivastigmine (zie rubriek 5.2) kunnen patiënten, die worden behandeld met Exelon capsules of orale oplossing, als volgt worden omgezet naar Exelon pleisters voor transdermaal gebruik: ⢠Een patiënt op een dosis van 3 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik. ⢠Een patiënt op een dosis van 6 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik. ⢠Een patiënt op een stabiele en goed getolereerde dosis van 9 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik.
Als de orale dosis van 9 mg/dag niet stabiel is en goed getolereerd wordt, wordt een omzetting naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik aanbevolen. ⢠Een patiënt op een dosis van 12 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik.
Na omzetting naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik, dient de dosis van 4,6 mg/24 u, op voorwaarde dat deze goed verdragen wordt na een minimale behandelingsduur van 4 weken, te worden verhoogd naar 9,5 mg/24 u, wat de aanbevolen werkzame dosering is.
Het wordt aanbevolen om de eerste pleister voor transdermaal gebruik aan te brengen op de dag nadat de laatste orale dosis is ingenomen.
Wijze van toediening Pleisters voor transdermaal gebruik dienen eenmaal daags aangebracht te worden op een schone, droge, haarloze, intacte gezonde huid op de onder- of bovenrug, bovenarm of borst, op een plek waarlangs geen nauwsluitende kleding wrijft.
Het wordt niet aanbevolen de pleister voor transdermaal gebruik aan te brengen op de dij of de buik in verband met een verminderde biologische beschikbaarheid van rivastigmine, die is waargenomen wanneer de pleister voor transdermaal gebruik wordt aangebracht op deze plaatsen op het lichaam.
De pleister voor transdermaal gebruik dient niet aangebracht te worden op een rode, geïrriteerde of verwonde huid.
Het opnieuw aanbrengen van een pleister op precies dezelfde plaats op de huid binnen 14 dagen dient vermeden te worden om het mogelijke risico op huidirritatie te voorkomen.
De pleister voor transdermaal gebruik dient stevig aangedrukt te worden totdat de randen goed vastplakken.
De pleister kan in alledaagse situaties gebruikt worden, ook tijdens het baden en bij warm weer.
De pleister voor transdermaal gebruik dient na 24 uur vervangen te worden door een nieuwe.
Er dient slechts één pleister voor transdermaal gebruik per keer aangebracht te worden.
Patiënten en zorgverleners dienen overeenkomstige instructies te krijgen.
Gestoorde nierfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een gestoorde nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Kinderen en adolescenten (leeftijd beneden 18 jaar):
Rivastigmine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor andere carbamaatderivaten of voor één van de hulpstoffen die worden gebruikt in de formulering.
63 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen, voornamelijk bij dosiswijzigingen.
Wanneer de behandeling langer dan enkele dagen is onderbroken, dient deze opnieuw te worden gestart met 4,6 mg/24 u.
Gastrointestinale aandoeningen, zoals misselijkheid en braken zijn dosisgerelateerd en kunnen zich voordoen wanneer de behandeling wordt gestart en/of de dosis wordt verhoogd (zie rubriek 4.8).
Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen tijdens gebruik van cholinesteraseremmers, waaronder rivastigmine.
Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik gecontroleerd te worden.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Exelon pleisters voor transdermaal gebruik worden voorgeschreven: ⢠aan patiënten met sick sinus-syndroom of geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8). ⢠aan patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor deze aandoeningen, omdat rivastigmine de maagzuursecretie kan verhogen (zie rubriek 4.8). ⢠aan patiënten met een predispositie voor urinewegobstructie en convulsies, omdat cholinomimetica deze aandoeningen kunnen opwekken of verergeren. ⢠aan patiënten met een voorgeschiedenis van astma of obstructieve longziekte.
Rivastigmine kan extrapyramidale symptomen verergeren of opwekken.
Contact met de ogen moet worden vermeden na aanraking van Exelon pleisters voor transdermaal gebruik (zie rubriek 5.3).
Speciale populaties: ⢠Patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg kunnen meer bijwerkingen ervaren en zullen waarschijnlijk eerder geneigd zijn de behandeling te staken als gevolg van bijwerkingen (zie rubriek 5.2). ⢠Gestoorde leverfunctie: patiënten met een klinisch significante gestoorde leverfunctie zouden meer bijwerkingen kunnen ervaren (zie rubriek 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen specifieke interactiestudies uitgevoerd met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik.
Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken.
Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica.
Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.
Met het oog op de farmacodynamische effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen en zou het de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen kunnen beïnvloeden.
Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen oraal rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies met gezonde vrijwilligers.
De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine.
Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en oraal rivastigmine.
Gelijktijdige toediening van rivastigmine met vaak voorgeschreven geneesmiddelen, zoals antacida, anti-emetica, antidiabetica, centraalwerkende antihypertensiva, bètablokkers, calciumkanaalblokkers,
64 inotrope middelen, anti-angineuze middelen, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen, oestrogenen, analgetica, benzodiazepines en antihistaminica, werd niet in verband gebracht met een verandering in de kinetiek van rivastigmine of een verhoogd risico op klinisch relevante bijwerkingen.
Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel rivastigmine het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen zou kunnen remmen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap voorhanden.
Er werden geen effecten op de fertiliteit of embryo-foetale ontwikkeling bij ratten en konijnen waargenomen, behalve bij doses gerelateerd aan maternale toxiciteit.
Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien.
Rivastigmine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen.
Tevens kan rivastigmine syncope en delirium induceren.
Dientengevolge heeft rivastigmine geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie, die behandeld worden met rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De totale incidentie van bijwerkingen bij patiënten, behandeld met Exelon 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik was lager dan het percentage bij patiënten, die behandeld werden met 3 tot 12 mg/dag Exelon capsules (50,5% met Exelon 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik versus 63,3% met Exelon capsules; 46,0% van de patiënten op placebo meldde bijwerkingen).
Gastrointestinale bijwerkingen, waaronder misselijkheid en braken, waren de meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten, die een actieve behandeling kregen en traden op in een substantieel lager percentage in de Exelon 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik groep vergeleken met de Exelon capsule groep (7,2% versus 23,1% voor misselijkheid en 6,2% versus 17,0% voor braken; 5,0% en 3,3% van de patiënten op placebo meldde respectievelijk misselijkheid en braken).
Tabel 1 toont de bijwerkingen (voorvallen waarvan redelijkerwijs kan worden aangenomen dat er een causaal verband is met het geneesmiddel), die bij 291 patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer gemeld zijn.
Deze patiënten werden behandeld in een specifieke 24-weken dubbelblinde, placebo- en actief-gecontroleerde klinische studie met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik met een streefdosering van 9,5 mg/24 u (4,6 mg/24 u getitreerd tot 9,5 mg/24 u).
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie, de meest voorkomende eerst, gebruikmakend van de volgende afspraak:
Zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 1
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Urineweginfectie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
Anorexia
65
Psychische stoornissen
Vaak:
Angst, depressie, delirium
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Hoofdpijn, syncope Extrapyramidale symptomen
Hartaandoeningen
Soms:
Bradycardie
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Misselijkheid, braken, diarree, dyspepsia, buikpijn Maagzweer
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Huiduitslag
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Huidreacties op de plaats van toediening (bijvoorbeeld erytheem, pruritus, oedeem, dermatitis, irritatie op de toedieningsplaats), asthenische condities (bijvoorbeeld vermoeidheid, asthenie), koorts, gewichtsverlies
Wanneer doseringen hoger dan 9,5 mg/24 u werden gebruikt in bovengenoemde studie, werden duizeligheid, slapeloosheid, agitatie, verminderde eetlust, atriumfibrilleren en hartfalen frequenter waargenomen dan met 9,5 mg/24 u of placebo, wat een dosis-effect relatie suggereert.
Met 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik deden deze voorvallen zich echter niet met een hogere frequentie voor dan met placebo.
De volgende bijwerkingen zijn alleen waargenomen met Exelon capsules en orale oplossing en niet in klinische studies met 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik: duizeligheid (zeer vaak); agitatie, slaperigheid, malaise, tremor, verwarring, toegenomen transpiratie (vaak); slapeloosheid, accidenteel vallen, verhoogde leverfunctietesten (soms); epileptische aanvallen, duodenumulceraties, angina pectoris (zelden); hartaritmieën (bijvoorbeeld atrioventriculair blok, atriumfibrilleren en tachycardie), hypertensie, pancreatitis, gastrointestinale bloeding, hallucinaties (zeer zelden); en enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (onbekend).
Huidirritatie In klinische studies werden bij ieder bezoek huidreacties beoordeeld gebruikmakend van een huidirritatie-classificatieschaal, waarmee de mate van erytheem, oedeem, schilferigheid, fissura, pruritus en een pijnlijk/stekend/brandend gevoel op de toedieningsplaats bepaald werd.
Het meest frequent waargenomen symptoom was erytheem, welke binnen 24 uur in de overgrote meerderheid van de patiënten verdween.
In een 24-weken dubbelblinde studie waren voor Exelon 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik de meest frequent waargenomen symptomen (huidirritatie classificatie schaal) zeer lichte (21,8%), milde (12,5%) of matige (6,5%) erytheem of zeer lichte (11,9%), milde (7,3%) of matige (5,0%) pruritus.
De meest frequent waargenomen ernstige symptomen met Exelon 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik waren pruritus (1,7%) en erytheem (1,1%).
De meeste huidreacties beperkten zich tot de toedieningsplaats en resulteerden bij slechts 2,4% van de patiënten in de met Exelon 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik behandelde groep in het stopzetten van de behandeling.
4.9 Overdosering
Symptomen De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering met oraal rivastigmine zijn niet geassocieerd met klinische tekenen of symptomen en bijna alle betroffen patiënten zetten de behandeling met rivastigmine voort.
Wanneer er wel symptomen optraden betrof het misselijkheid, braken en diarree, hypertensie of hallucinaties.
Wegens het bekende vagotonisch effect van cholinesteraseremmers op het hartritme kan er tevens bradycardie en/of syncope optreden.
Eén geval van inname van 46 mg van oraal rivastigmine kwam voor; na conservatieve therapie herstelde de patiënt volledig binnen 24 uur.
Er zijn momenteel geen gegevens over overdosering met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik.
66 Behandeling Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 3,4 uur en een acetylcholinesterase-remmingsduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering alle Exelon pleisters voor transdermaal gebruik onmiddellijk te verwijderen en geen verdere pleisters voor transdermaal gebruik aan te brengen gedurende de volgende 24 uur.
Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden.
Symptomatische behandeling van andere bijwerkingen dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.
Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden.
Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons.
Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anticholinesterases, ATC-code:
N06DA03
Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen.
Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer.
Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd.
Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening.
De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde.
Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door oraal rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosisafhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags.
Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met oraal rivastigmine was vergelijkbaar met die van AChE.
Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer De werkzaamheid van Exelon pleisters voor transdermaal gebruik bij patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer is aangetoond in een 24 weken durende dubbelblinde basisstudie plus open-label extensiestudie.
De patiënten die deelnamen aan deze studie, hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10-20.
De werkzaamheid werd vastgesteld door gebruik te maken van onafhankelijke, domeinspecifieke bepalingsmethoden, die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 24-weken behandelingsperiode.
Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (een prestatiegerichte meting van de cognitie), de ADCS-CGIC (een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven) en de ADCS-ADL (een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, behoud van de mogelijkheid zichzelf te oriënteren ten opzichte van de omgeving als mede de betrokkenheid bij financiële zaken).
De resultaten na 24 weken voor de drie bepalingsmethoden zijn samengevat in Tabel 2.
67 Tabel 2
Exelon Exelon
Placebo
pleisters voor
capsules
transdermaal gebruik 9,5 mg/24 u
12 mg/dag
ITT-LOCF populatie ADAS-Cog
N = 251
N = 256
N = 282
(n=248)
(n=253)
(n=281)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD
27,0 ± 10,3 -0,6 ± 6,4
27,9 ± 9,4 -0,6 ± 6,2
28,6 ± 9,9 1,0 ± 6,8
p-waarde t.o.v. placebo ADCS-CGIC
0,005*1
0,003*1
(n=248)
(n=253)
(n=278)
Gemiddelde score ± SD p-waarde t.o.v. placebo ADCS-ADL
3,9 ± 1,20 0,010*2
3,9 ± 1,25 0,009*2
4,2 ± 1,26
(n=247)
(n=254)
(n=281)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD
50,1 ± 16,3 -0,1 ± 9,1
49,3 ± 15,8 -0,5 ± 9,5
49,2 ± 16,0 -2,3 ± 9,4
p-waarde t.o.v. placebo * p⤠0,05 t.o.v. placebo
0,013*1
0,039*1
ITT:
Intent-To-Treat; LOCF:
Last Observation Carried Forward 1 Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn waarde als covariante.
Een negatieve ADAS-Cog verandering betekent verbetering.
Een postieve ADCS-ADL verandering betekent verbetering.
2 Gebaseerd op CMH-test (van Elteren test) gestratificeerd naar land.
ADCS-CGIC scores < 4 betekent verbetering.
De resultaten van patiënten, die een klinisch relevante respons vertoonden in de 24 weken studie worden weergegeven in Tabel 3.
Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de ADCS-CGIC en geen verslechtering op de ADCS-ADL.
Tabel 3
Patiënten met een klinisch significante respons (%)
Exelon
Exelon capsules
Placebo
pleisters voor
12 mg/dag
transdermaal gebruik
ITT-LOCF populatie
9,5 N
mg/24 u = 251
N
= 256
N = 282
Minstens 4 punten verbetering op de ADAS-Cog en geen verslechtering op de ADCS-CGIC en ADCS-ADL
17,4
19,0
10,5
p-waarde t.o.v. placebo
0,037 *
0,004 *
* p < 0,05 t.o.v. placebo
Volgens het compartimentenmodel, vertonen 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik een blootstelling, die vergelijkbaar is met die van een orale dosering van 12 mg/dag.
68 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Absorptie van rivastigmine uit Exelon pleisters voor transdermaal gebruik is traag.
Na de eerste dosis worden detecteerbare plasmaconcentraties met een vertragingstijd van 0,5-1 uur waargenomen.
Cmax wordt na 10-16 uur bereikt.
Na de piek nemen de plasmaconcentraties langzaam af gedurende de resterende 24 uur gebruiksperiode.
Bij veelvuldig doseren (zoals bij steady-state) zullen de plasmaconcentraties, nadat de vorige pleister voor transdermaal gebruik is vervangen door een nieuwe, eerst langzaam afnemen voor ongeveer gemiddeld 40 minuten, totdat de absorptie uit de nieuw aangebrachte pleister voor transdermaal gebruik sneller wordt dan de eliminatie en de plasmaniveaus weer beginnen toe te nemen om een nieuwe piek te bereiken na ongeveer 8 uur.
Bij steady-state zijn de dalniveaus ongeveer 50% van de piekniveaus, in tegenstelling tot de orale toediening, waarbij de concentraties tot praktisch nul afnemen tussen de doses.
Alhoewel minder uitgesproken dan met een orale toediening, neemt de blootstelling aan rivastigmine (Cmax en AUC) bovenproportioneel toe met een factor 2,6, wanneer de dosis verhoogd wordt van 4,6 mg/24 u naar 9,5 mg/24 u.
De fluctuatie index (FI), een maat voor het relatieve verschil tussen de piek- en dalniveaus ((Cmax-Cmin) / Cgem), was 0,58 voor Exelon 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik en 0,77 voor Exelon 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik, waarmee een veel kleinere fluctuatie tussen de piek- en dalconcentraties wordt aangetoond dan voor de orale formulering (FI = 3,96 (6 mg/dag) en 4,15 (12 mg/dag)).
Met betrekking tot de plasmaconcentratie over 24 uur, kan de dosis rivastigmine, die gedurende 24 uur door de pleister wordt afgegeven (mg/24 u) niet direct worden gelijk gesteld aan de hoeveelheid (mg) rivastigmine, die een capsule bevat.
Na een eenmalige dosis was de interindividuele variabiliteit van de farmacokinetische parameters voor rivastigmine (genormaliseerd voor dosis/kg lichaamsgewicht) 43% (Cmax) en 49% (AUC0-24u) na transdermale toediening versus 74% (Cmax) en 103% (AUC0-24u) na de orale formulering.
De variabiliteit tussen de patiënten in een steady-state studie bij dementie bij de ziekte van Alzheimer was na het gebruik van de pleister voor transdermaal gebruik hoogstens 45% (Cmax) en 43% (AUC0-24u) en 71% (Cmax) en 73% (AUC0-24u) na toediening van de orale formulering.
Een verband tussen de blootstelling aan het werkzaam bestanddeel bij steady-state (rivastigmine en metaboliet NAP226-90) en lichaamsgewicht werd waargenomen bij patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer.
In vergelijking met een patiënt met een lichaamsgewicht van 65 kg zou de rivastigmine steady-state-concentratie ongeveer verdubbeld worden bij een patiënt met een lichaamsgewicht van 35 kg, terwijl voor een patiënt met een lichaamsgewicht van 100 kg de concentraties ongeveer gehalveerd zouden worden.
Het effect van het lichaamsgewicht op de blootstelling aan het werkzaam bestanddeel verdient speciale aandacht voor patiënten met een zeer laag lichaamsgewicht gedurende het optitreren (zie rubriek 4.4).
Blootstelling (AUCâ) aan rivastigmine (en metaboliet NAP266-90) was het hoogst, wanneer de pleister voor transdermaal gebruik werd aangebracht op de bovenrug, borst of bovenarm en ongeveer 20-30% lager, wanneer aangebracht op de buik en dij.
Er was geen relevant accumulatie van rivastigmine of de metaboliet NAP266-90 in plasma bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, behalve dat de plasmaniveaus op de tweede dag van behandeling met de pleister voor transdermaal gebruik hoger waren dan op de eerste dag.
Distributie Rivastigmine wordt zwak gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 40%).
Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8-2,7 l/kg.
Metabolisme Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd met een schijnbare eliminatiehalfwaardetijd in plasma van ongeveer 3,4 uur na het verwijderen van de pleister voor transdermaal gebruik.
Eliminatie
69 was absorptiesnelheid-afhankelijk (flip-flop kinetiek), wat de langere t½ na pleister (3,4 uur) vergeleken met orale of intraveneuze toediening (1,4 tot 1,7 uur) verklaart.
Metabolisme is voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de metaboliet NAP266-90.
In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (< 10%).
Gebaseerd op het bewijs van in vitro en dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij het metabolisme van rivastigmine.
De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer 130 liter/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 liter/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg, wat overeenkomt met de non-lineaire, bovenproportionele farmacokinetiek van rivastigmine als gevolg van verzadiging van zijn eliminatie.
De AUCâ verhouding van metaboliet tot het oorspronkelijke middel was ongeveer 0,7 na de pleister voor transdermaal gebruik ten opzichte van 3,5 na orale toediening, wat erop wijst dat een veel lager metabolisme optreedt na toediening via de huid in vergelijking met de orale toediening.
Er wordt minder NAP226-90 gevormd bij het aanbrengen van de pleister voor transdermaal gebruik, waarschijnlijk als gevolg van de afwezigheid van presystemisch (hepatisch first-pass) metabolisme, in tegenstelling tot de orale toediening.
Uitscheiding Onveranderd rivastigmine wordt in sporen in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute na toepassing van de pleister voor transdermaal gebruik.
Na toediening van oraal C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (> 90%) binnen 24 uur.
Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden.
Oudere personen Leeftijd had geen invloed op de blootstelling aan rivastigmine bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, die behandeld werden met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik.
Personen met leverinsufficiëntie Er zijn geen studies uitgevoerd met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik bij personen met leverinsufficiëntie.
Na orale toediening was de Cmax van rivastigmine ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.
Personen met nierinsufficiëntie Er zijn geen studies uitgevoerd met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik bij personen met nierinsufficiëntie.
Na orale toediening waren de Cmax en AUC van rivastigmine meer dan tweemaal zo hoog bij Alzheimer patiënten met matige nierinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen; er waren echter geen veranderingen in Cmax en AUC van rivastigmine gevonden bij personen met ernstige nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde orale en topicale doses bij muizen, ratten, konijnen, honden en minipigs leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie.
Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen.
Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen was de orale en topicale dosering in de dierstudies beperkt.
Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in vitro- en in vivo testen, behalve in een chromosomale aberratietest in humane perifere lymfocyten bij een dosis, die de verwachte klinische blootstelling 104 maal overschrijdt.
De in vivo micronucleus test was negatief.
Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in orale en topicale studies bij muizen en in een orale studie bij ratten bij de maximaal getolereerde dosis.
De blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten was ongeveer equivalent aan de blootstelling in de mens met hoogste doseringen van rivastigmine capsules en pleisters voor transdermaal gebruik.
Bij dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Orale studies bij
70 zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine.
Specifieke dermale studies bij zwangere dieren zijn niet uitgevoerd.
Rivastigmine pleisters voor transdermaal gebruik waren niet fototoxisch.
In sommige andere huidtoxiciteitsstudies werd een zwak irriterend effect op de huid van de laboratoriumdieren waargenomen, inclusief bij de controlegroep.
Dit zou een aanwijzing kunnen zijn voor de mogelijkheid dat Exelon pleisters voor transdermaal gebruik licht erytheem bij patiënten kan veroorzaken.
Na aanbrengen in konijnenogen in een primaire oogirritatiestudie veroorzaakte rivastigmine roodheid en zwelling van de conjunctiva, opaciteit van de cornea en miosis, welke aanhielden gedurende 7 dagen.
Daarom dient de patiënt/zorgverlener na aanraking van de pleisters contact met de ogen te vermijden (zie rubriek 4.4).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Steunlaag:
- gelakte polyethyleentereftalaat film.
Geneesmiddelmatrix:
- alfa-tocoferol,
- poly(butylmethacrylaat, methyl-methacrylaat),
- acryl-copolymeer.
Hechtende matrix:
- alfa-tocoferol,
- siliconenolie,
- dimethicon.
Afgiftelaag:
- fluoropolymeer gecoate polyester film.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Om belemmering van de klevende eigenschappen van de pleister voor transdermaal gebruik te voorkomen, dient er geen crème, lotion of poeder aangebracht te worden op het gebied van de huid waar de pleister zal worden aangebracht.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaar de pleister voor transdermaal gebruik in de sachet tot gebruik.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Primair verpakkingsmateriaal Elke kinderveilige sachet is gemaakt van papier/polyester/aluminium/polyacrylonitril multigelamineerd materiaal.
Eén sachet bevat één pleister voor transdermaal gebruik.
Secundair verpakkingsmateriaal De sachets zijn verpakt in een doos.
Beschikbaar in dozen met 7 of 30 sachets en in multiverpakkingen met 60 (2x30) of 90 (3x30) sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
71 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Gebruikte pleisters voor transdermaal gebruik moeten worden dubbelgevouwen, met de plakkant naar binnen, in de oorspronkelijke sachet worden gedaan en veilig worden weggegooid, buiten het bereik en zicht van kinderen.
Iedere gebruikte of ongebruikte pleister voor transdermaal gebruik dient te worden weggegooid overeenkomstig lokale voorschriften of teruggebracht te worden naar de apotheek.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/066/019-022
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
12.05.1998 Datum van meest recente hernieuwing:
12.05.2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
72 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 9,5 mg/24 u pleister voor transdermaal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke pleister voor transdermaal gebruik geeft 9,5 mg rivastigmine per 24 uur af.
Elke pleister voor transdermaal gebruik van 10 cm2 bevat 18 mg rivastigmine.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Pleister voor transdermaal gebruik
Elke pleister voor transdermaal gebruik is een dunne pleister voor transdermaal gebruik van het matrixtype bestaande uit drie lagen.
De buitenkant van de steunlaag is beige en heeft de opdruk â Exelonâ, â 9.5 mg/24 hâ en â BHDIâ.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij de ziekte van Alzheimer.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De start van en het toezicht op de behandeling dient te geschieden door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van dementie bij de ziekte van Alzheimer.
De diagnose dient gesteld te worden aan de hand van de huidige richtlijnen.
Overeenkomstig iedere behandeling die wordt geïnitieerd bij patiënten met dementie, dient behandeling met rivastigmine alleen gestart te worden als een zorgverlener beschikbaar is om regelmatig het geneesmiddel aan te brengen en de behandeling te bewaken.
Dosering
Pleisters voor transdermaal gebruik
Rivastigmine nominale dosis
Rivastigmine in vivo afgifte per 24 u
Exelon 4,6 mg/24 u Exelon 9,5 mg/24 u
9 mg 18 mg
4,6 mg 9,5 mg
Startdosis
De behandeling wordt gestart met 4,6 mg/24 u.
Na minimaal vier weken behandeling en indien goed verdragen volgens de behandelend arts, dient deze dosis verhoogd te worden naar 9,5 mg/24 u; dit is de aanbevolen werkzame dosis.
Onderhoudsdosis 9,5 mg/24 u is de aanbevolen dagelijkse onderhoudsdosering, welke voortgezet kan worden, zolang de patiënt er therapeutisch voordeel bij heeft.
Indien zich gastrointestinale bijwerkingen voordoen, dient de behandeling tijdelijk gestaakt te worden, totdat deze bijwerkingen zijn verdwenen.
Als de behandeling met niet meer dan enkele dagen onderbroken is, kan de behandeling met een pleister voor transdermaal gebruik van dezelfde dosis worden voortgezet.
Anders dient behandeling opnieuw te
73 worden gestart met 4,6 mg/24 u en opnieuw te worden getitreerd.
Omschakelen van capsules of orale oplossing naar pleisters voor transdermaal gebruik Gebaseerd op een vergelijkbare blootstelling tussen orale en transdermale rivastigmine (zie rubriek 5.2) kunnen patiënten, die worden behandeld met Exelon capsules of orale oplossing, als volgt worden omgezet naar Exelon pleisters voor transdermaal gebruik: ⢠Een patiënt op een dosis van 3 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik. ⢠Een patiënt op een dosis van 6 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik. ⢠Een patiënt op een stabiele en goed getolereerde dosis van 9 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik.
Als de orale dosis van 9 mg/dag niet stabiel is en goed getolereerd wordt, wordt een omzetting naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik aanbevolen. ⢠Een patiënt op een dosis van 12 mg/dag orale rivastigmine kan worden omgezet naar 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik.
Na omzetting naar 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik, dient de dosis van 4,6 mg/24 u, op voorwaarde dat deze goed verdragen wordt na een minimale behandelingsduur van 4 weken, te worden verhoogd naar 9,5 mg/24 u, wat de aanbevolen werkzame dosering is.
Het wordt aanbevolen om de eerste pleister voor transdermaal gebruik aan te brengen op de dag nadat de laatste orale dosis is ingenomen.
Wijze van toediening Pleisters voor transdermaal gebruik dienen eenmaal daags aangebracht te worden op een schone, droge, haarloze, intacte gezonde huid op de onder- of bovenrug, bovenarm of borst, op een plek waarlangs geen nauwsluitende kleding wrijft.
Het wordt niet aanbevolen de pleister voor transdermaal gebruik aan te brengen op de dij of de buik in verband met een verminderde biologische beschikbaarheid van rivastigmine, die is waargenomen wanneer de pleister voor transdermaal gebruik wordt aangebracht op deze plaatsen op het lichaam.
De pleister voor transdermaal gebruik dient niet aangebracht te worden op een rode, geïrriteerde of verwonde huid.
Het opnieuw aanbrengen van een pleister op precies dezelfde plaats op de huid binnen 14 dagen dient vermeden te worden om het mogelijke risico op huidirritatie te voorkomen.
De pleister voor transdermaal gebruik dient stevig aangedrukt te worden totdat de randen goed vastplakken.
De pleister kan in alledaagse situaties gebruikt worden, ook tijdens het baden en bij warm weer.
De pleister voor transdermaal gebruik dient na 24 uur vervangen te worden door een nieuwe.
Er dient slechts één pleister voor transdermaal gebruik per keer aangebracht te worden.
Patiënten en zorgverleners dienen overeenkomstige instructies te krijgen.
Gestoorde nierfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een gestoorde nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Kinderen en adolescenten (leeftijd beneden 18 jaar):
Rivastigmine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor andere carbamaatderivaten of voor één van de hulpstoffen die worden gebruikt in de formulering.
74 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De incidentie en ernst van bijwerkingen nemen in het algemeen toe met hogere doseringen, voornamelijk bij dosiswijzigingen.
Wanneer de behandeling langer dan enkele dagen is onderbroken, dient deze opnieuw te worden gestart met 4,6 mg/24 u.
Gastrointestinale aandoeningen, zoals misselijkheid en braken zijn dosisgerelateerd en kunnen zich voordoen wanneer de behandeling wordt gestart en/of de dosis wordt verhoogd (zie rubriek 4.8).
Patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen gewicht verliezen tijdens gebruik van cholinesteraseremmers, waaronder rivastigmine.
Het gewicht van de patiënt dient tijdens de behandeling met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik gecontroleerd te worden.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Exelon pleisters voor transdermaal gebruik worden voorgeschreven: ⢠aan patiënten met sick sinus-syndroom of geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok) (zie rubriek 4.8). ⢠aan patiënten met actieve maag- of duodenumzweren of patiënten die gepredisponeerd zijn voor deze aandoeningen, omdat rivastigmine de maagzuursecretie kan verhogen (zie rubriek 4.8). ⢠aan patiënten met een predispositie voor urinewegobstructie en convulsies, omdat cholinomimetica deze aandoeningen kunnen opwekken of verergeren. ⢠aan patiënten met een voorgeschiedenis van astma of obstructieve longziekte.
Rivastigmine kan extrapyramidale symptomen verergeren of opwekken.
Contact met de ogen moet worden vermeden na aanraking van Exelon pleisters voor transdermaal gebruik (zie rubriek 5.3).
Speciale populaties: ⢠Patiënten met een lichaamsgewicht onder de 50 kg kunnen meer bijwerkingen ervaren en zullen waarschijnlijk eerder geneigd zijn de behandeling te staken als gevolg van bijwerkingen (zie rubriek 5.2). ⢠Gestoorde leverfunctie: patiënten met een klinisch significante gestoorde leverfunctie zouden meer bijwerkingen kunnen ervaren (zie rubriek 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen specifieke interactiestudies uitgevoerd met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik.
Als cholinesteraseremmer kan rivastigmine de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens de anesthesie versterken.
Voorzichtigheid is geboden bij de keuze van anesthetica.
Indien nodig kunnen doseringsaanpassingen of tijdelijk staken van de behandeling worden overwogen.
Met het oog op de farmacodynamische effecten dient rivastigmine niet gelijktijdig gegeven te worden met andere cholinomimetische middelen en zou het de activiteit van anticholinerge geneesmiddelen kunnen beïnvloeden.
Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen oraal rivastigmine en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies met gezonde vrijwilligers.
De verlenging van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door de toediening van rivastigmine.
Er werden geen ongunstige effecten op de cardiale geleiding waargenomen na gelijktijdige toediening van digoxine en oraal rivastigmine.
Gelijktijdige toediening van rivastigmine met vaak voorgeschreven geneesmiddelen, zoals antacida, anti-emetica, antidiabetica, centraalwerkende antihypertensiva, bètablokkers, calciumkanaalblokkers,
75 inotrope middelen, anti-angineuze middelen, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen, oestrogenen, analgetica, benzodiazepines en antihistaminica, werd niet in verband gebracht met een verandering in de kinetiek van rivastigmine of een verhoogd risico op klinisch relevante bijwerkingen.
Gezien het metabolisme van rivastigmine, zijn metabole interacties met andere geneesmiddelen niet waarschijnlijk, hoewel rivastigmine het butyrylcholinesterase gemedieerde metabolisme van andere middelen zou kunnen remmen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap voorhanden.
Er werden geen effecten op de fertiliteit of embryo-foetale ontwikkeling bij ratten en konijnen waargenomen, behalve bij doses gerelateerd aan maternale toxiciteit.
Bij peri-/postnatale studies bij ratten werd een verlengde drachttijd gezien.
Rivastigmine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Bij dieren wordt rivastigmine uitgescheiden in de melk.
Het is niet bekend of rivastigmine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom mogen vrouwen die met rivastigmine worden behandeld geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De ziekte van Alzheimer kan een geleidelijke vermindering van de rijvaardigheid veroorzaken of het vermogen om machines te gebruiken in gevaar brengen.
Tevens kan rivastigmine syncope en delirium induceren.
Dientengevolge heeft rivastigmine geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Daarom dient de behandelende arts routinematig te evalueren of patiënten met dementie, die behandeld worden met rivastigmine in staat zijn om auto te blijven rijden of ingewikkelde machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De totale incidentie van bijwerkingen bij patiënten, behandeld met Exelon 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik was lager dan het percentage bij patiënten, die behandeld werden met 3 tot 12 mg/dag Exelon capsules (50,5% met Exelon 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik versus 63,3% met Exelon capsules; 46,0% van de patiënten op placebo meldde bijwerkingen).
Gastrointestinale bijwerkingen, waaronder misselijkheid en braken, waren de meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten, die een actieve behandeling kregen en traden op in een substantieel lager percentage in de Exelon 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik groep vergeleken met de Exelon capsule groep (7,2% versus 23,1% voor misselijkheid en 6,2% versus 17,0% voor braken; 5,0% en 3,3% van de patiënten op placebo meldde respectievelijk misselijkheid en braken).
Tabel 1 toont de bijwerkingen (voorvallen waarvan redelijkerwijs kan worden aangenomen dat er een causaal verband is met het geneesmiddel), die bij 291 patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer gemeld zijn.
Deze patiënten werden behandeld in een specifieke 24-weken dubbelblinde, placebo- en actief-gecontroleerde klinische studie met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik met een streefdosering van 9,5 mg/24 u (4,6 mg/24 u getitreerd tot 9,5 mg/24 u).
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie, de meest voorkomende eerst, gebruikmakend van de volgende afspraak:
Zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 1
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Urineweginfectie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
Anorexia
76
Psychische stoornissen
Vaak:
Angst, depressie, delirium
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Hoofdpijn, syncope Extrapyramidale verschijnselen
Hartaandoeningen
Soms:
Bradycardie
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Misselijkheid, braken, diarree, dyspepsia, buikpijn Maagzweer
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Huiduitslag
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Huidreacties op de plaats van toediening (bijvoorbeeld erytheem, pruritus, oedeem, dermatitis, irritatie op de toedieningsplaats), asthenische condities (bijvoorbeeld vermoeidheid, asthenie), koorts, gewichtsverlies
Wanneer doseringen hoger dan 9,5 mg/24 u werden gebruikt in bovengenoemde studie, werden duizeligheid, slapeloosheid, agitatie, verminderde eetlust, atriumfibrilleren en hartfalen frequenter waargenomen dan met 9,5 mg/24 u of placebo, wat een dosis-effect relatie suggereert.
Met 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik deden deze voorvallen zich echter niet met een hogere frequentie voor dan met placebo.
De volgende bijwerkingen zijn alleen waargenomen met Exelon capsules en orale oplossing en niet in klinische studies met 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik: duizeligheid (zeer vaak); agitatie, slaperigheid, malaise, tremor, verwarring, toegenomen transpiratie (vaak); slapeloosheid, accidenteel vallen, verhoogde leverfunctietesten (soms); epileptische aanvallen, duodenumulceraties, angina pectoris (zelden); hartaritmieën (bijvoorbeeld atrioventriculair blok, atriumfibrilleren en tachycardie), hypertensie, pancreatitis, gastrointestinale bloeding, hallucinaties (zeer zelden); en enkele gevallen van ernstig braken werden geassocieerd met oesofagusruptuur (onbekend).
Huidirritatie In klinische studies werden bij ieder bezoek huidreacties beoordeeld gebruikmakend van een huidirritatie-classificatieschaal, waarmee de mate van erytheem, oedeem, schilferigheid, fissura, pruritus en een pijnlijk/stekend/brandend gevoel op de toedieningsplaats bepaald werd.
Het meest frequent waargenomen symptoom was erytheem, welke binnen 24 uur in de overgrote meerderheid van de patiënten verdween.
In een 24-weken dubbelblinde studie waren voor Exelon 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik de meest frequent waargenomen symptomen (huidirritatie classificatie schaal) zeer lichte (21,8%), milde (12,5%) of matige (6,5%) erytheem of zeer lichte (11,9%), milde (7,3%) of matige (5,0%) pruritus.
De meest frequent waargenomen ernstige symptomen met Exelon 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik waren pruritus (1,7%) en erytheem (1,1%).
De meeste huidreacties beperkten zich tot de toedieningsplaats en resulteerden bij slechts 2,4% van de patiënten in de met Exelon 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik behandelde groep in het stopzetten van de behandeling.
4.9 Overdosering
Symptomen De meeste gevallen van onopzettelijke overdosering met oraal rivastigmine zijn niet geassocieerd met klinische tekenen of symptomen en bijna alle betroffen patiënten zetten de behandeling met rivastigmine voort.
Wanneer er wel symptomen optraden betrof het misselijkheid, braken en diarree, hypertensie of hallucinaties.
Wegens het bekende vagotonisch effect van cholinesteraseremmers op het hartritme kan er tevens bradycardie en/of syncope optreden.
Eén geval van inname van 46 mg van oraal rivastigmine kwam voor; na conservatieve therapie herstelde de patiënt volledig binnen 24 uur.
Er zijn momenteel geen gegevens over overdosering met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik.
77 Behandeling Aangezien rivastigmine een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 3,4 uur en een acetylcholinesterase-remmingsduur heeft van ongeveer 9 uur, wordt aangeraden om in gevallen van asymptomatische overdosering alle Exelon pleisters voor transdermaal gebruik onmiddellijk te verwijderen en geen verdere pleisters voor transdermaal gebruik aan te brengen gedurende de volgende 24 uur.
Bij een overdosering die gepaard gaat met ernstige misselijkheid en braken dient het gebruik van anti-emetica overwogen te worden.
Symptomatische behandeling van andere bijwerkingen dient gegeven te worden indien dit noodzakelijk geacht wordt.
Bij een massale overdosering kan atropine gebruikt worden.
Een initiële dosis van 0,03 mg/kg intraveneus atropinesulfaat wordt aanbevolen, gevolgd door doses gebaseerd op de klinische respons.
Het gebruik van scopolamine als antidotum wordt niet aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anticholinesterases, ATC-code:
N06DA03
Rivastigmine is een acetyl- en butyrylcholinesteraseremmer van het carbamaat-type, waarvan wordt verondersteld dat het de cholinerge neurotransmissie vergemakkelijkt door het vertragen van de afbraak van acetylcholine dat vrijkomt uit functioneel intacte cholinerge neuronen.
Rivastigmine kan daarom een verbeterend effect hebben op cholinerg-gemedieerde cognitieve gebreken bij dementie, die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer.
Rivastigmine reageert met de doelenzymen door de vorming van een covalent gebonden complex, waardoor de enzymen tijdelijk worden geïnactiveerd.
Een orale dosis van 3 mg verlaagt bij gezonde jonge mannen de acetylcholinesterase (AChE) activiteit in de liquor cerebrospinalis met circa 40% binnen de eerste 1,5 uur na toediening.
De activiteit van het enzym keert ongeveer 9 uur nadat het maximaal remmend effect werd bereikt weer terug naar de basiswaarde.
Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is de remming van AChE door oraal rivastigmine in de liquor cerebrospinalis dosisafhankelijk en dit tot de hoogst geteste dosis, zijnde 6 mg tweemaal daags.
Remming van butyrylcholinesterase activiteit in de liquor cerebrospinalis bij 14 Alzheimer patiënten behandeld met oraal rivastigmine was vergelijkbaar met die van AChE.
Klinische studies bij dementie bij de ziekte van Alzheimer De werkzaamheid van Exelon pleisters voor transdermaal gebruik bij patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer is aangetoond in een 24 weken durende dubbelblinde basisstudie plus open-label extensiestudie.
De patiënten die deelnamen aan deze studie, hadden een MMSE (Mini-Mental State Examination) score van 10-20.
De werkzaamheid werd vastgesteld door gebruik te maken van onafhankelijke, domeinspecifieke bepalingsmethoden, die periodiek uitgevoerd werden gedurende de 24-weken behandelingsperiode.
Deze bepalingsmethoden omvatten de ADAS-Cog (een prestatiegerichte meting van de cognitie), de ADCS-CGIC (een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, daarbij rekening houdend met informatie die door de verzorger wordt gegeven) en de ADCS-ADL (een door de verzorger vastgestelde evaluatie van het vermogen van de patiënt om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, waaronder persoonlijke hygiëne, eten, aankleden, huishoudelijke taken zoals boodschappen doen, behoud van de mogelijkheid zichzelf te oriënteren ten opzichte van de omgeving als mede de betrokkenheid bij financiële zaken).
De resultaten na 24 weken voor de drie bepalingsmethoden zijn samengevat in Tabel 2.
78 Tabel 2
Exelon Exelon
Placebo
pleisters voor
capsules
transdermaal gebruik 9,5 mg/24 u
12 mg/dag
ITT-LOCF populatie ADAS-Cog
N = 251
N = 256
N = 282
(n=248)
(n=253)
(n=281)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD
27,0 ± 10,3 -0,6 ± 6,4
27,9 ± 9,4 -0,6 ± 6,2
28,6 ± 9,9 1,0 ± 6,8
p-waarde t.o.v. placebo ADCS-CGIC
0,005*1
0,003*1
(n=248)
(n=253)
(n=278)
Gemiddelde score ± SD p-waarde t.o.v. placebo ADCS-ADL
3,9 ± 1,20 0,010*2
3,9 ± 1,25 0,009*2
4,2 ± 1,26
(n=247)
(n=254)
(n=281)
Gemiddelde basislijn ± SD Gemiddelde verandering bij 24 weken ± SD
50,1 ± 16,3 -0,1 ± 9,1
49,3 ± 15,8 -0,5 ± 9,5
49,2 ± 16,0 -2,3 ± 9,4
p-waarde t.o.v. placebo * p⤠0,05 t.o.v. placebo
0,013*1
0,039*1
ITT:
Intent-To-Treat; LOCF:
Last Observation Carried Forward 1 Gebaseerd op ANCOVA met behandeling en land als factoren en basislijn waarde als covariante.
Een negatieve ADAS-Cog verandering betekent verbetering.
Een postieve ADCS-ADL verandering betekent verbetering.
2 Gebaseerd op CMH-test (van Elteren test) gestratificeerd naar land.
ADCS-CGIC scores < 4 betekent verbetering.
De resultaten van patiënten, die een klinisch relevante respons vertoonden in de 24 weken studie worden weergegeven in Tabel 3.
Klinisch relevante verbetering was in deze studies a priori gedefinieerd als minstens een verbetering van 4 punten op de ADAS-Cog, geen verslechtering op de ADCS-CGIC en geen verslechtering op de ADCS-ADL.
Tabel 3
Patiënten met een klinisch significante respons (%)
Exelon
Exelon capsules
Placebo
pleisters voor
12 mg/dag
transdermaal gebruik
ITT-LOCF populatie
9,5 N
mg/24 u = 251
N
= 256
N = 282
Minstens 4 punten verbetering op de ADAS-Cog en geen verslechtering op de ADCS-CGIC en ADCS-ADL
17,4
19,0
10,5
p-waarde t.o.v. placebo
0,037 *
0,004 *
* p < 0,05 t.o.v. placebo
Volgens het compartimentenmodel, vertonen 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik een blootstelling, die vergelijkbaar is met die van een orale dosering van 12 mg/dag.
79 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Absorptie van rivastigmine uit Exelon pleisters voor transdermaal gebruik is traag.
Na de eerste dosis worden detecteerbare plasmaconcentraties met een vertragingstijd van 0,5-1 uur waargenomen.
Cmax wordt na 10-16 uur bereikt.
Na de piek nemen de plasmaconcentraties langzaam af gedurende de resterende 24 uur gebruiksperiode.
Bij veelvuldig doseren (zoals bij steady-state) zullen de plasmaconcentraties, nadat de vorige pleister voor transdermaal gebruik is vervangen door een nieuwe, eerst langzaam afnemen voor ongeveer gemiddeld 40 minuten, totdat de absorptie uit de nieuw aangebrachte pleister voor transdermaal gebruik sneller wordt dan de eliminatie en de plasmaniveaus weer beginnen toe te nemen om een nieuwe piek te bereiken na ongeveer 8 uur.
Bij steady-state zijn de dalniveaus ongeveer 50% van de piekniveaus, in tegenstelling tot de orale toediening, waarbij de concentraties tot praktisch nul afnemen tussen de doses.
Alhoewel minder uitgesproken dan met een orale toediening, neemt de blootstelling aan rivastigmine (Cmax en AUC) bovenproportioneel toe met een factor 2,6, wanneer de dosis verhoogd wordt van 4,6 mg/24 u naar 9,5 mg/24 u.
De fluctuatie index (FI), een maat voor het relatieve verschil tussen de piek- en dalniveaus ((Cmax-Cmin) / Cgem), was 0,58 voor Exelon 4,6 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik en 0,77 voor Exelon 9,5 mg/24 u pleisters voor transdermaal gebruik, waarmee een veel kleinere fluctuatie tussen de piek- en dalconcentraties wordt aangetoond dan voor de orale formulering (FI = 3,96 (6 mg/dag) en 4,15 (12 mg/dag)).
Met betrekking tot de plasmaconcentratie over 24 uur, kan de dosis rivastigmine, die gedurende 24 uur door de pleister wordt afgegeven (mg/24 u) niet direct worden gelijk gesteld aan de hoeveelheid (mg) rivastigmine, die een capsule bevat.
Na een eenmalige dosis was de interindividuele variabiliteit van de farmacokinetische parameters voor rivastigmine (genormaliseerd voor dosis/kg lichaamsgewicht) 43% (Cmax) en 49% (AUC0-24u) na transdermale toediening versus 74% (Cmax) en 103% (AUC0-24u) na de orale formulering.
De variabiliteit tussen de patiënten in een steady-state studie bij dementie bij de ziekte van Alzheimer was na het gebruik van de pleister voor transdermaal gebruik hoogstens 45% (Cmax) en 43% (AUC0-24u) en 71% (Cmax) en 73% (AUC0-24u) na toediening van de orale formulering.
Een verband tussen de blootstelling aan het werkzaam bestanddeel bij steady-state (rivastigmine en metaboliet NAP226-90) en lichaamsgewicht werd waargenomen bij patiënten met dementie bij de ziekte van Alzheimer.
In vergelijking met een patiënt met een lichaamsgewicht van 65 kg zou de rivastigmine steady-state-concentratie ongeveer verdubbeld worden bij een patiënt met een lichaamsgewicht van 35 kg, terwijl voor een patiënt met een lichaamsgewicht van 100 kg de concentraties ongeveer gehalveerd zouden worden.
Het effect van het lichaamsgewicht op de blootstelling aan het werkzaam bestanddeel verdient speciale aandacht voor patiënten met een zeer laag lichaamsgewicht gedurende het optitreren (zie rubriek 4.4).
Blootstelling (AUCâ) aan rivastigmine (en metaboliet NAP266-90) was het hoogst, wanneer de pleister voor transdermaal gebruik werd aangebracht op de bovenrug, borst of bovenarm en ongeveer 20-30% lager, wanneer aangebracht op de buik en dij.
Er was geen relevant accumulatie van rivastigmine of de metaboliet NAP266-90 in plasma bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, behalve dat de plasmaniveaus op de tweede dag van behandeling met de pleister voor transdermaal gebruik hoger waren dan op de eerste dag.
Distributie Rivastigmine wordt zwak gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 40%).
Het gaat gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière en heeft een schijnbaar verdelingsvolume variërend van 1,8-2,7 l/kg.
Metabolisme Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd met een schijnbare eliminatiehalfwaardetijd in plasma van ongeveer 3,4 uur na het verwijderen van de pleister voor transdermaal gebruik.
Eliminatie
80 was absorptiesnelheid-afhankelijk (flip-flop kinetiek), wat de langere t½ na pleister (3,4 uur) vergeleken met orale of intraveneuze toediening (1,4 tot 1,7 uur) verklaart.
Metabolisme is voornamelijk via cholinesterasegemedieerde hydrolyse tot de metaboliet NAP266-90.
In vitro vertoont deze metaboliet een minimale remming van acetylcholinesterase (< 10%).
Gebaseerd op het bewijs van in vitro en dierexperimentele studies zijn de belangrijkste cytochroom P450 isoenzymen minimaal betrokken bij het metabolisme van rivastigmine.
De totale plasmaklaring van rivastigmine was ongeveer 130 liter/uur na een intraveneuze dosis van 0,2 mg en verminderde tot 70 liter/uur na een intraveneuze dosis van 2,7 mg, wat overeenkomt met de non-lineaire, bovenproportionele farmacokinetiek van rivastigmine als gevolg van verzadiging van zijn eliminatie.
De AUCâ verhouding van metaboliet tot het oorspronkelijke middel was ongeveer 0,7 na de pleister voor transdermaal gebruik ten opzichte van 3,5 na orale toediening, wat erop wijst dat een veel lager metabolisme optreedt na toediening via de huid in vergelijking met de orale toediening.
Er wordt minder NAP226-90 gevormd bij het aanbrengen van de pleister voor transdermaal gebruik, waarschijnlijk als gevolg van de afwezigheid van presystemisch (hepatisch first-pass) metabolisme, in tegenstelling tot de orale toediening.
Uitscheiding Onveranderd rivastigmine wordt in sporen in de urine aangetroffen; renale excretie van de metabolieten is de belangrijkste eliminatieroute na toepassing van de pleister voor transdermaal gebruik.
Na toediening van oraal C14-rivastigmine, was de renale eliminatie snel en vrijwel volledig (> 90%) binnen 24 uur.
Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt in de faeces uitgescheiden.
Oudere personen Leeftijd had geen invloed op de blootstelling aan rivastigmine bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, die behandeld werden met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik.
Personen met leverinsufficiëntie Er zijn geen studies uitgevoerd met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik bij personen met leverinsufficiëntie.
Na orale toediening was de Cmax van rivastigmine ongeveer 60% hoger en de AUC van rivastigmine meer dan tweemaal zo hoog bij personen met lichte tot matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde personen.
Personen met nierinsufficiëntie Er zijn geen studies uitgevoerd met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik bij personen met nierinsufficiëntie.
Na orale toediening waren de Cmax en AUC van rivastigmine meer dan tweemaal zo hoog bij Alzheimer patiënten met matige nierinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen; er waren echter geen veranderingen in Cmax en AUC van rivastigmine gevonden bij personen met ernstige nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Studies met betrekking tot de toxiciteit na herhaalde orale en topicale doses bij muizen, ratten, konijnen, honden en minipigs leverden alleen effecten op geassocieerd met een versterkte farmacologische actie.
Er werd geen toxiciteit in het doelorgaan waargenomen.
Door de gevoeligheid van de gebruikte diermodellen was de orale en topicale dosering in de dierstudies beperkt.
Rivastigmine was niet mutageen in een standaardreeks van in vitro- en in vivo testen, behalve in een chromosomale aberratietest in humane perifere lymfocyten bij een dosis, die de verwachte klinische blootstelling 104 maal overschrijdt.
De in vivo micronucleus test was negatief.
Er zijn geen aanwijzingen van carcinogeniteit gevonden in orale en topicale studies bij muizen en in een orale studie bij ratten bij de maximaal getolereerde dosis.
De blootstelling aan rivastigmine en zijn metabolieten was ongeveer equivalent aan de blootstelling in de mens met hoogste doseringen van rivastigmine capsules en pleisters voor transdermaal gebruik.
Bij dieren passeert rivastigmine de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.
Orale studies bij
81 zwangere ratten en konijnen gaven geen aanwijzing van een teratogeen potentieel van rivastigmine.
Specifieke dermale studies bij zwangere dieren zijn niet uitgevoerd.
Rivastigmine pleisters voor transdermaal gebruik waren niet fototoxisch.
In sommige andere huidtoxiciteitsstudies werd een zwak irriterend effect op de huid van de laboratoriumdieren waargenomen, inclusief bij de controlegroep.
Dit zou een aanwijzing kunnen zijn voor de mogelijkheid dat Exelon pleisters voor transdermaal gebruik licht erytheem bij patiënten kan veroorzaken.
Na aanbrengen in konijnenogen in een primaire oogirritatiestudie veroorzaakte rivastigmine roodheid en zwelling van de conjunctiva, opaciteit van de cornea en miosis, welke aanhielden gedurende 7 dagen.
Daarom dient de patiënt/zorgverlener na aanraking van de pleisters contact met de ogen te vermijden (zie rubriek 4.4).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Steunlaag:
- gelakte polyethyleentereftalaat film.
Geneesmiddelmatrix:
- alfa-tocoferol,
- poly(butylmethacrylaat, methyl-methacrylaat),
- acryl-copolymeer.
Hechtende matrix:
- alfa-tocoferol,
- siliconenolie,
- dimethicon.
Afgiftelaag:
- fluoropolymeer gecoate polyester film.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Om belemmering van de klevende eigenschappen van de pleister voor transdermaal gebruik te voorkomen, dient er geen crème, lotion of poeder aangebracht te worden op het gebied van de huid waar de pleister zal worden aangebracht.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaar de pleister voor transdermaal gebruik in de sachet tot gebruik.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Primair verpakkingsmateriaal Elke kinderveilige sachet is gemaakt van papier/polyester/aluminium/polyacrylonitril multigelamineerd materiaal.
Eén sachet bevat één pleister voor transdermaal gebruik.
Secundair verpakkingsmateriaal De sachets zijn verpakt in een doos.
Beschikbaar in dozen met 7 of 30 sachets en in multiverpakkingen met 60 (2x30) of 90 (3x30) sachets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
82 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Gebruikte pleisters voor transdermaal gebruik moeten worden dubbelgevouwen, met de plakkant naar binnen, in de oorspronkelijke sachet worden gedaan en veilig worden weggegooid, buiten het bereik en zicht van kinderen.
Iedere gebruikte of ongebruikte pleister voor transdermaal gebruik dient te worden weggegooid overeenkomstig lokale voorschriften of teruggebracht te worden naar de apotheek.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/066/023-026
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
12.05.1998 Datum van meest recente hernieuwing:
12.05.2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
83 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
84 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Capsule, hard Novartis Farmacéutica, S.A.
Planta de Producción Ronda de Santa Maria 158 E-08210 Barberà del Vallès, Barcelona Spanje
Drank Novartis Pharma S.A.S.
26, rue de la Chapelle F-68333 Huningue Frankrijk
Pleister voor transdermaal gebruik Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Neurenberg Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
PSURs:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal iedere zes maanden PSURs indienen over een periode van twee jaar na de beschikking van de Commissie tot uitbreiding van de indicatie voor de symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie bij patiënten met idiopatische ziekte van Parkinson, gevolgd door jaarlijkse indiening gedurende twee jaar en iedere drie jaar daarna.
Farmacovigilantiesysteem:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem voor farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 2, gedateerd 22 juli 2008, voorgesteld in Module 1.8.1 van de vergunning voor het in de handel brengen, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt geïntroduceerd en zo lang het product op de markt is.
85 Risk Management Plan:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich om onderzoeken uit te voeren, alsook additionele farmacovigilantie-activiteiten zoals nader omschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 1.1 van het Risk Management Plan (RMP), voorgesteld in Module 1.8.2 van de vergunningsaanvraag, en elke verdere aanpassing van het RMP zoals overeengekomen met de CHMP.
86 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
87 A.
ETIKETTERING
88 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 1,5 mg harde capsules Rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 1,5 mg rivastigmine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde capsules 56 harde capsules 112 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geheel doorslikken zonder pletten of openen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
89 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/066/001 EU/1/98/066/002 EU/1/98/066/003
28 harde capsules 56 harde capsules 112 harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Exelon 1,5 mg
90 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 1,5 mg harde capsules Rivastigmine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Maandag Dinsdag Woensdag Donderdag Vrijdag Zaterdag Zondag
91 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS EN ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 1,5 mg harde capsules Rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 1,5 mg rivastigmine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
250 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geheel doorslikken zonder pletten of openen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
92 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/066/014
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Exelon 1,5 mg [alleen op doos]
93 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 3,0 mg harde capsules Rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA (A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 3,0 mg rivastigmine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde capsules 56 harde capsules 112 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geheel doorslikken zonder pletten of openen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
94 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 066/ 004 EU/ 1/ 98/ 066/ 005 EU/ 1/ 98/ 066/ 006
28 harde capsules 56 harde capsules 112 harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Exelon 3,0 mg
95 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 3,0 mg harde capsules Rivastigmine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Maandag Dinsdag Woensdag Donderdag Vrijdag Zaterdag Zondag
96 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS EN ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 3,0 mg harde capsules Rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 3,0 mg rivastigmine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
250 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geheel doorslikken zonder pletten of openen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
97 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 066/ 015
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Exelon 3,0 mg [alleen op doos]
98 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 4,5 mg harde capsules Rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A )M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 4,5 mg rivastigmine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde capsules 56 harde capsules 112 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geheel doorslikken zonder pletten of openen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
99 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 066/ 007 EU/ 1/ 98/ 066/ 008 EU/ 1/ 98/ 066/ 009
28 harde capsules 56 harde capsules 112 harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Exelon 4,5 mg
100 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 4,5 mg harde capsules Rivastigmine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Maandag Dinsdag Woensdag Donderdag Vrijdag Zaterdag Zondag
101 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS EN ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 4,5 mg harde capsules Rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 4,5 mg rivastigmine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
250 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geheel doorslikken zonder pletten of openen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
102 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 066/ 016
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Exelon 4,5 mg [alleen op doos]
103 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 6,0 mg harde capsules Rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 6,0 mg rivastigmine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde capsules 56 harde capsules 112 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geheel doorslikken zonder pletten of openen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
104 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 066/ 010 EU/ 1/ 98/ 066/ 011 EU/ 1/ 98/ 066/ 012
28 harde capsules 56 harde capsules 112 harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Exelon 6,0 mg
105 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 6,0 mg harde capsules Rivastigmine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Maandag Dinsdag Woensdag Donderdag Vrijdag Zaterdag Zondag
106 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS EN ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 6,0 mg harde capsules Rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 capsule bevat rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met 6,0 mg rivastigmine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
250 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geheel doorslikken zonder pletten of openen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
107 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 066/ 017
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Exelon 6,0 mg [alleen op doos]
108 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS EN ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 2 mg/ ml drank Rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ml bevat 2,0 mg rivastigmine, aanwezig als rivastigminewaterstoftartraat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: natriumbenzoaat, citroenzuur, natriumcitraat, geel quinoline WS (E104) en gezuiverd water.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
50 ml 120 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
Rechtop staand bewaren.
109 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 066/ 018 EU/ 1/ 98/ 066/ 013
50 ml 120 ml
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Gebruik Exelon drank binnen 1 maand na openen van de fles.
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Exelon 2 mg/ ml [alleen op doos]
110 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR EENHEIDVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 4,6 mg/ 24 u pleister voor transdermaal gebruik rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 pleister voor transdermaal gebruik van 5 cm2 bevat 9 mg rivastigmine en geeft 4,6 mg/ 24 u af.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat verder: gelakte polyethyleentereftalaat film, alfa-tocoferol, poly(butylmethacrylaat, methyl- methacrylaat), acryl copolymeer; siliconenolie, dimethicon, fluoropolymeer gecoate polyester film.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 pleisters voor transdermaal gebruik 30 pleisters voor transdermaal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Transdermaal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaar de pleister in de sachet tot gebruik.
111 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 066/ 019 EU/ 1/ 98/ 066/ 020
7 pleisters voor transdermaal gebruik 30 pleisters voor transdermaal gebruik
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Exelon 4,6 mg/ 24 h
112 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR TUSSENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 4,6 mg/ 24 u pleister voor transdermaal gebruik rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 pleister voor transdermaal gebruik van 5 cm2 bevat 9 mg rivastigmine en geeft 4,6 mg/ 24 u af.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat verder: gelakte polyethyleentereftalaat film, alfa-tocoferol, poly(butylmethacrylaat, methyl- methacrylaat), acryl copolymeer; siliconenolie, dimethicon, fluoropolymeer gecoate polyester film.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 pleisters voor transdermaal gebruik Onderdeel van multi-verpakking van 2 dozen, die elk 30 sachets bevatten.
Onderdeel van multi-verpakking van 3 dozen, die elk 30 sachets bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Transdermaal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaar de pleister in de sachet tot gebruik.
113 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 066/ 021 EU/ 1/ 98/ 066/ 022
60 pleisters voor transdermaal gebruik 90 pleisters voor transdermaal gebruik
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Exelon 4,6 mg/ 24 h
114 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (INCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 4,6 mg/ 24 u pleister voor transdermaal gebruik rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 pleister voor transdermaal gebruik van 5 cm2 bevat 9 mg rivastigmine en geeft 4,6 mg/ 24 u af.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat verder: gelakte polyethyleentereftalaat film, alfa-tocoferol, poly(butylmethacrylaat, methyl- methacrylaat), acryl copolymeer; siliconenolie, dimethicon, fluoropolymeer gecoate polyester film.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multi-verpakking van 2 dozen, die elk 30 sachets bevatten.
Multi-verpakking van 3 dozen, die elk 30 sachets bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Transdermaal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaar de pleister in de sachet tot gebruik.
115 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 066/ 021 EU/ 1/ 98/ 066/ 022
60 pleisters voor transdermaal gebruik 90 pleisters voor transdermaal gebruik
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Exelon 4,6 mg/ 24 h
116 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Exelon 4,6 mg/ 24 u pleister voor transdermaal gebruik rivastigmine
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Transdermaal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 pleister voor transdermaal gebruik per sachet
6.
OVERIGE
117 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR EENHEIDVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 9,5 mg/ 24 u pleister voor transdermaal gebruik rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 pleister voor transdermaal gebruik van 10 cm2 bevat 18 mg rivastigmine en geeft 9,5 mg/ 24 u af.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat verder: gelakte polyethyleentereftalaat film, alfa-tocoferol, poly(butylmethacrylaat, methyl- methacrylaat), acryl copolymeer; siliconenolie, dimethicon, fluoropolymeer gecoate polyester film.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 pleisters voor transdermaal gebruik 30 pleisters voor transdermaal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Transdermaal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaar de pleister in de sachet tot gebruik.
118 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 066/ 023 EU/ 1/ 98/ 066/ 024
7 pleisters voor transdermaal gebruik 30 pleisters voor transdermaal gebruik
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Exelon 9,5 mg/ 24 h
119 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR TUSSENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 9,5 mg/ 24 u pleister voor transdermaal gebruik rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 pleister voor transdermaal gebruik van 10 cm2 bevat 18 mg rivastigmine en geeft 9,5 mg/ 24 u af.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat verder: gelakte polyethyleentereftalaat film, alfa-tocoferol, poly(butylmethacrylaat, methyl- methacrylaat), acryl copolymeer; siliconenolie, dimethicon, fluoropolymeer gecoate polyester film.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 pleisters voor transdermaal gebruik Onderdeel van multi-verpakking van 2 dozen, die elk 30 sachets bevatten.
Onderdeel van multi-verpakking van 3 dozen, die elk 30 sachets bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Transdermaal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaar de pleister in de sachet tot gebruik.
120 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 066/ 025 EU/ 1/ 98/ 066/ 026
60 pleisters voor transdermaal gebruik 90 pleisters voor transdermaal gebruik
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Exelon 9,5 mg/ 24 h
121 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (INCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exelon 9,5 mg/ 24 u pleister voor transdermaal gebruik rivastigmine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 pleister voor transdermaal gebruik van 10 cm2 bevat 18 mg rivastigmine en geeft 9,5 mg/ 24 u af.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat verder: gelakte polyethyleentereftalaat film, alfa-tocoferol, poly(butylmethacrylaat, methyl- methacrylaat), acryl copolymeer; siliconenolie, dimethicon, fluoropolymeer gecoate polyester film.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multi-verpakking van 2 dozen, die elk 30 sachets bevatten.
Multi-verpakking van 3 dozen, die elk 30 sachets bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Transdermaal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaar de pleister in de sachet tot gebruik.
122 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 98/ 066/ 025 EU/ 1/ 98/ 066/ 026
60 pleisters voor transdermaal gebruik 90 pleisters voor transdermaal gebruik
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Exelon 9,5 mg/ 24 h
123 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Exelon 9,5 mg/ 24 u pleister voor transdermaal gebruik rivastigmine
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Transdermaal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 pleister voor transdermaal gebruik per sachet
6.
OVERIGE
124 B.
BIJSLUITER
125 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Exelon 1,5 mg harde capsules Exelon 3,0 mg harde capsules Exelon 4,5 mg harde capsules Exelon 6,0 mg harde capsules Rivastigmine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Exelon en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Exelon inneemt 3.
Hoe wordt Exelon ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Exelon 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EXELON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Exelon behoort tot een groep van verbindingen die cholinesteraseremmers wordt genoemd.
Exelon wordt gebruikt voor de behandeling van geheugenstoornissen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Exelon wordt gebruikt voor de behandeling van dementie bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EXELON INNEEMT
Voordat u Exelon inneemt is het van belang dat u het onderstaande gedeelte leest en dat u eventuele vragen met uw arts bespreekt.
Neem Exelon niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor rivastigmine of voor één van de andere bestanddelen
van Exelon.
- als u ernstige leverproblemen hebt.
Wees extra voorzichtig met Exelon
- als u last heeft van of ooit last heeft gehad van een slecht functionerende nier of lever, een
onregelmatige hartslag, een actieve maagzweer, astma of een ernstige luchtwegaandoening, moeilijkheden met plassen of epileptische aanvallen (stuipen of convulsies).
- als u Exelon een aantal dagen niet hebt gebruikt, neem dan niet de volgende dosering in voordat
u hebt overlegd met uw arts.
- als u maagdarmproblemen ondervindt, zoals misselijkheid (ziek voelen) en braken (ziek zijn).
- als u een laag lichaamsgewicht heeft.
- als u last heeft van beven.
Als één van deze gevallen op u van toepassing is, kan het nodig zijn dat uw arts u nauwlettender 126 controleert terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
Het gebruik van Exelon bij kinderen en adolescenten (leeftijd beneden 18 jaar) wordt niet aanbevolen.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Wanneer u geopereerd moet worden terwijl u Exelon gebruikt, moet u dit aan de arts vertellen voordat u een verdovingsmiddel krijgt, omdat Exelon de effecten van sommige spierverslappers gedurende de verdoving kan versterken.
Exelon dient niet gelijktijdig gegeven te worden met geneesmiddelen met vergelijkbare effecten als Exelon.
Exelon kan anticholinerge geneesmiddelen beïnvloeden (geneesmiddelen die worden gebruikt om maagkrampen of maagspasmen te verlichten, om de ziekte van Parkinson te behandelen of om reisziekte te voorkomen).
Zwangerschap en borstvoeding Het verdient de voorkeur om het gebruik van Exelon tijdens de zwangerschap te vermijden, tenzij strikt noodzakelijk.
Informeer uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling.
Vrouwen die Exelon gebruiken mogen geen borstvoeding geven.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw ziekte kan uw vermogen om te rijden of om machines te bedienen verstoren en u moet deze activiteiten niet uitvoeren tenzij uw arts u vertelt dat het toch veilig is.
Exelon kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken, voornamelijk in het begin van de behandeling of bij dosisverhogingen.
Als u dergelijke effecten ondervindt, moet u geen auto rijden of machines bedienen.
3.
HOE WORDT EXELON INGENOMEN
Volg bij het innemen van Exelon nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Slik de capsules heel door met wat vloeistof, zonder ze te openen of te pletten.
U moet Exelon twee keer per dag innemen met voedsel (â s ochtends en â s avonds).
Uw arts zal u vertellen welke dosering Exelon u moet nemen, beginnend met een lage dosering die geleidelijk wordt verhoogd, afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling.
De hoogste dosering die gebruikt kan worden is 6,0 mg tweemaal daags.
Als u Exelon een aantal dagen niet hebt gebruikt, neem dan niet de volgende dosering in voordat u hebt overlegd met uw arts.
Om baat te hebben bij uw geneesmiddel moet u dit iedere dag innemen.
Vertel uw verzorger dat u Exelon gebruikt.
Dit geneesmiddel mag alleen door een specialist worden voorgeschreven en uw arts dient regelmatig te controleren of dit geneesmiddel het gewenste effect heeft.
Uw arts zal uw gewicht controleren wanneer u dit geneesmiddel gebruikt.
Wat u moet doen als u meer van Exelon heeft ingenomen dan u zou mogen Informeer uw arts onmiddellijk indien u per ongeluk meer Exelon heeft ingenomen dan u was verteld.
Het is mogelijk dat u medische hulp nodig heeft.
Sommige mensen die per ongeluk te veel Exelon hebben ingenomen, hadden last van misselijkheid, braken, diarree, hoge bloeddruk en hallucinaties.
Een trage hartslag en flauwvallen kunnen ook voorkomen.
127 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Exelon in te nemen Wanneer u ontdekt dat u vergeten hebt uw dosis Exelon in te nemen, wacht dan en neem de eerstvolgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Exelon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen treden waarschijnlijk het meest frequent op, wanneer u uw medicatie start of de dosis verhoogt.
Bijwerkingen zullen waarschijnlijk geleidelijk verdwijnen naarmate uw lichaam aan het geneesmiddel went.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (treden op bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn duizeligheid, misselijkheid (ziek voelen), braken (ziek zijn), diarree, en verlies van eetlust.
Vaak voorkomende bijwerkingen (treden op bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn: zuurbranden, maagpijn, hoofdpijn, agitatie, verwardheid, zwakte, vermoeidheid, zweten, een algemeen gevoel van zich niet goed voelen, gewichtsverlies en beven.
Soms (treden op bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten) hebben patiënten geklaagd over depressie, problemen bij het slapen, veranderingen in de leverfunctie, flauwvallen of per ongeluk vallen.
Zelden (treden op bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten) hadden patiënten last van pijn op de borst, epileptische aanvallen (stuipen of convulsies), huiduitslag, maag- en darmulceraties.
Zeer zelden (treden op bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) ondervonden patiënten maagdarmbloedingen (bloed in de ontlasting of bij braken), urineweginfectie, ontsteking van de alvleesklier (hevige pijn bovenin de maagstreek, vaak met misselijkheid en braken), problemen met het hartritme (zowel snel als traag), hoge bloeddruk, hallucinaties, verergering van de ziekte van Parkinson of ontwikkeling van soortgelijke symptomen (spierstijfheid, moeilijkheden bij het uitvoeren van bewegingen).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): ernstig braken, wat kan leiden tot een scheur in de oesofagus (de pijp, die de mond met de maag verbindt).
Patiënten met dementie die optreedt bij de ziekte van Parkinson ondervinden sommige bijwerkingen frequenter en ook sommige additionele bijwerkingen: beven (zeer vaak), slaapproblemen, angst, rusteloosheid, verergering van de ziekte van Parkinson of ontwikkeling van soortgelijke verschijnselen (spierstijfheid, problemen met uitoefenen van bewegingen), abnormaal trage of ongecontroleerde bewegingen, trage hartslag, te veel speeksel en uitdroging (vaak), onregelmatige hartslag en slechte controle over bewegingen (soms).
Additonele bijwerkingen, die met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik gemeld zijn: ernstige verwarring, angst, koorts (vaak).
Indien deze symptomen optreden, neem dan contact op met uw arts, omdat u misschien medische hulp nodig heeft.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EXELON
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Exelon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
128 Bewaren beneden 30°C.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Exelon
- Het werkzaam bestanddeel is rivastigminewaterstoftartraat.
- De andere bestanddelen zijn hypromellose, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose,
colloïdaal siliciumdioxide, gelatine, geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172) en titaandioxide (E171).
Elke Exelon 1,5 mg capsule bevat 1,5 mg rivastigmine.
Elke Exelon 3,0 mg capsule bevat 3,0 mg rivastigmine.
Elke Exelon 4,5 mg capsule bevat 4,5 mg rivastigmine.
Elke Exelon 6,0 mg capsule bevat 6,0 mg rivastigmine.
Hoe ziet Exelon er uit en wat is de inhoud van de verpakking Exelon 1,5 mg harde capsules, die een gebroken wit tot lichtgeel poeder bevatten, hebben een geel kapje en een gele romp, met rode opdruk â EXELON 1,5 mgâ op de romp.
Exelon 3,0 mg harde capsules, die een gebroken wit tot lichtgeel poeder bevatten, hebben een oranje kapje en een oranje romp, met rode opdruk â EXELON 3 mgâ op de romp.
Exelon 4,5 mg harde capsules, die een gebroken wit tot lichtgeel poeder bevatten, hebben een rood kapje en een rode romp, met witte opdruk â EXELON 4,5 mgâ op de romp.
Exelon 6,0 mg harde capsules, die een gebroken wit tot lichtgeel poeder bevatten, hebben een rood kapje en een oranje romp, met rode opdruk â EXELON 6 mgâ op de romp.
Ze zijn verpakt in blisterverpakkingen, die beschikbaar zijn in verschillende verpakkingsgroottes (28, 56 of 112 capsules) en in plastic flessen met 250 capsules, maar het is mogelijk dat deze niet alle in uw land verkrijgbaar zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Farmacéutica, S. A.
Planta de Producción Ronda de Santa Maria 158 E-08210 Barberà del Vallès, Barcelona Spanje
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/ Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
129 Ä eská republika Novartis s. r. o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/ S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B. V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A. E. B. E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S. A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S. A. S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S. p. A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/ Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
130 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Exelon 2 mg/ ml drank Rivastigmine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Exelon en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Exelon inneemt 3.
Hoe wordt Exelon ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Exelon 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EXELON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Exelon behoort tot een groep van verbindingen die cholinesteraseremmers wordt genoemd.
Exelon wordt gebruikt voor de behandeling van geheugenstoornissen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Exelon wordt gebruikt voor de behandeling van dementie bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EXELON INNEEMT
Voordat u Exelon inneemt is het van belang dat u het onderstaande gedeelte leest en dat u eventuele vragen met uw arts bespreekt.
Neem Exelon niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor rivastigmine of voor één van de andere bestanddelen
van Exelon.
- als u ernstige leverproblemen hebt.
Wees extra voorzichtig met Exelon
- als u last heeft van of ooit last heeft gehad van een slecht functionerende nier of lever, een
onregelmatige hartslag, een actieve maagzweer, astma of een ernstige luchtwegaandoening, moeilijkheden met plassen of epileptische aanvallen (stuipen of convulsies).
- als u Exelon een aantal dagen niet hebt gebruikt, neem dan niet de volgende dosering in voordat
u hebt overlegd met uw arts.
- als u maagdarmproblemen ondervindt, zoals misselijkheid (ziek voelen) en braken (ziek zijn).
- als u een laag lichaamsgewicht heeft.
- als u last heeft van beven.
Als één van deze gevallen op u van toepassing is, kan het nodig zijn dat uw arts u nauwlettender controleert terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
Het gebruik van Exelon bij kinderen en adolescenten (leeftijd beneden 18 jaar) wordt niet aanbevolen.
131 Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Wanneer u geopereerd moet worden terwijl u Exelon gebruikt, moet u dit aan de arts vertellen voordat u een verdovingsmiddel krijgt, omdat Exelon de effecten van sommige spierverslappers gedurende de verdoving kan versterken.
Exelon dient niet gelijktijdig gegeven te worden met geneesmiddelen met vergelijkbare effecten als Exelon.
Exelon kan anticholinerge geneesmiddelen beïnvloeden (geneesmiddelen die worden gebruikt om maagkrampen of maagspasmen te verlichten, om de ziekte van Parkinson te behandelen of om reisziekte te voorkomen).
Zwangerschap en borstvoeding Het verdient de voorkeur om het gebruik van Exelon tijdens de zwangerschap te vermijden, tenzij strikt noodzakelijk.
Informeer uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling.
Vrouwen die Exelon gebruiken mogen geen borstvoeding geven.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw ziekte kan uw vermogen om te rijden of om machines te bedienen verstoren en u moet deze activiteiten niet uitvoeren tenzij uw arts u vertelt dat het toch veilig is.
Exelon kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken, voornamelijk in het begin van de behandeling of bij dosisverhogingen.
Als u dergelijke effecten ondervindt, moet u geen auto rijden of machines bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Exelon Eén van de bestanddelen van Exelon drank is natriumbenzoaat.
Benzoëzuur is mild irriterend voor de huid, ogen en slijmvliezen.
3.
HOE WORDT EXELON INGENOMEN
Volg bij het innemen van Exelon nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Haal de bijgeleverde orale doseerspuit uit de beschermhoes.
Gebruik deze spuit om de voorgeschreven hoeveelheid Exelon drank uit de fles te halen.
Elke dosis Exelon drank kan direct uit de spuit worden doorgeslikt.
U moet Exelon twee keer per dag innemen met voedsel (â s ochtends en â s avonds).
Uw arts zal u vertellen welke dosering Exelon u moet nemen, beginnend met een lage dosering die geleidelijk wordt verhoogd, afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling.
De hoogste dosering die gebruikt kan worden is 6,0 mg tweemaal daags.
Als u Exelon een aantal dagen niet hebt gebruikt, neem dan niet de volgende dosering in voordat u hebt overlegd met uw arts.
Om baat te hebben bij uw geneesmiddel moet u dit iedere dag innemen.
Vertel uw verzorger dat u Exelon gebruikt.
Dit geneesmiddel mag alleen door een specialist worden voorgeschreven en uw arts dient regelmatig te controleren of dit geneesmiddel het gewenste effect heeft.
Uw arts zal uw gewicht controleren wanneer u dit geneesmiddel gebruikt.
132 Wat u moet doen als u meer van Exelon heeft ingenomen dan u zou mogen Informeer uw arts onmiddellijk indien u per ongeluk meer Exelon heeft ingenomen dan u was verteld.
Het is mogelijk dat u medische hulp nodig heeft.
Sommige mensen die per ongeluk te veel Exelon hebben ingenomen, hadden last van misselijkheid, braken, diarree, hoge bloeddruk en hallucinaties.
Een trage hartslag en flauwvallen kunnen ook voorkomen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Exelon in te nemen Wanneer u ontdekt dat u vergeten hebt uw dosis Exelon in te nemen, wacht dan en neem de eerstvolgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Exelon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen treden waarschijnlijk het meest frequent op, wanneer u uw medicatie start of de dosis verhoogt.
Bijwerkingen zullen waarschijnlijk geleidelijk verdwijnen naarmate uw lichaam aan het geneesmiddel went.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (treden op bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn duizeligheid, misselijkheid (ziek voelen), braken (ziek zijn), diarree, en verlies van eetlust.
Vaak voorkomende bijwerkingen (treden op bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn: zuurbranden, maagpijn, hoofdpijn, agitatie, verwardheid, zwakte, vermoeidheid, zweten, een algemeen gevoel van zich niet goed voelen, gewichtsverlies en beven.
Soms (treden op bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten) hebben patiënten geklaagd over depressie, problemen bij het slapen, veranderingen in de leverfunctie, flauwvallen of per ongeluk vallen.
Zelden (treden op bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten) hadden patiënten last van pijn op de borst, epileptische aanvallen (stuipen of convulsies), huiduitslag, maag- en darmulceraties.
Zeer zelden (treden op bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten) ondervonden patiënten maagdarmbloedingen (bloed in de ontlasting of bij braken), urineweginfectie, ontsteking van de alvleesklier (hevige pijn bovenin de maagstreek, vaak met misselijkheid en braken), problemen met het hartritme (zowel snel als traag), hoge bloeddruk, hallucinaties, verergering van de ziekte van Parkinson of ontwikkeling van soortgelijke symptomen (spierstijfheid, moeilijkheden bij het uitvoeren van bewegingen).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): ernstig braken, wat kan leiden tot een scheur in de oesofagus (de pijp, die de mond met de maag verbindt).
Patiënten met dementie die optreedt bij de ziekte van Parkinson ondervinden sommige bijwerkingen frequenter en ook sommige additionele bijwerkingen: beven (zeer vaak), slaapproblemen, angst, rusteloosheid, verergering van de ziekte van Parkinson of ontwikkeling van soortgelijke verschijnselen (spierstijfheid, problemen met uitoefenen van bewegingen), abnormaal trage of ongecontroleerde bewegingen, trage hartslag, te veel speeksel en uitdroging (vaak), onregelmatige hartslag en slechte controle over bewegingen (soms).
Additonele bijwerkingen, die met Exelon pleisters voor transdermaal gebruik gemeld zijn: ernstige verwarring, angst, koorts (vaak).
Indien deze symptomen optreden, neem dan contact op met uw arts, omdat u misschien medische hulp nodig heeft.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
133 5.
HOE BEWAART U EXELON
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Exelon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
Rechtop staand bewaren.
Gebruik Exelon drank binnen 1 maand na openen van de fles.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Exelon
- Het werkzaam bestanddeel is rivastigminewaterstoftartraat.
Elke ml bevat
rivastigminewaterstoftartraat overeenkomend met rivastigmine base 2,0 mg.
- De andere bestanddelen zijn natriumbenzoaat, citroenzuur, natriumcitraat, geel quinoline WS
(E104) en gezuiverd water.
Hoe ziet Exelon er uit en wat is de inhoud van de verpakking Exelon drank wordt geleverd als een 50 ml of 120 ml heldere, gele oplossing (2,0 mg/ ml base) in een amberkleurige glazen fles met een kindveilige sluiting, met een plastic omhulling, verzonken buis en zelfrichtende stop.
De drank is verpakt met een orale doseerspuit in een buisvormige plastic houder.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma S. A. S.
26, rue de la Chapelle F-68333 Huningue Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/ Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s. r. o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
134 Danmark Novartis Healthcare A/ S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B. V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A. E. B. E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S. A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S. A. S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S. p. A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/ Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
135 Gebruiksaanwijzing:
Exelon drank
1.
Verwijder de orale doseerspuit uit de beschermhoes.
Druk de kinderveilige sluiting naar beneden en draai om de fles te openen.
2.
Plaats de tuit van de spuit in de opening van de witte dop.
3.
Zuig de voorgeschreven hoeveelheid Exelon drank uit de fles op.
4.
Alvorens de spuit met de voorgeschreven dosis uit de fles te verwijderen, verwijder alle grote luchtbellen door de zuiger enkele malen in te drukken en terug te halen.
De aanwezigheid van enkele kleine luchtbellen is van geen belang en zal de dosis niet beïnvloeden.
136 5.
Neem Exelon drank in rechtstreeks uit de spuit of meng het eerst met wat water in een glas.
Roer om en drink het gehele mengsel.
6.
Veeg na gebruik de buitenzijde van de spuit af met een schoon doekje en berg de spuit op in de beschermhoes.
Sluit de fles met de kinderveilige dop.
137 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Exelon 4,6 mg/ 24 u pleister voor transdermaal gebruik Exelon 9,5 mg/ 24 u pleister voor transdermaal gebruik rivastigmine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Exelon en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Exelon gebruikt 3.
Hoe wordt Exelon gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Exelon 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EXELON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Het werkzaam bestanddeel van Exelon is rivastigmine.
Rivastigmine behoort tot een groep van verbindingen die cholinesteraseremmers wordt genoemd.
Exelon wordt gebruikt voor de behandeling van geheugenstoornissen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EXELON GEBRUIKT
Gebruik Exelon niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor rivastigmine (het werkzaam bestanddeel van Exelon)
of voor één van de andere bestanddelen, die in rubriek 6 van deze bijsluiter worden vermeld.
- als u ooit eerder een allergische reactie heeft gehad op een soortgelijk geneesmiddel.
Als dit op u van toepassing is, informeer dan uw arts en breng Exelon pleisters voor transdermaal gebruik niet aan.
Wees extra voorzichtig met Exelon
- als u een onregelmatige hartslag heeft of ooit heeft gehad.
- als u een maagzweer heeft of ooit heeft gehad.
- als u moeilijkheden met plassen heeft of ooit heeft gehad.
- als u epileptische aanvallen heeft of ooit heeft gehad.
- als u astma of een ernstige luchtwegaandoening heeft of ooit heeft gehad.
- als u last heeft van beven.
- als u een laag lichaamsgewicht heeft.
- als u een slecht functionerende lever heeft.
Als één van deze gevallen op u van toepassing is, is het mogelijk dat uw arts u nauwkeuriger controleert wanneer u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u enkele dagen geen pleister heeft aangebracht, breng dan de volgende pleister niet aan voordat u uw arts hierover heeft geraadpleegd.
138 Het gebruik van Exelon bij kinderen en jongeren (leeftijd beneden 18 jaar) wordt niet aanbevolen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Exelon kan interfereren met anticholinergische geneesmiddelen (geneesmiddelen, die gebruikt worden om buikkramp of buikspasme te verlichten, de ziekte van Parkinson te behandelen of reisziekte te voorkomen).
Wanneer u geopereerd moet worden terwijl u Exelon pleisters voor transdermaal gebruik gebruikt, moet u dit aan uw arts vertellen, omdat de pleisters de effecten van sommige spierverslappers gedurende de verdoving kunnen versterken.
Gebruik van Exelon met voedsel en drank Voedsel en drank beïnvloeden het gebruik van Exelon pleisters voor transdermaal gebruik niet, omdat rivastigmine door de huid wordt opgenomen in het bloed.
Zwangerschap en borstvoeding Raadpleeg uw arts als u zwanger bent of zwanger wilt worden.
Als u zwanger bent, moeten de voordelen van het gebruik van Exelon pleisters voor transdermaal gebruik afgewogen worden tegen de mogelijke effecten op uw ongeboren kind.
Tijdens het gebruik van Exelon pleisters voor transdermaal gebruik moet u geen borstvoeding geven.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw arts zal u vertellen of u met uw ziekte veilig kan autorijden of machines bedienen.
Exelon pleisters voor transdermaal gebruik kan flauwvallen en ernstige verwarring veroorzaken.
Als u zich slap of verward voelt, moet u niet autorijden, machines bedienen of andere taken uitoefenen die uw aandacht vereisen.
3.
HOE WORDT EXELON GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Exelon pleisters voor transdermaal gebruik nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
BELANGRIJK: gebruik slechts één Exelon pleister tegelijk.
U moet de pleister van de vorige dag eerst verwijderen voordat u een nieuwe pleister aanbrengt.
Knip de pleister niet in stukken.
Hoe wordt de behandeling gestart Uw arts zal u vertellen welke Exelon pleister voor transdermaal gebruik het meest geschikt voor u is.
- Behandeling start meestal met Exelon 4,6 mg/ 24 u.
- De gebruikelijke dagelijkse dosering is Exelon 9,5 mg/ 24 u.
- Slechts één pleister voor transdermaal gebruik dient per keer te worden gebruikt en de pleister
voor transdermaal gebruik dient na 24 uur vervangen te worden door een nieuwe.
Gedurende de behandeling kan uw arts de dosering aanpassen aan uw individuele behoeftes.
Als u enkele dagen geen pleister heeft aangebracht, raadpleeg dan uw arts voordat u een nieuwe aanbrengt.
139 Waar moeten Exelon pleisters voor transdermaal gebruik aangebracht worden
- Breng de pleister aan op de boven- of onderrug, bovenarm
of borstkas (vermijd de borsten).
Vermijd plaatsen, waar de pleister losgewreven kan worden door nauwsluitende kleding.
Voordat u een pleister aanbrengt, zorg ervoor dat uw huid:
- schoon, droog en onbehaard is,
- vrij is van enig poeder, olie, vochtinbrengende crème of
lotion, die kan verhinderen dat de pleister goed aan uw huid blijft plakken,
- vrij is van verwondingen, uitslag en/ of irritaties.
Wanneer u de pleister vervangt, breng dan iedere keer een nieuwe pleister aan op een andere plaats op uw huid (bijvoorbeeld op één dag op de rechterzijde van uw lichaam, dan op de volgende dag op de linkerzijde en op één dag op uw bovenlichaam, dan op de volgende dag op uw onderlichaam).
Breng een nieuwe pleister niet tweemaal aan op dezelfde plaats op de huid binnen 14 dagen.
Hoe worden Exelon pleisters voor transdermaal gebruik aangebracht Exelon pleisters zijn dunne, ondoorzichtige, plastic pleisters, die op de huid plakken.
Elke pleister is verzegeld in een sachet, die de pleister beschermt totdat u klaar bent om de pleister aan te brengen.
Open de sachet niet of haal de pleister er niet uit tot vlak voordat u de pleister aanbrengt.
- Elke pleister is verzegeld in zijn eigen beschermende
sachet.
U moet alleen de sachet openen, wanneer u klaar bent om de pleister aan te brengen.
Knip de sachet met een schaar open langs de stippellijn en haal de pleister uit de sachet.
- Een beschermstrook bedekt de plakzijde van de pleister.
Trek één kant van de beschermstrook los en raak de plakzijde van de pleister niet met uw vingers aan.
- Plaats de plakzijde van de pleister op de boven- of
onderrug, bovenarm of borstkas en trek het tweede deel van de beschermstrook los.
- Druk met uw hand vervolgens de pleister stevig vast op
zijn plaats om er zeker van te zijn dat de randen goed plakken.
Als ondersteuning, kunt u, bijvoorbeeld, de dag van de week op de pleister schrijven met een dunne ballpoint.
140 De pleister moet continu gedragen worden, totdat het tijd is om de pleister te vervangen door een nieuwe.
U zou verschillende plaatsen kunnen uitproberen, wanneer u een nieuwe pleister aanbrengt, om plaatsen te vinden, die het meest comfortabel voor u zijn en waar uw kleding niet op de pleister schuurt.
Hoe worden Exelon pleisters voor transdermaal gebruik verwijderd Trek voorzichtig aan één rand van de pleister om deze volledig van de huid te verwijderen.
Hoe worden Exelon pleisters voor transdermaal gebruik weggegooid Nadat u een pleister van de huid verwijderd heeft, vouw deze dan in tweeën met de plakzijdes naar binnen en druk ze samen.
Stop de gebruikte pleister terug in zijn verpakking en gooi deze zodanig weg, dat kinderen er niet bij kunnen.
Raak uw ogen niet met uw vingers aan en was uw handen direct met zeep en water na het verwijderen van de pleister.
Als uw gemeente huishoudelijk afval verbrandt, kunt u de pleister weggooien met uw huishoudelijk afval.
Anders moet u gebruikte pleisters terugbrengen naar uw apotheek, bij voorkeur in de oorspronkelijke verpakking.
Kunt u Exelon pleisters voor transdermaal gebruik dragen, als u gaat baden, zwemmen of zonnen? ⢠Baden, zwemmen of douchen zouden het plakken van de pleister niet mogen beïnvloeden.
Zorg ervoor dat de pleister niet loslaat gedurende deze activiteiten. ⢠Stel de pleister niet bloot aan enige externe hittebronnen (bijv. overmatig zonlicht, sauna, solarium) voor langere periodes.
Wat moet u doen als een pleister loslaat Als er een pleister loslaat, breng dan een nieuwe pleister aan voor de rest van de dag en vervang deze de volgende dag op hetzelfde tijdstip als gebruikelijk.
Wanneer en hoelang moet u Exelon pleisters voor transdermaal gebruik aanbrengen Om voordeel van de behandeling te hebben, moet u iedere dag een nieuwe pleister aanbrengen, bij voorkeur op hetzelfde tijdstip van de dag.
Wat u moet doen als u meer van Exelon heeft gebruikt dan u zou mogen Als u per ongeluk meer dan één pleister aanbrengt, verwijder dan alle pleisters van uw lichaam en informeer uw arts dat u per ongeluk meer dan één pleister heeft aangebracht.
Het zou kunnen dat u medisch toezicht nodig heeft.
Sommige mensen, die per ongeluk te veel Exelon hebben gebruikt, voelden zich ziek (misselijkheid), waren ziek (braken), hadden diarree, hoge bloeddruk en hallucinaties.
Er kan ook trage hartslag of flauwvallen optreden.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Exelon te gebruiken Als u er achter komt dat u vergeten bent een pleister aan te brengen, breng dan onmiddellijk een pleister aan.
De volgende dag kunt u de volgende pleister aanbrengen op het gebruikelijke tijdstip.
Breng niet twee pleisters tegelijk aan om de vergeten pleister in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Exelon Informeer uw arts of apotheker, wanneer u stopt met het gebruik van de pleister.
Als u een Exelon pleister enkele dagen niet heeft aangebracht, breng dan niet de volgende aan totdat u uw arts heeft geraadpleegd.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
141 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Exelon pleisters voor transdermaal gebruik bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Er kunnen vaker bijwerkingen voorkomen wanneer u begint met uw geneesmiddel of de dosis wordt verhoogd.
In de meeste gevallen zullen de bijwerkingen geleidelijk verdwijnen als uw lichaam gewend raakt aan het geneesmiddel.
Maag (gastrointestinale) bijwerkingen, zoals zich ziek voelen (misselijkheid) en ziek zijn (braken) zijn vaak voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op de 10 patiënten, maar meer dan 1 op de 100 patiënten).
De andere vaak voorkomende bijwerkingen zijn: diarree, zuurbranden, buikpijn, verlies van eetlust, gewichtsverlies, urineweginfectie, hoofdpijn, zwakte, vermoeidheid, angst, depressie, flauwvallen, uitslag, huidreacties op de toedieningsplaats (roodheid, jeuk, irritatie, zwelling), ernstige verwardheid en koorts.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig worden:
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 op de 100 patiënten, maar meer dan 1 op de 1.000 patiënten): hartritmeproblemen (trage hartslag) en maagzweer; zeer zelden (minder dan 1 op de 10.000 patiënten): stijve ledematen en trillende handen.
Als u één van deze bijwerkingen ervaart, verwijder dan de pleister en raadpleeg onmiddellijk uw arts.
Additionele bijwerkingen, die met Exelon capsules of orale oplossing gemeld zijn, zijn:
Zeer vaak (meer dan 1 op de 10 patiënten): duizeligheid.
Vaak:
(minder dan 1 op de 10 patiënten, maar meer dan 1 op de 100 patiënten): opgewondenheid, slaperigheid, algemeen gevoel van zich niet goed voelen, beven, verwardheid en overmatig zweten.
Soms (minder dan 1 op de 100 patiënten, maar meer dan 1 op de 1.000 patiënten): problemen bij het slapen, veranderingen in de leverfunctie en per ongeluk vallen.
Zelden (minder dan 1 op de 1.000 patiënten, maar meer dan 1 op de 10.000 patiënten): stuipen, darmzweer en pijn op de borst (waarschijnlijk veroorzaakt door coronair spasme).
Zeer zelden (minder dan 1 op de 10.000 patiënten): onregelmatige hartslag (bijvoorbeeld snelle hartslag), hoge bloeddruk, ontsteking van de alvleesklier (hevige pijn bovenin de maagstreek, vaak met misselijkheid en braken), maagdarmbloeding (bloed in de ontlasting of bij braken), hallucinaties.
Er waren ook meldingen van ernstig braken, wat kan leiden tot een scheur in de slokdarm.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EXELON
- Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
- Gebruik Exelon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en sachet.
De
vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
- Bewaren beneden 25°C.
- Bewaar de pleister voor transdermaal gebruik in de sachet tot gebruik.
- Gebruik geen pleister die beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Exelon
- Het werkzaam bestanddeel is rivastigmine.
-
Exelon 4,6 mg/ 24 u pleisters voor transdermaal gebruik:
Elke pleister geeft 4,6 mg rivastigmine af per 24 uur, is 5 cm2 en bevat 9 mg rivastigmine.
-
Exelon 9,5 mg/ 24 u pleisters voor transdermaal gebruik:
Elke pleister geeft 9,5 mg rivastigmine af per 24 uur, is 10 cm2 en bevat 18 mg rivastigmine.
142
- De andere bestanddelen zijn: gelakte polyethyleentereftalaat film, alfa-tocoferol,
poly(butylmethacrylaat, methyl-methacrylaat), acryl copolymeer; siliconenolie, dimethicon, fluoropolymeer gecoate polyester film.
Hoe ziet Exelon er uit en wat is de inhoud van de verpakking Elke pleister voor transdermaal gebruik is een dunne pleister bestaande uit drie lagen.
De buitenlaag is beige en gemarkeerd met één van het volgende:
- â Exelonâ, â 4.6 mg/ 24 hâ en â AMCXâ,
- â Exelonâ, â 9.5 mg/ 24 hâ en â BHDIâ.
Elke pleister voor transdermaal gebruik zit in één verzegelde sachet.
De pleisters zijn verkrijgbaar in dozen met 7 of 30 sachets en in multi-verpakkingen met 60 (2x30) of 90 (3x30) sachets.
Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Neurenberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/ Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s. r. o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/ S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B. V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
143 Îλλάδα Novartis (Hellas) A. E. B. E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S. A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S. A. S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S. p. A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/ Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
144
| human medication | Exelon |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/716
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EXFORGE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Exforge?
Exforge is een geneesmiddel met twee werkzame stoffen: amlodipine en valsartan.
Het is verkrijgbaar als tabletten (donkergeel, rond:
5 mg amlodipine en 80 mg valsartan; donkergeel, ovaal:
5 mg amlodipine en 160 mg valsartan; lichtgeel, ovaal:
10 mg amlodipine en 160 mg valsartan).
Wanneer wordt Exforge voorgeschreven?
Exforge wordt gebruikt bij patiënten met essentiële hypertensie (hoge bloeddruk) die niet adequaat onder controle kan worden gebracht door het innemen van ofwel amlopidine ofwel valsartan. â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening.
Exforge wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Exforge gebruikt?
Exforge-tabletten worden via de mond ingenomen (eenmaal per dag een tablet) met wat water, al dan niet tijdens de maaltijd.
De te gebruiken dosering van Exforge is afhankelijk van de dosis amlodipine of valsartan die de patiënt voorheen innam.
Eventueel moet de patiënt afzonderlijke tabletten of capsules innemen voordat wordt overgeschakeld op de combinatietablet.
Voorzichtigheid moet in acht worden genomen wanneer Exforge wordt toegediend aan patiënten met leveraandoeningen of obstructieve galaandoeningen (problemen met de uitscheiding van gal).
Hoe werkt Exforge?
Exforge bevat twee werkzame stoffen: amlodipine en valsartan.
Beide bloeddrukverlagende middelen zijn sinds halverwege de jaren negentig afzonderlijk verkrijgbaar in de Europese Unie.
Beide stoffen hebben een ontspannend effect op de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van de bloeddruk.
Door verlaging van de bloeddruk neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af.
Amlodipine is een calciumkanaalblokker.
Amlodipine blokkeert de speciale kanalen op het oppervlak van cellen (calciumkanalen) via welke calciumionen normaal gesproken de cellen binnendringen.
Wanneer calciumionen de cellen in de spieren van de bloedvatwanden binnendringen, veroorzaakt dit samentrekking.
Amlodipine vermindert de aanvoer van calcium in de cellen, wat de samentrekking van de cellen tegenhoudt.
Als gevolg hiervan ontspannen de bloedvaten zich.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Valsartan is een angiotensine II-receptorantagonist.
Het voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam.
Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt).
Door blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert valsartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden.
Hoe is Exforge onderzocht?
Aangezien amlodipine en valsartan al jaren worden toegepast, heeft het bedrijf gegevens overgelegd uit eerdere studies en vakliteratuur over de twee stoffen, alsook uit nieuwe studies waarin een combinatie van de twee werkzame stoffen is toegepast.
Er zijn vijf belangrijke studies uitgevoerd waarbij bijna 5 200 patiënten betrokken waren, de meesten met milde tot matige hypertensie.
In twee studies (waaraan zoâ n 3 200 patiënten deelnamen) werd de werkzaamheid van amlodipine, valsartan of een combinatie van beide stoffen vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling).
In twee studies (met 1 891 patiënten) werd het effect van de combinatie vergeleken met dat van 10 mg amlodipine of 160 mg valsartan bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine of valsartan alleen.
In de vijfde, kleinere, studie werd de werkzaamheid van de combinatie vergeleken met lisinopril en hydrochlorothiazide (een andere bloeddrukverlagende combinatie) bij 130 patiënten met ernstige hypertensie.
In alle studies was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen).
De bloeddruk werd gemeten in â millimeters kwikâ (mmHg).
Het bedrijf heeft ook aangetoond dat de concentratie amlodipine en valsartan in het bloed bij mensen die Exforge gebruikten, gelijk was aan die bij mensen die de geneesmiddelen afzonderlijk innamen.
Welke voordelen bleek Exforge tijdens de studies te hebben?
De combinatie van amlodipine en valsartan verlaagde de bloeddruk effectiever dan een placebo of valsartan of amlodipine alleen.
In de studies waarbij de werkzaamheid van de combinatie werd vergeleken bij patiënten die al amlodipine of valsartan gebruikten, was de bloeddruk bij patiënten die alleen valsartan innamen, na acht weken met 6,6 mmHg gedaald.
Bij de patiënten die daarnaast 5 of 10 mg amlodipine kregen toegediend, was de bloeddruk met respectievelijk 9,6 en 11,4 mmHg gedaald.
Bij patiënten die alleen amlodipine gebruikten, trad een daling op van 10,0 mmHg, terwijl bij de patiënten die daarnaast 160 mg valsartan gebruikten, de daling 11,8 mmHg bedroeg.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Exforge in?
De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, nasofaryngitis (keel- en neusontsteking), influenza (griep), diverse soorten oedeem (zwelling), vermoeidheid, flushing (blozen), asthenie (zwakte) en opvliegers.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Exforge.
Exforge mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor amlodipine of andere geneesmiddelen behorend tot de groep van dihydropyridinederivaten, voor valsartan of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven.
Gebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen Het middel mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige nier- lever- of galblaasaandoeningen, noch bij patiënten die dialyse (een bloedzuiveringstechniek) ondergaan.
Waarom is Exforge goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Exforge groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine or valsartan alleen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Exforge.
Overige informatie over Exforge:
De Europese Commissie heeft op 17 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Exforge verleend aan Novartis Europharm Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Exforge.
2/3 Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Pharmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/06/370/001 EU/1/06/370/002 EU/1/06/370/003 EU/1/06/370/004 EU/1/06/370/005 EU/1/06/370/006 EU/1/06/370/007 EU/1/06/370/008 EU/1/06/370/009 EU/1/06/370/010 EU/1/06/370/011 EU/1/06/370/012 EU/1/06/370/013 EU/1/06/370/014 EU/1/06/370/015 EU/1/06/370/016 EU/1/06/370/017 EU/1/06/370/018 EU/1/06/370/019 EU/1/06/370/020 EU/1/06/370/021 EU/1/06/370/022 EU/1/06/370/023 EU/1/06/370/024 EU/1/06/370/025 EU/1/06/370/026 EU/1/06/370/027 EU/1/06/370/028 EU/1/06/370/029 EU/1/06/370/030 EU/1/06/370/031 EU/1/06/370/032 EU/1/06/370/033 EU/1/06/370/034 EU/1/06/370/035 EU/1/06/370/036
Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge Exforge
5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC)
7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 tabletten (4 x 70) 280 tabletten (4 x 70) 280 tabletten (4 x 70)
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exforge 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Donker gele, ronde filmomhulde tablet met schuin aflopende randen, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â NVâ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Exforge is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Exforge is één tablet per dag.
Exforge 5 mg/80 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 80 mg alleen.
Exforge kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt aanbevolen om Exforge met een beetje water in te nemen.
Individuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.
Wanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.
Voor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Exforge dat dezelfde dosiscomponenten bevat.
Nierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.
Controle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Exforge aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
Bejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.
2 Kinderen en adolescenten Het gebruik van Exforge wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.
Ernstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.
Ernstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).
Behalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Exforge in placebo-gecontroleerde onderzoeken.
Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Exforge toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.
Als hypotensie optreedt met Exforge moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.
De behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.
Hyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.
Nierarteriestenose Over het gebruik van Exforge bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.
Niertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Exforge bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.
Uiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Exforge wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
3 Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Exforge is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).
Controle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.
Primair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.
Hartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.
Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.
Vergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.
In een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.
Stenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Exforge is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).
De mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.
CYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.
Klinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.
4 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.
Ondanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.
Als de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.
Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.
Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.
Daarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.
Andere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.
Interacties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Exforge en andere geneesmiddelen.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.
Een kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.
Behalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.
5 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).
Indien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.
Zuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er is geen ervaring over het gebruik van Exforge bij zwangere vrouwen.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).
Gegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.
Nochtans is er een risico op verlengde geboorte.
Het is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.
Valsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
Door de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Exforge is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen
Soms:
Zelden:
Tachycardie, palpitaties Syncope
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie
Oogaandoeningen
Zelden:
Gestoord zicht
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Zelden:
Duizeligheid Tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Hoest, pharyngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Diarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond
6 Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Toegenomen frequentie van urineren, polyurie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Zelden:
Huiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms:
Zelden:
Gewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Nasofaryngitis, influenza
Bloedvataandoeningen
Soms:
Zelden:
Orthostatische hypotensie Hypotensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Oedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Overgevoeligheid
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zelden:
Erectiele disfunctie
Psychische stoornissen
Zelden:
Angst
Aanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.
In dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:
% patiënten met oedeem
perifeer
Valsartan
(mg)
40
80
160
320
0 2,5
3,0 8,0
5,5 2,3
2,4 5,4
1,6 2,4
0,9 3,9
Amlodipine (mg)
5
3,1
4,8
2,3
2,1
2,4
10
10,3
nvt
nvt
9,0
9,5
De gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten Bijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Exforge, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.
Amlodipine Vaak Braken.
Soms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.
Zelden
Aritmie, myocardinfarct.
Zelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst
7 van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.
Aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.
Deze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.
Zeer zelden
Cholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.
Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.
Valsartan Onbekend
Daling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.
4.9 Overdosering
Symptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Exforge.
Het hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.
Overdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.
Uitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.
Behandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.
Toediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.
Klinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Exforge vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.
Een vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.
Intraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.
Het is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:
C09DB01
Exforge combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.
Amlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.
De combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.
Amlodipine De component amlodipine van Exforge remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.
Het mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.
Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als
8 aan niet-dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.
De contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.
Bij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.
Bij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.
Zowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.
Bij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.
Zoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.
In hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.
Amlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.
In klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.
Valsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.
Het werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.
De verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.
Valsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.
Valsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.
Aangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.
In klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).
In een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).
Valsartan bindt niet aan of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.
Toediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.
9 Na toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.
Het bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.
Bij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.
Plotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.
Amlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Exforge eenmaal per dag toegediend.
Volwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.
Patiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.
Binnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.
Het bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.
Deze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.
De toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.
Deze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.
De toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.
Exforge werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.
In dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Exforge 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.
In twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Exforge meer dan één jaar behouden.
Plotselinge stopzetting van Exforge ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.
Leeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Exforge.
Tot nu toe werd Exforge uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.
Valsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.
Amlodipine werd
10 bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Lineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.
Amlodipine Absorptie:
Na orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.
De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.
Verdeling:
Het verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.
In vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.
Biotransformatie:
Amlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.
Excretie:
De plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.
Bij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.
Tien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.
Valsartan Absorptie:
Na orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.
De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).
Wanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.
Deze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Verdeling:
Het â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.
Valsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.
Biotransformatie:
Valsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.
Een hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).
Deze metaboliet is farmacologisch inactief.
Excretie:
Valsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).
De halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.
Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Exforge worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.
De snelheid en mate van absorptie van Exforge zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.
11 Speciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.
Bejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.
Bij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.
De gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.
Verminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.
Verminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.
Bij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:
Histopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Bij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.
Vergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
Een toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Verwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).
Het no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).
Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.
12 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van het tablet:
Microkristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Omhulsel:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC blisterverpakkingen.
Eén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.
PVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.
Eén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
13 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/370/001 EU/1/06/370/002 EU/1/06/370/003 EU/1/06/370/004 EU/1/06/370/005 EU/1/06/370/006 EU/1/06/370/007 EU/1/06/370/008 EU/1/06/370/025 EU/1/06/370/026 EU/1/06/370/027 EU/1/06/370/034
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
17.01.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exforge 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Donker gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â ECEâ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Exforge is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Exforge is één tablet per dag.
Exforge 5 mg/160 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 160 mg alleen.
Exforge kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt aanbevolen om Exforge met een beetje water in te nemen.
Individuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.
Wanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.
Voor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Exforge dat dezelfde dosiscomponenten bevat.
Nierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.
Controle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Exforge aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
Bejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.
15 Kinderen en adolescenten Het gebruik van Exforge wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.
Ernstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.
Ernstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).
Behalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Exforge in placebo-gecontroleerde onderzoeken.
Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Exforge toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.
Als hypotensie optreedt met Exforge moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.
De behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.
Hyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.
Nierarteriestenose Over het gebruik van Exforge bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.
Niertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Exforge bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.
Uiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Exforge wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
16 Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Exforge is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).
Controle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.
Primair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.
Hartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.
Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.
Vergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.
In een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.
Stenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Exforge is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).
De mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.
CYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.
Klinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.
17 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.
Ondanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.
Als de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.
Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.
Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.
Daarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.
Andere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.
Interacties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Exforge en andere geneesmiddelen.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.
Een kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.
Behalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.
18 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).
Indien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.
Zuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er is geen ervaring over het gebruik van Exforge bij zwangere vrouwen.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).
Gegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.
Nochtans is er een risico op verlengde geboorte.
Het is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.
Valsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
Door de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Exforge is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen
Soms:
Zelden:
Tachycardie, palpitaties Syncope
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie
Oogaandoeningen
Zelden:
Gestoord zicht
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Zelden:
Duizeligheid Tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Hoest, pharyngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Diarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond
19 Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Toegenomen frequentie van urineren, polyurie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Zelden:
Huiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms:
Zelden:
Gewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Nasofaryngitis, influenza
Bloedvataandoeningen
Soms:
Zelden:
Orthostatische hypotensie Hypotensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Oedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Overgevoeligheid
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zelden:
Erectiele disfunctie
Psychische stoornissen
Zelden:
Angst
Aanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.
In dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:
% patiënten met oedeem
perifeer
Valsartan
(mg)
40
80
160
320
0 2,5
3,0 8,0
5,5 2,3
2,4 5,4
1,6 2,4
0,9 3,9
Amlodipine (mg)
5
3,1
4,8
2,3
2,1
2,4
10
10,3
nvt
nvt
9,0
9,5
De gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten Bijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Exforge, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.
Amlodipine Vaak Braken.
Soms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.
Zelden
Aritmie, myocardinfarct.
Zelden ernstige obstructieve coronaire
hebben patiënten, in het bijzonder die met een aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst
20
van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.
Aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.
Deze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.
Zeer zelden
Cholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.
Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.
Valsartan
Onbekend
Daling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.
4.9 Overdosering
Symptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Exforge.
Het hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.
Overdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.
Uitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.
Behandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.
Toediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.
Klinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Exforge vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.
Een vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.
Intraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.
Het is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:
C09DB01
Exforge combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.
Amlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.
De combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.
Amlodipine De component amlodipine van Exforge remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.
Het mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.
Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als
21 aan niet-dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.
De contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.
Bij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.
Bij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.
Zowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.
Bij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.
Zoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.
In hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.
Amlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.
In klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.
Valsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.
Het werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.
De verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.
Valsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.
Valsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.
Aangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.
In klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).
In een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).
Valsartan bindt niet aan of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.
Toediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.
22 Na toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.
Het bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.
Bij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.
Plotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.
Amlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Exforge eenmaal per dag toegediend.
Volwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.
Patiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.
Binnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.
Het bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.
Deze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.
De toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.
Deze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.
De toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.
Exforge werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.
In dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Exforge 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.
In twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Exforge meer dan één jaar behouden.
Plotselinge stopzetting van Exforge ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.
Leeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Exforge.
Tot nu toe werd Exforge uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.
Valsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.
Amlodipine werd
23 bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Lineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.
Amlodipine Absorptie:
Na orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.
De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.
Verdeling:
Het verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.
In vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.
Biotransformatie:
Amlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.
Excretie:
De plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.
Bij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.
Tien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.
Valsartan Absorptie:
Na orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.
De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).
Wanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.
Deze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Verdeling:
Het â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.
Valsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.
Biotransformatie:
Valsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.
Een hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).
Deze metaboliet is farmacologisch inactief.
Excretie:
Valsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).
De halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.
Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Exforge worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.
De snelheid en mate van absorptie van Exforge zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.
24 Speciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.
Bejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.
Bij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.
De gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.
Verminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.
Verminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.
Bij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:
Histopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Bij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.
Vergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
Een toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Verwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).
Het no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).
Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.
25 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van het tablet:
Microkristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Omhulsel:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC blisterverpakkingen.
Eén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.
PVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.
Eén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
26 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/370/009 EU/1/06/370/010 EU/1/06/370/011 EU/1/06/370/012 EU/1/06/370/013 EU/1/06/370/014 EU/1/06/370/015 EU/1/06/370/016 EU/1/06/370/028 EU/1/06/370/029 EU/1/06/370/030 EU/1/06/370/035
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
17.01.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
27 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exforge 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Licht gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â UICâ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Exforge is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Exforge is één tablet per dag.
Exforge 10 mg/160 mg kan worden toegediend bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 10 mg of valsartan 160 mg alleen of met Exforge 5 mg/160 mg.
Exforge kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt aanbevolen om Exforge met een beetje water in te nemen.
Individuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.
Wanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.
Voor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Exforge dat dezelfde dosiscomponenten bevat.
Nierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.
Controle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Exforge aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
28 Bejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.
Kinderen en adolescenten Het gebruik van Exforge wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.
Ernstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.
Ernstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).
Behalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Exforge in placebo-gecontroleerde onderzoeken.
Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Exforge toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.
Als hypotensie optreedt met Exforge moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.
De behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.
Hyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.
Nierarteriestenose Over het gebruik van Exforge bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.
Niertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Exforge bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.
Uiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Exforge wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.
29 Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Exforge is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).
Controle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.
Primair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.
Hartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.
Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.
Vergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.
In een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.
Stenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Exforge is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).
De mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.
CYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.
Klinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.
30 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.
Ondanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.
Als de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.
Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.
Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.
Daarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.
Andere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.
Interacties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Exforge en andere geneesmiddelen.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.
Een kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.
Behalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.
31 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).
Indien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.
Zuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er is geen ervaring over het gebruik van Exforge bij zwangere vrouwen.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).
Gegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.
Nochtans is er een risico op verlengde geboorte.
Het is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.
Valsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
Door de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Exforge is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hartaandoeningen
Soms:
Zelden:
Tachycardie, palpitaties Syncope
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie
Oogaandoeningen
Zelden:
Gestoord zicht
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Zelden:
Duizeligheid Tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Hoest, pharyngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Diarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond
32 Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Toegenomen frequentie van urineren, polyurie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Zelden:
Huiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms:
Zelden:
Gewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Nasofaryngitis, influenza
Bloedvataandoeningen
Soms:
Zelden:
Orthostatische hypotensie Hypotensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Oedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Overgevoeligheid
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zelden:
Erectiele disfunctie
Psychische stoornissen
Zelden:
Angst
Aanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.
In dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:
% patiënten met oedeem
perifeer
Valsartan
(mg)
40
80
160
320
0 2,5
3,0 8,0
5,5 2,3
2,4 5,4
1,6 2,4
0,9 3,9
Amlodipine (mg)
5
3,1
4,8
2,3
2,1
2,4
10
10,3
nvt
nvt
9,0
9,5
De gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten Bijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Exforge, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.
Amlodipine Vaak Braken.
Soms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.
Zelden
Aritmie, myocardinfarct.
Zelden ernstige obstructieve coronaire
hebben patiënten, in het bijzonder die met een aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst
33
van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.
Aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.
Deze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.
Zeer zelden
Cholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.
Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.
Valsartan
Onbekend
Daling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.
4.9 Overdosering
Symptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Exforge.
Het hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.
Overdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.
Uitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.
Behandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.
Toediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.
Klinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Exforge vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.
Een vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.
Intraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.
Het is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:
C09DB01
Exforge combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.
Amlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.
De combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.
Amlodipine De component amlodipine van Exforge remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.
Het mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.
Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als
34 aan niet-dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.
De contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.
Bij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.
Bij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.
Zowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.
Bij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.
Zoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.
In hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.
Amlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.
In klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.
Valsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.
Het werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.
De verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.
Valsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.
Valsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.
Aangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.
In klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).
In een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).
Valsartan bindt niet aan of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.
Toediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.
35 Na toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.
Het bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.
Bij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.
Plotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.
Amlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Exforge eenmaal per dag toegediend.
Volwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.
Patiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.
Binnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.
Het bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.
Deze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.
De toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 10 mg amlodipine.
Deze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.
De toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.
Exforge werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.
In dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Exforge 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.
In twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Exforge meer dan één jaar behouden.
Plotselinge stopzetting van Exforge ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.
Leeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Exforge.
Tot nu toe werd Exforge uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.
Valsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.
Amlodipine werd
36 bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Lineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.
Amlodipine Absorptie:
Na orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.
De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.
Verdeling:
Het verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.
In vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.
Biotransformatie:
Amlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.
Excretie:
De plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.
Bij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.
Tien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.
Valsartan Absorptie:
Na orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.
De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).
Wanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.
Deze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Verdeling:
Het â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.
Valsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.
Biotransformatie:
Valsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.
Een hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).
Deze metaboliet is farmacologisch inactief.
Excretie:
Valsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).
De halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.
Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Exforge worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.
De snelheid en mate van absorptie van Exforge zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.
37 Speciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.
Bejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.
Bij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.
De gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.
Verminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.
Verminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.
Bij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:
Histopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Bij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.
Vergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
Een toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Verwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).
Het no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).
Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.
38 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van het tablet:
Microkristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Omhulsel:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC blisterverpakkingen.
Eén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.
PVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.
Eén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
39 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/370/017 EU/1/06/370/018 EU/1/06/370/019 EU/1/06/370/020 EU/1/06/370/021 EU/1/06/370/022 EU/1/06/370/023 EU/1/06/370/024 EU/1/06/370/031 EU/1/06/370/032 EU/1/06/370/033 EU/1/06/370/036
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
17.01.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
40 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
41 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
42 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
43 A.
ETIKETTERING
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exforge 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
45 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/370/001 EU/1/06/370/002 EU/1/06/370/003 EU/1/06/370/004 EU/1/06/370/005 EU/1/06/370/006 EU/1/06/370/007 EU/1/06/370/008 EU/1/06/370/025 EU/1/06/370/026 EU/1/06/370/027
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Exforge 5 mg/80 mg
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exforge 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
47 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/370/034
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Exforge 5 mg/80 mg
48 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exforge 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
49 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/370/034
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Exforge 5 mg/80 mg
50 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exforge 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exforge 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
52 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/370/009 EU/1/06/370/010 EU/1/06/370/011 EU/1/06/370/012 EU/1/06/370/013 EU/1/06/370/014 EU/1/06/370/015 EU/1/06/370/016 EU/1/06/370/028 EU/1/06/370/029 EU/1/06/370/030
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Exforge 5 mg/160 mg
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exforge 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
54 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/370/035
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Exforge 5 mg/160 mg
55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exforge 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
56 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/370/035
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Exforge 5 mg/160 mg
57 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exforge 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
58 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exforge 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
59 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/370/017 EU/1/06/370/018 EU/1/06/370/019 EU/1/06/370/020 EU/1/06/370/021 EU/1/06/370/022 EU/1/06/370/023 EU/1/06/370/024 EU/1/06/370/031 EU/1/06/370/032 EU/1/06/370/033
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 filmomhulde tablet (eenheidsaflevering)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Exforge 10 mg/160 mg
60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exforge 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
61 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/370/036
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Exforge 10 mg/160 mg
62 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exforge 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
63 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/370/036
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Exforge 10 mg/160 mg
64 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exforge 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
65 B.
BIJSLUITER
66 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Exforge 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Exforge en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Exforge inneemt 3.
Hoe wordt Exforge ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Exforge 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EXFORGE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Exforge tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.
Beide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.
Amlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.
Angiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.
Valsartan verhindert het effect van angiotensine II.
Dit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.
Als gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.
Exforge wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EXFORGE INNEEMT
Neem Exforge niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Exforge.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Exforge in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Als één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Exforge dan niet in en raadpleeg uw arts.
67 Wees extra voorzichtig met Exforge â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).
Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Exforge inneemt.
Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Exforge wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).
Het gebruik van Exforge bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.
Vertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.
In sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.
Dit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).
Inname van Exforge met voedsel en drank U kunt Exforge innemen met of zonder voedsel.
Exforge en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Meestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in plaats van Exforge, omdat Exforge niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.
Een geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Exforge vervangen.
Het product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.
68 Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Exforge te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.
Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Exforge.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft.
Een behandeling met Exforge tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.
Dit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.
Als u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.
3.
HOE WORDT EXFORGE INGENOMEN
Volg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.
De gebruikelijke dosis van Exforge is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Exforge met of zonder voedsel innemen.
Afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.
Overschrijd de voorgeschreven dosis niet.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u meer van Exforge heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Exforge heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Exforge in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.
Neem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Exforge bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:
Een aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).
Als u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:
Een allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).
69 Andere mogelijke bijwerkingen:
Vaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Griep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.
Zelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):
Duizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.
Zeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Beangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.
Als er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.
Bijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:
Deze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Amlodipine Vaak:
Braken Soms:
Haaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.
Zelden:
Hevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.
Zeer zelden:
Geel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.
Valsartan Onbekend:
Een daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.
Als er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EXFORGE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Exforge niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.
Bewaar beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
70 Gebruik Exforge niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Exforge â De actieve bestanddelen van Exforge zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine en 80 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Exforge er uit en wat is de inhoud van de verpakking Exforge 5 mg/80 mg tabletten zijn rond en donkergeel met â NVRâ op de ene zijde en â NVâ op de andere zijde.
Exforge is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 976 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
71 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
72 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Exforge 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Exforge en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Exforge inneemt 3.
Hoe wordt Exforge ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Exforge 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EXFORGE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Exforge tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.
Beide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.
Amlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.
Angiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.
Valsartan verhindert het effect van angiotensine II.
Dit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.
Als gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.
Exforge wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EXFORGE INNEEMT
Neem Exforge niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Exforge.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Exforge in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Als één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Exforge dan niet in en raadpleeg uw arts.
73 Wees extra voorzichtig met Exforge â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).
Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Exforge inneemt.
Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Exforge wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).
Het gebruik van Exforge bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.
Vertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.
In sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.
Dit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).
Inname van Exforge met voedsel en drank U kunt Exforge innemen met of zonder voedsel.
Exforge en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Meestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in de plaats van Exforge, omdat Exforge niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.
Een geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Exforge vervangen.
Het product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.
74 Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Exforge te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.
Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Exforge.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft.
Een behandeling met Exforge tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.
Dit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.
Als u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.
3.
HOE WORDT EXFORGE INGENOMEN
Volg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.
De gebruikelijke dosis van Exforge is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Exforge met of zonder voedsel innemen.
Afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.
Overschrijd de voorgeschreven dosis niet.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u meer van Exforge heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Exforge heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Exforge in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.
Neem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Exforge bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:
Een aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).
Als u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:
Een allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).
75 Andere mogelijke bijwerkingen:
Vaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Griep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.
Zelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):
Duizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.
Zeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Beangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.
Als er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.
Bijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:
Deze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Amlodipine Vaak:
Braken Soms:
Haaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.
Zelden:
Hevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.
Zeer zelden:
Geel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.
Valsartan Onbekend:
Een daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.
Als er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U EXFORGE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Exforge niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.
Bewaar beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
76 Gebruik Exforge niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Exforge â De actieve bestanddelen van Exforge zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine en 160 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Exforge er uit en wat is de inhoud van de verpakking Exforge 5 mg/160 mg tabletten zijn ovaal en donkergeel met â NVRâ op de ene zijde en â ECEâ op de andere zijde.
Exforge is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 976 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
77 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
78 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Exforge 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Exforge en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Exforge inneemt 3.
Hoe wordt Exforge ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Exforge 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EXFORGE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Exforge tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.
Beide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.
Amlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.
Angiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.
Valsartan verhindert het effect van angiotensine II.
Dit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.
Als gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.
Exforge wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EXFORGE INNEEMT
Neem Exforge niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Exforge.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Exforge in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Als één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Exforge dan niet in en raadpleeg uw arts.
79 Wees extra voorzichtig met Exforge â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).
Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Exforge inneemt.
Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Exforge wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).
Het gebruik van Exforge bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.
Vertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.
In sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.
Dit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).
Inname van Exforge met voedsel en drank U kunt Exforge innemen met of zonder voedsel.
Exforge en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Meestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in de plaats van Exforge, omdat Exforge niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.
Een geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Exforge vervangen.
Het product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.
80 Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Exforge te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.
Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Exforge.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft.
Een behandeling met Exforge tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.
Dit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.
Als u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.
3.
HOE WORDT EXFORGE INGENOMEN
Volg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.
De gebruikelijke dosis van Exforge is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Exforge met of zonder voedsel innemen.
Afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.
Overschrijd de voorgeschreven dosis niet.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u meer van Exforge heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Exforge heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Exforge in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.
Neem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Exforge bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:
Een aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).
Als u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:
Een allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).
81 Andere mogelijke bijwerkingen:
Vaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Griep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.
Zelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):
Duizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.
Zeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Beangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.
Als er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.
Bijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:
Deze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Amlodipine Vaak:
Braken Soms:
Haaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.
Zelden:
Hevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.
Zeer zelden:
Geel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.
Valsartan Onbekend:
Een daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.
Als er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
82 5.
HOE BEWAART U EXFORGE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Exforge niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.
Bewaar beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik Exforge niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Exforge â De actieve bestanddelen van Exforge zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.
Elke tablet bevat 10 mg amlodipine en 160 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Exforge er uit en wat is de inhoud van de verpakking Exforge 10 mg/160 mg tabletten zijn ovaal en lichtgeel met â NVRâ op de ene zijde en â UICâ op de andere zijde.
Exforge is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 976 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
83 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
84
| human medication | exforge |
BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL ZOALS DOOR DE LIDSTATEN GEIMPLEMENTEERD DIENEN TE WORDEN
1 ⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL ZOALS DOOR DE LIDSTATEN GEIMPLEMENTEERD DIENT TE WORDEN
De lidstaten zullen zich ervan verzekeren dat in hun lidstaat:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat, bij de introductie, alle artsen van wie verwacht wordt dat zij Exjade zullen voorschrijven, worden voorzien van een artseninformatiepakket, dat het volgende bevat:
Productinformatie Artseninformatie over Exjade (folder en kaartje op zakformaat) Patiënten informatiepakket
De artseninformatie over Exjade dient de volgende belangrijke onderdelen te bevatten:
⢠De noodzaak om serumferritine maandelijks te controleren
⢠Dat Exjade serumcreatinine stijgingen kan veroorzaken bij sommige patiënten o De noodzaak om serumcreatinine te controleren ⢠Bij twee gelegenheden vóór de start van de behandeling ⢠Elke week gedurende de eerste maand na start of wijziging van de behandeling ⢠Hierna maandelijks
o
De
noodzaak om de dosis met 10 mg/kg te verlagen, indien serumcreatinine stijgt: ⢠Volwassenen: > 33% boven uitgangswaarde en creatinineklaring < LLN (90 ml/min) ⢠Kinderen: > ULN of creatinineklaring daalt tot < LLN
o
De
noodzaak om de behandeling te onderbreken, indien serumcreatinine stijgt: ⢠Volwassenen en kinderen: blijft > 33% boven uitgangswaarde of creatinineklaring < LLN (90 ml/min)
o
De
noodzaak om nierbiopsie te overwegen: ⢠Wanneer serumcreatinine is gestegen en indien een andere afwijking is geconstateerd (bijvoorbeeld proteïnurie, tekenen van Fanconi-syndroom).
⢠Het belang van het meten van de creatinineklaring ⢠Kort overzicht van meetmethoden van creatinineklaring ⢠Dat stijgingen in serumtransaminasen optreden bij patiënten die worden behandeld met Exjade o De noodzaak voor leverfunctietesten vóór de behandeling, hierna maandelijks of vaker indien klinisch geïndiceerd o Niet voor te schrijven aan patiënten met bestaande ernstige leverziekte o De noodzaak om de behandeling te onderbreken indien persisterende en progressieve stijging in leverenzymen wordt opgemerkt. ⢠De noodzaak voor jaarlijkse gehoor- en oogtesten
⢠De noodzaak voor een begeleidende tabel waarin de metingen van serumcreatinine, creatinineklaring, proteïnurie, leverenzymen en ferritine, vóór de behandeling, worden benadrukt, bijvoorbeeld:
Vóór de start van de behandeling
Serumcreatinine op dag - X Serumcreatinine op dag - Y
Waarde 1 Waarde 2
2 X en Y zijn de dagen (nader te bepalen) waarop de metingen vóór de behandeling moeten worden uitgevoerd.
⢠Het educatieve programma dient artsen ertoe te bewegen ernstige ADRs en bepaalde geselecteerde ADRs zoals hieronder genoemd te melden: ⢠Alle ernstige ADRs ⢠Persisterende en progressieve stijgingen in leverenzymen ⢠Stijging in serumcreatinine spiegels (> 33% boven uitgangswaarde) of daling in creatinineklaring (< 90 ml/min) ⢠Significante veranderingen die zijn gebleken uit de gehoor- en oogtesten ⢠Galstenen ⢠De volgens de SPC onverwachte ADRs.
Het patiënten informatiepakket dient de volgende informatie te bevatten: o Patiëntenbijsluiter o Informatie over de noodzaak voor een regelmatige controle van serumcreatinine, creatinineklaring, proteïnurie, leverenzymen en ferritine en wanneer deze controle uitgevoerd dient te worden o Informatie waarin staat dat nierbiopsie kan worden overwogen wanneer significante nierafwijkingen optreden o Patiëntenboekje waarin de arts de resultaten van bovenstaande onderzoeken en de dosis van Exjade kan noteren o Herinneringskaartje met de data voor het testen.
3
European Medicines Agency
EMEA/H/C/670
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EXJADE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Exjade?
Exjade is een geneesmiddel dat de werkzame stof deferasirox bevat.
Het is verkrijgbaar als ronde, witte dispergeerbare tabletten die gemengd met een vloeistof een suspensie vormen die de patiënt kan opdrinken.
Elke tablet bevat 125 mg, 250 mg of 500 mg deferasirox.
Wanneer wordt Exjade voorgeschreven?
Exjade wordt gebruikt voor de behandeling van een aandoening die chronische ijzerstapeling (een overmaat aan ijzer in het lichaam) wordt genoemd en die het gevolg is van toediening van herhaalde bloedtransfusies. ⢠Exjade wordt gebruikt om de hoeveelheid ijzer in het lichaam te verlagen bij patiënten vanaf de leeftijd van zes jaar, die lijden aan de erfelijke ziekte bèta-thalassemie major, en die daarom vaak bloedtransfusies krijgen.
Patiënten met bèta-thalassemie major zijn niet in staat voldoende hemoglobine (het eiwit in de rode bloedcellen dat zuurstof door het lichaam vervoert) te maken en daarom hebben zij regelmatig bloedtransfusies nodig.
Frequente transfusies worden gedefinieerd als ten minste 7 ml geconcentreerde rode bloedcellen (â packed red cellsâ) per kilogram lichaamsgewicht per maand. ⢠Exjade wordt ook gebruikt wanneer deferoxamine (een ander geneesmiddel tegen ijzerstapeling) niet kan worden gebruikt of onvoldoende respons geeft bij patiënten die lijden aan andere vormen van anemie, bij kinderen in de leeftijd van twee tot vijf jaar en bij patiënten met bèta-thalassemie major die minder vaak transfusies ondergaan.
Aangezien het aantal patiënten met chronische ijzerstapeling laag is, wordt de ziekte als zeldzaam beschouwd en is Exjade op 13 maart 2002 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Exjade gebruikt?
De behandeling met Exjade moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van herhaalde toediening van transfusies.
Exjade kan alleen worden gebruikt voor de behandeling van patiënten die geen problemen met hun nieren hebben.
De behandeling begint zodra de patiënt ongeveer 100 ml geconcentreerde rode bloedcellen per kilogram lichaamsgewicht toegediend heeft gekregen, of zodra er aanwijzingen zijn 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. voor ijzerstapeling (wanneer de spiegels in het bloed van ferritine, het eiwit in het lichaam dat ijzer vasthoudt, hoger zijn dan 1 mg per liter).
De behandeling begint doorgaans met een dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht.
De aanvangsdoses van 10 of 30 mg/kg lichaamsgewicht kunnen ook worden gebruikt, afhankelijk van de frequentie van de transfusies bij de patiënt.
Deze doses kunnen dan, elke drie tot zes maanden, afhankelijk van de respons naar behoefte worden aangepast.
Exjade wordt dagelijks ingenomen, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip, op een lege maag (ten minste 30 minuten vóór voedselinname).
Het aantal tabletten van elke sterkte die samen een dosis vormen, wordt berekend aan de hand van het gewicht van de patiënt.
De tabletten worden gedispergeerd door ze in een glas water of vruchtensap te roeren tot een suspensie wordt verkregen die de patiënt kan opdrinken.
Hoe werkt Exjade?
Wanneer patiënten herhaalde transfusies krijgen om bloedarmoede te behandelen, brengen de met de transfusie ingebrachte rode bloedcellen ijzer in het lichaam.
Aangezien het lichaam de overmaat aan ijzer niet op natuurlijke wijze kan afvoeren, kan in de loop van de tijd belangrijke schade ontstaan aan organen zoals het hart en de lever.
De werkzame stof in Exjade, deferasirox, is een â ijzerchelatorâ.
Het bindt aan ijzer in het lichaam en vormt zo een verbinding (een â chelaatâ) die door het lichaam kan worden uitgescheiden, voornamelijk in de ontlasting.
Dit draagt ertoe bij dat de ijzerstapeling wordt gecorrigeerd en beschadiging als gevolg van een overmaat aan ijzer wordt voorkomen.
Hoe is Exjade onderzocht?
De werking van Exjade werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
In de belangrijkste studie naar de werkzaamheid werd Exjade vergeleken met deferoxamine bij 591 patiënten met bèta-thalassemie major.
Ongeveer de helft was jonger dan 16 jaar en 56 patiënten waren jonger dan 6 jaar.
De arts en de patiënten wisten welk geneesmiddel werd gebruikt.
De reden hiervoor is dat Exjade oraal (via de mond) wordt gegeven, terwijl deferoxamine â s nachts als subcutane infusie (een zeer langzame injectie onder de huid) wordt toegediend.
De werkzaamheid werd gemeten door te kijken naar de hoeveelheid ijzer in de lever voor en na één jaar behandeling met de geneesmiddelen.
In een aanvullende studie werd gekeken naar de werkzaamheid van Exjade bij 184 patiënten die niet behandeld konden worden met deferoxamine, waaronder patiënten met bèta-thalassemie major en met andere soorten anemie.
Welke voordelen bleek Exjade tijdens de studies te hebben?
Aan het einde van de studie vertoonde 53% van de patiënten die Exjade toegediend hadden gekregen, voldoende respons op de behandeling.
Het percentage bij de patiënten die deferoxamine hadden gekregen, was 66%.
Dit geeft aan dat Exjade mogelijk niet zo werkzaam was als het geneesmiddel waarmee het werd vergeleken.
Wanneer echter werd gekeken naar de 381 patiënten die aan het begin van de studie bijzonder hoge ijzerspiegels in hun lever hadden en die vergelijkbare hoeveelheden Exjade of deferoxamine hadden gekregen, waren de twee geneesmiddelen even effectief.
Er deden te weinig patiënten jonger dan zes jaar mee met deze studie om de veiligheid en de werkzaamheid in deze leeftijdsgroep aan te tonen.
In de aanvullende studie had meer dan de helft van de patiënten die niet met deferoxamine hadden kunnen worden behandeld na een jaar gereageerd op behandeling met Exjade, waaronder patiënten tussen twee en vijf jaar.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Exjade in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Exjade (vastgesteld bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn een verhoogde creatininespiegel in het bloed (een teken voor nierproblemen).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Exjade.
Exjade mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor deferasirox of voor een van de andere bestanddelen, en bij mensen bij wie de creatinineklaring (een maat voor het vermogen van de nier om creatinine uit het bloed te verwijderen) lager is dan 60 ml per minuut.
Het mag niet worden gebruikt in combinatie met andere ijzerchelatoren.
Het is erg belangrijk dat de nieren en de lever van de patiënten via bloedonderzoeken vóór en tijdens de behandeling met Exjade regelmatig gecontroleerd worden.
De dosis moet worden gereduceerd of de behandeling onderbroken zodra zich bij een patiënt nier- of leverproblemen voordoen.
Exjade
2/3 wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverproblemen aangezien het niet getest is in deze groep.
Waarom is Exjade goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Exjade groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van frequente bloedtransfusies bij patiënten met bèta-thalassemie major, en als gevolg van bloedtransfusies wanneer behandeling met deferoxamine gecontra-indiceerd of ontoereikend is.
Het Comité heeft aanbevolen een vergunning voor het in de handel brengen te verlenen.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Exjade te waarborgen?
De firma die Exjade produceert moet een voorlichtingspakket voor artsen maken, dat verspreid zal worden zodra het middel op de markt komt.
Dankzij dit voorlichtingspakket weten artsen alles over de noodzaak om de gezondheidstoestand van de patiënt nauw te volgen, met name de nierfunctie, wanneer zij dit middel voorschrijven.
Ook voor patiënten wordt door de firma een dergelijk pakket samengesteld.
Overige informatie over Exjade:
De Europese Commissie heeft op 28 augustus 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Exjade verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen inzake Exjade.
Klik hier voor het volledige EPAR van Exjade.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2008.
3/3
EU-nummer EU/1/06/356/001
Fantasienaam Exjade
Sterkte 125 mg
Farmaceutische vorm Dispergeerbare tablet
Toedieningsweg Oraal gebruik
Verpakking PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen
Verpakkingsgrootte 28 tabletten
EU/1/06/356/002
Exjade
125 mg
Dispergeerbare tablet
Oraal gebruik
PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen
84 tabletten
EU/1/06/356/003
Exjade
250 mg
Dispergeerbare tablet
Oraal gebruik
PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen
28 tabletten
EU/1/06/356/004
Exjade
250 mg
Dispergeerbare tablet
Oraal gebruik
PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen
84 tabletten
EU/1/06/356/005
Exjade
500 mg
Dispergeerbare tablet
Oraal gebruik
PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen
28 tabletten
EU/1/06/356/006
Exjade
500 mg
Dispergeerbare tablet
Oraal gebruik
PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen
84 tabletten
EU/1/06/356/007
Exjade
125 mg
Dispergeerbare tablet
Oraal gebruik
PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen
252 tabletten
EU/1/06/356/008
Exjade
250 mg
Dispergeerbare tablet
Oraal gebruik
PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen
252 tabletten
EU/1/06/356/009
Exjade
500 mg
Dispergeerbare tablet
Oraal gebruik
PVC/PE/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen
252 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXJADE 125 mg dispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke dispergeerbare tablet bevat 125 mg deferasirox.
Dit product bevat lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Dispergeerbare tablet
Gebroken witte, ronde, platte tabletten met schuine randen en inscripties (NVR op de ene en J 125 op de andere zijde).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
EXJADE is geïndiceerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van veelvuldige bloedtransfusies (⥠7 ml/kg/maand rode bloedcellen) bij patiënten van 6 jaar en ouder met bètathalassemie major.
EXJADE is ook geïndiceerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van bloedtransfusies wanneer deferoxamine behandeling gecontraïndiceerd of inadequaat is in de volgende patiëntengroepen:
- patiënten met andere anemieën,
- patiënten in de leeftijd van 2 tot 5 jaar,
- patiënten met bètathalassemie major met ijzerstapeling als gevolg van occasionele
bloedtransfusies (< 7 ml/kg/maand rode bloedcellen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met EXJADE dient te worden gestart en onderhouden door artsen die ervaring hebben met de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van bloedtransfusies.
Aangeraden wordt om de behandeling met EXJADE te starten na transfusie van ongeveer 20 eenheden (ongeveer 100 ml/kg) rode bloedcellen of wanneer er bewijs is uit klinische monitoring dat er sprake is van chronische ijzerstapeling (bijv. serumferritine > 1.000 µg/l).
Doses (in mg/kg) moeten worden berekend en afgerond naar de dichtstbijzijnde gehele tabletgrootte.
Het doel van ijzerchelatietherapie is de hoeveelheid ijzer toegediend via transfusies te verwijderen en zo nodig de bestaande ijzerbelasting te verminderen.
Startdosering U
De aanbevolen startdosering van EXJADE is 20 mg/kg lichaamsgewicht per dag.
Een startdosering van 30 mg/kg per dag kan worden overwogen bij patiënten bij wie een reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die tevens meer dan 14 ml/kg/maand rode bloedcellen (ongeveer > 4 eenheden/maand voor een volwassene) krijgen.
2 Een startdosering van 10 mg/kg per dag kan worden overwogen bij patiënten bij wie geen reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die tevens minder dan 7 ml/kg/maand rode bloedcellen (ongeveer < 2 eenheden/maand voor een volwassene) krijgen.
De respons van de patiënt moet worden gecontroleerd en een dosisverhoging moet worden overwogen als onvoldoende werkzaamheid wordt bereikt (zie rubriek 5.1).
Voor patiënten die al goed worden behandeld met deferoxamine, kan een startdosering van EXJADE die getalsmatig de helft bedraagt van de dosis deferoxamine, worden overwogen (bijv. een patiënt die 40 mg/kg/dag deferoxamine gedurende 5 dagen per week (of equivalent) krijgt, kan worden omgezet naar een startdosis van 20 mg/kg/dag EXJADE).
Wanneer dit resulteert in een dosis van minder dan 20 mg/kg lichaamsgewicht per dag, moet de respons van de patiënt worden gecontroleerd en moet een dosisverhoging worden overwogen als onvoldoende werkzaamheid wordt bereikt (zie rubriek 5.1).
Onderhoudsdosis U
Aangeraden wordt om serumferritine elke maand te controleren en de dosis van EXJADE indien nodig elke 3 tot 6 maanden aan te passen op basis van de ontwikkeling van de waarde van het serumferritine.
Dosisaanpassingen kunnen worden gedaan in stappen van 5 tot 10 mg/kg en kunnen worden aangepast aan de respons van de individuele patiënt en het therapeutisch doel (onderhoud of reductie van ijzerbelasting).
Doses hoger dan 30 mg/kg worden niet aanbevolen omdat er slechts beperkte ervaring is met hogere doses dan deze.
Als het serumferritine consequent lager is dan 500 µg/l, dient een onderbreking van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Bereiding U
EXJADE dient éénmaal daags te worden ingenomen op een nuchtere maag ten minste 30 minuten vóór voedselinname, bij voorkeur dagelijks op hetzelfde tijdstip (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
De tabletten worden gedispergeerd door ze in een glas water, sinaasappelsap of appelsap te roeren (100 tot 200 ml) totdat een fijne suspensie is verkregen.
Nadat de suspensie is ingenomen, dient het restant opnieuw te worden gesuspendeerd in een klein volume water of sap en ingenomen.
De tabletten mogen niet worden fijngekauwd of in hun geheel worden doorgeslikt (zie ook rubriek 6.2).
Ouderen (⥠65 jaar) U
De dosisaanbevelingen voor ouderen zijn dezelfde als hierboven beschreven.
Kinderen (2 tot 17 jaar) U
De dosisaanbevelingen voor kinderen zijn dezelfde als voor volwassen patiënten.
Bij het berekenen van de dosering dient rekening te worden gehouden met gewichtsveranderingen bij kinderen met de tijd.
Bij kinderen van 2 tot 5 jaar oud is de blootstelling lager dan bij volwassenen (zie rubriek 5.2).
Deze leeftijdsgroep kan daarom een hogere dosis nodig hebben dan volwassenen.
De startdosis dient echter dezelfde te zijn als bij volwassenen, gevolgd door individuele titratie.
Patiënten met nierfunctiestoornissen U
EXJADE is niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen en is gecontraïndiceerd bij patiënten met een geschatte creatinineklaring < 60 ml/min (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met leverfunctiestoornissen U
EXJADE is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornissen en moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.
De aanbevelingen voor de startdosering voor patiënten met leverfunctiestoornissen zijn dezelfde als hierboven beschreven.
De leverfunctie dient bij alle patiënten vóór de behandeling en daarna elke maand te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Combinatie met andere ijzerchelatietherapieën aangezien de veiligheid van dergelijke combinaties niet is vastgesteld (zie rubriek 4.5).
3 Patiënten met geschatte creatinineklaring < 60 ml/min.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nierfunctie:
U U
EXJADE is uitsluitend onderzocht bij patiënten met een uitgangswaarde van het serumcreatinine binnen de normaalwaarden die bij de leeftijd passen.
Tijdens klinische onderzoeken kwamen stijgingen in serumcreatinine van > 33% bij ⥠2 opeenvolgende gelegenheden, soms boven de bovengrens van de normaalwaarden, voor bij ongeveer 36% van de patiënten.
Deze waren dosisafhankelijk.
Bij ongeveer tweederde van de patiënten die stijging in serumcreatinine hadden, keerden de waarden terug onder het 33%-niveau zonder dosisaanpassing.
Bij de resterende eenderde reageerde de stijging in serumcreatinine niet altijd op een dosisverlaging of een dosisonderbreking.
Gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld na postmarketinggebruik van EXJADE (zie rubriek 4.8).
De oorzaken van de stijgingen in serumcreatinine zijn niet opgehelderd.
Speciale aandacht is vereist voor het controleren van het serumcreatinine bij patiënten die hoge doses EXJADE en/of weinig transfusies (< 7 ml/kg/maand rode bloedcellen of < 2 eenheden/maand voor een volwassene) krijgen.
Aangeraden wordt om het serumcreatinine in tweevoud te bepalen alvorens de therapie te starten.
Serumcreatinine, creatinineklaring (geschat met behulp van de Cockcroft-Gault- of MDRD-formule bij volwassenen en met behulp van de Schwartz-formule bij kinderen) en/of plasmacystatine C- spiegels moeten in de eerste maand wekelijks na start of wijziging van de therapie met EXJADE, en hierna maandelijks worden gecontroleerd.
Patiënten met bestaande nieraandoeningen en patiënten die geneesmiddelen krijgen die de nierfunctie onderdrukken, lopen meer risico op complicaties.
Er dient op gelet te worden dat voldoende hydratie wordt gehandhaafd bij patiënten die diarree of braken ontwikkelen.
Voor volwassenen kan de dagdosering worden verlaagd met 10 mg/kg, indien een stijging in serumcreatinine met > 33% boven het gemiddelde van de metingen vóór de behandeling en dalingen in geschatte creatinineklaring onder de ondergrens van de normaalwaarden (< 90 ml/min) worden waargenomen bij twee achtereenvolgende visites, en wanneer deze niet kunnen worden toegeschreven aan andere oorzaken (zie rubriek 4.2).
Voor kinderen kan de dosering worden verlaagd met 10 mg/kg indien bij twee achtereenvolgende visites de geschatte creatinineklaring daalt onder de ondergrens van de normaalwaarden (< 90 ml/min) en/of serumcreatininespiegels stijgen boven de bovengrens van de normaalwaarden passend bij de leeftijd.
Voor volwassenen en kinderen geldt dat de behandeling moet worden onderbroken na een dosisverlaging, indien een stijging in serumcreatinine > 33% boven het gemiddelde van de metingen vóór de behandeling wordt waargenomen en/of wanneer de berekende creatinineklaring onder de ondergrens van de normaalwaarden daalt.
Afhankelijk van de individuele klinische omstandigheden kan de behandeling opnieuw worden gestart.
Speciale aandacht is ook vereist voor het controleren van het serumcreatinine bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen die de nierfunctie onderdrukken.
Testen op proteïnurie dienen maandelijks te worden uitgevoerd.
Indien nodig kunnen additionele markers van de niertubulusfunctie (bijvoorbeeld glycosurie bij niet-diabetici, lage serumspiegels van kalium, fosfaat, magnesium of uraat, fosfaturie, aminoacidurie) ook worden gecontroleerd.
Dosisverlaging of onderbreking kan worden overwogen indien er afwijkingen in spiegels van tubulaire markers zijn, en/of indien dit klinisch geïndiceerd is.
4 Indien, ondanks dosisverlaging en onderbreking, het serumcreatinine significant verhoogd blijft en er ook een persisterende afwijking in een andere marker van de nierfunctie is (bijvoorbeeld proteïnurie, Fanconi-syndroom), dient de patiënt te worden verwezen naar een nefroloog en kunnen verdere gespecialiseerde onderzoeken (bijvoorbeeld nierbiopsie) worden overwogen.
Leverfunctie:
U U
Stijgingen in leverfunctietesten zijn waargenomen bij patiënten die worden behandeld met EXJADE.
Postmarketing gevallen van leverfalen, soms met fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met EXJADE.
In de meeste meldingen van leverfalen betrof het patiënten met significante ziektetoestanden, waaronder al aanwezige levercirrose.
De rol van EXJADE als bijdragende of verergerende factor kan echter niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Het wordt aanbevolen om serumtransaminasen, bilirubine en alkalinefosfatase te controleren vóór de start van de behandeling, tweewekelijks gedurende de eerste maand en vervolgens maandelijks.
Indien sprake is van een aanhoudende en progressieve stijging in serumtransaminasespiegels die niet toegeschreven kan worden aan andere oorzaken, dient EXJADE te worden onderbroken.
Als eenmaal de oorzaak van de afwijkingen in de leverfunctietest is opgehelderd of als de leverwaarden zijn teruggekeerd naar normale waarden, kan voorzichtige herstart van de behandeling met een lagere dosering, gevolgd door geleidelijke dosisverhoging, worden overwogen.
EXJADE wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen, aangezien dit niet is onderzocht bij deze patiënten.
De behandeling met EXJADE werd uitsluitend gestart bij patiënten met levertransaminase uitgangswaarden tot maximaal 5 keer de bovengrens van de normaalwaarden (zie rubriek 5.2).
Er is melding gemaakt van bovenste gastrointestinale ulceraties en bloedingen bij patiënten, waaronder kinderen en adolescenten, die EXJADE kregen.
Multipele ulceraties zijn waargenomen bij sommige patiënten (zie rubriek 4.8).
Artsen en patiënten moeten alert blijven op tekenen en symptomen van gastrointestinale ulceraties en bloedingen tijdens de behandeling met EXJADE en direct aanvullend onderzoek en behandeling starten indien er een vermoeden is van een ernstige gastrointestinale bijwerking.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die EXJADE innemen in combinatie met stoffen waarvan bekend is dat ze een ulcerogeen vermogen hebben, zoals NSAIDâ s, corticosteroïden of orale bisfosfonaten en bij patiënten die anticoagulantia krijgen (zie rubriek 4.5).
Huidrashes kunnen optreden tijdens behandeling met EXJADE.
In de meeste gevallen verdwijnt de rash spontaan.
Wanneer onderbreking van de behandeling nodig is, mag de behandeling opnieuw worden gestart nadat de rash is verdwenen, met een lagere dosering gevolgd door geleidelijke dosisverhoging.
In ernstige gevallen kon deze herintroductie uitgevoerd worden in combinatie met een korte periode van toediening van een oraal steroïd.
Gevallen van ernstige overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie en angioedeem) zijn gemeld bij patiënten die EXJADE kregen, waarbij de reactie in de meeste gevallen optrad binnen de eerste maand van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Als dergelijke reacties optreden, dient EXJADE te worden gestaakt en dient geschikte medische interventie te worden gestart.
Gehoorstoornissen (verminderd horen) en visuele stoornissen (lenstroebelingen) zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Het uitvoeren van gehoor- en oogtesten (inclusief fundoscopie) voorafgaand aan de behandeling en daarna met regelmatige tussenpozen (elke 12 maanden) wordt aanbevolen.
Indien stoornissen worden geconstateerd tijdens de behandeling, kan dosisverlaging of onderbreking worden overwogen.
Er zijn postmarketing meldingen van leukopenie, trombocytopenie of pancytopenie, of verergering van deze cytopenieën bij patiënten die werden behandeld met EXJADE.
Het merendeel van deze patiënten hadden bestaande hematologische aandoeningen die vaak geassocieerd zijn met beenmergaandoeningen.
Een bijdragende of verergerende rol kan echter niet worden uitgesloten.
Onderbreking van de behandeling moet worden overwogen bij patiënten die onverklaarde cytopenie 5 ontwikkelen.
Maandelijkse controle van het serumferritine wordt aanbevolen om de respons van de patiënt op de behandeling te beoordelen (zie rubriek 4.2).
Indien het serumferritine steeds lager is dan 500 µg/l, dient een onderbreking van de behandeling te worden overwogen.
De resultaten van de testen voor serumcreatinine, serumferritine en serumtransaminasen dienen te worden bijgehouden en regelmatig te worden beoordeeld op trends.
De resultaten dienen ook te worden genoteerd in de geleverde patiëntenbrochure.
In de 1-jaars klinische onderzoeken werden groei en seksuele ontwikkeling van kinderen die werden behandeld met EXJADE, niet beïnvloed.
Echter, als een algemene voorzorgsmaatregel bij de behandeling van kinderen met transfusiegebonden ijzerstapeling moeten lichaamsgewicht, lengte en seksuele ontwikkeling met regelmatige tussenpozen (elke 12 maanden) gecontroleerd worden.
Cardiale dysfunctie is een bekende complicatie van ernstige ijzerstapeling.
De cardiale functie moet worden gecontroleerd bij patiënten met ernstige ijzerstapeling gedurende langetermijnbehandeling met EXJADE.
De tabletten bevatten lactose (1,1 mg lactose per mg deferasirox).
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie, glucose-galactosemalabsorptie of ernstige lactasedeficiëntie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Het gelijktijdig gebruik van deferasirox met aluminiumbevattende antacida wordt niet aangeraden.
Voorzichtigheid is geboden wanneer deferasirox wordt gecombineerd met krachtige UDP- glucuronosyltransferase (UGT) - inductoren of CYP2C8 substraten (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De gelijktijdige toediening van EXJADE en aluminiumbevattende antacida is niet formeel bestudeerd.
Hoewel deferasirox een lagere affiniteit heeft voor aluminium dan voor ijzer, wordt niet aangeraden EXJADE tabletten in te nemen met aluminiumbevattende antacida (zie rubriek 4.4).
De biologische beschikbaarheid van deferasirox was in wisselende mate toegenomen wanneer het werd ingenomen met voedsel.
EXJADE moet daarom op een nuchtere maag worden ingenomen, tenminste 30 minuten voor voedselinname, bij voorkeur dagelijks op hetzelfde tijdstip (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Het deferasirox metabolisme is afhankelijk van UGT-enzymen.
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening van EXJADE (eenmalige dosis van 30 mg/kg) en de krachtige UGT-inductor rifampicine (herhaalde dosis van 600 mg/dag) in een verlaging van de blootstelling aan deferasirox met 44% (90% BI:
37% - 51%).
Derhalve kan het gelijktijdig gebruik van EXJADE met krachtige UGT-inductoren (bijv. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, ritonavir) resulteren in een verlaging van de werkzaamheid van EXJADE (zie rubriek 4.4).
Het serumferritine van de patiënt dient te worden gecontroleerd tijdens en na de combinatie; de dosering van EXJADE dient zo nodig aangepast te worden.
In een onderzoek met gezonde vrijwilligers resulteerde gelijktijdige toediening van EXJADE en midazolam (een CYP3A4 â probeâ substraat) in een met 17% verlaagde midazolam blootstelling (90% BI:
8% - 26%).
In de klinische praktijk kan dit effect meer uitgesproken zijn.
Als gevolg van een mogelijke afname van de doeltreffendheid, is daarom voorzichtigheid geboden wanneer deferasirox wordt gecombineerd met stoffen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zoals ciclosporine, simvastatine, hormonale anticonceptiva, bepridil, ergotamine).
6 De veiligheid van EXJADE in combinatie met andere ijzerchelatoren is niet vastgesteld.
Daarom mag het niet worden gecombineerd met andere ijzerchelatietherapieën (zie rubriek 4.3).
Er is geen interactie waargenomen tussen EXJADE en digoxine bij gezonde volwassen vrijwilligers.
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers verhoogde de gelijktijdige toediening van deferasirox als een gematigde CYP2C8 remmer (30 mg/kg/dag) met repaglinide, een CYP2C8 substraat, toegediend als een eenmalige dosis van 0,5 mg, de AUC en C max van repaglinide met respectievelijk 2,3-voud
B
B
90% BI:
[2,03-2,63]) en 1,6-voud (90% BI:
[1,42-1,84]).
Aangezien de interactie niet is bepaald met doseringen hoger dan 0,5 mg voor repaglinide, moet het gelijktijdig gebruik van deferasirox met repaglinide worden vermeden.
Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, dienen zorgvuldige klinische controle en controle van glucosespiegels te worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).
Een interactie tussen deferasirox en andere CYP2C8 substraten, zoals paclitaxel, kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van EXJADE en vitamine C is niet formeel onderzocht.
Doses van vitamine C tot maximaal 200 mg per dag zijn niet in verband gebracht met nadelige gevolgen.
De gelijktijdige toediening van EXJADE met stoffen waarvan bekend is dat ze een ulcerogeen vermogen hebben, zoals NSAIDâ s (waaronder acetylsalicylzuur in hoge doseringen), corticosteroïden of orale bisfosfonaten, kunnen het risico op gastrointestinale toxiciteit verhogen (zie rubriek 4.4).
De gelijktijdige toediening van EXJADE met anticoagulantia kan ook het risico op gastrointestinale bloedingen verhogen.
Een nauwgezette klinische controle is vereist wanneer deferasirox wordt gecombineerd met deze stoffen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap U
Er zijn voor deferasirox geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is enige reproductietoxiciteit gebleken bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Als voorzorgsmaatregel wordt aanbevolen om EXJADE niet te gebruiken tijdens de zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.
Borstvoeding U
In dieronderzoeken werd ontdekt dat deferasirox snel en uitgebreid in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Er zijn geen effecten op het nageslacht geconstateerd.
Het is niet bekend of deferasirox wordt uitgescheiden in humane melk.
Het geven van borstvoeding tijdens behandeling met EXJADE wordt afgeraden.
Fertiliteit U
Er zijn geen fertiliteitsgegevens beschikbaar voor de mens.
Bij dieren werden geen bijwerkingen op de mannelijke of vrouwelijke fertiliteit gevonden (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van EXJADE op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten die de soms voorkomende bijwerking duizeligheid ervaren, moeten voorzichtigheid betrachten bij het rijden en bij het bedienen van machines (zie rubriek 4.8).
7 4.8 Bijwerkingen
Tot de meest frequente reacties die zijn gemeld tijdens chronische behandeling met EXJADE bij volwassen patiënten en kinderen behoren gastroïntestinale bijwerkingen bij ongeveer 26% van de patiënten (voornamelijk misselijkheid, braken, diarree of buikpijn) en huidrash bij ongeveer 7% van de patiënten.
Diarree is vaker gemeld bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 5 jaar dan bij oudere patiënten.
Deze reacties zijn dosisafhankelijk, meestal mild tot matig en in het algemeen van voorbijgaande aard.
Ze verdwijnen meestal zelfs als de behandeling wordt voortgezet.
Tijdens klinische onderzoeken kwamen stijgingen in serumcreatinine van > 33% bij ⥠2 opeenvolgende metingen, soms boven de bovengrens van de normaalwaarden, voor bij ongeveer 36% van de patiënten.
Deze waren dosisafhankelijk.
Bij ongeveer tweederde van de patiënten die stijging in serumcreatinine hadden, keerden de waarden terug onder het 33%-niveau zonder dosisaanpassing.
Bij de resterende eenderde reageerde de stijging in het serumcreatinine niet altijd op een dosisverlaging of een dosisonderbreking.
In sommige gevallen werd een stabilisatie van het serumcreatinine inderdaad waargenomen na dosisverlaging (zie rubriek 4.4).
Galstenen en gerelateerde galwegaandoeningen werden gemeld bij ongeveer 2% van de patiënten.
Stijgingen van levertransaminasen werden gemeld als bijwerking bij 2% van de patiënten.
Transaminase stijgingen hoger dan 10 keer de bovengrens van de normaalwaarden, hetgeen suggestief is voor hepatitis, kwamen soms voor (0,3%).
Tijdens postmarketing-ervaringen werd leverfalen, soms met fatale afloop, gemeld met EXJADE, voornamelijk bij patiënten met al aanwezige levercirrose (zie rubriek 4.4).
Zoals met andere ijzerchelatietherapieën werden soms hoge frequentie gehoorverlies en lenstroebelingen (immatuur cataract) gemeld bij patiënten die werden behandeld met EXJADE (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen zijn hieronder gerangschikt volgens de volgende afspraak: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (⥠1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1 U
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
Pancytopenie 1
, trombocytopenie 1 P P P
P
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid
Oogaandoeningen
Soms:
Immatuur cataract, maculopathie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Gehoorverlies
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Faryngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, obstipatie, braken, misselijkheid, buikpijn, zwelling van de buik, dyspepsie
Soms:
Gastrointestinale bloedingen, maagzweer (waaronder multipele ulceraties), duodenumzweer, gastritis
Zelden:
Oesofagitis
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Niet bekend:
Bloedcreatininestijgingen Proteïnurie Renale tubulopathie (verworven Fanconi-syndroom), glycosurie Acuut nierfalen 1 P P
8 Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Soms:
Rash, pruritus Pigmentatiestoornissen
Niet bekend:
Leukocytoclastische vasculitis 1, urticaria P P P
1 P
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Koorts, oedeem, moeheid
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
Overgevoeligheidsreacties (met inbegrip van anafylaxie en angioedeem) 1 P P
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Soms:
Niet bekend:
Transaminasestijgingen Hepatitis, cholelithiasis Leverfalen 1 P P
Psychische stoornissen
1
Soms:
Angst, slaapstoornissen
P Bijwerkingen zijn gemeld tijdens postmarketing-ervaringen.
Deze zijn afgeleid van spontane P
meldingen waarvoor het niet altijd mogelijk is om de frequentie of een causaal verband met de blootstelling aan het geneesmiddel op betrouwbare wijze te bepalen.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering (2-3 maal de voorgeschreven dosis gedurende enkele weken) zijn gerapporteerd.
In één geval resulteerde dit in hepatitis zonder duidelijke symptomen wat na een dosisonderbreking verdween.
Eenmalige doses van 80 mg/ kg bij thalassemiepatiënten met ijzerstapeling veroorzaakten misselijkheid en diarree van milde aard.
Acute tekenen van overdosering kunnen misselijkheid, braken, hoofdpijn en diarree inhouden.
Overdosering kan worden behandeld door het induceren van braken of door maagspoeling, en door symptomatische behandeling.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: ijzerchelatie-agens, ATC-code:
V03AC03
Deferasirox is een oraal actieve chelator die zeer selectief is voor ijzer (III).
Het is een tridentaat ligand dat ijzer bindt met hoge affiniteit in een 2:1 ratio.
Deferasirox bevordert excretie van ijzer, voornamelijk in de faeces.
Deferasirox heeft een lage affiniteit voor zink en koper, en veroorzaakt geen constante lage serumspiegels van deze metalen.
In een metabolische ijzerbalans studie bij volwassen thalassemiepatiënten met ijzerstapeling induceerde EXJADE in dagelijkse doses van 10, 20 en 40 mg/ kg een gemiddelde netto-excretie van respectievelijk 0,119, 0,329 en 0,445 mg Fe/ kg lichaamsgewicht per dag.
EXJADE is onderzocht bij 411 volwassenen (16 jaar en ouder) en 292 kinderen (2 tot 16 jaar) met chronische ijzerstapeling ten gevolge van bloedtransfusies.
Er waren 52 kinderen in de leeftijd van 2 tot 5 jaar.
De onderliggende aandoeningen die transfusies vereisten, waren bètathalassemie, sikkelcelziekte en andere erfelijke en verworven anemieën (myelodysplastische syndromen, Diamond- Blackfan-syndroom, aplastische anemie en andere zeer zeldzame anemieën).
Dagelijkse behandeling met doses van 20 en 30 mg/ kg gedurende een jaar bij volwassenen en kinderen met bètathalassemie die vaak transfusies ondergingen leidde tot reducties in indicatoren van totaal lichaamsijzer; de ijzerconcentratie in de lever was verlaagd met respectievelijk ongeveer gemiddeld -0,4 en -8,9 mg Fe/ g lever (biopsie droog gewicht (dw)), en het serumferritine was verlaagd 9 met respectievelijk ongeveer gemiddeld -36 en -926 µg/ l.
Bij dezelfde doseringen bedroegen de ratioâ s in ijzerexcretie: ijzerinname respectievelijk 1,02 (duidend op netto-ijzerbalans) en 1,67 (duidend op netto- ijzerverwijdering).
EXJADE induceerde vergelijkbare responsen bij patiënten met ijzerstapeling met andere anemieën.
Dagelijkse doseringen van 10 mg/ kg gedurende een jaar konden de hoeveelheid ijzer in de lever en serumferritinespiegels handhaven en een netto-ijzerbalans induceren bij patiënten die niet frequent transfusies of wisseltransfusies kregen.
Het serumferritine beoordeeld via maandelijkse controle, weerspiegelde veranderingen in ijzerconcentraties in de lever hetgeen erop wijst dat trends in serumferritine kunnen worden gebruikt om de respons op de behandeling te controleren.
Beperkte klinische gegevens met MRI (29 patiënten met normale hartfunctie aan het begin) wijzen erop dat behandeling met EXJADE 10-30 mg/ kg/ dag gedurende 1 jaar ook ijzerspiegels in het hart kan verlagen (gemiddeld nam MRI T2* toe van 18,3 tot 23,0 milliseconden).
De voornaamste analyse van de cruciale vergelijkende studie bij 586 patiënten die aan bètathalassemie leden en transfusiegebonden ijzerstapeling hadden, toonde geen â non-inferiorityâ van EXJADE aan ten opzichte van deferoxamine in de analyse van de totale patiëntenpopulatie.
Het blijkt uit een post- hoc analyse van deze studie dat in de subgroep van patiënten met ijzerconcentraties in de lever ⥠7 mg Fe/ g droog gewicht, behandeld met EXJADE (20 en 30 mg/ kg) of deferoxamine (35 tot ⥠50 mg/ kg), de â non-inferiorityâ -criteria werden bereikt.
Echter, bij patiënten met ijzerconcentraties in de lever < 7 mg Fe/ g droog gewicht, behandeld met EXJADE (5 en 10 mg/ kg) of deferoxamine (20 tot 35 mg/ kg), werd â non-inferiorityâ niet vastgesteld als gevolg van wanverhouding in de dosering van de twee chelatoren.
Deze wanverhouding trad op omdat het patiënten op deferoxamine was toegestaan om op hun dosis vóór de studie te blijven, zelfs als deze hoger was dan de in het protocol gespecificeerde dosis.
56 patiënten onder de leeftijd van 6 jaar namen deel aan deze cruciale studie, 28 van hen kregen EXJADE.
Uit preklinische en klinische onderzoeken bleek dat EXJADE net zo actief kon zijn als deferoxamine wanneer het gebruikt werd in een dosisverhouding van 2:1 (d. w. z. een dosis van EXJADE die getalsmatig de helft was van de deferoxamine dosis).
Deze dosisaanbeveling was echter niet van te voren beoordeeld in de klinische onderzoeken.
Bij patiënten met ijzerconcentraties in de lever ⥠7 mg Fe/ g droog gewicht met verschillende zeldzame anemieën of sikkelcelziekte, produceerde EXJADE tot maximaal 20 en 30 mg/ kg bovendien een afname in ijzerconcentratie in de lever en serumferritine die vergelijkbaar was met die verkregen bij patiënten met bètathalassemie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie U
Deferasirox wordt geabsorbeerd na orale toediening met een mediane tijd tot de maximale plasmaconcentratie (t max) van ongeveer 1,5 tot 4 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid (AUC)
B
B
van deferasirox uit EXJADE tabletten is ongeveer 70% vergeleken met een intraveneuze dosering.
Totale blootstelling (AUC) was ongeveer verdubbeld wanneer de tabletten samen werden ingenomen met een ontbijt met hoog vetgehalte (vetgehalte > 50% van de calorieën) en nam toe met ongeveer 50% wanneer samen ingenomen met een standaard ontbijt.
De biologische beschikbaarheid (AUC) van deferasirox was matig verhoogd (ongeveer 13-25%) wanneer het werd ingenomen 30 minuten voor de maaltijd met een normaal of hoog vetgehalte.
Verdeling U
Deferasirox is sterk eiwitgebonden (99%) aan plasma-eiwitten, bijna uitsluitend serumalbumine, en heeft een klein verdelingsvolume van ongeveer 14 liter bij volwassenen.
Biotransformatie U U
Glucuronidering is de belangrijkste metabolische route voor deferasirox, met daaropvolgend biliaire uitscheiding.
Het is waarschijnlijk dat deconjugatie van glucuronidaten in de darmen en daaropvolgende reabsorptie (enterohepatische kringloop) optreedt.
Deferasirox wordt voornamelijk geglucuronideerd door UGT1A1 en in mindere mate door UGT1A3.
CYP450-gekatalyseerde (oxidatieve) metabolisme van deferasirox lijkt minimaal te zijn bij de mens (ongeveer 8%).
Er is geen
10 remming van deferasirox metabolisme door hydroxyurea in vitro waargenomen.
Eliminatie U U
Deferasirox en de metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden in de faeces (84% van de dosis).
De renale uitscheiding van deferasirox en de metabolieten is minimaal (8% van de dosis).
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (t 1/ 2) varieert van 8 tot 16 uur.
De transporters MRP2 en MXR
B
B
(BCRP) zijn betrokken bij de biliaire excretie van deferasirox.
Lineariteit/ non-lineariteit U
De C max en AUC 0-24u van deferasirox nemen ongeveer lineair toe met de dosis onder steady-state
B B B
B
condities.
Na meervoudige doses nam de blootstelling toe met een accumulatiefactor van 1,3 tot 2,3.
Patiëntenkarakteristieken U
Kinderen De totale blootstelling van adolescenten (12 tot en met 17 jaar) en kinderen (2 tot 12 jaar) aan deferasirox na enkelvoudige en meervoudige doses was lager dan die bij volwassen patiënten.
Bij kinderen jonger dan 6 jaar was de blootstelling ongeveer 50% lager dan bij volwassenen.
Aangezien de dosering individueel wordt aangepast op basis van de respons, is niet te verwachten dat dit klinische gevolgen heeft.
Geslacht Vergeleken met mannen hebben vrouwen een matig lagere schijnbare klaring (17,5%) voor deferasirox.
Aangezien de dosering individueel wordt aangepast op basis van de respons is niet te verwachten dat dit klinische gevolgen heeft.
Oudere patiënten De farmacokinetiek van deferasirox is niet onderzocht bij oudere patiënten (65 jaar en ouder).
Nier- of leverfunctiestoornissen De farmacokinetiek van deferasirox is niet onderzocht bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen.
De farmacokinetiek van deferasirox werd niet beïnvloed door levertransaminasespiegels tot maximaal 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor patiënten met ijzerstapeling.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit of carcinogeen potentieel.
De belangrijkste bevindingen waren niertoxiciteit en lenstroebelingen (cataract).
Vergelijkbare bevindingen werden waargenomen bij neonatale en juveniele dieren.
De niertoxiciteit wordt beschouwd voornamelijk als gevolg van ijzertekort bij dieren die eerder geen ijzerstapeling hadden.
In vitro genotoxiciteitstesten waren of negatief (Ames-test, chromosoomaberratietest) of positief (V79 screen).
Deferasirox veroorzaakte vorming van micronuclei in vivo in het beenmerg, maar niet in de lever, van ratten zonder ijzerstapeling bij letale doses.
Dergelijke effecten werden niet waargenomen bij ratten waarbij van te voren ijzerstapeling was geïnduceerd.
Deferasirox was niet carcinogeen wanneer het werd toegediend aan ratten in een 2-jarige studie en transgene p53+/ - heterozygote muizen in een studie van 6 maanden.
Het vermogen voor reproductietoxiciteit werd beoordeeld bij ratten en konijnen.
Deferasirox was niet teratogeen, maar veroorzaakte toegenomen frequentie van veranderingen van het skelet en doodgeboren pups bij ratten in hoge doseringen die ernstig toxisch waren voor de moeder die geen ijzerstapeling had.
Deferasirox veroorzaakte geen andere effecten op fertiliteit of reproductie.
11 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactosemonohydraat Crospovidon, type A Cellulose, microkristallijn Povidon Natriumlaurylsulfaat Siliciumdioxide (colloïdaal, watervrij) Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dispersie in koolzuurhoudende dranken of melk wordt niet aangeraden vanwege respectievelijk schuimen en langzame dispersie.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/ PE/ PVDC/ Aluminium blisterverpakkingen.
Verpakkingen met 28, 84 of 252 dispergeerbare tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 356/ 001 EU/ 1/ 06/ 356/ 002 EU/ 1/ 06/ 356/ 007
12 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28.08.2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXJADE 250 mg dispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke dispergeerbare tablet bevat 250 mg deferasirox.
Dit product bevat lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Dispergeerbare tablet
Gebroken witte, ronde, platte tabletten met schuine randen en inscripties (NVR op de ene en J 250 op de andere zijde).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
EXJADE is geïndiceerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van veelvuldige bloedtransfusies (⥠7 ml/ kg/ maand rode bloedcellen) bij patiënten van 6 jaar en ouder met bètathalassemie major.
EXJADE is ook geïndiceerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van bloedtransfusies wanneer deferoxamine behandeling gecontraïndiceerd of inadequaat is in de volgende patiëntengroepen:
- patiënten met andere anemieën,
- patiënten in de leeftijd van 2 tot 5 jaar,
- patiënten met bètathalassemie major met ijzerstapeling als gevolg van occasionele
bloedtransfusies (< 7 ml/ kg/ maand rode bloedcellen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met EXJADE dient te worden gestart en onderhouden door artsen die ervaring hebben met de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van bloedtransfusies.
Aangeraden wordt om de behandeling met EXJADE te starten na transfusie van ongeveer 20 eenheden (ongeveer 100 ml/ kg) rode bloedcellen of wanneer er bewijs is uit klinische monitoring dat er sprake is van chronische ijzerstapeling (bijv. serumferritine > 1.000 µg/ l).
Doses (in mg/ kg) moeten worden berekend en afgerond naar de dichtstbijzijnde gehele tabletgrootte.
Het doel van ijzerchelatietherapie is de hoeveelheid ijzer toegediend via transfusies te verwijderen en zo nodig de bestaande ijzerbelasting te verminderen.
Startdosering U
De aanbevolen startdosering van EXJADE is 20 mg/ kg lichaamsgewicht per dag.
Een startdosering van 30 mg/ kg per dag kan worden overwogen bij patiënten bij wie een reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die tevens meer dan 14 ml/ kg/ maand rode bloedcellen (ongeveer > 4 eenheden/ maand voor een volwassene) krijgen.
14 Een startdosering van 10 mg/ kg per dag kan worden overwogen bij patiënten bij wie geen reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die tevens minder dan 7 ml/ kg/ maand rode bloedcellen (ongeveer < 2 eenheden/ maand voor een volwassene) krijgen.
De respons van de patiënt moet worden gecontroleerd en een dosisverhoging moet worden overwogen als onvoldoende werkzaamheid wordt bereikt (zie rubriek 5.1).
Voor patiënten die al goed worden behandeld met deferoxamine, kan een startdosering van EXJADE die getalsmatig de helft bedraagt van de dosis deferoxamine, worden overwogen (bijv. een patiënt die 40 mg/ kg/ dag deferoxamine gedurende 5 dagen per week (of equivalent) krijgt, kan worden omgezet naar een startdosis van 20 mg/ kg/ dag EXJADE).
Wanneer dit resulteert in een dosis van minder dan 20 mg/ kg lichaamsgewicht per dag, moet de respons van de patiënt worden gecontroleerd en moet een dosisverhoging worden overwogen als onvoldoende werkzaamheid wordt bereikt (zie rubriek 5.1).
Onderhoudsdosis U
Aangeraden wordt om serumferritine elke maand te controleren en de dosis van EXJADE indien nodig elke 3 tot 6 maanden aan te passen op basis van de ontwikkeling van de waarde van het serumferritine.
Dosisaanpassingen kunnen worden gedaan in stappen van 5 tot 10 mg/ kg en kunnen worden aangepast aan de respons van de individuele patiënt en het therapeutisch doel (onderhoud of reductie van ijzerbelasting).
Doses hoger dan 30 mg/ kg worden niet aanbevolen omdat er slechts beperkte ervaring is met hogere doses dan deze.
Als het serumferritine consequent lager is dan 500 µg/ l, dient een onderbreking van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Bereiding U
EXJADE dient éénmaal daags te worden ingenomen op een nuchtere maag ten minste 30 minuten vóór voedselinname, bij voorkeur dagelijks op hetzelfde tijdstip (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
De tabletten worden gedispergeerd door ze in een glas water, sinaasappelsap of appelsap te roeren (100 tot 200 ml) totdat een fijne suspensie is verkregen.
Nadat de suspensie is ingenomen, dient het restant opnieuw te worden gesuspendeerd in een klein volume water of sap en ingenomen.
De tabletten mogen niet worden fijngekauwd of in hun geheel worden doorgeslikt (zie ook rubriek 6.2).
Ouderen (⥠65 jaar) U
De dosisaanbevelingen voor ouderen zijn dezelfde als hierboven beschreven.
Kinderen (2 tot 17 jaar) U
De dosisaanbevelingen voor kinderen zijn dezelfde als voor volwassen patiënten.
Bij het berekenen van de dosering dient rekening te worden gehouden met gewichtsveranderingen bij kinderen met de tijd.
Bij kinderen van 2 tot 5 jaar oud is de blootstelling lager dan bij volwassenen (zie rubriek 5.2).
Deze leeftijdsgroep kan daarom een hogere dosis nodig hebben dan volwassenen.
De startdosis dient echter dezelfde te zijn als bij volwassenen, gevolgd door individuele titratie.
Patiënten met nierfunctiestoornissen U
EXJADE is niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen en is gecontraïndiceerd bij patiënten met een geschatte creatinineklaring < 60 ml/ min (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met leverfunctiestoornissen U
EXJADE is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornissen en moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.
De aanbevelingen voor de startdosering voor patiënten met leverfunctiestoornissen zijn dezelfde als hierboven beschreven.
De leverfunctie dient bij alle patiënten vóór de behandeling en daarna elke maand te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Combinatie met andere ijzerchelatietherapieën aangezien de veiligheid van dergelijke combinaties niet is vastgesteld (zie rubriek 4.5).
15 Patiënten met geschatte creatinineklaring < 60 ml/ min.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nierfunctie:
U U
EXJADE is uitsluitend onderzocht bij patiënten met een uitgangswaarde van het serumcreatinine binnen de normaalwaarden die bij de leeftijd passen.
Tijdens klinische onderzoeken kwamen stijgingen in serumcreatinine van > 33% bij ⥠2 opeenvolgende gelegenheden, soms boven de bovengrens van de normaalwaarden, voor bij ongeveer 36% van de patiënten.
Deze waren dosisafhankelijk.
Bij ongeveer tweederde van de patiënten die stijging in serumcreatinine hadden, keerden de waarden terug onder het 33%-niveau zonder dosisaanpassing.
Bij de resterende eenderde reageerde de stijging in serumcreatinine niet altijd op een dosisverlaging of een dosisonderbreking.
Gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld na postmarketinggebruik van EXJADE (zie rubriek 4.8).
De oorzaken van de stijgingen in serumcreatinine zijn niet opgehelderd.
Speciale aandacht is vereist voor het controleren van het serumcreatinine bij patiënten die hoge doses EXJADE en/ of weinig transfusies (< 7 ml/ kg/ maand rode bloedcellen of < 2 eenheden/ maand voor een volwassene) krijgen.
Aangeraden wordt om het serumcreatinine in tweevoud te bepalen alvorens de therapie te starten.
Serumcreatinine, creatinineklaring (geschat met behulp van de Cockcroft-Gault- of MDRD-formule bij volwassenen en met behulp van de Schwartz-formule bij kinderen) en/ of plasmacystatine C- spiegels moeten in de eerste maand wekelijks na start of wijziging van de therapie met EXJADE, en hierna maandelijks worden gecontroleerd.
Patiënten met bestaande nieraandoeningen en patiënten die geneesmiddelen krijgen die de nierfunctie onderdrukken, lopen meer risico op complicaties.
Er dient op gelet te worden dat voldoende hydratie wordt gehandhaafd bij patiënten die diarree of braken ontwikkelen.
Voor volwassenen kan de dagdosering worden verlaagd met 10 mg/ kg, indien een stijging in serumcreatinine met > 33% boven het gemiddelde van de metingen vóór de behandeling en dalingen in geschatte creatinineklaring onder de ondergrens van de normaalwaarden (< 90 ml/ min) worden waargenomen bij twee achtereenvolgende visites, en wanneer deze niet kunnen worden toegeschreven aan andere oorzaken (zie rubriek 4.2).
Voor kinderen kan de dosering worden verlaagd met 10 mg/ kg indien bij twee achtereenvolgende visites de geschatte creatinineklaring daalt onder de ondergrens van de normaalwaarden (< 90 ml/ min) en/ of serumcreatininespiegels stijgen boven de bovengrens van de normaalwaarden passend bij de leeftijd.
Voor volwassenen en kinderen geldt dat de behandeling moet worden onderbroken na een dosisverlaging, indien een stijging in serumcreatinine > 33% boven het gemiddelde van de metingen vóór de behandeling wordt waargenomen en/ of wanneer de berekende creatinineklaring onder de ondergrens van de normaalwaarden daalt.
Afhankelijk van de individuele klinische omstandigheden kan de behandeling opnieuw worden gestart.
Speciale aandacht is ook vereist voor het controleren van het serumcreatinine bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen die de nierfunctie onderdrukken.
Testen op proteïnurie dienen maandelijks te worden uitgevoerd.
Indien nodig kunnen additionele markers van de niertubulusfunctie (bijvoorbeeld glycosurie bij niet-diabetici, lage serumspiegels van kalium, fosfaat, magnesium of uraat, fosfaturie, aminoacidurie) ook worden gecontroleerd.
Dosisverlaging of onderbreking kan worden overwogen indien er afwijkingen in spiegels van tubulaire markers zijn, en/ of indien dit klinisch geïndiceerd is.
16 Indien, ondanks dosisverlaging en onderbreking, het serumcreatinine significant verhoogd blijft en er ook een persisterende afwijking in een andere marker van de nierfunctie is (bijvoorbeeld proteïnurie, Fanconi-syndroom), dient de patiënt te worden verwezen naar een nefroloog en kunnen verdere gespecialiseerde onderzoeken (bijvoorbeeld nierbiopsie) worden overwogen.
Leverfunctie:
U U
Stijgingen in leverfunctietesten zijn waargenomen bij patiënten die worden behandeld met EXJADE.
Postmarketing gevallen van leverfalen, soms met fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met EXJADE.
In de meeste meldingen van leverfalen betrof het patiënten met significante ziektetoestanden, waaronder al aanwezige levercirrose.
De rol van EXJADE als bijdragende of verergerende factor kan echter niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Het wordt aanbevolen om serumtransaminasen, bilirubine en alkalinefosfatase te controleren vóór de start van de behandeling, tweewekelijks gedurende de eerste maand en vervolgens maandelijks.
Indien sprake is van een aanhoudende en progressieve stijging in serumtransaminasespiegels die niet toegeschreven kan worden aan andere oorzaken, dient EXJADE te worden onderbroken.
Als eenmaal de oorzaak van de afwijkingen in de leverfunctietest is opgehelderd of als de leverwaarden zijn teruggekeerd naar normale waarden, kan voorzichtige herstart van de behandeling met een lagere dosering, gevolgd door geleidelijke dosisverhoging, worden overwogen.
EXJADE wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen, aangezien dit niet is onderzocht bij deze patiënten.
De behandeling met EXJADE werd uitsluitend gestart bij patiënten met levertransaminase uitgangswaarden tot maximaal 5 keer de bovengrens van de normaalwaarden (zie rubriek 5.2).
Er is melding gemaakt van bovenste gastrointestinale ulceraties en bloedingen bij patiënten, waaronder kinderen en adolescenten, die EXJADE kregen.
Multipele ulceraties zijn waargenomen bij sommige patiënten (zie rubriek 4.8).
Artsen en patiënten moeten alert blijven op tekenen en symptomen van gastrointestinale ulceraties en bloedingen tijdens de behandeling met EXJADE en direct aanvullend onderzoek en behandeling starten indien er een vermoeden is van een ernstige gastrointestinale bijwerking.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die EXJADE innemen in combinatie met stoffen waarvan bekend is dat ze een ulcerogeen vermogen hebben, zoals NSAIDâ s, corticosteroïden of orale bisfosfonaten en bij patiënten die anticoagulantia krijgen (zie rubriek 4.5).
Huidrashes kunnen optreden tijdens behandeling met EXJADE.
In de meeste gevallen verdwijnt de rash spontaan.
Wanneer onderbreking van de behandeling nodig is, mag de behandeling opnieuw worden gestart nadat de rash is verdwenen, met een lagere dosering gevolgd door geleidelijke dosisverhoging.
In ernstige gevallen kon deze herintroductie uitgevoerd worden in combinatie met een korte periode van toediening van een oraal steroïd.
Gevallen van ernstige overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie en angioedeem) zijn gemeld bij patiënten die EXJADE kregen, waarbij de reactie in de meeste gevallen optrad binnen de eerste maand van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Als dergelijke reacties optreden, dient EXJADE te worden gestaakt en dient geschikte medische interventie te worden gestart.
Gehoorstoornissen (verminderd horen) en visuele stoornissen (lenstroebelingen) zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Het uitvoeren van gehoor- en oogtesten (inclusief fundoscopie) voorafgaand aan de behandeling en daarna met regelmatige tussenpozen (elke 12 maanden) wordt aanbevolen.
Indien stoornissen worden geconstateerd tijdens de behandeling, kan dosisverlaging of onderbreking worden overwogen.
Er zijn postmarketing meldingen van leukopenie, trombocytopenie of pancytopenie, of verergering van deze cytopenieën bij patiënten die werden behandeld met EXJADE.
Het merendeel van deze patiënten hadden bestaande hematologische aandoeningen die vaak geassocieerd zijn met beenmergaandoeningen.
Een bijdragende of verergerende rol kan echter niet worden uitgesloten.
Onderbreking van de behandeling moet worden overwogen bij patiënten die onverklaarde cytopenie 17 ontwikkelen.
Maandelijkse controle van het serumferritine wordt aanbevolen om de respons van de patiënt op de behandeling te beoordelen (zie rubriek 4.2).
Indien het serumferritine steeds lager is dan 500 µg/ l, dient een onderbreking van de behandeling te worden overwogen.
De resultaten van de testen voor serumcreatinine, serumferritine en serumtransaminasen dienen te worden bijgehouden en regelmatig te worden beoordeeld op trends.
De resultaten dienen ook te worden genoteerd in de geleverde patiëntenbrochure.
In de 1-jaars klinische onderzoeken werden groei en seksuele ontwikkeling van kinderen die werden behandeld met EXJADE, niet beïnvloed.
Echter, als een algemene voorzorgsmaatregel bij de behandeling van kinderen met transfusiegebonden ijzerstapeling moeten lichaamsgewicht, lengte en seksuele ontwikkeling met regelmatige tussenpozen (elke 12 maanden) gecontroleerd worden.
Cardiale dysfunctie is een bekende complicatie van ernstige ijzerstapeling.
De cardiale functie moet worden gecontroleerd bij patiënten met ernstige ijzerstapeling gedurende langetermijnbehandeling met EXJADE.
De tabletten bevatten lactose (1,1 mg lactose per mg deferasirox).
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie, glucose-galactosemalabsorptie of ernstige lactasedeficiëntie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Het gelijktijdig gebruik van deferasirox met aluminiumbevattende antacida wordt niet aangeraden.
Voorzichtigheid is geboden wanneer deferasirox wordt gecombineerd met krachtige UDP- glucuronosyltransferase (UGT)-inductoren of CYP2C8 substraten (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De gelijktijdige toediening van EXJADE en aluminiumbevattende antacida is niet formeel bestudeerd.
Hoewel deferasirox een lagere affiniteit heeft voor aluminium dan voor ijzer, wordt niet aangeraden EXJADE tabletten in te nemen met aluminiumbevattende antacida (zie rubriek 4.4).
De biologische beschikbaarheid van deferasirox was in wisselende mate toegenomen wanneer het werd ingenomen met voedsel.
EXJADE moet daarom op een nuchtere maag worden ingenomen, tenminste 30 minuten voor voedselinname, bij voorkeur dagelijks op hetzelfde tijdstip (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Het deferasirox metabolisme is afhankelijk van UGT-enzymen.
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening van EXJADE (eenmalige dosis van 30 mg/ kg) en de krachtige UGT-inductor rifampicine (herhaalde dosis van 600 mg/ dag) in een verlaging van de blootstelling aan deferasirox met 44% (90% BI:
37% - 51%).
Derhalve kan het gelijktijdig gebruik van EXJADE met krachtige UGT-inductoren (bijv. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, ritonavir) resulteren in een verlaging van de werkzaamheid van EXJADE (zie rubriek 4.4).
Het serumferritine van de patiënt dient te worden gecontroleerd tijdens en na de combinatie; de dosering van EXJADE dient zo nodig aangepast te worden.
In een onderzoek met gezonde vrijwilligers resulteerde gelijktijdige toediening van EXJADE en midazolam (een CYP3A4 â probeâ substraat) in een met 17% verlaagde midazolam blootstelling (90% BI:
8% - 26%).
In de klinische praktijk kan dit effect meer uitgesproken zijn.
Als gevolg van een mogelijke afname van de doeltreffendheid, is daarom voorzichtigheid geboden wanneer deferasirox wordt gecombineerd met stoffen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zoals ciclosporine, simvastatine, hormonale anticonceptiva, bepridil, ergotamine).
18 De veiligheid van EXJADE in combinatie met andere ijzerchelatoren is niet vastgesteld.
Daarom mag het niet worden gecombineerd met andere ijzerchelatietherapieën (zie rubriek 4.3).
Er is geen interactie waargenomen tussen EXJADE en digoxine bij gezonde volwassen vrijwilligers.
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers verhoogde de gelijktijdige toediening van deferasirox als een gematigde CYP2C8 remmer (30 mg/ kg/ dag) met repaglinide, een CYP2C8 substraat, toegediend als een eenmalige dosis van 0,5 mg, de AUC en C max van repaglinide met respectievelijk 2,3-voud
B
B
90% BI:
[2,03-2,63]) en 1,6-voud (90% BI:
[1,42-1,84]).
Aangezien de interactie niet is bepaald met doseringen hoger dan 0,5 mg voor repaglinide, moet het gelijktijdig gebruik van deferasirox met repaglinide worden vermeden.
Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, dienen zorgvuldige klinische controle en controle van glucosespiegels te worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).
Een interactie tussen deferasirox en andere CYP2C8 substraten, zoals paclitaxel, kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van EXJADE en vitamine C is niet formeel onderzocht.
Doses van vitamine C tot maximaal 200 mg per dag zijn niet in verband gebracht met nadelige gevolgen.
De gelijktijdige toediening van EXJADE met stoffen waarvan bekend is dat ze een ulcerogeen vermogen hebben, zoals NSAIDâ s (waaronder acetylsalicylzuur in hoge doseringen), corticosteroïden of orale bisfosfonaten, kunnen het risico op gastrointestinale toxiciteit verhogen (zie rubriek 4.4).
De gelijktijdige toediening van EXJADE met anticoagulantia kan ook het risico op gastrointestinale bloedingen verhogen.
Een nauwgezette klinische controle is vereist wanneer deferasirox wordt gecombineerd met deze stoffen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap U
Er zijn voor deferasirox geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is enige reproductietoxiciteit gebleken bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Als voorzorgsmaatregel wordt aanbevolen om EXJADE niet te gebruiken tijdens de zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.
Borstvoeding U
In dieronderzoeken werd ontdekt dat deferasirox snel en uitgebreid in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Er zijn geen effecten op het nageslacht geconstateerd.
Het is niet bekend of deferasirox wordt uitgescheiden in humane melk.
Het geven van borstvoeding tijdens behandeling met EXJADE wordt afgeraden.
Fertiliteit U
Er zijn geen fertiliteitsgegevens beschikbaar voor de mens.
Bij dieren werden geen bijwerkingen op de mannelijke of vrouwelijke fertiliteit gevonden (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van EXJADE op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten die de soms voorkomende bijwerking duizeligheid ervaren, moeten voorzichtigheid betrachten bij het rijden en bij het bedienen van machines (zie rubriek 4.8).
19 4.8 Bijwerkingen
Tot de meest frequente reacties die zijn gemeld tijdens chronische behandeling met EXJADE bij volwassen patiënten en kinderen behoren gastroïntestinale bijwerkingen bij ongeveer 26% van de patiënten (voornamelijk misselijkheid, braken, diarree of buikpijn) en huidrash bij ongeveer 7% van de patiënten.
Diarree is vaker gemeld bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 5 jaar dan bij oudere patiënten.
Deze reacties zijn dosisafhankelijk, meestal mild tot matig en in het algemeen van voorbijgaande aard.
Ze verdwijnen meestal zelfs als de behandeling wordt voortgezet.
Tijdens klinische onderzoeken kwamen stijgingen in serumcreatinine van > 33% bij ⥠2 opeenvolgende metingen, soms boven de bovengrens van de normaalwaarden, voor bij ongeveer 36% van de patiënten.
Deze waren dosisafhankelijk.
Bij ongeveer tweederde van de patiënten die stijging in serumcreatinine hadden, keerden de waarden terug onder het 33%-niveau zonder dosisaanpassing.
Bij de resterende eenderde reageerde de stijging in het serumcreatinine niet altijd op een dosisverlaging of een dosisonderbreking.
In sommige gevallen werd een stabilisatie van het serumcreatinine inderdaad waargenomen na dosisverlaging (zie rubriek 4.4).
Galstenen en gerelateerde galwegaandoeningen werden gemeld bij ongeveer 2% van de patiënten.
Stijgingen van levertransaminasen werden gemeld als bijwerking bij 2% van de patiënten.
Transaminase stijgingen hoger dan 10 keer de bovengrens van de normaalwaarden, hetgeen suggestief is voor hepatitis, kwamen soms voor (0,3%).
Tijdens postmarketing-ervaringen werd leverfalen, soms met fatale afloop, gemeld met EXJADE, voornamelijk bij patiënten met al aanwezige levercirrose (zie rubriek 4.4).
Zoals met andere ijzerchelatietherapieën werden soms hoge frequentie gehoorverlies en lenstroebelingen (immatuur cataract) gemeld bij patiënten die werden behandeld met EXJADE (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen zijn hieronder gerangschikt volgens de volgende afspraak: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (⥠1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1 U
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
Pancytopenie 1
, trombocytopenie 1 P P P
P
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid
Oogaandoeningen
Soms:
Immatuur cataract, maculopathie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Gehoorverlies
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Faryngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, obstipatie, braken, misselijkheid, buikpijn, zwelling van de buik, dyspepsie
Soms:
Gastrointestinale bloedingen, maagzweer (waaronder multipele ulceraties), duodenumzweer, gastritis
Zelden:
Oesofagitis
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Niet bekend:
Bloedcreatininestijgingen Proteïnurie Renale tubulopathie (verworven Fanconi-syndroom), glycosurie Acuut nierfalen 1 P P
20 Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Soms:
Rash, pruritus Pigmentatiestoornissen
Niet bekend:
Leukocytoclastische vasculitis 1, urticaria P P P
1 P
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Koorts, oedeem, moeheid
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
Overgevoeligheidsreacties (met inbegrip van anafylaxie en angioedeem) 1 P P
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Soms:
Niet bekend:
Transaminasestijgingen Hepatitis, cholelithiasis Leverfalen 1 P P
Psychische stoornissen
1
Soms:
Angst, slaapstoornissen
P Bijwerkingen zijn gemeld tijdens postmarketing-ervaringen.
Deze zijn afgeleid van spontane P
meldingen waarvoor het niet altijd mogelijk is om de frequentie of een causaal verband met de blootstelling aan het geneesmiddel op betrouwbare wijze te bepalen.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering (2-3 maal de voorgeschreven dosis gedurende enkele weken) zijn gerapporteerd.
In één geval resulteerde dit in hepatitis zonder duidelijke symptomen wat na een dosisonderbreking verdween.
Eenmalige doses van 80 mg/ kg bij thalassemiepatiënten met ijzerstapeling veroorzaakten misselijkheid en diarree van milde aard.
Acute tekenen van overdosering kunnen misselijkheid, braken, hoofdpijn en diarree inhouden.
Overdosering kan worden behandeld door het induceren van braken of door maagspoeling, en door symptomatische behandeling.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: ijzerchelatie-agens, ATC-code:
V03AC03
Deferasirox is een oraal actieve chelator die zeer selectief is voor ijzer (III).
Het is een tridentaat ligand dat ijzer bindt met hoge affiniteit in een 2:1 ratio.
Deferasirox bevordert excretie van ijzer, voornamelijk in de faeces.
Deferasirox heeft een lage affiniteit voor zink en koper, en veroorzaakt geen constante lage serumspiegels van deze metalen.
In een metabolische ijzerbalans studie bij volwassen thalassemiepatiënten met ijzerstapeling induceerde EXJADE in dagelijkse doses van 10, 20 en 40 mg/ kg een gemiddelde netto-excretie van respectievelijk 0,119, 0,329 en 0,445 mg Fe/ kg lichaamsgewicht per dag.
EXJADE is onderzocht bij 411 volwassenen (16 jaar en ouder) en 292 kinderen (2 tot 16 jaar) met chronische ijzerstapeling ten gevolge van bloedtransfusies.
Er waren 52 kinderen in de leeftijd van 2 tot 5 jaar.
De onderliggende aandoeningen die transfusies vereisten, waren bètathalassemie, sikkelcelziekte en andere erfelijke en verworven anemieën (myelodysplastische syndromen, Diamond- Blackfan-syndroom, aplastische anemie en andere zeer zeldzame anemieën).
Dagelijkse behandeling met doses van 20 en 30 mg/ kg gedurende een jaar bij volwassenen en kinderen met bètathalassemie die vaak transfusies ondergingen leidde tot reducties in indicatoren van totaal lichaamsijzer; de ijzerconcentratie in de lever was verlaagd met respectievelijk ongeveer gemiddeld -0,4 en -8,9 mg Fe/ g lever (biopsie droog gewicht (dw)), en het serumferritine was verlaagd 21 met respectievelijk ongeveer gemiddeld -36 en -926 µg/ l.
Bij dezelfde doseringen bedroegen de ratioâ s in ijzerexcretie: ijzerinname respectievelijk 1,02 (duidend op netto-ijzerbalans) en 1,67 (duidend op netto- ijzerverwijdering).
EXJADE induceerde vergelijkbare responsen bij patiënten met ijzerstapeling met andere anemieën.
Dagelijkse doseringen van 10 mg/ kg gedurende een jaar konden de hoeveelheid ijzer in de lever en serumferritinespiegels handhaven en een netto-ijzerbalans induceren bij patiënten die niet frequent transfusies of wisseltransfusies kregen.
Het serumferritine beoordeeld via maandelijkse controle, weerspiegelde veranderingen in ijzerconcentraties in de lever hetgeen erop wijst dat trends in serumferritine kunnen worden gebruikt om de respons op de behandeling te controleren.
Beperkte klinische gegevens met MRI (29 patiënten met normale hartfunctie aan het begin) wijzen erop dat behandeling met EXJADE 10-30 mg/ kg/ dag gedurende 1 jaar ook ijzerspiegels in het hart kan verlagen (gemiddeld nam MRI T2* toe van 18,3 tot 23,0 milliseconden).
De voornaamste analyse van de cruciale vergelijkende studie bij 586 patiënten die aan bètathalassemie leden en transfusiegebonden ijzerstapeling hadden, toonde geen â non-inferiorityâ van EXJADE aan ten opzichte van deferoxamine in de analyse van de totale patiëntenpopulatie.
Het blijkt uit een post- hoc analyse van deze studie dat in de subgroep van patiënten met ijzerconcentraties in de lever ⥠7 mg Fe/ g droog gewicht, behandeld met EXJADE (20 en 30 mg/ kg) of deferoxamine (35 tot ⥠50 mg/ kg), de â non-inferiorityâ -criteria werden bereikt.
Echter, bij patiënten met ijzerconcentraties in de lever < 7 mg Fe/ g droog gewicht, behandeld met EXJADE (5 en 10 mg/ kg) of deferoxamine (20 tot 35 mg/ kg), werd â non-inferiorityâ niet vastgesteld als gevolg van wanverhouding in de dosering van de twee chelatoren.
Deze wanverhouding trad op omdat het patiënten op deferoxamine was toegestaan om op hun dosis vóór de studie te blijven, zelfs als deze hoger was dan de in het protocol gespecificeerde dosis.
56 patiënten onder de leeftijd van 6 jaar namen deel aan deze cruciale studie, 28 van hen kregen EXJADE.
Uit preklinische en klinische onderzoeken bleek dat EXJADE net zo actief kon zijn als deferoxamine wanneer het gebruikt werd in een dosisverhouding van 2:1 (d. w. z. een dosis van EXJADE die getalsmatig de helft was van de deferoxamine dosis).
Deze dosisaanbeveling was echter niet van te voren beoordeeld in de klinische onderzoeken.
Bij patiënten met ijzerconcentraties in de lever ⥠7 mg Fe/ g droog gewicht met verschillende zeldzame anemieën of sikkelcelziekte, produceerde EXJADE tot maximaal 20 en 30 mg/ kg bovendien een afname in ijzerconcentratie in de lever en serumferritine die vergelijkbaar was met die verkregen bij patiënten met bètathalassemie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie U
Deferasirox wordt geabsorbeerd na orale toediening met een mediane tijd tot de maximale plasmaconcentratie (t max) van ongeveer 1,5 tot 4 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid (AUC)
B
B
van deferasirox uit EXJADE tabletten is ongeveer 70% vergeleken met een intraveneuze dosering.
Totale blootstelling (AUC) was ongeveer verdubbeld wanneer de tabletten samen werden ingenomen met een ontbijt met hoog vetgehalte (vetgehalte > 50% van de calorieën) en nam toe met ongeveer 50% wanneer samen ingenomen met een standaard ontbijt.
De biologische beschikbaarheid (AUC) van deferasirox was matig verhoogd (ongeveer 13-25%) wanneer het werd ingenomen 30 minuten voor de maaltijd met een normaal of hoog vetgehalte.
Verdeling U
Deferasirox is sterk eiwitgebonden (99%) aan plasma-eiwitten, bijna uitsluitend serumalbumine, en heeft een klein verdelingsvolume van ongeveer 14 liter bij volwassenen.
Biotransformatie U U
Glucuronidering is de belangrijkste metabolische route voor deferasirox, met daaropvolgend biliaire uitscheiding.
Het is waarschijnlijk dat deconjugatie van glucuronidaten in de darmen en daaropvolgende reabsorptie (enterohepatische kringloop) optreedt.
Deferasirox wordt voornamelijk geglucuronideerd door UGT1A1 en in mindere mate door UGT1A3.
CYP450-gekatalyseerde (oxidatieve) metabolisme van deferasirox lijkt minimaal te zijn bij de mens (ongeveer 8%).
Er is geen
22 remming van deferasirox metabolisme door hydroxyurea in vitro waargenomen.
Eliminatie U U
Deferasirox en de metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden in de faeces (84% van de dosis).
De renale uitscheiding van deferasirox en de metabolieten is minimaal (8% van de dosis).
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (t 1/ 2) varieert van 8 tot 16 uur.
De transporters MRP2 en MXR
B
B
(BCRP) zijn betrokken bij de biliaire excretie van deferasirox.
Lineariteit/ non-lineariteit U
De C max en AUC 0-24u van deferasirox nemen ongeveer lineair toe met de dosis onder steady-state
B B B
B
condities.
Na meervoudige doses nam de blootstelling toe met een accumulatiefactor van 1,3 tot 2,3.
Patiëntenkarakteristieken U
Kinderen De totale blootstelling van adolescenten (12 tot en met 17 jaar) en kinderen (2 tot 12 jaar) aan deferasirox na enkelvoudige en meervoudige doses was lager dan die bij volwassen patiënten.
Bij kinderen jonger dan 6 jaar was de blootstelling ongeveer 50% lager dan bij volwassenen.
Aangezien de dosering individueel wordt aangepast op basis van de respons, is niet te verwachten dat dit klinische gevolgen heeft.
Geslacht Vergeleken met mannen hebben vrouwen een matig lagere schijnbare klaring (17,5%) voor deferasirox.
Aangezien de dosering individueel wordt aangepast op basis van de respons is niet te verwachten dat dit klinische gevolgen heeft.
Oudere patiënten De farmacokinetiek van deferasirox is niet onderzocht bij oudere patiënten (65 jaar en ouder).
Nier- of leverfunctiestoornissen De farmacokinetiek van deferasirox is niet onderzocht bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen.
De farmacokinetiek van deferasirox werd niet beïnvloed door levertransaminasespiegels tot maximaal 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor patiënten met ijzerstapeling.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit of carcinogeen potentieel.
De belangrijkste bevindingen waren niertoxiciteit en lenstroebelingen (cataract).
Vergelijkbare bevindingen werden waargenomen bij neonatale en juveniele dieren.
De niertoxiciteit wordt beschouwd voornamelijk als gevolg van ijzertekort bij dieren die eerder geen ijzerstapeling hadden.
In vitro genotoxiciteitstesten waren of negatief (Ames-test, chromosoomaberratietest) of positief (V79 screen).
Deferasirox veroorzaakte vorming van micronuclei in vivo in het beenmerg, maar niet in de lever, van ratten zonder ijzerstapeling bij letale doses.
Dergelijke effecten werden niet waargenomen bij ratten waarbij van te voren ijzerstapeling was geïnduceerd.
Deferasirox was niet carcinogeen wanneer het werd toegediend aan ratten in een 2-jarige studie en transgene p53+/ - heterozygote muizen in een studie van 6 maanden.
Het vermogen voor reproductietoxiciteit werd beoordeeld bij ratten en konijnen.
Deferasirox was niet teratogeen, maar veroorzaakte toegenomen frequentie van veranderingen van het skelet en doodgeboren pups bij ratten in hoge doseringen die ernstig toxisch waren voor de moeder die geen ijzerstapeling had.
Deferasirox veroorzaakte geen andere effecten op fertiliteit of reproductie.
23 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactosemonohydraat Crospovidon, type A Cellulose, microkristallijn Povidon Natriumlaurylsulfaat Siliciumdioxide (colloïdaal, watervrij) Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dispersie in koolzuurhoudende dranken of melk wordt niet aangeraden vanwege respectievelijk schuimen en langzame dispersie.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/ PE/ PVDC/ Aluminium blisterverpakkingen.
Verpakkingen met 28, 84 of 252 dispergeerbare tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 356/ 003 EU/ 1/ 06/ 356/ 004 EU/ 1/ 06/ 356/ 008
24 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28.08.2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXJADE 500 mg dispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke dispergeerbare tablet bevat 500 mg deferasirox.
Dit product bevat lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Dispergeerbare tablet
Gebroken witte, ronde, platte tabletten met schuine randen en inscripties (NVR op de ene en J 500 op de andere zijde).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
EXJADE is geïndiceerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van veelvuldige bloedtransfusies (⥠7 ml/ kg/ maand rode bloedcellen) bij patiënten van 6 jaar en ouder met bètathalassemie major.
EXJADE is ook geïndiceerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van bloedtransfusies wanneer deferoxamine behandeling gecontraïndiceerd of inadequaat is in de volgende patiëntengroepen:
- patiënten met andere anemieën,
- patiënten in de leeftijd van 2 tot 5 jaar,
- patiënten met bètathalassemie major met ijzerstapeling als gevolg van occasionele
bloedtransfusies (< 7 ml/ kg/ maand rode bloedcellen).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met EXJADE dient te worden gestart en onderhouden door artsen die ervaring hebben met de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van bloedtransfusies.
Aangeraden wordt om de behandeling met EXJADE te starten na transfusie van ongeveer 20 eenheden (ongeveer 100 ml/ kg) rode bloedcellen of wanneer er bewijs is uit klinische monitoring dat er sprake is van chronische ijzerstapeling (bijv. serumferritine > 1.000 µg/ l).
Doses (in mg/ kg) moeten worden berekend en afgerond naar de dichtstbijzijnde gehele tabletgrootte.
Het doel van ijzerchelatietherapie is de hoeveelheid ijzer toegediend via transfusies te verwijderen en zo nodig de bestaande ijzerbelasting te verminderen.
Startdosering U
De aanbevolen startdosering van EXJADE is 20 mg/ kg lichaamsgewicht per dag.
Een startdosering van 30 mg/ kg per dag kan worden overwogen bij patiënten bij wie een reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die tevens meer dan 14 ml/ kg/ maand rode bloedcellen (ongeveer > 4 eenheden/ maand voor een volwassene) krijgen.
26 Een startdosering van 10 mg/ kg per dag kan worden overwogen bij patiënten bij wie geen reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die tevens minder dan 7 ml/ kg/ maand rode bloedcellen (ongeveer < 2 eenheden/ maand voor een volwassene) krijgen.
De respons van de patiënt moet worden gecontroleerd en een dosisverhoging moet worden overwogen als onvoldoende werkzaamheid wordt bereikt (zie rubriek 5.1).
Voor patiënten die al goed worden behandeld met deferoxamine, kan een startdosering van EXJADE die getalsmatig de helft bedraagt van de dosis deferoxamine, worden overwogen (bijv. een patiënt die 40 mg/ kg/ dag deferoxamine gedurende 5 dagen per week (of equivalent) krijgt, kan worden omgezet naar een startdosis van 20 mg/ kg/ dag EXJADE).
Wanneer dit resulteert in een dosis van minder dan 20 mg/ kg lichaamsgewicht per dag, moet de respons van de patiënt worden gecontroleerd en moet een dosisverhoging worden overwogen als onvoldoende werkzaamheid wordt bereikt (zie rubriek 5.1).
Onderhoudsdosis U
Aangeraden wordt om serumferritine elke maand te controleren en de dosis van EXJADE indien nodig elke 3 tot 6 maanden aan te passen op basis van de ontwikkeling van de waarde van het serumferritine.
Dosisaanpassingen kunnen worden gedaan in stappen van 5 tot 10 mg/ kg en kunnen worden aangepast aan de respons van de individuele patiënt en het therapeutisch doel (onderhoud of reductie van ijzerbelasting).
Doses hoger dan 30 mg/ kg worden niet aanbevolen omdat er slechts beperkte ervaring is met hogere doses dan deze.
Als het serumferritine consequent lager is dan 500 µg/ l, dient een onderbreking van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Bereiding U
EXJADE dient éénmaal daags te worden ingenomen op een nuchtere maag ten minste 30 minuten vóór voedselinname, bij voorkeur dagelijks op hetzelfde tijdstip (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
De tabletten worden gedispergeerd door ze in een glas water, sinaasappelsap of appelsap te roeren (100 tot 200 ml) totdat een fijne suspensie is verkregen.
Nadat de suspensie is ingenomen, dient het restant opnieuw te worden gesuspendeerd in een klein volume water of sap en ingenomen.
De tabletten mogen niet worden fijngekauwd of in hun geheel worden doorgeslikt (zie ook rubriek 6.2).
Ouderen (⥠65 jaar) U
De dosisaanbevelingen voor ouderen zijn dezelfde als hierboven beschreven.
Kinderen (2 tot 17 jaar) U
De dosisaanbevelingen voor kinderen zijn dezelfde als voor volwassen patiënten.
Bij het berekenen van de dosering dient rekening te worden gehouden met gewichtsveranderingen bij kinderen met de tijd.
Bij kinderen van 2 tot 5 jaar oud is de blootstelling lager dan bij volwassenen (zie rubriek 5.2).
Deze leeftijdsgroep kan daarom een hogere dosis nodig hebben dan volwassenen.
De startdosis dient echter dezelfde te zijn als bij volwassenen, gevolgd door individuele titratie.
Patiënten met nierfunctiestoornissen U
EXJADE is niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen en is gecontraïndiceerd bij patiënten met een geschatte creatinineklaring < 60 ml/ min (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met leverfunctiestoornissen U
EXJADE is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornissen en moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.
De aanbevelingen voor de startdosering voor patiënten met leverfunctiestoornissen zijn dezelfde als hierboven beschreven.
De leverfunctie dient bij alle patiënten vóór de behandeling en daarna elke maand te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Combinatie met andere ijzerchelatietherapieën aangezien de veiligheid van dergelijke combinaties niet is vastgesteld (zie rubriek 4.5).
27 Patiënten met geschatte creatinineklaring < 60 ml/ min.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nierfunctie:
U U
EXJADE is uitsluitend onderzocht bij patiënten met een uitgangswaarde van het serumcreatinine binnen de normaalwaarden die bij de leeftijd passen.
Tijdens klinische onderzoeken kwamen stijgingen in serumcreatinine van > 33% bij ⥠2 opeenvolgende gelegenheden, soms boven de bovengrens van de normaalwaarden, voor bij ongeveer 36% van de patiënten.
Deze waren dosisafhankelijk.
Bij ongeveer tweederde van de patiënten die stijging in serumcreatinine hadden, keerden de waarden terug onder het 33%-niveau zonder dosisaanpassing.
Bij de resterende eenderde reageerde de stijging in serumcreatinine niet altijd op een dosisverlaging of een dosisonderbreking.
Gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld na postmarketinggebruik van EXJADE (zie rubriek 4.8).
De oorzaken van de stijgingen in serumcreatinine zijn niet opgehelderd.
Speciale aandacht is vereist voor het controleren van het serumcreatinine bij patiënten die hoge doses EXJADE en/ of weinig transfusies (< 7 ml/ kg/ maand rode bloedcellen of < 2 eenheden/ maand voor een volwassene) krijgen.
Aangeraden wordt om het serumcreatinine in tweevoud te bepalen alvorens de therapie te starten.
Serumcreatinine, creatinineklaring (geschat met behulp van de Cockcroft-Gault- of MDRD-formule bij volwassenen en met behulp van de Schwartz-formule bij kinderen) en/ of plasmacystatine C- spiegels moeten in de eerste maand wekelijks na start of wijziging van de therapie met EXJADE, en hierna maandelijks worden gecontroleerd.
Patiënten met bestaande nieraandoeningen en patiënten die geneesmiddelen krijgen die de nierfunctie onderdrukken, lopen meer risico op complicaties.
Er dient op gelet te worden dat voldoende hydratie wordt gehandhaafd bij patiënten die diarree of braken ontwikkelen.
Voor volwassenen kan de dagdosering worden verlaagd met 10 mg/ kg, indien een stijging in serumcreatinine met > 33% boven het gemiddelde van de metingen vóór de behandeling en dalingen in geschatte creatinineklaring onder de ondergrens van de normaalwaarden (< 90 ml/ min) worden waargenomen bij twee achtereenvolgende visites, en wanneer deze niet kunnen worden toegeschreven aan andere oorzaken (zie rubriek 4.2).
Voor kinderen kan de dosering worden verlaagd met 10 mg/ kg indien bij twee achtereenvolgende visites de geschatte creatinineklaring daalt onder de ondergrens van de normaalwaarden (< 90 ml/ min) en/ of serumcreatininespiegels stijgen boven de bovengrens van de normaalwaarden passend bij de leeftijd.
Voor volwassenen en kinderen geldt dat de behandeling moet worden onderbroken na een dosisverlaging, indien een stijging in serumcreatinine > 33% boven het gemiddelde van de metingen vóór de behandeling wordt waargenomen en/ of wanneer de berekende creatinineklaring onder de ondergrens van de normaalwaarden daalt.
Afhankelijk van de individuele klinische omstandigheden kan de behandeling opnieuw worden gestart.
Speciale aandacht is ook vereist voor het controleren van het serumcreatinine bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen die de nierfunctie onderdrukken.
Testen op proteïnurie dienen maandelijks te worden uitgevoerd.
Indien nodig kunnen additionele markers van de niertubulusfunctie (bijvoorbeeld glycosurie bij niet-diabetici, lage serumspiegels van kalium, fosfaat, magnesium of uraat, fosfaturie, aminoacidurie) ook worden gecontroleerd.
Dosisverlaging of onderbreking kan worden overwogen indien er afwijkingen in spiegels van tubulaire markers zijn, en/ of indien dit klinisch geïndiceerd is.
28 Indien, ondanks dosisverlaging en onderbreking, het serumcreatinine significant verhoogd blijft en er ook een persisterende afwijking in een andere marker van de nierfunctie is (bijvoorbeeld proteïnurie, Fanconi-syndroom), dient de patiënt te worden verwezen naar een nefroloog en kunnen verdere gespecialiseerde onderzoeken (bijvoorbeeld nierbiopsie) worden overwogen.
Leverfunctie:
U U
Stijgingen in leverfunctietesten zijn waargenomen bij patiënten die worden behandeld met EXJADE.
Postmarketing gevallen van leverfalen, soms met fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met EXJADE.
In de meeste meldingen van leverfalen betrof het patiënten met significante ziektetoestanden, waaronder al aanwezige levercirrose.
De rol van EXJADE als bijdragende of verergerende factor kan echter niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Het wordt aanbevolen om serumtransaminasen, bilirubine en alkalinefosfatase te controleren vóór de start van de behandeling, tweewekelijks gedurende de eerste maand en vervolgens maandelijks.
Indien sprake is van een aanhoudende en progressieve stijging in serumtransaminasespiegels die niet toegeschreven kan worden aan andere oorzaken, dient EXJADE te worden onderbroken.
Als eenmaal de oorzaak van de afwijkingen in de leverfunctietest is opgehelderd of als de leverwaarden zijn teruggekeerd naar normale waarden, kan voorzichtige herstart van de behandeling met een lagere dosering, gevolgd door geleidelijke dosisverhoging, worden overwogen.
EXJADE wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen, aangezien dit niet is onderzocht bij deze patiënten.
De behandeling met EXJADE werd uitsluitend gestart bij patiënten met levertransaminase uitgangswaarden tot maximaal 5 keer de bovengrens van de normaalwaarden (zie rubriek 5.2).
Er is melding gemaakt van bovenste gastrointestinale ulceraties en bloedingen bij patiënten, waaronder kinderen en adolescenten, die EXJADE kregen.
Multipele ulceraties zijn waargenomen bij sommige patiënten (zie rubriek 4.8).
Artsen en patiënten moeten alert blijven op tekenen en symptomen van gastrointestinale ulceraties en bloedingen tijdens de behandeling met EXJADE en direct aanvullend onderzoek en behandeling starten indien er een vermoeden is van een ernstige gastrointestinale bijwerking.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die EXJADE innemen in combinatie met stoffen waarvan bekend is dat ze een ulcerogeen vermogen hebben, zoals NSAIDâ s, corticosteroïden of orale bisfosfonaten en bij patiënten die anticoagulantia krijgen (zie rubriek 4.5).
Huidrashes kunnen optreden tijdens behandeling met EXJADE.
In de meeste gevallen verdwijnt de rash spontaan.
Wanneer onderbreking van de behandeling nodig is, mag de behandeling opnieuw worden gestart nadat de rash is verdwenen, met een lagere dosering gevolgd door geleidelijke dosisverhoging.
In ernstige gevallen kon deze herintroductie uitgevoerd worden in combinatie met een korte periode van toediening van een oraal steroïd.
Gevallen van ernstige overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie en angioedeem) zijn gemeld bij patiënten die EXJADE kregen, waarbij de reactie in de meeste gevallen optrad binnen de eerste maand van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Als dergelijke reacties optreden, dient EXJADE te worden gestaakt en dient geschikte medische interventie te worden gestart.
Gehoorstoornissen (verminderd horen) en visuele stoornissen (lenstroebelingen) zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Het uitvoeren van gehoor- en oogtesten (inclusief fundoscopie) voorafgaand aan de behandeling en daarna met regelmatige tussenpozen (elke 12 maanden) wordt aanbevolen.
Indien stoornissen worden geconstateerd tijdens de behandeling, kan dosisverlaging of onderbreking worden overwogen.
Er zijn postmarketing meldingen van leukopenie, trombocytopenie of pancytopenie, of verergering van deze cytopenieën bij patiënten die werden behandeld met EXJADE.
Het merendeel van deze patiënten hadden bestaande hematologische aandoeningen die vaak geassocieerd zijn met beenmergaandoeningen.
Een bijdragende of verergerende rol kan echter niet worden uitgesloten.
Onderbreking van de behandeling moet worden overwogen bij patiënten die onverklaarde cytopenie 29 ontwikkelen.
Maandelijkse controle van het serumferritine wordt aanbevolen om de respons van de patiënt op de behandeling te beoordelen (zie rubriek 4.2).
Indien het serumferritine steeds lager is dan 500 µg/ l, dient een onderbreking van de behandeling te worden overwogen.
De resultaten van de testen voor serumcreatinine, serumferritine en serumtransaminasen dienen te worden bijgehouden en regelmatig te worden beoordeeld op trends.
De resultaten dienen ook te worden genoteerd in de geleverde patiëntenbrochure.
In de 1-jaars klinische onderzoeken werden groei en seksuele ontwikkeling van kinderen die werden behandeld met EXJADE, niet beïnvloed.
Echter, als een algemene voorzorgsmaatregel bij de behandeling van kinderen met transfusiegebonden ijzerstapeling moeten lichaamsgewicht, lengte en seksuele ontwikkeling met regelmatige tussenpozen (elke 12 maanden) gecontroleerd worden.
Cardiale dysfunctie is een bekende complicatie van ernstige ijzerstapeling.
De cardiale functie moet worden gecontroleerd bij patiënten met ernstige ijzerstapeling gedurende langetermijnbehandeling met EXJADE.
De tabletten bevatten lactose (1,1 mg lactose per mg deferasirox).
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie, glucose-galactosemalabsorptie of ernstige lactasedeficiëntie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Het gelijktijdig gebruik van deferasirox met aluminiumbevattende antacida wordt niet aangeraden.
Voorzichtigheid is geboden wanneer deferasirox wordt gecombineerd met krachtige UDP- glucuronosyltransferase (UGT)-inductoren of CYP2C8 substraten (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De gelijktijdige toediening van EXJADE en aluminiumbevattende antacida is niet formeel bestudeerd.
Hoewel deferasirox een lagere affiniteit heeft voor aluminium dan voor ijzer, wordt niet aangeraden EXJADE tabletten in te nemen met aluminiumbevattende antacida (zie rubriek 4.4).
De biologische beschikbaarheid van deferasirox was in wisselende mate toegenomen wanneer het werd ingenomen met voedsel.
EXJADE moet daarom op een nuchtere maag worden ingenomen, tenminste 30 minuten voor voedselinname, bij voorkeur dagelijks op hetzelfde tijdstip (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Het deferasirox metabolisme is afhankelijk van UGT-enzymen.
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening van EXJADE (eenmalige dosis van 30 mg/ kg) en de krachtige UGT-inductor rifampicine (herhaalde dosis van 600 mg/ dag) in een verlaging van de blootstelling aan deferasirox met 44% (90% BI:
37% - 51%).
Derhalve kan het gelijktijdig gebruik van EXJADE met krachtige UGT-inductoren (bijv. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, ritonavir) resulteren in een verlaging van de werkzaamheid van EXJADE (zie rubriek 4.4).
Het serumferritine van de patiënt dient te worden gecontroleerd tijdens en na de combinatie; de dosering van EXJADE dient zo nodig aangepast te worden.
In een onderzoek met gezonde vrijwilligers resulteerde gelijktijdige toediening van EXJADE en midazolam (een CYP3A4 â probeâ substraat) in een met 17% verlaagde midazolam blootstelling (90% BI:
8% - 26%).
In de klinische praktijk kan dit effect meer uitgesproken zijn.
Als gevolg van een mogelijke afname van de doeltreffendheid, is daarom voorzichtigheid geboden wanneer deferasirox wordt gecombineerd met stoffen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zoals ciclosporine, simvastatine, hormonale anticonceptiva, bepridil, ergotamine).
30 De veiligheid van EXJADE in combinatie met andere ijzerchelatoren is niet vastgesteld.
Daarom mag het niet worden gecombineerd met andere ijzerchelatietherapieën (zie rubriek 4.3).
Er is geen interactie waargenomen tussen EXJADE en digoxine bij gezonde volwassen vrijwilligers.
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers verhoogde de gelijktijdige toediening van deferasirox als een gematigde CYP2C8 remmer (30 mg/ kg/ dag) met repaglinide, een CYP2C8 substraat, toegediend als een eenmalige dosis van 0,5 mg, de AUC en C max van repaglinide met respectievelijk 2,3-voud
B
B
90% BI:
[2,03-2,63]) en 1,6-voud (90% BI:
[1,42-1,84]).
Aangezien de interactie niet is bepaald met doseringen hoger dan 0,5 mg voor repaglinide, moet het gelijktijdig gebruik van deferasirox met repaglinide worden vermeden.
Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, dienen zorgvuldige klinische controle en controle van glucosespiegels te worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).
Een interactie tussen deferasirox en andere CYP2C8 substraten, zoals paclitaxel, kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van EXJADE en vitamine C is niet formeel onderzocht.
Doses van vitamine C tot maximaal 200 mg per dag zijn niet in verband gebracht met nadelige gevolgen.
De gelijktijdige toediening van EXJADE met stoffen waarvan bekend is dat ze een ulcerogeen vermogen hebben, zoals NSAIDâ s (waaronder acetylsalicylzuur in hoge doseringen), corticosteroïden of orale bisfosfonaten, kunnen het risico op gastrointestinale toxiciteit verhogen (zie rubriek 4.4).
De gelijktijdige toediening van EXJADE met anticoagulantia kan ook het risico op gastrointestinale bloedingen verhogen.
Een nauwgezette klinische controle is vereist wanneer deferasirox wordt gecombineerd met deze stoffen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap U
Er zijn voor deferasirox geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is enige reproductietoxiciteit gebleken bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Als voorzorgsmaatregel wordt aanbevolen om EXJADE niet te gebruiken tijdens de zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.
Borstvoeding U
In dieronderzoeken werd ontdekt dat deferasirox snel en uitgebreid in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Er zijn geen effecten op het nageslacht geconstateerd.
Het is niet bekend of deferasirox wordt uitgescheiden in humane melk.
Het geven van borstvoeding tijdens behandeling met EXJADE wordt afgeraden.
Fertiliteit U
Er zijn geen fertiliteitsgegevens beschikbaar voor de mens.
Bij dieren werden geen bijwerkingen op de mannelijke of vrouwelijke fertiliteit gevonden (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van EXJADE op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten die de soms voorkomende bijwerking duizeligheid ervaren, moeten voorzichtigheid betrachten bij het rijden en bij het bedienen van machines (zie rubriek 4.8).
31 4.8 Bijwerkingen
Tot de meest frequente reacties die zijn gemeld tijdens chronische behandeling met EXJADE bij volwassen patiënten en kinderen behoren gastroïntestinale bijwerkingen bij ongeveer 26% van de patiënten (voornamelijk misselijkheid, braken, diarree of buikpijn) en huidrash bij ongeveer 7% van de patiënten.
Diarree is vaker gemeld bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 5 jaar dan bij oudere patiënten.
Deze reacties zijn dosisafhankelijk, meestal mild tot matig en in het algemeen van voorbijgaande aard.
Ze verdwijnen meestal zelfs als de behandeling wordt voortgezet.
Tijdens klinische onderzoeken kwamen stijgingen in serumcreatinine van > 33% bij ⥠2 opeenvolgende metingen, soms boven de bovengrens van de normaalwaarden, voor bij ongeveer 36% van de patiënten.
Deze waren dosisafhankelijk.
Bij ongeveer tweederde van de patiënten die stijging in serumcreatinine hadden, keerden de waarden terug onder het 33%-niveau zonder dosisaanpassing.
Bij de resterende eenderde reageerde de stijging in het serumcreatinine niet altijd op een dosisverlaging of een dosisonderbreking.
In sommige gevallen werd een stabilisatie van het serumcreatinine inderdaad waargenomen na dosisverlaging (zie rubriek 4.4).
Galstenen en gerelateerde galwegaandoeningen werden gemeld bij ongeveer 2% van de patiënten.
Stijgingen van levertransaminasen werden gemeld als bijwerking bij 2% van de patiënten.
Transaminase stijgingen hoger dan 10 keer de bovengrens van de normaalwaarden, hetgeen suggestief is voor hepatitis, kwamen soms voor (0,3%).
Tijdens postmarketing-ervaringen werd leverfalen, soms met fatale afloop, gemeld met EXJADE, voornamelijk bij patiënten met al aanwezige levercirrose (zie rubriek 4.4).
Zoals met andere ijzerchelatietherapieën werden soms hoge frequentie gehoorverlies en lenstroebelingen (immatuur cataract) gemeld bij patiënten die werden behandeld met EXJADE (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen zijn hieronder gerangschikt volgens de volgende afspraak: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1 U
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
Pancytopenie 1
, trombocytopenie 1 P P P
P
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid
Oogaandoeningen
Soms:
Immatuur cataract, maculopathie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Gehoorverlies
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Faryngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, obstipatie, braken, misselijkheid, buikpijn, zwelling van de buik, dyspepsie
Soms:
Gastrointestinale bloedingen, maagzweer (waaronder multipele ulceraties), duodenumzweer, gastritis
Zelden:
Oesofagitis
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Niet bekend:
Bloedcreatininestijgingen Proteïnurie Renale tubulopathie (verworven Fanconi-syndroom), glycosurie Acuut nierfalen 1 P P
32 Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Soms:
Rash, pruritus Pigmentatiestoornissen
Niet bekend:
Leukocytoclastische vasculitis 1, urticaria P P P
1 P
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Koorts, oedeem, moeheid
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
Overgevoeligheidsreacties (met inbegrip van anafylaxie en angioedeem) 1 P P
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Soms:
Niet bekend:
Transaminasestijgingen Hepatitis, cholelithiasis Leverfalen 1 P P
Psychische stoornissen
1
Soms:
Angst, slaapstoornissen
P Bijwerkingen zijn gemeld tijdens postmarketing-ervaringen.
Deze zijn afgeleid van spontane P
meldingen waarvoor het niet altijd mogelijk is om de frequentie of een causaal verband met de blootstelling aan het geneesmiddel op betrouwbare wijze te bepalen.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering (2-3 maal de voorgeschreven dosis gedurende enkele weken) zijn gerapporteerd.
In één geval resulteerde dit in hepatitis zonder duidelijke symptomen wat na een dosisonderbreking verdween.
Eenmalige doses van 80 mg/kg bij thalassemiepatiënten met ijzerstapeling veroorzaakten misselijkheid en diarree van milde aard.
Acute tekenen van overdosering kunnen misselijkheid, braken, hoofdpijn en diarree inhouden.
Overdosering kan worden behandeld door het induceren van braken of door maagspoeling, en door symptomatische behandeling.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: ijzerchelatie-agens, ATC-code:
V03AC03
Deferasirox is een oraal actieve chelator die zeer selectief is voor ijzer (III).
Het is een tridentaat ligand dat ijzer bindt met hoge affiniteit in een 2:1 ratio.
Deferasirox bevordert excretie van ijzer, voornamelijk in de faeces.
Deferasirox heeft een lage affiniteit voor zink en koper, en veroorzaakt geen constante lage serumspiegels van deze metalen.
In een metabolische ijzerbalans studie bij volwassen thalassemiepatiënten met ijzerstapeling induceerde EXJADE in dagelijkse doses van 10, 20 en 40 mg/ kg een gemiddelde netto-excretie van respectievelijk 0,119, 0,329 en 0,445 mg Fe/ kg lichaamsgewicht per dag.
EXJADE is onderzocht bij 411 volwassenen (16 jaar en ouder) en 292 kinderen (2 tot 16 jaar) met chronische ijzerstapeling ten gevolge van bloedtransfusies.
Er waren 52 kinderen in de leeftijd van 2 tot 5 jaar.
De onderliggende aandoeningen die transfusies vereisten, waren bètathalassemie, sikkelcelziekte en andere erfelijke en verworven anemieën (myelodysplastische syndromen, Diamond- Blackfan-syndroom, aplastische anemie en andere zeer zeldzame anemieën).
Dagelijkse behandeling met doses van 20 en 30 mg/ kg gedurende een jaar bij volwassenen en kinderen met bètathalassemie die vaak transfusies ondergingen leidde tot reducties in indicatoren van totaal lichaamsijzer; de ijzerconcentratie in de lever was verlaagd met respectievelijk ongeveer gemiddeld -0,4 en -8,9 mg Fe/ g lever (biopsie droog gewicht (dw)), en het serumferritine was verlaagd 33 met respectievelijk ongeveer gemiddeld -36 en -926 µg/ l.
Bij dezelfde doseringen bedroegen de ratioâ s in ijzerexcretie: ijzerinname respectievelijk 1,02 (duidend op netto-ijzerbalans) en 1,67 (duidend op netto- ijzerverwijdering).
EXJADE induceerde vergelijkbare responsen bij patiënten met ijzerstapeling met andere anemieën.
Dagelijkse doseringen van 10 mg/ kg gedurende een jaar konden de hoeveelheid ijzer in de lever en serumferritinespiegels handhaven en een netto-ijzerbalans induceren bij patiënten die niet frequent transfusies of wisseltransfusies kregen.
Het serumferritine beoordeeld via maandelijkse controle, weerspiegelde veranderingen in ijzerconcentraties in de lever hetgeen erop wijst dat trends in serumferritine kunnen worden gebruikt om de respons op de behandeling te controleren.
Beperkte klinische gegevens met MRI (29 patiënten met normale hartfunctie aan het begin) wijzen erop dat behandeling met EXJADE 10-30 mg/ kg/ dag gedurende 1 jaar ook ijzerspiegels in het hart kan verlagen (gemiddeld nam MRI T2* toe van 18,3 tot 23,0 milliseconden).
De voornaamste analyse van de cruciale vergelijkende studie bij 586 patiënten die aan bètathalassemie leden en transfusiegebonden ijzerstapeling hadden, toonde geen â non-inferiorityâ van EXJADE aan ten opzichte van deferoxamine in de analyse van de totale patiëntenpopulatie.
Het blijkt uit een post- hoc analyse van deze studie dat in de subgroep van patiënten met ijzerconcentraties in de lever ⥠7 mg Fe/ g droog gewicht, behandeld met EXJADE (20 en 30 mg/ kg) of deferoxamine (35 tot ⥠50 mg/ kg), de â non-inferiorityâ -criteria werden bereikt.
Echter, bij patiënten met ijzerconcentraties in de lever < 7 mg Fe/ g droog gewicht, behandeld met EXJADE (5 en 10 mg/ kg) of deferoxamine (20 tot 35 mg/ kg), werd â non-inferiorityâ niet vastgesteld als gevolg van wanverhouding in de dosering van de twee chelatoren.
Deze wanverhouding trad op omdat het patiënten op deferoxamine was toegestaan om op hun dosis vóór de studie te blijven, zelfs als deze hoger was dan de in het protocol gespecificeerde dosis.
56 patiënten onder de leeftijd van 6 jaar namen deel aan deze cruciale studie, 28 van hen kregen EXJADE.
Uit preklinische en klinische onderzoeken bleek dat EXJADE net zo actief kon zijn als deferoxamine wanneer het gebruikt werd in een dosisverhouding van 2:1 (d. w. z. een dosis van EXJADE die getalsmatig de helft was van de deferoxamine dosis).
Deze dosisaanbeveling was echter niet van te voren beoordeeld in de klinische onderzoeken.
Bij patiënten met ijzerconcentraties in de lever ⥠7 mg Fe/ g droog gewicht met verschillende zeldzame anemieën of sikkelcelziekte, produceerde EXJADE tot maximaal 20 en 30 mg/ kg bovendien een afname in ijzerconcentratie in de lever en serumferritine die vergelijkbaar was met die verkregen bij patiënten met bètathalassemie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie U
Deferasirox wordt geabsorbeerd na orale toediening met een mediane tijd tot de maximale plasmaconcentratie (t max) van ongeveer 1,5 tot 4 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid (AUC)
B
B
van deferasirox uit EXJADE tabletten is ongeveer 70% vergeleken met een intraveneuze dosering.
Totale blootstelling (AUC) was ongeveer verdubbeld wanneer de tabletten samen werden ingenomen met een ontbijt met hoog vetgehalte (vetgehalte > 50% van de calorieën) en nam toe met ongeveer 50% wanneer samen ingenomen met een standaard ontbijt.
De biologische beschikbaarheid (AUC) van deferasirox was matig verhoogd (ongeveer 13-25%) wanneer het werd ingenomen 30 minuten voor de maaltijd met een normaal of hoog vetgehalte.
Verdeling U
Deferasirox is sterk eiwitgebonden (99%) aan plasma-eiwitten, bijna uitsluitend serumalbumine, en heeft een klein verdelingsvolume van ongeveer 14 liter bij volwassenen.
Biotransformatie U U
Glucuronidering is de belangrijkste metabolische route voor deferasirox, met daaropvolgend biliaire uitscheiding.
Het is waarschijnlijk dat deconjugatie van glucuronidaten in de darmen en daaropvolgende reabsorptie (enterohepatische kringloop) optreedt.
Deferasirox wordt voornamelijk geglucuronideerd door UGT1A1 en in mindere mate door UGT1A3.
CYP450-gekatalyseerde (oxidatieve) metabolisme van deferasirox lijkt minimaal te zijn bij de mens (ongeveer 8%).
Er is geen
34 remming van deferasirox metabolisme door hydroxyurea in vitro waargenomen.
Eliminatie U U
Deferasirox en de metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden in de faeces (84% van de dosis).
De renale uitscheiding van deferasirox en de metabolieten is minimaal (8% van de dosis).
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (t 1/ 2) varieert van 8 tot 16 uur.
De transporters MRP2 en MXR
B
B
(BCRP) zijn betrokken bij de biliaire excretie van deferasirox.
Lineariteit/ non-lineariteit U
De C max en AUC 0-24u van deferasirox nemen ongeveer lineair toe met de dosis onder steady-state
B B B
B
condities.
Na meervoudige doses nam de blootstelling toe met een accumulatiefactor van 1,3 tot 2,3.
Patiëntenkarakteristieken U
Kinderen De totale blootstelling van adolescenten (12 tot en met 17 jaar) en kinderen (2 tot 12 jaar) aan deferasirox na enkelvoudige en meervoudige doses was lager dan die bij volwassen patiënten.
Bij kinderen jonger dan 6 jaar was de blootstelling ongeveer 50% lager dan bij volwassenen.
Aangezien de dosering individueel wordt aangepast op basis van de respons, is niet te verwachten dat dit klinische gevolgen heeft.
Geslacht Vergeleken met mannen hebben vrouwen een matig lagere schijnbare klaring (17,5%) voor deferasirox.
Aangezien de dosering individueel wordt aangepast op basis van de respons is niet te verwachten dat dit klinische gevolgen heeft.
Oudere patiënten De farmacokinetiek van deferasirox is niet onderzocht bij oudere patiënten (65 jaar en ouder).
Nier- of leverfunctiestoornissen De farmacokinetiek van deferasirox is niet onderzocht bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen.
De farmacokinetiek van deferasirox werd niet beïnvloed door levertransaminasespiegels tot maximaal 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor patiënten met ijzerstapeling.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit of carcinogeen potentieel.
De belangrijkste bevindingen waren niertoxiciteit en lenstroebelingen (cataract).
Vergelijkbare bevindingen werden waargenomen bij neonatale en juveniele dieren.
De niertoxiciteit wordt beschouwd voornamelijk als gevolg van ijzertekort bij dieren die eerder geen ijzerstapeling hadden.
In vitro genotoxiciteitstesten waren of negatief (Ames-test, chromosoomaberratietest) of positief (V79 screen).
Deferasirox veroorzaakte vorming van micronuclei in vivo in het beenmerg, maar niet in de lever, van ratten zonder ijzerstapeling bij letale doses.
Dergelijke effecten werden niet waargenomen bij ratten waarbij van te voren ijzerstapeling was geïnduceerd.
Deferasirox was niet carcinogeen wanneer het werd toegediend aan ratten in een 2-jarige studie en transgene p53+/ - heterozygote muizen in een studie van 6 maanden.
Het vermogen voor reproductietoxiciteit werd beoordeeld bij ratten en konijnen.
Deferasirox was niet teratogeen, maar veroorzaakte toegenomen frequentie van veranderingen van het skelet en doodgeboren pups bij ratten in hoge doseringen die ernstig toxisch waren voor de moeder die geen ijzerstapeling had.
Deferasirox veroorzaakte geen andere effecten op fertiliteit of reproductie.
35 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Lactosemonohydraat Crospovidon, type A Cellulose, microkristallijn Povidon Natriumlaurylsulfaat Siliciumdioxide (colloïdaal, watervrij) Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dispersie in koolzuurhoudende dranken of melk wordt niet aangeraden vanwege respectievelijk schuimen en langzame dispersie.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/ PE/ PVDC/ Aluminium blisterverpakkingen.
Verpakkingen met 28, 84 of 252 dispergeerbare tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 06/ 356/ 005 EU/ 1/ 06/ 356/ 006 EU/ 1/ 06/ 356/ 009
36 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28.08.2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
37 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
38 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte U U
Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal een surveillanceprogramma opstellen om gegevens met betrekking tot demografie te verzamelen van patiënten aan wie Exjade wordt voorgeschreven, alsook elke bijwerking en reden voor het stopzetten van Exjade.
De formele protocollen voor de â sentinel monitoring surveillanceâ dient te worden beoordeeld door het CHMP.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat, bij de introductie, alle artsen van wie verwacht wordt dat zij Exjade zullen voorschrijven, worden voorzien van een artseninformatiepakket, dat het volgende bevat:
Productinformatie Artseninformatie over Exjade (folder en kaartje op zakformaat) Patiënteninformatiepakket
De artseninformatie over Exjade dient de volgende belangrijke onderdelen te bevatten:
â¢
De noodzaak om serumferritine maandelijks te controleren
â¢
Dat Exjade serumcreatinine stijgingen kan veroorzaken bij sommige patiënten o De noodzaak om serumcreatinine te controleren ⢠Bij twee gelegenheden vóór de start van de behandeling ⢠Elke week gedurende de eerste maand na start of wijziging van de behandeling ⢠Hierna maandelijks
o
De
n oodzaak om de dosis met 10 mg/kg te verlagen, indien serumcreatinine stijgt: ⢠Volwassenen: > 33% boven uitgangswaarde en creatinineklaring < LLN (90 ml/min) ⢠Kinderen: > ULN of creatinineklaring daalt tot < LLN bij twee opeenvolgende bezoeken.
39
o
De noodzaak om de behandeling te onderbreken na een dosisverlaging, indien serumcreatinine stijgt: ⢠Volwassenen en kinderen: blijft > 33% boven uitgangswaarde of creatinineklaring < LLN (90 ml/min)
o
De noodzaak om nierbiopsie te overwegen: ⢠Wanneer serumcreatinine is gestegen en indien een andere afwijking is geconstateerd (bij voorbeeld proteïnurie, tekenen van Fanconi-syndroom).
⢠Het belang van het meten van de creatinineklaring ⢠Kort overzicht van de meetmethoden van creatinineklaring ⢠Dat stijgingen in serumtransaminasen optreden bij patiënten die worden behandeld met Exjade o De noodzaak voor leverfunctietesten vóór de behandeling, hierna maandelijks of vaker indien klinisch geïndiceerd o Niet voor te schrijven aan patiënten met bestaande ernstige leverziekte o De noodzaak om de behandeling te onderbreken indien persisterende en progressieve stijging in leverenzymen wordt opgemerkt. ⢠De noodzaak voor jaarlijkse gehoor- en oogtesten
⢠De noodzaak voor een begeleidende tabel waarin de metingen van serumcreatinine, creatinineklaring, proteïnurie, leverenzymen en ferritine, vóór de behandeling, worden benadrukt, bijvoorbeeld:
Vóór de start van de behandeling Serumcreatinine op dag - X Serumcreatinine op dag - Y
Waarde 1 Waarde 2
X en Y zijn de dagen (nader te bepalen) waarop de metingen vóór de behandeling moeten worden uitgevoerd.
⢠Dat de veiligheidsdatabank van Exjade beperkt is en artsen worden aangemoedigd om patiënten te includeren in een surveillanceprogramma (âsentinel site monitoringâ en kinderregistratie) om de kennis over de incidentie van belangrijke ADRâs te vergroten.
De verzamelde gegevens dienen te bevatten: o Geanonimiseerde patiëntengegevens â leeftijd, geslacht, gewicht o Geschiedenis van en behoefte aan transfusie o Startdosis van Exjade en eropvolgende dosiswijzingen o Co-medicatie o Verslag van metingen van serumcreatinine, creatinineklaring, proteïnurie, leverenzymen, ferritine o Nierhistologie, indien beschikbaar o Redenen voor stopzetting o ADRâs
⢠Het educatieve programma dient artsen ertoe te bewegen ernstige ADRâs en bepaalde geselecteerde ADRâs zoals hieronder genoemd te melden: ⢠Alle ernstige ADRâs ⢠Persisterende en progressieve stijgingen in leverenzymen ⢠Stijging in serumcreatininespiegels (> 33% boven uitgangswaarde) of daling in creatinineklaring (< 90 ml/min) ⢠Significante veranderingen die zijn gebleken uit de gehoor- en oogtesten ⢠Galstenen ⢠De volgens de SPC onverwachte ADRâs.
40 Het patiënteninformatiepakket dient de volgende informatie te bevatten: o Patiëntenbijsluiter o Informatie over de noodzaak voor een regelmatige controle van serumcreatinine, creatinineklaring, proteïnurie, leverenzymen en ferritine, en wanneer deze controle uitgevoerd dient te worden o Informatie waarin staat dat nierbiopsie kan worden overwogen wanneer significante nierafwijkingen optreden o Patiëntenboekje waarin de arts de resultaten van bovenstaande onderzoeken en de dosis van Exjade kan noteren o Herinneringskaartje met de datum voor het testen.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van farmacovigilantie aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt geïntroduceerd en voor zo lang het product dat op de markt is, in gebruik blijft.
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich om onderzoeken uit te voeren, alsook additionele farmacovigilantie-activiteiten zoals nader omschreven in het farmacovigilantieplan.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet het EMEA en het CHMP informeren over de status en resultaten van het surveillanceprogramma in elke lidstaat binnen 6 maanden na de beslissing en bij elke herziening van het EU Risk Management Plan.
Dit rapport zal ook details over de ADRâs, zoals hierboven omschreven, leveren.
De volgende ernstige ADRâs dienen, volgens de eisen in de wetgeving, versneld te worden doorgestuurd naar de bevoegde autoriteiten, evenals samengevat in de bovenstaande rapporten: o Stijging in leverenzymen > 10xULN o Ernstige stijging in creatinine o Resultaten van nierbiopsies, indien beschikbaar o Cataracten o Gehoorverlies o Galstenen
Een bijgewerkt Risk Management Plan dient te worden voorgelegd volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik.
41 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
42 A.
ETIKETTERING
43 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXJADE 125 mg dispergeerbare tabletten Deferasirox
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke dispergeerbare tablet bevat 125 mg deferasirox.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 dispergeerbare tabletten 84 dispergeerbare tabletten 252 dispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik uitsluitend volgens de instructie van de arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
44 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/356/001 EU/1/06/356/002 EU/1/06/356/007
28 dispergeerbare tabletten 84 dispergeerbare tabletten 252 dispergeerbare tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem dit geneesmiddel op een nuchtere maag.
Dispergeer de tabletten in water of vruchtensap voor het doorslikken.
De tabletten niet geheel doorslikken of kauwen.
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
EXJADE 125 mg
45 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXJADE 125 mg dispergeerbare tabletten Deferasirox
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXJADE 250 mg dispergeerbare tabletten Deferasirox
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke dispergeerbare tablet bevat 250 mg deferasirox.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 dispergeerbare tabletten 84 dispergeerbare tabletten 252 dispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik uitsluitend volgens de instructie van de arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
47 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/356/003 EU/1/06/356/004 EU/1/06/356/008
28 dispergeerbare tabletten 84 dispergeerbare tabletten 252 dispergeerbare tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem dit geneesmiddel op een nuchtere maag.
Dispergeer de tabletten in water of vruchtensap voor het doorslikken.
De tabletten niet geheel doorslikken of kauwen.
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
EXJADE 250 mg
48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXJADE 250 mg dispergeerbare tabletten Deferasirox
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXJADE 500 mg dispergeerbare tabletten Deferasirox
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke dispergeerbare tablet bevat 500 mg deferasirox.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 dispergeerbare tabletten 84 dispergeerbare tabletten 252 dispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik uitsluitend volgens de instructie van de arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
50 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/356/005 EU/1/06/356/006 EU/1/06/356/009
28 dispergeerbare tabletten 84 dispergeerbare tabletten 252 dispergeerbare tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem dit geneesmiddel op een nuchtere maag.
Dispergeer de tabletten in water of vruchtensap voor het doorslikken.
De tabletten niet geheel doorslikken of kauwen.
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
EXJADE 500 mg
51 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXJADE 500 mg dispergeerbare tabletten Deferasirox
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
52 B.
BIJSLUITER
53 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
EXJADE 125 mg dispergeerbare tabletten EXJADE 250 mg dispergeerbare tabletten EXJADE 500 mg dispergeerbare tabletten Deferasirox
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is uitsluitend aan u persoonlijk of aan uw kind voorgeschreven.
Geef dit
geneesmiddel niet door aan anderen en gebruik het niet voor andere ziekten.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
U
1.
Wat is EXJADE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u EXJADE inneemt 3.
Hoe wordt EXJADE ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u EXJADE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS EXJADE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is EXJADE EXJADE bevat een werkzaam bestanddeel deferasirox genaamd.
Het is een ijzerchelator, dat is een geneesmiddel om de overmaat aan ijzer in het lichaam (ook ijzerstapeling genaamd) te verwijderen.
Waarvoor wordt EXJADE gebruikt EXJADE wordt gebruikt om ijzerstapeling, veroorzaakt door bloedtransfusies, te behandelen.
Herhaalde bloedtransfusies kunnen nodig zijn bij patiënten met verschillende typen bloedarmoede (bijvoorbeeld thalassemie, sikkelcelziekte of myelodysplastische syndromen).
Herhaalde bloedtransfusies kunnen echter stapeling van overtollig ijzer veroorzaken.
Dit komt doordat bloed ijzer bevat en uw lichaam het teveel aan ijzer, dat u via bloedtransfusies krijgt, niet op een natuurlijke manier kan verwijderen.
Na verloop van tijd kan het overtollige ijzer belangrijke organen, zoals de lever en het hart, beschadigen.
Geneesmiddelen die ijzerchelatoren worden genoemd, worden gebruikt om het overtollige ijzer te verwijderen en het risico op orgaanschade te verlagen.
EXJADE wordt gebruikt om chronische ijzerstapeling te behandelen, die wordt veroorzaakt door veelvuldige bloedtransfusies bij patiënten van 6 jaar en ouder met bètathalassemie major.
EXJADE wordt ook gebruikt wanneer behandeling met deferoxamine gecontraïndiceerd of ongeschikt is bij patiënten met bètathalassemie major met ijzerstapeling door occasionele bloedtransfusies, bij patiënten met andere typen bloedarmoede, en bij kinderen van 2 tot 5 jaar.
Hoe werkt EXJADE EXJADE vangt en verwijdert het overtollige ijzer, dat hierna met name via de ontlasting wordt uitgescheiden.
Controle van uw EXJADE-behandeling U zult regelmatig bloed- en urinetesten krijgen tijdens de behandeling.
Met deze testen wordt de hoeveelheid ijzer in uw lichaam (ferritinebloedspiegel) gecontroleerd om te zien hoe goed EXJADE werkt.
Met deze testen zullen ook uw nierfunctie (creatininebloedspiegel, aanwezigheid van eiwit in de urine) en leverfunctie (transaminasebloedspiegel) worden gecontroleerd.
Uw arts zal deze testen
54 gebruiken bij het bepalen van de voor u meest geschikte dosis EXJADE.
U krijgt een boekje van uw arts dat u zal helpen om uw reactie op EXJADE bij te houden.
Uw arts zal uw bloedtesten bij elke visite in dit boekje noteren.
Bewaar het boekje op een veilige plek en breng het elke keer dat u uw arts bezoekt mee.
Als voorzorgsmaatregel zullen uw gezichtsvermogen en gehoor elk jaar worden getest tijdens de behandeling.
Als u vragen heeft over hoe EXJADE werkt of waarom dit geneesmiddel is voorgeschreven aan u, vraag het aan uw arts.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EXJADE INNEEMT
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op.
Deze kunnen verschillen van de algemene informatie in deze bijsluiter.
Neem EXJADE niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor deferasirox of voor één van de andere bestanddelen
van EXJADE, zoals beschreven in de lijst in rubriek 6 van deze bijsluiter.
Als dit op u van toepassing is, vertel het dan uw arts voordat u EXJADE inneemt.
Als u denkt dat u allergisch (overgevoelig) kunt zijn, vraag uw arts dan om advies.
- als u een nierziekte heeft.
- als u op dit moment een andere ijzerchelator gebruikt.
Wees extra voorzichtig met EXJADE
- wanneer u een leverprobleem heeft.
- wanneer u een hartprobleem heeft als gevolg van ijzerstapeling.
- wanneer u een opvallende daling in uw urineproductie bemerkt (teken van nierprobleem).
- wanneer u een ernstige huiduitslag krijgt, of een bemoeilijkte ademhaling en duizeligheid of
zwelling die vooral in het aangezicht en in de keel optreedt (tekenen van ernstige allergische reactie).
- wanneer u een combinatie ervaart van slaperigheid, pijn rechtsboven in de buik, geelkleuring of
toegenomen geelkleuring van uw huid of ogen en donkergekleurde urine (tekenen van leverproblemen).
- wanneer u bloed braakt en/of een zwarte ontlasting heeft.
- wanneer u vaak buikpijn ervaart, voornamelijk na het eten of na het innemen van EXJADE.
- wanneer u vaak zuurbranden ervaart.
- wanneer u bepaalde pijnstillers, ontstekingsremmende geneesmiddelen of orale bisfosfonaten
gebruikt of onlangs heeft gebruikt (zie âInname met andere geneesmiddelenâ).
- wanneer u antistollingsmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt (zie âInname met andere
geneesmiddelenâ).
Als één van bovenstaande op u van toepassing is, vertel het dan onmiddellijk aan uw arts.
Inname met andere geneesmiddelen Antacida (geneesmiddelen gebruikt om zuurbranden te behandelen) die aluminium bevatten, mogen niet worden ingenomen op hetzelfde tijdstip van de dag als EXJADE.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Dit geldt met name voor:
- ciclosporine (gebruikt om te voorkomen dat het lichaam een getransplanteerd orgaan afstoot, of
voor andere aandoeningen, zoals reumatoïde artritis of atopische dermatitis),
- simvastatine (gebruikt ter verlaging van cholesterol),
- bepaalde pijnstillers of ontstekingsremmende geneesmiddelen (bijv. aspirine, ibuprofen,
corticosteroïden),
- orale bisfosfonaten (gebruikt ter behandeling van osteoporose),
55
- antistollingsmiddelen (gebruikt om bloedklontering te voorkomen of te behandelen),
- hormonale anticonceptiva (âde pilâ),
- bepridil, ergotamine,
- repaglinide (gebruikt ter behandeling van suikerziekte),
- rifampicine (gebruikt ter behandeling van tuberculose),
- fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine (gebruikt ter behandeling van epilepsie),
- ritonavir (gebruikt ter behandeling van HIV-infectie),
- paclitaxel (gebruikt ter behandeling van kanker).
Ouderen (65 jaar en ouder) EXJADE kan worden gebruikt door mensen van 65 jaar en ouder in dezelfde dosis als voor andere volwassenen.
Kinderen en adolescenten (2 jaar tot 17 jaar) EXJADE kan worden gebruikt bij adolescenten en kinderen van 2 jaar en ouder.
Naarmate de patiënt groeit, zal de arts de dosis aanpassen.
Zwangerschap en borstvoeding EXJADE wordt niet aanbevolen tijdens zwangerschap tenzij het duidelijk noodzakelijk is.
Als u zwanger bent of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn, vertelt u dit aan uw arts; hij zal met u bespreken of u EXJADE kunt gebruiken tijdens uw zwangerschap.
Borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens behandeling met EXJADE.
Vertel uw arts als u borstvoeding geeft.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Als u zich duizelig voelt na inname van EXJADE, rijd dan niet en gebruik geen gereedschap of machines totdat u zich weer normaal voelt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van EXJADE Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT EXJADE INGENOMEN
Volg bij het innemen van EXJADE nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel EXJADE innemen Voor alle patiënten geldt dat de EXJADE dosis is gerelateerd aan het lichaamsgewicht.
Uw arts zal de dosis berekenen die u nodig hebt en zal u vertellen hoeveel tabletten u elke dag moet innemen. ⢠De gebruikelijke dagdosering aan het begin van de behandeling is 20 mg per kilogram lichaamsgewicht.
Uw arts kan u een hogere of lagere startdosis aanbevelen op basis van uw individuele behandelingsbehoeften. ⢠Afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts de behandeling later aanpassen naar een hogere of lagere dosis. ⢠De maximale aanbevolen dagelijkse dosis is 30 mg per kilogram lichaamsgewicht.
56 Wanneer EXJADE innemen ⢠Neem elke dag EXJADE éénmaal per dag in, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. ⢠Neem de tabletten in op een nuchtere maag. ⢠Wacht dan ten minste 30 minuten voordat u voedsel inneemt.
EXJADE elke dag op hetzelfde tijdstip innemen helpt u eraan herinneren wanneer u uw tabletten moet innemen.
Hoe EXJADE innemen: ⢠Doe de tablet(ten) in een glas water of appelsap of sinaasappelsap. ⢠Roer totdat de tablet(ten) volledig zijn opgelost.
De vloeistof in het glas zal er troebel uitzien. ⢠Drink de gehele inhoud van het glas op.
Doe dan bij de rest van de oplossing die nog in het glas achterblijft een beetje water of sap in het glas en drink dat ook op.
Los de tabletten niet op in bruisende dranken of melk.
Kauw niet op de tabletten, breek ze niet en maak ze niet fijn.
Slik de tabletten niet in hun geheel door.
Hoelang EXJADE innemen Ga door met het dagelijks innemen van EXJADE zolang uw arts u dat vraagt.
Dit is een langetermijnbehandeling die mogelijk maanden of jaren zal duren.
Uw arts zal regelmatig uw toestand controleren om te zien of de behandeling het gewenste effect heeft (zie ook rubriek 1: âControle van uw EXJADE-behandelingâ).
Indien u vragen heeft over hoelang u EXJADE moet innemen, raadpleeg dan uw arts.
Wat u moet doen als u meer van EXJADE heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel EXJADE heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten per ongeluk heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of het ziekenhuis voor advies.
Laat hen de verpakking van de tabletten zien.
Medische behandeling kan nodig zijn.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten EXJADE in te nemen Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan later in op die dag zo snel als u het zich herinnert.
Neem uw volgende dosis zoals gepland.
Neem geen dubbele dosis op de volgende dag om de vergeten tablet(ten) in te halen.
Als u stopt met het innemen van EXJADE Stop niet met het innemen van EXJADE tenzij uw dokter u dat heeft gevraagd.
Als u stopt met het gebruik, zal de overmaat ijzer niet langer worden verwijderd uit uw lichaam (zie ook bovenstaande rubriek âHoelang EXJADE innemenâ).
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan EXJADE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De meeste bijwerkingen zijn mild tot matig van aard en zullen in het algemeen na enkele dagen tot enkele weken behandeling verdwijnen.
57 Wees niet gealarmeerd door deze lijst van mogelijke bijwerkingen.
Het is mogelijk dat u geen enkele bijwerking krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en hebben onmiddellijk medische zorg nodig.
Deze bijwerkingen treden soms of zelden op. ⢠Als u een ernstige huiduitslag krijgt, of een bemoeilijkte ademhaling en duizeligheid of zwelling die vooral in het aangezicht en in de keel optreedt (tekenen van een ernstige allergische reactie), ⢠Als u een opvallende daling in de urineproductie opmerkt (teken van een nierprobleem), ⢠Als u een combinatie ervaart van slaperigheid, pijn rechtsboven in de buik, geelkleuring of toegenomen geelkleuring van uw huid of ogen en donkergekleurde urine (tekenen van leverproblemen), ⢠Als u bloed braakt en/of een zwarte ontlasting heeft, ⢠Als u vaak buikpijn ervaart, voornamelijk na het eten of na het innemen van EXJADE, ⢠Als u vaak zuurbranden ervaart, ⢠Als u gedeeltelijk verlies van gezichtsvermogen ervaart, vertelt u dit onmiddellijk aan uw arts.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig worden.
Deze bijwerkingen treden soms op, dat wil zeggen bij minder dan 1 op elke 100 patiënten. ⢠Als u wazig of troebel ziet, ⢠Als u minder gaat horen, raadpleeg dan uw arts zo snel mogelijk.
Sommige bijwerkingen treden zeer vaak op.
Deze bijwerkingen kunnen optreden bij meer dan 1 op elke 10 patiënten. ⢠Stoornis in nierfunctietesten.
Sommige bijwerkingen treden vaak op.
Deze bijwerkingen kunnen optreden bij 1 tot 10 op elke 100 patiënten. ⢠Aandoeningen van het maagdarmstelsel, zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, opgeblazen gevoel, verstopping, indigestie ⢠Huiduitslag ⢠Hoofdpijn Als één of meerdere van deze bijwerkingen bij u optreedt, raadpleeg dan uw arts.
Andere bijwerkingen treden weinig frequent op.
Deze bijwerkingen kunnen optreden bij minder dan 1 op elke 100 patiënten. ⢠Duizeligheid ⢠Koorts ⢠Keelpijn ⢠Zwelling van armen of benen ⢠Kleurverandering van de huid ⢠Angst ⢠Slaapstoornissen ⢠Moeheid Als één of meerdere van deze bijwerkingen bij u optreden, raadpleeg dan uw arts.
Frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). ⢠Een verlaging in het aantal cellen dat betrokken is bij de bloedstolling (trombocytopenie), of in alle soorten bloedcellen (pancytopenie)
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
58 5.
HOE BEWAART U EXJADE
⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠Gebruik EXJADE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de blisterverpakking en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. ⢠Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. ⢠Gebruik geen verpakking die beschadigd is of tekenen van vervalsing vertoont.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat EXJADE Het werkzaam bestanddeel is deferasirox.
Elke tablet EXJADE 125 mg bevat 125 mg deferasirox.
Elke tablet EXJADE 250 mg bevat 250 mg deferasirox.
Elke tablet EXJADE 500 mg bevat 500 mg deferasirox.
De andere bestanddelen zijn lactose monohydraat, crospovidon type A, povidon, natriumlaurylsulfaat, microkristallijne cellulose, siliciumdioxide (colloïdaal, watervrij) en magnesiumstearaat.
Hoe ziet EXJADE er uit en wat is de inhoud van de verpakking EXJADE is beschikbaar als dispergeerbare tabletten.
De tabletten zijn gebroken wit, rond en plat.
Elke tablet bevat 125 mg, 250 mg of 500 mg deferasirox: ⢠EXJADE 125 mg tabletten zijn op elke tablet gestempeld met âJ 125â. ⢠EXJADE 250 mg tabletten zijn op elke tablet gestempeld met âJ 250â. ⢠EXJADE 500 mg tabletten zijn op elke tablet gestempeld met âJ 500â.
Elke blisterverpakking bevat 28, 84 of 252 dispergeerbare tabletten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten of sterktes in uw land verkrijgbaar zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
59 Äeská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
60
| human medication | exjade |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/933
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EXTAVIA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Extavia?
Extavia is een poeder en oplosmiddel die worden gemengd tot een oplossing voor injectie.
Het bevat 250 microgram (8 miljoen internationale eenheden - MIE) per ml van de werkzame stof interferon bèta-1b.
Dit geneesmiddel is hetzelfde als het reeds eerder in de Europese Unie (EU) toegelaten Betaferon.
De firma die Betaferon maakt, heeft ermee ingestemd dat haar wetenschappelijke gegevens gebruikt worden voor Extavia.
Wanneer wordt Extavia voorgeschreven?
Extavia wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met multiple sclerose (MS).
MS is een aandoening van de zenuwen, waarbij door ontsteking de beschermende schede rond de zenuwen wordt vernietigd.
Dit wordt â demyelinisatieâ genoemd.
Het wordt voorgeschreven aan patiënten: ⢠die voor het eerst tekenen van MS hebben gehad (â aanval van demyelinisatieâ), die ernstig genoeg zijn om een behandeling met injectie van corticosteroïden (ontstekingsremmende geneesmiddelen) te verantwoorden.
Het wordt voorgeschreven aan patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van MS.
Alvorens het geneesmiddel voor te schrijven, dient de arts andere oorzaken voor de symptomen uit te sluiten; ⢠met â relapsing-remittingâ MS, waarbij de patiënt aanvallen (relapsen) heeft, gevolgd door periodes zonder symptomen (remissies), en minstens 2 aanvallen in de afgelopen twee jaar; ⢠met secundair progressieve MS (het type MS dat volgt op relapsing-remitting MS) bij wie de ziekte actief is.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Extavia gebruikt?
De behandeling met Extavia moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van MS.
De aanvangsdosis is 62,5 microgram (een vierde van de dosis) om de andere dag, die geleidelijk over een periode van 19 dagen wordt verhoogd tot de aanbevolen dosis van 250 microgram (8 MIE) om de andere dag.
Extavia wordt via een onderhuidse injectie toegediend.
De patiënten kunnen de injecties zelf toedienen op voorwaarde dat het hen is geleerd.
De behandeling met Extavia moet worden gestopt als de patiënt niet op de behandeling reageert.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Extavia?
De werkzame stof in Extavia, interferon bèta-1b, behoort tot de groep â interferonenâ.
Interferonen zijn natuurlijke stoffen die door het lichaam worden aangemaakt om aanvallen, zoals door virussen veroorzaakte infecties, beter te kunnen bestrijden.
Het werkingsmechanisme van Extavia bij MS is nog niet precies bekend maar bèta-interferon lijkt het afweersysteem te kalmeren en voorkomt nieuwe aanvallen (relapsen) van MS.
Interferon bèta-1b wordt geproduceerd met behulp van de zogenoemde â recombinant DNA- technologieâ.
Interferon bèta-1b wordt gemaakt door een bacterie waaraan een gen (DNA) is toegevoegd zodat de stof kan worden geproduceerd.
Recombinant interferon bèta-1b werkt op dezelfde manier als natuurlijk geproduceerd interferon bèta.
Hoe is Extavia onderzocht?
Extavia is twee jaar lang onderzocht bij 338 patiënten met relapsing-remitting MS die zonder hulp konden lopen.
De werkzaamheid ervan werd vergeleken met die van een placebo (schijnbehandeling).
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de vermindering van het aantal aanvallen.
Extavia is eveneens onderzocht bij 1 657 patiënten in twee studies met patiënten met secundair progressieve MS die konden lopen, waarbij het werd vergeleken met een placebo.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het vertragen van de progressie van de invalidisering.
Bij de studie van Extavia op patiënten die eenmaal een demyelinisatie-aanval hadden doorstaan, waren 487 patiënten betrokken die gedurende twee jaar Extavia of een placebo toegediend kregen.
De maatstaf van de studie was de tijd die een patiënt nodig had om klinisch definitieve MS te ontwikkelen.
Welke voordelen bleek Extavia tijdens de studies te hebben?
Bij patiënten met relapsing-remitting MS was Extavia werkzamer dan placebo voor het verminderen van het aantal aanvallen per jaar: patiënten die het middel kregen, hadden gemiddeld 0,84 relapsen per jaar terwijl patiënten die een placebo toegediend kregen gemiddeld 1,27 relapsen hadden.
In een van de twee studies bij patiënten met secundair progressieve MS werd een significante verlenging van de tijd tot invaliditeitsprogressie aangetoond (risicoreductie van 31% door Extavia) en van de tijd tot rolstoelafhankelijkheid (39%).
In de tweede studie werd geen verlenging van de tijd tot invaliditeitsprogressie waargenomen.
In beide studies leidde Extavia tot een vermindering van de frequentie (30%) van klinische relapsen.
In de studie bij patiënten die eenmaal een demyelinisatie-aanval hadden doorstaan, verminderde Extavia het risico op het ontwikkelen van klinisch definitieve MS:
28% van de patiënten die Extavia toegediend kregen, ontwikkelde MS tegenover 45% van de patiënten die placebo kregen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Extavia in?
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen met Extavia (waargenomen bij meer dan een op de tien patiënten) zijn griepachtige verschijnselen, koorts, rillingen en reacties op de injectieplaats (ontsteking en pijn).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van alle gerapporteerde bijwerkingen van Extavia.
Extavia mag niet worden toegediend aan patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid (allergie) voor een natuurlijk of recombinant interferon bèta, humane albumine of een van de andere bestanddelen.
De behandeling met Extavia mag niet worden gestart tijdens de zwangerschap.
Indien een patiënte zwanger wordt tijdens de behandeling met Extavia dient ze haar arts te raadplegen.
Extavia mag niet worden toegediend aan patiënten met een ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten.
Evenmin mag Extavia worden toegediend aan patiënten met gedecompenseerde leverziekte (wanneer de lever niet normaal werkt).
Waarom is Extavia goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Extavia groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van patiënten die een enkele aanval van demyelinisatie hebben doorstaan die ernstig genoeg is om een behandeling met injectie van corticosteroïden te verantwoorden, patiënten met â relapsing-remittingâ MS en patiënten met actieve, secundair progressieve MS.
Het heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Extavia.
2/3 Overige informatie over Extavia:
De Europese Commissie heeft op 20 mei 2008 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Extavia verleend aan Novartis Europharm Limited.
Klik hier e voor het volledige EPAR voor Extavia.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-grootte
EU/1/08/454/001
Extavia
250 µg/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Subcutaan gebruik
Poeder:
Injectieflacon (glas) Oplosmiddel:
Voorgevulde injectiespuit (glas)
poeder:
3 ml; oplosmiddel:
1,2 ml
5 injectieflacons + 5 voorgevulde spuiten
EU/1/08/454/002
Extavia
250 µg/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Subcutaan gebruik
Poeder:
Injectieflacon (glas) Oplosmiddel:
Voorgevulde injectiespuit (glas)
poeder:
3 ml; oplosmiddel:
1,2 ml
15 injectieflacons + 15 voorgevulde spuiten
EU/1/08/454/005
Extavia
250 µg/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Subcutaan gebruik
Poeder:
Injectieflacon (glas) Oplosmiddel:
Voorgevulde injectiespuit (glas)
poeder:
3 ml; oplosmiddel:
1,2 ml
3 x 15 injectieflacons + 3 x 15 voorgevulde spuiten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Extavia 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Extavia bevat 300 microgram (9,6 miljoen IE) recombinant interferon bèta-1b per flacon.
Recombinant interferon bèta-1b * 250 microgram (8,0 miljoen IE) per ml na reconstitutie.
* geproduceerd door genetische manipulatie van Escherichia coli.stam.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Wit tot gebroken wit poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Extavia is geïndiceerd voor de behandeling van ⢠Patiënten met een eenmalig demyeliniserend voorval met een actief ontstekingsproces dat ernstig genoeg is om behandeling met intraveneuze corticosteroïden te verantwoorden als alternatieve diagnose is uitgesloten, en als is vastgesteld dat deze patiënten een hoog risico hebben om klinisch definitieve multipele sclerose te ontwikkelen (zie rubriek 5.1). ⢠Patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose en twee of meer recidieven gedurende de laatste twee jaar. ⢠Patiënten met secundair progressieve multipele sclerose bij wie de ziekte aantoonbaar actief is, dat wil zeggen recidiveert.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Extavia dient te worden geïnitieerd onder toezicht van een arts die met de behandeling van de ziekte vertrouwd is.
Volwassenen De aanbevolen dosis Extavia bedraagt 250 microgram (8,0 miljoen IE), die in 1 ml van de gereconstitueerde oplossing zit (zie rubriek 6.6), en die om de dag subcutaan moet worden ingespoten.
Kinderen en adolescenten Er zijn geen formele klinische studies of farmacokinetische studies uitgevoerd bij kinderen of adolescenten.
Beperkte gepubliceerde gegevens suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij adolescenten tussen 12 en 16 jaar die om de dag subcutaan Extavia 8.0 miljoen IE kregen toegediend lijkt op het profiel dat bij volwassenen is waargenomen.
Er is geen informatie over het gebruik van Extavia bij kinderen jonger dan 12 jaar en Extavia dient daarom bij deze populatie niet te worden gebruikt.
2 In het algemeen wordt bij aanvang van de behandeling dosistitratie aanbevolen.
Gestart dient te worden met 62,5 microgram (0,25 ml) subcutaan om de dag, langzaam verhoogd naar een dosis van 250 microgram (1,0 ml) om de dag (zie Tabel A).
De titratieperiode kan worden aangepast indien een significante ongewenste reactie optreedt.
Voor een adequate werkzaamheid, dient een dosis van 250 microgram (1,0 ml) om de dag te worden bereikt.
Tabel A:
Schema voor dosistitratie *
Behandeldag
Dosis
Volume
1, 3, 5
62,5 microgram
0,25 ml
7, 9, 11
125 microgram
0,5 ml
13, 15, 17 ⥠19
187,5 microgram 250 microgram
0,75 ml 1,0 ml
* De titratieperiode kan worden aangepast als een significante ongewenste reactie optreedt.
De optimale dosis is nog niet volledig opgehelderd.
Momenteel is het niet bekend hoe lang de patiënt behandeld moet worden.
Uit gecontroleerd klinisch onderzoek zijn over maximaal 5 jaar follow-up-gegevens afkomstig over patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose en over maximaal 3 jaar over patiënten met secundair progressieve multipele sclerose.
Voor relapsing-remitting multipele sclerose, is effectiviteit voor de eerste twee jaar aangetoond.
De beschikbare gegevens voor de extra 3 jaar wijzen op een aanhoudende werkzaamheid van de behandeling met Extavia gedurende de gehele periode.
Voor patiënten met een eenmalig klinisch voorval wijzend op multipele sclerose, is de werkzaamheid van een behandeling gedurende een periode van drie jaar aangetoond.
De behandeling wordt niet aanbevolen bij patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose bij wie zich in de voorafgaande 2 jaar minder dan 2 recidieven hebben voorgedaan of bij patiënten met secundair progressieve multipele sclerose bij wie de ziekte in de voorgaande 2 jaar niet actief geweest is.
Indien de patiënt niet reageert, bv. als er gedurende 6 maanden een constante progressie op de â Expanded Disability Status Scaleâ (EDSS) optreedt, of behandeling met ten minste 3 adrenocorticotroop hormoon (ACTH) - of corticosteroïdkuren gedurende een periode van één jaar noodzakelijk is ondanks de Extavia- therapie, dient de behandeling met Extavia te worden gestaakt.
4.3 Contra-indicaties
â Beginnen met behandeling tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.6). â Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een natuurlijk of recombinant interferon bèta humane albumine of voor één van de hulpstoffen. â Patiënten met een ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8). â Patiënten met gedecompenseerde leverziekte (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Immuunsysteemaandoeningen De toediening van cytokinen aan patiënten met een reeds bestaande monoklonale gammopathie is in verband gebracht met de ontwikkeling van systemisch capillaire-lek-syndroom met shock-achtige symptomen en fatale afloop.
3 Maagdarmstelselaandoeningen In zeldzame gevallen werd pancreatitis waargenomen bij gebruik van Extavia, vaak gepaard gaand met hypertriglyceridemie.
Zenuwstelselaandoeningen Extavia dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met vroegere of actuele depressieve stoornissen en in het bijzonder bij patiënten met zelfmoordgedachten (zie rubriek 4.3).
Depressie en zelfmoordgedachten zijn bekend om in toenemende mate voor te komen bij de multipele sclerose populatie en in associatie met interferon gebruik.
Patiënten die met Extavia worden behandeld dienen te worden aangeraden elk symptoom van depressie en/of zelfmoordgedachten onmiddellijk aan de voorschrijvende arts te melden.
Patiënten die een depressie vertonen, moeten nauwgezet worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Extavia en dienen passend te worden behandeld.
Staken van de behandeling met Extavia dient te worden overwogen (zie ook rubrieken 4.3 en 4.8).
Extavia dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie, bij patiënten die behandeld worden met anti-epileptica, in het bijzonder bij die patiënten waar de epilepsie niet voldoende onder controle is met anti-epileptica (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Dit product bevat humaan albumine en daarom brengt het een mogelijk risico van overdracht van virusziekten met zich mee.
Een risico van het overbrengen van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob kan niet worden uitgesloten.
Laboratoriumonderzoek Het verdient aanbeveling bij patiënten met een voorgeschiedenis van schildklierdisfunctie regelmatig of wanneer klinisch geïndiceerd schildklierfunctietests te verrichten.
Behalve de onderzoeken die normaalgesproken nodig zijn voor de controle van patiënten met multipele sclerose, worden ook voorafgaand aan het starten met de behandeling en met een regelmatige interval na starten met de behandeling met Extavia, en daarna periodiek bij het ontbreken van klinische symptomen de volgende onderzoeken aanbevolen: volledig bloedbeeld en differentiële witte bloedceltellingen, trombocytentelling en bloedchemie, inclusief leverfunctie (bv. aspartaataminotransferase serumglutamaatoxaalacetaattransaminase (SGOT), alanineaminotransferase serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) en gammaglutamyltransferase).
Voor patiënten met anemie, trombocytopenie of leukopenie (alleen of in enige combinatie) kan een intensievere controle van het volledige bloedbeeld, met differentiële en trombocytentellingen noodzakelijk zijn.
Patiënten die neutropenie ontwikkelen, moeten zorgvuldig worden bewaakt op het ontwikkelen van koorts of een infectie.
Er zijn meldingen geweest van trombocytopenie, met sluipende dalingen van het aantal trombocyten.
Lever- en galaandoeningen Asymptomatische verhogingen van serumtransaminases, in de meeste gevallen licht van aard en van korte duur, kwamen zeer vaak voor bij patiënten die tijdens klinisch onderzoek met Extavia werden behandeld.
Net als bij andere bèta interferonen is in zeldzame gevallen ernstige leverbeschadiging, waaronder gevallen van leverfalen, gemeld bij patiënten die met Extavia worden behandeld.
De ernstigste gevallen kwamen dikwijls voor bij patiënten die aan andere geneesmiddelen of stoffen waren blootgesteld waarvan bekend is dat ze in verband worden gebracht met hepatotoxiciteit of in aanwezigheid van comorbide, medische aandoeningen (bijvoorbeeld een metastaserende, maligne ziekte, ernstige infectie en sepsis, alcoholmisbruik).
4 De patiënt moet worden geobserveerd op tekenen van leverbeschadiging.
Het optreden van verhogingen van serumtransaminases zou moeten leiden tot nauwkeurige begeleiding en onderzoek.
Staken van de therapie met Extavia moet worden overwogen indien de waarden significant stijgen of met klinische symptomen zoals geelzucht in verband zijn gebracht.
Indien er geen klinische aanwijzingen zijn dat de lever beschadigd is en als de leverenzymen genormaliseerd zijn, kan overwogen worden opnieuw met de behandeling te beginnen.
De leverfuncties dienen in dit geval regelmatig te worden gecontroleerd.
Nier- en urinewegaandoeningen Voorzichtigheid is geboden en zorgvuldige controle moet worden overwogen bij het toedienen van interferon bèta aan patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.
Hartaandoeningen Extavia dient eveneens voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een reeds bestaande hartaandoening.
Patiënten met reeds bestaande ernstige hartziekten, zoals decompensatio cordis, coronairlijden of aritmie, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op verslechtering van hun hartaandoening, met name tijdens het starten van de behandeling met Extavia.
Hoewel Extavia geen bekende direct-werkende cardiale toxiciteit heeft, kunnen symptomen van het griepachtig syndroom die samenhangen met bèta-interferonen voor patiënten met een reeds bestaande ernstige hartziekte belastend zijn.
Tijdens de postmarketing-periode zijn zeer zelden meldingen ontvangen van een verslechtering van de cardiale toestand bij patiënten met een reeds bestaande ernstige hartziekte die tijdelijk in verband wordt gebracht met de start van behandeling met Extavia.
In zeldzame gevallen is cardiomyopathie gerapporteerd.
Als dit optreedt en er een relatie met Extavia wordt vermoed, moet de behandeling worden gestaakt.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Er kunnen ernstige overgevoeligheidsreacties (zeldzame maar ernstige acute bijwerkingen zoals bronchospasme, anafylaxie en urticaria) optreden.
Als de bijwerkingen ernstig zijn, moet de behandeling met Extavia worden gestaakt en moet de juiste medische interventie plaatsvinden.
Bij patiënten die Extavia gebruiken, is ook necrose op de injectieplaats gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze kan omvangrijk zijn, en zowel de spierfascie als het vetweefsel kunnen erbij betrokken zijn en daarom kan dit littekenvorming tot gevolg hebben.
In zeldzame gevallen kan débridement en, nog minder vaak, een huidtransplantatie noodzakelijk zijn en de genezing kan tot 6 maanden duren.
Als de patiënt een huidbeschadiging opmerkt, die kan samenhangen met zwelling of afvoer van vocht van de injectieplaats, moet de patiënt het advies krijgen zijn/haar arts te raadplegen voordat de injecties met Extavia worden gecontinueerd.
Als de patiënt meerdere laesies heeft, moet er worden gestopt met Extavia worden gestaakt totdat genezing is opgetreden.
Patiënten met een enkele laesie kunnen doorgaan met het gebruik van Extavia mits de necrose niet te uitgebreid is, omdat bij sommige patiënten tijdens het gebruik van Extavia genezing van de necrose op de injectieplaats is opgetreden.
Om het risico van necrose op de injectieplaats te minimaliseren moet patiënten worden geadviseerd: â een aseptische injectietechniek te gebruiken â de injectieplaatsen bij elke dosis af te wisselen
5 De incidentie van injectieplaatsreacties kan verlaagd worden door het gebruik van een auto-injector.
In het kernonderzoek van patiënten met een eenmalig klinisch voorval wijzend op multipele sclerose werd bij de meeste patiënten een auto-injector gebruikt.
Er werden in dit onderzoek minder vaak injectieplaatsreacties en necrose waargenomen dan in de andere kernonderzoeken.
De procedure voor het zelf toedienen door de patiënt moet periodiek worden beoordeeld, met name als er reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.
Immunogeniciteit Net als bij alle therapeutische eiwitten bestaat het gevaar van immunogeniciteit.
In gecontroleerd klinisch onderzoek werden elke 3 maanden serummonsters verzameld voor het controleren op de ontwikkeling van antilichamen tegen Extavia.
In de verschillende gecontroleerde klinische onderzoeken ontwikkelde zich in het serum van tussen 23% en 41% van de patiënten een voor interferon bèta-1b neutraliserende activiteit, bevestigd door op zijn minst twee opeenvolgende positieve titers; van deze patiënten veranderde dit bij tussen 43% en 55% in een stabiele antilichaam-negatieve toestand (op basis van twee opeenvolgende negatieve titers) in de aansluitende observatieperiode van de onderscheiden studies.
Het ontstaan van neutraliserende activiteit is geassocieerd met een vermindering van de klinische werkzaamheid uitsluitend met betrekking tot de recidiefactiviteit.
Sommige analyses duiden er op dat dit effect bij patiënten met hoge titers neutraliserende activiteit groter zou kunnen zijn.
In het onderzoek bij patiënten met een eenmalig klinisch voorval wijzend op multipele sclerose werd neutraliserende activiteit, om de 6 maanden gemeten, ten minste eenmaal waargenomen bij 32% (88) patiënten direct behandeld met Extavia; hiervan keerde 47% (41) terug naar de negatieve status na een periode van 3 jaar.
Binnen deze onderzoeksperiode werd de ontwikkeling van neutraliserende activiteit niet gerelateerd aan een vermindering in klinische werkzaamheid (wat betreft tijd tot klinisch definitieve multipele sclerose (CDMS) en tijd tot bevestigde EDSS progressie).
Er zijn geen nieuwe ongewenste voorvallen in verband gebracht met de ontwikkeling van de neutraliserende activiteit.
Er is in vitro aangetoond dat er een kruisreactie optreedt tussen Extavia en natuurlijk interferon bèta.
Er is echter geen in vivo onderzoek gedaan en de klinische relevantie is niet duidelijk.
Er is weinig bekend over patiënten die een neutraliserende activiteit hebben ontwikkeld en de Extavia- behandeling hebben afgemaakt.
De beslissing om de behandeling voort te zetten of te staken moet gebaseerd zijn op de klinische activiteit van de ziekte in plaats van op de status van de neutraliserende activiteit.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
Het effect van het om de dag toedienen van 250 microgram (8,0 miljoen IE) Extavia op het geneesmiddelenmetabolisme van patiënten met multipele sclerose is onbekend.
Corticosteroïd- of ACTH- behandeling van recidieven gedurende een periode tot 28 dagen, werd goed verdragen door patiënten die Extavia kregen toegediend.
Vanwege het gebrek aan klinische ervaring bij patiënten met multipele sclerose wordt het gebruik van Extavia samen met andere immunomodulatoren dan corticosteroïden of ACTH niet aangeraden.
6 Er is gerapporteerd dat interferonen de activiteit van levercytochroom P450-afhankelijke enzymen verminderen bij mens en dier.
Voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer Extavia wordt toegediend in combinatie met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die grotendeels van het levercytochroom P450-systeem afhankelijk zijn voor hun klaring, b.v. anti-epileptica.
Bij comedicatie die een effect heeft op het hematopoëtisch systeem, dient men extra voorzichtigheid te betrachten.
Er zijn geen interactiestudies met anti-epileptica verricht.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap De informatie over het gebruik van Extavia tijdens zwangerschap is beperkt.
Beschikbare gegevens duiden op een mogelijk verhoogd risico van het krijgen van een miskraam.
Starten van een behandeling is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geschikte contraceptieve maatregelen nemen.
Indien de patiënte zwanger wordt of zwanger wenst te worden tijdens de behandeling met Extavia, dient zij ingelicht te worden over de mogelijke risico's en dient beëindiging van de behandeling overwogen te worden (zie rubriek 5.3). Bij patiënten die voordat ze met de behandeling begonnen veel aanvallen hadden, moet het risico van een ernstige aanval na het stoppen met Extavia bij een zwangerschap afgewogen worden tegen het mogelijk verhoogde risico van een miskraam.
Borstvoeding Het is niet bekend of interferon bèta-1b wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Gezien de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen, moet er een beslissing worden genomen om of het geven van borstvoeding, of de behandeling met Extavia te staken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen die in verband gebracht worden met het gebruik van Extavia kunnen de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen bij daarvoor gevoelige patiënten beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
a) Bij aanvang van de behandeling zijn bijwerkingen gebruikelijk maar in het algemeen nemen ze af bij verdere behandeling.
De meest frequent waargenomen bijwerkingen zijn een griepachtig symptoomcomplex (koorts, rillingen, gewrichtspijn, malaise, transpireren, hoofdpijn of spierpijn), wat voornamelijk het gevolg is van de farmacologische werking van het geneesmiddel en reacties op de injectieplaats.
Reacties op de injectieplaats traden frequent op na toediening van Extavia.
Roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn, overgevoeligheid, necrose en niet-specifieke bijwerkingen werden significant in verband gebracht met behandeling met 250 microgram (8 miljoen IE) Extavia.
7 In het algemeen wordt in het begin van de behandeling dosistitratie geadviseerd om de tolerantie voor Extavia te verhogen (zie rubriek 4.2).
Griepachtige symptomen kunnen ook worden verminderd door de toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen.
Het optreden van injectieplaatsreacties kan beperkt worden door gebruik van een auto-injector.
b) De volgende lijst bijwerkingen is gebaseerd op meldingen uit klinische studies (Tabel 1, bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen) en uit de postmarketing surveillance (Tabel 2, meldingscijfers gebaseerd op spontane meldingen van bijwerkingen, geclassificeerd als zeer gebruikelijk (⥠1/10), gebruikelijk (⥠1/100 tot < 1/10), ongewoon (⥠1/1000 tot < 1/100), zeldzaam (⥠1/10.000 tot < 1/1000) en zeer zeldzaam (< 1/10.000) van Extavia gebruik.
De ervaring met Extavia bij patiënten met multipele sclerose is beperkt en als gevolg daarvan is het mogelijk dat bijwerkingen met een lage incidentie nog niet zijn waargenomen.
Tabel 1
Bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen met incidentiecijfers ⥠10% en de bijbehorende percentages van placebo; significant gerelateerde bijwerkingen < 10%
Systeem/orgaanklassen
Eenmalig
Secundair Secundair
Relapsing-
voorval
progressieve progressieve
remitting
Bijwerkingen en
wijzend op multipele
multipele multipele sclerose sclerose
multipele sclerose
Laboratoriumafwij-
sclerose
(Europese
(Noord-
kingen
(BENEFIT)
studie)
Amerikaanse studie)
Extavia Extavia Extavia
Extavia
250
microgram 250 microgram 250 microgram
250
microgram
(placebo)
(Placebo) (Placebo)
(Placebo)
n=292 (n=176)
n=360 (n=358)
n=317(n=308)
n=124 (n=123)
Infecties en parasitaire aandoeningen Infectie Abcessen
6% (3%) 0% (1%)
13% (11%) 4% (2%)
11% (10%) 4% (5%)
14% (13%) 1% (6%)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Lymfocytenaantal daling (< 1500/mm3) à Π°
79% (45%)
53% (28%)
88% (68%)
82% (67%)
Absolute neutrofielenaantal daling (< 1500/mm3) à Π* ° Witte bloedcellenaantal
11% (2%)
18% (5%)
4% (10%)
18% (5%)
daling ÃÎ (< 3000/mm³) * °
11% (2%)
13% (4%)
13% (4%)
16% (4%)
Lymfadenopathie
1% (1%)
3% (1%)
11% (5%)
14% (11%)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Bloedglucose (< 55 mg/dl)
daling Ã
3% (5%)
27% (27%)
5% (3%)
15% (13%)
Psychische stoornissen Depressie Angst Zenuwstelselaandoeningen
10% (11%) 3% (5%)
24% (31%) 6% (5%)
44% (41%) 10% (11%)
25% (24%) 15% (13%)
Hoofdpijn Î Duizeligheid
27% (17%) 3% (4%)
47% (41%) 14% (14%) 8
55% (46%) 28% (26%)
84% (77%) 35% 28%)
Systeem/orgaanklassen
Eenmalig
Secundair Secundair
Relapsing-
voorval
progressieve progressieve
remitting
Bijwerkingen en
wijzend op multipele
multipele multipele sclerose sclerose
multipele sclerose
Laboratoriumafwij-
sclerose
(Europese
(Noord-
kingen
(BENEFIT)
studie)
Amerikaanse studie)
Extavia
Extavia
Extavia
Extavia
250 microgram (placebo) n=292 (n=176)
250 microgram 250 microgram (Placebo) (Placebo) n=360 (n=358) n=317(n=308)
250 microgram (Placebo) n=124 (n=123)
Slapeloosheid Migraine
8% (4%) 2% (2%)
12% (8%) 4% (3%)
26% (25%) 5% (4%)
31% (33%) 12% (7%)
Paresthesie Oogaandoeningen
16% (17%)
35% (39%)
40% (43%)
19% (21%)
Conjunctivitis Visie afwijking Î
1% (1%) 3% (1%)
2% (3%) 11% (15%)
6% (6%) 11% (11%)
12% (10%) 7% (4%)
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Oorpijn Hartaandoeningen
0% (1%)
< 1% (1%)
6% (8%)
16% (15%)
Palpitatie * Bloedvataandoeningen
1% (1%)
2% (3%)
5% (2%)
8% (2%)
Vasodilatatie Hypertensie °
0% (0%) 2% (0%)
6% (4%) 4% (2%)
13% (8%) 9% (8%)
18% (17%) 7% (2%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas-en mediastinumaandoeingen Bovenste luchtweginfectie
18% (19%)
3% (2%)
-
-
Sinusitis
4% (6%)
6% (6%)
16% (18%)
36% (26%)
Toegenomen hoesten Dyspneu * Maagdarmstelselaandoeningen
2% (2%) 0% (0%)
5% (10%) 3% (2%)
11% (15%) 8% (6%)
31% (23%) 8% (2%)
Diarree
4% (2%)
7% (10%)
21% (19%)
35% (29%)
Obstipatie Misselijkheid Î
1% (1%) 3% (4%)
12% (12%) 13% (13%)
22% (24%) 32% (30%)
24% (18%) 48% (49%)
Braken Buikpijn ° Lever-en galaandoeningen Alanine
5% (1%) 5% (3%)
4% (6%) 11% (6%)
10% (12%) 18% (16%)
21% (19%) 32% (24%)
aminotransferase verhoogd (SGPT > 5 maal basislijn) à Π* ° Aspartaat
18% (5%)
14% (5%)
4% (2%)
19% (6%)
aminotransferase stijging (SGOT > 5 maal basislijn) à Π* °
6% (1%)
4% (1%)
2% (1%)
4% (0%)
Huid- en onderhuidaandoeningen Huidaandoening
1% (0%)
4% (4%)
19% (17%)
6% (8%)
Uitslag Π°
11% (3%)
20% (12%)
26% (20%)
27% (32%)
9 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Hypertonie ° Myalgie * ° Myasthenie
2% (1%) 8% (8%) 2% (2%)
41% (31%) 23% (9%) 39% (40%)
57% (57%) 19% (29%) 57% (60%)
26% (24%) 44% (28%) 13% (10%)
Rugpijn Pijn in extremiteit
10% (7%) 6% (3%)
26% (24%) 14% (12%)
31%
(32%) -
36% (37%) 0% (0%)
Nier- en urinewegaandoeningen Urineretentie
1% (1%)
4% (6%)
15% (13%)
-
Urine-eiwit positief (> 1+) Ã
25% (26%)
14% (11%)
5% (5%)
5% (3%)
Frequente urinelozing
1% (1%)
6% (5%)
12% (11%)
3% (5%)
Urine-incontinentie Aandrang
1% (1%) 1% (1%)
8% (15%) 8% (7%)
20% (19%) 21% (17%)
2% (1%) 4% (2%)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Dysmenorroe
2% (0%)
< 1% (< 1%)
6% (5%)
18% (11%)
Menstruatiestoornissen *
1% (2%)
9% (13%)
10% (8%)
17% (8%)
Metrorragie Impotentie
2% (0%) 1% (0%)
12% (6%) 7% (4%)
10% (10%) 10% (11%)
15% (8%) 2% (1%)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Reactie injectieplaats Π§ (diverse typen) * °
52% (11%)
78% (20%)
89% (37%)
85% (37%)
Necrose injectieplaats * °
1% (0%)
5% (0%)
6% (0%)
5% (0%)
Griepachtige symptomen & Π* °
44% (18%)
61% (40%)
43% (33%)
52% (48%)
Koorts Î * ° Pijn Pijn op de borst ° Perifeer oedeem Asthenie * Rillingen Î * ° Transpireren * Malaise * à Laboratoriumafwijking Î
13% (5%) 4% (4%) 1% (0%) 0% (0%) 22% (17%) 5% (1%) 2% (1%) 0% (1%)
40% (13%) 31% (25%) 5% (4%) 7% (7%) 63% (58%) 23% (7%) 6% (6%) 8% (5%)
29% (24%) 59% (59%) 15% (8%) 21% (18%) 64% (58%) 22% (12%) 10% (10%) 6% (2%)
59% (41%) 52% (48%) 15% (15%) 7% (8%) 49% (35%) 46% (19%) 23% (11%) 15% (3%)
Significant gerelateerd aan Extavia-behandeling voor patiënten met eerste voorval wijzen op MS, p < 0,05 * Significant gerelateerd aan Extavia-behandeling voor RRMS, p < 0,05 ° Significant gerelateerd aan Extavia-behandeling voor SPMS, p < 0,05 § Injectieplaatsreactie (diverse typen) omvat alle bijwerkingen op en rond de injectieplaats, namelijk: injectieplaatsbloeding, injectieplaats overgevoeligheid, injectieplaats ontsteking, injectieplaats massa, injectieplaatsnecrose, injectieplaatspijn, injectieplaatsreactie, injectieplaats oedeem, en injectieplaats atrofie. & â Griepachtige symptomencomplexâ is het griepsyndroom en/of een combinatie van tenminste twee bijwerkingen van koorts, rillingen, myalgie, malaise, transpiratie
10 De meest toepasselijke MedDRA term wordt gebruikt om een bepaalde reactie te beschrijven en zijn synoniemen en verwante aandoeningen.
Tabel 2
Meldingscijfers (zeer vaak ⥠1/10, vaak ⥠1/100 tot < 1/10, soms ⥠1/1000 tot < 1/100, zelden ⥠1/10.000 tot < 1/1000, zeer zelden < 1/10.000) gebaseerd op spontane meldingen van bijwerkingen
Systeem / orgaanklassen
Zeer vaak Vaak Soms Zelden ⥠1/10 ⥠1/100 tot < 1/10 ⥠1/1000 tot ⥠1/10.000 tot < 1/100 < 1/1000
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Anemie, Lymfadenopathie Trombocytopenie, Leukopenie
Immuunsysteem- aandoeningen
Anafylactische reacties
Endocriene aandoeningen
Hyperthyroïdie, Hypothyroïdie, Gestoorde schildklierfunctie
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Bloedtriglyceriden stijging, Anorexia
Psychische stoornissen
Depressie (zie ook rubriek 4.4)
Verwardheid, Angst, Emotionele labiliteit, Zelfmoordpoging (zie ook rubriek 4.4)
Zenuwstelsel- aandoeningen
Convulsie
Hartaandoeningen
Cardiomyopathie, Tachycardie, Palpitatie
Bloedvataandoe- ningen
Hypertensie
Ademhalingsstelsel, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Bronchospasme, Dyspneu
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Braken, Misselijkheid
Pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Stijging alanine aminotransferase, Stijging aspartate aminotransferase
Stijging bloed bilirubine, Stijging gamma-glutamyl- transferase, Hepatitis
11 Systeem / orgaanklassen
Zeer vaak ⥠1/10
Vaak ⥠1/100 tot < 1/10
Soms ⥠1/1000 tot < 1/100
Zelden ⥠1/10.000 tot < 1/1000
Huid- en onderhuidaan- doeningen
Urticaria, Uitslag, Pruritus, Alopecia
Huidverkleuring
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Myalgie, Hypertonie
Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen
Menstruatie- stoornissen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Griepachtige symptomen *, Rillingen *, Koorts *, Reactie injectieplaats *, Ontsteking injectieplaats *, Pijn injectieplaats
Injectieplaats- necrose *
Pijn op de borst, Malaise, Transpireren
Onderzoeken
Gewichtsverlies
* frequenties gebaseerd op klinische studies
De meest toepasselijke MedDRA-term is gebruikt om een bepaalde reactie en zijn synoniemen en verwante aandoeningen te beschrijven.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
4.9 Overdosering
Interferon bèta-1b is zonder ernstige bijwerkingen die de vitale functies zouden kunnen aantasten, toegediend bij volwassen kankerpatiënten in afzonderlijke doses tot wel 5500 microgram (176 miljoen IE) intraveneus, drie maal per week.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Interferonen, ATC-code:
L03AB08
Interferonen behoren tot de familie der cytokinen; dit zijn natuurlijk voorkomende eiwitten.
Interferonen hebben een molecuulgewicht variërend van 15.000 tot 21.000 Dalton.
Men heeft drie hoofdklassen interferonen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Interferon alfa, interferon bèta en interferon gamma vertonen overlappende, doch van elkaar verschillende, biologische activiteiten.
De activiteiten van interferon bèta-1b zijn soortgebonden, derhalve is de meest relevante farmacologische informatie verkregen uit studies van humane celkweken of uit humane in-vivo-studies.
Van interferon bèta-1b is aangetoond dat het zowel antivirale als immunoregulatoire eigenschappen bezit.
Het werkingsmechanisme van interferon bèta-1b bij multipele sclerose is niet geheel bekend.
Het is echter bekend dat de biologische responsemodificerende eigenschappen van interferon bèta-1b worden gemedieerd door middel van de interacties met specifieke celreceptoren die aanwezig zijn op het humane
12 celoppervlak.
De binding van interferon bèta-1b aan deze receptoren induceert de expressie van een aantal genproducten, waarvan gedacht wordt dat ze de mediatoren zijn van de biologische activiteit van interferon bèta-1b.
Een aantal van deze producten is aangetoond in serum en cellulaire fracties van bloed dat werd afgenomen bij patiënten die met interferon bèta-1b werden behandeld.
Interferon bèta-1b vermindert de bindingsaffiniteit en bevordert de internalisatie en degradatie van de interferon-gamma- receptor.
Interferon bèta-1b bevordert tevens de suppressoractiviteit van de perifere mononucleaire bloedcellen.
Er is geen afzonderlijk onderzoek verricht naar de invloed van Extavia op het cardiovasculair systeem, het ademhalingsstelsel en de functie van endocriene organen.
Klinische onderzoeken:
Relapsing-remitting multipele sclerose (RR-MS) Er werd één gecontroleerde klinische trial met Extavia uitgevoerd bij patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose die zonder hulp konden lopen (EDSS-uitgangswaarde 0 tot 5,5).
Bij de patiënten die Extavia kregen toegediend bleken de frequentie (30%) en de ernst van de klinische recidieven af te nemen, alsmede het aantal opnamen vanwege de ziekte.
Bovendien nam de duur van het recidiefvrije interval toe.
Er is geen bewijs dat Extavia effect heeft op de duur van de recidieven of op de symptomen tussen de recidieven in en er is geen significant effect gezien op de ziekteprogressie bij relapsing-remitting multipele sclerose.
Secondary progressive multipele sclerose (SP-MS) Er zijn twee gecontroleerde klinische trials uitgevoerd met Extavia waar in totaal 1.657 patiënten met secundair progressieve multipele sclerose betrokken waren (EDSS-uitgangswaarde 3 tot 6,5, dat wil zeggen dat de patiënten konden lopen).
Matig zieke patiënten en patiënten die niet konden lopen werden niet in de studie opgenomen.
De twee onderzoeken leverden inconsistente resultaten op voor de primaire eindpunttijd tot bevestigde progressie, dat een vertraging van de invaliditeitsprogressie weergeeft:
In een van de twee onderzoeken werd een statistisch significante verlenging van de tijd tot invaliditeitsprogressie aangetoond (hazard ratio = 0,69; 95% betrouwbaarheidsinterval (0,55; 0,86), p=0,0010, wat overeenkomt met een risicoreductie van 31% door Extavia) en van de tijd tot rolstoelafhankelijkheid (hazard ratio = 0,61; 95% betrouwbaarheidsinterval (044; 0,85), p=0,0036, wat overeenkomt met een risicoreductie van 39% door Extavia) bij patiënten die Extavia kregen toegediend.
Dit effect bleef gedurende de observatieperiode van maximaal 33 maanden bestaan.
Het behandeleffect trad op bij patiënten op alle onderzochte invaliditeitsniveaus en onafhankelijk van recidiefactiviteit.
In de tweede Extavia-trial naar secundair progressieve multipele sclerose werd geen verlenging van de tijd tot invaliditeitsprogressie waargenomen.
Er is bewijs dat de totale ziekteactiviteit van de bij dit onderzoek betrokken patiënten lager was dan in het andere onderzoek naar secundair progressieve multipele sclerose.
In een retrospectieve meta-analyse van de gegevens van beide onderzoeken werd een totaal behandeleffect gevonden dat statistisch significant was (p=0,0076; 8 miljoen IE Extavia versus alle placebopatiënten).
Uit retrospectieve analyses van subgroepen bleek dat bij patiënten met ziekteactiviteit voor aanvang van de behandeling de kans op een behandeleffect op de invaliditeitsprogressie het grootst is [hazard ratio 0,72; 95% betrouwbaarheidsinterval (0,59; 0,88), p=0,0011, wat overeenkomt met een risicoreductie van 28% door Extavia bij patiënten met recidieven of een uitgesproken EDSS-progressie, 8 miljoen IE Extavia versus alle placebopatiënten].
Uit deze retrospectieve subgroepanalyses kwamen gegevens naar voren die er op duiden dat zowel recidieven als uitgesproken EDSS-progressie (EDSS > 1 punt of > 0,5 punt voor EDSS > =6 in de voorgaande twee jaar) gebruikt kunnen worden om patiënten met ziekteactiviteit te identificeren.
13 In beide trials werd bij patiënten met secundair progressieve multipele sclerose die Extavia kregen toegediend een reductie van de frequentie (30%) van klinische recidieven aangetoond.
Er is geen bewijs dat Extavia effect heeft op de duur van de recidieven.
Eenmalig demyeliniserend voorval wijzend op multipele sclerose Een gecontroleerde klinische trial met Extavia werd uitgevoerd bij patiënten met een eenmalig klinisch voorval en â Magnetic Resonance Imagingâ (MRI) kenmerken die wijzen op multipele sclerose (ten minste twee klinisch stille laesies op de T2-gewogen MRI).
Patiënten met monofocale of multifocale aanvang van de ziekte werden ingesloten (d.w.z. patiënten met klinisch bewijs voor respectievelijk een enkele of ten minste twee laesies van het centraal zenuwstelsel).
Elke andere ziekte dan multipele sclerose die de tekenen en symptomen van de patiënt beter verklaarde moest worden uitgesloten.
Deze studie bestond uit twee fases, een placebo-gecontroleerde fase gevolgd door een vooraf-geplande vervolgfase.
De placebo- gecontroleerde fase duurde 2 jaar of totdat de patiënt klinisch definitieve multipele sclerose (CDMS) ontwikkelde, afhankelijk van wat het eerst optrad.
Na de placebo-gecontroleerde fase, namen patiënten deel aan een vooraf-geplande vervolgfase met Extavia om de effecten van directe versus vertraagde aanvang van Extavia-behandeling te bepalen, waarbij patiënten werden vergeleken, die aanvankelijk gerandomiseerd waren naar Extavia (â directe behandelingsgroepâ) of naar placebo (â vertraagde behandelingsgroepâ).
Patiënten en onderzoekers bleven geblindeerd voor de initiële behandelingstoewijzing.
In de placebo-gecontroleerde fase vertraagde Extavia de progressie van het eerste klinische voorval tot klinisch definitieve multipele sclerose (CDMS) op een statistisch significante en klinisch betekenisvolle wijze, overeenkomend met een risicoreductie van 47% (hazard ratio = 0,53, 95% betrouwbaarheidsinterval (0,39, 0,73, p < 0,0001).
Binnen de onderzoeksperiode van twee jaar trad CDMS op bij 45% van de placebogroep, vergeleken met 28% van de Extavia-groep (Kaplan-Meier schattingen).
Extavia verlengde de tijdsduur tot CDMS met 363 dagen, van 255 dagen in de placebogroep tot 618 dagen in de Extavia-groep (op basis van 25 percentielen).
Het behandelingseffect was nog steeds duidelijk na het additionele vervolgjaar, bij welk stadium de risicoreductie 41% was (hazard ratio = 0,53, 95% betrouwbaarheidsinterval (0,42, 0,83), p=0,0011).
Binnen de studieduur van drie jaar trad CDMS in 51% bij de vertraagde behandelingsgroep op in vergelijking met 37% bij de directe behandelingsgroep (Kaplan-Meier schattingen).
Het behoud van het behandelingseffect werd waargenomen, ondanks dat de meerderheid van de patiënten uit de placebo-groep met Extavia werd behandeld in het derde jaar van de studie.
De robuustheid van het behandelingseffect werd ook aangetoond door de vertraging tot multipele sclerose volgens de McDonald criteria.
In twee jaar was er in de placebo-groep een risicoreductie van 85% en in de Extavia-groep een risicoreductie van 69% (hazard ratio = 0,57, 95% betrouwbaarheidsinterval (0,46, 0,71, p < 0,00001).
Na 3 jaar toonde een vooraf-geplande interimanalyse dat EDSS progressie (bevestigde toename in EDSS van groter dan of gelijk aan 1,0 vergeleken met basislijn) optrad bij 24% van de patiënten in de vertraagde behandelingsgroep in vergelijking met 16% in de directe behandelingsgroep [hazard ratio = 0,6, 95% betrouwbaarheidsinterval (0,39, 0,92), p=0,022].
Er is geen bewijs voor profijt in termen van bevestigde invaliditeitsprogressie in de meerderheid van patiënten, die â directeâ behandeling ontvingen.
Patiënten worden verder gevolgd om additionele gegevens te verkrijgen.
Er werd geen voordeel in kwaliteit van leven (zoals gemeten door FAMS â Functional Assessment of MS:
Treatment Outcomes Index) waargenomen, dat toe te schrijven was aan Extavia.
Subgroepanalyses toonden, volgens basislijnfactoren, substantieel bewijs voor werkzaamheid in alle beoordeelde subgroepen.
Significante effecten werden ook verkregen bij patiënten met minder gedissemineerde en minder actieve ziekte ten tijde van het eerste voorval.
Het risico in twee jaar voor progressie naar CDMS was bij patiënten met een monofocale aanvang met placebo 47% en 24% met Extavia, zonder gadolinium (gd-) contrast 41% en 20%, met minder dan 9 T2 laesies 39% en 18%.
14 Verdere subgroepanalyses indiceerde een hoog risico voor progressie naar CDMS binnen twee jaar bij monofocale patiënten met tenminste 9 T2 laesies (55% risico voor CDMS in placebo, 26% in Extavia) of Gd contrast (63% versus 33%).
Bij multifocale patiënten was het risico voor CDMS onafhankelijk van MRI-bevindingen op de basislijn.
Deze patiënten hebben een hoog risico voor CDMS, vanwege de disseminatie van de ziekte zoals gestaafd door klinische bevindingen.
Echter, de impact van vroege behandeling met Extavia is zelfs in deze hoog risico subgroepen onbekend omdat dit onderzoek ontworpen werd ter beoordeling van de tijd tot CDMS en niet de lange termijn evolutie van de ziekte.
Bovendien is er tot op heden geen heldere definitie van een hoog risico patiënt.
In elk geval dient de behandeling uitsluitend te worden gegeven aan patiënten geclassificeerd als hoog risico.
Therapie met Extavia werd goed verdragen in het onderzoek van patiënten met een eenmalig klinisch voorval zoals de hoge voltooide onderzoeken aangeven (92,8% in de Extavia groep).
Ter verhoging van de tolerantie van Extavia in het onderzoek van patiënten met een eerste klinisch voorval, werd dosistitratie toegepast en in het begin van het onderzoek werden niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen toegediend.
Daarbij werd door het merendeel van de patiënten een auto-injector gebruikt.
RR-MS, SP-MS en op zichzelf staand klinisch voorval wijzend op MS Extavia reduceerde in alle onderzoeken naar multipele sclerose effectief de ziekteactiviteit (acute ontstekingsverschijnselen in het centrale zenuwstelsel en permanente weefselveranderingen) zoals die met magnetic resonance imaging (MRI) werd gemeten.
De relatie tussen de ziekteactiviteit van multipele sclerose zoals die met MRI wordt gemeten en het klinische resultaat is momenteel nog niet volledigduidelijk.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Serumwaarden van Extavia werden gecontroleerd bij patiënten en vrijwilligers met behulp van een niet geheel specifieke bio-assay.
Maximale serumwaarden van ongeveer 40 IE/ml werden gevonden, 1-8 uur na subcutane injectie van 500 microgram (16,0 miljoen IE) interferon bèta-1b.
Uit verscheidene onderzoeken konden de gemiddelde klaring en de halfwaardetijd van de dispositiefasen in het serum worden geschat op, respectievelijk, ten hoogste 30 ml·min-1·kg-1 en 5 uur.
Extavia-injecties die om de dag worden gegeven, hebben geen verhoging van de serumwaarden tot gevolg en de farmacokinetiek lijkt geen verandering te ondergaan tijdens de behandeling.
De absolute biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediend interferon bèta-1b is ongeveer 50%.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen acute toxiciteitsstudies uitgevoerd.
Aangezien knaagdieren niet reageren op humaan interferon bèta, werden studies met herhaalde toedieningen uitgevoerd bij resusapen.
Men heeft een voorbijgaande hyperthermie waargenomen, evenals een significante toename van lymfocyten en een significante afname van trombocyten en gesegmenteerde neutrofielen.
Er zijn geen langetermijn toxiciteitsstudies uitgevoerd.
Er zijn geen lange-termijnstudies verricht.
Voortplantingsstudies bij resusapen hebben een maternale toxiciteit en een toegenomen frequentie van spontane abortussen aan het licht gebracht, hetgeen resulteerde in prenatale mortaliteit.
Er zijn geen misvormingen vastgesteld bij de overlevende dieren.
Onderzoeken naar fertiliteit zijn niet uitgevoerd.
Er is geen invloed waargenomen op de oestrogeencyclus van de aap.
Ervaring met andere interferonen wijst op een potentieel risico van aantasting van de mannelijke en vrouwelijke fertiliteit.
15 In een enkelvoudige genotoxiciteitsstudie (Ames test) is geen mutageen effect waargenomen.
Carcinogenetische studies zijn niet uitgevoerd.
Een in vitro celtransformatietest gaf geen aanwijzing voor een tumorinducerend effect.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Humaan albumine Mannitol (E421)
Oplosmiddel Natriumchloride Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen met uitzondering van het bijgeleverde oplosmiddel dat vermeld is onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
Echter, stabiliteit tijdens gebruik is gedurende 3 uur bij 2-8°C aangetoond.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25°C.
Niet invriezen.
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Poeder 3 ml injectieflacon (doorzichtig type I glas) met een butylrubber stop (type I) en een aluminium verzegeling.
Oplosmiddel 1,2 ml voorgevulde injectiespuit (type I glas) met 1,2 ml oplosmiddel.
Verpakkingsgrootten: â Eenheidsverpakking met 5 injectieflacons met poeder en 5 voorgevulde spuiten met oplosmiddel â Eenheidsverpakking met 15 injectieflacons met poeder en 15 voorgevulde spuiten met oplosmiddel â 3 maanden multiverpakking met 45 (3x15) injectieflacons met poeder en 45 (3x15) voorgevulde spuiten met oplosmiddel
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
16 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Reconstitutie Om gelyofiliseerd interferon bèta-1b te reconstitueren voor injectie, dient de voorgevulde spuit met oplosmiddel te worden gebruikt met een naald of flaconverbindingsstuk om de 1,2 ml oplosmiddel (natriumchloride 5,4 mg/ml (0,54%) oplossing voor injectie) te injecteren in de Extavia-injectieflacon.
Het poeder dient volledig op te lossen zonder schudden.
Na reconstitutie dient 1,0 ml van de oplossing uit de injectieflacon te worden opgezogen in de spuit voor de toediening van 250 microgram Extavia.
Controle vóór gebruik Het gereconstitueerde product dient visueel gecontroleerd te worden alvorens te gebruiken.
Het gereconstitueerde product is kleurloos tot licht geel en licht glanzend tot glanzend.
Het product is niet geschikt om gebruikt te worden als het deeltjes bevat of verkleurd is.
Verwijdering Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/454/001 EU/1/08/454/002 EU/1/08/454/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20.05.2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
17 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
18 A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzaam bestanddeel
Boehringer Ingelheim Austria Dr. -Boehringer-Gasse 5-11 A-1121 Wenen Oostenrijk
Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc.
5650 Hollis Street Emeryville, CA 94608 Verenigde Staten
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharmaceuticals UK Limited Wimblehurst Road Horsham, West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
PSURs:
De PSUR cyclus van Extavia komt overeen met het referentie-product, Betaferon, totdat anders wordt gespecificeerd.
Farmacovigilantiesysteem:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 3, gedateerd op 01 december 2008, gepresenteerd in Module 1.8.1 van de handelsvergunning, aanwezig is en operationeel is voordat het product op de markt wordt geïntroduceerd en zo lang het product op de markt is.
Risk Management Plan:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich om de onderzoeken uit te voeren, alsook additionele farmacovigilantie-activiteiten, nader omschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 1.0 van het Risk Management Plan (RMP),
19 gepresenteerd in Module 1.8.2 van de handelsvergunning, alsook elke volgende aanpassing van het RMP, zoals overeengekomen met het CHMP.
Overeenkomstig de CHMP Richtlijn betreffende Risk Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet elk geactualiseerde RMP ingediend worden op hetzelfde moment als het volgend Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien moet een geactualiseerd RMP ingediend worden ⢠Bij ontvangst van nieuwe informatie die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, farmacovigilantieplan of risicominimalisering activiteiten ⢠Binnen de 60 dagen na het bereik van een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisering) mijlpaal ⢠Op aanvraag van de EMEA
20 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
21 A.
ETIKETTERING
22 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Extavia 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Interferon bèta-1b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8 miljoen IE) interferon bèta-1b.
1 injectieflacon bevat 300 microgram (9,6 miljoen IE) interferon bèta-1b.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Poeder:
Humaan albumine, mannitol.
Oplosmiddel:
Natriumchloride, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
5 injectieflacons met poeder en 5 voorgevulde spuiten met 1,2 ml oplosmiddel.
15 injectieflacons met poeder en 15 voorgevulde spuiten met 1,2 ml oplosmiddel.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik na reconstitutie met 1,2 ml oplosmiddel.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
23 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 25°C.
Niet invriezen.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/454/001 EU/1/08/454/002
5 injectieflacons met poeder en 5 voorgevulde spuiten met oplosmiddel 15 injectieflacons met poeder en 15 voorgevulde spuiten met oplosmiddel
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
24 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Extavia
25 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VOOR MULTIVERPAKKING (INCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Extavia 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Interferon bèta-1b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8 miljoen IE) interferon bèta-1b.
1 injectieflacon bevat 300 microgram (9,6 miljoen IE) interferon bèta-1b.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Poeder:
Humaan albumine, mannitol.
Oplosmiddel:
Natriumchloride, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
45 injectieflacons met poeder en 45 voorgevulde spuiten met oplosmiddel.
3 maanden multiverpakking met 3 dozen, die ieder 15 injectieflacons met poeder en 15 voorgevulde spuiten met 1,2 ml oplosmiddel bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik na reconstitutie met 1,2 ml oplosmiddel.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
26 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 25°C.
Niet invriezen.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/454/005
3 maanden multiverpakking met 45 injectieflacons met poeder en 45 voorgevulde spuiten met oplosmiddel
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
27 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Extavia
28 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TUSSENVERPAKKING VOOR MULTIVERPAKKING (ZONDER BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Extavia 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Interferon bèta-1b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8 miljoen IE) interferon bèta-1b.
1 injectieflacon bevat 300 microgram (9,6 miljoen IE) interferon bèta-1b.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Poeder:
Humaan albumine, mannitol.
Oplosmiddel:
Natriumchloride, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
15 injectieflacons met poeder en 15 voorgevulde spuiten met 1,2 ml oplosmiddel.
Onderdeel van 3 maanden multiverpakking met 3 dozen, die ieder 15 injectieflacons met poeder en 15 voorgevulde spuiten met 1,2 ml oplosmiddel bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor subcutaan gebruik na reconstitutie met 1,2 ml oplosmiddel.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
29 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 25°C.
Niet invriezen.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/454/005
3 maanden multiverpakking met 45 injectieflacons met poeder en 45 voorgevulde spuiten met oplosmiddel
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
30 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Extavia
31 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VOOR VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oplosmiddel voor reconstitutie van Extavia 1,2 ml natriumchlorideoplossing 5,4 mg/ml
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
32 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor reconstitutie van Extavia 1,2 ml natriumchlorideoplossing 5,4 mg/ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1,2 ml
6.
OVERIGE
0,25 / 0,5 / 0,75 / 1,0 / 1,2
33 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Extavia 250 microgram/ml, poeder voor oplossing voor injectie Interferon bèta-1b Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie.
De stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 3 uur bij 2-8°C.
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
250 mcg (8 miljoen IE) per ml na reconstitutie.
34 B.
BIJSLUITER
35 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Extavia 250 microgram/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Interferon bèta-1b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Extavia en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Extavia gebruikt 3.
Hoe wordt Extavia gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Extavia 6.
Aanvullende informatie Bijlage â Werkwijze voor zelfinjectie
1.
WAT IS EXTAVIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is Extavia Extavia is een type geneesmiddel dat bekend is als interferon en wordt gebruikt voor de behandeling van multipele sclerose.
Interferonen zijn eiwitten die door het lichaam worden gemaakt en die helpen bij het bestrijden van aanvallen op het immuunsysteem, zoals virale infecties.
Hoe werkt Extavia Multipele sclerose (MS) is een langdurige aandoening waarbij het centrale zenuwstelsel (CZS), in het bijzonder de werking van de hersenen en het ruggenmerg, wordt aangetast.
Bij MS vernietigt een ontsteking de beschermende schede (myeline genaamd) rond de zenuwen van het CZS waardoor de zenuwen niet meer naar behoren kunnen werken.
Dit wordt demyelinisatie genoemd.
De precieze oorzaak van MS is onbekend.
Men vermoedt dat een abnormale reactie van het immuunsysteem van het lichaam een belangrijke rol speelt in het proces waardoor het CZS wordt beschadigd.
De schade aan het CZS kan worden toegebracht tijdens een MS-aanval (terugval).
Het kan tijdelijk invaliditeit veroorzaken, zoals moeilijkheden bij het lopen.
De symptomen kunnen geheel of gedeeltelijk verdwijnen.
Van interferon bèta-1b is aangetoond dat het de reactie van het afweersysteem verandert en dat het helpt om de activiteit van de ziekte te verminderen.
Hoe helpt Extavia uw ziekte te bestrijden Een eenmalig klinisch voorval dat wijst op een hoog risico op het ontwikkelen van multipele sclerose:
Het is aangetoond dat Extavia de progressie naar werkelijke multipele sclerose vertraagt.
36 Relapsing-remitting multipele sclerose:
Mensen met relapsing-remitting MS hebben incidentele aanvallen of terugvallen waarbij de symptomen duidelijk verergeren.
Men heeft aangetoond dat Extavia het aantal aanvallen vermindert en ze minder ernstig maakt.
Het vermindert ook het aantal ziektegerelateerde opnames in het ziekenhuis en verlengt de tijd tussen opeenvolgende terugvallen.
Secundaire progressieve multipele sclerose:
In sommige gevallen ondervinden mensen met relapsing- remitting MS dat hun symptomen verergeren, waardoor ze overgaan naar een andere vorm van MS, secundaire progressieve MS genaamd.
In deze fase merken de patiënten dat ze steeds ernstiger gehandicapt raken, ongeacht het aantal terugvallen.
Extavia kan het aantal en de ernst van de aanvallen verminderen, en de progressie van de invaliditeit vertragen.
Waar wordt Extavia voor gebruikt Extavia is bestemd voor patiënten ⺠die voor de eerste maal symptomen hebben gehad die wijzen op een hoog risico voor de ontwikkeling van multipele sclerose.
Uw arts zal andere oorzaken, die de symptomen zouden kunnen verklaren, uitsluiten voordat u behandeld wordt. ⺠die lijden aan relapsing-remitting multipele sclerose, met minstens twee terugvallen binnen de laatste twee jaar. ⺠die lijden aan secundair progressieve multipele sclerose en bij wie de ziekte actief is zoals aangetoond door de terugvallen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EXTAVIA GEBRUIKT
Gebruik Extavia niet
- als u zwanger bent.
Een behandeling met Extavia mag niet worden gestart (zie 'Zwangerschap').
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor natuurlijk of recombinant interferon bèta, humaan
albumine of voor één van de andere bestanddelen van Extavia.
- als u lijdt aan een depressie en/of zelfmoordgedachten (zie â Wees extra voorzichtig met
Extaviaâ en rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ),
- als u een ernstige leveraandoening heeft (zie â Wees extra voorzichtig met Extaviaâ, â Gebruik met
andere geneesmiddelenâ en rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).
âº
Breng uw arts op de hoogte als een van deze punten op u van toepassing is
Wees extra voorzichtig met Extavia
Uw arts moet ook van de volgende punten op de hoogte worden gebracht voordat u Extavia krijgt:
- Als u monoklonale gammopathie hebt.
Dit is een aandoening van het immuunsysteem waarbij
een afwijkend eiwit in het bloed wordt gevonden.
Er kunnen zich problemen met de kleine bloedvaten (haarvaten) voordoen bij gebruik van geneesmiddelen zoals Extavia (systemisch capillair leksyndroom).
Dit kan leiden tot shock (collaps) en kan zelfs fataal zijn.
- Als u een depressie heeft gehad of zich depressief voelt, of als u in het verleden
zelfmoordgedachten heeft gehad.
Uw arts zal u tijdens de behandeling nauwlettend controleren.
Als uw depressie en/of zelfmoordgedachten ernstig zijn, zal Extavia niet aan u worden voorgeschreven (zie ook â Gebruik Extavia nietâ).
- Als u ooit epileptische aanvallen heeft gehad of als u geneesmiddelen neemt tegen epilepsie
(anti-epileptica) (zie ook 'Gebruik met andere geneesmiddelen' en rubriek 4 â 'Mogelijke bijwerkingenâ).
Uw arts zal uw behandeling nauwlettend controleren.
37
- Als u ernstige nierproblemen heeft; uw arts kan tijdens de behandeling uw nierfunctie
controleren.
âº
Breng uw arts op de hoogte als een van deze punten op u van toepassing is.
Uw arts moet ook van de volgende punten op de hoogte worden gebracht als u Extavia gebruikt:
- Als u symptomen ervaart zoals jeuk over het gehele lichaam, zwelling van uw gezicht en/of de
tong of plotselinge kortademigheid.
Dit kunnen symptomen zijn van een ernstige allergische reactie (overgevoeligheid), die levensbedreigend kan worden.
- Als u zich merkbaar verdrietiger of hopelozer voelt dan voor de behandeling met Extavia, of
als u gedachten over zelfmoord krijgt.
Als u een depressie krijgt terwijl u Extavia gebruikt, kan een speciale behandeling nodig zijn en zal uw arts u tijdens de behandeling nauwgezet controleren en eventueel overwegen om uw behandeling stop te zetten.
Als u lijdt aan een ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten zal u niet worden behandeld met Extavia (zie ook â Gebruik Extavia nietâ).
- Als u ongebruikelijke blauwe plekken opmerkt, overmatige bloedingen na een verwonding, of
als u toch wel erg veel infecties oploopt.
Dit kunnen symptomen zijn van een daling van het aantal bloedcellen of van het aantal bloedplaatjes in uw bloed (cellen, die helpen bij de bloedstolling).
Uw arts zal u hiervoor mogelijk extra moeten controleren.
- Als u uw eetlust verliest, vermoeid bent, zich misselijk voelt (nausea), herhaaldelijk moet
overgeven, vooral wanneer u jeuk krijgt over het gehele lichaam, de huid of het wit van de ogen geel wordt of als u gemakkelijk blauwe plekken krijgt.
Deze symptomen kunnen wijzen op een leverprobleem.
Er kwamen tijdens klinische studies veranderingen in leverfunctiewaarden voor bij patiënten die werden behandeld met Extavia.
Zoals bij andere bèta-interferonen werd zelden ernstige leverbeschadiging, waaronder gevallen van leverfalen, gemeld bij patiënten die Extavia namen.
De meest ernstige gevallen werden gemeld bij patiënten die andere geneesmiddelen namen of die aandoeningen hadden die de lever kunnen aantasten (bv. alcoholmisbruik, ernstige infectie).
- Als u symptomen ervaart zoals een onregelmatige hartslag, zwelling, van de enkels of de
benen bijvoorbeeld, of kortademigheid.
Dit kan wijzen op een aandoening van de hartspier (cardiomyopathie) die zelden werd gemeld bij patiënten die Extavia gebruikten.
- Als u pijn in de buik voelt die uitstraalt naar de rug, en/of als u zich misselijk voelt of koorts
heeft.
Dit kan wijzen op een ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis), die werd gemeld bij gebruik van Extavia.
Dit gaat vaak samen met een verhoging van bepaalde bloedvetten (triglyceriden).
âº
Stop met de inname van Extavia en breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u een van deze punten ervaart.
Overige punten om rekening mee te houden als u Extavia gebruikt:
- Er zullen bloedonderzoeken moeten worden uitgevoerd om het aantal bloedcellen, de
samenstelling van het bloed en de leverenzymen te bepalen.
Deze worden uitgevoerd vóórdat u begint met het gebruik van Extavia, regelmatig na het opstarten van de behandeling met Extavia en met tussenperioden in de loop van de behandeling, zelfs als u geen specifieke symptomen vertoont.
Deze bloedonderzoeken worden uitgevoerd naast de onderzoeken die gewoonlijk worden uitgevoerd om uw MS te controleren.
38
- Als u aan een hartaandoening lijdt, kunnen de griepachtige symptomen die vaak voorkomen
bij het begin van de behandeling een extra belasting voor u betekenen.
Daarom moet men voorzichtig zijn bij het gebruik van Extavia en zal uw arts controleren of uw hartaandoening niet erger wordt, met name aan het begin van de behandeling.
Extavia zelf heeft geen rechtstreekse invloed op het hart.
- De werking van uw schildklier zal worden gecontroleerd, op regelmatige basis of wanneer uw
arts het om andere redenen nodig vindt.
- Extavia bevat humaan albumine en vormt daardoor een potentieel risico op het overdragen
van virale aandoeningen.
Het risico op overdracht van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) kan niet worden uitgesloten.
- Tijdens de behandeling met Extavia kan uw lichaam stoffen produceren die neutraliserende
antistoffen worden genoemd, en die een reactie kunnen aangaan met Extavia (neutraliserende activiteit).
Het is nog niet duidelijk of deze neutraliserende antistoffen de effectiviteit van de behandeling verminderen.
Neutraliserende antistoffen worden niet bij alle patiënten geproduceerd.
Op dit ogenblik is het niet mogelijk om te voorspellen welke patiënten bij deze groep behoren.
Reacties op de injectieplaats:
Tijdens de behandeling met Extavia is het mogelijk dat u reacties op de injectieplaats ervaart.
De symptomen omvatten roodheid, zwelling, verkleuring van de huid, ontsteking, pijn en overgevoeligheid.
Dode huid en weefsel rond de injectieplaats (necrose) zijn minder vaak gemeld.
Reacties op de injectieplaats komen gewoonlijk minder vaak voor na verloop van tijd.
Afsterven van huid en weefsel op de injectieplaats kan leiden tot littekenvorming.
In ernstige gevallen moet de arts mogelijk lichaamsvreemd materiaal en dood weefsel verwijderen (débridement) en, minder vaak, is een huidtransplantatie noodzakelijk, waarbij de genezing kan oplopen tot 6 maanden.
Om het risico op reacties op de injectieplaats te verkleinen, moet u: â een steriele (aseptische) injectietechniek gebruiken, â bij elke injectie de injectieplaats afwisselen (zie Bijlage 'Werkwijze voor zelfinjectie').
Reacties op de injectieplaats komen minder vaak voor als u een auto-injector gebruikt.
Uw arts kan u hierover inlichten.
Als u een huidbeschadiging opmerkt, die kan samenhangen met zwelling of het weglekken van vocht uit de injectieplaats:
⺠Stop met de injecties met Extavia en raadpleeg uw arts
⺠Als u slechts één pijnlijke injectieplaats heeft (laesie) en de weefselbeschadiging (necrose) niet te uitgebreid is, mag u Extavia verder gebruiken.
⺠Als u meer dan één pijnlijke injectieplaats heeft (meerdere laesies) moet u het gebruik van Extavia stopzetten tot uw huid genezen is.
Uw arts zal de manier waarop u uzelf injecteert regelmatig controleren, vooral indien u reacties heeft gehad op de injectieplaats.
39 Kinderen en adolescenten Er zijn geen formele klinische studies uitgevoerd bij kinderen of adolescenten.
Er zijn echter enkele gegevens beschikbaar over kinderen en adolescenten van 12 tot 16 jaar.
Deze gegevens doen vermoeden dat het veiligheidsprofiel bij deze leeftijdsgroep gelijk is aan dat van volwassenen bij gebruik van Extavia 8 miljoen IE onderhuids (subcutaan) om de dag.
Extavia dient niet te worden gebruikt bij kinderen jonger dan 12 jaar omdat er geen informatie is over dit gebruik.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Er zijn geen formele interactiestudies uitgevoerd om na te gaan of Extavia invloed heeft op andere geneesmiddelen of door andere geneesmiddelen beïnvloed wordt.
Gebruik van Extavia in combinatie met andere geneesmiddelen die de reactie van het immuunsysteem veranderen is niet aanbevolen, met uitzondering van ontstekingsremmende geneesmiddelen van het type corticosteroïden en adrenocorticotroop hormoon (ACTH).
Voorzichtigheid is geboden wanneer Extavia wordt toegediend in combinatie met:
- geneesmiddelen die een bepaald leverenzymsysteem (bekend als het cytochroom P450-systeem)
nodig hebben voor verwijdering uit het lichaam, bijvoorbeeld geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van epilepsie (zoals fenytoïne).
- geneesmiddelen die de aanmaak van bloedcellen beïnvloeden.
Gebruik van Extavia met voedsel en drank Extavia wordt onderhuids ingespoten zodat niet wordt verwacht dat voedsel en drank die u consumeert enig effect zal hebben op Extavia.
Zwangerschap Vrouwen, die het risico lopen zwanger te worden, dienen contraceptie te gebruiken tijdens behandeling met Extavia.
⺠Als u zwanger bent of denkt te zijn, breng uw arts dan op de hoogte.
De behandeling met Extavia mag niet worden gestart als u zwanger bent (zie ook â Gebruik Extavia nietâ).
⺠Indien u zwanger wenst te worden, moet u dit eerst met uw arts bespreken.
⺠Indien u zwanger wordt terwijl u Extavia gebruikt, moet u de behandeling stoppen en onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Uw arts zal samen met u beslissen of de behandeling met Extavia gestaakt zal worden of niet.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Borstvoeding Het is niet bekend of interferon bèta-1b bij de mens in de moedermelk terechtkomt.
Het is echter theoretisch mogelijk dat een zuigeling die borstvoeding krijgt ernstige bijwerkingen kan vertonen op Extavia.
⺠Bespreek de beslissing of u stopt met borstvoeding of stopt met de Extavia-behandeling eerst met uw arts.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
40 Rijvaardigheid en het gebruik van machines Extavia kan bijwerkingen veroorzaken in het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4. â Mogelijke bijwerkingenâ).
Als u zeer gevoelig bent kan uw vermogen om te rijden of om machines te bedienen hierdoor worden beïnvloed.
3.
HOE WORDT EXTAVIA GEBRUIKT
De behandeling met Extavia moet worden gestart onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van multipele sclerose.
Gebruik Extavia altijd precies zoals uw arts u heeft verteld.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosis De gebruikelijke dosis is:
Om de dag (eenmaal in de twee dagen), 1,0 ml van de bereide Extavia-oplossing (zie bijlage) ingespoten onder de huid (subcutaan).
Dit is gelijk aan 250 microgram (8 miljoen IE) interferon bèta-1b.
In het algemeen dient de behandeling gestart te worden met een lage dosis van 0,25 ml (62,5 microgram).
Uw doses zullen daarna geleidelijk worden verhoogd tot de volledige dosis van 1,0 ml (250 microgram).
De dosis dient bij elke vierde injectie verhoogd te worden in vier stappen (0,25 ml, 0,5 ml, 0,75 ml, 1,0 ml).
Uw arts kan samen met u beslissen om de tijdsintervallen voor dosisverhoging te veranderen, afhankelijk van de bijwerkingen die u aan het begin van de behandeling kunt ervaren.
Het bereiden van de injectie Vóór injectie moet de Extavia-oplossing worden bereid uit een injectieflacon Extavia-poeder en 1,2 ml vloeistof uit de voorgevulde spuit.
Toediening zal door uw arts of zijn/haar assistente óf door u zelf gedaan worden, nadat u zorgvuldig heeft geoefend.
Gedetailleerde instructies voor zelfinjectie van Extavia onder de huid zijn opgenomen in de Bijlage achterin deze bijsluiter.
In deze instructie staat ook hoe de Extavia-oplossing voor injectie moet worden bereid.
De injectieplaats moet regelmatig worden gewisseld.
Zie â Wees extra voorzichtig met Extaviaâ en volg de instructies onder â De injectieplaatsen afwisselenâ in de bijlage achterin deze bijsluiter.
Momenteel is niet bekend hoe lang de behandeling met Extavia zou moeten duren.Uw arts zal samen met u beslissen hoe lang de behandeling zal duren.
Wat u moet doen als u meer van Extavia heeft gebruikt dan u zou mogen Het geven van een veelvoud van de bij de behandeling van MS aanbevolen dosis Extavia heeft niet tot levensbedreigende situaties geleid.
⺠Raadpleeg uw arts als u te veel of te vaak Extavia heeft geïnjecteerd.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Extavia te gebruiken Als u bent vergeten om uzelf op de juiste tijd een injectie te geven, doe dit dan zodra u het zich herinnert en ga 48 uur later door met de volgende injectie.
Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten enkele dosis in te halen.
41 Als u stopt met het gebruik van Extavia Praat er over met uw arts als u de behandeling stopt of wenst stop te zetten.
Er worden geen acute ontwenningsverschijnselen verwacht na het stoppen met Extavia.
⺠Als u nog meer vragen heeft over het gebruik van dit product, stel deze dan aan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Extavia bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bij aanvang van de behandeling zijn bijwerkingen gebruikelijk maar in het algemeen nemen ze af als de behandeling langer duurt.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn:
⺠Griepachtige verschijnselen zoals koorts, rillingen, gewrichtspijn, malaise, transpireren, hoofdpijn en spierpijn.
Deze verschijnselen kunnen worden verminderd door inname van paracetamol of niet- steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen zoals ibuprofen.
⺠Reacties op de injectieplaats.
Symptomen kunnen roodheid, zwelling, verkleuring van de huid, ontsteking, pijn, overgevoeligheid en necrose zijn.
Zie â Wees extra voorzichtig met Extaviaâ in rubriek 2 voor meer informatie en advies als u een reactie ervaart op de injectieplaats.
De reacties kunnen worden verminderd door gebruik van een auto-injector.
Raadpleeg uw arts voor meer informatie.
Om de bijwerkingen bij de aanvang van de behandeling te verminderen, dient uw arts te starten met een lage dosis Extavia en deze geleidelijk te verhogen.
(zie rubriek 3 â Hoe wordt Extavia gebruiktâ).
Extavia kan ook ernstige bijwerkingen veroorzaken.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
⺠Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte en stop met het gebruik van Extavia:
- als u symptomen ervaart zoals jeuk over het gehele lichaam, zwelling van uw gezicht en/of tong
of plotselinge kortademigheid.
- als u zich merkbaar verdrietiger en hopelozer voelt dan voor de behandeling met Extavia, of
als u zelfmoordgedachten krijgt.
- als u ongebruikelijke blauwe plekken opmerkt, overmatige bloedingen na een verwonding of
als u toch wel erg veel infecties oploopt.
- als u uw eetlust verliest, vermoeid bent, zich misselijk voelt (nausea), herhaaldelijk moet
overgeven, vooral wanneer u jeuk krijgt over het gehele lichaam, de huid of het wit van de ogen geel wordt of als u gemakkelijk blauwe plekken krijgt.
- als u symptomen ervaart zoals een onregelmatige hartslag, zwelling van bijvoorbeeld de enkels
of de benen, of kortademigheid.
42
- als u pijn in de buik voelt die uitstraalt naar de rug, en/of als u zich misselijk voelt of koorts
heeft.
De volgende lijst bijwerkingen is gebaseerd op meldingen uit klinische studies met Extavia (Lijst 1) en van meldingen van bijwerkingen van het op de markt gebrachte product (Lijst 2).
Lijst 1:
Bijwerkingen die zeer vaak (bij 1 of meer op elke 10 patiënten) optraden in klinische studies met Extavia en in een hoger percentage dan waargenomen bij placebo.
De lijst bevat ook bijwerkingen die bij minder dan 1 op10 patiënten optraden maar die significant geassocieerd waren met de behandeling:
- infectie, abces
- afname van het aantal witte bloedcellen, gezwollen lymfeklieren
- afname van bloedsuiker
- depressie, angst
- hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, migraine, verdoofd gevoel of tintelingen (paresthesie)
- conjunctivitis, abnormaal zien
- oorpijn
- onregelmatig, snel kloppen of pulsatie van het hart (hartkloppingen)
- roodheid en/of blozen in het gezicht als gevolg van verwijding van de bloedvaten, verhoogde
bloeddruk
- neusloop, hoesten, heesheid als gevolg van infectie van de bovenste luchtwegen, sinusitis,
toegenomen hoesten, kortademigheid
- diarree, verstopping, misselijkheid, braken, buikpijn
- stijging van de bloedspiegels van leverenzymen (wordt aangetoond met bloedonderzoek)
- huidaandoening, huiduitslag
- spierstijfheid (hypertonie), pijnlijke spieren (myalgie), spierslapte (myasthenie), rugpijn, pijn in
ledematen zoals vingers en tenen
- ophouden van urine (urineretentie), eiwit in de urine (kan naar voren komen bij urine-onderzoek),
frequente urinelozing, urine-incontinentie, aandrang
- pijnlijke maandelijkse bloedingen (menstruatie), menstruatiestoornissen, veel bloedverlies uit de
baarmoeder met name tussen twee menstruaties, impotentie
- reactie op de injectieplaats (waaronder roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn,
allergische reactie (overgevoeligheid), zie â Wees extra voorzichtig met Extaviaâ), afsterven van huid en weefsel (necrose) op de injectieplaats (zie â 'Wees extra voorzichtig met Extaviaâ), griepachtige verschijnselen, koorts, pijn, pijn op de borst, vochtophoping in arm, been of gezicht, gebrek/verlies van kracht, rillingen, transpireren, malaise
Lijst 2:
Meldingen van bijwerkingen van het op de markt gebrachte product (spontane meldingen):
⺠Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (betekent dat per 1 of meer op elke 10 patiënten deze bijwerking waarschijnlijk krijgen):
- griepachtige symptomen *,
- rillingen *,
- koorts *,
- reactie op de injectieplaats *,
- ontsteking op de injectieplaats *,
- pijn op de injectieplaats *.
(* frequenties gebaseerd op klinische onderzoeken)
43 ⺠Vaak voorkomende bijwerkingen (betekent dat per 100 patiënten tussen de 1 en 10 patiënten deze bijwerking waarschijnlijk krijgen):
- huid- en weefselafbraak (necrose) op de injectieplaats *
(* frequenties gebaseerd op klinische onderzoeken)
⺠Soms voorkomende bijwerkingen (betekent dat per 1.000 patiënten tussen de 1 en 10 patiënten deze bijwerking waarschijnlijk krijgen):
- de aantallen witte en rode bloedcellen kunnen dalen, het aantal bloedplaatjes (die helpen bij de
bloedstolling) kan dalen,
- depressie,
- verhoging van de bloeddruk,
- misselijkheid,
- braken,
- verandering in de leverwaardenresultaten (verhoging van de bloedgehaltes van enzymen, die door
de lever aangemaakt worden),
- gezwollen en meestal jeukende huidvlekken of slijmvliesmembranen (urticaria),
- huiduitslag,
- jeuk (pruritus),
- haaruitval op het hoofd,
- pijnlijke spieren,
- spierstijfheid.
⺠Zelden voorkomende bijwerkingen (betekent dat per 10.000 patiënten tussen de 1 en 10 patiënten deze bijwerking waarschijnlijk krijgen):
- gezwollen lymfeklieren,
- ernstige allergische (overgevoeligheids-) reacties,
- verstoring in de werking van de schildklier (er wordt te veel of te weinig hormoon geproduceerd),
- een bepaalde soort bloedvetten (triglyceriden) kan toenemen, zie â Wees extra voorzichtig met
Extaviaâ (dit wordt aangetoond met bloedonderzoek),
- ernstig verlies van eetlust leidend tot gewichtsverlies (anorexia),
- verwarring,
- angst,
- stemmingswisselingen,
- zelfmoordpoging,
- stuipen,
- aandoening aan de hartspier (cardiomyopathie),
- versnelde hartslag,
- onregelmatig, sneller kloppen of pulsatie van het hart (palpitatie),
- plotselinge kortademigheid (bronchospasmen),
- kortademigheid (dyspneu),
- pancreatitis, zie â Wees extra voorzichtig met Extaviaâ,
- bloedwaardes van een specifiek leverenzym (gamma-GT) en een roodachtig geel pigment
(bilirubine), dat door de lever wordt aangemaakt, kunnen toenemen (wordt aangetoond met bloedonderzoek),
- hepatitis,
- verkleuring van de huid,
- menstruatiestoornissen,
- pijn in de borst,
- malaise,
- transpireren,
- gewichtsverlies.
44 5.
HOE BEWAART U EXTAVIA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Niet bewaren boven 25°C.
Niet invriezen.
Na bereiding van de oplossing dient deze onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien dit niet mogelijk is, blijft de oplossing bruikbaar voor een periode van 3 uur, als het wordt bewaard bij 2-8°C (in een koelkast).
Gebruik Extavia niet als u opmerkt dat het vaste deeltjes bevat of verkleurd is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Extavia â Het werkzame bestanddeel is Interferon bèta-1b.
Elke injectieflacon bevat 300 microgram (9,6 miljoen IE) interferon bèta-1b per injectieflacon.
Na reconstitutie bevat elke milliliter 250 microgram (8 miljoen IE) interferon bèta-1b. â De andere bestanddelen zijn
â â
in het poeder: mannitol en humaan albumine. in het oplosmiddel: natriumchloride, water voor injecties.
Hoe ziet Extavia er uit en wat is de inhoud van de verpakking Extavia is een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is wit tot gebroken wit.
Het Extaviapoeder wordt geleverd in een 3-milliliter injectieflacon.
Het oplosmiddel voor Extavia wordt geleverd in een 1,2 ml voorgevulde injectiespuit en bevat 1,2 ml natriumchloride 5,4 mg/ml (0,54% (g/v)) oplossing voor injectie.
Extavia is verkrijgbaar in verpakkingen van: â 5 injectieflacons interferon bèta-1b en 5 voorgevulde injectiespuiten met oplosmiddel. â 15 injectieflacons interferon bèta-1b en 15 voorgevulde injectiespuiten met oplosmiddel. â 3 maanden multiverpakking met 45 (3x15) injectieflacons met interferon bèta-1b en 45 (3x15) voorgevulde spuiten met oplosmiddel.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
45 Fabrikant Novartis Pharmaceuticals UK, Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
46 Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
47 Bijlage:
WERKWIJZE VOOR ZELFINJECTIE
De volgende instructies leggen uit hoe u Extavia moet bereiden voor injectie en hoe u Extavia bij uzelf moet injecteren.
Lees de instructies zorgvuldig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/haar assistent zal u helpen het proces van zelftoediening aan te leren.
Probeer niet om bij uzelf een injectie toe te dienen totdat u zeker weet dat u begrijpt hoe de injectieoplossing moet worden bereid en hoe u bij uzelf de injectie moet toedienen.
DEEL I:
STAP VOOR STAP INSTRUCTIES
De instructies bestaan uit de volgende stappen:
A) Algemeen advies B) Voorbereiding voor de injectie C) Bereiding van de oplossing, stap voor stap D) De injectievloeistof optrekken E) De injectie handmatig zetten (om een injectie met een auto-injector te zetten, raadpleeg de instructies voor gebruik, die bij de auto-injector geleverd zijn) F) Kort overzicht van de werkwijze
A) Algemeen advies
⢠Zorg voor een goed begin!
U zal merken dat de behandeling binnen enkele weken deel uitmaakt van uw dagelijkse routinebezigheden.
In het begin geven de volgende tips misschien ondersteuning:
- Richt een permanente bewaarplaats in op een handige plaats, buiten het bereik van kinderen, zodat
u de Extavia en andere middelen altijd gemakkelijk kunt vinden.
Zie voor meer informatie over de bewaaromstandigheden punt 5 van de bijsluiter, â Hoe bewaart u Extaviaâ.
- Probeer uzelf de injectie elke dag op dezelfde tijd toe te dienen.
Op die manier onthoudt u het
gemakkelijker en is het gemakkelijker een tijdsduur in te plannen waarin u niet gestoord wordt.
Zie voor meer informatie over hoe u Extavia moet gebruiken punt 3 van de bijsluiter, â Hoe wordt Extavia gebruiktâ.
- Bereid een dosis pas als u klaar bent voor de injectie.
Na het mengen van het Extavia moet u de
injectie direct toedienen.
(Als Extavia niet onmiddellijk wordt gebruikt zie punt 5 van de bijsluiter â Hoe bewaart u Extaviaâ).
⢠Belangrijke tips om te onthouden
- Wees consistent - gebruik Extavia zoals beschreven onder punt 3 van de bijsluiter â Hoe wordt
Extavia gebruiktâ.
Controleer de dosering altijd tweemaal.
- Bewaar uw spuiten en de naaldcontainer voor de spuiten buiten het bereik van kinderen; sluit de
voorraad indien mogelijk af.
- Gebruik spuiten en naalden nooit opnieuw.
- Gebruik altijd een steriele (aseptische) techniek zoals hierin beschreven.
- Gooi de gebruikte spuiten altijd weg in de daarvoor bestemde naaldcontainer.
48 B) Voorbereiding voor de injectie
⢠Een injectieplaats kiezen
Beslis, voordat u de injectie klaarmaakt, waar u gaat spuiten.
U dient Extavia te injecteren in de vetrijke laag tussen de huid en een spier (d.w.z. onderhuids, ongeveer 8 tot 12 mm onder de huid).
De beste plaatsen voor injecties zijn die waar de huid los en zacht is, en niet in de buurt van gewrichten, zenuwen en botten, bijvoorbeeld in de buik, arm, dij of bil.
Belangrijk:
Gebruik geen plaatsen waar u bobbels, harde knobbels, builen of pijn voelt, of die verkleuringen, ingevallen plekken, korstjes of open plekken vertonen.
Overleg met uw arts of verzorger over deze plekken en over eventuele andere ongebruikelijke plekken die u vindt.
U dient bij elke injectie de injectieplaats af te wisselen.
Als sommige gebieden te moeilijk te bereiken zijn, kunt u een familielid of vriend(in) vragen om u bij deze injecties te helpen.
Volg de serie stappen die is weergegeven in het schema aan het einde van de Bijlage (zie II:
Afwisseling van injectieplaatsen) en u bent na 8 injecties (16 dagen) weer terug bij de eerste injectieplaats.
Daardoor krijgt elke injectieplaats de kans om zich volledig te herstellen voordat een nieuwe injectie wordt toegediend.
Bekijk het rotatieschema aan het eind van deze bijlage om te leren hoe u een injectieplaats kiest.
Er is ook een voorbeeld van een patiëntendagboek om u een idee te geven hoe u de plaatsen en datums van de injecties bij kunt houden.
⢠Geneesmiddel
U heeft het geneesmiddel nodig:
⢠â¢
1 Extavia injectieflacon (met poeder voor de oplossing voor injectie) 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel voor Extavia (natriumchloride-oplossing (0,54% g/v))
Om uw geneesmiddel op te lossen en toe te dienen, heeft u de volgende onderdelen nodig:
⢠â¢
een naald geschikt voor reconstitutie 30-gauge naald (voor handmatige injectie) OF een 27-gauge naald (voor gebruik met een auto-injector)
â¢
alcoholdoekjes
U heeft ook een naaldcontainer nodig voor de gebruikte spuiten en naalden.
Als alternatief kunt u de Extavia Gebruikerskit (gescheiden geleverd van uw geneesmiddel) gebruiken, die een flaconverbindingsstuk voor reconstitutie (het oplossen) van uw geneesmiddel bevat, naalden voor injecteren van uw geneesmiddel, alcoholdoekjes en een naaldcontainer voor gebruikte naalden, alsmede instructies hoe u deze onderdelen moet gebruiken.
Gebruik een geschikt ontsmettingsmiddel voor ontsmetting van de huid.
C) Bereiding van de oplossing, stap voor stap
1 - Was uw handen grondig met water en zeep voordat u aan de bereidingbegint.
2 - Open de Extaviaflacon en plaats hem op de tafel.
U kunt het beste uw duim gebruiken i.p.v. uw nagel, omdat deze kan afbreken.
3 - Reinig de bovenkant van de flacon met een alcoholdoekje, waarbij het doekje slechts in één richting wordt bewogen.
Laat het doekje bovenop de flacon liggen.
49 4 - Neem de voorgevulde spuit met het oplosmiddel uit de verpakking.
Verwijder het kapje van de punt van de voorgevulde spuit door het los te draaien.
Let op dat u het blootgestelde uiteinde van de spuit niet aanraakt.
Druk de zuiger niet in.
5 - Neem de naald, geschikt voor reconstitutie (het oplossen), uit de verpakking en plaats deze stevig op de tip (tuit) van de spuit.
Verwijder de naaldbescherming van de naald.
Raak de naald niet aan.
6 - Houd de Extavia flacon vast op een stabiel oppervlak, en steek langzaam de naald van de spuit (met daarin 1,2 ml vloeistof) helemaal door de stop van de flacon.
7 - Druk de zuiger langzaam naar beneden, richt de naald naar de zijkant van de flacon zodat de vloeistof langs de binnenwand van de flacon kan lopen.
Het oplosmiddel rechtstreeks op het poeder spuiten veroorzaakt overmatig schuimen.
Breng al het oplosmiddel over in de injectieflacon.
Laat de zuiger los.
8 - Houd, nadat al het oplosmiddel uit de spuit in de Extavia injectieflacon is geïnjecteerd, de flacon tussen uw duim, wijsvinger en middelvinger terwijl de naald en de spuit tegen uw hand rusten en zwenk de flacon voorzichtig rond om het Extavia-poeder volledig op te lossen.
U mag de flacon niet schudden.
9 - Bekijk de oplossing zorgvuldig.
Deze moet helder zijn en mag geen vaste deeltjes bevatten.
Als de oplossing verkleurd is of vaste deeltjes bevat, gooi deze dan weg en begin opnieuw met een nieuwe spuit en flacon uit de doos.
Als er schuim aanwezig is â wat kan gebeuren als de flacon wordt geschud of te krachtig wordt gezwenkt â laat de flacon dan rusten tot het schuim weg is getrokken.
D) De oplossing voor injectie optrekken
10 - Draai, om de oplossing terug in de spuit te trekken, het geheel van spuit en flacon om, zodat de naald naar boven wijst.
Trek de naald binnenin de flacon een klein stukje terug zodat de punt van de naald zich op het laagste punt van de flacon bevindt.
Houd de punt van de naald in de vloeistof, en trek de zuiger langzaam volledig terug om de oplossing in de spuit te trekken.
11 - Een eventueel teveel aan lucht stijgt naar de bovenzijde van de oplossing.
Verwijder de luchtbelletjes door voorzichtig tegen de spuit te tikken en de zuiger naar de 1 ml-markering te duwen, of naar het volume dat u door uw arts is voorgeschreven.
Als er te veel oplossing samen met de luchtbellen in de flacon komt, trek de zuiger dan een stukje terug om de oplossing weer uit de flacon in de spuit te trekken.
Doe dit tot alle lucht is verdwenen en er 1 ml van de klaargemaakte oplossing in de spuit zit.
12 - Maak de spuit los van de naald.
Laat de naald in de flacon.
13 - Neem de 30-gauge naald (als u handmatig injecteert zonder gebruik van een auto-injector), neem hem uit de verpakking en plaats hem stevig op de tip (tuit) van de spuit.
OF
- Neem de 27-gauge naald (als u injecteert met gebruik van een auto-injector), neem hem uit de
verpakking en plaats hem stevig op de tip (tuit) van de spuit.
14 - Gooi de flacon en de resterende, ongebruikte oplossing weg in de naaldcontainer.
50 15 - U bent nu klaar om te injecteren.
Als u, om welke reden dan ook, de Extavia niet onmiddellijk kunt injecteren, kunt u de klaargemaakte oplossing in de spuit vóór gebruik gedurende maximaal 3 uur bewaren in de koelkast.
Zorg ervoor dat de beschermhuls van de naald stevig is bevestigd als de spuit in de koelkast wordt bewaard.
Vries de oplossing niet in, en wacht niet langer dan 3 uur voordat u hem injecteert.
Als er meer dan 3 uur voorbij is gegaan, gooi de medicatie dan weg en maak een nieuwe injectie klaar.
Wanneer u de oplossing gebruikt, warm deze dan eerst op in uw handen alvorens te injecteren om pijn te vermijden.
E) De injectie handmatig zetten (om een injectie met een auto-injector te zetten, raadpleeg de instructies voor gebruik, die bij de auto-injector geleverd zijn)
1 - Kies een injectieplaats (zie advies aan het begin en de tekeningen aan het einde van deze bijlage), en noteer dit in uw patiëntendagboek.
2 - Gebruik een alcoholdoekje om de huid op de injectieplaats te reinigen.
Laat de huid drogen aan de lucht.
Gooi het doekje weg.
Gebruik een geschikt ontsmettingsmiddel om de huid te ontsmetten.
3 - Verwijder de beschermhuls van de naald door te trekken; niet draaien.
4 - Knijp de huid zachtjes samen rond de ontsmette injectieplaats (om deze iets omhoog te brengen).
5 - Houd de spuit vast zoals een potlood of een dartpijltje, druk de naald onder een hoek van 90 ° recht in de huid met een snelle, vaste beweging.
6 - Injecteer het geneesmiddel met een langzame, constante druk op de zuiger.
(Druk de zuiger volledig in tot de spuit leeg is).
7 - Werp de spuit in de naaldcontainer
51 F) Kort overzicht van de werkwijze
1.
Neem de benodigdheden uit de doos (1 flacon, 1 voorgevulde spuit, 2 alcoholdoekjes, naald geschikt voor reconstitutie, 30-gauge naald (voor handmatige injectie) OF een 27-gauge naald (voor gebruik met een auto-injector)).
2.
Verwijder het kapje van de flacon en reinig de rubber stop met een alcoholdoekje.
3.
Haal de naald, geschikt voor reconstitutie, uit de verpakking en plaats hem op de spuit waarvan u het beschermkapje verwijderd heeft.
4.
Breng het oplosmiddel van de spuit over in de flacon door de zuiger volledig in te drukken.
5.
Draai het geheel van spuit en flacon om en trek dan de zuiger terug om de oplossing op te trekken.
6.
Maak de naald los van de spuit, laat de naald in de flacon en werp beide weg.
7.
Haal de 30-gauge naald (voor handmatige injectie) OF een 27-gauge naald (voor gebruik met een auto-injector) uit de verpakking en bevestig deze aan de spuit.
8.
Verwijder de beschermhuls van de naald vlak voor de injectie â u bent nu klaar om te injecteren.
OPMERKING:
De injectie moet onmiddellijk na het mengen worden toegediend (als de injectie wordt uitgesteld, plaats de oplossing dan in de koelkast en injecteer binnen 3 uur).
Niet invriezen.
52 DEEL II:
AFWISSELEN VAN INJECTIEPLAATS
U moet voor elke injectie een nieuwe plaats kiezen om het gebied de tijd te geven om te herstellen en zodoende infectie te voorkomen.
Advies over de te kiezen gebieden wordt gegeven in het eerste deel van deze Bijlage.
Het is een goed idee om te weten waar u de injectie wilt inbrengen voordat u de spuit klaarmaakt.
Het schema dat is weergegeven in het onderstaande diagram helpt u om voldoende afwisseling aan te brengen in de plaatsen.
Als de eerste injectie bijvoorbeeld wordt gegeven in de rechterzijde van de buik, kies dan de linkerzijde voor de tweede injectie, ga dan verder naar de rechter dij voor de derde, en zo verder volgens het diagram tot alle geschikte gebieden van het lichaam zijn gebruikt.
Noteer waar en wanneer u zichzelf een injectie hebt toegediend.
Dit kunt u o.a. doen door de injectieplaats te noteren op het bijgesloten patiëntendagboek.
Door dit schema te volgen komt u na 8 injecties (16 dagen) terug bij het eerste gebied (bijv. de rechterzijde van de buik).
Dit wordt een rotatiecyclus genoemd.
In ons voorbeeldschema wordt elk gebied op zijn beurt onderverdeeld in 6 injectieplaatsen (dit geeft in totaal 48 injectieplaatsen), linker, rechter, bovenste, middelste en onderste gedeelte van elk gebied.
Als u na een rotatiecyclus terugkomt bij een gebied kiest u de verst gelegen injectieplaats binnen dit gebied.
Als een gebied pijnlijk wordt, overleg dan met uw arts of verpleegkundige over het kiezen van andere injectieplaatsen.
Rotatieschema Om voldoende afwisseling te brengen in de injectieplaatsen raden wij u aan om een rapport bij te houden van de data en de plaatsen van injectie.
U kunt het volgende rotatieschema gebruiken.
Werk elke rotatiecyclus om de beurt af.
Elke cyclus bestaat uit 8 injecties (16 dagen), die achtereenvolgens worden gegeven in gebied 1 tot en met gebied 8.
Door deze volgorde aan te houden, geeft u elk gebied de kans om te herstellen voordat er een nieuwe injectie in wordt gegeven.
Rotatiecyclus 1:
Rotatiecyclus 2:
Rotatiecyclus 3:
Rotatiecyclus 4:
Rotatiecyclus 5:
Rotatiecyclus 6:
Linkerbovengedeelte van elk gebied Rechterondergedeelte van elk gebied Linkermiddengedeelte van elk gebied Rechterbovengedeelte van elk gebied Linkerondergedeelte van elk gebied Rechtermiddengedeelte van elk gebied
53 DEEL III:
EXTAVIA Patiëntendagboek
Aanwijzingen voor het noteren van de injectieplaatsen en datums van uw injecties
â Begin met uw eerste injectie (of ga uit van uw laatste injectie als u geen nieuwe Extavia-gebruiker bent).
â Kies een injectieplaats.
Als u al eerder Extavia hebt gebruikt, start dan met het gebied dat tijdens de laatste rotatiecyclus, d.w.z. de laatste 16 dagen, niet gebruikt is.
â Noteer na de injectie de gebruikte injectieplaats en de datum in de tabel in uw patiëntendagboek (Zie voorbeeld:
Noteren van de plaats en datum van uw injecties).
54 ROTATIESCHEMA:
10-15 cm vanaf de schouder
GEBIED 1
GEBIED 2
Rechterarm (achterkant bovenarm)
10-15 cm vanaf de elleboog
Linkerarm (achterkant bovenarm)
GEBIED 3 Rechterkant buik (Laat ongeveer 5 cm rechts van de
10-15 cm vanaf
GEBIED 4 Linkerkant buik (Laat ongeveer 5 cm links van de
navel vrij)
schaamhaar
navel vrij)
GEBIED 5 Rechterdij
GEBIED 6 Linkerdij
10-15 cm vanaf de knie
middenbeenlijn
GEBIED 8 Linkerbil
GEBIED 7 Rechterbil
55 VOORBEELD VAN EEN PATIÃNTENDAGBOEK:
Noteren van plaats en datum van uw injecties
10-15 cm vanaf
Rechterarm
de schouder
Linkerarm
10-15 cm vanaf de elleboog
Rechterkant buik
Linkerkant buik
10-15 cm vanaf
Rechterdij
schaamhaar
Linkerdij
10-15 cm vanaf de knie middenbeenlijn
Linkerbil
Rechterbil
56
| human medication | extavia |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/588
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
EXUBERA
d er EPAR-samenvatting voor het publiek
re Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel
st ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de
i eg gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.
De wetenschappelijke discussie
er waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
rg Wat is Exubera?
Exubera is een snelwerkend insulinepoeder voor inhalatie (om in te ademen).
Exubera bevat 1 mg of ge 3 mg van de werkzame stof humane insuline. an
Wanneer wordt Exubera voorgeschreven?
Exubera is een insuline die wordt voorgeschreven voor de behandeling van volwassenen met type 2 diabetes, die niet adequaat ingesteld zijn met antidiabetestabletten.
Exubera kan ook worden tl
voorgeschreven aan bepaalde volwassenen met type 1 diabetes, die baat kunnen hebben bij vervanging van snelwerkende subcutane insuline door deze insuline voor inhalatie, rekening houdend met de e
mogelijke risicoâ s. ni
Het geneesmiddel is uitsluitend op recept verkrijgbaar.
Hoe wordt Exubera gebruikt? el
Exubera wordt enkel toegediend met behulp van de bijbehorende insuline-inhalator.
De insuline zit als poeder in een blister.
Om een dosis in te nemen, plaatst de patiënt de blister in de inhalator en inhaleert d
hij het middel via de mond tot in de longen.
Alvorens met Exubera te starten, moet een arts of een id
verpleegster de patiënt uitleggen hoe hij de inhalator correct moet gebruiken om de risicoâ s tot een minimum te beperken en ervoor te zorgen dat de patiënt het meeste voordeel uit de behandeling haalt. sm
Een arts bepaalt voor elke patiënt de startdosering en de tijdstippen van toediening alsook het dosisaanpassingsschema.
Dit is afhankelijk van de respons en de behoeften van de patiënt (bijvoorbeeld dieet, lichamelijke activiteit en levensstijl).
Exubera wordt binnen 10 minuten vóór het ee
begin van de maaltijd toegediend.
Een eenheidsdosisblister van 1 mg geeft ongeveer dezelfde dosis als een injectie van 3 IE snelwerkende subcutane insuline en een eenheidsdosisblister van 3 mg geeft en
ongeveer dezelfde dosis als 8 IE snelwerkende subcutane insuline.
Daarom is Exubera niet geschikt wanneer kleine (minder dan 3 IE) doseringen van insuline nodig zijn (bijvoorbeeld bij patiënten met een laag lichaamsgewicht).
G
Hoe werkt Exubera?
Diabetes is een ziekte waarbij het lichaam onvoldoende insuline aanmaakt om de bloedsuikerspiegel te reguleren.
Exubera is een insuline-analoog die identiek is aan de insuline die door de alvleesklier (pancreas) wordt aangemaakt.
De insuline in Exubera wordt bereid met behulp van een methode die bekend staat als â recombinant-DNA-technologieâ, wat betekent dat de insuline gemaakt wordt door een bacterie waaraan een gen (DNA) is toegevoegd, waardoor insuline kan worden gemaakt.
Bij 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 85 45 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged inhalatie wordt een deel van de insuline opgenomen in het bloed (de rest wordt afgebroken in de longen).
Zodra de insuline zich in het bloed bevindt, vergemakkelijkt ze het transport van glucose in cellen en helpt ze de bloedsuikerspiegel te reguleren.
De regulering van de bloedsuikerspiegel vermindert de symptomen en complicaties van diabetes.
Exubera werkt zowel bij type 1 diabetes, waarbij de alvleesklier onvoldoende insuline kan aanmaken, als bij type 2 diabetes, waarbij het lichaam niet in staat is om insuline effectief te gebruiken.
Hoe is Exubera onderzocht?
Exubera is onderzocht bij patiënten met type 2 of type 1 diabetes.
Bij type 1 diabetes werd Exubera
d vergeleken met subcutane (geïnjecteerde) insuline.
Bij type 2 diabetes werd Exubera vergeleken met
er subcutane insuline, en met orale antidiabetica.
Bij de studies werd het gehalte versuikerde hemoglobine (HbA1c) in het bloed gemeten, waaruit kan worden opgemaakt hoe goed de bloedsuikerspiegel wordt gereguleerd.
re Welke voordelen bleek Exubera tijdens de studies te hebben?
st Algemeen verschafte Exubera in studies met type 1 en type 2 diabetes een regulering van de
i bloedsuikerspiegel die vergelijkbaar was met die van snelwerkende subcutane humane insuline.
eg Welke risicoâ s houdt het gebruik van Exubera in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Exubera zijn hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) en
er hoest.
Indien een patiënt rookt, neemt de hoeveelheid insuline die uit de longen wordt opgenomen sterk toe en dit kan het risico van hypoglykemie verhogen.
Patiënten mogen niet roken tijdens de
rg behandeling met Exubera.
Rokers moeten minstens 6 maanden vóór het begin van de behandeling met Exubera met roken zijn gestopt.
Als een patiënt tijdens de behandeling met Exubera begint of opnieuw ge begint met roken, moet hij of zij onmiddellijk overschakelen op een ander antidiabeticum.
Drie doses van 1 mg mogen niet in plaats van één dosis van 3 mg worden ingenomen, daar dit een hogere insulinedosis oplevert en het risico van hypoglykemie kan verhogen.
Zie de bijsluiter voor de an
volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Exubera.
Tijdens de studies bleek Exubera een klein negatief effect te hebben op de longfunctie, dat kan verdwijnen wanneer de behandeling met Exubera wordt stopgezet.
Bij patiënten die reeds een tl
longziekte hebben, is het niet duidelijk welk effect het gebruik van Exubera op hun longen heeft en e
welk effect de longziekte heeft op de opname van insuline uit de longen.
Patiënten met een lage of onstabiele longfunctie, zoals astma, emfyseem of chronische bronchitis, mogen Exubera niet ni
gebruiken.
Exubera mag niet worden toegediend aan personen die overgevoelig (allergisch) zijn voor humane el
insuline of één van de andere bestanddelen. d
Waarom is Exubera goedgekeurd? id
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat de voordelen van Exubera groter waren dan de risicoâ s voor de behandeling van bepaalde volwassen patiënten met sm
diabetes, wanneer het middel gebruikt wordt op de wijze die beschreven wordt in de Productinformatie.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van het middel. ee
Welke maatregelen worden genomen om het risico dat met Exubera verband houdt, tot een minimum te beperken? en
De firma die Exubera vervaardigt, zal studies uitvoeren om de veiligheid grondiger te testen, met name bij patiënten die mogelijk een hoger risico op bijwerkingen lopen, zoals patiënten met astma of chronische obstructieve pulmonaire ziekte.
Er zal ook worden gekeken naar de ontwikkeling van G
insulineantilichamen (proteïnen die aangemaakt worden als reactie op de behandeling met Exubera).
De firma zal ook de bijwerkingen nauwlettend volgen, didactisch materiaal verschaffen en het ontwerp van de blisterverpakkingen verbeteren zodat de doses van 1 mg en 3 mg gemakkelijker te onderscheiden worden.
Overige inlichtingen over Exubera:
©EMEA 2006
2/3
De Europese Commissie heeft op 24 januari 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Exubera.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is Pfizer Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Exubera.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 8-2006
d er re
rg
er
eg
i
st
ge an
ni
e
tl
en G
ee
sm
id
d
el
©EMEA 2006
3/3
d er EU-nummer EU/1/05/327/001
Fantasienaam Exubera
Sterkte 1 mg
Farmaceutische vorm Inhalatiepoeder,
Toedieningsweg Inhalatiegebruik
Verpakking geperforeerde
Verpakkingsgrootte 30 x 1 blisterverpakkingen
re
voorverdeeld
eenheidsdosisblisterverpakking (PVC/alu)
(1 zak)
EU/1/05/327/002
Exubera
1 mg
Inhalatiepoeder,
Inhalatiegebruik
geperforeerde
60 x 1 blisterverpakkingen
st
voorverdeeld
eenheidsdosisblisterverpakking (PVC/alu)
(2 zakken)
i EU/1/05/327/003
Exubera
1 mg
Inhalatiepoeder,
Inhalatiegebruik
geperforeerde
90 x 1 blisterverpakkingen
eg
voorverdeeld
eenheidsdosisblisterverpakking (PVC/alu)
(3 zakken)
EU/1/05/327/004
Exubera
1 mg
Inhalatiepoeder,
Inhalatiegebruik
geperforeerde
180 x 1 blisterverpakkingen
er
voorverdeeld
eenheidsdosisblisterverpakking (PVC/alu)
(6 zakken)
EU/1/05/327/005
Exubera
1 mg
Inhalatiepoeder,
Inhalatiegebruik
geperforeerde
270 x 1 blisterverpakkingen
rg
voorverdeeld
eenheidsdosisblisterverpakking (PVC/alu)
(9 zakken)
EU/1/05/327/006
Exubera
1 mg
Inhalatiepoeder, voorverdeeld
Inhalatiegebruik
geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakking (PVC/alu)
60 x 1 blisterverpakkingen (4 zakken) +
ge 2 IRUâ s * EU/1/05/327/007
Exubera
1 mg
Inhalatiepoeder, voorverdeeld
Inhalatiegebruik
geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakking (PVC/alu)
270 x 1 blisterverpakkingen (9 zakken) +
an 6 IRUâ s EU/1/05/327/008
Exubera
1 mg
Inhalatiepoeder,
Inhalatiegebruik
geperforeerde
90 x 1 blisterverpakkingen
tl
voorverdeeld
eenheidsdosisblisterverpakking (PVC/alu)
(3 zakken) + 1 inhalatieset *
e EU/1/05/327/009
Exubera
3 mg
Inhalatiepoeder,
Inhalatiegebruik
geperforeerde
30 x 1 blisterverpakkingen
EU/1/05/327/010
Exubera
3 mg
ni voorverdeeld Inhalatiepoeder, voorverdeeld
l de
Inhalatiegebruik
eenheidsdosisblisterverpakking (PVC/alu) geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakking (PVC/alu)
(1 zak) 60 x 1 blisterverpakkingen (2 zakken)
EU/1/05/327/011
Exubera
3 mg
Inhalatiepoeder, voorverdeeld
Inhalatiegebruik
geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakking (PVC/alu)
90 x 1 blisterverpakkingen (3 zakken)
EU/1/05/327/012
Exubera
3 mg
id
Inhalatiepoeder,
Inhalatiegebruik
geperforeerde
180 x 1 blisterverpakkingen
sm
voorverdeeld
eenheidsdosisblisterverpakking (PVC/alu)
(6 zakken)
EU/1/05/327/013
Exubera
3 mg
Inhalatiepoeder, voorverdeeld
Inhalatiegebruik
geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakking (PVC/alu)
270 x 1 blisterverpakkingen (9 zakken)
EU/1/05/327/014
Exubera ee
3 mg
Inhalatiepoeder,
Inhalatiegebruik
geperforeerde
60 x 1 blisterverpakkingen
G
en
voorverdeeld
eenheidsdosisblisterverpakking (PVC/alu)
(2 zakken) + 2 IRUâ s
1/2 d er EU/1/05/327/015
Exubera
3 mg
Inhalatiepoeder, voorverdeeld
Inhalatiegebruik
geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakking (PVC/alu)
90 x 1 blisterverpakkingen (3 zakken) +
re 2 IRUâ s EU/1/05/327/016
Exubera
3 mg
Inhalatiepoeder,
Inhalatiegebruik
geperforeerde
180 x 1 blisterverpakkingen
st
voorverdeeld
eenheidsdosisblisterverpakking (PVC/alu)
(6 zakken) +
i 2 IRUâ s
eg EU/1/05/327/017
Exubera
3 mg
Inhalatiepoeder, voorverdeeld
Inhalatiegebruik
geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakking (PVC/alu)
270 x 1 blisterverpakkingen (9 zakken) +
er 6 IRUâ s EU/1/05/327/018
Exubera
3 mg
Inhalatiepoeder,
Inhalatiegebruik
geperforeerde
90 x 1 blisterverpakkingen
rg
voorverdeeld
eenheidsdosisblisterverpakking (PVC/alu)
(3 zakken) + 1 inhalatieset *
ge * Inhalatieset:
1 insuline-inhalator 1 reserve kamer
an 6 reserve Insuline Release Units (IRUâ s)
G
en
ee
sm
de id
l
ni
e
tl
2/2
d er re i st eg er BIJLAGE rg ge VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT HET VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL TE IMPLEMENTEREN DOOR an
DE LIDSTATEN e tl ni d el id sm ee en G
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT HET VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL TE IMPLEMENTEREN DOOR DE LIDSTATEN
De Lidstaten moeten ervoor zorgen dat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg zal voorzien van educatieve materialen ten behoeve van beroepsbeoefenaren en patiënten.
De educatieve materialen moeten tot doel hebben de risicoâ s te beperken en veilig en doeltreffend gebruik van het product door de patiënt te ondersteunen.
d er Educatief materiaal moet bestaan uit informatie met de bedoeling bijwerkingen te beperken en doeltreffend gebruik te ondersteunen door adequate educatie over:
re
a)
De noodzaak voor een consistente en standaard inhalatietechniek om zowel optimale als consistente afgifte van het product te verzekeren
st
b) c)
Speciale voorzorgen met de insuline inhalator Hypoglykemie
i
d)
De ongelijkwaardigheid van de 1 mg en de 3 mg dosering
eg
e) f)
Grootte van de titratiestappen en de voorzorgen die daar uit voortkomen De verandering in longfunctie en de noodzaak van controle op de longfunctie
er
g) h)
Roken in relatie met geïnduceerde verandering in farmacokinetiek Zelden voorkomende effecten op de longen
rg en G
i) j) ee
sm
Toegenomen insuline antilichaamspiegels Aanbevelingen voor speciale bevolkingsgroepen; onderliggende longaandoeningen zoals astma en COPD, congestief hartfalen, zwangerschap, kinderen en adolescenten ge an e tl ni d el id
2
d er re
rg
er
eg
i
st
BIJLAGE I ge SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN an e tl ni el d id sm ee en G
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXUBERA, 1 mg inhalatiepoeder, voorverdeeld.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere eenheidsdosisblisterverpakking bevat 1 mg humane insuline.
d De blootstelling aan humane insuline na toediening van drie blisters van 1 mg is significant groter dan na toediening van een enkele blister van 3 mg.
Daarom is de 3 mg blister niet uitwisselbaar met drie
er blisters van 1 mg (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
re Bereid door middel van recombinant-DNA-technologie met Escherichia coli.
st Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
i eg
3.
FARMACEUTISCHE VORM
er Inhalatiepoeder, voorverdeeld.
rg Wit poeder ge
4.
KLINISCHE GEGEVENS
an
4.1
Therapeutische indicaties
EXUBERA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met type 2 diabetes mellitus, tl
die niet adequaat onder controle zijn met orale antidiabetica en die behandeling met insuline nodig e
hebben. ni
EXUBERA is ook geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met type 1 diabetes mellitus als toevoeging aan lange of middellang werkende subcutane insuline, bij wie de mogelijke el
voordelen van toevoeging van insuline per inhalatie opweegt tegen mogelijke veiligheidsaangelegenheden (zie rubriek 4.4). d id
4.2
Dosering en wijze van toediening sm
EXUBERA (humane insuline voor inhalatie) is een snelwerkende humane insuline voor gebruik bij type 1 of type 2 diabetes.
Humane insuline voor inhalatie kan alleen of in combinatie met orale antidiabetica en/of lang of middellang werkende subcutaan toegediende insulinepreparaten worden ee
gebruikt om de beheersing van het bloedsuikergehalte te optimaliseren.
EXUBERA is beschikbaar in 1 mg en 3 mg eenheidsdosisblisterverpakkingen, die uitsluitend bedoeld en
zijn voor toediening via de longen door middel van inhalatie met behulp van de insuline-inhalator.
G
Opeenvolgende inhalatie van drie eenheidsdosisblisterverpakkingen van 1 mg veroorzaakt een significant hogere blootstelling aan insuline dan inhalatie van één eenheidsdosisblisterverpakking van 3 mg.
Daarom dienen drie eenheidsdosisblisterverpakkingen van 1 mg niet vervangen te worden door één eenheidsdosisblisterverpakking van 3 mg (zie rubrieken 2, 4.4 en 5.2).
Humane insuline voor inhalatie heeft een sneller intredend effect dan subcutaan toegediende, snelwerkende, humane insuline.
Ten gevolge van de snel intredende werking dient humane insuline voor inhalatie binnen 10 minuten vóór het begin van een maaltijd te worden gegeven.
2 De start- en vervolgdosering (dosis en tijdstip) dienen door de arts individueel te worden vastgesteld en aangepast op geleide van de individuele respons en behoeften van de patiënt (bijvoorbeeld dieet, lichamelijke activiteit en levensstijl).
Dagelijkse dosering en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor insulinedosering.
Een aanbevolen aanvangsdosering per dag wordt echter gebaseerd op de volgende formule:
d Lichaamsgewicht (kg) x 0,15 mg/kg = totale dagelijkse dosering (mg).
De totale dagelijkse dosering dient verdeeld te worden over drie doseringen vóór de maaltijd.
er In tabel 1 zijn de richtlijnen voor aanvangsdosering van EXUBERA vóór de maaltijd, gebaseerd op het
re lichaamsgewicht van de patiënt, bij benadering aangegeven:
st
Aantal 1 mg
Aantal 3 mg
i
Aanvangsdosis per Dosis in IE bij
blisters per
blisters per
eg
Gewicht van de patiënt
maaltijd
benadering
dosering
dosering
30 tot 39,9 kg
1 mg per maaltijd
3 IE 1
-
er
40 tot 59,9 kg 60 tot 79,9 kg
2 mg per maaltijd 3 mg per maaltijd
6 IE 8 IE
2 -
- 1
rg
80 tot 99,9 kg
4 mg per maaltijd
11 IE 1
1
100 tot 119,9 kg 120 tot 139,9 kg
5 mg per maaltijd 6 mg per maaltijd
14 16
IE IE ge
2 -
1 2
Tabel 1:
Bij benadering aangegeven richtlijnen voor aanvangsdosering van EXUBERA vóór de an
maaltijd (gebaseerd op het lichaamsgewicht van de patiënt).
Een blister van 1 mg insuline voor inhalatie is ongeveer equivalent aan 3 IE subcutaan geïnjecteerde, tl
snelwerkende humane insuline.
Een blister van 3 mg insuline voor inhalatie is ongeveer equivalent aan 8 IE subcutaan geïnjecteerde, snelwerkende humane insuline.
Tabel 1 hierboven laat bij benadering de e
IE dosis van snelwerkende humane insuline zien voor de aanvangsdosis van EXUBERA in mg, in te ni
nemen vóór de maaltijd. el
EXUBERA dient daarom voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een laag lichaamsgewicht.
Het gebruik van EXUBERA bij patiënten die doseringstitraties van minder dan 1 mg nodig hebben, d
wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). id
Dosisaanpassing kan nodig zijn op basis van de grootte en samenstelling van de maaltijd, tijdstip van sm
de dag (in de ochtend is er een groter insulinebehoefte), de bloedglucoseconcentratie vóór de maaltijd en recente of geplande lichaamsbeweging. ee
Tijdens aanwezige respiratoire ziekten (bijvoorbeeld bronchitis, bovenste luchtweginfecties) kunnen nauwkeurige controle van de bloedglucoseconcentraties en een dosisaanpassing op individuele basis nodig zijn (zie rubriek 4.4). en
Voor verdere details over hoe de insuline-inhalator te gebruiken wordt verwezen naar de gebruiksaanwijzing.
G
Lever- en nierfunctiestoornissen
Bij patiënten met lever- en nierfunctiestoornissen kan de insulinebehoefte verminderd zijn.
Kinderen en adolescenten
3 De veiligheid van humane insuline voor inhalatie op lange termijn is bij kinderen met diabetes niet onderzocht.
Daarom wordt het gebruik ervan niet aanbevolen bij patiënten onder de 18 jaar (zie rubriek 5.2).
Ouderen
Bij patiënten ⥠75 jaar is de ervaring met insuline voor inhalatie beperkt.
Decompensatio cordis
d Bij patiënten met decompensatio cordis is de ervaring met insuline voor inhalatie zeer beperkt.
er Daarom wordt het gebruik niet aanbevolen bij dergelijke patiënten waar de longfunctie significant in gevaar is.
re
4.3
Contra-indicaties
st Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
i eg Hypoglykemie
er Patiënten mogen niet roken gedurende de behandeling met EXUBERA en zij moeten minstens 6 maanden vóór het begin van de behandeling met EXUBERA met roken zijn gestopt.
Als een patiënt
rg begint of opnieuw begint met roken dient de EXUBERA behandeling onmiddellijk gestopt te worden vanwege de toegenomen kans op hypoglykemie en dient er een alternatieve behandeling te worden ge gebruikt (zie rubriek 5.2).
Niet goed gecontroleerde, instabiele of ernstige astma. an
Ernstige (GOLD stage III of IV) chronische obstructieve luchtwegaandoening (COPD). tl
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik e
Patiënten die beginnen met EXUBERA moeten uitgebreide instructies ontvangen over het gebruik van ni
de inhalator (zie gebruiksaanwijzing).
Patiënten dienen het insulinepoeder vanuit het mondstuk in één keer langzaam en gelijkmatig te inhaleren.
Daarna moeten patiënten hun adem gedurende 5 seconden el
vasthouden en normaal uitademen.
Men dient op consistente wijze de standaardinhalatietechniek toe te passen teneinde verzekerd te zijn van een optimale en consistente aflevering van het geneesmiddel. d id
Als patiënten hun dosis innemen dienen ze blootstelling van het product aan hoge vochtigheid of een hoge relatieve vochtigheidsgraad (bijvoorbeeld in een badkamer vol stoom) te vermijden. sm
Als de insuline-inhalator tijdens het gebruik per ongeluk wordt blootgesteld aan extreem vochtige omstandigheden, leidt dit gewoonlijk tot een verlaagde insulinedosis die daarna uit de inhalator wordt ee
afgeleverd.
In dit geval moet de Insuline Release Unit (IRU) vóór de volgende inhalatie worden vervangen (zie rubriek 6.6). en
Dosering G
Overzetten van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient onder strikt medisch toezicht te gebeuren, aangezien dit een doseringswijziging tot gevolg kan hebben.
Opeenvolgende inhalatie van drie eenheidsdosisblisterverpakkingen van 1 mg veroorzaakt een significant hogere blootstelling aan insuline dan inhalatie van één eenheidsdosisblisterverpakking van 3 mg.
Daarom dienen drie eenheidsdosisblisterverpakkingen van 1 mg niet vervangen te worden door één eenheidsdosisblisterverpakking van 3 mg (zie rubrieken 2, 4.2 en 5.2).
Als de 3 mg blister tijdelijk niet beschikbaar is, moet deze vervangen worden door twee blisters van 1 mg en moet de bloedglucosespiegel nauwkeurig gecontroleerd worden.
4 Een blister van 1 mg insuline voor inhalatie is ongeveer equivalent aan 3 IE subcutaan geïnjecteerde, snelwerkende humane insuline.
Bij patiënten met een laag lichaamsgewicht dient EXUBERA daarom voorzichtig gebruikt te worden.
Het gebruik van EXUBERA bij patiënten, die doseringstitraties van minder dan 1 mg nodig hebben, wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Hypoglykemie
Hypoglykemie is in het algemeen de meest voorkomende bijwerking van insulinetherapie, waaronder
d EXUBERA en vele orale antidiabetica.
Deze kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze
er recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
re Symptomen van hypoglykemie treden meestal plotseling op.
Zij kunnen bestaan uit koud zweet, koele
st bleke huid, vermoeidheid, zenuwachtigheid of tremor, angst, ongebruikelijke vermoeidheid of zwakheid, verwarring, concentratieproblemen, slaperigheid, overdreven hongergevoel,
i eg visusstoornissen, hoofdpijn, misselijkheid en hartkloppingen.
Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid en/of convulsies en kan leiden tot tijdelijke of blijvende hersenfunctiestoornis of zelfs tot de dood.
er Hypoglykemie kan in het algemeen hersteld worden door onmiddellijk koolhydraten in te nemen.
Om
rg direct actie te kunnen ondernemen, moeten patiënten altijd suiker bij zich hebben. ge Overslaan van een maaltijd of niet geplande, inspannende fysieke activiteit kan leiden tot hypoglykemie.
Patiënten, van wie de bloedglucoseregulering sterk is verbeterd, bijvoorbeeld door verhoogde insulinetherapie, kunnen een verandering in hun gebruikelijke waarschuwingssymptomen an
van hypoglykemie ervaren en moeten dienovereenkomstig geadviseerd worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen verdwijnen bij patiënten die al lang diabetes tl
hebben. e
Enkele patiënten die hypoglykemische reacties vertoonden bij de omschakeling van dierlijke naar ni
humane insuline, rapporteerden dat de vroege symptomen van een dreigende hypoglykemie minder uitgesproken of verschillend waren van de symptomen die ze bij hun eerdere insuline ondervonden. el
De patiënt moet geadviseerd worden de arts te raadplegen, voordat hij tussen verschillende tijdzones d
gaat reizen, omdat dit kan betekenen dat de patiënt zijn insuline en maaltijden op andere tijden moet id
nemen. sm
Inadequate dosering of stopzetten van de behandeling kan, in het bijzonder bij insulineafhankelijke diabeten, tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose leiden, hetgeen levensbedreigend kan zijn. ee
Bij gebruik met andere antidiabetica dient de dosering van ieder middel nauwkeurig te worden aangepast, teneinde de optimale dosis vast te stellen die nodig is om het gewenste farmacologische effect te bereiken. en
De insulinebehoefte kan door bijkomende condities zoals ziekte, emotionele stoornissen of stress, G
veranderd zijn.
Veiligheid voor de longen
Onderliggende luchtwegaandoeningen
EXUBERA mag niet gebruikt worden bij patiënten met longaandoeningen zoals astma en COPD, omdat er onvoldoende gegevens zijn om het veilig gebruik bij deze patiënten te ondersteunen.
5 Gelijktijdig gebruik van bronchusverwijders zoals salbutamol om acute luchtwegsymptomen te verlichten kan de absorptie van EXUBERA vergroten en kan daarom de kans op hypoglykemie verhogen (zie rubriek 4.5).
Ademhaling
Bronchospasmen kunnen zelden voorkomen.
Iedere patiënt die een dergelijke reactie vertoont, moet stoppen met EXUBERA en direct medische hulp zoeken.
Het opnieuw toedienen van EXUBERA vereist een zorgvuldige risico-evaluatie en mag alleen onder nauwkeurige medische controle in een
d daarvoor geschikte kliniek gebeuren.
er Afname van de longfunctie
re In klinische onderzoeken zijn kleine maar consistente verschillen in longfunctieafname tussen behandelingsgroepen waargenomen (in het bijzonder in Forced Expiratory Volume in één seconde
st (FEV1) ten gunste van personen behandeld met vergelijkende medicatie.
In klinische studies die tot twee jaar duurden, vond er geen versnelde afname plaats na 3 tot 6 maanden.
Deze kleine verschillen
i eg tussen de behandelingsgroepen verdwenen binnen 6 weken na staken van een 2 jaar durende behandeling (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
er Alle patiënten die met EXUBERA starten dienen een uitgangswaarde longfunctie-onderzoek (bijvoorbeeld spirometrie om de FEV1 te meten) te ondergaan.
De werkzaamheid en veiligheid van
rg humane insuline voor inhalatie bij patiënten met een voorziene FEV1-uitgangswaarde < 70% zijn niet vastgesteld en het gebruik van humane insuline voor inhalatie wordt bij deze populatie niet ge aanbevolen.
Een follow-up longfunctiemeting wordt aanbevolen na de eerste 6 maanden therapie.
Als na 6 maanden een afname van de FEV1 < 15% wordt waargenomen, dient na 1 jaar behandeling en daarna jaarlijks de spirometrie herhaald te worden.
Indien na 6 maanden een afname van de FEV1 van an
15-20% of meer dan 500 ml van de uitgangswaarde van de longfunctie wordt waargenomen, dient de spirometrie na 3 maanden te worden herhaald. tl
Bij patiënten met een bevestigde (bijvoorbeeld bij tenminste twee opeenvolgende onderzoeken met 3 e
tot 4 weken interval) FEV1 afname van > 20% reductie ten opzichte van de FEV1-uitgangswaarde, dient de EXUBERA-behandeling gestaakt te worden en dient de patiënt gecontroleerd te worden zoals ni
klinisch geïndiceerd is.
Er is geen ervaring met hervatting van de EXUBERA therapie bij patiënten, bij wie de longfunctie herstelt. el
Patiënten die dyspnoe ontwikkelen tijdens de behandeling met EXUBERA dienen onderzocht te d
worden op oorzaken in de longen of het hart.
Als pulmonair oedeem aanwezig is of als er een klinisch id
relevante reductie in longfunctie is, dient EXUBERA gestaakt te worden en de patiënt dient overgezet te worden op insuline voor injectie. sm
Bijkomende aandoeningen van de luchtwegen ee
EXUBERA is tijdens klinische studies toegediend aan patiënten met bijkomende aandoeningen van de luchtwegen (bijvoorbeeld bronchitis, bovenste luchtweginfecties).
Een verhoogde kans op hypoglykemie of onvoldoende glykemische controle is in deze onderzoeken niet waargenomen.
Bij en
gelijktijdig optreden van aandoeningen van de luchtwegen kunnen monitoring van de bloedglucoseconcentraties en doseringsaanpassingen op individuele basis nodig zijn (zie rubriek 4.2).
G
Er is geen ervaring met EXUBERA bij patiënten met pneumonie.
Voormalige rokers
In klinische studies met Exubera waren er 6 nieuwe gediagnosticeerde gevallen van primaire longtumoren bij met Exubera behandelde patiënten en 1 nieuw gediagnosticeerd ziektegeval bij patiënten die met een vergelijkingsmiddel werden behandeld.
Er was ook 1 post-marketing melding van een primaire longtumor bij een met Exubera behandelde patiënt.
In gecontroleerde klinische studies met Exubera bedroeg de incidentie van nieuwe primaire longkanker per 100 patiëntjaren van
6 blootstelling aan studiemedicatie bij met Exubera behandelde patiënten 0,130 (5 gevallen in 3800 patiëntjaren) en bij met een vergelijkingsmiddel behandelde patiënten 0,03 (1 geval in 3900 patiëntjaren).
Er waren te weinig gevallen om vast te stellen of het optreden van deze voorvallen verband houdt met Exubera.
Alle patiënten bij wie longkanker werd gediagnosticeerd hadden een voorgeschiedenis met het roken van sigaretten.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van
d insuline vereisen:
er Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensine
re converterend enzym (ACE) - remmers, monoamino oxidase (MAO) - remmers, niet selectieve bètablokkers, salicylaten en antibiotica van het sulfonamidetype.
st Toediening van salbutamol vóór EXUBERA kan een toegenomen insuline absorptie tot gevolg hebben
i eg (zie rubriek 5.2).
Toediening van fluticason vóór EXUBERA blijkt geen invloed op de insuline absorptie te hebben (zie
er rubriek 5.2).
rg Actief roken vergroot de mate en omvang van de absorptie van EXUBERA aanzienlijk, terwijl deze bij niet-rokers afneemt bij passieve blootstelling aan tabaksrook (zie rubrieken 4.3 en 5.2). ge Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, orale contraceptiva, schildklierhormonen, groeihormonen, sympathicomimetische middelen en an
thiaziden.
Octreotide/lanreotide kunnen beide de insulinebehoefte zowel doen afnemen als toenemen.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren.
Alcohol kan het tl
bloedglucoseverlagend effect van insuline versterken en verlengen. e
Toediening van EXUBERA 10 minuten vóór toediening van salbutamol had geen invloed op de ni
bronchusverwijdende respons van salbutamol bij personen zonder diabetes met milde tot matige astma. el
Andere geneesmiddelen die de pulmonaire absorptie of de longpermeabiliteit kunnen veranderen, zijn niet onderzocht.
Wanneer humane insuline voor inhalatie bij deze patiënten wordt gebruikt, wordt d
aanbevolen de bloedglucoseconcentraties nauwkeurig te monitoren en de dosis te titreren indien id
vereist.
Bij gelijktijdig gebruik van EXUBERA en zulke geneesmiddelen dient voorzichtigheid in acht te worden genomen. sm
4.6 ee
Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van EXUBERA tijdens de zwangerschap.
Insuline voor inhalatie induceert frequent insuline antilichamen, waarvan het risico voor de foetus onbekend is.
EXUBERA dient daarom tijdens de zwangerschap niet gebruikt te worden.
Als een patiënt die en
EXUBERA gebruikt zwanger wordt, dan dient insuline voor inhalatie vervangen te worden door passende subcutane insuline.
G
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Zoals
bij andere insulines kan het concentratie- en reactievermogen van patiënten verminderd zijn ten
gevolge van hypoglykemie.
Dit kan gevaar opleveren in omstandigheden, waarin deze vermogens van groot belang zijn (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).
7
4.8
Bijwerkingen
De veiligheid van EXUBERA alleen of in combinatie met subcutane insuline of orale middelen is in klinische studies geëvalueerd bij meer dan 2700 patiënten met type 1 of type 2 diabetes, inclusief ruim 1975 volwassenen die meer dan 6 maanden zijn blootgesteld aan EXUBERA en ruim 745 volwassenen die meer dan 2 jaar zijn blootgesteld.
De tabel hieronder bevat bijwerkingen die zijn waargenomen in gecontroleerde klinische studies
d waarbij ruim 1970 patiënten blootgesteld werden aan EXUBERA.
er
Orgaansysteem
Zeer vaak
Vaak
Soms
(⥠1/10)
(⥠1/100,
(⥠1/1000, < 1/100)
re < 1/10)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Faryngitis
st
Voeding- en
Hypoglykemie
i stofwisselingsstoornissen
eg
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastenumaandoeningen
Hoest
Dyspnoe Productieve
Epistaxis Bronchospasme
er
hoest Keel irritatie Droge keel
Piepende ademhaling Verandering van de
rg stem Faryngolaryngale ge pijn Stoornis aan de keelamandelen an
Maagdarmstelselaandoeningen Algemene aandoeningen en
tl
Droge mond Pijn op de borst
toedieningsplaatsstoornissen e
N.B.
In het totale klinisch programma, met inbegrip van ongecontroleerde verlengingsstudies, waren ni
er twee rapporten van pleurale effusie, waarbij een relatie met de behandeling niet was uit te sluiten.
Hypoglykemie el
Zoals bij de andere insulines is hypoglykemie de meest frequent waargenomen bijwerking bij d
patiënten die met EXUBERA behandeld zijn. id
Hoest sm
De hoest trad meestal binnen seconden tot minuten na de inademing van insuline op en was overwegend licht van aard.
De hoest nam in de loop van de tijd af.
Eén procent van de patiënten stopte ee
met EXUBERA behandeling ten gevolge van hoest.
Dyspnoe en
Het merendeel (> 95%) van de dyspnoe werd gerapporteerd als licht tot matig.
Bij de personen die met G
EXUBERA behandeld zijn stopte 0,4% de behandeling ten gevolge van de dyspnoe.
Pijn op de borst
Allerlei symptomen van pijn op de borst zijn gerapporteerd als aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen en werden als niet specifieke pijn op de borst vermeld.
Het merendeel (> 95%) van de gevallen werd gerapporteerd als licht tot matig.
Eén individu in de EXUBERA groep en één in de vergelijkende groep stopte de behandeling ten gevolge van pijn op de borst.
Van belang is, dat de
8 incidentie van bijwerkingen door alle oorzaken en gerelateerd aan ziekten van de kransslagader, zoals angina pectoris of myocardinfarct, niet verhoogd was bij gebruik van EXUBERA.
Andere bijwerkingen
FEV1 afname
Er zijn kleine groepsverschillen in FEV1 afname geconstateerd tussen de EXUBERA groep en de vergelijkende behandeling.
In klinische studies die tot twee jaar duurden, was er geen versnelde
d afname na 3-6 maanden.
Staken van de EXUBERA behandeling na 2 jaar resulteerde binnen 6 weken in verdwijnen van de verschillen tussen de behandelingsgroepen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
er Een afname van de uitgangswaarde van FEV1 van ⥠15% kwam voor bij 1,3% van de type 1
re diabetespatiënten behandeld met EXUBERA en bij 5,0% van de type 2 diabetespatiënten behandeld met EXUBERA.
st Insulineantilichamen
i eg Bij alle insulinepreparaten, inclusief EXUBERA, kunnen zich tijdens de behandeling insulineantilichamen ontwikkelen.
In klinische studies ontwikkelden zich frequenter
er insulineantilichamen en waren de gemiddelde spiegels van insulineantilichamen hoger bij patiënten die overschakelden van subcutane humane insuline naar EXUBERA, vergeleken met personen die
rg subcutane humane insuline bleven gebruiken.
Bij patiënten met type 1 diabetes waren de spiegels van insulineantilichamen hoger dan bij patiënten met type 2 diabetes.
In beide groepen vlakten de spiegels ge van insulineantilichamen af binnen 6 tot 12 maanden blootstelling.
Er is geen klinische relevantie van deze antilichamen vastgesteld. an
Overgevoeligheidsreacties
Gegeneraliseerde allergische reacties kunnen, net zoals bij andere insulines, zeer zelden voorkomen. tl
Dergelijke reacties op insuline of de hulpstoffen kunnen bijvoorbeeld in verband worden gebracht met e
gegeneraliseerde huidreacties, angio-oedeem, bronchospasmen, hypotensie en shock en kunnen levensbedreigend zijn (zie rubriek 4.4 Ademhaling). ni
Oedeem en refractaire afwijkingen van het oog el
Behandeling met insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken.
Refractaire stoornissen van het d
oog kunnen voorkomen bij het begin van de behandeling met insuline.
Deze effecten zijn gewoonlijk id
voorbijgaand van aard. sm
4.9
Overdosering
Hypoglykemie kan voorkomen ten gevolge van een teveel aan insuline gerelateerd aan de ee
voedselinname, energieverbruik of beiden.
Lichte episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het en
aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
G
Ernstiger episodes met coma, convulsies of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagoninjecties (0,5 tot 1 mg) of geconcentreerde intraveneuze glucosetoediening.
Glucose moet ook intraveneus gegeven worden als de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Ter voorkoming van terugval wordt orale toediening van koolhydraten aanbevolen, nadat de patiënt weer bij bewustzijn is gekomen.
9
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddelen, gebruikt bij diabetes, ATC-code:
A10AF01
Werkingsmechanisme
d Humane insuline verlaagt de bloedglucosespiegel en bevordert anabole effecten en vermindert katabole effecten.
Het veroorzaakt een toename van de glucoseopname in de cellen alsmede van de
er vorming van glycogeen in de spieren en in de lever en het verbetert het pyruvaatgebruik.
Het remt de glycogenolyse en gluconeogenese, verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de
re lipolyse.
Het bevordert ook de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese en verhoogt de opname van kalium in cellen.
st Humane insuline voor inhalatie heeft, evenals de snelwerkende insulineanalogen, een snellere start van
i eg de glucoseverlagende activiteit vergeleken met subcutaan toegediende oplosbare humane insuline.
De duur van de glucoseverlagende activiteit van humane insuline voor inhalatie is vergelijkbaar met die van subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline en houdt langer aan dan bij de
er snelwerkende insulineanalogen (zie figuur 1).
rg SC Lispro (18 U) Exubera (6mg) Gemiddelde GIR (% van
ge Snelwerkende Humane Insuline Maximum)
an
(18 U)
ni
e
tl
Tijd (min) el
Figuur 1.
Gemiddelde Glucose Infusie Snelheid (GIR), genormaliseerd voor GIRmax voor iedere d
behandeling van een persoon, uitgezet tegen de tijd, bij gezonde vrijwilligers. id
Als humane insuline wordt geïnhaleerd begint de glucoseverlagende activiteit binnen 10-20 minuten sm
en het maximale effect wordt ongeveer 2 uur na de inhalatie bereikt.
De werkingsduur is ongeveer 6 uur. ee
Vergeleken met subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline heeft humane insuline voor inhalatie zowel bij personen met type 1 als bij personen met type 2 diabetes, een sneller intredend glucoseverlagend effect in de eerste uren na de toediening. en
De intra-individuele variabiliteit in glucoseverlagende activiteit van humane insuline voor inhalatie G
was bij personen met type 1 en type 2 diabetes in het algemeen vergelijkbaar met die van subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline.
Gebruik van humane insuline voor inhalatie is in verband gebracht met een toename in frequentie en spiegels van insuline-antilichamen.In een prospectieve studie van 6 maanden bij personen met type 1 diabetes zijn er bij humane insuline voor inhalatie geen veranderingen in de farmacodynamiek van glucose waargenomen.
Informatie over klinisch onderzoek 10 Gecontroleerd klinisch onderzoek bij type 1 en type 2 diabetes heeft aangetoond, dat EXUBERA een effectieve bloedglucosecontrole bereikt en onderhoudt, vergelijkbaar met subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline.
Type 1 diabetes
In klinisch onderzoek bij type 1 diabetes hadden patiënten die een regime van EXUBERA volgden gecombineerd met lang werkende of middellang werkende insulines, vergelijkbare reducties van
d HbA1c vergeleken met patiënten die alleen subcutane insuline gebruikten.
Het percentage patiënten, dat een streefwaarde van HbA1c < 7,0% bereikte was in de twee behandelingsgroepen vergelijkbaar.
er Nuchtere plasmaglucosespiegels waren significant lager bij patiënten behandeld met regimes met
re EXUBERA, vergeleken met patiënten behandeld met regimes bestaande uit subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline alleen.
st Type 2 diabetes
i eg Patiënten die in een klinisch onderzoek voor type 2 diabetes een regime gebruikten van EXUBERA gecombineerd met lang of middellang werkende insulines, vertoonden vergelijkbare veranderingen in
er HbA1c als patiënten die uitsluitend behandeld werden met subcutane insuline.
Nuchtere plasmaglucosespiegels waren significant lager bij patiënten die met EXUBERA-regimes
rg behandeld waren, vergeleken met patiënten die met subcutane insuline behandeld waren. ge In klinisch onderzoek bij patiënten met type 2 diabetes die onvoldoende controleerbaar waren met alleen orale antidiabetica, vertoonden patiënten die een regime van alleen EXUBERA of in combinatie met orale antidiabetica gebruikten, grotere verbeteringen in HbA1c vergeleken met patiënten die alleen an
met orale antidiabetica behandeld werden.
In de meeste van deze studies waren de percentages patiënten die een HbA1c < 7,0% bereikten hoger voor patiënten die een regime met EXUBERA gebruikten in vergelijking met patiënten die alleen orale antidiabetica gebruikten.
Nuchtere tl
plasmaglucosespiegels waren vergelijkbaar of lager bij patiënten die een regime gebruikten met e
EXUBERA, in vergelijking met patiënten die alleen met orale antidiabetica behandeld werden.
Bij patiënten met type 2 diabetes, die voldoende onder controle waren met orale middelen, werd de ni
bloedsuikerspiegel niet verder verbeterd door insuline voor inhalatie. el
FEV1 afname d
Er werden gerandomiseerde open label studies uitgevoerd met parallelle groepen om FEV1 id
veranderingen na het starten van EXUBERA behandeling bij type 1 en type 2 diabetici te onderzoeken.
Zowel personen behandeld met EXUBERA als personen behandeld met vergelijkende sm
medicatie ondervonden afname van longfunctie in de loop van deze onderzoeken (figuur 2 en 3).
Tussen de behandelingsgroepen kwamen na 2 jaar behandeling kleine verschillen voor in verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (ten gunste van de vergelijkende therapie) van 0,034L bij type 1 ee
en 0,039L bij type 2.
Een afname van de uitgangswaarde van FEV1 van ⥠15% kwam voor bij 1,3% van de type 1 en
diabetespatiënten behandeld met EXUBERA tegenover 1,0% van de type 1 diabetespatiënten die een vergelijkende behandeling kregen en bij 5,0% van de type 2 diabetespatiënten behandeld met G
EXUBERA. tegenover 3,4% van de type 2 diabetespatiënten die een vergelijkende behandeling kregen.
11 0.3 IN H 0 .25 C o m p a r a to r 0.2 0 .15 Verandering in uitgangswaarde in FEV1 (L)
0.1 0 .05 0 -0.
0 5 (Gemiddelde +/- SD)
-0.
1 -0.
1 5 -0.
2 -0.
2 5
d -0.
3 -0.
3 5
er -0.
4 -0.
4 5 -0.
5
re st
Uitgangswaarde
12
24
36
48
60
72
84
96 LOCF
i eg Visite (weken)
N=Aantal personen op uitgangswaarde, week 12, week 24, week 36, week 48, week 60, week
er 72, week 84, week 96, LOCF.
INH N= 236, 231, 233, 233, 235, 235, 226, 217, 208, 236.
Comparator N= 253, 238, 252, 248, 252, 249, 230, 224, 216, 253.
Figuur 2.
Waargenomen verandering in FEV1 (L) ten opzichte van de uitgangswaarden bij patiënten
met type 1 diabetes mellitus.
rg
ge an tl
IN H C om parator Verandering in uitgangswaarde in FEV1
0 .3
e
IN H W ashout
0 .2 5 0 .2 ni
0 .1 5 (Gemiddelde +/- SD)
0 .1 0 .0 5 0 el
-0 .0 5 (L)
-0 .1 -0 .1 5 d
-0 .2 -0 .2 5 id
-0 .3 -0 .3 5 -0 .4 sm
-0 .4 5
-0 .5
C om parativ e P hase
W
ashout P
hase
ee
U itgangs w aarde
24
36
52
65
78
91
104
+6
+12
Visite(w eken) N =Aantal personen op u itgan gsw aarde, w eek 52, w eek 104, w eek +6, w eek + 12.
IN H en IN H w ashout N = 158, 155, 143, 139, 123.
C o m parator N =145, 143, 125, 129, 120. en
Figuur 3.
Waargenomen verandering in FEV1 (L) ten opzichte van de uitgangswaarden bij patiënten G
met type 2 diabetes mellitus.
In fase 2/3 onderzoeken werden 9 van de 2498 met EXUBERA behandelde personen uitgesloten van de onderzoeken vanwege een vermindering van longfunctie, waarbij de FEV1 aan het einde van de studie een afname van ⥠15% van de uitgangswaarde vertoonde.
Deze personen ondervonden een gemiddelde afname in FEV1 van 21% (spreiding 16%-33%) van de uitgangswaarde en werden gemiddeld gedurende 23 maanden met EXUBERA behandeld.
Zes van deze personen die stopten met de behandeling ondergingen follow-up longfunctietesten.
Van deze patiënten vertoonden er 5 een significante verbetering in FEV1 na staken van de behandeling en 1 persoon vertoonde geen verdere
12 afname van de waarde aan het einde van de studie.
Van de overige 3 personen die met de behandeling stopten, is geen verdere informatie beschikbaar.
FEV1 reversibiliteit
Bij type 1 personen verdwenen de kleine verschillen tussen de behandelingsgroepen (0,010L ten gunste van de vergelijkende behandeling) binnen 2 weken na staken van de 12 weken durende behandeling met EXUBERA.
Bij type 2 personen verdwenen de kleine verschillen tussen de behandelingsgroepen (0,039L ten gunste van de vergelijkende behandeling) binnen 6 weken na staken
d van de 2 jaar durende behandeling met EXUBERA (figuur 3).
In een kleinere groep personen (n=36), waarin type 1 en type 2 gemengd waren en die gedurende meer dan 36 maanden met EXUBERA
er behandeld zijn, resulteerde staken van de therapie in een gemiddelde toename van FEV1 van 0,036L gedurende de aansluitende 6 maanden.
re
5.2
Farmacokinetische gegevens
st Absorptie
i eg Humane insuline voor inhalatie wordt via de luchtwegen toegediend.
Humane insuline voor inhalatie wordt bij gezonde personen en bij personen met type 1 of type 2 diabetes even snel geabsorbeerd als
er snelwerkende insulineanalogen en sneller dan subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline (zie figuur 4).
rg ge an
ni
e
tl
ee
sm
id
d
el
Figuur 4:
Gemiddelde veranderingen in de vrije insulineconcentraties in serum (micro-eenheden/ml) na inhalatie van 4 mg humane insuline of na subcutane injectie van 12 internationale eenheden en
snelwerkende humane insuline bij obese personen met type 2 diabetes.
De tijd tot de maximale insulineconcentratie (Tmax) is gewoonlijk de helft van die voor subcutaan G
toegediende snelwerkende humane insuline.
De maximale insulineconcentratie wordt bij humane insuline voor inhalatie gewoonlijk in 45 minuten bereikt.
De variabiliteit in de tijd tot de maximale insulineconcentraties bij dezelfde persoon was bij personen met type 1 of 2 diabetes kleiner voor humane insuline voor inhalatie dan voor subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline.
Bij personen met type 1 diabetes mellitus was de variabiliteit van de AUC bij humane insuline voor inhalatie bij dezelfde persoon vergelijkbaar met die van subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline.
Voor de Cmax is de variabiliteit van insuline voor inhalatie bij dezelfde persoon groter dan die
13 van subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline.
Bij obese personen met type 2 diabetes, was de variabiliteit van Cmax en AUC bij dezelfde persoon vergelijkbaar of kleiner dan die van subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline.
De relatieve biologische beschikbaarheid van EXUBERA is, vergeleken met subcutane snelwerkende humane insuline, ongeveer 10%.
In tegenstelling tot subcutane insulinepreparaten, wordt de biologische beschikbaarheid van EXUBERA niet beïnvloed door de BMI (Body Mass Index).
In een studie bij gezonde vrijwilligers nam de systemische blootstelling (AUC en Cmax) van humane
d insuline voor inhalatie toe op een bijna dosisproportionele manier van 1 mg tot 6 mg, als maximaal twee blisters van iedere sterkte of een combinatie hiervan werd toegediend.
In een studie waarin de
er doseringsvorm van drie blisters van 1 mg werd vergeleken met een blister van 3 mg waren de Cmax en AUC bij het inhaleren van drie blisters van 1 mg respectievelijk ongeveer 30% en 40% hoger dan bij
re inhaleren van een blister van 3 mg, hetgeen aangeeft, dat drie blisterverpakkingen van 1 mg niet uitwisselbaar zijn met één blisterverpakking van 3 mg (zie rubrieken 2, 4.2 en 4.4).
st Bij gezonde personen werd waargenomen, dat de biologische beschikbaarheid van drie
i eg eenheidsdosisblisterverpakkingen van 1 mg bij benadering 40% hoger was vergeleken met één eenheidsdosisblisterverpakking van 3 mg.
Een verklaring voor de verschillen in biologische beschikbaarheid lijkt het verschil in energie versus massa ratio te zijn tussen de 1 en 3 mg blisters,
er omdat de inhalator met minder poeder in de blister efficiënter is in het uit elkaar laten gaan of tegengaan van klontering van het poeder.
Dit leidt tot een grotere proportie kleinere aerodynamische
rg deeltjes voor de 1 mg blister (zie rubrieken 2 en 4.4). ge Distributie
Na orale inhalatie van een enkelvoudige dosis humane insuline blijft ongeveer 30% van de totale an
inhoud van de blister in de blister of in het apparaat, 20% wordt neergeslagen in de orofarynx, 10% in de luchtwegen en 40% komt tot diep in de long. tl
Dierstudies hebben niet aangetoond dat humane insuline accumuleert in de long. e
Speciale patiëntengroepen ni
Roken el
Roken vergroot de mate en omvang van de absorptie van humane insuline voor inhalatie aanzienlijk d
(Cmax ongeveer 3 tot 5 maal en de AUC ongeveer 2 tot 3 maal groter) en kan de kans op een id
hypoglykemie daarom vergroten (zie rubrieken 4.3 en 4.5). sm
Na toediening van EXUBERA aan gezonde vrijwilligers die 2 uur in een gecontroleerde onderzoeksomgeving passief aan sigarettenrook waren blootgesteld, werden de AUC en Cmax van insuline met respectievelijk 17 en 30% gereduceerd (zie rubriek 4.5). ee
Luchtwegaandoeningen (onderliggende longziekte) en
Bij personen zonder diabetes met lichte tot matige astma was de AUC en Cmax voor humane insuline voor inhalatie zonder behandeling met een bronchusverwijder iets minder dan bij personen zonder G
astma.
Bij personen zonder diabetes met COPD, bleek de absorptie van humane insuline voor inhalatie groter te zijn vergeleken met de absorptie bij personen zonder COPD (zie rubriek 4.4).
Toediening van salbutamol 30 minuten vóór EXUBERA aan personen zonder diabetes met milde tot matige astma, resulteerde in een toename van de AUC en Cmax van insuline van tussen de 25 en 51% vergeleken met toediening van EXUBERA alleen (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
14 Toediening van fluticason 30 minuten vóór EXUBERA had geen invloed op de farmacokinetiek van EXUBERA bij personen zonder diabetes met milde tot matige astma (zie rubriek 4.5).
Nierfunctiestoornissen
Het effect van nierfunctiestoornissen op de absorptie van humane insuline voor inhalatie is niet onderzocht (zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoornissen
d Het effect van leverfunctiestoornissen op de absorptie van humane insuline voor inhalatie is niet
er onderzocht (zie rubriek 4.2).
re Geslacht
st Bij personen met en personen zonder diabetes zijn er geen duidelijke verschillen in absorptie van humane insuline voor inhalatie waargenomen tussen mannen en vrouwen.
i eg Kinderen en adolescenten
er Bij kinderen (6-11 jaar) en adolescenten (12-17 jaar) met type 1 diabetes werd humane insuline voor inhalatie sneller geabsorbeerd dan snelwerkende humane insuline.
De biologische beschikbaarheid van
rg humane insuline voor inhalatie gerelateerd aan subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline was vergelijkbaar met die van volwassenen met type 1 diabetes (zie rubriek 4.2). ge Ouderen an
Bij ouderen met type 2 diabetes werd humane insuline voor inhalatie sneller geabsorbeerd dan subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline.
De biologische beschikbaarheid van humane insuline voor inhalatie gerelateerd aan subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline was tl
vergelijkbaar met die van jongere volwassenen met type 2 diabetes. e
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek ni
Inhalatietoxiciteitsstudies bij ratten en apen tot 6 maanden hebben geen bewijs voor een speciaal risico el
aangetoond voor de luchtwegen als gevolg van insulinepoeder voor inhalatie. d id
6.
sm
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Mannitol ee
Glycine Natriumcitraat (als dihydraat) Natriumhydroxide en
G
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
2 jaar.
Na eerste opening van de folie buitenverpakking:
3 maanden.
15
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30ºC.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Na opening van de folie buitenverpakking: bewaren beneden 25ºC.
De eenheidsdosisblisterverpakkingen niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
De inhalator en de onderdelen daarvan dienen op een droge plaats bewaard en gebruikt te worden.
d De insuline-inhalator niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
er
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
re Eén blisterverpakkingskaart bevat 6 geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen
st (PVC/Aluminium).
Vijf blisterverpakkingskaarten zijn verpakt in een doorzichtige plastic (PET) thermoplastische tray met een droogmiddel en bedekt met een doorzichtig plastic (PET) deksel.
De
i eg tray is verzegeld in een gelamineerde foliezak met een droogmiddel.
Verpakkingsgrootten:
er ⢠Kartonnen doos met 30 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (1
rg zak) ge ⢠Kartonnen doos met 60 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (2 zakken) an
⢠Kartonnen doos met 90 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (3 zakken) tl
⢠Kartonnen doos met 180 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen e
(6 zakken) ni
⢠Kartonnen doos met 270 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (9 zakken) el
⢠Kartonnen doos met 60 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (2 d
zakken) en 2 reserve Insuline Release Units (IRU) id
⢠Kartonnen doos met 270 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen sm
(9 zakken) en 6 reserve Insuline Release Units (IRU)
⢠Kit met 90 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (3 zakken), 1 ee
insuline-inhalator, 1 reservekamer en 6 reserve Insuline Release Units (IRU) en
Aanvullende verpakkingen met insuline-inhalatoren, Insuline Release Units en kamers zijn verkrijgbaar.
G
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
EXUBERA eenheidsdosisblisterverpakkingen mogen alleen worden gebruikt met de insuline- inhalator.
De insuline-inhalator dient jaarlijks vervangen te worden.
16 De Insuline Release Unit (IRU) dient iedere 2 weken vervangen te worden.
Als de insuline-inhalator tijdens het gebruik per ongeluk wordt blootgesteld aan extreem vochtige omstandigheden, leidt dit gewoonlijk tot een verlaagde insulinedosis die daarna uit de inhalator wordt afgeleverd.
In dit geval moet de Insuline Release Unit (IRU) vóór de volgende inhalatie worden vervangen (zie rubriek 4.4).
d
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
er Pfizer Limited Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ
re Verenigd Koninkrijk
st
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
i eg EU/1/05/327/001 EU/1/05/327/002
er EU/1/05/327/003 EU/1/05/327/004
rg EU/1/05/327/005 EU/1/05/327/006 ge EU/1/05/327/007 EU/1/05/327/008 an
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING DE VERGUNNING
VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN e tl
24/01/2006 ni
en G
10. ee
DATUM VAN id sm
HERZIENING VAN DE TEKST d el
17
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXUBERA, 3 mg inhalatiepoeder, voorverdeeld.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere eenheidsdosisblisterverpakking bevat 3 mg humane insuline.
d De blootstelling aan humane insuline na toediening van drie blisters van 1 mg is significant groter dan na toediening van een enkele blister van 3 mg.
Daarom is de 3 mg blister niet uitwisselbaar met drie
er blisters van 1 mg (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
re Bereid door middel van recombinant-DNA-technologie met Escherichia coli.
st Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
i eg
3.
FARMACEUTISCHE VORM
er Inhalatiepoeder, voorverdeeld.
rg Wit poeder ge
4.
KLINISCHE GEGEVENS
an
4.1
Therapeutische indicaties
EXUBERA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met type 2 diabetes mellitus, tl
die niet adequaat onder controle zijn met orale antidiabetica en die behandeling met insuline nodig e
hebben. ni
EXUBERA is ook geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met type 1 diabetes mellitus, als toevoeging aan lange of middellang werkende subcutane insuline, bij wie de mogelijke el
voordelen van toevoeging van insuline per inhalatie opweegt tegen mogelijke veiligheidsaangelegenheden (zie rubriek 4.4). d id
4.2
Dosering en wijze van toediening sm
EXUBERA (humane insuline voor inhalatie) is een snelwerkende humane insuline voor gebruik bij type 1 of type 2 diabetes.
Humane insuline voor inhalatie kan alleen of in combinatie met orale antidiabetica en/of subcutaan toegediende lang of middellangwerkende insulinepreparaten worden ee
gebruikt om de beheersing van het bloedsuikergehalte te optimaliseren.
EXUBERA is beschikbaar in 1 mg en 3 mg eenheidsdosisblisterverpakkingen die uitsluitend bedoeld en
zijn voor toediening via de longen door middel van inhalatie met behulp van de insuline-inhalator.
G
Opeenvolgende inhalatie van drie eenheidsdosisblisterverpakkingen van 1 mg veroorzaakt een significant hogere blootstelling aan insuline dan inhalatie van één eenheidsdosisblisterverpakking van 3 mg.
Daarom dienen drie eenheidsdosisblisterverpakkingen van 1 mg niet vervangen te worden door één eenheidsdosisblisterverpakking van 3 mg (zie rubrieken 2, 4.4 en 5.2).
Humane insuline voor inhalatie heeft een sneller intredend effect dan subcutaan toegediende, snelwerkende humane insuline.
Ten gevolge van de snel intredende werking dient humane insuline voor inhalatie binnen 10 minuten vóór het begin van een maaltijd te worden gegeven.
18 De start- en vervolgdosering (dosis en tijdstip) dienen door de arts individueel te worden vastgesteld en aangepast op geleide van de individuele respons en behoeften van de patiënt (bijvoorbeeld dieet, lichamelijke activiteit en levensstijl).
Dagelijkse dosering en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor insulinedosering.
Een aanbevolen aanvangsdosering per dag wordt echter gebaseerd op de volgende formule:
d Lichaamsgewicht (kg) x 0,15 mg/kg = totale dagelijkse dosering (mg).
De totale dagelijkse dosering dient verdeeld te worden over drie doseringen vóór de maaltijd.
er In table 1 zijn de richtlijnen voor aanvangsdosering van EXUBERA vóór de maaltijd, gebaseerd op het
re lichaamsgewicht van de patiënt, bij benadering aangegeven:
st
Aantal 1 mg
Aantal 3 mg
i
Aanvangsdosis per Dosis in IE bij
blisters per
blisters per
eg
Gewicht van de patiënt
maaltijd
benadering
dosering
dosering
30 tot 39,9 kg
1 mg per maaltijd
3 IE 1
-
er
40 tot 59,9 kg 60 tot 79,9 kg
2 mg per maaltijd 3 mg per maaltijd
6 IE 8 IE
2 -
- 1
rg
80 tot 99,9 kg
4 mg per maaltijd
11 IE 1
1
100 tot 119,9 kg 120 tot 139,9 kg
5 mg per maaltijd 6 mg per maaltijd
14 16
IE IE ge
2 -
1 2
Tabel 1:
Bij benadering aangegeven richtlijnen voor aanvangsdosering van EXUBERA vóór de an
maaltijd (gebaseerd op het lichaamsgewicht van de patiënt).
Een blister van 1 mg insuline voor inhalatie is ongeveer equivalent aan 3 IE subcutaan geïnjecteerde, tl
snelwerkende humane insuline.
Een blister van 3 mg insuline voor inhalatie is ongeveer equivalent aan 8 IE subcutaan geïnjecteerde, snelwerkende humane insuline.
Tabel 1 hierboven laat bij benadering de e
IE dosis van snelwerkende humane insuline zien voor de aanvangsdosis van EXUBERA in mg in te ni
nemen vóór de maaltijd. el
EXUBERA dient daarom voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met een laag lichaamsgewicht.
Het gebruik van EXUBERA bij patiënten die doseringstitraties van minder dan 1 mg nodig hebben, d
wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). id
Dosisaanpassing kan nodig zijn op basis van de grootte en samenstelling van de maaltijd, tijdstip van sm
de dag (in de ochtend is er een groter insulinebehoefte), de bloedglucoseconcentratie vóór de maaltijd en recente of geplande lichaamsbeweging. ee
Tijdens aanwezige respiratoire ziekten (bijvoorbeeld bronchitis, bovenste luchtweginfecties) kunnen nauwkeurige controle van de bloedglucoseconcentraties en een dosisaanpassing op individuele basis nodig zijn (zie rubriek 4.4). en
Voor verdere details over hoe de insuline-inhalator te gebruiken wordt verwezen naar de gebruiksaanwijzing.
G
Lever- en nierfunctiestoornissen
Bij patiënten met lever- en nierfunctiestoornissen kan de insulinebehoefte verminderd zijn.
Kinderen en adolescenten
19 De veiligheid van humane insuline voor inhalatie op lange termijn is bij kinderen met diabetes niet onderzocht.
Daarom wordt het gebruik ervan niet aanbevolen bij patiënten onder de 18 jaar (zie rubriek 5.2).
Ouderen
Bij patiënten ⥠75 jaar is de ervaring met insuline voor inhalatie beperkt.
Decompensatio cordis
d Bij patiënten met decompensatio cordis is de ervaring met insuline voor inhalatie zeer beperkt.
er Daarom wordt het gebruik niet aanbevolen bij dergelijke patiënten waar de longfunctie significant in gevaar is.
re
4.3
Contra-indicaties
st Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor een van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
i eg Hypoglykemie
er Patiënten mogen niet roken gedurende de behandeling met EXUBERA en zij moeten minstens 6 maanden vóór het begin van de behandeling met EXUBERA met roken zijn gestopt.
Als een patiënt
rg begint of opnieuw begint met roken dient de EXUBERA behandeling onmiddellijk gestopt te worden vanwege de toegenomen kans op hypoglykemie en dient er een alternatieve behandeling te worden ge gebruikt (zie rubriek 5.2).
Niet goed gecontroleerde, instabiele of ernstige astma. an
Ernstige (GOLD stage III of IV) chronische obstructieve luchtwegaandoening (COPD). tl
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik e
Patiënten die beginnen met EXUBERA moeten uitgebreide instructies ontvangen over het gebruik van ni
de inhalator (zie gebruiksaanwijzing).
Patiënten dienen het insulinepoeder vanuit het mondstuk in één keer langzaam en gelijkmatig te inhaleren.
Daarna moeten patiënten hun adem gedurende 5 seconden el
vasthouden en normaal uitademen.
Men dient op consistente wijze de standaardinhalatietechniek toe te passen teneinde verzekerd te zijn van een optimale en consistente aflevering van het geneesmiddel. d id
Als patiënten hun dosis innemen dienen ze blootstelling van het product aan hoge vochtigheid of een hoge relatieve vochtigheidsgraad (bijvoorbeeld een badkamer vol stoom) te vermijden. sm
Als de insuline-inhalator tijdens het gebruik per ongeluk wordt blootgesteld aan extreem vochtige omstandigheden, leidt dit gewoonlijk tot een verlaagde insulinedosis die daarna uit de inhalator wordt ee
afgeleverd.
In dit geval moet de Insuline Release Unit (IRU) vóór de volgende inhalatie worden vervangen (zie rubriek 6.6). en
Dosering G
Overzetten van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient onder strikt medisch toezicht te gebeuren, aangezien dit een doseringswijziging tot gevolg kan hebben.
Opeenvolgende inhalatie van drie eenheidsdosisblisterverpakkingen van 1 mg veroorzaakt een significant hogere blootstelling aan insuline dan inhalatie van één eenheidsdosisblisterverpakking van 3 mg.
Daarom dienen drie eenheidsdosisblisterverpakkingen van 1 mg niet vervangen te worden door één eenheidsdosisblisterverpakking van 3 mg (zie rubrieken 2, 4.2 en 5.2).
20 Als de 3 mg blister tijdelijk niet beschikbaar is, moet deze vervangen worden door twee blisters van 1 mg en moet de bloedglucosespiegel nauwkeurig gecontroleerd worden.
Een blister van 1 mg insuline voor inhalatie is ongeveer equivalent aan 3 IE subcutaan geïnjecteerde, snelwerkende humane insuline.
Bij patiënten met een laag lichaamsgewicht dient EXUBERA daarom voorzichtig gebruikt te worden.
Het gebruik van EXUBERA bij patiënten, die doseringstitraties van minder dan 1 mg nodig hebben, wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Hypoglykemie
d Hypoglykemie is in het algemeen de meest voorkomende bijwerking van insulinetherapie, waaronder
er EXUBERA en vele orale antidiabetica.
Deze kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze
re recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
st Symptomen van hypoglykemie treden meestal plotseling op.
Zij kunnen bestaan uit koud zweet, koele
i eg bleke huid, vermoeidheid, zenuwachtigheid of tremor, angst, ongebruikelijke vermoeidheid of zwakheid, verwarring, concentratieproblemen, slaperigheid, overdreven hongergevoel, visusstoornissen, hoofdpijn, misselijkheid en hartkloppingen.
Ernstige hypoglykemie kan leiden tot
er bewusteloosheid en/of convulsies en kan leiden tot tijdelijke of blijvende hersenfunctiestoornis of zelfs tot de dood.
rg Hypoglykemie kan in het algemeen hersteld worden door onmiddellijk koolhydraten in te nemen.
Om ge direct actie te kunnen ondernemen, moeten patiënten altijd suiker bij zich hebben.
Overslaan van een maaltijd of niet geplande, inspannende fysieke activiteit kan leiden tot an
hypoglykemie.
Patiënten, van wie de bloedglucoseregulering sterk is verbeterd, bijvoorbeeld door verhoogde insulinetherapie, kunnen een verandering in hun gebruikelijke waarschuwingssymptomen van hypoglykemie ervaren en moeten dienovereenkomstig geadviseerd worden.
e
tl
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen verdwijnen bij patiënten die al lang diabetes hebben. ni
Enkele patiënten die hypoglykemische reacties vertoonden bij de omschakeling van dierlijke naar el
humane insuline, rapporteerden dat de vroege symptomen van een dreigende hypoglykemie minder uitgesproken of verschillend waren van de symptomen die ze bij hun eerdere insuline ondervonden. d id
De patiënt moet geadviseerd worden de arts te raadplegen, voordat hij tussen verschillende tijdzones gaat reizen, omdat dit kan betekenen dat de patiënt zijn insuline en maaltijden op andere tijden moet sm
nemen.
Inadequate dosering of stopzetten van de behandeling kan, in het bijzonder bij insulineafhankelijke ee
diabeten, tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose leiden, hetgeen levensbedreigend kan zijn.
Bij gebruik met andere antidiabetica dient de dosering van ieder middel nauwkeurig te worden en
aangepast, teneinde de optimale dosis vast te stellen die nodig is om het gewenste farmacologische effect te bereiken.
G
De insulinebehoefte kan door bijkomende condities zoals ziekte, emotionele stoornissen of stress, veranderd zijn.
Veiligheid voor de longen
Onderliggende luchtwegaandoeningen
21 Exubera mag niet gebruikt worden bij patiënten met longaandoeningen zoals astma en COPD, omdat er onvoldoende gegevens zijn om het veilig gebruik bij deze patiënten te ondersteunen.
Gelijktijdig gebruik van bronchusverwijders zoals salbutamol om acute luchtwegsymptomen te verlichten kan de absorptie van EXUBERA vergroten en kan daarom de kans op hypoglykemie verhogen (zie rubriek 4.5).
Ademhaling
d Bronchospasmen kunnen zelden voorkomen.
Iedere patiënt die een dergelijke reactie vertoont, moet stoppen met EXUBERA en direct medische hulp zoeken.
Het opnieuw toedienen van EXUBERA
er vereist een zorgvuldige risico-evaluatie en mag alleen onder nauwkeurige medische controle in een daarvoor geschikte kliniek gebeuren.
re Afname van de longfunctie
st In klinische onderzoeken zijn kleine maar consistente verschillen in longfunctieafname tussen
i eg behandelingsgroepen waargenomen (in het bijzonder in Forced Expiratory Volume in één seconde (FEV1) ten gunste van personen behandeld met vergelijkende medicatie.
In klinische studies die tot twee jaar duurden, vond er geen versnelde afname plaats na 3 tot 6 maanden.
Deze kleine verschillen
er tussen de behandelingsgroepen verdwenen binnen 6 weken na staken van een 2 jaar durende behandeling (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
rg Alle patiënten die met EXUBERA starten dienen een uitgangswaarde longfunctie-onderzoek ge (bijvoorbeeld spirometrie om de FEV1 te meten) te ondergaan.
De werkzaamheid en veiligheid van humane insuline voor inhalatie bij patiënten met een voorziene FEV1-uitgangswaarde < 70% zijn niet vastgesteld en het gebruik van humane insuline voor inhalatie wordt bij deze populatie niet an
aanbevolen.
Een follow-up longfunctiemeting wordt aanbevolen na de eerste 6 maanden therapie.
Als na 6 maanden een afname van de FEV1 < 15% wordt waargenomen, dient na 1 jaar behandeling en daarna jaarlijks de spirometrie herhaald te worden.
Indien na 6 maanden een afname van de FEV1 van tl
15-20% of meer dan 500 ml van de uitgangswaarde van de longfunctie wordt waargenomen, dient de e
spirometrie na 3 maanden te worden herhaald. ni
Bij patiënten met een bevestigde (bijvoorbeeld bij tenminste twee opeenvolgende onderzoeken met 3 tot 4 weken interval) FEV1 afname van > 20% reductie ten opzichte van de FEV1-uitgangswaarde, el
dient de EXUBERA-behandeling gestaakt te worden en dient de patiënt gecontroleerd te worden zoals klinisch geïndiceerd is.
Er is geen ervaring met hervatting van de EXUBERA therapie bij patiënten, bij d
wie de longfunctie herstelt. id
Patiënten die dyspnoe ontwikkelen tijdens de behandeling met EXUBERA dienen onderzocht te sm
worden op oorzaken in de longen of het hart.
Als pulmonair oedeem aanwezig is of als er een klinisch relevante reductie in longfunctie is, dient EXUBERA gestaakt te worden en de patiënt dient overgezet te worden op insuline voor injectie. ee
Bijkomende aandoeningen van de luchtwegen en
EXUBERA is tijdens klinische studies toegediend aan patiënten met bijkomende aandoeningen van de luchtwegen (bijvoorbeeld bronchitis, bovenste luchtweginfecties).
Een verhoogde kans op G
hypoglykemie of onvoldoende glykemische controle is in deze onderzoeken niet waargenomen.
Bij gelijktijdig optreden van aandoeningen van de luchtwegen kunnen monitoring van de bloedglucoseconcentraties en doseringsaanpassingen op individuele basis nodig zijn (zie rubriek 4.2).
Er is geen ervaring met EXUBERA bij patiënten met pneumonie.
Voormalige rokers
In klinische studies met Exubera waren er 6 nieuwe gediagnosticeerde gevallen van primaire longtumoren bij met Exubera behandelde patiënten en 1 nieuw gediagnosticeerd ziektegeval bij
22 patiënten die met een vergelijkingsmiddel werden behandeld.
Er was ook 1 post-marketing melding van een primaire longtumor bij een met Exubera behandelde patiënt.
In gecontroleerde klinische studies met Exubera bedroeg de incidentie van nieuwe primaire longkanker per 100 patiëntjaren van blootstelling aan studiemedicatie bij met Exubera behandelde patiënten 0,130 (5 gevallen in 3800 patiëntjaren) en bij met een vergelijkingsmiddel behandelde patiënten 0,03 (1 geval in 3900 patiëntjaren).
Er waren te weinig gevallen om vast te stellen of het optreden van deze voorvallen verband houdt met Exubera.
Alle patiënten bij wie longkanker werd gediagnosticeerd hadden een voorgeschiedenis met het roken van sigaretten.
d
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
er Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van insuline vereisen.
re Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor
st hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensine converterend enzym (ACE) - remmers, monoamino oxidase (MAO) - remmers, niet selectieve
i eg bètablokkers, salicylaten en antibiotica van het sulfonamidetype.
Toediening van salbutamol vóór EXUBERA kan een toegenomen insuline absorptie tot gevolg hebben
er (zie rubriek 5.2).
rg Toediening van fluticason vóór EXUBERA blijkt geen invloed op insuline absorptie te hebben (zie rubriek 5.2). ge Actief roken vergroot de mate en omvang van de absorptie van EXUBERA aanzienlijk, terwijl deze bij niet-rokers afneemt bij passieve blootstelling aan tabaksrook (zie rubrieken 4.3 en 5.2). an
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, orale contraceptiva, schildklierhormonen, groeihormonen, sympathicomimetische middelen en tl
thiaziden.
Octreotide/lanreotide kunnen beide de insulinebehoefte zowel doen afnemen als toenemen. e
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren.
Alcohol kan het ni
bloedglucoseverlagend effect van insuline versterken en verlengen. el
Toediening van EXUBERA 10 minuten vóór toediening van salbutamol had geen invloed op de bronchusverwijdende respons van salbutamol bij personen zonder diabetes met milde tot matige astma. d id
Andere geneesmiddelen die de pulmonaire absorptie of de longpermeabiliteit kunnen veranderen, zijn niet onderzocht.
Wanneer humane insuline voor inhalatie bij deze patiënten wordt gebruikt, wordt sm
aanbevolen de bloedglucoseconcentraties nauwkeurig te monitoren en de dosis te titreren indien vereist.
Bij gelijktijdig gebruik van EXUBERA en zulke geneesmiddelen dient voorzichtigheid in acht te worden genomen. ee
en
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van EXUBERA tijdens de zwangerschap.
Insuline voor inhalatie induceert frequent insuline antilichamen, waarvan het risico voor de foetus onbekend is.
G
EXUBERA dient daarom tijdens de zwangerschap niet gebruikt te worden.
Als een patiënt die EXUBERA gebruikt zwanger wordt, dan dient insuline voor inhalatie vervangen te worden door passende subcutane insuline.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
23 Zoals bij andere insulines kan het concentratie- en reactievermogen van patiënten verminderd zijn ten gevolge van hypoglykemie.
Dit kan gevaar opleveren in omstandigheden, waarin deze vermogens van groot belang zijn (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).
4.8
Bijwerkingen
De veiligheid van EXUBERA alleen of in combinatie met subcutane insuline of orale middelen is in klinische studies geëvalueerd bij meer dan 2700 patiënten met type 1 of type 2 diabetes, inclusief ruim 1975 volwassenen die meer dan 6 maanden zijn blootgesteld aan EXUBERA en ruim 745
d volwassenen die meer dan 2 jaar zijn blootgesteld.
er De tabel hieronder bevat bijwerkingen die zijn waargenomen in gecontroleerde klinische studies waarbij ruim 1970 patiënten zijn blootgesteld aan EXUBERA.
re
Orgaansysteem
Zeer vaak
Vaak
Soms
st
(⥠1/10)
(⥠1/100,
(⥠1/1000,
i
< 1/10)
< 1/100)
eg
Infecties en parasitaire aandoeningen Voeding- en stofwisselingsstoornissen
Hypoglykemie
Faryngitis
er
Ademhalingstelsel-, borstkas- en mediastenumaandoeningen
Hoest
Dyspnoe Productieve hoest
Epistaxis Bronchospasme Piepende
rg
an
ge
Keelirritatie Droge keel
ademhaling Verandering van de stem Faryngolaryngale pijn
tl
Stoornis aan de keelamandelen
Maagdarmstelselaandoeningen Algemene aandoeningen en
e
Droge mond Pijn op de borst
toedieningsplaatsstoornissen ni
N.B.
In het totale klinische programma, met inbegrip van ongecontroleerde verlengingsstudies, waren er twee rapporten van pleurale effusie, waarbij een relatie met de behandeling niet was uit te sluiten. el
Hypoglykemie d id
Zoals bij de andere insulines is hypoglykemie de meest frequent waargenomen bijwerking bij patiënten die met EXUBERA behandeld zijn. sm
Hoest ee
De hoest trad meestal binnen seconden tot minuten na de inademing van insuline op en, was overwegend licht van aard.
De hoest nam in de loop van de tijd af.
Eén procent van de patiënten stopte met EXUBERA behandeling ten gevolge van hoest. en
Dyspnoe G
Het merendeel (> 95%) van de dyspnoe werd gerapporteerd als licht tot matig.
Bij de personen die met EXUBERA behandeld zijn stopte 0,4% de behandeling ten gevolge van de dyspnoe.
Pijn op de borst
Allerlei symptomen van pijn op de borst zijn gerapporteerd als aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen en werden als niet specifieke pijn op de borst vermeld.
Het merendeel (> 95%) van de
24 gevallen werd gerapporteerd als licht tot matig.
Eén individu in de EXUBERA groep en één in de vergelijkende groep stopte de behandeling ten gevolge van pijn op de borst.
Van belang is, dat de incidentie van bijwerkingen door alle oorzaken en gerelateerd aan ziekten van de kransslagader, zoals angina pectoris of myocardinfarct, niet verhoogd was bij gebruik van EXUBERA.
Andere bijwerkingen
FEV1 afname
d Er zijn kleine groepsverschillen in FEV1 afname geconstateerd tussen de EXUBERA groep en de vergelijkende behandeling.
In klinische studies die tot twee jaar duurden, was er geen versnelde
er afname na 3-6 maanden.
Staken van de EXUBERA behandeling na 2 jaar resulteerde binnen 6 weken in verdwijnen van de verschillen tussen de behandelingsgroepen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
re Een afname van de uitgangswaarde van FEV1 van ⥠15% kwam voor bij 1,3% van de type 1
st diabetespatiënten behandeld met EXUBERA en bij 5,0% van de type 2 diabetespatiënten behandeld met EXUBERA.
i eg Insulineantilichamen
er Bij alle insulinepreparaten, inclusief EXUBERA, kunnen zich tijdens de behandeling insulineantilichamen ontwikkelen.
In klinische studies ontwikkelden zich frequenter
rg insulineantilichamen en waren de gemiddelde spiegels van insulineantilichamen hoger bij patiënten die overschakelden van subcutane humane insuline naar EXUBERA, vergeleken met personen die ge subcutane humane insuline bleven gebruiken.
Bij patiënten met type 1 diabetes waren de spiegels van insulineantilichamen hoger dan bij patiënten met type 2 diabetes.
In beide groepen vlakten de spiegels van insulineantilichamen af binnen 6 tot 12 maanden blootstelling.
Er is geen klinische relevantie van an
deze antilichamen vastgesteld.
Overgevoeligheidsreacties
e
tl
Gegeneraliseerde allergische reacties kunnen, net zoals bij andere insulines, zeer zelden voorkomen.
Dergelijke reacties op insuline of de hulpstoffen kunnen bijvoorbeeld in verband worden gebracht met ni
gegeneraliseerde huidreacties, angio-oedeem, bronchospasmen, hypotensie en shock en kunnen levensbedreigend zijn (zie rubriek 4.4 Ademhaling). el
Oedeem en refractaire afwijkingen van het oog d id
Behandeling met insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken.
Refractaire stoornissen van het oog kunnen voorkomen bij het begin van de behandeling met insuline.
Deze effecten zijn gewoonlijk sm
voorbijgaand van aard.
4.9 ee
Overdosering
Hypoglykemie kan voorkomen ten gevolge van een teveel aan insuline gerelateerd aan de voedselinname, energieverbruik of beiden. en
Lichte episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het G
aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met coma, convulsies of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagoninjecties (0,5 tot 1 mg) of geconcentreerde intraveneuze glucosetoediening.
Glucose moet ook intraveneus gegeven worden als de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
25 Ter voorkoming van terugval wordt orale toediening van koolhydraten aanbevolen, nadat de patiënt weer bij bewustzijn is gekomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Geneesmiddelen, gebruikt bijdiabetes, ATC-code:
A10AF01
d Werkingsmechanisme
er Humane insuline verlaagt de bloedglucosespiegel en bevordert anabole effecten en vermindert
re katabole effecten.
Het veroorzaakt een toename van de glucoseopname in de cellen alsmede van de vorming van glycogeen in de spieren en in de lever en het verbetert het pyruvaatgebruik.
Het remt de
st glycogenolyse en gluconeogenese, verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de
i lipolyse.
Het bevordert ook de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese en
eg verhoogt de opname van kalium in cellen.
Humane insuline voor inhalatie heeft, evenals de snelwerkende insulineanalogen, een snellere start van
er de glucoseverlagende activiteit vergeleken met subcutaan toegediende oplosbare humane insuline.
De duur van de glucoseverlagende activiteit van humane insuline voor inhalatie is vergelijkbaar met die
rg van subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline en houdt langer aan dan bij de snelwerkende insulineanalogen.
(zie figuur 1). ge SC Lispro (18 U) EXUBERA (6mg) an Gemiddelde GIR (% van
Snelwerkende Humane Insuline tl Maximum)
(18 U) e ni
d
el
Tijd (min) id
Figuur 1.
Gemiddelde Glucose Infusie Snelheid (GIR), genormaliseerd voor GIRmax voor iedere sm
behandeling van een persoon, uitgezet tegen de tijd, bij gezonde vrijwilligers.
Als humane insuline wordt geïnhaleerd begint de glucoseverlagende activiteit binnen 10-20 minuten ee
en het maximale effect wordt ongeveer 2 uur na de inhalatie bereikt.
De werkingsduur is ongeveer 6 uur. en
Vergeleken met subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline heeft humane insuline voor inhalatie zowel bij personen met type 1 als bij personen met type 2 diabetes, een sneller intredend G
glucoseverlagend effect in de eerste uren na de toediening.
De intra-individuele variabiliteit in glucoseverlagende activiteit van humane insuline voor inhalatie was bij personen met type 1 en type 2 diabetes in het algemeen vergelijkbaar met die van subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline.
Gebruik van humane insuline voor inhalatie is in verband gebracht met een toename in frequentie en spiegels van insuline-antilichamen.
In een prospectieve studie van 6 maanden bij personen met type 1
26 diabetes zijn er bij humane insuline voor inhalatie geen veranderingen in de farmacodynamiek van glucose waargenomen.
Informatie over klinisch onderzoek
Gecontroleerd klinisch onderzoek bij type 1 en type 2 diabetes heeft aangetoond, dat EXUBERA een effectieve bloedglucosecontrole bereikt en onderhoudt, vergelijkbaar met subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline.
d Type 1 diabetes
er In klinisch onderzoek bij type 1 diabetes hadden patiënten die een regime van EXUBERA volgden gecombineerd met lang werkende of middellang werkende insulines, vergelijkbare reducties van
re HbA1c vergeleken met patiënten die alleen subcutane insuline gebruikten.
Het percentage patiënten, dat een streefwaarde van HbA1c < 7,0% bereikte was in de twee behandelingsgroepen vergelijkbaar.
st Nuchtere plasmaglucosespiegels waren significant lager bij patiënten behandeld met regimes met
i eg EXUBERA, vergeleken met patiënten behandeld met regimes bestaande uit subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline alleen.
er Type 2 diabetes
rg Patiënten die in een klinisch onderzoek voor type 2 diabetes een regime gebruikten van EXUBERA gecombineerd met lang of middellang werkende insulines, vertoonden vergelijkbare veranderingen in ge HbA1c als patiënten die uitsluitend behandeld werden met subcutane insuline.
Nuchtere plasmaglucosespiegels waren significant lager bij patiënten die met EXUBERA-regimes an
behandeld waren, vergeleken met patiënten die met subcutane insuline behandeld waren.
In klinisch onderzoek bij patiënten met type 2 diabetes die onvoldoende controleerbaar waren met tl
alleen orale antidiabetica, vertoonden patiënten die een regime van alleen EXUBERA of in combinatie e
met orale antidiabetica gebruikten, grotere verbeteringen in HbA1c vergeleken met patiënten die alleen met orale antidiabetica behandeld werden.
In de meeste van deze studies waren de percentages ni
patiënten die een HbA1c < 7,0% bereikten hoger voor patiënten die een regime met EXUBERA gebruikten in vergelijking met patiënten die alleen orale antidiabetica gebruikten.
Nuchtere el
plasmaglucosespiegels waren vergelijkbaar of lager bij patiënten die een regime gebruikten met EXUBERA, in vergelijking met patiënten die alleen met orale antidiabetica behandeld werden.
Bij d
patiënten met type 2 diabetes die voldoende onder controle waren met orale middelen werd de id
bloedsuikerspiegel niet verder verbeterd door insuline voor inhalatie. sm
FEV1 afname
Er werden gerandomiseerde open label studies uitgevoerd met parallelle groepen om FEV1 ee
veranderingen na het starten van EXUBERA behandeling bij type 1 en type 2 diabetici te onderzoeken.
Zowel personen behandeld met EXUBERA als personen behandeld met vergelijkende medicatie ondervonden afname van longfunctie in de loop van deze onderzoeken (figuur 2 en 3). en
Tussen de behandelingsgroepen kwamen na 2 jaar behandeling kleine verschillen voor in verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (ten gunste van de vergelijkende therapie) van 0,034L bij type 1 G
en 0,039L bij type 2.
Een afname van de uitgangswaarde van FEV1 van ⥠15% kwam voor bij 1,3% van de type 1 diabetespatiënten behandeld met EXUBERA tegenover 1,0% van de type 1 diabetespatiënten die een vergelijkende behandeling kregen en bij 5,0% van de type 2 diabetespatiënten behandeld met EXUBERA. tegenover 3,4% van de type 2 diabetespatiënten die een vergelijkende behandeling kregen.
27 Verandering in uitgangswaarde in FEV1 (L)
0.3 IN H 0.25 C o m p a r a to r 0.2 0.15 0.1 (Gemiddelde +/- SD)
0.05 0 -0.
0 5 -0.
1 -0.
1 5
d -0.
2 -0.
2 5 -0.
3
er -0.
3 5 -0.
4 -0.
4 5
re -0.
5
Uitgangswaarde
12
24
36
48
60
72
84
96 LOCF
st Visite (weken)
i N=Aantal personen op uitgangswaarde, week 12, week 24, week 36, week 48, week 60, week
eg 72, week 84, week 96, LOCF.
INH N= 236, 231, 233, 233, 235, 235, 226, 217, 208, 236.
Comparator N= 253, 238, 252, 248, 252, 249, 230, 224, 216, 253.
er Figuur 2.
Waargenomen verandering in FEV1 (L) ten opzichte van de uitgangswaarden bij patiënten met type 1 diabetes mellitus.
rg ge INH Comparator an Verandering in uitgangswaarde in FEV1
0 .3 .2 5 0 .2
INH W ashout
(Gemiddelde +/- SD)
.1 5
tl
0 .1 0 .0 5 0 e
-0 .0 5 (L)
-0 .1 ni
-0 .1 5 -0 .2 -0 .2 5 -0 .3 el
-0 .3 5 -0 .4 -0 .4 5
d
Comparative Phase
Washout Phase
-0 .5
Uitgangs id
24
36
52
65
78
91
104
+6
+12
waarde Visite(w eken) sm
N=Aantal personen op uitgangsw aarde, w eek 52, w eek 104, w eek +6, week +12.
INH en INH w ashout N=158, 155, 143, 139, 123.
Comparator N=145, 143, 125, 129, 120. ee
Figuur 3.
Waargenomen verandering in FEV1 (L) ten opzichte van de uitgangswaarden bij patiënten met type 2 diabetes mellitus. en
In fase 2/3 onderzoeken werden 9 van de 2498 met EXUBERA behandelde personen uitgesloten van de onderzoeken vanwege een vermindering van longfunctie, waarbij de FEV1 aan het einde van de G
studie een afname van ⥠15% van de uitgangswaarde vertoonde.
Deze personen ondervonden een gemiddelde afname in FEV1 van 21% (spreiding 16%-33%) van de uitgangswaarde en werden gemiddeld gedurende 23 maanden met EXUBERA behandeld.
Zes van deze personen die stopten met de behandeling ondergingen follow-up longfunctietesten.
Van deze patiënten vertoonden er 5 een significante verbetering in FEV1 na staken van de behandeling en 1 persoon vertoonde geen verdere afname van de waarde aan het einde van de studie.
Van de overige 3 personen die met de behandeling stopten, is geen verdere informatie beschikbaar.
28 FEV1 reversibiliteit
Bij type 1 personen verdwenen de kleine verschillen tussen de behandelingsgroepen (0,010L ten gunste van de vergelijkende behandeling) binnen 2 weken na staken van de 12 weken durende behandeling met EXUBERA.
Bij type 2 personen verdwenen de kleine verschillen tussen de behandelingsgroepen (0,039L ten gunste van de vergelijkende behandeling) binnen 6 weken na staken van de 2 jaar durende behandeling met EXUBERA (figuur 3).
In een kleinere groep personen (n=36), waarin type 1 en type 2 gemengd waren en die gedurende meer dan 36 maanden met EXUBERA behandeld zijn, resulteerde staken van de therapie in een gemiddelde toename van FEV1 van 0,036L
d gedurende de aansluitende 6 maanden.
er
5.2
Farmacokinetische gegevens
re Absorptie
st Humane insuline voor inhalatie wordt via de luchtwegen toegediend.
Humane insuline voor inhalatie wordt bij gezonde personen en bij personen met type 1 of type 2 diabetes even snel geabsorbeerd als
i eg snelwerkende insulineanalogen en sneller dan subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline (zie figuur 4).
er rg ge an tl
Snelwerkende Humane Insuline (12IE) e ni
sm
id
d
el
Figuur 4:
Gemiddelde veranderingen in de vrije insulineconcentraties in serum (micro-eenheden/ml) na inhalatie van 4 mg humane insuline of na subcutane injectie van 12 internationale eenheden ee
snelwerkende humane insuline bij obese personen met type 2 diabetes.
De tijd tot de maximale insulineconcentratie (Tmax) is gewoonlijk de helft van die voor subcutaan en
toegediende snelwerkende humane insuline.
De maximale insulineconcentratie wordt bij humane insuline voor inhalatie gewoonlijk in 45 minuten bereikt.
De variabiliteit in de tijd tot de maximale insulineconcentraties bij dezelfde persoon was bij personen met type 1 of 2 diabetes kleiner voor G
humane insuline voor inhalatie dan voor subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline.
Bij personen met type 1 diabetes mellitus was de variabiliteit van de AUC bij humane insuline voor inhalatie bij dezelfde persoon vergelijkbaar met die van subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline.
Voor de Cmax is de variabiliteit van insuline voor inhalatie bij dezelfde persoon groter dan die van subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline.
Bij obese personen met type 2 diabetes, was de variabiliteit van Cmax en AUC bij dezelfde persoon vergelijkbaar of kleiner dan die van subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline.
29 De relatieve biologische beschikbaarheid van EXUBERA is, vergeleken met subcutane snelwerkende humane insuline, ongeveer 10%.
In tegenstelling tot subcutane insulinepreparaten, wordt de biologische beschikbaarheid van EXUBERA niet beïnvloed door de BMI (Body Mass Index).
In een studie bij gezonde vrijwilligers nam de systemische blootstelling (AUC en Cmax) van humane insuline voor inhalatie toe op een bijna dosisproportionele manier van 1 mg tot 6 mg, als maximaal twee blisters van iedere sterkte of een combinatie hiervan werd toegediend.
In een studie waarin de doseringsvorm van drie blisters van 1 mg werd vergeleken met een blister van 3 mg waren de Cmax en
d AUC bij het inhaleren van drie blisters van 1 mg respectievelijk ongeveer 30% en 40% hoger dan bij inhaleren van een blister van 3 mg, hetgeen aangeeft, dat drie blisterverpakkingen van 1 mg niet
er uitwisselbaar zijn met één blisterverpakking van 3 mg (zie rubrieken 2, 4.2 en 4.4).
re Bij gezonde personen werd waargenomen, dat de biologische beschikbaarheid van drie eenheidsdosisblisterverpakkingen van 1 mg bij benadering 40% hoger was vergeleken met één
st eenheidsdosisblisterverpakking van 3 mg.
Een verklaring voor de verschillen in biologische beschikbaarheid lijkt het verschil in energie versus massa ratio te zijn tussen de 1 en 3 mg blisters,
i eg omdat de inhalator met minder poeder in de blister efficiënter is in het uit elkaar laten gaan of tegengaan van klontering van het poeder.
Dit leidt tot een grotere proportie kleinere aerodynamische deeltjes voor de 1 mg blister (zie rubrieken 2 en 4.4).
er Distributie
rg Na orale inhalatie van een enkelvoudige dosis humane insuline blijft ongeveer 30% van de totale ge inhoud van de blister in de blister of in het apparaat, 20% wordt neergeslagen in de orofarynx, 10% in de luchtwegen en 40% komt tot diep in de long. an
Dierstudies hebben niet aangetoond dat humane insuline accumuleert in de long.
Speciale patiëntengroepen
e
tl
Roken ni
Roken vergroot de mate en omvang van de absorptie van humane insuline voor inhalatie aanzienlijk (Cmax ongeveer 3 tot 5 maal en de AUC ongeveer 2 tot 3 maal groter) en kan de kans op een el
hypoglykemie daarom vergroten (zie rubrieken 4.3 en 4.5). d
Na toediening van EXUBERA aan gezonde vrijwilligers die 2 uur in een gecontroleerde id
onderzoeksomgeving passief aan sigarettenrook waren blootgesteld, werden de AUC en Cmax van insuline met respectievelijk 17 en 30% gereduceerd (zie rubriek 4.5). sm
Luchtwegaandoeningen (onderliggende longziekte) ee
Bij personen zonder diabetes met lichte tot matige astma was de AUC en Cmax voor humane insuline voor inhalatie zonder behandeling met een bronchusverwijder iets minder dan bij personen zonder astma. en
Bij personen zonder diabetes met COPD, bleek de absorptie van humane insuline voor inhalatie groter G
te zijn vergeleken met de absorptie bij personen zonder COPD (zie rubriek 4.4).
Toediening van salbutamol 30 minuten vóór EXUBERA aan personen zonder diabetes met milde tot matige astma, resulteerde in een toename van de AUC en Cmax van insuline van tussen de 25 en 51% vergeleken met toediening van EXUBERA alleen (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Toediening van fluticason 30 minuten vóór EXUBERA had geen invloed op de farmacokinetiek van EXUBERA bij personen zonder diabetes met milde tot matige astma (zie rubriek 4.5).
30 Nierfunctiestoornissen
Het effect van nierfunctiestoornissen op de absorptie van humane insuline voor inhalatie is niet onderzocht (zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoornissen
Het effect van leverfunctiestoornissen op de absorptie van humane insuline voor inhalatie is niet onderzocht (zie rubriek 4.2).
d Geslacht
er Bij personen met en personen zonder diabetes zijn er geen duidelijke verschillen in absorptie van
re humane insuline voor inhalatie waargenomen tussen mannen en vrouwen.
st Kinderen en adolescenten
i eg Bij kinderen (6-11 jaar) en adolescenten (12-17 jaar) met type 1 diabetes werd humane insuline voor inhalatie sneller geabsorbeerd dan snelwerkende humane insuline.
De biologische beschikbaarheid van humane insuline voor inhalatie gerelateerd aan subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline
er was vergelijkbaar met die van volwassenen met type 1 diabetes (zie rubriek 4.2).
rg Ouderen ge Bij ouderen met type 2 diabetes werd humane insuline voor inhalatie sneller geabsorbeerd dan subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline.
De biologische beschikbaarheid van humane insuline voor inhalatie gerelateerd aan subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline was an
vergelijkbaar met die van jongere volwassenen met type 2 diabetes.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek e tl
Inhalatietoxiciteitsstudies bij ratten en apen tot 6 maanden hebben geen bewijs voor een speciaal risico aangetoond voor de luchtwegen als gevolg van insulinepoeder voor inhalatie. ni el
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS d
6.1
Lijst van hulpstoffen id
Mannitol sm
Glycine Natriumcitraat (als dihydraat) Natriumhydroxide ee
en
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
G
6.3
Houdbaarheid
2 jaar.
Na eerste opening van de folie buitenverpakking:
3 maanden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30ºC.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
31 Na opening van de folie buitenverpakking: bewaren beneden 25ºC.
De eenheidsdosisblisterverpakkingen niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
De inhalator en de onderdelen daarvan dienen op een droge plaats bewaard en gebruikt te worden.
De insuline-inhalator niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
d Eén blisterverpakkingskaart bevat 6 geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen
er (PVC/Aluminium).
Vijf blisterverpakkingskaarten zijn verpakt in een doorzichtige plastic (PET) thermoplastische tray met een droogmiddel en bedekt met een doorzichtig plastic (PET) deksel.
De
re tray is verzegeld in een gelamineerde foliezak met een droogmiddel.
st Verpakkingsgrootten:
i eg ⢠Kartonnen doos met 30 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (1 zak)
er ⢠Kartonnen doos met 60 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (2 zakken)
⢠rg Kartonnen doos met 90 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (3 ge zakken)
⢠Kartonnen doos met 180 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen an
(6 zakken) tl
⢠Kartonnen doos met 270 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (9 zakken) e ni
⢠Kartonnen doos met 60 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (2 zakken) en 2 reserve Insuline Release Units (IRU) el
⢠Kartonnen doos met 90 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (3 zakken) en 2 reserve Insuline Release Units (IRU) d id
⢠Kartonnen doos met 180 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (6 zakken) en 2 reserve Insuline Release Units (IRU) sm
⢠Kartonnen doos met 270 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (9 zakken) en 6 reserve Insuline Release Units (IRU) ee
⢠Een kit met 90 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen en
(3 zakken), 1 insuline-inhalator, 1 reservekamer en 6 reserve Insuline Release Units (IRU) G
Aanvullende verpakkingen met insuline-inhalatoren, Insuline Release Units en kamers zijn verkrijgbaar.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
32
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
EXUBERA eenheidsdosisblisterverpakkingen mogen alleen worden gebruikt met de insuline- inhalator.
De insuline-inhalator dient jaarlijks vervangen te worden.
De Insuline Release Unit (IRU) dient iedere 2 weken vervangen te worden.
d Als de insuline-inhalator tijdens het gebruik per ongeluk wordt blootgesteld aan extreem vochtige omstandigheden, leidt dit gewoonlijk tot een verlaagde insulinedosis die daarna uit de inhalator wordt
er afgeleverd.
In dit geval moet de Insuline Release Unit (IRU) vóór de volgende inhalatie worden vervangen (zie rubriek 4.4).
re st
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
i eg Pfizer Limited Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
er rg
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ge
EU/1/05/327/009 EU/1/05/327/010 EU/1/05/327/011 an
EU/1/05/327/012 EU/1/05/327/013 EU/1/05/327/014 tl
EU/1/05/327/015 e
EU/1/05/327/016 EU/1/05/327/017 ni
EU/1/05/327/018 el
9.
DATUM VAN
EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN d
DE VERGUNNING id
24/01/2006 sm
en G
10. ee
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
33 d er re
rg
er
eg
i
st
BIJLAGE II ge
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN EN HOUDER(S) VAN DE an
VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE tl
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR e
HET IN DE HANDEL BRENGEN ni el d id sm ee en G
34
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel
Diabel GmbH and Co.
KG Industry Park Hoechst 65926 Frankfurt am Main
d Duitsland
er Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
re Heinrich Mack Nachf.
GmbH & Co.KG Heinrich Mack Strasse 35
st 89257 Illertissen
i Duitsland
eg
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
er HANDEL BRENGEN
rg ⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE ge AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. an
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN tl
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL e
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet nationaal een educatieplan implementeren voorafgaand aan het op de markt brengen en als overeengekomen met de ni
bevoegde autoriteiten in de lidstaten. el
Als onderdeel van dit plan, zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg voorzien van educatieve materialen ten behoeve van d
beroepsbeoefenaren en patiënten.
Deze materialen zijn bedoeld om de risicoâ s te beperken en veilig en id
doeltreffend gebruik van het product door de patiënt te ondersteunen. sm
Educatief materiaal moet bestaan uit informatie met de bedoeling bijwerkingen te beperken en doeltreffend gebruik te ondersteunen door adequate educatie over:
a) ee
De noodzaak voor een consistente en standaard inhalatietechniek om zowel optimale als
consistente afgifte van het product te verzekeren en
b) c)
Speciale voorzorgen met de insuline inhalator Hypoglykemie
G
d) e)
De ongelijkwaardigheid van de 1 mg en de 3 mg dosering Grootte van de titratiestappen en de voorzorgen die daaruit voortkomen
f) g) h) i) j)
De verandering in longfunctie en de noodzaak van controle op de longfunctie Roken in relatie met geïnduceerde verandering in farmacokinetiek Zelden voorkomende effecten op de longen Toegenomen insuline antilichaamspiegels Aanbevelingen voor speciale bevolkingsgroepen; onderliggende longaandoeningen zoals astma en COPD, congestief hartfalen, zwangerschap, kinderen en adolescenten
35 ⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet verzekeren dat het farmacovigilantiesysteem in werking is en functioneert voordat het product op de markt gebracht wordt.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich de studies en additionele farmacovigilantie activiteiten uit te voeren die in het Farmacovigilantie Plan staan beschreven.
d Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems voor medische producten voor humaan gebruik, dient er een bijgewerkt Risk Management Plan ingediend te worden tegelijkertijd met de
er PSURâ s, binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (Farmacovigilantie of Risico beperkings-) mijlpaal of wanneer de resultaten van een studie beschikbaar komen of op verzoek van de
re bevoegde autoriteit.
rg
er
eg
i
st
ge an
ni
e
tl
en G
ee
sm
id
d
el
36 d er re st i eg er rg BIJLAGE III ge ETIKETTERING EN BIJSLUITER an
ni
e
tl
el d id sm ee en G
37 G en ee sm id del ni e
38 tl an A.
ETIKETTERING ge rg er eg ist re er d GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos/Eenheidsdosisblisterverpakking (30, 60, 90, 180 en 270)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXUBERA, 1 mg inhalatiepoeder, voorverdeeld
d Humane insuline
er re
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
st Iedere eenheidsdosisblisterverpakking bevat 1 mg humane insuline.
i eg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
er Bevat tevens: mannitol, glycine, natriumcitraat (als dihydraat), natriumhydroxide
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
rg
ge Inhalatiepoeder, voorverdeeld an
30 x 1 geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen 60 x 1 geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen tl
90 x 1 geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen 180 x 1 geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen e
270 x 1 geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen ni
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) el
Inhalatie d
Uitsluitend voor gebruik met de insuline-inhalator. id
Lees vóór gebruik de bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van de inhalator. sm
Vervang drie 1 mg blisterverpakkingen niet door één 3 mg blisterverpakking.
Indien 3 mg blisterverpakkingen niet beschikbaar zijn, gebruik dan slechts twee 1 mg blisterverpakkingen ter vervanging. ee en
G
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
39
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
d Na opening van de folie buitenverpakking bewaren beneden 25ºC.
Binnen 3 maanden na opening
er gebruiken.
re Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
st
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
i eg NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
er
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
rg
HANDEL BRENGEN
ge
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich an
Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
e
tl
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ni
EU/1/05/327/001 el
EU/1/05/327/002 EU/1/05/327/003 d
EU/1/05/327/004 id
EU/1/05/327/005 sm
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer} ee en
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
G
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
EXUBERA 1 mg
40 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXUBERA, 1 mg inhalatiepoeder, voorverdeeld Humane insuline
d er
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
re Pfizer Limited
sti eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP{MMYYYY}
er rg
4.
PARTIJNUMMER
ge
Lot{nummer} an
5.
OVERIGE
ni
e
tl
en G
ee
id sm
d
el
41 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE SECUNDAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FOLIE BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXUBERA, 1 mg inhalatiepoeder, voorverdeeld
d Humane insuline
er re
2.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
st Inhalatiepoeder, voorverdeeld 30 x 1 geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen
i eg
3.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
er Gebruik voor inhalatie
rg Vervang drie 1 mg blisterverpakkingen niet door één 3 mg blisterverpakking.
Indien 3 mg blisterverpakkingen niet beschikbaar zijn, gebruik dan slechts twee 1 mg ge blisterverpakkingen ter vervanging. an
4.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
tl
EXP {MM/YYYY} e ni
5.
NAAM VAN DE HOUDER BRENGEN
VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL el
Pfizer Limited d id
6.
PARTIJNUMMER
sm
Lot {nummer} ee
en G
7.
OVERIGE
42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos/Eenheidsdosisblisterverpakking (60, 90, 270)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXUBERA, 1 mg inhalatiepoeder, voorverdeeld Humane insuline
d er
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
re Iedere eenheidsdosisblisterverpakking bevat 1 mg humane insuline.
eg
i
st
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens: mannitol, glycine, natriumcitraat (als dihydraat), natriumhydroxide
er rg
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
ge
Inhalatiepoeder, voorverdeeld
Kartonnen doos met 60 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (2 an
zakken) en 2 reserve Insuline Release Units (IRU) tl
Kartonnen doos met 90 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (3 zakken), 1 insuline-inhalator, 1 reservekamer en 6 reserve Insuline Release Units (IRU) e
Kartonnen doos met 270 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (9 ni
zakken) en 6 reserve Insuline Release Units (IRU) el
5.
WIJZE VAN id
GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) d
Inhalatie Uitsluitend voor gebruik met de insuline-inhalator. sm
Lees vóór gebruik de bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van de inhalator.
Vervang drie 1 mg blisterverpakkingen niet door één 3 mg blisterverpakking. ee
Indien 3 mg blisterverpakkingen niet beschikbaar zijn, gebruik dan slechts twee 1 mg blisterverpakkingen ter vervanging. en
G
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
43
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
d Na opening van de folie buitenverpakking bewaren beneden 25ºC.
Binnen 3 maanden na opening
er gebruiken.
re Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
st
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
i eg NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
er
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
rg
HANDEL BRENGEN
ge
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich an
Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
e
tl
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ni
EU/1/05/327/006 el
EU/1/05/327/007 EU/1/05/327/008 d id
13.
PARTIJNUMMER sm
Lot {nummer} ee
en
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
G
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
EXUBERA 1 mg
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos/Eenheidsdosisblisterverpakking (30, 60, 90, 180 en 270)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
d EXUBERA, 3 mg inhalatiepoeder, voorverdeeld
er Humane insuline
re
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
st Iedere eenheidsdosisblisterverpakking bevat 3 mg humane insuline.
i eg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
er Bevat tevens: mannitol, glycine, natriumcitraat (als dihydraat), natriumhydroxide
rg ge
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhalatiepoeder, voorverdeeld an
30 x 1 geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen tl
60 x 1 geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen 90 x 1 geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen e
180 x 1 geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen 270 x 1 geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen ni el
5.
WIJZE VAN
GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) d
Inhalatie id
Uitsluitend voor gebruik met de insuline-inhalator.
Lees vóór gebruik de bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van de inhalator. sm
Vervang drie 1 mg blisterverpakkingen niet door één 3 mg blisterverpakking.
Indien 3 mg blisterverpakkingen niet beschikbaar zijn, gebruik dan slechts twee 1 mg ee
blis terverpakkingen ter vervanging. en
G
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
45
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
d Na opening van de folie buitenverpakking bewaren beneden 25ºC.
Binnen 3 maanden na opening
er gebruiken.
re Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
st
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
i eg NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
er
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
rg
HANDEL BRENGEN
ge
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich an
Kent CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
e
tl
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ni
EU/1/05/327/009 el
EU/1/05/327/010 EU/1/05/327/011 d
EU/1/05/327/012 id
EU/1/05/327/013 sm
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer} ee en
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
G
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
EXUBERA 3 mg 46 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXUBERA, 3 mg inhalatiepoeder, voorverdeeld Humane insuline
d er
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
re Pfizer Limited
sti eg
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP{MMYYYY}
er rg
4.
PARTIJNUMMER
ge
Lot{nummer} an
5.
OVERIGE
ni
e
tl
en G
ee
id sm
d
el
47 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE SECUNDAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FOLIE BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXUBERA, 3 mg inhalatiepoeder, voorverdeeld
d er Humane insuline
re
2.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
st Inhalatiepoeder, voorverdeeld
i eg 30 x 1 geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen
er
3.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Gebruik voor inhalatie rg ge Vervang drie 1 mg blisterverpakkingen niet door één 3 mg blisterverpakking.
Indien 3 mg blisterverpakkingen niet beschikbaar zijn, gebruik dan slechts twee 1 mg an
blis terverpakkingen ter vervanging. tl
4.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
e
EXP:
{MM/YYYY} ni el
5.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN d id
Pfizer Limited sm
6. ee
PARTIJNUMMER
Lot {nummer} en
G
7.
OVERIGE
48 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos/Eenheidsdosisblisterverpakking (60, 90, 180, 270)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EXUBERA, 3 mg inhalatiepoeder, voorverdeeld
d Humane insuline
er re
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
st Iedere eenheidsdosisblisterverpakking bevat 3 mg humane insuline.
i eg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
er Bevat tevens: mannitol, glycine, natriumcitraat (als dihydraat), natriumhydroxide
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
rg
ge Inhalatiepoeder, voorverdeeld an
Kartonnen doos met 60 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (2 zakken) en 2 reserve Insuline Release Units (IRU) tl
Kartonnen doos met 90 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (3 e
zakken) en 2 reserve Insuline Release Units (IRU) ni
Kartonnen doos met 180 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (6 zakken) en 2 reserve Insuline Release Units (IRU) el
Kartonnen doos met 270 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (9 d
zakken) en 6 reserve Insuline Release Units (IRU) id
Kartonnen doos met 90 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen (3 sm
zakken), 1 insuline-inhalator, 1 reservekamer en 6 reserve Insuline Release Units (IRU) ee
en
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Inhalatie Uitsluitend voor gebruik met de insuline-inhalator.
Lees vóór gebruik de bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van de inhalator.
G
Vervang drie 1 mg blisterverpakkingen niet door één 3 mg blisterverpakking.
Indien 3 mg blisterverpakkingen niet beschikbaar zijn, gebruik dan slechts twee 1 mg blisterverpakkingen ter vervanging.
49
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
d
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
er EXP {MM/YYYY}
re st
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
i eg Bewaren beneden 30ºC.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Na opening van de folie buitenverpakking bewaren beneden 25ºC.
Binnen 3 maanden na opening
er gebruiken.
rg Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. ge
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE an
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) tl
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE e
HANDEL BRENGEN ni
Pfizer Limited Ramsgate Road el
Sandwich Kent d
CT13 9NJ id
Verenigd Koninkrijk sm
12. ee
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/327/014 EU/1/05/327/015 en
EU/1/05/327/016 EU/1/05/327/017 EU/1/05/327/018 G
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
50
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
d er EXUBERA 3 mg
re sti eg er rg ge an
ni
e
tl
en G
ee
sm
id
d
el
51 G en ee sm id del ni e
52 tl B.
BIJSLUITER an ge rg er eg ist re er d BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
EXUBERA, 1 mg inhalatiepoeder, voorverdeeld EXUBERA, 3 mg inhalatiepoeder, voorverdeeld Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. ⢠Raadpleeg uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker, als u aanvullende vragen heeft.
d ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
er anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
re ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
st In deze bijsluiter:
i
1.
Wat is EXUBERA en waarvoor wordt het gebruikt
eg
2.
3.
Wat u moet weten voordat u EXUBERA gebruikt Hoe wordt EXUBERA gebruikt
er
4.
5.
Mogelijke bijwerkingen Hoe bewaart u EXUBERA
rg
6.
Aanvullende informatie
Gebruik van drie aparte blisters van 1 mg geeft meer insuline in uw longen dan een enkele blister van ge 3 mg.
Drie blisters van 1 mg dienen niet vervangen te worden door een enkele blister van 3 mg (zie rubriek 2. â Pas goed op met EXUBERAâ en rubriek 3 â Hoe wordt EXUBERA gebruiktâ en rubriek 6 â Aanvullende informatieâ). an
Een eenheidsdosisblisterverpakking is de afzonderlijke verpakking waarin het insulinepoeder is tl
verpakt en zal in de rest van deze bijsluiter blister genoemd worden. e ni
1.
WAT IS EXUBERA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
EXUBERA is een inhalatiepoeder in eenheidsdosisblisterverpakkingen.
De inhoud van de el
eenheidsdosisblisterverpakkingen dient u door middel van de insuline-inhalator via uw mond in te ademen tot in uw longen. d id
EXUBERA is een antidiabeticum, dat uw bloedsuikerspiegel verlaagt. sm
EXUBERA is een snelwerkende insuline.
Dit betekent dat het middel uw bloedspiegel begint te verlagen 10-20 minuten nadat u het hebt ingenomen.
Het maximum effect wordt bereikt na 2 uur en het effect duurt ongeveer 6 uur. ee
EXUBERA wordt vaak gegeven in combinatie met andere diabetes behandelingen. en
EXUBERA wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij volwassen patiënten met type 2 diabetes mellitus, die insuline nodig hebben, te verlagen.
G
EXUBERA kan ook gebruikt worden om type 1 diabetes bij volwassenen te behandelen, van wie het bloedsuikergehalte niet voldoende onder controle is door insuline injecties.
Diabetes is een ziekte, waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte te regelen.
53
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U EXUBERA GEBRUIKT
Gebruik EXUBERA niet: ⢠Als u een hypoglykemie (laag bloedsuikergehalte) voelt aankomen.
Lees de informatie aan het eind van rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ van deze bijsluiter voor verder advies. ⢠Als u allergisch bent voor insuline, de werkzame stof van EXUBERA, of voor één van de andere bestanddelen van EXUBERA.
Als u vermoedt dat u allergisch bent voor EXUBERA, informeer uw arts dan onmiddellijk. ⢠Als u rookt of heeft gerookt in de afgelopen 6 maanden mag u EXUBERA niet gebruiken
d omdat u een verhoogd risico loopt van een hypoglykemie (zeer lage bloedsuikerspiegel).
er Informeer uw arts onmiddellijk als u EXUBERA gebruikt en weer begint met roken of als u gerookt heeft in de laatste 6 maanden voor u begon met het gebruik van EXUBERA.
re ⢠Als u onvoldoende gecontroleerde, instabiele of ernstige astma heeft. ⢠Als u een ernstige (GOLD stage III of IV) chronische obstructieve luchtwegaandoening (COPD)
st heeft.
i Pas goed op met EXUBERA
eg Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetesten), dieet
er en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) zoals met uw arts of verpleegkundige besproken.
rg Voordat u begint met het gebruik van EXUBERA, zal uw arts of verpleegkundige u vertellen hoe u de inhalator op de juiste manier gebruikt.
Lees alstublieft ook de gebruiksaanwijzing van de inhalator aan ge het einde van deze bijsluiter zorgvuldig voordat u EXUBERA inneemt.
Verzeker u ervan dat u de inhalator op de juiste manier gebruikt, want dit kan de hoeveelheid insuline die u inademt beïnvloeden. an
Vermijd het innemen van EXUBERA onder vochtige omstandigheden, bijvoorbeeld een badkamer vol stoom na het douchen; dit zal namelijk gewoonlijk een lagere insuline dosering opleveren dan u nodig tl
heeft (zie voor advies de gebruiksaanwijzing van de inhalator aan het einde van deze bijsluiter). e
Als u tijdens gebruik uw inhalator per ongeluk blootstelt aan vochtige omstandigheden, zal dit ni
gewoonlijk de dosis insuline die u neemt verminderen.
In dit geval moet u de Insuline Release Unit (IRU) vervangen vóór uw volgende inhalatie. el
Dosering d
De arts zal uw startdosering EXUBERA, die u vóór de maaltijd moet innemen, voorschrijven op basis id
van uw lichaamsgewicht.
Deze kan samengesteld zijn uit 1 mg (groen gekleurde) blisters en 3 mg (blauw gekleurde) blisters zijn.
Het is van belang dat u de instructies van uw arts nauwkeurig opvolgt. sm
Een 1 mg blister is ongeveer gelijk aan 3 IE snelwerkende subcutane insuline en een 3 mg blister is ongeveer gelijk aan 8 IE snelwerkende subcutane insuline. ee
Dosisaanpassingen kunnen nodig zijn op basis van omvang van de maaltijd en samenstelling met voedingsstoffen, de tijd van de dag (hogere insuline behoefte in de ochtend), bloedglucose en
concentratie vóór de maaltijd, recente of geplande lichaamsbeweging.
G
Gebruik geen drie afzonderlijke blisters van 1 mg in plaats van één blister van 3 mg, want dat zal een hogere insulinedosis veroorzaken (zie voor verder advies â Hoe wordt EXUBERA ingenomenâ).
Als uw lichaamsgewicht laag is of als u doseringstitraties van minder dan 1 mg nodig heeft, controleer dan bij uw arts of u EXUBERA kunt gebruiken (zie voor verder advies rubriek 3 â Hoe wordt EXUBERA ingenomenâ en rubriek 6 â Aanvullende informatieâ).
54 Speciale patiëntengroepen
Neem contact op met uw arts indien uw lever of nieren niet goed werken, omdat u dan misschien een lagere dosis insuline nodig heeft.
Informeer uw arts indien u jonger dan 18 jaar bent, omdat het gebruik van EXUBERA niet wordt aanbevolen aan patiënten onder 18 jaar.
Er is weinig ervaring met EXUBERA bij patiënten ouder dan 75 jaar.
d Er is erg weinig ervaring met EXUBERA bij patiënten met congestief hartfalen (onvoldoende
er pompkracht van het hart).
EXUBERA wordt niet aanbevolen als u bij congestief hartfalen ademhalingsmoeilijkheden heeft.
re Longziekten
st Informeer uw arts als u een longziekte heeft, zoals astma, emfyseem of chronische bronchitis.
i eg EXUBERA wordt niet aanbevolen bij patiënten met longziekten.
Ook als u ademhalingsmoeilijkheden ondervindt, die u niet eerder met uw arts besproken heeft, moet u dit met hem bespreken, voordat u de behandeling met EXUBERA begint.
er Voor het begin van de behandeling zal uw arts een eenvoudig onderzoek naar uw longfunctie
rg uitvoeren om te bepalen of EXUBERA voor u de juiste behandeling is.
Als de behandeling eenmaal begonnen is, zal uw arts uw longfunctie na 6 maanden en op andere tijdstippen herhalen om te kijken ge hoe goed u EXUBERA verdraagt.
U moet stoppen met het nemen van EXUBERA als u een plotseling optredende en ernstige an
verslechtering van uw ademhaling constateert, direct nadat u een dosis EXUBERA heeft genomen.
Informeer uw arts direct of ga naar de dichtstbijzijnde eerstehulpafdeling van een ziekenhuis. tl
Informeer eveneens uw dokter, als u enige andere toename van ademhalingsproblemen ontwikkelt e
tijdens het gebruik van EXUBERA. ni
Ziekten en letsels el
Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden (hyperglykemie).
Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie). d
In dergelijke situaties vraagt het behandelen van uw diabetes veel zorg en zult u uw arts of id
verpleegkundige nodig kunnen hebben voor advies. sm
Als u tijdens het gebruik van EXUBERA een infectie aan uw luchtwegen heeft (zoals bronchitis of een bovenste luchtweginfectie), moet u uw bloedsuikerspiegel frequent controleren en eventueel uw EXUBERA dosis aanpassen.
Informeer uw arts als u problemen ondervindt met het toedienen van ee
EXUBERA of met het beheersen van uw bloedglucosespiegel.
Er is geen ervaring met het gebruik van EXUBERA bij patiënten met infecties diep in de longen (longontsteking). en
Raadpleeg het einde van rubriek 4 voor belangrijke informatie betreffende hypoglykemie en hyperglykemie en hun behandeling.
G
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts of verpleegkundige om te praten over het tijdstip van de maaltijden en toediening van insuline tijdens de reis, de mogelijke effecten van de overgang naar verschillende tijdzones op bloedsuikerspiegels en de controle daarop en de beschikbaarheid van EXUBERA in de landen die u gaat bezoeken.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen:
55 Sommige geneesmiddelen veroorzaken een daling in de bloedsuikerspiegel, sommigen veroorzaken een stijging, andere kunnen beide effecten hebben, afhankelijk van de situatie.
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn uw insulinedosering aan te passen om een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees niet alleen voorzichtig bij het starten met een ander geneesmiddel, maar ook bij het stoppen ervan.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw
d bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
er Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen zijn o.a. diabetes tabletten, Angiotensine Converterend Enzym (ACE) - remmers (gebruikt voor de behandeling van bepaalde
re hartaandoeningen, hoge bloeddruk of een verhoogd proteïne/albuminegehalte in de urine), monoamine oxidase (MAO) - remmers (gebruikt voor de behandeling van depressies), bepaalde bètablokkers
st (gebruikt voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen en hoge bloeddruk), salicylaten (bijvoorbeeld aspirine, gebruikt als pijnstiller en om de koorts te verlagen) en antibiotica van het
i eg sulfonamidetype.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen zijn o.a. corticosteroïden (gebruikt bij
er ontstekingen, behalve als deze uitwendig worden toegepast), danazol (gebruikt voor de behandeling van bepaalde stoornissen in de vrouwelijke hormoonhuishouding), de anticonceptiepil (gebruikt voor
rg geboortebeperking), schildklierhormonen (gebruikt voor de behandeling van een slecht functionerende schildklier), groeihormonen (gebruikt bij hormonale afwijkingen), sympathicomimetische ge geneesmiddelen (gebruikt bij de behandeling van astma) en thiaziden (gebruikt bij bijzondere endocriene situaties). an
Het gebruik van een bronchusverwijder (inhalator voor verlichting) voor astma of andere luchtwegproblemen kan een meer uitgesproken daling in de bloedsuikerspiegel veroorzaken als respons op de insuline voor inhalatie (zie rubriek 2 â Gebruik EXUBERA nietâ en rubriek 2 â Pas goed tl
op met EXUBERAâ). e
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen als u bètablokkers gebruikt of alcohol drinkt.
Bètablokkers ni
kunnen de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemische reactie verminderen of helemaal onderdrukken.
Alcohol kan de insulineactiviteit verhogen en lage bloedsuikerspiegels veroorzaken. el
Octreotide/lanreotide (gebruikt bij bijzondere endocriene situaties) kan de insulinebehoefte veranderen. d id
Als u rookt zal de hoeveelheid insuline die uw lichaam opneemt verhoogd worden en zal u een grotere kans op hypoglykemie hebben.
Rook niet als u EXUBERA gebruikt (zie rubriek 2 â Gebruik sm
EXUBERA nietâ)
Daarentegen kan blootstelling aan de rook van andermanâ s sigaret de hoeveelheid insuline die uw ee
lichaam absorbeert verminderen.
Zwangerschap en borstvoeding en
Er is geen ervaring met het gebruik van EXUBERA bij zwangere vrouwen.
Gedurende de G
zwangerschap dient u geen EXUBERA te gebruiken.
Informeer uw arts of verpleegkundige als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Uw arts kan EXUBERA vervangen door een insuline-injectie voor uw diabetesbehandeling.
Het kan nodig zijn uw insulinedosering tijdens de zwangerschap en na de geboorte te veranderen.
Een zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Als u borstvoeding geeft raadpleeg dan uw arts.
Een aanpassing van uw insulinedosering en dieet kan nodig zijn.
56 Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn bij een te laag bloedsuikergehalte (hypoglykemie).
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts of het voor u raadzaam is om auto te rijden als u: ⢠regelmatige periodes van hypoglykemie heeft, ⢠minder of geen waarschuwingstekenen van hypoglykemie ervaart.
d er
3.
HOE WORDT EXUBERA GEBRUIKT
re EXUBERA dient binnen de 10 minuten vóór het begin van een maaltijd te worden gebruikt.
Uw arts zal beslissen hoeveel EXUBERA u in eerste instantie nodig heeft, gebaseerd op uw
st lichaamsgewicht en zal daarna aanbevelingen doen voor elke verandering, gebaseerd op uw dieet en
i mate van inspanning.
eg Een blister van 1 mg EXUBERA geeft u ongeveer dezelfde dosis insuline als 3 IE subcutaan
er toegediende snelwerkende humane insuline.
Een blister van 3mg EXUBERA geeft u ongeveer dezelfde dosis insuline als 8 IE subcutaan toegediende snelwerkende humane insuline.
Als uw lichaamsgewicht laag is of als u doseringstitraties van minder dan 1 mg nodig heeft, controleer dan bij
rg uw arts of u EXUBERA kunt gebruiken. ge Zorg ervoor dat u altijd de juiste sterkte en het juiste aantal blisters van EXUBERA heeft, voordat u uw dosis inneemt.
Het is belangrijk dat u het aantal blisters van 1 mg en 3 mg neemt dat uw arts aanbeveelt en in de combinatie die hij of zij aanbeveelt. an
Gebruik geen drie blisters van 1 mg in plaats van één blister van 3 mg, omdat dit een veel hogere tl
insulinedosis zal opleveren.
Als u tijdelijk geen blisters van 3 mg meer heeft, moet u twee blisters van 1 mg gebruiken en uw bloedsuikerspiegels nauwkeurig controleren.
U dient zo spoedig e
mogelijk contact op te nemen met uw arts of apotheker om meer blisters van 3 mg te krijgen.
Als u niet zeker bent, neem dan contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker. ni
Voorbereidingen voor het gebruik van EXUBERA el
Maak voor gebruik van een EXUBERA blister de blister eerst los van de as (middendeel) door deze d
langs de scheurlijn (perforatie) af te scheuren. id
Maak de blister, waarin EXUBERA zit, niet open.
De blister zal bij gebruik binnen in de inhalator sm
worden doorgeprikt.
Slik de inhoud van de blister niet in.
EXUBERA mag alleen worden ingeademd via de mond en mag alleen met uw insuline-inhalator ee
worden gebruikt.
Volg altijd de aanwijzingen van uw arts over wanneer en hoe u EXUBERA moet innemen.
In de en
gebruiksaanwijzing aan het einde van deze bijsluiter staat vermeld hoe u uw insuline-inhalator moet gebruiken en hoe u deze moet onderhouden.
Als u vragen heeft betreffende EXUBERA of de insuline- G
inhalator, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Doseringsfouten
Bespreek met uw arts wat u moet doen ingeval u wellicht te veel of te weinig EXUBERA gebruikt of als u een dosering overslaat, zodat u weet wat u moet doen.
57 ⢠Als u te veel insuline genomen heeft, kunt u hypoglykemie krijgen.
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader onder aan rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
⢠Indien u een dosering insuline overgeslagen hebt of indien u een te lage dosis genomen heeft, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden.
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader onder aan rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ voor meer informatie over hyperglykemie.
d er
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals
alle geneesmiddelen kan EXUBERA bijwerkingen hebben, hoewel niet iedereen deze krijgt.
re Zeer vaak gemelde bijwerkingen
st (bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
i eg Hypoglykemie Zoals bij iedere insulinebehandeling, is de meest voorkomende bijwerking van EXUBERA hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel).
Zie het einde van deze rubriek voor verdere belangrijke
er informatie over hypoglykemie en de behandeling ervan.
rg Hoest Hoest kan voorkomen binnen enkele seconden tot minuten na inhaleren van EXUBERA.
Deze hoest is ge gewoonlijk licht en vermindert vaak na verloop van tijd.
Vaak gemelde bijwerkingen an
(bij minder dan 1 op de 10, maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten) tl
Vaak gemelde bijwerkingen zijn lichte tot matige kortademigheid (dyspnoe), productieve hoest, keelirritatie en een droge keel. e
Soms gemelde bijwerkingen ni
(bij minder dan 1 op de 100, maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten) el
Soms voorkomende bijwerkingen zijn keelontsteking (faryngitis), neusbloedingen (epistaxis), samentrekking van de ademhalingswegen met ademhalingsproblemen (bronchospasmen), piepende d
ademhaling, verandering van de stem (dysfonie), keelpijn (faryngo-laryngale pijn), stoornis aan de id
keelamandelen, droge mond en pijn op de borst. sm
Andere bijwerkingen
Bij enkele patiënten kwam vocht in de longen (pleurale effusie) voor. ee
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die zich binden aan insuline).
Ontwikkeling van dergelijke antilichamen wordt vaker gezien bij en
patiënten die met EXUBERA behandeld worden, vergeleken met patiënten die met subcutane insuline behandeld worden.
Ondanks dat deze antistoffen geproduceerd kunnen worden, hebben zij geen enkel G
effect op de regulering van uw bloedglucose.
Gedurende de behandeling met EXUBERA kan uw longfunctie licht afnemen, hoewel u daar geen verschijnselen van hoeft te merken.
Deze verandering vindt plaats in de eerste maanden van de behandeling en verergert gewoonlijk bij verdere behandeling niet.
Als u de behandeling met EXUBERA beëindigt, zal uw longfunctie over het algemeen op het normale niveau terugkeren.
Als u een verandering in uw ademhaling bemerkt bij het gebruik van EXUBERA, neem dan contact op met uw arts.
58 Ernstige allergische reacties op insuline komen zeer zelden voor.
Dergelijke reacties op insuline of op de andere bestanddelen kunnen huidreacties, ernstige zwellingen van de huid of de slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid en bloeddrukdaling veroorzaken en kunnen levensbedreigend zijn.
Bij het begin van insulinebehandeling kunnen veranderingen in uw gezichtsvermogen optreden.
Deze veranderingen zijn over het algemeen licht en verdwijnt na verloop van tijd.
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
d Informeer uw arts of apotheker als één van de hierboven vermelde bijwerkingen ernstig wordt
er of als u een andere bijwerking constateert, die niet in deze bijsluiter is opgenomen.
re Als uw bloedsuikerspiegel te laag is (hypoglykemie)
st Uw bloedsuikerspiegel kan te veel dalen bijvoorbeeld als:
i ⢠u te veel insuline inneemt,
eg ⢠u maaltijden overslaat of uitstelt, ⢠u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en stoffen
er die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
rg ⢠u koolhydraten kwijt raakt of niet kunt eten, doordat u moet overgeven of diarree heeft, ⢠u alcohol drinkt, vooral als u niet voldoende eet, ⢠u zich meer of op een andere wijze lichamelijk inspant dan normaal, ge ⢠u herstellende bent van een verwonding of operatie of andere stress, ⢠u herstellende bent van een met koorts gepaard gaande ziekte of een andere ziekte, ⢠an
u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt bent (zie rubriek 2, 'Gebruik met andere geneesmiddelen'). tl
Er is ook een grotere kans op hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegels) als: ⢠u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent e
overgestapt, ni
⢠uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is, ⢠u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie. el
Symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt, zijn bijvoorbeeld: d
zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag, pijn op de borst (angina pectoris).
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de id
symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen. sm
De volgende symptomen wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief ee
gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet en
in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen G
veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als: ⢠u bejaard bent, ⢠u al gedurende langere tijd diabetes hebt, ⢠u, als gevolg van diabetes, lijdt aan een bepaalde zenuwziekte (autonome neuropathie), ⢠u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijv. de dag ervoor) of als deze zich langzaam ontwikkelt, ⢠u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels heeft, ⢠u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen heeft gebruikt (zie 59 rubriek 2, â Gebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs het bewustzijn verliezen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Probeer altijd goed te letten op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijd dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
d Wat te doen in geval van hypoglykemie
er
1.
Neem geen insuline meer in.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld als glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
(Meet een keer hoeveel lepels of
re klontjes suiker of glucosetabletten dit is).
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen bij hypoglykemie niet.
st
2.
Eet daarna iets met een langwerkend bloedglucoseverhogend effect (bijv. brood).
Uw arts of
i verpleegkundige zal dit met u hebben besproken.
eg
3.
4.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
er Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
rg Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan heeft u een injectie glucose of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties kunnen gerechtvaardigd zijn ge zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie heeft.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om an
er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie heeft.
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie) tl
Uw bloedsuikerspiegel kan te hoog zijn bijvoorbeeld als: e
⢠u te weinig insuline heeft ingenomen, of als de insuline minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard, ni
⢠u zich minder lichamelijk inspant, als u last heeft van stress (emotionele spanning, opwinding), of als u een verwonding, een operatie, een met koorts gepaard gaande ziekte of bepaalde andere el
ziekten heeft, ⢠u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, 'Gebruik met d
andere geneesmiddelen'). id
Verschijnselen die u kunnen informeren dat uw bloedsuikerspiegels te hoog zijn: sm
dorst, een toegenomen drang tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag en glucose en ketonen in de urine kunnen symptomen zijn van een te hoge bloedsuikerspiegel.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of ee
zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline. en
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra er zich een van dergelijke symptomen, zoals hierboven beschreven, voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten G
altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
5.
HOE BEWAART U EXUBERA
Buiten bereik en zicht van kinderen bewaren.
60 Bewaren beneden 30ºC.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Na openen van de folie buitenverpakking: bewaren beneden 25ºC bewaren en binnen 3 maanden na opening gebruiken.
De blisters niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
EXUBERA niet gebruiken als u ziet dat een blister niet goed is gesloten of beschadigd is.
d EXUBERA niet gebruiken na de vervaldatum, die vermeld staat op de doos en op de blisters (EXP).
er Zie de gebruiksaanwijzing aan het einde van deze bijsluiter voor instructies over het bewaren van uw insuline-inhalator.
re st
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
i eg Wat bevat EXUBERA
⢠De werkzame stof is humane insuline.
Iedere eenheidsdosisblisterverpakking bevat 1 mg of 3
er mg van de werkzame stof humane insuline. ⢠De andere bestanddelen zijn: mannitol, glycine, natriumcitraat (als dihydraat) en
rg natriumhydroxide. ge Gebruik van drie aparte blisters van 1 mg geeft meer insuline in uw longen dan een enkele blister van 3 mg.
Drie blisters van 1 mg dienen niet vervangen te worden door een enkele blister van 3 mg (zie rubriek 2. â Pas goed op met EXUBERAâ en rubriek 3 â Hoe wordt EXUBERA gebruiktâ). an
Hoe ziet EXUBERA er uit en wat is de inhoud van de verpakking tl
EXUBERA is een poeder voor inhalatie, voorverdeeld en wordt in de handel gebracht in afscheurbare e
eenheidsdosisblisterverpakkingen, waarop ofwel met groene inkt â 1 mg EXUBERAâ ofwel met blauwe inkt â 3 mg EXUBERAâ staat aangegeven.
Bij het product van 1 mg heeft de as (middendeel) van de ni
blisterkaart één verhoogde ribbel en de afzonderlijke blisters hebben ieder één verhoogde punt.
Bij het product van 3 mg heeft de as (middendeel) van de blisterkaart drie verhoogde ribbels en de el
afzonderlijke blisters hebben ieder drie verhoogde punten.
Op iedere kaart zitten 6 blisterverpakkingen en er zitten 5 kaarten in een tray.
De tray is verzegeld in een zak van plastic folie en is voor het d
drooghouden van het geneesmiddel voorzien van een droogmiddel, dat niet opgegeten mag worden. id
EXUBERA is beschikbaar in de volgende verpakkingen: sm
⢠Een verpakking met 30, 60, 90, 180 en 270 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen van 1 mg ee
⢠Een verpakking met 30, 60, 90, 180 en 270 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen van 3 mg en
⢠Een verpakking met 60 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen van 1 mg (2 zakken) en 2 reserve Insuline Release Units (IRU) G
⢠Een verpakking met 270 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen van 1 mg (9 zakken) en 6 reserve Insuline Release Units (IRU)
⢠Een verpakking met 60 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen van 3 mg (2 zakken) en 2 reserve Insuline Release Units (IRU)
61 ⢠Een verpakking met 90 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen van 3 mg (3 zakken) en 2 reserve Insuline Release Units (IRU)
⢠Een verpakking met 180 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen van 3 mg (6 zakken) en 2 reserve Insuline Release Units (IRU)
⢠Een verpakking met 270 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen van 3 mg (9 zakken) en 6 reserve Insuline Release Units (IRU)
d ⢠Een kit met 90 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen van 1 mg
er (3 zakken), 1 insuline-inhalator, 1 reservekamer en 6 reserve Insuline Release Unit (IRU)
re ⢠Een kit met 90 x 1 PVC/Aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen van 3 mg (3 zakken), 1 insuline-inhalator, 1 reservekamer en 6 reserve Insuline Release Units (IRU)
st Aanvullende verpakkingen met insuline-inhalatoren, Insuline Release Units en kamers zijn
i verkrijgbaar.
eg Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
er Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en Fabrikant
rg De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk. ge De fabrikant is Heinrich Mack Nachf.
GmbH & Co.
KG, Heinrich Mack Strasse 35, 89257, Illertissen, Duitsland. an
Neem voor informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale tl
klanteninformatiedienst voor EXUBERA e
België / Belgique / Belgien
ni
Luxembourg/Luxemburg
Klanteninformatiedienst voor EXUBERA / EXUBERA-Service-Center/Service Client local EXUBERA el
Service Client local EXUBERA/EXUBERA- Service-Center Tél/Tel:
8002 5350
Tél/Tel:
0800 30432 Tél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11 d id
Tél/ Tel: + 32 (0)2 554 62 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ EXUBERA-ÑенÑÑÑ Ð·Ð° ÑабоÑа Ñ ÐºÐ»Ð¸ÐµÐ½Ñи sm
Magyarország EXUBERA ügyfélszolgálat
Тел:
080014441 Тел: +359 2 970 4333 ee
Tel.
06-80-203-279 Tel.: + 36 1 488 37 00
en
Ä eská republika EXUBERA centrum pÃ©Ä e o zákaznÃky
Malta EXUBERA Customer Care Centre
G
Tel:
800106108 Tel: + 420 283 004 111
Tel:
800 62451 Tel: + 356 21 220717
Danmark EXUBERA kundecenter Tlf:
80 60 10 40 Tlf: + 45 44 20 11 00
Nederland Klanteninformatiedienst voor EXUBERA Tel:
0800 3982372 Tel: + 31 (0)10 406 43 01
62
Deutschland EXUBERA-Service-Center Tel:
0800 3982372 Tel: + 49 (0)721 6101 9000
Norge EXUBERA kundetelefon Tlf:
800 74444 Tlf: + 47 67 52 61 00
Eesti EXUBERA Kliendi Tugikeskus
Ãsterreich EXUBERA-Service-Center
d
Tel: + 372 6 405 328
Tel:
0800 80 80 42
er Tel: + 43 (0)1 521 15 0
re
Îλλάδα ÎÎνÏÏο ÎξÏ
ÏηÏÎÏηÏÎ·Ï ÎºÎ±Î¹ ÎνημÎÏÏÏÎ·Ï Î ÎµÎ»Î±ÏÏν ÏοÏ
EXUBERA
Polska Lokalne telefoniczne centrum informacyjne dla pacjenta
st
Τηλ:
80011 83333
Tel.:
0800 80 88 80
i
Τηλ: + 30 210 6785 797
Tel.: + 48 22 335 61 00
eg
España Centro local de Atención al Cliente de
Portugal Serviço local de Atendimento ao utilizador de
er
EXUBERA Tel:
900 900866
EXUBERA Tel:
800 206746
rg
Tel: + 34 91 490 99 00
Tel: + 351 21 423 5500
France
România ge
Service Client local EXUBERA Tél:
0800 438 438
EXUBERA â Centrul de RelaÅ£ ii cu ClienÅ£ ii Tel.:
0800 390 000 Tel.: +40 (0)21 207 28 00 an
Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
Ireland
tl
Slovenija
EXUBERA Customer Care Centre Tel:
1 800 882 392
e
Center za svetovanje o zdravilu EXUBERA Tel:
080 2682
Tel: + 44 (0)1737 331111
ni
Tel: + 386 1 52 11 400
Ãsland
el
Slovenská republika
EXUBERA neytendaþjónusta Tel:
044 20 11 00 d
EXUBERA Centrum starostlivosti o pacientov Tel:
0800 101 001
Tel: + 354 535 7000 id sm
Tel: + 421-2-3355 5500
Italia ee
Suomi/Finland
en
Customer Care locale di EXUBERA Tel:
0800 021354 Tel: + 39 06 33 18 21
EXUBERA-asiakaspalvelunumero Puh/Tel:
0800 915 133 Puh/Tel: + 358 (0)9 43 00 40
G
ÎÏÏÏοÏ
Sverige
ÎÎνÏÏο ÎξÏ
ÏηÏÎÏηÏÎ·Ï ÎºÎ±Î¹ ÎνημÎÏÏÏÎ·Ï Î ÎµÎ»Î±ÏÏν ÏοÏ
EXUBERA Τηλ:
800 92656 Τηλ: + 30 210 6785 798
Kundservice för EXUBERA Tel:
020 88 80 80 Tel: + 46 (0)8 5505 2000
63
Latvija EXUBERA pacientu atbalsta centrs Tel: + 371 670 35 775 Lietuva EXUBERA pacientų priež iū ros centras Tel:
8 800 22000 Tel. + 3705 2514000
United Kingdom EXUBERA Customer Care Centre Tel:
0845 850 0198 Tel: + 44 (0)1737 331111
d er Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
re
Gebruiksaanwijzing insuline-inhalator
eg
i
st
er Lees voor het gebruik van de insuline-inhalator de hele gebruiksaanwijzing zorgvuldig door
rg Bewaar deze gebruiksaanwijzing.
Misschien hebt u hem later nog eens nodig.
Zorg ervoor dat u voor het gebruik van de insuline-inhalator altijd de juiste blisters bij de hand hebt. ge Raadpleeg ook de bijsluiter van EXUBERA 1 mg en 3 mg voorverdeeld inhalatiepoeder.
DE INHALATOR EN INSULINE RELEASE UNIT VERVANGEN an
Vervang uw insuline-inhalator één keer per jaar, vanaf de datum dat u de inhalator voor de eerste keer gebruikte. tl
Vervang de Insuline Release Unit in de insuline-inhalator om de twee weken of nadat deze per ongeluk is blootgesteld aan extreem vochtige omstandigheden zoals een badkamer vol stoom. e ni
HOE U DE INSULINE-INHALATOR MOET BEWAREN
Buiten bereik en zicht van kinderen houden. el
Bewaar de insuline-inhalator bij kamertemperatuur op een droge plaats. d id
Bewaar de insuline-inhalator niet in de koelkast of vriezer. sm ee en G
64 ZORG ERVOOR DAT U DE ONDERDELEN VAN DE INSULINE-INHALATOR KENT
d er re Mondstuk
sti eg Exubera label
er rg Kamer ge Blauwe knop an
(niet zichtbaar) tl
Ontgrendelknop
e
voor kamer
Insuline Release Unit
Ontgrendelknop voor ni
kamer (niet zichtbaar)
Grijze knop el
Insulineblister d id
Basis sm
Blauwe hendel ee
Zwarte ring en G
65 HOE U UW DOSIS MOET INNEMEN
1.
Stel de insuline-inhalator in
Neem de insuline-inhalator in uw hand.
Zorg ervoor dat het woord â EXUBERAâ aan de bovenkant naar u toe gericht is.
d er re sti eg Pak de zwarte ring aan de onderkant van de basis en trek hiermee de basis uit de kamer.
er rg ge an
U hoort een klik wanneer de inhalator helemaal is tl
uitgetrokken en op zijn plaats is vastgezet.
De onderkant van de kamer MOET zich boven de e
grijze knop bevinden. ni en G
ee
sm
id
d
el
66
2.
Laad de insulineblisterverpakking
Houd de insulineblisterverpakking bij het flapje vast met de bedrukte zijde naar boven.
De inkeping moet naar de insuline-inhalator wijzen.
Doe de blister in de inhalator.
De 1 mg blister is bedrukt met groene inkt en heeft één verhoogde punt op het uitstekende einde van iedere blister.
d De 3 mg blister is bedrukt met blauwe inkt en heeft
er drie verhoogde punten op het uitstekende einde van iedere blister.
re De verhoogde punten zijn zelfs te voelen als de blister al in de inhalator is ingebracht.
Zo kunt u
st zich er nogmaals van verzekeren dat de juiste dosis
i gebruikt wordt.
eg Schuif de insulineblister recht in de blistergleuf totdat de blister niet meer verder kan.
er rg ge an
ni
e
tl
3.
Voorbereidingen dosis
voor het nemen van uw el
Zorg ervoor dat het mondstuk gesloten is. d id sm ee en G
Trek de blauwe hendel zo ver mogelijk uit.
67 Knijp in de hendel totdat die dichtklikt.
d er re st i eg er Ga rechtop zitten of staan.
Adem normaal uit. rg ge an
ni
e
tl
id
d
el
4.
Voer
Het inhaleren van de insulinedosis de volgende stappen direct na elkaar uit. sm
Houd de insuline-inhalator rechtop met het blauwe knopje naar u toe.
Druk op het blauwe knopje ee
totdat u klik hoort.
Let erop dat er een insulinewolkje in de kamer verschijnt. en G
68 Nadat het wolkje is verschenen, draait u het mondstuk onmiddellijk om.
Het mondstuk moet nu naar u gericht zijn.
d er Vorm snel een afsluiting met uw lippen rond het
re mondstuk, zodat de insuline niet weglekt.
st Blokkeer de opening van het mondstuk niet met uw
i tong of tanden.
Blaas niet in het mondstuk.
eg Adem het insulinewolkje langzaam en diep in één ademhaling door uw mond naar binnen.
er Blaas niet in het mondstuk. rg ge Haal het mondstuk uit uw mond. an
Sluit uw mond en houd uw adem 5 seconden in.
Adem normaal uit.
ni
e
tl
id
d
el
5.
Na de dosis
sm
Draai het mondstuk terug in de gesloten positie. ee en G
69 Druk op het grijze knopje en trek de insulineblister eruit.
Zijn er voor uw dosis meer blisters nodig, herhaal dan stappen 2, 3 en 4.
d
6.
Na toediening van de dosis
er Druk de twee ontgrendelknoppen voor de kamer aan de zijkant van de basis tegelijkertijd in.
Druk
re voor het bewaren de basis terug in de kamer.
sti eg er ONDERHOUD VAN DE INSULINE- INHALATOR
rg Voor een altijd schone en goed functionerende insuline-inhalator is het belangrijk om deze stappen te volgen. ge Haal de insuline-inhalator uit elkaar Houd de insuline-inhalator in uw hand.
Zorg ervoor an
dat het woord â EXUBERAâ aan de bovenkant naar u gericht is.
ni
e
tl
sm
id
d
el
Pak de zwarte ring aan de onderkant van de basis en trek hiermee de basis uit de kamer. ee en G
70 Knijp met één hand de twee ontgrendelknoppen voor de kamer aan de zijkant van de basis tegelijkertijd in, terwijl u met uw andere hand de basis helemaal uit de kamer trekt.
d er re st Reinigen Kamer en mondstuk â één keer per week
i eg er rg ge an
Hoe tl
Haal de insuline-inhalator uit elkaar Draai het mondstuk in de open positie.
Zie e
hierboven. ni
sm
id
d
el
Maak een schoon zacht doekje vochtig en gebruik milde vloeibare zeep om de binnen- en buitenkant van de kamer en het mondstuk af te nemen.
Doe de ee
kamer NIET in de vaatwasmachine.
Spoel met warm water de zeep grondig uit de en
kamer en het mondstuk.
Laat het aan de lucht drogen.
Zorg ervoor dat er geen waterdruppels achterblijven en sluit G
vervolgens het mondstuk.
Zet de kamer weer op de basis.
In het hoofdstuk â Zet de insuline-inhalator in elkaarâ leest u hoe u de kamer weer op de basis zet.
Gebruik de reservekamer wanneer u de volgende dosis moet innemen en de gereinigde kamer nog niet droog is.
71 Basis â één keer per week
d er re Hoe Zet de basis niet in water.
st Zorg ervoor dat de binnenkant van de Insuline
i eg Release Unit niet nat wordt.
Gebruik geen zeep of een ander
er schoonmaakmiddel.
rg Maak een schoon zacht doekje vochtig met water.
Let erop dat er geen water in de Insuline Release ge Unit komt wanneer u de bovenkant van de basis schoonmaakt.
Haal de Insuline Release Unit nu niet an
uit de basis.
Houd de blauwe hendel gesloten.
Neem alleen de BOVENKANT en tl
BUITENKANT van de basis af.
Neem de blistergleuf niet af e ni el
Zet de insuline-inhalator in elkaar d
Zet de bovenkant van de basis op één lijn met de open zijde van de kamer.
Het blauwe stipje op de id
onderkant van de kamer moet aan dezelfde kant sm
zitten als de blauwe knop.
Druk de twee ontgrendelknoppen van de kamer aan ee
de zijkant van de basis tegelijkertijd in.
Druk voor het bewaren de basis terug in de kamer. en G
Bewaar de insuline-inhalator bij kamertemperatuur op een droge plaats.
VERVANGEN VAN DE INSULINE RELEASE UNIT
72 Vervang de Insuline Release Unit
Iedere twee weken Vermijd het innemen van EXUBERA onder vochtige omstandigheden, bijvoorbeeld een badkamer vol stoom na het douchen; dit zal namelijk gewoonlijk een lagere insuline dosering opleveren dan u nodig heeft (zie voor advies de aparte patiëntenbijsluiter van de blisters).
d Als u tijdens gebruik uw inhalator per ongeluk blootstelt aan vochtige omstandigheden, zal dit
er gewoonlijk de dosis insuline die u neemt verminderen.
In dit geval moet u de Insuline
re Release Unit vervangen vóór uw volgende inhalatie.
st Hoe
i Verwijder de gebruikte Insuline Release Unit
eg Houd de basis in uw hand met de grijze knop naar u toe wanneer de kamer uit de basis wordt
er verwijderd (zie â Haal de insuline-inhalator uit elkaarâ) Draai de gebruikte Insuline Release Unit ongeveer een kwartslag tegen de klok in naar het
rg ontgrendelsymbool. ge an tl
Trek de gebruikte Insuline Release Unit uit de basis omhoog en gooi hem weg. e ni
Gooi de gebruikte Insuline Release Unit veilig weg volgens de lokale voorschriften of raadpleeg uw arts of verpleegkundige.
sm
id
d
el
Een nieuwe Insuline Release Unit plaatsen ee
Haal de Insuline Release Unit uit de verpakking.
Houd de nieuwe Insuline Release Unit zodanig vast en
dat de bovenkant naar u toe gericht is.
U ziet een blauw streepje op de Insuline Release Unit.
Draai, G
terwijl u de Insuline Release Unit in één hand houdt, de bovenkant zo ver als dat gaat tegen de klok in.
73 Zet het blauwe streepje op de bovenkant van de Insuline Release Unit op één lijn met het ontgrendelsymbool op de bovenkant van de basis.
Druk de Insuline Release Unit voorzichtig in de basis.
Zet geen kracht, hij zou makkelijk op zijn plaats moeten vallen.
(Als de nieuwe Insuline Release Unit niet of met moeite op zijn plaats valt, haal hem er dan uit en probeer het opnieuw).
d er Draai de bovenkant van de Insuline release Unit met de klok mee totdat het blauwe streepje naar het vergrendelsymbool op de bovenkant van de basis
re wijst.
De nieuwe Insuline Release Unit is nu vergrendeld.
st i eg er rg ge an
ni
e
tl
en G
ee
sm
id
d
el
74
| human medication | exubera |
European Medicines Agency
London, 25 september 2008 Ref. doc.
EMEA/548384/2008
Vragen en antwoorden inzake intrekking van de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van Exulett
Algemene internationale benaming (INN): dalbavacin
Op 9 september 2008 heeft de firma Pfizer Limited het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing haar aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van Exulett in te trekken.
Exulett was bedoeld voor de behandeling van volwassenen met gecompliceerde huidinfecties en infecties van de weke weefsels wanneer is vastgesteld of wordt vermoed dat dit veroorzaakt wordt door Gram-positieve bacteriën.
Wat is Exulett?
Exulett is een poeder waarmee een oplossing voor infusie (langzame indruppeling in een ader) wordt gemaakt.
Het bevat de werkzame stof dalbavancin.
Voor welke behandeling was Exulett bedoeld?
Exulett werd voorgeschreven aan volwassenen met gecompliceerde infecties van de huid of de weke weefsels onder de huid. â Gecompliceerdâ betekent dat de infectie moeilijk te behandelen is, omdat het verspreid is naar dieper gelegen weefsels onder de huid, misschien een operatie nodig is of dat de patiënt andere aandoeningen heeft die de respons op de behandeling kunnen beïnvloeden.
Exulett werd uitsluitend gebruikt wanneer bekend was of indien vermoed werd dat de infectie werd veroorzaakt door bepaalde bacteriën die geclassificeerd worden als â Grampositiefâ en die door het geneesmiddel gedood zouden worden.
Tot deze bacteriën behoren Staphylococcus aureus (met inbegrip van â methicilline-resistenteâ vormen als â MRSAâ) en Streptococcus pyogenes.
Hoe werd verwacht dat Exulett zou werken?
De werkzame stof in Exulett, dalbavancin, is een antibioticum dat tot de groep â glycopeptidenâ behoort.
Naar verwachting werkt het door de bacterie te laten stoppen met het maken van hun celwanden.
Hierdoor wordt de bacterie die de infectie veroorzaakt gedood.
Welke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?
De werking van Exulett werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Het bedrijf presenteerde de resultaten van één belangrijk onderzoek waarin de werking van Exulett werd vergeleken met die van linezolide (een ander antibioticum) bij 873 volwassenen.
De patiënten die aan dit onderzoek deelnamen moesten gecompliceerde huidinfecties en infecties van weke weefsels (zoals abcessen of wondinfecties) hebben als gevolg van Gram-positieve bacteriën.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het aantal patiënten bij wie de infectie met succes werd behandeld en die geen nadere behandeling met andere antibiotica nodig hadden.
In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?
De firma trok de aanvraag in op dag 180.
Nadat het CHMP de antwoorden van de firma op een lijst met vragen had bestudeerd, waren er toch nog enkele onduidelijkheden.
Doorgaans heeft het CHMP maximaal 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen.
Na het bestuderen van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP (op dag 120) een vragenlijst op, die naar de firma gestuurd wordt.
Wanneer deze vragen zijn beantwoord, bestudeert het CHMP de antwoorden en stelt, alvorens een advies uit te brengen, op dag 180 eventuele verdere vragen.
Nadat 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. het CHMP advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer twee maanden voordat de Europese Commissie een vergunning afgeeft.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
Op basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP, had het Comité op het ogenblik van de intrekking enkele bedenkingen en was het de voorlopige mening toegedaan dat Exulett voor de behandeling van volwassenen met gecompliceerde huidinfecties en infecties van de weke weefsels, wanneer is vastgesteld of wordt vermoed dat dit wordt veroorzaakt door Gram-positieve bacteriën, niet kon worden goedgekeurd.
Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?
Het CHMP was bezorgd dat de resultaten van het enige belangrijke onderzoek te beperkt waren om de goedkeuring van het geneesmiddel te ondersteunen door de manier waarop het onderzoek was uitgevoerd en was van mening dat een ander onderzoek nodig zou zijn om de resultaten te bevestigen.
Daarnaast was het CHMP bezorgd over de relevantie van de resultaten van het hoofdonderzoek, omdat niet alle patiënten die aan het onderzoek deelnamen een infectie leken te hebben die ernstig genoeg was voor een behandeling met een antibioticum via indruppeling in een ader.
Er waren ook bedenkingen of Exulett van een constante goede kwaliteit vervaardigd kon worden.
Daarom was het CHMP op het ogenblik van de intrekking van mening dat het voordeel van Exulett onvoldoende was aangetoond en niet opwoog tegen de vastgestelde risicoâ s.
Welke redenen gaf de firma voor het intrekken van de aanvraag?
De brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag is hier te vinden.
Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Exulett?
De firma heeft het CHMP geïnformeerd dat de intrekking geen gevolgen heeft voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische studies met Exulett.
Indien u deelneemt aan een klinische proef en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts.
2/2
| human medication | exulett |
BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE GEIMPLEMENTEERD WORDEN DOOR DE LIDSTATEN
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE GEIMPLEMENTEERD WORDEN DOOR DE LIDSTATEN
De lidstaten dienen te garanderen dat alle voorwaarden of beperkingen met betrekking tot veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel zoals hieronder beschreven, zijn geïmplementeerd:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal ervoor zorgen dat alle zorgverleners die naar verwachting FABLYN zullen voorschrijven of zullen verzoeken om gynaecologische echoâ s van patiënten behandeld met FABLYN, vóór het op de markt brengen toegang krijgen tot een educatief risicominimalisatie programma.
Dit programma zal zowel in elektronische als in gedrukte vorm beschikbaar komen.
De inhoud van beide vormen zal identiek zijn.
Het programmamateriaal zal op de volgende manieren worden verstrekt: ⢠via internet ⢠op cd ⢠op papier
Het programma zal de volgende belangrijke boodschappen bevatten: ⢠FABLYN verhoogt het risico op het ontstaan van een veneuze trombo-embolie (VTE). ⢠de op grond van de samenvatting van de productkenmerken aanbevolen manieren waarop het risico op veneuze trombo-embolie verminderd kan worden; hieronder valt ook de contra- indicatie van FABLYN bij patiënten met actieve VTE of een voorgeschiedenis hiervan. ⢠gebruik van FABLYN heeft morfologische veranderingen tot gevolg, in het bijzonder met cystevorming gepaard gaande endometriumatrofie.
Hierdoor neemt de gemiddelde endometriumdikte toe. ⢠op grond van klinisch onderzoek kan gesteld worden dat de morfologische veranderingen die door FABLYN veroorzaakt worden goedaardig zijn en geen reden zijn voor verder onderzoek, tenzij er vaginale bloedingen optreden. ⢠verwijzingen naar gerespecteerde internationale richtlijnen met betrekking tot controle van de baarmoeder. ⢠de noodzaak tot stopzetting van FABLYN-behandeling en het uitvoeren van onderzoek in gevallen waarbij sprake is van onverklaarbaar bloedverlies uit de baarmoeder.
Tevens zal de volledige tekst van de samenvatting van de productkenmerken in het programma worden opgenomen.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal ook een educatief programma aanbieden voor pathologen.
Dat programma zal gericht zijn op het interpreteren van biopten van het endometrium die zijn afgenomen bij vrouwen die FABLYN-behandeling hebben ondergaan.
Het dient in overeenstemming te zijn met gerespecteerde internationale richtlijnen en gebaseerd te zijn op bewijs dat is gepubliceerd in medisch-wetenschappelijke tijdschriften die zijn onderworpen aan collegiale toetsing.
2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/977
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FABLYN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Fablyn?
Fablyn is een geneesmiddel dat de werkzame stof lasofoxifen bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van driehoekige, perzikkleurige tabletten (500 microgram).
Wanneer wordt Fablyn voorgeschreven?
Fablyn wordt gebruikt voor de behandeling van osteoporose (een ziekte die botten broos maakt) bij vrouwen na de overgang (postmenopauzale vrouwen).
Het wordt gebruikt bij vrouwen met een verhoogd risico op fracturen (botbreuken).
Aangetoond is dat Fablyn het optreden van fracturen in de wervelkolom en van andere botten in het lichaam vermindert, maar niet die van de heup.
Wanneer een behandelend arts kiest voor Fablyn of voor een andere behandeling, moet hij rekening houden met eventuele menopauzale symptomen bij de patiënt en met de mogelijke effecten van de behandeling op de baarmoeder, de borsten, het hart en de bloedvaten.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Fablyn gebruikt?
De aanbevolen dosis Fablyn is één tablet eenmaal daags.
De tablet kan op elk moment van de dag worden ingenomen, al dan niet met voedsel of drank.
Patiënten kunnen daarnaast ook calcium en vitamine D-supplementen voorgeschreven krijgen, indien ze deze stoffen niet voldoende uit hun voeding opnemen.
Fablyn is bedoeld voor langdurig gebruik.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met ernstige lever- of met nierproblemen.
Hoe werkt Fablyn?
Osteoporose treedt op wanneer er niet voldoende nieuw bot wordt aangemaakt ter vervanging van bot dat op natuurlijke wijze wordt afgebroken.
Geleidelijk aan worden de botten dun en broos, waardoor ze sneller breken.
Osteoporose komt vaker voor bij vrouwen na de overgang (menopauze), wanneer de spiegels van het vrouwelijk hormoon oestrogeen sterk dalen.
Oestrogeen vertraagt de botafbraak en zorgt ervoor dat botten minder gemakkelijk breken.
De werkzame stof van Fablyn, lasofoxifen is een selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM).
Lasofoxifen werkt als â agonistâ van de oestrogeenreceptor (het stimuleert de receptor) in bepaalde lichaamsweefsels.
Lasoxifen heeft hetzelfde effect op de botten als oestrogeen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe is Fablyn onderzocht?
De werking van Fablyn werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Twee doses Fablyn (250 en 500 microgram eenmaal daags) zijn vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) in een hoofdstudie waaraan bijna 9 000 postmenopauzale vrouwen deelnamen in de leeftijd van 60 to 80 jaar.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal vrouwen met een nieuwe wervelfractuur, vastgesteld via een röntgenfoto.
In de studie werd ook gekeken naar bestaande wervelfracturen die verergerden, nieuwe fracturen in andere delen van het lichaam en de botdichtheid in het hele lichaam.
Welke voordelen bleek Fablyn tijdens de studies te hebben?
Fablyn was werkzamer dan placebo in termen van vermindering van het aantal breuken.
Over een periode van vijf jaar kreeg ongeveer 6% van de vrouwen die Fablyn innamen een nieuwe wervelfractuur (155 van 2 748), vergeleken met ongeveer 9% van de vrouwen die placebo innamen (255 out of 2 744).
Daarnaast wezen de resultaten uit dat de dosering van 500 microgram werkzamer is dan die van 250 microgram.
Minder vrouwen die de hogere dosis innamen, kregen een fractuur op een andere plaats dan in de wervelkolom en er was vaker sprake van toename van de botdichtheid.
Fablyn leidde niet tot vermindering van het aantal heupfracturen tot een voor patiënten relevant niveau.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Fablyn in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Fablyn (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn spierkrampen.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Fablyn.
Fablyn mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor lasofoxifen of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet worden gebruikt bij patiënten die veneuze trombo-embolische complicaties hebben gehad waaronder diepe veneuze trombose, longembolie (een bloedprop in de longen) en trombose in de vena retinalis (een bloedprop achter het oog).
Het mag niet gebruikt worden bij vrouwen met onverklaarde bloedingen in de baarmoeder.
Fablyn is alleen bestemd voor gebruik bij vrouwen na de menopauze; het mag dus niet worden toegediend aan vrouwen die zwanger zouden kunnen worden noch aan vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Waarom is Fablyn goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Fablyn groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op botbreuken.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Fablyn.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Fablyn te waarborgen?
De firma die Fablyn vervaardigt, zal een voorlichtingspakket samenstellen en ervoor zorgen dat dit in alle lidstaten ter beschikking staat aan artsen en apothekers die Fablyn voorschrijven of echografieën van het bekken voorschrijven aan vrouwen die het middel innemen.
Dit pakket zal informatie bevatten over het risico van veneuze trombo-embolische complicaties, veranderingen in de baarmoeder die kunnen optreden wanneer het middel wordt ingenomen, en de noodzaak om onverklaarde bloedingen nader te onderzoeken.
Overige informatie over Fablyn:
De Europese Commissie heeft op 24 februari 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Fablyn verleend aan Pfizer Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Fablyn.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2009.
2/2
EU-nummer EU/1/08/500/001
Fantasienaam FABLYN
Sterkte 500 μ g
Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet
Toedieningsweg Oraal gebruik
Verpakking Blisterverpakking (PV/PVC/Alu)
Verpakkingsgrootte 7 tabletten
EU/1/08/500/002
FABLYN
500 μ g
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PV/PVC/Alu)
28 tabletten
EU/1/08/500/003
FABLYN
500 μ g
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PV/PVC/Alu)
30 tabletten
EU/1/08/500/004
FABLYN
500 μ g
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Fles (HDPE)
90 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FABLYN 500 microgram filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat lasofoxifentartraat, overeenkomend met 500 microgram lasofoxifen vrije base.
Hulpstof:
Iedere filmomhulde tablet bevat 71,34 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Driehoekige, perzikkleurige, filmomhulde tabletten met aan de ene zijde â Pfizerâ en aan de andere zijde â OPR 05â gegraveerd.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
FABLYN is geïndiceerd voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fractuur.
Er is een significante afname in de incidentie van vertebrale en niet-vertebrale fracturen maar niet van heupfracturen aangetoond (zie rubriek 5.1).
Wanneer voor de postmenopauzale vrouw tot de keuze van FABLYN of andere behandelingen, met inbegrip van oestrogenen, wordt overgegaan, moet rekening worden gehouden met de menopauzale symptomen, de effecten op de baarmoeder- en borstweefsels, en de cardiovasculaire risicoâ s en voordelen (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen (postmenopauzale vrouwen):
De aanbevolen dosis is één 500 microgram tablet per dag.
De tablet kan op elk moment van de dag worden ingenomen zonder dat hierbij rekening hoeft te worden gehouden met het innemen van voedsel of drank.
Calcium- en/of vitamine D-supplementen dienen aan het dieet te worden toegevoegd als de dagelijkse inname hiervan onvoldoende is.
Postmenopauzale vrouwen hebben gemiddeld 1.500 mg/dag elementair calcium nodig.
De aanbevolen inname van vitamine D is 400-800 IE per dag.
2 Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar:
Er is geen indicatie voor FABLYN bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar aangezien het geneesmiddel alleen is bestemd voor gebruik bij postmenopauzale vrouwen.
Om deze reden zijn veiligheid en werkzaamheid niet onderzocht (zie rubriek 5.2).
Oudere vrouwen (65 jaar en ouder):
Er is geen dosisaanpassing nodig bij oudere vrouwelijke patiënten (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie:
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Veiligheid en werkzaamheid van lasofoxifen zijn niet beoordeeld bij patiënten met leverinsufficiëntie met een leverfunctietest > 1,5 ULN; daarom dient FABLYN met voorzichtigheid te worden toegepast bij deze patiënten.
Nierinsufficiëntie:
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Veiligheid en werkzaamheid van lasofoxifen zijn niet beoordeeld bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie; om deze reden dient FABLYN met voorzichtigheid te worden toegepast bij deze patiënten.
Vanwege de chronische aard van het ziekteproces is FABLYN bedoeld voor langetermijngebruik (zie rubriek 5.1).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische voorvallen, waaronder diep veneuze trombose, longembolie en trombose in de vena retinalis.
Onverklaarde uteriene bloeding.
Zwangerschap en borstvoeding:
FABLYN mag alleen worden gebruikt door postmenopauzale vrouwen.
Het mag niet worden ingenomen door vruchtbare vrouwen, zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
In klinisch onderzoek hadden met FABLYN behandelde vrouwen een verhoogd risico op veneuze trombo-embolische voorvallen (diepe veneuze trombose en longembolie) in vergelijking met het placebo.
Ook andere veneuze trombo-embolische voorvallen konden voorkomen.
Ook een minder ernstig voorval, oppervlakkige tromboflebitis, is vaker gemeld met FABLYN dan met het placebo.
De baten/risico-verhouding dient overwogen te worden bij patiënten met een risico op veneuze trombo-embolische voorvallen van welke etiologie dan ook (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Omdat immobilisatie het risico op veneuze trombo-embolische voorvallen, onafhankelijk van de therapie, verhoogt, dient het gebruik van FABLYN ten minste 3 weken voorafgaand aan en tijdens langdurige immobilisatie (bijv. bij herstel na een operatie, langdurige bedrust) te worden stopgezet en dient de behandeling alleen te worden hervat als de patiënt volledig ambulant is.
Daarnaast dient vrouwen die FABLYN gebruiken te worden geadviseerd om tijdens langdurig reizen regelmatig wat te lopen.
3 Elke onverklaarde vaginale bloeding dient te worden onderzocht, zoals klinisch aangewezen.
Met FABLYN behandelde en met placebo behandelde groepen hadden vergelijkbare incidenties van endometriumhyperplasie en endometriumkanker (zie rubriek 5.1).
Lasofoxifen is geassocieerd met benigne endometriale effecten.
Deze omvatten, bij sommige patiënten, een lichte verhoging in de incidentie van vaginale bloeding en een op echografie zichtbare verandering van de endometriumcyste en een histologisch benigne atrofie van de cyste (een variante van atrofisch endometrium).
Deze bevindingen met betrekking tot de cyste hebben bijgedragen tot circa 1,5 mm toename van de gemiddelde endometriumdikte.
Als gevolg van deze benigne effecten waren er in het PEARL-onderzoek meer lichte uterusingrepen bij met FABLYN behandelde patiënten dan bij met placebo behandelde patiënten (zie rubriek 5.1).
In overeenstemming met de richtlijnen voor postmenopauzale vrouwen rechtvaardigen deze benigne bevindingen echter geen verdere evaluatie bij vrouwen zonder vaginale bloedingen, aangezien de risicoâ s van uterusingrepen bij asymptomatische vrouwen opwegen tegen de baten.
De pathologen moeten worden ingelicht over de anamnese van het gebruik van lasofoxifen wanneer zij endometrium histologie beoordelen, om een goedaardige atrofie van de cyste (indien aanwezig) correct te kunnen diagnosticeren.
Het gelijktijdige gebruik van FABLYN en systemische oestrogeen- of hormoontherapie is niet onderzocht en daarom wordt het gelijktijdige gebruik van FABLYN en systemische oestrogenen niet aanbevolen.
FABLYN is niet onderzocht bij vrouwen met een voorgeschiedenis van borstkanker.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdig gebruik met agentia gebruikt in de behandeling van een vroeg of gevorderd stadium van borstkanker.
Daarom mag FABLYN alleen worden gebruikt voor de behandeling van osteoporose nadat de behandeling van borstkanker, inclusief adjuvante therapie, is afgerond.
Elke onverklaarde borstafwijking die tijdens de behandeling met FABLYN optreedt, dient te worden onderzocht.
FABLYN sluit het risico op borstkanker niet uit (zie rubriek 5.1).
FABLYN kan de incidentie van opvliegers verhogen en is niet effectief bij het verminderen van opvliegers als gevolg van oestrogeendeficiëntie.
Bij sommige asymptomatische patiënten kunnen opvliegers voorkomen nadat met de behandeling is begonnen.
Uit beperkte klinische gegevens blijkt dat lasofoxifen kan worden geassocieerd met een opvallende verhoging van de triglyceridenspiegel bij patiënten met een anamnese van hypertriglyceridemie (> 5,6 mmol/l) ten gevolge van orale oestrogenen.
Bij patiënten met deze medische geschiedenis moet tijdens het gebruik van lasofoxifen de serumtriglyceridenspiegel regelmatig gecontroleerd worden.
Lasofoxifen is sterk eiwit-gebonden, wordt vooral metabool geklaard en ondergaat waarschijnlijk een enterohepatische kringloop (zie rubriek 5.2).
De veiligheid en werkzaamheid van FABLYN zijn niet onderzocht bij patiënten met leverfunctietest > 1,5 ULN; daarom moet FABLYN bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.
De veiligheid en werkzaamheid van FABLYN zijn niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie; daarom moet FABLYN bij deze patiënten met voorzichtigheid gebruikt worden (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2).
FABLYN bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke stoornissen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gezien de afwezigheid van klinisch relevante effecten van cholestyramine (anionuitwisselingshars), fluconazol (CYP2C9-remmer), ketoconazol (CYP3A4/5-remmer) en paroxetine (CYP2D6-remmer) op de farmacokinetiek van lasofoxifen is het onwaarschijnlijk dat andere anionuitwisselingsharsen en andere remmers van CYP-iso-enzymen klinisch relevante veranderingen in FABLYN-blootstelling veroorzaken en zijn geen dosisaanpassingen vereist.
Bij patiënten die chronisch behandeld worden met inductoren van CYP3A4 en UGTâ s (zoals fenytoïne, carbamazepine, barbituraten en sintjanskruid) kan de klaring van lasofoxifen verhoogd zijn.
Dit kan leiden tot verlaging van de steady-state concentraties en een verminderde werkzaamheid.
Ketoconazol - De sterke CYP3A4/5-remmer ketoconazol verhoogde de systemische blootstelling van lasofoxifen met 20%, wat niet als klinisch relevant wordt beschouwd.
Paroxetine - De sterke CYP2D6-remmer paroxetine verhoogde de systemische blootstelling van lasofoxifen met 35%, wat niet als klinisch relevant wordt beschouwd.
Protonpompremmers - Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van gelijktijdig gebruik van protonpompremmers (PPIâ s) en lasofoxifen; daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van deze agentia in combinatie met lasofoxifen.
Bij klinisch onderzoek bracht lasofoxifen geen verandering teweeg in het metabolisme van dextromethorfan (CYP2D6-substraat) en chlorzoxazon (CYP2E1-substraat) of de farmacokinetiek van warfarine (CYP2C9- substraat), methylprednisolon (CYP3A4 substraat) en digoxine (MDR1 P-glycoproteïnesubstraat).
Daarom is het onwaarschijnlijk dat FABLYN van invloed is op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen die metabool worden geklaard via deze CYP-iso-enzymen, of worden getransporteerd door MDR1 P-glycoproteïne.
Warfarine - Lasofoxifen had geen effect op de farmacokinetiek van R- en S-warfarine.
De gemiddelde international normalized ratio (INR) AUC en de maximale INR waarde na toediening van een enkele dosis warfarine met lasofoxifen waren respectievelijk circa 8% en 16% lager dan na toediening van alleen warfarine.
Deze veranderingen worden niet als klinisch relevant beschouwd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
FABLYN mag alleen worden gebruikt door postmenopauzale vrouwen.
FABLYN mag niet worden ingenomen door vruchtbare vrouwen (zie rubriek 4.3).
Er zijn niet genoeg gegevens over het gebruik van lasofoxifen bij zwangere vrouwen.
Studies bij dieren toonden reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor de mens is niet bekend.
Borstvoeding
FABLYN is alleen bestemd voor gebruik bij postmenopauzale vrouwen.
FABLYN dient niet te worden gebruikt tijdens de borstvoeding (zie rubriek 4.3).
Het is niet bekend of lasofoxifen wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Studies bij dieren hebben uitscheiding in de moedermelk aangetoond.
5 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Er is geen invloed bekend van FABLYN op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van FABLYN bij de behandeling van osteoporose is beoordeeld in een groot (8.556 patiënten) dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd multinationaal fase-3-onderzoek naar fracturen (het PEARL-onderzoek).
De duur van de behandeling bij postmenopauzale vrouwen was 60 maanden; 2.852 vrouwen werden blootgesteld aan FABLYN en 2.852 vrouwen werden blootgesteld aan een placebo.
In dit onderzoek zijn 12,9% van de met FABLYN behandelde vrouwen en 12,3% van de met een placebo behandelde vrouwen gestopt met de therapie vanwege bijwerkingen.
Veneuze tromboembolische voorvallen:
De ernstigste bijwerking in verband met FABLYN was een veneus trombo-embolisch voorval (diepe veneuze trombose, longembolie en trombose in de netvliesader).
Gedurende 5 jaar follow-up hadden 37 met FABLYN behandelde vrouwen (1,3% of 2,90 per 1.000 patiëntjaren) een veneus trombo-embolisch voorval vergeleken met 18 met placebo behandelde vrouwen (0,6% of 1,41 per 1.000 patiëntjaren) en de hazard ratio (HR) was 2,06 (95% CI:
1,17, 3,61).
Zoals al eerder werd waargenomen bij andere selectieve oestrogeenreceptor modulatoren (SERMâ s), werd in het PEARL-onderzoek bij de met lasofoxifen behandelde patiënten een lichte afname (ongeveer 4%) van het aantal trombocyten gevonden.
Vaak voorkomende bijwerkingen waarvan werd aangenomen dat deze verband hielden met FABLYN-therapie waren spierspasmen, opvliegers en vaginale afscheiding.
Spierspasmen kwamen voor bij ongeveer één op de 9 patiënten.
Opvliegers kwamen voor bij ongeveer één op de 11 patiënten en werden meestal gemeld tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling.
Vaginale afscheiding kwam voor bij ongeveer één op de 26 patiënten
De veiligheid van FABLYN bij de behandeling van osteoporose werd ook beoordeeld in een fase 2 placebo-gecontroleerd onderzoek onder Japanse, Koreaanse en Taiwanese vrouwen.
De duur van de behandeling bij postmenopauzale vrouwen was 12 maanden; 124 vrouwen werden blootgesteld aan FABLYN en 125 vrouwen werden blootgesteld aan een placebo.
In dit onderzoek zijn 3,2% van de met FABLYN behandelde vrouwen en 8,0% van de met een placebo behandelde vrouwen gestopt met de therapie vanwege bijwerkingen.
Tabel 1 geeft een lijst van bijwerkingen die optraden in de twee klinische onderzoeken naar osteoporosebehandeling met een incidentie die groter was dan bij placebo.
De meeste bijwerkingen die optraden tijdens de onderzoeken waren licht waardoor het over het algemeen niet noodzakelijk was de therapie stop te zetten.
Bijwerkingen zijn vermeld volgens systeem/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1.000 tot < 1/100) en zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000)).
Binnen ieder systeem/orgaanklasse en frequentie worden bijwerkingen niet gerangschikt naar afnemende ernst maar in alfabetische volgorde.
6 Tabel 1:
Bijwerkingen die bij placebogecontroleerde klinische onderzoeken naar osteoporosebehandeling zijn waargenomen bij meer met FABLYN behandelde vrouwen dan bij met placebo behandelde vrouwen
Infecties en parasitaire aandoeningen Soms:
Urineweginfectie, vaginale candidiasis, vaginale infectie, vulvovaginitis Zelden:
Bronchitis, cellulitis, cervicitis, diverticulitis, furunkel, genitale candidiasis, herpes simplex ophthalmicus, impetigo, infectieuze arthritis, labyrinthitis, pyelonefritis, pyometra, schimmelinfectie
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Soms:
Fibroom, uterusleiomyoom Zelden:
Benigne bijschildkliertumor, benigne neoplasma van de borst, borstfibroom, chronische lymfocytaire leukemie, haemangioom, leiomyoom, maligne neoplasma van de lever, melanocytische naevus, multipel myeloom, neoplasma, neoplasma van het endometrium, neoplasma van het vrouwelijk voortplantingsstelsel
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms:
Anemie, macrocytose, trombocytopenie Zelden:
Hypochromasie, megaloblastische anemie
Immuunsysteemaandoeningen Zelden:
Seizoensgebonden allergie
Endocriene aandoeningen Zelden:
(Primaire) hyperparathyreoïdie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms:
Diabetes mellitus Zelden:
Anorexie, diabetes mellitus type 2, hypertriglyceridemie, hypoalbuminemie, hypofosfatemie, tetanie, toegenomen eetlust, verminderde eetlust
Psychische stoornissen Zelden:
Abnormale dromen, cyclothymie
Zenuwstelselaandoeningen Soms:
Brandend gevoel, herseninfarct, hoofdpijn, â restless legsâ syndroom Zelden:
Oogaandoeningen
Amnesie, dementie van het Alzheimer-type, duizeligheid posturaal, dysgeusie, epilepsie, geheugenstoornis, hydrocefalus, hypogeusie, migraine, migraine met aura, motorneuronziekte, paresie, presyncope, sciatica, vasculaire hoofdpijn, zenuwcompressie
Soms:
Zelden:
Droge ogen Aandoening van de netvliesslagader, afakie, chorioretinopathie, conjunctivale bloeding, conjunctivale hyperemie, gezichtsstoornis keratoconjunctivitis sicca, loslaten van netvlies, macula degeneratie, ongelijke pupillen, oogbloedingen, ooghyperemie, ooglidoedeem, oogpruritis, retinopathie, verminderde gezichtsscherpte
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Zelden:
Hartaandoeningen
Aandoeningen van het binnenoor, oorklachten, positieduizeligheid
Soms:
Zelden:
Palpitaties, tachycardie Cardiomegalie, cor pulmonale, hartfalen, insufficiëntie van tricuspidale klep, sinusarrest, supraventriculaire extrasystolen
Bloedvataandoeningen Vaak:
Opvliegers
7 Soms:
Blozen, diepe veneuze trombose, flebitis, oppervlakkige tromboflebitis, tromboflebitis, varices Zelden:
Aorta-aneurysma, bloedingen, capillairaandoeningen, claudicatio intermittens, embolie, hematoom, lymfostase, occlusieve ziekte van de slagaders, trombose, vasculaire stenose, veneuze trombose, veneuze trombose in de ledematen
Ademhalingsstelsel-, Soms:
Zelden:
borstkas- en mediastinumaandoeningen Allergische rhinitis, hoest, longembolie COPD, longgranuloom, vasomotorische rhinitis
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak:
Constipatie Soms:
Buikpijn, droge mond, flatulentie, gastritis, pijn in de bovenbuik, pijn in de onderbuik, prikkelbaar darmsyndroom Zelden:
Anusfissuur, anaal spasme, cheilitis, cheilose, colitis ulcerosa, duodenitis, duodenumulcus, dysfagie, gevoeligheid van de buik, liesbreuk, maagklachten, maagpoliepen, mondulceratie, oesofagitis, pijn in de mond, rectale poliep, rectale zweer
Lever- en galaandoeningen Soms:
Cholelithiase, leversteatose Zelden:
Cholecystitis, galwegstenen, geelzucht, hepatitis, leveraandoening
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak:
Hyperhidrose Soms:
Alopecia, erytheem, nachtelijk zweten, pruritus Zelden:
Abnormale haartextuur, angioneurotisch oedeem, droge huid, fotogevoeligheidsreactie, gegeneraliseerde pruritis, huidirritatie, huidlaesie, huidoedeem, hyperpigmentatie van de huid, jeukende uitslag, maculopapulaire uitslag, nagelaandoening, onychoclasie, rosacea, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:
Soms:
Zelden:
Spierspasmen Nekpijn, pijn in extremiteit, rugpijn, Arthropathie, bursitis, coccydynie, contractuur van extremiteiten, costochondritis, dactylitis, exostose, gewrichtsstijfheid, hemartrose, musculoskeletaal ongemak, periartritis, pijn de in kaak, reumatoïde artritis, rotator cuff syndroom, spiercontracturen, spiertrekkingen, tenosynovitis, trommelstokvingers
Nier- en urinewegaandoeningen Soms:
Nocturie, plasaandrang, pollakisurie, urethra-aandoening, urine-incontinentie Zelden:
Blaaspoliep, blaasstenen, hypercalcurie, hypertone blaas, nefrosclerose, urethrabloedingen, urinewegaandoeningen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Cystokèle, endometriumaandoeningen, endometriumhypertrofie * (echografisch gemeten endometriumdikte), uteruspoliep, vaginale aandoeningen, vaginale afscheiding Soms:
Borstaandoening (bij vrouwen), borstcyste, borstpijn, cervixaandoening, cervixdysplasie, cervixpoliep, colpokèle, endometriumhyperplasie * (gebaseerd op het verslag van de onderzoekers), erosie van de baarmoederhals, genitale afscheiding, genitale bloedingen, hydrometra, metrorragie, postmenopauzale bloedingen, rectokèle, uterusprolaps, vaginale bloedingen, vaginaprolaps, vulvovaginale pruritis Zelden:
Adenomyose, afscheiding uit de borsten, borstfibrose, congestie in de vaginawand, eileidercyste, cyste in adnexen van uterus, genitale pruritus, massa in adnexen van uterus, massa in de uterus, ophoping van bloed in de borsten, squameuze metaplasie van de baarmoederhals, tepelaandoeningen, tepelpijn,
8 uterusbloedingen, vaginale erosie, vaginale ontsteking, vaginale pijn, vaginale scheur, vergrote clitoris, vulvaire aandoeningen, vulvaire varices Congenitale, familiale en genetische aandoeningen Zelden:
Veneuze malformatie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak:
Onverwachte therapeutische respons Soms:
Perifeer oedeem, pijn in de borstkas, vermoeidheid, warm gevoel Zelden:
Onderzoeken
Dronken gevoel, hyperthermie, massa, onaangenaam gevoel op de borst, oedeem, poliep
Vaak:
Soms:
Verhoogde concentratie aspartaataminotransferase Afwijkend cervixuitstrijkje, gewichtstoename, verhoogde concentratie alanineaminotransferase, verhoogde concentratie bloedglucose, verhoogde concentratie transaminases
Zelden:
Afwijkend bloedcreatinine, afwijkende borstradiografie, afwijkende echoscan van borsten, afwijkende echoscan van ovarium, afwijkende T-golf op elektrocardiogram, bloed in urine, hepatitis B oppervlakte-antigeen positief, verhoogde concentratie 5Ⲡnucleotidase, verhoogde concentratie bloedtriglyceriden, verhoogde concentratie gamma-glutamyltransferase, verhoogde concentratie lage-dichtheid lipoproteïnen, verlaagde botdensiteit, verlaagde concentratie bloedalbumine, verlaagde concentratie hoge-dichtheid lipoproteïnen, verlaagde hartfrequentie aan de voet, verlaagde plaatjestelling
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Zelden:
Excoriatie, genitaal letsel, letsel aan de ledematen, letsel van de weke delen, ruggengraatletsel, skeletletsel, tandfractuur, thoracale wervelfractuur
* Endometriumhypertrofie is een term uit het MedDRA-woordenboek die betrekking heeft op de echografische bevindingen van de endometriumdikte.
* Voorvallen van endometriumhyperplasie gebaseerd op meldingen van onderzoekers in plaats van histopathologische bevindingen en vereisen geen histologische bevestiging.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering van FABLYN gerapporteerd.
Lasofoxifen is aan postmenopauzale vrouwen toegediend in eenmalige doses tot 100 mg (200 keer de aanbevolen eenheidsdosis) en meerdere doses tot 10 mg/dag (20 keer de aanbevolen dosis) gedurende maximaal één jaar zonder dosisgerelateerde ernstige bijwerkingen.
Er is geen specifiek antidotum voor FABLYN.
In het geval van overdosering dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen op basis van de tekenen en symptomen van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Selectieve oestrogeenreceptor modulator (SERM), ATC-code:
{not yet assigned}
9 Dalende oestrogeenspiegels na de menopauze of na oöforectomie leiden tot versneld botverlies vanwege toegenomen botomzetting, waarbij de botresorptie de botvorming overstijgt.
De toegenomen omzetting veroorzaakt versneld botverlies omdat de compensatoire toename in botvorming niet voldoende is om voor de verhoogde botresorptie te compenseren.
Bij sommige vrouwen zullen deze veranderingen uiteindelijk leiden tot verminderde botmassa, osteoporose en een verhoogd risico op fracturen, met name van de wervelkolom, heup en pols.
Vertebrale fracturen zijn het meest voorkomende type osteoporotische fractuur bij postmenopauzale vrouwen.
Lasofoxifen is een SERM waarvan de biologische werking grotendeels berust op binding aan oestrogeenreceptoren.
Deze binding resulteert in de activatie van een aantal oestrogene routes en de blokkade van andere.
Lasofoxifen veroorzaakt weefsel- en celspecifieke effecten in oestrogeen-responsieve weefsels.
Klinische gegevens geven aan dat FABLYN zowel een oestrogeenachtig agonistisch effect op bot- als antagonistische effecten op de borsten heeft.
De effecten van FABLYN op bot manifesteren zich als afname in de serum- en urinespiegels van botturnovermarkers, toename in botmineraaldichtheid (BMD) en daling van de incidentie van fracturen.
Skeletale effecten:
Botomzetting
In de onderzoeken naar osteoporosebehandeling resulteerde FABLYN-therapie in consistente, statistisch significante onderdrukking van botresorptie en botvorming, hetgeen tot uiting kwam in veranderingen in serum- en urinemarkers van botomzetting (bijv.
C-telopeptide en botvormingmarkers: osteocalcine, procollageen type 1 N-terminaal propeptide en botspecifieke alkalinefosfatase).
De onderdrukking van botomzettingsmarkers was evident na 3 maanden en hield aan gedurende de gehele observatieperiode van 36 maanden in een sub-onderzoek van het PEARL-onderzoek.
Resultaten (5 jaar) van groot multinationaal fractuuronderzoek (PEARL)
De effecten van FABLYN op de fractuurincidentie (tabel 2) werden gedurende 5 jaar onderzocht; en BMD en botbiomarkers bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose werden gedurende 3 jaar onderzocht in het PEARL-onderzoek.
De onderzoekspopulatie bestond uit 8556 postmenopauzale vrouwen met osteoporose zoals gedefinieerd door een lage BMD (vertebrale of heup-BMD ten minste 2,5 standaarddeviaties onder de gemiddelde waarde voor gezonde jonge vrouwen).
De mediane leeftijd van de vrouwen die aan dit onderzoek deelnamen was 67 jaar (bereik 59-80).
De mediane periode sinds de menopauze bedroeg 20 jaar.
Alle vrouwen in het onderzoek kregen calcium (1.000 mg/dag) en vitamine D (400-800 IE/dag).
10 Tabel 2:
Fractuurincidentie bij postmenopauzale vrouwen gedurende 5 jaar
FABLYN
Placebo
Relatieve
risicoreductie (95% CI) vs. placebo Nieuwe radiografisch vastgestelde vertebrale fracturen
n=2.748
n=2.744
41%a
Percentage patiënten met nieuwe fractuur Nieuwe radiografisch vastgestelde vertebrale fractuur
5,6%
9,3%
(28%, 52%)
bij patiënten met ⥠1 baseline-fractuur Percentage patiënten met nieuwe fractuur Nieuwe radiografisch vastgestelde vertebrale fractuur
n=778 8,7%
n=774 14,2%
42%b (21%, 57%)
bij patiënten zonder aanwezige fractuur bij baseline
n=1.970 n=1.970
41%c
Percentage patiënten met niet-vertebrale factuur
4,4%
7,4%
(23%, 55%)
Niet-vertebrale fracturen
n=2.852 n=2.852
24%d
Percentage patiënten met niet-vertebrale fractuur
8,1%
10,4%
(9%, 36%)
Alle klinische fracturen
n=2.852 n=2.852
25%e
Percentage patiënten met klinische fractuur Afkortingen: n= aantal patiënten; CI = confidence interval a
9,3%
12,1%
(12%, 36%)
p < 0,0001; b p = 0,0004; c p = 0,0002; d p = 0,0020; e p =
0,0004
- Radiografisch vastgestelde vertebrale fracturen
FABLYN verminderde significant de incidentie van nieuwe radiografisch vastgestelde vertebrale fracturen (exclusief verslechtering van eerdere fracturen) van 9,3% voor placebo tot 5,6% voor FABLYN (relatieve risicoreductie = 41%, p < 0,0001).
Deze afname werd gedurende het eerste jaar vastgesteld en bleef gedurende 5 jaar behouden.
Bij vrouwen met een aanwezige vertebrale fractuur bij baseline verminderde FABLYN significant de incidentie van nieuwe radiografisch vastgestelde vertebrale fracturen van 14,2% voor placebo tot 8,7% voor FABLYN (relatieve risicoreductie = 42%, p = 0,0004).
Bij vrouwen zonder aanwezige vertebrale fracturen bij baseline werd de incidentie van nieuwe radiografisch vastgestelde vertebrale fracturen significant verminderd van 7,4% voor placebo tot 4,4% voor FABLYN (relatieve risicoreductie = 41%, p = 0,0002).
Significant minder vrouwen hadden multipele radiografisch vastgestelde vertebrale fracturen in de FABLYN-behandelingsgroep dan in de placebogroep na 5 jaar dosering (p < 0,0001).
Significant minder vrouwen die met FABLYN waren behandeld hadden matige of ernstige vertebrale fracturen (als bepaald door de Genant-schaal) in vergelijking met vrouwen die waren behandeld met een placebo (5,2% met placebo behandelde vrouwen tegen 3,3% met FABLYN behandelde vouwen; p = 0,0006).
- Non-vertebrale fracturen
FABLYN verminderde significant de incidentie van niet-vertebrale fracturen van 10,4% voor placebo tot 8,1% voor FABLYN (relatieve risicoreductie = 24%, p = 0,0020).
Deze afname werd gedurende het eerste jaar vastgesteld en bleef gedurende 5 jaar behouden.
De afname in de incidentie van niet-vertebrale fracturen werd ook waargenomen bij postmenopauzale vrouwen met ernstige osteoporose (gedefinieerd als een baseline lumbale wervelkolom BMD T-score ⤠-2,5 + aanwezige fractuur of BMD T-score ⤠-3) (p = 0,0183).
11 -Alle klinische fracturen
FABLYN verminderde significant de incidentie van alle klinische fracturen van 12,1% voor placebo tot 9,3% voor FABLYN (relatieve risicoreductie = 25%, p = 0,0004).
Deze afname werd gedurende het eerste jaar vastgesteld en bleef gedurende 5 jaar behouden.
- Botmineraaldichtheid
In een sub-onderzoek van 3 jaar van het PEARL-onderzoek (n=760) verhoogde FABLYN significant de BMD (vergeleken met placebo) bij de lumbale wervelkolom (3,3%), gehele heup (3,0%), femurhals (3,3%), trochanter major (3,6%), intertrochantair gebied (2,6%), â Wardâ s triangleâ (5,9%) en onderarm (1,8%) na 3 jaar.
FABLYN verhoogde ook significant het botmineraalgehalte (BMC) van het gehele lichaam (vergeleken met placebo, na 3 jaar).
Voor de lumbale wervelkolom en de gehele heup werden reeds na 3 maanden significante toenames van de BMD waargenomen.
Er werd een analyse uitgevoerd van de proefpersonen die naar hun arts werden doorverwezen voor overweging van behandeling met een alternatief osteoporosegeneesmiddel als één van de volgende zaken werd waargenomen: a) ⥠7% BMD-verlies bij lumbale wervelkolom of ⥠10% BMD-verlies bij femurhals in maand 12; b) ⥠11% BMD-verlies bij lumbale wervelkolom of ⥠14% BMD-verlies bij femurhals in maand 24; c) ⥠2 radiografisch vastgestelde vertebrale fracturen tijdens onderzoek tegen maand 24.
Deze doorverwijzingen kwamen significant minder vaak voor in de FABLYN-groep (0,9%) dan in de placebogroep (3,3%).
Resultaten van één jaar durend onderzoek onder Aziatische proefpersonen
De effecten van FABLYN op de BMD bij postmenopauzale Japanse, Koreaanse en Taiwanese vrouwen met osteoporose werden ook onderzocht in een één jaar durend, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, dubbelblind onderzoek naar osteoporosebehandeling.
De onderzoekspopulatie bestond uit 497 vrouwen met osteoporose gedefinieerd als een lage vertebrale BMD (T-score ⤠2,5).
De vrouwen in dit onderzoek hadden een mediane leeftijd van 63 jaar (bereik 44-79) en een mediane periode sinds de menopauze van 13 jaar.
Alle vrouwen in het onderzoek kregen calcium (600-1.200 mg/dag) en vitamine D (400-800 IE/dag).
In dit onderzoek verhoogde FABLYN significant de BMD van wervelkolom en heup (gehele heup en alle subcomponenten van de heup) met 2 tot 4%.
Het verminderde ook de markers van de botomzetting.
Bothistomorfometrie
Het bot dat is gevormd tijdens twee jaar toediening van lasofoxifen is van normale kwaliteit.
Om de botkwaliteit te beoordelen werden botbiopsieën genomen bij 71 postmenopauzale vrouwen die deelnamen aan BMD-onderzoeken na 2 jaar behandeling.
Er waren geen aanwijzingen voor osteomalacie, beenmergfibrose, cellulaire toxiciteit, geweven bot of andere afwijkingen die van invloed zijn op de kwaliteit van het bot na behandeling met lasofoxifen.
Effecten op het endometrium:
De volgende resultaten van de effecten van FABLYN op het endometrium na 5 jaar blootstelling zijn afkomstig van het PEARL-onderzoek.
Er was geen verschil tussen met FABLYN en met een placebo behandelde vrouwen voor wat betreft de incidentie van endometriumcarcinoom en endometriumhyperplasie.
12 Lasofoxifen kan geassocieerd worden met benigne endometriale effecten: een op echografie zichtbare verandering van de endometriumcyste en een histologisch benigne atrofie van de cyste (een variante van atrofisch endometrium), die bijdraagt aan een ongeveer 1,5 mm verhoging van de gemiddelde endometriumdikte.
In de klinische praktijk rechtvaardigen deze benigne bevindingen geen verdere evaluatie bij vrouwen zonder vaginale bloedingen, in overeenstemming met de richtlijnen voor postmenopauzale vrouwen (zie rubriek 4.4).
Bij een subgroep van de onderzoekspopulatie (298 patiënten) werd met een jaarlijkse transvaginale echografie (TVU) gedurende 3 jaar de incidentie van de verandering van de endometriumcyste en de endometriumdikte geanalyseerd.
De incidentie van verandering van de cyste bij met placebo behandelde vrouwen was 1,9% over een periode van 3 jaar, terwijl de incidentie bij met FABLYN behandelde vrouwen 20,4% was.
Alle histologische bevindingen waren benigne.
Met een placebo behandelde vrouwen hadden een gemiddelde afname in endometriumdikte t.o.v. baseline van 0,7 mm over een periode van 3 jaar, terwijl de met FABLYN behandelde vrouwen een gemiddelde toename van 1,4 mm hadden.
De toename werd waargenomen na 12 maanden en nam niet significant toe gedurende de periode van 3 jaar.
In sommige gevallen werd opgemerkt dat deze bevindingen spontaan tijdens de behandeling verdwenen.
Bij alle vrouwen met een uterus op baseline werden histologisch benigne endometriumpoliepen gemeld bij 34 van de 2.302 (1,5%) met FABLYN behandelde vrouwen tegenover 18 van de 2.309 (0,8%) met een placebo behandelde vrouwen.
In een subgroep van de onderzoekspopulatie die was bedoeld om te kijken naar endometriumhistologie (1.080 patiënten) met TVU na 3 jaar, werden histologisch benigne endometriumpoliepen gemeld bij 20 van de 366 (5,5%) met FABLYN behandelde vrouwen en bij 12 van de 360 (3,3%) met een placebo behandelde vrouwen.
De totale incidentie van vaginale bloedingen was laag (⤠2,6% bij alle behandelingsgroepen).
Vaginale bloedingen werden gemeld bij 74 (2,6%) met FABLYN behandelde vrouwen tegenover 37 (1,3%) met een placebo behandelde vrouwen.
Het aantal proefpersonen dat de behandeling vanwege vaginale bloedingen stopzette was laag [FABLYN:
4 (0,1%), placebo:
0].
Er was geen verschil in het aantal hysterectomieën in de met FABLYN behandelde groep (27/2.302 patiënten, 1,2%) en de met een placebo behandelde groep (24/2.309 patiënten, 1,0%).
Om het effect van FABLYN te beoordelen op lichte uterusingrepen (te weten hysteroscopie, sonohysterogram met infusie van zoutoplossing, endometriumbiopsie, polypectomie of dilatatie en curettage) werd een analyse uitgevoerd bij vrouwen zonder geplande TVU-controle (4.055 patiënten).
In vergelijking met de met een placebo behandelde patiënten (2,7%) ondergingen meer met FABLYN behandelde patiënten (7,0%) een lichte ingreep.
De lichte uterusingrepen werden bij een groter aantal met FABLYN behandelde patiënten uitgevoerd vanwege vaginale bloedingen (zoals voorgeschreven door het protocol) en asymptomatische endometriumbevindingen (bijv. vermoedelijke uteruspoliepen, endometriumdikte).
Effecten op de borsten:
Gedurende de 5 jaar van het PEARL-onderzoek (onder 8.556 patiënten) verminderde FABLYN-behandeling in vergelijking met placebo het risico op invasieve borstkanker met 85% (placebo:
20 (0,7%), FABLYN:
3 (0,1%); HR 0,15 (CI 0,0 4, 0,50)), het risico op alle borstkankers met 79% (placebo:
24 (0,9%), FABLYN:
5 (0,2%); HR 0,21 (CI 0,08, 0,55)), het risico op invasieve oestrogeenreceptor (ER) positieve borstkanker met 83% (placebo:
18 (0,7%), FABLYN:
3 (0,1%); HR 0,17 (CI 0,05, 0,57)) en het risico op oestrogeenreceptor (ER) positieve borstkanker met 81% (placebo:
21 (0,8%), FABLYN:
4 (0,1%); HR 0,19 (CI 0,07, 0,56)).
FABLYN heeft geen effect op het risico van ER-negatieve borstkanker of ER negatieve invasieve borstkanker.
Deze waarnemingen ondersteunen de conclusie dat lasofoxifen geen intrinsieke oestrogeenagonistische activiteit heeft in borstweefsel.
13 Effecten op het lipidenmetabolisme en cardiovasculair risico:
Het effect van FABLYN op het lipidenprofiel werd beoordeeld in een sub-onderzoek van 3 jaar van het PEARL-onderzoek; aan het sub-onderzoek namen 1.014 postmenopauzale vrouwen deel.
Anders dan placebo verlaagde FABLYN significant het totale cholesterol, het LDL-cholesterol, de apolipoproteïne B-100, die verband houdt met LDL-cholesterol, en het hooggevoelige C-reactieve proteïne (mediane veranderingen, respectievelijk -10,4%, -15,8%, -11,8%, -12,5%); significante veranderingen versus placebo werden niet gezien voor HDL-cholesterol of VLDL-cholesterol.
Statistisch significante verhogingen werden gezien voor apolipoproteïne A-1, wat verband houdt met HDL-cholesterol en serumtriglyceriden (mediane veranderingen versus placebo, respectievelijk 6,1% en 4,9%).
Na 5 jaar was in de volledige onderzoekspopulatie (N=8.556) de incidentie van grote coronaire voorvallen, met inbegrip van coronair overlijden, niet-fataal myocardinfarct, nieuwe ischemische hartziekte, hospitalisatie voor onstabiele angina pectoris en revascularisatieprocedures significant lager.
Er waren 0,51 voorvallen/100 patiëntjaren bij de met FABLYN behandelde patiënten tegenover 0,75 voorvallen/100 patiëntjaren bij de met een placebo behandelde patiënten (HR = 0,68; 95% CI 0,50, 0,93, p = 0,016).
In dezelfde studie na 5 jaar was er geen verhoging van het risico op beroerte, met inbegrip van hemorragische, ischemische, embolische beroerte, beroerte van niet gespecificeerd type transiënte ischemische aanvallen bij met FABLYN behandelde patiënten.
Er waren 0,48 voorvallen/ 100 patiëntjaren in de placebogroep tegenover 0,36 voorvallen/ 100 patiëntjaren bij de met FABLYN behandelde patiënten (HR = 0,75; 95% CI 0,51, 1,10, p = 0,140).
Effecten op valvulaire en vaginale atrofie (VVA):
De werkzaamheid van FABLYN bij de behandeling van VVA werd onderzocht in twee 12 weken durende fase-3-onderzoeken onder postmenopauzale vrouwen met matige of ernstige tekenen en symptomen van VVA, ongeacht de osteoporosestatus (hieraan werd deelgenomen door 889 patiënten).
In beide onderzoeken verminderde FABLYN de ernst van het hinderlijkste baseline VVA-symptoom van de proefpersoon, verlaagde de vaginale pH, verlaagde FABLYN het percentage parabasale vaginale cellen uit de maturatie-index (MI) en verhoogde FABLYN het percentage oppervlakkige vaginale cellen uit de MI.
In het PEARL-onderzoek werden vergelijkbare resultaten voor de vaginale pH en MI waargenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De dispositie van lasofoxifen werd in conventionele klinisch-farmacologische onderzoeken bij 758 proefpersonen beoordeeld.
Bij een populatiefarmacokinetische analyse werd gebruik gemaakt van de farmacokinetische gegevens van meer dan 2.000 postmenopauzale vrouwen waaronder patiënten in geselecteerde klinische osteoporose-onderzoeken.
Absorptie:
Lasofoxifen wordt langzaam uit het maagdarmkanaal opgenomen waarbij de maximale plasmaconcentraties gemiddeld ongeveer 6 uur na toediening worden bereikt.
Het nuttigen van een vetrijke maaltijd verandert de orale biologische beschikbaarheid van lasofoxifen niet.
FABLYN kan op elk moment van de dag worden ingenomen zonder dat rekening hoeft te worden gehouden met eten of drinken.
Distributie:
Het schijnbare distributievolume (V/ F) van lasofoxifen bij postmenopauzale vrouwen is ongeveer 1.350 l.
14 Lasofoxifen wordt in menselijk plasma sterk aan eiwitten gebonden (> 99%).
Lasofoxifen bindt zich zowel aan albumine als aan α 1-zuur glycoproteïne; het heeft echter geen invloed op de binding van warfarine of propranolol.
Metabolisme:
De biotransformatie en dispositie van lasofoxifen bij de mens is vastgesteld na orale toediening van met 14C gelabeld lasofoxifen.
Lasofoxifen wordt uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens.
Er zijn vijf metabole routes van lasofoxifen vastgesteld: directe glucuronidatie; directe sulfatering; hydroxylatie bij het fenyltetraline-deel (met aansluitend conjugatie van de catechol-tussenproducten door methylering en glucuronidatie); oxidatie bij de pyrrolidinering; en fenylhydroxylatie.
Er zijn drie metabolieten van lasofoxifen in plasma gedetecteerd: het directe glucuronideconjugaat, het glucuronide van een gehydroxyleerde metaboliet en de gemethyleerde catechol.
De bindingsaffiniteit van de belangrijkste circulerende metabolieten van lasofoxifen was ten minste 31 keer en 18 keer minder dan die van lasofoxifen voor respectievelijk de alfa oestrogeenreceptor en de bèta oestrogeenreceptor, wat aangeeft dat deze metabolieten waarschijnlijk niet bijdragen aan de farmacologische activiteit van lasofoxifen.
Oxidatie, via meerdere cytochroom P450 iso-enzymen waaronder CYP 2D6 en 3A4/ 5, en conjugatie van lasofoxifen zijn de twee voornaamste mechanismen om lasofoxifen uit de systemische circulatie te verwijderen.
De schijnbare orale klaring (CL/ F) van lasofoxifen bij postmenopauzale vrouwen is ongeveer 6,6 l/ uur.
Eliminatie:
Lasofoxifen heeft een halfwaardetijd van ongeveer 6 dagen.
Lasofoxifen en de metabolieten daarvan worden voornamelijk uitgescheiden in de feces; een klein gedeelte van het geneesmiddelgerelateerde materiaal wordt uitgescheiden in de urine.
Na orale toediening bij de mens van met 14C gelabeld lasofoxifen in oplossing, was ongeveer 72% van de radioactieve dosis uitgescheiden op dag 24 (ongeveer 66% in de feces en 6% in de urine).
Minder dan 2% van de toegediende dosis werd als onveranderde lasofoxifen aangetroffen in de urine.
Lineariteit/ non-lineariteit:
Lasofoxifen vertoont een lineaire farmacokinetiek over een breed dosisbereik na toediening van een eenmalige dosis (tot 100 mg) en meerdere doses (tot 20 mg eenmaal daags).
De steady-state-farmacokinetiek van lasofoxifen is consistent met de verwachtingen op basis van de farmacokinetiek bij een eenmalige dosis.
Bij steady state is de halfwaardetijd van lasofoxifen bij postmenopauzale vrouwen ongeveer 6 dagen, wat resulteert in kleine concentratieschommelingen gedurende het doseringsinterval van 24 uur.
Kinderen:
De farmacokinetiek van lasofoxifen is niet onderzocht bij kinderen.
Ouderen:
Er werden geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van lasofoxifen waargenomen in het leeftijdsbereik van 40 tot 80 jaar op basis van de resultaten van een populatiefarmacokinetische analyse.
Er is geen dosisaanpassing voor FABLYN nodig bij oudere patiënten.
15 Ras:
Bij een populatiefarmacokinetische analyse werd geen detecteerbaar verschil in de farmacokinetiek van lasofoxifen waargenomen tussen verschillende rassen.
Deze analyse omvatte 2.049 postmenopauzale vrouwen (waarvan 85,5% blank, 8,6% Hispanic, 3,4% Aziatisch en 1,9% Afro-Amerikaans).
De resultaten van een fase 1 onderzoek bij Japanse en blanke vrouwen waren consistent met de populatiefarmacokinetische analyse en toonden geen merkbaar verschil in de farmacokinetiek van lasofoxifen in deze twee populaties.
Geslacht:
Aangezien FABLYN alleen is aangewezen voor gebruik bij postmenopauzale vrouwen, is het effect van het geslacht op de farmacokinetiek van lasofoxifen niet onderzocht.
Patiënten met leverinsufficiëntie:
Lasofoxifen werd (als eenmalige dosis van 0,25 mg) onderzocht bij gezonde proefpersonen en proefpersonen met lichte of matige leverinsufficiëntie.
De plasmablootstelling aan lasofoxifen was ongeveer hetzelfde bij gezonde proefpersonen als bij proefpersonen met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse A) en was matig verhoogd (38%) bij proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse B) in vergelijking met gezonde proefpersonen.
Deze verschillen worden niet als klinisch relevant beschouwd.
Er is geen doseringsaanpassing voor FABLYN nodig bij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie.
Er zijn geen proefpersonen met ernstige leverinsufficiëntie onderzocht (zie rubriek 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie:
Aangezien lasofoxifen voor minder dan 2% in de urine als onveranderd werkzaam bestanddeel wordt uitgescheiden, werd geen onderzoek bij proefpersonen met nierinsufficiëntie uitgevoerd.
Bij een populatiefarmacokinetische analyse werden geen klinisch betekenisvolle verschillen in de farmacokinetiek van lasofoxifen waargenomen tussen postmenopauzale vrouwen met een geschatte creatinineklaring van slechts 32 ml/ min en vrouwen met een normale creatinineklaring.
Er is geen dosisaanpassing voor FABLYN nodig bij patiënten met milde of matige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In geen enkele serie van toegepaste testen was lasofoxifen genotoxisch.
In 2 jaar durende carcinogeniciteitsstudies bij ratten (⥠1 mg/ kg/ dag; 7 keer systemische blootstelling na een humane dosis van 0,5 mg/ dag, gebaseerd op plasma-AUC) is een toegenomen incidentie van renale tubulaire adenomen en carcinomen bij mannetjes en granulosa-cel tumoren van het ovarium bij vrouwtjes waargenomen.
In de aansluitende 2 jaar durende studie bij muizen (⥠2 mg/ kg/ dag; minder dan systemische blootstelling na een humane dosis van 0,5 mg/ dag, gebaseerd op plasma-AUC) was er een toegenomen incidentie van adreno-corticale adenomen en carcinomen, interstitiële celtumoren van de testis, benigne en maligne tumoren van het ovarium en benigne uteriene glandulaire poliepen.
Ook al zijn al deze tumoren naar waarschijnlijkheid het resultaat van knaagdierspecifieke hormonale mechanismen, hun relevantie voor de mens is op dit ogenblik niet bekend.
Gebaseerd op humane gegevens over 3 en 5 jaar van klinische studies, is de incidentie van kanker gedurende behandeling met lasofoxifen niet hoger dan bij behandeling met placebo.
16 Lasofoxifen was niet teratogeen bij ratten bij een dosis tot 10 mg/ kg (ongeveer 53 keer de humane AUC) of konijnen bij een dosis tot 3 mg/ kg (minder dan humane systemische blootstelling).
De toegenomen incidentie van anus imperforatus, hypoplasie van de staart, oedeem en gebogen ledematen die werd waargenomen bij foetussen van drachtige ratten bij een dosering van 100 mg/ kg (ongeveer 400 maal de humane AUC bij de mens), werd geassocieerd met een toename van de embryofoetale letaliteit en een algemene â failure to thriveâ (niet gedijen).
In vruchtbaarheidsonderzoeken bij ratten werden geringe effecten op de voortplantingsprestaties van de mannetjesdieren waargenomen zoals aangetoond door een afname van de copulatie-index, innestelingsplaatsen en verwekte foetussen bij lasofoxifendoses van ⥠10 mg/ kg/ dag (ongeveer 42 maal de humane AUC bij de mens).
Bij vrouwtjesdieren werden verminderde vruchtbaarheid, verhoogde pre- en post-implantatieverliezen leidend tot verminderde worpgrootte en verlengde dracht waargenomen bij doses van ⥠0,01 mg/ kg/ dag (minder dan humane systemische blootstelling).
In een prenataal en postnataal onderzoek met ratten vertraagde en/ of verstoorde lasofoxifen de bevalling, verhoogde lasofoxifen de mortaliteit van de jongen bij de geboorte, had het invloed op de ontwikkeling en verminderde het de groei bij doses van ⥠0,01 mg/ kg/ dag.
Over het geheel genomen zijn de bij dieren waargenomen voortplantings- en ontwikkelingseffecten consistent met de SERM-klasse van verbindingen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Watervrije lactose
Microkristallijne cellulose
Natriumcroscarmellose
Colloïdaal siliciumdioxide, anhydraat
Magnesiumstearaat
Tabletomhulling:
Zonnegeel FCF aluminiumlak (E110)
Hypromellose
Lactosemonohydraat
Titaniumdioxide (E171)
Triacetine
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
17 6.3 Houdbaarheid
4 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
FABLYN filmomhulde tabletten worden geleverd in PVC blisterverpakkingen met aluminiumfolie of HDPE flessen met polypropyleen kindveilige sluiting bedekt met polyethyleen/ aluminium folie.
Blisterverpakkingen van 7, 28 of 30 tabletten en flessen van 90 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited
Ramsgate Road,
Sandwich,
Kent, CT13, 9NJ
United Kingdom
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 0/ 00/ 000/ 000
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
< {DD/MM/JJJJ} > < {DD maand JJJJ} >
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
18 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
19 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel
Niet van toepassing
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Heinrich Mack Strasse 35
D-89257 Illertissen
Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal ervoor zorgen dat alle zorgverleners die naar verwachting FABLYN zullen voorschrijven of zullen verzoeken om gynaecologische echoâ s van patiënten behandeld met FABLYN, vóór het op de markt brengen toegang krijgen tot een educatief risicominimalisatie programma.
Dit programma zal zowel in elektronische als in gedrukte vorm beschikbaar komen.
De inhoud van beide vormen zal identiek zijn.
Het programmamateriaal zal op de volgende manieren worden verstrekt:
⢠via internet; ⢠op cd; ⢠op papier.
Het programma zal de volgende belangrijke boodschappen bevatten:
20 ⢠FABLYN verhoogt het risico op het ontstaan van een veneuze trombo-embolie (VTE); ⢠de op grond van de samenvatting van de productkenmerken aanbevolen manieren waarop het risico op veneuze trombo-embolie verminderd kan worden; hieronder valt ook de contra-indicatie van FABLYN bij patiënten met actieve VTE of een voorgeschiedenis hiervan. ⢠gebruik van FABLYN heeft morfologische veranderingen tot gevolg, in het bijzonder met cystevorming gepaard gaande endometriumatrofie.
Hierdoor neemt de gemiddelde endometriumdikte toe. ⢠op grond van klinisch onderzoek kan gesteld worden dat de morfologische veranderingen die door FABLYN veroorzaakt worden goedaardig zijn en geen reden zijn voor verder onderzoek, tenzij er vaginale bloedingen optreden. ⢠verwijzingen naar gerespecteerde internationale richtlijnen met betrekking tot controle van de baarmoeder. ⢠de noodzaak tot stopzetting van FABLYN-behandeling en het uitvoeren van onderzoek in gevallen waarbij sprake is van onverklaarbaar bloedverlies uit de baarmoeder.
Tevens zal de volledige tekst van de samenvatting van de productkenmerken in het programma worden opgenomen.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal ook een educatief programma aanbieden voor pathologen.
Dat programma zal gericht zijn op het interpreteren van biopten van het endometrium die zijn afgenomen bij vrouwen die FABLYN-behandeling hebben ondergaan.
Het dient in overeenstemming te zijn met gerespecteerde internationale richtlijnen en gebaseerd te zijn op bewijs dat is gepubliceerd in medisch-wetenschappelijke tijdschriften die zijn onderworpen aan collegiale toetsing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich om te zorgen dat het farmacovigilantiesysteem zoals beschreven in Versie 1.1 gepresenteerd in Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, opgezet is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
Risk Management Plan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich studies en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren die staan beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 1.4 van het Risk Management Plan (RMP) gepresenteerd in Module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, en alle daaropvolgende met de CHMP overeengekomen herzieningen van het RMP.
Conform de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, dient het herziene Risk Management Plan tegelijk met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) te worden ingediend.
Daarnaast dient een herzien RMP te worden ingediend
⢠wanneer nieuwe informatie is verkregen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheids-specificatie, het Farmacovigilantieplan of activiteiten op het gebied van risicominimalisatie ⢠binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal ⢠op verzoek van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA).
21 22 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
23 A.
ETIKETTERING
24 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR BLISTERVERPAKKING (90 filmomhulde tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FABLYN 500 microgram filmomhulde tabletten
lasofoxifen
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat lasofoxifentartraat, overeenkomend met 500 microgram lasofoxifen vrije base.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Verzegelde verpakking.
Niet gebruiken als de doos reeds open is geweest.
25 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent
CT13 9NJ
United Kingdom
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 0/ 00/ 000/ 000
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
26 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
FABLYN
27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR BLISTERVERPAKKING (30 filmomhulde tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FABLYN 500 microgram filmomhulde tabletten
lasofoxifen
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat lasofoxifentartraat, overeenkomend met 500 microgram lasofoxifen vrije base.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Verzegelde verpakking.
Niet gebruiken als de doos reeds open is geweest.
28 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent
CT13 9NJ
United Kingdom
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 0/ 00/ 000/ 000
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
29 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
FABLYN
30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR BLISTERVERPAKKING (7 filmomhulde tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FABLYN 500 microgram filmomhulde tabletten
lasofoxifen
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat lasofoxifentartraat, overeenkomend met 500 microgram lasofoxifen vrije base.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Verzegelde verpakking.
Niet gebruiken als de doos reeds open is geweest.
31 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent
CT13 9NJ
United Kingdom
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 0/ 00/ 000/ 000
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
32 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
FABLYN
33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR BLISTERVERPAKKING (28 filmomhulde tabletten)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FABLYN 500 microgram filmomhulde tabletten
lasofoxifen
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat lasofoxifentartraat, overeenkomend met 500 microgram lasofoxifen vrije base.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Verzegelde verpakking.
Niet gebruiken als de doos reeds open is geweest.
34 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent
CT13 9NJ
United Kingdom
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 0/ 00/ 000/ 000
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
35 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
FABLYN
36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER - 28 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FABLYN 500 microgram filmomhulde tabletten
lasofoxifen
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Ma
Di
Woe
Do
Vr
Za
Zo
37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VAN FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
FABLYN 500 microgram filmomhulde tabletten
lasofoxifen
Voor oraal gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
90 filmomhulde tabletten
6.
OVERIGE
38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER - 7 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FABLYN 500 microgram filmomhulde tabletten
lasofoxifen
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Ma
Di
Woe
Do
Vr
Za
Zo
39 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER - 30 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FABLYN 500 microgram filmomhulde tabletten
lasofoxifen
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
40 B.
BIJSLUITER
41 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
FABLYN 500 microgram Filmomhulde tabletten lasofoxifen
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is FABLYN en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u FABLYN inneemt 3.
Hoe wordt FABLYN ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u FABLYN 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FABLYN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
FABLYN wordt gebruikt voor de behandeling van osteoporose bij vrouwen na de overgang (postmenopauzale osteoporose) die een grote kans hebben om botten te breken, met name in de wervelkolom, heupen en polsen.
Het behoort tot een groep van geneesmiddelen met de naam selectieve oestrogeenreceptor modulatoren (SERM).
Bij vrouwen met postmenopauzale osteoporose verlaagt FABLYN het risico op zowel fracturen van de wervelkolom (vertebrale fracturen) als andere fracturen (niet-vertebrale fracturen), maar niet heupfracturen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FABLYN INNEEMT
Neem FABLYN niet in ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor lasofoxifen of voor één van de andere bestanddelen van FABLYN. ⢠als u bloedstolsels hebt of hebt gehad, bijvoorbeeld in uw aderen, longen of ogen (diepe veneuze trombose, longembolie of trombose in de netvliesader). ⢠als u een onverklaarde vaginale bloeding hebt.
Dit moet door uw arts onderzocht worden voordat de behandeling wordt gestart. ⢠als u nog steeds zwanger kunt worden. ⢠als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
42 Wees extra voorzichtig met FABLYN ⢠als u voor enige tijd immobiel bent, bijvoorbeeld wanneer u moet worden opgenomen in een ziekenhuis of in bed moet blijven om te herstellen van een operatie of een ziekte, aangezien dit uw risico kan verhogen op bloedstolsels (diepe veneuze trombose, longembolie of trombose in de netvliesader).
Uw arts kan u aanraden om uw behandeling ten minste 3 weken voorafgaand aan deze periode te staken.
De behandeling met FABLYN kan hervat worden zodra u weer mobiel bent en na overleg met uw arts.
⢠als u FABLYN inneemt, moet u in beweging blijven en tijdens langdurig reizen regelmatig uw benen en voeten bewegen.
Dit is omdat te lang zitten in dezelfde houding een ongestoorde bloedsomloop kan verhinderen en de kans op bloedklonters kan verhogen.
Het is onwaarschijnlijk dat FABLYN vaginale bloeding zal veroorzaken.
Vaginale bloeding tijdens het gebruik van FABLYN is dus onverwacht.
Neem hiervoor contact op met uw arts voor nader onderzoek
Dit geneesmiddel kan om de volgende redenen niet geschikt voor u zijn.
U dient uw arts te raadplegen voordat u start met het innemen van FABLYN:
⢠als u borstkanker hebt of hebt gehad. ⢠als u onverklaarde borstafwijkingen waarneemt. ⢠als u een ernstige leverziekte hebt. ⢠als u een ernstige nierziekte hebt.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden hebt gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Als u oestrogeensubstitutietherapie (ERT) of hormoonvervangingstherapie (HRT) gebruikt; kan FABLYN niet geschikt voor u zijn.
Inname van FABLYN met voedsel en drank FABLYN kan met of zonder voedsel en drank worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding FABLYN is alleen bestemd voor vrouwen na de overgang en mag niet worden gebruikt door vrouwen die nog steeds zwanger kunnen worden.
Gebruik FABLYN niet als u zwanger bent of borstvoeding geeft omdat het in de moedermelk uitgescheiden kan worden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Van FABLYN zijn geen effecten bekend op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van FABLYN FABLYN bevat lactose.
Als uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet goed verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
43 3.
HOE WORDT FABLYN INGENOMEN
Volg bij het innemen van FABLYN nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is één tablet per dag.
Slik de tablet in zijn geheel door.
U kunt deze met of zonder voedsel innemen.
Desgewenst kunt u deze met water of een andere drank naar keuze innemen.
Tijdens de behandeling met FABLYN kan uw arts u ook aanraden calcium- en vitamine D-supplementen in te nemen als uw dagelijkse inname hiervan als ontoereikend wordt beschouwd.
Wat u moet doen als u meer van FABLYN heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer tabletten inneemt dan u zou mogen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten FABLYN in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Neem uw volgende tablet in en ga door als daarvoor.
Als u stopt met het innemen van FABLYN U dient met uw arts te overleggen voordat u stopt met FABLYN.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan FABLYN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De meeste bijwerkingen die tijdens onderzoeken naar voren zijn gekomen, waren licht.
Deze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt zijn gedefinieerd:
⢠Zeer vaak: treden op bij meer dan 1 op de 10 gebruikers ⢠Vaak: treden op bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers ⢠Soms: treden op bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers ⢠Zelden: treden op bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers ⢠Zeer zelden: treden op bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers ⢠Onbekend: frequentie kan niet worden bepaald op basis van de beschikbare gegevens
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen:
⢠Spierkrampen
Vaak voorkomende bijwerkingen:
⢠Opvliegers ⢠Obstipatie (verstopping) ⢠Druk in de onderbuik ⢠Vaginale afscheiding ⢠Overmatig zweten
44 Soms voorkomende bijwerkingen:
⢠Urineweginfectie, pijn bij het plassen, plasaandrang, urine-incontinentie ⢠Pijn in de buik of druk op de buik, pijn in de rug, hals, gewrichten of borstkas ⢠Vermoeidheid, abnormale of overmatige bloedingen, veelal uit de neus ⢠Diabetes (typische symptomen zijn overdreven dorst, vaak plassen) ⢠Brandend gevoel, duizeligheid, verdoofd gevoel, geheugenstoornissen, beperking of gedeeltelijk verlies van de beweging van een ledemaat, hoofdpijn, â restless legsâ syndroom (een onweerstaanbare drang om de benen te bewegen om onaangename en vreemde sensaties te stoppen) ⢠Abnormale of onregelmatige hartslag, verhoogde hartslag ⢠Zwelling van handen, armen, voeten of benen, pijn in de ledematen ⢠Hoesten, ademhalingsproblemen, verstopte neus, loopneus ⢠Droge mond, winderigheid (overmatig volume lucht of gassen in de maag of de darmen) ⢠Droge ogen, haarverlies, huiduitslag, nachtelijk zweten, jeuk, koortsig gevoel, gewichtstoename ⢠Verharde borsten, borstpijn, vaginale bloedingen, genitale jeuk
Zelden voorkomende bijwerkingen::
⢠Infectie in het oor, oog, de ademhalingswegen en de huid, diarree, bloed in stoelgang ⢠Veranderde eetlust ⢠Abnormale dromen, stemmingswisselingen ⢠Duizeligheid, veranderde smaakwaarneming, stuipen, migraine, zwakte in armen of benen, sciatica (pijn gevoeld in de lenden, bil en/ of verscheidene delen van been of voet; typisch op één zijde van het lichaam) ⢠Gestoord gezichtsvermogen, pijn in de ogen, jeukende ogen, gezwollen oogleden, roodheid van de ogen, oorpijn ⢠Lipletsels, veranderde stoelgang, problemen met slikken, mondzweer, brandend maagzuur, mondpijn, anale pijn ⢠Geelzucht (gele verkleuring van de huid en ogen), veranderingen in bloeduitslagen bij leverfunctieonderzoek ⢠Droge huid, ongewone haartextuur, nagelaandoeningen, huiduitslag, donkere verkleuring van de huid, veranderde vorm van de vingers, huidletsels ⢠Pijn bij het plassen, bloed in de urine ⢠Afscheiding uit de borst, borstcyste, vaginale pijn, spataderen ⢠Verlaagde polsslag in voeten, blauwe plekken
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FABLYN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik FABLYN niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de blisterverpakking of het etiket van het flesje en de doos na â EXP :â De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
45 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat FABLYN ⢠Het werkzame bestanddeel is lasofoxifen.
Elke filmomhulde tablet bevat lasofoxifentartraat, overeenkomend met 500 microgram lasofoxifen.
⢠De andere bestanddelen zijn watervrije lactose; microkristallijne cellulose; natriumcroscarmellose; colloïdaal siliciumdioxide, anhydraat; magnesiumstearaat; Zonnegeel FCF aluminiumlak (E110); hypromellose; lactosemonohydraat; titaniumdioxide (E171) en triacetine.
Hoe ziet FABLYN er uit en wat is de inhoud van de verpakking FABLYN-tabletten zijn driehoekige, perzikkleurige, filmomhulde tabletten die aan de ene zijde met â Pfizerâ en aan de andere zijde met â OPR 05â zijn gemerkt.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen die 7, 28 of 30 tabletten bevatten en in flesverpakkingen die 90 tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk.
De fabrikant is Pfizer Manufacturing Deutschland. GmbH, Heinrich Mack Strasse 35, 89257 Illertissen, Duitsland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Pfizer S. A. / N. V.
Tél/ Tel: +32 (0)2 554 62 11 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑÐ°Ð¹Ð·ÐµÑ ÐÑкÑембÑÑг СÐÐ Ð, Ðлон ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 970 4333 Ä eská republika Pfizer s. r. o.
Tel: +420-283-004-111 Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0) 30 55 0055-51000 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 6 405 328 Îλλάδα Pfizer Hellas A. E.
Τηλ: +30 210 6785 800 España Pfizer S. A.
Luxembourg/ Luxemburg Pfizer S. A.
Tél: +32 (0)2 554 62 11 Magyarország Pfizer Kft.
Tel. + 36 1 488 37 00 Malta V. J.
Salomone Pharma Ltd.
Tel: +356 21 22 01 74 Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00 Ãsterreich Pfizer Corporation Austria Ges. m. b. H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0 Polska Pfizer Polska Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 335 61 00 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda.
46 Tel: +34 91 490 99 00 France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: + 1800 633 363
Tel: + 351 214 235 500 România Pfizer România S. R. L Tel: +40 (0)21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podruž nica za svetovanje s podroÄ ja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0)1 52 11 400
Ãsland Vistor hf., SÃmi: + 354 535 7000 Italia Pfizer Italia S. r. l.
Tel: +39 06 33 18 21 ÎÏÏÏÎ¿Ï GEO.
PAVLIDES & ARAOUZOS LTD, Τηλ: +35722818087 Latvija Pfizer Luxembourg SARL FiliÄ le LatvijÄ Tel: +371 670 35 775 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizaÄ ná zlož ka Tel: +421-2-3355 5500 Suomi/ Finland Pfizer Oy Puh/ Tel: +358(0)9 43 00 40 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 5505 2000 United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1737 331111
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
47
| human medication | fablyn |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/370
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FABRAZYME
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Fabrazyme?
Fabrazyme is een oplossing voor infusie (langzame indruppeling in een ader) die de werkzame stof agalsidase bèta bevat.
Wanneer wordt Fabrazyme voorgeschreven?
Fabrazyme wordt gebruikt voor het behandelen van patiënten met de ziekte van Fabry, een zeldzame erfelijke aandoening.
Patiënten met de ziekte van Fabry hebben een tekort aan het enzym alfa- galactosidase A.
Dit enzym zorgt normalerwijs voor de afbraak van de vetachtige substantie globotriaosylceramide (GL-3).
Als het enzym ontbreekt, kan GL-3 niet worden afgebroken en hoopt het zich op in de lichaamscellen, bijv. in de niercellen.
Mensen met de ziekte van Fabry kunnen zeer uiteenlopende tekenen en symptomen vertonen, waaronder ernstige aandoeningen zoals nierfalen, hartproblemen en hersenbloedingen.
Aangezien het aantal patiënten met de ziekte van Fabry klein is, wordt de ziekte als â zeldzaamâ beschouwd en werd Fabrazyme op 8 augustus 2000 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Fabrazyme gebruikt?
Alleen artsen die ervaring hebben met het behandelen van patiënten met de ziekte van Fabry of andere erfelijke stofwisselingsziekten mogen Fabrazyme toedienen.
Fabrazyme wordt eenmaal in de twee weken toegediend als een intraveneuze infusie van 1 mg per kilogram lichaamsgewicht.
De aanvangsinfusiesnelheid mag niet hoger zijn dan 0,25 mg per minuut (15 mg per uur) om het risico op infusiegerelateerde bijwerkingen te verkleinen.
De infusiesnelheid mag bij opeenvolgende infusies geleidelijk aan worden verhoogd.
In een studie werd gekeken naar wat er gebeurt indien Fabrazyme wordt toegediend aan kinderen en op grond van de resultaten werd gesuggereerd dat dezelfde dosering voorgeschreven zou kunnen worden aan kinderen tussen acht en zestien jaar.
Patiënten met ernstige nierbeschadigingen kunnen op behandeling een zwakkere respons hebben.
Fabrazyme mag gedurende een lange periode worden gebruikt.
Hoe werkt Fabrazyme?
Fabrazyme is een enzymvervangingstherapie, waarbij aan patiënten het hun ontbrekende enzym toegediend wordt.
Fabrazyme is bedoeld om het humane enzym alfa-galactosidase A â dat ontbreekt 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. bij mensen met de ziekte van Fabry â te vervangen.
De werkzame stof van Fabrazyme, agalsidase bèta, is een kopie van het humane enzym en wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekendstaat als â recombinant-DNA-techniekâ: het enzym wordt aangemaakt door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat de cel het desbetreffende enzym kan produceren.
Het vervangingsenzym helpt GL-3 af te breken en houdt ophoping ervan in de cellen van patiënten tegen.
Hoe is Fabrazyme onderzocht?
Er werden drie klinische studies met in totaal 73 volwassen patiënten voorgelegd.
In de belangrijkste studie werd bij 58 patiënten Fabrazyme vergeleken met een placebo.
Er werd gekeken naar het effect van beide middelen op de klaring van GL-3 uit de nieren.
De werkzaamheid van Fabrazyme werd eveneens getest bij zestien kinderen tussen acht en zestien jaar met de ziekte van Fabry.
Welke voordelen bleek Fabrazyme tijdens de studies te hebben?
In de belangrijkste studie zorgde Fabrazyme voor een zeer significante en vrijwel volledige klaring van GL-3 in de niercellen na 20 weken behandeling:
69% van de met Fabrazyme behandelde patiënten vertoonde de beste klaringsresultaten, tegenover geen enkele patiënt in de placebogroep.
Dit zou kunnen leiden tot een verbetering van de ziektesymptomen of een stabilisering van de ziekte.
Bij met Fabrazyme behandelde kinderen was er eveneens een daling van GL-3 in het bloed, en na 20 weken behandeling hadden alle kinderen normale bloedwaarden.
Dit ging vergezeld van verbeteringen in de symptomen bij de kinderen en een verbetering van hun levenskwaliteit.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Fabrazyme in?
Tijdens de studies werden de meest voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) eerder door de infusie veroorzaakt dan door het geneesmiddel.
Deze bijwerkingen bestonden voornamelijk uit koorts en koude rillingen.
Andere veel voorkomende bijwerkingen zijn hoofdpijn, paresthesieën (abnormale sensaties zoals prikkelingen en tintelingen), misselijkheid, braken, roodheid van het gezicht en het koud hebben.
De bijwerkingen bij kinderen komen overeen met die bij volwassen patiënten.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Fabrazyme.
Patiënten aan wie Fabrazyme wordt toegediend, kunnen antilichamen ontwikkelen (proteïnen die geproduceerd worden in reactie op Fabrazyme en die de behandeling kunnen beïnvloeden).
Fabrazyme mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor agalsidase bèta of enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Fabrazyme goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat behandeling met Fabrazyme voor patiënten met de ziekte van Fabry op de lange termijn klinische voordelen zou kunnen opleveren.
Het CHMP heeft besloten dat de voordelen van Fabrazyme groter zijn dan de risicoâ s ervan voor een langdurige enzymvervangingstherapie bij patiënten met een bevestigde diagnose van de ziekte van Fabry.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Fabrazyme.
De handelsvergunning voor Fabrazyme is oorspronkelijk verleend â onder uitzonderlijke omstandighedenâ omdat op het moment van de goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar was aangezien het een zeldzame ziekte betreft.
Omdat de firma de gevraagde aanvullende informatie heeft verstrekt, is op 6 februari 2008 een eind gekomen aan de â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Overige informatie over Fabrazyme:
De Europese Commissie heeft op 3 augustus 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Fabrazyme verleend aan Genzyme Europe B.V.
Deze vergunning werd op 3 augustus 2006 verlengd.
Klik hier voor de gegevens over de aanwijzing van Fabrazyme als weesgeneesmiddel.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Fabrazyme.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterktes
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootten
EU/1/01/188/001
Fabrazyme
35 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon, glas
1 injectieflacon
EU/1/01/188/002
Fabrazyme
35 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon, glas
5 injectieflacons
EU/1/01/188/003
Fabrazyme
35 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon, glas
10 injectieflacons
EU/1/01/188/004
Fabrazyme
5 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon, glas
1 injectieflacon
EU/1/01/188/005
Fabrazyme
5 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon, glas
5 injectieflacons
EU/1/01/188/006
Fabrazyme
5 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon, glas
10 injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fabrazyme, 35 mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon Fabrazyme bevat nominaal 35 mg agalsidase bèta.
Na reconstitutie met 7,2 ml water voor injecties bevat elke flacon Fabrazyme 5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalsidase bèta.
De gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund (zie sectie 6.6).
Agalsidase bèta is een recombinante vorm van humaan α -galactosidase en wordt geproduceerd door middel van recombinant DNA-technologie in Chinese Hamster Ovarium (CHO) cellen.
Zowel de aminozuurvolgorde van de recombinante vorm als de nucleotide volgorde die daarvoor codeert, zijn identiek aan de natuurlijke vorm van α -galactosidase.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Witte tot gebroken witte gelyofiliseerde cake of poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Fabrazyme is geïndiceerd voor langdurige enzym-substitutietherapie bij patiënten met een bevestigde diagnose van de ziekte van Fabry (tekort aan α -galactosidase A).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Een behandeling met Fabrazyme moet onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met de ziekte van Fabry of andere aangeboren stofwisselingsziekten.
De aanbevolen dosis Fabrazyme is 1 mg/kg lichaamsgewicht om de 2 weken toegediend als intraveneuze infusie.
Voor nadere aanwijzingen, zie sectie 6.6.
Er zijn alternatieve doseringsschemaâ s in klinische onderzoeken gebruikt.
In een van deze onderzoeken kregen sommige patiënten na een aanvangsdosis van 1,0 mg/kg om de 2 weken gedurende 6 maanden, een dosis van 0,3 mg/kg om de 2 weken om een klaring van GL-3 in bepaalde celtypen te handhaven; het is echter nog niet duidelijk wat het klinische belang van deze resultaten is op de lange termijn (zie rubriek 5.1).
Aanvankelijk mag de infusiesnelheid niet hoger zijn dan 0,25 mg/min (15 mg/uur) om de kans op het optreden van infusiegerelateerde bijwerkingen zo klein mogelijk te maken.
Nadat de tolerantie bij de patiënt is vastgesteld, mag de infusiesnelheid bij opeenvolgende infusies geleidelijk worden verhoogd.
Bij patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd met patiënten met leverinsufficiëntie.
De veiligheid en werkzaamheid van Fabrazyme bij patiënten ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld en voor dergelijke patiënten kan momenteel geen dosering worden aanbevolen.
2 Kinderen Er zijn geen onderzoeken verricht bij kinderen van 0-7 jaar en er kan op dit moment geen doseringsschema worden aanbevolen voor patiënten in deze leeftijdsgroep, aangezien de veiligheid en werkzaamheid niet voor deze groep vastgesteld zijn.
Voor kinderen van 8-16 jaar hoeft de dosis niet aangepast te worden.
4.3 Contra-indicaties
Levensbedreigende overgevoeligheid (anafylactische reactie) tegen de werkzame stof of een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aangezien agalsidase bèta (r-hα GAL) een recombinant eiwit is, wordt verwacht dat bij zich patiënten met weinig of geen residuele enzymactiviteit IgG-antilichamen ontwikkelen.
Het merendeel van de patiënten ontwikkelde binnen 3 maanden na de eerste infusie met Fabrazyme IgG-antilichamen voor r-hα GAL.
Het merendeel van de seropositieve patiënten in klinische onderzoeken vertoonde een neerwaartse trend in titerwaarden (op basis van een ⥠4-voudige afname in titerwaarde vanaf de piekmeting tot de laatste meting) (40% van de patiënten) of ontwikkelde tolerantie (geen waarneembare antilichamen zoals bevestigd door 2 achtereenvolgende radioimmunoprecipitatie (RIP) - assays) (14% van de patiënten) of vertoonden een plateau (35% van de patiënten).
Patiënten met antilichamen tegen r-hα GAL hebben een grotere kans op infusiegerelateerde bijwerkingen, die gedefinieerd worden als iedere bijwerking die zich op de dag van de infusie voordoet.
Deze patiënten dienen voorzichtig behandeld te worden wanneer agalsidase bèta opnieuw wordt toegediend (zie rubriek 4.8).
De antilichaamstatus dient regelmatig gecontroleerd te worden.
In klinische onderzoeken had zevenenzestig procent (67%) van de patiënten ten minste één infusiegerelateerde bijwerking (zie rubriek 4.8).
De frequentie van infusiegerelateerde bijwerkingen nam af met de tijd.
Patiënten die in klinische onderzoeken tijdens de behandeling met agalsidase bèta lichte of matig-ernstige infusiegerelateerde bijwerkingen hadden, hebben de behandeling voortgezet na een verlaging van de infusiesnelheid (~0,15 mg/min; 10 mg/uur) en/of profylactische behandeling met antihistaminica, paracetamol, ibuprofen en/of corticosteroïden.
Zoals bij elk intraveneus eiwitproduct kunnen overgevoeligheidsreacties optreden.
Een klein aantal patiënten heeft bijwerkingen ondervonden die wijzen op type I overgevoeligheid.
Als ernstige allergische of anafylactische reacties optreden, moet onmiddellijke stopzetting van de toediening van Fabrazyme worden overwogen en moet met een gepaste behandeling worden begonnen.
De huidige medische standaarden voor een noodbehandeling dienen in acht te worden genomen.
Door de behandeling voorzichtig voort te zetten kon Fabrazyme opnieuw toegediend worden aan alle 6 patiënten die in een klinisch onderzoek positief testten voor IgE-antilichamen of een positieve huidtest hadden op Fabrazyme.
In dit onderzoek werd de behandeling met Fabrazyme aanvankelijk met een lage dosis en een lage infusiesnelheid (1/2 therapeutische dosis bij 1/25 van de aanvankelijke standaard aanbevolen snelheid) voortgezet.
Wanneer de patiënt de infusie eenmaal verdraagt, kan de dosis verhoogd worden tot de therapeutische dosis van 1 mg/kg en kan de infusiesnelheid verhoogd worden door langzaam omhoog te titreren, voor zover de patiënt dit verdragen kan.
Het effect van een behandeling met Fabrazyme op de nieren is mogelijk beperkt bij patiënten met vergevorderde nierziekte.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de potentiële effecten van Fabrazyme op verminderde vruchtbaarheid te beoordelen.
3 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies en geen in-vitro-metabolisme-onderzoeken uitgevoerd.
Gezien de wijze waarop agalsidase bèta wordt gemetaboliseerd, is het onwaarschijnlijk dat door cytochroom-P450 gemedieerde geneesmiddeleninteracties zullen plaatsvinden.
Fabrazyme mag niet worden toegediend samen met chloroquine, amiodaron, benoquine of gentamicine vanwege een theoretische kans op een inhibitie van intracellulaire activiteit van α - galactosidase.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van agalsidase bèta bij zwangere vrouwen.
Proefdieronderzoek wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot de ontwikkeling van het embryo/de foetus (zie sectie 5.3).
Fabrazyme mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Mogelijk wordt agalsidase bèta in de moedermelk uitgescheiden.
Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over effecten in pasgeborenen die via moedermelk aan agalsidase bèta zijn blootgesteld, wordt aanbevolen tijdens gebruik van Fabrazyme geen borstvoeding te geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen die in verband met Fabrazyme toegediend met een dosis van 1 mg/kg lichaamsgewicht zijn gemeld in klinische studies bij in totaal 168 patiënten (154 mannen en 14 vrouwen) die gedurende maximaal 5 jaar behandeld zijn met minimaal één Fabrazyme infuus, staan beschreven in de onderstaande tabel per Systeemorgaanklasse en frequentie (zeer vaak ⥠1/10, vaak ⥠1/100 tot < 1/10 en soms ⥠1/1000 tot < 1/100).
Gezien het relatief geringe aantal behandelde patiënten, wordt het optreden van een bijwerking bij één patiënt gedefinieerd als â somsâ.
Bijwerkingen die alleen tijdens de post-marketingperiode zijn gemeld, worden ook in onderstaande tabel vermeld bij de frequentiecategorie â onbekendâ.
De bijwerkingen waren meestal licht tot matig van aard.
4 Frequentie van bijwerkingen van de behandeling met Fabrazyme
Systeem / Orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Frequentie onbekend
Infecties en parasitaire aandoeningen
nasofaryngitis
rhinitis
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactoïde reactie
Zenuwstelselaandoeningen
hoofdpijn, paresthesia
duizeligheid, slaperigheid, hypo-esthesie, brandend gevoel, lethargie, syncope
hyperesthesie, beven
Oogaandoeningen
---
toegenomen tranenvloed
jeuk aan de ogen, oculaire hyperemie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
---
tinnitus, vertigo
auriculaire zwelling, oorpijn
Hartaandoeningen
---
tachycardie, hartkloppingen, bradycardie
sinusbradycardie
Bloedvataandoeningen
---
blozen, hypertensie, bleekheid, hypotensie, opvliegers
perifere koudheid
---
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
---
dyspnoe, verstopte neus, beklemd gevoeld op de keel, piepende ademhaling, hoesten, exacerbatie van dyspnoe
bronchospasmen, faryngolaryngeale pijn, rhinorrhoea, tachypnoe, congestie van de bovenste luchtwegen
---
Maagdarmstelselaandoeningen misselijkheid, braken
buikpijn, pijn in de bovenbuik, last van de buik, last van de maag, orale hypo-esthesie, diarree
dyspepsie, dysfagie
---
Huid- en onderhuidaandoeningen
---
pruritus, urticaria, uitslag, erytheem, algemene pruritus, angioneurotisch oedeem, gezwollen gezicht, maculopapulaire uitslag
livedo reticularis, erythemateuze uitslag, pruritische uitslag, verkleuring van de huid, huidproblemen
leukocytoclastische vasculitis
5 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
---
pijn in ledematen, myalgia, rugpijn, spierspasmen, arthralgia, strakke spieren, musculoskeletale stijfheid
musculoskeletale pijn
---
Algemene aandoeningen en
rillingen,
vermoeidheid,
heet en koud
---
toedieningsplaatsstoornissen
koorts, het
ongemakkelijk
gevoel,
koud hebben
gevoel op de
griepachtige
borst, heet gevoel, perifeer oedeem, pijn, asthenie, pijn op de borst, gezichtsoedeem, hyperthermia
symptomen, pijn op de plaats van de infusie, reactie op de plaats van de infusie, trombose op de plaats van de injectie, malaise, oedeem
Voor deze tabel wordt ⥠1% gedefinieerd als bijwerkingen die optreden bij 2 of meer patiënten.
De bijwerkingterminologie is gebaseerd op de Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)
Infusiegerelateerde bijwerkingen bestonden voornamelijk uit koorts en koude rillingen.
Overige symptomen bestonden uit lichte of matige dyspneu, een beklemmend gevoel op de keel, een ongemakkelijk gevoel op de borst, roodheid van het gezicht, pruritus, urticaria, oedeem van het gezicht, angioneurotisch oedeem, rhinitis, bronchospasmen, tachypneu, piepende en hijgende ademhaling, hoge bloeddruk, lage bloeddruk, tachycardie, hartkloppingen, buikpijn, misselijkheid, braken, infusiegerelateerde pijn, waaronder pijn aan de extremiteiten, myalgie en hoofdpijn.
De infusiegerelateerde bijwerkingen werden behandeld door verlaging van de infusiesnelheid gecombineerd met de toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s), antihistaminica en/of corticosteroïden.
Zevenenzestig procent (67%) van de patiënten ondervond ten minste één infusiegerelateerde bijwerking.
De frequentie van deze bijwerkingen nam met de tijd af.
De meeste van deze bijwerkingen kunnen worden toegeschreven aan de vorming van IgG-antilichamen en/of complementactivering.
Bij een beperkt aantal patiënten zijn IgE-antilichamen aangetoond (zie rubriek 4.4).
Kinderen Er is beperkte informatie die suggereert dat het veiligheidsprofiel van een behandeling met Fabrazyme bij Kinderen (ouder dan 7) niet afwijkt van dat bij volwassenen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
In klinische studies zijn doses tot 3 mg/kg lichaamsgewicht gebruikt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Product voor spijsverteringskanaal en stofwisseling â Enzymen.
ATC-code:
A16AB04 agalsidase bèta.
De ziekte van Fabry is een erfelijke, heterogene en multisystemische, progressieve ziekte die zowel mannen als vrouwen treft.
De ziekte wordt gekenmerkt door een tekort aan α -galactosidase.
6 Verminderde of afwezige activiteit van α -galactosidase leidt tot ophoping van GL-3 in de lysosomen van veel celtypen waaronder endotheel- en parenchymcellen, wat uiteindelijk leidt tot een levensbedreigende klinische verslechtering als gevolg van nier-, hart- en cerebrovasculaire complicaties.
Met behulp van enzym-substitutietherapie zal de enzymactiviteit zo ver hersteld worden dat het ophopende substraat in de orgaanweefsels wordt geklaard; hierdoor wordt de progressieve achteruitgang van de functie van deze organen voorkomen, gestabiliseerd of teruggedrongen voor er onherstelbare schade van deze organen opgetreden is.
Na intraveneuze infusie wordt agalsidase bèta snel uit de circulatie verwijderd en in de lysosomen van de vasculaire endotheelcellen en van de parenchymcellen opgenomen, waarschijnlijk via de receptoren voor mannose-6-fosfaat, mannose en asialoglycoproteïne.
De werkzaamheid en de veiligheid van Fabrazyme werd beoordeeld in één onderzoek bij kinderen, één doseringsonderzoek, twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label vervolgonderzoek bij zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten.
Bij het onderzoek voor het vaststellen van de juiste dosering werden de effecten van 0,3; 1,0 en 3,0 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal in de twee weken en van 1,0 en 3,0 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal in de twee dagen beoordeeld.
Bij alle doses was een verlaging van het GL-3-niveau waargenomen in de nieren, het hart, de huid en het plasma.
Klaring van GL-3 uit het plasma vond plaats op een dosisafhankelijke wijze, maar was minder consistent bij een dosis van 0,3 mg/kg lichaamsgewicht.
Bovendien waren infusiegerelateerde bijwerkingen dosisafhankelijk.
Bij het eerste placebogecontroleerde klinische onderzoek was Fabrazyme effectief in het klaren van GL-3 uit het vasculair endotheel van de nieren, na een behandeling van 20 weken.
Deze klaring werd bereikt bij 69% (20/29) van de met Fabrazyme behandelde patiënten, maar bij geen van de placebopatiënten (p < 0,001).
Deze bevinding werd verder ondersteund door een statistisch significante afname van GL-3-stapeling in de nieren, het hart en de huid als totaal en in de organen afzonderlijk bij patiënten die met agalsidase bèta waren behandeld vergeleken met placebopatiënten (p < 0,001).
Langdurige klaring van GL-3 uit het vasculair endotheel van de nieren na een behandeling met agalsidase bèta werd aangetoond in de open-label vervolgonderzoek.
Dit werd bij 47 van de 49 patiënten (96%) met beschikbare informatie bereikt na 6 maanden en in 8 van 8 patiënten (100%) met beschikbare informatie aan het eind van het onderzoek (tot maximaal 5 jaar behandeling).
Klaring van GL-3 werd ook bereikt in verschillende andere celtypen in de nieren.
Plasma GL-3-spiegels werden met behandeling snel genormaliseerd en bleven gedurende 5 jaar normaal.
De nierfunctie, zoals gemeten door de glomerulaire filtratiesnelheid, het serumcreatininegehalte en proteïnurie, bleef bij het merendeel van de patiënten stabiel.
Het effect van de behandeling met Fabrazyme op de nierfunctie was echter beperkt bij sommige patiënten met vergevorderde nieraandoeningen.
Hoewel er geen specifiek onderzoek is verricht om het effect op neurologische aandoeningen en symptomen te evalueren, suggereren de resultaten dat patiënten mogelijk minder pijn en een betere kwaliteit van leven hebben na een enzymvervangende behandeling.
Een ander dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 82 patiënten werd uitgevoerd om vast te stellen of Fabrazyme de mate van het optreden van nier-, hart- of cerebrovasculaire aandoeningen of overlijden, reduceert.
Het aantal klinische gebeurtenissen was aanzienlijk lager bij de met Fabrazyme behandelde patiënten, vergeleken met de placebobehandelde patiënten (risicovermindering = 53% intent-to-treat populatie (p=0,0577); risicovermindering = 61% per-protocol populatie (p=0,0341)).
Dit resultaat was consistent voor nier-, hart- en cerebrovasculaire gebeurtenissen.
De resultaten van deze onderzoeken wijzen erop dat een Fabrazyme behandeling met een dosis van 1 mg per kg lichaamsgewicht om de twee weken klinisch baat biedt op de belangrijkste klinische parameters bij patiënten met een vroeg en met een gevorderd stadium van de ziekte van Fabry.
Omdat deze ziekte langzaam voortschrijdend is, kan een vroege detectie en behandeling essentieel zijn om het beste effect te verkrijgen.
7 In het open-label pediatrische onderzoek werden zestien patiënten met de ziekte van Fabry (8-16 jaar; 14 jongens en 2 meisjes) gedurende één jaar behandeld.
Bij alle patiënten met een opeenhoping van GL-3 op het beginpunt, werd GL-3-klaring uit het vasculair endotheel van de opperhuid bereikt.
De 2 vrouwelijke patiënten hadden weinig of geen GL-3-ophoping in het vasculair endotheel van de opperhuid, waardoor deze conclusie alleen geldt voor de mannelijke patiënten.
Aan een ander onderzoek namen 21 mannen deel bij wie de GL 3-klaring in de lever en het huidweefsel gevolgd werd bij een alternatief doseringsschema.
Na een behandeling met 1 mg/kg om de week gedurende 24 weken, gevolgd door een doseringsschema bestaande uit 0,3 mg/kg om de 2 weken gedurende 18 maanden, kon bij het merendeel van de patiënten de klaring van cellulaire GL- 3 in het capillaire endotheel van de nieren, andere nierceltypen en de huid (oppervlakkig capillair endotheel van de huid) gehandhaafd worden.
In de lage dosering kunnen bij sommige patiënten IgG- antilichamen echter een rol spelen bij de GL-3-klaring.
Door de beperkingen van de onderzoeksopzet (klein aantal patiënten) kan geen definitieve conclusie worden getrokken over de onderhoudsdosering, maar deze resultaten suggereren dat na een aanvankelijke dosering van 1,0 mg/kg om de 2 weken, een dosis van 0,3 mg/kg om de 2 weken voldoende kan zijn voor sommige patiënten om de GL-3-klaring te handhaven.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na intraveneuze toediening bij volwassenen van agalsidase bèta met doses van 0,3 mg, 1 mg en 3 mg/kg lichaamsgewicht namen de AUC-waarden ten opzichte van de dosis meer dan evenredig toe als gevolg van een verminderde klaring, wat wijst op een verzadigde klaring.
De eliminatiehalfwaardetijd was dosisafhankelijk en varieerde van 45 tot 100 minuten.
Na intraveneuze toediening bij volwassenen van agalsidase bèta met een infusietijd van ca.
300 minuten en met een dosis van 1 mg/kg lichaamsgewicht elke veertien dagen varieerden de gemiddelde maximale plasmaconcentraties (Cmax) van 2000 tot 3500 ng/ml, terwijl de AUCinf varieerde van 370 tot 780 µg.min/ml.
Vss varieerde van8.3-40.8 l, de plasmaklaring varieerde van 119-345 ml/min en de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd varieerde van 80 tot 120 minuten.
De farmacokinetische eigenschappen van Fabrazyme werden ook geëvalueerd bij 15 Kinderen (8,5 tot 16 jaar met een gewicht van 27,1 tot 64,9 kg).
De agalsidaseklaring werd in deze populatie niet beïnvloed door gewicht.
Gewicht had geen invloed op de farmacokinetische parameters in deze populatie.
De uitgangswaarde van de klaring was 77 ml/min met een steady state verdelingsvolume (Vss) van 2,6 L.
De halfwaardetijd was 55 min.
Na IgG-seroconversie, nam de klaring af tot 35 ml/min, Vss nam toe tot 5,4 L en de halfwaardetijd nam toe tot 240 min.
Het netto effect van deze veranderingen na seroconversie was een 2- tot 3-voudige toename in de blootstelling op basis van AUC (oppervlak onder de curve) en Cmax. (maximum serumconcentratie).
Patiënten met een toename in blootstelling na seroconversie vertoonden geen onverwachte veiligheidsproblemen.
Agalsidase bèta is een eiwit en wordt naar verwachting metabolisch afgebroken door middel van hydrolyse van peptiden.
Daarom wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie in een klinisch significante mate invloed zal hebben op de farmacokinetiek van agalsidase bèta.
Eliminatie van agalsidase bèta via de nieren wordt gezien als een klaringsweg van ondergeschikt belang.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens laat geen bijzonder risico voor mensen op basis van onderzoeken naar de veiligheid van het geneesmiddel, de toxiciteit van enkelvoudige doses, de toxiciteit na herhaalde toediening en de embryonale/foetale toxiciteit zien.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd aangaande andere ontwikkelingsstadia.
Genotoxische en carcinogene effecten worden niet verwacht.
8 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar verenigbaarheid mag dit geneesmiddel niet samen met andere geneesmiddelen in dezelfde infusie worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Gereconstitueerde en verdunde oplossingen Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslag tijdens gebruik en de condities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
De gereconstrueerde oplossing kan niet worden bewaard en zal zo snel mogelijk verdund moeten worden.
De verdunde oplossing kan maximaal 24 uur bij 2°C â 8°C bewaard worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fabrazyme 35 mg wordt geleverd in doorzichtige 20 ml-flacons van type I-glas.
De sluiting bestaat uit een stop van gesiliconiseerd butylrubber en een aluminium afsluiter met een plastic flip-off kapje.
Verpakkingsgrootten:
1, 5 en 10 flacons per doos.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Het poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet met water voor injecties worden gereconstitueerd, verdund met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie en moet vervolgens door middel van intraveneuze infusie worden toegediend.
Pas een aseptische techniek toe.
1.
Bepaal het aantal flacons dat moet worden gereconstitueerd op basis van het gewicht van de individuele patiënt, en haal het benodigde aantal flacons uit de koelkast om ze op kamertemperatuur te laten komen (in ongeveer 30 minuten).
Elke flacon Fabrazyme is slechts voor eenmalig gebruik.
Reconstitutie
2.
Reconstitueer elke flacon Fabrazyme 35 mg met 7,2 ml water voor injecties.
Voorkom dat water voor injectie met kracht op het poeder terechtkomt en voorkom dat de oplossing gaat schuimen.
Dit wordt bereikt door het water voor injectie langzaam en druppelsgewijs langs de binnenkant van de flacon toe te voegen en niet rechtstreeks op de gelyofiliseerde cake.
Kantel en rol iedere flacon voorzichtig.
De flacon niet omdraaien, ronddraaien of schudden.
3.
De gereconstitueerde oplossing bevat 5 mg agalsidase bèta per ml en ziet eruit als een heldere, kleurloze oplossing.
De pH van de gereconstitueerde oplossing is ongeveer 7,0.
Inspecteer vóór
9 verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in elke flacon visueel op vaste deeltjes en verkleuring.
De oplossing niet gebruiken als vreemde deeltjes worden waargenomen of als de oplossing verkleurd is.
4.
Het verdient aanbeveling de flacons na reconstitutie onmiddellijk te verdunnen, om de vorming van eiwitdeeltjes op langere termijn te voorkomen.
5.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Verdunning
6.
Voor u het gereconstitueerde volume Fabrazyme, dat nodig is voor de dosis van de patiënt, toevoegt, wordt aangeraden een gelijk volume aan intraveneuze oplossing van 0,9% natriumchloride uit de infusiezak te verwijderen.
7.
Verwijder de luchtruimte in de infusiezak om het raakvlak tussen lucht en vloeistof te minimaliseren.
8.
Neem langzaam 7,0 ml (gelijk aan 35 mg) van de gereconstitueerde oplossing op uit elke flacon tot aan het totale volume, dat benodigd is voor de dosis van de patiënt.
Gebruik geen filtreernaalden en voorkom dat de oplossing gaat schuimen.
9.
Injecteer de gereconstitueerde oplossing vervolgens langzaam rechtstreeks in de 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie (niet in enige resterende luchtruimte) tot een eindconcentratie van 0,05 mg/ml en 0,7 mg/ml.
Bepaal het totale volume van de 0,9% natriumchloride oplossing voor infusie (tussen 50 en 500 ml) op basis van de individuele dosis.
Voor doses lager dan 35 mg gebruikt u een minimum van 50 ml, voor doses van 35 tot 70 mg gebruikt u een minimum van 100 ml, voor doses van 70 tot 100 mg gebruikt u een minimum van 250 ml en voor doses van meer dan 100 mg gebruikt u 500 ml.
Draai de infusiezak voorzichtig om of masseer hem om de verdunde oplossing te mengen.
De infusiezak niet schudden of excessief agiteren.
Toediening
10.
Het wordt aanbevolen de verdunde oplossing via een in-line laag eiwitbindend filter van 0,2 µm toe te dienen om eiwitdeeltjes te verwijderen; dit leidt niet tot een verlies aan activiteit van agalsidase bèta.
Aanvankelijk mag de infusiesnelheid niet hoger zijn dan 0,25 mg/min (15 mg/uur) om de kans op het optreden van infusiegerelateerde bijwerkingen zo klein mogelijk te maken.
Nadat de tolerantie in de patiënt is vastgesteld, mag de infusiesnelheid bij opeenvolgende infusies geleidelijk worden verhoogd.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nederland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/188/001-003
10 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
03/08/2001 Datum van laatste herziening:
03/08/2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
0H
11 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fabrazyme, 5 mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke flacon Fabrazyme bevat nominaal 5 mg agalsidase bèta.
Na reconstitutie met 1,1 ml water voor injecties bevat elke flacon Fabrazyme 5 mg/ml agalsidase bèta.
De gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund (zie sectie 6.6).
Agalsidase bèta is een recombinante vorm van humaan α -galactosidase en wordt geproduceerd door middel van recombinant DNA-technologie in Chinese Hamster Ovarium (CHO) cellen.
Zowel de aminozuurvolgorde van de recombinante vorm als de nucleotide volgorde die daarvoor codeert, zijn identiek aan de natuurlijke vorm van α -galactosidase.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Witte tot gebroken witte gelyofiliseerde cake of poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Fabrazyme is geïndiceerd voor langdurige enzym-substitutietherapie bij patiënten met een bevestigde diagnose van de ziekte van Fabry (tekort aan α -galactosidase A).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Een behandeling met Fabrazyme moet onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met de ziekte van Fabry of andere aangeboren stofwisselingsziekten.
De aanbevolen dosis Fabrazyme is 1 mg/kg lichaamsgewicht om de 2 weken toegediend als intraveneuze infusie.
Voor nadere aanwijzingen, zie sectie 6.6.
Er zijn alternatieve doseringsschemaâ s in klinische onderzoeken gebruikt.
In een van deze onderzoeken kregen sommige patiënten na een aanvangsdosis van 1,0 mg/kg om de 2 weken gedurende 6 maanden, een dosis van 0,3 mg/kg om de 2 weken om een klaring van GL-3 in bepaalde celtypen te handhaven; het is echter nog niet duidelijk wat het klinische belang van deze resultaten is op de lange termijn (zie rubriek 5.1).
Aanvankelijk mag de infusiesnelheid niet hoger zijn dan 0,25 mg/min (15 mg/uur) om de kans op het optreden van infusiegerelateerde bijwerkingen zo klein mogelijk te maken.
Nadat de tolerantie bij de patiënt is vastgesteld, mag de infusiesnelheid bij opeenvolgende infusies geleidelijk worden verhoogd.
Bij patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd met patiënten met leverinsufficiëntie.
De veiligheid en werkzaamheid van Fabrazyme bij patiënten ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld en voor dergelijke patiënten kan momenteel geen dosering worden aanbevolen.
12 Kinderen Er zijn geen onderzoeken verricht bij kinderen van 0-7 jaar en er kan op dit moment geen doseringsschema worden aanbevolen voor patiënten in deze leeftijdsgroep, aangezien de veiligheid en werkzaamheid niet voor deze groep vastgesteld zijn.
Voor kinderen van 8-16 jaar hoeft de dosis niet aangepast te worden.
4.3 Contra-indicaties
Levensbedreigende overgevoeligheid (anafylactische reactie) tegen de werkzame stof of een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aangezien agalsidase bèta (r-hα GAL) een recombinant eiwit is, wordt verwacht dat bij zich patiënten met weinig of geen residuele enzymactiviteit IgG-antilichamen ontwikkelen.
Het merendeel van de patiënten ontwikkelde binnen 3 maanden na de eerste infusie met Fabrazyme IgG-antilichamen voor r- hα GAL.
Het merendeel van de seropositieve patiënten in klinische onderzoeken vertoonde een neerwaartse trend in titerwaarden (op basis van een ⥠4-voudige afname in titerwaarde vanaf de piekmeting tot de laatste meting) (40% van de patiënten) of ontwikkelde tolerantie (geen waarneembare antilichamen zoals bevestigd door 2 achtereenvolgende radioimmunoprecipitatie (RIP) - assays) (14% van de patiënten) of vertoonden een plateau (35% van de patiënten).
Patiënten met antilichamen tegen r-hα GAL hebben een grotere kans op infusiegerelateerde bijwerkingen, die gedefinieerd worden als iedere bijwerking die zich op de dag van de infusie voordoet.
Deze patiënten dienen voorzichtig behandeld te worden wanneer agalsidase bèta opnieuw wordt toegediend (zie rubriek 4.8).
De antilichaamstatus dient regelmatig gecontroleerd te worden.
In klinische onderzoeken had zevenenzestig procent (67%) van de patiënten ten minste één infusiegerelateerde bijwerking (zie rubriek 4.8).
De frequentie van infusiegerelateerde bijwerkingen nam af met de tijd.
Patiënten die in klinische onderzoeken tijdens de behandeling met agalsidase bèta lichte of matig-ernstige infusiegerelateerde bijwerkingen hadden, hebben de behandeling voortgezet na een verlaging van de infusiesnelheid (~0,15 mg/min; 10 mg/uur) en/of profylactische behandeling met antihistaminica, paracetamol, ibuprofen en/of corticosteroïden.
Zoals bij elk intraveneus eiwitproduct kunnen overgevoeligheidsreacties optreden.
Een klein aantal patiënten heeft bijwerkingen ondervonden die wijzen op type I overgevoeligheid.
Als ernstige allergische of anafylactische reacties optreden, moet onmiddellijke stopzetting van de toediening van Fabrazyme worden overwogen en moet met een gepaste behandeling worden begonnen.
De huidige medische standaarden voor een noodbehandeling dienen in acht te worden genomen.
Door de behandeling voorzichtig voort te zetten kon Fabrazyme opnieuw toegediend worden aan alle 6 patiënten die in een klinisch onderzoek positief testten voor IgE-antilichamen of een positieve huidtest hadden op Fabrazyme.
In dit onderzoek werd de behandeling met Fabrazyme aanvankelijk met een lage dosis en een lage infusiesnelheid (1/2 therapeutische dosis bij 1/25 van de aanvankelijke standaard aanbevolen snelheid) voortgezet.
Wanneer de patiënt de infusie eenmaal verdraagt, kan de dosis verhoogd worden tot de therapeutische dosis van 1 mg/kg en kan de infusiesnelheid verhoogd worden door langzaam omhoog te titreren, voor zover de patiënt dit verdragen kan.
Het effect van een behandeling met Fabrazyme op de nieren is mogelijk beperkt bij patiënten met vergevorderde nierziekte.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de potentiële effecten van Fabrazyme op verminderde vruchtbaarheid te beoordelen.
13 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies en geen in-vitro-metabolisme-onderzoeken uitgevoerd.
Gezien de wijze waarop agalsidase bèta wordt gemetaboliseerd, is het onwaarschijnlijk dat door cytochroom-P450 gemedieerde geneesmiddeleninteracties zullen plaatsvinden.
Fabrazyme mag niet worden toegediend samen met chloroquine, amiodaron, benoquine of gentamicine vanwege een theoretische kans op een inhibitie van intracellulaire activiteit van α - galactosidase.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van agalsidase bèta bij zwangere vrouwen.
Proefdieronderzoek wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot de ontwikkeling van het embryo/de foetus (zie sectie 5.3).
Fabrazyme mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Mogelijk wordt agalsidase bèta in de moedermelk uitgescheiden.
Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over effecten in pasgeborenen die via moedermelk aan agalsidase bèta zijn blootgesteld, wordt aanbevolen tijdens gebruik van Fabrazyme geen borstvoeding te geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De bijwerkingen die in verband met Fabrazyme toegediend met een dosis van 1 mg/kg lichaamsgewicht zijn gemeld in klinische studies bij in totaal 168 patiënten (154 mannen en 14 vrouwen) die gedurende maximaal 5 jaar behandeld zijn met minimaal één Fabrazyme infuus, staan beschreven in de onderstaande tabel per Systeemorgaanklasse en frequentie (zeer vaak ⥠1/10, vaak ⥠1/100 tot < 1/10 en soms ⥠1/1000 tot < 1/100).
Gezien het relatief geringe aantal behandelde patiënten, wordt het optreden van een bijwerking bij één patiënt gedefinieerd als â somsâ.
Bijwerkingen die alleen tijdens de post-marketingperiode zijn gemeld, worden ook in onderstaande tabel vermeld bij de frequentiecategorie â onbekendâ.
De bijwerkingen waren meestal licht tot matig van aard.
14 Frequentie van bijwerkingen van de behandeling met Fabrazyme
Systeem / Orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Frequentie onbekend
Infecties en parasitaire aandoeningen
nasofaryngitis
rhinitis
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactoïde reactie
Zenuwstelselaandoeningen
hoofdpijn, paresthesia
duizeligheid, slaperigheid, hypo-esthesie, brandend gevoel, lethargie, syncope
hyperesthesie, beven
Oogaandoeningen
---
toegenomen tranenvloed
jeuk aan de ogen, oculaire hyperemie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
---
tinnitus, vertigo
auriculaire zwelling, oorpijn
Hartaandoeningen
---
tachycardie, hartkloppingen, bradycardie
sinusbradycardie
Bloedvataandoeningen
---
blozen, hypertensie, bleekheid, hypotensie, opvliegers
perifere koudheid
---
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
---
dyspnoe, verstopte neus, beklemd gevoeld op de keel, piepende ademhaling, hoesten, exacerbatie van dyspnoe
bronchospasmen, faryngolaryngeale pijn, rhinorrhoea, tachypnoe, congestie van de bovenste luchtwegen
---
Maagdarmstelselaandoeningen misselijkheid, braken
buikpijn, pijn in de bovenbuik, last van de buik, last van de maag, orale hypo-esthesie, diarree
dyspepsie, dysfagie
---
Huid- en onderhuidaandoeningen
---
pruritus, urticaria, uitslag, erytheem, algemene pruritus, angioneurotisch oedeem, gezwollen gezicht, maculopapulaire uitslag
livedo reticularis, erythemateuze uitslag, pruritische uitslag, verkleuring van de huid, huidproblemen
leukocytoclastische vasculitis
15 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
---
pijn in ledematen, myalgia, rugpijn, spierspasmen, arthralgia, strakke spieren, musculoskeletale stijfheid
musculoskeletale pijn
---
Algemene aandoeningen en
rillingen,
vermoeidheid,
heet en koud
---
toedieningsplaatsstoornissen
koorts, het
ongemakkelijk
gevoel,
koud hebben
gevoel op de
griepachtige
borst, heet gevoel, perifeer oedeem, pijn, asthenie, pijn op de borst, gezichtsoedeem, hyperthermia
symptomen, pijn op de plaats van de infusie, reactie op de plaats van de infusie, trombose op de plaats van de injectie, malaise, oedeem
Voor deze tabel wordt ⥠1% gedefinieerd als bijwerkingen die optreden bij 2 of meer patiënten.
De bijwerkingterminologie is gebaseerd op de Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)
Infusiegerelateerde bijwerkingen bestonden voornamelijk uit koorts en koude rillingen.
Overige symptomen bestonden uit lichte of matige dyspneu, een beklemmend gevoel op de keel, een ongemakkelijk gevoel op de borst, roodheid van het gezicht, pruritus, urticaria, oedeem van het gezicht, angioneurotisch oedeem, rhinitis, bronchospasmen, tachypneu, piepende en hijgende ademhaling, hoge bloeddruk, lage bloeddruk, tachycardie, hartkloppingen, buikpijn, misselijkheid, braken, infusiegerelateerde pijn, waaronder pijn aan de extremiteiten, myalgie en hoofdpijn.
De infusiegerelateerde bijwerkingen werden behandeld door verlaging van de infusiesnelheid gecombineerd met de toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s), antihistaminica en/of corticosteroïden.
Zevenenzestig procent (67%) van de patiënten ondervond ten minste één infusiegerelateerde bijwerking.
De frequentie van deze bijwerkingen nam met de tijd af.
De meeste van deze bijwerkingen kunnen worden toegeschreven aan de vorming van IgG-antilichamen en/of complementactivering.
Bij een beperkt aantal patiënten zijn IgE-antilichamen aangetoond (zie rubriek 4.4).
Kinderen Er is beperkte informatie die suggereert dat het veiligheidsprofiel van een behandeling met Fabrazyme bij Kinderen (ouder dan 7) niet afwijkt van dat bij volwassenen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
In klinische studies zijn doses tot 3 mg/kg lichaamsgewicht gebruikt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Product voor spijsverteringskanaal en stofwisseling â Enzymen, ATC-code:
A16AB04 agalsidase bèta.
De ziekte van Fabry is een erfelijke, heterogene en multisystemische, progressieve ziekte die zowel mannen als vrouwen treft.
De ziekte wordt gekenmerkt door een tekort aan α -galactosidase.
16 Verminderde of afwezige activiteit van α -galactosidase leidt tot ophoping van GL-3 in de lysosomen van veel celtypen waaronder endotheel- en parenchymcellen, wat uiteindelijk leidt tot een levensbedreigende klinische verslechtering als gevolg van nier-, hart- en cerebrovasculaire complicaties.
Met behulp van enzym-substitutietherapie zal de enzymactiviteit zo ver hersteld worden dat het ophopende substraat in de orgaanweefsels wordt geklaard; hierdoor wordt de progressieve achteruitgang van de functie van deze organen voorkomen, gestabiliseerd of teruggedrongen voor er onherstelbare schade van deze organen opgetreden is.
Na intraveneuze infusie wordt agalsidase bèta snel uit de circulatie verwijderd en in de lysosomen van de vasculaire endotheelcellen en van de parenchymcellen opgenomen, waarschijnlijk via de receptoren voor mannose-6-fosfaat, mannose en asialoglycoproteïne.
De werkzaamheid en de veiligheid van Fabrazyme werd beoordeeld in één onderzoek bij kinderen, één doseringsonderzoek, twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label vervolgonderzoek bij zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten.
Bij het onderzoek voor het vaststellen van de juiste dosering werden de effecten van 0,3; 1,0 en 3,0 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal in de twee weken en van 1,0 en 3,0 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal in de twee dagen beoordeeld.
Bij alle doses was een verlaging van het GL-3-niveau waargenomen in de nieren, het hart, de huid en het plasma.
Klaring van GL-3 uit het plasma vond plaats op een dosisafhankelijke wijze, maar was minder consistent bij een dosis van 0,3 mg/kg lichaamsgewicht.
Bovendien waren infusiegerelateerde bijwerkingen dosisafhankelijk.
Bij het eerste placebogecontroleerde klinische onderzoek was Fabrazyme effectief in het klaren van GL-3 uit het vasculair endotheel van de nieren, na een behandeling van 20 weken.
Deze klaring werd bereikt bij 69% (20/29) van de met Fabrazyme behandelde patiënten, maar bij geen van de placebopatiënten (p < 0,001).
Deze bevinding werd verder ondersteund door een statistisch significante afname van GL-3-stapeling in de nieren, het hart en de huid als totaal en in de organen afzonderlijk bij patiënten die met agalsidase bèta waren behandeld vergeleken met placebopatiënten (p < 0,001).
Langdurige klaring van GL-3 uit het vasculair endotheel van de nieren na een behandeling met agalsidase bèta werd aangetoond in de open-label vervolgonderzoek.
Dit werd bij 47 van de 49 patiënten (96%) met beschikbare informatie bereikt na 6 maanden en in 8 van 8 patiënten (100%) met beschikbare informatie aan het eind van het onderzoek (tot maximaal 5 jaar behandeling).
Klaring van GL-3 werd ook bereikt in verschillende andere celtypen in de nieren.
Plasma GL-3-spiegels werden met behandeling snel genormaliseerd en bleven gedurende 5 jaar normaal.
De nierfunctie, zoals gemeten door de glomerulaire filtratiesnelheid, het serumcreatininegehalte en proteïnurie, bleef bij het merendeel van de patiënten stabiel.
Het effect van de behandeling met Fabrazyme op de nierfunctie was echter beperkt bij sommige patiënten met vergevorderde nieraandoeningen.
Hoewel er geen specifiek onderzoek is verricht om het effect op neurologische aandoeningen en symptomen te evalueren, suggereren de resultaten dat patiënten mogelijk minder pijn en een betere kwaliteit van leven hebben na een enzymvervangende behandeling.
Een ander dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 82 patiënten werd uitgevoerd om vast te stellen of Fabrazyme de mate van het optreden van nier-, hart- of cerebrovasculaire aandoeningen of overlijden, reduceert.
Het aantal klinische gebeurtenissen was aanzienlijk lager bij de met Fabrazyme behandelde patiënten, vergeleken met de placebobehandelde patiënten (risicovermindering = 53% intent-to-treat populatie (p=0,0577); risicovermindering = 61% per-protocol populatie (p=0,0341)).
Dit resultaat was consistent voor nier-, hart- en cerebrovasculaire gebeurtenissen.
De resultaten van deze onderzoeken wijzen erop dat een Fabrazyme behandeling met een dosis van 1 mg per kg lichaamsgewicht om de twee weken klinisch baat biedt op de belangrijkste klinische parameters bij patiënten met een vroeg en met een gevorderd stadium van de ziekte van Fabry.
Omdat deze ziekte langzaam voortschrijdend is, kan een vroege detectie en behandeling essentieel zijn om het beste effect te verkrijgen.
17 In het open-label pediatrische onderzoek werden zestien patiënten met de ziekte van Fabry (8-16 jaar; 14 jongens en 2 meisjes) gedurende één jaar behandeld.
Bij alle patiënten met een opeenhoping van GL-3 op het beginpunt, werd GL-3-klaring uit het vasculair endotheel van de opperhuid bereikt.
De 2 vrouwelijke patiënten hadden weinig of geen GL-3-ophoping in het vasculair endotheel van de opperhuid, waardoor deze conclusie alleen geldt voor de mannelijke patiënten.
Aan een ander onderzoek namen 21 mannen deel bij wie de GL 3-klaring in de lever en het huidweefsel gevolgd werd bij een alternatief doseringsschema.
Na een behandeling met 1 mg/kg om de week gedurende 24 weken, gevolgd door een doseringsschema bestaande uit 0,3 mg/kg om de 2 weken gedurende 18 maanden kon bij het merendeel van de patiënten de klaring van cellulaire GL-3 in het capillaire endotheel van de nieren, andere nierceltypen en de huid (oppervlakkig capillair endotheel van de huid) gehandhaafd worden.
In de lage dosering kunnen bij sommige patiënten.IgG- antilichamen echter een rol spelen bij de GL-3-klaring Door de beperkingen van de onderzoeksopzet (klein aantal patiënten) kan geen definitieve conclusie worden getrokken over de onderhoudsdosering maar deze resultaten suggereren dat na een aanvankelijke dosering van 1,0 mg/kg om de 2 weken, een dosis van 0,3 mg/kg om de 2 weken voldoende kan zijn voor sommige patiënten om de GL-3-klaring te handhaven.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na intraveneuze toediening bij volwassenen van agalsidase bèta met doses van 0,3 mg, 1 mg en 3 mg/kg lichaamsgewicht namen de AUC-waarden ten opzichte van de dosis meer dan evenredig toe als gevolg van een verminderde klaring, wat wijst op een verzadigde klaring.
De eliminatiehalfwaardetijd was dosisafhankelijk en varieerde van 45 tot 100 minuten.
Na intraveneuze toediening bij volwassenen van agalsidase bèta met een infusietijd van ca.
300 minuten en met een dosis van 1 mg/kg lichaamsgewicht elke veertien dagen varieerden de gemiddelde maximale plasmaconcentraties (Cmax) van 2000 tot 3500 ng/ml, terwijl de AUCinf varieerde van 370 tot 780 µg.min/ml.
Vss varieerde van8.3-40.8 l, de plasmaklaring varieerde van 119-345 ml/min en de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd varieerde van 80 tot 120 minuten.
De farmacokinetische eigenschappen van Fabrazyme werden ook geëvalueerd bij 15 Kinderen (8,5 tot 16 jaar met een gewicht van 27,1 tot 64,9 kg).
De agalsidaseklaring werd in deze populatie niet beïnvloed door gewicht.
Gewicht had geen invloed op de farmacokinetische parameters in deze populatie.
De uitgangswaarde van de klaring was 77 ml/min met een steady state verdelingsvolume (Vss) van 2,6 L.
De halfwaardetijd was 55 min.
Na IgG-seroconversie, nam de klaring af tot 35 ml/min, Vss nam toe tot 5,4 L en de halfwaardetijd nam toe tot 240 min.
Het netto effect van deze veranderingen na seroconversie was een 2- tot 3-voudige toename in de blootstelling op basis van AUC (oppervlak onder de curve) en Cmax. (maximum serumconcentratie).
Patiënten met een toename in blootstelling na seroconversie vertoonden geen onverwachte veiligheidsproblemen.
Agalsidase bèta is een eiwit en wordt naar verwachting metabolisch afgebroken door middel van hydrolyse van peptiden.
Daarom wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie in een klinisch significante mate invloed zal hebben op de farmacokinetiek van agalsidase bèta.
Eliminatie van agalsidase bèta via de nieren wordt gezien als een klaringsweg van ondergeschikt belang.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens laat geen bijzonder risico voor mensen op basis van onderzoeken naar de veiligheid van het geneesmiddel, de toxiciteit van enkelvoudige doses, de toxiciteit na herhaalde toediening en de embryonale/foetale toxiciteit zien.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd aangaande andere ontwikkelingsstadia.
Genotoxische en carcinogene effecten worden niet verwacht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
18 6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar verenigbaarheid mag dit geneesmiddel niet samen met andere geneesmiddelen in dezelfde infusie worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Gereconstitueerde en verdunde oplossingen Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslag tijdens gebruik en de condities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
De gereconstrueerde oplossing kan niet worden bewaard en zal zo snel mogelijk verdund moeten worden.
De verdunde oplossing kan maximaal 24 uur bij 2°C â 8°C bewaard worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fabrazyme 5 mg wordt geleverd in doorzichtige 5 ml-flacons van type I-glas.
De sluiting bestaat uit een stop van gesiliconiseerd butylrubber en een aluminium afsluiter met een plastic flip-off kapje.
Verpakkingsgrootten:
1, 5 en 10 flacons per doos.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Het poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet met water voor injecties worden gereconstitueerd, verdund met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie en moet vervolgens door middel van intraveneuze infusie worden toegediend.
Pas een aseptische techniek toe.
1.
Bepaal het aantal flacons dat moet worden gereconstitueerd op basis van het gewicht van de individuele patiënt, en haal het benodigde aantal flacons uit de koelkast om ze op kamertemperatuur te laten komen (in ongeveer 30 minuten).
Elke flacon Fabrazyme is slechts voor eenmalig gebruik.
Reconstitutie
2.
Reconstitueer elke flacon Fabrazyme 5 mg met 1,1 ml water voor injecties.
Voorkom dat water voor injectie met kracht op het poeder terechtkomt en voorkom dat de oplossing gaat schuimen.
Dit wordt bereikt door het water voor injectie langzaam en druppelsgewijs langs de binnenkant van de flacon toe te voegen en niet rechtstreeks op de gelyofiliseerde cake.
Kantel en rol iedere flacon voorzichtig.
De flacon niet omdraaien, ronddraaien of schudden.
3.
De gereconstitueerde oplossing bevat 5 mg agalsidase bèta per ml en ziet eruit als een heldere, kleurloze oplossing.
De pH van de gereconstitueerde oplossing is ongeveer 7,0.
Inspecteer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in elke flacon visueel op vaste deeltjes en
19 verkleuring.
De oplossing niet gebruiken als vreemde deeltjes worden waargenomen of als de oplossing verkleurd is.
4.
Het verdient aanbeveling de flacons na reconstitutie onmiddellijk te verdunnen, om de vorming van eiwitdeeltjes op langere termijn te voorkomen.
5.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Verdunning
6.
Voor u het gereconstitueerde volume Fabrazyme, dat nodig is voor de dosis van de patiënt, toevoegt, wordt aangeraden een gelijk volume aan intraveneuze oplossing van 0,9% natriumchloride uit de infusiezak te verwijderen.
7.
Verwijder de luchtruimte in de infusiezak om het raakvlak tussen lucht en vloeistof te minimaliseren.
8.
Neem langzaam 1,0 ml (gelijk aan 5 mg) van de gereconstitueerde oplossing op uit elke flacon tot aan het totale volume, dat benodigd is voor de dosis van de patiënt.
Gebruik geen filtreernaalden en voorkom dat de oplossing gaat schuimen.
9.
Injecteer de gereconstitueerde oplossing vervolgens langzaam rechtstreeks in de 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie (niet in enige resterende luchtruimte) tot een eindconcentratie van 0,05 mg/ml en 0,7 mg/ml.
Bepaal het totale volume van de 0,9% natriumchlorideoplossing voor infusie (tussen 50 en 500 ml) op basis van de individuele dosis.
Voor doses lager dan 35 mg gebruikt u een minimum van 50 ml, voor doses van 35 tot 70 mg gebruikt u een minimum van 100 ml, voor doses van 70 tot 100 mg gebruikt u een minimum van 250 ml en voor doses van meer dan 100 mg gebruikt u 500 ml.
Draai de infusiezak voorzichtig om of masseer hem om de verdunde oplossing te mengen.
De infusiezak niet schudden of excessief agiteren.
Toediening
10.
Het wordt aanbevolen de verdunde oplossing via een in-line laag eiwitbindend filter van 0,2 µm toe te dienen om eiwitdeeltjes te verwijderen; dit leidt niet tot een verlies aan activiteit van agalsidase bèta.
Aanvankelijk mag de infusiesnelheid niet hoger zijn dan 0,25 mg/min (15 mg/uur) om de kans op het optreden van infusiegerelateerde bijwerkingen zo klein mogelijk te maken.
Nadat de tolerantie in de patiënt is vastgesteld, mag de infusiesnelheid bij opeenvolgende infusies geleidelijk worden verhoogd.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nederland.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/188/004-006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
03/08/2001 Datum van laatste herziening:
03/08/2006
20 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
1H
21 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
22 A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en)
Genzyme Corp.
51 New York Avenue Framingham MA 01701-9322 Verenigde Staten
Genzyme Corp.
76 New York Avenue Framingham MA 01701-9322 Verenigde Staten
Genzyme Corp.
500 Soldiers Field Road Allston MA 02134 Verenigde Staten
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Genzyme Ltd.
37 Hollands Road Haverhill Suffolk CB9 8PU Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Uitsluitend volgens voorschrift.
Een behandeling met Fabrazyme moet onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met de ziekte van Fabry of andere aangeboren stofwisselingsziekten.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Periodiek bijgewerkte veiligheidsrapporten (Periodic Safety Update Reports (PSURs) dienen jaarlijks te worden ingediend ten tijde van de driejaarlijkse evaluatie.
23 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
24 A.
ETIKETTERING
25 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING, 1 FLACON, 5 FLACONS.
10 FLACONS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fabrazyme 35 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie, agalsidase bèta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Eén flacon met poeder bevat 35 mg agalsidase bèta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Mannitol Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 flacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
5 flacons met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
10 flacons met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Voor eenmalig gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
26 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Eventueel resterende oplossing moet worden weggegooid.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vergunninghouder:
Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10 NL-1411 DD Naarden Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/188/001 EU/1/01/188/002 EU/1/01/188/003
13.
PARTIJNUMMER
Charge: {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
27 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)
Fabrazyme 35 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie, agalsidase bèta
Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
{nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
Genzyme Europe B.V. â NL
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
28 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING, 1 FLACON, 5 FLACONS, 10 FLACONS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fabrazyme 5 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie, agalsidase bèta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Eén flacon met poeder bevat 5 mg agalsidase bèta.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Mannitol Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 flacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
5 flacons met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
10 flacons met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Voor eenmalig gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
29 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Eventueel resterende oplossing moet worden weggegooid.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vergunninghouder:
Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10 NL-1411 DD Naarden Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/188/004 EU/1/01/188/005 EU/1/01/188/006
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Charge:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
30 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)
Fabrazyme 5 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie, agalsidase bèta
Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
{nummer}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
Genzyme Europe B.V. â NL
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
31 B.
BIJSLUITER
32 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Fabrazyme 35 mg Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Agalsidase bèta
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Fabrazyme en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Fabrazyme gebruikt 3.
Hoe wordt Fabrazyme gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Fabrazyme 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FABRAZYME EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Fabrazyme wordt gebruikt als enzymvervangingstherapie bij de ziekte van Fabry, waarbij de enzymactiviteit van α -galactosidase ontbreekt of lager is dan normaal.
Als u aan de ziekte van Fabry lijdt, wordt een vetachtige substantie, genaamd globotriaosylceramide (GL-3), niet uit de cellen van uw lichaam verwijderd en gaat dit zich ophopen in de wanden van de bloedvaten van uw organen.
Fabrazyme is geïndiceerd voor gebruik als langdurige enzymvervangingstherapie bij patiënten bij wie is vastgesteld dat ze aan de ziekte van Fabry lijden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FABRAZYME GEBRUIKT
Gebruik Fabrazyme niet Als u een allergische anafylactische reactie tegen agalsidase bèta heeft gehad of allergisch (overgevoelig) bent voor een van de andere bestanddelen van Fabrazyme.
Pas goed op met Fabrazyme Als u met Fabrazyme wordt behandeld, kunt u reacties als gevolg van de infusie krijgen.
Een reactie als gevolg van de infusie is een bijwerking die optreedt tijdens de infusie of tot het einde van de dag van infusie (zie 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).
Als u een dergelijke reactie hebt, moet u uw arts onmiddellijk op de hoogte brengen.
Het is mogelijk dat u bijkomende geneesmiddelen moet krijgen om te voorkomen dat zoâ n reactie weer gebeurt.
Verschillende patiëntengroepen die Fabrazyme gebruiken De informatie in deze bijsluiter is op alle patiëntengroepen van toepassing, met inbegrip van kinderen, adolescenten, volwassenen en ouderen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen interacties met andere geneesmiddelen bekend.
Fabrazyme mag niet worden toegediend samen met chloroquine, amiodaron, benoquine of gentamicine vanwege een theoretische kans op een geringere werking van agalsidase bèta.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen
33 gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Gebruik van Fabrazyme met voedsel en drank Interacties met voedsel en drank zijn onwaarschijnlijk.
Zwangerschap/borstvoeding Het gebruik van Fabrazyme tijdens zwangerschap wordt afgeraden.
Er is geen ervaring opgedaan met het gebruik van Fabrazyme bij zwangere vrouwen.
Het gebruik van Fabrazyme tijdens borstvoeding wordt afgeraden.
Fabrazyme zou in de moedermelk terecht kunnen komen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT FABRAZYME GEBRUIKT
Fabrazyme wordt via een druppelinfuus in een ader toegediend (met een intraveneuze infusie).
Het wordt geleverd in de vorm van een poeder dat vóór toediening met steriel water wordt gemengd (zie informatie voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg).
Fabrazyme wordt uitsluitend gebruikt onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte van Fabry.
De aanbevolen dosis Fabrazyme voor volwassenen en kinderen van 8-16 jaar is 1 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal om de 2 weken.
Bij patiënten met een nierziekte hoeft de dosis niet te worden veranderd.
Wat u moet doen als u meer Fabrazyme heeft gebruikt dan u zou mogen Er zijn geen gevallen van overdosering van Fabrazyme beschreven.
Doses van maximaal 3 mg/kg lichaamsgewicht zijn veilig gebleken.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Fabrazyme te gebruiken Als u een infusie met Fabrazyme hebt overgeslagen, neem dan contact op met uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Fabrazyme bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In klinische studies werden bijwerkingen hoofdzakelijk waargenomen terwijl patiënten het geneesmiddel toegediend kregen of kort daarna.
Wanneer u een ernstige bijwerking hebt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
34 In klinische studies zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Zeer vaak (treedt op bij meer dan 1 op 10 patiënten): ⢠rillingen
⢠abnormale gewaarwordingen (spelden- en naaldprikken)
⢠koud gevoel
⢠koorts ⢠hoofdpijn
⢠misselijkheid ⢠braken
Vaak (treedt op bij 1 op 100 tot 1 op 10 patiënten): ⢠pijn op de borst
⢠slaperigheid
⢠pijn op de borst ⢠slaperigheid â¢
vermoeidheid
â¢
⢠versnelde harts
⢠⢠versnelde hartslag â¢
blozen
⢠moeizame ademhaling ⢠buikpijn â¢
pijn
⢠bleekheid
⢠rugpijn â¢
⢠bleekheid ⢠rugpijn â¢
beklemd gevoel op de keel
⢠jeuk
⢠uitslag
⢠jeuk ⢠uitslag â¢
duizeligheid
⢠afwijkende
⢠vertraagde hartslag
⢠afwijkende ⢠vertraagde hartslag â¢
hartkloppingen
traanafscheiding ⢠zich zwak voelen
⢠lethargie â¢
⢠zich zwak voelen ⢠lethargie â¢
verminderde pijngevoeligheid
⢠tinnitus
⢠flauwvallen
⢠tinnitus ⢠flauwvallen â¢
brandend gevoel
⢠neusverstopping
⢠hoesten
⢠neusverstopping ⢠hoesten â¢
piepende ademhaling
⢠diarree
⢠last van de buik
⢠diarree ⢠last van de buik â¢
netelroos
⢠roodheid
⢠gezwollen gezicht
⢠roodheid ⢠gezwollen gezicht â¢
pijn in de ledematen
⢠spierpijn
⢠gewrichtspijn
⢠spierpijn ⢠gewrichtspijn â¢
nasofaryngitis
⢠verhoogde bloeddruk
⢠verlaagde bloeddruk
⢠verhoogde bloeddruk ⢠verlaagde bloeddruk â¢
opvliegers
â¢
plots opzwellen van het gezicht of de keel
â¢
ongemakkelijk gevoel op de borst
⢠heet gevoel
â¢
oedeem in de ledematen
â¢
gezichtsoedeem
⢠hyperthermie
â¢
vertigo
â¢
verergerde ademhalingsproblemen
⢠verminderde mondgevoeligheid
⢠â¢
last van de maag spierspasmen
â¢
strakke spieren
⢠stijve skeletspieren
Soms (treedt op bij 1 op 1.000 tot 1 op 100 patiënten): ⢠beven
⢠jeukende ogen ⢠lage harts
⢠beven ⢠jeukende ogen â¢
lage hartslag door geleidingsproblemen
⢠rode ogen
⢠gezwollen oren â¢
⢠rode ogen ⢠gezwollen oren â¢
verhoogde pijngevoeligheid
⢠oorpijn
⢠bronchospasmen ⢠congest
⢠oorpijn ⢠bronchospasmen â¢
congestie in de bovenste luchtwegen
⢠keelpijn
⢠loopneus
⢠keelpijn ⢠loopneus â¢
rode uitslag
⢠snelle ademhaling
⢠maagzuur ⢠(paar
⢠snelle ademhaling ⢠maagzuur â¢
(paarse gevlekte) huidverkleuring
⢠jeukende uitslag
⢠huidproblemen
⢠jeukende uitslag ⢠huidproblemen â¢
koude ledematen
⢠warm en koud gevoel ⢠pijnlijke skeletspieren â¢
bloedstolsel op de plaats van de injectie
⢠moeite met slikken
⢠rhinitis
⢠moeite met slikken ⢠rhinitis â¢
huidverkleuring
⢠pijn op de plaats van
⢠griepachti
⢠pijn op de plaats van ⢠griepachtige â¢
oedeem
de infusie
symptomen
â¢
reactie op de plaats van de infusie
â¢
malaise
Onbekende frequentie â¢
ernstige allergische reactie
â¢
ernstige ontsteking van de bloedvaten
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
35 5.
HOE BEWAART U FABRAZYME
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Ongeopende flacons Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Gebruik Fabrazyme niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na de letters â EXPâ.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Fabrazyme
- Het werkzame bestanddeel is agalsidase beta; een flacon bevat 35 mg.
- De andere bestanddelen zijn:
- - -
mannitol monobasisch natriumfosfaat, monohydraat dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat.
Hoe ziet Fabrazyme er uit en de inhoud van de verpakking Fabrazyme wordt geleverd als een wit tot gebroken wit poeder.
Na reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.
De gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.
Verpakkingsgrootten:
1, 5 en 10 flacons per doos.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nederland.
Fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Verenigd Koninkrijk.
36 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien / Luxembourg/Luxemburg Genzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien), Tél/Tel: + 32 2 714 17 11
Italia/Malta Genzyme Srl (Italia/Italja), Tel: +39 059 349811
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво на Genzyme CEE GmbH Тел. +359 2 971 1001
Magyarország Genzyme Europe B.V.
Képviselet Tel: +36 1 310 7440
Ä eská Republika/Slovenská Republika / Slovenija Genzyme Europe B.V. organizaÄ nà slož ka (Ä eská Republika, Republika Ä eÅ¡ ka) Tel: +420 227 133 665
Nederland Genzyme Europe BV, Tel: +31 35 6991200
Danmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland / Ãsland Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/Danmörk), Tlf/Puh. / SÃmi: + 45 32712600
Ãsterreich Genzyme Austria GmbH, Tel: + 43 1 774 65 38
Deutschland Genzyme GmbH, Tel: +49 610236740
Polska/Eesti/Latvija/Lietuva Genzyme Polska Sp. z o. o.
(Poola/Polija/Lenkija), Tel: + 48 22 516 24 30
Îλλάδα/ÎÏÏÏÎ¿Ï Genzyme Hellas Ltd.
(Îλλάδα) Τηλ: +30 210 99 49 270
Portugal Genzyme Portugal, Tel: +351 21 422 0100
España Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670
România Genzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentru Romania Tel: +40 21 243 42 28
France Genzyme S.A.S, Tél: + 33 (0) 825 825 863
United Kingdom/Ireland Genzyme Therapeutics (United Kingdom), Tel: +44 1865 405200
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere 2H
websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
37 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Gebruiksaanwijzing â reconstitutie, verdunning en toediening
Het poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet met water voor injectie worden gereconstitueerd, verdund met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie en moet vervolgens door middel van intraveneuze infusie worden toegediend.
Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslag en de condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
De gereconstitueerde oplossing kan niet worden bewaard en moet meteen worden verdund; alleen de verdunde oplossing kan gedurende maximaal 24 uur bij 2 ° C â 8 ° C worden bewaard.
Pas een aseptische techniek toe.
1.
Bepaal het aantal flacons dat moet worden gereconstitueerd op basis van het gewicht van de individuele patiënt, en haal het benodigde aantal flacons uit de koelkast om ze op kamertemperatuur te laten komen (in ongeveer 30 minuten).
Iedere flacon Fabrazyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Reconstitutie
2.
Reconstitueer elke flacon Fabrazyme 35 mg met 7,2 ml water voor injectie.
Voorkom dat water voor injectie met kracht op het poeder terechtkomt en voorkom dat de oplossing gaat schuimen.
Dit wordt bereikt door het water voor injectie langzaam en druppelsgewijs langs de binnenkant van de flacon toe te voegen en niet rechtstreeks op de gelyofyliseerde cake.
Kantel en rol iedere flacon voorzichtig.
De flacon niet omdraaien, ronddraaien of schudden.
3.
De gereconstitueerde oplossing bevat 5 mg agalsidase beta per ml en ziet eruit als een heldere, kleurloze oplossing.
De pH van de gereconstitueerde oplossing is ongeveer 7,0.
Inspecteer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in elke flacon visueel op vaste deeltjes en verkleuring.
De oplossing niet gebruiken als vreemde deeltjes worden waargenomen of als de oplossing verkleurd is.
4.
Het verdient aanbeveling de flacons na reconstitutie onmiddellijk te verdunnen, om de vorming van eiwitdeeltjes op langere termijn te voorkomen.
5.
Ongebruikte hoeveelheden van het product en afval dienen te worden vernietigd conform lokale voorschriften.
Verdunning
6.
Voor u het gereconstitueerde volume Fabrazyme, dat nodig is voor de dosis van de patiënt, toevoegt, wordt aangeraden een gelijk volume aan intraveneuze oplossing van 0,9% natriumchloride uit de infusiezak te verwijderen.
7.
Verwijder de luchtruimte in de infusiezak om het raakvlak tussen lucht en vloeistof te minimaliseren.
8.
Neem langzaam 7,0 ml (gelijk aan 35 mg) van de gereconstitueerde oplossing op uit elke flacon tot aan het totale volume, dat benodigd is voor de dosis van de patiënt.
Gebruik geen filtreernaalden en voorkom dat de oplossing gaat schuimen.
9.
Injecteer de gereconstitueerde oplossing vervolgens langzaam rechtstreeks in de 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie (niet in enige resterende luchtruimte) tot een
38 eindconcentratie van 0,05 mg/ml tot 0,7 mg/ml.
Bepaal het totale volume 0,9% natriumchlorideoplossing voor infusie (tussen 50 en 500 ml) op basis van de individuele dosis.
Voor doses lager dan 35 mg gebruikt u een minimum van 50 ml, voor doses van 35 tot 70 mg gebruikt u een minimum van 100 ml, voor doses van 70 tot 100 mg gebruikt u een minimum van 250 ml en voor doses van meer dan 100 mg gebruikt u 500 ml.
Draai de infusiezak voorzichtig om of masseer hem om de verdunde oplossing te mengen.
De infusiezak niet schudden of excessief agiteren.
Toediening
10.
Het wordt aanbevolen de verdunde oplossing via een in-line laag eiwitbindend filter van 0,2 µm toe te dienen om eiwitdeeltjes te verwijderen; dit leidt niet tot een verlies aan activiteit van agalsidase beta.
Aanvankelijk mag de infusiesnelheid niet hoger zijn dan 0,25 mg/min (15 mg/uur) om de kans op het optreden van infusiegerelateerde bijwerkingen zo laag mogelijk te maken.
Nadat de tolerantie van de patiënt is vastgesteld, mag de infusiesnelheid bij latere infusies geleidelijk worden verhoogd.
39 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Fabrazyme 5 mg Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Agalsidase bèta
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Fabrazyme en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Fabrazyme gebruikt 3.
Hoe wordt Fabrazyme gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Fabrazyme 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FABRAZYME EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Fabrazyme wordt gebruikt als enzymvervangingstherapie bij de ziekte van Fabry, waarbij de enzymactiviteit van α -galactosidase ontbreekt of lager is dan normaal.
Als u aan de ziekte van Fabry lijdt, wordt een vetachtige substantie, genaamd globotriaosylceramide (GL-3), niet uit de cellen van uw lichaam verwijderd en gaat dit zich ophopen in de wanden van de bloedvaten van uw organen.
Fabrazyme is geïndiceerd voor gebruik als langdurige enzymvervangingstherapie bij patiënten bij wie is vastgesteld dat ze aan de ziekte van Fabry lijden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FABRAZYME GEBRUIKT
Gebruik Fabrazyme niet Als u een allergische anafylactische reactie tegen agalsidase bèta heeft gehad of allergisch (overgevoelig) bent voor een van de andere bestanddelen van Fabrazyme.
Pas goed op met Fabrazyme Als u met Fabrazyme wordt behandeld, kunt u reacties als gevolg van de infusie krijgen.
Een reactie als gevolg van de infusie is een bijwerking die optreedt tijdens de infusie of tot het einde van de dag van infusie (zie 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).
Als u een dergelijke reactie hebt, moet u uw arts onmiddellijk op de hoogte brengen.
Het is mogelijk dat u bijkomende geneesmiddelen moet krijgen om te voorkomen dat zoâ n reactie weer gebeurt.
Verschillende patiëntengroepen die Fabrazyme gebruiken De informatie in deze bijsluiter is op alle patiëntengroepen van toepassing, met inbegrip van kinderen, adolescenten, volwassenen en ouderen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Er zijn geen interacties met andere geneesmiddelen bekend.
Fabrazyme mag niet worden toegediend samen met chloroquine, amiodaron, benoquine of gentamicine vanwege een theoretische kans op een geringere werking van agalsidase bèta.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen
40 gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Gebruik van Fabrazyme met voedsel en drank Interacties met voedsel en drank zijn onwaarschijnlijk.
Zwangerschap/borstvoeding Het gebruik van Fabrazyme tijdens zwangerschap wordt afgeraden.
Er is geen ervaring opgedaan met het gebruik van Fabrazyme bij zwangere vrouwen.
Het gebruik van Fabrazyme tijdens borstvoeding wordt afgeraden.
Fabrazyme zou in de moedermelk terecht kunnen komen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT FABRAZYME GEBRUIKT
Fabrazyme wordt via een druppelinfuus in een ader toegediend (met een intraveneuze infusie).
Het wordt geleverd in de vorm van een poeder dat vóór toediening met steriel water wordt gemengd (zie informatie voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg).
Fabrazyme wordt uitsluitend gebruikt onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte van Fabry.
De aanbevolen dosis Fabrazyme voor volwassenen en kinderen van 8-16 jaar is 1 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal om de 2 weken.
Bij patiënten met een nierziekte hoeft de dosis niet te worden veranderd.
Wat u moet doen als u meer Fabrazyme heeft gebruikt dan u zou mogen Er zijn geen gevallen van overdosering van Fabrazyme beschreven.
Doses van maximaal 3 mg/kg lichaamsgewicht zijn veilig gebleken.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Fabrazyme te gebruiken Als u een infuus met Fabrazyme heeft overgeslagen, neem dan contact op met uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Fabrazyme bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In klinische studies werden bijwerkingen hoofdzakelijk waargenomen terwijl patiënten het geneesmiddel toegediend kregen of kort daarna.
Wanneer u een ernstige bijwerking hebt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
41 In klinische studies zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Zeer vaak (treedt op bij meer dan 1 op 10 patiënten): ⢠rillingen
⢠abnormale gewaarwordingen (spelden- en naaldprikken)
⢠koud gevoel
⢠koorts ⢠hoofdpijn
⢠misselijkheid ⢠braken
Vaak (treedt op bij 1 op 100 tot 1 op 10 patiënten): ⢠pijn op de borst
⢠slaperigheid
⢠pijn op de borst ⢠slaperigheid â¢
vermoeidheid
â¢
⢠versnelde harts
⢠⢠versnelde hartslag â¢
blozen
⢠moeizame ademhaling ⢠buikpijn â¢
pijn
⢠bleekheid
⢠rugpijn â¢
⢠bleekheid ⢠rugpijn â¢
beklemd gevoel op de keel
⢠jeuk
⢠uitslag
⢠jeuk ⢠uitslag â¢
duizeligheid
⢠afwijkende
⢠vertraagde hartslag
⢠afwijkende ⢠vertraagde hartslag â¢
hartkloppingen
traanafscheiding ⢠zich zwak voelen
⢠lethargie â¢
⢠zich zwak voelen ⢠lethargie â¢
verminderde pijngevoeligheid
⢠tinnitus
⢠flauwvallen
⢠tinnitus ⢠flauwvallen â¢
brandend gevoel
⢠neusverstopping
⢠hoesten
⢠neusverstopping ⢠hoesten â¢
piepende ademhaling
⢠diarree
⢠last van de buik
⢠diarree ⢠last van de buik â¢
netelroos
⢠roodheid
⢠gezwollen gezicht
⢠roodheid ⢠gezwollen gezicht â¢
pijn in de ledematen
⢠spierpijn
⢠gewrichtspijn
⢠spierpijn ⢠gewrichtspijn â¢
nasofaryngitis
⢠verhoogde bloeddruk
⢠verlaagde bloeddruk
⢠verhoogde bloeddruk ⢠verlaagde bloeddruk â¢
opvliegers
â¢
plots opzwellen van het gezicht of de keel
â¢
ongemakkelijk gevoel op de borst
⢠heet gevoel
â¢
oedeem in de ledematen
â¢
gezichtsoedeem
⢠hyperthermie
â¢
vertigo
â¢
verergerde ademhalingsproblemen
⢠verminderde mondgevoeligheid
⢠â¢
last van de maag spierspasmen
â¢
strakke spieren
⢠stijve skeletspieren
Soms (treedt op bij 1 op 1.000 tot 1 op 100 patiënten): ⢠beven
⢠jeukende ogen ⢠lage harts
⢠beven ⢠jeukende ogen â¢
lage hartslag door geleidingsproblemen
⢠rode ogen
⢠gezwollen oren â¢
⢠rode ogen ⢠gezwollen oren â¢
verhoogde pijngevoeligheid
⢠oorpijn
⢠bronchospasmen ⢠congest
⢠oorpijn ⢠bronchospasmen â¢
congestie in de bovenste luchtwegen
⢠keelpijn
⢠loopneus
⢠keelpijn ⢠loopneus â¢
rode uitslag
⢠snelle ademhaling
⢠maagzuur ⢠(paar
⢠snelle ademhaling ⢠maagzuur â¢
(paarse gevlekte) huidverkleuring
⢠jeukende uitslag
⢠huidproblemen
⢠jeukende uitslag ⢠huidproblemen â¢
koude ledematen
⢠warm en koud gevoel
⢠pijnlijke skeletspieren ⢠bloedstolsel
⢠warm en koud gevoel ⢠pijnlijke skeletspieren â¢
bloedstolsel op de plaats van de injectie
⢠moeite met slikken
⢠rhinitis
⢠moeite met slikken ⢠rhinitis â¢
huidverkleuring
⢠pijn op de plaats van
⢠griepachti
⢠pijn op de plaats van ⢠griepachtige â¢
oedeem
de infusie
symptomen
â¢
reactie op de plaats van de infusie
â¢
malaise
Onbekende frequentie â¢
ernstige allergische reactie
â¢
ernstige ontsteking van de bloedvaten
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
42 5.
HOE BEWAART U FABRAZYME
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Ongeopende flacons Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Gebruik Fabrazyme niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na de letters â EXPâ.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Fabrazyme
- Het werkzame bestanddeel is agalsidase beta; een flacon bevat 5 mg.
- De andere bestanddelen zijn:
- - -
mannitol monobasisch natriumfosfaat, monohydraat dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat.
Hoe ziet Fabrazyme er uit en de inhoud van de verpakking Fabrazyme wordt geleverd als een wit tot gebroken wit poeder.
Na reconstitutie is het een heldere, kleurloze vloeistof zonder vreemde deeltjes.
De gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund.
Verpakkingsgrootten:
1, 5 en 10 flacons per doos.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nederland.
Fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Verenigd Koninkrijk.
43 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien / Luxembourg/Luxemburg Genzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien), Tél/Tel: + 32 2 714 17 11
Italia/Malta Genzyme Srl (Italia/Italja), Tel: +39 059 349811
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ÑÑговÑко пÑедÑÑавиÑелÑÑво на Genzyme CEE GmbH Тел. +359 2 971 1001
Magyarország Genzyme Europe B.V.
Képviselet Tel: +36 1 310 7440
Ä eská Republika/Slovenská Republika / Slovenija Genzyme Europe B.V. organizaÄ nà slož ka (Ä eská Republika, Republika Ä eÅ¡ ka) Tel: +420 227 133 665
Nederland Genzyme Europe BV, Tel: +31 35 6991200
Danmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland / Ãsland Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/Danmörk), Tlf/Puh. / SÃmi: + 45 32712600
Ãsterreich Genzyme Austria GmbH, Tel: + 43 1 774 65 38
Deutschland Genzyme GmbH, Tel: +49 610236740
Polska/Eesti/Latvija/Lietuva Genzyme Polska Sp. z o. o.
(Poola/Polija/Lenkija), Tel: + 48 22 516 24 30
Îλλάδα/ÎÏÏÏÎ¿Ï Genzyme Hellas Ltd.
(Îλλάδα) Τηλ: +30 210 99 49 270
Portugal Genzyme Portugal, Tel: +351 21 422 0100
España Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670
România Genzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentru Romania Tel: +40 21 243 42 28
France Genzyme S.A.S, Tél: + 33 (0) 825 825 863
United Kingdom/Ireland Genzyme Therapeutics (United Kingdom), Tel: +44 1865 405200
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Er zijn ook verwijzingen naar andere 3H
websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
44 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Gebruiksaanwijzing â reconstitutie, verdunning en toediening
Het poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet met water voor injectie worden gereconstitueerd, verdund met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie en moet vervolgens door middel van intraveneuze infusie worden toegediend.
Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslag en de condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
De gereconstitueerde oplossing kan niet worden bewaard en moet meteen worden verdund; alleen de verdunde oplossing kan gedurende maximaal 24 uur bij 2 ° C â 8 ° C worden bewaard.
Pas een aseptische techniek toe.
1.
Bepaal het aantal flacons dat moet worden gereconstitueerd op basis van het gewicht van de individuele patiënt, en haal het benodigde aantal flacons uit de koelkast om ze op kamertemperatuur te laten komen (in ongeveer 30 minuten).
Iedere flacon Fabrazyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Reconstitutie
2.
Reconstitueer elke flacon Fabrazyme 5 mg met 1,1 ml water voor injectie.
Voorkom dat water voor injectie met kracht op het poeder terechtkomt en voorkom dat de oplossing gaat schuimen.
Dit wordt bereikt door het water voor injectie langzaam en druppelsgewijs langs de binnenkant van de flacon toe te voegen en niet rechtstreeks op de gelyofyliseerde cake.
Kantel en rol iedere flacon voorzichtig.
De flacon niet omdraaien, ronddraaien of schudden.
3.
De gereconstitueerde oplossing bevat 5 mg agalsidase beta per ml en ziet eruit als een heldere, kleurloze oplossing.
De pH van de gereconstitueerde oplossing is ongeveer 7,0.
Inspecteer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in elke flacon visueel op vaste deeltjes en verkleuring.
De oplossing niet gebruiken als vreemde deeltjes worden waargenomen of als de oplossing verkleurd is.
4.
Het verdient aanbeveling de flacons na reconstitutie onmiddellijk te verdunnen, om de vorming van eiwitdeeltjes op langere termijn te voorkomen.
5.
Ongebruikte hoeveelheden van het product en afval dienen te worden vernietigd conform lokale voorschriften.
Verdunning
6.
Voor u het gereconstitueerde volume Fabrazyme, dat nodig is voor de dosis van de patiënt, toevoegt, wordt aangeraden een gelijk volume aan intraveneuze oplossing van 0,9% natriumchloride uit de infusiezak te verwijderen.
7.
Verwijder de luchtruimte in de infusiezak om het raakvlak tussen lucht en vloeistof te minimaliseren.
8.
Neem langzaam 1,0 ml (gelijk aan 5 mg) van de gereconstitueerde oplossing op uit elke flacon tot aan het totale volume, dat benodigd is voor de dosis van de patiënt.
Gebruik geen filtreernaalden en voorkom dat de oplossing gaat schuimen.
9.
Injecteer de gereconstitueerde oplossing vervolgens langzaam rechtstreeks in de 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie (niet in enige resterende luchtruimte) tot een
45 eindconcentratie van 0,05 mg/ml tot 0,7 mg/ml.
Bepaal het totale volume 0,9% natriumchlorideoplossing voor infusie (tussen 50 en 500 ml) op basis van de individuele dosis.
Voor doses lager dan 35 mg gebruikt u een minimum van 50 ml, voor doses van 35 tot 70 mg gebruikt u een minimum van 100 ml, voor doses van 70 tot 100 mg gebruikt u een minimum van 250 ml en voor doses van meer dan 100 mg gebruikt u 500 ml.
Draai de infusiezak voorzichtig om of masseer hem om de verdunde oplossing te mengen.
De infusiezak niet schudden of excessief agiteren.
Toediening
10.
Het wordt aanbevolen de verdunde oplossing via een in-line laag eiwitbindend filter van 0,2 µm toe te dienen om eiwitdeeltjes te verwijderen; dit leidt niet tot een verlies aan activiteit van agalsidase beta.
Aanvankelijk mag de infusiesnelheid niet hoger zijn dan 0,25 mg/min (15 mg/uur) om de kans op het optreden van infusiegerelateerde bijwerkingen zo laag mogelijk te maken.
Nadat de tolerantie van de patiënt is vastgesteld, mag de infusiesnelheid bij latere infusies geleidelijk worden verhoogd.
46
| human medication | fabrazyme |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/91
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FARESTON
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Fareston?
Fareston is een geneesmiddel dat de werkzame stof toremifen bevat.
Het is beschikbaar in de vorm van witte ronde tabletten (60 mg).
Wanneer wordt Fareston voorgeschreven?
Fareston wordt gebruikt voor de behandeling van hormoonafhankelijke gemetastaseerde borstkanker bij vrouwen na de menopauze. â Gemetastaseerdâ wil zeggen dat de kanker zich heeft uitgezaaid naar andere delen van het lichaam.
Fareston wordt niet aanbevolen voor patiënten met oestrogeenreceptornegatieve tumoren (tumoren waarvan de kankercellen op hun celoppervlak geen receptoren hebben voor het hormoon oestrogeen).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Fareston gebruikt?
De aanbevolen dosis Fareston is één tablet eenmaal per dag.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gebruik van het middel bij patiënten met leverproblemen.
Hoe werkt Fareston?
De meeste vormen van borstkanker groeien in respons op het hormoon oestrogeen.
De werkzame stof in Fareston, toremifen, is een anti-oestrogeen.
Het hecht zich aan de oestrogeenreceptoren op het celoppervlak, waar het als voornaamste effect heeft dat het de werking van het hormoon blokkeert.
Hierdoor worden de tumorcellen niet door oestrogeen gestimuleerd om te groeien, zodat de groei van de tumor wordt geremd.
Hoe is Fareston onderzocht?
De werking van Fareston werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Fareston is in vier belangrijke onderzoeken bestudeerd bij 1 869 postmenopauzale vrouwen met gemetastaseerde borstkanker.
De effecten van Fareston werden vergeleken met die van tamoxifen (een ander anti-oestrogeen dat wordt gebruikt voor de behandeling van borstkanker).
De belangrijkste graadmeters voor de werkzaamheid waren het responspercentage (het percentage patiënten bij wie de
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. tumoren op behandeling reageerden), de tijd tot progressie (de tijdsduur tot de ziekte verergerde) en overleving.
Welke voordelen bleek Fareston tijdens de studies te hebben?
De werkzaamheid van Fareston en tamoxifen was gelijkwaardig.
Uit de resultaten van de drie grootste onderzoeken blijkt dat de responspercentages, tijd tot progressie en overlevingspercentages van de patiënten die Fareston gebruikten, vergelijkbaar waren met de patiënten die tamoxifen kregen.
Dit werd bevestigd in het vierde onderzoek.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Fareston in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Fareston (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn opvliegers en zweten.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Fareston.
Fareston mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor toremifen of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Fareston mag niet gedurende langere tijd worden gebruikt door patiënten met endometriumhyperplasie (verdikking van het baarmoederslijmvlies) of met ernstige leverproblemen.
Fareston mag niet worden gebruikt bij patiënten met een verlengde â QT-tijd (verstoring van de stroomvoorziening van het hart), een verstoord elektrolytenevenwicht (gewijzigde zoutenspiegels in het bloed), in het bijzonder hypokaliëmie (lage kaliumspiegel), bradycardie (een heel langzame hartslag), hartfalen (het hart kan niet genoeg bloed door het lichaam pompen) of met een voorgeschiedenis van symptomatische aritmie (abnormaal hartritme) of bij patiënten die ook andere geneesmiddelen innemen die een verlengde QT-tijd kunnen veroorzaken.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van deze geneesmiddelen.
Waarom is Fareston goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat bij vrouwen met oestrogeenreceptorpositieve tumoren de voordelen en risicoâ s van Fareston vergelijkbaar waren met die van tamoxifen.
Het Comité heeft dan ook besloten dat de voordelen van Fareston groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de hormonale eerstelijnsbehandeling van hormoonafhankelijke gemetastaseerde borstkanker bij postmenopauzale patiënten.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Fareston.
Overige inlichtingen over Fareston:
De Europese Commissie heeft op 14 februari 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Fareston verleend.
De vergunning werd verlengd op 14 februari 2001 en 14 februari 2006.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is Orion Corporation.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Fareston.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2009.
2/2
EU Nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedienings vorm
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/96/004/001
Fareston
60 mg
Tabletten
Oraal gebruik
Strip (PVC/Alu)
30 Tabletten
EU/1/96/004/002
Fareston
60 mg
Tabletten
Oral gebruik
Strip (PVC/Alu)
100 Tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fareston 60 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 60 mg toremifen (als citraat)
Hulpstoffen:
30 mg lactose per tablet.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
Witte, ronde, platte tablet met schuine rand, met TO 60 op één zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Eerstelijns hormonale behandeling van hormoon-afhankelijke gemetastaseerde borstkanker bij postmenopauzale patiënten.
Fareston is niet bestemd voor patiënten met estrogeen-receptor-negatieve tumoren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Posologie
De aanbevolen dosis bedraagt 60 mg per dag.
Nierstoornis:
Geen aanpassing van de dosis is vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Verminderde leverfunctie:
Toremifen moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie ook rubriek 5.2).
Pediatrisch gebruik Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van Fareston bij kinderen.
Wijze van toediening
Toremifene wordt oraal toegepast.
Torefamine kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Reeds bestaande endometriale hyperplasie en ernstige leverinsufficiëntie zijn contra-indicaties voor het langdurig gebruik van toremifen.
Overgevoeligheid voor toremifen of voor één van de hulpstoffen.
2 Zowel bij preklinisch onderzoek als bij mensen zijn veranderingen waargenomen in de elektrofysiologie van het hart na blootstelling aan toremifene, in de vorm van verlengde QT intervalUit het oogpunt van veilig toedienen van geneesmiddelen bestaat er een contra-indicatie voor toremifen bij patiënten met:
- Congenitale of gedocumenteerde bestaande QT-verlenging
- Verstoring van elektrolyten, met name bij niet-behandelde hypokalemie
- Klinisch significante bradycardie
- Klinisch significant hartfalen met verminderde werking van de linker ventricul
- Bestaande historie van symptomatisch aritmieën.
Toremifen mag niet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen welke de QT-interval verlengen (zie ook rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Voor aanvang van de behandeling dient gynaecologisch onderzoek plaats te vinden, waarbij nauwgezet gekeken wordt naar vooraf bestaande endometrium-abnormaliteit.
Vervolgens dient gynaecologisch onderzoek tenminste één maal per jaar te worden herhaald.
Patiënten met een additioneel risico voor endometriumkanker, bijvoorbeeld patiënten die leiden aan hypertensie of diabetes, en een hoog BMI (> 30) hebben of voorgeschiedenis van hormoon-substitutietherapie hebben moeten nauwgezet worden gecontroleerd (zie ook rubriek 4.8).
Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige trombo-embolische aandoeningen mogen doorgaans niet worden behandeld met toremifen (zie ook rubriek 4.8).
Bij sommige patiënten heeft Fareston laten zien dat de verlenging van de QTc-interval van het elektrocardiogram gerelateerd is aan de dosis.
De hierna volgende informatie met betrekking tot de verlenging van de QT-interval is van speciaal belang (zie voor contra-indicaties rubriek 4.3).
Een klinische studie over QT met 5 varianten (placebo, moxifloxacin 400 mg, toremifen 20 mg, 80 mg en 300 mg) is uitgevoerd bij 250 mannelijke patiënten om de effecten van toremifen op de duur van de QT-interval te bepalen.
De resultaten van deze studie tonen een duidelijk positief effect van toremifen aan in de 80 mg-groep met een gemiddelde verlenging van 21 - 26 ms.
Ten aanzien van de 20 mg- groep is dit effect eveneens significant, volgens de ICH-richtlijnen, met een meest betrouwbare interval van 10 - 12 ms.
Deze resultaten wijzen sterk op een mogelijk belangrijk dosisafhankelijk effect.
Daar vrouwen gewoonlijk een langere baseline QTc-interval hebben in vergelijking tot mannen, zijn ze mogelijk gevoeliger voor QTc-verlengende medicatie.
Ook oudere patiënten zijn mogelijk gevoeliger voor met geneesmiddelen gerelateerde effecten op de QT-interval.
Fareston dient met terughoudendheid voorgeschreven te worden aan patiënten met bestaande pro- aritmische aandoeningen (met name oudere patiënten) zoals acute myocardiale ischemie of QT- verlenging, omdat dit kan leiden tot een toegenomen risico op ventriculaire aritmie (incl.
Torsade de pointes) en hartstilstand (zie ook rubriek 4.3).
Als tijdens de behandeling met Fareston tekenen of symptomen die wijzen op hartaritmie optreden, dient de behandeling onmiddellijk gestaakt te worden en een ECG te worden gemaakt.
Als de QTc-interval > 500 ms is, dient Fareston niet te worden toegediend.
Patiënten met gedecompenseerde hart insufficiëntie of ernstige angina pectoris dienen nauwgezet te worden gecontroleerd.
Bij het begin van de behandeling kan hypercalciëmie optreden bij patiënten met botmetastasen, en daarom moeten deze patiënten nauwgezet worden gecontroleerd.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar bij patiënten met labiele diabetes, bij patiënten met een ernstig gestoorde conditie of bij patiënten met hartfalen.
3 Fareston-tabletten bevatten lactose (30 mg per tablet).
Patiënten met zeldzame erfelijke galactose- intolerantie problemen, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een verslavend effect op de verlenging van de QT-interval tussen Fareston en de volgende geneesmiddelen en andere medicinale producten die de QTc-interval kunnen verlengen, mag niet worden uitgesloten.
Dit kan leiden tot een grotere kans op ventriculair aritmie, waaronder Torsade de pointes.
Daarom is het toedienen van Fareston in combinatie met een van de volgende medicinale producten gecontraïndiceerd (zie ook rubriek 4.3):
- geneesmiddelen die aritmie tegengaan klasse IA (zoals quinidine, hydroquinidine,
disopyramide) of
- geneesmiddelen die aritmie klasse III (zoals amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide),
- neuroleptica (zoals phenothiazines, pimozide, sertindole, haloperidol, sultopride),
- bepaalde anti-microbiële componenten (moxifloxacine, erythromycine IV, pentamidine,
geneesmiddelen tegen malaria, met name halofantrine),
- bepaalde antihistamines (terfenadine, astemizole, mizolastine),
- overige (cisapride, vincamine IV, bepridil, diphemanil).
Geneesmiddelen die de renale calcium excretie verminderen, b.v. thiazidediuretica, kunnen de kans op hypercalciëmie vergroten.
Enzyminductoren zoals fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine kunnen de snelheid van het metabolisme van toremifen doen toenemen en kunnen derhalve de steady-state concentraties in het serum verlagen.
In dergelijke gevallen kan een verdubbeling van de dagelijkse dosis noodzakelijk zijn.
Bekend is de interactie tussen anti-estrogenen en anticoagulantia van het warfarine-type, leidend tot een ernstig verlengde bloedingstijd.
Daarom moet het gelijktijdige gebruik van toremifen en dergelijke geneesmiddelen vermeden worden.
Theoretisch gezien wordt het metabolisme van toremifen geïnhibeerd door geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het enzymsysteem CYP3A, gerapporteerd als zijnde verantwoordelijk voor zijn voornaamste metabole reacties, inhiberen.
Voorbeelden van zulke middelen zijn ketoconazol en verwante antimycotica, erythromycine en troleandomycine.
Gelijktijdig gebruik van deze middelen met toremifen moet dan ook zorgvuldig worden overwogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Toremifen is bestemd voor postmenopauzale patiënten.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Fareston bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Fareston dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Bij ratten werd een verminderde toename van het lichaamsgewicht bij de nakomelingen tijdens de lactatie waargenomen.
Fareston dient niet tijdens de lactatie te worden gebruikt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Toremifene heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen 4 De meest frequente bijwerkingen zijn opvliegers, transpiratie, vaginale bloedingen, leucorroe, vermoeidheid, nausea, huiduitslag, jeuk, duizeligheid en depressie.
De bijwerkingen zijn doorgaans mild en zijn meestal het gevolg van de hormonale activiteit van toremifen.
De frequentie van de bijwerkingen zijn als volgt geclassificeerd:
Heel vaak (⥠1/10) Vaak (⥠1/100 tot < 1/10) Soms (⥠1/1.000 tot < 1/100) Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) Heel zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet bepaald worden aan de hand van de beschikbare gegevens).
Systeemorgaan Heel vaak klasse
Vaak
Soms
Zelden
Heel zelden
Benigne of maligne neoplasma en niet gedifferentieer d (o.a. cystis en poliepen)
endometrium- kanker
Verstoring van stofwisseling en voedingspatro on
verlies van eetlust
Psychische stoornissen
depressie
slapeloosheid
Stoornissen van zenuwstelsel
duizeligheid
hoofdpijn
Stoornissen van gezichtsvermo gen
voorbijgaande opaciteit van comea
Evenwichtsorg aan- en ooraandoening en
vertigo
Bloedvataando opvliegers eningen
thrombo- embolische gevallen
Ademhalingsst elsel-, borstkas- en mediastinumaa ndoeningen
dyspnoe
Stoornissen van maag- darmstelsel
misselijkheid, braken
constipatie
Aandoeningen aan lever en galblaas
verhoging van transaminase s
geelzucht
5
Huid- en transpiratie onderhuidsaan doeningen
huiduitslag, jeuk
alopecie
Stoornissen van voortplantings systeem en borst
bloeding van de uterus leukorroe
endometriale hypertrofie
endometriale polyps
endometriale hyperplasie
Algemene aandoeningen en toedieningspla atsstoornissen
moeheid oedeem
gewichtstoena me
Trombo-embolische gevallen omvatten diepe veneuze trombose, thromboflebitis en longembolie (zie ook rubriek 4.4).
Toremifen behandeling is geassocieerd met wijzigingen in leverenzymwaarden (verhoging van transaminases) en in zeer zeldzame gevallen met ernstigere leverfunctie-afwijkingen (geelzucht).
Enkele gevallen van hypercalciëmie zijn gemeld bij patiënten met botmetastasen tijdens het begin van de toremifen behandeling.
Als gevolg van het hormonaal (partieel oestrogeen) effect van toremifen kan tijdens de behandeling een endometriumhypertrofie ontstaan.
Er bestaat een risico op verhoogde endometrium veranderingen, waaronder hyperplasie, poliepen en kanker.
Dit kan het gevolg zijn van het onderliggende mechanisme/oestogene stimulatie (zie ook rubriek 4.4).
Fareston verlengt de QT-interval in relatie tot de dosis (zie ook rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
In studies met gezonde vrijwilligers werden bij een dagelijkse dosis van 680 mg vertigo, hoofdpijn en duizeligheid waargenomen.
In het geval van overdosering moet rekening gehouden worden met de dosis-gerelateerde mogelijkheid tot QTc-intervalverlenging van Fareston.
Er is geen specifiek antidotum en de behandeling is symptomatisch.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Anti-oestrogenen, ATC code:
L02BA02
Toremifen is een niet-steroïde trifenylethyleenderivaat.
Zoals andere middelen van deze klasse, b.v. tamoxifen en clomifen, bindt toremifen zich aan estrogeenreceptoren en kan afhankelijk van de duur van de behandeling, de diersoort, het geslacht, het doelorgaan en de geselecteerde variabelen estrogene, anti-estrogene of beide activiteiten vertonen.
Doorgaans vertonen niet-steroïde trifenylethyleenderivaten evenwel een overwegend anti-estrogene activiteit bij ratten en bij de mens en een estrogene activiteit bij muizen.
6 Bij postmenopauzale borstkanker-patiënten gaat de behandling met toremifengepaard met een matige afname in serumcholesterol- en â Low Density Lipoproteinâ (LDL) concentraties.
Toremifen bindt specifiek aan estrogeen receptoren, competitief met oestradiol, en inhibeert estrogeen- geïnduceerde stimulatie van de DNA synthese en de cel-replicatie.
In bepaalde experimentele kankers en/of bij gebruik van hoge doses, vertoont toremifen antitumorale effecten welke niet estrogeen- afhankelijk zijn.
Het antitumor effect van toremifen in borstkanker is voornamelijk te wijten aan het anti-estrogeen effect, hoewel andere mechanismen (veranderingen in oncogene expressie, groeifactor secretie, inductie van apoptosis en invloed op de celcycluskinetiek) ook kunnen betrokken zijn bij het antitumoraal effect.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie
Toremifen wordt na orale toediening snel geabsorbeerd.
Piekconcentraties in het serum worden binnen 3 uur (spreiding 2-5) verkregen.
De inname van voedsel heeft geen invloed op de mate van absorptie maar kan de piekconcentraties met 1,5-2 uur uitstellen.
De veranderingen als gevolg van de inname van voedsel zijn klinisch niet significant.
Distributie De serumconcentratiecurve kan beschreven worden door een bi-exponentiële vergelijking.
De halfwaardetijd van de eerste fase (distributie) bedraagt 4 uur (spreiding 2-12) en van de tweede fase (eliminatie) 5 dagen (spreiding 2-10).
De basale metabole parameters (CL en V) konden wegens het ontbreken van een intraveneuze studie niet bepaald worden.
Toremifen bindt zich in hoge mate (meer dan 99,5%) aan serumeiwitten, hoofdzakelijk aan albumine.
Toremifen vertoont een lineaire serumkinetiek bij orale dagelijkse doses tussen 11 en 680 mg.
De gemiddelde steady-state concentratie van toremifen bedraagt 0,9 µg/ml (spreiding 0,6-1,3) bij de aanbevolen dosis van 60 mg/dag.
Metabolisme Toremifen wordt sterk gemetaboliseerd.
In het menselijke serum is het N-demethyltoremifen de belangrijkste metaboliet met een gemiddelde halfwaardetijd van 11 dagen (spreiding 4-20).
De steady- state concentraties zijn ongeveer tweemaal hoger in vergelijking met toremifen.
Het vertoont een vergelijkbare anti-estrogene activiteit maar een zwakkere antitumorale activiteit dan toremifen.
Het wordt in nog grotere mate dan toremifen aan plasma-eiwitten gebonden en de eiwitgebonden fractie bedraagt meer dan 99,9%.
Drie minder belangrijke metabolieten werden in menselijk serum aangetroffen:
(deaminohydroxy)-toremifen, 4-hydroxytoremifen, en N, N-didemethyltoremifen.
Hoewel deze substanties theoretisch interessante hormonale effecten vertonen, zijn de concentraties bij behandeling met toremifen te laag om enig belangrijk biologisch belang te hebben.
Uitscheiding Toremifen wordt hoofdzakelijk in de vorm van metabolieten met de faeces uitgescheiden.
Een enterohepatische circulatie kan worden verwacht.
Ongeveer 10% van de toegediende dosis wordt via de urine in de vorm van metabolieten geëlimineerd.
Wegens de langzame eliminatie worden de steady-state concentraties in het serum na 4 tot 6 weken bereikt.
Eigenschappen bij patiënten
De klinische antitumorale werkzaamheid en de serumconcentraties zijn niet positief gecorreleerd bij de aanbevolen dosis van 60 mg per dag.
Geen informatie met betrekking tot een polymorf metabolisme is beschikbaar.
Een enzymcomplex, waarvan bekend is dat het verantwoordelijk is voor het metabolisme van toremifen bij de mens, is het
7 cytochroom P450-dependent hepatic mixed function oxidase.
De belangrijkste metabole weg, de N- demethylering wordt hoofdzakelijk door het CYP3A gemedieerd.
De farmacokinetiek van toremifen was onderzocht in een open studie met vier parallelle groepen van tien patiënten: normale vrijwilligers, patiënten met verminderde (gemiddeld AST 57 E/l - gemiddeld ALT 76 E/l - gemiddeld gamma GT 329 E/l) of geactiveerde leverfunctie (gemiddeld AST 25 E/l - gemiddeld ALT 30 E/l - gemiddeld gamma GT 91 E/l - patiënten behandeld met epileptica) en patiënten met verminderde nierfunctie (creatinine:
176 µmol/l).
In deze studie was de kinetiek van toremifen bij patiënten met verminderde nierfunctie niet significant gewijzigd in vergelijking met normale vrijwilligers.
De eliminatie van toremifen en zijn metabolieten was significant verhoogd bij patiënten met geactiveerde leverfunctie en verminderd bij patiënten met verminderde leverfunctie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit van toremifen is laag en de LD50 bij ratten en muizen is meer dan 2000 mg/kg.
Bij herhaalde toxiciteitstudies is een dilatatie van de maag de overlijdensoorzaak bij ratten.
In acute en chronische toxiciteitstudies zijn de meeste bevindingen gerelateerd met de hormonale effecten van toremifen.
De andere bevindingen zijn niet toxicologisch significant.
Toremifen vertoonde geen genotoxiciteit en werd niet carcinogeen bevonden bij ratten.
Bij muizen induceren estrogenen ovariële en testiculaire tumoren evenals hyperostose en osteosarcomen.
Toremifen heeft een soortspecifiek estrogeen-achtig effect bij muizen en veroorzaakt soortgelijke tumoren.
Men postuleert dat deze bevindingen weinig relevantie hebben voor de veiligheid bij de mens, waar toremifen hoofdzakelijk als een anti-estrogeen werkt.
Non-klinische in vitro en in vivo studies hebben het potentieel aangetoond van toremifen en zijn metaboliet om hartrepolarisatie te verlengen en dit kan worden toegedicht aan de blokkering van hERG-kanalen.
In vivo, veroorzaakten hoge plasmaconcentraties bij apen een verlenging van 24% in QTc, wat overeenkomt met de bevindingen van QTc bij mensen.
Eveneens dient te worden opgemerkt dat de Cmax waargenomen bij apen (1800 ng/ml) tweevoudig is vergeleken met de gemiddelde Cmax waargenomen bij mensen bij een dagelijkse dosis van 60 mg.
Studies naar het actiepotentiaal in een geprepareerd konijnenhart hebben aangetoond dat toremifen cardiale elektrofysiologische veranderingen teweeg brengen die zich beginnen te ontwikkelen bij concentraties welke ongeveer het tienvoudige bedragen vergeleken met de berekende vrije therapeutische plasmawaarde bij mensen.
8 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Maïszetmeel Lactose Povidon Natriumzetmeelglycolaat Magnesiumstearaat Cellulose, microkristallijn Silica, colloïdaal watervrij
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities..
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Groen PVC folie en aluminiumfolie-blister in een kartonnen doos.
Verpakkingsgrootte 30 en 100 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering
Geen specifieke vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orion Corporation Orionintie 1 FIN-02200 Espoo Finland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/004/001 EU/1/96/004/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
14 februari 1996 14 februari 2006 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
9 Januari 2001
Gedetailleerde informatie over dit medicinale product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
10 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
11 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
ORION Corporation Orion Pharma Tengströminkatu 8 FIN-20360 Turku Finland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
⢠ANDERE VOORWAARDEN
12 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
13 A.
ETIKETTERING
14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS 30 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FARESTON 60 -mg tabletten toremifen (als citraat)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk tablet bevat 60 mg Toremifen (als citraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Excipients: bevat lactose.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten 100 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
15 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ORION CORPORATION Orionintie 1 FIN-02200 ESPOO Finland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/004/001 EU/1/96/004/002
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij nummer
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Tekst Op Blisterverpakking
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Fareston 60 mg
16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS 100 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FARESTON 60 mg tabletten toremifen
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk tablet bevat 60 mg Toremifen (als citraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Excipients: bevat lactose.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten 100 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
17 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ORION CORPORATION Orionintie 1 FIN-02200 ESPOO Finland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/004/001 EU/1/96/004/002
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij nummer
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Tekst Op Blisterverpakking
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Fareston 60 mg
18 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fareston 60 mg toremifen
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ORION CORPORATION
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Partij nummer
19 B.
BIJSLUITER
20 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Fareston 60 mg tablet toremifen
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u strat met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nog nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet
door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking
optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Fareston en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Fareston inneemt 3.
Hoe wordt Fareston ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Fareston 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FARESTON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Fareston bevat de actieve substantie toremifen, een anti-estrogeen.
Fareston wordt gebruikt voor de behandeling van bepaalde typen van borsttumoren bij postmenopauzale vrouwen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FARESTON INNEEMT
Gebruik FARESTON niet:
- als u een verdikking van het baarmoederslijmvlies heeft
- als u een ernstige leveraandoening heeft
- als u bent geboren met een conditie of deze hebt gehad met bepaalde elektrocardiogram (ECG,
elektrische hartopname) veranderingen
- een verkeerde zoutbalans in het bloed hebt, met name lage concentraties potassium in het bloed
(hypokalemie) dat op dit moment niet door een behandeling wordt gecorrigeerd,
- een hele trage hartslag hebt (bradycardie),
- een hartafwijking hebt,
- een geschiedenis met abnormale hartritmes hebt (aritmie),
- of als u andere medicijnen gebruikt die bepaalde ECG-afwijkingen veroorzaken (zie de rubriek
"Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen").
Dat komt doordat Fareston een bepaalde verandering in het ECG kan veroorzaken die een verlenging is van de QT- interval, ofwel vertraagde geleiding van elektrische signalen.
Wees extra voorzichtig met FARESTON: als u onstabiele diabetes of een ernstig verslechterde conditie heeft. -als u een voorgeschiedenis heeft van diepe veneuze trombose of longembolie of bepaalde afwijkingen in het hartritme (zie "Gebruik FARESTON niet"), mag u doorgaans Fareston niet gebruiken.
Raadpleeg uw arts alvorens behandeling met Fareston:
21 -als u botmetastasen (uitzaaiingen van een tumor naar het bot) heeft, kan het begin van de behandeling hypercalciëmie (verhoogde concentratie calcium in het bloed) optreden, daarom moet het calciumgehalte gecontroleerd worden. -raadpleeg uw arts of er bij u gynaecologisch onderzoek dient plaats te vinden aan het begin en met regelmatige tussenpozen terwijl u Fareston gebruikt.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
De dosis van sommigen van deze moeten misschien worden aangepast terwijl u met Fareston behandeld wordt.
Deze zijn: diuretica (waterafdrijvende middelen) van het thiazidetype, anticoagulantia (antistollingsmiddelen) van het warfarine type, bepaalde anti-epileptica (geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie b.v. carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital), bepaalde antimycotica (antischimmelmiddelen zoals ketoconazole) en bepaalde antibiotica (zoals erythromycine en troleandomycine).
Houd bij Fareston rekening met het volgende:
Als u Fareston en andere geneesmiddelen gebruikt die uw hart beïnvloeden, bestaat er een verhoogd risico op verandering van uw hartslag.
Gebruik Fareston daarom niet in combinatie met de volgende geneesmiddelen: ⢠anti-aritmische zoals quinidine, hydroquinidine, disopyramide, amiodarone, sotalol, defetilide, ibutilide, ⢠neuroleptica zoals fenothiazines, pimozide, sertindole, haloperidol, sultopride ⢠bepaalde antimicrobieële agenten (moxifloxacin, erythromycin IV, pentamidine, antimalaria met name halofantrine), ⢠bepaalde antihistaminics (terfenadine, astemizole, mizolastine), ⢠overige (cispride, intraveneus vincamine, bepridil, diphemanil.
Wanneer u wordt opgenomen in het ziekenhuis of wanneer u een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven, vertel uw arts dan dat u Fareston neemt.
Zwangerschap en borstvoeding:
Fareston is bestemd voor postmenopauzale vrouwen.
Het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap of tijdens de borstvoeding.
Fareston Heeft geen invloed op de rijvaardigheid of de bediening van machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Fareston
Fareston bevat lactose (30 mg per tablet).
Als uw arts u gezegd heeft dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT FARESTON INGENOMEN
Volg bij inname van Fareston nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
De gebruikelijke dosering is één 60 mg tablet per dag, oraal ingenomen.
Fareston kan met of zonder voedsel ingenomen worden.
Wat u moet doen als u meer van Fareston heeft ingenomen dan u zou mogen:
22 Waarschuw dan onmiddellijk uw arts.
Symptomen van overdosering kunnen duizeligheid en hoofdpijn zijn.
Wat u moet doen als u Fareston vergeet te gebruiken:
Indien een dosis niet werd genomen, neem de volgende tablet zoals gewoonlijk en zet de behandeling voort zoals aanbevolen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Indien verschillende doses niet werden genomen, stel uw arts op de hoogte en volg zijn aanwijzingen op.
Als u stopt met inname van Fareston
De behandeling met Fareston mag alleen gestopt worden op advies van uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Fareston bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen kunnen met een bepaalde frequentie optreden, die als volgt zijn gedefinieerd:
Heel vaak: beïnvloedt meer dan 1 op de 10 gebruikers.
Vaak: beïnvloedt 1 tot 10 van elke 100 gebruikers Soms: beïnvloedt 1 tot 10 van elke 1000 gebruikers Zelden: beïnvloedt 1 tot 10 van elke 10.000 gebruikers Heel zelden: beïnvloedt minder dan 1 op elke 10.000 gebruikers Onbekend: de frequentie kan niet worden afgeleid uit de beschikbare gegevens.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn: opvliegers, zweten.
Veel voorkomende bijwerkingen zijn: vermoeidheid, oedeem (zwelling), misselijkheid, overgeven, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, depressie, vaginale bloedingen, witte vloed.
Soms voorkomende bijwerkingen zijn: hoofdpijn, gewichtstoename, slaapstoornissen, kortademigheid, verstopping, verlies van eetlust, omkeerbare zichtproblemen, trombo-embolische aandoeningen.
Zelden voorkomende bijwerkingen zijn:
Vertigo, endometriale poliepen, toename van levertransaminase.
Zeer zeldzame bijwerkingen zijn: veranderingen van het baarmoederslijmvlies (endometrium), endomatriale kanker, alopecia, voorbijgaande opaciteit van cornea, geelzucht.
Raadpleeg direct uw arts als u een van de volgende symptomen waarneemt: zwelling of gevoeligheid in uw kuit, onverklaarbare kortademigheid of plotselinge pijn op de borst, vaginale bloeding of veranderingen in de vaginale afscheiding.
Fareston vergroot de QTc-interval afhankelijk van de dosis.
Daardoor zijn veranderingen in het elektrocardiogram (verlenging QTc-interval, arhytmia) mogelijke bijwerkingen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
5.
HOE BEWAART U FARESTON
23 Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik Fareston niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Geen speciale instructies voor opslag.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Fareston
- De werkzame stof is toremifen; elk tablet bevat 60 mg (als citraat).
- De andere hulpstoffen zijn maïszetmeel, lactose, povodon, natriumzetmeelglycolaat,
microkristallijne cellulose, watervrij colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat.
Hoe zit Fareston er uit en de inhoud van de verpakking
Witte, rondplatte tabletten met schuine rand met op één zijde â TO60â:
Groen PVC folie en aluminiumfolie-blister in een kartonnen doos.
Verpakkingsgrootte 30 en 100 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Orion Corporation Orionintie 1 FIN-02200 Espoo Finland
Fabrikant:
Orion Corporation Orion Pharma Tengströminkatu 8 FIN-20360 Turku Finland
24 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen
België/Belgique/Belgien Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tel: +32 2 650 1711
Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tel: +32 2 650 1711
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Orion Corporation Orionintie 1 FIN-02200 Espoo Tel: +358 10 4261
Magyarország Orion Pharma Kft.
Xenter13 Irodaház, Pap Károly u.
4-6 VII. emelet H-1139 Budapest Tel: +36 1 239 9095
Ä eská republika Orion-yhtymä Oyj Zelený pruh 95/97 140 00 Praha Tel: +420 227 027 263
Malta Orion Corporation Orionintie 1 FIN-02200 Espoo Tel: +358 10 4261
Danmark Orion Pharma A/S Møllevej 9 DK-2990 Nivå Tel: + 45 49 12 6600
Nederland Baxter B.V.
Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: +31 30 24 88911
Deutschland Baxter Deutschland GmbH EdisonstraÃe 4 85716 UnterschleiÃheim Tel: +49 89 31 701 -0
Norge Orion Pharma AS Gjerdrumsvei 8 Pb.
4366 Nydalen NO-0402 Oslo Tel: + 47 40 00 42 10
Eesti Orion Pharma Eesti OÃ Lastekodu tn.5-24 EE-10115 Tallinn Tel: +372 6 616 863
Ãsterreich Baxter Vertriebs GmbH LandstraÃer HauptstraÃe 99/Top 2 A A-1030 Wien Tel: +43 1 71120-0
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Î¤Î·Î»: +30 210 98 97300
Polska Orion Oyj S.A.
Przedstawicielstwo w Polsce Ul.
Parandowskiego 19 PL-01-699 Warszawa Tel: + 48 22 8333177, 8321036
España Schering-Plough, S.A.
Edificio Amura C/Cantabria, 2-3a Planta E-28108 Alcobendas (Madrid) Tel: + 34 91 567 3000
Portugal Rue Agualva dos Açores 16 PT-2735-557 Agualva Cacem Tel: +351 21 433 9300
25 France Laboratoire HRA Pharma 15, rue Béranger F-75003 Paris
România Orion Corporation Orionintie 1 FIN-02200 Espoo Tel: +358 10 4261
Ireland Orion Pharma (Ireland) Ltd c/o Allphar Services Ltd.
Belgard Road Tallaght IRL-Dublin 24 Tel: + 353 1 404 16 00
Slovenija Orion Corporation Orionintie 1 FIN-02200 Espoo Tel: +358 10 4261
Ãsland Vistor hf.
Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel: +354 535 7000
Slovenská republika Orion-yhtymä Oyj Ruž ová dolina 6 821 08 Bratislava 2 Tel. +421 2 5022 1215
Italia Schering-Plough S.p.A Via fratelli Cervi snc Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39 02 21018.1
Suomi/Finland Orion Corporation Orionintie 1 FIN-02200 Espoo/Esbo Tel: +358 10 4261
ÎÏÏÏÎ¿Ï Î .Σ.
ÎακÏÎ²Î¯Î´Î·Ï & Σία ÎÏδ ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
8, CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ.: +357-22 757.188
Sverige Orion Pharma AB Djupdalsvägen 7 SE-192 30 Sollentuna Tfn: + 46 8 623 6440
Latvija Orion Corporation Orion Pharma pÄ rstÄ vniecÄ« ba Bauskas iela 58-244 LV-1004 RÄ« ga Tel.: +371 67455563
United Kingdom Orion Pharma (UK) Ltd Oaklea Court 22 Park Street, Newbury Berkshire, RG14 1EA Tel.: + 44 1635 520 300
Lietuva UAB Orion Pharma Kubiliaus str.
6 LT-08234 Vilnius Tel. +370 5 276 9499
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op MM-JJJJ.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.eu.int /.
26
| human medication | Fareston |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/540
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FASLODEX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Faslodex?
Faslodex is een oplossing voor injectie die de werkzame stof fulvestrant bevat.
Het is verkrijgbaar in voorgevulde injectiespuiten van 250 mg.
Wanneer wordt Faslodex voorgeschreven?
Faslodex wordt gebruikt voor de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker bij vrouwen na de menopauze.
Faslodex wordt gebruikt wanneer er sprake is van een "oestrogeenreceptorpositieve" tumor (een tumor waarvan de kankercellen op hun celoppervlak receptoren hebben voor het hormoon oestrogeen). â Gemetastaseerdâ wil zeggen dat de kanker zich heeft uitgezaaid naar andere delen van het lichaam.
Faslodex wordt gebruikt wanneer de ziekte tijdens of na behandeling met een "anti-oestrogeen" (een type geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van borstkanker) is teruggekomen of wanneer de ziekte tijdens behandeling met een anti- oestrogeen is verergerd.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Faslodex gebruikt?
De aanbevolen dosis Faslodex is 250 mg eenmaal per maand, toegediend door middel van een langzame injectie in de bilspier.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Faslodex wordt toegediend aan patiënten met leverproblemen of ernstige nierproblemen.
Het mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverproblemen.
Hoe werkt Faslodex?
De meeste vormen van borstkanker groeien in respons op het hormoon oestrogeen.
De werkzame stof in Faslodex, fulvestrant, is een anti-oestrogeen.
Het hecht zich aan de oestrogeenreceptoren op het celoppervlak, waar het de werking van het hormoon blokkeert en ervoor zorgt dat het aantal oestrogeenreceptoren daalt.
Hierdoor worden de tumorcellen niet door oestrogeen gestimuleerd om te groeien en wordt de groei van de tumor dus geremd.
Faslodex wordt langzaam in het lichaam opgenomen, waarna de effecten van elke injectie meer dan een maand aanhouden.
De concentraties van het geneesmiddel in het lichaam stijgen met de daaropvolgende injecties, waarbij na ongeveer zes injecties een stabiel niveau wordt bereikt.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2009 Reproduction is authorised provided the source is acknowledged Hoe is Faslodex onderzocht?
De werking van Faslodex werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Faslodex is onderzocht in twee belangrijke onderzoeken met in totaal 1 014 postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker die was teruggekomen of was verergerd na eerdere hormonale behandeling.
In beide onderzoeken werden de effecten van twee verschillende doses Faslodex (125 mg en 250 mg per maand) vergeleken met die van anastrozol (een ander geneesmiddel tegen kanker), toegediend in doses van 1 mg per dag.
In het eerste onderzoek wisten de patiënten welk geneesmiddel ze gebruikten, in het tweede onderzoek niet.
In beide onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid de tijdsduur tot verergering van de ziekte.
Welke voordelen bleek Faslodex tijdens de studies te hebben?
Faslodex was ten minste even werkzaam als anastrozol.
De gecombineerde resultaten van beide onderzoeken wijzen uit dat het bij de patiënten die eens per maand 250 mg Faslodex kregen gemiddeld 166 dagen duurde voordat de ziekte verergerde, tegenover 126 dagen bij degenen die anastrozol kregen.
De dosis van 250 mg Faslodex bleek werkzamer dan de dosis van 125 mg.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Faslodex in?
De meest voorkomende bijwerking van Faslodex (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn opvliegers.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Faslodex.
Faslodex mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor fulvestrant of voor een van de andere bestanddelen.
Faslodex mag niet worden gebruikt door patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of door patiënten met een ernstige leveraandoening.
Waarom is Faslodex goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Faslodex groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen met oestrogeenreceptorpositieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker in geval van recidief (terugkeer) van de ziekte tijdens of na aanvullende anti-oestrogeenbehandeling of ziekteprogressie tijdens behandeling met een anti-oestrogeen.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning voor het in de handel brengen van Faslodex te verlenen.
Overige informatie over Faslodex:
De Europese Commissie heeft op 10 maart 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Faslodex verleend aan de firma AstraZeneca UK Limited.
Deze vergunning werd op 10 maart 2009 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Faslodex.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2009.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Inhoud
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/03/269/001
Faslodex
250 mg/5 ml
Oplossing voor injectie
Intramusculair gebruik
5 ml
Voorgevulde spuit (glas)
1 voorgevulde spuit + 1 veiligheidsnaald
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Faslodex 250 mgoplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén voorgevulde spuit bevat 250 mg fulvestrant in 5 ml oplossing.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Heldere, kleurloze tot gele, viskeuze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Faslodex wordt gebruikt voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen met oestrogeenreceptor positieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker bij recidief tijdens of na adjuvante anti-oestrogeenbehandeling of progressie van de ziekte tijdens een anti-oestrogeenbehandeling.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering Volwassen vrouwen (inclusief ouderen:
De aanbevolen dosis bedraagt 250 mg met intervallen van 1 maand.
Paediatrische patiënten
Faslodex wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen of adolescenten aangezien de veiligheid en effectiviteit niet aangetoond zijn in deze leeftijdsgroep.
Nierinsufficiëntie
Er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen bij patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring ⥠30 ml/min).
Veiligheid en effectiviteit werden niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 30 ml/min) en daarom wordt voorzichtigheid aanbevolen voor deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Leverinsufficiëntie
Er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie.
Faslodex dient echter met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiënten, aangezien de blootstelling aan fulvestrant toegenomen kan zijn.
Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
2 Wijze van toediening
Faslodex dient langzaam intramusculair in de bilspier te worden toegediend.
Voor gedetailleerde toedieningsinstructies, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6). ⢠Ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Faslodex dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Faslodex dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring minder dan 30 ml/min).
Faslodex dient, vanwege de intramusculaire toedieningsroute, met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bloedende diathese, thrombocytopenie of bij patiënten die anticoagulantia gebruiken.
Trombo-embolische voorvallen worden vaak waargenomen bij vrouwen met gevorderde borstkanker en werden waargenomen in klinische studies met Faslodex (zie rubriek 4.8).
Hiermee moet rekening worden gehouden bij het voorschrijven van Faslodex aan risicopatiënten.
Er zijn geen langetermijn gegevens over het effect van fulvestrant op het bot.
Als gevolg van het werkingsmechanisme van fulvestrant is er een mogelijk risico op osteoporose.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een klinische interactiestudie met midazolam (substraat van CYP3A4) toonde aan dat fulvestrant CYP3A4 niet inhibeert.
Klinische interactiestudies met rifampicine (CYP3A4-induceerder) en ketoconazol (CYP3A4- remmer) toonden geen klinisch relevante verandering aan in de klaring van fulvestrant.
Dosisaanpassingen zijn daarom niet noodzakelijk bij patiënten die tegelijkertijd fulvestrant en CYP3A4-remmers of induceerders krijgen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Faslodex is gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Het is aangetoond dat fulvestrant de placenta passeert na een enkele intramusculaire dosis in ratten en muizen.
Studies bij dieren hebben voortplantingstoxiciteit aangetoond inclusief een verhoogde incidentie van foetale afwijkingen en sterfte (zie rubriek 5.3).
Patiënten in de vruchtbare leeftijd dient geadviseerd te worden om tijdens de behandeling effectieve anticonceptie te gebruiken.
Indien zwangerschap optreedt tijdens gebruik van Faslodex, dient de patiënt geïnformeerd te worden over de mogelijke schadelijkheid voor de foetus en het mogelijke risico op een zwangerschapsafbreking.
Fulvestrant wordt uitgescheiden in de moedermelk bij zogende ratten.
Het is niet bekend of fulvestrant wordt uitgescheiden in de moedermelk bij mensen.
Gezien de mogelijkheid op ernstige bijwerkingen ten gevolge van fulvestrant bij zuigelingen, is borstvoeding gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
3 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Faslodex heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, aangezien asthenie vaak is gemeld met Faslodex, dient voorzichtigheid te worden betracht bij patiënten die deze verschijnselen ervaren.
4.8 Bijwerkingen
Deze rubriek bevat informatie die gebaseerd is op alle bijwerkingen uit klinische studies, post- marketingstudies of op spontane meldingen.
Ongeveer 47% van de patiënten in het klinisch studieprogramma ondervond bijwerkingen.
Slechts 0.9% van de patiënten echter stopte de behandeling omwille van bijwerkingen.
De meest gemelde bijwerkingen zijn warmteopwellingen (opvliegers), misselijkheid en reacties op de plaats van injectie.
Bijwerkingen die hieronder staan vermeld, zijn ingedeeld op frequentie en orgaansysteem (SOC).
De frequentie-indelingen worden gedefiniëerd volgens de volgende conventie:
Zeer vaak (⥠1/10), Vaak (⥠1/100 tot < 1/10), Soms ((⥠1/1.000 tot < 1/100.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
4 Tabel 1 Bijwerkingen (SOC)
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zenuwstelsel- aandoeningen
Hoofdpijn
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Gastroïntestinale stoornissen inclusief braken, misselijkheid en diarree
Nier- en urineweg aandoeningen
Urineweginfecties
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Huiduitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefsel aandoeningen
Rugpijn
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Anorexie
Bloedvat- aandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Warmteopwellingen (opvliegers)
Veneuze trombo-embolie Asthenie Reacties op de plaats van injectie, inclusief pijn en ontsteking op de injectieplaats1
Immuunsysteem- aandoeningen
Overgevoeligheidsreacties, inclusief angio-oedeem en urticaria
Lever- en galaandoeningen Voortplantings- stelsel- en borst- aandoeningen
Toegenomen leverenzymen2
Vaginale candidiasis Leukorroe Vaginale bloedingen
1.
Reacties op de plaats van injectie, inclusief voorbijgaande pijn en ontsteking bij 7% van de patiënten (1% van de injecties), indien gegeven als een enkele 5 ml injectie 2.
Toegenomen leverenzymen, de overgrote meerderheid < 2xULN
4.9 Overdosering
Er is geen ervaring bij mensen met betrekking tot overdosering.
Dierstudies suggereren dat er met hogere doses fulvestrant geen andere effecten zichtbaar waren dan welke direct of indirect gerelateerd zijn aan de anti-oestrogene activiteit (zie rubriek 5.3).
In geval van overdosering, wordt symptomatische ondersteunende behandeling aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antioestrogenen, ATC code:
L02BA03
5 Werkingsmechanisme Fulvestrant is een competitieve oestrogeenreceptor (ER) antagonist, met een affiniteit vergelijkbaar met oestradiol.
Fulvestrant blokkeert de trofische werking van oestrogenen, zonder enige partieel agonerende (oestrogeen-achtige) werking.
Het werkingsmechanisme wordt in verband gebracht met de downregulatie van oestrogeenreceptor-eiwitspiegels.
Klinische studies bij postmenopauzale vrouwen met primaire borstkanker hebben aangetoond dat fulvestrant significant de ER expressie downreguleert in ER positieve tumoren in vergelijking met placebo.
Er was ook een significante afname van de expressie van progesteronreceptoren wat overeenkomt met een gebrek aan intrinsieke oestrogeenagonerende effecten.
Klinische veiligheid en werkzaamheid gevorderde borstkanker
Twee klinische fase III studies werden uitgevoerd bij in totaal 851 postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker bij wie de ziekte was heropgetreden tijdens of na adjuvante endocriene behandeling of progressie volgend op endocriene behandeling van gevorderde ziekte.
77% van de studiepopulatie had oestrogeenreceptor positieve borstkanker.
Deze studies vergeleken de veiligheid en effectiviteit van maandelijkse toediening van 250 mg fulvestrant versus de dagelijkse toediening van 1 mg anastrozol (aromataseremmer).
In het algemeen was fulvestrant bij een maandelijkse dosis van 250 mg minstens even effectief als anastrozol wat betreft de tijd tot progressie, objectieve respons en tijd tot overlijden.
Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de twee behandelingsgroepen in al deze eindpunten.
De tijd tot progressie was het primaire eindpunt.
Gecombineerde analyse van beide studies toonde aan dat bij 83% van de patiënten die fulvestrant kregen progressie optrad, vergeleken met 85% van de patiënten die anastrozol kregen.
De hazard ratio van de tijd tot progressie voor fulvestrant ten opzichte van anastrozol was 0,95 (95% CI 0,82 tot 1,10).
De objectieve mate van respons was 19,2% voor fulvestrant vergeleken met 16,5% voor anastrozol.
De mediane tijd tot overlijden was 27,4 maanden voor patiënten behandeld met fulvestrant en 27,6 maanden voor patiënten behandeld met anastrozol.
De hazard ratio van tijd tot overlijden voor fulvestrant ten opzichte van anastrozol was 1,01 (95% CI 0,86 tot 1,19).
Een analyse van de resultaten volgens ER status toonde aan dat het gebruik van fulvestrant beperkt zou moeten worden tot patiënten met oestrogeenreceptor positieve borstkanker.
Effecten op het endometrium bij postmenopauzale vrouwen
Preklinische gegevens suggereren niet dat fulvestrant een stimulerend effect op het postmenopauzale endometrium zal hebben (zie rubriek 5.3).
Een studie gedurende 2 weken bij gezonde postmenopauzale vrijwilligers die werden behandeld met 20 μ g ethinylestradiol per dag toonde aan dat, in vergelijking tot voorbehandeling met placebo, voorbehandeling met 250 mg fulvestrant resulteerde in een significant verminderde stimulatie van het postmenopauzale endometrium, gemeten met ultrasone meting van de dikte van het endometrium.
Er zijn geen gegevens over de langetermijn effecten van fulvestrant op het endometrium bij postmenopauzale vrouwen.
Er zij geen gegevens beschikbaar betreffende endometriummorfologie.
In twee kort-durende studies (1 en 12 weken) bij premenopauzale patiënten met een goedaardige gynaecologische aandoening werden er geen significante verschillen in de dikte van het endometrium waargenomen (door ultrasone meting) tussen fulvestrant- en placebogroepen.
Effecten op het bot
Er zijn geen langetermijn gegevens over het effect van fulvestrant op het bot.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
6 Absorptie
Na toediening van Faslodex langwerkende intramusculaire injectie, wordt fulvestrant langzaam geabsorbeerd en de maximale plasma concentraties (Cmax) worden bereikt na ongeveer 7 dagen.
Absorptie gaat door gedurende meer dan 1 maand en maandelijkse toediening leidt tot een bij benadering 2-voudige accumulatie.
Steady-state-spiegels worden bereikt na ongeveer 6 maandelijkse injecties, met het merendeel van de accumulatie bereikt na 3-4 doses.
Fulvestrant plasmaconcentraties worden behouden binnen een relatief nauwe marge met een bij benadering 2 tot 3-voudig verschil tussen de maximum en minimum concentraties.
De blootstelling na intramusculaire toediening is bij benadering dosisevenredig in het dosisinterval van 50 tot 250 mg.
Distributie
Fulvestrant ondergaat een uitgebreide en snelle distributie.
Het grote schijnbare verdelingsvolume bij steady-state (Vdss) van ongeveer 3 tot 5 l/kg suggereert dat het verdelingsvolume grotendeels extravasculair is.
Fulvestrant is in hoge mate (99%) gebonden aan plasmaproteïnen.
De very low density lipoproteïne (VLDL), low density lipoproteïne (LDL) en high density lipoproteïne (HDL) fracties zijn de belangrijkste bindende componenten.
Er werden geen interactiestudies uitgevoerd naar de competitieve eiwitbinding.
De rol van het geslachtshormoonbindende globuline (SHBG) is niet vastgesteld.
Metabolisme
Het metabolisme van fulvestrant werd niet volledig onderzocht maar is betrokken bij een combinatie van een aantal mogelijke biotransformatieroutes, analoog aan die van endogene steroïden.
De geïdentificeerde metabolieten (inclusief 17-keton, sulfon, 3-sulfaat, 3- en 17-glucuronide metabolieten) zijn ofwel minder actief of oefenen een vergelijkbare activiteit uit als fulvestrant in antioestrogeenmodellen.
Studies die gebruik maken van humane leverpreparaten en recombinant humane enzymen tonen aan dat CYP3A4 het enige P450-isoënzym is dat betrokken is bij de oxidatie van fulvestrant, niet-P450 routes blijken echter meer te overheersen in vivo.
In vitro gegevens suggereren dat fulvestrant CYP450-isoënzymen niet inhibeert.
Eliminatie
Fulvestrant wordt voornamelijk als metaboliet geëlimineerd.
De voornaamste excretie gebeurt via de faeces en minder dan 1% wordt uitgescheiden in de urine.
Fulvestrant heeft een hoge klaring, 11+1,7 ml/min/kg, wat duidt op een hoge hepatische extractie ratio.
De eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) na intramusculaire toediening wordt bepaald door de absorptiesnelheid en werd ingeschat op 50 dagen.
Bijzondere populaties
In een populatie farmacokinetische analyse van fase III studies, werd geen verschil waargenomen in het farmacokinetische profiel van fulvestrant met betrekking tot leeftijd (33 tot 89 jaar), gewicht (40- 127 kg) of ras.
Nierfunctiestoornissen
Een milde tot matige vermindering van de nierfunctie had geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van fulvestrant.
Leverfunctiestoornissen
De farmacokinetiek van fulvestrant werd onderzocht in een klinisch onderzoek met een enkelvoudige dosis bij patiënten met lichte tot matige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh klasse A en B).
Hierbij
7 werd een hoge dosis van een kortwerkende intramusculaire injectie gebruikt.
Er was een ongeveer 2,5- voudige toename in AUC bij patiënten met leverfunctiestoornissen in vergelijking met gezonde vrijwilligers.
Bij patiënten die Faslodex toegediend krijgen wordt verwacht dat een toename in blootstelling van deze orde goed verdragen wordt.
Patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh klasse C) werden niet geëvalueerd.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit van fulvestrant is laag.
Faslodex en andere formuleringen van fulvestrant werden goed verdragen in alle diersoorten in multipele studies met meerdere doses.
Locale reacties, inclusief myositis en granulomatoma op de plaats van injectie werden toegeschreven aan het medium, maar de ernst van myositis bij konijnen was verhoogd met fulvestrant vergeleken met de fysiologische zout controlegroep.
Bij toxiciteitstudies met meervoudige intramusculaire doses bij ratten en honden was de antioestrogeenactiviteit van fulvestrant verantwoordelijk voor de meeste effecten die werden waargenomen, vooral in het vrouwelijk voortplantingssysteem, maar ook in de andere hormoongevoelige organen bij beide geslachten.
In studies bij honden na orale en intraveneuze toediening werden effecten op het cardiovasculaire stelsel (lichte stijgingen van het S-T-segment op het ECG [oraal], en sinusstilstand bij één hond [intraveneus]) waargenomen.
Deze effecten kwamen voor bij hogere blootstellingsniveaus dan bij patiënten (Cmax > 40 keer) en worden geacht van beperkte betekenis te zijn voor de veiligheid bij de mens bij de klinische doses.
Fulvestrant vertoonde geen genotoxisch potentieel.
Fulvestrant vertoonde effecten op de voortplanting en de ontwikkeling van embryo/ foetus overeenkomend met de anti-oestrogene activiteit, bij doses vergelijkbaar met de klinische dosis.
Bij ratten werd een omkeerbare reductie van de vrouwelijke vruchtbaarheid en embryonale overleving, dystocie en toegenomen incidentie van foetale afwijkingen, inclusief een kromming van de voetwortel waargenomen.
Konijnen die fulvestrant kregen slaagden er niet in om zwanger te blijven.
Er werd een toename in het gewicht van de placenta en verlies van de foetussen na implantatie gezien.
Er was een verhoogde incidentie van foetale afwijkingen bij konijnen (achterwaartse verplaatsing van de bekkengordel en de 27 presacrale vertebrae).
Een twee jaar durende oncogeniteitsstudie bij ratten (intramusculaire toediening van Faslodex) toonde een toegenomen incidentie van ovariële goedaardige granulosa-cel tumoren bij vrouwelijke ratten bij de hoge dosis, 10 mg/ rat/ 15 dagen en een verhoogde incidentie van testiculaire Leydigcel tumoren bij mannelijke ratten.
Inductie van dergelijke tumoren komt overeen met de farmacologie gerelateerde endocriene feedback-veranderingen.
Deze bevindingen zijn niet klinisch relevant voor het gebruik van fulvestrant bij postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Ethanol (96 procent) Benzylalcohol Benzylbenzoaat Ricinusolie
8 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C) De voorgevulde injectiespuit bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit van doorzichtig Type I glas met een polystyreen plunjer, verpakt met een zichtbare stamperafsluiting.
Een beschermde naald (SafetyGlide) voor bevestiging op de cilinder is tevens voorzien.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor toediening Verwijder de glazen cilinder uit de houder en ga na of deze niet beschadigd is.
Open de buitenverpakking van de beschermde naald (SafetyGlide).
(Voor de instructies van de beschermde naald zie onder).
Verbreek de verzegeling van het witte plastic omhulsel rond het Luer verbindingsstuk op de spuit om het omhulsel met de aangehechte rubberen verzegeling te verwijderen (zie figuur 1).
Draai, om de naald op het Luer verbindingsstuk te bevestigen.
Verwijder de beschermhuls rond de naald.
Parenterale oplossingen dienen visueel gecontroleerd te worden op deeltjes en ontkleuring voorafgaand aan de toediening.
Verwijder overtollige lucht uit de spuit (een kleine luchtbel kan aanwezig blijven).
Dien langzaam intramusculair toe in de bil.
Activeer onmiddellijk het hulpstuk voor bescherming van de naald bij het terugtrekken uit de patiënt door de hendel volledig vooruit te duwen tot de top van de naald volledig bedekt is (zie figuur 2).
Bevestig visueel dat de hendel volledig naar voren is geduwd en de top van de naald bedekt is.
Indien het onmogelijk is het hulpstuk te activeren, gooi de spuit dan onmiddellijk weg in een geschikte container voor scherpe voorwerpen.
SafetyGlide instructies van Becton Dickinson
WAARSCHUWING: - Autoclaveer de beschermde naald niet vóór gebruik.
De handen moeten altijd achter de naald blijven tijdens het gebruik en bij het wegwerpen.
Aanwijzingen voor het gebruik van de beschermde naald
Verwijder de verpakking van de beschermde naald, verbreek de verzegeling van het witte plastic omhulsel rond het Luer verbindingsstuk op de spuit en bevestig de beschermde naald op de Luer Lock op de spuit door te draaien.
Breng de gevulde spuit naar de plaats van toediening.
9 Trek de beschermhuls rond de naald recht achteruit om beschadiging van de top van de naald te vermijden.
Dien de spuit toe volgens de instructies bij de verpakking.
Voor het gebruiksgemak is de schuine kant van de naald naar dezelfde kant gericht als de hendel, zoals getoond in figuur 3.
Activeer onmiddellijk het hulpstuk voor bescherming van de naald bij het terugtrekken uit de patiënt door de hendel volledig vooruit te duwen tot de top van de naald volledig bedekt is (zie figuur 2).
Bevestig visueel dat de hendel volledig naar voren is geduwd en de top van de naald bedekt is.
Indien het onmogelijk is het hulpstuk te activeren, gooi de spuit dan onmiddellijk weg in een geschikte container voor scherpe voorwerpen.
Activering van het beschermingsmechanisme kan een weinig spatten van vloeistof veroorzaken dat op de naald kan achterblijven na injectie.
Gebruik voor maximale veiligheid een éénhandige techniek en activeer weg van uzelf en anderen.
Verwijdering Voorgevulde spuiten zijn slechts voor éénmalig gebruik.
Alle ongebruikte- of overtollig geneesmiddelen, dienen verwijderd te worden in overeenstemming met de geldende lokale voorschriften.
Figuur 1
Figuur 2
Systeem geactiveerd na gebruik
Figuur 3
Schuine kant boven = hendel boven
10 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AstraZeneca UK Limited Alderley Park Macclesfield Cheshire SK10 4TG Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 269/ 001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste verlening van de vergunning:
10 maart 2004 Datum van laatste hernieuwing:
10 maart 2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
11 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
12 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠AAN DE VERGUNNINGHOUDER GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
⢠OVERIGE VOORWAARDEN
13 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
14 A.
ETIKETTERING
15 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Faslodex 250 mg oplossing voor injectie. fulvestrant
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén voorgevulde spuit bevat 250 mg fulvestrant in 5 ml oplossing
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Ethanol (96 procent) benzylalcohol, benzylbenzoaat en ricinusolie.
Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
1 voorgevulde spuit (5 ml) 1 beschermde naald (SafetyGlide)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Intramusculair gebruik.
Slechts voor éénmalig gebruik.
Lees de bijgesloten Instructies voor gebruik voor volledige instructies omtrent de toediening van Faslodex en het gebruik van de beschermde naald.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
16 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Bewaar de voorgevulde spuit in de originele verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AstraZeneca UK Limited Alderley Park Macclesfield Cheshire SK10 4TG Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 269/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Faslodex 250 mg oplossing voor injectie. fulvestrant IM gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
18 B.
BIJSLUITER
19 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Faslodex 250 mg oplossing voor injectie fulvestrant
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Faslodex en waarvoor wordt het gebruikt Wat u moet weten voordat u Faslodex gebruikt Hoe wordt Faslodex toegediend Mogelijke bijwerkingen Hoe bewaart u Faslodex Aanvullende informatie
1.
WAT IS FASLODEX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Faslodex bevat het werkzame bestanddeel fulvestrant dat tot de groep van oestrogeenblokkeerders behoort.
Oestrogenen zijn een van de vrouwelijk geslachtshormonen, die in een aantal gevallen betrokken kunnen zijn bij de groei van borstkanker.
Faslodex wordt gebruikt voor de behandeling van gevorderde of uitgezaaide borstkanker bij vrouwen die de menopauze gepasseerd zijn.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FASLODEX GEBRUIKT
Gebruik Faslodex niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor fulvestrant of voor één van de andere bestanddelen van
Faslodex (vermeld in rubriek 6 â Wat bevat Faslodexâ);
- als u zwanger bent of borstvoeding geeft;
- als u ernstige leverproblemen heeft.
Wees extra voorzichtig met Faslodex
Vertel uw arts als één van het onderstaande op u van toepassing is:
- nier- of leverproblemen;
- lage hoeveelheid bloedplaatjes (deze helpen bij de bloedstolling) of, een bloedingsstoornis
- problemen met bloedstolsels in het verleden;
- osteoporose (het verlies van botdichtheid);
- alcoholisme.
20 Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts, verpleegkundige of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
In het bijzonder dient u uw arts te informeren als u antistollingsmiddelen gebruikt (geneesmiddelen die de bloedstolling tegengaan).
Zwangerschap en borstvoeding
U mag Faslodex niet gebruiken als u zwanger bent.
Als u nog zwanger kunt worden, dient u effectieve anticonceptie te gebruiken zolang u met Faslodex wordt behandeld.
U mag geen borstvoeding geven zolang u met Faslodex wordt behandeld.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat Faslodex invloed zal hebben op de rijvaardigheid of het gebruik van machines.
Echter, als u zich moe voelt na behandeling bestuur dan geen voertuig en bedien geen machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Faslodex
Dit geneesmiddel bevat 10%w/ v ethanol (alcohol), d. w. z. tot 500 mg per dosis, gelijk aan 10 ml bier of 4 ml wijn per dosis.
Schadelijk voor alcoholici.
Dit dient in overweging te worden genomen bij zwangere vrouwen en bij vrouwen die borstvoeding geven, bij kinderen en bij groepen met een verhoogd risico, zoals patatiënten met een leverziekte of met epilepsie.
3.
HOE WORDT FASLODEX TOEGEDIEND
- De gebruikelijke dosering is 250 mg fulvestrant (1 injectie van 5 ml) eenmaal per maand
toegediend.
Uw arts of een verpleegkundige zal u Faslodex toedienen door middel van een langzame injectie in de bilspier.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Faslodex bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Deze bijwerkingen kunnen met een bepaalde frequentie voorkomen, die als volgt worden gedefiniëerd:
Zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers Vaak: komt voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers Soms: komt voor bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers Zelden: komt voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers Zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers Niet bekend: de frequentie kan niet worden bepaald met de beschikbare gegevens.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
⢠Warmteopwellingen (opvliegers)
21 Vaak voorkomende bijwerkingen
⢠Reacties op de plaats van injectie, zoals pijn en/ of ontsteking ⢠Hoofdpijn ⢠Gevoel van zwakte en moeheid ⢠Misselijkheid (zich ziek voelen), braken, diarree of verlies van eetlust ⢠Huiduitslag ⢠Infectie van de urinewegen ⢠Rugpijn ⢠Toegenomen risico op bloedstolsels ⢠Afwijkingen in gehaltes aan leverenzymen (in bloedonderzoek)
Soms voorkomende bijwerkingen
⢠Allergische (overgevoeligheids-) reacties, inclusief zwelling van het gelaat, lippen, tong en/ of keel ⢠Vaginale bloeding, dikke, wittige afscheiding en candidiasis (infectie) ⢠Vaginale schimmel ⢠Vaginale afscheiding
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FASLODEX
Bewaren in de koelkast (2°C-8°C) Houdt de voorgevulde spuit in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Faslodex niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos of op het etiket op de spuit na de afkorting EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Uw medische behandelaars zijn verantwoordelijk voor het correct bewaren, gebruik en wegwerpen van Faslodex.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Faslodex
Het werkzame bestanddeel is fulvestrant.
Elke voorgevulde spuit (5 ml) bevat 250 mg fulvestrant.
De andere bestanddelen zijn ethanol (96 procent), benzylalcohol, benzylbenzoaat en ricinusolie.
Hoe ziet Faslodex er uit en wat is de inhoud van de verpakking Faslodex is een helder, kleurloze tot gele, viskeuze oplossing in een voorgevulde spuit met 5 ml oplossing voor injectie, verpakt met een zichtbare stamperafsluiting.
Een beschermde naald (SafetyGlide) voor bevestiging op de cilinder is tevens voorzien.
22 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen AstraZeneca UK Limited Alderley Park Macclesfield Cheshire SK10 4TG Verenigd Koninkrijk
Fabrikant AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK10 2NA Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien NV AstraZeneca SA Tel: +32 2 370 48 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð AstraZeneca UK Limited Тел.: +359 2 971 25 33
Ä eská republika AstraZeneca Czech Republic s. r. o.
Tel:
00420222807232
Danmark AstraZeneca A/ S Tel: +45 43 66 64 62
Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 41 03 7080
Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600
Îλλάδα AstraZeneca A. E.
Τηλ: + 30 2 106871500
España AstraZeneca Farmacéutica Spain, S. A.
Tel: +34 91 301 91 00
France AstraZeneca Tél: + 33 1 41 29 40 00
Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) Ltd Tel: + 353 1609 7100
Ãsland Vistor hf.
Tel: + 354 535 7000
Italia AstraZeneca S. p. A.
Tel: + 39 02 98011
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎλÎκÏÏÏ Î¦Î±Ï ÂµÎ±ÎºÎµÏ
Ïική ÎÏδ Τηλ: +357 22490305
Latvija AstraZeneca AB pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7377100
Lietuva Tel.: +3705 2660550
Luxembourg/ Luxemburg NV AstraZeneca SA Tel: +32 2 370 48 11
23 Magyarország AstraZeneca Kft Tel: +36 23 517 300
Malta Associated Drug Co.
Ltd Tel: +356 21232175
Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 79 363 2222
Norge AstraZeneca AS Tel: +47 21 00 64 00
Ãsterreich AstraZeneca Ãsterreich GmbH Tel: +43 1 711 31 310
Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o. o.
Tel.: + 48 22 874 35 00
Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 434 61 00
România AstraZeneca UK Limited Reprezentanţ a România Tel: + 40 21 317 60 41
Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 30 94 500
Slovenská republika AstraZeneca AB o. z.
Tel.: + 421 2 5737 7777
Suomi/ Finland AstraZeneca Oy Puh/ Tel: + 358 10 23 010
Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000
United Kingdom AstraZeneca UK Ltd Tel: + 44 ())1582 836 836
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
24 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Faslodex 250 mg/ 5 ml oplossing voor injectie.
Voorgevulde spuit.
Instructies voor toediening
Verwijder de glazen cilinder uit de houder en ga na of deze niet beschadigd is.
Open de buitenverpakking van de beschermde naald (SafetyGlide).
(Voor de instructies van de beschermde naald zie onder).
Verbreek de verzegeling van het witte plastic omhulsel rond het Luer verbindingsstuk op de spuit om het omhulsel met de aangehechte rubberen verzegeling te verwijderen (zie figuur 1).
Draai, om de naald op het Luer verbindingsstuk te bevestigen.
Verwijder de beschermhuls rond de naald.
Parenterale oplossingen dienen visueel gecontroleerd te worden op deeltjes en ontkleuring voorafgaand aan de toediening.
Verwijder overtollige lucht uit de spuit (een kleine luchtbel kan aanwezig blijven).
Dien langzaam intramusculair toe in de bil.
Activeer onmiddellijk het hulpstuk voor bescherming van de naald bij het terugtrekken uit de patiënt door de hendel volledig vooruit te duwen tot de top van de naald volledig bedekt is (zie figuur 2).
Bevestig visueel dat de hendel volledig naar voren is geduwd en de top van de naald bedekt is.
Indien het onmogelijk is het hulpstuk te activeren, gooi de spuit dan onmiddellijk weg in een geschikte container voor scherpe voorwerpen.
SafetyGlide instructies van Becton Dickinson
WAARSCHUWING: - Autoclaveer de beschermde naald niet vóór gebruik.
De handen moeten altijd achter de naald blijven tijdens het gebruik en bij het wegwerpen.
Aanwijzingen voor het gebruik van de beschermde naald
Verwijder de verpakking van de beschermde naald, verbreek de verzegeling van het witte plastic omhulsel rond het Luer verbindingsstuk op de spuit en bevestig de beschermde naald op de Luer Lock op de spuit door te draaien.
Breng de gevulde spuit naar de plaats van toediening.
Trek de beschermhuls rond de naald recht achteruit om beschadiging van de top van de naald te vermijden.
Dien de spuit toe volgens de instructies bij de hierboven.
Voor het gebruiksgemak is de schuine kant van de naald naar dezelfde kant gericht als de hendel, zoals getoond in figuur 3.
Activeer onmiddellijk het hulpstuk voor bescherming van de naald bij het terugtrekken uit de patiënt door de hendel volledig vooruit te duwen tot de top van de naald volledig bedekt is (zie figuur 2).
Bevestig visueel dat de hendel volledig naar voren is geduwd en de top van de naald bedekt is.
Indien het onmogelijk is het hulpstuk te activeren, gooi de spuit dan onmiddellijk weg in een geschikte container voor scherpe voorwerpen.
Activering van het beschermingsmechanisme kan een weinig spatten van vloeistof veroorzaken dat op de naald kan achterblijven na injectie.
Gebruik voor maximale veiligheid een éénhandige techniek en activeer weg van uzelf en anderen.
25 Verwijdering Voorgevulde spuiten zijn slechts voor éénmalig gebruik.
Alle ongebruikte- of overtollig geneesmiddelen, dienen verwijderd te worden in overeenstemming met de geldende lokale voorschriften.
Figuur 1
Figuur 2
Systeem geactiveerd na gebruik
Figuur 3
Schuine kant boven = hendel boven
26
| human medication | faslodex |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/331
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FASTURTEC
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Fasturtec?
Fasturtec is een geneesmiddel dat de werkzame stof rasburicase bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie (indruppeling in een ader) met 1,5 mg rasburicase in 1 ml.
Wanneer wordt Fasturtec voorgeschreven?
Fasturtec wordt gebruikt voor de behandeling en voorkoming van acute (plotselinge) hyperurikemie (overmaat aan urinezuur in het bloed) om nierfalen te voorkomen.
Fasturtec wordt gebruikt bij patiënten met hematologische maligniteiten (bloedkanker) en kans op een snelle tumorlysis (afbraak van de tumor) of inkrimping bij het starten van de chemotherapie (geneesmiddelen tegen kanker).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Fasturtec gebruikt?
Fasturtec mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hematologische maligniteiten door middel van chemotherapie.
Fasturtec moet worden gebruikt aan het begin van de chemotherapie.
De aanbevolen dosering bij kinderen en volwassenen is 0,20 mg per kilogram lichaamsgewicht gedurende maximaal zeven dagen, eenmaal daags toegediend via een infuus.
De duur van de behandeling wordt aangepast op basis van de urikemie (urinezuurspiegel) van de patiënt en het oordeel van de arts.
Het infuus moet 30 minuten duren.
Hoe werkt Fasturtec?
Wanneer patiënten met bloedkanker met chemotherapie beginnen, lopen zij het risico hyperurikemie te ontwikkelen.
Dit komt doordat de chemotherapie de tumorcellen vernietigt, waarbij het genetisch materiaal in de cellen wordt afgebroken en de concentratie van het afbraakproduct urinezuur in het bloed sterk stijgt.
Het lichaam kan het teveel aan urinezuur niet afvoeren, waardoor het zich ophoopt in de nieren.
Dit veroorzaakt nierfalen.
De werkzame stof in Fasturtec, rasburicase, is een enzym genaamd uraatoxidase, dat urinezuur omzet in een andere chemische stof genaamd allantoïne.
Allantoïne kan makkelijk door de nieren worden uitgescheiden in de urine.
Oorspronkelijk werd dit enzym onttrokken aan een schimmel, maar voor Fasturtec wordt gebruik gemaakt van een methode die wordt aangeduid als "recombinante DNA-technologie": in een gist wordt een gen (DNA) aangebracht waardoor de gist uraatoxidase aanmaakt.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Fasturtec onderzocht?
Fasturtec is beoordeeld in vier onderzoeken waarbij in totaal 372 patiënten betrokken waren.
Twee onderzoeken waren erop gericht de optimale dosering vast te stellen.
Slechts in een van de onderzoeken werd Fasturtec vergeleken met een andere behandeling (allopurinol, de standaardbehandeling voor het verlagen van de urinezuurspiegel).
Aan dit onderzoek deden 52 patiënten mee.
In dit onderzoek was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid de hoeveelheid urinezuur in het bloed, gemeten over een periode van 96 uur.
Welke voordelen bleek Fasturtec tijdens de studies te hebben?
Uit de onderzoeken naar de juiste dosering bleek dat Fasturtec bij een dosering van 0,20 mg/kg de concentratie urinezuur bij 95% van de patiënten na 48 uur had teruggebracht tot normale waarden.
In het vergelijkende onderzoek was Fasturtec werkzamer dan allopurinol: tijdens de eerste 96 uur na de behandeling hadden patiënten die met Fasturtec waren behandeld, ten opzichte van de patiënten die allopurinol hadden gebruikt, een lagere gemiddelde urinezuurspiegel (respectievelijk 128,1 en 328,5 mg.h/dl).
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Fasturtec in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Fasturtec (waargenomen bij tussen de 1 en 10 op de 100 patiënten) zijn allergische reacties, voornamelijk huiduitslag, en koorts.
Patiënten moeten tijdens de behandeling nauwlettend worden gecontroleerd op allergische reacties.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Fasturtec.
Fasturtec mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor rasburicase of voor een van de andere bestanddelen van het middel.
Fasturtec mag niet worden gebruikt bij patiënten met een G6PD-deficiëntie (tekort aan glucose-6-fosfaatdehydrogenase) of andere metabolische aandoeningen die hemolytische anemie (laag aantal rode bloedcellen als gevolg van een te snelle afbraak van de cellen) kunnen veroorzaken.
Waarom is Fasturtec goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Fasturtec groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling en profylaxe van acute hyperurikemie om acuut nierfalen te voorkomen bij patiënten met hematologische maligniteiten met een hoge tumorlast en kans op een snelle tumorlysis of inkrimping bij het starten van de chemotherapie.
Het Comité heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Fasturtec.
Overige informatie over Fasturtec:
De Europese Commissie heeft op 23 februari 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Fasturtec verleend aan de firma Sanofi-Aventis.
De handelsvergunning werd verlengd op 23 februari 2006.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Fasturtec.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkingsgrootten
EU/1/00/170/001
Fasturtec
1,5 mg/ml
Poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Poeder:
1,5 mg per injectieflacon Oplosmiddel:
1 ml per ampul
Poeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: ampul, glas
3 injectieflacons 3 ampullen
EU/1/00/170/002 Fasturtec
7.5 mg/5 ml
Poeder en oplosmiddel voor Intraveneus concentraat voor oplossing gebruik voor intraveneuze infusie
Poeder:
7,5 mg per injectieflacon Oplosmiddel:
5 ml per ampul
Poeder: injectieflacon, glas Oplosmiddel: ampul, glas
1 injectieflacon 1 ampul
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fasturtec 1,5 mg/ml poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Na reconstitutie bevat 1 ml Fasturtec-concentraat 1,5 mg rasburicase.
Fasturtec is een recombinant uraatoxidase enzym dat wordt geproduceerd door een genetisch gemanipuleerde Saccharomyces cerevisiae stam.
Rasburicase is een tetrameer proteïne met identieke subunits met een moleculaire massa van ongeveer 34 kDA.
1 mg komt overeen met 18,2 EAU *.
* De werking van een enzymunit (EAU) komt overeen met de enzymatische werking waarbij 1 µmol urinezuur per minuut wordt omgezet in allantoïne onder de volgende condities: +30°C ± 1°C TEA pH 8,9 buffer.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie.
De poeder is een geheel of gebroken wit tot ivoorkleurige pellet.
Het oplosmiddel is een kleurloze en heldere vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling en profylaxe van acute hyperuricemie om acuut nierfalen te voorkomen bij patiënten met hematologische maligniteiten met een hoge tumorlast en kans op een snelle tumorlyse of inkrimping bij het starten van de chemotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Fasturtec dient te worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaren is in chemotherapie van hematologische maligniteiten.
Fasturtec dient alleen onmiddellijk vóór en tijdens het starten van chemotherapie te worden gebruikt, omdat er momenteel onvoldoende gegevens beschikbaar zijn om meervoudige behandelingskuren aan te bevelen.
De aanbevolen dosering voor Fasturtec bedraagt 0,20 mg/kg/dag.
Fasturtec wordt éénmaal daags toegediend in 50 ml van een 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing via een 30 minuten durend intraveneus infuus (zie rubriek 6.6).
De duur van een behandeling met Fasturtec kan tot maximaal 7 dagen duren; de exacte duur dient gebaseerd te zijn op geschikte controle van de urinezuurspiegels in plasma en op klinische beoordeling.
Het tijdstip of startschema van cytoreducerende chemotherapie behoeft geen aanpassing als gevolg van toediening van rasburicase.
2 De rasburicase-oplossing dient via een 30 minuten durend infuus toegediend te worden.
Teneinde eventuele onverenigbaarheden te voorkomen, dient de rasburicase-oplossing te worden toegediend langs een andere infuuslijn dan die welke gebruikt wordt voor de infusie van chemotherapeutica.
Indien een aparte infuuslijn niet mogelijk is, dient de lijn tussen de toediening van de chemotherapeutica en die van rasburicase, te worden gespoeld met een fysiologische zoutoplossing.
Voor instructies over het gebruik, zie rubriek 6.6.
Omdat rasburicase urinezuur in vitro kan afbreken, dienen speciale voorzorgen genomen te worden tijdens het behandelen van het monster voor plasma urinezuurbepalingen (zie rubriek 6.6).
Aanvullende informatie over speciale patiëntengroepen Patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen:
Dosisaanpassing is niet noodzakelijk.
Kinderen:
De aanbevolen dosis is 0,20 mg/kg/dag, aangezien aanpassing niet noodzakelijk is.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
G6PD-deficiëntie en andere cellulaire metabole aandoeningen waarvan bekend is dat daardoor hemolytische anemie wordt veroorzaakt.
Het bijproduct van de omzetting van urinezuur in allantoïne is waterstofperoxide.
Teneinde eventueel door waterstofperoxide geïnduceerde hemolytische anemie te voorkomen, is rasburicase gecontra- ïndiceerd bij patiënten met deze aandoeningen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Rasburicase kan - evenals andere proteïnen - bij humaan gebruik allergische reacties induceren.
Klinische ervaring met Fasturtec toont aan dat patiënten zorgvuldig moeten worden gecontroleerd met betrekking tot het optreden van ongewenste effecten van allergische oorsprong, in het bijzonder ernstige overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie (zie rubriek 4.8).
In zulke gevallen, dient de behandeling met Fasturtec onmiddellijk en definitief te worden gestaakt en dient een passende behandeling te worden ingesteld.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met atopische allergieën in de voorgeschiedenis.
Op dit ogenblik zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar met betrekking tot patiënten die opnieuw behandeld werden, om herhaalde behandelingen te kunnen aanraden.
Anti-rasburicase antilichamen zijn waargenomen in behandelde patiënten en gezonde vrijwilligers.
Methemoglobinemie werd gemeld bij patiënten die Fasturtec toegediend kregen.
In zulke gevallen, dient de behandeling met Fasturtec onmiddellijk en definitief te worden gestaakt en dienen passende maatregelen te worden ingesteld (zie rubriek 4.8).
Hemolyse werd gemeld bij patiënten die Fasturtec toegediend kregen.
In zulke gevallen, dient de behandeling met Fasturtec onmiddellijk en definitief te worden gestaakt en dienen passende maatregelen te worden ingesteld (zie rubriek 4.8).
Toediening van Fasturtec reduceert de urinezuurspiegels tot beneden normale spiegels.
In verband met dit mechanisme vermindert de kans op het ontstaan van nierinsufficiëntie als gevolg van het neerslaan van urinezuurkristallen in de renale tubuli door hyperuricemie.
Het oplossen van een tumor kan ook resulteren in hyperfosfatemie, hyperkaliëmie en hypocalciëmie.
Fasturtec is niet direct werkzaam bij de behandeling van deze afwijkingen.
Daarom dienen patiënten zorgvuldig te worden gecontroleerd.
Fasturtec werd niet onderzocht bij patiënten met hyperuricemie als gevolg van myeloproliferatieve stoornissen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het opeenvolgend gebruik van Fasturtec en allopurinol.
3 Om tijdens de behandeling met Fasturtec een nauwkeurige meting van de plasmaspiegels van urinezuur te waarborgen, dient een strikte procedure gevolgd te worden voor de monster behandeling (zie rubriek 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen studies naar het metabolisme uitgevoerd.
Rasburicase is zelf een enzym, zodat het een onwaarschijnlijke kandidaat is voor interacties met geneesmiddelen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor rasburicase geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Er is geen experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op de bevalling en postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Fasturtec dient niet tijdens de zwangerschap en borstvoeding te worden gebruikt.
Het is niet bekend of rasburicase in moedermelk wordt uitgescheiden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Fasturtec wordt gelijktijdig toegediend als ondersteunende behandeling voor cytoreductieve chemotherapie voor maligniteiten in een vergevorderd stadium.
Het oorzakelijk verband van ongewenste effecten is moeilijk te evalueren door de significante hoeveelheid ongewenste effecten die te verwachten zijn door de onderliggende pathologie en de behandeling ervan.
De meest significante ongewenste effecten te wijten aan de medicatie waren vaak allergische reacties, hoofdzakelijk huiduitslag en urticaria.
Gevallen van hypotensie (< 1%), bronchospasmen (< 1%), rhinitis (< 0,1%) en ernstige overgevoeligheidsreacties (< 1%), waaronder anafylaxie (< 0,1%), werden ook aan Fasturtec toegeschreven.
In klinische studies werden hematologische afwijkingen, zoals hemolyse, hemolytische anemie en methemoglobinemie, in zeldzame gevallen veroorzaakt door Fasturtec.
De enzymatisch omzetting van urinezuur tot allantoïne door rasburicase geeft waterstofperoxide vrij en hemolytische anemie en methemoglobinemie werden waargenomen in bepaalde risicogroepen, waaronder personen met G6PD- deficiëntie.
Daarnaast werden de volgende graad 3 en graad 4 ongewenste effecten, mogelijk te wijten aan Fasturtec, tijdens klinische studies gemeld.
Ze zijn opgesomd volgens orgaanklasse en frequentie.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: vaak (⥠1/100, < 1/10) of soms (⥠1/1000, < 1/100).
Zenuwstelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Algemene aandoeningen en
Vaak
Soms Hoofdpijn Diarree Braken Misselijkheid
toedieningsplaatsstoornissen
Koorts
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
4 4.9 Overdosering
Op basis van het werkingsmechanisme van Fasturtec kan worden verwacht dat overdosering leidt tot lage of ondetecteerbare plasmaspiegels van urinezuur en een verhoogde aanmaak van waterstofperoxide.
Patiënten, waarvan vermoed wordt dat ze een overdosis kregen, moeten daarom onderzocht worden op hemolyse en algemene ondersteunende maatregelen moeten worden ingesteld aangezien geen specifiek antidotum voor Fasturtec bekend is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Detoxificatie middelen voor antineoplastische behandeling, ATC- code:
V03AF07.
Bij mensen is urinezuur het laatste afbraakproduct van purines.
De acute stijging van de plasmaconcentratie van urinezuur als gevolg van de afbraak van grote aantallen cellen, zoals zich voordoet tijdens kwaadaardige ziekten en tijdens cytoreducerende chemotherapie, kan leiden tot afname van de nierfunctie en zelfs nierinsufficiëntie als gevolg van de neerslag van urinezuurkristallen in de niertubuli.
Rasburicase is een potent uricolytisch middel dat de enzymatische omzetting van urinezuur katalyseert naar allantoïne, een wateroplosbare stof die gemakkelijk door de nieren wordt uitgescheiden.
De enzymatische oxidatie van urinezuur leidt tot stoichiometrische vorming van waterstofperoxide.
De verhoogde waterstofperoxide spiegels boven gangbare spiegels kunnen geëlimineerd worden door endogene anti-oxidanten.
Het enige verhoogde risico betreft hemolyse voor G6PD deficiënte en patiënten met erfelijke anemie.
Bij gezonde vrijwilligers werd een duidelijke dosisgerelateerde daling van de plasmaconcentraties urinezuur vastgesteld over een dosisbereik van 0,05 mg/kg tot 0,20 mg/kg Fasturtec.
Een gerandomiseerde vergelijkende fase III studie toonde een significant snellere werking van Fasturtec aan in de aanbevolen dosering ten opzichte van allopurinol.
Vier uur na de eerste dosis was een significant verschil aanwezig in het gemiddelde percentage daling van de urinezuurconcentratie (p < 0,0001) ten opzichte van de uitgangswaarde in de Fasturtec groep (-86,0%) in vergelijking met de allopurinol groep (-12,1%).
De tijd tot de eerste vaststelling van normalisatie van de urinezuurconcentratie in hyperuricemische patiënten is 4 uur voor Fasturtec en 24 uur voor allopurinol.
Daarnaast gaat deze snelle normalisatie van urinezuurconcentratie in deze populatie samen met verbetering van de nierfunctie.
Dit op zijn beurt maakt een efficiënte excretie van serumfosfaat mogelijk, waardoor verdere verslechtering van de nierfunctie door calcium/fosfaat neerslag wordt voorkomen.
Kinderen In pivotale klinische studies zijn 246 patiënten (< 18 jaar) behandeld met rasburicase met doseringen van 0,15 mg/kg/dag of 0,20 mg/kg/dag gedurende 1 tot 8 dagen (meestal 5 tot 7 dagen).
229 patiënten vertoonden een globale responswaarde van 96,1% (normalisatie van plasma urinezuurspiegels) qua werkzaamheid.
De veiligheidsresultaten van 246 patiënten waren in overeenstemming met de bijwerkingenprofielen van de gehele populatie.
In langetermijn veiligheidsstudies bleek uit een analyse van 867 patiënten (< 18 jaar) die behandeld waren met 0,20 mg/kg/dag rasburicase gedurende 1 tot 24 dagen (meestal 1 tot 14 dagen) dat de werkzaamheid en veiligheid in overeenstemming waren met de pivotale klinische studies.
5 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na infusie van rasburicase met een dosis van 0,20 mg/kg per dag, wordt steady state bereikt op dag 2- 3.
Er is geen onverwachte accumulatie van rasburicase waargenomen.
Bij patiënten varieerde het distributievolume van 110 - 127 ml/kg, vergelijkbaar met het fysiologische vaatvolume.
De klaring van rasburicase was ongeveer 3,5 ml/uur/kg en de eliminatie halfwaardetijd ongeveer 19 uur.
De geïncludeerde patiënten in de farmacokinetische studies waren voornamelijk kinderen en adolescenten.
Op basis van deze beperkte gegevens lijkt het dat de klaring bij kinderen en adolescenten wordt verhoogd (met ongeveer 35%) in vergelijking met volwassenen, wat resulteert in een lagere systemische blootstelling.
Rasburicase is een proteïne en daarom is:
1) proteïne-binding niet te verwachten, 2) te verwachten dat de metabole afbraak gelijk zal zijn aan die van andere proteïnen, bijv. peptide-hydrolyse, 3) een onwaarschijnlijke kandidaat voor interacties met geneesmiddelen.
De renale eliminatie van rasburicase wordt beschouwd als minder belangrijk voor de klaring van rasburicase.
Het is te verwachten dat metabolisme gebeurt door peptide-hydrolyse.
Het is niet te verwachten dat een verminderde leverfunctie de farmacokinetiek beïnvloedt.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
De interpretatie van de niet-klinische studies wordt bemoeilijkt door de aanwezigheid van endogeen uraatoxidase in standaard diermodellen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder: alanine mannitol dinatriumfosfaatdodecahydraat dinatriumfosfaatdihydraat natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat.
Oplosmiddel: poloxameer 188 water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Teneinde eventuele onverenigbaarheden te voorkomen, dient de rasburicase-oplossing te worden toegediend langs een andere infuuslijn dan die welke gebruikt wordt voor de infusie van chemotherapeutica.
Indien een aparte infuuslijn niet mogelijk is, dient de lijn tussen de toediening van chemotherapeutica en die van rasburicase, te worden gespoeld met een fysiologische zoutoplossing.
Geen filter gebruiken bij infusie.
Gebruik geen glucose-oplossing voor verdunning in verband met potentiële onverenigbaarheid.
6 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Na reconstitutie of verdunning is onmiddellijk gebruik aanbevolen.
De "in-use" stabiliteit is echter wel aangetoond voor een periode van 24 uur bij een temperatuur tussen +2°C en 8°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Poeder in de injectieflacon: bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het opgeloste of verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fasturtec wordt geleverd in verpakkingen van:
3 injectieflacons met 1,5 mg rasburicase en 3 ampullen met 1 ml oplosmiddel.
Het poeder wordt geleverd in een 3 ml helder glazen (type I) injectieflacon met een rubberen stop en het oplosmiddel in een 2 ml helder glazen (type I) ampul.
1 injectieflacon met 7,5 mg rasburicase en 1 ampul met 5 ml oplosmiddel.
Het poeder wordt geleverd in een 10 ml helder glazen (type I) injectieflacon met een rubberen stop en het oplosmiddel in een 5 ml helder glazen (type I) ampul.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Rasburicase dient te worden gereconstitueerd met de gehele inhoud aan oplosmiddel van de bijgeleverde ampul (de injectieflacon met 1,5 mg rasburicase dient met de 1 ml ampul oplosmiddel gereconstitueerd te worden; de injectieflacon met 7,5 mg rasburicase dient met de 5 ml ampul oplosmiddel gereconstitueerd te worden).
De reconstitutie resulteert in een oplossing met een concentratie van 1,5 mg/ml rasburicase die verder verdund dient te worden met een 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing voor intraveneuze infusie.
Reconstitutie van de oplossing:
Voeg de inhoud van een ampul oplosmiddel toe aan een injectieflacon met rasburicase en meng door zeer voorzichtig onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities, te zwenken.
Niet schudden.
Controleer visueel voor gebruik.
Alleen heldere en kleurloze oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt.
Voor eenmalig gebruik, de niet-gebruikte oplossing moet verwijderd worden.
De oplossing bevat géén conserveermiddel.
Daarom dient de gereconstitueerde oplossing te worden verdund onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
Verdunning voor infuus:
De benodigde hoeveelheid gereconstitueerde oplossing is afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt.
Het gebruik van meerdere injectieflacons kan nodig zijn om de hoeveelheid rasburicase te verkrijgen die vereist is voor één toediening.
Het benodigde volume van de gereconstitueerde oplossing, verkregen uit één of meerdere injectieflacons, dient verder te worden verdund met een 9
7 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing tot een totaal volume van 50 ml.
De concentratie van rasburicase in de uiteindelijke infusie-oplossing is dus afhankelijk van het gewicht van de patiënt.
De gereconstitueerde oplossing bevat géén conserveermiddel.
Daarom dient de verdunde oplossing onmiddellijk per infuus te worden toegediend.
Infuus:
De uiteindelijke oplossing dient per infuus te worden toegediend gedurende 30 minuten.
Monster behandeling:
In het geval dat de plasmaspiegel van urinezuur dient te worden gecontroleerd, moet de volgende monster behandeling strikt worden gevolgd, teneinde ex vivo degradatie te voorkomen.
Urinezuur dient te worden bepaald in plasma.
Het bloed dient te worden verzameld in gekoelde buisjes met heparine anti-coagulant.
De monsters moeten worden geplaatst in een bad met ijswater.
De plasmamonsters dienen onmiddellijk te worden geprepareerd door centrifugering (4ºC).
Tenslotte dient het plasma te worden bewaard in een ijswaterbad en het urinezuur te worden bepaald binnen 4 uur.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis 174, avenue de France F-75013 Paris Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/170/001-002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
23 februari 2001.
Datum van laatste hernieuwing:
23 februari 2006.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
8 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9 A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Sanofi Chimie Route dâ Avignon 30390 Aramon Frankrijk
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Glaxo Wellcome Production 1, rue de lâ Abbaye 76960 Notre Dame de Bondeville Frankrijk
Gruppo Lepetit s.r.l.
Località Valcanello 03012 Anagni (FR) Italië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
10 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
11 A.
ETIKETTERING
12 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VERPAKKING VAN 3 INJECTIEFLACONS POEDER VOOR INJECTIE EN 3 AMPULLEN OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fasturtec1,5 mg/ml poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
rasburicase
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
rasburicase 1,5 mg/1 ml
rasburicase wordt gemaakt met behulp van gentechnologie uit een Saccharomyces cerevisiae stam
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Poeder bevat tevens: alanine, mannitol, dinatriumfosfaatdodecahydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat.
Oplosmiddel: poloxameer 188, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
3 injectieflacons en 3 ampullen
1,5 mg / 1 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Reconstitutie met de gehele inhoud van de 1 ml ampul met oplosmiddel is vereist.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
13 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Gebruik onmiddellijk na reconstitutie of verdunning.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis 174, avenue de France F - 75013 Paris Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/170/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge (NL)
Lot (BE)
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
14 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
VERPAKKING VAN 3 INJECTIEFLACONS POEDER VOOR INJECTIE EN 3 AMPULLEN OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fasturtec 1,5 mg/ml poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
rasburicase
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge (NL)
Lot (NL)
5.
OVERIGE
15 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
POEDER/INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Fasturtec 1,5 mg/ml poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie rasburicase Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge (NL) Lot (BE)
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1,5 mg
6.
OVERIGE
16 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
OPLOSMIDDEL/AMPUL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor rasburicase 1,5 mg
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge (NL)
Lot (BE)
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VERPAKKING VAN 1 INJECTIEFLACON POEDER VOOR INJECTIE EN 1 AMPUL OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fasturtec1,5 mg/ml poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
rasburicase
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
rasburicase 7,5 mg/5 ml
rasburicase wordt gemaakt met behulp van gentechnologie uit een Saccharomyces cerevisiae stam
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Poeder bevat tevens: alanine, mannitol, dinatriumfosfaatdodecahydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat.
Oplosmiddel: poloxameer 188, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon en 1 ampul
7,5 mg/5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Reconstitutie met de gehele inhoud van de 5 ml ampul met oplosmiddel is vereist.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
18 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Gebruik onmiddellijk na reconstitutie of verdunning.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis 174, avenue de France F - 75013 Paris Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/170/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge (NL) Lot (BE)
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
19 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
POEDER/INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL ENDE TOEDIENINGWEG(EN)
Fasturtec 1,5 mg/ml poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. rasburicase Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge (NL)
Lot (BE)
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
7,5 mg
6.
OVERIGE
20 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
OPLOSMIDDEL/AMPUL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL ENDE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor rasburicase 7,5 mg
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge (NL) Lot (BE)
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
21 B.
BIJSLUITER
22 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Fasturtec 1,5 mg/ml poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie rasburicase
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of ziekenhuisapotheker.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of ziekenhuisapotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Fasturtec en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Fasturtec gebruikt 3.
Hoe wordt Fasturtec gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Fasturtec 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FASTURTEC EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Fasturtec bevat het werkzaam bestanddeel rasburicase.
Rasburicase wordt gebruikt om een hoge concentratie urinezuur in het bloed te behandelen of te voorkomen bij patiënten met bloedcelaandoeningen (hematologische ziekten) die chemotherapie krijgen of zullen krijgen.
Tijdens de chemotherapie worden de kankercellen vernietigd, waarbij een grote concentratie urinezuur in de bloedbaan terecht komt.
Fasturtec zorgt ervoor dat het urinezuur makkelijker uit het lichaam wordt verwijderd via de nieren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FASTURTEC GEBRUIKT
Gebruik Fasturtec niet als u:
- allergisch (overgevoelig) bent voor rasburicase, andere uricases of voor één van de andere
bestanddelen van Fasturtec
- een voorgeschiedenis heeft van hemolytische anemie (bloedarmoede; een ziekte veroorzaakt
door een abnormale afbraak van rode bloedcellen).
Wees extra voorzichtig met Fasturtec als u:
- in het verleden last heeft gehad van enig soort allergie.
Informeer uw arts als u ooit een allergische reactie hebt gekregen na gebruik van andere medicijnen.
Fasturtec kan (ernstige) allergische reacties veroorzaken.
Het is niet bekend of een herhaalde behandeling met Fasturtec de kans op het ontwikkelen van een allergische reactie verhoogt.
Uw arts zal de behandeling met Fasturtec direct staken als u bloedaandoeningen ontwikkeld, waarbij de rode bloedcellen abnormaal worden afgebroken (hemolyse) of afwijkingen ontstaan in de bloedkleurstof (methemoglobinemie).
De behandeling zal niet meer opgestart worden nadat deze aandoeningen opgetreden zijn.
23 Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Informeer uw arts als u zwanger bent, denkt dat u zwanger bent of wanneer u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen informatie beschikbaar over de rijvaardigheid en het gebruik van machines.
3.
HOE WORDT FASTURTEC GEBRUIKT
Fasturtec wordt aan u gegeven vóór of gedurende het begin van de chemotherapie.
Fasturtec wordt langzaam in een ader geïnjecteerd, gedurende ongeveer 30 minuten.
Uw dosis wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht.
De aanbevolen dosis bedraagt 0,20 mg per kg lichaamsgewicht per dag bij zowel kinderen als volwassenen.
Het zal één keer per dag toegediend worden, tot maximaal 7 dagen.
Gedurende de behandeling met Fasturtec, zal uw arts uw bloed controleren op de concentratie urinezuur en de duur van de behandeling bepalen.
Uw arts kan ook uw bloed onderzoeken om er zeker van te zijn dat er geen bloedaandoeningen optreden.
Wat u moet doen als u meer van Fasturtec heeft gebruikt dan u zou mogen Als dit gebeurt, zal uw arts het effect op uw rode bloedcellen nauwlettend in de gaten houden en de opgetreden symptomen behandelen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts, verpleegkundige of ziekenhuisapotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Fasturtec bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Fasturtec zal tegelijkertijd worden toegediend met andere producten die eveneens ongewenste effecten veroorzaken.
Als de volgende symptomen plotseling optreden:
- zwelling van het gezicht, lippen, tong of ander deel van het lichaam
- kortademigheid, een piepende en hijgende ademhaling of moeite met ademhalen
- uitslag, jeuk of netelroos
dan dient u dit direct aan uw arts, verpleegkundige of ziekenhuisapotheker te melden; dit kunnen tekenen zijn van een ernstige allergische reactie (anafylaxie).
Deze symptomen komen zelden voor (tussen de 1 op de 1.000 en 1 op de 10.000 patiënten).
Vaak voorkomende bijwerkingen (tussen de 1 op de 10 en 1 op de 100 patiënten):
- hoge koorts
- allergische reacties, voornamelijk uitslag en huiduitslag met hevige jeuk en vorming van bultjes
(galbulten of urticaria).
Soms voorkomende bijwerkingen (tussen de 1 op de 100 en 1 op de 1.000 patiënten):
- enstige allergische reactie, zoals lage bloeddruk (hypotensie) en piepende en hijgende ademhaling
of moeilijkheden met ademhalen (bronchospasmen)
24
- ernstige diarree
- hevig overgeven
- ernstige misselijkheid
- ernstige hoofdpijn
- bloedaandoeningen zoals abnormale afbraak van rode bloedcellen (hemolyse) of afwijkingen in de
bloedkleurstof (methemoglobinemie).
Zelden (tussen de 1 op de 1.000 en 1 op de 10.000 patiënten):
- loopneus of verstopte neus, niezen, drukkend of pijnlijk gevoel op het gezicht (rhinitis =
neusslijmvliesontsteking).
Wanneer bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of ziekenhuisapotheker.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of ziekenhuisapotheker.
5.
HOE BEWAART U FASTURTEC
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Fasturtec niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik Fasturtec niet als u merkt dat de oplossing niet helder is en/of deeltjes bevat.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Fasturtec
- Het werkzaam bestanddeel is rasburicase 1,5 mg/ml.
Rasburicase wordt gemaakt met behulp van
gentechnologie uit een micro-organisme genaamd Saccharomyces cerevisiae.
- De andere bestanddelen van de poeder zijn: alanine, mannitol, dinatriumfosfaatdodecahydraat,
dinatriumfosfaatdihydraat, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat.
- De andere bestanddelen van het oplosmiddel zijn: poloxameer 188, water voor injectie.
Hoe ziet Fasturtec er uit en wat is de inhoud van de verpakking Fasturtec is beschikbaar als poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie.
De poeder is een geheel of gebroken wit tot ivoorkleurige pellet.
Het oplosmiddel is een kleurloze en heldere vloeistof.
Verpakking van 3 injectieflacons met 1,5 mg rasburicase en 3 ampullen met 1 ml oplosmiddel.
De poeder wordt geleverd in een 3 ml helder glazen injectieflacon met een rubberen stop en het oplosmiddel in een 2 ml helder glazen ampul.
Verpakking van 1 injectieflacon met 7,5 mg rasburicase en 1 ampul met 5 ml oplosmiddel.
De poeder wordt geleverd in een 10 ml helder glazen injectieflacon met een rubberen stop en het oplosmiddel in een 5 ml helder glazen ampul.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
25 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen sanofi-aventis 174, avenue de France F - 75013 Paris Frankrijk
Fabrikanten Glaxo Wellcome Production 1, rue de lâ Abbaye F-76960 Notre Dame de Bondeville Frankrijk
Gruppo Lepetit s.r.l.
Località Valcanello 03012 Anagni (FR) Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
26 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Zie rubriek 3 â Hoe wordt Fasturtec gebruiktâ en praktische informatie over de voorbereiding en het handelen zoals hieronder aangegeven.
Fasturtec dient gereconstitueerd te worden met de gehele inhoud van de geleverde ampul met oplosmiddel (bijvoorbeeld 1,5 mg rasburicase uit de injectieflacon dient gereconstitueerd te worden met 1 ml oplosmiddel uit de ampul; 7,5 mg rasburicase uit de injectieflacon dient gereconstitueerd te worden met 5 ml oplosmiddel uit de ampul).
Hierna dient de oplossing met een concentratie van 1,5 mg/ml verder verdund te worden met 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride.
Reconstitutie van de oplossing:
Voeg de inhoud van een ampul oplosmiddel toe aan een injectieflacon met rasburicase en meng door zeer voorzichtig onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities, te zwenken.
Niet schudden.
Controleer visueel voor gebruik.
Alleen heldere en kleurloze oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt.
Voor eenmalig gebruik, de niet-gebruikte oplossing moet verwijderd worden.
De oplossing bevat géén conserveermiddel.
Daarom dient de gereconstitueerde oplossing te worden verdund onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
27 Verdunning voor infuus:
De benodigde hoeveelheid gereconstitueerde oplossing is afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt.
Het gebruik van meerdere injectieflacons kan nodig zijn om de hoeveelheid rasburicase te verkrijgen die vereist is voor één toediening.
Het benodigde volume van de gereconstitueerde oplossing, verkregen uit één of meerdere injectieflacons, dient verder te worden verdund met een 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing tot een totaal volume van 50 ml.
De concentratie van rasburicase in de uiteindelijke infusie-oplossing is dus afhankelijk van het gewicht van de patiënt.
De gereconstitueerde oplossing bevat géén conserveermiddel.
Daarom dient de verdunde oplossing onmiddellijk per infuus te worden toegediend.
Infuus:
De uiteindelijke oplossing dient per infuus te worden toegediend gedurende 30 minuten.
Monster behandeling:
In het geval dat de plasmaspiegel van urinezuur dient te worden gecontroleerd, moet de volgende monster behandeling strikt worden gevolgd, teneinde ex vivo degradatie te voorkomen.
Urinezuur dient te worden bepaald in plasma.
Het bloed dient te worden verzameld in gekoelde buisjes met heparine anti-coagulant.
De monsters moeten worden geplaatst in een bad met ijswater.
De plasmamonsters dienen onmiddellijk te worden geprepareerd door centrifugering (4ºC).
Tenslotte dient het plasma te worden bewaard in een ijswaterbad en het urinezuur te worden bepaald binnen 4 uur.
28
| human medication | fasturtec |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/04/0299/001
Fendrix
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit, (glas)
0,5 ml
1 voorgevulde spuit + 1 naald
EU/1/04/0299/002
Fendrix
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit, (glas)
0,5 ml
1 voorgevulde spuit
EU/1/04/0299/003
Fendrix
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit, (glas)
0,5 ml
10 voorgevulde spuiten
--1 1 dosering (0,5 ml) bevat:
Viraal oppervlakteantigen van Hepatitis B 1, 2, 3
20 microgram
1 Geadjuveerd met AS04C bestaande uit:- 3-O-desacyl-4â - monofosforyl lipide A (MPL) 2 50 microgram 2 Geabsorbeerd op aluminium fosfaat (0,5 milligramAl3+ in totaal) 3 Geproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae) met recombinant DNA technologie
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/550
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FENDRIX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Fendrix?
Fendrix is een vaccin dat verkrijgbaar is in de vorm van een suspensie (poeder dat in een vloeistof zweeft) voor injectie.
Het bevat delen van het hepatitis-B-virus als werkzame stof.
Wanneer wordt Fendrix voorgeschreven?
Fendrix wordt gebruikt om patiënten met nierproblemen tegen hepatitis B te beschermen.
Het kan worden gebruikt bij patiënten vanaf 15 jaar, waaronder patiënten die hemodialyse nodig hebben (een techniek om het bloed te zuiveren).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Fendrix gebruikt?
Het aanbevolen vaccinatieschema voor Fendrix omvat vier doses.
Tussen de eerste en de tweede, en tussen de tweede en de derde injectie moet een periode van een maand worden aangehouden; de vierde injectie wordt vier maanden na de derde toegediend.
Aanbevolen wordt dat personen die de eerste dosis Fendrix krijgen, de kuur ook helemaal afmaken.
Het vaccin wordt in de spier in de bovenarm geïnjecteerd.
Overeenkomstig de officiële aanbevelingen kan een boosterdosis Fendrix worden toegediend (injectie om een afgenomen immuniteit weer op peil te brengen).
Hoe werkt Fendrix?
Fendrix is een vaccin.
De werking van vaccins berust op het feit dat ze het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) "leren" hoe het het lichaam moet verdedigen tegen een ziekte.
Fendrix bevat kleine hoeveelheden van het "oppervlakteantigeen" (eiwit aan het oppervlak) van het hepatitis-B-virus.
Wanneer een patiënt het vaccin toegediend krijgt, herkent het afweersysteem de oppervlakteantigenen als "vreemd" en maakt het antilichamen aan.
Na de vaccinatie is het immuunsysteem in staat sneller antilichamen aan te maken wanneer het aan het hepatitis-B-virus wordt blootgesteld.
De antilichamen helpen bescherming te bieden tegen de door het virus veroorzaakte ziekte.
Oppervlakteantigenen worden verkregen met behulp van een methode die "recombinante DNA- technologie" wordt genoemd: ze worden gemaakt door een gist waarin een gen (DNA) is ingebracht waardoor deze in staat is de eiwitten te produceren.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
De werkzame stof in Fendrix is verkrijgbaar in andere vaccins die al enkele jaren in de Europese Unie goedgekeurd zijn, waaronder Engerix-B, Ambirix, Twinrix, Tritanrix-HepB en Infanrix-HepB.
In Fendrix wordt het gebruikt met een "hulpsysteem" dat "MPL" bevat, een gezuiverd vet afkomstig van bacteriën en een aluminiumverbinding.
Dit systeem versterkt de reactie van het afweersysteem, wat kan helpen wanneer vaccins worden toegediend aan patiënten die mogelijk een geringere respons vertonen, zoals patiënten met nierproblemen.
Hoe is Fendrix onderzocht?
Omdat de werkzame stof in Fendrix in de EU al in andere vaccins beschikbaar is, werden sommige gegevens die werden gebruikt ter ondersteuning van de toepassing van de andere vaccins, ook gebruikt ter ondersteuning van de toepassing van Fendrix.
Fendrix is onderzocht in één hoofdonderzoek onder 165 patiënten van 15 jaar en ouder die een nieraandoening hadden en hemodialyse moesten ondergaan.
Fendrix werd vergeleken met Engerix-B (een ander hepatitis-B-vaccin) dat in een dubbele dosis werd gebruikt.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het percentage patiënten dat beschermende hoeveelheden antilichamen aanmaakte tegen het hepatitis-B-virus.
De firma presenteerde ook gegevens over de toepassing van Fendrix bij levertransplantatiepatiënten, maar heeft de aanvraag voor de toepassing van Fendrix bij deze patiënten tijdens de beoordeling ingetrokken.
Welke voordelen bleek Fendrix tijdens de studies te hebben?
Fendrix was even werkzaam als een dubbele dosis van het vergelijkingsvaccin.
Eén maand na de laatste dosis had 91% van de patiënten die Fendrix hadden gekregen, beschermende spiegels van antilichamen tegen hepatitis B, vergeleken met 84% van degenen die het vergelijkingsmiddel kregen.
Het effect van Fendrix hield langer aan dan dat van het vergelijkingsvaccin: bij 80% van de patiënten die Fendrix kregen, bleef tot wel drie jaar een beschermend niveau van antilichamen tegen hepatitis B gehandhaafd tegenover 51% van de patiënten die het vergelijkingsmiddel kregen.
Welke risico's houdt het gebruik van Fendrix in?
De meest voorkomende bijwerkingen met Fendrix (bij meer dan 1 op de 10 mensen) zijn hoofdpijn, pijn, roodheid, zwelling op de plaats van de injectie en vermoeidheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Fendrix.
Fendrix mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor de werkzame stof of voor een van de andere bestanddelen.
Het mag ook niet worden gebruikt bij mensen bij wie zich na een vaccinatie tegen hepatitis B een allergische reactie heeft voorgedaan.
Fendrix mag niet worden toegediend aan patiënten met plotselinge hoge koorts.
Waarom is Fendrix goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Fendrix groter zijn dan de risicoâ s ervan voor actieve immunisatie tegen infectie met het hepatitis-B-virus veroorzaakt door alle bekende subtypen voor patiënten met nierinsufficiëntie van 15 jaar en ouder (patiënten die al dan geen hemodialyse ondergaan).
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Fendrix.
Overige informatie over Fendrix:
De Europese Commissie heeft op 2 februari 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Fendrix verleend aan de firma GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Fendrix.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008.
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUKTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fendrix suspensie voor injectie Hepatitis-B(rDNA) - vaccin (geadjuveerd, geadsorbeerd)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 dosering (0,5 ml) Fendrix bevat:
Viraal oppervlakteantigen van Hepatitis B1,2,3 1 geadjuveerd met AS04C bestaande uit:
20 microgram
- 3-O-desacyl-4â -monofosforyllipide A (MPL)2 2 geadsorbeerd op aluminiumfosfaat (0,5 milligram Al3+ in totaal) 3
50 microgram
geproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae) met recombinant-DNA-technologie
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Troebele witte suspensie.
Bij bewaring kan een fijne witte neerslag ontstaan met een heldere, kleurloze vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Fendrix is geïndiceerd voor de actieve immunisatie tegen infectie met het hepatitis-B-virus (HBV) veroorzaakt door alle bekende subtypes bij patiënten met onvoldoende werking van de nieren (inclusief de pre-hemodialyse- en hemodialysepatiënten), vanaf 15 jaar.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Primair immunisatieschema
Een vaccinatieschema bestaande uit vier doses toegediend op 1 maand, 2 maanden en 6 maanden na de datum van de eerste dosering wordt aanbevolen.
Wanneer men eenmaal is gestart, moet het primaire vaccinatieschema op 0, 1, 2 en 6 maanden volledig afgerond worden met Fendrix, en niet met een ander commercieel verkrijgbaar HBV-vaccin.
2 Boosterdosis:
Aangezien pre-hemodialyse- en hemodialysepatiënten in het bijzonder blootgesteld worden aan HBV en verhoogd risico hebben om chronisch geïnfecteerd te raken, dienen voorzorgsmaatregelen te worden overwogen, bijv. door een boosterdosis om zeker te stellen dat het beschermende niveau van antilichamen wordt bereikt zoals gedefinieerd door nationale aanbevelingen en richtlijnen.
Fendrix kan gebruikt worden als boosterdosis na een primair vaccinatieprogramma met oftewel Fendrix of met ieder ander commercieel recombinant-hepatitis-B-vaccin.
Speciale doseringsaanbevelingen bij bekende of veronderstelde blootstelling aan HBV:
Gegevens over het gelijktijdig toedienen van Fendrix met specifieke hepatitis-B- immunoglobuline (HBIg) zijn niet beschikbaar.
Echter, wanneer blootstelling aan HBV recent heeft plaatsgevonden (bijv. een prik met een besmette naald) en waar gelijktijdige toediening van Fendrix met een standaarddosering HBIg noodzakelijk is, dienen deze op andere injectieplaatsen te worden toegediend.
Wijze van toediening
Fendrix dient intramusculair in de regio deltoïdea te worden geïnjecteerd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoelig voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Gebleken overgevoeligheid na eerdere toediening van andere hepatitis-B-vaccins.
Patiënten die aan een acute, ernstige en met koorts gepaard gaande ziekte lijden.
De aanwezigheid van een lichte infectie, zoals verkoudheid, vormt geen contra-indicatie voor immunisatie.
4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Door de lange incubatietijd van hepatitis B is het mogelijk dat patiënten reeds geïnfecteerd raken ten tijde van de immunisatie.
Het is mogelijk dat het vaccin in dergelijke gevallen een hepatitis-B-infectie niet voorkomt.
Het vaccin biedt geen bescherming tegen infecties die worden veroorzaakt door andere agentia zoals hepatitis A, hepatitis C of hepatitis E of andere ziektekiemen waarvan bekend is dat ze de lever kunnen infecteren.
Zoals bij elk vaccin kan het zijn dat een beschermende immuunrespons niet gehaald wordt bij alle gevaccineerden.
Een aantal factoren kan de immuunrespons op het hepatitis-B-vaccin verminderen.
Hieronder zijn inbegrepen een hoge leeftijd, mannelijk geslacht, obesitas, roken, toedieningsweg en bepaalde chronische onderliggende ziektes.
Bij patiënten die mogelijk het risico lopen niet volledig seroprotectie te bereiken na toediening van een volledige kuur met Fendrix, moeten de serologische testresultaten goed beschouwd worden.
Aanvullende doseringen kunnen mogelijk nodig zijn bij die patiënten die niet reageren of een suboptimale respons geven op de vaccinatiekuur.
3 Aangezien intramusculaire injectie in de bilspier kan leiden tot een suboptimale respons op het vaccin, dient deze wijze van toediening niet gevolgd te worden.
Fendrix dient in geen geval intraveneus of intradermaal te worden toegediend.
Patiënten met een chronische leverziekte of infectie met HIV of dragers van hepatitis C dienen niet van vaccinatie tegen hepatitis B te worden uitgesloten.
Het vaccin kan worden aanbevolen omdat infectie met het HBV ernstig kan zijn bij deze patiënten: hepatitis-B-vaccinatie dient zodoende van geval tot geval te worden overwogen door de arts.
Adequate medische behandeling dient te allen tijde direct beschikbaar te zijn in het geval dat zeldzame anafylactische reacties na toediening van het vaccin optreden.
4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdig gebruik van Fendrix met andere vaccins of met specifiek hepatitis-B-immunoglobuline.
Indien gelijktijdige toediening met specifieke hepatitis-B- immunoglobuline en Fendrix noodzakelijk is, dienen deze op verschillende plaatsten te worden geïnjecteerd.
Omdat geen gegevens beschikbaar zijn over het gelijktijdig toedienen van dit specifieke vaccin met andere vaccins, dient een interval van twee tot drie weken aangehouden te worden.
4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Fendrix tijdens de zwangerschap.
Dierstudies laten geen indirecte of directe schadelijke effecten zien met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, geboorte of postnatale ontwikkeling.
Vaccinatie tijdens de zwangerschap zou enkel mogen worden uitgevoerd indien de veiligheids/effectiviteitsbalans op individueel niveau opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Adequate humane gegevens over het gebruik tijdens de lactatie zijn niet beschikbaar.
In reproductie/toxiciteitsstudies bij dieren, die postnatale opvolging tot aan de speenleeftijd (zie rubriek 5.3) includeerde, werden geen effecten op de ontwikkeling van de pups gezien.
Vaccinatie dient alleen uitgevoerd te worden indien de veiligheids/effectiviteits-balans op individueel niveau opweegt tegen de mogelijke risico voor het kind.
4.7 Invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken
Fendrix heeft lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te besturen.
Sommige van de bijwerkingen vermeld onder rubriek 4.8 kunnen betrekking hebben op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
⢠In klinische studies werden 2.476 doseringen Fendrix toegediend aan 82 pre-hemodialyse- en hemodialysepatiënten en aan 713 gezonde vrijwilligers ⥠15 jaar om de bijwerkingenprofiel van het vaccin te documenteren.
4 Pre-hemodialyse- en hemodialysepatiënten
Het bijwerkingenprofiel van Fendrix bij de in totaal 82 pre-hemodialyse- en hemodialysepatiënten was over het algemeen vergelijkbaar met dat van gezonde vrijwilligers.
Bijwerkingen gerapporteerd tijdens een klinische studie na het primaire vaccinatieschema met Fendrix en die worden beschouwd als ten minste te zijn gerelateerd aan de vaccinatie, zijn ingedeeld volgens frequentie.
Frequenties zijn als volgt gerapporteerd:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
(⥠1/10) (⥠1/100 tot < 1/10) (⥠1/1.000 tot < 1/100) (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) (< 1/10.000)
Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Aandoeningen van het zenuwstelsel Zeer vaak: hoofdpijn
Aandoeningen aan het maagdarmstelsel Vaak: maag-darmverschijnselen
Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening:
Zeer vaak: vermoeidheid, pijn Vaak: koorts, zwelling op de plaats van injectie, roodheid
Symptomen die ten minste mogelijk verbonden waren aan vaccinatie werden zelden gemeld en bestonden uit stijfheid, andere reacties ter hoogte van de injectieplaats en maculopapuleuze uitslag.
Gezonde vrijwilligers
Het bijwerkingenprofiel van Fendrix bij gezonde vrijwilligers was over het algemeen vergelijkbaar met dat van pre-hemodialyse- en hemodialysepatiënten.
In een grote dubbelblinde gerandomiseerde vergelijkende studie werd aan gezonde vrijwilligers ofwel een drie-doses primaire vaccinatiekuur met Fendrix toegediend (N = 713) ofwel een commercieel beschikbaar hepatitis-B-vaccin (N = 238) op 0, 1 en 2 maanden.
Fendrix werd over het algemeen goed verdragen.
De meest voorkomende bijwerkingen waren lokale reacties op de toedieningsplaats.
Vaccinatie met Fendrix induceerde meer voorbijgaande lokale symptomen in vergelijking met het comparatorvaccin.
Pijn ter hoogte van de toedieningsplaats werd het meest frequent gemeld.
Toch werden algemene symptomen met gelijke frequentie geobserveerd in beide groepen.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens een klinische studie ten gevolge van primaire vaccinatie met Fendrix en die ten minste mogelijk verbonden zijn aan de vaccinatie, zijn ingedeeld volgens frequentie.
5 Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Zelden: vertigo
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: maagdarmverschijnselen
Aandoeningen van het skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden: tendinitis, rugpijn
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Zelden: virale infecties
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: zwelling van injectieplaats, vermoeidheid, pijn, roodheid Vaak: koorts Soms: andere injectieplaatsreacties Zelden: rigors, opvliegingen, dorst, asthenie
Immuunsysteemaandoeningen:
Zelden: allergie
Psychische stoornissen Zelden: nervositeit
Er werd geen stijging in incidentie of ernst van deze bijwerkingen waargenomen bij het toedienen van de achtereenvolgende doses binnen het primaire vaccinatieschema.
Er is geen toename geobserveerd in de reactogeniciteit na toediening van een boostervaccinatie in vergelijking met een primaire vaccinatie.
Allergische reacties, waaronder anafylactische reacties, kunnen zeer zelden optreden.
⢠Ervaring met hepatitis-B-vaccin
Voortkomend uit wijdverbreid gebruik van hepatitis-B-vaccins, zijn in incidentele gevallen syncope, paralysis, neuropathie, neuritis (inclusief Guillain-Barré syndroom, optische neuritis en multiple sclerosis), encephalitis, encefalopathie, meningitis en convulsies gemeld.
Een causaal verband met het vaccin is niet vastgesteld.
4.9 Overdosering
Er is geen geval van overdosering gemeld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
6 Farmacotherapeutische groep: hepatitis vaccin, ATC code J07BC01.
Fendrix induceert de ontwikkeling van specifieke humorale antilichamen tegen HBsAg (anti-HBs- antilichamen).
Een anti-HBs antilichaamtiter ⥠10 mIU/ml betekent dat men tegen HBV-infectie beschermd is.
Het mag verwacht worden dat hepatitis D preventie door immunisatie met Fendrix ontstaat aangezien hepatitis D (veroorzaakt door het delta-agent) niet voorkomt bij afwezigheid van een hepatitis-B- infectie.
Immunologische gegevens
Bij pre-hemodialyse- en hemodialysepatiënten:
In een vergelijkende klinische studie bij 165 pre-hemodialyse- en hemodialysepatiënten (van 15 jaar en ouder) werden er 1 maand na de derde dosis (d.w.z. na maand 3) bij 74,4% van de mensen (N=82) die Fendrix ontvingen, serumprotectieve antilichaamspiegels gevonden (anti-HBs titer ⥠10 mIU/ml) in vergelijking met 52,4% van de patiënten (N=83) in de controlegroep die de dubbele dosering ontvingen van een commercieel beschikbaar hepatitis-B-vaccin voor deze populatie.
In maand 3 waren de Geometric Mean Titres (GMT) respectievelijk 223,0 mIU/ml en 50,1 mIU/ml in de Fendrix-groep en de controlegroep waarbij respectievelijk 41,0% en 15,9% van de personen anti- HBs antilichaamtiters hadden ⥠100 mIU/ml.
Na het voltooien van het primaire vaccinatieschema van vier doseringen (d.w.z. in maand 7) bleken 90,9% van de mensen die Fendrix ontvingen seroprotectief te zijn (⥠10 mIU/ml) tegen hepatitis B in vergelijking met 84,4% in een controle groep die een commercieel beschikbaar hepatitis-B-vaccin ontving.
In maand 7 waren GMTâ s 3.559,2 mIU/ml in de Fendrix-groep en 933,0 mIU/ml in de controle-groep die een commercieel beschikbaar hepatitis-B-vaccin ontving.
Respectievelijk 83,1% en 67,5% van de personen hadden anti-HBs antilichaamtiters ⥠100 mIU/ml.
Aanhouden van antilichamen
Bij pre-hemodialyse en hemodialyse Bij pre-hemodialyse- en hemodialysepatiënten is aangetoond dat de anti-HBs-antilichamen aanhouden voor ten minste 36 maanden na de primaire kuur van 0, 1, 2, 6 maanden met Fendrix.
In maand 36 bleek 80,4% van deze patiënten een seroprotectieve antilichaam titer te bezitten (anti-HBs- titer ⥠10 mIU/ml) in vergelijking met 51,3% van de patiënten die een commercieel beschikbaar hepatitis-B- vaccin ontvingen.
In maand 36, waren GMTâ s respectievelijk 154,2 mIU/ml en 111,9 mIU/ml in de Fendrix- en controlegroep waarbij respectievelijk 58,7% en 38,5% van de personen een anti-HBs-antilichaamtiter hadden ⥠100 mIU/ml.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetische eigenschappen van Fendrix of alleen MPL zijn niet bestudeerd in mensen.
7 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens tonen geen specifieke risicoâ s aan voor de mens gebaseerd op conventionele dierstudies bestaande uit acute en herhaalde doseringstoxiciteit, cardiovasculaire en respiratoire veiligheidsfarmacologie en reproductietoxiciteit inclusief zwangerschap en peri- en postnatale ontwikkeling van de pups totdat ze gespeend werden(zie rubriek 4.6).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride.
Water voor injectie
Voor adjuvantia, zie rubriek 2
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Door de afwezigheid van studies omtrent verenigbaarheid, mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgen bij opslag
Bewaren in een koelkast (2°C -8°C)
Niet invriezen.
In de originele verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml suspensie in voorgevulde spuit (type I glas) met een plunjerstopper (butylrubber) met of zonder separate injectienaald in de verpakkingsgrootte van 1, of zonder injectienaald in de verpakkingsgrootte van 10.
Niet alle verpakkingsgrootten zijn mogelijk in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bij bewaring kan een fijne, witte neerslag met een heldere, kleurloze supernatant gezien worden.
Voor toediening dient het vaccin goed te worden geschud voor het verkrijgen van een enigszins troebele, witte suspensie.
Het vaccin dient visueel te worden gecontroleerd op vreemde deeltjes en/of verandering in het fysieke uiterlijk voor en na het schudden.
Het vaccin mag niet gebruikt worden indien er verandering is opgetreden in het uiterlijk van het vaccin.
8 Ieder ongeopend vaccin of afval materiaal dient te worden vernietigd volgens de lokale richtlijnen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxSmithKline Biologicals s.a.
Rue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart, België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/0299/001 EU/1/04/0299/002 EU/1/04/0299/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
2 februari 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
9 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzaame bestanddelen
GlaxoSmithKline Biologicals S.A.
Rue de lâ Institut 89 - 1330 Rixensart België
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
GlaxoSmithKline Biologicals S.A.
Rue de lâ Institut 89 - 1330 Rixensart België
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met de indiening van 6- maandelijkse PSURs.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
Officiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.
11 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
12 A.
ETIKETTERING
13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD VOORGEVULDE SPUIT MET SEPARATE INJECTIENAALD:
VERPAKKING VAN 1 VOORGEVULDE SPUIT ZONDER INJECTIENAALD:
VERPAKKING VAN 1 VOORGEVULDE SPUIT ZONDER INJECTIENAALDEN:
VERPAKKING VAN 10
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Fendrix suspensie voor injectie Hepatitis-B-(rDNA) - vaccin (geadjuveerd, geabsorbeerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 dosis (0,5 ml):
Hepatitis-B-oppervlakte-antigeen 1,2,3 1 geadjuveerd met AS04C bestaande uit:
20 microgram
- 3-O-desacyl-4â -monofosforyllipide A (MPL)2 2 geadsorbeerd op aluminiumfosfaat (0,5 milligram Al3+ in totaal) 3
50 microgram
geproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae) met recombinant-DNA-technologie.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride Water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie
Voorgevulde spuit Losse naald 1 dosis (0,5 ml)
Voorgevulde spuit 1 dosis (0,5 ml)
Voorgevulde spuit 10 x 1 dosis 1 dosis (0,5 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
14 Voor gebruik de bijsluiter lezen Intramusculair gebruik Schudden voor gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Afvoeren volgens vigerende richtlijnen
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/0299/001 - verpakking van 1 met losse injectienaald EU/1/04/0299/002 - verpakking van 1 zonder injectienaald EU/1/04/0299/003 - verpakking van 10 zonder injectienaalden
15 13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
16 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD VERPAKKING MET 1 VOORGEVULDE SPUIT MET APARTE INJECTIENAALD VERPAKKING MET 1 VOORGEVULDE SPUIT ZONDER INJECTIENAALD VERPAKKING MET 10 VOORGEVULDE SPUITEN ZONDER INJECTIENAALD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Fendrix suspensie voor injectie I.M.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 dosis (0,5 ml)
6.
OVERIGE
17 B.
BIJSLUITER
18 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Fendrix suspensie voor injectie Hepatitis-B-(rDNA) - vaccin (geadjuveerd, geadsorbeerd)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u dit vaccin ontvangt.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen..
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Frendrix en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Fendrix ontvangt 3.
Hoe wordt Fendrix gegeven 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Fendrix 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FENDRIX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Fendrix is een vaccin dat beschermt tegen de ziekte hepatitis B bij patiënten met verminderde nierfunctie (inclusief pre-hemodialyse- en hemodialysepatiënten) vanaf 15 jaar.
De werking van het vaccin zorgt ervoor dat het lichaam haar eigen bescherming (antistoffen) produceert tegen de ziekte.
MPL is toegevoegd aan dit vaccin als adjuvans en de aluminiumfosfaat als adsorbens.
Deze stoffen zijn toegevoegd aan Fendrix om het beschermend effect van het vaccin te versnellen, verbeteren en te verlengen.
De ziekte hepatitis B wordt veroorzaakt door het hepatitis-B-virus.
Dit zorgt ervoor dat de lever opgezwollen raakt (ontstoken).
Het virus is aangetroffen in lichaamsvloeistoffen zoals bloed, sperma, vaginale afscheidingen en speeksel (spuug) van geïnfecteerde mensen.
Symptomen kunnen niet gezien worden tot na zes weken tot zes maanden na de infectie.
Soms zien mensen er niet ziek uit en voelen zij zich niet ziek nadat ze zijn geïnfecteerd.
Anderen hebben milde griepachtige verschijnselen en anderen kunnen ernstig ziek worden.
Zij kunnen extreem moe worden, donkere urine krijgen, witte gezichten, geelachtige huidskleur en/of ogen (geelzucht) krijgen en andere symptomen waarbij ziekenhuisopname nodig is.
De meeste volwassenen herstellen volledig van de ziekte.
Maar sommige mensen, ook wanneer er zelfs geen verschijnselen zijn opgetreden kunnen geïnfecteerd blijven.
Zij worden dragers van het hepatitis-B-virus genoemd.
Dragers van het hepatitis-B-virus kunnen anderen infecteren gedurende hun hele leven.
Voor dragers van het hepatitis-B-virus bestaat er een risico op ernstige leverziekte, zoals cirrose (verschrompeling van de lever) en leverkanker.
Zoals voor alle vaccins geldt, kan Fendrix niet volledig een infectie met hepatitis B voorkomen, zelfs indien u de complete vaccinatiekuur van vier doseringen heeft ontvangen.
19 Bovendien kan het vaccin niet voorkomen dat u ziek wordt wanneer u voor het krijgen van Fendrix al geïnfecteerd was met hepatitis B ondanks dat u zich niet ziek voelde.
Fendrix kan u enkel helpen bij de bescherming tegen infecties met hepatitis B.
Het kan u niet beschermen tegen andere infecties die de lever beschadigen en symptomen veroorzaken gelijk aan die van hepatitis-B-virusinfectie.
Er kan worden aangenomen dat na immunisatie met Fendrix u ook beschermd bent tegen hepatitis D (veroorzaakt bij het delta type) welke zich niet voordoet in de afwezigheid van hepatitis B virus infectie.
Vaccinatie is de beste manier om tegen deze aandoeningen te beschermen.
Geen van de bestanddelen van het vaccin kunnen een infectie veroorzaken.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FENDRIX ONTVANGT
Fendrix mag niet worden gegeven:
⢠als u eerder een allergische reactie heeft gehad op Fendrix of enig bestanddeel waaruit dit vaccin bestaat.
De werkzame bestanddelen en andere ingrediënten in Fendrix zijn opgesomd aan het einde van de bijsluiter.
Tekenen van een allergische reactie kunnen jeukende huiduitslag, kortademigheid en opzwellen van het gelaat of tong omvatten ⢠als u eerder een allergische reactie kreeg op een vaccin tegen de ziekte hepatitis B ⢠als u aan een ernstige infectie lijdt met hoge temperatuur.
In deze gevallen moet het vaccineren uitgesteld worden totdat u / uw kind weer hersteld is.
Een lichte infectie zoals een verkoudheid zou geen probleem moeten zijn, doch raadpleeg eerst uw arts hierover
Bijzonder voorzorgen bij Fendrix:
Vertel uw arts waarvoor u allergisch bent.
Vertel uw arts indien u in het verleden gezondheidsproblemen hebt gehad na toediening van een vaccin.
Innemen met andere geneesmiddelen:
Vertel uw arts indien u een andere vaccinatie recentelijk hebt gekregen of binnenkort verwacht.
Een interval van minimaal twee tot drie weken tussen Fendrix en een ander vaccin wordt aanbevolen.
Indien Fendrix gelijktijdig gegeven moet worden met specifieke hepatitis-B-immunoglobulines, behoren deze op verschillende injectieplaatsen gegeven te worden.
Uw arts kan u adviseren.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts indien u zwanger bent of denkt te zijn.
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en bedienen van machines Wees extra voorzichtig indien u rijdt of machines bedient, Fendrix kan hoofdpijn veroorzaken of er voor zorgen dat u zich moe voelt.
20 3.
HOE WORDT FENDRIX GEGEVEN
Indien u patiënt bent met een verminderde nierwerking, zult u in totaal vier injecties ontvangen.
Deze worden over een periode van zes maanden gegeven.
Elke injectie zal worden gegeven tijdens een aparte visite.
De eerste dosis wordt gegeven op een hiervoor met de arts afgesproken datum.
De overige drie doseringen worden gegeven 1 maand, 2 maanden en 6 maanden na de eerste dosis.
⢠⢠⢠â¢
Eerste dosis:
Tweede dosis:
Derde dosis:
Vierde dosis:
op afgesproken datum 1 maand later 2 maanden na de eerste dosis 6 maanden na de eerste dosis
Nadat u eenmaal de eerste injectie Fendrix hebt gekregen, moeten de opeenvolgende injecties van hetzelfde vaccin zijn.
Uw arts of verpleegkundige zal u informeren over de afspraken voor de volgende injecties.
Uw arts zal u informeren over de mogelijke noodzaak van het geven van extra doses en herhalingsdosering in de toekomst.
Fendrix kan gebruikt worden als extra (booster) dosering na het eerste vaccinatieschema met ofwel een comercieel recombinant hepatitis-B-vaccin of Fendrix.
Indien u een afgesproken injectie mist, neem dan contact op met uw arts en maak een nieuwe afspraak.
Zorg ervoor dat u de gehele vaccinatiekuur van vier injecties voltooit.
Zo niet, dan kan het zijn dat u niet volledig beschermd bent tegen de ziekte.
De arts of verpleegkundige zal Fendrix toedienen per injectie bij u in een spier, meestal van de bovenarm.
Zij zullen ervoor zorgen dat Fendrix niet wordt toegediend in een bloedvat maar in de huid.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan Fendrix bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bijwerkingen die optraden tijdens klinische studies met Fendrix bij pre-hemodialyse- en hemodialysepatiënten waren de volgende:
⦠Zeer vaak (meer dan 1 op 10 vaccindoseringen): ⢠pijn, ongemak op de injectieplaats ⢠vermoeidheid ⢠hoofdpijn
⦠Vaak (minder dan 1 op 10 maar meer dan 1 op 100 vaccindoseringen): ⢠roodheid, zwelling op de injectieplaats ⢠koorts ⢠maag- en darmklachten
21 ⦠Soms (minder dan 1 op 100 maar meer dan 1 op 1.000 vaccindoseringen): ⢠rillingen ⢠andere reacties op de injectieplaats ⢠rood, verdikte huidreactie
Ook gezonde personen maakten deel uit in de klinische studie.
De bijwerkingen gezien met Fendrix waren over het algemeen vergelijkbaar met wat gezien werd bij pre-hemodialyse- en hemodialysepatiënten.
Daarnaast werden de volgende bijwerkingen zelden waargenomen:
⦠Zelden (minder dan 1 op 1.000 maar meer dan 1 op 10.000 vaccindoseringen): ⢠allergie, ongewone vermoeidheid, warme blossen ⢠duizeligheid ⢠dorst ⢠pijn in de rug, opzwellen van de pezen ⢠zenuwachtigheid ⢠virale infectie
Indien de bijwerkingen verergeren, informeer dan uw arts.
In zeer zeldzame (minder dan 1 op 10.000 vaccindoseringen) gevallen kunnen allergische reacties inclusief anafylactische reacties optreden.
Dit kan lokaal of verspreide uitslag zijn die kunnen jeuken of blaren vormen, opzwellen van de ogen en het gelaat, moeite met ademhalen of slikken, een plotselinge verlaging van de bloeddruk en het verlies van bewustzijn.
Zulke reacties kunnen optreden vóórdat u de spreekkamer van de arts verlaat.
U dient echter in elk geval onmiddellijk behandeling in te roepen.
Bijkomende bijwerkingen die zeer zelden gerapporteerd zijn (minder dan 1 op de 10.000 vaccinaties) in de dagen en weken na vaccinatie met hepatitis-B-vaccins, omvatten convulsies, flauwtes, aandoening van de oogzenuw, multiple sclerose, verlies van gevoel in, of het vermogen om sommige delen van het lichaam te bewegen, ernstige hoofdpijn met stijve nek, verlies van de normale hersenfuncties.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FENDRIX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Fendrix niet na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
Bevriezing vernietigt het vaccin.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
22 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Fendrix
De actieve bestanddelen aanwezig in 1 dosis (0,5 ml) Fendrix zijn:
Hepatitis-B-oppervlakte-antigeen 1,2,3 1 geadjuveerd met AS04C bestaande uit:
20 microgram
- 3-O-desacyl-4â -monofosforyllipide A (MPL)2 2 geadsorbeerd op aluminiumfosfaat (0,5 milligram Al3+) 3
50 microgram
geproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae) met recombinant-DNA-technologie
De andere bestanddelen van het vaccin zijn: natriumchloride, water voor injectie.
Hoe ziet Fendrix er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit.
Fendrix is een witte, melkachtige suspensie in een glazen voorgevulde spuit (0,5 ml).
Fendrix is verkrijgbaar in een verpakking van 1 stuks met en zonder losse injectienaald en verpakkingen van 10 stuks zonder injectienaald.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Ñл.
ÐимиÑÑÑ Ðанов бл .10 СоÑÐ¸Ñ 1408 Тел. + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36-1-2255300
Ä eská republika
Malta
23 GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 2 22 00 11 11 [email protected]
GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel: + 49 (0)89 360448701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline - Eesti OÃ Tel: +372 667 6900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH.
Tel: + 43 1 970 75-0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Tηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (22) 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Portugal Smith Kline & French Portuguesa, Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: +40 (0)21 3028 208 www.gsk.ro
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 1 280 25 00 [email protected]
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
Tel: +354-530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 [email protected]
Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel:+ 39 04 59 21 81 11
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏοÏ
Sverige
24 GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 39 70 00
GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0) 8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel. +370 5 264 90 00 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Tijdens opslag kan een witte fijne neerslag en helder supernatans worden waargenomen.
Vóór toediening moet het vaccin goed geschud worden teneinde een homogene, troebele, witte suspensie te verkrijgen.
Het vaccin dient vóór toediening visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of verandering van fysiek uiterlijk.
Het vaccin mag niet worden gebruikt indien een verandering in het uiterlijk heeft plaatsgevonden.
Ieder ongebruikt vaccin of afval materiaal moet worden afgevoerd volgens de vigerende richtlijnen.
Fendrix dient niet te worden toegediend aan patiënten die overgevoelig zijn voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Fendrix dient niet te worden toegediend aan patiënten die gebleken overgevoelig zijn na eerdere toediening van andere hepatitis-B-vaccins.
Fendrix dient niet te worden toegediend aan patiënten die aan een acute, ernstige en met koorts gepaard gaande ziekte lijden.
De aanwezigheid van een lichte infectie, zoals verkoudheid, vormt geen contra-indicatie voor immunisatie.
Fendrix dient intramusculair toegediend te worden in het deltoïdea gebied.
Aangezien intramusculaire toediening in de bilspier kan leiden tot een sub-optimale response op het vaccin, dient deze wijze van toediening niet gevolgd te worden.
Fendrix dient in geen geval intradermaal of intraveneus te worden toegediend.
25 Omdat pre-hemodialyse- en hemodialysepatiënten zeer vatbaar zijn voor HBV en een groter risico lopen chronisch geïnfecteerd te raken, moet terughoudendheid betracht worden bijv. bij het toedienen van een boosterdosering om een adequate antilichaamconcentratie te bereiken zoals vastgelegd in nationale aanbevelingen en richtlijnen.
Adequate medische behandeling dient te allen tijde direct beschikbaar te zijn in het geval dat zeldzame anafylactische reacties na toediening van het vaccin optreden.
26
| human medication | fendrix |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/236
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FERRIPROX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Ferriprox?
Ferriprox is een geneesmiddel dat de werkzame stof deferipron bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van witte, capsulevormige tabletten (500 mg) en in de vorm van een drank (100 mg/ml).
Wanneer wordt Ferriprox voorgeschreven?
Ferriprox wordt gebruikt ter behandeling van ijzerstapeling (een teveel aan ijzer in het lichaam) bij patiënten met thalassaemia major (een erfelijke ziekte waarbij patiënten niet in staat zijn voldoende hemoglobine aan te maken; hemoglobine is het eiwit in de rode bloedcellen dat zorg draagt voor het zuurstoftransport door het lichaam).
Ferriprox wordt gebruikt wanneer deferoxamine (een ander geneesmiddel dat wordt toegepast voor de behandeling van ijzerstapeling) niet kan worden toegepast.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Ferriprox gebruikt?
Behandeling met Ferriprox moet worden ingesteld en voortgezet door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met thalassemie.
De totale dagelijkse dosis Ferriprox is 75-100 mg per kg lichaamsgewicht verdeeld over drie afzonderlijke doses per dag.
Als er tabletten worden gebruikt, wordt het aantal tabletten voor elke dosis tot op de halve tablet nauwkeurig berekend.
Als de drank wordt gebruikt, wordt de dosis berekend tot op 2,5 ml nauwkeurig.
Zo neemt een patiënt van 70 kg driemaal daags drie en een halve tablet of 17,5 ml in.
Doses hoger dan 100 mg/kg per dag worden niet aanbevolen vanwege een potentieel verhoogd risico van bijwerkingen.
Patiënten die Ferriprox gebruiken, of hun verzorgers, moeten een kaart krijgen waarop staat hoe de patiënt het geneesmiddel veilig kan innemen.
Hoe werkt Ferriprox?
Patiënten met thalassaemia major hebben vaak bloedtransfusies nodig.
Wanneer patiënten herhaalde transfusies krijgen, brengen de met de transfusie ingebrachte rode bloedcellen ijzer in het lichaam.
Het lichaam beschikt echter niet over een natuurlijke manier om een teveel aan ijzer te verwijderen zodat er ijzerstapeling optreedt.
In de loop van de tijd kan de overmaat aan ijzer belangrijke organen als hart en lever beschadigen.
De werkzame stof in Ferriprox, deferipron, is een â ijzerchelatorâ.
Het bindt aan het ijzer in het lichaam en vormt zo een verbinding (een â chelaatâ) die door het lichaam kan worden uitgescheiden, voornamelijk in de urine en in mindere mate in de ontlasting.
Dit draagt ertoe bij dat de ijzerstapeling wordt gecorrigeerd en beschadiging als gevolg van een overmaat aan ijzer wordt voorkomen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Ferriprox onderzocht?
Ferriprox is oorspronkelijk bestudeerd in drie onderzoeken waaraan 247 patiënten ouder dan 10 jaar met thalassaemia major deelnamen.
In het belangrijkste onderzoek werd de werkzaamheid van Ferriprox gedurende 2 jaar bij 71 patiënten vergeleken met die van deferoxamine (de standaardbehandeling voor het verwijderen van ijzer).
Het onderzoek was een â open-labelâ onderzoek, wat wil zeggen dat arts en patiënten wisten welk geneesmiddel werd gebruikt, omdat Ferriprox via de mond wordt toegediend en deferoxamine overnacht door middel van subcutane infusie (een zeer langzame injectie onder de huid).
Een later onderzoek vergeleek gedurende 12 maanden bij 60 patiënten continue behandeling met alleen deferoxamine met behandeling waarbij afwisselend Ferriprox en deferoxamine (vijf dagen Ferriprox plus twee dagen deferoxamine elke week) werd toegediend.
In alle onderzoeken werd de werkzaamheid bepaald aan de hand van de ferritinespiegels in het bloed voor en tijdens de behandeling.
Ferritine is een eiwit waarin ijzer in het lichaam wordt opgeslagen.
De serumferritinewaarde (de hoeveelheid ferritine in het bloed) geeft aan hoeveel ijzer in het lichaam is opgeslagen.
Welke voordelen bleek Ferriprox tijdens de studies te hebben?
In het eerste vergelijkende onderzoek verschilden de gemiddelde serumferritinewaarden niet significant in de twee behandelgroepen, maar de gemiddelde ijzerconcentratie in de lever van met Ferriprox behandelde patiënten leek sterker te stijgen dan bij de met deferoxamine behandelde patiënten.
In het onderzoek naar de afwisselende behandeling werden met het behandelschema waarin Ferriprox gedurende vijf dagen werd gecombineerd met deferoxamine gedurende twee dagen de ferritinespiegels in dezelfde mate verlaagd als met alleen deferoxamine.
Het aantal patiënten dat aan het onderzoek deelnam, was echter niet groot genoeg om te bewijzen dat een dergelijk schema even goed werkt als de toepassing van alleen deferoxamine.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Ferriprox in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Ferriprox (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn roodbruine urine (waaruit blijkt dat er ijzer wordt uitgescheiden), misselijkheid, buikpijn en braken.
Een soms optredende, maar ernstige bijwerking is agranulocytose (zeer lage aantallen van een bepaald type witte bloedcel).
Ferriprox mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor deferipron of voor een van de andere bestanddelen.
Ferriprox mag niet worden toegepast bij mensen die herhaaldelijk neutropenie (lage aantallen van een bepaald type witte bloedcel) of agranulocytose hebben gehad.
Ferriprox mag ook niet worden gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die neutropenie of agranulocytose kunnen veroorzaken.
Ferriprox mag niet worden toegepast bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Waarom is Ferriprox goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Ferriprox groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van ijzerstapeling bij patiënten met thalassaemia major wanneer behandeling met deferoxamine niet geschikt of ontoereikend is.
Het Comité heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Ferriprox.
Ferriprox werd oorspronkelijk goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ daar de aandoening zelden voorkomt en er hierdoor op het moment van goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar was.
Aangezien de firma de verzochte aanvullende informatie had aangeleverd, zijn de â uitzonderlijke omstandighedenâ sinds 12 april 2002 niet langer van kracht.
Overige informatie over Ferriprox:
De Europese Commissie heeft op 25 augustus 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Ferriprox verleend.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 25 augustus 2004.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is Apotex Europe B.V.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Ferriprox.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer EU/1/99/108/001 EU/1/99/108/002 EU/1/99/108/003
Fantasienaam Ferriprox Ferriprox Ferriprox
Sterkte 500 mg 100 mg/ml 100 mg/ml
Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet Orale oplossing Orale oplossing
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Fles (HDPE) Fles (PET) Fles (PET)
Inhoud 100 tabletten 250 ml 500 ml
Verpakkings-grootte 1 fles 1 fles 1 fles
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ferriprox 500 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk tablet bevat 500 mg deferipron.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Witte tot gebroken witte, capsulevormige, filmomhulde tabletten met aan één zijde het opschrift â APOâ deelbaar â 500â en zonder opschrift aan de andere zijde.
De tablet heeft een breukgleuf.
De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Ferriprox is geïndiceerd voor het behandelen van ijzerstapeling bij patiënten met thalassaemia major wanneer behandeling met deferoxamine gecontra-indiceerd of inadequaat is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
De behandeling met deferipron moet worden gestart en onderhouden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met thalassaemia.
Deferipron wordt gewoonlijk oraal gegeven als 25 mg/kg lichaamsgewicht, drie keer per dag voor een totale dagelijkse dosis van 75 mg/kg lichaamsgewicht.
De dosering per kilogram lichaamsgewicht moet worden berekend tot op de halve tablet nauwkeurig.
Zie onderstaande tabel voor de aanbevolen dosis voor lichaamgewicht in stappen van 10 kg..
Doseringen boven de 100 mg/kg/dag worden niet aanbevolen vanwege het in potentie aanwezige verhoogde risico van bijwerkingen; chronische toediening van meer dan 2,5 maal de maximaal aanbevolen dosis is in verband gebracht met neurologische aandoeningen (zie rubriek 4.4, 4.8 en 4.9).
De beschikbare informatie over het gebruik van deferipron bij kinderen in de leeftijd van 6 tot 10 jaar is beperkt.
Geen informatie is beschikbaar over het gebruik van deferipron bij kinderen onder de 6 jaar.
Gezien de ernstige aard van agranulocytose dat bij gebruik van deferipron kan vóórkomen, is speciale controle voor alle patiënten vereist.
Voorzichtigheid moet worden betracht als de uitgangsneutrofielentelling (ANCA) van de patiënt laag is, evenals bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie of verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.4).
2 Dosistabel
Gebruik om een dosering van circa 75 mg/kg/dag te verkrijgen het aantal tabletten dat in de volgende tabel voor het lichaamsgewicht van de patiënten wordt voorgesteld.
Het lichaamsgewicht wordt in stappen van 10 kg vermeld.
Lichaamsgewicht
Totale dagelijkse dosis
Dosis
Aantal tabletten
(kg) 20 30 40 50 60 70 80 90
(mg) 1500 2250 3000 3750 4500 5250 6000 6750
(mg, driemaal daags) 500 750 1000 1250 1500 1750 2000 2250
(driemaal daags) 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Herhaalde voorvallen van neutropenie in de anamnese.
Agranulocytose in de anamnese.
Zwangerschap of borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Wegens het onbekende mechanisme van door deferipron geïnduceerde neutropenie, mogen patiënten geen geneesmiddelen nemen die neutropenie kunnen veroorzaken of geneesmiddelen die tot agranulocytose kunnen leiden (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Neutropenie/Agranulocytose Aangetoond is dat deferipron neutropenie en agranulocytose veroorzaakt.
Het aantal neutrofielen van de patiënt dient wekelijks gecontroleerd te worden.
In klinische onderzoeken is de wekelijkse bepaling van de neutrofielconcentraties zeer effectief gebleken bij het vaststellen van gevallen van neutropenie en agranulocytose.
De neutropenie en agranulocytose verdwenen zodra de therapie werd gestaakt.
Als de patiënt een infectie ontwikkelt dient de behandeling met deferipron te worden gestaakt en de neutrofielenconcentratie vaker te worden gecontroleerd.
Patiënten moeten worden geadviseerd om hun arts onmiddellijk op de hoogte te stellen van symptomen die wijzen op infectie, zoals koorts, zere keel en griepachtige symptomen.
De voorgestelde behandeling van gevallen van neutropenie wordt hieronder aangegeven.
Aanbevolen wordt een dergelijk behandelprotocol gereed te hebben alvorens de patiënt op deferipron te zetten.
De behandeling met deferipron dient niet te worden gestart als de patiënt neutropenie heeft.
Het risico op agranulocytose en neutropenie is hoger als het absolute aantal neutrofielen (ANC) bij basislijn minder is dan 1,5x109/l.
Bij neutropenie Instrueer de patiënt het gebruik van deferipron en alle andere geneesmiddelen die tot neutropenie kunnen leiden onmiddellijk te staken.
Adviseer de patiënt contact met anderen te beperken om de kans op infectie te verkleinen.
Verricht onmiddellijk na de diagnose van neutropenie een volledig bloedbeeld, met een leukocytentelling, gecorrigeerd op de aanwezigheid van kernhoudende
3 erytrocyten, een neutrofiele leukocytentelling, en een trombocytentelling, en herhaal dit dagelijks.
Aanbevolen wordt na herstel van neutropenie gedurende drie achtereenvolgende weken wekelijks erytrocyten- en leukocytentellingen, neutrofiele leukocyten en trombocytentellingen te verrichten om er zeker van te zijn dat de patiënt volledig herstelt.
Bij aanwijzingen van infectie gelijktijdig met neutropenie, dienen de geëigende kweken en diagnostische procedures te worden verricht en een geschikte therapie ingesteld.
Bij ernstige neutropenie of agranulocytose Volg de bovenvermelde richtlijnen en dien de geëigende therapie toe, zoals granulocytenkolonie stimulerende factor, beginnend op de dag dat de diagnose is gesteld; dien de therapie dagelijks toe totdat de aandoening verdwijnt.
Zorg voor beschermende afzondering en neem, indien klinisch geïndiceerd, de patiënt op in het ziekenhuis.
Beperkte informatie is beschikbaar over herhaald toedienen van een testdosis.
Daarom is in het geval van neutropenie een testdosis niet aanbevolen.
Bij agranulocytose is een testdosis gecontra-indiceerd.
Carcinogeniciteit/mutageniciteit/effect op vruchtbaarheid Gezien de resultaten voor genotoxiciteit kan een carcinogeen vermogen van deferipron niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.3).
Er is geen melding van dieronderzoek waarbij het mogelijke effect van deferipron op de vruchtbaarheid is bepaald.
Serumferritinewaarde/plasma Zn2+ concentratie Aanbevolen wordt elke twee à drie maanden de serumferritinewaarden of andere indicatoren voor ijzerstapeling in het lichaam te controleren om de werkzaamheid van de chelatietherapie op de ijzerstapeling in het lichaam op de lange termijn vast te stellen.
Onderbreking van de therapie met deferipron dient te worden overwogen als de serumferritinewaarden onder de 500 μ g/l dalen.
Controle van de plasma Zn2+ waarde en suppletie in geval van tekort verdienen aanbeveling.
HIV-positieve of andere immuungecompromiteerde patiënten Er zijn geen gegevens bekend over het gebruik van deferipron bij HIV-positieve of andere immuungecompromiteerde patiënten.
Gezien het feit dat deferipron kan worden geassocieerd met neutropenie en agranulocytose, mag de behandeling van immuungecompromiteerde patiënten pas worden ingesteld als de mogelijke voordelen opwegen tegen de potentiële risico's.
Nier- of leverfunctiestoornissen en leverfibrose Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van deferipron bij patiënten met nier- of leverdisfunctie.
Daar deferipron voornamelijk door de nieren wordt uitgescheiden, bestaat er een grotere kans op complicaties bij patiënten met nierfunctiestoornissen.
Men dient ook voorzichtig te zijn bij patiënten met leverfunctiestoornis daar deferipron wordt gemetaboliseerd in de lever.
Gedurende de behandeling met deferipron moeten de lever- en nierfunctie bij deze patiëntenpopulatie worden gecontroleerd.
Indien er een blijvende toename in de alanine-aminotransferase (ALT) is, dient onderbreking van de behandeling met deferipron te worden overwogen.
Bij thalassaemiapatiënten bestaat er verband tussen leverfibrose en ijzerstapeling en/of hepatitis C.
Grote voorzichtigheid is geboden om zeker te zijn dat de ijzerchelatie bij patiënten met hepatitis C optimaal is.
Bij deze patiënten wordt zorgvuldige controle van de leverhistologie aanbevolen.
Verkleuring van de urine Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat hun urine een roodbruine verkleuring kan vertonen als gevolg van de uitscheiding van het ijzer-deferiproncomplex.
4 Chronische overdosis en neurologische aandoeningen Neurologische aandoeningen zijn waargenomen bij kinderen die gedurende enkele jaren behandeld zijn met 2,5 tot 3 maal de aanbevolen dosis.
Voorschrijvende artsen worden eraan herinnerd dat het gebruik van doses van meer dan 100 mg/kg/dag wordt afgeraden (zie rubriek 4.2, 4.8 en 4.9).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interacties tussen deferipron en andere geneesmiddelen gemeld.
Daar deferipron zich echter bindt aan metaalkationen, bestaat de mogelijkheid van interactie tussen deferipron en geneesmiddelen met trivalente kationen zoals antaciden met aluminium.
Daarom is gelijktijdige toediening van antaciden die aluminium bevatten en deferipron niet aanbevolen.
De veiligheid van gelijktijdig gebruik van deferipron en vitamine C is niet officieel onderzocht.
Gezien de gemelde ongewenste interactie die kan vóórkomen tussen deferoxamine en vitamine C, moet voorzichtigheid worden betracht bij gelijktijdige toediening van deferipron en vitamine C.
Wegens het onbekende mechanisme van door deferipron geïnduceerde neutropenie, mogen patiënten geen geneesmiddelen nemen die neutropenie kunnen veroorzaken of geneesmiddelen die tot agranulocytose kunnen leiden (zie rubriek 4.3).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van deferipron bij zwangere vrouwen.
Dierstudies hebben reproductieve toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële gevaar voor mensen is onbekend.
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen dienen zwangerschap te voorkomen vanwege de clastogene en teratogene eigenschappen van het geneesmiddel.
Deze vrouwen moet worden aangeraden voorbehoedmiddelen te gebruiken en geadviseerd onmiddellijk te stoppen met deferipron als ze zwanger worden of van plan zijn zwanger te worden (zie rubriek 4.3).
Borstvoeding Het is niet bekend of deferipron wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Er zijn geen prenatale en postnatale vruchtbaarheidsonderzoeken gedaan bij dieren.
Deferipron mag niet gebruikt worden door vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer behandeling onvermijdelijk is, dient gestopt te worden met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De ernstigste bijwerking gemeld in klinisch onderzoek met deferipron is agranulocytose (neutrofiele leukocytenconcentratie < 0,5x109/l), met een incidentie van 1,1% (0,6 gevallen per 100 patiënt- behandelingsjaren) (zie rubriek 4.4).
De geconstateerde incidentie van de minder ernstige vorm van neutropenie (neutrofiele leukocytenconcentraties < 1,5x109/l) is 4,9% (2,5 gevallen per 100 patiënt- behandelingsjaren).
Dit percentage dient te worden bekeken in het kader van de onderliggende hoge incidentie van neutropenie bij thalassaemiapatiënten, vooral bij patiënten met hypersplenie.
Episodes met diarree, meestal mild en van voorbijgaande aard, worden gemeld bij patiënten behandeld met deferipron.
Gastro-intestinale verschijnselen zijn frequenter in het begin van de behandeling en verdwijnen bij de meeste patiënten binnen een paar weken zonder dat de behandeling wordt onderbroken.
Bij sommige patiënten kan het heilzaam zijn de dosis deferipron te verlagen en dan weer terug te gaan naar de vorige dosis.
Gevallen van arthropathie, met matige pijn in een of meer
5 gewrichten, tot ernstige arthritis met effusie en significante invalidering zijn ook gemeld bij patiënten behandeld met deferipron.
De gevallen van milde arthropathie waren meestal van voorbijgaande aard.
Verhoogde leverenzymwaarden zijn gemeld bij patiënten die deferipron gebruiken.
Bij de meeste van deze patiënten was deze verhoging asymptomatisch en voorbijgaand, en keerde terug naar baseline zonder dat de behandeling met deferipron werd gestaakt of de dosis verlaagd (zie rubrieken 4.4).
Bij sommige patiënten werd er progressie van de fibrose, samenhangend met een verhoogde ijzerstapeling of hepatitis C, waargenomen.
Lage zink plasmawaarden zijn in verband gebracht met deferipron bij een klein aantal patiënten.
De concentraties herstelden zich na orale zinksuppletie.
Neurologische aandoeningen (zoals cerebellaire symptomen, diplopie, laterale nystagmus, psychomotorische vertraging, handbewegingen en axiale hypotonie) zijn bij kinderen waargenomen die gedurende enkele jaren vrijwillig een dosis voorgeschreven hadden gekregen die meer dan 2,5 maal de maximaal aanbevolen dosis van 100 mg/kg/dag bedroeg.
De neurologische aandoeningen namen gestaag af nadat deferipron gestaakt werd (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.9).
Frequentie van bijwerkingen:
Zeer vaak (⥠1/10), Vaak (⥠1/100, < 1/10), Soms (⥠1/1.000, < 1/100).
SYSTEEM/ORGAANKLASSE Onderzoeken
ZEER VAAK (⥠1/10)
VAAK (⥠1/100, < 1/10) Verhoogde leverenzymen
SOMS (⥠1/1.000, < 1/100)
Bloed- en
Neutropenie
lymfestelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Agranulocytose Hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid Buikpijn Braken
Diarree
Nier- en urinewegaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Chromaturie
Artralgie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verhoogde eetlust
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid
4.9 Overdosering
Er werden geen gevallen gemeld van acute overdosis.
Er zijn echter neurologische aandoeningen (zoals cerebellaire symptomen, dubbelzien, laterale nystagmus, psychomotorische vertraging, handbewegingen en axiale hypotonie) bij kinderen waargenomen, die gedurende enkele jaren vrijwillig een dosis voorgeschreven hadden gekregen die meer dan 2,5 maal de maximaal aanbevolen dosis van 100 mg/kg/dag bedroeg.
De neurologische aandoeningen verminderden geleidelijk nadat de behandeling met deferipron werd stopgezet.
In het geval van een overdosis dient de patiënt onder nauwgezet klinisch toezicht te worden geplaatst.
6 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
IJzerchelaatvormend middel, ATC code:
V03AC02
Het werkzame bestanddeel is deferipron (3-hydroxy-1,2-dimethylpyridine-4-on), een bidentaat ligand dat ijzer bindt in een molaire verhouding van 3:1.
Klinisch onderzoek heeft uitgewezen dat deferipron de ijzeruitscheiding bevordert en dat een dosis van 25 mg/kg driemaal daags zoals aangetoond door serumferritine ijzerstapeling kan voorkomen bij thalassaemiapatiënten die een transfusiebehandeling krijgen.
Chelatietherapie biedt echter niet beslist bescherming tegen orgaanbeschadiging geïnduceerd door ijzer.Deferipron is onderzocht bij 247 patiënten in twee fase III studies en een "compassionate-use"-programma.
Serum-ferritine werd gekozen als het primaire werkzaamheidscriterium in de studies.
In een studie die twee jaar geduurd heeft, werd deferipron vergeleken met deferoxamine.
De gemiddelde serum-ferritineniveaus verschilden niet veel in de twee behandelingsgroepen, de gemiddelde hepatische ijzerconcentratie bij patiënten die met deferipron werden behandeld, blijkt echter meer toe te nemen dan bij patiënten behandeld met deferoxamine.
Het is daarom mogelijk dat, met de aanbevolen dosering, deferipron minder werkzaam is dan deferoxamine.
De andere studie was een ondersteunende open, niet-vergelijkende studie.
In deze studie hielden patiënten serum-ferritinewaarden op het peil van voor de studie.
Het primaire eindpunt was de incidentie van agranulocytose, dat zich voordeed met een frequentie van 1,2%.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Resorptie Deferipron wordt snel geresorbeerd uit het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal.
De piekserumconcentratie blijkt te worden bereikt 45 tot 60 minuten na toediening van een enkele dosis bij nuchtere patiënten.
Deze concentratie wordt verlengd met 2 uur bij niet-nuchtere patiënten.
Na een dosis van 25 mg/kg zijn bij niet-nuchtere patiënten lagere piekserumconcentraties waargenomen (85 μ mol/l) dan bij nuchtere patiënten (126 μ mol/l), hoewel er geen afname was van de hoeveelheid geresorbeerde deferipron als het met voedsel werd toegediend.
Metabolisme Deferipron wordt voornamelijk gemetaboliseerd tot een glucuronideconjugaat.
Deze metaboliet mist het ijzerbindend vermogen vanwege inactivering van de 3-hydroxygroep van deferipron.
Piekserumconcentraties van de glucuronide worden 2 tot 3 uur na toediening van deferipron bereikt.
Eliminatie Bij mensen wordt deferipron voornamelijk via de nieren uitgescheiden; 75% tot 90% van de ingenomen dosis wordt gedurende de eerste 24 uur in de urine teruggevonden in de vorm van vrij deferipron, de glucuronidemetaboliet en het ijzer-deferiproncomplex.
Eliminatie in variabele hoeveelheden via de feces is gemeld.
De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt bij de meeste patiënten 2 tot 3 uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinisch onderzoek is verricht bij dieren waaronder muizen, ratten, konijnen, honden en apen.
De meest frequente bevindingen bij dieren met ijzerstapeling bij een dosering van 100 mg/kg/dag en meer waren hematologische effecten zoals beenmergdepressie en verlaagde erytrocyten- en leukocytentelling en/of trombocytentelling in perifeer bloed.
7 Atrofie van de thymus, het lymfeweefsel en de testis, en hypertrofie van de bijnieren zijn gemeld bij doses van 100 mg/kg/dag of hoger bij dieren zonder ijzerstapeling.
Er is met deferipron geen carcinogeniciteitsonderzoek bij dieren gedaan.
Het genotoxisch vermogen van deferipron werd beoordeeld aan de hand van een aantal in vitro en in vivo tests.
Deferipron vertoonde geen directe mutagene eigenschappen maar wel clastogene eigenschappen bij in vitro proeven en in vivo bij dieren.
Deferipron was teratogeen en embryotoxisch in vruchtbaarheidsonderzoek bij ratten en konijnen zonder ijzerstapeling bij lage doseringen van 25 mg/kg/dag.
Er zijn geen prenatale en postnatale vruchtbaarheidsonderzoeken gedaan bij dieren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Microkristallijne cellulose Magnesiumstearaat Colloïdaal siliciumdioxide
Coating Hypromellose Macrogol Titaandioxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30ºC
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Tablettenflacons van HDPE voorzien van kindveilige sluiting (polypropyleen).
Iedere verpakking bevat één fles van 100 tabletten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Darwinweg 20 2333 CR Leiden Nederland
8 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/108/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
25/08/1999 Datum van laatste vernieuwing:
25/08/2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
9 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ferriprox 100 mg/ml orale oplossing
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml orale oplossing bevat 100 mg deferipron.
Hulpstof:
Iedere ml orale oplossing bevat 0,4 mg Sunset Yellow (E110).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orale oplossing.
Heldere, oranjerode vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Ferriprox is geïndiceerd voor het behandelen van ijzerstapeling bij patiënten met thalassaemia major wanneer behandeling met deferoxamine gecontra-indiceerd of inadequaat is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
De behandeling met deferipron moet worden gestart en onderhouden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met thalassaemia.
Deferipron wordt gewoonlijk oraal gegeven als 25 mg/kg lichaamsgewicht, drie keer per dag voor een totale dagelijkse dosis van 75 mg/kg lichaamsgewicht.
De dosis per kilogram lichaamsgewicht dient tot de dichtstbijzijnde 2,5 ml berekend te worden.
Zie onderstaande tabel voor de aanbevolen dosis voor lichaamgewicht in stappen van 10 kg.
Doseringen boven de 100 mg/kg/dag worden niet aanbevolen vanwege het in potentie aanwezige verhoogde risico van bijwerkingen; chronische toediening van meer dan 2,5 maal de maximaal aanbevolen dosis is in verband gebracht met neurologische aandoeningen (zie rubriek 4.4, 4.8 en 4.9).
De beschikbare informatie over het gebruik van deferipron bij kinderen in de leeftijd van 6 tot 10 jaar is beperkt.
Geen informatie is beschikbaar over het gebruik van deferipron bij kinderen onder de 6 jaar.
Gezien de ernstige aard van agranulocytose dat bij gebruik van deferipron kan vóórkomen, is speciale controle voor alle patiënten vereist.
Voorzichtigheid moet worden betracht als de uitgangsneutrofielentelling (ANCA) van de patiënt laag is, evenals bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie of verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.4).
10 Dosistabel
Voor een dosis van ongeveer 75 mg/kg/dag gebruikt u het volume van de orale oplossing die in de volgende tabel aangeraden wordt voor het lichaamsgewicht van de patiënt.
Het lichaamsgewicht wordt in stappen van 10 kg vermeld.
Lichaamsgewicht
Totale dagelijkse dosis
Dosis
ml orale oplossing
(kg) 20 30 40 50 60 70 80 90
(mg) 1500 2250 3000 3750 4500 5250 6000 6750
(mg, driemaal daags) 500 750 1000 1250 1500 1750 2000 2250
(driemaal daags) 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5 20,0 22,5
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Herhaalde voorvallen van neutropenie in de anamnese.
Agranulocytose in de anamnese.
Zwangerschap of borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Wegens het onbekende mechanisme van door deferipron geïnduceerde neutropenie, mogen patiënten geen geneesmiddelen nemen die neutropenie kunnen veroorzaken of geneesmiddelen die tot agranulocytose kunnen leiden (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Neutropenie/Agranulocytose Aangetoond is dat deferipron neutropenie en agranulocytose veroorzaakt.
Het aantal neutrofielen van de patiënt dient wekelijks gecontroleerd te worden.
In klinische onderzoeken is de wekelijkse bepaling van de neutrofielconcentraties zeer effectief gebleken bij het vaststellen van gevallen van neutropenie en agranulocytose.
De neutropenie en agranulocytose verdwenen zodra de therapie werd gestaakt.
Als de patiënt een infectie ontwikkelt dient de behandeling met deferipron te worden gestaakt en de neutrofielenconcentratie vaker te worden gecontroleerd.
Patiënten moeten worden geadviseerd om hun arts onmiddellijk op de hoogte te stellen van symptomen die wijzen op infectie, zoals koorts, zere keel en griepachtige symptomen.
De voorgestelde behandeling van gevallen van neutropenie wordt hieronder aangegeven.
Aanbevolen wordt een dergelijk behandelprotocol gereed te hebben alvorens de patiënt op deferipron te zetten.
De behandeling met deferipron dient niet te worden gestart als de patiënt neutropenie heeft.
Het risico op agranulocytose en neutropenie is hoger als het absolute aantal neutrofielen (ANC) bij basislijn minder is dan 1,5x109/l.
Bij neutropenie Instrueer de patiënt het gebruik van deferipron en alle andere geneesmiddelen die tot neutropenie kunnen leiden onmiddellijk te staken.
Adviseer de patiënt contact met anderen te beperken om de kans op infectie te verkleinen.
Verricht onmiddellijk na de diagnose van neutropenie een volledig bloedbeeld, met een leukocytentelling, gecorrigeerd op de aanwezigheid van kernhoudende
11 erytrocyten, een neutrofiele leukocytentelling, en een trombocytentelling, en herhaal dit dagelijks.
Aanbevolen wordt na herstel van neutropenie gedurende drie achtereenvolgende weken wekelijks erytrocyten- en leukocytentellingen, neutrofiele leukocyten en trombocytentellingen te verrichten om er zeker van te zijn dat de patiënt volledig herstelt.
Bij aanwijzingen van infectie gelijktijdig met neutropenie, dienen de geëigende kweken en diagnostische procedures te worden verricht en een geschikte therapie ingesteld.
Bij ernstige neutropenie of agranulocytose Volg de bovenvermelde richtlijnen en dien de geëigende therapie toe, zoals granulocytenkolonie stimulerende factor, beginnend op de dag dat de diagnose is gesteld; dien de therapie dagelijks toe totdat de aandoening verdwijnt.
Zorg voor beschermende afzondering en neem, indien klinisch geïndiceerd, de patiënt op in het ziekenhuis.
Beperkte informatie is beschikbaar over herhaald toedienen van een testdosis.
Daarom is in het geval van neutropenie een testdosis niet aanbevolen.
Bij agranulocytose is een testdosis gecontra-indiceerd.
Carcinogeniciteit/mutageniciteit/effect op vruchtbaarheid Gezien de resultaten voor genotoxiciteit kan een carcinogeen vermogen van deferipron niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.3).
Er is geen melding van dieronderzoek waarbij het mogelijke effect van deferipron op de vruchtbaarheid is bepaald.
Serumferritinewaarde/plasma Zn2+ concentratie Aanbevolen wordt elke twee à drie maanden de serumferritinewaarden of andere indicatoren voor ijzerstapeling in het lichaam te controleren om de werkzaamheid van de chelatietherapie op de ijzerstapeling in het lichaam op de lange termijn vast te stellen.
Onderbreking van de therapie met deferipron dient te worden overwogen als de serumferritinewaarden onder de 500 μ g/l dalen.
Controle van de plasma Zn2+ waarde en suppletie in geval van tekort verdienen aanbeveling.
HIV-positieve of andere immuungecompromiteerde patiënten Er zijn geen gegevens bekend over het gebruik van deferipron bij HIV-positieve of andere immuungecompromiteerde patiënten.
Gezien het feit dat deferipron kan worden geassocieerd met neutropenie en agranulocytose, mag de behandeling van immuungecompromiteerde patiënten pas worden ingesteld als de mogelijke voordelen opwegen tegen de potentiële risico's.
Nier- of leverfunctiestoornissen en leverfibrose Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van deferipron bij patiënten met nier- of leverdisfunctie.
Daar deferipron voornamelijk door de nieren wordt uitgescheiden, bestaat er een grotere kans op complicaties bij patiënten met nierfunctiestoornissen.
Men dient ook voorzichtig te zijn bij patiënten met leverfunctiestoornis daar deferipron wordt gemetaboliseerd in de lever.
Gedurende de behandeling met deferipron moeten de lever- en nierfunctie bij deze patiëntenpopulatie worden gecontroleerd.
Indien er een blijvende toename in de alanine-aminotransferase (ALT) is, dient onderbreking van de behandeling met deferipron te worden overwogen.
Bij thalassaemiapatiënten bestaat er verband tussen leverfibrose en ijzerstapeling en/of hepatitis C.
Grote voorzichtigheid is geboden om zeker te zijn dat de ijzerchelatie bij patiënten met hepatitis C optimaal is.
Bij deze patiënten wordt zorgvuldige controle van de leverhistologie aanbevolen.
Verkleuring van de urine Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat hun urine een roodbruine verkleuring kan vertonen als gevolg van de uitscheiding van het ijzer-deferiproncomplex.
12 Chronische overdosis en neurologische aandoeningen Neurologische aandoeningen zijn waargenomen bij kinderen die gedurende enkele jaren behandeld zijn met 2,5 tot 3 maal de aanbevolen dosis.
Voorschrijvende artsen worden eraan herinnerd dat het gebruik van doses van meer dan 100 mg/kg/dag wordt afgeraden (zie rubriek 4.2, 4.8 en 4.9).
Hulpstoffen De orale oplossing Ferriprox bevat het kleurmiddel Sunset Yellow (E110) dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interacties tussen deferipron en andere geneesmiddelen gemeld.
Daar deferipron zich echter bindt aan metaalkationen, bestaat de mogelijkheid van interactie tussen deferipron en geneesmiddelen met trivalente kationen zoals antaciden met aluminium.
Daarom is gelijktijdige toediening van antaciden die aluminium bevatten en deferipron niet aanbevolen.
De veiligheid van gelijktijdig gebruik van deferipron en vitamine C is niet officieel onderzocht.
Gezien de gemelde ongewenste interactie die kan vóórkomen tussen deferoxamine en vitamine C, moet voorzichtigheid worden betracht bij gelijktijdige toediening van deferipron en vitamine C.
Wegens het onbekende mechanisme van door deferipron geïnduceerde neutropenie, mogen patiënten geen geneesmiddelen nemen die neutropenie kunnen veroorzaken of geneesmiddelen die tot agranulocytose kunnen leiden (zie rubriek 4.3).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van deferipron bij zwangere vrouwen.
Dierstudies hebben reproductieve toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het potentiële gevaar voor mensen is onbekend.
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen dienen zwangerschap te voorkomen vanwege de clastogene en teratogene eigenschappen van het geneesmiddel.
Deze vrouwen moet worden aangeraden voorbehoedmiddelen te gebruiken en geadviseerd onmiddellijk te stoppen met deferipron als ze zwanger worden of van plan zijn zwanger te worden (zie rubriek 4.3).
Borstvoeding Het is niet bekend of deferipron wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Er zijn geen prenatale en postnatale vruchtbaarheidsonderzoeken gedaan bij dieren.
Deferipron mag niet gebruikt worden door vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer behandeling onvermijdelijk is, dient gestopt te worden met het geven van borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De ernstigste bijwerking gemeld in klinisch onderzoek met deferipron is agranulocytose (neutrofiele leukocytenconcentratie < 0,5x109/l), met een incidentie van 1,1% (0,6 gevallen per 100 patiënt- behandelingsjaren) (zie rubriek 4.4).
De geconstateerde incidentie van de minder ernstige vorm van neutropenie (neutrofiele leukocytenconcentraties < 1,5x109/l) is 4,9% (2,5 gevallen per 100 patiënt- behandelingsjaren).
Dit percentage dient te worden bekeken in het kader van de onderliggende hoge incidentie van neutropenie bij thalassaemiapatiënten, vooral bij patiënten met hypersplenie.
13 Episodes met diarree, meestal mild en van voorbijgaande aard, worden gemeld bij patiënten behandeld met deferipron.
Gastro-intestinale verschijnselen zijn frequenter in het begin van de behandeling en verdwijnen bij de meeste patiënten binnen een paar weken zonder dat de behandeling wordt onderbroken.
Bij sommige patiënten kan het heilzaam zijn de dosis deferipron te verlagen en dan weer terug te gaan naar de vorige dosis.
Gevallen van arthropathie, met matige pijn in een of meer gewrichten, tot ernstige arthritis met effusie en significante invalidering zijn ook gemeld bij patiënten behandeld met deferipron.
De gevallen van milde arthropathie waren meestal van voorbijgaande aard.
Verhoogde leverenzymwaarden zijn gemeld bij patiënten die deferipron gebruiken.
Bij de meeste van deze patiënten was deze verhoging asymptomatisch en voorbijgaand, en keerde terug naar baseline zonder dat de behandeling met deferipron werd gestaakt of de dosis verlaagd (zie rubrieken 4.4).
Bij sommige patiënten werd er progressie van de fibrose, samenhangend met een verhoogde ijzerstapeling of hepatitis C, waargenomen.
Lage zink plasmawaarden zijn in verband gebracht met deferipron bij een klein aantal patiënten.
De concentraties herstelden zich na orale zinksuppletie.
Neurologische aandoeningen (zoals cerebellaire symptomen, diplopie, laterale nystagmus, psychomotorische vertraging, handbewegingen en axiale hypotonie) zijn bij kinderen waargenomen die gedurende enkele jaren vrijwillig een dosis voorgeschreven hadden gekregen die meer dan 2,5 maal de maximaal aanbevolen dosis van 100 mg/kg/dag bedroeg.
De neurologische aandoeningen namen gestaag af nadat deferipron gestaakt werd (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.9).
Frequentie van bijwerkingen:
Zeer vaak (⥠1/10), Vaak (⥠1/100, < 1/10), Soms (⥠1/1.000, < 1/100).
SYSTEEM/ORGAANKLASSE Onderzoeken
ZEER VAAK (⥠1/10)
VAAK (⥠1/100, < 1/10) Verhoogde leverenzymen
SOMS (⥠1/1.000, < 1/100)
Bloed- en
Neutropenie
lymfestelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Agranulocytose Hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid Buikpijn Braken
Diarree
Nier- en urinewegaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Chromaturie
Artralgie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verhoogde eetlust
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid
4.9 Overdosering
Er werden geen gevallen gemeld van acute overdosis.
Er zijn echter neurologische aandoeningen (zoals cerebellaire symptomen, dubbelzien, laterale nystagmus, psychomotorische vertraging, handbewegingen en axiale hypotonie) bij kinderen waargenomen, die gedurende enkele jaren vrijwillig een dosis voorgeschreven hadden gekregen die meer dan 2,5 maal de maximaal aanbevolen dosis van 100 mg/kg/dag bedroeg.
De neurologische aandoeningen verminderden geleidelijk nadat de behandeling met deferipron werd stopgezet.
In het geval van een overdosis dient de patiënt onder nauwgezet klinisch toezicht te worden geplaatst.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
14 5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
IJzerchelaatvormend middel, ATC code:
V03AC02
Het werkzame bestanddeel is deferipron (3-hydroxy-1,2-dimethylpyridine-4-on), een bidentaat ligand dat ijzer bindt in een molaire verhouding van 3:1.
Klinisch onderzoek heeft uitgewezen dat deferipron de ijzeruitscheiding bevordert en dat een dosis van 25 mg/kg driemaal daags zoals aangetoond door serumferritine ijzerstapeling kan voorkomen bij thalassaemiapatiënten die een transfusiebehandeling krijgen.
Chelatietherapie biedt echter niet beslist bescherming tegen orgaanbeschadiging geïnduceerd door ijzer.Deferipron is onderzocht bij 247 patiënten in twee fase III studies en een "compassionate-use"-programma.
Serum-ferritine werd gekozen als het primaire werkzaamheidscriterium in de studies.
In een studie die twee jaar geduurd heeft, werd deferipron vergeleken met deferoxamine.
De gemiddelde serum-ferritineniveaus verschilden niet veel in de twee behandelingsgroepen, de gemiddelde hepatische ijzerconcentratie bij patiënten die met deferipron werden behandeld, blijkt echter meer toe te nemen dan bij patiënten behandeld met deferoxamine.
Het is daarom mogelijk dat, met de aanbevolen dosering, deferipron minder werkzaam is dan deferoxamine.
De andere studie was een ondersteunende open, niet-vergelijkende studie.
In deze studie hielden patiënten serum-ferritinewaarden op het peil van voor de studie.
Het primaire eindpunt was de incidentie van agranulocytose, dat zich voordeed met een frequentie van 1,2%.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Resorptie Deferipron wordt snel geresorbeerd uit het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal.
De piekserumconcentratie blijkt te worden bereikt 45 tot 60 minuten na toediening van een enkele dosis bij nuchtere patiënten.
Deze concentratie wordt verlengd met 2 uur bij niet-nuchtere patiënten.
Na een dosis van 25 mg/kg zijn bij niet-nuchtere patiënten lagere piekserumconcentraties waargenomen (85 μ mol/l) dan bij nuchtere patiënten (126 μ mol/l), hoewel er geen afname was van de hoeveelheid geresorbeerde deferipron als het met voedsel werd toegediend.
Metabolisme Deferipron wordt voornamelijk gemetaboliseerd tot een glucuronideconjugaat.
Deze metaboliet mist het ijzerbindend vermogen vanwege inactivering van de 3-hydroxygroep van deferipron.
Piekserumconcentraties van de glucuronide worden 2 tot 3 uur na toediening van deferipron bereikt.
Eliminatie Bij mensen wordt deferipron voornamelijk via de nieren uitgescheiden; 75% tot 90% van de ingenomen dosis wordt gedurende de eerste 24 uur in de urine teruggevonden in de vorm van vrij deferipron, de glucuronidemetaboliet en het ijzer-deferiproncomplex.
Eliminatie in variabele hoeveelheden via de feces is gemeld.
De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt bij de meeste patiënten 2 tot 3 uur.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinisch onderzoek is verricht bij dieren waaronder muizen, ratten, konijnen, honden en apen.
De meest frequente bevindingen bij dieren met ijzerstapeling bij een dosering van 100 mg/kg/dag en meer waren hematologische effecten zoals beenmergdepressie en verlaagde erytrocyten- en leukocytentelling en/of trombocytentelling in perifeer bloed.
Atrofie van de thymus, het lymfeweefsel en de testis, en hypertrofie van de bijnieren zijn gemeld bij doses van 100 mg/kg/dag of hoger bij dieren zonder ijzerstapeling.
15 Er is met deferipron geen carcinogeniciteitsonderzoek bij dieren gedaan.
Het genotoxisch vermogen van deferipron werd beoordeeld aan de hand van een aantal in vitro en in vivo tests.
Deferipron vertoonde geen directe mutagene eigenschappen maar wel clastogene eigenschappen bij in vitro proeven en in vivo bij dieren.
Deferipron was teratogeen en embryotoxisch in vruchtbaarheidsonderzoek bij ratten en konijnen zonder ijzerstapeling bij lage doseringen van 25 mg/kg/dag.
Er zijn geen prenatale en postnatale vruchtbaarheidsonderzoeken gedaan bij dieren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Gezuiverd water Hydroxyethylcellulose Glycerol Zoutzuur, geconcentreerd Kunstmatige kersensmaak Pepermuntolie Sunset Yellow (E110) Sucralose (E955)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar Na opening binnen 35 dagen gebruiken.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30ºC.
In de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Amber polyethyleentereftalaat (PET) flessen met kinderveilige sluiting (polypropyleen) en een gegradueerde maatbeker (polypropyleen).
Iedere verpakking bevat één fles van 250 ml of 500 ml orale oplossing.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsafmetingen in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Darwinweg 20 2333 CR Leiden Nederland
16 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/108/002 EU/1/99/108/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
25/08/1999 Datum van laatste vernieuwing:
25/08/2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
17 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
18 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Apotex Nederland B.V.
Bio Science Park Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nederland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem zoals beschreven in versie 01 (van 4 mei 2006) en gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen geïnstalleerd is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt aanwezig is.
Risicobeheerplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zegt toe onderzoeken en aanvullende activiteiten op het gebeid van farmacovigilantie uit te voeren zoals overeengekomen in versie 2 (van 19 september 2007) van het risicobeheerplan dat gepresenteerd is in module 1.8.2. van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele bijgewerkte versies hiervan die goedgekeurd zijn door de CHMP.
In overeenstemming met de CHMP-richtlijnen met betrekking tot risicobeheersystemen voor medische producten voor humaan gebruik, dient een bijgewerkt risicobeheerplan tegelijk met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) ingediend te worden.
Bovendien moet een bijgewerkt risicobeheerplan worden ingediend: ⢠als nieuwe informatie beschikbaar komt die invloed heeft op de huidige veiligheidsspecificaties, het farmacovigilantieplan of activiteiten voor het minimaliseren van risicoâ s ⢠binnen 60 dagen nadat een mijlpaal bereikt is (met betrekking tot farmacovigilantie of risicominimalisatie) ⢠op verzoek van de EMEA.
PSURâ s:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met het voorleggen van PSURâ s iedere 6 maanden.
19 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
20 A.
ETIKETTERING
21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLES MET 100 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ferriprox 500 mg filmomhulde tabletten deferipron
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een tablet bevat 500 mg deferipron
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet 100 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
22 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Darwinweg 20 2333 CR Leiden Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/108/001
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Ferriprox 500 mg
23 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLESSEN MET EEN INHOUD VAN 250 ML OF 500 ML
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ferriprox 100 mg/ml orale oplossing deferipron
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere ml orale oplossing bevat 100 mg deferipron.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat Sunset Yellow (E110); zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
250 ml orale oplossing 500 ml orale oplossing
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Na opening binnen 35 dagen gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
24 In de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Darwinweg 20 2333 CR Leiden Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/108/002 EU/1/99/108/003
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Ferriprox 100 mg/ml
25 B.
BIJSLUITER
26 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Ferriprox 500 mg filmomhulde tabletten Deferipron
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen â Als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â Aan deze bijsluiter is een herinneringskaart voor patiënten/verzorgers bevestigd.
Scheur deze kaart af en vul hem in.
Lees de kaart zorgvuldig en draag hem altijd bij u.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Ferriprox en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Ferriprox inneemt 3.
Hoe wordt Ferriprox ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Ferriprox 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FERRIPROX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Ferriprox is een geneesmiddel dat ijzer uit het lichaam verwijdert.
Deferipron is de werkzame stof in Ferriprox.
Ferriprox is geïndiceerd voor het behandelen van ijzerstapeling bij patiënten met thalassaemia major wanneer behandeling met deferoxamine gecontra-indiceerd of inadequaat is.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FERRIPROX INNEEMT
Neem Ferriprox niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor deferipron of voor één van de andere bestanddelen van Ferriprox. â als u een voorgeschiedenis hebt van herhaalde episodes van neutropenie (lage neutrofiele witte bloedcellen telling). â als u een voorgeschiedenis hebt van agranulocytose (zeer lage witte bloedcellentelling < 0,5x109/l). â als u momenteel geneesmiddelen gebruikt waarvan bekend is dat ze neutropenie veroorzaken. â als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Behandeling met Ferriprox kan in verband worden gebracht met een zeer lage witte bloedcellentelling bij sommige patiënten.
Deze aandoening wordt ernstige neutropenie of agranulocytose genoemd en kan ernstige infectie veroorzaken.
Het is niet bekend hoe Ferriprox neutropenie veroorzaakt.
Patiënten mogen geen geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze neutropenie of agranulocytose kunnen veroorzaken.
Wees extra voorzichtig met Ferriprox â als u een voorgeschiedenis van neutropenie hebt, omdat een van de ernstigste bijwerkingen die kunnen voorkomen een zeer lage witte bloedcellentelling (neutrofielen) is.
Deze aandoening, die ernstige neutropenie of agranulocytose wordt genoemd, komt voor bij ca.
1 op de 100 mensen
27 die tijdens klinisch onderzoek Ferriprox hebben gebruikt.
Omdat witte bloedcellen helpen infectie te bestrijden, kunt u door een lage neutrofielentelling de kans lopen een ernstige en mogelijk levensbedreigende infectie op te lopen.
Om op neutropenie te controleren zal uw arts u vragen om regelmatig, een keer per week, een bloedonderzoek te laten doen (om uw witte bloedcellen te controleren) zolang u behandeld wordt met Ferriprox.
Het is zeer belangrijk dat u zich aan alle afspraken houdt.
Zie de herinneringskaart voor patiënten/verzorgers die aan deze bijsluiter bevestigd is.
Waarschuw uw arts onmiddellijk als u symptomen hebt die wijzen op infectie, zoals koorts, zere keel en griepachtige klachten.
Uw arts zal u ook vragen onderzoeken naar de ijzerstapeling in het lichaam te ondergaan.
Ook kan hij of zij u vragen een leverbiopsie te ondergaan.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel altijd uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Raadpleeg uw arts of apotheker voordat u vitamine C gebruikt in combinatie met Ferriprox.
Gebruik geen zuurbindende middelen die aluminium bevatten als u Ferriprox gebruikt.
Gebruik geen geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze neutropenie veroorzaken (zie de rubriek Ferriprox niet gebruiken).
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik dit geneesmiddel niet als u zwanger bent of als u probeert zwanger te worden.
Dit geneesmiddel kan uw baby ernstige schade toebrengen.
U dient een betrouwbaar voorbehoedmiddel te gebruiken als u Ferriprox gebruikt.
Vraag uw arts om advies over de beste methode voor u.
Als u zwanger wordt terwijl u Ferriprox neemt, moet u het gebruik van het geneesmiddel onmiddellijk staken en uw arts inlichten.
Gebruik geen Ferriprox als u borstvoeding geeft.
Zie de herinneringskaart voor patiënten/verzorgers die aan deze bijsluiter bevestigd is.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek gedaan naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT FERRIPROX INGENOMEN
Volg bij innemen van Ferriprox nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De hoeveelheid Ferriprox die u moet innemen is afhankelijk van uw gewicht.
De gebruikelijke dosering is 25 mg/kg, driemaal daags, met een totale dagelijkse dosering van 75 mg/kg/dag.
De totale dagelijkse dosering mag niet hoger zijn dan 100 mg/kg/dag.
Neem de eerste dosis â s morgens in.
Neem de tweede dosis â s middags in.
Neem de derde dosis â s avonds in.
Het is niet nodig Ferriprox met voedsel in te nemen.
Misschien is het echter gemakkelijker te onthouden als u uw geneesmiddel inneemt bij de maaltijd.
Wat u moet doen als u meer van Ferriprox heeft ingenomen dan u zou mogen Er zijn geen meldingen van een acute overdosis met Ferriprox.
Indien u ongewild meer dan de voorgeschreven dosis zou innemen, dient u contact op te nemen met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Ferriprox in te nemen Ferriprox is het effectiefst als u geen doses overslaat.
Als u een dosis vergeet, neem deze dan in zodra u het zich herinnert en neem de volgende dosis op de normale tijd in.
Als u meer dan een enkele dosis vergeet, neem dan geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.
Ga gewoon door met het gebruikelijke schema.
U mag uw totale dagelijkse dosis niet wijzigen zonder eerst uw arts te raadplegen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Ferriprox bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
28 Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen bij meer dan 1 op 10 patiënten voor): buikpijn, misselijkheid, braken en roodbruine verkleuring van de urine.
Als u misselijk bent of moet overgeven, kan het helpen om Ferriprox met voedsel in te nemen.
Verkleuring van de urine komt zeer vaak voor en is niet schadelijk.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen bij meer dan 1 op 100, en minder dan 1 op 10 patiënten voor): laag aantal witte bloedcellen (agranulocytosis en neutropenie), hoofdpijn, diarree, verhoogde leverenzymen, vermoeidheid en toegenomen eetlust.
De ernstigste bijwerking van Ferriprox is een erg laag aantal witte bloedcellen (neutrofielen).
Deze aandoening, die ernstige neutropenie of agranulocytose wordt genoemd, heeft zich bij minder dan 2 op de 100 mensen voorgedaan die tijdens klinische onderzoeken Ferriprox hebben genomen.
Een laag aantal witte bloedcellen kan gepaard gaan met een ernstige en mogelijk levensbedreigende infectie.
U dient onmiddellijk contact op te nemen met uw arts als u symptomen van een infectie hebt, zoals koorts, keelpijn of griepachtige symptomen.
Voorvallen van gewrichtspijn en zwelling varieerden van milde pijn in één of meer gewrichten tot ernstige invaliditeit.
In de meeste gevallen verdween de pijn gedurende de tijd dat de patiënten Ferriprox gebruikten.
Nadat Ferriprox in de handel is gebracht, is melding gemaakt van neurologische aandoeningen (zoals tremoren, loopproblemen, dubbel zien, onvrijwillige spiersamentrekkingen, problemen met bewegingscoördinatie) bij kinderen die gedurende enkele jaren vrijwillig een dosis voorgeschreven hadden gekregen die meer dan 2 maal de maximaal aanbevolen dosis van 100 mg/kg/dag bedroeg.
Zij herstelden van deze symptomen nadat ferriprox gestaakt werd.
Als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FERRIPROX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Ferriprox niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos na EXP.
Bewaren beneden 30ºC.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Ferriprox Het werkzaam bestanddeel is deferipron.
Elk tablet bevat 500 mg deferipron.
De andere bestanddelen zijn:
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose, Magnesiumstearaat, Colloïdaal siliciumdioxide.
Coating:
Hypromellose, Macrogol, Titaandioxide.
Hoe ziet Ferriprox er uit en wat is de inhoud van de verpakking Tabletten Ferriprox zijn witte tot gebroken witte, capsulevormige, filmomhulde tabletten met aan één zijde het opschrift â APOâ deelbaar â 500â en zonder opschrift aan de andere zijde.
De tabletten zijn voorzien van een breukgleuf en kunnen in tweeën worden gebroken.
Ferriprox is verpakt in flacons van 100 tabletten.
29 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Apotex Europe B.V.
Darwinweg 20 2333 CR Leiden Nederland
Fabrikant:
Apotex Nederland B.V.
Bio Science Park Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL SARL Tél/Tel: +33 1 41 92 18 01
Luxembourg/Luxemburg SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL SARL Tél/Tel: +33 1 41 92 18 01
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð âТоÑÐµÐºÑ Ðиези ФаÑмаâ Тел.: +359 2 920 12 05
Magyarország Torrex Chiesi Hungária Kereskedelmi Kft.
Tel.: + 36-1-429 1060
Ä eská republika Apotex CR Tel: +00420 234 705 700
Malta Chiesi Farmaceutici S.p.A Tel: + 39 0521 2791
Danmark SWEDISH ORPHAN A/S Tlf: + 45 32 96 68 69
Nederland SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL LTD Tel: +44 1638 72 23 80
Deutschland SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL GmbH Tel: +49 6103 20 26 90
Norge SWEDISH ORPHAN AS Tlf: + 47 66 82 34 00
Eesti Oy SWEDISH ORPHAN Ab Tel: +358 201 558 840
Ãsterreich SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL GmbH Tel: +49 6103 20 26 90
Îλλάδα DEMO ABEE Τηλ: + 30 210 8161802
Polska Apotex Inc.
Korporacja Przedstawicielstwo w Polsce Tel.: + 48 22 812 10 02
España Swedish Orphan International S.L Tel: + 34 913 91 35 80
Portugal SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB Tel: + 351 21 383 08 91
France Swedish Orphan International SARL Tél: + 33 1 41 92 18 01
România Torrex Chiesi Pharma GmbH Tel: + 40 729 995 020
Ireland SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL LTD Tel: + 44 1638 72 23 80
Slovenija Torrex Chiesi Slovenija, d.o.o.
Tel: + 386-1-43 00 901
30 Ãsland SWEDISH ORPHAN A/S SÃmi: + 45 32 96 68 69
Slovenská republika Torrex Chiesi Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421-2-59 30 00 60
Italia Chiesi Farmaceutici S.p.A Tel: + 39 0521 2791
Suomi/Finland Oy SWEDISH ORPHAN Ab Puh/Tel: + 358 201 558 840
ÎÏÏÏÎ¿Ï The Star Medicines Importers Co.
Ltd.
Τηλ: + 357 25 371056
Sverige SWEDISH ORPHAN AB Tel: + 46 8 412 98 00
Latvija Oy SWEDISH ORPHAN Ab Tel: + 358 201 558 840
United Kingdom SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL LTD Tel: + 44 1638 722380
Lietuva Oy SWEDISH ORPHAN Ab Tel: + 358 201 558 840
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.
31 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Ferriprox 100 mg/ml orale oplossing Deferipron
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. â Aan deze bijsluiter is een herinneringskaart voor patiënten/verzorgers bevestigd.
Scheur deze kaart af en vul hem in.
Lees de kaart zorgvuldig en draag hem altijd bij u.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Ferriprox en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Ferriprox inneemt 3.
Hoe wordt Ferriprox ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Ferriprox 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FERRIPROX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Ferriprox is een geneesmiddel dat ijzer uit het lichaam verwijdert.
Deferipron is de werkzame stof in Ferriprox.
Ferriprox is geïndiceerd voor het behandelen van ijzerstapeling bij patiënten met thalassaemia major wanneer behandeling met deferoxamine gecontra-indiceerd of inadequaat is.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FERRIPROX INNEEMT
Neem Ferriprox niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor deferipron of voor één van de andere bestanddelen van Ferriprox. â als u een voorgeschiedenis hebt van herhaalde episodes van neutropenie (lage neutrofiele witte bloedcellen telling). â als u een voorgeschiedenis hebt van agranulocytose (zeer lage witte bloedcellentelling < 0,5x109/l). â als u momenteel geneesmiddelen gebruikt waarvan bekend is dat ze neutropenie veroorzaken. â als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Behandeling met Ferriprox kan in verband worden gebracht met een zeer lage witte bloedcellentelling bij sommige patiënten.
Deze aandoening wordt ernstige neutropenie of agranulocytose genoemd en kan ernstige infectie veroorzaken.
Het is niet bekend hoe Ferriprox neutropenie veroorzaakt.
Patiënten mogen geen geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze neutropenie of agranulocytose kunnen veroorzaken.
Wees extra voorzichtig met Ferriprox â als u een voorgeschiedenis van neutropenie hebt, omdat een van de ernstigste bijwerkingen die kunnen voorkomen een zeer lage witte bloedcellentelling (neutrofielen) is.
Deze aandoening, die ernstige neutropenie of agranulocytose wordt genoemd, komt voor bij ca.
1 op de 100 mensen
32 die tijdens klinisch onderzoek Ferriprox hebben gebruikt.
Omdat witte bloedcellen helpen infectie te bestrijden, kunt u door een lage neutrofielentelling de kans lopen een ernstige en mogelijk levensbedreigende infectie op te lopen.
Om op neutropenie te controleren zal uw arts u vragen om regelmatig, een keer per week, een bloedonderzoek te laten doen (om uw witte bloedcellen te controleren) zolang u behandeld wordt met Ferriprox.
Het is zeer belangrijk dat u zich aan alle afspraken houdt.
Zie de herinneringskaart voor patiënten/verzorgers die aan deze bijsluiter bevestigd is.
Waarschuw uw arts onmiddellijk als u symptomen hebt die wijzen op infectie, zoals koorts, zere keel en griepachtige klachten.
Uw arts zal u ook vragen onderzoeken naar de ijzerstapeling in het lichaam te ondergaan.
Ook kan hij of zij u vragen een leverbiopsie te ondergaan.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel altijd uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Raadpleeg uw arts of apotheker voordat u vitamine C gebruikt in combinatie met Ferriprox.
Gebruik geen zuurbindende middelen die aluminium bevatten als u Ferriprox gebruikt.
Gebruik geen geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze neutropenie veroorzaken (zie de rubriek Ferriprox niet gebruiken).
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik dit geneesmiddel niet als u zwanger bent of als u probeert zwanger te worden.
Dit geneesmiddel kan uw baby ernstige schade toebrengen.
U dient een betrouwbaar voorbehoedmiddel te gebruiken als u Ferriprox gebruikt.
Vraag uw arts om advies over de beste methode voor u.
Als u zwanger wordt terwijl u Ferriprox neemt, moet u het gebruik van het geneesmiddel onmiddellijk staken en uw arts inlichten.
Gebruik geen Ferriprox als u borstvoeding geeft.
Zie de herinneringskaart voor patiënten/verzorgers die aan deze bijsluiter bevestigd is.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek gedaan naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Ferriprox De orale oplossing Ferriprox bevat Sunset Yellow (E110) dat allergische reacties kan veroorzaken.
3.
HOE WORDT FERRIPROX INGENOMEN
Volg bij innemen van Ferriprox nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De hoeveelheid Ferriprox die u moet innemen is afhankelijk van uw gewicht.
De gebruikelijke dosering is 25 mg/kg, driemaal daags, met een totale dagelijkse dosering van 75 mg/kg/dag.
De totale dagelijkse dosering mag niet hoger zijn dan 100 mg/kg/dag.
Gebruik de maatbeker om de door uw arts voorgeschreven hoeveelheid af te meten.
Neem de eerste dosis â s morgens in.
Neem de tweede dosis â s middags in.
Neem de derde dosis â s avonds in.
Het is niet nodig Ferriprox met voedsel in te nemen.
U vindt het wellicht gemakkelijk te onthouden als u Ferriprox met de maaltijd neemt.
Wat u moet doen als u meer van Ferriprox heeft ingenomen dan u zou mogen Er zijn geen meldingen van een acute overdosis met Ferriprox.
Indien u ongewild meer dan de voorgeschreven dosis zou innemen, dient u contact op te nemen met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Ferriprox in te nemen Ferriprox is het effectiefst als u geen doses overslaat.
Als u een dosis vergeet, neem deze dan in zodra u het zich herinnert en neem de volgende dosis op de normale tijd in.
Als u meer dan een enkele dosis vergeet, neem dan geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.
Ga gewoon door met het gebruikelijke schema.
U mag uw totale dagelijkse dosis niet wijzigen zonder eerst uw arts te raadplegen.
33 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Ferriprox bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen bij meer dan 1 op 10 patiënten voor): buikpijn, misselijkheid, braken en roodbruine verkleuring van de urine.
Als u misselijk bent of moet overgeven, kan het helpen om Ferriprox met voedsel in te nemen.
Verkleuring van de urine komt zeer vaak voor en is niet schadelijk.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen bij meer dan 1 op 100, en minder dan 1 op 10 patiënten voor): laag aantal witte bloedcellen (agranulocytosis en neutropenie), hoofdpijn, diarree, verhoogde leverenzymen, vermoeidheid en toegenomen eetlust.
De ernstigste bijwerking van Ferriprox is een erg laag aantal witte bloedcellen (neutrofielen).
Deze aandoening, die ernstige neutropenie of agranulocytose wordt genoemd, heeft zich bij minder dan 2 op de 100 mensen voorgedaan die tijdens klinische onderzoeken Ferriprox hebben genomen.
Een laag aantal witte bloedcellen kan gepaard gaan met een ernstige en mogelijk levensbedreigende infectie.
U dient onmiddellijk contact op te nemen met uw arts als u symptomen van een infectie hebt, zoals koorts, keelpijn of griepachtige symptomen.
Voorvallen van gewrichtspijn en zwelling varieerden van milde pijn in één of meer gewrichten tot ernstige invaliditeit.
In de meeste gevallen verdween de pijn gedurende de tijd dat de patiënten Ferriprox gebruikten.
Nadat Ferriprox in de handel is gebracht, is melding gemaakt van neurologische aandoeningen (zoals tremoren, loopproblemen, dubbel zien, onvrijwillige spiersamentrekkingen, problemen met bewegingscoördinatie) bij kinderen die gedurende enkele jaren vrijwillig een dosis voorgeschreven hadden gekregen die meer dan 2 maal de maximaal aanbevolen dosis van 100 mg/kg/dag bedroeg.
Zij herstelden van deze symptomen nadat ferriprox gestaakt werd.
Als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FERRIPROX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Ferriprox niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos na EXP.
Bewaren beneden 30ºC.
In de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Na opening binnen 35 dagen gebruiken.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Ferriprox Het werkzame bestanddeel is deferipron.
Iedere ml orale oplossing bevat 100 mg deferipron.
De andere bestanddelen zijn: gezuiverd water, hydroxyethylcellulose; glycerol; geconcentreerd zoutzuur; kunstmatige kersensmaak; pepermuntolie; Sunset Yellow (E110); sucralose (E955).
Hoe ziet Ferriprox er uit en wat is de inhoud van de verpakking Ferriprox orale oplossing is een heldere, oranjerode vloeistof.
Het is verpakt in flessen met een inhoud van 250 ml of 500 ml.
34 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Apotex Europe B.V.
Darwinweg 20 2333 CR Leiden Nederland
Fabrikant:
Apotex Nederland B.V.
Bio Science Park Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL SARL Tél/Tel: +33 1 41 92 18 01
Luxembourg/Luxemburg SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL SARL Tél/Tel: +33 1 41 92 18 01
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð âТоÑÐµÐºÑ Ðиези ФаÑмаâ Тел.: +359 2 920 12 05
Magyarország Torrex Chiesi Hungária Kereskedelmi Kft.
Tel.: + 36-1-429 1060
Ä eská republika Apotex CR Tel: +00420 234 705 700
Malta Chiesi Farmaceutici S.p.A Tel: + 39 0521 2791
Danmark SWEDISH ORPHAN A/S Tlf: + 45 32 96 68 69
Nederland SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL LTD Tel: +44 1638 72 23 80
Deutschland SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL GmbH Tel: +49 6103 20 26 90
Norge SWEDISH ORPHAN AS Tlf: + 47 66 82 34 00
Eesti Oy SWEDISH ORPHAN Ab Tel: +358 201 558 840
Ãsterreich SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL GmbH Tel: +49 6103 20 26 90
Îλλάδα DEMO ABEE Τηλ: + 30 210 8161802
Polska Apotex Inc.
Korporacja Przedstawicielstwo w Polsce Tel.: + 48 22 812 10 02
España Swedish Orphan International S.L Tel: + 34 913 91 35 80
Portugal SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB Tel: + 351 21 383 08 91
France Swedish Orphan International SARL Tél: + 33 1 41 92 18 01
România Torrex Chiesi Pharma GmbH Tel: + 40 729 995 020
Ireland SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL LTD Tel: + 44 1638 72 23 80
Slovenija Torrex Chiesi Slovenija, d.o.o.
Tel: + 386-1-43 00 901
35 Ãsland SWEDISH ORPHAN A/S SÃmi: + 45 32 96 68 69
Slovenská republika Torrex Chiesi Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421-2-59 30 00 60
Italia Chiesi Farmaceutici S.p.A Tel: + 39 0521 2791
Suomi/Finland Oy SWEDISH ORPHAN Ab Puh/Tel: + 358 201 558 840
ÎÏÏÏÎ¿Ï The Star Medicines Importers Co.
Ltd.
Τηλ: + 357 25 371056
Sverige SWEDISH ORPHAN AB Tel: + 46 8 412 98 00
Latvija Oy SWEDISH ORPHAN Ab Tel: + 358 201 558 840
United Kingdom SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL LTD Tel: + 44 1638 722380
Lietuva Oy SWEDISH ORPHAN Ab Tel: + 358 201 558 840
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.
36 HERINNERINGSKAART VOOR DE PATIÃNT/VERZORGER
((Vooromslag)):
((Achteromslag))
Belangrijke veiligheidsherinneringen voor patiënten die Ferriprox (deferipron) gebruiken
VOOR VROUWEN IN DE VRUCHTBARE LEEFTIJD Gebruik Ferriprox niet als u zwanger bent of als u probeert zwanger te worden.
Als Ferriprox
Voorschrijvend arts: ________________________
tijdens de zwangerschap gebruikt wordt, kan het ongeboren kind ernstige schade oplopen.
U moet effectieve anticonceptie gebruiken terwijl u Ferriprox gebruikt.
Vraag uw arts
Telefoonnummer: ______________________ _________
welke methode het geschiktst is voor u.
Als u zwanger wordt terwijl u Ferriprox gebruikt, dient u het gebruik onmiddellijk te staken en uw arts in te lichten.
U mag Ferriprox niet gebruiken als u borstvoeding geeft.
((Binnenkant 1) CONTROLE VAN HET AANTAL WITTE
((Binnenkant 2)
BLOEDCELLEN ALS U FERRIPROX GEBRUIKT Er is een kleine kans dat u agranulocytose
Zorg dat u het volgende doet:
1.
Laat uw bloed wekelijks controleren.
ontwikkelt (erg laag aantal witte bloedcellen) terwijl u Ferriprox gebruikt.
Dit kan tot een ernstige infectie leiden.
Hoewel agranulocytose een ongebruikelijke bijwerking is van het geneesmiddel, is het belangrijk dat uw bloed regelmatig gecontroleerd wordt.
2.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u koorts, een zere keel of griepachtige symptomen krijgt.
37
| human medication | Ferriprox |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/1042
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FERTAVID
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Fertavid?
Fertavid is een oplossing voor injectie die de werkzame stof follitropine bèta bevat.
Dit geneesmiddel is hetzelfde als het reeds in de Europese Unie (EU) toegelaten Puregon.
De fabrikant van Puregon verleende toestemming voor het gebruik van zijn wetenschappelijke gegevens voor Fertavid.
Wanneer wordt Fertavid voorgeschreven?
Fertavid wordt voorgeschreven ter behandeling van onvruchtbaarheid bij vrouwen, en wel: ⢠vrouwen die geen eicellen produceren (anovuleren) en die niet reageren op behandeling met clomifeencitraat (een ander geneesmiddel ter stimulering van de ovulatie); ⢠vrouwen die een vruchtbaarheidsbehandeling ondergaan (geassisteerde voortplantingstechnieken, zoals in-vitrofertilisatie).
Fertavid wordt toegediend om de eierstokken ertoe aan te zetten meer dan één eicel tegelijk te produceren.
Fertavid kan ook gebruikt worden om de productie van zaadcellen te stimuleren bij mannen met hypogonadotroop hypogonadisme (een zeldzame ziekte waarbij te weinig hormonen worden geproduceerd).
Fertavid is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Fertavid gebruikt?
Een behandeling met Fertavid moet worden uitgevoerd door een arts die ervaring heeft met de behandeling van fertiliteitsproblemen.
Fertavid wordt toegediend als â subcutaneâ (onderhuidse) injectie of als injectie in een spier.
De patient of zijn/haar partner mag de injecties zelf toedienen.
Fertavid mag alleen worden toegediend door mensen die door de arts hierin zijn getraind en toegang hebben tot deskundig advies.
De dosering en toedieningsfrequentie van Fertavid hangen af van het gebruik (zie boven) en de respons van de patiënt op de behandeling.
Zie de bijsluiter voor een volledige beschrijving van de dosering.
Hoe werkt Fertavid?
Het werkzame bestanddeel in Fertavid, follitropine bèta, lijkt sterk op het natuurlijke hormoon FSH (follikelstimulerend hormoon) dat de vruchtbaarheid in het lichaam regelt: bij vrouwen stimuleert het de productie van eicellen, en bij mannen de productie van zaadcellen in de teelballen.
Vroeger werd 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. het als geneesmiddel gebruikte FSH aan urine onttrokken.
Follitropine bèta in Fertavid wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekendstaat als â recombinant-DNA-techniekâ: de stof wordt aangemaakt door een cel waaraan een specifiek gen (DNA) is toegevoegd die voor de productie van het humaan FSH zorgt.
Hoe is Fertavid onderzocht?
Het gebruik van Fertavid bij vrouwen die een vruchtbaarheidsbehandeling ondergaan is onderzocht bij 981 patiënten.
De belangrijkste graadmeters voor de werkzaamheid waren het aantal verkregen eicellen en het aantal lopende zwangerschappen.
Fertavid werd bestudeerd bij 172 vrouwen met anovulatie.
Er werd gemeten hoeveel behandelingscycli nodig zouden zijn opdat deze vrouwen zouden ovuleren.
Bij mannen werd Fertavid bestudeerd om te zien wat het effect ervan was op de zaadcelproductie (49 patiënten).
Bij al deze studies werd Fertavid vergeleken met het natuurlijke, uit urine bereid follikelstimulerend hormoon (FSH).
Welke voordelen bleek Fertavid tijdens de studies te hebben?
Fertavid was in alle studies even werkzaam als het vergelijkingsmiddel.
Fertavid was even werkzaam als uit urine bereid FSH als vruchtbaarheidsbehandeling, d.w.z. de aanmaak van ei- en zaadcellen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Fertavid in?
De meest frequent gemelde bijwerkingen van Fertavid zijn reacties of pijn op de injectieplaats.
Bij 4% van de vrouwen behandeld met Fertavid in klinische studies werden klachten en symptomen gemeld die verband hielden met het ovarieel hyperstimulatiesyndroom (bv. misselijkheid, gewichtstoename, diarree).
Het ovariële hyperstimulatiesyndroom treedt op wanneer de eierstokken te sterk op de behandeling reageren.
Artsen en patiënten moeten zich van deze mogelijkheid bewust zijn.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Fertavid.
Fertavid mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor follitropine bèta of enig ander bestanddeel van het middel.
Fertavid mag niet worden gebruikt bij patiënten met tumoren van de eierstok, de borsten, de baarmoeder, de teelballen, de hypofyse of de hypothalamus.
Het mag niet gebruikt worden door mannen met testikelinsufficiëntie.
Bij vrouwen mag het niet gebruikt worden bij eierstokinsufficiëntie, eierstokvergroting of aanwezigheid van cysten die niet samenhangen met het polycysteus ovariumsyndroom, of vaginale bloedingen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Waarom is Fertavid goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Fertavid groter zijn dan de risicoâ s ervan, bij vrouwen ter behandeling van onvruchtbaarheid en bij mannen ter behandeling van deficiënte spermatogenese (aanmaak van te weinig zaadcellen) als gevolg van hypogonadotroop hypogonadisme.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Fertavid.
Overige informatie over Fertavid:
De Europese Commissie heeft op 19 maart 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Fertavid verleend aan de firma SP Europe.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Fertavid.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2009.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings- grootte
EU/1/09/506/001
Fertavid
50 IE/0,5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan en intramusculair gebruik
injectieflacon (glas)
0,5 ml (100 IE/ml)
1 injectieflacon
EU/1/09/506/002
Fertavid
50 IE/0,5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan en intramusculair gebruik
injectieflacon (glas)
0,5 ml (100 IE/ml)
5 injectieflacons
EU/1/09/506/003
Fertavid
50 IE/0,5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan en intramusculair gebruik
injectieflacon (glas)
0,5 ml (100 IE/ml)
10 injectieflacons
EU/1/09/506/004
Fertavid
75 IE/0,5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan en intramusculair gebruik
injectieflacon (glas)
0,5 ml (150 IE/ml)
1 injectieflacon
EU/1/09/506/005
Fertavid
75 IE/0,5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan en intramusculair gebruik
injectieflacon (glas)
0,5 ml (150 IE/ml)
5 injectieflacons
EU/1/09/506/006
Fertavid
75 IE/0,5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan en intramusculair gebruik
injectieflacon (glas)
0,5 ml (150 IE/ml)
10 injectieflacons
EU/1/09/506/007
Fertavid
100 IE/0,5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan en intramusculair gebruik
injectieflacon (glas)
0,5 ml (200 IE/ml)
1 injectieflacon
EU/1/09/506/008
Fertavid
100 IE/0,5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan en intramusculair gebruik
injectieflacon (glas)
0,5 ml (200 IE/ml)
5 injectieflacons
EU/1/09/506/009
Fertavid
100 IE/0,5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan en intramusculair gebruik
injectieflacon (glas)
0,5 ml (200 IE/ml)
10 injectieflacons
EU/1/09/506/010
Fertavid
150 IE/0,5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan en intramusculair gebruik
injectieflacon (glas)
0,5 ml (300 IE/ml)
1 injectieflacon
1/2 EU/1/09/506/011
Fertavid
150 IE/0,5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan en intramusculair gebruik
injectieflacon (glas)
0,5 ml (300 IE/ml)
5 injectieflacons
EU/1/09/506/012
Fertavid
150 IE/0,5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan en intramusculair gebruik
injectieflacon (glas)
0,5 ml (300 IE/ml)
10 injectieflacons
EU/1/09/506/013
Fertavid
200 IE/0,5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan en intramusculair gebruik
injectieflacon (glas)
0,5 ml (400 IE/ml)
1 injectieflacon
EU/1/09/506/014
Fertavid
200 IE/0,5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan en intramusculair gebruik
injectieflacon (glas)
0,5 ml (400 IE/ml)
5 injectieflacons
EU/1/09/506/015
Fertavid
200 IE/0,5 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan en intramusculair gebruik
injectieflacon (glas)
0,5 ml (400 IE/ml)
10 injectieflacons
EU/1/09/506/016
Fertavid
150 IE/0,18 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
0,270 ml (833 IE/ml)
1 patroon + 1 verpakking met 3 naalden
EU/1/09/506/017
Fertavid
300 IE/0,36 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
0,480 ml (833 IE/ml)
1 patroon + 2 verpakkingen met elk 3 naalden
EU/1/09/506/018
Fertavid
600 IE/0,72 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
0,840 ml (833 IE/ml)
1 patroon + 2 verpakkingen met elk 3 naalden
EU/1/09/506/019
Fertavid
900 IE/1,08 ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
1,230 ml (833 IE/ml)
1 patroon + 3 verpakkingen met elk 3 naalden
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 50 IE/0,5 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een injectieflacon bevat 50 IE recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) in 0,5 ml waterige oplossing.
Dit komt overeen met een sterkte van 100 IE/ml.
Eén injectieflacon bevat 5 microgram eiwit (specifieke in vivo bioactiviteit gelijk aan ongeveer 10 000 IE FSH / mg eiwit).
De oplossing voor injectie bevat de werkzame stof follitropin beta, geproduceerd door een biotechnologisch gemodificeerde Chinese Hamster Ovarium (CHO) cellijn.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Een heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bij de vrouw:
Fertavid kan worden toegepast om vruchtbaarheidsstoornissen in de vrouw te behandelen in de volgende gevallen: ⢠Anovulatie (ook ten gevolge van het Polycysteus Ovarium Syndroom, PCOS), indien behandeling met clomifeencitraat geen resultaat heeft gehad. ⢠Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie, teneinde meervoudige follikelrijping te bewerkstelligen bij kunstmatige voortplantingstechnieken [bijvoorbeeld in vitro fertilisatie gevolgd door embryo-transfer (IVF/ET), âgamete intra-fallopian transferâ (GIFT) en intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)].
Bij de man: ⢠Deficiënte spermatogenese veroorzaakt door hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Fertavid dient te worden gestart onder supervisie van een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
Dosering
Dosering voor de vrouw Zowel inter- als intra-individueel komen grote verschillen voor in de reactie van het ovarium op exogene gonadotrofines.
Dit maakt het onmogelijk een eensluidend doseringsschema aan te bevelen.
De dosering moet derhalve individueel worden aangepast, al naar gelang de reactie van het ovarium.
Dit vereist echoscopie en controle van oestradiolplasmaspiegels.
Op basis van de resultaten van vergelijkende klinische studies wordt aanbevolen om een lagere dosis Fertavid te geven dan algemeen gebruikelijk is voor urinair FSH, niet alleen met het oog op een optimale follikelontwikkeling maar ook vanwege een zo klein mogelijk risico op ongewenste ovariële hyperstimulatie.
2 Klinische ervaring met Fertavid is voor beide indicaties gebaseerd op ten hoogste drie behandelingscycli.
Praktijkervaring met IVF laat zien dat het behandelingssucces gelijk blijft gedurende de eerste vier pogingen en daarna geleidelijk afneemt. ⢠Anovulatie In het algemeen wordt een sequentieel behandelingsschema aanbevolen beginnend met de dagelijkse toediening van 50 IE Fertavid.
Deze dosis wordt gedurende tenminste 7 dagen gehandhaafd.
Indien er geen ovariële respons optreedt, wordt de dagelijkse dosis geleidelijk verhoogd totdat de follikelgroei en/of de oestradiolplasmaconcentratie een farmacodynamische respons aangeven.
Een toename in oestradiolspiegels van 40-100% per dag wordt optimaal geacht.
De effectieve dagdosis wordt dan verder aangehouden totdat pre-ovulatoire omstandigheden worden bereikt.
Pre-ovulatoire omstandigheden zijn bereikt indien met behulp van echoscopie een dominante follikel van minstens 18 mm in diameter wordt gezien en/of oestradiolplasmaspiegels van 300-900 picogram/ml (1000-3000 pmol/l) worden bereikt.
Meestal is een behandelperiode van 7-14 dagen voldoende om dit te bereiken.
De toediening van Fertavid wordt dan gestaakt, waarna ovulatie kan worden opgewekt door toediening van een dosis humaan choriongonadotrofine (hCG).
Indien het aantal reagerende follikels te groot is of de oestradiolspiegels te snel stijgen, dat wil zeggen indien de dagelijkse toename gedurende 2 of 3 dagen meer dan 100% bedraagt, moet de dagelijkse dosis worden verlaagd.
Omdat follikels met een diameter groter dan 14 mm in principe tot zwangerschap kunnen leiden bestaat bij multipele pre-ovulatoire follikels groter dan 14 mm de kans op meerlingzwangerschappen.
In dat geval dient geen hCG te worden gegeven en moet bevruchting worden vermeden, teneinde een meervoudige zwangerschap te voorkomen. ⢠Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie bij medisch geassisteerde voortplantingstechnieken Er worden verschillende protocollen toegepast.
Een aanvangsdosis van 100 tot 225 IE wordt aanbevolen voor tenminste de eerste vier dagen.
Daarna kan de dosis per individu worden aangepast al naar gelang de reactie van het ovarium.
In klinische studies is aangetoond dat onderhoudsdoseringen variërend van 75 tot 375 IE gedurende 6 tot 12 dagen in het algemeen voldoende zijn alhoewel een meer langdurige behandeling noodzakelijk kan zijn.
Fertavid kan alleen worden gegeven of, ter voorkoming van een premature LH-piek, in combinatie met een GnRH-agonist of antagonist.
Bij gebruik van een GnRH-agonist, kan in totaal een hogere dosis Fertavid nodig zijn voor het opwekken van een adequate follikelreactie.
De ovariële respons wordt gevolgd met behulp van echoscopie en door bepaling van de oestradiolplasmaspiegels.
Indien door middel van echoscopie de aanwezigheid van minstens drie follikels van 16-20 mm wordt vastgesteld en er een goede oestradiolrespons is (een plasmaspiegel van 300-400 picogram/ml (1000-1300 pmol/l) voor elke follikel groter dan 18 mm), kan de laatste fase in de follikelrijping worden geïnduceerd.
Dit gebeurt door toediening van hCG.
Ovumaspiratie vindt 34-35 uur later plaats.
Dosering voor de man Fertavid dient in een dosis van 450 IE/week gegeven te worden, bij voorkeur verdeeld over 3 doseringen van 150 IE, tezamen met hCG.
De behandeling dient ten minste 3 tot 4 maanden voortgezet te worden voordat enige verbetering in spermatogenese verwacht kan worden.
Wanneer een patiënt na deze periode geen respons heeft vertoond, kan de combinatietherapiecombinatietherapie worden voortgezet; huidige klinische ervaring geeft aan dat er een behandeling van minstens 18 maanden of langer nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van Fertavid bij kinderen.
Wijze van toediening
Om pijnlijke injecties te voorkomen en om lekkage vanuit de injectieplaats zo klein mogelijk te houden moet Fertavid langzaam intramusculair of subcutaan worden toegediend.
Bij subcutane injectie moet de injectieplaats worden afgewisseld om lipoatrofie te voorkomen.
Subcutane toediening van Fertavid kan worden uitgevoerd door de patiënt zelf of door de partner, mits zij goed geïnstrueerd zijn door de arts.
Zelftoediening van Fertavid dient alleen te worden uitgevoerd
3 door patiënten die goed gemotiveerd en voldoende geïnstrueerd zijn en die kunnen beschikken over deskundig advies.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Tumoren van het ovarium, de mammae, de uterus, de testis, de hypofyse of de hypothalamus. ⢠Vaginale bloeding, waarvan de oorzaak niet is vastgesteld. ⢠Primair ovariumfalen. ⢠Ovariumcysten of vergrote ovaria, niet gerelateerd aan het Polycysteus Ovarium Syndroom (PCOS). ⢠Anatomische afwijkingen van de geslachtsorganen, waardoor zwangerschap onmogelijk is. ⢠Myomas in de uterus, waardoor zwangerschap niet mogelijk is. ⢠Primaire testiculaire insufficiëntie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
⢠De aanwezigheid van onbehandelde niet-gonadale endocrinologische afwijkingen (bijvoorbeeld ziekten van de schildklier, bijnier of hypofyse) dient te worden uitgesloten. ⢠Bij zwangerschappen die ontstaan na ovulatie-inductie met gonadotrofinepreparaten bestaat een verhoogde kans op meerlingen.
Meervoudige follikelrijping kan worden voorkomen door het doseringsschema op de juiste wijze aan te passen.
Meerlingzwangerschappen, met name die met hoge aantallen, leiden tot een verhoogd risico op nadelige maternale en perinatale effecten.
Voor aanvang van de behandeling dient op deze mogelijke risicoâ s te worden gewezen. ⢠De eerste injectie van Fertavid dient te worden gegeven onder directe medische supervisie. ⢠Omdat onvruchtbare vrouwen, die worden behandeld in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken, met name voor IVF, vaak afwijkingen aan de eileiders hebben, kunnen ectopische zwangerschappen vaker voorkomen.
Het is daarom van belang om in een vroeg stadium door middel van echoscopie vast te stellen of de vrucht zich in de uterus bevindt. ⢠Bij behandeling in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken is het percentage miskramen hoger dan normaal. ⢠De incidentie van aangeboren afwijkingen na kunstmatige voortplantingstechnieken zou hoger kunnen zijn dan na spontane concepties.
Hieraan kunnen verschillen in eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld leeftijd van de moeder of eigenschappen van het sperma) en een verhoogde kans op meerlingzwangerschappen ten grondslag liggen. ⢠Ongewenste ovariële hyperstimulatie: beoordeling van de follikelontwikkeling - door middel van echoscopie en de bepaling van oestradiolplasmaconcentraties - dient plaats te vinden voorafgaand aan de behandeling, en op regelmatige tijdstippen gedurende de behandeling.
Behalve het feit dat er een groot aantal follikels tegelijkertijd tot ontwikkeling kunnen komen, kunnen de oestradiolspiegels een buitengewoon snelle stijging vertonen, bijvoorbeeld meer dan een dagelijkse verdubbeling gedurende 2 of 3 achtereenvolgende dagen, hetgeen kan leiden tot uitzonderlijk hoge waarden.
De diagnose van ovariële hyperstimulatie kan eventueel bevestigd worden met behulp van echoscopie.
Indien deze ongewenste ovariële hyperstimulatie (dus niet als onderdeel van de voorbereidende behandeling voor medisch geassisteerde voortplantingstechnieken) optreedt, dient de behandeling met Fertavid onmiddellijk te worden gestaakt.
In dat geval moet zwangerschap worden vermeden en mag beslist geen hCG worden toegediend, omdat de toediening van een gonadotrofine met LH-activiteit, behalve tot meervoudige ovulaties, kan leiden tot het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS).
Klinische symptomen van de milde vorm van ovariële hyperstimulatie zijn gastro-intestinale problemen (pijn in de onderbuik, misselijkheid, diarree), en milde tot matige vergroting van ovaria en ovariumcysten.
Voorbijgaande abnormale uitslagen in leverfunctietesten die duiden op verstoring van de leverfunctie en waarbij ook morfologische veranderingen in leverbiopten kunnen optreden, zijn gemeld in samenhang met het ovariële hyperstimulatiesyndroom.
In zeldzame gevallen treedt een ernstige vorm van het ovariële hyperstimulatiesyndroom op, hetgeen levensbedreigend kan zijn.
Kenmerkend zijn grote ovariumcysten (die gemakkelijk
4 kunnen ruptureren), ascites, vaak hydrothorax en gewichtstoename.
Sporadisch kan veneuze of arteriële trombo-embolie optreden in samenhang met OHSS. ⢠Er zijn benigne en maligne neoplasmata van ovarium en andere voortplantingsorganen gerapporteerd bij vrouwen die meerdere infertiliteitsbehandelingen hebben ondergaan.
Het is niet bewezen dat behandeling met gonadotrofines het normale risico op deze tumoren in onvruchtbare vrouwen beïnvloedt. ⢠Vrouwen met een algemeen erkende risicofactor voor trombose, zoals een eerder opgetreden trombose of een positieve familieanamnese, obesitas (Body Mass Index > 30 kg/m2) of trombofilie, kunnen gedurende of na behandeling met gonadotrofines een verhoogd risico hebben op veneuze of arteriële trombo-embolische processen.
Bij deze vrouwen moeten de voordelen en de risicoâ s die aan een IVF behandeling verbonden zijn tegen elkaar worden afgewogen.
Wel dient hierbij te worden opgemerkt dat zwangerschap op zichzelf ook een verhoogd risico op trombose geeft. ⢠Fertavid kan sporen streptomycine en/of neomycine bevatten.
Deze antibiotica kunnen hypersensitiviteitsreacties veroorzaken bij daarvoor gevoelige personen. ⢠Een verhoogde concentratie endogeen FSH in mannen wijst op primaire testiculaire insufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie Fertavid/hCG. ⢠Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt bij mannen 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling semenanalyse aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van Fertavid en clomifeencitraat kan de follikelreactie versterken.
Bij een door een GnRH-agonist geïnduceerde suppressie van de hypofyse kan een hogere dosis Fertavid nodig zijn om een adequate follikelreactie te bewerkstelligen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Fertavid is niet geïndiceerd voor gebruik gedurende zwangerschap.
Bij klinisch gebruik van gonadotrofines bij gecontroleerde ovariële hyperstimulatie zijn geen teratogene risicoâ s gerapporteerd.
In geval van blootstelling gedurende zwangerschap zijn er onvoldoende klinische gegevens om een teratogeen effect van recombinant FSH uit te sluiten hoewel er tot op heden geen malformatieve effecten zijn gerapporteerd.
In dierstudies zijn geen teratogene effecten waargenomen.
Fertavid dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Fertavid heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Intramusculaire of subcutane toediening van Fertavid, kan aanleiding geven tot lokale reacties op de injectieplaats: kneuzing, pijn, roodheid, zwelling en jeuk worden regelmatig gemeld (3% van alle behandelde patiënten).
Deze lokale reacties zijn over het algemeen mild en van tijdelijke aard.
Systemische overgevoeligheidsreacties zoals erytheem, urticaria, huiduitslag en pruritus zijn niet vaak waargenomen (0,1% van alle patiënten die behandeld zijn met Fertavid).
Behandeling van vrouwen:
Bij ongeveer 4% van de vrouwen die in klinische studies met Fertavid zijn behandeld, zijn aanwijzingen en symptomen van het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS) waargenomen (zie rubriek 4.4).
Andere bijwerkingen gerelateerd aan dit syndroom zijn gerapporteerd in klinische studies, waaronder pijn en/of congestie in het bekkengebied, pijn in de buik en/of een opgezette buik, borstklachten (gevoeligheid, pijn en/of congestie), vergrote eierstokken en spontane miskraam.
Al
5 deze bijwerkingen zijn met een incidentie van ongeveer 1% (pijn in het bekkengebied en een opgezette buik) of minder gerapporteerd.
Het risico op ectopische en meerlingzwangerschappen is iets verhoogd.
Andere meer algemene bijwerkingen die zijn waargenomen zijn hoofdpijn en misselijkheid (bij maximaal 1% van de vrouwen die behandeld zijn met Fertavid).
Net als met andere gonadotrofines, is het optreden van trombo-embolie sporadisch in verband gebracht met Fertavid/hCG therapie.
Behandeling van mannen:
Gynaecomastie en acne kunnen zo nu en dan optreden gedurende Fertavid/hCG behandeling.
Dit zijn bekende effecten van hCG behandeling.
Bij één van de behandelde patiënten werd een epididymale cyste waargenomen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de acute toxiciteit bij de mens, maar de acute toxiciteit van Fertavid en van urinaire gonadotrofinepreparaten in dierstudies is zeer laag.
Een te hoge dosis FSH kan leiden tot hyperstimulatie van de ovaria (zie rubriek 4.4).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03G A06.
Fertavid bevat recombinant FSH.
Het werkzaam bestanddeel wordt geproduceerd door middel van recombinant DNA-technologie, gebruik makend van een Chinese hamster-ovariumcellijn waarin de genen voor de beide menselijke FSH-subeenheden tot expressie worden gebracht.
De primaire aminozuurvolgorde is identiek aan die van natuurlijk humaan FSH.
Er zijn kleine verschillen in de suikerzijketens vastgesteld.
FSH is noodzakelijk voor normale follikelgroei en -rijping, en voor de gonadale steroïdproductie.
Bij de vrouw zijn de FSH-plasmaspiegels mede bepalend voor het tijdstip van aanvang en de duur van de follikelontwikkeling en daarmee voor het aantal follikels dat tot rijping komt, en voor het moment waarop follikels pre-ovulatoire kenmerken krijgen.
Fertavid kan derhalve worden gebruikt om de follikelrijping en de steroïdproductie te stimuleren in bepaalde gevallen van een gestoorde functie van de gonaden.
Voorts kan Fertavid worden gebruikt bij kunstmatige voortplantingstechnieken om de gelijktijdige ontwikkeling van meerdere follikels te bewerkstelligen [bijvoorbeeld bij in vitro fertilisatie gevolgd door embryo-transfer (IVF/ET), bij âgamete intra-fallopian transferâ (GIFT), en bij intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)].
Een behandeling met Fertavid wordt meestal gevolgd door toediening van een hCG-preparaat, teneinde de laatste fase in de follikelrijping, te weten hervatting van de meiose en vervolgens ovulatie, te induceren.
Bij mannen met een tekort aan FSH dient Fertavid gedurende minimaal 4 maanden gelijktijdig met hCG te worden toegediend om de spermatogenese te induceren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na intramusculaire of subcutane toediening van Fertavid worden maximale FSH-concentraties binnen ongeveer 12 uur bereikt.
Na intramusculaire toediening van Fertavid zijn de maximum FSH concentraties bij mannen hoger en worden eerder bereikt dan bij vrouwen.
Vanwege de vertraagde afgifte uit de injectieplaats en de relatief lange eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 40 uur (uiteenlopend van 12 tot 70 uur), blijven de FSH-plasmaspiegels verhoogd gedurende 24 tot 48 uur.
Als gevolg van de betrekkelijk lange eliminatiehalfwaardetijd zijn de plasmaconcentraties van FSH na herhaalde toediening van Fertavid ongeveer 1,5 tot 2,5 keer hoger dan na eenmalige toediening.
Deze toename draagt bij tot het bereiken van therapeutische FSH-plasmaspiegels.
Er zijn geen significante farmacokinetische verschillen na intramusculaire en subcutane toediening van Fertavid.
In beide gevallen bedraagt de absolute biobeschikbaarheid ongeveer 77%.
6 Recombinant FSH lijkt in biochemisch opzicht sterk op het endogene humane FSH en wordt op dezelfde wijze verdeeld, gemetaboliseerd en uitgescheiden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Eenmalige toediening van Fertavid aan ratten gaf geen effecten van toxicologische betekenis te zien.
Ook in studies met herhaalde toediening aan ratten (twee weken) en honden (dertien weken) van doseringen tot 100 maal de maximale humane dosis, werden geen effecten van toxicologische betekenis waargenomen.
Fertavid vertoont geen mutagene werking in de Ames test en in de in vitro chromosoomaberratietest met humane lymfocyten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Fertavid oplossing voor injectie bevat: sucrose natriumcitraat L-methionine polysorbaat 20 water voor injecties.
De pH kan bijgesteld zijn met natriumhydroxide en/of zoutzuur.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon(s) in de buitenverpakking bewaren.
Voor het gemak van de patiënt, mag Fertavid door de patiënt bij 25 ° C of lager worden bewaard voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml oplossing in een 3 ml injectieflacon (Type I glas) met stop (chloorbutyl).
Verpakkingen van 1, 5 of 10.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Niet gebruiken indien de oplossing deeltjes bevat of indien de oplossing niet helder is.
De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat, 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
8 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 75 IE/0,5 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een injectieflacon bevat 75 IE recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) in 0,5 ml waterige oplossing.
Dit komt overeen met een sterkte van 150 IE/ml.
Eén injectieflacon bevat 7,5 microgram eiwit (specifieke in vivo bioactiviteit gelijk aan ongeveer 10 000 IE FSH / mg eiwit).
De oplossing voor injectie bevat de werkzame stof follitropin beta, geproduceerd door een biotechnologisch gemodificeerde Chinese Hamster Ovarium (CHO) cellijn.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Een heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bij de vrouw:
Fertavid kan worden toegepast om vruchtbaarheidsstoornissen in de vrouw te behandelen in de volgende gevallen: ⢠Anovulatie (ook ten gevolge van het Polycysteus Ovarium Syndroom, PCOS), indien behandeling met clomifeencitraat geen resultaat heeft gehad. ⢠Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie, teneinde meervoudige follikelrijping te bewerkstelligen bij kunstmatige voortplantingstechnieken [bijvoorbeeld in vitro fertilisatie gevolgd door embryo-transfer (IVF/ET), âgamete intra-fallopian transferâ (GIFT) en intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)].
Bij de man: ⢠Deficiënte spermatogenese veroorzaakt door hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Fertavid dient te worden gestart onder supervisie van een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
Dosering
Dosering voor de vrouw Zowel inter- als intra-individueel komen grote verschillen voor in de reactie van het ovarium op exogene gonadotrofines.
Dit maakt het onmogelijk een eensluidend doseringsschema aan te bevelen.
De dosering moet derhalve individueel worden aangepast, al naar gelang de reactie van het ovarium.
Dit vereist echoscopie en controle van oestradiolplasmaspiegels.
Op basis van de resultaten van vergelijkende klinische studies wordt aanbevolen om een lagere dosis Fertavid te geven dan algemeen gebruikelijk is voor urinair FSH, niet alleen met het oog op een optimale follikelontwikkeling maar ook vanwege een zo klein mogelijk risico op ongewenste ovariële hyperstimulatie.
9 Klinische ervaring met Fertavid is voor beide indicaties gebaseerd op ten hoogste drie behandelingscycli.
Praktijkervaring met IVF laat zien dat het behandelingssucces gelijk blijft gedurende de eerste vier pogingen en daarna geleidelijk afneemt. ⢠Anovulatie In het algemeen wordt een sequentieel behandelingsschema aanbevolen beginnend met de dagelijkse toediening van 50 IE Fertavid.
Deze dosis wordt gedurende tenminste 7 dagen gehandhaafd.
Indien er geen ovariële respons optreedt, wordt de dagelijkse dosis geleidelijk verhoogd totdat de follikelgroei en/of de oestradiolplasmaconcentratie een farmacodynamische respons aangeven.
Een toename in oestradiolspiegels van 40-100% per dag wordt optimaal geacht.
De effectieve dagdosis wordt dan verder aangehouden totdat pre-ovulatoire omstandigheden worden bereikt.
Pre-ovulatoire omstandigheden zijn bereikt indien met behulp van echoscopie een dominante follikel van minstens 18 mm in diameter wordt gezien en/of oestradiolplasmaspiegels van 300-900 picogram/ml (1000-3000 pmol/l) worden bereikt.
Meestal is een behandelperiode van 7-14 dagen voldoende om dit te bereiken.
De toediening van Fertavid wordt dan gestaakt, waarna ovulatie kan worden opgewekt door toediening van een dosis humaan choriongonadotrofine (hCG).
Indien het aantal reagerende follikels te groot is of de oestradiolspiegels te snel stijgen, dat wil zeggen indien de dagelijkse toename gedurende 2 of 3 dagen meer dan 100% bedraagt, moet de dagelijkse dosis worden verlaagd.
Omdat follikels met een diameter groter dan 14 mm in principe tot zwangerschap kunnen leiden bestaat bij multipele pre-ovulatoire follikels groter dan 14 mm de kans op meerlingzwangerschappen.
In dat geval dient geen hCG te worden gegeven en moet bevruchting worden vermeden, teneinde een meervoudige zwangerschap te voorkomen. ⢠Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie bij medisch geassisteerde voortplantingstechnieken Er worden verschillende protocollen toegepast.
Een aanvangsdosis van 100 tot 225 IE wordt aanbevolen voor tenminste de eerste vier dagen.
Daarna kan de dosis per individu worden aangepast al naar gelang de reactie van het ovarium.
In klinische studies is aangetoond dat onderhoudsdoseringen variërend van 75 tot 375 IE gedurende 6 tot 12 dagen in het algemeen voldoende zijn alhoewel een meer langdurige behandeling noodzakelijk kan zijn.
Fertavid kan alleen worden gegeven of, ter voorkoming van een premature LH-piek, in combinatie met een GnRH-agonist of antagonist.
Bij gebruik van een GnRH-agonist, kan in totaal een hogere dosis Fertavid nodig zijn voor het opwekken van een adequate follikelreactie.
De ovariële respons wordt gevolgd met behulp van echoscopie en door bepaling van de oestradiolplasmaspiegels.
Indien door middel van echoscopie de aanwezigheid van minstens drie follikels van 16-20 mm wordt vastgesteld en er een goede oestradiolrespons is (een plasmaspiegel van 300-400 picogram/ml (1000-1300 pmol/l) voor elke follikel groter dan 18 mm), kan de laatste fase in de follikelrijping worden geïnduceerd.
Dit gebeurt door toediening van hCG.
Ovumaspiratie vindt 34-35 uur later plaats.
Dosering voor de man Fertavid dient in een dosis van 450 IE/week gegeven te worden, bij voorkeur verdeeld over 3 doseringen van 150 IE, tezamen met hCG.
De behandeling dient ten minste 3 tot 4 maanden voortgezet te worden voordat enige verbetering in spermatogenese verwacht kan worden.
Wanneer een patiënt na deze periode geen respons heeft vertoond, kan de combinatietherapie worden voortgezet; huidige klinische ervaring geeft aan dat er een behandeling van minstens 18 maanden of langer nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van Fertavid bij kinderen.
Wijze van toediening
Om pijnlijke injecties te voorkomen en om lekkage vanuit de injectieplaats zo klein mogelijk te houden moet Fertavid langzaam intramusculair of subcutaan worden toegediend.
Bij subcutane injectie moet de injectieplaats worden afgewisseld om lipoatrofie te voorkomen.
Subcutane toediening van Fertavid kan worden uitgevoerd door de patiënt zelf of door de partner, mits zij goed geïnstrueerd zijn door de arts.
Zelftoediening van Fertavid dient alleen te worden uitgevoerd
10 door patiënten die goed gemotiveerd en voldoende geïnstrueerd zijn en die kunnen beschikken over deskundig advies.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Tumoren van het ovarium, de mammae, de uterus, de testis, de hypofyse of de hypothalamus. ⢠Vaginale bloeding, waarvan de oorzaak niet is vastgesteld. ⢠Primair ovariumfalen. ⢠Ovariumcysten of vergrote ovaria, niet gerelateerd aan het Polycysteus Ovarium Syndroom (PCOS). ⢠Anatomische afwijkingen van de geslachtsorganen, waardoor zwangerschap onmogelijk is. ⢠Myomas in de uterus, waardoor zwangerschap niet mogelijk is. ⢠Primaire testiculaire insufficiëntie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
⢠De aanwezigheid van onbehandelde niet-gonadale endocrinologische afwijkingen (bijvoorbeeld ziekten van de schildklier, bijnier of hypofyse) dient te worden uitgesloten. ⢠Bij zwangerschappen die ontstaan na ovulatie-inductie met gonadotrofinepreparaten bestaat een verhoogde kans op meerlingen.
Meervoudige follikelrijping kan worden voorkomen door het doseringsschema op de juiste wijze aan te passen.
Meerlingzwangerschappen, met name die met hoge aantallen, leiden tot een verhoogd risico op nadelige maternale en perinatale effecten.
Voor aanvang van de behandeling dient op deze mogelijke risicoâ s te worden gewezen. ⢠De eerste injectie van Fertavid dient te worden gegeven onder directe medische supervisie. ⢠Omdat onvruchtbare vrouwen, die worden behandeld in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken, met name voor IVF, vaak afwijkingen aan de eileiders hebben, kunnen ectopische zwangerschappen vaker voorkomen.
Het is daarom van belang om in een vroeg stadium door middel van echoscopie vast te stellen of de vrucht zich in de uterus bevindt. ⢠Bij behandeling in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken is het percentage miskramen hoger dan normaal. ⢠De incidentie van aangeboren afwijkingen na kunstmatige voortplantingstechnieken zou hoger kunnen zijn dan na spontane concepties.
Hieraan kunnen verschillen in eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld leeftijd van de moeder of eigenschappen van het sperma) en een verhoogde kans op meerlingzwangerschappen ten grondslag liggen. ⢠Ongewenste ovariële hyperstimulatie: beoordeling van de follikelontwikkeling - door middel van echoscopie en de bepaling van oestradiolplasmaconcentraties - dient plaats te vinden voorafgaand aan de behandeling, en op regelmatige tijdstippen gedurende de behandeling.
Behalve het feit dat er een groot aantal follikels tegelijkertijd tot ontwikkeling kunnen komen, kunnen de oestradiolspiegels een buitengewoon snelle stijging vertonen, bijvoorbeeld meer dan een dagelijkse verdubbeling gedurende 2 of 3 achtereenvolgende dagen, hetgeen kan leiden tot uitzonderlijk hoge waarden.
De diagnose van ovariële hyperstimulatie kan eventueel bevestigd worden met behulp van echoscopie.
Indien deze ongewenste ovariële hyperstimulatie (dus niet als onderdeel van de voorbereidende behandeling voor medisch geassisteerde voortplantingstechnieken) optreedt, dient de behandeling met Fertavid onmiddellijk te worden gestaakt.
In dat geval moet zwangerschap worden vermeden en mag beslist geen hCG worden toegediend, omdat de toediening van een gonadotrofine met LH-activiteit, behalve tot meervoudige ovulaties, kan leiden tot het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS).
Klinische symptomen van de milde vorm van ovariële hyperstimulatie zijn gastro-intestinale problemen (pijn in de onderbuik, misselijkheid, diarree), en milde tot matige vergroting van ovaria en ovariumcysten.
Voorbijgaande abnormale uitslagen in leverfunctietesten die duiden op verstoring van de leverfunctie en waarbij ook morfologische veranderingen in leverbiopten kunnen optreden, zijn gemeld in samenhang met het ovariële hyperstimulatiesyndroom.
In zeldzame gevallen treedt een ernstige vorm van het ovariële hyperstimulatiesyndroom op, hetgeen levensbedreigend kan zijn.
Kenmerkend zijn grote ovariumcysten (die gemakkelijk
11 kunnen ruptureren), ascites, vaak hydrothorax en gewichtstoename.
Sporadisch kan veneuze of arteriële trombo-embolie optreden in samenhang met OHSS. ⢠Er zijn benigne en maligne neoplasmataneoplasmata van ovarium en andere voortplantingsorganen gerapporteerd bij vrouwen die meerdere infertiliteitsbehandelingen hebben ondergaan.
Het is niet bewezen dat behandeling met gonadotrofines het normale risico op deze tumoren in onvruchtbare vrouwen beïnvloedt. ⢠Vrouwen met een algemeen erkende risicofactor voor trombose, zoals een eerder opgetreden trombose of een positieve familieanamnese, obesitas (Body Mass Index > 30 kg/m2) of trombofilie, kunnen gedurende of na behandeling met gonadotrofines een verhoogd risico hebben op veneuze of arteriële trombo-embolische processen.
Bij deze vrouwen moeten de voordelen en de risicoâ s die aan een IVF behandeling verbonden zijn tegen elkaar worden afgewogen.
Wel dient hierbij te worden opgemerkt dat zwangerschap op zichzelf ook een verhoogd risico op trombose geeft. ⢠Fertavid kan sporen streptomycine en/of neomycine bevatten.
Deze antibiotica kunnen hypersensitiviteitsreacties veroorzaken bij daarvoor gevoelige personen. ⢠Een verhoogde concentratie endogeen FSH in mannen wijst op primaire testiculaire insufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie Fertavid/hCG. ⢠Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt bij mannen 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling semenanalyse aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van Fertavid en clomifeencitraat kan de follikelreactie versterken.
Bij een door een GnRH-agonist geïnduceerde suppressie van de hypofyse kan een hogere dosis Fertavid nodig zijn om een adequate follikelreactie te bewerkstelligen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Fertavid is niet geïndiceerd voor gebruik gedurende zwangerschap.
Bij klinisch gebruik van gonadotrofines bij gecontroleerde ovariële hyperstimulatie zijn geen teratogene risicoâ s gerapporteerd.
In geval van blootstelling gedurende zwangerschap zijn er onvoldoende klinische gegevens om een teratogeen effect van recombinant FSH uit te sluiten hoewel er tot op heden geen malformatieve effecten zijn gerapporteerd.
In dierstudies zijn geen teratogene effecten waargenomen.
Fertavid dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Fertavid heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Intramusculaire of subcutane toediening van Fertavid, kan aanleiding geven tot lokale reacties op de injectieplaats: kneuzing, pijn, roodheid, zwelling en jeuk worden regelmatig gemeld (3% van alle behandelde patiënten).
Deze lokale reacties zijn over het algemeen mild en van tijdelijke aard.
Systemische overgevoeligheidsreacties zoals erytheem, urticaria, huiduitslag en pruritus zijn niet vaak waargenomen (0,1% van alle patiënten die behandeld zijn met Fertavid).
Behandeling van vrouwen:
Bij ongeveer 4% van de vrouwen die in klinische studies met Fertavid zijn behandeld, zijn aanwijzingen en symptomen van het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS) waargenomen (zie rubriek 4.4).
Andere bijwerkingen gerelateerd aan dit syndroom zijn gerapporteerd in klinische studies, waaronder pijn en/of congestie in het bekkengebied, pijn in de buik en/of een opgezette buik, borstklachten (gevoeligheid, pijn en/of congestie), vergrote eierstokken en spontane miskraam.
Al
12 deze bijwerkingen zijn met een incidentie van ongeveer 1% (pijn in het bekkengebied en een opgezette buik) of minder gerapporteerd.
Het risico op ectopische en meerlingzwangerschappen is iets verhoogd.
Andere meer algemene bijwerkingen die zijn waargenomen zijn hoofdpijn en misselijkheid (bij maximaal 1% van de vrouwen die behandeld zijn met Fertavid).
Net als met andere gonadotrofines, is het optreden van trombo-embolie sporadisch in verband gebracht met Fertavid/hCG therapie.
Behandeling van mannen:
Gynaecomastie en acne kunnen zo nu en dan optreden gedurende Fertavid/hCG behandeling.
Dit zijn bekende effecten van hCG behandeling.
Bij één van de behandelde patiënten werd een epididymale cyste waargenomen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de acute toxiciteit bij de mens, maar de acute toxiciteit van Fertavid en van urinaire gonadotrofinepreparaten in dierstudies is zeer laag.
Een te hoge dosis FSH kan leiden tot hyperstimulatie van de ovaria (zie rubriek 4.4).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03G A06.
Fertavid bevat recombinant FSH.
Het werkzaam bestanddeel wordt geproduceerd door middel van recombinant DNA-technologie, gebruik makend van een Chinese hamster-ovariumcellijn waarin de genen voor de beide menselijke FSH-subeenheden tot expressie worden gebracht.
De primaire aminozuurvolgorde is identiek aan die van natuurlijk humaan FSH.
Er zijn kleine verschillen in de suikerzijketens vastgesteld.
FSH is noodzakelijk voor normale follikelgroei en -rijping, en voor de gonadale steroïdproductie.
Bij de vrouw zijn de FSH-plasmaspiegels mede bepalend voor het tijdstip van aanvang en de duur van de follikelontwikkeling en daarmee voor het aantal follikels dat tot rijping komt, en voor het moment waarop follikels pre-ovulatoire kenmerken krijgen.
Fertavid kan derhalve worden gebruikt om de follikelrijping en de steroïdproductie te stimuleren in bepaalde gevallen van een gestoorde functie van de gonaden.
Voorts kan Fertavid worden gebruikt bij kunstmatige voortplantingstechnieken om de gelijktijdige ontwikkeling van meerdere follikels te bewerkstelligen [bijvoorbeeld bij in vitro fertilisatie gevolgd door embryo-transfer (IVF/ET), bij âgamete intra-fallopian transferâ (GIFT), en bij intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)].
Een behandeling met Fertavid wordt meestal gevolgd door toediening van een hCG-preparaat, teneinde de laatste fase in de follikelrijping, te weten hervatting van de meiose en vervolgens ovulatie, te induceren.
Bij mannen met een tekort aan FSH dient Fertavid gedurende minimaal 4 maanden gelijktijdig met hCG te worden toegediend om de spermatogenese te induceren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na intramusculaire of subcutane toediening van Fertavid worden maximale FSH-concentraties binnen ongeveer 12 uur bereikt.
Na intramusculaire toediening van Fertavid zijn de maximum FSH concentraties bij mannen hoger en worden eerder bereikt dan bij vrouwen.
Vanwege de vertraagde afgifte uit de injectieplaats en de relatief lange eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 40 uur (uiteenlopend van 12 tot 70 uur), blijven de FSH-plasmaspiegels verhoogd gedurende 24 tot 48 uur.
Als gevolg van de betrekkelijk lange eliminatiehalfwaardetijd zijn de plasmaconcentraties van FSH na herhaalde toediening van Fertavid ongeveer 1,5 tot 2,5 keer hoger dan na eenmalige toediening.
Deze toename draagt bij tot het bereiken van therapeutische FSH-plasmaspiegels.
Er zijn geen significante farmacokinetische verschillen na intramusculaire en subcutane toediening van Fertavid.
In beide gevallen bedraagt de absolute biobeschikbaarheid ongeveer 77%.
13 Recombinant FSH lijkt in biochemisch opzicht sterk op het endogene humane FSH en wordt op dezelfde wijze verdeeld, gemetaboliseerd en uitgescheiden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Eenmalige toediening van Fertavid aan ratten gaf geen effecten van toxicologische betekenis te zien.
Ook in studies met herhaalde toediening aan ratten (twee weken) en honden (dertien weken) van doseringen tot 100 maal de maximale humane dosis, werden geen effecten van toxicologische betekenis waargenomen.
Fertavid vertoont geen mutagene werking in de Ames test en in de in vitro chromosoomaberratietest met humane lymfocyten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Fertavid oplossing voor injectie bevat: sucrose natriumcitraat L-methionine polysorbaat 20 water voor injecties.
De pH kan bijgesteld zijn met natriumhydroxide en/of zoutzuur.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon(s) in de buitenverpakking bewaren.
Voor het gemak van de patiënt, mag Fertavid door de patiënt bij 25 ° C of lager worden bewaard voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml oplossing in een 3 ml injectieflacon (Type I glas) met stop (chloorbutyl).
Verpakkingen van 1, 5 of 10.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Niet gebruiken indien de oplossing deeltjes bevat of indien de oplossing niet helder is.
De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
14 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat, 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 100 IE/0,5 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een injectieflacon bevat 100 IE recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) in 0,5 ml waterige oplossing.
Dit komt overeen met een sterkte van 200 IE/ml.
Eén injectieflacon bevat 10 microgram eiwit (specifieke in vivo bioactiviteit gelijk aan ongeveer 10 000 IE FSH / mg eiwit).
De oplossing voor injectie bevat de werkzame stof follitropin beta, geproduceerd door een biotechnologisch gemodificeerde Chinese Hamster Ovarium (CHO) cellijn.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Een heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bij de vrouw:
Fertavid kan worden toegepast om vruchtbaarheidsstoornissen in de vrouw te behandelen in de volgende gevallen: ⢠Anovulatie (ook ten gevolge van het Polycysteus Ovarium Syndroom, PCOS), indien behandeling met clomifeencitraat geen resultaat heeft gehad. ⢠Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie, teneinde meervoudige follikelrijping te bewerkstelligen bij kunstmatige voortplantingstechnieken [bijvoorbeeld in vitro fertilisatie gevolgd door embryo-transfer (IVF/ET), âgamete intra-fallopian transferâ (GIFT) en intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)].
Bij de man: ⢠Deficiënte spermatogenese veroorzaakt door hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Fertavid dient te worden gestart onder supervisie van een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
Dosering
Dosering voor de vrouw Zowel inter- als intra-individueel komen grote verschillen voor in de reactie van het ovarium op exogene gonadotrofines.
Dit maakt het onmogelijk een eensluidend doseringsschema aan te bevelen.
De dosering moet derhalve individueel worden aangepast, al naar gelang de reactie van het ovarium.
Dit vereist echoscopie en controle van oestradiolplasmaspiegels.
Op basis van de resultaten van vergelijkende klinische studies wordt aanbevolen om een lagere dosis Fertavid te geven dan algemeen gebruikelijk is voor urinair FSH, niet alleen met het oog op een optimale follikelontwikkeling maar ook vanwege een zo klein mogelijk risico op ongewenste ovariële hyperstimulatie.
16 Klinische ervaring met Fertavid is voor beide indicaties gebaseerd op ten hoogste drie behandelingscycli.
Praktijkervaring met IVF laat zien dat het behandelingssucces gelijk blijft gedurende de eerste vier pogingen en daarna geleidelijk afneemt. ⢠Anovulatie In het algemeen wordt een sequentieel behandelingsschema aanbevolen beginnend met de dagelijkse toediening van 50 IE Fertavid.
Deze dosis wordt gedurende tenminste 7 dagen gehandhaafd.
Indien er geen ovariële respons optreedt, wordt de dagelijkse dosis geleidelijk verhoogd totdat de follikelgroei en/of de oestradiolplasmaconcentratie een farmacodynamische respons aangeven.
Een toename in oestradiolspiegels van 40-100% per dag wordt optimaal geacht.
De effectieve dagdosis wordt dan verder aangehouden totdat pre-ovulatoire omstandigheden worden bereikt.
Pre-ovulatoire omstandigheden zijn bereikt indien met behulp van echoscopie een dominante follikel van minstens 18 mm in diameter wordt gezien en/of oestradiolplasmaspiegels van 300-900 picogram/ml (1000-3000 pmol/l) worden bereikt.
Meestal is een behandelperiode van 7-14 dagen voldoende om dit te bereiken.
De toediening van Fertavid wordt dan gestaakt, waarna ovulatie kan worden opgewekt door toediening van een dosis humaan choriongonadotrofine (hCG).
Indien het aantal reagerende follikels te groot is of de oestradiolspiegels te snel stijgen, dat wil zeggen indien de dagelijkse toename gedurende 2 of 3 dagen meer dan 100% bedraagt, moet de dagelijkse dosis worden verlaagd.
Omdat follikels met een diameter groter dan 14 mm in principe tot zwangerschap kunnen leiden bestaat bij multipele pre-ovulatoire follikels groter dan 14 mm de kans op meerlingzwangerschappen.
In dat geval dient geen hCG te worden gegeven en moet bevruchting worden vermeden, teneinde een meervoudige zwangerschap te voorkomen. ⢠Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie bij medisch geassisteerde voortplantingstechnieken Er worden verschillende protocollen toegepast.
Een aanvangsdosis van 100 tot 225 IE wordt aanbevolen voor tenminste de eerste vier dagen.
Daarna kan de dosis per individu worden aangepast al naar gelang de reactie van het ovarium.
In klinische studies is aangetoond dat onderhoudsdoseringen variërend van 75 tot 375 IE gedurende 6 tot 12 dagen in het algemeen voldoende zijn alhoewel een meer langdurige behandeling noodzakelijk kan zijn.
Fertavid kan alleen worden gegeven of, ter voorkoming van een premature LH-piek, in combinatie met een GnRH-agonist of antagonist.
Bij gebruik van een GnRH-agonist, kan in totaal een hogere dosis Fertavid nodig zijn voor het opwekken van een adequate follikelreactie.
De ovariële respons wordt gevolgd met behulp van echoscopie en door bepaling van de oestradiolplasmaspiegels.
Indien door middel van echoscopie de aanwezigheid van minstens drie follikels van 16-20 mm wordt vastgesteld en er een goede oestradiolrespons is (een plasmaspiegel van 300-400 picogram/ml (1000-1300 pmol/l) voor elke follikel groter dan 18 mm), kan de laatste fase in de follikelrijping worden geïnduceerd.
Dit gebeurt door toediening van hCG.
Ovumaspiratie vindt 34-35 uur later plaats.
Dosering voor de man Fertavid dient in een dosis van 450 IE/week gegeven te worden, bij voorkeur verdeeld over 3 doseringen van 150 IE, tezamen met hCG.
De behandeling dient ten minste 3 tot 4 maanden voortgezet te worden voordat enige verbetering in spermatogenese verwacht kan worden.
Wanneer een patiënt na deze periode geen respons heeft vertoond, kan de combinatietherapie worden voortgezet; huidige klinische ervaring geeft aan dat er een behandeling van minstens 18 maanden of langer nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van Fertavid bij kinderen.
Wijze van toediening
Om pijnlijke injecties te voorkomen en om lekkage vanuit de injectieplaats zo klein mogelijk te houden moet Fertavid langzaam intramusculair of subcutaan worden toegediend.
Bij subcutane injectie moet de injectieplaats worden afgewisseld om lipoatrofie te voorkomen.
Subcutane toediening van Fertavid kan worden uitgevoerd door de patiënt zelf of door de partner, mits zij goed geïnstrueerd zijn door de arts.
Zelftoediening van Fertavid dient alleen te worden uitgevoerd
17 door patiënten die goed gemotiveerd en voldoende geïnstrueerd zijn en die kunnen beschikken over deskundig advies.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Tumoren van het ovarium, de mammae, de uterus, de testis, de hypofyse of de hypothalamus. ⢠Vaginale bloeding, waarvan de oorzaak niet is vastgesteld. ⢠Primair ovariumfalen. ⢠Ovariumcysten of vergrote ovaria, niet gerelateerd aan het Polycysteus Ovarium Syndroom (PCOS). ⢠Anatomische afwijkingen van de geslachtsorganen, waardoor zwangerschap onmogelijk is. ⢠Myomas in de uterus, waardoor zwangerschap niet mogelijk is. ⢠Primaire testiculaire insufficiëntie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
⢠De aanwezigheid van onbehandelde niet-gonadale endocrinologische afwijkingen (bijvoorbeeld ziekten van de schildklier, bijnier of hypofyse) dient te worden uitgesloten. ⢠Bij zwangerschappen die ontstaan na ovulatie-inductie met gonadotrofinepreparaten bestaat een verhoogde kans op meerlingen.
Meervoudige follikelrijping kan worden voorkomen door het doseringsschema op de juiste wijze aan te passen.
Meerlingzwangerschappen, met name die met hoge aantallen, leiden tot een verhoogd risico op nadelige maternale en perinatale effecten.
Voor aanvang van de behandeling dient op deze mogelijke risicoâ s te worden gewezen. ⢠De eerste injectie van Fertavid dient te worden gegeven onder directe medische supervisie. ⢠Omdat onvruchtbare vrouwen, die worden behandeld in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken, met name voor IVF, vaak afwijkingen aan de eileiders hebben, kunnen ectopische zwangerschappen vaker voorkomen.
Het is daarom van belang om in een vroeg stadium door middel van echoscopie vast te stellen of de vrucht zich in de uterus bevindt. ⢠Bij behandeling in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken is het percentage miskramen hoger dan normaal. ⢠De incidentie van aangeboren afwijkingen na kunstmatige voortplantingstechnieken zou hoger kunnen zijn dan na spontane concepties.
Hieraan kunnen verschillen in eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld leeftijd van de moeder of eigenschappen van het sperma) en een verhoogde kans op meerlingzwangerschappen ten grondslag liggen. ⢠Ongewenste ovariële hyperstimulatie: beoordeling van de follikelontwikkeling - door middel van echoscopie en de bepaling van oestradiolplasmaconcentraties - dient plaats te vinden voorafgaand aan de behandeling, en op regelmatige tijdstippen gedurende de behandeling.
Behalve het feit dat er een groot aantal follikels tegelijkertijd tot ontwikkeling kunnen komen, kunnen de oestradiolspiegels een buitengewoon snelle stijging vertonen, bijvoorbeeld meer dan een dagelijkse verdubbeling gedurende 2 of 3 achtereenvolgende dagen, hetgeen kan leiden tot uitzonderlijk hoge waarden.
De diagnose van ovariële hyperstimulatie kan eventueel bevestigd worden met behulp van echoscopie.
Indien deze ongewenste ovariële hyperstimulatie (dus niet als onderdeel van de voorbereidende behandeling voor medisch geassisteerde voortplantingstechnieken) optreedt, dient de behandeling met Fertavid onmiddellijk te worden gestaakt.
In dat geval moet zwangerschap worden vermeden en mag beslist geen hCG worden toegediend, omdat de toediening van een gonadotrofine met LH-activiteit, behalve tot meervoudige ovulaties, kan leiden tot het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS).
Klinische symptomen van de milde vorm van ovariële hyperstimulatie zijn gastro-intestinale problemen (pijn in de onderbuik, misselijkheid, diarree), en milde tot matige vergroting van ovaria en ovariumcysten.
Voorbijgaande abnormale uitslagen in leverfunctietesten die duiden op verstoring van de leverfunctie en waarbij ook morfologische veranderingen in leverbiopten kunnen optreden, zijn gemeld in samenhang met het ovariële hyperstimulatiesyndroom.
In zeldzame gevallen treedt een ernstige vorm van het ovariële hyperstimulatiesyndroom op, hetgeen levensbedreigend kan zijn.
Kenmerkend zijn grote ovariumcysten (die gemakkelijk
18 kunnen ruptureren), ascites, vaak hydrothorax en gewichtstoename.
Sporadisch kan veneuze of arteriële trombo-embolie optreden in samenhang met OHSS. ⢠Er zijn benigne en maligne neoplasmataneoplasmata van ovarium en andere voortplantingsorganen gerapporteerd bij vrouwen die meerdere infertiliteitsbehandelingen hebben ondergaan.
Het is niet bewezen dat behandeling met gonadotrofines het normale risico op deze tumoren in onvruchtbare vrouwen beïnvloedt. ⢠Vrouwen met een algemeen erkende risicofactor voor trombose, zoals een eerder opgetreden trombose of een positieve familieanamnese, obesitas (Body Mass Index > 30 kg/m2) of trombofilie, kunnen gedurende of na behandeling met gonadotrofines een verhoogd risico hebben op veneuze of arteriële trombo-embolische processen.
Bij deze vrouwen moeten de voordelen en de risicoâ s die aan een IVF behandeling verbonden zijn tegen elkaar worden afgewogen.
Wel dient hierbij te worden opgemerkt dat zwangerschap op zichzelf ook een verhoogd risico op trombose geeft. ⢠Fertavid kan sporen streptomycine en/of neomycine bevatten.
Deze antibiotica kunnen hypersensitiviteitsreacties veroorzaken bij daarvoor gevoelige personen. ⢠Een verhoogde concentratie endogeen FSH in mannen wijst op primaire testiculaire insufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie Fertavid/hCG. ⢠Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt bij mannen 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling semenanalyse aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van Fertavid en clomifeencitraat kan de follikelreactie versterken.
Bij een door een GnRH-agonist geïnduceerde suppressie van de hypofyse kan een hogere dosis Fertavid nodig zijn om een adequate follikelreactie te bewerkstelligen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Fertavid is niet geïndiceerd voor gebruik gedurende zwangerschap.
Bij klinisch gebruik van gonadotrofines bij gecontroleerde ovariële hyperstimulatie zijn geen teratogene risicoâ s gerapporteerd.
In geval van blootstelling gedurende zwangerschap zijn er onvoldoende klinische gegevens om een teratogeen effect van recombinant FSH uit te sluiten hoewel er tot op heden geen malformatieve effecten zijn gerapporteerd.
In dierstudies zijn geen teratogene effecten waargenomen.
Fertavid dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Fertavid heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Intramusculaire of subcutane toediening van Fertavid, kan aanleiding geven tot lokale reacties op de injectieplaats: kneuzing, pijn, roodheid, zwelling en jeuk worden regelmatig gemeld (3% van alle behandelde patiënten).
Deze lokale reacties zijn over het algemeen mild en van tijdelijke aard.
Systemische overgevoeligheidsreacties zoals erytheem, urticaria, huiduitslag en pruritus zijn niet vaak waargenomen (0,1% van alle patiënten die behandeld zijn met Fertavid).
Behandeling van vrouwen:
Bij ongeveer 4% van de vrouwen die in klinische studies met Fertavid zijn behandeld, zijn aanwijzingen en symptomen van het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS) waargenomen (zie rubriek 4.4).
Andere bijwerkingen gerelateerd aan dit syndroom zijn gerapporteerd in klinische studies, waaronder pijn en/of congestie in het bekkengebied, pijn in de buik en/of een opgezette buik, borstklachten (gevoeligheid, pijn en/of congestie), vergrote eierstokken en spontane miskraam.
Al
19 deze bijwerkingen zijn met een incidentie van ongeveer 1% (pijn in het bekkengebied en een opgezette buik) of minder gerapporteerd.
Het risico op ectopische en meerlingzwangerschappen is iets verhoogd.
Andere meer algemene bijwerkingen die zijn waargenomen zijn hoofdpijn en misselijkheid (bij maximaal 1% van de vrouwen die behandeld zijn met Fertavid).
Net als met andere gonadotrofines, is het optreden van trombo-embolie sporadisch in verband gebracht met Fertavid/hCG therapie.
Behandeling van mannen:
Gynaecomastie en acne kunnen zo nu en dan optreden gedurende Fertavid/hCG behandeling.
Dit zijn bekende effecten van hCG behandeling.
Bij één van de behandelde patiënten werd een epididymale cyste waargenomen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de acute toxiciteit bij de mens, maar de acute toxiciteit van Fertavid en van urinaire gonadotrofinepreparaten in dierstudies is zeer laag.
Een te hoge dosis FSH kan leiden tot hyperstimulatie van de ovaria (zie rubriek 4.4).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03G A06.
Fertavid bevat recombinant FSH.
Het werkzaam bestanddeel wordt geproduceerd door middel van recombinant DNA-technologie, gebruik makend van een Chinese hamster-ovariumcellijn waarin de genen voor de beide menselijke FSH-subeenheden tot expressie worden gebracht.
De primaire aminozuurvolgorde is identiek aan die van natuurlijk humaan FSH.
Er zijn kleine verschillen in de suikerzijketens vastgesteld.
FSH is noodzakelijk voor normale follikelgroei en -rijping, en voor de gonadale steroïdproductie.
Bij de vrouw zijn de FSH-plasmaspiegels mede bepalend voor het tijdstip van aanvang en de duur van de follikelontwikkeling en daarmee voor het aantal follikels dat tot rijping komt, en voor het moment waarop follikels pre-ovulatoire kenmerken krijgen.
Fertavid kan derhalve worden gebruikt om de follikelrijping en de steroïdproductie te stimuleren in bepaalde gevallen van een gestoorde functie van de gonaden.
Voorts kan Fertavid worden gebruikt bij kunstmatige voortplantingstechnieken om de gelijktijdige ontwikkeling van meerdere follikels te bewerkstelligen [bijvoorbeeld bij in vitro fertilisatie gevolgd door embryo-transfer (IVF/ET), bij âgamete intra-fallopian transferâ (GIFT), en bij intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)].
Een behandeling met Fertavid wordt meestal gevolgd door toediening van een hCG-preparaat, teneinde de laatste fase in de follikelrijping, te weten hervatting van de meiose en vervolgens ovulatie, te induceren.
Bij mannen met een tekort aan FSH dient Fertavid gedurende minimaal 4 maanden gelijktijdig met hCG te worden toegediend om de spermatogenese te induceren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na intramusculaire of subcutane toediening van Fertavid worden maximale FSH-concentraties binnen ongeveer 12 uur bereikt.
Na intramusculaire toediening van Fertavid zijn de maximum FSH concentraties bij mannen hoger en worden eerder bereikt dan bij vrouwen.
Vanwege de vertraagde afgifte uit de injectieplaats en de relatief lange eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 40 uur (uiteenlopend van 12 tot 70 uur), blijven de FSH-plasmaspiegels verhoogd gedurende 24 tot 48 uur.
Als gevolg van de betrekkelijk lange eliminatiehalfwaardetijd zijn de plasmaconcentraties van FSH na herhaalde toediening van Fertavid ongeveer 1,5 tot 2,5 keer hoger dan na eenmalige toediening.
Deze toename draagt bij tot het bereiken van therapeutische FSH-plasmaspiegels.
Er zijn geen significante farmacokinetische verschillen na intramusculaire en subcutane toediening van Fertavid.
In beide gevallen bedraagt de absolute biobeschikbaarheid ongeveer 77%.
20 Recombinant FSH lijkt in biochemisch opzicht sterk op het endogene humane FSH en wordt op dezelfde wijze verdeeld, gemetaboliseerd en uitgescheiden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Eenmalige toediening van Fertavid aan ratten gaf geen effecten van toxicologische betekenis te zien.
Ook in studies met herhaalde toediening aan ratten (twee weken) en honden (dertien weken) van doseringen tot 100 maal de maximale humane dosis, werden geen effecten van toxicologische betekenis waargenomen.
Fertavid vertoont geen mutagene werking in de Ames test en in de in vitro chromosoomaberratietest met humane lymfocyten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Fertavid oplossing voor injectie bevat: sucrose natriumcitraat L-methionine polysorbaat 20 water voor injecties.
De pH kan bijgesteld zijn met natriumhydroxide en/of zoutzuur.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon(s) in de buitenverpakking bewaren.
Voor het gemak van de patiënt, mag Fertavid door de patiënt bij 25 ° C of lager worden bewaard voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml oplossing in een 3 ml injectieflacon (Type I glas) met stop (chloorbutyl).
Verpakkingen van 1, 5 of 10.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Niet gebruiken indien de oplossing deeltjes bevat of indien de oplossing niet helder is.
De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
21 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat, 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
22 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 150 IE/0,5 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een injectieflacon bevat 150 IE recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) in 0,5 ml waterige oplossing.
Dit komt overeen met een sterkte van 300 IE/ml.
Eén injectieflacon bevat 15 microgram eiwit (specifieke in vivo bioactiviteit gelijk aan ongeveer 10 000 IE FSH / mg eiwit).
De oplossing voor injectie bevat de werkzame stof follitropin beta, geproduceerd door een biotechnologisch gemodificeerde Chinese Hamster Ovarium (CHO) cellijn.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Een heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bij de vrouw:
Fertavid kan worden toegepast om vruchtbaarheidsstoornissen in de vrouw te behandelen in de volgende gevallen: ⢠Anovulatie (ook ten gevolge van het Polycysteus Ovarium Syndroom, PCOS), indien behandeling met clomifeencitraat geen resultaat heeft gehad. ⢠Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie, teneinde meervoudige follikelrijping te bewerkstelligen bij kunstmatige voortplantingstechnieken [bijvoorbeeld in vitro fertilisatie gevolgd door embryo-transfer (IVF/ET), âgamete intra-fallopian transferâ (GIFT) en intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)].
Bij de man: ⢠Deficiënte spermatogenese veroorzaakt door hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Fertavid dient te worden gestart onder supervisie van een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
Dosering
Dosering voor de vrouw Zowel inter- als intra-individueel komen grote verschillen voor in de reactie van het ovarium op exogene gonadotrofines.
Dit maakt het onmogelijk een eensluidend doseringsschema aan te bevelen.
De dosering moet derhalve individueel worden aangepast, al naar gelang de reactie van het ovarium.
Dit vereist echoscopie en controle van oestradiolplasmaspiegels.
Op basis van de resultaten van vergelijkende klinische studies wordt aanbevolen om een lagere dosis Fertavid te geven dan algemeen gebruikelijk is voor urinair FSH, niet alleen met het oog op een optimale follikelontwikkeling maar ook vanwege een zo klein mogelijk risico op ongewenste ovariële hyperstimulatie.
23 Klinische ervaring met Fertavid is voor beide indicaties gebaseerd op ten hoogste drie behandelingscycli.
Praktijkervaring met IVF laat zien dat het behandelingssucces gelijk blijft gedurende de eerste vier pogingen en daarna geleidelijk afneemt. ⢠Anovulatie In het algemeen wordt een sequentieel behandelingsschema aanbevolen beginnend met de dagelijkse toediening van 50 IE Fertavid.
Deze dosis wordt gedurende tenminste 7 dagen gehandhaafd.
Indien er geen ovariële respons optreedt, wordt de dagelijkse dosis geleidelijk verhoogd totdat de follikelgroei en/of de oestradiolplasmaconcentratie een farmacodynamische respons aangeven.
Een toename in oestradiolspiegels van 40-100% per dag wordt optimaal geacht.
De effectieve dagdosis wordt dan verder aangehouden totdat pre-ovulatoire omstandigheden worden bereikt.
Pre-ovulatoire omstandigheden zijn bereikt indien met behulp van echoscopie een dominante follikel van minstens 18 mm in diameter wordt gezien en/of oestradiolplasmaspiegels van 300-900 picogram/ml (1000-3000 pmol/l) worden bereikt.
Meestal is een behandelperiode van 7-14 dagen voldoende om dit te bereiken.
De toediening van Fertavid wordt dan gestaakt, waarna ovulatie kan worden opgewekt door toediening van een dosis humaan choriongonadotrofine (hCG).
Indien het aantal reagerende follikels te groot is of de oestradiolspiegels te snel stijgen, dat wil zeggen indien de dagelijkse toename gedurende 2 of 3 dagen meer dan 100% bedraagt, moet de dagelijkse dosis worden verlaagd.
Omdat follikels met een diameter groter dan 14 mm in principe tot zwangerschap kunnen leiden bestaat bij multipele pre-ovulatoire follikels groter dan 14 mm de kans op meerlingzwangerschappen.
In dat geval dient geen hCG te worden gegeven en moet bevruchting worden vermeden, teneinde een meervoudige zwangerschap te voorkomen. ⢠Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie bij medisch geassisteerde voortplantingstechnieken Er worden verschillende protocollen toegepast.
Een aanvangsdosis van 100 tot 225 IE wordt aanbevolen voor tenminste de eerste vier dagen.
Daarna kan de dosis per individu worden aangepast al naar gelang de reactie van het ovarium.
In klinische studies is aangetoond dat onderhoudsdoseringen variërend van 75 tot 375 IE gedurende 6 tot 12 dagen in het algemeen voldoende zijn alhoewel een meer langdurige behandeling noodzakelijk kan zijn.
Fertavid kan alleen worden gegeven of, ter voorkoming van een premature LH-piek, in combinatie met een GnRH-agonist of antagonist.
Bij gebruik van een GnRH-agonist, kan in totaal een hogere dosis Fertavid nodig zijn voor het opwekken van een adequate follikelreactie.
De ovariële respons wordt gevolgd met behulp van echoscopie en door bepaling van de oestradiolplasmaspiegels.
Indien door middel van echoscopie de aanwezigheid van minstens drie follikels van 16-20 mm wordt vastgesteld en er een goede oestradiolrespons is (een plasmaspiegel van 300-400 picogram/ml (1000-1300 pmol/l) voor elke follikel groter dan 18 mm), kan de laatste fase in de follikelrijping worden geïnduceerd.
Dit gebeurt door toediening van hCG.
Ovumaspiratie vindt 34-35 uur later plaats.
Dosering voor de man Fertavid dient in een dosis van 450 IE/week gegeven te worden, bij voorkeur verdeeld over 3 doseringen van 150 IE, tezamen met hCG.
De behandeling dient ten minste 3 tot 4 maanden voortgezet te worden voordat enige verbetering in spermatogenese verwacht kan worden.
Wanneer een patiënt na deze periode geen respons heeft vertoond, kan de combinatietherapie worden voortgezet; huidige klinische ervaring geeft aan dat er een behandeling van minstens 18 maanden of langer nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van Fertavid bij kinderen.
Wijze van toediening
Om pijnlijke injecties te voorkomen en om lekkage vanuit de injectieplaats zo klein mogelijk te houden moet Fertavid langzaam intramusculair of subcutaan worden toegediend.
Bij subcutane injectie moet de injectieplaats worden afgewisseld om lipoatrofie te voorkomen.
Subcutane toediening van Fertavid kan worden uitgevoerd door de patiënt zelf of door de partner, mits zij goed geïnstrueerd zijn door de arts.
Zelftoediening van Fertavid dient alleen te worden uitgevoerd
24 door patiënten die goed gemotiveerd en voldoende geïnstrueerd zijn en die kunnen beschikken over deskundig advies.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Tumoren van het ovarium, de mammae, de uterus, de testis, de hypofyse of de hypothalamus. ⢠Vaginale bloeding, waarvan de oorzaak niet is vastgesteld. ⢠Primair ovariumfalen. ⢠Ovariumcysten of vergrote ovaria, niet gerelateerd aan het Polycysteus Ovarium Syndroom (PCOS). ⢠Anatomische afwijkingen van de geslachtsorganen, waardoor zwangerschap onmogelijk is. ⢠Myomas in de uterus, waardoor zwangerschap niet mogelijk is. ⢠Primaire testiculaire insufficiëntie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
⢠De aanwezigheid van onbehandelde niet-gonadale endocrinologische afwijkingen (bijvoorbeeld ziekten van de schildklier, bijnier of hypofyse) dient te worden uitgesloten. ⢠Bij zwangerschappen die ontstaan na ovulatie-inductie met gonadotrofinepreparaten bestaat een verhoogde kans op meerlingen.
Meervoudige follikelrijping kan worden voorkomen door het doseringsschema op de juiste wijze aan te passen.
Meerlingzwangerschappen, met name die met hoge aantallen, leiden tot een verhoogd risico op nadelige maternale en perinatale effecten.
Voor aanvang van de behandeling dient op deze mogelijke risicoâ s te worden gewezen. ⢠De eerste injectie van Fertavid dient te worden gegeven onder directe medische supervisie. ⢠Omdat onvruchtbare vrouwen, die worden behandeld in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken, met name voor IVF, vaak afwijkingen aan de eileiders hebben, kunnen ectopische zwangerschappen vaker voorkomen.
Het is daarom van belang om in een vroeg stadium door middel van echoscopie vast te stellen of de vrucht zich in de uterus bevindt. ⢠Bij behandeling in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken is het percentage miskramen hoger dan normaal. ⢠De incidentie van aangeboren afwijkingen na kunstmatige voortplantingstechnieken zou hoger kunnen zijn dan na spontane concepties.
Hieraan kunnen verschillen in eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld leeftijd van de moeder of eigenschappen van het sperma) en een verhoogde kans op meerlingzwangerschappen ten grondslag liggen. ⢠Ongewenste ovariële hyperstimulatie: beoordeling van de follikelontwikkeling - door middel van echoscopie en de bepaling van oestradiolplasmaconcentraties - dient plaats te vinden voorafgaand aan de behandeling, en op regelmatige tijdstippen gedurende de behandeling.
Behalve het feit dat er een groot aantal follikels tegelijkertijd tot ontwikkeling kunnen komen, kunnen de oestradiolspiegels een buitengewoon snelle stijging vertonen, bijvoorbeeld meer dan een dagelijkse verdubbeling gedurende 2 of 3 achtereenvolgende dagen, hetgeen kan leiden tot uitzonderlijk hoge waarden.
De diagnose van ovariële hyperstimulatie kan eventueel bevestigd worden met behulp van echoscopie.
Indien deze ongewenste ovariële hyperstimulatie (dus niet als onderdeel van de voorbereidende behandeling voor medisch geassisteerde voortplantingstechnieken) optreedt, dient de behandeling met Fertavid onmiddellijk te worden gestaakt.
In dat geval moet zwangerschap worden vermeden en mag beslist geen hCG worden toegediend, omdat de toediening van een gonadotrofine met LH-activiteit, behalve tot meervoudige ovulaties, kan leiden tot het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS).
Klinische symptomen van de milde vorm van ovariële hyperstimulatie zijn gastro-intestinale problemen (pijn in de onderbuik, misselijkheid, diarree), en milde tot matige vergroting van ovaria en ovariumcysten.
Voorbijgaande abnormale uitslagen in leverfunctietesten die duiden op verstoring van de leverfunctie en waarbij ook morfologische veranderingen in leverbiopten kunnen optreden, zijn gemeld in samenhang met het ovariële hyperstimulatiesyndroom.
In zeldzame gevallen treedt een ernstige vorm van het ovariële hyperstimulatiesyndroom op, hetgeen levensbedreigend kan zijn.
Kenmerkend zijn grote ovariumcysten (die gemakkelijk
25 kunnen ruptureren), ascites, vaak hydrothorax en gewichtstoename.
Sporadisch kan veneuze of arteriële trombo-embolie optreden in samenhang met OHSS. ⢠Er zijn benigne en maligne neoplasmata van ovarium en andere voortplantingsorganen gerapporteerd bij vrouwen die meerdere infertiliteitsbehandelingen hebben ondergaan.
Het is niet bewezen dat behandeling met gonadotrofines het normale risico op deze tumoren in onvruchtbare vrouwen beïnvloedt. ⢠Vrouwen met een algemeen erkende risicofactor voor trombose, zoals een eerder opgetreden trombose of een positieve familieanamnese, obesitas (Body Mass Index > 30 kg/m2) of trombofilie, kunnen gedurende of na behandeling met gonadotrofines een verhoogd risico hebben op veneuze of arteriële trombo-embolische processen.
Bij deze vrouwen moeten de voordelen en de risicoâ s die aan een IVF behandeling verbonden zijn tegen elkaar worden afgewogen.
Wel dient hierbij te worden opgemerkt dat zwangerschap op zichzelf ook een verhoogd risico op trombose geeft. ⢠Fertavid kan sporen streptomycine en/of neomycine bevatten.
Deze antibiotica kunnen hypersensitiviteitsreacties veroorzaken bij daarvoor gevoelige personen. ⢠Een verhoogde concentratie endogeen FSH in mannen wijst op primaire testiculaire insufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie Fertavid/hCG. ⢠Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt bij mannen 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling semenanalyse aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van Fertavid en clomifeencitraat kan de follikelreactie versterken.
Bij een door een GnRH-agonist geïnduceerde suppressie van de hypofyse kan een hogere dosis Fertavid nodig zijn om een adequate follikelreactie te bewerkstelligen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Fertavid is niet geïndiceerd voor gebruik gedurende zwangerschap.
Bij klinisch gebruik van gonadotrofines bij gecontroleerde ovariële hyperstimulatie zijn geen teratogene risicoâ s gerapporteerd.
In geval van blootstelling gedurende zwangerschap zijn er onvoldoende klinische gegevens om een teratogeen effect van recombinant FSH uit te sluiten hoewel er tot op heden geen malformatieve effecten zijn gerapporteerd.
In dierstudies zijn geen teratogene effecten waargenomen.
Fertavid dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Fertavid heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Intramusculaire of subcutane toediening van Fertavid, kan aanleiding geven tot lokale reacties op de injectieplaats: kneuzing, pijn, roodheid, zwelling en jeuk worden regelmatig gemeld (3% van alle behandelde patiënten).
Deze lokale reacties zijn over het algemeen mild en van tijdelijke aard.
Systemische overgevoeligheidsreacties zoals erytheem, urticaria, huiduitslag en pruritus zijn niet vaak waargenomen (0,1% van alle patiënten die behandeld zijn met Fertavid).
Behandeling van vrouwen:
Bij ongeveer 4% van de vrouwen die in klinische studies met Fertavid zijn behandeld, zijn aanwijzingen en symptomen van het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS) waargenomen (zie rubriek 4.4).
Andere bijwerkingen gerelateerd aan dit syndroom zijn gerapporteerd in klinische studies, waaronder pijn en/of congestie in het bekkengebied, pijn in de buik en/of een opgezette buik, borstklachten (gevoeligheid, pijn en/of congestie), vergrote eierstokken en spontane miskraam.
Al
26 deze bijwerkingen zijn met een incidentie van ongeveer 1% (pijn in het bekkengebied en een opgezette buik) of minder gerapporteerd.
Het risico op ectopische en meerlingzwangerschappen is iets verhoogd.
Andere meer algemene bijwerkingen die zijn waargenomen zijn hoofdpijn en misselijkheid (bij maximaal 1% van de vrouwen die behandeld zijn met Fertavid).
Net als met andere gonadotrofines, is het optreden van trombo-embolie sporadisch in verband gebracht met Fertavid/hCG therapie.
Behandeling van mannen:
Gynaecomastie en acne kunnen zo nu en dan optreden gedurende Fertavid/hCG behandeling.
Dit zijn bekende effecten van hCG behandeling.
Bij één van de behandelde patiënten werd een epididymale cyste waargenomen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de acute toxiciteit bij de mens, maar de acute toxiciteit van Fertavid en van urinaire gonadotrofinepreparaten in dierstudies is zeer laag.
Een te hoge dosis FSH kan leiden tot hyperstimulatie van de ovaria (zie rubriek 4.4).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03G A06.
Fertavid bevat recombinant FSH.
Het werkzaam bestanddeel wordt geproduceerd door middel van recombinant DNA-technologie, gebruik makend van een Chinese hamster-ovariumcellijn waarin de genen voor de beide menselijke FSH-subeenheden tot expressie worden gebracht.
De primaire aminozuurvolgorde is identiek aan die van natuurlijk humaan FSH.
Er zijn kleine verschillen in de suikerzijketens vastgesteld.
FSH is noodzakelijk voor normale follikelgroei en -rijping, en voor de gonadale steroïdproductie.
Bij de vrouw zijn de FSH-plasmaspiegels mede bepalend voor het tijdstip van aanvang en de duur van de follikelontwikkeling en daarmee voor het aantal follikels dat tot rijping komt, en voor het moment waarop follikels pre-ovulatoire kenmerken krijgen.
Fertavid kan derhalve worden gebruikt om de follikelrijping en de steroïdproductie te stimuleren in bepaalde gevallen van een gestoorde functie van de gonaden.
Voorts kan Fertavid worden gebruikt bij kunstmatige voortplantingstechnieken om de gelijktijdige ontwikkeling van meerdere follikels te bewerkstelligen [bijvoorbeeld bij in vitro fertilisatie gevolgd door embryo-transfer (IVF/ET), bij âgamete intra-fallopian transferâ (GIFT), en bij intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)].
Een behandeling met Fertavid wordt meestal gevolgd door toediening van een hCG-preparaat, teneinde de laatste fase in de follikelrijping, te weten hervatting van de meiose en vervolgens ovulatie, te induceren.
Bij mannen met een tekort aan FSH dient Fertavid gedurende minimaal 4 maanden gelijktijdig met hCG te worden toegediend om de spermatogenese te induceren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na intramusculaire of subcutane toediening van Fertavid worden maximale FSH-concentraties binnen ongeveer 12 uur bereikt.
Na intramusculaire toediening van Fertavid zijn de maximum FSH concentraties bij mannen hoger en worden eerder bereikt dan bij vrouwen.
Vanwege de vertraagde afgifte uit de injectieplaats en de relatief lange eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 40 uur (uiteenlopend van 12 tot 70 uur), blijven de FSH-plasmaspiegels verhoogd gedurende 24 tot 48 uur.
Als gevolg van de betrekkelijk lange eliminatiehalfwaardetijd zijn de plasmaconcentraties van FSH na herhaalde toediening van Fertavid ongeveer 1,5 tot 2,5 keer hoger dan na eenmalige toediening.
Deze toename draagt bij tot het bereiken van therapeutische FSH-plasmaspiegels.
Er zijn geen significante farmacokinetische verschillen na intramusculaire en subcutane toediening van Fertavid.
In beide gevallen bedraagt de absolute biobeschikbaarheid ongeveer 77%.
27 Recombinant FSH lijkt in biochemisch opzicht sterk op het endogene humane FSH en wordt op dezelfde wijze verdeeld, gemetaboliseerd en uitgescheiden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Eenmalige toediening van Fertavid aan ratten gaf geen effecten van toxicologische betekenis te zien.
Ook in studies met herhaalde toediening aan ratten (twee weken) en honden (dertien weken) van doseringen tot 100 maal de maximale humane dosis, werden geen effecten van toxicologische betekenis waargenomen.
Fertavid vertoont geen mutagene werking in de Ames test en in de in vitro chromosoomaberratietest met humane lymfocyten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Fertavid oplossing voor injectie bevat: sucrose natriumcitraat L-methionine polysorbaat 20 water voor injecties.
De pH kan bijgesteld zijn met natriumhydroxide en/of zoutzuur.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon(s) in de buitenverpakking bewaren.
Voor het gemak van de patiënt, mag Fertavid door de patiënt bij 25 ° C of lager worden bewaard voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml oplossing in een 3 ml injectieflacon (Type I glas) met stop (chloorbutyl).
Verpakkingen van 1, 5 of 10.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Niet gebruiken indien de oplossing deeltjes bevat of indien de oplossing niet helder is.
De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
28 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat, 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
29 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 200 IE/0,5 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een injectieflacon bevat 200 IE recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) in 0,5 ml waterige oplossing.
Dit komt overeen met een sterkte van 400 IE/ml.
Eén injectieflacon bevat 20 microgram eiwit (specifieke in vivo bioactiviteit gelijk aan ongeveer 10 000 IE FSH / mg eiwit).
De oplossing voor injectie bevat de werkzame stof follitropin beta, geproduceerd door een biotechnologisch gemodificeerde Chinese Hamster Ovarium (CHO) cellijn.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Een heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bij de vrouw:
Fertavid kan worden toegepast om vruchtbaarheidsstoornissen in de vrouw te behandelen in de volgende gevallen: ⢠Anovulatie (ook ten gevolge van het Polycysteus Ovarium Syndroom, PCOS), indien behandeling met clomifeencitraat geen resultaat heeft gehad. ⢠Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie, teneinde meervoudige follikelrijping te bewerkstelligen bij kunstmatige voortplantingstechnieken [bijvoorbeeld in vitro fertilisatie gevolgd door embryo-transfer (IVF/ET), âgamete intra-fallopian transferâ (GIFT) en intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)].
Bij de man: ⢠Deficiënte spermatogenese veroorzaakt door hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Fertavid dient te worden gestart onder supervisie van een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
Dosering
Dosering voor de vrouw Zowel inter- als intra-individueel komen grote verschillen voor in de reactie van het ovarium op exogene gonadotrofines.
Dit maakt het onmogelijk een eensluidend doseringsschema aan te bevelen.
De dosering moet derhalve individueel worden aangepast, al naar gelang de reactie van het ovarium.
Dit vereist echoscopie en controle van oestradiolplasmaspiegels.
Op basis van de resultaten van vergelijkende klinische studies wordt aanbevolen om een lagere dosis Fertavid te geven dan algemeen gebruikelijk is voor urinair FSH, niet alleen met het oog op een optimale follikelontwikkeling maar ook vanwege een zo klein mogelijk risico op ongewenste ovariële hyperstimulatie.
30 Klinische ervaring met Fertavid is voor beide indicaties gebaseerd op ten hoogste drie behandelingscycli.
Praktijkervaring met IVF laat zien dat het behandelingssucces gelijk blijft gedurende de eerste vier pogingen en daarna geleidelijk afneemt. ⢠Anovulatie In het algemeen wordt een sequentieel behandelingsschema aanbevolen beginnend met de dagelijkse toediening van 50 IE Fertavid.
Deze dosis wordt gedurende tenminste 7 dagen gehandhaafd.
Indien er geen ovariële respons optreedt, wordt de dagelijkse dosis geleidelijk verhoogd totdat de follikelgroei en/of de oestradiolplasmaconcentratie een farmacodynamische respons aangeven.
Een toename in oestradiolspiegels van 40-100% per dag wordt optimaal geacht.
De effectieve dagdosis wordt dan verder aangehouden totdat pre-ovulatoire omstandigheden worden bereikt.
Pre-ovulatoire omstandigheden zijn bereikt indien met behulp van echoscopie een dominante follikel van minstens 18 mm in diameter wordt gezien en/of oestradiolplasmaspiegels van 300-900 picogram/ml (1000-3000 pmol/l) worden bereikt.
Meestal is een behandelperiode van 7-14 dagen voldoende om dit te bereiken.
De toediening van Fertavid wordt dan gestaakt, waarna ovulatie kan worden opgewekt door toediening van een dosis humaan choriongonadotrofine (hCG).
Indien het aantal reagerende follikels te groot is of de oestradiolspiegels te snel stijgen, dat wil zeggen indien de dagelijkse toename gedurende 2 of 3 dagen meer dan 100% bedraagt, moet de dagelijkse dosis worden verlaagd.
Omdat follikels met een diameter groter dan 14 mm in principe tot zwangerschap kunnen leiden bestaat bij multipele pre-ovulatoire follikels groter dan 14 mm de kans op meerlingzwangerschappen.
In dat geval dient geen hCG te worden gegeven en moet bevruchting worden vermeden, teneinde een meervoudige zwangerschap te voorkomen. ⢠Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie bij medisch geassisteerde voortplantingstechnieken Er worden verschillende protocollen toegepast.
Een aanvangsdosis van 100 tot 225 IE wordt aanbevolen voor tenminste de eerste vier dagen.
Daarna kan de dosis per individu worden aangepast al naar gelang de reactie van het ovarium.
In klinische studies is aangetoond dat onderhoudsdoseringen variërend van 75 tot 375 IE gedurende 6 tot 12 dagen in het algemeen voldoende zijn alhoewel een meer langdurige behandeling noodzakelijk kan zijn.
Fertavid kan alleen worden gegeven of, ter voorkoming van een premature LH-piek, in combinatie met een GnRH-agonist of antagonist.
Bij gebruik van een GnRH-agonist, kan in totaal een hogere dosis Fertavid nodig zijn voor het opwekken van een adequate follikelreactie.
De ovariële respons wordt gevolgd met behulp van echoscopie en door bepaling van de oestradiolplasmaspiegels.
Indien door middel van echoscopie de aanwezigheid van minstens drie follikels van 16-20 mm wordt vastgesteld en er een goede oestradiolrespons is (een plasmaspiegel van 300-400 picogram/ml (1000-1300 pmol/l) voor elke follikel groter dan 18 mm), kan de laatste fase in de follikelrijping worden geïnduceerd.
Dit gebeurt door toediening van hCG.
Ovumaspiratie vindt 34-35 uur later plaats.
Dosering voor de man Fertavid dient in een dosis van 450 IE/week gegeven te worden, bij voorkeur verdeeld over 3 doseringen van 150 IE, tezamen met hCG.
De behandeling dient ten minste 3 tot 4 maanden voortgezet te worden voordat enige verbetering in spermatogenese verwacht kan worden.
Wanneer een patiënt na deze periode geen respons heeft vertoond, kan de combinatietherapie worden voortgezet; huidige klinische ervaring geeft aan dat er een behandeling van minstens 18 maanden of langer nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van Fertavid bij kinderen.
Wijze van toediening
Om pijnlijke injecties te voorkomen en om lekkage vanuit de injectieplaats zo klein mogelijk te houden moet Fertavid langzaam intramusculair of subcutaan worden toegediend.
Bij subcutane injectie moet de injectieplaats worden afgewisseld om lipoatrofie te voorkomen.
Subcutane toediening van Fertavid kan worden uitgevoerd door de patiënt zelf of door de partner, mits zij goed geïnstrueerd zijn door de arts.
Zelftoediening van Fertavid dient alleen te worden uitgevoerd
31 door patiënten die goed gemotiveerd en voldoende geïnstrueerd zijn en die kunnen beschikken over deskundig advies.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Tumoren van het ovarium, de mammae, de uterus, de testis, de hypofyse of de hypothalamus. ⢠Vaginale bloeding, waarvan de oorzaak niet is vastgesteld. ⢠Primair ovariumfalen. ⢠Ovariumcysten of vergrote ovaria, niet gerelateerd aan het Polycysteus Ovarium Syndroom (PCOS). ⢠Anatomische afwijkingen van de geslachtsorganen, waardoor zwangerschap onmogelijk is. ⢠Myomas in de uterus, waardoor zwangerschap niet mogelijk is. ⢠Primaire testiculaire insufficiëntie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
⢠De aanwezigheid van onbehandelde niet-gonadale endocrinologische afwijkingen (bijvoorbeeld ziekten van de schildklier, bijnier of hypofyse) dient te worden uitgesloten. ⢠Bij zwangerschappen die ontstaan na ovulatie-inductie met gonadotrofinepreparaten bestaat een verhoogde kans op meerlingen.
Meervoudige follikelrijping kan worden voorkomen door het doseringsschema op de juiste wijze aan te passen.
Meerlingzwangerschappen, met name die met hoge aantallen, leiden tot een verhoogd risico op nadelige maternale en perinatale effecten.
Voor aanvang van de behandeling dient op deze mogelijke risicoâ s te worden gewezen. ⢠De eerste injectie van Fertavid dient te worden gegeven onder directe medische supervisie. ⢠Omdat onvruchtbare vrouwen, die worden behandeld in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken, met name voor IVF, vaak afwijkingen aan de eileiders hebben, kunnen ectopische zwangerschappen vaker voorkomen.
Het is daarom van belang om in een vroeg stadium door middel van echoscopie vast te stellen of de vrucht zich in de uterus bevindt. ⢠Bij behandeling in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken is het percentage miskramen hoger dan normaal. ⢠De incidentie van aangeboren afwijkingen na kunstmatige voortplantingstechnieken zou hoger kunnen zijn dan na spontane concepties.
Hieraan kunnen verschillen in eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld leeftijd van de moeder of eigenschappen van het sperma) en een verhoogde kans op meerlingzwangerschappen ten grondslag liggen. ⢠Ongewenste ovariële hyperstimulatie: beoordeling van de follikelontwikkeling - door middel van echoscopie en de bepaling van oestradiolplasmaconcentraties - dient plaats te vinden voorafgaand aan de behandeling, en op regelmatige tijdstippen gedurende de behandeling.
Behalve het feit dat er een groot aantal follikels tegelijkertijd tot ontwikkeling kunnen komen, kunnen de oestradiolspiegels een buitengewoon snelle stijging vertonen, bijvoorbeeld meer dan een dagelijkse verdubbeling gedurende 2 of 3 achtereenvolgende dagen, hetgeen kan leiden tot uitzonderlijk hoge waarden.
De diagnose van ovariële hyperstimulatie kan eventueel bevestigd worden met behulp van echoscopie.
Indien deze ongewenste ovariële hyperstimulatie (dus niet als onderdeel van de voorbereidende behandeling voor medisch geassisteerde voortplantingstechnieken) optreedt, dient de behandeling met Fertavid onmiddellijk te worden gestaakt.
In dat geval moet zwangerschap worden vermeden en mag beslist geen hCG worden toegediend, omdat de toediening van een gonadotrofine met LH-activiteit, behalve tot meervoudige ovulaties, kan leiden tot het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS).
Klinische symptomen van de milde vorm van ovariële hyperstimulatie zijn gastro-intestinale problemen (pijn in de onderbuik, misselijkheid, diarree), en milde tot matige vergroting van ovaria en ovariumcysten.
Voorbijgaande abnormale uitslagen in leverfunctietesten die duiden op verstoring van de leverfunctie en waarbij ook morfologische veranderingen in leverbiopten kunnen optreden, zijn gemeld in samenhang met het ovariële hyperstimulatiesyndroom.
In zeldzame gevallen treedt een ernstige vorm van het ovariële hyperstimulatiesyndroom op, hetgeen levensbedreigend kan zijn.
Kenmerkend zijn grote ovariumcysten (die gemakkelijk
32 kunnen ruptureren), ascites, vaak hydrothorax en gewichtstoename.
Sporadisch kan veneuze of arteriële trombo-embolie optreden in samenhang met OHSS. ⢠Er zijn benigne en maligne neoplasmata van ovarium en andere voortplantingsorganen gerapporteerd bij vrouwen die meerdere infertiliteitsbehandelingen hebben ondergaan.
Het is niet bewezen dat behandeling met gonadotrofines het normale risico op deze tumoren in onvruchtbare vrouwen beïnvloedt. ⢠Vrouwen met een algemeen erkende risicofactor voor trombose, zoals een eerder opgetreden trombose of een positieve familieanamnese, obesitas (Body Mass Index > 30 kg/m2) of trombofilie, kunnen gedurende of na behandeling met gonadotrofines een verhoogd risico hebben op veneuze of arteriële trombo-embolische processen.
Bij deze vrouwen moeten de voordelen en de risicoâ s die aan een IVF behandeling verbonden zijn tegen elkaar worden afgewogen.
Wel dient hierbij te worden opgemerkt dat zwangerschap op zichzelf ook een verhoogd risico op trombose geeft. ⢠Fertavid kan sporen streptomycine en/of neomycine bevatten.
Deze antibiotica kunnen hypersensitiviteitsreacties veroorzaken bij daarvoor gevoelige personen. ⢠Een verhoogde concentratie endogeen FSH in mannen wijst op primaire testiculaire insufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie Fertavid/hCG. ⢠Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt bij mannen 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling semenanalyse aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van Fertavid en clomifeencitraat kan de follikelreactie versterken.
Bij een door een GnRH-agonist geïnduceerde suppressie van de hypofyse kan een hogere dosis Fertavid nodig zijn om een adequate follikelreactie te bewerkstelligen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Fertavid is niet geïndiceerd voor gebruik gedurende zwangerschap.
Bij klinisch gebruik van gonadotrofines bij gecontroleerde ovariële hyperstimulatie zijn geen teratogene risicoâ s gerapporteerd.
In geval van blootstelling gedurende zwangerschap zijn er onvoldoende klinische gegevens om een teratogeen effect van recombinant FSH uit te sluiten hoewel er tot op heden geen malformatieve effecten zijn gerapporteerd.
In dierstudies zijn geen teratogene effecten waargenomen.
Fertavid dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Fertavid heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Intramusculaire of subcutane toediening van Fertavid, kan aanleiding geven tot lokale reacties op de injectieplaats: kneuzing, pijn, roodheid, zwelling en jeuk worden regelmatig gemeld (3% van alle behandelde patiënten).
Deze lokale reacties zijn over het algemeen mild en van tijdelijke aard.
Systemische overgevoeligheidsreacties zoals erytheem, urticaria, huiduitslag en pruritus zijn niet vaak waargenomen (0,1% van alle patiënten die behandeld zijn met Fertavid).
Behandeling van vrouwen:
Bij ongeveer 4% van de vrouwen die in klinische studies met Fertavid zijn behandeld, zijn aanwijzingen en symptomen van het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS) waargenomen (zie rubriek 4.4).
Andere bijwerkingen gerelateerd aan dit syndroom zijn gerapporteerd in klinische studies, waaronder pijn en/of congestie in het bekkengebied, pijn in de buik en/of een opgezette buik, borstklachten (gevoeligheid, pijn en/of congestie), vergrote eierstokken en spontane miskraam.
Al
33 deze bijwerkingen zijn met een incidentie van ongeveer 1% (pijn in het bekkengebied en een opgezette buik) of minder gerapporteerd.
Het risico op ectopische en meerlingzwangerschappen is iets verhoogd.
Andere meer algemene bijwerkingen die zijn waargenomen zijn hoofdpijn en misselijkheid (bij maximaal 1% van de vrouwen die behandeld zijn met Fertavid).
Net als met andere gonadotrofines, is het optreden van trombo-embolie sporadisch in verband gebracht met Fertavid/hCG therapie.
Behandeling van mannen:
Gynaecomastie en acne kunnen zo nu en dan optreden gedurende Fertavid/hCG behandeling.
Dit zijn bekende effecten van hCG behandeling.
Bij één van de behandelde patiënten werd een epididymale cyste waargenomen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de acute toxiciteit bij de mens, maar de acute toxiciteit van Fertavid en van urinaire gonadotrofinepreparaten in dierstudies is zeer laag.
Een te hoge dosis FSH kan leiden tot hyperstimulatie van de ovaria (zie rubriek 4.4).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03G A06.
Fertavid bevat recombinant FSH.
Het werkzaam bestanddeel wordt geproduceerd door middel van recombinant DNA-technologie, gebruik makend van een Chinese hamster-ovariumcellijn waarin de genen voor de beide menselijke FSH-subeenheden tot expressie worden gebracht.
De primaire aminozuurvolgorde is identiek aan die van natuurlijk humaan FSH.
Er zijn kleine verschillen in de suikerzijketens vastgesteld.
FSH is noodzakelijk voor normale follikelgroei en -rijping, en voor de gonadale steroïdproductie.
Bij de vrouw zijn de FSH-plasmaspiegels mede bepalend voor het tijdstip van aanvang en de duur van de follikelontwikkeling en daarmee voor het aantal follikels dat tot rijping komt, en voor het moment waarop follikels pre-ovulatoire kenmerken krijgen.
Fertavid kan derhalve worden gebruikt om de follikelrijping en de steroïdproductie te stimuleren in bepaalde gevallen van een gestoorde functie van de gonaden.
Voorts kan Fertavid worden gebruikt bij kunstmatige voortplantingstechnieken om de gelijktijdige ontwikkeling van meerdere follikels te bewerkstelligen [bijvoorbeeld bij in vitro fertilisatie gevolgd door embryo-transfer (IVF/ET), bij âgamete intra-fallopian transferâ (GIFT), en bij intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)].
Een behandeling met Fertavid wordt meestal gevolgd door toediening van een hCG-preparaat, teneinde de laatste fase in de follikelrijping, te weten hervatting van de meiose en vervolgens ovulatie, te induceren.
Bij mannen met een tekort aan FSH dient Fertavid gedurende minimaal 4 maanden gelijktijdig met hCG te worden toegediend om de spermatogenese te induceren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na intramusculaire of subcutane toediening van Fertavid worden maximale FSH-concentraties binnen ongeveer 12 uur bereikt.
Na intramusculaire toediening van Fertavid zijn de maximum FSH concentraties bij mannen hoger en worden eerder bereikt dan bij vrouwen.
Vanwege de vertraagde afgifte uit de injectieplaats en de relatief lange eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 40 uur (uiteenlopend van 12 tot 70 uur), blijven de FSH-plasmaspiegels verhoogd gedurende 24 tot 48 uur.
Als gevolg van de betrekkelijk lange eliminatiehalfwaardetijd zijn de plasmaconcentraties van FSH na herhaalde toediening van Fertavid ongeveer 1,5 tot 2,5 keer hoger dan na eenmalige toediening.
Deze toename draagt bij tot het bereiken van therapeutische FSH-plasmaspiegels.
Er zijn geen significante farmacokinetische verschillen na intramusculaire en subcutane toediening van Fertavid.
In beide gevallen bedraagt de absolute biobeschikbaarheid ongeveer 77%.
34 Recombinant FSH lijkt in biochemisch opzicht sterk op het endogene humane FSH en wordt op dezelfde wijze verdeeld, gemetaboliseerd en uitgescheiden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Eenmalige toediening van Fertavid aan ratten gaf geen effecten van toxicologische betekenis te zien.
Ook in studies met herhaalde toediening aan ratten (twee weken) en honden (dertien weken) van doseringen tot 100 maal de maximale humane dosis, werden geen effecten van toxicologische betekenis waargenomen.
Fertavid vertoont geen mutagene werking in de Ames test en in de in vitro chromosoomaberratietest met humane lymfocyten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Fertavid oplossing voor injectie bevat: sucrose natriumcitraat L-methionine polysorbaat 20 water voor injecties.
De pH kan bijgesteld zijn met natriumhydroxide en/of zoutzuur.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon(s) in de buitenverpakking bewaren.
Voor het gemak van de patiënt, mag Fertavid door de patiënt bij 25 ° C of lager worden bewaard voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml oplossing in een 3 ml injectieflacon (Type I glas) met stop (chloorbutyl).
Verpakkingen van 1, 5 of 10.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Niet gebruiken indien de oplossing deeltjes bevat of indien de oplossing niet helder is.
De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
35 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat, 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
36 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 150 IE/0,18 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een patroon bevat een netto dosering van in totaal 150 IE recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) in 0,18 ml waterige oplossing.
De oplossing voor injectie bevat het werkzaam bestanddeel follitropin beta, geproduceerd door een biotechnologisch gemodificeerde Chinese Hamster Ovarium (CHO) cellijn, in een concentratie van 833 IE/ml waterige oplossing.
Dit komt overeen met 83,3 microgram eiwit (specifieke in vivo bioactiviteit gelijk aan ongeveer 10 000 IE FSH / mg eiwit).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Een heldere en kleurloze oplossing.
In patronen, voor gebruik in combinatie met een pen-injector.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bij de vrouw:
Fertavid kan worden toegepast om vruchtbaarheidsstoornissen in de vrouw te behandelen in de volgende gevallen: ⢠Anovulatie (ook ten gevolge van het Polycysteus Ovarium Syndroom, PCOS), indien behandeling met clomifeencitraat geen resultaat heeft gehad. ⢠Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie, teneinde meervoudige follikelrijping te bewerkstelligen bij kunstmatige voortplantingstechnieken [bijvoorbeeld in vitro fertilisatie gevolgd door embryo-transfer (IVF/ET), âgamete intra-fallopian transferâ (GIFT) en intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)].
Bij de man: ⢠Deficiënte spermatogenese veroorzaakt door hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Fertavid dient te worden gestart onder supervisie van een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
Dosering
Dosering voor de vrouw Zowel inter- als intra-individueel komen grote verschillen voor in de reactie van het ovarium op exogene gonadotrofines.
Dit maakt het onmogelijk een eensluidend doseringsschema aan te bevelen.
De dosering moet derhalve individueel worden aangepast, al naar gelang de reactie van het ovarium.
Dit vereist echoscopie en controle van oestradiolplasmaspiegels.
Bij gebruik van de pen-injector dient men zich bewust te zijn van het feit dat de pen een nauwkeurig instrument is dat precies de ingestelde dosis afgeeft.
Er is aangetoond dat met de pen ongeveer 18 procent meer FSH wordt toegediend dan met een conventionele injectiespuit.
Dit kan van belang zijn wanneer er binnen een cyclus gewisseld wordt tussen de pen-injector en een conventionele
37 injectiespuit.
Een dosisaanpassing kan met name nodig zijn als wordt overgegaan van een injectiespuit naar de pen om te voorkomen dat een te hoge dosis wordt toegediend.
Op basis van de resultaten van vergelijkende klinische studies wordt aanbevolen om een lagere dosis Fertavid te geven dan algemeen gebruikelijk is voor urinair FSH, niet alleen met het oog op een optimale follikelontwikkeling maar ook vanwege een zo klein mogelijk risico op ongewenste ovariële hyperstimulatie.
Klinische ervaring met Fertavid is voor beide indicaties gebaseerd op ten hoogste drie behandelingscycli.
Praktijkervaring met IVF laat zien dat het behandelingssucces gelijk blijft gedurende de eerste vier pogingen en daarna geleidelijk afneemt. ⢠Anovulatie In het algemeen wordt een sequentieel behandelingsschema aanbevolen beginnend met de dagelijkse toediening van 50 IE Fertavid.
Deze dosis wordt gedurende tenminste 7 dagen gehandhaafd.
Indien er geen ovariële respons optreedt, wordt de dagelijkse dosis geleidelijk verhoogd totdat de follikelgroei en/of de oestradiolplasmaconcentratie een farmacodynamische respons aangeven.
Een toename in oestradiolspiegels van 40-100% per dag wordt optimaal geacht.
De effectieve dagdosis wordt dan verder aangehouden totdat pre-ovulatoire omstandigheden worden bereikt.
Pre-ovulatoire omstandigheden zijn bereikt indien met behulp van echoscopie een dominante follikel van minstens 18 mm in diameter wordt gezien en/of oestradiolplasmaspiegels van 300-900 picogram/ml (1000-3000 pmol/l) worden bereikt.
Meestal is een behandelperiode van 7-14 dagen voldoende om dit te bereiken.
De toediening van Fertavid wordt dan gestaakt, waarna ovulatie kan worden opgewekt door toediening van een dosis humaan choriongonadotrofine (hCG).
Indien het aantal reagerende follikels te groot is of de oestradiolspiegels te snel stijgen, dat wil zeggen indien de dagelijkse toename gedurende 2 of 3 dagen meer dan 100% bedraagt, moet de dagelijkse dosis worden verlaagd.
Omdat follikels met een diameter groter dan 14 mm in principe tot zwangerschap kunnen leiden bestaat bij multipele pre-ovulatoire follikels groter dan 14 mm de kans op meerlingzwangerschappen.
In dat geval dient geen hCG te worden gegeven en moet bevruchting worden vermeden, teneinde een meervoudige zwangerschap te voorkomen. ⢠Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie bij medisch geassisteerde voortplantingstechnieken Er worden verschillende protocollen toegepast.
Een aanvangsdosis van 100 tot 225 IE wordt aanbevolen voor tenminste de eerste vier dagen.
Daarna kan de dosis per individu worden aangepast al naar gelang de reactie van het ovarium.
In klinische studies is aangetoond dat onderhoudsdoseringen variërend van 75 tot 375 IE gedurende 6 tot 12 dagen in het algemeen voldoende zijn alhoewel een meer langdurige behandeling noodzakelijk kan zijn.
Fertavid kan alleen worden gegeven of, ter voorkoming van een premature LH-piek, in combinatie met een GnRH-agonist of antagonist.
Bij gebruik van een GnRH-agonist, kan in totaal een hogere dosis Fertavid nodig zijn voor het opwekken van een adequate follikelreactie.
De ovariële respons wordt gevolgd met behulp van echoscopie en door bepaling van de oestradiolplasmaspiegels.
Indien door middel van echoscopie de aanwezigheid van minstens drie follikels van 16-20 mm wordt vastgesteld en er een goede oestradiolrespons is (een plasmaspiegel van 300-400 picogram/ml (1000-1300 pmol/l) voor elke follikel groter dan 18 mm), kan de laatste fase in de follikelrijping worden geïnduceerd.
Dit gebeurt door toediening van hCG.
Ovumaspiratie vindt 34-35 uur later plaats.
Dosering voor de man Fertavid dient in een dosis van 450 IE/week gegeven te worden, bij voorkeur verdeeld over 3 doseringen van 150 IE, tezamen met hCG.
De behandeling dient ten minste 3 tot 4 maanden voortgezet te worden voordat enige verbetering in spermatogenese verwacht kan worden.
Wanneer een patiënt na deze periode geen respons heeft vertoond, kan de combinatietherapie worden voortgezet; huidige klinische ervaring geeft aan dat er een behandeling van minstens 18 maanden of langer nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van Fertavid bij kinderen.
Wijze van toediening
38 Fertavid oplossing voor injectie in patronen is ontwikkeld voor het gebruik met een pen-injector genaamd Puregon Pen en dient subcutaan te worden toegediend.
De injectieplaats dient te worden afgewisseld om lipo-atrofie te voorkomen.
Gebruikmakend van de pen-injector kan Fertavid door de patiënt zelf of door de partner worden toegediend mits zij goed geïnstrueerd zijn door de arts.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Tumoren van het ovarium, de mammae, de uterus, de testis, de hypofyse of de hypothalamus. ⢠Vaginale bloeding, waarvan de oorzaak niet is vastgesteld. ⢠Primair ovariumfalen. ⢠Ovariumcysten of vergrote ovaria, niet gerelateerd aan het Polycysteus Ovarium Syndroom (PCOS). ⢠Anatomische afwijkingen van de geslachtsorganen, waardoor zwangerschap onmogelijk is. ⢠Myomas in de uterus, waardoor zwangerschap niet mogelijk is. ⢠Primaire testiculaire insufficiëntie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
⢠De aanwezigheid van onbehandelde niet-gonadale endocrinologische afwijkingen (bijvoorbeeld ziekten van de schildklier, bijnier of hypofyse) dient te worden uitgesloten. ⢠Bij zwangerschappen die ontstaan na ovulatie-inductie met gonadotrofinepreparaten bestaat een verhoogde kans op meerlingen.
Meervoudige follikelrijping kan worden voorkomen door het doseringsschema op de juiste wijze aan te passen.
Meerlingzwangerschappen, met name die met hoge aantallen, leiden tot een verhoogd risico op nadelige maternale en perinatale effecten.
Voor aanvang van de behandeling dient op deze mogelijke risicoâ s te worden gewezen. ⢠De eerste injectie van Fertavid dient te worden gegeven onder directe medische supervisie. ⢠Omdat onvruchtbare vrouwen, die worden behandeld in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken, met name voor IVF, vaak afwijkingen aan de eileiders hebben, kunnen ectopische zwangerschappen vaker voorkomen.
Het is daarom van belang om in een vroeg stadium door middel van echoscopie vast te stellen of de vrucht zich in de uterus bevindt. ⢠Bij behandeling in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken is het percentage miskramen hoger dan normaal. ⢠De incidentie van aangeboren afwijkingen na kunstmatige voortplantingstechnieken zou hoger kunnen zijn dan na spontane concepties.
Hieraan kunnen verschillen in eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld leeftijd van de moeder of eigenschappen van het sperma) en een verhoogde kans op meerlingzwangerschappen ten grondslag liggen. ⢠Ongewenste ovariële hyperstimulatie: beoordeling van de follikelontwikkeling - door middel van echoscopie en de bepaling van oestradiolplasmaconcentraties - dient plaats te vinden voorafgaand aan de behandeling, en op regelmatige tijdstippen gedurende de behandeling.
Behalve het feit dat er een groot aantal follikels tegelijkertijd tot ontwikkeling kunnen komen, kunnen de oestradiolspiegels een buitengewoon snelle stijging vertonen, bijvoorbeeld meer dan een dagelijkse verdubbeling gedurende 2 of 3 achtereenvolgende dagen, hetgeen kan leiden tot uitzonderlijk hoge waarden.
De diagnose van ovariële hyperstimulatie kan eventueel bevestigd worden met behulp van echoscopie.
Indien deze ongewenste ovariële hyperstimulatie (dus niet als onderdeel van de voorbereidende behandeling voor medisch geassisteerde voortplantingstechnieken) optreedt, dient de behandeling met Fertavid onmiddellijk te worden gestaakt.
In dat geval moet zwangerschap worden vermeden en mag beslist geen hCG worden toegediend, omdat de toediening van een gonadotrofine met LH-activiteit, behalve tot meervoudige ovulaties, kan leiden tot het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS).
Klinische symptomen van de milde vorm van ovariële hyperstimulatie zijn gastro-intestinale problemen (pijn in de onderbuik, misselijkheid, diarree), en milde tot matige vergroting van ovaria en ovariumcysten.
Voorbijgaande abnormale uitslagen in leverfunctietesten die duiden op verstoring van de leverfunctie en waarbij ook morfologische veranderingen in leverbiopten kunnen optreden, zijn gemeld in samenhang met het ovariële hyperstimulatiesyndroom.
In
39 zeldzame gevallen treedt een ernstige vorm van het ovariële hyperstimulatiesyndroom op, hetgeen levensbedreigend kan zijn.
Kenmerkend zijn grote ovariumcysten (die gemakkelijk kunnen ruptureren), ascites, vaak hydrothorax en gewichtstoename.
Sporadisch kan veneuze of arteriële trombo-embolie optreden in samenhang met OHSS. ⢠Er zijn benigne en maligne neoplasmata van ovarium en andere voortplantingsorganen gerapporteerd bij vrouwen die meerdere infertiliteitsbehandelingen hebben ondergaan.
Het is niet bewezen dat behandeling met gonadotrofines het normale risico op deze tumoren in onvruchtbare vrouwen beïnvloedt. ⢠Vrouwen met een algemeen erkende risicofactor voor trombose, zoals een eerder opgetreden trombose of een positieve familieanamnese, obesitas (Body Mass Index > 30 kg/m2) of trombofilie, kunnen gedurende of na behandeling met gonadotrofines een verhoogd risico hebben op veneuze of arteriële trombo-embolische processen.
Bij deze vrouwen moeten de voordelen en de risicoâ s die aan een IVF behandeling verbonden zijn tegen elkaar worden afgewogen.
Wel dient hierbij te worden opgemerkt dat zwangerschap op zichzelf ook een verhoogd risico op trombose geeft. ⢠Fertavid kan sporen streptomycine en/of neomycine bevatten.
Deze antibiotica kunnen hypersensitiviteitsreacties veroorzaken bij daarvoor gevoelige personen. ⢠Een verhoogde concentratie endogeen FSH in mannen wijst op primaire testiculaire insufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie Fertavid/hCG. ⢠Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt bij mannen 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling semenanalyse aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van Fertavid en clomifeencitraat kan de follikelreactie versterken.
Bij een door een GnRH-agonist geïnduceerde suppressie van de hypofyse kan een hogere dosis Fertavid nodig zijn om een adequate follikelreactie te bewerkstelligen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Fertavid is niet geïndiceerd voor gebruik gedurende zwangerschap.
Bij klinisch gebruik van gonadotrofines bij gecontroleerde ovariële hyperstimulatie zijn geen teratogene risicoâ s gerapporteerd.
In geval van blootstelling gedurende zwangerschap zijn er onvoldoende klinische gegevens om een teratogeen effect van recombinant FSH uit te sluiten hoewel er tot op heden geen malformatieve effecten zijn gerapporteerd.
In dierstudies zijn geen teratogene effecten waargenomen.
Fertavid dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Fertavid heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Intramusculaire of subcutane toediening van Fertavid, kan aanleiding geven tot lokale reacties op de injectieplaats: kneuzing, pijn, roodheid, zwelling en jeuk worden regelmatig gemeld (3% van alle behandelde patiënten).
Deze lokale reacties zijn over het algemeen mild en van tijdelijke aard.
Systemische overgevoeligheidsreacties zoals erytheem, urticaria, huiduitslag en pruritus zijn niet vaak waargenomen (0,1% van alle patiënten die behandeld zijn met Fertavid).
Behandeling van vrouwen:
Bij ongeveer 4% van de vrouwen die in klinische studies met Fertavid zijn behandeld, zijn aanwijzingen en symptomen van het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS) waargenomen (zie rubriek 4.4).
Andere bijwerkingen gerelateerd aan dit syndroom zijn gerapporteerd in klinische
40 studies, waaronder pijn en/of congestie in het bekkengebied, pijn in de buik en/of een opgezette buik, borstklachten (gevoeligheid, pijn en/of congestie), vergrote eierstokken en spontane miskraam.
Al deze bijwerkingen zijn met een incidentie van ongeveer 1% (pijn in het bekkengebied en een opgezette buik) of minder gerapporteerd.
Het risico op ectopische en meerlingzwangerschappen is iets verhoogd.
Andere meer algemene bijwerkingen die zijn waargenomen zijn hoofdpijn en misselijkheid (bij maximaal 1% van de vrouwen die behandeld zijn met Fertavid).
Net als met andere gonadotrofines, is het optreden van trombo-embolie sporadisch in verband gebracht met Fertavid/hCG therapie.
Behandeling van mannen:
Gynaecomastie en acne kunnen zo nu en dan optreden gedurende Fertavid/hCG behandeling.
Dit zijn bekende effecten van hCG behandeling.
Bij één van de behandelde patiënten werd een epididymale cyste waargenomen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de acute toxiciteit bij de mens, maar de acute toxiciteit van Fertavid en van urinaire gonadotrofinepreparaten in dierstudies is zeer laag.
Een te hoge dosis FSH kan leiden tot hyperstimulatie van de ovaria (zie rubriek 4.4).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03G A06.
Fertavid bevat recombinant FSH.
Het werkzaam bestanddeel wordt geproduceerd door middel van recombinant DNA-technologie, gebruik makend van een Chinese hamster-ovariumcellijn waarin de genen voor de beide menselijke FSH-subeenheden tot expressie worden gebracht.
De primaire aminozuurvolgorde is identiek aan die van natuurlijk humaan FSH.
Er zijn kleine verschillen in de suikerzijketens vastgesteld.
FSH is noodzakelijk voor normale follikelgroei en -rijping, en voor de gonadale steroïdproductie.
Bij de vrouw zijn de FSH-plasmaspiegels mede bepalend voor het tijdstip van aanvang en de duur van de follikelontwikkeling en daarmee voor het aantal follikels dat tot rijping komt, en voor het moment waarop follikels pre-ovulatoire kenmerken krijgen.
Fertavid kan derhalve worden gebruikt om de follikelrijping en de steroïdproductie te stimuleren in bepaalde gevallen van een gestoorde functie van de gonaden.
Voorts kan Fertavid worden gebruikt bij kunstmatige voortplantingstechnieken om de gelijktijdige ontwikkeling van meerdere follikels te bewerkstelligen [bijvoorbeeld bij in vitro fertilisatie gevolgd door embryo-transfer (IVF/ET), bij âgamete intra-fallopian transferâ (GIFT), en bij intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)].
Een behandeling met Fertavid wordt meestal gevolgd door toediening van een hCG-preparaat, teneinde de laatste fase in de follikelrijping, te weten hervatting van de meiose en vervolgens ovulatie, te induceren.
Bij mannen met een tekort aan FSH dient Fertavid gedurende minimaal 4 maanden gelijktijdig met hCG te worden toegediend om de spermatogenese te induceren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na subcutane toediening van Fertavid wordt een maximale FSH-concentratie binnen ongeveer 12 uur bereikt.
Vanwege de vertraagde afgifte uit de injectieplaats en de relatief lange eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 40 uur (uiteenlopend van 12 tot 70 uur), blijven de FSH- plasmaspiegels verhoogd gedurende 24 tot 48 uur.
Als gevolg van de betrekkelijk lange eliminatiehalfwaardetijd zijn de plasmaconcentraties van FSH na herhaalde toediening van Fertavid ongeveer 1,5 tot 2,5 keer hoger dan na eenmalige toediening.
Deze toename draagt bij tot het bereiken van therapeutische FSH-plasmaspiegels.
De absolute biobeschikbaarheid na subcutane toediening van Fertavid bedraagt ongeveer 77%.
41 Recombinant FSH lijkt in biochemisch opzicht sterk op het endogene humane FSH en wordt op dezelfde wijze verdeeld, gemetaboliseerd en uitgescheiden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Eenmalige toediening van Fertavid aan ratten gaf geen effecten van toxicologische betekenis te zien.
Ook in studies met herhaalde toediening aan ratten (twee weken) en honden (dertien weken) van doseringen tot 100 maal de maximale humane dosis, werden geen effecten van toxicologische betekenis waargenomen.
Fertavid vertoont geen mutagene werking in de Ames test en in de in vitro chromosoomaberratietest met humane lymfocyten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Fertavid 150 IE/0,18 ml oplossing voor injectie bevat: sucrose natriumcitraat L-methionine polysorbaat 20 benzylalcohol water voor injecties.
De pH kan bijgesteld zijn met natriumhydroxide en/of zoutzuur.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Als de patroon eenmaal is aangeprikt mag het product nog maximaal 28 dagen worden bewaard.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
De patroon in de buitenverpakking bewaren.
Voor het gemak van de patiënt, mag Fertavid door de patiënt bij 25 ° C of lager worden bewaard voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,18 ml oplossing in 1,5 ml patroon met grijs rubberen piston en aluminium krimp-capsule met rubberen inleg.
Verpakking van 1 patroon en 3 naalden te gebruiken in combinatie met de Puregon Pen.
Patronen bevatten minimaal 225 IE FSH activiteit in 0,270 ml waterige oplossing, voldoende voor een netto dosering van in totaal 150 IE.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Niet gebruiken indien de oplossing deeltjes bevat of indien de oplossing niet helder is.
42 Fertavid 150 IE/0,18 ml oplossing voor injectie is ontworpen voor gebruik in combinatie met een pen- injector genaamd Puregon Pen.
De instructies voor het gebruik van de pen dienen te worden opgevolgd.
Eventueel aanwezige lucht dient uit de patroon te worden verwijderd alvorens te injecteren (zie de handleiding van de pen).
Lege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.
Aan de Fertavid patronen mogen geen andere geneesmiddelen worden toegevoegd.
Gooi naalden direct na gebruik weg.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat, 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
43 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 300 IE/0,36 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een patroon bevat een netto dosering van in totaal 300 IE recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) in 0,36 ml waterige oplossing.
De oplossing voor injectie bevat het werkzaam bestanddeel follitropin beta, geproduceerd door een biotechnologisch gemodificeerde Chinese Hamster Ovarium (CHO) cellijn, in een concentratie van 833 IE/ml waterige oplossing.
Dit komt overeen met 83,3 microgram eiwit (specifieke in vivo bioactiviteit gelijk aan ongeveer 10 000 IE FSH / mg eiwit).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Een heldere en kleurloze oplossing.
In patronen, voor gebruik in combinatie met een pen-injector.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bij de vrouw:
Fertavid kan worden toegepast om vruchtbaarheidsstoornissen in de vrouw te behandelen in de volgende gevallen: ⢠Anovulatie (ook ten gevolge van het Polycysteus Ovarium Syndroom, PCOS), indien behandeling met clomifeencitraat geen resultaat heeft gehad. ⢠Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie, teneinde meervoudige follikelrijping te bewerkstelligen bij kunstmatige voortplantingstechnieken [bijvoorbeeld in vitro fertilisatie gevolgd door embryo-transfer (IVF/ET), âgamete intra-fallopian transferâ (GIFT) en intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)].
Bij de man: ⢠Deficiënte spermatogenese veroorzaakt door hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Fertavid dient te worden gestart onder supervisie van een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
Dosering
Dosering voor de vrouw Zowel inter- als intra-individueel komen grote verschillen voor in de reactie van het ovarium op exogene gonadotrofines.
Dit maakt het onmogelijk een eensluidend doseringsschema aan te bevelen.
De dosering moet derhalve individueel worden aangepast, al naar gelang de reactie van het ovarium.
Dit vereist echoscopie en controle van oestradiolplasmaspiegels.
Bij gebruik van de pen-injector dient men zich bewust te zijn van het feit dat de pen een nauwkeurig instrument is dat precies de ingestelde dosis afgeeft.
Er is aangetoond dat met de pen ongeveer 18 procent meer FSH wordt toegediend dan met een conventionele injectiespuit.
Dit kan van belang zijn wanneer er binnen een cyclus gewisseld wordt tussen de pen-injector en een conventionele
44 injectiespuit.
Een dosisaanpassing kan met name nodig zijn als wordt overgegaan van een injectiespuit naar de pen om te voorkomen dat een te hoge dosis wordt toegediend.
Op basis van de resultaten van vergelijkende klinische studies wordt aanbevolen om een lagere dosis Fertavid te geven dan algemeen gebruikelijk is voor urinair FSH, niet alleen met het oog op een optimale follikelontwikkeling maar ook vanwege een zo klein mogelijk risico op ongewenste ovariële hyperstimulatie.
Klinische ervaring met Fertavid is voor beide indicaties gebaseerd op ten hoogste drie behandelingscycli.
Praktijkervaring met IVF laat zien dat het behandelingssucces gelijk blijft gedurende de eerste vier pogingen en daarna geleidelijk afneemt. ⢠Anovulatie In het algemeen wordt een sequentieel behandelingsschema aanbevolen beginnend met de dagelijkse toediening van 50 IE Fertavid.
Deze dosis wordt gedurende tenminste 7 dagen gehandhaafd.
Indien er geen ovariële respons optreedt, wordt de dagelijkse dosis geleidelijk verhoogd totdat de follikelgroei en/of de oestradiolplasmaconcentratie een farmacodynamische respons aangeven.
Een toename in oestradiolspiegels van 40-100% per dag wordt optimaal geacht.
De effectieve dagdosis wordt dan verder aangehouden totdat pre-ovulatoire omstandigheden worden bereikt.
Pre-ovulatoire omstandigheden zijn bereikt indien met behulp van echoscopie een dominante follikel van minstens 18 mm in diameter wordt gezien en/of oestradiolplasmaspiegels van 300-900 picogram/ml (1000-3000 pmol/l) worden bereikt.
Meestal is een behandelperiode van 7-14 dagen voldoende om dit te bereiken.
De toediening van Fertavid wordt dan gestaakt, waarna ovulatie kan worden opgewekt door toediening van een dosis humaan choriongonadotrofine (hCG).
Indien het aantal reagerende follikels te groot is of de oestradiolspiegels te snel stijgen, dat wil zeggen indien de dagelijkse toename gedurende 2 of 3 dagen meer dan 100% bedraagt, moet de dagelijkse dosis worden verlaagd.
Omdat follikels met een diameter groter dan 14 mm in principe tot zwangerschap kunnen leiden bestaat bij multipele pre-ovulatoire follikels groter dan 14 mm de kans op meerlingzwangerschappen.
In dat geval dient geen hCG te worden gegeven en moet bevruchting worden vermeden, teneinde een meervoudige zwangerschap te voorkomen. ⢠Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie bij medisch geassisteerde voortplantingstechnieken Er worden verschillende protocollen toegepast.
Een aanvangsdosis van 100 tot 225 IE wordt aanbevolen voor tenminste de eerste vier dagen.
Daarna kan de dosis per individu worden aangepast al naar gelang de reactie van het ovarium.
In klinische studies is aangetoond dat onderhoudsdoseringen variërend van 75 tot 375 IE gedurende 6 tot 12 dagen in het algemeen voldoende zijn alhoewel een meer langdurige behandeling noodzakelijk kan zijn.
Fertavid kan alleen worden gegeven of, ter voorkoming van een premature LH-piek, in combinatie met een GnRH-agonist of antagonist.
Bij gebruik van een GnRH-agonist, kan in totaal een hogere dosis Fertavid nodig zijn voor het opwekken van een adequate follikelreactie.
De ovariële respons wordt gevolgd met behulp van echoscopie en door bepaling van de oestradiolplasmaspiegels.
Indien door middel van echoscopie de aanwezigheid van minstens drie follikels van 16-20 mm wordt vastgesteld en er een goede oestradiolrespons is (een plasmaspiegel van 300-400 picogram/ml (1000-1300 pmol/l) voor elke follikel groter dan 18 mm), kan de laatste fase in de follikelrijping worden geïnduceerd.
Dit gebeurt door toediening van hCG.
Ovumaspiratie vindt 34-35 uur later plaats.
Dosering voor de man Fertavid dient in een dosis van 450 IE/week gegeven te worden, bij voorkeur verdeeld over 3 doseringen van 150 IE, tezamen met hCG.
De behandeling dient ten minste 3 tot 4 maanden voortgezet te worden voordat enige verbetering in spermatogenese verwacht kan worden.
Wanneer een patiënt na deze periode geen respons heeft vertoond, kan de combinatietherapie worden voortgezet; huidige klinische ervaring geeft aan dat er een behandeling van minstens 18 maanden of langer nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van Fertavid bij kinderen.
Wijze van toediening
45 Fertavid oplossing voor injectie in patronen is ontwikkeld voor het gebruik met een pen-injector genaamd Puregon Pen en dient subcutaan te worden toegediend.
De injectieplaats dient te worden afgewisseld om lipo-atrofie te voorkomen.
Gebruikmakend van de pen-injector kan Fertavid door de patiënt zelf of door de partner worden toegediend mits zij goed geïnstrueerd zijn door de arts.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Tumoren van het ovarium, de mammae, de uterus, de testis, de hypofyse of de hypothalamus. ⢠Vaginale bloeding, waarvan de oorzaak niet is vastgesteld. ⢠Primair ovariumfalen. ⢠Ovariumcysten of vergrote ovaria, niet gerelateerd aan het Polycysteus Ovarium Syndroom (PCOS). ⢠Anatomische afwijkingen van de geslachtsorganen, waardoor zwangerschap onmogelijk is. ⢠Myomas in de uterus, waardoor zwangerschap niet mogelijk is. ⢠Primaire testiculaire insufficiëntie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
⢠De aanwezigheid van onbehandelde niet-gonadale endocrinologische afwijkingen (bijvoorbeeld ziekten van de schildklier, bijnier of hypofyse) dient te worden uitgesloten. ⢠Bij zwangerschappen die ontstaan na ovulatie-inductie met gonadotrofinepreparaten bestaat een verhoogde kans op meerlingen.
Meervoudige follikelrijping kan worden voorkomen door het doseringsschema op de juiste wijze aan te passen.
Meerlingzwangerschappen, met name die met hoge aantallen, leiden tot een verhoogd risico op nadelige maternale en perinatale effecten.
Voor aanvang van de behandeling dient op deze mogelijke risicoâ s te worden gewezen. ⢠De eerste injectie van Fertavid dient te worden gegeven onder directe medische supervisie. ⢠Omdat onvruchtbare vrouwen, die worden behandeld in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken, met name voor IVF, vaak afwijkingen aan de eileiders hebben, kunnen ectopische zwangerschappen vaker voorkomen.
Het is daarom van belang om in een vroeg stadium door middel van echoscopie vast te stellen of de vrucht zich in de uterus bevindt. ⢠Bij behandeling in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken is het percentage miskramen hoger dan normaal. ⢠De incidentie van aangeboren afwijkingen na kunstmatige voortplantingstechnieken zou hoger kunnen zijn dan na spontane concepties.
Hieraan kunnen verschillen in eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld leeftijd van de moeder of eigenschappen van het sperma) en een verhoogde kans op meerlingzwangerschappen ten grondslag liggen. ⢠Ongewenste ovariële hyperstimulatie: beoordeling van de follikelontwikkeling - door middel van echoscopie en de bepaling van oestradiolplasmaconcentraties - dient plaats te vinden voorafgaand aan de behandeling, en op regelmatige tijdstippen gedurende de behandeling.
Behalve het feit dat er een groot aantal follikels tegelijkertijd tot ontwikkeling kunnen komen, kunnen de oestradiolspiegels een buitengewoon snelle stijging vertonen, bijvoorbeeld meer dan een dagelijkse verdubbeling gedurende 2 of 3 achtereenvolgende dagen, hetgeen kan leiden tot uitzonderlijk hoge waarden.
De diagnose van ovariële hyperstimulatie kan eventueel bevestigd worden met behulp van echoscopie.
Indien deze ongewenste ovariële hyperstimulatie (dus niet als onderdeel van de voorbereidende behandeling voor medisch geassisteerde voortplantingstechnieken) optreedt, dient de behandeling met Fertavid onmiddellijk te worden gestaakt.
In dat geval moet zwangerschap worden vermeden en mag beslist geen hCG worden toegediend, omdat de toediening van een gonadotrofine met LH-activiteit, behalve tot meervoudige ovulaties, kan leiden tot het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS).
Klinische symptomen van de milde vorm van ovariële hyperstimulatie zijn gastro-intestinale problemen (pijn in de onderbuik, misselijkheid, diarree), en milde tot matige vergroting van ovaria en ovariumcysten.
Voorbijgaande abnormale uitslagen in leverfunctietesten die duiden op verstoring van de leverfunctie en waarbij ook morfologische veranderingen in leverbiopten kunnen optreden, zijn gemeld in samenhang met het ovariële hyperstimulatiesyndroom.
In
46 zeldzame gevallen treedt een ernstige vorm van het ovariële hyperstimulatiesyndroom op, hetgeen levensbedreigend kan zijn.
Kenmerkend zijn grote ovariumcysten (die gemakkelijk kunnen ruptureren), ascites, vaak hydrothorax en gewichtstoename.
Sporadisch kan veneuze of arteriële trombo-embolie optreden in samenhang met OHSS. ⢠Er zijn benigne en maligne neoplasmata van ovarium en andere voortplantingsorganen gerapporteerd bij vrouwen die meerdere infertiliteitsbehandelingen hebben ondergaan.
Het is niet bewezen dat behandeling met gonadotrofines het normale risico op deze tumoren in onvruchtbare vrouwen beïnvloedt. ⢠Vrouwen met een algemeen erkende risicofactor voor trombose, zoals een eerder opgetreden trombose of een positieve familieanamnese, obesitas (Body Mass Index > 30 kg/m2) of trombofilie, kunnen gedurende of na behandeling met gonadotrofines een verhoogd risico hebben op veneuze of arteriële trombo-embolische processen.
Bij deze vrouwen moeten de voordelen en de risicoâ s die aan een IVF behandeling verbonden zijn tegen elkaar worden afgewogen.
Wel dient hierbij te worden opgemerkt dat zwangerschap op zichzelf ook een verhoogd risico op trombose geeft. ⢠Fertavid kan sporen streptomycine en/of neomycine bevatten.
Deze antibiotica kunnen hypersensitiviteitsreacties veroorzaken bij daarvoor gevoelige personen. ⢠Een verhoogde concentratie endogeen FSH in mannen wijst op primaire testiculaire insufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie Fertavid/hCG. ⢠Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt bij mannen 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling semenanalyse aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van Fertavid en clomifeencitraat kan de follikelreactie versterken.
Bij een door een GnRH-agonist geïnduceerde suppressie van de hypofyse kan een hogere dosis Fertavid nodig zijn om een adequate follikelreactie te bewerkstelligen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Fertavid is niet geïndiceerd voor gebruik gedurende zwangerschap.
Bij klinisch gebruik van gonadotrofines bij gecontroleerde ovariële hyperstimulatie zijn geen teratogene risicoâ s gerapporteerd.
In geval van blootstelling gedurende zwangerschap zijn er onvoldoende klinische gegevens om een teratogeen effect van recombinant FSH uit te sluiten hoewel er tot op heden geen malformatieve effecten zijn gerapporteerd.
In dierstudies zijn geen teratogene effecten waargenomen.
Fertavid dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Fertavid heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Intramusculaire of subcutane toediening van Fertavid, kan aanleiding geven tot lokale reacties op de injectieplaats: kneuzing, pijn, roodheid, zwelling en jeuk worden regelmatig gemeld (3% van alle behandelde patiënten).
Deze lokale reacties zijn over het algemeen mild en van tijdelijke aard.
Systemische overgevoeligheidsreacties zoals erytheem, urticaria, huiduitslag en pruritus zijn niet vaak waargenomen (0,1% van alle patiënten die behandeld zijn met Fertavid).
Behandeling van vrouwen:
Bij ongeveer 4% van de vrouwen die in klinische studies met Fertavid zijn behandeld, zijn aanwijzingen en symptomen van het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS) waargenomen (zie rubriek 4.4).
Andere bijwerkingen gerelateerd aan dit syndroom zijn gerapporteerd in klinische studies, waaronder pijn en/of congestie in het bekkengebied, pijn in de buik en/of een opgezette buik,
47 borstklachten (gevoeligheid, pijn en/of congestie), vergrote eierstokken en spontane miskraam.
Al deze bijwerkingen zijn met een incidentie van ongeveer 1% (pijn in het bekkengebied en een opgezette buik) of minder gerapporteerd.
Het risico op ectopische en meerlingzwangerschappen is iets verhoogd.
Andere meer algemene bijwerkingen die zijn waargenomen zijn hoofdpijn en misselijkheid (bij maximaal 1% van de vrouwen die behandeld zijn met Fertavid).
Net als met andere gonadotrofines, is het optreden van trombo-embolie sporadisch in verband gebracht met Fertavid/hCG therapie.
Behandeling van mannen:
Gynaecomastie en acne kunnen zo nu en dan optreden gedurende Fertavid/hCG behandeling.
Dit zijn bekende effecten van hCG behandeling.
Bij één van de behandelde patiënten werd een epididymale cyste waargenomen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de acute toxiciteit bij de mens, maar de acute toxiciteit van Fertavid en van urinaire gonadotrofinepreparaten in dierstudies is zeer laag.
Een te hoge dosis FSH kan leiden tot hyperstimulatie van de ovaria (zie rubriek 4.4).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03G A06.
Fertavid bevat recombinant FSH.
Het werkzaam bestanddeel wordt geproduceerd door middel van recombinant DNA-technologie, gebruik makend van een Chinese hamster-ovariumcellijn waarin de genen voor de beide menselijke FSH-subeenheden tot expressie worden gebracht.
De primaire aminozuurvolgorde is identiek aan die van natuurlijk humaan FSH.
Er zijn kleine verschillen in de suikerzijketens vastgesteld.
FSH is noodzakelijk voor normale follikelgroei en -rijping, en voor de gonadale steroïdproductie.
Bij de vrouw zijn de FSH-plasmaspiegels mede bepalend voor het tijdstip van aanvang en de duur van de follikelontwikkeling en daarmee voor het aantal follikels dat tot rijping komt, en voor het moment waarop follikels pre-ovulatoire kenmerken krijgen.
Fertavid kan derhalve worden gebruikt om de follikelrijping en de steroïdproductie te stimuleren in bepaalde gevallen van een gestoorde functie van de gonaden.
Voorts kan Fertavid worden gebruikt bij kunstmatige voortplantingstechnieken om de gelijktijdige ontwikkeling van meerdere follikels te bewerkstelligen [bijvoorbeeld bij in vitro fertilisatie gevolgd door embryo-transfer (IVF/ET), bij âgamete intra-fallopian transferâ (GIFT), en bij intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)].
Een behandeling met Fertavid wordt meestal gevolgd door toediening van een hCG-preparaat, teneinde de laatste fase in de follikelrijping, te weten hervatting van de meiose en vervolgens ovulatie, te induceren.
Bij mannen met een tekort aan FSH dient Fertavid gedurende minimaal 4 maanden gelijktijdig met hCG te worden toegediend om de spermatogenese te induceren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na subcutane toediening van Fertavid wordt een maximale FSH-concentratie binnen ongeveer 12 uur bereikt.
Vanwege de vertraagde afgifte uit de injectieplaats en de relatief lange eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 40 uur (uiteenlopend van 12 tot 70 uur), blijven de FSH- plasmaspiegels verhoogd gedurende 24 tot 48 uur.
Als gevolg van de betrekkelijk lange eliminatiehalfwaardetijd zijn de plasmaconcentraties van FSH na herhaalde toediening van Fertavid ongeveer 1,5 tot 2,5 keer hoger dan na eenmalige toediening.
Deze toename draagt bij tot het bereiken van therapeutische FSH-plasmaspiegels.
48 De absolute biobeschikbaarheid na subcutane toediening van Fertavid bedraagt ongeveer 77%.
Recombinant FSH lijkt in biochemisch opzicht sterk op het endogene humane FSH en wordt op dezelfde wijze verdeeld, gemetaboliseerd en uitgescheiden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Eenmalige toediening van Fertavid aan ratten gaf geen effecten van toxicologische betekenis te zien.
Ook in studies met herhaalde toediening aan ratten (twee weken) en honden (dertien weken) van doseringen tot 100 maal de maximale humane dosis, werden geen effecten van toxicologische betekenis waargenomen.
Fertavid vertoont geen mutagene werking in de Ames test en in de in vitro chromosoomaberratietest met humane lymfocyten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Fertavid 300 IE/0,36 ml oplossing voor injectie bevat: sucrose natriumcitraat L-methionine polysorbaat 20 benzylalcohol water voor injecties.
De pH kan bijgesteld zijn met natriumhydroxide en/of zoutzuur.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Als de patroon eenmaal is aangeprikt mag het product nog maximaal 28 dagen worden bewaard.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
De patroon in de buitenverpakking bewaren.
Voor het gemak van de patiënt, mag Fertavid door de patiënt bij 25 ° C of lager worden bewaard voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,36 ml oplossing in 1,5 ml patroon met grijs rubberen piston en aluminium krimp-capsule met rubberen inleg.
Verpakking van 1 patroon en 6 naalden te gebruiken in combinatie met de Puregon Pen.
Patronen bevatten minimaal 400 IE FSH activiteit in 0,480 ml waterige oplossing, voldoende voor een netto dosering van in totaal 300 IE.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Niet gebruiken indien de oplossing deeltjes bevat of indien de oplossing niet helder is.
49 Fertavid 300 IE/0,36 ml oplossing voor injectie is ontworpen voor gebruik in combinatie met een pen- injector genaamd Puregon Pen.
De instructies voor het gebruik van de pen dienen te worden opgevolgd.
Eventueel aanwezige lucht dient uit de patroon te worden verwijderd alvorens te injecteren (zie de handleiding van de pen).
Lege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.
Aan de Fertavid patronen mogen geen andere geneesmiddelen worden toegevoegd.
Gooi naalden direct na gebruik weg.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat, 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
50 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 600 IE/0,72 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een patroon bevat een netto dosering van in totaal 600 IE recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) in 0,72 ml waterige oplossing.
De oplossing voor injectie bevat het werkzaam bestanddeel follitropin beta, geproduceerd door een biotechnologisch gemodificeerde Chinese Hamster Ovarium (CHO) cellijn, in een concentratie van 833 IE/ml waterige oplossing.
Dit komt overeen met 83,3 microgram eiwit (specifieke in vivo bioactiviteit gelijk aan ongeveer 10 000 IE FSH / mg eiwit).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Een heldere en kleurloze oplossing.
In patronen, voor gebruik in combinatie met een pen-injector.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bij de vrouw:
Fertavid kan worden toegepast om vruchtbaarheidsstoornissen in de vrouw te behandelen in de volgende gevallen: ⢠Anovulatie (ook ten gevolge van het Polycysteus Ovarium Syndroom, PCOS), indien behandeling met clomifeencitraat geen resultaat heeft gehad. ⢠Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie, teneinde meervoudige follikelrijping te bewerkstelligen bij kunstmatige voortplantingstechnieken [bijvoorbeeld in vitro fertilisatie gevolgd door embryo-transfer (IVF/ET), âgamete intra-fallopian transferâ (GIFT) en intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)].
Bij de man: ⢠Deficiënte spermatogenese veroorzaakt door hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Fertavid dient te worden gestart onder supervisie van een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
Dosering
Dosering voor de vrouw Zowel inter- als intra-individueel komen grote verschillen voor in de reactie van het ovarium op exogene gonadotrofines.
Dit maakt het onmogelijk een eensluidend doseringsschema aan te bevelen.
De dosering moet derhalve individueel worden aangepast, al naar gelang de reactie van het ovarium.
Dit vereist echoscopie en controle van oestradiolplasmaspiegels.
Bij gebruik van de pen-injector dient men zich bewust te zijn van het feit dat de pen een nauwkeurig instrument is dat precies de ingestelde dosis afgeeft.
Er is aangetoond dat met de pen ongeveer 18 procent meer FSH wordt toegediend dan met een conventionele injectiespuit.
Dit kan van belang zijn wanneer er binnen een cyclus gewisseld wordt tussen de pen-injector en een conventionele
51 injectiespuit.
Een dosisaanpassing kan met name nodig zijn als wordt overgegaan van een injectiespuit naar de pen om te voorkomen dat een te hoge dosis wordt toegediend.
Op basis van de resultaten van vergelijkende klinische studies wordt aanbevolen om een lagere dosis Fertavid te geven dan algemeen gebruikelijk is voor urinair FSH, niet alleen met het oog op een optimale follikelontwikkeling maar ook vanwege een zo klein mogelijk risico op ongewenste ovariële hyperstimulatie.
Klinische ervaring met Fertavid is voor beide indicaties gebaseerd op ten hoogste drie behandelingscycli.
Praktijkervaring met IVF laat zien dat het behandelingssucces gelijk blijft gedurende de eerste vier pogingen en daarna geleidelijk afneemt. ⢠Anovulatie In het algemeen wordt een sequentieel behandelingsschema aanbevolen beginnend met de dagelijkse toediening van 50 IE Fertavid.
Deze dosis wordt gedurende tenminste 7 dagen gehandhaafd.
Indien er geen ovariële respons optreedt, wordt de dagelijkse dosis geleidelijk verhoogd totdat de follikelgroei en/of de oestradiolplasmaconcentratie een farmacodynamische respons aangeven.
Een toename in oestradiolspiegels van 40-100% per dag wordt optimaal geacht.
De effectieve dagdosis wordt dan verder aangehouden totdat pre-ovulatoire omstandigheden worden bereikt.
Pre-ovulatoire omstandigheden zijn bereikt indien met behulp van echoscopie een dominante follikel van minstens 18 mm in diameter wordt gezien en/of oestradiolplasmaspiegels van 300-900 picogram/ml (1000-3000 pmol/l) worden bereikt.
Meestal is een behandelperiode van 7-14 dagen voldoende om dit te bereiken.
De toediening van Fertavid wordt dan gestaakt, waarna ovulatie kan worden opgewekt door toediening van een dosis humaan choriongonadotrofine (hCG).
Indien het aantal reagerende follikels te groot is of de oestradiolspiegels te snel stijgen, dat wil zeggen indien de dagelijkse toename gedurende 2 of 3 dagen meer dan 100% bedraagt, moet de dagelijkse dosis worden verlaagd.
Omdat follikels met een diameter groter dan 14 mm in principe tot zwangerschap kunnen leiden bestaat bij multipele pre-ovulatoire follikels groter dan 14 mm de kans op meerlingzwangerschappen.
In dat geval dient geen hCG te worden gegeven en moet bevruchting worden vermeden, teneinde een meervoudige zwangerschap te voorkomen. ⢠Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie bij medisch geassisteerde voortplantingstechnieken Er worden verschillende protocollen toegepast.
Een aanvangsdosis van 100 tot 225 IE wordt aanbevolen voor tenminste de eerste vier dagen.
Daarna kan de dosis per individu worden aangepast al naar gelang de reactie van het ovarium.
In klinische studies is aangetoond dat onderhoudsdoseringen variërend van 75 tot 375 IE gedurende 6 tot 12 dagen in het algemeen voldoende zijn alhoewel een meer langdurige behandeling noodzakelijk kan zijn.
Fertavid kan alleen worden gegeven of, ter voorkoming van een premature LH-piek, in combinatie met een GnRH-agonist of antagonist.
Bij gebruik van een GnRH-agonist, kan in totaal een hogere dosis Fertavid nodig zijn voor het opwekken van een adequate follikelreactie.
De ovariële respons wordt gevolgd met behulp van echoscopie en door bepaling van de oestradiolplasmaspiegels.
Indien door middel van echoscopie de aanwezigheid van minstens drie follikels van 16-20 mm wordt vastgesteld en er een goede oestradiolrespons is (een plasmaspiegel van 300-400 picogram/ml (1000-1300 pmol/l) voor elke follikel groter dan 18 mm), kan de laatste fase in de follikelrijping worden geïnduceerd.
Dit gebeurt door toediening van hCG.
Ovumaspiratie vindt 34-35 uur later plaats.
Dosering voor de man Fertavid dient in een dosis van 450 IE/week gegeven te worden, bij voorkeur verdeeld over 3 doseringen van 150 IE, tezamen met hCG.
De behandeling dient ten minste 3 tot 4 maanden voortgezet te worden voordat enige verbetering in spermatogenese verwacht kan worden.
Wanneer een patiënt na deze periode geen respons heeft vertoond, kan de combinatietherapie worden voortgezet; huidige klinische ervaring geeft aan dat er een behandeling van minstens 18 maanden of langer nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van Fertavid bij kinderen.
Wijze van toediening
52 Fertavid oplossing voor injectie in patronen is ontwikkeld voor het gebruik met een pen-injector genaamd Puregon Pen en dient subcutaan te worden toegediend.
De injectieplaats dient te worden afgewisseld om lipo-atrofie te voorkomen.
Gebruikmakend van de pen-injector kan Fertavid door de patiënt zelf of door de partner worden toegediend mits zij goed geïnstrueerd zijn door de arts.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Tumoren van het ovarium, de mammae, de uterus, de testis, de hypofyse of de hypothalamus. ⢠Vaginale bloeding, waarvan de oorzaak niet is vastgesteld. ⢠Primair ovariumfalen. ⢠Ovariumcysten of vergrote ovaria, niet gerelateerd aan het Polycysteus Ovarium Syndroom (PCOS). ⢠Anatomische afwijkingen van de geslachtsorganen, waardoor zwangerschap onmogelijk is. ⢠Myomas in de uterus, waardoor zwangerschap niet mogelijk is. ⢠Primaire testiculaire insufficiëntie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
⢠De aanwezigheid van onbehandelde niet-gonadale endocrinologische afwijkingen (bijvoorbeeld ziekten van de schildklier, bijnier of hypofyse) dient te worden uitgesloten. ⢠Bij zwangerschappen die ontstaan na ovulatie-inductie met gonadotrofinepreparaten bestaat een verhoogde kans op meerlingen.
Meervoudige follikelrijping kan worden voorkomen door het doseringsschema op de juiste wijze aan te passen.
Meerlingzwangerschappen, met name die met hoge aantallen, leiden tot een verhoogd risico op nadelige maternale en perinatale effecten.
Voor aanvang van de behandeling dient op deze mogelijke risicoâ s te worden gewezen. ⢠De eerste injectie van Fertavid dient te worden gegeven onder directe medische supervisie. ⢠Omdat onvruchtbare vrouwen, die worden behandeld in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken, met name voor IVF, vaak afwijkingen aan de eileiders hebben, kunnen ectopische zwangerschappen vaker voorkomen.
Het is daarom van belang om in een vroeg stadium door middel van echoscopie vast te stellen of de vrucht zich in de uterus bevindt. ⢠Bij behandeling in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken is het percentage miskramen hoger dan normaal. ⢠De incidentie van aangeboren afwijkingen na kunstmatige voortplantingstechnieken zou hoger kunnen zijn dan na spontane concepties.
Hieraan kunnen verschillen in eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld leeftijd van de moeder of eigenschappen van het sperma) en een verhoogde kans op meerlingzwangerschappen ten grondslag liggen. ⢠Ongewenste ovariële hyperstimulatie: beoordeling van de follikelontwikkeling - door middel van echoscopie en de bepaling van oestradiolplasmaconcentraties - dient plaats te vinden voorafgaand aan de behandeling, en op regelmatige tijdstippen gedurende de behandeling.
Behalve het feit dat er een groot aantal follikels tegelijkertijd tot ontwikkeling kunnen komen, kunnen de oestradiolspiegels een buitengewoon snelle stijging vertonen, bijvoorbeeld meer dan een dagelijkse verdubbeling gedurende 2 of 3 achtereenvolgende dagen, hetgeen kan leiden tot uitzonderlijk hoge waarden.
De diagnose van ovariële hyperstimulatie kan eventueel bevestigd worden met behulp van echoscopie.
Indien deze ongewenste ovariële hyperstimulatie (dus niet als onderdeel van de voorbereidende behandeling voor medisch geassisteerde voortplantingstechnieken) optreedt, dient de behandeling met Fertavid onmiddellijk te worden gestaakt.
In dat geval moet zwangerschap worden vermeden en mag beslist geen hCG worden toegediend, omdat de toediening van een gonadotrofine met LH-activiteit, behalve tot meervoudige ovulaties, kan leiden tot het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS).
Klinische symptomen van de milde vorm van ovariële hyperstimulatie zijn gastro-intestinale problemen (pijn in de onderbuik, misselijkheid, diarree), en milde tot matige vergroting van ovaria en ovariumcysten.
Voorbijgaande abnormale uitslagen in leverfunctietesten die duiden op verstoring van de leverfunctie en waarbij ook morfologische veranderingen in leverbiopten kunnen optreden, zijn gemeld in samenhang met het ovariële hyperstimulatiesyndroom.
In
53 zeldzame gevallen treedt een ernstige vorm van het ovariële hyperstimulatiesyndroom op, hetgeen levensbedreigend kan zijn.
Kenmerkend zijn grote ovariumcysten (die gemakkelijk kunnen ruptureren), ascites, vaak hydrothorax en gewichtstoename.
Sporadisch kan veneuze of arteriële trombo-embolie optreden in samenhang met OHSS. ⢠Er zijn benigne en maligne neoplasmata van ovarium en andere voortplantingsorganen gerapporteerd bij vrouwen die meerdere infertiliteitsbehandelingen hebben ondergaan.
Het is niet bewezen dat behandeling met gonadotrofines het normale risico op deze tumoren in onvruchtbare vrouwen beïnvloedt. ⢠Vrouwen met een algemeen erkende risicofactor voor trombose, zoals een eerder opgetreden trombose of een positieve familieanamnese, obesitas (Body Mass Index > 30 kg/m2) of trombofilie, kunnen gedurende of na behandeling met gonadotrofines een verhoogd risico hebben op veneuze of arteriële trombo-embolische processen.
Bij deze vrouwen moeten de voordelen en de risicoâ s die aan een IVF behandeling verbonden zijn tegen elkaar worden afgewogen.
Wel dient hierbij te worden opgemerkt dat zwangerschap op zichzelf ook een verhoogd risico op trombose geeft. ⢠Fertavid kan sporen streptomycine en/of neomycine bevatten.
Deze antibiotica kunnen hypersensitiviteitsreacties veroorzaken bij daarvoor gevoelige personen. ⢠Een verhoogde concentratie endogeen FSH in mannen wijst op primaire testiculaire insufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie Fertavid/hCG. ⢠Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt bij mannen 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling semenanalyse aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van Fertavid en clomifeencitraat kan de follikelreactie versterken.
Bij een door een GnRH-agonist geïnduceerde suppressie van de hypofyse kan een hogere dosis Fertavid nodig zijn om een adequate follikelreactie te bewerkstelligen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Fertavid is niet geïndiceerd voor gebruik gedurende zwangerschap.
Bij klinisch gebruik van gonadotrofines bij gecontroleerde ovariële hyperstimulatie zijn geen teratogene risicoâ s gerapporteerd.
In geval van blootstelling gedurende zwangerschap zijn er onvoldoende klinische gegevens om een teratogeen effect van recombinant FSH uit te sluiten hoewel er tot op heden geen malformatieve effecten zijn gerapporteerd.
In dierstudies zijn geen teratogene effecten waargenomen.
Fertavid dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Fertavid heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Intramusculaire of subcutane toediening van Fertavid, kan aanleiding geven tot lokale reacties op de injectieplaats: kneuzing, pijn, roodheid, zwelling en jeuk worden regelmatig gemeld (3% van alle behandelde patiënten).
Deze lokale reacties zijn over het algemeen mild en van tijdelijke aard.
Systemische overgevoeligheidsreacties zoals erytheem, urticaria, huiduitslag en pruritus zijn niet vaak waargenomen (0,1% van alle patiënten die behandeld zijn met Fertavid).
Behandeling van vrouwen:
Bij ongeveer 4% van de vrouwen die in klinische studies met Fertavid zijn behandeld, zijn aanwijzingen en symptomen van het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS) waargenomen (zie rubriek 4.4).
Andere bijwerkingen gerelateerd aan dit syndroom zijn gerapporteerd in klinische studies, waaronder pijn en/of congestie in het bekkengebied, pijn in de buik en/of een opgezette buik,
54 borstklachten (gevoeligheid, pijn en/of congestie), vergrote eierstokken en spontane miskraam.
Al deze bijwerkingen zijn met een incidentie van ongeveer 1% (pijn in het bekkengebied en een opgezette buik) of minder gerapporteerd.
Het risico op ectopische en meerlingzwangerschappen is iets verhoogd.
Andere meer algemene bijwerkingen die zijn waargenomen zijn hoofdpijn en misselijkheid (bij maximaal 1% van de vrouwen die behandeld zijn met Fertavid).
Net als met andere gonadotrofines, is het optreden van trombo-embolie sporadisch in verband gebracht met Fertavid/hCG therapie.
Behandeling van mannen:
Gynaecomastie en acne kunnen zo nu en dan optreden gedurende Fertavid/hCG behandeling.
Dit zijn bekende effecten van hCG behandeling.
Bij één van de behandelde patiënten werd een epididymale cyste waargenomen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de acute toxiciteit bij de mens, maar de acute toxiciteit van Fertavid en van urinaire gonadotrofinepreparaten in dierstudies is zeer laag.
Een te hoge dosis FSH kan leiden tot hyperstimulatie van de ovaria (zie rubriek 4.4).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03G A06.
Fertavid bevat recombinant FSH.
Het werkzaam bestanddeel wordt geproduceerd door middel van recombinant DNA-technologie, gebruik makend van een Chinese hamster-ovariumcellijn waarin de genen voor de beide menselijke FSH-subeenheden tot expressie worden gebracht.
De primaire aminozuurvolgorde is identiek aan die van natuurlijk humaan FSH.
Er zijn kleine verschillen in de suikerzijketens vastgesteld.
FSH is noodzakelijk voor normale follikelgroei en -rijping, en voor de gonadale steroïdproductie.
Bij de vrouw zijn de FSH-plasmaspiegels mede bepalend voor het tijdstip van aanvang en de duur van de follikelontwikkeling en daarmee voor het aantal follikels dat tot rijping komt, en voor het moment waarop follikels pre-ovulatoire kenmerken krijgen.
Fertavid kan derhalve worden gebruikt om de follikelrijping en de steroïdproductie te stimuleren in bepaalde gevallen van een gestoorde functie van de gonaden.
Voorts kan Fertavid worden gebruikt bij kunstmatige voortplantingstechnieken om de gelijktijdige ontwikkeling van meerdere follikels te bewerkstelligen [bijvoorbeeld bij in vitro fertilisatie gevolgd door embryo-transfer (IVF/ET), bij âgamete intra-fallopian transferâ (GIFT), en bij intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)].
Een behandeling met Fertavid wordt meestal gevolgd door toediening van een hCG-preparaat, teneinde de laatste fase in de follikelrijping, te weten hervatting van de meiose en vervolgens ovulatie, te induceren.
Bij mannen met een tekort aan FSH dient Fertavid gedurende minimaal 4 maanden gelijktijdig met hCG te worden toegediend om de spermatogenese te induceren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na subcutane toediening van Fertavid wordt een maximale FSH-concentratie binnen ongeveer 12 uur bereikt.
Vanwege de vertraagde afgifte uit de injectieplaats en de relatief lange eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 40 uur (uiteenlopend van 12 tot 70 uur), blijven de FSH- plasmaspiegels verhoogd gedurende 24 tot 48 uur.
Als gevolg van de betrekkelijk lange eliminatiehalfwaardetijd zijn de plasmaconcentraties van FSH na herhaalde toediening van Fertavid ongeveer 1,5 tot 2,5 keer hoger dan na eenmalige toediening.
Deze toename draagt bij tot het bereiken van therapeutische FSH-plasmaspiegels.
55 De absolute biobeschikbaarheid na subcutane toediening van Fertavid bedraagt ongeveer 77%.
Recombinant FSH lijkt in biochemisch opzicht sterk op het endogene humane FSH en wordt op dezelfde wijze verdeeld, gemetaboliseerd en uitgescheiden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Eenmalige toediening van Fertavid aan ratten gaf geen effecten van toxicologische betekenis te zien.
Ook in studies met herhaalde toediening aan ratten (twee weken) en honden (dertien weken) van doseringen tot 100 maal de maximale humane dosis, werden geen effecten van toxicologische betekenis waargenomen.
Fertavid vertoont geen mutagene werking in de Ames test en in de in vitro chromosoomaberratietest met humane lymfocyten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Fertavid 600 IE/0,72 ml oplossing voor injectie bevat: sucrose natriumcitraat L-methionine polysorbaat 20 benzylalcohol water voor injecties.
De pH kan bijgesteld zijn met natriumhydroxide en/of zoutzuur.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Als de patroon eenmaal is aangeprikt mag het product nog maximaal 28 dagen worden bewaard.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
De patroon in de buitenverpakking bewaren.
Voor het gemak van de patiënt, mag Fertavid door de patiënt bij 25 ° C of lager worden bewaard voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,72 ml oplossing in 1,5 ml patroon met grijs rubberen piston en aluminium krimp-capsule met rubberen inleg.
Verpakking van 1 patroon en 6 naalden te gebruiken in combinatie met de Puregon Pen.
Patronen bevatten minimaal 700 IE FSH activiteit in 0,840 ml waterige oplossing, voldoende voor een netto dosering van in totaal 600 IE.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Niet gebruiken indien de oplossing deeltjes bevat of indien de oplossing niet helder is.
56 Fertavid 600 IE/0,72 ml oplossing voor injectie is ontworpen voor gebruik in combinatie met een pen- injector genaamd Puregon Pen.
De instructies voor het gebruik van de pen dienen te worden opgevolgd.
Eventueel aanwezige lucht dient uit de patroon te worden verwijderd alvorens te injecteren (zie de handleiding van de pen).
Lege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.
Aan de Fertavid patronen mogen geen andere geneesmiddelen worden toegevoegd.
Gooi naalden direct na gebruik weg.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat, 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
57 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 900 IE/1,08 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een patroon bevat een netto dosering van in totaal 900 IE recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) in 1,08 ml waterige oplossing.
De oplossing voor injectie bevat het werkzaam bestanddeel follitropin beta, geproduceerd door een biotechnologisch gemodificeerde Chinese Hamster Ovarium (CHO) cellijn, in een concentratie van 833 IE/ml waterige oplossing.
Dit komt overeen met 83,3 microgram eiwit (specifieke in vivo bioactiviteit gelijk aan ongeveer 10 000 IE FSH / mg eiwit).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Een heldere en kleurloze oplossing.
In patronen, voor gebruik in combinatie met een pen-injector.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bij de vrouw:
Fertavid kan worden toegepast om vruchtbaarheidsstoornissen in de vrouw te behandelen in de volgende gevallen: ⢠Anovulatie (ook ten gevolge van het Polycysteus Ovarium Syndroom, PCOS), indien behandeling met clomifeencitraat geen resultaat heeft gehad. ⢠Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie, teneinde meervoudige follikelrijping te bewerkstelligen bij kunstmatige voortplantingstechnieken [bijvoorbeeld in vitro fertilisatie gevolgd door embryo-transfer (IVF/ET), âgamete intra-fallopian transferâ (GIFT) en intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)].
Bij de man: ⢠Deficiënte spermatogenese veroorzaakt door hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Fertavid dient te worden gestart onder supervisie van een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
Dosering
Dosering voor de vrouw Zowel inter- als intra-individueel komen grote verschillen voor in de reactie van het ovarium op exogene gonadotrofines.
Dit maakt het onmogelijk een eensluidend doseringsschema aan te bevelen.
De dosering moet derhalve individueel worden aangepast, al naar gelang de reactie van het ovarium.
Dit vereist echoscopie en controle van oestradiolplasmaspiegels.
Bij gebruik van de pen-injector dient men zich bewust te zijn van het feit dat de pen een nauwkeurig instrument is dat precies de ingestelde dosis afgeeft.
Er is aangetoond dat met de pen ongeveer 18 procent meer FSH wordt toegediend dan met een conventionele injectiespuit.
Dit kan van belang zijn wanneer er binnen een cyclus gewisseld wordt tussen de pen-injector en een conventionele
58 injectiespuit.
Een dosisaanpassing kan met name nodig zijn als wordt overgegaan van een injectiespuit naar de pen om te voorkomen dat een te hoge dosis wordt toegediend.
Op basis van de resultaten van vergelijkende klinische studies wordt aanbevolen om een lagere dosis Fertavid te geven dan algemeen gebruikelijk is voor urinair FSH, niet alleen met het oog op een optimale follikelontwikkeling maar ook vanwege een zo klein mogelijk risico op ongewenste ovariële hyperstimulatie.
Klinische ervaring met Fertavid is voor beide indicaties gebaseerd op ten hoogste drie behandelingscycli.
Praktijkervaring met IVF laat zien dat het behandelingssucces gelijk blijft gedurende de eerste vier pogingen en daarna geleidelijk afneemt. ⢠Anovulatie In het algemeen wordt een sequentieel behandelingsschema aanbevolen beginnend met de dagelijkse toediening van 50 IE Fertavid.
Deze dosis wordt gedurende tenminste 7 dagen gehandhaafd.
Indien er geen ovariële respons optreedt, wordt de dagelijkse dosis geleidelijk verhoogd totdat de follikelgroei en/of de oestradiolplasmaconcentratie een farmacodynamische respons aangeven.
Een toename in oestradiolspiegels van 40-100% per dag wordt optimaal geacht.
De effectieve dagdosis wordt dan verder aangehouden totdat pre-ovulatoire omstandigheden worden bereikt.
Pre-ovulatoire omstandigheden zijn bereikt indien met behulp van echoscopie een dominante follikel van minstens 18 mm in diameter wordt gezien en/of oestradiolplasmaspiegels van 300-900 picogram/ml (1000-3000 pmol/l) worden bereikt.
Meestal is een behandelperiode van 7-14 dagen voldoende om dit te bereiken.
De toediening van Fertavid wordt dan gestaakt, waarna ovulatie kan worden opgewekt door toediening van een dosis humaan choriongonadotrofine (hCG).
Indien het aantal reagerende follikels te groot is of de oestradiolspiegels te snel stijgen, dat wil zeggen indien de dagelijkse toename gedurende 2 of 3 dagen meer dan 100% bedraagt, moet de dagelijkse dosis worden verlaagd.
Omdat follikels met een diameter groter dan 14 mm in principe tot zwangerschap kunnen leiden bestaat bij multipele pre-ovulatoire follikels groter dan 14 mm de kans op meerlingzwangerschappen.
In dat geval dient geen hCG te worden gegeven en moet bevruchting worden vermeden, teneinde een meervoudige zwangerschap te voorkomen. ⢠Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie bij medisch geassisteerde voortplantingstechnieken Er worden verschillende protocollen toegepast.
Een aanvangsdosis van 100 tot 225 IE wordt aanbevolen voor tenminste de eerste vier dagen.
Daarna kan de dosis per individu worden aangepast al naar gelang de reactie van het ovarium.
In klinische studies is aangetoond dat onderhoudsdoseringen variërend van 75 tot 375 IE gedurende 6 tot 12 dagen in het algemeen voldoende zijn alhoewel een meer langdurige behandeling noodzakelijk kan zijn.
Fertavid kan alleen worden gegeven of, ter voorkoming van een premature LH-piek, in combinatie met een GnRH-agonist of antagonist.
Bij gebruik van een GnRH-agonist, kan in totaal een hogere dosis Fertavid nodig zijn voor het opwekken van een adequate follikelreactie.
De ovariële respons wordt gevolgd met behulp van echoscopie en door bepaling van de oestradiolplasmaspiegels.
Indien door middel van echoscopie de aanwezigheid van minstens drie follikels van 16-20 mm wordt vastgesteld en er een goede oestradiolrespons is (een plasmaspiegel van 300-400 picogram/ml (1000-1300 pmol/l) voor elke follikel groter dan 18 mm), kan de laatste fase in de follikelrijping worden geïnduceerd.
Dit gebeurt door toediening van hCG.
Ovumaspiratie vindt 34-35 uur later plaats.
Dosering voor de man Fertavid dient in een dosis van 450 IE/week gegeven te worden, bij voorkeur verdeeld over 3 doseringen van 150 IE, tezamen met hCG.
De behandeling dient ten minste 3 tot 4 maanden voortgezet te worden voordat enige verbetering in spermatogenese verwacht kan worden.
Wanneer een patiënt na deze periode geen respons heeft vertoond, kan de combinatietherapie worden voortgezet; huidige klinische ervaring geeft aan dat er een behandeling van minstens 18 maanden of langer nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van Fertavid bij kinderen.
Wijze van toediening
59 Fertavid oplossing voor injectie in patronen is ontwikkeld voor het gebruik met een pen-injector genaamd Puregon Pen en dient subcutaan te worden toegediend.
De injectieplaats dient te worden afgewisseld om lipo-atrofie te voorkomen.
Gebruikmakend van de pen-injector kan Fertavid door de patiënt zelf of door de partner worden toegediend mits zij goed geïnstrueerd zijn door de arts.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. ⢠Tumoren van het ovarium, de mammae, de uterus, de testis, de hypofyse of de hypothalamus. ⢠Vaginale bloeding, waarvan de oorzaak niet is vastgesteld. ⢠Primair ovariumfalen. ⢠Ovariumcysten of vergrote ovaria, niet gerelateerd aan het Polycysteus Ovarium Syndroom (PCOS). ⢠Anatomische afwijkingen van de geslachtsorganen, waardoor zwangerschap onmogelijk is. ⢠Myomas in de uterus, waardoor zwangerschap niet mogelijk is. ⢠Primaire testiculaire insufficiëntie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
⢠De aanwezigheid van onbehandelde niet-gonadale endocrinologische afwijkingen (bijvoorbeeld ziekten van de schildklier, bijnier of hypofyse) dient te worden uitgesloten. ⢠Bij zwangerschappen die ontstaan na ovulatie-inductie met gonadotrofinepreparaten bestaat een verhoogde kans op meerlingen.
Meervoudige follikelrijping kan worden voorkomen door het doseringsschema op de juiste wijze aan te passen.
Meerlingzwangerschappen, met name die met hoge aantallen, leiden tot een verhoogd risico op nadelige maternale en perinatale effecten.
Voor aanvang van de behandeling dient op deze mogelijke risicoâ s te worden gewezen. ⢠De eerste injectie van Fertavid dient te worden gegeven onder directe medische supervisie. ⢠Omdat onvruchtbare vrouwen, die worden behandeld in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken, met name voor IVF, vaak afwijkingen aan de eileiders hebben, kunnen ectopische zwangerschappen vaker voorkomen.
Het is daarom van belang om in een vroeg stadium door middel van echoscopie vast te stellen of de vrucht zich in de uterus bevindt. ⢠Bij behandeling in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken is het percentage miskramen hoger dan normaal. ⢠De incidentie van aangeboren afwijkingen na kunstmatige voortplantingstechnieken zou hoger kunnen zijn dan na spontane concepties.
Hieraan kunnen verschillen in eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld leeftijd van de moeder of eigenschappen van het sperma) en een verhoogde kans op meerlingzwangerschappen ten grondslag liggen. ⢠Ongewenste ovariële hyperstimulatie: beoordeling van de follikelontwikkeling - door middel van echoscopie en de bepaling van oestradiolplasmaconcentraties - dient plaats te vinden voorafgaand aan de behandeling, en op regelmatige tijdstippen gedurende de behandeling.
Behalve het feit dat er een groot aantal follikels tegelijkertijd tot ontwikkeling kunnen komen, kunnen de oestradiolspiegels een buitengewoon snelle stijging vertonen, bijvoorbeeld meer dan een dagelijkse verdubbeling gedurende 2 of 3 achtereenvolgende dagen, hetgeen kan leiden tot uitzonderlijk hoge waarden.
De diagnose van ovariële hyperstimulatie kan eventueel bevestigd worden met behulp van echoscopie.
Indien deze ongewenste ovariële hyperstimulatie (dus niet als onderdeel van de voorbereidende behandeling voor medisch geassisteerde voortplantingstechnieken) optreedt, dient de behandeling met Fertavid onmiddellijk te worden gestaakt.
In dat geval moet zwangerschap worden vermeden en mag beslist geen hCG worden toegediend, omdat de toediening van een gonadotrofine met LH-activiteit, behalve tot meervoudige ovulaties, kan leiden tot het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS).
Klinische symptomen van de milde vorm van ovariële hyperstimulatie zijn gastro-intestinale problemen (pijn in de onderbuik, misselijkheid, diarree), en milde tot matige vergroting van ovaria en ovariumcysten.
Voorbijgaande abnormale uitslagen in leverfunctietesten die duiden op verstoring van de leverfunctie en waarbij ook morfologische veranderingen in leverbiopten kunnen optreden, zijn gemeld in samenhang met het ovariële hyperstimulatiesyndroom.
In
60 zeldzame gevallen treedt een ernstige vorm van het ovariële hyperstimulatiesyndroom op, hetgeen levensbedreigend kan zijn.
Kenmerkend zijn grote ovariumcysten (die gemakkelijk kunnen ruptureren), ascites, vaak hydrothorax en gewichtstoename.
Sporadisch kan veneuze of arteriële trombo-embolie optreden in samenhang met OHSS. ⢠Er zijn benigne en maligne neoplasmata van ovarium en andere voortplantingsorganen gerapporteerd bij vrouwen die meerdere infertiliteitsbehandelingen hebben ondergaan.
Het is niet bewezen dat behandeling met gonadotrofines het normale risico op deze tumoren in onvruchtbare vrouwen beïnvloedt. ⢠Vrouwen met een algemeen erkende risicofactor voor trombose, zoals een eerder opgetreden trombose of een positieve familieanamnese, obesitas (Body Mass Index > 30 kg/m2) of trombofilie, kunnen gedurende of na behandeling met gonadotrofines een verhoogd risico hebben op veneuze of arteriële trombo-embolische processen.
Bij deze vrouwen moeten de voordelen en de risicoâ s die aan een IVF behandeling verbonden zijn tegen elkaar worden afgewogen.
Wel dient hierbij te worden opgemerkt dat zwangerschap op zichzelf ook een verhoogd risico op trombose geeft. ⢠Fertavid kan sporen streptomycine en/of neomycine bevatten.
Deze antibiotica kunnen hypersensitiviteitsreacties veroorzaken bij daarvoor gevoelige personen. ⢠Een verhoogde concentratie endogeen FSH in mannen wijst op primaire testiculaire insufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie Fertavid/hCG. ⢠Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt bij mannen 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling semenanalyse aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van Fertavid en clomifeencitraat kan de follikelreactie versterken.
Bij een door een GnRH-agonist geïnduceerde suppressie van de hypofyse kan een hogere dosis Fertavid nodig zijn om een adequate follikelreactie te bewerkstelligen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Fertavid is niet geïndiceerd voor gebruik gedurende zwangerschap.
Bij klinisch gebruik van gonadotrofines bij gecontroleerde ovariële hyperstimulatie zijn geen teratogene risicoâ s gerapporteerd.
In geval van blootstelling gedurende zwangerschap zijn er onvoldoende klinische gegevens om een teratogeen effect van recombinant FSH uit te sluiten hoewel er tot op heden geen malformatieve effecten zijn gerapporteerd.
In dierstudies zijn geen teratogene effecten waargenomen.
Fertavid dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Fertavid heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Intramusculaire of subcutane toediening van Fertavid, kan aanleiding geven tot lokale reacties op de injectieplaats: kneuzing, pijn, roodheid, zwelling en jeuk worden regelmatig gemeld (3% van alle behandelde patiënten).
Deze lokale reacties zijn over het algemeen mild en van tijdelijke aard.
Systemische overgevoeligheidsreacties zoals erytheem, urticaria, huiduitslag en pruritus zijn niet vaak waargenomen (0,1% van alle patiënten die behandeld zijn met Fertavid).
Behandeling van vrouwen:
Bij ongeveer 4% van de vrouwen die in klinische studies met Fertavid zijn behandeld, zijn aanwijzingen en symptomen van het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS) waargenomen (zie rubriek 4.4).
Andere bijwerkingen gerelateerd aan dit syndroom zijn gerapporteerd in klinische studies, waaronder pijn en/of congestie in het bekkengebied, pijn in de buik en/of een opgezette buik,
61 borstklachten (gevoeligheid, pijn en/of congestie), vergrote eierstokken en spontane miskraam.
Al deze bijwerkingen zijn met een incidentie van ongeveer 1% (pijn in het bekkengebied en een opgezette buik) of minder gerapporteerd.
Het risico op ectopische en meerlingzwangerschappen is iets verhoogd.
Andere meer algemene bijwerkingen die zijn waargenomen zijn hoofdpijn en misselijkheid (bij maximaal 1% van de vrouwen die behandeld zijn met Fertavid).
Net als met andere gonadotrofines, is het optreden van trombo-embolie sporadisch in verband gebracht met Fertavid/hCG therapie.
Behandeling van mannen:
Gynaecomastie en acne kunnen zo nu en dan optreden gedurende Fertavid/hCG behandeling.
Dit zijn bekende effecten van hCG behandeling.
Bij één van de behandelde patiënten werd een epididymale cyste waargenomen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de acute toxiciteit bij de mens, maar de acute toxiciteit van Fertavid en van urinaire gonadotrofinepreparaten in dierstudies is zeer laag.
Een te hoge dosis FSH kan leiden tot hyperstimulatie van de ovaria (zie rubriek 4.4).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03G A06.
Fertavid bevat recombinant FSH.
Het werkzaam bestanddeel wordt geproduceerd door middel van recombinant DNA-technologie, gebruik makend van een Chinese hamster-ovariumcellijn waarin de genen voor de beide menselijke FSH-subeenheden tot expressie worden gebracht.
De primaire aminozuurvolgorde is identiek aan die van natuurlijk humaan FSH.
Er zijn kleine verschillen in de suikerzijketens vastgesteld.
FSH is noodzakelijk voor normale follikelgroei en -rijping, en voor de gonadale steroïdproductie.
Bij de vrouw zijn de FSH-plasmaspiegels mede bepalend voor het tijdstip van aanvang en de duur van de follikelontwikkeling en daarmee voor het aantal follikels dat tot rijping komt, en voor het moment waarop follikels pre-ovulatoire kenmerken krijgen.
Fertavid kan derhalve worden gebruikt om de follikelrijping en de steroïdproductie te stimuleren in bepaalde gevallen van een gestoorde functie van de gonaden.
Voorts kan Fertavid worden gebruikt bij kunstmatige voortplantingstechnieken om de gelijktijdige ontwikkeling van meerdere follikels te bewerkstelligen [bijvoorbeeld bij in vitro fertilisatie gevolgd door embryo-transfer (IVF/ET), bij âgamete intra-fallopian transferâ (GIFT), en bij intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)].
Een behandeling met Fertavid wordt meestal gevolgd door toediening van een hCG-preparaat, teneinde de laatste fase in de follikelrijping, te weten hervatting van de meiose en vervolgens ovulatie, te induceren.
Bij mannen met een tekort aan FSH dient Fertavid gedurende minimaal 4 maanden gelijktijdig met hCG te worden toegediend om de spermatogenese te induceren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na subcutane toediening van Fertavid wordt een maximale FSH-concentratie binnen ongeveer 12 uur bereikt.
Vanwege de vertraagde afgifte uit de injectieplaats en de relatief lange eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 40 uur (uiteenlopend van 12 tot 70 uur), blijven de FSH- plasmaspiegels verhoogd gedurende 24 tot 48 uur.
Als gevolg van de betrekkelijk lange eliminatiehalfwaardetijd zijn de plasmaconcentraties van FSH na herhaalde toediening van Fertavid ongeveer 1,5 tot 2,5 keer hoger dan na eenmalige toediening.
Deze toename draagt bij tot het bereiken van therapeutische FSH-plasmaspiegels.
62 De absolute biobeschikbaarheid na subcutane toediening van Fertavid bedraagt ongeveer 77%.
Recombinant FSH lijkt in biochemisch opzicht sterk op het endogene humane FSH en wordt op dezelfde wijze verdeeld, gemetaboliseerd en uitgescheiden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Eenmalige toediening van Fertavid aan ratten gaf geen effecten van toxicologische betekenis te zien.
Ook in studies met herhaalde toediening aan ratten (twee weken) en honden (dertien weken) van doseringen tot 100 maal de maximale humane dosis, werden geen effecten van toxicologische betekenis waargenomen.
Fertavid vertoont geen mutagene werking in de Ames test en in de in vitro chromosoomaberratietest met humane lymfocyten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Fertavid 900 IE/1,08 ml oplossing voor injectie bevat: sucrose natriumcitraat L-methionine polysorbaat 20 benzylalcohol water voor injecties.
De pH kan bijgesteld zijn met natriumhydroxide en/of zoutzuur.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Als de patroon eenmaal is aangeprikt mag het product nog maximaal 28 dagen worden bewaard.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
De patroon in de buitenverpakking bewaren.
Voor het gemak van de patiënt, mag Fertavid door de patiënt bij 25 ° C of lager worden bewaard voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1,08 ml oplossing in 1,5 ml patroon met grijs rubberen piston en aluminium krimp-capsule met rubberen inleg.
Verpakking van 1 patroon en 9 naalden te gebruiken in combinatie met de Puregon Pen.
Patronen bevatten minimaal 1025 IE FSH activiteit in 1,230 ml waterige oplossing, voldoende voor een netto dosering van in totaal 900 IE.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Niet gebruiken indien de oplossing deeltjes bevat of indien de oplossing niet helder is.
63 Fertavid 900 IE/1,08 ml oplossing voor injectie is ontworpen voor gebruik in combinatie met een pen- injector genaamd Puregon Pen.
De instructies voor het gebruik van de pen dienen te worden opgevolgd.
Eventueel aanwezige lucht dient uit de patroon te worden verwijderd alvorens te injecteren (zie de handleiding van de pen).
Lege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.
Aan de Fertavid patronen mogen geen andere geneesmiddelen worden toegevoegd.
Gooi naalden direct na gebruik weg.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat, 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
64 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
65 A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzaam bestanddeel
N.V.
Organon, P.O.
Box 20, 5340 BH Oss, Nederland.
Biosearch Ireland, National Cell & Tissue Culture Centre, Glasnevin, Dublin 9, Ierland.
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Fertavid oplossing voor injectie in injectieflacons 50 IE/0,5 ml, 75 IE/0,5 ml, 100 IE/0,5 ml, 150 IE/0,5 ml, 200 IE/0,5 ml:
N.V.
Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Nederland.
Organon (Ireland) LTD., P.O.
Box 2857, Swords, Co.
Dublin, Ierland.
Organon S.A., Usine Saint-Charles, 60590 Eragny-sur-Epte, Frankrijk.
Fertavid oplossing voor injectie in patronen 150 IE/0,18 ml, 300 IE/0,36 ml, 600 IE/0,72 ml, 900 IE/1,08 ml:
N.V.
Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Nederland.
Organon (Ireland) LTD., P.O.
Box 2857, Swords, Co.
Dublin, Ierland.
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
66 B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 1.3 in module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, functioneert voordat en terwijl het product in de handel is.
PSURs De PSUR cyclus van Fertavid zal overeenkomen met die van het product waarnaar verwezen wordt, Puregon, tenzij anders gespecificeerd.
67 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
68 A.
ETIKETTERING
69 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP VOUWKARTON Fertavid 50 IE/0,5 ml 1 injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 50 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 0,5 ml follitropin beta overeenkomend met:
50 IE (100 IE/ml) recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) activiteit.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat ook: sucrose, natriumcitraat, L-methionine en polysorbaat 20 in water voor injecties; natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het bijstellen van de pH.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 injectieflacon met 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair en subcutaan gebruik De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
70 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patiënt mag Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/000000000000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP VOUWKARTON Fertavid 50 IE/0,5 ml 5 injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 50 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 0,5 ml follitropin beta overeenkomend met:
50 IE (100 IE/ml) recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) activiteit.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat ook: sucrose, natriumcitraat, L-methionine en polysorbaat 20 in water voor injecties; natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het bijstellen van de pH.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 5 injectieflacons met elk 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair en subcutaan gebruik De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
72 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patiënt mag Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
De injectieflacons in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/000000000000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
73 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP VOUWKARTON Fertavid 50 IE/0,5 ml 10 injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 50 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 0,5 ml follitropin beta overeenkomend met:
50 IE (100 IE/ml) recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) activiteit.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat ook: sucrose, natriumcitraat, L-methionine en polysorbaat 20 in water voor injecties; natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het bijstellen van de pH.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 10 injectieflacons met elk 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair en subcutaan gebruik De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
74 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patiënt mag Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
De injectieflacons in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/000000000000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
75 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP INJECTIEFLACON Fertavid 50 IE/0,5 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Fertavid 50 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
Intramusculair en subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
SP Europe
76 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP VOUWKARTON Fertavid 75 IE/0,5 ml 1 injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 75 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 0,5 ml follitropin beta overeenkomend met:
75 IE (150 IE/ml) recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) activiteit.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat ook: sucrose, natriumcitraat, L-methionine en polysorbaat 20 in water voor injecties; natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het bijstellen van de pH.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 injectieflacon met 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair en subcutaan gebruik De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
77 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patiënt mag Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/000000000000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
78 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP VOUWKARTON Fertavid 75 IE/0,5 ml 5 injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 75 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 0,5 ml follitropin beta overeenkomend met:
75 IE (150 IE/ml) recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) activiteit.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat ook: sucrose, natriumcitraat, L-methionine en polysorbaat 20 in water voor injecties; natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het bijstellen van de pH.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 5 injectieflacons met elk 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair en subcutaan gebruik De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
79 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patiënt mag Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
De injectieflacons in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/000000000000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP VOUWKARTON Fertavid 75 IE/0,5 ml 10 injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 75 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 0,5 ml follitropin beta overeenkomend met:
75 IE (150 IE/ml) recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) activiteit.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat ook: sucrose, natriumcitraat, L-methionine en polysorbaat 20 in water voor injecties; natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het bijstellen van de pH.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 10 injectieflacons met elk 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair en subcutaan gebruik De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
81 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patiënt mag Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
De injectieflacons in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/000000000000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
82 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP INJECTIEFLACON Fertavid 75 IE/0,5 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Fertavid 75 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
Intramusculair en subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
SP Europe
83 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP VOUWKARTON Fertavid 100 IE/0,5 ml 1 injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 100 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 0,5 ml follitropin beta overeenkomend met:
100 IE (200 IE/ml) recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) activiteit.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat ook: sucrose, natriumcitraat, L-methionine en polysorbaat 20 in water voor injecties; natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het bijstellen van de pH.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 injectieflacon met 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair en subcutaan gebruik De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
84 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patiënt mag Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/000000000000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
85 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP VOUWKARTON Fertavid 100 IE/0,5 ml 5 injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 100 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 0,5 ml follitropin beta overeenkomend met:
100 IE (200 IE/ml) recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) activiteit.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat ook: sucrose, natriumcitraat, L-methionine en polysorbaat 20 in water voor injecties; natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het bijstellen van de pH.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 5 injectieflacons met elk 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair en subcutaan gebruik De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
86 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patiënt mag Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
De injectieflacons in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/000000000000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
87 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP VOUWKARTON Fertavid 100 IE/0,5 ml 10 injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 100 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 0,5 ml follitropin beta overeenkomend met:
100 IE (200 IE/ml) recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) activiteit.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat ook: sucrose, natriumcitraat, L-methionine en polysorbaat 20 in water voor injecties; natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het bijstellen van de pH.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 10 injectieflacons met elk 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair en subcutaan gebruik De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
88 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patiënt mag Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
De injectieflacons in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/000000000000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
89 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP INJECTIEFLACON Fertavid 100 IE/0,5 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Fertavid 100 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
Intramusculair en subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
SP Europe
90 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP VOUWKARTON Fertavid 150 IE/0,5 ml 1 injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 150 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 0,5 ml follitropin beta overeenkomend met:
150 IE (300 IE/ml) recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) activiteit.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat ook: sucrose, natriumcitraat, L-methionine en polysorbaat 20 in water voor injecties; natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het bijstellen van de pH.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 injectieflacon met 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair en subcutaan gebruik De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
91 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patiënt mag Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/000000000000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
92 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP VOUWKARTON Fertavid 150 IE/0,5 ml 5 injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 150 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 0,5 ml follitropin beta overeenkomend met:
150 IE (300 IE/ml) recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) activiteit.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat ook: sucrose, natriumcitraat, L-methionine en polysorbaat 20 in water voor injecties; natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het bijstellen van de pH.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 5 injectieflacons met elk 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair en subcutaan gebruik De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
93 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patiënt mag Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
De injectieflacons in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/000000000000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
94 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP VOUWKARTON Fertavid 150 IE/0,5 ml 10 injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 150 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 0,5 ml follitropin beta overeenkomend met:
150 IE (300 IE/ml) recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) activiteit.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat ook: sucrose, natriumcitraat, L-methionine en polysorbaat 20 in water voor injecties; natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het bijstellen van de pH.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 10 injectieflacons met elk 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair en subcutaan gebruik De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
95 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patiënt mag Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
De injectieflacons in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/000000000000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
96 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP INJECTIEFLACON Fertavid 150 IE/0,5 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Fertavid 150 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
Intramusculair en subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
SP Europe
97 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP VOUWKARTON Fertavid 200 IE/0,5 ml 1 injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 200 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 0,5 ml follitropin beta overeenkomend met:
200 IE (400 IE/ml) recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) activiteit.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat ook: sucrose, natriumcitraat, L-methionine en polysorbaat 20 in water voor injecties; natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het bijstellen van de pH.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 injectieflacon met 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair en subcutaan gebruik De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
98 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patiënt mag Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/000000000000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
99 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP VOUWKARTON Fertavid 200 IE/0,5 ml 5 injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 200 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 0,5 ml follitropin beta overeenkomend met:
200 IE (400 IE/ml) recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) activiteit.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat ook: sucrose, natriumcitraat, L-methionine en polysorbaat 20 in water voor injecties; natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het bijstellen van de pH.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 5 injectieflacons met elk 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair en subcutaan gebruik De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
100 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patiënt mag Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
De injectieflacons in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/000000000000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
101 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP VOUWKARTON Fertavid 200 IE/0,5 ml 10 injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 200 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon bevat 0,5 ml follitropin beta overeenkomend met:
200 IE (100 IE/ml) recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) activiteit.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat ook: sucrose, natriumcitraat, L-methionine en polysorbaat 20 in water voor injecties; natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het bijstellen van de pH.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 10 injectieflacons met elk 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair en subcutaan gebruik De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
102 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patiënt mag Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
De injectieflacons in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/000000000000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
103 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP INJECTIEFLACON Fertavid 200 IE/0,5 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Fertavid 200 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
Intramusculair en subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
SP Europe
104 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP VOUWKARTON Fertavid 150 IE/0,18 ml 1 patroon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 150 IE/0,18 ml oplossing voor injectie follitropin beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
225 IE recombinant FSH-activiteit/0,270 ml Netto inhoud 150 IE
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat ook: sucrose, natriumcitraat, L-methionine, polysorbaat 20 en benzylalcohol in water voor injecties; natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het bijstellen van de pH.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 patroon 1 verpakking met 3 naalden
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Uitsluitend gebruiken in combinatie met een pen-injector genaamd Puregon Pen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Als de patroon eenmaal aangeprikt is mag het product nog maximaal 28 dagen worden bewaard.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
105 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patiënt mag Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
De patroon in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/000000000000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
106 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP PATROON Fertavid 150 IE/0,18 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Fertavid 150 IE/0,18 ml oplossing voor injectie follitropin beta
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,270 ml
6.
OVERIGE
SP Europe
107 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP VOUWKARTON Fertavid 300 IE/0,36 ml 1 patroon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 300 IE/0,36 ml oplossing voor injectie follitropin beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
400 IE recombinant FSH-activiteit/0,480 ml Netto inhoud 300 IE
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat ook: sucrose, natriumcitraat, L-methionine, polysorbaat 20 en benzylalcohol in water voor injecties; natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het bijstellen van de pH.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 patroon 2 verpakkingen met elk 3 naalden
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Uitsluitend gebruiken in combinatie met een pen-injector genaamd Puregon Pen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Als de patroon eenmaal aangeprikt is mag het product nog maximaal 28 dagen worden bewaard.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
108 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patiënt mag Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
De patroon in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/000000000000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
109 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP PATROON Fertavid 300 IE/0,36 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Fertavid 300 IE/0,36 ml oplossing voor injectie follitropin beta
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,480 ml
6.
OVERIGE
SP Europe
110 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP VOUWKARTON Fertavid 600 IE/0,72 ml 1 patroon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 600 IE/0,72 ml oplossing voor injectie follitropin beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
700 IE recombinant FSH-activiteit/0,840 ml Netto inhoud 600 IE
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat ook: sucrose, natriumcitraat, L-methionine, polysorbaat 20 en benzylalcohol in water voor injecties; natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het bijstellen van de pH.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 patroon 2 verpakkingen met elk 3 naalden
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Uitsluitend gebruiken in combinatie met een pen-injector genaamd Puregon Pen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Als de patroon eenmaal aangeprikt is mag het product nog maximaal 28 dagen worden bewaard.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
111 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patiënt mag Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
De patroon in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/000000000000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
112 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP PATROON Fertavid 600 IE/0,72 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Fertavid 600 IE/0,72 ml oplossing voor injectie follitropin beta
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,840 ml
6.
OVERIGE
SP Europe
113 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP VOUWKARTON Fertavid 900 IE/1,08 ml 1 patroon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fertavid 900 IE/1,08 ml oplossing voor injectie follitropin beta
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1025 IE recombinant FSH-activiteit/1,230 ml Netto inhoud 900 IE
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De oplossing bevat ook: sucrose, natriumcitraat, L-methionine, polysorbaat 20 en benzylalcohol in water voor injecties; natriumhydroxide en/of zoutzuur voor het bijstellen van de pH.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 patroon 3 verpakkingen met elk 3 naalden
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Uitsluitend gebruiken in combinatie met een pen-injector genaamd Puregon Pen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Als de patroon eenmaal aangeprikt is mag het product nog maximaal 28 dagen worden bewaard.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
114 Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De patiënt mag Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
De patroon in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/000000000000
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
115 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP PATROON Fertavid 900 IE/1,08 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Fertavid 900 IE/1,08 ml oplossing voor injectie follitropin beta
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1,230 ml
6.
OVERIGE
SP Europe
116 B.
BIJSLUITER
117 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Fertavid 50 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Fertavid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Fertavid gebruikt 3.
Hoe wordt Fertavid gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Fertavid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FERTAVID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Fertavid oplossing voor injectie bevat follitropin beta, een hormoon bekend als follikelstimulerend hormoon (of FSH).
FSH behoort tot de groep van gonadotrofines, welke belangrijk zijn voor de vruchtbaarheid en reproductie.
Bij de vrouw is FSH nodig voor de groei en ontwikkeling van follikels.
Dit zijn kleine ronde blaasjes in de eierstokken waarin zich de eicellen bevinden.
Bij de man is FSH nodig voor de productie van sperma.
Fertavid kan worden toegepast om vruchtbaarheidsstoornissen te behandelen in de volgende gevallen: ⢠Indien geen eisprong plaatsvindt kan Fertavid worden toegepast om een eisprong te doen plaatsvinden bij vrouwen die niet reageerden op een behandeling met clomifeencitraat. ⢠In het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken, zoals in vitro fertilisatie (IVF; ook bekend als reageerbuisbevruchting) en andere methoden, kan Fertavid bij vrouwen worden toegepast om meerdere follikels tot ontwikkeling te brengen. ⢠Bij mannen die door een tekort aan hormonen onvruchtbaar zijn kan Fertavid worden toegepast voor de productie van sperma.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FERTAVID GEBRUIKT
Gebruik Fertavid niet
⢠als u een gezwel heeft in de eierstokken, borsten, baarmoeder, teelballen/testes, hypofyse (hersenaanhangsel), of hypothalamus ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor follitropin beta of voor één van de andere bestanddelen van Fertavid ⢠als u hevige of onregelmatige vaginale bloedingen heeft waarvan de oorzaak niet bekend is ⢠als u een gestoorde functie van de eierstokken heeft ⢠als u eierstokcysten of vergrote eierstokken heeft, die niet samenhangen met het Polycysteus Ovarium Syndroom (PCOS) ⢠als u afwijkingen aan de geslachtsorganen heeft die een zwangerschap onmogelijk maken ⢠als u vleesbomen (myomen) in de baarmoeder heeft die een zwangerschap onmogelijk maken
118 ⢠als u lijdt aan een primaire stoornis van de teelballen/testes.
Wees extra voorzichtig met Fertavid
Informeer uw arts als u in het verleden een allergische reactie op neomycine en/of streptomycine (antibiotica) heeft ondervonden.
Als u een vrouw bent:
Intensieve controle door uw arts is uiterst belangrijk.
In het algemeen wordt regelmatig een 'echo' gemaakt en bloed geprikt of de urine nagekeken.
Aan de hand van de uitslagen stelt uw arts steeds de juiste dosering vast.
Dit is van groot belang, omdat een te hoge dosering tot een zeldzaam voorkomende maar ernstige, ongewenste overstimulatie van de eierstokken kan leiden.
Dit kan zich uiten in de vorm van buikklachten.
Door regelmatige controle op het effect van behandeling met FSH kan uw arts eventuele overstimulatie van de eierstokken voorkomen.
Mocht u last krijgen van buikklachten, dan moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen, ook wanneer deze klachten zich enkele dagen na de laatste injectie met Fertavid voordoen.
Bij behandeling met Fertavid kan (net als bij zwangerschap) de kans op trombose (de vorming van een bloedstolsel in een bloedvat, meestal in de aderen van de benen of longen) iets hoger zijn.
Bespreek dit met uw arts vóór het starten van de behandeling, vooral als: ⢠u al weet dat u een verhoogde kans op trombose heeft ⢠u zelf of iemand in uw directe familie, ooit trombose heeft gehad ⢠u veel te zwaar bent.
Als u een man bent:
Verhoogde FSH bloedniveaus zijn kenmerkend voor beschadiging van de testes.
Gewoonlijk is Fertavid niet effectief in dergelijke gevallen.
Om de behandeling te controleren kan uw arts u vragen een semenanalyse te ondergaan 4 tot 6 maanden na aanvang van de behandeling.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Wanneer Fertavid wordt gebruikt in combinatie met clomifeencitraat kan er een versterkte follikelrespons optreden.
Als er een GnRH-agonist wordt gebruikt kan een hogere dosis Fertavid nodig zijn voor het verkrijgen van een respons.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap
Er zijn geen aanwijzigingen vanuit de kliniek of op grond van studies bij dieren dat het gebruik van Fertavid tijdens de zwangerschap zou kunnen leiden tot congenitale afwijkingen bij het kind.
Desalniettemin mag U Fertavid niet gebruiken als u zwanger bent of als u vermoedt dat u zwanger zou kunnen zijn.
Na behandeling met een gonadotrofine preparaat is er een verhoogde kans op een meerlingzwangerschap.
Meerlingzwangerschappen dragen een verhoogd gezondheidsrisico met zich mee voor zowel de moeder als haar babyâ s rond de geboorte.
Bovendien kunnen zowel meerling- zwangerschappen als eigenschappen van de patiënten die een vruchtbaarheidsbehandeling ondergaan (bijv. leeftijd van de vrouw, eigenschappen van het sperma) geassocieerd zijn met een verhoogde kans op aangeboren afwijkingen.
In vrouwen met beschadigde eileiders is de kans op een buitenbaarmoederlijke zwangerschap iets verhoogd.
Vrouwen die worden behandeld voor onvruchtbaarheid lopen een iets groter risico op het krijgen van een miskraam.
Borstvoeding
U mag Fertavid niet gebruiken als u borstvoeding geeft.
119 Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT FERTAVID GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Fertavid nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosering voor de vrouw
De dosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering kan eventueel aangepast worden naarmate de behandeling vordert.
Hieronder volgen nadere details over het behandelingsschema.
Omdat er grote verschillen zijn tussen vrouwen wat betreft de reactie van de eierstokken op gonadotrofines, is het onmogelijk één doseringsschema aan te bevelen dat geschikt is voor iedere vrouw.
Om de juiste dosering vast te stellen wordt de follikelgroei gemeten door middel van het maken van echoâ s en het bepalen van de hoeveelheid oestradiol (het vrouwelijke geslachtshormoon) in bloed of urine. ⢠Vrouwen bij wie geen eisprong plaatsvindt De startdosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering wordt tenminste zeven dagen gegeven.
Als er geen follikel tot ontwikkeling komt, wordt de dagelijkse dosis geleidelijk verhoogd totdat de follikelgroei en/of de hoeveelheid oestradiol aangeven dat er een reactie van de eierstokken is.
Deze dagdosis wordt dan aangehouden tot er een follikel van voldoende grootte is.
Meestal is een behandelingsduur van 7 tot 14 dagen hiervoor voldoende.
De toediening van Fertavid wordt dan gestaakt en de eisprong wordt opgewekt door toediening van humaan choriongonadotrofine (hCG). ⢠Kunstmatige voortplantingstechnieken, bijvoorbeeld IVF De startdosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering wordt tenminste gedurende vier dagen gegeven.
Daarna kan de dosis voor elke patiënt afzonderlijk worden aangepast al naar gelang de reactie van de eierstokken.
Zodra er voldoende follikels van voldoende grootte zijn, kan de laatste fase in de follikelrijping worden opgewekt.
Dit gebeurt door toediening van hCG.
De eicellen worden 34-35 uur later geoogst.
Dosering voor de man
Fertavid wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosering van 450 IE/week, meestal verdeeld over 3 doseringen van 150 IE, in combinatie met een ander hormoon (hCG), voor tenminste 3 tot 4 maanden.
Als er na deze periode geen reactie is opgetreden, kan uw behandeling voor tenminste 18 maanden worden voortgezet.
De wijze van gebruik en toedieningswegen
Fertavid werkt alleen als het wordt ingespoten in een spier of onderhuids.
De allereerste injectie met Fertavid dient te worden toegediend in aanwezigheid van een arts.
De Fertavid-oplossing wordt langzaam toegediend in spierweefsel (bijvoorbeeld in bil, bovenbeen of bovenarm), of onderhuids (bijvoorbeeld in de buikwand).
Injecties in een spier mogen alleen worden gegeven door een arts of verpleegkundige.
Onderhuidse injecties mogen, in sommige gevallen, door uzelf of uw partner worden gegeven.
Uw arts zal u uitleggen wanneer en hoe u dat moet doen.
Als u de gegeven instructies precies opvolgt wordt Fertavid op de juiste wijze toegediend, waarbij u de minste last heeft van de injectie.
Instructies voor gebruik
Stap1 - Het klaarmaken van de injectiespuit
120 Voor de toediening van Fertavid dienen steriele wegwerpspuiten en -naalden te worden gebruikt.
De maat van de spuit moet zo klein zijn dat de voorgeschreven dosering redelijk nauwkeurig kan worden afgelezen.
Fertavid oplossing voor injectie wordt geleverd in een glazen injectieflacon.
De oplossing mag niet worden gebruikt als deze deeltjes bevat of troebel is.
Verwijder het â flip-offâ dekseltje van de injectieflacon.
Plaats een naald op de spuit en prik nu de naald door de rubberstop (a).
Zuig de oplossing op in de spuit (b) en vervang nu de opzuignaald door een injectienaald (c).
Houd de spuit verticaal met de naald naar boven gericht en tik zachtjes tegen de zijkant om eventuele luchtbelletjes te laten opstijgen.
Druk vervolgens de zuiger voorzichtig in totdat alle lucht uit de spuit is en er alleen nog Fertavid-oplossing in de spuit aanwezig is (d).
Indien nodig mag de zuiger nog verder worden ingedrukt, om de juiste dosering in te stellen.
Stap2 - De injectieplaats De meest geschikte injectieplaats voor onderhuidse toediening is de onderbuik rond de navel (e), daar waar veel huidplooien en vetlagen aanwezig zijn.
Andere injectieplaatsen zijn ook mogelijk.
Kies voor iedere injectie steeds een iets andere plaats.
Uw dokter of verpleegkundige zal u uitleggen waar u kunt injecteren.
Stap3 - De voorbereiding van het injectiegebied Tik een paar keer op de injectieplaats om kleine zenuwuiteinden te stimuleren.
Dit vermindert de pijn wanneer de naald in de onderhuid wordt geprikt.
Was uw handen en maak de injectieplaats schoon met een gaasje met een desinfecterend middel (bijvoorbeeld chloorhexidine 0,5%) om bacteriën van het huidoppervlak te verwijderen.
Maak een gebied van ongeveer 5 centimeter rond de injectieplaats schoon en laat het desinfecterend middel minimaal 1 minuut drogen voordat u verder gaat.
Stap4 - Het inbrengen van de naald Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.
Steek met de andere hand de naald in de huidplooi onder een hoek van 90 graden (f).
Stap5 - Controle van de juiste positie van de naald Trek de zuiger van de spuit voorzichtig iets op om te controleren of de naald op de juiste plaats zit.
Als er bloed wordt opgezogen in de spuit betekent dit dat er een adertje is aangeprikt.
Trek in dat geval de naald uit de huid en druk op de injectieplaats met een gaasje met een desinfecterend middel; de bloeding houdt na ongeveer 2 minuten op.
Gebruik de met bloed verontreinigde oplossing niet; spuit deze door de gootsteen.
Begin opnieuw met stap1 en gebruik een nieuwe naald en spuit en een nieuwe injectieflacon Fertavid.
Stap6 - Het injecteren van de oplossing
121 Druk de zuiger langzaam en gelijkmatig in.
Hierdoor wordt de oplossing op de juiste manier ingespoten zonder dat het spier- of onderhuidsweefsel wordt beschadigd.
Stap7 - Het verwijderen van de spuit Trek de naald met een snelle beweging uit de huid en druk op de injectieplaats met een gaasje met een desinfecterend middel.
Een lichte massage van de huid - onderwijl nog steeds druk uitoefenend - maakt de verspreiding van de Fertavid-oplossing gemakkelijker en vermindert de pijn.
Gooi eventueel overgebleven oplossing weg.
Meng Fertavid niet met andere geneesmiddelen.
Wat u moet doen als u meer van Fertavid heeft gebruikt dan u zou mogen
Vertel het uw arts.
Een te hoge dosis kan leiden tot overstimulatie van de eierstokken.
Zie de paragraaf over mogelijke bijwerkingen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Fertavid te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Vertel uw arts dat u een dosering heeft gemist.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Fertavid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Minder ernstige bijwerkingen zijn kneuzing, pijn, roodheid, zwelling of jeuk op de plaats van injectie.
Incidenteel is ook meer verspreide huiduitslag waargenomen.
Als u een vrouw bent:
Een complicatie van behandeling met FSH is ongewenste overstimulatie van de eierstokken.
Deze complicatie kan zeer ernstige vormen aannemen, maar de kans erop kan worden verkleind door zorgvuldige controle van de follikelontwikkeling gedurende de behandeling.
De eerste tekenen van overstimulatie van de eierstokken kunnen zijn: pijn in de onderbuik, misselijkheid of diarree.
In ernstige gevallen kan dit gepaard gaan met een vergroting van de eierstokken, ophoping van vocht in de buikholte en/of in de borstholte, gewichtstoename en het ontstaan van stolsels in de bloedsomloop.
Mocht u last krijgen van één of meer van deze verschijnselen, dan moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen, ook wanneer deze klachten zich enkele dagen na de laatste injectie met Fertavid voordoen.
Sporadisch kunnen bloedstolsels ontstaan zonder dat ongewenste overstimulatie van de eierstokken optreedt (zie ook â Wees extra voorzichtig met Fertavidâ).
Andere bijwerkingen die zijn waargenomen tijdens klinische studies zijn hoofdpijn en misselijkheid.
Als u een man bent:
Bij de gecombineerde behandeling kan borstontwikkeling of acne optreden.
Dit zijn bekende effecten van hCG behandeling.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FERTAVID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
122 Gebruik Fertavid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na â EXP :â.
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon(s) in de buitenverpakking bewaren.
U mag, als u dit makkelijk vindt, Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren (bij kamertemperatuur) voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
Maak een notitie van de datum wanneer u het product buiten de koelkast gaat bewaren.
De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Gebruik Fertavid niet als u bemerkt dat de oplossing deeltjes bevat of troebel is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Fertavid
⢠Het werkzaam bestanddeel is follitropin beta, een hormoon bekend als follikelstimulerend hormoon (of FSH) in een sterkte van 50 IE in 0,5 ml waterige oplossing per injectieflacon. ⢠De andere bestanddelen zijn sucrose, natriumcitraat, L-methionine en polysorbaat 20 in water voor injecties.
De pH kan zijn bijgesteld met natriumhydroxide en/of zoutzuur.
Hoe ziet Fertavid er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Fertavid oplossing voor injectie is een heldere, kleurloze oplossing.
Het wordt geleverd in een glazen injectieflacon.
Het is beschikbaar in verpakkingen met 1, 5 en 10 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant ⢠N.V.
Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Nederland ⢠Organon (Ireland) Ltd., P.O.
Box 2857, Drynam Road, Swords, Co.
Dublin, Ierland ⢠Organon S.A., Usine Saint Charles, 60590 Eragny sur Epte, Frankrijk
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Bij correspondentie is het gewenst het verpakkingsnummer te vermelden.
123 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Fertavid 75 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Fertavid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Fertavid gebruikt 3.
Hoe wordt Fertavid gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Fertavid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FERTAVID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Fertavid oplossing voor injectie bevat follitropin beta, een hormoon bekend als follikelstimulerend hormoon (of FSH).
FSH behoort tot de groep van gonadotrofines, welke belangrijk zijn voor de vruchtbaarheid en reproductie.
Bij de vrouw is FSH nodig voor de groei en ontwikkeling van follikels.
Dit zijn kleine ronde blaasjes in de eierstokken waarin zich de eicellen bevinden.
Bij de man is FSH nodig voor de productie van sperma.
Fertavid kan worden toegepast om vruchtbaarheidsstoornissen te behandelen in de volgende gevallen: ⢠Indien geen eisprong plaatsvindt kan Fertavid worden toegepast om een eisprong te doen plaatsvinden bij vrouwen die niet reageerden op een behandeling met clomifeencitraat. ⢠In het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken, zoals in vitro fertilisatie (IVF; ook bekend als reageerbuisbevruchting) en andere methoden, kan Fertavid bij vrouwen worden toegepast om meerdere follikels tot ontwikkeling te brengen. ⢠Bij mannen die door een tekort aan hormonen onvruchtbaar zijn kan Fertavid worden toegepast voor de productie van sperma.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FERTAVID GEBRUIKT
Gebruik Fertavid niet
⢠als u een gezwel heeft in de eierstokken, borsten, baarmoeder, teelballen/testes, hypofyse (hersenaanhangsel), of hypothalamus ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor follitropin beta of voor één van de andere bestanddelen van Fertavid ⢠als u hevige of onregelmatige vaginale bloedingen heeft waarvan de oorzaak niet bekend is ⢠als u een gestoorde functie van de eierstokken heeft ⢠als u eierstokcysten of vergrote eierstokken heeft, die niet samenhangen met het Polycysteus Ovarium Syndroom (PCOS) ⢠als u afwijkingen aan de geslachtsorganen heeft die een zwangerschap onmogelijk maken ⢠als u vleesbomen (myomen) in de baarmoeder heeft die een zwangerschap onmogelijk maken
124 ⢠als u lijdt aan een primaire stoornis van de teelballen/testes.
Wees extra voorzichtig met Fertavid
Informeer uw arts als u in het verleden een allergische reactie op neomycine en/of streptomycine (antibiotica) heeft ondervonden.
Als u een vrouw bent:
Intensieve controle door uw arts is uiterst belangrijk.
In het algemeen wordt regelmatig een 'echo' gemaakt en bloed geprikt of de urine nagekeken.
Aan de hand van de uitslagen stelt uw arts steeds de juiste dosering vast.
Dit is van groot belang, omdat een te hoge dosering tot een zeldzaam voorkomende maar ernstige, ongewenste overstimulatie van de eierstokken kan leiden.
Dit kan zich uiten in de vorm van buikklachten.
Door regelmatige controle op het effect van behandeling met FSH kan uw arts eventuele overstimulatie van de eierstokken voorkomen.
Mocht u last krijgen van buikklachten, dan moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen, ook wanneer deze klachten zich enkele dagen na de laatste injectie met Fertavid voordoen.
Bij behandeling met Fertavid kan (net als bij zwangerschap) de kans op trombose (de vorming van een bloedstolsel in een bloedvat, meestal in de aderen van de benen of longen) iets hoger zijn.
Bespreek dit met uw arts vóór het starten van de behandeling, vooral als: ⢠u al weet dat u een verhoogde kans op trombose heeft ⢠u zelf of iemand in uw directe familie, ooit trombose heeft gehad ⢠u veel te zwaar bent.
Als u een man bent:
Verhoogde FSH bloedniveaus zijn kenmerkend voor beschadiging van de testes.
Gewoonlijk is Fertavid niet effectief in dergelijke gevallen.
Om de behandeling te controleren kan uw arts u vragen een semenanalyse te ondergaan 4 tot 6 maanden na aanvang van de behandeling.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Wanneer Fertavid wordt gebruikt in combinatie met clomifeencitraat kan er een versterkte follikelrespons optreden.
Als er een GnRH-agonist wordt gebruikt kan een hogere dosis Fertavid nodig zijn voor het verkrijgen van een respons.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap
Er zijn geen aanwijzigingen vanuit de kliniek of op grond van studies bij dieren dat het gebruik van Fertavid tijdens de zwangerschap zou kunnen leiden tot congenitale afwijkingen bij het kind.
Desalniettemin mag U Fertavid niet gebruiken als u zwanger bent of als u vermoedt dat u zwanger zou kunnen zijn.
Na behandeling met een gonadotrofine preparaat is er een verhoogde kans op een meerlingzwangerschap.
Meerlingzwangerschappen dragen een verhoogd gezondheidsrisico met zich mee voor zowel de moeder als haar babyâ s rond de geboorte.
Bovendien kunnen zowel meerling- zwangerschappen als eigenschappen van de patiënten die een vruchtbaarheidsbehandeling ondergaan (bijv. leeftijd van de vrouw, eigenschappen van het sperma) geassocieerd zijn met een verhoogde kans op aangeboren afwijkingen.
In vrouwen met beschadigde eileiders is de kans op een buitenbaarmoederlijke zwangerschap iets verhoogd.
Vrouwen die worden behandeld voor onvruchtbaarheid lopen een iets groter risico op het krijgen van een miskraam.
Borstvoeding
U mag Fertavid niet gebruiken als u borstvoeding geeft.
125 Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT FERTAVID GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Fertavid nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosering voor de vrouw
De dosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering kan eventueel aangepast worden naarmate de behandeling vordert.
Hieronder volgen nadere details over het behandelingsschema.
Omdat er grote verschillen zijn tussen vrouwen wat betreft de reactie van de eierstokken op gonadotrofines, is het onmogelijk één doseringsschema aan te bevelen dat geschikt is voor iedere vrouw.
Om de juiste dosering vast te stellen wordt de follikelgroei gemeten door middel van het maken van echoâ s en het bepalen van de hoeveelheid oestradiol (het vrouwelijke geslachtshormoon) in bloed of urine. ⢠Vrouwen bij wie geen eisprong plaatsvindt De startdosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering wordt tenminste zeven dagen gegeven.
Als er geen follikel tot ontwikkeling komt, wordt de dagelijkse dosis geleidelijk verhoogd totdat de follikelgroei en/of de hoeveelheid oestradiol aangeven dat er een reactie van de eierstokken is.
Deze dagdosis wordt dan aangehouden tot er een follikel van voldoende grootte is.
Meestal is een behandelingsduur van 7 tot 14 dagen hiervoor voldoende.
De toediening van Fertavid wordt dan gestaakt en de eisprong wordt opgewekt door toediening van humaan choriongonadotrofine (hCG). ⢠Kunstmatige voortplantingstechnieken, bijvoorbeeld IVF De startdosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering wordt tenminste gedurende vier dagen gegeven.
Daarna kan de dosis voor elke patiënt afzonderlijk worden aangepast al naar gelang de reactie van de eierstokken.
Zodra er voldoende follikels van voldoende grootte zijn, kan de laatste fase in de follikelrijping worden opgewekt.
Dit gebeurt door toediening van hCG.
De eicellen worden 34-35 uur later geoogst.
Dosering voor de man
Fertavid wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosering van 450 IE/week, meestal verdeeld over 3 doseringen van 150 IE, in combinatie met een ander hormoon (hCG), voor tenminste 3 tot 4 maanden.
Als er na deze periode geen reactie is opgetreden, kan uw behandeling voor tenminste 18 maanden worden voortgezet.
De wijze van gebruik en toedieningswegen
Fertavid werkt alleen als het wordt ingespoten in een spier of onderhuids.
De allereerste injectie met Fertavid dient te worden toegediend in aanwezigheid van een arts.
De Fertavid-oplossing wordt langzaam toegediend in spierweefsel (bijvoorbeeld in bil, bovenbeen of bovenarm), of onderhuids (bijvoorbeeld in de buikwand).
Injecties in een spier mogen alleen worden gegeven door een arts of verpleegkundige.
Onderhuidse injecties mogen, in sommige gevallen, door uzelf of uw partner worden gegeven.
Uw arts zal u uitleggen wanneer en hoe u dat moet doen.
Als u de gegeven instructies precies opvolgt wordt Fertavid op de juiste wijze toegediend, waarbij u de minste last heeft van de injectie.
Instructies voor gebruik
Stap1 - Het klaarmaken van de injectiespuit
126 Voor de toediening van Fertavid dienen steriele wegwerpspuiten en -naalden te worden gebruikt.
De maat van de spuit moet zo klein zijn dat de voorgeschreven dosering redelijk nauwkeurig kan worden afgelezen.
Fertavid oplossing voor injectie wordt geleverd in een glazen injectieflacon.
De oplossing mag niet worden gebruikt als deze deeltjes bevat of troebel is.
Verwijder het â flip-offâ dekseltje van de injectieflacon.
Plaats een naald op de spuit en prik nu de naald door de rubberstop (a).
Zuig de oplossing op in de spuit (b) en vervang nu de opzuignaald door een injectienaald (c).
Houd de spuit verticaal met de naald naar boven gericht en tik zachtjes tegen de zijkant om eventuele luchtbelletjes te laten opstijgen.
Druk vervolgens de zuiger voorzichtig in totdat alle lucht uit de spuit is en er alleen nog Fertavid-oplossing in de spuit aanwezig is (d).
Indien nodig mag de zuiger nog verder worden ingedrukt, om de juiste dosering in te stellen.
Stap2 - De injectieplaats De meest geschikte injectieplaats voor onderhuidse toediening is de onderbuik rond de navel (e), daar waar veel huidplooien en vetlagen aanwezig zijn.
Andere injectieplaatsen zijn ook mogelijk.
Kies voor iedere injectie steeds een iets andere plaats.
Uw dokter of verpleegkundige zal u uitleggen waar u kunt injecteren.
Stap3 - De voorbereiding van het injectiegebied Tik een paar keer op de injectieplaats om kleine zenuwuiteinden te stimuleren.
Dit vermindert de pijn wanneer de naald in de onderhuid wordt geprikt.
Was uw handen en maak de injectieplaats schoon met een gaasje met een desinfecterend middel (bijvoorbeeld chloorhexidine 0,5%) om bacteriën van het huidoppervlak te verwijderen.
Maak een gebied van ongeveer 5 centimeter rond de injectieplaats schoon en laat het desinfecterend middel minimaal 1 minuut drogen voordat u verder gaat.
Stap4 - Het inbrengen van de naald Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.
Steek met de andere hand de naald in de huidplooi onder een hoek van 90 graden (f).
Stap5 - Controle van de juiste positie van de naald Trek de zuiger van de spuit voorzichtig iets op om te controleren of de naald op de juiste plaats zit.
Als er bloed wordt opgezogen in de spuit betekent dit dat er een adertje is aangeprikt.
Trek in dat geval de naald uit de huid en druk op de injectieplaats met een gaasje met een desinfecterend middel; de bloeding houdt na ongeveer 2 minuten op.
Gebruik de met bloed verontreinigde oplossing niet; spuit deze door de gootsteen.
Begin opnieuw met stap1 en gebruik een nieuwe naald en spuit en een nieuwe injectieflacon Fertavid.
Stap6 - Het injecteren van de oplossing
127 Druk de zuiger langzaam en gelijkmatig in.
Hierdoor wordt de oplossing op de juiste manier ingespoten zonder dat het spier- of onderhuidsweefsel wordt beschadigd.
Stap7 - Het verwijderen van de spuit Trek de naald met een snelle beweging uit de huid en druk op de injectieplaats met een gaasje met een desinfecterend middel.
Een lichte massage van de huid - onderwijl nog steeds druk uitoefenend - maakt de verspreiding van de Fertavid-oplossing gemakkelijker en vermindert de pijn.
Gooi eventueel overgebleven oplossing weg.
Meng Fertavid niet met andere geneesmiddelen.
Wat u moet doen als u meer van Fertavid heeft gebruikt dan u zou mogen
Vertel het uw arts.
Een te hoge dosis kan leiden tot overstimulatie van de eierstokken.
Zie de paragraaf over mogelijke bijwerkingen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Fertavid te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Vertel uw arts dat u een dosering heeft gemist.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Fertavid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Minder ernstige bijwerkingen zijn kneuzing, pijn, roodheid, zwelling of jeuk op de plaats van injectie.
Incidenteel is ook meer verspreide huiduitslag waargenomen.
Als u een vrouw bent:
Een complicatie van behandeling met FSH is ongewenste overstimulatie van de eierstokken.
Deze complicatie kan zeer ernstige vormen aannemen, maar de kans erop kan worden verkleind door zorgvuldige controle van de follikelontwikkeling gedurende de behandeling.
De eerste tekenen van overstimulatie van de eierstokken kunnen zijn: pijn in de onderbuik, misselijkheid of diarree.
In ernstige gevallen kan dit gepaard gaan met een vergroting van de eierstokken, ophoping van vocht in de buikholte en/of in de borstholte, gewichtstoename en het ontstaan van stolsels in de bloedsomloop.
Mocht u last krijgen van één of meer van deze verschijnselen, dan moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen, ook wanneer deze klachten zich enkele dagen na de laatste injectie met Fertavid voordoen.
Sporadisch kunnen bloedstolsels ontstaan zonder dat ongewenste overstimulatie van de eierstokken optreedt (zie ook â Wees extra voorzichtig met Fertavidâ).
Andere bijwerkingen die zijn waargenomen tijdens klinische studies zijn hoofdpijn en misselijkheid.
Als u een man bent:
Bij de gecombineerde behandeling kan borstontwikkeling of acne optreden.
Dit zijn bekende effecten van hCG behandeling.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FERTAVID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
128 Gebruik Fertavid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na â EXP :â.
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon(s) in de buitenverpakking bewaren.
U mag, als u dit makkelijk vindt, Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren (bij kamertemperatuur) voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
Maak een notitie van de datum wanneer u het product buiten de koelkast gaat bewaren.
De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Gebruik Fertavid niet als u bemerkt dat de oplossing deeltjes bevat of troebel is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Fertavid
⢠Het werkzaam bestanddeel is follitropin beta, een hormoon bekend als follikelstimulerend hormoon (of FSH) in een sterkte van 75 IE in 0,5 ml waterige oplossing per injectieflacon. ⢠De andere bestanddelen zijn sucrose, natriumcitraat, L-methionine en polysorbaat 20 in water voor injecties.
De pH kan zijn bijgesteld met natriumhydroxide en/of zoutzuur.
Hoe ziet Fertavid er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Fertavid oplossing voor injectie is een heldere, kleurloze oplossing.
Het wordt geleverd in een glazen injectieflacon.
Het is beschikbaar in verpakkingen met 1, 5 en 10 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant ⢠N.V.
Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Nederland ⢠Organon (Ireland) Ltd., P.O.
Box 2857, Drynam Road, Swords, Co.
Dublin, Ierland ⢠Organon S.A., Usine Saint Charles, 60590 Eragny sur Epte, Frankrijk
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Bij correspondentie is het gewenst het verpakkingsnummer te vermelden.
129 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Fertavid 100 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Fertavid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Fertavid gebruikt 3.
Hoe wordt Fertavid gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Fertavid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FERTAVID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Fertavid oplossing voor injectie bevat follitropin beta, een hormoon bekend als follikelstimulerend hormoon (of FSH).
FSH behoort tot de groep van gonadotrofines, welke belangrijk zijn voor de vruchtbaarheid en reproductie.
Bij de vrouw is FSH nodig voor de groei en ontwikkeling van follikels.
Dit zijn kleine ronde blaasjes in de eierstokken waarin zich de eicellen bevinden.
Bij de man is FSH nodig voor de productie van sperma.
Fertavid kan worden toegepast om vruchtbaarheidsstoornissen te behandelen in de volgende gevallen: ⢠Indien geen eisprong plaatsvindt kan Fertavid worden toegepast om een eisprong te doen plaatsvinden bij vrouwen die niet reageerden op een behandeling met clomifeencitraat. ⢠In het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken, zoals in vitro fertilisatie (IVF; ook bekend als reageerbuisbevruchting) en andere methoden, kan Fertavid bij vrouwen worden toegepast om meerdere follikels tot ontwikkeling te brengen. ⢠Bij mannen die door een tekort aan hormonen onvruchtbaar zijn kan Fertavid worden toegepast voor de productie van sperma.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FERTAVID GEBRUIKT
Gebruik Fertavid niet
⢠als u een gezwel heeft in de eierstokken, borsten, baarmoeder, teelballen/testes, hypofyse (hersenaanhangsel), of hypothalamus ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor follitropin beta of voor één van de andere bestanddelen van Fertavid ⢠als u hevige of onregelmatige vaginale bloedingen heeft waarvan de oorzaak niet bekend is ⢠als u een gestoorde functie van de eierstokken heeft ⢠als u eierstokcysten of vergrote eierstokken heeft, die niet samenhangen met het Polycysteus Ovarium Syndroom (PCOS) ⢠als u afwijkingen aan de geslachtsorganen heeft die een zwangerschap onmogelijk maken ⢠als u vleesbomen (myomen) in de baarmoeder heeft die een zwangerschap onmogelijk maken
130 ⢠als u lijdt aan een primaire stoornis van de teelballen/testes.
Wees extra voorzichtig met Fertavid
Informeer uw arts als u in het verleden een allergische reactie op neomycine en/of streptomycine (antibiotica) heeft ondervonden.
Als u een vrouw bent:
Intensieve controle door uw arts is uiterst belangrijk.
In het algemeen wordt regelmatig een 'echo' gemaakt en bloed geprikt of de urine nagekeken.
Aan de hand van de uitslagen stelt uw arts steeds de juiste dosering vast.
Dit is van groot belang, omdat een te hoge dosering tot een zeldzaam voorkomende maar ernstige, ongewenste overstimulatie van de eierstokken kan leiden.
Dit kan zich uiten in de vorm van buikklachten.
Door regelmatige controle op het effect van behandeling met FSH kan uw arts eventuele overstimulatie van de eierstokken voorkomen.
Mocht u last krijgen van buikklachten, dan moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen, ook wanneer deze klachten zich enkele dagen na de laatste injectie met Fertavid voordoen.
Bij behandeling met Fertavid kan (net als bij zwangerschap) de kans op trombose (de vorming van een bloedstolsel in een bloedvat, meestal in de aderen van de benen of longen) iets hoger zijn.
Bespreek dit met uw arts vóór het starten van de behandeling, vooral als: ⢠u al weet dat u een verhoogde kans op trombose heeft ⢠u zelf of iemand in uw directe familie, ooit trombose heeft gehad ⢠u veel te zwaar bent.
Als u een man bent:
Verhoogde FSH bloedniveaus zijn kenmerkend voor beschadiging van de testes.
Gewoonlijk is Fertavid niet effectief in dergelijke gevallen.
Om de behandeling te controleren kan uw arts u vragen een semenanalyse te ondergaan 4 tot 6 maanden na aanvang van de behandeling.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Wanneer Fertavid wordt gebruikt in combinatie met clomifeencitraat kan er een versterkte follikelrespons optreden.
Als er een GnRH-agonist wordt gebruikt kan een hogere dosis Fertavid nodig zijn voor het verkrijgen van een respons.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap
Er zijn geen aanwijzigingen vanuit de kliniek of op grond van studies bij dieren dat het gebruik van Fertavid tijdens de zwangerschap zou kunnen leiden tot congenitale afwijkingen bij het kind.
Desalniettemin mag U Fertavid niet gebruiken als u zwanger bent of als u vermoedt dat u zwanger zou kunnen zijn.
Na behandeling met een gonadotrofine preparaat is er een verhoogde kans op een meerlingzwangerschap.
Meerlingzwangerschappen dragen een verhoogd gezondheidsrisico met zich mee voor zowel de moeder als haar babyâ s rond de geboorte.
Bovendien kunnen zowel meerling- zwangerschappen als eigenschappen van de patiënten die een vruchtbaarheidsbehandeling ondergaan (bijv. leeftijd van de vrouw, eigenschappen van het sperma) geassocieerd zijn met een verhoogde kans op aangeboren afwijkingen.
In vrouwen met beschadigde eileiders is de kans op een buitenbaarmoederlijke zwangerschap iets verhoogd.
Vrouwen die worden behandeld voor onvruchtbaarheid lopen een iets groter risico op het krijgen van een miskraam.
Borstvoeding
U mag Fertavid niet gebruiken als u borstvoeding geeft.
131 Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT FERTAVID GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Fertavid nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosering voor de vrouw
De dosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering kan eventueel aangepast worden naarmate de behandeling vordert.
Hieronder volgen nadere details over het behandelingsschema.
Omdat er grote verschillen zijn tussen vrouwen wat betreft de reactie van de eierstokken op gonadotrofines, is het onmogelijk één doseringsschema aan te bevelen dat geschikt is voor iedere vrouw.
Om de juiste dosering vast te stellen wordt de follikelgroei gemeten door middel van het maken van echoâ s en het bepalen van de hoeveelheid oestradiol (het vrouwelijke geslachtshormoon) in bloed of urine. ⢠Vrouwen bij wie geen eisprong plaatsvindt De startdosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering wordt tenminste zeven dagen gegeven.
Als er geen follikel tot ontwikkeling komt, wordt de dagelijkse dosis geleidelijk verhoogd totdat de follikelgroei en/of de hoeveelheid oestradiol aangeven dat er een reactie van de eierstokken is.
Deze dagdosis wordt dan aangehouden tot er een follikel van voldoende grootte is.
Meestal is een behandelingsduur van 7 tot 14 dagen hiervoor voldoende.
De toediening van Fertavid wordt dan gestaakt en de eisprong wordt opgewekt door toediening van humaan choriongonadotrofine (hCG). ⢠Kunstmatige voortplantingstechnieken, bijvoorbeeld IVF De startdosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering wordt tenminste gedurende vier dagen gegeven.
Daarna kan de dosis voor elke patiënt afzonderlijk worden aangepast al naar gelang de reactie van de eierstokken.
Zodra er voldoende follikels van voldoende grootte zijn, kan de laatste fase in de follikelrijping worden opgewekt.
Dit gebeurt door toediening van hCG.
De eicellen worden 34-35 uur later geoogst.
Dosering voor de man
Fertavid wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosering van 450 IE/week, meestal verdeeld over 3 doseringen van 150 IE, in combinatie met een ander hormoon (hCG), voor tenminste 3 tot 4 maanden.
Als er na deze periode geen reactie is opgetreden, kan uw behandeling voor tenminste 18 maanden worden voortgezet.
De wijze van gebruik en toedieningswegen
Fertavid werkt alleen als het wordt ingespoten in een spier of onderhuids.
De allereerste injectie met Fertavid dient te worden toegediend in aanwezigheid van een arts.
De Fertavid-oplossing wordt langzaam toegediend in spierweefsel (bijvoorbeeld in bil, bovenbeen of bovenarm), of onderhuids (bijvoorbeeld in de buikwand).
Injecties in een spier mogen alleen worden gegeven door een arts of verpleegkundige.
Onderhuidse injecties mogen, in sommige gevallen, door uzelf of uw partner worden gegeven.
Uw arts zal u uitleggen wanneer en hoe u dat moet doen.
Als u de gegeven instructies precies opvolgt wordt Fertavid op de juiste wijze toegediend, waarbij u de minste last heeft van de injectie.
Instructies voor gebruik
Stap1 - Het klaarmaken van de injectiespuit
132 Voor de toediening van Fertavid dienen steriele wegwerpspuiten en -naalden te worden gebruikt.
De maat van de spuit moet zo klein zijn dat de voorgeschreven dosering redelijk nauwkeurig kan worden afgelezen.
Fertavid oplossing voor injectie wordt geleverd in een glazen injectieflacon.
De oplossing mag niet worden gebruikt als deze deeltjes bevat of troebel is.
Verwijder het â flip-offâ dekseltje van de injectieflacon.
Plaats een naald op de spuit en prik nu de naald door de rubberstop (a).
Zuig de oplossing op in de spuit (b) en vervang nu de opzuignaald door een injectienaald (c).
Houd de spuit verticaal met de naald naar boven gericht en tik zachtjes tegen de zijkant om eventuele luchtbelletjes te laten opstijgen.
Druk vervolgens de zuiger voorzichtig in totdat alle lucht uit de spuit is en er alleen nog Fertavid-oplossing in de spuit aanwezig is (d).
Indien nodig mag de zuiger nog verder worden ingedrukt, om de juiste dosering in te stellen.
Stap2 - De injectieplaats De meest geschikte injectieplaats voor onderhuidse toediening is de onderbuik rond de navel (e), daar waar veel huidplooien en vetlagen aanwezig zijn.
Andere injectieplaatsen zijn ook mogelijk.
Kies voor iedere injectie steeds een iets andere plaats.
Uw dokter of verpleegkundige zal u uitleggen waar u kunt injecteren.
Stap3 - De voorbereiding van het injectiegebied Tik een paar keer op de injectieplaats om kleine zenuwuiteinden te stimuleren.
Dit vermindert de pijn wanneer de naald in de onderhuid wordt geprikt.
Was uw handen en maak de injectieplaats schoon met een gaasje met een desinfecterend middel (bijvoorbeeld chloorhexidine 0,5%) om bacteriën van het huidoppervlak te verwijderen.
Maak een gebied van ongeveer 5 centimeter rond de injectieplaats schoon en laat het desinfecterend middel minimaal 1 minuut drogen voordat u verder gaat.
Stap4 - Het inbrengen van de naald Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.
Steek met de andere hand de naald in de huidplooi onder een hoek van 90 graden (f).
Stap5 - Controle van de juiste positie van de naald Trek de zuiger van de spuit voorzichtig iets op om te controleren of de naald op de juiste plaats zit.
Als er bloed wordt opgezogen in de spuit betekent dit dat er een adertje is aangeprikt.
Trek in dat geval de naald uit de huid en druk op de injectieplaats met een gaasje met een desinfecterend middel; de bloeding houdt na ongeveer 2 minuten op.
Gebruik de met bloed verontreinigde oplossing niet; spuit deze door de gootsteen.
Begin opnieuw met stap1 en gebruik een nieuwe naald en spuit en een nieuwe injectieflacon Fertavid.
Stap6 - Het injecteren van de oplossing
133 Druk de zuiger langzaam en gelijkmatig in.
Hierdoor wordt de oplossing op de juiste manier ingespoten zonder dat het spier- of onderhuidsweefsel wordt beschadigd.
Stap7 - Het verwijderen van de spuit Trek de naald met een snelle beweging uit de huid en druk op de injectieplaats met een gaasje met een desinfecterend middel.
Een lichte massage van de huid - onderwijl nog steeds druk uitoefenend - maakt de verspreiding van de Fertavid-oplossing gemakkelijker en vermindert de pijn.
Gooi eventueel overgebleven oplossing weg.
Meng Fertavid niet met andere geneesmiddelen.
Wat u moet doen als u meer van Fertavid heeft gebruikt dan u zou mogen
Vertel het uw arts.
Een te hoge dosis kan leiden tot overstimulatie van de eierstokken.
Zie de paragraaf over mogelijke bijwerkingen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Fertavid te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Vertel uw arts dat u een dosering heeft gemist.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Fertavid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Minder ernstige bijwerkingen zijn kneuzing, pijn, roodheid, zwelling of jeuk op de plaats van injectie.
Incidenteel is ook meer verspreide huiduitslag waargenomen.
Als u een vrouw bent:
Een complicatie van behandeling met FSH is ongewenste overstimulatie van de eierstokken.
Deze complicatie kan zeer ernstige vormen aannemen, maar de kans erop kan worden verkleind door zorgvuldige controle van de follikelontwikkeling gedurende de behandeling.
De eerste tekenen van overstimulatie van de eierstokken kunnen zijn: pijn in de onderbuik, misselijkheid of diarree.
In ernstige gevallen kan dit gepaard gaan met een vergroting van de eierstokken, ophoping van vocht in de buikholte en/of in de borstholte, gewichtstoename en het ontstaan van stolsels in de bloedsomloop.
Mocht u last krijgen van één of meer van deze verschijnselen, dan moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen, ook wanneer deze klachten zich enkele dagen na de laatste injectie met Fertavid voordoen.
Sporadisch kunnen bloedstolsels ontstaan zonder dat ongewenste overstimulatie van de eierstokken optreedt (zie ook â Wees extra voorzichtig met Fertavidâ).
Andere bijwerkingen die zijn waargenomen tijdens klinische studies zijn hoofdpijn en misselijkheid.
Als u een man bent:
Bij de gecombineerde behandeling kan borstontwikkeling of acne optreden.
Dit zijn bekende effecten van hCG behandeling.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FERTAVID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
134 Gebruik Fertavid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na â EXP :â.
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon(s) in de buitenverpakking bewaren.
U mag, als u dit makkelijk vindt, Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren (bij kamertemperatuur) voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
Maak een notitie van de datum wanneer u het product buiten de koelkast gaat bewaren.
De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Gebruik Fertavid niet als u bemerkt dat de oplossing deeltjes bevat of troebel is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Fertavid
⢠Het werkzaam bestanddeel is follitropin beta, een hormoon bekend als follikelstimulerend hormoon (of FSH) in een sterkte van 100 IE in 0,5 ml waterige oplossing per injectieflacon. ⢠De andere bestanddelen zijn sucrose, natriumcitraat, L-methionine en polysorbaat 20 in water voor injecties.
De pH kan zijn bijgesteld met natriumhydroxide en/of zoutzuur.
Hoe ziet Fertavid er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Fertavid oplossing voor injectie is een heldere, kleurloze oplossing.
Het wordt geleverd in een glazen injectieflacon.
Het is beschikbaar in verpakkingen met 1, 5 en 10 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant ⢠N.V.
Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Nederland ⢠Organon (Ireland) Ltd., P.O.
Box 2857, Drynam Road, Swords, Co.
Dublin, Ierland ⢠Organon S.A., Usine Saint Charles, 60590 Eragny sur Epte, Frankrijk
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Bij correspondentie is het gewenst het verpakkingsnummer te vermelden.
135 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Fertavid 150 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Fertavid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Fertavid gebruikt 3.
Hoe wordt Fertavid gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Fertavid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FERTAVID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Fertavid oplossing voor injectie bevat follitropin beta, een hormoon bekend als follikelstimulerend hormoon (of FSH).
FSH behoort tot de groep van gonadotrofines, welke belangrijk zijn voor de vruchtbaarheid en reproductie.
Bij de vrouw is FSH nodig voor de groei en ontwikkeling van follikels.
Dit zijn kleine ronde blaasjes in de eierstokken waarin zich de eicellen bevinden.
Bij de man is FSH nodig voor de productie van sperma.
Fertavid kan worden toegepast om vruchtbaarheidsstoornissen te behandelen in de volgende gevallen: ⢠Indien geen eisprong plaatsvindt kan Fertavid worden toegepast om een eisprong te doen plaatsvinden bij vrouwen die niet reageerden op een behandeling met clomifeencitraat. ⢠In het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken, zoals in vitro fertilisatie (IVF; ook bekend als reageerbuisbevruchting) en andere methoden, kan Fertavid bij vrouwen worden toegepast om meerdere follikels tot ontwikkeling te brengen. ⢠Bij mannen die door een tekort aan hormonen onvruchtbaar zijn kan Fertavid worden toegepast voor de productie van sperma.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FERTAVID GEBRUIKT
Gebruik Fertavid niet
⢠als u een gezwel heeft in de eierstokken, borsten, baarmoeder, teelballen/testes, hypofyse (hersenaanhangsel), of hypothalamus ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor follitropin beta of voor één van de andere bestanddelen van Fertavid ⢠als u hevige of onregelmatige vaginale bloedingen heeft waarvan de oorzaak niet bekend is ⢠als u een gestoorde functie van de eierstokken heeft ⢠als u eierstokcysten of vergrote eierstokken heeft, die niet samenhangen met het Polycysteus Ovarium Syndroom (PCOS) ⢠als u afwijkingen aan de geslachtsorganen heeft die een zwangerschap onmogelijk maken ⢠als u vleesbomen (myomen) in de baarmoeder heeft die een zwangerschap onmogelijk maken
136 ⢠als u lijdt aan een primaire stoornis van de teelballen/testes.
Wees extra voorzichtig met Fertavid
Informeer uw arts als u in het verleden een allergische reactie op neomycine en/of streptomycine (antibiotica) heeft ondervonden.
Als u een vrouw bent:
Intensieve controle door uw arts is uiterst belangrijk.
In het algemeen wordt regelmatig een 'echo' gemaakt en bloed geprikt of de urine nagekeken.
Aan de hand van de uitslagen stelt uw arts steeds de juiste dosering vast.
Dit is van groot belang, omdat een te hoge dosering tot een zeldzaam voorkomende maar ernstige, ongewenste overstimulatie van de eierstokken kan leiden.
Dit kan zich uiten in de vorm van buikklachten.
Door regelmatige controle op het effect van behandeling met FSH kan uw arts eventuele overstimulatie van de eierstokken voorkomen.
Mocht u last krijgen van buikklachten, dan moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen, ook wanneer deze klachten zich enkele dagen na de laatste injectie met Fertavid voordoen.
Bij behandeling met Fertavid kan (net als bij zwangerschap) de kans op trombose (de vorming van een bloedstolsel in een bloedvat, meestal in de aderen van de benen of longen) iets hoger zijn.
Bespreek dit met uw arts vóór het starten van de behandeling, vooral als: ⢠u al weet dat u een verhoogde kans op trombose heeft ⢠u zelf of iemand in uw directe familie, ooit trombose heeft gehad ⢠u veel te zwaar bent.
Als u een man bent:
Verhoogde FSH bloedniveaus zijn kenmerkend voor beschadiging van de testes.
Gewoonlijk is Fertavid niet effectief in dergelijke gevallen.
Om de behandeling te controleren kan uw arts u vragen een semenanalyse te ondergaan 4 tot 6 maanden na aanvang van de behandeling.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Wanneer Fertavid wordt gebruikt in combinatie met clomifeencitraat kan er een versterkte follikelrespons optreden.
Als er een GnRH-agonist wordt gebruikt kan een hogere dosis Fertavid nodig zijn voor het verkrijgen van een respons.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap
Er zijn geen aanwijzigingen vanuit de kliniek of op grond van studies bij dieren dat het gebruik van Fertavid tijdens de zwangerschap zou kunnen leiden tot congenitale afwijkingen bij het kind.
Desalniettemin mag U Fertavid niet gebruiken als u zwanger bent of als u vermoedt dat u zwanger zou kunnen zijn.
Na behandeling met een gonadotrofine preparaat is er een verhoogde kans op een meerlingzwangerschap.
Meerlingzwangerschappen dragen een verhoogd gezondheidsrisico met zich mee voor zowel de moeder als haar babyâ s rond de geboorte.
Bovendien kunnen zowel meerling- zwangerschappen als eigenschappen van de patiënten die een vruchtbaarheidsbehandeling ondergaan (bijv. leeftijd van de vrouw, eigenschappen van het sperma) geassocieerd zijn met een verhoogde kans op aangeboren afwijkingen.
In vrouwen met beschadigde eileiders is de kans op een buitenbaarmoederlijke zwangerschap iets verhoogd.
Vrouwen die worden behandeld voor onvruchtbaarheid lopen een iets groter risico op het krijgen van een miskraam.
Borstvoeding
U mag Fertavid niet gebruiken als u borstvoeding geeft.
137 Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT FERTAVID GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Fertavid nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosering voor de vrouw
De dosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering kan eventueel aangepast worden naarmate de behandeling vordert.
Hieronder volgen nadere details over het behandelingsschema.
Omdat er grote verschillen zijn tussen vrouwen wat betreft de reactie van de eierstokken op gonadotrofines, is het onmogelijk één doseringsschema aan te bevelen dat geschikt is voor iedere vrouw.
Om de juiste dosering vast te stellen wordt de follikelgroei gemeten door middel van het maken van echoâ s en het bepalen van de hoeveelheid oestradiol (het vrouwelijke geslachtshormoon) in bloed of urine. ⢠Vrouwen bij wie geen eisprong plaatsvindt De startdosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering wordt tenminste zeven dagen gegeven.
Als er geen follikel tot ontwikkeling komt, wordt de dagelijkse dosis geleidelijk verhoogd totdat de follikelgroei en/of de hoeveelheid oestradiol aangeven dat er een reactie van de eierstokken is.
Deze dagdosis wordt dan aangehouden tot er een follikel van voldoende grootte is.
Meestal is een behandelingsduur van 7 tot 14 dagen hiervoor voldoende.
De toediening van Fertavid wordt dan gestaakt en de eisprong wordt opgewekt door toediening van humaan choriongonadotrofine (hCG). ⢠Kunstmatige voortplantingstechnieken, bijvoorbeeld IVF De startdosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering wordt tenminste gedurende vier dagen gegeven.
Daarna kan de dosis voor elke patiënt afzonderlijk worden aangepast al naar gelang de reactie van de eierstokken.
Zodra er voldoende follikels van voldoende grootte zijn, kan de laatste fase in de follikelrijping worden opgewekt.
Dit gebeurt door toediening van hCG.
De eicellen worden 34-35 uur later geoogst.
Dosering voor de man
Fertavid wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosering van 450 IE/week, meestal verdeeld over 3 doseringen van 150 IE, in combinatie met een ander hormoon (hCG), voor tenminste 3 tot 4 maanden.
Als er na deze periode geen reactie is opgetreden, kan uw behandeling voor tenminste 18 maanden worden voortgezet.
De wijze van gebruik en toedieningswegen
Fertavid werkt alleen als het wordt ingespoten in een spier of onderhuids.
De allereerste injectie met Fertavid dient te worden toegediend in aanwezigheid van een arts.
De Fertavid-oplossing wordt langzaam toegediend in spierweefsel (bijvoorbeeld in bil, bovenbeen of bovenarm), of onderhuids (bijvoorbeeld in de buikwand).
Injecties in een spier mogen alleen worden gegeven door een arts of verpleegkundige.
Onderhuidse injecties mogen, in sommige gevallen, door uzelf of uw partner worden gegeven.
Uw arts zal u uitleggen wanneer en hoe u dat moet doen.
Als u de gegeven instructies precies opvolgt wordt Fertavid op de juiste wijze toegediend, waarbij u de minste last heeft van de injectie.
Instructies voor gebruik
Stap1 - Het klaarmaken van de injectiespuit
138 Voor de toediening van Fertavid dienen steriele wegwerpspuiten en -naalden te worden gebruikt.
De maat van de spuit moet zo klein zijn dat de voorgeschreven dosering redelijk nauwkeurig kan worden afgelezen.
Fertavid oplossing voor injectie wordt geleverd in een glazen injectieflacon.
De oplossing mag niet worden gebruikt als deze deeltjes bevat of troebel is.
Verwijder het â flip-offâ dekseltje van de injectieflacon.
Plaats een naald op de spuit en prik nu de naald door de rubberstop (a).
Zuig de oplossing op in de spuit (b) en vervang nu de opzuignaald door een injectienaald (c).
Houd de spuit verticaal met de naald naar boven gericht en tik zachtjes tegen de zijkant om eventuele luchtbelletjes te laten opstijgen.
Druk vervolgens de zuiger voorzichtig in totdat alle lucht uit de spuit is en er alleen nog Fertavid-oplossing in de spuit aanwezig is (d).
Indien nodig mag de zuiger nog verder worden ingedrukt, om de juiste dosering in te stellen.
Stap2 - De injectieplaats De meest geschikte injectieplaats voor onderhuidse toediening is de onderbuik rond de navel (e), daar waar veel huidplooien en vetlagen aanwezig zijn.
Andere injectieplaatsen zijn ook mogelijk.
Kies voor iedere injectie steeds een iets andere plaats.
Uw dokter of verpleegkundige zal u uitleggen waar u kunt injecteren.
Stap3 - De voorbereiding van het injectiegebied Tik een paar keer op de injectieplaats om kleine zenuwuiteinden te stimuleren.
Dit vermindert de pijn wanneer de naald in de onderhuid wordt geprikt.
Was uw handen en maak de injectieplaats schoon met een gaasje met een desinfecterend middel (bijvoorbeeld chloorhexidine 0,5%) om bacteriën van het huidoppervlak te verwijderen.
Maak een gebied van ongeveer 5 centimeter rond de injectieplaats schoon en laat het desinfecterend middel minimaal 1 minuut drogen voordat u verder gaat.
Stap4 - Het inbrengen van de naald Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.
Steek met de andere hand de naald in de huidplooi onder een hoek van 90 graden (f).
Stap5 - Controle van de juiste positie van de naald Trek de zuiger van de spuit voorzichtig iets op om te controleren of de naald op de juiste plaats zit.
Als er bloed wordt opgezogen in de spuit betekent dit dat er een adertje is aangeprikt.
Trek in dat geval de naald uit de huid en druk op de injectieplaats met een gaasje met een desinfecterend middel; de bloeding houdt na ongeveer 2 minuten op.
Gebruik de met bloed verontreinigde oplossing niet; spuit deze door de gootsteen.
Begin opnieuw met stap1 en gebruik een nieuwe naald en spuit en een nieuwe injectieflacon Fertavid.
Stap6 - Het injecteren van de oplossing
139 Druk de zuiger langzaam en gelijkmatig in.
Hierdoor wordt de oplossing op de juiste manier ingespoten zonder dat het spier- of onderhuidsweefsel wordt beschadigd.
Stap7 - Het verwijderen van de spuit Trek de naald met een snelle beweging uit de huid en druk op de injectieplaats met een gaasje met een desinfecterend middel.
Een lichte massage van de huid - onderwijl nog steeds druk uitoefenend - maakt de verspreiding van de Fertavid-oplossing gemakkelijker en vermindert de pijn.
Gooi eventueel overgebleven oplossing weg.
Meng Fertavid niet met andere geneesmiddelen.
Wat u moet doen als u meer van Fertavid heeft gebruikt dan u zou mogen
Vertel het uw arts.
Een te hoge dosis kan leiden tot overstimulatie van de eierstokken.
Zie de paragraaf over mogelijke bijwerkingen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Fertavid te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Vertel uw arts dat u een dosering heeft gemist.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Fertavid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Minder ernstige bijwerkingen zijn kneuzing, pijn, roodheid, zwelling of jeuk op de plaats van injectie.
Incidenteel is ook meer verspreide huiduitslag waargenomen.
Als u een vrouw bent:
Een complicatie van behandeling met FSH is ongewenste overstimulatie van de eierstokken.
Deze complicatie kan zeer ernstige vormen aannemen, maar de kans erop kan worden verkleind door zorgvuldige controle van de follikelontwikkeling gedurende de behandeling.
De eerste tekenen van overstimulatie van de eierstokken kunnen zijn: pijn in de onderbuik, misselijkheid of diarree.
In ernstige gevallen kan dit gepaard gaan met een vergroting van de eierstokken, ophoping van vocht in de buikholte en/of in de borstholte, gewichtstoename en het ontstaan van stolsels in de bloedsomloop.
Mocht u last krijgen van één of meer van deze verschijnselen, dan moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen, ook wanneer deze klachten zich enkele dagen na de laatste injectie met Fertavid voordoen.
Sporadisch kunnen bloedstolsels ontstaan zonder dat ongewenste overstimulatie van de eierstokken optreedt (zie ook â Wees extra voorzichtig met Fertavidâ).
Andere bijwerkingen die zijn waargenomen tijdens klinische studies zijn hoofdpijn en misselijkheid.
Als u een man bent:
Bij de gecombineerde behandeling kan borstontwikkeling of acne optreden.
Dit zijn bekende effecten van hCG behandeling.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FERTAVID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
140 Gebruik Fertavid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na â EXP :â.
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon(s) in de buitenverpakking bewaren.
U mag, als u dit makkelijk vindt, Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren (bij kamertemperatuur) voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
Maak een notitie van de datum wanneer u het product buiten de koelkast gaat bewaren.
De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Gebruik Fertavid niet als u bemerkt dat de oplossing deeltjes bevat of troebel is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Fertavid
⢠Het werkzaam bestanddeel is follitropin beta, een hormoon bekend als follikelstimulerend hormoon (of FSH) in een sterkte van 150 IE in 0,5 ml waterige oplossing per injectieflacon. ⢠De andere bestanddelen zijn sucrose, natriumcitraat, L-methionine en polysorbaat 20 in water voor injecties.
De pH kan zijn bijgesteld met natriumhydroxide en/of zoutzuur.
Hoe ziet Fertavid er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Fertavid oplossing voor injectie is een heldere, kleurloze oplossing.
Het wordt geleverd in een glazen injectieflacon.
Het is beschikbaar in verpakkingen met 1, 5 en 10 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant ⢠N.V.
Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Nederland ⢠Organon (Ireland) Ltd., P.O.
Box 2857, Drynam Road, Swords, Co.
Dublin, Ierland ⢠Organon S.A., Usine Saint Charles, 60590 Eragny sur Epte, Frankrijk
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Bij correspondentie is het gewenst het verpakkingsnummer te vermelden.
141 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Fertavid 200 IE/0,5 ml oplossing voor injectie follitropin beta
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Fertavid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Fertavid gebruikt 3.
Hoe wordt Fertavid gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Fertavid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FERTAVID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Fertavid oplossing voor injectie bevat follitropin beta, een hormoon bekend als follikelstimulerend hormoon (of FSH).
FSH behoort tot de groep van gonadotrofines, welke belangrijk zijn voor de vruchtbaarheid en reproductie.
Bij de vrouw is FSH nodig voor de groei en ontwikkeling van follikels.
Dit zijn kleine ronde blaasjes in de eierstokken waarin zich de eicellen bevinden.
Bij de man is FSH nodig voor de productie van sperma.
Fertavid kan worden toegepast om vruchtbaarheidsstoornissen te behandelen in de volgende gevallen: ⢠Indien geen eisprong plaatsvindt kan Fertavid worden toegepast om een eisprong te doen plaatsvinden bij vrouwen die niet reageerden op een behandeling met clomifeencitraat. ⢠In het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken, zoals in vitro fertilisatie (IVF; ook bekend als reageerbuisbevruchting) en andere methoden, kan Fertavid bij vrouwen worden toegepast om meerdere follikels tot ontwikkeling te brengen. ⢠Bij mannen die door een tekort aan hormonen onvruchtbaar zijn kan Fertavid worden toegepast voor de productie van sperma.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FERTAVID GEBRUIKT
Gebruik Fertavid niet
⢠als u een gezwel heeft in de eierstokken, borsten, baarmoeder, teelballen/testes, hypofyse (hersenaanhangsel), of hypothalamus ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor follitropin beta of voor één van de andere bestanddelen van Fertavid ⢠als u hevige of onregelmatige vaginale bloedingen heeft waarvan de oorzaak niet bekend is ⢠als u een gestoorde functie van de eierstokken heeft ⢠als u eierstokcysten of vergrote eierstokken heeft, die niet samenhangen met het Polycysteus Ovarium Syndroom (PCOS) ⢠als u afwijkingen aan de geslachtsorganen heeft die een zwangerschap onmogelijk maken ⢠als u vleesbomen (myomen) in de baarmoeder heeft die een zwangerschap onmogelijk maken
142 ⢠als u lijdt aan een primaire stoornis van de teelballen/testes.
Wees extra voorzichtig met Fertavid
Informeer uw arts als u in het verleden een allergische reactie op neomycine en/of streptomycine (antibiotica) heeft ondervonden.
Als u een vrouw bent:
Intensieve controle door uw arts is uiterst belangrijk.
In het algemeen wordt regelmatig een 'echo' gemaakt en bloed geprikt of de urine nagekeken.
Aan de hand van de uitslagen stelt uw arts steeds de juiste dosering vast.
Dit is van groot belang, omdat een te hoge dosering tot een zeldzaam voorkomende maar ernstige, ongewenste overstimulatie van de eierstokken kan leiden.
Dit kan zich uiten in de vorm van buikklachten.
Door regelmatige controle op het effect van behandeling met FSH kan uw arts eventuele overstimulatie van de eierstokken voorkomen.
Mocht u last krijgen van buikklachten, dan moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen, ook wanneer deze klachten zich enkele dagen na de laatste injectie met Fertavid voordoen.
Bij behandeling met Fertavid kan (net als bij zwangerschap) de kans op trombose (de vorming van een bloedstolsel in een bloedvat, meestal in de aderen van de benen of longen) iets hoger zijn.
Bespreek dit met uw arts vóór het starten van de behandeling, vooral als: ⢠u al weet dat u een verhoogde kans op trombose heeft ⢠u zelf of iemand in uw directe familie, ooit trombose heeft gehad ⢠u veel te zwaar bent.
Als u een man bent:
Verhoogde FSH bloedniveaus zijn kenmerkend voor beschadiging van de testes.
Gewoonlijk is Fertavid niet effectief in dergelijke gevallen.
Om de behandeling te controleren kan uw arts u vragen een semenanalyse te ondergaan 4 tot 6 maanden na aanvang van de behandeling.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Wanneer Fertavid wordt gebruikt in combinatie met clomifeencitraat kan er een versterkte follikelrespons optreden.
Als er een GnRH-agonist wordt gebruikt kan een hogere dosis Fertavid nodig zijn voor het verkrijgen van een respons.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap
Er zijn geen aanwijzigingen vanuit de kliniek of op grond van studies bij dieren dat het gebruik van Fertavid tijdens de zwangerschap zou kunnen leiden tot congenitale afwijkingen bij het kind.
Desalniettemin mag U Fertavid niet gebruiken als u zwanger bent of als u vermoedt dat u zwanger zou kunnen zijn.
Na behandeling met een gonadotrofine preparaat is er een verhoogde kans op een meerlingzwangerschap.
Meerlingzwangerschappen dragen een verhoogd gezondheidsrisico met zich mee voor zowel de moeder als haar babyâ s rond de geboorte.
Bovendien kunnen zowel meerling- zwangerschappen als eigenschappen van de patiënten die een vruchtbaarheidsbehandeling ondergaan (bijv. leeftijd van de vrouw, eigenschappen van het sperma) geassocieerd zijn met een verhoogde kans op aangeboren afwijkingen.
In vrouwen met beschadigde eileiders is de kans op een buitenbaarmoederlijke zwangerschap iets verhoogd.
Vrouwen die worden behandeld voor onvruchtbaarheid lopen een iets groter risico op het krijgen van een miskraam.
Borstvoeding
U mag Fertavid niet gebruiken als u borstvoeding geeft.
143 Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT FERTAVID GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Fertavid nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosering voor de vrouw
De dosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering kan eventueel aangepast worden naarmate de behandeling vordert.
Hieronder volgen nadere details over het behandelingsschema.
Omdat er grote verschillen zijn tussen vrouwen wat betreft de reactie van de eierstokken op gonadotrofines, is het onmogelijk één doseringsschema aan te bevelen dat geschikt is voor iedere vrouw.
Om de juiste dosering vast te stellen wordt de follikelgroei gemeten door middel van het maken van echoâ s en het bepalen van de hoeveelheid oestradiol (het vrouwelijke geslachtshormoon) in bloed of urine. ⢠Vrouwen bij wie geen eisprong plaatsvindt De startdosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering wordt tenminste zeven dagen gegeven.
Als er geen follikel tot ontwikkeling komt, wordt de dagelijkse dosis geleidelijk verhoogd totdat de follikelgroei en/of de hoeveelheid oestradiol aangeven dat er een reactie van de eierstokken is.
Deze dagdosis wordt dan aangehouden tot er een follikel van voldoende grootte is.
Meestal is een behandelingsduur van 7 tot 14 dagen hiervoor voldoende.
De toediening van Fertavid wordt dan gestaakt en de eisprong wordt opgewekt door toediening van humaan choriongonadotrofine (hCG). ⢠Kunstmatige voortplantingstechnieken, bijvoorbeeld IVF De startdosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering wordt tenminste gedurende vier dagen gegeven.
Daarna kan de dosis voor elke patiënt afzonderlijk worden aangepast al naar gelang de reactie van de eierstokken.
Zodra er voldoende follikels van voldoende grootte zijn, kan de laatste fase in de follikelrijping worden opgewekt.
Dit gebeurt door toediening van hCG.
De eicellen worden 34-35 uur later geoogst.
Dosering voor de man
Fertavid wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosering van 450 IE/week, meestal verdeeld over 3 doseringen van 150 IE, in combinatie met een ander hormoon (hCG), voor tenminste 3 tot 4 maanden.
Als er na deze periode geen reactie is opgetreden, kan uw behandeling voor tenminste 18 maanden worden voortgezet.
De wijze van gebruik en toedieningswegen
Fertavid werkt alleen als het wordt ingespoten in een spier of onderhuids.
De allereerste injectie met Fertavid dient te worden toegediend in aanwezigheid van een arts.
De Fertavid-oplossing wordt langzaam toegediend in spierweefsel (bijvoorbeeld in bil, bovenbeen of bovenarm), of onderhuids (bijvoorbeeld in de buikwand).
Injecties in een spier mogen alleen worden gegeven door een arts of verpleegkundige.
Onderhuidse injecties mogen, in sommige gevallen, door uzelf of uw partner worden gegeven.
Uw arts zal u uitleggen wanneer en hoe u dat moet doen.
Als u de gegeven instructies precies opvolgt wordt Fertavid op de juiste wijze toegediend, waarbij u de minste last heeft van de injectie.
Instructies voor gebruik
Stap1 - Het klaarmaken van de injectiespuit
144 Voor de toediening van Fertavid dienen steriele wegwerpspuiten en -naalden te worden gebruikt.
De maat van de spuit moet zo klein zijn dat de voorgeschreven dosering redelijk nauwkeurig kan worden afgelezen.
Fertavid oplossing voor injectie wordt geleverd in een glazen injectieflacon.
De oplossing mag niet worden gebruikt als deze deeltjes bevat of troebel is.
Verwijder het â flip-offâ dekseltje van de injectieflacon.
Plaats een naald op de spuit en prik nu de naald door de rubberstop (a).
Zuig de oplossing op in de spuit (b) en vervang nu de opzuignaald door een injectienaald (c).
Houd de spuit verticaal met de naald naar boven gericht en tik zachtjes tegen de zijkant om eventuele luchtbelletjes te laten opstijgen.
Druk vervolgens de zuiger voorzichtig in totdat alle lucht uit de spuit is en er alleen nog Fertavid-oplossing in de spuit aanwezig is (d).
Indien nodig mag de zuiger nog verder worden ingedrukt, om de juiste dosering in te stellen.
Stap2 - De injectieplaats De meest geschikte injectieplaats voor onderhuidse toediening is de onderbuik rond de navel (e), daar waar veel huidplooien en vetlagen aanwezig zijn.
Andere injectieplaatsen zijn ook mogelijk.
Kies voor iedere injectie steeds een iets andere plaats.
Uw dokter of verpleegkundige zal u uitleggen waar u kunt injecteren.
Stap3 - De voorbereiding van het injectiegebied Tik een paar keer op de injectieplaats om kleine zenuwuiteinden te stimuleren.
Dit vermindert de pijn wanneer de naald in de onderhuid wordt geprikt.
Was uw handen en maak de injectieplaats schoon met een gaasje met een desinfecterend middel (bijvoorbeeld chloorhexidine 0,5%) om bacteriën van het huidoppervlak te verwijderen.
Maak een gebied van ongeveer 5 centimeter rond de injectieplaats schoon en laat het desinfecterend middel minimaal 1 minuut drogen voordat u verder gaat.
Stap4 - Het inbrengen van de naald Pak een huidplooi tussen duim en wijsvinger.
Steek met de andere hand de naald in de huidplooi onder een hoek van 90 graden (f).
Stap5 - Controle van de juiste positie van de naald Trek de zuiger van de spuit voorzichtig iets op om te controleren of de naald op de juiste plaats zit.
Als er bloed wordt opgezogen in de spuit betekent dit dat er een adertje is aangeprikt.
Trek in dat geval de naald uit de huid en druk op de injectieplaats met een gaasje met een desinfecterend middel; de bloeding houdt na ongeveer 2 minuten op.
Gebruik de met bloed verontreinigde oplossing niet; spuit deze door de gootsteen.
Begin opnieuw met stap1 en gebruik een nieuwe naald en spuit en een nieuwe injectieflacon Fertavid.
Stap6 - Het injecteren van de oplossing
145 Druk de zuiger langzaam en gelijkmatig in.
Hierdoor wordt de oplossing op de juiste manier ingespoten zonder dat het spier- of onderhuidsweefsel wordt beschadigd.
Stap7 - Het verwijderen van de spuit Trek de naald met een snelle beweging uit de huid en druk op de injectieplaats met een gaasje met een desinfecterend middel.
Een lichte massage van de huid - onderwijl nog steeds druk uitoefenend - maakt de verspreiding van de Fertavid-oplossing gemakkelijker en vermindert de pijn.
Gooi eventueel overgebleven oplossing weg.
Meng Fertavid niet met andere geneesmiddelen.
Wat u moet doen als u meer van Fertavid heeft gebruikt dan u zou mogen
Vertel het uw arts.
Een te hoge dosis kan leiden tot overstimulatie van de eierstokken.
Zie de paragraaf over mogelijke bijwerkingen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Fertavid te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Vertel uw arts dat u een dosering heeft gemist.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Fertavid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Minder ernstige bijwerkingen zijn kneuzing, pijn, roodheid, zwelling of jeuk op de plaats van injectie Incidenteel is ook meer verspreide huiduitslag waargenomen.
Als u een vrouw bent:
Een complicatie van behandeling met FSH is ongewenste overstimulatie van de eierstokken.
Deze complicatie kan zeer ernstige vormen aannemen, maar de kans erop kan worden verkleind door zorgvuldige controle van de follikelontwikkeling gedurende de behandeling.
De eerste tekenen van overstimulatie van de eierstokken kunnen zijn: pijn in de onderbuik, misselijkheid of diarree.
In ernstige gevallen kan dit gepaard gaan met een vergroting van de eierstokken, ophoping van vocht in de buikholte en/of in de borstholte, gewichtstoename en het ontstaan van stolsels in de bloedsomloop.
Mocht u last krijgen van één of meer van deze verschijnselen, dan moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen, ook wanneer deze klachten zich enkele dagen na de laatste injectie met Fertavid voordoen.
Sporadisch kunnen bloedstolsels ontstaan zonder dat ongewenste overstimulatie van de eierstokken optreedt (zie ook â Wees extra voorzichtig met Fertavidâ).
Andere bijwerkingen die zijn waargenomen tijdens klinische studies zijn hoofdpijn en misselijkheid.
Als u een man bent:
Bij de gecombineerde behandeling kan borstontwikkeling of acne optreden.
Dit zijn bekende effecten van hCG behandeling.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FERTAVID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
146 Gebruik Fertavid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na â EXP :â.
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon(s) in de buitenverpakking bewaren.
U mag, als u dit makkelijk vindt, Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren (bij kamertemperatuur) voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
Maak een notitie van de datum wanneer u het product buiten de koelkast gaat bewaren.
De inhoud van een injectieflacon dient onmiddellijk na het aanprikken van de rubberstop gebruikt te worden.
Gebruik Fertavid niet als u bemerkt dat de oplossing deeltjes bevat of troebel is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Fertavid
⢠Het werkzaam bestanddeel is follitropin beta, een hormoon bekend als follikelstimulerend hormoon (of FSH) in een sterkte van 200 IE in 0,5 ml waterige oplossing per injectieflacon. ⢠De andere bestanddelen zijn sucrose, natriumcitraat, L-methionine en polysorbaat 20 in water voor injecties.
De pH kan zijn bijgesteld met natriumhydroxide en/of zoutzuur.
Hoe ziet Fertavid er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Fertavid oplossing voor injectie is een heldere, kleurloze oplossing.
Het wordt geleverd in een glazen injectieflacon.
Het is beschikbaar in verpakkingen met 1, 5 en 10 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant ⢠N.V.
Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Nederland ⢠Organon (Ireland) Ltd., P.O.
Box 2857, Drynam Road, Swords, Co.
Dublin, Ierland ⢠Organon S.A., Usine Saint Charles, 60590 Eragny sur Epte, Frankrijk
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Bij correspondentie is het gewenst het verpakkingsnummer te vermelden.
147 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Fertavid 150 IE/0,18 ml oplossing voor injectie follitropin beta
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Fertavid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Fertavid gebruikt 3.
Hoe wordt Fertavid gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Fertavid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FERTAVID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Fertavid 150 IE/0,18 ml oplossing voor injectie bevat follikelstimulerend hormoon (of FSH) in een sterkte van 833 internationale eenheden (IE) per ml.
FSH behoort tot de groep van gonadotrofines, welke belangrijk zijn voor de vruchtbaarheid en reproductie.
Bij de vrouw is FSH nodig voor de groei en ontwikkeling van follikels.
Dit zijn kleine ronde blaasjes in de eierstokken waarin zich de eicellen bevinden.
Bij de man is FSH nodig voor de productie van sperma.
Fertavid kan worden toegepast om vruchtbaarheidsstoornissen te behandelen in de volgende gevallen: ⢠Indien geen eisprong plaatsvindt kan Fertavid worden toegepast om een eisprong te doen plaatsvinden bij vrouwen die niet reageerden op een behandeling met clomifeencitraat. ⢠In het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken, zoals in vitro fertilisatie (IVF; ook bekend als reageerbuisbevruchting) en andere methoden, kan Fertavid bij vrouwen worden toegepast om meerdere follikels tot ontwikkeling te brengen. ⢠Bij mannen die door een tekort aan hormonen onvruchtbaar zijn kan Fertavid worden toegepast voor de productie van sperma.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FERTAVID GEBRUIKT
Gebruik Fertavid niet
⢠als u een gezwel heeft in de eierstokken, borsten, baarmoeder, teelballen/testes, hypofyse (hersenaanhangsel), of hypothalamus ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor follitropin beta of voor één van de andere bestanddelen van Fertavid ⢠als u hevige of onregelmatige vaginale bloedingen heeft waarvan de oorzaak niet bekend is ⢠als u een gestoorde functie van de eierstokken heeft ⢠als u eierstokcysten of vergrote eierstokken heeft, die niet samenhangen met het Polycysteus Ovarium Syndroom (PCOS) ⢠als u afwijkingen aan de geslachtsorganen heeft die een zwangerschap onmogelijk maken ⢠als u vleesbomen (myomen) in de baarmoeder heeft die een zwangerschap onmogelijk maken
148 ⢠als u lijdt aan een primaire stoornis van de teelballen/testes.
Wees extra voorzichtig met Fertavid
Informeer uw arts als u in het verleden een allergische reactie op neomycine en/of streptomycine (antibiotica) heeft ondervonden.
Als u een vrouw bent:
Intensieve controle door uw arts is uiterst belangrijk.
In het algemeen wordt regelmatig een 'echo' gemaakt en bloed geprikt of de urine nagekeken.
Aan de hand van de uitslagen stelt uw arts steeds de juiste dosering vast.
Dit is van groot belang, omdat een te hoge dosering tot een zeldzaam voorkomende maar ernstige, ongewenste overstimulatie van de eierstokken kan leiden.
Dit kan zich uiten in de vorm van buikklachten.
Door regelmatige controle op het effect van behandeling met FSH kan uw arts eventuele overstimulatie van de eierstokken voorkomen.
Mocht u last krijgen van buikklachten, dan moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen, ook wanneer deze klachten zich enkele dagen na de laatste injectie met Fertavid voordoen.
Bij behandeling met Fertavid kan (net als bij zwangerschap) de kans op trombose (de vorming van een bloedstolsel in een bloedvat, meestal in de aderen van de benen of longen) iets hoger zijn.
Bespreek dit met uw arts vóór het starten van de behandeling, vooral als: ⢠u al weet dat u een verhoogde kans op trombose heeft ⢠u zelf of iemand in uw directe familie, ooit trombose heeft gehad ⢠u veel te zwaar bent.
Als u een man bent:
Verhoogde FSH bloedniveaus zijn kenmerkend voor beschadiging van de testes.
Gewoonlijk is Fertavid niet effectief in dergelijke gevallen.
Om de behandeling te controleren kan uw arts u vragen een semenanalyse te ondergaan 4 tot 6 maanden na aanvang van de behandeling.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Wanneer Fertavid wordt gebruikt in combinatie met clomifeencitraat kan er een versterkte follikelrespons optreden.
Als er een GnRH-agonist wordt gebruikt kan een hogere dosis Fertavid nodig zijn voor het verkrijgen van een respons.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap
Er zijn geen aanwijzigingen vanuit de kliniek of op grond van studies bij dieren dat het gebruik van Fertavid tijdens de zwangerschap zou kunnen leiden tot congenitale afwijkingen bij het kind.
Desalniettemin mag U Fertavid niet gebruiken als u zwanger bent of als u vermoedt dat u zwanger zou kunnen zijn.
Na behandeling met een gonadotrofine preparaat is er een verhoogde kans op een meerlingzwangerschap.
Meerlingzwangerschappen dragen een verhoogd gezondheidsrisico met zich mee voor zowel de moeder als haar babyâ s rond de geboorte.
Bovendien kunnen zowel meerling- zwangerschappen als eigenschappen van de patiënten die een vruchtbaarheidsbehandeling ondergaan (bijv. leeftijd van de vrouw, eigenschappen van het sperma) geassocieerd zijn met een verhoogde kans op aangeboren afwijkingen.
In vrouwen met beschadigde eileiders is de kans op een buitenbaarmoederlijke zwangerschap iets verhoogd.
Vrouwen die worden behandeld voor onvruchtbaarheid lopen een iets groter risico op het krijgen van een miskraam.
Borstvoeding
U mag Fertavid niet gebruiken als u borstvoeding geeft.
149 Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT FERTAVID GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Fertavid nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosering voor de vrouw
De dosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering kan eventueel aangepast worden naarmate de behandeling vordert.
Hieronder volgen nadere details over het behandelingsschema.
Omdat er grote verschillen zijn tussen vrouwen wat betreft de reactie van de eierstokken op gonadotrofines, is het onmogelijk één doseringsschema aan te bevelen dat geschikt is voor iedere vrouw.
Om de juiste dosering vast te stellen wordt de follikelgroei gemeten door middel van het maken van echoâ s en het bepalen van de hoeveelheid oestradiol (het vrouwelijke geslachtshormoon) in bloed of urine. ⢠Vrouwen bij wie geen eisprong plaatsvindt De startdosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering wordt tenminste zeven dagen gegeven.
Als er geen follikel tot ontwikkeling komt, wordt de dagelijkse dosis geleidelijk verhoogd totdat de follikelgroei en/of de hoeveelheid oestradiol aangeven dat er een reactie van de eierstokken is.
Deze dagdosis wordt dan aangehouden tot er een follikel van voldoende grootte is.
Meestal is een behandelingsduur van 7 tot 14 dagen hiervoor voldoende.
De toediening van Fertavid wordt dan gestaakt en de eisprong wordt opgewekt door toediening van humaan choriongonadotrofine (hCG). ⢠Kunstmatige voortplantingstechnieken, bijvoorbeeld IVF De startdosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering wordt tenminste de eerste vier dagen gegeven.
Daarna kan de dosis voor elke patiënt afzonderlijk worden aangepast al naar gelang de reactie van de eierstokken.
Zodra er voldoende follikels van voldoende grootte zijn, kan de laatste fase in de follikelrijping worden opgewekt.
Dit gebeurt door toediening van hCG.
De eicellen worden 34-35 uur later geoogst.
Dosering voor de man
Fertavid wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosering van 450 IE/week, meestal verdeeld over 3 doseringen van 150 IE, in combinatie met een ander hormoon (hCG), voor tenminste 3 tot 4 maanden.
Als er na deze periode geen reactie is opgetreden, kan uw behandeling voor tenminste 18 maanden worden voortgezet.
De wijze van gebruik en toedieningswegen
Fertavid oplossing voor injectie in patronen is ontwikkeld voor gebruik in combinatie met een pen- injector genaamd Puregon Pen.
De afzonderlijke instructies voor het gebruik van de pen dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.
Gebruik de patroon niet als de oplossing deeltjes bevat of als de oplossing niet helder is.
Gebruikmakend van de pen kan Fertavid door uzelf, of uw partner, onderhuids worden toegediend (bijvoorbeeld in de buikwand).
Uw arts zal u uitleggen wanneer en hoe u dat moet doen.
Als u de instructies precies opvolgt wordt Fertavid op de juiste wijze toegediend, waarbij u de minste last heeft van de injectie.
De allereerste injectie met Fertavid dient te worden toegediend in aanwezigheid van een arts.
Wat u moet doen als u meer van Fertavid heeft gebruikt dan u zou mogen
Vertel het uw arts.
150 Een te hoge dosis kan leiden tot overstimulatie van de eierstokken.
Zie de paragraaf over mogelijke bijwerkingen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Fertavid te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Vertel uw arts dat u een dosering heeft gemist.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Fertavid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Minder ernstige bijwerkingen zijn kneuzing, pijn, roodheid, zwelling of jeuk op de plaats van injectie.
Incidenteel is ook meer verspreide huiduitslag waargenomen.
Als u een vrouw bent:
Een complicatie van behandeling met FSH is ongewenste overstimulatie van de eierstokken.
Deze complicatie kan zeer ernstige vormen aannemen, maar de kans erop kan worden verkleind door zorgvuldige controle van de follikelontwikkeling gedurende de behandeling.
De eerste tekenen van overstimulatie van de eierstokken kunnen zijn: pijn in de onderbuik, misselijkheid of diarree.
In ernstige gevallen kan dit gepaard gaan met een vergroting van de eierstokken, ophoping van vocht in de buikholte en/of in de borstholte, gewichtstoename en het ontstaan van stolsels in de bloedsomloop.
Mocht u last krijgen van één of meer van deze verschijnselen, dan moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen, ook wanneer deze klachten zich enkele dagen na de laatste injectie met Fertavid voordoen.
Sporadisch kunnen bloedstolsels ontstaan zonder dat ongewenste overstimulatie van de eierstokken optreedt (zie ook â Wees extra voorzichtig met Fertavidâ).
Andere bijwerkingen die zijn waargenomen tijdens klinische studies zijn hoofdpijn en misselijkheid.
Als u een man bent:
Bij de gecombineerde behandeling kan borstontwikkeling of acne optreden.
Dit zijn bekende effecten van hCG behandeling.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FERTAVID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Fertavid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na â EXP :â.
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
De patroon in de buitenverpakking bewaren.
U mag, als u dit makkelijk vindt, Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren (bij kamertemperatuur) voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
Maak een notitie van de datum wanneer u het product buiten de koelkast gaat bewaren.
Als de patroon eenmaal aangeprikt is mag het product nog maximaal 28 dagen worden bewaard.
Noteer de datum van ingebruikname van de patroon op een lijst waarop u de injecties bijhoudt, zoals afgebeeld in de gebruiksaanwijzing van de Puregon Pen.
Gebruik Fertavid niet als u bemerkt dat de oplossing deeltjes bevat of troebel is.
151 Gooi gebruikte naalden direct na de toediening weg.
Fertavid patronen zijn niet gemaakt om er andere geneesmiddelen aan toe te voegen.
Lege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Fertavid
⢠Het werkzaam bestanddeel is follitropin beta, een hormoon bekend als follikelstimulerend hormoon (of FSH) in een sterkte van 833 internationale eenheden (IE) in 1 ml waterige oplossing per patroon. ⢠De andere bestanddelen zijn sucrose, natriumcitraat, L-methionine, polysorbaat 20 en benzylalcohol in water voor injecties.
De pH kan zijn bijgesteld met natriumhydroxide en/of zoutzuur.
Hoe ziet Fertavid er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Fertavid oplossing voor injectie is een heldere, kleurloze oplossing.
Het wordt geleverd in een glazen patroon.
Het is beschikbaar in verpakkingen met 1 patroon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant ⢠N.V.
Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Nederland ⢠Organon (Ireland) Ltd., P.O.
Box 2857, Drynam Road, Swords, Co.
Dublin, Ierland
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Bij correspondentie is het gewenst het verpakkingsnummer te vermelden.
152 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Fertavid 300 IE/0,36 ml oplossing voor injectie follitropin beta
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Fertavid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Fertavid gebruikt 3.
Hoe wordt Fertavid gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Fertavid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FERTAVID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Fertavid 300 IE/0,36 ml oplossing voor injectie bevat follikelstimulerend hormoon (of FSH) in een sterkte van 833 internationale eenheden (IE) per ml.
FSH behoort tot de groep van gonadotrofines, welke belangrijk zijn voor de vruchtbaarheid en reproductie.
Bij de vrouw is FSH nodig voor de groei en ontwikkeling van follikels.
Dit zijn kleine ronde blaasjes in de eierstokken waarin zich de eicellen bevinden.
Bij de man is FSH nodig voor de productie van sperma.
Fertavid kan worden toegepast om vruchtbaarheidsstoornissen te behandelen in de volgende gevallen: ⢠Indien geen eisprong plaatsvindt kan Fertavid worden toegepast om een eisprong te doen plaatsvinden bij vrouwen die niet reageerden op een behandeling met clomifeencitraat. ⢠In het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken, zoals in vitro fertilisatie (IVF; ook bekend als reageerbuisbevruchting) en andere methoden, kan Fertavid bij vrouwen worden toegepast om meerdere follikels tot ontwikkeling te brengen. ⢠Bij mannen die door een tekort aan hormonen onvruchtbaar zijn kan Fertavid worden toegepast voor de productie van sperma.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FERTAVID GEBRUIKT
Gebruik Fertavid niet
⢠als u een gezwel heeft in de eierstokken, borsten, baarmoeder, teelballen/testes, hypofyse (hersenaanhangsel), of hypothalamus ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor follitropin beta of voor één van de andere bestanddelen van Fertavid ⢠als u hevige of onregelmatige vaginale bloedingen heeft waarvan de oorzaak niet bekend is ⢠als u een gestoorde functie van de eierstokken heeft ⢠als u eierstokcysten of vergrote eierstokken heeft, die niet samenhangen met het Polycysteus Ovarium Syndroom (PCOS) ⢠als u afwijkingen aan de geslachtsorganen heeft die een zwangerschap onmogelijk maken ⢠als u vleesbomen (myomen) in de baarmoeder heeft die een zwangerschap onmogelijk maken
153 ⢠als u lijdt aan een primaire stoornis van de teelballen/testes.
Wees extra voorzichtig met Fertavid
Informeer uw arts als u in het verleden een allergische reactie op neomycine en/of streptomycine (antibiotica) heeft ondervonden.
Als u een vrouw bent:
Intensieve controle door uw arts is uiterst belangrijk.
In het algemeen wordt regelmatig een 'echo' gemaakt en bloed geprikt of de urine nagekeken.
Aan de hand van de uitslagen stelt uw arts steeds de juiste dosering vast.
Dit is van groot belang, omdat een te hoge dosering tot een zeldzaam voorkomende maar ernstige, ongewenste overstimulatie van de eierstokken kan leiden.
Dit kan zich uiten in de vorm van buikklachten.
Door regelmatige controle op het effect van behandeling met FSH kan uw arts eventuele overstimulatie van de eierstokken voorkomen.
Mocht u last krijgen van buikklachten, dan moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen, ook wanneer deze klachten zich enkele dagen na de laatste injectie met Fertavid voordoen.
Bij behandeling met Fertavid kan (net als bij zwangerschap) de kans op trombose (de vorming van een bloedstolsel in een bloedvat, meestal in de aderen van de benen of longen) iets hoger zijn.
Bespreek dit met uw arts vóór het starten van de behandeling, vooral als: ⢠u al weet dat u een verhoogde kans op trombose heeft ⢠u zelf of iemand in uw directe familie, ooit trombose heeft gehad ⢠u veel te zwaar bent.
Als u een man bent:
Verhoogde FSH bloedniveaus zijn kenmerkend voor beschadiging van de testes.
Gewoonlijk is Fertavid niet effectief in dergelijke gevallen.
Om de behandeling te controleren kan uw arts u vragen een semenanalyse te ondergaan 4 tot 6 maanden na aanvang van de behandeling.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Wanneer Fertavid wordt gebruikt in combinatie met clomifeencitraat kan er een versterkte follikelrespons optreden.
Als er een GnRH-agonist wordt gebruikt kan een hogere dosis Fertavid nodig zijn voor het verkrijgen van een respons.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap
Er zijn geen aanwijzigingen vanuit de kliniek of op grond van studies bij dieren dat het gebruik van Fertavid tijdens de zwangerschap zou kunnen leiden tot congenitale afwijkingen bij het kind.
Desalniettemin mag U Fertavid niet gebruiken als u zwanger bent of als u vermoedt dat u zwanger zou kunnen zijn.
Na behandeling met een gonadotrofine preparaat is er een verhoogde kans op een meerlingzwangerschap.
Meerlingzwangerschappen dragen een verhoogd gezondheidsrisico met zich mee voor zowel de moeder als haar babyâ s rond de geboorte.
Bovendien kunnen zowel meerling- zwangerschappen als eigenschappen van de patiënten die een vruchtbaarheidsbehandeling ondergaan (bijv. leeftijd van de vrouw, eigenschappen van het sperma) geassocieerd zijn met een verhoogde kans op aangeboren afwijkingen.
In vrouwen met beschadigde eileiders is de kans op een buitenbaarmoederlijke zwangerschap iets verhoogd.
Vrouwen die worden behandeld voor onvruchtbaarheid lopen een iets groter risico op het krijgen van een miskraam.
Borstvoeding
U mag Fertavid niet gebruiken als u borstvoeding geeft.
154 Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT FERTAVID GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Fertavid nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosering voor de vrouw
De dosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering kan eventueel aangepast worden naarmate de behandeling vordert.
Hieronder volgen nadere details over het behandelingsschema.
Omdat er grote verschillen zijn tussen vrouwen wat betreft de reactie van de eierstokken op gonadotrofines, is het onmogelijk één doseringsschema aan te bevelen dat geschikt is voor iedere vrouw.
Om de juiste dosering vast te stellen wordt de follikelgroei gemeten door middel van het maken van echoâ s en het bepalen van de hoeveelheid oestradiol (het vrouwelijke geslachtshormoon) in bloed of urine. ⢠Vrouwen bij wie geen eisprong plaatsvindt De startdosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering wordt tenminste zeven dagen gegeven.
Als er geen follikel tot ontwikkeling komt, wordt de dagelijkse dosis geleidelijk verhoogd totdat de follikelgroei en/of de hoeveelheid oestradiol aangeven dat er een reactie van de eierstokken is.
Deze dagdosis wordt dan aangehouden tot er een follikel van voldoende grootte is.
Meestal is een behandelingsduur van 7 tot 14 dagen hiervoor voldoende.
De toediening van Fertavid wordt dan gestaakt en de eisprong wordt opgewekt door toediening van humaan choriongonadotrofine (hCG). ⢠Kunstmatige voortplantingstechnieken, bijvoorbeeld IVF De startdosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering wordt tenminste de eerste vier dagen gegeven.
Daarna kan de dosis voor elke patiënt afzonderlijk worden aangepast al naar gelang de reactie van de eierstokken.
Zodra er voldoende follikels van voldoende grootte zijn, kan de laatste fase in de follikelrijping worden opgewekt.
Dit gebeurt door toediening van hCG.
De eicellen worden 34-35 uur later geoogst.
Dosering voor de man
Fertavid wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosering van 450 IE/week, meestal verdeeld over 3 doseringen van 150 IE, in combinatie met een ander hormoon (hCG), voor tenminste 3 tot 4 maanden.
Als er na deze periode geen reactie is opgetreden, kan uw behandeling voor tenminste 18 maanden worden voortgezet.
De wijze van gebruik en toedieningswegen
Fertavid oplossing voor injectie in patronen is ontwikkeld voor gebruik in combinatie met een pen- injector genaamd Puregon Pen.
De afzonderlijke instructies voor het gebruik van de pen dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.
Gebruik de patroon niet als de oplossing deeltjes bevat of als de oplossing niet helder is.
Gebruikmakend van de pen kan Fertavid door uzelf, of uw partner, onderhuids worden toegediend (bijvoorbeeld in de buikwand).
Uw arts zal u uitleggen wanneer en hoe u dat moet doen.
Als u de instructies precies opvolgt wordt Fertavid op de juiste wijze toegediend, waarbij u de minste last heeft van de injectie.
De allereerste injectie met Fertavid dient te worden toegediend in aanwezigheid van een arts.
Wat u moet doen als u meer van Fertavid heeft gebruikt dan u zou mogen
Vertel het uw arts.
155 Een te hoge dosis kan leiden tot overstimulatie van de eierstokken.
Zie de paragraaf over mogelijke bijwerkingen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Fertavid te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Vertel uw arts dat u een dosering heeft gemist.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Fertavid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Minder ernstige bijwerkingen zijn kneuzing, pijn, roodheid, zwelling of jeuk op de plaats van injectie.
Incidenteel is ook meer verspreide huiduitslag waargenomen.
Als u een vrouw bent:
Een complicatie van behandeling met FSH is ongewenste overstimulatie van de eierstokken.
Deze complicatie kan zeer ernstige vormen aannemen, maar de kans erop kan worden verkleind door zorgvuldige controle van de follikelontwikkeling gedurende de behandeling.
De eerste tekenen van overstimulatie van de eierstokken kunnen zijn: pijn in de onderbuik, misselijkheid of diarree.
In ernstige gevallen kan dit gepaard gaan met een vergroting van de eierstokken, ophoping van vocht in de buikholte en/of in de borstholte, gewichtstoename en het ontstaan van stolsels in de bloedsomloop.
Mocht u last krijgen van één of meer van deze verschijnselen, dan moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen, ook wanneer deze klachten zich enkele dagen na de laatste injectie met Fertavid voordoen.
Sporadisch kunnen bloedstolsels ontstaan zonder dat ongewenste overstimulatie van de eierstokken optreedt (zie ook â Wees extra voorzichtig met Fertavidâ).
Andere bijwerkingen die zijn waargenomen tijdens klinische studies zijn hoofdpijn en misselijkheid.
Als u een man bent:
Bij de gecombineerde behandeling kan borstontwikkeling of acne optreden.
Dit zijn bekende effecten van hCG behandeling.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FERTAVID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Fertavid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na â EXP :â.
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
De patroon in de buitenverpakking bewaren.
U mag, als u dit makkelijk vindt, Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren (bij kamertemperatuur) voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
Maak een notitie van de datum wanneer u het product buiten de koelkast gaat bewaren.
Als de patroon eenmaal aangeprikt is mag het product nog maximaal 28 dagen worden bewaard.
Noteer de datum van ingebruikname van de patroon op een lijst waarop u de injecties bijhoudt, zoals afgebeeld in de gebruiksaanwijzing van de Puregon Pen.
Gebruik Fertavid niet als u bemerkt dat de oplossing deeltjes bevat of troebel is.
156 Gooi gebruikte naalden direct na de toediening weg.
Fertavid patronen zijn niet gemaakt om er andere geneesmiddelen aan toe te voegen.
Lege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Fertavid
⢠Het werkzaam bestanddeel is follitropin beta, een hormoon bekend als follikelstimulerend hormoon (of FSH) in een sterkte van 833 internationale eenheden (IE) in 1 ml waterige oplossing per patroon. ⢠De andere bestanddelen zijn sucrose, natriumcitraat, L-methionine, polysorbaat 20 en benzylalcohol in water voor injecties.
De pH kan zijn bijgesteld met natriumhydroxide en/of zoutzuur.
Hoe ziet Fertavid er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Fertavid oplossing voor injectie is een heldere, kleurloze oplossing.
Het wordt geleverd in een glazen patroon.
Het is beschikbaar in verpakkingen met 1 patroon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant ⢠N.V.
Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Nederland ⢠Organon (Ireland) Ltd., P.O.
Box 2857, Drynam Road, Swords, Co.
Dublin, Ierland
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Bij correspondentie is het gewenst het verpakkingsnummer te vermelden.
157 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Fertavid 600 IE/0,72 ml oplossing voor injectie follitropin beta
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Fertavid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Fertavid gebruikt 3.
Hoe wordt Fertavid gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Fertavid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FERTAVID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Fertavid 600 IE/0,72 ml oplossing voor injectie bevat follikelstimulerend hormoon (of FSH) in een sterkte van 833 internationale eenheden (IE) per ml.
FSH behoort tot de groep van gonadotrofines, welke belangrijk zijn voor de vruchtbaarheid en reproductie.
Bij de vrouw is FSH nodig voor de groei en ontwikkeling van follikels.
Dit zijn kleine ronde blaasjes in de eierstokken waarin zich de eicellen bevinden.
Bij de man is FSH nodig voor de productie van sperma.
Fertavid kan worden toegepast om vruchtbaarheidsstoornissen te behandelen in de volgende gevallen: ⢠Indien geen eisprong plaatsvindt kan Fertavid worden toegepast om een eisprong te doen plaatsvinden bij vrouwen die niet reageerden op een behandeling met clomifeencitraat. ⢠In het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken, zoals in vitro fertilisatie (IVF; ook bekend als reageerbuisbevruchting) en andere methoden, kan Fertavid bij vrouwen worden toegepast om meerdere follikels tot ontwikkeling te brengen. ⢠Bij mannen die door een tekort aan hormonen onvruchtbaar zijn kan Fertavid worden toegepast voor de productie van sperma.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FERTAVID GEBRUIKT
Gebruik Fertavid niet
⢠als u een gezwel heeft in de eierstokken, borsten, baarmoeder, teelballen/testes, hypofyse (hersenaanhangsel), of hypothalamus ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor follitropin beta of voor één van de andere bestanddelen van Fertavid ⢠als u hevige of onregelmatige vaginale bloedingen heeft waarvan de oorzaak niet bekend is ⢠als u een gestoorde functie van de eierstokken heeft ⢠als u eierstokcysten of vergrote eierstokken heeft, die niet samenhangen met het Polycysteus Ovarium Syndroom (PCOS) ⢠als u afwijkingen aan de geslachtsorganen heeft die een zwangerschap onmogelijk maken ⢠als u vleesbomen (myomen) in de baarmoeder heeft die een zwangerschap onmogelijk maken
158 ⢠als u lijdt aan een primaire stoornis van de teelballen/testes.
Wees extra voorzichtig met Fertavid
Informeer uw arts als u in het verleden een allergische reactie op neomycine en/of streptomycine (antibiotica) heeft ondervonden.
Als u een vrouw bent:
Intensieve controle door uw arts is uiterst belangrijk.
In het algemeen wordt regelmatig een 'echo' gemaakt en bloed geprikt of de urine nagekeken.
Aan de hand van de uitslagen stelt uw arts steeds de juiste dosering vast.
Dit is van groot belang, omdat een te hoge dosering tot een zeldzaam voorkomende maar ernstige, ongewenste overstimulatie van de eierstokken kan leiden.
Dit kan zich uiten in de vorm van buikklachten.
Door regelmatige controle op het effect van behandeling met FSH kan uw arts eventuele overstimulatie van de eierstokken voorkomen.
Mocht u last krijgen van buikklachten, dan moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen, ook wanneer deze klachten zich enkele dagen na de laatste injectie met Fertavid voordoen.
Bij behandeling met Fertavid kan (net als bij zwangerschap) de kans op trombose (de vorming van een bloedstolsel in een bloedvat, meestal in de aderen van de benen of longen) iets hoger zijn.
Bespreek dit met uw arts vóór het starten van de behandeling, vooral als: ⢠u al weet dat u een verhoogde kans op trombose heeft ⢠u zelf of iemand in uw directe familie, ooit trombose heeft gehad ⢠u veel te zwaar bent.
Als u een man bent:
Verhoogde FSH bloedniveaus zijn kenmerkend voor beschadiging van de testes.
Gewoonlijk is Fertavid niet effectief in dergelijke gevallen.
Om de behandeling te controleren kan uw arts u vragen een semenanalyse te ondergaan 4 tot 6 maanden na aanvang van de behandeling.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Wanneer Fertavid wordt gebruikt in combinatie met clomifeencitraat kan er een versterkte follikelrespons optreden.
Als er een GnRH-agonist wordt gebruikt kan een hogere dosis Fertavid nodig zijn voor het verkrijgen van een respons.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap
Er zijn geen aanwijzigingen vanuit de kliniek of op grond van studies bij dieren dat het gebruik van Fertavid tijdens de zwangerschap zou kunnen leiden tot congenitale afwijkingen bij het kind.
Desalniettemin mag U Fertavid niet gebruiken als u zwanger bent of als u vermoedt dat u zwanger zou kunnen zijn.
Na behandeling met een gonadotrofine preparaat is er een verhoogde kans op een meerlingzwangerschap.
Meerlingzwangerschappen dragen een verhoogd gezondheidsrisico met zich mee voor zowel de moeder als haar babyâ s rond de geboorte.
Bovendien kunnen zowel meerling- zwangerschappen als eigenschappen van de patiënten die een vruchtbaarheidsbehandeling ondergaan (bijv. leeftijd van de vrouw, eigenschappen van het sperma) geassocieerd zijn met een verhoogde kans op aangeboren afwijkingen.
In vrouwen met beschadigde eileiders is de kans op een buitenbaarmoederlijke zwangerschap iets verhoogd.
Vrouwen die worden behandeld voor onvruchtbaarheid lopen een iets groter risico op het krijgen van een miskraam.
Borstvoeding
U mag Fertavid niet gebruiken als u borstvoeding geeft.
159 Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT FERTAVID GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Fertavid nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosering voor de vrouw
De dosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering kan eventueel aangepast worden naarmate de behandeling vordert.
Hieronder volgen nadere details over het behandelingsschema.
Omdat er grote verschillen zijn tussen vrouwen wat betreft de reactie van de eierstokken op gonadotrofines, is het onmogelijk één doseringsschema aan te bevelen dat geschikt is voor iedere vrouw.
Om de juiste dosering vast te stellen wordt de follikelgroei gemeten door middel van het maken van echoâ s en het bepalen van de hoeveelheid oestradiol (het vrouwelijke geslachtshormoon) in bloed of urine. ⢠Vrouwen bij wie geen eisprong plaatsvindt De startdosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering wordt tenminste zeven dagen gegeven.
Als er geen follikel tot ontwikkeling komt, wordt de dagelijkse dosis geleidelijk verhoogd totdat de follikelgroei en/of de hoeveelheid oestradiol aangeven dat er een reactie van de eierstokken is.
Deze dagdosis wordt dan aangehouden tot er een follikel van voldoende grootte is.
Meestal is een behandelingsduur van 7 tot 14 dagen hiervoor voldoende.
De toediening van Fertavid wordt dan gestaakt en de eisprong wordt opgewekt door toediening van humaan choriongonadotrofine (hCG). ⢠Kunstmatige voortplantingstechnieken, bijvoorbeeld IVF De startdosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering wordt tenminste de eerste vier dagen gegeven.
Daarna kan de dosis voor elke patiënt afzonderlijk worden aangepast al naar gelang de reactie van de eierstokken.
Zodra er voldoende follikels van voldoende grootte zijn, kan de laatste fase in de follikelrijping worden opgewekt.
Dit gebeurt door toediening van hCG.
De eicellen worden 34-35 uur later geoogst.
Dosering voor de man
Fertavid wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosering van 450 IE/week, meestal verdeeld over 3 doseringen van 150 IE, in combinatie met een ander hormoon (hCG), voor tenminste 3 tot 4 maanden.
Als er na deze periode geen reactie is opgetreden, kan uw behandeling voor tenminste 18 maanden worden voortgezet.
De wijze van gebruik en toedieningswegen
Fertavid oplossing voor injectie in patronen is ontwikkeld voor gebruik in combinatie met een pen- injector genaamd Puregon Pen.
De afzonderlijke instructies voor het gebruik van de pen dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.
Gebruik de patroon niet als de oplossing deeltjes bevat of als de oplossing niet helder is.
Gebruikmakend van de pen kan Fertavid door uzelf, of uw partner, onderhuids worden toegediend (bijvoorbeeld in de buikwand).
Uw arts zal u uitleggen wanneer en hoe u dat moet doen.
Als u de instructies precies opvolgt wordt Fertavid op de juiste wijze toegediend, waarbij u de minste last heeft van de injectie.
De allereerste injectie met Fertavid dient te worden toegediend in aanwezigheid van een arts.
Wat u moet doen als u meer van Fertavid heeft gebruikt dan u zou mogen
Vertel het uw arts.
160 Een te hoge dosis kan leiden tot overstimulatie van de eierstokken.
Zie de paragraaf over mogelijke bijwerkingen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Fertavid te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Vertel uw arts dat u een dosering heeft gemist.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Fertavid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Minder ernstige bijwerkingen zijn kneuzing, pijn, roodheid, zwelling of jeuk op de plaats van injectie.
Incidenteel is ook meer verspreide huiduitslag waargenomen.
Als u een vrouw bent:
Een complicatie van behandeling met FSH is ongewenste overstimulatie van de eierstokken.
Deze complicatie kan zeer ernstige vormen aannemen, maar de kans erop kan worden verkleind door zorgvuldige controle van de follikelontwikkeling gedurende de behandeling.
De eerste tekenen van overstimulatie van de eierstokken kunnen zijn: pijn in de onderbuik, misselijkheid of diarree.
In ernstige gevallen kan dit gepaard gaan met een vergroting van de eierstokken, ophoping van vocht in de buikholte en/of in de borstholte, gewichtstoename en het ontstaan van stolsels in de bloedsomloop.
Mocht u last krijgen van één of meer van deze verschijnselen, dan moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen, ook wanneer deze klachten zich enkele dagen na de laatste injectie met Fertavid voordoen.
Sporadisch kunnen bloedstolsels ontstaan zonder dat ongewenste overstimulatie van de eierstokken optreedt (zie ook â Wees extra voorzichtig met Fertavidâ).
Andere bijwerkingen die zijn waargenomen tijdens klinische studies zijn hoofdpijn en misselijkheid.
Als u een man bent:
Bij de gecombineerde behandeling kan borstontwikkeling of acne optreden.
Dit zijn bekende effecten van hCG behandeling.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FERTAVID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Fertavid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na â EXP :â.
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
De patroon in de buitenverpakking bewaren.
U mag, als u dit makkelijk vindt, Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren (bij kamertemperatuur) voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
Maak een notitie van de datum wanneer u het product buiten de koelkast gaat bewaren.
Als de patroon eenmaal aangeprikt is mag het product nog maximaal 28 dagen worden bewaard.
Noteer de datum van ingebruikname van de patroon op een lijst waarop u de injecties bijhoudt, zoals afgebeeld in de gebruiksaanwijzing van de Puregon Pen.
Gebruik Fertavid niet als u bemerkt dat de oplossing deeltjes bevat of troebel is.
161 Gooi gebruikte naalden direct na de toediening weg.
Fertavid patronen zijn niet gemaakt om er andere geneesmiddelen aan toe te voegen.
Lege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Fertavid
⢠Het werkzaam bestanddeel is follitropin beta, een hormoon bekend als follikelstimulerend hormoon (of FSH) in een sterkte van 833 internationale eenheden (IE) in 1 ml waterige oplossing per patroon. ⢠De andere bestanddelen zijn sucrose, natriumcitraat, L-methionine, polysorbaat 20 en benzylalcohol in water voor injecties.
De pH kan zijn bijgesteld met natriumhydroxide en/of zoutzuur.
Hoe ziet Fertavid er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Fertavid oplossing voor injectie is een heldere, kleurloze oplossing.
Het wordt geleverd in een glazen patroon.
Het is beschikbaar in verpakkingen met 1 patroon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant ⢠N.V.
Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Nederland ⢠Organon (Ireland) Ltd., P.O.
Box 2857, Drynam Road, Swords, Co.
Dublin, Ierland
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Bij correspondentie is het gewenst het verpakkingsnummer te vermelden.
162 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Fertavid 900 IE/1,08 ml oplossing voor injectie follitropin beta
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Fertavid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Fertavid gebruikt 3.
Hoe wordt Fertavid gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Fertavid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FERTAVID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Fertavid 900 IE/1,08 ml oplossing voor injectie bevat follikelstimulerend hormoon (of FSH) in een sterkte van 833 internationale eenheden (IE) per ml.
FSH behoort tot de groep van gonadotrofines, welke belangrijk zijn voor de vruchtbaarheid en reproductie.
Bij de vrouw is FSH nodig voor de groei en ontwikkeling van follikels.
Dit zijn kleine ronde blaasjes in de eierstokken waarin zich de eicellen bevinden.
Bij de man is FSH nodig voor de productie van sperma.
Fertavid kan worden toegepast om vruchtbaarheidsstoornissen te behandelen in de volgende gevallen: ⢠Indien geen eisprong plaatsvindt kan Fertavid worden toegepast om een eisprong te doen plaatsvinden bij vrouwen die niet reageerden op een behandeling met clomifeencitraat. ⢠In het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken, zoals in vitro fertilisatie (IVF; ook bekend als reageerbuisbevruchting) en andere methoden, kan Fertavid bij vrouwen worden toegepast om meerdere follikels tot ontwikkeling te brengen. ⢠Bij mannen die door een tekort aan hormonen onvruchtbaar zijn kan Fertavid worden toegepast voor de productie van sperma.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FERTAVID GEBRUIKT
Gebruik Fertavid niet
⢠als u een gezwel heeft in de eierstokken, borsten, baarmoeder, teelballen/testes, hypofyse (hersenaanhangsel), of hypothalamus ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor follitropin beta of voor één van de andere bestanddelen van Fertavid ⢠als u hevige of onregelmatige vaginale bloedingen heeft waarvan de oorzaak niet bekend is ⢠als u een gestoorde functie van de eierstokken heeft ⢠als u eierstokcysten of vergrote eierstokken heeft, die niet samenhangen met het Polycysteus Ovarium Syndroom (PCOS) ⢠als u afwijkingen aan de geslachtsorganen heeft die een zwangerschap onmogelijk maken ⢠als u vleesbomen (myomen) in de baarmoeder heeft die een zwangerschap onmogelijk maken
163 ⢠als u lijdt aan een primaire stoornis van de teelballen/testes.
Wees extra voorzichtig met Fertavid
Informeer uw arts als u in het verleden een allergische reactie op neomycine en/of streptomycine (antibiotica) heeft ondervonden.
Als u een vrouw bent:
Intensieve controle door uw arts is uiterst belangrijk.
In het algemeen wordt regelmatig een 'echo' gemaakt en bloed geprikt of de urine nagekeken.
Aan de hand van de uitslagen stelt uw arts steeds de juiste dosering vast.
Dit is van groot belang, omdat een te hoge dosering tot een zeldzaam voorkomende maar ernstige, ongewenste overstimulatie van de eierstokken kan leiden.
Dit kan zich uiten in de vorm van buikklachten.
Door regelmatige controle op het effect van behandeling met FSH kan uw arts eventuele overstimulatie van de eierstokken voorkomen.
Mocht u last krijgen van buikklachten, dan moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen, ook wanneer deze klachten zich enkele dagen na de laatste injectie met Fertavid voordoen.
Bij behandeling met Fertavid kan (net als bij zwangerschap) de kans op trombose (de vorming van een bloedstolsel in een bloedvat, meestal in de aderen van de benen of longen) iets hoger zijn.
Bespreek dit met uw arts vóór het starten van de behandeling, vooral als: ⢠u al weet dat u een verhoogde kans op trombose heeft ⢠u zelf of iemand in uw directe familie, ooit trombose heeft gehad ⢠u veel te zwaar bent.
Als u een man bent:
Verhoogde FSH bloedniveaus zijn kenmerkend voor beschadiging van de testes.
Gewoonlijk is Fertavid niet effectief in dergelijke gevallen.
Om de behandeling te controleren kan uw arts u vragen een semenanalyse te ondergaan 4 tot 6 maanden na aanvang van de behandeling.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Wanneer Fertavid wordt gebruikt in combinatie met clomifeencitraat kan er een versterkte follikelrespons optreden.
Als er een GnRH-agonist wordt gebruikt kan een hogere dosis Fertavid nodig zijn voor het verkrijgen van een respons.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap
Er zijn geen aanwijzigingen vanuit de kliniek of op grond van studies bij dieren dat het gebruik van Fertavid tijdens de zwangerschap zou kunnen leiden tot congenitale afwijkingen bij het kind.
Desalniettemin mag U Fertavid niet gebruiken als u zwanger bent of als u vermoedt dat u zwanger zou kunnen zijn.
Na behandeling met een gonadotrofine preparaat is er een verhoogde kans op een meerlingzwangerschap.
Meerlingzwangerschappen dragen een verhoogd gezondheidsrisico met zich mee voor zowel de moeder als haar babyâ s rond de geboorte.
Bovendien kunnen zowel meerling- zwangerschappen als eigenschappen van de patiënten die een vruchtbaarheidsbehandeling ondergaan (bijv. leeftijd van de vrouw, eigenschappen van het sperma) geassocieerd zijn met een verhoogde kans op aangeboren afwijkingen.
In vrouwen met beschadigde eileiders is de kans op een buitenbaarmoederlijke zwangerschap iets verhoogd.
Vrouwen die worden behandeld voor onvruchtbaarheid lopen een iets groter risico op het krijgen van een miskraam.
Borstvoeding
U mag Fertavid niet gebruiken als u borstvoeding geeft.
164 Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT FERTAVID GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Fertavid nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dosering voor de vrouw
De dosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering kan eventueel aangepast worden naarmate de behandeling vordert.
Hieronder volgen nadere details over het behandelingsschema.
Omdat er grote verschillen zijn tussen vrouwen wat betreft de reactie van de eierstokken op gonadotrofines, is het onmogelijk één doseringsschema aan te bevelen dat geschikt is voor iedere vrouw.
Om de juiste dosering vast te stellen wordt de follikelgroei gemeten door middel van het maken van echoâ s en het bepalen van de hoeveelheid oestradiol (het vrouwelijke geslachtshormoon) in bloed of urine. ⢠Vrouwen bij wie geen eisprong plaatsvindt De startdosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering wordt tenminste zeven dagen gegeven.
Als er geen follikel tot ontwikkeling komt, wordt de dagelijkse dosis geleidelijk verhoogd totdat de follikelgroei en/of de hoeveelheid oestradiol aangeven dat er een reactie van de eierstokken is.
Deze dagdosis wordt dan aangehouden tot er een follikel van voldoende grootte is.
Meestal is een behandelingsduur van 7 tot 14 dagen hiervoor voldoende.
De toediening van Fertavid wordt dan gestaakt en de eisprong wordt opgewekt door toediening van humaan choriongonadotrofine (hCG). ⢠Kunstmatige voortplantingstechnieken, bijvoorbeeld IVF De startdosering wordt vastgesteld door uw arts.
Deze dosering wordt tenminste de eerste vier dagen gegeven.
Daarna kan de dosis voor elke patiënt afzonderlijk worden aangepast al naar gelang de reactie van de eierstokken.
Zodra er voldoende follikels van voldoende grootte zijn, kan de laatste fase in de follikelrijping worden opgewekt.
Dit gebeurt door toediening van hCG.
De eicellen worden 34-35 uur later geoogst.
Dosering voor de man
Fertavid wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosering van 450 IE/week, meestal verdeeld over 3 doseringen van 150 IE, in combinatie met een ander hormoon (hCG), voor tenminste 3 tot 4 maanden.
Als er na deze periode geen reactie is opgetreden, kan uw behandeling voor tenminste 18 maanden worden voortgezet.
De wijze van gebruik en toedieningswegen
Fertavid oplossing voor injectie in patronen is ontwikkeld voor gebruik in combinatie met een pen- injector genaamd Puregon Pen.
De afzonderlijke instructies voor het gebruik van de pen dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.
Gebruik de patroon niet als de oplossing deeltjes bevat of als de oplossing niet helder is.
Gebruikmakend van de pen kan Fertavid door uzelf, of uw partner, onderhuids worden toegediend (bijvoorbeeld in de buikwand).
Uw arts zal u uitleggen wanneer en hoe u dat moet doen.
Als u de instructies precies opvolgt wordt Fertavid op de juiste wijze toegediend, waarbij u de minste last heeft van de injectie.
De allereerste injectie met Fertavid dient te worden toegediend in aanwezigheid van een arts.
Wat u moet doen als u meer van Fertavid heeft gebruikt dan u zou mogen
Vertel het uw arts.
165 Een te hoge dosis kan leiden tot overstimulatie van de eierstokken.
Zie de paragraaf over mogelijke bijwerkingen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Fertavid te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Vertel uw arts dat u een dosering heeft gemist.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Fertavid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Minder ernstige bijwerkingen zijn kneuzing, pijn, roodheid, zwelling of jeuk op de plaats van injectie.
Incidenteel is ook meer verspreide huiduitslag waargenomen.
Als u een vrouw bent:
Een complicatie van behandeling met FSH is ongewenste overstimulatie van de eierstokken.
Deze complicatie kan zeer ernstige vormen aannemen, maar de kans erop kan worden verkleind door zorgvuldige controle van de follikelontwikkeling gedurende de behandeling.
De eerste tekenen van overstimulatie van de eierstokken kunnen zijn: pijn in de onderbuik, misselijkheid of diarree.
In ernstige gevallen kan dit gepaard gaan met een vergroting van de eierstokken, ophoping van vocht in de buikholte en/of in de borstholte, gewichtstoename en het ontstaan van stolsels in de bloedsomloop.
Mocht u last krijgen van één of meer van deze verschijnselen, dan moet u onmiddellijk uw arts waarschuwen, ook wanneer deze klachten zich enkele dagen na de laatste injectie met Fertavid voordoen.
Sporadisch kunnen bloedstolsels ontstaan zonder dat ongewenste overstimulatie van de eierstokken optreedt (zie ook â Wees extra voorzichtig met Fertavidâ).
Andere bijwerkingen die zijn waargenomen tijdens klinische studies zijn hoofdpijn en misselijkheid.
Als u een man bent:
Bij de gecombineerde behandeling kan borstontwikkeling of acne optreden.
Dit zijn bekende effecten van hCG behandeling.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FERTAVID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Fertavid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na â EXP :â.
Bewaren in de koelkast (2 ° C â 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
De patroon in de buitenverpakking bewaren.
U mag, als u dit makkelijk vindt, Fertavid bij 25 ° C of lager bewaren (bij kamertemperatuur) voor een eenmalige periode van niet meer dan 3 maanden.
Maak een notitie van de datum wanneer u het product buiten de koelkast gaat bewaren.
Als de patroon eenmaal aangeprikt is mag het product nog maximaal 28 dagen worden bewaard.
Noteer de datum van ingebruikname van de patroon op een lijst waarop u de injecties bijhoudt, zoals afgebeeld in de gebruiksaanwijzing van de Puregon Pen.
Gebruik Fertavid niet als u bemerkt dat de oplossing deeltjes bevat of troebel is.
166 Gooi gebruikte naalden direct na de toediening weg.
Fertavid patronen zijn niet gemaakt om er andere geneesmiddelen aan toe te voegen.
Lege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Fertavid
⢠Het werkzaam bestanddeel is follitropin beta, een hormoon bekend als follikelstimulerend hormoon (of FSH) in een sterkte van 833 internationale eenheden (IE) in 1 ml waterige oplossing per patroon. ⢠De andere bestanddelen zijn sucrose, natriumcitraat, L-methionine, polysorbaat 20 en benzylalcohol in water voor injecties.
De pH kan zijn bijgesteld met natriumhydroxide en/of zoutzuur.
Hoe ziet Fertavid er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Fertavid oplossing voor injectie is een heldere, kleurloze oplossing.
Het wordt geleverd in een glazen patroon.
Het is beschikbaar in verpakkingen met 1 patroon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
Fabrikant ⢠N.V.
Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Nederland ⢠Organon (Ireland) Ltd., P.O.
Box 2857, Drynam Road, Swords, Co.
Dublin, Ierland
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Bij correspondentie is het gewenst het verpakkingsnummer te vermelden.
167
| human medication | fertavid |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/918
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FILGRASTIM HEXAL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Filgrastim Hexal?
Filgrastim Hexal is een oplossing voor injectie of infusie (indruppeling in een ader) in een voorgevulde spuit.
Het bevat de werkzame stof filgrastim (30 of 48 miljoen eenheden).
Filgrastim Hexal is een â biosimilairâ geneesmiddel.
Dit betekent dat Filgrastim Hexal vergelijkbaar is met een biologisch geneesmiddel dat reeds goedgekeurd is in de EU en dat dezelfde werkzame stof bevat (ook wel â referentiegeneesmiddelâ genoemd).
Neupogen is het referentiemiddel voor Filgrastim Hexal.
Klik hier voor meer informatie over biosimilaire geneesmiddelen en het vraag-en- antwoorddocument.
Wanneer wordt Filgrastim Hexal voorgeschreven?
Filgrastim Hexal wordt gebruikt om de aanmaak van witte bloedcellen te stimuleren in de volgende gevallen: ï· ter vermindering van de duur van neutropenie (laag gehalte aan neutrofielen, een soort witte bloedcel) en de kans op febriele neutropenie (neutropenie met koorts) bij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen (een celdodende kankerbehandeling); ï· ter vermindering van de duur van neutropenie bij patiënten die een behandeling ondergaan om de beenmergcellen te vernietigen vóór een beenmergtransplantatie (bijvoorbeeld bij sommige patiënten met leukemie) indien zij het risico lopen van langdurige, ernstige neutropenie; ï· ter verhoging van het neutrofielgehalte en ter vermindering van de kans op infecties bij patiënten met neutropenie en een voorgeschiedenis van ernstige, recidiverende infecties; ï· voor de behandeling van aanhoudende neutropenie bij patiënten met een HIV-infectie in een vergevorderd stadium om de kans op bacteriële infecties te verkleinen wanneer andere behandelingen ongeschikt zijn.
Filgrastim Hexal kan ook worden gebruikt bij mensen die op het punt staan bloedstamcellen te doneren voor transplantatie, zodat die cellen gemakkelijker door het beenmerg worden afgegeven.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Filgrastim Hexal gebruikt?
Filgrastim Hexal wordt toegediend door injectie onder de huid of door indruppeling in een ader.
Hoe het middel wordt toegediend, de dosis en de duur van de behandeling hangen af van de reden waarom het wordt gebruikt, van het gewicht van de patiënt en van de respons op de behandeling.
Filgrastim 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hexal wordt gewoonlijk toegediend in een gespecialiseerd behandelingscentrum, hoewel patiënten bij wie het middel via injectie onder de huid wordt toegediend, de injectie ook zelf kunnen toedienen zodra hun dat is aangeleerd.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Hoe werkt Filgrastim Hexal?
Filgrastim, de werkzame stof van Filgrastim Hexal, lijkt sterk op het menselijke eiwit granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF).
Filgrastim wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekend staat als â recombinant-DNA-techniekâ en wel door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht zodat filgrastim kan worden aangemaakt.
De vervangingsstof werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte G-CSF, namelijk door het beenmerg ertoe aan te zetten meer witte bloedcellen te produceren.
Hoe is Filgrastim Hexal onderzocht?
Filgrastim Hexal werd onderzocht om aan te tonen dat het vergelijkbaar is met het referentiegeneesmiddel Neupogen.
In vier studies werd gekeken naar het neutrofielgehalte in het bloed bij in totaal 146 gezonde vrijwilligers die Filgrastim Hexal of Neupogen toegediend kregen.
In de studies werd gekeken naar de effecten van enkelvoudige en herhaalde toediening van de geneesmiddelen in verschillende dosering, hetzij geïnjecteerd onder de huid of via intraveneuze infusie.
De belangrijkste maatstaf in deze studies was het aantal neutrofielen dat gedurende de eerste 10 dagen van de behandeling geteld werd.
Welke voordelen bleek Filgrastim Hexal tijdens de studies te hebben?
Filgrastim Hexal en Neupogen leidden tot vergelijkbare toenamen van het aantal neutrofielen in het bloed bij gezonde vrijwilligers tijdens de duur van de studies.
Dit werd als voldoende beschouwd om aan te tonen dat de voordelen van Filgrastim Hexal vergelijkbaar zijn met die van het referentiegeneesmiddel.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Filgrastim Hexal in?
De meest voorkomende bijwerking van Filgrastim Hexal (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is pijn in spieren en botten.
Nog andere bijwerkingen kunnen bij meer dan 1 op de 10 patiënten worden waargenomen, afhankelijk van de aandoening waarvoor Filgrastim Hexal wordt gebruikt.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Filgrastim Hexal.
Filgrastim Hexal mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor filgrastim of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Filgrastim Hexal goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat overeenkomstig de EU-vereisten aangetoond is dat Filgrastim Hexal een vergelijkbare kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid heeft als Neupogen.
Daarom was het CHMP van oordeel dat, net zoals voor Neupogen, het voordeel groter was dan het vastgestelde risico.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning voor het in de handel brengen van Filgrastim Hexal te verlenen.
Overige informatie over Filgrastim Hexal:
De Europese Commissie heeft op 06 februari 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Filgrastim Hexal verleend aan Hexal AG.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Filgrastim Hexal.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 12-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/08/496/001
Filgrastim Hexal
30 ME (60 ME/ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
1 voorgevulde spuit
EU/1/08/496/002
Filgrastim Hexal
30 ME (60 ME/ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
3 voorgevulde spuiten
EU/1/08/496/003
Filgrastim Hexal
30 ME (60 ME/ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
5 voorgevulde spuiten
EU/1/08/496/004
Filgrastim Hexal
30 ME (60 ME/ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
10 voorgevulde spuiten
EU/1/08/496/005
Filgrastim Hexal
48 ME (96 ME/ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
1 voorgevulde spuit
EU/1/08/496/006
Filgrastim Hexal
48 ME (96 ME/ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
3 voorgevulde spuiten
EU/1/08/496/007
Filgrastim Hexal
48 ME (96 ME/ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
5 voorgevulde spuiten
EU/1/08/496/008
Filgrastim Hexal
48 ME (96 ME/ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
10 voorgevulde spuiten
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim HEXAL 30 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 60 miljoen eenheden (ME) [overeenkomend met 600 microgram (µg)] filgrastim*.
Elke voorgevulde spuit bevat 30 ME (overeenkomend met 300 µg) filgrastim in 0,5 ml.
* recombinant gemethionyleerde humane granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), geproduceerd in E. coli met behulp van recombinant-DNA-technologie.
Hulpstof:
Elke ml oplossing bevat 50 mg sorbitol (E420).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
Heldere, kleurloze tot lichtgelige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Bekorting van de duur van neutropenie en verlaging van de incidentie van febriele neutropenie
bij patiënten die worden behandeld met gangbare cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom), en bekorting van de duur van neutropenie bij patiënten die myeloablatieve behandeling en vervolgens beenmergtransplantatie ondergaan en van wie wordt aangenomen dat zij een verhoogde kans hebben op langdurige, ernstige neutropenie.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn bij volwassenen en bij kinderen die cytotoxische chemotherapie ondergaan vergelijkbaar..
- Mobilisatie van perifere bloed-voorlopercellen (PBPC).
- Langdurige toediening van filgrastim is geïndiceerd bij kinderen en volwassenen met ernstige
congenitale, cyclische of idiopathische neutropenie, met een ANC ("absolute neutrophil count": absoluut aantal neutrofielen) van ⤠0,5 x 109/l en een voorgeschiedenis van ernstige of terugkerende infecties, om het aantal neutrofielen te laten toenemen en de incidentie en duur van infectiegerelateerde voorvallen te beperken.
- Behandeling van persistente neutropenie (ANC ⤠1,0 x 109/l) bij patiënten met gevorderde hiv-
infectie, om het risico van bacteriële infecties te verlagen wanneer andere therapeutische opties niet geschikt zijn.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met filgrastim mag alleen worden gegeven in samenwerking met een oncologiecentrum dat ervaring heeft met behandelingen met G-CSF (granulocyt-kolonie stimulerende factor) en hematologie, en de benodigde diagnostische faciliteiten heeft.
2 De mobilisatie- en afereseprocedures moeten worden uitgevoerd in samenwerking met een oncologie/hematologiecentrum met aanvaardbare ervaring op dit gebied, en waar het monitoren van hematopoëtische voorlopercellen op de juiste wijze kan worden uitgevoerd.
Filgrastim HEXAL is verkrijgbaar in sterktes van 30 ME/0,5 ml en 48 ME/0,5 ml.
Gangbare cytotoxische chemotherapie
De aanbevolen dosis filgrastim is 0,5 ME/kg/dag (5 μ g/kg/dag).
De eerste dosis filgrastim mag niet eerder dan 24 uur na cytotoxische chemotherapie worden toegediend.
Het dagelijks toedienen van filgrastim moet worden voortgezet totdat de verwachte nadir voor neutrofielen gepasseerd is en het aantal neutrofielen weer binnen het normale bereik ligt.
Na gangbare chemotherapie voor solide tumoren, lymfomen en lymfatische leukemieën zal de behandeling die nodig is om aan deze criteria te voldoen naar verwachting maximaal 14 dagen duren.
Na inductie- en consolidatiebehandeling voor acute myeloïde leukemie kan de behandelingsduur substantieel langer zijn (tot 38 dagen), afhankelijk van het type, de dosering en het doseringsschema van de gebruikte cytotoxische chemotherapie.
Bij patiënten die cytotoxische chemotherapie ondergaan, wordt 1 - 2 dagen na aanvang van de behandeling met filgrastim een kenmerkende, voorbijgaande stijging van het aantal neutrofielen waargenomen.
Voor een duurzame therapeutische respons mag de behandeling met filgrastim echter niet worden gestaakt voordat de verwachte nadir gepasseerd is en het aantal neutrofielen teruggekeerd is tot binnen het normale bereik.
Voortijdig staken van de behandeling met filgrastim, voordat de verwachte nadir voor neutrofielen is bereikt, wordt niet aanbevolen
Patiënten die worden behandeld met myeloablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie De aanbevolen aanvangsdosis filgrastim is 1,0 ME/kg/dag (10 μ g/kg/dag).
De eerste dosis filgrastim mag niet eerder dan 24 uur na cytotoxische chemotherapie worden toegediend en binnen 24 uur na beenmerginfusie.
Dosisaanpassingen:
Wanneer de nadir voor neutrofielen eenmaal gepasseerd is, moet de dagelijkse dosis filgrastim worden getitreerd tegen de neutrofielenrespons.
Dit dient op de volgende manier te gebeuren:
Absoluut aantal neutrofielen ANC > 1,0 x 109/l op 3 opeenvolgende dagen Dan, als de ANC nog 3 opeenvolgende dagen hoger blijft dan 1,0 x 109/l
Dosisaanpassing filgrastim Verlagen tot 0,5 ME/kg/dag (5 μ g/kg/dag) Stoppen met filgrastim
Als de ANC tijdens de behandelperiode afneemt tot < 1,0 x 109/l, moet de dosis filgrastim weer worden verhoogd volgens de hierboven genoemde stappen
Mobilisatie van PBPC's
Patiënten die myelosuppressieve of myeloablatieve therapie ondergaan, gevolgd door transplantatie van autologe PBPC's De aanbevolen dosis filgrastim voor PBPC-mobilisatie is in geval van monotherapie 1,0 ME/kg/dag (10 μ g/kg/dag) gedurende 5 - 7 opeenvolgende dagen.
Tijdstip van de leukaferese:
1 of 2 leukafereses op dag 5 en 6 zijn meestal voldoende.
Onder andere omstandigheden kunnen meer leukafereses nodig zijn.
Toediening van doses filgrastim moet worden aangehouden tot de laatste leukaferese.
De aanbevolen dosis filgrastim voor PBPC-mobilisatie na myelosuppressieve chemotherapie is 0,5 ME/kg/dag (5 μ g/kg/dag), dagelijks gegeven vanaf de eerste dag na het voltooien van de chemotherapie totdat de verwachte nadir voor neutrofielen gepasseerd is en het aantal neutrofielen weer binnen het normale bereik ligt.
Leukaferese dient te worden uitgevoerd in de periode dat de ANC stijgt van < 0,5 x 109/l tot > 5,0 x 109/l.
Voor patiënten die geen extensieve chemotherapie hebben
3 ondergaan is één leukaferese vaak voldoende.
Onder andere omstandigheden worden extra leukafereses aanbevolen.
Er zijn geen prospectieve, gerandomiseerde vergelijkingen van de twee aanbevolen mobilisatiemethoden (filgrastim alleen, of in combinatie met myelosuppressieve chemotherapie), uitgevoerd binnen dezelfde patiëntenpopulatie, beschikbaar.
De mate van variatie tussen individuele patiënten en tussen laboratoriumtesten van CD34+-cellen heeft tot gevolg dat directe vergelijkingen tussen verschillende onderzoeken moeilijk zijn.
Het is daarom moeilijk om een optimale methode aan te bevelen.
De keuze van de mobilisatiemethode moet worden overwogen in relatie met de totale doelstellingen van de behandeling van een individuele patiënt.
Normale donoren voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie Voor PBPC-mobilisatie bij normale donoren, voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie, moet filgrastim gedurende 4 - 5 opeenvolgende dagen worden toegediend met doses van 1,0 ME/kg/dag (10 μ g/kg/dag).
Leukaferese moet worden gestart op dag 5 en worden voortgezet tot dag 6, indien dit nodig is voor het verzamelen van 4 x 106 CD34+-cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger (LG).
Ernstige chronische neutropenie (SCN)
Congenitale neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 1,2 ME/kg/dag (12 μ g/kg/dag), als enkele dosis of in verdeelde doses.
Idiopathische of cyclische neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 ME/kg/dag (5 μ g/kg/dag), als enkele dosis of in verdeelde doses.
Dosisaanpassingen Filgrastim moet dagelijks worden toegediend totdat het aantal neutrofielen hoger is geworden dan 1,5 x 109/l en op deze waarde kan worden gehouden.
Wanneer de respons is verkregen, moet de minimale effectieve dosis om dit niveau te behouden, worden ingesteld.
Langdurige dagelijkse toediening is vereist om een adequaat aantal neutrofielen te behouden.
Na 1 â 2 weken behandeling kan de aanvangsdosis worden verdubbeld of gehalveerd, afhankelijk van de respons van de patiënt.
Vervolgens kan de dosis op individuele basis om de 1 - 2 weken worden aangepast om het gemiddelde aantal neutrofielen tussen de 1,5 x 109/l en 10 x 109/l te houden.
Bij patiënten met ernstige infecties kan een schema voor snellere dosisverhogingen worden overwogen.
In klinische onderzoeken had 97% van de patiënten die een respons vertoonden een volledige respons bij doses van ⤠2,4 ME/kg/dag (24 μ g/kg/dag).
De veiligheid op lange termijn van toediening van filigrastim met hogere doses dan 2,4 ME/kg/dag (24 μ g/kg/dag) aan patiënten met SCN is niet vastgesteld.
Hiv-infectie
Ter correctie van neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis filgrastim is 0,1 ME/kg/dag (1 μ g/kg/dag), dagelijks gegeven, met titratie tot een maximum van 0,4 ME/kg/dag (4 μ g/kg/dag) totdat een normaal aantal neutrofielen is bereikt en kan worden gehandhaafd (ANC > 2,0 x 109/l).
In klinische onderzoeken vertoonde > 90% van de patiënten een respons op deze doses en zij bereikten in een mediane periode van 2 dagen correctie van neutropenie.
Bij een klein aantal patiënten (< 10%) waren doses tot maximaal 1,0 ME/kg/dag (10 μ g/kg/dag) nodig om correctie van neutropenie te bereiken.
Onderhouden van normale aantallen neutrofielen Wanneer correctie van neutropenie is bereikt, moet de minimale effectieve dosis voor het handhaven van een normaal aantal neutrofielen worden vastgesteld.
Aanpassing van de aanvangsdosis naar toediening om de dag van 30 ME/dag (300 μ g/dag) wordt aanbevolen.
Verdere dosisaanpassing kan noodzakelijk zijn, uitgaande van de ANC van de patiënt, om het aantal neutrofielen hoger dan 2,0 x 109/l te handhaven.
In klinische onderzoeken was toediening van 30 ME/dag (300 μ g/dag) op 4 1 - 7 dagen per week nodig om de ANC > 2,0 x 109/l te houden, met een mediane dosisfrequentie van drie dagen per week.
Langdurige toediening kan nodig zijn om eenANC > 2,0 x 109/l te handhaven.
Speciale populaties
Patiënten met nier-/leveraandoeningen Onderzoeken met filgrastim bij patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen laten zien dat de farmacokinetische en farmacodynamische profielen bij deze patiënten vergelijkbaar zijn met die bij normale personen.
Onder deze omstandigheden is geen dosisaanpassing nodig.
Pediatrische patiënten met SCN en kanker In klinische onderzoeken was 65% van de patiënten die werden behandeld voor SCN jonger dan 18 jaar.
Voor deze leeftijdsgroep, die voornamelijk bestaat uit patiënten met congenitale neutropenie, is de werkzaamheid bewezen.
Er waren geen verschillen in de veiligheidsprofielen voor pediatrische patiënten die werden behandeld voor SCN ten opzichte van volwassenen.
Gegevens uit klinische onderzoeken met pediatrische patiënten geven aan dat de veiligheid en werkzaamheid van filgrastim ongeveer gelijk zijn bij volwassenen en bij kinderen die cytotoxische chemotherapie ondergaan.
De doseringsaanbevelingen zijn voor pediatrische patiënten hetzelfde als voor volwassenen die myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie ondergaan.
Oudere patiënten In klinische onderzoeken met filgrastim was een klein aantal oudere patiënten opgenomen.
Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd voor deze patiëntenpopulatie.
Daarom kunnen voor deze patiënten geen specifieke doseringsaanbevelingen worden gegeven.
Wijze van toediening
Gangbare cytotoxische chemotherapie Filgrastim kan worden toegediend als dagelijkse subcutane injectie, of anders als dagelijkse intraveneuze infusie gedurende 30 minuten.
Zie voor verdere aanwijzingen over verdunning met glucose 5% oplossing voorafgaand aan infusie rubriek 6.6.
De subcutane toedieningswijze heeft in de meeste gevallen de voorkeur.
Er zijn enkele aanwijzingen, afkomstig van een onderzoek met toediening van een enkele dosis, dat intraveneuze toediening de duur van het effect kan bekorten.
De klinische relevantie van deze bevinding in gevallen van toediening van meerdere doses is niet duidelijk.
De keuze voor de wijze van toediening dient afhankelijk te zijn van de individuele klinische omstandigheden.
In gerandomiseerde klinische onderzoeken werd een subcutane dosis van 23 ME/m2/dag (230 μ g/m2/dag), of liever 0,4 - 0,84 ME/kg/dag (4 - 8,4 μ g/kg/dag) gebruikt.
Patiënten die worden behandeld met myeloablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie Filgrastim wordt toegediend als intraveneuze, kortdurende infusie gedurende 30 minuten, of als subcutane of intraveneuze continue infusie gedurende 24 uur, in beide gevallen na verdunning in 20 ml glucose 5%oplossing.
Zie voor verdere aanwijzingen over verdunning met glucose 5%oplossing voorafgaand aan infusie rubriek 6.6.
Mobilisatie van PBPC's Subcutane injectie.
Voor de mobilisatie van PBPCâ s bij patiënten die myelosuppressieve of myeloablatieve therapie ondergaan, gevolgd door autologe PBPC-transplantie, kan de aanbevolen dosis filgrastim ook worden toegediend als een 24-uurs, subcutane, continue infusie.
Voor infusies moet filgrastim worden verdund in 20 ml glucose 5%oplossing.
Zie voor verdere aanwijzingen over verdunning met glucose 5%oplossing voorafgaand aan infusie rubriek 6.6.
SCN/hiv-infectie Subcutane injectie.
5 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bijzondere waarschuwingen
Filgrastim mag niet worden gebruikt om de dosis cytotoxische chemotherapie te laten stijgen tot boven de gangbare doseringsschema's (zie hieronder).
Filgrastim mag niet worden toegediend aan patiënten met ernstige congenitale neutropenie (kostmannsyndroom) met cytogenetische afwijkingen (zie hieronder).
Gangbare cytotoxische chemotherapie
Groei van maligne cellen Aangezien uit onderzoeken is gebleken dat G-CSF groei van myeloïde cellen in vitro kan bevorderen, moeten de volgende waarschuwingen in overweging worden genomen.
De veiligheid en werkzaamheid van toediening van filgrastim aan patiënten met myelodysplastisch syndroom of met chronische myelogene leukemie zijn niet vastgesteld.
Daarom is filgrastim niet geïndiceerd voor gebruik bij deze aandoeningen.
Bijzondere aandacht is vereist om de diagnose van blastentransformatie van chronische myeloïde leukemie te onderscheiden van acute myeloïde leukemie.
Gezien de beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten met secundaire AML is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van filgrastim.
De veiligheid en werkzaamheid van het toedienen van filgrastim aan de novo AML-patiënten met een leeftijd < 55 jaar met goede cytogenetische kenmerken [t (8;21), t(15;17), en inv(16)] zijn niet vastgesteld.
Leukocytose Aantallen witte bloedcellen van 100 x 109/l of hoger zijn waargenomen bij minder dan 5% van de patiënten die filgrastim kregen in doses boven de 0,3 ME/kg/dag (3 μ g/kg/dag).
Er zijn geen bijwerkingen gemeld die direct zijn toe te schrijven aan deze mate van leukocytose.
Gezien de potentiële risico's die gepaard gaan met ernstige leukocytose, moet echter gedurende de behandeling met filgrastim regelmatig het aantal witte bloedcellen worden bepaald.
Als het aantal witte bloedcellen na de verwachte nadir hoger wordt dan 50 x 109/l, moet de toediening van filgrastim onmiddellijk worden gestopt.
Gedurende de periode dat filgrastim wordt toegediend voor de mobilisatie van PBPC's, moet de toediening echter pas worden gestopt, of de dosis worden verlaagd, wanneer het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.
Risico's die zijn geassocieerd met verhoogde doses chemotherapie Extra voorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiënten die chemotherapie met hoge doses ondergaan, omdat verbetering van de resultaten voor tumoren niet is aangetoond en verhoogde doses chemotherapeutische middelen kunnen leiden tot verhoogde toxiciteit, waaronder cardiale, pulmonale, neurologische en dermatologische effecten (zie de Samenvattingen van de productkenmerken van de desbetreffende chemotherapeutische middelen).
Behandeling met alleen filgrastim werkt niet tegen trombocytopenie en anemie als gevolg van myelosuppressieve chemotherapie.
Vanwege de mogelijkheid om hogere doses chemotherapie te krijgen (bijv. de volledige doses van het voorgeschreven doseringsschema), heeft de patiënt mogelijk een verhoogde kans op trombocytopenie en anemie.
Regelmatige controle van het aantal bloedplaatjes en van de hematocriet wordt aanbevolen.
Extra voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van enkele of gecombineerde chemotherapeutische middelen waarvan bekend is dat ze ernstige trombocytopenie veroorzaken.
6 Het is aangetoond dat gebruik van PBPC's die met behulp van filgrastim zijn gemobiliseerd, de diepte van trombocytopenie na myelosuppressieve of myeloablatieve chemotherapie verkleint en de duur ervan bekort.
Andere bijzondere voorzorgen De effecten van filgrastim zijn niet onderzocht bij patiënten met substantieel gereduceerde myeloïde voorlopercellen.
Filgrastim werkt voornamelijk in op neutrofiele precursors, zodat het effect bestaat uit het verhogen van het aantal neutrofielen.
Daarom kan de neutrofielenrespons lager zijn bij patiënten met gereduceerde precursors (zoals patiënten die zijn behandeld met extensieve radiotherapie of chemotherapie, of patiënten met een door tumor geïnfiltreerd beenmerg).
Er zijn meldingen geweest van graft-versus-hostziekte (GvHD) en fatale voorvallen bij patiënten die G-CSF kregen na allogene beenmergtransplantatie (zie rubriek 5.1).
Mobilisatie van PBPC's
Voorafgaande blootstelling aan cytotoxische middelen Patiënten die zeer extensieve voorafgaande myelosuppressieve therapie hebben ondergaan, gevolgd door toediening van filgrastim voor mobilisatie van PBPC's, vertonen mogelijk niet voldoende mobilisatie van deze bloedcellen om de aanbevolen minimale opbrengst (⥠2,0 x 106 CD34+- cellen/kg), of een versnelling van de plaatjesopbrengst tot dezelfde mate, te bereiken.
Sommige cytotoxische middelen vertonen een bijzondere toxiciteit voor de hematopëtische voorlopercellen â poolâ en kunnen de mobilisatie van voorlopercellen negatief beïnvloeden.
Middelen zoals melfalan, carmustine (BCNU) en carboplatine kunnen, wanneer deze gedurende langere tijd voorafgaand aan pogingen tot mobilisatie van voorlopercellen worden toegediend, de opbrengst aan voorlopercellen verlagen.
Het is echter aangetoond dat toediening van melfalan, carboplatine of BCNU samen met filgrastim effectief is voor mobilisatie van voorlopercellen.
Als een transplantatie van PBPC'c is voorzien, is het aan te raden om de procedure voor stamcelmobilisatie vroeg in de behandelkuur van de patiënt te plannen.
Er dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan het aantal gemobiliseerde voorlopercellen bij deze patiënten, voordat hooggedoseerde chemotherapie wordt toegediend.
Als de opbrengsten volgens de hierbovengenoemde criteria niet toereikend zijn, moeten alternatieve vormen van behandeling, waarvoor geen ondersteuning door voorlopercellen nodig is, worden overwogen.
Bepaling van de opbrengst aan voorlopercellen Bij het bepalen van de aantallen voorlopercellen die worden geoogst bij patiënten die zijn behandeld met filgrastim, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan de methode vam kwantificering.
De resultaten van flowcytometrische analyse van aantallen CD34+-cellen zijn sterk afhankelijk van welke methode exact wordt toegepast, en daarom is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van aanbevelingen van aantallen cellen die zijn gebaseerd op onderzoeken in andere laboratoria.
Statistische analyse van het verband tussen het aantal gereïnfundeerde CD34+-cellen en de snelheid van plaatjesherstel na hooggedoseerde chemotherapie wijst op een complex, maar continu verband.
De aanbeveling van een minimumopbrengst van > 2,0 x 106 CD34+-cellen/kg is gebaseerd op gepubliceerde ervaring die leidde tot adequate hematologische reconstitutie.
Opbrengsten hoger dan deze minimale opbrengst blijken gecorreleerd te zijn met een sneller herstel, en lagere opbrengsten met een langzamer herstel.
Normale donoren voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie Mobilisatie van PBPC'c geeft geen direct klinisch voordeel aan normale donoren en mag alleen worden overwogen wanneer allogene stamceltransplantatie het doel is.
PBPC-mobilisatie mag alleen worden overwogen voor donoren die voldoen aan de normale selectiecriteria voor stamceldonatie wat betreft klinische parameters en laboratoriumtests, met speciale aandacht voor hematologische waarden en infectieziekten.
7 De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn niet vastgesteld voor normale donoren in de leeftijd < 16 jaar of > 60 jaar.
Voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese is waargenomen bij 35% van de onderzochte proefpersonen.
Hieronder waren twee gevallen waarin aantallen plaatjes < 50 x 109/l werden gemeld, die werden toegeschreven aan de leukaferese.
Als meer dan één leukaferese moet worden uitgevoerd, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan donoren die voorafgaand aan de leukaferese < 100 x 109/l plaatjes hebben.
Over het algemeen dient geen leukaferese te worden uitgevoerd als het aantal bloedplaatjes < 75 x 109/l is.
Leukaferese mag niet worden uitgevoerd bij donoren die worden behandeld met antistollingsmiddelen of van wie bekend is dat ze een defect hebben in de hemostase.
Toediening van filgrastim moet worden gestaakt, of de dosering moet worden verlaagd, als het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.
Donoren die G-CSF's krijgen voor PBPC-mobilisatie moeten worden gemonitord totdat de hematologische indices zijn teruggekeerd tot normale waarden.
Langetermijnfollow-up van donoren wat betreft de veiligheid wordt momenteel nog uitgevoerd.
In een periode van maximaal 4 jaar zijn er geen meldingen geweest van abnormale hemopoëse bij normale donoren.
Desalniettemin kan het risico dat een maligne myeloïde kloon wordt gestimuleerd niet worden uitgesloten.
Het wordt aanbevolen dat het aferesecentrum systematisch een dossier bijhoudt en de stamceldonoren blijft volgen om de veiligheid op lange termijn te monitoren.
Voorbijgaande cytogene modificaties zijn na gebruik van G-CSF waargenomen bij normale donoren.
De significantie van deze veranderingen voor wat betreft de ontwikkeling van hematologische maligniteiten is onbekend.
Vaak voorkomende, maar doorgaans asymptomatische gevallen van splenomegalie en zeer zelden voorkomende gevallen van miltruptuur na toediening van G-CSF zijn gemeld bij gezonde donoren en bij patiënten.
Enkele gevallen van miltruptuur waren fataal.
Daarom dient de grootte van de milt nauwgezet te worden gevolgd (bijv. met klinisch onderzoek, echo).
De diagnose miltruptuur dient te worden overwogen bij donoren en/of patiënten die melden dat ze pijn linksbovenin de buik of pijn aan de punt van de schouder hebben.
Bij normale donoren zijn zeer zelden, in post-marketingervaringen, bijwerkingen van de longen (hemoptoë, pulmonale hemorragie, pulmonale infiltraten, dyspneu en hypoxie) gemeld.
In geval van vermoede of bevestigde pulmonale bijwerkingen dient stoppen met de behandeling met filgrastim te worden overwogen en gepaste medische zorg te worden gegeven.
Ontvangers van allogene PBPC's die zijn gemobiliseerd met filgrastim De momenteel beschikbare gegevens wijzen erop dat immunologische interacties tussen de getransplanteerde allogene PBPC's en de ontvanger geassocieerd kunnen zijn met een verhoogde kans op acute en chronische GvHD, indien vergeleken met beenmergtransplantatie.
SCN
Aantallen bloedcellen Aantallen bloedplaatjes dienen nauwgezet te worden gemonitored, in het bijzonder gedurende de eerste weken van de behandeling met filgrastim.
Intermitterende staking van de behandeling of verlaging van de dosis filgrastim dient te worden overwogen bij patiënten die trombocytopenie ontwikkelen, d.w.z. consistente plaatjeaantallen < 100.000/mm3.
Andere veranderingen van bloedcellen komen voor, met inbegrip van anemie en voorbijgaande stijgingen van myeloïde voorlopercellen.
Om deze reden is nauwgezette monitoring van aantallen bloedcellen vereist.
Transformatie tot leukemie of myelodysplastisch syndroom Extra voorzichtigheid is geboden bij de diagnose van SCN, om deze te onderscheiden van andere hematopoëtische stoornissen zoals aplastische anemie, myelodysplasie en myeloïde leukemie.
8 Volledige bepaling van aantallen bloedcellen met differentiële tellingen en plaatjestellingen, en beoordeling van beenmergmorfologie en karyotype dienen vóór behandeling te worden uitgevoerd.
Myeloplastische syndromen (MDS) of leukemie kwamen in lage frequentie (ongeveer 3%) voor bij klinische onderzoekspatiënten met SCN die werden behandeld met filgrastim.
Deze waarneming is alleen gedaan bij patiënten met congenitale neutropenie.
MDS en leukemieën zijn natuurlijke complicaties van de ziekte en de relatie ervan met filgrastim is niet zeker.
Bij een subset van ongeveer 12% van de patiënten met normale cytogenetische beoordeling bij aanvang werden later bij herhaalde routinebeoordelingen abnormaliteiten gevonden, waaronder monosomie 7.
Als patiënten met SCN abnormale cytogenetische kenmerken ontwikkelen, dienen de risico's en voordelen van voortzetting van de behandeling met filgrastim zorgvuldig te worden afgewogen; de behandeling met filgrastim dient te worden gestaakt als MDS of leukemie ontstaat.
Het is momenteel niet duidelijk of langdurige behandeling van patiënten met SCN patiënten gevoelig maakt voor cytogenetische afwijkingen, MDS of leukemietransformatie.
Het wordt aanbevolen om met regelmatige intervallen (ongeveer eenmaal per 12 maanden) morfologisch en cytogenetisch beenmergonderzoek uit te voeren bij patiënten.
Andere bijzondere voorzorgen Oorzaken van transiënte neutropenie, zoals virusinfecties, moeten worden uitgesloten.
Miltvergroting is een direct effect van behandeling met filgrastim.
31% van de patiënten die deelnamen aan onderzoeken had volgens de documentatie palpabele splenomegalie.
Volumevergroting, radiografisch gemeten, trad vroeg in de behandeling met Filgrastim op en bereikte vaak een plateau-waarde.
Dosisverlagingen vertraagden of stopten de progressie van miltvergroting, en bij 3% van de patiënten was een splenectomie nodig.
De grootte van de milt dient regelmatig te worden beoordeeld.
Abdominale palpatie moet voldoende zijn om abnormale vergrotingen van het miltvolume te detecteren.
Hematurie/proteïnurie kwam voor bij een klein aantal patiënten.
Regelmatig urine-onderzoek is nodig om deze voorvallen te monitoren.
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij neonaten en bij patiënten met auto-immune neutropenie.
Hiv-infectie
Aantallen bloedcellen De ANC dient nauwgezet te worden gemonitored, in het bijzonder gedurende de eerste weken van de behandeling met filgrastim.
Sommige patiënten kunnen al op de aanvangsdosis filgrastim een zeer snelle respons vertonen, en met een aanzienlijke stijging van het aantal neutrofielen.
Het wordt aanbevolen om de ANC de eerste 2 - 3 dagen na toediening van filgrastim dagelijks te meten.
Daarna wordt aanbevolen om de ANC in de eerste 2 weken ten minste tweemaal per week te meten en vervolgens, gedurende de onderhoudstherapie, eenmaal per week of eenmaal per twee weken.
Tijdens intermitterende dosering van filgrastim met 30 ME/dag (300 μ g/dag) kunnen er in de loop van de tijd grote fluctuaties voorkomen in de ANC van de patiënt.
Om de dalwaarde of nadir van de ANC van de patiënt te bepalen, wordt aanbevolen om de bloedafnames voor de ANC-bepalingen direct vóór de geplande toedieningen van filgrastim uit te voeren.
Risico's die gepaard gaan met verhoogde doses myelosuppressieve geneesmiddelen Behandeling met alleen filgrastim werkt niet tegen trombocytopenie en anemie als gevolg van myelosuppressieve therapieën.
Als gevolg van de mogelijkheid om bij behandeling met filgrastim hogere doses of een groter aantal van deze geneesmiddelen te ontvangen, kan de patiënt een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen vam trombocytopenie en anemie.
Regelmatige controle van de aantallen bloedcellen wordt aanbevolen (zie hierboven).
Infecties en maligniteiten die myelosuppressie veroorzaken Neutropenie kan toe te schrijven zijn aan opportunistische, beenmerg-infiltrerende infecties zoals Mycobacterium avium complex of aan maligniteiten zoals lymfoom.
Bij patiënten met bekende beenmerg-infiltrerende infecties of maligniteiten dient gepaste behandeling van de onderliggende
9 aandoening te worden overwogen, in aanvulling op toediening van filgrastim voor de behandeling van neutropenie.
De effecten van filgrastim op neutropenie als gevolg van beenmerg-infiltrerende infectie of maligniteit zijn niet goed vastgesteld.
Andere bijzondere voorzorgen
Zeldzame pulmonale bijwerkingen, in het bijzonder interstitiële pneumonie, zijn gemeld na toediening van G-CSF (zie rubriek 4.8).
Patiënten met een recente voorgeschiedenis van pulmonale infiltraten of pneumonie kunnen een verhoogd risico hebben.
De eerste pulmonale verschijnselen, zoals hoesten, koorts en dyspneu, in combinatie met radiologische tekenen van pulmonale infiltraten en achteruitgang van de longfunctie, kunnen vroege tekenen zijn van ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome).
In deze gevallen dient de behandeling met filgrastim te worden gestaakt en gepaste behandeling te worden gegeven.
Het monitoren van de botdichtheid kan geïndiceerd zijn bij patiënten met onderliggende osteoporotische botaandoeningen die langer dan 6 maanden continue behandeling met filgrastim ondergaan.
Sikkelcelcrises, in sommige gevallen met fatale afloop, zijn gemeld bij gebruik van filgrastim door proefpersonen met sikkelcelziekte.
Artsen dienen voorzichtigheid te betrachten bij het overwegen van gebruik van filgrastim door patiënten met sikkelcelziekte, en filgrastim mag voor deze patiënten alleen worden gebruikt na zorgvuldige afweging van de potentiële risico's en voordelen.
Verhoogde hematopoëtische activiteit van het beenmerg als respons op behandeling met groeifactor is in verband gebracht met tijdelijke positieve bevindingen bij beeldvorming van botten.
Hiermee dient rekening te worden gehouden bij het interpreteren van resultaten van botbeeldvorming.
Hulpstoffen
Filgrastim HEXAL bevat sorbitol.
Patiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim, wanneer dit wordt gegeven op dezelfde dag dat myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie wordt toegediend, zijn niet definitief vastgesteld.
Uit oogpunt van de gevoeligheid van snel delende myeloïdcellen voor myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie wordt het gebruik van filgrastim niet aangeraden in de periode van 24 uur vóór tot 24 uur na chemotherapie.
Voorlopig bewijs, afkomstig van een klein aantal patiënten die gelijktijdig werden behandeld met filgrastim en 5-fluoro-uracil wijst erop dat exacerbatie van de ernst van neutropenie kan voorkomen.
Mogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en cytokines zijn nog niet in klinische onderzoeken onderzocht.
Omdat lithium het vrijkomen van neutrofielen bevordert, is het waarschijnlijk dat lithium het effect van filgrastim versterkt.
Hoewel deze interactie niet formeel onderzocht is, is er geen bewijs dat een dergelijke interactie schadelijk is.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van filgrastim bij zwangere vrouwen.
Er zijn rapporten in de literatuur waarin is aangetoond dat filgrastim bij zwangere vrouwen de placenta passeert.
Er is geen bewijs uit onderzoeken met ratten en konijnen dat filgrastim teratogeen is.
Een verhoogde incidentie van embryoverlies is waargenomen bij ratten, maar er zijn geen misvormingen gevonden.
Bij zwangerschap moet het mogelijke risico van gebruik van filgrastim voor de foetus worden afgewogen tegen het verwachte therapeutische voordeel.
10 Het is niet bekend of filgrastim wordt uitgescheiden in moedermelk, daarom wordt het gebruik niet aangeraden voor vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Filgrastim heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De vaakst gemelde bijwerking van filgrastim is milde tot matige pijn van het skeletspierstelsel, die voorkomt bij meer dan 10% van de patiënten.
Pijn van het skeletspierstelsel wordt meestal onder controle gehouden met standaard analgetica.
De bijwerkingen die hieronder staan vermeld, zijn ingedeeld per frequentie en systeem/orgaanklasse.
De frequentiegroepen zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie:
Zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1.000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 1.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken met kankerpatiënten Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden:
Allergie-type reacties *, waaronder anafylaxie, huiduitslag, urticaria, angio-oedeem, dyspneu en hypotensie Bloedvataandoeningen
Soms:
Zelden:
hypotensie Vasculaire aandoeningen * waaronder veno-occlusieve aandoening en stoornissen van het vochtvolume
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer zelden:
Pulmonaal oedeem *, interstitiële pneumonie *, pulmonale infiltraten * Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden:
Sweetsyndroom *, cutane vasculitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Pijn van het skeletspierstelsel (mild of matig) Pijn van het skeletspierstelsel (ernstig)
Zeer zelden:
Exacerbatie van reumatoïde artritis Nier- en urinewegaandoeningen Zeer zelden:
Mictiestoornissen (voornamelijk dysurie) Onderzoeken
Zeer vaak:
Verhoogde bloedwaarden voor alkalische fosfatase, lactaatdehydrogenase (LDH), gamma-glutamyltransferase (GGT) (reversibel, dosisafhankelijk, mild of matig) en urinezuur
* zie hieronder
11 Tabel 2.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken met normale donoren die PBPC-mobilisatie ondergaan Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Ernstige allergie-type reacties: anafylaxie, angio-oedeem, urticaria, huiduitslag
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Leukocytose (WBC > 50 x 109/l), trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l; transiënt)
Vaak:
Soms:
Splenomegalie (over het algemeen asymptomatisch, ook bij patiënten) Miltstoornis
Zeer zelden:
Miltruptuur (ook bij patiënten) Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer zelden:
Hemoptoë *, pulmonale hemorragie *, pulmonale infiltraten *, dyspneu *, hypoxie * Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Soms:
Pijn van het skeletspierstelsel (mild tot matig, voorbijgaand) Reumatoïde artritis en exacerbatie van artritische symptomen
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde bloedwaarden voor alkalische fosfatase en LDH (Voorbijgaand, licht)
Soms:
Verhoogd aspartaat-aminotransferase (AST) en urinezuur in bloed (transiënt, minor)
* zie hieronder
Tabel 3.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken met SCN-patiënten Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Anemie, splenomegalie (kan in een minderheid van de gevallen progressief zijn)
Vaak:
Soms:
Trombocytopenie Miltstoornis
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Hoofdpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Epistaxis
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Hepatomegalie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Cutane vasculitis (bij langdurig gebruik), alopecia, huiduitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Algemene pijn van het skeletspierstelsel, pijn in de botten Osteoporose, artralgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Hematurie, proteïnurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Pijn op de plaats van de injectie
Onderzoeken
Zeer vaak:
Verhoogde bloedwaarden voor alkalische fosfatase, LDH en urinezuur (voorbijgaand), verlaagd bloedglucose (voorbijgaand, matig)
12 Tabel 4.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken met hiv-patiënten Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Miltstoornis, splenomegalie *
Skeletspierstelsel-en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Pijn van het skeletspierstelsel (mild tot matig)
* zie hieronder
In gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken veroorzaakte filgrastim geen verhoging van de incidentie van bijwerkingen die zijn geassocieerd met cytotoxische chemotherapie.
Bijwerkingen die met gelijke frequenties werden gemeld bij patiënten die werden behandeld met filgrastim/chemotherapie en placebo/chemotherapie waren misselijkheid en braken, alopecia, diarree, vermoeidheid, anorexie, mucositis, hoofdpijn, hoesten, huiduitslag, pijn in de borst, gegeneraliseerde zwakte, zere keel, obstipatie en niet-gespecificeerde pijn.
Allergische reacties zijn voorgekomen bij aanvangs- en vervolgbehandelingen bij patiënten die filgrastim kregen.
Over het geheel genomen waren er vaker meldingen van bijwerkingen na intraveneuze toediening.
In sommige gevallen zijn de symptomen teruggekeerd na herprovokatie, hetgeen wijst op een oorzakelijk verband.
Behandeling met filgrastim dient permanent te worden gestaakt bij patiënten die een ernstige allergische reactie hebben.
Vaataandoeningen zijn gemeld bij patiënten die hooggedoseerde chemotherapie ondergaan, gevolgd door autologe beenmergtransplantatie.
Een causaal verband met filgrastim is niet vastgesteld.
In sommige gevallen zijn pulmonale bijwerkingen gemeld die leidden tot respiratoir falen of ARDS (adult respiratory distress syndrome), wat fataal kan zijn.
Bij normale donoren zijn zeer zelden, in post-marketingervaringen, bijwerkingen van de longen (hemoptoë, pulmonale hemorragie, pulmonale infiltraten, dyspneu en hypoxie) gemeld (zie rubriek 4.4).
Het optreden van het syndroom van Sweet (acute febriele neutrofiele dermatose) bij kankerpatiënten is enkele keren gemeld.
Omdat een significant percentage van deze patiënten echter aan leukemie leed, en van deze aandoening bekend is dat hij geassocieerd is met het syndroom van Sweet, is een causaal verband met filgrastim niet vastgesteld.
Er zijn geïsoleerde gevallen van sikkelcelcrises gemeld bij patiënten met sikkelcelziekte (zie rubriek 4.4).
De frequentie hiervan is niet bekend.
In alle gevallen van miltvergroting bij hiv-patiënten was deze licht tot matig op basis van lichamelijk onderzoek en het klinische verloop was benigne; er waren geen patiënten met een diagnose hypersplenie en er waren geen patiënten die splenectomie ondergingen.
Omdat miltvergroting vaak wordt waargenomen bij patiënten met hiv-infectie en in verschillende mate aanwezig is bij de meeste patiënten met AIDS, is het verband met filgrastimbehandeling onduidelijk.
Immunogeniciteit
In vier klinische onderzoeken ontwikkelde geen van de gezonde vrijwilligers of kankerpatiënten anti-rhG-CSF-antistoffen (noch bindende, noch neutraliserende) als reactie op behandeling met Filgrastim HEXAL.
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering filgrastim zijn niet vastgesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Koloniestimulerende factoren, ATC-code:
L03AA02
13 Humaan G-CSF is een glycoproteïne dat de productie en het vrijkomen van functionele neutrofielen uit het beenmerg reguleert.
Filgrastim HEXAL bevat r-metHuG-CSF (filgrastim) en veroorzaakt binnen 24 uur duidelijke stijgingen van de aantallen perifere bloedneutrofielen, met een geringe stijging van het aantal monocyten.
Bij sommige SCN-patiënten kan filgrastim ook een geringe stijging van het aantal circulerende eosinofielen en basofielen induceren ten opzichte van de baseline; sommige van deze patiënten hadden mogelijk al vóór aanvang van de behandeling eosinofilie of basofilie.
De stijging van het aantal neutrofielen is dosisafhankelijk bij de aanbevolen doses.
Neutrofielen die worden geproduceerd als respons op filgrastim vertonen een normale of versterkte functie, zoals is aangetoond met testen voor de chemotactische en fagocytische functie.
Na beëindiging van de behandeling met filgrastim nemen de aantallen neutrofielen in de bloedbaan binnen 1 - 2 dagen met 50% af en ze keren binnen 1 - 7 dagen terug tot het normale niveau.
Net als het geval is met andere hematopoëtische groeifactoren, is van G-CSF aangetoond dat het in vitro stimulerende eigenschappen heeft op humane endotheelcellen, die specifieke receptoren hebben voor G-CSF.
Zo is ook van G-CSF aangetoond dat het endotheelcelfuncties induceert die verband houden met angiogenese.
Bovendien is van G-CSF aangetoond dat het de migratie van neutrofielen door het vasculair endotheel verhoogt.
Gebruik van filgrastim bij patiënten die cytotoxische chemotherapie ondergaan leidt tot significante afnames van de incidentie, ernst en duur van neutropenie en febriele neutropenie.
Behandeling met filgrastim bekort significant de duur van febriele neutropenie, antibioticumgebruik en ziekenhuisopname na inductie-chemotherapie voor acute myelogene leukemie of myeloablatieve therapie, gevolgd door beenmergtransplantatie.
De incidentie van koorts en gedocumenteerde infecties waren in al deze situaties niet afgenomen.
De duur van koorts was niet verminderd bij patiënten die myeloablatieve therapie, gevolgd door beenmergtransplantatie, ondergingen
Gebruik van filgrastim, alleen of na chemotherapie, mobiliseert hematopoëtische voorlopercellen naar perifeer bloed.
Deze autologe PBPC's kunnen worden geoogst en geïnfundeerd na hooggedoseerde cytotoxische therapie, ofwel in plaats van, ofwel als aanvulling op beenmergtransplantatie.
Infusie van PBPC's versnelt het hematopoëtisch herstel en bekort daardoor de duur van het risico op hemorragische complicaties en de noodzaak van plaatjestransfusies.
Eén retrospectief Europees onderzoek dat het gebruik van G-CSF na allogene beenmergtransplantatie evalueerde bij patiënten met acute leukemie wees op een verhoging van de kans op GvHD, behandelingsgerelateerde mortaliteit (TRM) en mortaliteit na toediening van G-CSF.
In een afzonderlijk, retrospectief, internationaal onderzoek met patiënten met acute en chronische myelogene leukemieën werd geen effect op het risico op GvHD, TRM en mortaliteit waargenomen.
In een meta- analyse van onderzoeken naar allogene transplantaties, waaronder de resultaten van negen prospectieve gerandomiseerde trials, 8 retrospectieve onderzoeken en 1 casusgecontroleerd onderzoek, werd geen effect gevonden op de kans op acute GvHD, chronische GvHD of vroege behandelingsgerelateerde mortaliteit.
Relatieve risico (95% BI) op GvHD en TRM Na behandeling met G-CSF na beenmergtransplantatie Acute graad
Onderzoeks-
Chronische
Publicatie
periode
N
II â IV GvHD
GvHD
TRM
Meta-analyse
1,08
1,02
0,70
(2003) Europees retrospectief
1986 - 2001a
1198
(0,87, 1,33)
(0,82, 1,26)
(0,38, 1,31)
onderzoek
1,33
1,29
1,73
(2004) Internationaal retrospectief
1992 - 2002b
1789
(1,08, 1,64)
(1,02, 1,61)
(1,30, 2,32)
onderzoek
1,11
1,10
1,26
(2006)
1995 - 2000b
2110
(0,86, 1,42)
(0,86, 1,39)
(0,95, 1,67)
14 a Analyse omvat onderzoeken met BM-transplantatie in deze periode; in sommige onderzoeken werd GM-CSF gebruikt b Analyse omvat patiënten die in deze periode BM-transplantatie ontvingen
Gebruik van filgrastim voor de mobilisatie van PBPC's in normale donoren, voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie Bij normale donoren maakt een dosering van 1 ME/kg/dag (10 μ g/kg/dag), gedurende 4 - 5 opeenvolgende dagen subcutaan toegediend, het mogelijk om bij de meeste donoren na twee leukafereses ⥠4 x 106 CD34+-cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger af te nemen.
Ontvangers van allogene PBPC's die waren gemobiliseerd met filgrastim hadden een significant sneller hematologisch herstel, dat leidde tot een significante afname van de tijd tot niet-ondersteund plaatjesherstel in vergelijking met allogene beenmergtransplantatie.
Gebruik van filgrastim bij kinderen of volwassenen met SCN (ernstige congenitale, cyclische en idiopathische neutropenie) induceert een duurzame stijging van de ANC's in perifeer bloed en een afname van infecties en gerelateerde voorvallen.
Gebruik van filgrastim bij patiënten met hiv-infectie handhaaft normale aantallen neutrofielen, zodat geplande toediening van antivirale en/of andere myelosuppressieve behandelingen mogelijk zijn.
Er zijn geen bewijzen dat patiënten met hiv-infectie die worden behandeld met filgrastim een stijging vertonen van de hiv-replicatie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gerandomiseerde, dubbelblinde crossover-onderzoeken met enkele of meerdere doses en met 146 gezonde vrijwilligers hebben aangetoond dat het farmacokinetische profiel van Filgrastim HEXAL, na subcutane en intraveneuze toediening vergelijkbaar is met dat van het referentiegeneesmiddel.
Absorptie
Een enkele subcutane dosis van 0,5 ME/kg (5 µg/kg) leidde tot maximale serumconcentraties na een tmax van 4,5 ± 0,9 uur (gemiddelde ± SD).
Distributie
Het distributievolume in bloed is ongeveer 150 ml/kg.
Na subcutane toediening van aanbevolen doses bleven de serumconcentraties gedurende 8 --16 uur hoger dan 10 ng/ml.
Er bestaat een positief lineair verband tussen de dosis en de serumconcentratie van filgrastim, zowel bij intraveneuze als bij subcutane toediening.
Eliminatie
De eliminatie van filgrastim is niet-lineair met betrekking tot de dosering, de serumklaring neemt af bij toenemende dosering.
Filgrastim blijkt voornamelijk te worden geëlimineerd via neutrofielengemedieerde klaring, die verzadigd wordt bij hogere doses.
De serumklaring stijgt echter bij herhaalde toediening, terwijl het aantal neutrofielen toeneemt.
De mediane serumeliminatie- halfwaardetijd (t1/2) van filgrastim na een enkele subcutane dosis varieerde van 2,7 uur (1,0 ME/kg, 10 µg/kg) tot 5,7 uur (0,25 ME/kg, 2,5 µg/kg) en was na 7 dagen dosering verlengd tot respectievelijk 8,5 - 14 uur.
Continue infusie met filgrastim gedurende een periode van maximaal 28 dagen bij patiënten die herstellende waren van autologe beenmergtransplantatie leidde niet tot aanwijzingen voor accumulatie van geneesmiddel en resulteerde in vergelijkbare halfwaardetijden.
15 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen preklinische gegevens die relevant zijn voor de voorschrijver die aanvullingen geven op datgene dat al in andere rubrieken van de Samenvatting van de productkenmerken is opgenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Glutaminezuur Sorbitol (E420) Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Filgrastim HEXAL mag niet worden verdund met natriumchloride-oplossingen.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, behalve dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.
Verdund filgrastim kan adsorberen aan glazen en kunstoffen materialen, tenzij filgrastim is verdund in een glucose 5%oplossing (zie rubriek 6.6).
6.3 Houdbaarheid
30 maanden.
Na verdunning: de chemische en fysische stabiliteit na bereiding van de verdunde oplossing voor infusie is aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C tot 8°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de voorwaarden vóór het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zij zouden normaal niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C moeten zijn, tenzij het verdunnen onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuit (type I-glas) met injectienaald (roestvrij staal), met of zonder veiligheidsbescherming voor de naald, met 0,5 ml oplossing in de spuit.
Verpakkingsgrootten van 1, 3, 5 of 10 voorgevulde spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing dient vóór gebruik visueel te worden gecontroleerd.
Alleen heldere oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt.
Accidentele blootstelling aan temperaturen beneden vriespunt heeft geen nadelige invloed op de stabiliteit van Filgrastim HEXAL.
16 Filgrastim HEXAL bevat geen conserveermiddelen: gezien de mogelijke kans op microbiële contaminatie zijn injectiespuiten met Filgrastim HEXAL uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Verdunning voorafgaand aan toediening (optioneel)
Indien gewenst kan Filgrastim HEXAL worden verdund in glucose 5%oplossing.
Verdunning tot een eindconcentratie < 0,2 ME/ml (2 μ g/ml) wordt op geen enkel moment aanbevolen.
Voor patiënten die worden behandeld met filgrastim dat is verdund tot concentraties < 1,5 ME/ml (15 μ g/ml) dient humaan serumalbumine (HSA) te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.
Voorbeeld: in een eindvolume van 20 ml met een totale dosis filgrastim van minder dan 30 ME (300 μ g) moet worden toegevoegd 0,2 ml humaan serumalbumine-oplossing 200 mg/ml (20%) Ph.
Eur.
Wanneer filgrastim is verdund in glucose 5%oplossing, is het verenigbaar met glas en met een scala aan kunststoffen, waaronder polyvinylchloride, polyolefine (een copolymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.
Gebruik van de voorgevulde spuit met veiligheidsbescherming voor de naald
De veiligheidsbescherming voor de naald bedekt de naald na de injectie om letsel door naaldprikken te voorkomen.
Dit heeft geen invloed op de normale werking van de spuit.
Duw de plunjer langzaam en gelijkmatig omlaag, totdat de hele dosis is toegediend en de plunjer niet verder kan worden geduwd.
Verwijder, terwijl u druk houdt op de plunjer, de injectiespuit uit de patiënt.
De veiligheidsbescherming van de naald zal de naald bedekken wanneer de plunjer wordt losgelaten.
Gebruik van de voorgevulde spuit zonder veiligheidsbescherming voor de naald
Dien de dosis toe volgens standaardprotocol.
Verwijdering
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
17 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
18 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim HEXAL 48 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 96 miljoen eenheden (ME) [overeenkomend met 960 microgram (µg)] filgrastim*.
Elke voorgevulde spuit bevat 48 ME (overeenkomend met 480 µg) filgrastim in 0,5 ml.
* recombinant gemethionyleerde humane granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), geproduceerd in E. coli met behulp van recombinant-DNA-technologie.
Hulpstof:
Elke ml oplossing bevat 50 mg sorbitol (E420).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
Heldere, kleurloze tot lichtgelige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
- Bekorting van de duur van neutropenie en verlaging van de incidentie van febriele neutropenie
bij patiënten die worden behandeld met gangbare cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom), en bekorting van de duur van neutropenie bij patiënten die myeloablatieve behandeling en vervolgens beenmergtransplantatie ondergaan en van wie wordt aangenomen dat zij een verhoogde kans hebben op langdurige, ernstige neutropenie.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn bij volwassenen en bij kinderen die cytotoxische chemotherapie ondergaan vergelijkbaar..
- Mobilisatie van perifere bloed-voorlopercellen (PBPC).
- Langdurige toediening van filgrastim is geïndiceerd bij kinderen en volwassenen met ernstige
congenitale, cyclische of idiopathische neutropenie, met een ANC ("absolute neutrophil count": absoluut aantal neutrofielen) van ⤠0,5 x 109/l en een voorgeschiedenis van ernstige of terugkerende infecties, om het aantal neutrofielen te laten toenemen en de incidentie en duur van infectiegerelateerde voorvallen te beperken.
- Behandeling van persistente neutropenie (ANC ⤠1,0 x 109/l) bij patiënten met gevorderde hiv-
infectie, om het risico van bacteriële infecties te verlagen wanneer andere therapeutische opties niet geschikt zijn.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met filgrastim mag alleen worden gegeven in samenwerking met een oncologiecentrum dat ervaring heeft met behandelingen met G-CSF (granulocyt-kolonie stimulerende factor) en hematologie, en de benodigde diagnostische faciliteiten heeft.
19 De mobilisatie- en afereseprocedures moeten worden uitgevoerd in samenwerking met een oncologie/hematologiecentrum met aanvaardbare ervaring op dit gebied, en waar het monitoren van hematopoëtische voorlopercellen op de juiste wijze kan worden uitgevoerd.
Filgrastim HEXAL is verkrijgbaar in sterktes van 30 ME/0,5 ml en 48 ME/0,5 ml.
Gangbare cytotoxische chemotherapie
De aanbevolen dosis filgrastim is 0,5 ME/kg/dag (5 μ g/kg/dag).
De eerste dosis filgrastim mag niet eerder dan 24 uur na cytotoxische chemotherapie worden toegediend.
Het dagelijks toedienen van filgrastim moet worden voortgezet totdat de verwachte nadir voor neutrofielen gepasseerd is en het aantal neutrofielen weer binnen het normale bereik ligt.
Na gangbare chemotherapie voor solide tumoren, lymfomen en lymfatische leukemieën zal de behandeling die nodig is om aan deze criteria te voldoen naar verwachting maximaal 14 dagen duren.
Na inductie- en consolidatiebehandeling voor acute myeloïde leukemie kan de behandelingsduur substantieel langer zijn (tot 38 dagen), afhankelijk van het type, de dosering en het doseringsschema van de gebruikte cytotoxische chemotherapie.
Bij patiënten die cytotoxische chemotherapie ondergaan, wordt 1 - 2 dagen na aanvang van de behandeling met filgrastim een kenmerkende, voorbijgaande stijging van het aantal neutrofielen waargenomen.
Voor een duurzame therapeutische respons mag de behandeling met filgrastim echter niet worden gestaakt voordat de verwachte nadir gepasseerd is en het aantal neutrofielen teruggekeerd is tot binnen het normale bereik.
Voortijdig staken van de behandeling met filgrastim, voordat de verwachte nadir voor neutrofielen is bereikt, wordt niet aanbevolen
Patiënten die worden behandeld met myeloablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie De aanbevolen aanvangsdosis filgrastim is 1,0 ME/kg/dag (10 μ g/kg/dag).
De eerste dosis filgrastim mag niet eerder dan 24 uur na cytotoxische chemotherapie worden toegediend en binnen 24 uur na beenmerginfusie.
Dosisaanpassingen:
Wanneer de nadir voor neutrofielen eenmaal gepasseerd is, moet de dagelijkse dosis filgrastim worden getitreerd tegen de neutrofielenrespons.
Dit dient op de volgende manier te gebeuren:
Absoluut aantal neutrofielen ANC > 1,0 x 109/l op 3 opeenvolgende dagen Dan, als de ANC nog 3 opeenvolgende dagen hoger blijft dan 1,0 x 109/l
Dosisaanpassing filgrastim Verlagen tot 0,5 ME/kg/dag (5 μ g/kg/dag) Stoppen met filgrastim
Als de ANC tijdens de behandelperiode afneemt tot < 1,0 x 109/l, moet de dosis filgrastim weer worden verhoogd volgens de hierboven genoemde stappen
Mobilisatie van PBPC's
Patiënten die myelosuppressieve of myeloablatieve therapie ondergaan, gevolgd door transplantatie van autologe PBPC's De aanbevolen dosis filgrastim voor PBPC-mobilisatie is in geval van monotherapie 1,0 ME/kg/dag (10 μ g/kg/dag) gedurende 5 - 7 opeenvolgende dagen.
Tijdstip van de leukaferese:
1 of 2 leukafereses op dag 5 en 6 zijn meestal voldoende.
Onder andere omstandigheden kunnen meer leukafereses nodig zijn.
Toediening van doses filgrastim moet worden aangehouden tot de laatste leukaferese.
De aanbevolen dosis filgrastim voor PBPC-mobilisatie na myelosuppressieve chemotherapie is 0,5 ME/kg/dag (5 μ g/kg/dag), dagelijks gegeven vanaf de eerste dag na het voltooien van de chemotherapie totdat de verwachte nadir voor neutrofielen gepasseerd is en het aantal neutrofielen weer binnen het normale bereik ligt.
Leukaferese dient te worden uitgevoerd in de periode dat de ANC stijgt van < 0,5 x 109/l tot > 5,0 x 109/l.
Voor patiënten die geen extensieve chemotherapie hebben
20 ondergaan is één leukaferese vaak voldoende.
Onder andere omstandigheden worden extra leukafereses aanbevolen.
Er zijn geen prospectieve, gerandomiseerde vergelijkingen van de twee aanbevolen mobilisatiemethoden (filgrastim alleen, of in combinatie met myelosuppressieve chemotherapie), uitgevoerd binnen dezelfde patiëntenpopulatie, beschikbaar.
De mate van variatie tussen individuele patiënten en tussen laboratoriumtesten van CD34+-cellen heeft tot gevolg dat directe vergelijkingen tussen verschillende onderzoeken moeilijk zijn.
Het is daarom moeilijk om een optimale methode aan te bevelen.
De keuze van de mobilisatiemethode moet worden overwogen in relatie met de totale doelstellingen van de behandeling van een individuele patiënt.
Normale donoren voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie Voor PBPC-mobilisatie bij normale donoren, voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie, moet filgrastim gedurende 4 - 5 opeenvolgende dagen worden toegediend met doses van 1,0 ME/kg/dag (10 μ g/kg/dag).
Leukaferese moet worden gestart op dag 5 en worden voortgezet tot dag 6, indien dit nodig is voor het verzamelen van 4 x 106 CD34+-cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger (LG).
Ernstige chronische neutropenie (SCN)
Congenitale neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 1,2 ME/kg/dag (12 μ g/kg/dag), als enkele dosis of in verdeelde doses.
Idiopathische of cyclische neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 ME/kg/dag (5 μ g/kg/dag), als enkele dosis of in verdeelde doses.
Dosisaanpassingen Filgrastim moet dagelijks worden toegediend totdat het aantal neutrofielen hoger is geworden dan 1,5 x 109/l en op deze waarde kan worden gehouden.
Wanneer de respons is verkregen, moet de minimale effectieve dosis om dit niveau te behouden, worden ingesteld.
Langdurige dagelijkse toediening is vereist om een adequaat aantal neutrofielen te behouden.
Na 1 â 2 weken behandeling kan de aanvangsdosis worden verdubbeld of gehalveerd, afhankelijk van de respons van de patiënt.
Vervolgens kan de dosis op individuele basis om de 1 - 2 weken worden aangepast om het gemiddelde aantal neutrofielen tussen de 1,5 x 109/l en 10 x 109/l te houden.
Bij patiënten met ernstige infecties kan een schema voor snellere dosisverhogingen worden overwogen.
In klinische onderzoeken had 97% van de patiënten die een respons vertoonden een volledige respons bij doses van ⤠2,4 ME/kg/dag (24 μ g/kg/dag).
De veiligheid op lange termijn van toediening van filigrastim met hogere doses dan 2,4 ME/kg/dag (24 μ g/kg/dag) aan patiënten met SCN is niet vastgesteld.
Hiv-infectie
Ter correctie van neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis filgrastim is 0,1 ME/kg/dag (1 μ g/kg/dag), dagelijks gegeven, met titratie tot een maximum van 0,4 ME/kg/dag (4 μ g/kg/dag) totdat een normaal aantal neutrofielen is bereikt en kan worden gehandhaafd (ANC > 2,0 x 109/l).
In klinische onderzoeken vertoonde > 90% van de patiënten een respons op deze doses en zij bereikten in een mediane periode van 2 dagen correctie van neutropenie.
Bij een klein aantal patiënten (< 10%) waren doses tot maximaal 1,0 ME/kg/dag (10 μ g/kg/dag) nodig om correctie van neutropenie te bereiken.
Onderhouden van normale aantallen neutrofielen Wanneer correctie van neutropenie is bereikt, moet de minimale effectieve dosis voor het handhaven van een normaal aantal neutrofielen worden vastgesteld.
Aanpassing van de aanvangsdosis naar toediening om de dag van 30 ME/dag (300 μ g/dag) wordt aanbevolen.
Verdere dosisaanpassing kan noodzakelijk zijn, uitgaande van de ANC van de patiënt, om het aantal neutrofielen hoger dan 2,0 x 109/l te handhaven.
In klinische onderzoeken was toediening van 30 ME/dag (300 μ g/dag) op 21 1 - 7 dagen per week nodig om de ANC > 2,0 x 109/l te houden, met een mediane dosisfrequentie van drie dagen per week.
Langdurige toediening kan nodig zijn om eenANC > 2,0 x 109/l te handhaven.
Speciale populaties
Patiënten met nier-/leveraandoeningen Onderzoeken met filgrastim bij patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen laten zien dat de farmacokinetische en farmacodynamische profielen bij deze patiënten vergelijkbaar zijn met die bij normale personen.
Onder deze omstandigheden is geen dosisaanpassing nodig.
Pediatrische patiënten met SCN en kanker In klinische onderzoeken was 65% van de patiënten die werden behandeld voor SCN jonger dan 18 jaar.
Voor deze leeftijdsgroep, die voornamelijk bestaat uit patiënten met congenitale neutropenie, is de werkzaamheid bewezen.
Er waren geen verschillen in de veiligheidsprofielen voor pediatrische patiënten die werden behandeld voor SCN ten opzichte van volwassenen.
Gegevens uit klinische onderzoeken met pediatrische patiënten geven aan dat de veiligheid en werkzaamheid van filgrastim ongeveer gelijk zijn bij volwassenen en bij kinderen die cytotoxische chemotherapie ondergaan.
De doseringsaanbevelingen zijn voor pediatrische patiënten hetzelfde als voor volwassenen die myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie ondergaan.
Oudere patiënten In klinische onderzoeken met filgrastim was een klein aantal oudere patiënten opgenomen.
Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd voor deze patiëntenpopulatie.
Daarom kunnen voor deze patiënten geen specifieke doseringsaanbevelingen worden gegeven.
Wijze van toediening
Gangbare cytotoxische chemotherapie Filgrastim kan worden toegediend als dagelijkse subcutane injectie, of anders als dagelijkse intraveneuze infusie gedurende 30 minuten.
Zie voor verdere aanwijzingen over verdunning met glucose 5% oplossing voorafgaand aan infusie rubriek 6.6.
De subcutane toedieningswijze heeft in de meeste gevallen de voorkeur.
Er zijn enkele aanwijzingen, afkomstig van een onderzoek met toediening van een enkele dosis, dat intraveneuze toediening de duur van het effect kan bekorten.
De klinische relevantie van deze bevinding in gevallen van toediening van meerdere doses is niet duidelijk.
De keuze voor de wijze van toediening dient afhankelijk te zijn van de individuele klinische omstandigheden.
In gerandomiseerde klinische onderzoeken werd een subcutane dosis van 23 ME/m2/dag (230 μ g/m2/dag), of liever 0,4 - 0,84 ME/kg/dag (4 - 8,4 μ g/kg/dag) gebruikt.
Patiënten die worden behandeld met myeloablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie Filgrastim wordt toegediend als intraveneuze, kortdurende infusie gedurende 30 minuten, of als subcutane of intraveneuze continue infusie gedurende 24 uur, in beide gevallen na verdunning in 20 ml glucose 5%oplossing.
Zie voor verdere aanwijzingen over verdunning met glucose 5%oplossing voorafgaand aan infusie rubriek 6.6.
Mobilisatie van PBPC's Subcutane injectie.
Voor de mobilisatie van PBPCâ s bij patiënten die myelosuppressieve of myeloablatieve therapie ondergaan, gevolgd door autologe PBPC-transplantie, kan de aanbevolen dosis filgrastim ook worden toegediend als een 24-uurs, subcutane, continue infusie.
Voor infusies moet filgrastim worden verdund in 20 ml glucose 5%oplossing.
Zie voor verdere aanwijzingen over verdunning met glucose 5%oplossing voorafgaand aan infusie rubriek 6.6.
SCN/hiv-infectie Subcutane injectie.
22 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bijzondere waarschuwingen
Filgrastim mag niet worden gebruikt om de dosis cytotoxische chemotherapie te laten stijgen tot boven de gangbare doseringsschema's (zie hieronder).
Filgrastim mag niet worden toegediend aan patiënten met ernstige congenitale neutropenie (kostmannsyndroom) met cytogenetische afwijkingen (zie hieronder).
Gangbare cytotoxische chemotherapie
Groei van maligne cellen Aangezien uit onderzoeken is gebleken dat G-CSF groei van myeloïde cellen in vitro kan bevorderen, moeten de volgende waarschuwingen in overweging worden genomen.
De veiligheid en werkzaamheid van toediening van filgrastim aan patiënten met myelodysplastisch syndroom of met chronische myelogene leukemie zijn niet vastgesteld.
Daarom is filgrastim niet geïndiceerd voor gebruik bij deze aandoeningen.
Bijzondere aandacht is vereist om de diagnose van blastentransformatie van chronische myeloïde leukemie te onderscheiden van acute myeloïde leukemie.
Gezien de beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten met secundaire AML is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van filgrastim.
De veiligheid en werkzaamheid van het toedienen van filgrastim aan de novo AML-patiënten met een leeftijd < 55 jaar met goede cytogenetische kenmerken [t (8;21), t(15;17), en inv(16)] zijn niet vastgesteld.
Leukocytose Aantallen witte bloedcellen van 100 x 109/l of hoger zijn waargenomen bij minder dan 5% van de patiënten die filgrastim kregen in doses boven de 0,3 ME/kg/dag (3 μ g/kg/dag).
Er zijn geen bijwerkingen gemeld die direct zijn toe te schrijven aan deze mate van leukocytose.
Gezien de potentiële risico's die gepaard gaan met ernstige leukocytose, moet echter gedurende de behandeling met filgrastim regelmatig het aantal witte bloedcellen worden bepaald.
Als het aantal witte bloedcellen na de verwachte nadir hoger wordt dan 50 x 109/l, moet de toediening van filgrastim onmiddellijk worden gestopt.
Gedurende de periode dat filgrastim wordt toegediend voor de mobilisatie van PBPC's, moet de toediening echter pas worden gestopt, of de dosis worden verlaagd, wanneer het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.
Risico's die zijn geassocieerd met verhoogde doses chemotherapie Extra voorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiënten die chemotherapie met hoge doses ondergaan, omdat verbetering van de resultaten voor tumoren niet is aangetoond en verhoogde doses chemotherapeutische middelen kunnen leiden tot verhoogde toxiciteit, waaronder cardiale, pulmonale, neurologische en dermatologische effecten (zie de Samenvattingen van de productkenmerken van de desbetreffende chemotherapeutische middelen).
Behandeling met alleen filgrastim werkt niet tegen trombocytopenie en anemie als gevolg van myelosuppressieve chemotherapie.
Vanwege de mogelijkheid om hogere doses chemotherapie te krijgen (bijv. de volledige doses van het voorgeschreven doseringsschema), heeft de patiënt mogelijk een verhoogde kans op trombocytopenie en anemie.
Regelmatige controle van het aantal bloedplaatjes en van de hematocriet wordt aanbevolen.
Extra voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van enkele of gecombineerde chemotherapeutische middelen waarvan bekend is dat ze ernstige trombocytopenie veroorzaken.
23 Het is aangetoond dat gebruik van PBPC's die met behulp van filgrastim zijn gemobiliseerd, de diepte van trombocytopenie na myelosuppressieve of myeloablatieve chemotherapie verkleint en de duur ervan bekort.
Andere bijzondere voorzorgen De effecten van filgrastim zijn niet onderzocht bij patiënten met substantieel gereduceerde myeloïde voorlopercellen.
Filgrastim werkt voornamelijk in op neutrofiele precursors, zodat het effect bestaat uit het verhogen van het aantal neutrofielen.
Daarom kan de neutrofielenrespons lager zijn bij patiënten met gereduceerde precursors (zoals patiënten die zijn behandeld met extensieve radiotherapie of chemotherapie, of patiënten met een door tumor geïnfiltreerd beenmerg).
Er zijn meldingen geweest van graft-versus-hostziekte (GvHD) en fatale voorvallen bij patiënten die G-CSF kregen na allogene beenmergtransplantatie (zie rubriek 5.1).
Mobilisatie van PBPC's
Voorafgaande blootstelling aan cytotoxische middelen Patiënten die zeer extensieve voorafgaande myelosuppressieve therapie hebben ondergaan, gevolgd door toediening van filgrastim voor mobilisatie van PBPC's, vertonen mogelijk niet voldoende mobilisatie van deze bloedcellen om de aanbevolen minimale opbrengst (⥠2,0 x 106 CD34+- cellen/kg), of een versnelling van de plaatjesopbrengst tot dezelfde mate, te bereiken.
Sommige cytotoxische middelen vertonen een bijzondere toxiciteit voor de hematopëtische voorlopercellen â poolâ en kunnen de mobilisatie van voorlopercellen negatief beïnvloeden.
Middelen zoals melfalan, carmustine (BCNU) en carboplatine kunnen, wanneer deze gedurende langere tijd voorafgaand aan pogingen tot mobilisatie van voorlopercellen worden toegediend, de opbrengst aan voorlopercellen verlagen.
Het is echter aangetoond dat toediening van melfalan, carboplatine of BCNU samen met filgrastim effectief is voor mobilisatie van voorlopercellen.
Als een transplantatie van PBPC'c is voorzien, is het aan te raden om de procedure voor stamcelmobilisatie vroeg in de behandelkuur van de patiënt te plannen.
Er dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan het aantal gemobiliseerde voorlopercellen bij deze patiënten, voordat hooggedoseerde chemotherapie wordt toegediend.
Als de opbrengsten volgens de hierbovengenoemde criteria niet toereikend zijn, moeten alternatieve vormen van behandeling, waarvoor geen ondersteuning door voorlopercellen nodig is, worden overwogen.
Bepaling van de opbrengst aan voorlopercellen Bij het bepalen van de aantallen voorlopercellen die worden geoogst bij patiënten die zijn behandeld met filgrastim, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan de methode vam kwantificering.
De resultaten van flowcytometrische analyse van aantallen CD34+-cellen zijn sterk afhankelijk van welke methode exact wordt toegepast, en daarom is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van aanbevelingen van aantallen cellen die zijn gebaseerd op onderzoeken in andere laboratoria.
Statistische analyse van het verband tussen het aantal gereïnfundeerde CD34+-cellen en de snelheid van plaatjesherstel na hooggedoseerde chemotherapie wijst op een complex, maar continu verband.
De aanbeveling van een minimumopbrengst van > 2,0 x 106 CD34+-cellen/kg is gebaseerd op gepubliceerde ervaring die leidde tot adequate hematologische reconstitutie.
Opbrengsten hoger dan deze minimale opbrengst blijken gecorreleerd te zijn met een sneller herstel, en lagere opbrengsten met een langzamer herstel.
Normale donoren voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie Mobilisatie van PBPC'c geeft geen direct klinisch voordeel aan normale donoren en mag alleen worden overwogen wanneer allogene stamceltransplantatie het doel is.
PBPC-mobilisatie mag alleen worden overwogen voor donoren die voldoen aan de normale selectiecriteria voor stamceldonatie wat betreft klinische parameters en laboratoriumtests, met speciale aandacht voor hematologische waarden en infectieziekten.
24 De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn niet vastgesteld voor normale donoren in de leeftijd < 16 jaar of > 60 jaar.
Voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese is waargenomen bij 35% van de onderzochte proefpersonen.
Hieronder waren twee gevallen waarin aantallen plaatjes < 50 x 109/l werden gemeld, die werden toegeschreven aan de leukaferese.
Als meer dan één leukaferese moet worden uitgevoerd, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan donoren die voorafgaand aan de leukaferese < 100 x 109/l plaatjes hebben.
Over het algemeen dient geen leukaferese te worden uitgevoerd als het aantal bloedplaatjes < 75 x 109/l is.
Leukaferese mag niet worden uitgevoerd bij donoren die worden behandeld met antistollingsmiddelen of van wie bekend is dat ze een defect hebben in de hemostase.
Toediening van filgrastim moet worden gestaakt, of de dosering moet worden verlaagd, als het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.
Donoren die G-CSF's krijgen voor PBPC-mobilisatie moeten worden gemonitord totdat de hematologische indices zijn teruggekeerd tot normale waarden.
Langetermijnfollow-up van donoren wat betreft de veiligheid wordt momenteel nog uitgevoerd.
In een periode van maximaal 4 jaar zijn er geen meldingen geweest van abnormale hemopoëse bij normale donoren.
Desalniettemin kan het risico dat een maligne myeloïde kloon wordt gestimuleerd niet worden uitgesloten.
Het wordt aanbevolen dat het aferesecentrum systematisch een dossier bijhoudt en de stamceldonoren blijft volgen om de veiligheid op lange termijn te monitoren.
Voorbijgaande cytogene modificaties zijn na gebruik van G-CSF waargenomen bij normale donoren.
De significantie van deze veranderingen voor wat betreft de ontwikkeling van hematologische maligniteiten is onbekend.
Vaak voorkomende, maar doorgaans asymptomatische gevallen van splenomegalie en zeer zelden voorkomende gevallen van miltruptuur na toediening van G-CSF zijn gemeld bij gezonde donoren en bij patiënten.
Enkele gevallen van miltruptuur waren fataal.
Daarom dient de grootte van de milt nauwgezet te worden gevolgd (bijv. met klinisch onderzoek, echo).
De diagnose miltruptuur dient te worden overwogen bij donoren en/of patiënten die melden dat ze pijn linksbovenin de buik of pijn aan de punt van de schouder hebben.
Bij normale donoren zijn zeer zelden, in post-marketingervaringen, bijwerkingen van de longen (hemoptoë, pulmonale hemorragie, pulmonale infiltraten, dyspneu en hypoxie) gemeld.
In geval van vermoede of bevestigde pulmonale bijwerkingen dient stoppen met de behandeling met filgrastim te worden overwogen en gepaste medische zorg te worden gegeven.
Ontvangers van allogene PBPC's die zijn gemobiliseerd met filgrastim De momenteel beschikbare gegevens wijzen erop dat immunologische interacties tussen de getransplanteerde allogene PBPC's en de ontvanger geassocieerd kunnen zijn met een verhoogde kans op acute en chronische GvHD, indien vergeleken met beenmergtransplantatie.
SCN
Aantallen bloedcellen Aantallen bloedplaatjes dienen nauwgezet te worden gemonitored, in het bijzonder gedurende de eerste weken van de behandeling met filgrastim.
Intermitterende staking van de behandeling of verlaging van de dosis filgrastim dient te worden overwogen bij patiënten die trombocytopenie ontwikkelen, d.w.z. consistente plaatjeaantallen < 100.000/mm3.
Andere veranderingen van bloedcellen komen voor, met inbegrip van anemie en voorbijgaande stijgingen van myeloïde voorlopercellen.
Om deze reden is nauwgezette monitoring van aantallen bloedcellen vereist.
Transformatie tot leukemie of myelodysplastisch syndroom Extra voorzichtigheid is geboden bij de diagnose van SCN, om deze te onderscheiden van andere hematopoëtische stoornissen zoals aplastische anemie, myelodysplasie en myeloïde leukemie.
25 Volledige bepaling van aantallen bloedcellen met differentiële tellingen en plaatjestellingen, en beoordeling van beenmergmorfologie en karyotype dienen vóór behandeling te worden uitgevoerd.
Myeloplastische syndromen (MDS) of leukemie kwamen in lage frequentie (ongeveer 3%) voor bij klinische onderzoekspatiënten met SCN die werden behandeld met filgrastim.
Deze waarneming is alleen gedaan bij patiënten met congenitale neutropenie.
MDS en leukemieën zijn natuurlijke complicaties van de ziekte en de relatie ervan met filgrastim is niet zeker.
Bij een subset van ongeveer 12% van de patiënten met normale cytogenetische beoordeling bij aanvang werden later bij herhaalde routinebeoordelingen abnormaliteiten gevonden, waaronder monosomie 7.
Als patiënten met SCN abnormale cytogenetische kenmerken ontwikkelen, dienen de risico's en voordelen van voortzetting van de behandeling met filgrastim zorgvuldig te worden afgewogen; de behandeling met filgrastim dient te worden gestaakt als MDS of leukemie ontstaat.
Het is momenteel niet duidelijk of langdurige behandeling van patiënten met SCN patiënten gevoelig maakt voor cytogenetische afwijkingen, MDS of leukemietransformatie.
Het wordt aanbevolen om met regelmatige intervallen (ongeveer eenmaal per 12 maanden) morfologisch en cytogenetisch beenmergonderzoek uit te voeren bij patiënten.
Andere bijzondere voorzorgen Oorzaken van transiënte neutropenie, zoals virusinfecties, moeten worden uitgesloten.
Miltvergroting is een direct effect van behandeling met filgrastim.
31% van de patiënten die deelnamen aan onderzoeken had volgens de documentatie palpabele splenomegalie.
Volumevergroting, radiografisch gemeten, trad vroeg in de behandeling met Filgrastim op en bereikte vaak een plateau-waarde.
Dosisverlagingen vertraagden of stopten de progressie van miltvergroting, en bij 3% van de patiënten was een splenectomie nodig.
De grootte van de milt dient regelmatig te worden beoordeeld.
Abdominale palpatie moet voldoende zijn om abnormale vergrotingen van het miltvolume te detecteren.
Hematurie/proteïnurie kwam voor bij een klein aantal patiënten.
Regelmatig urine-onderzoek is nodig om deze voorvallen te monitoren.
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij neonaten en bij patiënten met auto-immune neutropenie.
Hiv-infectie
Aantallen bloedcellen De ANC dient nauwgezet te worden gemonitored, in het bijzonder gedurende de eerste weken van de behandeling met filgrastim.
Sommige patiënten kunnen al op de aanvangsdosis filgrastim een zeer snelle respons vertonen, en met een aanzienlijke stijging van het aantal neutrofielen.
Het wordt aanbevolen om de ANC de eerste 2 - 3 dagen na toediening van filgrastim dagelijks te meten.
Daarna wordt aanbevolen om de ANC in de eerste 2 weken ten minste tweemaal per week te meten en vervolgens, gedurende de onderhoudstherapie, eenmaal per week of eenmaal per twee weken.
Tijdens intermitterende dosering van filgrastim met 30 ME/dag (300 μ g/dag) kunnen er in de loop van de tijd grote fluctuaties voorkomen in de ANC van de patiënt.
Om de dalwaarde of nadir van de ANC van de patiënt te bepalen, wordt aanbevolen om de bloedafnames voor de ANC-bepalingen direct vóór de geplande toedieningen van filgrastim uit te voeren.
Risico's die gepaard gaan met verhoogde doses myelosuppressieve geneesmiddelen Behandeling met alleen filgrastim werkt niet tegen trombocytopenie en anemie als gevolg van myelosuppressieve therapieën.
Als gevolg van de mogelijkheid om bij behandeling met filgrastim hogere doses of een groter aantal van deze geneesmiddelen te ontvangen, kan de patiënt een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen vam trombocytopenie en anemie.
Regelmatige controle van de aantallen bloedcellen wordt aanbevolen (zie hierboven).
Infecties en maligniteiten die myelosuppressie veroorzaken Neutropenie kan toe te schrijven zijn aan opportunistische, beenmerg-infiltrerende infecties zoals Mycobacterium avium complex of aan maligniteiten zoals lymfoom.
Bij patiënten met bekende beenmerg-infiltrerende infecties of maligniteiten dient gepaste behandeling van de onderliggende
26 aandoening te worden overwogen, in aanvulling op toediening van filgrastim voor de behandeling van neutropenie.
De effecten van filgrastim op neutropenie als gevolg van beenmerg-infiltrerende infectie of maligniteit zijn niet goed vastgesteld.
Andere bijzondere voorzorgen
Zeldzame pulmonale bijwerkingen, in het bijzonder interstitiële pneumonie, zijn gemeld na toediening van G-CSF (zie rubriek 4.8).
Patiënten met een recente voorgeschiedenis van pulmonale infiltraten of pneumonie kunnen een verhoogd risico hebben.
De eerste pulmonale verschijnselen, zoals hoesten, koorts en dyspneu, in combinatie met radiologische tekenen van pulmonale infiltraten en achteruitgang van de longfunctie, kunnen vroege tekenen zijn van ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome).
In deze gevallen dient de behandeling met filgrastim te worden gestaakt en gepaste behandeling te worden gegeven.
Het monitoren van de botdichtheid kan geïndiceerd zijn bij patiënten met onderliggende osteoporotische botaandoeningen die langer dan 6 maanden continue behandeling met filgrastim ondergaan.
Sikkelcelcrises, in sommige gevallen met fatale afloop, zijn gemeld bij gebruik van filgrastim door proefpersonen met sikkelcelziekte.
Artsen dienen voorzichtigheid te betrachten bij het overwegen van gebruik van filgrastim door patiënten met sikkelcelziekte, en filgrastim mag voor deze patiënten alleen worden gebruikt na zorgvuldige afweging van de potentiële risico's en voordelen.
Verhoogde hematopoëtische activiteit van het beenmerg als respons op behandeling met groeifactor is in verband gebracht met tijdelijke positieve bevindingen bij beeldvorming van botten.
Hiermee dient rekening te worden gehouden bij het interpreteren van resultaten van botbeeldvorming.
Hulpstoffen
Filgrastim HEXAL bevat sorbitol.
Patiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim, wanneer dit wordt gegeven op dezelfde dag dat myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie wordt toegediend, zijn niet definitief vastgesteld.
Uit oogpunt van de gevoeligheid van snel delende myeloïdcellen voor myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie wordt het gebruik van filgrastim niet aangeraden in de periode van 24 uur vóór tot 24 uur na chemotherapie.
Voorlopig bewijs, afkomstig van een klein aantal patiënten die gelijktijdig werden behandeld met filgrastim en 5-fluoro-uracil wijst erop dat exacerbatie van de ernst van neutropenie kan voorkomen.
Mogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en cytokines zijn nog niet in klinische onderzoeken onderzocht.
Omdat lithium het vrijkomen van neutrofielen bevordert, is het waarschijnlijk dat lithium het effect van filgrastim versterkt.
Hoewel deze interactie niet formeel onderzocht is, is er geen bewijs dat een dergelijke interactie schadelijk is.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van filgrastim bij zwangere vrouwen.
Er zijn rapporten in de literatuur waarin is aangetoond dat filgrastim bij zwangere vrouwen de placenta passeert.
Er is geen bewijs uit onderzoeken met ratten en konijnen dat filgrastim teratogeen is.
Een verhoogde incidentie van embryoverlies is waargenomen bij ratten, maar er zijn geen misvormingen gevonden.
Bij zwangerschap moet het mogelijke risico van gebruik van filgrastim voor de foetus worden afgewogen tegen het verwachte therapeutische voordeel.
27 Het is niet bekend of filgrastim wordt uitgescheiden in moedermelk, daarom wordt het gebruik niet aangeraden voor vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Filgrastim heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De vaakst gemelde bijwerking van filgrastim is milde tot matige pijn van het skeletspierstelsel, die voorkomt bij meer dan 10% van de patiënten.
Pijn van het skeletspierstelsel wordt meestal onder controle gehouden met standaard analgetica.
De bijwerkingen die hieronder staan vermeld, zijn ingedeeld per frequentie en systeem/orgaanklasse.
De frequentiegroepen zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie:
Zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1.000 tot < 1/100), zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 1.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken met kankerpatiënten Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden:
Allergie-type reacties *, waaronder anafylaxie, huiduitslag, urticaria, angio-oedeem, dyspneu en hypotensie Bloedvataandoeningen
Soms:
Zelden:
hypotensie Vasculaire aandoeningen * waaronder veno-occlusieve aandoening en stoornissen van het vochtvolume
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer zelden:
Pulmonaal oedeem *, interstitiële pneumonie *, pulmonale infiltraten * Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden:
Sweetsyndroom *, cutane vasculitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Pijn van het skeletspierstelsel (mild of matig) Pijn van het skeletspierstelsel (ernstig)
Zeer zelden:
Exacerbatie van reumatoïde artritis Nier- en urinewegaandoeningen Zeer zelden:
Mictiestoornissen (voornamelijk dysurie) Onderzoeken
Zeer vaak:
Verhoogde bloedwaarden voor alkalische fosfatase, lactaatdehydrogenase (LDH), gamma-glutamyltransferase (GGT) (reversibel, dosisafhankelijk, mild of matig) en urinezuur
* zie hieronder
28 Tabel 2.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken met normale donoren die PBPC-mobilisatie ondergaan Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Ernstige allergie-type reacties: anafylaxie, angio-oedeem, urticaria, huiduitslag
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Leukocytose (WBC > 50 x 109/l), trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l; transiënt)
Vaak:
Soms:
Splenomegalie (over het algemeen asymptomatisch, ook bij patiënten) Miltstoornis
Zeer zelden:
Miltruptuur (ook bij patiënten) Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer zelden:
Hemoptoë *, pulmonale hemorragie *, pulmonale infiltraten *, dyspneu *, hypoxie * Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Soms:
Pijn van het skeletspierstelsel (mild tot matig, voorbijgaand) Reumatoïde artritis en exacerbatie van artritische symptomen
Onderzoeken
Vaak:
Verhoogde bloedwaarden voor alkalische fosfatase en LDH (Voorbijgaand, licht)
Soms:
Verhoogd aspartaat-aminotransferase (AST) en urinezuur in bloed (transiënt, minor)
* zie hieronder
Tabel 3.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken met SCN-patiënten Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Anemie, splenomegalie (kan in een minderheid van de gevallen progressief zijn)
Vaak:
Soms:
Trombocytopenie Miltstoornis
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Hoofdpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Epistaxis
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Hepatomegalie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
Cutane vasculitis (bij langdurig gebruik), alopecia, huiduitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Algemene pijn van het skeletspierstelsel, pijn in de botten Osteoporose, artralgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Hematurie, proteïnurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Pijn op de plaats van de injectie
Onderzoeken
Zeer vaak:
Verhoogde bloedwaarden voor alkalische fosfatase, LDH en urinezuur (voorbijgaand), verlaagd bloedglucose (voorbijgaand, matig)
29 Tabel 4.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken met hiv-patiënten Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Miltstoornis, splenomegalie *
Skeletspierstelsel-en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Pijn van het skeletspierstelsel (mild tot matig)
* zie hieronder
In gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken veroorzaakte filgrastim geen verhoging van de incidentie van bijwerkingen die zijn geassocieerd met cytotoxische chemotherapie.
Bijwerkingen die met gelijke frequenties werden gemeld bij patiënten die werden behandeld met filgrastim/chemotherapie en placebo/chemotherapie waren misselijkheid en braken, alopecia, diarree, vermoeidheid, anorexie, mucositis, hoofdpijn, hoesten, huiduitslag, pijn in de borst, gegeneraliseerde zwakte, zere keel, obstipatie en niet-gespecificeerde pijn.
Allergische reacties zijn voorgekomen bij aanvangs- en vervolgbehandelingen bij patiënten die filgrastim kregen.
Over het geheel genomen waren er vaker meldingen van bijwerkingen na intraveneuze toediening.
In sommige gevallen zijn de symptomen teruggekeerd na herprovokatie, hetgeen wijst op een oorzakelijk verband.
Behandeling met filgrastim dient permanent te worden gestaakt bij patiënten die een ernstige allergische reactie hebben.
Vaataandoeningen zijn gemeld bij patiënten die hooggedoseerde chemotherapie ondergaan, gevolgd door autologe beenmergtransplantatie.
Een causaal verband met filgrastim is niet vastgesteld.
In sommige gevallen zijn pulmonale bijwerkingen gemeld die leidden tot respiratoir falen of ARDS (adult respiratory distress syndrome), wat fataal kan zijn.
Bij normale donoren zijn zeer zelden, in post-marketingervaringen, bijwerkingen van de longen (hemoptoë, pulmonale hemorragie, pulmonale infiltraten, dyspneu en hypoxie) gemeld (zie rubriek 4.4).
Het optreden van het syndroom van Sweet (acute febriele neutrofiele dermatose) bij kankerpatiënten is enkele keren gemeld.
Omdat een significant percentage van deze patiënten echter aan leukemie leed, en van deze aandoening bekend is dat hij geassocieerd is met het syndroom van Sweet, is een causaal verband met filgrastim niet vastgesteld.
Er zijn geïsoleerde gevallen van sikkelcelcrises gemeld bij patiënten met sikkelcelziekte (zie rubriek 4.4).
De frequentie hiervan is niet bekend.
In alle gevallen van miltvergroting bij hiv-patiënten was deze licht tot matig op basis van lichamelijk onderzoek en het klinische verloop was benigne; er waren geen patiënten met een diagnose hypersplenie en er waren geen patiënten die splenectomie ondergingen.
Omdat miltvergroting vaak wordt waargenomen bij patiënten met hiv-infectie en in verschillende mate aanwezig is bij de meeste patiënten met AIDS, is het verband met filgrastimbehandeling onduidelijk.
Immunogeniciteit
In vier klinische onderzoeken ontwikkelde geen van de gezonde vrijwilligers of kankerpatiënten anti-rhG-CSF-antistoffen (noch bindende, noch neutraliserende) als reactie op behandeling met Filgrastim HEXAL.
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering filgrastim zijn niet vastgesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Koloniestimulerende factoren, ATC-code:
L03AA02
30 Humaan G-CSF is een glycoproteïne dat de productie en het vrijkomen van functionele neutrofielen uit het beenmerg reguleert.
Filgrastim HEXAL bevat r-metHuG-CSF (filgrastim) en veroorzaakt binnen 24 uur duidelijke stijgingen van de aantallen perifere bloedneutrofielen, met een geringe stijging van het aantal monocyten.
Bij sommige SCN-patiënten kan filgrastim ook een geringe stijging van het aantal circulerende eosinofielen en basofielen induceren ten opzichte van de baseline; sommige van deze patiënten hadden mogelijk al vóór aanvang van de behandeling eosinofilie of basofilie.
De stijging van het aantal neutrofielen is dosisafhankelijk bij de aanbevolen doses.
Neutrofielen die worden geproduceerd als respons op filgrastim vertonen een normale of versterkte functie, zoals is aangetoond met testen voor de chemotactische en fagocytische functie.
Na beëindiging van de behandeling met filgrastim nemen de aantallen neutrofielen in de bloedbaan binnen 1 - 2 dagen met 50% af en ze keren binnen 1 - 7 dagen terug tot het normale niveau.
Net als het geval is met andere hematopoëtische groeifactoren, is van G-CSF aangetoond dat het in vitro stimulerende eigenschappen heeft op humane endotheelcellen, die specifieke receptoren hebben voor G-CSF.
Zo is ook van G-CSF aangetoond dat het endotheelcelfuncties induceert die verband houden met angiogenese.
Bovendien is van G-CSF aangetoond dat het de migratie van neutrofielen door het vasculair endotheel verhoogt.
Gebruik van filgrastim bij patiënten die cytotoxische chemotherapie ondergaan leidt tot significante afnames van de incidentie, ernst en duur van neutropenie en febriele neutropenie.
Behandeling met filgrastim bekort significant de duur van febriele neutropenie, antibioticumgebruik en ziekenhuisopname na inductie-chemotherapie voor acute myelogene leukemie of myeloablatieve therapie, gevolgd door beenmergtransplantatie.
De incidentie van koorts en gedocumenteerde infecties waren in al deze situaties niet afgenomen.
De duur van koorts was niet verminderd bij patiënten die myeloablatieve therapie, gevolgd door beenmergtransplantatie, ondergingen
Gebruik van filgrastim, alleen of na chemotherapie, mobiliseert hematopoëtische voorlopercellen naar perifeer bloed.
Deze autologe PBPC's kunnen worden geoogst en geïnfundeerd na hooggedoseerde cytotoxische therapie, ofwel in plaats van, ofwel als aanvulling op beenmergtransplantatie.
Infusie van PBPC's versnelt het hematopoëtisch herstel en bekort daardoor de duur van het risico op hemorragische complicaties en de noodzaak van plaatjestransfusies.
Eén retrospectief Europees onderzoek dat het gebruik van G-CSF na allogene beenmergtransplantatie evalueerde bij patiënten met acute leukemie wees op een verhoging van de kans op GvHD, behandelingsgerelateerde mortaliteit (TRM) en mortaliteit na toediening van G-CSF.
In een afzonderlijk, retrospectief, internationaal onderzoek met patiënten met acute en chronische myelogene leukemieën werd geen effect op het risico op GvHD, TRM en mortaliteit waargenomen.
In een meta- analyse van onderzoeken naar allogene transplantaties, waaronder de resultaten van negen prospectieve gerandomiseerde trials, 8 retrospectieve onderzoeken en 1 casusgecontroleerd onderzoek, werd geen effect gevonden op de kans op acute GvHD, chronische GvHD of vroege behandelingsgerelateerde mortaliteit.
Relatieve risico (95% BI) op GvHD en TRM Na behandeling met G-CSF na beenmergtransplantatie Acute graad
Onderzoeks-
Chronische
Publicatie
periode
N
II â IV GvHD
GvHD
TRM
Meta-analyse
1,08
1,02
0,70
(2003) Europees retrospectief
1986 - 2001a
1198
(0,87, 1,33)
(0,82, 1,26)
(0,38, 1,31)
onderzoek
1,33
1,29
1,73
(2004) Internationaal retrospectief
1992 - 2002b
1789
(1,08, 1,64)
(1,02, 1,61)
(1,30, 2,32)
onderzoek
1,11
1,10
1,26
(2006)
1995 - 2000b
2110
(0,86, 1,42)
(0,86, 1,39)
(0,95, 1,67)
31 a Analyse omvat onderzoeken met BM-transplantatie in deze periode; in sommige onderzoeken werd GM-CSF gebruikt b Analyse omvat patiënten die in deze periode BM-transplantatie ontvingen
Gebruik van filgrastim voor de mobilisatie van PBPC's in normale donoren, voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie Bij normale donoren maakt een dosering van 1 ME/kg/dag (10 μ g/kg/dag), gedurende 4 - 5 opeenvolgende dagen subcutaan toegediend, het mogelijk om bij de meeste donoren na twee leukafereses ⥠4 x 106 CD34+-cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger af te nemen.
Ontvangers van allogene PBPC's die waren gemobiliseerd met filgrastim hadden een significant sneller hematologisch herstel, dat leidde tot een significante afname van de tijd tot niet-ondersteund plaatjesherstel in vergelijking met allogene beenmergtransplantatie.
Gebruik van filgrastim bij kinderen of volwassenen met SCN (ernstige congenitale, cyclische en idiopathische neutropenie) induceert een duurzame stijging van de ANC's in perifeer bloed en een afname van infecties en gerelateerde voorvallen.
Gebruik van filgrastim bij patiënten met hiv-infectie handhaaft normale aantallen neutrofielen, zodat geplande toediening van antivirale en/of andere myelosuppressieve behandelingen mogelijk zijn.
Er zijn geen bewijzen dat patiënten met hiv-infectie die worden behandeld met filgrastim een stijging vertonen van de hiv-replicatie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gerandomiseerde, dubbelblinde crossover-onderzoeken met enkele of meerdere doses en met 146 gezonde vrijwilligers hebben aangetoond dat het farmacokinetische profiel van Filgrastim HEXAL, na subcutane en intraveneuze toediening vergelijkbaar is met dat van het referentiegeneesmiddel.
Absorptie
Een enkele subcutane dosis van 0,5 ME/kg (5 µg/kg) leidde tot maximale serumconcentraties na een tmax van 4,5 ± 0,9 uur (gemiddelde ± SD).
Distributie
Het distributievolume in bloed is ongeveer 150 ml/kg.
Na subcutane toediening van aanbevolen doses bleven de serumconcentraties gedurende 8 --16 uur hoger dan 10 ng/ml.
Er bestaat een positief lineair verband tussen de dosis en de serumconcentratie van filgrastim, zowel bij intraveneuze als bij subcutane toediening.
Eliminatie
De eliminatie van filgrastim is niet-lineair met betrekking tot de dosering, de serumklaring neemt af bij toenemende dosering.
Filgrastim blijkt voornamelijk te worden geëlimineerd via neutrofielengemedieerde klaring, die verzadigd wordt bij hogere doses.
De serumklaring stijgt echter bij herhaalde toediening, terwijl het aantal neutrofielen toeneemt.
De mediane serumeliminatie- halfwaardetijd (t1/2) van filgrastim na een enkele subcutane dosis varieerde van 2,7 uur (1,0 ME/kg, 10 µg/kg) tot 5,7 uur (0,25 ME/kg, 2,5 µg/kg) en was na 7 dagen dosering verlengd tot respectievelijk 8,5 - 14 uur.
Continue infusie met filgrastim gedurende een periode van maximaal 28 dagen bij patiënten die herstellende waren van autologe beenmergtransplantatie leidde niet tot aanwijzingen voor accumulatie van geneesmiddel en resulteerde in vergelijkbare halfwaardetijden.
32 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen preklinische gegevens die relevant zijn voor de voorschrijver die aanvullingen geven op datgene dat al in andere rubrieken van de Samenvatting van de productkenmerken is opgenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Glutaminezuur Sorbitol (E420) Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Filgrastim HEXAL mag niet worden verdund met natriumchloride-oplossingen.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, behalve dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.
Verdund filgrastim kan adsorberen aan glazen en kunstoffen materialen, tenzij filgrastim is verdund in een glucose 5%oplossing (zie rubriek 6.6).
6.3 Houdbaarheid
30 maanden.
Na verdunning: de chemische en fysische stabiliteit na bereiding van de verdunde oplossing voor infusie is aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C tot 8°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de voorwaarden vóór het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zij zouden normaal niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C moeten zijn, tenzij het verdunnen onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuit (type I-glas) met injectienaald (roestvrij staal), met of zonder veiligheidsbescherming voor de naald, met 0,5 ml oplossing in de spuit.
Verpakkingsgrootten van 1, 3, 5 of 10 voorgevulde spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing dient vóór gebruik visueel te worden gecontroleerd.
Alleen heldere oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt.
Accidentele blootstelling aan temperaturen beneden vriespunt heeft geen nadelige invloed op de stabiliteit van Filgrastim HEXAL.
33 Filgrastim HEXAL bevat geen conserveermiddelen: gezien de mogelijke kans op microbiële contaminatie zijn injectiespuiten met Filgrastim HEXAL uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Verdunning voorafgaand aan toediening (optioneel)
Indien gewenst kan Filgrastim HEXAL worden verdund in glucose 5%oplossing.
Verdunning tot een eindconcentratie < 0,2 ME/ml (2 μ g/ml) wordt op geen enkel moment aanbevolen.
Voor patiënten die worden behandeld met filgrastim dat is verdund tot concentraties < 1,5 ME/ml (15 μ g/ml) dient humaan serumalbumine (HSA) te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.
Voorbeeld: in een eindvolume van 20 ml met een totale dosis filgrastim van minder dan 30 ME (300 μ g) moet worden toegevoegd 0,2 ml humaan serumalbumine-oplossing 200 mg/ml (20%) Ph.
Eur.
Wanneer filgrastim is verdund in glucose 5%oplossing, is het verenigbaar met glas en met een scala aan kunststoffen, waaronder polyvinylchloride, polyolefine (een copolymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.
Gebruik van de voorgevulde spuit met veiligheidsbescherming voor de naald
De veiligheidsbescherming voor de naald bedekt de naald na de injectie om letsel door naaldprikken te voorkomen.
Dit heeft geen invloed op de normale werking van de spuit.
Duw de plunjer langzaam en gelijkmatig omlaag, totdat de hele dosis is toegediend en de plunjer niet verder kan worden geduwd.
Verwijder, terwijl u druk houdt op de plunjer, de injectiespuit uit de patiënt.
De veiligheidsbescherming van de naald zal de naald bedekken wanneer de plunjer wordt losgelaten.
Gebruik van de voorgevulde spuit zonder veiligheidsbescherming voor de naald
Dien de dosis toe volgens standaardprotocol.
Verwijdering
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
34 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
35 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
36 A.
FABRIKANT VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het biologisch werkzame bestanddeel
Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Oostenrijk
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 AT-6250 Kundl Oostenrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem
De vergunninghouder dient zich ervan te verzekeren dat het geneesmiddelenbewakingssysteem zoals dit is beschreven in versie 7.0 d.d.
1 juli 2008, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, aanwezig is en goed functioneert voordat en gedurende de periode dat het product op de markt is.
Risicobeheersplan
De vergunninghouder verbindt zich, de studies en bijbehorende activiteiten voor de geneesmiddelenbewaking uit te voeren zoals deze zijn gespecificeerd in het geneesmiddelenbewakingsplan, als overeengekomen in versie 4.0 d.d.
20 oktober 2008 van het risicobeheersplan (RMP, Risk Management Plan) zoals dit wordt gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en alle eventuele updates van het RMP die zijn goedgekeurd door de CHMP.
Het bijgewerkte RMP dient gelijkertijd met het volgende PSUR (Periodic Safety Update Report) te worden ingediend conform de Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use van de CHMP.
Daarnaast moet een bijgewerkt RMP worden ingediend:
37 ⢠Wanneer nieuwe informatie is ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige geneesmiddelenbewakingssysteem of huidige activiteiten ten behoeve van minimalisatie van risico's. ⢠Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (geneesmiddelenbewaking of minimalisatie van risico's). ⢠Op verzoek van de EMEA
38 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
39 A.
ETIKETTERING
40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING â VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim HEXAL 30 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke voorgevulde spuit bevat 30 miljoen eenheden (overeenkomend met 300 microgram) filgrastim in 0,5 ml (60 ME/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: glutaminezuur, polysorbaat 80, water voor injectie en sorbitol (E420) - raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
1 voorgevulde spuit 3 voorgevulde spuiten 5 voorgevulde spuiten 10 voorgevulde spuiten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan of intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na verdunning binnen 24 uur gebruiken.
41 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/001 â verpakking van 1 EU/0/00/000/002 â verpakking van 3 EU/0/00/000/003 â verpakking van 5 EU/0/00/000/004 â verpakking van 10
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Filgrastim HEXAL 30 ME/0,5 ml
42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING â VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim HEXAL 48 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke voorgevulde spuit bevat 48 miljoen eenheden (overeenkomend met 480 microgram) filgrastim in 0,5 ml (96 ME/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: glutaminezuur, polysorbaat 80, water voor injectie en sorbitol (E420) - raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
1 voorgevulde spuit 3 voorgevulde spuiten 5 voorgevulde spuiten 10 voorgevulde spuiten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan of intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na verdunning binnen 24 uur gebruiken.
43 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/001 â verpakking van 1 EU/0/00/000/002 â verpakking van 3 EU/0/00/000/003 â verpakking van 5 EU/0/00/000/004 â verpakking van 10
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Filgrastim HEXAL 48 ME/0,5 ml
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING â VOORGEVULDE SPUIT MET VEILIGHEIDSBESCHERMING VOOR DE NAALD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim HEXAL 30 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke voorgevulde spuit bevat 30 miljoen eenheden (overeenkomend met 300 microgram) filgrastim in 0,5 ml (60 ME/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: glutaminezuur, polysorbaat 80, water voor injectie en sorbitol (E420) - raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
1 voorgevulde spuit met veiligheidsbescherming voor de naald 3 voorgevulde spuiten met veiligheidsbescherming voor de naald 5 voorgevulde spuiten met veiligheidsbescherming voor de naald 10 voorgevulde spuiten met veiligheidsbescherming voor de naald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan of intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na verdunning binnen 24 uur gebruiken.
45 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/001 â verpakking van 1 EU/0/00/000/002 â verpakking van 3 EU/0/00/000/003 â verpakking van 5 EU/0/00/000/004 â verpakking van 10
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Filgrastim HEXAL 30 ME/0,5 ml
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING â VOORGEVULDE SPUIT MET VEILIGHEIDSBESCHERMING VOOR DE NAALD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim HEXAL 48 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke voorgevulde spuit bevat 48 miljoen eenheden (overeenkomend met 480 microgram) filgrastim in 0,5 ml (96 ME/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: glutaminezuur, polysorbaat 80, water voor injectie en sorbitol (E420) - raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit
1 voorgevulde spuit met veiligheidsbescherming voor de naald 3 voorgevulde spuiten met veiligheidsbescherming voor de naald 5 voorgevulde spuiten met veiligheidsbescherming voor de naald 10 voorgevulde spuiten met veiligheidsbescherming voor de naald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan of intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na verdunning binnen 24 uur gebruiken.
47 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/001 â verpakking van 1 EU/0/00/000/002 â verpakking van 3 EU/0/00/000/003 â verpakking van 5 EU/0/00/000/004 â verpakking van 10
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Filgrastim HEXAL 48 ME/0,5 ml
48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT / VOORGEVULDE SPUIT MET VEILIGHEIDSBESCHERMING VOOR DE NAALD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim HEXAL 30 ME/0,5 ml injectie of infusie
Filgrastim
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
49 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING MET VOORGEVULDE SPUIT / VOORGEVULDE SPUIT MET VEILIGHEIDSBESCHERMING VOOR DE NAALD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim HEXAL 48 ME/0,5 ml injectie of infusie
Filgrastim
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
HEXAL AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
50 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT / VOORGEVULDE SPUIT MET VEILIGHEIDSBESCHERMING VOOR DE NAALD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Filgrastim HEXAL 30 ME/0,5 ml injectie of infusie
Filgrastim SC/IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
51 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT / VOORGEVULDE SPUIT MET VEILIGHEIDSBESCHERMING VOOR DE NAALD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Filgrastim HEXAL 48 ME/0,5 ml injectie of infusie
Filgrastim SC/IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
52 B.
BIJSLUITER
53 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Filgrastim HEXAL 30 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit Filgrastim HEXAL 48 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit Filgrastim
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Filgrastim HEXAL en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Filgrastim HEXAL gebruikt 3.
Hoe wordt Filgrastim HEXAL gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Filgrastim HEXAL 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FILGRASTIM HEXAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Filgrastim HEXAL bevat het werkzame bestanddeel filgrastim.
Het behoort tot een groep eiwitten die cytokines worden genoemd, en het lijkt heel sterk op de granulocyt-kolonie-stimulerende factor (G-CSF) die door het menselijk lichaam wordt geproduceerd.
Filgrastim stimuleert het beenmerg om meer witte bloedcellen te produceren.
Deze cellen helpen om infecties te bestrijden.
Als het aantal witte bloedcellen te laag is (neutropenie), stijgt de kans op infecties.
Chemotherapie tegen kanker
Filgrastim HEXAL wordt gebruikt om de periode van neutropenie te verminderen en het optreden van febriele neutropenie (met koorts) tegen te gaan.
Deze aandoeningen kunnen worden veroorzaakt door het gebruik van cytotoxische chemotherapie tegen kanker bij kinderen en volwassenen.
Het wordt niet gebruikt bij patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) en myelodysplastisch syndroom (MDS.).
Beenmergtransplantatie
Filgrastim HEXAL wordt gebruikt om de periode van neutropenie te verminderen, na chemotherapie met hoge doses en bestraling van het hele lichaam (radiotherapie) gevolgd door beenmergtransplantatie, bij kinderen en volwassenen die een verhoogde kans hebben op langdurige, ernstige neutropenie.
Mobilisatie van perifere bloedstamcellen
Filgrastim HEXAL wordt gebruikt om het beenmerg te stimuleren om perifere bloed-voorlopercellen (PBPC's, een soort stamcellen) af te geven (mobilisatie) aan het bloed, zodat die cellen uiteindelijk gaan groeien en zich ontwikkelen tot alle soorten bloedcellen: witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes.
Als u een patiënt met kanker bent, worden deze PBPC's uit uw bloed gehaald en na uw chemotherapie en/of radiotherapie weer aan u teruggegeven.
Omdat chemotherapie en/of radiotherapie de activiteit van uw beenmerg kan onderdrukken, zal dit een sneller herstel bevorderen.
54 Als u stamcellen doneert voor iemand anders, zullen de PBPC's uit uw bloed worden gehaald en aan de ontvanger worden gegeven nadat hij/zij de chemotherapie en/of radiotherapie heeft gehad.
Ernstige chronische neutropenie
Filgrastim HEXAL wordt gebruikt bij kinderen en volwassenen om het aantal witte bloedcellen te vergroten, en om te zorgen dat infecties die verband houden met specifieke vormen van ernstige chronische neutropenie: congenitale (aangeboren), cyclische (terugkerende) of idiopathische (zonder bekende oorzaak), minder vaak optreden en korter duren.
Neutropenie bij hiv-infectie
Filgrastim HEXAL wordt gebruikt om aanhoudende neutropenie te behandelen bij patiënten met gevorderde hiv-infectie, om de kans op bacteriële infecties te verkleinen wanneer andere behandelingen niet geschikt zijn.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FILGRASTIM HEXAL GEBRUIKT
Gebruik Filgrastim HEXAL niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor filgrastim of voor één van de andere bestanddelen van
Filgrastim HEXAL (zie rubriek 6:
"Wat bevat Filgrastim HEXAL").
Wees extra voorzichtig met Filgrastim HEXAL Vertel het uw arts:
- als u osteoporose heeft.
- als u sikkelcelanemie heeft (een aandoening van de rode bloedcellen, die leidt tot sikkelvormige
rode bloedcellen).
- als u specifieke bloedaandoeningen heeft, zoals myelodysplastisch syndroom (MDS) of
chronische myeloïde leukemie (CML).
- als u donor bent voor iemand anders en wordt behandeld met antistollingsmiddelen
(bloedverdunners), of als u bloedingsaandoeningen heeft.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Het is belangrijk dat u het uw arts vertelt als u zwanger bent, denkt dat u zwanger zou kunnen zijn of als u van plan bent om zwanger te worden.
Uw arts kan in dat geval beslissen dat u dit geneesmiddel beter niet kunt gebruiken.
Filgrasim kan een invloed hebben op de mogelijkheid om zwanger te worden of te blijven
Uw arts kan beslissen dat u filgrastim beter niet kunt gebruiken als u borstvoeding geeft, omdat het niet bekend is of filgrastim in de moedermelk overgaat.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Filgrastim HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Filgrastim HEXAL Dit geneesmiddel bevat sorbitol (een bepaald soort suiker).
Als uw arts heeft gezegd dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact met hem/haar op voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
55 3.
HOE WORDT FILGRASTIM HEXAL GEBRUIKT
De hoeveelheid Filgrastim HEXAL die u nodig heeft, is afhankelijk van uw lichaamsgewicht en van de aandoening waarvoor u wordt behandeld.
Chemotherapie tegen kanker
De gebruikelijke dosis is elke dag 0,5 miljoen eenheden (ME) per kg lichaamsgewicht.
Als u bijvoorbeeld 60 kg weegt, is uw dagelijkse dosis 30 ME.
De eerste dosis mag niet eerder dan 24 uur na cytotoxische chemotherapie worden toegediend.
Uw behandeling kan tot maximaal 14 dagen duren.
Bij sommige soorten ziektes kan echter een langere behandeling, tot ongeveer 1 maand durend, nodig zijn.
Beenmergtransplantatie
De gebruikelijke aanvangsdosis is elke dag 1 ME per kg lichaamsgewicht.
Als u bijvoorbeeld 60 kg weegt, is uw dagelijkse dosis 60 ME.
Normaal krijgt u uw eerste dosis minimaal 24 uur na uw chemotherapie, maar binnen 24 uur nadat u een beenmergtransfusie heeft gekregen.
Uw arts zal vervolgens uw bloed onderzoeken om u te kunnen vertellen hoe goed uw behandeling werkt en hoe lang hij moet duren.
Mobilisatie van perifere bloedstamcellen
- als u stamcellen doneert voor uzelf, is de gebruikelijke dosis elke dag
1 ME per kg lichaamsgewicht.
Filgrastim HEXAL zal gedurende 5 - 7 opeenvolgende dagen worden gegeven.
Behandeling met Filgrastim HEXAL moet worden voortgezet tot aan de laatste afname van de stamcellen.
- als u stamcellen doneert voor uzelf na chemotherapie, is de gebruikelijke dosis elke dag
0,5 ME per kg lichaamsgewicht.
Filgrastim HEXAL zal worden toegediend totdat de verwachte laagste waarde voor het aantal witte bloedcellen gepasseerd is en de waarde is hersteld tot binnen het normale bereik.
- als u stamcellen doneert voor iemand anders, is de gebruikelijke dosis elke dag
1 ME per kg lichaamsgewicht.
De behandeling met Filgrastim HEXAL zal 4 - 5 opeenvolgende dagen duren.
Uw arts zal regelmatig bloedonderzoek uitvoeren om het beste moment voor het afnemen van de stamcellen te bepalen.
Ernstige chronische neutropenie
De gebruikelijke aanvangsdosis ligt tussen de 0,5 en 1,2 ME per kg lichaamsgewichtper dag, in één enkele dosis of verdeeld over meerdere doses per dag.
Uw arts zal vervolgens uw bloed onderzoeken om te zien hoe goed uw behandeling werkt en om de dosis te vinden die het beste is voor u.
Bij neutropenie is langdurige behandeling met Filgrastim HEXAL nodig.
Neutropenie bij hiv-infectie
De gebruikelijke aanvangsdosis ligt tussen de 0,1 en 0,4 ME per kg lichaamsgewicht per dag.
Uw arts zal met regelmatige tussenpozen uw bloed onderzoeken om te zien hoe goed de behandeling werkt.
Als het aantal witte bloedcellen is teruggebracht tot een normale waarde, kan het mogelijk zijn om de dosis minder vaak toe te dienen dan eenmaal per dag.
Uw arts zal doorgaan met het regelmatig controleren van uw bloed en zal aanbevelen wat de beste dosis voor u is.
Een langdurige behandeling met Filgrastim HEXAL kan nodig zijn om een normaal aantal witte bloedcellen te handhaven.
Kinderen en adolescenten
De dosisaanbevelingen zijn dezelfde als die voor volwassenen die chemotherapie ondergaan.
56 Hoe gebruikt u Filgrastim HEXAL Volg bij het gebruik van Filgrastim HEXAL nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Dit geneesmiddel wordt toegediend met een injectie in het weefsel vlak onder de huid (subcutane injectie) of via een intraveneuze infusie (een "druppelinfuus").
Uw arts kan beslissen dat het misschien comfortabeler voor u kan zijn om zelf Filgrastim HEXAL te injecteren.
Uw arts of verpleegkundige zal u dan laten zien hoe u uzelf kunt injecteren.
Probeer uzelf niet te injecteren als u daar niet voor getraind bent.
Aanwijzingen over hoe u uzelf moet injecteren met Filgrastim HEXAL vindt u aan het eind van deze bijsluiter.
Wat u moet doen als u meer van Filgrastim HEXAL heeft gebruikt dan u zou mogen
Als u meer Filgrastim HEXAL heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan onmiddellijk contact op met uw verpleegkundige, arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Filgrastim HEXAL te gebruiken
Als u een dosis Filgrastim HEXAL bent vergeten, moet u contact opnemen met uw arts om te overleggen wanneer u de volgende dosis moet injecteren.
Als u stopt met het gebruik van Filgrastim HEXAL
Uw arts zal u vertellen wanneer u kunt stoppen met het gebruik van Filgrastim HEXAL.
Het is heel normaal om meerdere behandelingskuren met Filgrastim HEXAL te krijgen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Filgrastim HEXAL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
U moet het uw arts direct vertellen ⢠als u moet hoesten, koorts heeft en ademhalingsmoeilijkheden heeft, omdat u mogelijk ernstige bijwerkingen van de longen ontwikkelt, zoals longontsteking en ademnood; ⢠als u pijn links bovenin uw maag krijgt of pijn in de punt van uw schouder, omdat dit te maken kan hebben met miltproblemen; ⢠als u plotseling ademhalingsmoeilijkheden krijgt of duizelig wordt, een gezwollen gezicht of keel krijgt of bultjes of uitslag op uw huid.
Omdat dit een ernstige allergische reactie kan zijn, moet u stoppen met injecteren en onmiddellijk medische hulp inschakelen.
Bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: ⢠zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) ⢠vaak (komen voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) ⢠soms (komen voor bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers) ⢠zelden (komen voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers) ⢠zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers) ⢠niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen ⢠bot-, gewrichts- en spierpijn ⢠verhoogde bloedspiegels van urinezuur en bepaalde enzymen ⢠daling van bloedsuikerwaarden ⢠leukocytose (een abnormaal groot aantal witte bloedcellen in het bloed ⢠kleine aantallen bloedplaatjes (verhoogt de kans op bloedingen en blauwe plekken) ⢠kleine aantallen rode bloedcellen (kan een bleke huid, zwakte en ademnood veroorzaken) ⢠hoofdpijn ⢠bloedneus
57 ⢠vergrote milt
Vaak voorkomende bijwerkingen ⢠diarree ⢠pijn op de plaats van de injectie ⢠haaruitval ⢠huiduitslag ⢠vergrote lever ⢠ontsteking van bloedvaten in de huid ⢠calciumverlies uit het bot (osteoporose) ⢠miltaandoeningen
Soms voorkomende bijwerkingen ⢠bloeddrukverlaging ⢠allergische reacties, waaronder anafylaxie (duizeligheid, ernstige verlaging van de bloeddruk, ademhalingsmoeilijkheden), angio-oedeem (pijnljke zwelling van het gelaat of de keel), ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk, huiduitslag, netelroos; deze reacties kunnen optreden aan het begin van de behandeling of gedurende de hele behandelingsperiode ⢠verergering van reumatoïde artritis of artritische verschijnselen ⢠bloed of eiwitten in de urine
Zelden voorkomende bijwerkingen ⢠vaataandoeningen, waaronder veno-occlusieve ziekte (een ziekte die de lever aantast) en vochtretentie, die kan leiden tot zwelling van de ledematen
Zeer zeldzame bijwerkingen ⢠problemen bij het plassen ⢠syndroom van Sweet (pruimkleuige, verhoogde en pijnlijke wondjes op de ledematen, soms in het gezicht en in de hals, met koorts) ⢠vochtretentie in de longen, bloedingen in de longen, ophoesten van bloed, zuurstofgebrek, ontsteking van de longen (die kan leiden tot ademnood, hoesten, temperatuurverhoging); in sommige gevallen kan dit leiden tot ademstilstand of ARDS (adult respiratory distress syndrome, een aandoening die bij zeer zieke patiënten ademnood verergert), met mogelijk fatale afloop ⢠sikkelcelcrises (acute instorting van rode bloedcellen) bij patiënten met sikkelcelziekte ⢠ruptuur van de milt
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FILGRASTIM HEXAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Filgrastim HEXAL niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het etiket van de injectiespuit na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
58 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Filgrastim HEXAL
- Het werkzame bestanddeel is filgrastim.
Filgrastim HEXAL 30 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit:
Elke voorgevulde spuit bevat 30 ME filgrastim in 0,5 ml, overeenkomend met 60 ME/ml.
Filgrastim HEXAL 48 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in voorgevulde spuit:
Elke voorgevulde spuit bevat 48 ME filgrastim in 0,5 ml, overeenkomend met 96 ME/ml.
- De andere bestanddelen zijn glutaminezuur, sorbitol (E420), polysorbaat 80 en water voor
injecties.
Hoe ziet Filgrastim HEXAL er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Filgrastim HEXAL is een heldere, kleurloze tot licht gelige oplossing voor injectie of infusie in een voorgevulde spuit.
Filgrastim HEXAL is verkrijgbaar in verpakkingen met 1, 3, 5 of 10 voorgevulde spuiten met injectienaald, en met of zonder veiligheidsbescherming voor de naald.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
HEXAL AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland Tel: + 49 8024 908-0 Fax: + 49 8024 908-1290 e-mail: [email protected]
Fabrikant
Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Oostenrijk
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Aanwijzingen over hoe u uzelf kunt injecteren
Dit gedeelte bevat informatie over hoe u uzelf een injectie met Filgrastim HEXAL kunt geven.
Het is belangrijk dat u niet probeert om uzelf de injectie te geven, zolang u hiervoor geen speciale training heeft gehad van uw arts of verpleegkundige.
Filgrastim HEXAL wordt geleverd met of zonder veiligheidsbescherming voor de naald.
Uw arts of verpleegkundige zal u laten zien hoe u deze moet gebruiken.
Als u twijfelt hoe u de injectie moet geven, of als u vragen heeft, vraag dan uw arts of verpleegkundige om hulp.
Hoe injecteert u uzelf
U moet uzelf een injectie toedienen in het weefsel onder de huid.
Dit wordt een subcutane injectie genoemd.
Uw arts of verpleegkundige zal u vertellen hoe vaak u de injectie moet toedienen.
59 Wat heeft u nodig
Om uzelf een subcutane injectie te geven heeft u het volgende nodig:
1.
Een nieuwe voorgevulde spuit met Filgrastim HEXAL, met of zonder veiligheidsbescherming voor de naald.
2.
Alcoholdoekjes of iets dergelijks 3.
Een afvalvat (pot) waar naalden niet doorheen kunnen prikken om de gebruikte spuiten veilig in weg te gooien, als u de voorgevulde spuit Filgrastim HEXAL zonder veiligheidsbescherming voor de naald gebruikt.
Wat u moet doen voordat u uzelf een subcutane injectie met Filgrastim HEXAL geeft
1.
Haal uw verpakking Filgrastim HEXAL uit de koelkast.
Toevallige blootstelling aan temperaturen beneden het vriespunt heeft geen nadelige invloed op de stabiliteit van Filgrastim HEXAL.
2.
Schud niet met de verpakking met de voorgevulde spuit.
3.
Controleer of u de juiste sterkte heeft, die u nodig heeft voor de dosis die uw arts heeft voorgeschreven.
4.
Controleer de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het etiket van de spuit (EXP).
Gebruik de spuit niet als de laatste dag van de genoemde maand al voorbij is.
5.
Controleer hoe de oplossing Filgrastim HEXAL eruit ziet.
Deze moet helder zijn.
Als hij troebel is of als er deeltjes in zitten, mag u hem niet gebruiken.
6.
Om het injecteren comfortabeler te maken, laat u de voorgevulde spuit 30 minuten staan om hem op kamertemperatuur te laten komen, of u houdt de voorgevulde spuit een paar minuten voorzichtig in uw hand.
Warm de Filgrastim HEXAL nooit op een andere manier op (warm hem bijvoorbeeld niet op in een magnetron of in heet water).
7.
Neem het plastic kapje pas van de naald af als u klaar bent om de injectie te geven.
8.
Was uw handen grondig.
9.
Zoek een prettige, goed verlichte plaats en leg de spuit, de alcoholdoekjes en indien nodig het afvalvat waar naalden niet doorheen kunnen prikken zo neer dat u er gemakkelijk bij kunt.
Hoe moet u de injectie klaarmaken
Voordat u Filgrastim HEXAL injecteert, moet u het volgende doen:
1.
Neem voorzichtig het plastic kapje van de naald, zonder eraan te draaien.
Raak de naald niet aan en duw niet op de plunjer.
2.
Houd de injectiespuit zo dat de naald naar boven wijst, om te controleren of er geen luchtbellen in de spuit zitten.
Als er luchtbellen aanwezig zijn, duw dan alle lucht uit de injectiespuit door de plunjer voorzichtig omhoog te duwen (zorg dat u geen vloeistof uit de injectiespuit drukt).
3.
Op de cilinder van de spuit staat een schaalverdeling.
Duw de plunjer omhoog tot aan het getal (aantal ml) dat overeenkomt met de dosis Filgrastim HEXAL die uw arts u heeft voorgeschreven.
4.
Controleer nogmaals of de juiste dosis Filgrastim HEXAL in de spuit zit.
5.
U kunt de voorgevulde spuit nu gebruiken.
Op welke plaats moet u de injectie geven
De meest geschikte plaatsen om uzelf te injecteren, zijn:
- De bovenkant van uw dijen; en
- Uw buik, behalve het gebied rond de navel.
Geef de injectie elke keer op een andere plaats, zodat u geen zere plek krijgt in één gebied.
Als iemand anders u de injecties geeft, kan die ook de achterkant van uw armen gebruiken.
60 Hoe moet u de injectie toedienen
1.
Desinfecteer uw huid met een alcoholdoekje en klem de huid tussen uw duim en wijsvinger, zonder hem te knijpen.
2.
Steek de naald in een hoek van ongeveer 45 ° onder de huid, zoals uw verpleegkundige of arts u heeft voorgedaan.
3.
Trek licht aan de plunjer om te controleren of u geen bloedvat heeft aangeprikt.
Als u bloed in de spuit ziet, moet u de naald verwijderen en op een andere plaats in de huid steken.
Voorgevulde spuit zonder veiligheidsbescherming voor de naald
4.
Blijf uw huid vastklemmen en duw de plunjer langzaam en gelijkmatig omlaag.
5.
Als u de vloeistof heeft geïnjecteerd, verwijder dan de naald en laat daarna pas uw huid los.
6.
Leg de gebruikte injectiespuit in het afvalvat.
Gebruik elke injectiespuit maar voor één injectie.
Voorgevulde spuit met veiligheidsbescherming voor de naald
4.
Blijf uw huid vastklemmen, duw de plunjer langzaam en gelijkmatig omlaag, totdat de hele dosis is toegediend en de plunjer niet verder kan worden geduwd.
Blijf druk houden op de plunjer, laat hem niet los!
5.
Als u de vloeistof heeft geïnjecteerd, verwijder dan de naald terwijl u druk houdt op de plunjer, en laat daarna pas uw huid los.
6.
Laat de plunjer los.
De veiligheidsbescherming van de naald zal de naald snel bedekken.
7.
Gebruik elke injectiespuit maar voor één injectie.
Om te onthouden
Als u een probleem heeft, wees dan niet bang om uw arts of verpleegkundige om hulp of advies te vragen.
Verwijderen van gebruikte injectiespuiten
De gebruikte injectiespuiten dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Voorgevulde spuit zonder veiligheidsbescherming voor de naald
- Plaats nooit het kapje terug op een gebruikte naald.
- Gooi gebruikte injectiespuiten in het afvalvat, waar naalden niet doorheen kunnen prikken en
houd dit buiten het bereik en zicht van kinderen.
- Verwijder het volle afvalvat op de manier die u uitgelegd is door uw arts, verpleegkundige of
apotheker.
- Gooi NOOIT gebruikte injectiespuiten weg bij uw normale huishoudelijk afval.
Voorgevulde spuit met veiligheidsbescherming voor de naald
- De veiligheidsbescherming voor de naald voorkomt letsel door naaldprikken na gebruik, dus er
zijn geen bijzondere voorzorgen voor het verwijderen nodig.
Gooi de injectiespuit weg op de manier die u uitgelegd is door uw arts, verpleegkundige of apotheker.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
61 De oplossing dient vóór gebruik visueel te worden gecontroleerd.
Alleen heldere oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt.
Accidentele blootstelling aan temperaturen beneden vriespunt heeft geen nadelige invloed op de stabiliteit van Filgrastim HEXAL.
Filgrastim HEXAL bevat geen conserveermiddel: gezien de mogelijke kans op microbiële contaminatie zijn injectiespuiten met Filgrastim HEXAL uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Verdunning voorafgaand aan toediening (optioneel)
Indien gewenst kan Filgrastim HEXAL worden verdund in glucose 5%oplossing.
Filgrastim HEXAL mag niet worden verdund met natriumchloride-oplossingen.
Verdunning tot een eindconcentratie < 0,2 ME/ml (2 μ g/ml) wordt op geen enkel moment aanbevolen.
Voor patiënten die worden behandeld met filgrastim dat is verdund tot concentraties < 1,5 ME/ml (15 μ g/ml) dient humaan serumalbumine (HSA) te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.
Voorbeeld: in een eindvolume van 20 ml met een totale dosis filgrastim van minder dan 30 ME (300 μ g) moet worden toegevoegd 0,2 ml humaan serumalbumine-oplossing 200 mg/ml (20%) Ph.
Eur.
Wanneer filgrastim is verdund in glucose 5%oplossing, is het verenigbaar met glas en met een scala aan kunststoffen, waaronder polyvinylchloride, polyolefine (een copolymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.
Na verdunning: de chemische en fysische stabiliteit na bereiding van de verdunde oplossing voor infusie is aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C tot 8°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de voorwaarden vóór het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zij zouden normaal niet langer dan 24 uur bij 2°C - 8°C moeten zijn, tenzij het verdunnen onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden plaatsvond.
Gebruik van de voorgevulde spuit met veiligheidsbescherming voor de naald
De veiligheidsbescherming voor de naald bedekt de naald na de injectie, om prikletsel door de naald te voorkomen.
Dit heeft geen nadelige invloed op de normale werking van de injectiespuit.
Duw de plunjer langzaam en gelijkmatig omlaag, totdat de hele dosis is toegediend en de plunjer niet verder kan worden geduwd.
Verwijder, terwijl u druk houdt op de plunjer, de injectiespuit uit de patiënt.
De veiligheidsbescherming van de naald zal de naald bedekken wanneer de plunjer wordt losgelaten.
Gebruik van de voorgevulde spuit zonder veiligheidsbescherming voor de naald
Dien de dosis toe volgens standaardprotocol
Verwijderen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
62
| human medication | FilgrastimHexal |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/824
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FILGRASTIM RATIOPHARM
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Filgrastim ratiopharm?
Filgrastim ratiopharm is een oplossing voor injectie of infusie (langzame indruppeling in een ader) die de werkzame stof filgrastim bevat.
Filgrastim ratiopharm is een â biosimilairâ (d.w.z. biologisch gelijkwaardig) geneesmiddel.
Dit betekent dat Filgrastim ratiopharm vergelijkbaar is met een biologisch geneesmiddel dat reeds goedgekeurd is in de EU en dat dezelfde werkzame stof bevat (ook wel â referentiegeneesmiddelâ genoemd).
Neupogen is het referentiemiddel voor Filgrastim ratiopharm.
Klik hier voor meer informatie over biosimilaire geneesmiddelen en het vraag-en-antwoorddocument.
Wanneer wordt Filgrastim ratiopharm voorgeschreven?
Filgrastim ratiopharm wordt gebruikt om de aanmaak van witte bloedcellen te stimuleren in de volgende gevallen: ⢠ter vermindering van de duur van neutropenie (laag gehalte aan neutrofielen, een soort witte bloedcel) en de kans op febriele neutropenie (neutropenie met koorts) bij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen (een celdodende kankerbehandeling); ⢠ter vermindering van de duur van neutropenie bij patiënten die een behandeling ondergaan om de beenmergcellen te vernietigen vóór een beenmergtransplantatie (bijvoorbeeld bij sommige patiënten met leukemie) indien zij het risico lopen van langdurige, ernstige neutropenie; ⢠ter verhoging van het neutrofielgehalte en ter vermindering van de kans op infecties bij patiënten met neutropenie en een voorgeschiedenis van ernstige, recidiverende infecties; ⢠voor de behandeling van aanhoudende neutropenie bij patiënten met een hiv-infectie in een vergevorderd stadium om de kans op bacteriële infecties te verkleinen wanneer andere behandelingen ongeschikt zijn.
Filgrastim ratiopharm kan ook worden gebruikt bij patiënten die op het punt staan bloedstamcellen te doneren voor transplantatie, zodat die cellen gemakkelijker door het beenmerg worden afgegeven.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Filgrastim ratiopharm gebruikt?
Filgrastim ratiopharm wordt toegediend door injectie onder de huid of door indruppeling in een ader.
Hoe het middel wordt toegediend, de dosis en de duur van de behandeling hangen af van de reden waarom het wordt gebruikt, van het gewicht van de patiënt en van de respons op de behandeling.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Filgrastim ratiopharm wordt gewoonlijk toegediend in een gespecialiseerd behandelingscentrum, hoewel patiënten bij wie het middel via injectie onder de huid wordt toegediend, de injectie ook zelf kunnen toedienen zodra hun dat is aangeleerd.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Hoe werkt Filgrastim ratiopharm?
Filgrastim, de werkzame stof van Filgrastim ratiopharm, lijkt sterk op het menselijke eiwit granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF).
Filgrastim wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekendstaat als â recombinant-DNA-techniekâ en wel door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat Filgrastim kan worden aangemaakt.
De vervangingsstof werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte G-CSF, namelijk door het beenmerg ertoe aan te zetten meer witte bloedcellen te produceren.
Hoe is Filgrastim ratiopharm onderzocht?
Filgrastim ratiopharm werd onderzocht om aan te tonen dat het vergelijkbaar is met het referentiegeneesmiddel, Neupogen.
Filgrastim ratiopharm werd vergeleken met Neupogen en placebo (een schijnbehandeling) in één belangrijk onderzoek met 348 patiënten die borstkanker hadden.
In het onderzoek werd gekeken naar de duur van ernstige neutropenie bij patiënten tijdens de eerste cyclus van de cytotoxische chemotherapie.
Om de veiligheid van Filgrastim ratiopharm na te gaan werden nog twee andere onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met longkanker en non-Hodgkin-lymfoom.
Welke voordelen bleek Filgrastim ratiopharm tijdens de studies te hebben?
Door behandeling met Filgrastim ratiopharm werd een vergelijkbare vermindering van de duur van ernstige neutropenie verkregen als met Neupogen.
Tijdens de eerste chemotherapiecyclus van 21 dagen vertoonden de patiënten die met Filgrastim ratiopharm of Neupogen werden behandeld ernstige neutropenie gedurende gemiddeld 1,1 dagen, tegenover 3,8 dagen bij degenen die placebo kregen.
Daarmee was aangetoond dat Filgrastim ratiopharm even werkzaam was als Neupogen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Filgrastim ratiopharm in?
De meest voorkomende bijwerking van Filgrastim ratiopharm (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is musculoskeletale pijn (pijn in spieren en botten).
Nog andere bijwerkingen kunnen bij meer dan 1 op de 10 patiënten worden waargenomen, afhankelijk van de aandoening waarvoor Filgrastim ratiopharm wordt gebruikt.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Filgrastim ratiopharm.
Filgrastim ratiopharm mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor filgrastim of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Filgrastim ratiopharm goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat overeenkomstig de EU-vereisten aangetoond is dat Filgrastim ratiopharm een vergelijkbare kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid heeft als Neupogen.
Daarom was het CHMP van oordeel dat, net zoals voor Neupogen, het voordeel groter was dan het vastgestelde risico.
Het CHMP heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Filgrastim ratiopharm.
Overige informatie over Filgrastim ratiopharm:
De Europese Commissie heeft op 15 september 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Filgrastim ratiopharm verleend aan de firma ratiopharm GmbH.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Filgrastim ratiopharm.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam Naam
Sterkte
Farmaceutische Vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/08/449/001
Filgrastim ratiopharm
30 MIU (300 µg/0.5 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml
1 voorgevulde spuit
EU/1/08/449/002
Filgrastim ratiopharm
30 MIU (300 µg/0.5 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml
5 voorgevulde spuiten
EU/1/08/449/003
Filgrastim ratiopharm
30 MIU (300 µg/0.5 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml
2x5 voorgevulde spuiten
EU/1/08/449/004
Filgrastim ratiopharm
30 MIU (300 µg/0.5 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0.5 ml
10 voorgevulde spuiten
EU/1/08/449/005
Filgrastim ratiopharm
48 MIU (480 µg/0.8 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0.8 ml
1 voorgevulde spuit
EU/1/08/449/006
Filgrastim ratiopharm
48 MIU (480 µg/0.8 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0.8 ml
5 voorgevulde spuiten
EU/1/08/449/007
Filgrastim ratiopharm
48 MIU (480 µg/0.8 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0.8 ml
2x5 voorgevulde spuiten
EU/1/08/449/008
Filgrastim ratiopharm
48 MIU (480 µg/0.8 ml)
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0.8 ml
10 voorgevulde spuiten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim ratiopharm 30 MIU/0,5 ml, oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml oplossing voor injectie of infusie bevat 60 miljoen internationale eenheden [MIU] (600 μg) filgrastim.
Iedere voorgevulde spuit bevat 30 MIU (300 µg) filgrastim in 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie.
Filgrastim (recombinant-methionyl humane granulocyt-kolonie stimulerende factor) wordt gemaakt in Escherichia coli K802 met behulp van recombinant DNA-technologie.
Hulpstoffen: iedere ml oplossing bevat 50 mg sorbitol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Filgrastim ratiopharm is geïndiceerd voor de reductie van de duur van neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die worden behandeld met gangbare cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom) en voor de reductie van de duur van neutropenie bij patiënten die een myelo-ablatieve behandeling gevolgd door beenmergtransplantatie ondergaan bij wie rekening wordt gehouden met een verhoogd risico op een langdurige ernstige neutropenie.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen die met cytotoxische chemotherapie worden behandeld.
Filgrastim ratiopharm is geïndiceerd voor de mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen (PBPC).
Bij patiënten, kinderen of volwassenen, met ernstige congenitale, cyclische of idiopathische neutropenie met een absolute neutrofielen telling (count) of ANC van < 0,5 x 109/l en een verleden van ernstige of recidiverende infecties is langdurige toediening van Filgrastim ratiopharm geïndiceerd om het aantal neutrofielen te verhogen en de incidentie en duur van met infectie gepaard gaande gebeurtenissen te verminderen.
Filgrastim ratiopharm is geïndiceerd voor de behandeling van aanhoudende neutropenie (ANC kleiner of gelijk aan 1,0 x 109/l) bij patiënten met een HIV-infectie in een vergevorderd stadium om de kans op bacteriële infecties te verminderen wanneer andere opties om neutropenie te behandelen ongeschikt zijn.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Speciale vereisten
2 Filgrastim therapie dient alleen te worden toegediend in samenwerking met een oncologisch instituut dat ervaring heeft met granulocyten-kolonie stimulerende factor (G-CSF) behandelingen en hematologie, en dat de noodzakelijke diagnostische faciliteiten heeft.
De mobilisatie- en afereseprocedures dienen alleen te worden uitgevoerd in samenwerking met een oncologisch- hematologisch instituut met redelijke ervaring in dit veld en waar de monitoring van hematopoietische voorlopercellen correct kan worden uitgevoerd.
Gangbare cytotoxische chemotherapie
De aanbevolen dosis van filgrastim is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag.
De eerste dosis filgrastim dient niet eerder dan 24 uur na de cytotoxische chemotherapie te worden toegediend.
Filgrastim kan worden toegediend als een dagelijkse subcutane injectie of als dagelijkse intraveneuze infusie verdund in een 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing voor infusie met een infusietijd van 30 minuten (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).
In de meeste gevallen wordt de voorkeur gegeven aan de subcutane toediening.
Er zijn enkele aanwijzingen, gebaseerd op een onderzoek met een enkelvoudige dosis, dat intraveneuze toediening de duur van het effect kan verkorten.
De klinische relevantie van deze bevinding met betrekking tot toediening van een meervoudige dosis is onduidelijk.
De keuze van de toedieningswijze zal afhangen van de individuele klinische omstandigheden.
In gerandomiseerde klinische studies werd een subcutane dosis van 23 MIU (230 µg) / m2/dag (4,0 - 8,4 µg/kg/dag) gebruikt.
Dagelijks doseren van filgrastim dient te worden voortgezet totdat het verwachte neutrofielennadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt.
Na gangbare chemotherapie voor vaste tumoren, lymfomen en lymfatische leukemieën is de verwachting dat de duur van de behandeling, teneinde aan deze criteria te kunnen voldoen, maximaal 14 dagen zal zijn.
Na inductie- en consolidatiebehandeling bij acute myeloïde leukemie kan de duur van de behandeling aanzienlijk langer zijn (tot 38 dagen), afhankelijk van de soort, de dosis en het toedieningsschema van de toegepaste cytotoxische chemotherapie.
Bij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen, is een tijdelijke toename van het aantal neutrofielen een typische waarneming 1 à 2 dagen na aanvang van de behandeling met filgrastim.
Echter, voor een aanhoudend therapeutisch effect dient de behandeling met filgrastim niet te worden onderbroken voordat het verwachte nadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen weer de normaalwaarde heeft bereikt.
Voortijdig onderbreken van de behandeling met filgrastim, voor het verwachte neutrofielnadir, wordt niet aanbevolen.
Patiënten, behandeld met myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie
De aanbevolen aanvangsdosis van filgrastim is 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gegeven als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten of 24 uur, of 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gegeven als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).
De eerste dosis filgrastim mag niet eerder dan 24 uur na de cytotoxische chemotherapie worden toegediend en binnen 24 uur voor de beenmerginfusie.
Wanneer het neutrofielnadir is gepasseerd, dient de dagelijkse dosis filgrastim te worden getitreerd in functie van de neutrofielrespons, als volgt:
Aantal neutrofielen 9
Filgrastim dosisaanpassing
> 1,0 x 10 / l gedurende 3 opeenvolgende dagen 9 Vervolgens, indien ANC > 1,0 x 10 / l blijft gedurende 3 of
Reduceer tot 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag
meer daarop volgende dagen
Onderbreek filgrastim
3 9 Indien ANC daalt tot < 1,0 x 10 / l gedurende de behandelingsperiode dient de dosis filgrastim weer verhoogd te worden volgens de stappen hierboven.
Voor de mobilisatie van PBPCs bij patiënten die een myelosuppressieve of myelo-ablatieve behandeling ondergaan, gevolgd door transplantatie van autologe perifere bloedvoorlopercellen
De aanbevolen dosis van filgrastim alleen voor PBPC-mobilisatie is 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur of eenmaal daags een subcutane injectie gedurende 5 tot 7 opeenvolgende dagen.
Voor infusies dient filgrastim verdund te worden in 20 ml glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).
Tijdstip van leukaferese: een of twee leukafereses op dag 5 en 6 zijn meestal voldoende.
In andere omstandigheden kunnen bijkomende leukafereses nodig zijn.
Dosering met filgrastim dient te worden gehandhaafd tot aan de laatste leukaferese.
De aanbevolen dosis filgrastim voor PBPC-mobilisatie na myelosuppressieve chemotherapie is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag door middel van een dagelijks toe te dienen subcutane injectie, te beginnen op de eerste dag na het beëindigen van de chemotherapie totdat het verwachte neutrofielennadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt.
Leukaferese dient te worden uitgevoerd in de periode dat de ANC stijgt van < 0,5 x 109/l tot > 5,0 x 109/l.
Voor patiënten die geen uitgebreide chemotherapie hebben ondergaan, is één leukaferese vaak voldoende.
Onder andere omstandigheden worden extra leukafereses aanbevolen.
Voor de mobilisatie van PBPC bij normale donoren voorafgaand aan transplantatie van allogene perifere bloedvoorlopercellen
Voor PBPC mobilisatie bij normale donoren dient filgrastim subcutaan te worden toegediend in een dosis van 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen.
Leukaferese dient te worden gestart op dag 5 en te worden voortgezet tot en met dag 6 om 4 x 106 CD34+ cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen.
Patiënten met ernstige chronische neutropenie (SCN)
Congenitale neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 1,2 MIU (12 µg) / kg/dag subcutaan, als enkelvoudige dosis of verdeeld over de dag.
Idiopathische of cyclische neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag subcutaan, als enkelvoudige dosis of verdeeld over de dag.
Dosisaanpassing Filgrastim dient dagelijks te worden toegediend door middel van een subcutane injectie totdat het aantal neutrofielen 1,5 x 109/l bereikt en boven dit niveau gehandhaafd kan blijven.
Zodra dit effect is verkregen dient de minimale effectieve dosis, waarmee dit niveau kan worden gehandhaafd, te worden bepaald.
Een dagelijkse toediening gedurende lange tijd is nodig om het aantal neutrofielen op een adequaat niveau te handhaven.
Na één of twee weken behandeling mag de aanvangsdosis worden verdubbeld of gehalveerd afhankelijk van het effect bij de patiënt.
Vervolgens kan de dosis iedere 1 tot 2 weken individueel worden aangepast, teneinde het gemiddelde aantal neutrofielen tussen 1,5 x 109/l en 10 x 109/l te handhaven.
Een snellere dosisverhoging kan worden overwogen bij patiënten met ernstige infecties.
In klinische studies had 97% van de patiënten die een reactie gaven een volledige respons bij doses van 2,4 MIU (24 µg) / kg/dag.
De veiligheid op lange termijn van filgrastim toediening van meer dan 2,4 MIU (24 µg) / kg/dag bij patiënten met SCN is niet vastgesteld.
Patiënten met een HIV-infectie
Ter correctie van een neutropenie
4 De aanbevolen aanvangsdosis van filgrastim is 0,1 MIU (1 µg) / kg/dag dagelijks subcutaan toe te dienen met titratie tot een maximum van 0,4 MIU (4 µg) / kg/dag totdat een normaal aantal neutrofielen is bereikt en kan worden gehandhaafd (ANC > 2,0 x 109/l).
In klinische studies reageerde meer dan 90% van de patiënten op deze dosis met een correctie van de neutropenie, na een mediane behandelingsduur van 2 dagen.
In een klein aantal patiënten (< 10%) waren doses tot 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag noodzakelijk om correctie van neutropenie te bereiken.
Ter handhaving van een normaal aantal neutrofielen Nadat correctie van neutropenie is bereikt dient de minimale effectieve dosis te worden bepaald waarmee een normaal aantal neutrofielen wordt gehandhaafd.
De initiële dosisaanpassing naar een dosis om de dag van 30 MIU (300 µg) / dag door middel van een subcutane injectie wordt aanbevolen.
Verdere dosisaanpassingen kunnen noodzakelijk zijn op basis van de ANC van de patiënt om het aantal neutrofielen > 2,0 x 109/l te handhaven.
In klinische studies was toediening van 30 MIU (300 µg) / dag gedurende 1 tot 7 dagen per week noodzakelijk om het aantal neutrofielen > 2,0 x 109/l te handhaven, met een mediane toedieningsfrequentie van 3 keer per week.
Langdurig gebruik kan noodzakelijk zijn om een ANC > 2,0 x 109/l te handhaven.
Bijzondere patiëntengroepen
Oudere patiënten In klinische studies met filgrastim werd een klein aantal oudere patiënten geïncludeerd, maar er zijn geen speciale studies uitgevoerd in deze groep en daarom kunnen geen specifieke doseringsadviezen worden gegeven.
Patiënten met nier- of leverschade Uit studies met filgrastim bij patiënten met een ernstige verminderde lever- of nierfunctie blijkt dat het farmacokinetische en farmacodynamische profiel hetzelfde is als bij normale personen.
Aanpassing van de dosis is niet vereist in deze omstandigheden.
Gebruik in de pediatrie bij ernstige SCN en kanker Vijfenzestig procent van de patiënten bestudeerd in het SCN onderzoeksprogramma waren jonger dan 18 jaar.
De werkzaamheid van de behandeling was duidelijk voor deze leeftijdsgroep, die vooral bestond uit patiënten met congenitale neutropenie.
Er waren geen verschillen in de veiligheidsprofielen voor de kinderen behandeld voor ernstige chronische neutropenie.
Gegevens uit klinische studies met kinderen wijzen erop dat de veiligheid en de werkzaamheid van filgrastim vergelijkbaar zijn bij volwassenen en kinderen die cytotoxische chemotherapie krijgen.
De doseringsadviezen bij kinderen zijn dezelfde als die bij volwassenen die myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie krijgen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bijzondere waarschuwingen
Filgrastim dient niet te worden gebruikt om de dosering van cytotoxische chemotherapie te verhogen tot boven de vastgestelde doseringsschemaâ s (zie hieronder).
Filgrastim mag niet worden toegediend aan patiënten met ernstige congenitale neutropenie (syndroom van Kostman) die gepaard gaan met abnormale cytogenese (zie hieronder).
5 Bijzondere voorzorgen bij patiënten met acute myeloïde leukemie
Maligne celgroei Granulocyt-kolonie stimulerende factor kan de groei bevorderen van myeloïde cellen in vitro en vergelijkbare effecten kunnen worden waargenomen bij enkele niet myeloïde cellen in vitro.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toediening bij patiënten met myelodysplastisch syndroom of chronische myeloïde leukemie zijn niet vastgesteld.
Filgrastim is daartoe niet geïndiceerd voor gebruik bij deze aandoeningen.
Bijzondere aandacht dient te worden gegeven om de diagnose blastentransformatie bij chronische myeloïde leukemie te onderscheiden van acute myeloïde leukemie.
In het licht van beperkte veiligheids- en werkzaamheidgegevens bij patiënten met secundaire AML, dient filgrastim voorzichtig te worden toegediend.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toegediend bij de novo AML patiënten met een leeftijd < 55 jaar met goede cytogenese [t (8;21), t(15;17), en inv(16)] zijn niet vastgesteld.
Overige bijzondere voorzorgen Controle van de botdichtheid kan aangewezen zijn bij patiënten met onderliggende osteoporotische botziekten die een continue behandeling met filgrastim van langer dan 6 maanden ondergaan.
Zeldzame pulmonale nadelige effecten, in het bijzonder interstitiële pneumonie, zijn gerapporteerd na toediening van G-CSF.
Patiënten met een recente geschiedenis van longinfiltraten of pneumonie lopen een hoger risico.
Het ontstaan van pulmonale verschijnselen, zoals hoest, koorts en dyspnoe, die in verband worden gebracht met radiologische kenmerken van longinfiltraten en verslechtering van de longfunctie, kunnen voortekenen zijn van â Adult Respiratory Distress Syndromeâ (ARDS).
De toediening van filgrastim dient te worden gestaakt en een passende behandeling dient te worden gegeven in deze gevallen.
Bijzondere voorzorgen bij kankerpatiënten
Leukocytose Aantallen witte bloedcellen van 100 x 109/l of meer zijn waargenomen bij minder dan 5% van de patiënten die doses van filgrastim kregen van meer dan 0,3 MIU/kg/dag (3 µg/kg/dag).
Er werden geen bijwerkingen gemeld die direct toe te schrijven zijn aan deze mate van leukocytose.
Echter, gezien de mogelijke risicoâ s verbonden aan ernstige leukocytose, dient het aantal witte bloedcellen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens behandeling met filgrastim.
Indien het aantal leukocyten meer dan 50 x 109/l is na het verwachte nadir, dan dient de behandeling met filgrastim onmiddellijk te worden beëindigd.
Echter, gedurende de periode waarin filgrastim wordt toegediend voor PBPC mobilisatie dient behandeling met filgrastim te worden beëindigd of de dosering te worden verlaagd indien het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.
Risico's geassocieerd met verhoogde doses chemotherapie Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten worden behandeld met hoge doses chemotherapie, omdat verbetering in de tumorrespons niet werd aangetoond en verhoogde doses chemotherapeutica aanleiding kunnen geven tot verhoogde toxiciteit, inclusief cardiale, pulmonale, neurologische en dermatologische effecten (zie de specifieke productinformatie van de gebruikte chemotherapeutica).
Behandeling met alleen filgrastim sluit trombocytopenie en anemie ten gevolge van myelosuppressieve chemotherapie niet uit.
Gezien de mogelijkheid om hogere doses chemotherapeutica te ontvangen (b.v. volledige doses volgens voorgeschreven schema) kan de patiënt een groter risico lopen op trombocytopenie en anemie.
Regelmatige controle van het aantal trombocyten en het hematocriet wordt aanbevolen.
Bijzondere aandacht is geboden bij toedienen van chemotherapeutica, waarvan bekend is dat ze ernstige trombocytopenie veroorzaken.
6 Het gebruik van door filgrastim gemobiliseerde PBPC heeft aangetoond dat de diepte en de duur van trombocytopenie na myelosuppressieve of myelo-ablatieve chemotherapie verminderen.
Overige bijzondere voorzorgen De effecten van filgrastim bij patiënten met een substantiële verlaging van het aantal myeloïde voorlopercellen zijn niet onderzocht.
Filgrastim werkt hoofdzakelijk op de neutrofielvoorlopercellen waardoor het aantal neutrofielen stijgt.
Derhalve kan bij patiënten met een verminderd aantal voorlopercellen de neutrofielrespons verminderd zijn (zoals deze behandeld met uitgebreide radiotherapie of chemotherapie of met een beenmerginfiltratie door een tumor).
Het effect van filgrastim op graft versus host disease is niet vastgesteld.
Verhoogde hematopoëtische activiteit van het beenmerg als respons op groeifactor therapie wordt geassocieerd met voorbijgaande positieve botbeeldvormende bevindingen.
Dit dient te worden overwogen bij de interpretatie van botbeeldvormende resultaten.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten die mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen ondergaan
Mobilisatie Er bestaan geen prospectief gerandomiseerde vergelijkingen van de twee aanbevolen mobilisatiemethoden (filgrastim alleen of in combinatie met myelosuppressieve chemotherapie) binnen dezelfde patiëntenpopulatie.
De mate van variatie tussen individuele patiënten en tussen de laboratoriumbepalingen van CD34+ cellen betekent dat een directe vergelijking tussen de verschillende onderzoeken moeilijk is.
Het is daarom moeilijk een optimale methode aan te raden.
De keuze van de mobilisatiemethode dient te worden overwogen in relatie tot het algehele doel van de behandeling van de individuele patiënt.
Eerdere blootstelling aan cytotoxische stoffen Bij patiënten die vooraf een zeer uitgebreide myelosuppressieve therapie hebben ondergaan kan het voorkomen dat de mobilisatie van PBPC niet voldoende is om de aanbevolen minimale opbrengst (2,0 x 106 CD34+ cellen/kg) of versnelling van het trombocytenherstel in dezelfde mate te bereiken.
Enkele cytotoxische stoffen vertonen bijzondere toxische eigenschappen voor de hematopoëtische voorlopercellen pool en kunnen een ongunstig effect hebben op de mobilisatie van voorlopercellen.
Stoffen zoals melfalan, carmustine (BCNU) en carboplatine, wanneer toegediend gedurende langere periodes voorafgaand aan pogingen om voorlopercellen te mobiliseren, kunnen een lagere opbrengst van voorlopercellen tot gevolg hebben.
Echter, toediening van melfalan, carboplatine of BCNU tezamen met filgrastim is doeltreffend gebleken bij de mobilisatie van voorlopercellen.
Indien transplantatie van perifere bloedvoorlopercellen wordt voorzien, is het raadzaam de mobilisatieprocedure van stamcellen in een vroeg stadium van de behandeling van de patiënt te plannen.
Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan het aantal gemobiliseerde voorlopercellen bij deze patiënten voordat hoge dosis chemotherapie wordt toegediend.
Indien de opbrengsten onvoldoende zijn, zoals bepaald volgens bovenstaande criteria, dan dienen alternatieve behandelingen waarvoor geen ondersteuning met voorlopercellen nodig is te worden overwogen.
Bepalen van voorlopercelopbrengsten Bij bepaling van het aantal voorlopercellen die zijn geoogst bij patiënten behandeld met filgrastim, dient bijzondere aandacht te worden besteed aan de kwantificeringsmethode.
De resultaten van flow- cytometrische analyse van aantallen CD34+ cellen variëren afhankelijk van welke methodiek exact is toegepast en aanbevelingen van aantallen gebaseerd op onderzoeken van andere laboratoria dienen met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.
Statistische analyse van de relatie tussen het aantal gereïnfundeerde CD34+ cellen en de mate van trombocytenherstel na hoge dosis chemotherapie laat een complexe doch continue relatie zien.
7 De aanbeveling van een minimale opbrengst van 2,0 x 106 CD34+ cellen/kg is gebaseerd op gepubliceerde ervaringen resulterend in adequaat hematologisch herstel.
Hogere opbrengsten lijken te correleren met een sneller herstel, lagere opbrengsten met een langzamer herstel.
Bijzondere voorzorgen bij normale donoren die een mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen ondergaan
Mobilisatie van PBPC biedt geen direct klinisch voordeel voor normale donoren en mag slechts in overweging worden genomen met als doel transplantatie van allogene stamcellen.
PBPC mobilisatie mag enkel in overweging worden genomen bij donoren die voldoen aan de normale klinische en laboratorium vereisten voor donatie van stamcellen, met bijzondere aandacht voor de hematologische waarden en voor infectieziekten.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn niet geëvalueerd bij normale donoren < 16 jaar of > 60 jaar.
Voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de bestudeerde personen.
Hierbij werden twee gevallen van trombocyten < 50 x 109/l gerapporteerd en beide werden toegeschreven aan de leukaferese procedure.
Indien meer dan één leukaferese is vereist, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan donoren met bloedplaatjes < 100 x 109/l voorafgaand aan de leukaferese; in het algemeen dient een aferese niet te worden uitgevoerd indien bloedplaatjes < 75 x 109/l.
De leukaferese dient niet te worden uitgevoerd bij donoren die worden behandeld met anticoagulantia of bij wie stollingsstoornissen bekend zijn.
De toediening van filgrastim dient te worden onderbroken of de dosering te worden verlaagd als het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.
Donoren die G-CSFs voor PBPC-mobilisatie toegediend krijgen, dienen te worden gecontroleerd totdat hematologische parameters normaliseren.
Voorbijgaande cytogene veranderingen zijn waargenomen bij normale donoren na het gebruik van G- CSF.
Het belang van deze veranderingen in termen van het ontwikkelen van hematologische maligniteit is onbekend.
Follow-up van de veiligheid op lange termijn bij donoren is gaande.
Het risico op het stimuleren van een maligne myeloïde kloon niet worden uitgesloten.
Het is aanbevolen dat het aferesecentrum de gegevens van de stamceldonoren systematisch bijhoudt om de monitoring van de veiligheid voor tenminste 10 jaar te kunnen garanderen.
Vaak maar in het algemeen asymptomatische gevallen van splenomegali en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en patiënten na het toediening van G-CSFs.
Sommige gevallen van miltruptuur waren fataal.
Daarom dient de grootte van de milt gecontroleerd te worden (b.v. door klinisch onderzoek, echo).
De diagnose van miltruptuur dient te worden overwogen bij donoren en/of patiënten die pijn links boven in de buik of schouderpijn rapporteren.
Bijzondere voorzorgen bij ontvangers van allogene PBPC gemobiliseerd met filgrastim
Huidige gegevens tonen aan dat immunologische interacties tussen de allogene PBPC graft en de recipiënt kan samengaan met een verhoogd risico op acute en chronische Graft versus Host Disease in vergelijking met beenmergtransplantatie.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met SCN
Bloedcelaantallen
8 Bloedplaatjesaantallen dienen nauwlettend te worden gecontroleerd, vooral tijdens de eerste paar weken van de behandeling met filgrastim.
Intermitterende stopzetting of dosisverlaging van filgrastim dient te worden overwogen bij patiënten die een trombocytopenie ontwikkelen, d.w.z. bloedplaatjes constant < 100.000/mm3.
Andere veranderingen van het bloedbeeld komen voor, waaronder anemie en tijdelijke toename van myeloïde voorlopercellen, die een nauwgezette controle van het bloedbeeld vereisen.
Transformatie naar leukemie of myelodysplastisch syndroom Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan de diagnose van ernstige chronische neutropenie om deze te onderscheiden van andere hematopoëtische afwijkingen, zoals aplastische anemie, myelodysplasie en myeloïde leukemie.
Een volledige controle van het bloedbeeld, inclusief differentiatie en telling van bloedplaatjes en een evaluatie van de beenmergmorfologie en het karyotype dienen te worden uitgevoerd voorafgaand aan een behandeling.
Er was een lage frequentie (ongeveer 3%) van myelodysplastische syndromen (MDS) of leukemie in klinische studies bij patiënten met een SCN behandeld met filgrastim.
Dit werd alleen waargenomen bij patiënten met congenitale neutropenie.
MDS en leukemieën zijn van nature voorkomende complicaties van de ziekte en het verband met een behandeling met filgrastim is onzeker.
Een subgroep van ongeveer 12% van de patiënten met normale cytogenetische evaluaties bij het begin van de behandeling vertoonden vervolgens afwijkingen, inclusief monosomie 7 bij herhaald routineonderzoek.
Indien patiënten met SCN cytogenetische afwijkingen ontwikkelen, dienen de risicoâ s en de voordelen van de voortzetting van filgrastim zorgvuldig te worden afgewogen; filgrastim dient te worden beëindigd indien MDS of leukemie optreedt.
Momenteel is het onduidelijk of een langdurige behandeling van patiënten met SCN deze patiënten predisponeert voor cytogenetische afwijkingen, MDS of transformatie naar leukemie.
Aanbevolen wordt om morfologisch en cytogenetisch beenmergonderzoek bij patiënten uit te voeren met regelmatige tussenpozen (ongeveer iedere 12 maanden).
Overige bijzondere voorzorgen Oorzaken van tijdelijke neutropenie, zoals virale infecties, dienen te worden uitgesloten.
Miltvergroting is een direct effect van een behandeling met filgrastim.
Eenendertig procent (31%) van de patiënten in studies werd gedocumenteerd als het hebben van een palpabele miltvergroting.
Volumetoename, röntgenologisch gemeten, trad op in een vroeg stadium van de behandeling met filgrastim en neigde naar een plateau.
Dosisverlagingen bleken de progressie van miltvergroting te vertragen of te stoppen en bij 3% van de patiënten was een splenectomie noodzakelijk.
De grootte van de milt dient regelmatig te worden geëvalueerd.
Abdominale palpatie is voldoende om abnormale miltvergroting te detecteren.
Hematurie/proteïnurie kwamen voor bij een klein aantal patiënten.
Regelmatige urinecontrole dient daarom plaats te vinden.
De veiligheid en werkzaamheid bij neonaten en bij patiënten met een autoimmuun-neutropenie zijn niet vastgesteld.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met een HIV-infectie
Bloedcelaantallen Het aantal neutrofielen (ANC) dient nauwlettend te worden gevolgd, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling met filgrastim.
Sommige patiënten reageren zeer snel en met een aanzienlijke toename van het aantal neutrofielen op de initiële dosis van filgrastim.
Dagelijkse controle van het aantal neutrofielen gedurende de eerste 2 tot 3 dagen van de toediening van filgrastim wordt aanbevolen.
Daarna wordt aanbevolen dat gedurende de eerste 2 weken de ANC tenminste twee keer per week wordt bepaald en vervolgens één keer per week of om de week gedurende de onderhoudsbehandeling.
Tijdens de intermitterende toediening van 30 MIU (300 µg) / dag filgrastim kunnen er in de tijd grote schommelingen in de ANC optreden.
Om de dalspiegel of ANC nadir van de
9 patiënt te bepalen wordt aanbevolen onmiddellijk voorafgaand aan de geplande toediening van filgrastim bloedmonsters af te nemen.
Risico verbonden aan verhoogde doses myelosuppressieve medicatie Behandeling met alleen filgrastim kan het optreden van trombocytopenie en anemie ten gevolge van myelosuppressieve medicatie niet verhinderen.
Als gevolg van het feit dat door de behandeling met filgrastim de mogelijkheid bestaat om hogere doses of een groter aantal van deze geneesmiddelen toe te dienen, kan de patiënt een hoger risico lopen op het optreden van trombocytopenie en anemie.
Regelmatige controle van het bloedbeeld wordt aanbevolen (zie hierboven).
Infecties en maligniteiten die myelosuppressie veroorzaken Neutropenie kan het gevolg zijn van beenmerginfiltratie door opportunistische infecties, zoals Mycobacterium avium complex, of door maligniteiten zoals lymfomen.
Bij patiënten met beenmerginfiltratie door infectie of een maligniteit dient, naast de toediening van filgrastim ter behandeling van de neutropenie, een voor deze onderliggende conditie geschikte therapie te worden overwogen.
De effecten van filgrastim op neutropenie door beenmerginfiltratie ten gevolge van een infectie of een maligniteit zijn niet goed vastgesteld.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met sikkelcelanemie
Er zijn meldingen van sikkelcelcrises, in sommige gevallen met fatale afloop, in patiënten met sikkelcelanemie die behandeld werden met filgrastim.
Artsen dienen het gebruik van filgrastim bij patiënten met sikkelcelanemie met voorzichtigheid te overwegen, slechts na zorgvuldige afweging van de potentiële risicoâ s en voordelen.
Hulpstoffen
Filgrastim ratiopharm bevat sorbitol.
Patiënten met erfelijke problemen van fructose intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim wanneer toegediend op dezelfde dag als myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie zijn niet definitief vastgesteld.
Gezien de gevoeligheid van snel delende myeloïde cellen voor myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie, wordt het gebruik van filgrastim in de periode 24 uur voor tot 24 uur na de chemotherapie niet aangeraden.
Voorlopige aanwijzingen bij een klein aantal patiënten, dat tegelijkertijd behandeld werd met filgrastim en 5-fluorouracil, wijzen erop dat de ernst van de neutropenie kan toenemen.
Mogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en cytokines zijn nog niet onderzocht in klinische studies.
Omdat lithium het vrijkomen van neutrofielen stimuleert, versterkt lithium vermoedelijk het effect van filgrastim.
Hoewel deze interactie niet formeel is onderzocht, is er geen aanwijzing dat deze interactie schadelijk is.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van filgrastim bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductie toxiciteit aangetoond.
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Filgrastim dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Het is niet bekend of filgrastim bij de mens overgaat in de moedermelk.
De uitscheiding van filgrastim in melk is niet onderzocht bij dieren.
Een beslissing om door te gaan of te stoppen met borstvoeding tijdens de behandeling met filgrastim dient te worden genomen na zorgvuldige afweging van de voordelen van borstvoeding voor het kind en de voordelen van filgrastim voor de vrouw.
10 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Filgrastim heeft een kleine of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer de patiënt vermoeidheid ervaart, dan is voorzichtigheid geboden bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Gedurende klinische studies werden 541 kankerpatiënten en 188 gezonde vrijwilligers blootgesteld aan Filgrastim ratiopharm.
Het waargenomen veiligheidsprofiel van Filgrastim ratiopharm bij deze klinische studies was gelijk aan het gerapporteerde veiligheidsprofiel van het referentieproduct wat gebruikt werd in deze studies.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij de behandeling met filgrastim, op basis van gepubliceerde informatie.
Het voorkomen van bijwerkingen is gebaseerd op de volgende frequenties:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
⥠1/10 ⥠1/100, < 1/10 ⥠1/1.000, < 1/100 ⥠1/10.000, < 1/1.000 < 1/10.000
Niet bekend:kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij kankerpatiënten
In klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen toe te schrijven aan filgrastim bij de aanbevolen dosis milde of matige spier- en skeletpijn, optredend bij 10%, en ernstige spier- en skeletpijn bij 3% van de patiënten.
Spier- en skeletpijn wordt in het algemeen onderdrukt met de gebruikelijke analgetica.
Minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn mictie-afwijkingen voornamelijk lichte tot matig-ernstige dysurie.
In gerandomiseerde, placebo gecontroleerde klinische studies veroorzaakte filgrastim geen verhoging van de incidentie van met cytotoxische chemotherapie gepaard gaande bijwerkingen.
Bijwerkingen die in gelijke frequentie optraden bij patiënten die werden behandeld met filgrastim/chemotherapie en placebo/chemotherapie waren onder meer misselijkheid en braken, alopecia, diarree, vermoeidheid, anorexie, mucositis, hoofdpijn, hoesten, huiduitslag, pijn op de borst, algehele zwakte, keelpijn, obstipatie en niet gespecificeerde pijn.
Reversibele dosisafhankelijke en in het algemeen milde of matige stijgingen van lactaat dehydrogenase (LDH), alkalische fosfatase, serum urinezuur en gamma-glutamyltransferase (GGT) traden op bij gebruik van filgrastim bij respectievelijk ongeveer 50%, 35%, 25% en 10% van de patiënten bij aanbevolen doses.
Tijdelijke verlaging van de bloeddruk waarvoor geen klinische behandeling nodig was, werd in enkele gevallen gemeld.
Vasculaire aandoeningen, inclusief veno-occlusive aandoeningen en verstoringen van de vochtbalans, zijn incidenteel gemeld bij patiënten die hoge dosis chemotherapie ondergingen gevolgd door autologe beenmergtransplantatie.
Het oorzakelijke verband met filgrastim werd niet vastgesteld.
Zeer zeldzame gevallen van cutane vasculitis zijn gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met filgrastim.
Het mechanisme van vasculitis bij patiënten die filgrastim krijgen is onbekend.
11 Het optreden van het syndroom van Sweet (acute febriele dermatose) is incidenteel gemeld.
Echter omdat een significant percentage van deze patiënten leed aan leukemie, een aandoening waarvan bekend is dat deze samen kan gaan met het syndroom van Sweet, is een oorzakelijk verband met filgrastim niet vastgesteld.
Exacerbatie van reumatoïde artritis is in individuele gevallen waargenomen.
Zeldzame pulmonale nadelige effecten, zoals interstitiële pneumonie, pulmonaal oedeem en longinfiltraten zijn gerapporteerd.
Sommige van de gerapporteerde voorvallen hebben geresulteerd in een falende ademhalingsfunctie of Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.4).
Allergische reacties:
Allergie-achtige reacties inclusief anafylaxie, huiduitslag, urticaria, angio- oedeem, dyspnoe en hypotensie die optreden bij de initiële of daaropvolgende behandelingen zijn gerapporteerd bij patiënten die filgrastim kregen.
In het algemeen werden deze reacties vaker gerapporteerd bij IV-toediening.
In sommige gevallen traden de symptomen weer op na hernieuwde toediening, waarmee een causale relatie wordt gesuggereerd.
Toediening van filgrastim dient permanent beëindigd te worden bij patiënten die een ernstige allergische reactie ervaren.
Geïsoleerde gevallen van sikkelcelcrises werden bij patiënten met sikkelcelziekte gerapporteerd (zie rubriek 4.4).
Orgaansysteem Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Frequentie Zeer vaak
Bijwerking Verhoogde alkalische fosfatase, verhoogd LDH, verhoogd urinezuur
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zelden
Bloedvataandoening
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Hoest, keelpijn
Zeer zelden
Longinfiltraten
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid/braken
Vaak
Constipatie, anorexie, diarree, mucositis
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Verhoogd GGT
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Alopecia, huiduitslag
Zeer zelden
Het syndroom van Sweet, cutane vasculitis
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak Zeer zelden
Pijn op de borst, spier- en skeletpijn Exacerbatie van reumatoïde artritis
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer zelden
Afwijkende urine
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Soms Zeer zelden
Vermoeidheid, algehele zwakte Niet-gespecificeerde pijn Allergische reactie
12
Bij perifere bloed voorloper cellen mobilisatie bij normale donoren
De meest frequent gerapporteerde bijwerking was lichte tot matig-ernstige voorbijgaande spier- en skeletpijn.
Leukocytose (WBC > 50 x 109/l) werd waargenomen bij 41% van de donoren en een voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de donoren.
Voorbijgaande, lichte stijgingen van alkalische fosfatase, LDH, SGOT (serumglutamaatoxalaat transaminase) en urinezuur werden gerapporteerd bij normale donoren die filgrastim kregen; deze hadden geen klinische gevolgen.
Verergering van artritissymptomen werd zeer zelden waargenomen.
Symptomen die kunnen duiden op ernstige allergische reacties werden zeer zelden waargenomen.
Hoofdpijnen, die toegeschreven werden aan filgrastim, werden gerapporteerd in studies bij PBPC donoren.
Vaak voorkomende maar in het algemeen asymptomatische gevallen van splenomegalie en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en patiënten na toediening van G- CSFs (zie rubriek 4.4).
Orgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequentie Zeer vaak
Bijwerking Leukocytose, trombocytopenie
Soms
Miltaandoeningen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak Soms
Verhoogde alkalisch fosfatase, verhoogd LDH Verhoogd SGOT, hyperuricemie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spier- en skeletpijn
Soms
Exacerbatie reumatoïde artritis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms
Ernstige allergische reactie
Bij patiënten met SCN
Bijwerkingen gerelateerd aan filgrastim behandeling bij SCN patiënten werden gerapporteerd.
De frequentie van een aantal van deze bijwerkingen leek in de loop van de tijd af te nemen.
De meest frequent voorkomende klinische bijwerkingen toe te schrijven aan filgrastim waren botpijn en algehele spier- en skeletpijn.
Andere bijwerkingen die zijn waargenomen omvatten vergroting van de milt, die in een minderheid van de gevallen progressief van aard kan zijn, en trombocytopenie.
Hoofdpijn en diarree werden gerapporteerd kort na de start van de behandeling met filgrastim, bij minder dan 10% van de patiënten.
Anemie en epistaxe werden ook gerapporteerd.
13 Voorbijgaande stijgingen zonder klinische symptomen werden geobserveerd in serumurinezuur, lactaatdehydrogenase en alkalische fosfatase.
Voorbijgaande matige dalingen in de niet-nuchtere bloedglucosewaarden zijn waargenomen.
Bijwerkingen die mogelijk verband houden met filgrastim behandeling en optreden bij < 2% van SCN patiënten waren reactie rond de injectieplaats, hoofdpijn, hepatomegalie, artralgie, alopecia, osteoporose en huiduitslag.
Tijdens langdurig gebruik werd bij 2% van de SCN patiënten cutane vasculitis gerapporteerd.
Er waren zeer weinig gevallen van proteïnurie/hematurie.
Orgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequentie Zeer vaak
Bijwerking Anemie, splenomegalie
Vaak
Trombocytopenie
Soms
Miltstoornissen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Verlaagd glucose, verhoogde alkalisch fosfatase, verhoogd LDH, hyperuricemie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Epistaxis
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Diarree
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Hepatomegalie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Alopecia, cutane vasculitis, pijn op de injectieplaats, huiduitslag
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spier- en skeletpijn
Vaak
Osteoporose
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Hematurie, proteïnurie
Bij patiënten met HIV
In klinische studies waren de enige bijwerkingen, die consistent toe te schrijven waren aan de toediening van filgrastim, musculoskeletale pijn voornamelijk lichte tot matig-ernstige bot- en spierpijn.
De incidentie van deze bijwerkingen was gelijk aan deze gerapporteerd bij kankerpatiënten.
Vergroting van de milt werd gerapporteerd als zijnde gerelateerd aan de behandeling met filgrastim bij < 3% van de patiënten.
In alle gevallen bleek dit tijdens lichamelijk onderzoek mild tot matig te zijn en het klinische verloop was goedaardig; bij geen enkele patiënt werd de diagnose overmatige miltfunctie vastgesteld en geen enkele patiënt onderging een splenectomie.
Aangezien vergroting van de milt vaak voorkomt bij patiënten met een HIV-infectie en in variërende mate aanwezig is bij de meeste AIDS- patiënten is de relatie met de behandeling met filgrastim onduidelijk.
Orgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequentie Vaak
Bijwerking Miltstoornissen
14
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spier- en skeletpijn
4.9
Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Het staken van de filgrastim behandeling resulteert gewoonlijk in een 50% daling van circulerende neutrofielen binnen 1 Ã 2 dagen, die binnen 1 tot 7 dagen tot normale waarden terugkeren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Koloniestimulerende factoren, ATC-code:
L03AA02
Humaan G-CSF is een glycolproteïne dat de productie en afgifte van functionele neutrofielen door het beenmerg reguleert.
Filgrastim ratiopharm, bevattend r-metHuG-CSF (filgrastim), veroorzaakt een duidelijke toename van het aantal neutrofielen in perifeer bloed binnen 24 uur met minimale stijgingen van monocyten.
Bij sommige SCN patiënten kan filgrastim ook een geringe stijging veroorzaken van het aantal circulerende eosinofielen en basofielen ten opzichte van de uitgangswaarde; sommige van deze patiënten hebben mogelijk reeds een eosinofilie of basofilie voorafgaande aan de behandeling.
De toename van het aantal neutrofielen is dosisafhankelijk bij de aanbevolen dosis.
Neutrofielen die als reactie op filgrastim zijn geproduceerd vertonen een normale of verbeterde functie, zoals aangetoond met behulp van chemotactische en fagocytische functietesten.
Na het beëindigen van de behandeling met filgrastim daalt het aantal circulerende neutrofielen binnen 1 à 2 dagen met 50% en is binnen 1 tot 7 dagen weer op een normaal niveau.
Het gebruik van filgrastim bij patiënten die een cytotoxische chemotherapie hebben ondergaan leidt tot significante verminderingen van de incidentie, de ernst en de duur van neutropenie en febriele neutropenie.
Behandeling met filgrastim vermindert significant de duur van febriele neutropenie, gebruik van antibiotica en hospitalisatie na inductie chemotherapie voor acute myeloïde leukemie of myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie.
De incidentie van koorts en gedocumenteerde infecties werden in geen van beide situaties verminderd.
De duur van koorts was niet verminderd in patiënten die een myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie ondergingen.
Het gebruik van filgrastim, alleen of na chemotherapie, mobiliseert hematopoëtische voorlopercellen naar het perifere bloed.
Deze autologe PBPCs kunnen worden geoogst en na een behandeling met hoge dosis chemotherapie worden gereïnfundeerd, in plaats van of als aanvulling op beenmergtransplantatie.
Door infusie van PBPC herstelt de bloedcelvorming zich sneller waardoor de duur van het risico op bloedingcomplicaties en de noodzaak van thrombocytentransfusies wordt verminderd.
Ontvangers van met filgrastim gemobiliseerde allogene perifere bloedvoorlopercellen hebben een significant sneller hematologisch herstel, leidend tot een significant kortere periode tot niet- ondersteunt thrombocytenherstel in vergelijking met allogene beenmergtransplantaties.
Voorafgaand aan allogene PBPC transplantatie maakt het gebruik van filgrastim voor de mobilisatie van PBPC bij normale donoren het mogelijk om 4 x 106 CD34+ cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen na twee leukoferesen.
Normale donoren wordt een dosis gegeven 10 µg/kg/dag, subcutaan toegediend gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen.
Het gebruik van filgrastim bij patiënten, kinderen of volwassenen, met SCN (ernstige congenitale, cyclische en idiopathische neutropenie) induceert een aanhoudende toename van het absolute aantal
15 neutrofielen in het perifere bloed en een daling van infecties en hiermee samenhangende gebeurtenissen.
Gebruik van filgrastim bij HIV-geïnfecteerde patiënten handhaaft een normaal aantal neutrofielen wat geplande dosering van antivirale en/of andere myelosuppressieve medicatie mogelijk maakt.
Er is geen bewijs dat de HIV replicatie toeneemt in HIV-geïnfecteerde patiënten die worden behandeld met filgrastim.
Zoals bij andere bloedgroeifactoren zijn bij G-CSF in vitro stimulerende eigenschappen voor humane endotheelcellen gezien.
De effectiviteit en veiligheid van Filgrastim ratiopharm is vastgesteld in gerandomiseerde, gecontroleerde fase III studies bij borstkanker, longkanker en Non-Hodgkin-Lymfoom.
Er werden geen relevante verschillen gevonden tussen Filgrastim ratiopharm en het referentieproduct met betrekking tot de duur van ernstige neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gerandomiseerde, enkel-blinde, cross-over studies met een enkele dosis bij 196 gezonde vrijwilligers liet zien dat het farmacokinetisch profiel van Filgrastim ratiopharm vergelijkbaar was met dat van het referentieproduct na subcutane en intraveneuze toediening.
De klaring van filgrastim verloopt volgens de eerste orde farmacokinetiek, zowel na subcutane als na intraveneuze toediening.
De serum eliminatiehalfwaardetijd van filgrastim is ongeveer 3,5 uur met een klaringssnelheid van ongeveer 0,6 ml/min/kg.
Continue infusie van filgrastim gedurende een periode van maximaal 28 dagen bij patiënten die herstellende waren van een autologe beenmergtransplantatie gaf geen aanwijzingen voor geneesmiddelcumulatie en de eliminatiehalfwaardetijden waren vergelijkbaar.
Er is een positieve lineaire correlatie tussen de dosis en de serumconcentratie van filgrastim zowel na intraveneuze als na subcutane toediening.
Na subcutane toediening van de aanbevolen doses werden serumconcentraties gemeten van meer dan 10 ng/ml gedurende 8 tot 16 uur.
Het verdelingsvolume in het bloed is ongeveer 150 ml/kg.
Bij kankerpatiënten was het farmacokinetisch profiel van Filgrastim ratiopharm en het referentieproduct vergelijkbaar na een enkele dosering en na herhaalde subcutane toediening.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen, gebaseerd op conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en locale tolerantie.
Pre-klinische data van conventionele studies naar herhaalde dosistoxiciteit lieten de te verwachten farmacologische effecten zien, inclusief een verhoging van het aantal leucocyten, myeloïde hyperplasie in het beenmerg, extramedullaire hematopoiese en een vergrote milt.
Er zijn geen effecten waargenomen op de fertiliteit bij mannelijke en vrouwelijke ratten of op de gestatie bij ratten.
Er zijn geen aanwijzingen uit studies bij ratten en konijnen dat filgrastim teratogeen is.
Een verhoogde incidentie van het verlies van embryoâ s is waargenomen bij konijnen, hoewel er geen malformaties werden gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
IJsazijn Natriumhydroxide Sorbitol (E420)
16 Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Filgrastim ratiopharm mag niet worden verdund met een natriumchlorideoplossing.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Verdund filgrastim kan worden geadsorbeerd aan glas en plastic materialen, met uitzondering wanneer opgelost, zoals genoemd in rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Na oplossen:
Chemische en fysische stabiliteit van de gebruiksklare verdunde oplossing voor infusie werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C tot 8°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien niet onmiddellijk gebruikt zijn de bewaartijden en condities van de gebruiksklare verdunde oplossing, voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normaal niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C)
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen, voorgevulde injectiespuit met een gegoten, roestvrijstalen naald.
De verpakking bevat 1, 5 of 10 voorgevulde spuiten met 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie of multipacks die 10 (2 verpakkingen van 5) voorgevulde spuiten met 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Indien nodig kan Filgrastim ratiopharm worden verdund in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie.
Verdunning tot een eindconcentratie van minder dan 0,2 MIU (2 µg) per ml wordt nimmer aanbevolen.
De oplossing dient voor gebruik visueel geïnspecteerd te worden.
Alleen heldere oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt.
Voor patiënten die worden behandeld met filgrastim dat is verdund tot een concentratie lager dan 1,5 MIU (15 µg) per ml dient humaan serum albumine (HSA) te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.
17 Voorbeeld:
In een uiteindelijk injectievolume van 20 ml dient, bij een totale dosis van filgrastim van minder dan 30 MIU (300 µg) 0,2 ml 200 mg/ml (20%) humaan albumine oplossing te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.
Indien verdund in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie, is Filgrastim ratiopharm verenigbaar met glas en een verscheidenheid aan plastics waaronder PVC, polyolefin (een co-polymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.
Filgrastim ratiopharm bevat geen conserveermiddel.
Gelet op het mogelijke risico van microbiële contaminatie zijn Filgrastim ratiopharm spuiten alleen bestemd voor eenmalig gebruik.
Onvoorziene blootstelling aan temperaturen beneden het vriespunt beïnvloed de stabiliteit van Filgrastim ratiopharm niet negatief.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 D-89079 Ulm Duitsland [email protected]
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
18 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim ratiopharm 48 MIU/0,8 ml, oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml oplossing voor injectie of infusie bevat 60 miljoen internationale eenheden [MIU] (600 μg) filgrastim.
Iedere voorgevulde spuit bevat 48 MIU (480 µg) filgrastim in 0,8 ml oplossing voor injectie of infusie.
Filgrastim (recombinant-methionyl humane granulocyt-kolonie stimulerende factor) wordt gemaakt in Escherichia coli K802 met behulp van recombinant DNA-technologie.
Hulpstoffen: iedere ml oplossing bevat 50 mg sorbitol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Filgrastim ratiopharm is geïndiceerd voor de reductie van de duur van neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die worden behandeld met gangbare cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom) en voor de reductie van de duur van neutropenie bij patiënten die een myelo-ablatieve behandeling gevolgd door beenmergtransplantatie ondergaan bij wie rekening wordt gehouden met een verhoogd risico op een langdurige ernstige neutropenie.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen die met cytotoxische chemotherapie worden behandeld.
Filgrastim ratiopharm is geïndiceerd voor de mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen (PBPC).
Bij patiënten, kinderen of volwassenen, met ernstige congenitale, cyclische of idiopathische neutropenie met een absolute neutrofielen telling (count) of ANC van < 0,5 x 109/l en een verleden van ernstige of recidiverende infecties is langdurige toediening van Filgrastim ratiopharm geïndiceerd om het aantal neutrofielen te verhogen en de incidentie en duur van met infectie gepaard gaande gebeurtenissen te verminderen.
Filgrastim ratiopharm is geïndiceerd voor de behandeling van aanhoudende neutropenie (ANC kleiner of gelijk aan 1,0 x 109/l) bij patiënten met een HIV-infectie in een vergevorderd stadium om de kans op bacteriële infecties te verminderen wanneer andere opties om neutropenie te behandelen ongeschikt zijn.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Speciale vereisten
19 Filgrastim therapie dient alleen te worden toegediend in samenwerking met een oncologisch instituut dat ervaring heeft met granulocyten-kolonie stimulerende factor (G-CSF) behandelingen en hematologie, en dat de noodzakelijke diagnostische faciliteiten heeft.
De mobilisatie- en afereseprocedures dienen alleen te worden uitgevoerd in samenwerking met een oncologisch- hematologisch instituut met redelijke ervaring in dit veld en waar de monitoring van hematopoietische voorlopercellen correct kan worden uitgevoerd.
Gangbare cytotoxische chemotherapie
De aanbevolen dosis van filgrastim is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag.
De eerste dosis filgrastim dient niet eerder dan 24 uur na de cytotoxische chemotherapie te worden toegediend.
Filgrastim kan worden toegediend als een dagelijkse subcutane injectie of als dagelijkse intraveneuze infusie verdund in een 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing voor infusie met een infusietijd van 30 minuten (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).
In de meeste gevallen wordt de voorkeur gegeven aan de subcutane toediening.
Er zijn enkele aanwijzingen, gebaseerd op een onderzoek met een enkelvoudige dosis, dat intraveneuze toediening de duur van het effect kan verkorten.
De klinische relevantie van deze bevinding met betrekking tot toediening van een meervoudige dosis is onduidelijk.
De keuze van de toedieningswijze zal afhangen van de individuele klinische omstandigheden.
In gerandomiseerde klinische studies werd een subcutane dosis van 23 MIU (230 µg) / m2/dag (4,0 - 8,4 µg/kg/dag) gebruikt.
Dagelijks doseren van filgrastim dient te worden voortgezet totdat het verwachte neutrofielennadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt.
Na gangbare chemotherapie voor vaste tumoren, lymfomen en lymfatische leukemieën is de verwachting dat de duur van de behandeling, teneinde aan deze criteria te kunnen voldoen, maximaal 14 dagen zal zijn.
Na inductie- en consolidatiebehandeling bij acute myeloïde leukemie kan de duur van de behandeling aanzienlijk langer zijn (tot 38 dagen), afhankelijk van de soort, de dosis en het toedieningsschema van de toegepaste cytotoxische chemotherapie.
Bij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen, is een tijdelijke toename van het aantal neutrofielen een typische waarneming 1 à 2 dagen na aanvang van de behandeling met filgrastim.
Echter, voor een aanhoudend therapeutisch effect dient de behandeling met filgrastim niet te worden onderbroken voordat het verwachte nadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen weer de normaalwaarde heeft bereikt.
Voortijdig onderbreken van de behandeling met filgrastim, voor het verwachte neutrofielnadir, wordt niet aanbevolen.
Patiënten, behandeld met myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie
De aanbevolen aanvangsdosis van filgrastim is 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gegeven als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten of 24 uur, of 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gegeven als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).
De eerste dosis filgrastim mag niet eerder dan 24 uur na de cytotoxische chemotherapie worden toegediend en binnen 24 uur voor de beenmerginfusie.
Wanneer het neutrofielnadir is gepasseerd, dient de dagelijkse dosis filgrastim te worden getitreerd in functie van de neutrofielrespons, als volgt:
Aantal neutrofielen 9
Filgrastim dosisaanpassing
> 1,0 x 10 / l gedurende 3 opeenvolgende dagen 9 Vervolgens, indien ANC > 1,0 x 10 / l blijft gedurende 3 of
Reduceer tot 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag
meer daarop volgende dagen
Onderbreek filgrastim
20 9 Indien ANC daalt tot < 1,0 x 10 / l gedurende de behandelingsperiode dient de dosis filgrastim weer verhoogd te worden volgens de stappen hierboven.
Voor de mobilisatie van PBPCs bij patiënten die een myelosuppressieve of myelo-ablatieve behandeling ondergaan, gevolgd door transplantatie van autologe perifere bloedvoorlopercellen
De aanbevolen dosis van filgrastim alleen voor PBPC-mobilisatie is 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur of eenmaal daags een subcutane injectie gedurende 5 tot 7 opeenvolgende dagen.
Voor infusies dient filgrastim verdund te worden in 20 ml glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie (zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende verdunnen).
Tijdstip van leukaferese: een of twee leukafereses op dag 5 en 6 zijn meestal voldoende.
In andere omstandigheden kunnen bijkomende leukafereses nodig zijn.
Dosering met filgrastim dient te worden gehandhaafd tot aan de laatste leukaferese.
De aanbevolen dosis filgrastim voor PBPC-mobilisatie na myelosuppressieve chemotherapie is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag door middel van een dagelijks toe te dienen subcutane injectie, te beginnen op de eerste dag na het beëindigen van de chemotherapie totdat het verwachte neutrofielennadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt.
Leukaferese dient te worden uitgevoerd in de periode dat de ANC stijgt van < 0,5 x 109/l tot > 5,0 x 109/l.
Voor patiënten die geen uitgebreide chemotherapie hebben ondergaan, is één leukaferese vaak voldoende.
Onder andere omstandigheden worden extra leukafereses aanbevolen.
Voor de mobilisatie van PBPC bij normale donoren voorafgaand aan transplantatie van allogene perifere bloedvoorlopercellen
Voor PBPC mobilisatie bij normale donoren dient filgrastim subcutaan te worden toegediend in een dosis van 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen.
Leukaferese dient te worden gestart op dag 5 en te worden voortgezet tot en met dag 6 om 4 x 106 CD34+ cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen.
Patiënten met ernstige chronische neutropenie (SCN)
Congenitale neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 1,2 MIU (12 µg) / kg/dag subcutaan, als enkelvoudige dosis of verdeeld over de dag.
Idiopathische of cyclische neutropenie De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 MIU (5 µg) / kg/dag subcutaan, als enkelvoudige dosis of verdeeld over de dag.
Dosisaanpassing Filgrastim dient dagelijks te worden toegediend door middel van een subcutane injectie totdat het aantal neutrofielen 1,5 x 109/l bereikt en boven dit niveau gehandhaafd kan blijven.
Zodra dit effect is verkregen dient de minimale effectieve dosis, waarmee dit niveau kan worden gehandhaafd, te worden bepaald.
Een dagelijkse toediening gedurende lange tijd is nodig om het aantal neutrofielen op een adequaat niveau te handhaven.
Na één of twee weken behandeling mag de aanvangsdosis worden verdubbeld of gehalveerd afhankelijk van het effect bij de patiënt.
Vervolgens kan de dosis iedere 1 tot 2 weken individueel worden aangepast, teneinde het gemiddelde aantal neutrofielen tussen 1,5 x 109/l en 10 x 109/l te handhaven.
Een snellere dosisverhoging kan worden overwogen bij patiënten met ernstige infecties.
In klinische studies had 97% van de patiënten die een reactie gaven een volledige respons bij doses van 2,4 MIU (24 µg) / kg/dag.
De veiligheid op lange termijn van filgrastim toediening van meer dan 2,4 MIU (24 µg) / kg/dag bij patiënten met SCN is niet vastgesteld.
Patiënten met een HIV-infectie
Ter correctie van een neutropenie
21 De aanbevolen aanvangsdosis van filgrastim is 0,1 MIU (1 µg) / kg/dag dagelijks subcutaan toe te dienen met titratie tot een maximum van 0,4 MIU (4 µg) / kg/dag totdat een normaal aantal neutrofielen is bereikt en kan worden gehandhaafd (ANC > 2,0 x 109/l).
In klinische studies reageerde meer dan 90% van de patiënten op deze dosis met een correctie van de neutropenie, na een mediane behandelingsduur van 2 dagen.
In een klein aantal patiënten (< 10%) waren doses tot 1,0 MIU (10 µg) / kg/dag noodzakelijk om correctie van neutropenie te bereiken.
Ter handhaving van een normaal aantal neutrofielen Nadat correctie van neutropenie is bereikt dient de minimale effectieve dosis te worden bepaald waarmee een normaal aantal neutrofielen wordt gehandhaafd.
De initiële dosisaanpassing naar een dosis om de dag van 30 MIU (300 µg) / dag door middel van een subcutane injectie wordt aanbevolen.
Verdere dosisaanpassingen kunnen noodzakelijk zijn op basis van de ANC van de patiënt om het aantal neutrofielen > 2,0 x 109/l te handhaven.
In klinische studies was toediening van 30 MIU (300 µg) / dag gedurende 1 tot 7 dagen per week noodzakelijk om het aantal neutrofielen > 2,0 x 109/l te handhaven, met een mediane toedieningsfrequentie van 3 keer per week.
Langdurig gebruik kan noodzakelijk zijn om een ANC > 2,0 x 109/l te handhaven.
Bijzondere patiëntengroepen
Oudere patiënten In klinische studies met filgrastim werd een klein aantal oudere patiënten geïncludeerd, maar er zijn geen speciale studies uitgevoerd in deze groep en daarom kunnen geen specifieke doseringsadviezen worden gegeven.
Patiënten met nier- of leverschade Uit studies met filgrastim bij patiënten met een ernstige verminderde lever- of nierfunctie blijkt dat het farmacokinetische en farmacodynamische profiel hetzelfde is als bij normale personen.
Aanpassing van de dosis is niet vereist in deze omstandigheden.
Gebruik in de pediatrie bij ernstige SCN en kanker Vijfenzestig procent van de patiënten bestudeerd in het SCN onderzoeksprogramma waren jonger dan 18 jaar.
De werkzaamheid van de behandeling was duidelijk voor deze leeftijdsgroep, die vooral bestond uit patiënten met congenitale neutropenie.
Er waren geen verschillen in de veiligheidsprofielen voor de kinderen behandeld voor ernstige chronische neutropenie.
Gegevens uit klinische studies met kinderen wijzen erop dat de veiligheid en de werkzaamheid van filgrastim vergelijkbaar zijn bij volwassenen en kinderen die cytotoxische chemotherapie krijgen.
De doseringsadviezen bij kinderen zijn dezelfde als die bij volwassenen die myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie krijgen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bijzondere waarschuwingen
Filgrastim dient niet te worden gebruikt om de dosering van cytotoxische chemotherapie te verhogen tot boven de vastgestelde doseringsschemaâ s (zie hieronder).
Filgrastim mag niet worden toegediend aan patiënten met ernstige congenitale neutropenie (syndroom van Kostman) die gepaard gaan met abnormale cytogenese (zie hieronder).
22 Bijzondere voorzorgen bij patiënten met acute myeloïde leukemie
Maligne celgroei Granulocyt-kolonie stimulerende factor kan de groei bevorderen van myeloïde cellen in vitro en vergelijkbare effecten kunnen worden waargenomen bij enkele niet myeloïde cellen in vitro.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toediening bij patiënten met myelodysplastisch syndroom of chronische myeloïde leukemie zijn niet vastgesteld.
Filgrastim is daartoe niet geïndiceerd voor gebruik bij deze aandoeningen.
Bijzondere aandacht dient te worden gegeven om de diagnose blastentransformatie bij chronische myeloïde leukemie te onderscheiden van acute myeloïde leukemie.
In het licht van beperkte veiligheids- en werkzaamheidgegevens bij patiënten met secundaire AML, dient filgrastim voorzichtig te worden toegediend.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toegediend bij de novo AML patiënten met een leeftijd < 55 jaar met goede cytogenese [t (8;21), t(15;17), en inv(16)] zijn niet vastgesteld.
Overige bijzondere voorzorgen Controle van de botdichtheid kan aangewezen zijn bij patiënten met onderliggende osteoporotische botziekten die een continue behandeling met filgrastim van langer dan 6 maanden ondergaan.
Zeldzame pulmonale nadelige effecten, in het bijzonder interstitiële pneumonie, zijn gerapporteerd na toediening van G-CSF.
Patiënten met een recente geschiedenis van longinfiltraten of pneumonie lopen een hoger risico.
Het ontstaan van pulmonale verschijnselen, zoals hoest, koorts en dyspnoe, die in verband worden gebracht met radiologische kenmerken van longinfiltraten en verslechtering van de longfunctie, kunnen voortekenen zijn van â Adult Respiratory Distress Syndromeâ (ARDS).
De toediening van filgrastim dient te worden gestaakt en een passende behandeling dient te worden gegeven in deze gevallen.
Bijzondere voorzorgen bij kankerpatiënten
Leukocytose Aantallen witte bloedcellen van 100 x 109/l of meer zijn waargenomen bij minder dan 5% van de patiënten die doses van filgrastim kregen van meer dan 0,3 MIU/kg/dag (3 µg/kg/dag).
Er werden geen bijwerkingen gemeld die direct toe te schrijven zijn aan deze mate van leukocytose.
Echter, gezien de mogelijke risicoâ s verbonden aan ernstige leukocytose, dient het aantal witte bloedcellen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens behandeling met filgrastim.
Indien het aantal leukocyten meer dan 50 x 109/l is na het verwachte nadir, dan dient de behandeling met filgrastim onmiddellijk te worden beëindigd.
Echter, gedurende de periode waarin filgrastim wordt toegediend voor PBPC mobilisatie dient behandeling met filgrastim te worden beëindigd of de dosering te worden verlaagd indien het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.
Risico's geassocieerd met verhoogde doses chemotherapie Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten worden behandeld met hoge doses chemotherapie, omdat verbetering in de tumorrespons niet werd aangetoond en verhoogde doses chemotherapeutica aanleiding kunnen geven tot verhoogde toxiciteit, inclusief cardiale, pulmonale, neurologische en dermatologische effecten (zie de specifieke productinformatie van de gebruikte chemotherapeutica).
Behandeling met alleen filgrastim sluit trombocytopenie en anemie ten gevolge van myelosuppressieve chemotherapie niet uit.
Gezien de mogelijkheid om hogere doses chemotherapeutica te ontvangen (b.v. volledige doses volgens voorgeschreven schema) kan de patiënt een groter risico lopen op trombocytopenie en anemie.
Regelmatige controle van het aantal trombocyten en het hematocriet wordt aanbevolen.
Bijzondere aandacht is geboden bij toedienen van chemotherapeutica, waarvan bekend is dat ze ernstige trombocytopenie veroorzaken.
23 Het gebruik van door filgrastim gemobiliseerde PBPC heeft aangetoond dat de diepte en de duur van trombocytopenie na myelosuppressieve of myelo-ablatieve chemotherapie verminderen.
Overige bijzondere voorzorgen De effecten van filgrastim bij patiënten met een substantiële verlaging van het aantal myeloïde voorlopercellen zijn niet onderzocht.
Filgrastim werkt hoofdzakelijk op de neutrofielvoorlopercellen waardoor het aantal neutrofielen stijgt.
Derhalve kan bij patiënten met een verminderd aantal voorlopercellen de neutrofielrespons verminderd zijn (zoals deze behandeld met uitgebreide radiotherapie of chemotherapie of met een beenmerginfiltratie door een tumor).
Het effect van filgrastim op graft versus host disease is niet vastgesteld.
Verhoogde hematopoëtische activiteit van het beenmerg als respons op groeifactor therapie wordt geassocieerd met voorbijgaande positieve botbeeldvormende bevindingen.
Dit dient te worden overwogen bij de interpretatie van botbeeldvormende resultaten.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten die mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen ondergaan
Mobilisatie Er bestaan geen prospectief gerandomiseerde vergelijkingen van de twee aanbevolen mobilisatiemethoden (filgrastim alleen of in combinatie met myelosuppressieve chemotherapie) binnen dezelfde patiëntenpopulatie.
De mate van variatie tussen individuele patiënten en tussen de laboratoriumbepalingen van CD34+ cellen betekent dat een directe vergelijking tussen de verschillende onderzoeken moeilijk is.
Het is daarom moeilijk een optimale methode aan te raden.
De keuze van de mobilisatiemethode dient te worden overwogen in relatie tot het algehele doel van de behandeling van de individuele patiënt.
Eerdere blootstelling aan cytotoxische stoffen Bij patiënten die vooraf een zeer uitgebreide myelosuppressieve therapie hebben ondergaan kan het voorkomen dat de mobilisatie van PBPC niet voldoende is om de aanbevolen minimale opbrengst (2,0 x 106 CD34+ cellen/kg) of versnelling van het trombocytenherstel in dezelfde mate te bereiken.
Enkele cytotoxische stoffen vertonen bijzondere toxische eigenschappen voor de hematopoëtische voorlopercellen pool en kunnen een ongunstig effect hebben op de mobilisatie van voorlopercellen.
Stoffen zoals melfalan, carmustine (BCNU) en carboplatine, wanneer toegediend gedurende langere periodes voorafgaand aan pogingen om voorlopercellen te mobiliseren, kunnen een lagere opbrengst van voorlopercellen tot gevolg hebben.
Echter, toediening van melfalan, carboplatine of BCNU tezamen met filgrastim is doeltreffend gebleken bij de mobilisatie van voorlopercellen.
Indien transplantatie van perifere bloedvoorlopercellen wordt voorzien, is het raadzaam de mobilisatieprocedure van stamcellen in een vroeg stadium van de behandeling van de patiënt te plannen.
Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan het aantal gemobiliseerde voorlopercellen bij deze patiënten voordat hoge dosis chemotherapie wordt toegediend.
Indien de opbrengsten onvoldoende zijn, zoals bepaald volgens bovenstaande criteria, dan dienen alternatieve behandelingen waarvoor geen ondersteuning met voorlopercellen nodig is te worden overwogen.
Bepalen van voorlopercelopbrengsten Bij bepaling van het aantal voorlopercellen die zijn geoogst bij patiënten behandeld met filgrastim, dient bijzondere aandacht te worden besteed aan de kwantificeringsmethode.
De resultaten van flow- cytometrische analyse van aantallen CD34+ cellen variëren afhankelijk van welke methodiek exact is toegepast en aanbevelingen van aantallen gebaseerd op onderzoeken van andere laboratoria dienen met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.
Statistische analyse van de relatie tussen het aantal gereïnfundeerde CD34+ cellen en de mate van trombocytenherstel na hoge dosis chemotherapie laat een complexe doch continue relatie zien.
24 De aanbeveling van een minimale opbrengst van 2,0 x 106 CD34+ cellen/kg is gebaseerd op gepubliceerde ervaringen resulterend in adequaat hematologisch herstel.
Hogere opbrengsten lijken te correleren met een sneller herstel, lagere opbrengsten met een langzamer herstel.
Bijzondere voorzorgen bij normale donoren die een mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen ondergaan
Mobilisatie van PBPC biedt geen direct klinisch voordeel voor normale donoren en mag slechts in overweging worden genomen met als doel transplantatie van allogene stamcellen.
PBPC mobilisatie mag enkel in overweging worden genomen bij donoren die voldoen aan de normale klinische en laboratorium vereisten voor donatie van stamcellen, met bijzondere aandacht voor de hematologische waarden en voor infectieziekten.
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn niet geëvalueerd bij normale donoren < 16 jaar of > 60 jaar.
Voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de bestudeerde personen.
Hierbij werden twee gevallen van trombocyten < 50 x 109/l gerapporteerd en beide werden toegeschreven aan de leukaferese procedure.
Indien meer dan één leukaferese is vereist, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan donoren met bloedplaatjes < 100 x 109/l voorafgaand aan de leukaferese; in het algemeen dient een aferese niet te worden uitgevoerd indien bloedplaatjes < 75 x 109/l.
De leukaferese dient niet te worden uitgevoerd bij donoren die worden behandeld met anticoagulantia of bij wie stollingsstoornissen bekend zijn.
De toediening van filgrastim dient te worden onderbroken of de dosering te worden verlaagd als het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.
Donoren die G-CSFs voor PBPC-mobilisatie toegediend krijgen, dienen te worden gecontroleerd totdat hematologische parameters normaliseren.
Voorbijgaande cytogene veranderingen zijn waargenomen bij normale donoren na het gebruik van G- CSF.
Het belang van deze veranderingen in termen van het ontwikkelen van hematologische maligniteit is onbekend.
Follow-up van de veiligheid op lange termijn bij donoren is gaande.
Het risico op het stimuleren van een maligne myeloïde kloon niet worden uitgesloten.
Het is aanbevolen dat het aferesecentrum de gegevens van de stamceldonoren systematisch bijhoudt om de monitoring van de veiligheid voor tenminste 10 jaar te kunnen garanderen.
Vaak maar in het algemeen asymptomatische gevallen van splenomegali en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en patiënten na het toediening van G-CSFs.
Sommige gevallen van miltruptuur waren fataal.
Daarom dient de grootte van de milt gecontroleerd te worden (b.v. door klinisch onderzoek, echo).
De diagnose van miltruptuur dient te worden overwogen bij donoren en/of patiënten die pijn links boven in de buik of schouderpijn rapporteren.
Bijzondere voorzorgen bij ontvangers van allogene PBPC gemobiliseerd met filgrastim
Huidige gegevens tonen aan dat immunologische interacties tussen de allogene PBPC graft en de recipiënt kan samengaan met een verhoogd risico op acute en chronische Graft versus Host Disease in vergelijking met beenmergtransplantatie.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met SCN
Bloedcelaantallen
25 Bloedplaatjesaantallen dienen nauwlettend te worden gecontroleerd, vooral tijdens de eerste paar weken van de behandeling met filgrastim.
Intermitterende stopzetting of dosisverlaging van filgrastim dient te worden overwogen bij patiënten die een trombocytopenie ontwikkelen, d.w.z. bloedplaatjes constant < 100.000/mm3.
Andere veranderingen van het bloedbeeld komen voor, waaronder anemie en tijdelijke toename van myeloïde voorlopercellen, die een nauwgezette controle van het bloedbeeld vereisen.
Transformatie naar leukemie of myelodysplastisch syndroom Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan de diagnose van ernstige chronische neutropenie om deze te onderscheiden van andere hematopoëtische afwijkingen, zoals aplastische anemie, myelodysplasie en myeloïde leukemie.
Een volledige controle van het bloedbeeld, inclusief differentiatie en telling van bloedplaatjes en een evaluatie van de beenmergmorfologie en het karyotype dienen te worden uitgevoerd voorafgaand aan een behandeling.
Er was een lage frequentie (ongeveer 3%) van myelodysplastische syndromen (MDS) of leukemie in klinische studies bij patiënten met een SCN behandeld met filgrastim.
Dit werd alleen waargenomen bij patiënten met congenitale neutropenie.
MDS en leukemieën zijn van nature voorkomende complicaties van de ziekte en het verband met een behandeling met filgrastim is onzeker.
Een subgroep van ongeveer 12% van de patiënten met normale cytogenetische evaluaties bij het begin van de behandeling vertoonden vervolgens afwijkingen, inclusief monosomie 7 bij herhaald routineonderzoek.
Indien patiënten met SCN cytogenetische afwijkingen ontwikkelen, dienen de risicoâ s en de voordelen van de voortzetting van filgrastim zorgvuldig te worden afgewogen; filgrastim dient te worden beëindigd indien MDS of leukemie optreedt.
Momenteel is het onduidelijk of een langdurige behandeling van patiënten met SCN deze patiënten predisponeert voor cytogenetische afwijkingen, MDS of transformatie naar leukemie.
Aanbevolen wordt om morfologisch en cytogenetisch beenmergonderzoek bij patiënten uit te voeren met regelmatige tussenpozen (ongeveer iedere 12 maanden).
Overige bijzondere voorzorgen Oorzaken van tijdelijke neutropenie, zoals virale infecties, dienen te worden uitgesloten.
Miltvergroting is een direct effect van een behandeling met filgrastim.
Eenendertig procent (31%) van de patiënten in studies werd gedocumenteerd als het hebben van een palpabele miltvergroting.
Volumetoename, röntgenologisch gemeten, trad op in een vroeg stadium van de behandeling met filgrastim en neigde naar een plateau.
Dosisverlagingen bleken de progressie van miltvergroting te vertragen of te stoppen en bij 3% van de patiënten was een splenectomie noodzakelijk.
De grootte van de milt dient regelmatig te worden geëvalueerd.
Abdominale palpatie is voldoende om abnormale miltvergroting te detecteren.
Hematurie/proteïnurie kwamen voor bij een klein aantal patiënten.
Regelmatige urinecontrole dient daarom plaats te vinden.
De veiligheid en werkzaamheid bij neonaten en bij patiënten met een autoimmuun-neutropenie zijn niet vastgesteld.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met een HIV-infectie
Bloedcelaantallen Het aantal neutrofielen (ANC) dient nauwlettend te worden gevolgd, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling met filgrastim.
Sommige patiënten reageren zeer snel en met een aanzienlijke toename van het aantal neutrofielen op de initiële dosis van filgrastim.
Dagelijkse controle van het aantal neutrofielen gedurende de eerste 2 tot 3 dagen van de toediening van filgrastim wordt aanbevolen.
Daarna wordt aanbevolen dat gedurende de eerste 2 weken de ANC tenminste twee keer per week wordt bepaald en vervolgens één keer per week of om de week gedurende de onderhoudsbehandeling.
Tijdens de intermitterende toediening van 30 MIU (300 µg) / dag filgrastim kunnen er in de tijd grote schommelingen in de ANC optreden.
Om de dalspiegel of ANC nadir van de
26 patiënt te bepalen wordt aanbevolen onmiddellijk voorafgaand aan de geplande toediening van filgrastim bloedmonsters af te nemen.
Risico verbonden aan verhoogde doses myelosuppressieve medicatie Behandeling met alleen filgrastim kan het optreden van trombocytopenie en anemie ten gevolge van myelosuppressieve medicatie niet verhinderen.
Als gevolg van het feit dat door de behandeling met filgrastim de mogelijkheid bestaat om hogere doses of een groter aantal van deze geneesmiddelen toe te dienen, kan de patiënt een hoger risico lopen op het optreden van trombocytopenie en anemie.
Regelmatige controle van het bloedbeeld wordt aanbevolen (zie hierboven).
Infecties en maligniteiten die myelosuppressie veroorzaken Neutropenie kan het gevolg zijn van beenmerginfiltratie door opportunistische infecties, zoals Mycobacterium avium complex, of door maligniteiten zoals lymfomen.
Bij patiënten met beenmerginfiltratie door infectie of een maligniteit dient, naast de toediening van filgrastim ter behandeling van de neutropenie, een voor deze onderliggende conditie geschikte therapie te worden overwogen.
De effecten van filgrastim op neutropenie door beenmerginfiltratie ten gevolge van een infectie of een maligniteit zijn niet goed vastgesteld.
Bijzondere voorzorgen bij patiënten met sikkelcelanemie
Er zijn meldingen van sikkelcelcrises, in sommige gevallen met fatale afloop, in patiënten met sikkelcelanemie die behandeld werden met filgrastim.
Artsen dienen het gebruik van filgrastim bij patiënten met sikkelcelanemie met voorzichtigheid te overwegen, slechts na zorgvuldige afweging van de potentiële risicoâ s en voordelen.
Hulpstoffen
Filgrastim ratiopharm bevat sorbitol.
Patiënten met erfelijke problemen van fructose intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim wanneer toegediend op dezelfde dag als myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie zijn niet definitief vastgesteld.
Gezien de gevoeligheid van snel delende myeloïde cellen voor myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie, wordt het gebruik van filgrastim in de periode 24 uur voor tot 24 uur na de chemotherapie niet aangeraden.
Voorlopige aanwijzingen bij een klein aantal patiënten, dat tegelijkertijd behandeld werd met filgrastim en 5-fluorouracil, wijzen erop dat de ernst van de neutropenie kan toenemen.
Mogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en cytokines zijn nog niet onderzocht in klinische studies.
Omdat lithium het vrijkomen van neutrofielen stimuleert, versterkt lithium vermoedelijk het effect van filgrastim.
Hoewel deze interactie niet formeel is onderzocht, is er geen aanwijzing dat deze interactie schadelijk is.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van filgrastim bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductie toxiciteit aangetoond.
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Filgrastim dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Het is niet bekend of filgrastim bij de mens overgaat in de moedermelk.
De uitscheiding van filgrastim in melk is niet onderzocht bij dieren.
Een beslissing om door te gaan of te stoppen met borstvoeding tijdens de behandeling met filgrastim dient te worden genomen na zorgvuldige afweging van de voordelen van borstvoeding voor het kind en de voordelen van filgrastim voor de vrouw.
27 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Filgrastim heeft een kleine of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer de patiënt vermoeidheid ervaart, dan is voorzichtigheid geboden bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Gedurende klinische studies werden 541 kankerpatiënten en 188 gezonde vrijwilligers blootgesteld aan Filgrastim ratiopharm.
Het waargenomen veiligheidsprofiel van Filgrastim ratiopharm bij deze klinische studies was gelijk aan het gerapporteerde veiligheidsprofiel van het referentieproduct wat gebruikt werd in deze studies.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij de behandeling met filgrastim, op basis van gepubliceerde informatie.
Het voorkomen van bijwerkingen is gebaseerd op de volgende frequenties:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
⥠1/10 ⥠1/100, < 1/10 ⥠1/1.000, < 1/100 ⥠1/10.000, < 1/1.000 < 1/10.000
Niet bekend:kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij kankerpatiënten
In klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen toe te schrijven aan filgrastim bij de aanbevolen dosis milde of matige spier- en skeletpijn, optredend bij 10%, en ernstige spier- en skeletpijn bij 3% van de patiënten.
Spier- en skeletpijn wordt in het algemeen onderdrukt met de gebruikelijke analgetica.
Minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn mictie-afwijkingen voornamelijk lichte tot matig-ernstige dysurie.
In gerandomiseerde, placebo gecontroleerde klinische studies veroorzaakte filgrastim geen verhoging van de incidentie van met cytotoxische chemotherapie gepaard gaande bijwerkingen.
Bijwerkingen die in gelijke frequentie optraden bij patiënten die werden behandeld met filgrastim/chemotherapie en placebo/chemotherapie waren onder meer misselijkheid en braken, alopecia, diarree, vermoeidheid, anorexie, mucositis, hoofdpijn, hoesten, huiduitslag, pijn op de borst, algehele zwakte, keelpijn, obstipatie en niet gespecificeerde pijn.
Reversibele dosisafhankelijke en in het algemeen milde of matige stijgingen van lactaat dehydrogenase (LDH), alkalische fosfatase, serum urinezuur en gamma-glutamyltransferase (GGT) traden op bij gebruik van filgrastim bij respectievelijk ongeveer 50%, 35%, 25% en 10% van de patiënten bij aanbevolen doses.
Tijdelijke verlaging van de bloeddruk waarvoor geen klinische behandeling nodig was, werd in enkele gevallen gemeld.
Vasculaire aandoeningen, inclusief veno-occlusive aandoeningen en verstoringen van de vochtbalans, zijn incidenteel gemeld bij patiënten die hoge dosis chemotherapie ondergingen gevolgd door autologe beenmergtransplantatie.
Het oorzakelijke verband met filgrastim werd niet vastgesteld.
Zeer zeldzame gevallen van cutane vasculitis zijn gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met filgrastim.
Het mechanisme van vasculitis bij patiënten die filgrastim krijgen is onbekend.
28 Het optreden van het syndroom van Sweet (acute febriele dermatose) is incidenteel gemeld.
Echter omdat een significant percentage van deze patiënten leed aan leukemie, een aandoening waarvan bekend is dat deze samen kan gaan met het syndroom van Sweet, is een oorzakelijk verband met filgrastim niet vastgesteld.
Exacerbatie van reumatoïde artritis is in individuele gevallen waargenomen.
Zeldzame pulmonale nadelige effecten, zoals interstitiële pneumonie, pulmonaal oedeem en longinfiltraten zijn gerapporteerd.
Sommige van de gerapporteerde voorvallen hebben geresulteerd in een falende ademhalingsfunctie of Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.4).
Allergische reacties:
Allergie-achtige reacties inclusief anafylaxie, huiduitslag, urticaria, angio- oedeem, dyspnoe en hypotensie die optreden bij de initiële of daaropvolgende behandelingen zijn gerapporteerd bij patiënten die filgrastim kregen.
In het algemeen werden deze reacties vaker gerapporteerd bij IV-toediening.
In sommige gevallen traden de symptomen weer op na hernieuwde toediening, waarmee een causale relatie wordt gesuggereerd.
Toediening van filgrastim dient permanent beëindigd te worden bij patiënten die een ernstige allergische reactie ervaren.
Geïsoleerde gevallen van sikkelcelcrises werden bij patiënten met sikkelcelziekte gerapporteerd (zie rubriek 4.4).
Orgaansysteem Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Frequentie Zeer vaak
Bijwerking Verhoogde alkalische fosfatase, verhoogd LDH, verhoogd urinezuur
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zelden
Bloedvataandoening
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Hoest, keelpijn
Zeer zelden
Longinfiltraten
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid/braken
Vaak
Constipatie, anorexie, diarree, mucositis
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Verhoogd GGT
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Alopecia, huiduitslag
Zeer zelden
Het syndroom van Sweet, cutane vasculitis
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak Zeer zelden
Pijn op de borst, spier- en skeletpijn Exacerbatie van reumatoïde artritis
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer zelden
Afwijkende urine
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak Soms Zeer zelden
Vermoeidheid, algehele zwakte Niet-gespecificeerde pijn Allergische reactie
29
Bij perifere bloed voorloper cellen mobilisatie bij normale donoren
De meest frequent gerapporteerde bijwerking was lichte tot matig-ernstige voorbijgaande spier- en skeletpijn.
Leukocytose (WBC > 50 x 109/l) werd waargenomen bij 41% van de donoren en een voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de donoren.
Voorbijgaande, lichte stijgingen van alkalische fosfatase, LDH, SGOT (serumglutamaatoxalaat transaminase) en urinezuur werden gerapporteerd bij normale donoren die filgrastim kregen; deze hadden geen klinische gevolgen.
Verergering van artritissymptomen werd zeer zelden waargenomen.
Symptomen die kunnen duiden op ernstige allergische reacties werden zeer zelden waargenomen.
Hoofdpijnen, die toegeschreven werden aan filgrastim, werden gerapporteerd in studies bij PBPC donoren.
Vaak voorkomende maar in het algemeen asymptomatische gevallen van splenomegalie en zeer zeldzame gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en patiënten na toediening van G- CSFs (zie rubriek 4.4).
Orgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequentie Zeer vaak
Bijwerking Leukocytose, trombocytopenie
Soms
Miltaandoeningen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak Soms
Verhoogde alkalisch fosfatase, verhoogd LDH Verhoogd SGOT, hyperuricemie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spier- en skeletpijn
Soms
Exacerbatie reumatoïde artritis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms
Ernstige allergische reactie
Bij patiënten met SCN
Bijwerkingen gerelateerd aan filgrastim behandeling bij SCN patiënten werden gerapporteerd.
De frequentie van een aantal van deze bijwerkingen leek in de loop van de tijd af te nemen.
De meest frequent voorkomende klinische bijwerkingen toe te schrijven aan filgrastim waren botpijn en algehele spier- en skeletpijn.
Andere bijwerkingen die zijn waargenomen omvatten vergroting van de milt, die in een minderheid van de gevallen progressief van aard kan zijn, en trombocytopenie.
Hoofdpijn en diarree werden gerapporteerd kort na de start van de behandeling met filgrastim, bij minder dan 10% van de patiënten.
Anemie en epistaxe werden ook gerapporteerd.
30 Voorbijgaande stijgingen zonder klinische symptomen werden geobserveerd in serumurinezuur, lactaatdehydrogenase en alkalische fosfatase.
Voorbijgaande matige dalingen in de niet-nuchtere bloedglucosewaarden zijn waargenomen.
Bijwerkingen die mogelijk verband houden met filgrastim behandeling en optreden bij < 2% van SCN patiënten waren reactie rond de injectieplaats, hoofdpijn, hepatomegalie, artralgie, alopecia, osteoporose en huiduitslag.
Tijdens langdurig gebruik werd bij 2% van de SCN patiënten cutane vasculitis gerapporteerd.
Er waren zeer weinig gevallen van proteïnurie/hematurie.
Orgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequentie Zeer vaak
Bijwerking Anemie, splenomegalie
Vaak
Trombocytopenie
Soms
Miltstoornissen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Verlaagd glucose, verhoogde alkalisch fosfatase, verhoogd LDH, hyperuricemie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Epistaxis
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Diarree
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Hepatomegalie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Alopecia, cutane vasculitis, pijn op de injectieplaats, huiduitslag
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spier- en skeletpijn
Vaak
Osteoporose
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Hematurie, proteïnurie
Bij patiënten met HIV
In klinische studies waren de enige bijwerkingen, die consistent toe te schrijven waren aan de toediening van filgrastim, musculoskeletale pijn voornamelijk lichte tot matig-ernstige bot- en spierpijn.
De incidentie van deze bijwerkingen was gelijk aan deze gerapporteerd bij kankerpatiënten.
Vergroting van de milt werd gerapporteerd als zijnde gerelateerd aan de behandeling met filgrastim bij < 3% van de patiënten.
In alle gevallen bleek dit tijdens lichamelijk onderzoek mild tot matig te zijn en het klinische verloop was goedaardig; bij geen enkele patiënt werd de diagnose overmatige miltfunctie vastgesteld en geen enkele patiënt onderging een splenectomie.
Aangezien vergroting van de milt vaak voorkomt bij patiënten met een HIV-infectie en in variërende mate aanwezig is bij de meeste AIDS- patiënten is de relatie met de behandeling met filgrastim onduidelijk.
Orgaansysteem Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequentie Vaak
Bijwerking Miltstoornissen
31
Skeletspier- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Spier- en skeletpijn
4.9
Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Het staken van de filgrastim behandeling resulteert gewoonlijk in een 50% daling van circulerende neutrofielen binnen 1 Ã 2 dagen, die binnen 1 tot 7 dagen tot normale waarden terugkeren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Koloniestimulerende factoren, ATC-code:
L03AA02
Humaan G-CSF is een glycolproteïne dat de productie en afgifte van functionele neutrofielen door het beenmerg reguleert.
Filgrastim ratiopharm, bevattend r-metHuG-CSF (filgrastim), veroorzaakt een duidelijke toename van het aantal neutrofielen in perifeer bloed binnen 24 uur met minimale stijgingen van monocyten.
Bij sommige SCN patiënten kan filgrastim ook een geringe stijging veroorzaken van het aantal circulerende eosinofielen en basofielen ten opzichte van de uitgangswaarde; sommige van deze patiënten hebben mogelijk reeds een eosinofilie of basofilie voorafgaande aan de behandeling.
De toename van het aantal neutrofielen is dosisafhankelijk bij de aanbevolen dosis.
Neutrofielen die als reactie op filgrastim zijn geproduceerd vertonen een normale of verbeterde functie, zoals aangetoond met behulp van chemotactische en fagocytische functietesten.
Na het beëindigen van de behandeling met filgrastim daalt het aantal circulerende neutrofielen binnen 1 à 2 dagen met 50% en is binnen 1 tot 7 dagen weer op een normaal niveau.
Het gebruik van filgrastim bij patiënten die een cytotoxische chemotherapie hebben ondergaan leidt tot significante verminderingen van de incidentie, de ernst en de duur van neutropenie en febriele neutropenie.
Behandeling met filgrastim vermindert significant de duur van febriele neutropenie, gebruik van antibiotica en hospitalisatie na inductie chemotherapie voor acute myeloïde leukemie of myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie.
De incidentie van koorts en gedocumenteerde infecties werden in geen van beide situaties verminderd.
De duur van koorts was niet verminderd in patiënten die een myelo-ablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie ondergingen.
Het gebruik van filgrastim, alleen of na chemotherapie, mobiliseert hematopoëtische voorlopercellen naar het perifere bloed.
Deze autologe PBPCs kunnen worden geoogst en na een behandeling met hoge dosis chemotherapie worden gereïnfundeerd, in plaats van of als aanvulling op beenmergtransplantatie.
Door infusie van PBPC herstelt de bloedcelvorming zich sneller waardoor de duur van het risico op bloedingcomplicaties en de noodzaak van thrombocytentransfusies wordt verminderd.
Ontvangers van met filgrastim gemobiliseerde allogene perifere bloedvoorlopercellen hebben een significant sneller hematologisch herstel, leidend tot een significant kortere periode tot niet- ondersteunt thrombocytenherstel in vergelijking met allogene beenmergtransplantaties.
Voorafgaand aan allogene PBPC transplantatie maakt het gebruik van filgrastim voor de mobilisatie van PBPC bij normale donoren het mogelijk om 4 x 106 CD34+ cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen na twee leukoferesen.
Normale donoren wordt een dosis gegeven 10 µg/kg/dag, subcutaan toegediend gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen.
Het gebruik van filgrastim bij patiënten, kinderen of volwassenen, met SCN (ernstige congenitale, cyclische en idiopathische neutropenie) induceert een aanhoudende toename van het absolute aantal
32 neutrofielen in het perifere bloed en een daling van infecties en hiermee samenhangende gebeurtenissen.
Gebruik van filgrastim bij HIV-geïnfecteerde patiënten handhaaft een normaal aantal neutrofielen wat geplande dosering van antivirale en/of andere myelosuppressieve medicatie mogelijk maakt.
Er is geen bewijs dat de HIV replicatie toeneemt in HIV-geïnfecteerde patiënten die worden behandeld met filgrastim.
Zoals bij andere bloedgroeifactoren zijn bij G-CSF in vitro stimulerende eigenschappen voor humane endotheelcellen gezien.
De effectiviteit en veiligheid van Filgrastim ratiopharm is vastgesteld in gerandomiseerde, gecontroleerde fase III studies bij borstkanker, longkanker en Non-Hodgkin-Lymfoom.
Er werden geen relevante verschillen gevonden tussen Filgrastim ratiopharm en het referentieproduct met betrekking tot de duur van ernstige neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Gerandomiseerde, enkel-blinde, cross-over studies met een enkele dosis bij 196 gezonde vrijwilligers liet zien dat het farmacokinetisch profiel van Filgrastim ratiopharm vergelijkbaar was met dat van het referentieproduct na subcutane en intraveneuze toediening.
De klaring van filgrastim verloopt volgens de eerste orde farmacokinetiek, zowel na subcutane als na intraveneuze toediening.
De serum eliminatiehalfwaardetijd van filgrastim is ongeveer 3,5 uur met een klaringssnelheid van ongeveer 0,6 ml/min/kg.
Continue infusie van filgrastim gedurende een periode van maximaal 28 dagen bij patiënten die herstellende waren van een autologe beenmergtransplantatie gaf geen aanwijzingen voor geneesmiddelcumulatie en de eliminatiehalfwaardetijden waren vergelijkbaar.
Er is een positieve lineaire correlatie tussen de dosis en de serumconcentratie van filgrastim zowel na intraveneuze als na subcutane toediening.
Na subcutane toediening van de aanbevolen doses werden serumconcentraties gemeten van meer dan 10 ng/ml gedurende 8 tot 16 uur.
Het verdelingsvolume in het bloed is ongeveer 150 ml/kg.
Bij kankerpatiënten was het farmacokinetisch profiel van Filgrastim ratiopharm en het referentieproduct vergelijkbaar na een enkele dosering en na herhaalde subcutane toediening.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen, gebaseerd op conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en locale tolerantie.
Pre-klinische data van conventionele studies naar herhaalde dosistoxiciteit lieten de te verwachten farmacologische effecten zien, inclusief een verhoging van het aantal leucocyten, myeloïde hyperplasie in het beenmerg, extramedullaire hematopoiese en een vergrote milt.
Er zijn geen effecten waargenomen op de fertiliteit bij mannelijke en vrouwelijke ratten of op de gestatie bij ratten.
Er zijn geen aanwijzingen uit studies bij ratten en konijnen dat filgrastim teratogeen is.
Een verhoogde incidentie van het verlies van embryoâ s is waargenomen bij konijnen, hoewel er geen malformaties werden gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
IJsazijn Natriumhydroxide Sorbitol (E420)
33 Polysorbaat 80 Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Filgrastim ratiopharm mag niet worden verdund met een natriumchlorideoplossing.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Verdund filgrastim kan worden geadsorbeerd aan glas en plastic materialen, met uitzondering wanneer opgelost, zoals genoemd in rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Na oplossen:
Chemische en fysische stabiliteit van de gebruiksklare verdunde oplossing voor infusie werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C tot 8°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Indien niet onmiddellijk gebruikt zijn de bewaartijden en condities van de gebruiksklare verdunde oplossing, voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normaal niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C)
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen, voorgevulde injectiespuit met een gegoten, roestvrijstalen naald.
De verpakking bevat 1, 5 of 10 voorgevulde spuiten met 0,8 ml oplossing voor injectie of infusie of multipacks die 10 (2 verpakkingen van 5) voorgevulde spuiten met 0,8 ml oplossing voor injectie of infusie bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Indien nodig kan Filgrastim ratiopharm worden verdund in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie.
Verdunning tot een eindconcentratie van minder dan 0,2 MIU (2 µg) per ml wordt nimmer aanbevolen.
De oplossing dient voor gebruik visueel geïnspecteerd te worden.
Alleen heldere oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt.
Voor patiënten die worden behandeld met filgrastim dat is verdund tot een concentratie lager dan 1,5 MIU (15 µg) per ml dient humaan serum albumine (HSA) te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.
34 Voorbeeld:
In een uiteindelijk injectievolume van 20 ml dient, bij een totale dosis van filgrastim van minder dan 30 MIU (300 µg) 0,2 ml 200 mg/ml (20%) humaan albumine oplossing te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.
Indien verdund in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie, is Filgrastim ratiopharm verenigbaar met glas en een verscheidenheid aan plastics waaronder PVC, polyolefin (een co-polymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.
Filgrastim ratiopharm bevat geen conserveermiddel.
Gelet op het mogelijke risico van microbiële contaminatie zijn Filgrastim ratiopharm spuiten alleen bestemd voor eenmalig gebruik.
Onvoorziene blootstelling aan temperaturen beneden het vriespunt beïnvloed de stabiliteit van Filgrastim ratiopharm niet negatief.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 D-89079 Ulm Duitsland [email protected]
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
35 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
36 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het biologisch werkzame bestanddeel
SICOR Biotech UAB MolÄ tų pl.
5 LT-08409 Vilnius Litouwen
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Merckle Biotec GmbH DornierstraÃe 10 DE-89079 Ulm Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient te garanderen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 2.1 gepresenteerd in Module 1.8.1. van de Marketing Autorisation Application, van kracht is en werkend is voor en tijdens het op de markt zijn van het product.
Risicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zichzelf tot het doen van de studies en bijbehorende farmacovigilantie-activiteiten zoals uitgewerkt in het farmacovigilantieplan, dat is overeengekomen in versie 5 van het risicomanagementplan dat is gepresenteerd in Module 1.8.2. van de Marketing Autorisation Application en daaropvolgende herziene versies van het risomanagementplan die goedgekeurd zijn door de CHMP.
Overeenkomstig met de CHMP-richtlijn over risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het herziene risicomanagementplan ingediend te worden op hetzelfde moment als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Daarnaast dient een herziene versie van het risicomanagementplan te worden ingediend ⢠als er nieuwe informatie wordt ontvangen die gevolgen kan hebben voor de huidige veiligheidsspecificaties, farmacovigilantieplan of risico-minimaliserende activiteiten
37 ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijk (farmacovigilantie of risico-minimaliserende) eikpunt is bereikt ⢠op verzoek van de EMEA
38 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
39 A.
ETIKETTERING
40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim ratiopharm 30 MIU/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere voorgevulde spuit bevat 30 miljoen internationale eenheden [MIU] (300 microgram) filgrastim in 0,5 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie
1 voorgevulde spuit met 0,5 ml
5 voorgevulde spuiten met 0,5 ml
10 voorgevulde spuiten met 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan gebruik en intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik als volgt:
Kader voor de voorgeschreven dosis.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
41 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na oplossen binnen 24 uur gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Filgrastim ratiopharm 30 MIU/0,5 ml
42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim ratiopharm 48 MIU/0,8 ml oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere voorgevulde spuit bevat 48 miljoen internationale eenheden [MIU] (480 microgram) filgrastim in 0,8 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie
1 voorgevulde spuit met 0,8 ml
5 voorgevulde spuiten met 0,8 ml
10 voorgevulde spuiten met 0,8 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan gebruik en intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik als volgt:
Kader voor de voorgeschreven dosis.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
43 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na oplossen binnen 24 uur gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Filgrastim ratiopharm 48 MIU/0,8 ml
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket op het buitenste omslag op de multipacks die in transparante folie gewikkeld zijn â inclusief de blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim ratiopharm 30 MIU/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere voorgevulde spuit bevat 30 miljoen internationale eenheden [MIU] (300 microgram) filgrastim in 0,5 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie
10 voorgevulde spuiten met 0,5 ml
Eén multipack bevat 2 verpakkingen, die elk 5 voorgevulde spuiten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan gebruik en intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik als volgt:
Kader voor de voorgeschreven dosis.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
45 EXP
Na oplossen binnen 24 uur gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket op het buitenste omslag op de multipacks die in transparante folie gewikkeld zijn â inclusief de blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim ratiopharm 48 MIU/0,8 ml oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere voorgevulde spuit bevat 48 miljoen internationale eenheden [MIU] (480 microgram) filgrastim in 0,8 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie
10 voorgevulde spuiten met 0,8 ml
Eén multipack bevat 2 verpakkingen, die elk 5 voorgevulde spuiten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan gebruik en intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik als volgt:
Kader voor de voorgeschreven dosis.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
47 EXP
Na oplossen binnen 24 uur gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
48 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Multipack doosje â zonder blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim ratiopharm 30 MIU/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere voorgevulde spuit bevat 30 miljoen internationale eenheden [MIU] (300 microgram) filgrastim in 0,5 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie
5 voorgevulde spuiten met 0,5 ml
Onderdeel van een multipack bestaande uit 2 verpakkingen, die elk 5 voorgevulde spuiten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen
Subcutaan gebruik en intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik als volgt:
Kader voor de voorgeschreven dosis.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
49 EXP
Na oplossen binnen 24 uur gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Filgrastim ratiopharm 30 MIU/0,5 ml
50 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Multipack doosje â zonder blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Filgrastim ratiopharm 48 MIU/0,8 ml oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere voorgevulde spuit bevat 48 miljoen internationale eenheden [MIU] (480 microgram) filgrastim in 0,8 ml (60 MIU/ml, 600 microgram/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
Natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie of infusie
5 voorgevulde spuiten met 0,8 ml
Onderdeel van een multipack bestaande uit 2 verpakkingen, die elk 5 voorgevulde spuiten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan gebruik en intraveneus gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
Gebruik als volgt:
Kader voor de voorgeschreven dosis.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
51 EXP
Na oplossen binnen 24 uur gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ratiopharm GmbH
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Filgrastim ratiopharm 48 MIU/0,8 ml
52 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Filgrastim ratiopharm 30 MIU/0,5ml, oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
SC IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
53 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Filgrastim ratiopharm 48 MIU/0,8 ml oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
SC IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,8 ml
6.
OVERIGE
54 B.
BIJSLUITER
55 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Filgrastim ratiopharm 30 MIU/0,5 ml, oplossing voor injectie of infusie Filgrastim ratiopharm 48 MIU/0,8 ml, oplossing voor injectie of infusie
Filgrastim
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Filgrastim ratiopharm en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Filgrastim ratiopharm gebruikt 3.
Hoe wordt Filgrastim ratiopharm gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Filgrastim ratiopharm 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS Filgrastim ratiopharm EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is Filgrastim ratiopharm Filgrastim ratiopharm bevat het werkzame bestanddeel filgrastim.
Filgrastim is een eiwit, dat wordt geproduceerd vis biotechnologie in bacteriën die Escherichia coli worden genoemd.
Het behoort tot een groep eiwitten die cytokines wordt genoemd en die bijna identiek is aan een natuurlijk eiwit (granulocyt kolonie stimulerende factor [G-CSF]) dat wordt geproduceerd door uw eigen lichaam.
Filgrastim ratiopharm stimuleert het beenmerg (waar nieuwe bloedcellen worden gemaakt) om meer bloedcellen, voornamelijk bepaalde witte bloedcellen te produceren.
Deze witte bloedcellen zijn belangrijk omdat ze uw lichaam helpen om infecties te bestrijden.
Waar wordt Filgrastim ratiopharm voor gebruikt Uw arts heeft u Filgrastim ratiopharm voorgeschreven om uw lichaam te helpen om meer witte bloedcellen aan te maken.
Uw arts zal u vertellen waarom u wordt behandeld met Filgrastim ratiopharm.
Filgrastim ratiopharm kan worden gebruikt bij een aantal verschillende aandoeningen, te weten:
- beenmergtransplantatie
- ernstige chronische neutropenie
- neutropenie bij patiënten met HIV-infectie
- mobiliseren van bloedvoorlopercellen
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U Filgrastim ratiopharm GEBRUIKT
Gebruik Filgrastim ratiopharm niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor filgrastim of voor één van de andere bestanddelen van
Filgrastim ratiopharm.
Wees extra voorzichtig met Filgrastim ratiopharm
- als u last krijgt van hoesten, koorts en moeilijk ademhalen.
Dit kan het gevolg zijn van een
longaandoening (zie rubriek 4, â Mogelijke bijwerkingenâ) 56
- als u sikkelcelanemie heeft
- als u pijn krijgt links bovenin uw buik of pijn in de punt van uw schouder.
Dit kan het gevolg
zijn van een miltaandoening (zie rubriek 4, â Mogelijke bijwerkingenâ)
U zal regelmatig bloedtesten ondergaan gedurende uw behandeling met Filgrastim ratiopharm om het aantal neutrofielen en andere witte bloedcellen te bepalen in uw bloed.
Dit vertelt uw arts hoe goed de behandeling aanslaat en geeft een aanwijzing of verdere behandeling noodzakelijk is.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Filgrastim ratiopharm is niet getest bij zwangere vrouwen.
Het is belangrijk om uw arts te vertellen dat u zwanger bent, denkt dat u zwanger bent of zwanger wilt worden.
Uw arts kan dan besluiten om dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Het is onbekend of filgrastim overgaat in moedermelk.
Daarom kan uw arts besluiten dat u dit geneesmiddel niet mag gebruiken als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Als u moeheid ervaart, bestuur dan geen voertuigen en gebruik geen machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Filgrastim ratiopharm Dit geneesmiddel bevat sorbitol (een bepaald type suiker).
Indien uw arts u heeft medegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT Filgrastim ratiopharm GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Filgrastim ratiopharm nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is ⦠De hoeveelheid Filgrastim ratiopharm die u nodig heeft hangt af van de aandoening waarvoor u Filgrastim ratiopharm gebruikt en van uw lichaamsgewicht.
Uw arts zal u vertellen wanneer u mag stoppen met het gebruik van Filgrastim ratiopharm.
Het is normaal dat u meerdere series met Filgrastim ratiopharm behandelingen krijgt.
Filgrastim ratiopharm en chemotherapie De normale dosis is 0,5 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.
Bijvoorbeeld als u 60 kg weegt, dan zal uw dagelijkse dosis 30 miljoen internationale eenheden (MIU) zijn.
Uw behandeling duurt gewoonlijk ongeveer 14 dagen.
Voor bepaalde type aandoeningen, kan een langere behandelingsduur nodig zijn tot ongeveer een maand.
Filgrastim ratiopharm en beenmergtransplantatie De normale aanvangsdosering is 1 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.
Bijvoorbeeld als u 60 kg weegt, dan zal uw dagelijkse dosis 60 miljoen internationale eenheden (MIU) zijn.
Gewoonlijk ontvangt u uw eerste dosis Filgrastim ratiopharm tenminste 24 uur na uw chemotherapie, maar binnen 24 uur voor het krijgen van uw beenmergtransplantatie.
Uw arts zal uw bloed dagelijks testen om te zien hoe goed de behandeling aanslaat en om de dosering te vinden die het beste is voor u.
De behandeling zal worden gestaakt wanneer de witte cellen in uw bloed een bepaald aantal hebben bereikt.
Filgrastim ratiopharm en ernstige chronische neutropenie
57 De normale aanvangsdosering ligt tussen 0,5 en 1,2 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag, in een enkele dosering of gedeelde doseringen.
Uw arts zal uw bloed testen om te zien hoe goed uw behandeling aanslaat en om de juiste dosering voor u te vinden.
Er is een langdurige behandeling nodig met Filgrastim ratiopharm voor neutropenie.
Filgrastim ratiopharm en neutropenie bij patiënten met HIV-infectie De normale aanvangsdosering ligt tussen 0,1 en 0,4 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.
Uw arts zal uw bloed testen om te zien hoe goed uw behandeling werkt.
Wanneer het aantal witte bloedcellen in uw bloed terug zijn op hun normale niveau, dan kan de doseringsfrequentie terug worden gebracht tot minder dan één keer per dag.
Uw arts zal uw bloed regelmatig blijven testen en zal u de juiste dosering adviseren.
Er kan een langdurige behandeling nodig zijn met Filgrastim ratiopharm om een normaal aantal witte bloedcellen in uw bloed te houden.
Filgrastim ratiopharm en Perifere Bloed Stamcel Mobilisatie Als u stamcellen doneert voor uzelf, dan is de gebruikelijke dosering 0,5 miljoen tot 1 miljoen internationale eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.
De behandeling met Filgrastim ratiopharm zal tot 2 weken duren en in uitzonderlijke gevallen langer.
Uw arts zal uw bloed in de gaten houden om het beste moment te bepalen om de stamcellen te verzamelen.
Wanneer u stamceldonor bent voor een ander, dan is de normale dosering 1 miljoen eenheden (MIU) per kilogram lichaamsgewicht per dag.
De behandeling met Filgrastim ratiopharm zal 4 tot 5 dagen duren.
Wijze van gebruik Dit geneesmiddel wordt door injectie gegeven, ofwel via een intraveneus infuus (druppelinfuus), ofwel in het weefsel net onder de huid.
Dit heet een subcutane (SC) injectie.
Als u dit geneesmiddel gebruikt door subcutane injectie, dan kan uw arts voorstellen dat u leert hoe u uwzelf de injecties kunt geven.
Uw arts of verpleegkundige zal u instructies geven hoe u dit moet doen.
Probeer niet uzelf te injecteren zonder deze training.
Een deel van de informatie die u nodig heeft wordt gegeven aan het eind van deze bijsluiter, maar voor een correcte behandeling van uw aandoening heeft u een nauw contact en voortdurende overeenstemming met uw arts nodig.
Iedere voorgevulde spuit is voor eenmalig gebruik.
Wat u moet doen als u meer van Filgrastim ratiopharm heeft gebruikt dan u zou mogen Als u meer Filgrastim ratiopharm heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Filgrastim ratiopharm te gebruiken Neem geen dubbele dosis om een vergeten injectie in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Filgrastim ratiopharm Raadpleeg uw arts voordat u stopt met het gebruik van Filgrastim ratiopharm.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Filgrastim ratiopharm bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
meer dan 1 op de 10 gebruikers meer dan 1 op de 100 gebruikers, maar bij minder dan 1 op de 10 meer dan 1 op de 1000 gebruikers, maar bij minder dan 1 op de 100 meer dan 1 op de 10.000 gebruikers, maar bij minder dan 1 op de 1000 minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
58
Onbekend:
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Allergie-achtige reacties op filgrastim, inclusief huiduitslag, gezwollen gedeelten van de huid die jeuken en anaphylaxie (zwakte, daling van de bloeddruk, moeilijke ademhaling en zwelling van het gezicht) zijn gerapporteerd.
Als u denkt dat u dit type reactie heeft, stop dan met uw Filgrastim ratiopharm injectie en zoek onmiddellijk medische hulp.
Een vergrote milt en zeldzame gevallen van miltscheuring zijn gemeld.
In enkele gevallen was de miltscheuring fataal.
Het is belangrijk om uw arts onmiddellijk te raadplegen, wanneer u pijn in de linkerbovenzijde van uw buik of in de linkerschouder heeft, omdat dit verband kan houden met een probleem met uw milt.
Het is ook erg belangrijk dat u uw arts raadpleegt als u denkt dat u een infectie heeft.
Er zijn veel manieren waarop een infectie zich kan uiten.
U moet letten op een temperatuur van 37,8 ° C of hoger, rillen of andere signalen van een infectie, zoals huiduitslag, keelpijn, diarree, oorpijn, moeilijk of pijnlijk ademen of problemen zoals hoesten of piepen.
Deze verschijnselen kunnen signalen zijn van ernstige bijwerkingen aan de longen, zoals longontsteking en het zogenaamde â Respiratory Distress Syndromeâ bij volwassenen, die fataal kunnen zijn.
Als u koorts heeft of één van deze verschijnselen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts en ga direct naar uw ziekenhuis.
Als u sikkelcelanemie heeft, zorg dan dat uw arts dit weet voordat u begint met het gebruik van Filgrastim ratiopharm.
Sommige patiënten met sikkelcelziekte die filgrastim gebruikten, kregen een sikkelcelcrisis.
Als een veelvoorkomende bijwerking kan filgrastim botpijn en spierpijn veroorzaken.
Vraag uw arts welk geneesmiddel u kunt nemen om u hiermee te helpen.
U kunt last krijgen van de volgende bijwerkingen:
- een vermindering van het aantal witte bloedcellen die de huid bleek kunnen maken en zwakte of
buiten adem zijn kunnen veroorzaken, of een vermindering van het aantal bloedplaatjes wat de kans op bloedingen of kneuzingen verhoogd of een verhoogde spiegel van witte bloedcellen veroorzaakt.
- verhoogde waarden van bepaalde lever- of bloedenzymen, hoge bloedspiegels van urinezuur,
lage bloedspiegels van glucose.
- hoofdpijn
- voorbijgaande lage bloeddruk, bloedvataandoeningen (zie pijn, roodheid en zwelling van de
ledematen kunnen veroorzaken)
- bloedneus, hoesten, keelpijn
- zich misselijk voelen, braken, verstoppping, diarree, verlies van eetlust, pijnlijke ontsteking en
zweervorming van de slijmvliezen in het maagdarmkanaal (mucositis)
- pijn of moeilijkheden bij het plassen (zeer zelden), bloed in de urine, eiwit in de urine
- vergrote lever
- ontsteking van de bloedvaten, vaak met huiduitslag (zeer zelden); het voorkomen van
donkerrode verheven pijnlijke beschadigingen op de ledematen (soms het gezicht en de nek) in combinatie met koorts (het syndroom van Sweet, zeer zelden); haaruitval; pijn op de injectieplaats; huiduitslag
- gewrichtpijn, pijn in de borst, het erger worden van reumatische aandoeningen, verlies van
calcium uit de botten
- moeheid, algemene zwakte, niet-gespecificeerde pijn.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U Filgrastim ratiopharm
59 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Filgrastim ratiopharm niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de voorgevulde spuit na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2Ë C - 8Ë C).
Gebruik Filgrastim ratiopharm niet als u merkt dat deze troebel is of dat er deeltjes in de oplossing zitten.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Filgrastim ratiopharm
- Het werkzame bestanddeel is filgrastim.
Iedere ml oplossing voor injectie of infusie bevat 60
miljoen internationale eenheden [MIU] (600 microgram) filgrastim Filgrastim ratiopharm 30 MIU/0,5 ml:
Iedere voorgevulde spuit bevat 30 miljoen internationale eenheden [MIU] (300 microgram) filgrastim in 0,5 ml oplossing.
Filgrastim ratiopharm 48 MIU:
Iedere voorgevulde spuit bevat 48 miljoen internationale eenheden [MIU] (480 microgram) filgrastim in 0,8 ml oplossing.
- De andere bestanddelen zijn: natriumhydroxide, ijsazijnzuur, sorbitol, polysorbaat 80, water
voor injectie.
U vindt gedetailleerde informatie over het ingrediënt sorbitol (een suiker) in rubriek 2, onder het kopje â Belangrijke informatie over enkele ingrediënten van Filgrastim ratiopharmâ.
Hoe ziet Filgrastim ratiopharm er uit en wat is de inhoud van de verpakking Filgrastim ratiopharm is een oplossing voor injectie of infusie in een voorgevulde spuit.
Filgrastim ratiopharm is een heldere en kleurloze oplossing.
Iedere voorgevulde spuit bevat 0,5 ml of 0,8 ml oplossing.
Filgrastim ratiopharm wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde spuiten of multipacks van 10 (2 verpakkingen van 5) voorgevulde spuiten.
Niet alle verpakkingen worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 D-89079 Ulm Duitsland [email protected]
Fabrikant Merckle Biotech GmbH Dornierstrasse 10 D-89079 Ulm Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien ratiopharm Belgium S.A.
Tél/Tel: +32 2 761 10 11
Luxembourg/Luxemburg ratiopharm S.A.
Luxemburg Tél/Tel: +35 2 40 37 27
60
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ratiopharm GmbH, ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Teл: +49 731 402 02
Magyarország ratiopharm Hungariá Kft.
Tel: +36 1 273 2730
Ä eská republika ratiopharm CZ s.r.o.
Tel: +420 2 510 21 122
Malta ratiopharm GmbH, Il Ä ermanja Tel: +49 731 402 02
Danmark ratiopharm A/S Tlf: +45 45 46 06 60
Nederland ratiopharm Nederland bv Tel: +31 75 653 00 00
Deutschland ratiopharm GmbH Tel: +49 731 402 02
Norge ratiopharm AS Tlf: +47 66 77 55 90
Eesti Ãsterreich ratiopharm Eesti büroo Tel: +372 6838 006
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43 1 97 007
Îλλάδα ratiopharm GmbH, ÐεÏμαÏ
ία Τηλ: +49 731 402 02
Polska ratiopharm Polska Sp.z.o.o Tel: +48 22 335 39 20
España ratiopharm España, S.A.
Division ratiopharm direct Tel: +34 91 567 29 70
Portugal ratiopharm, Cmércio e Indústria de Produtos farmacêuticos Lda Tel: +351 21 424 80 00
France Laboratoire ratiopharm S.A.
Tel: +33 1 42 07 97 04
România ratiopharm GmbH, Germania Tel: +49 731 402 02
Ireland ratiopharm UK Ltd, United Kingdom Tel: +44 239 238 6330
Slovenija ratiopharm GmbH, NemÄ ija Tel: +49 731 402 02
Ãsland ratiopharm GmbH, þýskaland SÃmi: +49 731 402 02
Slovenská republika ratiopharm Slovensko s.r.o.
Tel: +421 2 57 200 300
Italia ratiopharm Italia s.r.l..
Division ratiopharm direct Tel: +39 02 28 87 71
Suomi/Finland ratiopharm Oy Puh/Tel: +358 20 180 5900
ÎÏÏÏÎ¿Ï ratiopharm GmbH, ÐεÏμαÏ
ία Τηλ: +49 731 402 02
Sverige ratiopharm AB Tel: +46 42 37 0740
Latvija ratiopharm Latvijas pÄ rstÄ vniecÄ« ba Tel: +371 67499110
United Kingdom ratiopharm UK Ltd Tel: +44 239 238 6330
Lietuva ratiopharm atstovas Lietuvoje Tel: +370 5 212 3295
61
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
INFORMATIE OM UWZELF TE INJECTEREN
Deze rubriek bevat informatie hoe u uwzelf een injectie Filgrastim ratiopharm kan geven.
Het is belangrijk dat u niet probeert uzelf te injecteren totdat u een speciale training door uw arts of verpleegkundige heeft gehad.
Het is tevens belangrijk dat u de spuit met naald weggooit in een speciale naalddichte container.
Als u zich onzeker voelt over het toedienen van de injectie of als u vragen heeft, raadpleeg dan uw arts of verpleegkundige.
Hoe injecteer ik Filgrastim ratiopharm bij mezelf?
U zult zichzelf een injectie moeten geven in het weefsel net onder de huid.
Dit noemt men een subcutane injectie.
U heeft uw injecties iedere dag op dezelfde tijd nodig.
Benodigdheden waarover u moet beschikken Om uzelf een subcutane injectie toe te dienen, heeft u het volgende nodig:
- een voorgevulde spuit Filgrastim ratiopharm,
- alcoholdoekjes of iets vergelijkbaars,
- een naalddichte container (plastic container die door het ziekenhuis of de apotheek ter
beschikking wordt gesteld) zodat u de gebruikte spuiten veilig kunt weggooien.
Wat moet ik doen voordat ik mezelf een onderhuidse injectie met Filgrastim ratiopharm kan toedienen?
1.
Probeer elke dag op ongeveer dezelfde tijd uzelf de injectie toe te dienen.
2.
Neem de voorgevulde spuit Filgrastim ratiopharm uit de koelkast.
3.
Controleer de uiterste gebruiksdatum op het etiket van de voorgevulde spuit (EXP.).
Gebruik de spuit niet als de datum van de laatste dag van de aangeduide maand overschreden is.
4.
Controleer hoe Filgrastim ratiopharm eruitziet.
Het moet een heldere en kleurloze vloeistof zijn.
Als er deeltjes in zitten mag u het product niet gebruiken.
5.
Voor een comfortabelere injectie kunt u de voorgevulde spuit 30 minuten voorafgaande aan de injectie uit de koelkast halen om op kamertemperatuur te brengen of enkele minuten voorzichtig in uw handen houden.
Warm op geen enkele andere manier Filgrastim ratiopharm op (bijvoorbeeld niet opwarmen in de magnetron of in warm water).
6.
Haal niet de beschermkap van de spuit totdat u klaar bent om te injecteren.
7.
Was uw handen goed.
8.
Zoek een comfortabele goed verlichte plaats en plaats alles wat u nodig heeft binnen handbereik (de Filgrastim ratiopharm voorgevulde spuit, alcoholdoekjes en de naalddichte container).
Hoe bereid ik mijn Filgrastim ratiopharm injectie?
Voordat u Filgrastim ratiopharm injecteert, moet u het volgende doen:
1.
Neem de romp van de spuit en neem voorzichtig de beschermkap van de naald, zonder deze te draaien.
Trek rechtuit zoals te zien in afbeelding 1 en 2.
Raak de naald niet aan en druk niet op de zuiger.
62 1
2
2.
Het kan zijn dat u een kleine luchtbel in de voorgevulde spuit ziet.
Als er luchtbellen zichtbaar zijn, tik dan voorzichtig met uw vingers op de spuit, totdat de luchtbellen opstijgen naar de top van de spuit.
Verwijder, terwijl u de spuit rechtop houdt, de lucht uit de spuit door de zuiger omhoog te drukken.
3.
De spuit heeft een schaal op de romp.
Duw de zuiger in totdat het aantal (ml) op de spuit overeen komt met de dosering van Filgrastim ratiopharm die uw arts u heeft voorgeschreven.
4.
Controleer opnieuw of de juiste dosering Filgrastim ratiopharm in de spuit aanwezig is.
5.
U kunt nu de voorgevulde spuit gebruiken.
Waar moet ik de injectie toedienen?
De meest geschikte plaatsen om uzelf te injecteren zijn:
- het bovendeel van uw dijen; en
- de buik, met uitzondering van de zone rond de navel (zie afbeelding 3).
3
4
63 Als iemand anders u injecteert, dan kan ook de achterkant van uw armen worden gebruikt (zie afbeelding 4).
Het is een beter om de injectieplaats iedere dag te veranderen zodat u geen irritatie krijgt op een bepaalde plaats.
Hoe dien ik mijn injectie toe?
1.
Desinfecteer uw huid met een alcoholdoekje en neem de huid tussen duim en wijsvinger, zonder erin te knijpen (zie afbeelding 5).
2.
Breng de naald volledig in de huid zoals uw arts of verpleegkundige u dat heeft laten zien (zie afbeelding 6).
3.
Trek voorzichtig aan de zuiger om te controleren of u geen bloedvat heeft aangeprikt.
Als u bloed ziet in de spuit, moet u de spuit terugtrekken en op een andere plaats inbrengen.
4.
Spuit de vloeistof langzaam en gelijkmatig in en houd hierbij nog steeds de huid vast.
5.
Injecteer alleen de dosis die uw arts u heeft voorgeschreven.
6.
Nadat de vloeistof is ingespoten, trekt u de spuit terug en laat u de huid los.
7.
Gebruik iedere spuit maar voor één injectie.
U mag de hoeveelheid Filgrastim ratiopharm die nog in de spuit achterblijft niet meer gebruiken.
5
6 Denk eraan Als u problemen heeft, aarzel dan niet om hulp en advies te vragen aan uw arts of verpleegkundige.
Verwijdering van de gebruikte spuiten
- Plaats de beschermkap niet terug op de naald van de gebruikte naalden.
- Gooi de gebruikte spuiten weg in de naalddichte container en plaats deze buiten het bereik en
het zicht van kinderen.
- Verwijder de volle naalddichte container volgens de aanwijzingen van uw arts, verpleegkundige
of apotheker.
- Gooi de gebruikte spuiten nooit weg bij het normale huisafval.
DE VOLGENDE INFORMATIE IS ALLEEN BEDOELD VOOR MEDEWERKERS UIT DE GEZONDHEIDSZORG
Filgrastim ratiopharm bevat geen conserveringsmiddelen.
Met het oog op mogelijke risicoâ s op microbiologische contaminatie zijn Filgrastim ratiopharm spuiten alleen voor eenmalig gebruik.
64 Het onbedoeld blootstellen aan temperaturen onder nul, beïnvloed de stabiliteit van Filgrastim ratiopharm niet negatief.
Filgrastim ratiopharm dient niet te worden verdund met natriumchloride.
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen, behalve de geneesmiddelen die hieronder worden genoemd.
Verdund filgrastim kan worden geabsorbeerd aan glas en kunststofmaterialen, wanneer het niet verdund wordt zoals hieronder wordt genoemd.
Indien nodig kan Filgrastim ratiopharm worden opgelost in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie.
Verdunning naar een eindconcentratie van minder dan 0,2 MIU (2 μ g) per ml wordt in geen enkel geval aangeraden.
De oplossing dient voor gebruik visueel te worden geïnspecteerd.
Alleen heledere oplossingen zonder deeltjes dienen te worden gebruikt.
Bij patiënten die behandeld worden met filgrastim die wordt verdund tot concentraties beneden de 1,5 MIU (15 μ g) per ml, humaan serumalbumine (HSA) dient te worden toegevoegd tot een concentratie van 2 mg/ml.
Voorbeeld:
Bij een uiteindelijk injectievolume van 20 ml, dient de totale dosis filgrastim van minder dan 30 MIU (300 μ g) te worden gegeven met de toevoeging van 0,2 ml van 200 mg/ml (20%) humane serumalbumineoplossing.
Opgelost in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie, Filgrastim ratiopharm is verenigbaar met glas en een verscheidenheid aan plastics, inclusief PVC, polyolefin (een co-polymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.
Na verdunnen:
Chemische en fysische in-use stabiliteit van de verdunde oplossing voor infusie is aangetoond voor 24 uur bij 2 ° C tot 8 ° C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Wanneer het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, dan zijn de lengte en de wijze van bewaren tot gebruik voor het risico van de gebruiker en dienen deze normaalgesproken niet langer te zijn dan 24 uur bij 2 ° C tot 8 ° C, tenzij de oplossing heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
65
| human medication | filgrastimratiopharm |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/899
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FIRAZYR
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Firazyr?
Firazyr is een oplossing voor injectie die de werkzame stof icatibant bevat.
Wanneer wordt Firazyr voorgeschreven?
Firazyr wordt gebruikt voor de behandeling van de symptomen van aanvallen van erfelijk angio- oedeem bij volwassenen.
Bij patiënten met angio-oedeem treden aanvallen van zwellingen op verschillende plaatsen van het lichaam op, zoals in het gezicht, aan de ledematen of in de darmen, die klachten en pijn veroorzaken. â Erfelijkâ betekent dat de oorzaak van de ziekte genetisch bepaald is.
Firazyr wordt gebruikt bij patiënten bij wie het angio-oedeem gekoppeld is aan natuurlijk lage spiegels van het eiwit â C1-esteraseremmerâ.
Aangezien het aantal patiënten met erfelijk angio-oedeem klein is, wordt de ziekte als â zeldzaamâ beschouwd, en werd Firazyr op 17 februari 2003 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Firazyr gebruikt?
Fizazyr wordt door een arts of verpleegkundige toegediend als een injectie onder de huid, bij voorkeur in de buik.
De aanbevolen dosis Firazyr is één injectie.
Als de symptomen aanhouden of terugkeren, kan na zes uur een tweede injectie worden toegediend.
Indien nodig, kan de behandeling wederom na zes uur voor een derde keer worden toegediend.
Er mogen niet meer dan drie injecties worden toegediend in een periode van 24 uur.
Firazyr is niet bij kinderen getest.
Hoe werkt Firazyr?
Patiënten met erfelijk angio-oedeem hebben hoge spiegels van de stof â bradykinineâ, die betrokken is bij het ontstaan van ontstekingen en zwellingen.
De werkzame stof in Firazyr, icatibant, blokkeert de receptoren waaraan bradykinine zich normaliter hecht.
Hierdoor wordt de activiteit van bradykinine geblokkeerd, wat leidt tot verlichting van de symptomen van de ziekte.
Hoe is Firazyr onderzocht?
De werking van Firazyr werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Firazyr is onderzocht in twee hoofdstudies onder patiënten met angio-oedeem van de huid of van de buik.
In de eerste studie werd Firazyr vergeleken met tranexaamzuur (een ander geneesmiddel dat gebruikt wordt voor deze ziekte) bij 74 patiënten; in de tweede studie werd Firazyr bij 56 patiënten vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de tijdsduur tot aan verbetering van de symptomen van de patiënten.
Welke voordelen bleek Firazyr tijdens de studies te hebben?
Firazyr was werkzamer dan tranexaamzuur en placebo voor het verminderen van de symptomen van de ziekte.
In beide studies was de tijd tot aan verlichting van de symptomen van de ziekte korter voor patiënten die Firazyr toegediend kregen dan voor degenen die tranexaamzuur of placebo toegediend kregen.
Bij patiënten die Firazyr kregen, trad na gemiddeld 2 tot 2,5 uur een verbetering op, vergeleken met 12 uur na inname van tranexaamzuur en 4,6 uur na toediening van placebo.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Firazyr in?
De meest voorkomende bijwerkingen met Firazyr (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn erytheem (roodheid), zwelling, een gevoel van warmte, branderigheid, jeuk en pijn.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van alle gerapporteerde bijwerkingen van Firazyr.
Firazyr mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor icatibant of een van de andere bestanddelen.
Waarom is Firazyr goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Firazyr groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de symptomatische behandeling van acute aanvallen van erfelijk angio-oedeem bij volwassen patiënten.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Firazyr.
Overige informatie over Firazyr:
De Europese Commissie heeft op 11 juli 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Firazyr verleend aan de firma Jerini AG.
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen over Firazyr.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Firazyr.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008.
2/2
EMEA-nummer
Fantasie- naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/08/461/001
Firazyr
30 mg
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
voorgevulde spuit (glas)
3 ml (10 mg/ml)
1 voorgevulde spuit + 1 naald
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Firazyr 30 mg oplossing voor injectie, in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit van 3 ml bevat een hoeveelheid icatibantacetaat die equivalent is aan 30 mg icatibant.
Elke ml van de oplossing bevat 10 mg icatibant.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is een heldere en kleurloze vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Firazyr is geïndiceerd voor symptomatische behandeling van acute aanvallen van erfelijk angio- oedeem (HAE) bij volwassenen (met C1-esterase-inhibitordeficiëntie).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Firazyr is één subcutane injectie van 30 mg toegediend door een zorgprofessional, bij voorkeur in de buikstreek, voor de behandeling van een aanval van erfelijk angio- oedeem.
Firazyr mag niet door de patiënt zelf worden toegediend.
Firazyr is bedoeld voor subcutaan gebruik.
Uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Patiënten met een aanval van laryngeaal oedeem moeten na de injectie onder zorgvuldig toezicht worden gesteld in een daarvoor geschikt ziekenhuis, tot de arts oordeelt dat ontslag veilig is.
De injectie moet langzaam worden toegediend vanwege de grote te injecteren hoeveelheid (3 ml).
In de meeste gevallen is een enkele injectie Firazyr voldoende om een aanval te behandelen.
In geval van onvoldoende verlichting of van recidief van de verschijnselen, kan na 6 uur een tweede injectie Firazyr worden toegediend.
Als de tweede injectie onvoldoende verlichting geeft of als een recidief van de verschijnselen wordt waargenomen, kan na nog eens 6 uur een derde injectie Firazyr worden toegediend.
Per 24 uur mogen niet meer dan 3 injecties Firazyr worden toegediend.
In de klinische onderzoeken werden per maand niet meer dan 8 injecties Firazyr toegediend.
Kinderen en adolescenten Er is geen ervaring met kinderen.
Ouderen Er is beperkte informatie beschikbaar over patiënten ouder dan 65 jaar.
2 Gebleken is dat bij oudere patiënten de systemische blootstelling aan icatibant hoger is.
De relevantie hiervan met betrekking tot de veiligheid van Firazyr is onbekend (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis De dosering hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Nierfunctiestoornis De dosering hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Ischemische hartziekte Onder ischemische omstandigheden zou zich door antagonisme van de bradykininereceptor type 2 in theorie een verslechtering van de hartfunctie en een afname van de coronaire bloedstroom kunnen voordoen.
Daarom is bij de toediening van Firazyr aan patiënten met acute ischemische hartziekte of instabiele angina pectoris voorzichtigheid geboden (zie rubriek 5.3).
Beroerte Hoewel er bewijs is voor een gunstig effect van een blokkade van de B2-receptor onmiddellijk na een beroerte, bestaat er een theoretische mogelijkheid dat icatibant de positieve, neuroprotectieve latefase- effecten van bradykinine afzwakt.
In de weken na een beroerte is dan ook voorzichtigheid geboden bij de toediening van icatibant aan patiënten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacokinetische geneesmiddelinteracties waarbij CYP450 betrokken is, worden niet verwacht (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige toediening van Firazyr en ACE-remmers is niet onderzocht.
ACE-remmers zijn gecontra- indiceerd bij HAE-patiënten in verband met mogelijke toename van de bradykinineconcentratie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens over blootstelling aan icatibant bij zwangerschap.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren zijn effecten gebleken op de innesteling in de baarmoeder en op de bevalling (zie rubriek 5.3), maar het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Firazyr mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het potentiële voordeel het risico voor de foetus rechtvaardigt (bijv. voor behandeling van potentieel levensbedreigende aanvallen van laryngeaal oedeem).
Icatibant wordt in de melk van lacterende ratten uitgescheiden in concentraties die overeenkomen met die in maternaal bloed.
Er werden geen effecten aangetoond op de postnatale ontwikkeling van rattenpups.
Het is onbekend of icatibant bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar aanbevolen wordt dat vrouwen die borstvoeding geven en die Firazyr willen gebruiken, gedurende 12 uur na de behandeling geen borstvoeding geven.
Bij onvolgroeide dieren werd de geslachtsrijping door herhaald gebruik van icatibant omkeerbaar vertraagd (zie rubriek 5.3).
3 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Firazyr heeft een geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Soms is na het gebruik van Firazyr melding gemaakt van vermoeidheid, lethargie, slaperigheid en duizeligheid.
Deze verschijnselen kunnen optreden als gevolg van een HAE-aanval.
Een oorzakelijk verband met het gebruik van Firazyr kan echter niet worden uitgesloten.
Patiënten moet worden geadviseerd niet aan het verkeer deel te nemen en geen machines te bedienen als ze moe of duizelig zijn.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van icatibant is vastgesteld tijdens fase I t/m III-onderzoeken met verschillende indicaties bij 1022 proefpersonen die werden behandeld met verschillende doses, kuren en toedieningswijzen.
In twee fase III-onderzoeken kregen 63 (HAE-) patiënten icatibant voor de behandeling van een aanval in de gecontroleerde fase en 118 patiënten werden behandeld in de open-labelfase.
Bijna alle proefpersonen die werden behandeld met subcutaan toegediende icatibant in klinische onderzoeken, ontwikkelden reacties op de injectieplaats, waaronder erytheem, zwelling, een warm gevoel, branderigheid, jeuk en/of huidpijn.
Deze reacties waren over het algemeen licht van ernst en van voorbijgaande aard, en ze verdwenen vanzelf zonder verdere interventie.
De frequentie van de in tabel 1 vermelde bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1 000, < 1/100), zelden (⥠1/10 000, < 1/1 000), zeer zelden (< 1/10 000).
Noot:
Gezien het geringe aantal patiënten betekent â somsâ in dit geval dat het verschijnsel slechts bij één patiënt is vastgesteld.
Tabel 1:
Bijwerkingen met icatibant gemeld in de klinische fase III-onderzoeken.
Bijwerkingen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Congenitale, familiale en genetische aandoeningen
erfelijk angio-oedeem *
Maag- darmstelselaandoeningen
misselijkheid, buikpijn
braken
Algemene aandoeningen en een toedieningsplaatsstoornissen
erytheem, zwelling, warm gevoel, branderigheid, jeuk, huidpijn
asthenie
vermoeidheid, pyrexie
Infecties en parasitaire aandoeningen
faryngitis
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
contusie
Onderzoeken
verhoogd creatinefosfokinase in bloed, leverfunctieonderzoek abnormaal
gewichtstoename, verlengde protrombinetijd
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hyperurikemie
Zenuwstelselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen
duizeligheid, hoofdpijn
proteïnurie
Ademhalingsstelsel-,
neusverstopping
astma, hoesten
borstkas- en mediastinumaandoeningen
4
Huid- en onderhuidaandoeningen
huiduitslag
pruritus, erytheem
Bloedvataandoeningen
opvliegers
* HAE-aanvallen werden gemeld als bijwerkingen, hoewel
het merendeel hiervan â op
grond van het
tijdstip van optreden â recidiverende aanvallen betrof en geen verband hield met de behandeling met Firazyr.
4.9 Overdosering
Er is geen klinische informatie over overdosering beschikbaar.
Een dosis van 3,2 mg/kg intraveneus (ongeveer 8 maal de therapeutische dosis) veroorzaakte bij gezonde proefpersonen tijdelijk erytheem, jeuk of hypotensie.
Therapeutische interventie was niet noodzakelijk.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
[nog te besluiten].
ATC-code:
[nog niet toegewezen].
HAE (een autosomale, dominante aandoening) wordt veroorzaakt door het ontbreken of de disfunctie van C1-esteraseremmer.
HAE-aanvallen gaan gepaard met een verhoogde afgifte van bradykinine, de hoofdmediator bij het optreden van de klinische verschijnselen.
HAE manifesteert zich als intermitterende aanvallen van subcutaan en/ of submucosaal oedeem met betrokkenheid van de bovenste luchtwegen, de huid en het maag-darmkanaal.
Een aanval duurt doorgaans 2 tot 5 dagen.
Icatibant is een selectieve competitieve bradykinine-type-2-receptorantagonist (B2- receptorantagonist).
Het is een synthetische decapeptide met een structuur die lijkt op die van bradykinine, maar met 5 niet-proteï nogene aminozuren.
Bij HAE zijn verhoogde bradykinineconcentraties de hoofdmediator bij het optreden van de klinische verschijnselen.
Bij gezonde jonge proefpersonen voorkwam toediening van icatibant in doses van 0,8 mg/ kg over 4 uur, 1,5 mg/ kg/ dag of 0,15 mg/ kg/ dag gedurende 3 dagen de ontwikkeling van door bradykinine geïnduceerde hypotensie, vasodilatatie en reflextachycardie.
Icatibant bleek een competitieve antagonist wanneer de provocatiedosis bradykinine met een factor 4 werd verhoogd.
Gegevens betreffende de werkzaamheid werden verkregen uit een eerste open-labelfase II-onderzoek en twee gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde multicentrische fase III-onderzoeken (één met oraal tranexaminezuur als vergelijkingsmiddel en één placebogecontroleerd).
Voor het overige waren de centrale fase III-onderzoeken identiek van opzet.
In totaal werden 130 patiënten willekeurig ingedeeld in een groep met 30 mg icatibant (63 patiënten) of met een vergelijkingsmiddel (tranexaminezuur (38 patiënten) of placebo (29 patiënten)).
Daaropvolgende episoden van HAE werden behandeld in een open-labelverlengingsfase.
Patiënten met verschijnselen van laryngeaal angio-oedeem ontvingen open-labelbehandeling met icatibant.
In de fase III-onderzoeken was het primaire eindpunt voor de werkzaamheid de tijd tot de aanvang van symptoomverlichting zoals bepaald aan de hand van een visuele analoge schaal (VAS).
In beide onderzoeken was bij patiënten met icatibant de mediane tijd tot de aanvang van symptoomverlichting
5 korter (respectievelijk 2,0 en 2,5 uur) dan met tranexaminezuur (12,0 uur) en placebo (4,6 uur).
Het behandelingseffect van icatibant werd bevestigd door secundaire eindpunten voor de werkzaamheid.
De onderstaande tabel toont de resultaten van de twee centrale onderzoeken.
Gecontroleerd klinisch onderzoek van FIRAZYR vs. tranexaminezuur/ placebo: werkzaamheidsresultaten
ONDERZOEK 1
Tranexamine-
ONDERZOEK 2
Icatibant
zuur
Icatibant
Placebo
Aantal
Aantal
proefpersonen in
36
38 proef
proefpersonen in 36 38 proefpersonen in
27
29
ITT-populatie Uitgangs-VAS
ITT-populatie Uitgangs-VAS
(mm) Verandering
63,7
61,5
(mm) Verandering
69,3
67,7
t. o. v. uitgangs-
-41,6
-14,6 t. o. v. u
t. o. v. uitgangs- -41,6 -14,6 t. o. v. uitgangs-
-44,6
-23,5
punt na 4 uur Verschil tussen
punt na 4 uur Verschil tussen
behandelingen
-27,8 (-39,4, -16,2)
behandelingen
-22,3 (-36,1, -9,3) p = 0,002
(95% BI, p- waarde) Verandering
p < 0,001
(95% BI, p- waarde) Verandering
t. o. v. uitgangs-
-54,0
-30,3 t. o. v. u
t. o. v. uitgangs- -54,0 -30,3 t. o. v. uitgangs-
-53,9
-41,0
punt na 12 uur Verschil tussen
punt na 12 uur Verschil tussen
behandelingen
-24,1 (-33,6, -14,6)
behandelingen
-14,0 (-27,7, -0,3) p
= 0,046
(95% BI, p- waarde) Mediane tijd tot aanvang van symptoomverlich ting (uren) Alle voorvallen
p < 0,001
(95% BI, p- waarde) Mediane tijd tot aanvang van symptoomverlich ting (uren) Alle voorvallen
(N = 74) Respons- percentage (%, BI) 4 uur na start van behandeling
2,0 12,0
(N = 56) Respons- percentage (%, BI) 4 uur na start van behandeling
2,5
4,6
Alle voorvallen 80,0 (63,1; 30,6 (16,3; Alle voorvallen
66,7 (46,0;
46,4 (27,5; 66,1)
(N = 74) 91,6) 48,1) (N = 56) Mediane tijd tot Mediane tijd tot aanvang van aanvang van symptoom- symptoom- verlichting: alle verlichting: alle verschijnselen verschijnselen (u):
(u):
83,5)
Buikpijn 1,6 3,5 Buikpijn Zwelling van de Zwelling van de
2,0
3,3
2,6 18,1 huid huid
3,1
10,2
Huidpijn 1,5 12,0 Huidpijn Mediane tijd tot Mediane tijd tot bijna volledige bijna volledige symptoom- symptoom- verlichting (uren) verlichting (uren)
1,6
9,0
6
Gecontroleerd klinisch onderzoek van FIRAZYR vs. tranexaminezuur/ placebo: werkzaamheidsresultaten
ONDERZOEK 1
Tranexamine-
ONDERZOEK 2
Icatibant
zuur
Icatibant
Placebo
Alle voorvallen
Alle voorvallen
(N = 74) Mediane tijd tot regressie van verschijnselen, door patiënt (uren) Alle voorvallen
10,0
51,0
(N = 56) Mediane tijd tot regressie van verschijnselen, door patiënt (uren) Alle voorvallen
8,5
23,3
(N = 74) Mediane tijd tot algehele verbetering van de patiënt, door arts (uren) Alle voorvallen
0,8
7,9
(N = 56) Mediane tijd tot algehele verbetering van de patiënt, door arts (uren) Alle voorvallen
0,8
16,9
(N = 74)
1,5
6,9
(N = 56)
1,0
5,7
In de open-labelverlengingsfase (open label extension, OLE) werden 118 patiënten voor in totaal 597 afzonderlijke aanvallen behandeld.
De werkzaamheidsresultaten kwamen overeen met die in de gecontroleerde fase van de onderzoeken.
In beide onderzoeken was bij de meeste aanvallen (respectievelijk 89,3% en 90,9%) een enkelvoudige dosis icatibant al voldoende.
Er werden in totaal 36 patiënten behandeld voor in totaal 61 laryngeale HAE-aanvallen.
De resultaten waren weer gelijk aan die bij patiënten met niet-laryngeale HAE-aanvallen, met een mediane tijd tot aanvang van regressie van de verschijnselen van 0,6 tot 1,0 uur (gecontroleerde fase).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van icatibant is uitgebreid beschreven in onderzoeken met zowel intraveneuze als subcutane toediening aan gezonde vrijwilligers en patiënten.
Het farmacokinetisch profiel van icatibant bij patiënten met HAE komt overeen met dat bij gezonde vrijwilligers.
Absorptie Na subcutane toediening is de biologische beschikbaarheid van icatibant 97%.
De tijd tot maximumconcentratie bedraagt ongeveer 0,5 uur.
Distributie Het distributievolume (Vss) van icatibant bedraagt ongeveer 20-25 l.
De plasma-eiwitbinding is 44%.
Eliminatie Icatibant wordt voornamelijk door omzetting geëlimineerd, waarbij minder dan 10% van de dosis als onveranderd geneesmiddel in de urine wordt geëlimineerd.
De klaring bedraagt ongeveer 15-20 l/ u en is onafhankelijk van de dosis.
De terminale halfwaardetijd bedraagt ongeveer 1-2 uur.
Metabolisme Icatibant wordt door proteolytische enzymen in sterke mate omgezet in inactieve metabolieten die voornamelijk in de urine worden uitgescheiden.
7 In-vitro-onderzoeken hebben bevestigd dat icatibant niet via oxidatieve metabole routes wordt afgebroken en geen remmer van belangrijke iso-enzymen van cytochroom P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4) en geen inductor van CYP 1A2 en 3A4 is.
Speciale populaties De gegevens duiden op een verminderde klaring naargelang de leeftijd, wat ertoe leidt dat ouderen (75-80 jaar) ongeveer 50-60% meer worden blootgesteld dan een patiënt van 40 jaar.
De gegevens duiden erop dat geslacht en gewicht geen belangrijke invloed hebben op de farmacokinetiek van icatibant.
Beperkte gegevens duiden erop dat blootstelling aan icatibant niet wordt beïnvloed door lever- of nierfunctiestoornis.
De invloed van ras en gewicht op de farmacokinetiek van icatibant is niet beoordeeld.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens over gebruik bij kinderen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij ratten en honden zijn onderzoeken van maximaal 3 maanden naar herhaalde toediening uitgevoerd.
De maximale dagelijkse blootstellingen (AUC) in No Observed Adverse Effect Levels (NOAELâ s) in het 3 maanden durende onderzoek met ratten waren 3,6 maal en in het 4 weken durende onderzoek met honden 9,4 maal de AUC bij de mens na een subcutane toediening van 30 mg.
Langdurige onderzoeken ter beoordeling van de carcinogeniciteit van icatibant zijn tot op heden niet uitgevoerd.
In een standaardreeks in-vitro- en in-vivo-onderzoeken was icatibant niet genotoxisch.
Icatibant was bij toediening als subcutane injectie niet teratogeen tijdens de vroege ontwikkeling van embryo en foetus bij ratten (hoogste dosis 25 mg/ kg/ dag) en konijnen (hoogste dosis 10 mg/ kg/ dag).
Icatibant is een krachtige antagonist van bradykinine.
Hierdoor kan behandeling met hoge doses effecten hebben op het innestelingsproces in de baarmoeder en de verdere stabiliteit van de baarmoeder tijdens de vroege zwangerschap.
Deze effecten op de baarmoeder manifesteren zich ook in een laat stadium van de zwangerschap, wanneer icatibant een tocolytisch effect heeft dat leidt tot vertraging van de bevalling bij ratten en een toename van foetale nood en perinatale sterfte bij hoge doses (10 mg/ kg/ dag).
Bij onvolgroeide ratten en honden werd de geslachtsrijping door herhaald gebruik van icatibant omkeerbaar vertraagd.
De effecten bleken een secundair gevolg te zijn van door icatibant veroorzaakte veranderingen in de gonadotrofineconcentratie en waren omkeerbaar.
Gelijkaardige effecten van icatibant op gonadotrofinen kwamen ook voor bij geslachtsrijpe honden.
Icatibant had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke muizen en ratten.
Icatibant veroorzaakte geen verandering in cardiale geleiding in vitro (hERG-kanaal) of in vivo bij gewone honden of in verschillende diermodellen met honden (ventriculaire pacing, lichamelijke inspanning en coronaire ligatie) waarin geen gerelateerde hemodynamische veranderingen werden waargenomen.
Icatibant bleek in een aantal niet-klinische modellen cardiale ischemie te verergeren, hoewel een schadelijk effect bij acute ischemie niet consistent is aangetoond.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride IJsazijnzuur (voor pH-stelling) Natriumhydroxide (voor pH-stelling) Water voor injecties
8 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
24 maanden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 ºC.
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Eén voorgevulde injectiespuit (glas type 1) met plunjerstop (bromobutyl omhuld met fluorkoolstofpolymeer).
3 ml oplossing in een injectiespuit van 3 ml.
Een naald voor hypodermale injectie (25 G, 16 mm) wordt meegeleverd in de verpakking.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De oplossing moet helder en kleurloos zijn en vrij van vaste deeltjes.
Voor eenmalig gebruik.
Indien het product niet volledig wordt opgebruikt, dient wat er rest net als het afvalmateriaal te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Jerini AG Invalidenstr.
130 D-10115 Berlijn Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9 DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
9 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
RENTSCHLER Biotechnologie GmbH Erwin-Rentschler-Strasse 21 D-88471 Laupheim Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠AAN DE VERGUNNINGHOUDER OPGELEGDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠OVERIGE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem
De houder van de handelsvergunning dient ervoor te zorgen dat het geneesmiddelenbewakingssysteem zoals omschreven in versie 5.0 de dato 11 april 2008, die is opgenomen in module 1.8.1 van de vergunningsaanvraag, operationeel is en functioneert voordat en zolang als het geneesmiddel op de markt is.
Risicobeheerplan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van alle studies en aanvullende geneesmiddelenbewakingsactiviteiten die staan vermeld in het geneesmiddelenbewakingsplan, zoals overeengekomen in versie 1.2 de dato 15 april 2008 van het risicobeheerplan dat is opgenomen in module 1.8.2 van de vergunningsaanvraag en eventuele daaropvolgende bijgewerkte versies van het risicobeheerplan die worden goedgekeurd door het CHMP.
Op grond van de CHMP-richtsnoer voor risicobeheersystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik dient een bijgewerkt risicobeheerplan op hetzelfde moment te worden ingediend als de eerstvolgende periodieke veiligheidsupdate.
Daarnaast dient een bijgewerkt risicobeheerplan te worden ingediend: ⢠wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die gevolgen kan hebben voor de huidige activiteiten met betrekking tot de veiligheidsspecificaties, het geneesmiddelenbewakingsplan of risicominimalisering; ⢠binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (op het gebied van geneesmiddelenbewaking of risicominimalisering); ⢠wanneer het EMEA erom verzoekt.
11 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
12 A.
ETIKETTERING
13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Doos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Firazyr 30 mg oplossing voor injectie, voorgevulde spuit Icatibant
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke voorgevulde spuit van 3 ml bevat icatibantacetaat dat equivalent is aan 30 mg icatibant.
Elke ml van de oplossing bevat 10 mg icatibant.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: ijsazijnzuur, natriumhydroxide, natriumchloride, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit Naald (25 G)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 ºC.
Niet in de vriezer bewaren.
14 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Jerini AG Invalidenstrasse 130 D-10115 Berlijn Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 0/ 00/ 000/ 000
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Firazyr 30 mg
15 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
{Folie blisterverpakking}
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Firazyr 30 mg oplossing voor injectie, voorgevulde spuit Icatibant
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Jerini
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER Partij
5.
OVERIGE Subcutaan gebruik
16 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
{etiket injectiespuit}
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Firazyr 30 mg Icatibant sc
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30 mg/ 3 ml
6.
OVERIGE Jerini
17 B.
BIJSLUITER
18 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER
Firazyr 30 mg oplossing voor injectie, voorgevulde spuit Icatibant
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze later nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan voor hen schadelijk zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als die waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Firazyr en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Firazyr gebruikt 3.
Hoe wordt Firazyr gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Firazyr 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FIRAZYR EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Firazyr wordt gebruikt voor de behandeling van de verschijnselen van erfelijk angio-oedeem (HAE) bij volwassen patiënten.
Bij HAE is de hoeveelheid van de stof bradykinine in uw bloed verhoogd, en dit leidt tot verschijnselen als zwelling, pijn, misselijkheid en diarree.
Firazyr blokkeert de werking van bradykinine en voorkomt daardoor een verdere verergering van de verschijnselen van een HAE-aanval.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FIRAZYR GEBRUIKT
Gebruik Firazyr niet
- als u weet dat u allergisch (overgevoelig) bent voor icatibant of voor één van de andere
bestanddelen van Firazyr.
Wees extra voorzichtig met Firazyr
-
Sommige van de bijwerkingen die met Firazyr worden geassocieerd, lijken op de symptomen van uw aandoening.
Als u merkt dat de symptomen van de aanval verergeren nadat u Firazyr kreeg toegediend, zeg dit dan onmiddellijk aan uw arts.
-
Als u lijdt aan angina pectoris (verminderde bloedstroom naar de hartspier), raadpleeg dan eerst uw arts voor u Firazyr gebruikt.
-
Als u onlangs een beroerte heeft gehad, raadpleeg dan eerst uw arts voor u Firazyr gebruikt.
19 Gebruik met andere geneesmiddelen
Van Firazyr is niet bekend dat het een wisselwerking vertoont met andere geneesmiddelen, maar breng toch uw arts of apotheker op de hoogte als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Als u om uw bloeddruk te verlagen of om een andere reden een angiotensineconverterendenzymremmer (ACE- remmer) gebruikt (bijvoorbeeld captopril, enalapril, ramipril, quinapril, lisinopril), moet u uw arts hierover informeren voor u Firazyr krijgt toegediend.
Gebruik van Firazyr met voedsel en drank
Voedsel en drank hebben geen invloed op de werking van Firazyr.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of het voornemen heeft zwanger te worden, bespreek dit dan met uw arts voor u Firazyr begint te gebruiken.
Als u borstvoeding geeft, mag u tot 12 uur na de toediening van Firazyr geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Neem niet deel aan het verkeer en bedien geen machines als u moe of duizelig bent als gevolg van uw HAE-aanval of na toediening van Firazyr.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Firazyr
De oplossing voor injectie bevat minder dan 1 mmol (23 milligram) natrium en is dus in wezen â natriumvrijâ.
3.
HOE WORDT FIRAZYR GEBRUIKT
Firazyr wordt altijd door uw arts of verpleegkundige geïnjecteerd.
Uw arts zal u zeggen wanneer u veilig naar huis kunt gaan.
Wanneer en hoe vaak moet Firazyr worden toegediend?
Uw arts heeft de exacte dosis Firazyr vastgesteld en hij/ zij zal u zeggen hoe vaak deze dosis moet worden toegediend.
De aanbevolen dosis Firazyr is één injectie (3 ml, 30 mg) die subcutaan (onder de huid) wordt toegediend zodra u merkt dat de aanval van erfelijk angio-oedeem matig of sterk verergert (bijvoorbeeld sterkere zwelling van de huid, met name van gezicht en hals, of verergering van buikpijn).
Als na 6 uur geen verlichting van de verschijnselen optreedt, kan een extra injectie Firazyr (3 ml) worden toegediend.
Als na nog eens 6 uur nog steeds geen verlichting is opgetreden, kan een derde injectie Firazyr (3 ml) worden toegediend.
U mag binnen een periode van 24 uur niet meer dan 3 injecties krijgen en per maand niet meer dan in totaal 8 injecties Firazyr.
Hoe moet Firazyr worden toegediend?
Firazyr is bedoeld voor subcutane injectie (onder de huid).
Elke naald mag slechts eenmaal worden gebruikt.
Firazyr wordt met een korte naald in het vetweefsel onder de huid van de buik geïnjecteerd.
20 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Firazyr bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Bij vrijwel alle patiënten die Firazyr toegediend krijgen, is sprake van een reactie op de plaats van de injectie.
Deze reactie kan bestaan uit een branderig gevoel, roodverkleuring van de huid (erytheem), pijn, zwelling, een warm gevoel en jeuk (pruritus).
Deze effecten zijn doorgaans licht van aard en gaan zonder aanvullende behandeling vanzelf over.
De frequentie van de hieronder vermelde mogelijke bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 gebruikers), vaak (bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers), soms (bij 1 tot 10 op de 1 000 gebruikers), zelden (bij 1 tot 10 op de 10 000 gebruikers), zeer zelden (bij minder dan 1 op de 10 000 gebruikers), niet bekend (op basis van de beschikbare gegevens kan geen frequentie worden geschat).
Zeer vaak Reacties op de injectieplaats (branderig gevoel, roodverkleuring van de huid, pijn, zwelling, warm gevoel, jeuk.) Vaak Afwijkende resultaten bij sommige bloedonderzoeken Verstopte neus Hoofdpijn Duizeligheid Spierzwakte Misselijkheid Pijn in de buik Huiduitslag, roodheid van de huid Soms Astma Bloeduitstorting Hoesten Koorts Opvliegers Verhoogde hoeveelheid urinezuur in het bloed (indicatie voor jicht) Jeuk Keelpijn Positieve test voor eiwit in uw urine Braken Vermoeidheid Gewichtstoename
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Informeer uw arts onmiddellijk als u merkt dat de verschijnselen van de aanval verergeren nadat bij u Firazyr is toegediend.
5.
HOE BEWAART U FIRAZYR
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Firazyr niet meer na de vervaldatum die op het etiket staat vermeld.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand die op het etiket staat vermeld.
Bewaren beneden 25 ºC.
Niet in de vriezer bewaren.
21 Firazyr mag niet worden gebruikt als de verpakking van de injectiespuit of de naald beschadigd is, of als er sprake is van zichtbare tekenen van bederf, bijvoorbeeld als de oplossing troebel is, als er vaste deeltjes in rondzweven of als de kleur van de oplossing is veranderd.
Geneesmiddelen mogen niet worden weggegooid via het afvalwater of met het huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Firazyr
- Het werkzame bestanddeel is icatibant 30 milligram (als acetaat) in 3 ml oplossing voor injectie
in elke voorgevulde injectiespuit.
- De andere bestanddelen zijn natriumchloride, ijsazijnzuur, natriumhydroxide en water voor
injectie.
De oplossing bevat geen conserveermiddel.
Hoe ziet Firazyr eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Firazyr wordt gepresenteerd als een heldere, kleurloze oplossing voor injectie in een voorgevulde glazen injectiespuit (3 ml).
Een naald voor hypodermale injectie (25 G, 16 mm) is meegeleverd in de verpakking.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Jerini AG Invalidenstrasse 130 10115 Berlijn Duitsland
22
| human medication | firazyr |
BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL TER IMPLEMENTATIE VAN DE LIDSTATEN
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL TER IMPLEMENTATIE VAN DE LIDSTATEN
De lidstaten zullen zich ervan verzekeren dat alle voorwaarden of beperkingen met betrekking tot een veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel zoals hieronder beschreven zullen zijn geÑ mplementeerd:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal de details van een educatieprogramma overeenkomen met de nationale bevoegde autoriteiten en dient een dergelijk programma te implementeren om ervoor zorg te dragen dat, voor het voorschrijven, alle artsen worden voorzien van een informatiepakket voor beroepsbeoefenaren wat het volgende bevat: ⢠Educatie materiaal ⢠Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) en bijsluiter en etiketteringstekst
Hoofdelementen die in het educatiemateriaal dienen te zijn opgenomen
⢠Indicatie ⢠Gebruiksinstructie ⢠Informatie over de vorming van een gel-depot en mogelijke reacties op de plaats van injectie ⢠Informatie over geÑ dentificeerde en mogelijke risicoâ s
2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/986
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FIRMAGON
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Firmagon?
Firmagon bestaat in een poeder en oplosmiddel ter bereiding van een oplossing voor injectie.
Het bevat de werkzame stof degarelix.
Wanneer wordt Firmagon voorgeschreven?
Firmagon wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met gevorderde prostaatkanker.
Dit is een kanker van de prostaat, de klier onder de blaas bij mannen die de vloeistof voor het spermavocht produceert. â Gevorderdâ betekent dat de kanker buiten de klier is uitgezaaid naar enkele lymfklieren, maar niet naar andere organen.
Firmagon kan worden gebruikt wanneer de kanker â hormoonafhankelijkâ is.
Dat wil zeggen dat de kanker reageert op behandelingen die de concentraties van het hormoon testosteron verlagen.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Firmagon gebruikt?
Firmagon wordt onder de huid van de buik geïnjecteerd.
De behandeling begint met twee injecties van 120 mg, gevolgd door één maandelijkse injectie van 80 mg.
Firmagon mag niet in een ader of spier worden geïnjecteerd.
Artsen dienen de werkzaamheid van de behandeling met Firmagon te controleren door de concentraties testosteron en het prostaatspecifieke antigen (PSA) in het bloed te meten.
PSA is een eiwit dat wordt geproduceerd door de prostaat en dat bij mannen met prostaatkanker vaak in hoge concentraties voorkomt.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij gebruik bij patiënten met ernstige nier- of leverproblemen.
Hoe werkt Firmagon?
Prostaatkankercellen kunnen door testosteron groeien.
De werkzame stof in Firmagon, degarelix, is een zogenoemde 'GnRH-antagonist'.
Dit betekent dat het de effecten van het natuurlijke gonadotrofine afgevend hormoon (GnRH -gonadotrophin-releasing hormone) blokkeert.
GnRH zet normaal gesproken de hypofyse (een klier aan de hersenbasis) aan tot productie van twee hormonen die ervoor zorgen dat in de testikels (zaadballen) testosteron wordt aangemaakt.
Door deze processen te blokkeren, verlaagt Firmagon de hoeveelheid testosteron in het lichaam, zodat de groei van de
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. kankercellen wordt vertraagd.
Na de injectie verandert Firmagon in een gel onder de huid, die de werkzame stof geleidelijk afgeeft over een periode van enkele weken.
Hoe is Firmagon onderzocht?
De werkzaamheid van Firmagon werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Twee doses Firmagon werden vergeleken met leuproreline in een hoofdonderzoek met 610 mannen die leden aan prostaatkanker in alle stadia van de ziekte.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten bij wie de testosteronconcentraties lager waren dan die van mannen wier testikels geen testosteron produceren, gedurende het eerste jaar van de behandeling.
Welke voordelen bleek Firmagon tijdens de studies te hebben?
Firmagon bleek even werkzaam als leuproreline voor de verlaging van de testosteronconcentraties.
Tijdens het eerste jaar had 97% van de patiënten die met Firmagon in een (goedgekeurde) dosis van 80 mg eens per maand waren behandeld, een testosteronconcentratie die onder het vereiste niveau lag; dit in vergelijking met de 96% van degenen die leuproreline kregen toegediend.
Soortgelijke resultaten werden geboekt bij patiënten die Firmagon in een hogere dosis van 160 mg eens per maand kregen toegediend.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Firmagon in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Firmagon (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn opvliegers en problemen op de plaats van injectie, zoals pijn en roodheid.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Firmagon.
Fir magon mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor degarelix of voor enig ander bestanddeel van het geneesmiddel.
Waarom is Firmagon goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) stelde vast dat Firmagon in het hoofdonderzoek even werkzaam was als leuproreline.
Omdat in dit onderzoek echter werd gekeken naar het effect van het geneesmiddel op de testosteronconcentraties en niet rechtstreeks naar de kanker of het resultaat voor de patiënt, en omdat leuproreline alleen voor gevorderde prostaatkanker wordt gebruikt, besloot het CHMP het gebruik van Firmagon te beperken tot gevorderde prostaatkanker.
Het CHMP stelde verder vast dat een behandeling met Firmagon niet de tijdelijke sterke verhoging van de testosteronconcentratie veroorzaakt die bij 'GnRH-agonisten' (andere geneesmiddelen tegen prostaatkanker die de productie van GnRH stimuleren) optreedt.
Dat betekent dat patiënten geen andere geneesmiddelen hoeven te nemen om het testosteron aan het begin van de behandeling te blokkeren.
Het CHMP concludeerde derhalve dat de voordelen van Firmagon groter zijn dan de risico's voor de behandeling van volwassen mannelijke patiënten met gevorderde hormoonafhankelijke prostaatkanker.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Firmagon.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Firmagon te waarborgen?
De fabrikant van Firmagon zorgt voor educatief materiaal voor alle artsen binnen de lidstaten die het geneesmiddelen zullen voorschrijven.
Dit materiaal zal informatie over de veiligheid van Firmagon bevatten, en instructies voor artsen over hoe het geneesmiddel moet worden toegediend.
Overige informatie over Firmagon:
De Europese Commissie heeft op 17 februari 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Firmagon verleend.
De houder van de handelsvergunning is Ferring Pharmaceuticals A/S.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Firmagon.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2009.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/08/504/001
FIRMAGON
80 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Voor subcutaan gebruik
Poeder: flacon (glas) Oplosmiddel: flacon (glas)
1 flacon + 1 flacon + 1 spuit + 2 naalden
EU/1/08/504/002
FIRMAGON
120 mg
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Voor subcutaan gebruik
Poeder: flacon (glas) Oplosmiddel: flacon (glas)
2 flaconnen + 2 flaconnen + 2 spuiten + 4 naalden
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FIRMAGON 80 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ampul bevat 80 mg degarelix (als acetaat).
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing 20 mg degarelix.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.6.1
Lijst van hulpstoffen
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (poeder voor injectie en oplosmiddel)
Poeder: wit tot gebroken wit poeder Oplosmiddel: heldere, kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
FIRMAGON is een gonadotrophin releasing hormone (GnRH) - antagonist voor de behandeling van volwassen mannelijke patiënten met hormoonafhankelijke prostaatkanker in een vergevorderd stadium.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Aanvangsdosis
Onderhoudsdosis â maandelijkse toediening
240 mg toe te dienen door middel van twee subcutane injecties van elk 120 mg
80 mg toe te dienen door middel van één subcutane injectie
De eerste onderhoudsdosis dient één maand na de aanvangsdosis toegediend te worden.
Het therapeutisch effect van degarelix dient gemonitord te worden op basis van klinische parameters en de serumspiegel van het prostaatspecifiek antigeen (PSA).
Klinisch onderzoek heeft aangetoond dat er direct na toediening van de aanvangsdosis onderdrukking van testosteron (T) optreedt.
Bij 96% van de patiënten is de plasmatestosteronspiegel na drie dagen zodanig dat er sprake is van medische castratie (T⤠0,5 ng/ml).
Na een maand is dit 100%.
Bij langetermijnbehandeling met de onderhoudsdosering gedurende maximaal een jaar is gebleken dat de testosteronspiegel bij 97% van de patiënten laag blijft (T⤠0,5 ng/ml).
Indien de klinische respons van de patiënt suboptimaal is, dient bevestigd te worden dat de serumspiegels van testosteron voldoende onderdrukt worden.
Aangezien degarelix geen testosteronpieken veroorzaakt, is het niet nodig om bij aanvang van de behandeling een preventief anti-androgeen te gebruiken.
Wijze van toediening FIRMAGON dient voor toediening te worden gereconstitueerd.
Voor speciale voorzorgsmaatregelen over reconstitutie en toediening, zie rubriek 6.6.
2 UITSLUITEND voor subcutaan gebruik, niet voor intraveneuze toediening.
Intramusculaire toediening wordt niet aangeraden omdat daarnaar geen onderzoek is verricht.
FIRMAGON wordt toegediend door middel van een subcutane injectie in de buikstreek.
Net als bij andere geneesmiddelen die worden toegediend met een subcutane injectie, dient de plaats van injectie periodiek te variëren.
De injecties dienen te worden toegediend op een plek waar de patiënt geen druk ervaart, bijv. niet te dicht bij de tailleband of riem, en niet te dicht bij de ribben.
Speciale patiëntpopulaties Ouderen, lever- en nierpatiënten:
Het is niet nodig de dosering aan te passen voor ouderen of voor patiënten met een lichte of matige lever- of nieraandoening (zie rubriek 5.2).
Er is geen onderzoek verricht naar patiënten met ernstige lever- of nieraandoeningen.
Bij deze patiënten is daarom voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4).
Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van FIRMAGON bij vrouwen en kinderen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De beschikbare data over werkzaamheid en veiligheidservaring met degarelix is beperkt tot een behandeling van 1 jaar.
Effect op QT/QTc-interval Langetermijnbehandeling met androgeendeprivatie kan een verlenging van het QT-interval tot gevolg hebben.
In een vergelijkend onderzoek van FIRMAGON met leuproreline werden periodiek (maandelijks) ECGâ s uitgevoerd, waarbij voor beide therapieën bij ongeveer 20% van de patiënten een QT/QTc-interval van meer dan 450 msec werd aangetoond en 500 msec bij 1% van de degarelix patiënten respectievelijk 2% van de leuproreline patiënten (zie rubriek 5.1).
Er is geen onderzoek verricht naar FIRMAGON bij patiënten met een gecorrigeerd QT-interval > 450 msec, bij patiënten met een voorgeschiedenis van of risico van torsades de pointes; en bij patiënten met concomiterende geneesmiddelen die het QT-interval zouden kunnen verlengen.
Daarom dient bij dergelijke patiënten de benefit/risk ratio zorgvuldig te worden afgewogen (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Leverfunctiestoornissen Patiënten met een vermoedelijke of bekende leveraandoening zijn niet onderzocht in klinische onderzoeken met degarelix.
Er is een lichte, tijdelijke toename van ALT en AST geconstateerd.
Deze vielen niet samen met een toename van bilirubine of klinische symptomen.
Het monitoren van de leverfunctie bij patiënten met een vermoedelijke of bekende leveraandoening wordt geadviseerd tijdens de behandeling.
De farmacokinetiek van degarelix is onderzocht na eenmalige intraveneuze toediening bij personen met licht tot matige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen Degarelix is niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen en voorzichtigheid is daarom geboden.
Overgevoeligheid Er is geen onderzoek naar degarelix verricht bij patiënten met een voorgeschiedenis van zware, onbehandelde astma, anafylactische reacties en ernstige netelroos of angio-oedeem.
Veranderingen in botdichtheid In de medische literatuur wordt melding gemaakt van een verminderde botdichtheid bij mannen die een orchidectomie ondergaan hebben of die behandeld zijn met een GnRH-agonist.
Lange periodes van testosterononderdrukking bij mannen zullen gevolgen hebben voor de botdichtheid.
De botdichtheid is niet gemeten tijdens de behandeling met degarelix.
3 Glucosetolerantie Bij mannen die een orchidectomie hebben ondergaan of die behandeld zijn met een GnRH-agonist is een vermindering van de glucosetolerantie geconstateerd.
Er kan een ontwikkeling of verergering van diabetes optreden; bij diabetespatiënten kan het daarom nodig zijn de bloedsuikerspiegel regelmatiger te controleren indien er sprake is van een anti-androgene behandeling.
Het effect van degarelix op insuline- en glucosespiegels is niet onderzocht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen officieel onderzoek verricht naar de interacties tussen geneesmiddelen.
Omdat een anti-androgene behandeling het QTc-interval kan verlengen dient gelijktijdig gebruik van degarelix en geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QTc-interval verlengen of geneesmiddelen die torsades de pointes kunnen induceren zoals Klasse IA-geneesmiddelen (bijv. kinidine, disopyramide) of Klasse III-geneesmiddelen (bijv. amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide), anti- aritmie geneesmiddelen, methadon, cisapride, moxifloxacine, anti-psychotica, etc. zorgvuldig afgewogen te worden (zie rubriek 4.4).
Degarelix is geen substraat voor het menselijke CYP450-systeem.
Het is niet aangetoond dat degarelix in vitro in grote mate CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A4/5 induceert of remt.
Het is daarom ook niet waarschijnlijk dat er zich in de stofwisseling een klinisch significante farmacokinetische interactie tussen geneesmiddelen voordoet die is gerelateerd aan deze iso-enzymen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van FIRMAGON bij vrouwen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Vermoeidheid en duizeligheid zijn echter veel voorkomende bijwerkingen die de rijvaardigheid of het vermogen machines te bedienen kunnen beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen tijdens de behandeling met degarelix die naar voren kwamen in het fase III-bevestigingsonderzoek (N=409) waren te wijten aan de verwachte fysiologische effecten van de onderdrukking van testosteron, waaronder opvliegers, gewichtstoename (gemeld bij respectievelijk 25% en 7% van de patiënten die langer dan één jaar behandeld werden), of bijwerkingen op de plaats van injectie.
Enkele uren na toediening werd melding gemaakt van voorbijgaande rillingen, koorts en griepachtige ziekte (bij respectievelijk 3%, 2% en 1% van de patiënten).
De gemelde bijwerkingen op de plaats van injectie waren met name pijn en erytheem, respectievelijk gemeld in 28% en 17% van de gevallen.
Minder vaak werd er melding gemaakt van zwelling (6%), plaatselijke verharding (4%) en knobbels (3%).
Van deze bijwerkingen was vooral sprake bij de aanvangsdosis.
Tijdens de onderhoudsbehandeling met de 80 mg dosis was de incidentie van deze bijwerkingen per 100 injecties:
3 voor pijn en < 1 voor erytheem, zwelling, knobbels en induratie.
De gemelde bijwerkingen waren grotendeels tijdelijk, van lichte tot matige intensiteit en leidden nauwelijks tot het beëindigen van de behandeling (< 1%).
De frequentie van onderstaande bijwerkingen is gemeten volgens de volgende conventie:
Zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
4 Tabel 1: frequentie van bijwerkingen bij geneesmiddel zoals vermeld in het fase III bevestigingsonderzoek (N=409).
MedDRA Systeemorgaanklasse (SOC)
Zeer vaak
Vaak
Soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie *
Immuunsysteemaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Overgevoeligheid Verminderde eetlust
Psychische stoornissen
Insomnia
Verminderd libido *, depressie, angst
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid, hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Tinnitus
Hartaandoeningen
Eerstegraads AV-blok QT-verlenging * (zie rubrieken 4.4 en 4.5)
Bloedvataandoeningen
Opvliegers *
Overgevoeligheid, vasovagale syncope, spataders
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hoest
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid
Diarree, braken, buikklachten, droge mond, obstipatie
Lever- en galaandoeningen
Verhoogde levertransaminase
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hyperhidrosis (incl. nachtelijk zweten) *
Urticaria, hyperpigmentatie van de huid, alopecia, zachte nagels, uitslag, erytheem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Pijn aan het bewegingsapparaat, spierzwakte
Nier- en urinewegaandoeningen
Pollakisurie, mictiedrang, nierbeschadiging
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Impotentie *, testiculaire atrofie *, gynaecomastie *, bekkenpijn, prostatitis, gevoelige prostaat, retrograde ejaculatie, testiculaire pijn
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bijwerkingen rond injectieplaats
Rillingen, pyrexie, asthenie, vermoeidheid *, griepachtige ziekte
Plaatselijk oedeem
Onderzoeken
Gewichtstoename *
Gewichtsafname
* Bekende fysiologische gevolgen van testosterononderdrukking
Veranderingen in laboratoriumparameters Veranderingen in de laboratoriumwaarden die tijdens één behandeljaar werden geconstateerd waren vergelijkbaar voor degarelix en een GnRH-agonist (leuproreline) die als comparator werd gebruikt.
Bij 5 2-6% van de patiënten die vóór de behandeling normale waarden hadden en met beide geneesmiddelen behandeld zijn, werden aanzienlijk afwijkende levertransaminasewaarden (ALT, AST en CGT) geconstateerd (> 3*ULN).
Een aanzienlijke afname werd na behandeling met beide geneesmiddelen geconstateerd in de hematologische waarden hematocriet (⤠0,37) en hemoglobine (⤠115 g/l) bij respectievelijk 40% en 13-15% van de patiënten die voorafgaand aan de behandeling normale waarden hadden.
Het is onbekend in hoeverre deze afname van hematologische waarden veroorzaakt wordt door de onderliggende prostaatkanker en in hoeverre het een gevolg is van de anti-androgene behandeling.
Bij resp.
6%, 2% en 15% van met degarelix behandelde patiënten en resp.
3%, 2% en 14% van de patiënten die met leuproreline waren behandeld werden duidelijk afwijkende waarden van kalium (⥠5,8 mmol/l), creatinine (⥠177 μ mol/l) en BUN (⥠10,7 mmol/l) gezien bij patiënten die voorafgaand aan de behandeling normale waarden hadden.
Veranderingen in ECG metingen Veranderingen in de ECG metingen die tijdens één behandeljaar werden geconstateerd waren vergelijkbaar voor degarelix en een GnRH-agonist (leuproreline) die als comparator werd gebruikt.
Drie (< 1%) van de 409 patiënten in de degarelix groep en vier (2%) van 201 patiënten in de leuproreline 7,5 mg groep, hadden een QTcF ⥠500 msec.
Van het begin tot het eind van het onderzoek bedroeg de gemiddelde verandering 12,0 msec voor degarelix en 16,7 msec voor leuproreline.
4.9 Overdosering
Er bestaat geen klinische ervaring met de gevolgen van een acute overdosis van degarelix.
Bij een overdosis dient de patiënt gecontroleerd te worden en indien nodig dient een geschikte behandeling te worden toegepast.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige hormoonantagonisten en verwante stoffen, ATC-code:
L02BX02
Degarelix is een selectieve gonadotrophin releasing hormone (GnRH) - antagonist die zich competitief en reversibel aan de GnRH-receptoren in de hypofyse bindt.
Dit veroorzaakt een snelle afname van de gonadotrofines, luteïniserende hormonen (LH) en follikel stimulerende hormonen (FSH), waardoor de testosteron(T) - afscheiding door de teelballen afneemt.
Van prostaatcarcinoom is bekend dat het gevoelig is voor androgenen en reageert op een behandeling waarbij de bron van de androgenen wordt verwijderd.
In tegenstelling tot GnRH-agonisten veroorzaken GnRH-antagonisten na aanvang van de behandeling geen LH-piek met achtereenvolgende testosteronpiek/stimulatie van de tumor en mogelijke symptomatische opvlamming.
Een enkelvoudige dosis van 240 mg degarelix gevolgd door een maandelijkse onderhoudsdosis van 80 mg, zorgt al gauw voor een afname in de concentratie LH, FSH en vervolgens testosteron.
De plasmaconcentratie dihydrotestosteron (DHT) neemt op gelijke wijze af als het testosteron.
Degarelix werkt effectief bij het verlagen en laag houden van de testosteronspiegel tot ver onder het niveau van medische castratie van 0,5 ng/ml.
Een maandelijkse onderhoudsdosis van 80 mg resulteerde bij 97% van de patiënten in langdurige testosterononderdrukking die ten minste één jaar aanhield.
De gemiddelde testosteronspiegel na een jaar van behandeling was 0,087 ng/ml (interkwartielafstand 0,06-0,15) N=167.
Resultaten van het fase III-bevestigingsonderzoek De werkzaamheid en veiligheid van degarelix is onderzocht in een open label, multicenter, gerandomiseerd, actieve comparator-gecontroleerd, onderzoek in parallelle groepen.
Er is onderzoek verricht naar de werkzaamheid en veiligheid van twee verschillende maandelijkse degarelix- doseringen met een aanvangsdosis van 240 mg (40 mg/ml) gevolgd door maandelijkse doses 6 subcutane toediening van 160 mg (40 mg/ml) of 80 mg (20 mg/ml), vergeleken met een maandelijkse intramusculaire toediening van 7,5 mg leuproreline bij patiënten met prostaatkanker die een anti- androgeen behandeling nodig hadden.
In totaal werden er 620 patiënten gerandomiseerd voor een van de drie behandelgroepen.
504 patiënten (81%) voltooiden het onderzoek.
In de degarelix 240/80 mg- behandelgroep beëindigden 41 patiënten (20%) hun deelname aan het onderzoek voortijdig, ten opzichte van 32 patiënten (16%) in de leuprorelinegroep.
Van de 610 behandelde patiënten had ⢠31% prostaatkanker, zonder uitzaaiingen ⢠29% prostaatkanker in een vergevorderd stadium zonder uitzaaiingen ⢠20% metastatische prostaatkanker ⢠7% een onbekende metastatische status ⢠13% eerder een curatieve operatie of bestraling ondergaan en een stijgende PSA-spiegel
De belangrijkste demografische gegevens binnen de groepen waren vergelijkbaar.
De gemiddelde leeftijd was 74 jaar (uiteenlopend van 47 tot 98 jaar).
Het primaire doel was om aan te tonen dat degarelix effectief is bij het verlagen en laag houden van de testosteronspiegel tot onder 0,5 ng/ml, gedurende de twaalf maanden durende behandeling.
Er is gekozen voor de laagst effectieve onderhoudsdosis van 80 mg degarelix.
Realisatie van testosteronserumspiegel (T) ⤠0,5 ng/ml FIRMAGON werkt effectief bij het snel verlagen van de testosteronspiegel, zie Tabel 2.
Tabel 2: percentage van de patiënten waarbij T⤠0,5 ng/ml na aanvang van de behandeling.
Tijd Dag 1 Dag 3 Dag 7 Dag 14 Dag 28
Degarelix 240/80 mg s.c.
52% 96% 99% 100% 100%
Leuproreline 7,5 mg i.m.
0% 0% 1% 18% 100%
Vermijden van een testosteronpiek Een â piekâ werd gedefinieerd als een testosteronspiegel die binnen twee weken ⥠15% was.
Geen van de patiënten die met degarelix zijn behandeld heeft een testosteronpiek ervaren; op dag 3 nam het testosterongehalte gemiddeld met 94% af.
Het merendeel van de patiënten die met leuproreline behandeld werden kreeg wel te maken met een testosteronpiek; op dag 3 was nam het testosterongehalte gemiddeld met 65% toe.
Dit verschil was statistisch significant (p < 0,001).
Afbeelding 1: percentuele verandering van de testosteronspiegel van de behandelgroep ten opzichte van de beginwaarde, tot dag 28 (gemiddelde met interkwartielafstand).
7 Het primaire eindpunt in de studie was de omvang van testosteronsuppressie na een jaar van behandeling met degarelix of leuproreline.
Het klinische voordeel van degarelix in vergelijking met leuproreline plus anti-androgeen in de aanvangsfase van de behandeling is niet aangetoond.
Langetermijneffect In dit onderzoek werd een succesvolle respons gedefinieerd als het bereiken van medische castratie op dag 28 en het onderhouden van deze waarde tot en met dag 364, waarbij afzonderlijke testosteronconcentraties nooit groter zijn dan 0,5 ng/ml.
Tabel 3:
Cumulatieve kans op testosteronspiegel van ⤠0,5 ng/ml tussen dag 28 en dag 364.
Degarelix 240/80 mg N=207
Leuproreline 7,5 mg N=201
Aantal respondenten
202
194
Responspercentage (betrouwbaarheidsintervallen) *
97,2% (93,5-98,8%)
96,4% (92,5-98,2%)
* Kaplan Meier-schattingen binnen groep
Realisatie van een vermindering van prostaatspecifieke antigenen (PSA) Tijdens het klinisch onderzoek werd de omvang van de tumor niet direct gemeten, maar er was wel sprake van een indirecte positieve respons van de tumor zoals blijkt uit de verlaging van de gemiddelde PSA-waarde met 95% na twaalf maanden degarelix.
Tijdens het onderzoek is uitgegaan van een basiswaarde van de PSA van: ⢠voor de behandelgroep met degarelix 240/80 mg 19,8 ng/ml (interkwartielafstand:
P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml) ⢠voor de behandelgroep met leuproreline 7,5 mg, 17,4 ng/ml (interkwartielafstand:
P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml)
Afbeelding 2: percentuele verandering van de PSA-waarde van de behandelgroep ten opzichte van de basiswaarde, tot dag 56 (gemiddelde met interkwartielafstand).
8 Het verschil was statistisch significant (p < 0,001) bij de vooraf gespecificeerde analyse op dag 14 en dag 28.
De prostaatspecifiek antigeen (PSA) - niveaus zijn 64% lager binnen twee weken na de toediening van degarelix, 85% lager na een maand, 95% lager na drie maanden, en de waarde blijft laag (ongeveer 97%) gedurende het hele behandeljaar.
Van dag 56 tot dag 364 waren er geen significante verschillen tussen degarelix en de comparator wat betreft de percentuele verandering ten opzichte van de basiswaarde.
In het bevestigingsonderzoek waarbij FIRMAGON werd vergeleken met leuproreline werden periodieke elektrocardiogrammen afgenomen Bij beide behandelingen was er bij circa 20% van de patiënten sprake van QT/QTc-intervallen van meer dan 450 msec.
Van het begin tot het eind van het onderzoek bedroeg de gemiddelde verandering 12,0 msec voor FIRMAGON en voor leuproreline was dit 16,7 msec.
Bij 10% van de patiënten zijn na een jaar behandeling met FIRMAGON antilichamen tegen de degarelix geconstateerd.
Er is geen indicatie dat de werkzaamheid of veiligheid van de FIRMAGON- behandeling wordt beïnvloed door de antilichaamvorming na een jaar behandeling.
Werkzaamheid- en veiligheidsgegevens met betrekking tot de ontwikkeling na een jaar van antilichamen zijn niet beschikbaar.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na subcutane toediening van 240 mg degarelix met een concentratie van 40 mg/ml aan prostaatkankerpatiënten tijdens het centrale onderzoek CS21, was AUC0-28 dagen 635 (602- 668) dag*ng/ml, Cmax was 66,0 (61,0-71,0) ng/ml en werd geconstateerd op tmax bij 40 (37-42) uur.
De gemiddelde laagste waarden waren ongeveer 11-12 ng/ml na de aanvangsdosis en 11-16 ng/ml na de onderhoudsdoses van 80 mg bij een concentratie van 20 mg/ml.
Degarelix wordt op bifasische wijze afgescheiden, met een gemiddelde terminale halfwaardetijd (t1/2) van ongeveer 43 dagen voor de aanvangsdosis en 28 dagen voor de onderhoudsdoses, op basis van een schatting met een populatie- farmacokinetiek-model.
De lange halfwaardetijd na subcutane toediening is het gevolg van een zeer trage afgifte van degarelix vanuit de ophoping die ontstaat op de injectieplaats(en).
Het 9 farmacokinetische gedrag van het geneesmiddel wordt beïnvloed door de concentratie van de oplossing in de injectie.
Hierdoor nemen Cmax en de biologische snelheid doorgaans af bij een hogere concentratie in de dosering, terwijl de halfwaardetijd toeneemt.
Daarom dienen er geen andere concentraties in de dosering te worden toegepast dan aanbevolen.
Distributie Het distributievolume bij gezonde, oudere mannen is ongeveer 1 l/kg.
Plasmaproteïnebinding ligt naar schatting rond de 90%.
Metabolisme Degarelix is gevoelig voor peptidische afbraak wanneer het geneesmiddel het hepatobiliaire systeem (lever- en galwegen) passeert en wordt meestal uitgescheiden in de vorm van peptidische deeltjes in de feces.
Er zijn na subcutane toediening geen significante hoeveelheden metabolieten gevonden in de plasmamonsters.
In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat degarelix geen substraat is voor het menselijke CYP450-systeem.
Excretie Bij gezonde mannen wordt circa 20-30% van een enkelvoudige, intraveneus toegediende dosering uitgescheiden via de urine.
Dit duidt erop dat 70-80% wordt uitgescheiden via het hepatobiliaire systeem.
Het afscheiden van degarelix bij een enkelvoudige intraveneuze toediening (0,864- 49,4 µg/kg) bij gezonde, oudere mannen is 35-50 ml/h/kg.
Bijzondere populaties:
Patiënten met een nieraandoening Er is geen farmacokinetisch onderzoek verricht onder patiënten met een nieraandoening.
Slechts ca.
20-30% van elke degarelix-dosering wordt onveranderd weer door de nieren afgescheiden.
Een populatie-PK-analyse van de gegevens uit het fase III-bevestigingsonderzoek heeft aangetoond dat het afscheiden van degarelix bij patiënten met een lichte tot matige nieraandoening met ongeveer 23% wordt verminderd.
Daarom is het niet raadzaam de dosering voor deze patiënten aan te passen.
Er zijn nauwelijks gegevens over patiënten met een ernstige nieraandoening.
Daarom is bij deze patiëntenpopulatie voorzichtigheid geboden.
Patiënten met een leveraandoening Degarelix is onderzocht in een farmacokinetisch onderzoek onder patiënten met een lichte tot matige leveraandoening.
Er zijn geen tekenen van verhoogde blootstelling onder patiënten met een leveraandoening geconstateerd ten opzichte van gezonde personen.
Voor patiënten met een lichte of matige leveraandoening is het niet nodig om de dosering aan te passen.
Patiënten met een ernstige leveraandoening zijn niet onderzocht en bij deze groep is dan ook voorzichtigheid geboden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Uit voortplantingsonderzoek onder dieren is gebleken dat degarelix mannetjesdieren onvruchtbaar maakt.
Dit is te wijten aan het farmacologisch effect, dat reversibel is.
Bij het onderzoek naar de reproductietoxiciteit onder vrouwtjes werden farmacologische eigenschappen waargenomen die voor degarelix verwacht werden.
Degarelix veroorzaakte een dosisafhankelijke verlenging van de paartijd en de zwangerschap, een lager aantal corpora lutea, en een hoger aantal mislukte zwangerschappen voor en na implantatie, miskramen, vroegtijdig overlijden van embryo/foetus, vroeggeboortes en een langere baringstijd.
Preklinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel duidde niet op een speciaal risico voor mensen.
Zowel in vitro als in vivo studies toonden geen verschijnselen van QT verlenging.
In acute, subacute en chronische toxiciteitsstudies bij ratten en apen na subcutane toediening van degarelix werd geen doelorgaantoxiciteit waargenomen.
Bij dieren werd plaatselijke, aan het geneesmiddel gerelateerde irritatie geconstateerd als degarelix subcutaan en in hoge doses werd toegediend.
10 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Mannitol (E421)
Oplosmiddel Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Na reconstitutie Aangetoond fysisch-chemisch stabiel gedurende twee uur bij 25ºC.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product direct te worden gebruikt, tenzij het risico op microbiële infecties door de reconstitutiemethode wordt uitgesloten.
Indien het product niet direct gebruikt wordt zijn de bewaartijd en â omstandigheden de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glazen flacons Type I met bromobutyl rubber dop en aluminium flip-off verzegeling.
1 flacon met 80 mg poeder voor oplossing voor injectie 1 flacon met 6 ml oplosmiddel 1 spuit (5 ml) 1 reconstitutienaald (21G 0,8 x 50 mm) 1 injectienaald (27G 0,4 x 25 mm)
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten voor verwijderen.
Instructies voor gebruik:
De instructies voor oplossing dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.
Toediening van andere concentraties wordt niet aanbevolen omdat de gelvorming door de concentratie wordt beïnvloed.
De gereconstitueerde oplossing dient een heldere vloeistof te zijn, zonder onopgeloste deeltjes.
OPMERKING: ⢠DE AMPULLEN DIENEN TE ALLEN TIJDE IN EEN VERTICALE POSITIE WORDEN GEHOUDEN ⢠DE AMPULLEN MOGEN NIET WORDEN GESCHUD
11 De verpakking bevat 1 set poeder en oplosmiddel die voorbereid moeten worden voor subcutane injectie (s.c.).
1.Zuig 4,2 ml oplosmiddel voor injectie op met de reconstitutienaald (groene naald, 21 G / 0,8 x 50 mm).
Verwijder de ampul met het overgebleven oplosmiddel.
2.
Injecteert het oplosmiddel langzaam in de poederflacon.
VERWIJDER DE SPUIT EN DE NAALD NIET, zodat het geneesmiddel en de spuit steriel blijven.
3.
HOUD DE AMPUL RECHTOP, IN VERTICALE POSITIE Draai de ampul zeer voorzichtig in de rondte totdat de vloeistof helder en zonder onopgelost poeder of deeltjes is.
Indien het poeder zich aan de ampul hecht boven het vloeistofniveau, dient de ampul iets scheef te worden gehouden.
NIET SCHUDDEN, OM SCHUIMVORMING TE VOORKOMEN Een randje met kleine luchtbelletjes rond het vloeistofoppervlak is acceptabel.
De oplosprocedure kan in sommige gevallen 15 minuten duren, maar duurt doorgaans maar een paar minuten.
4.
Houd de ampul een beetje schuin en zorg dat de naald in het onderste deel van de ampul blijft.
Zuig 4,0 ml van de oplossing op zonder de ampul ondersteboven te houden.
5.
Vervang de groene naald door de witte naald voor diepe subcutane injectie (27 G / 0,4 x 25 mm).
Zorg dat alle luchtbelletjes verdwijnen.
6.
Pak een huidplooi van de buik en trek het subcutane weefsel omhoog.
Dien een diepe subcutane injectie toe.
Breng de naald hiervoor diep in onder een hoek van minimaal 45 graden.
7.
Injecteer 4,0 ml FIRMAGON 80 mg direct na reconstitutie. * 8.
Zet de injectie niet direct in een ader.
Trek de zuiger voorzichtig terug om te controleren of er bloed geaspireerd wordt.
Indien er bloed in de spuit terecht komt kan het geneesmiddel niet langer gebruikt worden.
Breek de procedure af en verwijder de spuit en de naald (los een nieuwe dosis op voor de patiënt).
Let op:
⢠De injecties dienen niet te worden toegediend op plaatsen waar de patiënt aan druk wordt blootgesteld, zoals dichtbij de riem of tailleband, of vlakbij de ribben.
* Aangetoond fysisch-chemisch stabiel gedurende twee uur bij 25ºC.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product direct te worden gebruikt, tenzij het risico op microbiële infecties door
12 de reconstitutiemethode wordt uitgesloten.
Indien het product niet direct gebruikt wordt zijn de bewaartijd en â omstandigheden de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ferring Pharmaceuticals A/S Kay Fiskers Plads 11 DK-2300 Kopenhagen S Denemarken Tel: +45 88 33 88 34
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
{DD/MM/JJJJ}
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{DD/MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FIRMAGON 120 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ampul bevat 120 mg degarelix (als acetaat).
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing 40 mg degarelix.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
6.1
Lijst van hulpstoffen
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (poeder voor injectie en oplosmiddel)
Poeder: wit tot gebroken wit poeder Oplosmiddel: heldere, kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
FIRMAGON is een gonadotrophin releasing hormone (GnRH) - antagonist voor de behandeling van volwassen mannelijke patiënten met hormoonafhankelijke prostaatkanker in een vergevorderd stadium.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Aanvangsdosis
Onderhoudsdosis â maandelijkse toediening
240 mg toe te dienen door middel van twee subcutane injecties van elk 120 mg
80 mg toe te dienen door middel van één subcutane injectie
De eerste onderhoudsdosis dient één maand na de aanvangsdosis toegediend te worden.
Het therapeutisch effect van degarelix dient gemonitord te worden op basis van klinische parameters en de serumspiegel van het prostaatspecifiek antigeen (PSA).
Klinisch onderzoek heeft aangetoond dat er direct na toediening van de aanvangsdosis onderdrukking van testosteron (T) optreedt.
Bij 96% van de patiënten is de plasmatestosteronspiegel na drie dagen zodanig dat er sprake is van medische castratie (T⤠0,5 ng/ml).
Na een maand is dit 100%.
Bij langetermijnbehandeling met de onderhoudsdosering gedurende maximaal een jaar is gebleken dat de testosteronspiegel bij 97% van de patiënten laag blijft (T⤠0,5 ng/ml).
Indien de klinische respons van de patiënt suboptimaal is, dient bevestigd te worden dat de serumspiegels van testosteron voldoende onderdrukt worden.
Aangezien degarelix geen testosteronpieken veroorzaakt, is het niet nodig om bij aanvang van de behandeling een preventief anti-androgeen te gebruiken.
Wijze van toediening FIRMAGON dient voor toediening te worden gereconstitueerd.
Voor speciale voorzorgsmaatregelen over reconstitutie en toediening, zie rubriek 6.6.
14 UITSLUITEND voor subcutaan gebruik, niet voor intraveneuze toediening.
Intramusculaire toediening wordt niet aangeraden omdat daarnaar geen onderzoek is verricht.
FIRMAGON wordt toegediend door middel van een subcutane injectie in de buikstreek.
Net als bij andere geneesmiddelen die worden toegediend met een subcutane injectie, dient de plaats van injectie periodiek te variëren.
De injecties dienen te worden toegediend op een plek waar de patiënt geen druk ervaart, bijv. niet te dicht bij de tailleband of riem, en niet te dicht bij de ribben.
Speciale patiëntpopulaties Ouderen, lever- en nierpatiënten:
Het is niet nodig de dosering aan te passen voor ouderen of voor patiënten met een lichte of matige lever- of nieraandoening (zie rubriek 5.2).
Er is geen onderzoek verricht naar patiënten met ernstige lever- of nieraandoeningen.
Bij deze patiënten is daarom voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4).
Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van FIRMAGON bij vrouwen en kinderen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De beschikbare data over werkzaamheid en veiligheidservaring met degarelix is beperkt tot een behandeling van 1 jaar.
Effect op QT/QTc-interval Langetermijnbehandeling met androgeendeprivatie kan een verlenging van het QT-interval tot gevolg hebben.
In een vergelijkend onderzoek van FIRMAGON met leuproreline werden periodiek (maandelijks) ECGâ s uitgevoerd, waarbij voor beide therapieën bij ongeveer 20% van de patiënten een QT/QTc-interval van meer dan 450 msec werd aangetoond en 500 msec bij 1% van de degarelix patiënten respectievelijk 2% van de leuproreline patiënten (zie rubriek 5.1).
Er is geen onderzoek verricht naar FIRMAGON bij patiënten met een gecorrigeerd QT-interval > 450 msec, bij patiënten met een voorgeschiedenis van of risico van torsades de pointes; en bij patiënten met concomiterende geneesmiddelen die het QT-interval zouden kunnen verlengen.
Daarom dient bij dergelijke patiënten de benefit/risk ratio zorgvuldig te worden afgewogen (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Leverfunctiestoornissen Patiënten met een vermoedelijke of bekende leveraandoening zijn niet onderzocht in klinische onderzoeken met degarelix.
Er is een lichte, tijdelijke toename van ALT en AST geconstateerd.
Deze vielen niet samen met een toename van bilirubine of klinische symptomen.
Het monitoren van de leverfunctie bij patiënten met een vermoedelijke of bekende leveraandoening wordt geadviseerd tijdens de behandeling.
De farmacokinetiek van degarelix is onderzocht na eenmalige intraveneuze toediening bij personen met licht tot matige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen Degarelix is niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen en voorzichtigheid is daarom geboden.
Overgevoeligheid Er is geen onderzoek naar degarelix verricht bij patiënten met een voorgeschiedenis van zware, onbehandelde astma, anafylactische reacties en ernstige netelroos of angio-oedeem.
Veranderingen in botdichtheid In de medische literatuur wordt melding gemaakt van een verminderde botdichtheid bij mannen die een orchidectomie ondergaan hebben of die behandeld zijn met een GnRH-agonist.
Lange periodes van testosterononderdrukking bij mannen zullen gevolgen hebben voor de botdichtheid.
De botdichtheid is niet gemeten tijdens de behandeling met degarelix.
15 Glucosetolerantie Bij mannen die een orchidectomie hebben ondergaan of die behandeld zijn met een GnRH-agonist is een vermindering van de glucosetolerantie geconstateerd.
Er kan een ontwikkeling of verergering van diabetes optreden; bij diabetespatiënten kan het daarom nodig zijn de bloedsuikerspiegel regelmatiger te controleren indien er sprake is van een anti-androgene behandeling.
Het effect van degarelix op insuline- en glucosespiegels is niet onderzocht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen officieel onderzoek verricht naar de interacties tussen geneesmiddelen.
Omdat een anti-androgene behandeling het QTc-interval kan verlengen dient gelijktijdig gebruik van degarelix en geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QTc-interval verlengen of geneesmiddelen die torsades de pointes kunnen induceren zoals Klasse IA-geneesmiddelen (bijv. kinidine, disopyramide) of Klasse III-geneesmiddelen (bijv. amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide), anti- aritmie geneesmiddelen, methadon, cisapride, moxifloxacine, anti-psychotica, etc. zorgvuldig afgewogen te worden (zie rubriek 4.4).
Degarelix is geen substraat voor het menselijke CYP450-systeem.
Het is niet aangetoond dat degarelix in vitro in grote mate CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A4/5 induceert of remt.
Het is daarom ook niet waarschijnlijk dat er zich in de stofwisseling een klinisch significante farmacokinetische interactie tussen geneesmiddelen voordoet die is gerelateerd aan deze iso-enzymen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van FIRMAGON bij vrouwen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Vermoeidheid en duizeligheid zijn echter veel voorkomende bijwerkingen die de rijvaardigheid of het vermogen machines te bedienen kunnen beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen tijdens de behandeling met degarelix die naar voren kwamen in het fase III-bevestigingsonderzoek (N=409) waren te wijten aan de verwachte fysiologische effecten van de onderdrukking van testosteron, waaronder opvliegers, gewichtstoename (gemeld bij respectievelijk 25% en 7% van de patiënten die langer dan één jaar behandeld werden), of bijwerkingen op de plaats van injectie.
Enkele uren na toediening werd melding gemaakt van voorbijgaande rillingen, koorts en griepachtige ziekte (bij respectievelijk 3%, 2% en 1% van de patiënten).
De gemelde bijwerkingen op de plaats van injectie waren met name pijn en erytheem, respectievelijk gemeld in 28% en 17% van de gevallen.
Minder vaak werd er melding gemaakt van zwelling (6%), plaatselijke verharding (4%) en knobbels (3%).
Van deze bijwerkingen was vooral sprake bij de aanvangsdosis.
Tijdens de onderhoudsbehandeling met de 80 mg dosis was de incidentie van deze bijwerkingen per 100 injecties:
3 voor pijn en < 1 voor erytheem, zwelling, knobbels en induratie.
De gemelde bijwerkingen waren grotendeels tijdelijk, van lichte tot matige intensiteit en leidden nauwelijks tot het beëindigen van de behandeling (< 1%).
De frequentie van onderstaande bijwerkingen is gemeten volgens de volgende conventie:
Zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
16 Tabel 1: frequentie van bijwerkingen bij geneesmiddel zoals vermeld in het fase III bevestigingsonderzoek (N=409).
MedDRA Systeemorgaanklasse (SOC)
Zeer vaak
Vaak
Soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie *
Immuunsysteemaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Overgevoeligheid Verminderde eetlust
Psychische stoornissen
Insomnia
Verminderd libido *, depressie, angst
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid, hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Tinnitus
Hartaandoeningen
Eerstegraads AV-blok QT-verlenging * (zie rubrieken 4.4 en 4.5)
Bloedvataandoeningen
Opvliegers *
Overgevoeligheid, vasovagale syncope, spataders
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hoest
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid
Diarree, braken, buikklachten, droge mond, obstipatie
Lever- en galaandoeningen
Verhoogde levertransaminase
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hyperhidrosis (incl. nachtelijk zweten) *
Urticaria, hyperpigmentatie van de huid, alopecia, zachte nagels, uitslag, erytheem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Pijn aan het bewegingsapparaat, spierzwakte
Nier- en urinewegaandoeningen
Pollakisurie, mictiedrang, nierbeschadiging
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Impotentie *, testiculaire atrofie *, gynaecomastie *, bekkenpijn, prostatitis, gevoelige prostaat, retrograde ejaculatie, testiculaire pijn
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bijwerkingen rond injectieplaats
Rillingen, pyrexie, asthenie, vermoeidheid *, griepachtige ziekte
Plaatselijk oedeem
Onderzoeken
Gewichtstoename *
Gewichtsafname
* Bekende fysiologische gevolgen van testosterononderdrukking
Veranderingen in laboratoriumparameters Veranderingen in de laboratoriumwaarden die tijdens één behandeljaar werden geconstateerd waren vergelijkbaar voor degarelix en een GnRH-agonist (leuproreline) die als comparator werd gebruikt.
Bij 17 2-6% van de patiënten die vóór de behandeling normale waarden hadden en met beide geneesmiddelen behandeld zijn, werden aanzienlijk afwijkende levertransaminasewaarden (ALT, AST en CGT) geconstateerd (> 3*ULN).
Een aanzienlijke afname werd na behandeling met beide geneesmiddelen geconstateerd in de hematologische waarden hematocriet (⤠0,37) en hemoglobine (⤠115 g/l) bij respectievelijk 40% en 13-15% van de patiënten die voorafgaand aan de behandeling normale waarden hadden.
Het is onbekend in hoeverre deze afname van hematologische waarden veroorzaakt wordt door de onderliggende prostaatkanker en in hoeverre het een gevolg is van de anti-androgene behandeling.
Bij resp.
6%, 2% en 15% van met degarelix behandelde patiënten en resp.
3%, 2% en 14% van de patiënten die met leuproreline waren behandeld werden duidelijk afwijkende waarden van kalium (⥠5,8 mmol/l), creatinine (⥠177 μ mol/l) en BUN (⥠10,7 mmol/l) gezien bij patiënten die voorafgaand aan de behandeling normale waarden hadden.
Veranderingen in ECG metingen Veranderingen in de ECG metingen die tijdens één behandeljaar werden geconstateerd waren vergelijkbaar voor degarelix en een GnRH-agonist (leuproreline) die als comparator werd gebruikt.
Drie (< 1%) van de 409 patiënten in de degarelix groep en vier (2%) van 201 patiënten in de leuproreline 7,5 mg groep, hadden een QTcF ⥠500 msec.
Van het begin tot het eind van het onderzoek bedroeg de gemiddelde verandering 12,0 msec voor degarelix en 16,7 msec voor leuproreline.
4.9 Overdosering
Er bestaat geen klinische ervaring met de gevolgen van een acute overdosis van degarelix.
Bij een overdosis dient de patiënt gecontroleerd te worden en indien nodig dient een geschikte behandeling te worden toegepast.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige hormoonantagonisten en verwante stoffen, ATC-code:
L02BX02
Degarelix is een selectieve gonadotrophin releasing hormone (GnRH) - antagonist die zich competitief en reversibel aan de GnRH-receptoren in de hypofyse bindt.
Dit veroorzaakt een snelle afname van de gonadotrofines, luteïniserende hormonen (LH) en follikel stimulerende hormonen (FSH), waardoor de testosteron(T) - afscheiding door de teelballen afneemt.
Van prostaatcarcinoom is bekend dat het gevoelig is voor androgenen en reageert op een behandeling waarbij de bron van de androgenen wordt verwijderd.
In tegenstelling tot GnRH-agonisten veroorzaken GnRH-antagonisten na aanvang van de behandeling geen LH-piek met achtereenvolgende testosteronpiek/stimulatie van de tumor en mogelijke symptomatische opvlamming.
Een enkelvoudige dosis van 240 mg degarelix gevolgd door een maandelijkse onderhoudsdosis van 80 mg, zorgt al gauw voor een afname in de concentratie LH, FSH en vervolgens testosteron.
De plasmaconcentratie dihydrotestosteron (DHT) neemt op gelijke wijze af als het testosteron.
Degarelix werkt effectief bij het verlagen en laag houden van de testosteronspiegel tot ver onder het niveau van medische castratie van 0,5 ng/ml.
Een maandelijkse onderhoudsdosis van 80 mg resulteerde bij 97% van de patiënten in langdurige testosterononderdrukking die ten minste één jaar aanhield.
De gemiddelde testosteronspiegel na een jaar van behandeling was 0,087 ng/ml (interkwartielafstand 0,06-0,15) N=167.
Resultaten van het fase III-bevestigingsonderzoek De werkzaamheid en veiligheid van degarelix is onderzocht in een open label, multicenter, gerandomiseerd, actieve comparator-gecontroleerd, onderzoek in parallelle groepen.
Er is onderzoek verricht naar de werkzaamheid en veiligheid van twee verschillende maandelijkse degarelix- doseringen met een aanvangsdosis van 240 mg (40 mg/ml) gevolgd door maandelijkse doses 18 subcutane toediening van 160 mg (40 mg/ml) of 80 mg (20 mg/ml), vergeleken met een maandelijkse intramusculaire toediening van 7,5 mg leuproreline bij patiënten met prostaatkanker die een anti- androgeen behandeling nodig hadden.
In totaal werden er 620 patiënten gerandomiseerd voor een van de drie behandelgroepen.
504 patiënten (81%) voltooiden het onderzoek.
In de degarelix 240/80 mg- behandelgroep beëindigden 41 patiënten (20%) hun deelname aan het onderzoek voortijdig, ten opzichte van 32 patiënten (16%) in de leuprorelinegroep.
Van de 610 behandelde patiënten had ⢠31% prostaatkanker, zonder uitzaaiingen ⢠29% prostaatkanker in een vergevorderd stadium zonder uitzaaiingen ⢠20% metastatische prostaatkanker ⢠7% een onbekende metastatische status ⢠13% eerder een curatieve operatie of bestraling ondergaan en een stijgende PSA-spiegel
De belangrijkste demografische gegevens binnen de groepen waren vergelijkbaar.
De gemiddelde leeftijd was 74 jaar (uiteenlopend van 47 tot 98 jaar).
Het primaire doel was om aan te tonen dat degarelix effectief is bij het verlagen en laag houden van de testosteronspiegel tot onder 0,5 ng/ml, gedurende de twaalf maanden durende behandeling.
Er is gekozen voor de laagst effectieve onderhoudsdosis van 80 mg degarelix.
Realisatie van testosteronserumspiegel (T) ⤠0,5 ng/ml FIRMAGON werkt effectief bij het snel verlagen van de testosteronspiegel, zie Tabel 2.
Tabel 2: percentage van de patiënten waarbij T⤠0,5 ng/ml na aanvang van de behandeling.
Tijd Dag 1 Dag 3 Dag 7 Dag 14 Dag 28
Degarelix 240/80 mg s.c.
52% 96% 99% 100% 100%
Leuproreline 7,5 mg i.m.
0% 0% 1% 18% 100%
Vermijden van een testosteronpiek Een â piekâ werd gedefinieerd als een testosteronspiegel die binnen twee weken ⥠15% was.
Geen van de patiënten die met degarelix zijn behandeld heeft een testosteronpiek ervaren; op dag 3 nam het testosterongehalte gemiddeld met 94% af.
Het merendeel van de patiënten die met leuproreline behandeld werden kreeg wel te maken met een testosteronpiek; op dag 3 was nam het testosterongehalte gemiddeld met 65% toe.
Dit verschil was statistisch significant (p < 0,001).
Afbeelding 1: percentuele verandering van de testosteronspiegel van de behandelgroep ten opzichte van de beginwaarde, tot dag 28 (gemiddelde met interkwartielafstand).
19 Het primaire eindpunt in de studie was de omvang van testosteronsuppressie na een jaar van behandeling met degarelix of leuproreline.
Het klinische voordeel van degarelix in vergelijking met leuproreline plus anti-androgeen in de aanvangsfase van de behandeling is niet aangetoond.
Langetermijneffect In dit onderzoek werd een succesvolle respons gedefinieerd als het bereiken van medische castratie op dag 28 en het onderhouden van deze waarde tot en met dag 364, waarbij afzonderlijke testosteronconcentraties nooit groter zijn dan 0,5 ng/ml.
Tabel 3:
Cumulatieve kans op testosteronspiegel van ⤠0,5 ng/ml tussen dag 28 en dag 364.
Degarelix 240/80 mg N=207
Leuproreline 7,5 mg N=201
Aantal respondenten
202
194
Responspercentage (betrouwbaarheidsintervallen) *
97,2% (93,5-98,8%)
96,4% (92,5-98,2%)
* Kaplan Meier-schattingen binnen groep
Realisatie van een vermindering van prostaatspecifieke antigenen (PSA) Tijdens het klinisch onderzoek werd de omvang van de tumor niet direct gemeten, maar er was wel sprake van een indirecte positieve respons van de tumor zoals blijkt uit de verlaging van de gemiddelde PSA-waarde met 95% na twaalf maanden degarelix.
Tijdens het onderzoek is uitgegaan van een basiswaarde van de PSA van: ⢠voor de behandelgroep met degarelix 240/80 mg 19,8 ng/ml (interkwartielafstand:
P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml) ⢠voor de behandelgroep met leuproreline 7,5 mg, 17,4 ng/ml (interkwartielafstand:
P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml)
Afbeelding 2: percentuele verandering van de PSA-waarde van de behandelgroep ten opzichte van de basiswaarde, tot dag 56 (gemiddelde met interkwartielafstand).
20 Het verschil was statistisch significant (p < 0,001) bij de vooraf gespecificeerde analyse op dag 14 en dag 28.
De prostaatspecifiek antigeen (PSA) - niveaus zijn 64% lager binnen twee weken na de toediening van degarelix, 85% lager na een maand, 95% lager na drie maanden, en de waarde blijft laag (ongeveer 97%) gedurende het hele behandeljaar.
Van dag 56 tot dag 364 waren er geen significante verschillen tussen degarelix en de comparator wat betreft de percentuele verandering ten opzichte van de basiswaarde.
In het bevestigingsonderzoek waarbij FIRMAGON werd vergeleken met leuproreline werden periodieke elektrocardiogrammen afgenomen Bij beide behandelingen was er bij circa 20% van de patiënten sprake van QT/QTc-intervallen van meer dan 450 msec.
Van het begin tot het eind van het onderzoek bedroeg de gemiddelde verandering 12,0 msec voor FIRMAGON en voor leuproreline was dit 16,7 msec.
Bij 10% van de patiënten zijn na een jaar behandeling met FIRMAGON antilichamen tegen de degarelix geconstateerd.
Er is geen indicatie dat de werkzaamheid of veiligheid van de FIRMAGON- behandeling wordt beïnvloed door de antilichaamvorming na een jaar behandeling.
Werkzaamheid- en veiligheidsgegevens met betrekking tot de ontwikkeling na een jaar van antilichamen zijn niet beschikbaar.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na subcutane toediening van 240 mg degarelix met een concentratie van 40 mg/ml aan prostaatkankerpatiënten tijdens het centrale onderzoek CS21, was AUC0-28 dagen 635 (602- 668) dag*ng/ml, Cmax was 66,0 (61,0-71,0) ng/ml en werd geconstateerd op tmax bij 40 (37-42) uur.
De gemiddelde laagste waarden waren ongeveer 11-12 ng/ml na de aanvangsdosis en 11-16 ng/ml na de onderhoudsdoses van 80 mg bij een concentratie van 20 mg/ml.
Degarelix wordt op bifasische wijze afgescheiden, met een gemiddelde terminale halfwaardetijd (t1/2) van ongeveer 43 dagen voor de aanvangsdosis en 28 dagen voor de onderhoudsdoses, op basis van een schatting met een populatie- farmacokinetiek-model.
De lange halfwaardetijd na subcutane toediening is het gevolg van een zeer trage afgifte van degarelix vanuit de ophoping die ontstaat op de injectieplaats(en).
Het 21 farmacokinetische gedrag van het geneesmiddel wordt beïnvloed door de concentratie van de oplossing in de injectie.
Hierdoor nemen Cmax en de biologische snelheid doorgaans af bij een hogere concentratie in de dosering, terwijl de halfwaardetijd toeneemt.
Daarom dienen er geen andere concentraties in de dosering te worden toegepast dan aanbevolen.
Distributie Het distributievolume bij gezonde, oudere mannen is ongeveer 1 l/kg.
Plasmaproteïnebinding ligt naar schatting rond de 90%.
Metabolisme Degarelix is gevoelig voor peptidische afbraak wanneer het geneesmiddel het hepatobiliaire systeem (lever- en galwegen) passeert en wordt meestal uitgescheiden in de vorm van peptidische deeltjes in de feces.
Er zijn na subcutane toediening geen significante hoeveelheden metabolieten gevonden in de plasmamonsters.
In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat degarelix geen substraat is voor het menselijke CYP450-systeem.
Excretie Bij gezonde mannen wordt circa 20-30% van een enkelvoudige, intraveneus toegediende dosering uitgescheiden via de urine.
Dit duidt erop dat 70-80% wordt uitgescheiden via het hepatobiliaire systeem.
Het afscheiden van degarelix bij een enkelvoudige intraveneuze toediening (0,864- 49,4 µg/kg) bij gezonde, oudere mannen is 35-50 ml/h/kg.
Bijzondere populaties:
Patiënten met een nieraandoening Er is geen farmacokinetisch onderzoek verricht onder patiënten met een nieraandoening.
Slechts ca.
20-30% van elke degarelix-dosering wordt onveranderd weer door de nieren afgescheiden.
Een populatie-PK-analyse van de gegevens uit het fase III-bevestigingsonderzoek heeft aangetoond dat het afscheiden van degarelix bij patiënten met een lichte tot matige nieraandoening met ongeveer 23% wordt verminderd.
Daarom is het niet raadzaam de dosering voor deze patiënten aan te passen.
Er zijn nauwelijks gegevens over patiënten met een ernstige nieraandoening.
Daarom is bij deze patiëntenpopulatie voorzichtigheid geboden.
Patiënten met een leveraandoening Degarelix is onderzocht in een farmacokinetisch onderzoek onder patiënten met een lichte tot matige leveraandoening.
Er zijn geen tekenen van verhoogde blootstelling onder patiënten met een leveraandoening geconstateerd ten opzichte van gezonde personen.
Voor patiënten met een lichte of matige leveraandoening is het niet nodig om de dosering aan te passen.
Patiënten met een ernstige leveraandoening zijn niet onderzocht en bij deze groep is dan ook voorzichtigheid geboden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Uit voortplantingsonderzoek onder dieren is gebleken dat degarelix mannetjesdieren onvruchtbaar maakt.
Dit is te wijten aan het farmacologisch effect, dat reversibel is.
Bij het onderzoek naar de reproductietoxiciteit onder vrouwtjes werden farmacologische eigenschappen waargenomen die voor degarelix verwacht werden.
Degarelix veroorzaakte een dosisafhankelijke verlenging van de paartijd en de zwangerschap, een lager aantal corpora lutea, en een hoger aantal mislukte zwangerschappen voor en na implantatie, miskramen, vroegtijdig overlijden van embryo/foetus, vroeggeboortes en een langere baringstijd.
Preklinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel duidde niet op een speciaal risico voor mensen.
Zowel in vitro als in vivo studies toonden geen verschijnselen van QT verlenging.
In acute, subacute en chronische toxiciteitsstudies bij ratten en apen na subcutane toediening van degarelix werd geen doelorgaantoxiciteit waargenomen.
Bij dieren werd plaatselijke, aan het geneesmiddel gerelateerde irritatie geconstateerd als degarelix subcutaan en in hoge doses werd toegediend.
22 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Mannitol (E421)
Oplosmiddel Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na reconstitutie Aangetoond fysisch-chemisch stabiel gedurende twee uur bij 25ºC.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product direct te worden gebruikt, tenzij het risico op microbiële infecties door de reconstitutiemethode wordt uitgesloten.
Indien het product niet direct gebruikt wordt zijn de bewaartijd en â omstandigheden de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glazen flacons Type I met bromobutyl rubber dop en aluminium flip-off verzegeling.
2 flacons met 120 mg poeder voor oplossing voor injectie 2 flacons met 6 ml oplosmiddel 2 spuiten (5 ml) 2 reconstitutienaalden (21G 0,8 x 50 mm) 2 injectienaalden (27G 0,4 x 25 mm)
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten voor verwijderen.
Instructies voor gebruik:
De instructies voor oplossing dienen zorgvuldig te worden opgevolgd.
Toediening van andere concentraties wordt niet aanbevolen omdat de gelvorming door de concentratie wordt beïnvloed.
De gereconstitueerde oplossing dient een heldere vloeistof te zijn, zonder onopgeloste deeltjes.
OPMERKING: ⢠HOUD DE AMPULLEN TE ALLEN TIJDE IN EEN VERTICALE POSITIE ⢠DE AMPULLEN MOGEN NIET WORDEN GESCHUD
De verpakking bevat 2 sets poeder en oplosmiddel die voorbereid moeten worden voor subcutane injectie.
Daarom moeten onderstaande instructies twee maal herhaald worden.
23 1.
Zuig 3,0 ml oplosmiddel voor injectie op met de reconstitutienaald (groene naald, 21G / 0,8 x 50 mm).
Verwijder de ampul met het overgebleven oplosmiddel.
2.
Injecteer het oplosmiddel langzaam in de poederflacon.
VERWIJDER DE SPUIT EN DE NAALD NIET, zodat het geneesmiddel en de spuit steriel blijven.
3.
HOUD DE AMPUL RECHTOP, IN VERTICALE POSITIE.
Draai de ampul zeer voorzichtig in de rondte totdat de vloeistof helder en zonder onopgelost poeder of deeltjes is.
Indien het poeder zich aan de ampul hecht boven het vloeistofniveau, dient de ampul iets scheef te worden gehouden.
NIET SCHUDDEN, OM SCHUIMVORMING TE VOORKOMEN
Een randje met kleine luchtbelletjes rond het vloeistofoppervlak is acceptabel.
De oplosprocedure kan in sommige gevallen 15 minuten duren, maar duurt doorgaans maar een paar minuten.
4.
Houd de ampul een beetje schuin en zorg dat de naald in het onderste deel van de ampul blijft.
Zuig 3,0 ml van de oplossing op zonder de ampul ondersteboven te houden..
5.
Vervang de groene naald door de witte naald voor diepe subcutane injectie (27 G / 0,4 x 25 mm).
Zorg dat alle luchtbelletjes verdwijnen.
6.
Pak een huidplooi van de buik en trek het subcutane weefsel omhoog.
Dien een diepe subcutane injectie toe.
Breng de naald hiervoor diep in onder een hoek van minimaal 45 graden.
7.
Injecteer 3,0 ml FIRMAGON 120 mg direct na reconstitutie *.
8.
Zet de injectie niet direct in een ader.
Trek de zuiger voorzichtig terug om te controleren of er bloed geaspireerd wordt.
Indien er bloed in de spuit terecht komt kan het geneesmiddel niet langer gebruikt worden.
Breek de procedure af en verwijder de spuit en de naald (los een nieuwe dosis op voor de patiënt).
9.
Herhaal de oplosprocedure voor de tweede dosis.
Kies een andere injectieplaats en injecteer 3,0 ml.
24 Let op:
⢠De injecties dienen niet te worden toegediend op plaatsen waar de patiënt aan druk wordt blootgesteld, zoals dicht bij de riem of tailleband, of vlakbij de ribben.
* Aangetoond fysisch-chemisch stabiel gedurende twee uur bij 25ºC.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product direct te worden gebruikt, tenzij het risico op microbiële infecties door de reconstitutiemethode wordt uitgesloten.
Indien het product niet direct gebruikt wordt zijn de bewaartijd en â omstandigheden de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ferring Pharmaceuticals A/S Kay Fiskers Plads 11 DK-2300 Kopenhagen S Denemarken Tel: +45 88 33 88 34
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
{DD/MM/JJJJ}
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{DD/MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
25 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
26 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Ferring GmbH Wittland 11 D-24109 Kiel Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal de details van een educatieprogramma overeenkomen met de nationale bevoegde autoriteiten en dient een dergelijk programma te implementeren om ervoor zorg te dragen dat, voor het voorschrijven, alle artsen worden voorzien van een informatiepakket voor beroepsbeoefenaren wat het volgende bevat: ⢠Educatie materiaal ⢠Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) en bijsluiter en etiketteringstekst
Hoofdelementen die in het educatiemateriaal dienen te zijn opgenomen
⢠Indicatie ⢠Gebruiksinstructie ⢠Informatie over de vorming van een gel-depot en mogelijke reacties op de plaats van injectie ⢠Informatie over geïdentificeerde en mogelijke risicoâ s
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient te verzekeren dat er een geneesmiddelenbewakingssysteem beschikbaar en functioneel is zoals omschreven in versie 2.0 van Module 1.8.1. van de aanvraag tot inschrijving zowel voor als tijdens het op de markt brengen van het product.
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich studies en aanvullende geneesmiddelenbewakingsactiviteiten uit te voeren conform de gegevens in het geneesmiddelenbewakingsplan zoals is goedgekeurd in versie 4.2 van het Risk Management Plan (RMP) dat is omschreven in Module 1.8.2. van de registratie-aanvraag en van elke volgende herziening van het RMP die is goedgekeurd door de CHMP.
Conform de CHMP-richtlijnen over Risk Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient een herzien RMP gelijktijdig te worden ingediend met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Verder dient een herzien RMP te worden ingediend 27 ⢠Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen welke van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsinformatie, het geneesmiddelenbewakingsplan of risicobeperkende maatregelen ⢠Binnen 60 dagen van het behalen van een belangrijke (geneesmiddelenbewakings- of risicobeperkende) mijlpaal ⢠Op verzoek van de EMEA
28 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
29 A.
ETIKETTERING
30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE VOOR FIRMAGON 80 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FIRMAGON 80 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie degarelix
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ampul bevat 80 mg degarelix (als acetaat).
Na reconstitutie bevat 1 ml van de gereconstitueerde oplossing 20 mg degarelix.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol (E421), water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
1 flacon met 80 mg degarelix (poeder) 1 flacon met 6 ml oplosmiddel 1 injectiespuit 1 reconstitutienaald 1 injectienaald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor subcutaan gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
31 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ferring Pharmaceuticals A/S Kay Fiskers Plads 11 2300 Kopenhagen S Denemarken +45 88 33 88 34
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
32 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON VOOR FIRMAGON 80 mg poeder voor oplossing voor injectie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
FIRMAGON 80 mg poeder voor injectie degarelix uitsluitend SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
80 mg
6.
OVERIGE
33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE VOOR FIRMAGON 120 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FIRMAGON 120 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie degarelix
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ampul bevat 120 mg degarelix (als acetaat).
Na reconstitutie bevat 1 ml van de gereconstitueerde oplossing 40 mg degarelix.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol (E421), water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2 flacons met 120 mg degarelix (poeder) 2 flacons met 6 ml oplosmiddel 2 injectiespuiten 2 reconstitutienaalden 2 injectienaalden
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor subcutaan gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
34 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ferring Pharmaceuticals A/S Kay Fiskers Plads 11 2300 Kopenhagen S Denemarken +45 88 33 88 34
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON VOOR FIRMAGON 120 mg poeder voor oplossing voor injectie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
FIRMAGON 120 mg poeder voor injectie degarelix uitsluitend SC gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
120 mg
6.
OVERIGE
36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON VOOR OPLOSMIDDEL 6 ml water voor injecties
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor FIRMAGON
Water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6 ml
6.
OVERIGE
37 B.
BIJSLUITER
38 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
FIRMAGON 80 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Degarelix
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is FIRMAGON en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u FIRMAGON gebruikt 3.
Hoe wordt FIRMAGON gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u FIRMAGON 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FIRMAGON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
FIRMAGON bevat degarelix.
Degarelix is een synthetische hormoonblokker die gebruikt wordt in de behandeling van prostaatkanker.
Degarelix imiteert een natuurlijk hormoon (gonadotrofine-afgevend hormoon, GnRH) en blokkeert rechtstreeks de effecten daarvan.
Hierdoor verlaagt Degarelix onmiddellijk de mannelijke hormoonspiegel testosteron dat prostaatkanker stimuleert.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FIRMAGON GEBRUIKT
Gebruik FIRMAGON niet:
â als u allergisch (overgevoelig) bent voor degarelix of voor één van de andere bestanddelen van FIRMAGON.
Wees extra voorzichtig met FIRMAGON
Raapleeg uw arts bij één van de volgende klachten: â Hartritmeproblemen (aritmie), of als u behandeld wordt met medicijnen voor deze aandoening.
Het risico op hartritmeproblemen kan stijgen bij gebruik van FIRMAGON. â Suikerziekte (diabetes mellitus).
Verslechtering of optreden van diabetes kan voorkomen.
Als u diabetes heeft moet u wellicht vaker uw bloedglucosespiegel meten.
Gebruik met andere geneesmiddelen
FIRMAGON kan een wisselwerking hebben met sommige medicijnen die gebruikt worden in de behandeling voor hartritmeproblemen (bijv. kinidine, procanamide, amiodaron en sotalol) of andere medicijnen die een effect kunnen hebben op het hartritme (bijv. methadon, cisapride, moxifloxacine, antipsychotica).
Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
39 Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Vermoeidheid en duizeligheid zijn veel voorkomende bijwerkingen die uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen negatief kunnen beïnvloeden.
Deze bijwerkingen kunnen het gevolg zijn van de behandeling of een effect van een onderliggende ziekte.
3.
HOE WORDT FIRMAGON GEBRUIKT
Dit geneesmiddel wordt gewoonlijk door een verpleegkundige of arts geïnjecteerd.
De gebruikelijke aanvangsdosis is twee injecties van 120 mg.
Daarna ontvangt u maandelijks een injectie van 80 mg.
De injectievloeistof vormt een gel waardoor een constante afgifte van degarelix plaatsvindt over een periode van 1 maand.
FIRMAGON dient UITSLUITEND onder de huid te worden geïnjecteerd (subcutaan).
FIRMAGON mag NIET in een bloedvat worden gespoten (intraveneus).
Neem voorzorgsmaatregelen om te voorkomen dat er per ongeluk in de ader wordt geïnjecteerd.
De injectieplaats in de buikregio varieert.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten FIRMAGON te gebruiken
Als u denkt dat uw maandelijkse dosis FIRMAGON vergeten is, vertel dit dan aan uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan FIRMAGON bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De frequentie van onderstaande bijwerkingen is gemeten volgens het volgende schema: â zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) â vaak (bij 1 tot 10 gebruikers op de 100): â soms (bij 1 tot 10 gebruikers op de 1.000): â zelden (bij 1 tot 10 gebruikers op de 10.000): â zeer zelden (bij meer dan 1 op de 10.000 gebruikers) â onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens)
Zeer vaak Opvliegers, pijn op de injectieplaats en roodheid.
Vaak â zwelling op de plaats van injectie, bobbeltje en hardheid â rillingen, koorts of griepachtige ziekte na injectie â moeite met slapen, vermoeidheid, zwakte, duizeligheid, hoofdpijn â gewichtstoename, verhoogde leverenzymspiegels â overmatig transpireren (ook nachtzweten)
Soms â verlies van seksueel verlangen, impotentie, kleiner worden van testikels, pijn in testikels, zwelling van de borst, pijn in het bekken (ontsteking van de prostaatklier), gevoeligheid prostaat, achterwaartse ejaculatie (ejaculatie naar de urineblaas) â depressie, angst â uitslag, roodheid van huid, lokale huidskleurveranderingen, haaruitval, broze nagels â allergische reacties, netelroos â verminderde eetlust, verstopping, diarree, braken, droge mond, naar gevoel in de buik.
40 â bloedarmoede â hoge bloeddruk, veranderingen in elektrocardiogram (bijv. eerstegraads atrioventriculair blok, verlengd QT-interval), flauwvallen â spataderen (vergrote en gekronkelde ader), gelokaliseerd oedeem (lokale zwelling) â pijn aan het bewegingsapparaat, spierzwakte â vaak moeten plassen, urgentie-plassen (nodig moeten plassen), gestoorde nierfunctie, gewichtsafname â oorsuizen
Bijwerkingen op de injectieplaats treden het meest op bij de aanvangsdosis en minder vaak bij de onderhoudsdosis.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FIRMAGON
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik FIRMAGON niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Na oplossen Het is aangetoond dat de oplossing fysisch-chemisch stabiel blijft gedurende twee uur bij 25ºC.
Om bacteriële vervuiling te voorkomen moet het product direct worden gebruikt, tenzij het risico op een dergelijke infectie door de manier van oplossen wordt uitgesloten.
Als het product niet direct gebruikt wordt zijn de bewaartijd en â omstandigheden de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat FIRMAGON
â Het werkzame bestanddeel is degarelix.
Elke flacon bevat 80 mg degarelix.
Na oplossen bevat 1 ml van de bereide oplossing 20 mg degarelix. â Het andere bestanddeel van het poeder is mannitol (E 421). â Het oplosmiddel is water voor injecties.
Hoe ziet FIRMAGON er uit en wat is de inhoud van de verpakking
FIRMAGON is een poeder voor oplossing voor injectie.
Het poeder is wit tot gebroken wit.
Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze vloeistof.
1 verpakking bevat:
1 flacon met poeder dat 80 mg degarelix bevat en 1 flacon met 6 ml oplosmiddel.
1 spuit, 1 reconstitutienaald en 1 injectienaald.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Ferring Pharmaceuticals A/S Kay Fiskers Plads 11 DK-2300 Kopenhagen S Denemarken 41 Tel. +45 8833 8834
Fabrikant:
Ferring GmbH Wittland 11 D-24109 Kiel Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien NV Ferring SA Hopmarkt 9 b.3 B-9300 Aalst/Alost Tél/Tel: + 32-53 72 92 00 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg NV Ferring SA Hopmarkt 9 b.3 B-9300 Aalst/Alost Tél/Tel: + 32-53 72 92 00 [email protected]
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¤Ð°ÑмаÑÑÐ¸Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1612 ж.к.
ÐагеÑа Ñл.ТÑоÑнÑки пÑоÑ
од 16 Ñел.: + 359 2 895 21 10 [email protected]
Magyarország Ferring Magyarország Gyógyszerkereskedelmi Kft.
Váci út 140.
H-1138 Budapest Tel.: + 36 1 236 3800 [email protected]
Ä eská republika Ferring Pharmaceuticals CZ s.r.o.
K RybnÃku 475 PSÄ 252 42 Jesenice u Prahy Tel: + 420 241 041 111 [email protected]
Malta E.J.
BUSUTTIL LTD NICHE Apts., No.
1, TRIQ IX-XORROX Bâ KARA BKR 1633 MALTA Tel: + 356 21447184 [email protected]
Danmark Ferring Lægemidler A/S Kay Fiskers Plads 11 DK-2300 København S Tlf: + 45 88 16 88 17 [email protected]
Nederland Ferring BV Postbus 184 NL-2130 AD HOOFDDORP Tel: + 31-235680300
Deutschland Ferring Arzneimittel GmbH FabrikstraÃe 7 D-24103 Kiel Tel: + 49-(0)431-5852 0 [email protected]
Norge Ferring Legemidler AS (Nydalsveien 36B) Postboks 4445 Nydalen N-0403 Oslo Tlf: + 47 22 02 08 80 [email protected]
Eesti MEDA Pharma SIA Narva mnt.
11D EE 10151 Tallinn Tel: + 372 62 61 025 [email protected]
Ãsterreich Ferring Arzneimittel GesmbH WienerbergstraÃe 11 A-1100 Wien Tel: + 43 1 60 808 0 [email protected]
Îλλάδα Ferring ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎ
42
Polska Ferring Pharmaceuticals SA SpóŠka Akcyjna
ÎκÏζη 3 GR 151 25 ÎαÏοÏÏι Τηλ: + 30 210 68 43 449
Przedstawicielstwo w Polsce Ul.
Królowej MarysieÅ ki 11/4 PL â 02-954 Warszawa Tel.: + 48 22 842 71 00 [email protected]
España Ferring, S.A.U.
C / Gobelas, nº 11 E-28023 Madrid Tel: + 34 91 799 47 80
Portugal Ferring Portuguesa â Produtos Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda.
Rua Alexandre Herculano, EdifÃcio 1, Piso 6 P-2795-240 Linda-a-Velha Tel: + 351 21 940 51 90
France Ferring S.A.S.
7, rue Jean-Baptiste Clément F-94250 Gentilly Tél: + 33 1 49 08 91 23
România Ferring Pharmaceuticals SA Reprezentanţ a în România Str.
C.A.
Rosetti nr.
17, biroul 501 BucureÅ ti 020011 â RO Tel: + 40 21 527 03 02
Ireland Ferring Ireland Ltd.
United Drug House Magna Drive Magna Business Park Citywest Road IRL - Dublin 24 + 353 (0)1 4637355
Slovenija PharmaSwiss d.o.o.
Wolfowa 1 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 1 23 64 700 [email protected]
Ãsland Vistor hf.
Hörgatúni 2 IS-210 Garðabæ SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Ferring Pharmaceuticals SA BC Aruba, Galvaniho 7/D SK-821 04 Bratislava Tel: + 421 2 54 416 010 [email protected]
Italia Ferring S.p.A.
Via Senigallia 18/2 I-20161 Milano Tel: + 39 02 640 00 11
Suomi/Finland Ferring Lääkkeet Oy PL 23 FIN-02241 Espoo Puh/Tel: + 358-207 401440
ÎÏÏÏÎ¿Ï Î§Ï.
Î.
ΠαÏαλοÎζοÏ
ÎÏδ T.Î.
21148 CY 1502 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: + 357 22490305
Sverige Ferring Läkemedel AB Box 4041 SE-203 11 Malmö Tel: + 46 40 691 69 00 [email protected]
Latvija MEDA Pharma SIA OjÄ ra VÄ cieÅ¡ a iela 13 RÄ« ga LV-1004 Tel: + 371 67 805 140 [email protected]
United Kingdom Ferring Pharmaceuticals Ltd The Courtyard, Waterside Drive Langley, Berkshire, SL3 6EZ â UK Tel: + 01753 214800 [email protected]
Lietuva MEDA Pharma SIA 43 134 Veiveriu g.
LT-46352, Kaunas Tel: +370 37330509 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is verkrijgbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Agentschap (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Aanwijzingen voor een juist gebruik
OPMERKING: ⢠HOUD DE AMPULLEN TE ALLEN TIJDE IN EEN VERTICALE POSITIE ⢠SCHUD DE AMPULLEN NIET
De verpakking bevat 1 set poeder en oplosmiddel die voorbereid moeten worden voor subcutane injectie (s.c.).
1.Zuig 4,2 ml oplosmiddel voor injectie op met de reconstitutienaald (groene naald, 21 G / 0,8 x 50 mm).
Verwijder de ampul met het overgebleven oplosmiddel.
2.
Injecteert het oplosmiddel langzaam in de poederflacon.
VERWIJDER DE SPUIT EN DE NAALD NIET, zodat het geneesmiddel en de spuit steriel blijven.
3.
HOUD DE AMPUL RECHTOP, IN VERTICALE POSITIE Draai de ampul zeer voorzichtig in de rondte totdat de vloeistof helder en zonder onopgelost poeder of deeltjes is.
Indien het poeder zich aan de ampul hecht boven het vloeistofniveau, dient de ampul iets scheef te worden gehouden.
NIET SCHUDDEN, OM SCHUIMVORMING TE VOORKOMEN
Een randje met kleine luchtbelletjes rond het vloeistofoppervlak is acceptabel.
De oplosprocedure kan in sommige gevallen 15 minuten duren, maar duurt doorgaans maar een paar minuten.
4.
Houd de ampul een beetje schuin en zorg dat de naald in het onderste deel van de ampul blijft.
Zuig 4,0 ml van de oplossing op zonder de ampul ondersteboven te houden.
44 5.
Vervang de groene naald door de witte naald voor diepe subcutane injectie (27 G / 0,4 x 25 mm).
Zorg dat alle luchtbelletjes verdwijnen.
6.
Pak een huidplooi van de buik en trek het subcutane weefsel omhoog.
Dien een diepe subcutane injectie toe.
Breng de naald hiervoor diep in onder een hoek van minimaal 45 graden.
7.
Injecteer 4,0 ml FIRMAGON 80 mg direct na reconstitutie. * 8.
Zet de injectie niet direct in een ader.
Trek de zuiger voorzichtig terug om te controleren of er bloed geaspireerd wordt.
Indien er bloed in de spuit terecht komt kan het geneesmiddel niet langer gebruikt worden.
Breek de procedure af en verwijder de spuit en de naald (los een nieuwe dosis op voor de patiënt).
Let op:
â De injecties dienen niet te worden toegediend op plaatsen waar de patiënt aan druk wordt blootgesteld, zoals dicht bij de riem of tailleband, of vlakbij de ribben.
* Aangetoond fysisch-chemisch stabiel gedurende twee uur bij 25ºC.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product direct te worden gebruikt, tenzij het risico op microbiële infecties door de reconstitutiemethode wordt uitgesloten.
Indien het product niet direct gebruikt wordt zijn de bewaartijd en â omstandigheden de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
45 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
FIRMAGON 120 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Degarelix
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is FIRMAGON en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u FIRMAGON gebruikt 3.
Hoe wordt FIRMAGON gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u FIRMAGON 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FIRMAGON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
FIRMAGON bevat degarelix.
Degarelix is een synthetische hormoonblokker die gebruikt wordt in de behandeling van prostaatkanker.
Degarelix imiteert een natuurlijk hormoon (gonadotrofine-afgevend hormoon, GnRH) en blokkeert rechtstreeks de effecten daarvan.
Hierdoor verlaagt Degarelix onmiddellijk de mannelijke hormoonspiegel testosteron dat prostaatkanker stimuleert.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FIRMAGON GEBRUIKT
Gebruik FIRMAGON niet:
â Als u allergisch (overgevoelig) bent voor degarelix of voor één van de andere bestanddelen van FIRMAGON.
Wees extra voorzichtig met FIRMAGON
Raapleeg uw arts bij één van de volgende klachten: â Hartritmeproblemen (aritmie), of als u behandeld wordt met medicijnen voor deze aandoening.
Het risico op hartritmeproblemen kan stijgen bij gebruik van FIRMAGON. â Suikerziekte (diabetes mellitus).
Verslechtering of optreden van diabetes kan voorkomen.
Als u diabetes heeft moet u wellicht vaker uw bloedglucosespiegel meten.
Gebruik met andere geneesmiddelen
FIRMAGON kan een wisselwerking hebben met sommige medicijnen die gebruikt worden in de behandeling voor hartritmeproblemen (bijv. kinidine, procanamide, amiodaron en sotalol) of andere medicijnen die een effect kunnen hebben op het hartritme (bijv. methadon, cisapride, moxifloxacine, antipsychotica).
Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor genessmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
46 Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Vermoeidheid en duizeligheid zijn veel voorkomende bijwerkingen die uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen negatief kunnen beïnvloeden.
Deze bijwerkingen kunnen het gevolg zijn van de behandeling of een effect van een onderliggende ziekte.
3.
HOE WORDT FIRMAGON GEBRUIKT
Dit geneesmiddel wordt gewoonlijk door een verpleegkundige of arts geïnjecteerd.
De gebruikelijke aanvangsdosis is twee injecties van 120 mg.
Daarna ontvangt u maandelijks een injectie van 80 mg.
De injectievloeistof vormt een gel waardoor een constante afgifte van degarelix plaatsvindt over een periode van 1 maand.
FIRMAGON dient UITSLUITEND onder de huid te worden geïnjecteerd (subcutaan).
FIRMAGON mag NIET in een bloedvat worden gespoten (intraveneus).
Neem voorzorgsmaatregelen om te voorkomen dat er per ongeluk in de ader wordt geïnjecteerd.
De injectieplaats in de buikregio varieert.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten FIRMAGON te gebruiken
Als u denkt dat uw maandelijkse dosis FIRMAGON vergeten is, vertel dit dan aan uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan FIRMAGON bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De frequentie van onderstaande bijwerkingen is gemeten volgens het volgende schema: â zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) â vaak (bij 1 tot 10 gebruikers op de 100): â soms (bij 1 tot 10 gebruikers op de 1.000): â zelden (bij 1 tot 10 gebruikers op de 10.000): â zeer zelden (bij meer dan 1 op de 10.000 gebruikers) â onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens)
Zeer vaak Opvliegers, pijn op de injectieplaats en roodheid.
Vaak â zwelling op de plaats van injectie, bobbeltje en hardheid â rillingen, koorts of griepachtige ziekte na injectie â moeite met slapen, vermoeidheid, zwakte, duizeligheid, hoofdpijn â gewichtstoename, verhoogde leverenzymspiegels â overmatig transpireren (ook nachtzweten)
Soms â verlies van seksueel verlangen, impotentie, kleiner worden van testikels, pijn in testikels, zwelling van de borst, pijn in het bekken (ontsteking van de prostaatklier), gevoeligheid prostaat, achterwaartse ejaculatie (ejaculatie naar de urineblaas) â depressie, angst â uitslag, roodheid van huid, lokale huidskleurveranderingen, haaruitval, broze nagels â allergische reacties, netelroos â verminderde eetlust, verstopping, diarree, braken, droge mond, naar gevoel in de buik.
47 â bloedarmoede â hoge bloeddruk, veranderingen in elektrocardiogram (bijv. eerstegraads atrioventriculair blok, verlengd QT-interval), flauwvallen â spataderen (vergrote en gekronkelde ader), gelokaliseerd oedeem (lokale zwelling) â pijn aan het bewegingsapparaat, spierzwakte â vaak moeten plassen, urgentie-plassen (nodig moeten plassen), gestoorde nierfunctie, gewichtsafname â oorsuizen
Bijwerkingen op de injectieplaats treden het meest op bij de aanvangsdosis en minder vaak bij de onderhoudsdosis.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FIRMAGON
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik FIRMAGON niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Na oplossen Het is aangetoond dat de oplossing fysisch-chemisch stabiel blijft gedurende twee uur bij 25ºC.
Om bacteriële vervuiling te voorkomen moet het product direct worden gebruikt, tenzij het risico op een dergelijke infectie door de manier van oplossen wordt uitgesloten.
Als het product niet direct gebruikt wordt zijn de bewaartijd en â omstandigheden de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat FIRMAGON
â Het werkzame bestanddeel is degarelix.
Elke flacon bevat 120 mg degarelix.
Na oplossen bevat 1 ml van de bereide oplossing 40 mg degarelix. â Het andere bestanddeel van het poeder is mannitol (E 421). â Het oplosmiddel is water voor injecties.
Hoe ziet FIRMAGON er uit en wat is de inhoud van de verpakking
FIRMAGON is een poeder voor oplossing voor injectie.
Het poeder is wit tot gebroken wit.
Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze vloeistof.
1 verpakking bevat:
2 flacons met poeder die 120 mg degarelix bevatten en 2 flacons met 6 ml oplosmiddel.
2 spuiten, 2 reconstitutienaalden en 2 injectienaalden.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Ferring Pharmaceuticals A/S Kay Fiskers Plads 11 DK-2300 Kopenhagen S Denemarken 48 Tel. +45 8833 8834
Fabrikant:
Ferring GmbH Wittland 11 D-24109 Kiel Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien NV Ferring SA Hopmarkt 9 b.3 B-9300 Aalst/Alost Tél/Tel: + 32-53 72 92 00 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg NV Ferring SA Hopmarkt 9 b.3 B-9300 Aalst/Alost Tél/Tel: + 32-53 72 92 00 [email protected]
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¤Ð°ÑмаÑÑÐ¸Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¡Ð¾ÑÐ¸Ñ 1612 ж.к.
ÐагеÑа Ñл.ТÑоÑнÑки пÑоÑ
од 16 Ñел.: + 359 2 895 21 10 [email protected]
Magyarország Ferring Magyarország Gyógyszerkereskedelmi Kft.
Váci út 140.
H-1138 Budapest Tel.: + 36 1 236 3800 [email protected]
Ä eská republika Ferring Pharmaceuticals CZ s.r.o.
K RybnÃku 475 PSÄ 252 42 Jesenice u Prahy Tel: + 420 241 041 111 [email protected]
Malta E.J.
BUSUTTIL LTD NICHE Apts., No.
1, TRIQ IX-XORROX Bâ KARA BKR 1633 MALTA Tel: + 356 21447184 [email protected]
Danmark Ferring Lægemidler A/S Kay Fiskers Plads 11 DK-2300 København S Tlf: + 45 88 16 88 17 [email protected]
Nederland Ferring BV Postbus 184 NL-2130 AD HOOFDDORP Tel: + 31-235680300
Deutschland Ferring Arzneimittel GmbH FabrikstraÃe 7 D-24103 Kiel Tel: + 49-(0)431-5852 0 [email protected]
Norge Ferring Legemidler AS (Nydalsveien 36B) Postboks 4445 Nydalen N-0403 Oslo Tlf: + 47 22 02 08 80 [email protected]
Eesti MEDA Pharma SIA Narva mnt.
11D EE 10151 Tallinn Tel: + 372 62 61 025 [email protected]
Ãsterreich Ferring Arzneimittel GesmbH WienerbergstraÃe 11 A-1100 Wien Tel: + 43 1 60 808 0 [email protected]
Îλλάδα Ferring ÎÎ»Î»Î¬Ï ÎÎ
49
Polska Ferring Pharmaceuticals SA SpóŠka Akcyjna
ÎκÏζη 3 GR 151 25 ÎαÏοÏÏι Τηλ: + 30 210 68 43 449
Przedstawicielstwo w Polsce Ul.
Królowej MarysieÅ ki 11/4 PL â 02-954 Warszawa Tel.: + 48 22 842 71 00 [email protected]
España Ferring, S.A.U.
C / Gobelas, nº 11 E-28023 Madrid Tel: + 34 91 799 47 80
Portugal Ferring Portuguesa â Produtos Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda.
Rua Alexandre Herculano, EdifÃcio 1, Piso 6 P-2795-240 Linda-a-Velha Tel: + 351 21 940 51 90
France Ferring S.A.S.
7, rue Jean-Baptiste Clément F-94250 Gentilly Tél: + 33 1 49 08 91 23
România Ferring Pharmaceuticals SA Reprezentanţ a în România Str.
C.A.
Rosetti nr.
17, biroul 501 BucureÅ ti 020011 â RO Tel: + 40 21 527 03 02
Ireland Ferring Ireland Ltd.
United Drug House Magna Drive Magna Business Park Citywest Road IRL - Dublin 24 + 353 (0)1 4637355
Slovenija PharmaSwiss d.o.o.
Wolfowa 1 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 1 23 64 700 [email protected]
Ãsland Vistor hf.
Hörgatúni 2 IS-210 Garðabæ SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Ferring Pharmaceuticals SA BC Aruba, Galvaniho 7/D SK-821 04 Bratislava Tel: + 421 2 54 416 010 [email protected]
Italia Ferring S.p.A.
Via Senigallia 18/2 I-20161 Milano Tel: + 39 02 640 00 11
Suomi/Finland Ferring Lääkkeet Oy PL 23 FIN-02241 Espoo Puh/Tel: + 358-207 401440
ÎÏÏÏÎ¿Ï Î§Ï.
Î.
ΠαÏαλοÎζοÏ
ÎÏδ T.Î.
21148 CY 1502 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: + 357 22490305
Sverige Ferring Läkemedel AB Box 4041 SE-203 11 Malmö Tel: + 46 40 691 69 00 [email protected]
Latvija MEDA Pharma SIA OjÄ ra VÄ cieÅ¡ a iela 13 RÄ« ga LV-1004 Tel: + 371 67 805 140 [email protected]
United Kingdom Ferring Pharmaceuticals Ltd The Courtyard, Waterside Drive Langley, Berkshire, SL3 6EZ â UK Tel: + 01753 214800 [email protected]
Lietuva MEDA Pharma SIA 50 134 Veiveriu g.
LT-46352, Kaunas Tel: +370 37330509 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is verkrijgbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Agentschap (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Aanwijzingen voor een juist gebruik
OPMERKING: ⢠HOUD DE AMPULLEN TE ALLEN TIJDE IN EEN VERTICALE POSITIE ⢠SCHUD DE AMPULLEN NIET
De verpakking bevat 2 sets poeder en oplosmiddel die voorbereid moeten worden voor subcutane injectie.
Daarom moeten onderstaande instructies twee maal herhaald worden.
1.
Zuig 3,0 ml oplosmiddel voor injectie op met de reconstitutienaald (groene naald, 21G / 0,8 x 50 mm).
Verwijder de ampul met het overgebleven oplosmiddel.
2.
Injecteer het oplosmiddel langzaam in de poederflacon.
VERWIJDER DE SPUIT EN DE NAALD NIET, zodat het geneesmiddel en de spuit steriel blijven.
3.
HOUD DE AMPUL RECHTOP, IN VERTICALE POSITIE.
Draai de ampul zeer voorzichtig in de rondte totdat de vloeistof helder en zonder onopgelost poeder of deeltjes is.
Indien het poeder zich aan de ampul hecht boven het vloeistofniveau, dient de ampul iets scheef te worden gehouden.
NIET SCHUDDEN, OM SCHUIMVORMING TE VOORKOMEN
Een randje met kleine luchtbelletjes rond het vloeistofoppervlak is acceptabel.
De oplosprocedure kan in sommige gevallen 15 minuten duren, maar duurt doorgaans maar een paar minuten.
4.
Houd de ampul een beetje schuin en zorg dat de naald in het onderste deel van de ampul blijft.
Zuig 3,0 ml van de oplossing op zonder de ampul ondersteboven te houden..
51 5.
Vervang de groene naald door de witte naald voor diepe subcutane injectie (27 G / 0,4 x 25 mm).
Zorg dat alle luchtbelletjes verdwijnen.
6.
Pak een huidplooi van de buik en trek het subcutane weefsel omhoog.
Dien een diepe subcutane injectie toe.
Breng de naald hiervoor diep in onder een hoek van minimaal 45 graden.
7.
Injecteer 3,0 ml FIRMAGON 120 mg direct na reconstitutie *.
8.
Zet de injectie niet direct in een ader.
Trek de zuiger voorzichtig terug om te controleren of er bloed geaspireerd wordt.
Indien er bloed in de spuit terecht komt kan het geneesmiddel niet langer gebruikt worden.
Breek de procedure af en verwijder de spuit en de naald (los een nieuwe dosis op voor de patiënt).
9.
Herhaal de oplosprocedure voor de tweede dosis.
Kies een andere injectieplaats en injecteer 3,0 ml.
Let op:
â De injecties dienen niet te worden toegediend op plaatsen waar de patiënt aan druk wordt blootgesteld, zoals dichtbij de riem of tailleband, of vlakbij de ribben.
* Aangetoond fysisch-chemisch stabiel gedurende twee uur bij 25ºC.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product direct te worden gebruikt, tenzij het risico op microbiële infecties door de reconstitutiemethode wordt uitgesloten.
Indien het product niet direct gebruikt wordt zijn de bewaartijd en â omstandigheden de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
52
| human medication | firmagon |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/781
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FLEBOGAMMADIF
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Flebogammadif?
Flebogammadif is een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader).
Als werkzame stof bevat het humaan normaal immunoglobuline.
Wanneer wordt Flebogammadif voorgeschreven?
Flebogammadif wordt voorgeschreven aan drie groepen patiënten: ⢠patiënten met een infectierisico omdat ze niet voldoende antilichamen hebben (eiwitten die van nature in het bloed voorkomen en die het lichaam helpen infecties en andere aandoeningen te bestrijden).
Het kan gaan om personen die met een tekort aan antilichamen zijn geboren (primair immunodeficiëntiesyndroom, (PID)).
Ook betreft het patiënten bij wie het tekort aan antilichamen wordt veroorzaakt door een vorm van bloedkanker (myeloom of chronische lymfatische leukemie) of kinderen die met het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) zijn geboren en die vaak infecties oplopen.
Deze aandoeningen worden â immunodeficiëntiesyndromenâ genoemd en de behandeling ervan vervangings- of substitutietherapie; ⢠patiënten met bepaalde immuniteitsstoornissen.
Deze patiënten hebben een abnormaal immuunsysteem (het afweersysteem dat beschermt tegen infecties en ziekten) dat moet worden bijgesteld.
Het kan gaan om patiënten met idiopathische trombocytopenische purpura (ITP) die niet genoeg bloedplaatjes hebben (bestanddelen in het bloed die een rol spelen bij de bloedstolling) en bij wie een hoog risico van bloedingen bestaat, en om patiënten met bepaalde ziektes (het syndroom van Guillain Barré of de ziekte van Kawasaki).
Deze vorm van behandeling wordt â immunomodulatieâ (bijstelling van het afweersysteem) genoemd; ⢠patiënten die een beenmergtransplantatie hebben ondergaan.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Flebogammadif gebruikt?
Flebogammadif wordt doorgaans toegediend via intraveneuze infusie door een arts of verpleegkundige maar patiënten (of hun verzorgers) kunnen het ook zelf toedienen nadat hun dit is geleerd.
De dosis en frequentie van de infusie hangen af van de aandoening die wordt behandeld.
Bij substitutietherapie kan het nodig zijn de dosering aan de patiënt aan te passen.
Zie voor alle bijzonderheden de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR).
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Flebogammadif?
De werkzame stof in Flebogammadif, humaan normaal immunoglobuline, is een sterk gezuiverd eiwit dat uit menselijk plasma (deel van het bloed) wordt verkregen.
Het bevat immunoglobuline G (IgG), een soort antilichaam.
IgG wordt al sinds de jaren tachtig als geneesmiddel gebruikt en vertoont een zeer uiteenlopende werking tegen organismen die infecties veroorzaken.
Flebogammadif herstelt abnormaal lage bloedspiegels van IgG tot hun normale bereik.
Bij hogere doses kan het middel helpen een afwijkend immuunsysteem te corrigeren en de immunorespons bij te sturen.
Flebogammadif wordt op dezelfde manier vervaardigd als Flebogamma, een ander geneesmiddel dat humaan normaal immunoglobuline bevat, maar waarbij aan de zuivering van het product uit menselijk plasma een aantal extra stappen zijn toegevoegd.
Hoe is Flebogammadif onderzocht?
Omdat humaan normaal immunoglobuline al enige tijd wordt gebruikt voor de behandeling van genoemde aandoeningen, waren er maar twee kleine onderzoeken nodig om de werkzaamheid en veiligheid van Flebogammadif bij patiënten vast te stellen.
In het eerste onderzoek werd Flebogammadif gebruikt als substitutietherapie bij 46 patiënten met PID, waarbij het geneesmiddel elke 21 tot 28 dagen door middel van infusie werd toegediend.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal ernstige bacteriële infecties gedurende een jaar behandeling.
In het tweede onderzoek werd het gebruik van Flebogammadif onderzocht bij toediening als immunomodulatie aan 20 patiënten met ITP.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was in dit geval het hoogste aantal bloedplaatjes dat tijdens het drie maanden durende onderzoek werd bereikt.
In geen van beide onderzoeken werd Flebogammadif met een andere behandeling vergeleken.
Welke voordelen bleek Flebogammadif tijdens de studies te hebben?
In het eerste onderzoek deden zich bij de patiënten gemiddeld 0,021 ernstige infecties per jaar voor.
Aangezien dit aantal lager is dan de vooraf vastgesteld drempel van één infectie per jaar, geeft dit aan dat het geneesmiddel werkzaam is als substitutietherapie.
In het tweede onderzoek bereikten tot wel 14 van de 19 patiënten (73%) die aan het onderzoek bleven deelnemen, ten minste één keer tijdens het onderzoek een aantal bloedplaatjes van meer dan 50 miljoen per milliliter.
Dit bevestigde dat Flebogammadif werkzaam is voor wat betreft immunomodulatie.
Welke risico's houdt het gebruik van Flebogammadif in?
De meest voorkomende bijwerkingen met Flebogammadif (waargenomen bij een tot tien op de 100 patiënten) zijn hoofdpijn, koorts en reacties op de injectieplaats (pijn en ontsteking op de injectieplaats).
De kans op sommige bijwerkingen neemt toe wanneer een hoge infusiesnelheid wordt toegepast, bij patiënten met lage immunoglobulinespiegels of bij patiënten die nog niet eerder of lange tijd geleden Flebogammadif toegediend hebben gekregen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van alle gerapporteerde bijwerkingen van Flebogammadif.
Flebogammadif mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk allergisch (overgevoelig) zijn voor humaan normaal immunoglobuline of voor een van de andere bestanddelen, of bij patiënten die allergisch zijn voor andere typen immunoglobuline, in het bijzonder als bij hen sprake is van een deficiëntie (een zeer sterk tekort) van immunoglobuline A (IgA) en als ze antilichamen tegen IgA hebben.
Flebogammadif mag niet worden gebruikt bij patiënten met fructose-intolerantie (d.w.z die geen fructose, een type suiker, kunnen verdragen).
Bij baby's en jonge kinderen moeten speciale voorzorgen worden genomen omdat bij hen fructose-intolerantie mogelijk nog niet is vastgesteld en toediening daardoor fataal zou kunnen zijn.
Waarom is Flebogammadif goedgekeurd?
Volgens de huidige richtlijnen kunnen geneesmiddelen waarvan is aangetoond dat ze werkzaam zijn bij patiënten met PID en bij patiënten met ITP, ook worden toegelaten voor toepassing bij de behandeling van alle vormen van primaire immunodeficiëntie, evenals bij lage antilichaamspiegels door diverse vormen van bloedkanker en aids bij kinderen.
Ze kunnen ook worden toegelaten voor de behandeling van patiënten met het syndroom van Guillain Barré, patiënten met de ziekte van
2/3 Kawasaki en bij patiënten die een beenmergtransplantatie moeten ondergaan zonder dat voor deze aandoeningen specifieke onderzoeken hoeven te worden uitgevoerd.
Daarom heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) geconcludeerd dat de voordelen van Flebogammadif groter zijn dan de risicoâ s ervan voor patiënten die IgG nodig hebben als substitutietherapie, voor immunomodulatie of wegens een beenmergtransplantatie.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Flebogammadif.
Overige informatie over Flebogammadif:
De Europese Commissie heeft op 23 augustus 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Flebogammadif verleend aan de firma Instituto Grifols, S.A.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Flebogammadif.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings- grootte
EU/1/07/404/001
Flebogammadif
50 mg/ml
Oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
1 injectieflacon
EU/1/07/404/002
Flebogammadif
50 mg/ml
Oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
50 ml
1 injectieflacon
EU/1/07/404/003
Flebogammadif
50 mg/ml
Oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
100 ml
1 injectieflacon
EU/1/07/404/004
Flebogammadif
50 mg/ml
Oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
200 ml
1 injectieflacon
EU/1/07/404/005
Flebogammadif
50 mg/ml
Oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
400 ml
1 injectieflacon
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Flebogammadif, 50 mg/ml oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml bevat 50 mg humane normale immunoglobuline (IVIg), waarvan ten minste 97% bestaat uit IgG.
De percentages van de IgG-subklassen zijn ongeveer 66,6% IgG1, 28,5% IgG2, 2,7% IgG3 en 2,2% IgG4.
Het bevat sporenhoeveelheden IgA (minder dan 0,05 mg/ml).
Hulpstof:
1 ml bevat 50 mg D-sorbitol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor infusie.
Het is een heldere of licht opalescente, en kleurloze of bleekgele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Flebogammadif is geïndiceerd voor:
Vervangingstherapie bij:
Primaire immunodeficiëntiesyndromen zoals:
- aangeboren agammaglobulinemie en hypogammaglobulinemie
- gewone variabele immunodeficiëntie
- ernstige gecombineerde immunodeficiëntie
- syndroom van Wiskott-Aldrich
Myeloom of chronische lymfocytische leukemie met ernstige secundaire hypogammaglobulinemie en recidiverende infecties.
Kinderen met aangeboren AIDS en recidiverende infecties.
Immunomodulatie
Idiopathische trombocytopenische purpura (ITP), bij kinderen of volwassenen met een hoog risico op bloedingen of vóór een chirurgische ingreep ter correctie van het bloedplaatjesgehalte.
Syndroom van Guillain-Barré.
Ziekte van Kawasaki.
Allogene beenmergtransplantatie
2 4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De dosering en het doseringsschema worden bepaald door de indicatie.
Bij vervangingstherapie kan het nodig zijn de dosering per patiënt te individualiseren, afhankelijk van de farmocokinetische en klinische reactie.
De volgende doseringsschemaâ s zijn richtlijnen.
Vervangingstherapie bij primaire immunodeficiëntiesyndromen
Het doseringsschema dient een IgG-dalconcentratie te bereiken (gemeten vóór de volgende infusie) van ten minste 4 - 6 g/l.
Na aanvang van de therapie duurt het drie tot zes maanden voordat een evenwichtstoestand ontstaat.
De aanbevolen begindosis bedraagt 0,4 â 0,8 g/kg lichaamsgewicht (LG) gevolgd door tenminste 0,2 g/kg (LG) om de drie weken.
De vereiste dosis voor een dalconcentratie van 6 g/l ligt in de orde van 0,2 â 0,8 g/kg LG/maand.
Het doseringsinterval wanneer een steady state is bereikt, varieert van 2 - 4 weken.
De dalconcentraties moeten gemeten worden om de dosis en het doseringsinterval te kunnen aanpassen.
Vervangingstherapie bij myeloom of chronische lymfatische leukemie met ernstige secundaire hypogammaglobulinemie en recidiverende infecties; vervangingstherapie bij kinderen met AIDS en recidiverende infecties.
De aanbevolen dosis bedraagt 0,2 â 0,4 g/kg LG om de 3 â 4 weken.
Idiopathische trombocytopenische purpura
Voor de behandeling van een acute aanval wordt op dag één 0,8 - 1 g/kg LG gegeven.
Deze dosis kan eenmaal binnen 3 dagen worden herhaald of 0,4 g/kg LG dagelijks gedurende 2 â 5 dagen.
De behandeling kan worden herhaald als er een terugval optreedt.
Syndroom van Guillain-Barré
0,4 g/kg LG/dag gedurende 3 - 7 dagen.
Ervaring bij kinderen is beperkt.
Ziekte van Kawasaki
Gedurende 2 â 5 dagen moet 1,6 â 2,0 g/kg LG in verdeelde doses worden toegediend of 2,0 g/kg LG als eenmalige dosis.
Patiënten dienen gelijktijdig te worden behandeld met acetylsalicylzuur.
Allogene beenmergtransplantatie
Behandeling met humane normale immunoglobuline kan worden ingezet als onderdeel van het conditioneringsschema en na transplantatie.
Voor de behandeling van infecties en profylaxe van graft-versus-hostziekte wordt de dosering individueel bepaald.
De begindosis is normaal gesproken 0,5 g/kg LG/week, te beginnen 7 dagen vóór transplantatie en tot maximaal 3 maanden na transplantatie.
3 In geval van persisterend tekort aan productie van antilichamen wordt een dosering van 0,5 g/kg LG/maand aanbevolen tot het gehalte aan antilichamen weer normaal is.
De aanbevolen doseringen worden vermeld in onderstaande tabel:
Indicatie
Dosis
Frequentie van injecties
Vervangingstherapie bij primaire
- begindosis:
immunodeficiëntie
0,4 â 0,8 g/kg LG - vervolgens:
0,2 â 0,8 g/kg LG
om de 2 - 4 weken om een IgG- dalconcentratie te bereiken van ten minste 4 - 6 g/l
Vervangingstherapie bij secondaire immunodeficiëntie
0,2 â 0,4 g/kg LG
om de 3 - 4 weken om een IgG- dalconcentratie te bereiken van ten minste 4 - 6 g/l
Kinderen met AIDS Immunomodulatie:
0,2 â 0,4 g/kg LG om de 3 - 4 weken
Idiopathische trombocytopenische purpura
0,8 - 1 g/kg LG op dag 1, eventueel eenmaal binnen of 3 dagen herhaald
0,4 g/kg LG/dag
2 - 5 dagen lang
Syndroom van Guillain-Barré
0,4 g/kg LG/dag
3 - 7 dagen lang
Ziekte van Kawasaki
1,6 - 2 g/kg LG of
in meerdere doses 2 - 5 dagen lang, samen met acetylsalicylzuur
Allogene beenmergtransplantatie:
2 g/kg LG
in één dosis, samen met acetylsalicylzuur
-
behandeling van infecties en profylaxe van graft-versus-hostziekte
0,5 g/kg LG
elke week vanaf dag -7 tot maximaal 3 maanden na transplantatie
-
persisterend tekort aan productie van
antilichamen
0,5 g/kg LG
iedere maand tot gehaltes aan antilichamen weer normaal zijn
Wijze
van toediening
Flebogammadif moet intraveneus worden geïnfundeerd met een aanvangssnelheid van 0,01 - 0,02 ml/kg LG/min, gedurende 30 minuten.
Als deze dosering goed wordt verdragen, kan de toedieningssnelheid geleidelijk worden opgevoerd tot een maximum van 0,1 ml/kg LG/min.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstof (zie rubriek 4.4).
Overgevoeligheid voor homologe immunoglobulinen, met name in zeer zeldzame gevallen van IgA-deficiëntie wanneer de patiënt antilichamen tegen IgA heeft.
Fructose-intolerantie (zie rubriek 4.4).
4 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Sommige ernstige bijwerkingen kunnen gerelateerd zijn aan de infusiesnelheid.
De onder â 4.2.
Dosering en wijze van toedieningâ aanbevolen infusiesnelheid dient strikt te worden aangehouden.
Gedurende de hele infusieperiode moeten patiënten strikt bewaakt en zorgvuldig geobserveerd worden op mogelijke symptomen.
Bepaalde bijwerkingen kunnen vaker optreden:
- bij hoge infusiesnelheid;
- bij patiënten met hypo- of agammaglobulinemie met of zonder IgA-deficiëntie;
- bij patiënten die voor het eerst humane normale immunoglobuline krijgen of, in zeldzame
gevallen, wanneer van humaan normaal immunoglobulineproduct wordt gewisseld of wanneer lange tijd is verstreken sinds de vorige infusie.
Echte overgevoeligheidsreacties komen zelden voor.
Ze kunnen optreden in zeer zeldzame gevallen van IgA-deficiëntie met anti IgA-antilichamen.
In zeldzame gevallen kan humane normale immunoglobuline leiden tot een daling van de bloeddruk met een anafylactische reactie, zelfs bij patiënten die een eerdere behandeling met humane normale immunoglobuline goed hadden verdragen.
Mogelijke complicaties kunnen vaak worden voorkomen door:
- te controleren of patiënten niet gevoelig zijn voor humane normale immunoglobuline door het
product aanvankelijk langzaam te infunderen (0,01 â 0,02 ml/kg LG/min);
- ervoor te zorgen dat patiënten gedurende de hele infusieperiode zorgvuldig worden bewaakt op
mogelijke symptomen.
Met name patiënten die nog nooit eerder humane normale immunoglobuline hebben gehad, patiënten die voorheen een ander IVIg-product kregen of patiënten bij wie een lange periode is verstreken sinds de vorige infusie, moeten tijdens de eerste infusie en gedurende het eerste uur daarna worden bewaakt om mogelijke bijwerkingen op te merken.
Alle overige patiënten moeten ten minste 20 minuten na toediening worden geobserveerd.
Er zijn klinische aanwijzingen van een verband tussen IVIg-toediening en trombo-embolische incidenten zoals myocardinfarct, beroerte, longembolie en diepe veneuze trombose.
Deze worden waarschijnlijk veroorzaakt door een relatieve toename van de bloedviscositeit door de hoge instroom van immunoglobuline bij risicopatiënten.
Er moet dan ook voorzichtigheid worden betracht bij het voorschrijven en infunderen van IVIg bij patiënten met overgewicht en patiënten met reeds aanwezige risicofactoren voor trombotische incidenten zoals hoge leeftijd, hoge bloeddruk, diabetes mellitus en een voorgeschiedenis van vaatziekten of trombotische aanvallen, patiënten met verworven of erfelijke ziekten met verhoogde stollingsneiging, patiënten met langdurige perioden van immobilisatie, ernstig hypovolemische patiënten en patiënten met ziekten die de bloedviscositeit verhogen.
Er zijn gevallen gemeld van acuut nierfalen bij patiënten die IVIg-therapie kregen.
In de meeste gevallen konden risicofactoren worden aangewezen zoals reeds aanwezige nierinsufficiëntie, diabetes mellitus, hypovolemie, overgewicht, gelijktijdige toediening van nefrotoxische geneesmiddelen of een leeftijd boven de 65 jaar.
Bij verminderde nierfunctie moet stopzetting van de IVIg-therapie worden overwogen.
Hoewel deze meldingen over nierdisfunctie en acuut nierfalen in verband worden gebracht met het gebruik van een groot aantal toegelaten IVIg-producten, maken producten met sucrose als stabilisator een onevenredig deel uit van het totale aantal meldingen.
Bij risicopatiënten kan het gebruik van IVIg- producten zonder sucrose worden overwogen.
Bij patiënten met risico op acuut nierfalen of trombo-embolische bijwerkingen moeten IVIg-producten worden toegediend met de minimaal haalbare infusiesnelheid en dosis.
5 Bij alle patiënten moet u vóór toediening van IVIg zorgen voor:
- adequate hydratie voorafgaand aan de infusie met IVIg;
- bewaking van de urineproductie;
- bewaking van de serumcreatinineniveaus;
- vermijden van gelijktijdig gebruik van lisdiuretica.
Bij bijwerkingen moet de toedieningssnelheid worden verlaagd of moet de infusie worden stopgezet.
Welke behandeling nodig is, hangt af van de aard en ernst van de bijwerking.
Bij shock moet een medische standaardbehandeling voor shock worden ingesteld.
Standaardmaatregelen ter voorkoming van infecties als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen die zijn vervaardigd uit humaan bloed of plasma, zijn onder meer selectie van donoren, screenen van afzonderlijke donaties en plasmapools op specifieke markers voor infectie en opname van doeltreffende productiestappen voor het inactiveren/verwijderen van virussen.
Ondanks deze voorzorgsmaatregelen kan de kans op het overdragen van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen worden toegediend die zijn vervaardigd uit humaan bloed of plasma.
Dit geldt ook voor onbekende of pas ontdekte virussen en overige pathogenen.
De genomen maatregelen worden beschouwd als effectief voor ingekapselde virussen zoals HIV, HBV en HCV, en voor de niet ingekapselde virussen HAV en parvovirus B19.
Er bestaat geruststellende klinische ervaring met betrekking tot het uitblijven van overdracht van hepatitis A of parvovirus B19 met immunoglobulinen, en er wordt ook aangenomen dat het gehalte aan antilichamen een belangrijke bijdrage levert aan de virale veiligheid.
Het verdient sterke aanbeveling om telkens wanneer een patiënt Flebogammadif krijgt toegediend, de naam en het partijnummer van het product te registreren, zodat er een verband kan worden gemaakt tussen de patiënt enerzijds en de productpartij anderzijds.
Speciale waarschuwingen over hulpstoffen: dit geneesmiddel bevat 50 mg sorbitol per ml als hulpstof.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Speciale voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen bij babyâ s en jongere kinderen omdat bij hen deze fructose-intolerantie misschien nog niet is gediagnosticeerd en dit kan mogelijk fataal zijn.
Interferenties met de bepaling van de bloedglucosegehaltes zijn niet te verwachten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Levende verzwakte virusvaccins
Na toediening van immunoglobuline kan de doeltreffendheid van levende verzwakte virusvaccins zoals mazelen, rode hond, de bof en waterpokken gedurende een periode van ten minste 6 weken tot 3 maanden langer zijn dan normaal.
Bij mazelen kan deze verminderde doeltreffendheid tot 1 jaar aanhouden.
Patiënten die een mazelen-vaccin krijgen, moeten dan ook hun antilichaamstatus laten controleren.
6 Interferentie met serologische tests
Na infusie met immunoglobuline kan de tijdelijke toename van de diverse passief overgedragen antilichamen in het bloed van de patiënt leiden tot misleidende positieve resultaten bij serologische tests.
Passieve overdracht van antilichamen tegen erytrocytenantigenen, bijvoorbeeld A, B of D, kan interfereren met enkele serologische tests op antilichamen tegen rode bloedcellen zoals de antiglobulinetest (Coombs-test).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
In gecontroleerde klinische studies is niet vastgesteld of dit geneesmiddel veilig is voor gebruik bij menselijke zwangerschap.
Het geneesmiddel mag dan ook uitsluitend met voorzichtigheid worden toegediend aan zwangere vrouwen en moeders die borstvoeding geven.
Klinische ervaring met immunoglobulinen suggereert dat er geen schadelijke gevolgen te verwachten zijn voor het verloop van de zwangerschap, of voor de foetus en de neonaat.
Immunoglobulinen worden uitgescheiden in de melk en kunnen bijdragen aan de overdracht van beschermende antilichamen naar de neonaat.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Omdat Flebogammadif duizeligheid kan veroorzaken, dienen patiënten hiermee rekening te houden tijdens het besturen van voertuigen of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Er kunnen af en toe bijwerkingen optreden zoals rillingen, hoofdpijn, koorts, braken, allergische reacties, misselijkheid, gewrichtspijn, lage bloeddruk en matige pijn in de onderrug.
In zeldzame gevallen kan humane normale immunoglobuline leiden tot een plotselinge daling van de bloeddruk en, in geïsoleerde gevallen, tot anafylactische shock, zelfs als de patiënt bij eerdere toediening geen overgevoeligheid heeft vertoond.
Bij gebruik van humane normale immunoglobuline zijn gevallen waargenomen van reversibele aseptische meningitis, geïsoleerde gevallen van reversibele hemolytische anemie/hemolyse en zeldzame gevallen van voorbijgaande huidreacties.
Een verhoging van het serumcreatinineniveau en/of acuut nierfalen zijn waargenomen.
Zeer zelden: trombo-embolische reacties zoals myocardinfarct, beroerte, longembolie en diepe veneuze trombose.
Er zijn twee studies bij meerdere centra uitgevoerd, één studie bij kinderen en volwassenen met primaire immunodeficiëntie en de tweede studie bij patiënten met chronische immuun trombocytopenische purpura in een acute fase.
46 patiënten deden mee aan het eerste onderzoek en 41 voltooiden de studie.
Zij werden geobserveerd gedurende 1 jaar behandeling met een dosis van 300-600 mg/kg om de 3 - 4 weken.
Een totaal van 20 patiënten deed mee aan het tweede onderzoek.
De patiënten kregen een totale dosis van 400 mg/kg LG gedurende vijf opeenvolgende dagen en zij werden geobserveerd gedurende 3 maanden.
Een totaal van 66 patiënten is dus blootgesteld aan Flebogammadif en zij ontvingen 806 infusies.
De gegevens uit de beide onderzoeken geven een goede verdraagzaamheid te zien aangezien de incidentie van de bijwerkingen laag was en de meeste waargenomen bijwerkingen licht tot matig waren.
7 Van de 806 infusies die de patiënten in de beide onderzoeken kregen toegediend, werd 10,8% (1-zijdig 95% CI bovengrens = 12,9%) geassocieerd met een bijwerking waarvan vermoed werd dat deze verband met het product hield.
Er zijn geen patiënten overleden en slechts 6 patiënten uit beide onderzoeken trokken zich terug maar niet om redenen van de mogelijke bijwerkingen.
Vier patiënten ervaarden 8 ernstige bijwerkingen maar deze werden beschouwd als niet-gerelateerd aan het geneesmiddel van het onderzoek.
Pyrexie en hoofpijn werden als bijwerkingen het meest gemeld die mogelijk verband houden met het geneesmiddel in beide studies.
De bijwerkingen die gemeld zijn in de twee studies bij ten minste 5% van de patiënten, zijn in de volgende tabel samengevat volgens de MedDRA-systeemorgaanklasse en -frequentie:
De frequentie is geëvalueerd aan de hand van de volgende criteria:
- zeer vaak: > 1/10
- vaak: > 1/100 tot < 1/10
- soms: > 1/1.000 tot < 1/100
- zelden: > 1/10.000 tot < 1/1.000
- zeer zelden: < 1/10.000, onbekend (kan niet berekend worden op basis van de beschikbare
gegevens)
Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen gerangschikt volgens afnemende ernst.
ADR (bijwerking)
Systeemorgaanklasse
MedDRA-voorkeursterm
frequentie- categorie
Onderzoeken
Positieve Coombs-test, verlaagde systolische bloeddruk, verhoogde systolische bloeddruk, verhoogde lichaamstemperatuur
Soms
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn Duizeligheid
Vaak Soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Bronchitis, hoesten, piepende ademhaling
Soms
Maag- en darmstelselaandoeningen
Diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, pijn in de bovenbuik
Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
Urticaria, pruritische rash, contactdermatitis
Soms
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Rugpijn, artralgie, myalgie, spierkramp
Soms
Bloedvataandoeningen
Hypotensie, hypertensie, diastolische hypertensie, bloeddrukschommelingen
Soms
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie, reactie op de toedieningsplaats Rillingen, asthenie, pijn, ontsteking op de toedieningsplaats, oedeem op de toedieningsplaats, pijn op de toedieningsplaats, pruritus op de toedieningsplaats, zwellingen op de toedieningsplaats, migratie van het implantaat
Vaak Soms
Zie rubriek 4.4 voor veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia.
4.9 Overdosering
8 Overdosering kan leiden tot vloeistofoverbelasting en hyperviscositeit, met name bij risicopatiënten waaronder oudere patiënten of patiënten met een verminderde nierfunctie.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Pharmacotherapeutische categorie: immuunsera en immunoglobulinen: immunoglobulinen, normaal humaan, voor intravasculaire toediening, ATC-code:
J06BA02.
Humane normale immunoglobuline bevat voornamelijk immunoglobuline G (IgG) met een breed spectrum aan antilichamen tegen infectieuze agentia.
Humane normale immunoglobuline bevat de IgG-antilichamen die aanwezig zijn in de normale populatie.
Het wordt meestal vervaardigd uit gepoold plasma van niet minder dan 1000 donaties.
Het heeft een distributie van immunoglobuline G-subklassen in praktisch dezelfde proportie als in normaal humaan plasma.
Adequate doses humane normale immunoglobuline kunnen abnormaal lage immunoglobuline G- niveaus herstellen tot het normale bereik.
Het werkingsmechanisme bij andere indicaties dan vervangingstherapie is niet volledig verklaard maar omvat onder meer immunomodulatoire effecten.
Een significante toename in de mediane bloedplaatjesgehaltes werd bereikt in een klinische studie bij chronische ITP-patiënten (64.000 / µl) hoewel de normale niveaus niet bereikt werden.
Twee klinische studies zijn uitgevoerd met Flebogammadif, de eerste studie als vervangingstherapie bij patiënten met primaire immunodeficiëntie (zowel bij volwassenen als bij kinderen ouder dan 10 jaar) en de tweede studie voor immunomodulatie bij volwassen patiënten met immuun trombocytopenische purpura.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Humane normale immunoglobuline is na intraveneuze toediening meteen en volledig biologisch beschikbaar in de bloedsomloop van de ontvanger.
Het wordt relatief snel verdeeld over plasma en extravasculaire vloeistof; na circa 3 â 5 dagen is een toestand van evenwicht bereikt tussen de intra- en de extravasculaire compartimenten.
Flebogammadif heeft een halfwaardetijd van ca.
30-32 dagen.
Deze halfwaardetijd varieert van patiënt tot patiënt, met name bij primaire immunodeficiëntie.
IgG en IgG-complexen worden afgebroken in de cellen van het reticulo-endotheliale systeem.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn onderzoeken naar toxiciteit voor eenmalige doses bij ratten en muizen uitgevoerd.
De afwezigheid van sterfte in de niet-klinische onderzoeken die met Flebogammadif met doseringen tot 2500 mg/kg zijn uitgevoerd en de afwezigheid van bevestigde, relevante bijwerkingen met betrekking tot het ademhalings-, bloedsomloop- en het centraal zenuwstelsel van de behandelde dieren ondersteunen de veiligheid van Flebogammadif.
9 Onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde doses en naar toxiciteit bij de embryo en foetus zijn niet praktisch haalbaar vanwege de inductie van en interferentie met antilichamen.
De effecten van het product op het immuunsysteem van de neonaat zijn niet onderzocht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
D-sorbitol Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen of intraveneuze vloeistoffen.
Het moet toegediend worden via een afzonderlijke intraveneuze lijn.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 ºC.
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacons (vervaardigd uit type-II-glas) met 10 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml of 400 ml oplossing, met een chloorbutyl-rubber stop.
Verpakkingsgrootte:
1 injectieflacon
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Het product moet vóór gebruik op kamer- of lichaamstemperatuur worden gebracht.
De oplossing moet helder en licht opalescent zijn.
Geen oplossingen gebruiken die troebel zijn of bezinksel bevatten.
Alle ongebruikte producten of afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Spanje
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
11 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
12 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel
Instituto Grifols, S.A.
PolÃgono Levante Can Guasch, 2, E-08150 Parets del Vallès Barcelona, Spanje
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Instituto Grifols, S.A.
PolÃgono Levante Can Guasch, 2, E-08150 Parets del Vallès Barcelona, Spanje
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient te zorgen voor een geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven in versie 1.0 in de module 1.8.1. van de Aanvraag voor markttoelating (MAA), dat operationeel is voordat het geneesmiddel in de handel wordt gebracht en voor zolang het geneesmiddel gebruikt kan worden.
Risicobeheerplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het doen uitvoeren van de geneesmiddelenbewakingsactiviteiten zoals omschreven in het Geneesmiddelenbewakingsplan en overeengekomen in versie 1.1. van het risicobeheerplan (RMP) in module 1.8.2. van de Aanvraag voor markttoelating (MAA) en hieropvolgende bijwerkingen van het RMP bepaald door het CHMP.
Een geactualiseerd risicobeheerplan dient tegelijkertijd met het volgende periodieke veiligheidsverslag (PSUR) te worden ingediend conform de CHMP-richtlijn over het risicobeheerplan voor geneesmiddelen voor humaan gebruik.
13 Bovendien dient een geactualiseerd RMP ingediend te worden ⢠Wanneer nieuwe informatie ontvangen is die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie, geneesmiddelenbewakingsplan of risicominimaliseringsactiviteiten ⢠Binnen 60 dagen dat een belangrijke mijlpaal (geneesmiddelenbewaking of risicominimalisering) wordt bereikt ⢠Op verzoek van de EMEA
Officiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC als aangepast zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.
14 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
15 A.
ETIKETTERING
16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (0,5 g, 2,5 g, 5 g, 10 g en 20 g)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Flebogammadif 50 mg/ml oplossing voor infusie Humane normale immunoglobuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 50 mg humane normale immunoglobuline (IVIg) waarvan ten minste 97% bestaat uit IgG.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
D-sorbitol, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie.
0,5 g / 10 ml 2,5 g / 50 ml 5 g / 100 ml 10 g / 200 ml 20 g / 400 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
17 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ºC.
Niet invriezen.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Spanje
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
18 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET FLACON (2,5 g, 5 g, 10 g en 20 g)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Flebogammadif 50 mg/ml oplossing voor infusie Humane normale immunoglobuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 50 mg humane normale immunoglobuline (IVIg) waarvan ten minste 97% bestaat uit IgG.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
D-sorbitol, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie
2,5 g / 50 ml 5 g / 100 ml 10 g / 200 ml 20 g / 400 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Voor ophangen, hier trekken.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
19 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ºC.
Niet invriezen.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Spanje
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
20 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET FLACON (0,5ºg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Flebogammadif 50 mg/ml oplossing voor infusie Humane normale immunoglobuline Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 g / 10 ml
6.
OVERIGE
21 B.
BIJSLUITER
22 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Flebogammadif 50 mg/ml oplossing voor infusie Humane normale immunoglobuline (IVIg)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Flebogammadif en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Flebogammadif gebruikt 3.
Hoe wordt Flebogammadif gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Flebogammadif 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FLEBOGAMMADIF EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Flebogammadif behoort tot de geneesmiddelenklasse van intraveneuze immunoglobulinen.
Ze worden gebruikt om aandoeningen te behandelen waarbij het afweersysteem van het lichaam tegen de ziekte niet werkt zoals het zou moeten.
Het wordt gebruikt om het gehalte aan antilichamen in het bloed te verhogen.
Een lager dan normaal gehalte aan antilichamen in het bloed heeft een verkeerde werking van het afweersysteem (immuunsysteem) tot gevolg.
Het tekort aan antilichamen kan aangeboren zijn maar kan zich ook ontwikkelen bij het ouder worden.
Andere medische aandoeningen zoals myeloom of chronische lymfatische leukemie kunnen ook het gehalte aan antilichamen in het bloed verminderen.
Het verhogen van het aantal antilichamen door regelmatige infusie met Flebogammadif helpt het lichaam om infecties te bestrijden.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van het syndroom van Guillain-Barré waarbij het immuunsysteem de zenuwen aantast en deze belet worden om normaal te werken.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Kawasaki, een ziekte bij kinderen waarbij de bloedvaten (slagaders) in het lichaam zich vergroten.
Het wordt gebruikt bij beenmergtransplantaties wanneer u beenmergcellen van een andere persoon ontvangt.
De antilichamen in Flebogammadif helpen infecties te bestrijden en zorgen er mede voor dat het lichaam deze nieuwe cellen niet meer afstoot.
Het wordt gebruikt als behandeling tegen de aandoening idiopathische trombocytopenische purpura (ITP) waarbij het aantal bloedplaatjes in de bloedstroom aanzienlijk is verminderd.
Bloedplaatjes spelen een belangrijke rol in het stollingsproces en een vermindering in hun aantallen kunnen ongewenste bloedingen en bloeduitstortingen veroorzaken.
Het infunderen van Flebogammadif leidt tot een stijging in het aantal bloedplaatjes en een verbetering in uw toestand.
Bij kinderen met een niet-aangeboren immunodeficiëntie syndroom (AIDS) kan het worden gebruikt om lastige infecties te voorkomen.
23 Raadpleeg uw arts als u vragen heeft over het gebruik van Flebogammadif.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FLEBOGAMMADIF GEBRUIKT
Gebruik Flebogammadif niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor humane normale immunoglobuline of voor een van de
andere bestanddelen van Flebogammadif (zie speciale waarschuwingen over de hulpstoffen aan het einde van deze rubriek).
- als u een immunoglobuline A-tekort (IgA) hebt met antilichamen tegen immunoglobuline.
- fructose-intolerantie.
Wees extra voorzichtig met Flebogammadif
Sommige bijwerkingen kunnen vaker optreden: ⢠bij een hoge infusiesnelheid. ⢠als u lijdt aan hypo- of agammaglobulinemie (een aandoening waarbij sprake is van lage gehaltes aan immunoglobuline in het bloed) met of zonder IgA-deficiëntie. ⢠wanneer Flebogammadif voor de eerste keer gebruikt of het al langer geleden is dat u voor het laatst werd geïnfundeerd (bijv. enkele weken).
U zult nauwkeurig geobserveerd worden tot een uur na de infusie op mogelijke tekenen van bijwerkingen.
Echte overgevoeligheidsreacties komen zelden voor.
Deze kunnen in geïsoleerde gevallen van IgA- deficiëntie met anti-IgA antilichamen optreden.
In zeldzame gevallen kan humane normale immunoglobuline leiden tot een daling van de bloeddruk met een allergische reactie, zelfs bij patiënten die een eerdere behandeling met humane normale immunoglobuline goed hadden verdragen.
Patiënten met eerder bestaande risicofactoren
Licht uw arts in wanneer u aan een andere aandoening en/of ziekte lijdt omdat voorzichtigheid geboden is.
Licht uw arts met name in wanneer een van de onderstaande toestanden op u van toepassing is: ⢠diabetes ⢠hoge bloeddruk ⢠voorgeschiedenis van vasculaire ziekte of trombose ⢠overgewicht ⢠vermindering van het bloedvolume ⢠ziekten die de bloedviscositeit verhogen ⢠op leeftijd bent
Patiënten met nierproblemen
Wanneer u last heeft van een nierprobleem, dient uw arts te overwegen de behandeling stop te zetten omdat gevallen gemeld zijn van acuut nierfalen bij patiënten die een IVIg-therapie kregen, in het algemeen bij risicopatiënten.
Licht uw arts in wanneer een van de bovengenoemde situaties in het verleden op u van toepassing is geweest.
24 Bijzondere veiligheidswaarschuwing
Wanneer geneesmiddelen worden gemaakt van humaan bloed of plasma, wordt een aantal maatregelen getroffen om te voorkomen dat infecties worden doorgegeven aan patiënten.
Dit zijn onder meer een zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonoren om ervoor te zorgen dat mensen met een infectierisico worden uitgesloten, en het testen van iedere gift en plasmapool op tekenen van virussen/infecties.
Ondanks deze voorzorgsmaatregelen kan de kans op het doorgeven van infecties niet volledig worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen worden toegediend die zijn vervaardigd uit humaan bloed of plasma.
Dit geldt ook voor onbekende of pas ontdekte virussen of andere soorten infecties.
De genomen maatregelen worden beschouwd als doeltreffend voor ingekapselde virussen zoals het humane immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B- en hepatitis C-virus, en voor het niet-ingekapselde hepatitis A-virus en het parvovirus B19.
Immunoglobulinen zijn niet geassocieerd met hepatitis A of parvovirus B19 infecties waarschijnlijk omdat de antilichamen tegen deze infecties, welke het product bevat, een beschermende werking hebben.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Licht uw arts in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs gebruikt heeft, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is.
⢠Effecten op vaccins:
Flebogammadif kan het effect van bepaalde soorten vaccins verminderen zoals mazelen, rode hond, de bof en waterpokken.
Effecten op bloedtests
Als u een bloedtest ondergaat nadat u Flebogammadif ontvangen heeft, dient u degene die het bloed afneemt of uw arts in te lichten dat u het geneesmiddel toegediend heeft gekregen.
Het niveau van bepaalde antilichamen kan stijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Licht uw arts in als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
De arts beslist of Flebogammadif mag worden gebruikt tijdens de zwangerschap en de borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Duizeligheid kan in sommige gevallen optreden en kan van invloed zijn op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele van de bestanddelen van Flebogammadif
Speciale waarschuwingen met betrekking tot bestanddelen: dit geneesmiddel bevat 50 mg sorbitol per ml als hulpstof.
Als u gezegd is dat u een intolerantie voor bepaalde suikers heeft, raadpleeg dan eerst uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Speciale voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen bij babyâ s en jongere kinderen omdat bij hen deze fructose-intolerantie misschien nog niet is gediagnosticeerd en dit kan mogelijk fataal zijn.
25 3.
HOE WORDT FLEBOGAMMADIF GEBRUIKT
Flebogammadif wordt toegediend door infusie in een ader (intraveneuze toediening).
U kunt het zelf toedienen als u daarvoor volledig bent opgeleid door verpleegkundigen.
U moet de infusie klaarmaken op precies dezelfde wijze als u voorgedaan is om te voorkomen dat er ziektekiemen in kunnen komen.
U mag het in geen geval toedienen als u alleen bent; een verantwoordelijke volwassene dient altijd aanwezig te zijn.
De dosering die u krijgt, is afhankelijk van uw gewicht en zal door uw arts worden bepaald.
In het begin van uw infusie ontvangt u Flebogammadif met een lage snelheid (0,01-0,02 ml/kg LG/min).
Afhankelijk van eventueel ervaren ongemak kan uw arts de infusiesnelheid langzaam opvoeren (tot 0,1 ml/kg LG/min).
De oplossing moet helder en licht opalescent zijn.
Gebruik Flebogammadif niet als de oplossing troebel ziet of bezinksel heeft.
Wat moet u doen als u meer Flebogammadif heeft gebruikt dan u zou mogen
Als u meer Flebogammadif hebt ontvangen dan zou mogen, kan uw lichaam misschien te veel vloeistof opnemen.
Laat uw arts dit onmiddellijk weten.
Wat moet u doen als u bent vergeten Flebogammadif te gebruiken
Laat dit uw arts of apotheker onmiddellijk weten en volg zijn/haar instructies op.
U mag geen dubbele dosis krijgen om een overgeslagen dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Flebogammadif bijwerkingen veroorzaken hoewel niet iedereen ze krijgt.
Laat het uw arts weten wanneer een van de volgende bijwerkingen tijdens of na de infusie optreden: ⢠Rillingen ⢠Hoofdpijn ⢠Koorts ⢠Misselijkheid ⢠Braken ⢠Allergische reactie ⢠Pijn in de gewrichten ⢠Lage bloeddruk ⢠Matig-ernstige pijn in de onderrug
In zeldzame gevallen treden de volgende bijwerkingen op die zich waarschijnlijk bij minder dan in 1 van de 1.000 patiënten voordoen: ⢠Een plotselinge daling van de bloeddruk en, in geïsoleerde gevallen, anafylactische shock, zelfs als u bij eerdere toediening geen overgevoeligheid heeft vertoond. ⢠Gevallen van tijdelijke meningitis (reversibele aseptische meningitis). ⢠Gevallen van een tijdelijke afname van rode bloedcellen (reversibele hemolytische anemie/hemolyse). ⢠Gevallen van voorbijgaande huidreacties. ⢠Verhoging van het serumcreatinineniveau en/of acuut nierfalen.
26 In zeer zeldzame gevallen treden de volgende bijwerkingen op die zich waarschijnlijk bij minder dan in 1 van de 10.000 patiënten voordoen of die niet berekend kunnen worden op basis van de beschikbare gegevens:
⢠Trombo-embolische reacties zoals myocardinfarct, beroerte, longembolie, diepe adertrombose.
Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FLEBOGAMMMADIF
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Flebogammadif niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30 ºC.
Niet invriezen.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Flebogammadif
- Het werkzame bestanddeel is humane normale immunoglobuline (IVIg).
1 ml bevat 50 mg
humane normale immunoglobuline waarvan ten minste 97% bestaat uit IgG.
De distributie van de IgG-subklassen is ongeveer 66,6% IgG1, 28,5% IgG2, 2,7% IgG3 en 2,2% IgG4.
Het bevat spoorhoeveelheden van IgA (minder dan 0,05 mg/ml).
- De andere bestanddelen zijn sorbitol en water voor injecties (zie rubriek 2. â Wat moet u weten
voordat u Flebogammadif gebruiktâ voor meer informatie over de bestanddelen).
Hoe ziet Flebogammadif eruit en de inhoud van de verpakking
Flebogammadif is een oplossing voor infusie.
Het is een heldere of licht opalescente, en kleurloze of bleekgele oplossing.
Flebogammadif wordt geleverd in injectieflacons van 0,5 g/10 ml, 2,5 g/50 ml, 5 g/100 ml, 10 g/200 ml en 20 g/400 ml.
Verpakkingsgrootte:
1 injectieflacon.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Spanje
27 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès E-08150, Barcelona Tél/Tel: +34 93 571 01 00
Luxembourg/Luxemburg Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès E-08150, Barcelona Tél/Tel: +34 93 571 01 00
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès E-08150, Barcelona Tel: +34 93 571 01 00
Magyarország Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès E-08150, Barcelona Tel: +34 93 571 01 00
Ä eská republika Grifols S.R.O.
Zitná 2 CZ-120 00 Praha 2 Tel: +4202 2223 1415
Malta Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès E-08150, Barcelona Tel: +34 93 571 01 00
Danmark Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès E-08150, Barcelona Tél/Tel: +34 93 571 01 00
Nederland Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès E-08150, Barcelona Tel: +34 93 571 01 00
Deutschland Grifols Deutschland GmbH SiemensstraÃe 32 D-63225 Langen Tél/Tel: +49 6103 750215
Norge Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès E-08150, Barcelona Tél/Tel: +34 93 571 01 00
Eesti Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès E-08150, Barcelona Tel: +34 93 571 01 00
Ãsterreich Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès E-08150, Barcelona Tel: +34 93 571 01 00
Îλλάδα Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès E-08150, Barcelona Tel: +34 93 571 01 00
Polska Grifols Polska Sp. z o. o.
UL.
Nowogrodzka 68 PL-02-014 Warsaw Tel: +48 22 504 06 41
España Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès E-08150, Barcelona Tel: +34 93 571 01 00
Portugal Grifols Portugal, Lda.
Rua de São Sebastião, nº 2 Zona Industrial de Cabra Figa P-2635-448 RÃo de Mouro Tel: +351 219 255 200
28 France Grifols France, SARL Parc Technologique Sainte Victoire Bâtiment 10, 1er étage F-13590 Meyreuil Tél/Tel: +33 442 54 44 00
România Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès E-08150, Barcelona Tel: +34 93 571 01 00
Ireland Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès E-08150, Barcelona Tel: +34 93 571 01 00
Slovenija Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès E-08150, Barcelona Tel: +34 93 571 01 00
Ãsland Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès E-08150, Barcelona Tel: +34 93 571 01 00
Slovenská republika Grifols Internacional, S.A.
Trnavská cesta 50 821 02, Bratislava Tel: +421 2 44 63 82 01
Italia Grifols Italia S.p.A.
Via Carducci, 62 d I-56010 Ghezzano (Pisa) Tel: +39 050 8755 113
Suomi/Finland Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès E-08150, Barcelona Tel: +34 93 571 01 00
ÎÏÏÏÎ¿Ï Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès E-08150, Barcelona Tel: +34 93 571 01 00
Sverige Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès E-08150, Barcelona Tel: +34 93 571 01 00
Latvija Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès E-08150, Barcelona Tel: +34 93 571 01 00
United Kingdom Grifols UK Ltd.
Byron House Cambridge Business Park Cambridge, CB4 0WZ Tel.: +44 01223 395700
Lietuva Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Vallès E-08150, Barcelona Tel: +34 93 571 01 00
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
29 Dosering en wijze van toediening
De dosis en het doseringsschema hangen af van de indicatie.
Bij vervangingstherapie wordt de dosering aangepast, afhankelijk van de farmocokinetische en klinische reactie.
De volgende doseringsschemaâ s worden gegeven als richtlijn:
De aanbevolen doseringen worden vermeld in onderstaande tabel:
Indicatie
Dosis
Frequentie van injecties
Vervangingstherapie bij primaire
- begindosis:
immunodeficiëntie
0,4 â 0,8 g/kg LG - vervolgens:
0,2 â 0,8 g/kg LG
om de 2 - 4 weken om een IgG- dalconcentratie te bereiken van ten minste 4 - 6 g/l
Vervangingstherapie bij secondaire immunodeficiëntie
0,2 â 0,4 g/kg LG
om de 3 - 4 weken om een IgG- dalconcentratie te bereiken van ten minste 4 - 6 g/l
Kinderen met aids Immunomodulatie:
0,2 â 0,4 g/kg LG om de 3 - 4 weken
Idiopathische trombocytopenische purpura
0,8 - 1 g/kg LG op dag 1, eventueel eenmaal binnen of 3 dagen herhaald
0,4 g/kg LG/dag
2 - 5 dagen lang
Syndroom van Guillain-Barré
0,4 g/kg LG/dag
3 - 7 dagen lang
Ziekte van Kawasaki
1,6 - 2 g/kg LG of
in meerdere doses 2 - 5 dagen lang, samen met acetylsalicylzuur
Allogene beenmergtransplantatie:
2 g/kg LG
in één dosis, samen met acetylsalicylzuur
-
behandeling van infecties en profylaxe van graft-versus-hostziekte
0,5 g/kg LG
elke week vanaf dag -7 tot maximaal 3 maanden na transplantatie
-
persisterend tekort aan productie van antilichamen
0,5 g/kg LG
iedere maand tot gehaltes aan antilichamen weer normaal zijn
Flebogammadif moet intraveneus worden geïnfundeerd met een aanvangssnelheid van 0,01 - 0,02 ml/kg LG/min, gedurende 30 minuten.
Als deze dosering goed wordt verdragen, kan de toedieningssnelheid geleidelijk worden opgevoerd tot een maximum van 0,1 ml/kg LG/min.
Een significante toename in de mediane bloedplaatjesgehaltes werd bereikt in een klinische studie bij chronische ITP-patiënten (64.000 / µl) hoewel de normale niveaus niet bereikt werden.
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen of intraveneuze vloeistoffen.
Het dient toegediend via een afzonderlijke intraveneuze lijn.
30 Bijzondere voorzorgsmaatregelen
Het verdient sterke aanbeveling om telkens wanneer een patiënt Flebogammadif krijgt toegediend, de naam en het partijnummer van het product te registreren, zodat de patiënt en de productpartij met elkaar in verband kunnen worden gebracht.
Instructies voor behandeling en verwijderen
Het product moet vóór gebruik op kamertemperatuur (niet hoger dan 30 ºC) worden gebracht.
De oplossing moet helder en licht opalescent zijn.
Flebogammadif niet gebruiken wanneer de oplossing troebel ziet of bezinksel bevat.
Alle ongebruikte producten of afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
31
| human medication | flebogammadif |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/1019
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FLUTICASONFUROAAT GSK
Samenvatting van het EPAR voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Fluticasonfuroaat GSK?
Fluticasonfuroaat GSK is een neusspray die de werkzame stof fluticasonfuroaat bevat.
Dit geneesmiddel is hetzelfde als het reeds eerder in de Europese Unie (EU) goedgekeurde Avamys.
De fabrikant van Avamys verleende toestemming voor het gebruik van zijn wetenschappelijke gegevens voor Fluticasonfuroaat GSK.
Wanneer wordt Fluticasonfuroaat GSK voorgeschreven?
Fluticasonfuroaat GSK wordt gebruikt om de symptomen van allergische rhinitis te behandelen.
Dit is een ontsteking van de neusdoorgangen, die veroorzaakt wordt door een allergie en leidt tot een loopneus, verstopte neus, jeuk en niezen.
Allergische rhinitis gaat vaak gepaard met symptomen van de ogen, zoals irritatie, waterige ogen of roodheid.
Fluticasonfuroaat GSK wordt gebruikt bij volwassenen en kinderen van zes jaar en ouder.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Fluticasonfuroaat GSK gebruikt?
De aanbevolen dosis Fluticasonfuroaat GSK voor volwassenen en jongvolwassenen van twaalf jaar en ouder is eenmaal daags twee verstuivingen in ieder neusgat.
Zodra de symptomen verminderen, kan de dosis worden teruggebracht tot één verstuiving in elk neusgat.
Voor kinderen tussen zes en twaalf jaar is de aanbevolen dosis eenmaal daags één verstuiving in ieder neusgat, hoewel deze dosis kan worden verhoogd naar twee verstuivingen als de symptomen niet afnemen.
Om zoveel mogelijk baat te hebben bij dit geneesmiddel moet het regelmatig en elke dag op dezelfde tijd worden gebruikt.
Meestal begint de werking vanaf acht uur na de eerste verstuiving, maar het kan enkele dagen duren voordat de patiënt er maximaal baat bij vindt.
Fluticasonfuroaat GSK mag alleen worden gebruikt zolang de patiënt is blootgesteld aan het allergeen, zoals pollen, huisstofmijt of andere dieren.
Hoe werkt Fluticasonfuroaat GSK?
De werkzame stof in Fluticasonfuroaat GSK, fluticasonfuoraat, is een corticosteroïd (bijnierschorshormoon).
Het werkt op dezelfde manier als natuurlijk voorkomende bijnierschorshormonen en vermindert de activiteit van het immuunsysteem door te hechten aan receptoren in verschillende soorten immuuncellen.
Dit leidt tot een vermindering van de afgifte van
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. stoffen die een rol spelen in het ontstekingsproces, zoals histamine, waardoor de allergiesymptomen verminderen.
Hoe is Fluticasonfuroaat GSK onderzocht?
De werking van Fluticasonfuroaat GSK is eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De werkzaamheid van Fluticasonfuroaat GSK is bestudeerd in zes hoofdonderzoeken waaraan bijna 2 500 patiënten deelnamen en waarin Fluticasonfuroaat GSK vergeleken werd met placebo (een schijnbehandeling).
In de eerste vier onderzoeken is Fluticasonfuroaat GSK onderzocht bij volwassenen en jongvolwassenen van twaalf jaar of ouder.
Drie ervan waren kortlopende onderzoeken van twee weken en waaraan in totaal 886 patiënten met seizoengebonden allergische rhinitis (hooikoorts) deelnamen.
Het vierde onderzoek duurde vier weken en er deden 302 patiënten aan mee met niet-seizoensgebonden allergieën, zoals allergieën voor de huidschilfers van dieren (huid en haar).
De laatste twee onderzoeken zijn gedaan bij kinderen tussen de twee en elf jaar oud; in deze onderzoeken zijn twee doses Fluticasonfuroaat GSK vergeleken met placebo.
Aan het eerste onderzoek deden 558 kinderen mee met niet-seizoensgebonden allergische rhinitis en aan het tweede onderzoek deden 554 kinderen mee met seizoensgebonden allergische rhinitis.
In alle onderzoeken was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid de verandering in vier allergiesymptomen van de neus.
Elk symptoom werd gemeten op een schaal van 0 tot 3, met een maximale totaalscore van 12.
Welke voordelen bleek Fluticasonfuroaat GSK tijdens de studies te hebben?
Fluticasonfuroaat GSK was werkzamer dan placebo bij het verminderen van de symptomen van allergische rhinitis bij patiënten van zes jaar en ouder.
In de onderzoeken naar seizoensgebonden allergische rhinitis bij volwassenen en jongvolwassenen verminderde Fluticasonfuroaat GSK de symptoomscores vanaf een startpunt van ongeveer 9 punten met tussen 3,6 en 5,4 punten per week, vergeleken met een vermindering van 2,3 tot 3,7 punten bij placebo.
In het onderzoek naar niet- seizoensgebonden allergische rhinitis verminderde Fluticasonfuroaat GSK de scores na vier weken met 3,6 punten, tegen een vermindering van 2,8 punten met placebo.
Gelijksoortige resultaten zijn gezien bij kinderen van zes jaar en ouder.
Het was echter niet mogelijk om vast te stellen of Fluticasonfuroaat GSK werkzaam was bij kinderen jonger dan zes jaar, omdat te weinig kinderen onder deze leeftijd aan de onderzoeken deelnamen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Fluticasonfuroaat GSK in?
De meest voorkomende bijwerking van het gebruik van Fluticasonfuroaat GSK (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is een bloedneus.
Deze bijwerking is meestal licht of gematigd en treedt vooral op bij volwassenen die Fluticasonfuroaat GSK langer dan zes weken hadden gebruikt.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Fluticasonfuroaat GSK.
Fluticasonfuroaat GSK mag niet worden gebruikt door mensen die allergisch zijn voor fluticasonfuoraat of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Fluticasonfuroaat GSK goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Fluticasonfuroaat GSK groter zijn dan de risico's ervan voor de behandeling van de symptomen van allergische rhinitis bij patiënten van zes jaar en ouder.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Fluticasonfuroaat GSK.
Overige informatie over Fluticasonfuroaat GSK:
De Europese Commissie heeft op 6 oktober 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Fluticasonfuroaat GSK verleend aan Glaxo Group Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Fluticasonfuroaat GSK.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische Vorm
Toedienings Weg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/08/474/001
Fluticasone furoate GSK
27.5 microgram/verstuiving
Neusspray suspensie
Intranasaal gebruik
Fles (glas) in plastic 30 verstuivingen hulpmiddel
1 fles
EU/1/08/474/002
Fluticasone furoate GSK
27.5 microgram/verstuiving
Neusspray suspensie
Intranasaal gebruik
Fles (glas) in plastic 60 verstuivingen 1 fles hulpmiddel
EU/1/08/474/003
Fluticasone furoate GSK
27.5 microgram/verstuiving
Neusspray suspensie
Intranasaal gebruik
Fles (glas) in plastic 120 verstuivingen 1 fles hulpmiddel
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FLUTICASONE FUROATE GSK 27,5 microgram per dosis, neusspraysuspensie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke dosis bevat:
27,5 microgram fluticason (als furoaat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Neusspray, suspensie.
Witte suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen en adolescenten (twaalf jaar en ouder) en kinderen (zes tot twaalf jaar)
Fluticasone furoate GSK is geïndiceerd voor de behandeling van: ⢠de symptomen behorend bij allergische rhinitis
4.2 Dosering en wijze van toediening
Fluticasonfuroaat neusspray is alleen geschikt voor intranasale toediening.
Voor een goede therapeutische werking wordt regelmatig gebruik aangeraden.
Reeds acht uur na de eerste toediening wordt effect waargenomen.
Het kan echter enkele dagen duren voordat de behandeling het maximale effect heeft bereikt.
De patiënt moet worden geïnformeerd dat symptomen zullen verbeteren bij ononderbroken en regelmatig gebruik (zie rubriek 5.1).
De duur van de behandeling moet worden beperkt tot de periode waarin blootstelling aan allergenen plaatsvindt.
Volwassenen en adolescenten (twaalf jaar en ouder) De aanbevolen startdosis is eenmaal per dag 2 verstuivingen (27,5 microgram fluticasonfuroaat per verstuiving) in elk neusgat (totale dagdosis, 110 microgram).
Als voldoende controle van de symptomen is bereikt, kan verlaging van de dosis tot één verstuiving in elk neusgat (totale dagdosis 55 microgram) effectief zijn als onderhoudsbehandeling.
Kinderen (zes tot twaalf jaar) De aanbevolen startdosering is eenmaal per dag 1 verstuiving (27,5 microgram fluticasonfuroaat per verstuiving) in elk neusgat (totale dagdosis, 55 microgram).
Patiënten die niet voldoende reageren op eenmaal per dag 1 verstuiving in elk neusgat (totale dagdosis, 55 microgram) kunnen eenmaal per dag 2 verstuivingen in elk neusgat gebruiken (totale dagdosis, 110 microgram).
Als voldoende controle van de symptomen is bereikt, wordt reductie tot eenmaal per dag 1 verstuiving in elk neusgat aanbevolen (totale dagdosis, 55 microgram).
2 Kinderen jonger dan zes jaar:
De ervaring bij kinderen jonger dan zes jaar is beperkt (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Veiligheid en werkzaamheid in deze groep zijn nog niet goed vastgesteld.
Oudere patiënten:
Het is niet nodig om de dosering bij deze patiënten aan te passen (zie rubriek 5.2).
Patiënten met nierfunctiestoornis:
Het is niet nodig om de dosering bij deze patiënten aan te passen (zie rubriek 5.2).
Patiënten met leverfunctiestoornis:
Het is niet nodig om de dosering bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis aan te passen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Vóór gebruik de neusspray goed schudden:
Om de neusspray voor gebruik gereed te maken houdt u deze rechtop en terwijl u de nevelopening van u af houdt, spuit u ongeveer zes keer in de lucht door het knopje op de zijkant in te drukken totdat een fijne mist zichtbaar wordt.
Opnieuw voor gebruik gereedmaken is alleen nodig als het beschermkapje er gedurende vijf dagen niet op is geplaatst of als de neusspray gedurende ten minste 30 dagen niet is gebruikt.
Na elk gebruik moet het apparaatje worden schoongemaakt en moet het beschermkapje worden teruggeplaatst.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen in Fluticasone furoate GSK.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Fluticasonfuroaat ondergaat een uitgebreid first-pass metabolisme, waardoor de systemische belasting van intranasaal fluticasonfuroaat bij patiënten met een ernstige leverziekte waarschijnlijk toeneemt.
Dit kan resulteren in een hogere frequentie van systemische bijwerkingen (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Voorzichtigheid bij de behandeling van deze patiënten wordt geadviseerd.
Ritonavir Gelijktijdige toediening met ritonavir wordt niet aanbevolen vanwege het risico van toegenomen systemische belasting van fluticasonfuroaat (zie rubriek 4.5).
Systemische effecten van nasale corticosteroïden kunnen voorkomen, in het bijzonder bij hoge doseringen gedurende langere perioden.
Deze effecten variëren van patiënt tot patiënt en van corticosteroïd tot corticosteroïd (zie rubriek 5.2).
Behandeling met hogere doseringen nasale corticosteroïden dan wordt aanbevolen, kan leiden tot klinisch significante adrenerge suppressie.
Als er bewijs is dat er hogere doseringen zijn gebruikt dan aanbevolen, moet het geven van aanvullend systemisch corticosteroïd worden overwogen gedurende perioden van stress of electieve chirurgie.
Bij volwassen, adolescenten en kinderen kon fluticasonfuroaat 110 microgram eenmaal per dag niet worden geassocieerd met een onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-bijnier as (HPA-as).
Echter, de dosering van intranasaal fluticasonfuroaat moet worden verlaagd tot de laagste werkzame dosering waarmee een effectieve controle van de rhinitissymptomen wordt gehandhaafd.
Zoals met alle intranasale corticosteroïden, moet rekening worden gehouden met de systemische belasting als gelijktijdig andere behandelingen met corticosteroiden worden voorgeschreven.
Bij enkele nasale corticosteroïden is met geregistreerde doseringen bij kinderen groeivertraging gerapporteerd.
Bij gebruik van nasale corticosteroïden gedurende langere perioden wordt aanbevolen om de lengte van kinderen regelmatig te controleren.
Als de groei is vertraagd, moet de behandeling worden herzien met het doel indien mogelijk de dosering nasale corticosteroïden te verlagen tot de
3 laagste werkzame dosering waarmee effectieve controle van symptomen wordt gehandhaafd.
Daarnaast moet worden overwogen de patiënt te verwijzen naar een kinderarts (zie rubriek 5.1).
Als er aanwijzingen zijn om te denken dat de bijnierfunctie is afgenomen, dient het overzetten van patiënten van een behandeling met systemische steroïden naar fluticasonfuroaat met zorgvuldigheid te te geschieden.
Fluticasone furoate GSK bevat benzalkoniumchloride.
Dit kan irritatie van het neusslijmvlies veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Fluticasonfuroaat wordt snel geklaard door een uitgebreid first-pass metabolisme, door middel van het enzym cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).
Gebaseerd op gegevens van een ander glucocorticosteroïd (fluticasonpropionaat), dat wordt gemetaboliseerd door CYP3A4, wordt toediening tegelijk met ritonavir niet aanbevolen vanwege het risico op toename van de systemische belasting door fluticasonfuroaat.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen als fluticasonfuroaat tegelijkertijd met krachtige CYP3A4-remmers wordt gegeven, aangezien een toename in systemische belasting niet kan worden uitgesloten.
In een interactiestudie van intranasaal fluticasonfuroaat met de krachtige CYP3A4-remmer ketoconazol werden meer personen met een meetbare fluticasonfuroaatconcentratie (6 op de 20 personen) gezien dan in de placebogroep (1 op de 20 personen).
Deze kleine verhoging in belasting resulteerde niet in een statistisch significant verschil tussen beide groepen in de 24-uurs serumcorticolspiegels (zie rubriek 4.4).
Gegevens over enzyminductie en -remming wijzen erop dat er geen theoretische basis is om metabole interacties te verwachten tussen fluticasonfuroaat en de door cytochroom P450 gemedieerd metabolisme van andere stoffen in klinisch relevante intranasale doseringen.
Daarom is geen klinisch onderzoek uitgevoerd naar interacties tussen fluticasonfuroaat en andere geneesmiddelen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van fluticasonfuroaat bij zwangere vrouwen.
In dierexperimentele studies is gebleken dat glucocorticosteroïden misvormingen induceren, zoals een gespleten gehemelte en intra-uteriene groeivertraging.
Dit is niet relevant voor mensen, gezien de aanbevolen intranasale doseringen die resulteren in minimale systemische belasting (zie rubriek 5.2).
Fluticasonfuroaat kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt, maar alleen als de voordelen voor de moeder opwegen tegen de potentiële risicoâ s voor foetus of kind.
Het is onbekend of nasaal toegediend fluticasonfuroaat bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Gebruik van fluticasonfuroaat bij vrouwen die borstvoeding geven, kan alleen worden overwogen als de verwachte voordelen voor de moeder groter zijn dan de mogelijke nadelen voor het kind.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, omdat van fluticasonfuroaat geen effect hierop wordt verwacht.
4.8 Bijwerkingen
Voor de bepaling van de frequentie van bijwerkingen werd gebruik gemaakt van gegevens uit grote klinische studies.
4 De volgende afspraken zijn gebruikt bij de classificatie van frequenties.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (⥠1/10); Vaak (⥠1/100, < 1/10); Soms (⥠1/1.000, < 1/100); Zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); Zeer zelden (< 1/10.000).
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer vaak Vaak
bloedneus neusulceratie
Over het algemeen waren de neusbloedingen van een lichte tot matige intensiteit.
Bij volwassenen en adolescenten was de incidentie van neusbloedingen hoger bij langduriger gebruik (meer dan zes weken) dan bij kortdurend gebruik (tot zes weken).
Bij kinderen was in klinische studies met een duur tot twaalf weken de incidentie van neusbloedingen bij patiënten die fluticasonfuroaat kregen gelijk aan de incidentie daarvan bij patiënten die placebo kregen.
4.9 Overdosering
In een biologische beschikbaarheidsstudie, waarin gedurende drie dagen tot 2640 microgram per dag werd toegediend, werden geen systemische effecten als bijwerkingen waargenomen (zie rubriek 5.2).
Bij acute overdosering is het onwaarschijnlijk dat een andere therapie dan observatie vereist is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Corticosteroïden.
ATC-code:
R01AD12
Fluticasonfuroaat is een synthetisch trifluor gesubstitueerd corticosteroïd dat een zeer hoge affiniteit voor de glucocorticoïdreceptor en een krachtige ontstekingsremmende werking heeft.
Klinische ervaring:
Seizoensgebonden allergische rhinitis bij volwassenen en adolescenten Vergeleken met placebo, verbeterde eenmaal per dag 110 microgram fluticasonfuroaat neusspray significant nasale symptomen (bestaande uit rhinorroea, neusverstopping, niezen en jeukende neus) en oculaire symptomen (bestaande uit jeuk/branderigheid, tranende/waterige ogen en roodheid van de ogen) in alle vier studies.
De werkzaamheid hield de gehele doseerperiode van 24 uur aan met een eenmaal daagse toediening.
Reeds acht uur na de eerste toediening was een beginnend therapeutisch effect waarneembaar met een verdere verbetering gedurende enkele dagen daarna.
In alle vier studies verbeterde fluticasonfuroaat-neusspray significant de gewaarwording van de patiënt over de totale reactie op de behandeling en de ziektegerelateerde kwaliteit van leven (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire â RQLQ).
Niet-seizoensgebonden allergische rhinitis bij volwassenen en adolescenten Vergeleken met placebo verbeterde eenmaal per dag 110 microgram fluticasonfuroaat neusspray nasale symptomen significant, evenals de gewaarwording van de patiënt over de totale reactie op de behandeling in beide studies.
In één studie verbeterde, in vergelijking met placebo, eenmaal per dag 110 microgram fluticasonfuroaat neusspray significant oculaire symptomen en eveneens verbeterde de ziektegerelateerde kwaliteit van leven (RQLQ).
Het effect hield de volle doseerperiode van 24 uur aan met eenmaal daagse toediening.
5 Seizoensgebonden en niet-seizoensgebonden allergische rhinitis bij kinderen De dosering bij kinderen is gebaseerd op de beoordeling van de werkzaamheidsgegevens over de gehele populatie kinderen met allergische rhinitis.
In seizoensgebonden allergische rhinitis was eenmaal per dag 110 microgram fluticasonfuroaat neusspray effectief, maar er werden geen significante verschillen waargenomen tussen eenmaal per dag 55 microgram fluticasonfuroaat neusspray en placebo.
In niet-seizoensgebonden allergische rhinitis, vertoonde eenmaal per dag 55 microgram fluticason- furoaat neusspray een meer consistent werkzaamheidsprofiel dan eenmaal per dag 110 microgram fluticasonfuroaat neusspray tijdens een vier weken durende behandeling.
Post-hoc analyse over zes en twaalf weken in dezelfde studie, evenals een zes weken durende HPA-as veiligheidsstudie, ondersteunde de effectiviteit van eenmaal daags 110 microgram fluticasonfuroaat neusspray.
Een zes weken durende studie naar het effect op de bijnierfunctie bij kinderen in de leeftijd van twee tot twaalf jaar liet, in vergelijking met placebo, geen significant effect op het 24-uurs serumcortisolprofiel zien.
Resultaten uit een placebogecontroleerde lichaamslengtestudie met eenmaal per dag 110 microgram fluticasonfuroaat neusspray liet geen klinisch relevant effect op korte-termijn groeisnelheid van het onderbeen van kinderen (zes tot twaalf jaar) zien.
Seizoensgebonden en niet-seizoensgebonden allergische rhinitis bij kinderen (onder zes jaar):
Veiligheid en effectiviteit is nog niet goed onderzocht.
Veiligheids- en effectiviteitsstudies werden uitgevoerd met totaal 271 patiënten met seizoensgebonden en niet-seizoensgebonden allergische rhinitis in de leeftijd van twee tot vijf jaar, van wie er 176 fluticasonfuroaat kregen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Fluticasonfuroaat ondergaat onvolledige absorptie en een uitgebreid first-pass metabolisme in de lever en darm resulterend in een verwaarloosbare systemische blootstelling.
De intranasale dosering van eenmaal per dag 110 microgram resulteert niet kenmerkend in meetbare plasmaconcentraties (< 10 pg/ml).
De absolute biologische beschikbaarheid voor intranasaal fluticasonfuroaat is 0,50%, zodat minder dan 1 microgram systemisch beschikbaar komt na toediening van 110 microgram fluticasonfuroaat (zie rubriek 4.9).
Distributie:
De plasma-eiwitbinding van fluticasonfuroaat is groter dan 99%.
Fluticasonfuroaat wordt uitgebreid gedistribueerd met een distributievolume tijdens steady-state van gemiddeld 608 l.
Metabolisme:
Fluticasonfuroaat wordt snel uit de systemische circulatie geklaard (totale plasmaklaring 58,7 l/uur) hoofdzakelijk door levermetabolisme naar een inactief 17β -carboxylmetaboliet (GW694301X), door het cytochroom P450 enzym CYP3A4.
De belangrijkste metabolismeroute was hydrolyse van de S-fluoromethyl-carbothioaatfunctie om een 17β -carboxylzuur metaboliet te vormen.
In vivo studies hebben geen bewijs opgeleverd voor vorming van fluticason door afsplitsing van het furoaatdeel.
Eliminatie:
Na orale en intraveneuze toediening verliep de eliminatie vooral via de fecale route kenmerkend voor de uitscheiding van fluticasonfuroaat en haar metabolieten via de gal.
Na intraveneuze toediening was de eliminatiehalfwaardetijd gemiddeld 15,1 uur.
Uitscheiding in de urine bedroeg ongeveer 1% en 2% van de orale, respectievelijk intraveneus toegediende dosis.
Kinderen:
Bij de meerderheid van de patiënten is fluticasonfuroaat na intranasale dosering van eenmaal daags 110 microgram niet meetbaar (< 10 pg/ml).
Na intranasale dosering van eenmaal daags 110 microgram werden meetbare spiegels waargenomen bij 15,1% van de kinderen en na eenmaal daags 55 microgram slechts bij 6,8% van de kinderen.
Er was geen bewijs voor hogere meetbare spiegels van fluticasonfuroaat bij jongere kinderen (jonger dan zes jaar).
De mediane fluticasonfuroaatconcentraties bij deze personen met meetbare spiegels na 55 microgram waren 18,4 pg/ml en 18,9 pg/ml bij respectievelijk twee- tot zesjarigen en zes- tot twaalfjarigen.
Bij
6 110 microgram, waren mediane concentraties bij personen met meetbare concentraties 14,3 pg/ml en 14,4 pg/ml voor respectievelijk twee- tot zesjarigen en zes- tot twaalfjarigen.
De waarden kwamen overeen met de waarden die werden gezien bij volwassenen (twaalf+) waarbij de mediane concentraties bij personen met meetbare spiegels 15,4 pg/ml en 21,8 pg/ml waren na respectievelijk 55 microgram en 110 microgram.
Ouderen:
Van slechts een klein aantal oudere patiënten (⥠65 jaar, n=23/872; 2,6%) werden farmacokinetische gegevens verkregen.
Er was geen bewijs voor een hogere incidentie van meetbare spiegels van fluticasonfuroaat bij ouderen in vergelijking met jongere patiënten.
Nierfunctiestoornis:
Na intranasaal doseren is geen fluticasonfuroaat aantoonbaar in urine van gezonde vrijwilligers.
Minder dan 1% van het dosisgerelateerde materiaal wordt uitgescheiden in de urine en daarom wordt bij een gestoorde nierfunctie niet verwacht dat dit invloed heeft op de farmacokinetiek van fluticasonfuroaat.
Leverfunctiestoornis:
Er zijn geen gegevens over intranasaal fluticasonfuroaat bij patiënten met een gestoorde leverfunctie.
Een studie met een eenmalige dosis van 400 microgram fluticasonfuroaat per inhalatie bij patiënten met een matig gestoorde leverfunctie resulteerde in een toename van de Cmax (42%) en de AUC (0- â) (172%) en een bescheiden afname van cortisolspiegels (gemiddeld 23%) in vergelijking met gezonde personen.
Op basis van deze studie wordt niet verwacht, dat de gemiddelde voorspelde blootstelling met 110 microgram intranasaal fluticasonfuroaat bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis zal resulteren in een onderdrukking van cortisol.
Daarom wordt niet verwacht dat matige leverfunctiestoornis zal resulteren in een klinisch relevant effect bij de normale dosering voor volwassenen.
Er zijn geen gegevens van patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis; de blootstelling aan fluticasonfuroaat is waarschijnlijk bij deze patiënten verder toegenomen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bevindingen in algemene toxicologische studies waren in overeenstemming met waarnemingen bij andere glucocorticoïden en worden geassocieerd met buitensporige farmacologische activiteit.
Het is niet aannemelijk dat deze bevindingen relevant zijn voor mensen die de aanbevolen nasale doseringen, resulterend in een minimale systemische belasting, kregen.
Er werden met conventioneel genotoxisch onderzoek geen genotoxische effecten van fluticasonfuroaat waargenomen.
Verder waren er in twee jaar durende inhalatiestudies bij ratten en muizen geen behandelinggerelateerde toenames in de incidentie van tumoren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Dextrose Microkristallijne cellulose Polysorbaat 80 Benzalkoniumchloride EDTA, dinatriumzout Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
7 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Houdbaarheid van de geopende verpakking:
2 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fluticasone furoate GSK neusspray is een hoofdzakelijk gebroken wit plastic hulpmiddel met een dosisindicatievenster en aan de zijkant een lichtblauw palletje en klepje dat in verbinding staat met een afsluiter.
Het plastic hulpmiddel bevat een neusspraysuspensie in een type I amberkleurig glazen flesje, waarop een verneveldoseerpompje is gemonteerd.
Het geneesmiddel is verkrijgbaar in 3 verpakkingsgroottes:
30, 60 en 120 verstuivingen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd.
Greenford, Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
verpakking met 30 verstuivingen verpakking met 60 verstuivingen verpakking met 120 verstuivingen
EU/1/07/434/001 EU/1/07/434/002 EU/1/07/434/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste goedkeuring:
15-1-2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /
8 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR DE VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voorvrijgifte
Glaxo Operations UK, Ltd.
(trading as Glaxo Wellcome Operations) Harmire Road Barnard Castle County Durham DL12 8DT Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOOWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De vergunninghouder dient zich ervan te overtuigen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals omschreven versie YM2007/0033/00, dat is beschreven in module 1.8.1. van de Marketing Authorisation Application (aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen), in gebruik is en functioneert in de periode vóór en terwijl het product op de markt is.
Risicomanagementplan
De vergunninghouder verplicht zich de onderzoeken en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals gedetailleerd omschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 04 van het Risicomanagementplan (RMP) dat is beschreven in module 1.8.2 van de Marketing Authorisation Application (aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen) en elke volgende update van het RMP door de CHMP akkoord is bevonden.
Zoals staat vastgelegd in de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use dient de meest recente versie van het RMP tegelijkertijd te worden ingediend met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien dient een nieuw RMP ingediend te worden: ⢠Als er nieuwe informatie is ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsinformatie, op het huidige farmacovigilantieplan of op activiteiten die de risicoâ s kunnen minimaliseren. ⢠Binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (farmacovigilantie of risicominimalisatie) wordt bereikt. ⢠Op verzoek van de EMEA.
10 PSURs
De PSUR submissiecyclus, gebaseerd op de internationale Birth Date (IBD = 27 april 2007) is als volgt, totdat de CHMP dit anders specificeert:
PSUR 1:
27 december 2008 PSUR 2:
27 juni 2009 PSUR 3:
27 december 2009 PSUR 4:
27 juni 2010 PSUR 5:
27 december 2010 PSUR 6:
27 december 2011 PSUR 7:
27 december 2012
11 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
12 A.
ETIKETTERING
13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fluticasone furoate GSK 27,5 microgram/dosis, neusspray suspensie fluticasonfuroaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Elke dosering levert 27,5 microgram fluticasonfuroaat
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: dextrose, microkristallijne cellulose, polysorbaat 80, benzalkoniumchloride, EDTA dinatriumzout, gezuiverd water
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Neusspray, suspensie 1 flesje à 30 verstuivingen 1 flesje à 60 verstuivingen 1 flesje à 120 verstuivingen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Goed schudden voor gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen Voor nasaal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
{MM/JJJJ] Houdbaarheid van de geopende verpakking:
2 maanden
14 9.
BIJZONDERE VOORZORRGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd.
Greenford, Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 434/ 001 EU/ 1/ 07/ 434/ 002 EU/ 1/ 07/ 434/ 003
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Fluticasone furoate GSK
15 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTRANASALE SPRAY/ VERNEVELAAR ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG
Fluticasone furoate GSK 27,5 microgram/ dosis, neusspray suspensie fluticasonfuoraat
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
{MM/ YYYY]
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME EN EENHEID
30 verstuivingen 60 verstuivingen 120 verstuivingen
6.
OVERIGE
16 B.
BIJSLUITER
17 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Fluticasone furoate GSK 27,5 microgram/ dosis, neusspray suspensie fluticasonfuroaat
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar de bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter::
1.
Wat is Fluticasone furoate GSK en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Fluticasone furoate GSK gebruikt 3.
Hoe wordt Fluticasone furoate GSK gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Fluticasone furoate GSK 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FLUTICASONE FUROATE GSK EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Fluticasone furoate GSK neusspray wordt gebruikt om symptomen van allergische rhinitis bij volwassenen en kinderen van zes jaar en ouder te behandelen, inclusief een verstopte neus, loopneus of jeukende neus, niezen en waterige, jeukende of rode ogen.
Symptomen kunnen voorkomen tijdens specifieke perioden in het jaar en worden veroorzaakt door allergieën door graspollen of pollen van bomen (hooikoorts), of ze kunnen het hele jaar door voorkomen en worden veroorzaakt door allergieën voor dieren, huisstofmijten of schimmels.
Fluticasone furoate GSK behoort tot een groep geneesmiddelen glucocorticoïden genaamd.
Fluticasone furoate GSK werkt door de ontsteking, veroorzaakt door allergie (rhinitis), af te remmen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FLUTICASONE FUROATE GSK GEBRUIKT
Gebruik Fluticasone furoate GSK niet Als u allergisch (overgevoelig) bent voor fluticasonfuroaat of voor een van de andere bestanddelen van Fluticasone furoate GSK.
Wees extra voorzichtig met Fluticasone furoate GSK Als u klachten heeft die verband houden met uw lever, vertel het uw arts of apotheker.
In dat geval kan uw arts de dosis Fluticasone furoate GSK aanpassen.
Langdurige behandeling met nasale corticosteroïden (zoals Fluticasone furoate GSK) kan een vertraagde groei bij kinderen veroorzaken.
De arts zal regelmatig de lichaamslengte van uw kind controleren, en ervoor zorgen dat hij of zij de laagst mogelijke effectieve dosis krijgt.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als uw andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen In het bijzonder is het belangrijk om uw arts te vertellen als u een van volgende geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt:
18 ⢠geïnjecteerde of orale steroïden ⢠steroïd bevattende crèmes ⢠geneesmiddelen tegen astma ⢠ritonavir, een antiviraal geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van HIV ⢠ketoconazol, antischimmelgeneesmiddel
Uw arts zal onderzoeken of u Fluticasone furoate GSK samen met deze geneesmiddelen kunt gebruiken.
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik Fluticasone furoate GSK niet als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, tenzij uw arts of apotheker anders bepaalt.
Gebruik Fluticasone furoate GSK niet als u borstvoeding geeft, tenzij uw arts of apotheker anders bepaalt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat het gebruik van Fluticasone furoate GSK het vermogen om auto te rijden en machines te bedienen beïnvloedt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Fluticasone furoate GSK Fluticasone furoate GSK bevat benzalkoniumchloride.
In sommige patiënten kan dit irritatie in de neus veroorzaken.
Vertel uw arts of apotheker als u ongemak ondervindt van het gebruik van de neusspray.
3.
HOE WORDT FLUTICASONE FUROATE GSK GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van Fluticasone furoate GSK altijd nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Wanneer en hoe gebruiken Fluticasone furoate GSK wordt in de neus toegediend als een fijne nevel.
Het heeft praktisch geen smaak.
Fluticasone furoate GSK is niet geschikt om in de ogen te gebruiken.
Wanneer moet u Fluticasone furoate GSK gebruiken ⢠gebruik het eenmaal per dag ⢠gebruik het iedere dag op dezelfde tijd Dit zal uw symptomen gedurende de hele dag en de nacht behandelen.
Hoe lang duurt het voordat Fluticasone furoate GSK werkt Sommige mensen zullen de volle werkzaamheid niet eerder ervaren dan verscheidene dagen na het eerste gebruik van Fluticasone furoate GSK.
Echter, in de regel is het effectief binnen 8 tot 24 na uur gebruik.
Volwassenen en kinderen (twaalf jaar en ouder) ⢠De gebruikelijke startdosis is eenmaal daags 2 verstuivingen in elk neusgat. ⢠Als de symptomen eenmaal onder controle zijn, zou u de dosis kunnen verlagen tot eenmaal daags 1 verstuiving in elk neusgat.
Kinderen jonger dan twaalf jaar ⢠Bij kinderen in de leeftijd van zes tot twaalf jaar is de gebruikelijke startdosis eenmaal daags 1 verstuiving in elk neusgat.
19 ⢠Als symptomen zeer ernstig zijn, kan uw arts de dosis verhogen naar eenmaal daags naar 2 verstuivingen in elk neusgat tot de symptomen onder controle zijn.
Het kan dan mogelijk zijn om de dosis te reduceren tot eenmaal daags 1 verstuiving in elk neusgat. ⢠Gebruik Fluticasone furoate GSK niet bij kinderen onder de zes jaar.
Testen van de neusspray voor gebruik De neusspray ⢠het geneesmiddel zit in een glazen flesje in een plastic omhulsel ⢠het glazen flesje bevat 30, 60 of 120 verstuivingen ⢠een venster op de zijkant van het omhulsel stelt u in staat om te zien hoeveel geneesmiddel nog aanwezig is.
Een flesje met 30 verstuivingen zal niet vol lijken als u het ontvangt ⢠het geneesmiddel wordt verneveld uit een tuitje als de knop op de zijkant krachtig wordt ingedrukt ⢠het tuitje wordt beschermd door een verwijderbaar beschermkapje
beschermkapje
tuitje
knop waardoor nevel vrijkomt
venster, voorkant/ achterkant
Het testen van de neusspray
a b
De eerste keer dat u de neusspray gebruikt, moet u eerst testen of deze goed werkt.
Als u het beschermkapje niet heeft teruggeplaatst of als u de neusspray ongeveer een maand niet heeft gebruikt, moet u stap 1-4 zoals hieronder beschreven volgen.
1.
Schud de neusspray goed met het schermkapje nog op zijn plaats.
2.
Verwijder het beschermkapje door voorzichtig met duim en wijsvinger in het beschermkapje te knijpen en trek het er dan recht af â zie afbeelding a.
3.
Houd de neusspray rechtop, houd het tuitje van u af en druk ten minste zes keer krachtig op de knop aan de zijkant om een fijne nevel in de lucht te spuiten â zie afbeelding b.
4.
De neusspray is nu klaar voor gebruik.
20 Als u de neusspray heeft laten vallen, controleer dan op beschadigingen en test het nogmaals (zie bovenstaande punt 1-4).
Als de neusspray beschadigd is, als het iets anders produceert dan een fijne nevel (zoals een straal of vloeistof), of als u er niet zeker van bent of de neusspray nog kan worden gebruikt:
Breng het dan terug naar uw apotheek.
Het gebruik van uw neusspray
c d
Snuit uw neus om uw neusgaten te reinigen.
Schud de neusspray zachtjes voor elk gebruik.
1.
Houd uw hoofd een beetje schuin naar voren.
2.
Houd de neusspray rechtop en plaats het tuitje voorzichtig in een van uw neusgaten â zie afbeelding c.
3.
Houd het eind van het tuitje gericht naar de buitenkant van uw neus, weg van het neustussenschot Dit helpt om het geneesmiddel op de juiste plaats in uw neus te krijgen.
4.
Druk eenmaal krachtig op de knop om het geneesmiddel in uw neus te verstuiven, terwijl u inademt door uw neus â zie afbeelding d.
Pas op dat u geen nevel in uw ogen spuit.
Als het toch gebeurt, spoel dan uw ogen met water.
5.
Neem het tuitje uit uw neus en adem uit door uw mond.
6.
Herhaal stap 1 tot en met 5 voor uw andere neusgat.
7.
Als uw arts u heeft verteld dat u 2 verstuivingen per neusgat moet gebruiken, herhaal dan alle zes bovenstaande handelingen.
Het reinigen van uw neusspray
e f
1.
Na elk gebruik, veeg dan het tuitje en de binnenkant van het beschermkapje schoon â zie afbeeldingen e en f.
Gebruik hierbij geen water, maar veeg het af met een schone, droge tissue.
Als de neusspray verstopt raakt, probeer dan niet om het tuitje weer vrij te maken met een speld of een scherp voorwerp, aangezien dit het spraymechanisme kan beschadigen:
Breng de neusspray terug naar de apotheek.
2.
Plaats het beschermkapje als u klaar bent met het gebruik altijd terug om stof buiten te houden.
21 Wat moet u doen als u meer Fluticasone furoate GSK heeft gebruikt dan u zou mogen Vertel het uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Fluticasone furoate GSK te gebruiken ⢠als u een dosis heeft gemist, neem het dan wanneer u het zich herinnert ⢠als het bijna tijd is voor uw volgende dosis, wacht dan tot dat tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om de vergeten dosis in te halen Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Fluticasone furoate GSK bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Mogelijke bijwerkingen zijn hieronder beschreven:
Zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 patiënten): ⢠Bloedneuzen (in het algemeen gering), in het bijzonder als u Fluticasone furoate GSK gedurende meer dan zes weken aaneengesloten gebruikt.
Vaak (bij meer dan 1 op de 100, maar minder dan 1 op de 10 patiënten): ⢠Irritatie of onbehaaglijk gevoel in uw neus â u kunt ook sliertjes bloed krijgen bij het snuiten van uw neus.
Dit kan ook komen van een zweertje in uw neus.
Als u bijwerkingen krijgt Wanneer één van de bijwerkingen ernstig of bezwaarlijk wordt of als bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FLUTICASONE FUROATE GSK
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Fluticasone furoate GSK niet na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en het doosje.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Fluticasone furoate GSK neusspray moet worden gebruikt binnen 2 maanden, na het voor de eerste keer openen.
Niet in de koelkast en de vriezer bewaren
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Fluticasone furoate GSK Het werkzame bestanddeel is fluticasonfuroaat.
Elke dosis levert 27,5 microgram fluticasonfuroaat.
De andere bestanddelen zijn: dextrose, microkristallijn cellulose, polysorbaat 80, benzalkonium chloride, EDTA dinatrium zout, gezuiverd water.
Hoe ziet Fluticasone furoate GSK er uit en wat is de inhoud van de verpakking Het geneesmiddel is een witte neusspray suspensie in een amberkleurig glazen flesje, waarop een pompje is gemonteerd.
Het flesje zit in een gebroken wit plastic omhulsel met een lichtblauw kapje en er is een bedieningsknop aan de zijkant.
Het omhulsel heeft een venster om de inhoud van het flesje te
22 kunnen zien.
Fluticasone furoate GSK is verkrijgbaar verpakkingsgroottes van 30, 60 en 120 verstuivingen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is:
Glaxo Group Ltd Greenford, Middlesex, UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
De fabrikant is:
Glaxo Operations UK, Ltd, (trading as Glaxo Wellcome Operations) Harmire Road Barnard Castle County Durham, DL12 8DT Verenigd Koninkrijk
23 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐЪлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐРТел.: +359 2 953 1034
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.
Tel.: +420 222 001 111 gsk. czmail@gsk. com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk. com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt. info@gsk. com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk. com
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at. info@gsk. com
Îλλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o. o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S. A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com
Portugal GlaxoSmithKline- Productos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk. com
România GlaxoSmithKline (GSK) S. R. L.
Tel.:
4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d. o. o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia. sk@gsk. com
24 Italia GlaxoSmithKline S. p. A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info. produkt@gsk. com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk. com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk. com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 01/ 2008.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
25
| human medication | fluticasonefuroateGSK |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/710
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FOCETRIA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Focetria?
Focetria is een vaccin.
Het is een suspensie voor injectie die enkele delen (stukjes buitenmembraan) van het influenzavirus (griep) bevat.
Het middel bevat de griepstam aangeduid als A/Viet Nam/1194/2004 (H5N1).
Wanneer wordt Focetria voorgeschreven?
Focetria is een vaccin dat alleen mag worden gebruikt bij een officieel door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) of de Europese Unie (EU) erkende grieppandemie.
Hiervan is sprake wanneer een nieuwe griepsoort (griepstam) de kop opsteekt die zich eenvoudig van mens tot mens kan verspreiden omdat mensen er niet immuun voor zijn (er geen weerstand tegen hebben).
In geval van een pandemie kunnen vrijwel alle landen en regioâ s van de wereld door de ziekte worden getroffen.
Focetria wordt verstrekt op grond van officiële aanbevelingen.
Het vaccin is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Focetria gebruikt?
Focetria wordt toegediend in twee doses, met een interval van ten minste drie weken.
Het middel wordt toegediend via een injectie in de spier van de bovenarm.
Hoe werkt Focetria?
Focetria is een zogenoemd modelvaccin, een speciaal soort vaccin dat kan worden ontwikkeld om een pandemie onder controle te houden.
Niemand weet van te voren welke griepstam bij een pandemie betrokken zal zijn, dus firmaâ s kunnen niet van te voren het juiste vaccin bereiden.
Wat ze wel kunnen doen is een vaccin bereiden dat een griepvirus bevat van een speciaal geselecteerde stam waaraan nog niemand is blootgesteld en waarvoor niemand immuun is.
Door dit vaccin kan worden getest om te achterhalen hoe mensen erop reageren.
Aan de hand van dat onderzoek kan worden voorspeld hoe mensen zullen reageren wanneer de griepstam die de pandemie veroorzaakt, in het vaccin wordt opgenomen.
Vaccins werken doordat ze het immuunsysteem (de natuurlijke afweer van het lichaam) â lerenâ hoe het zich tegen een ziekte kan beschermen.
Wanneer een persoon het vaccin krijgt toegediend, herkent het immuunsysteem het virus als â lichaamsvreemdâ en maakt het antilichamen aan.
Vanaf dat moment kan het immuunsysteem bij een volgende blootstelling aan het virus de antilichamen sneller aanmaken en is het lichaam beter tegen de ziekte beschermd.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Focetria bevat stukjes van een virus genaamd H5N1.
Het virus is eerst geïnactiveerd (gedood) zodat het geen ziekten kan veroorzaken.
De buitenmembraan die de â oppervlakteantigenenâ (eiwitten op de buitenmembraan van het virus die het lichaam als vreemd herkent) bevatten, zijn verwijderd en gezuiverd.
Het vaccin bevat ook een â adjuvansâ (een mengsel dat olie bevat) om een betere reactie te bevorderen.
Als er een pandemie uitbreekt, moet de virusstam in Focetria voor het gebruik ervan worden vervangen door de stam die de pandemie veroorzaakt.
Hoe is Focetria onderzocht?
De werking van Focetria werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Bij het belangrijkste onderzoek naar Focetria waren 486 gezonde personen betrokken (van wie een derde ouder dan zestig jaar was) en werd de werkzaamheid van twee doses Focetria bij de vorming van antilichamen (immunogeniciteit) vergeleken.
De deelnemers kregen met een interval van 21 dagen twee injecties met Focetria toegediend, die respectievelijk 7,5 en 15 microgram hemagglutinine (een eiwit dat in griepvirussen voorkomt) bevatten.
De belangrijkste maatstaven voor de werkzaamheid waren de concentratie antilichamen tegen het griepvirus in het bloed van de patiënten vóór vaccinatie, op de dag van de tweede injectie (dag 22) en 21 dagen later (dag 43).
Welke voordelen bleek Focetria tijdens de studies te hebben?
Voordat een modelvaccin als een geschikt middel wordt beschouwd, dient het op grond van criteria die zijn vastgelegd door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP), bij ten minste 70% van de mensen een concentratie antilichamen te vormen die bescherming biedt.
Uit het onderzoek bleek dat Focetria een antilichaamsrespons opwekte die aan deze criteria voldeed.
Eenentwintig dagen na de tweede injectie had 86% van de personen die het vaccin met 7,5 microgram hemagglutinine kregen toegediend, een concentratie antilichamen in het bloed die hen tegen H5N1 zou beschermen.
Bij de patiënten die de dosis van 15 microgram kregen toegediend, was dit 85%.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Focetria in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Focetria (waargenomen bij tussen de één en tien op de honderd personen) zijn hoofdpijn, transpireren, artralgie (gewrichtspijn), myalgie (spierpijn), reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling of verharding, blauwe plekken, pijn), koorts, malaise (zich beroerd voelen), vermoeidheid en rillingen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Focetria.
Focetria mag niet worden voorgeschreven aan patiënten die eerder een anafylactische reactie (ernstige allergische reactie) hebben gehad op een van de bestanddelen van het vaccin of op een van de bestanddelen waarvan sporen in het vaccin aanwezig zijn, zoals eieren, kippeneiwit, kanamycine of neomycinesulfaat (twee soorten antibiotica), formaldehyde, cetyltrimethylammoniumbromide (CTAB) en polysorbaat 80.
Als er echter een pandemie is uitgebroken, kan het raadzaam zijn om het vaccin wel aan deze patiënten toe te dienen, mits er faciliteiten beschikbaar zijn voor resuscitatie (reanimatie).
Waarom is Focetria goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft vastgesteld dat de voordelen van Focetria groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de profylaxe (voorkoming) van influenza in een officieel erkende pandemie.
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Focetria.
De vergunning voor het in de handel brengen van Focetria is verleend onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat het niet mogelijk was om volledige gegevens te verkrijgen over het toekomstige vaccin ter bestrijding van de pandemie, omdat de griepstam die de pandemie veroorzaakt, nog niet bekend is.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zo nodig zal deze samenvatting worden aangepast.
Welke informatie wordt nog verwacht voor Focetria?
Als zich een officieel erkende pandemie voordoet, zal de firma die Focetria maakt, de verantwoordelijke griepstam aan het vaccin toevoegen.
Vervolgens zal de firma informatie verzamelen over de veiligheid en de werkzaamheid van het definitieve vaccin bedoeld ter bestrijding van de pandemie, en deze ter beoordeling overleggen aan het CHMP.
©EMEA 2007
2/3
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Focetria te waarborgen?
Als Focetria tijdens een pandemie wordt gebruikt, zal de firma die het middel maakt tijdens het gebruik ervan informatie over de veiligheid van het vaccin verzamelen.
Hieronder valt informatie over de bijwerkingen en de veiligheid voor kinderen, zwangere vrouwen, patiënten met ernstige aandoeningen en personen die problemen hebben met hun immuunsysteem.
Overige informatie over Focetria:
De Europese Commissie heeft op 2 mei 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Focetria verleend aan de firma Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Focetria.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/07/385/001
Focetria
15 µg / ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
1 voorgevulde spuit
EU/1/07/385/002
Focetria
15 µg / ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
10 voorgevulde spuiten
EU/1/07/385/003
Focetria
15 µg / ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Injectieflacon (glas)
0,5 ml (1 dosis = 0,5 ml)
10 injectieflacons (enkele dosis)
EU/1/07/385/004
Focetria
15 µg / ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Injectieflacon (glas)
5,0 ml (1 dosis = 0,5 ml)
10 injectieflacons (meervoudige dosis:
10 doses)
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Focetria suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
Pandemisch influenzavaccin (oppervlakteantigen, geïnactiveerd, met adjuvans)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Oppervlakteantigenen van influenzavirus (haemagglutinine en neuraminidase) * van de volgende stam:
A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)
7,5 microgram * * per dosering van 0,5 ml
* in eieren gekweekt * * uitgedrukt in microgram haemagglutinine.
Adjuvans MF59C.1 bevat: squaleen polysorbaat 80 sorbitaantrioleaat
9,75 milligram 1,175 milligram 1,175 milligram
Dit vaccin voldoet aan de WHO-aanbevelingen en aan aan het EU-besluit met betrekking tot pandemie.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie, in voorgevulde spuit.
Melkwitte vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Profylaxe van influenza in een officieel afgekondigde pandemische situatie.
Pandemisch influenzavaccin dient te worden gebruikt in overeenstemming met de officiële richtlijnen (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Focetria is geëvalueerd bij volwassenen in de leeftijd van 18-60 jaar en bij ouderen boven de 60 jaar, met een schema van 0, 21 dagen.
Volwassenen en ouderen:
0,5 ml.
Na een interval van ten minste 3 weken dient een tweede dosis vaccin te worden gegeven.
De immunisatie dient te worden uitgevoerd via intramusculaire injectie in de musculus deltoideus.
Er zijn geen testgegevens beschikbaar voor personen jonger dan 18 jaar en voor kinderen.
Daarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg voor deze populatie de voordelen van toediening van het vaccin af te wegen tegen de potentiële risicoâ s.
Zie voor zwangere vrouwen rubriek 4.6.
2 Zie voor meer informatie rubriek 5.1.
4.3 Contra-indicaties
Eerder opgetreden anafylactische (d.w.z. levensbedreigende) reactie op een van de bestanddelen of op sporenhoeveelheden van eieren, kippeneiwitten, kanamycine en neomycinesulfaat, formaldehyde en cetyltrimethylammoniumbromide (CTAB) die in dit vaccin aanwezig zijn.
Het kan in een pandemische situatie echter toch juist zijn om het vaccin toe te dienen, onder voorwaarde dat er in noodgevallen direct reanimatieapparatuur beschikbaar is.
Zie voor bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik rubriek 4.4.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden als u dit vaccin toedient aan personen met een bekende overgevoeligheid (anders dan anafylactische reactie) voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen en voor eieren, kippeneiwitten, kanamycine en neomycinesulfaat, formaldehyde en cetyltrimethylammoniumbromide (CTAB).
Zoals voor alle injecteerbare vaccins geldt, moet gepaste medische behandeling en toezicht altijd direct beschikbaar zijn in het geval van een zeldzame anafylactische reactie na toediening van het vaccin.
Als de pandemische situatie dit toestaat, moet immunisatie worden uitgesteld bij patiënten met een ernstige febriele ziekte of acute infectie.
Het vaccin mag in geen enkele omstandigheid intravasculair of subcutaan worden toegediend.
De antilichaamrespons kan bij patiënten met endogene of iatrogene immuunsuppressie onvoldoende zijn.
Het is mogelijk dat niet alle vaccinaties een beschermende respons opwekken (zie rubriek 5.1)
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Focetria mag niet gelijktijdig met andere vaccins worden gegeven.
Als gelijktijdige toediening van een ander vaccin echter geïndiceerd is, moeten de immunisaties in verschillende ledematen worden uitgevoerd.
Men dient erop te letten dat de bijwerkingen dan sterker kunnen zijn.
De immuunrespons kan verlaagd zijn als de patiënt een immuunsuppressiebehandeling ondergaat.
Na vaccinatie tegen influenza zijn fout-positieve uitslagen van serologische tests waargenomen bij gebruik van ELISA-tests om antistoffen tegen hiv1, hepatitis C en in het bijzonder HTLV-I te detecteren.
De westernblottechniek toont de onjuistheid van de uitslagen aan.
De overgaande, fout- positieve uitslagen kunnen worden veroorzaakt door de IgM-respons op het vaccin.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor Focetria geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Daarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg de voor- en nadelen van toediening van het vaccin aan zwangere vrouwen af te wegen, daarbij rekening houdend met de officiële aanbevelingen.
Gegevens die zijn verkregen van vaccinaties van zwangere vrouwen met interpandemische, geïnactiveerde, trivalente seizoensvaccins geven niet aan dat foetale en maternale bijwerkingen konden worden toegeschreven aan het vaccin.
Het vaccin kan worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het is onwaarschijnlijk dat Focetria invloed heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3 4.8 Bijwerkingen
⢠Klinische onderzoeken
In klinische onderzoeken met verschillende formuleringen (H5N3, H9N2 en H5N1) werd bij 542 patiënten het kandidaatvaccin toegediend.
Van deze patiënten hebben 464 proefpersonen het modelvaccin (A/H5N1) gekregen.
In de klinische onderzoeken met het pandemisch vaccin waren de meeste reacties mild van aard, van korte duur en kwalitatief vergelijkbaar met de reacties die worden geïnduceerd door conventionele seizoens-influenzavaccins.
Het is algemeen geaccepteerd dat het adjuvans-effect, dat leidt tot verhoogde immunogeniciteit, gepaard gaat met een iets hogere frequentie van lokale reacties (voornamelijk lichte pijn) vergeleken met conventionele influenzavaccins zonder adjuvans.
Vergeleken met de eerste vaccinatie traden er na de tweede vaccinatie minder reacties op.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken met het modelvaccin staan hieronder vermeld (zie voor meer informatie over modelvaccins rubriek 5.1).
De incidentie van symptomen die zijn waargenomen bij personen ouder dan 60 jaar was lager dan die bij de populatie van 18-60 jaar.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst:
Zenuwstelselaandoeningen Vaak (> 1/100, < 1/10): hoofdpijn
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak (> 1/100, < 1/10): zweten
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak (> 1/100, < 1/10): artralgie en myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (> 1/100, < 1/10): roodheid op de injectieplaats, zwelling van de injectieplaats, verharding van de injectieplaats, ecchymose op de injectieplaats en pijn aan de injectieplaats, koorts, malaise, vermoeidheid en beven
Deze reacties verdwijnen doorgaans zonder behandeling binnen 1-2 dagen.
⢠Post-marketing bewaking
Op basis van post-marketing bewaking van interpandemische trivalente vaccins met adjuvans, met dezelfde samenstelling als Focetria (oppervlakteantigenen, geïnactiveerd, met MF59C.1 als adjuvans), zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Soms (> 1/1.000, < 1/100):
Gegeneraliseerde huidreacties, waaronder pruritus, urticaria en niet-specifieke huiduitslag.
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000):
Neuralgie, paresthesie, convulsies, voorbijgaande trombocytopenie.
Allergische reacties, die in zeldzame gevallen tot shock leidden, zijn gemeld.
Zeer zelden (< 1/10.000):
Vasculitis met voorbijgaande nieraandoeningen en exudatief erythema multiforme.
Neurologische aandoeningen, zoals encefalomyelitis, neuritis en guillain-barrésyndroom.
Bijwerking(en) uit post-marketing bewaking van het pandemisch vaccin: niet van toepassing.
4 4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Influenzavaccin, ATC-code:
J07BB02
In dit gedeelte wordt de klinische ervaring met de modelvaccins na toediening van twee doses beschreven.
Modelvaccins bevatten influenza-antigenen die verschillen van die van de momenteel circulerende influenzavirussen.
Deze antigenen kunnen worden beschouwd als â nieuweâ antigenen.
Hiermee wordt een situatie gesimuleerd waarin de doelpopulatie voor de vaccinatie immunologisch naief is.
De gegevens die met een modelvaccin worden verkregen, zullen een vaccinatiestrategie ondersteunen die waarschijnlijk gebruikt gaat worden voor het pandemisch vaccin: gegevens over de klinische werkzaamheid en veiligheid die worden verkregen met modelvaccins zijn relevant voor de pandemische vaccins.
Er werd een klinisch onderzoek uitgevoerd met een H5N1-vaccin met MF59C.1-adjuvans bij 486 gezonde volwassen vrijwilligers.
Tweemaal, met een interval van drie weken, werd een dosis vaccin met de H5N1-stam (A/Vietnam/1194/2004) toegediend in twee verschillende doseringen (7,5 en 15 µg haemagglutinie [HA]/dosis) met MF59C.1.
De serumprotectie *, serumconversie * en de serumconversiefactor * * voor anti-HA antistoffen bij de volwassenen gemeten door SRH waren als volgt:
anti-HA antistof
22 dagen na 1ste dosis
21 dagen na 2de dosis
Serumprotectie Serumconversie Serumconversiefactor * * * gemeten met SRH-assay ⥠25 mm
41% (95% CI:
33-49) 39% (95% CI:
31-47) 2,42 (2,02-2,89)
86% (95% CI:
79-91) 85% (95% CI:
79-91) 7,85 (6,7-9,2)
* * geometrisch gemiddelde verhoudingen van SRH
De serumprotectie *, serumconversie * en de serumconversiefactor * * voor anti-HA antistoffen bij de ouderen gemeten door SRH waren als volgt:
anti-HA antistof
22 dagen na 1ste dosis
21 dagen na 2de dosis
Serumprotectie Serumconversie Serumconversiefactor * * * gemeten met SRH-assay ⥠25 mm
53% (95% CI:
42-64) 45% (95% CI:
34-56) 2,85 (2,22-3,66)
81% (95% CI:
71-89) 71% (95% CI:
60-81) 5,02 (3,91-6,45)
* * geometrisch gemiddelde verhoudingen van SRH
De persistentie van antistoffen varieert bij de modelvaccins.
Bij interpandemische trivalente vaccins is deze doorgaans 6-12 maanden, maar er zijn voor dit vaccin nog geen gegevens beschikbaar met de H5N1-stam.
⢠Ondersteunende onderzoeken
5 In twee dosisbepalende studies kregen 78 volwassenen een adjuvans modelvaccin (H5N3 of H9N2) toegediend.
Tweemaal, met een interval van drie weken, werd een dosis vaccin met de H5N3-stam (A/Duck/Singapore/97) toegediend in drie verschillende doseringen (7,5; 15 en 30 µg HA/dosis).
De serummonsters werden getest tegen de oorspronkelijke H5N3-stam en tegen een aantal H5N1- isolaten.
De serologische responsen die werden verkregen met de SRH-assay lieten zien dat 100% van de proefpersonen serumprotectie bereikte, en 100% na twee injecties met 7,5 μ g serumconversie had.
Het H5N3-vaccin met MF59C.1-adjuvans induceerde ook antistoffen die kruisbescherming gaven tegen de H5N1-stammen uit 1997, en bovendien ook tegen de H5N1-stammen die in in 2003 en 2004 werden geïsoleerd en die enige antigene drift vertonen ten opzichte van de oorspronkelijke stammen.
Tweemaal, met een interval van vier weken, werd een dosis vaccin met de H9N2-stam (A/chicken/Hong Kong/G9/97) toegediend in vier verschillende doseringen (3,75; 7,5; 15 en 30 μ g HA/dosis).
De serologische responsen die werden verkregen met de hemagglutinine-inhibitie-assay (HI-assay) lieten zien dat 92% van de proefpersonen serumprotectie bereikte en 75% na twee injecties met 7,5 μ g serumconversie had.
Focetria is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege wetenschappelijke redenen het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Niet van toepassing.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet van toepassing.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride, Kaliumchloride, Kaliumdiwaterstoffosfaat, Dinatriumfosfaat-dihydraat, Magnesiumchloride-hexahydraat, Calciumchloride-dihydraat, Natriumcitraat, Citroenzuur, Water voor injecties.
Zie voor het adjuvans rubriek 2.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
1 jaar.
6 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml in voorgevulde spuit (type I-glas) met zuiger-stop (broombutylrubber).
Verpakkingen van 1 en 10x.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Laat het vaccin op kamertemperatuur komen alvorens het te gebruiken.
Voorzichtig schudden voor gebruik.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. - Via Fiorentina, 1 â Siena, Italië.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
â¦â¦â¦â¦â¦â¦..
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
â¦â¦â¦â¦â¦â¦..
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
â¦â¦â¦â¦â¦â¦..
7 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Focetria suspensie voor injectie
Pandemisch influenzavaccin (oppervlakteantigen, geïnactiveerd, met adjuvans)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Oppervlakteantigenen van influenzavirus (haemagglutinine en neuraminidase) * van de volgende stam:
A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)
7,5 microgram * * per dosering van 0,5 ml
* in eieren gekweekt * * uitgedrukt in microgram haemagglutinine.
Adjuvans MF59C.1 bevat: squaleen polysorbaat 80 sorbitaantrioleaat
9,75 milligram 1,175 milligram 1,175 milligram
Dit vaccin voldoet aan de WHO-aanbevelingen en aan aan het EU-besluit met betrekking tot pandemie.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Melkwitte vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Profylaxe van influenza in een officieel afgekondigde pandemische situatie.
Pandemisch influenzavaccin dient te worden gebruikt in overeenstemming met de officiële richtlijnen (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Focetria is geëvalueerd bij volwassenen in de leeftijd van 18-60 jaar en bij ouderen boven de 60 jaar, met een schema van 0, 21 dagen.
Volwassenen en ouderen:
0,5 ml.
Na een interval van ten minste 3 weken dient een tweede dosis vaccin te worden gegeven.
De immunisatie dient te worden uitgevoerd via intramusculaire injectie in de musculus deltoideus.
Er zijn geen testgegevens beschikbaar voor personen jonger dan 18 jaar en voor kinderen.
Daarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg voor deze populatie de voordelen van toediening van het vaccin af te wegen tegen de potentiële risicoâ s.
Zie voor zwangere vrouwen rubriek 4.6.
8 Zie voor meer informatie rubriek 5.1.
4.3 Contra-indicaties
Eerder opgetreden anafylactische (d.w.z. levensbedreigende) reactie op een van de bestanddelen of op sporenhoeveelheden van eieren, kippeneiwitten, kanamycine en neomycinesulfaat, formaldehyde en cetyltrimethylammoniumbromide (CTAB) die in dit vaccin aanwezig zijn.
Het kan in een pandemische situatie echter toch juist zijn om het vaccin toe te dienen, onder voorwaarde dat er in noodgevallen direct reanimatieapparatuur beschikbaar is.
Zie voor bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik rubriek 4.4.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden als u dit vaccin toedient aan personen met een bekende overgevoeligheid (anders dan anafylactische reactie) voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen en voor eieren, kippeneiwitten, kanamycine en neomycinesulfaat, formaldehyde en cetyltrimethylammoniumbromide (CTAB).
Zoals voor alle injecteerbare vaccins geldt, moet gepaste medische behandeling en toezicht altijd direct beschikbaar zijn in het geval van een zeldzame anafylactische reactie na toediening van het vaccin.
Als de pandemische situatie dit toestaat, moet immunisatie worden uitgesteld bij patiënten met een ernstige febriele ziekte of acute infectie.
Het vaccin mag in geen enkele omstandigheid intravasculair of subcutaan worden toegediend.
De antilichaamrespons kan bij patiënten met endogene of iatrogene immuunsuppressie onvoldoende zijn.
Het is mogelijk dat niet alle vaccinaties een beschermende respons opwekken (zie rubriek 5.1)
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Focetria mag niet gelijktijdig met andere vaccins worden gegeven.
Als gelijktijdige toediening van een ander vaccin echter geïndiceerd is, moeten de immunisaties in verschillende ledematen worden uitgevoerd.
Men dient erop te letten dat de bijwerkingen dan sterker kunnen zijn.
De immuunrespons kan verlaagd zijn als de patiënt een immuunsuppressiebehandeling ondergaat.
Na vaccinatie tegen influenza zijn fout-positieve uitslagen van serologische tests waargenomen bij gebruik van ELISA-tests om antistoffen tegen hiv1, hepatitis C en in het bijzonder HTLV-I te detecteren.
De westernblottechniek toont de onjuistheid van de uitslagen aan.
De overgaande, fout- positieve uitslagen kunnen worden veroorzaakt door de IgM-respons op het vaccin.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor Focetria geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Daarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg de voor- en nadelen van toediening van het vaccin aan zwangere vrouwen af te wegen, daarbij rekening houdend met de officiële aanbevelingen.
Gegevens die zijn verkregen van vaccinaties van zwangere vrouwen met interpandemische, geïnactiveerde, trivalente seizoensvaccins geven niet aan dat foetale en maternale bijwerkingen konden worden toegeschreven aan het vaccin.
Het vaccin kan worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het is onwaarschijnlijk dat Focetria invloed heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
9 4.9 Bijwerkingen
⢠Klinische onderzoeken
In klinische onderzoeken met verschillende formuleringen (H5N3, H9N2 en H5N1) werd bij 542 patiënten het kandidaatvaccin toegediend.
Van deze patiënten hebben 464 proefpersonen het modelvaccin (A/H5N1) gekregen.
In de klinische onderzoeken met het pandemisch vaccin waren de meeste reacties mild van aard, van korte duur en kwalitatief vergelijkbaar met de reacties die worden geïnduceerd door conventionele seizoens-influenzavaccins.
Het is algemeen geaccepteerd dat het adjuvans-effect, dat leidt tot verhoogde immunogeniciteit, gepaard gaat met een iets hogere frequentie van lokale reacties (voornamelijk lichte pijn) vergeleken met conventionele influenzavaccins zonder adjuvans.
Vergeleken met de eerste vaccinatie traden er na de tweede vaccinatie minder reacties op.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken met het modelvaccin staan hieronder vermeld (zie voor meer informatie over modelvaccins rubriek 5.1).
De incidentie van symptomen die zijn waargenomen bij personen ouder dan 60 jaar was lager dan die bij de populatie van 18-60 jaar.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst:
Zenuwstelselaandoeningen Vaak (> 1/100, < 1/10): hoofdpijn
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak (> 1/100, < 1/10): zweten
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak (> 1/100, < 1/10): artralgie en myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (> 1/100, < 1/10): roodheid op de injectieplaats, zwelling van de injectieplaats, verharding van de injectieplaats, ecchymose op de injectieplaats en pijn aan de injectieplaats, koorts, malaise, vermoeidheid en beven
Deze reacties verdwijnen doorgaans zonder behandeling binnen 1-2 dagen.
⢠Post-marketing bewaking
Op basis van post-marketing bewaking van interpandemische trivalente vaccins met adjuvans, met dezelfde samenstelling als Focetria (oppervlakteantigenen, geïnactiveerd, met MF59C.1 als adjuvans), zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Soms (> 1/1.000, < 1/100):
Gegeneraliseerde huidreacties, waaronder pruritus, urticaria en niet-specifieke huiduitslag.
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000):
Neuralgie, paresthesie, convulsies, voorbijgaande trombocytopenie.
Allergische reacties, die in zeldzame gevallen tot shock leidden, zijn gemeld.
Zeer zelden (< 1/10.000):
Vasculitis met voorbijgaande nieraandoeningen en exudatief erythema multiforme.
Neurologische aandoeningen, zoals encefalomyelitis, neuritis en guillain-barrésyndroom.
Bijwerking(en) uit post-marketing bewaking van het pandemisch vaccin: niet van toepassing.
10 4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Influenzavaccin, ATC-code:
J07BB02
In dit gedeelte wordt de klinische ervaring met de modelvaccins na toediening van twee doses beschreven.
Modelvaccins bevatten influenza-antigenen die verschillen van die van de momenteel circulerende influenzavirussen.
Deze antigenen kunnen worden beschouwd als â nieuweâ antigenen.
Hiermee wordt een situatie gesimuleerd waarin de doelpopulatie voor de vaccinatie immunologisch naief is.
De gegevens die met een modelvaccin worden verkregen, zullen een vaccinatiestrategie ondersteunen die waarschijnlijk gebruikt gaat worden voor het pandemisch vaccin: gegevens over de klinische werkzaamheid en veiligheid die worden verkregen met modelvaccins zijn relevant voor de pandemische vaccins.
Er werd een klinisch onderzoek uitgevoerd met een H5N1-vaccin met MF59C.1-adjuvans bij 486 gezonde volwassen vrijwilligers.
Tweemaal, met een interval van drie weken, werd een dosis vaccin met de H5N1-stam (A/Vietnam/1194/2004) toegediend in twee verschillende doseringen (7,5 en 15 µg haemagglutinie [HA]/dosis) met MF59C.1.
De serumprotectie *, serumconversie * en de serumconversiefactor * * voor anti-HA antistoffen bij de volwassenen gemeten door SRH waren als volgt:
anti-HA antistof
22 dagen na 1ste dosis
21 dagen na 2de dosis
Serumprotectie Serumconversie Serumconversiefactor * * * gemeten met SRH-assay ⥠25 mm
41% (95% CI:
33-49) 39% (95% CI:
31-47) 2,42 (2,02-2,89)
86% (95% CI:
79-91) 85% (95% CI:
79-91) 7,85 (6,7-9,2)
* * geometrisch gemiddelde verhoudingen van SRH
De serumprotectie *, serumconversie * en de serumconversiefactor * * voor anti-HA antistoffen bij de ouderen gemeten door SRH waren als volgt:
anti-HA antistof
22 dagen na 1ste dosis
21 dagen na 2de dosis
Serumprotectie Serumconversie Serumconversiefactor * * * gemeten met SRH-assay ⥠25 mm
53% (95% CI:
42-64) 45% (95% CI:
34-56) 2,85 (2,22-3,66)
81% (95% CI:
71-89) 71% (95% CI:
60-81) 5,02 (3,91-6,45)
* * geometrisch gemiddelde verhoudingen van SRH
De persistentie van antistoffen varieert bij de modelvaccins.
Bij interpandemische trivalente vaccins is deze doorgaans 6-12 maanden, maar er zijn voor dit vaccin nog geen gegevens beschikbaar met de H5N1-stam.
⢠Ondersteunende onderzoeken
11 In twee dosisbepalende studies kregen 78 volwassenen een adjuvans modelvaccin (H5N3 of H9N2) toegediend.
Tweemaal, met een interval van drie weken, werd een dosis vaccin met de H5N3-stam (A/Duck/Singapore/97) toegediend in drie verschillende doseringen (7,5; 15 en 30 µg HA/dosis).
De serummonsters werden getest tegen de oorspronkelijke H5N3-stam en tegen een aantal H5N1- isolaten.
De serologische responsen die werden verkregen met de SRH-assay lieten zien dat 100% van de proefpersonen serumprotectie bereikte, en 100% na twee injecties met 7,5 μ g serumconversie had.
Het H5N3-vaccin met MF59C.1-adjuvans induceerde ook antistoffen die kruisbescherming gaven tegen de H5N1-stammen uit 1997, en bovendien ook tegen de H5N1-stammen die in in 2003 en 2004 werden geïsoleerd en die enige antigene drift vertonen ten opzichte van de oorspronkelijke stammen.
Tweemaal, met een interval van vier weken, werd een dosis vaccin met de H9N2-stam (A/chicken/Hong Kong/G9/97) toegediend in vier verschillende doseringen (3,75; 7,5; 15 en 30 μ g HA/dosis).
De serologische responsen die werden verkregen met de hemagglutinine-inhibitie-assay (HI-assay) lieten zien dat 92% van de proefpersonen serumprotectie bereikte en 75% na twee injecties met 7,5 μ g serumconversie had.
Focetria is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege wetenschappelijke redenen het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Niet van toepassing.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet van toepassing.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride, Kaliumchloride, Kaliumdiwaterstoffosfaat, Dinatriumfosfaat-dihydraat, Magnesiumchloride-hexahydraat, Calciumchloride-dihydraat, Natriumcitraat, Citroenzuur, Water voor injecties.
Zie voor het adjuvans rubriek 2.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
1 jaar.
12 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml in injectieflacon met enkele dosis (type I-glas) met stop (halobutylrubber).
Verpakkingen van 10x.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Laat het vaccin op kamertemperatuur komen alvorens het te gebruiken.
Voorzichtig schudden voor gebruik.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. - Via Fiorentina, 1 â Siena, Italië.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
â¦â¦â¦â¦â¦â¦..
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
â¦â¦â¦â¦â¦â¦..
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
â¦â¦â¦â¦â¦â¦..
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Focetria suspensie voor injectie in multidosisflacon
Pandemisch influenzavaccin (oppervlakteantigen, geïnactiveerd, met adjuvans)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Oppervlakteantigenen van influenzavirus (haemagglutinine en neuraminidase) * van de volgende stam:
A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)
7,5 microgram * * per dosering van 0,5 ml
* in eieren gekweekt * * uitgedrukt in microgram haemagglutinine.
Adjuvans MF59C.1 bevat: squaleen polysorbaat 80 sorbitaantrioleaat
9,75 milligram 1,175 milligram 1,175 milligram
Hulpstoffen:
Thiomersal
0,05 milligram
Dit is een houder die meerdere doses bevat.
Zie rubriek 6.5 voor het aantal doses per injectieflacon.
Dit vaccin voldoet aan de WHO-aanbevelingen en aan aan het EU-besluit met betrekking tot pandemie.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Melkwitte vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Profylaxe van influenza in een officieel afgekondigde pandemische situatie.
Pandemisch influenzavaccin dient te worden gebruikt in overeenstemming met de officiële richtlijnen (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Focetria is geëvalueerd bij volwassenen in de leeftijd van 18-60 jaar en bij ouderen boven de 60 jaar, met een schema van 0, 21 dagen.
Volwassenen en ouderen:
0,5 ml.
Na een interval van ten minste 3 weken dient een tweede dosis vaccin te worden gegeven.
De immunisatie dient te worden uitgevoerd via intramusculaire injectie in de musculus deltoideus.
14 Er zijn geen testgegevens beschikbaar voor personen jonger dan 18 jaar en voor kinderen.
Daarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg voor deze populatie de voordelen van toediening van het vaccin af te wegen tegen de potentiële risicoâ s.
Zie voor zwangere vrouwen rubriek 4.6.
Zie voor meer informatie rubriek 5.1.
4.3 Contra-indicaties
Eerder opgetreden anafylactische (d.w.z. levensbedreigende) reactie op een van de bestanddelen of op sporenhoeveelheden van eieren, kippeneiwitten, kanamycine en neomycinesulfaat, formaldehyde en cetyltrimethylammoniumbromide (CTAB) die in dit vaccin aanwezig zijn.
Het kan in een pandemische situatie echter toch juist zijn om het vaccin toe te dienen, onder voorwaarde dat er in noodgevallen direct reanimatieapparatuur beschikbaar is.
Zie voor bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik rubriek 4.4.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden als u dit vaccin toedient aan personen met een bekende overgevoeligheid (anders dan anafylactische reactie) voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen, voor thiomersal en voor eieren, kippeneiwitten, kanamycine en neomycinesulfaat, formaldehyde en cetyltrimethylammoniumbromide (CTAB).
Zoals voor alle injecteerbare vaccins geldt, moet gepaste medische behandeling en toezicht altijd direct beschikbaar zijn in het geval van een zeldzame anafylactische reactie na toediening van het vaccin.
Als de pandemische situatie dit toestaat, moet immunisatie worden uitgesteld bij patiënten met een ernstige febriele ziekte of acute infectie.
Het vaccin mag in geen enkele omstandigheid intravasculair of subcutaan worden toegediend.
De antilichaamrespons kan bij patiënten met endogene of iatrogene immuunsuppressie onvoldoende zijn.
Het is mogelijk dat niet alle vaccinaties een beschermende respons opwekken (zie rubriek 5.1)
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Focetria mag niet gelijktijdig met andere vaccins worden gegeven.
Als gelijktijdige toediening van een ander vaccin echter geïndiceerd is, moeten de immunisaties in verschillende ledematen worden uitgevoerd.
Men dient erop te letten dat de bijwerkingen dan sterker kunnen zijn.
De immuunrespons kan verlaagd zijn als de patiënt een immuunsuppressiebehandeling ondergaat.
Na vaccinatie tegen influenza zijn fout-positieve uitslagen van serologische tests waargenomen bij gebruik van ELISA-tests om antistoffen tegen hiv1, hepatitis C en in het bijzonder HTLV-I te detecteren.
De westernblottechniek toont de onjuistheid van de uitslagen aan.
De overgaande, fout- positieve uitslagen kunnen worden veroorzaakt door de IgM-respons op het vaccin.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor Focetria geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Daarom dienen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg de voor- en nadelen van toediening van het vaccin aan zwangere vrouwen af te wegen, daarbij rekening houdend met de officiële aanbevelingen.
Gegevens die zijn verkregen van vaccinaties van zwangere vrouwen met interpandemische, geïnactiveerde, trivalente seizoensvaccins geven niet aan dat foetale en maternale bijwerkingen konden worden toegeschreven aan het vaccin.
Het vaccin kan worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
15 Het is onwaarschijnlijk dat Focetria invloed heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.10 Bijwerkingen
⢠Klinische onderzoeken
In klinische onderzoeken met verschillende formuleringen (H5N3, H9N2 en H5N1) werd bij 542 patiënten het kandidaatvaccin toegediend.
Van deze patiënten hebben 464 proefpersonen het modelvaccin (A/H5N1) gekregen.
In de klinische onderzoeken met het pandemisch vaccin waren de meeste reacties mild van aard, van korte duur en kwalitatief vergelijkbaar met de reacties die worden geïnduceerd door conventionele seizoens-influenzavaccins.
Het is algemeen geaccepteerd dat het adjuvans-effect, dat leidt tot verhoogde immunogeniciteit, gepaard gaat met een iets hogere frequentie van lokale reacties (voornamelijk lichte pijn) vergeleken met conventionele influenzavaccins zonder adjuvans.
Vergeleken met de eerste vaccinatie traden er na de tweede vaccinatie minder reacties op.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken met het modelvaccin staan hieronder vermeld (zie voor meer informatie over modelvaccins rubriek 5.1).
De incidentie van symptomen die zijn waargenomen bij personen ouder dan 60 jaar was lager dan die bij de populatie van 18-60 jaar.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst:
Zenuwstelselaandoeningen Vaak (> 1/100, < 1/10): hoofdpijn
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak (> 1/100, < 1/10): zweten
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak (> 1/100, < 1/10): artralgie en myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (> 1/100, < 1/10): roodheid op de injectieplaats, zwelling van de injectieplaats, verharding van de injectieplaats, ecchymose op de injectieplaats en pijn aan de injectieplaats, koorts, malaise, vermoeidheid en beven
Deze reacties verdwijnen doorgaans zonder behandeling binnen 1-2 dagen.
⢠Post-marketing bewaking
Op basis van post-marketing bewaking van interpandemische trivalente vaccins met adjuvans, met dezelfde samenstelling als Focetria (oppervlakteantigenen, geïnactiveerd, met MF59C.1 als adjuvans), zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Soms (> 1/1.000, < 1/100):
Gegeneraliseerde huidreacties, waaronder pruritus, urticaria en niet-specifieke huiduitslag.
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000):
Neuralgie, paresthesie, convulsies, voorbijgaande trombocytopenie.
Allergische reacties, die in zeldzame gevallen tot shock leidden, zijn gemeld.
Zeer zelden (< 1/10.000):
Vasculitis met voorbijgaande nieraandoeningen en exudatief erythema multiforme.
Neurologische aandoeningen, zoals encefalomyelitis, neuritis en guillain-barrésyndroom.
16 Bijwerking(en) uit post-marketing bewaking van het pandemisch vaccin: niet van toepassing.
Dit geneesmiddel bevat thiomersal (een organische kwikverbinding) als conserveermiddel, daarom kunnen mogelijk sensibilisatiereacties optreden (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Influenzavaccin, ATC-code:
J07BB02
In dit gedeelte wordt de klinische ervaring met de modelvaccins na toediening van twee doses beschreven.
Modelvaccins bevatten influenza-antigenen die verschillen van die van de momenteel circulerende influenzavirussen.
Deze antigenen kunnen worden beschouwd als â nieuweâ antigenen.
Hiermee wordt een situatie gesimuleerd waarin de doelpopulatie voor de vaccinatie immunologisch naief is.
De gegevens die met een modelvaccin worden verkregen, zullen een vaccinatiestrategie ondersteunen die waarschijnlijk gebruikt gaat worden voor het pandemisch vaccin: gegevens over de klinische werkzaamheid en veiligheid die worden verkregen met modelvaccins zijn relevant voor de pandemische vaccins.
Er werd een klinisch onderzoek uitgevoerd met een H5N1-vaccin met MF59C.1-adjuvans bij 486 gezonde volwassen vrijwilligers.
Tweemaal, met een interval van drie weken, werd een dosis vaccin met de H5N1-stam (A/Vietnam/1194/2004) toegediend in twee verschillende doseringen (7,5 en 15 µg haemagglutinie [HA]/dosis) met MF59C.1.
De serumprotectie *, serumconversie * en de serumconversiefactor * * voor anti-HA antistoffen bij de volwassenen gemeten door SRH waren als volgt:
anti-HA antistof
22 dagen na 1ste dosis
21 dagen na 2de dosis
Serumprotectie Serumconversie Serumconversiefactor * * * gemeten met SRH-assay ⥠25 mm
41% (95% CI:
33-49) 39% (95% CI:
31-47) 2,42 (2,02-2,89)
86% (95% CI:
79-91) 85% (95% CI:
79-91) 7,85 (6,7-9,2)
* * geometrisch gemiddelde verhoudingen van SRH
De serumprotectie *, serumconversie * en de serumconversiefactor * * voor anti-HA antistoffen bij de ouderen gemeten door SRH waren als volgt:
anti-HA antistof
22 dagen na 1ste dosis
21 dagen na 2de dosis
Serumprotectie Serumconversie Serumconversiefactor * * * gemeten met SRH-assay ⥠25 mm
53% (95% CI:
42-64) 45% (95% CI:
34-56) 2,85 (2,22-3,66)
81% (95% CI:
71-89) 71% (95% CI:
60-81) 5,02 (3,91-6,45)
* * geometrisch gemiddelde verhoudingen van SRH
17 De persistentie van antistoffen varieert bij de modelvaccins.
Bij interpandemische trivalente vaccins is deze doorgaans 6-12 maanden, maar er zijn voor dit vaccin nog geen gegevens beschikbaar met de H5N1-stam.
⢠Ondersteunende onderzoeken
In twee dosisbepalende studies kregen 78 volwassenen een adjuvans modelvaccin (H5N3 of H9N2) toegediend.
Tweemaal, met een interval van drie weken, werd een dosis vaccin met de H5N3-stam (A/Duck/Singapore/97) toegediend in drie verschillende doseringen (7,5; 15 en 30 µg HA/dosis).
De serummonsters werden getest tegen de oorspronkelijke H5N3-stam en tegen een aantal H5N1- isolaten.
De serologische responsen die werden verkregen met de SRH-assay lieten zien dat 100% van de proefpersonen serumprotectie bereikte, en 100% na twee injecties met 7,5 μ g serumconversie had.
Het H5N3-vaccin met MF59C.1-adjuvans induceerde ook antistoffen die kruisbescherming gaven tegen de H5N1-stammen uit 1997, en bovendien ook tegen de H5N1-stammen die in in 2003 en 2004 werden geïsoleerd en die enige antigene drift vertonen ten opzichte van de oorspronkelijke stammen.
Tweemaal, met een interval van vier weken, werd een dosis vaccin met de H9N2-stam (A/chicken/Hong Kong/G9/97) toegediend in vier verschillende doseringen (3,75; 7,5; 15 en 30 μ g HA/dosis).
De serologische responsen die werden verkregen met de hemagglutinine-inhibitie-assay (HI-assay) lieten zien dat 92% van de proefpersonen serumprotectie bereikte en 75% na twee injecties met 7,5 μ g serumconversie had.
Focetria is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege wetenschappelijke redenen het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Niet van toepassing.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet van toepassing.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride, Kaliumchloride, Kaliumdiwaterstoffosfaat, Dinatriumfosfaat-dihydraat, Magnesiumchloride-hexahydraat, Calciumchloride-dihydraat, Natriumcitraat, Citroenzuur, Thiomersal, Water voor injecties.
Zie voor het adjuvans rubriek 2.
18 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
1 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5,0 ml in injectieflacon met 10 doses (type I-glas) met stop (halobutylrubber).
Verpakkingen van 10x.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Laat het vaccin op kamertemperatuur komen alvorens het te gebruiken.
Voorzichtig schudden voor gebruik.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. - Via Fiorentina, 1 â Siena, Italië.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
â¦â¦â¦â¦â¦â¦..
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
â¦â¦â¦â¦â¦â¦..
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
â¦â¦â¦â¦â¦â¦..
19 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
20 A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van het biologisch werkzame bestanddeel (Fabrikant verantwoordelijk voor de monovalent samengevoegde oogsten, vóór de finale filtratie):
Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l.
Via Fiorentina, 1 â 53100 Siena Italië
(Fabrikant verantwoordelijk voor de finale filtratie van monovalente samengevoegde oogst):
Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l.
Loc.
Bellaria â 53018 Rosia â Sociville (SI) Italië
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l.
Loc.
Bellaria â 53018 Rosia â Sociville (SI) Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
Focetria kan alleen in de handel worden gebracht als er een officiële WGO/EU-declaratie bestaat van een influenzapandemie, op voorwaarde dat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen voor Focetria rekening houdt met de officieel verklaarde pandemische stam.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Officiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC als aangepast zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.
Geneesmiddelenbewakingssysteem
De MAH dient na te gaan of het systeem van geneesmiddelenbewaking actief is en functioneert voor het product in de handel wordt gebracht en zolang als het product wordt gebruikt.
PSUR voorlegging tijdens de influenzapandemie:
Tijdens een pandemische situatie volstaat de frequentie van het voorleggen van Periodic Safety Update Reports (PSURs) gespecificeerd in Artikel 24 van reglement (EC) nr.
726/2004 niet voor het opvolgen van de veiligheid van een pandemisch vaccin waarvoor hoge blootstellingsgehalten worden verwacht binnen een korte tijdsperiode.
Een dergelijke situatie
21 vereist een snelle aangifte van veiligheidsinformatie die de grootste implicatie kan hebben voor de baten/risicoverhouding bij een pandemie.
Een snelle analyse van aanvullende veiligheidsinformatie, met het oog op de mate van blootstelling, is cruciaal voor regulatorische beslissingen en bescherming van de bevolking die zal worden gevaccineerd.
Daarnaast kunnen, tijdens een pandemie, de bronnen die nodig zijn voor een grondige evaluatie van Periodic Safety Update Reports in de opzet zoals gedefinieerd in Volume 9a van de Rules Governing Medicinal Product (voorschriften voor geneeskundige producten) in de Europese Unie mogelijk niet volstaan voor een snelle identificatie van een nieuw veiligheidsprobleem.
Bijgevolg zal, zodra de pandemie is aangekondigd, (Fase 6 van het globale voorbereidheidsplan voor Influenza van de WGO) en het pandemisch vaccin wordt gebruikt, de MAH Periodic Safety Update Reports voorleggen met een periodiciteit en opzet die als volgt wordt gedefinieerd:
Frequentie van voorlegging
- De klok wordt gestart op de eerste maandag na het verzenden van de eerste vaccinpartij.
- Het eerste afsluitpunt voor gegevens is 14 dagen later.
- Het voorleggen van het rapport gebeurt niet later dan dag 22 (d.w.z. de volgende maandag).
- Rapportering om de veertien dagen gedurende de eerste drie maanden van de pandemie.
- Periodiciteit wordt gecontroleerd door de MAH en de (Co-) rapporteur met tussenperioden van
3 maanden.
Format Het rapport zal de volgende Tabellen omvatten van verzamelde gegevens met gebruik van de overeengekomen templates:
1.
Fatale en/of levensbedreigende reacties â voor elke voorkeursterm (Preferred Term â PT), inclusief de verhouding van fatale rapporten 2.
Bijzonder interessante bijwerkingen (PTs) 3.
Ernstige onverwachte reacties (PTs) 4.
Alle voorvallen die voorkomen in de volgende leeftijdsgroepen:
6-23 maanden, 2-8 jaar, 8-17 jaar, 18-60 jaar, > 60 jaar Alle voorvallen die voorkomen bij zwangere vrouwen 5.
Alle voorvallen die werden gemeld door patiënten die in de databank waren ingevoerd vóór het afsluitpunt voor gegevens 6.
Een samengesteld overzicht van alle voorvallen die tijdens die periode werden gemeld, onderverdeeld volgens het soort rapporteur (patiënt of professionele zorgverlener), ernst, verwachtingspatroon en of het rapport spontaan of gevraagd werd ingediend.
Bij de presentatie van de gegevens worden de volgende aanbevelingen in overweging genomen:
- Ernstige verwachte reacties worden gecontroleerd door de MAH als onderdeel van hun
signaaldetectieprocedures en maken alleen deel uit van het rapport als er reden tot bezorgdheid is.
- Alle tabellen zijn gebaseerd op een aantal voorvallen (voorgesteld op PT niveau, gerangschikt
volgens System Organ Class [SOC] en niet volgens het aantal patiënten.
- De Tabellen 1 tot 4 zijn gebaseerd op voorvallen die uitsluitend werden gemeld door
professionele zorgverleners.
- In de Tabellen 1 tot 5 worden nummers verleend voor voorvallen die werden ingediend tijdens
de rapporteerperiode en cumulatief.
- Alle tabellen zijn gebaseerd op generische en niet product-specifieke gegevens.
Product-
specifieke gegevens kunnen worden geëvalueerd tijdens signaalopbouw.
- Er zijn geen overzichtlijsten vereist â deze kunnen indien nodig worden opgenomen in
signaalevaluatierapporten.
Er wordt tevens een korte samenvatting verschaft met de Periodic Safety Update Reports, waarin elk belangrijk punt dient te worden aangekaart, waarbij prioriteit wordt verleend aan de signaalopbouw (in geval van meerdere signalen) en waarin een een geschikte tijdslijn wordt
22 opgenomen voor het indienen van een volledig signaalevaluatierapport.
Alle signaalevaluatierapporten dienen te worden opgenomen, inclusief deze die nadien niet werden geïdentificeerd als signalen.
Een samenvatting van de vaccinverdeling wordt eveneens opgenomen en dient details te verschaffen van het aantal vaccindoses dat werd verdeeld in:
i) ii) iii)
EU-Lidstaten voor de rapporteerperiode per partijnummer EU-Lidstaten cumulatief en de rest van de wereld
Risicomanagementplan
De MAH voert de studies en de geneesmiddelenbewaking uit die gedetailleerd zijn weergegeven in het Geneesmiddelenbewakingsplan.
Een geactualiseerd risicomanagementplan dient zoals gewoonlijk de CHMP richtlijnen voor risicomanagementsystemen te bevatten voor geneeskundige producten voor menselijk gebruik.
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/ risicoverhouding.
Klinisch
Tijdens de pandemie verzamelt de aanvrager gegevens met betrekking tot de klinische veiligheid en werkzaamheid van het pandemisch vaccin en legt deze informatie ter evaluatie voor aan de CHMP.
Afhankelijk van en na uitvoering van het vaccin wanneer de eerste pandemie plaatsvindt.
Geneesmiddelenbewaking
Tijdens de pandemie voert de aanvrager een prospectieve cohortstudie uit zoals opgenomen in het geneesmiddelenbewakingsplan.
Afhankelijk van en na uitvoering van het vaccin wanneer de eerste pandemie plaatsvindt.
23 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
24 A.
ETIKETTERING
25 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Focetria suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
Pandemisch influenzavaccin (oppervlakte-antigenen, geïnactiveerd, met adjuvans)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén dosis (0,5 ml) bevat: werkzame bestanddelen: oppervlakteantigenen van influenzavirus (haemagglutinine en neuraminidase), gekweekt in eieren en met MF59C.1 als adjuvans, van de volgende stam:
A/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)
7,5 microgram haemagglutinine
Adjuvans:
MF59C.1 emulsie van olie in water, met squaleen als de oliefase, gestabiliseerd met polysorbaat 80 en sorbitaantrioleaat in een citraatbuffer.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, kaliumchloride, kaliumdiwaterstoffosfaat, dinatriumfosfaat-dihydraat, magnesiumchloride-hexahydraat, calciumchloride-dihydraat, natriumcitraat, citroenzuur, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie.
1 x voorgevulde spuit met enkele dosis (0,5 ml) 10 x voorgevulde spuiten met enkele dosis (0,5 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Moet intramusculair worden toegediend in de musculus deltoideus.
Waarschuwing:
Niet intravasculair of subcutaan injecteren.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Laat het vaccin op kamertemperatuur komen alvorens het te gebruiken.
Voorzichtig schudden voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
26 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Afvoeren in overeenstemming met de plaatselijke vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Vaccines and Diagnostics S. r. l. - Via Fiorentina, 1 â Siena, Italië.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EMEA/ H/ C/ 000710
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
27 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Focetria injectie
Pandemisch influenzavaccin (oppervlakteantigenen, geïnactiveerd, met adjuvans).
I. M. injectie in de m. deltoideus
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voorzichtig schudden voor gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 dosis (0,5 ml)
6.
OVERIGE
Novartis V & D S. r. l. - Italië Bewaren in de koelkast.
28 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR INJECTIEFLACON MET 1 DOSIS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Focetria suspensie voor injectie
Pandemisch influenzavaccin (oppervlakte-antigenen, geïnactiveerd, met adjuvans)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén dosis (0,5 ml) bevat: werkzame bestanddelen: oppervlakteantigenen van influenzavirus (haemagglutinine en neuraminidase), gekweekt in eieren en met MF59C.1 als adjuvans, van de volgende stam:
A/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)
7,5 microgram haemagglutinine
Adjuvans:
MF59C.1 emulsie van olie in water, met squaleen als de oliefase, gestabiliseerd met polysorbaat 80 en sorbitaantrioleaat in een citraatbuffer.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, kaliumchloride, kaliumdiwaterstoffosfaat, dinatriumfosfaat-dihydraat, magnesiumchloride-hexahydraat, calciumchloride-dihydraat, natriumcitraat, citroenzuur, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie.
Injectieflacon 10 x 1 dosis 1 dosis (0,5 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Moet intramusculair worden toegediend in de musculus deltoideus.
Waarschuwing:
Niet intravasculair of subcutaan injecteren.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Laat het vaccin op kamertemperatuur komen alvorens het te gebruiken.
Voorzichtig schudden voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
29 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Afvoeren in overeenstemming met de plaatselijke vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Vaccines and Diagnostics S. r. l. - Via Fiorentina, 1 â Siena, Italië.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EMEA/ H/ C/ 000710
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
30 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
31 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR EN INJECTIEFLACON MET 1 DOSIS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Focetria injectie
Pandemisch influenzavaccin (oppervlakteantigenen, geïnactiveerd, met adjuvans).
I. M. injectie in de m. deltoideus
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voorzichtig schudden voor gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 dosis (0,5 ml)
6.
OVERIGE
Novartis V & D S. r. l. - Italië Bewaren in de koelkast.
32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR EN INJECTIEFLACON MET 10 DOSES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Focetria suspensie voor injectie in multidosisflacon
Pandemisch influenzavaccin (oppervlakte-antigenen, geïnactiveerd, met adjuvans)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén dosis (0,5 ml) bevat: werkzame bestanddelen: oppervlakteantigenen van influenzavirus (haemagglutinine en neuraminidase), gekweekt in eieren en met MF59C.1 als adjuvans, van de volgende stam:
A/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)
7,5 microgram haemagglutinine
Adjuvans:
MF59C.1 emulsie van olie in water, met squaleen als de oliefase, gestabiliseerd met polysorbaat 80 en sorbitaantrioleaat in een citraatbuffer.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, kaliumchloride, kaliumdiwaterstoffosfaat, dinatriumfosfaat-dihydraat, magnesiumchloride-hexahydraat, calciumchloride-dihydraat, natriumcitraat, citroenzuur, thiomersal, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie.
Injectieflacon 10 x 10 doses 1 dosis (0,5 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Moet intramusculair worden toegediend in de musculus deltoideus.
Waarschuwing:
Niet intravasculair of subcutaan injecteren.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Laat het vaccin op kamertemperatuur komen alvorens het te gebruiken.
Voorzichtig schudden voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
33 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Afvoeren in overeenstemming met de plaatselijke vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Vaccines and Diagnostics S. r. l. - Via Fiorentina, 1 â Siena, Italië.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EMEA/ H/ C/ 000710
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
34 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR SPUIT EN INJECTIEFLACON MET 10 DOSES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Focetria injectie
Pandemisch influenzavaccin (oppervlakteantigenen, geïnactiveerd, met adjuvans).
I. M. injectie in de m. deltoideus
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voorzichtig schudden voor gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml-injectieflacon met 10 doses (0,5 ml/ dosis)
6.
OVERIGE
Novartis V & D S. r. l. - Italië Bewaren in de koelkast.
36 B.
BIJSLUITER
37 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Focetria suspensie voor injectie, in voorgevulde spuit
Pandemisch influenzavaccin (oppervlakteantigenen, geïnactiveerd, met adjuvans)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Focetria en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Focetria gebruikt 3.
Hoe wordt Focetria gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Focetria 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FOCETRIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Focetria is een vaccin tegen pandemische influenza (griep).
Het moet worden gebruikt voor de bescherming tegen influenza wanneer officieel is bevestigd dat er sprake is van een pandemie.
Het vaccin werkt door te zorgen dat het lichaam zijn eigen afweer (antistoffen) aanmaakt tegen de ziekte.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FOCETRIA GEBRUIKT
Gebruik Focetria niet
- als u een ernstige allergische reactie hebt gehad (d. w. z. levensbedreigend) op een van de
bestanddelen van Focetria,
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor influenzavaccins of voor één van de bestanddelen van
Focetria,
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor eieren of kippeneiwit,
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor een antibioticum, formaldehyde,
cetyltrimethylammoniumbromide (CTAB) of polysorbaat 80.
Wees extra voorzichtig met Focetria
- als u zich koortsig voelt,
- als u een ziekte of infectie hebt,
- als u een immuunsuppressie-behandeling krijgt, bijvoorbeeld behandeling met corticosteroïden,
of chemotherapie voor kanker, of als u een aandoening hebt waardoor u gevoelig bent voor infecties (immuundeficiëntie-ziekten).
Als een van deze situaties voor u geldt, VERTEL HET DAN UW ARTS, omdat vaccinatie in zoâ n geval mogelijk wordt afgeraden of moet worden uitgesteld.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Focetria mag niet gelijjktijdig met andere vaccins worden gegeven (als tegelijk ook een ander vaccin moet worden gegeven, dan moet de injectie in een andere arm of in een ander been worden gegeven.
In zulke gevallen kunnen de bijwerkingen sterker zijn.).
38 Zwangerschap en borstvoeding In het geval van een ernstige pandemie wordt toediening van het vaccin aan zwangere vrouwen aanbevolen, ongeacht het stadium van de zwangerschap.
Het vaccin kan worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat het vaccin enige invloed heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT FOCETRIA GEBRUIKT
Uw arts of verpleegkundige dient het vaccin toe.
Een dosis vaccin (0,5 ml) wordt in een spier in de bovenarm (deltoideus) ingespoten.
Na een tussenperiode van ten minste 3 weken moet een tweede dosis vaccin worden gegeven.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Focetria bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Vaak (bij meer dan 1 op de 100, maar bij minder dan 1 op de 10 mensen):
Bijwerkingen die vaak voorkomen, zijn: roodheid, zwelling, pijn op de plaats van de injectie, blauwe plek of verharding van de huid op de plaats van de injectie.
In sommige gevallen kan ook temperatuurverhoging, malaise (algemeen onbehaaglijk gevoel), beven, vermoeidheid, hoofdpijn, zweten of pijn in spieren en gewrichten voorkomen.
Deze reacties verdwijnen doorgaans zonder behandeling binnen 1-2 dagen.
RAADPLEEG UW ARTS als de verschijnselen aanhouden.
Soms (bij meer dan 1 op de 1.000, maar bij minder dan 1 op de 100 mensen):
Bijwerkingen die soms voorkomen, zijn: huidreacties over het hele lichaam, waaronder jeuk, bultjes op de huid of een niet-specifieke huiduitslag.
Zelden (bij meer dan 1 op de 10.000, maar bij minder dan 1 op de 1.000 mensen):
Bijwerkingen die zelden voorkomen, zijn: verdoofd of tintelend gevoel, onvrijwillige spiersamentrekkingen of voorbijgaande trombocytopenie (weinig bloedplaatjes in het bloed, waardoor bloedingen of blauwe plekken kunnen ontstaan).
Allergische reacties kunnen optreden na vaccinatie, in zeldzame gevallen kunnen deze leiden tot shock.
Artsen zijn zich bewust van deze mogelijkheid en kunnen in zulke gevallen een spoedbehandeling geven.
Zeer zelden (bij minder dan 1 op de 10.000 mensen):
Bijwerkingen die zeer zelden voorkomen, zijn: vasculitis (ontsteking van de bloedvaten die huiduitslag, gewrichtspijn en nierstoornissen kan veroorzaken) en exudatief stevens-johnsonsyndroom (erythema multiforme).
Neurologische aandoeningen, zoals encefalomyelitis (ontsteking van het centrale zenuwstelsel), neuritis (zenuwontsteking) en een soort verlamming die guillain-barrésyndroom wordt genoemd.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U FOCETRIA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Focetria niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
39 Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Focetria
- Het werkzame bestanddeel:
Focetria bevat geen levende virusdeeltjes en kan dus geen griep-pandemie veroorzaken.
De werkzame bestanddelen van het vaccin zijn gezuiverde viruseiwitten (haemagglutinine en neuraminidase genoemd).
Deze eiwitten worden afgehaald van het oppervlak van influenzavirussen, die worden gekweekt in kippeneieren en geïnactiveerd met formaldehyde.
De viruseiwitten worden bereid met een stam van het influenzavirus die voldoet aan de WHO- aanbevelingen en aan aan het EU-besluit voor een officieel bevestigde pandemie.
Eén dosis vaccin (0,5 ml) bevat minimaal 7,5 microgram haemagglutinine van de volgende aanbevolen influenzavirusstam:
A/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)
- Adjuvans:
Het vaccin bevat een zogeheten â adjuvansâ (een mengsel met squaleen) om een betere reactie te bevorderen.
Het adjuvans bevat ook de stoffen polysorbaat 80 en sorbitaantrioleaat in een citraatbuffer.
- De andere bestanddelen:
De overige bestanddelen zijn: natriumchloride, kaliumchloride, kaliumdiwaterstoffosfaat, dinatriumfosfaat-dihydraat, magnesiumchloride-hexahydraat, calciumchloride-dihydraat, natriumcitraat, citroenzuur en water voor injecties.
Hoe ziet Focetria er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Focetria is een melkwitte vloeistof.
Het wordt geleverd: in een gebruiksklare spuit met een enkele dosis (0,5 ml) voor injectie.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Novartis Vaccines and Diagnostics S. r. l. - Via Fiorentina, 1 â Siena, Italië.
Fabrikant Novartis Vaccines and Diagnostics S. r. l. - Loc.
Bellaria - 53018 Rosia â Sovicille (SI), Italië
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}
Focetria is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege wetenschappelijke redenen het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
40 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
41 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Focetria suspensie voor injectie
Pandemisch influenzavaccin (oppervlakteantigenen, geïnactiveerd, met adjuvans)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Focetria en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Focetria gebruikt 3.
Hoe wordt Focetria gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 6.
Hoe bewaart u Focetria 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FOCETRIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Focetria is een vaccin tegen pandemische influenza (griep).
Het moet worden gebruikt voor de bescherming tegen influenza wanneer officieel is bevestigd dat er sprake is van een pandemie.
Het vaccin werkt door te zorgen dat het lichaam zijn eigen afweer (antistoffen) aanmaakt tegen de ziekte.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FOCETRIA GEBRUIKT
Gebruik Focetria niet
- als u een ernstige allergische reactie hebt gehad (d. w. z. levensbedreigend) op een van de
bestanddelen van Focetria,
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor influenzavaccins of voor één van de bestanddelen van
Focetria,
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor eieren of kippeneiwit,
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor een antibioticum, formaldehyde,
cetyltrimethylammoniumbromide (CTAB) of polysorbaat 80.
Wees extra voorzichtig met Focetria
- als u zich koortsig voelt,
- als u een ziekte of infectie hebt,
- als u een immuunsuppressie-behandeling krijgt, bijvoorbeeld behandeling met corticosteroïden,
of chemotherapie voor kanker, of als u een aandoening hebt waardoor u gevoelig bent voor infecties (immuundeficiëntie-ziekten).
Als een van deze situaties voor u geldt, VERTEL HET DAN UW ARTS, omdat vaccinatie in zoâ n geval mogelijk wordt afgeraden of moet worden uitgesteld.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Focetria mag niet gelijjktijdig met andere vaccins worden gegeven (als tegelijk ook een ander vaccin moet worden gegeven, dan moet de injectie in een andere arm of in een ander been worden gegeven.
In zulke gevallen kunnen de bijwerkingen sterker zijn.).
42 Zwangerschap en borstvoeding In het geval van een ernstige pandemie wordt toediening van het vaccin aan zwangere vrouwen aanbevolen, ongeacht het stadium van de zwangerschap.
Het vaccin kan worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat het vaccin enige invloed heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT FOCETRIA GEBRUIKT
Uw arts of verpleegkundige dient het vaccin toe.
Een dosis vaccin (0,5 ml) wordt in een spier in de bovenarm (deltoideus) ingespoten.
Na een tussenperiode van ten minste 3 weken moet een tweede dosis vaccin worden gegeven.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Focetria bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Vaak (bij meer dan 1 op de 100, maar bij minder dan 1 op de 10 mensen):
Bijwerkingen die vaak voorkomen, zijn: roodheid, zwelling, pijn op de plaats van de injectie, blauwe plek of verharding van de huid op de plaats van de injectie.
In sommige gevallen kan ook temperatuurverhoging, malaise (algemeen onbehaaglijk gevoel), beven, vermoeidheid, hoofdpijn, zweten of pijn in spieren en gewrichten voorkomen.
Deze reacties verdwijnen doorgaans zonder behandeling binnen 1-2 dagen.
RAADPLEEG UW ARTS als de verschijnselen aanhouden.
Soms (bij meer dan 1 op de 1.000, maar bij minder dan 1 op de 100 mensen):
Bijwerkingen die soms voorkomen, zijn: huidreacties over het hele lichaam, waaronder jeuk, bultjes op de huid of een niet-specifieke huiduitslag.
Zelden (bij meer dan 1 op de 10.000, maar bij minder dan 1 op de 1.000 mensen):
Bijwerkingen die zelden voorkomen, zijn: verdoofd of tintelend gevoel, onvrijwillige spiersamentrekkingen of voorbijgaande trombocytopenie (weinig bloedplaatjes in het bloed, waardoor bloedingen of blauwe plekken kunnen ontstaan).
Allergische reacties kunnen optreden na vaccinatie, in zeldzame gevallen kunnen deze leiden tot shock.
Artsen zijn zich bewust van deze mogelijkheid en kunnen in zulke gevallen een spoedbehandeling geven.
Zeer zelden (bij minder dan 1 op de 10.000 mensen):
Bijwerkingen die zeer zelden voorkomen, zijn: vasculitis (ontsteking van de bloedvaten die huiduitslag, gewrichtspijn en nierstoornissen kan veroorzaken) en exudatief stevens-johnsonsyndroom (erythema multiforme).
Neurologische aandoeningen, zoals encefalomyelitis (ontsteking van het centrale zenuwstelsel), neuritis (zenuwontsteking) en een soort verlamming die guillain-barrésyndroom wordt genoemd.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U FOCETRIA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Focetria niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
43 Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Focetria
- Het werkzame bestanddeel:
Focetria bevat geen levende virusdeeltjes en kan dus geen griep-pandemie veroorzaken.
De werkzame bestanddelen van het vaccin zijn gezuiverde viruseiwitten (haemagglutinine en neuraminidase genoemd).
Deze eiwitten worden afgehaald van het oppervlak van influenzavirussen, die worden gekweekt in kippeneieren en geïnactiveerd met formaldehyde.
De viruseiwitten worden bereid met een stam van het influenzavirus die voldoet aan de WHO- aanbevelingen en aan aan het EU-besluit voor een officieel bevestigde pandemie.
Eén dosis vaccin (0,5 ml) bevat minimaal 7,5 microgram haemagglutinine van de volgende aanbevolen influenzavirusstam:
A/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)
- Adjuvans:
Het vaccin bevat een zogeheten â adjuvansâ (een mengsel met squaleen) om een betere reactie te bevorderen.
Het adjuvans bevat ook de stoffen polysorbaat 80 en sorbitaantrioleaat in een citraatbuffer.
- De andere bestanddelen:
De overige bestanddelen zijn: natriumchloride, kaliumchloride, kaliumdiwaterstoffosfaat, dinatriumfosfaat-dihydraat, magnesiumchloride-hexahydraat, calciumchloride-dihydraat, natriumcitraat, citroenzuur en water voor injecties.
Hoe ziet Focetria er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Focetria is een melkwitte vloeistof.
Het wordt geleverd: in een injectieflacon met een enkele dosis (0,5 ml) voor injectie.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Novartis Vaccines and Diagnostics S. r. l. - Via Fiorentina, 1 â Siena, Italië.
Fabrikant Novartis Vaccines and Diagnostics S. r. l. - Loc.
Bellaria - 53018 Rosia â Sovicille (SI), Italië
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}
Focetria is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege wetenschappelijke redenen het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
44 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
45 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Focetria suspensie voor injectie in multidosisflacon
Pandemisch influenzavaccin (oppervlakteantigenen, geïnactiveerd, met adjuvans)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Focetria en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Focetria gebruikt 3.
Hoe wordt Focetria gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 7.
Hoe bewaart u Focetria 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FOCETRIA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Focetria is een vaccin tegen pandemische influenza (griep).
Het moet worden gebruikt voor de bescherming tegen influenza wanneer officieel is bevestigd dat er sprake is van een pandemie.
Het vaccin werkt door te zorgen dat het lichaam zijn eigen afweer (antistoffen) aanmaakt tegen de ziekte.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FOCETRIA GEBRUIKT
Gebruik Focetria niet
- als u een ernstige allergische reactie hebt gehad (d. w. z. levensbedreigend) op een van de
bestanddelen van Focetria,
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor influenzavaccins of voor één van de bestanddelen van
Focetria,
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor eieren of kippeneiwit,
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor een antibioticum, formaldehyde,
cetyltrimethylammoniumbromide (CTAB) of polysorbaat 80.
Wees extra voorzichtig met Focetria
- als u zich koortsig voelt,
- als u een ziekte of infectie hebt,
- als u een immuunsuppressie-behandeling krijgt, bijvoorbeeld behandeling met corticosteroïden,
of chemotherapie voor kanker, of als u een aandoening hebt waardoor u gevoelig bent voor infecties (immuundeficiëntie-ziekten).
Als een van deze situaties voor u geldt, VERTEL HET DAN UW ARTS, omdat vaccinatie in zoâ n geval mogelijk wordt afgeraden of moet worden uitgesteld.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Focetria mag niet gelijjktijdig met andere vaccins worden gegeven (als tegelijk ook een ander vaccin moet worden gegeven, dan moet de injectie in een andere arm of in een ander been worden gegeven.
In zulke gevallen kunnen de bijwerkingen sterker zijn.).
46 Zwangerschap en borstvoeding In het geval van een ernstige pandemie wordt toediening van het vaccin aan zwangere vrouwen aanbevolen, ongeacht het stadium van de zwangerschap.
Het vaccin kan worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat het vaccin enige invloed heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Focetria Dit geneesmiddel in een injectieflacon met meerdere doses bevat thiomersal als conserveermiddel; het is mogelijk dat u een allergische reactie krijgt.
Vertel het uw arts als u allergisch bent voor bepaalde producten.
3.
HOE WORDT FOCETRIA GEBRUIKT
Uw arts of verpleegkundige dient het vaccin toe.
Een dosis vaccin (0,5 ml) wordt in een spier in de bovenarm (deltoideus) ingespoten.
Na een tussenperiode van ten minste 3 weken moet een tweede dosis vaccin worden gegeven.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Focetria bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Vaak (bij meer dan 1 op de 100, maar bij minder dan 1 op de 10 mensen):
Bijwerkingen die vaak voorkomen, zijn: roodheid, zwelling, pijn op de plaats van de injectie, blauwe plek of verharding van de huid op de plaats van de injectie.
In sommige gevallen kan ook temperatuurverhoging, malaise (algemeen onbehaaglijk gevoel), beven, vermoeidheid, hoofdpijn, zweten of pijn in spieren en gewrichten voorkomen.
Deze reacties verdwijnen doorgaans zonder behandeling binnen 1-2 dagen.
RAADPLEEG UW ARTS als de verschijnselen aanhouden.
Soms (bij meer dan 1 op de 1.000, maar bij minder dan 1 op de 100 mensen):
Bijwerkingen die soms voorkomen, zijn: huidreacties over het hele lichaam, waaronder jeuk, bultjes op de huid of een niet-specifieke huiduitslag.
Zelden (bij meer dan 1 op de 10.000, maar bij minder dan 1 op de 1.000 mensen):
Bijwerkingen die zelden voorkomen, zijn: verdoofd of tintelend gevoel, onvrijwillige spiersamentrekkingen of voorbijgaande trombocytopenie (weinig bloedplaatjes in het bloed, waardoor bloedingen of blauwe plekken kunnen ontstaan).
Allergische reacties kunnen optreden na vaccinatie, in zeldzame gevallen kunnen deze leiden tot shock.
Artsen zijn zich bewust van deze mogelijkheid en kunnen in zulke gevallen een spoedbehandeling geven.
Zeer zelden (bij minder dan 1 op de 10.000 mensen):
Bijwerkingen die zeer zelden voorkomen, zijn: vasculitis (ontsteking van de bloedvaten die huiduitslag, gewrichtspijn en nierstoornissen kan veroorzaken) en exudatief stevens-johnsonsyndroom (erythema multiforme).
Neurologische aandoeningen, zoals encefalomyelitis (ontsteking van het centrale zenuwstelsel), neuritis (zenuwontsteking) en een soort verlamming die guillain-barrésyndroom wordt genoemd.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U FOCETRIA
47 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Focetria niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Focetria
- Het werkzame bestanddeel:
Focetria bevat geen levende virusdeeltjes en kan dus geen griep-pandemie veroorzaken.
De werkzame bestanddelen van het vaccin zijn gezuiverde viruseiwitten (haemagglutinine en neuraminidase genoemd).
Deze eiwitten worden afgehaald van het oppervlak van influenzavirussen, die worden gekweekt in kippeneieren en geïnactiveerd met formaldehyde.
De viruseiwitten worden bereid met een stam van het influenzavirus die voldoet aan de WHO- aanbevelingen en aan aan het EU-besluit voor een officieel bevestigde pandemie.
Eén dosis vaccin (0,5 ml) bevat minimaal 7,5 microgram haemagglutinine van de volgende aanbevolen influenzavirusstam:
A/ Vietnam/ 1194/ 2004 (H5N1)
- Adjuvans:
Het vaccin bevat een zogeheten â adjuvansâ (een mengsel met squaleen) om een betere reactie te bevorderen.
Het adjuvans bevat ook de stoffen polysorbaat 80 en sorbitaantrioleaat in een citraatbuffer.
- De andere bestanddelen:
De overige bestanddelen zijn: thiomersal, natriumchloride, kaliumchloride, kaliumdiwaterstoffosfaat, dinatriumfosfaat-dihydraat, magnesiumchloride-hexahydraat, calciumchloride-dihydraat, natriumcitraat, citroenzuur en water voor injecties.
Hoe ziet Focetria er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Focetria is een melkwitte vloeistof.
Het wordt geleverd: in een injectieflacon met tien doses (elk 0,5 ml) voor injectie.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Novartis Vaccines and Diagnostics S. r. l. - Via Fiorentina, 1 â Siena, Italië.
Fabrikant Novartis Vaccines and Diagnostics S. r. l. - Loc.
Bellaria - 53018 Rosia â Sovicille (SI), Italië
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}
48 Focetria is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege wetenschappelijke redenen het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
49
| human medication | focetria |
European Medicines Agency
erd EMEA/H/C/197
tre EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FORCALTONIN
gis EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel
ere ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als
g u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Forcaltonin?
er
Forcaltonin is een heldere oplossing voor injectie.
Elke ampul bevat 100 IE (Internationale Eenheden) ng van de werkzame stof zalmcalcitonine.
Wanneer wordt Forcaltonin voorgeschreven? t la
Forcaltonin wordt gebruikt bij volwassenen voor de preventie van botverlies als gevolg van plotselinge immobilisatie, zoals bij patiënten met recente botbreuken ten gevolge van osteoporose (een ziekte die de beenderen broos maakt).
Het wordt ook gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Paget (een botziekte waarbij het bot wordt afgebroken en opnieuw wordt aangemaakt, waardoor nie
botvervorming ontstaat) en van hypercalciëmie (verhoogd calciumgehalte in het bloed) ten gevolge van kanker.
Forcaltonin is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Forcaltonin gebruikt?
Forcaltonin wordt toegediend door subcutane injectie (onder de huid), intramusculaire injectie (in een spier) of intraveneus infuus (druppelsgewijs in een ader â alleen bij hypercalciëmie).
De doses en de el
duur van de behandeling hangen af van de respons van de patiënt op het geneesmiddel.
De aanbevolen dosering om botverlies te voorkomen, is 100 IE dagelijks of 50 IE tweemaal daags dd
gedurende 2 tot 4 weken, subcutaan of intramusculair toegediend.
Voor de ziekte van Paget is de aanbevolen dosis 100 IE dagelijks, subcutaan of intramusculair toegediend; een minimumdosis van 50 IE driemaal per week is evenwel ook doeltreffend. mi
Bij hypercalciëmie is de aanbevolen aanvangsdosis 100 IE om de 6 tot 8 uur, door subcutane of intramusculaire injectie.
Deze dosis kan na één of twee dagen, naar gelang van de respons van de patiënt op de behandeling, worden verhoogd tot maximum 400 IE om de 6 tot 8 uur.
In ernstige of noodgevallen kan Forcaltonin worden toegediend als intraveneus infuus (10 IE per kg es
lichaamsgewicht gedurende 6 uur).
Hoe werkt Forcaltonin? ne
Forcaltonin bevat de werkzame stof zalmcalcitonine, die op dezelfde manier werkt als natuurlijke menselijke calcitonine, maar een doeltreffender en langduriger effect heeft.
Calcitonine is een hormoon dat wordt aangemaakt door de schildklier.
Het verhoogt de in de botten afgezette hoeveelheid calcium en fosfor, en verlaagt het calciumgehalte in het bloed.
Zalmcalcitonine, Ge
afkomstig van zalm of synthetisch (kunstmatig), wordt sinds het midden van de jaren 1970 gebruikt als geneesmiddel.
De werkzame stof van Forcaltonin, zalmcalcitonine, is een kopie van het hormoon 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged en wordt geproduceerd via de zgn. â recombinant-DNA-techniekâ: het wordt aangemaakt door een cel die een gen (DNA) heeft gekregen, waardoor deze in staat is zalmcalcitonine te produceren.
erd Hoe is Forcaltonin onderzocht?
Omdat zalmcalcitonine al een tijdje gebruikt wordt, heeft de producent gegevens overgelegd die aantonen dat Forcaltonin is vergeleken met synthetische calcitonine.
Hierbij zaten ook de resultaten van drie studies naar de werkzaamheid en veiligheid van Forcaltonin bij 94 vrouwen, waarvan er 58
tre osteoporose hadden.
In deze studies werden de markers van botmetabolisme gemeten.
Welke voordelen bleek Forcaltonin tijdens de studies te hebben?
gis Forcaltonin vertoonde hetzelfde werkzaamheids- en veiligheidsprofiel zalmcalcitonine.
als
synthetische
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Forcaltonin in?
ere De meest voorkomende bijwerking, vastgesteld bij ongeveer 10% van de patiënten, is nausea (misselijkheid) met of zonder braken.
Deze bijwerking treedt het vaakst op bij het begin van de behandeling, en vermindert of verdwijnt meestal naarmate de behandeling vordert of kleinere doses worden gegeven.
Deze bijwerking komt minder voor als de injectie â s avonds en na maaltijden wordt gegeven.
Een andere mogelijke bijwerking is blozende huid (gezicht of bovenlichaam).
Zie de
g bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Forcaltonin.
Forcaltonin mag niet worden gebruikt bij mensen die hypocalciëmie (laag calciumgehalte in het bloed)
er hebben of die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor calcitonine of een van de andere bestanddelen.
Alvorens het geneesmiddel voor te schrijven, kan de arts beslissen om een huidtest uit te voeren om na te gaan hoe allergisch de patiënt is. ng Waarom is Forcaltonin goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Forcaltonin dezelfde kenmerken en eigenschappen vertoont als synthetisch zalmcalcitonine.
Het t la
Comité heeft besloten dat de voordelen van Forcaltonin groter zijn dan de risicoâ s voor de preventie van botverlies als gevolg van plotselinge immobilisatie, zoals bij patiënten met recente botbreuken ten gevolge van osteoporose (een ziekte die de beenderen broos maakt), voor de behandeling van de ziekte van Paget en voor de behandeling van hypercalciëmie ten gevolge van een kwaadaardige tumor. nie
Het heeft geadviseerd om een vergunning voor het in de handel brengen van Forcaltonin te verlenen.
Overige inlichtingen over Forcaltonin:
De Europese Commissie heeft op 11 januari 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Forcaltonin verleend aan Unigene UK Limited.
De vergunning voor el
het in de handel brengen werd verlengd op 4 juli 2004. dd
Klik hier voor het volledige EPAR voor Forcaltonin.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2006. mi es ne Ge
©EMEA 2006
2/2
erd tre gis g ere er ng BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN t la nie el dd mi es ne Ge
1 erd 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Forcaltonin 100 IE oplossing voor injectie.
tre 2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
gis De inhoud van een ampul Forcaltonin 100 IE is 100 Internationale Eenheden (IE), wat overeenkomt met ongeveer 15 microgram recombinant zalm-calcitonine (geproduceerd door recombinant DNAtechnologie in Escherichia coli) in 1 ml van een acetaatbuffer.
ere Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
g Oplossing voor injectie
Heldere, kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS er ng 4.1 Therapeutische indicaties
Calcitonine is aangewezen bij: t la
⢠Preventie van acuut botverlies als gevolg van plotselinge immobilisatie, zoals bij patiënten met recente osteoporotische fracturen ⢠Ziekte van Paget ⢠Hypercalciëmie ten gevolge van maligniteit. nie
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor subcutaan, intramusculair of intraveneus gebruik bij patiënten van 18 jaar of ouder.
Zalmcalcitonine kan worden toegediend voor het slapengaan om de kans op nausea of braken te el
verminderen.
Nausea en braken kunnen voornamelijk voorkomen, in het begin van de behandeling. dd
Preventie van acuut botverlies De aanbevolen dosis is 100 IE per dag of tweemaal daags 50 IE gedurende 2 tot 4 weken, subcutaan of intramusculair toegediend.
De dosis kan bij aanvang van de remobilisatie verlaagd worden tot 50 I.E. per dag.
De behandeling moet voortgezet worden totdat de patiënt weer volledig gemobiliseerd is. mi
Ziekte van Paget De aanbevolen dosering is 100 IE per dag, subcutaan of intramusculair toegediend.
Echter, met een minimum doseringsschema van 50 IE driemaal per week werd klinische en biochemische verbetering es
bereikt.
De dosering moet worden aangepast aan de individuele behoeften van de patiënt.
De duur van de behandeling hangt af van de indicatie voor behandeling en de respons van de patiënt.
Het effect van calcitonine kan worden gecontroleerd door het meten van geschikte markers van de bot â remodelingâ, ne
zoals serum alkaline fosfatase of urinair hydroxyproline of deoxypyridinoline.
De dosis kan verminderd worden nadat de conditie van de patiënt verbeterd is.
Ge
2 erd Hypercalciëmie ten gevolge van maligniteit De aanbevolen dosering bij aanvang is 100 IE elke 6 tot 8 uur via subcutane of intramusculaire injectie.
Daarnaast zou zalmcalcitonine kunnen toegediend worden door intraveneuze injectie na
tre voorafgaande rehydratatie.
Indien de reactie op de dosering na een of twee dagen niet voldoende is, kan de dosis worden verhoogd tot maximum 400 IE elke 6 tot 8 uur.
In ernstige gevallen of noodsituaties kan gedurende een periode van ten minste 6 uur een intraveneus infuus met 10 IE/kg lichaamsgewicht in 500 ml
gis 0,9% w/v natriumchloride worden toegediend.
Gebruik bij ouderen, bij hepatische stoornis en renale insufficiëntie Ervaring met het gebruik van calcitonine bij ouderen gaf geen aanwijzingen voor verminderde
ere tolerantie of gewijzigde doseringsvereisten.
Hetzelfde geldt voor patiënten met een gewijzigde leverfunctie.
De metabole klaring is veel lager bij patiënten met nierfalen in het eindstadium dan bij gezonde personen.
Nochtans is het klinisch belang van deze bevinding niet gekend (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
g Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen.
4.4 er Calcitonine mag niet toegediend worden bij patiënten met hypocalciëmie.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik ng Omdat calcitonine een peptide is, bestaat de mogelijkheid op systemische allergische reacties.
Reacties van het allergische type, met inbegrip van geïsoleerde gevallen van anafylactische shock, warden gerapporteerd bij patiënten behandeld met calcitonine.
Dergelijke reacties dienen t la
onderscheiden te worden van veralgemeende of plaatselijke flushing, welke vaak voorkomen en niet- allergische effecten van calcitonine zijn (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met een vermoedelijke gevoeligheid voor calcitonine dienen huidtesten uitgevoerd te worden alvorens de behandeling met calcitonine te starten. nie
Dit geneeskundige product bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in weze zoutloos.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie el
Het calciumgehalte in serum kan na toediening van calcitonine tijdelijk dalen tot beneden het normale niveau, met name bij aanvang van de behandeling van patiënten met abnormaal hoge bot â turn overâ.
Dit effect neemt af als de osteoclastische activiteit wordt verminderd.
Behoedzaamheid is echter dd
geboden bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met hartglycosiden of calciumkanaal blokkerende agentia.
Het kan nodig zijn de doseringen van deze geneesmiddelen aan te passen, aangezien de effecten van deze middelen mogelijk worden beïnvloed door veranderingen in de mi
cellulaire electrolytenconcentraties.
Het gebruik van calcitonine in combinatie met bisfosfonaten kan resulteren in additionele calciumverlagende effecten. es
4.6 Zwangerschap en borstvoeding ne
Calcitonine is niet onderzocht bij zwangere vrouwen.
Calcitonine mag tijdens de zwangerschap uitsluitend worden gebruikt als de behandeling door de arts absoluut noodzakelijk wordt geacht.
Het is niet bekend of de stof wordt uitgescheiden in humane moedermelk.
Bij dieren werd aangetoond Ge
3 erd dat zalmcalcitonine de lactatie vermindert en in de melk wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3).
Het geven van borstvoeding tijdens de behandeling wordt daarom afgeraden.
tre 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van injecteerbaar calcitonine op het vermogen om voertuigen te besturen en machines te bedienen.
Injecteerbaar calcitonine kan voorbijgaande duizeligheid veroorzaken (zie rubriek 4.8 Bijwerkingen), wat het reactievermogen van de patiënt kan
gis verstoren.
Patiënten moeten daarom gewaarschuwd worden dat voorbijgaande duizeligheid kan optreden; in zulk geval dienen zij geen voertuigen te besturen noch machines te gebruiken.
4.8 Bijwerkingen
ere Frequentiecategorieën:
Zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inbegrip van geïsoleerde gevallen.
g Aandoeningen van het maagdarmstelsel:
Zeer vaak: nausea met of zonder braken wordt genoteerd bij ongeveer 10% van de patiënten behandeld met calcitonine.
Het effect is duidelijker bij het begin van de behandeling en heeft de
emeticum kan worden toegediend indien nodig. er neiging te verminderen of te verdwijnen bij verdergezette toediening of bij dosisreductie.
Een anti-
Nausea/braken zijn minder frequent wanneer de injectie â s avonds wordt gegeven en na de maaltijden. ng Soms: diarree
Aandoeningen van het vaatstelsel:
Zeer vaak: flushing (aangezicht of bovenlichaam).
Dit zijn geen allergische reacties maar zijn te t la
wijten aan een farmacologisch effect, en worden gewoonlijk 10 tot 20 minuten na toediening waargenomen.
Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening: nie
Soms: lokale inflammatoire reacties op de plaats van subcutane of intramusculaire injectie
Aandoeningen van huid of onderhuid:
Soms: huidrash
Aandoeningen van het zenuwstelsel: el
Soms: metaalsmaak in de mond, duizeligheid
Aandoeningen van de nieren en urinewegen: dd
Soms: diuresis
Stofwisselings-en voedingsstoornissen: mi
Zelden: bij patiënten met hoge bot â remodelingâ (ziekte van Paget en jonge patiënten) kan een voorbijgaande vermindering in calciëmie optreden tussen het 4de en 6de uur na toediening, gewoonlijk asymptomatisch. es
Onderzoeken:
Zelden: neutraliserende antilichamen tegen calcitonine ontwikkelen zich zelden.
De ontwikkeling van deze antilichamen is gewoonlijk niet gerelateerd aan een verlies van klinische doeltreffendheid, ne
hoewel hun aanwezigheid bij een klein percentage patiënten, na langetermijn behandeling met hoge doses calcitonine, kan resulteren in een verminderde respons op het product.
De aanwezigheid van Ge
4 erd antilichamen blijkt geen verband te hebben met allergische reacties, die zeldzaam zijn.
Downregulering van de calcitonine receptor kan ook resulteren in een verminderde klinische respons bij een klein percentage patiënten na langetermijn behandeling met hoge doses.
tre Aandoeningen van het immuunsysteem:
Zeer zelden: ernstige allergisch-achtige reacties zoals bronchospasmen, zwelling van de tong en keel en in geïsoleerde gevallen, anafylaxis.
gis 4.9 Overdosering
Het is bekend dat nausea, braken, flushing en duizeligheid dosis-afhankelijk zijn wanneer calcitonine
ere parenteraal wordt toegediend.
Eenmalige doses (tot 10.000 I.E.) zalmcalcitonine werden parenteraal toegediend zonder andere bijwerkingen dan nausea en braken, en exacerbatie van farmacologische effecten.
In geval symptomen van overdosering optreden, dient de behandeling symptomatisch te zijn.
g 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
er Farmacotherapeutische categorie: antiparathyroid hormoon, ATC-code:
H05BA01 (calcitonine, zalm) ng Het is aangetoond dat de farmacologische eigenschappen van de synthetische en recombinante peptiden kwalitatief en kwantitatief equivalent zijn. t la
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Calcitonine is een calciotropisch hormoon dat de botresorptie inhibeert door een directe werking op de osteoclasten.
Door inhibitie van de osteoclastische activiteit via de specifieke receptoren, vermindert nie
zalmcalcitonine de botresorptie.
In farmacologische studies werd in diermodellen aangetoond dat calcitonine een analgetische activiteit heeft.
Calcitonine vermindert op uitgesproken wijze de bot â turn overâ bij toestanden met een verhoogde graad van botresorptie, zoals de Ziekte van Paget en acuut botverlies door plotse immobilisatie. el
De afwezigheid van mineralisatiedefect met calcitonine werd aangetoond door histomorfometrische botstudies bij mens en dier. dd
Vermindering van de botresorptie, beoordeeld op basis van een vermindering van urinair hydroxyproline en deoxypyridinoline, is waargenomen na behandeling met calcitonine van zowel gezonde vrijwilligers als patiënten met bot-gerelateerde aandoeningen, inclusief Ziekte van Paget en mi
osteoporose.
Het calciumverlagend effect van calcitonine wordt veroorzaakt door een verminderde efflux van calcium vanuit het bot naar de extracellulaire vloeistof en door inhibitie van de renale tubulaire es
reabsorptie van calcium.
5.2 Farmacokinetische gegevens ne
Algemene eigenschappen van het actieve bestanddeel Zalmcalcitonine wordt snel geabsorbeerd en geëlimineerd.
Ge
5 erd Piek plasmaconcentraties worden bereikt binnen het eerste uur na toediening.
Dierstudies hebben aangetoond dat calcitonine hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd via proteolyse in
tre de nieren na parenterale toediening.
De metabolieten beschikken niet over de specifieke biologische activiteit van calcitonine.
De biologische beschikbaarheid na subcutane en intramusculaire injectie bij de mens is hoog en
gis vergelijkbaar voor beide toedieningswijzen (71% resp.
66%).
Calcitonine heeft korte absorptie- en eliminatiehalfwaardetijden van respectievelijk 10-15 minuten en 50-80 minuten.
Zalmcalcitonine wordt hoofdzakelijk en bijna volledig afgebroken in de nieren,
ere waarbij farmacologisch inactieve fragmenten van het molecule worden gevormd.
Daarom is de metabole klaring bij patiënten met nierfalen in het eindstadium veel lager dan bij gezonde personen.
Nochtans is het klinisch belang van deze bevinding niet gekend.
De plasmaproteïnenbinding is 30 tot 40%.
g Kenmerken bij patiënten Er is een verband tussen de subcutane dosis van calcitonine en piek plasmaconcentraties.
Na
er parenterale toediening van 100 I.E. calcitonine ligt de piek plasmaconcentratie tussen ongeveer 200 en 400 pg/ml.
Hogere concentraties in het bloed kunnen verband houden met het vaker optreden van nausea en braken. ng 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Conventionele langetermijn toxiciteits-, reproductie-, mutageniciteits- en carcinogeniciteitsstudies t la
werden uitgevoerd bij laboratoriumdieren.
Zalmcalcitonine bezit geen embryotoxisch, teratogeen en mutageen potentieel.
Een verhoogde incidentie van hypofyse-adenomen werd gerapporteerd bij ratten die gedurende 1 jaar nie
synthetisch zalmcalcitonine kregen toegediend.
Dit wordt beschouwd als een species-specifiek effect en zonder klinische betekenis.
Zalmcalcitonine gaat niet door de placentabarrière.
In zogende dieren die calcitonine kregen, werd een onderdrukking van de melkproductie waargenomen. el
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS dd
6.1 Lijst van hulpstoffen
IJsazijnzuur, natrium acetaat trihydraat, natrium chloride en water voor injecties. mi
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Daar er geen studies naar verenigbaarheid zijn uitgevoerd, mag dit product niet worden gebruikt in es
combinatie met andere geneeskundige producten.
6.3 Houdbaarheid ne
3 jaar.
Forcaltonin moet direct nadat de ampul (voor eenmalig gebruik) is geopend worden gebruikt.
Ge
6 erd 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
In een koelkast bewaren (2°C - 8°C).
Niet invriezen.
tre 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Forcaltonin wordt geleverd in glazen ampullen Type I, vorm B, ontworpen om maximaal 1 ml
gis oplossing te kunnen bevatten.
Elk pak bevat 10 ampullen.
ere 6.6 Instructies voor gebruik < en > <, > verwerking < en verwijdering >
Voor subcutaan, intramusculair of intraveneus gebruik.
Het product dient visueel te worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring voor toediening.
Product
g waarin dergelijke defecten worden waargenomen, dient te worden weggegooid.
Eventueel resterende product of afvalmateriaal dient in overeenstemming met plaatselijke vereisten te worden weggegooid.
7. er HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ng Unigene UK Limited, 191 Sparrows Herne, Bushey Heath, Hertfordshire WD23 1AJ, UK
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN t la
EU/1/98/093/002 nie
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
11-01-1999
Datum van laatste verlenging: el
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST dd mi es ne Ge
7 erd tre gis g ere er ng BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) t la
BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE nie
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN el dd mi es ne Ge
8 erd A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
tre Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Unigene Laboratories, Inc.
gis 83 Fulton Street Boonton, New Jersey 07005 Verenigde Staten
ere Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
FAMAR S.A., 7, P.
Marinopoulou Str.
174 56 Alimos, Athens,
g Griekenland
B. er VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ng ⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK t la
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
⢠ANDERE VOORWAARDEN nie
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel. el dd mi es ne Ge
9 erd tre gis g ere er ng BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER t la nie el dd mi es ne Ge
10 Ge ne es mi dd el nie
11 t la A.
ETIKETTERING ng er gere gis tre erd erd GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
tre {AARD/TYPE}
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
gis FORCALTONIN 100 IE oplossing voor injectie Recombinant zalm-calcitonine
ere 2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ampul bevat 100 IE (15 microgram in 1 ml) recombinant zalm-calcitonine
g 3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
er Excipientia:
IJsazijnzuur, natrium acetaat trihydraat, natrium chloride en water voor injecties. ng 4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie - Pakket met 10 doses: t la
Geneeskundig Product.
Elke ampul bevat 100 IE (15 microgram in 1 ml) recombinant zalmcalcitonine
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) nie
Voor subcutane (SC), intramusculaire (IM) of intraveneuze (IV) injectie.
De bijsluiter vóór gebruik lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET el
BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. dd
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG mi
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM es
EXP:
{MM/JJJJ} ne
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de koelkast bewaren.
Niet bevriezen.
Ge
12 erd 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
tre 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
gis Unigene UK Limited 191 Sparrows Herne Bushey Heath
ere Hertfordshire WD23 1AJ Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
g EU/1/98/093/002
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT er ng < Partij > < Charge > {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING t la
Geneesmiddel op medisch voorschrift. nie el dd mi es ne Ge
13 erd GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
tre 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FORCALTONIN 100 IE oplossing voor injectie
gis Recombinant zalm-calcitonine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
ere BRENGEN
Unigene UK Limited 191 Sparrows Herne Bushey Heath
g Hertfordshire WD23 1AJ Verenigd Koninkrijk
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM er ng EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER t la
< Partij > < Charge > {nummer} nie el dd mi es ne Ge
14 erd GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
tre {AARD/TYPE}
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
gis FORCALTONIN 100 IE oplossing voor injectie
ere 2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor gebruik de bijsluiter.
g 3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER er ng < Partij > < Charge > {nummer} t la
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID nie el dd mi es ne Ge
15 Ge ne es mi dd el nie
16 t la B.
BIJSLUITER ng er gere gis tre erd erd BIJSLUITER
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
tre
- Bewaar deze bijsluiter.
Misschien heeft u hem nog een keer nodig.
- Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft.
- Dit geneesmiddel is alleen aan u voorgeschreven.
Geef het dus niet door aan iemand anders.
Het kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u.
gis In deze bijsluiter:
1.
Wat is FORCALTONIN en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u FORCALTONIN gebruikt
ere 3.
Hoe wordt FORCALTONIN gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u FORCALTONIN
FORCALTONIN 100 IE vloeistof voor injectie,
g recombinante zalmcalcitonine
- Het actieve bestanddeel is recombinante zalmcalcitonine.
De inhoud van elke ampul is 100 IE
(15 microgram in 1 ml) recombinante zalmcalcitonine.
De zalmcalcitonine in Forcaltonin
er wordt niet vervaardigd via een conventionele, chemische methode, maar door genetische manipulatie.
De structuur van het actieve bestanddeel van FORCALTONIN is echter dezelfde als die van door chemische synthese bereide zalmcalcitonine.
Er is ook aangetoond ng dat de effecten van recombinante zalmcalcitonine op het lichaam equivalent zijn aan die van syntetische zalmcalcitonine.
- De andere bestanddelen zijn ijsazijnzuur, natriumacetaattrihydraat, natriumchloride en water
voor injecties. t la
De houder van de autorisatie voor het op de markt brengen van FORCALTONIN is Unigene UK Limited, 191 Sparrows Herne, Bushey Heath, Hertfordshire WD23 1AJ, Verenigd Koninkrijk. nie
De fabrikant is FAMAR S.A., 7 P.
Marinopoulou Str., 174 56 Alimos, Athens, Griekenland.
1.
WAT IS FORCALTONIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
FORCALTONIN 100 IE is een vloeistof voor injectie.
De vloeistof is helder, kleurloos en steriel. el
De vloeistof zit in een glazen ampul.
Elke ampul FORCALTONIN bevat 1 ml vloeistof met 100 internationale eenheden (IE) actief dd
bestanddeel.
Dit komt overeen met ongeveer 15 microgram recombinante zalmcalcitonine.
Elk pakket bevat 10 ampullen. mi
Het actieve bestanddeel van FORCALTONIN is recombinante zalmcalcitonine.
Zalmcalcitonine is een hormoon dat de hoeveelheid calcium en fosfaat dat in de botten wordt neergelegd, vergroot en de hoeveelheid calcium die in het bloed circuleert, verlaagt. es
FORCALTONIN wordt gebruikt om botverlies te voorkomen wanneer u plotseling uw bewegingsvrijheid kwijtraakt, bijvoorbeeld na een fractuur ten gevolge van osteoporose.
Het wordt ook gebruikt om de ziekte van Paget (een chronisiche botziekte gekenmerkt door inflammatie en ne
deformatie) en hypercalcïemie van maligne tumors (verhoogde calciumbloedniveaus ten gevolge van tumors) te behandelen.
Ge
17 erd 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FORCALTONIN GEBRUIKT
FORCALTONIN niet gebruiken:
tre
- als u overgevoelig (allergisch) bent voor zalmcalcitonine of een van de andere bestanddelen
in FORCALTONIN.
Bovenmatige gevoeligheid voor zalmcalcitonine kan ademhalingsmoeilijkheden (bronchospasmus), zwellen van de tong of keel of zelfs een anafylactische shock (een zeer ernstige soort allergische reactie) veroorzaken.
Bij ernstige
gis allergische reacties is noodbehandeling nodig.
Als u niet zeker weet of u allergisch bent voor zalmcalcitonine, bespreek dit dan met uw dokter.
Hij kan een huidtest doen om uit te vinden hoe gevoelig u voor zalmcalcitonine bent.
Uw dokter kan dan besluiten dat het niet veilig voor u is om dit medicijn te krijgen.
ere
- als u aan hypocalcïemie lijdt.
Zwangerschap Als u zwanger bent, dient u dit aan uw dokter te vertellen.
Het is niet bekend of dit medicijn veilig is voor gebruik tijdens zwangerschap vrouwen.
FORCALTONIN mag derhalve niet worden gegeven
g aan zwangere.
Calcitonin mag tijdens de zwangerschap uitsluitend onder uitzonderlijke omstandigheden worden gebruikt, te beoordelen door de arts.
Borstvoeding er U mag uw kind geen borstvoeding geven terwijl u met FORCALTONIN wordt behandeld. ng Rijvaardigheid en bediening van machines:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van injecteerbaar calcitonine op het vermogen om voertuigen te besturen en machines te bedienen.
Injecteerbaar calcitonine kan voorbijgaande duizeligheid veroorzaken, wat het reactievermogen van de patiënt kan verstoren.
Patiënten moeten t la
daarom gewaarschuwd worden dat voorbijgaande duizeligheid kan optreden; in zulk geval dienen zij geen voertuigen te besturen noch machines te gebruiken.
Belangrijke informatie over sommige van de bestanddelen van FORCALTONIN nie
Dit geneeskundige product bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, d.w.z. in weze zoutloos.
FORCALTONIN gebruiken in combinatie met andere medicijnen:
Er wordt niet gerapporteerd dat andere medicijnen de effecten van FORCALTONIN beïnvloeden.
FORCALTONIN zou echter de effecten van bepaalde medicijnen die gegeven worden voor de el
behandeling van hartklachten kunnen beïnvloeden.
Laat uw dokter weten als u behandeling krijgt voor hartklachten, want de dosis van het hartmedicijn moet wellicht worden aangepast. dd
U moet uw dokter laten weten of u andere calciumverlagende medicijnen neemt, zoals bisfosfonaten, daar de combinatie van deze medicijnen met FORCALTONIN tot gevolg kan hebben dat de hoeveelheid calcium in uw bloed te laag wordt. mi
Het gebruik van FORCALTONIN bij kinderen:
Het verdient geen aanbeveling FORCALTONIN bij kinderen te gebruiken. es
3.
HOE WORDT FORCALTONIN GEBRUIKT ne
FORCALTONIN is uitsluitend verkrijgbaar van uw dokter.
Het is uitsluitend bestemd voor uw gebruik.
Geef het niet aan iemand anders.
FORCALTONIN moet per injectie worden gegeven.
De injectie wordt door een dokter of Ge
18 erd verpleegkundige aan u gegeven
De onderstaande gebruiksaanwijzing wordt aanbevolen om er zeker van te zijn dat u het volledige
tre voordeel trekt uit de behandeling met FORCALTONIN.
In sommige gevallen kan het echter zijn dat uw dokter besluit om een andere dosis of andere doseringsfrequentie aan te houden.
Vraag hem de reden voor eventuele veranderingen in uw behandelingsschema aan u uit te leggen.
gis Voorkomen van botverlies ten gevolge van plotseling verlies van bewegingsvrijheid.
De aanbevolen dosis is 100 internationale eenheden (15 microgram zalmcalcitonine) eenmaal daags, of 50 internationale eenheden (7,5 microgram zalmcalcitonin) tweemaal daags, gedurende 2 Ã 4 weken, via onderhuidse of intramusculaire injectie.
Uw dokter kan de dosis FORCALTONIN verkleinen nadat
ere uw toestand verbeterd is.
Botziekte van Paget.
De aanbevolen dosis is 100 internationale eenheden (15 microgram zalmcalcitonine) eenmaal daags via onderhuidse of intramusculaire injectie.
Een minimum dosis van 50 internationale eenheden (7,5 microgram zalmcalcitonine) driemaal per week kan bij sommige
g patiënten voldoende zijn.
Uw dokter kan de dosis FORCALTONIN die u krijgt, verkleinen nadat uw toestand verbeterd is.
er Hypercalcïemie van maligne tumors.
De aanbevolen begindosis is 100 internationale eenheden (15 microgram zalmcalcitonine) om de 6 Ã 8 uur via onderhuidse of intramusculaire injectie.
Als de reactie op de behandeling niet bevredigend is na een of twee dagen, kan de dosis worden verhoogd tot ng 400 internationale eenheden om de 6 Ã 8 uur.
In ernstige of noodgevallen kan een intraveneus infuus met 10 internationale eenheden per kilogram lichaamsgewicht in 500 ml 0,9% g/v natriumchlorideoplossing aan u worden toegediend door uw dokter of verpleegkundige gedurende een periode van 6 uur. t la
Als u vragen hebt over uw behandelingsschema, stel die dan aan uw dokter of verpleegkundige.
Als u de indruk hebt dat het effect van FORCALTONIN te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met uw dokter of apotheker. nie
Duur van de behandeling De tijdsperiode gedurende welke u FORCALTONIN krijgt, hangt af van de manier waarop u op de behandeling reageert.
De reactie van uw lichaam op de behandeling wordt op regelmatige tussenpozen getest en uw dokter beslist of uw behandeling dient te worden voortgezet en welke dosis gebruikt moet worden. el
Als u vragen hebt over de duur van uw behandeling, stel die dan aan uw dokter of verpleegkundige.
U moet ook met uw dokter praten als u denkt dat het effect van FORCALTONIN minder wordt of dat dd
u niet langer voordeel uit de behandeling trekt.
Verander de dosis nooit zelf en stop ook niet met het injecteren van het medicijn zonder eerst uw dokter te raadplegen. mi
Als u meer FORCALTONIN gebruikt dan nodig is:
Als u of uw dokter per ongeluk meer dan de aanbevolen dosis FORCALTONIN injecteert, is het uiterst onwaarschijnlijk dat u daar ernstige verschijnselen van ondervindt. es
Als u vergeet FORCALTONIN te nemen:
Als u vergeet uw medicijn op het voorgeschreven tijdstip te injecteren, dient u het zodra u eraan denkt, te injecteren, tenzij het bijna tijd is voor de volgende dosis.
In dat geval moet u wachten totdat het tijd ne
is om de volgende dosis te injecteren en daarna zoals eerder doorgaan.
Neem nooit een dubbele dosis om te compenseren voor een overgeslagen dosis.
Laat uw dokter zo spoedig mogelijk weten als u een dosis FORCALTONIN overgeslagen hebt.
Ge
19 erd 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle medicijnen kan FORCALTONIN bijverschijnselen hebben.
tre U moet de mogelijk ongewenste bijverschijnselen met uw dokter bespreken.
Hij kan u advies geven over de risicoâ s en voordelen van uw behandeling.
Sommige van de ongewenste bijverschijnselen verdwijnen zonder behandeling, maar voor andere is medische hulp nodig.
Vertel het uw dokter of
gis verpleegkundige onmiddellijk als u een van de onderstaande bijverschijnselen opmerkt.
Het enige ernstige ongewenste bijverschijnsel dat gerapporteerd is bij met zalmcalcitonine behandelde patiënten is een allergische reactie.
Voorbeelden van ernstige allergische reacties op zalmcalcitonine
ere zijn:
⢠ademhalingsmoeilijkheden (bronchospasmus) ⢠zwelling van de tong of keel ⢠anafylactische shock (een zeer ernstige soort allergische reactie)
g Dergelijke allergische reacties zijn alleen gezien bij een zeer klein aantal gevallen en de meest extreme vorm, anafylactische shock, is zeer zeldzaam.
Bij ernstige allergische reacties is
er noodbehandeling nodig.
Stel uw dokter onmiddellijk op de hoogte als een van de bovenstaande verschijnselen optreedt.
Hij zal de geschikte tegenmaatregelen nemen. ng Ongeveer 10% van de met zalmcalcitonine behandelde patiënten lijkdt aan misselijkheid, soms gepaard gaand met braken.
Dit ongewenste verschijnsel treedt meestal aan het begin van de behandeling op en wordt gewoonlijk minder of verdwijnt zelfs helemaal naarmate de behandeling wordt voortgezet.
Het verschijnsel kan ook verdwijnen als de dosis wordt verkleind. t la
Irritatie bij of rond de injectieplaats is ook af en toe gerapporteerd bij met zalmcalcitonine behandelde patiënten.
Het verschijnsel verdwijnt zonder dat speciale behandeling nodig is.
Het verdient aanbeveling dat u uw medicijn niet elke keer dat u het medicijn gebruikt op precies dezelfde plaats nie
injecteert om ongemak te vermijden.
Er is blozen in het gezicht en in de handen opgemerkt.
Ook dit verschijnsel verdwijnt na verloop van tijd, gewoonlijk tijdens de eerste of tweede week van de behandeling.
Andere mogelijke maar minder vaak voorkomende ongewenste bijverschijnselen zijn: el
⢠huiduitslag dd
⢠diurese (verhoogde urinevorming) ⢠diarree ⢠metaalachtige smaak in de mond ⢠duizeligheid mi
Al deze ongewenste bijverschijnselen zijn mild en treden slechts in losstaande gevallen op.
De meeste verschijnselen duren niet lang en verdwijnen vanzelf.
De overblijvende verschijnselen kunnen door es
uw dokter worden behandeld als zij blijven bestaan.
Net als alle medicijnen kan FORCALTONIN ongewenste effecten hebben die zeer zeldzaam zijn.
Als u ongewilde effecten die niet in deze bijsluiter worden vermeld of een verandering in uw gezondheid ne
opmerkt terwijl u dit medicijn krijgt, of daarna, meldt dit dan aan uw dokter, verpleegkundige of apotheker.
Ge
20 erd 5.
HOE BEWAART U FORCALTONIN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
tre In een koelkast bewaren (2°C - 8°C).
Niet bevriezen.
Het verdient aanbeveling de ampul in het onderste deel of de deur van de koelkast te bewaren om de
gis vloeistof tegen bevriezen te beschermen.
Mocht de vloeistof bevroren raken, moet de ampul worden weggegooid.
Na het eerste openen dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
Eventueel resterend product
ere moet worden weggegooid.
Niet gebruiken na de op de ampul en de verpakking vermelde uiterste gebruiksdatum.
Forcaltonin niet gebruiken als u opmerkt dat de vloeistof niet volledig helder en kleurloos is.
g Deze bijsluiter werd goedgekeurd op {datum}
< -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
er ng t la nie el dd mi es ne Ge
21
| human medication | Forcaltonin |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/425
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FORSTEO
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Forsteo?
Forsteo is een injectieoplossing in een voorgevulde pen.
Forsteo bevat de werkzame stof teriparatide (een voorgevulde pen met 2,4 ml bevat 600 microgram teriparatide).
Wanneer wordt Forsteo voorgeschreven?
Forsteo wordt voorgeschreven voor de behandeling van osteoporose (een ziekte die botten broos maakt) bij de volgende groepen: ï· vrouwen na de menopauze.
Bij deze patiënten bleek Forsteo het aantal wervelfracturen (breuken van ruggenwervels) en andere botbreuken aanzienlijk te verminderen, maar niet het aantal heupfracturen; ï· mannen met een verhoogd risico op botbreuken; ï· mannen en vrouwen met een verhoogd risico op botbreuken wegens langdurige behandeling met glucocorticoïden (een soort steroïde).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Forsteo gebruikt?
De aanbevolen dosis bedraagt 20 microgram Forsteo eenmaal daags door onderhuidse injectie in dijbeen of buik.
Na enige training kunnen patiënten zichzelf inspuiten.
Er wordt een gebruikershandleiding geleverd bij de pen.
Patiënten moeten daarnaast ook calcium en vitamine D-supplementen voorgeschreven krijgen, indien ze deze stoffen niet voldoende uit hun dagelijkse voeding opnemen.
Forsteo kan gedurende maximaal twee jaar worden gebruikt.
Patiënten mogen in hun leven slechts eenmaal gedurende twee jaar met Forsteo worden behandeld.
Het middel mag niet worden toegediend aan kinderen of jongvolwassenen bij wie de botten nog niet volgroeid zijn.
Hoe werkt Forsteo?
Osteoporose treedt op wanneer er niet voldoende nieuw bot wordt aangemaakt ter vervanging van bot dat op natuurlijke wijze wordt afgebroken.
De botten worden geleidelijk aan dun en broos, en kunnen gemakkelijker breken.
Bij vrouwen komt osteoporose vaker voor na de menopauze, wanneer de spiegel van het vrouwelijk hormoon oestrogeen sterk daalt.
Osteoporose kan ook bij beide geslachten optreden als bijwerking van een behandeling met glucocorticoïden.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
De werkzame stof in Forsteo, teriparatide, is identiek aan een deel van het menselijk parathyroïdhormoon.
Het werkt als dit hormoon en stimuleert de botvorming door in te werken op de osteoblasten (de cellen die botweefsel opbouwen).
Het verhoogt ook de opname van calcium uit voedsel en belet dat er te veel calcium met de urine wordt uitgescheiden.
Teriparatide wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekend staat als â recombinant-DNA- techniekâ en wel door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat het hormoon kan worden aangemaakt.
Forsteo vervangt het natuurlijk hormoon.
Hoe is Forsteo onderzocht?
Forsteo werd onderzocht in vijf hoofdstudies.
De eerste studie vond plaats onder 1 637 postmenopauzale vrouwen (gemiddelde leeftijd:
69,5 jaar) met osteoporose, waarbij Forsteo gedurende gemiddeld 19 maanden vergeleken werd met een placebo (schijnbehandeling).
De voornaamste maatstaf voor de werkzaamheid was het aantal nieuwe wervelfracturen aan het eind van de behandeling, maar er werd eveneens gekeken naar andere fracturen.
De patiënten werden maximaal 23 maanden behandeld.
Daarnaast werd in een tweede studie gekeken naar het gebruik van Forsteo bij 437 mannen met osteoporose, waarbij de werkzaamheid op de botdichtheid in de wervelkolom werd vergeleken met die van een placebo.
In een derde studie werd de werkzaamheid van Forsteo op de botdichtheid van de wervelkolom gedurende drie jaar vergeleken met die van alendronaat (een ander middel voor behandeling van osteoporose).
Die studie had betrekking op 429 mannen en vrouwen met osteoporose die al minstens drie maanden glucocorticoïden namen.
In een aanvullende studie werd over een periode van twee jaar gekeken naar de werkzaamheid van Forsteo op de botdichtheid bij 234 vrouwen na de menopauze.
Welke voordelen bleek Forsteo tijdens de studies te hebben?
Forsteo bleek werkzamer dan de placebo voor het verminderen van het aantal wervelfracturen:
5% van de vrouwen die Forsteo kregen, hadden een nieuwe fractuur tijdens de studie, tegenover 14% in de groep die placeboâ s kreeg.
Forsteo verminderde het risico op een nieuwe wervelfractuur tijdens de 19 maanden durende studie met 65% vergeleken met placebo.
Het verminderde eveneens het risico op niet-vertebrale fracturen met 62%, maar niet het risico op heupfracturen.
Bij de studie onder mannen verhoogde Forsteo de botdichtheid in de wervelkolom met ongeveer 6% na gemiddeld bijna 12 maanden.
In de studie onder patiënten die glucocorticoïden namen, was Forsteo werkzamer dan alendronaat: bij degenen die Forsteo kregen verhoogde de botdichtheid in de wervelkolom met 7%, tegenover 3% bij degenen die alendronaat kregen.
Uit de studies bleek ook dat de voordelen van de behandeling met Forsteo tot wel twee jaar lang verder toenamen, met verdere verhoging van de botdichtheid.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Forsteo in?
De meest voorkomende bijwerking van Forsteo (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is pijn in armen of benen.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Forsteo.
Forsteo mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor teriparatide of enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet gebruikt worden bij patiënten die andere botziekten hebben zoals de ziekte van Paget, botkanker of botmetastasen (in het bot uitgezaaide kanker), patiënten die bestralingstherapie aan het skelet hebben ondergaan of patiënten met hypercalciëmie (hoge calciumspiegel in het bloed), onverklaarde hoge gehalten alkalische fosfatase (een enzym) of een ernstige nierziekte.
Het middel mag niet worden toegediend aan kinderen of jongvolwassenen bij wie de botten nog niet volgroeid zijn, en ook niet aan vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Waarom is Forsteo goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Forsteo groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen en bij mannen met een verhoogd risico op botbreuken, evenals voor de behandeling van osteoporose die verband houdt met een langdurige, systemische 2/3 glucocorticoïdentherapie bij vrouwen en mannen met een verhoogd risico op botbreuken.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Forsteo.
Overige informatie over Forsteo:
De Europese Commissie heeft voor Forsteo op 10 juni 2003 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan Eli Lilly Nederland B.V.
Deze handelsvergunning werd verlengd op 10 juni 2008.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Forsteo.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009.
3/3
EU-nummer
Productnaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/03/247/001
FORSTEO
20 μ g/80 μ l
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde pen (glas)
2,4 ml
1 voorgevulde pen
EU/1/03/247/002
FORSTEO
20 μ g/80 μ l
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Voorgevulde pen (glas)
2,4 ml
3 voorgevulde pennen
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FORSTEO 20 microgram/80 microliter, oplossing voor injectie in voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke dosis bevat 20 microgram teriparatide.
Eén voorgevulde pen van 2,4 ml bevat 600 microgram teriparatide (overeenkomend met 250 microgram per ml).
Teriparatide, rhPTH(1-34), door middel van recombinant-DNA-technologie in E. coli geproduceerd, is identiek aan de uit 34 aminozuren bestaande N-terminale aminozuursequentie van endogeen humaan parathyroïd hormoon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Kleurloze, heldere oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen en bij mannen met een verhoogd risico op botbreuken (zie rubriek 5.1).
Bij postmenopauzale vrouwen is er een significante afname aangetoond in de incidentie van wervel- en niet vertebrale-fracturen, maar niet van heupfracturen.
Behandeling van osteoporose geassocieerd met aanhoudende systemische glucocorticoide behandeling bij vrouwen en mannen met een verhoogd risico op fracturen (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis FORSTEO is 20 microgram eenmaal daags toe te dienen door middel van subcutane injectie in het dijbeen of de buik.
De patiënten moeten worden aangeleerd de juiste injectietechnieken toe te passen (zie rubriek 6.6).
Er is ook een gebruikershandleiding verkrijgbaar om de patiënten te instrueren omtrent het juiste gebruik van de pen.
De maximale totale behandelduur met FORSTEO moet 24 maanden zijn (zie rubriek 4.4).
Het 24 maanden durend behandelingsschema met FORSTEO dient gedurende het gehele leven van een patiënt niet herhaald te worden.
De patiënten moeten aanvullend calcium- en vitamine-D-supplementen gebruiken als de inname met de voeding ontoereikend is.
Na afloop van de behandeling met FORSTEO mogen de patiënten doorgaan met een andere behandeling voor osteoporose.
2 Gebruik bij nierinsufficiëntie:
FORSTEO mag niet worden toegepast bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Bij patiënten met een matige nierinsufficiëntie moet FORSTEO met de nodige voorzichtigheid worden toegepast.
Gebruik bij leverinsufficiëntie: er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.3).
Kinderen en jongvolwassenen met open epifysen:
Er is geen ervaring met FORSTEO bij kinderen (jonger dan 18 jaar).
FORSTEO mag niet worden gebruikt bij pediatrische patiënten of jong volwassenen met open epifysen.
Oudere patiënten: aanpassing van de dosering aan de leeftijd is niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het actieve substraat of voor één van de hulpstoffen ⢠Zwangerschap en lactatie (zie rubriek 4.4 en 4.6) ⢠Reeds bestaande hypercalciëmie ⢠Ernstige nierinsufficiëntie ⢠Metabole botziekten anders dan primaire osteoporose (met inbegrip van hyperparathyreoïdie en ziekte van Paget) ⢠Onverklaarde verhoogde alkalische fosfatase ⢠Voorafgaande external beam-radiotherapie of implantaat-radiotherapie van het skelet ⢠Patiënten met een maligniteit van het skelet of botmetastasen moeten worden uitgesloten van behandeling met teriparatide.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij patiënten met een normale calciumspiegel zijn na injectie van teriparatide lichte en voorbijgaande verhogingen van de serumcalciumconcentratie waargenomen.
De serumcalciumconcentraties bereiken na elke dosis teriparatide na 4 tot 6 uur een maximumwaarde en zijn na 16 tot 24 uur weer tot de uitgangswaarde gedaald.
Routinematig onderzoek van de calciumspiegel tijdens de behandeling is niet noodzakelijk.
Als bij een patiënt daarom bloedmonsters moeten worden afgenomen, dan moet dat ten minste 16 uur na de meest recente FORSTEO-injectie worden gedaan.
FORSTEO kan kleine stijgingen van calciumuitscheiding in de urine veroorzaken, maar in de klinische onderzoeken verschilde de incidentie van hypercalciurie niet van die van met placebo- behandelde patiënten.
FORSTEO is niet onderzocht bij patiënten met actieve urolithiasis.
FORSTEO moet bij patiënten met actieve of recente urolithiasis met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt vanwege de mogelijkheid om deze conditie te verslechteren.
In klinische korte termijn onderzoeken met FORSTEO zijn geïsoleerde episoden van voorbijgaande orthostatische hypotensie waargenomen.
Een dergelijke gebeurtenis begon gewoonlijk binnen 4 uur na toediening en verdween spontaan binnen enkele minuten tot enkele uren.
Wanneer zich voorbijgaande orthostatische hypertensie voordeed, trad dit binnen de eerste paar doses op, werd dit verlicht door de proefpersonen in een achteroverliggende houding te brengen en sloot dit voortzetting van de behandeling niet uit.
Bij patiënten met een matige nierinsufficiëntie moet de nodige voorzichtigheid worden betracht.
3 Ervaring met de jonge volwassenenpopulatie, inbegrepen pre-menopauzale vrouwen, is beperkt.
(zie rubriek 5.1).
Behandeling dient alleen gestart te worden indien de voordelen duidelijk opwegen tegen de risicoâ s in deze populatie.
Vrouwen die mogelijk zwanger kunnen worden, dienen een betrouwbare anticonceptie methode te gebruiken tijdens het gebruik van FORSTEO.
Indien zwangerschap optreedt, dient FORSTEO te worden gediscontinueerd.
Onderzoeken bij ratten duiden op een verhoogde incidentie van osteosarcoom bij langdurige toediening van teriparatide (zie rubriek 5.3).
Totdat nadere klinische gegevens beschikbaar komen, mag de aanbevolen behandelduur van 24 maanden niet worden overschreden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
FORSTEO is beoordeeld in farmacodynamische interactie onderzoeken met hydrochloorthiazide.
Er werden geen klinisch significante interacties waargenomen.
Gelijktijdige toediening van raloxifene of hormoon suppletie therapie met FORSTEO had geen invloed op de effecten van FORSTEO op de hoeveelheid calcium in serum of urine, of op klinische bijwerkingen.
In een onderzoek waarin 15 gezonde proefpersonen dagelijks digoxine kregen toegediend tot â steady stateâ werd bereikt, veranderde een enkelvoudige dosis FORSTEO niets aan het cardiale effect van digoxine.
Sporadische casuïstische meldingen duiden er echter op dat hypercalciëmie patiënten kan predisponeren voor digitalisvergiftiging.
Omdat door FORSTEO het serumcalcium tijdelijk stijgt, moet FORSTEO met de nodige voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten die digitalis gebruiken.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Algemene aanbeveling
Uit onderzoeken bij konijnen is reproductie toxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het effect van teriparatide op humane foetale ontwikkeling is niet onderzocht.
Het potentiële risico voor mensen is onbekend.
Het is onbekend of teriparatide in humane moedermelk wordt uitgescheiden.
FORSTEO is gecontra-indiceerd voor gebruik tijdens de zwangerschap of borstvoeding.
Vrouwen die mogelijk zwanger kunnen worden / anticonceptie bij vrouwen
Vrouwen die mogelijk zwanger kunnen worden, dienen een betrouwbare anticonceptie methode te gebruiken tijdens het gebruik van FORSTEO.
Indien zwangerschap optreedt, dient FORSTEO te worden gediscontinueerd.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen onderzoeken verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Bij enkele patiënten is echter voorbijgaande, orthostatische hypotensie of duizeligheid waargenomen.
Deze patiënten moeten afzien van autorijden of het bedienen van machines tot de symptomen verdwenen zijn.
4.8 Bijwerkingen
Van patiënten in de teriparatide onderzoeken meldde 82,8% van de FORSTEO patiënten en 84,5% van de placebo patiënten ten minste 1 bijwerking.
4 De bijwerkingen die bij met FORSTEO behandelde patiënten het meest werden gerapporteerd, zijn misselijkheid, pijn in een extremiteit, hoofdpijn en duizeligheid.
Bijwerkingen die worden geassocieerd met het gebruik van teriparatide tijdens klinische studies naar osteoporose zijn in onderstaande tabel samengevat.
De volgende regel is gebruikt voor de classificatie van de bijwerkingen:
Zeer vaak (⥠1/10), Vaak (⥠1/100, < 1/10), Soms (⥠1/1.000, < 1/100), Zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), Zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet bepaald worden met de beschikbare data).
Onderzoeken Soms: gewichtstoename, hartgeruis, verhoogd alkaline fosfatase Hartaandoeningen Vaak: palpitaties Soms: tachycardie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid, hoofdpijn, ischias Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: vertigo Ademhalings-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspneu Soms:
Emphysema Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, hiatus hernia, gastro-oesofageale refluxziekte Soms: hemorroïden Nier- en urinewegaandoeningen Soms: urinaire incontinentie, polyurie, plotselinge mictiedrang Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: toegenomen transpiratie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak: pijn in extremiteit Vaak: spierkramp Soms: spierpijn, gewrichtspijn Onbekend: rugkrampen / pijn * Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: hypercholesterolemie Soms: hypercalciëmie, meer dan 2,76 mmol/l, hyperuricemie Zelden: hypercalciëmie, meer dan 3,25 mmol/l Bloedvataandoeningen Vaak: hypotensie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid, pijn op de borst, asthenia, milde en voorbijgaande bijwerkingen op de injectieplaats, waaronder pijn, zwelling, erytheem, blauwe plekken, jeuk, en lichte bloeding op de injectieplaats.
Soms: erytheem op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats Zelden: mogelijke allergische gebeurtenissen vlak na injectie: acute dyspneu, oro/faciaal oedeem, gegeneraliseerde urticaria, pijn op de borst, oedeem (voornamelijk perifeer).
Psychische stoornissen Vaak: depressie * Ernstige gevallen van rugkramp/-pijn zijn gemeld binnen enkele minuten na de injectie.
Bij klinische studies werden de volgende bijwerkingen gemeld met ⥠1% verschil in frequentie ten opzichte van placebo: duizelingen / duizeligheid, misselijkheid, pijn in een extremiteit, depressie, dyspneu
5 FORSTEO verhoogt de urinezuurconcentratie in serum.
In klinische onderzoeken had 2,8% van de patiënten behandeld met FORSTEO een serum urinezuur concentratie die hoger was dan de bovengrens van de normaalwaarde ten opzichte van 0,7% van de patiënten behandeld met placebo.
De hyperurikemie resulteerde echter niet in een toename van jicht, artralgie of urolithiasis.
In een groot klinisch onderzoek werden bij 2,8% van de met FORSTEO behandelde vrouwen antistoffen gevonden die een kruisreactie met teriparatide aangingen.
In het algemeen werden de antistoffen voor het eerst waargenomen na 12 maanden behandeling en namen ze na staken van de behandeling weer af.
Er waren geen aanwijzingen voor overgevoeligheidsreacties, allergische reacties, effecten op het serumcalcium of effecten op de BMD (botmineraaldichtheid)-respons.
4.9 Overdosering
Verschijnselen en symptomen Er werden tijdens de klinische onderzoeken geen gevallen van overdosering gemeld.
FORSTEO is toegediend in enkelvoudige doses van maximaal 100 microgram en in herhaalde doses van maximaal 60 microgram/dag gedurende 6 weken.
Eventueel te verwachten effecten na overdosering zijn onder meer vertraagde hypercalciëmie en een risico van orthostatische hypotensie.
Ook kunnen misselijkheid, braken, duizeligheid en hoofdpijn optreden.
Ervaring met overdosering gebaseerd op spontane, post-marketing meldingen:
Bij spontane, post-marketing meldingen zijn gevallen geweest van fouten bij de behandeling met geneesmiddelen waarbij de volledige inhoud (tot 800 microgram) van de pen met teriparatide als enkelvoudige dosis is toegediend.
Voorbijgaande gebeurtenissen die gemeld zijn omvatten misselijkheid, zwakte/lusteloosheid en hypotensie.
In enkele gevallen traden geen bijwerkingen op als gevolg van de overdosering.
Er zijn geen gevallen met dodelijke afloop in verband met overdosering gemeld.
Behandeling van overdosering:
Er is geen specifiek antidotum voor FORSTEO.
Bij een vermoeden van overdosering moet de behandeling onder meer bestaan uit tijdelijk staken van FORSTEO, controleren van het serum calcium en toepassen van adequate ondersteunende maatregelen, zoals hydratie.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: parathyroïd hormonen en analoga, ATC-code:
H05AA03
Werkingsmechanisme:
Endogeen 84-aminozuur parathyroïd hormoon (PTH) is de primaire regulator van het calcium- en fosfaatmetabolisme in het bot en de nieren.
FORSTEO (rhPTH(1-34)) is het actieve fragment (1-34) van endogeen humaan parathyroïd hormoon.
De fysiologische werking van PTH bestaat uit stimulering van de botvorming via directe effecten op de botvormende cellen (osteoblasten) met indirect verhoging van de resorptie van calcium in de darmen en verhoging van de tubulaire reabsorptie van calcium en de fosfaatuitscheiding door de nieren.
Farmacodynamische effecten FORSTEO is een botvormend middel ter behandeling van osteoporose.
De effecten van FORSTEO op het skelet zijn afhankelijk van het patroon van systemische blootstelling.
Bij toediening van FORSTEO eenmaal daags neemt de opbouw van nieuw bot op de trabeculaire en corticale botoppervlakken toe, doordat bij voorkeur de osteoblastenactiviteit boven de osteoclastenactiviteit wordt gestimuleerd.
6 Klinische effectiviteit
Risicofactoren
Onafhankelijke risicofactoren, bv. lage BMD, leeftijd, het bestaan van eerdere fracturen, familie geschiedenis van heupfracturen, hoge botstofwisseling and lage BMI zouden beschouwd moeten worden om vrouwen en mannen te identificeren die een verhoogd risico op osteoporose fracturen die een voordeel kunnen hebben met een behandeling.
Premenopauzale vrouwen met glucocorticoide geïndiceerde osteoporose hebben een groot risico op fracturen indien zij een prevalente fractuur hebben gehad of een combinatie van meerdere risicofracturen hebben dat hen een groot risico op fracturen geeft (bijvoorbeeld lage botmineraaldichtheid [bijvoorbeeld T score ⤠-2], aanhoudend gebruik van hoge dosis glucocorticoiden [bijvoorbeeld ⥠7,5mg/dag gedurende tenminste 6 maanden], zeer actieve onderliggende ziekte, lage geslachtssteroid spiegels).
Postmenopauzale osteoporose
Het kernonderzoek omvatte 1637 postmenopauzale vrouwen (gemiddelde leeftijd 69,5 jaar).
Negentig procent van de patiënten had in de uitgangssituatie één of meer wervelfracturen, en gemiddeld, vertebrale BMD was 0,28 g/ cm2 (equivalent met een T-score = -2,6 SD) Alle patiënten kregen per dag 1000 mg calcium en ten minste 400 IE vitamine D aangeboden.
Uit de resultaten tot en met maximaal 24 maanden (mediaan:
19 maanden) behandeling met FORSTEO bleek een statistisch significante afname in het aantal fracturen (Tabel 4).
Om één of meer nieuwe wervelfracturen te voorkomen moesten 11 vrouwen gedurende een mediane periode van 19 maanden worden behandeld.
Incidentie van fracturen bij postmenopauzale vrouwen:
Placebo
FORSTEO
Relatieve risico
(N = 544) (%)
(N = 541) (%)
(95% BI)
vs. placebo
Nieuwe
14,3
5,0 b
0,35
wervelfractuur (⥠1)a
(0,22; 0,55)
Meervoudige wervelfracturen (⥠2)a
4,9
1,1 b
0,23 (0,09; 0,60)
Niet-vertebrale
5,5%
2,6% d
0,47
fragiele fracturenc
(0,25; 0,87)
Ernstige niet- vertebrale fragiele fracturenc (heup, spaakbeen, opperarmbeen, ribben en bekken)
3,9%
1,5% d
0,38 (0,17; 0,86)
Afkortingen:
N= aantal patiënten dat een gerandomiseerde behandeling toegewezen heeft gekregen; BI = betrouwbaarheidsinterval. a De incidentie van wervelfracturen werd bepaald uit 448 placebo- en 444 FORSTEO-patiënten die baseline en vervolg wervelkolom röntgenfoto hadden b p⤠0,001 vergeleken met placebo c Een significante reductie in incidentie van heupfracturen werd niet aangetoond d p⤠0,025 vergeleken met placebo
De botmineraaldichtheid (BMD) was na 19 maanden (mediaan) behandeling in de lumbale wervelkolom en de heupen, met respectievelijk 9% en 4% toegenomen vergeleken met placebo (p < 0,001).
7 Beleid na behandeling:
Na de behandeling met FORSTEO werden 1262 postmenopauzale vrouwen uit het kernonderzoek opgenomen in een post-treatment follow-up-onderzoek.
De primaire doelstelling van het onderzoek was het verzamelen van gegevens met betrekking tot de veiligheid van FORSTEO.
Tijdens deze observatieperiode waren andere osteoporose behandelingen toegestaan en werd een aanvullende beoordeling van wervelfracturen uitgevoerd.
Gedurende een mediane periode van 18 maanden na staken van de behandeling met FORSTEO nam het aantal patiënten met ten minste één nieuwe wervelfractuur in vergelijking met placebo met 41% af (p = 0,004).
In een open label onderzoek werden 503 postmenopauzale vrouwen met ernstige osteoporose en in de voorgaande 3 jaar een fractuur als gevolg van broosheid (83% had eerder osteoporose therapie gehad) behandeld met FORSTEO gedurende 24 maanden.
Na 24 maanden was de gemiddelde toename vanaf uitgangsniveau in BMD (botmineraaldichtheid) van de lumbale wervelkolom, van de totale heup en van de femurale hals respectievelijk 10,5%, 2,6% en 3,9%.
De gemiddelde toename in BMD van 18 tot 24 maanden was respectievelijk 1,4%, 1,2% en 1,6% van de lumbale wervelkolom, van de totale heup en van de femurale hals.
Osteoporose bij mannen:
Er werden 437 (gemiddelde leeftijd 58,7 jaar) mannen met hypogonadale (gedefinieerd als ochtend laag vrije testosteron of een verhoogde FSH of LH) of idiopathische osteoporose in klinisch onderzoek ingesloten.
Bij aanvang van de studie had 73% een fractuur.
De wervelkolom- en femuralhalsbotmineraaldichtheid op uitgangsniveau waren respectievelijk de gemiddelde T-scores - 2,2 SD en -2,1 SD.
Bij aanvang had 35% van de patiënten een wervelfractuur en 59% een niet-- wervelfractuur.
Alle patiënten kregen per dag 1000 mg calcium en ten minste 400 IE vitamine D aangeboden.
De BMD van de lumbale wervelkolom was na 3 maanden significant toegenomen.
Na 12 maanden, was de BMD in de lumbale wervelkolom en totale heup toegenomen met respectievelijk 5% en 1%, vergeleken met placebo.
Echter, er werden geen significante effecten op het aantal fracturen aangetoond.
Glucocorticoid-geïnduceerde osteoporose
De effectiviteit van FORSTEO bij mannen en vrouwen (N=428) die aanhoudende systemische glucocorticoide behandeling ondergaan (gelijk aan 5 mg of meer prednison voor tenminste 3 maanden), werd aangetoond in de 18 maanden-durende primaire fase van een 36 maanden-durend, gerandomiseerd, dubbelblind, comparator-gecontroleerd onderzoek (alendronaat 10 mg/ dag).
Achtentwintig procent van de patiënten had één of meer wervel fracturen op baseline.
Alle patiënten kregen 1000 mg calcium per dag en 800 IE vitamine D per dag.
Het onderzoek omvatte postmenopauzale vrouwen (N=277), premenopauzale vrouwen (N=67), en mannen (N=83).
Op baseline hadden de postmenopauzale vrouwen een gemiddelde leeftijd van 61 jaar, gemiddelde lumbale BMD T score van â 2,7, mediaan prednison equivalente dosis van 7,5 mg/ dag, en 34% had één of meer radiografische wervelfracturen; premenopauzale vrouwen hadden een gemiddelde leeftijd van 37 jaar, gemiddelde lumbale BMD T score van â 2,5, mediaan prednison equivalente dosis van 10 mg/ dag, en 9% had één of meer radiografische wervelfracturen; en mannen hadden een gemiddelde leeftijd van 57 jaar, gemiddelde lumbale BMD T score van â 2,2, mediaan prednison equivalente dosis van 10 mg/ dag, en 24% had één of meer radiografische wervelfracturen.
Negenenzestig procent van de patiënten volbrachten de 18 maanden-durende primaire fase.
Op het 18 maanden eindpunt verhoogde FORSTEO significant de lumbale BMD (7,2%) vergeleken met alendronaat (3,4%) (p < 0,001).
FORSTEO verhoogde de BMD in de gehele heup (3,6%) vergeleken met alendronaat (2,2%)(p < 0,01), evenals de femorale hals BMD (3,7%) vergeleken met alendronaat (2,1%)(p < 0,05).
Bij patiënten behandeld met teriparatide verhoogde de BMD van de lumbale wervelkolom, van de totale heup en van de femorale hals tussen de 18 en 24 maanden respectievelijk met een additionele 1,7%, 0,9% en 0,4%.
8 Na 36 maanden toonde analyse van spinale röntgenfotoâ s van 169 alendronaat patiënten en 173 FORSTEO patiënten aan dat 13 patiënten in de alendronaat groep (7,7%) een nieuwe vertebrale fractuur kregen vergeleken met 3 patiënten in de FORSTEO groep (1,7%) (p=0,01).
Bovendien hadden 15 van de 214 patiënten in de alendronaat groep (7,0%) een nonvertebrale fractuur gekregen, vergeleken met 16 van de 214 patiënten in de FORSTEO groep (7,5%) (p=0,84).
Bij premenopauzale vrouwen was de toename van de BMD van baseline naar het 18-maanden- eindpunt significant groter in de FORSTEO groep vergeleken met de alendronaat groep bij de lumbale BMD (4,2% versus â 1,9%; p < 0,001) en de gehele heup BMD (3,8% versus 0,9%; p=0,005).
Daarentegen is er geen significant effect gezien op het aantal fracturen.
5.2 Farmacokinetische gegevens
FORSTEO wordt via hepatische en extrahepatische klaring geëlimineerd (ongeveer 62 l/ u bij vrouwen en 94 l/ u bij mannen).
Het distributievolume is ongeveer 1,7 l/ kg.
De halfwaardetijd van FORSTEO is na subcutane toediening ongeveer 1 uur, wat de tijd weergeeft die nodig is voor absorptie vanuit de injectieplaats.
Er zijn met FORSTEO geen onderzoeken uitgevoerd naar metabolisme of excretie, maar aangenomen wordt dat het perifere metabolisme van parathyroïd hormoon voornamelijk in de lever en de nieren plaatsvindt.
Patiëntkenmerken:
Geriatrische patiënten Er werden geen verschillen in de farmacokinetiek van FORSTEO waargenomen met betrekking tot leeftijd (tussen 31 en 85 jaar).
Aanpassing van de dosering aan de leeftijd is niet noodzakelijk.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Teriparatide was niet genotoxisch in een standaardreeks testmethoden.
Teriparatide veroorzaakte geen teratogene effecten bij ratten, muizen of konijnen.
Er zijn geen belangrijke effecten gezien bij zwangere ratten of muizen die een dagelijkse dosis van 30 tot 1000 μ g/ kg teriparatide kregen toegediend.
Echter, er trad foetale resorptie en afgenomen worpgrootte op bij zwangere konijnen die een dagelijke dosis kregen toegediend van 3 tot 100 μ g/ kg.
De embryotoxiciteit die gezien werd bij konijnen kan gerelateerd zijn aan hun veel grotere gevoeligheid voor de effecten van PTH op bloed geïoniseerd calcium vergeleken met knaagdieren.
Bij ratten die vrijwel hun gehele leven dagelijks werden geïnjecteerd, was sprake van dosisafhankelijke buitensporige botvorming en een toegenomen incidentie van osteosarcoom, hoogstwaarschijnlijk het gevolg van een epigenetisch mechanisme.
De incidentie van andere typen neoplasieën bij ratten nam niet toe door teriparatide.
Door de verschillen in botfysiologie bij ratten en mensen zijn deze bevindingen waarschijnlijk weinig klinisch relevant.
Er werden geen bottumoren waargenomen bij apen die ovariëctomie hadden ondergaan en gedurende 18 maanden behandeld waren en er werden ook geen bottumoren waargenomen gedurende een 3 jaar-durende follow-up periode na staken van de behandeling.
Bovendien werden in klinische onderzoeken of tijdens het post-treatment follow-up-onderzoek geen osteosarcomen waargenomen.
In dieronderzoeken is aangetoond dat door een sterk afgenomen bloeddoorstroming van de lever blootstelling van PTH aan de belangrijkste splitsingsplaats (Kupffer-cellen) afneemt en dientengevolge eveneens de klaring van PTH(1-84).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
IJsazijnzuur, 9 Natriumacetaat (watervrij), Mannitol, Metacresol, Zoutzuur, Natriumhydroxide, Water voor injecties.
Zoutzuur- en/ of natriumhydroxideoplossing kunnen toegevoegd zijn om de pH aan te passen.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
De chemische, fysische en microbiologische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 28 dagen bij 2-8 °C.
Na opening kan het product ten hoogste 28 dagen bij 2-8 °C worden bewaard.
Andere bewaartijden en -omstandigheden tijdens gebruik zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Te allen tijde bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
De pen moet na gebruik onmiddellijk in de koelkast worden teruggelegd.
Niet in de vriezer bewaren.
Niet bewaren met de naald bevestigd op het injectie apparaat.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
2,4 ml oplossing in een patroon (gesiliconiseerd Type I glas) met een zuiger (halobutylrubber), schijfafsluiting (polyisopreen/ bromobutylrubber laminaat)/ aluminium gemonteerd in een wegwerppen.
FORSTEO is verkrijgbaar in verpakkingen van 1 of 3 pennen.
Elke pen bevat 28 doses van 20 microgram (per 80 microliter).
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen bij verwerking
FORSTEO wordt geleverd in een voorgevulde pen.
Iedere pen dient slechts door één patiënt te worden gebruikt.
Voor elke injectie moet een nieuwe steriele naald worden gebruikt.
Bij alle FORSTEO- verpakkingen wordt een gebruikershandleiding meegeleverd waarin het gebruik van de pen uitvoerig wordt beschreven.
Er worden geen naalden met het product bijgeleverd.
De pen kan worden gebruikt met injectienaalden voor insulinepennen (Becton Dickinson).
Na iedere injectie moet de FORSTEO- pen weer in de koelkast worden teruggelegd.
FORSTEO dient niet te worden gebruikt als de oplossing troebel of verkleurd is, of deeltjes bevat.
Raadpleeg eveneens de gebruikershandleiding voor instructies over het gebruik van de pen.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
10 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B. V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 247/ 001-002
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
10 juni 2003
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
11 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
12 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Eli Lilly and Company, Lilly Technology Centre, Indianapolis, Indiana 46285, VS
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Lilly France S. A., rue du colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk
Lilly S. A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas (Madrid), Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks PSURâ s indienen.
Risicobeheerplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe de onderzoeken en bijkomende activiteiten betreffende farmacovigilantie uit te voeren zoals gedetailleerd beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in de versie n 2.5 gedateerd op 17 januari 2008 van het Risicobeheerplan (RMP) gepresenteerd in Module 1.8.2. van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele opvolgende updates van het RMP zoals geaccordeerd door de CHMP.
Volgens de CHMP Richtlijn betreffende Systemen voor Risicobeheer voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het RMP voorgelegd worden op hetzelfde tijdstip als de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien dient een geactualiseerd RMP te worden geleverd ⢠Wanneer er nieuwe informatie is ontvangen dat van invloed is op de huidige Veiligheidsspecificaties, het huidige Farmacovigilantieplan of de risicobeperkende activiteiten. ⢠Binnen 60 dagen na een belangrijke (farmacovigilantie- of risicobeperking) te verwachte mijlpaal. ⢠Op verzoek van de EMEA.
13 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
14 A.
ETIKETTERING
15 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OP DE KARTONNEN DOOS (BUITENVERPAKKING)
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
FORSTEO 20 microgram/ 80 microliter oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Teriparatide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml bevat 250 microgram teriparatide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: ijsazijnzuur, natriumacetaat (watervrij), mannitol, metacresol 3,0 mg/ ml (conserveermiddel), water voor injecties.
Zoutzuur oplossing en/ of natriumhydroxide oplossing (voor zover nodig).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
1 pen met 2,4 ml oplossing.
3 pennen met ieder 2,4 ml oplossing
Elke pen bevat 28 doses van 20 microgram (per 80 microliters).
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik LEES VOOR GEBRUIK DE BIJSLUITER
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit is een nieuw ontwerp pen; lees daarom de gebruikershandleiding voordat u injecteert.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/ JJJJ} De pen dient 28 dagen na het eerste gebruik te worden weggegooid.
Datum eerste gebruik:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
16 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B. V.
Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 03/ 247/ 001 Of EU/ 1/ 03/ 247/ 002
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
FORSTEO
17 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
FORSTEO 20 microgram/ 80 microliter, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen teriparatide Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees de bijsluiter voor gebruik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/ JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2,4 ml
6.
OVERIGE Bewaren in de koelkast.
18 B.
BIJSLUITER
19 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER
FORSTEO 20 microgram/ 80 microliter oplossing voor injectie in voorgevulde pen Teriparatide
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken. ⢠Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Heeft u nog aanvullende vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is alleen aan u voorgeschreven.
Geef het dus niet door aan iemand anders.
Het kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is FORSTEO en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u FORSTEO gebruikt 3.
Hoe wordt FORSTEO gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u FORSTEO 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FORSTEO EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
FORSTEO wordt gebruikt om botten sterker te maken, en het risico van wervel breuken te verminderen (botaanmaak bevorderend middel).
Dit product wordt gebruikt voor de behandeling van osteoporose.
Osteoporose is een ziekte die uw botten dun en breekbaar maakt.
Deze aandoening komt met name voor bij vrouwen na de menopauze, maar het kan ook voorkomen bij mannen.
Osteoporose komt ook vaak voor bij patiënten die corticosteroïden krijgen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FORSTEO GEBRUIKT
Gebruik geen FORSTEO: ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor teriparatide of een van de hulpstoffen van FORSTEO ⢠als u last heeft van een hoge calcium bloedspiegel (reeds bestaande hypercalciëmie) ⢠als u last heeft van ernstige nierproblemen ⢠als bij u ooit de diagnose is gesteld van botkanker of een andere kanker, die naar de botten is uitgezaaid. ⢠als u bepaalde botziektes heeft.
Indien u een botziekte heeft, vertel dit dan uw arts. ⢠als u een onverklaarde hoge hoeveelheid alkalinefosfatase in uw bloed heeft, wat kan wijzen op de ziekte van Paget.
Indien u twijfelt, raadpleeg dan uw arts. ⢠als u bestraling heeft gehad van uw botten. ⢠als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
FORSTEO dient niet te worden toegepast bij kinderen (jonger dan 18 jaar) of volwassenen gedurende de groei fase.
20 Wees extra voorzichtig met FORSTEO FORSTEO kan de hoeveelheid calcium in uw bloed verhogen.
Vertel uw arts als u voortdurend misselijk bent, moet braken en last heeft van verstopping, weinig energie of spierzwakte.
Dit kunnen tekenen zijn dat er teveel calcium in uw bloed zit.
FORSTEO kan de hoeveelheid calcium in de urine verhogen.
Vertel uw arts wanneer u lijdt aan nierstenen of een voorgeschiedenis van nierstenen heeft.
Vertel uw arts wanneer u lijdt aan nierproblemen (matig-ernstige nierbeschadiging).
Sommige patiënten worden duizelig of krijgen een hoge hartslag na de eerste paar doseringen.
Injecteer bij de eerste toediening van een dosis FORSTEO op een plaats waar u kunt gaan zitten of languit liggen wanneer u duizelig wordt.
De aanbevolen behandelingsperiode van 24 maanden dient niet overschreden te worden.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Deze kunnen soms een wisselwerking hebben (bijvoorbeeld digoxine/digitalis, een geneesmiddel om hartaandoeningen te behandelen) met FORSTEO.
Gebruik van FORSTEO met voedsel en drinken.
FORSTEO kan met of zonder voedsel gegeven worden.
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik geen FORSTEO als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Vrouwen die zwanger kunnen raken, dienen een effectieve methode van anticonceptie te gebruiken tijdens het gebruik van FORSTEO.
Indien zwangerschap optreedt dient het gebruik van FORSTEO te worden gestaakt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en bediening van machines Sommige patiënten kunnen zich duizelig voelen na het injecteren van FORSTEO.
Als u zich duizelig voelt dient u geen auto te rijden of machines te besturen voordat u zich beter voelt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van FORSTEO Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis.
Dit betekent dat het in wezen â natrium-vrijâ is.
3.
HOE WORDT FORSTEO GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van FORSTEO altijd nauwgezet het advies van uw arts u heeft verteld.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Deel nooit een FORSTEO pen met anderen.
De aanbevolen dosis van FORSTEO is 20 microgram per dag, gegeven als injectie onder de huid (subcutane injectie) in het dijbeen of de buik.
Gebruik FORSTEO iedere dag op hetzelfde tijdstip, dit helpt u het niet te vergeten.
Injecteer FORSTEO elke dag net zolang als u arts het voor u heeft voorgeschreven.
De totale duur van behandeling met FORSTEO dient niet meer dan 24 maanden te zijn.
U mag niet vaker dan éénmaal in uw leven gedurende 24 maanden met FORSTEO worden behandeld.
FORSTEO kan worden geïnjecteerd tijdens de maaltijden.
Lees de handleiding, die is bijgesloten in de verpakking voor instructies hoe de FORSTEO pen te gebruiken.
21 Injectienaalden worden niet bij de pen geleverd.
U kunt gebruik maken van Becton Dickinson en Companyâ s insuline pen injectienaalden.
U dient uw FORSTEO injectie toe te dienen vlak nadat u de pen uit de koelkast heeft gehaald, zoals beschreven in de handleiding.
Leg na gebruik de pen onmiddellijk terug in de koelkast.
Gebruik voor iedere injectie een nieuwe naald en gooi deze na ieder gebruik weg.
Bewaar uw pen nooit met de naald er nog op.
Uw arts kan u adviseren om FORSTEO gelijktijdig te nemen met calcium en vitamine D.
Uw arts vertelt u hoeveel u dagelijks dient in te nemen.
Wat u moet doen als u meer van FORSTEO heeft gebruikt dan u zou mogen:
Indien u per ongeluk meer FORSTEO heeft toegediend dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als verschijnselen van overdosering kunt u misselijkheid, braken, duizeligheid en hoofdpijn verwachten.
Indien u bent vergeten of niet in staat was om FORSTEO op het gebruikelijke tijdstip toe te dienen, dient u dit zo snel mogelijk op die dag te doen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Gebruik niet meer dan één injectie per dag.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan FORSTEO bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De meest voorkomende bijwerkingen (optredend bij meer dan 1 op de 10 gebruikers): ⢠ziek gevoel ⢠hoofdpijn ⢠duizeligheid en ⢠pijn in ledematen
Bijwerkingen die vaak optreden (bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers): ⢠toename in bloed cholesterol spiegels ⢠depressie ⢠zenuwpijn in het been ⢠zich flauw voelen ⢠onregelmatige hartslag ⢠kortademigheid ⢠toegenomen transpiratie ⢠spierkramp ⢠verlies van energie ⢠vermoeidheid en ⢠pijn op de borst.
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers): ⢠toegenomen hartslag ⢠lage bloeddruk ⢠kortademigheid ⢠zuurbranden (pijnlijk of branderig gevoel vlak onder het borstbeen) ⢠aambeien ⢠per ongeluk verlies van urine ⢠of lekken van urine
22 ⢠toegenomen drang om te plassen ⢠gewichtstoename.
Andere gemelde bijwerkingen die soms voorkomen omvatten spierpijn en gewrichtspijn.
Sommige mensen kunnen ongemak zoals roodheid van de huid, pijn, zwelling, jeuk, blauwe plekken of lichte bloeding rond de injectieplaats ervaren.
Dit moet verdwijnen binnen enkele dagen tot weken.
Meld dit anders zo spoedig mogelijk aan uw dokter.
Als u duizelig wordt (licht gevoel in het hoofd) na uw injectie, dient u te gaan zitten of te gaan liggen totdat u zich weer beter voelt.
Als u zich niet beter voelt, dient u uw arts te raadplegen voordat u de behandeling voortzet.
Enkele patiënten die behandeld zijn met FORSTEO hebben een toename gehad van het calciumgehalte van hun bloed.
Zelden optredende bijwerkingen (bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers):) enkele patiënten hebben vlak na injectie allergische bijwerkingen ervaren, die bestonden uit ademloosheid, zwelling van het gezicht, huiduitslag en pijn op de borst.
Tot de andere zeldzame bijwerkingen behoren zwelling van voornamelijk handen, voeten en benen.
Sommige patiënten kregen ernstige rugkrampen of pijn, welke leidden tot ziekenhuisopname.
FORSTEO kan ook een toename van een enzym veroorzaken, alkaline phosphatase genaamd.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FORSTEO
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik FORSTEO niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en pen na EXP.
FORSTEO dient altijd te worden bewaard in de koelkast (2°C - 8°C).
U kunt FORSTEO maximaal 28 dagen na de eerste injectie van iedere pen gebruiken, zolang de pen wordt bewaard in de koelkast bij 2°C - 8°C.
FORSTEO niet in de vriezer bewaren.
Vermijd het plaatsen van de pen dicht bij het vriesgedeelte van de koelkast om bevriezen te voorkomen.
Gebruik FORSTEO niet meer als het bevroren is of bevroren is geweest.
Elke pen dient na 28 dagen te worden weggegooid volgens de gebruikelijke methode, zelfs als de pen niet helemaal leeg is.
FORSTEO bevat een heldere en kleurloze oplossing.
Gebruik FORSTEO niet als er vaste deeltjes in de oplossing verschijnen of als de oplossing troebel of gekleurd is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
23 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat FORSTEO
- Het werkzame bestanddeel is teriparatide.
Elke milliliter van de oplossing voor injectie bevat
250 microgram teriparatide.
- De overige hulpstoffen zijn: ijsazijnzuur, natriumacetaat (watervrij), mannitol, metacresol
3,0 mg/ ml (conserveermiddel), en water voor injecties.
Ook kunnen zoutzuuroplossing en/ of natriumhydroxide-oplossing zijn toegevoegd om de zuurgraad aan te passen.
Hoe ziet FORSTEO er uit en de inhoud van de verpakking FORSTEO is een kleurloze en heldere oplossing voor injectie onder de huid (subcutaan gebruik).
Het wordt geleverd in een patroon in een voorgevulde wegwerppen.
Elke pen bevat 2,4 ml oplossing voldoende voor 28 doses.
De pennen zijn verkrijgbaar in verpakkingen van één of drie pennen.
Niet alle verpakkingen zijn in ieder land beschikbaar.
Registratiehouder Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nederland.
Fabrikant Lilly France S. A. S, Rue du Colonel Lilly, F-67640 Fegersheim, Frankrijk, or Lilly S. A., Avda de la Industria 30, 28108 Alcobendas (Madrid), Spanje
24 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien Eli Lilly Benelux S. A.
Tél/ Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Luxembourg/ Luxemburg Eli Lilly Benelux S. A.
Tél/ Tel: + 32-(0)2 548 84 84
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð .Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s. r. o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Danmark Eli Lilly Danmark A/ S Tlf: + 45 45 26 60 00
Nederland Eli Lilly Nederland B. V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Deutschland Lilly Deutschland GmbH.
Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Norge Eli Lilly Norge A. S.
Tlf: + 47 22 88 18 00
Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: + 3726817280
Ãsterreich Eli Lilly Ges. m. b. H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.
Τηλ: + 30 210 629 4600
Polska Eli Lilly Polska Sp. z o. o.
Tel.: + 48 (0) 22 440 33 00
España Elanco ValquÃmica S. A.
Tel: + 34-91 623-1732
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600
France Lilly France SAS.
Tél: + 33-(0) 1 55 49 34 34
România Eli Lilly România S. R. L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited.
Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Slovenija Eli Lilly, farmacevtska druž ba, d. o. o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10
Ãsland Eli Lilly Danmark A/ S, Ãtibú á Ãslandi Simil: + 354 520 34 00
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s. r. o.
Tel: + 421- 220 663 111
Italia Eli Lilly Italia S. p. A.
Tel: + 39- 055 42571
Suomi/ Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/ Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: + 357 22 715000
Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800
25 Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: + 371 67364000
United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. + 370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
26 GEBRUIKERSHANDLEIDING PEN
Forsteo® FORSTEO, 20 microgram (µg) 80 microliter oplossing voor injectie, in voorgevulde pen
Instructies voor Gebruik Lees voordat u uw nieuwe FORSTEO pen gebruikt deze rubriek Instructies voor Gebruik volledig door.
Volg de aanwijzingen zorgvuldig op, voordat u uw FORSTEO pen gebruikt.
Lees ook de meegeleverde bijsluiter.
Uw FORSTEO pen bevat geneesmiddel voldoende voor 28 dagen.
De onderdelen van de Forsteo pen* Gele schacht Zwarte injectie knop Rode streep Blauw omhulsel Geneesmiddel Witte dop Patroon * Naalden niet inbegrepen.
Papieren Becton, Dickinson and Company bescherm- pennaalden (dun), 30 of 31
laagje
Naald
Grote naaldbeschermer
(dunner) gauge (diameter 0,25- 0,33mm) en 12,7 - 8 of 5mm lengte kunnen gebruikt worden.
Kleine naaldbeschermer
Vraag uw zorgverlener welke naalddikte en -lengte voor u het beste is.
Was voorafgaand aan elke injectie altijd uw handen.
Maak de injectieplaats schoon volgens de instructies van uw zorgverlener.
1 Trek de witte dop eraf.
Grote 2 naaldbeschermer Bevestig nieuwe naald
Trek papieren beschermlaagje eraf.
Duw de naald recht op de geneesmiddelpatroon
Draai de naald erop tot deze stevig vast zit.
Trek de grote naaldbeschermer eraf en bewaar deze.
3 Rode streep Stel Kleine de naald bescher- dosis mer in
27
Trek zwarte injectieknop uit tot deze niet verder kan.
Controleer en verzeker u ervan dat de rode streep
Trek de kleine naaldbeschermer eraf en gooi deze weg.
Indien u de zwarte injectieknop niet kunt uittrekken, zie Oplossen van Fouten Probleem E.
zichtbaar is.
4
Injecteer de dosis
Houd een huidplooi van het bovenbeen of de buik losjes vast en breng de naald recht in de huid
Druk de zwarte injectieknop in totdat deze stopt.
Houd ingedrukt en tel l-a-n-g-z-a-a-m tot 5.
Trek dan de naald uit de huid.
BELANGRIJK
5
Na beëindiging van de injectie:
De gele schacht mag NIET zichtbaar zijn.
Indien u deze
Bevestig de dosis
Zodra de naald uit de huid is verwijderd, controleer of de zwarte injectieknop volledig is ingedrukt.
Indien de gele schacht niet meer zichtbaar is, heeft u de injecteerstappen goed volbracht.
toch ziet, en u heeft al geïnjecteerd, Injecteer u niet een tweede keer op dezelfde dag.
In plaats daarvan moet u uw FORSTEO pen opnieuw instellen (zie Oplossen van fouten probleem A).
28 Grote naald 6 bescher- mer Verwijder de naald
Plaats de grote naaldbeschermer op de naald.
Draai de naald helemaal los door de grote naaldbeschermer 3 tot 5 keer helemaal rond te draaien..
Draai de naald eraf en gooi deze weg zoals door uw zorgverlener is aangegeven.
Plaats de witte dop er terug op.
Leg FORSTEO meteen na gebruik in de koelkast.
Forsteo® FORSTEO, 20 microgram (µg) 80 microliter Oplossing voor injectie, in voorgevulde pen
Oplossen van problemen Probleem A.
De gele schacht is nog zichtbaar nadat ik de zwarte injectieknop heb ingedrukt.
Hoe stel ik mijn FORSTEO pen opnieuw in?
Oplossing Om de FORSTEO pen opnieuw in te stellen, volgt u de volgende stappen.
1) Indien u al geïnjecteerd heeft, injecteer uzelf dan NIET een tweede keer op dezelfde dag.
2) Verwijder de naald.
3) Bevestig een nieuwe naald, trek de grote naaldbeschermer eraf en bewaar deze.
4) Trek de zwarte injectieknop uit totdat deze stopt.
Verzeker u ervan dat de rode streep zichtbaar is.
5) Trek de kleine naaldbeschermer eraf en gooi deze weg.
6) Richt de pen met de naald naar beneden in een lege container.
Duw de zwarte injectieknop in totdat deze stopt.
Houd ingedrukt en tel l-a-n-g-z- a-a-m tot 5.
Het kan zijn dat u een klein stroompje of druppel vloeistof ziet.
Wanneer u klaar bent, dient de zwarte injectieknop helemaal ingedrukt te zijn.
7) Indien u nog steeds de gele schacht ziet, neem dan contact op met uw zorgverlener.
8) Plaats de grote naaldbeschermer terug op de naald.
Draai de naald helemaal los door de naaldbeschermer 3 tot 5 keer helemaal rond te draaien.
Trek de naaldbeschermer eraf en gooi weg zoals door uw zorgverlener aangegeven.
Plaats de witte dop er terug op, en leg de FORSTEO pen in de koelkast.
U kunt dit probleem voorkomen door altijd een NIEUWE naald te gebruiken voor elke injectie, en door de zwarte injectieknop helemaal in te drukken en l-a-n-g-z-a-a-m tot 5 te tellen.
B.
Hoe weet ik of mijn FORSTEO pen werkt?
De FORSTEO pen is ontwikkeld om bij ieder gebruik elke keer de volledige dosis te injecteren, zoals aangegeven in de rubriek Instructies voor Gebruik.
De zwarte injectieknop is helemaal ingedrukt om aan te geven dat de volledige dosis FORSTEO is geïnjecteerd.
Denk er aan om elke keer een nieuwe naald te gebruiken, zodat u er zeker van bent dat uw FORSTEO goed werkt.
29 C.
Ik zie een luchtbel in
Een kleine luchtbel zal de dosis niet beïnvloeden en het zal
mijn FORSTEO pen.
u geen schade toebrengen.
U kunt doorgaan met uw dosis te nemen zoals u gewend bent.
D. niet
Ik krijg de naald er af.
1) 2)
Plaats de grote naaldbeschermer op de naald.
Gebruik de grote naaldbeschermer om de naald los te draaien.
3)
Draai de naald helemaal los door de grote naaldbeschermer 3 tot 5 maal helemaal rond te draaien.
4)
Indien u de naald er nog steeds niet af krijgt, vraag iemand om u te helpen.
E.
Wat moet ik doen
Neem een nieuwe FORSTEO pen, zodat u uw dosis kunt
indien ik de zwarte injectieknop niet kan
toedienen zoals door uw zorgverlener is aangegeven.
uittrekken?
Dit betekent dat u nu alle medicatie heeft gebruikt die nauwkeurig toegediend kan worden, ook al zou u nog wat geneesmiddel in de patroon kunnen zien zitten.
Schoonmaken en bewaren Uw FORSTEO pen schoonmaken
⢠â¢
Veeg de buitenkant van uw FORSTEO pen af met een natte doek.
Leg de FORSTEO pen niet in het water, was de pen niet af en maak deze niet schoon met een vloeistof.
Uw FORSTEO pen bewaren
â¢
Leg FORSTEO meteen na gebruik in de koelkast.
Lees en volg de instructies in de Bijsluiter over hoe u uw geneesmiddel moet bewaren.
â¢
Bewaar uw FORSTEO pen niet met de naald erop bevestigd, aangezien dit luchtbellen kan veroorzaken in het geneesmiddelpatroon.
⢠⢠â¢
Bewaar uw FORSTEO pen met de witte dop erop bevestigd.
Bewaar FORSTEO nooit in de vriezer.
Indien het geneesmiddel bevroren is geweest, moet u de pen weggooien en een nieuwe FORSTEO pen gebruiken.
â¢
Indien de FORSTEO pen bewaard is geweest buiten de koelkast, gooi dan de pen niet weg.
Leg de pen terug in de koelkast en neem contact op met uw zorgverlener.
Weggooien van pennaalden en pen Weggooien van Pennaalden en de FORSTEO pen
⢠⢠â¢
Controleer voordat u uw FORSTEO pen weggooit of de pennaald is verwijderd.
Gooi uw FORSTEO pen en de gebruikte naalden weg zoals aangegeven door uw zorgverlener.
Gooi de pen 28 dagen na het eerste gebruik weg.
30 Andere belangrijke opmerkingen ⢠De FORSTEO pen bevat geneesmiddel voldoende voor 28 dagen. ⢠Breng het geneesmiddel niet over in een spuit. ⢠Noteer uw eerste dag van injectie op een kalender. ⢠Lees en volg de instructies uit de Bijsluiter voordat u uw geneesmiddel gebruikt. ⢠Controleer het etiket op de FORSTEO pen, zodat u er zeker van bent dat u het juiste geneesmiddel gebruikt en de vervaldatum niet verstreken is. ⢠Neem contact op met uw zorgverlener indien u één van volgende dingen merkt:
- De FORSTEO pen lijkt beschadigd
- Het geneesmiddel is NIET helder, kleurloos en vrij van deeltjes
⢠Gebruik een nieuwe naald voor elke injectie. ⢠Tijdens de injectie kan het zijn dat u één of meerdere klikken hoort â dit is normaal. ⢠Laat geen anderen uw geneesmiddel gebruiken. ⢠De FORSTEO pen wordt niet aanbevolen voor gebruik door blinden of slechtzienden zonder de hulp van een persoon die getraind is in het juiste gebruik van de pen. ⢠Houd FORSTEO buiten het bereik en zicht van kinderen.
Geproduceerd door Lilly France, F-67640 Fegersheim, Frankrijk voor Eli Lilly and Company.
31
| human medication | forsteo |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/619
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FOSAVANCE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Fosavance?
Fosavance is een geneesmiddel met twee werkzame stoffen: natriumalendronaat trihydraat en colecalciferol (vitamine D3).
Het is verkrijgbaar in de vorm van witte tabletten (capsulevormig:
70 mg natriumalendronaat trihydraat en 2 800 internationale eenheden [IE] colecalciferol; rechthoekig; 70 mg natriumalendronaat trihydraat en 5 600 IE colecalciferol).
Wanneer wordt Fosavance voorgeschreven?
Fosavance (met 2 800 of 5 600 IE colecalciferol) wordt voorgeschreven voor de behandeling van osteoporose (botontkalking) bij vrouwen na de menopauze bij wie het risico van een tekort aan vitamine D bestaat.
Fosavance 70 mg/ 5 600 IE is bedoeld voor patiënten die geen vitamine D- supplementen nemen.
Fosavance verlaagt de kans op fracturen (breuken) van de vertebrae (de wervels) en de heup.
Uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Fosavance gebruikt?
De aanbevolen dosering is één tablet per week.
Fosavance is bedoeld voor langdurig gebruik.
De tablet moet ten minste een half uur voor het eerste eten, drinken of andere geneesmiddelen (waaronder antacida [zuurbindende middelen], calciumsupplementen en vitaminen) van die dag worden ingenomen met een vol glas water (geen mineraalwater).
Om oesofageale irritatie (prikkeling van de slokdarm) te voorkomen, mogen patiënten niet eerder gaan liggen dan na hun eerste maaltijd van de dag, die pas een half uur na inname van de tablet mag plaatsvinden.
Patiënten mogen niet op de tablet kauwen of de tablet in hun mond laten oplossen.
Patiënten dienen ook calciumsupplementen in te nemen als de inname van calcium via voedsel onvoldoende is.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Hoe werkt Fosavance?
Bot is levend weefsel dat voortdurend wordt vernieuwd door middel van een proces dat oud bot afbreekt en met dezelfde snelheid nieuw bot aanmaakt.
Osteoporose is een ziekte waarbij de botten geleidelijk dun en breekbaar worden en eerder breken.
Dit gebeurt wanneer onvoldoende nieuw bot wordt aangemaakt als vervanging van het bot dat op natuurlijke wijze wordt afgebroken.
Osteoporose komt vaker voor bij vrouwen na de menopauze (de overgang), wanneer een daling optreedt van de concentratie van het vrouwelijk hormoon oestrogeen, dat helpt botten gezond te houden.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
De werkzame stoffen in Fosavance zijn alendronaat en colecalciferol (vitamine D3).
Alendronaat is een bisfosfonaat dat sinds halverwege de jaren negentig van de vorige eeuw wordt gebruikt bij de behandeling van osteoporose.
Het middel remt de activiteit van de osteoclasten, de cellen die bijdragen tot de afbraak van botweefsel.
Doordat de activiteit van deze cellen wordt geremd, treedt er minder botverlies op.
Vitamine D3 is een voedingsstof die in bepaalde voedingsmiddelen wordt aangetroffen, maar die ook in de huid wordt aangemaakt wanneer deze aan natuurlijk zonlicht wordt blootgesteld.
Vitamine D3 en andere vormen van vitamine D zijn nodig voor de calciumopname en normale botvorming.
Fosavance bevat vitamine D3 omdat patiënten met osteoporose deze vitamine soms onvoldoende opnemen via zonlicht.
Hoe is Fosavance onderzocht?
Omdat alendronaat en vitamine D3 al afzonderlijk worden toegepast in geneesmiddelen waarvoor in de Europese Unie een vergunning is verleend, heeft het bedrijf gegevens uit eerdere studies en vakliteratuur overgelegd.
Het bedrijf heeft ook een onderzoek uitgevoerd onder 35 mannen en 682 postmenopauzale vrouwen met osteoporose om aan te tonen dat Fosavance de concentratie vitamine D verhoogt.
De patiënten kregen slechts eenmaal per week Fosavance (70 mg/ 2 800 IE) of alendronaat toegediend.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het percentage patiënten met een lage concentratie vitamine D na 15 weken.
Om het effect van langer gebruik van alleen Fosavance 70 mg/ 2 800 IE te vergelijken met dat van Fosavance 70 mg/ 2 800 IE plus 2 800 IE vitamine D3 (gelijkwaardig aan Fosavance 70 mg/ 5 600 IE) werd de studie bij 652 patiënten 24 weken vervolgd
Welke voordelen bleek Fosavance tijdens de studies te hebben?
Na 15 weken behandeling lag het percentage patiënten met een lage concentratie vitamine D lager onder de patiënten die met Fosavance 70 mg/ 2 800 IE waren behandeld (11%) dan onder de patiënten die alleen alendronaat hadden ingenomen (32%).
In de vervolgstudie werd gedurende de 24 onderzoeksweken bij de patiënten die Fosavance 70 mg/ 5 600 IE innamen een sterkere stijging van de vitamine D-concentratie waargenomen, ofschoon soortgelijke aantallen patiënten op Fosavance 70 mg/ 2 800 IE en op Fosavance 70 mg/ 5 600 IE lage vitamine D-concentraties hadden.
Het bedrijf heeft ook aangetoond dat de dosis alendronaat in Fosavance gelijk was aan de dosis die nodig was om botverlies te voorkomen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Fosavance in?
De meest voorkomende bijwerkingen (geconstateerd bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn hoofdpijn, musculoskeletale pijn (bot-, spier- of gewrichtspijn) en gastro-intestinale symptomen zoals abdominale pijn (buikpijn), dyspepsie (indigestie), constipatie, diarree, flatulentie (winderigheid), ulcera van de oesofagus (slokdarmzweren), dysfagie (bemoeilijkt slikken), abdominale distensie (opgezette buik) en opkomend maagzuur.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Fosavance.
Fosavance mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor alendronaat, vitamine D3 of enig ander bestanddeel van het middel.
Het middel mag niet worden gebruikt bij patiënten met afwijkingen van de oesofagus (slokdarm), met hypocalciëmie (laag calciumgehalte in het bloed) en bij patiënten die niet in staat zijn om minstens een half uur rechtop te zitten of te staan.
Waarom is Fosavance goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Fosavance groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van osteoporose bij vrouwen in de postmenopauze, bij wie het risico van een tekort aan vitamine D bestaat.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan om een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Fosavance.
Overige informatie over Fosavance:
De Europese Commissie heeft op 24 augustus 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Fosavance verleend aan de firma Merck Sharp & Dohme Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Fosavance.
2/ 3 Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.
3/ 3
EU Nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/05/310/001 EU/1/05/310/002 EU/1/05/310/003 EU/1/05/310/004 EU/1/05/310/005 EU/1/05/310/006 EU/1/05/310/007 EU/1/05/310/008 EU/1/05/310/009
Fosavance Fosavance Fosavance Fosavance Fosavance Fosavance Fosavance Fosavance Fosavance
70 mg/2800 IE 70 mg/2800 IE 70 mg/2800 IE 70 mg/2800 IE 70 mg/2800 IE 70 mg/5600 IE 70 mg/5600 IE 70 mg/5600 IE 70 mg/5600 IE
Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
blister (alu/alu) blister (alu/alu) blister (alu/alu) blister (alu/alu) blister (alu/alu) blister (alu/alu) blister (alu/alu) blister (alu/alu) blister (alu/alu)
2 tabletten 4 tabletten 6 tabletten 12 tabletten 40 tabletten 2 tabletten 4 tabletten 12 tabletten 40 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FOSAVANCE 70 mg/2800 IE tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 70 mg alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat en 70 microgram (2800 IE) colecalciferol (vitamine D3).
Hulpstoffen:
Elke tablet bevat 62 mg watervrije lactose en 8 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Capsulevormige, wit-beige tabletten, met aan één zijde de afbeelding van een bot en â 710â aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van postmenopauzale osteoporose bij patiënten met risico op vitamine D-insufficiëntie.
FOSAVANCE vermindert het risico op vertebrale en heupfracturen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosering is één tablet FOSAVANCE eenmaal per week.
Gezien de aard van het ziekteproces bij osteoporose is FOSAVANCE bedoeld voor langdurig gebruik.
Voor een goede absorptie van alendronaat:
moet FOSAVANCE met alleen water (geen mineraalwater) worden ingenomen, tenminste een half uur voor het eerste eten, drinken of de eerste geneesmiddelen (inclusief antacida, calciumsupplementen en vitaminen) van die dag.
Andere dranken (ook mineraalwater), voedsel en bepaalde geneesmiddelen kunnen de absorptie van alendronaat verminderen (zie rubriek 4.5).
De volgende instructies moeten exact worden opgevolgd om het risico op oesofageale irritatie en aanverwante bijwerkingen tot een minimum te beperken (zie rubriek 4.4):
⢠FOSAVANCE mag alleen direct na het opstaan worden ingenomen met een vol glas leidingwater (niet minder dan 200 ml).
⢠patiënten dienen niet op de tablet te kauwen of de tablet in hun mond op te laten lossen wegens de kans op orofaryngeale ulceratie.
⢠patiënten mogen niet gaan liggen tenzij zij gegeten hebben, wat minimaal 30 minuten na inname van de tablet plaats mag vinden.
2 ⢠patiënten mogen minstens 30 minuten na inname van FOSAVANCE niet gaan liggen.
⢠FOSAVANCE dient niet voor het slapen gaan of â s ochtends voor het opstaan ingenomen te worden.
Patiënten moeten calciumsuppletie krijgen als de inname door middel van dieet onvoldoende is (zie rubriek 4.4).
Aanvullende vitamine D-suppletie moet op individuele basis worden overwogen, rekening houdend met inname van vitamine D uit vitaminen en voedingssupplementen.
De equivalentie van de inname van 2800 IE vitamine D3 per week in FOSAVANCE met dagelijkse toediening van vitamine D 400 IE is niet onderzocht.
Gebruik bij ouderen:
In klinische studies was er geen met de leeftijd samenhangend verschil in de werkzaamheid of het veiligheidsprofiel van alendronaat.
Daarom hoeft de dosering bij ouderen niet te worden aangepast.
Gebruik bij nierfunctiestoornis:
Bij patiënten met een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van meer dan 35 ml/min hoeft de dosering niet te worden aangepast.
FOSAVANCE wordt niet aanbevolen voor patiënten met een nierfunctiestoornis waarbij de GFR minder is dan 35 ml/min, omdat hier onvoldoende ervaring mee is.
Gebruik bij kinderen en adolescenten:
FOSAVANCE is niet bij kinderen en adolescenten onderzocht en moet daarom niet aan hen worden gegeven.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen.
⢠Afwijkingen aan de oesofagus en andere factoren die de lediging van de oesofagus kunnen vertragen zoals strictuur of achalasie.
⢠Niet minstens 30 minuten rechtop kunnen zitten of staan.
⢠Πypocalciëmie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Alendronaat Alendronaat kan plaatselijke irritatie aan de mucosa van het bovenste deel van het maagdarmkanaal veroorzaken.
Omdat er een kans is dat de onderliggende ziekte wordt verergerd, moet voorzichtigheid worden betracht als alendronaat wordt gegeven aan patiënten met een actieve aandoening van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, zoals dysfagie, aandoening van de oesofagus, gastritis, duodenitis, ulcera of met een recente voorgeschiedenis (in het afgelopen jaar) van ernstig gastro- intestinaal lijden zoals ulcus pepticum, of actieve gastro-intestinale bloeding, of chirurgie aan het bovenste deel van het spijsverteringskanaal met uitzondering van pyloroplastiek (zie rubriek 4.3).
Bijwerkingen aan de oesofagus (enkele van deze gevallen waren ernstig en maakten opname in het ziekenhuis noodzakelijk), zoals oesofagitis, oesofagusulcera en oesofaguserosies, in zeldzame gevallen gevolgd door oesofagusstrictuur, zijn gemeld bij patiënten die alendronaat kregen.
Daarom moeten artsen bedacht zijn op objectieve of subjectieve symptomen die kunnen wijzen op een mogelijke reactie aan de oesofagus en moeten patiënten de instructie krijgen om op te houden met het gebruik van alendronaat en zich onder medische behandeling te stellen als zij symptomen van oesofageale irritatie krijgen, zoals dysfagie, pijn bij het slikken of retrosternale pijn, of nieuw of verergerd zuurbranden (zie rubriek 4.8).
3 De kans op ernstige oesofageale bijwerkingen blijkt groter te zijn bij patiënten die alendronaat niet juist innemen en/of die alendronaat blijven gebruiken nadat zich symptomen hebben aangediend die op oesofageale irritatie wijzen.
Daarom is het heel belangrijk dat de patiënt volledige toedieningsinstructies krijgt en dat deze die ook begrijpt (zie rubriek 4.2).
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat bij het niet opvolgen van deze instructies de kans op oesofageale problemen kan toenemen.
Hoewel er in grootschalig klinisch onderzoek met alendronaat geen verhoogd risico is geconstateerd, zijn er sinds de introductie van het geneesmiddel zeldzame meldingen geweest van ulcera ventriculi en ulcera duodeni, sommige gevallen waren ernstig en met complicaties (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose van de kaak, meestal in samenhang met tandextractie en/of plaatselijke infectie (waaronder osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten die een behandeling kregen met daarbij overwegend intraveneus toegediende bisfosfonaten.
Veel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.
Osteonecrose van de kaak is ook gemeld bij patiënten met osteoporose die orale bisfosfonaten kregen.
Bij patiënten met gelijktijdig bestaande risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne, periodontitis) moet voor behandeling met bisfosfonaten een tandheelkundig onderzoek met passende preventieve tandheelkundige maatregelen worden overwogen.
Tijdens behandeling moeten invasieve tandheelkundige ingrepen bij deze patiënten zo mogelijk worden vermeden.
Bij patiënten die tijdens therapie met een bisfosfonaat osteonecrose van de kaak krijgen, kan tandheelkundige chirurgie de aandoening verergeren.
Voor patiënten die een tandheelkundige ingreep moeten ondergaan zijn er geen gegevens waaruit blijkt of stopzetting van behandeling met een bisfosfonaat het risico op osteonecrose van de kaak vermindert.
De behandelende arts moet zich bij de behandeling van elke patiënt door zijn klinisch oordeel laten leiden op basis van de individuele voor- en nadelen voor de patiënt.
Bij patiënten die bisfosfonaten gebruiken zijn bot-, gewrichts- en/of spierpijn gemeld.
Sinds de introductie van het product zijn deze symptomen zelden ernstig en/of invaliderend geweest (zie rubriek 4.8).
De tijd tot het intreden van deze symptomen varieerde van één dag tot enkele maanden na instelling van de behandeling.
Bij de meeste patiënten verdwenen de symptomen na stopzetting van de behandeling.
In een subgroep traden na hernieuwde toediening van hetzelfde geneesmiddel of van een ander bisfosfonaat de symptomen weer op.
Patiënten moeten de instructie krijgen dat als zij een dosis FOSAVANCE vergeten, zij de ochtend nadat zij dit bemerkt hebben een tablet moeten innemen.
Ze mogen geen twee tabletten op dezelfde dag innemen, maar moeten op de gekozen dag het oorspronkelijke behandelschema van 1 tablet per week hervatten.
FOSAVANCE wordt niet aanbevolen voor patiënten met een nierfunctiestoornis waarbij de GFR minder is dan 35 ml/min (zie rubriek 4.2).
Andere oorzaken van osteoporose dan oestrogeendeficiëntie en ouder worden, moeten in overweging worden genomen.
Hypocalciëmie moet eerst gecorrigeerd worden voordat therapie met FOSAVANCE wordt ingesteld (zie rubriek 4.3).
Ook andere aandoeningen die het mineraalmetabolisme beïnvloeden (zoals vitamine D-deficiëntie en hypoparathyroïdie) moeten eerst adequaat worden behandeld voor met FOSAVANCE begonnen wordt.
De hoeveelheid vitamine D in FOSAVANCE is onvoldoende voor behandeling van vitamine D-deficiëntie.
Bij patiënten met deze aandoeningen moeten het serumcalcium en verschijnselen van hypocalciëmie gedurende therapie met FOSAVANCE gecontroleerd worden.
4 Vanwege het botmineraalverhogend effect van alendronaat kunnen verlagingen van het serumcalcium en -fosfaat optreden.
Deze zijn gewoonlijk gering en asymptomatisch.
Er is echter in zeldzame gevallen melding gemaakt van symptomatische hypocalciëmie, die in enkele gevallen ernstig was en meestal voorkwam bij patiënten met predisponerende aandoeningen (bijvoorbeeld hypoparathyroïdie, vitamine D-deficiëntie en calciummalabsorptie) (zie rubriek 4.8).
Colecalciferol Vitamine D3 kan de mate van hypercalciëmie en/of hypercalciurie verhogen als deze wordt toegediend aan patiënten met een aandoening geassocieerd met een ongecontroleerde overproductie van calcitriol (bijvoorbeeld leukemie, lymfoom, sarcoïdose).
Bij deze patiënten moet het calcium in de urine en het serum worden gecontroleerd.
Patiënten met malabsorptie absorberen mogelijk onvoldoende vitamine D3.
Hulpstoffen Dit geneesmiddel bevat lactose en sucrose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie, galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Alendronaat Wanneer voedsel en drank (inclusief mineraalwater), calciumsupplementen, antacida en sommige geneesmiddelen tegelijkertijd worden ingenomen, kunnen deze de absorptie van alendronaat beïnvloeden.
Daarom moeten patiënten die alendronaat hebben ingenomen minstens een half uur wachten voordat zij een ander geneesmiddel oraal innemen (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Andere klinisch significante geneesmiddelinteracties worden niet verwacht.
In de klinische studies ontving een aantal patiënten naast alendronaat ook oestrogenen (intravaginaal, transdermaal of oraal).
Er werden geen bijwerkingen waargenomen die aan het gelijktijdig gebruik konden worden toegeschreven.
Hoewel er geen specifieke interactiestudies zijn verricht, werd in klinisch onderzoek alendronaat gelijktijdig met een breed scala van veel voorgeschreven geneesmiddelen gebruikt zonder aanwijzingen voor klinisch relevante interacties.
Colecalciferol Olestra, mineraalolieën, orlistat en galzuurbindende harsen (bijvoorbeeld cholestyramine, colestipol) kunnen de absorptie van vitamine D verminderen.
Anticonvulsiva, cimetidine en thiaziden kunnen het catabolisme van vitamine D verhogen.
Op individuele basis kan aanvullende vitamine D-suppletie overwogen worden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
FOSAVANCE is alleen bedoeld voor gebruik bij postmenopauzale vrouwen en mag daarom niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die borstvoeding geven.
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van FOSAVANCE bij zwangere vrouwen.
In onderzoek met alendronaat bij dieren zijn geen aanwijzingen gevonden voor een direct schadelijk effect op zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling of postnatale ontwikkeling.
Alendronaat, toegediend aan drachtige ratten, veroorzaakte dystokie die samenhing met hypocalciëmie (zie rubriek 5.3).
In dieronderzoek werden bij hoge doses vitamine D hypercalciëmie en toxische effecten op de voortplanting gezien (zie rubriek 5.3).
Het is onbekend of alendronaat bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Colecalciferol en enkele actieve metabolieten kunnen in de moedermelk worden opgenomen.
5 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen onderzoeken verricht naar de effecten op het vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.
Er zijn echter geen gegevens die wijzen op beïnvloeding door FOSAVANCE van het vermogen van een patiënt om auto te rijden of machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn in klinisch onderzoek en/of sinds de introductie van alendronaat gemeld.
Voor FOSAVANCE zijn geen additionele bijwerkingen vastgesteld.
[Vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000)]
Zenuwstelselaandoeningen:
Oogaandoeningen:
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: hoofdpijn Zelden: uveïtis, scleritis, episcleritis Vaak: buikpijn, dyspepsie, constipatie, diarree, winderigheid, oesofagusulcus *, dysfagie *, opgezette buik, zure reflux Soms: misselijkheid, braken, gastritis, oesofagitis *, oesofageale erosies *, melena Zelden: oesofagusstrictuur *, orofaryngeale ulceratie *, bovenste- GI-PUBs (perforaties, ulcera, bloedingen) (zie rubriek 4.4) * Zie rubrieken 4.2 en 4.4
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Soms: uitslag, pruritus, erytheem Zelden: uitslag met lichtgevoeligheid Zeer zelden: ernstige huidreacties waaronder Stevens-Johnson- syndroom en toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: musculoskeletale (bot, spier of gewricht) pijn Zelden:ernstige musculoskeletale (bot, spier of gewricht) pijn (zie rubriek 4.4)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zelden: symptomatische hypocalciëmie, vaak in samenhang met predisponerende aandoeningen (zie rubriek 4.4) Zelden: voorbijgaande symptomen als bij een acutefasereactie (myalgie, malaise en zelden, koorts), vaak bij instelling van de behandeling.
Immuunsysteemaandoeningen:
Zelden: overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria en angio- oedeem
Sinds de introductie van het product Zenuwstelselaandoeningen:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
zijn de volgende bijwerkingen gemeld (frequentie niet bekend): duizeligheid vertigo
Huid- en onderhuidaandoeningen:
alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die met bisfosfonaten werden behandeld.
De meeste meldingen betreffen kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij patiënten die werden behandeld wegens osteoporose.
Osteonecrose van de kaak hangt meestal samen met tandextractie en/of locale infectie (waaronder osteomyelitis).
Een diagnose van kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactor beschouwd (zie rubriek 4.4); gewrichtszwelling
6
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
asthenie, perifeer oedeem
Laboratoriumbevindingen In klinisch onderzoek zijn asymptomatische, lichte en voorbijgaande verlagingen van het serumcalcium en -fosfaat waargenomen bij ongeveer 18% resp.
10% van de patiënten die alendronaat 10 mg/dag gebruikten versus ongeveer 12% en 3% van hen die placebo gebruikten.
De incidenties van verlaging van het serumcalcium naar < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) en het serumfosfaat naar ⤠2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) waren echter voor beide behandelingsgroepen vergelijkbaar.
4.9 Overdosering
Alendronaat Een orale overdosis kan hypocalciëmie, hypofosfatemie en bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal, zoals last van de maag, zuurbranden, oesofagitis, gastritis of een ulcus tot gevolg hebben.
Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar over de behandeling van een overdosis met alendronaat.
Bij een overdosis van FOSAVANCE moeten melk of antacida worden toegediend om alendronaat te binden.
Vanwege het risico op oesofageale irritatie moet braken niet worden opgewekt en moet de patiënt rechtop blijven.
Colecalciferol Bij chronische behandeling van over het algemeen gezonde volwassenen is bij een dosering van minder dan 10.000 IE/dag geen vitamine D-toxiciteit vastgesteld.
In een klinisch onderzoek met gezonde volwassenen ging een dagelijkse dosis vitamine D3 van 4000 IE tot 5 maanden niet met hypercalciurie of hypercalciëmie gepaard.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Bisfosfonaten, combinaties ATC-code:
M05BB03
FOSAVANCE is een combinatietablet met de twee werkzame stoffen natriumalendronaat trihydraat en colecalciferol (vitamine D3).
Alendronaat Natriumalendronaat is een bisfosfonaat dat de door de osteoclasten veroorzaakte botafbraak remt zonder een direct effect op de botvorming.
In preklinisch onderzoek is vastgesteld dat alendronaat zich bij voorkeur hecht op plaatsen waar het resorptieproces actief is.
De activiteit van de osteoclasten wordt geremd, maar de mobilisering of aanhechting van osteoclasten wordt niet beïnvloed.
Het bot dat tijdens behandeling met alendronaat wordt gevormd is van een normale kwaliteit.
Colecalciferol (vitamine D3) Vitamine D3 wordt in de huid gevormd door omzetting van 7-dehydrocholesterol in vitamine D3 door ultraviolet licht.
Bij onvoldoende blootstelling aan zonlicht is vitamine D3 een essentiële voedingsstof.
Vitamine D3 wordt in de lever omgezet in 25-hydroxyvitamine D3 en bewaard tot er behoefte aan is.
De omzetting van het actieve calciummobiliserende hormoon 1,25-dihydroxyvitamine D3 (calcitriol) in de nieren wordt strak gereguleerd.
De belangrijkste werking van 1,25-dihydroxyvitamine D3 is de intestinale absorptie van zowel calcium als fosfaat te verhogen en het serumcalcium, renale calcium en de fosfaatexcretie, botvorming en botresorptie te reguleren.
7 Voor normale botvorming is vitamine D3 nodig.
Vitamine D-insufficiëntie ontstaat als zowel de blootstelling aan zonlicht als de inname met de voeding onvoldoende is.
Insufficiëntie gaat gepaard met een negatieve calciumbalans, botverlies en een verhoogde kans op skeletale fracturen.
In ernstige gevallen leidt deficiëntie tot secundaire hyperparathyroïdie, hypofosfatemie, proximale spierzwakte en osteomalacie, waarmee de kans op vallen en fracturen bij osteoporotische personen toeneemt.
Extra vitamine D verlaagt deze risicoâ s en de hiermee samenhangende gevolgen.
Osteoporose wordt gedefinieerd als een botmineraaldichtheid (BMD) van de wervelkolom of heup die 2,5 standaarddeviaties (SD) onder het gemiddelde voor een normale jonge populatie ligt, of als een eerder doorgemaakte fragiliteitfractuur ongeacht de BMD.
Onderzoeken met FOSAVANCE Het effect van FOSAVANCE (alendronaat 70 mg/vitamine D3 2800 IE) op de vitamine D-status is aangetoond in een 15-weeks multinationaal onderzoek waaraan 682 osteoporotische postmenopauzale vrouwen deelnamen (serum-25-hydroxyvitamine D bij baseline: gemiddeld 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; bereik 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]).
Patiënten kregen de lagere sterkte (70 mg/2800 IE) van FOSAVANCE (n=350) of FOSAMAX (alendronaat) 70 mg 1 tablet per week (n=332); aanvullende vitamine D-suppletie was verboden.
Na 15 weken behandeling waren de gemiddelde serumconcentraties 25-hydroxyvitamine D in de groep met FOSAVANCE (70 mg/2800 IE) (56 nmol/l [23 ng/ml] significant hoger (26%) dan in de groep met alleen alendronaat (46 nmol/l [18,2 ng/ml]).
Het percentage patiënten met vitamine D-insufficiëntie (serum-25-hydroxyvitamine D < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) was tot week 15 met FOSAVANCE (70 mg/2800 IE) significant met 62,5% verlaagd versus alendronaat alleen (12% respectievelijk 32%).
Het percentage patiënten met vitamine D- deficiëntie (serum-25-hydroxyvitamine D < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) was met FOSAVANCE (70 mg/2800 IE) significant met 92% verlaagd versus alleen alendronaat (1% respectievelijk 13%).
In dit onderzoek nam in week 15 in de FOSAVANCE (70 mg/2800 IE) - groep (n=75) de gemiddelde concentratie 25-hydroxyvitamine D bij patiënten met vitamine D-insufficiëntie bij baseline (25- hydroxyvitamine D, 22,5 tot 37,5 nmol/l [9 tot < 15 ng/ml]) van 30 nmol/l (12,1 ng/ml) toe tot 40 nmol/l (15, 9 ng/ml); deze concentratie nam in week 15 in de groep met alleen alendronaat (n=70) van 30 nmol/l (12,0 ng/ml) bij baseline af naar 26 nmol/l (10,4 ng/ml).
Er waren tussen de behandelingsgroepen geen verschillen in gemiddeld serumcalcium, - fosfaat of calcium in 24 - uursurine.
Onderzoeken met alendronaat De therapeutische equivalentie van alendronaat 70 mg eenmaal per week (n=519) en alendronaat 10 mg/dag (n=370) is aangetoond in een éénjarig multicenteronderzoek bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose.
De gemiddelde verhoging ten opzichte van baseline in BMD van de lumbale wervelkolom na een jaar was in de groep met 70 mg 1x/week 5,1% (95 %-BI:
4,8; 5,4%) en in de groep met 10 mg/dag 5,4% (95 %-BI:
5,0; 5,8%).
De gemiddelde BMD-verhogingen in de groep met 70 mg 1x/week respectievelijk 10 mg/dag waren 2,3% en 2,9% aan de femurhals en 2,9% en 3,1% aan de totale heup.
De twee behandelingsgroepen kwamen met elkaar overeen voor wat betreft BMD- verhogingen op andere skeletplaatsen.
De effecten van alendronaat op de botmassa en fractuurincidentie bij postmenopauzale vrouwen zijn onderzocht in twee identiek opgezette werkzaamheidstudies (n=994) en in de Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459).
In de eerste werkzaamheidstudies waren de gemiddelde verhogingen van de BMD met alendronaat 10 mg/dag ten opzichte van placebo na 3 jaar 8,8%, 5,9% en 7,8% voor respectievelijk de wervelkolom, femurhals en trochanter.
Ook de BMD van het lichaam als geheel nam significant toe.
Er was een vermindering van 48% (alendronaat 3,2% vs. placebo 6,2%) in het deel van de met alendronaat behandelde patiënten die één of meer wervelfracturen kregen in vergelijking met die welke met placebo werden behandeld.
In de tweejarige extensie van deze studies bleef de BMD van de wervelkolom en de trochanter toenemen en de BMD van de femurhals en het lichaam als geheel bleef gelijk.
8 FIT omvatte twee placebogecontroleerde studies met dagelijkse toediening van alendronaat (5 mg per dag gedurende 2 jaar en 10 mg per dag voor 1 of 2 additionele jaren).
⢠FIT 1: een driejarig onderzoek bij 2.027 patiënten die minstens één wervel(compressie)fractuur bij aanvang hadden.
In deze studie verminderde dagelijks alendronaat de incidentie van ⥠1 nieuwe wervelfracturen met 47% (alendronaat 7,9% vs. placebo 15,0%).
Daarnaast werd een statistisch significante vermindering van de incidentie van heupfracturen gevonden (1,1% vs.
2,2%, een vermindering van 51%).
⢠FIT 2: een vierjarig onderzoek bij 4.432 patiënten met een lage botmassa maar zonder wervelfractuur bij aanvang.
In deze studie werd in de analyse van de subgroep osteoporotische vrouwen (37% van de gehele populatie die aan de bovengenoemde definitie van osteoporose voldoet) een significant verschil waargenomen in de incidentie van heupfracturen (alendronaat 1,0% vs. placebo 2,2%, een vermindering van 56%) en in de incidentie van ⥠1 wervelfractuur (2,9% vs.
5,8%, een vermindering van 50%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Alendronaat
Absorptie In vergelijking met een intraveneuze referentiedosis, was oraal de gemiddelde biologische beschikbaarheid van alendronaat, toegediend twee uur vóór een standaardontbijt op de nuchtere maag, bij vrouwen 0,64% voor doses van 5 tot 70 mg.
De biologische beschikbaarheid nam af naar een geschatte 0,46% en 0,39% als alendronaat één uur respectievelijk een half uur vóór een standaardontbijt werd toegediend.
In osteoporosestudies was alendronaat effectief als het minstens 30 minuten vóór het eerste voedsel of drinken van de dag werd toegediend.
De alendronaatcomponent in de FOSAVANCE (70 mg/2800 IE) combinatietablet is bio-equivalent aan de tablet alendronaat 70 mg.
Als alendronaat met of tot twee uur na een standaardontbijt werd toegediend, was de biologische beschikbaarheid verwaarloosbaar.
Gelijktijdige toediening van alendronaat met koffie of sinaasappelsap verminderde de biologische beschikbaarheid met ongeveer 60%.
Bij gezonde proefpersonen gaf oraal prednison (20 mg driemaal daags gedurende vijf dagen) geen aanzienlijke verandering van de orale biologische beschikbaarheid van alendronaat (een gemiddelde toename in de orde van 20 tot 44%).
Verdeling Uit studies bij ratten blijkt dat alendronaat na 1 mg/kg intraveneuze toediening in de weke weefsels terechtkomt maar daarna snel herverdeeld wordt naar het bot of in de urine wordt uitgescheiden.
Het gemiddelde steady-state-verdelingsvolume, exclusief bot, is bij mensen ten minste 28 l.
De plasmaconcentraties na therapeutische orale doses liggen beneden de detectiegrens (< 5 ng/ml).
De eiwitbinding in het plasma is ongeveer 78%.
Biotransformatie Er zijn geen aanwijzingen dat alendronaat wordt gemetaboliseerd bij mensen of dieren.
9 Eliminatie Na een eenmalige intraveneuze dosis van [14C]alendronaat werd binnen 72 uur ongeveer 50% van de radioactiviteit in de urine uitgescheiden en werd er weinig of geen radioactiviteit in de feces teruggevonden.
Na een eenmalige intraveneuze dosis van 10 mg is de renale klaring van alendronaat 71 ml/ min en de systemische klaring werd niet hoger dan 200 ml/ min.
Binnen zes uur na intraveneuze toediening zakt de plasmaconcentratie met meer dan 95%.
De eliminatiehalfwaardetijd bij de mens wordt op zeker tien jaar geschat, wat een maat is voor de vrijmaking van alendronaat uit het skelet.
Bij ratten wordt alendronaat niet door het zure of basische transportsysteem van de nieren uitgescheiden.
Het is daarom niet te verwachten dat dit geneesmiddel de eliminatie van andere geneesmiddelen via deze systemen bij mensen zal verstoren.
Colecalciferol
Absorptie Na toediening van FOSAVANCE aan gezonde volwassen personen (mannen en vrouwen) twee uur voor een maaltijd op de nuchtere maag, was het gemiddelde oppervlak onder de serum-concentratie- tijdcurve (AUC0-120h) voor vitamine D3 (niet aangepast voor concentratie endogeen vitamine D3) 296,4 ngâ¢hr/ml.
De gemiddelde maximale serumconcentratie (Cmax) van vitamine D3 was 5,9 ng/ ml, en de mediane tijd tot maximale serumconcentratie (Tmax) was 12 uur.
De biologische beschikbaarheid van de 2800 IE vitamine D3 in FOSAVANCE is ongeveer gelijk aan 2800 IE vitamine D3 alleen toegediend.
Verdeling Na absorptie komt vitamine D3 in het bloed als onderdeel van chylomicrons.
Vitamine D3 wordt snel verdeeld, voornamelijk naar de lever waar het wordt omgezet in 25-hydroxyvitamine D3, de belangrijkste opslagvorm.
Kleine hoeveelheden worden verdeeld naar vet- en spierweefsel en op deze plaatsen als vitamine D3 opgeslagen tot het later weer in de circulatie wordt gebracht.
Circulerend vitamine D3 wordt aan vitamine D-bindend eiwit gebonden.
Biotransformatie Vitamine D3 wordt in de lever snel door hydroxylering omgezet in 25-hydroxyvitamine D3, en daarna in de nieren omgezet in 1,25-dihydroxyvitamine D3, de biologisch actieve vorm.
Voor eliminatie vindt nog verdere hydroxylering plaats.
Een klein deel van de vitamine D3 ondergaat voor eliminatie glucuronidatie.
Eliminatie Als radioactief vitamine D3 aan gezonde proefpersonen werd toegediend, was de gemiddelde uitscheiding van radioactiviteit in de urine na 48 uur 2,4% en de gemiddelde uitscheiding van radioactiviteit in de feces na 4 dagen 4,9%.
In beide gevallen werd de radioactieve stof bijna uitsluitend uitgescheiden als metaboliet van de moederstof.
De gemiddelde halfwaardetijd van vitamine D3 in het serum na een orale dosis FOSAVANCE (70 mg/ 2800 IE) is ongeveer 24 uur.
Eigenschappen bij patiënten Uit preklinisch onderzoek blijkt dat alendronaat dat niet in het bot wordt afgezet snel met de urine wordt uitgescheiden.
Na chronische toediening van cumulatieve intraveneuze doses tot 35 mg/ kg bij dieren waren er geen aanwijzingen voor verzadiging van de botopname.
Hoewel er geen klinische gegevens beschikbaar zijn, is het waarschijnlijk dat, net als bij dieren, de uitscheiding van alendronaat via de nieren bij patiënten met een gestoorde nierfunctie verminderd zal zijn.
Daarom valt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie (zie rubriek 4.2) een iets grotere accumulatie van alendronaat in het bot te verwachten.
10 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn met de combinatie alendronaat en colecalciferol geen niet-klinische studies verricht.
Alendronaat Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Onderzoek bij ratten liet zien dat behandeling met alendronaat tijdens de dracht bij wijfjes tijdens de partus gepaard ging met dystokie die samenhing met hypocalciëmie.
Ratten die in onderzoek hoge doses kregen vertoonden een hogere incidentie van onvolledige foetale ossificatie.
De relevantie voor mensen is onbekend.
Colecalciferol Bij doses die veel hoger waren dan het therapeutische bereik bij mensen, werden in dierstudies toxische effecten op de voortplanting gezien.
6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose (E460) Watervrije lactose Middellangeketentriglyceriden Gelatine Natriumcroscarmellose Sucrose Colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat (E572) Butylhydroxytolueen (E321) Gemodificeerd zetmeel (maïs) Natriumaluminiumsilicaat (E554)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Mapje met gesealde aluminium/ aluminium blisterverpakkingen in doosjes van 2 (1 mapje x 2 tabletten), 4 (1 mapje x 4 tabletten), 6 (3 mapjes x 2 tabletten), 12 (3 mapjes x 4 tabletten) of 40 (10 mapjes x 4 tabletten) tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
11 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 310/ 001 â 2 tabletten EU/ 1/ 05/ 310/ 002 â 4 tabletten EU/ 1/ 05/ 310/ 003 â 6 tabletten EU/ 1/ 05/ 310/ 004 â 12 tabletten EU/ 1/ 05/ 310/ 005 â 40 tabletten
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
24 augustus 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
12 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FOSAVANCE 70 mg/ 5600 IE tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 70 mg alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat en 140 microgram (5600 IE) colecalciferol (vitamine D3).
Hulpstoffen:
Elke tablet bevat 63 mg watervrije lactose en 16 mg sucrose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Langwerpige, wit-beige tabletten, met aan één zijde de afbeelding van een bot en â 270â aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van postmenopauzale osteoporose bij patiënten die geen vitamine D-supplementen krijgen en met risico op vitamine D-insufficiëntie.
FOSAVANCE vermindert het risico op vertebrale en heupfracturen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosering is één tablet FOSAVANCE eenmaal per week.
Gezien de aard van het ziekteproces bij osteoporose is FOSAVANCE bedoeld voor langdurig gebruik.
Voor een goede absorptie van alendronaat:
moet FOSAVANCE met alleen water (geen mineraalwater) worden ingenomen, tenminste een half uur voor het eerste eten, drinken of de eerste geneesmiddelen (inclusief antacida, calciumsupplementen en vitaminen) van die dag.
Andere dranken (ook mineraalwater), voedsel en bepaalde geneesmiddelen kunnen de absorptie van alendronaat verminderen (zie rubriek 4.5).
De volgende instructies moeten exact worden opgevolgd om het risico op oesofageale irritatie en aanverwante bijwerkingen tot een minimum te beperken (zie rubriek 4.4):
⢠FOSAVANCE mag alleen direct na het opstaan worden ingenomen met een vol glas leidingwater (niet minder dan 200 ml).
⢠patiënten dienen niet op de tablet te kauwen of de tablet in hun mond op te laten lossen wegens de kans op orofaryngeale ulceratie.
⢠patiënten mogen niet gaan liggen tenzij zij gegeten hebben, wat minimaal 30 minuten na inname van de tablet plaats mag vinden.
13 ⢠patiënten mogen minstens 30 minuten na inname van FOSAVANCE niet gaan liggen.
⢠FOSAVANCE dient niet voor het slapen gaan of â s ochtends voor het opstaan ingenomen te worden.
Patiënten moeten calciumsuppletie krijgen als de inname door middel van dieet onvoldoende is (zie rubriek 4.4).
De equivalentie van de inname van 5600 IE vitamine D3 per week in FOSAVANCE met dagelijkse toediening van vitamine D 800 IE is niet onderzocht.
Gebruik bij ouderen:
In klinische studies was er geen met de leeftijd samenhangend verschil in de werkzaamheid of het veiligheidsprofiel van alendronaat.
Daarom hoeft de dosering bij ouderen niet te worden aangepast.
Gebruik bij nierfunctiestoornis:
Bij patiënten met een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van meer dan 35 ml/ min hoeft de dosering niet te worden aangepast.
FOSAVANCE wordt niet aanbevolen voor patiënten met een nierfunctiestoornis waarbij de GFR minder is dan 35 ml/ min, omdat hier onvoldoende ervaring mee is.
Gebruik bij kinderen en adolescenten:
FOSAVANCE is niet bij kinderen en adolescenten onderzocht en moet daarom niet aan hen worden gegeven.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen.
⢠Afwijkingen aan de oesofagus en andere factoren die de lediging van de oesofagus kunnen vertragen zoals strictuur of achalasie.
⢠Niet minstens 30 minuten rechtop kunnen zitten of staan.
⢠Πypocalciëmie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Alendronaat Alendronaat kan plaatselijke irritatie aan de mucosa van het bovenste deel van het maagdarmkanaal veroorzaken.
Omdat er een kans is dat de onderliggende ziekte wordt verergerd, moet voorzichtigheid worden betracht als alendronaat wordt gegeven aan patiënten met een actieve aandoening van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, zoals dysfagie, aandoening van de oesofagus, gastritis, duodenitis, ulcera of met een recente voorgeschiedenis (in het afgelopen jaar) van ernstig gastro- intestinaal lijden zoals ulcus pepticum, of actieve gastro-intestinale bloeding, of chirurgie aan het bovenste deel van het spijsverteringskanaal met uitzondering van pyloroplastiek (zie rubriek 4.3).
Bijwerkingen aan de oesofagus (enkele van deze gevallen waren ernstig en maakten opname in het ziekenhuis noodzakelijk), zoals oesofagitis, oesofagusulcera en oesofaguserosies, in zeldzame gevallen gevolgd door oesofagusstrictuur, zijn gemeld bij patiënten die alendronaat kregen.
Daarom moeten artsen bedacht zijn op objectieve of subjectieve symptomen die kunnen wijzen op een mogelijke reactie aan de oesofagus en moeten patiënten de instructie krijgen om op te houden met het gebruik van alendronaat en zich onder medische behandeling te stellen als zij symptomen van oesofageale irritatie krijgen, zoals dysfagie, pijn bij het slikken of retrosternale pijn, of nieuw of verergerd zuurbranden (zie rubriek 4.8).
De kans op ernstige oesofageale bijwerkingen blijkt groter te zijn bij patiënten die alendronaat niet juist innemen en/ of die alendronaat blijven gebruiken nadat zich symptomen hebben aangediend die
14 op oesofageale irritatie wijzen.
Daarom is het heel belangrijk dat de patiënt volledige toedieningsinstructies krijgt en dat deze die ook begrijpt (zie rubriek 4.2).
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat bij het niet opvolgen van deze instructies de kans op oesofageale problemen kan toenemen.
Hoewel er in grootschalig klinisch onderzoek met alendronaat geen verhoogd risico is geconstateerd, zijn er sinds de introductie van het geneesmiddel zeldzame meldingen geweest van ulcera ventriculi en ulcera duodeni, sommige gevallen waren ernstig en met complicaties (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose van de kaak, meestal in samenhang met tandextractie en/ of plaatselijke infectie (waaronder osteomyelitis) is gemeld bij kankerpatiënten die een behandeling kregen met daarbij overwegend intraveneus toegediende bisfosfonaten.
Veel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden.
Osteonecrose van de kaak is ook gemeld bij patiënten met osteoporose die orale bisfosfonaten kregen.
Bij patiënten met gelijktijdig bestaande risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne, periodontitis) moet voor behandeling met bisfosfonaten een tandheelkundig onderzoek met passende preventieve tandheelkundige maatregelen worden overwogen.
Tijdens behandeling moeten invasieve tandheelkundige ingrepen bij deze patiënten zo mogelijk worden vermeden.
Bij patiënten die tijdens therapie met een bisfosfonaat osteonecrose van de kaak krijgen, kan tandheelkundige chirurgie de aandoening verergeren.
Voor patiënten die een tandheelkundige ingreep moeten ondergaan zijn er geen gegevens waaruit blijkt of stopzetting van behandeling met een bisfosfonaat het risico op osteonecrose van de kaak vermindert.
De behandelende arts moet zich bij de behandeling van elke patiënt door zijn klinisch oordeel laten leiden op basis van de individuele voor- en nadelen voor de patiënt.
Bij patiënten die bisfosfonaten gebruiken zijn bot-, gewrichts- en/ of spierpijn gemeld.
Sinds de introductie van het product zijn deze symptomen zelden ernstig en/ of invaliderend geweest (zie rubriek 4.8).
De tijd tot het intreden van deze symptomen varieerde van één dag tot enkele maanden na instelling van de behandeling.
Bij de meeste patiënten verdwenen de symptomen na stopzetting van de behandeling.
In een subgroep traden na hernieuwde toediening van hetzelfde geneesmiddel of van een ander bisfosfonaat de symptomen weer op.
Patiënten moeten de instructie krijgen dat als zij een dosis FOSAVANCE vergeten, zij de ochtend nadat zij dit bemerkt hebben een tablet moeten innemen.
Ze mogen geen twee tabletten op dezelfde dag innemen, maar moeten op de gekozen dag het oorspronkelijke behandelschema van 1 tablet per week hervatten.
FOSAVANCE wordt niet aanbevolen voor patiënten met een nierfunctiestoornis waarbij de GFR minder is dan 35 ml/ min (zie rubriek 4.2).
Andere oorzaken van osteoporose dan oestrogeendeficiëntie en ouder worden, moeten in overweging worden genomen.
Hypocalciëmie moet eerst gecorrigeerd worden voordat therapie met FOSAVANCE wordt ingesteld (zie rubriek 4.3).
Ook andere aandoeningen die het mineraalmetabolisme beïnvloeden (zoals vitamine D-deficiëntie en hypoparathyroïdie) moeten eerst adequaat worden behandeld voor met FOSAVANCE begonnen wordt.
De hoeveelheid vitamine D in FOSAVANCE is onvoldoende voor behandeling van vitamine D-deficiëntie.
Bij patiënten met deze aandoeningen moeten het serumcalcium en verschijnselen van hypocalciëmie gedurende therapie met FOSAVANCE gecontroleerd worden.
Vanwege het botmineraalverhogend effect van alendronaat kunnen verlagingen van het serumcalcium en -fosfaat optreden.
Deze zijn gewoonlijk gering en asymptomatisch.
Er is echter in zeldzame gevallen melding gemaakt van symptomatische hypocalciëmie, die in enkele gevallen ernstig was en
15 meestal voorkwam bij patiënten met predisponerende aandoeningen (bijvoorbeeld hypoparathyroïdie, vitamine D-deficiëntie en calciummalabsorptie) (zie rubriek 4.8).
Colecalciferol Vitamine D3 kan de mate van hypercalciëmie en/ of hypercalciurie verhogen als deze wordt toegediend aan patiënten met een aandoening geassocieerd met een ongecontroleerde overproductie van calcitriol (bijvoorbeeld leukemie, lymfoom, sarcoïdose).
Bij deze patiënten moet het calcium in de urine en het serum worden gecontroleerd.
Patiënten met malabsorptie absorberen mogelijk onvoldoende vitamine D3.
Hulpstoffen Dit geneesmiddel bevat lactose en sucrose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie, galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Alendronaat Wanneer voedsel en drank (inclusief mineraalwater), calciumsupplementen, antacida en sommige geneesmiddelen tegelijkertijd worden ingenomen, kunnen deze de absorptie van alendronaat beïnvloeden.
Daarom moeten patiënten die alendronaat hebben ingenomen minstens een half uur wachten voordat zij een ander geneesmiddel oraal innemen (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Andere klinisch significante geneesmiddelinteracties worden niet verwacht.
In de klinische studies ontving een aantal patiënten naast alendronaat ook oestrogenen (intravaginaal, transdermaal of oraal).
Er werden geen bijwerkingen waargenomen die aan het gelijktijdig gebruik konden worden toegeschreven.
Hoewel er geen specifieke interactiestudies zijn verricht, werd in klinisch onderzoek alendronaat gelijktijdig met een breed scala van veel voorgeschreven geneesmiddelen gebruikt zonder aanwijzingen voor klinisch relevante interacties.
Colecalciferol Olestra, mineraalolieën, orlistat en galzuurbindende harsen (bijvoorbeeld cholestyramine, colestipol) kunnen de absorptie van vitamine D verminderen.
Anticonvulsiva, cimetidine en thiaziden kunnen het catabolisme van vitamine D verhogen.
Op individuele basis kan aanvullende vitamine D-suppletie overwogen worden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
FOSAVANCE is alleen bedoeld voor gebruik bij postmenopauzale vrouwen en mag daarom niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die borstvoeding geven.
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van FOSAVANCE bij zwangere vrouwen.
In onderzoek met alendronaat bij dieren zijn geen aanwijzingen gevonden voor een direct schadelijk effect op zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling of postnatale ontwikkeling.
Alendronaat, toegediend aan drachtige ratten, veroorzaakte dystokie die samenhing met hypocalciëmie (zie rubriek 5.3).
In dieronderzoek werden bij hoge doses vitamine D hypercalciëmie en toxische effecten op de voortplanting gezien (zie rubriek 5.3).
Het is onbekend of alendronaat bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Colecalciferol en enkele actieve metabolieten kunnen in de moedermelk worden opgenomen.
16 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen onderzoeken verricht naar de effecten op het vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.
Er zijn echter geen gegevens die wijzen op beïnvloeding door FOSAVANCE van het vermogen van een patiënt om auto te rijden of machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn in klinisch onderzoek en/ of sinds de introductie van alendronaat gemeld.
Voor FOSAVANCE zijn geen additionele bijwerkingen vastgesteld.
[Vaak (> 1/ 100, < 1/10), soms (> 1/ 1000, < 1/100), zelden (> 1/ 10.000, < 1/ 1000), zeer zelden (< 1/ 10.000)]
Zenuwstelselaandoeningen:
Oogaandoeningen:
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: hoofdpijn Zelden: uveïtis, scleritis, episcleritis Vaak: buikpijn, dyspepsie, constipatie, diarree, winderigheid, oesofagusulcus*, dysfagie*, opgezette buik, zure reflux Soms: misselijkheid, braken, gastritis, oesofagitis*, oesofageale erosies*, melena Zelden: oesofagusstrictuur*, orofaryngeale ulceratie*, bovenste- GI-PUBs (perforaties, ulcera, bloedingen)(zie rubriek 4.4) *Zie rubrieken 4.2 en 4.4
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Soms: uitslag, pruritus, erytheem Zelden: uitslag met lichtgevoeligheid Zeer zelden: ernstige huidreacties waaronder Stevens-Johnson- syndroom en toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak: musculoskeletale (bot, spier of gewricht) pijn Zelden: ernstige musculoskeletale (bot, spier of gewricht) pijn (zie rubriek 4.4)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zelden: symptomatische hypocalciëmie, vaak in samenhang met predisponerende aandoeningen (zie rubriek 4.4) Zelden: voorbijgaande symptomen als bij een acutefasereactie (myalgie, malaise en zelden, koorts), vaak bij instelling van de behandeling.
Immuunsysteemaandoeningen:
Zelden: overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria en angio- oedeem
Sinds de introductie van het product Zenuwstelselaandoeningen:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
zijn de volgende bijwerkingen gemeld (frequentie niet bekend): duizeligheid vertigo
Huid- en onderhuidaandoeningen:
alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die met bisfosfonaten werden behandeld.
De meeste meldingen betreffen kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemeld bij patiënten die werden behandeld wegens osteoporose.
Osteonecrose van de kaak hangt meestal samen met tandextractie en/ of locale infectie (waaronder osteomyelitis).
Een diagnose van kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden en slechte mondhygiëne worden ook als risicofactor beschouwd (zie rubriek 4.4); gewrichtszwelling
17
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
asthenie, perifeer oedeem
Laboratoriumbevindingen In klinisch onderzoek zijn asymptomatische, lichte en voorbijgaande verlagingen van het serumcalcium en -fosfaat waargenomen bij ongeveer 18% resp.
10% van de patiënten die alendronaat 10 mg/ dag gebruikten versus ongeveer 12% en 3% van hen die placebo gebruikten.
De incidenties van verlaging van het serumcalcium naar < 8,0 mg/ dl (2,0 mmol/ l) en het serumfosfaat naar ⤠2,0 mg/ dl (0,65 mmol/ l) waren echter voor beide behandelingsgroepen vergelijkbaar.
4.9 Overdosering
Alendronaat Een orale overdosis kan hypocalciëmie, hypofosfatemie en bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal, zoals last van de maag, zuurbranden, oesofagitis, gastritis of een ulcus tot gevolg hebben.
Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar over de behandeling van een overdosis met alendronaat.
Bij een overdosis van FOSAVANCE moeten melk of antacida worden toegediend om alendronaat te binden.
Vanwege het risico op oesofageale irritatie moet braken niet worden opgewekt en moet de patiënt rechtop blijven.
Colecalciferol Bij chronische behandeling van over het algemeen gezonde volwassenen is bij een dosering van minder dan 10.000 IE/ dag geen vitamine D-toxiciteit vastgesteld.
In een klinisch onderzoek met gezonde volwassenen ging een dagelijkse dosis vitamine D3 van 4000 IE tot 5 maanden niet met hypercalciurie of hypercalciëmie gepaard.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Bisfosfonaten, combinaties ATC-code:
M05BB03
FOSAVANCE is een combinatietablet met de twee werkzame stoffen natriumalendronaat trihydraat en colecalciferol (vitamine D3).
Alendronaat Natriumalendronaat is een bisfosfonaat dat de door de osteoclasten veroorzaakte botafbraak remt zonder een direct effect op de botvorming.
In preklinisch onderzoek is vastgesteld dat alendronaat zich bij voorkeur hecht op plaatsen waar het resorptieproces actief is.
De activiteit van de osteoclasten wordt geremd, maar de mobilisering of aanhechting van osteoclasten wordt niet beïnvloed.
Het bot dat tijdens behandeling met alendronaat wordt gevormd is van een normale kwaliteit.
Colecalciferol (vitamine D3) Vitamine D3 wordt in de huid gevormd door omzetting van 7-dehydrocholesterol in vitamine D3 door ultraviolet licht.
Bij onvoldoende blootstelling aan zonlicht is vitamine D3 een essentiële voedingsstof.
Vitamine D3 wordt in de lever omgezet in 25-hydroxyvitamine D3 en bewaard tot er behoefte aan is.
De omzetting van het actieve calciummobiliserende hormoon 1,25-dihydroxyvitamine D3 (calcitriol) in de nieren wordt strak gereguleerd.
De belangrijkste werking van 1,25-dihydroxyvitamine D3 is de intestinale absorptie van zowel calcium als fosfaat te verhogen en het serumcalcium, renale calcium en de fosfaatexcretie, botvorming en botresorptie te reguleren.
Voor normale botvorming is vitamine D3 nodig.
Vitamine D-insufficiëntie ontstaat als zowel de blootstelling aan zonlicht als de inname met de voeding onvoldoende is.
Insufficiëntie gaat gepaard 18 met een negatieve calciumbalans, botverlies en een verhoogde kans op skeletale fracturen.
In ernstige gevallen leidt deficiëntie tot secundaire hyperparathyroïdie, hypofosfatemie, proximale spierzwakte en osteomalacie, waarmee de kans op vallen en fracturen bij osteoporotische personen toeneemt.
Extra vitamine D verlaagt deze risicoâ s en de hiermee samenhangende gevolgen.
Osteoporose wordt gedefinieerd als een botmineraaldichtheid (BMD) van de wervelkolom of heup die 2,5 standaarddeviaties (SD) onder het gemiddelde voor een normale jonge populatie ligt, of als een eerder doorgemaakte fragiliteitfractuur ongeacht de BMD.
Onderzoeken met FOSAVANCE Het effect van de lagere dosering van FOSAVANCE (alendronaat 70 mg/ vitamine D3 2800 IE) op de vitamine D-status is aangetoond in een 15-weeks multinationaal onderzoek waaraan 682 osteoporotische postmenopauzale vrouwen deelnamen (serum-25-hydroxyvitamine D bij baseline: gemiddeld 56 nmol/ l [22,3 ng/ ml]; bereik 22,5-225 nmol/ l [9-90 ng/ ml]).
Patiënten kregen de lagere sterkte (70 mg/ 2800 IE) van FOSAVANCE (n=350) of FOSAMAX (alendronaat) 70 mg 1 tablet per week (n=332); aanvullende vitamine D-suppletie was verboden.
Na 15 weken behandeling waren de gemiddelde serumconcentraties 25-hydroxyvitamine D in de groep met FOSAVANCE (70 mg/ 2800 IE) (56 nmol/ l [23 ng/ ml] significant hoger (26%) dan in de groep met alleen alendronaat (46 nmol/ l [18,2 ng/ ml]).
Het percentage patiënten met vitamine D-insufficiëntie (serum- 25-hydroxyvitamine D < 37,5 nmol/ l [< 15 ng/ ml]) was tot week 15 met FOSAVANCE (70 mg/ 2800 IE) significant met 62,5% verlaagd versus alendronaat alleen (12% respectievelijk 32%).
Het percentage patiënten met vitamine D-deficiëntie (serum-25-hydroxyvitamine D < 22,5 nmol/ l [< 9 ng/ ml]) was met FOSAVANCE (70 mg/ 2800 IE) significant met 92% verlaagd versus alleen alendronaat (1% respectievelijk 13%).
In dit onderzoek nam in week 15 in de FOSAVANCE (70 mg/ 2800 IE)-groep (n=75) de gemiddelde concentratie 25-hydroxyvitamine D bij patiënten met vitamine D-insufficiëntie bij baseline (25-hydroxyvitamine D, 22,5 tot 37,5 nmol/ l [9 tot < 15 ng/ ml]) van 30 nmol/ l (12,1 ng/ ml) toe tot 40 nmol/ l (15,9 ng/ ml); deze concentratie nam in week 15 in de groep met alleen alendronaat (n=70) van 30 nmol/ l (12,0 ng/ ml) bij baseline af naar 26 nmol/ l (10,4 ng/ ml).
Er waren tussen de behandelingsgroepen geen verschillen in gemiddeld serumcalcium, -fosfaat of calcium in 24-uursurine.
Het effect van de lagere dosering van FOSAVANCE (alendronaat 70 mg/ vitamine D3 2800 IE) plus extra 2800 IE vitamine D3 voor in totaal 5600 IE (het gehalte van vitamine D3 in de hogere dosering van FOSAVANCE) eenmaal per week is aangetoond in een 24 weken durend verlengingsonderzoek waarin 619 osteoporotische postmenopauzale vrouwen waren opgenomen.
Patiënten in de groep met vitamine D3 2800 (n=299) kregen FOSAVANCE (70 mg/ 2800 IE) toegediend en patiënten in de groep met vitamine D3 5600 (n=309) FOSAVANCE (70 mg/ 2800 IE) plus nog eens extra 2800 IE vitamine D3 eenmaal per week; aanvullende vitamine-D-supplementen waren toegestaan.
Na 24 weken behandeling waren de gemiddelde serumspiegels van 25-hydroxyvitamine D in de groep met vitamine D3 5600 (69 nmol/ l [27,6 ng/ ml]) significant hoger dan in de groep met vitamine D3 2800 (64 nmol/ l [25,5 ng/ ml]).
Gedurende de 24 weken verlenging was het percentage patiënten met vitamine-D3- insufficiëntie in de groep met vitamine D3 2800 5,4% versus 3,2% in de groep met vitamine D3 5600.
Het percentage patiënten met vitamine-D-deficiëntie was 0,3% in de groep met vitamine D3 2800 versus nul in de groep met vitamine D3 5600.
Er werden geen verschillen ten aanzien van de gemiddelde serumspiegels voor calcium of fosfaat, of van calcium in 24-uursurine tussen de behandelgroepen waargenomen.
Het verschil tussen de behandelgroepen wat betreft het percentage patiënten met hypercalciurie aan het einde van de 24 weken verlenging was niet statistisch significant.
19 Onderzoeken met alendronaat De therapeutische equivalentie van alendronaat 70 mg eenmaal per week (n=519) en alendronaat 10 mg/ dag (n=370) is aangetoond in een éénjarig multicenteronderzoek bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose.
De gemiddelde verhoging ten opzichte van baseline in BMD van de lumbale wervelkolom na een jaar was in de groep met 70 mg 1x/ week 5,1% (95 %-BI:
4,8; 5,4%) en in de groep met 10 mg/ dag 5,4% (95 %-BI:
5,0; 5,8%).
De gemiddelde BMD-verhogingen in de groep met 70 mg 1x/ week respectievelijk 10 mg/ dag waren 2,3% en 2,9% aan de femurhals en 2,9% en 3,1% aan de totale heup.
De twee behandelingsgroepen kwamen met elkaar overeen voor wat betreft BMD- verhogingen op andere skeletplaatsen.
De effecten van alendronaat op de botmassa en fractuurincidentie bij postmenopauzale vrouwen zijn onderzocht in twee identiek opgezette werkzaamheidstudies (n=994) en in de Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459).
In de eerste werkzaamheidstudies waren de gemiddelde verhogingen van de BMD met alendronaat 10 mg/ dag ten opzichte van placebo na 3 jaar 8,8%, 5,9% en 7,8% voor respectievelijk de wervelkolom, femurhals en trochanter.
Ook de BMD van het lichaam als geheel nam significant toe.
Er was een vermindering van 48% (alendronaat 3,2% vs. placebo 6,2%) in het deel van de met alendronaat behandelde patiënten die één of meer wervelfracturen kregen in vergelijking met die welke met placebo werden behandeld.
In de tweejarige extensie van deze studies bleef de BMD van de wervelkolom en de trochanter toenemen en de BMD van de femurhals en het lichaam als geheel bleef gelijk.
FIT omvatte twee placebogecontroleerde studies met dagelijkse toediening van alendronaat (5 mg per dag gedurende 2 jaar en 10 mg per dag voor 1 of 2 additionele jaren).
⢠FIT 1: een driejarig onderzoek bij 2.027 patiënten die minstens één wervel(compressie)fractuur bij aanvang hadden.
In deze studie verminderde dagelijks alendronaat de incidentie van ⥠1 nieuwe wervelfracturen met 47% (alendronaat 7,9% vs. placebo 15,0%).
Daarnaast werd een statistisch significante vermindering van de incidentie van heupfracturen gevonden (1,1% vs.
2,2%, een vermindering van 51%).
⢠FIT 2: een vierjarig onderzoek bij 4.432 patiënten met een lage botmassa maar zonder wervelfractuur bij aanvang.
In deze studie werd in de analyse van de subgroep osteoporotische vrouwen (37% van de gehele populatie die aan de bovengenoemde definitie van osteoporose voldoet) een significant verschil waargenomen in de incidentie van heupfracturen (alendronaat 1,0% vs. placebo 2,2%, een vermindering van 56%) en in de incidentie van ⥠1 wervelfractuur (2,9% vs.
5,8%, een vermindering van 50%).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Alendronaat
Absorptie In vergelijking met een intraveneuze referentiedosis, was oraal de gemiddelde biologische beschikbaarheid van alendronaat, toegediend twee uur vóór een standaardontbijt op de nuchtere maag, bij vrouwen 0,64% voor doses van 5 tot 70 mg.
De biologische beschikbaarheid nam af naar een geschatte 0,46% en 0,39% als alendronaat één uur respectievelijk een half uur vóór een standaardontbijt werd toegediend.
In osteoporosestudies was alendronaat effectief als het minstens 30 minuten vóór het eerste voedsel of drinken van de dag werd toegediend.
De alendronaatcomponent in de FOSAVANCE (70 mg/ 5600 IE) combinatietablet is bio-equivalent aan de tablet alendronaat 70 mg.
Als alendronaat met of tot twee uur na een standaardontbijt werd toegediend, was de biologische beschikbaarheid verwaarloosbaar.
Gelijktijdige toediening van alendronaat met koffie of sinaasappelsap verminderde de biologische beschikbaarheid met ongeveer 60%.
20 Bij gezonde proefpersonen gaf oraal prednison (20 mg driemaal daags gedurende vijf dagen) geen aanzienlijke verandering van de orale biologische beschikbaarheid van alendronaat (een gemiddelde toename in de orde van 20 tot 44%).
Verdeling Uit studies bij ratten blijkt dat alendronaat na 1 mg/ kg intraveneuze toediening in de weke weefsels terechtkomt maar daarna snel herverdeeld wordt naar het bot of in de urine wordt uitgescheiden.
Het gemiddelde steady-state-verdelingsvolume, exclusief bot, is bij mensen ten minste 28 l.
De plasmaconcentraties na therapeutische orale doses liggen beneden de detectiegrens (< 5 ng/ ml).
De eiwitbinding in het plasma is ongeveer 78%.
Biotransformatie Er zijn geen aanwijzingen dat alendronaat wordt gemetaboliseerd bij mensen of dieren.
Eliminatie Na een eenmalige intraveneuze dosis van [14C]alendronaat werd binnen 72 uur ongeveer 50% van de radioactiviteit in de urine uitgescheiden en werd er weinig of geen radioactiviteit in de feces teruggevonden.
Na een eenmalige intraveneuze dosis van 10 mg is de renale klaring van alendronaat 71 ml/ min en de systemische klaring werd niet hoger dan 200 ml/ min.
Binnen zes uur na intraveneuze toediening zakt de plasmaconcentratie met meer dan 95%.
De eliminatiehalfwaardetijd bij de mens wordt op zeker tien jaar geschat, wat een maat is voor de vrijmaking van alendronaat uit het skelet.
Bij ratten wordt alendronaat niet door het zure of basische transportsysteem van de nieren uitgescheiden.
Het is daarom niet te verwachten dat dit geneesmiddel de eliminatie van andere geneesmiddelen via deze systemen bij mensen zal verstoren.
Colecalciferol
Absorptie Na toediening van FOSAVANCE 70 mg/ 5600 IE aan gezonde volwassen personen (mannen en vrouwen) twee uur voor een maaltijd op de nuchtere maag, was het gemiddelde oppervlak onder de serum-concentratie-tijdcurve (AUC0-80h) voor vitamine D3 (niet aangepast voor endogene vitamine D3- spiegels) 490,2 ng⢠hr/ ml.
De gemiddelde maximale serumconcentratie (Cmax) van vitamine D3 was 12,2 ng/ ml, en de mediane tijd tot maximale serumconcentratie (Tmax) was 10,6 uur.
De biologische beschikbaarheid van de 5600 IE vitamine D3 in FOSAVANCE komt overeen met die van 5600 IE vitamine D3 alleen toegediend.
Verdeling Na absorptie komt vitamine D3 in het bloed als onderdeel van chylomicrons.
Vitamine D3wordt snel verdeeld, voornamelijk naar de lever waar het wordt omgezet in 25-hydroxyvitamine D3, de belangrijkste opslagvorm.
Kleine hoeveelheden worden verdeeld naar vet- en spierweefsel en op deze plaatsen als vitamine D3 opgeslagen tot het later weer in de circulatie wordt gebracht.
Circulerend vitamine D3 wordt aan vitamine D-bindend eiwit gebonden.
Biotransformatie Vitamine D3 wordt in de lever snel door hydroxylering omgezet in 25-hydroxyvitamine D3, en daarna in de nieren omgezet in 1,25-dihydroxyvitamine D3, de biologisch actieve vorm.
Voor eliminatie vindt nog verdere hydroxylering plaats.
Een klein deel van de vitamine D3 ondergaat voor eliminatie glucuronidatie.
Eliminatie Als radioactief vitamine D3 aan gezonde proefpersonen werd toegediend, was de gemiddelde uitscheiding van radioactiviteit in de urine na 48 uur 2,4% en de gemiddelde uitscheiding van radioactiviteit in de feces na 4 dagen 4,9%.
In beide gevallen werd de radioactieve stof bijna uitsluitend uitgescheiden als metaboliet van de moederstof.
De gemiddelde halfwaardetijd van vitamine D3 in het serum na een orale dosis FOSAVANCE (70 mg/ 2800 IE) is ongeveer 24 uur.
21 Eigenschappen bij patiënten Uit preklinisch onderzoek blijkt dat alendronaat dat niet in het bot wordt afgezet snel met de urine wordt uitgescheiden.
Na chronische toediening van cumulatieve intraveneuze doses tot 35 mg/ kg bij dieren waren er geen aanwijzingen voor verzadiging van de botopname.
Hoewel er geen klinische gegevens beschikbaar zijn, is het waarschijnlijk dat, net als bij dieren, de uitscheiding van alendronaat via de nieren bij patiënten met een gestoorde nierfunctie verminderd zal zijn.
Daarom valt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie (zie rubriek 4.2) een iets grotere accumulatie van alendronaat in het bot te verwachten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn met de combinatie alendronaat en colecalciferol geen niet-klinische studies verricht.
Alendronaat Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Onderzoek bij ratten liet zien dat behandeling met alendronaat tijdens de dracht bij de wijfjes tijdens de partus gepaard ging met dystokie die samenhing met hypocalciëmie.
Ratten die in onderzoek hoge doses kregen vertoonden een hogere incidentie van onvolledige foetale ossificatie.
De relevantie voor mensen is onbekend.
Colecalciferol Bij doses die veel hoger waren dan het therapeutische bereik bij mensen, werden in dierstudies toxische effecten op de voortplanting gezien.
6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose (E460) Watervrije lactose Middellangeketentriglyceriden Gelatine Natriumcroscarmellose Sucrose Colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat (E572) Butylhydroxytolueen (E321) Gemodificeerd zetmeel (maïs) Natriumaluminiumsilicaat (E554)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
22 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Mapje met gesealde aluminium/ aluminium blisterverpakkingen in doosjes van 2 (1 mapje x 2 tabletten), 4 (1 mapje x 4 tabletten), 12 (3 mapjes x 4 tabletten) of 40 (10 mapjes x 4 tabletten) tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 310/ 006 - 2 tabletten EU/ 1/ 05/ 310/ 007 - 4 tabletten EU/ 1/ 05/ 310/ 008 - 12 tabletten EU/ 1/ 05/ 310/ 009 - 40 tabletten
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
24 augustus 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 ANNEX II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
24 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant (en) verantwoordelijk voor vrijgifte
FROSST IBERICA, S. A.
Via Complutense, 140 28805 Alcalá de Henares Madrid, Spanje
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantie
Voordat het product op de markt wordt gebracht en voor zolang het product wordt gebruikt, dient de houder van de vergunning erop toe te zien dat het systeem voor farmacovigilantie zoals beschreven in versie 2 van Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning, is ingevoerd en functioneert.
Risicomanagement
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich de studies en additionele farmacovigilantieactiviteiten beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 1 van het Risk Management Plan (RMP) van Module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning en andere updates van het RMP zoals overeengekomen door de CHMP, uit te voeren.
Volgens de CHMP Guideline on Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet het bijgewerkt Risk Management Plan op dezelfde tijd ingediend worden als het eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Bovendien moet er een bijgewerkt RMP worden ingediend ⢠Als er nieuwe informatie wordt ontvangen die gevolgen heeft voor de huidige veiligheidsspecificaties, farmacovigilantie of risicobeperkende activiteiten ⢠Binnen 60 dagen van het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicobeperkende) mijlpaal ⢠Op verzoek van de EMEA
25 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
26 A.
ETIKETTERING
27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING â DOOSJE VOOR 1, 3 of 10 TRIFOLD VERPAKKING VOOR 2 of 4 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FOSAVANCE 70 mg/ 2800 IE tabletten Alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat / colecalciferol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat:
70 mg alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat en 70 microgram (2800 IE) colecalciferol (vitamine D3).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: watervrije lactose en sucrose.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
2 tabletten 4 tabletten 6 tabletten 12 tabletten 40 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Eenmaal per week innemen, elke week op dezelfde dag.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Wekelijks
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
28 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
--
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 310/ 001 (2 tabletten) EU/ 1/ 05/ 310/ 002 (4 tabletten) EU/ 1/ 05/ 310/ 003 (6 tabletten) EU/ 1/ 05/ 310/ 004 (12 tabletten) EU/ 1/ 05/ 310/ 005 (40 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
FOSAVANCE 70 mg 2800 IE
29 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
PRIMAIRE VERPAKKING â TRIFOLD-VERPAKKING VOOR 2 of 4 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FOSAVANCE 70 mg/ 2800 IE tabletten Alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat / colecalciferol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat:
70 mg alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat en 70 microgram (2800 IE) colecalciferol (vitamine D3).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: watervrije lactose en sucrose.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
2 tabletten 4 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Belangrijke informatie
Hoe FOSAVANCE tabletten te gebruiken
1.
2.
Neem eenmaal per week één tablet.
Kies de dag van de week die u het beste uitkomt.
Als u op de gekozen dag uit bed komt, en voordat u eet, drinkt of andere geneesmiddelen inneemt, neemt u één tablet FOSAVANCE (niet op kauwen of zuigen) met een vol glas water in (geen mineraalwater).
3.
Ga door met uw ochtendbezigheden.
U kunt gaan zitten, staan of lopen, zolang u maar rechtop blijft.
U moet minstens 30 minuten niet gaan liggen, eten, drinken of andere geneesmiddelen innemen.
Ga niet liggen totdat u heeft ontbeten.
4.
Onthoud: neem FOSAVANCE eenmaal elke week op dezelfde dag in voor zolang als uw arts dat voorschrijft.
Als u een dosis vergeet, neem dan gewoon de ochtend nadat u het zich herinnert één tablet FOSAVANCE in.
Neem geen twee tabletten op dezelfde dag in.
Hervat op de gekozen dag het oorspronkelijke schema van één tablet per week.
30 De bijsluiter bevat meer belangrijke informatie over het gebruik van FOSAVANCE.
Lees deze zorgvuldig door.
Neem eenmaal per week één tablet.
Kruis de dag van de week aan die u het beste uitkomt:
MA VR DI ZA WO ZO DO
Week 1.
Datum: _____ Week 2.
Datum: _____ Week 3 Datum: _____ Week 4.
Datum: _____ TIJD VOOR HERHALINGSVOORSCHRIFT
Voor uw gemak, plak elke week een sticker op uw kalender om u eraan te herinneren FOSAVANCE in te nemen.
FOSAVANCE WEEK 1 FOSAVANCE WEEK 2 FOSAVANCE WEEK 3 FOSAVANCE WEEK 4 TIJD VOOR HERHALINGSVOORSCHRIFT
Tablet vanaf deze zijde doordrukken.
Tablet vanaf de andere zijde doordrukken.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Wekelijks
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
31 NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
--
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 310/ 001 (2 tabletten) EU/ 1/ 05/ 310/ 002 (4 tabletten) EU/ 1/ 05/ 310/ 003 (6 tabletten) EU/ 1/ 05/ 310/ 004 (12 tabletten) EU/ 1/ 05/ 310/ 005 (40 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
--
32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING â DOOSJE VOOR 1, 3 of 10 TRIFOLD VERPAKKING VOOR 2 of 4 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FOSAVANCE 70 mg/ 5600 IE tabletten Alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat / colecalciferol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat:
70 mg alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat en 140 microgram (5600 IE) colecalciferol (vitamine D3).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: watervrije lactose en sucrose.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
2 tabletten 4 tabletten 12 tabletten 40 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Eenmaal per week innemen, elke week op dezelfde dag.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Wekelijks
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
33 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
--
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 310/ 006 (2 tabletten) EU/ 1/ 05/ 310/ 007 (4 tabletten) EU/ 1/ 05/ 310/ 008(12 tabletten) EU/ 1/ 05/ 310/ 009 (40 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
FOSAVANCE 70 mg 5600 IE
34 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
PRIMAIRE VERPAKKING â TRIFOLD-VERPAKKING VOOR 2 of 4 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FOSAVANCE 70 mg/ 5600 IE tabletten Alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat / colecalciferol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat:
70 mg alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat en 140 microgram (5600 IE) colecalciferol (vitamine D3).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: watervrije lactose en sucrose.
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
2 tabletten 4 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Belangrijke informatie
Hoe FOSAVANCE tabletten te gebruiken
1.
2.
Neem eenmaal per week één tablet.
Kies de dag van de week die u het beste uitkomt.
Als u op de gekozen dag uit bed komt, en voordat u eet, drinkt of andere geneesmiddelen inneemt, neemt u één tablet FOSAVANCE (niet op kauwen of zuigen) met een vol glas water in (geen mineraalwater).
3.
Ga door met uw ochtendbezigheden.
U kunt gaan zitten, staan of lopen, zolang u maar rechtop blijft.
U moet minstens 30 minuten niet gaan liggen, eten, drinken of andere geneesmiddelen innemen.
Ga niet liggen totdat u heeft ontbeten.
4.
Onthoud: neem FOSAVANCE eenmaal elke week op dezelfde dag in voor zolang als uw arts dat voorschrijft.
Als u een dosis vergeet, neem dan gewoon de ochtend nadat u het zich herinnert één tablet FOSAVANCE in.
Neem geen twee tabletten op dezelfde dag in.
Hervat op de gekozen dag het oorspronkelijke schema van één tablet per week.
35 De bijsluiter bevat meer belangrijke informatie over het gebruik van FOSAVANCE.
Lees deze zorgvuldig door.
Neem eenmaal per week één tablet.
Kruis de dag van de week aan die u het beste uitkomt:
MA VR DI ZA WO ZO DO
Week 1.
Datum: _____ Week 2.
Datum: _____ Week 3 Datum: _____ Week 4.
Datum: _____ TIJD VOOR HERHALINGSVOORSCHRIFT
Voor uw gemak, plak elke week een sticker op uw kalender om u eraan te herinneren FOSAVANCE in te nemen.
FOSAVANCE WEEK 1 FOSAVANCE WEEK 2 FOSAVANCE WEEK 3 FOSAVANCE WEEK 4 TIJD VOOR HERHALINGSVOORSCHRIFT
Tablet vanaf deze zijde doordrukken.
Tablet vanaf de andere zijde doordrukken.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Wekelijks
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
36 NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
--
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 05/ 310/ 006 (2 tabletten) EU/ 1/ 05/ 310/ 007 (4 tabletten) EU/ 1/ 05/ 310/ 008 (12 tabletten) EU/ 1/ 05/ 310/ 009 (40 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
--
37 B.
BIJSLUITER
38 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
FOSAVANCE 70 mg/ 2800 IE tabletten alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat / colecalciferol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel, ook al is het een herhalingsvoorschrift.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Het is met name belangrijk de informatie in rubriek 3.
HOE WORDT FOSAVANCE
GEBRUIKT, te begrijpen vóór u dit geneesmiddel inneemt.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is FOSAVANCE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u FOSAVANCE inneemt 3.
Hoe wordt FOSAVANCE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u FOSAVANCE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FOSAVANCE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is FOSAVANCE FOSAVANCE is een tablet met twee werkzame bestanddelen, natriumalendronaat trihydraat en colecalciferol, bekend als vitamine D3.
Wat is alendronaat?
Alendronaat behoort tot een groep geneesmiddelen die bisfosfonaten worden genoemd.
Deze groep is op niet-hormonale basis.
Alendronaat voorkomt verlies van bot dat bij vrouwen optreedt na de menopauze en helpt het bot weer op te bouwen.
Het vermindert de kans op fracturen (botbreuken) in de wervelkolom en heup.
Wat is vitamine D?
Vitamine D is een essentiële voedingsstof die nodig is voor de absorptie van calcium en voor gezonde botten.
Het lichaam kan calcium alleen goed uit het voedsel absorberen als het voldoende vitamine D heeft.
Er zijn weinig voedingsmiddelen die vitamine D bevatten.
Vitamine D krijgen we vooral door blootstelling van de huid aan zonlicht, waarbij vitamine D wordt gevormd.
Naarmate we ouder worden, maakt onze huid minder vitamine D.
Te weinig vitamine D kan tot botverlies en osteoporose leiden.
Ernstig vitamine D-tekort kan spierzwakte veroorzaken, wat tot vallen en een grotere kans op botbreuken kan leiden.
Waar wordt FOSAVANCE voor gebruikt?
Uw arts heeft FOSAVANCE voorgeschreven om uw osteoporose te behandelen en omdat u kans heeft op vitamine D-tekort.
FOSAVANCE vermindert de kans op wervel- en heupfracturen.
FOSAVANCE wordt eenmaal per week ingenomen.
Wat is osteoporose?
Bij osteoporose worden de botten brozer en zwakker.
Het komt vaak bij vrouwen na de menopauze voor.
Bij de menopauze houden de eierstokken op met het aanmaken van het vrouwelijk hormoon
39 oestrogeen, dat bij vrouwen helpt het skelet gezond te houden.
Botverlies is het gevolg en de botten worden zwakker.
Hoe eerder een vrouw in de menopauze komt, hoe groter de kans op osteoporose.
Aanvankelijk geeft osteoporose over het algemeen geen verschijnselen.
Maar zonder behandeling kunnen fracturen (botbreuken) het gevolg zijn.
Hoewel fracturen meestal pijn veroorzaken, kunnen fracturen in de botten van de wervelkolom onopgemerkt blijven tot zij lengteverlies veroorzaken.
Fracturen kunnen optreden tijdens normale, alledaagse bezigheden zoals tillen, of bij gering letsel waarbij normaal bot niet zou breken.
Fracturen komen meestal voor in de heup, wervelkolom of pols en kunnen niet alleen leiden tot pijn maar ook tot aanzienlijke misvorming en invaliditeit zoals voorovergebogen houding (bochel) en verminderde beweeglijkheid.
Hoe kan osteoporose worden behandeld?
Osteoporose kan behandeld worden en het is nooit te laat is om met de behandeling te beginnen.
FOSAVANCE voorkomt niet alleen verlies van bot maar helpt ook het bot dat verloren is gegaan weer op te bouwen en vermindert de kans op botbreuken in de wervelkolom en heup.
Naast behandeling met FOSAVANCE kan uw arts u aanbevelen één of meer van de volgende veranderingen in uw leefwijze aan te brengen om uw conditie te verbeteren, zoals:
Stoppen met roken
Roken blijkt de snelheid van het botverlies en daarmee de kans op botbreuken te verhogen.
Lichaamsbeweging
Net als spieren hebben botten lichaamsbeweging nodig om gezond en sterk te blijven.
Overleg met uw arts voor u aan lichaamsbeweging gaat doen.
Zorgen voor een evenwichtige voeding
Uw arts kan u adviseren omtrent aanpassing van de voeding of het gebruik van voedingssupplementen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FOSAVANCE INNEEMT
Gebruik FOSAVANCE niet 1. als u allergisch (overgevoelig) bent voor natriumalendronaat trihydraat, colecalciferol of voor één van de andere bestanddelen, 2. als u bepaalde aandoeningen heeft van de slokdarm (het gedeelte van het spijsverteringskanaal tussen de mond en de maag) zoals vernauwing of moeilijk slikken, 3. als u niet minstens 30 minuten rechtop kunt zitten, staan of lopen, 4. als uw arts u heeft verteld dat de hoeveelheid kalk in uw bloed te laag is.
Als u denkt dat één van deze punten op u van toepassing is, neem de tabletten dan niet in.
Overleg eerst met uw arts en volg het gegeven advies op.
Wees extra voorzichtig met FOSAVANCE Het is belangrijk om voor gebruik van FOSAVANCE uw arts te zeggen: ⢠als u problemen met de nieren heeft, ⢠als u allergieën heeft, ⢠als u problemen met slikken of de spijsvertering heeft, ⢠als u een lage concentratie calcium in het bloed heeft, ⢠als u kanker heeft, ⢠als u chemotherapie krijgt of bestraald wordt, ⢠als u steroïden gebruikt, ⢠als u niet regelmatig uw gebit laat controleren.
Er kan irritatie, ontsteking of zweervorming aan de slokdarm (de buis die uw mond met de maag verbindt) optreden, vaak met de verschijnselen pijn op de borst, zuurbranden of moeilijk of pijnlijk slikken, vooral als patiënten geen vol glas water drinken en/ of als ze minder dan 30 minuten na
40 inname van FOSAVANCE gaan liggen.
Deze bijwerkingen kunnen erger worden als patiënten na het optreden van deze verschijnselen FOSAVANCE blijven gebruiken.
Kinderen en adolescenten FOSAVANCE mag niet aan kinderen en adolescenten worden gegeven.
Gebruik met andere geneesmiddelen Waarschijnlijk verstoren calciumsupplementen, zuurbindende middelen en bepaalde via de mond ingenomen medicijnen de absorptie van FOSAVANCE als ze tegelijkertijd worden gebruikt.
Daarom is het belangrijk dat u de aanwijzingen in rubriek 3.
HOE WORDT FOSAVANCE GEBRUIKT, opvolgt.
Waarschijnlijk zorgen bepaalde geneesmiddelen of stoffen die aan voedingsmiddelen worden toegevoegd ervoor dat de vitamine D in FOSAVANCE niet in uw lichaam komt, bijvoorbeeld kunstmatige vervangingsmiddelen voor vet, mineraaloliën, orlistat en de cholesterolverlagende medicijnen cholestyramine en colestipol.
Medicijnen voor toevallen (stuipen) kunnen de werkzaamheid van vitamine D verminderen.
Aanvullende vitamine D-supplementen kunnen op individuele basis overwogen worden.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van FOSAVANCE met voedsel en drank Als FOSAVANCE samen met eten en drinken (ook mineraalwater) wordt ingenomen, werkt het waarschijnlijk minder goed.
Daarom is het belangrijk dat u de instructies in rubriek 3.
HOE WORDT FOSAVANCE GEBRUIKT, opvolgt.
Zwangerschap en borstvoeding FOSAVANCE is alleen bedoeld voor gebruik bij postmenopauzale vrouwen.
U mag FOSAVANCE niet gebruiken als u zwanger bent of denkt te zijn, of als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines FOSAVANCE zou geen invloed moeten hebben op uw vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van FOSAVANCE FOSAVANCE bevat lactose en sucrose.
Als uw arts u gezegd heeft dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT FOSAVANCE GEBRUIKT
FOSAVANCE wordt eenmaal per week ingenomen.
Volg deze instructies nauwgezet op om optimaal profijt te hebben van FOSAVANCE.
1.
Kies de dag van de week die u het beste uitkomt.
Neem elke week op de gekozen dag een tablet FOSAVANCE in.
Het is heel belangrijk dat u de punten 2, 3, 4 en 6 opvolgt zodat de tablet FOSAVANCE snel in uw maag komt en de kans op irritatie van de slokdarm (de verbinding tussen uw mond en uw maag) verminderd wordt
2.
Als u op de gekozen dag uit bed komt, en voordat u eet, drinkt of andere geneesmiddelen inneemt, neemt u een tablet FOSAVANCE met alleen een vol glas leidingwater (geen mineraalwater) in (niet minder dan 200 ml).
⢠⢠â¢
geen mineraalwater (met of zonder koolzuur) geen koffie of thee geen vruchtensap of melk.
41
Niet op de tablet FOSAVANCE kauwen of zuigen.
3.
Na innemen van de tablet niet gaan liggen; blijf minstens 30 minuten rechtop (zitten, staan of lopen).
Als u na dit half uur weer gaat liggen, zorg er dan voor dat u eerst wat gegeten heeft.
4.
Neem FOSAVANCE niet in vóór het slapen gaan of âs ochtends vóór het opstaan.
5.
Als slikken moeilijk of pijnlijk wordt, als u pijn op de borst krijgt, als u last krijgt van zuurbranden of als dit erger wordt, staak dan het gebruik van FOSAVANCE en neem contact met uw arts op.
6.
Wacht na het innemen van de tablet FOSAVANCE minstens 30 minuten voordat u het eerste eten, drinken of ander geneesmiddel van die dag gebruikt, inclusief zuurbindende middelen, calciumsupplementen en vitamines.
FOSAVANCE is alleen effectief als u het op een lege maag inneemt.
Wat u moet doen als u meer van FOSAVANCE heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, drink een vol glas melk en neem direct contact op met uw arts.
Wek geen braken op en ga niet liggen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten FOSAVANCE in te nemen Als u een dosis vergeet, neem dan gewoon de ochtend nadat u het zich herinnert een tablet in.
Neem geen twee tabletten op dezelfde dag in.
Hervat op de gekozen dag het oorspronkelijke schema van één tablet per week.
Als u stopt met het gebruik van FOSAVANCE Het is belangrijk dat u FOSAVANCE blijft gebruiken zolang uw arts dat voorschrijft.
FOSAVANCE helpt alleen bij osteoporose als u de tabletten blijft innemen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan FOSAVANCE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.
Vaak (bij minstens 1 op de 100 patiënten en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Soms (bij minstens 1 op de 1000 patiënten en minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten) Zelden (bij minstens 1 op de 10.000 patiënten en minder dan 1 op de 1000 behandelde patiënten) Zeer zelden (bij minder dan 1 op de 10.000 behandelde patiënten)
Vaak: ⢠zuurbranden; moeilijk slikken; pijn bij slikken; zweertjes in de slokdarm (de buis tussen de mond en de maag) die pijn op de borst, zuurbranden of moeilijk of pijnlijk slikken kunnen veroorzaken, ⢠bot-, spier- en/of gewrichtspijn, ⢠buikpijn; onprettig gevoel in de maag of boeren na eten; verstopping; vol of opgeblazen gevoel in de maag; diarree; winderigheid, ⢠hoofdpijn.
Soms: ⢠misselijkheid; braken, ⢠irritatie of ontsteking van de slokdarm (de buis tussen de mond en de maag) of maag, ⢠zwarte of teerachtige ontlasting ⢠uitslag; jeuk; roodheid van de huid.
42 Zelden: ⢠allergische reacties zoals netelroos of zwelling van het gelaat, lippen, tong en/of keel, die de ademhaling of het slikken kunnen bemoeilijken, ⢠verschijnselen van een lage concentratie calcium in het bloed, zoals spierkramp of spasmen en/of tintelend gevoel in de vingers of rond de mond, ⢠maagzweren (soms ernstig of met bloeding), ⢠vernauwing van de slokdarm (de buis tussen de mond en de maag), ⢠wazig zien, pijn of roodheid in het oog, ⢠uitslag, verergerd door zonlicht, ⢠ernstige bot-, spier- en/of gewrichtspijn, ⢠zweertjes in de mond als er op de tabletten gekauwd of gezogen is, ⢠voorbijgaande griepachtige verschijnselen, zoals pijn in de spieren, algemeen onwel gevoel en soms met koorts, meestal aan het begin van de behandeling.
Zeer zelden: ⢠ernstige huidreacties.
Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen gemeld (frequentie niet bekend): ⢠duizeligheid, ⢠gewrichtszwelling, ⢠vermoeidheid, ⢠haaruitval, ⢠problemen met de kaak, met trage genezing en met infectie, vaak na het trekken van een tand of kies, ⢠zwelling van de handen of benen.
Als deze of andere ongewone verschijnselen bij u optreden, meld dat dan direct aan uw arts of apotheker.
Noteer wat u ervaart, wanneer het begon en hoe lang het duurde.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FOSAVANCE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik FOSAVANCE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en de binnenverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
43 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat FOSAVANCE
De werkzame bestanddelen zijn natriumalendronaat trihydraat en colecalciferol (vitamine D3).
Elke tablet bevat 70 mg alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat en 70 microgram (2800 IE) colecalciferol (vitamine D3).
De hulpstoffen zijn: microkristallijne cellulose (E460), watervrije lactose, middellangeketentriglyceriden, gelatine, natriumcroscarmellose, sucrose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat (E572), butylhydroxytolueen (E321), gemodificeerd zetmeel (maïs) en natriumaluminiumsilicaat (E554).
Hoe ziet FOSAVANCE er uit en wat is de inhoud van de verpakking
FOSAVANCE 70 mg/2800 IE tabletten zijn beschikbaar als capsulevormige, wit-beige tabletten met aan de ene zijde de afbeelding van een bot en aan de andere zijde â710â.
De tabletten worden afgeleverd in mapjes met gesealde aluminium blisters in doosjes in de volgende verpakkingen:
⢠2 tabletten (1 mapje met 2 tabletten in aluminium blisters) ⢠4 tabletten (1 mapje met 4 tabletten in aluminium blisters) ⢠6 tabletten (3 mapjes met elk 2 tabletten in aluminium blisters) ⢠12 tabletten (3 mapjes met elk 4 tabletten in aluminium blisters) ⢠40 tabletten (10 mapjes met elk 4 tabletten in aluminium blisters)
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten op de markt gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant FROSST IBERICA, S.A.
Via Complutense, 140 E-28805 Alcalá de Henares Madrid Spanje
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 800 38693 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck .com
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел.: +359 2 819 3740 [email protected]
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00 [email protected]
44 Äeská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 [email protected]
Malta Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited Tel: +357 22866700 [email protected]
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 [email protected]
Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: +31 (0) 23 5153153 [email protected]
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 [email protected]
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected]
Eesti Merck Sharp & Dohme OÃ Tel.: +372 613 9750 [email protected]
Ãsterreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]
Eλλάδα BIANEÎ Î.ΠΤηλ: +3 0210 80091 11 [email protected]
Polska MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected]
España Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 [email protected]
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 [email protected]
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 [email protected]
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 [email protected]
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi: +354 540 8000 [email protected]
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 [email protected]
Îtalia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Tel: +39 06 361911 [email protected]
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited Τηλ: +357 22866700 [email protected]
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 14 00 [email protected]
45 Latvija SIA âMerck Sharp & Dohme Latvijaâ Tel: +371 67364 224 [email protected]
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 [email protected]
Lietuva UAB âMerck Sharp & Dohmeâ Tel.: +370 5 278 02 47 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
46 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
FOSAVANCE 70 mg/5600 IE tabletten alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat / colecalciferol
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel, ook al is het een herhalingsvoorschrift.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerk ingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Het is met name belangrijk de informatie in rubriek 3.
HOE WORDT FOSAVANCE
GEBRUIKT, te begrijpen vóór u dit geneesmiddel inneemt.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is FOSAVANCE en waarvoor wordt het gebr uikt 2.
Wat u moet weten voordat u FOSAVANCE inneemt 3.
Hoe wordt FOSAVANCE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u FOSAVANCE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FOSAVANCE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is FOSAVANCE FOSAVANCE is een tablet met twee werkzame bestanddelen, natrium alendronaat trihydraat en colecalciferol, bekend als vitamine D3.
Wat is alendronaat?
Alendronaat behoort tot een groep geneesmiddelen die bisfosfonaten worden genoemd.
Deze groep is op niet-hormonale basis.
Alendronaat voorkomt verlies van bot dat bij vrouwen optreedt na de menopauze en helpt het bot weer op te bouwen.
Het vermindert de kans op fracturen (botbreuken) in de wervelkolom en heup.
Wat is vitamine D?
Vitamine D is een essentiële voedingsstof die nodig is voor de absorptie van calcium en voor gezonde botten.
Het lichaam kan calcium alleen goed uit het voedsel absorberen als het voldoende vitamine D heeft.
Er zijn weinig voedingsmiddelen die vitamine D bevatten.
Vitamine D krijgen we vooral door blootstelling van de huid aan zonlicht, waarbij vitamine D wordt gevormd.
Naarmate we ouder worden, maakt onze huid minder vitamine D.
Te weinig vitamine D kan tot botverlies en osteoporose leiden.
Ernstig vitamine D-tekort kan spierzwakte veroorzaken, wat tot vallen en een grotere kans op botbreuken kan leiden.
Waar wordt FOSAVANCE voor gebruikt?
Uw arts heeft FOSAVANCE voorgeschreven om uw osteoporose te behandelen en omdat u kans heeft op vitamine D-tekort.
FOSAVANCE vermindert de kans op wervel- en heupfracturen.
FOSAVANCE wordt eenmaal per week ingenomen.
Wat is osteoporose?
Bij osteoporose worden de botten brozer en zwakker.
Het komt vaak bij vrouwen na de menopauze voor.
Bij de menopauze houden de eierstokken op met het aanmaken van het vrouwelijk hormoon
47 oestrogeen, dat bij vrouwen helpt het skelet gezond te houden.
Botverlies is het gevolg en de botten worden zwakker.
Hoe eerder een vrouw in de menopauze komt, hoe groter de kans op osteoporose.
Aanvankelijk geeft osteoporose over het algemeen geen verschijnselen.
Maar zonder behandeling kunnen fracturen (botbreuken) het gevolg zijn.
Hoewel fracturen meestal pijn veroorzaken, kunnen fracturen in de botten van de wervelkolom onopgemerkt blijven tot zij lengteverlies veroorzaken.
Fracturen kunnen optreden tijdens normale, alledaagse bezigheden zoals tillen, of bij gering letsel waarbij normaal bot niet zou breken.
Fracturen komen meestal voor in de heup, wervelkolom of pols en kunnen niet alleen leiden tot pijn maar ook tot aanzienlijke misvorming en invaliditeit zoals voorovergebogen houding (bochel) en verminderde beweeglijkheid.
Hoe kan osteoporose worden behandeld?
Osteoporose kan behandeld worden en het is nooit te laat is om met de behandeling te beginnen.
FOSAVANCE voorkomt niet alleen verlies van bot maar helpt ook het bot dat verloren is gegaan weer op te bouwen en vermindert de kans op botbreuken in de wervelkolom en heup.
Naast behandeling met FOSAVANCE kan uw arts u aanbevelen één of meer van de volgende veranderingen in uw leefwijze aan te brengen om uw conditie te verbeteren, zoals:
Stoppen met roken
Roken blijkt de snelheid van het botverlies en daarmee de kans op botbreuken te verhogen.
Lichaamsbeweging
Net als spieren hebben botten lichaamsbeweging nodig om gezond en sterk te blijven.
Overleg met uw arts voor u aan lichaamsbeweging gaat doen.
Zorgen voor een evenwichtige voeding
Uw arts kan u adviseren omtrent aanpassing van de voeding of het gebruik van voedingssupplementen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FOSAVANCE INNEEMT
Gebruik FOSAVANCE niet 1. als u allergisch (overgevoelig) bent voor natriumalendronaat trihydraat, colecalciferol of voor één van de andere bestanddelen, 2. als u bepaalde aandoeningen heeft van de slokdarm (het gedeelte van het spijsverteringskanaal tussen de mond en de maag) zoals vernauwing of moeilijk slikken, 3. als u niet minstens 30 minuten rechtop kunt zitten, staan of lopen, 4. als uw arts u heeft verteld dat de hoeveelheid kalk in uw bloed te laag is.
Als u denkt dat één van deze punten op u van toepassing is, neem de tabletten dan niet in.
Overleg eerst met uw arts en volg het gegeven advies op.
Wees extra voorzichtig met FOSAVANCE Het is belangrijk om voor gebruik van FOSAVANCE uw arts te zeggen: ⢠als u problemen met de nieren heeft, ⢠als u allergieën heeft, ⢠als u problemen met slikken of de spijsvertering heeft, ⢠als u een lage concentratie calcium in het bloed heeft, ⢠als u kanker heeft, ⢠als u chemotherapie krijgt of bestraald wordt, ⢠als u steroïden gebruikt, ⢠als u niet regelmatig uw gebit laat controleren.
Er kan irritatie, ontsteking of zweervorming aan de slokdarm (de buis die uw mond met de maag verbindt) optreden, vaak met de verschijnselen pijn op de borst, zuurbranden of moeilijk of pijnlijk slikken, vooral als patiënten geen vol glas water drinken en/of als ze minder dan 30 minuten na
48 inname van FOSAVANCE gaan liggen.
Deze bijwerkingen kunnen erger worden als patiënten na het optreden van deze verschijnselen FOSAVANCE blijven gebruiken.
Kinderen en adolescenten FOSAVANCE mag niet aan kinderen en adolescenten worden gegeven.
Gebruik met andere geneesmiddelen Waarschijnlijk verstoren calciumsupplementen, zuurbindende middelen en bepaalde via de mond ingenomen medicijnen de absorptie van FOSAVANCE als ze tegelijkertijd worden gebruikt.
Daarom is het belangrijk dat u de aanwijzingen in rubriek 3.
HOE WORDT FOSAVANCE GEBRUIKT, opvolgt.
Waarschijnlijk zorgen bepaalde geneesmiddelen of stoffen die aan voedingsmiddelen worden toegevoegd ervoor dat de vitamine D in FOSAVANCE niet in uw lichaam komt, bijvoorbeeld kunstmatige vervangingsmiddelen voor vet, mineraaloliën, orlistat en de cholesterolverlagende medicijnen cholestyramine en colestipol.
Medicijnen voor toevallen (stuipen) kunnen de werkzaamheid van vitamine D verminderen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor vitamine D of geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van FOSAVANCE met voedsel en drank Als FOSAVANCE samen met eten en drinken (ook mineraalwater) wordt ingenomen, werkt het waarschijnlijk minder goed.
Daarom is het belangrijk dat u de instructies in rubriek 3.
HOE WORDT FOSAVANCE GEBRUIKT, opvolgt.
Zwangerschap en borstvoeding FOSAVANCE is alleen bedoeld voor gebruik bij postmenopauzale vrouwen.
U mag FOSAVANCE niet gebruiken als u zwanger bent of denkt te zijn, of als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines FOSAVANCE zou geen invloed moeten hebben op uw vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van FOSAVANCE FOSAVANCE bevat lactose en sucrose.
Als uw arts u gezegd heeft dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT FOSAVANCE GEBRUIKT
FOSAVANCE wordt eenmaal per week ingenomen.
Volg deze instructies nauwgezet op om optimaal profijt te hebben van FOSAVANCE.
1.
Kies de dag van de week die u het beste uitkomt.
Neem elke week op de gekozen dag een tablet FOSAVANCE in.
Het is heel belangrijk dat u de punten 2, 3, 4 en 6 opvolgt zodat de tablet FOSAVANCE snel in uw maag komt en de kans op irritatie van de slokdarm (de verbinding tussen uw mond en uw maag) verminderd wordt.
2.
Als u op de gekozen dag uit bed komt, en voordat u eet, drinkt of andere geneesmiddelen inneemt, neemt u een tablet FOSAVANCE met alleen een vol glas leidingwater (geen mineraalwater) in (niet minder dan 200 ml).
⢠⢠â¢
geen mineraalwater (met of zonder koolzuur) geen koffie of thee geen vruchtensap of melk.
49 Niet op de tablet FOSAVANCE kauwen of zuigen.
3.
Na innemen van de tablet niet gaan liggen; blijf minstens 30 minuten rechtop (zitten, staan of lopen).
Als u na dit half uur weer gaat liggen, zorg er dan voor dat u eerst wat gegeten heeft.
4.
Neem FOSAVANCE niet in vóór het slapen gaan of âs ochtends vóór het opstaan.
5.
Als slikken moeilijk of pijnlijk wordt, als u pijn op de borst krijgt, als u last krijgt van zuurbranden of als dit erger wordt, staak dan het gebruik van FOSAVANCE en neem contact met uw arts op.
6.
Wacht na het innemen van de tablet FOSAVANCE minstens 30 minuten voordat u het eerste eten, drinken of ander geneesmiddel van die dag gebruikt, inclusief zuurbindende middelen, calciumsupplementen en vitamines.
FOSAVANCE is alleen effectief als u het op een lege maag inneemt.
Wat u moet doen als u meer van FOSAVANCE heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, drink een vol glas melk en neem direct contact op met uw arts.
Wek geen braken op en ga niet liggen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten FOSAVANCE in te nemen Als u een dosis vergeet, neem dan gewoon de ochtend nadat u het zich herinnert een tablet in.
Neem geen twee tabletten op dezelfde dag in.
Hervat op de gekozen dag het oorspronkelijke schema van één tablet per week.
Als u stopt met het gebruik van FOSAVANCE Het is belangrijk dat u FOSAVANCE blijft gebruiken zolang uw arts dat voorschrijft.
FOSAVANCE helpt alleen bij osteoporose als u de tabletten blijft innemen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan FOSAVANCE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende termen worden gebruikt om aan te geven hoe vaak bijwerkingen gemeld zijn.
Vaak (bij minstens 1 op de 100 patiënten en minder dan 1 op de 10 behandelde patiënten) Soms (bij minstens 1 op de 1000 patiënten en minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten) Zelden (bij minstens 1 op de 10.000 patiënten en minder dan 1 op de 1000 behandelde patiënten) Zeer zelden (bij minder dan 1 op de 10.000 behandelde patiënten)
Vaak: ⢠zuurbranden; moeilijk slikken; pijn bij slikken; zweertjes in de slokdarm (de buis tussen de mond en de maag) die pijn op de borst, zuurbranden of moeilijk of pijnlijk slikken kunnen veroorzaken, ⢠bot-, spier- en/of gewrichtspijn, ⢠buikpijn; onprettig gevoel in de maag of boeren na eten; verstopping; vol of opgeblazen gevoel in de maag; diarree; winderigheid, ⢠hoofdpijn.
Soms: ⢠misselijkheid; braken, ⢠irritatie of ontsteking van de slokdarm (de buis tussen de mond en de maag) of maag, ⢠zwarte of teerachtige ontlasting ⢠uitslag; jeuk; roodheid van de huid.
50 Zelden: ⢠allergische reacties zoals netelroos of zwelling van het gelaat, lippen, tong en/of keel, die de ademhaling of het slikken kunnen bemoeilijken, ⢠verschijnselen van een lage concentratie calcium in het bloed, zoals spierkramp of spasmen en/of tintelend gevoel in de vingers of rond de mond, ⢠maagzweren (soms ernstig of met bloeding), ⢠vernauwing van de slokdarm (de buis tussen de mond en de maag), ⢠wazig zien, pijn of roodheid in het oog, ⢠uitslag, verergerd door zonlicht, ⢠ernstige bot-, spier- en/of gewrichtspijn, ⢠zweertjes in de mond als er op de tabletten gekauwd of gezogen is, ⢠voorbijgaande griepachtige verschijnselen, zoals pijn in de spieren, algemeen onwel gevoel en soms met koorts, meestal aan het begin van de behandeling.
Zeer zelden: ⢠ernstige huidreacties.
Sinds het geneesmiddel op de markt is, zijn de volgende bijwerkingen gemeld (frequentie niet bekend): ⢠duizeligheid, ⢠gewrichtszwelling, ⢠vermoeidheid, ⢠haaruitval, ⢠problemen met de kaak, met trage genezing en met infectie, vaak na het trekken van een tand of kies, ⢠zwelling van de handen of benen.
Als deze of andere ongewone verschijnselen bij u optreden, meld dat dan direct aan uw arts of apotheker.
Noteer wat u ervaart, wanneer het begon en hoe lang het duurde.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FOSAVANCE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik FOSAVANCE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en de binnenverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
51 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat FOSAVANCE
De werkzame bestanddelen zijn natriumalendronaat trihydraat en colecalciferol (vitamine D3).
Elke tablet bevat 70 mg alendroninezuur als natriumalendronaat trihydraat en 140 microgram (5600 IE) colecalciferol (vitamine D3).
De hulpstoffen zijn: microkristallijne cellulose (E460), watervrije lactose, middellangeketentriglyceriden, gelatine, natriumcroscarmellose, sucrose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat (E572), butylhydroxytolueen (E321), gemodificeerd zetmeel (maïs) en natriumaluminiumsilicaat (E554).
Hoe ziet FOSAVANCE er uit en wat is de inhoud van de verpakking
FOSAVANCE 70 mg/5600 IE tabletten zijn beschikbaar als rechthoekige, wit-beige tabletten, met aan één zijde de afbeelding van een bot en â270â op de andere zijde.
De tabletten worden afgeleverd in mapjes met gesealde aluminium blisters in doosjes in de volgende verpakkingen: ⢠2 tabletten (1 mapje met 2 tabletten in aluminium blisters) ⢠4 tabletten (1 mapje met 4 tabletten in aluminium blisters) ⢠12 tabletten (3 mapjes met elk 4 tabletten in aluminium blisters) ⢠40 tabletten (10 mapjes met elk 4 tabletten in aluminium blisters)
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten op de markt gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Fabrikant FROSST IBERICA, S.A.
Via Complutense, 140 E-28805 Alcalá de Henares Madrid Spanje
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 800 38693 MSDBelgium_info@merck. com
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B .V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 800 38693 [email protected]
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел.: +359 2 819 3740 [email protected]
Magyarország MSD Magyarország Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00 [email protected]
52 Äeská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111 [email protected]
Malta Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited Tel: +357 22866700 [email protected]
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 [email protected]
Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: +31 (0) 23 5153153 [email protected]
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 [email protected]
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected]
Eesti Merck Sharp & Dohme OÃ Tel.: +372 613 9750 [email protected]
Ãsterreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]
Eλλάδα BIANEÎ Î.ΠΤηλ: +3 0210 80091 11 [email protected]
Polska MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected]
España Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 [email protected]
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 [email protected]
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 [email protected]
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 [email protected]
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi: +354 540 8000 [email protected]
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 [email protected]
Îtalia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Tel: +39 06 361911 [email protected]
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited Τηλ: +357 22866700 [email protected]
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 14 00 [email protected]
53 Latvija SIA âMerck Sharp & Dohme Latvijaâ Tel: +371 67364 224 [email protected]
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 [email protected]
Lietuva UAB âMerck Sharp & Dohmeâ Tel.: +370 5 278 02 47 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
54
| human medication | Fosavance |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/318
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FOSCAN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Foscan?
Foscan is een oplossing voor injectie die de werkzame stof temoporfine (1 of 4 mg/l) bevat.
Wanneer wordt Foscan voorgeschreven?
Foscan wordt gebruikt ter verlichting van de verschijnselen van gevorderd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied (een vorm van kanker die begint in de cellen aan de binnenkant van mond, neus, keel en oor).
Het wordt toegepast bij patiënten bij wie andere behandelingen niet langer werken en die niet in aanmerking komen voor radiotherapie (behandeling met bestraling), operatieve behandeling of voor systemische chemotherapie (geneesmiddelen tegen kanker die zich na toediening door heel het lichaam verspreiden).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Foscan gebruikt?
Foscan mag alleen worden toegediend in een gespecialiseerd kankercentrum waar een team de behandeling van de patiënt kan beoordelen onder toezicht van een arts die ervaring heeft met fotodynamische therapie (een behandeling waarbij licht wordt gebruikt).
Behandeling met Foscan is een proces dat twee stappen omvat: eerst wordt het geneesmiddel toegediend, waarna het met een laser wordt geactiveerd.
Het geneesmiddel wordt gegeven via een intraveneus buisje dat blijvend in een ader is ingebracht als een enkelvoudige, langzame injectie die ten minste zes minuten duurt.
De dosis bedraagt 0,15 mg per kilogram lichaamsgewicht.
Vier dagen daarna wordt gedurende drie minuten en 20 seconden het hele oppervlak van de tumor en de omliggende 0,5 cm brede rand via een vezeloptische kabel met laserlicht van een specifieke golflengte belicht.
Elk deel van de tumor mag slechts één keer worden belicht tijdens iedere behandeling.
Tijdens de behandeling moeten andere delen van het lichaam tegen het licht worden afgeschermd, zodat de werking van het medicijn beperkt blijft tot de tumor.
Als een tweede behandeling noodzakelijk is, mag deze op zâ n vroegst vier weken later worden uitgevoerd.
Hoe werkt Foscan?
De werkzame stof in Foscan, temoporfine, is een fotosensibilisator (een lichtgevoelige stof die verandert bij blootstelling aan licht).
Wanneer Foscan wordt geïnjecteerd, wordt temoporfine door het hele lichaam verspreid, ook in de tumor.
Wanneer temoporfine met laserlicht van een specifieke 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. golflengte wordt belicht, wordt het geactiveerd en reageert het met zuurstof in de cellen.
Hierdoor ontstaat een zeer reactieve en giftige vorm van zuurstof die de cellen doodt door een reactie aan te gaan met celbestanddelen als eiwitten en DNA.
Door alleen de tumor te belichten blijft de celbeschadiging beperkt tot de tumorcellen en worden andere delen van het lichaam niet aangetast.
Hoe is Foscan onderzocht?
Foscan is onderzocht in vier belangrijke onderzoeken waaraan in totaal 409 patiënten met kanker in het hoofd-halsgebied deelnamen.
In de eerste drie onderzoeken werd bij in totaal 189 patiënten beoordeeld of de tumor na maximaal drie behandelingen met Foscan was vernietigd.
In het vierde onderzoek werd gekeken naar de afname van de verschijnselen bij 220 patiënten met gevorderde kanker in het hoofd-halsgebied die niet voor een operatieve behandeling of radiotherapie in aanmerking kwamen.
In alle onderzoeken werd 12 tot 16 weken na de laatste behandeling met Foscan de respons beoordeeld, maar Foscan werd niet met een andere behandeling vergeleken.
Welke voordelen bleek Foscan tijdens de studies te hebben?
De resultaten van de eerste drie onderzoeken waren niet voldoende om de toepassing van Foscan voor vernietiging van tumoren in het hoofd-halsgebied te ondersteunen.
In het onderzoek waarin werd gekeken naar verbetering van de verschijnselen van kanker in het hoofd-halsgebied, vertoonden echter 28 (22%) van de 128 beoordeelde patiënten een aanzienlijke verbetering van hun hinderlijkste symptomen.
Bij ongeveer een kwart van de patiënten in dit onderzoek was ook de tumor in grootte afgenomen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Foscan in?
De meest voorkomende bijwerkingen met Foscan (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn pijn op de injectieplaats, op de plaats van de tumor of in het gezicht, hemorragie (bloeding), littekenvorming, mondnecrose (afsterven van cellen of weefsel in de mond), dysfagie (moeite met slikken), gezichtsoedeem (zwelling) en obstipatie (verstopping).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Foscan.
Foscan mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor temoporfine of voor een van de andere bestanddelen.
Foscan mag niet worden gebruikt bij patiënten met porfyrie (die niet in staat zijn porfyrinen af te breken), andere aandoeningen die verergeren door licht, overgevoeligheid voor porfyrinen of met tumoren die naar een bloedvat uitbreiden of die zich vlakbij de plaats bevinden die met laserlicht moet worden belicht.
Foscan mag ook niet worden toegepast bij patiënten bij wie binnen de daaropvolgende 30 dagen een operatie is gepland, die een oogziekte hebben die waarschijnlijk in de daaropvolgende 30 dagen moet worden onderzocht met een â spleetlampâ (een instrument dat door oogartsen wordt gebruikt om in het oog te kijken) of die al met een geneesmiddel worden behandeld dat de gevoeligheid voor licht verhoogt.
Patiënten die Foscan krijgen toegediend, moeten tot wel zes maanden na injectie blootstelling aan fel licht vermijden om brandwonden te voorkomen.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Waarom is Foscan goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de effecten van Foscan wat betreft verlichting van de verschijnselen van gevorderde kanker van het hoofd- halsgebied van belang waren.
Daarom heeft het CHMP geoordeeld dat de voordelen van Foscan groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de palliatieve behandeling van patiënten met gevorderd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied bij wie andere behandelingen hebben gefaald en die niet in aanmerking komen voor radiotherapie, operatieve behandeling of systemische chemotherapie.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Foscan.
Foscan was oorspronkelijk goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ, omdat de aandoening zelden voorkomt en om wetenschappelijke redenen op het moment van goedkeuring slechts beperkte informatie beschikbaar was.
Aangezien de firma de verzochte aanvullende informatie had aangeleverd, zijn de â uitzonderlijke omstandighedenâ sinds 21 mei 2008 niet langer van kracht.
Overige informatie over Foscan:
De Europese Commissie heeft op 24 oktober 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Foscan verleend.
De vergunning is op 24 oktober 2006 verlengd.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is de firma Biolitec Pharma Ltd.
2/3 Klik hier voor het volledige EPAR voor Foscan.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-grootte
EU/1/01/197/001
Foscan
4 mg/ml
Oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (amberkleurig glas)
3,5 ml
1 injectieflacon
EU/1/01/197/002
Foscan
4 mg/ml
Oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (amberkleurig glas)
5 ml
1 injectieflacon
EU/1/01/197/003
Foscan
1 mg/ml
Oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (amberkleurig glas)
1 ml
1 injectieflacon
EU/1/01/197/004
Foscan
1 mg/ml
Oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (amberkleurig glas)
3 ml
1 injectieflacon
EU/1/01/197/005
Foscan
1 mg/ml
Oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (amberkleurig glas)
6 ml
1 injectieflacon
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Foscan 1 mg/ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml bevat 1 mg temoporfine.
Hulpstoffen Elke ml bevat 376 mg watervrij ethanol en 560 mg propyleenglycol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Donkerpaarse oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Foscan is geïndiceerd voor de palliatieve behandeling van patiënten met gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied bij wie eerdere therapie niet is aangeslagen en die niet in aanmerking komen voor radiotherapie, chirurgie of systemische chemotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Foscan fotodynamische therapie mag alleen worden toegediend in gespecialiseerde oncologische centra waar een multidisciplinair team de behandeling van de patiënt beoordeeld en alleen onder toezicht van een arts die ervaring heeft met fotodynamische therapie.
Foscan wordt toegediend via een in-dwelling intraveneuze canule in een grote ader in het proximale deel van de extremiteit, bij voorkeur in de fossa cubitalis, als een enkele langzame intraveneuze injectie met een duur van minimaal 6 minuten.
Vóór injectie moet de doorgankelijkheid van de in- dwelling canule worden gecontroleerd en er moeten alle mogelijke voorzorgsmaatregelen worden getroffen tegen extravasatie (zie rubriek 4.4).
Doordat de injectievloeistof donkerpaars van kleur is en in een amberkleurige injectieflacon zit, is het vrijwel onmogelijk met het blote oog te zien of er zich deeltjes in de vloeistof bevinden.
Daarom moet uit voorzorgsmaatregel een filter worden gebruikt; deze is in de verpakking bijgeleverd.
Niet spoelen met natriumchloride of een andere waterige oplossing.
De dosering is 0,15 mg/kg lichaamsgewicht.
Foscan niet verdunnen.
Dien de benodigde dosis Foscan toe door middel van trage intraveneuze injectie, gedurende minimaal 6 minuten.
96 uur na het toedienen van Foscan dient de te behandelen plaats te worden belicht met licht van 652 nm uit een goedgekeurde laserbron.
Het gehele tumoroppervlak moet met behulp van een goedgekeurde microlens-vezellichtgeleider worden belicht.
Waar mogelijk dient het belichte gebied 0,5 cm voorbij de rand van de tumor te reiken.
Licht moet niet minder dan 90 uur en niet meer dan 110 uur na injectie met Foscan worden toegediend.
2 De dosering van het invallende licht is 20 J/cm2, afgeleverd aan het tumoroppervlak met een stralingsintensiteit van 100 mW/cm2, ofwel een belichtingstijd van ongeveer 200 seconden.
Elk veld dient slechts eenmaal per behandeling belicht te worden.
Er kunnen meerdere elkaar niet- overlappende velden worden belicht.
Er dient voor te worden gewaakt dat geen enkel weefselgebied meer dan de voorgeschreven lichtdosering ontvangt.
Weefsel buiten het doelgebied dient volledig te worden afgeschermd om fotoactivering door verstrooid of gereflecteerd licht te vermijden.
Afhankelijk van het oordeel van de behandelende arts kan een tweede behandelingskuur worden toegediend bij patiënten bij wie bijkomende tumornecrose en verwijdering juist wordt geacht, met een aanbevolen interval van minimaal 4 weken tussen de behandelingen.
Gebruik bij kinderen - Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van Foscan bij kinderen of adolescenten.
4.3 Contra-indicaties
ï· ï· ï· ï·
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen Porfyrie of andere aandoeningen die door licht worden verergerd Overgevoeligheid voor porfyrines Tumoren waarvan bekend is dat deze in een groot bloedvat in of grenzend aan de belichte plaats groeien
ï· ï·
Een geplande chirurgische ingreep binnen de eerstvolgende 30 dagen Een tegelijkertijd bestaande oogaandoening waarvoor waarschijnlijk binnen 30 dagen een onderzoek met een spleetlamp nodig is
ï·
Bestaande behandeling met een ander geneesmiddel dat lichtgevoeligheid veroorzaakt.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bijzondere voorzichtigheid is geboden om extravasatie op de plaats van injectie te voorkomen.
Indien extravasatie optreedt, dient dit gebied gedurende ten minste 3 maanden tegen licht te worden beschermd.
Er is geen nuttig effect bekend van injectie met een andere stof op de plaats van extravasatie.
Sommige pulserende oxymeters kunnen licht produceren met een golflengte in de buurt van de golflengte die wordt gebruikt voor de fotoactivering van Foscan.
Oxymeters moeten ten minste om de 10-15 minuten worden verplaatst om het risico van plaatselijke verbrandingsverschijnselen van de huid te voorkomen.
Gedurende 6 maanden na behandeling met Foscan dient u ervoor te zorgen dat langdurige directe blootstelling aan zonlicht van de arm die is gebruikt voor de injectie met Foscan wordt vermeden.
Als voorzorgsmaatregel dient, wanneer langdurige activiteit in de open lucht is gepland, de geïnjecteerde arm beschermd te worden door het dragen van een gekleurd shirt met lange mouwen.
Indien Foscan is toegediend tijdens de voorafgaande 30 dagen dienen niet-geplande chirurgische ingrepen of spoedoperaties slechts te worden uitgevoerd indien deze strikt noodzakelijk zijn en het potentiële nut daarvan voor de patiënt opweegt tegen het risico.
De nodige voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen om tijdens deze ingrepen directe belichting van de patiënt met operatielampen te vermijden.
Alle patiënten die Foscan krijgen, worden tijdelijk lichtgevoelig.
Er dienen voorzorgsmaatregelen te worden genomen om blootstelling van huid en ogen aan direct zonlicht of aan felle binnenverlichting gedurende de eerste 15 dagen na injectie te vermijden.
Lichtgevoeligheidsreacties van de huid worden veroorzaakt door zichtbaar licht: ultravioletzonnefilters bieden daarom geen bescherming.
Het is belangrijk dat de gewenning aan normaal licht van de patiënten geleidelijk gebeurt.
3 Clinici moeten patiënten aanraden de volgende voorzorgsmaatregelen in acht te nemen die zijn opgenomen in de Bijsluiter.
Tijd na de
Wat moet ik doen om verbranding te voorkomen?
injectie met Foscan Dag 1 (0-24 uur)
Binnenblijven in een verduisterde kamer.
De gordijnen dichthouden en lampen van 60W of minder gebruiken.
Blootstelling aan direct zonlicht vermijden.
Dag 2-7
U kunt geleidelijk aan weer normale binnenverlichting gaan gebruiken.
Denk eraan door het raam binnenvallend direct zonlicht of direct licht van huishoudelijke apparaten zoals leeslampen te vermijden.
U mag televisie kijken.
U kunt naar buiten gaan na zonsondergang.
Als het absoluut noodzakelijk is dat u overdag naar buiten gaat, moet u ervoor zorgen dat u uw huid volledig bedekt, met inbegrip van uw gezicht en handen, en dat u een donkere zonnebril draagt.
U moet het volgende type kleding dragen:
Hoed met brede rand: voor hoofd, hals, neus en oren Sjaal: voor hoofd en hals Zonnebril met zijkleppen: voor de ogen en de huid rond de ogen Kledingstuk met lange mouwen voor het bovenlichaam: voor bovenlichaam/armen Lange broek: voor onderlichaam/benen Handschoenen: voor handen, pols en vingers Sokken: voor voeten en enkels Dichte schoenen: voor de voeten.
Geen erg dunne kleding dragen omdat deze u niet zal beschermen tegen sterk licht.
Draag donkere, dicht geweven kleding.
Als u zich per ongeluk aan licht blootstelt, kan uw huid prikkelend of branderig aanvoelen.
U moet onmiddellijk uit het licht gaan.
Uw ogen kunnen deze week erg gevoelig zijn voor fel licht.
U kunt oogpijn of hoofdpijn krijgen wanneer het licht wordt aangedaan.
Als u hier last van heeft, kunt u een donkere zonnebril dragen.
Dag 8-14
U kunt nu beginnen overdag naar buiten te gaan.
Blijf in de schaduw of ga naar buiten wanneer het bewolkt is.
Blijf donkere, dicht geweven kleding dragen.
Begin op dag 8 met 0-15 minuten buiten.
Als uw huid de volgende 24 uur niet zichtbaar rood wordt, kunt u de tijd die u buiten doorbrengt in de loop van de week geleidelijk aan opvoeren.
Vermijd direct zonlicht of felle binnenverlichting.
Blijf in de schaduw.
Vanaf dag 15
Uw lichtgevoeligheid wordt geleidelijk aan weer normaal.
U dient dit zorgvuldig te testen door de rug van uw hand gedurende 5 minuten aan het zonlicht bloot te stellen.
Wacht 24 uur en kijk of de huid rood is geworden.
Als de huid rood is, dient u direct zonlicht nog 24 uur te vermijden.
Daarna kunt u de test herhalen.
Als de huid niet rood is geworden, kunt u de tijd dat u zich aan zonlicht
4 blootstelt iedere dag geleidelijk aan opvoeren.
Blijf de eerste keer niet meer dan 15 minuten in de zon.
De meeste mensen kunnen tegen dag 22 hun normale leefwijze hervatten.
U mag de eerste dag na de lichtgevoeligheidstest 15 minuten in direct zonlicht verblijven.
Elke volgende dag kunt u hier 15 minuten bij optellen, d.w.z. de tweede dag 30 minuten, de derde dag 45 minuten, de vierde dag 60 minuten enz.
Mocht uw huid prikkelend of branderig aanvoelen of rood worden na blootstelling aan zonlicht, wacht dan tot deze symptomen zijn verdwenen voordat u uw huid weer gedurende eenzelfde periode blootstelt aan licht.
Laat gedurende 30 dagen na de behandeling met Foscan geen oogonderzoeken uitvoeren waarbij gebruik wordt gemaakt van fel licht.
Gedurende 3 maanden na de behandeling met Foscan dient u zonnebanken te vermijden.
U mag niet zonnebaden.
Gedurende 6 maanden na behandeling met Foscan dient u ervoor te zorgen dat langdurige directe blootstelling aan zonlicht van de voor de Foscan-injectie gebruikte arm wordt vermeden.
Als voorzorgsmaatregel dient, wanneer langdurige activiteit in de open lucht is gepland, de geïnjecteerde arm beschermd te worden door het dragen van een gekleurd shirt met lange mouwen.
Dit product bevat 48 vol% ethanol (alcohol), d.w.z. maximaal 4,2 g per dosis, equivalent aan 84 ml bier, 35 ml wijn per dosis.
Schadelijk voor personen die lijden aan alcoholisme.
Dient rekening mee gehouden te worden bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen en hoge- risicogroepen zoals patiënten met leverziekte of epilepsie.
De hoeveelheid alcohol in dit product kan de effecten van andere geneesmiddelen veranderen.
De hoeveelheid alcohol in dit product kan uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen beïnvloeden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Lichtgevoeligheid van de huid kan verergeren indien temoporfine wordt gebruikt in combinatie met andere werkzame bestanddelen die lichtgevoeligheid veroorzaken.
Een dergelijke reactie is gemeld met plaatselijk 5-fluorouracil.
Er zijn geen andere interacties met geneesmiddelen waargenomen.
Uit een in vitro studie met humaan leverweefsel bleek dat er geen potentie is voor geneesmiddeleninteracties door remming van cytochroom P-450 enzymen door temoporfine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van temoporfine bij zwangere vrouwen.
Er is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op ontwikkeling van het embryo/foetus (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Temoporfine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Dierproeven wijzen op een toxisch effect tijdens het begin van de zwangerschap (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Zwangerschap dient daarom te worden vermeden gedurende 3 maanden na behandeling met temoporfine.
Het is niet bekend of temoporfine wordt uitgescheiden in moedermelk.
Vrouwen die Foscan krijgen, mogen gedurende ten minste een maand na de injectie geen borstvoeding geven.
5 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
De hoeveelheid alcohol in dit product kan uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen beïnvloeden.
Op grond van het farmacodynamisch profiel wordt aangenomen dat temoporfine veilig is of dat het niet waarschijnlijk is dat het een effect heeft.
Om problemen door lichtgevoeligheid te voorkomen, dient de patiënt de eerste 15 dagen na de injectie geen voertuig te besturen en alleen machines te bedienen indien dit mogelijk is bij getemperd licht, volgens de aanbevolen voorzorgsmaatregelen (zie rubriek 4.4).
Zodra is aangetoond dat de lichtgevoeligheid is afgenomen, kan de patiënt weer een voertuig besturen en machines bedienen bij normale verlichting of daglicht.
4.8 Bijwerkingen
Alle patiënten die Foscan krijgen, worden tijdelijk lichtgevoelig en dienen de instructie te krijgen om voorzorgsmaatregelen in acht te nemen voor het vermijden van zonlicht en felle binnenverlichting.
De meeste gevallen van toxiciteit die in verband zijn gebracht met deze behandeling zijn plaatselijke effecten die zijn waargenomen in het belichte gebied en soms in de omringende weefsels.
De plaatselijke schadelijke reacties zijn kenmerkend voor een door fotoactivering opgewekte, acute weefselontstekingsreactie.
De hieronder vermelde frequentie is gedefinieerd met behulp van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10).
Binnen iedere frequentiegroep ` worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak voorkomende effecten: plaatselijke infectie.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak voorkomende effecten: anemie
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak voorkomende effecten: obstipatie.
Vaak voorkomende effecten: braken, mondulceratie, moeilijk slikken.
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak voorkomende effecten: blaarvorming, erytheem, brandwonden, huidhyperpigmentatie, lichtgevoeligheidsreactie, zonnebrand, huidnecrose.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak voorkomende effecten: pijn op de injectieplaats.
Deze pijn is van voorbijgaande aard en kan worden verminderd door de injectiesnelheid te verlagen.
Vaak voorkomende effecten: koorts, misselijkheid, reactie op de injectieplaats, branderig gevoel, duizeligheid.
Chirurgische en medische verrichtingen Zeer vaak voorkomende effecten: pijn, bloeding, pijn in het gezicht, littekenvorming, necrose van de mond, dysfagie, gezichtsoedeem.
Voor de pijn kan het nodig zijn gedurende korte tijd na de behandeling NSAID's of opiaten te gebruiken.
Vaak voorkomende effecten: oedeem, trismus.
4.9 Overdosering
Bij een overdosis zou laserbehandeling tot diepere necrose van de tumor leiden dan verwacht bij de aanbevolen dosering.
Belichting van de tumor dient slechts te worden uitgevoerd wanneer het potentieel nut opweegt tegen het potentieel risico op excessieve necrose.
Als de tumor niet wordt
6 belicht, dient er een periode van ten minste 4 weken te verstrijken tussen de overdosis en het opnieuw toedienen van Foscan.
De aan een overdosis verbonden schadelijke reacties zullen normaal beperkt blijven tot lichtgevoeligheidsreacties.
Blootstelling aan omgevingslicht na overdosering houdt een vergroot risico in op lichtgevoeligheidsreacties.
Uit gepubliceerd klinisch onderzoek blijkt dat de duur en mate van de lichtgevoeligheid bij de aanbevolen dosering van 0,15 mg/kg met ongeveer een derde werden verlaagd vergeleken met een dosis van 0,3 mg/kg.
Dierproeven hebben bepaalde hematologische en bloedchemische veranderingen aangetoond (verlaagde cijfers voor aantal trombocyten, aantal erytrocyten en hemoglobine, verhoogde cijfers voor aantal neutrofielen, fibrinogeen, bilirubine, triglyceride en cholesterol).
Strikte naleving van de regels voor verminderd licht is vereist.
Voor de patiënt weer aan normaal licht wordt blootgesteld, dient de lichtgevoeligheid van de huid te worden getest.
Er zijn geen specifieke systemische symptomen waarvan bekend is dat ze verband houden met een overdosering.
De behandeling dient symptomatisch te zijn.
Er is beperkte informatie beschikbaar over de effecten van overmatige blootstelling aan laserlicht tijdens de behandeling.
Er is melding gemaakt van toegenomen weefselschade.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastica en immunomodulantia, ATC-code:
L01XD05.
Temoporfine is een lichtgevoeligmakende stof die gebruikt wordt in de fotodynamische behandeling van tumoren.
De farmacologische activiteit wordt ingeleid door fotoactivering van temoporfine met niet-thermisch licht van 652 nm na intraveneuze toediening.
Het therapeutisch effect wordt tot stand gebracht door de vorming van sterk reactieve vormen van zuurstof, een proces dat afhangt van de intracellulaire interactie van temoporfine met licht en zuurstof.
In een klinische trial van 147 patiënten met gevorderd plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals werd bij 25% na enkelvoudige behandeling tumorrespons waargenomen, gedefinieerd als een afname met minimaal 50% van de tumormassa gedurende minimaal vier weken.
Een volgens de WHO-criteria lokale volledige respons werd waargenomen bij 14% van de patiënten.
De tumorrespons was groter bij patiënten met volledig belichte laesies met een diepte van 10 mm of minder.
De mediane waargenomen duur van de tumorrespons bij alle patiënten bedroeg 57 dagen voor globale respons en 84 dagen voor volledige respons.
Zevenendertig patiënten kregen ten minste 2 behandelingen met Foscan toegediend.
Bij tien patiënten werd met herbehandeling tumorrespons bereikt.
Hiervan vertoonden er 6 een complete lokale respons aan de hand van de WHO-criteria.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Temoporfine is een stof met een lage klaring en een terminale plasmahalfwaardetijd van 65 uur bij patiënten.
De maximale plasmaspiegels worden 2-4 uur na injectie bereikt; daarna nemen de plasmaspiegels bi-exponentieel af.
Het middel verspreidt zich in het lichaam in een volume lichaamsvocht dat groter is dan het volume van alleen het extracellulaire vocht maar kleiner dan het totale volume lichaamsvocht.
Temoporfine geeft geen accumulatie in de weefsels en is voor 85-87% gebonden aan plasma-eiwit.
Temoporfine wordt in het bloed gebonden aan plasmalipoproteïnen en
7 high-density lipoproteïnen zoals albumine.
Vijftien dagen na de injectie is de plasmaconcentratie van temoporfine dusdanig verminderd dat de patiënten meestal geleidelijk aan kunnen wennen aan normaal daglicht.
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over de eliminatie van temoporfine bij de mens.
Dierproeven tonen aan dat temoporfine uitsluitend wordt geëlimineerd door de lever via de gal en wordt uitgescheiden in de feces.
Twee van de belangrijkste metabolieten van temoporfine worden via de gal geëlimineerd.
Hercirculatie van deze metabolieten in de enterohepatische kringloop treedt niet op.
Beide metabolieten zijn geconjugeerd.
De metabolieten worden niet teruggevonden in de systemische circulatie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij herhaald dosistoxiciteitsonderzoek bij ratten en honden waren de belangrijkste ongewenste effecten van temoporfine lichtgevoeligheid en negatieve reacties op de plaats van injectie.
Bij alle doseringen trad bij intraveneuze toediening van Foscan-oplossing voor injectie lokale prikkeling op.
Hoge toedieningssnelheden leidden tot de dood bij honden en konijnen.
Er werden geen andere tekenen van toxiciteit vastgesteld maar bij honden die werden behandeld met de aanbevolen therapeutische dosering, was de systemische blootstelling hoger dan bij mensen.
De genotoxiciteit van temoporfine is in beperkte mate onderzocht.
Als gevolg van de vorming van reactieve vormen van zuurstof brengt temoporfine een gering risico van mutageniciteit met zich mee.
Dit risico kan in de klinische situatie onder controle worden gehouden door de directe blootstelling aan licht tot een minimum te beperken (zie rubriek 4.4).
Bij ontwikkelingstoxiciteitsonderzoek bij konijnen veroorzaakte temoporfine, bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan die bij mensen worden bereikt met de aanbevolen therapeutische dosis, een toename van verlies bij vroege postimplantatie.
Hoewel geen andere effecten op de ontwikkeling werden waargenomen, waren de gebruikte doses niet voldoende veel hoger dan de therapeutische dosis bij de mens om een adequate veiligheidsmarge te bieden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.
Lijst van hulpstoffen
Ethanol, watervrij (E1510) Propyleenglycol (E1520)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen worden gebruikt dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Niet verdunnen met waterige oplossingen.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar Na opening dient de oplossing onmiddellijk te worden gebruikt.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
8 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Foscan wordt geleverd in glazen amberkleurige 6 ml Type I injectieflacons met een bromobutylelastomeer stop en aluminium afsluiting.
De injectieflacons bevatten 1 ml, 3 ml of 6 ml oplossing voor injectie.
Elke verpakking bevat 1 injectieflacon en een filter met Luer-lockaansluiting voor injectiespuit en canule.
De filter is verpakt in een polyethyleencontainer.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Bij het hanteren van dit geneesmiddel dienen de gepaste voorzorgsmaatregelen te worden genomen.
Onderzoek heeft aangetoond dat Foscan niet-irriterend is en niet wordt geabsorbeerd via de huid.
Elke injectieflacon bevat een enkele dosis.
Niet-gebruikte oplossing dient te worden weggeworpen.
Foscan is lichtgevoelig.
Na verwijdering uit de verpakking dient het onmiddellijk te worden toegediend.
Wanneer uitstel onvermijdelijk is, dient de oplossing tegen licht te worden beschermd.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
biolitec pharma ltd.
United Drug House Magna Drive Dublin 24 Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/197/003 EU/1/01/197/004 EU/1/01/197/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
24 oktober 2001 Datum van laatste hernieuwing:
24 oktober 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
9 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Foscan 4 mg/ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml bevat 4 mg temoporfine.
Hulpstoffen Elke ml bevat 376 mg watervrij ethanol en 560 mg propyleenglycol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Donkerpaarse oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Foscan is geïndiceerd voor de palliatieve behandeling van patiënten met gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied bij wie eerdere therapie niet is aangeslagen en die niet in aanmerking komen voor radiotherapie, chirurgie of systemische chemotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Foscan fotodynamische therapie mag alleen worden toegediend in gespecialiseerde oncologische centra waar een multidisciplinair team de behandeling van de patiënt beoordeeld en alleen onder toezicht van een arts die ervaring heeft met fotodynamische therapie.
Foscan wordt toegediend via een in-dwelling intraveneuze canule in een grote ader in het proximale deel van de extremiteit, bij voorkeur in de fossa cubitalis, als een enkele langzame intraveneuze injectie met een duur van minimaal 6 minuten.
Vóór injectie moet de doorgankelijkheid van de in- dwelling canule worden gecontroleerd en er moeten alle mogelijke voorzorgsmaatregelen worden getroffen tegen extravasatie (zie rubriek 4.4).
Doordat de injectievloeistof donkerpaars van kleur is en in een amberkleurige injectieflacon zit, is het vrijwel onmogelijk met het blote oog te zien of er zich deeltjes in de vloeistof bevinden.
Daarom moet uit voorzorgsmaatregel een filter worden gebruikt; deze is in de verpakking bijgeleverd.
Niet spoelen met natriumchloride of een andere waterige oplossing.
De dosering is 0,15 mg/kg lichaamsgewicht.
Foscan niet verdunnen.
Dien de benodigde dosis Foscan toe door middel van trage intraveneuze injectie, gedurende minimaal 6 minuten.
96 uur na het toedienen van Foscan dient de te behandelen plaats te worden belicht met licht van 652 nm uit een goedgekeurde laserbron.
Het gehele tumoroppervlak moet met behulp van een goedgekeurde microlens-vezellichtgeleider worden belicht.
Waar mogelijk dient het belichte gebied 0,5 cm voorbij de rand van de tumor te reiken.
Licht moet niet minder dan 90 uur en niet meer dan 110 uur na injectie met Foscan worden toegediend.
10 De dosering van het invallende licht is 20 J/cm2, afgeleverd aan het tumoroppervlak met een stralingsintensiteit van 100 mW/cm2, ofwel een belichtingstijd van ongeveer 200 seconden.
Elk veld dient slechts eenmaal per behandeling belicht te worden.
Er kunnen meerdere elkaar niet- overlappende velden worden belicht.
Er dient voor te worden gewaakt dat geen enkel weefselgebied meer dan de voorgeschreven lichtdosering ontvangt.
Weefsel buiten het doelgebied dient volledig te worden afgeschermd om fotoactivering door verstrooid of gereflecteerd licht te vermijden.
Afhankelijk van het oordeel van de behandelende arts kan een tweede behandelingskuur worden toegediend bij patiënten bij wie bijkomende tumornecrose en verwijdering juist wordt geacht, met een aanbevolen interval van minimaal 4 weken tussen de behandelingen.
Gebruik bij kinderen - Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van Foscan bij kinderen of adolescenten.
4.3 Contra-indicaties
ï· ï· ï· ï·
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen Porfyrie of andere aandoeningen die door licht worden verergerd Overgevoeligheid voor porfyrines Tumoren waarvan bekend is dat deze in een groot bloedvat in of grenzend aan de belichte plaats groeien
ï· ï·
Een geplande chirurgische ingreep binnen de eerstvolgende 30 dagen Een tegelijkertijd bestaande oogaandoening waarvoor waarschijnlijk binnen 30 dagen een onderzoek met een spleetlamp nodig is
ï·
Bestaande behandeling met een ander geneesmiddel dat lichtgevoeligheid veroorzaakt.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bijzondere voorzichtigheid is geboden om extravasatie op de plaats van injectie te voorkomen.
Indien extravasatie optreedt, dient dit gebied gedurende ten minste 3 maanden tegen licht te worden beschermd.
Er is geen nuttig effect bekend van injectie met een andere stof op de plaats van extravasatie.
Sommige pulserende oxymeters kunnen licht produceren met een golflengte in de buurt van de golflengte die wordt gebruikt voor de fotoactivering van Foscan.
Oxymeters moeten ten minste om de 10-15 minuten worden verplaatst om het risico van plaatselijke verbrandingsverschijnselen van de huid te voorkomen.
Gedurende 6 maanden na behandeling met Foscan dient u ervoor te zorgen dat langdurige directe blootstelling aan zonlicht van de arm die is gebruikt voor de injectie met Foscan wordt vermeden.
Als voorzorgsmaatregel dient, wanneer langdurige activiteit in de open lucht is gepland, de geïnjecteerde arm beschermd te worden door het dragen van een gekleurd shirt met lange mouwen.
Indien Foscan is toegediend tijdens de voorafgaande 30 dagen dienen niet-geplande chirurgische ingrepen of spoedoperaties slechts te worden uitgevoerd indien deze strikt noodzakelijk zijn en het potentiële nut daarvan voor de patiënt opweegt tegen het risico.
De nodige voorzorgsmaatregelen dienen te worden genomen om tijdens deze ingrepen directe belichting van de patiënt met operatielampen te vermijden.
Alle patiënten die Foscan krijgen, worden tijdelijk lichtgevoelig.
Er dienen voorzorgsmaatregelen te worden genomen om blootstelling van huid en ogen aan direct zonlicht of aan felle binnenverlichting gedurende de eerste 15 dagen na injectie te vermijden.
Lichtgevoeligheidsreacties van de huid worden veroorzaakt door zichtbaar licht: ultravioletzonnefilters bieden daarom geen bescherming.
Het is belangrijk dat de gewenning aan normaal licht van de patiënten geleidelijk gebeurt.
11 Clinici moeten patiënten aanraden de volgende voorzorgsmaatregelen in acht te nemen die zijn opgenomen in de Bijsluiter.
Tijd na de
Wat moet ik doen om verbranding te voorkomen?
injectie met Foscan Dag 1 (0-24 uur)
Binnenblijven in een verduisterde kamer.
De gordijnen dichthouden en lampen van 60W of minder gebruiken.
Blootstelling aan direct zonlicht vermijden.
Dag 2-7
U kunt geleidelijk aan weer normale binnenverlichting gaan gebruiken.
Denk eraan door het raam binnenvallend direct zonlicht of direct licht van huishoudelijke apparaten zoals leeslampen te vermijden.
U mag televisie kijken.
U kunt naar buiten gaan na zonsondergang.
Als het absoluut noodzakelijk is dat u overdag naar buiten gaat, moet u ervoor zorgen dat u uw huid volledig bedekt, met inbegrip van uw gezicht en handen, en dat u een donkere zonnebril draagt.
U moet het volgende type kleding dragen:
Hoed met brede rand: voor hoofd, hals, neus en oren Sjaal: voor hoofd en hals Zonnebril met zijkleppen: voor de ogen en de huid rond de ogen Kledingstuk met lange mouwen voor het bovenlichaam: voor bovenlichaam/armen Lange broek: voor onderlichaam/benen Handschoenen: voor handen, pols en vingers Sokken: voor voeten en enkels Dichte schoenen: voor de voeten.
Geen erg dunne kleding dragen omdat deze u niet zal beschermen tegen sterk licht.
Draag donkere, dicht geweven kleding.
Als u zich per ongeluk aan licht blootstelt, kan uw huid prikkelend of branderig aanvoelen.
U moet onmiddellijk uit het licht gaan.
Uw ogen kunnen deze week erg gevoelig zijn voor fel licht.
U kunt oogpijn of hoofdpijn krijgen wanneer het licht wordt aangedaan.
Als u hier last van heeft, kunt u een donkere zonnebril dragen.
Dag 8-14
U kunt nu beginnen overdag naar buiten te gaan.
Blijf in de schaduw of ga naar buiten wanneer het bewolkt is.
Blijf donkere, dicht geweven kleding dragen.
Begin op dag 8 met 0-15 minuten buiten.
Als uw huid de volgende 24 uur niet zichtbaar rood wordt, kunt u de tijd die u buiten doorbrengt in de loop van de week geleidelijk aan opvoeren.
Vermijd direct zonlicht of felle binnenverlichting.
Blijf in de schaduw.
Vanaf dag 15
Uw lichtgevoeligheid wordt geleidelijk aan weer normaal.
U dient dit zorgvuldig te testen door de rug van uw hand gedurende 5 minuten aan het zonlicht bloot te stellen.
Wacht 24 uur en kijk of de huid rood is geworden.
Als de huid rood is, dient u direct zonlicht nog 24 uur te vermijden.
Daarna kunt u de test herhalen.
Als de huid niet rood is geworden, kunt u de tijd dat u zich aan zonlicht
12 blootstelt iedere dag geleidelijk aan opvoeren.
Blijf de eerste keer niet meer dan 15 minuten in de zon.
De meeste mensen kunnen tegen dag 22 hun normale leefwijze hervatten.
U mag de eerste dag na de lichtgevoeligheidstest 15 minuten in direct zonlicht verblijven.
Elke volgende dag kunt u hier 15 minuten bij optellen, d.w.z. de tweede dag 30 minuten, de derde dag 45 minuten, de vierde dag 60 minuten enz.
Mocht uw huid prikkelend of branderig aanvoelen of rood worden na blootstelling aan zonlicht, wacht dan tot deze symptomen zijn verdwenen voordat u uw huid weer gedurende eenzelfde periode blootstelt aan licht.
Laat gedurende 30 dagen na de behandeling met Foscan geen oogonderzoeken uitvoeren waarbij gebruik wordt gemaakt van fel licht.
Gedurende 3 maanden na de behandeling met Foscan dient u zonnebanken te vermijden.
U mag niet zonnebaden.
Gedurende 6 maanden na behandeling met Foscan dient u ervoor te zorgen dat langdurige directe blootstelling aan zonlicht van de voor de Foscan-injectie gebruikte arm wordt vermeden.
Als voorzorgsmaatregel dient, wanneer langdurige activiteit in de open lucht is gepland, de geïnjecteerde arm beschermd te worden door het dragen van een gekleurd shirt met lange mouwen.
Dit product bevat 48 vol% ethanol (alcohol), d.w.z. maximaal 1,0 g per dosis, equivalent aan 21 ml bier, 9 ml wijn per dosis.
Schadelijk voor personen die lijden aan alcoholisme.
Dient rekening mee gehouden te worden bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen en hoge- risicogroepen zoals patiënten met leverziekte of epilepsie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Lichtgevoeligheid van de huid kan verergeren indien temoporfine wordt gebruikt in combinatie met andere werkzame bestanddelen die lichtgevoeligheid veroorzaken.
Een dergelijke reactie is gemeld met plaatselijk 5-fluorouracil.
Er zijn geen andere interacties met geneesmiddelen waargenomen.
Uit een in vitro studie met humaan leverweefsel bleek dat er geen potentie is voor geneesmiddeleninteracties door remming van cytochroom P-450 enzymen door temoporfine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van temoporfine bij zwangere vrouwen.
Er is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op ontwikkeling van het embryo/foetus (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Temoporfine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Dierproeven wijzen op een toxisch effect tijdens het begin van de zwangerschap (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Zwangerschap dient daarom te worden vermeden gedurende 3 maanden na behandeling met temoporfine.
Het is niet bekend of temoporfine wordt uitgescheiden in moedermelk.
Vrouwen die Foscan krijgen, mogen gedurende ten minste een maand na de injectie geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
13 Op grond van het farmacodynamisch profiel wordt aangenomen dat temoporfine veilig is of dat het niet waarschijnlijk is dat het een effect heeft.
Om problemen door lichtgevoeligheid te voorkomen, dient de patiënt de eerste 15 dagen na de injectie geen voertuig te besturen en alleen machines te bedienen indien dit mogelijk is bij getemperd licht, volgens de aanbevolen voorzorgsmaatregelen (zie rubriek 4.4).
Zodra is aangetoond dat de lichtgevoeligheid is afgenomen, kan de patiënt weer een voertuig besturen en machines bedienen bij normale verlichting of daglicht.
4.8 Bijwerkingen
Alle patiënten die Foscan krijgen, worden tijdelijk lichtgevoelig en dienen de instructie te krijgen om voorzorgsmaatregelen in acht te nemen voor het vermijden van zonlicht en felle binnenverlichting.
De meeste gevallen van toxiciteit die in verband zijn gebracht met deze behandeling zijn plaatselijke effecten die zijn waargenomen in het belichte gebied en soms in de omringende weefsels.
De plaatselijke schadelijke reacties zijn kenmerkend voor een door fotoactivering opgewekte, acute weefselontstekingsreactie.
De hieronder vermelde frequentie is gedefinieerd met behulp van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10).
Binnen iedere frequentiegroep ` worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak voorkomende effecten: plaatselijke infectie.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak voorkomende effecten: anemie
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak voorkomende effecten: obstipatie.
Vaak voorkomende effecten: braken, mondulceratie, moeilijk slikken.
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak voorkomende effecten: blaarvorming, erytheem, brandwonden, huidhyperpigmentatie, lichtgevoeligheidsreactie, zonnebrand, huidnecrose.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak voorkomende effecten: pijn op de injectieplaats.
Deze pijn is van voorbijgaande aard en kan worden verminderd door de injectiesnelheid te verlagen.
Vaak voorkomende effecten: koorts, misselijkheid, reactie op de injectieplaats, branderig gevoel, duizeligheid.
Chirurgische en medische verrichtingen Zeer vaak voorkomende effecten: pijn, bloeding, pijn in het gezicht, littekenvorming, necrose van de mond, dysfagie, gezichtsoedeem.
Voor de pijn kan het nodig zijn gedurende korte tijd na de behandeling NSAID's of opiaten te gebruiken.
Vaak voorkomende effecten: oedeem, trismus.
4.9 Overdosering
Bij een overdosis zou laserbehandeling tot diepere necrose van de tumor leiden dan verwacht bij de aanbevolen dosering.
Belichting van de tumor dient slechts te worden uitgevoerd wanneer het potentieel nut opweegt tegen het potentieel risico op excessieve necrose.
Als de tumor niet wordt belicht, dient er een periode van ten minste 4 weken te verstrijken tussen de overdosis en het opnieuw toedienen van Foscan.
De aan een overdosis verbonden schadelijke reacties zullen normaal beperkt blijven tot lichtgevoeligheidsreacties.
Blootstelling aan omgevingslicht na overdosering houdt een vergroot risico
14 in op lichtgevoeligheidsreacties.
Uit gepubliceerd klinisch onderzoek blijkt dat de duur en mate van de lichtgevoeligheid bij de aanbevolen dosering van 0,15 mg/kg met ongeveer een derde werden verlaagd vergeleken met een dosis van 0,3 mg/kg.
Dierproeven hebben bepaalde hematologische en bloedchemische veranderingen aangetoond (verlaagde cijfers voor aantal trombocyten, aantal erytrocyten en hemoglobine, verhoogde cijfers voor aantal neutrofielen, fibrinogeen, bilirubine, triglyceride en cholesterol).
Strikte naleving van de regels voor verminderd licht is vereist.
Voor de patiënt weer aan normaal licht wordt blootgesteld, dient de lichtgevoeligheid van de huid te worden getest.
Er zijn geen specifieke systemische symptomen waarvan bekend is dat ze verband houden met een overdosering.
De behandeling dient symptomatisch te zijn.
Er is beperkte informatie beschikbaar over de effecten van overmatige blootstelling aan laserlicht tijdens de behandeling.
Er is melding gemaakt van toegenomen weefselschade.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastica en immunomodulantia, ATC-code:
L01XD05.
Temoporfine is een lichtgevoeligmakende stof die gebruikt wordt in de fotodynamische behandeling van tumoren.
De farmacologische activiteit wordt ingeleid door fotoactivering van temoporfine met niet-thermisch licht van 652 nm na intraveneuze toediening.
Het therapeutisch effect wordt tot stand gebracht door de vorming van sterk reactieve vormen van zuurstof, een proces dat afhangt van de intracellulaire interactie van temoporfine met licht en zuurstof.
In een klinische trial van 147 patiënten met gevorderd plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals werd bij 25% na enkelvoudige behandeling tumorrespons waargenomen, gedefinieerd als een afname met minimaal 50% van de tumormassa gedurende minimaal vier weken.
Een volgens de WHO-criteria lokale volledige respons werd waargenomen bij 14% van de patiënten.
De tumorrespons was groter bij patiënten met volledig belichte laesies met een diepte van 10 mm of minder.
De mediane waargenomen duur van de tumorrespons bij alle patiënten bedroeg 57 dagen voor globale respons en 84 dagen voor volledige respons.
Zevenendertig patiënten kregen ten minste 2 behandelingen met Foscan toegediend.
Bij tien patiënten werd met herbehandeling tumorrespons bereikt.
Hiervan vertoonden er 6 een complete lokale respons aan de hand van de WHO-criteria.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Temoporfine is een stof met een lage klaring en een terminale plasmahalfwaardetijd van 65 uur bij patiënten.
De maximale plasmaspiegels worden 2-4 uur na injectie bereikt; daarna nemen de plasmaspiegels bi-exponentieel af.
Het middel verspreidt zich in het lichaam in een volume lichaamsvocht dat groter is dan het volume van alleen het extracellulaire vocht maar kleiner dan het totale volume lichaamsvocht.
Temoporfine geeft geen accumulatie in de weefsels en is voor 85-87% gebonden aan plasma-eiwit.
Temoporfine wordt in het bloed gebonden aan plasmalipoproteïnen en high-density lipoproteïnen zoals albumine.
Vijftien dagen na de injectie is de plasmaconcentratie van temoporfine dusdanig verminderd dat de patiënten meestal geleidelijk aan kunnen wennen aan normaal daglicht.
15 Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over de eliminatie van temoporfine bij de mens.
Dierproeven tonen aan dat temoporfine uitsluitend wordt geëlimineerd door de lever via de gal en wordt uitgescheiden in de feces.
Twee van de belangrijkste metabolieten van temoporfine worden via de gal geëlimineerd.
Hercirculatie van deze metabolieten in de enterohepatische kringloop treedt niet op.
Beide metabolieten zijn geconjugeerd.
De metabolieten worden niet teruggevonden in de systemische circulatie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij herhaald dosistoxiciteitsonderzoek bij ratten en honden waren de belangrijkste ongewenste effecten van temoporfine lichtgevoeligheid en negatieve reacties op de plaats van injectie.
Bij alle doseringen trad bij intraveneuze toediening van Foscan-oplossing voor injectie lokale prikkeling op.
Hoge toedieningssnelheden leidden tot de dood bij honden en konijnen.
Er werden geen andere tekenen van toxiciteit vastgesteld maar bij honden die werden behandeld met de aanbevolen therapeutische dosering, was de systemische blootstelling hoger dan bij mensen.
De genotoxiciteit van temoporfine is in beperkte mate onderzocht.
Als gevolg van de vorming van reactieve vormen van zuurstof brengt temoporfine een gering risico van mutageniciteit met zich mee.
Dit risico kan in de klinische situatie onder controle worden gehouden door de directe blootstelling aan licht tot een minimum te beperken (zie rubriek 4.4).
Bij ontwikkelingstoxiciteitsonderzoek bij konijnen veroorzaakte temoporfine, bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan die bij mensen worden bereikt met de aanbevolen therapeutische dosis, een toename van verlies bij vroege postimplantatie.
Hoewel geen andere effecten op de ontwikkeling werden waargenomen, waren de gebruikte doses niet voldoende veel hoger dan de therapeutische dosis bij de mens om een adequate veiligheidsmarge te bieden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Ethanol, watervrij (E1510) Propyleenglycol (E1520)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen worden gebruikt dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Niet verdunnen met waterige oplossingen.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar Na opening dient de oplossing onmiddellijk te worden gebruikt.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Foscan wordt geleverd in glazen amberkleurige 6 ml Type I injectieflacons met een bromobutylelastomeer stop en aluminium afsluiting.
De injectieflacons bevatten 3,5 ml of 5 ml oplossing voor injectie.
16 Elke verpakking bevat 1 injectieflacon en een filter met Luer-lockaansluiting voor injectiespuit en canule.
De filter is verpakt in een polyethyleencontainer.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Bij het hanteren van dit geneesmiddel dienen de gepaste voorzorgsmaatregelen te worden genomen.
Onderzoek heeft aangetoond dat Foscan niet-irriterend is en niet wordt geabsorbeerd via de huid.
Elke injectieflacon bevat een enkele dosis.
Niet-gebruikte oplossing dient te worden weggeworpen.
Foscan is lichtgevoelig.
Na verwijdering uit de verpakking dient het onmiddellijk te worden toegediend.
Wanneer uitstel onvermijdelijk is, dient de oplossing tegen licht te worden beschermd.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
biolitec pharma ltd.
United Drug House Magna Drive Dublin 24 Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/197/001 EU/1/01/197/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
24 oktober 2001 Datum van laatste hernieuwing:
24 oktober 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
17 BIJLAGE II
A.
HOUDER
VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARD
DER VAN DE
VERGUNNING
DER VAN DE VERGUNNING VOOR DE
VERVAARDIGING
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
18 A.
HOUDER
VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARD
DER VAN DE
VERGUNNING
DER VAN DE VERGUNNING VOOR DE
VERVAARDIGING
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
biolitec pharma ltd.
United Drug House Magna Drive Dublin 24 Ierland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)
ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
19 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
20 A.
ETIKETTERING
21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENDOOS, 1 MG/ML
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FOSCAN 1 mg/ml oplossing voor injectie Temoporfine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ml bevat 1 mg temoporfine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Watervrij ethanol en propyleenglycol (zie bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 1 ml Oplossing voor injectie 3 ml Oplossing voor injectie 6 ml Steriel filter
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Enkele dosis.
Ongebruikt product na gebruik weggooien.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
22 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
biolitec pharma ltd.
United Drug House Magna Drive Dublin 24 Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/197/003 EU/1/01/197/004 EU/1/01/197/005
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
23 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP INJECTIEFLACON, 1 MG/ML
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
FOSCAN 1 mg/ml oplossing voor injectie Temoporfine Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor intraveneuze injectie Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 mg/1 ml 3 mg/3 ml 6 mg/6 ml
6.
OVERIGE
24 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENDOOS, 4 MG/ML
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FOSCAN 4 mg/ml oplossing voor injectie Temoporfine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ml bevat 4 mg temoporfine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Watervrij ethanol en propyleenglycol (zie bijsluiter voor verdere informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie 3,5 ml Oplossing voor injectie 5,0 ml Steriel filter
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Enkele dosis.
Ongebruikt product na gebruik weggooien.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
25 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
biolitec pharma ltd.
United Drug House Magna Drive Dublin 24 Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/197/001 (3,5 ml) EU/1/01/197/002 (5 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
26 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP INJECTIEFLACON, 4 MG/ML
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
FOSCAN 4 mg/ml oplossing voor injectie Temoporfine Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor intraveneuze injectie Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
14 mg/3,5 ml 20 mg/5,0 ml
6.
OVERIGE
27 B.
BIJSLUITER
28 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Foscan 1 mg/ml oplossing voor injectie Temoporfine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn deze nog een door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Foscan en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Foscan gebruikt 3.
Hoe wordt Foscan gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Foscan 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FOSCAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Foscan is een geneesmiddel dat lichtgevoeligheid veroorzaakt door middel van porfyrine.
Foscan wordt gebruikt voor het behandelen van hoofd- en halskanker bij patiënten die niet met andere therapieën kunnen worden behandeld.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FOSCAN GEBRUIKT
Foscan niet gebruiken ï als u allergisch (overgevoelig) bent voor temoporfine of een van de bestanddelen van Foscan, ï als u allergisch (overgevoelig) bent voor porfyrines, ï als u lijdt aan porfyrie of aan een andere aandoening die door licht wordt verergerd, ï als de te behandelen tumor door een groot bloedvat gaat, ï als u de komende 30 dagen een operatie ondergaat, ï als u een oogaandoening heeft waarvoor de komende 30 dagen onderzoek met fel licht noodzakelijk is, ï als u al wordt behandeld met een geneesmiddel dat lichtgevoeligheid veroorzaakt.
Pas goed op met Foscan Door gebruik van Foscan zult u gedurende ongeveer 15 dagen na uw injectie lichtgevoelig worden.
Dit betekent dat u door normaal zonlicht of felle binnenverlichting brandwonden kunt krijgen.
Om dit te voorkomen, MOET u de instructies voor de geleidelijke blootstelling aan toenemende lichtsterkten binnenshuis gedurende de eerste week en aan afgeschermd licht buitenshuis tijdens de tweede week na de behandeling nauwgezet volgen.
Bespreek dit met uw arts voor u naar huis gaat na toediening van een Foscan-injectie.
Zonnebrandcrèmes helpen niet om deze gevoeligheid te voorkomen.
Uw gevoeligheid voor licht zal geleidelijk afnemen.
Gewoonlijk kan men na 15 dagen weer beginnen met blootstelling aan normaal zonlicht.
U mag gedurende 30 dagen na een injectie met Foscan uw ogen niet met fel licht laten onderzoeken door een opticien of oogarts.
U mag gedurende 3 maanden na een injectie met Foscan niet zonnen of een zonnebank gebruiken.
29 Gedurende 6 maanden na behandeling met Foscan dient u ervoor te zorgen dat langdurige directe blootstelling aan zonlicht van de arm met de injectieplek wordt vermeden.
Als voorzorgsmaatregel dient, wanneer langdurige activiteit in de open lucht is gepland, de geïnjecteerde arm beschermd te worden door het dragen van een gekleurd shirt met lange mouwen.
In de instructietabel kunt u zien wat u moet doen om brandwonden te voorkomen.
U moet deze instructies nauwkeurig opvolgen.
Als u iets niet zeker weet, vraag het dan aan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Tijd na de injectie met Foscan
Wat moet ik doen om verbranding te voorkomen?
Dag 1 (0-24 uur)
Binnenblijven
in een verduisterde kamer.
De gordijnen dichthouden en lampen
van 60W of minder gebruiken.
Blootstelling aan direct zonlicht vermijden.
Dag 2-7
U kunt geleidelijk aan weer normale binnenverlichting gaan gebruiken.
Denk eraan door het raam binnenvallend direct zonlicht of direct licht van huishoudelijke apparaten zoals leeslampen te vermijden.
U mag televisie kijken.
U kunt naar buiten gaan na zonsondergang.
Als het absoluut noodzakelijk is dat u overdag naar buiten gaat, moet u ervoor zorgen dat u uw huid volledig bedekt, met inbegrip van uw gezicht en handen, en dat u een donkere zonnebril draagt.
U moet het volgende type kleding dragen:
Hoed met brede rand: voor hoofd, hals, neus en oren Sjaal: voor hoofd en hals Zonnebril met zijkleppen: voor de ogen en de huid rond de ogen Kledingstuk met lange mouwen voor het bovenlichaam: voor bovenlichaam/armen Lange broek: voor onderlichaam/benen Handschoenen: voor handen, pols en vingers Sokken: voor voeten en enkels Dichte schoenen: voor de voeten.
Geen erg dunne kleding dragen omdat deze u niet zal beschermen tegen sterk licht.
Draag donkere, dicht geweven kleding.
Als u zich per ongeluk aan licht blootstelt, kan uw huid prikkelend of branderig aanvoelen.
U moet onmiddellijk uit het licht gaan.
Uw ogen kunnen deze week erg gevoelig zijn voor fel licht.
U kunt oogpijn of hoofdpijn krijgen wanneer het licht wordt aangedaan.
Als u hier last van heeft, kunt u een donkere zonnebril dragen.
30 Dag 8-14
U kunt nu beginnen overdag naar buiten te gaan.
Blijf in de schaduw of ga naar buiten wanneer het bewolkt is.
Blijf donkere, dicht geweven kleding dragen.
Begin op dag 8 met 0-15 minuten buiten.
Als uw huid de volgende 24 uur niet zichtbaar rood wordt, kunt u de tijd die u buiten doorbrengt in de loop van de week geleidelijk aan opvoeren.
Vermijd direct zonlicht of felle binnenverlichting.
Blijf in de schaduw.
Vanaf dag 15
Uw lichtgevoeligheid wordt geleidelijk aan weer normaal.
U dient dit zorgvuldig te testen door de rug van uw hand gedurende 5 minuten aan het zonlicht bloot te stellen.
Wacht 24 uur en kijk of de huid rood is geworden.
Als de huid rood is, dient u direct zonlicht nog 24 uur te vermijden.
Daarna kunt u de test herhalen.
Als de huid niet rood is geworden, kunt u de tijd dat u zich aan zonlicht blootstelt iedere dag geleidelijk aan opvoeren.
Blijf de eerste keer niet meer dan 15 minuten in de zon.
De meeste mensen kunnen tegen dag 22 hun normale leefwijze hervatten.
U mag de eerste dag na de lichtgevoeligheidstest 15 minuten in direct zonlicht verblijven.
Elke volgende dag kunt u hier 15 minuten bij optellen, d.w.z. de tweede dag 30 minuten, de derde dag 45 minuten, de vierde dag 60 minuten enz.
Mocht uw huid prikkelend of branderig aanvoelen of rood worden na blootstelling aan zonlicht, wacht dan tot deze symptomen zijn verdwenen voordat u uw huid weer gedurende eenzelfde periode blootstelt aan licht.
Laat gedurende 30 dagen na de behandeling met Foscan geen oogonderzoeken uitvoeren waarbij gebruik wordt gemaakt van fel licht.
Gedurende 3 maanden na de behandeling met Foscan dient u zonnebanken te vermijden.
U mag niet zonnebaden.
Gedurende 6 maanden na behandeling met Foscan dient u ervoor te zorgen dat langdurige directe blootstelling aan zonlicht van de arm die is gebruikt voor de injectie met Foscan wordt vermeden.
Als voorzorgsmaatregel dient, wanneer langdurige activiteit in de open lucht is gepland, de geïnjecteerde arm beschermd te worden door het dragen van een gekleurd shirt met lange mouwen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geld ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van Foscan met voedsel en drank:
Uw normale voedsel en drank hebben geen invloed op uw behandeling met Foscan
Zwangerschap U moet vermijden zwanger te worden gedurende de eerste 3 maanden na behandeling met Foscan.
Raadpleeg uw arts of apotheker alvorens enig geneesmiddel in te nemen als u zwanger bent.
Borstvoeding Na de injectie met Foscan mag u ten minste 1 maand geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en bediening van machines:
Gedurende een paar uur na injectie kan de hoeveelheid alcohol in dit product uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen beïnvloeden.
Met de lichtsterkten aanbevolen gedurende de eerste
31 15 dagen na de injectie is het niet raadzaam een voertuig te besturen en in de praktijk kunnen deze lichtsterkten het bedienen van machines beletten.
Belangrijke informatie over enkele hulpstoffen van Foscan:
WAARSCHUWING:
Dit product bevat 48 vol% ethanol (alcohol), d.w.z. maximaal 4,2 g per dosis, equivalent aan 84 ml bier, 35 ml wijn per dosis.
Schadelijk voor personen die lijden aan alcoholisme.
Dient rekening mee gehouden te worden bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen en hoge-risicogroepen zoals patiënten met leverziekte of epilepsie.
De hoeveelheid alcohol in dit product kan de effecten van andere geneesmiddelen veranderen.
3.
HOE WORDT FOSCAN GEBRUIKT
Uw arts of verpleegkundige zal u Foscan toedienen door injectie in een ader.
Indien noodzakelijk, kan uw arts of verpleegkundige u minimaal 4 weken later een tweede injectie geven.
Vier dagen na uw injectie zal uw arts uw tumor met laserlicht behandelen.
Als u meer Foscan toegediend krijgt dan u zou mogen Het is mogelijk dat u geen laserbehandeling krijgt.
U kunt langer dan 15 dagen lichtgevoelig blijven.
U moet de instructies voor het voorkomen van brandwonden zorgvuldig opvolgen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Foscan bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Iedereen die Foscan gebruikt, wordt gedurende ongeveer 15 dagen na de injectie gevoelig voor licht.
U moet de instructies opvolgen die u ontvangt om zonlicht en felle binnenverlichting te vermijden.
Deze instructies zijn vermeld in deze folder.
Uw arts zal u ook uitleggen wat u moet doen.
Als u deze instructies niet opvolgt, kunt u ernstige zonnebrand oplopen met vorming van blijvende littekens.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (doen zich waarschijnlijk voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten) Na het injecteren van Foscan kunt u enige pijn hebben.
Na de laserbehandeling kunt u pijn in uw gezicht en pijn rond het behandelde gebied hebben.
Er kan ook bloeding, zweren, zwelling en littekenvorming zijn.
Deze effecten kunnen het eten en drinken bemoeilijken.
U kunt last krijgen van verstopping.
Vaak voorkomende bijwerkingen (doen zich waarschijnlijk voor bij meer dan 1 op de 100 patiënten) Er kan enige irritatie, een branderig gevoel of huidbeschadiging zijn op de plaats waar Foscan is geïnjecteerd, maar dit zal niet lang duren.
U kunt ook zweren, blaren, een rode huid of donkere verkleuring van de huid krijgen.
Andere effecten kunnen braken, koorts, misselijkheid, anemie, lichtgevoeligheid, zonnebrand, verbrandingen, problemen met slikken of duizeligheid zijn.
Er kan zwelling optreden of u kunt een stijve kaak hebben.
Bij sommige personen kan in het behandelde gebied een infectie ontstaan.
Als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter worden vermeld, vertel dit dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FOSCAN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
32 Gebruik Foscan niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
Foscan wordt bewaard in de ziekenhuisapotheek.
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Foscan
- Het werkzame bestanddeel is temoporfine.
Elke ml bevat 1 mg temoporfine.
- De andere bestanddelen zijn watervrij ethanol (E1510) en propyleenglycol (E1520).
Hoe ziet Foscan eruit en de wat is inhoud van de verpakking
Foscan oplossing voor injectie is een donkerpaarse oplossing in een amberkleurige glazen injectieflacon.
Elke verpakking bevat 1 glazen injectieflacon en een filter in een polyethyleen hoes.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
biolitec pharma ltd.
United Drug House Magna Drive Dublin 24 Ierland
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
33 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.
Foscan 1 mg/ml oplossing voor injectie Temoporfine
1.
INHOUD VAN DE VERPAKKING
Elke verpakking bevat 1 injectieflacon met 1 ml, 3 ml of 6 ml oplossing voor injectie.
Het werkzame bestanddeel is temoporfine.
Elke ml oplossing bevat 1 mg temoporfine.
De hulpstoffen zijn watervrij ethanol en propyleenglycol.
Er wordt een filter met Luer-lockaansluiting bijgeleverd.
Elke injectieflacon bevat één dosis; eventueel overgebleven vloeistof moet worden weggegooid.
2.
BEREKENING VAN DE DOSIS
Bereken de vereiste dosis Foscan op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt.
De dosis is 0,15 mg/kg lichaamsgewicht.
3.
TOEDIENING VAN FOSCAN (96 uur voor laserbelichting van de te behandelen plaats)
Foscan moet worden toegediend via een in-dwelling canule in een grote ader in het proximale deel van de extremiteit, bij voorkeur in de fossa cubitalis.
Vóór injectie moet de doorgankelijkheid van de in- dwelling canule worden gecontroleerd.
Doordat de injectievloeistof donkerpaars van kleur is en in een amberkleurige injectieflacon zit, is het vrijwel onmogelijk met het blote oog te zien of er zich deeltjes in de vloeistof bevinden.
Daarom moet als voorzorgsmaatregel een filter worden gebruikt; deze is in de verpakking bijgeleverd.
Zuig de volledige inhoud van de injectieflacon met Foscan op in een injectiespuit en verwijder alle lucht (Afbeelding 1).
Afbeelding 1
Bevestig de filter op de injectiespuit (Afbeelding 2).
34 Afbeelding 2
Duw op de plunjer van de spuit om de dode ruimte in de filter volledig te vullen.
Blijf op de plunjer duwen om de overmaat Foscan te verwijderen tot de spuit het vereiste volume bevat, waarbij voldoende wordt overgelaten om de dode ruimte in de intraveneuze canule te vullen (Afbeelding 3).
Afbeelding 3
Bevestig de injectiespuit en de filter op de canule.
Dien de vereiste dosis Foscan toe via langzame intraveneuze injectie met een duur van minimaal 6 minuten (Afbeelding 4).
Afbeelding 4
Verwijder de intraveneuze canule direct na de injectie.
NIET spoelen met waterige oplossingen zoals natriumchloride 0,9% oplossing voor injectie of water voor injectie.
Bijzondere voorzichtigheid is geboden om extravasatie op de plaats van injectie te voorkomen.
Indien extravasatie optreedt, dient dit gebied gedurende ten minste 3 maanden tegen licht te worden beschermd.
Er is geen nuttig effect bekend van injectie met een andere stof op de plaats van extravasatie.
Foscan is gevoelig voor licht.
Zodra het uit de verpakking is verwijderd, moet het onmiddellijk worden toegediend.
Als oponthoud onvermijdelijk is, moet de oplossing tegen licht worden beschermd.
35 4.
LASERBELICHTING VAN DE TE BEHANDELEN PLAATS
De gebruikershandleiding van de laser en de gebruikersfolder van de microlens- vezellichtgeleider raadplegen.
96 uur na het toedienen van Foscan dient de te behandelen plaats te worden belicht met licht van 652 nm uit een goedgekeurde laserbron.
Het totale oppervlak van de tumor moet worden belicht met behulp van een goedgekeurde microlens-vezellichtgeleider.
Waar mogelijk dient het belichte gebied 0,5 cm voorbij de rand van de tumor te reiken.
Licht moet gedurende niet minder dan 90 uur en niet meer dan 110 uur na injectie met Foscan worden toegediend.
De dosering van het invallende licht is 20 J/cm2, afgeleverd aan het tumoroppervlak met een stralingsintensiteit van 100 mW/cm2, wat neerkomt op een belichtingstijd van 200 seconden.
Elk veld dient slechts eenmaal per behandeling belicht te worden.
Er kunnen meerdere elkaar niet- overlappende velden worden belicht.
Er dient voor te worden gewaakt dat geen enkel weefselgebied meer dan de voorgeschreven lichtdosering ontvangt.
Weefsel buiten het doelgebied dient volledig te worden afgeschermd om fotoactivering door verstrooid of gereflecteerd licht te vermijden.
5.
VEILIGHEIDSINFORMATIE
Foscan is niet-irriterend.
36 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Foscan 4 mg/ml oplossing voor injectie Temoporfine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn deze nog een door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Foscan en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Foscan gebruikt 3.
Hoe wordt Foscan gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Foscan 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FOSCAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Foscan is een geneesmiddel dat lichtgevoeligheid veroorzaakt door middel van porfyrine.
Foscan wordt gebruikt voor het behandelen van hoofd- en halskanker bij patiënten die niet met andere therapieën kunnen worden behandeld.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FOSCAN GEBRUIKT
Foscan niet gebruiken ï als u allergisch (overgevoelig) bent voor temoporfine of een van de bestanddelen van Foscan, ï als u allergisch (overgevoelig) bent voor porfyrines, ï als u lijdt aan porfyrie of aan een andere aandoening die door licht wordt verergerd, ï als de te behandelen tumor door een groot bloedvat gaat, ï als u de komende 30 dagen een operatie ondergaat, ï als u een oogaandoening heeft waarvoor de komende 30 dagen onderzoek met fel licht noodzakelijk is, ï als u al wordt behandeld met een geneesmiddel dat lichtgevoeligheid veroorzaakt.
Pas goed op met Foscan Door gebruik van Foscan zult u gedurende ongeveer 15 dagen na uw injectie lichtgevoelig worden.
Dit betekent dat u door normaal zonlicht of felle binnenverlichting brandwonden kunt krijgen.
Om dit te voorkomen, MOET u de instructies voor de geleidelijke blootstelling aan toenemende lichtsterkten binnenshuis gedurende de eerste week en aan afgeschermd licht buitenshuis tijdens de tweede week na de behandeling nauwgezet volgen.
Bespreek dit met uw arts voor u naar huis gaat na toediening van een Foscan-injectie.
Zonnebrandcrèmes helpen niet om deze gevoeligheid te voorkomen.
Uw gevoeligheid voor licht zal geleidelijk afnemen.
Gewoonlijk kan men na 15 dagen weer beginnen met blootstelling aan normaal zonlicht.
U mag gedurende 30 dagen na een injectie met Foscan uw ogen niet met fel licht laten onderzoeken door een opticien of oogarts.
U mag gedurende 3 maanden na een injectie met Foscan niet zonnen of een zonnebank gebruiken.
37 Gedurende 6 maanden na behandeling met Foscan dient u ervoor te zorgen dat langdurige directe blootstelling aan zonlicht van de arm met de injectieplek wordt vermeden.
Als voorzorgsmaatregel dient, wanneer langdurige activiteit in de open lucht is gepland, de geïnjecteerde arm beschermd te worden door het dragen van een gekleurd shirt met lange mouwen.
In de instructietabel kunt u zien wat u moet doen om brandwonden te voorkomen.
U moet deze instructies nauwkeurig opvolgen.
Als u iets niet zeker weet, vraag het dan aan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Tijd na de injectie met Foscan
Wat moet ik doen om verbranding te voorkomen?
Dag 1 (0-24 uur)
Binnenblijven
in een verduisterde kamer.
De gordijnen dichthouden en lampen
van 60W of minder gebruiken.
Blootstelling aan direct zonlicht vermijden.
Dag 2-7
U kunt geleidelijk aan weer normale binnenverlichting gaan gebruiken.
Denk eraan door het raam binnenvallend direct zonlicht of direct licht van huishoudelijke apparaten zoals leeslampen te vermijden.
U mag televisie kijken.
U kunt naar buiten gaan na zonsondergang.
Als het absoluut noodzakelijk is dat u overdag naar buiten gaat, moet u ervoor zorgen dat u uw huid volledig bedekt, met inbegrip van uw gezicht en handen, en dat u een donkere zonnebril draagt.
U moet het volgende type kleding dragen:
Hoed met brede rand: voor hoofd, hals, neus en oren Sjaal: voor hoofd en hals Zonnebril met zijkleppen: voor de ogen en de huid rond de ogen Kledingstuk met lange mouwen voor het bovenlichaam: voor bovenlichaam/armen Lange broek: voor onderlichaam/benen Handschoenen: voor handen, pols en vingers Sokken: voor voeten en enkels Dichte schoenen: voor de voeten.
Geen erg dunne kleding dragen omdat deze u niet zal beschermen tegen sterk licht.
Draag donkere, dicht geweven kleding.
Als u zich per ongeluk aan licht blootstelt, kan uw huid prikkelend of branderig aanvoelen.
U moet onmiddellijk uit het licht gaan.
Uw ogen kunnen deze week erg gevoelig zijn voor fel licht.
U kunt oogpijn of hoofdpijn krijgen wanneer het licht wordt aangedaan.
Als u hier last van heeft, kunt u een donkere zonnebril dragen.
38 Dag 8-14
U kunt nu beginnen overdag naar buiten te gaan.
Blijf in de schaduw of ga naar buiten wanneer het bewolkt is.
Blijf donkere, dicht geweven kleding dragen.
Begin op dag 8 met 0-15 minuten buiten.
Als uw huid de volgende 24 uur niet zichtbaar rood wordt, kunt u de tijd die u buiten doorbrengt in de loop van de week geleidelijk aan opvoeren.
Vermijd direct zonlicht of felle binnenverlichting.
Blijf in de schaduw.
Vanaf dag 15
Uw lichtgevoeligheid wordt geleidelijk aan weer normaal.
U dient dit zorgvuldig te testen door de rug van uw hand gedurende 5 minuten aan het zonlicht bloot te stellen.
Wacht 24 uur en kijk of de huid rood is geworden.
Als de huid rood is, dient u direct zonlicht nog 24 uur te vermijden.
Daarna kunt u de test herhalen.
Als de huid niet rood is geworden, kunt u de tijd dat u zich aan zonlicht blootstelt iedere dag geleidelijk aan opvoeren.
Blijf de eerste keer niet meer dan 15 minuten in de zon.
De meeste mensen kunnen tegen dag 22 hun normale leefwijze hervatten.
U mag de eerste dag na de lichtgevoeligheidstest 15 minuten in direct zonlicht verblijven.
Elke volgende dag kunt u hier 15 minuten bij optellen, d.w.z. de tweede dag 30 minuten, de derde dag 45 minuten, de vierde dag 60 minuten enz.
Mocht uw huid prikkelend of branderig aanvoelen of rood worden na blootstelling aan zonlicht, wacht dan tot deze symptomen zijn verdwenen voordat u uw huid weer gedurende eenzelfde periode blootstelt aan licht.
Laat gedurende 30 dagen na de behandeling met Foscan geen oogonderzoeken uitvoeren waarbij gebruik wordt gemaakt van fel licht.
Gedurende 3 maanden na de behandeling met Foscan dient u zonnebanken te vermijden.
U mag niet zonnebaden.
Gedurende 6 maanden na behandeling met Foscan dient u ervoor te zorgen dat langdurige directe blootstelling aan zonlicht van de arm die is gebruikt voor de injectie met Foscan wordt vermeden.
Als voorzorgsmaatregel dient, wanneer langdurige activiteit in de open lucht is gepland, de geïnjecteerde arm beschermd te worden door het dragen van een gekleurd shirt met lange mouwen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geld ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van Foscan met voedsel en drank:
Uw normale voedsel en drank hebben geen invloed op uw behandeling met Foscan
Zwangerschap U moet vermijden zwanger te worden gedurende de eerste 3 maanden na behandeling met Foscan.
Raadpleeg uw arts of apotheker alvorens enig geneesmiddel in te nemen als u zwanger bent.
Borstvoeding Na de injectie met Foscan mag u ten minste 1 maand geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en bediening van machines:
Met de lichtsterkten aanbevolen gedurende de eerste 15 dagen na de injectie is het niet raadzaam een voertuig te besturen en in de praktijk kunnen deze lichtsterkten het bedienen van machines beletten.
39 Belangrijke informatie over enkele hulpstoffen van Foscan:
WAARSCHUWING:
Dit product bevat 48 vol% ethanol (alcohol), d.w.z. maximaal 1 g per dosis, equivalent aan 21 ml bier, 9 ml wijn per dosis.
Schadelijk voor personen die lijden aan alcoholisme.
Dient rekening mee gehouden te worden bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen en hoge-risicogroepen zoals patiënten met leverziekte of epilepsie.
3.
HOE WORDT FOSCAN GEBRUIKT
Uw arts of verpleegkundige zal u Foscan toedienen door injectie in een ader.
Indien noodzakelijk, kan uw arts of verpleegkundige u minimaal 4 weken later een tweede injectie geven.
Vier dagen na uw injectie zal uw arts uw tumor met laserlicht behandelen.
Als u meer Foscan toegediend krijgt dan u zou mogen Het is mogelijk dat u geen laserbehandeling krijgt.
U kunt langer dan 15 dagen lichtgevoelig blijven.
U moet de instructies voor het voorkomen van brandwonden zorgvuldig opvolgen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Foscan bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Iedereen die Foscan gebruikt, wordt gedurende ongeveer 15 dagen na de injectie gevoelig voor licht.
U moet de instructies opvolgen die u ontvangt om zonlicht en felle binnenverlichting te vermijden.
Deze instructies zijn vermeld in deze folder.
Uw arts zal u ook uitleggen wat u moet doen.
Als u deze instructies niet opvolgt, kunt u ernstige zonnebrand oplopen met vorming van blijvende littekens.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (doen zich waarschijnlijk voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten) Na het injecteren van Foscan kunt u enige pijn hebben.
Na de laserbehandeling kunt u pijn in uw gezicht en pijn rond het behandelde gebied hebben.
Er kan ook bloeding, zweren, zwelling en littekenvorming zijn.
Deze effecten kunnen het eten en drinken bemoeilijken.
U kunt last krijgen van verstopping.
Vaak voorkomende bijwerkingen (doen zich waarschijnlijk voor bij meer dan 1 op de 100 patiënten) Er kan enige irritatie, een branderig gevoel of huidbeschadiging zijn op de plaats waar Foscan is geïnjecteerd, maar dit zal niet lang duren.
U kunt ook zweren, blaren, een rode huid of donkere verkleuring van de huid krijgen.
Andere effecten kunnen braken, koorts, misselijkheid, anemie, lichtgevoeligheid, zonnebrand, verbrandingen, problemen met slikken of duizeligheid zijn.
Er kan zwelling optreden of u kunt een stijve kaak hebben.
Bij sommige personen kan in het behandelde gebied een infectie ontstaan.
Als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter worden vermeld, vertel dit dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FOSCAN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Foscan niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
Foscan wordt bewaard in de ziekenhuisapotheek.
Bewaren beneden 25°C.
40 Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Foscan
- Het werkzame bestanddeel is temoporfine.
Elke ml bevat 4 mg temoporfine.
- De andere bestanddelen zijn watervrij ethanol (E1510) en propyleenglycol (E1520).
Hoe ziet Foscan eruit en de wat is inhoud van de verpakking
Foscan oplossing voor injectie is een donkerpaarse oplossing in een amberkleurige glazen injectieflacon.
Elke verpakking bevat 1 glazen injectieflacon en een filter in een polyethyleen hoes.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
biolitec pharma ltd.
United Drug House Magna Drive Dublin 24 Ierland
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
41 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.
Foscan 4 mg/ml oplossing voor injectie Temoporfine
1.
INHOUD VAN DE VERPAKKING
Elke verpakking bevat 1 injectieflacon met 3,5 ml of 5 ml oplossing voor injectie.
Het werkzame bestanddeel is temoporfine.
Elke ml oplossing bevat 4 mg temoporfine.
De hulpstoffen zijn watervrij ethanol en propyleenglycol.
Er wordt een filter met Luer-lockaansluiting bijgeleverd.
Elke injectieflacon bevat één dosis; eventueel overgebleven vloeistof moet worden weggegooid.
2.
BEREKENING VAN DE DOSIS
Bereken de vereiste dosis Foscan op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt.
De dosis is 0,15 mg/kg lichaamsgewicht.
3.
TOEDIENING VAN FOSCAN (96 uur voor laserbelichting van de te behandelen plaats)
Foscan moet worden toegediend via een in-dwelling canule in een grote ader in het proximale deel van de extremiteit, bij voorkeur in de fossa cubitalis.
Vóór injectie moet de doorgankelijkheid van de in- dwelling canule worden gecontroleerd.
Doordat de injectievloeistof donkerpaars van kleur is en in een amberkleurige injectieflacon zit, is het vrijwel onmogelijk met het blote oog te zien of er zich deeltjes in de vloeistof bevinden.
Daarom moet als voorzorgsmaatregel een filter worden gebruikt; deze is in de verpakking bijgeleverd.
Zuig de volledige inhoud van de injectieflacon met Foscan op in een injectiespuit en verwijder alle lucht (Afbeelding 1).
Afbeelding 1
Bevestig de filter op de injectiespuit (Afbeelding 2).
42 Afbeelding 2
Duw op de plunjer van de spuit om de dode ruimte in de filter volledig te vullen.
Blijf op de plunjer duwen om de overmaat Foscan te verwijderen tot de spuit het vereiste volume bevat, waarbij voldoende wordt overgelaten om de dode ruimte in de intraveneuze canule te vullen (Afbeelding 3).
Afbeelding 3
Bevestig de injectiespuit en de filter op de canule.
Dien de vereiste dosis Foscan toe via langzame intraveneuze injectie met een duur van minimaal 6 minuten (Afbeelding 4).
Afbeelding 4
Verwijder de intraveneuze canule direct na de injectie.
NIET spoelen met waterige oplossingen zoals natriumchloride 0,9% oplossing voor injectie of water voor injectie.
Bijzondere voorzichtigheid is geboden om extravasatie op de plaats van injectie te voorkomen.
Indien extravasatie optreedt, dient dit gebied gedurende ten minste 3 maanden tegen licht te worden beschermd.
Er is geen nuttig effect bekend van injectie met een andere stof op de plaats van extravasatie.
Foscan is gevoelig voor licht.
Zodra het uit de verpakking is verwijderd, moet het onmiddellijk worden toegediend.
Als oponthoud onvermijdelijk is, moet de oplossing tegen licht worden beschermd.
43 4.
LASERBELICHTING VAN DE TE BEHANDELEN PLAATS
De gebruikershandleiding van de laser en de gebruikersfolder van de microlens- vezellichtgeleider raadplegen.
96 uur na het toedienen van Foscan dient de te behandelen plaats te worden belicht met licht van 652 nm uit een goedgekeurde laserbron.
Het totale oppervlak van de tumor moet worden belicht met behulp van een goedgekeurde microlens-vezellichtgeleider.
Waar mogelijk dient het belichte gebied 0,5 cm voorbij de rand van de tumor te reiken.
Licht moet gedurende niet minder dan 90 uur en niet meer dan 110 uur na injectie met Foscan worden toegediend.
De dosering van het invallende licht is 20 J/cm2, afgeleverd aan het tumoroppervlak met een stralingsintensiteit van 100 mW/cm2, wat neerkomt op een belichtingstijd van 200 seconden.
Elk veld dient slechts eenmaal per behandeling belicht te worden.
Er kunnen meerdere elkaar niet- overlappende velden worden belicht.
Er dient voor te worden gewaakt dat geen enkel weefselgebied meer dan de voorgeschreven lichtdosering ontvangt.
Weefsel buiten het doelgebied dient volledig te worden afgeschermd om fotoactivering door verstrooid of gereflecteerd licht te vermijden.
5.
VEILIGHEIDSINFORMATIE
Foscan is niet-irriterend.
44
| human medication | foscan |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkingsgrootten
EU/1/03/252/001 Fuzeon
90 mg/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Poeder:
3 ml (90 mg/ml) Oplosmiddel:
2ml
60 injectieflacons poeder + 60 injectieflacons oplosmiddel + 60 spuiten * van 3 ml + 60 spuiten van 1 ml + 180 in alcohol gedrenkte watten
EU/1/03/252/002 Fuzeon
90 mg/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Poeder:
3 ml (90 mg/ml) Oplosmiddel:
2ml
60 injectieflacons poeder + 60 injectieflacons oplosmiddel
EU/1/03/252/003 Fuzeon
90 mg/ml
Poeder voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik Injectieflacon (glas)
3ml
60 injectieflacons
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/514
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
FUZEON
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Fuzeon?
Fuzeon is een poeder ter bereiding van een oplossing voor injectie.
Het geneesmiddel bevat de werkzame stof enfuvirtide (90 mg/ml).
Wanneer wordt Fuzeon voorgeschreven?
Fuzeon is een antiviraal geneesmiddel.
Het wordt gebruikt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van patiënten die zijn geïnfecteerd met hiv-1 (humaan immunodeficiëntievirus type 1), een virus dat de ziekte aids (verworven immunodeficiëntiesyndroom) veroorzaakt.
Het middel wordt voorgeschreven aan patiënten die niet meer reageren op andere antivirale geneesmiddelen of deze niet verdragen.
Het gaat dan om ten minste één eerder gebruikt antiviraal middel uit elk van de volgende categorieën geneesmiddelen voor de behandeling van hiv- besmetting: proteaseremmers, non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers en nucleoside reverse- transcriptaseremmers.
Artsen mogen Fuzeon pas voorschrijven als ze hebben vastgesteld welke antivirale geneesmiddelen de patiënt eerder heeft gebruikt en een inschatting hebben gemaakt van de kans dat het virus op het geneesmiddel zal reageren.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Fuzeon gebruikt?
Fuzeon moet worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hiv- besmetting.
Bij volwassenen wordt het middel toegediend als subcutane injectie (onder de huid) van 90 mg tweemaal daags, geïnjecteerd in de bovenarm, het bovenbeen of de buik.
De dosis voor kinderen tussen de zes en zestien jaar is afhankelijk van het lichaamsgewicht.
Fuzeon wordt niet aanbevolen bij kinderen onder de zes jaar.
Fuzeon kan door de patiënt zelf of door iemand die hem/haar verzorgt worden geïnjecteerd, mits de persoon die de injectie toedient, hierbij de uitgebreide aanwijzingen in de bijsluiter opvolgt.
De injectieplaats moet per injectie worden gewisseld.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
©European Medicines Agency, 2008 Reproduction is authorised provided the source is acknowledged Hoe werkt Fuzeon?
De werkzame stof in Fuzeon, enfuvirtide, is een fusieremmer.
Fuzeon bindt zich aan een eiwit op het oppervlak van hiv.
Hierdoor kan het virus zich niet hechten aan het oppervlak van menselijke cellen en kunnen deze niet worden besmet.
Aangezien hiv zichzelf alleen binnen cellen kan vermenigvuldigen, zorgt Fuzeon er in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen voor dat de concentratie hiv in het bloed daalt en laag blijft.
Fuzeon geneest de patiënt niet van de hiv-besmetting of aids, maar kan de schade aan het immuunsysteem en de ontwikkeling van infecties en ziekten die aan aids zijn gerelateerd, wel afremmen.
Hoe is Fuzeon onderzocht?
Bij de twee belangrijkste onderzoeken naar Fuzeon waren 1 013 patiënten van zestien jaar en ouder betrokken die geïnfecteerd waren met hiv en die andere antivirale geneesmiddel hadden gebruikt of daar niet op reageerden.
De patiënten hadden gemiddeld twaalf antivirale geneesmiddelen toegediend gekregen over een periode van zeven jaar.
In beide onderzoeken werd de werkzaamheid van Fuzeon in combinatie met een geoptimaliseerde achtergrondbehandeling (een combinatie van andere antivirale geneesmiddelen die voor iedere patiënt was gekozen omdat deze de grootste kans bood op een verlaging van de concentratie hiv in het bloed) vergeleken met die van een geoptimaliseerde achtergrondbehandeling zonder Fuzeon.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de verandering in de concentratie hiv in het bloed (virale last) na 48 weken behandeling.
Fuzeon is ook onderzocht bij 39 kinderen tussen de drie en zestien jaar oud.
De onderzoeken waren nog niet afgerond op het moment dat het geneesmiddel werd beoordeeld.
Welke voordelen bleek Fuzeon tijdens de studies te hebben?
Het gebruik van Fuzeon met een geoptimaliseerde achtergrondbehandeling had een grotere werkzaamheid in termen van verlaging van de virale last dan een geoptimaliseerde behandeling alleen.
Bij het eerste onderzoek daalde de virale last gemiddeld 98% bij de patiënten die Fuzeon gebruikten, tegenover 83% bij de patiënten die geen Fuzeon kregen toegediend.
De waarden bij het tweede onderzoek waren respectievelijk 96% en 78%.
Bij toediening van de goedgekeurde dosis Fuzeon voor kinderen zijn de concentraties van de werkzame stof in het bloed vergelijkbaar met die bij toediening van de goedgekeurde dosis voor volwassenen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Fuzeon in?
De meest voorkomende bijwerkingen tijdens het gebruik van Fuzeon (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) zijn reacties op de injectieplaats (pijn en ontsteking op de injectieplaats), perifere neuropathie (beschadiging van de zenuwen die tintelingen of gevoelloosheid in handen en voeten veroorzaakt) en gewichtsverlies.
Bij klinische onderzoeken werd bij 98% van de patiënten melding gemaakt van reacties op de injectieplaats waarbij, meestal gedurende de eerste week van de behandeling, een milde tot matige pijn of ongemak optrad.
Deze klachten verergerden niet tijdens de behandeling.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Fuzeon.
Fuzeon mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor enfuvirtide of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Evenals bij alle andere anti-hiv-middelen lopen patiënten die Fuzeon gebruiken, het risico op osteonecrose (afsterven van botweefsel) of IRS (immuunreactiveringssyndroom, infectiesymptomen veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).
Patiënten die leverklachten hebben lopen een verhoogd risico op leverbeschadiging wanneer zij behandeld worden voor hiv-besmetting.
Waarom is Fuzeon goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Fuzeon groter zijn dan de risicoâ s bij gebruik in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die zijn behandeld en niet reageerden op een therapie met ten minste één geneesmiddel uit elk van de volgende categorieën: proteaseremmers, non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers en nucleoside reverse- transcriptaseremmers.
Het middel wordt ook voorgeschreven bij patiënten die eerdere behandelingen met antiretrovirale middelen niet verdroegen.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Fuzeon.
2/3 De vergunning voor het in de handel brengen van Fuzeon werd oorspronkelijk verleend onder â uitzonderlijke omstandighedenâ, daar het om wetenschappelijke redenen niet mogelijk was uitputtende informatie over het geneesmiddel te verkrijgen.
Aangezien de firma de gevraagde aanvullende gegevens heeft ingediend, werden de uitzonderlijke omstandigheden op 8 juli 2008 opgeheven.
Overige informatie over Fuzeon:
De Europese Commissie heeft op 27 mei 2003 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Fuzeon verleend aan de firma Roche Registration Limited.
De handelsvergunning werd op 27 mei 2008 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Fuzeon.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fuzeon 90 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere flacon bevat 108 mg enfuvirtide.
Iedere ml gereconstitueerde oplossing bevat 90 mg enfuvirtide.
Voor een volledig overzicht van hulpstoffen, zie rubriek 6.1:
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Wit tot gebroken wit gevriesdroogd poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Fuzeon is geïndiceerd, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde patiënten, die eerder behandeld zijn en waarbij behandelingsregimes met tenminste één geneesmiddel uit elk van de antiretrovirale geneesmiddelklassen van proteaseremmers, non-nucleoside reverse transcriptaseremmers en nucleoside reverse transcriptaseremmers gefaald hebben of die intolerant zijn voor eerder gebruikte antiretrovirale behandelcombinaties (zie rubriek 5.1).
Bij het vaststellen van een nieuw regime voor patiënten bij wie een antiretroviraal regime gefaald heeft, dienen de behandelingsgeschiedenis van de individuele patiënten en de patronen van mutaties geassocieerd met verschillende middelen zorgvuldig in overweging te worden genomen.
Indien beschikbaar, is het testen van resistentie van toepassing (zie rubriek 4.4 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Fuzeon dient voorgeschreven te worden door artsen die ervaring hebben met de behandeling van HIV-infecties.
Fuzeon dient alleen via een subcutane injectie toegediend te worden.
Volwassenen en adolescenten ⥠16 jaar:
De aanbevolen dosering van Fuzeon is 90 mg tweemaal daags subcutaan geïnjecteerd in bovenarm, dijbeen of buik.
Ouderen:
Er is geen ervaring bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Kinderen ⥠6 jaar en adolescenten:
De ervaring bij kinderen is beperkt (zie rubriek 5.2).
In lopende klinische onderzoeken werd het doseringsschema gebruikt zoals weergegeven in tabel 1 hieronder.
2 Tabel 1:
Pediatrische dosering Dosis per injectie tweemaal
Injectie volume
Gewicht (kg)
daags (mg/dosis)
(90 mg enfuvirtide per ml)
11,0 t/m 15,5 15,6 t/m 20,0 20,1 t/m 24,5 24,6 t/m 29,0 29,1 t/m 33,5 33,6 t/m 38,0 38,1 t/m 42,5 ⥠42,6
27 36 45 54 63 72 81 90
0,3 ml 0,4 ml 0,5 ml 0,6 ml 0,7 ml 0,8 ml 0,9 ml 1,0 ml
Fuzeon wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 6 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en effectiviteit.
Verminderde nierfunctie:
Er is geen dosisaanpassing vereist voor patiënten met een verminderde nierfunctie.
Dit geldt ook voor patiënten die gedialyseerd worden.
(Zie rubriek 4.4 en 5.2.)
Verminderde leverfunctie:
Er zijn geen gegevens beschikbaar om een dosisaanbeveling te geven voor patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.4 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Fuzeon dient gebruikt te worden als onderdeel van een combinatietherapie.
Raadpleeg ook de samenvatting van de productkenmerken van de andere antiretrovirale geneesmiddelen die gebruikt worden in de combinatie.
Evenals bij andere antiretrovirale middelen dient enfuvirtide optimaal gecombineerd te worden met andere antiretrovirale middelen waarvoor het virus van de patiënt gevoelig is (zie rubriek 5.1).
Patiënten dienen op de hoogte gebracht te worden dat het niet bewezen is dat antiretrovirale therapieën, waaronder enfuvirtide, het risico van overdracht van HIV aan anderen middels seksueel contact of bloedbesmetting kan voorkomen.
Zij dienen daarom de juiste voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken.
Patiënten dienen ook op de hoogte gebracht te worden dat Fuzeon geen genezing biedt voor een HIV-1- infectie.
Dierstudies hebben aangetoond dat enfuvirtide enkele immuunfuncties zou kunnen onderdrukken (zie rubriek 5.3).
Een toename in het optreden van enkele bacteriële infecties, met name een hogere mate van pneumonie, is waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Fuzeon.
Patiënten dienen nauwkeurig geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van pneumonie (zie rubriek 4.8).
Overgevoeligheidsreacties zijn in enkele gevallen geassocieerd met behandeling met enfuvirtide en in zeldzame gevallen keerde de overgevoeligheid terug bij hernieuwd gebruik.
Symptomen omvatten uitslag, koorts, misselijkheid en braken, rillingen, rigors, lage bloeddruk en verhoogde serum levertransaminasen in verschillende combinaties en mogelijk primaire immuuncomplexreacties, ademhalingsnood en glomerulonefritis.
Patiënten die tekenen/symptomen van een systemische overgevoeligheidsreactie ontwikkelen moeten stoppen met de enfuvirtidebehandeling en zij moeten onmiddellijk medisch onderzocht worden.
Behandeling met enfuvirtide dient niet opnieuw gestart te worden na systemische tekenen en symptomen die overeenkomen met een overgevoeligheidsreactie die beschouwd wordt als gerelateerd aan enfuvirtide.
Er zijn geen risicofactoren geïdentificeerd die het optreden of de ernst van overgevoeligheid voor enfuvirtide zouden kunnen voorspellen.
3 Leverziekte:
De veiligheid en werkzaamheid van enfuvirtide is niet specifiek bestudeerd bij patiënten met significante onderliggende leveraandoeningen.
Patiënten met chronische hepatitis B en C en die behandeld worden met antiretrovirale therapie hebben een verhoogd risico van ernstige tot mogelijk fatale leverbijwerkingen.
Enkele patiënten die deelnamen aan de Fase III onderzoeken hadden een co-infectie met hepatitis B/C.
Bij deze patiënten verhoogde de toevoeging van Fuzeon de incidentie van stoornissen van de lever niet.
In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C wordt u ook verwezen naar de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Toediening van Fuzeon aan niet HIV-1 geïnfecteerde personen kan antilichamen tegen enfuvirtide induceren die kruisreageren met HIV gp41.
Dit kan resulteren in een vals-positieve HIV test met de anti-HIV ELISA test.
Er is geen ervaring bij patiënten met verminderde leverfunctie.
Er zijn beperkte gegevens over gebruik door patiënten met een matig-ernstige tot ernstige nierfunctiestoornis en door dialysepatiënten.
Fuzeon dient bij deze patiënten met voorzichtigheid gebruikt te worden (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Er worden geen klinisch significante farmacokinetische interacties verwacht tussen enfuvirtide en gelijktijdig gegeven geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP450 enzymen.
Invloed van enfuvirtide op het metabolisme van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen:
In een in vivo humane metabolisme studie werd door enfuvirtide, in de aanbevolen dosering van 90 mg tweemaal daags, het metabolisme van substraten van CYP3A4 (dapson), CYP2D6 (debrisokine), CYP1A2 (caffeïne), CYP2C19 (mefenytoïne) en CYP2E1 (chlorzoxazone) niet geremd.
Invloed van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op het enfuvirtide metabolisme:
In afzonderlijke farmacokinetische interactiestudies resulteerde gelijktijdige toediening van ritonavir (krachtige CYP3A4 remmer) of saquinavir in combinatie met een booster van ritonavir of van rifampicine (krachtige CYP3A4 inductor) niet in klinisch significante veranderingen van de farmacokinetiek van enfuvirtide.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen.
Dierproeven wijzen niet op schadelijke effecten voor de ontwikkeling van de foetus.
Enfuvirtide dient alleen gebruikt te
4 worden tijdens de zwangerschap indien het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of enfuvirtide wordt uitgescheiden in moedermelk.
Indien moeders enfuvirtide krijgen dienen zij geïnstrueerd te worden om geen borstvoeding te geven vanwege zowel de mogelijke overdracht van HIV als vanwege de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Er is geen bewijs dat enfuvirtide de rijvaardigheid van de patiënt en het vermogen om machines te bedienen kan veranderen.
Het bijwerkingenprofiel van enfuvirtide dient echter in overweging te worden genomen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Gegevens over de veiligheid verwijzen voornamelijk naar de 48-weken gegevens uit de gecombineerde TORO 1 en TORO 2 studies (zie rubriek 5.1).
Veiligheidsresultaten zijn uitgedrukt in aantal patiënten met een bijwerking per 100 patiënt-jaren blootstellingsduur (met uitzondering van reacties op de plaats van injectie).
Reacties op de plaats van injectie
Reacties op de plaats van injectie (ISRs) waren de meest frequent gemelde bijwerkingen en deze kwamen voor bij 98% van de patiënten (tabel 2).
De overgrote meerderheid van ISRs kwam voor in de eerste week van toediening van Fuzeon en ging samen met lichte tot matig-ernstige pijn of ongemak op de injectieplaats zonder dat dit de gebruikelijke activiteiten beperkte.
De ernst van de pijn en het ongemak namen niet toe met de duur van de behandeling.
De tekenen en symptomen duurden in het algemeen minder dan of gelijk aan 7 dagen.
Infecties van de injectieplaats (inclusief abces en cellulitis) kwamen voor bij 1,5% van de patiënten.
Tabel 2:
Samenvatting van individuele tekenen/symptomen karakteristiek voor lokale reacties op de injectieplaats in de gecombineerde TORO 1 en TORO 2 studies (% patiënten) N=663
Als gevolg van ISRs gestopt
4%
Categorie gebeurtenis
Fuzeon
%
van
% van
+geoptimali- seerde achtergronda
gebeurtenis met graad 3 reacties
gebeurtenis met graad 4 reacties
Pijn/ongemak Erytheem Verharding Knobbeltjes en cysten Pruritus Ecchymosis aalle graderingen van ernst.
96,1% 90,8% 90,2% 80,4% 65,2% 51,9%
11,0%b 23,8%c 43,5%d 29,1%e 3,9%f 8,7%g
0%b 10,5%c 19,4%d 0,2%e n.v.t.
4,7%g
bGraad 3 = ernstige pijn die pijnstillers vereiste (of verdovende pijnstillers ⤠72 uur) en/of normale activiteiten beperkte; Graad 4 = ernstige pijn die ziekenhuisopname of verlenging van ziekenhuisopname vereist, die resulteert in overlijden of blijvende of significante invaliditeit, die levensbedreigend is of die medisch significant is. cGraad 3 = ⥠50 mm maar < 85 mm gemiddelde diameter; Graad 4 = ⥠85 mm gemiddelde diameter. dGraad 3 = ⥠25 mm maar < 50 mm gemiddelde diameter; Graad 4 = ⥠50 mm gemiddelde diameter. eGraad 3 = ⥠3 cm; Graad 4 = indien drainage. fGraad 3 = ongevoelig voor plaatselijke behandeling of orale of parenterale behandeling vereisend; Graad 4 = niet gedefinieerd. gGraad 3 = > 3 cm maar ⤠5 cm; Graad 4 = > 5 cm.
Andere bijwerkingen
De toevoeging van Fuzeon aan antiretrovirale achtergrondtherapie verhoogde in het algemeen niet de frequentie of ernst van de meeste bijwerkingen.
De meest voorkomende, met regelmaat gemelde
5 bijwerkingen in de TORO 1 en TORO 2 studies, waren diarree (38 versus 73 patiënten met deze bijwerking per 100 patiënt-jaren voor Fuzeon + OB versus OB) en misselijkheid (27 versus 50 patiënten met deze bijwerking per 100 patiënt-jaren voor Fuzeon + OB versus OB).
De volgende opsomming toont de bijwerkingen die in een hogere mate voorkomen bij patiënten met Fuzeon + OB therapie vergeleken met de patiënten met alleen de OB therapie met een verhoging van minstens 2 patiënten met bijwerking per 100 patiënt-jaren aangepaste blootstelling.
Deze bijwerkingen zijn daarna gekarakteriseerd in frequentie schatting (zeer vaak (⥠1/10) en vaak (⥠1/100, < 1/10)).
Een statistisch significante toename is gezien bij pneumonie en lymphadenopathie.
De meeste reacties waren van milde of matige intensiteit.
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: sinusitis, huid papilloom, influenza, pneumonie, oorinfecties.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: lymfadenopathie.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: verminderde eetlust, anorexia, hypertriglyceridemia, diabetes mellitus.
Psychische stoornissen Vaak: angst, nachtmerrie, geïrriteerdheid.
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: perifere neuropathie.
Vaak:, hypoesthesie, concentratiestoornis, tremor.
Oogaandoeningen Vaak: conjunctivitis.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: vertigo.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: epistaxis.
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: pancreatitis, gastro-oesofageaal reflux ziekte.
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: droge huid, seborroïsch eczeem, erythema, acne.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie.
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: calculus renalis.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen Vaak: influenza-achtige ziekte, zwakheid.
Onderzoeken Zeer vaak: verlaging van het gewicht.
Vaak: triglycerideverhoging in bloed, hematurie aanwezig.
Bovendien zijn er een klein aantal overgevoeligheidsreacties toegeschreven aan enfuvirtide en in enkele gevallen kwamen deze na hernieuwde blootstelling terug (zie rubriek 4.4).
6 Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie sectie 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumafwijkingen
De meerderheid van de patiënten had geen verandering in de toxiciteitsgraad van een laboratoriumparameter gedurende de studie, behalve voor die patiënten die in Tabel 3 genoemd zijn.
Tot en met week 48 eosinofilie, [hoger dan de bovengrens van normaal (ULN) van > 0,7 x 109/l] kwam voor in een hogere mate onder patiënten in de Fuzeon + OB groep (12,4 patiënten met deze bijwerking per 100 jaar patiënt-jaren) in vergelijking met de OB groep alleen (5,6 patiënten met deze bijwerking per 100 patiënt-jaren).
Wanneer een hogere drempel voor eosinofilie (> 1,4 x 109/l) gebruikt werd, is de blootstellingsdrempel van de patiënten in beide groepen gelijk (1,8 patiënten met bijwerking per 100 patiënt-jaren).
Tabel 3:
Graad 3 & 4 laboratoriumafwijkingen onder patiënten op Fuzeon + OB en OB therapie alleen aangepaste blootstelling, gemeld bij meer dan 2 patiënten met bijwerking per 100 patiënt-jaren
Laboratoriumwaarden
Fuzeon + OB therapie
OB alleen therapie
Gradatie n (Totale blootstelling patiënt- jaren) ALAT
Per 100 patiënt-jaren 663 (557.0)
Per 100 patiënt-jaren 334 (162.1)
Gr.
3 (> 5-10 x ULN) Gr.
4 (> 10 x ULN) Hemoglobine
4.8 1.4
4.3 1.2
Gr.
3 (6.5-7.9 g/dL) Gr.
4 (< 6.5 g/dL) Creatinefosfokinase
2.0 0.7
1.9 1.2
Gr.
3 (> 5-10 x ULN) Gr.
4 (> 10 x ULN)
8.3 3.1
8.0 8.6
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
De hoogste dosis tijdens een klinische studie aan 12 patiënten toegediend, was 180 mg subcutaan als enkelvoudige dosis.
Deze patiënten ondervonden geen reacties die niet bij de aanbevolen dosis gezien werden.
In een Early Access Program studie, kreeg een patiënt eenmalig 180 mg Fuzeon toegediend als een enkelvoudige dosis.
Hij heeft daarvan geen reactie ondervonden.
Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met enfuvirtide.
Behandeling van overdosis dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Andere antivirale middelen, ATC-code:
J05AX07
Werkingsmechanisme:
Enfuvirtide is een middel uit de therapeutische klasse die fusieremmers wordt genoemd.
Het is een remmer van de structurele herschikking van HIV-1 gp41 en functioneert door
7 specifiek extracellulair te binden aan dit viruseiwit en daardoor fusie tussen het virale celmembraan en het target celmembraan te blokkeren om de binnenkomst van het virale RNA in de targetcel te voorkomen.
In vitro antivirale activiteit:
De gevoeligheid voor enfuvirtide van 612 HIV recombinanten die de env genen bevatten van HIV RNA monsters bij baseline afgenomen van patiënten in fase III studies, gaven een geometrisch gemiddelde EC50 van 0,259 μ g/ml (geometrisch gemiddelde + 2SD = 1,96 μ g/ml) in een recombinant fenotype HIV entry assay.
Enfuvirtide remde ook de HIV-1 envelop gemediëerde cel-cel fusie.
Studies naar combinaties van enfuvirtide met representatieve vertegenwoordigers van de verschillende antiretrovirale klassen toonden additieve tot synergistische antivirale activiteiten en ze toonden een afwezigheid van antagonisme aan.
De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van HIV-1 voor enfuvirtide en remming van HIV-1 replicatie bij mensen is niet vastgesteld.
Antiretrovirale geneesmiddelresistentie:
Onvolledige virale suppressie kan leiden tot geneesmiddelresistentie voor één of meerdere componenten van de regimes.
In vitro resistentie tegen enfuvirtide:
Er zijn HIV-1 isolaten met gereduceerde gevoeligheid voor enfuvirtide, die substituties bezitten in de aminozuren 36-38 van het gp41 ectodomein in vitro geselecteerd.
Deze substituties werden gecorreleerd aan wisselende mate van gereduceerde gevoeligheid voor enfuvirtide van HIV site-directed mutanten.
In vivo resistentie tegen enfuvirtide:
In Fase III klinische studies vertoonden HIV-recombinanten die de env genen bevatten van HIV RNA monsters, genomen bij 187 patiënten tot 24 weken, een > 4-voudige verminderde gevoeligheid voor enfuvirtide in vergelijking met de corresponderende monsters van voor de behandeling.
Hiervan droegen 185 (98,9%) env genen, specifieke substituties in de regioâ s van aminozuur 36 â 45 van gp41.
De waargenomen substituties bevonden zich in afnemende frequentie op aminozuurposities 38, 43, 36, 40, 42 en 45.
Specifieke enkelvoudige substituties op deze residuen van gp41 resulteerden elk in een aantal verminderingen in recombinant virale gevoeligheid voor enfuvirtide ten opzichte van de uitgangswaarde.
De belangrijkste geometrische veranderingen varieerden van 15,2- voudig voor V38M tot 41,6-voudig voor V38A.
Er waren onvoldoende voorbeelden van meervoudige substituties om enig consistent patroon van substituties of om hun effect op virale gevoeligheid voor enfuvirtide te bepalen.
De relatie van deze substituties tot de in vivo effectiviteit van enfuvirtide is niet vastgesteld.
Vermindering in virale gevoeligheid was gecorreleerd aan de mate van resistentie tegen achtergrondtherapie vóór de behandeling.
(zie tabel 5).
Kruisresistentie:
Vanwege het nieuwe virale target is enfuvirtide in vitro even actief tegen laboratorium en klinische wildtype isolaten als tegen isolaten met resistentie tegen middelen uit 1, 2 of 3 andere antiretrovirale klassen (nucleoside reverse transcriptase remmers, non-nucleoside reverse transcriptase remmers en proteaseremmers).
De verwachting is ook niet dat mutaties in aminozuren 36-45 van gp41 die resistentie geven tegen enfuvirtide, kruisresistentie geven tegen andere klassen van antiretrovirale middelen.
Klinische farmacodynamische gegevens
Studies bij met antiretrovirale middelen voorbehandelde patiënten:
Het klinische effect van Fuzeon (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op plasma HIV RNA spiegels en CD4 aantallen werd in twee gerandomiseerde, multi-center, gecontroleerde studies van Fuzeon (TORO-1 en TORO-2) gedurende 48 weken, onderzocht.
995 patiënten behoren tot de intent-to-treat populatie.
Patiënten demografie heeft een mediaan baseline HIV-1 RNA van 5.2 log10 kopieën/ml en 5,1 log10 kopieën/ml en een mediaan baseline CD4 cellen aantal van 88 cellen / mm3 en 97 cellen/mm3 respectievelijk voor Fuzeon + OB en voor OB.
Patiënten waren voorbehandeld met een mediaan aantal van 12 antiretrovirale middelen en voor een mediane duur van 7 jaar.
Alle patiënten kregen een geoptimaliseerd achtergrond (OB) regime bestaande uit 3 tot 5 antiretrovirale middelen geselecteerd op basis van de behandelinggeschiedenis van de patiënt en op basis van genotypische en fenotypische resistentie bepalingen.
8 Het deel van de patiënten met < 400 kopieën / ml in week 48 was 30,4% onder patiënten op de Fuzeon + OB regime in vergelijking met 12% onder de patiënten op OB regime alleen.
De gemiddelde toename in CD4 celaantal was groter bij de patiënten op de Fuzeon + OB regime dan bij de patiënten op OB regime alleen (zie tabel 4).
Tabel 4:
Resultaten van gerandomiseerde behandeling op week 48 (gecombineerde studies TORO 1 en TORO 2, ITT)
Resultaten
Fuzeon +
OB OB
Behandeling
95%
p-waarde
90 mg bid (N=661)
(N=334)
sverschil vertrouwen sinterval
HIV-1 RNA Log verandering t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml) *
-1.48
-0.63
LSM -1.073, - -0.85 0.628
< .0001
CD4+ cel aantal
+91
+45
LSM
25.1, 67.8 < .0001
Verandering t.o.v. baseline (cellen/mm3) #
46.4
HIV RNA > 1 log daling t.o.v. baseline * *
247 (37.4%)
57 (17.1%)
verschil ratio 3.02
2.16, 4.20 < .0001
HIV RNA < 400 kopieën/ml * *
**
201
(30.4%)
40 (12.0%) verschil
ratio 2.36, 5.06 < .0001 3.45
HIV RNA < 50 kopieën/ml
121
(18.3%)
26 (7.8%) verschil
ratio 1.76, 4.37 < .0001 2.77
Behandelingsstop door bijwerkingen/intercurrente â ziekte/labs
9%
11%
Behandelingsstop door â injectieplaats reacties
4%
N/A
Behandelingsstop om andere â Ï Â§ redenen
13%
25%
* Gebaseerd op resultaten van gecombineerde TORO 1 en TORO 2 studies op ITT populatie.
48 weken virale load voor personen kwijtgeraakt aan follow-up, afgebroken therapie, of hadden virologisch falen vervangen door hun laatste observatie (LOCF). # Laatste waarden carried forward. * * M-H test: behandeling gestopt of virologisch falen gezien als falers. â Percentages gebaseerd op Fuzeon + OB (N=663) en OB (N=334) groepen.
Noemer voor non-switch patiënten:
N=112. Ï Volgens het oordeel van de onderzoeker. § Bevat behandelingsstop door verlies voor follow-up, weigering van behandeling en andere redenen.
Fuzeon + OB therapie werd geassocieerd met een groter deel patiënten die < 400 kopieën/ml (of < 50 kopieën / ml) bereikten ten opzichte van alle subgroepen op baseline CD4, baseline HIV-1 RNA, aantal vorige antiretrovirale (ARVs) of het aantal actieve ARVs in het OB regime.
Echter patiënten met baseline CD4 > 100 cellen/mm3, baseline HIV-1 RNA < 5.0 log10 kopieën/ml, ⤠10 eerdere AVRâ s, en/of andere actieve ARVâ s in hun OB regime bereiken eerder een HIV-1 RNA van < 400 kopieën/ml (of < 50 kopieën/ml) in een van beide behandelingen (zie tabel 5).
9 Tabel 5:
Deel van de patiënten met < 400 kopieën/ml en < 50 kopieën/ml in week 48 per subgroep (gecombineerd (TORO 1 en TORO 2, ITT) Subgroepen
HIV-1 RNA < 400 kopieën/ml
HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml
Fuzeon + OB
OB Fuzeon + OB
OB
90 mg bid (N=661)
(N=334) 90 mg bid (N=661)
(N=334)
Baseline HIV-1 RNA < 5.0 log101 kopieën/ml
118/269 (43.9%)
26/144 77/269 (18.1%) (28.6%)
18/144 (12.5%)
Baseline HIV-1 RNA ⥠5.0 log101 kopieën / ml
83/392 (21.2%)
14/190 44/392 (7.4%) (11.2%)
8/190 (4.2%)
Totaal eerdere ARVs ⤠101 Totaal eerdere ARVs > 101 0 Actieve ARVs in achtergrond1,2 1 Actieve ARV in OB1,2 ⥠2 Actieve ARVs in OB1,2 1
100/215 (46.5%) 101/446 (22.6%) 9/112 (8.0%) 56/194 (28.9%) 130/344 (37.8%)
29/120 64/215 (24.2%) (29.8%) 11/214 57/446 (5.1%) (12.8%) 0/53 4/112 (0%) (3.5%) 7/95 34/194 (7.4%) (17.5%) 32/183 77/334 (17.5%) (22.4%)
19/120 (15.8%) 7/214 (3.3%) 0/53 (0%) 3/95 (3.2%) 22/183 (12.0%)
Behandeling gestopt of virologisch falen wordt beschouwd als falers.
2 Gebaseerd op GSS score.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetische gegevens van enfuvirtide zijn onderzocht bij HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen.
Absorptie:
De absolute biologische beschikbaarheid na subcutane toediening van enfuvirtide 90 mg in de buik was 84,3 ± 15,5%.
De gemiddelde (± SD) Cmax was 4,59 ± 1,5 μ g/ml en de AUC was 55,8 ± 12,1 μ g*uur/ml.
De subcutane absorptie van enfuvirtide is evenredig aan de toegediende dosis voor het doseringsgebied van 45 tot 180 mg.
De subcutane absorptie bij de 90 mg dosis is vergelijkbaar wanneer het geïnjecteerd wordt in buik, dijbeen of bovenarm.
In vier afzonderlijke studies (N=9 tot 12) varieerde de gemiddelde steady state plasma dalspiegel van 2,6 tot 3,4 μ g/ml.
Distributie:
Het steady state verdelingsvolume was met intraveneuze toediening van een 90 mg dosis enfuvirtide 5,5 ± 1,1 liter.
Enfuvirtide is voor 92% gebonden aan plasma-eiwitten in HIV-geïnfecteerd plasma over een plasmaspiegelbereik van 2 tot 10 μ g/ml.
Het is voornamelijk gebonden aan albumine en in mindere mate aan α -1 zuur glycoproteïne.
In in vitro studies werd enfuvirtide niet door andere geneesmiddelen van zijn bindingsplaats verdrongen.
Bovendien verdrong enfuvirtide andere geneesmiddelen niet van hun bindingsplaats.
Bij HIV-patiënten bleken de enfuvirtidespiegels in het cerebrospinale vocht verwaarloosbaar laag.
Metabolisme:
Omdat enfuvirtide een peptide is, wordt verwacht dat het wordt afgebroken tot zijn afzonderlijke aminozuren met vervolgens hergebruik van de aminozuren in het lichaam.
In vitro humane microsomale studies en in vivo studies tonen aan dat enfuvirtide geen remmer is van CYP450 enzymen.
In in vitro humane microsomale en hepatocytaire studies resulteert de hydrolyse van de amide groep van het C-terminale aminozuur fenylalanine in een gedeamideert metaboliet en de vorming van deze metaboliet is onafhankelijk van NADPH.
Deze metaboliet wordt na toediening van enfuvirtide gedetecteerd in humaan plasma met een AUC variërend van 2,4 tot 15% van de enfuvirtide AUC.
Eliminatie:
De klaring van enfuvirtide na intraveneuze toediening van 90 mg was 1,4 ± 0,28 l/uur en de eliminatiehalfwaardetijd was 3,2 ± 0,42 uur.
Na een 90 mg subcutane dosis enfuvirtide is de
10 eliminatiehalfwaardetijd van enfuvirtide 3,8 ± 0,6 uur.
Bij mensen zijn geen massabalansstudies uitgevoerd om de eliminatieroutes van enfuvirtide te bepalen.
Leverinsufficiëntie:
De farmacokinetiek van enfuvirtide is niet bestudeerd bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Klinisch relevante nierinsufficiëntie:
Analyse van plasmaspiegel-gegevens van patiënten in klinische studies toonde aan dat de klaring van enfuvirtide niet in klinisch relevante mate beïnvloed wordt bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis.
Uit een onderzoek bij mensen met nierinsufficiëntie bleek dat de AUC van enfuvirtide gemiddeld met 43-62% toenam bij patiënten met ernstige of eind stadium nierinsufficiëntie, vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie.
Hemodialyse had geen significant effect op de klaring van enfuvirtide.
Minder dan 13% van de dosis werd verwijderd tijdens hemodialyse.
Het is niet nodig de dosis aan te passen bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Bejaarden:
De farmacokinetiek van enfuvirtide is niet formeel onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Geslacht en gewicht:
Analyse van plasmaspiegelgegevens van patiënten in klinische studies toonde aan dat de klaring van enfuvirtide 20% lager is bij vrouwen dan bij mannen, onafhankelijk van het gewicht.
De klaring is verhoogd met toenemend lichaamsgewicht onafhankelijk van het geslacht (20% hoger bij een patiënt van 100 kg en 20% lager bij een patiënt van 40 kg in vergelijking met een patiënt van 70 kg).
Deze veranderingen zijn echter niet klinisch significant en een dosisaanpassing is niet vereist.
Ras:
Analyse van plasmaspiegelgegevens van patiënten in klinische studies toonde aan dat de klaring van enfuvirtide niet anders was bij Afro-Amerikanen dan bij Kaukasiërs.
Andere PK studies suggereren dat er geen verschil is tussen Aziaten en Kaukasiërs na aanpassing van de blootstelling voor het lichaamsgewicht.
Kinderen:
De farmacokinetiek van enfuvirtide is bestudeerd bij 37 kinderen.
Een dosis van 2 mg/kg bid (maximum 90 mg bid) leverde plasmaspiegels van enfuvirtide op die vergelijkbaar zijn met de waarden die verkregen zijn bij volwassen patiënten die een 90 mg bid dosering kregen.
Bij 25 kinderen variërend in de leeftijd van 5 tot 16 jaar die een dosis van 2 mg/kg bid kregen in bovenarm, dijbeen of buik was de gemiddelde steady state AUC 54,3 ± 23,5 μ g*uur/ml, Cmax was 6,14 ± 2,48 μ g/ml, en Cdal was 2,93 ± 1,55 μ g/ml.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig uit conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en laat-embryonale ontwikkeling.
Lange termijn carcinogeniciteitsstudies bij dieren zijn niet uitgevoerd.
Onderzoeken bij caviaâ s tonen aan dat enfuvirtide mogelijk contactovergevoeligheid van het vertraagde type kan veroorzaken.
Bij een ratmodel naar de weerstand tegen influenza-infectie is een vermindering van de IFN- γ productie waargenomen.
De weerstand tegen influenza en streptokokkeninfectie bij ratten was slechts matig onderdrukt.
De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bekend.
11 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Natriumcarbonaat Mannitol Natrium hydroxide Zoutzuur
Oplosmiddel Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan met die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Poeder 3 jaar
Oplosmiddel 3 jaar
Houdbaarheid na reconstitutie.
Na reconstitutie:
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond voor 48 uur bij 5 ° C wanneer het beschermd wordt tegen licht.
Uit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Deze zijn gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 2 ° C-8 ºC, tenzij reconstitutie heeft plaats gevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Poeder De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
Oplosmiddel Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Poeder Flacon:
Sluiting:
Afdichting:
3 ml flacon, kleurloos glas type I lyofilisaat stop, rubber (latex vrij) aluminium afdichting met afwipdopje
Oplosmiddel
Flacon:
Sluiting:
Afdichting:
2 ml flacon, kleurloos glas type I rubberen stop (latex vrij) aluminium afdichting met afwipdopje
12 Verpakkingsgrootten
Verpakking 1 60 flacons poeder voor oplossing voor injectie 60 flacons oplosmiddel 60 3 ml injectiespuiten 60 1 ml injectiespuiten 180 alcoholdoekjes
Verpakking 2 60 flacons poeder voor oplossing voor injectie 60 flacons oplosmiddel
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Patiënten dienen voor het eerste gebruik van Fuzeon door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg geïnstrueerd te worden over het gebruik en toediening van Fuzeon.
Fuzeon dient alleen gereconstitueerd te worden met 1,1 ml water voor injecties.
Patiënten moeten geïnstrueerd worden om het water voor injecties toe te voegen en dan zachtjes met de top van hun vinger tegen de flacon te tikken totdat het poeder begint op te lossen.
Zij mogen de flacon nooit schudden of kantelen om te mengen.
Dit veroorzaakt overmatig schuimen.
Nadat het poeder begint op te lossen, kunnen ze de flacon opzij zetten om het poeder volledig te laten oplossen.
Het kan tot 45 minuten duren totdat het poeder opgelost is in de oplossing.
De flacon mag door de patiënt voorzichtig tussen de handen gerold worden na het toevoegen van het water voor injectie tot het volledig is opgelost en dit kan de tijd verkorten die nodig is om het poeder op te lossen.
Voordat de oplossing opgezogen wordt voor de toediening, moet de patiënt de flacon met het oog inspecteren om er zeker van te zijn dat de inhoud volledig is opgelost, helder is en vrij van luchtbellen of deeltjes.
Als er aanwijzingen zijn voor deeltjes dient de flacon niet gebruikt te worden en dient deze weggegooid te worden of geretourneerd aan de apotheek.
De flacons met oplosmiddel bevatten 2 ml water voor injecties, waarvan 1,1 ml opgezogen moet worden voor reconstitutie van het poeder.
Patiënten dienen er op gewezen te worden dat het restant in de flacons met oplosmiddel weggegooid dient te worden.
Fuzeon bevat geen conserveermiddel.
Eenmaal gereconstitueerd dient de oplossing onmiddellijk geïnjecteerd te worden.
Indien de gereconstitueerde oplossing niet direct geïnjecteerd kan worden, dient deze tot gebruik in de koelkast bewaard te worden.
Deze oplossing moet dan binnen 24 uur gebruikt worden.
Gekoelde gereconstitueerde oplossing moet vóór injectie op kamertemperatuur gebracht worden.
1 ml van de gereconstitueerde oplossing dient subcutaan geïnjecteerd te worden in bovenarm, buik of dijbeen.
De injectie dient gegeven te worden op een andere plaats dan de vorige injectie en op een plaats waar op het moment van injectie geen injectieplaatsreactie is opgetreden.
Een flacon is slechts geschikt voor eenmalig gebruik.
Ongebruikte porties dienen weggegooid te worden.
13 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/252/001-002
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste vernieuwing:
27 mei 2003
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fuzeon 90 mg/ml poeder voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere flacon bevat 108 mg enfuvirtide.
Iedere ml gereconstitueerde oplossing bevat 90 mg enfuvirtide.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie.
Wit tot gebroken wit gevriesdroogd poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Fuzeon is geïndiceerd, in combinatie met andere antitretrovirale middelen, voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde patiënten, die eerder behandeld zijn en waarbij behandelingsregimes met tenminste één geneesmiddel uit elk van de antiretrovirale geneesmiddelklassen van proteaseremmers, non-nucleoside reverse transcriptaseremmers en nucleoside reverse transcriptaseremmers gefaald hebben of die intolerant zijn voor eerder gebruikte antiretrovirale behandelcombinaties (zie rubriek 5.1).
Bij het vaststellen van een nieuw regime voor patiënten bij wie een antiretroviraal regime gefaald heeft, dienen de behandelingsgeschiedenis van de individuele patiënten en de patronen van mutaties geassocieerd met verschillende middelen zorgvuldig in overweging te worden genomen.
Indien beschikbaar is het testen van resistentie van toepassing (zie rubriek 4.4 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Fuzeon dient voorgeschreven te worden door artsen die ervaring hebben met de behandeling van HIV-infecties.
Fuzeon dient alleen via een subcutane injectie toegediend te worden.
Volwassenen en adolescenten ⥠16 jaar:
De aanbevolen dosering van Fuzeon is 90 mg tweemaal daags subcutaan geïnjecteerd in bovenarm, dijbeen of buik.
Ouderen:
Er is geen ervaring bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Kinderen ⥠6 jaar en adolescenten:
De ervaring bij kinderen is beperkt (zie rubriek 5.2).
In lopende klinische onderzoeken werd het doseringsschema gebruikt zoals weergegeven in tabel 1 hieronder.
15 Tabel 1:
Pediatrische dosering Dosis per injectie tweemaal
Injectie volume
Gewicht (kg)
daags (mg/dosis)
(90 mg enfuvirtide per ml)
11,0 t/m 15,5 15,6 t/m 20,0 20,1 t/m 24,5 24,6 t/m 29,0 29,1 t/m 33,5 33,6 t/m 38,0 38,1 t/m 42,5 ⥠42,6
27 36 45 54 63 72 81 90
0,3 ml 0,4 ml 0,5 ml 0,6 ml 0,7 ml 0,8 ml 0,9 ml 1,0 ml
Fuzeon wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 6 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en effectiviteit.
Verminderde nierfunctie:
Er is geen dosisaanpassing vereist voor patiënten met een verminderde nierfunctie.
Dit geldt ook voor patiënten die gedialyseerd worden.
(Zie rubriek 4.4 en 5.2.)
Verminderde leverfunctie:
Er zijn geen gegevens beschikbaar om een dosisaanbeveling te geven voor patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.4 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Fuzeon dient gebruikt te worden als onderdeel van een combinatietherapie.
Raadpleeg ook de samenvatting van de productkenmerken van de andere antiretrovirale geneesmiddelen die in de combinatie gebruikt worden.
Evenals bij andere antiretrovirale middelen dient enfuvirtide optimaal gecombineerd te worden met andere antiretrovirale middelen waarvoor het virus van de patiënt gevoelig is (zie rubriek 5.1)
Patiënten dienen op de hoogte gebracht te worden dat het niet bewezen is dat antiretrovirale therapieën waaronder enfuvirtide het risico van overdracht van HIV aan anderen middels seksueel contact of bloedbesmetting kan voorkomen.
Zij dienen daarom de juiste voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken.
Patiënten dienen ook op de hoogte gebracht te worden dat Fuzeon geen genezing biedt voor een HIV-1 infectie.
Dierstudies hebben aangetoond dat enfuvirtide enkele immuunfuncties zou kunnen onderdrukken (zie rubriek 5.3).
Een toename in het optreden van enkele bacteriële infecties, met name een hogere mate van pneumonie, is waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Fuzeon.
Patiënten dienen nauwkeurig geobserveerd te worden op tekenen en symptomen van pneumonie (zie rubriek 4.8).
Overgevoeligheidsreacties zijn in enkele gevallen geassocieerd met behandeling met enfuvirtide en in zeldzame gevallen keerde de overgevoeligheid terug bij hernieuwd gebruik.
Symptomen omvatten uitslag, koorts, misselijkheid en braken, rillingen, rigors, lage bloeddruk en verhoogde serum levertransaminasen in verschillende combinaties en mogelijk primaire immuuncomplexreacties, ademhalingsnood en glomerulonefritis.
Patiënten die tekenen/symptomen van een systemische overgevoeligheidsreactie ontwikkelen moeten stoppen met de enfuvirtide behandeling en zij moeten onmiddellijk medisch onderzocht worden.
Behandeling met enfuvirtide dient niet opnieuw gestart te worden na systemische tekenen en symptomen die overeenkomen met een overgevoeligheidsreactie die beschouwd wordt als gerelateerd aan enfuvirtide.
Er zijn geen risicofactoren geïdentificeerd die het optreden of de ernst van overgevoeligheid voor enfuvirtide zouden kunnen voorspellen.
16 Leverziekte:
De veiligheid en werkzaamheid van enfuvirtide is niet specifiek bestudeerd bij patiënten met significante onderliggende leveraandoeningen.
Patiënten met chronische hepatitis B en C en die behandeld worden met antiretrovirale therapie hebben een verhoogd risico van ernstige tot mogelijk fatale leverbijwerkingen.
Enkele patiënten die deelnamen aan de Fase III onderzoeken hadden een co-infectie met hepatitis B/C.
Bij deze patiënten verhoogde de toevoeging van Fuzeon de incidentie van stoornissen van de lever niet.
In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C wordt u ook verwezen naar de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Toediening van Fuzeon aan niet HIV-1-geïnfecteerde personen kan antilichamen tegen enfuvirtide induceren die kruisreageren met HIV gp41.
Dit kan resulteren in een vals-positieve HIV-test met de anti-HIV-ELISA test.
Er is geen ervaring bij patiënten met verminderde leverfunctie.
Er zijn beperkte gegevens over gebruik door patiënten met een matig-ernstige tot ernstige nierfunctiestoornis en door dialysepatiënten.
Fuzeon dient bij deze patiënten met voorzichtigheid gebruikt te worden (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Er worden geen klinisch significante farmacokinetische interacties verwacht tussen enfuvirtide en gelijktijdig gegeven geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP450 enzymen.
Invloed van enfuvirtide op het metabolisme van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen:
In een in vivo humane metabolisme studie werd door enfuvirtide, in de aanbevolen dosering van 90 mg tweemaal daags, het metabolisme van substraten van CYP3A4 (dapson), CYP2D6 (debrisokine), CYP1A2 (caffeïne), CYP2C19 (mefenytoïne) en CYP2E1 (chlorzoxazone) niet geremd.
Invloed van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op het enfuvirtide metabolisme:
In afzonderlijke farmacokinetische interactiestudies resulteerde gelijktijdige toediening van ritonavir (krachtige CYP3A4 remmer) of saquinavir in combinatie met een booster van ritonavir of van rifampicine (krachtige CYP3A4 inductor) niet in klinisch significante veranderingen van de farmacokinetiek van enfuvirtide.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen.
Dierproeven wijzen niet op schadelijke effecten voor de ontwikkeling van de foetus.
Enfuvirtide dient alleen gebruikt te
17 worden tijdens de zwangerschap indien het potentiële voordeel opweegt tegen het risico voor de foetus.
Het is niet bekend of enfuvirtide wordt uitgescheiden in moedermelk.
Indien moeders enfuvirtide krijgen dienen zij geïnstrueerd te worden om geen borstvoeding te geven vanwege zowel de mogelijke overdracht van HIV als vanwege de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Er is geen bewijs dat enfuvirtide de rijvaardigheid van de patiënt en het vermogen om machines te bedienen kan veranderen.
Het bijwerkingenprofiel van enfuvirtide dient echter in overweging te worden genomen (zie rubriek 4.8)
4.8 Bijwerkingen
Gegevens over de veiligheid verwijzen voornamelijk naar de 48-weken gegevens uit de gecombineerde TORO 1 en TORO 2 studies (zie rubriek 5.1).
Veiligheidsresultaten zijn uitgedrukt in aantal patiënten met een reactie per 100 patiënt-jaren blootstellingsduur (met uitzondering van reacties op de plaats van injectie).
Reacties op de plaats van injectie
Reacties op de plaats van injectie (ISRs) waren de meest frequent gemelde bijwerkingen en deze kwamen voor bij 98% van de patiënten (tabel 2).
De overgrote meerderheid van ISRs kwam voor in de eerste week van toediening van Fuzeon en ging samen met lichte tot matig-ernstige pijn of ongemak op de injectieplaats zonder dat dit de gebruikelijke activiteiten beperkte.
De ernst van de pijn en het ongemak namen niet toe met de duur van de behandeling.
De tekenen en symptomen duurden in het algemeen minder dan of gelijk aan 7 dagen.
Infecties van de injectieplaats (inclusief abces en cellulitis) kwamen voor bij 1,5% van de patiënten.
Tabel 2:
Samenvatting van individuele tekenen/symptomen karakteristiek voor lokale reacties op de injectieplaats in de gecombineerde TORO 1 en TORO 2 studies (% patiënten) N=663
Als gevolg van ISRs gestopt
4%
Categorie gebeurtenis
Fuzeon
%
van
% van
+ geoptimali- seerde achtergronda
gebeurtenis met graad 3 reacties
gebeurtenis met graad 4 reacties
Pijn/ongemak Erytheem Verharding Knobbeltjes en cysten Pruritus Ecchymosis a alle graderingen van ernst. b
96,1% 90,8% 90,2% 80,4% 65,2% 51,9%
11,0%b 23,8%c 43,5%d 29,1%e 3,9%f 8,7%g
0%b 10,5%c 19,4%d 0,2%e n.v.t.
4,7%g
Graad 3 = ernstige pijn die pijnstillers vereiste (of verdovende pijnstillers ⤠72 uur) en/of normale activiteiten beperkte; Graad 4=ernstige pijn die ziekenhuisopname of verlenging van ziekenhuisopname vereist, die resulteert in overlijden of blijvende of significante invaliditeit, die levensbedreigend is, of die medisch significant is. c Graad 3 = ⥠50 mm maar < 85 mm gemiddelde diameter; Graad 4 = ⥠85 mm gemiddelde diameter. d Graad 3 = ⥠25 mm maar < 50 mm gemiddelde diameter; Graad 4 = ⥠50 mm gemiddelde diameter. e Graad 3 = ⥠3 cm; Graad 4 = indien drainage. f Graad 3 = ongevoelig voor plaatselijke behandeling of orale of parenterale behandeling vereisend; Graad 4 = niet gedefinieerd. g Graad 3 = > 3 cm maar ⤠5 cm; Graad 4 = > 5 cm.
Andere bijwerkingen
De toevoeging van Fuzeon aan antiretrovirale achtergrondtherapie verhoogde in het algemeen niet de frequentie of de ernst van de meeste bijwerkingen.
De meest voorkomende, met regelmaat gemelde
18 bijwerkingen in de TORO 1 en TORO 2 studies, waren diarree (38 versus 73 patiënten met deze bijwerking per 100 patiënt-jaren voor Fuzeon + OB versus OB) en misselijkheid (27 versus 50 patiënten met deze bijwerking per 100 patiënt-jaren voor Fuzeon + OB versus OB).
De volgende opsomming toont de bijwerkingen die in een hogere mate voorkomen bij patiënten met Fuzeon + OB therapie vergeleken met de patiënten met alleen de OB therapie met een verhoging van minstens 2 patiënten met bijwerking per 100 patiënt-jaren aangepaste blootstelling.
Deze bijwerkingen zijn daarna gekarakteriseerd in frequentie schatting (zeer vaak (⥠1/10) en vaak (⥠1/100, < 1/10)).
Een statistisch significante toename is gezien bij pneumonie en lymphadenopathie.
De meeste bijwerkingen waren van milde of matige intensiteit.
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: sinusitis, huid papilloom, influenza, pneumonie, oorinfecties.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: lymfadenopathie.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: verminderde eetlust, anorexia, hypertriglyceridemia, diabetes mellitus.
Psychische stoornissen Vaak: angst, nachtmerrie, geïrriteerdheid.
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: perifere neuropathie.
Vaak:, hypoesthesie, concentratiestoornis, tremor.
Oogaandoeningen Vaak: conjunctivitis.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: vertigo.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: epistaxis.
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: pancreatitis, gastro-oesofageaal reflux ziekte.
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: droge huid, seborroïsch eczeem, erythema, acne.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie.
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: calculus renalis.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen Vaak: influenza-achtige ziekte, zwakheid.
Onderzoeken Zeer vaak: verlaging van het gewicht.
Vaak: triglycerideverhoging in bloed, hematurie aanwezig.
Bovendien zijn er een klein aantal overgevoeligheidsreacties toegeschreven aan enfuvirtide en in enkele gevallen kwamen deze na hernieuwde blootstelling terug.
(zie rubriek 4.4).
19 Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie sectie 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumafwijkingen
De meerderheid van de patiënten had geen verandering in de toxiciteitsgraad van een laboratoriumparameter gedurende de studie, behalve voor de patiënten die in Tabel 3 genoemd zijn.
Tot en met week 48 eosinofilie, [hoger dan de bovengrens van normaal (ULN) van > 0,7 x 109/l] kwam voor in een hoger mate onder patiënten in de Fuzeon + OB groep (12,4 patiënten met deze bijwerking per 100 jaar patiënt-jaren) in vergelijking met patiënten de OB groep alleen (5,6 patiënten met deze bijwerking per 100 patiënt-jaren).
Wanneer een hogere drempel voor eosinofilie (> 1,4 x 109/l) gebruikt werd, is de blootstellingsdrempel van de patiënten in beide groepen gelijk (1,8 patiënten met bijwerking per 100 patiënt-jaren).
Tabel 3:
Graad 3 & 4 laboratoriumafwijkingen onder patiënten op Fuzeon + OB en OB therapie alleen aangepaste blootstelling, gemeld bij meer dan 2 patiënten met bijwerking per 100 patiënt-jaren
Laboratoriumwaarden
Fuzeon + OB therapie
OB alleen therapie
Gradatie n (Totale blootstelling patiënt- jaren) ALAT
Per 100 patiënt-jaren 663 (557.0)
Per 100 patiënt-jaren 334 (162.1)
Gr.
3 (> 5-10 x ULN) Gr.
4 (> 10 x ULN) Hemoglobine
4.8 1.4
4.3 1.2
Gr.
3 (6.5-7.9 g/dL) Gr.
4 (< 6.5 g/dL) Creatinefosfokinase
2.0 0.7
1.9 1.2
Gr.
3 (> 5-10 x ULN) Gr.
4 (> 10 x ULN)
8.3 3.1
8.0 8.6
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
De hoogste dosis tijdens een klinische studie aan 12 patiënten toegediend, was 180 mg subcutaan als enkelvoudige dosis.
Deze patiënten ondervonden geen bijwerkingen die niet met de aanbevolen dosis gezien werden.
In een Early Access Program studie, kreeg een patiënt eenmalig 180 mg Fuzeon toegediend als een enkelvoudige dosis.
Hij heeft daarvan geen bijwerkingen ondervonden.
Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met enfuvirtide.
Behandeling van overdosis dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Andere antivirale middelen, ATC-code:
J05AX07
Werkingsmechanisme:
Enfuvirtide is een middel uit de therapeutische klasse die fusieremmers wordt genoemd.
Het is een remmer van de structurele herschikking van HIV-1 gp41 en functioneert door
20 specifiek extracellulair te binden aan dit viruseiwit en daardoor fusie tussen het virale celmembraan en het target celmembraan te blokkeren om de binnenkomst van het virale RNA in de targetcel te voorkomen.
In vitro antivirale activiteit:
De gevoeligheid voor enfuvirtide van 612 HIV recombinanten die de env genen bevatten van HIV RNA monsters bij baseline afgenomen van patiënten in fase III studies, gaven een geometrisch gemiddelde EC50 van 0,259 μ g/ml (geometrisch gemiddelde + 2SD = 1,96 μ g/ml) in een recombinant fenotype HIV entry assay.
Enfuvirtide remde ook de HIV-1 envelop gemediëerde cel-cel fusie.
Studies naar combinaties van enfuvirtide met representatieve vertegenwoordigers van de verschillende antiretrovirale klassen toonden additieve tot synergistische antivirale activiteiten en ze toonden een afwezigheid van antagonisme aan.
De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van HIV-1 voor enfuvirtide en remming van HIV-1 replicatie bij mensen is niet vastgesteld.
Antiretrovirale geneesmiddelresistentie:
Onvolledige virale suppressie kan leiden tot geneesmiddelresistentie voor één of meerdere componenten van de regimes.
In vitro resistentie tegen enfuvirtide:
Er zijn HIV-1 isolaten met gereduceerde gevoeligheid voor enfuvirtide, die substituties bezitten in de aminozuren 36-38 van het gp41 ectodomein in vitro geselecteerd.
Deze substituties werden gecorreleerd aan wisselende mate van gereduceerde gevoeligheid voor enfuvirtide van HIV site-directed mutanten.
In vivo resistentie tegen enfuvirtide:
In Fase III klinische studies vertoonden HIV recombinanten die de env genen bevatten van HIV RNA monsters genomen bij 187 patiënten tot 24 weken, een > 4-voudige verminderde gevoeligheid voor enfuvirtide in vergelijking met de corresponderende monsters van voor de behandeling.
Hiervan droegen 185 (98,9%) env genen, specifieke substituties in de regioâ s van aminozuur 36 â 45 van gp41.
De waargenomen substituties bevonden zich in afnemende frequentie op aminozuurposities 38, 43, 36, 40, 42 en 45.
Specifieke enkelvoudige substituties op deze residuen van gp41 resulteerden elk in een aantal verminderingen in recombinant virale gevoeligheid voor enfuvirtide ten opzichte van de uitgangswaarde.
De belangrijkste geometrische veranderingen varieerden van 15,2- voudig voor V38M tot 41,6-voudig voor V38A.
Er waren onvoldoende voorbeelden van meervoudige substituties om enig consistent patroon van substituties of om hun effect op virale gevoeligheid voor enfuvirtide te bepalen.
De relatie van deze substituties tot de in vivo effectiviteit van enfuvirtide is niet vastgesteld.
Vermindering in virale gevoeligheid was gecorreleerd aan de mate van resistentie tegen achtergrond therapie vóór de behandeling.
(zie tabel 5).
Kruisresistentie:
Vanwege het nieuwe virale target is enfuvirtide in vitro even actief tegen laboratorium en klinische wildtype isolaten als tegen isolaten met resistentie tegen middelen uit 1, 2 of 3 andere antiretrovirale klassen (nucleoside reverse transcriptase remmers, non-nucleoside reverse transcriptase remmers en proteaseremmers).
De verwachting is ook niet dat mutaties in aminozuren 36-45 van gp41 die resistentie geven tegen enfuvirtide, kruisresistentie geven tegen andere klassen van antiretrovirale middelen.
Klinische farmacodynamische gegevens
Studies bij met antiretrovirale middelen voorbehandelde patiënten:
Het klinische effect van Fuzeon (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op plasma HIV RNA spiegels en CD4 aantallen werd in twee gerandomiseerde, multi-center, gecontroleerde studies van Fuzeon (TORO-1 en TORO-2) na 48 weken, onderzocht.
995 patiënten behoren tot de intent-to-treat populatie.
Patiënten demografie heeft een mediaan baseline HIV-1 RNA van 5.2 log10 kopieën/ml en 5,1 log10 kopieën/ml en een mediaan baseline CD4 cellen aantal van 88 cellen/mm3 en 97 cellen/mm3 respectievelijk voor Fuzeon + OB en voor OB.
Patiënten waren voorbehandeld met een mediaan aantal van 12 antiretrovirale middelen en voor een mediane duur van 7 jaar.
Alle patiënten kregen een geoptimaliseerd achtergrond (OB) regime bestaande uit 3 tot 5 antiretrovirale middelen geselecteerd op basis van de behandelinggeschiedenis van de patiënt en op basis van genotypische en fenotypische resistentie bepalingen.
21 Het deel van de patiënten met < 400 kopieën/ml in week 48 was 30,4% onder patiënten op de Fuzeon + OB regime in vergelijking met 12% onder de patiënten op OB regime alleen.
De gemiddelde toename in CD4 celaantal was groter bij de patiënten op de Fuzeon + OB regime dan bij de patiënten op OB regime alleen (zie tabel 4).
Tabel 4:
Resultaten van gerandomiseerde behandeling op week 48 (gecombineerde studies TORO 1 en TORO 2 ITT)
Resultaten
Fuzeon +
OB OB
Behandeling
95%
p-waarde
90 mg bid (N=661)
(N=334)
sverschil vertrouwen sinterval
HIV-1 RNA Log verandering t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml) *
-1.48
-0.63
LSM -1.073, - -0.85 0.628
< .0001
CD4+ cel aantal
+91
+45
LSM
25.1, 67.8 < .0001
Verandering t.o.v. baseline (cellen/mm3) #
46.4
HIV RNA > 1 log daling t.o.v. baseline * *
247 (37.4%)
57 (17.1%)
verschil ratio 3.02
2.16, 4.20 < .0001
HIV RNA < 400 kopieën/ml * *
**
201
(30.4%)
40 (12.0%) verschil
ratio 2.36, 5.06 < .0001 3.45
HIV RNA < 50 kopieën/ml
121
(18.3%)
26 (7.8%) verschil
ratio 1.76, 4.37 < .0001 2.77
Behandelingsstop door bijwerkingen/intercurrente â ziekte/labs
9%
11%
Behandelingsstop door â injectieplaats reacties
4%
N/A
Behandelingsstop om andere â Ï Â§ redenen
13%
25%
* Gebaseerd op resultaten van gecombineerde TORO 1 en TORO 2 studies op ITT populatie.
48 weken virale load voor personen kwijtgeraakt aan follow-up, afgebroken therapie, of hadden virologisch falen vervangen door hun laatste observatie (LOCF). # Laatste waarden carried forward. * * M-H test: behandeling gestopt of virologisch falen gezien als falers. â Percentages gebaseerd op Fuzeon + OB (N=663) en OB (N=334) groepen.
Noemer voor non-switch patiënten:
N=112. Ï Volgens het oordeel van de onderzoeker. § Bevat behandelingsstop door verlies voor follow-up, weigering van behandeling en andere redenen.
Fuzeon + OB therapie werd geassocieerd met een groter deel patiënten die < 400 kopieën/ml (of < 50 kopieën/ml) bereikten ten opzichte van alle subgroepen op baseline CD4, baseline HIV-1 RNA, aantal vorige antiretrovirale (ARVs) of het aantal actieve ARVs in het OB regime.
Echter patiënten met baseline CD4 > 100 cellen/mm3, baseline HIV-1 RNA < 5.0 log10 kopieën/ml, ⤠10 eerdere AVRâ s, en/of andere actieve ARVâ s in hun OB regime bereiken eerder een HIV-1 RNA van < 400 kopieën/ml (of < 50 kopieën/ml) in een van beide behandelingen (zie tabel 5).
22 Tabel 5:
Deel van de patiënten met < 400 kopieën/ml en < 50 kopieën/ml in week 48 per subgroep (gecombineerd (TORO 1 en TORO 2, ITT) Subgroepen
HIV-1 RNA < 400 kopieën/ml
HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml
Fuzeon + OB
OB Fuzeon + OB
OB
90 mg bid (N=661)
(N=334) 90 mg bid (N=661)
(N=334)
Baseline HIV-1 RNA < 5.0 log101 kopieën/ml
118/269 (43.9%)
26/144 77/269 (18.1%) (28.6%)
18/144 (12.5%)
Baseline HIV-1 RNA ⥠5.0 log101 kopieën/ml
83/392 (21.2%)
14/190 44/392 (7.4%) (11.2%)
8/190 (4.2%)
Totaal eerdere ARVs ⤠101 Totaal eerdere ARVs > 101 0 Actieve ARVs in achtergrond1,2 1 Actieve ARV in OB1,2 ⥠2 Actieve ARVs in OB1,2 1
100/215 (46.5%) 101/446 (22.6%) 9/112 (8.0%) 56/194 (28.9%) 130/344 (37.8%)
29/120 64/215 (24.2%) (29.8%) 11/214 57/446 (5.1%) (12.8%) 0/53 4/112 (0%) (3.5%) 7/95 34/194 (7.4%) (17.5%) 32/183 77/334 (17.5%) (22.4%)
19/120 (15.8%) 7/214 (3.3%) 0/53 (0%) 3/95 (3.2%) 22/183 (12.0%)
Behandeling gestopt of virologisch falen wordt beschouwd als falers.
2 Gebaseerd op GSS score.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetische gegevens van enfuvirtide zijn onderzocht bij HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen.
Absorptie:
De absolute biologische beschikbaarheid na subcutane toediening van enfuvirtide 90 mg in de buik was 84,3 ± 15,5%.
De gemiddelde (± SD) Cmax was 4,59 ± 1,5 μ g/ml en de AUC was 55,8 ± 12,1 μ g*uur/ml.
De subcutane absorptie van enfuvirtide is evenredig aan de toegediende dosis voor het doseringsgebied van 45 tot 180 mg.
De subcutane absorptie bij de 90 mg dosis is vergelijkbaar wanneer het geïnjecteerd wordt in buik, dijbeen of bovenarm.
In vier afzonderlijke studies (N=9 tot 12) varieerde de gemiddelde steady state plasma dalspiegel van 2,6 tot 3,4 μ g/ml.
Distributie:
Het steady state verdelingsvolume was met intraveneuze toediening van een 90 mg dosis enfuvirtide 5,5 ± 1,1 liter.
Enfuvirtide is voor 92% gebonden aan plasmaeiwitten in HIV geïnfecteerd plasma over een plasmaspiegel bereik van 2 tot 10 μ g/ml.
Het is voornamelijk gebonden aan albumine en in mindere mate aan α -1 zuur glycoproteïne.
In in vitro studies werd enfuvirtide niet verdrongen van zijn bindingsplaats door andere geneesmiddelen.
Bovendien verdrong enfuvirtide andere geneesmiddelen niet van hun bindingsplaats.
Bij HIV-patiënten bleken de enfuvirtidespiegels in het cerebrospinale vocht verwaarloosbaar laag.
Metabolisme:
Omdat enfuvirtide een peptide is, wordt verwacht dat het wordt afgebroken tot zijn afzonderlijke aminozuren met vervolgens hergebruik van de aminozuren in het lichaam.
In vitro humane microsomale studies en in vivo studies tonen aan dat enfuvirtide geen remmer is van CYP450 enzymen.
In in-vitro humane microsomale en hepatocytaire studies resulteert de hydrolyse van de amide groep van het C-terminale aminozuur fenylalanine in een gedeamideert metaboliet en de vorming van dit metaboliet is onafhankelijk van NADPH.
Dit metaboliet wordt na toediening van enfuvirtide gedetecteerd in humaan plasma met een AUC variërend van 2,4 tot 15% van de enfuvirtide AUC.
Eliminatie:
De klaring van enfuvirtide na intraveneuze toediening van 90 mg was 1,4 ± 0,28 l/uur en de eliminatiehalfwaardetijd was 3,2 ± 0,42 uur.
Na een 90 mg subcutane dosis enfuvirtide is de
23 eliminatiehalfwaardetijd van enfuvirtide 3,8 ± 0,6 uur.
Bij mensen zijn geen massabalansstudies uitgevoerd om de eliminatieroutes van enfuvirtide te bepalen.
Leverinsufficiëntie:
De farmacokinetiek van enfuvirtide is niet bestudeerd bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Klinisch relevante nierinsufficiëntie:
Analyse van plasmaspiegel-gegevens van patiënten in klinische studies toonde aan dat de klaring van enfuvirtide niet in klinisch relevante mate beïnvloed wordt bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis.
Uit een onderzoek bij mensen met nierinsufficiëntie bleek dat de AUC van enfuvirtide gemiddeld met 43-62% toenam bij patiënten met ernstige of eind stadium nierinsufficiëntie, vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie.
Hemodialyse had geen significant effect op de klaring van enfuvirtide.
Minder dan 13% van de dosis werd verwijderd tijdens hemodialyse.
Het is niet nodig de dosis aan te passen bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Bejaarden:
De farmacokinetiek van enfuvirtide is niet formeel onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Geslacht en gewicht:
Analyse van plasmaspiegelgegevens van patiënten in klinische studies toonde aan dat de klaring van enfuvirtide 20% lager is bij vrouwen dan bij mannen onafhankelijk van het gewicht.
De klaring is verhoogd met toenemend lichaamsgewicht onafhankelijk van het geslacht (20% hoger bij een patiënt van 100 kg en 20% lager bij een patiënt van 40 kg in vergelijking met een patiënt van 70 kg).
Deze veranderingen zijn echter niet klinisch significant en een dosisaanpassing is niet vereist.
Ras:
Analyse van plasmaspiegel gegevens van patiënten in klinische studies toonden aan dat de klaring van enfuvirtide niet anders was bij Afro-Amerikanen dan bij Kaukasiërs.
Andere PK studies suggereren dat er geen verschil is tussen Aziaten en Kaukasiërs na aanpassing van de blootstelling voor het lichaamsgewicht.
Kinderen:
De farmacokinetiek van enfuvirtide is bestudeerd bij 37 kinderen.
Een dosis van 2 mg/kg bid (maximum 90 mg bid) leverde plasmaspiegels van enfuvirtide op die vergelijkbaar zijn met de waarden die verkregen zijn bij volwassen patiënten die een 90 mg bid dosering kregen.
Bij 25 kinderen variërend in de leeftijd van 5 tot 16 jaar die een dosis van 2 mg/kg bid kregen in bovenarm, dijbeen of buik was de gemiddelde steady state AUC 54,3 ± 23,5 μ g*uur/ml, Cmax was 6,14 ± 2,48 μ g/ml, en Cdal was 2,93 ± 1,55 μ g/ml.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en laat embryonale ontwikkeling.
Lange termijn carcinogeniciteitsstudies bij dieren zijn niet uitgevoerd.
Onderzoeken bij caviaâ s tonen aan dat enfuvirtide mogelijk contactovergevoeligheid van het vertraagde type kan veroorzaken.
Bij een ratmodel naar de weerstand tegen influenza-infectie is een vermindering van de IFN- γ productie waargenomen.
De weerstand tegen influenza en streptokokkeninfectie bij ratten was slechts matig onderdrukt.
De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bekend.
24 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder Natriumcarbonaat Mannitol Natrium hydrochloride Zoutzuur
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Fuzeon mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Houdbaarheid na reconstitutie Na reconstitutie: bewaren in een koelkast (2°C â 8°C).
Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond voor 48 uur bij 5 ° C wanneer het beschermd wordt tegen licht.
Uit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.
Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Deze zijn gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 2 ° C-8 ºC, tenzij reconstitutie heeft plaats gevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacon:
Sluiting:
Afdichting:
3 ml flacon, kleurloos glas type I lyofilisaat stop, rubber (latex vrij) aluminium afdichting met afwipdopje
Verpakkingsgrootte Iedere verpakking bevat 60 flacons met Fuzeon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Patiënten dienen voor het eerste gebruik van Fuzeon door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg geïnstrueerd te worden over het gebruik en toediening van Fuzeon.
Fuzeon dient alleen gereconstitueerd te worden met 1,1 ml water voor injecties.
Patiënten moeten geïnstrueerd worden om het water voor injecties toe te voegen en dan zachtjes met de top van hun vinger tegen de flacon te tikken totdat het poeder begint op te lossen.
Zij mogen de flacon nooit schudden of kantelen om te mengen.
Dit veroorzaakt overmatig schuimen.
Nadat het poeder begint op te lossen kunnen ze de flacon opzij zetten om het poeder volledig te laten oplossen.
Het kan tot 45 minuten duren totdat het poeder opgelost is in de oplossing.
De flacon mag door de patiënt voorzichtig tussen de handen gerold worden na het toevoegen van het water voor injectie tot het
25 volledig is opgelost en dit kan de tijd verkorten die nodig is om het poeder op te lossen.
Voordat de oplossing opgezogen wordt voor de toediening moet de patiënt de flacon met het oog inspecteren om er zeker van te zijn dat de inhoud volledig is opgelost, helder is en vrij van luchtbellen of deeltjes.
Als er aanwijzingen zijn voor deeltjes dient de flacon niet gebruikt te worden en dient deze weggegooid te worden of geretourneerd aan de apotheek.
Fuzeon bevat geen conserveermiddel.
Eenmaal gereconstitueerd dient de oplossing onmiddellijk geïnjecteerd te worden.
Indien de gereconstitueerde oplossing niet direct geïnjecteerd kan worden dient deze tot gebruik in de koelkast bewaard te worden.
Deze oplossing moet dan binnen 24 uur gebruikt worden.
Gekoelde gereconstitueerde oplossing moet vóór injectie op kamertemperatuur gebracht worden.
1 ml van de gereconstitueerde oplossing dient subcutaan geïnjecteerd te worden in bovenarm, buik of dijbeen.
De injectie dient gegeven te worden op een andere plaats dan de vorige injectie en op een plaats waar op het moment van injectie geen injectieplaats reactie is opgetreden.
Een flacon is slechts geschikt voor eenmalig gebruik.
Ongebruikte porties dienen weggegooid te worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/252/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
Datum van laatste herziening:
27 mei 2003
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
26 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
27 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Roche Pharma AG, Emil-Barrell-Str.
1, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal de PSURs jaarlijks indienen.
28 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
29 A.
ETIKETTERING
30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING VOOR VERPAKKING 1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fuzeon 90 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Enfuvirtide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke flacon bevat 108 mg enfuvirtide.
1 ml gereconstitueerde oplossing bevat 90 mg enfuvirtide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Elke flacon met poeder bevat tevens natriumcarbonaat (anhydraat), mannitol, natriumhydroxide en zoutzuur.
Elke flacon oplosmiddel bevat 2 ml water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud van de verpakking:
60 flacons met poeder voor oplossing voor injectie 60 flacons met oplosmiddel 60 3 ml injectiespuiten 60 1 ml injectiespuiten 180 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
31 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht Na reconstitutie bewaren in een koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
De resterende hoeveelheid water voor injecties in de flacon met oplosmiddel moet, na opzuigen van 1,1 ml, weggegooid worden
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/252/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
32 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
PRIMAIRE BUITENVERPAKKING VOOR FUZEON FLACONS IN VERPAKKING 1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fuzeon 90 mg/ml poeder voor oplossing voor injectie Enfuvirtide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke flacon bevat 108 mg enfuvirtide.
1 ml gereconstitueerde oplossing bevat 90 mg enfuvirtide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Elke flacon bevat tevens natriumcarbonaat (anhydraat), mannitol, natriumhydroxide en zoutzuur.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie
60 flacons met poeder voor oplossing voor injectie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Na reconstitutie bewaren in een koelkast.
33 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/252/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FUZEON FLACON ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Fuzeon 90 mg/ml poeder voor oplossing voor injectie Enfuvirtide Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
108 mg enfuvirtide
6.
OVERIGE
35 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
PRIMAIRE BUITENVERPAKKING VOOR FLACONS MET WATER VOOR INJECTIES IN VERPAKKING 1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Oplosmiddel voor oplossing Water voor injecties
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplosmiddel voor parenteraal gebruik Deze verpakking bevat 60 flacons met 2 ml water voor injecties
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Dit water voor injecties is bestemd voor de reconstitutie van Fuzeon 90 mg/ml poeder voor oplossing voor injectie om een oplossing voor subcutaan gebruik te verkrijgen Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
36 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
De resterende hoeveelheid water voor injecties in de flacon met oplosmiddel moet, na opzuigen van 1,1 ml, weggegooid worden
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/252/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
WATER VOOR INJECTIE FLACON ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Oplosmiddel voor oplossing Water voor injecties Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2 ml
6.
OVERIGE
38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING VOOR VERPAKKING 2
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fuzeon 90 mg/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Enfuvirtide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke flacon bevat 108 mg enfuvirtide.
1 ml gereconstitueerde oplossing bevat 90 mg enfuvirtide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Elke flacon met poeder bevat tevens natriumcarbonaat (anhydraat), mannitol, natriumhydroxide en zoutzuur.
Elke flacon oplosmiddel bevat 2 ml water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud van deze verpakking:
60 flacons met poeder voor oplossing voor injectie 60 flacons met oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
39 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht Na reconstitutie bewaren in een koelkast
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
De resterende hoeveelheid water voor injecties in de flacon met oplosmiddel moet, na opzuigen van 1,1 ml, weggegooid worden
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/252/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
40 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
PRIMAIRE BUITENVERPAKKING VOOR FUZEON FLACONS IN VERPAKKING 2
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fuzeon 90 mg/ml poeder voor oplossing voor injectie Enfuvirtide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke Fuzeon flacon bevat 108 mg enfuvirtide.
1 ml gereconstitueerde oplossing bevat 90 mg enfuvirtide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Elke flacon bevat tevens natriumcarbonaat (anhydraat), mannitol, natriumhydroxide en zoutzuur.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie
60 flacons met poeder voor oplossing voor injectie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht Na reconstitutie bewaren in een koelkast
41 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/252/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
42 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FUZEON FLACON ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Fuzeon 90 mg/ml poeder voor oplossing voor injectie Enfuvirtide Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
108 mg enfuvirtide
6.
OVERIGE
43 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
PRIMAIRE BUITENVERPAKKING VOOR FLACONS MET WATER VOOR INJECTIES IN VERPAKKING 2
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Water voor injecties
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplosmiddel voor parenteraal gebruik Deze doos bevat 60 flacons met 2 ml water voor injecties
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Dit water voor injecties is bestemd voor de reconstitutie van Fuzeon 90 mg/ml poeder voor oplossing voor injectie om een oplossing voor subcutaan gebruik te verkrijgen Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
De resterende hoeveelheid water voor injecties in de flacon met oplosmiddel moet, na opzuigen van 1,1 ml, weggegooid worden
44 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/252/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
45 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
WATER VOOR INJECTIE FLACON ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injecties Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2 ml
6.
OVERIGE
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING VOOR DE VERPAKKING DIE ALLEEN FUZEON FLACONS BEVAT.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Fuzeon 90 mg/ml poeder voor oplossing voor injectie Enfuvirtide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke flacon bevat 108 mg enfuvirtide.
1 ml gereconstitueerde oplossing bevat 90 mg enfuvirtide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Elke flacon bevat tevens natriumcarbonaat (anhydraat), mannitol, natriumhydroxide en zoutzuur.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie
60 flacons met poeder voor oplossing voor injectie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht Na reconstitutie bewaren in een koelkast
47 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/252/003
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FUZEON FLACON ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Fuzeon 90 mg/ml poeder voor oplossing voor injectie Enfuvirtide Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
108 mg enfuvirtide
6.
OVERIGE
49 B.
BIJSLUITER
50 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Fuzeon 90 ml/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Enfuvirtide
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel dus niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Fuzeon en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Fuzeon gebruikt 3.
Hoe wordt Fuzeon gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Fuzeon 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FUZEON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat Fuzeon is Fuzeon remt het binnendringen van het humane immunodeficiëntie virus (HIV) in die cellen in uw bloed die door HIV worden aangevallen (CD4- of T-cellen genoemd).
Fuzeon voorkomt dat HIV contact maakt met het betreffende celmembraan.
Dit betekent dat HIV de cel niet binnen kan komen en zich niet kan vermenigvuldigen.
HIV heeft namelijk het DNA in de gastheercel nodig om te vermenigvuldigen.
Wanneer wordt Fuzeon gebruikt Fuzeon wordt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen gebruikt door personen die geïnfecteerd zijn met HIV, het virus dat AIDS veroorzaakt.
Uw arts heeft u Fuzeon voorgeschreven om uw HIV-infectie onder controle te houden.
Fuzeon biedt geen genezing voor HIV-infectie.
Gebruik of deel nooit eerder gebruikte naalden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FUZEON GEBRUIKT
Gebruik Fuzeon niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor enfuvirtide of voor één van de andere bestanddelen van
Fuzeon (zie rubriek 6).
Pas goed op met Fuzeon:
Vertel het uw arts
- wanneer u een andere medische aandoening heeft
- wanneer u in het verleden een longziekte heeft gehad; momenteel intraveneuze drugs gebruikt
of heeft gebruikt; een roker bent
- wanneer u een voorgeschiedenis van nierproblemen heeft.
51 Fuzeon vermindert niet het risico van overdracht van HIV naar anderen door seksueel contact of bloedbesmetting.
Het is belangrijk om door te blijven gaan met de juiste voorzorgen om de overdracht van HIV naar anderen te voorkomen.
Fuzeon biedt geen genezing voor HIV-infectie.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van herstel van de immuunrespons van het lichaam.
Deze verbetering zorgt ervoor dat het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Patiënten met chronische hepatitis B en C en die zijn behandeld met antiretrovirale therapie, hebben een verhoogd risico op ernstige leverproblemen.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Botproblemen Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft, waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is.
Het is aangetoond dat Fuzeon geen interactie heeft met uw andere anti-HIV-middelen of rifampicine (een antibioticum).
Gebruik van Fuzeon met voedsel en drank U kunt Fuzeon met of zonder voedsel innemen, maar u moet nog steeds de aanwijzingen voor het gebruik uit de bijsluiters van uw andere anti-HIV-geneesmiddelen opvolgen.
Zwangerschap en borstvoeding Zwangere vrouwen en moeders die borstvoeding geven, dienen Fuzeon niet te gebruiken tenzij specifiek aangegeven door hun arts.
Vertel het uw arts onmiddellijk wanneer u zwanger bent of denkt te zijn of als u een baby borstvoeding geeft.
Het wordt niet aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen hun zuigelingen borstvoeding geven vanwege het risico dat uw baby met HIV geïnfecteerd kan raken via uw moedermelk.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en bediening van machines Fuzeon is niet specifiek getest op de mogelijke effecten op uw rijvaardigheid of bediening van machines.
Indien u zich echter duizelig voelt terwijl u Fuzeon gebruikt, moet u niet rijden en geen machines gebruiken.
3.
HOE WORDT FUZEON GEBRUIKT
Volg bij gebruik van Fuzeon nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosis is 90 mg tweemaal daags, gegeven als een 1 ml subcutane (net onder de huid) injectie.
Lees ook de aanvullende aanwijzingen over het gebruik van Fuzeon aan het einde van deze bijsluiter.
Daar vindt u aanwijzingen voor het klaarmaken van Fuzeon en aanwijzingen hoe u zichzelf een injectie moet geven.
52 Wat u moet doen als u meer van Fuzeon heeft gebruikt dan u zou mogen Er is geen specifiek tegengif tegen een overdosering met Fuzeon.
Als u meer neemt dan de aanbevolen dosis dient u uw arts te raadplegen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Fuzeon gebruiken Neem de dosis zodra u het zich herinnert en neem daarna uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Neem de vergeten dosis niet als het minder dan 6 uur vóór het tijdstip is waarop u uw volgende gebruikelijke dosis gaat nemen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Fuzeon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In klinische onderzoeken werd pneumonie vaker gezien bij patiënten die behandeld werden met Fuzeon.
Het is belangrijk voor u dat u het uw arts vertelt wanneer u moet hoesten en een hoge temperatuur heeft, een erg snelle ademhaling heeft en/of kortademig bent.
Deze symptomen kunnen betekenen dat u een longontsteking aan het ontwikkelen bent.
De bijwerkingen die u het meest waarschijnlijk kunt ervaren wanneer u Fuzeon neemt, zijn reacties op de plaats op het lichaam waar u zichzelf de injectie gegeven heeft.
U zult waarschijnlijk 1 of meerdere van de volgende lichte tot matig-ernstige reacties ervaren op de plaats waar u uw geneesmiddel injecteert: ⢠jeuk ⢠zwelling ⢠roodheid ⢠pijn of drukpijn ⢠verharde huid of bulten.
Deze reacties kunnen optreden tijdens de eerste week van de behandeling en worden in het algemeen niet erger met voortgaand gebruik van Fuzeon.
Reacties op een individuele injectieplaats duren meestal korter dan 7 dagen.
Wanneer u reacties ervaart op de injectieplaats, is het belangrijk dat u niet stopt met het gebruik van Fuzeon voordat u met uw arts heeft gesproken over uw bezorgdheid.
Reacties op de injectieplaats kunnen erger zijn wanneer injecties herhaald worden op dezelfde plaats op het lichaam of wanneer de injectie dieper wordt gegeven dan de bedoeling is (bijvoorbeeld in een spier).
In zeldzame gevallen hebben patiënten infecties waargenomen op een individuele injectieplaats.
Om het risico op infectie te verminderen, is het belangrijk dat u de hieronder gegeven Fuzeon Injectie Instructies volgt.
Naast reacties op de toedieningsplaats, zijn diarree en misselijkheid de bijwerkingen die het meest frequent gemeld zijn, exclusief de reacties op de injectieplaats, bij patiënten behandeld met antiretrovirale therapie zowel met als zonder Fuzeon.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (treffen meer dan 1 op de 10 personen) zijn pijn en gevoelloosheid van handen, voeten of benen en gewichtsverlies.
Vaak voorkomende bijwerkingen (treffen 1 tot 10 op de 100 personen) zijn ⢠bijholteontsteking (voorhoofdsholtes) ⢠plaatselijke zwellingen op de huid ⢠reacties op de injectieplaats ⢠pneumonie ⢠oorinfectie ⢠gezwollen klieren ⢠verminderde eetlust ⢠gebrek aan eetlust
53
⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠â¢
verhoogde vetconcentratie in het bloed diabetes angstgevoelens of geïrriteerdheid nachtmerries duizeligheid concentratiestoornissen tremor (rillingen) ontstoken oogleden neusbloeding ontsteking van de alvleesklier zure oprispingen, droge huid eczeem, rood worden van de huid acne, spierpijn nierstenen â griepachtigeâ symptomen zwak voelen bloed in de urine.
Overgevoeligheid (allergie) voor Fuzeon is zeldzaam (treft 1 tot 10 op de 10.000 personen).
Als u echter symptomen ontwikkelt die doen vermoeden dat u allergisch bent voor dit geneesmiddel dan moet u direct stoppen met het gebruiken en het uw arts zo snel mogelijk vertellen.
Symptomen waar u op moet letten zijn huiduitslag, een hoge temperatuur of koude rillingen, een gevoel van misselijkheid of misselijk zijn, zweten en beven.
Deze symptomen betekenen niet dat u zeker allergisch bent voor dit geneesmiddel maar u moet ze bespreken met uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FUZEON
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Fuzeon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket van ofwel de Fuzeon flacons of de water voor injecties flacons na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Zodra de oplossing eenmaal klaargemaakt is voor uw injectie, moet deze onmiddellijk worden gebruikt.
Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet deze bewaard worden in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C en binnen 24 uur worden gebruikt.
Gebruik Fuzeon niet als u deeltjes in het poeder of de oplossing constateert nadat het water voor injecties toegevoegd is.
Gebruik ook het water voor injecties niet indien u deeltjes in de flacon ziet of als het water troebel is.
54 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Fuzeon
- Het werkzame bestanddeel is enfuvirtide.
Iedere flacon bevat 108 mg enfuvirtide.
Na
reconstitutie met het oplosmiddel bevat 1 ml gereconstitueerde oplossing 90 mg enfuvirtide.
- De andere bestanddelen zijn:
Poeder Natriumcarbonaat, anhydraat Mannitol Natriumhydroxide Zoutzuur
Oplosmiddel Water voor injecties
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen â natrium-vrijâ is.
Hoe ziet Fuzeon er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Fuzeon poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie wordt geleverd in een doos met:
60 flacons Fuzeon 60 flacons water voor injecties dat gebruikt wordt om het Fuzeon poeder op te lossen 60 3 ml injectiespuiten 60 1 ml injectiespuiten 180 alcoholdoekjes
Dit pakket bevat alle benodigdheden om Fuzeon klaar te maken en om Fuzeon gedurende 30 dagen te injecteren.
Fuzeon is ook verkrijgbaar in een doos met 60 flacons Fuzeon en 60 flacons water voor injecties.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
De fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte is
Roche Pharma AG Emil-Barell-Str.
1, D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
55 België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Ä eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÃ Tel: + 372 6 177 380
Ãsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Îλλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
56 Lietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
HOE WORDT FUZEON GEBRUIKT
Volg bij gebruik van Fuzeon nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
De gebruikelijke dosering is 90 mg tweemaal daags, gegeven als een subcutane (net onder de huid) injectie in bovenarm, dijbeen of buik.
Iedere injectie dient gegeven te worden op een andere plaats dan de voorgaande injectie en nooit op een plaats waar nog een injectieplaatsreactie van een eerdere dosis optreedt.
U moet uw geneesmiddel niet injecteren in moedervlekken, littekenweefsel, blauwe plekken of in uw navel.
Wanneer Fuzeon te gebruiken Het is het beste om Fuzeon indien mogelijk iedere dag op hetzelfde tijdstip te nemen.
Probeer de doses gelijkmatig te verdelen zoals het u het beste uitkomt.
Geschikte tijdstippen zijn, â s morgens direct na het opstaan en opnieuw in de avond.
De volgende informatie geeft u een eerste stap-voor-stap richtlijn om uw geneesmiddel te injecteren.
Neem contact op met uw arts of apotheker als u vragen heeft over de toediening van Fuzeon.
Hoe lang moet u Fuzeon blijven gebruiken?
U moet Fuzeon blijven nemen totdat uw arts u vertelt om te stoppen.
Wanneer u stopt en uw behandeling met Fuzeon onderbreekt, kan dit als gevolg hebben dat het HIV in uw bloed eerder resistent wordt voor Fuzeon dan wanneer u het regelmatig en zonder onderbrekingen neemt.
Het HIV- virus in uw bloed kan uiteindelijk resistent worden voor Fuzeon en de hoeveelheid virus in uw bloed kan beginnen te stijgen.
Dan kan uw arts besluiten om u niet langer te behandelen met Fuzeon.
Uw arts dient dat tegen die tijd met u te bespreken.
Wat te doen als u linkshandig bent De afbeeldingen in deze bijsluiter tonen mensen die rechtshandig zijn.
Indien u linkshandig bent, doe dan wat u het gemakkelijkste lijkt.
U vindt het waarschijnlijk het gemakkelijkste om de spuit in uw linkerhand te houden en de flacon tussen duim en wijsvinger van uw rechterhand te houden.
Wanneer heeft u hulp nodig Bepaalde injectieplaatsen, zoals de bovenarm, kunnen in het begin moeilijk te gebruiken zijn.
Zorg dat uw partner, een vriend(in) of familielid aanwezig is als u hulp nodig heeft.
Zorg dat degene die u helpt een injectie-instructie bijwoont, gegeven door uw gezondheidszorgverlener, om het risico van verwondingen met de naald te verminderen.
Uw spuiten De spuiten die met het geneesmiddel meegeleverd worden, hebben een gekleurde naaldbeschermhuls die aan de naald vastzit.
Deze beschermhuls bedekt de naald na gebruik en vermindert het risico op verwondingen door de naald.
57 Alhoewel deze spuiten deze veiligheidseigenschappen hebben, blijft het belangrijk dat u de gebruikte spuiten op de juiste manier weggooit volgens de instructies, gegeven door uw gezondheidszorgverlener.
Veiligheidstips
â Was uw handen grondig om het risico van bacteriële infecties te verminderen.
Raak niets aan behalve het geneesmiddel en de daarbij behorende benodigdheden.
â Raak de naald niet aan tijdens handelingen met de spuit.
Raak de bovenkanten van de flacons niet aan nadat u ze heeft schoongemaakt met alcoholdoekjes.
â Overtuig u ervan dat geen van de benodigdheden in de doos geopend zijn geweest.
Gebruik geen materialen die geopend zijn geweest.
â Gebruik nooit een spuit met een naald die verbogen of beschadigd is.
â Meng uw geneesmiddel nooit met kraanwater.
â Injecteer uw geneesmiddel nooit samen met andere injecteerbare geneesmiddelen.
â De enige aanbevolen manier van injecteren is subcutaan (onder de huid).
Fuzeon mag niet intraveneus (direct in de aderen) of intramusculair (direct in uw spieren) gegeven worden.
â Gooi gebruikte spuiten in uw daarvoor bestemde naaldencontainer met een deksel voor veilige verwijdering van afvalmaterialen.
Raadpleeg uw arts indien u vragen heeft over de veilige verwijdering van de materialen.
STAP 1:
BEGINNEN
Het verzamelen van de materialen
Verzamel alle onderstaande materialen:
â 1 flacon Fuzeon (glazen flacon met wit poeder erin)
â 1 flacon water voor injecties (glazen flacon met heldere en kleurloze vloeistof erin)
â 1 spuit van 3 ml (grotere spuit) met een 25 mm naald
â 1 spuit van 1 ml (kleinere spuit) met een 13 mm naald
â 3 alcoholdoekjes
â Een alleen hiervoor bedoelde naaldencontainer met een deksel voor de veilige verwijdering van de afvalmaterialen
Open de verpakkingen van de spuiten en verwijder de afwipdopjes
â Gooi de verpakkingen en afwipdopjes bij het afval
â Plaats de spuiten en flacons op een schoon oppervlak
Was uw handen grondig
â Raak niets aan nadat u uw handen heeft gewassen, behalve de injectiebenodigdheden en de injectieplaats
58 Schoonmaken van de bovenkant van de flacons
â Veeg de rubber stop van iedere flacon af met een nieuw alcoholdoekje.
Laat de bovenkanten drogen aan de lucht.
â Zorg ervoor dat u de rubber stoppen niet meer aanraakt nadat u ze heeft schoongemaakt.
Als u ze aanraakt, maak ze dan opnieuw schoon.
STAP 2:
MENGEN VAN FUZEON
Opzuigen van water voor injecties
Pak de grote 3 ml spuit.
Druk met uw wijsvinger de gekleurde naaldbeschermhuls in de richting van de spuit.
Om er zeker van te zijn dat de naald vastzit, houdt u het doorzichtige plastic dopje vast en draait hiermee de naald voorzichtig met de klok mee vast.
Niet te hard draaien want de naald kan los raken.
Om het doorzichtige plastic dopje te verwijderen, drukt u het naar de spuit toe en dan trekt u het dopje eraf.
Zuig 1,1 ml lucht op.
Steek de naald van de spuit in de rubber stop van de flacon met water voor injecties en duw op de zuiger waardoor u lucht injecteert.
Draai de flacon ondersteboven.
Zorg ervoor dat de punt van de naald altijd onder het oppervlakte van het water voor injecties is.
Dit helpt te voorkomen dat er luchtbellen in de spuit komen.
Trek voorzichtig de zuiger op tot het water de 1,1 ml markering bereikt.
De flacon bevat een overmaat water voor injecties (2 ml); u hoeft slechts 1,1 ml hiervan op te zuigen voor de bereiding van uw geneesmiddel.
59 â Tik zachtjes tegen de spuit om de luchtbellen naar boven te laten stijgen.
Als er teveel lucht in de spuit komt, duw dan zachtjes op de zuiger om de lucht terug in de flacon te spuiten en trek opnieuw water op.
Zorg ervoor dat u 1,1 ml water voor injecties in de spuit heeft.
â Haal de naald uit de flacon.
Zorg ervoor dat u nooit de naald aanraakt met uw vingers of een ander voorwerp.
â Gooi de flacon bij het afval.
De flacon met oplosmiddel is slechts bedoeld voor eenmalig gebruik.
De resterende hoeveelheid water voor injecties in de flacon met oplosmiddel moet, na opzuigen van de hoeveelheid nodig voor het oplossen van het poeder, weggegooid worden.
Water voor injecties bij Fuzeon poeder spuiten
â Tik zachtjes tegen de flacon met Fuzeon om het poeder los te maken
â Houd de met water gevulde spuit vast en duw de naald onder een kleine hoek door de rubber stop van de flacon.
Duw zachtjes op de zuiger van de spuit.
Laat het water langzaam langs de binnenkant van de flacon stromen.
Zorg ervoor dat u het water niet krachtig in het poeder spuit, want dit kan schuim veroorzaken.
Als het gaat schuimen, kan het langer duren totdat het poeder volledig is opgelost.
â Nadat al het steriele water voor injecties aan de flacon met Fuzeon is toegevoegd, verwijdert u de spuit uit de flacon.
â Houd de cilinder van de spuit in één hand en druk zachtjes de gekleurde naaldbeschermhuls naar beneden op een vlakke ondergrond totdat de huls de naald bedekt.
U hoort een klik.
Gebruik niet uw vrije hand om de huls over de naald te drukken.
â Gooi de spuit weg in een daarvoor bestemde naaldencontainer
Mengen van het water met het Fuzeon poeder
60 â Tik zachtjes met de top van uw vinger tegen de flacon totdat het poeder begint op te lossen.
Schud of kantel de flacon nooit om te mengen.
Dit veroorzaakt overmatig schuimen.
Nadat het poeder begint op te lossen, zet u de flacon aan de kant om het poeder volledig te laten oplossen.
Het kan 45 minuten duren totdat het poeder volledig in de oplossing is opgelost.
De flacon mag ook voorzichtig tussen uw handen gerold worden na het toevoegen van het water voor injecties totdat het volledig is opgelost en dit kan de tijd, die nodig is voor het oplossen van het poeder, verkorten.
â Als u per ongeluk de rubber stop aanraakt, veeg deze dan weer af met een nieuw alcoholdoekje.
â Zorg ervoor dat het poeder volledig is opgelost en laat eventueel gevormde luchtbellen opstijgen.
Als er nog steeds luchtbellen zijn, tik dan zachtjes tegen de flacon om ze te laten opstijgen.
â Evenals bij alle injecteerbare geneesmiddelen is het belangrijk om de oplossing te controleren op de aanwezigheid van deeltjes.
Als u enige deeltjes waarneemt in de oplossing gebruik deze dan niet.
U moet dan de flacon weggooien in de daarvoor bestemde naaldencontainer met deksel of terugbrengen naar de apotheek.
Begin opnieuw met een nieuwe flacon met Fuzeon poeder.
â Zodra een dosis is gemengd met water voor injecties, moet deze onmiddellijk gebruikt worden, of in de koelkast bewaard en binnen 24 uur gebruikt worden.
Laat de oplossing weer op kamertemperatuur komen voordat u deze gaat gebruiken.
â Indien u uw beide dagelijkse doses tegelijkertijd klaarmaakt, zorg er dan voor dat u voor iedere dosis nieuwe spuiten, nieuw water voor injecties en nieuwe Fuzeon gebruikt.
STAP 3:
KLAARMAKEN VOOR DE INJECTIE
Waar kunt u injecteren
Injectieplaatsen kunnen zijn buik, bovendijbeen en bovenarm.
Iedere injectie dient gegeven te worden op een andere plaats dan de voorgaande injectie en nooit op een plaats waar nog een injectieplaatsreactie van een eerdere dosis optreedt.
U moet uw geneesmiddel niet injecteren in moedervlekken, littekenweefsel, blauwe plekken of in uw navel.
Kies een plaats in een ander gebied dan de plaats die u heeft gebruikt voor uw vorige injectie en waar op dit moment geen injectieplaatsreactie is opgetreden.
(Voel met de toppen van uw vingers of er harde plekjes zijn).
Het is veel beter deze gebieden te vermijden.
Vermijd ook gebieden waar irritatie door uw riem of rand van uw kleding kan optreden.
Het schoonmaken van de injectieplaats
Maak de huid voor de injectie schoon met een alcoholdoekje.
Begin in het midden, oefen druk uit en maak met een draaibeweging naar buiten toe schoon.
Laat het aan de lucht drogen.
Fuzeon opzuigen in de 1 ml spuit
â Veeg de bovenkant van de Fuzeon flacon af met een nieuw alcoholdoekje
Neem nu de kleine 1 ml spuit.
Druk met uw wijsvinger de gekleurde naaldbeschermhuls in de richting van de spuit.
61 Om het doorzichtige plastic dopje te verwijderen, drukt u het naar de spuit toe en dan trekt u het dopje eraf.
Zuig 1 ml lucht op.
Zorg ervoor dat u de zuiger niet te snel voorbij de 1 ml markering en/of uit de spuit trekt.
Steek de naald in de rubber stop van de Fuzeon flacon en druk op de zuiger om de lucht in de flacon te spuiten.
Draai de flacon voorzichtig ondersteboven.
Zorg ervoor dat de top van de naald altijd onder het oppervlak van de oplossing blijft.
Dit helpt om te voorkomen dat er luchtbellen in de spuit komen.
Trek voorzichtig de zuiger terug totdat de oplossing de 1,0 ml markering bereikt.
Zorg ervoor dat u de zuiger niet te snel voorbij de 1 ml markering en/of uit de spuit trekt.
â Tik zachtjes tegen de spuit om de luchtbellen op te laten stijgen.
â Als er teveel lucht in de spuit komt, duw dan voorzichtig de zuiger terug om de lucht terug te spuiten in de flacon en zuig daarna opnieuw de vloeistof op.
Zorg ervoor dat er 1,0 ml vloeistof in de spuit zit (of het volume dat uw arts u voorgeschreven heeft, als dit afwijkt).
Deze stap kan herhaald worden tot de juiste hoeveelheid oplossing zich in de spuit bevindt.
â Haal de spuit uit de flacon.
STAP 4:
HET INJECTEREN VAN FUZEON
Tip:
Uw arts of verpleegkundige kan andere injectietechnieken voorstellen die voor u het beste werken.
Pak een zo groot mogelijke huidplooi zonder dat het ongemakkelijk voelt.
62 â Prik onder een hoek van 45 graden in de huid.
Wanneer de naald erin zit, laat dan de huid los en houd met dezelfde hand de spuit vast om hem stil te houden en schuiven te voorkomen.
â Duw met de duim op de zuiger om de oplossing te injecteren.
Nadat de dosis volledig is geïnjecteerd, haalt u de naald weer uit de huid.
â Houd de cilinder van de spuit in één hand en druk zachtjes de gekleurde naaldbeschermhuls naar beneden op een vlakke ondergrond tot de huls de naald bedekt.
U hoort een klik.
Gebruik niet uw vrije hand om de huls over de naald te drukken.
â Gooi de spuit in de daarvoor bestemde naaldencontainer met deksel.
â Plak een pleistertje op de injectieplaats als er wat bloed zichtbaar is.
STAP 5:
VERWIJDEREN VAN GEBRUIKTE MATERIALEN
Gooi alle gebruikte spuiten meteen weg in de daarvoor bestemde naaldencontainer met deksel.
Houd de deksel van deze container goed gesloten en houd de naaldencontainer met deksel buiten het bereik van kinderen.
Vraag uw arts of apotheker naar de juiste manier om de container weg te gooien.
Bovendien dient u alle gebruikte alcoholdoekjes en flacons veilig weg te gooien zelfs als de flacons ongebruikte hoeveelheden geneesmiddel of water voor injecties bevatten.
De flacons Fuzeon en water voor injecties mogen slechts eenmalig gebruikt worden.
Andere gebruikte benodigdheden dan spuiten (alcoholdoekjes en lege flacons) kunnen in de afvalbak weggegooid te worden zolang geen bloed zichtbaar is.
Als er wel bloed zichtbaar is, gooi ze dan weg in de daarvoor bestemde naaldencontainer met deksel.
Als u vragen of opmerkingen heeft die de veilige verwijdering van deze materialen betreft, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
63 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Fuzeon 90 mg/ml poeder voor oplossing voor injectie Enfuvirtide
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel dus niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Fuzeon en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Fuzeon gebruikt 3.
Hoe wordt Fuzeon gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Fuzeon 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS FUZEON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat Fuzeon is Fuzeon remt het binnendringen van het humane immunodeficiëntie virus (HIV) in die cellen in uw bloed die door HIV worden aangevallen (CD4- of T-cellen genoemd).
Fuzeon voorkomt dat HIV contact maakt met het betreffende celmembraan.
Dit betekent dat HIV de cel niet binnen kan komen en zich niet kan vermenigvuldigen.
HIV heeft namelijk het DNA in de gastheercel nodig om te vermenigvuldigen.
Wanneer wordt Fuzeon gebruikt Fuzeon wordt in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen gebruikt door personen die geïnfecteerd zijn met HIV, het virus dat AIDS veroorzaakt.
Uw arts heeft u Fuzeon voorgeschreven om uw HIV-infectie onder controle te houden.
Fuzeon biedt geen genezing voor HIV-infectie.
Gebruik of deel nooit eerder gebruikte naalden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U FUZEON GEBRUIKT
Gebruik Fuzeon niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor enfuvirtide of voor één van de andere bestanddelen van
Fuzeon (zie rubriek 6).
Pas goed op met Fuzeon
Vertel het uw arts
- wanneer u een andere medische aandoening heeft
- wanneer u in het verleden een longziekte heeft gehad; momenteel intraveneuze drugs gebruikt
of heeft gebruikt; een roker bent
- wanneer u een voorgeschiedenis van nierproblemen heeft.
64 Fuzeon vermindert niet het risico van overdracht van HIV naar anderen door seksueel contact of bloedbesmetting.
Het is belangrijk om door te blijven gaan met de juiste voorzorgen om de overdracht van HIV naar anderen te voorkomen.
Fuzeon biedt geen genezing voor HIV-infectie.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van herstel van de immuunrespons van het lichaam.
Deze verbetering zorgt ervoor dat het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Patiënten met chronische hepatitis B en C en die zijn behandeld met antiretrovirale therapie, hebben een verhoogd risico op ernstige leverproblemen.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Botproblemen Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft, waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is.
Het is aangetoond dat Fuzeon geen interactie heeft met uw andere anti-HIV-middelen of rifampicine (een antibioticum).
Gebruik van Fuzeon met voedsel en drank U kunt Fuzeon met of zonder voedsel innemen, maar u moet nog steeds de aanwijzingen voor het gebruik uit de bijsluiters van uw andere anti-HIV-geneesmiddelen opvolgen.
Zwangerschap en borstvoeding Zwangere vrouwen en moeders die borstvoeding geven, dienen Fuzeon niet te gebruiken tenzij specifiek aangegeven door hun arts.
Vertel het uw arts onmiddellijk wanneer u zwanger bent of denkt te zijn of als u een baby borstvoeding geeft.
Het wordt niet aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen hun zuigelingen borstvoeding geven vanwege het risico dat uw baby met HIV geïnfecteerd kan raken via uw moedermelk.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en bediening van machines Fuzeon is niet specifiek getest op de mogelijke effecten op uw rijvaardigheid of bediening van machines.
Indien u zich echter duizelig voelt terwijl u Fuzeon gebruikt, moet u niet rijden en geen machines gebruiken.
3.
HOE WORDT FUZEON GEBRUIKT
Volg bij gebruik van Fuzeon nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
De gebruikelijke dosis is 90 mg tweemaal daags, gegeven als een 1 ml subcutane (net onder de huid) injectie.
Lees ook de aanvullende aanwijzingen over het gebruik van Fuzeon aan het einde van deze bijsluiter.
Daar vindt u aanwijzingen voor het klaarmaken van Fuzeon en aanwijzingen hoe u zichzelf een injectie moet geven.
65 Wat u moet doen als u meer van Fuzeon heeft gebruikt dan u zou mogen Er is geen specifiek tegengif tegen een overdosering met Fuzeon.
Als u meer neemt dan de aanbevolen dosis dient u uw arts te raadplegen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Fuzeon te gebruiken Neem de dosis zodra u het zich herinnert en neem daarna uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Neem de vergeten dosis niet als het minder dan 6 uur vóór het tijdstip is waarop u uw volgende gebruikelijke dosis gaat nemen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Fuzeon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In klinische onderzoeken werd pneumonie vaker gezien bij patiënten die behandeld werden met Fuzeon.
Het is belangrijk voor u dat u het uw arts vertelt wanneer u moet hoesten en een hoge temperatuur heeft, een erg snelle ademhaling heeft en/of kortademig bent.
Deze symptomen kunnen betekenen dat u een longontsteking aan het ontwikkelen bent.
De bijwerkingen die u het meest waarschijnlijk kunt ervaren wanneer u Fuzeon neemt, zijn reacties op de plaats op het lichaam waar u zichzelf de injectie gegeven heeft.
U zult waarschijnlijk 1 of meerdere van de volgende lichte tot matig-ernstige reacties ervaren op de plaats waar u uw geneesmiddel injecteert: ⢠jeuk ⢠zwelling ⢠roodheid ⢠pijn of drukpijn ⢠verharde huid of bulten Deze reacties kunnen optreden tijdens de eerste week van de behandeling en worden in het algemeen niet erger met voortgaand gebruik van Fuzeon.
Reacties op een individuele injectieplaats duren meestal korter dan 7 dagen.
Wanneer u reacties ervaart op de injectieplaats, is het belangrijk dat u niet stopt met het gebruik van Fuzeon voordat u met uw arts heeft gesproken over uw bezorgdheid.
Reacties op de injectieplaats kunnen erger zijn wanneer injecties herhaald worden op dezelfde plaats op het lichaam of wanneer de injectie dieper wordt gegeven dan de bedoeling is (bijvoorbeeld in een spier).
In zeldzame gevallen hebben patiënten infecties waargenomen op een individuele injectieplaats.
Om het risico op infectie te verminderen, is het belangrijk dat u de hieronder gegeven Fuzeon Injectie Instructies volgt.
Naast reacties op de toedieningsplaats, zijn diarree en misselijkheid de bijwerkingen die het meest frequent gemeld zijn, exclusief de reacties op de injectieplaats, bij patiënten behandeld met antiretrovirale therapie zowel met als zonder Fuzeon.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (treffen meer dan 1 op de 10 personen) zijn pijn en gevoelloosheid van handen, voeten of benen en gewichtsverlies.
Vaak voorkomende bijwerkingen (treffen 1 tot 10 op de 100 personen), zijn ⢠bijholteontsteking (voorhoofdsholteontsteking) ⢠plaatselijke zwellingen op de huid ⢠pneumonie ⢠oorinfectie ⢠gezwollen klieren ⢠verminderde eetlust ⢠gebrek aan eetlust ⢠verhoogde vetconcentratie in het bloed
66
⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠⢠â¢
diabetes angstgevoelens of geïrriteerdheid nachtmerries duizeligheid concentratiestoornissen tremor (rillingen) ontstoken oogleden neusbloeding ontsteking van de alvleesklier zure oprispingen, droge huid eczeem, rood worden van de huid acne, spierpijn nierstenen â griepachtigeâ symptomen zwak voelen bloed in de urine.
Overgevoeligheid (allergie) voor Fuzeon is zeldzaam (bij meer dan 1tot 10 op de 10.000 personen).
Als u echter symptomen ontwikkelt die doen vermoeden dat u allergisch bent voor dit geneesmiddel dan moet u direct stoppen met het gebruiken en het uw arts zo snel mogelijk vertellen.
Symptomen waar u op moet letten zijn huiduitslag, een hoge temperatuur of koude rillingen, een gevoel van misselijkheid of misselijk zijn, zweten en beven.
Deze symptomen betekenen niet dat u zeker allergisch bent voor dit geneesmiddel maar u moet ze bespreken met uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U FUZEON
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Fuzeon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket van de Fuzeon flacons na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Zodra de oplossing eenmaal klaargemaakt is voor uw injectie, moet deze onmiddellijk worden gebruikt.
Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet deze bewaard worden in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C en binnen 24 uur worden gebruikt.
Gebruik Fuzeon niet als u deeltjes in het poeder of de oplossing constateert nadat het water voor injecties toegevoegd is.
67 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Fuzeon
- Het werkzame bestanddeel is enfuvirtide.
Iedere flacon bevat 108 mg enfurvirtide.
Na
reconstitutie met het oplosmiddel bevat 1 ml gereconstitueerde oplossing 90 mg enfuvirtide.
- De andere bestanddelen zijn:
Natriumcarbonaat, anhydraat Mannitol Natriumhydroxide Zoutzuur
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen â natrium-vrijâ is.
Hoe ziet Fuzeon er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Fuzeon poeder voor oplossing voor injectie wordt geleverd in een doos met 60 flacons van uw geneesmiddel.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
De fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte is
Roche Pharma AG Emil-Barell-Str.
1, D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Ä eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
68 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 177 380
Ãsterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Îλλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
69 HOE WORDT FUZEON GEBRUIKT
Volg bij gebruik van Fuzeon nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
De gebruikelijke dosering is 90 mg tweemaal daags, gegeven als een subcutane (net onder de huid) injectie in bovenarm, dijbeen of buik.
Iedere injectie dient gegeven te worden op een andere plaats dan de voorgaande injectie en nooit op een plaats waar nog een injectieplaatsreactie van een eerdere dosis optreedt.
U moet uw geneesmiddel niet injecteren in moedervlekken, littekenweefsel, blauwe plekken of in uw navel.
Wanneer Fuzeon te gebruiken Het is het beste om Fuzeon indien mogelijk iedere dag op hetzelfde tijdstip te nemen.
Probeer de doses gelijkmatig te verdelen zoals het u het beste uitkomt.
Geschikte tijdstippen zijn, â s morgens direct na het opstaan en opnieuw in de avond.
De volgende informatie geeft u een eerste stap-voor-stap richtlijn om uw geneesmiddel te injecteren.
Neem contact op met uw arts of apotheker als u vragen heeft over de toediening van Fuzeon.
Hoe lang moet u Fuzeon blijven nemen?
U moet Fuzeon blijven nemen totdat uw arts u vertelt om te stoppen.
Wanneer u stopt en uw behandeling met Fuzeon onderbreekt, kan dit als gevolg hebben dat het HIV in uw bloed eerder resistent wordt voor Fuzeon dan wanneer u het regelmatig en zonder onderbrekingen neemt.
Het HIV- virus in uw bloed kan uiteindelijk resistent worden voor Fuzeon en de hoeveelheid virus in uw bloed kan beginnen te stijgen.
Dan kan uw arts besluiten om u niet langer te behandelen met Fuzeon.
Uw arts dient dat tegen die tijd met u te bespreken.
Wat te doen als u linkshandig bent De afbeeldingen in deze bijsluiter tonen mensen die rechtshandig zijn.
Indien u linkshandig bent, doe dan wat u het gemakkelijkste lijkt.
U vindt het waarschijnlijk het gemakkelijkste om de spuit in uw linkerhand te houden en de flacon tussen duim en wijsvinger van uw rechterhand te houden.
Wanneer heeft u hulp nodig Bepaalde injectieplaatsen, zoals de bovenarm, kunnen in het begin moeilijk te gebruiken zijn.
Zorg dat uw partner, een vriend(in) of familielid aanwezig is als u hulp nodig heeft.
Zorg dat degene die u helpt een injectie-instructie bijwoont, gegeven door uw gezondheidszorgverlener, om het risico van verwondingen met de naald te verminderen.
Veiligheidstips
â Was uw handen grondig om het risico van bacteriële infecties te verminderen.
Raak niets aan behalve het geneesmiddel en de benodigdheden.
â Raak de naald niet aan tijdens handelingen met de spuit.
Raak de bovenkanten van de flacons niet aan nadat u ze heeft schoongemaakt met alcoholdoekjes.
â Overtuig u ervan dat geen van de benodigdheden die u nodig heeft voor uw injectie geopend zijn geweest.
Gebruik geen materialen die geopend zijn geweest.
â Meng uw geneesmiddel nooit met kraanwater.
â Injecteer uw geneesmiddel nooit samen met andere injecteerbare geneesmiddelen.
â De enige aanbevolen manier van injecteren is subcutaan (onder de huid).
Fuzeon mag niet intraveneus (direct in de aderen) of intramusculair (direct in uw spieren) gegeven worden.
70 â Gooi gebruikte spuiten in uw daarvoor bestemde naaldencontainer met een deksel voor veilige verwijdering van afvalmaterialen.
Raadpleeg uw arts indien u vragen heeft over de veilige verwijdering van de materialen.
STAP 1:
BEGINNEN
Het verzamelen van de materialen
Verzamel alle onderstaande materialen die u nodig heeft om de injectie klaar te maken en toe te dienen.
U kunt uw arts of apotheker vragen hoe u het water voor injecties, de 3 ml en 1 ml spuiten, de alcoholdoekjes en de afvalcontainer met deksel voor gebruikte spuiten en naalden kunt verkrijgen.
â 1 flacon Fuzeon
â 1 flacon water voor injecties
â 1 spuit van 3 ml (grotere spuit) met een 25 mm naald
â 1 spuit van 1 ml (kleinere spuit) met een 13 mm naald
â 3 alcoholdoekjes
â Een alleen hiervoor bedoelde naaldencontainer met een deksel voor de veilige verwijdering van de afvalmaterialen
Open de verpakkingen van de spuiten en verwijder de afwipdopjes
â Gooi de verpakkingen en afwipdopjes bij het afval
â Plaats de spuiten en flacons op een schoon oppervlak
Was uw handen grondig
â Raak niets aan nadat u uw handen heeft gewassen, behalve de injectiebenodigdheden en de injectieplaats
Schoonmaken van de bovenkant van de flacons
â Veeg de rubber stop van iedere flacon af met een nieuw alcoholdoekje.
Laat de bovenkanten drogen aan de lucht.
â Zorg ervoor dat u de rubber stoppen niet meer aanraakt nadat u ze heeft schoongemaakt.
Als u ze aanraakt, maak ze dan opnieuw schoon.
STAP 2:
MENGEN VAN FUZEON
Opzuigen van water voor injectie
Pak de grote 3 ml spuit.
Verwijder de plastic dop en zuig 1,1 ml lucht op.
Steek de naald van de spuit in de rubber stop van de flacon met water voor injecties en duw op de zuiger waardoor u lucht injecteert.
71 Draai de flacon ondersteboven.
Zorg ervoor dat de punt van de naald altijd onder het oppervlakte van het water voor injecties is.
Dit helpt te voorkomen dat er luchtbellen in de spuit komen.
Trek voorzichtig de zuiger op tot het water de 1,1 ml markering bereikt.
â Tik zachtjes tegen de spuit om de luchtbellen naar boven te laten stijgen
Als er teveel lucht in de spuit komt, duw dan zachtjes op de zuiger om de lucht terug in de flacon te spuiten en trek opnieuw water voor injecties op.
Zorg ervoor dat u 1,1 ml water voor injecties in de spuit heeft.
â Haal de naald uit de flacon.
Zorg ervoor dat u nooit de naald aanraakt met uw vingers of een ander voorwerp.
â Gooi de flacon van het water voor injecties bij het afval.
De flacon met water voor injecties is slechts bedoeld voor eenmalig gebruik.
Water voor injecties bij Fuzeon poeder spuiten
â Tik zachtjes tegen de flacon met Fuzeon om het poeder los te maken
Houd de met water gevulde spuit vast en duw de naald onder een kleine hoek door de rubber stop van de Fuzeon flacon.
Duw zachtjes op de zuiger van de spuit.
Laat het water langzaam langs de binnenkant van de flacon stromen.
Zorg ervoor dat u het water niet krachtig in het poeder spuit, want dit kan schuim veroorzaken.
Als het gaat schuimen, kan het langer duren totdat het poeder volledig is opgelost.
â Nadat al het water voor injecties aan de Fuzeon flacon is toegevoegd, gooit u de spuit in een daarvoor bestemde naaldcontainer.
Mengen van het water voor injecties met het Fuzeon poeder
â Tik zachtjes met de top van uw vinger tegen de flacon totdat het poeder begint op te lossen.
Schud of kantel de flacon nooit om te mengen.
Dit veroorzaakt overmatig schuimen.
Nadat
72 het poeder begint op te lossen, zet u de flacon aan de kant om het poeder volledig te laten oplossen.
Het kan 45 minuten duren totdat het poeder volledig in de oplossing is opgelost.
De flacon mag ook voorzichtig tussen uw handen gerold worden na het toevoegen van het water voor injecties totdat het volledig is opgelost en dit kan de tijd, die nodig is voor het oplossen van het poeder, verkorten.
â Als u per ongeluk de rubber stop aanraakt, veeg deze dan weer af met een nieuw alcoholdoekje.
â Zorg ervoor dat het poeder volledig is opgelost en laat eventueel gevormde luchtbellen opstijgen.
Als er nog steeds luchtbellen zijn, tik dan zachtjes tegen de flacon om ze te laten opstijgen.
â Evenals bij alle injecteerbare geneesmiddelen is het belangrijk om de oplossing te controleren op de aanwezigheid van deeltjes.
Als u enige deeltjes waarneemt in de oplossing gebruik deze dan niet.
U moet dan de flacon weggooien in de daarvoor bestemde naaldencontainer met deksel of terugbrengen naar de apotheek.
Begin opnieuw met een nieuwe flacon met Fuzeon poeder.
â Zodra een dosis is gemengd met water voor injecties, moet deze onmiddellijk gebruikt worden, of in de koelkast bewaard en binnen 24 uur gebruikt worden.
Laat de oplossing weer op kamertemperatuur komen voordat u deze gaat gebruiken.
â Indien u uw beide dagelijkse doses tegelijkertijd klaarmaakt, zorg er dan voor dat u voor iedere dosis nieuwe spuiten, nieuw water voor injecties en nieuwe Fuzeon gebruikt.
STAP 3:
KLAARMAKEN VOOR DE INJECTIE
Waar kunt u injecteren
Injectieplaatsen kunnen zijn buik, bovendijbeen en bovenarm.
Iedere injectie dient gegeven te worden op een andere plaats dan de voorgaande injectie en nooit op een plaats waar nog een injectieplaatsreactie van een eerdere dosis optreedt.
U moet uw geneesmiddel niet injecteren in moedervlekken, littekenweefsel, blauwe plekken of in uw navel.
Kies een plaats in een ander gebied dan de plaats die u heeft gebruikt voor uw vorige injectie en waar op dit moment geen injectieplaatsreactie is opgetreden.
(Voel met de toppen van uw vingers of er harde plekjes zijn).
Het is veel beter deze gebieden te vermijden.
Vermijd ook gebieden waar irritatie door uw riem of rand van uw kleding kan optreden.
Het schoonmaken van de injectieplaats
Maak de huid voor de injectie schoon met een alcoholdoekje.
Begin in het midden, oefen druk uit en maak met een draaibeweging naar buiten toe schoon.
Laat het aan de lucht drogen.
Fuzeon opzuigen in de 1 ml spuit
â Veeg de bovenkant van de Fuzeon flacon af met een nieuw alcoholdoekje.
Neem nu de kleine 1 ml spuit.
Verwijder de plastic beschermhuls en zuig 1 ml lucht op.
Steek de naald in de rubber stop van de Fuzeon flacon en druk op de zuiger om de lucht in de flacon te spuiten.
Draai de flacon voorzichtig ondersteboven.
Zorg ervoor dat de naald altijd onder het
73 oppervlak van de oplossing blijft.
Dit helpt om te voorkomen dat er luchtbellen in de spuit komen.
Trek voorzichtig de zuiger terug totdat de oplossing de 1,0 ml markering bereikt.
â Tik zachtjes tegen de spuit om de luchtbellen op te laten stijgen.
â Als er teveel lucht in de spuit komt, duw dan voorzichtig de zuiger terug om de lucht terug te spuiten in de flacon en zuig daarna opnieuw de vloeistof op.
Zorg ervoor dat er 1,0 ml vloeistof in de spuit zit (of het volume dat uw arts u voorgeschreven heeft, als dit afwijkt).
Deze stap kan herhaald worden tot de juiste hoeveelheid oplossing zich in de spuit bevindt.
â Haal de spuit uit de flacon.
STAP 4:
HET INJECTEREN VAN FUZEON
Tip:
Uw arts of verpleegkundige kan andere injectietechnieken voorstellen die voor u het beste werken.
Pak een zo groot mogelijke huidplooi zonder dat het ongemakkelijk voelt.
â Prik onder een hoek van 45 graden in de huid.
Wanneer de naald erin zit laat dan de huid los en houd met dezelfde hand de spuit vast om hem stil te houden en schuiven te voorkomen.
â Duw met de duim op de zuiger om de oplossing te injecteren.
Verwijder de naald uit de huid nadat de dosis volledig is geïnjecteerd.
â Gooi de spuit in een daarvoor bestemde naaldencontainer met deksel.
â Plak een pleistertje op de injectieplaats als er wat bloed zichtbaar is.
74 STAP 5:
VERWIJDEREN VAN GEBRUIKTE MATERIALEN
Gooi alle gebruikte spuiten meteen weg in de daarvoor bestemde naaldencontainer met deksel.
Houd de deksel van deze container goed gesloten en houd de naaldencontainer met deksel buiten het bereik van kinderen.
Vraag uw arts of apotheker naar de juiste manier om de container weg te gooien.
Bovendien dient u alle gebruikte alcoholdoekjes en flacons veilig weg te gooien zelfs als de flacons ongebruikte hoeveelheden geneesmiddel of water voor injecties bevatten.
De flacons Fuzeon mogen slechts eenmalig gebruikt worden.
Andere gebruikte benodigdheden dan spuiten (alcoholdoekjes en lege flacons) kunnen in de afvalbak weggegooid te worden zolang geen bloed zichtbaar is.
Als er wel bloed zichtbaar is, gooi ze dan weg in de daarvoor bestemde naaldencontainer met deksel.
Als u vragen of opmerkingen heeft die de veilige verwijdering van deze materialen betreft, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
75
| human medication | fuzeon |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/771
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
GALVUS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.).
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Galvus?
Galvus is een geneesmiddel dat de werkzame stof vildagliptine bevat en verkrijgbaar is in de vorm van ronde, lichtgele tabletten (50 mg).
Wanneer wordt Galvus voorgeschreven?
Galvus wordt gebruikt voor de behandeling van type 2-diabetes (niet-insulineafhankelijke diabetes).
Het wordt gebruikt in combinatie met een ander geneesmiddel tegen diabetes (als 'tweeledige' behandelingâ) wanneer de diabetes bij de patiënt met alleen dit andere geneesmiddel onvoldoende wordt gereguleerd.
Galvus kan worden gebruikt samen met metformine, een thiazolidinedion of een van sulfonylureum afgeleid middel (sulfonylureumderivaat).
In combinatie met een sulfonylureumderivaat wordt het echter alleen voorgeschreven bij patiënten die geen metformine kunnen gebruiken.
Galvus is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Galvus gebruikt?
Bij volwassenen is de aanbevolen dosis van Galvus: ⢠één tablet â s morgens en een tweede â s avonds, bij gebruik in combinatie met metformine of een thiazolidinedion, ⢠één tablet â s morgens bij gebruik in combinatie met een sulfonylureumderivaat.
De dagelijkse dosis mag niet meer dan 100 mg (twee tabletten) bedragen.
Galvus kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Galvus wordt niet aanbevolen bij patiënten met matig ernstige of ernstige nierproblemen, waaronder patiënten met terminale nierinsufficiëntie die hemodialyse (een methode om het bloed te zuiveren) ondergaan.
Galvus wordt ook niet aanbevolen bij patiënten met leverproblemen.
Voorzichtigheid is geboden bij gebruik bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Hoe werkt Galvus?
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline produceert om de glucosespiegel (suikerspiegel) in het bloed onder controle te houden of waarbij het lichaam insuline niet effectief kan gebruiken.
De werkzame stof van Galvus, vildagliptine, is een dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) -remmer.
De werking van Galvus berust op blokkering van de afbraak van zogeheten incretinehormonen in het lichaam.
Deze hormonen komen na een maaltijd vrij en zetten de alvleesklier 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged aan tot de aanmaak van insuline.
Vildagliptine verhoogt de spiegels van de incretinehormonen in het bloed en zet de alvleesklier zo aan tot de productie van meer insuline wanneer de bloedglucosespiegels hoog zijn.
Vildagliptine werkt niet wanneer de bloedglucosespiegel laag is.
Vildagliptine verlaagt ook de hoeveelheid glucose die door de lever wordt gemaakt, doordat het de insulinespiegels doet stijgen en de concentraties van het hormoon glucagon verlaagt.
Samen verlagen deze processen de bloedglucosespiegels en dragen ze bij aan de regulering van type 2-diabetes.
Hoe is Galvus onderzocht?
De werking van Galvus werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Galvus is ook beoordeeld in zeven belangrijke onderzoeken waaraan in totaal meer dan 4 000 patiënten met type 2-diabetes deelnamen bij wie de bloedglucosespiegels onvoldoende waren gereguleerd.
In drie van deze onderzoeken werd bij in totaal 2 198 patiënten die nog niet eerder voor diabetes waren behandeld, de werking van uitsluitend Galvus vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling), metformine of rosiglitazon (een thiazolidinedion).
In de andere vier onderzoeken werd de werking van Galvus, in een dosis van 50 of 100 mg per dag gedurende 24 weken, vergeleken met die van een placebo wanneer het middel werd toegevoegd aan een reeds lopende behandeling met metformine (544 patiënten), pioglitazon (een thiazolidinedion, 463 patiënten), glimepiride (een sulfonylureumderivaat, 515 patiënten) of insuline (296 patiënten).
In alle onderzoeken was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid de verandering in de bloedspiegel van een stof met de naam geglycosyleerde (versuikerde) hemoglobine (HbA1c), die een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van de bloedglucosespiegel.
Welke voordelen bleek Galvus tijdens de studies te hebben?
Galvus verlaagde in alle onderzoeken de HbA1c-waarden.
Wanneer Galvus alleen werd gebruikt, leidde dit na 24 weken tot een daling van de HbA1c-waarden met ongeveer 1% ten opzichte van een beginwaarde van ca.
8%, maar was het effect minder dan dat van metformine of rosiglitazon.
Wanneer het werd toegevoegd aan een bestaande behandeling voor type 2-diabetes, was Galvus werkzamer dan een placebo in termen van verlaging van de HbA1c-waarden.
Met metformine en met pioglitazon was de dagdosis van 100 mg werkzamer dan de dagdosis van 50 mg, met een daling van de HbA1c-waarden met 0,8 tot 1,0%.
In combinatie met glimepiride resulteerde zowel de dagdosis van 100 mg als die van 50 mg in een daling met ca.
0,6%.
Patiënten bij wie een placebo aan hun bestaande behandeling werd toegevoegd, vertoonden daarentegen kleinere veranderingen in de HbA1c-waarden, variërend van een daling met 0,3% tot een stijging met 0,2%.
Hoewel toevoeging van Galvus aan een bestaande behandeling met insuline resulteerde in een sterkere daling van de HbA1c-waarden dan de placebo, was de omvang van dit effect te klein om te worden beschouwd als van betekenis zijnde voor patiënten.
Tijdens de beoordeling van het geneesmiddel heeft de firma de aanvraag voor gebruik van Galvus alleen en als toevoeging aan insuline ingetrokken.
Welke risico's houdt het gebruik van Galvus in?
De meest voorkomende bijwerking met Galvus (waargenomen bij tussen 1 - 10 op de 100 patiënten) is duizeligheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Galvus.
Galvus mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) voor vildagliptine of een van de andere bestanddelen zijn.
Het gebruik van Galvus bij patiënten met hartziekte moet beperkt blijven tot patiënten die aan een lichte vorm hiervan lijden.
Daar vildagliptine in verband is gebracht met leverproblemen, moeten patiënten alvorens een behandeling met Galvus te starten tests ondergaan om hun leverfunctie te controleren.
Tijdens de behandeling moeten deze tests regelmatig worden herhaald.
Waarom is Galvus goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) concludeerde dat de voordelen van Galvus bij de behandeling van type 2-diabetes groter zijn dan de risicoâ s wanneer het wordt gebruikt als tweeledige orale (via de mond toegediende) behandeling in combinatie met metformine, een sulfonylureumderivaat of een thiazolidinedion.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning voor het in de handel brengen van Galvus te verlenen.
2/3 Overige informatie over Galvus:
De Europese Commissie heeft op 26 september 2007 een voor de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Galvus verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Galvus.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/07/414/001 EU/1/07/414/002 EU/1/07/414/003 EU/1/07/414/004 EU/1/07/414/005 EU/1/07/414/006 EU/1/07/414/007 EU/1/07/414/008 EU/1/07/414/009 EU/1/07/414/010 EU/1/07/414/018
Galvus Galvus Galvus Galvus Galvus Galvus Galvus Galvus Galvus Galvus Galvus
50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg
Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al) Blister (PA/Al/PVC / / Al)
7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 112 tabletten 180 tabletten 336 tabletten 336 (3x112) tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Galvus 50 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine.
Hulpstof: elke tablet bevat 47,82 mg watervrije lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
Ronde en vlakke (diameter 8 mm) tabletten met schuine rand, wit tot lichtgeel van kleur, met de inscriptie â NVRâ aan de ene zijde en â FBâ aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Vildagliptine is geïndiceerd voor de behandeling van type 2-diabetes mellitus:
Als tweevoudige therapie in combinatie met
- metformine, bij patiënten met onvoldoende controle van de glucosespiegel ondanks de
maximaal verdraagbare dosering van monotherapie met metformine,
- een sulfonylureumderivaat, bij patiënten met onvoldoende controle van de glucosespiegel
ondanks de maximaal verdraagbare dosering van een sulfonylureumderivaat en bij wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intolerantie,
- een thiazolidinedione, bij patiënten met onvoldoende controle van de glucosespiegel en bij wie
het gebruik van een thiazolidinedione geschikt is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen Bij gebruik als tweevoudige combinatie met metformine of een thiazolidinedione is de aanbevolen dagdosering 100 mg vildagliptine, toegediend als één 50 mg dosis â s morgens en één 50 mg dosis â s avonds.
Bij gebruik als tweevoudige combinatie met een sulfonylureumderivaat is de aanbevolen dosering 50 mg vildagliptine eenmaal daags die 's morgens wordt ingenomen.
Bij deze patiëntengroep was de werkzaamheid van 100 mg vildagliptine per dag niet hoger dan 50 mg vildagliptine eenmaal daags.
Hogere doseringen dan 100 mg worden niet aanbevolen.
De veiligheid en werkzaamheid van vildagliptine als drievoudige orale combinatiebehandeling met metformine en een thiazolidinedione of met metformine en een sulfonylureumderivaat zijn niet vastgesteld.
Galvus kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie ook rubriek 5.2).
2 Aanvullende informatie voor speciale populaties Nierfunctiestoornis Een doseringsaanpassing is niet vereist voor patiënten met lichte nierfunctiestoornissen (creatinineklaring ⥠50 ml/min).
Het gebruik van Galvus wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige of ernstige nierfunctiestoornis of bij patiënten met eindstadium nierfalen (ESRD) die hemodialyse ondergaan (zie ook rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis Galvus mag niet worden gebruikt bij patiënten met leverfunctiestoornissen, waaronder patiënten met een alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) > 3x de bovengrens van de normaalwaarde voorafgaand aan de behandeling (zie ook rubrieken 4.4 en 5.2).
Ouderen (⥠65 jaar) Een doseringsaanpassing is niet noodzakelijk bij oudere patiënten.
De ervaring bij patiënten van 75 jaar of ouder is beperkt en daarom is de nodige voorzichtigheid geboden tijdens de behandeling van deze patiëntengroep (zie ook rubrieken 5.1 en 5.2).
Kinderen en adolescenten (< 18 jaar) Galvus wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen Galvus is geen vervanger van insuline bij insulineafhankelijke patiënten.
Galvus mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.
Nierfunctiestoornis De ervaring bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis of bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergaan, is beperkt.
Daarom wordt het gebruik van Galvus bij deze patiënten niet aanbevolen.
Leverfunctiestoornis Galvus mag niet worden gebruikt bij patiënten met leverfunctiestoornissen, waaronder patiënten met ALT of AST > 3x ULN voorafgaand aan de behandeling.
Leverenzym monitoring Zeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld.
In deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling.
Leverfunctietests dienen uitgevoerd te worden voordat wordt gestart met de behandeling met Galvus om de uitgangswaarde van de patiënt te bepalen.
De leverfuctie moet gevolgd worden tijdens de behandeling met Galvus, met een interval van drie maanden, gedurende het eerste jaar en periodiek daarna.
Bij patiënten die een verhoging van de transaminasespiegels ontwikkelen, dient onder medische controle een tweede leverfunctietest te worden uitgevoerd om het resultaat te bevestigen en de leverfunctie dient hierna regelmatig te worden getest totdat de afwijking(en) weer het normale niveau heeft (hebben) bereikt.
Indien een AST- of ALT-verhoging van driemaal ULN of hoger aanhoudt, wordt aanbevolen de behandeling met Galvus stop te zetten.
Patiënten die geelzucht of andere tekenen die kunnen wijzen op leverdysfunctie ontwikkelen, dienen de behandeling met Galvus te staken.
3 Na het stoppen van de behandeling met Galvus en LFT-normalisatie mag de behandeling met Galvus niet herstart te worden.
Hartfalen De ervaring met de behandeling met vildagliptine bij patiënten met congestief hartfalen van de New York Heart Association (NYHA) functionele klasse I-II is beperkt en daarom dient vildagliptine met voorzichtigheid bij deze patiënten te worden gebruikt.
Er is geen ervaring met het gebruik van vildagliptine in klinische onderzoeken bij patiënten met NYHA functionele klasse III-IV en daarom wordt het gebruik bij deze patiënten ontraden.
Huidaandoeningen Huidlesies, waaronder blaarvorming en ulceraties, aan de extremiteiten van apen zijn gemeld in het niet-klinisch toxicologisch onderzoek (zie rubriek 5.3).
Hoewel huidlesies niet met een verhoogde incidentie zijn waargenomen in het klinisch onderzoek, was er beperkte ervaring bij patiënten met diabetische huidcomplicaties.
Daarom wordt controle op huidaandoeningen, zoals blaasvorming of ulceraties, aanbevolen, in lijn met de standaard zorg voor diabetische patiënten.
Hulpstoffen De tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen, zoals galactose- intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Vildagliptine geeft een lage kans op interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Aangezien vildagliptine geen substraat van het cytochroom P (CYP) 450-enzym is en CYP450- enzymen niet remt of induceert, is interactie onwaarschijnlijk met actieve stoffen die substraten, remmers of induceerders van deze enzymen zijn.
Combinatie met pioglitazon, metformine en glyburide De resultaten van onderzoeken met deze orale antidiabetica toonden geen klinisch significante farmacokinetische interacties.
Digoxine (Pgp substraat), warfarine (CYP2C9 substraat) Klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde geen klinisch significante farmacokinetische interacties.
Dit is echter niet voor de doelgroep vastgesteld.
Combinatie met amlodipine, ramipril, valsartan of simvastatine Er zijn geneesmiddeleninteractieonderzoeken met amlodipine, ramipril, valsartan en simvastatine bij gezonde proefpersonen uitgevoerd.
In deze onderzoeken zijn geen klinisch significante farmacokinetische interacties waargenomen na gelijktijdige toediening met vildagliptine.
Zoals ook voor andere orale antidiabetica geldt, kan de hypoglykemische werking van vildagliptine verminderd worden door bepaalde actieve bestanddelen waaronder thiaziden, corticosteroïden, schildkliermiddelen en sympathicomimetica.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van vildagliptine bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is bij hoge doseringen reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Aangezien gegevens over gebruik bij mensen ontbreken, mag Galvus tijdens zwangerschap niet gebruikt worden.
Het is niet bekend of vildagliptine in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Bij experimenteel onderzoek bij dieren werd vildagliptine in de moedermelk uitgescheiden.
Galvus dient niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
4 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten die last van duizeligheid als bijwerking hebben, dienen van autorijden of het bedienen van machines af te zien.
4.8 Bijwerkingen
Veiligheidsgegevens zijn verzameld bij een totaal van 3.784 patiënten die behandeld werden met vildagliptine met een dagelijkse dosering van 50 mg (eenmaal daags) of 100 mg (50 mg tweemaal daags of 100 mg eenmaal daags) in gecontroleerde onderzoeken die tenminste 12 weken duurden.
Van deze patiënten, kregen 2.264 patiënten vildagliptine als monotherapie en 1.520 patiënten vildagliptine in combinatie met een ander geneesmiddel.
2.682 patiënten werden behandeld met 100 mg vildagliptine per dag (50 mg tweemaal daags of 100 mg eenmaal daags) en 1.102 patiënten werden behandeld met 50 mg vildagliptine eenmaal daags.
De meeste bijwerkingen tijdens deze onderzoeken waren mild en van voorbijgaande aard en stopzetting van de behandeling was niet noodzakelijk.
Er werd geen relatie gevonden tussen bijwerkingen en leeftijd, etniciteit, blootstellingsduur of dagelijkse dosering.
Zeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld.
In deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling.
Gegevens van gecontroleerde monotherapieonderzoeken en add-on therapieonderzoeken die tot 24 weken duurden, toonden een incidentie van ALT- of AST-verhogingen ⥠3x ULN (geclassificeerd als aanwezig bij ten minste 2 opeenvolgende metingen of bij het laatste bezoek tijdens de behandeling) van respectievelijk 0,2%, 0,3% en 0,2% voor vildagliptine 50 mg eenmaal daags, vildagliptine 50 mg tweemaal daags en alle comparatoren.
Deze verhogingen in transaminasen waren over het algemeen asymptomatisch, niet-progressief van aard en gingen niet gepaard met cholestase of geelzucht.
Zeldzame gevallen van angioedeem werden gemeld met vildagliptine, met een vergelijkbare frequentie als de controle groep.
Een hoger percentage gevallen werd gemeld wanneer vildagliptine gecombineerd werd met een â angiotensin converting enzymeâ remmer (ACE remmer).
Het merendeel van deze gevallen was mild van ernst, en van voorbijgaande aard onder voortgezette vildagliptine behandeling.
De bijwerkingen die gemeld werden bij patiënten die behandeld werden met Galvus als monotherapie en als toevoeging aan de bestaande therapie in dubbelblind onderzoek zijn hieronder gerangschikt voor iedere indicatie volgens systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1.10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Combinatie met metformine In gecontroleerd klinisch onderzoek met de combinatie van vildagliptine 100 mg per dag plus metformine, werd geen stopgezetting vanwege bijwerkingen gemeld, noch in de vildagliptine 100 mg per dag plus metformine-, noch in de placebo + metformine behandelingsgroepen.
In klinisch onderzoek kwam hypoglykemie vaak voor bij patiënten die vildagliptine 100 mg per dag in combinatie met metformine namen (1%) en soms bij patiënten die een placebo + metformine (0,4%) kregen toegediend.
Er werden geen ernstige hypoglykemische bijwerkingen gemeld in de vildagliptine- armen.
In klinisch onderzoek veranderde het lichaamsgewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer vildagliptine 100 mg per dag werd toegevoegd aan metformine (+0,2 kg en -1,0 kg, respectievelijk voor vildagliptine en placebo).
5 Tabel 1
Bijwerkingen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Galvus 100 mg per dag in combinatie met metformine in dubbelblind onderzoek (N=208)
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Vaak Vaak Soms
Tremor Hoofdpijn Duizeligheid Vermoeidheid
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Misselijkheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hypoglykemie
Combinatie met een sulfonylureumderivaat In gecontroleerd klinisch onderzoek met de combinatie van vildagliptine 50 mg per dag plus een sulfonylureumderivaat, was de totale incidentie van stopzetting vanwege bijwerkingen 0,6% in de vildagliptine 50 mg plus sulfonylureumderivaat- t.o.v.
0% in de placebo + sulfonylureumderivaat behandelingsgroep.
In klinisch onderzoek was de incidentie van hypoglykemie wanneer vildagliptine 50 mg eenmaal daags werd toegevoegd aan glimepiride, 1,2% versus 0,6% voor een placebo + glimepiride.
Er werd geen ernstige hypoglykemie gemeld in de vildagliptine-armen.
In klinisch onderzoek veranderde het lichaamsgewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer vildagliptine 50 mg per dag werd toegevoegd aan glimepiride (-0,1 kg en -0,4 kg, respectievelijk voor vildagliptine en placebo).
Tabel 2
Bijwerkingen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Galvus 50 mg in combinatie met een sulfonylureum derivaat in dubbelblind onderzoek (N=170)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden
Nasofaryngitis
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Vaak Vaak Vaak
Tremor Hoofdpijn Duizeligheid Asthenie
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms
Constipatie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hypoglykemie
Combinatie met een thiazolidinedione In gecontroleerd klinisch onderzoek met de combinatie van vildagliptine 100 mg per dag plus een thizolidinedione werd er geen melding gedaan van stopzetting als gevolg van bijwerkingen.
Hetzelfde geldt voor vildagliptine 100 mg per dag plus een thiazolidinedione en placebo plus een thiazolidinedione.
In klinisch onderzoek kwam hypoglykemie soms voor bij patiënten die dagelijks vildagliptine + pioglitazon kregen (0,6%), maar vaak bij patiënten die een placebo + pioglitazon (1,9%) kregen toegediend.
Er werd geen ernstige hypoglykemie gemeld in de vildagliptine armen.
In het add-on onderzoek met pioglitazon was de absolute toename van het lichaamsgewicht met placebo en Galvus 100 mg per dag respectievelijk 1,4 en 2,7 kg.
6 Wanneer 100 mg vildagliptine per dag aan de maximale dosis van een basisbehandeling pioglitazon (45 mg eenmaal daags) toegevoegd werd, was de incidentie van perifeer oedeem 7,0%, in vergelijking met 2,5% voor alleen een basisbehandeling pioglitazon.
Tabel 3
Bijwerkingen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Galvus 100 mg per dag in combinatie met een thiazolidinedione in dubbelblind onderzoek (N=158)
Zenuwstelselaandoeningen
Soms Soms
Hoofdpijn Asthenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak Soms
Gewichtstoename Hypoglykemie
Vaataandoeningen
Zeer vaak
Perifeer oedeem
Bovendien, in vergelijkende monotherapieonderzoeken met vildagliptine was de algemene incidentie van stopzetting als gevolg van bijwerkingen niet hoger voor patiënten op vildagliptine in een dosering van 100 mg per dag (0,3%) dan voor placebo (0,6%) of comparatoren (0,5%).
In vergelijkende, gecontroleerde monotherapieonderzoeken kwam hypoglykemie soms voor, gerapporteerd bij 0,4% (7 van 1.955) van de patiënten behandeld met vildagliptine 100 mg per dag, in vergelijking met 0,2% (2 van 1.082) van de patiënten in de groepen die een actieve comparator of placebo kregen toegediend, terwijl er geen serieuze of ernstige bijwerkingen werden gemeld.
In klinische onderzoeken veranderde het lichaamsgewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer vildagliptine 100 mg per dag werd toegediend als monotherapie (-0,3 kg en -1,3 kg, respectievelijk voor vildagliptine en placebo).
Tabel 4
Bijwerkingen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Galvus 100 mg per dag als monotherapie in dubbelblind onderzoek (N=1.855)
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Soms
Duizeligheid Hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms
Constipatie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
Artralgie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
Hypoglykemie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden Zeer zelden
Ontsteking van de bovenste luchtwegen Nasofaryngitis
Bloedvataandoeningen
Soms
Perifeer oedeem
4.9 Overdosering
De informatie over overdosering met vildagliptine is beperkt.
De informatie over de mogelijke symptomen van overdosering is afkomstig van een tolerantieonderzoek met toenemende dosering bij gezonde proefpersonen die gedurende 10 dagen Galvus kregen toegediend.
Bij een dosering van 400 mg waren er drie gevallen van spierpijn en afzonderlijke gevallen van lichte paresthesie van voorbijgaande aard, koorts, oedeem en een tijdelijke verhoging van de lipasespiegels.
Bij doseringen van 600 mg meldde één proefpersoon oedeem aan
7 voeten en handen en verhogingen van de concentraties van creatinefosfokinase (CPK), aspartaataminotransferase (AST), C-reactieve eiwit (CRP) en myoglobine.
Drie andere proefpersonen meldden oedeem ter hoogte van de voeten met in twee gevallen paresthesie.
Alle symptomen en laboratoriumafwijkingen verdwenen zonder behandeling na het stopzetten van de onderzoeksmedicatie.
Therapie In het geval van een overdosering, wordt ondersteunende therapie aanbevolen.
Vildagliptine is niet dialyseerbaar.
De belangrijkste hydrolysemetaboliet (LAY 151) kan echter wel door hemodialyse worden verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) - remmers, ATC-code:
A10BH02
Vildagliptine, behorend tot de groep van eilandjesstimulatoren, is een krachtige en selectieve DPP-4- remmer.
De toediening van vildagliptine heeft een snelle en volledige remming van de activiteit van het DPP-4 enzym tot gevolg, resulterend in verhoogde nuchtere en postprandiale endogene spiegels van de incretinehormonen GLP-1 (glucagon-like peptide 1) en GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide).
Door de endogene spiegels van deze incretinehormonen te verhogen, stimuleert vildagliptine de gevoeligheid van de bètacellen voor glucose.
Hierdoor wordt een verbeterde afgifte van glucose- afhankelijke insuline verkregen.
Behandeling met vildagliptine 50-100 mg per dag bij patiënten met type 2 diabetes verbeterde de merkers van de bèta-celfunctie, waaronder HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), de pro-insuline tot insuline verhouding, en metingen van de bèta- celgevoeligheid uit de maaltijd tolerantietest.
Bij niet-diabetische (normale glykemische) personen stimuleert vildagliptine de afgifte van insuline niet en vermindert de glucosespiegels niet.
Door de endogene GLP-1-spiegels te verhogen, stimuleert vildagliptine ook de gevoeligheid van de alfacellen voor glucose, hetgeen resulteert in een glucagonafscheiding die beter past bij de glucosespiegel.
De sterkere verhoging in de insuline/glucagon verhouding tijdens hyperglykemie als gevolg van verhoogde incretinehormoonspiegels leidt tot een verlaagde nuchtere en postprandiale glucoseproductie door de lever, hetgeen tot verlaagde glykemie leidt.
Het bekende effect van de verhoging van de GLP-1-spiegels, vertraging van de maaglediging, is bij de behandeling met vildagliptine niet waargenomen.
Een totaal van 5.759 patiënten met type 2-diabetes nam deel in 13 dubbelblinde, placebo- of actief gecontroleerde klinische onderzoeken met een behandelingsduur van tenminste twaalf weken.
In deze onderzoeken werden 3.784 patiënten behandeld met een dagelijkse dosering vildagliptine 50 mg eenmaal daags (n=1.102), 50 mg tweemaal daags (n=2.027) of 100 mg eenmaal daags (n=655).
Het aantal mannelijke en vrouwelijke patiënten die vildagliptine 50 mg eenmaal daags of 100 mg per dag kregen, was 2.069 respectievelijk 1.715.
Het aantal patiënten die met vildagliptine 50 mg eenmaal daags of 100 mg per dag werden behandeld en die 65 jaar of ouder waren, bedroeg 664 en 121 patiënten waren 75 jaar of ouder.
In deze onderzoeken werd vildagliptine toegediend als monotherapie bij geneesmiddel-naïeve patiënten met type 2-diabetes of in combinatie bij patiënten die met andere antidiabetische geneesmiddelen onvoldoende onder controle kunnen worden gebracht.
8 Vildagliptine verbeterde in het algemeen de controle van de glucosespiegel als het gebruikt werd als monotherapie of in combinatie met metformine, een sulfonylureumderivaat, een thiazolidinedion of met insuline.
Dit was af te leiden uit de klinisch significante verlagingen in HbA1c vanaf de uitgangswaarde tot het eindpunt van het onderzoek (zie Tabel 5).
In klinische onderzoeken was de mate van HbA1c reducties met vildagliptine groter bij patiënten met hogere HbA1c uitgangswaarden.
In een dubbelblind gecontroleerd onderzoek gedurende 52 weken verminderde vildagliptine (50 mg tweemaal daags) de uitgangswaarde-HbA1c met 1% in vergelijking met 1,6% voor metformine (getitreerd tot 2 g/dag), statistische non-inferioriteit werd niet bereikt.
Bij patiënten die werden behandeld met vildagliptine werden significant minder bijwerkingen van het maagdarmstelsel gemeld in vergelijking tot de met metformine behandelde patiënten.
Uit een dubbelblind gecontroleerd onderzoek gedurende 24 weken werd vildagliptine (50 mg tweemaal daags) vergeleken met rosiglitazon (8 mg eenmaal daags).
De gemiddelde verlagingen waren -1,20% voor vildagliptine en -1,48% voor rosiglitazon bij patiënten met een gemiddelde uitgangswaarde-HbA1c van 8,7%.
Bij patiënten die behandeld werden met rosiglitazon, werd een gemiddelde gewichtstoename (+1,6 kg) waargenomen terwijl zij die vildagliptine kregen, geen gewichtstoename (-0,3 kg) vertoonden.
De incidentie van perifeer oedeem was lager in de vildagliptine-groep dan in de rosiglitazon groep (2,1% vs.
4,1% respectievelijk).
Tabel 5
Belangrijkste werkzaamheidsresultaten van vildagliptine in placebogecontroleerde monotherapieonderzoeken en in add-on combinatietherapie onderzoeken (primaire werkzaamheid ITT populatie)
Placebo-gecontroleerde
Gemiddelde Gemiddelde
Voor placebo
monotherapieonderzoeken
uitgangswaarde HbA1c
verandering vanaf de uitgangswaarde van HbA1c (%) in week 24
gecorrigeerde gemiddelde verandering van HbA1c (%) in week 24 (95%CI)
Onderzoek 2301:
Vildagliptine 50 mg tweemaal daags (N=90)
8,6
-0,8
-0,5 * (-0,8, -0,1)
Onderzoek 2384:
Vildagliptine 50 mg tweemaal daags (N=79)
8,4
-0,7
-0,7 * (-1,1, -0,4)
* p < 0,05 voor vergelijking versus placebo Add-on- / combinatieonderzoeken Vildagliptine 50 mg tweemaal daags + metformine (N=143)
8,4
-0,9
-1,1 * (-1,4, -0,8)
Vildagliptine 50 mg per dag + glimepiride (N=132)
8,5
-0,6
-0,6 * (-0,9, -0,4)
Vildagliptine 50 mg tweemaal daags + pioglitazon (N=136)
8,7
-1,0
-0,7 * (-0,9, -0,4)
* p < 0,05 voor vergelijking versus placebo + comparator
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Na orale toediening in nuchtere toestand werd vildagliptine snel geabsorbeerd waarbij de piekplasmaconcentraties na 1,7 uur optraden.
Voedsel vertraagt de tijd tot de piekplasmaconcentratie enigszins tot 2,5 uur maar verandert niet de totale blootstelling (AUC).
Toediening van vildagliptine met voedsel resulteerde in een verlaagde Cmax (19%).
De grootte van deze verandering was echter niet
9 klinisch significant en Galvus kan dus zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid is 85%.
Verdeling De plasmaeiwitbinding van vildagliptine is laag (9,3%) en vildagliptine wordt gelijkelijk verdeeld over het plasma en de rode bloedcellen.
Het gemiddelde verdelingsvolume van vildagliptine in â steady stateâ na intraveneuze toediening (Vss) is 71 liter, wat op een extravasculaire verdeling wijst.
Biotransformatie Metabolisme is de voornaamste uitscheidingsweg voor vildagliptine bij de mens (69% van de dosering).
De voornaamste metaboliet (LAY 151) is farmacologisch inactief en is het hydrolyseproduct van de cyaangroep (57% van de dosering), gevolgd door het amidehydrolyseproduct (4% van de dosering).
In vitro gegevens van humane niermicrosomen suggereren dat de nier één van de belangrijkste organen kan zijn die bijdragen tot de hydrolyse van vildagliptine in de belangrijkste inactieve metaboliet, LAY151.
DPP-4 draagt gedeeltelijk bij aan de hydrolyse van vildagliptine op basis van een in vivo onderzoek bij DPP-4 deficiënte ratten.
Vildagliptine wordt niet door CYP 450- enzymen kwantificeerbaar omgezet.
Als gevolg verwacht men niet dat de metabolische klaring van vildagliptine beïnvloed wordt door gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het CYP 450-enzym remmen en/of induceren.
Uit gegevens van in vitro onderzoeken bleek dat vildagliptine geen remmer/induceerder is van de CYP 450-enzymen.
Daarom is het niet waarschijnlijk dat vildagliptine de metabolische klaring beïnvloedt van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die door CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A4/5 worden gemetaboliseerd.
Eliminatie Na orale toediening van [14C]-gemerkt vildagliptine wordt ongeveer 85% van de dosering in de urine uitgescheiden en 15% van de dosering in de feces aangetroffen.
Renale uitscheiding van het onveranderd vildagliptine vormt 23% van de dosering na orale toediening.
Na intraveneuze toediening aan gezonde proefpersonen is de totale plasma- en renale klaring van vildagliptine 41 respectievelijk 13 l/ uur.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze toediening is ongeveer 2 uur.
De eliminatiehalfwaardetijd na orale toediening is ongeveer 3 uur.
Lineariteit / niet-lineariteit De Cmax voor vildagliptine en het gebied onder de plasmaconcentratie- versus tijdcurve (AUC) namen op een ongeveer doseringproportionele wijze toe over het therapeutische doseringbereik.
Kenmerken bij patiënten Geslacht Er zijn geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van vildagliptine tussen gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen over een brede leeftijdsschaal en lichaamsmassa-index (BMI).
De DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet door geslacht beïnvloed.
Leeftijd Bij gezonde oudere proefpersonen (⥠70 jaar) is een verhoging waargenomen van de totale blootstelling aan vildagliptine (100 mg eenmaal daags) met 32%, met een toename van 18% in de piekplasmaconcentratie in vergelijking met gezonde jongere proefpersonen (18-40 jaar).
Deze veranderingen worden echter niet klinisch relevant geacht.
De DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet door leeftijd beïnvloed.
Leverfunctiestoornissen Het effect van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van vildagliptine is onderzocht bij patiënten met lichte, matige en ernstige leverfunctiestoornissen, gebaseerd op de Child-Pugh scores (gerangschikt als 6 voor een lichte, tot 12 voor een ernstige functiestoornis) in vergelijking met gezonde proefpersonen.
De blootstelling aan vildagliptine na een enkele dosering bij patiënten met lichte en matige leverfunctiestoornissen nam af (20% respectievelijk 8%) terwijl de blootstelling aan vildagliptine bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen met 22% toenam.
De maximale verandering (toename of afname) in de blootstelling aan vildagliptine is ~30% en wordt klinisch niet
10 relevant geacht.
Er was geen correlatie tussen de ernst van de leverziekte en de veranderingen in de blootstelling aan vildagliptine.
Nierfunctiestoornissen Bij proefpersonen met lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornissen werd een verhoging in de systemische blootstelling aan vildagliptine waargenomen (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) en een verlaging van de totale lichaamsklaring in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie.
Ras Beperkte gegevens suggereren dat etniciteit niet van grote invloed is op de farmacokinetiek van vildagliptine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Vertragingen van de intracardiale pulsgeleiding zijn waargenomen bij honden met een geen- effectdosering van 15 mg/ kg (7-voudige menselijke blootstelling gebaseerd op Cmax).
Accumulatie van alveolaire schuimmacrofagen in de longen is waargenomen bij ratten en muizen.
De geen-effectdosering bij ratten was 25 mg/ kg (vijfvoudige menselijke blootstelling gebaseerd op AUC) en bij muizen 750 mg/ kg (142-voudige menselijke blootstelling).
Gastrointestinale symptomen, in het bijzonder zachte of slijmerige feces, diarree en, bij hogere doseringen, bloed in de feces, zijn waargenomen bij honden.
Een geen-effectniveau is niet vastgesteld.
Vildagliptine bleek niet mutageen in conventionele in vitro en in vivo testen voor genotoxiciteit.
In een onderzoek naar fertiliteit en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten werd geen bewijs gevonden voor stoornissen m. b. t. de vruchtbaarheid, reproductief vermogen of vroege embryonale ontwikkeling als gevolg van vildagliptine.
Embryo-foetale toxiciteit is onderzocht bij ratten en konijnen.
Een verhoogde incidentie van golvende ribben is waargenomen bij ratten in samenhang met een verminderd lichaamsgewicht bij het moederdier bij een geen-effect dosering van 75 mg/ kg (tienvoudige menselijke blootstelling).
Bij konijnen werden een verminderd foetaal gewicht en skeletafwijkingen, kenmerkend voor vertragingen in de ontwikkeling, alleen waargenomen bij ernstige maternale toxiciteit bij een geen-effectdosering van 50 mg/ kg (9-voudige menselijke blootstelling).
Er is onderzoek verricht naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten.
Er zijn alleen gegevens gevonden in samenhang met maternale toxiciteit bij ⥠150 mg/ kg waaronder een tijdelijke vermindering in lichaamsgewicht en verlaagde motorische activiteit in de F1 generatie.
Er is een tweejarig onderzoek naar carcinogeniteit uitgevoerd bij ratten met orale doseringen tot 900 mg/ kg (ca.
200 keer de menselijke blootstelling bij de maximaal aanbevolen dosering).
Er werd geen toename in tumoren waargenomen die aan vildagliptine kon worden toegeschreven.
Een ander tweejarig onderzoek naar carcinogeniteit is uitgevoerd bij muizen met orale doseringen tot 1.000 mg/ kg.
Er is een verhoging in de incidentie van mammaire adenocarcinomen en hemangiosarcomen waargenomen bij een geen-effectdosering van 500 mg/ kg (59-voudige menselijke blootstelling) respectievelijk 100 mg/ kg (16-voudige menselijke blootstelling).
De verhoging in de incidentie van deze tumoren bij muizen veronderstelt geen significant risico voor de mens.
Dit is vanwege de niet-genotoxiciteit van vildagliptine en zijn belangrijkste metaboliet, het voorkomen van tumoren bij alleen één diersoort en de hoge systemische blootstellingsverhoudingen waarbij de tumoren zijn waargenomen.
In een toxicologisch onderzoek gedurende 13 weken bij cynomolgus apen werden huidletsels gerapporteerd bij doseringen ⥠5 mg/ kg/ dag.
Deze werden consequent aangetroffen ter hoogte van de extremiteiten (handen, voeten, oren en staart).
Bij 5 mg/ kg/ dag (ongeveer het equivalent aan menselijke AUC blootstelling bij de 100 mg dosering) werden alleen blaren waargenomen.
Deze waren omkeerbaar ondanks het voorzetten van de behandeling en werden niet in verband gebracht met histopathologische afwijkingen.
Schilferende huid, korstjes en zweren op de staart met gecorreleerde
11 histopathologische verandering werden waargenomen bij doseringen ⥠20 mg/ kg/ dag (ongeveer 3 keer de menselijke AUC blootstelling bij de 100 mg dosering).
Necrotische wonden aan de staart werden waargenomen bij ⥠80 mg/ kg/ dag.
Het huidletsel was niet omkeerbaar bij apen die met 160 mg/ kg/ dag werden behandeld gedurende een 4-weekse herstelperiode.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrije lactose Microkristallijne cellulose Natrium zetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/ Aluminium (PA/ Al/ PVC/ /Al) blisterverpakking.
Verkrijgbaar in verpakkingen met 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 of 336 tabletten en in multiverpakkingen die 336 (3x112) tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 414/ 001-010 EU/ 1/ 07/ 414/ 018
12 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
26.09.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
13 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Neurenberg Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 3.0 (17 juni 2008), voorgesteld in Module 1.8.1 van de vergunningsaanvraag, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt geïntroduceerd en zo lang het product op de markt is.
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich om de onderzoeken uit te voeren, alsook additionele farmacovigilantie-activiteiten, nader omschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 3 (1 november 2007) van het Risk Management Plan (RMP), voorgesteld in Module 1.8.2 van de vergunningsaanvraag, alsook elke volgende aanpassing van het RMP, zoals overeengekomen met het CHMP.
In overeenstemming met de CHMP Guideline on Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient de bijgewerkte versie van het RMP te worden voorgelegd op hetzelfde moment als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Daarnaast dient een bijgewerkte versie van het RMP te worden voorgelegd ⢠Wanneer nieuwe informatie werd ontvangen die de huidige veiligheidsspecificaties, farmacovigilantieplan of risicobeperkende activiteiten kunnen beïnvloeden ⢠Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicobeperkende) mijlpaal ⢠Op verzoek van de EMEA
15 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
16 A.
ETIKETTERING
17 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Galvus 50 mg tabletten vildagliptine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk tablet bevat 50 mg vildagliptine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 112 tabletten 180 tabletten 336 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
18 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 414/ 001 EU/ 1/ 07/ 414/ 002 EU/ 1/ 07/ 414/ 003 EU/ 1/ 07/ 414/ 004 EU/ 1/ 07/ 414/ 005 EU/ 1/ 07/ 414/ 006 EU/ 1/ 07/ 414/ 007 EU/ 1/ 07/ 414/ 008 EU/ 1/ 07/ 414/ 009 EU/ 1/ 07/ 414/ 010
7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 112 tabletten 180 tabletten 336 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Galvus 50 mg
19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Galvus 50 mg tabletten vildagliptine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk tablet bevat 50 mg vildagliptine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
336 tabletten Multiverpakking met 3 verpakkingen, die elk 112 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
20 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 414/ 018
336 tabletten (3x112)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Galvus 50 mg
21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Galvus 50 mg tabletten vildagliptine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elk tablet bevat 50 mg vildagliptine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
112 tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 3 verpakkingen, die elk 112 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
22 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 414/ 018
336 tabletten (3x112)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Galvus 50 mg
23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Galvus 50 mg tabletten vildagliptine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
24 B.
BIJSLUITER
25 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Galvus 50 mg tabletten Vildagliptine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Galvus en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Galvus inneemt 3.
Hoe wordt Galvus ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Galvus 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GALVUS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Galvus behoort tot de geneesmiddelengroep die â orale antidiabeticaâ wordt genoemd.
Galvus wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met type 2-diabetes.
Het wordt gebruikt wanneer de diabetes niet door een dieet of lichaamsbeweging alleen kan worden gecontroleerd.
Het helpt om de bloedglucosespiegel te controleren.
Type 2-diabetes ontwikkelt zich wanneer het lichaam niet voldoende insuline aanmaakt of wanneer de door het lichaam aangemaakte insuline niet zo goed werkt als deze zou moeten.
Het kan ook ontstaan wanneer het lichaam te veel glucagon produceert.
Insuline is een stof die helpt de bloedglucosespiegel te verlagen, met name na het eten.
Glucagon is een stof die de suikerproductie door de lever op gang brengt waardoor de bloedglucosespiegel stijgt.
De alvleesklier maakt beide stoffen aan.
Galvus werkt door de alvleesklier meer insuline en minder glucagon te laten produceren en helpt hierdoor de bloedglucosespiegel onder controle te houden.
Uw arts schrijft u Galvus voor in combinatie met bepaalde andere antidiabetesgeneesmiddelen die u al gebruikt om de diabetes onder controle te houden als één geneesmiddel niet voldoende is om uw bloedglucosespiegel te regelen.
Ook als u nu begint met het gebruik van een geneesmiddel voor uw diabetes, is het belangrijk om het dieet of de oefeningen te blijven volgen die uw arts u aanbevolen heeft.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GALVUS INNEEMT
Neem Galvus niet in ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor vildagliptine of voor één van de andere bestanddelen van Galvus (zie rubriek 6:
Aanvullende informatie).
Als u denkt dat u allergisch bent voor
26 vildagliptine of een van de andere bestanddelen van Galvus, gebruik dit geneesmiddel dan niet en raadpleeg uw arts.
Wees extra voorzichtig met Galvus Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg uw arts voordat u Galvus inneemt. ⢠als u type 1-diabetes heeft (d. w. z. uw lichaam produceert geen insuline). ⢠als u lijdt aan een matige of ernstige nierziekte. ⢠als u nierdialyse ondergaat. ⢠als u lijdt aan een leverziekte. ⢠als u lijdt aan hartfalen.
Als u voorheen Galvus heeft ingenomen maar de behandeling moest stoppen vanwege bijwerkingen (leverziekte), mag u Galvus niet opnieuw gebruiken.
Diabetische huidafwijkingen zijn een bekende complicatie van diabetes.
U wordt aangeraden om de aanbevelingen voor huid- en voetverzorging op te volgen die door uw arts of verpleegkundige gegeven zijn.
U wordt ook aangeraden extra aandacht te besteden aan het nieuw voorkomen van blaren of zweren tijdens gebruik van Galvus.
Indien dit gebeurt, raadpleeg dan direct uw arts.
Galvus wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het kan zijn dat uw arts de dosis van Galvus wenst te wijzigen indien u andere geneesmiddelen neemt (zoals geneesmiddelen die thiazides, corticosteroïden worden genoemd, schildklierproducten en bepaalde producten met werking op het zenuwstelsel).
Inname van Galvus met voedsel en drank U kunt Galvus met of zonder voedsel innemen.
Zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden dienen hun arts te raadplegen alvorens Galvus te gebruiken.
U mag Galvus niet nemen tijdens uw zwangerschap.
Het is niet bekend of Galvus overgaat in de moedermelk.
U mag Galvus niet gebruiken indien u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Als u zich duizelig voelt na de inname van Galvus, ga dan niet autorijden en/ of bedien geen machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Galvus Galvus bevat het bestanddeel lactose (melksuiker).
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT GALVUS INGENOMEN
Volg bij het innemen van Galvus nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen Het aantal Galvus tabletten dat u moet innemen hangt af van uw gesteldheid.
Uw arts zal u vertellen hoeveel Galvus tabletten u precies dient in te nemen.
27 De gebruikelijke dosering van Galvus is: ⢠50 mg per dag als één dosering 's morgens indien u Galvus gebruikt in combinatie met een ander geneesmiddel, genaamd een sulfonylureumderivaat, of ⢠100 mg per dag als 50 mg 's morgens en 50 mg â s avonds indien u Galvus gebruikt in combinatie met een ander geneesmiddel, genaamd metformine of een glitazon.
Uw arts zal Galvus in combinatie met bepaalde andere geneesmiddelen om uw bloedglucosespiegel onder controle te houden voorschrijven.
Wanneer en hoe moet u Galvus innemen ⢠Neem dit geneesmiddel 's morgens of â s morgens en 's avonds in. ⢠Slik de tabletten met wat water door.
Hoelang moet u Galvus innemen ⢠U moet Galvus elke dag innemen zolang als uw arts u heeft voorgeschreven.
Het kan zijn dat u deze behandeling langere tijd dient te volgen. ⢠Uw arts zal regelmatig uw toestand controleren om te zien of de behandeling het gewenste effect heeft. ⢠Stop niet met het innemen van Galvus tenzij uw arts dit aangeeft.
Als u vragen heeft over hoelang u dit geneesmiddel moet innemen, raadpleeg dan uw arts.
Wat u moet doen als u meer van Galvus heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel Galvus tabletten heeft ingenomen of iemand anders heeft het geneesmiddel ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Mogelijk heeft u medische zorg nodig.
Als u een arts moet raadplegen of naar het ziekenhuis gaat, neem dan de verpakking van het geneesmiddel mee.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Galvus in te nemen Als u ben vergeten een dosering in te nemen, neem deze dan in zodra u hieraan denkt.
Neem de volgende dosering op het gebruikelijke tijdstip in.
Als het bijna tijd is voor uw volgende dosering, sla dan de gemiste dosering over.
Neem geen dubbele dosering om een vergeten tablet in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Galvus bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties die als volgt zijn gedefinieerd: ⢠zeer vaak: voorkomend bij meer dan 1 op de 10 patiënten, ⢠vaak: voorkomend bij 1 tot 10 op de 100 patiënten, ⢠soms: voorkomend bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten, ⢠zelden: voorkomend bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten, ⢠zeer zelden: voorkomend bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten, ⢠niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Sommige verschijnselen hebben directe medische aandacht nodig:
U dient te stoppen met het gebruik van Galvus en onmiddellijk uw arts te bezoeken wanneer u de volgende bijwerkingen ervaart: ⢠Angioedeem (zelden):
Verschijnselen omvatten zwelling van het gezicht, tong of keel, problemen met slikken, problemen met ademen, plotseling optreden van huiduitslag of netelroos, die op een reactie kunnen duiden die â angioedeemâ wordt genoemd. ⢠Leverziekte (hepatitis) (zelden):
Verschijnselen omvatten gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust of donkerkleurige urine, die kunnen duiden op een leverziekte (hepatitis).
28 Andere bijwerkingen Sommige patiënten hadden de volgende bijwerkingen bij het gebruik van Galvus met metformine: ⢠Vaak: trillen, hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, lage bloedsuiker ⢠Soms: vermoeidheid
Sommige patiënten hadden de volgende bijwerkingen bij het gebruik van Galvus met een sulfonylureumderivaat: ⢠Vaak: trillen, hoofdpijn, duizeligheid, gevoel van zwakte, lage bloedsuiker ⢠Soms: verstopping ⢠Zeer zelden: keelpijn, lopende neus
Sommige patiënten hadden de volgende bijwerkingen bij het gebruik van Galvus met een glitazon: ⢠Vaak: gewichtstoename, gezwollen handen, enkels of voeten (oedeem) ⢠Soms: hoofdpijn, zwakte, lage bloedsuiker
Sommige patiënten hadden de volgende bijwerkingen bij het gebruik van Galvus alleen: ⢠Vaak: duizeligheid ⢠Soms: hoofdpijn, verstopping, gezwollen handen, enkels of voeten (oedeem), gewrichtspijn, lage bloedsuiker ⢠Zeer zelden: keelpijn, lopende neus, koorts
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GALVUS
⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠Gebruik Galvus niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de blister en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. ⢠Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. ⢠Gebruik Galvus niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of zichtbare tekenen van knoeien vertoont.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Galvus ⢠Het werkzaam bestanddeel is vildagliptine.
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine. ⢠De andere bestanddelen zijn: watervrije lactose, microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat (type A) en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Galvus er uit en wat is de inhoud van de verpakking Galvus 50 mg zijn ronde en vlakke tabletten, wit tot lichtgeel van kleur, met de inscriptie â NVRâ aan de ene zijde en â FBâ aan de andere zijde.
Galvus 50 mg tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen met 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 of 336 tabletten en in multiverpakkingen die 336 (3x112) tabletten bevatten.
Het kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht in uw land.
29 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Neurenberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/ Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s. r. o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/ S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B. V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A. E. B. E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S. A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S. A. S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
30 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S. p. A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/ Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
31
| human medication | galvus |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/668
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
GANFORT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is GANFORT?
GANFORT is een heldere tot lichtgele oogdruppeloplossing.
GANFORT bevat twee werkzame bestanddelen: bimatoprost (0,3 mg/ml) en timolol (5 mg/ml).
Wanneer wordt GANFORT voorgeschreven?
GANFORT wordt voorgeschreven om de intraoculaire druk (de druk in het oog) te verlagen.
Het wordt gebruikt bij patiënten met openkamerhoekglaucoom (een ziekte waarbij de druk in het oog toeneemt doordat de afvoer van vocht uit het oog wordt belemmerd) en bij patiënten met oculaire hypertensie (de druk in het oog is hoger dan normaal).
GANFORT bevat een combinatie van twee stoffen, een bètablokker (timolol) en een prostamide (bimatoprost).
Het wordt gebruikt bij patiënten die niet voldoende reageren op oogdruppels die alleen bètablokkers of prostaglandineanalogen bevatten.
GANFORT is enkel verkrijgbaar op doktersvoorschrift.
Hoe wordt GANFORT gebruikt?
GANFORT wordt eenmaal daags toegediend, 's ochtends één druppel in het (de) aangedane oog (ogen).
Hoe werkt GANFORT?
Een verhoogde intraoculaire druk veroorzaakt schade aan de retina (het lichtgevoelige vlies achter in het oog) en aan de oogzenuw die signalen van het oog naar de hersenen stuurt.
Dit kan leiden tot ernstig gezichtsverlies en zelfs blindheid.
Door de druk te verlagen, vermindert GANFORT het risico op beschadiging.
GANFORT bevat twee werkzame bestanddelen, bimatoprost en timolol, die de druk in het oog verlagen via verschillende mechanismen.
Bimatoprost is een prostamide, een aan prostaglandine F2α verwante stof die de afvoer van vocht uit het oog bevordert.
Bimatoprost is als zodanig reeds goedgekeurd in de Europese Unie onder de naam Lumigan.
Timolol is een bètablokker die de aanmaak van vocht in het oog vermindert.
Timolol wordt sinds de jaren 1970 algemeen gebruikt voor behandeling van glaucoom.
Hoe is GANFORT onderzocht?
Er werden vier studies uitgevoerd bij 1964 patiënten van 25 tot 87 jaar.
In drie van deze studies werden de patiënten behandeld met GANFORT eenmaal daags of met oogdruppels die alleen timolol of bimatoprost bevatten, en dit gedurende 3 maanden, plus nog eens 9 maanden in twee studies.
In de 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int  EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged vierde studie werden de patiënten behandeld met GANFORT of met timolol en bimatoprost, gelijktijdig toegediend.
In alle studies werd gemeten hoe de intraoculaire druk veranderde tijdens de studie.
In één studie werd ook onderzocht hoeveel patiënten een intraoculaire druk van minder dan 18 mmHg hadden (de druk wordt gemeten in mmHg - bij een patiënt met glaucoom is deze waarde meestal hoger dan 21 mmHg).
Welke voordelen bleek GANFORT tijdens de studies te hebben?
Uit de studies bleek over de gehele linie dat GANFORT daadwerkelijk leidt tot een verlaging van de intraoculaire druk.
De waarden verlaagden met ongeveer 8-10 mmHg.
GANFORT was doeltreffender dan timolol en even doeltreffend als bimatoprost.
Wanneer we kijken naar twee studies samen waarbij GANFORT werd vergeleken met zijn als afzonderlijke druppels toegediende componenten (1061 patiënten), en naar de patiënten wier oogdruk niet onder controle werd gehouden met oogdruppels die alleen prostaglandinen bevatten (ongeveer een derde), blijkt dat het geneesmiddel doeltreffender was dan bimatoprost.
GANFORT verlaagde de druk tot minder dan 18 mmHg bij 18,7% van deze patiënten, tegenover 10,2% als alleen bimatoprost werd toegediend, en een groter aantal patiënten had een drukverlaging van meer dan 20% in vergelijking met de druk van voor het begin van de studie (67,9% tegenover 48,9%).
Bovendien bleek GANFORT even werkzaam te zijn als een combinatie van bimatoprost en timolol, gelijktijdig toegediend.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van GANFORT in?
De meest voorkomende bijwerkingen (vastgesteld bij meer dan 1 patiënt op 10) zijn conjunctivale hyperemie (verhoogde bloedtoevoer naar het oog, met roodheid van het oog tot gevolg) en groei van de wimpers.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van GANFORT.
GANFORT mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor bimatoprost, timolol of een van de andere bestanddelen, bij patiënten die astma of een ernstige longaandoening hebben, of bij patiënten met bepaalde hartkwalen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
GANFORT bevat benzalkoniumchloride, zodat mensen die zachte contactlenzen dragen er voorzichtig mee om moeten gaan, daar het hun lenzen kan verkleuren.
GANFORT kan ook een verdonkering van het ooglid of van de iris veroorzaken.
Waarom is GANFORT goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat aangetoond is dat GANFORT werkzaam is en kan bijdragen tot betere therapietrouw bij patiënten die niet reageren op oogdruppels met één component.
Het besloot dat de voordelen van GANFORT groter zijn dan de risico's voor de behandeling van openkamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie bij patiënten die niet voldoende reageren op een lokale behandeling met bètablokkers of prostaglandineanalogen.
Het heeft geadviseerd om een vergunning voor het in de handel brengen van GANFORT te verlenen.
Overige inlichtingen over GANFORT:
De Europese Commissie heeft op 19 mei 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van GANFORT verleend aan Allergan Pharmaceuticals Ireland.
Klik hier voor het volledige EPAR voor GANFORT.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in april 2006.
 EMEA 2006
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings- grootte
EU/1/06/340/001
Ganfort
300 µg/ml + 5 mg/ml
Oogdruppels, oplossing
Oculair gebruik Fles (LDPE)
3 ml (300 µg/ml + 5 mg/ml)
1 fles
EU/1/06/340/002
Ganfort
300 µg/ml + 5 mg/ml
Oogdruppels, oplossing
Oculair gebruik Fles (LDPE)
3 ml (300 µg/ml + 5 mg/ml)
3 flessen
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GANFORT 300 microgram/ml + 5 mg/ml oogdruppels, oplossing
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een ml oplossing bevat 0,3 mg bimatoprost en 5 mg timolol (als 6,8 mg timololmaleaat).
Bevat 0,05 mg/ml benzalkoniumchloride.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oogdruppels, oplossing
Kleurloze tot lichtgele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Verlaging van de intra-oculaire druk (IOD) bij patiënten met open kamerhoek glaucoom of met oculaire hypertensie, waarbij topicale behandeling met bètablokkers of prostaglandine-analogen onvoldoende effect heeft.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Aanbevolen dosering voor volwassenen (met inbegrip van oudere patiënten)
De aanbevolen dosis is eenmaal daags één druppel GANFORT in het (de) aangedane oog (ogen), â s ochtends toegediend.
Als er een dosis niet is toegediend, dient de behandeling te worden voortgezet met de volgende, geplande dosis.
De eenmaal daagse dosis van één druppel per aangedaan oog mag niet worden overschreden.
Als er meer dan één topicaal geneesmiddel voor het oog wordt gebruikt, moet er tussen het toedienen van de verschillende geneesmiddelen tenminste 5 minuten worden gewacht.
Gebruik bij nier- en leveraandoeningen
GANFORT is niet onderzocht bij patiënten met een lever- of nieraandoening.
Deze patiënten dienen dan ook met grote voorzichtigheid te worden behandeld.
Gebruik bij kinderen en adolescenten
GANFORT is alleen onderzocht bij volwassenen en daarom wordt het gebruik ervan bij kinderen of adolescenten afgeraden.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen van dit geneesmiddel.
2 Reactieve luchtwegaandoeningen, waaronder astma bronchiale of astma bronchiale in de anamnese, of ernstige chronische obstruerende longaandoeningen.
Sinusbradycardie, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, manifeste hartinsufficiëntie, cardiale shock.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Net als andere topicaal toegediende geneesmiddelen voor het oog kan GANFORT door het systeem worden opgenomen.
Er is geen toename van de absorptie van de afzonderlijke werkzame bestanddelen door het systeem vastgesteld.
Doordat het geneesmiddel een bèta-adrenerg bestanddeel, timolol, bevat, kunnen bij hart, vaten en longen dezelfde bijwerkingen optreden als met systemische bètablokkers.
Hartinsufficiëntie dient voldoende onder controle te worden gebracht, voordat een behandeling met GANFORT wordt ingesteld.
Bij patiënten met een ernstige hartziekte in de anamnese moet op symptomen van hartinsufficiëntie worden gelet en dient de polsfrequentie te worden gecontroleerd.
Met betrekking tot hart en ademhaling zijn er na het toedienen van timololmaleaat bijverschijnselen gemeld, waaronder sterfte door bronchospasmus bij astmapatiënten en enkele zeldzame sterfgevallen in verband met hartinsufficiëntie.
Bètablokkers kunnen ook verschijnselen van hyperthyreoïdie maskeren en Prinzmetal-angina, ernstige perifere en centrale aandoeningen van de bloedsomloop en hypotensie verergeren.
Bètablokkers kunnen de verschijnselen en symptomen van acute hypoglykemie maskeren en dienen daarom met uiterste zorgvuldigheid te worden voorgeschreven aan patiënten met spontane hypoglykemie of aan patiënten met diabetes (in het bijzonder bij labiele diabetes).
Tijdens het gebruik van bètablokkers bestaat de mogelijkheid, dat patiënten met een voorgeschiedenis van atopie of van een ernstige anafylactische reactie op verschillende allergenen niet reageren op de dosis adrenaline, die normaal wordt gebruikt om een anafylactische reactie te behandelen.
Bij patienten met een voorgeschiedenis van een milde leveraandoening of een abnormale alanine aminotransferase (ALT), aspartaat aminotransferase (AST) en/of bilirubine tegen de grenswaarde, blijkt bimatoprost gedurende 24 maanden geen bijwerkingen op de leverfunctie te hebben.
Er zijn geen bijwerkingen bekend van oculair toegediend timolol op de leverfunctie.
De patiënten dienen vóór de start van de behandeling te worden geïnformeerd over de mogelijkheid van groei van de wimpers, van het donkerder worden van de huid van het ooglid en van versterkte irispigmentatie, aangezien dit is waargenomen tijdens behandeling met bimatoprost en GANFORT.
Sommige van deze veranderingen kunnen permanent zijn en kunnen leiden tot uiterlijke verschillen tussen beide ogen, als er maar één oog wordt behandeld.
Na stopzetting van de behandeling met GANFORT kan de irispigmentatie permanent zijn.
De incidentie van irispigmentatie was na 12 maanden behandeling met GANFORT 0,2%.
Na 12 maanden behandeling met bimatoprost- oogdruppels als monotherapie kon een incidentie van 1,5% worden vastgesteld, welk niveau gedurende 3 jaren behandeling niet toenam.
Cystoïd maculeus oedeem is gerapporteerd na gebruik van GANFORT.
Daarom dient GANFORT met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten, bij wie risicofactoren voor maculeus oedeem vastgesteld zijn (bijv. bij patiënten met afakie, bij patiënten met pseudofakie met een gescheurd achterste lenskapsel).
Het conserveermiddel in GANFORT, benzalkoniumchloride, kan oogirritatie veroorzaken.
Contactlenzen moeten voor gebruik worden verwijderd en er moet ten minste 15 minuten worden gewacht, voordat de contactlenzen weer worden ingebracht.
Van benzalkoniumchloride is bekend, dat 3 het zachte contactlenzen verkleurt.
Contact met zachte contactlenzen dient daarom vermeden te worden.
Van benzalkoniumchloride is melding gemaakt, dat het punctaat keratopathie en/of toxische ulceratieve keratopathie zou kunnen veroorzaken.
Daarom is bij frequent of langdurig gebruik van GANFORT controle vereist bij patiënten met droge ogen of wanneer de cornea gecompromitteerd is.
GANFORT is niet onderzocht bij patiënten met inflammatoire oculaire condities, neovasculair, inflammatoir glaucoom met gesloten kamerhoek, congenitaal glaucoom of glaucoom met nauwe kamerhoek.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
Bij het gelijktijdig toedienen van oogdruppels, die timolol bevatten, en orale calciumantagonisten, guanethidine, bètablokkers, anti-arrhythmica, hartglycosiden of parasympathicomimetica bestaat de mogelijkheid van additieve effecten, die kunnen leiden tot het ontstaan van hypotensie en/of duidelijke bradycardie.
Bètablokkers kunnen het hypoglykemische effect van geneesmiddelen tegen diabetes versterken.
Bètablokkers kunnen de verschijnselen en symptomen van hypoglykemie maskeren (zie rubriek 4.4).
Het ontstaan van hypertensie, als reactie op het plotseling stoppen met toedienen van clonidine, kan worden versterkt door het gebruik van bètablokkers.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van GANFORT bij zwangere vrouwen.
Bimatoprost Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van GANFORT tijdens de zwangerschap.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is bij toediening van hoge, voor de moeder toxische doses reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Timolol In epidemiologische studies konden geen foetale misvormingen worden vastgesteld, maar er kon bij orale toediening van bètablokkers echter wel een risico van intra-uterine groeiretardatie worden aangetoond.
Daarnaast zijn er bij neonaten verschijnselen en symptomen van bètablokkade (b.v. bradycardie, hypotensie, respiratoire benauwdheid en hypoglykemie) waargenomen, als bètablokkers tot de geboorte werden toegediend.
Als GANFORT tot de geboorte wordt gebruikt, dient de neonaat de eerste dagen na de geboorte zorgvuldig te worden geobserveerd.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren met timolol is reproductietoxiciteit gebleken bij doses, die aanzienlijk hoger waren, dan in de klinische praktijk zouden worden gebruikt (zie rubriek 5.3).
GANFORT dient derhalve tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij dit absoluut noodzakelijk is.
Borstvoeding Timolol wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Het is niet bekend of bimatoprost bij de mens wordt uitgescheiden in moedermelk.
In de melk van zogende ratten kon het echter wel worden aangetoond.
Daarom dient GANFORT niet te worden gebruikt door vrouwen, die borstvoeding geven.
4 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
GANFORT heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Zoals met alle oculaire behandelingen, waarbij na toediening kortstondig een wazig zicht optreedt, dient de patiënt te wachten tot het zicht beter is alvorens te gaan rijden, gereedschap te gebruiken of een machine te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
In klinische studies konden geen bijwerkingen worden vastgesteld, die specifiek zijn voor GANFORT.
Naast de bijwerkingen, die eerder zijn gemeld voor bimatoprost en timolol, konden geen andere bijwerkingen worden waargenomen.
De meeste bijwerkingen waren oculair en mild van aard en geen ervan was ernstig.
Uit de gegevens van klinisch onderzoek, dat 12 maanden heeft geduurd, blijkt conjunctivale hyperemie (meestal zeer licht tot mild en vermoedelijk van non-inflammatoire aard) de meest gerapporteerde bijwerking te zijn bij ca.
26% van de patiënten en werd bij 1,5% van de patiënten de behandeling stopgezet.
De volgende bijwerkingen werden gemeld tijdens klinische trials met GANFORT (binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst):
Zenuwstelselaandoeningen Soms (⥠1 op 1.000 en < 1 op 100): hoofdpijn
Oogaandoeningen Zeer vaak (⥠1 op 10): conjunctivale hyperemie, groei van wimpers.
Vaak (⥠1 op 100 en < 1 op 10): oppervlakkige keratitis punctata, erosie van het hoornvlies, brandend gevoel, oogpruritus, prikkelend gevoel in het oog, gevoel van vreemd lichaam, droge ogen, ooglid- erytheem, oogpijn, fotofobie, oogafscheiding, zichtstoornis, ooglidpruritus.
Soms (⥠1 op 1.000 en < 1 op 100): iritis, oogirritatie, conjuctivaal oedeem, blefaritis, epiphora, ooglidoedeem, ooglidpijn, verslechtering van visuele scherpte, asthenopie, trichiasis.
Niet bekend: cystoïd maculeus oedeem.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms (⥠1 op 1.000 en < 1 op 100): rinitis
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak (⥠1 op 100 en < 1 op 10): pigmentatie van het ooglid Soms (⥠1 op 1.000 en < 1 op 100): hirsutisme
Daarnaast zijn er van de afzonderlijke bestanddelen bijwerkingen gerapporteerd, die in principe ook bij GANFORT kunnen optreden:
Bimatoprost Infecties en parasitaire aandoeningen: infectie (primair verkoudheid en hogere luchtweginfecties) Zenuwstelselaandoeningen: duizeligheid Oogaandoeningen: allergische conjunctivitis, cataract, donkerder worden van wimpers, versterkte irispigmentatie, blefarospasme, ooglidretractie, retinale bloeding, uveïtis.
Bloedvataandoeningen: hypertensie.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: asthenie, perifeer oedeem.
Onderzoeken: afwijkend resultaat leverfunctietesten
Timolol Psychische stoornissen: insomnie, nachtmerries, verminderd libido.
Zenuwstelselaandoeningen: duizeligheid, geheugenverlies, toename van verschijnselen en symptomen van myasthenia gravis, paresthesie, cerebrale ischemie.
5 Oogaandoeningen: verminderde gevoeligheid van het hoornvlies, diplopie, ptosis, choroideuze afscheiding (na filtratie-chirurgie), veranderingen in de refractie (in sommige gevallen door het staken van de behandeling met miotica), keratitis.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: tinnitus.
Hartaandoeningen: hartblok, acuut hartfalen, aritmie, syncope, bradycardie, hartinsufficiëntie, congestieve hartinsufficiëntie.
Bloedvataandoeningen: hypotensie, cerebrovasculair accident, claudicatio, het fenomeen van Raynaud, koude handen en voeten, palpitaties.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: bronchospasmen (overwegend bij patiënten met een reeds bestaande bronchospastische aandoening), dispneu, hoesten.
Maagdarmstelselaandoeningen: misselijkheid, diarree, dyspepsie, droge mond.
Huid- en onderhuidaandoeningen: alopecia, psoriasisachtige huiduitslag of exacerbatie van psoriasis.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: systemische lupus erythematosus.
Nier- en urinewegaandoeningen: ziekte van Peyronie.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: oedeem, pijn in de borst, vermoeidheid.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd en het is onwaarschijnlijk, dat overdosering na oculair gebruik zal optreden.
Bimatoprost Als GANFORT per ongeluk wordt ingenomen, kan de volgende informatie nuttig zijn: in twee weken durende studies met ratten en muizen hebben oraal toegediende bimatoprost-doses van maximaal 100 mg/kg/dag niet geleid tot enige toxiciteit.
Deze dosis is, uitgedrukt in mg/m2, ten minste 70 maal hoger dan de dosis van een flesje GANFORT, als dit per ongeluk aan een kind van 10 kg zou worden toegediend.
Timolol Symptomen van systemische timolol-overdosering zijn: bradycardie, hypotensie, bronchospasmus, hoofdpijn, duizeligheid, kortademigheid en acuut hartfalen.
In een studie bij patiënten werd vastgesteld, dat timolol niet dialyseerbaar is.
Indien er sprake is van een overdosering, dient de behandeling symptomatisch en ondersteunend te zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Oftalmologisch â bètablokkers â timolol, combinaties, ATC-code:
S01ED 51
Werkingsmechanisme:
GANFORT bevat twee werkzame bestanddelen: bimatoprost en timololmaleaat.
Deze twee bestanddelen verlagen de verhoogde intra-oculaire druk (IOD) door complementaire werkingsmechanismen, waarbij de gecombineerde werking resulteert in een extra verlaging van de IOD ten opzichte van toediening van de afzonderlijke bestanddelen.
De werking van GANFORT treedt snel in.
Bimatoprost is een krachtig oculair hypotensief middel.
Het is een synthetisch prostamide, dat qua structuur gerelateerd is aan prostaglandine F2α (PGF2α), maar geen interactie heeft met een van de bekende prostaglandinereceptoren.
Bimatoprost bootst selectief de effecten na van een groep van onlangs ontdekte, biosynthetische verbindingen, prostamides genaamd.
De structuur van de prostamidereceptor is echter nog niet bepaald.
Het werkingsmechanisme, waardoor bimatoprost de
6 intra-oculaire druk bij mensen verlaagt, berust op het verhogen van de uitstroming van het oogkamerwater door het trabekelsysteem en het verhogen van de uveasclerale uitstroming.
Timolol is een geneesmiddel, dat niet-selectief bèta1- en bèta2-adrenerge receptoren blokkeert en geen belangrijke intrinsieke sympathicomimetische werking, direct de hartfunctie verminderende werking of lokaal anesthetische (membraanstabiliserende) werking bezit.
Timolol verlaagt de IOD door de vorming van kamerwater te verminderen.
Ofschoon het exacte werkingsmechanisme van timolol nog niet vaststaat, lijkt remming van de toename van de cyclisch AMP-synthese, die wordt veroorzaakt door endogene bèta-adrenerge stimulatie, waarschijnlijk.
Klinisch onderzoek:
Het IOD-verlagende effect van GANFORT is niet minder dan het effect van een gecombineerde therapie met bimatoprost (eenmaal daags) en timolol (tweemaal daags).
Er zijn geen studies uitgevoerd naar het â s avonds toedienen van GANFORT.
Het wordt daarom aanbevolen om GANFORT â s ochtends toe te dienen om op het tijdstip van de fysiologische IOD- verhoging een maximaal IOD-verlagend effect te kunnen waarborgen.
Als dit echter nodig is om de medewerking van de patiënt te verkrijgen, kan worden overwogen om GANFORT â s avonds toe te dienen.
Het maximale effect van het eenmaal daags toedienen van 0,5% timolol wordt verkregen op het tijdstip van de IOD-verhoging en treedt snel op.
De klinisch significante verlaging van de IOD wordt gedurende de 24 uur in stand gehouden.
Studies met bimatoprost laten, onafhankelijk of de dosis â s ochtends of â s avonds wordt toegediend, een vergelijkbare controle van de IOD zien.
5.2 Farmacokinetische gegevens
GANFORT:
Tijdens een dubbelblindstudie, waarbij de monotherapiebehandelingen en de behandeling met GANFORT met elkaar werden vergeleken, werden de concentraties van bimatoprost en timolol in plasma van gezonde personen bepaald.
De absorptie van de afzonderlijke bestanddelen door het systeem was minimaal en werd niet beïnvloed door het bij elkaar voegen van de afzonderlijke bestanddelen in één formulering.
In twee 12 maanden durende studies, waarbij de absorptie door het systeem werd bepaald, kon geen accumulatie van één van de afzonderlijke componenten worden vastgesteld.
Bimatoprost:
Bimatoprost dringt in vitro goed door in de menselijke cornea en de sclera.
Na oculair gebruik is de systemische blootstelling van bimatoprost zeer laag, terwijl er na verloop van tijd geen accumulatie kon worden vastgesteld.
Na gedurende twee weken eenmaal daags in beide ogen toedienen van een druppel 0,03% bimatoprost stegen de concentraties in het bloed binnen 10 minuten na toediening en daalden binnen 1,5 uur na toediening tot onder de detectielimiet (0,025 ng/ml).
Op dag 7 en 14 waren de gemiddelde Cmax- en AUC0-24 uur-waarden gelijk, respectievelijk ca.
0,08 ng/ml en 0,09 ng⢠uur/ml, hetgeen erop wijst, dat er tijdens de eerste week van oculair gebruik een constante geneesmiddelconcentratie werd bereikt.
Bimatoprost wordt slechts matig verdeeld over lichaamsweefsels en het systemische distributievolume in steady-state was bij de mens 0,67 l/kg.
In menselijk bloed is bimatoprost voornamelijk in het plasma aanwezig.
De binding van bimatoprost aan plasma-eiwitten bedraagt ca.
88%.
Bimatoprost is de belangrijkste in het bloed circulerende vorm, als het na oculaire toediening de systemische circulatie bereikt.
Bimatoprost ondergaat vervolgens oxidatie, N-deethylering en glucuronidering onder vorming van een grote verscheidenheid aan metabolieten.
Bimatoprost wordt primair uitgescheiden door middel van nierexcretie: maximaal 67% van een aan gezonde vrijwilligers toegediende intraveneuze dosis werd uitgescheiden in de urine; 25% van de
7 dosis werd uitgescheiden via de feces.
De halfwaardetijd, bepaald na intraveneuze toediening, was ongeveer 45 minuten; de totale bloedklaring was 1,5 l/uur/kg.
Eigenschappen in oudere patiënten:
Na tweemaal daagse dosering is de gemiddelde AUC0-24 uur-waarde van 0,0634 ng⢠uur/ml bimatoprost bij bejaarden (patiënten van 65 jaar of ouder) aanzienlijk hoger dan de waarde van 0,0218 ng⢠uur/ml bij jonge gezonde volwassenen.
Deze bevinding is echter niet klinisch relevant daar systemische blootstelling voor zowel bejaarden als jonge patiënten zeer laag bleef als gevolg van oculair gebruik.
Na verloop van tijd was er geen accumulatie van bimatoprost in het bloed en was het veiligheidsprofiel van bejaarden en jonge patiënten vergelijkbaar.
Timolol:
Na oculaire toediening van een 0,5% oogdruppeloplossing bij mensen, die een cataractoperatie ondergaan, was de piekconcentratie van timolol in het oogkamerwater 1 uur na het toedienen van de druppels 898 ng/ml.
Een deel van de dosis wordt door het systeem geabsorbeerd, waar het grotendeels wordt gemetaboliseerd in de lever.
De halfwaardetijd van timolol in plasma is circa 4 tot 6 uren.
Timolol wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door de lever.
Timolol en de metabolieten ervan worden uitgescheiden door de nieren.
Timolol wordt niet in grote mate gebonden aan plasma.
5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek
GANFORT:
Studies naar de oculaire toxiciteit van GANFORT bij herhaalde dosering wijzen niet op een speciaal risico voor mensen.
Het oculaire- en systemische veiligheidsprofiel van de afzonderlijke componenten is algemeen geaccepteerd.
Bimatoprost:
Niet-klinische gegevens, afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel, duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
In studies met knaagdieren kon soortspecifieke abortus worden vastgesteld bij systemische blootstelling aan doses, die 33 tot 97 maal de dosis zijn, die bij mensen wordt verkregen na oculaire toediening.
Apen, waaraan gedurende 1 jaar oculair bimatoprost is toegediend in een concentratie van ⥠0,03% per dag, hadden een verhoging in irispigmentatie en reversibele dosis-gerelateerde peri-oculaire effecten gekenmerkt door een prominente verbreding van de boven- en/of ondersulcus en verbreding van de fissurae van de oogleden.
De verhoogde irispigmentatie blijkt te worden veroorzaakt door een verhoogde stimulatie van melanine-productie in de melanocyten en niet door een verhoging van het aantal melanocyten.
Er zijn geen functionele of microscopische veranderingen in verband met peri- oculaire effecten waargenomen en het werkingsmechanisme van de waargenomen peri-oculaire veranderingen is onbekend.
Timolol:
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Benzalkoniumchloride Natriumchloride Dinatriumwaterstoffosfaat heptahydraat 8 Citroenzuur monohydraat Zoutzuur of natriumhydroxide (om de pH in te stellen) Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
De aangetoonde chemische- en fysische stabiliteit van de oplossing tijdens het gebruik is 28 dagen bij 25ºC.
Uit microbiologisch oogpunt zijn de bewaartermijn en bewaarcondities tijdens het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en dienen normaal gesproken niet langer te zijn dan 28 dagen bij 25ºC.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Er zijn voor dit geneesmiddel geen speciale bewaarcondities vereist.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Witte, ondoorzichtige flesjes van lage dichtheid polyethyleen met een polystyreen schroefdop.
Elke flacon heeft een vulvolume van 3 ml.
De volgende verpakkingsgrootten zijn verkrijgbaar: kartonnen verpakking met 1 flacon resp.
3 flacons met 3 ml oogdruppels.
Het kan voorkomen, dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road Westport Co.
Mayo Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/340/001-002
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
19 mei 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 9 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road Westport Co.
Mayo Ireland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
11 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
12 A.
ETIKETTERING
13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOSJE MET ÃÃN FLESJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GANFORT 300 microgram/ml + 5 mg/ml oogdruppels, oplossing bimatoprost/timolol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een ml oplossing bevat 0,3 mg bimatoprost en 5 mg timolol (als 6,8 mg timololmaleaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Benzalkoniumchloride, natriumchloride, dinatriumwaterstoffosfaat heptahydraat, citroenzuur monohydraat, zoutzuur of natriumhydroxide (om de pH in te stellen) en gezuiverd water.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oogdruppels, oplossing, 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oculair gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Vóór gebruik eerst contactlenzen verwijderen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Gooi het flesje vier weken, nadat u dit voor het eerst heeft geopend, weg.
Geopend:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
14 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road Westport Co.
Mayo Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/340/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
GANFORT
15 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOSJE MET DRIE FLESJES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GANFORT 300 microgram/ml + 5 mg/ml oogdruppels, oplossing bimatoprost/timolol
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een ml oplossing bevat 0,3 mg bimatoprost en 5 mg timolol (als 6,8 mg timololmaleaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Benzalkoniumchloride, natriumchloride, dinatriumwaterstoffosfaat heptahydraat, citroenzuur monohydraat, zoutzuur of natriumhydroxide (om de pH in te stellen) en gezuiverd water.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oogdruppels, oplossing, 3 x 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oculair gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Vóór gebruik eerst contactlenzen verwijderen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Gooi het flesje vier weken, nadat u dit voor het eerst heeft geopend, weg.
Geopend (1):
Geopend (2):
Geopend (3):
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
16 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road Westport Co.
Mayo Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/340/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
GANFORT
17 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
FLESJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GANFORT 300 microgram/ml + 5 mg/ml oogdruppels, oplossing bimatoprost/timolol Oculair gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Exp:
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
18 B.
BIJSLUITER
19 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GANFORT 300 microgram/ml + 5 mg/ml oogdruppels, oplossing bimatoprost en timololmaleaat
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn, als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt, die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GANFORT en waarvoor wordt het gebruikt?
2.
Wat u moet weten, voordat u GANFORT gebruikt 3.
Hoe wordt GANFORT gebruikt?
4.
Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u GANFORT?
6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GANFORT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
GANFORT is een oogdruppel, die wordt gebruikt om glaucoom te beheersen.
Het bevat twee verschillende werkzame bestanddelen (bimatoprost en timolol), die beide een verhoogde druk in het oog kunnen verlagen.
Bimatoprost maakt deel uit van een groep geneesmiddelen, die prostamiden wordt genoemd.
Timolol maakt deel uit van een groep geneesmiddelen, die bètablokkers wordt genoemd.
GANFORT wordt voorgeschreven voor het verlagen van verhoogde druk in het oog.
Uw oog bevat een heldere, waterige vloeistof, die de binnenkant van het oog voedt.
Er wordt continu vloeistof uit het oog afgevoerd en er wordt nieuwe vloeistof aangemaakt om dit te vervangen.
Als de vloeistof niet snel genoeg kan worden afgevoerd, neemt de druk in het oog toe en kan dit eventueel leiden tot aantasting van uw gezichtsvermogen.
De werking van GANFORT berust niet alleen op het verlagen van de productie van vloeistof, maar ook op het verhogen van de hoeveelheid afgevoerde vloeistof.
Hierdoor neemt de druk in het oog af.
2.
WAT U MOET WETEN, VOORDAT U GANFORT GEBRUIKT
Gebruik GANFORT niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor bimaprost, timolol of voor één van de andere
bestanddelen van GANFORT.
- als u een aandoening van de ademhalingswegen heeft, zoals astma of astma in de anamnese of
een ernstige chronische obstruerende longaandoening.
- als u hartproblemen heeft, zoals hartzwakte of hartritmestoornissen.
Wees extra voorzichtig met GANFORT:
Vertel uw arts, voordat u dit geneesmiddel gebruikt,
- of u nu of in het verleden last heeft gehad van
⢠hart-, bloeddruk- of ademhalingsproblemen ⢠verhoogde werkzaamheid van de schildklier ⢠diabetes of lage bloedsuikerspiegels (hypoglykemie) ⢠ernstige allergische reacties ⢠lever-of nierproblemen 20
â¢
bekende risicofactoren voor maculeus oedeem (zwelling van het netvlies in het oog, resulterend in afname van het gezichtsvermogen), bijvoorbeeld cataract-operatie
Door het gebruik van GANFORT kunnen uw wimpers donkerder worden en groeien en is het ook mogelijk, dat de huid rond het ooglid donkerder wordt.
Na verloop van tijd kan de kleur van uw iris eveneens donkerder worden.
Deze veranderingen kunnen blijvend zijn.
De verandering zal meer opvallen, als er maar één oog wordt behandeld.
GANFORT dient niet te worden gebruikt bij personen jonger dan 18 jaar, tenzij dit door uw arts toch wordt voorgeschreven.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker, wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen, die u zonder recept kunt krijgen.
Als u GANFORT samen met een ander geneesmiddel voor het oog gebruikt, wacht dan ten minste vijf minuten tussen het inbrengen van GANFORT en het andere geneesmiddel.
Hierbij dient een oogzalf of ooggel als laatste te worden gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies, voordat u een geneesmiddel inneemt.
Vertel uw arts, dat u zwanger bent of de wens heeft om zwanger te worden.
GANFORT dient tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, tenzij dit door uw arts toch wordt voorgeschreven.
GANFORT dient niet te worden gebruikt door vrouwen, die borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines GANFORT kan bij sommige patiënten een wazig zicht veroorzaken.
Rijd niet, gebruik geen gereedschap of bedien geen machines tot de symptomen zijn verdwenen.
Belangrijke informatie over bepaalde bestanddelen van GANFORT Gebruik de druppels niet als u uw contactlenzen in heeft.
Wacht ten minste15 minuten na het gebruik van de oogdruppels, voordat u uw lenzen weer in doet.
Een conserveermiddel in GANFORT (benzalkoniumchloride) kan oogirritatie veroorzaken en hiervan is ook bekend, dat het zachte contactlenzen verkleurt.
3.
HOE WORDT GANFORT GEBRUIKT?
Volg bij gebruik van GANFORT nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is â s ochtends één druppel in ieder te behandelen oog.
Uw arts kan u echter ook voorschrijven om de druppel niet â s ochtends maar â s avonds in te druppelen.
Instructies voor gebruik U mag het flesje niet gebruiken, als de echtheidsgarantie-verzegeling om de hals van het flesje verbroken is, voordat u het flesje voor het eerst gaat gebruiken.
1.
Was uw handen.
Houd uw hoofd achterover en kijk naar het plafond.
2.
Trek het onderste ooglid voorzichtig omlaag tot er een zakje ontstaat.
21 3.
Draai het flesje met de punt naar beneden en knijp hier in om één druppel in het oog in te druppelen.
Herhaal dit eventueel voor het andere oog.
4.
Laat het onderste ooglid los en houd uw oog gedurende 30 seconden dicht.
Als een druppel niet in uw oog terecht is gekomen, probeer het dan opnieuw.
Om contaminatie te vermijden, dient de punt van het flesje niet met uw oog of met iets anders in contact te komen.
Plaats de dop terug op het flesje en sluit het flesje direct na gebruik goed af.
Wat u moet doen, als u meer van GANFORT heeft gebruikt, dan u zou mogen Als u meer GANFORT heeft gebruikt dan u zou mogen, zal dit waarschijnlijk geen ernstige schade veroorzaken.
Gebruik uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als u zich hierover toch zorgen maakt, kunt u dit met uw arts of apotheker bespreken.
Wat u moet doen, wanneer u bent vergeten GANFORT te gebruiken Zodra u zich realiseert, dat u bent vergeten GANFORT te gebruiken, druppelt u één druppel in het oog en hierna gaat u verder met uw normale schema.
Gebruik geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met gebruik van GANFORT Voor een optimale werking dient GANFORT iedere dag te worden gebruikt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GANFORT bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
De kans op een bijwerking is onderverdeeld in de volgende categorieën:
Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend
Kan voorkomen bij meer dan 1 persoon op elke 10 mensen Komt voor tot 9 personen op elke 100 mensen Komt voor tot 9 personen op elke 1.000 mensen Kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
De volgende bijwerkingen met betrekking tot het oog kunnen met GANFORT optreden:
Zeer vaak:
roodheid van het oog, langere wimpers
Vaak:
brandend gevoel, jeuk, prikkelend gevoel, gevoeligheid voor licht, oogpijn, plakkende ogen, droge ogen, het gevoel dat er iets in het oog zit, scheurtjes in het oogoppervlak (met of zonder ontsteking), niet helder kunnen zien, rode en jeukende oogleden, donkerder worden van oogleden
Soms: waterige ogen, gezwollen of pijnlijke oogleden, vermoeide ogen, ingroeiende wimpers, hoofdpijn, loopneus, haargroei rond het oog
Niet bekend:
cystoïd maculeus oedeem (zwelling van het netvlies in het oog, resulterend in afname van het gezichtsvermogen)
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen met bimatoprost of timolol en kunnen mogelijk ook bij gebruik van GANFORT optreden:
Allergische reactie in het oog, cataract, donkerder worden van wimpers, donkerder kleur van de iris, duizeligheid, hoge bloeddruk, verhoogde waarden van leverfunctietesten in bloed, verkoudheid, effecten op de hartslag, hartinsufficiëntie, toegenomen snelheid van de hartslag, lage bloeddruk, huid rash, hoesten, droge mond, haaruitval, nachtmerries,
22 afgenomen geslachtsdrift, geheugenverlies, geluiden in de oren, verergeren van myasthenia gravis (toegenomen spierzwakte).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt, die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GANFORT?
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik GANFORT niet meer na de vervaldatum, die staat vermeld op het etiket van het flesje en het kartonnen doosje na EXP:.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Er zijn voor dit geneesmiddel geen speciale bewaarcondities vereist.
Nadat een flesje is geopend, kan de oplossing worden verontreinigd, waardoor infecties van het oog kunnen worden veroorzaakt.
Daarom moet u het flesje 4 weken, nadat u het voor het eerst heeft geopend, weggooien, zelfs als er nog enige oplossing in zit.
Schrijf, om u hieraan te helpen herinneren, de datum, waarop u het flesje heeft geopend in de ruimte op het kartonnen doosje.
Geneesmiddelen dienen niet te worden weggegooid via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen, wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GANFORT
⢠De werkzame stoffen zijn bimatoprost 0,3 mg/ml en timolol 5 mg/ml, overeenkomend met 6,8 mg timololmaleaat.
⢠De overige bestanddelen zijn benzalkoniumchloride (conserveermiddel), natriumchloride, dinatriumwaterstoffosfaat heptahydraat, citroenzuur monohydraat en gezuiverd water.
Kleine hoeveelheden zoutzuur of natriumhydroxide kunnen worden toegevoegd om de zuurgraad (pH) van de oplossing op de juiste waarde in te stellen.
Hoe ziet GANFORT er uit en de inhoud van de verpakking GANFORT is een kleurloze, heldere oogdruppeloplossing in een plastic flesje.
Iedere verpakking bevat 1 resp.
3 plastic flesjes, elk flesje met een schroefdop.
Ieder flesje is ongeveer halfvol en bevat drie milliliter oplossing.
Deze hoeveelheid is voldoende voor 4 weken gebruik.
Het kan voorkomen, dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road Westport Co.
Mayo Ierland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
23 België/Belgique/Belgien Allergan n.v.
Terhulpsesteenweg 6D B-1560 Hoeilaart Tél/Tel: +32 (0)2 351 2424 E-mail: [email protected]
Luxembourg/Luxemburg Allergan n.v.
Terhulpsesteenweg 6D B-1560 Hoeilaart Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0)2 351 2424 E-mail: [email protected]
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ EвоÑаÑма ÐÐ ÐÑедÑÑавиÑелÑÑво Ñл.
ÐеÑÑенк 73, ап.
27, еÑ.
8 1164 СоÑÐ¸Ñ Ð¢ÐµÐ».: +359 2 962 12 00 E-mail: [email protected]
Magyarország Vicis Pharma Kft.
Kapás utca 11-15., Buda Business Center H-1027 Budapest Tel.: +36 1 457 9921 E-mail: [email protected]
Ä eská republika NEOMED s.r.o.
Sodomkova 1474/6, Praha 10 CZ-102 00 Tel: +420 274 008 411 E-mail: [email protected]
Malta Allergan Ltd 1st Floor Marlow International The Parkway Marlow Bucks, SL7 1YL-UK United Kingdom/Renju Unit Tel: + 44 (0) 1628 494026 E-mail: [email protected]
Danmark Allergan Norden AB Johanneslundsvägen 3-5 S-194 81 Upplands Väsby Sverige Tlf: + 46 (0)8 594 100 00 E-mail: [email protected]
Nederland Allergan B.V.
Edisonbaan 14 C-2 NL-3439 MN Nieuwegein Tel: + 31 (0)30 750 3750 E-mail: [email protected]
Deutschland Pharm-Allergan GmbH Pforzheimer StraÃe 160 D-76275 Ettlingen Tel: + 49 (0)7243 501 0 E-mail: [email protected]
Norge Allergan Norden AB Johanneslundsvägen 3-5 S-194 81 Upplands Väsby Sverige Tlf: + 46 (0)8 594 100 00 E-mail: [email protected]
Eesti Ãsterreich Allergan Ltd 1st Floor Marlow International The Parkway Marlow Bucks, SL7 1YL-UK Ãhendkuningriik Tel: + 44 (0) 1628 494026 E-mail: [email protected]
Pharm-Allergan GmbH Pforzheimer StraÃe 160 D-76275 Ettlingen Deutschland Tel: + 49 (0)7243 501 0 E-mail: [email protected]
24 Îλλάδα Nexus Medicals A.E.
12 ° Ïλμ Eθν.
ÎÎ´Î¿Ï ÎθηνÏν -ÎÎ±Î¼Î¯Î±Ï & ÎακÏνθοÏ
GR-144 51 ÎεÏαμÏÏÏÏÏη ÎÏÏÎ¹ÎºÎ®Ï Î¤Î·Î»: + 30 2 10 285 2266 E-mail: [email protected]
Polska Ewopharma AG Sp z o.o. ul .Å wiÄ tokrzyska 36/16 PL-00 116 Warszawa Tel.: +48 22 620 11 71 E-mail: [email protected]
España Allergan S.A.U Edificio la Encina Plaza de la Encina, 10-11 E-28760 Tres Cantos Madrid Tel: + 34 91 807 6130 E-mail: [email protected]
Portugal Profarin Lda.
Rua da Quinta dos Grilos, 30 P-2790-476 Carnaxide Tel: + 351 21 425 3242 E-mail: [email protected]
France Allergan France S.A.S ZAC Font de lâ Orme 1198 Av.
Docteur Maurice Donat â BP 442 F-06254 Mougins Cedex Tél: + 33 (0)4 92 92 44 00 E-mail: [email protected]
România Ewopharma AG România Intrarea Eliza Zamfirescu Leonida nr.13, ap.2, sector 1 BucureŠti 011372-RO Tel.: +40 21 260 13 44 E-mail: [email protected]
Ireland Allergan Ltd 1st Floor Marlow International The Parkway Marlow Bucks, SL7 1YL-UK United Kingdom Tel: + 44 (0) 1628 494026 E-mail: [email protected]
Slovenija Ewopharma d.o.o.
MaÅ¡ era â SpasiÄ eva ul.10 SI-1000 Ljubliana Tel: +386 1 5372866 E-mail: [email protected]
Ãsland Vistor hf.
Hörgatún 2 IS-212 Garðabær SÃmi: + 354 535 7000 Netfang: [email protected]
Slovenská republika NEOMED, s.r.o., poboÄ ka Bratislava Šť astná 11 SK-821 05 Bratislava Tel: +421 2 434 150 12 E-mail: [email protected]
Italia Allergan S.p.A Via S.Quasimodo 134/138 I-00144 Roma Tel: + 39 06 509 561 E-mail: [email protected]
Suomi/Finland Allergan Norden AB Johanneslundsvägen 3-5 S-194 81 Upplands Väsby Ruotsi/Sverige Puh/Tel: + 46 (0)8 594 100 00 E-mail: [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï Allergan Ltd 1st Floor Marlow International The Parkway Marlow Bucks, SL7 1YL-UK ÎνÏμÎνο ÎαÏίλειο Τηλ: + 44 (0) 1628 494026 E-mail: [email protected]
25
Sverige Allergan Norden AB Johanneslundsvägen 3-5 S-194 81 Upplands Väsby Tel: +46 (0)8 594 100 00 E-mail: [email protected]
Latvija Allergan Ltd 1st Floor Marlow International The Parkway Marlow Bucks, SL7 1YL-UK LielbritÄ nija Tel: + 44 (0) 1628 494026 E-mail: [email protected]
United Kingdom Allergan Ltd 1st Floor Marlow International The Parkway Marlow Bucks, SL7 1YL-UK Tel: + 44 (0) 1628 494026 E-mail: [email protected]
Lietuva Allergan Ltd 1st Floor Marlow International The Parkway Marlow Bucks, SL7 1YL-UK JungtinÄ KaralystÄ Tel: + 44 (0) 1628 494026 E-mail: [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
26
| human medication | ganfort |
EU-nummer
Fantasienaa m
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkingsgrootte
EU/1/06/357/001
Gardasil
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
injectieflacon (glas)
0,5 ml
1 injectieflacon
EU/1/06/357/002
Gardasil
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
injectieflacon (glas)
0,5 ml
10 injectieflacons
EU/1/06/357/003
Gardasil
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
1 voorgevulde spuit
EU/1/06/357/004
Gardasil
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
10 voorgevulde spuiten
EU/1/06/357/005
Gardasil
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
1 voorgevulde spuit + 1 naald
EU/1/06/357/006
Gardasil
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
10 voorgevulde spuiten + 10 naalden
EU/1/06/357/007
Gardasil
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
1 voorgevulde spuit + 2 naalden
EU/1/06/357/008
Gardasil
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
10 voorgevulde spuiten + 20 naalden
EU/1/06/357/009
Gardasil
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
1 voorgevulde spuit met naaldbescherming
EU/1/06/357/010
Gardasil
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
10 voorgevulde spuiten met naaldbescherming
EU/1/06/357/011
Gardasil
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
20 voorgevulde spuiten met naaldbescherming
EU/1/06/357/012
Gardasil
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
1 voorgevulde spuit met naaldbescherming + 1 naald
EU/1/06/357/013
Gardasil
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
10 voorgevulde spuiten met naaldbescherming + 10 naalden
EU/1/06/357/014
Gardasil
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
20 voorgevulde spuiten met naaldbescherming + 20 naalden
1/2 EU/1/06/357/015
Gardasil
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
1 voorgevulde spuit met naaldbescherming + 2 naalden
EU/1/06/357/016
Gardasil
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
10 voorgevulde spuiten met naaldbescherming + 20 naalden
EU/1/06/357/017
Gardasil
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
20 voorgevulde spuiten met naaldbescherming + 40 naalden
EU/1/06/357/018
Gardasil
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
injectieflacon (glas)
0,5 ml
20 injectieflacons
EU/1/06/357/019
Gardasil
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
20 voorgevulde spuiten
EU/1/06/357/020
Gardasil
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
20 voorgevulde spuiten + 20 naalden
EU/1/06/357/021 1
Gardasil
--1
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
20 voorgevulde spuiten + 40 naalden
1 dosis (0,5 ml) bevat ongeveer:
Humaan Papillomavirus¹ Type 6 L1-proteïne ², ³
20 microgram
Humaan Papillomavirus¹ Type 11 L1-proteïne ², ³ Humaan Papillomavirus¹ Type 16 L1-proteïne ², ³ Humaan Papillomavirus¹ Type 18 L1-proteïne², ³
40 microgram 40 microgram 20 microgram
¹ Humaan Papillomavirus = HPV
² L1-proteïne in de vorm van virusachtige partikels die in schimmelcellen worden geproduceerd (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Stam 1895)) door recombinante DNA- technologie ³ geabsorbeerd op amorf aluminium hydroxyfosfaatsulfaat adjuvans (225 microgram Al)
2/2
European Medicines Agency
EMEA/H/C/703
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
GARDASIL
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Gardasil?
Gardasil is een vaccin.
Het is een suspensie voor injectie die gezuiverde eiwitten bevat van vier types humaan papillomavirus (types 6, 11, 16 en 18).
Wanneer wordt Gardasil voorgeschreven?
Gardasil wordt voorgeschreven als vaccin tegen prekankerletsels (abnormale celgroei) in de schaamstreek (cervix, vulva of vagina), cervixkanker en genitale wratten die veroorzaakt worden door besmetting met het humaan papillomavirus (HPV) types 6, 11, 16 of 18.
De werkzaamheid van Gardasil werd onderzocht bij vrouwen tussen 16 en 26 jaar, en de immunogeniciteit (het vermogen om het afweersysteem op de virussen te doen reageren) werd onderzocht bij kinderen en adolescenten van 9 tot 15 jaar.
Beschermende werkzaamheid werd niet onderzocht bij mannen.
Gardasil wordt toegediend in overeenstemming met officiële aanbevelingen.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Gardasil gebruikt?
Gardasil wordt toegediend aan personen van negen jaar en ouder, in drie doses, met een interval van twee maanden tussen de eerste en de tweede dosis en van vier maanden tussen de tweede en de derde.
Als een ander vaccinatieschema noodzakelijk is, dient de tweede dosis ten minste één maand na de eerste dosis te worden toegediend en de derde dosis ten minste drie maanden na de tweede dosis.
Alle doses dienen binnen een periode van één jaar te worden gegeven.
Het wordt aanbevolen dat personen die een eerste dosis Gardasil krijgen toegediend, de vaccinatiekuur van drie doses Gardasil afmaken.
Het vaccin wordt toegediend door middel van een injectie in een spier, bij voorkeur in de bovenarm of de dij.
Hoe werkt Gardasil?
Papillomavirussen zijn virussen die wratten en een abnormale weefselgroei veroorzaken.
Er zijn meer dan honderd types papillomavirussen, waarvan sommige in verband worden gebracht met genitale kankers.
HPV-types 16 en 18 veroorzaken ongeveer 70% van de cervicale kankers en HPV-types 6 en 11 veroorzaken ongeveer 90% van de genitale wratten.
Alle papillomavirussen hebben een mantel of â kapselâ, gemaakt van zogenaamde â L1-eiwittenâ.
Gardasil bevat de gezuiverde L1-eiwitten voor vier types humaan papillomavirus: de types 6, 11, 16 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. en 18.
De eiwitten in Gardasil worden vervaardigd met behulp van de zogenaamde â recombinant- DNA-techniekâ: ze worden aangemaakt door een gist waaraan een gen (DNA) is toegevoegd zodat L1-eiwitten kunnen worden geproduceerd.
De eiwitten worden samengevoegd tot â virusachtige deeltjesâ (structuren die op HPV lijken, zodat het lichaam ze gemakkelijk kan herkennen).
Het vaccin bevat ook een â adjuvansâ (een verbinding die aluminium bevat) voor een betere respons.
Wanneer het vaccin wordt toegediend aan een patiënt, maakt het immuunsysteem (het systeem dat tegen ziekten vecht) antilichamen aan tegen deze eiwitten.
Deze antilichamen helpen verhinderen dat het virus lichaamscellen infecteert.
Na vaccinatie kan het immuunsysteem snel antilichamen aanmaken als het met de echte virussen in aanraking komt.
Dit helpt het lichaam te beschermen tegen de ziekten die door deze virussen worden veroorzaakt.
Hoe is Gardasil onderzocht?
De werking van Gardasil werd eerst onderzocht in experimentele modellen voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Bij de vier hoofdonderzoeken waren bijna 21 000 vrouwen betrokken in de leeftijd tussen 16 en 26 jaar.
Gardasil werd vergeleken met een placebo (schijnbehandeling).
De studies onderzochten hoeveel vrouwen genitale letsels of wratten ontwikkelden die verband hielden met HPV-infectie.
De vrouwen werden gedurende ongeveer drie jaar na de derde dosis van het vaccin gevolgd.
Welke voordelen bleek Gardasil tijdens de studies te hebben?
Gardasil was doeltreffend tegen prekankerletsels aan de cervix, vulva of vagina, cervicale kanker en wratten gerelateerd aan HPV-types 6, 11, 16 en 18.
Uit de resultaten van de vier studies samen blijkt dat van de vrouwen die voordien nooit met HPV-types 6, 11, 16 of 18 geïnfecteerd waren en aan wie de volledige vaccinatiekuur werd toegediend, één vrouw op de meer dan 8 000 die met Gardasil waren gevaccineerd een prekankerletsel aan de cervix ontwikkelde dat misschien kan worden toegeschreven aan HPV-type 16 of 18.
Van de meer dan 8 000 vrouwen die een placebovaccin kregen toegediend, ontwikkelden daarentegen 85 vrouwen letsels die te wijten waren aan deze twee HPV-types.
Een gelijkaardig effect van Gardasil werd waargenomen wanneer werd gekeken naar letsels aan de cervix die te wijten zijn aan de andere twee HPV-types (types 6 en 11).
Wat betreft uitwendige genitale letsels door HPV-types 6, 11, 16 of 18 (met inbegrip van wratten en prekankerletsels aan de vulva of de vagina) werd gekeken naar de gezamenlijke resultaten van drie van de onderzoeken.
Twee van de bijna 8 000 vrouwen in de Gardasil-groep ontwikkelden genitale wratten, en er waren geen gevallen van prekankerletsels aan de vulva of de vagina.
In de placebogroep daarentegen waren er op bijna 8 000 vrouwen in totaal 189 gevallen van uitwendige genitale letsels.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Gardasil in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Gardasil (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) waren koorts en reacties op de injectieplaats (roodheid, pijn en zwelling).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Gardasil.
Gardasil mag niet worden toegediend aan patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor de werkzame stof of één van de andere bestanddelen.
Indien een patiënt tekenen van een allergische reactie vertoont na een dosis Gardasil, mogen de andere doses van het vaccin niet worden toegediend.
De vaccinatie moet worden uitgesteld bij zieke patiënten met hoge koorts.
Waarom is Gardasil goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Gardasil groter zijn dan de risicoâ s ervan als vaccin ter preventie van premaligne genitale letsels (aan cervix, vulva en vagina), cervicale kanker en uitwendige genitale wratten (condyloma acuminata) als gevolg van HPV-types 6, 11, 16 en 18.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Gardasil.
Overige informatie over Gardasil:
De Europese Commissie heeft op 20 september 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Gardasil verleend aan de firma Sanofi Pasteur MSD SNC.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Gardasil.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Gardasil suspensie voor injectie.
Humaan papillomavirusvaccin [type 6, 11, 16, 18] (recombinant, geadsorbeerd).
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 dosis (0,5 ml) bevat ongeveer:
Humaan papillomavirus1 type 6 L1 eiwit2,3 Humaan papillomavirus1 type 11 L1 eiwit2,3 Humaan papillomavirus1 type 16 L1 eiwit2,3 Humaan papillomavirus1 type 18 L1 eiwit2,3 1 Humaan papillomavirus = HPV.
2
20 microgram 40 microgram 40 microgram 20 microgram
L1 eiwit in de vorm van virusachtige deeltjes, geproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (stam 1895)) door recombinant DNA-technologie.
3 geadsorbeerd op amorf aluminiumhydroxyfosfaat sulfaat adjuvans (225 microgram Al).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Vóór het schudden kan Gardasil er als een heldere vloeistof met een witte neerslag uitzien.
Na goed schudden is Gardasil een witte, troebele vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Gardasil is een vaccin ter preventie van premaligne genitale laesies (cervicaal, vulvair, vaginaal), baarmoederhalskanker en externe genitale wratten (condylomata acuminata) als gevolg van humaan papillomavirus (HPV) typen 6, 11, 16 en 18 (zie rubriek 5.1).
De indicatie is gebaseerd op het aantonen van de werkzaamheid van Gardasil bij volwassen vrouwen van 16 tot en met 26 jaar en op het aantonen van de immunogeniciteit van Gardasil bij 9- tot en met 15-jarige kinderen en adolescenten.
Beschermende werkzaamheid is niet geëvalueerd bij mannen (zie rubriek 5.1).
Het gebruik van Gardasil dient te gebeuren in overeenstemming met officiële aanbevelingen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De primaire vaccinatiereeks bestaat uit 3 afzonderlijke doses van 0,5 ml, toegediend overeenkomstig het volgende schema:
0, 2, 6 maanden.
Als een ander vaccinatieschema noodzakelijk is, dient de tweede dosis ten minste één maand na de eerste dosis te worden toegediend en de derde dosis dient ten minste 3 maanden na de tweede dosis te worden toegediend.
De drie doses dienen allemaal binnen een periode van 1 jaar te worden gegeven.
De behoefte aan een boosterdosis werd niet vastgesteld.
2 Jonge kinderen:
Gardasil wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 9 jaar, omdat er onvoldoende gegevens zijn over de immunogeniciteit, veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.1).
Het vaccin dient door middel van een intramusculaire injectie te worden toegediend.
Bij voorkeur wordt het toegediend in de deltaspier van de bovenarm of in het hogere anterolaterale gebied van de dij.
Gardasil mag niet intravasculair worden geïnjecteerd.
Subcutane noch intradermale toediening werden bestudeerd en worden dan ook niet aanbevolen (zie rubriek 6.6).
Het is aanbevolen patiënten die een eerste dosis Gardasil krijgen de reeks van 3 doses Gardasil-vaccin toe te dienen (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor een van de hulpstoffen.
Personen die na toediening van een dosis Gardasil symptomen ontwikkelen die op overgevoeligheid wijzen, mogen geen volgende doses van Gardasil toegediend krijgen.
Bij personen die aan een acute ernstige ziekte lijden, gepaard gaand met koorts, dient de toediening van Gardasil te worden uitgesteld.
De aanwezigheid van een lichte infectie, zoals een milde hogere luchtweginfectie of matige koorts, vormt echter geen contra-indicatie voor immunisatie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals met alle injecteerbare vaccins, dient adequate medische behandeling direct beschikbaar te zijn voor het geval dat een zeldzame anafylactische reactie optreedt na toediening van het vaccin.
Syncope (flauwvallen) kan optreden ongeacht welke vaccinatie dan ook, vooral bij adolescenten en jong volwassenen.
Syncope, soms in combinatie met vallen, heeft zich voorgedaan na vaccinatie met Gardasil (zie rubriek 4.8).
Daarom zouden gevaccineerde personen tot ongeveer 15 minuten na de toediening van Gardasil nauwlettend geobserveerd moeten worden gehouden.
Zoals met alle vaccins is het mogelijk dat een vaccinatie met Gardasil niet bij alle gevaccineerden in bescherming resulteert.
Gardasil beschermt alleen tegen ziekten die worden veroorzaakt door HPV-typen 6, 11, 16 en 18 en in beperkte mate tegen ziekten die worden veroorzaakt door aan deze typen gerelateerde typen (zie rubriek 5.1).
Daarom dient men geschikte voorzorgsmaatregelen tegen seksueel overdraagbare aandoeningen te blijven gebruiken.
Van Gardasil werd niet aangetoond dat het een therapeutisch effect heeft.
Daarom is het vaccin niet bedoeld voor de behandeling van cervixkanker, hooggradige cervicale, vulvaire en vaginale dysplastische laesies of genitale wratten.
Het is ook niet bedoeld ter preventie van progressie van andere vastgestelde HPV-gerelateerde laesies.
Vaccinatie is geen substituut voor de routinematige cervicale screening.
Aangezien geen enkel vaccin 100% effectief is en Gardasil geen bescherming biedt tegen alle HPV-typen of tegen bestaande HPV- infecties blijft een routinematige cervicale screening uitermate belangrijk en dient deze lokale aanbevelingen te volgen.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Gardasil bij personen met een verzwakte immuunrespons.
Personen met een verzwakte immuunrespons â als gevolg van krachtige immunosuppressieve therapie, een genetische stoornis, een infectie met het Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV) of een andere oorzaak â kunnen mogelijk niet reageren op het vaccin.
3 Dit vaccin dient met voorzichtigheid te worden toegediend bij personen met trombocytopenie of een bloedstollingsstoornis, omdat bij deze personen een bloeding kan optreden na een intramusculaire toediening.
De duur van bescherming is momenteel niet bekend.
Aanhoudende beschermende werkzaamheid werd gedurende 4,5 jaar na voltooiing van de reeks van 3 doses waargenomen.
Langere termijn follow-up onderzoeken lopen momenteel (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gegevens rond veiligheid, immunogeniciteit of werkzaamheid beschikbaar om de uitwisselbaarheid van Gardasil met andere HPV-vaccins te ondersteunen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Voor alle klinische onderzoeken werden personen uitgesloten die tijdens de 6 maanden voorafgaand aan de eerste vaccindosis immunoglobuline of producten op basis van bloed hadden gekregen.
Gebruik in combinatie met andere vaccins
De toediening van Gardasil op hetzelfde moment (maar voor geïnjecteerde vaccins op een verschillende injectieplaats) als hepatitis-B-(recombinant) vaccin had geen invloed op de immuunrespons op de HPV-typen.
Het percentage seroprotectie (het gedeelte van de populatie dat seroprotectief anti-HBs niveau van > 10 mIU/ml bereikt) werd niet beïnvloed (96,5% voor gelijktijdige vaccinatie en 97,5% voor het hepatitis-B-vaccin alleen).
De geometrisch gemiddelde anti-HB- antilichaamtiters waren lager bij gelijktijdige toediening, maar de klinische relevantie van deze waarneming is niet bekend.
De gelijktijdige toediening van Gardasil met andere vaccins dan het hepatitis-B-(recombinant) vaccin is niet bestudeerd.
Gebruik in combinatie met hormonale anticonceptiva
In klinische onderzoeken gebruikte 57,5% van de vrouwen (van 16 tot 26 jaar) die Gardasil toegediend kregen een hormonaal anticonceptivum.
Het gebruik van hormonale anticonceptiva bleek geen invloed te hebben op de immuunrespons op Gardasil.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen specifieke onderzoeken met het vaccin bij zwangere vrouwen uitgevoerd.
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma voorafgaand aan de vergunning werd er bij 3.315 vrouwen (vaccin = 1.657 tegenover placebo = 1.658) ten minste één zwangerschap gerapporteerd.
Er waren geen verschillen van betekenis in de typen anomalie of het aantal zwangerschappen met een negatieve uitkomst tussen met Gardasil behandelde proefpersonen en met een placebo behandelde proefpersonen.
Experimenteel onderzoek bij dieren duidt niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
De gegevens over toediening van Gardasil tijdens de zwangerschap gaven geen veiligheidssignaal aan.
Deze gegevens zijn echter onvoldoende om het gebruik van Gardasil tijdens de zwangerschap aan te bevelen.
Daarom dient vaccinatie te worden uitgesteld tot na de zwangerschap.
Bij moeders die borstvoeding gaven werd tijdens de vaccinatieperiode van de klinische onderzoeken Gardasil of een placebo toegediend.
De percentages met bijwerkingen bij de moeders en de zuigelingen die borstvoeding kregen, waren vergelijkbaar tussen de vaccinatie- en de placebogroep.
Bovendien was de immunogeniciteit van het vaccin bij moeders die wel borstvoeding gaven
4 vergelijkbaar met de immunogeniciteit bij vrouwen die geen borstvoeding gaven in de periode van toediening van het vaccin.
Derhalve kan Gardasil worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
In 5 klinische onderzoeken (waarvan 4 placebogecontroleerd) kregen proefpersonen Gardasil of een placebo toegediend op de dag van opname in de studie en ongeveer 2 en 6 maanden erna.
Er waren weinig proefpersonen (0,2%) die de deelname aan de studie vanwege bijwerkingen hebben stopgezet.
De veiligheid werd geëvalueerd in ofwel de hele studiepopulatie (4 onderzoeken) of in een vooraf bepaalde subgroep (één studie) van de studiepopulatie, met behulp van een vaccinatierapportagekaart (VRK) gedurende 14 dagen na elke injectie met Gardasil of een placebo.
De proefpersonen die aan de hand van een VRK werden gevolgd, omvatten 6.160 proefpersonen (5.088 vrouwen van 9 tot 26 jaar en 1.072 mannen van 9 tot 15 jaar bij opname in de klinische studie) die Gardasil kregen en 4.064 proefpersonen die een placebo kregen.
De volgende vaccingerelateerde bijwerkingen werden waargenomen bij personen die Gardasil kregen bij een frequentie van ten minste 1,0% en ook bij een grotere frequentie dan waargenomen bij personen die een placebo kregen.
Ze worden gerangschikt volgens frequentie aan de hand van de volgende conventie:
[Zeer vaak (â¥1/10); vaak (â¥1/100, < 1/10); soms (â¥1/1.000, < 1/100); zelden (â¥1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen]
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: pyrexia.
Zeer vaak: op de injectieplaats: erytheem, pijn, zwelling.
Vaak: op de injectieplaats: kneuzing, pruritus.
Bovendien werden in klinische onderzoeken bijwerkingen waargenomen, waarvan de studieonderzoeker oordeelde dat die vaccin- of placebo-gerelateerd waren, in frequenties van minder dan 1%.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Zeer zelden: bronchospasme
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zelden: urticaria
Zeven gevallen (0,06%) van urticaria werden gerapporteerd in de Gardasil-groep en 17 gevallen (0,18%) werden waargenomen in de adjuvant bevattende placebogroep.
In de klinische onderzoeken rapporteerden personen in de Veiligheids Populatie geen nieuwe medische condities gedurende de follow-up van 4 jaar.
Onder 11.778 personen die Gardasil en 9.686 personen die een placebo ontvingen, werden 28 gevallen van niet-specifieke arthritis/athropathie gerapporteerd; 20 in de Gardasil groep en 8 in de placebogroep.
Post-marketing ervaring
Post-marketing bijwerkingen zijn spontaan gerapporteerd voor Gardasil en worden hierboven niet vermeld.
5 Aangezien deze gebeurtenissen vrijwillig werden gerapporteerd vanuit een populatie van onbekende omvang, is het niet mogelijk een betrouwbare schatting te maken van de frequentie ervan of van alle gebeurtenissen een oorzakelijke relatie met de blootstelling vast te stellen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: lymfadenopathie
Immuunsysteemaandoeningen: overgevoeligheidsreacties, met anafylactische/anafylactoïde reacties.
Zenuwstelselaandoeningen: syndroom van Guillain-Barré, duizeligheid, hoofdijn, syncope soms gepaard gaand met tonisch-klonische bewegingen.
Maagdarmstelselaandoeningen: misselijkheid, braken.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: arthralgie, myalgie.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: asthenie, vermoeidheid, malaise.
4.9 Overdosering
Er zijn gevallen gerapporteerd met toediening van hogere doses Gardasil dan aanbevolen.
Over het algemeen was het gerapporteerde bijwerkingenprofiel bij overdosering vergelijkbaar met dat bij de aanbevolen enkelvoudige doses van Gardasil.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: viraal vaccin, ATC-code:
J07BM01
Werkingsmechanisme
Gardasil is een niet-infectieus recombinant quadrivalent vaccin met adjuvant, bereid van de sterk gezuiverde virusachtige deeltjes (VLPâ s) van het belangrijkste capside-L1-eiwit van HPV type 6, 11, 16 en 18.
De VLPâ s bevatten geen viraal DNA, ze kunnen geen cellen infecteren, reproduceren of een ziekte veroorzaken.
HPV infecteert enkel mensen, maar onderzoek bij dieren met analoge papillomavirussen doet veronderstellen dat de werkzaamheid van LI VLP vaccins gemedieerd wordt door de ontwikkeling van een humorale immuunrespons.
HPV 16 en HPV 18 zijn naar schatting verantwoordelijk voor 70% van de cervicale kankers; 80% van de adenocarcinomen in situ (AIS); 45-70% van de hooggradige cervicale intra-epitheliale neoplasieën (CIN 2/3); 25% van de laaggradige cervicale intra-epitheliale neoplasieën (CIN 1); ongeveer 70% van de HPV-gerelateerde hooggradige vulvaire (VIN2/3) en vaginale (VaIN 2/3) intra-epitheliale neoplasieën.
HPV 6 en 11 zijn verantwoordelijk voor ongeveer 90% van de genitale wratten en 10% van de laaggradige cervicale intra-epitheliale neoplasieën (CIN 1).
CIN 3 en AIS zijn aanvaard als onmiddellijke voorstadia van invasieve cervicale kanker.
De term 'premaligne genitale laesies' in rubriek 4.1 komt overeen met hooggradige cervicale intra- epitheliale neoplasie (CIN 2/3), hooggradige vulvaire intra-epitheliale neoplasie (VIN 2/3) en hooggradige vaginale intra-epitheliale neoplasie (VaIN 2/3).
Klinische onderzoeken
De werkzaamheid van Gardasil werd beoordeeld in 4 placebogecontroleerde, dubbelblinde,
6 gerandomiseerde, fase II en III klinische onderzoeken, met in totaal 20.541 vrouwen van 16 tot 26 jaar oud, die werden geïncludeerd en gevaccineerd zonder voorafgaande screening op de aanwezigheid van HPV-infectie.
De primaire werkzaamheidseindpunten omvatten HPV 6-, 11-, 16- of 18-gerelateerde vulvaire en vaginale laesies (genitale wratten, VIN, VaIN) en CIN van welke graad dan ook (Protocol 013, FUTURE I), HPV 16- of 18-gerelateerde CIN 2/3 en AIS (Protocol 015, FUTURE II), HPV 6-, 11-, 16- of 18-gerelateerde persisterende infectie (Protocol 007) en HPV 16-gerelateerde persisterende infectie (Protocol 005).
De werkzaamheidsresultaten worden voorgesteld voor de gecombineerde analyse van studieprotocollen.
De werkzaamheid op HPV 16/18-gerelateerde CIN 2/3 of AIS is gebaseerd op gegevens van de protocollen 005 (enkel eindpunten voor 16), 007, 013 en 015.
De werkzaamheid op alle andere eindpunten is gebaseerd op de protocollen 007, 013 en 015.
De mediane duur van de follow-up voor deze studies was 4,0, 3,0, 3,0 en 3,0 jaar voor respectievelijk protocol 005, protocol 007, protocol 013 en protocol 015.
De mediane duur van de follow-up voor de gecombineerde protocollen (005, 007, 013 en 015) was 3,6 jaar.
De resultaten van individuele studies ondersteunen de resultaten van de gecombineerde analyse.
Gardasil was werkzaam tegen HPV-ziekte veroorzaakt door elk van de vier HPV-vaccintypes.
Aan het einde van de studie werden de proefpersonen geïncludeerd in de twee fase-III-studies (protocol 013 en protocol 015) en kregen ze follow-up gedurende maximaal 4 jaar (mediaan 3,7 jaar).
Cervicale intraepitheliale neoplasie (CIN) graad 2/3 (matige tot hooggradige dysplasie) en adenocarcinoom in situ (AIS) werden in de klinische onderzoeken als een surrogaatmarker voor cervixkanker gebruikt.
Profylactische werkzaamheid tegen vaccin HPV-typen (HPV 6, 11, 16 en 18)
De primaire werkzaamheidsanalyses met betrekking tot de vaccin HPV-typen (HPV 6, 11, 16 en 18) werden uitgevoerd in de â per-protocol efficacyâ (PPE) populatie, (n = alle 3 de vaccinaties binnen 1 jaar na opname in de studie, geen grote afwijkingen van het protocol en zonder blootstelling aan het (de) relevante HPV-type(n) voorafgaand aan dosis één en tot en met 1 maand na dosis 3 (maand 7).
De werkzaamheid werd vanaf het bezoek van maand 7 gemeten.
Over het geheel genomen was 73% van de personen bij opname in de studie aan geen enkele van de 4 HPV-typen blootgesteld (PCR-negatief en seronegatief).
Werkzaamheid bij personen die niet aan het (de) relevante HPV-type(n) van het vaccin waren blootgesteld
De werkzaamheidsresultaten voor de relevante eindpunten die werden geanalyseerd na 2 jaar en aan het einde van de studie (mediane duur van follow-up = 3,6 jaar) in de â per-protocolâ populatie worden voorgesteld in Tabel 1.
In een aanvullende analyse werd de werkzaamheid van Gardasil tegen HPV 16/18-gerelateerde CIN 3 en AIS beoordeeld.
7 Tabel 1:
Analyse van de werkzaamheid van Gardasil tegen hooggradige cervicale laesies in de PPE- populatie
Gardasil
Placebo
%
Gardasil
Placebo% Gardasil Placebo
%
Werkzaamheid
Werkzaamheid
Aantal Aantal
na 2 jaar Aantal Aantal
aan einde van
gevallen gevallen Aantal Aantal
(95% CI) gevallen gevallen Aantal Aantal
de studie (95% CI)
patiënten * patiënten *
patiënten*
patiënten*
HPV 16/18-
0 53
100.0 2 * *
112
98,2
gerelateerde CIN 2/3 of AIS
8487
8460
(92,9, 100,0)
8493
8464
(93,5, 99,8)
HPV 16/18- gerelateerde CIN 3
0 8487
29 8460
100 (86,5, 100,0)
2 * * 8493
64 8464
96,9 (88,4, 99,6)
HPV 16/18-
6
100
7
100
gerelateerde AIS
8487
8460
(14,8, 100,0)
8493
8464
(30,6, 100,0)
* Aantal patiënten met minstens één follow-up bezoek na maand 7. * * Op basis van virologisch bewijs is dit geval van CIN 3 bij een patiënt met chronische HPV 52-infectie wellicht oorzakelijk verbonden met HPV 52.
Bij slechts 1 van de 11 stalen werd HPV 16 gevonden (in maand 32,5) en HPV 16 werd niet opgespoord in weefsel dat tijdens een LEEP (Loop Electro-Excision Procedure) werd weggenomen.
In het tweede CIN 3- geval waargenomen bij een patiënt geïnfecteerd met HPV 51 op dag 1 (in 2 van 9 monsters) werd HPV 16 gedetecteerd bij een biopsie in maand 51 (in 1 van 9 monsters) en werd HPV 56 gedetecteerd in3 van 9 monsters in maand 52 in weefsel dat tijdens LEEP werd uitgesneden. * * * Patiënten kregen follow-up gedurende maximaal 4 jaar (mediaan 3,6 jaar)
Opmerking:
Puntschattingen en betrouwbaarheidsintervallen zijn aangepast volgens persoon â tijd van de follow-up.
Aan het einde van de studie en in de gecombineerde protocollen
bedroeg de werkzaamheid van Gardasil tegen HPV 6-, 11-, 16-, 18-gerelateerde CIN 1 95,9% (95% CI:
91,4, 98,4).
bedroeg de werkzaamheid van Gardasil tegen HPV 6-, 11-, 16-, 18-gerelateerde CIN (1, 2, 3) of AIS 96,0% (95% CI:
92,3, 98,2).
bedroeg de werkzaamheid van Gardasil tegen HPV 6-, 11-, 16-, 18-gerelateerde VIN2/3 en VaIN 2/3 respectievelijk 100% (95% CI:
67,2, 100) en 100% (95% CI:
55,4, 100)
De werkzaamheid van Gardasil tegen HPV 6-, 11-, 16-, 18-gerelateerde genitale wratten bedroeg 98,8% (95% CI:
95,4, 99,9) in de gecombineerde protocollen na 3 jaar.
In Protocol 012 bedroeg de werkzaamheid van Gardasil tegen de zesmaandelijkse definitie van persisterende infectie [positieve monsters bij twee of meer opeenvolgende bezoeken met een tussenpoze van 6 maanden (± 1 maand) of langer] met betrekking tot HPV 16 98,7% (95% CI:
95,1, 99,8) en 100,0% (95% CI:
93,2, 100) voor HPV 18, na een follow-up tot 4 jaar (gemiddeld 3,6 jaar).
Voor de twaalfmaandelijkse definitie van persisterende infectie bedroeg de werkzaamheid met betrekking tot HPV 16 100,0% (95% CI:
93,9, 100,0) en 100,0% (95% CI:
79,9, 100,0) voor HPV 18.
De werkzaamheid bij personen met tekenen van HPV 6, 11, 16 of 18-gerelateerde infectie of aandoening op dag 1
Er was geen bewijs van bescherming tegen een ziekte veroorzaakt door vaccin HPV-typen waarvoor de proefpersonen op dag 1 PCR-positief waren.
Personen die reeds vóór vaccinatie een infectie met één of meer vaccingerelateerde HPV-typen hadden, waren beschermd tegen een klinische aandoening veroorzaakt door de overige HPV-typen.
8 Werkzaamheid bij personen met of zonder voorafgaande infectie met HPV 6, 11, 16 of 18
De aangepaste intention to treat (ITT) - populatie bevatte vrouwen ongeacht hun HPV-status bij de aanvang op dag 1 die tenminste 1 vaccinatie kregen, en bij wie het tellen van de gevallen startte op 1 maand na dosis 1.
Deze populatie benadert de algemene populatie van vrouwen met betrekking tot prevalentie van HPV-infectie of ziekte bij opname in de studie.
De resultaten worden samengevat in Tabel 2.
Tabel 2:
Werkzaamheid van Gardasil tegen hooggradige cervicale laesies in de aangepsaate ITT- populatie met vrouwen ongeacht hun HPV status bij aanvang
Gardasil
Placebo
Gardasil%
Placebo
%
Werkzaamheid *
Aantal Aantal
Werkzaamheid * * Aantal
Aantal
* aan het einde
gevallen gevallen
Na 2 jaar gevallen
gevallen
van de studie
Aantal Aantal
(95% CI) Aantal
Aantal
(95% CI)
patiënten * patiënten *
patiënten*
patiënten*
HPV 16- of
122 201
39,0 146
255
51,8
HPV
18-
9831
9896
(23,3, 51,7)
9836
9897
(41,1, 60,7)
gerelateerde CIN 2/3 of AIS HPV 16/18-
83
127
34,3
103
162
46,0
gerelateerde CIN 3
9831
9896
(12,7, 50,8)
9836
9897
(31,0, 57,9)
HPV 16/18- gerelateerde AIS
5 9831
11 9896
54,3 (< 0, 87,6)
6 9836
15 9904
60,0 (< 0, 87,3)
* Aantal patiënten met minstens één follow-up bezoek 30 dagen na Dag 1 * * Percentage werkzaamheid is berekend uit de gecombineerde protocollen.
De werkzaamheid voor HPV 16/18-gerelateerde CIN 2/3 of AIS is gebaseerd op gegevens uit de protocollen 005 (enkel 16-gerelateerde eindpunten), 007, 013, en 015.
Patiënten kregen gedurende maximaal 4 jaar follow-up (mediaan 3,6 jaar) gevolgd.
Opmerking:
De puntschattingen en betrouwbaarheidsintervallen zijn aangepast volgens persoon â tijd van follow-up.
De werkzaamheid tegen HPV 6-, 11-, 16-, 18-gerelateerde VIN 2/3 bedroeg 73,3% (95% CI:
40,3, 89,4), tegen HPV 6-, 11-, 16-, 18-gerelateerde VaIN 2/3 bedroeg 85,7% (95% CI:
37,6, 98,4), en tegen HPV 6-, 11-, 16-, 18-gerelateerde genitale wratten bedroeg 80,3% (95% CI:
73,9, 85,3) in de gecombineerde protocollen aan het einde van de studie.
Over het geheel genomen had 12% van de gecombineerde studiepopulatie op dag 1 een abnormale Pap-test die CIN suggereerde.
Bij de patiënten met een abnormale Pap-test op dag 1 die niet aan de relevante HPV-typen van het vaccin waren blootgesteld op dag 1 bleef de werkzaamheid van het vaccin hoog.
Bij patiënten met een abnormale Pap-test op dag 1 die reeds een besmetting hadden met de relevante HPV-typen van het vaccin op dag 1 werd geen werkzaamheid van het vaccin waargenomen.
Bescherming tegen de totale ziekte-last van cervicale HPV-ziekte bij 16- tot en met 26-jarige vrouwen
De impact van Gardasil tegen het globale risico van cervicale HPV-ziekte (d.w.z. aandoening veroorzaakt door welk HPV-type dan ook) werd beoordeeld vanaf 30 dagen na de eerste dosis bij 17.599 patiënten die werden opgenomen in de twee fase-III-werkzaamheidsstudies (protocollen 013 en 015).
Van de patiënten die naïef waren voor 14 veel voorkomende HPV-types en een negatieve Pap- test hadden op dag 1, verminderde de toediening van Gardasil de incidentie van CIN 2/3 of AIS veroorzaakt door vaccin-gerelateerde en niet-vaccingerelateerde HPV types met 42,7% (95% CI:
23,7, 57,3) en genitale wratten met 82,8% (95% CI:
74,3, 88,8) aan het einde van de studie.
In de aangepaste ITT-populatie was het voordeel van het vaccin met betrekking tot de algemene incidentie van CIN 2/3 of AIS (veroorzaakt door welk HPV-type dan ook) en van genitale wratten veel lager, met een verlaging van respectievelijk 18,4% (95% CI:
7,0, 28,4) en 62,5% (95% CI:
54,0, 69,5) aangezien Gardasil geen effect heeft op het verloop van infecties of aandoeningen die aanwezig zijn
9 bij de start van de vaccinatie.
Impact op definitieve cervicale therapieprocedures
De impact van Gardasil op de cijfers van definitieve cervicale therapieprocedures ongeacht de oorzakelijke HPV-types werd beoordeeld in 18.150 patiënten die werden opgenomen in protocol 007, protocol 013 en 015.
Bij de HPV-naïeve populatie (naïef ten opzichte van 14 veel voorkomende HPV- types en met een negative Pap-test op dag 1) verminderde Gardasil het aandeel vrouwen die een definitieve cervicale therapieprocedure ondergingen (Loop Electro-Excision Procedure of Cold-Knife Conization) met 41,9% (95% CI:
27,7; 53,5) aan het einde van de studie.
In de ITT-populatie bedroeg de overeenkomstige vermindering 23,9% (95% CI:
15,2, 31,7).
Kruisbeschermende werkzaamheid
De werkzaamheid van Gardasil tegen CIN (elke graad) en CIN 2/3 of AIS veroorzaakt door 10 niet- vaccin HPV-typen die structureel gerelateerd zijn aan HPV 16 of HPV 18 (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), werd beoordeeld in de gecombineerde Fase-III-werkzaamheidsdatabase (N=17.599) na een mediane follow-up van 3,7 jaar (einde van de studie).
De werkzaamheid tegen ziekte- eindpunten veroorzaakt door vooraf gespecificeerde combinaties van niet-vaccin HPV-typen, werd gemeten.
Het onderscheidend vermogen (power) van deze studies was niet van die aard om de werkzaamheid tegen ziekte veroorzaakt door deze individuele HPV-typen te kunnen beoordelen.
De primaire analyse werd uitgevoerd in type-specifieke populaties waarin vrouwen negatief moesten zijn voor het geanalyseerde type, maar wel positief konden zijn voor andere HPV-typen (96% van de totale populatie).
De primaire analyse na 3 jaar was niet statistisch significant voor alle vooraf gespecificeerde eindpunten.
De uiteindelijke resultaten aan het einde van de studie voor de gecombineerde incidentie van CIN 2/3 of AIS in deze populatie na een mediane follow-up van 3,7 jaar worden weergegeven in tabel 3.
Voor samengestelde eindpunten werd een statistisch significante werkzaamheid tegen HPV-typen die fylogenetisch gerelateerd zijn aan HPV 16 (primair HPV 31) vastgesteld, terwijl voor HPV-typen die fylogenetisch gerelateerd zijn aan HPV 18 (met inbegrip van HPV 45) geen statistisch significante werkzaamheid werd vastgesteld.
Voor de 10 individuele HPV- typen werd alleen statistische significantie voor HPV 31 bereikt.
10 Tabel 3:
Resultaten voor CIN 2/3 of AIS bij typespecifieke HPV-naïeve patiënten â (resultaten aan het einde van de studie) Naïef voor ⥠1 HPV Type Samengesteld eindpunt
Gardasil gevallen
Placebo gevallen
% Werkzaamheid
95% CI
(HPV 31/45) â¡
34
60
43,2%
12,1, 63,9
(HPV 31/33/45/52/58) § 10 HPV-typen niet in vaccinâ
111 162
150 211
25,8% 23,0%
4,6, 42,5 5,1, 37,7
HPV-16-gerelateerde typen (A9-soorten)
111
157
29,1%
9 ,1, 44,9
HPV HPV HPV HPV HPV
31 33 35 52 58
23 29 13 44 24
52 36 15 52 35
55,6% 19,1% 13,0% 14,7% 31,5%
26,2, 74,1â < 0, 52,1â < 0, 61,9â < 0, 44,2â < 0, 61,0â
HPV-18 gerelateerde typen (A7-soorten)
34
46
25,9%
< 0, 53,9
HPV 39 HPV 45 HPV 59 A5-soorten (HPV 51) A6-soorten (HPV 56) â
15 11 9 34 34
24 11 15 41 30
37,5% 0,0% 39,9% 16,3% -13,7%
< 0, 69,5â < 0, 60,7â < 0, 76,8â < 0, 48,5â < 0, 32,5â
De studies waren niet opgezet om de werkzaamheid tegen ziekte veroorzaakt door individuele HPV-types vast te stellen. â¡ De werkzaamheid was gebaseerd op vermindering van aantallen HPV 31-gerelateerde CIN 2/3 of AIS § De werkzaamheid was gebaseerd op vermindering van aantallen HPV 31-, 33-, 52- en 58-gerelateerde CIN 2/3 of AIS â Omvat assay-geïdentificeerde niet-vaccin HPV-types 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 en 59.
Immunogeniciteit
Testen om de immuunrespons te meten
Er is geen minimaal antilichaamniveau geassocieerd met de bescherming geïdentificeerd voor HPV- vaccins.
De immunogeniciteit van Gardasil werd beoordeeld bij 8.915 (Gardasil n = 4.666; placebo n = 4.249) vrouwen van 18 tot 26 jaar en 3.400 vrouwelijke (Gardasil n = 1.471; placebo n = 583) en mannelijke (Gardasil n = 1.071; placebo n = 275) adolescenten van 9 tot 17 jaar.
Typespecifieke immunoassays, â competitive Luminex-based immunoassayâ (cLIA) met typespecifieke standaarden werden gebruikt om de immunogeniciteit voor elk type van het vaccin te beoordelen.
Deze test meet antilichamen tegen een enkele neutraliserende epitoop voor elk afzondeerlijk HPV-type.
Immuunrespons op Gardasil
In de klinische studies werden 99,9%; 99,8%; 99,8% en 99,6% van de personen die Gardasil kregen seropositief bij alle geteste leeftijdsgroepen voor respectievelijk anti-HPV-6, anti-HPV-11, anti-HPV- 16 en anti-HPV-18, 1 maand na dosis 3.
Bij alle geteste leeftijdsgroepen induceerde Gardasil hoge geometrische gemiddelde titers (GMTâ s) voor anti-HPV na 1 maand na dosis 3.
Anti-HPV-niveaus bij placebopersonen bij wie een HPV-infectie met succes werd behandeld (seropositief en PCR-negatief) waren aanzienlijk lager dan deze die door het vaccin waren geïnduceerd.
Bovendien bleven anti-HPV-niveaus (GMTâ s) bij gevaccineerde patiënten op of boven serostatus cut-off tijdens de follow-up op lange termijn van de fase III-onderzoeken (zie hierna bij Persistentie).
Overbrugging van de werkzaamheid van Gardasil van jonge volwassen vrouwen naar jonge
11 adolescenten
In een klinisch onderzoek (Protocol 016) werd de immunogeniciteit van Gardasil bij 10- tot en met 15- jarige jongens en meisjes vergeleken met die bij 16- tot en met 23-jarige adolescente en jonge vrouwen.
In de vaccingroep werd 99,1 tot en met 100% seropositief voor alle vaccin-serotypen 1 maand na dosis 3.
Tabel 4 vergelijkt de anti-HPV 6, 11, 16 en 18 GMTs 1 maand post-dosis 3 bij 9- tot en met 15-jarige jongens en meisjes met die bij 16- tot en met 26-jarige jonge vrouwen.
Tabel 4:
Immunogeniciteits overbrugging tussen 9 tot en met 15 jarige mannelijke en vrouwelijke personen en 16 tot en met 26 jarige volwassen vrouwen (Per Protocol populatie) gemeten met cLIA
9 t/m 15 jarige jongens (Protocol 016 en 018) GMT (95%
9 t/m 15 jarige meisjes (Protocol 016 en 018) GMT (95%
16 t/m 26 (Protocol
jarige vrouwen 013 en 015) GMT (95%
n betrouwbaar- heidsinterval)
n betrouwbaar- heidsinterval)
n
betrouwbaar- heidsinterval)
HPV 6
883 1038 (975, 1106)
915 929 (874, 987)
2631
543 (526, 560)
HPV 11 884 HPV 16 881 HPV 18 886
1387 (1299, 1481) 6053 (5999, 6543) 1356 (1253, 1469)
915 913 920
1303 (1223, 1388) 4909 (4548, 5300) 1040 (965, 1120)
2655 2570 2796
762 (735, 789) 2294 (2185, 2408) 462 (444, 480)
GMT â geometrisch gemiddelde titer in mMU/ml (mMU = milli-Merck-eenheden)
Anti-HPV-reacties op maand 7 bij 9- tot en met 15-jarige meisjes en jongens waren niet-inferieur ten opzichte van anti-HPV-responsen bij 16- tot en met 26-jarige jonge vrouwen bij wie de werkzaamheid werd vastgesteld in de fase III-onderzoeken.
Immunogeniciteit was gerelateerd aan de leeftijd, en de anti-HPV-niveaus op maand 7 waren significant hoger bij personen jonger dan 12 jaar dan bij personen ouder dan 12 jaar.
Op basis van deze immunogeniciteitsoverbrugging wordt de werkzaamheid van Gardasil bij 9- tot en met 15-jarige meisjes afgeleid.
De immunogeniciteit en veiligheid van Gardasil zijn aangetoond bij 9- tot en met 15-jarige jongens.
Beschermende werkzaamheid werd niet geëvalueerd bij mannen.
Persistentie
In Protocol 007 piekende anti-HPV 6, 11, 16, 18 GMTâ s werden waargenomen op maand 7.
De GMTâ s daalden tot en met maand 24 en vervolgens stabiliseerden ze tot ten minste maand 60.
De exacte duur van immuniteit na een reeks van 3 doses werd niet vastgesteld.
In fase-III- studies was aan het einde van de studie 90%, 95%, 98% en 60% van de proefpersonen die Gardasil kregen in de â per-protocolâ immunogeniciteitspopulatie seropositief voor respectievelijk anti- HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 en anti HPV 18.
Proefpersonen die seronegatief waren voor anti- HPV 6, 11, 16, 18 in de cLIA aan het einde van de studie nog steeds waren beschermd tegen klinische ziekte.
Bewijs voor een anamnestische reactie (immuungeheugen)
Bewijs van een anamnestische respons werd waargenomen bij gevaccineerde personen die voorafgaand aan de vaccinatie seropositief waren voor relevante HPV-type(n).
Een subgroep van gevaccineerde personen kreeg bovendien 5 jaar na aanvang van de vaccinatie een provocatiedosis Gardasil.
Deze personen vertoonden een snelle en sterke anamnestische respons die de anti-HPV GMTâ s, waargenomen 1 maand na dosis 3, overschreed.
12 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Voor vaccins is de evaluatie van farmacokinetisch onderzoek niet vereist.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Onderzoek naar toxiciteit na een enkele dosis of na herhaalde doses en onderzoeken naar lokale tolerantie duidden niet op een speciaal risico voor mensen.
Bij zwangere ratten induceerde Gardasil na één of meerdere intramusculaire injecties een specifieke antilichaamrespons tegen HPV typen 6, 11, 16 en 18.
Tijdens de dracht en mogelijk tijdens het zogen werden de antilichamen tegen alle vier de HPV-typen op de nakomelingen overgedragen.
Er waren geen behandelingsgerelateerde effecten op de ontwikkeling, het gedrag, het reproductievermogen of de vruchtbaarheid bij de nakomelingen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride L-histidine Polysorbaat 80 Natriumboraat Water voor injectie
Voor adjuvans, zie rubriek 2.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De container in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml suspensie in een flacon (Type 1 glas) met stop (met FluroTec bekleed of met Teflon bekleed chloorbutylelastomeer) en flip-off plastic kapje (aluminium klembandje) in een verpakkingsgrootte van 1, 10 of 20.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Het vaccin moet worden gebruikt zoals het wordt geleverd; een verdunning of reconstitutie is niet vereist.
De volledige aanbevolen dosis van het vaccin moet worden gebruikt.
Goed schudden vóór gebruik.
Net vóór toediening moet het vaccin goed worden geschud om de suspensie van het vaccin te behouden.
13 Vóór toediening moeten parenterale geneesmiddelen visueel op partikeltjes en verkleuring worden gecontroleerd.
Gooi het product weg als er partikeltjes aanwezig zijn of als het verkleurd blijkt te zijn.
Gebruik van de flacon met een enkelvoudige dosis
Trek de 0,5 ml dosis van het vaccin op uit de flacon met een enkelvoudige dosis met behulp van een steriele naald en injectiespuit zonder bewaarmiddelen, antiseptica of detergentia.
Zodra men de flacon met een enkelvoudige dosis heeft aangeprikt, moet het opgetrokken vaccin onmiddellijk worden gebruikt en moet de flacon worden weggegooid.
Verwijdering
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/357/001 EU/1/06/357/002 EU/1/06/357/018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 september 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Gardasil suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit Humaan papillomavirusvaccin [type 6, 11, 16, 18] (recombinant, geadsorbeerd)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 dosis (0,5 ml) bevat ongeveer:
Humaan papillomavirus1 type 6 L1 eiwit2,3 Humaan papillomavirus1 type 11 L1 eiwit2,3 Humaan papillomavirus1 type 16 L1 eiwit2,3 Humaan papillomavirus1 type 18 L1 eiwit2,3 1 Humaan papillomavirus = HPV.
2
20 microgram 40 microgram 40 microgram 20 microgram
L1 eiwit in de vorm van virusachtige deeltjes, geproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (stam 1895)) door recombinant DNA-technologie.
3 geadsorbeerd op amorf aluminiumhydroxyfosfaat sulfaat adjuvans (225 microgram Al).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit
Vóór het schudden kan Gardasil er als een heldere vloeistof met een witte neerslag uit zien.
Na goed schudden is Gardasil een witte, troebele vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Gardasil is een vaccin ter preventie van premaligne genitale laesies (cervicaal, vulvair, vaginaal), baarmoederhalskanker en externe genitale wratten (condylomata acuminata) als gevolg van humaan papillomavirus (HPV) typen 6, 11, 16 en 18 (zie rubriek 5.1).
De indicatie is gebaseerd op het aantonen van de werkzaamheid van Gardasil bij volwassen vrouwen van 16 tot en met 26 jaar en op het aantonen van de immunogeniciteit van Gardasil bij 9- tot en met 15-jarige kinderen en adolescenten.
Beschermende werkzaamheid is niet geëvalueerd bij mannen (zie rubriek 5.1).
Het gebruik van Gardasil dient te gebeuren in overeenstemming met officiële aanbevelingen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De primaire vaccinatiereeks bestaat uit 3 afzonderlijke doses van 0,5 ml, toegediend overeenkomstig het volgende schema:
0, 2, 6 maanden.
Als een ander vaccinatieschema noodzakelijk is, dient de tweede dosis ten minste één maand na de eerste dosis te worden toegediend en de derde dosis dient ten minste 3 maanden na de tweede dosis te worden toegediend.
De drie doses dienen allemaal binnen een periode van 1 jaar te worden gegeven.
De behoefte aan een boosterdosis werd niet vastgesteld.
15 Jonge kinderen:
Gardasil wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 9 jaar, omdat er onvoldoende gegevens zijn over de immunogeniciteit, veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.1).
Het vaccin dient door middel van een intramusculaire injectie te worden toegediend.
Bij voorkeur wordt het toegediend in de deltaspier van de bovenarm of in het hogere anterolaterale gebied van de dij.
Gardasil mag niet intravasculair worden geïnjecteerd.
Subcutane noch intradermale toediening werden bestudeerd en worden dan ook niet aanbevolen (zie rubriek 6.6).
Het is aanbevolen patiënten die een eerste dosis Gardasil krijgen de reeks van 3 doses Gardasil-vaccin toe te dienen (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor een van de hulpstoffen.
Personen die na toediening van een dosis Gardasil symptomen ontwikkelen die op overgevoeligheid wijzen, mogen geen volgende doses van Gardasil toegediend krijgen.
Bij personen die aan een acute ernstige ziekte lijden, gepaard gaand met koorts, dient de toediening van Gardasil te worden uitgesteld.
De aanwezigheid van een lichte infectie, zoals een milde hogere luchtweginfectie of matige koorts, vormt echter geen contra-indicatie voor immunisatie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals met alle injecteerbare vaccins, dient adequate medische behandeling direct beschikbaar te zijn voor het geval dat een zeldzame anafylactische reactie optreedt na toediening van het vaccin.
Syncope (flauwvallen) kan optreden na ongeacht welke vaccinatie dan ook, vooral bij adolescenten en jonge volwassenen.
Syncope, soms in combinatie met vallen, heeft zich voorgedaan na vaccinatie met Gardasil (zie rubriek 4.8).
Daarom zouden gevaccineerde personen tot ongeveer 15 minuten na de toediening van Gardasil nauwlettend geobserveerd moeten worden gehouden.
Zoals met alle vaccins is het mogelijk dat een vaccinatie met Gardasil niet bij alle gevaccineerden bescherming resulteert.
Gardasil beschermt alleen tegen ziekten die worden veroorzaakt door HPV-typen 6, 11, 16 en 18 en in beperkte mate tegen ziekten die worden veroorzaakt door aan deze typen gerelateerde typen (zie rubriek 5.1).
Daarom dient men geschikte voorzorgsmaatregelen tegen seksueel overdraagbare aandoeningen te blijven gebruiken.
Van Gardasil werd niet aangetoond dat het een therapeutisch effect heeft.
Daarom is het vaccin niet bedoeld voor de behandeling van cervixkanker, hooggradige cervicale, vulvaire en vaginale dysplastische laesies of genitale wratten.
Het is ook niet bedoeld ter preventie van progressie van andere vastgestelde HPV-gerelateerde laesies.
Vaccinatie is geen substituut voor de routinematige cervicale screening.
Aangezien geen enkel vaccin 100% effectief is en Gardasil geen bescherming biedt tegen alle HPV-types of tegen bestaande HPV- infecties blijft een routinematige cervicale screening uitermate belangrijk en dient deze lokale aanbevelingen te volgen.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Gardasil bij personen met een verzwakte immuunrespons.
Personen met een verzwakte immuunrespons â als gevolg van krachtige immunosuppressieve therapie, een genetische stoornis, een infectie met het Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een andere oorzaak â kunnen mogelijk niet reageren op het vaccin.
16 Dit vaccin dient met voorzichtigheid te worden toegediend bij personen met trombocytopenie of een bloedstollingsstoornis omdat bij deze personen een bloeding kan optreden na een intramusculaire toediening.
De duur van bescherming is momenteel niet bekend.
Aanhoudende beschermende werkzaamheid werd gedurende 4,5 jaar na voltooiing van de reeks van 3 doses waargenomen.
Langere termijn follow-up onderzoeken lopen momenteel (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gegevens rond veiligheid, immunogeniciteit of werkzaamheid beschikbaar om de uitwisselbaarheid van Gardasil met andere HPV-vaccins te ondersteunen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Voor alle klinische onderzoeken werden personen uitgesloten die tijdens de 6 maanden voorafgaand aan de eerste vaccindosis immunoglobuline of producten op basis van bloed hadden gekregen.
Gebruik in combinatie met andere vaccins
De toediening van Gardasil op hetzelfde moment (maar voor geïnjecteerde vaccins op een verschillende injectieplaats) als hepatitis-B-(recombinant) vaccin had geen invloed op de immuunrespons op de HPV-typen.
Het percentage seroprotectie (het gedeelte van de populatie dat seroprotectief anti-HBs niveau van ⥠10 mIU/ml bereikt) werd niet beïnvloed (96,5% voor gelijktijdige vaccinatie en 97,5% voor het hepatitis-B-vaccin alleen).
De geometrisch gemiddelde anti-HB- antilichaamtiters waren lager bij gelijktijdige toediening, maar de klinische relevantie van deze waarneming is niet bekend.
De gelijktijdige toediening van Gardasil met andere vaccins dan het hepatitis-B-(recombinant) vaccin is niet bestudeerd.
Gebruik in combinatie met hormonale anticonceptiva
In klinische onderzoeken gebruikte 57,5% van de vrouwen (van 16 tot 26 jaar) die Gardasil toegediend kregen een hormonaal anticonceptivum.
Het gebruik van hormonale anticonceptiva bleek geen invloed te hebben op de immuunrespons op Gardasil.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen specifieke onderzoeken met het vaccin bij zwangere vrouwen uitgevoerd.
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma voorafgaand aan de vergunning werd er bij 3.315 vrouwen (vaccin = 1.657 tegenover placebo = 1.658) ten minste één zwangerschap gerapporteerd.
Er waren geen verschillen va, betekenis in de typen anomalie of het aantal zwangerschappen met een negatieve uitkomst tussen met Gardasil behandelde proefpersonen en met een placebo behandelde proefpersonen.
Experimenteel onderzoek bij dieren duidt niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
De gegevens over toediening van Gardasil tijdens de zwangerschap gaven geen veiligheidssignaal aan.
Deze gegevens zijn echter onvoldoende om het gebruik van Gardasil tijdens de zwangerschap aan te bevelen.
Daarom dient vaccinatie te worden uitgesteld tot na de zwangerschap.
Bij moeders die borstvoeding gaven werd tijdens de vaccinatieperiode van de klinische onderzoeken Gardasil of een placebo toegediend.
De percentages met bijwerkingen bij de moeders en de zuigelingen die borstvoeding kregen, waren vergelijkbaar tussen de vaccinatie- en de placebogroep.
Bovendien was de immunogeniciteit van het vaccin bij moeders die wel borstvoeding gaven vergelijkbaar met de immunogeniciteit bij vrouwen die geen borstvoeding gaven in de periode van
17 toediening van het vaccin.
Derhalve kan Gardasil worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
In 5 klinische onderzoeken (waarvan 4 placebogecontroleerd) kregen proefpersonen Gardasil of een placebo toegediend op de dag van opname in de studie en ongeveer 2 en 6 maanden erna.
Er waren weinig proefpersonen (0,2%) die de deelname aan de studie vanwege bijwerkingen hebben stopgezet.
De veiligheid werd geëvalueerd in ofwel de hele studiepopulatie (4 onderzoeken) of in een vooraf bepaalde subgroep (één studie) van de studiepopulatie met behulp van een vaccinatierapportagekaart (VRK) gedurende 14 dagen na elke injectie met Gardasil of een placebo.
De proefpersonen die aan de hand van een VRK werden gevolgd omvatten 6.160 proefpersonen (5.088 vrouwen van 9 tot 26 jaar en 1.072 mannen van 9 tot 15 jaar bij opname in de klinische studie) die Gardasil kregen en 4.064 proefpersonen die een placebo kregen.
De volgende vaccingerelateerde bijwerkingen werden waargenomen bij personen die Gardasil kregen bij een frequentie van ten minste 1,0% en ook bij een grotere frequentie dan waargenomen bij personen die een placebo kregen.
Ze worden gerangschikt volgens frequentie aan de hand van de volgende conventie:
[Zeer vaak (â¥1/10); vaak (â¥1/100, < 1/10); soms (â¥1/1.000, < 1/100); zelden (â¥1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen]
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: pyrexia.
Zeer vaak: op de injectieplaats: erytheem, pijn, zwelling.
Vaak: op de injectieplaats: kneuzing, pruritus.
Bovendien werden in klinische onderzoeken bijwerkingen waargenomen, waarvan de studieonderzoeker oordeelde dat die vaccin- of placebo-gerelateerd waren, in frequenties van minder dan 1%.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Zeer zelden: bronchospasme.
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zelden: urticaria.
Zeven gevallen (0,06%) van urticaria werden gerapporteerd in de Gardasil-groep en 17 gevallen (0,18%) werden waargenomen in de adjuvant bevattende placebogroep.
In de klinische onderzoeken rapporteerden personen in de Veiligheids Populatie geen nieuwe medische condities gedurende de follow-up van 4 jaar.
Onder 11.778 personen die Gardasil en 9.686 personen die een placebo ontvingen, werden 28 gevallen van niet-specifieke arthritis/athropathie gerapporteerd; 20 in de Gardasil groep en 8 in de placebogroep.
Post-marketing ervaring
Post-marketing bijwerkingen zijn spontaan gerapporteerd voor Gardasil en worden hierboven niet vermeld.
Aangezien deze gebeurtenissen vrijwillig werden gerapporteerd, vanuit een populatie van onbekende
18 omvang, is het niet mogelijk een betrouwbare schatting te maken van de frequentie ervan of van alle gebeurtenissen een oorzakelijke reactie met de vaccinblootstelling vast te stellen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: lymfadenopathie
Immuunsysteemaandoeningen: overgevoeligheidsreacties, met anafylactische/anafylactoïde reacties.
Zenuwstelselaandoeningen: syndroom van Guillain-Barré, duizeligheid, hoofdpijn, syncope soms gepaard gaand met tonisch-klonische bewegingen.
Maagdarmstelselaandoeningen: misselijkheid, braken.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: arthralgie, myalgie.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: asthenie, vermoeidheid, malaise.
4.9 Overdosering
Er zijn gevallen gerapporteerd met toediening van hogere doses Gardasil dan aanbevolen.
Over het algemeen was het gerapporteerde bijwerkingenprofiel bij overdosering vergelijkbaar met dat bij de aanbevolen enkelvoudige doses van Gardasil.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: viraal vaccin, ATC-code:
J07BM01
Werkingsmechanisme
Gardasil is een niet-infectieus recombinant quadrivalent vaccin met adjuvant, bereid van de sterk gezuiverde virusachtige deeltjes (VLPâ s) van het belangrijkste capside-L1-eiwit van HPV type 6, 11, 16 en 18.
De VLPâ s bevatten geen viraal DNA, ze kunnen geen cellen infecteren, reproduceren of een ziekte veroorzaken.
HPV infecteert enkel mensen, maar onderzoek bij dieren met analoge papillomavirussen doet veronderstellen dat de werkzaamheid van LI VLP-vaccins gemedieerd wordt door de ontwikkeling van een humorale immuunrespons.
HPV 16 en HPV 18 zijn naar schatting verantwoordelijk voor 70% van de cervicale kankers; 80% van de adenocarcinomen in situ (AIS); 45-70% van de hooggradige cervicale intra-epitheliale neoplasieën (CIN 2/3); 25% van de laaggradige cervicale intra-epitheliale neoplasieën (CIN 1); ongeveer 70% van de HPV-gerelateerde hooggradige vulvaire (VIN2/3) en vaginale (VaIN 2/3) intra-epitheliale neoplasieën.
HPV 6 en 11 zijn verantwoordelijk voor ongeveer 90% van de genitale wratten en 10% van de laaggradige cervicale intra-epitheliale neoplasieën (CIN 1).
CIN 3 en AIS zijn aanvaard als onmiddellijke voorstadia van invasieve cervicale kanker.
De term 'premaligne genitale laesies' in rubriek 4.1 komt overeen met hooggradige cervicale intra- epitheliale neoplasie (CIN 2/3), hooggradige vulvaire intra-epitheliale neoplasie (VIN 2/3) en hooggradige vaginale intra-epitheliale neoplasie (VaIN 2/3).
Klinische onderzoeken
De werkzaamheid van Gardasil werd beoordeeld in 4 placebogecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde, fase II en III klinische onderzoeken, met in totaal 20.541 vrouwen van 16 tot 26 jaar
19 oud, die werden geïncludeerd en gevaccineerd zonder voorafgaande screening op de aanwezigheid van HPV-infectie.
De primaire werkzaamheidseindpunten omvatten HPV 6-, 11-, 16- of 18-gerelateerde vulvaire en vaginale laesies (genitale wratten, VIN, VaIN) en CIN van welke graad dan ook (Protocol 013, FUTURE I), HPV 16- of 18-gerelateerde CIN 2/3 en AIS (Protocol 015, FUTURE II), HPV 6-, 11-, 16- of 18-gerelateerde persisterende infectie (Protocol 007) en HPV 16-gerelateerde persisterende infectie (Protocol 005).
De werkzaamheidsresultaten worden voorgesteld voor de gecombineerde analyse van studieprotocollen.
De werkzaamheid op HPV 16/18-gerelateerde CIN 2/3 of AIS is gebaseerd op gegevens van de protocollen 005 (enkel eindpunten voor 16), 007, 013 en 015.
De werkzaamheid op alle andere eindpunten is gebaseerd op de protocollen 007, 013 en 015.
De mediane duur van de follow-up voor deze studies was 4,0, 3,0, 3,0 en 3,0 jaar voor respectievelijk protocol 005, protocol 007, protocol 013 en protocol 015.
De mediane duur van de follow-up voor de gecombineerde protocollen (005, 007, 013 en 015) was 3,6 jaar.
De resultaten van individuele studies ondersteunen de resultaten van de gecombineerde analyse.
Gardasil was werkzaam tegen HPV-ziekte veroorzaakt door elk van de vier HPV-vaccintypes.
Op het einde van de studie werden de proefpersonen geïncludeerd in de twee fase-III-studies (protocol 013 en protocol 015) en kregen ze follow-up maximaal 4 jaar (mediaan 3,7 jaar).
Cervicale intraepitheliale neoplasie (CIN) graad 2/3 (matige tot hooggradige dysplasie) en adenocarcinoom in situ (AIS) werden in de klinische onderzoeken als een surrogaatmarker voor cervixkanker gebruikt.
Profylactische werkzaamheid tegen vaccin HPV-typen (HPV 6, 11, 16 en 18)
De primaire werkzaamheidsanalyses met betrekking tot de vaccin HPV-typen (HPV 6, 11, 16 en 18) werden uitgevoerd in de â per-protocol efficacyâ (PPE) populatie, (n = alle 3 de vaccinaties binnen 1 jaar na opname in de studie, geen grote afwijkingen van het protocol en zonder blootstelling aan het (de) relevante HPV-type(n) voorafgaand aan dosis één en tot en met 1 maand na dosis 3 (maand 7).
De werkzaamheid werd vanaf het bezoek van maand 7 gemeten.
Over het geheel genomen was 73% van de personen bij opname in de studie aan geen enkele van de 4 HPV-typen blootgesteld (PCR-negatief en seronegatief).
Werkzaamheid bij personen die niet aan het (de) relevante HPV-type(n) van het vaccin waren blootgesteld
De werkzaamheidsresultaten voor de relevante eindpunten die werden geanalyseerd na 2 jaar en aan het einde van de studie (mediane duur van follow-up = 3,6 jaar) in de â per-protocolâ populatie worden voorgesteld in Tabel 1.
In een aanvullende analyse werd de werkzaamheid van Gardasil tegen HPV 16/18-gerelateerde CIN 3 en AIS beoordeeld.
20 Tabel 1:
Analyse van de werkzaamheid van Gardasil tegen hooggradige cervicale laesies in de PPE- populatie
Gardasil
Placebo
%
Gardasil
Placebo% Gardasil Placebo
%
Werkzaamheid
Werkzaamheid
Aantal Aantal
na 2 jaar Aantal Aantal
aan het einde
gevallen gevallen Aantal Aantal
(95% CI) gevallen gevallen Aantal Aantal
van de studie (95% CI)
patiënten * patiënten *
patiënten*
patiënten*
HPV 16/18-
0 53
100.0 2 * *
112
98,2
gerelateerde CIN 2/3 of AIS
8487
8460
(92.9, 100.0)
8493
8464
(93,5, 99,8)
HPV 16/18- gerelateerde CIN 3
0 8487
29 8460
100 (86.5, 100.0)
2 * * 8493
64 8464
96,9 (88,4, 99,6)
HPV 16/18-
6
100
7
100
gerelateerde AIS
8487
8460
(14.8, 100.0)
8493
8464
(30,6, 100,0)
* Aantal patiënten met minstens één follow-up bezoek na maand 7. * * Op basis van virologisch bewijs is dit geval van CIN 3 bij een patiënt met chronische HPV 52-infectie wellicht oorzakelijk verbonden met HPV 52.
Bij slechts 1 van de 11 stalen werd HPV 16 gevonden (in maand 32,5) en HPV 16 werd niet opgespoord in weefsel dat tijdens een LEEP (Loop Electro-Excision Procedure) werd weggenomen.
In het tweede CIN 3- geval waargenomen bij een patiënt geïnfecteerd met HPV 51 op dag 1 (in 2 van 9 monsters) werd HPV 16 gedetecteerd bij een biopsie in maand 51 (in 1 van 9 monsters) en werd HPV 56 gedetecteerd in 3 van 9 monsters in maand 52 in weefsel dat tijdens LEEP werd uitgesneden. * * * Patiënten kregen follow-up gedurende maximaal 4 jaar (mediaan 3,6 jaar)
Opmerking:
Puntschattingen en betrouwbaarheidsintervallen zijn aangepast volgens persoon â tijd van de follow-up.
Op het einde van de studie en in de gecombineerde protocollen
Bedroeg de werkzaamheid van Gardasil tegen HPV 6-, 11-, 16-, 18-gerelateerde CIN 1 95,9% (95% CI:
91,4, 98,4)
Bedroeg de werkzaamheid van Gardasil tegen HPV 6-, 11-, 16-, 18-gerelateerde CIN (1, 2, 3) of AIS 96,0% (95% CI:
92,3, 98,2)
Bedroeg de werkzaamheid van Gardasil tegen HPV 6-, 11-, 16-, 18-gerelateerde VIN2/3 en VaIN 2/3 respectievelijk 100% (95% CI:
67,2, 100) en 100% (95% CI:
55,4, 100)
De werkzaamheid van Gardasil tegen HPV 6-, 11-, 16-, 18-gerelateerde genitale wratten bedroeg 98,8% (95% CI:
95,4,99,9) in de gecombineerde protocollen na 3 jaar.
In Protocol 012 bedroeg de werkzaamheid van Gardasil tegen de zesmaandelijkse definitie van persisterende infectie [positieve monsters bij twee of meer opeenvolgende bezoeken met een tussenpoze van 6 maanden (± 1 maand) of langer] met betrekking tot HPV 16 98,7% (95% CI:
95,1, 99,8) en 100,0% (95% CI:
93,2, 100) voor HPV 18, na een follow-up tot 4 jaar (gemiddeld 3,6 jaar).
Voor de twaalfmaandelijkse definitie van persisterende infectie bedroeg de werkzaamheid met betrekking tot HPV 16 100,0% (95% CI:
93,9, 100,0) en 100,0% (95% CI:
79,9, 100,0) voor HPV 18.
De werkzaamheid bij personen met tekenen van HPV 6, 11, 16 of 18-gerelateerde infectie of aandoening op dag 1
Er was geen bewijs van bescherming tegen een ziekte veroorzaakt door vaccin HPV-typen waarvoor de proefpersonen op dag 1 PCR-positief waren.
Personen die reeds vóór vaccinatie een infectie met één of meer vaccingerelateerde HPV-typen hadden, waren beschermd tegen een klinische aandoening veroorzaakt door de overige HPV-typen.
21 Werkzaamheid bij personen met of zonder voorafgaande infectie met HPV 6, 11, 16 of 18
De aangepaste intention to treat (ITT) - populatie bevatte vrouwen ongeacht hun HPV-status bij de aanvang op dag 1 die tenminste 1 vaccinatie kregen, en bij wie het tellen van de gevallen startte op 1 maand na dosis 1.
Deze populatie benadert de algemene populatie van vrouwen met betrekking tot prevalentie van HPV-infectie op ziekte bij opname in de studie.
De resultaten worden samengevat in Tabel 2.
Tabel 2:
Werkzaamheid van Gardasil tegen hooggradige cervicale laesies in de aangepsate ITT- populatie met vrouwen ongeacht hun HPV status bij aanvang
Gardasil
Placebo
% Ga
Gardasil
Placebo% Gardasil Placebo
%
Werkzaamheid * *
Werkzaamheid**
Aantal Aantal
Na 2 jaar Aantal Aantal
aan het einde van
gevallen gevallen Aantal Aantal
(95% CI) gevallen gevallen Aantal Aantal
de studie (95% CI)
patiënten * patiënten *
patiënten*
patiënten*
HPV 16- of
122 201
39,0 146
255
51,8
HPV
18-
9831
9896
(23,3, 51,7)
9836
9897
(41,1, 60,7)
gerelateerde CIN 2/3 of AIS HPV 16/18-
83
127
34,3
103
162
46,0
gerelateerde CIN 3
9831
9896
(12,7, 50,8)
9836
9897
(31,0, 57,9)
HPV 16/18- gerelateerde AIS
5 9831
11 9896
54,3 (< 0, 87,6)
6 9836
15 9904
60,0 (< 0, 87,3)
* Aantal patiënten met minstens één follow-up bezoek 30 dagen na Dag 1 * * Percentage werkzaamheid is berekend uit de gecombineerde protocollen.
De werkzaamheid voor HPV 16/18-gerelateerde CIN 2/3 of AIS is gebaseerd op gegevens uit de protocollen 005 (enkel 16-gerelateerde eindpunten), 007, 013, en 015.
Patiënten kregengedurende maximaal 4 jaar follow-up (mediaan 3,6 jaar) gevolgd Opmerking:
De puntschattingen en betrouwbaarheidsintervallen zijn aangepast volgens persoon â tijd van follow-up.
De werkzaamheid tegen HPV 6-, 11-, 16-, 18-gerelateerde VIN 2/3 bedroeg 73,3% (95% CI:
40,3, 89,4), op HPV 6-, 11-, 16-, 18-gerelateerde VaIN 2/3 bedroeg 85,7% (95% CI:
37,6, 98,4), en tegen HPV 6-, 11-, 16-, 18-gerelateerde genitale wratten bedroeg 80,3% (95% CI:
73,9, 85,3) in de gecombineerde protocollen aan het einde van de studie.
Over het geheel genomen had 12% van de gecombineerde studiepopulatie op dag 1 een abnormale Pap-test die CIN suggereerde.
Bij de patiënten met een abnormale Pap-test op dag 1 die niet aan de relevante HPV-typen van het vaccin waren blootgesteld op dag 1 bleef de werkzaamheid van het vaccin hoog.
Bij patiënten met een abnormale Pap-test op dag 1 die reeds een besmetting hadden met de relevante HPV-typen van het vaccin op dag 1 werd geen werkzaamheid van het vaccin waargenomen.
Bescherming tegen de totale ziekte-last van cervicale HPV-ziekte bij 16- tot en met 26-jarige vrouwen
De impact van Gardasil tegen het totale risico van cervicale HPV-ziekte (d.w.z. aandoening veroorzaakt door welk HPV-type dan ook) werd beoordeeld vanaf 30 dagen na de eerste dosis bij 17.599 patiënten die werden opgenomen in de twee fase-III-werkzaamheidsstudies (protocollen 013 en 015).
Van de patiënten die naïef waren voor 14 veel voorkomende HPV-types en een negatieve Pap- test hadden op dag 1, verminderde de toediening van Gardasil de incidentie van CIN 2/3 of AIS veroorzaakt door vaccin-gerelateerde en niet-vaccingerelateerde HPV types met 42,7% (95% CI:
23,7, 57,3) en genitale wratten met 82,8% (95% CI:
74,3, 88,8) aan het einde van de studie.
In de aangepaste ITT-populatie was het voordeel van het vaccin met betrekking tot de algemene incidentie van CIN 2/3 of AIS (veroorzaakt door welk HPV-type dan ook) en van genitale wratten veel lager, met een verlaging van respectievelijk 18,4% (95% CI:
7,0, 28,4) en 62,5% (95% CI:
54,0, 69,5)
22 aangezien Gardasil geen effect heeft op het verloop van infecties of aandoeningen die aanwezig zijn bij de start van de vaccinatie.
Impact op definitieve cervicale therapieprocedures
De impact van Gardasil op de cijfers van definitieve cervicale therapieprocedures ongeacht de oorzakelijke HPV-types werd beoordeeld in 18.150 patiënten die werden opgenomen in protocol 007, protocol 013 en 015.
Bij de HPV-naïeve populatie (naïef ten opzichte van 14 veel voorkomende HPV- types en met een negative Pap-test op dag 1) verminderde Gardasil het aandeel vrouwen die een definitieve cervicale therapieprocedure ondergingen (Loop Electro-Excision Procedure of Cold-Knife Conization) met 41,9% (95% CI:
27,7; 53,5) aan het einde van de studie.
In de ITT-populatie bedroeg de overeenkomstige vermindering 23,9% (95% CI:
15,2, 31,7).
Kruisbeschermende werkzaamheid
De werkzaamheid van Gardasil tegen CIN (elke graad) en CIN 2/3 of AIS veroorzaakt door 10 niet- vaccin HPV-typen die structureel gerelateerd zijn aan HPV 16 of HPV 18 (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), werd beoordeeld in de gecombineerde Fase-III-werkzaamheidsdatabase (N=17.599) na een mediane follow-up van 3,7 jaar (einde van de studie).
De werkzaamheid tegen ziekte- eindpunten veroorzaakt door vooraf gespecificeerde combinaties van niet-vaccin HPV-typen, werd gemeten.
Het onderscheidend vermogen (power) van deze studies was niet zodanig dat de werkzaamheid tegen ziekte veroorzaakt door deze individuele HPV-typen hiermee kon worden beoorde.
De primaire analyse werd uitgevoerd in type-specifieke populaties waarin vrouwen negatief moesten zijn voor het geanalyseerde type, maar wel positief konden zijn voor andere HPV-typen (96% van de totale populatie).
De primaire analyse na 3 jaar was niet statistisch significant voor alle vooraf gespecificeerde eindpunten.
De uiteindelijke resultaten aan het einde van de studie voor de gecombineerde incidentie van CIN 2/3 of AIS in deze populatie na een mediane follow-up van 3,7 jaar worden weergegeven in tabel 3.
Voor samengestelde eindpunten werd een statistisch significante werkzaamheid tegen HPV-typen die fylogenetisch gerelateerd zijn aan HPV 16 (primair HPV 31) vastgesteld, terwijl voor HPV-typen die fylogenetisch gerelateerd zijn aan HPV 18 (met inbegrip van HPV 45) geen statistisch significante werkzaamheid werd vastgesteld.
Voor de 10 individuele HPV- typen werd alleen statistische significantie voor HPV 31 bereikt.
23 Tabel 3:
Resultaten voor CIN 2/3 of AIS bij typespecifieke HPV-naïeve patiënten â (resultaten aan het einde van de studie) Naïef voor ⥠1 HPV Type Samengesteld eindpunt
Gardasil gevallen
Placebo gevallen
% Werkzaamheid
95% CI
(HPV 31/45) â¡
34
60
43,2%
12,1, 63,9
(HPV 31/33/45/52/58) § 10 HPV-typen niet in vaccinâ
111 162
150 211
25,8% 23,0%
4,6, 42,5 5,1, 37,7
HPV-16-gerelateerde typen (A9-soorten)
111
157
29,1%
9 ,1, 44,9
HPV HPV HPV HPV HPV
31 33 35 52 58
23 29 13 44 24
52 36 15 52 35
55,6% 19,1% 13,0% 14,7% 31,5%
26,2, 74,1â < 0, 52,1â < 0, 61,9â < 0, 44,2â < 0, 61,0â
HPV-18 gerelateerde types (A7-soorten)
34
46
25,9%
< 0, 53,9
HPV 39 HPV 45 HPV 59 A5-soorten (HPV 51) A6-soorten (HPV 56) â
15 11 9 34 34
24 11 15 41 30
37,5% 0,0% 39,9% 16,3% -13,7%
< 0, 69,5â < 0, 60,7â < 0, 76,8â < 0, 48,5â < 0, 32,5â
De studies waren niet opgezet om de werkzaamheid tegen ziekte veroorzaakt door individuele HPV-types vast te stellen. â¡ De werkzaamheid was gebaseerd op vermindering van aantallen HPV 31-gerelateerde CIN 2/3 of AIS § De werkzaamheid was gebaseerd op vermindering van aantallen HPV 31-, 33-, 52- en 58-gerelateerde CIN 2/3 of AIS â Omvat assay-geïdentificeerde niet-vaccin HPV-types 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 en 59.
Immunogeniciteit
Testen om de immuunrespons te meten
Er is geen minimaal antilichaamniveau geassocieerd met de bescherming geïdentificeerd voor HPV- vaccins.
De immunogeniciteit van Gardasil werd beoordeeld bij 8.915 (Gardasil n = 4.666; placebo n = 4.249) vrouwen van 18 tot 26 jaar en 3.400 vrouwelijke (Gardasil n = 1.471; placebo n = 583) en mannelijke (Gardasil n = 1.071; placebo n = 275) adolescenten van 9 tot 17 jaar.
Typespecifieke immunoassays, â competitive Luminex-based immunoassayâ (cLIA) met typespecifieke standaarden werden gebruikt om de immunogeniciteit voor elk type van het vaccin te beoordelen.
Deze test meet antilichamen tegen een enkel neutraliserend epitoop voor elk afzonderlijk HPV-type.
Immuunrespons op Gardasil
In de klinische studies werden 99,9%; 99,8%; 99,8% en 99,6% van de personen die Gardasil kregen seropositief bij alle geteste leeftijdsgroepen voor respectievelijk anti-HPV-6, anti-HPV-11, anti-HPV- 16 en anti-HPV-18 1 maand na dosis 3.
Bij alle geteste leeftijdsgroepen induceerde Gardasil hoge geometrische gemiddelde titers (GMTâ s) voor anti-HPV na 1 maand na dosis 3.
Anti-HPV-niveaus bij placebopersonen bij wie een HPV-infectie met succes werd behandeld (seropositief en PCR-negatief) waren aanzienlijk lager dan deze die door het vaccin waren geïnduceerd.
Bovendien bleven anti-HPV-niveaus bij gevaccineerde patiënten op of boven serostatus cut-off tijdens de follow-up op lange termijn van de fase III-onderzoeken (zie hierna bij Persistentie).
Overbrugging van de werkzaamheid van Gardasil van jonge volwassen vrouwen naar jonge adolescenten
24 In een klinisch onderzoek (Protocol 016) werd de immunogeniciteit van Gardasil bij 10- tot en met 15- jarige jongens en meisjes vergeleken met die bij 16- tot en met 23-jarige adolescente en jonge vrouwen.
In de vaccingroep werd 99,1 tot en met 100% seropositief voor alle vaccin-serotypen 1 maand na dosis 3.
Tabel 4 vergelijkt de anti HPV 6, 11, 16 en 18 GMTs 1 maand post-dosis 3 bij 9- tot en met 15-jarige jongens en meisjes met die bij 16- tot en met 26-jarige jonge vrouwen.
Tabel 4:
Immunogeniciteits overbrugging tussen 9 tot en met 15 jarige mannelijke en vrouwelijke personen en 16 tot en met 26 jarige volwassen vrouwen (Per Protocol populatie), gemeten met cLIA
9 t/m 15 jarige jongens (Protocol 016 en 018) N GMT (95% betrouwbaar- heidsinterval)
9 t/m 15 jarige meisjes (Protocol 016 en 018) n GMT (95% betrouwbaar- heidsinterval)
16 t/m 26 (Protocol n
jarige vrouwen 013 en 015) GMT (95% betrouwbaar- heidsinterval)
HPV 6
883 1038 (975, 1106)
915 929 (874, 987)
2631
543 (526, 560)
HPV 11 884 HPV 16 881 HPV 18 886
1387 (1299, 1481) 6053 (5999, 6543) 1356 (1253, 1469)
915 913 920
1303 (1223, 1388) 4909 (4548, 5300) 1040 (965, 1120)
2655 2570 2796
762 (735, 789) 2294 (2185, 2408) 462 (444, 480)
GMT â geometrische gemiddelde titer in mMU/ml (mMU = milli-Merck eenheden)
Anti-HPV-reacties op maand 7 bij 9- tot en met 15-jarige meisjes en jongens waren niet inferieur ten opzichte van anti-HPV-responsen bij 16- tot en met 26-jarige jonge vrouwen bij wie de werkzaamheid werd vastgesteld in de fase III-onderzoeken.
Immunogeniciteit was gerelateerd aan de leeftijd en de anti-HPV-niveaus op maand 7 waren significant hoger bij personen jonger dan 12 jaar dan bij personen ouder dan 12 jaar.
Op basis van deze immunogeniciteitsoverbrugging wordt de werkzaamheid van Gardasil bij 9- tot en met 15-jarige meisjes afgeleid.
De immunogeniciteit en veiligheid van Gardasil zijn aangetoond bij 9- tot 15-jarige jongens.
Beschermende werkzaamheid werd niet geëvalueerd bij mannen.
Persistentie
In een Protocol 007 piekende anti-HPV 6, 11, 16, 18 GMTâ s werden waargenomen op maand 7.
De GMTâ s daalden tot en met maand 24 en vervolgens stabiliseerden ze tot ten minste maand 60.
De exacte duur van immuniteit na een reeks van 3 doses werd niet vastgesteld.
In fase-III- studies was aan het einde van de studie 90%, 95%, 98% en 60% van de proefpersonen die Gardasil kregen in de â per-protocolâ immunogeniciteitspopulatie seropositief voor respectievelijk anti- HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 en anti HPV 18.
Proefpersonen die seronegatief waren voor anti- HPV 6, 11, 16, 18 in de cLIA aan het einde van de studie nog steeds waren beschermd tegen klinische ziekte.
Bewijs voor een anamnestische reacties (immuungeheugen)
Bewijs van een anamnestische respons werd waargenomen bij gevaccineerde personen die voorafgaand aan de vaccinatie seropositief waren voor relevante HPV-type(n).
Een subgroep van gevaccineerde personen kreeg bovendien 5 jaar na aanvang van de vaccinatie een provocatiedosis Gardasil.
Deze personen vertoonden een snelle en sterke anamnestische respons die de anti-HPV GMTâ s waargenomen 1 maand na dosis 3, overschreed.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Voor vaccins is de evaluatie van farmacokinetische onderzoeken niet vereist.
25 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Onderzoek naar toxiciteit na een enkele dosis en na herhaalde doses en onderzoek naar lokale tolerantie duidden niet op een speciaal risico voor mensen.
Bij zwangere ratten induceerde Gardasil na één of meerdere intramusculaire injecties een specifieke antilichaamrespons tegen HPV typen 6, 11, 16 en 18.
Tijdens de dracht en mogelijk tijdens het zogen werden de antilichamen tegen alle vier de HPV-typen op de nakomelingen overgedragen.
Er waren geen behandelingsgerelateerde effecten op de ontwikkeling, het gedrag, het reproductievermogen of de vruchtbaarheid bij de nakomelingen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride L-histidine Polysorbaat 80 Natriumboraat Water voor injectie
Voor adjuvans, zie rubriek 2.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Door het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De container in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml suspensie in een voorgevulde injectiespuit (Type 1 glas) met zuigerstop (met gesiliconeerd FluroTec bekleed broombutylelastomeer of niet-bekleed chloorbutylelastomeer) en kapje (broombutyl) voor de tip met (veiligheids)middel ter bescherming tegen de naald, zonder naald of met één of twee naald(en) â verpakkingsgrootte van 1, 10 of 20.
0,5 ml suspensie in een voorgevulde injectiespuit (Type 1 glas) met zuigerstop (met gesiliconeerd FluroTec bekleed broombutylelastomeer of niet-bekleed chloorbutylelastomeer) en kapje (broombutyl) voor de tip zonder (veiligheids)middel ter bescherming tegen de naald, zonder naald(en) of met één of twee naald(en) â verpakkingsgrootte van 1, 10 of 20.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
⢠Gardasil is beschikbaar in een voorgevulde spuit, gebruiksklaar voor intramusculaire (IM)
26 injectie, bij voorkeur in de buurt van de driehoeksspier van de bovenarm. ⢠Indien het pakket 2 naalden van verschillende lengte bevat, moet u op basis van de grootte en het gewicht van uw patiënt de juiste naald kiezen, zodat de IM-toediening correct verloopt. ⢠Parenterale geneesmiddelen moeten voor de toediening visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.
Gooi het product weg als u deeltjes of een verkleuring vaststelt.
Eventuele ongebruikte producten of afvalmateriaal moeten volgens de plaatselijke voorschriften worden weggegooid.
Gebruik van de voorgevulde spuit met naaldbeschermingskapje.
Het naaldbeschermingskapje is een plastic cilinder (naaldbeschermingskap) die voordat de dosis wordt toegediend over het reservoir zit.
Het naaldbeschermingskapje bedekt de naald na het injecteren om letsel door naaldprikken te voorkomen.Wanneer de injectie volledig wordt toegediend en de zuiger helemaal ingedrukt wordt, zet de zuiger de activeringsclips in werking.
Wanneer u de zuiger loslaat, schuift de plastic cilinder snel over de naald.
Indien in het pakket geen naald zit, moet u een naald van maximaal 25 mm lengte gebruiken, zodat het naaldbeschermingskapje de naald volledig kan bedekken.
Waarschuwing: u moet contact met de activeringsclips op het voorwerp vóór het beëindigen van de injectie vermijden (aangeduid met asterisken * in de eerste illustratie) zodat het hulpmiddel ter bescherming tegen de naald niet voortijdig in werking treedt.
Opmerking:
Zorg ervoor dat de luchtbel uit de spuit is vóór u injecteert.
De labels kunnen pas worden verwijderd nadat het vaccin is toegediend en het naaldbeschermingskapje over de naald geschoven is.
Vóór gebruik goed schudden.
Verwijder het kapje van het uiteinde van de spuit en van de naald.
Schroef de naald rechtsom op de cilinder van de spuit en druk daarbij op de 2 plastic bolletjes tot de naald stevig op de spuit vastzit.
Verwijder de naaldbescherming.
Injecteer de volledige dosis door de zuiger traag vooruit te duwen tot hij niet meer verder kan.
Opmerking:
Verminder de druk op de zuiger niet.
Terwijl u druk op de zuiger blijft uitoefenen, haalt u de spuit uit de spier van de patiënt.
Laat de zuiger voorzichtig los.
Het naaldbeschermingskapje schuift snel over de naald.
27 Om de afneembare labels te verwijderen, draait u aan de zuiger tot een gekleurd strookje verschijnt.
Trek aan het gekleurde strookje en blijf ondertussen indien nodig aan de zuiger draaien.
Voor het gebruik van de voorgevulde spuit zonder naalldbeveilingingskap
Vóór gebruik goed schudden.
Bevestig de naald door rechtsom te draaien tot de naald stevig op de spuit vastzit.
Dien de volledige dosis toe volgens het standaardprotocol.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/357/003 EU/1/06/357/004 EU/1/06/357/005 EU/1/06/357/006 EU/1/06/357/007 EU/1/06/357/008 EU/1/06/357/009 EU/1/06/357/010 EU/1/06/357/011 EU/1/06/357/012 EU/1/06/357/013 EU/1/06/357/014 EU/1/06/357/015 EU/1/06/357/016 EU/1/06/357/017 EU/1/06/357/019 EU/1/06/357/020 EU/1/06/357/021
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
20 september 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
28 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E)
BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
29 A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en)
Merck & Co., INC Sumneytown Pike P.O.Box 4 West Point PA 19486 Verenigde Staten
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39 Postbus 581 NL-2031 Haarlem Nederland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewaking
De houder van een handelsvergunning moet garanderen dat het systeem van geneesmiddelenbewaking, zoals beschreven in versie 1 (gedateerd oktober 2005) voorgesteld in module 1.8.1. van de aanvraag voor de handelsvergunning, opgesteld is en functioneert voor en tijdens de periode van commercialisatie.
Risk Management Plan
De houder van een handelsvergunning verbindt zich ertoe om de studies en bijkomende activiteiten in verband met geneesmiddelenbewaking uit te voeren zoals gedetailleerd in het Geneesmiddelenbewakingsplan, zoals overeengekomen in versie 2 (gedateerd augustus 2007) van het
30 Risk Management Plan (RMP) voorgesteld in module 1.8.2. van de aanvraag voor de handelsvergunning en elke daaropvolgende update(s) van het RMP overeengekomen door het CHMP.
Zoals gemeld in de richtlijnen van het CHMP over Risk Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet de update van het RMP op hetzelfde moment ingediend worden als de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Daarenboven moet een update van het RMP ingediend worden:
- Wanneer nieuwe informatie met een mogelijke weerslag op huidige Veiligheids
Specificaties, Geneesmiddelenbewakingsplan of risico-minimalisatie activiteiten wordt verkregen
- Binnen de 60 dagen van het bereiken van een belangrijke mijlpaal (geneesmiddelenbewaking
of risco-minimalisatie)
- Op verzoek van EMEA
Officiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC als aangepast zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.
31 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
32 A.
ETIKETTERING
33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST BUITENVERPAKKING Gardasil, suspensie voor injectie â flacon met enkelvoudige dosis, verpakking van 1, 10, 20
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Gardasil, suspensie voor injectie Humaan papillomavirusvaccin [type 6, 11, 16, 18] (recombinant, geadsorbeerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 dosis (0,5 ml) bevat:
HPV type 6 L1 eiwit HPV type 11 L1 eiwit HPV type 16 L1 eiwit HPV type 18 L1 eiwit
20 µg 40 µg 40 µg 20 µg
geadsorbeerd op amorf aluminiumhydroxyfosfaat sulfaat (225 µg Al).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, L-histidine, polysorbaat 80, natriumboraat, water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 dosis in flacon, 0,5 ml.
10 enkelvoudige doses in flacon, elk 0,5 ml.
20 enkelvoudige doses in flacon, elk 0,5 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair (i.m.) gebruik.
Goed schudden vóór gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP MM/JJJJ
34
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/357/001 â verpakking van 1 EU/1/06/357/002 â verpakking van 10 EU/1/06/357/018 â verpakking van 20
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD TEKST FLACONETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gardasil, suspensie voor injectie. i.m. gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 dosis, 0,5 ml.
6.
OVERIGE
Sanofi Pasteur MSD SNC
36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST BUITENVERPAKKING Gardasil, suspensie voor injectie â voorgevulde injectiespuit zonder naald, verpakking van 1, 10, 20
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Gardasil, suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.
Humaan papillomavirusvaccin [type 6, 11, 16, 18] (recombinant, geadsorbeerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 dosis (0,5 ml) bevat:
HPV type 6 L1 eiwit HPV type 11 L1 eiwit HPV type 16 L1 eiwit HPV type 18 L1 eiwit
20 µg 40 µg 40 µg 20 µg
geadsorbeerd op amorf aluminiumhydroxyfosfaat sulfaat (225 µg Al).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, L-histidine, polysorbaat 80, natriumboraat, water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.
1 dosis, voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml zonder naald.
10 enkelvoudige doses, voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml zonder naald.
20 enkelvoudige doses, voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml zonder naald.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair (i.m.) gebruik.
Goed schudden vóór gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP MM/JJJJ
37
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectiespuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/357/003 â verpakking van 1 EU/1/06/357/004 â verpakking van 10 EU/1/06/357/019 â verpakking van 20
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST BUITENVERPAKKING Gardasil, suspensie voor injectie â voorgevulde injectiespuit met 1 naald, verpakking van 1, 10, 20
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Gardasil, suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.
Humaan papillomavirusvaccin [type 6, 11, 16, 18] (recombinant, geadsorbeerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 dosis (0,5 ml) bevat:
HPV type 6 L1 eiwit HPV type 11 L1 eiwit HPV type 16 L1 eiwit HPV type 18 L1 eiwit
20 µg 40 µg 40 µg 20 µg
geadsorbeerd op amorf aluminiumhydroxyfosfaat sulfaat (225 µg Al).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, L-histidine, polysorbaat 80, natriumboraat, water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.
1 dosis, voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml met 1 naald.
10 enkelvoudige doses, voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml met elk 1 naald.
20 enkelvoudige doses, voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml met elk 1 naald.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair (i.m.) gebruik.
Goed schudden vóór gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
39 EXP MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectiespuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/357/005 â verpakking van 1 EU/1/06/357/006 â verpakking van 10 EU/1/06/357/020 â verpakking van 20
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST BUITENVERPAKKING Gardasil, suspensie voor injectie â voorgevulde injectiespuit met 2 naalden, verpakking van 1, 10, 20
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Gardasil, suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.
Humaan papillomavirusvaccin [type 6, 11, 16, 18] (recombinant, geadsorbeerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 dosis (0,5 ml) bevat:
HPV type 6 L1 eiwit HPV type 11 L1 eiwit HPV type 16 L1 eiwit HPV type 18 L1 eiwit
20 µg 40 µg 40 µg 20 µg
geadsorbeerd op amorf aluminiumhydroxyfosfaat sulfaat (225 µg Al).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, L-histidine, polysorbaat 80, natriumboraat, water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.
1 dosis, voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml met 2 naalden.
10 enkelvoudige doses, voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml met elk 2 naalden.
20 enkelvoudige doses, voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml met elk 2 naalden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair (i.m.) gebruik.
Goed schudden vóór gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
41 EXP MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectiespuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/357/007 â verpakking van 1 EU/1/06/357/008 â verpakking van 10 EU/1/06/357/021 â verpakking van 20
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST BUITENVERPAKKING Gardasil, suspensie voor injectie â voorgevulde injectiespuit met veiligheidsmiddel ter bescherming tegen de naald zonder naalden, verpakking van 1, 10, 20
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Gardasil, suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.
Humaan papillomavirusvaccin [type 6, 11, 16, 18] (recombinant, geadsorbeerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 dosis (0,5 ml) bevat:
HPV type 6 L1 eiwit HPV type 11 L1 eiwit HPV type 16 L1 eiwit HPV type 18 L1 eiwit
20 µg 40 µg 40 µg 20 µg
geadsorbeerd op amorf aluminiumhydroxyfosfaat sulfaat (225 µg Al).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, L-histidine, polysorbaat 80, natriumboraat, water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.
1 dosis, voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml met beschermingsmiddel tegen de naald en zonder naalden.
10 enkelvoudige doses, voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml met beschermingsmiddel tegen de naald en zonder naalden.
20 enkelvoudige doses, voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml met beschermingsmiddel tegen de naald en zonder naalden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair (i.m.) gebruik.
Goed schudden vóór gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
43
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectiespuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/357/009 â verpakking van 1 EU/1/06/357/010â verpakking van 10 EU/1/06/357/011 â verpakking van 20
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST BUITENVERPAKKING Gardasil, suspensie voor injectie â voorgevulde injectiespuit met veiligheidsmiddel ter bescherming tegen de naald met 1 naald, verpakking van 1, 10, 20
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Gardasil, suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.
Humaan papillomavirusvaccin [type 6, 11, 16, 18] (recombinant, geadsorbeerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 dosis (0,5 ml) bevat:
HPV type 6 L1 eiwit HPV type 11 L1 eiwit HPV type 16 L1 eiwit HPV type 18 L1 eiwit
20 µg 40 µg 40 µg 20 µg
geadsorbeerd op amorf aluminiumhydroxyfosfaat sulfaat (225 µg Al).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, L-histidine, polysorbaat 80, natriumboraat, water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.
1 dosis, voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml met beschermingsmiddel tegen de naald en 1 naald.
10 enkelvoudige doses, voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml met beschermingsmiddel tegen de naald en elk 1 naald.
20 enkelvoudige doses, voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml met beschermingsmiddel tegen de naald en elk 1 naald.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair (i.m.) gebruik.
Goed schudden vóór gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
45
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectiespuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/357/012 â verpakking van 1 EU/1/06/357/013 â verpakking van 10 EU/1/06/357/014 â verpakking van 20
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD TEKST BUITENVERPAKKING Gardasil, suspensie voor injectie â voorgevulde injectiespuit met veiligheidsmiddel ter bescherming tegen de naald met 2 naalden, verpakking van 1, 10, 20
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Gardasil, suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.
Humaan papillomavirusvaccin [type 6, 11, 16, 18] (recombinant, geadsorbeerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 dosis (0,5 ml) bevat:
HPV type 6 L1 eiwit HPV type 11 L1 eiwit HPV type 16 L1 eiwit HPV type 18 L1 eiwit
20 µg 40 µg 40 µg 20 µg
geadsorbeerd op amorf aluminiumhydroxyfosfaat sulfaat (225 µg Al).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, L-histidine, polysorbaat 80, natriumboraat, water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.
1 dosis, voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml met beschermingsmiddel tegen de naald en 2 naalden.
10 enkelvoudige doses, voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml met beschermingsmiddel tegen de naald en elk 2 naalden.
20 enkelvoudige doses, voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml met beschermingsmiddel tegen de naald en elk 2 naalden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair (i.m.) gebruik.
Goed schudden vóór gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
47
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectiespuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/357/015 â verpakking van 1 EU/1/06/357/016â verpakking van 10 EU/1/06/357/017 â verpakking van 20
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Etikettekst voorgevulde injectiespuit
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gardasil, suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit
i.m. gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 dosis, 0,5 ml.
6.
OVERIGE
Sanofi Pasteur MSD SNC
49 B.
BIJSLUITER (FLACON)
50 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Gardasil, suspensie voor injectie Humaan papillomavirusvaccin [type 6, 11, 16, 18] (recombinant, geadsorbeerd)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u of uw kind wordt gevaccineerd.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit vaccin is aan u of uw kind persoonlijk voorgeschreven.
Geef het niet door aan anderen.
- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Gardasil en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Gardasil gebruikt 3.
Hoe wordt Gardasil gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Gardasil 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GARDASIL EN WAARVOOR HET WORDT GEBRUIKT
Gardasil is een vaccin.
Vaccinatie met Gardasil is bedoeld als bescherming tegen ziekten veroorzaakt door typen 6, 11, 16 en 18 van het humaan papillomavirus (HPV).
Deze ziekten omvatten baarmoederhalskanker, voorstadia van kanker van de vrouwelijke genitaliën (baarmoederhals, vulva en vagina), en genitale wratten.
HPV typen 16 en 18 zijn verantwoordelijk voor ~70% van de gevallen van baarmoederhalskanker en ~ 70% van de HPV-gerelateerde prekankerletsels van vulva en vagina.
HPV typen 6 en 11 voor ongeveer 90% van de gevallen van genitale wratten.
Gardasil kan niet de ziekten veroorzaken waartegen het bescherming biedt.
Gardasil produceert type-specifieke antilichamen en in klinische onderzoeken is aangetoond dat het vaccin beschermt tegen deze HPV 6-, 11-, 16- en 18- gerelateerde ziekten bij volwassen vrouwen van 16 tot en met 26 jaar.
Het vaccin produceert ook antilichamen bij 9- tot en met 15-jarige kinderen en adolescenten.
Of deze type-specifieke antilichamen ziekte voorkomen bij volwassen mannen werd niet geëvalueerd.
Gardasil dient gebruikt te worden in overeenstemming met officiële richtlijnen.
Men verwacht dat Gardasil het grootste voordeel biedt vóór infectie met een van de typen van het humaan papillomavirus die door het vaccin in bedwang worden gehouden.
Bij personen die reeds een infectie met één of meer van de HPV-typen van het vaccin hadden, zal het vaccin bescherming bieden tegen de overige vaccingerelateerde HPV-typen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GARDASIL GEBRUIKT
Gebruik Gardasil niet:
als de te vaccineren persoon
51 ⢠allergisch (overgevoelig) is voor een van de werkzame bestanddelen of een van de andere bestanddelen van Gardasil (vermeld bij â andere bestanddelenâ â zie rubriek 6). ⢠een allergische reactie heeft ontwikkeld na een dosis Gardasil te hebben gekregen. ⢠lijdt aan een aandoening die gepaard gaat met hoge koorts.
Echter, lichte koorts of een hoge luchtweginfectie (bijvoorbeeld een verkoudheid) zijn op zichzelf geen reden om de vaccinatie te vertragen.
Wees extra voorzichtig met Gardasil:
Vertel uw arts wanneer de te vaccineren persoon:
⢠een bloedingsstoornis heeft (een ziekte waardoor u meer bloedt dan normaal), bijvoorbeeld hemofilie ⢠een verzwakt immuunsysteem heeft, bijvoorbeeld door een aangeboren stoornis of een hiv- infectie
Zoals met alle vaccins kan het zijn dat Gardasil niet bij 100% van degenen die het vaccin toegediend krijgen bescherming biedt.
Gardasil biedt niet tegen elk type van het humaan papillomavirus bescherming.
Daarom dient men geschikte voorzorgsmaatregelen tegen seksueel overdraagbare aandoeningen te blijven gebruiken.
Gardasil biedt geen bescherming tegen andere ziekten die niet door het humaan papillomavirus worden veroorzaakt.
Vaccinatie is geen vervanging voor de routinematige screening op baarmoederhalskanker.
U moet het advies van uw arts blijven volgen in verband met het uitstrijkje van de baarmoederhals/Pap-tests evenals in verband met de preventieve en beschermende maatregelen.
Over welke andere belangrijke informatie betreffende Gardasil dien ik te beschikken?
De beschermingsduur is momenteel niet bekend.
Lange termijn follow-up onderzoeken zijn gaande om te bepalen of een herhalingsdosis noodzakelijk is.
Gebruik met andere geneesmiddelen:
Gardasil kan tijdens hetzelfde bezoek samen met het hepatitis-B-vaccin worden toegediend, maar dan op een andere injectieplaats (een ander lichaamsdeel, bv. de andere arm of het andere been).
Mogelijk heeft Gardasil geen optimaal effect als:
⢠het gebruikt wordt met geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken.
In klinische onderzoeken werd de met Gardasil verkregen bescherming niet verminderd door orale of andere anticonceptiva (bv. de pil).
Vertel uw arts of apotheker wanneer de persoon voor wie het vaccin bestemd is andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunnen krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding:
Vraag uw arts om advies als de te vaccineren persoon zwanger is, probeert zwanger te worden of zwanger wordt tijdens het vaccinatieschema.
Gardasil mag aan vrouwen die borstvoeding geven of wensen te geven worden toegediend.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
52 Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat Gardasil uw rijvaardigheid of het gebruik van machines beïnvloedt.
3.
HOE WORDT GARDASIL GEBRUIKT
Uw arts dient Gardasil met een injectie toe.
De te vaccineren persoon krijgt drie doses van het vaccin toegediend.
Eerste injectie: op de gekozen datum Tweede injectie: idealiter 2 maanden na de eerste injectie Derde injectie: idealiter 6 maanden na de eerste injectie
Het doseringsschema laat flexibiliteit toe; vraag uw arts om meer informatie.
De te vaccineren persoon moet het vaccinatieschema van drie doses voltooien; zo niet dan is de te vaccineren persoon mogelijk niet volledig beschermd.
Gardasil wordt met een injectie door de huid in de spier (bij voorkeur de spier van de bovenarm of dij) toegediend.
Het vaccin mag niet in dezelfde injectiespuit met andere vaccins of oplossingen worden gemengd.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Gardasil te gebruiken:
Als u een geplande injectie mist, zal uw arts beslissen wanneer de overgeslagen dosis wordt toegediend.
Het is belangrijk dat u de aanwijzingen van uw arts of verpleegkundige opvolgt met betrekking tot de volgende bezoeken voor de vervolgdoses.
Als u op het geplande tijdstip vergeet naar uw arts terug te gaan of het voor u onmogelijk is, vraag dan uw arts om advies.
Als u nog vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle vaccins en geneesmiddelen kan Gardasil bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen kunnen optreden na het gebruik van Gardasil:
Zeer vaak (meer dan 1 op 10 patiënten), bijwerkingen op de injectieplaats: pijn, zwelling en roodheid.
Ook koorts werd gezien.
Vaak (meer dan 1 op 100 patiënten), bijwerkingen op de injectieplaats: kneuzing, jeuk.
Zeer zelden (minder dan 1 op 10.000 patiënten) werd een bemoeilijkte ademhaling (bronchospasme) gemeld.
Zelden (minder dan 1 op 1.000 patiënten), netelroos (urticaria).
Bijwerkingen die tijdens commercieel gebruik werden gerapporteerd, zijn onder andere:
Flauwvallen, soms samen met rilliingen of stijf worden.
Hoewel flauwvallen niet vaak voorkomt, moeten de patiënten gedurende 15 minuten onder observatie blijven nadat ze het HPV-vaccin hebben gekregen.
53 Allergische reacties die kunnen gepaard gaan met moeizame ademhaling, piepende adem (bronchospasmen), netelroos en uitslag werden gerapporteerd.
Soms waren deze reacties ernstig.
Net als met andere vaccins werden bijwerkingen gerapporteerd tijdens algemeen gebruik, zoals: gezwollen klieren (hals, oksel of lies), syndroom van Guillain-Barré (spierzwakte, abnormale sensaties, tintelingen in de armen, benen en het bovenlichaam), duizeligheid en hoofdpijn, misselijkheid en braken, gewrichtspijn, spierpijn, ongewone vermoeidheid of zwakheid en algemeen gevoel van onbehagen.
Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GARDASIL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik het vaccin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het flaconetiket en de doos (na EXP).
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Als u na het lezen van deze bijsluiter nog vragen hebt over Gardasil, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Wat bevat Gardasil
De werkzame bestanddelen zijn: zeer gezuiverd niet-infectieus eiwit van elk van de typen (6, 11, 16 en 18) van het humaan papillomavirus.
1 dosis (0,5 ml) bevat ongeveer:
Humaan papillomavirus1 type 6 L1 eiwit2,3 Humaan papillomavirus1 type 11 L1 eiwit2,3 Humaan papillomavirus1 type 16 L1 eiwit2,3 Humaan papillomavirus1 type 18 L1 eiwit2,3 1 Humaan papillomavirus = HPV.
2
20 microgram 40 microgram 40 microgram 20 microgram.
L1 eiwit in de vorm van virusachtige deeltjes, geproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (stam 1895)) door recombinante DNA-technologie.
3 geadsorbeerd op amorf aluminiumhydroxyfosfaat sulfaat adjuvans (225 microgram Al).
De andere bestanddelen in de vaccinsuspensie zijn:
Natriumchloride, L-histidine, polysorbaat 80, natriumboraat en water voor injecties.
Hoe ziet Gardasil er uit en wat is de inhoud van de verpakking
1 dosis Gardasil-suspensie voor injectie bevat 0,5 ml.
54 Vóór het schudden kan Gardasil er als een heldere vloeistof met een witte neerslag uit zien.
Na goed schudden is het een witte, troebele vloeistof.
Gardasil wordt geleverd in verpakkingen van 1, 10 of 20 flacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Registratiehouder:
Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrijk
Fabrikant:
Merck Sharp and Dohme, B.V., Waarderweg, 39, NL-2031 BN Haarlem, Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:
België/Belgique/Belgien Sanofi Pasteur MSD Tél/Tel: +32.2.726.95.84
Italia Sanofi Pasteur MSD Spa, Tel: +39.06.664.092.11
ÐÑлгаÑиÑ, Ä eská republika, Eesti, France, ÎÏÏÏοÏ, Latvija, Lietuva, Magyarország, Malta, Polska, România, Slovenija, Slovenská republika Sanofi Pasteur MSD SNC, Tél: +33.4.37.28.40.00
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Pasteur MSD, Tél: +32.2.726.95.84
Danmark Sanofi Pasteur MSD Tlf: +45 23 32 69 29
Nederland Sanofi Pasteur MSD, Tel: +31.23.567.96.00
Deutschland Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +49.6224.5940
Norge Sanofi Pasteur MSD, Tlf: +47.67.50.50.20
España Sanofi Pasteur MSD S.A., Tel: +34.91.371.78.00
Ãsterreich Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +43.1.866.70.22.202
Îλλάδα ÎÎÎÎÎÎ Î .Î., Τηλ: +30.210.8009111
Portugal Sanofi Pasteur MSD, SA, Tel: +351 21 470 45 50
Ireland Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +3531.468.5600
Suomi/Finland Sanofi Pasteur MSD, Puh/Tel: +358.9.565.88.30
Ãsland Sanofi Pasteur MSD, SÃmi: +32.2.726.95.84
Sverige Sanofi Pasteur MSD, Tel: +46.8.564.888.60
United Kingdom Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +44 1 628 785 291
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de 55 gezondheidszorg:
Het vaccin moet worden gebruikt zoals het wordt geleverd; een verdunning of reconstitutie is niet vereist.
De volledige aanbevolen dosis van het vaccin moet worden gebruikt.
Goed schudden vóór gebruik.
Net vóór toediening moet het vaccin goed worden geschud om de suspensie van het vaccin te behouden.
Vóór toediening moeten parenterale geneesmiddelen visueel op deeltjes en verkleuring worden gecontroleerd.
Gooi het product weg als er deeltjes aanwezig zijn of als het verkleurd blijkt te zijn.
56 B1.
BIJSLUITER (VOORGEVULDE INJECTIESPUITEN MET (VEILIGHEIDS)HULPMIDDEL TER BESCHERMING TEGEN DE NAALD)
57 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Gardasil, suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit Humaan papillomavirusvaccin [type 6, 11, 16, 18] (recombinant, geadsorbeerd)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u of uw kind wordt gevaccineerd.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit vaccin is aan u of uw kind persoonlijk voorgeschreven.
Geef het niet door aan anderen.
- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Gardasil en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Gardasil gebruikt 3.
Hoe wordt Gardasil gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Gardasil 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GARDASIL EN WAARVOOR HET WORDT GEBRUIKT
Gardasil is een vaccin.
Vaccinatie met Gardasil is bedoeld als bescherming tegen ziekten veroorzaakt door typen 6, 11, 16 en 18 van het humaan papillomavirus (HPV).
Deze ziekten omvatten baarmoederhalskanker, voorstadia van kanker van de vrouwelijke genitaliën (baarmoederhals, vulva en vagina), en genitale wratten.
HPV typen 16 en 18 zijn verantwoordelijk voor ~70% van de gevallen van baarmoederhalskanker en ~70% van de HPV-gerelateerde prekankerletsels van vulva en vagina.
HPV typen 6 en 11 voor ongeveer 90% van de gevallen van genitale wratten.
Gardasil kan niet de ziekten veroorzaken waartegen het bescherming biedt.
Gardasil produceert type-specifieke antilichamen en in klinische onderzoeken is aangetoond dat het vaccin beschermt tegen deze HPV 6-, 11-, 16- en 18- gerelateerde ziekten bij volwassen vrouwen van 16 tot en met 26 jaar.
Het vaccin produceert ook antilichamen bij 9- tot en met 15-jarige kinderen en adolescenten.
Of deze type-specifieke antilichamen ziekte voorkomen bij volwassen mannen werd niet geëvalueerd.
Gardasil dient gebruikt te worden in overeenstemming met officiële richtlijnen.
Men verwacht dat Gardasil het grootste voordeel biedt vóór infectie met een van de typen van het humaan papillomavirus die door het vaccin in bedwang worden gehouden.
Bij personen die reeds een infectie met één of meer van de HPV-typen van het vaccin hadden, zal het vaccin bescherming bieden tegen de overige vaccingerelateerde HPV-typen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GARDASIL GEBRUIKT
Gebruik Gardasil niet:
als de te vaccineren persoon
⢠allergisch (overgevoelig) is voor een van de werkzame bestanddelen of een van de andere
58 bestanddelen van Gardasil (vermeld bij â andere bestanddelenâ â zie rubriek 6). ⢠een allergische reactie heeft ontwikkeld na een dosis Gardasil te hebben gekregen. ⢠lijdt aan een aandoening die gepaard gaat met hoge koorts.
Echter, lichte koorts of een hoge luchtweginfectie (bijvoorbeeld een verkoudheid) zijn op zichzelf geen reden om de vaccinatie te vertragen.
Wees extra voorzichtig met Gardasil:
Vertel uw arts wanneer de te vaccineren persoon:
⢠een bloedingsstoornis heeft (een ziekte waardoor u meer bloedt dan normaal), bijvoorbeeld hemofilie ⢠een verzwakt immuunsysteem heeft, bijvoorbeeld door een aangeboren stoornis of een hiv- infectie
Zoals met alle vaccins kan het zijn dat Gardasil niet bij 100% van degenen die het vaccin toegediend krijgen bescherming biedt.
Gardasil biedt niet tegen elk type van het humaan papillomavirus bescherming.
Daarom dient men geschikte voorzorgsmaatregelen tegen seksueel overdraagbare aandoeningen te blijven gebruiken.
Gardasil biedt geen bescherming tegen andere ziekten die niet door het humaan papillomavirus worden veroorzaakt.
Vaccinatie is geen vervanging voor de routinematige screening op baarmoederhalskanker.
U moet het advies van uw arts blijven volgen in verband met het uitstrijkje van de baarmoederhals/Pap-tests evenals in verband met de preventieve en beschermende maatregelen.
Over welke andere belangrijke informatie betreffende Gardasil dien ik te beschikken?
De beschermingsduur is momenteel niet bekend.
Lange termijn follow-up onderzoeken zijn gaande om te bepalen of een herhalingsdosis noodzakelijk is.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Gardasil kan tijdens hetzelfde bezoek samen met het hepatitis-B-vaccin worden toegediend, maar dan op een andere injectieplaats (een ander lichaamsdeel, bv. de andere arm of het andere been).
Mogelijk heeft Gardasil geen optimaal effect als:
⢠het gebruikt wordt met geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken.
In klinische onderzoeken werd de met Gardasil verkregen bescherming niet verminderd door orale of andere anticonceptiva (bv. de pil).
Vertel uw arts of apotheker wanneer de persoon voor wie het vaccin bestemd is andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunnen krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts om advies als de te vaccineren persoon zwanger is, probeert zwanger te worden of zwanger wordt tijdens het vaccinatieschema.
Gardasil mag aan vrouwen die borstvoeding geven of wensen te geven worden toegediend.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
59 Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat Gardasil uw rijvaardigheid of het gebruik van machines beïnvloedt.
3.
HOE WORDT GARDASIL GEBRUIKT
Uw arts dient Gardasil met een injectie toe.
De te vaccineren persoon krijgt drie doses van het vaccin toegediend.
Eerste injectie: op de gekozen datum Tweede injectie: idealiter 2 maanden na de eerste injectie Derde injectie: idealiter 6 maanden na de eerste injectie
Het doseringsschema laat flexibiliteit toe; vraag uw arts om meer informatie.
De te vaccineren persoon moet het vaccinatieschema van drie doses voltooien, zo niet dan is de te vaccineren persoon mogelijk niet volledig beschermd.
Gardasil wordt met een injectie door de huid in de spier (bij voorkeur de spier van de bovenarm of dij) toegediend.
Het vaccin mag niet in dezelfde injectiespuit met andere vaccins of oplossingen worden gemengd.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Gardasil te gebruiken:
Als u een geplande injectie mist, dan zal uw arts beslissen wanneer de overgeslagen dosis wordt toegediend.
Het is belangrijk dat u de aanwijzingen van uw arts of verpleegkundige opvolgt met betrekking tot de volgende bezoeken voor de vervolgdoses.
Als u op het geplande tijdstip vergeet naar uw arts terug te gaan of het voor u onmogelijk is, vraag dan uw arts om advies.
Als u nog vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle vaccins en geneesmiddelen kan Gardasil bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen kunnen optreden na het gebruik van Gardasil:
Zeer vaak (meer dan 1 op 10 patiënten), bijwerkingen op de injectieplaats: pijn, zwelling en roodheid.
Ook koorts werd gezien.
Vaak (meer dan 1 op 100 patiënten), bijwerkingen op de injectieplaats: kneuzing, jeuk.
Zeer zelden (minder dan 1 op 10.000 patiënten) werd een bemoeilijkte ademhaling (bronchospasme) gemeld.
Zelden (minder dan 1 op 1.000 patiënten), netelroos (urticaria).
Bijwerkingen die tijdens commercieel gebruik werden gerapporteerd, zijn onder andere:
Flauwvallen, soms samen met rillingen of stijf worden.
Hoewel flauwvallen niet vaak voorkomt, moeten de patiënten gedurende 15 minuten onder observatie blijven nadat ze het HPV-vaccin hebben gekregen.
Allergische reacties die kunnen gepaard gaan met moeizame ademhaling, piepende adem
60 (bronchospasmen), netelroos en uitslag werden gerapporteerd.
Soms waren deze reacties ernstig.
Net als met andere vaccins werden bijwerkingen gerapporteerd tijdens algemeen gebruik, zoals: gezwollen klieren (hals, oksel of lies), syndroom van Guillain-Barré (spierzwakte, abnormale sensaties, tintelingen in de armen, benen en het bovenlichaam), duizeligheid en hoofdpijn, misselijkheid en braken, gewrichtspijn, spierpijn, ongewone vermoeidheid of zwakheid en algemeen gevoel van onbehagen.
Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GARDASIL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik het vaccin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het injectiespuitetiket en de doos (na EXP).
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectiespuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Als u na het lezen van deze bijsluiter nog vragen hebt over Gardasil, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Wat bevat Gardasil
De werkzame bestanddelen zijn: zeer gezuiverd niet-infectieus eiwit van elk van de typen (6, 11, 16 en 18) van het humaan papillomavirus.
1 dosis (0,5 ml) bevat ongeveer:
Humaan papillomavirus1 type 6 L1 eiwit2,3 Humaan papillomavirus1 type 11 L1 eiwit2,3 Humaan papillomavirus1 type 16 L1 eiwit2,3 Humaan papillomavirus1 type 18 L1 eiwit2,3 1 Humaan papillomavirus = HPV.
2
20 microgram 40 microgram 40 microgram 20 microgram.
L1 eiwit in de vorm van virusachtige deeltjes, geproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (stam 1895)) door recombinante DNA-technologie.
3 geadsorbeerd op amorf aluminiumhydroxyfosfaat sulfaat adjuvans (225 microgram Al).
De andere bestanddelen in de vaccinsuspensie zijn:
Natriumchloride, L-histidine, polysorbaat 80, natriumboraat en water voor injecties.
Hoe ziet Gardasil er uit en wat is de inhoud van de verpakking
1 dosis Gardasil-suspensie voor injectie bevat 0,5 ml.
Vóór het schudden kan Gardasil er als een heldere vloeistof met een witte neerslag uit zien.
Na goed
61 schudden is het een witte, troebele vloeistof.
Gardasil is verkrijgbaar in verpakkingen van 1, 10 of 20 voorgevulde injectiespuiten met (veiligheids)hulpmiddel ter bescherming tegen de naald.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Registratiehouder:
Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrijk
Fabrikant:
Merck Sharp and Dohme, B.V., Waarderweg, 39, NL-2031 BN Haarlem, Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:
België/Belgique/Belgien Sanofi Pasteur MSD Tél/Tel: +32.2.726.95.84
Italia Sanofi Pasteur MSD Spa, Tel: +39.06.664.092.11
ÐÑлгаÑиÑ, Ä eská republika, Eesti, France, ÎÏÏÏοÏ, Latvija, Lietuva, Magyarország, Malta, Polska, România, Slovenija, Slovenská republika Sanofi Pasteur MSD SNC, Tél: +33.4.37.28.40.00
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Pasteur MSD, Tél: +32.2.726.95.84
Danmark Sanofi Pasteur MSD Tlf: +45 23 32 69 29
Nederland Sanofi Pasteur MSD, Tel: +31.23.567.96.00
Deutschland Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +49.6224.5940
Norge Sanofi Pasteur MSD, Tlf: +47.67.50.50.20
España Sanofi Pasteur MSD S.A., Tel: +34.91.371.78.00
Ãsterreich Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +43.1.866.70.22.202
Îλλάδα ÎÎÎÎÎÎ Î .Î., Τηλ: +30.210.8009111
Portugal Sanofi Pasteur MSD, SA, Tel: +351 21 470 45 50
Ireland Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +3531.468.5600
Suomi/Finland Sanofi Pasteur MSD, Puh/Tel: +358.9.565.88.30
Ãsland Sanofi Pasteur MSD, SÃmi: +32.2.726.95.84
Sverige Sanofi Pasteur MSD, Tel: +46.8.564.888.60
United Kingdom Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +44 1 628 785 291
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de 62 gezondheidszorg:
⢠Gardasil is beschikbaar in een voorgevulde spuit, met (veiligheids)hulpmiddel ter bescherming tegen de naald gebruiksklaar voor intramusculaire (IM) injectie, bij voorkeur in de buurt van de driehoeksspier van de bovenarm. ⢠Indien het pakket 2 naalden van verschillende lengte bevat, moet u op basis van de grootte en het gewicht van uw patiënt de juiste naald kiezen, zodat de IM-toediening correct verloopt. ⢠Parenterale geneesmiddelen moeten voor de toediening visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.
Gooi het product weg als u deeltjes of een verkleuring vaststelt.
Eventuele ongebruikte producten of afvalmateriaal moeten volgens de plaatselijke voorschriften worden weggegooid.
Het naaldbeschermingskapje is een plastic cilinder (naaldbeschermingskap) die voordat de dosis wordt toegediend over het reservoir zit.
Het naaldbeschermingskapje bedekt de naald na het injecteren om letsel door naaldprikken te voorkomen.Wanneer de injectie volledig wordt toegediend en de zuiger helemaal ingedrukt wordt, zet de zuiger de activeringsclips in werking.
Wanneer u de zuiger loslaat, schuift de plastic cilinder snel over de naald.
Indien in het pakket geen naald zit, moet u een naald van maximaal 25 mm lengte gebruiken, zodat het naaldbeschermingskapje de naald volledig kan bedekken.
Waarschuwing: u moet contact met de activeringsclips op het voorwerp vóór het beëindigen van de injectie vermijden (aangeduid met asterisken * in de eerste illustratie) zodat het hulpmiddel ter bescherming tegen de naald niet voortijdig in werking treedt.
Opmerking:
Zorg ervoor dat de luchtbel uit de spuit is vóór u injecteert.
De labels kunnen pas worden verwijderd nadat het vaccin is toegediend en het naaldbeschermingskapje over de naald geschoven is.
Vóór gebruik goed schudden.
Verwijder het kapje van het uiteinde van de spuit en van de naald.
Schroef de naald rechtsom op de cilinder van de spuit en druk daarbij op de 2 plastic bolletjes tot de naald stevig op de spuit vastzit.
Verwijder de naaldbescherming.
Injecteer de volledige dosis door de zuiger traag vooruit te duwen tot hij niet meer verder kan.
Opmerking:
Verminder de druk op de zuiger niet.
Terwijl u druk op de zuiger blijft uitoefenen, haalt u de spuit uit de spier van de patiënt.
63 Laat de zuiger voorzichtig los.
Het naaldbeschermingskapje schuift snel over de naald.
Om de afneembare labels te verwijderen, draait u aan de zuiger tot een gekleurd strookje verschijnt.
Trek aan het gekleurde strookje en blijf ondertussen indien nodig aan de zuiger draaien.
64 B2.
BIJSLUITER (VOORGEVULDE INJECTIESPUITEN ZONDER (VEILIGHEIDS)HULPMIDDEL TER BESCHERMING TEGEN DE NAALD)
65 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Gardasil, suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit Humaan papillomavirusvaccin [type 6, 11, 16, 18] (recombinant, geadsorbeerd)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u of uw kind wordt gevaccineerd.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit vaccin is aan u of uw kind persoonlijk voorgeschreven.
Geef het niet door aan anderen.
- Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Gardasil en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Gardasil gebruikt 3.
Hoe wordt Gardasil gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Gardasil 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GARDASIL EN WAARVOOR HET WORDT GEBRUIKT
Gardasil is een vaccin.
Vaccinatie met Gardasil is bedoeld als bescherming tegen ziekten veroorzaakt door typen 6, 11, 16 en 18 van het humaan papillomavirus (HPV).
Deze ziekten omvatten baarmoederhalskanker, voorstadia van kanker van de vrouwelijke genitaliën (baarmoederhals, vulva en vagina), en genitale wratten.
HPV typen 16 en 18 zijn verantwoordelijk voor ~70% van de gevallen van baarmoederhalskanker en en ~ 70% van de HPV-gerelateerde prekankerletsels van vulva en vagina.
HPV typen 6 en 11 voor ongeveer 90% van de gevallen van genitale wratten.
Gardasil kan niet de ziekten veroorzaken waartegen het bescherming biedt.
Gardasil produceert type-specifieke antilichamen en in klinische onderzoeken is aangetoond dat het vaccin beschermt tegen deze HPV 6-, 11-, 16- en 18- gerelateerde ziekten bij volwassen vrouwen van 16 tot en met 26 jaar.
Het vaccin produceert ook antilichamen bij 9- tot en met 15-jarige kinderen en adolescenten.
Of deze type-specifieke antilichamen ziekte voorkomen bij volwassen mannen werd niet geëvalueerd.
Gardasil dient gebruikt te worden in overeenstemming met officiële richtlijnen.
Men verwacht dat Gardasil het grootste voordeel biedt vóór infectie met een van de typen van het humaan papillomavirus die door het vaccin in bedwang worden gehouden.
Bij personen die reeds een infectie met één of meer van de HPV-typen van het vaccin hadden, zal het vaccin bescherming bieden tegen de overige vaccingerelateerde HPV-typen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GARDASIL GEBRUIKT
Gebruik Gardasil niet:
als de te vaccineren persoon
⢠allergisch (overgevoelig) is voor een van de werkzame bestanddelen of een van de andere
66 bestanddelen van Gardasil (vermeld bij â andere bestanddelenâ â zie rubriek 6). ⢠een allergische reactie heeft ontwikkeld na een dosis Gardasil te hebben gekregen. ⢠lijdt aan een aandoening die gepaard gaat met hoge koorts.
Echter, lichte koorts of een hoge luchtweginfectie (bijvoorbeeld een verkoudheid) zijn op zichzelf geen reden om de vaccinatie te vertragen.
Wees extra voorzichtig met Gardasil:
Vertel uw arts wanneer de te vaccineren persoon:
⢠een bloedingsstoornis heeft (een ziekte waardoor u meer bloedt dan normaal), bijvoorbeeld hemofilie ⢠een verzwakt immuunsysteem heeft, bijvoorbeeld door een aangeboren stoornis of een hiv- infectie
Zoals met alle vaccins kan het zijn dat Gardasil niet bij 100% van degenen die het vaccin toegediend krijgen bescherming biedt.
Gardasil biedt niet tegen elk type van het humaan papillomavirus bescherming.
Daarom dient men geschikte voorzorgsmaatregelen tegen seksueel overdraagbare aandoeningen te blijven gebruiken.
Gardasil biedt geen bescherming tegen andere ziekten die niet door het humaan papillomavirus worden veroorzaakt.
Vaccinatie is geen vervanging voor de routinematige screening op baarmoederhalskanker.
U moet het advies van uw arts blijven volgen in verband met het uitstrijkje van de baarmoederhals/Pap-tests evenals in verband met de preventieve en beschermende maatregelen.
Over welke andere belangrijke informatie betreffende Gardasil dien ik te beschikken?
De beschermingsduur is momenteel niet bekend.
Lange termijn follow-up onderzoeken zijn gaande om te bepalen of een herhalingsdosis noodzakelijk is.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Gardasil kan tijdens hetzelfde bezoek samen met het hepatitis-B-vaccin worden toegediend, maar dan op een andere injectieplaats (een ander lichaamsdeel, bv. de andere arm of het andere been).
Mogelijk heeft Gardasil geen optimaal effect als:
⢠het gebruikt wordt met geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken.
In klinische onderzoeken werd de met Gardasil verkregen bescherming niet verminderd door orale of andere anticonceptiva (bv. de pil).
Vertel uw arts of apotheker wanneer de persoon voor wie het vaccin bestemd is andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunnen krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts om advies als de te vaccineren persoon zwanger is, probeert zwanger te worden of zwanger wordt tijdens het vaccinatieschema.
Gardasil mag aan vrouwen die borstvoeding geven of wensen te geven worden toegediend.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
67 Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat Gardasil uw rijvaardigheid of het gebruik van machines beïnvloedt.
3.
HOE WORDT GARDASIL GEBRUIKT
Uw arts dient Gardasil met een injectie toe.
De te vaccineren persoon krijgt drie doses van het vaccin toegediend.
Eerste injectie: op de gekozen datum Tweede injectie: idealiter 2 maanden na de eerste injectie Derde injectie: idealiter 6 maanden na de eerste injectie
Het doseringsschema laat flexibiliteit toe; vraag uw arts om meer informatie.
De te vaccineren persoon moet het vaccinatieschema van drie doses voltooien, zo niet dan is de te vaccineren persoon mogelijk niet volledig beschermd.
Gardasil wordt met een injectie door de huid in de spier (bij voorkeur de spier van de bovenarm of dij) toegediend.
Het vaccin mag niet in dezelfde injectiespuit met andere vaccins of oplossingen worden gemengd.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Gardasil te gebruiken:
Als u een geplande injectie mist, dan zal uw arts beslissen wanneer de overgeslagen dosis wordt toegediend.
Het is belangrijk dat u de aanwijzingen van uw arts of verpleegkundige opvolgt met betrekking tot de volgende bezoeken voor de vervolgdoses.
Als u op het geplande tijdstip vergeet naar uw arts terug te gaan of het voor u onmogelijk is, vraag dan uw arts om advies.
Als u nog vragen hebt over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle vaccins en geneesmiddelen kan Gardasil bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen kunnen optreden na het gebruik van Gardasil:
Zeer vaak (meer dan 1 op 10 patiënten), bijwerkingen op de injectieplaats: pijn, zwelling en roodheid.
Ook koorts werd gezien.
Vaak (meer dan 1 op 100 patiënten), bijwerkingen op de injectieplaats: kneuzing, jeuk.
Zeer zelden (minder dan 1 op 10.000 patiënten) werd een bemoeilijkte ademhaling (bronchospasme) gemeld.
Zelden (minder dan 1 op 1.000 patiënten), netelroos (urticaria).
Bijwerkingen die tijdens commercieel gebruik werden gerapporteerd, zijn onder andere:
Flauwvallen, soms samen met rillingen of stijf worden.
Hoewel flauwvallen niet vaak voorkomt, moeten de patiënten gedurende 15 minuten onder observatie blijven nadat ze het HPV-vaccin hebben gekregen.
Allergische reacties die kunnen gepaard gaan met moeizame ademhaling, piepende adem
68 (bronchospasmen), netelroos en uitslag werden gerapporteerd.
Soms waren deze reacties ernstig.
Net als met andere vaccins werden bijwerkingen gerapporteerd tijdens algemeen gebruik, zoals: gezwollen klieren (hals, oksel of lies), syndroom van Guillain-Barré (spierzwakte, abnormale sensaties, tintelingen in de armen, benen en het bovenlichaam), duizeligheid en hoofdpijn, misselijkheid en braken, gewrichtspijn, spierpijn, ongewone vermoeidheid of zwakheid en algemeen gevoel van onbehagen.
Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GARDASIL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik het vaccin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het injectiespuitetiket en de doos (na EXP).
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectiespuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Als u na het lezen van deze bijsluiter nog vragen hebt over Gardasil, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Wat bevat Gardasil
De werkzame bestanddelen zijn: zeer gezuiverd niet-infectieus eiwit van elk van de typen (6, 11, 16 en 18) van het humaan papillomavirus.
1 dosis (0,5 ml) bevat ongeveer:
Humaan papillomavirus1 type 6 L1 eiwit2,3 Humaan papillomavirus1 type 11 L1 eiwit2,3 Humaan papillomavirus1 type 16 L1 eiwit2,3 Humaan papillomavirus1 type 18 L1 eiwit2,3 1 Humaan papillomavirus = HPV.
2
20 microgram 40 microgram 40 microgram 20 microgram.
L1 eiwit in de vorm van virusachtige deeltjes, geproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (stam 1895)) door recombinante DNA-technologie.
3 geadsorbeerd op amorf aluminiumhydroxyfosfaat sulfaat adjuvans (225 microgram Al).
De andere bestanddelen in de vaccinsuspensie zijn:
Natriumchloride, L-histidine, polysorbaat 80, natriumboraat en water voor injecties.
Hoe ziet Gardasil er uit en wat is de inhoud van de verpakking
1 dosis Gardasil-suspensie voor injectie bevat 0,5 ml.
Vóór het schudden kan Gardasil er als een heldere vloeistof met een witte neerslag uit zien.
Na goed
69 schudden is het een witte, troebele vloeistof.
Gardasil is verkrijgbaar in verpakkingen van 1, 10 of 20 voorgevulde injectiespuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Registratiehouder:
Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrijk
Fabrikant:
Merck Sharp and Dohme, B.V., Waarderweg, 39, NL-2031 BN Haarlem, Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:
België/Belgique/Belgien Sanofi Pasteur MSD Tél/Tel: +32.2.726.95.84
Italia Sanofi Pasteur MSD Spa, Tel: +39.06.664.092.11
ÐÑлгаÑиÑ, Ä eská republika, Eesti, France, ÎÏÏÏοÏ, Latvija, Lietuva, Magyarország, Malta, Polska, România, Slovenija, Slovenská republika Sanofi Pasteur MSD SNC, Tél: +33.4.37.28.40.00
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Pasteur MSD, Tél: +32.2.726.95.84
Danmark Sanofi Pasteur MSD Tlf: +45 23 32 69 29
Nederland Sanofi Pasteur MSD, Tel: +31.23.567.96.00
Deutschland Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +49.6224.5940
Norge Sanofi Pasteur MSD, Tlf: +47.67.50.50.20
España Sanofi Pasteur MSD S.A., Tel: +34.91.371.78.00
Ãsterreich Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +43.1.866.70.22.202
Îλλάδα ÎÎÎÎÎÎ Î .Î., Τηλ: +30.210.8009111
Portugal Sanofi Pasteur MSD, SA, Tel: +351 21 470 45 50
Ireland Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +3531.468.5600
Suomi/Finland Sanofi Pasteur MSD, Puh/Tel: +358.9.565.88.30
Ãsland Sanofi Pasteur MSD, SÃmi: +32.2.726.95.84
Sverige Sanofi Pasteur MSD, Tel: +46.8.564.888.60
United Kingdom Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +44 1 628 785 291
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
70 ⢠Gardasil is beschikbaar in een voorgevulde spuit, gebruiksklaar voor intramusculaire (IM) injectie, bij voorkeur in de buurt van de driehoeksspier van de bovenarm. ⢠Indien het pakket 2 naalden van verschillende lengte bevat, moet u op basis van de grootte en het gewicht van uw patiënt de juiste naald kiezen, zodat de IM-toediening correct verloopt. ⢠Parenterale geneesmiddelen moeten voor de toediening visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.
Gooi het product weg als u deeltjes of een verkleuring vaststelt.
Eventuele ongebruikte producten of afvalmateriaal moeten volgens de plaatselijke voorschriften worden weggegooid.
Vóór gebruik goed schudden.
Bevestig de naald door rechtsom te draaien tot de naald stevig op de spuit vastzit.
Dien de volledige dosis toe volgens het standaardprotocol.
71
| human medication | gardasil |
European Medicines Agency
Londen, 16 augustus 2007 Doc.
Ref.
EMEA/374268/2007
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van GARENOXACINMESYLAAT
Algemene internationale benaming (INN): garenoxacin
Op 25 juli 2007 heeft Schering-Plough Europe het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel medegedeeld de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van Garenoxacinmesylaat 400 mg en 600 mg filmomhulde tabletten en 2 mg/ml oplossing voor infusie in te trekken.
De aangevraagde indicatie was de behandeling van bacteriële infecties.
Wat is Garenoxacinmesylaat?
Garenoxacinmesylaat is een geneesmiddel dat in de handel had moeten komen in de vorm van tabletten (400 mg en 600 mg) en in de vorm van een oplossing voor infusie (indruppeling in een ader).
Voor welke behandeling was Garenoxacinmesylaat bedoeld?
Garenoxacinmesylaat was bedoeld voor de behandeling van volwassenen met de volgende infecties: ⢠acute bacteriële exacerbatie (verergering) van chronische bronchitis (langdurige ontsteking van de luchtwegen in de longen), ⢠acute bacteriële sinusitis (kortstondige ontsteking van de sinussen of neusbijholten, holle ruimten in de botten boven en naast de neus), ⢠buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie (longontsteking), ⢠ontstekingen van de huid en het weefsel vlak onder de huid, waaronder voetinfecties bij diabetespatiënten, ⢠gecompliceerde intra-abdominale infecties (ontstekingen in de buikholte), waaronder ontstekingen na een operatie en acute bekkenontstekingen.
Garenoxacinmesylaat zou alleen worden gebruikt wanneer bekend was dat deze infecties veroorzaakt werden door bacteriën die gevoelig zijn voor het geneesmiddel.
Hoe werd verwacht dat Garenoxacinmesylaat zou werken?
Garenoxacinmesylaat is een antibioticum dat behoort tot de klasse van de "chinolonen".
Het gaat de werking tegen van enzymen die de bacterie nodig heeft om DNA aan te maken.
Op die manier zorgt Garenoxacinmesylaat ervoor dat bepaalde typen bacteriën niet kunnen groeien en zich niet kunnen vermenigvuldigen.
Dit kan helpen bij de behandeling van bepaalde typen bacteriële infecties.
Welke documentatie heeft de firma bij het CHMP ingediend om de aanvraag te ondersteunen?
De werking van Garenoxacinmesylaat werd eerst in experimentele modellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Garenoxacinmesylaat werd onderzocht in 19 studies waarbij in totaal meer dan 7 000 patiënten waren betrokken met bacteriële infecties van de typen die men verwachtte met het geneesmiddel te kunnen behandelen.
Sommige van deze studies, die een aantal jaar geleden werden uitgevoerd, waren niet opgezet volgens de recentste aanbevelingen voor het onderzoeken van nieuwe antibiotica.
In bijna alle studies werd het geneesmiddel vergeleken met andere antibiotica (clarithromycine, amoxicilline/clavulaanzuur, amoxicilline, levofloxacine, ceftriaxon, erythromycine, azithromycine, piptazobactam of metronidazol).
In alle studies was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid het percentage patiënten bij wie de infectie binnen vijf dagen na de behandeling
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged genezen was, hoewel het moment waarop de werkzaamheid werd beoordeeld afhankelijk was van het type behandelde infectie.
In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?
De firma trok de aanvraag in op dag 180.
Nadat het CHMP de antwoorden van de firma op zijn lijst vragen had beoordeeld, bleven er nog enkele onopgeloste problemen.
Eerder had de firma de aanvraag al ingetrokken voor een aantal indicaties, evenals voor de oplossing voor infusie.
Doorgaans heeft het CHMP 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen.
Na het bestuderen van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP een vragenlijst op (op dag 120), die naar de firma gestuurd wordt.
Het CHMP bestudeert vervolgens de antwoorden van de firma en stelt haar eventuele aanvullende vragen (op dag 180) alvorens een advies uit te brengen.
Nadat het CHMP zijn advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk 2 maanden voordat de Europese Commissie een vergunning verleent.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
Op basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP, had het CHMP op het ogenblik van de intrekking twijfels en was het de voorlopige mening toegedaan dat Garenoxacinmesylaat niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van bacteriële infecties.
Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?
Het CHMP betwijfelde dat er voldoende bewijs was om de werkzaamheid van het geneesmiddel aan te tonen voor de behandeling van sommige van de infecties waarvoor het bedoeld was.
Daarnaast had het CHMP bedenkingen ten aanzien van de bijwerkingen van Garenoxacinmesylaat, met name het risico van lage bloeddruk.
Bovendien was het onduidelijk of het geneesmiddel invloed had op de regeling van de glucosespiegels (suikerconcentratie) in het lichaam.
Daarom was het CHMP op het tijdstip van de intrekking van mening dat het voordeel van Garenoxacinmesylaat onvoldoende werd aangetoond en niet opwoog tegen de vastgestelde risicoâ s.
Welke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag?
De brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag, kan men hier vinden.
Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Garenoxacinmesylaat?
De firma heeft het CHMP laten weten dat er geen nieuwe patiënten worden opgenomen in klinische proeven met Garenoxacinmesylaat en dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die momenteel aan deze proeven deelnemen.
Indien u deelneemt aan een klinische proef en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met de arts bij wie u in behandeling bent.
©EMEA 2007
2/2
| human medication | garenoxacinmesylate |
European Medicines Agency
Londen, 15 november 2007 Doc.
Ref.
EMEA/519568/2007
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van GASTROMOTAL
Algemene internationale benaming (INN):
1-13C-caprylzuur
Op 5 november 2007 heeft INFAI, Institut für biomedizinische Analytik & NMR-Imaging GmbH, het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van zijn beslissing om zijn aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van Gastromotal in te trekken.
Gastromotal was bedoeld om bij motiliteitsstoornissen van de maag in vivo de tijd tot halve maaglediging van vast voedsel vast te stellen.
Wat is Gastromotal?
Gastromotal is een middel voor diagnostisch onderzoek.
Het zou worden geleverd in de vorm van een spuit met een vloeistof om te drinken, met daarin de werkzame stof 1-13C-caprylzuur (90 mg).
Voor welke behandeling was Gastromotal bedoeld?
Gastromotal zou worden gebruikt voor diagnosticering van vertraagde maaglediging bij patiënten met maagproblemen.
Hoe werd verwacht dat Gastromotal zou werken?
De werkzame stof in Gastromotal, 1-13C-caprylzuur, is een natuurlijke chemische verbinding, caprylzuur, die is gemerkt met koolstof-13 (13C).
Dit wil zeggen dat het in plaats van koolstof-12 (12C), de vorm van het koolstofatoom die het meest in de natuur voorkomt, 13C bevat, een niet- radioactieve zeldzame vorm van het koolstofatoom.
Wanneer een patiënt een met een testmaaltijd vermengde dosis Gastromotal inneemt, komt de stof met het voedsel in de maag terecht.
Wanneer het voedsel geleidelijk vanuit de maag in de darm arriveert, wordt het Gastromotal meegevoerd, in het bloed opgenomen en afgebroken.
Hierbij ontstaat met 13C gemerkt kooldioxide, dat via de uitgeademde lucht het lichaam verlaat.
Dit gemerkte kooldioxide kan worden aangetoond in ademmonsters die gedurende de vier uur na de testmaaltijd elke 15 tot 30 minuten worden afgenomen.
Zo kan aan de hand van de snelheid waarmee het gemerkte kooldioxide aan de uitgeademde lucht wordt afgegeven, de vordering van de maaglediging worden bepaald.
Welke documentatie heeft de firma bij het CHMP ingediend als ondersteuning van de aanvraag?
De werking van Gastromotal werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
De werkzaamheid van Gastromotal is vergeleken met die van een standaardtest, 99Tc-scintigrafie genaamd (een type scan waarbij gebruikt wordt gemaakt van radioactieve merkstoffen) in twee hoofdonderzoeken waaraan in totaal 310 volwassenen deelnamen.
Dit waren zowel gezonde vrijwilligers als patiënten met maagproblemen.
In beide onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid dezelfde, namelijk hoe lang het duurde voor de helft van de vaste maaginhoud verder was getransporteerd.
In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?
De firma trok de aanvraag in op dag 200 van de beoordelingsfase.
Het CHMP beoordeelde de
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2008 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged antwoorden van de firma op een lijst vragen.
Normaal gesproken heeft het CHMP maximaal 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen.
Na het bestuderen van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP (op dag 120) een vragenlijst op, die naar de firma wordt gestuurd.
Wanneer deze vragen zijn beantwoord, bestudeert het CHMP de antwoorden en stelt het, alvorens een advies uit te brengen, op dag 180 eventuele verdere vragen.
Nadat het CHMP advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk ongeveer twee maanden voordat de Europese Commissie een vergunning afgeeft.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
Op basis van de bestudering van de informatie en het antwoord van de firma op de vragenlijst van het CHMP, had het Comité op het ogenblik van de intrekking enkele bedenkingen en was het de voorlopige mening toegedaan dat Gastromotal niet goedgekeurd kon worden voor diagnosticering van vertraagde maaglediging.
Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?
Het CHMP betwijfelde dat de betrouwbaarheid en bruikbaarheid van Gastromotal voor diagnosticering van vertraagde maaglediging voldoende was aangetoond.
In de hoofdonderzoeken was de mate van overeenkomst tussen Gastromotal en de standaardtest te laag om aanvaardbaar te zijn, en leidde toepassing van Gastromotal tot een aanzienlijk risico van vals-positieve en vals-negatieve uitslagen.
Dit had gevolgen kunnen hebben voor de door artsen gekozen typen behandeling, als deze zich door de testresultaten hadden laten leiden.
Daarom was het CHMP op het ogenblik van de intrekking de mening toegedaan dat een voordeel van Gastromotal onvoldoende was aangetoond en dat eventuele voordelen niet opwogen tegen de vastgestelde risicoâ s.
Welke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag?
De brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag, is hier te vinden.
Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Gastromotal of dit middel met speciale toestemming krijgen toegediend?
De firma heeft het CHMP laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische proeven met Gastromotal of het middel met speciale toestemming krijgen.
Indien u deelneemt aan een klinische proef of het middel met speciale toestemming krijgt en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met de uw behandelend arts.
©EMEA 2008
2/2
| human medication | gastromotal |
European Medicines Agency
Londen, 19 juli 2007 Doc.ref.
EMEA/321164/2007
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE DE AANBEVELING TOT WEIGERING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van GENASENSE
Algemene internationale benaming (INN): oblimersen
Op 26 april 2007 bracht het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) een negatief advies uit en adviseerde het de weigering van een vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel Genasense 30 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie, bedoeld voor de behandeling van gevorderd of gemetastaseerd melanoom.
De firma die de vergunning had aangevraagd, is Genta Development Limited.
De aanvrager verzocht om een nieuwe overweging van het advies.
Na de gronden voor dit verzoek te hebben onderzocht, bestudeerde het CHMP het negatieve advies opnieuw en bevestigde het op 19 juli 2007 de weigering van de vergunning voor het in de handel brengen.
Wat is Genasense?
Genasense is een geneesmiddel dat de werkzame stof oblimersen bevat.
Het wordt bereid in de vorm van een oplossing die wordt toegediend door intraveneuze infusie (indruppeling in een ader).
Voor welke behandeling was Genasense bedoeld?
Genasense was bedoeld voor de behandeling van patiënten met melanoom (een vorm van huidkanker die cellen aantast die 'melanocyten' heten) bij wie de ziekte is gevorderd (d.w.z. dat het gezwel niet kan worden verwijderd door chirurgie alleen) of gemetastaseerd (zich verspreid heeft naar andere delen van het lichaam).
Genasense zou worden gebruikt in combinatie met dacarbazine (een ander antikankergeneesmiddel).
Hoe werd verwacht dat Genasense zou werken?
Oblimersen, de werkzame stof van Genasense, is een antineoplastisch geneesmiddel.
Er wordt aangenomen dat het werkt door te voorkomen dat cellen het eiwit Bcl-2 aanmaken.
Dit eiwit stelt kankercellen normaal in staat om te overleven door te voorkomen dat ze â zelfmoordâ (apoptose) plegen.
Verwacht werd dat Genasense, door de productie van Bcl-2 te blokkeren, de kankercellen gevoeliger zou maken voor factoren die celdood veroorzaken, waaronder antikankergeneesmiddelen zoals dacarbazine.
Dit zou de groei van de tumor vertragen.
Oblimersen is een â antisense-oligonucleotideâ (een klein synthetisch nucleïnezuur).
Het bindt zich aan het â boodschapper-RNAâ (mRNA), dat de cel normaliter instructies geeft voor het aanmaken van Bcl- 2.
Hierdoor wordt de cel gestimuleerd om het mRNA te vernietigen, zodat de productie van het eiwit wordt geblokkeerd.
Welke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?
De werking van Genasense werd eerst in experimentele modellen getest, voordat ze bij mensen werd onderzocht.
Genasense is ook onderzocht bij 771 patiënten met gevorderd of gemetastaseerd melanoom.
De werking van Genasense in combinatie met dacarbazine werd vergeleken met die van dacarbazine alleen.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was overleving.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Wat waren de grootste problemen die geleid hebben tot de aanbeveling tot weigering van de vergunning voor het in de handel brengen?
In de hoofdstudie van patiënten met melanoom lagen de overlevingskansen van de patiënten die Genasense met dacarbazine toegediend kregen heel dicht bij die van de patiënten die alleen dacarbazine toegediend kregen.
De studie toonde dus niet aan dat Genasense werkzaam was bij de behandeling van melanoom.
De behandeling met Genasense ging bovendien gepaard met bijwerkingen.
Op dat tijdstip was het CHMP van mening dat de voordelen van Genasense bij de behandeling van gevorderd of gemetastaseerd melanoom niet groter waren dan de risico's, zodat het de aanbeveling gaf om de vergunning voor het in de handel brengen van Genasense te weigeren.
Deze weigering van het CHMP werd bevestigd na hernieuwde overweging.
Welke gevolgen heeft de weigering voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven of programma's voor gebruik in schrijnende gevallen met Genasense?
De firma heeft het CHMP meegedeeld dat de weigering geen gevolgen heeft voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische proeven of programma's voor gebruik in schrijnende gevallen met Genasense.
Indien u deelneemt aan een klinische proef of een programma voor gebruik in schrijnende gevallen en u meer informatie over uw behandeling wenst, neem dan contact op met de arts bij wie u in behandeling bent.
©EMEA 2007
Blz.
2/2
| human medication | genasense |
BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN GEÃMPLEMENTEERD MOETEN WORDEN
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN GEÃMPLEMENTEERD MOETEN WORDEN
De lidstaten moeten garanderen dat alle hieronder beschreven voorwaarden of beperkingen met betrekking tot een veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel geïmplementeerd worden:
Gliolan mag alleen worden gebruikt door neurochirurgen die een trainingscursus hebben gevolgd die voldoet aan de hieronder weergegeven eisen:
De lidstaten zullen voorafgaand aan het in de handel brengen met de houder van de vergunning voor het in de handel brengen maatregelen overeenkomen voor de implementatie van het volgende: â Een trainingscursus voor neurochirurgen die is gericht op het minimaliseren van het risico en het ondersteunen van een veilig en doelmatig gebruik van het product.
De trainingscursus vindt plaats in een bevoegd opleidingscentrum waarbij bevoegde opleiders worden ingezet.
Deze cursus bestaat uit stappen die zijn gericht op het minimaliseren van de bijwerkingen die kunnen optreden bij chirurgie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan (met name ernstige neurologische bijwerkingen) aan de hand van een adequate voorlichting over:
a) de theorie en de belangrijkste principes van chirurgie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan en resectie van maligne gliomen, waaronder methoden voor identificatie van eloquente gebieden, b) instructies ter plekke over het gebruik van de fluorescentiemicroscoop, waarbij ook aandacht wordt besteed aan valkuilen en probleemherkenning, c) differentiatie van de fluorescentie-intensiteit, handhaven van een veilige afstand van eloquente gebieden, enz., d) de praktijk van chirurgie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan (waaronder deelname aan minimaal één operatie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan in de operatiekamer, waarbij ter plekke instructies over het gebruik van de microscoop of een demonstratie van een resectie onder geleide van fluorescentie per video worden gegeven), e) de huidige stand van zaken inzake de voordelen en risico's van cytoreductieve chirurgie bij de behandeling van patiënten met maligne gliomen, f) de theoretische basis voor accumulatie van porfyrine in maligne gliomen, g) de technische principes achter resectie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan, h) het vaststellen van geschikte kandidaten voor resectie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan, i) het in de juiste dosering en op basis van het juiste tijdschema toepassen van Gliolan, en het belang van gelijktijdig gebruik van corticosteroïden, j) bepalen welke patiënten een verhoogd risico hebben op neurologische uitval bij resectie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan waarbij de nadruk met name ligt op afasie en op andere kritische focale gebreken, k) technieken voor het verminderen van de intraoperatieve risico's (microchirurgische techniek, neurofysiologische bewaking, keuze van benadering) en hoe deze kunnen worden geïmplementeerd, l) het vaststellen van fluorescentie voor resectie bij gebruik van de operatiemicroscoop bij handmatig gebruik in de operatiekamer, m) de voordelen en risico's van resectie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan,
De minimale vereisten voor een bevoegde opleider zijn:
- geregistreerd als neurochirurg in overeenstemming met lokale en nationale vereisten,
- eerdere succesvolle deelname aan een trainingscursus of een daaraan gelijkwaardige cursus
tijdens een fase-III-onderzoek,
2
- ervaring met chirurgie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan in minimaal
20 gevallen.
De minimale vereisten voor een bevoegd opleidingscentrum zijn:
- de beschikking hebben over een microscoop die is aangepast voor resectie onder geleide van
fluorescentie,
- voldoende casussen (minimaal 10 patiënten per jaar) op het gebied van maligne gliomen
(WHO-graad III en IV),
- neurofysiologische bewakingstechnieken voor chirurgie in eloquente hersengebieden.
3
European Medicines Agency
EMEA/H/C/744
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
GLIOLAN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Gliolan?
Gliolan is een poeder voor een drank die oraal (via de mond) wordt ingenomen.
Het bevat de werkzame stof 5-aminolevulinezuur hydrochloride (30 mg/ml).
Wanneer wordt Gliolan voorgeschreven?
Gliolan wordt gebruikt bij volwassen patiënten met maligne, dat wil zeggen kwaadaardige, gliomen (een type hersentumor).
Gliolan vergroot de zichtbaarheid van de tumor voor chirurgen bij het operatief verwijderen van de tumor uit de hersenen.
Aangezien het aantal patiënten met maligne gliomen laag is, wordt de aandoening als "zeldzaam" beschouwd.
Daarom werd Gliolan op 13 november 2002 aangewezen als "weesgeneesmiddel" (een geneesmiddel voor zeldzame aandoeningen).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Gliolan gebruikt?
Gliolan mag alleen worden gebruikt door ervaren hersenchirurgen die bedreven zijn in het opereren van maligne gliomen, die over een uitgebreide kennis van de anatomie van de hersenen beschikken en die een cursus chirurgie met behulp van fluorescentie hebben voltooid.
De aanbevolen dosering voor Gliolan is 20 mg per kilogram lichaamsgewicht.
De patiënt moet het middel twee tot vier uur voor hij of zij onder narcose wordt gebracht innemen, nadat het Gliolan- poeder door een verpleegster of apotheker in 50 ml leidingwater is opgelost.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van Gliolan bij patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis.
Hoe werkt Gliolan?
De werkzame stof in Gliolan, 5-aminolevulinezuur, is een zogenoemde "sensibilisator voor fotodynamische therapie".
De stof wordt door cellen in het lichaam opgenomen waar zij door enzymen in fluorescente (lichtgevende) verbindingen wordt omgezet, met name protoporfyrine IX (PPIX).
Aangezien glioomcellen meer van deze werkzame stof opnemen en deze sneller omzetten in PPIX, hopen zich in de kankercellen grotere PPIX-concentraties op dan in het normale weefsel.
Als de kankercellen met blauw licht van een bepaalde golflengte worden belicht, licht het PPIX in de tumor helrood op, terwijl het normale hersenweefsel een blauwe kleur heeft.
Hierdoor kan de chirurg de tumor tijdens de hersenoperatie duidelijker zien, de tumor nauwkeuriger verwijderen en gezond hersenweefsel sparen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Gliolan onderzocht?
De werkzaamheid van Gliolan werd eerst getest in experimentele modellen, voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Omdat 5-aminolevulinezuur een natuurlijke stof is die ook al voor enkele andere aandoeningen wordt toegepast, presenteerde de fabrikant ook gegevens uit al gepubliceerde vakliteratuur.
Gliolan is onderzocht in een hoofdonderzoek met 415 patiënten met maligne gliomen die een hersenoperatie zouden ondergaan waarbij de tumor zou worden verwijderd.
Vergeleken werden het resultaat van de operatie bij patiënten die Gliolan hadden genomen (en waren geopereerd onder blauw licht) en dat bij patiënten die geen geneesmiddelen hadden genomen om de zichtbaarheid van de tumor te vergroten (en die onder normaal wit licht waren geopereerd).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten waarbij na 72 uur na de operatie op een hersenscan geen tumor zichtbaar was en het aantal patiënten dat zes maanden overleefde zonder dat de tumor terugkeerde of groter werd (dit wordt "progressie" genoemd).
De hersenscans werden beoordeeld door een expert die niet wist of de patiënten al dan niet Gliolan hadden ingenomen.
Welke voordelen bleek Gliolan tijdens de studies te hebben?
De verwijdering van de hersentumor bleek vollediger bij gebruik van Gliolan.
72 uur na de operatie was bij 63,6% van de patiënten die met Gliolan waren behandeld, geen tumor op een hersenscan te zien, tegen 37,6% van de patiënten die geen Gliolan hadden ingenomen.
Na zes maanden leefde van de met Gliolan behandelde patiënten nog 20,5% zonder progressie, tegen 11,0% van de patiënten die het geneesmiddel niet hadden ingenomen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Gliolan in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Gliolan zijn het gevolg van een combinatie van het geneesmiddel zelf, de anesthesie (narcose) en de verwijdering van de tumor.
De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) zijn anemie (laag gehalte aan rode bloedcellen), trombocytopenie (verlaagd aantal bloedplaatjes), leukocytose (hoog gehalte aan leukocyten, een type witte bloedcellen) en verhoogde concentraties leverenzymen in het bloed (bilirubine, alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase, gammaglutamyltransferase en amylase).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Gliolan.
Gliolan mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor 5-aminolevulinezuur hydrochloride of porfyrinen.
Het mag ook niet worden gebruikt bij patiënten die lijden aan porfyrie (onvermogen om porfyrinen af te breken) of tijdens de zwangerschap.
Waarom is Gliolan goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) gaf aan dat bij een operatieve behandeling voor maligne gliomen altijd moet worden gestreefd naar een zo volledig mogelijke verwijdering van de tumor, waarbij gezond hersenweefsel zoveel mogelijk moet worden gespaard.
Het CHMP concludeerde dat Gliolan ervoor zorgt dat tijdens de operatie een beter onderscheid kan worden gemaakt tussen de tumor en het gezonde hersenweefsel.
Daardoor kunnen met behulp van het middel bij meer patiënten tumoren volledig worden verwijderd en kan de tijdsduur dat patiënten zonder progressie overleven, worden verlengd.
Het CHMP concludeerde dat de voordelen van Gliolan groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de visualisatie (het zichtbaar maken) van kwaadaardig weefsel bij het operatief verwijderen van maligne gliomen.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Gliolan.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Gliolan te waarborgen?
Voordat het geneesmiddel in de handel wordt gebracht, organiseert de fabrikant van Gliolan in alle lidstaten cursussen voor hersenchirurgen om hen voor te lichten over de wijze waarop het geneesmiddel op een veilige en effectieve manier tijdens een operatie wordt toegepast.
Overige informatie over Gliolan:
De Europese Commissie heeft op 7 september 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Gliolan verleend aan de firma m e d a c Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH.
©EMEA 2007
2/3
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen inzake Gliolan.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Gliolan.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/07/413/001
Gliolan
30 mg/ml
Poeder voor drank
Oraal gebruik
Injectieflacon (glas)
1,5 g
1 injectieflacon
EU/1/07/413/002
Gliolan
30 mg/ml
Poeder voor drank
Oraal gebruik
Injectieflacon (glas)
1,5 g
2 injectieflacons
EU/1/07/413/003
Gliolan
30 mg/ml
Poeder voor drank
Oraal gebruik
Injectieflacon (glas)
1,5 g
10 injectieflacons
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Gliolan 30 mg/ml poeder voor drank.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een injectieflacon bevat 1,17 g 5-aminolevulinezuur, overeenkomend met 1,5 g 5-aminolevulinezuur hydrochloride (5-ALA HCl).
Eén ml oplossing bevat na bereiding 23,4 mg 5-aminolevulinezuur, overeenkomend met 30 mg 5-aminolevulinezuur hydrochloride (5-ALA HCl).
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor drank Het poeder is een witte tot gebroken witte cake.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Gliolan is geïndiceerd bij volwassen patiënten voor visualisatie van maligne weefsel bij het operatief verwijderen van maligne gliomen (WHO-graad III en IV).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dit geneesmiddel mag alleen worden gebruikt door ervaren neurochirurgen die bedreven zijn in het opereren van maligne gliomen, die over een uitgebreide kennis van de functionele anatomie van de hersenen beschikken en die een cursus chirurgie onder geleide van fluorescentie hebben voltooid.
De aanbevolen dosering is 20 mg 5-aminolevulinezuur hydrochloride per kilogram lichaamsgewicht.
De oplossing moet drie uur (bereik 2-4 uur) voor inductie van de anesthesie oraal worden toegediend.
Het gebruik van 5-ALA onder andere omstandigheden dan die werden gebruikt in klinisch onderzoek houdt een niet-vastgesteld risico in.
Patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis Er is geen onderzoek verricht bij patiënten met een klinisch relevante lever- of nierfunctiestoornis.
Daarom moet bij het gebruik van dit geneesmiddel bij deze patiënten de benodigde zorgvuldigheid worden betracht.
Kinderen Er is geen ervaring opgedaan bij kinderen.
Oudere patiënten Er zijn geen speciale instructies voor gebruik bij oudere patiënten met een normale orgaanwerking.
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor 5-aminolevulinezuur hydrochloride of porfyrines. ⢠Acute of chronische vormen van porfyrie. ⢠Zwangerschap (zie de rubrieken 4.6 en 5.3).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
2 5-ALA-geïnduceerde fluorescentie van hersenweefsel geeft geen informatie over de onderliggende neurologische werking van het weefsel.
Daarom moet resectie van fluorescerend weefsel zorgvuldig worden afgewogen tegen de neurologische functie van dat fluorescerend weefsel.
Bij patiënten met een tumor in de onmiddellijke nabijheid van een belangrijke neurologische functie en bij wie reeds focale uitvalsgebieden zijn geconstateerd (bv. afasie, visusstoornissen, parese enz.) die niet door behandeling met corticosteroïden zijn verbeterd, is de benodigde voorzichtigheid geboden.
Bij deze patiënten is ontdekt dat resectie onder geleide van fluorescentie een hoger risico op ernstig neurologisch letsel met zich meebrengt.
Onafhankelijk van de mate van fluorescentie moet een veilige afstand tot eloquente corticale gebieden en subcorticale structuren van minimaal 1 cm worden aangehouden.
Bij alle patiënten met een tumor in de buurt van een belangrijke neurologische functie moeten pre- of intraoperatieve maatregelen worden toegepast voor het lokaliseren van die functie ten opzichte van de tumor, om bij de resectie een veilige afstand aan te kunnen houden.
Na toediening van dit geneesmiddel moet gedurende 24 uur blootstelling van ogen en huid aan sterke lichtbronnen (bv. operatielampen, direct zonlicht of heldere, gerichte binnenhuisverlichting) worden vermeden.
Gelijktijdige toediening met andere potentieel fototoxische stoffen (zoals tetracyclinen, sulfonamiden, fluoroquinolonen, hypericine-extracten) moet worden vermeden (zie ook rubriek 5.3).
Binnen 24 uur na toediening moet het gebruik van andere potentieel hepatotoxische geneesmiddelen worden vermeden.
Bij patiënten met een pre-existente hartvaatziekte is bij gebruik van dit geneesmiddel voorzichtigheid geboden, omdat uit de literatuur blijkt dat de systolische en diastolische bloeddruk kunnen dalen, evenals de systolische en diastolische druk in de longslagaders en de longvaatweerstand.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is één geval gemeld van een sterkere fototoxische reactie (ernstige zonnebrand die gedurende 5 dagen aanhield) na gelijktijdige toediening van 5-aminolevulinezuur en een hypericine-extract (een bekend fototoxisch middel) aan een patiënt.
Patiënten mogen tot maximaal twee weken na toediening van Gliolan niet aan een lichtgevoeligheidverhogend middel worden blootgesteld.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van dit geneesmiddel bij zwangere vrouwen.
Sommige beperkte dieronderzoeken duiden op een embryotoxische activiteit van 5-ALA in combinatie met blootstelling aan licht (zie rubriek 5.3).
Daarom dient dit geneesmiddel niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Gebruik tijdens borstvoeding Het is niet bekend of 5-ALA of haar metaboliet PPIX in de moedermelk wordt uitgescheiden.
De excretie van 5-ALA of PPIX in melk is niet bij dieren onderzocht.
De borstvoeding moet dan ook gedurende 24 uur na behandeling met dit geneesmiddel worden onderbroken.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Gliolan heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
3 De bijwerkingen die na gebruik van dit geneesmiddel voor glioomresectie onder geleide van fluorescentie zijn waargenomen, worden in de volgende twee categorieën onderverdeeld:
- bijwerkingen die onmiddellijk na orale toediening van het geneesmiddel optreden en voorafgaand
aan inductie van de anesthesie (= bijwerkingen die specifiek zijn voor het werkzame bestanddeel),
- gecombineerde bijwerkingen van 5-ALA, anesthesie en tumorresectie (= procedurespecifieke
bijwerkingen).
Zeer vaak (⥠1/10) Vaak (⥠1/100, < 1/10) Soms (⥠1/1.000, < 1/100) Zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000) Zeer zelden (⤠1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen die specifiek zijn voor het werkzame bestanddeel:
Hartaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms: hypotensie Soms: misselijkheid Soms: fotosensibiliteitsreactie, fotodermatose
Proceduregerelateerde bijwerkingen
De omvang en frequentie van proceduregerelateerde neurologische bijwerkingen zijn afhankelijk van de lokalisatie van de hersentumor en de mate van resectie van het tumorweefsel dat in eloquente hersengebieden ligt (zie rubriek 4.4).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
anemie, trombocytopenie, leukocytose
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
neurologische aandoeningen (bv. hemiparese, afasie, convulsies, hemianopsie)
Hartaandoeningen
Zeer zelden:
Soms: hypotensie
hypesthesie
Bloedvataandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: trombo-embolie Vaak: braken, misselijkheid Zeer zelden: diarree
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: verhoogde bilirubinewaarde in bloed, verhoogde alanineaminotransferasewaarde, verhoogde aspartaataminotransferasewaarde, verhoogde gammaglutamyltransferasewaarde, verhoogde amylasewaarde in bloed
In een onderzoek met één groep met 21 gezonde mannelijke vrijwilligers kon tot maximaal 24 uur na orale toediening van 20 mg/kg lichaamsgewicht 5-ALA HCl erytheem van de huid worden opgewekt door directe blootstelling aan UV-A-licht.
Mogelijke geneesmiddelgerelateerde lichte misselijkheid werd gemeld door 1 van de 21 vrijwilligers.
In een ander onderzoek dat in één centrum plaatsvond, ontvingen 21 patiënten met maligne gliomen 0,2, 2, of 20 mg/kg lichaamsgewicht 5-ALA HCl gevolgd door tumorresectie onder geleide van fluorescentie.
De enige bijwerking die in dit onderzoek werd gemeld, was een geval van lichte zonnebrand dat zich voordeed bij een patiënt die met de hoogste dosis werd behandeld.
4 In een onderzoek met één groep met 36 patiënten met maligne gliomen werden bij 4 patiënten geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen gemeld (één patiënt: lichte diarree, één patiënt: matige hypesthesie, één patiënt: matige rillingen, en één patiënt: arteriële hypotensie 30 minuten na toediening van 5-ALA HCl).
Alle patiënten ontvingen het geneesmiddel in een dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht en ondergingen een resectie onder geleide van fluorescentie.
De follow-up-tijd was 28 dagen.
In een vergelijkend, gedeblindeerd fase-III-onderzoek (MC ALS.3/GLI) ontvingen 201 patiënten met maligne gliomen 5-ALA HCl in een dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht en 176 van deze patiënten ondergingen een resectie onder geleide van fluorescentie met daaropvolgend radiotherapie.
173 patiënten ondergingen een standaard resectie zonder toediening van het geneesmiddel, met daaropvolgend radiotherapie.
De follow-up-tijd omvatte minimaal 180 dagen na toediening.
Door 2/201 (1,0%) patiënten werden op zijn minst mogelijk gerelateerde bijwerkingen gemeld: in lichte mate braken 48 uur na de operatie, en lichte fotogevoeligheid 48 uur na de operatie in het kader van dit onderzoek.
Een andere patiënt ontving per ongeluk een overdosis geneesmiddel (3000 mg in plaats van 1580 mg).
Ademhalingsinsufficiëntie, wat door deze patiënt werd gemeld, werd behandeld door aanpassing van de beademing en verdween weer volledig.
Bij de met 5-ALA HCl-behandelde patiënten werd een meer uitgesproken tijdelijke stijging van de leverenzymen zonder klinische symptomen waargenomen.
De piekwaarden traden op tussen 7 en 14 dagen na toediening.
Verhoogde waarden van amylase, totale bilirubine en leukocyten, maar verlaagde waarden van trombocyten en erytrocyten werden waargenomen, hoewel de verschillen tussen beide behandelgroepen niet statistisch significant waren.
4.9 Overdosering
Binnen een klinisch onderzoek werd aan een 63-jarige patiënt die al bekend was met een cardiovasculaire ziekte per ongeluk een overdosis van 5-ALA HCl (3000 mg in plaats van 1580 mg) toegediend.
Tijdens de operatie ontwikkelde hij een ademhalingsinsufficiëntie, die door het aanpassen van de beademing werd behandeld.
Na de operatie vertoonde de patiënt ook erytheem in het gezicht.
Gesteld werd dat de patiënt aan meer licht was blootgesteld dan voor het onderzoek was toegestaan.
De ademhalingsinsufficiëntie en het erytheem verdwenen weer volledig.
In geval van een overdosis moeten waar nodig ondersteunende maatregelen worden genomen, inclusief voldoende bescherming tegen sterke lichtbronnen (bv. direct zonlicht).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: sensibilisator die bij fotodynamische therapie wordt gebruikt, ATC- code:
L01XD04
5-aminolevulinezuur (5-ALA), het werkzame bestanddeel van Gliolan, is een natuurlijke biochemische precursor van haem die wordt gemetaboliseerd in een reeks enzymatische reacties op fluorescente porfyrines, met name protoporfyrine IX (PPIX).
De synthese van 5-ALA wordt via een negatief feedback-mechanisme gereguleerd door een intracellulaire poel vrije haem.
Systemische toediening van 5-ALA resulteert in een overbelasting van het cellulaire porfyrinemetabolisme en accumulatie van PPIX in verschillende epithelia en tumorweefsels.
Van maligne glioomweefsel (WHO-graad III en IV, bv. glioblastoma multiforme, gliosarcomen of anaplastische astrocytoma) is aangetoond dat het in reactie op toediening van 5-ALA porfyrines synthetiseert en accumuleert.
De concentratie PPIX is significant lager in de witte stof dan in de cortex en de tumor.
Het weefsel rondom de tumor en normaal hersenweefsel kunnen ook zijn aangetast.
De
5 door 5-ALA geïnduceerde PPIX-vorming is in maligne weefsel significant hoger dan in normaal hersenweefsel.
In tegenstelling hiermee kon in laag-gradige tumoren (WHO-graad I en II, bv. medulloblastomen, oligodendrogliomen) na toediening van het werkzame bestanddeel geen fluorescentie worden waargenomen.
Bij hersenmetastasen werd een inconsistente of geen fluorescentie gezien.
Het fenomeen van PPIX-accumulatie bij WHO-graad III en IV maligne gliomen kan worden uitgelegd door een grotere opname van 5-ALA in het tumorweefsel of een veranderd expressiepatroon of een veranderde activiteit van enzymen (bv. ferrochelatase) die betrokken zijn bij de hemoglobinebiosynthese van tumorcellen.
Tot de verklaringen voor een betere opname van 5-ALA hoort ook een verstoorde bloed-hersenbarrière, een hogere neovascularisatie, en de overexpressie van transporteiwitten in de membranen van glioomweefsel.
Na excitatie met blauw licht (λ =400-410 nm) is PPIX in sterke mate fluorescent (piek bij λ =635 nm) en het kan zichtbaar worden gemaakt nadat de hiervoor noodzakelijke wijzigingen zijn aangebracht aan een standaard neurochirurgische microscoop.
De fluorescentie-emissie kan worden ingedeeld als intense (vaste) rode fluorescentie (corresponderend met dodelijk, solide tumorweefsel) en vage roze fluorescentie (corresponderend met infiltrerende tumorcellen), terwijl normaal hersenweefsel waarin geen PPIX-waarden voorkomen het violetblauwe licht reflecteert en blauw lijkt te zijn.
In een fase I/II-onderzoek met 21 patiënten werd een relatie tussen dosis en werkzaamheid tussen de dosisniveaus en de mate en kwaliteit van de fluorescentie in de tumorkern ontdekt: door hogere doses 5-ALA HCl namen zowel de kwaliteit als de mate van fluorescentie in het centrum van de tumor op monotone, niet-dalende wijze toe, vergeleken met de begrenzing van het centrum van de tumor bij standaard illuminatie met wit licht.
De hoogste dosis (20 mg/kg lichaamsgewicht) werd als het meest efficiënt vastgesteld.
Er werd een positieve voorspellende waarde voor weefselfluorescentie van 84,8% (90% BI:
70,7%-93,8%) ontdekt.
Deze waarde werd gedefinieerd als het percentage patiënten met positieve tumorcelidentificatie in alle biopsieën die uit gebieden met zwakke en sterke fluorescentie zijn genomen.
De positieve voorspellende waarde van sterke fluorescentie was hoger (100,0%, 90% BI:
91,1%-100,0%) dan van zwakke fluorescentie (83,3%; 90% BI:
68,1%-93,2%).
De resultaten waren gebaseerd op een fase-II-onderzoek met 33 patiënten die 5-ALA HCl in een dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht ontvingen.
De resulterende fluorescentie werd gebruikt als een intraoperatieve marker voor maligne glioomweefsel met als doel het verbeteren van de operatieve resectie van deze tumoren.
In een fase-III-onderzoek werden 349 patiënten die werden verdacht van maligne gliomen die voor een volledige resectie van de contrast-versterkende tumor in aanmerking kwamen, gerandomiseerd voor resectie onder geleide van fluorescentie na toediening van 5-ALA HCl in een dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht of voor conventionele resectie onder wit licht.
Bij 64% van de patiënten in de experimentele groep vond resectie van de contrast-versterkende tumor plaats in vergelijking met 38% in de controlegroep (p < 0,001).
Bij het bezoek zes maanden na de tumorresectie was 20,5% van de met 5-ALA behandelde patiënten en 11% van de patiënten die de standaard operatie ontvingen nog in leven zonder dat er progressie was opgetreden.
Het verschil was statistisch significant volgens de chi-kwadraattest (p=0,015).
Er werd in dit onderzoek geen significante stijging in de totale overleving waargenomen.
Dit onderzoek werd echter niet opgezet om een dergelijk verschil te ontdekken.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Algemene kenmerken
6 Dit geneesmiddel is goed oplosbaar in waterige oplossingen.
Na inname is 5-ALA zelf niet fluorescent, maar wordt door het tumorweefsel opgenomen (zie rubriek 5.1) en wordt intracellulair gemetaboliseerd tot fluorescente porfyrines, voornamelijk protoporfyrine IX (PPIX).
Absorptie 5-ALA HCl als drinkbare oplossing wordt snel en volledig geresorbeerd en piekplasmawaarden van 5-ALA worden 0,5â 2 uur na orale toediening van 20 mg/kg lichaamsgewicht bereikt.
De plasmawaarden zijn binnen 24 uur na toediening van een orale dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht weer terug op de uitgangswaarden.
De invloed van voedsel is niet onderzocht omdat dit geneesmiddel gewoonlijk voorafgaand aan inductie van anesthesie op een lege maag wordt gegeven.
Distributie en biotransformatie 5-ALA wordt bij voorkeur opgenomen door de lever, de nieren, endotheel en huid en door maligne gliomen (WHO-graad III en IV) en het wordt gemetaboliseerd tot fluorescent PPIX.
Vier uur na orale toediening van 20 mg/kg lichaamsgewicht 5-ALA HCl wordt de maximale plasmawaarde PPIX bereikt.
PPIX-plasmawaarden dalen snel tijdens de daaropvolgende 20 uur en zijn 48 uur na toediening niet meer detecteerbaar.
Bij de aanbevolen orale dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht is de fluorescentieverhouding tumorweefsel tot normaal hersenweefsel gewoonlijk hoog en biedt gedurende minimaal 9 uur onder violet-blauw licht een helder contrast voor visuele waarneming van tumorweefsel.
Naast tumorweefsel werd ook een zwakke fluorescentie van de plexus choroideus gemeld.
5-ALA wordt ook door ander weefsel opgenomen en gemetaboliseerd tot PPIX, bv. door de lever, de nieren of de huid (zie rubriek 4.4).
De plasma-eiwitbinding van 5-ALA is niet bekend.
Eliminatie 5-ALA wordt snel geëlimineerd met een terminale halfwaardetijd van 1-3 uur.
Ongeveer 30% van een oraal toegediende dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht wordt binnen 12 uur ongewijzigd uitgescheiden in urine.
Lineariteit/niet-lineariteit Er is dosisproportionaliteit tussen AUC0-inf. van 5-ALA-waarden en verschillende orale doses van dit geneesmiddel.
Patiënten met nier- of leverfunctiestoornis De farmacokinetiek van 5-ALA is bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis niet onderzocht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Standaard farmacologische experimenten met betrekking tot de veiligheid werden bij muizen, ratten en honden onder lichtbescherming verricht.
Toediening van 5-ALA HCl heeft geen invloed op de werking van het maag-darmkanaal en het centraal zenuwstelsel.
Een lichte stijging van de natriurese kan niet worden uitgesloten.
Eenmalige toediening van hoge doses 5-ALA HCl aan muizen of ratten leidde tot niet-specifieke bevindingen van intolerantie zonder macroscopische afwijkingen of tekenen van vertraagde toxiciteit.
Uit toxiciteitsonderzoek met herhaalde toediening dat bij ratten en honden werd verricht, bleek dat zich dosisafhankelijke bijwerkingen voordeden die veranderingen in de histologie van de galgangen veroorzaakten (en die binnen een 14-daagse herstelperiode niet-reversibel bleken), en verder bleek zich een tijdelijke stijging van transaminasen, LDH, totale bilirubine, totale cholesterol, creatinine en ureum voor te doen, en ook braken kwam voor (alleen bij honden).
Bij de onder narcose gebrachte hond traden bij hogere doses tekenen van systemische toxiciteit (cardiovasculaire en respiratoire parameters) op: bij intraveneuze toediening van 45 mg/kg lichaamsgewicht werd een kleine daling in de perifere arteriële bloeddruk en systolische linker ventriculaire druk geregistreerd.
Vijf minuten na toediening waren de uitgangswaarden weer bereikt.
Van de waargenomen cardiovasculaire bijwerkingen wordt aangenomen dat ze samenhangen met de intraveneuze toedieningweg.
7 Fototoxiciteit die na behandeling met 5-ALA HCl in vitro en in vivo werd waargenomen, is duidelijk nauw gerelateerd aan dosis- en tijdsafhankelijke inductie van PPIX-synthese in de bestraalde cellen of weefsels.
Verder werd waargenomen: destructie van talgkliercellen, focale epidermale necrose met een tijdelijke acute ontsteking en diffuse reactieve veranderingen in de keratinocyten en een tijdelijk secundair oedeem en ontsteking van de dermis.
Aan licht blootgestelde huid herstelde volledig met uitzondering van een aanhoudende reductie van het aantal haarfollikels.
Dus worden algemene lichtbeschermende maatregelen voor ogen en huid gedurende minimaal 24 uur na toediening van dit geneesmiddel aanbevolen.
Hoewel belangrijk onderzoek naar de invloed van 5-ALA op reproductie en ontwikkeling niet is verricht, kan worden geconcludeerd dat door 5-ALA geïnduceerde porfyrinesynthese alleen tot embryotoxische activiteit bij embryo's van muizen, ratten en kuikentjes kan leiden als er rechtstreeks en gelijktijdig blootstelling aan licht plaatsvindt.
Dit geneesmiddel mag daarom niet aan zwangere vrouwen worden toegediend.
Behandeling met een overmatig grote eenmalige dosis 5-ALA verstoorde gedurende twee weken na toediening de mannelijke fertiliteit.
Dit was reversibel.
Uit het grootste deel van het genotoxiciteitsonderzoek dat in het donker werd verricht, bleek geen genotoxisch potentieel van 5-ALA.
Mogelijk induceert het middel fotogenotoxiciteit na bestraling of blootstelling aan licht volgend op toediening van het geneesmiddel, wat duidelijk is gerelateerd aan de inductie van porfyrinesynthese.
Er is geen in vivo carcinogeniciteitsonderzoek op lange termijn uitgevoerd.
Gezien de therapeutische indicatie gaat een eenmalige orale behandeling met 5-ALA HCl mogelijk niet met een ernstig potentieel carcinogeen risico gepaard.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Geen
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
De oplossing na bereiding is bij 25 ° C gedurende 24 uur fysisch-chemisch stabiel.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Kleurloze glazen injectieflacon type II, met rubberen stop.
Verpakkingsgrootte:
1, 2 en 10 injectieflacons met poeder.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
8 De drank wordt bereid door de hoeveelheid poeder van één injectieflacon in 50 ml drinkwater op te lossen.
De oplossing na bereiding is een heldere en kleurloze tot lichtgele vloeistof.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Injectieflacon voor éénmalig gebruik â ongebruikte restanten moeten direct na het eerste gebruik worden weggegooid.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH FehlandtstraÃe 3 D-20354 Hamburg, Duitsland Tel. + 49 4103 8006 0 Fax: +49 4103 8006 100
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
9 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH TheaterstraÃe 6 D-22880 Wedel Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de Productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Gliolan mag alleen worden gebruikt door neurochirurgen die een trainingscursus hebben gevolgd die voldoet aan de hieronder weergegeven eisen:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal in overleg met de bevoegde instanties in de lidstaten voorafgaand aan het in de handel brengen het volgende implementeren:
â Een trainingscursus voor neurochirurgen die is gericht op het minimaliseren van het risico en het ondersteunen van een veilig en doelmatig gebruik van het product.
De trainingscursus vindt plaats in een bevoegd opleidingscentrum waarbij bevoegde opleiders worden ingezet.
Deze cursus bestaat uit stappen die zijn gericht op het minimaliseren van de bijwerkingen die kunnen optreden bij chirurgie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan (met name ernstige neurologische bijwerkingen) aan de hand van een adequate voorlichting over:
a) de theorie en de belangrijkste principes van chirurgie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan en resectie van maligne gliomen, waaronder methoden voor identificatie van eloquente gebieden, b) instructies ter plekke over het gebruik van de fluorescentiemicroscoop, waarbij ook aandacht wordt besteed aan valkuilen en probleemherkenning, c) differentiatie van de fluorescentie-intensiteit, handhaven van een veilige afstand van eloquente gebieden, enz., d) de praktijk van chirurgie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan (waaronder deelname aan minimaal één operatie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan in de operatiekamer, waarbij ter plekke instructies over het gebruik van de microscoop of een demonstratie van een resectie onder geleide van fluorescentie per video worden gegeven), e) de huidige stand van zaken inzake de voordelen en risico's van cytoreductieve chirurgie bij de behandeling van patiënten met maligne gliomen, f) de theoretische basis voor accumulatie van porfyrine in maligne gliomen, g) de technische principes achter resectie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan,
11 h) het vaststellen van geschikte kandidaten voor resectie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan, i) het in de juiste dosering en op basis van het juiste tijdschema toepassen van Gliolan, en het belang van gelijktijdig gebruik van corticosteroïden, j) bepalen welke patiënten een verhoogd risico hebben op neurologische uitval bij resectie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan waarbij de nadruk met name ligt op afasie en op andere kritische focale gebreken, k) technieken voor het verminderen van de intraoperatieve risico's (microchirurgische techniek, neurofysiologische bewaking, keuze van benadering) en hoe deze kunnen worden geïmplementeerd, l) het vaststellen van fluorescentie voor resectie bij gebruik van de operatiemicroscoop bij handmatig gebruik in de operatiekamer, m) de voordelen en risico's van resectie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan,
De minimale vereisten voor een bevoegde opleider zijn:
- geregistreerd als neurochirurg in overeenstemming met lokale en nationale vereisten,
- eerdere succesvolle deelname aan een trainingscursus of een daaraan gelijkwaardige cursus
tijdens een fase-III-onderzoek,
- ervaring met chirurgie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan in minimaal
20 gevallen.
De minimale vereisten voor een bevoegd opleidingscentrum zijn:
- de beschikking hebben over een microscoop die is aangepast voor resectie onder geleide van
fluorescentie,
- voldoende casussen (minimaal 10 patiënten per jaar) op het gebied van maligne gliomen
(WHO-graad III en IV),
- neurofysiologische bewakingstechnieken voor chirurgie in eloquente hersengebieden.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 2, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is.
Risicobeheersingsplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet, zoals overeengekomen in versie 5 van het risicobeheersingsplan, gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele volgende updates van het risicobeheersingsplan die door de CHMP zijn goedgekeurd.
Zoals is aangegeven in de CHMP-richtlijn over risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het bijgewerkte risicobeheersingsplan tegelijkertijd met de volgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend.
Daarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend: ⢠wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico, ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor wat betreft de farmacovigilantie of de minimalisatie van het risico) is bereikt, ⢠op verzoek van de EMEA.
12 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
13 A.
ETIKETTERING
14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking/injectieflacon etiket
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Gliolan 30 mg/ml poeder voor drank 5-aminolevulinezuur hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een injectieflacon bevat 1,17 g 5-aminolevulinezuur, overeenkomend met 1,5 g 5-aminolevulinezuur hydrochloride (5-ALA HCl).
Eén ml oplossing na bereiding bevat 23,4 mg 5-aminolevulinezuur, overeenkomend met 30 mg 5-aminolevulinezuur hydrochloride (5-ALA HCl).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor drank
Alleen op de injectieflacon:
1,5 g 5-aminolevulinezuur hydrochloride
Alleen op de buitenverpakking:
1 injectieflacon 2 injectieflacons 10 injectieflacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik na bereiding.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
15 EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Injectieflacon voor éénmalig gebruik â ongebruikte restanten moeten direct na het eerste gebruik worden weggegooid.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH FehlandtstraÃe 3 D-20354 Hamburg Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
16 B.
BIJSLUITER
17 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Gliolan 30 mg/ml poeder voor drank 5-aminolevulinezuur hydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Gliolan en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Gliolan inneemt 3.
Hoe wordt Gliolan ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Gliolan 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GLIOLAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Gliolan wordt tijdens een operatie voor het verwijderen van een tumor gebruikt voor het beter zichtbaar maken van bepaalde typen hersentumoren (die maligne gliomen worden genoemd).
Gliolan bevat een stof die aminolevulinezuur hydrochloride (5-ALA) wordt genoemd.
5-ALA wordt in grotere mate door tumorcellen opgenomen, en wordt in de cellen omgezet in een andere, vergelijkbare stof.
Als de tumor daarna aan blauw licht wordt blootgesteld, zendt deze nieuwe stof een rood-violet licht uit waardoor beter te zien is wat normaal weefsel is en wat tumorweefsel is.
Dit helpt de chirurg bij het vollediger verwijderen van de tumor, terwijl het gezonde weefsel wordt gespaard.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GLIOLAN INNEEMT
Neem Gliolan niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor 5-aminolevulinezuur hydrochloride of porfyrines,
- als bekend is of wordt vermoed dat u lijdt aan een acute of chronische vorm van porfyrie (dat wil
zeggen een erfelijke of verworven stoornis van bepaalde enzymen die een rol spelen bij de synthese van rood bloedpigment),
- als sprake is van een zwangerschap of als deze wordt vermoed.
Wees extra voorzichtig met Gliolan Na toediening van dit geneesmiddel moet ervoor worden gezorgd dat uw ogen en huid gedurende 24 uur niet aan sterke lichtbronnen (bijvoorbeeld operatielampen, direct zonlicht of heldere, gerichte binnenhuisverlichting) worden blootgesteld.
Als u aan een hartziekte lijdt, of in het verleden een hartziekte hebt gehad, meld dit dan aan uw arts.
In dat geval moet bij het gebruik van dit geneesmiddel de benodigde voorzichtigheid worden betracht omdat hierdoor de bloeddruk kan dalen.
Patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis
18 Er is bij patiënten met een slechte lever- of nierfunctie geen onderzoek verricht.
Daarom moet het gebruik van dit geneesmiddel bij deze patiënten met de benodigde zorgvuldigheid gepaard gaan.
Kinderen en adolescenten (< 18 jaar) Er is bij kinderen geen ervaring met het gebruik van Gliolan opgedaan.
Daarom wordt dit geneesmiddel niet aanbevolen voor deze leeftijdsgroep.
Oudere patiënten Er zijn geen speciale instructies voor gebruik bij oudere patiënten met een normale orgaanwerking.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, met name wanneer het gaat om geneesmiddelen die huidproblemen kunnen veroorzaken als de huid wordt blootgesteld aan sterke lichtbronnen (dit geldt bijvoorbeeld voor sommige soorten geneesmiddelen die antibiotica worden genoemd), maar ook bij gebruik van geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen (bijvoorbeeld hypericine of St.
Janskruid-extracten).
Na gelijktijdig gebruik van dit geneesmiddel en een hypericine-extract is door één patiënt een geval van ernstige zonnebrand gemeld die gedurende 5 dagen aanhield.
Tot 2 weken na het gebruik van dit geneesmiddel mag u deze middelen daarom niet gebruiken.
Vermijd binnen 24 uur na gebruik van Gliolan het gebruik van andere geneesmiddelen die de lever kunnen beschadigen.
Inname van Gliolan met voedsel en drank Dit geneesmiddel wordt gewoonlijk slechts eenmaal gebruikt, namelijk 2 tot 4 uur voorafgaand aan de narcose voor een operatie aan bepaalde hersentumoren die gliomen worden genoemd.
Vanaf minimaal 6 uur voor het begin van de narcose mag u niet meer eten of drinken.
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik tijdens zwangerschap Het is niet bekend of Gliolan bij een ongeboren baby letsel veroorzaakt.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u zwanger bent.
Gebruik tijdens borstvoeding Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt.
Moeders die borstvoeding geven mogen na behandeling met dit geneesmiddel gedurende 24 uur geen borstvoeding geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel zelf heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT GLIOLAN INGENOMEN
Dit geneesmiddel is een poeder dat met drinkwater moet worden vermengd voordat het kan worden gebruikt.
Dit wordt altijd door een apotheker of door een verpleegkundige gedaan, niet door uzelf.
De gebruikelijke dosis is 20 mg per kg lichaamsgewicht.
De apotheker of verpleegkundige berekent de exacte dosis die u nodig hebt.
U moet de bereide oplossing 2 â 4 uur voor aanvang van de narcose opdrinken.
Als de narcose/operatie enkele uren wordt uitgesteld, mag geen aanvullende dosis van dit geneesmiddel worden gegeven.
Als de operatie één of meer dagen wordt vertraagd, kan 2 â 4 uur voor aanvang van de narcose nog een dosis van dit geneesmiddel worden ingenomen.
Wat u moet doen als u meer van Gliolan heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer Gliolan hebt ingenomen dan u zou mogen, dan beslist uw arts of er maatregelen noodzakelijk zijn om problemen te voorkomen, inclusief voldoende bescherming tegen sterke lichtbronnen (bijvoorbeeld direct zonlicht).
19 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Gliolan in te nemen Dit geneesmiddel wordt slechts eenmaal gegeven op de dag van de operatie, 2 â 4 uur voor aanvang van de narcose.
Als u bent vergeten dit geneesmiddel binnen deze periode in te nemen, dan is het niet raadzaam dat u het inneemt vlak voor aanvang van de narcose.
In dit geval moeten de narcose en die operatie indien mogelijk minimaal 2 uur worden uitgesteld.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Gliolan bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Na het innemen van Gliolan en voor aanvang van de narcose kunnen de volgende bijwerkingen optreden:
Soms voorkomende bijwerkingen (komen waarschijnlijk voor bij meer dan 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten):
Misselijkheid, daling van de bloeddruk, huidreacties (bijvoorbeeld uitslag, die lijkt op zonnebrand).
Door de combinatie van narcose en het verwijderen van een tumor kunnen ook nog de volgende bijwerkingen optreden:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen waarschijnlijk voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten): lichte veranderingen in het aantal bloedcellen (rode en witte bloedcellen, bloedplaatjes), lichte stijging van sommige enzymen (transaminasen, γ -GT, amylase) of bilirubine (een galpigment dat in de lever wordt geproduceerd door afbraak van rood bloedpigment) in het bloed.
Deze veranderingen zijn tussen 7 en 14 dagen na de operatie het sterkst.
De veranderingen verdwijnen binnen een paar weken weer volledig.
Gewoonlijk ervaart u geen symptomen als deze veranderingen optreden.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen waarschijnlijk voor bij meer dan 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): misselijkheid, braken (overgeven), neurologische aandoeningen (aandoeningen die het zenuwstelsel beïnvloeden, zoals hemiparese (gedeeltelijke verlamming aan één kant van het lichaam), afasie (totaal of gedeeltelijk verlies van het vermogen om taal te produceren of te begrijpen), convulsies (stuipaanvallen) en hemianopsie (blindheid voor de helft van het gezichtsvermogen in één of beide ogen)), trombo-embolie (bloedstolsels die de bloedvaten kunnen blokkeren).
Soms voorkomende bijwerkingen (komen waarschijnlijk voor bij meer dan 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): daling van de bloeddruk.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (komen waarschijnlijk voor bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten), inclusief meldingen van geïsoleerde gevallen: hypesthesie (een afname van uw tastgevoel); diarree (dunne of waterige ontlasting).
5.
HOE BEWAART U GLIOLAN
20 Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Gliolan Het werkzame bestanddeel is 5-aminolevulinezuur hydrochloride.
Een injectieflacon bevat 1,17 g 5-aminolevulinezuur, overeenkomend met 1,5 g 5-aminolevulinezuur hydrochloride (5-ALA HCl).
Eén ml oplossing bevat na bereiding 23,4 mg 5-aminolevulinezuur, overeenkomend met 30 mg 5-aminolevulinezuur hydrochloride (5-ALA HCl).
Hoe ziet Gliolan er uit en wat is de inhoud van de verpakking Dit geneesmiddel is een poeder voor drank.
Het poeder is een witte tot gebroken witte cake.
De oplossing na bereiding is een heldere en kleurloze tot lichtgele vloeistof.
Gliolan wordt geleverd in verpakkingen van 1, 2 en 10 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Fabrikant
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH FehlandtstraÃe 3 D-20354 Hamburg, Duitsland Tel. + 49 4103 8006 0 Fax: + 49 4103 8006 100
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH TheaterstraÃe 6 D-22880 Wedel, Duitsland Tel. + 49 4103 8006 0 Fax: + 49 4103 8006 100
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
21
| human medication | gliolan |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/406
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
GLIVEC
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Glivec?
Glivec is een geneesmiddel met de werkzame stof imatinib.
Het is verkrijgbaar als capsules (oranjegeel:
50 mg; oranje:
100 mg) en donkergele/oranje tabletten (rond:
100 mg; ovaal:
400 mg).
Wanneer wordt Glivec voorgeschreven?
Glivec is een geneesmiddel tegen kanker.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende ziekten: ⢠Chronische myeloïde leukemie (CML), een vorm van kanker van de witte bloedcellen die wordt gekenmerkt door een ongecontroleerde groei van granulocyten (een bepaald type witte bloedcellen).
Glivec wordt gebruikt bij patiënten die â Philadelphia-chromosoom positiefâ (Ph+) zijn.
Dit betekent dat sommige van hun genen zich hebben herschikt om een speciaal chromosoom, het zogenaamde Philadelphia-chromosoom, te vormen.
Glivec wordt gebruikt bij de behandeling van volwassenen en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Ph+ CML, die niet voor beenmergtransplantatie in aanmerking komen.
Het wordt ook gebruikt bij volwassenen en kinderen in de â chronische faseâ van de ziekte als deze niet reageert op de behandeling met interferon-alfa (een ander middel tegen kanker), en in verder gevorderde stadia van de ziekte (â acceleratiefaseâ en â blastaire crisisâ). ⢠Ph+ acute lymfatische leukemie (ALL), een vorm van kanker waarbij lymfocyten (een ander type witte bloedcellen) zich te snel vermenigvuldigen.
Glivec wordt gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker bij volwassenen met nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL.
Het wordt ook afzonderlijk gebruikt voor de behandeling van Ph+ ALL als deze na eerdere behandeling is teruggekomen of niet op andere geneesmiddelen reageert. ⢠Myelodysplastische of myeloproliferatieve ziekten (MD/MPD), een groep van ziekten waarbij het lichaam grote aantallen van een of meer typen abnormale bloedcellen aanmaakt.
Glivec wordt gebruikt bij de behandeling van volwassenen met MD/MPD bij wie het gen voor platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) zich heeft herschikt. ⢠Vergevorderd hypereosinofiel syndroom (HES) of chronische eosinofiele leukemie (CEL), ziekten die worden gekenmerkt door een ongecontroleerde groei van eosinofielen (een ander type witte bloedcellen).
Glivec wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met HES of CEL bij wie een herschikking heeft plaatsgevonden van 2 specifieke genen, FIP1L1 en PDGFRα. ⢠Gastro-intestinale stromal tumoren (GIST), een soort kanker (sarcoom) van de maag en darmen, waarbij sprake is van ongecontroleerde groei van cellen in het ondersteunende weefsel van deze organen.
Glivec wordt gebruikt bij de behandeling van volwassenen met GIST als deze niet door 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged middel van chirurgie kan worden verwijderd of is uitgezaaid naar andere delen van het lichaam.
Het middel kan alleen worden gebruikt voor de behandeling van GIST waarbij het specifieke eiwit Kit wordt aangemaakt. ⢠Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), een soort kanker (sarcoom) waarbij sprake is van ongecontroleerde celdeling in het weefsel onder de huid.
Glivec wordt gebruikt bij de behandeling van volwassenen met DFSP als deze niet door middel van chirurgie kan worden verwijderd, en bij volwassenen die niet voor chirurgie in aanmerking komen wanneer de kanker na behandeling is teruggekomen of naar andere delen van het lichaam is uitgezaaid.
Omdat het aantal patiënten met deze aandoeningen klein is en het dus zeldzame ziekten betreft, is Glivec op diverse data (zie hieronder) aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel dat wordt toegepast bij zeldzame ziekten).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Glivec gebruikt?
De behandeling met Glivec dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de behandeling van patiënten met kanker van het bloed of vaste tumoren.
Glivec dient oraal te worden ingenomen bij de maaltijd met een groot glas water om de kans op gastro-intestinale irritatie (irritatie van maag en darmen) te verkleinen.
De dosering hangt af van de behandelde ziekte, de leeftijd en toestand van de patiënt en de reactie op de behandeling, maar mag niet hoger dan 800 mg per dag zijn.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Hoe werkt Glivec?
De werkzame stof in Glivec, imatinib, is een proteïne-tyrosinekinase inhibitor.
Imatinib remt een aantal specifieke enzymen, aangeduid als tyrosinekinase.
Deze enzymen worden aangetroffen in sommige receptoren op het oppervlak van kankercellen, waaronder de receptoren die een rol spelen bij de ongecontroleerde celdeling bij patiënten met de ziekten die met Glivec worden behandeld.
Door deze receptoren te remmen, helpt Glivec de celdeling onder controle te houden.
Hoe is Glivec onderzocht?
Glivec is onderzocht in 4 belangrijke studies onder 2133 volwassenen en 1 studie waarbij 54 kinderen met CML betrokken waren.
Een van die studies was een studie onder 1106 volwassenen waarbij Glivec werd vergeleken met de combinatie van interferon-alfa plus cytarabine (andere geneesmiddelen tegen kanker).
Tijdens deze studie werd gemeten hoelang het duurde voordat de CML verergerde.
Voor ALL werd de werkzaamheid van Glivec onderzocht in 3 studies onder 456 volwassenen, waaronder 1 studie waarbij Glivec werd vergeleken met standaardchemotherapie bij 55 nieuw gediagnosticeerde patiënten.
Voor MD/MPD (31 patiënten), HES en CEL (176 patiënten), GIST (147 patiënten) en DFSP (18 patiënten) werd de werkzaamheid van Glivec niet vergeleken met die van andere geneesmiddelen.
Tijdens deze studies werd onderzocht of de waarde van de bloedcellen weer normaal werd en of het aantal door kanker aangetaste bloedcellen of de grootte van de tumoren afnam.
Welke voordelen bleek Glivec tijdens de studies te hebben?
Glivec had meer effect dan de geneesmiddelen waarmee het werd vergeleken.
Bij patiënten met CML was de ziekte bij 15,6% van de patiënten die Glivec gebruikten, na 5 jaar verergerd, tegenover 28,0% van de patiënten die interferon-alfa plus cytarabine gebruikten.
Glivec leidde ook tot betere resultaten dan standaardchemotherapie bij patiënten met ALL.
Bij de niet-vergelijkende studies van CML, ALL en GIST reageerde tussen de 26% en 96% van de patiënten op de behandeling.
Doordat de andere ziekten zo zeldzaam zijn, waren hierover slechts beperkte gegevens beschikbaar, maar ongeveer twee derde van de patiënten reageerde ten minste gedeeltelijk op Glivec.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Glivec in?
De meest voorkomende bijwerkingen (geconstateerd bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn neutropenie (vermindering van het aantal witte bloedcellen), trombocytopenie (vermindering van het aantal bloedplaatjes), anemie (vermindering van het aantal rode bloedcellen), hoofdpijn, nausea (misselijkheid), braken, diarree, dyspepsie (indigestie), abdominale pijn (buikpijn), oedeem (vochtophoping), huiduitslag, spierspasmen en -krampen, spier- en gewrichtspijn en vermoeidheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Glivec.
©EMEA 2006
2/3
Glivec mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor imatinib of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Glivec goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Glivec groter zijn dan de risicoâ s ervan bij de behandeling van de bovengenoemde aandoeningen, waaronder die waarover slechts beperkte gegevens beschikbaar waren.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan om een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Glivec.
De vergunning voor het in de handel brengen van Glivec is verleend in â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat het niet mogelijk was om volledige gegevens te verkrijgen over Glivec omdat de ziekten zeldzaam zijn.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal eventuele nieuwe informatie over dit geneesmiddel jaarlijks beoordelen en indien nodig zal deze samenvatting worden aangepast.
Welke informatie wordt nog verwacht voor Glivec?
Het bedrijf dat Glivec maakt, zal verdere studies naar Glivec uitvoeren, waaronder een onderzoek naar de wisselwerking met andere geneesmiddelen, de invloed op het resultaat van beenmergtransplantaties in de toekomst en de werkzaamheid van het middel bij patiënten met GIST, met name bij hoge doseringen.
Overige informatie over Glivec:
De Europese Commissie heeft op 7 november 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Glivec verleend aan Novartis Europharm Limited.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 7 november 2006.
Klik hier (CML:
14 februari 2001), hier (GIST:
20 november 2001), hier (ALL:
26 augustus 2005), hier (DFSP:
26 augustus 2005), hier (HES en CEL:
28 oktober 2005) en hier (MD/MPD:
23 december 2005) voor de samenvattingen van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen inzake Glivec.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Glivec.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2006.
©EMEA 2006
3/3
EU Nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/01/198/001
Glivec
50 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/alu)
30 capsules
EU/1/01/198/002
Glivec
100 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/alu)
24 capsules
EU/1/01/198/003
Glivec
100 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/alu)
48 capsules
EU/1/01/198/004
Glivec
100 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/alu)
96 capsules
EU/1/01/198/005
Glivec
100 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/alu)
120 capsules
EU/1/01/198/006
Glivec
100 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/alu)
180 capsules
EU/1/01/198/007
Glivec
100 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/alu)
20 filmomhulde tabletten
EU/1/01/198/008
Glivec
100 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/alu)
60 filmomhulde tabletten
EU/1/01/198/009
Glivec
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVDC/alu)
10 filmomhulde tabletten
EU/1/01/198/010
Glivec
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVDC/alu)
30 filmomhulde tabletten
EU/1/01/198/011
Glivec
100 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/alu)
120 filmomhulde tabletten
EU/1/01/198/012
Glivec
100 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVC/alu)
180 filmomhulde tabletten
EU/1/01/198/013
Glivec
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PVDC/alu)
90 filmomhulde tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 50 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 50 mg imatinib (als mesilaat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
Wit tot geel poeder in een lichtgele tot oranje-gele ondoorzichtige capsule, gemerkt â NVR SHâ.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Glivec is geïndiceerd voor de behandeling van ⢠volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr- abl) positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd. ⢠volwassen patiënten en kinderen met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon- alfa therapie, of in de acceleratiefase of in de blastaire crisis. ⢠volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met chemotherapie. ⢠volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie. ⢠volwassen patiënten met myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD) geassocieerd met herschikkingen van het platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gen. ⢠volwassen patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) in een gevorderd stadium en/of chronische eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFRα herschikking.
Het effect van Glivec op het resultaat van beenmergtransplantatie werd niet bepaald.
Glivec is ook geïndiceerd voor de behandeling van ⢠volwassen patiënten met Kit (CD 117) positieve niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumoren (GIST). ⢠volwassen patiënten met niet-reseceerbare dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) en volwassen patiënten met terugkerende en/of gemetastaseerde DFSP die niet in aanmerking komen voor chirurgie.
Bij volwassen patiënten en kinderen is de doeltreffendheid van Glivec gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische responscijfers en progressievrije overleving in CML, op hematologische en cytogenetische responscijfers in Ph+ ALL, MDS/MPD, op hematologische responscijfers in HES/CEL en op objectieve responscijfers bij volwassen patiënten met GIST en DFSP.
De ervaring met Glivec bij patiënten met MDS/MPD geassocieerd met PDGFR gen herschikkingen is zeer beperkt (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of een verlengde overleving aantonen voor deze ziekten, behalve bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase.
2 4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie dient zoals gebruikelijk te worden geïnitieerd door een arts die ervaring heeft in de behandeling van patiënten met hematologische maligniteiten en maligne sarcomen.
De voorgeschreven dosis moet oraal worden ingenomen bij de maaltijd met een groot glas water om het risico op gastrointestinale irritaties te minimaliseren.
Doses van 400 mg of 600 mg moeten éénmaal daags worden toegediend, terwijl een dagelijkse dosis van 800 mg moet worden toegediend als 400 mg tweemaal daags, â s morgens en â s avonds.
Voor patiënten (kinderen) die geen capsules kunnen inslikken, mag de inhoud opgelost worden in een glas niet-bruisend water of appelsap.
Aangezien dierproeven reproductieve toxiciteit hebben aangetoond, en het potentiële risico voor de humane foetus onbekend is, moeten vruchtbare vrouwen die capsules openen geadviseerd worden voorzichtig met de inhoud om te gaan en contact met huid/oog of inademen ervan te vermijden (zie rubriek 4.6).
De handen moeten worden gewassen na openen van de capsules.
Dosering voor CML bij volwassen patiënten De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/dag voor patiënten in de chronische fase van CML.
De chronische fase van CML wordt gedefinieerd als voldaan is aan alle volgende criteria: blasten < 15% in bloed en beenmerg, perifere bloedbasofielen < 20%, bloedplaatjes > 100 x 109/l.
De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/dag voor patiënten in de acceleratiefase.
De acceleratiefase wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van één van de volgende criteria: blasten ⥠15% maar < 30% in bloed of beenmerg, blasten en promyelocyten samen ⥠30% in bloed of beenmerg (mits < 30% blasten), perifere bloedbasofielen ⥠20%, bloedplaatjes < 100 x 109/l, onafhankelijk van de behandeling.
De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/dag voor patiënten in de blastaire crisis.
De blastaire crisis wordt gedefinieerd als blasten ⥠30% in bloed of beenmerg of een extramedullaire ziekte verschillend van hepatosplenomegalie.
Behandelingsduur:
In klinische onderzoeken werd de behandeling met Glivec voortgezet tot progressie van de ziekte.
Het effect van het stopzetten van de behandeling na bereiken van een complete cytogenetische respons werd niet bestudeerd.
Er mag overwogen worden om de doses te verhogen van 400 mg tot 600 mg of 800 mg bij patiënten met de ziekte in chronische fase of van 600 mg tot een maximum van 800 mg (tweemaal daags een dosis van 400 mg) bij patiënten in de acceleratiefase of in de blastaire crisis.
Deze dosisverhoging mag enkel gebeuren indien er geen ernstige bijwerkingen, niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of thrombocytopenie zijn opgetreden, onder de volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip); in geval men er niet in slaagt een voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden; in geval men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/of cytogenetische respons.
Patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doses.
Dosering voor CML bij kinderen De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m2).
De dosis van 340 mg/m2 per dag wordt aanbevolen voor kinderen in de chronische fase van CML en de gevorderde CML fasen (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden).
De behandeling kan gegeven worden als een éénmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse dosis verdeeld worden over twee toedieningen â één 's morgens en één 's avonds.
De dosisaanbeveling is momenteel gebaseerd op een klein aantal pediatrische patiënten (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Er is geen ervaring in de behandeling van kinderen jonger dan 2 jaar.
Dosisverhoging van 340 mg/m2 per dag tot 570 mg/m2 per dag (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden) kan worden overwogen bij kinderen indien er geen ernstige bijwerkingen of ernstige niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of thrombocytopenie zijn opgetreden, onder de
3 volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip); indien men er niet in slaagt een voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden; indien men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/of cytogenetische respons.
Patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doses.
Dosering voor Ph+ ALL De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/dag voor patiënten met Ph+ ALL.
Hematologen die gespecialiseerd zijn in de behandeling van deze ziekte dienen toezicht te houden op alle behandelingsfasen van de therapie.
Behandelingsschema: bestaande gegevens hebben de doeltreffendheid en veiligheid van Glivec aangetoond, wanneer een dosis van 600 mg/dag werd toegediend in combinatie met chemotherapie in de inductie-, consolidatie- en onderhoudsfase (zie rubriek 5.1) voor volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerd Ph+ ALL.
De duur van de Glivecbehandeling kan variëren met het gekozen behandelingsprogramma, maar in het algemeen geven langere blootstellingen aan Glivec betere resultaten.
Voor volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL is Glivec monotherapie in een dosering van 600 mg/dag veilig en doeltreffend en kan het worden gegeven totdat progressie van de ziekte optreedt.
Dosering voor MDS/MPD De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/dag voor patiënten met MDS/MPD.
Behandelingsduur:
In het enige klinische onderzoek dat tot nu toe is uitgevoerd, werd de behandeling met Glivec voortgezet tot ziekteprogressie (zie rubriek 5.1).
Ten tijde van de analyse bedroeg de behandelingsduur median 47 maanden (24 dagen - 60 maanden).
Dosering voor HES/CEL De aanbevolen dosis van Glivec is 100 mg/dag voor patiënten met HES/CEL.
Een dosisverhoging van 100 mg naar 400 mg mag voor deze patiënten worden overwogen in afwezigheid van bijwerkingen als evaluaties een onvoldoende respons op de behandeling aantonen.
Dosering voor GIST De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/dag voor patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde maligne GIST.
Er bestaan beperkte gegevens over het effect van dosisverhogingen van 400 mg tot 600 mg of 800 mg bij patiënten die progressie van de ziekte vertonen bij de lagere dosis (zie rubriek 5.1).
Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar om specifieke dosisaanbevelingen te ondersteunen voor GIST-patiënten gebaseerd op voorafgaande gastro-intestinale resectie.
De meerderheid (98%) van de patiënten in het klinische onderzoek (zie rubriek 5.2) had vooraf resectie ondergaan.
Voor alle patiënten in het onderzoek was er tenminste een interval van twee weken tussen de resectie en de eerste toegediende Glivec dosis; nochtans kunnen aan de hand van dit onderzoek geen bijkomende aanbevelingen worden gedaan.
Behandelingsduur:
In klinische onderzoeken bij GIST-patiënten, werd de behandeling met Glivec voortgezet tot progressie van de ziekte.
Op het moment van de analyse, was de mediane behandelingsduur 7 maanden (7 dagen tot 13 maanden).
Het effect van stopzetten van de behandeling na het bereiken van een respons is niet onderzocht.
Dosering voor DFSP De aanbevolen dosis van Glivec is 800 mg/dag voor patiënten met DFSP.
4 Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen Niet-hematologische bijwerkingen Indien een ernstige niet-hematologische bijwerking ontstaat door het gebruik van Glivec, moet de behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking verdwenen is.
Hierna kan de behandeling hervat worden, zoals voorgeschreven afhankelijk van de oorspronkelijke ernst van de bijwerking.
Indien verhogingen van bilirubine > 3 x de â institutional upper limit of normal (IULN )â of van levertransaminasen > 5 x IULN optreden, moet Glivec gestopt worden tot de bilirubinewaarden tot een niveau < 1,5 x IULN zijn teruggekeerd en de transaminasewaarden tot < 2,5 x IULN.
De behandeling met Glivec mag dan voortgezet worden met een gereduceerde dagelijkse dosis.
Bij volwassenen dient de dosis gereduceerd te worden van 400 tot 300 mg of van 600 tot 400 mg, of van 800 tot 600 mg, en bij kinderen van 340 tot 260 mg/m2/dag.
Hematologische bijwerkingen Dosisvermindering of stopzetting van de behandeling vanwege ernstige neutropenie en thrombocytopenie worden aanbevolen, zoals aangeduid in onderstaande tabel.
Dosisaanpassingen in geval van neutropenie en thrombocytopenie:
HES/CEL (startdosis 100 mg)
ANC < 1,0 x 109/l en/of bloedplaatjes < 50 x 109/l
1.
2.
Stop Glivec tot ANC ⥠1,5 x 109/l en bloedplaatjes ⥠75 x 109/l.
Hervat de behandeling met Glivec met de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het optreden van de ernstige bijwerking).
Chronische fase CML, MDS/MPD en GIST
ANC < 1,0 x 109/l en/of
1.
Stop Glivec tot ANC ⥠1,5 x 109/l en bloedplaatjes ⥠75 x 109/l.
(startdosis 400 mg) HES/CEL (bij dosis 400 mg)
bloedplaatjes < 50 x 109/l
2.
3.
Hervat de behandeling met Glivec met de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het optreden van de ernstige bijwerking).
In geval van heroptreden van ANC < 1,0 x 109/l en/of bloedplaatjes < 50 x 109/l, herhaal stap 1 en hervat Glivec met een verminderde dosis van 300 mg.
Chronische fase CML bij kinderen
ANC < 1,0 x 109/l en/of
1.
Stop Glivec tot ANC ⥠1,5 x 109/l en bloedplaatjes ⥠75 x 109/l.
(bij dosis van 340 mg/m2)
bloedplaatjes < 50 x 109/l
2.
Hervat de behandeling met Glivec met de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het optreden van de ernstige bijwerking).
a
3.
In geval van heroptreden van ANC < 1,0 x 109/l en/of bloedplaatjes < 50 x 109/l, herhaal stap 1 en hervat Glivec met een verminderde dosis van 260 mg/m2.
Acceleratiefase CML en blastaire crisis en Ph+ ALL (startdosis
ANC < 0,5 x 109/l en/of bloedplaatjes
1.
Onderzoek of de cytopenie verwant is met de leukemie (via mergaspiratie of biopsie).
600 mg)
< 10 x 109/l
2.
Indien er geen verband is tussen de cytopenie en de leukemie, verminder dan de dosis van Glivec tot 400 mg.
3.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken aanhoudt, verminder verder tot 300 mg.
4.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken aanhoudt en er nog steeds geen verband is met de leukemie, stop Glivec totdat
5 ANC ⥠1 x 109/l en bloedplaatjes ⥠20 x 109/l, hervat daarna de behandeling met 300 mg. a Acceleratiefase CML en
ANC < 0,5 x 109/l
1.
Onderzoek of de cytopenie verwant is
blastaire crisis bij kinderen (startdosis 340 mg/m2)
en/of bloedplaatjes < 10 x 109/l
2.
met de leukemie (via merg-aspiratie of biopsie).
Indien er geen verband is tussen de cytopenie en de leukemie, verminder dan de dosis van Glivec tot 260 mg/m2.
3.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken aanhoudt, verminder verder tot 200 mg/m2.
4.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken aanhoudt en er nog steeds geen verband is met de leukemie, stop Glivec totdat ANC ⥠1 x 109/l en bloedplaatjes ⥠20 x 109/l, hervat daarna de behandeling met 200 mg/m2.
DFSP (met een dosis van
ANC < 1,0 x 109/l en/of
1.
Stop Glivec totdat ANC ⥠1,5 x 109/l en bloedplaatjes ⥠75 x 109/l.
800 mg)
bloedplaatjes < 50 x 109/l
2.
3.
Hervat de Glivecbehandeling met 600 mg.
In geval van heroptreden van ANC < 1,0 x 109/l en/of bloedplaatjes < 50 x 109/l, herhaal stap 1 en hervat Glivec met een verlaagde dosis van 400 mg.
ANC = absolute neutrophil count a optredend na tenminste 1 maand behandeling
Gebruik bij kinderen:
Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML (zie rubriek 5.1).
De ervaring bij kinderen met Ph+ ALL is beperkt en bij kinderen met MDS/MPD en DFSP zeer beperkt.
Er is geen ervaring bij kinderen of adolescenten met GIST en HES/CEL.
Leverinsufficiëntie:
Imatinib wordt voornamelijk via de lever gemetaboliseerd.
De minimum aanbevolen dosis van 400 mg per dag moet worden gegeven aan patiënten met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornissen.
De dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt verdragen (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Classificatie van leverfunctiestoornissen:
Leverfunctiestoornis Mild
Leverfunctie testen Totaal bilirubine: = 1,5 ULN AST: > ULN (kan normaal zijn of < ULN als totaal bilirubine > ULN is)
Matig
Totaal bilirubine: > 1,5â 3,0 ULN AST: elke waarde
Ernstig
Totaal bilirubine: > 3â 10 ULN AST: elke waarde
ULN = gebruikelijke â upper limit of normalâ AST = aspartaat aminotransferase
Nierinsufficiëntie:
Aangezien de renale klaring van imatinib verwaarloosbaar is, wordt een vermindering van de klaring van vrij imatinib niet verwacht bij patiënten met nierinsufficiëntie.
De minimale aanbevolen dosis van 400 mg per dag dient als startdosis te worden gegeven aan patiënten met milde of matige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring = 20-59 ml/min).
Hoewel zeer beperkte
6 informatie beschikbaar is, kunnen ook patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring = < 20 ml/min) of patiënten die worden gedialyseerd starten met dezelfde dosis van 400 mg.
Nochtans is bij deze patiënten voorzichtigheid aanbevolen.
De dosis kan worden verlaagd indien de behandeling niet wordt verdragen, of verhoogd bij gebrek aan werkzaamheid (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Oudere patiënten:
De farmacokinetiek van imatinib werd niet in het bijzonder bestudeerd bij ouderen.
Er werden geen significante leeftijdsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten in klinische onderzoeken, welke meer dan 20% patiënten omvatten van 65 jaar en ouder.
Er is geen specifieke dosisaanbeveling noodzakelijk voor ouderen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er bestaat een kans op geneesmiddeleninteracties wanneer Glivec wordt toegediend samen met andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van imatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (bv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of Hypericum perforatum, ook bekend als Sint- Janskruid), kan de blootstelling aan Glivec significant reduceren, met een mogelijke verhoging van het risico op falen van de therapie.
Daarom moet gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4 inductoren en imatinib worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Klinische gevallen van hypothyreoïdie zijn gemeld bij patiënten die een thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxinevervangende therapie hebben gekregen tijdens de behandeling met Glivec (zie rubriek 4.5).
De TSH spiegels moeten bij deze patiënten nauwgezet worden gecontroleerd.
Het metabolisme van Glivec is voornamelijk hepatisch, en slechts 13% van de excretie gebeurt via de nieren.
Bij patiënten met leverfunctiestoornissen (mild, matig of ernstig) dienen de perifere bloedtelling en de leverenzymen nauwkeurig te worden gevolgd (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2).
Notie moet worden genomen van het feit dat GIST-patiënten levermetastasen kunnen hebben die tot een hepatische stoornis kunnen leiden.
Gevallen van leverschade, waaronder leverfalen en levernecrose, zijn waargenomen met imatinib.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie werd een toename in ernstige leverreacties waargenomen.
De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd in situaties waar imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, waarvan ook bekend is dat zij geassocieerd is met leverdysfunctie (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Het vóórkomen van ernstige vochtopstapeling (pleura-effusie, oedeem, longoedeem, ascites, oppervlakkig oedeem) is gerapporteerd bij ongeveer 2,5% van de nieuw gediagnosticeerde CML patiënten die Glivec innamen.
Daarom wordt het ten sterkste aanbevolen om de patiënten regelmatig te wegen.
Een onverwacht snelle gewichtstoename dient zorgvuldig onderzocht te worden en indien nodig moet men aangepaste ondersteunende zorg verlenen en therapeutische maatregelen nemen.
In klinische onderzoeken was er een verhoogde incidentie van deze gevallen bij ouderen en bij patiënten met een voorgeschiedenis van een hartaandoening.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een hartdysfunctie.
Patiënten met een hartaandoening of met risicofactoren voor hartfalen dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en elke patient met tekenen of symptomen die overeenkomen met hartfalen dient geëvalueerd en behandeld te worden.
Bij patiënten met het hypereosinofiel syndroom (HES) en cardiale betrokkenheid, werden geïsoleerde gevallen van cardiogene shock/linker ventriculaire dysfunctie geassocieerd met de initiatie van behandeling met imatinib.
Men nam waar dat de aandoening omkeerbaar was met de toediening van
7 systemische corticosteroïden, circulatoire ondersteunende maatregelen en tijdelijk staken van imatinib.
Aangezien cardiale bijwerkingen soms zijn gemeld met imatinib, dient een zorgvuldige beoordeling van de baten/risico van de imatinib behandeling te worden overwogen in de HES/CEL populatie vóór de start van de behandeling.
Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten met PDGFR gen herschikkingen kunnen worden geassocieerd met hoge eosinofielconcentraties.
Onderzoek door een cardioloog, het maken van een echocardiogram en de bepaling van serum troponine moeten daarom worden overwogen bij patiënten met HES/CEL, en bij patiënten met MDS/MPD geassocieerd met hoge eosinofiel concentraties, voordat imatinib wordt ingenomen.
Als één van beide afwijkt, dienen een vervolgbezoek aan de cardioloog en het profylactich gebruik van systemische steroïden (1-2 mg/kg) gedurende één tot twee weken gelijktijdig met imatinib te worden overwogen bij de start van de behandeling.
In het klinisch onderzoek met betrekking tot GIST, werden zowel gastro-intestinale als intra-tumorale hemorragieën gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Gebaseerd op de beschikbare gegevens werden geen predisponerende factoren (bv. tumorgrootte, tumorlokatie, coagulatiestoornissen) geïdentificeerd waardoor patiënten met GIST een hoger risico voor een van beide typen hemorragie zouden hebben.
Aangezien toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden deel uitmaken van de aard en het klinisch verloop van GIST, dienen de standaardgebruiken en â procedures voor de monitoring en de behandeling van hemorragieën bij alle patiënten te worden gevolgd.
Laboratoriumtesten Volledige bloedtellingen moeten regelmatig uitgevoerd worden tijdens de behandeling met Glivec.
Behandeling van CML patiënten met Glivec is in verband gebracht met neutropenie of thrombocytopenie.
Het vóórkomen van deze cytopenieën is waarschijnlijk gerelateerd aan de fase van de ziekte die behandeld wordt, en deze kwamen vaker voor bij patiënten in de acceleratiefase van CML of in de blastaire crisis dan bij patiënten in de chronische fase van CML.
De behandeling met Glivec kan onderbroken worden of de dosis kan verminderd worden, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
De leverfunctie (transaminases, bilirubine, alkalische fosfatase) dient regelmatig gecontroleerd te worden bij patiënten die Glivec krijgen.
De imatinib plasma blootstelling blijkt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie hoger te zijn dan bij patiënten met een normale nierfunctie, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde alfa-zuur glycoproteïne (AGP) plasmaspiegel, een imatinib bindend eiwit, bij deze patiënten.
Aan patiënten met nierfunctiestoornissen dient de minimum startdosis te worden gegeven.
Patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen dienen met voorzichtigheid te worden behandeld.
De dosis kan worden verlaagd wanneer deze niet wordt verdragen (zie rubriek 4.2 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Werkzame stoffen die de plasma-concentraties van imatinib kunnen verhogen:
Stoffen die de cytochroom P450 isoenzym CYP3A4 activiteit inhiberen (bv. ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine), zouden het metabolisme kunnen verlagen en de imatinib concentraties verhogen.
Er was een significante verhoging in de blootstelling aan imatinib te zien bij gezonde proefpersonen (de gemiddelde Cmax en AUC van imatinib stegen met respectievelijk 26% en 40%), wanneer het geneesmiddel gelijktijdig werd toegediend met één enkele dosis ketoconazol (een CYP3A4 inhibitor).
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van Glivec en inhibitoren van de CYP3A4-familie.
Werkzame stoffen die de plasma-concentratie van imatinib kunnen verlagen:
Stoffen die CYP3A4-activiteit induceren, zouden het metabolisme kunnen verhogen en de imatinib plasma concentraties verlagen.
Co-medicatie die CYP3A4 induceert (bv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fosfenytoïne, primidon of Hypericum perforatum, ook bekend als Sint-Janskruid) kan de blootstelling aan Glivec significant verminderen, met een mogelijke verhoging van het risico op falen van de therapie.
Een voorbehandeling met meerdere doses rifampicine, 600 mg per dag, gevolgd door een éénmalige dosis van 400 mg Glivec, gaf aanleiding tot een vermindering in Cmax en AUC(0-â) van tenminste 54% en 74% van de respectievelijke waarden
8 zonder rifampicine behandeling.
Soortgelijke resultaten werden waargenomen bij patiënten met maligne gliomen, die werden behandeld met Glivec, terwijl ze enzyminducerende anti-epileptica, zoals carbamazepine, oxcarbazepine en fenytoïne kregen.
De plasma AUC van imatinib verminderde met 73% vergeleken met patiënten die geen enzyminducerende anti-epileptica kregen.
Gelijktijdig gebruik van rifampicine of andere krachtige CYP3A4 inductoren en imatinib moet worden vermeden.
Werkzame stoffen waarvan de plasma concentratie gewijzigd kan worden door Glivec Imatinib verhoogt de gemiddelde Cmax en AUC van simvastatine (CYP3A4 substraat) respectievelijk 2- en 3,5-maal, hetgeen wijst op een inhibitie van het CYP3A4 door imatinib.
Daarom wordt voorzichtigheid aangeraden bij gelijktijdige toediening van Glivec en CYP3A4 substraten met een nauw therapeutisch venster (bv. cyclosporine of pimozide).
Glivec kan de plasmaconcentratie verhogen van andere door CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddelen (bv. triazolo-benzodiazepines, dihydropyridine calciumkanaal blokkers, bepaalde HMG-CoA reductase inhibitoren, nl. statines, enz.).
Aangezien warfarine door CYP2C9 wordt gemetaboliseerd, zouden patiënten die anti-coagulatie nodig hebben, heparinederivaten met laag moleculair gewicht moeten krijgen of standaard heparine.
In vitro inhibiteert Glivec het cytochroom P450 isoenzym CYP2D6-activiteit in concentraties vergelijkbaar met degene die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden.
Imatinib, tweemaal daags 400 mg, had een inhiberend effect op het CYP2D6-gemedieerde metoprololmetabolisme, waarbij Cmax en AUC van metoprolol waren toegenomen met ongeveer 23% (90%CI [1,16-1,30]).
Dosisaanpassingen blijken niet nodig te zijn wanneer imatinib tegelijkertijd wordt toegediend met CYP2D6 substraten.
Voorzichtigheid is echter geboden voor CYP2D6 substraten met een nauw therapeutisch venster, zoals metoprolol.
Bij patiënten die met metoprolol worden behandeld diend klinische controle te worden overwogen.
In vitro inhibiteert Glivec paracetamol O-glucuronidering (Ki waarde van 58,5 micromol/l bij therapeutische concentraties).
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer Glivec en paracetamol gelijktijdig worden gebruikt, met name bij hoge doses paracetamol.
Bij patiënten die thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxine krijgen, kan de plasma blootstelling aan levothyroxine verlaagd zijn wanneer Glivec tegelijk wordt gegeven (zie rubriek 4.4).
Derhalve is voorzichtigheid geboden.
Echter, het mechanisme van de waargenomen interactie is voorlopig onbekend.
Bij Ph+ ALL patiënten is er klinische ervaring met het gelijktijdig toedienen van Glivec en chemotherapie (zie rubriek 5.1), maar geneesmiddel-geneesmiddel interacties tussen imatinib en chemotherapie zijn niet goed getypeerd.
Bijwerkingen van imatinib, d.w.z. hepatotoxiciteit, myelosuppressie of andere, kunnen toenemen en er is gemeld dat gelijktijdig gebruik met L-asparaginase geassocieerd kan worden met toegenomen hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.8).
Daarom zijn bijzondere voorzorgen vereist bij het gebruik van Glivec in combinatie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van imatinib bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is echter reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de foetus is niet bekend.
Glivec dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Indien het tijdens de zwangerschap gebruikt zou worden, moet de patiënt ingelicht worden over het potentiële risico voor de foetus.
Vruchtbare vrouwen moet aangeraden worden om effectieve contraceptie te gebruiken tijdens de behandeling.
Borstvoeding Het is niet bekend of imatinib bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Bij dieren worden imatinib en/of zijn metabolieten in grote mate uitgescheiden in de melk.
Daarom mogen vrouwen die
9 met Glivec worden behandeld geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, patiënten moeten ervan op de hoogte worden gebracht dat zij tijdens de behandeling met imatinib bijwerkingen kunnen ondervinden zoals duizeligheid of troebel zien.
Daarom zou voorzichtigheid moeten worden aangeraden wanneer een voertuig wordt bestuurd of een machine wordt bediend.
4.8 Bijwerkingen
Patiënten in gevorderde stadia van kanker kunnen talrijke complicerende medische aandoeningen hebben die het moeilijk maken de oorzaak van de bijwerking te bepalen.
Dit komt door de variëteit van symptomen die gerelateerd zijn aan de onderliggende ziekte, de progressie van de ziekte en de gelijktijdige toediening van talrijke geneesmiddelen.
In klinische onderzoeken bij CML werd het stopzetten van het geneesmiddel door bijwerkingen die gerelateerd waren aan het geneesmiddel gezien bij 2,4% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten, 4% van de patiënten in de late chronische fase na falen van interferon therapie, 4%van de patiënten in de acceleratiefase na falen van interferon therapie en 5% van de patiënten in de blastaire crisis na falen van interferon therapie.
Bij GIST werd bij 4% van de patiënten het onderzoeksgeneesmiddel stopgezet ten gevolge van bijwerkingen die gerelateerd waren aan het geneesmiddel.
De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij alle indicaties, met twee uitzonderingen.
Er werd meer myelosuppressie gezien bij CML patiënten dan bij GIST, wat waarschijnlijk te wijten is aan de onderliggende ziekte.
In het klinisch onderzoek met betrekking tot GIST vertoonden 7 (5%) patiënten CTC graad 3/4 gastro-intestinale bloedingen (3 patiënten), intra-tumorale bloedingen (3 patiënten) of beide (1 patiënt).
Gastro-intestinale situering van de tumor kan de bron zijn geweest van de gastro- intestinale bloedingen (zie rubriek 4.4).
Gastro-intestinale en tumorale bloedingen kunnen ernstig zijn en soms fataal.
De meest vaak gerapporteerde (⥠10%) geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen in beide gevallen waren lichte misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, spierpijn, spierkrampen en rash.
Oppervlakkige oedemen werden in alle onderzoeken vaak waargenomen en werden hoofdzakelijk beschreven als periorbitale oedemen of oedeem van de onderste ledematen.
Deze oedema waren echter zelden ernstig en kunnen behandeld worden met diuretica of andere ondersteunende maatregelen of door de dosis van Glivec te verlagen.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie bij Ph+ ALL patiënten, werd voorbijgaande levertoxiciteit in de vorm van transaminaseverhoging en hyperbilirubinemie waargenomen.
Verschillende bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, pulmonair oedeem en een snelle gewichtstoename, met of zonder oppervlakkig oedeem, kunnen gezamelijk worden beschreven als â vochtretentieâ.
Deze bijwerkingen kunnen gewoonlijk verholpen worden door een tijdelijke onderbreking van Glivec en door diuretica en andere gepaste ondersteunende verzorgingsmaatregelen.
Echter, sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig of levensbedreigend zijn.
Enkele patiënten, met een complexe klinische voorgeschiedenis van pleurale effusie, congestief hart- en nierfalen, stierven tijdens een blastaire crisis.
Er waren geen speciale veiligheidsbevindingen in de klinische onderzoeken bij kinderen.
Bijwerkingen Bijwerkingen die vaker gemeld zijn dan een enkel geïsoleerd geval worden hieronder opgesomd volgens de systeem orgaan klasse en volgens frequentie.
Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, ⤠1/10), soms (> 1/1.000, ⤠1/100), zelden (⤠1/1.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
10 Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, beginnend bij de meest voorkomende.
Bijwerkingen en hun frequenties gemeld in Tabel 1 zijn gebaseerd op de belangrijkste registratie- onderzoeken.
Tabel 1
Bijwerkingen
in klinische onderzoeken
Onderzoeken
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Gewichtstoename Gewichtsafname Verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedalkalinefosfatase
Zelden:
Verhoogd bloedamylase
Hartaandoeningen Soms:
Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen1, longoedeem Zelden:
Aritmieën, atriumfibrilleren, hartstilstand, myocardinfarct, angina pectoris, pericardiale effusie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Neutropenie, trombocytopenie, anemie Pancytopenie, febriele neutropenie trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie, lymfadenopathie Hemolytische anemie
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn2 Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie Migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie, geheugenstoornissen, ischias, restless leg syndroom, tremor, hersenbloeding
Zelden:
Oogaandoeningen
Verhoogde intracraniële druk, convulsies, optische neuritis
Vaak:
Ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht
Soms:
Oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale bloeding, blefaritis, maculair oedeem
Zelden:
Cataract, glaucoom, papiloedeem
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms:
Vertigo, tinnitus, gehoorverlies Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspnoe, neusbloeding, hoest Soms:
Pleurale effusie3, faryngolaryngeale pijn, keelontsteking Zelden:
Pleuritische pijn, longfibrose, pulmonaire hypertensie, longbloeding
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn4 Flatulentie, opgezwollen buik, gastro-oesofageale reflux, constipatie, droge mond, gastritis
Soms:
Stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloeding5, oprisping, melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis, cheilitis, dysfagie, pancreatitis
Zelden:
Colitis, ileus, chronische darmontstekingen
Nier- en urinewegaandoeningen Soms:
Nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Periorbitaal oedeem, dermatitis/eczeem/rash Pruritus, gelaatsoedeem, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk zweten, lichtovergevoeligheidsreactie
11
Soms:
Pustulaire rash, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, blauwe plekken, verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis, hypopigmentatie van de huid, exfoliatieve dermatitis, onychoclasis, folliculitis, petechieën, psoriasis, purpura, hyperpigmentatie van de huid, bulleuze erupties
Zelden:
Acute febriele neutrofiele dermatosis (Sweetâ s syndroom), verkleuring van de nagel, angioneurotisch oedeem, vesiculaire rash, erythema multiforme, leucocytoclastische vasculitis, Stevens-Johnson syndroom
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:
Spierspasme en krampen, pijn van de skeletspieren met inbegrip van myalgie, artralgie, botpijn6
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zwelling van de gewrichten Stijfheid van gewrichten en spieren Spierzwakte, artritis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak:
Anorexie Soms:
Hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde eetlust, dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie, hyperglykemie, hyponatriëmie Zelden:
Infecties en parasitaire Soms:
Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie aandoeningen Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie7, sinusitis, cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza, urineweginfectie, gastro-enteritis, sepsis
Zelden:
Bloedvataandoeningen8
Schimmelinfectie
Vaak:
Soms:
Blozen, bloedingen Hypertensie, bloeduitstorting, perifeer koudegevoel, hypotensie, Raynaud- fenomeen
Algemene aandoeningen en Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
toedieningsplaatsstoornissen Vochtretentie en oedeem, moeheid Zwakte, koorts, anasarca, koude rillingen, koortsrillingen Pijn op de borst, malaise
Lever- en galaandoeningen Vaak:
Verhoogde leverenzymen Soms:
Hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht Zelden:
Leverfalen9, levernecrose
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms:
Gynaecomastie, erectiele dysfunctie, menorragie, onregelmatige menstruatie, sexuele dysfunctie, tepelpijn, vergroting van de borst, scrotumoedeem Psychische stoornissen Vaak:
Slapeloosheid Soms:
Depressie, verminderd libido, angstgevoel Zelden:
Toestand van verwarring
1 Op patiënt-jaarbasis werden meer cardiale voorvallen met inbegrip van congestief hartfalen waargenomen bij patiënten met gevorderde CML dan bij patiënten met chronische CML.
2 Hoofdpijn kwam het meest voor bij GIST-patiënten.
3 Pleurale effusie werd vaker gemeld bij patiënten met GIST en bij patiënten met gevorderde CML (CML-AP en CML-BC) dan bij patiënten met chronische CML.
4+5 Buikpijn en maagdarmbloedingen werden het meest waargenomen bij GIST-patiënten.
6 Pijn van de skeletspieren en gerelateerde bijwerkingen werden vaker waargenomen bij patiënten met CML dan bij GIST-patiënten.
7 Pneumonie werd het meest gemeld bij patiënten met gevorderde CML en bij patiënten met GIST.
8 Blozen werd het vaakst gemeld bij GIST-patiënten en bloedingen (hematoom, hemorrhagie) werden het meest gemeld bij patiënten met GIST en met gevorderde CML (CML-AP en CML-
12 BC).
9 Een aantal fatale gevallen van leverfalen en van levernecrose zijn gemeld.
De volgende types van reacties zijn gemeld met name uit post-marketing ervaringen met Glivec.
Deze omvatten spontane case reports en ernstige bijwerkingenmeldingen van lopende onderzoeken, de expanded access programmaâ s, klinische farmacologie onderzoeken en explorerende onderzoeken voor ongeregistreerde indicaties.
Omdat deze reacties zijn gemeld uit een populatie met onduidelijke grootte, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van hun frequentie of om een causaal verband met imatinib-blootstelling vast te stellen.
Tabel 2
Bijwerkingen uit post-marketing meldingen
Neoplasmata, Niet bekend:
benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Tumorbloeding/tumornecrose
Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend:
Hartaandoeningen
Anafylactische shock
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
Pericarditis, harttamponade
Niet bekend:
Oogaandoeningen
Cerebraal oedeem
Niet bekend:
Vitreale bloeding
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Niet bekend:
Acuut longfalen1, interstitiële longaandoening
Maagdarmstelselaandoeningen Niet bekend:
Ileus/darmobstructie, gastro-intestinale perforatie, diverticulitis
Huid- en onderhuidaandoeningen Niet bekend:
Niet bekend:
Lichenoïde keratose, lichen planus Toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Avasculaire necrose/heupnecrose
Niet bekend:
Trombose/embolie
1 Fatale gevallen zijn gemeld bij patiënten met gevorderde ziekte, ernstige infecties, ernstige neutropenie en andere ernstige bijkomende aandoeningen.
Abnormale laboratoriumtesten Hematologie Bij CML werd cytopenie, met name neutropenie en thrombocytopenie, consequent gezien in alle onderzoeken met de suggestie van een hogere frequentie bij hoge doses ⥠750 mg (fase I onderzoek).
Echter, het vóórkomen van cytopenie was ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte, de frequentie van graad 3 of 4 neutropenie (ANC < 1,0 x 109/l) en thrombocytopenie (bloedplaatjes aantal < 50 x 109/l) was tussen 4 en 6 keer hoger in de blastaire crisis en acceleratiefase (59â 64% en 44â 63% voor respectievelijk neutropenie en thrombocytopenie) in vergelijking met nieuw gediagnosticeerde chronische fase van CML (16,7% neutropenie en 8,9% thrombocytopenie).
In nieuw gediagnosticeerde chronische fase van CML werden graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l) en thrombocytopenie (bloedplaatjes aantal < 10 x 109/l) gezien bij respectievelijk 3,6% en < 1% van de patiënten.
De mediane duur van de neutropenische en thrombocytopenische episodes varieerde meestal respectievelijk van 2 tot 3 weken en van 3 tot 4 weken.
Deze verschijnselen kunnen meestal verholpen worden door of een reductie van de dosis of een onderbreking van de behandeling met Glivec.
Ze kunnen echter in zeldzame gevallen leiden tot een permanent stoppen van de behandeling.
De meest frequent gerapporteerde toxiciteiten bij kinderen met CML waren graad 3 of 4 cytopenieën waaronder neutropenie, thrombocytopenie en anemie.
Deze treden in het algemeen op binnen de eerste paar maanden van de therapie.
13 Bij patiënten met GIST werd graad 3 en 4 anemie gerapporteerd in respectievelijk 5,4% en 0,7% van de patiënten, en bij tenminste enkele van deze patiënten zou dit gerelateerd kunnen zijn aan gastro- intestinale of intra-tumorale hemorragieën.
Graad 3 en 4 neutropenie werd waargenomen in respectievelijk 7,5% en 2,7% van de patiënten en graad 3 thrombocytopenie in 0,7% van de patiënten.
Geen enkele patiënt ontwikkelde graad 4 thrombocytopenie.
De afnames in witte bloedcel (WBC) - en neutrofieltellingen traden voornamelijk op tijdens de eerste zes weken van de behandeling, met nadien waarden die betrekkelijk stabiel bleven.
Biochemie Ernstige stijging van transaminasen (< 5%) of bilirubine (< 1%) was waargenomen bij CML patiënten en werd meestal verholpen door dosis-reductie of -onderbreking (de mediane duur voor deze episodes was ongeveer een week).
Bij minder dan 1% van de CML patiënten werd de behandeling permanent gestopt vanwege abnormale leverfunctiewaarden.
Bij GIST-patiënten (onderzoek B2222) werden 6,8% graad 3 of 4 ALT (alanine aminotransferase) stijgingen en 4,8% graad 3 of 4 AST (aspartaat aminotranserase) stijgingen waargenomen.
De bilirubine stijging was lager dan 3%.
Er zijn gevallen van cytolytische en cholestatische hepatitis en leverfalen; in sommige van deze gevallen was dit fataal, waaronder één patiënt op hoge dosis paracetamol.
4.9 Overdosering
De ervaring met doses hoger dan 800 mg is beperkt.
Geïsoleerde gevallen van Glivec overdosering zijn gerapporteerd.
Een patiënt met een myeloïde blastaire crisis nam onopzettelijk 1.200 mg Glivec gedurende 6 dagen en vertoonde graad 1 serumcreatinine-verhogingen, graad 2 ascites en verhoogde levertransaminasewaarden, en graad 3 bilirubine-verhogingen.
De behandeling werd tijdelijk onderbroken en er was een volledige omkering van alle afwijkingen binnen één week.
De behandeling werd hervat met een dosis van 400 mg, zonder terugkeer van de problemen.
Een andere patiënt ontwikkelde ernstige spierkrampen na inname van 1.600 mg Glivec per dag gedurende 6 dagen.
Na onderbreking van de behandeling verdwenen de spierkrampen geheel, en de behandeling werd vervolgens hervat.
In het geval van overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient geschikte ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: proteïne-tyrosine kinase inhibitor, ATC code:
L01XE01
Imatinib is een proteïne-tyrosine kinase inhibitor die op krachtige wijze het Bcr-Abl tyrosine kinase inhibeert zowel op in vitro, als op cellulair en in vivo niveau.
De verbinding inhibeert op selectieve wijze de proliferatie en induceert apoptosis zowel bij Bcr-Abl positieve cellijnen als bij â verseâ leukemische cellen van Philadelphia chromosoom positieve CML en acute lymfoblastische leukemie (ALL) patiënten.
In vivo vertoont de verbinding als enkelvoudige stof anti-tumor activiteit in dierenmodellen, die Bcr- Abl positieve tumorcellen gebruiken.
Imatinib is ook een krachtige inhibitor van receptor tyrosine kinases gericht op de platelet-derived growth factor (PDGF), PDGF-R, en stamcelfactor (SCF), c-Kit, en het inhibeert PDGF- en SCF- gemedieerde cellulaire processen.
In vitro inhibeert imatinib de proliferatie en induceert het apoptose in gastro-intestinale stromale tumor (GIST) cellen, die een activerende kit mutatie tot uitdrukking brengen.
Constitutieve activatie van de PDGF receptor of de Abl proteïne-tyrosine kinases als een
14 gevolg van fusie met diverse partner eiwitten of constitutieve productie van PDGF zijn betrokken bij de pathogenese van MDS/MPD, HES/CEL en DFSP.
Imatinib remt de signalering en proliferatie van cellen voortvloeiend uit ontregelde PDGFR en Abl kinase activiteit.
Klinische onderzoeken bij chronische myeloïde leukemie De doeltreffendheid van Glivec is gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische responscijfers en progressievrije overleving.
Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel aantonen, zoals een verbetering van de symptomen verbonden met de ziekte of een verlengde overleving, behalve bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase.
Drie uitgebreide, internationale, open-label, niet-controleerde fase II-onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) CML in de gevorderde, blastaire of acceleratiefase van de ziekte, andere Ph+ leukemieën of met CML in de chronische fase maar waarbij voorafgaande interferon-alpha (IFN) therapie faalde.
Eén uitgebreide, open-label, multicenter, internationaal gerandomiseerd fase III-onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde Ph+ CML.
Bovendien werden kinderen behandeld in twee fase I-onderzoeken en één fase II-onderzoek.
Bij alle klinische onderzoeken waren 38â 40% van de patiënten ⥠60 jaar oud en 10â 12% van de patiënten waren ⥠70 jaar oud.
Chronische fase, nieuw gediagnosticeerd: dit fase III-onderzoek bij volwassen patiënten vergeleek de behandeling met het mono-agens Glivec met een combinatie van interferon-alfa (IFN) en cytarabine (Ara-C).
Patiënten die gebrek aan respons vertoonden (gebrek aan complete hematologische respons (CHR) bij 6 maanden, toegenomen WBC, geen belangrijke cytogenetische respons (MCyR) bij 24 maanden), verlies van respons (verlies van CHR of MCyR) of ernstige intolerantie voor de behandeling, mochten de alternatieve behandelingsarm volgen.
In de Glivec-arm werden de patiënten behandeld met 400 mg/dag.
In de IFN-arm werden de patiënten behandeld met een doeldosis van 5 MIU/m2/dag IFN subcutaan in combinatie met subcutaan Ara-C 20 mg/m2/dag gedurende 10 dagen/maand.
Een totaal van 1.106 patiënten werd gerandomiseerd, 553 in elke arm.
De basislijn karakteristieken waren in evenwicht tussen beide armen.
De mediane leeftijd was 51 jaar (interval 18â 70 jaar), met 21,9% van de patiënten ⥠60 jaar.
Er waren 59% mannen en 41% vrouwen; 89,9% caucasische en 4,7% zwarte patiënten.
Vijf jaar nadat de laatste patient was geïncludeerd, bedroeg de mediane duur van de eerstelijnsbehandeling 60 en 8 maanden in respectievelijk de Glivec en IFN-armen.
De mediane duur van de tweedelijnsbehandeling met Glivec was 45 maanden.
In het algemeen was de gemiddelde geleverde dagdosering bij patiënten die eerstelijn Glivec kregen 389 ± 71 mg.
Het primaire werkzaamheidseindpunt van het onderzoek is progressievrije overleving.
Progressie werd gedefineerd als één van de volgende gevallen: progressie tot acceleratiefase of blastaire crisis, overlijden, verlies van CHR of MCyR, of bij patiënten die geen CHR verkregen een toename in WBC ondanks gepaste therapeutische behandeling.
Belangrijke cytogenetische respons, hematologische respons, moleculaire respons (evaluatie van minimale residuele ziekte), tijd tot acceleratiefase of blastaire crisis en overleving zijn de belangrijkste secundaire eindpunten.
De responsgegevens zijn weergegeven in Tabel 3.
Tabel 3
Respons bij nieuw gediagnosticeerde CML Studie (60-maands gegevens)
Glivec
IFN+Ara-C
(Beste respons waarden) Hematologische respons
n=553
n=553
CHR rate n (%)
534 (96,6%) *
313 (56,6%) *
[95% BI]
[94,7%, 97,9%]
[52,4%, 60,8%]
Cytogenetische respons Belangrijke respons n (%)
490 (88,6%)*
129 (23,3%)*
[95% BI]
[85,7%, 91,1%]
[19,9%, 27,1%]
15
Complete CyR n (%) Partiële CyR n (%)
454 (82,1%)* 36 (6,5%)
64 (11,6%)* 65 (11,8%)
Moleculaire respons Belangrijke respons bij 12 maanden (%)
40%*
2%*
Belangrijke respons bij 24 maanden (%) * p < 0,001, Fischerâ s exact test
54%
NA**
** onvoldoende gegevens, slechts twee patiënten beschikbaar met monsters Hematologische respons criteria (elke responses te bevestigen na ⥠4 weken):
WBC < 10 x 109/ l, bloedplaatjes < 450 x 109/ l, myelocyt+metamyelocyt < 5% in bloed, geen blasten en promyelocyten in bloed, basofielen < 20%, geen extramedullaire verwikkelingen Cytogenetische respons criteria: compleet (0% Ph+ metafasen), partieel (1â 35%), gering (36â 65%) of minimaal (66â 95%).
Een belangrijke respons (0â 35%) combineert zowel de complete als de partiële respons.
Belangrijke moleculaire respons criteria: in het perifeer bloed reductie van ⥠3 logaritmen in de hoeveelheid van Bcr-Abl transcripten (gemeten door â real-time quantitative reverse transcriptase PCR assayâ) versus een gestandaardiseerde uitgangswaarde.
Complete hematologische respons, belangrijke cytogenetische respons en complete cytogenetische respons op eerstelijnsbehandeling werden geschat met behulp van de Kaplan-Meier benadering, waarbij non-responses waren geschrapt ten tijde van het laatste onderzoek.
Met gebruikmaking van deze benadering, verbeterden de geschatte cumulatieve responscijfers voor de eerstelijnsbehandeling met Glivec van 12 maanden behandeling tot 60 maanden behandeling als volgt:
CHR van 96,4% tot 98,4% en CCyR van 69,5% tot 86,7%.
Na 5 jaar follow-up, waren er 86 (15,6%) gevallen van progressie in de Glivec arm:
35 (6,3%) betroffen progressie tot de acceleratiefase/ blastaire crisis, 28 (5,1%) verlies van MCyR, 14 (2,5%) verlies van CHR of toename in WBC en 9 (1,6%) gevallen van overlijden die niet aan CML waren gerelateerd.
Daarentegen waren er 155 (28,0%) voorvallen in de IFN+Ara-C arm, waarvan 128 optraden tijdens eerstelijnsbehandeling met IFN+Ara-C.
Het geschatte aantal patiënten dat vrij is van progressie tot de acceleratiefase of de blastaire crisis bij 60 maanden is significant hoger in de Glivec-arm in vergelijking met de IFN-arm (92,9% versus 86,2%, p < 0,001).
Het jaarlijkse aantal progressies tot de acceleratiefase of blastaire crisis verminderde met de tijdsduur dat men in behandeling was en was minder dan 1% in het vierde en het vijfde jaar.
De geschatte progressievrije overleving bij 60 maanden was 83,2% in de Glivec-arm en 64,1% in de controle-arm (p < 0,001).
De jaarlijkse progressie van welk type ook voor Glivec nam eveneens af in de loop van de tijd.
Een totaal van 57 (10,3%) respectievelijk 73 (13,2%) patiënten overleden in de Glivec en IFN+Ara-C groepen.
Bij 60 maanden is de geschatte overleving 89,4% (86, 92) vs.
85,6% (82, 89) in de gerandomiseerde Glivec respectievelijk de IFN+Ara-C groepen (p=0,049, log-rank test).
Dit â tijd tot gebeurtenisâ eindpunt is sterk beïnvloed door de hoge crossover van IFN+Ara-C naar Glivec.
Het effect van de Glivec behandeling op de overleving in de chronische fase van nieuw gediagnosticeerde CML is verder onderzocht in een retrospectieve analyse van de bovenvermelde Glivec gegevens met de primaire gegevens van een andere fase III onderzoek met IFN+Ara-C (n=325) in een identiek behandelschema.
In deze retrospectieve analyse was de superioriteit van Glivec over IFN+Ara-C in de algehele overleving aangetoond (p < 0,001); binnen 42 maanden waren 47 (8,5%) Glivec patiënten en 63 (19,4%) IFN+Ara-C patiënten overleden.
De gradatie van cytogenetische respons en moleculaire respons had een duidelijk effect op de langetermijn uitkomsten bij patiënten op Glivec.
Terwijl een geschatte hoeveelheid van 97% (93%) van de patiënten met CCyR (PCyR) na 12 maanden vrij was van progressie tot de acceleratiefase/ blastaire crisis bij 60 maanden, was slechts 81% van de patiënten zonder MCyR na 12 maanden vrij van progressie naar CML in een gevorderd stadium bij 60 maanden (p < 0,001 algeheel, p=0,20 tussen CCyR en PCyR).
Voor patiënten met CCyR en reductie in Bcr-Abl transcripten van tenminste 3 logarithmen op 12 maanden, was de kans op het vrij blijven van
16 progressie tot acceleratiefase/ blastaire crisis 100% bij 60 maanden.
Soortgelijke bevindingen werden gevonden op basis van een 18 maands landmark analyse.
In dit onderzoek waren dosisverhogingen toegestaan van 400 mg per dag naar 600 mg per dag, en vervolgens van 600 mg per dag naar 800 mg per dag.
Na 42 maanden follow-up ondervonden 11 patiënten een bevestigd verlies (binnen 4 weken) van hun cytogenetische respons.
Van deze 11 patiënten kregen 4 patiënten een dosisverhoging tot 800 mg per dag, 2 van hen herwonnen een cytogenetisch respons (1 partiële en 1 complete, de laatste bereikte ook een moleculaire respons), terwijl van de 7 patiënten die geen dosisverhoging kregen, slechts één een complete cytogenetische respons herwon.
Het percentage van sommige bijwerkingen was hoger bij de 40 patiënten bij wie de dosis was verhoogd tot 800 mg per dag in vergelijking met de patiëntenpopulatie vóór de verhoging van de dosis (n=551).
De vaker voorkomende bijwerkingen waren gastrointestinale hemorragieën, conjunctivitis en verhoging van transaminasen of bilirubine.
Andere bijwerkingen werden gemeld met lagere of gelijke frequentie.
Chronische fase, Interferon-falen:
532 volwassen patiënten werden behandeld met een startdosis van 400 mg.
De patiënten werden onderverdeeld in drie hoofdcategorieën: hematologisch falen (29%), cytogenetisch falen (35%), of intolerantie t. o. v. interferon (36%).
De patiënten hadden gedurende een voorafgaande mediane periode van 14 maanden IFN therapie gekregen met doses ⥠25 x 106 IU per week en waren allen in de late chronische fase beland, met een mediane tijd vanaf de diagnose van 32 maanden.
De primaire werkzaamheidsvariabele van het onderzoek was de mate van een belangrijke cytogenetische respons (complete plus partiële respons, 0 tot 35% Ph+ metafases in het beenmerg).
In dit onderzoek bereikte 65% van de patiënten een belangrijke cytogenetische respons die compleet was bij 53% (43% bevestigd) van de patiënten (Tabel 4).
Een complete hematologische respons werd bereikt bij 95% van de patiënten.
Acceleratiefase:
235 volwassen patiënten met de ziekte in de acceleratiefase werden in het onderzoek opgenomen.
De eerste 77 patiënten startten met 400 mg, het protocol werd vervolgens gewijzigd om hogere doseringen toe te staan en de overgebleven 158 patiënten startten met 600 mg.
De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate van hematologische respons, uitgedrukt hetzij als een complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie (dit is klaring van blasten van het merg en het bloed, maar zonder volledig perifeer bloedherstel zoals bij complete respons), of als een terugkeer naar de chronische fase van CML.
Een bevestigde hematologische respons werd bereikt bij 71,5% van de patiënten (Tabel 4).
Belangrijk te melden was dat ook 27,7% van de patiënten een belangrijke cytogenetische respons bereikte, die compleet was bij 20,4% (16% bevestigd) van de patiënten.
Voor patiënten behandeld met 600 mg is de huidige schatting van de mediane progressie- vrije-overleving en algemene overleving respectievelijk 22,9 en 42,5 maanden.
Myeloïde blastaire crisis:
260 patiënten met myeloïde blast crisis werden in het onderzoek opgenomen.
95 (37%) van hen had eerder chemotherapie gekregen voor de behandeling van ofwel de acceleratiefase of de blastaire crisis (â voorbehandelde patiëntenâ) terwijl 165 (63%) van hen deze therapie niet had gekregen (â onbehandelde patiëntenâ).
De eerste 37 patiënten startten met 400 mg, het protocol werd daarna gewijzigd om hogere doseringen toe te staan en de overgebleven 223 patiënten startten met 600 mg.
De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate van hematologische respons, uitgedrukt als een complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie, of als een terugkeer naar de chronische fase van CML met gebruik van dezelfde criteria als voor het onderzoek in de acceleratiefase.
Bij dit onderzoek bereikte 31% van de patiënten een hematologische respons (36% van de onbehandelde patiënten en 22% van de voorbehandelde patiënten).
De mate van respons was eveneens groter bij de patiënten behandeld met 600 mg (33%) dan bij de patiënten behandeld met 400 mg (16%, p=0,0220).
De huidige schatting van de mediane overleving van eerder onbehandelde en behandelde patiënten is respectievelijk 7,7 en 4,7 maanden.
Lymfoïde blastaire crisis: een beperkt aantal patiënten werd in fase I onderzoeken ingesloten (n=10).
17 Het aantal met een hematologische respons met een tijdsduur van 2â 3 maanden was 70%.
Tabel 4
Respons bij CML onderzoeken bij volwassenen
Onderzoek 0110 37-maands gegevens Chronische fase, IFN falen (n=532)
Onderzoek 0109 40,5-maands gegevens Acceleratiefase (n=235)
Onderzoek 0102 38-maands gegevens Myeloïde blastaire crisis (n=260)
% van de patiënten (CI95%) Hematologische respons1 Complete hematologische respons (CHR)
95% (92,3â 96,3) 95%
71% (65,3â 77,2) 42%
31% (25,2â 36,8) 8%
Geen bewijzen van leukemie Niet van toepassing (NEL)
12%
5%
Terugkeer naar chronische fase (RTC)
Niet van toepassing
17%
18%
Belangrijke cytogenetische respons2
65% (61,2â 69,5)
28% (22,0â 33,9)
15% (11,2â 20,4)
Complete
53%
20%
7%
1
(Bevestigd3) [95%BI] Partiële
(43%) [38,6â 47,2] 12%
(16%) [11,3â 21,0] 7%
(2%)
[0,6â 4,4] 8%
Hematologische respons criteria (elke respons te bevestigen na ⥠4 weken):
CHR Onderzoek 0110 [WBC < 10 x 109/ l, bloedplaatjes < 450 x 109/ l, myelocyten+metamyelocyten < 5% in bloed, geen blasten en promyelocyten in bloed, basofielen < 20%, geen extramedullaire verwikkelingen] en in onderzoeken 0102 en 0109 [ANC ⥠1,5 x 109/ l, bloedplaatjes ⥠100 x 109/ l, geen bloed blasten, BM blasten < 5% en geen extramedullaire ziekte] NEL Zelfde criteria als voor CHR maar ANC ⥠1 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠20 x 109/ l (enkel 0102 en 0109) RTC < 15% blasten BM en PB, < 30% blasten+promyelocyten in BM en PB, < 20% basofielen in PB, geen andere extramedullaire ziekte dan milt en lever (enkel voor 0102 en 0109).
BM = beenmerg, PB = perifeer bloed 2 Cytogenetische respons criteria:
Een belangrijke respons combineert zowel de complete als de partiële respons: complete (0% Ph+ metafases), partiële (1â 35%) 3 Complete cytogenetische respons, bevestigd door een tweede cytogenetische beenmerg-evaluatie uitgevoerd tenminste 1 maand na het initiële beenmergonderzoek.
Kinderen:
Een totaal van 26 patiënten jonger dan 18 jaar met ofwel chronische fase CML (n=11) of CML in blastaire crisis of Ph+ acute leukemieën (n=15) werd ingesloten in een dosis-oplopende fase I- onderzoek.
Dit was een populatie van zwaar voorbehandelde patiënten, aangezien 46% voorafgaande BMT had ondergaan en 73% een voorafgaande multi-agens chemotherapie.
De patiënten werden behandeld met Glivec doses van 260 mg/ m2/ dag (n=5), 340 mg/ m2/ dag (n=9), 440 mg/ m2/ dag (n=7) en 570 mg/ m2/ dag (n=5).
Van de 9 patiënten met chronische fase CML voor wie cytogenetische gegevens beschikbaar waren, verkregen er respectievelijk 4 (44%) en 3 (33%) een complete en partiële cytogenetische respons, met een MCyR van 77%.
In totaal 51 kinderen met nieuw gediagnosticeerde en onbehandelde CML in de chronische fase werden geïncludeerd in een open-label, multicentra, eenarmig fase II onderzoek.
Patiënten werden behandeld met Glivec 340 mg/ m2/ dag, zonder onderbrekingen in afwezigheid van dosisbeperkende toxiciteit.
Glivecbehandeling induceert een snelle respons bij nieuw gediagnosticeerde kinderen met CML met een CHR van 78% na 8 weken therapie.
De hoge CHR ging gepaard met de ontwikkeling van een complete cytogenetische respons (CCyR) van 65%, wat vergelijkbaar is met de resultaten zoals gezien bij volwassenen.
Bovendien werd een partiële cytogenetische respons (PCyR) gezien bij 16% voor een MCyR van 81%.
De meerderheid van de patiënten die een CCyR bereikten ontwikkelde 18 de CCyR tussen 3 en 10 maanden met een mediane tijd tot respons van 5,6 maanden, gebaseerd op de Kaplan-Meier schatting.
Klinische onderzoeken bij Ph+ ALL Nieuw gediagnosticeerd Ph+ ALL:
Imatinib, gebruikt als enig middel, induceerde een significant hogere complete hematologische respons dan chemotherapie (96,3% vs.
50%; p=0,0001) in een gecontroleerd onderzoek (ADE10) naar imatinib versus chemotherapie inductie bij 55 nieuw gediagnosticeerde patiënten van 55 jaar en ouder.
Wanneer salvagetherapie met imatinib werd toegediend bij patiënten die niet of slecht reageerden op chemotherapie, bereikten 9 (81,8%) van de 11 patiënten een complete hematologische respons.
Dit klinisch effect werd geassocieerd met een hogere reductie in bcr-abl transcripten bij de met imatinib behandelde patiënten in vergelijking met de chemotherapie-arm na 2 weken therapie (p=0,02).
Alle patiënten kregen imatinib en consolidatiechemotherapie (zie Tabel 5) na inductie en de niveaus van bcr-abl transcripten waren gelijk in de twee armen na 8 weken.
Zoals verwacht op basis van de onderzoeksopzet werd geen verschil waargenomen in remissieduur, ziektevrije overleving of algehele overleving, hoewel patiënten met een complete moleculaire respons die minimale residuele ziekte hadden, een betere uitkomst hadden in termen van remissieduur (p=0,01) en ziektevrije overleving (p=0,02).
De resultaten die zijn waargenomen in een groep van 211 nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL patiënten in vier ongecontroleerde klinische onderzoeken (AAU02, ADE04, AJP01 en AUS01) zijn consistent met de hierboven beschreven resultaten.
Imatinib in combinatie met chemotherapie-inductie (zie Tabel 5) resulteerde in een complete hematologische respons van 93% (147 van 158 evalueerbare patiënten) en in een belangrijke cytogenetische respons van 90% (19 van 21 evalueerbare patiënten).
De complete moleculaire respons was 48% (49 van 102 evalueerbare patiënten).
In twee onderzoeken (AJP01 en AUS01) waren ziektevrije overleving (DFS) en algehele overleving (OS) steeds langer dan 1 jaar en ze waren superieur ten opzichte van historische controles (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001).
Tabel 5
Chemotherapie gebruikt in combinatie met imatinib
Onderzoek Voorfase
ADE10 DEX 10 mg/ m2 oraal, dag 1-5; CP 200 mg/ m2 i. v., dag 3, 4, 5; MTX 12 mg intrathecaal, dag 1
Remissie-inductie
DEX 10 mg/ m2 oraal, dag 6-7, 13-16; VCR 1 mg i. v., daf 7, 14; IDA 8 mg/ m2 i. v.
(0,5 uur), dag 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/ m2 i. v. (1 uur) dag 1; Ara-C 60 mg/ m2 i. v., dag 22-25, 29-32
Consolidatietherapie I, III, V
MTX 500 mg/ m2 i. v.
(24 uur), dag 1, 15; 6-MP 25 mg/ m2 oraal, dag 1-20
Consolidatietherapie II, IV Onderzoek AAU02
Ara-C 75 mg/ m2 i. v.
(1 uur), dag 1-5; VM26 60 mg/ m2 i. v.
(1 uur), dag 1-5
Inductietherapie (de Daunorubicine 30 mg/ m2 i. v., dag 1-3, 15-16; VCR 2 mg totale dosis i. v.,
novo Ph+ ALL)
dag 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/ m2 i. v., dag 1, 8; prednison 60 mg/ m2 oraal, dag 1-7, 15-21; IDA 9 mg/ m2 oraal, dag 1-28; MTX 15 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22; methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22
Consolidatie (de novo Ph+ ALL) Onderzoek ADE04
Ara-C 1.000 mg/ m2/ 12 h i. v. (3 uur), daf 1-4; mitoxantron 10 mg/ m2 i. v. dag 3-5; MTX 15 mg intrathecaal, dag 1; methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1
Voorfase
DEX 10 mg/ m2 oraal, dag 1-5; CP 200 mg/ m2 i. v., dag 3-5; MTX 15 mg intrathecaal, dag 1
Inductietherapie I
DEX 10 mg/ m2 oraal, dag 1-5; VCR 2 mg i. v., dag 6, 13, 20; daunorubicine 45 mg/ m2 i. v., dag 6-7, 13-14
Inductietherapie II
CP 1 g/ m2 i. v.
(1 uur), dag 26, 46; Ara-C 75 mg/ m2 i. v.
(1 uur), dag 28-
19 31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/ m2 oral, dag 26-46
Consolidatietherapie Onderzoek AJP01
DEX 10 mg/ m2 oral, days 1-5; vindesine 3 mg/ m2 i. v., day 1; MTX 1.5 g/ m2 i. v.
(24 h), day 1; etoposide 250 mg/ m2 i. v.
(1 h) days 4-5; Ara- C 2x 2 g/ m2 i. v.
(3 h, q 12 h), day 5
Inductietherapie
CP 1,2 g/ m2 i. v.
(3 uur), dag 1; daunorubicine 60 mg/ m2 i. v.
(1 uur), dag 1-3; vincristine 1,3 mg/ m2 i. v., dag 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/ m2/ dag oraal
Consolidatietherapie
Alternerende chemotherapie cyclus: hoge dosis chemotherapie met MTX 1 g/ m2 i. v.
(24 uur), dag 1, en Ara-C 2 g/ m2 i. v.
(elke 12 uur), dag 2-3, gedurende 4 cycli
Onderhoud Onderzoek AUS01
VCR 1,3 g/ m2 i. v., dag 1; prednisolon 60 mg/ m2 oraal, dag 1-5
Inductie-consolidatie therapie
Hyper-CVAD regime:
CP 300 mg/ m2 i. v.
(3 uur, elke 12 uur), dag 1-3; vincristine 2 mg i. v., dag 4, 11; doxorubicine 50 mg/ m2 i. v.
(24 uur), dag 4; DEX 40 mg/ dag op dag 1-4 en 11-14, afgewisseld met MTX 1 g/ m2 i. v.
(24 uur), dag 1, Ara-C 1 g/ m2 i. v.
(2 uur, elke 12 uur), dag 2-3 (totaal van 8 cycli)
Onderhoud
VCR 2 mg i. v. maandelijks gedurende 13 maanden; prednisolon 200 mg oraal, 5 dagen per maand gedurende 13 maanden
Alle behandelingen omvatten toediening van steroïden voor CNS prophylaxe.
Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclofosfamide; DEX: dexamethason; MTX: methotrexaat; 6- MP:
6-mercaptopurine; VM26: teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i. v.: intraveneus
Recidiverende/ refractaire Ph+ ALL:
Wanneer imatinib werd gebruikt als enig middel bij patiënten met recidiverende/ refractaire Ph+ ALL, resulteerde dit bij 53 van 411 patiënten die evalueerbaar waren voor respons, in een hematologische respons van 30% (9% complete respons) en een belangrijke cytogenetische respons van 23%.
(Opgemerkt dient te worden dat 353 van de 411 patiënten waren behandeld in een â expanded accessâ programma zonder dat primaire responsgegevens waren verzameld).
De mediane tijd tot progressie in de algehele populatie van 411 patiënten met recidiverende / refractaire Ph+ ALL varieerde van 2,6 tot 3,1 maanden, en de mediane algehele overleving in de 401 evalueerbare patiënten varieerde van 4,9 tot 9 maanden.
De gegevens waren vergelijkbaar wanneer een heranalyse werd uitgevoerd waarin alleen patiënten van 55 jaar of ouder werden opgenomen.
Klinische onderzoeken bij MDS/ MPD Ervaring met Glivec bij deze indicatie is zeer beperkt en is gebaseerd op hematologische en cytogenetische responscijfers.
Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of toegenomen overleving aantonen.
Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (onderzoek B2225) werd uitgevoerd, waarin Glivec werd onderzocht bij verschillende patiëntenpopulaties die leden aan levensbedreigende ziekten, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases.
Dit onderzoek omvatte 7 patiënten met MDS/ MPD, die werden behandeld met 400 mg Glivec per dag.
Drie patiënten hadden een complete hematologische respons (CHR) en één patient had een partiële hematologische respons (PHR).
Ten tijde van de oorspronkelijke analyse ontwikkelden drie van de vier patiënten met gedetecteerde PDGFR gen herschikkingen een hematologische respons (2 CHR en 1 PHR).
De leeftijd van deze patiënten varieerde van 20 tot 72 jaar.
Bovendien werden nog eens 24 patiënten met MDS/ MPD vermeld in 13 publicaties.
21 patiënten werden behandeld met 400 mg Glivec per dag, terwijl de andere 3 patiënten lagere doses kregen.
Bij elf patiënten werd PDGFR gen herschikkingen gevonden, 9 van hen bereikten een CHR en 1 een PHR.
De leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 79 jaar.
In een recente publicatie wees de bijgewerkte informatie van 6 van deze 11 patiënten uit dat al deze patiënten in cytogenetische remissie bleven (bereik 32-38 maanden).
In dezelfde publicatie werden langetermijn follow-up gegevens van 12 MDS/ MPD patiënten met PDGFR gen herschikkingen gemeld (5 patiënten van onderzoek B2225).
Deze patiënten kregen Glivec gedurende een mediaan van 47 maanden (bereik 24 dagen â 60 maanden).
Bij 6 van deze patiënten is
20 de follow-up nu langer dan 4 jaar.
Elf patiënten bereikten snel CHR; bij tien was sprake van complete verdwijning van cytogenetische afwijkingen en een verlaging of verdwijning van fusietranscripten zoals gemeten met RT-PCR.
De hematologische en cytogenetische responsen bleven gehandhaafd gedurende een mediaan van 49 maanden (bereik 16-60) respectievelijk 47 maanden (bereik 16-59).
De algehele overleving is 65 maanden sinds de diagnose (bereik 25-234).
Glivectoediening aan patiënten zonder de genetische translocatie resulteerde in het algemeen niet in een verbetering.
Klinische onderzoeken bij HES/ CEL Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (onderzoek B2225) werd uitgevoerd waarin Glivec werd getest bij verschillende patiëntenpopulaties die leden aan levensbedreigende ziekten, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases.
In deze studie werden 14 patiënten met HES/ CEL behandeld met 100 mg tot 1.000 mg Glivec per dag.
Nog eens 162 patiënten met HES/ CEL, vermeld in 35 gepubliceerde case reports en case series, kregen Glivec met een dosis van 75 mg tot 800 mg per dag.
Cytogenetische afwijkingen werden beoordeeld bij 117 van de totale populatie van 176 patiënten.
Bij 61 van deze 117 patiënten werd FIP1L1-PDGFRα fusie kinase vastgesteld.
Al deze patiënten met FIP1L1-PDGFRα fusie kinase bereikten een complete hematologische respons.
Het FIP1L1-PDGFRα fusie kinase was of negatief of onbekend bij 115 patiënten, van wie 62 (54%) een complete (n=46) of een partiële (n=16) hematologische respons bereikten. Noge eens vier HES patiënten in andere 3 gepubliceerde rapporten bleken FIP1L1- PDGFRα -positief te zijn.
Alle 65 FIP1L1-PDGFRα fusie kinase positieve patiënten bereikten een CHR die maanden aanhield (bereik van 1+ tot 44+ maanden geschrapt ten tijde van de rapportage).
Zoals vermeld in een recente publicatie bereikten 21 van deze 65 patiënten ook complete moleculaire remissie met een mediane follow-up van 28 maanden (bereik 13-67 maanden).
De leeftijd van deze patiënten varieerden van 25 tot 72 jaar.
Bovendien werden verbeteringen in symptomatologie en andere orgaandysfunctie afwijkingen gemeld in de case reports door de onderzoekers.
Verbeteringen werden gemeld in de volgende orgaanstelsels: hart, zenuwstelsel, huid/ onderhuid, ademhalingsstel- sel/ borstkas/ mediastinum, skeletspier/ bindweefsel/ bloedvat, en maagdarmstelsel.
Klinische onderzoeken bij GIST Eén fase II open-label, gerandomiseerd, ongecontroleerd multinationaal onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met niet-reseceerbare of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumoren (GIST).
In dit onderzoek werden 147 patiënten opgenomen en gerandomiseerd op ofwel 400 mg ofwel 600 mg oraal éénmaal per dag, tot 36 maanden.
Deze patiënten varieerden in leeftijd van 18 tot 83 jaar en hadden een pathologische diagnose van Kit-positieve maligne GIST die niet-reseceerbaar en/ of gemetastaseerd was.
Er werd routinematig immunohistochemie uitgevoerd met Kit antilichaam (A- 4502, konijn polyclonaal antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) volgens analyse met een avidine-biotine-peroxidase complex methode na antigen herstel.
Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve responscijfers.
Tumoren moesten meetbaar zijn op tenminste in één plaats van de ziekte, en respons werd gedefinieerd op basis van de criteria van de Southwestern Oncology Group (SWOG).
De resultaten zijn weergegeven in Tabel 6.
Tabel 6
Beste tumorrespons in onderzoek STIB2222 (GIST)
Alle doses (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74)
Beste respons Complete respons
n (%) 1 (0,7)
Partiële respons Stabiele ziekte Progressieve ziekte Niet evalueerbaar Onbekend
98 (66,7) 23 (15,6) 18 (12,2) 5 (3,4) 2 (1,4)
Er waren geen verschillen in responscijfers tussen de twee doseringsgroepen.
Een significant aantal patiënten bij wie de ziekte stabiel was op het moment van de interim analyse, bereikte een partiële
21 respons met langere behandeling (mediane follow-up 31 maanden).
Mediane tijd tot respons was 13 weken (95% CI 12â 23).
Mediane tijd tot therapiefalen in responders was 122 weken (95% CI 106â 147), terwijl dit in de gehele onderzoekspopulatie 84 weken (95% CI 71â 109) bedroeg.
De mediane algemene overleving is niet bereikt.
De Kaplan-Meier schatting voor overleving na 36 maanden follow-up is 68%.
In twee klinische onderzoeken (onderzoek B2222 en een intergroeponderzoek S0033) werd de dagelijkse dosis Glivec verhoogd tot 800 mg bij patiënten die progressie vertoonden op een lagere dagelijkse dosis van 400 mg of 600 mg.
De dagelijkse dosis werd verhoogd tot 800 mg bij in totaal 103 patiënten; 6 patiënten bereikten een partiële respons en 21 stabilisatie van hun ziekte na dosisverhoging voor een algemeen klinisch voordeel van 26%.
Uit de beschikbare veiligheidsgegevens blijkt het verhogen van de dosis tot 800 mg per dag bij patiënten die progressie vertonen op de lagere doses van 400 mg of 600 mg het veiligheidsprofiel van Glivec niet te beïnvloeden.
Klinische onderzoeken bij DFSP Eén fase II, open label, multicenter, klinisch onderzoek (onderzoek B2225) werd uitgevoerd met 12 patiënten met DFSP die werden behandeld met 800 mg Glivec per dag.
De leeftijd van de DFSP patiënten varieerde van 23 tot 75 jaar; DFSP was gemetastaseerd, lokaal recidiverend na initiële resectieve chirurgie en ongeschikt geacht voor verdere resectieve ingreep op het moment van deelname aan het onderzoek.
Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve responscijfers.
9 van de 12 geïncludeerde patiënten toonden een respons, 1 een complete en 8 een partiële.
3 van de partiële responders werden vervolgens ziektevrij door middel van chirurgie.
De mediane behandelingsduur in onderzoek B2225 was 6,2 maanden, met een maximale duur van 24,3 maanden.
Nog eens 6 DFSP patiënten die werden behandeld met Glivec werden in 5 gepubliceerde case reports gemeld, hun leeftijd varieerde van 18 maanden tot 49 jaar.
De volwassen patiënten die werden gemeld in de gepubliceerde literatuur waren behandeld met 400 mg (4 gevallen) of 800 mg (1 geval) Glivec per dag.
Kinderen kregen 400 mg/ m2/ dag, welke dosering vervolgens werd verhoogd tot 520 mg/ m2/ dag.
5 patiënten vertoonden een respons, 3 compleet en 2 partieel.
De mediane behandelingsduur in de gepubliceerde literatuur varieerde tussen 4 weken en meer dan 20 maanden.
De translocatie t(17:22)[(q22: q13)], of het genproduct ervan, was aanwezig in bijna alle responders op Glivecbehandeling.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek van Glivec De farmacokinetiek van Glivec is geëvalueerd over een doseringsinterval van 25 tot 1.000 mg.
Plasma farmacokinetische profielen werden geanalyseerd op dag 1 en op dag 7 of dag 28; op dat moment hadden de plasma concentraties de steady state bereikt.
Absorptie De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid voor de capsule-formulering is 98%.
Er was een hoge interpatiënt variabiliteit in imatinib plasma AUC waarden na een orale dosis.
Wanneer het middel werd gegeven met een vetrijke maaltijd was de absorptie van imatinib minimaal verminderd (11% verlaging van de Cmax en een verlenging van de tmax met 1,5 uur), met een kleine reductie van de AUC (7,4%) vergeleken met omstandigheden van vasten.
Het effect van voorafgaande gastro- intestinale chirurgie op de geneesmiddelabsorptie is niet bestudeerd.
Distributie Bij klinische relevante concentraties van imatinib bedroeg de plasma eiwit binding ongeveer 95%, op basis van in vitro experimenten, grotendeels aan albumine en alfa-zure-glycoproteïne, met slechts weinig binding aan lipoproteïne.
Metabolisme De belangrijkste metaboliet in de bloedcirculatie bij de mens is het N-gedemethyleerd piperazine derivaat, dat in vitro een vergelijkbare potentie laat zien als de moederverbinding.
De plasma AUC van deze metaboliet was slechts 16% van de AUC van imatinib.
De plasma eiwitbinding van de N- gedemethyleerde metaboliet is vergelijkbaar met die van de moederverbinding.
22 Imatinib en de N-demethyl metaboliet zijn samen verantwoordelijk voor ongeveer 65% van de circulerende radioactiviteit (AUC (0-48h)).
De overblijvende circulerende radioactiviteit bestaat uit een aantal minder belangrijke metabolieten.
De in vitro resultaten tonen aan dat CYP3A4 het belangrijkste humane P450 enzym is dat de biotransformatie van imatinib katalyseert.
Van een reeks van potentiële co-medicaties (paracetamol, aciclovir, allopurinol, amfotericine, cytarabine, erythromycine, fluconazol, hydroxyurea, norfloxacine, penicilline V) toonden alleen erythromycine (IC50 50 µM) en fluconazol (IC50 118 µM) een inhibitie op het metabolisme van imatinib, die een klinische betekenis kan hebben.
Imatinib toonde in vitro aan een competitieve inhibitor te zijn voor markersubstraten voor CYP2C9, CYP2D6 en CYP3A4/ 5.
Ki waarden in humane levermicrosomen waren respectievelijk 27, 7,5 en 7,9 µmol/ l.
Maximale plasmaconcentraties van imatinib in patiënten zijn 2â 4 µmol/ l, bijgevolg is een inhibitie mogelijk van het CYP2D6- en/ of CYP3A4/ 5-gemedieerd metabolisme van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Imatinib interfereerde niet met de biotransformatie van 5-fluorouracil, maar het inhibeerde het metabolisme van paclitaxel als gevolg van een competitieve inhibitie van CYP2C8 (Ki = 34,7 µM).
Deze Ki waarde is veel hoger dan de verwachte plasmawaarden van imatinib bij patiënten, bijgevolg is er geen interactie te verwachten bij de gelijktijdige toediening van ofwel 5- fluorouracil of paclitaxel en imatinib.
Eliminatie Gebaseerd op de recuperatie van de verbinding(en) na een orale dosis van 14C-gemerkt imatinib, werd ongeveer 81% van de dosis binnen 7 dagen teruggevonden in de faeces (68% van de dosis) en de urine (13% van de dosis).
Ongewijzigd imatinib was verantwoordelijk voor 25% van de dosis (5% urine, 20% faeces), de rest zijnde metabolieten.
Plasma farmacokinetiek Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers was de t½ ongeveer 18 uur, wat er op wijst dat eenmaal daagse dosering geschikt is.
De verhoging van de gemiddelde AUC met verhoging van de dosis was lineair en dosis-proportioneel binnen het doseringsinterval van 25â 1.000 mg imatinib na orale toediening.
Er was geen verandering in de kinetiek van imatinib na herhaalde dosering, en de accumulatie bedroeg 1,5- tot 2,5-maal bij steady state bij een dosering van éénmaal daags.
Farmacokinetiek bij GIST-patiënten Bij GIST-patiënten was de steady state blootstelling 1,5-maal hoger dan deze waargenomen voor CML patiënten bij dezelfde dosis (400 mg dagelijks).
Gebaseerd op een preliminaire populatie- farmacokinetische analyse bij GIST-patiënten, waren er drie variabelen (albumine, WBC en bilirubine) waarvoor een statistisch significant verband werd gevonden met de imatinib farmacokinetiek.
Verlaagde albumine waarden veroorzaakten een verminderde klaring (CL/ f); en hogere WBC waarden leidden tot een vermindering van CL/ f.
Nochtans, deze verbanden zijn niet voldoende uitgesproken om een dosisaanpassing te rechtvaardigen.
In deze patiëntenpopulatie, zou de aanwezigheid van levermetastasen mogelijk kunnen leiden tot leverinsufficiëntie en gereduceerd metabolisme.
Populatie farmacokinetiek Gebaseerd op analyse van de populatie farmacokinetiek bij CML patiënten, was er een klein effect van de leeftijd op het distributievolume (12% verhoging bij patiënten > 65 jaar).
Dit verschil wordt niet als klinisch significant gezien.
Het effect van het lichaamsgewicht op de klaring van imatinib is zodanig dat voor een patiënt, die 50 kg weegt, verwacht wordt dat de gemiddelde klaring 8,5 liter per uur bedraagt, terwijl voor een patiënt, die 100 kg weegt, de klaring zal stijgen tot 11,8 liter per uur.
Deze verschillen worden niet als voldoende beschouwd om een dosis aanpassing op basis van kg lichaamsgewicht te rechtvaardigen.
Er is geen invloed van het geslacht op de kinetiek van imatinib.
Farmacokinetiek bij kinderen Zoals bij volwassen patiënten, werd imatinib snel geabsorbeerd na orale toediening bij pediatrische patiënten in fase I- en fase II-onderzoeken.
Met een dosering bij kinderen van 260 en 340 mg/ m2/ dag
23 werd een gelijkwaardige blootstelling bereikt als met respectievelijk 400 en 600 mg bij volwassen patiënten.
Uit de vergelijking van de AUC(0-24) op dag 8 en dag 1 bij het doseringsniveau van 340 mg/ m2/ dag bleek een 1,7-voudige geneesmiddelenaccumulatie na herhaalde éénmaal daagse toedieningen.
Aantasting van orgaanfuncties Imatinib en zijn metabolieten worden niet in significante mate via de nier uitgescheiden.
Patiënten met milde en matige nierfunctiestoornissen blijken een hogere plasmablootstelling te hebben dan patiënten met een normale nierfunctie.
De toename is ongeveer 1,5- tot 2-voudig, overeenkomend met een 1,5- voudige verhoging van plasma AGP, waaraan imatinib sterk bindt.
De klaring van het vrije geneesmiddel imatinib is waarschijnlijk vergelijkbaar bij patiënten met nierfunctiestoornissen en patiënten met een normale nierfunctie, aangezien de renale uitscheiding slechts een geringe eliminatieroute voor imatinib vertegenwoordigt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Hoewel de resultaten van farmacokinetische analyses hebben aangetoond dat er aanzienlijke interindividuele variatie is, nam de gemiddelde blootstelling aan imatinib niet toe bij patiënten met verschillende gradaties van leverfunctiestoornissen vergeleken met patiënten met normale leverfunctie (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het preklinisch veiligheidsprofiel van imatinib werd bepaald bij ratten, honden, apen en konijnen.
Toxiciteitsonderzoeken met meervoudige doses toonden lichte tot matige hematologische wijzigingen bij ratten, honden en apen, gepaard gaand met veranderingen in het beenmerg bij ratten en honden.
De lever was een doelorgaan bij ratten en honden.
Bij beide species werden milde tot matige stijgingen van de transaminasen en lichte dalingen van cholesterol, triglyceriden, totaal proteïne en albuminespiegels waargenomen.
Er werden geen histopathologische wijzigingen gezien in de lever van de rat.
Er werd een ernstige levertoxiciteit waargenomen bij honden, die gedurende 2 weken behandeld werden, met verhoogde leverenzymen, hepatocellulaire necrose, necrose van de galgangen en galganghyperplasie.
Renale toxiciteit werd waargenomen bij apen die behandeld werden gedurende 2 weken, met focale mineralisatie en dilatatie van de renale tubulus en tubulaire nefrose.
Bij verschillende van deze dieren werden verhoogde â blood urea nitrogenâ (BUN) en creatinine waargenomen.
Bij ratten werd hyperplasie van het transitionaal epitheel in de renale papillen en in de urineblaas waargenomen bij doses van meer dan 6 mg/ kg in het 13-weken durende onderzoek, zonder wijzigingen in serum- of urineparameters.
Een verhoogd aantal van opportunistische infecties werd waargenomen bij chronische imatinib behandeling.
In een 39-weken durend apenonderzoek, werd er geen â NOAELâ (â no observed adverse effect levelâ) vastgesteld bij de laagste dosis van 15 mg/ kg, ongeveer één-derde van de humane maximumdosis van 800 mg gebaseerd op het lichaamsoppervlak.
Behandeling van deze dieren resulteerde in een verslechtering van normaal onderdrukte malaria infecties.
Imatinib werd niet als genotoxisch beschouwd wanneer het getest werd in een in vitro bacteriële celtest (Ames test), een in vitro zoogdierenceltest (muislymfoma) en in een in vivo rat micronucleus test.
Positief genotoxische effecten werden verkregen met imatinib in een in vitro zoogdierceltest (Chinees hamsterovarium) voor clastogeniciteit (chromosoomafwijking) in de aanwezigheid van metabole activatie.
Twee intermediaire producten van het productieproces, die ook aanwezig zijn in het eindproduct zijn positief voor mutagenese in de Ames test.
Eén van deze intermediaire producten was ook positief in de muislymfoma test.
In een fertiliteitsonderzoek, waarbij mannelijke ratten gedurende 70 dagen vóór paring gedoseerd werden, was het gewicht van testikels en epididymis en het percentage beweeglijk sperma verminderd bij 60 mg/ kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/ dag, gebaseerd op het
24 lichaamsoppervlak.
Dit werd niet waargenomen bij doses ⤠20 mg/ kg.
Een lichte tot matige reductie in de spermatogenese werd ook waargenomen bij de hond bij orale doses > 30 mg/ kg.
Wanneer vrouwelijke ratten werden gedoseerd 14 dagen voor paring en verder tot dag 6 van de dracht, was er geen effect op de paring, noch op het aantal zwangere wijfjes.
Bij een dosis van 60 mg/ kg, vertoonden vrouwelijke ratten een opmerkelijk post-implantatie foetaal verlies en een gereduceerd aantal levende foetussen.
Dit werd niet waargenomen bij doses ⤠20 mg/ kg.
In een orale pre- en postnatale ontwikkelingsonderzoek bij ratten, werd rode vaginale vloed opgemerkt in de 45 mg/ kg/ dag groep op ofwel dag 14 of dag 15 van de dracht.
Bij dezelfde dosis was zowel het aantal doodgeboren jongen als het aantal dat stierf tussen postpartum dagen 0 en 4 verhoogd.
In de F1 nakomelingen, waren bij hetzelfde dosisniveau de gemiddelde lichaamsgewichten gereduceerd vanaf de geboorte tot het moment dat ze gedood werden en het aantal jongen dat het criterium voor preputiale scheiding haalde was licht verlaagd.
F1 fertiliteit was niet beïnvloed, terwijl er een verhoogd aantal resorpties en een verlaagd aantal levensvatbare foetussen werd waargenomen bij 45 mg/ kg/ dag.
De â no observed effect levelâ (â NOELâ) voor zowel de moederdieren als de F1 generatie was 15 mg/ kg/ dag (één vierde van de maximum humane dosis van 800 mg).
Imatinib was teratogeen bij ratten indien toegediend tijdens de organogenese in doses ⥠100 mg/ kg, ongeveer gelijk aan de maximum klinische dosis van 800 mg/ dag, gebaseerd op het lichaamsoppervlak.
Teratogene effecten omvatten exencefalie of encefalocele, afwezige/ gereduceerde frontale en afwezige pariëtale botten.
Deze effecten werden niet waargenomen bij doses ⤠30 mg/ kg.
In de 2-jaars carcinogeniteitsonderzoek bij ratten resulteerde de toediening van 15, 30 en 60 mg/ kg/ dag imatinib in een statistisch significante reductie van de levensduur van mannetjes bij 60 mg/ kg/ dag en vrouwtjes bij ⥠30 mg/ kg/ dag.
Histopathologisch onderzoek van dode dieren lieten cardiomyopathie (beide geslachten), chronische progressieve nefropathie (vrouwtjes), en preputiale klierpapillomen zien als belangrijkste oorzaken van dood of redenen voor het doden van de dieren.
Doelorganen voor neoplastische veranderingen waren de nieren, urineblaas, urethra, preputiale en clitorale klier, dunne darm, bijschildklieren, bijnieren en non-glandulaire maag.
Papillomen/ carcinomen van de preputiale/ clitorale klier werden waargenomen vanaf 30 mg/ kg/ dag, wat ongeveer 0,5 of 0,3 keer de humane dagelijkse blootstelling vertegenwoordigt (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk 400 mg/ dag of 800 mg/ dag, en 0,4 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen (gebaseerd op AUC) bij 340 mg/ m2/ dag.
De â no observed effects levelâ (â NOELâ) was 15 mg/ kg/ dag.
Nieradenomen/ carcinomen, urineblaas en urethra papillomen, adenocarcinomen van de dunne darm, bijschildklieradenomen, benigne en maligne medullaire tumoren van de bijnieren en papillomen/ carcinomen van de non-glandulaire maag werden waargenomen bij 60 mg/ kg/ dag, wat ongeveer 1,7 of 1 keer de humane dagelijkse blootstelling vertegenwoordigt (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk 400 mg/ dag of 800 mg/ dag en 1,2 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen bij 340 mg/ m2/ dag.
De â no observed effects levelâ (â NOELâ) was 30 mg/ kg/ dag.
Het mechanisme en de relevantie van deze bevindingen in de carcinogeniciteitsonderzoek bij de rat zijn nog niet opgehelderd voor de mens.
Niet-neoplastische lesies die niet waren geïdentificeerd in eerdere preklinische onderzoeken, waren het cardiovasculair systeem, pancreas, endocriene organen en tanden.
De belangrijkste veranderingen waren cardiale hypertrofie en dilatatie, met tekenen van cardiale insufficiëntie tot gevolg bij sommige dieren.
25 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule:
Microkristallijne cellulose Crospovidon Magnesiumstearaat Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Huls van de capsule:
Gelatine Geel ijzeroxide (E172) Titaandioxide (E171)
Drukinkt:
Rood ijzeroxide (E172) Schellak Sojalecithine
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/ aluminium blisterverpakkingen
Verpakkingen van 30 capsules.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB VERENIGD KONINKRIJK
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 198/ 001
26 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07.11.2001 Datum van eerste hernieuwing:
07.11.2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
27 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 100 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
Wit tot geel poeder in een oranje tot grijsachtig-oranje ondoorzichtige capsule, gemerkt â NVR SIâ.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Glivec is geïndiceerd voor de behandeling van ⢠volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr- abl) positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd. ⢠volwassen patiënten en kinderen met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon- alfa therapie, of in de acceleratiefase of in de blastaire crisis. ⢠volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met chemotherapie. ⢠volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie. ⢠volwassen patiënten met myelodysplastische/ myeloproliferatieve ziekten (MDS/ MPD) geassocieerd met herschikkingen van het platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gen. ⢠volwassen patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) in een gevorderd stadium en/ of chronische eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFRα herschikking.
Het effect van Glivec op het resultaat van beenmergtransplantatie werd niet bepaald.
Glivec is ook geïndiceerd voor de behandeling van ⢠volwassen patiënten met Kit (CD 117) positieve niet-reseceerbare en/ of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumoren (GIST). ⢠volwassen patiënten met niet-reseceerbare dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) en volwassen patiënten met terugkerende en/ of gemetastaseerde DFSP die niet in aanmerking komen voor chirurgie.
Bij volwassen patiënten en kinderen is de doeltreffendheid van Glivec gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische responscijfers en progressievrije overleving in CML, op hematologische en cytogenetische responscijfers in Ph+ ALL, MDS/ MPD, op hematologische responscijfers in HES/ CEL en op objectieve responscijfers bij volwassen patiënten met GIST en DFSP.
De ervaring met Glivec bij patiënten met MDS/ MPD geassocieerd met PDGFR gen herschikkingen is zeer beperkt (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of een verlengde overleving aantonen voor deze ziekten, behalve bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase.
28 4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie dient zoals gebruikelijk te worden geïnitieerd door een arts die ervaring heeft in de behandeling van patiënten met hematologische maligniteiten en maligne sarcomen.
De voorgeschreven dosis moet oraal worden ingenomen bij de maaltijd met een groot glas water om het risico op gastrointestinale irritaties te minimaliseren.
Doses van 400 mg of 600 mg moeten éénmaal daags worden toegediend, terwijl een dagelijkse dosis van 800 mg moet worden toegediend als 400 mg tweemaal daags, â s morgens en â s avonds.
Voor patiënten (kinderen) die geen capsules kunnen inslikken, mag de inhoud opgelost worden in een glas niet-bruisend water of appelsap.
Aangezien dierproeven reproductieve toxiciteit hebben aangetoond, en het potentiële risico voor de humane foetus onbekend is, moeten vruchtbare vrouwen die capsules openen geadviseerd worden voorzichtig met de inhoud om te gaan en contact met huid/ oog of inademen ervan te vermijden (zie rubriek 4.6).
De handen moeten worden gewassen na openen van de capsules.
Dosering voor CML bij volwassen patiënten De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/ dag voor patiënten in de chronische fase van CML.
De chronische fase van CML wordt gedefinieerd als voldaan is aan alle volgende criteria: blasten < 15% in bloed en beenmerg, perifere bloedbasofielen < 20%, bloedplaatjes > 100 x 109/l.
De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/ dag voor patiënten in de acceleratiefase.
De acceleratiefase wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van één van de volgende criteria: blasten ⥠15% maar < 30% in bloed of beenmerg, blasten en promyelocyten samen ⥠30% in bloed of beenmerg (mits < 30% blasten), perifere bloedbasofielen ⥠20%, bloedplaatjes < 100 x 109/ l, onafhankelijk van de behandeling.
De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/ dag voor patiënten in de blastaire crisis.
De blastaire crisis wordt gedefinieerd als blasten ⥠30% in bloed of beenmerg of een extramedullaire ziekte verschillend van hepatosplenomegalie.
Behandelingsduur:
In klinische onderzoeken werd de behandeling met Glivec voortgezet tot progressie van de ziekte.
Het effect van het stopzetten van de behandeling na bereiken van een complete cytogenetische respons werd niet bestudeerd.
Er mag overwogen worden om de doses te verhogen van 400 mg tot 600 mg of 800 mg bij patiënten met de ziekte in chronische fase of van 600 mg tot een maximum van 800 mg (tweemaal daags een dosis van 400 mg) bij patiënten in de acceleratiefase of in de blastaire crisis.
Deze dosisverhoging mag enkel gebeuren indien er geen ernstige bijwerkingen, niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of thrombocytopenie zijn opgetreden, onder de volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip); in geval men er niet in slaagt een voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden; in geval men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/ of cytogenetische respons.
Patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doses.
Dosering voor CML bij kinderen De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/ m2).
De dosis van 340 mg/ m2 per dag wordt aanbevolen voor kinderen in de chronische fase van CML en de gevorderde CML fasen (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden).
De behandeling kan gegeven worden als een éénmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse dosis verdeeld worden over twee toedieningen â één 's morgens en één 's avonds.
De dosisaanbeveling is momenteel gebaseerd op een klein aantal pediatrische patiënten (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Er is geen ervaring in de behandeling van kinderen jonger dan 2 jaar.
Dosisverhoging van 340 mg/ m2 per dag tot 570 mg/ m2 per dag (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden) kan worden overwogen bij kinderen indien er geen ernstige bijwerkingen of ernstige niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of thrombocytopenie zijn opgetreden, onder de
29 volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip); indien men er niet in slaagt een voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden; indien men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/ of cytogenetische respons.
Patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doses.
Dosering voor Ph+ ALL De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/ dag voor patiënten met Ph+ ALL.
Hematologen die gespecialiseerd zijn in de behandeling van deze ziekte dienen toezicht te houden op alle behandelingsfasen van de therapie.
Behandelingsschema: bestaande gegevens hebben de doeltreffendheid en veiligheid van Glivec aangetoond, wanneer een dosis van 600 mg/ dag werd toegediend in combinatie met chemotherapie in de inductie-, consolidatie- en onderhoudsfase (zie rubriek 5.1) voor volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerd Ph+ ALL.
De duur van de Glivecbehandeling kan variëren met het gekozen behandelingsprogramma, maar in het algemeen geven langere blootstellingen aan Glivec betere resultaten.
Voor volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL is Glivec monotherapie in een dosering van 600 mg/ dag veilig en doeltreffend en kan het worden gegeven totdat progressie van de ziekte optreedt.
Dosering voor MDS/ MPD De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/ dag voor patiënten met MDS/ MPD.
Behandelingsduur:
In het enige klinische onderzoek dat tot nu toe is uitgevoerd, werd de behandeling met Glivec voortgezet tot ziekteprogressie (zie rubriek 5.1).
Ten tijde van de analyse bedroeg de behandelingsduur median 47 maanden (24 dagen - 60 maanden).
Dosering voor HES/ CEL De aanbevolen dosis van Glivec is 100 mg/ dag voor patiënten met HES/ CEL.
Een dosisverhoging van 100 mg naar 400 mg mag voor deze patiënten worden overwogen in afwezigheid van bijwerkingen als evaluaties een onvoldoende respons op de behandeling aantonen.
Dosering voor GIST De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/ dag voor patiënten met niet-reseceerbare en/ of gemetastaseerde maligne GIST.
Er bestaan beperkte gegevens over het effect van dosisverhogingen van 400 mg tot 600 mg of 800 mg bij patiënten die progressie van de ziekte vertonen bij de lagere dosis (zie rubriek 5.1).
Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar om specifieke dosisaanbevelingen te ondersteunen voor GIST-patiënten gebaseerd op voorafgaande gastro-intestinale resectie.
De meerderheid (98%) van de patiënten in het klinische onderzoek (zie rubriek 5.2) had vooraf resectie ondergaan.
Voor alle patiënten in het onderzoek was er tenminste een interval van twee weken tussen de resectie en de eerste toegediende Glivec dosis; nochtans kunnen aan de hand van dit onderzoek geen bijkomende aanbevelingen worden gedaan.
Behandelingsduur:
In klinische onderzoeken bij GIST-patiënten, werd de behandeling met Glivec voortgezet tot progressie van de ziekte.
Op het moment van de analyse, was de mediane behandelingsduur 7 maanden (7 dagen tot 13 maanden).
Het effect van stopzetten van de behandeling na het bereiken van een respons is niet onderzocht.
Dosering voor DFSP De aanbevolen dosis van Glivec is 800 mg/ dag voor patiënten met DFSP.
30 Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen Niet-hematologische bijwerkingen Indien een ernstige niet-hematologische bijwerking ontstaat door het gebruik van Glivec, moet de behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking verdwenen is.
Hierna kan de behandeling hervat worden, zoals voorgeschreven afhankelijk van de oorspronkelijke ernst van de bijwerking.
Indien verhogingen van bilirubine > 3 x de â institutional upper limit of normal (IULN )â of van levertransaminasen > 5 x IULN optreden, moet Glivec gestopt worden tot de bilirubinewaarden tot een niveau < 1,5 x IULN zijn teruggekeerd en de transaminasewaarden tot < 2,5 x IULN.
De behandeling met Glivec mag dan voortgezet worden met een gereduceerde dagelijkse dosis.
Bij volwassenen dient de dosis gereduceerd te worden van 400 tot 300 mg of van 600 tot 400 mg, of van 800 tot 600 mg, en bij kinderen van 340 tot 260 mg/ m2/ dag.
Hematologische bijwerkingen Dosisvermindering of stopzetting van de behandeling vanwege ernstige neutropenie en thrombocytopenie worden aanbevolen, zoals aangeduid in onderstaande tabel.
Dosisaanpassingen in geval van neutropenie en thrombocytopenie:
HES/ CEL (startdosis 100 mg)
ANC < 1,0 x 109/ l en/ of bloedplaatjes < 50 x 109/ l
1.
2.
Stop Glivec tot ANC ⥠1,5 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠75 x 109/ l.
Hervat de behandeling met Glivec met de voorgaande dosis (d. w. z. vóór het optreden van de ernstige bijwerking).
Chronische fase CML, MDS/ MPD en GIST
ANC < 1,0 x 109/ l en/ of
1.
Stop Glivec tot ANC ⥠1,5 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠75 x 109/ l.
(startdosis 400 mg) HES/ CEL (bij dosis 400 mg)
bloedplaatjes < 50 x 109/ l
2.
3.
Hervat de behandeling met Glivec met de voorgaande dosis (d. w. z. vóór het optreden van de ernstige bijwerking).
In geval van heroptreden van ANC < 1,0 x 109/ l en/ of bloedplaatjes < 50 x 109/ l, herhaal stap 1 en hervat Glivec met een verminderde dosis van 300 mg.
Chronische fase CML bij kinderen
ANC < 1,0 x 109/ l en/ of
1.
Stop Glivec tot ANC ⥠1,5 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠75 x 109/ l.
(bij dosis van 340 mg/ m2)
bloedplaatjes < 50 x 109/ l
2.
Hervat de behandeling met Glivec met de voorgaande dosis (d. w. z. vóór het optreden van de ernstige bijwerking).
a
3.
In geval van heroptreden van ANC < 1,0 x 109/ l en/ of bloedplaatjes < 50 x 109/ l, herhaal stap 1 en hervat Glivec met een verminderde dosis van 260 mg/ m2.
Acceleratiefase CML en blastaire crisis en Ph+ ALL (startdosis
ANC < 0,5 x 109/ l en/ of bloedplaatjes
1.
Onderzoek of de cytopenie verwant is met de leukemie (via mergaspiratie of biopsie).
600 mg)
< 10 x 109/ l
2.
Indien er geen verband is tussen de cytopenie en de leukemie, verminder dan de dosis van Glivec tot 400 mg.
3.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken aanhoudt, verminder verder tot 300 mg.
4.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken aanhoudt en er nog steeds geen verband is met de leukemie, stop Glivec totdat
31 ANC ⥠1 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠20 x 109/ l, hervat daarna de behandeling met 300 mg. a Acceleratiefase CML en
ANC < 0,5 x 109/ l
1.
Onderzoek of de cytopenie verwant is
blastaire crisis bij kinderen (startdosis 340 mg/ m2)
en/ of bloedplaatjes < 10 x 109/ l
2.
met de leukemie (via merg-aspiratie of biopsie).
Indien er geen verband is tussen de cytopenie en de leukemie, verminder dan de dosis van Glivec tot 260 mg/ m2.
3.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken aanhoudt, verminder verder tot 200 mg/ m2.
4.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken aanhoudt en er nog steeds geen verband is met de leukemie, stop Glivec totdat ANC ⥠1 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠20 x 109/ l, hervat daarna de behandeling met 200 mg/ m2.
DFSP (met een dosis van
ANC < 1,0 x 109/ l en/ of
1.
Stop Glivec totdat ANC ⥠1,5 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠75 x 109/ l.
800 mg)
bloedplaatjes < 50 x 109/ l
2.
3.
Hervat de Glivecbehandeling met 600 mg.
In geval van heroptreden van ANC < 1,0 x 109/ l en/ of bloedplaatjes < 50 x 109/ l, herhaal stap 1 en hervat Glivec met een verlaagde dosis van 400 mg.
ANC = absolute neutrophil count a optredend na tenminste 1 maand behandeling
Gebruik bij kinderen:
Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML (zie rubriek 5.1).
De ervaring bij kinderen met Ph+ ALL is beperkt en bij kinderen met MDS/ MPD en DFSP zeer beperkt.
Er is geen ervaring bij kinderen of adolescenten met GIST en HES/ CEL.
Leverinsufficiëntie:
Imatinib wordt voornamelijk via de lever gemetaboliseerd.
De minimum aanbevolen dosis van 400 mg per dag moet worden gegeven aan patiënten met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornissen.
De dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt verdragen (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Classificatie van leverfunctiestoornissen:
Leverfunctiestoornis Mild
Leverfunctie testen Totaal bilirubine: = 1,5 ULN AST: > ULN (kan normaal zijn of < ULN als totaal bilirubine > ULN is)
Matig
Totaal bilirubine: > 1,5â 3,0 ULN AST: elke waarde
Ernstig
Totaal bilirubine: > 3â 10 ULN AST: elke waarde
ULN = gebruikelijke â upper limit of normalâ AST = aspartaat aminotransferase
Nierinsufficiëntie:
Aangezien de renale klaring van imatinib verwaarloosbaar is, wordt een vermindering van de klaring van vrij imatinib niet verwacht bij patiënten met nierinsufficiëntie.
De minimale aanbevolen dosis van 400 mg per dag dient als startdosis te worden gegeven aan patiënten met milde of matige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring = 20-59 ml/ min).
Hoewel zeer beperkte
32 informatie beschikbaar is, kunnen ook patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring = < 20 ml/ min) of patiënten die worden gedialyseerd starten met dezelfde dosis van 400 mg.
Nochtans is bij deze patiënten voorzichtigheid aanbevolen.
De dosis kan worden verlaagd indien de behandeling niet wordt verdragen, of verhoogd bij gebrek aan werkzaamheid (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Oudere patiënten:
De farmacokinetiek van imatinib werd niet in het bijzonder bestudeerd bij ouderen.
Er werden geen significante leeftijdsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten in klinische onderzoeken, welke meer dan 20% patiënten omvatten van 65 jaar en ouder.
Er is geen specifieke dosisaanbeveling noodzakelijk voor ouderen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er bestaat een kans op geneesmiddeleninteracties wanneer Glivec wordt toegediend samen met andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van imatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (bv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of Hypericum perforatum, ook bekend als Sint- Janskruid), kan de blootstelling aan Glivec significant reduceren, met een mogelijke verhoging van het risico op falen van de therapie.
Daarom moet gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4 inductoren en imatinib worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Klinische gevallen van hypothyreoïdie zijn gemeld bij patiënten die een thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxinevervangende therapie hebben gekregen tijdens de behandeling met Glivec (zie rubriek 4.5).
De TSH spiegels moeten bij deze patiënten nauwgezet worden gecontroleerd.
Het metabolisme van Glivec is voornamelijk hepatisch, en slechts 13% van de excretie gebeurt via de nieren.
Bij patiënten met leverfunctiestoornissen (mild, matig of ernstig) dienen de perifere bloedtelling en de leverenzymen nauwkeurig te worden gevolgd (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2).
Notie moet worden genomen van het feit dat GIST-patiënten levermetastasen kunnen hebben die tot een hepatische stoornis kunnen leiden.
Gevallen van leverschade, waaronder leverfalen en levernecrose, zijn waargenomen met imatinib.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie werd een toename in ernstige leverreacties waargenomen.
De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd in situaties waar imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, waarvan ook bekend is dat zij geassocieerd is met leverdysfunctie (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Het vóórkomen van ernstige vochtopstapeling (pleura-effusie, oedeem, longoedeem, ascites, oppervlakkig oedeem) is gerapporteerd bij ongeveer 2,5% van de nieuw gediagnosticeerde CML patiënten die Glivec innamen.
Daarom wordt het ten sterkste aanbevolen om de patiënten regelmatig te wegen.
Een onverwacht snelle gewichtstoename dient zorgvuldig onderzocht te worden en indien nodig moet men aangepaste ondersteunende zorg verlenen en therapeutische maatregelen nemen.
In klinische onderzoeken was er een verhoogde incidentie van deze gevallen bij ouderen en bij patiënten met een voorgeschiedenis van een hartaandoening.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een hartdysfunctie.
Patiënten met een hartaandoening of met risicofactoren voor hartfalen dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en elke patient met tekenen of symptomen die overeenkomen met hartfalen dient geëvalueerd en behandeld te worden.
Bij patiënten met het hypereosinofiel syndroom (HES) en cardiale betrokkenheid, werden geïsoleerde gevallen van cardiogene shock/ linker ventriculaire dysfunctie geassocieerd met de initiatie van behandeling met imatinib.
Men nam waar dat de aandoening omkeerbaar was met de toediening van
33 systemische corticosteroïden, circulatoire ondersteunende maatregelen en tijdelijk staken van imatinib.
Aangezien cardiale bijwerkingen soms zijn gemeld met imatinib, dient een zorgvuldige beoordeling van de baten/ risico van de imatinib behandeling te worden overwogen in de HES/ CEL populatie vóór de start van de behandeling.
Myelodysplastische/ myeloproliferatieve ziekten met PDGFR gen herschikkingen kunnen worden geassocieerd met hoge eosinofielconcentraties.
Onderzoek door een cardioloog, het maken van een echocardiogram en de bepaling van serum troponine moeten daarom worden overwogen bij patiënten met HES/ CEL, en bij patiënten met MDS/ MPD geassocieerd met hoge eosinofiel concentraties, voordat imatinib wordt ingenomen.
Als één van beide afwijkt, dienen een vervolgbezoek aan de cardioloog en het profylactich gebruik van systemische steroïden (1-2 mg/ kg) gedurende één tot twee weken gelijktijdig met imatinib te worden overwogen bij de start van de behandeling.
In het klinisch onderzoek met betrekking tot GIST, werden zowel gastro-intestinale als intra-tumorale hemorragieën gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Gebaseerd op de beschikbare gegevens werden geen predisponerende factoren (bv. tumorgrootte, tumorlokatie, coagulatiestoornissen) geïdentificeerd waardoor patiënten met GIST een hoger risico voor een van beide typen hemorragie zouden hebben.
Aangezien toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden deel uitmaken van de aard en het klinisch verloop van GIST, dienen de standaardgebruiken en â procedures voor de monitoring en de behandeling van hemorragieën bij alle patiënten te worden gevolgd.
Laboratoriumtesten Volledige bloedtellingen moeten regelmatig uitgevoerd worden tijdens de behandeling met Glivec.
Behandeling van CML patiënten met Glivec is in verband gebracht met neutropenie of thrombocytopenie.
Het vóórkomen van deze cytopenieën is waarschijnlijk gerelateerd aan de fase van de ziekte die behandeld wordt, en deze kwamen vaker voor bij patiënten in de acceleratiefase van CML of in de blastaire crisis dan bij patiënten in de chronische fase van CML.
De behandeling met Glivec kan onderbroken worden of de dosis kan verminderd worden, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
De leverfunctie (transaminases, bilirubine, alkalische fosfatase) dient regelmatig gecontroleerd te worden bij patiënten die Glivec krijgen.
De imatinib plasma blootstelling blijkt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie hoger te zijn dan bij patiënten met een normale nierfunctie, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde alfa-zuur glycoproteïne (AGP) plasmaspiegel, een imatinib bindend eiwit, bij deze patiënten.
Aan patiënten met nierfunctiestoornissen dient de minimum startdosis te worden gegeven.
Patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen dienen met voorzichtigheid te worden behandeld.
De dosis kan worden verlaagd wanneer deze niet wordt verdragen (zie rubriek 4.2 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Werkzame stoffen die de plasma-concentraties van imatinib kunnen verhogen:
Stoffen die de cytochroom P450 isoenzym CYP3A4 activiteit inhiberen (bv. ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine), zouden het metabolisme kunnen verlagen en de imatinib concentraties verhogen.
Er was een significante verhoging in de blootstelling aan imatinib te zien bij gezonde proefpersonen (de gemiddelde Cmax en AUC van imatinib stegen met respectievelijk 26% en 40%), wanneer het geneesmiddel gelijktijdig werd toegediend met één enkele dosis ketoconazol (een CYP3A4 inhibitor).
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van Glivec en inhibitoren van de CYP3A4-familie.
Werkzame stoffen die de plasma-concentratie van imatinib kunnen verlagen:
Stoffen die CYP3A4-activiteit induceren, zouden het metabolisme kunnen verhogen en de imatinib plasma concentraties verlagen.
Co-medicatie die CYP3A4 induceert (bv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fosfenytoïne, primidon of Hypericum perforatum, ook bekend als Sint-Janskruid) kan de blootstelling aan Glivec significant verminderen, met een mogelijke verhoging van het risico op falen van de therapie.
Een voorbehandeling met meerdere doses rifampicine, 600 mg per dag, gevolgd door een éénmalige dosis van 400 mg Glivec, gaf aanleiding tot een vermindering in Cmax en AUC(0-â) van tenminste 54% en 74% van de respectievelijke waarden
34 zonder rifampicine behandeling.
Soortgelijke resultaten werden waargenomen bij patiënten met maligne gliomen, die werden behandeld met Glivec, terwijl ze enzyminducerende anti-epileptica, zoals carbamazepine, oxcarbazepine en fenytoïne kregen.
De plasma AUC van imatinib verminderde met 73% vergeleken met patiënten die geen enzyminducerende anti-epileptica kregen.
Gelijktijdig gebruik van rifampicine of andere krachtige CYP3A4 inductoren en imatinib moet worden vermeden.
Werkzame stoffen waarvan de plasma concentratie gewijzigd kan worden door Glivec Imatinib verhoogt de gemiddelde Cmax en AUC van simvastatine (CYP3A4 substraat) respectievelijk 2- en 3,5-maal, hetgeen wijst op een inhibitie van het CYP3A4 door imatinib.
Daarom wordt voorzichtigheid aangeraden bij gelijktijdige toediening van Glivec en CYP3A4 substraten met een nauw therapeutisch venster (bv. cyclosporine of pimozide).
Glivec kan de plasmaconcentratie verhogen van andere door CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddelen (bv. triazolo-benzodiazepines, dihydropyridine calciumkanaal blokkers, bepaalde HMG-CoA reductase inhibitoren, nl. statines, enz.).
Aangezien warfarine door CYP2C9 wordt gemetaboliseerd, zouden patiënten die anti-coagulatie nodig hebben, heparinederivaten met laag moleculair gewicht moeten krijgen of standaard heparine.
In vitro inhibiteert Glivec het cytochroom P450 isoenzym CYP2D6-activiteit in concentraties vergelijkbaar met degene die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden.
Imatinib, tweemaal daags 400 mg, had een inhiberend effect op het CYP2D6-gemedieerde metoprololmetabolisme, waarbij Cmax en AUC van metoprolol waren toegenomen met ongeveer 23% (90%CI [1,16-1,30]).
Dosisaanpassingen blijken niet nodig te zijn wanneer imatinib tegelijkertijd wordt toegediend met CYP2D6 substraten.
Voorzichtigheid is echter geboden voor CYP2D6 substraten met een nauw therapeutisch venster, zoals metoprolol.
Bij patiënten die met metoprolol worden behandeld diend klinische controle te worden overwogen.
In vitro inhibiteert Glivec paracetamol O-glucuronidering (Ki waarde van 58,5 micromol/ l bij therapeutische concentraties).
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer Glivec en paracetamol gelijktijdig worden gebruikt, met name bij hoge doses paracetamol.
Bij patiënten die thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxine krijgen, kan de plasma blootstelling aan levothyroxine verlaagd zijn wanneer Glivec tegelijk wordt gegeven (zie rubriek 4.4).
Derhalve is voorzichtigheid geboden.
Echter, het mechanisme van de waargenomen interactie is voorlopig onbekend.
Bij Ph+ ALL patiënten is er klinische ervaring met het gelijktijdig toedienen van Glivec en chemotherapie (zie rubriek 5.1), maar geneesmiddel-geneesmiddel interacties tussen imatinib en chemotherapie zijn niet goed getypeerd.
Bijwerkingen van imatinib, d. w. z. hepatotoxiciteit, myelosuppressie of andere, kunnen toenemen en er is gemeld dat gelijktijdig gebruik met L-asparaginase geassocieerd kan worden met toegenomen hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.8).
Daarom zijn bijzondere voorzorgen vereist bij het gebruik van Glivec in combinatie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van imatinib bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is echter reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de foetus is niet bekend.
Glivec dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Indien het tijdens de zwangerschap gebruikt zou worden, moet de patiënt ingelicht worden over het potentiële risico voor de foetus.
Vruchtbare vrouwen moet aangeraden worden om effectieve contraceptie te gebruiken tijdens de behandeling.
Borstvoeding Het is niet bekend of imatinib bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Bij dieren worden imatinib en/ of zijn metabolieten in grote mate uitgescheiden in de melk.
Daarom mogen vrouwen die
35 met Glivec worden behandeld geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, patiënten moeten ervan op de hoogte worden gebracht dat zij tijdens de behandeling met imatinib bijwerkingen kunnen ondervinden zoals duizeligheid of troebel zien.
Daarom zou voorzichtigheid moeten worden aangeraden wanneer een voertuig wordt bestuurd of een machine wordt bediend.
4.8 Bijwerkingen
Patiënten in gevorderde stadia van kanker kunnen talrijke complicerende medische aandoeningen hebben die het moeilijk maken de oorzaak van de bijwerking te bepalen.
Dit komt door de variëteit van symptomen die gerelateerd zijn aan de onderliggende ziekte, de progressie van de ziekte en de gelijktijdige toediening van talrijke geneesmiddelen.
In klinische onderzoeken bij CML werd het stopzetten van het geneesmiddel door bijwerkingen die gerelateerd waren aan het geneesmiddel gezien bij 2,4% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten, 4% van de patiënten in de late chronische fase na falen van interferon therapie, 4%van de patiënten in de acceleratiefase na falen van interferon therapie en 5% van de patiënten in de blastaire crisis na falen van interferon therapie.
Bij GIST werd bij 4% van de patiënten het onderzoeksgeneesmiddel stopgezet ten gevolge van bijwerkingen die gerelateerd waren aan het geneesmiddel.
De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij alle indicaties, met twee uitzonderingen.
Er werd meer myelosuppressie gezien bij CML patiënten dan bij GIST, wat waarschijnlijk te wijten is aan de onderliggende ziekte.
In het klinisch onderzoek met betrekking tot GIST vertoonden 7 (5%) patiënten CTC graad 3/ 4 gastro-intestinale bloedingen (3 patiënten), intra-tumorale bloedingen (3 patiënten) of beide (1 patiënt).
Gastro-intestinale situering van de tumor kan de bron zijn geweest van de gastro- intestinale bloedingen (zie rubriek 4.4).
Gastro-intestinale en tumorale bloedingen kunnen ernstig zijn en soms fataal.
De meest vaak gerapporteerde (⥠10%) geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen in beide gevallen waren lichte misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, spierpijn, spierkrampen en rash.
Oppervlakkige oedemen werden in alle onderzoeken vaak waargenomen en werden hoofdzakelijk beschreven als periorbitale oedemen of oedeem van de onderste ledematen.
Deze oedema waren echter zelden ernstig en kunnen behandeld worden met diuretica of andere ondersteunende maatregelen of door de dosis van Glivec te verlagen.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie bij Ph+ ALL patiënten, werd voorbijgaande levertoxiciteit in de vorm van transaminaseverhoging en hyperbilirubinemie waargenomen.
Verschillende bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, pulmonair oedeem en een snelle gewichtstoename, met of zonder oppervlakkig oedeem, kunnen gezamelijk worden beschreven als â vochtretentieâ.
Deze bijwerkingen kunnen gewoonlijk verholpen worden door een tijdelijke onderbreking van Glivec en door diuretica en andere gepaste ondersteunende verzorgingsmaatregelen.
Echter, sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig of levensbedreigend zijn.
Enkele patiënten, met een complexe klinische voorgeschiedenis van pleurale effusie, congestief hart- en nierfalen, stierven tijdens een blastaire crisis.
Er waren geen speciale veiligheidsbevindingen in de klinische onderzoeken bij kinderen.
Bijwerkingen Bijwerkingen die vaker gemeld zijn dan een enkel geïsoleerd geval worden hieronder opgesomd volgens de systeem orgaan klasse en volgens frequentie.
Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (> 1/ 10), vaak (> 1/ 100, ⤠1/ 10), soms (> 1/ 1.000, ⤠1/ 100), zelden (⤠1/ 1.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
36 Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, beginnend bij de meest voorkomende.
Bijwerkingen en hun frequenties gemeld in Tabel 1 zijn gebaseerd op de belangrijkste registratie- onderzoeken.
Tabel 1
Bijwerkingen
in klinische onderzoeken
Onderzoeken
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Gewichtstoename Gewichtsafname Verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedalkalinefosfatase
Zelden:
Verhoogd bloedamylase
Hartaandoeningen Soms:
Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen1, longoedeem Zelden:
Aritmieën, atriumfibrilleren, hartstilstand, myocardinfarct, angina pectoris, pericardiale effusie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Neutropenie, trombocytopenie, anemie Pancytopenie, febriele neutropenie trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie, lymfadenopathie Hemolytische anemie
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn2 Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie Migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie, geheugenstoornissen, ischias, restless leg syndroom, tremor, hersenbloeding
Zelden:
Oogaandoeningen
Verhoogde intracraniële druk, convulsies, optische neuritis
Vaak:
Ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht
Soms:
Oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale bloeding, blefaritis, maculair oedeem
Zelden:
Cataract, glaucoom, papiloedeem
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms:
Vertigo, tinnitus, gehoorverlies Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspnoe, neusbloeding, hoest Soms:
Pleurale effusie3, faryngolaryngeale pijn, keelontsteking Zelden:
Pleuritische pijn, longfibrose, pulmonaire hypertensie, longbloeding
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn4 Flatulentie, opgezwollen buik, gastro-oesofageale reflux, constipatie, droge mond, gastritis
Soms:
Stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloeding5, oprisping, melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis, cheilitis, dysfagie, pancreatitis
Zelden:
Colitis, ileus, chronische darmontstekingen
Nier- en urinewegaandoeningen Soms:
Nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Periorbitaal oedeem, dermatitis/ eczeem/ rash Pruritus, gelaatsoedeem, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk zweten, lichtovergevoeligheidsreactie
37
Soms:
Pustulaire rash, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, blauwe plekken, verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis, hypopigmentatie van de huid, exfoliatieve dermatitis, onychoclasis, folliculitis, petechieën, psoriasis, purpura, hyperpigmentatie van de huid, bulleuze erupties
Zelden:
Acute febriele neutrofiele dermatosis (Sweetâ s syndroom), verkleuring van de nagel, angioneurotisch oedeem, vesiculaire rash, erythema multiforme, leucocytoclastische vasculitis, Stevens-Johnson syndroom
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:
Spierspasme en krampen, pijn van de skeletspieren met inbegrip van myalgie, artralgie, botpijn6
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zwelling van de gewrichten Stijfheid van gewrichten en spieren Spierzwakte, artritis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak:
Anorexie Soms:
Hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde eetlust, dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie, hyperglykemie, hyponatriëmie Zelden:
Infecties en parasitaire Soms:
Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie aandoeningen Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie7, sinusitis, cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza, urineweginfectie, gastro-enteritis, sepsis
Zelden:
Bloedvataandoeningen8
Schimmelinfectie
Vaak:
Soms:
Blozen, bloedingen Hypertensie, bloeduitstorting, perifeer koudegevoel, hypotensie, Raynaud- fenomeen
Algemene aandoeningen en Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
toedieningsplaatsstoornissen Vochtretentie en oedeem, moeheid Zwakte, koorts, anasarca, koude rillingen, koortsrillingen Pijn op de borst, malaise
Lever- en galaandoeningen Vaak:
Verhoogde leverenzymen Soms:
Hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht Zelden:
Leverfalen9, levernecrose
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms:
Gynaecomastie, erectiele dysfunctie, menorragie, onregelmatige menstruatie, sexuele dysfunctie, tepelpijn, vergroting van de borst, scrotumoedeem Psychische stoornissen Vaak:
Slapeloosheid Soms:
Depressie, verminderd libido, angstgevoel Zelden:
Toestand van verwarring
1 Op patiënt-jaarbasis werden meer cardiale voorvallen met inbegrip van congestief hartfalen waargenomen bij patiënten met gevorderde CML dan bij patiënten met chronische CML.
2 Hoofdpijn kwam het meest voor bij GIST-patiënten.
3 Pleurale effusie werd vaker gemeld bij patiënten met GIST en bij patiënten met gevorderde CML (CML-AP en CML-BC) dan bij patiënten met chronische CML.
4+5 Buikpijn en maagdarmbloedingen werden het meest waargenomen bij GIST-patiënten.
6 Pijn van de skeletspieren en gerelateerde bijwerkingen werden vaker waargenomen bij patiënten met CML dan bij GIST-patiënten.
7 Pneumonie werd het meest gemeld bij patiënten met gevorderde CML en bij patiënten met GIST.
8 Blozen werd het vaakst gemeld bij GIST-patiënten en bloedingen (hematoom, hemorrhagie) werden het meest gemeld bij patiënten met GIST en met gevorderde CML (CML-AP en CML-
38 BC).
9 Een aantal fatale gevallen van leverfalen en van levernecrose zijn gemeld.
De volgende types van reacties zijn gemeld met name uit post-marketing ervaringen met Glivec.
Deze omvatten spontane case reports en ernstige bijwerkingenmeldingen van lopende onderzoeken, de expanded access programmaâ s, klinische farmacologie onderzoeken en explorerende onderzoeken voor ongeregistreerde indicaties.
Omdat deze reacties zijn gemeld uit een populatie met onduidelijke grootte, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van hun frequentie of om een causaal verband met imatinib-blootstelling vast te stellen.
Tabel 2
Bijwerkingen uit post-marketing meldingen
Neoplasmata, Niet bekend:
benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Tumorbloeding/ tumornecrose
Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend:
Hartaandoeningen
Anafylactische shock
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
Pericarditis, harttamponade
Niet bekend:
Oogaandoeningen
Cerebraal oedeem
Niet bekend:
Vitreale bloeding
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Niet bekend:
Acuut longfalen1, interstitiële longaandoening
Maagdarmstelselaandoeningen Niet bekend:
Ileus/ darmobstructie, gastro-intestinale perforatie, diverticulitis
Huid- en onderhuidaandoeningen Niet bekend:
Niet bekend:
Lichenoïde keratose, lichen planus Toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Avasculaire necrose/ heupnecrose
Niet bekend:
Trombose/ embolie
1 Fatale gevallen zijn gemeld bij patiënten met gevorderde ziekte, ernstige infecties, ernstige neutropenie en andere ernstige bijkomende aandoeningen.
Abnormale laboratoriumtesten Hematologie Bij CML werd cytopenie, met name neutropenie en thrombocytopenie, consequent gezien in alle onderzoeken met de suggestie van een hogere frequentie bij hoge doses ⥠750 mg (fase I onderzoek).
Echter, het vóórkomen van cytopenie was ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte, de frequentie van graad 3 of 4 neutropenie (ANC < 1,0 x 109/ l) en thrombocytopenie (bloedplaatjes aantal < 50 x 109/ l) was tussen 4 en 6 keer hoger in de blastaire crisis en acceleratiefase (59â 64% en 44â 63% voor respectievelijk neutropenie en thrombocytopenie) in vergelijking met nieuw gediagnosticeerde chronische fase van CML (16,7% neutropenie en 8,9% thrombocytopenie).
In nieuw gediagnosticeerde chronische fase van CML werden graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/ l) en thrombocytopenie (bloedplaatjes aantal < 10 x 109/ l) gezien bij respectievelijk 3,6% en < 1% van de patiënten.
De mediane duur van de neutropenische en thrombocytopenische episodes varieerde meestal respectievelijk van 2 tot 3 weken en van 3 tot 4 weken.
Deze verschijnselen kunnen meestal verholpen worden door of een reductie van de dosis of een onderbreking van de behandeling met Glivec.
Ze kunnen echter in zeldzame gevallen leiden tot een permanent stoppen van de behandeling.
De meest frequent gerapporteerde toxiciteiten bij kinderen met CML waren graad 3 of 4 cytopenieën waaronder neutropenie, thrombocytopenie en anemie.
Deze treden in het algemeen op binnen de eerste paar maanden van de therapie.
39 Bij patiënten met GIST werd graad 3 en 4 anemie gerapporteerd in respectievelijk 5,4% en 0,7% van de patiënten, en bij tenminste enkele van deze patiënten zou dit gerelateerd kunnen zijn aan gastro- intestinale of intra-tumorale hemorragieën.
Graad 3 en 4 neutropenie werd waargenomen in respectievelijk 7,5% en 2,7% van de patiënten en graad 3 thrombocytopenie in 0,7% van de patiënten.
Geen enkele patiënt ontwikkelde graad 4 thrombocytopenie.
De afnames in witte bloedcel (WBC)- en neutrofieltellingen traden voornamelijk op tijdens de eerste zes weken van de behandeling, met nadien waarden die betrekkelijk stabiel bleven.
Biochemie Ernstige stijging van transaminasen (< 5%) of bilirubine (< 1%) was waargenomen bij CML patiënten en werd meestal verholpen door dosis-reductie of -onderbreking (de mediane duur voor deze episodes was ongeveer een week).
Bij minder dan 1% van de CML patiënten werd de behandeling permanent gestopt vanwege abnormale leverfunctiewaarden.
Bij GIST-patiënten (onderzoek B2222) werden 6,8% graad 3 of 4 ALT (alanine aminotransferase) stijgingen en 4,8% graad 3 of 4 AST (aspartaat aminotranserase) stijgingen waargenomen.
De bilirubine stijging was lager dan 3%.
Er zijn gevallen van cytolytische en cholestatische hepatitis en leverfalen; in sommige van deze gevallen was dit fataal, waaronder één patiënt op hoge dosis paracetamol.
4.9 Overdosering
De ervaring met doses hoger dan 800 mg is beperkt.
Geïsoleerde gevallen van Glivec overdosering zijn gerapporteerd.
Een patiënt met een myeloïde blastaire crisis nam onopzettelijk 1.200 mg Glivec gedurende 6 dagen en vertoonde graad 1 serumcreatinine-verhogingen, graad 2 ascites en verhoogde levertransaminasewaarden, en graad 3 bilirubine-verhogingen.
De behandeling werd tijdelijk onderbroken en er was een volledige omkering van alle afwijkingen binnen één week.
De behandeling werd hervat met een dosis van 400 mg, zonder terugkeer van de problemen.
Een andere patiënt ontwikkelde ernstige spierkrampen na inname van 1.600 mg Glivec per dag gedurende 6 dagen.
Na onderbreking van de behandeling verdwenen de spierkrampen geheel, en de behandeling werd vervolgens hervat.
In het geval van overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient geschikte ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: proteïne-tyrosine kinase inhibitor, ATC code:
L01XE01
Imatinib is een proteïne-tyrosine kinase inhibitor die op krachtige wijze het Bcr-Abl tyrosine kinase inhibeert zowel op in vitro, als op cellulair en in vivo niveau.
De verbinding inhibeert op selectieve wijze de proliferatie en induceert apoptosis zowel bij Bcr-Abl positieve cellijnen als bij â verseâ leukemische cellen van Philadelphia chromosoom positieve CML en acute lymfoblastische leukemie (ALL) patiënten.
In vivo vertoont de verbinding als enkelvoudige stof anti-tumor activiteit in dierenmodellen, die Bcr- Abl positieve tumorcellen gebruiken.
Imatinib is ook een krachtige inhibitor van receptor tyrosine kinases gericht op de platelet-derived growth factor (PDGF), PDGF-R, en stamcelfactor (SCF), c-Kit, en het inhibeert PDGF- en SCF- gemedieerde cellulaire processen.
In vitro inhibeert imatinib de proliferatie en induceert het apoptose in gastro-intestinale stromale tumor (GIST) cellen, die een activerende kit mutatie tot uitdrukking brengen.
Constitutieve activatie van de PDGF receptor of de Abl proteïne-tyrosine kinases als een
40 gevolg van fusie met diverse partner eiwitten of constitutieve productie van PDGF zijn betrokken bij de pathogenese van MDS/ MPD, HES/ CEL en DFSP.
Imatinib remt de signalering en proliferatie van cellen voortvloeiend uit ontregelde PDGFR en Abl kinase activiteit.
Klinische onderzoeken bij chronische myeloïde leukemie De doeltreffendheid van Glivec is gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische responscijfers en progressievrije overleving.
Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel aantonen, zoals een verbetering van de symptomen verbonden met de ziekte of een verlengde overleving, behalve bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase.
Drie uitgebreide, internationale, open-label, niet-controleerde fase II-onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) CML in de gevorderde, blastaire of acceleratiefase van de ziekte, andere Ph+ leukemieën of met CML in de chronische fase maar waarbij voorafgaande interferon-alpha (IFN) therapie faalde.
Eén uitgebreide, open-label, multicenter, internationaal gerandomiseerd fase III-onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde Ph+ CML.
Bovendien werden kinderen behandeld in twee fase I-onderzoeken en één fase II-onderzoek.
Bij alle klinische onderzoeken waren 38â 40% van de patiënten ⥠60 jaar oud en 10â 12% van de patiënten waren ⥠70 jaar oud.
Chronische fase, nieuw gediagnosticeerd: dit fase III-onderzoek bij volwassen patiënten vergeleek de behandeling met het mono-agens Glivec met een combinatie van interferon-alfa (IFN) en cytarabine (Ara-C).
Patiënten die gebrek aan respons vertoonden (gebrek aan complete hematologische respons (CHR) bij 6 maanden, toegenomen WBC, geen belangrijke cytogenetische respons (MCyR) bij 24 maanden), verlies van respons (verlies van CHR of MCyR) of ernstige intolerantie voor de behandeling, mochten de alternatieve behandelingsarm volgen.
In de Glivec-arm werden de patiënten behandeld met 400 mg/ dag.
In de IFN-arm werden de patiënten behandeld met een doeldosis van 5 MIU/ m2/ dag IFN subcutaan in combinatie met subcutaan Ara-C 20 mg/ m2/ dag gedurende 10 dagen/ maand.
Een totaal van 1.106 patiënten werd gerandomiseerd, 553 in elke arm.
De basislijn karakteristieken waren in evenwicht tussen beide armen.
De mediane leeftijd was 51 jaar (interval 18â 70 jaar), met 21,9% van de patiënten ⥠60 jaar.
Er waren 59% mannen en 41% vrouwen; 89,9% caucasische en 4,7% zwarte patiënten.
Vijf jaar nadat de laatste patient was geïncludeerd, bedroeg de mediane duur van de eerstelijnsbehandeling 60 en 8 maanden in respectievelijk de Glivec en IFN-armen.
De mediane duur van de tweedelijnsbehandeling met Glivec was 45 maanden.
In het algemeen was de gemiddelde geleverde dagdosering bij patiënten die eerstelijn Glivec kregen 389 ± 71 mg.
Het primaire werkzaamheidseindpunt van het onderzoek is progressievrije overleving.
Progressie werd gedefineerd als één van de volgende gevallen: progressie tot acceleratiefase of blastaire crisis, overlijden, verlies van CHR of MCyR, of bij patiënten die geen CHR verkregen een toename in WBC ondanks gepaste therapeutische behandeling.
Belangrijke cytogenetische respons, hematologische respons, moleculaire respons (evaluatie van minimale residuele ziekte), tijd tot acceleratiefase of blastaire crisis en overleving zijn de belangrijkste secundaire eindpunten.
De responsgegevens zijn weergegeven in Tabel 3.
Tabel 3
Respons bij nieuw gediagnosticeerde CML Studie (60-maands gegevens)
Glivec
IFN+Ara-C
(Beste respons waarden) Hematologische respons
n=553
n=553
CHR rate n (%)
534 (96,6%)*
313 (56,6%)*
[95% BI]
[94,7%, 97,9%]
[52,4%, 60,8%]
Cytogenetische respons Belangrijke respons n (%)
490 (88,6%)*
129 (23,3%)*
[95% BI]
[85,7%, 91,1%]
[19,9%, 27,1%]
41
Complete CyR n (%) Partiële CyR n (%)
454 (82,1%)* 36 (6,5%)
64 (11,6%)* 65 (11,8%)
Moleculaire respons Belangrijke respons bij 12 maanden (%)
40%*
2%*
Belangrijke respons bij 24 maanden (%) * p < 0,001, Fischerâ s exact test
54%
NA**
** onvoldoende gegevens, slechts twee patiënten beschikbaar met monsters Hematologische respons criteria (elke responses te bevestigen na ⥠4 weken):
WBC < 10 x 109/ l, bloedplaatjes < 450 x 109/ l, myelocyt+metamyelocyt < 5% in bloed, geen blasten en promyelocyten in bloed, basofielen < 20%, geen extramedullaire verwikkelingen Cytogenetische respons criteria: compleet (0% Ph+ metafasen), partieel (1â 35%), gering (36â 65%) of minimaal (66â 95%).
Een belangrijke respons (0â 35%) combineert zowel de complete als de partiële respons.
Belangrijke moleculaire respons criteria: in het perifeer bloed reductie van ⥠3 logaritmen in de hoeveelheid van Bcr-Abl transcripten (gemeten door â real-time quantitative reverse transcriptase PCR assayâ) versus een gestandaardiseerde uitgangswaarde.
Complete hematologische respons, belangrijke cytogenetische respons en complete cytogenetische respons op eerstelijnsbehandeling werden geschat met behulp van de Kaplan-Meier benadering, waarbij non-responses waren geschrapt ten tijde van het laatste onderzoek.
Met gebruikmaking van deze benadering, verbeterden de geschatte cumulatieve responscijfers voor de eerstelijnsbehandeling met Glivec van 12 maanden behandeling tot 60 maanden behandeling als volgt:
CHR van 96,4% tot 98,4% en CCyR van 69,5% tot 86,7%.
Na 5 jaar follow-up, waren er 86 (15,6%) gevallen van progressie in de Glivec arm:
35 (6,3%) betroffen progressie tot de acceleratiefase/ blastaire crisis, 28 (5,1%) verlies van MCyR, 14 (2,5%) verlies van CHR of toename in WBC en 9 (1,6%) gevallen van overlijden die niet aan CML waren gerelateerd.
Daarentegen waren er 155 (28,0%) voorvallen in de IFN+Ara-C arm, waarvan 128 optraden tijdens eerstelijnsbehandeling met IFN+Ara-C.
Het geschatte aantal patiënten dat vrij is van progressie tot de acceleratiefase of de blastaire crisis bij 60 maanden is significant hoger in de Glivec-arm in vergelijking met de IFN-arm (92,9% versus 86,2%, p < 0,001).
Het jaarlijkse aantal progressies tot de acceleratiefase of blastaire crisis verminderde met de tijdsduur dat men in behandeling was en was minder dan 1% in het vierde en het vijfde jaar.
De geschatte progressievrije overleving bij 60 maanden was 83,2% in de Glivec-arm en 64,1% in de controle-arm (p < 0,001).
De jaarlijkse progressie van welk type ook voor Glivec nam eveneens af in de loop van de tijd.
Een totaal van 57 (10,3%) respectievelijk 73 (13,2%) patiënten overleden in de Glivec en IFN+Ara-C groepen.
Bij 60 maanden is de geschatte overleving 89,4% (86, 92) vs.
85,6% (82, 89) in de gerandomiseerde Glivec respectievelijk de IFN+Ara-C groepen (p=0,049, log-rank test).
Dit â tijd tot gebeurtenisâ eindpunt is sterk beïnvloed door de hoge crossover van IFN+Ara-C naar Glivec.
Het effect van de Glivec behandeling op de overleving in de chronische fase van nieuw gediagnosticeerde CML is verder onderzocht in een retrospectieve analyse van de bovenvermelde Glivec gegevens met de primaire gegevens van een andere fase III onderzoek met IFN+Ara-C (n=325) in een identiek behandelschema.
In deze retrospectieve analyse was de superioriteit van Glivec over IFN+Ara-C in de algehele overleving aangetoond (p < 0,001); binnen 42 maanden waren 47 (8,5%) Glivec patiënten en 63 (19,4%) IFN+Ara-C patiënten overleden.
De gradatie van cytogenetische respons en moleculaire respons had een duidelijk effect op de langetermijn uitkomsten bij patiënten op Glivec.
Terwijl een geschatte hoeveelheid van 97% (93%) van de patiënten met CCyR (PCyR) na 12 maanden vrij was van progressie tot de acceleratiefase/ blastaire crisis bij 60 maanden, was slechts 81% van de patiënten zonder MCyR na 12 maanden vrij van progressie naar CML in een gevorderd stadium bij 60 maanden (p < 0,001 algeheel, p=0,20 tussen CCyR en PCyR).
Voor patiënten met CCyR en reductie in Bcr-Abl transcripten van tenminste 3 logarithmen op 12 maanden, was de kans op het vrij blijven van
42 progressie tot acceleratiefase/ blastaire crisis 100% bij 60 maanden.
Soortgelijke bevindingen werden gevonden op basis van een 18 maands landmark analyse.
In dit onderzoek waren dosisverhogingen toegestaan van 400 mg per dag naar 600 mg per dag, en vervolgens van 600 mg per dag naar 800 mg per dag.
Na 42 maanden follow-up ondervonden 11 patiënten een bevestigd verlies (binnen 4 weken) van hun cytogenetische respons.
Van deze 11 patiënten kregen 4 patiënten een dosisverhoging tot 800 mg per dag, 2 van hen herwonnen een cytogenetisch respons (1 partiële en 1 complete, de laatste bereikte ook een moleculaire respons), terwijl van de 7 patiënten die geen dosisverhoging kregen, slechts één een complete cytogenetische respons herwon.
Het percentage van sommige bijwerkingen was hoger bij de 40 patiënten bij wie de dosis was verhoogd tot 800 mg per dag in vergelijking met de patiëntenpopulatie vóór de verhoging van de dosis (n=551).
De vaker voorkomende bijwerkingen waren gastrointestinale hemorragieën, conjunctivitis en verhoging van transaminasen of bilirubine.
Andere bijwerkingen werden gemeld met lagere of gelijke frequentie.
Chronische fase, Interferon-falen:
532 volwassen patiënten werden behandeld met een startdosis van 400 mg.
De patiënten werden onderverdeeld in drie hoofdcategorieën: hematologisch falen (29%), cytogenetisch falen (35%), of intolerantie t. o. v. interferon (36%).
De patiënten hadden gedurende een voorafgaande mediane periode van 14 maanden IFN therapie gekregen met doses ⥠25 x 106 IU per week en waren allen in de late chronische fase beland, met een mediane tijd vanaf de diagnose van 32 maanden.
De primaire werkzaamheidsvariabele van het onderzoek was de mate van een belangrijke cytogenetische respons (complete plus partiële respons, 0 tot 35% Ph+ metafases in het beenmerg).
In dit onderzoek bereikte 65% van de patiënten een belangrijke cytogenetische respons die compleet was bij 53% (43% bevestigd) van de patiënten (Tabel 4).
Een complete hematologische respons werd bereikt bij 95% van de patiënten.
Acceleratiefase:
235 volwassen patiënten met de ziekte in de acceleratiefase werden in het onderzoek opgenomen.
De eerste 77 patiënten startten met 400 mg, het protocol werd vervolgens gewijzigd om hogere doseringen toe te staan en de overgebleven 158 patiënten startten met 600 mg.
De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate van hematologische respons, uitgedrukt hetzij als een complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie (dit is klaring van blasten van het merg en het bloed, maar zonder volledig perifeer bloedherstel zoals bij complete respons), of als een terugkeer naar de chronische fase van CML.
Een bevestigde hematologische respons werd bereikt bij 71,5% van de patiënten (Tabel 4).
Belangrijk te melden was dat ook 27,7% van de patiënten een belangrijke cytogenetische respons bereikte, die compleet was bij 20,4% (16% bevestigd) van de patiënten.
Voor patiënten behandeld met 600 mg is de huidige schatting van de mediane progressie- vrije-overleving en algemene overleving respectievelijk 22,9 en 42,5 maanden.
Myeloïde blastaire crisis:
260 patiënten met myeloïde blast crisis werden in het onderzoek opgenomen.
95 (37%) van hen had eerder chemotherapie gekregen voor de behandeling van ofwel de acceleratiefase of de blastaire crisis (â voorbehandelde patiëntenâ) terwijl 165 (63%) van hen deze therapie niet had gekregen (â onbehandelde patiëntenâ).
De eerste 37 patiënten startten met 400 mg, het protocol werd daarna gewijzigd om hogere doseringen toe te staan en de overgebleven 223 patiënten startten met 600 mg.
De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate van hematologische respons, uitgedrukt als een complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie, of als een terugkeer naar de chronische fase van CML met gebruik van dezelfde criteria als voor het onderzoek in de acceleratiefase.
Bij dit onderzoek bereikte 31% van de patiënten een hematologische respons (36% van de onbehandelde patiënten en 22% van de voorbehandelde patiënten).
De mate van respons was eveneens groter bij de patiënten behandeld met 600 mg (33%) dan bij de patiënten behandeld met 400 mg (16%, p=0,0220).
De huidige schatting van de mediane overleving van eerder onbehandelde en behandelde patiënten is respectievelijk 7,7 en 4,7 maanden.
Lymfoïde blastaire crisis: een beperkt aantal patiënten werd in fase I onderzoeken ingesloten (n=10).
43 Het aantal met een hematologische respons met een tijdsduur van 2â 3 maanden was 70%.
Tabel 4
Respons bij CML onderzoeken bij volwassenen
Onderzoek 0110 37-maands gegevens Chronische fase, IFN falen (n=532)
Onderzoek 0109 40,5-maands gegevens Acceleratiefase (n=235)
Onderzoek 0102 38-maands gegevens Myeloïde blastaire crisis (n=260)
% van de patiënten (CI95%) Hematologische respons1 Complete hematologische respons (CHR)
95% (92,3â 96,3) 95%
71% (65,3â 77,2) 42%
31% (25,2â 36,8) 8%
Geen bewijzen van leukemie Niet van toepassing (NEL)
12%
5%
Terugkeer naar chronische fase (RTC)
Niet van toepassing
17%
18%
Belangrijke cytogenetische respons2
65% (61,2â 69,5)
28% (22,0â 33,9)
15% (11,2â 20,4)
Complete
53%
20%
7%
1
(Bevestigd3) [95%BI] Partiële
(43%) [38,6â 47,2] 12%
(16%) [11,3â 21,0] 7%
(2%)
[0,6â 4,4] 8%
Hematologische respons criteria (elke respons te bevestigen na ⥠4 weken):
CHR Onderzoek 0110 [WBC < 10 x 109/ l, bloedplaatjes < 450 x 109/ l, myelocyten+metamyelocyten < 5% in bloed, geen blasten en promyelocyten in bloed, basofielen < 20%, geen extramedullaire verwikkelingen] en in onderzoeken 0102 en 0109 [ANC ⥠1,5 x 109/ l, bloedplaatjes ⥠100 x 109/ l, geen bloed blasten, BM blasten < 5% en geen extramedullaire ziekte] NEL Zelfde criteria als voor CHR maar ANC ⥠1 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠20 x 109/ l (enkel 0102 en 0109) RTC < 15% blasten BM en PB, < 30% blasten+promyelocyten in BM en PB, < 20% basofielen in PB, geen andere extramedullaire ziekte dan milt en lever (enkel voor 0102 en 0109).
BM = beenmerg, PB = perifeer bloed 2 Cytogenetische respons criteria:
Een belangrijke respons combineert zowel de complete als de partiële respons: complete (0% Ph+ metafases), partiële (1â 35%) 3 Complete cytogenetische respons, bevestigd door een tweede cytogenetische beenmerg-evaluatie uitgevoerd tenminste 1 maand na het initiële beenmergonderzoek.
Kinderen:
Een totaal van 26 patiënten jonger dan 18 jaar met ofwel chronische fase CML (n=11) of CML in blastaire crisis of Ph+ acute leukemieën (n=15) werd ingesloten in een dosis-oplopende fase I- onderzoek.
Dit was een populatie van zwaar voorbehandelde patiënten, aangezien 46% voorafgaande BMT had ondergaan en 73% een voorafgaande multi-agens chemotherapie.
De patiënten werden behandeld met Glivec doses van 260 mg/ m2/ dag (n=5), 340 mg/ m2/ dag (n=9), 440 mg/ m2/ dag (n=7) en 570 mg/ m2/ dag (n=5).
Van de 9 patiënten met chronische fase CML voor wie cytogenetische gegevens beschikbaar waren, verkregen er respectievelijk 4 (44%) en 3 (33%) een complete en partiële cytogenetische respons, met een MCyR van 77%.
In totaal 51 kinderen met nieuw gediagnosticeerde en onbehandelde CML in de chronische fase werden geïncludeerd in een open-label, multicentra, eenarmig fase II onderzoek.
Patiënten werden behandeld met Glivec 340 mg/ m2/ dag, zonder onderbrekingen in afwezigheid van dosisbeperkende toxiciteit.
Glivecbehandeling induceert een snelle respons bij nieuw gediagnosticeerde kinderen met CML met een CHR van 78% na 8 weken therapie.
De hoge CHR ging gepaard met de ontwikkeling van een complete cytogenetische respons (CCyR) van 65%, wat vergelijkbaar is met de resultaten zoals gezien bij volwassenen.
Bovendien werd een partiële cytogenetische respons (PCyR) gezien bij 16% voor een MCyR van 81%.
De meerderheid van de patiënten die een CCyR bereikten ontwikkelde 44 de CCyR tussen 3 en 10 maanden met een mediane tijd tot respons van 5,6 maanden, gebaseerd op de Kaplan-Meier schatting.
Klinische onderzoeken bij Ph+ ALL Nieuw gediagnosticeerd Ph+ ALL:
Imatinib, gebruikt als enig middel, induceerde een significant hogere complete hematologische respons dan chemotherapie (96,3% vs.
50%; p=0,0001) in een gecontroleerd onderzoek (ADE10) naar imatinib versus chemotherapie inductie bij 55 nieuw gediagnosticeerde patiënten van 55 jaar en ouder.
Wanneer salvagetherapie met imatinib werd toegediend bij patiënten die niet of slecht reageerden op chemotherapie, bereikten 9 (81,8%) van de 11 patiënten een complete hematologische respons.
Dit klinisch effect werd geassocieerd met een hogere reductie in bcr-abl transcripten bij de met imatinib behandelde patiënten in vergelijking met de chemotherapie-arm na 2 weken therapie (p=0,02).
Alle patiënten kregen imatinib en consolidatiechemotherapie (zie Tabel 5) na inductie en de niveaus van bcr-abl transcripten waren gelijk in de twee armen na 8 weken.
Zoals verwacht op basis van de onderzoeksopzet werd geen verschil waargenomen in remissieduur, ziektevrije overleving of algehele overleving, hoewel patiënten met een complete moleculaire respons die minimale residuele ziekte hadden, een betere uitkomst hadden in termen van remissieduur (p=0,01) en ziektevrije overleving (p=0,02).
De resultaten die zijn waargenomen in een groep van 211 nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL patiënten in vier ongecontroleerde klinische onderzoeken (AAU02, ADE04, AJP01 en AUS01) zijn consistent met de hierboven beschreven resultaten.
Imatinib in combinatie met chemotherapie-inductie (zie Tabel 5) resulteerde in een complete hematologische respons van 93% (147 van 158 evalueerbare patiënten) en in een belangrijke cytogenetische respons van 90% (19 van 21 evalueerbare patiënten).
De complete moleculaire respons was 48% (49 van 102 evalueerbare patiënten).
In twee onderzoeken (AJP01 en AUS01) waren ziektevrije overleving (DFS) en algehele overleving (OS) steeds langer dan 1 jaar en ze waren superieur ten opzichte van historische controles (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001).
Tabel 5
Chemotherapie gebruikt in combinatie met imatinib
Onderzoek Voorfase
ADE10 DEX 10 mg/ m2 oraal, dag 1-5; CP 200 mg/ m2 i. v., dag 3, 4, 5; MTX 12 mg intrathecaal, dag 1
Remissie-inductie
DEX 10 mg/ m2 oraal, dag 6-7, 13-16; VCR 1 mg i. v., daf 7, 14; IDA 8 mg/ m2 i. v.
(0,5 uur), dag 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/ m2 i. v. (1 uur) dag 1; Ara-C 60 mg/ m2 i. v., dag 22-25, 29-32
Consolidatietherapie I, III, V
MTX 500 mg/ m2 i. v.
(24 uur), dag 1, 15; 6-MP 25 mg/ m2 oraal, dag 1-20
Consolidatietherapie II, IV Onderzoek AAU02
Ara-C 75 mg/ m2 i. v.
(1 uur), dag 1-5; VM26 60 mg/ m2 i. v.
(1 uur), dag 1-5
Inductietherapie (de Daunorubicine 30 mg/ m2 i. v., dag 1-3, 15-16; VCR 2 mg totale dosis i. v.,
novo Ph+ ALL)
dag 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/ m2 i. v., dag 1, 8; prednison 60 mg/ m2 oraal, dag 1-7, 15-21; IDA 9 mg/ m2 oraal, dag 1-28; MTX 15 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22; methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22
Consolidatie (de novo Ph+ ALL) Onderzoek ADE04
Ara-C 1.000 mg/ m2/ 12 h i. v. (3 uur), daf 1-4; mitoxantron 10 mg/ m2 i. v. dag 3-5; MTX 15 mg intrathecaal, dag 1; methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1
Voorfase
DEX 10 mg/ m2 oraal, dag 1-5; CP 200 mg/ m2 i. v., dag 3-5; MTX 15 mg intrathecaal, dag 1
Inductietherapie I
DEX 10 mg/ m2 oraal, dag 1-5; VCR 2 mg i. v., dag 6, 13, 20; daunorubicine 45 mg/ m2 i. v., dag 6-7, 13-14
Inductietherapie II
CP 1 g/ m2 i. v.
(1 uur), dag 26, 46; Ara-C 75 mg/ m2 i. v.
(1 uur), dag 28-
45 31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/ m2 oral, dag 26-46
Consolidatietherapie Onderzoek AJP01
DEX 10 mg/ m2 oral, days 1-5; vindesine 3 mg/ m2 i. v., day 1; MTX 1.5 g/ m2 i. v.
(24 h), day 1; etoposide 250 mg/ m2 i. v.
(1 h) days 4-5; Ara- C 2x 2 g/ m2 i. v.
(3 h, q 12 h), day 5
Inductietherapie
CP 1,2 g/ m2 i. v.
(3 uur), dag 1; daunorubicine 60 mg/ m2 i. v.
(1 uur), dag 1-3; vincristine 1,3 mg/ m2 i. v., dag 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/ m2/ dag oraal
Consolidatietherapie
Alternerende chemotherapie cyclus: hoge dosis chemotherapie met MTX 1 g/ m2 i. v.
(24 uur), dag 1, en Ara-C 2 g/ m2 i. v.
(elke 12 uur), dag 2-3, gedurende 4 cycli
Onderhoud Onderzoek AUS01
VCR 1,3 g/ m2 i. v., dag 1; prednisolon 60 mg/ m2 oraal, dag 1-5
Inductie-consolidatie therapie
Hyper-CVAD regime:
CP 300 mg/ m2 i. v.
(3 uur, elke 12 uur), dag 1-3; vincristine 2 mg i. v., dag 4, 11; doxorubicine 50 mg/ m2 i. v.
(24 uur), dag 4; DEX 40 mg/ dag op dag 1-4 en 11-14, afgewisseld met MTX 1 g/ m2 i. v.
(24 uur), dag 1, Ara-C 1 g/ m2 i. v.
(2 uur, elke 12 uur), dag 2-3 (totaal van 8 cycli)
Onderhoud
VCR 2 mg i. v. maandelijks gedurende 13 maanden; prednisolon 200 mg oraal, 5 dagen per maand gedurende 13 maanden
Alle behandelingen omvatten toediening van steroïden voor CNS prophylaxe.
Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclofosfamide; DEX: dexamethason; MTX: methotrexaat; 6- MP:
6-mercaptopurine; VM26: teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i. v.: intraveneus
Recidiverende/ refractaire Ph+ ALL:
Wanneer imatinib werd gebruikt als enig middel bij patiënten met recidiverende/ refractaire Ph+ ALL, resulteerde dit bij 53 van 411 patiënten die evalueerbaar waren voor respons, in een hematologische respons van 30% (9% complete respons) en een belangrijke cytogenetische respons van 23%.
(Opgemerkt dient te worden dat 353 van de 411 patiënten waren behandeld in een â expanded accessâ programma zonder dat primaire responsgegevens waren verzameld).
De mediane tijd tot progressie in de algehele populatie van 411 patiënten met recidiverende / refractaire Ph+ ALL varieerde van 2,6 tot 3,1 maanden, en de mediane algehele overleving in de 401 evalueerbare patiënten varieerde van 4,9 tot 9 maanden.
De gegevens waren vergelijkbaar wanneer een heranalyse werd uitgevoerd waarin alleen patiënten van 55 jaar of ouder werden opgenomen.
Klinische onderzoeken bij MDS/ MPD Ervaring met Glivec bij deze indicatie is zeer beperkt en is gebaseerd op hematologische en cytogenetische responscijfers.
Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of toegenomen overleving aantonen.
Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (onderzoek B2225) werd uitgevoerd, waarin Glivec werd onderzocht bij verschillende patiëntenpopulaties die leden aan levensbedreigende ziekten, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases.
Dit onderzoek omvatte 7 patiënten met MDS/ MPD, die werden behandeld met 400 mg Glivec per dag.
Drie patiënten hadden een complete hematologische respons (CHR) en één patient had een partiële hematologische respons (PHR).
Ten tijde van de oorspronkelijke analyse ontwikkelden drie van de vier patiënten met gedetecteerde PDGFR gen herschikkingen een hematologische respons (2 CHR en 1 PHR).
De leeftijd van deze patiënten varieerde van 20 tot 72 jaar.
Bovendien werden nog eens 24 patiënten met MDS/ MPD vermeld in 13 publicaties.
21 patiënten werden behandeld met 400 mg Glivec per dag, terwijl de andere 3 patiënten lagere doses kregen.
Bij elf patiënten werd PDGFR gen herschikkingen gevonden, 9 van hen bereikten een CHR en 1 een PHR.
De leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 79 jaar.
In een recente publicatie wees de bijgewerkte informatie van 6 van deze 11 patiënten uit dat al deze patiënten in cytogenetische remissie bleven (bereik 32-38 maanden).
In dezelfde publicatie werden langetermijn follow-up gegevens van 12 MDS/ MPD patiënten met PDGFR gen herschikkingen gemeld (5 patiënten van onderzoek B2225).
Deze patiënten kregen Glivec gedurende een mediaan van 47 maanden (bereik 24 dagen â 60 maanden).
Bij 6 van deze patiënten is
46 de follow-up nu langer dan 4 jaar.
Elf patiënten bereikten snel CHR; bij tien was sprake van complete verdwijning van cytogenetische afwijkingen en een verlaging of verdwijning van fusietranscripten zoals gemeten met RT-PCR.
De hematologische en cytogenetische responsen bleven gehandhaafd gedurende een mediaan van 49 maanden (bereik 16-60) respectievelijk 47 maanden (bereik 16-59).
De algehele overleving is 65 maanden sinds de diagnose (bereik 25-234).
Glivectoediening aan patiënten zonder de genetische translocatie resulteerde in het algemeen niet in een verbetering.
Klinische onderzoeken bij HES/ CEL Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (onderzoek B2225) werd uitgevoerd waarin Glivec werd getest bij verschillende patiëntenpopulaties die leden aan levensbedreigende ziekten, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases.
In deze studie werden 14 patiënten met HES/ CEL behandeld met 100 mg tot 1.000 mg Glivec per dag.
Nog eens 162 patiënten met HES/ CEL, vermeld in 35 gepubliceerde case reports en case series, kregen Glivec met een dosis van 75 mg tot 800 mg per dag.
Cytogenetische afwijkingen werden beoordeeld bij 117 van de totale populatie van 176 patiënten.
Bij 61 van deze 117 patiënten werd FIP1L1-PDGFRα fusie kinase vastgesteld.
Al deze patiënten met FIP1L1-PDGFRα fusie kinase bereikten een complete hematologische respons.
Het FIP1L1-PDGFRα fusie kinase was of negatief of onbekend bij 115 patiënten, van wie 62 (54%) een complete (n=46) of een partiële (n=16) hematologische respons bereikten. Noge eens vier HES patiënten in andere 3 gepubliceerde rapporten bleken FIP1L1- PDGFRα -positief te zijn.
Alle 65 FIP1L1-PDGFRα fusie kinase positieve patiënten bereikten een CHR die maanden aanhield (bereik van 1+ tot 44+ maanden geschrapt ten tijde van de rapportage).
Zoals vermeld in een recente publicatie bereikten 21 van deze 65 patiënten ook complete moleculaire remissie met een mediane follow-up van 28 maanden (bereik 13-67 maanden).
De leeftijd van deze patiënten varieerden van 25 tot 72 jaar.
Bovendien werden verbeteringen in symptomatologie en andere orgaandysfunctie afwijkingen gemeld in de case reports door de onderzoekers.
Verbeteringen werden gemeld in de volgende orgaanstelsels: hart, zenuwstelsel, huid/ onderhuid, ademhalingsstel- sel/ borstkas/ mediastinum, skeletspier/ bindweefsel/ bloedvat, en maagdarmstelsel.
Klinische onderzoeken bij GIST Eén fase II open-label, gerandomiseerd, ongecontroleerd multinationaal onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met niet-reseceerbare of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumoren (GIST).
In dit onderzoek werden 147 patiënten opgenomen en gerandomiseerd op ofwel 400 mg ofwel 600 mg oraal éénmaal per dag, tot 36 maanden.
Deze patiënten varieerden in leeftijd van 18 tot 83 jaar en hadden een pathologische diagnose van Kit-positieve maligne GIST die niet-reseceerbaar en/ of gemetastaseerd was.
Er werd routinematig immunohistochemie uitgevoerd met Kit antilichaam (A- 4502, konijn polyclonaal antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) volgens analyse met een avidine-biotine-peroxidase complex methode na antigen herstel.
Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve responscijfers.
Tumoren moesten meetbaar zijn op tenminste in één plaats van de ziekte, en respons werd gedefinieerd op basis van de criteria van de Southwestern Oncology Group (SWOG).
De resultaten zijn weergegeven in Tabel 6.
Tabel 6
Beste tumorrespons in onderzoek STIB2222 (GIST)
Alle doses (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74)
Beste respons Complete respons
n (%) 1 (0,7)
Partiële respons Stabiele ziekte Progressieve ziekte Niet evalueerbaar Onbekend
98 (66,7) 23 (15,6) 18 (12,2) 5 (3,4) 2 (1,4)
Er waren geen verschillen in responscijfers tussen de twee doseringsgroepen.
Een significant aantal patiënten bij wie de ziekte stabiel was op het moment van de interim analyse, bereikte een partiële
47 respons met langere behandeling (mediane follow-up 31 maanden).
Mediane tijd tot respons was 13 weken (95% CI 12â 23).
Mediane tijd tot therapiefalen in responders was 122 weken (95% CI 106â 147), terwijl dit in de gehele onderzoekspopulatie 84 weken (95% CI 71â 109) bedroeg.
De mediane algemene overleving is niet bereikt.
De Kaplan-Meier schatting voor overleving na 36 maanden follow-up is 68%.
In twee klinische onderzoeken (onderzoek B2222 en een intergroeponderzoek S0033) werd de dagelijkse dosis Glivec verhoogd tot 800 mg bij patiënten die progressie vertoonden op een lagere dagelijkse dosis van 400 mg of 600 mg.
De dagelijkse dosis werd verhoogd tot 800 mg bij in totaal 103 patiënten; 6 patiënten bereikten een partiële respons en 21 stabilisatie van hun ziekte na dosisverhoging voor een algemeen klinisch voordeel van 26%.
Uit de beschikbare veiligheidsgegevens blijkt het verhogen van de dosis tot 800 mg per dag bij patiënten die progressie vertonen op de lagere doses van 400 mg of 600 mg het veiligheidsprofiel van Glivec niet te beïnvloeden.
Klinische onderzoeken bij DFSP Eén fase II, open label, multicenter, klinisch onderzoek (onderzoek B2225) werd uitgevoerd met 12 patiënten met DFSP die werden behandeld met 800 mg Glivec per dag.
De leeftijd van de DFSP patiënten varieerde van 23 tot 75 jaar; DFSP was gemetastaseerd, lokaal recidiverend na initiële resectieve chirurgie en ongeschikt geacht voor verdere resectieve ingreep op het moment van deelname aan het onderzoek.
Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve responscijfers.
9 van de 12 geïncludeerde patiënten toonden een respons, 1 een complete en 8 een partiële.
3 van de partiële responders werden vervolgens ziektevrij door middel van chirurgie.
De mediane behandelingsduur in onderzoek B2225 was 6,2 maanden, met een maximale duur van 24,3 maanden.
Nog eens 6 DFSP patiënten die werden behandeld met Glivec werden in 5 gepubliceerde case reports gemeld, hun leeftijd varieerde van 18 maanden tot 49 jaar.
De volwassen patiënten die werden gemeld in de gepubliceerde literatuur waren behandeld met 400 mg (4 gevallen) of 800 mg (1 geval) Glivec per dag.
Kinderen kregen 400 mg/ m2/ dag, welke dosering vervolgens werd verhoogd tot 520 mg/ m2/ dag.
5 patiënten vertoonden een respons, 3 compleet en 2 partieel.
De mediane behandelingsduur in de gepubliceerde literatuur varieerde tussen 4 weken en meer dan 20 maanden.
De translocatie t(17:22)[(q22: q13)], of het genproduct ervan, was aanwezig in bijna alle responders op Glivecbehandeling.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek van Glivec De farmacokinetiek van Glivec is geëvalueerd over een doseringsinterval van 25 tot 1.000 mg.
Plasma farmacokinetische profielen werden geanalyseerd op dag 1 en op dag 7 of dag 28; op dat moment hadden de plasma concentraties de steady state bereikt.
Absorptie De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid voor de capsule-formulering is 98%.
Er was een hoge interpatiënt variabiliteit in imatinib plasma AUC waarden na een orale dosis.
Wanneer het middel werd gegeven met een vetrijke maaltijd was de absorptie van imatinib minimaal verminderd (11% verlaging van de Cmax en een verlenging van de tmax met 1,5 uur), met een kleine reductie van de AUC (7,4%) vergeleken met omstandigheden van vasten.
Het effect van voorafgaande gastro- intestinale chirurgie op de geneesmiddelabsorptie is niet bestudeerd.
Distributie Bij klinische relevante concentraties van imatinib bedroeg de plasma eiwit binding ongeveer 95%, op basis van in vitro experimenten, grotendeels aan albumine en alfa-zure-glycoproteïne, met slechts weinig binding aan lipoproteïne.
Metabolisme De belangrijkste metaboliet in de bloedcirculatie bij de mens is het N-gedemethyleerd piperazine derivaat, dat in vitro een vergelijkbare potentie laat zien als de moederverbinding.
De plasma AUC van deze metaboliet was slechts 16% van de AUC van imatinib.
De plasma eiwitbinding van de N- gedemethyleerde metaboliet is vergelijkbaar met die van de moederverbinding.
48 Imatinib en de N-demethyl metaboliet zijn samen verantwoordelijk voor ongeveer 65% van de circulerende radioactiviteit (AUC (0-48h)).
De overblijvende circulerende radioactiviteit bestaat uit een aantal minder belangrijke metabolieten.
De in vitro resultaten tonen aan dat CYP3A4 het belangrijkste humane P450 enzym is dat de biotransformatie van imatinib katalyseert.
Van een reeks van potentiële co-medicaties (paracetamol, aciclovir, allopurinol, amfotericine, cytarabine, erythromycine, fluconazol, hydroxyurea, norfloxacine, penicilline V) toonden alleen erythromycine (IC50 50 µM) en fluconazol (IC50 118 µM) een inhibitie op het metabolisme van imatinib, die een klinische betekenis kan hebben.
Imatinib toonde in vitro aan een competitieve inhibitor te zijn voor markersubstraten voor CYP2C9, CYP2D6 en CYP3A4/ 5.
Ki waarden in humane levermicrosomen waren respectievelijk 27, 7,5 en 7,9 µmol/ l.
Maximale plasmaconcentraties van imatinib in patiënten zijn 2â 4 µmol/ l, bijgevolg is een inhibitie mogelijk van het CYP2D6- en/ of CYP3A4/ 5-gemedieerd metabolisme van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Imatinib interfereerde niet met de biotransformatie van 5-fluorouracil, maar het inhibeerde het metabolisme van paclitaxel als gevolg van een competitieve inhibitie van CYP2C8 (Ki = 34,7 µM).
Deze Ki waarde is veel hoger dan de verwachte plasmawaarden van imatinib bij patiënten, bijgevolg is er geen interactie te verwachten bij de gelijktijdige toediening van ofwel 5- fluorouracil of paclitaxel en imatinib.
Eliminatie Gebaseerd op de recuperatie van de verbinding(en) na een orale dosis van 14C-gemerkt imatinib, werd ongeveer 81% van de dosis binnen 7 dagen teruggevonden in de faeces (68% van de dosis) en de urine (13% van de dosis).
Ongewijzigd imatinib was verantwoordelijk voor 25% van de dosis (5% urine, 20% faeces), de rest zijnde metabolieten.
Plasma farmacokinetiek Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers was de t½ ongeveer 18 uur, wat er op wijst dat eenmaal daagse dosering geschikt is.
De verhoging van de gemiddelde AUC met verhoging van de dosis was lineair en dosis-proportioneel binnen het doseringsinterval van 25â 1.000 mg imatinib na orale toediening.
Er was geen verandering in de kinetiek van imatinib na herhaalde dosering, en de accumulatie bedroeg 1,5- tot 2,5-maal bij steady state bij een dosering van éénmaal daags.
Farmacokinetiek bij GIST-patiënten Bij GIST-patiënten was de steady state blootstelling 1,5-maal hoger dan deze waargenomen voor CML patiënten bij dezelfde dosis (400 mg dagelijks).
Gebaseerd op een preliminaire populatie- farmacokinetische analyse bij GIST-patiënten, waren er drie variabelen (albumine, WBC en bilirubine) waarvoor een statistisch significant verband werd gevonden met de imatinib farmacokinetiek.
Verlaagde albumine waarden veroorzaakten een verminderde klaring (CL/ f); en hogere WBC waarden leidden tot een vermindering van CL/ f.
Nochtans, deze verbanden zijn niet voldoende uitgesproken om een dosisaanpassing te rechtvaardigen.
In deze patiëntenpopulatie, zou de aanwezigheid van levermetastasen mogelijk kunnen leiden tot leverinsufficiëntie en gereduceerd metabolisme.
Populatie farmacokinetiek Gebaseerd op analyse van de populatie farmacokinetiek bij CML patiënten, was er een klein effect van de leeftijd op het distributievolume (12% verhoging bij patiënten > 65 jaar).
Dit verschil wordt niet als klinisch significant gezien.
Het effect van het lichaamsgewicht op de klaring van imatinib is zodanig dat voor een patiënt, die 50 kg weegt, verwacht wordt dat de gemiddelde klaring 8,5 liter per uur bedraagt, terwijl voor een patiënt, die 100 kg weegt, de klaring zal stijgen tot 11,8 liter per uur.
Deze verschillen worden niet als voldoende beschouwd om een dosis aanpassing op basis van kg lichaamsgewicht te rechtvaardigen.
Er is geen invloed van het geslacht op de kinetiek van imatinib.
Farmacokinetiek bij kinderen Zoals bij volwassen patiënten, werd imatinib snel geabsorbeerd na orale toediening bij pediatrische patiënten in fase I- en fase II-onderzoeken.
Met een dosering bij kinderen van 260 en 340 mg/ m2/ dag
49 werd een gelijkwaardige blootstelling bereikt als met respectievelijk 400 en 600 mg bij volwassen patiënten.
Uit de vergelijking van de AUC(0-24) op dag 8 en dag 1 bij het doseringsniveau van 340 mg/ m2/ dag bleek een 1,7-voudige geneesmiddelenaccumulatie na herhaalde éénmaal daagse toedieningen.
Aantasting van orgaanfuncties Imatinib en zijn metabolieten worden niet in significante mate via de nier uitgescheiden.
Patiënten met milde en matige nierfunctiestoornissen blijken een hogere plasmablootstelling te hebben dan patiënten met een normale nierfunctie.
De toename is ongeveer 1,5- tot 2-voudig, overeenkomend met een 1,5- voudige verhoging van plasma AGP, waaraan imatinib sterk bindt.
De klaring van het vrije geneesmiddel imatinib is waarschijnlijk vergelijkbaar bij patiënten met nierfunctiestoornissen en patiënten met een normale nierfunctie, aangezien de renale uitscheiding slechts een geringe eliminatieroute voor imatinib vertegenwoordigt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Hoewel de resultaten van farmacokinetische analyses hebben aangetoond dat er aanzienlijke interindividuele variatie is, nam de gemiddelde blootstelling aan imatinib niet toe bij patiënten met verschillende gradaties van leverfunctiestoornissen vergeleken met patiënten met normale leverfunctie (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het preklinisch veiligheidsprofiel van imatinib werd bepaald bij ratten, honden, apen en konijnen.
Toxiciteitsonderzoeken met meervoudige doses toonden lichte tot matige hematologische wijzigingen bij ratten, honden en apen, gepaard gaand met veranderingen in het beenmerg bij ratten en honden.
De lever was een doelorgaan bij ratten en honden.
Bij beide species werden milde tot matige stijgingen van de transaminasen en lichte dalingen van cholesterol, triglyceriden, totaal proteïne en albuminespiegels waargenomen.
Er werden geen histopathologische wijzigingen gezien in de lever van de rat.
Er werd een ernstige levertoxiciteit waargenomen bij honden, die gedurende 2 weken behandeld werden, met verhoogde leverenzymen, hepatocellulaire necrose, necrose van de galgangen en galganghyperplasie.
Renale toxiciteit werd waargenomen bij apen die behandeld werden gedurende 2 weken, met focale mineralisatie en dilatatie van de renale tubulus en tubulaire nefrose.
Bij verschillende van deze dieren werden verhoogde â blood urea nitrogenâ (BUN) en creatinine waargenomen.
Bij ratten werd hyperplasie van het transitionaal epitheel in de renale papillen en in de urineblaas waargenomen bij doses van meer dan 6 mg/ kg in het 13-weken durende onderzoek, zonder wijzigingen in serum- of urineparameters.
Een verhoogd aantal van opportunistische infecties werd waargenomen bij chronische imatinib behandeling.
In een 39-weken durend apenonderzoek, werd er geen â NOAELâ (â no observed adverse effect levelâ) vastgesteld bij de laagste dosis van 15 mg/ kg, ongeveer één-derde van de humane maximumdosis van 800 mg gebaseerd op het lichaamsoppervlak.
Behandeling van deze dieren resulteerde in een verslechtering van normaal onderdrukte malaria infecties.
Imatinib werd niet als genotoxisch beschouwd wanneer het getest werd in een in vitro bacteriële celtest (Ames test), een in vitro zoogdierenceltest (muislymfoma) en in een in vivo rat micronucleus test.
Positief genotoxische effecten werden verkregen met imatinib in een in vitro zoogdierceltest (Chinees hamsterovarium) voor clastogeniciteit (chromosoomafwijking) in de aanwezigheid van metabole activatie.
Twee intermediaire producten van het productieproces, die ook aanwezig zijn in het eindproduct zijn positief voor mutagenese in de Ames test.
Eén van deze intermediaire producten was ook positief in de muislymfoma test.
In een fertiliteitsonderzoek, waarbij mannelijke ratten gedurende 70 dagen vóór paring gedoseerd werden, was het gewicht van testikels en epididymis en het percentage beweeglijk sperma verminderd bij 60 mg/ kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/ dag, gebaseerd op het
50 lichaamsoppervlak.
Dit werd niet waargenomen bij doses ⤠20 mg/ kg.
Een lichte tot matige reductie in de spermatogenese werd ook waargenomen bij de hond bij orale doses > 30 mg/ kg.
Wanneer vrouwelijke ratten werden gedoseerd 14 dagen voor paring en verder tot dag 6 van de dracht, was er geen effect op de paring, noch op het aantal zwangere wijfjes.
Bij een dosis van 60 mg/ kg, vertoonden vrouwelijke ratten een opmerkelijk post-implantatie foetaal verlies en een gereduceerd aantal levende foetussen.
Dit werd niet waargenomen bij doses ⤠20 mg/ kg.
In een orale pre- en postnatale ontwikkelingsonderzoek bij ratten, werd rode vaginale vloed opgemerkt in de 45 mg/ kg/ dag groep op ofwel dag 14 of dag 15 van de dracht.
Bij dezelfde dosis was zowel het aantal doodgeboren jongen als het aantal dat stierf tussen postpartum dagen 0 en 4 verhoogd.
In de F1 nakomelingen, waren bij hetzelfde dosisniveau de gemiddelde lichaamsgewichten gereduceerd vanaf de geboorte tot het moment dat ze gedood werden en het aantal jongen dat het criterium voor preputiale scheiding haalde was licht verlaagd.
F1 fertiliteit was niet beïnvloed, terwijl er een verhoogd aantal resorpties en een verlaagd aantal levensvatbare foetussen werd waargenomen bij 45 mg/ kg/ dag.
De â no observed effect levelâ (â NOELâ) voor zowel de moederdieren als de F1 generatie was 15 mg/ kg/ dag (één vierde van de maximum humane dosis van 800 mg).
Imatinib was teratogeen bij ratten indien toegediend tijdens de organogenese in doses ⥠100 mg/ kg, ongeveer gelijk aan de maximum klinische dosis van 800 mg/ dag, gebaseerd op het lichaamsoppervlak.
Teratogene effecten omvatten exencefalie of encefalocele, afwezige/ gereduceerde frontale en afwezige pariëtale botten.
Deze effecten werden niet waargenomen bij doses ⤠30 mg/ kg.
In de 2-jaars carcinogeniteitsonderzoek bij ratten resulteerde de toediening van 15, 30 en 60 mg/ kg/ dag imatinib in een statistisch significante reductie van de levensduur van mannetjes bij 60 mg/ kg/ dag en vrouwtjes bij ⥠30 mg/ kg/ dag.
Histopathologisch onderzoek van dode dieren lieten cardiomyopathie (beide geslachten), chronische progressieve nefropathie (vrouwtjes), en preputiale klierpapillomen zien als belangrijkste oorzaken van dood of redenen voor het doden van de dieren.
Doelorganen voor neoplastische veranderingen waren de nieren, urineblaas, urethra, preputiale en clitorale klier, dunne darm, bijschildklieren, bijnieren en non-glandulaire maag.
Papillomen/ carcinomen van de preputiale/ clitorale klier werden waargenomen vanaf 30 mg/ kg/ dag, wat ongeveer 0,5 of 0,3 keer de humane dagelijkse blootstelling vertegenwoordigt (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk 400 mg/ dag of 800 mg/ dag, en 0,4 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen (gebaseerd op AUC) bij 340 mg/ m2/ dag.
De â no observed effects levelâ (â NOELâ) was 15 mg/ kg/ dag.
Nieradenomen/ carcinomen, urineblaas en urethra papillomen, adenocarcinomen van de dunne darm, bijschildklieradenomen, benigne en maligne medullaire tumoren van de bijnieren en papillomen/ carcinomen van de non-glandulaire maag werden waargenomen bij 60 mg/ kg/ dag, wat ongeveer 1,7 of 1 keer de humane dagelijkse blootstelling vertegenwoordigt (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk 400 mg/ dag of 800 mg/ dag en 1,2 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen bij 340 mg/ m2/ dag.
De â no observed effects levelâ (â NOELâ) was 30 mg/ kg/ dag.
Het mechanisme en de relevantie van deze bevindingen in de carcinogeniciteitsonderzoek bij de rat zijn nog niet opgehelderd voor de mens.
Niet-neoplastische lesies die niet waren geïdentificeerd in eerdere preklinische onderzoeken, waren het cardiovasculair systeem, pancreas, endocriene organen en tanden.
De belangrijkste veranderingen waren cardiale hypertrofie en dilatatie, met tekenen van cardiale insufficiëntie tot gevolg bij sommige dieren.
51 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule:
Microkristallijne cellulose Crospovidon Magnesiumstearaat Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Huls van de capsule:
Gelatine Rood ijzeroxide (E172) Geel ijzeroxide (E172) Titaandioxide (E171)
Drukinkt:
Rood ijzeroxide (E172) Schellak Sojalecithine
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/ aluminium blisterverpakkingen
Verpakkingen van 24, 48, 96, 120 en 180 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB VERENIGD KONINKRIJK
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 198/ 002-006
52 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07.11.2001 Datum van eerste hernieuwing:
07.11.2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
53 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Zeer donkergeel tot bruin-oranje filmomhulde tabletten, rond met â NVRâ aan de ene zijde en â SAâ en een breukgleuf aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Glivec is geïndiceerd voor de behandeling van ⢠volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr- abl) positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd. ⢠volwassen patiënten en kinderen met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon- alfa therapie, of in de acceleratiefase of in de blastaire crisis. ⢠volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met chemotherapie. ⢠volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie. ⢠volwassen patiënten met myelodysplastische/ myeloproliferatieve ziekten (MDS/ MPD) geassocieerd met herschikkingen van het platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gen. ⢠volwassen patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) in een gevorderd stadium en/ of chronische eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFRα herschikking.
Het effect van Glivec op het resultaat van beenmergtransplantatie werd niet bepaald.
Glivec is ook geïndiceerd voor de behandeling van ⢠volwassen patiënten met Kit (CD 117) positieve niet-reseceerbare en/ of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumoren (GIST). ⢠volwassen patiënten met niet-reseceerbare dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) en volwassen patiënten met terugkerende en/ of gemetastaseerde DFSP die niet in aanmerking komen voor chirurgie.
Bij volwassen patiënten en kinderen is de doeltreffendheid van Glivec gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische responscijfers en progressievrije overleving in CML, op hematologische en cytogenetische responscijfers in Ph+ ALL, MDS/ MPD, op hematologische responscijfers in HES/ CEL en op objectieve responscijfers bij volwassen patiënten met GIST en DFSP.
De ervaring met Glivec bij patiënten met MDS/ MPD geassocieerd met PDGFR gen herschikkingen is zeer beperkt (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of een verlengde overleving aantonen voor deze ziekten, behalve bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase.
54 4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie dient zoals gebruikelijk te worden geïnitieerd door een arts die ervaring heeft in de behandeling van patiënten met hematologische maligniteiten en maligne sarcomen.
Voor doseringen van 400 mg en hoger (zie dosisaanbevelingen hieronder) is een 400 mg tablet (niet deelbaar) beschikbaar.
De voorgeschreven dosis moet oraal worden ingenomen bij de maaltijd met een groot glas water om het risico op gastrointestinale irritaties te minimaliseren.
Doses van 400 mg of 600 mg moeten éénmaal daags worden toegediend, terwijl een dagelijkse dosis van 800 mg moet worden toegediend als 400 mg tweemaal daags, â s morgens en â s avonds.
Voor patiënten die geen filmomhulde tabletten kunnen slikken, mogen de tabletten gedispergeerd worden in een glas mineraalwater of appelsap.
Het benodigde aantal tabletten moet in het geschikte volume drank (ongeveer 50 ml voor een 100 mg tablet, en 200 ml voor een 400 mg tablet) gedaan worden en omgeroerd worden met een lepel.
De suspensie moet onmiddellijk worden toegediend na volledig uiteenvallen van de tablet(ten).
Dosering voor CML bij volwassen patiënten De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/ dag voor patiënten in de chronische fase van CML.
De chronische fase van CML wordt gedefinieerd als voldaan is aan alle volgende criteria: blasten < 15% in bloed en beenmerg, perifere bloedbasofielen < 20%, bloedplaatjes > 100 x 109/l.
De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/ dag voor patiënten in de acceleratiefase.
De acceleratiefase wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van één van de volgende criteria: blasten ⥠15% maar < 30% in bloed of beenmerg, blasten en promyelocyten samen ⥠30% in bloed of beenmerg (mits < 30% blasten), perifere bloedbasofielen ⥠20%, bloedplaatjes < 100 x 109/ l, onafhankelijk van de behandeling.
De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/ dag voor patiënten in de blastaire crisis.
De blastaire crisis wordt gedefinieerd als blasten ⥠30% in bloed of beenmerg of een extramedullaire ziekte verschillend van hepatosplenomegalie.
Behandelingsduur:
In klinische onderzoeken werd de behandeling met Glivec voortgezet tot progressie van de ziekte.
Het effect van het stopzetten van de behandeling na bereiken van een complete cytogenetische respons werd niet bestudeerd.
Er mag overwogen worden om de doses te verhogen van 400 mg tot 600 mg of 800 mg bij patiënten met de ziekte in chronische fase of van 600 mg tot een maximum van 800 mg (tweemaal daags een dosis van 400 mg) bij patiënten in de acceleratiefase of in de blastaire crisis.
Deze dosisverhoging mag enkel gebeuren indien er geen ernstige bijwerkingen, niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of thrombocytopenie zijn opgetreden, onder de volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip); in geval men er niet in slaagt een voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden; in geval men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/ of cytogenetische respons.
Patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doses.
Dosering voor CML bij kinderen De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/ m2).
De dosis van 340 mg/ m2 per dag wordt aanbevolen voor kinderen in de chronische fase van CML en de gevorderde CML fasen (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden).
De behandeling kan gegeven worden als een éénmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse dosis verdeeld worden over twee toedieningen â één 's morgens en één 's avonds.
De dosisaanbeveling is momenteel gebaseerd op een klein aantal pediatrische patiënten (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Er is geen ervaring in de behandeling van kinderen jonger dan 2 jaar.
55 Dosisverhoging van 340 mg/ m2 per dag tot 570 mg/ m2 per dag (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden) kan worden overwogen bij kinderen indien er geen ernstige bijwerkingen of ernstige niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of thrombocytopenie zijn opgetreden, onder de volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip); indien men er niet in slaagt een voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden; indien men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/ of cytogenetische respons.
Patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doses.
Dosering voor Ph+ ALL De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/ dag voor patiënten met Ph+ ALL.
Hematologen die gespecialiseerd zijn in de behandeling van deze ziekte dienen toezicht te houden op alle behandelingsfasen van de therapie.
Behandelingsschema: bestaande gegevens hebben de doeltreffendheid en veiligheid van Glivec aangetoond, wanneer een dosis van 600 mg/ dag werd toegediend in combinatie met chemotherapie in de inductie-, consolidatie- en onderhoudsfase (zie rubriek 5.1) voor volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerd Ph+ ALL.
De duur van de Glivecbehandeling kan variëren met het gekozen behandelingsprogramma, maar in het algemeen geven langere blootstellingen aan Glivec betere resultaten.
Voor volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL is Glivec monotherapie in een dosering van 600 mg/ dag veilig en doeltreffend en kan het worden gegeven totdat progressie van de ziekte optreedt.
Dosering voor MDS/ MPD De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/ dag voor patiënten met MDS/ MPD.
Behandelingsduur:
In het enige klinische onderzoek dat tot nu toe is uitgevoerd, werd de behandeling met Glivec voortgezet tot ziekteprogressie (zie rubriek 5.1).
Ten tijde van de analyse bedroeg de behandelingsduur median 47 maanden (24 dagen - 60 maanden).
Dosering voor HES/ CEL De aanbevolen dosis van Glivec is 100 mg/ dag voor patiënten met HES/ CEL.
Een dosisverhoging van 100 mg naar 400 mg mag voor deze patiënten worden overwogen in afwezigheid van bijwerkingen als evaluaties een onvoldoende respons op de behandeling aantonen.
Dosering voor GIST De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/ dag voor patiënten met niet-reseceerbare en/ of gemetastaseerde maligne GIST.
Er bestaan beperkte gegevens over het effect van dosisverhogingen van 400 mg tot 600 mg of 800 mg bij patiënten die progressie van de ziekte vertonen bij de lagere dosis (zie rubriek 5.1).
Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar om specifieke dosisaanbevelingen te ondersteunen voor GIST-patiënten gebaseerd op voorafgaande gastro-intestinale resectie.
De meerderheid (98%) van de patiënten in het klinische onderzoek (zie rubriek 5.2) had vooraf resectie ondergaan.
Voor alle patiënten in het onderzoek was er tenminste een interval van twee weken tussen de resectie en de eerste toegediende Glivec dosis; nochtans kunnen aan de hand van dit onderzoek geen bijkomende aanbevelingen worden gedaan.
Behandelingsduur:
In klinische onderzoeken bij GIST-patiënten, werd de behandeling met Glivec voortgezet tot progressie van de ziekte.
Op het moment van de analyse, was de mediane behandelingsduur 7 maanden (7 dagen tot 13 maanden).
Het effect van stopzetten van de behandeling
56 na het bereiken van een respons is niet onderzocht.
Dosering voor DFSP De aanbevolen dosis van Glivec is 800 mg/ dag voor patiënten met DFSP.
Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen Niet-hematologische bijwerkingen Indien een ernstige niet-hematologische bijwerking ontstaat door het gebruik van Glivec, moet de behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking verdwenen is.
Hierna kan de behandeling hervat worden, zoals voorgeschreven afhankelijk van de oorspronkelijke ernst van de bijwerking.
Indien verhogingen van bilirubine > 3 x de â institutional upper limit of normal (IULN )â of van levertransaminasen > 5 x IULN optreden, moet Glivec gestopt worden tot de bilirubinewaarden tot een niveau < 1,5 x IULN zijn teruggekeerd en de transaminasewaarden tot < 2,5 x IULN.
De behandeling met Glivec mag dan voortgezet worden met een gereduceerde dagelijkse dosis.
Bij volwassenen dient de dosis gereduceerd te worden van 400 tot 300 mg of van 600 tot 400 mg, of van 800 tot 600 mg, en bij kinderen van 340 tot 260 mg/ m2/ dag.
Hematologische bijwerkingen Dosisvermindering of stopzetting van de behandeling vanwege ernstige neutropenie en thrombocytopenie worden aanbevolen, zoals aangeduid in onderstaande tabel.
Dosisaanpassingen in geval van neutropenie en thrombocytopenie:
HES/ CEL (startdosis 100 mg)
ANC < 1,0 x 109/ l en/ of bloedplaatjes < 50 x 109/ l
1.
2.
Stop Glivec tot ANC ⥠1,5 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠75 x 109/ l.
Hervat de behandeling met Glivec met de voorgaande dosis (d. w. z. vóór het optreden van de ernstige bijwerking).
Chronische fase CML, MDS/ MPD en GIST
ANC < 1,0 x 109/ l en/ of
1.
Stop Glivec tot ANC ⥠1,5 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠75 x 109/ l.
(startdosis 400 mg) HES/ CEL (bij dosis 400 mg)
bloedplaatjes < 50 x 109/ l
2.
3.
Hervat de behandeling met Glivec met de voorgaande dosis (d. w. z. vóór het optreden van de ernstige bijwerking).
In geval van heroptreden van ANC < 1,0 x 109/ l en/ of bloedplaatjes < 50 x 109/ l, herhaal stap 1 en hervat Glivec met een verminderde dosis van 300 mg.
Chronische fase CML bij kinderen
ANC < 1,0 x 109/ l en/ of
1.
Stop Glivec tot ANC ⥠1,5 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠75 x 109/ l.
(bij dosis van 340 mg/ m2)
bloedplaatjes < 50 x 109/ l
2.
Hervat de behandeling met Glivec met de voorgaande dosis (d. w. z. vóór het optreden van de ernstige bijwerking).
a
3.
In geval van heroptreden van ANC < 1,0 x 109/ l en/ of bloedplaatjes < 50 x 109/ l, herhaal stap 1 en hervat Glivec met een verminderde dosis van 260 mg/ m2.
Acceleratiefase CML en blastaire crisis en Ph+ ALL (startdosis
ANC < 0,5 x 109/ l en/ of bloedplaatjes
1.
Onderzoek of de cytopenie verwant is met de leukemie (via mergaspiratie of biopsie).
600 mg)
< 10 x 109/ l
2.
Indien er geen verband is tussen de cytopenie en de leukemie, verminder dan de dosis van Glivec tot 400 mg.
57
3.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken aanhoudt, verminder verder tot 300 mg.
a
4.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken aanhoudt en er nog steeds geen verband is met de leukemie, stop Glivec totdat ANC ⥠1 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠20 x 109/ l, hervat daarna de behandeling met 300 mg.
Acceleratiefase CML en blastaire crisis bij kinderen (startdosis 340 mg/ m2)
ANC < 0,5 x 109/ l en/ of bloedplaatjes < 10 x 109/ l
1.
2.
Onderzoek of de cytopenie verwant is met de leukemie (via merg-aspiratie of biopsie).
Indien er geen verband is tussen de cytopenie en de leukemie, verminder dan de dosis van Glivec tot 260 mg/ m2.
3.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken aanhoudt, verminder verder tot 200 mg/ m2.
4.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken aanhoudt en er nog steeds geen verband is met de leukemie, stop Glivec totdat ANC ⥠1 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠20 x 109/ l, hervat daarna de behandeling met 200 mg/ m2.
DFSP (met een dosis van
ANC < 1,0 x 109/ l en/ of
1.
Stop Glivec totdat ANC ⥠1,5 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠75 x 109/ l.
800 mg)
bloedplaatjes < 50 x 109/ l
2.
3.
Hervat de Glivecbehandeling met 600 mg.
In geval van heroptreden van ANC < 1,0 x 109/ l en/ of bloedplaatjes < 50 x 109/ l, herhaal stap 1 en hervat Glivec met een verlaagde dosis van 400 mg.
ANC = absolute neutrophil count a optredend na tenminste 1 maand behandeling
Gebruik bij kinderen:
Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML (zie rubriek 5.1).
De ervaring bij kinderen met Ph+ ALL is beperkt en bij kinderen met MDS/ MPD en DFSP zeer beperkt.
Er is geen ervaring bij kinderen of adolescenten met GIST en HES/ CEL.
Leverinsufficiëntie:
Imatinib wordt voornamelijk via de lever gemetaboliseerd.
De minimum aanbevolen dosis van 400 mg per dag moet worden gegeven aan patiënten met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornissen.
De dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt verdragen (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Classificatie van leverfunctiestoornissen:
Leverfunctiestoornis Mild
Leverfunctie testen Totaal bilirubine: = 1,5 ULN AST: > ULN (kan normaal zijn of < ULN als totaal bilirubine > ULN is)
Matig
Totaal bilirubine: > 1,5â 3,0 ULN AST: elke waarde
Ernstig
Totaal bilirubine: > 3â 10 ULN AST: elke waarde
ULN = gebruikelijke â upper limit of normalâ AST = aspartaat aminotransferase
Nierinsufficiëntie:
Aangezien de renale klaring van imatinib verwaarloosbaar is, wordt een
58 vermindering van de klaring van vrij imatinib niet verwacht bij patiënten met nierinsufficiëntie.
De minimale aanbevolen dosis van 400 mg per dag dient als startdosis te worden gegeven aan patiënten met milde of matige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring = 20-59 ml/ min).
Hoewel zeer beperkte informatie beschikbaar is, kunnen ook patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring = < 20 ml/ min) of patiënten die worden gedialyseerd starten met dezelfde dosis van 400 mg.
Nochtans is bij deze patiënten voorzichtigheid aanbevolen.
De dosis kan worden verlaagd indien de behandeling niet wordt verdragen, of verhoogd bij gebrek aan werkzaamheid (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Oudere patiënten:
De farmacokinetiek van imatinib werd niet in het bijzonder bestudeerd bij ouderen.
Er werden geen significante leeftijdsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten in klinische onderzoeken, welke meer dan 20% patiënten omvatten van 65 jaar en ouder.
Er is geen specifieke dosisaanbeveling noodzakelijk voor ouderen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er bestaat een kans op geneesmiddeleninteracties wanneer Glivec wordt toegediend samen met andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van imatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (bv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of Hypericum perforatum, ook bekend als Sint- Janskruid), kan de blootstelling aan Glivec significant reduceren, met een mogelijke verhoging van het risico op falen van de therapie.
Daarom moet gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4 inductoren en imatinib worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Klinische gevallen van hypothyreoïdie zijn gemeld bij patiënten die een thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxinevervangende therapie hebben gekregen tijdens de behandeling met Glivec (zie rubriek 4.5).
De TSH spiegels moeten bij deze patiënten nauwgezet worden gecontroleerd.
Het metabolisme van Glivec is voornamelijk hepatisch, en slechts 13% van de excretie gebeurt via de nieren.
Bij patiënten met leverfunctiestoornissen (mild, matig of ernstig) dienen de perifere bloedtelling en de leverenzymen nauwkeurig te worden gevolgd (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2).
Notie moet worden genomen van het feit dat GIST-patiënten levermetastasen kunnen hebben die tot een hepatische stoornis kunnen leiden.
Gevallen van leverschade, waaronder leverfalen en levernecrose, zijn waargenomen met imatinib.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie werd een toename in ernstige leverreacties waargenomen.
De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd in situaties waar imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, waarvan ook bekend is dat zij geassocieerd is met leverdysfunctie (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Het vóórkomen van ernstige vochtopstapeling (pleura-effusie, oedeem, longoedeem, ascites, oppervlakkig oedeem) is gerapporteerd bij ongeveer 2,5% van de nieuw gediagnosticeerde CML patiënten die Glivec innamen.
Daarom wordt het ten sterkste aanbevolen om de patiënten regelmatig te wegen.
Een onverwacht snelle gewichtstoename dient zorgvuldig onderzocht te worden en indien nodig moet men aangepaste ondersteunende zorg verlenen en therapeutische maatregelen nemen.
In klinische onderzoeken was er een verhoogde incidentie van deze gevallen bij ouderen en bij patiënten met een voorgeschiedenis van een hartaandoening.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een hartdysfunctie.
Patiënten met een hartaandoening of met risicofactoren voor hartfalen dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en elke patient met tekenen of symptomen die overeenkomen met hartfalen dient geëvalueerd en behandeld te worden.
59 Bij patiënten met het hypereosinofiel syndroom (HES) en cardiale betrokkenheid, werden geïsoleerde gevallen van cardiogene shock/ linker ventriculaire dysfunctie geassocieerd met de initiatie van behandeling met imatinib.
Men nam waar dat de aandoening omkeerbaar was met de toediening van systemische corticosteroïden, circulatoire ondersteunende maatregelen en tijdelijk staken van imatinib.
Aangezien cardiale bijwerkingen soms zijn gemeld met imatinib, dient een zorgvuldige beoordeling van de baten/ risico van de imatinib behandeling te worden overwogen in de HES/ CEL populatie vóór de start van de behandeling.
Myelodysplastische/ myeloproliferatieve ziekten met PDGFR gen herschikkingen kunnen worden geassocieerd met hoge eosinofielconcentraties.
Onderzoek door een cardioloog, het maken van een echocardiogram en de bepaling van serum troponine moeten daarom worden overwogen bij patiënten met HES/ CEL, en bij patiënten met MDS/ MPD geassocieerd met hoge eosinofiel concentraties, voordat imatinib wordt ingenomen.
Als één van beide afwijkt, dienen een vervolgbezoek aan de cardioloog en het profylactich gebruik van systemische steroïden (1-2 mg/ kg) gedurende één tot twee weken gelijktijdig met imatinib te worden overwogen bij de start van de behandeling.
In het klinisch onderzoek met betrekking tot GIST, werden zowel gastro-intestinale als intra-tumorale hemorragieën gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Gebaseerd op de beschikbare gegevens werden geen predisponerende factoren (bv. tumorgrootte, tumorlokatie, coagulatiestoornissen) geïdentificeerd waardoor patiënten met GIST een hoger risico voor een van beide typen hemorragie zouden hebben.
Aangezien toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden deel uitmaken van de aard en het klinisch verloop van GIST, dienen de standaardgebruiken en â procedures voor de monitoring en de behandeling van hemorragieën bij alle patiënten te worden gevolgd.
Laboratoriumtesten Volledige bloedtellingen moeten regelmatig uitgevoerd worden tijdens de behandeling met Glivec.
Behandeling van CML patiënten met Glivec is in verband gebracht met neutropenie of thrombocytopenie.
Het vóórkomen van deze cytopenieën is waarschijnlijk gerelateerd aan de fase van de ziekte die behandeld wordt, en deze kwamen vaker voor bij patiënten in de acceleratiefase van CML of in de blastaire crisis dan bij patiënten in de chronische fase van CML.
De behandeling met Glivec kan onderbroken worden of de dosis kan verminderd worden, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
De leverfunctie (transaminases, bilirubine, alkalische fosfatase) dient regelmatig gecontroleerd te worden bij patiënten die Glivec krijgen.
De imatinib plasma blootstelling blijkt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie hoger te zijn dan bij patiënten met een normale nierfunctie, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde alfa-zuur glycoproteïne (AGP) plasmaspiegel, een imatinib bindend eiwit, bij deze patiënten.
Aan patiënten met nierfunctiestoornissen dient de minimum startdosis te worden gegeven.
Patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen dienen met voorzichtigheid te worden behandeld.
De dosis kan worden verlaagd wanneer deze niet wordt verdragen (zie rubriek 4.2 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Werkzame stoffen die de plasma-concentraties van imatinib kunnen verhogen:
Stoffen die de cytochroom P450 isoenzym CYP3A4 activiteit inhiberen (bv. ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine), zouden het metabolisme kunnen verlagen en de imatinib concentraties verhogen.
Er was een significante verhoging in de blootstelling aan imatinib te zien bij gezonde proefpersonen (de gemiddelde Cmax en AUC van imatinib stegen met respectievelijk 26% en 40%), wanneer het geneesmiddel gelijktijdig werd toegediend met één enkele dosis ketoconazol (een CYP3A4 inhibitor).
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van Glivec en inhibitoren van de CYP3A4-familie.
Werkzame stoffen die de plasma-concentratie van imatinib kunnen verlagen:
Stoffen die CYP3A4-activiteit induceren, zouden het metabolisme kunnen verhogen en de imatinib plasma concentraties verlagen.
Co-medicatie die CYP3A4 induceert (bv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fosfenytoïne, primidon of Hypericum perforatum, ook bekend als Sint-Janskruid) kan de blootstelling aan Glivec significant verminderen, met een mogelijke
60 verhoging van het risico op falen van de therapie.
Een voorbehandeling met meerdere doses rifampicine, 600 mg per dag, gevolgd door een éénmalige dosis van 400 mg Glivec, gaf aanleiding tot een vermindering in Cmax en AUC(0-â) van tenminste 54% en 74% van de respectievelijke waarden zonder rifampicine behandeling.
Soortgelijke resultaten werden waargenomen bij patiënten met maligne gliomen, die werden behandeld met Glivec, terwijl ze enzyminducerende anti-epileptica, zoals carbamazepine, oxcarbazepine en fenytoïne kregen.
De plasma AUC van imatinib verminderde met 73% vergeleken met patiënten die geen enzyminducerende anti-epileptica kregen.
Gelijktijdig gebruik van rifampicine of andere krachtige CYP3A4 inductoren en imatinib moet worden vermeden.
Werkzame stoffen waarvan de plasma concentratie gewijzigd kan worden door Glivec Imatinib verhoogt de gemiddelde Cmax en AUC van simvastatine (CYP3A4 substraat) respectievelijk 2- en 3,5-maal, hetgeen wijst op een inhibitie van het CYP3A4 door imatinib.
Daarom wordt voorzichtigheid aangeraden bij gelijktijdige toediening van Glivec en CYP3A4 substraten met een nauw therapeutisch venster (bv. cyclosporine of pimozide).
Glivec kan de plasmaconcentratie verhogen van andere door CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddelen (bv. triazolo-benzodiazepines, dihydropyridine calciumkanaal blokkers, bepaalde HMG-CoA reductase inhibitoren, nl. statines, enz.).
Aangezien warfarine door CYP2C9 wordt gemetaboliseerd, zouden patiënten die anti-coagulatie nodig hebben, heparinederivaten met laag moleculair gewicht moeten krijgen of standaard heparine.
In vitro inhibiteert Glivec het cytochroom P450 isoenzym CYP2D6-activiteit in concentraties vergelijkbaar met degene die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden.
Imatinib, tweemaal daags 400 mg, had een inhiberend effect op het CYP2D6-gemedieerde metoprololmetabolisme, waarbij Cmax en AUC van metoprolol waren toegenomen met ongeveer 23% (90%CI [1,16-1,30]).
Dosisaanpassingen blijken niet nodig te zijn wanneer imatinib tegelijkertijd wordt toegediend met CYP2D6 substraten.
Voorzichtigheid is echter geboden voor CYP2D6 substraten met een nauw therapeutisch venster, zoals metoprolol.
Bij patiënten die met metoprolol worden behandeld diend klinische controle te worden overwogen.
In vitro inhibiteert Glivec paracetamol O-glucuronidering (Ki waarde van 58,5 micromol/ l bij therapeutische concentraties).
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer Glivec en paracetamol gelijktijdig worden gebruikt, met name bij hoge doses paracetamol.
Bij patiënten die thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxine krijgen, kan de plasma blootstelling aan levothyroxine verlaagd zijn wanneer Glivec tegelijk wordt gegeven (zie rubriek 4.4).
Derhalve is voorzichtigheid geboden.
Echter, het mechanisme van de waargenomen interactie is voorlopig onbekend.
Bij Ph+ ALL patiënten is er klinische ervaring met het gelijktijdig toedienen van Glivec en chemotherapie (zie rubriek 5.1), maar geneesmiddel-geneesmiddel interacties tussen imatinib en chemotherapie zijn niet goed getypeerd.
Bijwerkingen van imatinib, d. w. z. hepatotoxiciteit, myelosuppressie of andere, kunnen toenemen en er is gemeld dat gelijktijdig gebruik met L-asparaginase geassocieerd kan worden met toegenomen hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.8).
Daarom zijn bijzondere voorzorgen vereist bij het gebruik van Glivec in combinatie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van imatinib bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is echter reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de foetus is niet bekend.
Glivec dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Indien het tijdens de zwangerschap gebruikt zou worden, moet de patiënt ingelicht worden over het potentiële risico voor de foetus.
Vruchtbare vrouwen moet aangeraden worden om effectieve contraceptie te gebruiken tijdens de behandeling.
61 Borstvoeding Het is niet bekend of imatinib bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Bij dieren worden imatinib en/ of zijn metabolieten in grote mate uitgescheiden in de melk.
Daarom mogen vrouwen die met Glivec worden behandeld geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, patiënten moeten ervan op de hoogte worden gebracht dat zij tijdens de behandeling met imatinib bijwerkingen kunnen ondervinden zoals duizeligheid of troebel zien.
Daarom zou voorzichtigheid moeten worden aangeraden wanneer een voertuig wordt bestuurd of een machine wordt bediend.
4.8 Bijwerkingen
Patiënten in gevorderde stadia van kanker kunnen talrijke complicerende medische aandoeningen hebben die het moeilijk maken de oorzaak van de bijwerking te bepalen.
Dit komt door de variëteit van symptomen die gerelateerd zijn aan de onderliggende ziekte, de progressie van de ziekte en de gelijktijdige toediening van talrijke geneesmiddelen.
In klinische onderzoeken bij CML werd het stopzetten van het geneesmiddel door bijwerkingen die gerelateerd waren aan het geneesmiddel gezien bij 2,4% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten, 4% van de patiënten in de late chronische fase na falen van interferon therapie, 4%van de patiënten in de acceleratiefase na falen van interferon therapie en 5% van de patiënten in de blastaire crisis na falen van interferon therapie.
Bij GIST werd bij 4% van de patiënten het onderzoeksgeneesmiddel stopgezet ten gevolge van bijwerkingen die gerelateerd waren aan het geneesmiddel.
De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij alle indicaties, met twee uitzonderingen.
Er werd meer myelosuppressie gezien bij CML patiënten dan bij GIST, wat waarschijnlijk te wijten is aan de onderliggende ziekte.
In het klinisch onderzoek met betrekking tot GIST vertoonden 7 (5%) patiënten CTC graad 3/ 4 gastro-intestinale bloedingen (3 patiënten), intra-tumorale bloedingen (3 patiënten) of beide (1 patiënt).
Gastro-intestinale situering van de tumor kan de bron zijn geweest van de gastro- intestinale bloedingen (zie rubriek 4.4).
Gastro-intestinale en tumorale bloedingen kunnen ernstig zijn en soms fataal.
De meest vaak gerapporteerde (⥠10%) geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen in beide gevallen waren lichte misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, spierpijn, spierkrampen en rash.
Oppervlakkige oedemen werden in alle onderzoeken vaak waargenomen en werden hoofdzakelijk beschreven als periorbitale oedemen of oedeem van de onderste ledematen.
Deze oedema waren echter zelden ernstig en kunnen behandeld worden met diuretica of andere ondersteunende maatregelen of door de dosis van Glivec te verlagen.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie bij Ph+ ALL patiënten, werd voorbijgaande levertoxiciteit in de vorm van transaminaseverhoging en hyperbilirubinemie waargenomen.
Verschillende bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, pulmonair oedeem en een snelle gewichtstoename, met of zonder oppervlakkig oedeem, kunnen gezamelijk worden beschreven als â vochtretentieâ.
Deze bijwerkingen kunnen gewoonlijk verholpen worden door een tijdelijke onderbreking van Glivec en door diuretica en andere gepaste ondersteunende verzorgingsmaatregelen.
Echter, sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig of levensbedreigend zijn.
Enkele patiënten, met een complexe klinische voorgeschiedenis van pleurale effusie, congestief hart- en nierfalen, stierven tijdens een blastaire crisis.
Er waren geen speciale veiligheidsbevindingen in de klinische onderzoeken bij kinderen.
Bijwerkingen Bijwerkingen die vaker gemeld zijn dan een enkel geïsoleerd geval worden hieronder opgesomd volgens de systeem orgaan klasse en volgens frequentie.
Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (> 1/ 10), vaak (> 1/ 100, ⤠1/ 10), soms (> 1/ 1.000, ⤠1/ 100), zelden (⤠1/ 1.000), niet bekend (kan met de
62 beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, beginnend bij de meest voorkomende.
Bijwerkingen en hun frequenties gemeld in Tabel 1 zijn gebaseerd op de belangrijkste registratie- onderzoeken.
Tabel 1
Bijwerkingen
in klinische onderzoeken
Onderzoeken
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Gewichtstoename Gewichtsafname Verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedalkalinefosfatase
Zelden:
Verhoogd bloedamylase
Hartaandoeningen Soms:
Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen1, longoedeem Zelden:
Aritmieën, atriumfibrilleren, hartstilstand, myocardinfarct, angina pectoris, pericardiale effusie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Neutropenie, trombocytopenie, anemie Pancytopenie, febriele neutropenie trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie, lymfadenopathie Hemolytische anemie
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn2 Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie Migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie, geheugenstoornissen, ischias, restless leg syndroom, tremor, hersenbloeding
Zelden:
Oogaandoeningen
Verhoogde intracraniële druk, convulsies, optische neuritis
Vaak:
Ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht
Soms:
Oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale bloeding, blefaritis, maculair oedeem
Zelden:
Cataract, glaucoom, papiloedeem
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms:
Vertigo, tinnitus, gehoorverlies Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspnoe, neusbloeding, hoest Soms:
Pleurale effusie3, faryngolaryngeale pijn, keelontsteking Zelden:
Pleuritische pijn, longfibrose, pulmonaire hypertensie, longbloeding
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn4 Flatulentie, opgezwollen buik, gastro-oesofageale reflux, constipatie, droge mond, gastritis
Soms:
Stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloeding5, oprisping, melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis, cheilitis, dysfagie, pancreatitis
Zelden:
Colitis, ileus, chronische darmontstekingen
Nier- en urinewegaandoeningen Soms:
Nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak:
Periorbitaal oedeem, dermatitis/ eczeem/ rash
63
Vaak:
Pruritus, gelaatsoedeem, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk zweten, lichtovergevoeligheidsreactie
Soms:
Pustulaire rash, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, blauwe plekken, verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis, hypopigmentatie van de huid, exfoliatieve dermatitis, onychoclasis, folliculitis, petechieën, psoriasis, purpura, hyperpigmentatie van de huid, bulleuze erupties
Zelden:
Acute febriele neutrofiele dermatosis (Sweetâ s syndroom), verkleuring van de nagel, angioneurotisch oedeem, vesiculaire rash, erythema multiforme, leucocytoclastische vasculitis, Stevens-Johnson syndroom
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:
Spierspasme en krampen, pijn van de skeletspieren met inbegrip van myalgie, artralgie, botpijn6
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zwelling van de gewrichten Stijfheid van gewrichten en spieren Spierzwakte, artritis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak:
Anorexie Soms:
Hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde eetlust, dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie, hyperglykemie, hyponatriëmie Zelden:
Infecties en parasitaire Soms:
Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie aandoeningen Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie7, sinusitis, cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza, urineweginfectie, gastro-enteritis, sepsis
Zelden:
Bloedvataandoeningen8
Schimmelinfectie
Vaak:
Soms:
Blozen, bloedingen Hypertensie, bloeduitstorting, perifeer koudegevoel, hypotensie, Raynaud- fenomeen
Algemene aandoeningen en Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
toedieningsplaatsstoornissen Vochtretentie en oedeem, moeheid Zwakte, koorts, anasarca, koude rillingen, koortsrillingen Pijn op de borst, malaise
Lever- en galaandoeningen Vaak:
Verhoogde leverenzymen Soms:
Hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht Zelden:
Leverfalen9, levernecrose
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms:
Gynaecomastie, erectiele dysfunctie, menorragie, onregelmatige menstruatie, sexuele dysfunctie, tepelpijn, vergroting van de borst, scrotumoedeem Psychische stoornissen Vaak:
Slapeloosheid Soms:
Depressie, verminderd libido, angstgevoel Zelden:
Toestand van verwarring
1 Op patiënt-jaarbasis werden meer cardiale voorvallen met inbegrip van congestief hartfalen waargenomen bij patiënten met gevorderde CML dan bij patiënten met chronische CML.
2 Hoofdpijn kwam het meest voor bij GIST-patiënten.
3 Pleurale effusie werd vaker gemeld bij patiënten met GIST en bij patiënten met gevorderde CML (CML-AP en CML-BC) dan bij patiënten met chronische CML.
4+5 Buikpijn en maagdarmbloedingen werden het meest waargenomen bij GIST-patiënten.
6 Pijn van de skeletspieren en gerelateerde bijwerkingen werden vaker waargenomen bij patiënten met CML dan bij GIST-patiënten.
7 Pneumonie werd het meest gemeld bij patiënten met gevorderde CML en bij patiënten met GIST.
64 8 Blozen werd het vaakst gemeld bij GIST-patiënten en bloedingen (hematoom, hemorrhagie) werden het meest gemeld bij patiënten met GIST en met gevorderde CML (CML-AP en CML- BC).
9 Een aantal fatale gevallen van leverfalen en van levernecrose zijn gemeld.
De volgende types van reacties zijn gemeld met name uit post-marketing ervaringen met Glivec.
Deze omvatten spontane case reports en ernstige bijwerkingenmeldingen van lopende onderzoeken, de expanded access programmaâ s, klinische farmacologie onderzoeken en explorerende onderzoeken voor ongeregistreerde indicaties.
Omdat deze reacties zijn gemeld uit een populatie met onduidelijke grootte, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van hun frequentie of om een causaal verband met imatinib-blootstelling vast te stellen.
Tabel 2
Bijwerkingen uit post-marketing meldingen
Neoplasmata, Niet bekend:
benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Tumorbloeding/ tumornecrose
Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend:
Hartaandoeningen
Anafylactische shock
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
Pericarditis, harttamponade
Niet bekend:
Oogaandoeningen
Cerebraal oedeem
Niet bekend:
Vitreale bloeding
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Niet bekend:
Acuut longfalen1, interstitiële longaandoening
Maagdarmstelselaandoeningen Niet bekend:
Ileus/ darmobstructie, gastro-intestinale perforatie, diverticulitis
Huid- en onderhuidaandoeningen Niet bekend:
Niet bekend:
Lichenoïde keratose, lichen planus Toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Avasculaire necrose/ heupnecrose
Niet bekend:
Trombose/ embolie
1 Fatale gevallen zijn gemeld bij patiënten met gevorderde ziekte, ernstige infecties, ernstige neutropenie en andere ernstige bijkomende aandoeningen.
Abnormale laboratoriumtesten Hematologie Bij CML werd cytopenie, met name neutropenie en thrombocytopenie, consequent gezien in alle onderzoeken met de suggestie van een hogere frequentie bij hoge doses ⥠750 mg (fase I onderzoek).
Echter, het vóórkomen van cytopenie was ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte, de frequentie van graad 3 of 4 neutropenie (ANC < 1,0 x 109/ l) en thrombocytopenie (bloedplaatjes aantal < 50 x 109/ l) was tussen 4 en 6 keer hoger in de blastaire crisis en acceleratiefase (59â 64% en 44â 63% voor respectievelijk neutropenie en thrombocytopenie) in vergelijking met nieuw gediagnosticeerde chronische fase van CML (16,7% neutropenie en 8,9% thrombocytopenie).
In nieuw gediagnosticeerde chronische fase van CML werden graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/ l) en thrombocytopenie (bloedplaatjes aantal < 10 x 109/ l) gezien bij respectievelijk 3,6% en < 1% van de patiënten.
De mediane duur van de neutropenische en thrombocytopenische episodes varieerde meestal respectievelijk van 2 tot 3 weken en van 3 tot 4 weken.
Deze verschijnselen kunnen meestal verholpen worden door of een reductie van de dosis of een onderbreking van de behandeling met Glivec.
Ze kunnen echter in zeldzame gevallen leiden tot een permanent stoppen van de behandeling.
De meest frequent gerapporteerde toxiciteiten bij kinderen met CML waren graad 3 of 4 cytopenieën waaronder neutropenie, thrombocytopenie en anemie.
Deze treden in het algemeen op binnen de eerste 65 paar maanden van de therapie.
Bij patiënten met GIST werd graad 3 en 4 anemie gerapporteerd in respectievelijk 5,4% en 0,7% van de patiënten, en bij tenminste enkele van deze patiënten zou dit gerelateerd kunnen zijn aan gastro- intestinale of intra-tumorale hemorragieën.
Graad 3 en 4 neutropenie werd waargenomen in respectievelijk 7,5% en 2,7% van de patiënten en graad 3 thrombocytopenie in 0,7% van de patiënten.
Geen enkele patiënt ontwikkelde graad 4 thrombocytopenie.
De afnames in witte bloedcel (WBC)- en neutrofieltellingen traden voornamelijk op tijdens de eerste zes weken van de behandeling, met nadien waarden die betrekkelijk stabiel bleven.
Biochemie Ernstige stijging van transaminasen (< 5%) of bilirubine (< 1%) was waargenomen bij CML patiënten en werd meestal verholpen door dosis-reductie of -onderbreking (de mediane duur voor deze episodes was ongeveer een week).
Bij minder dan 1% van de CML patiënten werd de behandeling permanent gestopt vanwege abnormale leverfunctiewaarden.
Bij GIST-patiënten (onderzoek B2222) werden 6,8% graad 3 of 4 ALT (alanine aminotransferase) stijgingen en 4,8% graad 3 of 4 AST (aspartaat aminotranserase) stijgingen waargenomen.
De bilirubine stijging was lager dan 3%.
Er zijn gevallen van cytolytische en cholestatische hepatitis en leverfalen; in sommige van deze gevallen was dit fataal, waaronder één patiënt op hoge dosis paracetamol.
4.9 Overdosering
De ervaring met doses hoger dan 800 mg is beperkt.
Geïsoleerde gevallen van Glivec overdosering zijn gerapporteerd.
Een patiënt met een myeloïde blastaire crisis nam onopzettelijk 1.200 mg Glivec gedurende 6 dagen en vertoonde graad 1 serumcreatinine-verhogingen, graad 2 ascites en verhoogde levertransaminasewaarden, en graad 3 bilirubine-verhogingen.
De behandeling werd tijdelijk onderbroken en er was een volledige omkering van alle afwijkingen binnen één week.
De behandeling werd hervat met een dosis van 400 mg, zonder terugkeer van de problemen.
Een andere patiënt ontwikkelde ernstige spierkrampen na inname van 1.600 mg Glivec per dag gedurende 6 dagen.
Na onderbreking van de behandeling verdwenen de spierkrampen geheel, en de behandeling werd vervolgens hervat.
In het geval van overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient geschikte ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: proteïne-tyrosine kinase inhibitor, ATC code:
L01XE01
Imatinib is een proteïne-tyrosine kinase inhibitor die op krachtige wijze het Bcr-Abl tyrosine kinase inhibeert zowel op in vitro, als op cellulair en in vivo niveau.
De verbinding inhibeert op selectieve wijze de proliferatie en induceert apoptosis zowel bij Bcr-Abl positieve cellijnen als bij â verseâ leukemische cellen van Philadelphia chromosoom positieve CML en acute lymfoblastische leukemie (ALL) patiënten.
In vivo vertoont de verbinding als enkelvoudige stof anti-tumor activiteit in dierenmodellen, die Bcr- Abl positieve tumorcellen gebruiken.
Imatinib is ook een krachtige inhibitor van receptor tyrosine kinases gericht op de platelet-derived growth factor (PDGF), PDGF-R, en stamcelfactor (SCF), c-Kit, en het inhibeert PDGF- en SCF- gemedieerde cellulaire processen.
In vitro inhibeert imatinib de proliferatie en induceert het apoptose
66 in gastro-intestinale stromale tumor (GIST) cellen, die een activerende kit mutatie tot uitdrukking brengen.
Constitutieve activatie van de PDGF receptor of de Abl proteïne-tyrosine kinases als een gevolg van fusie met diverse partner eiwitten of constitutieve productie van PDGF zijn betrokken bij de pathogenese van MDS/ MPD, HES/ CEL en DFSP.
Imatinib remt de signalering en proliferatie van cellen voortvloeiend uit ontregelde PDGFR en Abl kinase activiteit.
Klinische onderzoeken bij chronische myeloïde leukemie De doeltreffendheid van Glivec is gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische responscijfers en progressievrije overleving.
Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel aantonen, zoals een verbetering van de symptomen verbonden met de ziekte of een verlengde overleving, behalve bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase.
Drie uitgebreide, internationale, open-label, niet-controleerde fase II-onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) CML in de gevorderde, blastaire of acceleratiefase van de ziekte, andere Ph+ leukemieën of met CML in de chronische fase maar waarbij voorafgaande interferon-alpha (IFN) therapie faalde.
Eén uitgebreide, open-label, multicenter, internationaal gerandomiseerd fase III-onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde Ph+ CML.
Bovendien werden kinderen behandeld in twee fase I-onderzoeken en één fase II-onderzoek.
Bij alle klinische onderzoeken waren 38â 40% van de patiënten ⥠60 jaar oud en 10â 12% van de patiënten waren ⥠70 jaar oud.
Chronische fase, nieuw gediagnosticeerd: dit fase III-onderzoek bij volwassen patiënten vergeleek de behandeling met het mono-agens Glivec met een combinatie van interferon-alfa (IFN) en cytarabine (Ara-C).
Patiënten die gebrek aan respons vertoonden (gebrek aan complete hematologische respons (CHR) bij 6 maanden, toegenomen WBC, geen belangrijke cytogenetische respons (MCyR) bij 24 maanden), verlies van respons (verlies van CHR of MCyR) of ernstige intolerantie voor de behandeling, mochten de alternatieve behandelingsarm volgen.
In de Glivec-arm werden de patiënten behandeld met 400 mg/ dag.
In de IFN-arm werden de patiënten behandeld met een doeldosis van 5 MIU/ m2/ dag IFN subcutaan in combinatie met subcutaan Ara-C 20 mg/ m2/ dag gedurende 10 dagen/ maand.
Een totaal van 1.106 patiënten werd gerandomiseerd, 553 in elke arm.
De basislijn karakteristieken waren in evenwicht tussen beide armen.
De mediane leeftijd was 51 jaar (interval 18â 70 jaar), met 21,9% van de patiënten ⥠60 jaar.
Er waren 59% mannen en 41% vrouwen; 89,9% caucasische en 4,7% zwarte patiënten.
Vijf jaar nadat de laatste patient was geïncludeerd, bedroeg de mediane duur van de eerstelijnsbehandeling 60 en 8 maanden in respectievelijk de Glivec en IFN-armen.
De mediane duur van de tweedelijnsbehandeling met Glivec was 45 maanden.
In het algemeen was de gemiddelde geleverde dagdosering bij patiënten die eerstelijn Glivec kregen 389 ± 71 mg.
Het primaire werkzaamheidseindpunt van het onderzoek is progressievrije overleving.
Progressie werd gedefineerd als één van de volgende gevallen: progressie tot acceleratiefase of blastaire crisis, overlijden, verlies van CHR of MCyR, of bij patiënten die geen CHR verkregen een toename in WBC ondanks gepaste therapeutische behandeling.
Belangrijke cytogenetische respons, hematologische respons, moleculaire respons (evaluatie van minimale residuele ziekte), tijd tot acceleratiefase of blastaire crisis en overleving zijn de belangrijkste secundaire eindpunten.
De responsgegevens zijn weergegeven in Tabel 3.
Tabel 3
Respons bij nieuw gediagnosticeerde CML Studie (60-maands gegevens)
Glivec
IFN+Ara-C
(Beste respons waarden) Hematologische respons
n=553
n=553
CHR rate n (%)
534 (96,6%)*
313 (56,6%)*
[95% BI]
[94,7%, 97,9%]
[52,4%, 60,8%]
Cytogenetische respons
67 Belangrijke respons n (%)
490 (88,6%)*
129 (23,3%)*
[95% BI] Complete CyR n (%) Partiële CyR n (%)
[85,7%, 91,1%] 454 (82,1%)* 36 (6,5%)
[19,9%, 27,1%] 64 (11,6%)* 65 (11,8%)
Moleculaire respons Belangrijke respons bij 12 maanden (%)
40%*
2%*
Belangrijke respons bij 24 maanden (%) * p < 0,001, Fischerâ s exact test
54%
NA**
** onvoldoende gegevens, slechts twee patiënten beschikbaar met monsters Hematologische respons criteria (elke responses te bevestigen na ⥠4 weken):
WBC < 10 x 109/l, bloedplaatjes < 450 x 109/l, myelocyt+metamyelocyt < 5% in bloed, geen blasten en promyelocyten in bloed, basofielen < 20%, geen extramedullaire verwikkelingen Cytogenetische respons criteria: compleet (0% Ph+ metafasen), partieel (1â35%), gering (36â65%) of minimaal (66â95%).
Een belangrijke respons (0â 35%) combineert zowel de complete als de partiële respons.
Belangrijke moleculaire respons criteria: i n het perifeer bloed reductie van â¥3 logaritmen in de hoeveelheid van Bcr-Abl transcripten (gemeten door âreal-time quantitative reverse transcriptase PCR assayâ) versus een gestandaardiseerde uitgangswaarde.
Complete hematologische respons, belangrijke cytogenetische respons en complete cytogenetische respons op eerstelijnsbehandeling werden geschat met behulp van de Kaplan-Meier benadering, waarbij non-responses waren geschrapt ten tijde van het laatste onderzoek.
Met gebruikmaking van deze benadering, verbeterden de geschatte cumulatieve responscijfers voor de eerstelijnsbehandeling met Glivec van 12 maanden behandeling tot 60 maanden behandeling als volgt:
CHR van 96,4% tot 98,4% en CCyR van 69,5% tot 86,7%.
Na 5 jaar follow-up, waren er 86 (15,6%) gevallen van progressie in de Glivec arm:
35 (6,3%) betroffen progressie tot de acceleratiefase/ blastaire crisis, 28 (5,1%) verlies van MCyR, 14 (2,5%) verlies van CHR of toename in WBC en 9 (1,6%) gevallen van overlijden die niet aan CML waren gerelateerd.
Daarentegen waren er 155 (28,0%) voorvallen in de IFN+Ara-C arm, waarvan 128 optraden tijdens eerstelijnsbehandeling met IFN+Ara-C.
Het geschatte aantal patiënten dat vrij is van progressie tot de acceleratiefase of de blastaire crisis bij 60 maanden is significant hoger in de Glivec-arm in vergelijking met de IFN-arm (92,9% versus 86,2%, p < 0,001).
Het jaarlijkse aantal progressies tot de acceleratiefase of blastaire crisis verminderde met de tijdsduur dat men in behandeling was en was minder dan 1% in het vierde en het vijfde jaar.
De geschatte progressievrije overleving bij 60 maanden was 83,2% in de Glivec-arm en 64,1% in de controle-arm (p < 0,001).
De jaarlijkse progressie van welk type ook voor Glivec nam eveneens af in de loop van de tijd.
Een totaal van 57 (10,3%) respectievelijk 73 (13,2%) patiënten overleden in de Glivec en IFN+Ara-C groepen.
Bij 60 maanden is de geschatte overleving 89,4% (86, 92) vs.
85,6% (82, 89) in de gerandomiseerde Glivec respectievelijk de IFN+Ara-C groepen (p=0,049, log-rank test).
Dit â tijd tot gebeurtenisâ eindpunt is sterk beïnvloed door de hoge crossover van IFN+Ara-C naar Glivec.
Het effect van de Glivec behandeling op de overleving in de chronische fase van nieuw gediagnosticeerde CML is verder onderzocht in een retrospectieve analyse van de bovenvermelde Glivec gegevens met de primaire gegevens van een andere fase III onderzoek met IFN+Ara-C (n=325) in een identiek behandelschema.
In deze retrospectieve analyse was de superioriteit van Glivec over IFN+Ara-C in de algehele overleving aangetoond (p < 0,001); binnen 42 maanden waren 47 (8,5%) Glivec patiënten en 63 (19,4%) IFN+Ara-C patiënten overleden.
De gradatie van cytogenetische respons en moleculaire respons had een duidelijk effect op de langetermijn uitkomsten bij patiënten op Glivec.
Terwijl een geschatte hoeveelheid van 97% (93%) van de patiënten met CCyR (PCyR) na 12 maanden vrij was van progressie tot de acceleratiefase/ blastaire crisis bij 60 maanden, was slechts 81% van de patiënten zonder MCyR na 12 maanden vrij van progressie naar CML in een gevorderd stadium bij 60 maanden (p < 0,001
68 algeheel, p=0,20 tussen CCyR en PCyR).
Voor patiënten met CCyR en reductie in Bcr-Abl transcripten van tenminste 3 logarithmen op 12 maanden, was de kans op het vrij blijven van progressie tot acceleratiefase/ blastaire crisis 100% bij 60 maanden.
Soortgelijke bevindingen werden gevonden op basis van een 18 maands landmark analyse.
In dit onderzoek waren dosisverhogingen toegestaan van 400 mg per dag naar 600 mg per dag, en vervolgens van 600 mg per dag naar 800 mg per dag.
Na 42 maanden follow-up ondervonden 11 patiënten een bevestigd verlies (binnen 4 weken) van hun cytogenetische respons.
Van deze 11 patiënten kregen 4 patiënten een dosisverhoging tot 800 mg per dag, 2 van hen herwonnen een cytogenetisch respons (1 partiële en 1 complete, de laatste bereikte ook een moleculaire respons), terwijl van de 7 patiënten die geen dosisverhoging kregen, slechts één een complete cytogenetische respons herwon.
Het percentage van sommige bijwerkingen was hoger bij de 40 patiënten bij wie de dosis was verhoogd tot 800 mg per dag in vergelijking met de patiëntenpopulatie vóór de verhoging van de dosis (n=551).
De vaker voorkomende bijwerkingen waren gastrointestinale hemorragieën, conjunctivitis en verhoging van transaminasen of bilirubine.
Andere bijwerkingen werden gemeld met lagere of gelijke frequentie.
Chronische fase, Interferon-falen:
532 volwassen patiënten werden behandeld met een startdosis van 400 mg.
De patiënten werden onderverdeeld in drie hoofdcategorieën: hematologisch falen (29%), cytogenetisch falen (35%), of intolerantie t. o. v. interferon (36%).
De patiënten hadden gedurende een voorafgaande mediane periode van 14 maanden IFN therapie gekregen met doses ⥠25 x 106 IU per week en waren allen in de late chronische fase beland, met een mediane tijd vanaf de diagnose van 32 maanden.
De primaire werkzaamheidsvariabele van het onderzoek was de mate van een belangrijke cytogenetische respons (complete plus partiële respons, 0 tot 35% Ph+ metafases in het beenmerg).
In dit onderzoek bereikte 65% van de patiënten een belangrijke cytogenetische respons die compleet was bij 53% (43% bevestigd) van de patiënten (Tabel 4).
Een complete hematologische respons werd bereikt bij 95% van de patiënten.
Acceleratiefase:
235 volwassen patiënten met de ziekte in de acceleratiefase werden in het onderzoek opgenomen.
De eerste 77 patiënten startten met 400 mg, het protocol werd vervolgens gewijzigd om hogere doseringen toe te staan en de overgebleven 158 patiënten startten met 600 mg.
De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate van hematologische respons, uitgedrukt hetzij als een complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie (dit is klaring van blasten van het merg en het bloed, maar zonder volledig perifeer bloedherstel zoals bij complete respons), of als een terugkeer naar de chronische fase van CML.
Een bevestigde hematologische respons werd bereikt bij 71,5% van de patiënten (Tabel 4).
Belangrijk te melden was dat ook 27,7% van de patiënten een belangrijke cytogenetische respons bereikte, die compleet was bij 20,4% (16% bevestigd) van de patiënten.
Voor patiënten behandeld met 600 mg is de huidige schatting van de mediane progressie- vrije-overleving en algemene overleving respectievelijk 22,9 en 42,5 maanden.
Myeloïde blastaire crisis:
260 patiënten met myeloïde blast crisis werden in het onderzoek opgenomen.
95 (37%) van hen had eerder chemotherapie gekregen voor de behandeling van ofwel de acceleratiefase of de blastaire crisis (â voorbehandelde patiëntenâ) terwijl 165 (63%) van hen deze therapie niet had gekregen (â onbehandelde patiëntenâ).
De eerste 37 patiënten startten met 400 mg, het protocol werd daarna gewijzigd om hogere doseringen toe te staan en de overgebleven 223 patiënten startten met 600 mg.
De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate van hematologische respons, uitgedrukt als een complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie, of als een terugkeer naar de chronische fase van CML met gebruik van dezelfde criteria als voor het onderzoek in de acceleratiefase.
Bij dit onderzoek bereikte 31% van de patiënten een hematologische respons (36% van de onbehandelde patiënten en 22% van de voorbehandelde patiënten).
De mate van respons was eveneens groter bij de patiënten behandeld met 600 mg (33%) dan bij de patiënten behandeld met 400 mg (16%, p=0,0220).
De huidige schatting van de mediane overleving van eerder onbehandelde en behandelde patiënten is respectievelijk 7,7 en 4,7 maanden.
69 Lymfoïde blastaire crisis: een beperkt aantal patiënten werd in fase I onderzoeken ingesloten (n=10).
Het aantal met een hematologische respons met een tijdsduur van 2â 3 maanden was 70%.
Tabel 4
Respons bij CML onderzoeken bij volwassenen
Onderzoek 0110 37-maands gegevens Chronische fase, IFN falen (n=532)% van
Onderzoek 0109 40,5-maands gegevens Acceleratiefase (n=235) de patiënten (CI95%)
Onderzoek 0102 38-maands gegevens Myeloïde blastaire crisis (n=260)
Hematologische respons1 Complete hematologische respons (CHR)
95% (92,3â 96,3) 95%
71% (65,3â 77,2) 42%
31% (25,2â 36,8) 8%
Geen bewijzen van leukemie Niet van toepassing (NEL)
12%
5%
Terugkeer naar chronische fase (RTC)
Niet van toepassing
17%
18%
Belangrijke cytogenetische respons2
65% (61,2â 69,5)
28% (22,0â 33,9)
15% (11,2â 20,4)
Complete
53%
20%
7%
1
(Bevestigd3) [95%BI] Partiële
(43%) [38,6â 47,2] 12%
(16%) [11,3â 21,0] 7%
(2%)
[0,6â 4,4] 8%
Hematologische respons criteria (elke respons te bevestigen na ⥠4 weken):
CHR Onderzoek 0110 [WBC < 10 x 109/ l, bloedplaatjes < 450 x 109/ l, myelocyten+metamyelocyten < 5% in bloed, geen blasten en promyelocyten in bloed, basofielen < 20%, geen extramedullaire verwikkelingen] en in onderzoeken 0102 en 0109 [ANC ⥠1,5 x 109/ l, bloedplaatjes ⥠100 x 109/ l, geen bloed blasten, BM blasten < 5% en geen extramedullaire ziekte] NEL Zelfde criteria als voor CHR maar ANC ⥠1 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠20 x 109/ l (enkel 0102 en 0109) RTC < 15% blasten BM en PB, < 30% blasten+promyelocyten in BM en PB, < 20% basofielen in PB, geen andere extramedullaire ziekte dan milt en lever (enkel voor 0102 en 0109).
BM = beenmerg, PB = perifeer bloed 2 Cytogenetische respons criteria:
Een belangrijke respons combineert zowel de complete als de partiële respons: complete (0% Ph+ metafases), partiële (1â 35%) 3 Complete cytogenetische respons, bevestigd door een tweede cytogenetische beenmerg-evaluatie uitgevoerd tenminste 1 maand na het initiële beenmergonderzoek.
Kinderen:
Een totaal van 26 patiënten jonger dan 18 jaar met ofwel chronische fase CML (n=11) of CML in blastaire crisis of Ph+ acute leukemieën (n=15) werd ingesloten in een dosis-oplopende fase I- onderzoek.
Dit was een populatie van zwaar voorbehandelde patiënten, aangezien 46% voorafgaande BMT had ondergaan en 73% een voorafgaande multi-agens chemotherapie.
De patiënten werden behandeld met Glivec doses van 260 mg/ m2/ dag (n=5), 340 mg/ m2/ dag (n=9), 440 mg/ m2/ dag (n=7) en 570 mg/ m2/ dag (n=5).
Van de 9 patiënten met chronische fase CML voor wie cytogenetische gegevens beschikbaar waren, verkregen er respectievelijk 4 (44%) en 3 (33%) een complete en partiële cytogenetische respons, met een MCyR van 77%.
In totaal 51 kinderen met nieuw gediagnosticeerde en onbehandelde CML in de chronische fase werden geïncludeerd in een open-label, multicentra, eenarmig fase II onderzoek.
Patiënten werden behandeld met Glivec 340 mg/ m2/ dag, zonder onderbrekingen in afwezigheid van dosisbeperkende toxiciteit.
Glivecbehandeling induceert een snelle respons bij nieuw gediagnosticeerde kinderen met CML met een CHR van 78% na 8 weken therapie.
De hoge CHR ging gepaard met de ontwikkeling van een complete cytogenetische respons (CCyR) van 65%, wat vergelijkbaar is met de resultaten 70 zoals gezien bij volwassenen.
Bovendien werd een partiële cytogenetische respons (PCyR) gezien bij 16% voor een MCyR van 81%.
De meerderheid van de patiënten die een CCyR bereikten ontwikkelde de CCyR tussen 3 en 10 maanden met een mediane tijd tot respons van 5,6 maanden, gebaseerd op de Kaplan-Meier schatting.
Klinische onderzoeken bij Ph+ ALL Nieuw gediagnosticeerd Ph+ ALL:
Imatinib, gebruikt als enig middel, induceerde een significant hogere complete hematologische respons dan chemotherapie (96,3% vs.
50%; p=0,0001) in een gecontroleerd onderzoek (ADE10) naar imatinib versus chemotherapie inductie bij 55 nieuw gediagnosticeerde patiënten van 55 jaar en ouder.
Wanneer salvagetherapie met imatinib werd toegediend bij patiënten die niet of slecht reageerden op chemotherapie, bereikten 9 (81,8%) van de 11 patiënten een complete hematologische respons.
Dit klinisch effect werd geassocieerd met een hogere reductie in bcr-abl transcripten bij de met imatinib behandelde patiënten in vergelijking met de chemotherapie-arm na 2 weken therapie (p=0,02).
Alle patiënten kregen imatinib en consolidatiechemotherapie (zie Tabel 5) na inductie en de niveaus van bcr-abl transcripten waren gelijk in de twee armen na 8 weken.
Zoals verwacht op basis van de onderzoeksopzet werd geen verschil waargenomen in remissieduur, ziektevrije overleving of algehele overleving, hoewel patiënten met een complete moleculaire respons die minimale residuele ziekte hadden, een betere uitkomst hadden in termen van remissieduur (p=0,01) en ziektevrije overleving (p=0,02).
De resultaten die zijn waargenomen in een groep van 211 nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL patiënten in vier ongecontroleerde klinische onderzoeken (AAU02, ADE04, AJP01 en AUS01) zijn consistent met de hierboven beschreven resultaten.
Imatinib in combinatie met chemotherapie-inductie (zie Tabel 5) resulteerde in een complete hematologische respons van 93% (147 van 158 evalueerbare patiënten) en in een belangrijke cytogenetische respons van 90% (19 van 21 evalueerbare patiënten).
De complete moleculaire respons was 48% (49 van 102 evalueerbare patiënten).
In twee onderzoeken (AJP01 en AUS01) waren ziektevrije overleving (DFS) en algehele overleving (OS) steeds langer dan 1 jaar en ze waren superieur ten opzichte van historische controles (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001).
Tabel 5
Chemotherapie gebruikt in combinatie met imatinib
Onderzoek Voorfase
ADE10 DEX 10 mg/ m2 oraal, dag 1-5; CP 200 mg/ m2 i. v., dag 3, 4, 5; MTX 12 mg intrathecaal, dag 1
Remissie-inductie
DEX 10 mg/ m2 oraal, dag 6-7, 13-16; VCR 1 mg i. v., daf 7, 14; IDA 8 mg/ m2 i. v.
(0,5 uur), dag 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/ m2 i. v. (1 uur) dag 1; Ara-C 60 mg/ m2 i. v., dag 22-25, 29-32
Consolidatietherapie I, III, V
MTX 500 mg/ m2 i. v.
(24 uur), dag 1, 15; 6-MP 25 mg/ m2 oraal, dag 1-20
Consolidatietherapie II, IV Onderzoek AAU02
Ara-C 75 mg/ m2 i. v.
(1 uur), dag 1-5; VM26 60 mg/ m2 i. v.
(1 uur), dag 1-5
Inductietherapie (de Daunorubicine 30 mg/ m2 i. v., dag 1-3, 15-16; VCR 2 mg totale dosis i. v.,
novo Ph+ ALL)
dag 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/ m2 i. v., dag 1, 8; prednison 60 mg/ m2 oraal, dag 1-7, 15-21; IDA 9 mg/ m2 oraal, dag 1-28; MTX 15 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22; methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22
Consolidatie (de novo Ph+ ALL) Onderzoek ADE04
Ara-C 1.000 mg/ m2/ 12 h i. v. (3 uur), daf 1-4; mitoxantron 10 mg/ m2 i. v. dag 3-5; MTX 15 mg intrathecaal, dag 1; methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1
Voorfase
DEX 10 mg/ m2 oraal, dag 1-5; CP 200 mg/ m2 i. v., dag 3-5; MTX 15 mg intrathecaal, dag 1
Inductietherapie I
DEX 10 mg/ m2 oraal, dag 1-5; VCR 2 mg i. v., dag 6, 13, 20;
71 daunorubicine 45 mg/ m2 i. v., dag 6-7, 13-14
Inductietherapie II
CP 1 g/ m2 i. v.
(1 uur), dag 26, 46; Ara-C 75 mg/ m2 i. v.
(1 uur), dag 28- 31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/ m2 oral, dag 26-46
Consolidatietherapie Onderzoek AJP01
DEX 10 mg/ m2 oral, days 1-5; vindesine 3 mg/ m2 i. v., day 1; MTX 1.5 g/ m2 i. v.
(24 h), day 1; etoposide 250 mg/ m2 i. v.
(1 h) days 4-5; Ara- C 2x 2 g/ m2 i. v.
(3 h, q 12 h), day 5
Inductietherapie
CP 1,2 g/ m2 i. v.
(3 uur), dag 1; daunorubicine 60 mg/ m2 i. v.
(1 uur), dag 1-3; vincristine 1,3 mg/ m2 i. v., dag 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/ m2/ dag oraal
Consolidatietherapie
Alternerende chemotherapie cyclus: hoge dosis chemotherapie met MTX 1 g/ m2 i. v.
(24 uur), dag 1, en Ara-C 2 g/ m2 i. v.
(elke 12 uur), dag 2-3, gedurende 4 cycli
Onderhoud Onderzoek AUS01
VCR 1,3 g/ m2 i. v., dag 1; prednisolon 60 mg/ m2 oraal, dag 1-5
Inductie-consolidatie therapie
Hyper-CVAD regime:
CP 300 mg/ m2 i. v.
(3 uur, elke 12 uur), dag 1-3; vincristine 2 mg i. v., dag 4, 11; doxorubicine 50 mg/ m2 i. v.
(24 uur), dag 4; DEX 40 mg/ dag op dag 1-4 en 11-14, afgewisseld met MTX 1 g/ m2 i. v.
(24 uur), dag 1, Ara-C 1 g/ m2 i. v.
(2 uur, elke 12 uur), dag 2-3 (totaal van 8 cycli)
Onderhoud
VCR 2 mg i. v. maandelijks gedurende 13 maanden; prednisolon 200 mg oraal, 5 dagen per maand gedurende 13 maanden
Alle behandelingen omvatten toediening van steroïden voor CNS prophylaxe.
Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclofosfamide; DEX: dexamethason; MTX: methotrexaat; 6- MP:
6-mercaptopurine; VM26: teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i. v.: intraveneus
Recidiverende/ refractaire Ph+ ALL:
Wanneer imatinib werd gebruikt als enig middel bij patiënten met recidiverende/ refractaire Ph+ ALL, resulteerde dit bij 53 van 411 patiënten die evalueerbaar waren voor respons, in een hematologische respons van 30% (9% complete respons) en een belangrijke cytogenetische respons van 23%.
(Opgemerkt dient te worden dat 353 van de 411 patiënten waren behandeld in een â expanded accessâ programma zonder dat primaire responsgegevens waren verzameld).
De mediane tijd tot progressie in de algehele populatie van 411 patiënten met recidiverende / refractaire Ph+ ALL varieerde van 2,6 tot 3,1 maanden, en de mediane algehele overleving in de 401 evalueerbare patiënten varieerde van 4,9 tot 9 maanden.
De gegevens waren vergelijkbaar wanneer een heranalyse werd uitgevoerd waarin alleen patiënten van 55 jaar of ouder werden opgenomen.
Klinische onderzoeken bij MDS/ MPD Ervaring met Glivec bij deze indicatie is zeer beperkt en is gebaseerd op hematologische en cytogenetische responscijfers.
Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of toegenomen overleving aantonen.
Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (onderzoek B2225) werd uitgevoerd, waarin Glivec werd onderzocht bij verschillende patiëntenpopulaties die leden aan levensbedreigende ziekten, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases.
Dit onderzoek omvatte 7 patiënten met MDS/ MPD, die werden behandeld met 400 mg Glivec per dag.
Drie patiënten hadden een complete hematologische respons (CHR) en één patient had een partiële hematologische respons (PHR).
Ten tijde van de oorspronkelijke analyse ontwikkelden drie van de vier patiënten met gedetecteerde PDGFR gen herschikkingen een hematologische respons (2 CHR en 1 PHR).
De leeftijd van deze patiënten varieerde van 20 tot 72 jaar.
Bovendien werden nog eens 24 patiënten met MDS/ MPD vermeld in 13 publicaties.
21 patiënten werden behandeld met 400 mg Glivec per dag, terwijl de andere 3 patiënten lagere doses kregen.
Bij elf patiënten werd PDGFR gen herschikkingen gevonden, 9 van hen bereikten een CHR en 1 een PHR.
De leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 79 jaar.
In een recente publicatie wees de bijgewerkte informatie van 6 van deze 11 patiënten uit dat al deze patiënten in cytogenetische remissie bleven (bereik 32-38 maanden).
In dezelfde publicatie werden langetermijn follow-up gegevens van 12 MDS/ MPD patiënten met PDGFR 72 gen herschikkingen gemeld (5 patiënten van onderzoek B2225).
Deze patiënten kregen Glivec gedurende een mediaan van 47 maanden (bereik 24 dagen â 60 maanden).
Bij 6 van deze patiënten is de follow-up nu langer dan 4 jaar.
Elf patiënten bereikten snel CHR; bij tien was sprake van complete verdwijning van cytogenetische afwijkingen en een verlaging of verdwijning van fusietranscripten zoals gemeten met RT-PCR.
De hematologische en cytogenetische responsen bleven gehandhaafd gedurende een mediaan van 49 maanden (bereik 16-60) respectievelijk 47 maanden (bereik 16-59).
De algehele overleving is 65 maanden sinds de diagnose (bereik 25-234).
Glivectoediening aan patiënten zonder de genetische translocatie resulteerde in het algemeen niet in een verbetering.
Klinische onderzoeken bij HES/ CEL Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (onderzoek B2225) werd uitgevoerd waarin Glivec werd getest bij verschillende patiëntenpopulaties die leden aan levensbedreigende ziekten, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases.
In deze studie werden 14 patiënten met HES/ CEL behandeld met 100 mg tot 1.000 mg Glivec per dag.
Nog eens 162 patiënten met HES/ CEL, vermeld in 35 gepubliceerde case reports en case series, kregen Glivec met een dosis van 75 mg tot 800 mg per dag.
Cytogenetische afwijkingen werden beoordeeld bij 117 van de totale populatie van 176 patiënten.
Bij 61 van deze 117 patiënten werd FIP1L1-PDGFRα fusie kinase vastgesteld.
Al deze patiënten met FIP1L1-PDGFRα fusie kinase bereikten een complete hematologische respons.
Het FIP1L1-PDGFRα fusie kinase was of negatief of onbekend bij 115 patiënten, van wie 62 (54%) een complete (n=46) of een partiële (n=16) hematologische respons bereikten. Noge eens vier HES patiënten in andere 3 gepubliceerde rapporten bleken FIP1L1- PDGFRα -positief te zijn.
Alle 65 FIP1L1-PDGFRα fusie kinase positieve patiënten bereikten een CHR die maanden aanhield (bereik van 1+ tot 44+ maanden geschrapt ten tijde van de rapportage).
Zoals vermeld in een recente publicatie bereikten 21 van deze 65 patiënten ook complete moleculaire remissie met een mediane follow-up van 28 maanden (bereik 13-67 maanden).
De leeftijd van deze patiënten varieerden van 25 tot 72 jaar.
Bovendien werden verbeteringen in symptomatologie en andere orgaandysfunctie afwijkingen gemeld in de case reports door de onderzoekers.
Verbeteringen werden gemeld in de volgende orgaanstelsels: hart, zenuwstelsel, huid/ onderhuid, ademhalingsstel- sel/ borstkas/ mediastinum, skeletspier/ bindweefsel/ bloedvat, en maagdarmstelsel.
Klinische onderzoeken bij GIST Eén fase II open-label, gerandomiseerd, ongecontroleerd multinationaal onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met niet-reseceerbare of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumoren (GIST).
In dit onderzoek werden 147 patiënten opgenomen en gerandomiseerd op ofwel 400 mg ofwel 600 mg oraal éénmaal per dag, tot 36 maanden.
Deze patiënten varieerden in leeftijd van 18 tot 83 jaar en hadden een pathologische diagnose van Kit-positieve maligne GIST die niet-reseceerbaar en/ of gemetastaseerd was.
Er werd routinematig immunohistochemie uitgevoerd met Kit antilichaam (A- 4502, konijn polyclonaal antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) volgens analyse met een avidine-biotine-peroxidase complex methode na antigen herstel.
Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve responscijfers.
Tumoren moesten meetbaar zijn op tenminste in één plaats van de ziekte, en respons werd gedefinieerd op basis van de criteria van de Southwestern Oncology Group (SWOG).
De resultaten zijn weergegeven in Tabel 6.
Tabel 6
Beste tumorrespons in onderzoek STIB2222 (GIST)
Alle doses (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74)
Beste respons Complete respons
n (%) 1 (0,7)
Partiële respons Stabiele ziekte Progressieve ziekte Niet evalueerbaar Onbekend
98 (66,7) 23 (15,6) 18 (12,2) 5 (3,4) 2 (1,4)
73 Er waren geen verschillen in responscijfers tussen de twee doseringsgroepen.
Een significant aantal patiënten bij wie de ziekte stabiel was op het moment van de interim analyse, bereikte een partiële respons met langere behandeling (mediane follow-up 31 maanden).
Mediane tijd tot respons was 13 weken (95% CI 12â 23).
Mediane tijd tot therapiefalen in responders was 122 weken (95% CI 106â 147), terwijl dit in de gehele onderzoekspopulatie 84 weken (95% CI 71â 109) bedroeg.
De mediane algemene overleving is niet bereikt.
De Kaplan-Meier schatting voor overleving na 36 maanden follow-up is 68%.
In twee klinische onderzoeken (onderzoek B2222 en een intergroeponderzoek S0033) werd de dagelijkse dosis Glivec verhoogd tot 800 mg bij patiënten die progressie vertoonden op een lagere dagelijkse dosis van 400 mg of 600 mg.
De dagelijkse dosis werd verhoogd tot 800 mg bij in totaal 103 patiënten; 6 patiënten bereikten een partiële respons en 21 stabilisatie van hun ziekte na dosisverhoging voor een algemeen klinisch voordeel van 26%.
Uit de beschikbare veiligheidsgegevens blijkt het verhogen van de dosis tot 800 mg per dag bij patiënten die progressie vertonen op de lagere doses van 400 mg of 600 mg het veiligheidsprofiel van Glivec niet te beïnvloeden.
Klinische onderzoeken bij DFSP Eén fase II, open label, multicenter, klinisch onderzoek (onderzoek B2225) werd uitgevoerd met 12 patiënten met DFSP die werden behandeld met 800 mg Glivec per dag.
De leeftijd van de DFSP patiënten varieerde van 23 tot 75 jaar; DFSP was gemetastaseerd, lokaal recidiverend na initiële resectieve chirurgie en ongeschikt geacht voor verdere resectieve ingreep op het moment van deelname aan het onderzoek.
Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve responscijfers.
9 van de 12 geïncludeerde patiënten toonden een respons, 1 een complete en 8 een partiële.
3 van de partiële responders werden vervolgens ziektevrij door middel van chirurgie.
De mediane behandelingsduur in onderzoek B2225 was 6,2 maanden, met een maximale duur van 24,3 maanden.
Nog eens 6 DFSP patiënten die werden behandeld met Glivec werden in 5 gepubliceerde case reports gemeld, hun leeftijd varieerde van 18 maanden tot 49 jaar.
De volwassen patiënten die werden gemeld in de gepubliceerde literatuur waren behandeld met 400 mg (4 gevallen) of 800 mg (1 geval) Glivec per dag.
Kinderen kregen 400 mg/ m2/ dag, welke dosering vervolgens werd verhoogd tot 520 mg/ m2/ dag.
5 patiënten vertoonden een respons, 3 compleet en 2 partieel.
De mediane behandelingsduur in de gepubliceerde literatuur varieerde tussen 4 weken en meer dan 20 maanden.
De translocatie t(17:22)[(q22: q13)], of het genproduct ervan, was aanwezig in bijna alle responders op Glivecbehandeling.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek van Glivec De farmacokinetiek van Glivec is geëvalueerd over een doseringsinterval van 25 tot 1.000 mg.
Plasma farmacokinetische profielen werden geanalyseerd op dag 1 en op dag 7 of dag 28; op dat moment hadden de plasma concentraties de steady state bereikt.
Absorptie De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid voor imatinib is 98%.
Er was een hoge interpatiënt variabiliteit in imatinib plasma AUC waarden na een orale dosis.
Wanneer het middel werd gegeven met een vetrijke maaltijd was de absorptie van imatinib minimaal verminderd (11% verlaging van de Cmax en een verlenging van de tmax met 1,5 uur), met een kleine reductie van de AUC (7,4%) vergeleken met omstandigheden van vasten.
Het effect van voorafgaande gastro-intestinale chirurgie op de geneesmiddelabsorptie is niet bestudeerd.
Distributie Bij klinische relevante concentraties van imatinib bedroeg de plasma eiwit binding ongeveer 95%, op basis van in vitro experimenten, grotendeels aan albumine en alfa-zure-glycoproteïne, met slechts weinig binding aan lipoproteïne.
Metabolisme De belangrijkste metaboliet in de bloedcirculatie bij de mens is het N-gedemethyleerd piperazine derivaat, dat in vitro een vergelijkbare potentie laat zien als de moederverbinding.
De plasma AUC
74 van deze metaboliet was slechts 16% van de AUC van imatinib.
De plasma eiwitbinding van de N- gedemethyleerde metaboliet is vergelijkbaar met die van de moederverbinding.
Imatinib en de N-demethyl metaboliet zijn samen verantwoordelijk voor ongeveer 65% van de circulerende radioactiviteit (AUC (0-48h)).
De overblijvende circulerende radioactiviteit bestaat uit een aantal minder belangrijke metabolieten.
De in vitro resultaten tonen aan dat CYP3A4 het belangrijkste humane P450 enzym is dat de biotransformatie van imatinib katalyseert.
Van een reeks van potentiële co-medicaties (paracetamol, aciclovir, allopurinol, amfotericine, cytarabine, erythromycine, fluconazol, hydroxyurea, norfloxacine, penicilline V) toonden alleen erythromycine (IC50 50 µM) en fluconazol (IC50 118 µM) een inhibitie op het metabolisme van imatinib, die een klinische betekenis kan hebben.
Imatinib toonde in vitro aan een competitieve inhibitor te zijn voor markersubstraten voor CYP2C9, CYP2D6 en CYP3A4/ 5.
Ki waarden in humane levermicrosomen waren respectievelijk 27, 7,5 en 7,9 µmol/ l.
Maximale plasmaconcentraties van imatinib in patiënten zijn 2â 4 µmol/ l, bijgevolg is een inhibitie mogelijk van het CYP2D6- en/ of CYP3A4/ 5-gemedieerd metabolisme van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Imatinib interfereerde niet met de biotransformatie van 5-fluorouracil, maar het inhibeerde het metabolisme van paclitaxel als gevolg van een competitieve inhibitie van CYP2C8 (Ki = 34,7 µM).
Deze Ki waarde is veel hoger dan de verwachte plasmawaarden van imatinib bij patiënten, bijgevolg is er geen interactie te verwachten bij de gelijktijdige toediening van ofwel 5- fluorouracil of paclitaxel en imatinib.
Eliminatie Gebaseerd op de recuperatie van de verbinding(en) na een orale dosis van 14C-gemerkt imatinib, werd ongeveer 81% van de dosis binnen 7 dagen teruggevonden in de faeces (68% van de dosis) en de urine (13% van de dosis).
Ongewijzigd imatinib was verantwoordelijk voor 25% van de dosis (5% urine, 20% faeces), de rest zijnde metabolieten.
Plasma farmacokinetiek Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers was de t½ ongeveer 18 uur, wat er op wijst dat eenmaal daagse dosering geschikt is.
De verhoging van de gemiddelde AUC met verhoging van de dosis was lineair en dosis-proportioneel binnen het doseringsinterval van 25â 1.000 mg imatinib na orale toediening.
Er was geen verandering in de kinetiek van imatinib na herhaalde dosering, en de accumulatie bedroeg 1,5- tot 2,5-maal bij steady state bij een dosering van éénmaal daags.
Farmacokinetiek bij GIST-patiënten Bij GIST-patiënten was de steady state blootstelling 1,5-maal hoger dan deze waargenomen voor CML patiënten bij dezelfde dosis (400 mg dagelijks).
Gebaseerd op een preliminaire populatie- farmacokinetische analyse bij GIST-patiënten, waren er drie variabelen (albumine, WBC en bilirubine) waarvoor een statistisch significant verband werd gevonden met de imatinib farmacokinetiek.
Verlaagde albumine waarden veroorzaakten een verminderde klaring (CL/ f); en hogere WBC waarden leidden tot een vermindering van CL/ f.
Nochtans, deze verbanden zijn niet voldoende uitgesproken om een dosisaanpassing te rechtvaardigen.
In deze patiëntenpopulatie, zou de aanwezigheid van levermetastasen mogelijk kunnen leiden tot leverinsufficiëntie en gereduceerd metabolisme.
Populatie farmacokinetiek Gebaseerd op analyse van de populatie farmacokinetiek bij CML patiënten, was er een klein effect van de leeftijd op het distributievolume (12% verhoging bij patiënten > 65 jaar).
Dit verschil wordt niet als klinisch significant gezien.
Het effect van het lichaamsgewicht op de klaring van imatinib is zodanig dat voor een patiënt, die 50 kg weegt, verwacht wordt dat de gemiddelde klaring 8,5 liter per uur bedraagt, terwijl voor een patiënt, die 100 kg weegt, de klaring zal stijgen tot 11,8 liter per uur.
Deze verschillen worden niet als voldoende beschouwd om een dosis aanpassing op basis van kg lichaamsgewicht te rechtvaardigen.
Er is geen invloed van het geslacht op de kinetiek van imatinib.
Farmacokinetiek bij kinderen
75 Zoals bij volwassen patiënten, werd imatinib snel geabsorbeerd na orale toediening bij pediatrische patiënten in fase I- en fase II-onderzoeken.
Met een dosering bij kinderen van 260 en 340 mg/ m2/ dag werd een gelijkwaardige blootstelling bereikt als met respectievelijk 400 en 600 mg bij volwassen patiënten.
Uit de vergelijking van de AUC(0-24) op dag 8 en dag 1 bij het doseringsniveau van 340 mg/ m2/ dag bleek een 1,7-voudige geneesmiddelenaccumulatie na herhaalde éénmaal daagse toedieningen.
Aantasting van orgaanfuncties Imatinib en zijn metabolieten worden niet in significante mate via de nier uitgescheiden.
Patiënten met milde en matige nierfunctiestoornissen blijken een hogere plasmablootstelling te hebben dan patiënten met een normale nierfunctie.
De toename is ongeveer 1,5- tot 2-voudig, overeenkomend met een 1,5- voudige verhoging van plasma AGP, waaraan imatinib sterk bindt.
De klaring van het vrije geneesmiddel imatinib is waarschijnlijk vergelijkbaar bij patiënten met nierfunctiestoornissen en patiënten met een normale nierfunctie, aangezien de renale uitscheiding slechts een geringe eliminatieroute voor imatinib vertegenwoordigt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Hoewel de resultaten van farmacokinetische analyses hebben aangetoond dat er aanzienlijke interindividuele variatie is, nam de gemiddelde blootstelling aan imatinib niet toe bij patiënten met verschillende gradaties van leverfunctiestoornissen vergeleken met patiënten met normale leverfunctie (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het preklinisch veiligheidsprofiel van imatinib werd bepaald bij ratten, honden, apen en konijnen.
Toxiciteitsonderzoeken met meervoudige doses toonden lichte tot matige hematologische wijzigingen bij ratten, honden en apen, gepaard gaand met veranderingen in het beenmerg bij ratten en honden.
De lever was een doelorgaan bij ratten en honden.
Bij beide species werden milde tot matige stijgingen van de transaminasen en lichte dalingen van cholesterol, triglyceriden, totaal proteïne en albuminespiegels waargenomen.
Er werden geen histopathologische wijzigingen gezien in de lever van de rat.
Er werd een ernstige levertoxiciteit waargenomen bij honden, die gedurende 2 weken behandeld werden, met verhoogde leverenzymen, hepatocellulaire necrose, necrose van de galgangen en galganghyperplasie.
Renale toxiciteit werd waargenomen bij apen die behandeld werden gedurende 2 weken, met focale mineralisatie en dilatatie van de renale tubulus en tubulaire nefrose.
Bij verschillende van deze dieren werden verhoogde â blood urea nitrogenâ (BUN) en creatinine waargenomen.
Bij ratten werd hyperplasie van het transitionaal epitheel in de renale papillen en in de urineblaas waargenomen bij doses van meer dan 6 mg/ kg in het 13-weken durende onderzoek, zonder wijzigingen in serum- of urineparameters.
Een verhoogd aantal van opportunistische infecties werd waargenomen bij chronische imatinib behandeling.
In een 39-weken durend apenonderzoek, werd er geen â NOAELâ (â no observed adverse effect levelâ) vastgesteld bij de laagste dosis van 15 mg/ kg, ongeveer één-derde van de humane maximumdosis van 800 mg gebaseerd op het lichaamsoppervlak.
Behandeling van deze dieren resulteerde in een verslechtering van normaal onderdrukte malaria infecties.
Imatinib werd niet als genotoxisch beschouwd wanneer het getest werd in een in vitro bacteriële celtest (Ames test), een in vitro zoogdierenceltest (muislymfoma) en in een in vivo rat micronucleus test.
Positief genotoxische effecten werden verkregen met imatinib in een in vitro zoogdierceltest (Chinees hamsterovarium) voor clastogeniciteit (chromosoomafwijking) in de aanwezigheid van metabole activatie.
Twee intermediaire producten van het productieproces, die ook aanwezig zijn in het eindproduct zijn positief voor mutagenese in de Ames test.
Eén van deze intermediaire producten was ook positief in de muislymfoma test.
In een fertiliteitsonderzoek, waarbij mannelijke ratten gedurende 70 dagen vóór paring gedoseerd
76 werden, was het gewicht van testikels en epididymis en het percentage beweeglijk sperma verminderd bij 60 mg/ kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/ dag, gebaseerd op het lichaamsoppervlak.
Dit werd niet waargenomen bij doses ⤠20 mg/ kg.
Een lichte tot matige reductie in de spermatogenese werd ook waargenomen bij de hond bij orale doses > 30 mg/ kg.
Wanneer vrouwelijke ratten werden gedoseerd 14 dagen voor paring en verder tot dag 6 van de dracht, was er geen effect op de paring, noch op het aantal zwangere wijfjes.
Bij een dosis van 60 mg/ kg, vertoonden vrouwelijke ratten een opmerkelijk post-implantatie foetaal verlies en een gereduceerd aantal levende foetussen.
Dit werd niet waargenomen bij doses ⤠20 mg/ kg.
In een orale pre- en postnatale ontwikkelingsonderzoek bij ratten, werd rode vaginale vloed opgemerkt in de 45 mg/ kg/ dag groep op ofwel dag 14 of dag 15 van de dracht.
Bij dezelfde dosis was zowel het aantal doodgeboren jongen als het aantal dat stierf tussen postpartum dagen 0 en 4 verhoogd.
In de F1 nakomelingen, waren bij hetzelfde dosisniveau de gemiddelde lichaamsgewichten gereduceerd vanaf de geboorte tot het moment dat ze gedood werden en het aantal jongen dat het criterium voor preputiale scheiding haalde was licht verlaagd.
F1 fertiliteit was niet beïnvloed, terwijl er een verhoogd aantal resorpties en een verlaagd aantal levensvatbare foetussen werd waargenomen bij 45 mg/ kg/ dag.
De â no observed effect levelâ (â NOELâ) voor zowel de moederdieren als de F1 generatie was 15 mg/ kg/ dag (één vierde van de maximum humane dosis van 800 mg).
Imatinib was teratogeen bij ratten indien toegediend tijdens de organogenese in doses ⥠100 mg/ kg, ongeveer gelijk aan de maximum klinische dosis van 800 mg/ dag, gebaseerd op het lichaamsoppervlak.
Teratogene effecten omvatten exencefalie of encefalocele, afwezige/ gereduceerde frontale en afwezige pariëtale botten.
Deze effecten werden niet waargenomen bij doses ⤠30 mg/ kg.
In de 2-jaars carcinogeniteitsonderzoek bij ratten resulteerde de toediening van 15, 30 en 60 mg/ kg/ dag imatinib in een statistisch significante reductie van de levensduur van mannetjes bij 60 mg/ kg/ dag en vrouwtjes bij ⥠30 mg/ kg/ dag.
Histopathologisch onderzoek van dode dieren lieten cardiomyopathie (beide geslachten), chronische progressieve nefropathie (vrouwtjes), en preputiale klierpapillomen zien als belangrijkste oorzaken van dood of redenen voor het doden van de dieren.
Doelorganen voor neoplastische veranderingen waren de nieren, urineblaas, urethra, preputiale en clitorale klier, dunne darm, bijschildklieren, bijnieren en non-glandulaire maag.
Papillomen/ carcinomen van de preputiale/ clitorale klier werden waargenomen vanaf 30 mg/ kg/ dag, wat ongeveer 0,5 of 0,3 keer de humane dagelijkse blootstelling vertegenwoordigt (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk 400 mg/ dag of 800 mg/ dag, en 0,4 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen (gebaseerd op AUC) bij 340 mg/ m2/ dag.
De â no observed effects levelâ (â NOELâ) was 15 mg/ kg/ dag.
Nieradenomen/ carcinomen, urineblaas en urethra papillomen, adenocarcinomen van de dunne darm, bijschildklieradenomen, benigne en maligne medullaire tumoren van de bijnieren en papillomen/ carcinomen van de non-glandulaire maag werden waargenomen bij 60 mg/ kg/ dag, wat ongeveer 1,7 of 1 keer de humane dagelijkse blootstelling vertegenwoordigt (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk 400 mg/ dag of 800 mg/ dag en 1,2 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen bij 340 mg/ m2/ dag.
De â no observed effects levelâ (â NOELâ) was 30 mg/ kg/ dag.
Het mechanisme en de relevantie van deze bevindingen in de carcinogeniciteitsonderzoek bij de rat zijn nog niet opgehelderd voor de mens.
Niet-neoplastische lesies die niet waren geïdentificeerd in eerdere preklinische onderzoeken, waren het cardiovasculair systeem, pancreas, endocriene organen en tanden.
De belangrijkste veranderingen waren cardiale hypertrofie en dilatatie, met tekenen van cardiale insufficiëntie tot gevolg bij sommige dieren.
77 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tablet kern:
Microkristallijne cellulose Crospovidon Hypromellose Magnesiumstearaat Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Tablet omhulling:
Rood ijzeroxide (E172) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol Talk Hypromellose
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/ alu blisterverpakkingen
Verpakkingen bevattende 20, 60, 120 of 180 filmomhulde tabletten.
Niet alle verpakkingsgroottes hoeven in de handel gebracht te zijn.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB VERENIGD KONINKRIJK
78 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 198/ 007 EU/ 1/ 01/ 198/ 008 EU/ 1/ 01/ 198/ 011 EU/ 1/ 01/ 198/ 012
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
11.11.2003 Datum van eerste hernieuwing:
07.11.2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
79 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Zeer donkergeel tot bruin-oranje, ovale, biconvexe, filmomhulde tablet met schuine randen, met de inscriptie â NVRâ aan de ene zijde en â SLâ aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Glivec is geïndiceerd voor de behandeling van ⢠volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr- abl) positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd. ⢠volwassen patiënten en kinderen met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon- alfa therapie, of in de acceleratiefase of in de blastaire crisis. ⢠volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met chemotherapie. ⢠volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie. ⢠volwassen patiënten met myelodysplastische/ myeloproliferatieve ziekten (MDS/ MPD) geassocieerd met herschikkingen van het platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gen. ⢠volwassen patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) in een gevorderd stadium en/ of chronische eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFRα herschikking.
Het effect van Glivec op het resultaat van beenmergtransplantatie werd niet bepaald.
Glivec is ook geïndiceerd voor de behandeling van ⢠volwassen patiënten met Kit (CD 117) positieve niet-reseceerbare en/ of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumoren (GIST). ⢠volwassen patiënten met niet-reseceerbare dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) en volwassen patiënten met terugkerende en/ of gemetastaseerde DFSP die niet in aanmerking komen voor chirurgie.
Bij volwassen patiënten en kinderen is de doeltreffendheid van Glivec gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische responscijfers en progressievrije overleving in CML, op hematologische en cytogenetische responscijfers in Ph+ ALL, MDS/ MPD, op hematologische responscijfers in HES/ CEL en op objectieve responscijfers bij volwassen patiënten met GIST en DFSP.
De ervaring met Glivec bij patiënten met MDS/ MPD geassocieerd met PDGFR gen herschikkingen is zeer beperkt (zie rubriek 5.1).
Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of een verlengde overleving aantonen voor deze ziekten, behalve bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase.
80 4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie dient zoals gebruikelijk te worden geïnitieerd door een arts die ervaring heeft in de behandeling van patiënten met hematologische maligniteiten en maligne sarcomen.
Voor andere doseringen dan 400 mg en 800 mg (zie dosisaanbevelingen hieronder) is een deelbare 100 mg tablet beschikbaar.
De voorgeschreven dosis moet oraal worden ingenomen bij de maaltijd met een groot glas water om het risico op gastrointestinale irritaties te minimaliseren.
Doses van 400 mg of 600 mg moeten éénmaal daags worden toegediend, terwijl een dagelijkse dosis van 800 mg moet worden toegediend als 400 mg tweemaal daags, â s morgens en â s avonds.
Voor patiënten die geen filmomhulde tabletten kunnen slikken, mogen de tabletten gedispergeerd worden in een glas mineraalwater of appelsap.
Het benodigde aantal tabletten moet in het geschikte volume drank (ongeveer 50 ml voor een 100 mg tablet, en 200 ml voor een 400 mg tablet) gedaan worden en omgeroerd worden met een lepel.
De suspensie moet onmiddellijk worden toegediend na volledig uiteenvallen van de tablet(ten).
Dosering voor CML bij volwassen patiënten De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/ dag voor patiënten in de chronische fase van CML.
De chronische fase van CML wordt gedefinieerd als voldaan is aan alle volgende criteria: blasten < 15% in bloed en beenmerg, perifere bloedbasofielen < 20%, bloedplaatjes > 100 x 109/l.
De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/ dag voor patiënten in de acceleratiefase.
De acceleratiefase wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van één van de volgende criteria: blasten ⥠15% maar < 30% in bloed of beenmerg, blasten en promyelocyten samen ⥠30% in bloed of beenmerg (mits < 30% blasten), perifere bloedbasofielen ⥠20%, bloedplaatjes < 100 x 109/ l, onafhankelijk van de behandeling.
De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/ dag voor patiënten in de blastaire crisis.
De blastaire crisis wordt gedefinieerd als blasten ⥠30% in bloed of beenmerg of een extramedullaire ziekte verschillend van hepatosplenomegalie.
Behandelingsduur:
In klinische onderzoeken werd de behandeling met Glivec voortgezet tot progressie van de ziekte.
Het effect van het stopzetten van de behandeling na bereiken van een complete cytogenetische respons werd niet bestudeerd.
Er mag overwogen worden om de doses te verhogen van 400 mg tot 600 mg of 800 mg bij patiënten met de ziekte in chronische fase of van 600 mg tot een maximum van 800 mg (tweemaal daags een dosis van 400 mg) bij patiënten in de acceleratiefase of in de blastaire crisis.
Deze dosisverhoging mag enkel gebeuren indien er geen ernstige bijwerkingen, niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of thrombocytopenie zijn opgetreden, onder de volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip); in geval men er niet in slaagt een voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden; in geval men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/ of cytogenetische respons.
Patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doses.
Dosering voor CML bij kinderen De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/ m2).
De dosis van 340 mg/ m2 per dag wordt aanbevolen voor kinderen in de chronische fase van CML en de gevorderde CML fasen (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden).
De behandeling kan gegeven worden als een éénmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse dosis verdeeld worden over twee toedieningen â één 's morgens en één 's avonds.
De dosisaanbeveling is momenteel gebaseerd op een klein aantal pediatrische patiënten (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Er is geen ervaring in de behandeling van kinderen jonger dan 2 jaar.
81 Dosisverhoging van 340 mg/ m2 per dag tot 570 mg/ m2 per dag (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden) kan worden overwogen bij kinderen indien er geen ernstige bijwerkingen of ernstige niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of thrombocytopenie zijn opgetreden, onder de volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip); indien men er niet in slaagt een voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden; indien men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/ of cytogenetische respons.
Patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doses.
Dosering voor Ph+ ALL De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/ dag voor patiënten met Ph+ ALL.
Hematologen die gespecialiseerd zijn in de behandeling van deze ziekte dienen toezicht te houden op alle behandelingsfasen van de therapie.
Behandelingsschema: bestaande gegevens hebben de doeltreffendheid en veiligheid van Glivec aangetoond, wanneer een dosis van 600 mg/ dag werd toegediend in combinatie met chemotherapie in de inductie-, consolidatie- en onderhoudsfase (zie rubriek 5.1) voor volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerd Ph+ ALL.
De duur van de Glivecbehandeling kan variëren met het gekozen behandelingsprogramma, maar in het algemeen geven langere blootstellingen aan Glivec betere resultaten.
Voor volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL is Glivec monotherapie in een dosering van 600 mg/ dag veilig en doeltreffend en kan het worden gegeven totdat progressie van de ziekte optreedt.
Dosering voor MDS/ MPD De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/ dag voor patiënten met MDS/ MPD.
Behandelingsduur:
In het enige klinische onderzoek dat tot nu toe is uitgevoerd, werd de behandeling met Glivec voortgezet tot ziekteprogressie (zie rubriek 5.1).
Ten tijde van de analyse bedroeg de behandelingsduur median 47 maanden (24 dagen - 60 maanden).
Dosering voor HES/ CEL De aanbevolen dosis van Glivec is 100 mg/ dag voor patiënten met HES/ CEL.
Een dosisverhoging van 100 mg naar 400 mg mag voor deze patiënten worden overwogen in afwezigheid van bijwerkingen als evaluaties een onvoldoende respons op de behandeling aantonen.
Dosering voor GIST De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/ dag voor patiënten met niet-reseceerbare en/ of gemetastaseerde maligne GIST.
Er bestaan beperkte gegevens over het effect van dosisverhogingen van 400 mg tot 600 mg of 800 mg bij patiënten die progressie van de ziekte vertonen bij de lagere dosis (zie rubriek 5.1).
Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar om specifieke dosisaanbevelingen te ondersteunen voor GIST-patiënten gebaseerd op voorafgaande gastro-intestinale resectie.
De meerderheid (98%) van de patiënten in het klinische onderzoek (zie rubriek 5.2) had vooraf resectie ondergaan.
Voor alle patiënten in het onderzoek was er tenminste een interval van twee weken tussen de resectie en de eerste toegediende Glivec dosis; nochtans kunnen aan de hand van dit onderzoek geen bijkomende aanbevelingen worden gedaan.
Behandelingsduur:
In klinische onderzoeken bij GIST-patiënten, werd de behandeling met Glivec voortgezet tot progressie van de ziekte.
Op het moment van de analyse, was de mediane behandelingsduur 7 maanden (7 dagen tot 13 maanden).
Het effect van stopzetten van de behandeling
82 na het bereiken van een respons is niet onderzocht.
Dosering voor DFSP De aanbevolen dosis van Glivec is 800 mg/ dag voor patiënten met DFSP.
Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen Niet-hematologische bijwerkingen Indien een ernstige niet-hematologische bijwerking ontstaat door het gebruik van Glivec, moet de behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking verdwenen is.
Hierna kan de behandeling hervat worden, zoals voorgeschreven afhankelijk van de oorspronkelijke ernst van de bijwerking.
Indien verhogingen van bilirubine > 3 x de â institutional upper limit of normal (IULN )â of van levertransaminasen > 5 x IULN optreden, moet Glivec gestopt worden tot de bilirubinewaarden tot een niveau < 1,5 x IULN zijn teruggekeerd en de transaminasewaarden tot < 2,5 x IULN.
De behandeling met Glivec mag dan voortgezet worden met een gereduceerde dagelijkse dosis.
Bij volwassenen dient de dosis gereduceerd te worden van 400 tot 300 mg of van 600 tot 400 mg, of van 800 tot 600 mg, en bij kinderen van 340 tot 260 mg/ m2/ dag.
Hematologische bijwerkingen Dosisvermindering of stopzetting van de behandeling vanwege ernstige neutropenie en thrombocytopenie worden aanbevolen, zoals aangeduid in onderstaande tabel.
Dosisaanpassingen in geval van neutropenie en thrombocytopenie:
HES/ CEL (startdosis 100 mg)
ANC < 1,0 x 109/ l en/ of bloedplaatjes < 50 x 109/ l
1.
2.
Stop Glivec tot ANC ⥠1,5 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠75 x 109/ l.
Hervat de behandeling met Glivec met de voorgaande dosis (d. w. z. vóór het optreden van de ernstige bijwerking).
Chronische fase CML, MDS/ MPD en GIST
ANC < 1,0 x 109/ l en/ of
1.
Stop Glivec tot ANC ⥠1,5 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠75 x 109/ l.
(startdosis 400 mg) HES/ CEL (bij dosis 400 mg)
bloedplaatjes < 50 x 109/ l
2.
3.
Hervat de behandeling met Glivec met de voorgaande dosis (d. w. z. vóór het optreden van de ernstige bijwerking).
In geval van heroptreden van ANC < 1,0 x 109/ l en/ of bloedplaatjes < 50 x 109/ l, herhaal stap 1 en hervat Glivec met een verminderde dosis van 300 mg.
Chronische fase CML bij kinderen
ANC < 1,0 x 109/ l en/ of
1.
Stop Glivec tot ANC ⥠1,5 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠75 x 109/ l.
(bij dosis van 340 mg/ m2)
bloedplaatjes < 50 x 109/ l
2.
Hervat de behandeling met Glivec met de voorgaande dosis (d. w. z. vóór het optreden van de ernstige bijwerking).
a
3.
In geval van heroptreden van ANC < 1,0 x 109/ l en/ of bloedplaatjes < 50 x 109/ l, herhaal stap 1 en hervat Glivec met een verminderde dosis van 260 mg/ m2.
Acceleratiefase CML en blastaire crisis en Ph+ ALL (startdosis
ANC < 0,5 x 109/ l en/ of bloedplaatjes
1.
Onderzoek of de cytopenie verwant is met de leukemie (via mergaspiratie of biopsie).
600 mg)
< 10 x 109/ l
2.
Indien er geen verband is tussen de cytopenie en de leukemie, verminder dan de dosis van Glivec tot 400 mg.
83
3.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken aanhoudt, verminder verder tot 300 mg.
a
4.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken aanhoudt en er nog steeds geen verband is met de leukemie, stop Glivec totdat ANC ⥠1 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠20 x 109/ l, hervat daarna de behandeling met 300 mg.
Acceleratiefase CML en blastaire crisis bij kinderen (startdosis 340 mg/ m2)
ANC < 0,5 x 109/ l en/ of bloedplaatjes < 10 x 109/ l
1.
2.
Onderzoek of de cytopenie verwant is met de leukemie (via merg-aspiratie of biopsie).
Indien er geen verband is tussen de cytopenie en de leukemie, verminder dan de dosis van Glivec tot 260 mg/ m2.
3.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken aanhoudt, verminder verder tot 200 mg/ m2.
4.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken aanhoudt en er nog steeds geen verband is met de leukemie, stop Glivec totdat ANC ⥠1 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠20 x 109/ l, hervat daarna de behandeling met 200 mg/ m2.
DFSP (met een dosis van
ANC < 1,0 x 109/ l en/ of
1.
Stop Glivec totdat ANC ⥠1,5 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠75 x 109/ l.
800 mg)
bloedplaatjes < 50 x 109/ l
2.
3.
Hervat de Glivecbehandeling met 600 mg.
In geval van heroptreden van ANC < 1,0 x 109/ l en/ of bloedplaatjes < 50 x 109/ l, herhaal stap 1 en hervat Glivec met een verlaagde dosis van 400 mg.
ANC = absolute neutrophil count a optredend na tenminste 1 maand behandeling
Gebruik bij kinderen:
Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML (zie rubriek 5.1).
De ervaring bij kinderen met Ph+ ALL is beperkt en bij kinderen met MDS/ MPD en DFSP zeer beperkt.
Er is geen ervaring bij kinderen of adolescenten met GIST en HES/ CEL.
Leverinsufficiëntie:
Imatinib wordt voornamelijk via de lever gemetaboliseerd.
De minimum aanbevolen dosis van 400 mg per dag moet worden gegeven aan patiënten met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornissen.
De dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt verdragen (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Classificatie van leverfunctiestoornissen:
Leverfunctiestoornis Mild
Leverfunctie testen Totaal bilirubine: = 1,5 ULN AST: > ULN (kan normaal zijn of < ULN als totaal bilirubine > ULN is)
Matig
Totaal bilirubine: > 1,5â 3,0 ULN AST: elke waarde
Ernstig
Totaal bilirubine: > 3â 10 ULN AST: elke waarde
ULN = gebruikelijke â upper limit of normalâ AST = aspartaat aminotransferase
Nierinsufficiëntie:
Aangezien de renale klaring van imatinib verwaarloosbaar is, wordt een
84 vermindering van de klaring van vrij imatinib niet verwacht bij patiënten met nierinsufficiëntie.
De minimale aanbevolen dosis van 400 mg per dag dient als startdosis te worden gegeven aan patiënten met milde of matige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring = 20-59 ml/ min).
Hoewel zeer beperkte informatie beschikbaar is, kunnen ook patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring = < 20 ml/ min) of patiënten die worden gedialyseerd starten met dezelfde dosis van 400 mg.
Nochtans is bij deze patiënten voorzichtigheid aanbevolen.
De dosis kan worden verlaagd indien de behandeling niet wordt verdragen, of verhoogd bij gebrek aan werkzaamheid (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Oudere patiënten:
De farmacokinetiek van imatinib werd niet in het bijzonder bestudeerd bij ouderen.
Er werden geen significante leeftijdsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten in klinische onderzoeken, welke meer dan 20% patiënten omvatten van 65 jaar en ouder.
Er is geen specifieke dosisaanbeveling noodzakelijk voor ouderen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er bestaat een kans op geneesmiddeleninteracties wanneer Glivec wordt toegediend samen met andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van imatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (bv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of Hypericum perforatum, ook bekend als Sint- Janskruid), kan de blootstelling aan Glivec significant reduceren, met een mogelijke verhoging van het risico op falen van de therapie.
Daarom moet gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4 inductoren en imatinib worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Klinische gevallen van hypothyreoïdie zijn gemeld bij patiënten die een thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxinevervangende therapie hebben gekregen tijdens de behandeling met Glivec (zie rubriek 4.5).
De TSH spiegels moeten bij deze patiënten nauwgezet worden gecontroleerd.
Het metabolisme van Glivec is voornamelijk hepatisch, en slechts 13% van de excretie gebeurt via de nieren.
Bij patiënten met leverfunctiestoornissen (mild, matig of ernstig) dienen de perifere bloedtelling en de leverenzymen nauwkeurig te worden gevolgd (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2).
Notie moet worden genomen van het feit dat GIST-patiënten levermetastasen kunnen hebben die tot een hepatische stoornis kunnen leiden.
Gevallen van leverschade, waaronder leverfalen en levernecrose, zijn waargenomen met imatinib.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie werd een toename in ernstige leverreacties waargenomen.
De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd in situaties waar imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, waarvan ook bekend is dat zij geassocieerd is met leverdysfunctie (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Het vóórkomen van ernstige vochtopstapeling (pleura-effusie, oedeem, longoedeem, ascites, oppervlakkig oedeem) is gerapporteerd bij ongeveer 2,5% van de nieuw gediagnosticeerde CML patiënten die Glivec innamen.
Daarom wordt het ten sterkste aanbevolen om de patiënten regelmatig te wegen.
Een onverwacht snelle gewichtstoename dient zorgvuldig onderzocht te worden en indien nodig moet men aangepaste ondersteunende zorg verlenen en therapeutische maatregelen nemen.
In klinische onderzoeken was er een verhoogde incidentie van deze gevallen bij ouderen en bij patiënten met een voorgeschiedenis van een hartaandoening.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een hartdysfunctie.
Patiënten met een hartaandoening of met risicofactoren voor hartfalen dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en elke patient met tekenen of symptomen die overeenkomen met hartfalen dient geëvalueerd en behandeld te worden.
85 Bij patiënten met het hypereosinofiel syndroom (HES) en cardiale betrokkenheid, werden geïsoleerde gevallen van cardiogene shock/ linker ventriculaire dysfunctie geassocieerd met de initiatie van behandeling met imatinib.
Men nam waar dat de aandoening omkeerbaar was met de toediening van systemische corticosteroïden, circulatoire ondersteunende maatregelen en tijdelijk staken van imatinib.
Aangezien cardiale bijwerkingen soms zijn gemeld met imatinib, dient een zorgvuldige beoordeling van de baten/ risico van de imatinib behandeling te worden overwogen in de HES/ CEL populatie vóór de start van de behandeling.
Myelodysplastische/ myeloproliferatieve ziekten met PDGFR gen herschikkingen kunnen worden geassocieerd met hoge eosinofielconcentraties.
Onderzoek door een cardioloog, het maken van een echocardiogram en de bepaling van serum troponine moeten daarom worden overwogen bij patiënten met HES/ CEL, en bij patiënten met MDS/ MPD geassocieerd met hoge eosinofiel concentraties, voordat imatinib wordt ingenomen.
Als één van beide afwijkt, dienen een vervolgbezoek aan de cardioloog en het profylactich gebruik van systemische steroïden (1-2 mg/ kg) gedurende één tot twee weken gelijktijdig met imatinib te worden overwogen bij de start van de behandeling.
In het klinisch onderzoek met betrekking tot GIST, werden zowel gastro-intestinale als intra-tumorale hemorragieën gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Gebaseerd op de beschikbare gegevens werden geen predisponerende factoren (bv. tumorgrootte, tumorlokatie, coagulatiestoornissen) geïdentificeerd waardoor patiënten met GIST een hoger risico voor een van beide typen hemorragie zouden hebben.
Aangezien toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden deel uitmaken van de aard en het klinisch verloop van GIST, dienen de standaardgebruiken en â procedures voor de monitoring en de behandeling van hemorragieën bij alle patiënten te worden gevolgd.
Laboratoriumtesten Volledige bloedtellingen moeten regelmatig uitgevoerd worden tijdens de behandeling met Glivec.
Behandeling van CML patiënten met Glivec is in verband gebracht met neutropenie of thrombocytopenie.
Het vóórkomen van deze cytopenieën is waarschijnlijk gerelateerd aan de fase van de ziekte die behandeld wordt, en deze kwamen vaker voor bij patiënten in de acceleratiefase van CML of in de blastaire crisis dan bij patiënten in de chronische fase van CML.
De behandeling met Glivec kan onderbroken worden of de dosis kan verminderd worden, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
De leverfunctie (transaminases, bilirubine, alkalische fosfatase) dient regelmatig gecontroleerd te worden bij patiënten die Glivec krijgen.
De imatinib plasma blootstelling blijkt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie hoger te zijn dan bij patiënten met een normale nierfunctie, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde alfa-zuur glycoproteïne (AGP) plasmaspiegel, een imatinib bindend eiwit, bij deze patiënten.
Aan patiënten met nierfunctiestoornissen dient de minimum startdosis te worden gegeven.
Patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen dienen met voorzichtigheid te worden behandeld.
De dosis kan worden verlaagd wanneer deze niet wordt verdragen (zie rubriek 4.2 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Werkzame stoffen die de plasma-concentraties van imatinib kunnen verhogen:
Stoffen die de cytochroom P450 isoenzym CYP3A4 activiteit inhiberen (bv. ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine), zouden het metabolisme kunnen verlagen en de imatinib concentraties verhogen.
Er was een significante verhoging in de blootstelling aan imatinib te zien bij gezonde proefpersonen (de gemiddelde Cmax en AUC van imatinib stegen met respectievelijk 26% en 40%), wanneer het geneesmiddel gelijktijdig werd toegediend met één enkele dosis ketoconazol (een CYP3A4 inhibitor).
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van Glivec en inhibitoren van de CYP3A4-familie.
Werkzame stoffen die de plasma-concentratie van imatinib kunnen verlagen:
Stoffen die CYP3A4-activiteit induceren, zouden het metabolisme kunnen verhogen en de imatinib plasma concentraties verlagen.
Co-medicatie die CYP3A4 induceert (bv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fosfenytoïne, primidon of Hypericum perforatum, ook bekend als Sint-Janskruid) kan de blootstelling aan Glivec significant verminderen, met een mogelijke
86 verhoging van het risico op falen van de therapie.
Een voorbehandeling met meerdere doses rifampicine, 600 mg per dag, gevolgd door een éénmalige dosis van 400 mg Glivec, gaf aanleiding tot een vermindering in Cmax en AUC(0-â) van tenminste 54% en 74% van de respectievelijke waarden zonder rifampicine behandeling.
Soortgelijke resultaten werden waargenomen bij patiënten met maligne gliomen, die werden behandeld met Glivec, terwijl ze enzyminducerende anti-epileptica, zoals carbamazepine, oxcarbazepine en fenytoïne kregen.
De plasma AUC van imatinib verminderde met 73% vergeleken met patiënten die geen enzyminducerende anti-epileptica kregen.
Gelijktijdig gebruik van rifampicine of andere krachtige CYP3A4 inductoren en imatinib moet worden vermeden.
Werkzame stoffen waarvan de plasma concentratie gewijzigd kan worden door Glivec Imatinib verhoogt de gemiddelde Cmax en AUC van simvastatine (CYP3A4 substraat) respectievelijk 2- en 3,5-maal, hetgeen wijst op een inhibitie van het CYP3A4 door imatinib.
Daarom wordt voorzichtigheid aangeraden bij gelijktijdige toediening van Glivec en CYP3A4 substraten met een nauw therapeutisch venster (bv. cyclosporine of pimozide).
Glivec kan de plasmaconcentratie verhogen van andere door CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddelen (bv. triazolo-benzodiazepines, dihydropyridine calciumkanaal blokkers, bepaalde HMG-CoA reductase inhibitoren, nl. statines, enz.).
Aangezien warfarine door CYP2C9 wordt gemetaboliseerd, zouden patiënten die anti-coagulatie nodig hebben, heparinederivaten met laag moleculair gewicht moeten krijgen of standaard heparine.
In vitro inhibiteert Glivec het cytochroom P450 isoenzym CYP2D6-activiteit in concentraties vergelijkbaar met degene die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden.
Imatinib, tweemaal daags 400 mg, had een inhiberend effect op het CYP2D6-gemedieerde metoprololmetabolisme, waarbij Cmax en AUC van metoprolol waren toegenomen met ongeveer 23% (90%CI [1,16-1,30]).
Dosisaanpassingen blijken niet nodig te zijn wanneer imatinib tegelijkertijd wordt toegediend met CYP2D6 substraten.
Voorzichtigheid is echter geboden voor CYP2D6 substraten met een nauw therapeutisch venster, zoals metoprolol.
Bij patiënten die met metoprolol worden behandeld diend klinische controle te worden overwogen.
In vitro inhibiteert Glivec paracetamol O-glucuronidering (Ki waarde van 58,5 micromol/ l bij therapeutische concentraties).
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer Glivec en paracetamol gelijktijdig worden gebruikt, met name bij hoge doses paracetamol.
Bij patiënten die thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxine krijgen, kan de plasma blootstelling aan levothyroxine verlaagd zijn wanneer Glivec tegelijk wordt gegeven (zie rubriek 4.4).
Derhalve is voorzichtigheid geboden.
Echter, het mechanisme van de waargenomen interactie is voorlopig onbekend.
Bij Ph+ ALL patiënten is er klinische ervaring met het gelijktijdig toedienen van Glivec en chemotherapie (zie rubriek 5.1), maar geneesmiddel-geneesmiddel interacties tussen imatinib en chemotherapie zijn niet goed getypeerd.
Bijwerkingen van imatinib, d. w. z. hepatotoxiciteit, myelosuppressie of andere, kunnen toenemen en er is gemeld dat gelijktijdig gebruik met L-asparaginase geassocieerd kan worden met toegenomen hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.8).
Daarom zijn bijzondere voorzorgen vereist bij het gebruik van Glivec in combinatie.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van imatinib bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is echter reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de foetus is niet bekend.
Glivec dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Indien het tijdens de zwangerschap gebruikt zou worden, moet de patiënt ingelicht worden over het potentiële risico voor de foetus.
Vruchtbare vrouwen moet aangeraden worden om effectieve contraceptie te gebruiken tijdens de behandeling.
87 Borstvoeding Het is niet bekend of imatinib bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Bij dieren worden imatinib en/ of zijn metabolieten in grote mate uitgescheiden in de melk.
Daarom mogen vrouwen die met Glivec worden behandeld geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, patiënten moeten ervan op de hoogte worden gebracht dat zij tijdens de behandeling met imatinib bijwerkingen kunnen ondervinden zoals duizeligheid of troebel zien.
Daarom zou voorzichtigheid moeten worden aangeraden wanneer een voertuig wordt bestuurd of een machine wordt bediend.
4.8 Bijwerkingen
Patiënten in gevorderde stadia van kanker kunnen talrijke complicerende medische aandoeningen hebben die het moeilijk maken de oorzaak van de bijwerking te bepalen.
Dit komt door de variëteit van symptomen die gerelateerd zijn aan de onderliggende ziekte, de progressie van de ziekte en de gelijktijdige toediening van talrijke geneesmiddelen.
In klinische onderzoeken bij CML werd het stopzetten van het geneesmiddel door bijwerkingen die gerelateerd waren aan het geneesmiddel gezien bij 2,4% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten, 4% van de patiënten in de late chronische fase na falen van interferon therapie, 4%van de patiënten in de acceleratiefase na falen van interferon therapie en 5% van de patiënten in de blastaire crisis na falen van interferon therapie.
Bij GIST werd bij 4% van de patiënten het onderzoeksgeneesmiddel stopgezet ten gevolge van bijwerkingen die gerelateerd waren aan het geneesmiddel.
De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij alle indicaties, met twee uitzonderingen.
Er werd meer myelosuppressie gezien bij CML patiënten dan bij GIST, wat waarschijnlijk te wijten is aan de onderliggende ziekte.
In het klinisch onderzoek met betrekking tot GIST vertoonden 7 (5%) patiënten CTC graad 3/ 4 gastro-intestinale bloedingen (3 patiënten), intra-tumorale bloedingen (3 patiënten) of beide (1 patiënt).
Gastro-intestinale situering van de tumor kan de bron zijn geweest van de gastro- intestinale bloedingen (zie rubriek 4.4).
Gastro-intestinale en tumorale bloedingen kunnen ernstig zijn en soms fataal.
De meest vaak gerapporteerde (⥠10%) geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen in beide gevallen waren lichte misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, spierpijn, spierkrampen en rash.
Oppervlakkige oedemen werden in alle onderzoeken vaak waargenomen en werden hoofdzakelijk beschreven als periorbitale oedemen of oedeem van de onderste ledematen.
Deze oedema waren echter zelden ernstig en kunnen behandeld worden met diuretica of andere ondersteunende maatregelen of door de dosis van Glivec te verlagen.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie bij Ph+ ALL patiënten, werd voorbijgaande levertoxiciteit in de vorm van transaminaseverhoging en hyperbilirubinemie waargenomen.
Verschillende bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, pulmonair oedeem en een snelle gewichtstoename, met of zonder oppervlakkig oedeem, kunnen gezamelijk worden beschreven als â vochtretentieâ.
Deze bijwerkingen kunnen gewoonlijk verholpen worden door een tijdelijke onderbreking van Glivec en door diuretica en andere gepaste ondersteunende verzorgingsmaatregelen.
Echter, sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig of levensbedreigend zijn.
Enkele patiënten, met een complexe klinische voorgeschiedenis van pleurale effusie, congestief hart- en nierfalen, stierven tijdens een blastaire crisis.
Er waren geen speciale veiligheidsbevindingen in de klinische onderzoeken bij kinderen.
Bijwerkingen Bijwerkingen die vaker gemeld zijn dan een enkel geïsoleerd geval worden hieronder opgesomd volgens de systeem orgaan klasse en volgens frequentie.
Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (> 1/ 10), vaak (> 1/ 100, ⤠1/ 10), soms (> 1/ 1.000, ⤠1/ 100), zelden (⤠1/ 1.000), niet bekend (kan met de
88 beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, beginnend bij de meest voorkomende.
Bijwerkingen en hun frequenties gemeld in Tabel 1 zijn gebaseerd op de belangrijkste registratie- onderzoeken.
Tabel 1
Bijwerkingen
in klinische onderzoeken
Onderzoeken
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Gewichtstoename Gewichtsafname Verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd bloedalkalinefosfatase
Zelden:
Verhoogd bloedamylase
Hartaandoeningen Soms:
Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen1, longoedeem Zelden:
Aritmieën, atriumfibrilleren, hartstilstand, myocardinfarct, angina pectoris, pericardiale effusie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Neutropenie, trombocytopenie, anemie Pancytopenie, febriele neutropenie trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie, lymfadenopathie Hemolytische anemie
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn2 Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie Migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie, geheugenstoornissen, ischias, restless leg syndroom, tremor, hersenbloeding
Zelden:
Oogaandoeningen
Verhoogde intracraniële druk, convulsies, optische neuritis
Vaak:
Ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht
Soms:
Oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale bloeding, blefaritis, maculair oedeem
Zelden:
Cataract, glaucoom, papiloedeem
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms:
Vertigo, tinnitus, gehoorverlies Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspnoe, neusbloeding, hoest Soms:
Pleurale effusie3, faryngolaryngeale pijn, keelontsteking Zelden:
Pleuritische pijn, longfibrose, pulmonaire hypertensie, longbloeding
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn4 Flatulentie, opgezwollen buik, gastro-oesofageale reflux, constipatie, droge mond, gastritis
Soms:
Stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloeding5, oprisping, melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis, cheilitis, dysfagie, pancreatitis
Zelden:
Colitis, ileus, chronische darmontstekingen
Nier- en urinewegaandoeningen Soms:
Nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak:
Periorbitaal oedeem, dermatitis/ eczeem/ rash
89
Vaak:
Pruritus, gelaatsoedeem, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk zweten, lichtovergevoeligheidsreactie
Soms:
Pustulaire rash, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, blauwe plekken, verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis, hypopigmentatie van de huid, exfoliatieve dermatitis, onychoclasis, folliculitis, petechieën, psoriasis, purpura, hyperpigmentatie van de huid, bulleuze erupties
Zelden:
Acute febriele neutrofiele dermatosis (Sweetâ s syndroom), verkleuring van de nagel, angioneurotisch oedeem, vesiculaire rash, erythema multiforme, leucocytoclastische vasculitis, Stevens-Johnson syndroom
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:
Spierspasme en krampen, pijn van de skeletspieren met inbegrip van myalgie, artralgie, botpijn6
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zwelling van de gewrichten Stijfheid van gewrichten en spieren Spierzwakte, artritis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak:
Anorexie Soms:
Hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde eetlust, dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie, hyperglykemie, hyponatriëmie Zelden:
Infecties en parasitaire Soms:
Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie aandoeningen Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie7, sinusitis, cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza, urineweginfectie, gastro-enteritis, sepsis
Zelden:
Bloedvataandoeningen8
Schimmelinfectie
Vaak:
Soms:
Blozen, bloedingen Hypertensie, bloeduitstorting, perifeer koudegevoel, hypotensie, Raynaud- fenomeen
Algemene aandoeningen en Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
toedieningsplaatsstoornissen Vochtretentie en oedeem, moeheid Zwakte, koorts, anasarca, koude rillingen, koortsrillingen Pijn op de borst, malaise
Lever- en galaandoeningen Vaak:
Verhoogde leverenzymen Soms:
Hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht Zelden:
Leverfalen9, levernecrose
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms:
Gynaecomastie, erectiele dysfunctie, menorragie, onregelmatige menstruatie, sexuele dysfunctie, tepelpijn, vergroting van de borst, scrotumoedeem Psychische stoornissen Vaak:
Slapeloosheid Soms:
Depressie, verminderd libido, angstgevoel Zelden:
Toestand van verwarring
1 Op patiënt-jaarbasis werden meer cardiale voorvallen met inbegrip van congestief hartfalen waargenomen bij patiënten met gevorderde CML dan bij patiënten met chronische CML.
2 Hoofdpijn kwam het meest voor bij GIST-patiënten.
3 Pleurale effusie werd vaker gemeld bij patiënten met GIST en bij patiënten met gevorderde CML (CML-AP en CML-BC) dan bij patiënten met chronische CML.
4+5 Buikpijn en maagdarmbloedingen werden het meest waargenomen bij GIST-patiënten.
6 Pijn van de skeletspieren en gerelateerde bijwerkingen werden vaker waargenomen bij patiënten met CML dan bij GIST-patiënten.
7 Pneumonie werd het meest gemeld bij patiënten met gevorderde CML en bij patiënten met GIST.
90 8 Blozen werd het vaakst gemeld bij GIST-patiënten en bloedingen (hematoom, hemorrhagie) werden het meest gemeld bij patiënten met GIST en met gevorderde CML (CML-AP en CML- BC).
9 Een aantal fatale gevallen van leverfalen en van levernecrose zijn gemeld.
De volgende types van reacties zijn gemeld met name uit post-marketing ervaringen met Glivec.
Deze omvatten spontane case reports en ernstige bijwerkingenmeldingen van lopende onderzoeken, de expanded access programmaâ s, klinische farmacologie onderzoeken en explorerende onderzoeken voor ongeregistreerde indicaties.
Omdat deze reacties zijn gemeld uit een populatie met onduidelijke grootte, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van hun frequentie of om een causaal verband met imatinib-blootstelling vast te stellen.
Tabel 2
Bijwerkingen uit post-marketing meldingen
Neoplasmata, Niet bekend:
benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Tumorbloeding/ tumornecrose
Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend:
Hartaandoeningen
Anafylactische shock
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
Pericarditis, harttamponade
Niet bekend:
Oogaandoeningen
Cerebraal oedeem
Niet bekend:
Vitreale bloeding
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Niet bekend:
Acuut longfalen1, interstitiële longaandoening
Maagdarmstelselaandoeningen Niet bekend:
Ileus/ darmobstructie, gastro-intestinale perforatie, diverticulitis
Huid- en onderhuidaandoeningen Niet bekend:
Niet bekend:
Lichenoïde keratose, lichen planus Toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Avasculaire necrose/ heupnecrose
Niet bekend:
Trombose/ embolie
1 Fatale gevallen zijn gemeld bij patiënten met gevorderde ziekte, ernstige infecties, ernstige neutropenie en andere ernstige bijkomende aandoeningen.
Abnormale laboratoriumtesten Hematologie Bij CML werd cytopenie, met name neutropenie en thrombocytopenie, consequent gezien in alle onderzoeken met de suggestie van een hogere frequentie bij hoge doses ⥠750 mg (fase I onderzoek).
Echter, het vóórkomen van cytopenie was ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte, de frequentie van graad 3 of 4 neutropenie (ANC < 1,0 x 109/ l) en thrombocytopenie (bloedplaatjes aantal < 50 x 109/ l) was tussen 4 en 6 keer hoger in de blastaire crisis en acceleratiefase (59â 64% en 44â 63% voor respectievelijk neutropenie en thrombocytopenie) in vergelijking met nieuw gediagnosticeerde chronische fase van CML (16,7% neutropenie en 8,9% thrombocytopenie).
In nieuw gediagnosticeerde chronische fase van CML werden graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/ l) en thrombocytopenie (bloedplaatjes aantal < 10 x 109/ l) gezien bij respectievelijk 3,6% en < 1% van de patiënten.
De mediane duur van de neutropenische en thrombocytopenische episodes varieerde meestal respectievelijk van 2 tot 3 weken en van 3 tot 4 weken.
Deze verschijnselen kunnen meestal verholpen worden door of een reductie van de dosis of een onderbreking van de behandeling met Glivec.
Ze kunnen echter in zeldzame gevallen leiden tot een permanent stoppen van de behandeling.
De meest frequent gerapporteerde toxiciteiten bij kinderen met CML waren graad 3 of 4 cytopenieën waaronder neutropenie, thrombocytopenie en anemie.
Deze treden in het algemeen op binnen de eerste 91 paar maanden van de therapie.
Bij patiënten met GIST werd graad 3 en 4 anemie gerapporteerd in respectievelijk 5,4% en 0,7% van de patiënten, en bij tenminste enkele van deze patiënten zou dit gerelateerd kunnen zijn aan gastro- intestinale of intra-tumorale hemorragieën.
Graad 3 en 4 neutropenie werd waargenomen in respectievelijk 7,5% en 2,7% van de patiënten en graad 3 thrombocytopenie in 0,7% van de patiënten.
Geen enkele patiënt ontwikkelde graad 4 thrombocytopenie.
De afnames in witte bloedcel (WBC)- en neutrofieltellingen traden voornamelijk op tijdens de eerste zes weken van de behandeling, met nadien waarden die betrekkelijk stabiel bleven.
Biochemie Ernstige stijging van transaminasen (< 5%) of bilirubine (< 1%) was waargenomen bij CML patiënten en werd meestal verholpen door dosis-reductie of -onderbreking (de mediane duur voor deze episodes was ongeveer een week).
Bij minder dan 1% van de CML patiënten werd de behandeling permanent gestopt vanwege abnormale leverfunctiewaarden.
Bij GIST-patiënten (onderzoek B2222) werden 6,8% graad 3 of 4 ALT (alanine aminotransferase) stijgingen en 4,8% graad 3 of 4 AST (aspartaat aminotranserase) stijgingen waargenomen.
De bilirubine stijging was lager dan 3%.
Er zijn gevallen van cytolytische en cholestatische hepatitis en leverfalen; in sommige van deze gevallen was dit fataal, waaronder één patiënt op hoge dosis paracetamol.
4.9 Overdosering
De ervaring met doses hoger dan 800 mg is beperkt.
Geïsoleerde gevallen van Glivec overdosering zijn gerapporteerd.
Een patiënt met een myeloïde blastaire crisis nam onopzettelijk 1.200 mg Glivec gedurende 6 dagen en vertoonde graad 1 serumcreatinine-verhogingen, graad 2 ascites en verhoogde levertransaminasewaarden, en graad 3 bilirubine-verhogingen.
De behandeling werd tijdelijk onderbroken en er was een volledige omkering van alle afwijkingen binnen één week.
De behandeling werd hervat met een dosis van 400 mg, zonder terugkeer van de problemen.
Een andere patiënt ontwikkelde ernstige spierkrampen na inname van 1.600 mg Glivec per dag gedurende 6 dagen.
Na onderbreking van de behandeling verdwenen de spierkrampen geheel, en de behandeling werd vervolgens hervat.
In het geval van overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient geschikte ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: proteïne-tyrosine kinase inhibitor, ATC code:
L01XE01
Imatinib is een proteïne-tyrosine kinase inhibitor die op krachtige wijze het Bcr-Abl tyrosine kinase inhibeert zowel op in vitro, als op cellulair en in vivo niveau.
De verbinding inhibeert op selectieve wijze de proliferatie en induceert apoptosis zowel bij Bcr-Abl positieve cellijnen als bij â verseâ leukemische cellen van Philadelphia chromosoom positieve CML en acute lymfoblastische leukemie (ALL) patiënten.
In vivo vertoont de verbinding als enkelvoudige stof anti-tumor activiteit in dierenmodellen, die Bcr- Abl positieve tumorcellen gebruiken.
Imatinib is ook een krachtige inhibitor van receptor tyrosine kinases gericht op de platelet-derived growth factor (PDGF), PDGF-R, en stamcelfactor (SCF), c-Kit, en het inhibeert PDGF- en SCF- gemedieerde cellulaire processen.
In vitro inhibeert imatinib de proliferatie en induceert het apoptose
92 in gastro-intestinale stromale tumor (GIST) cellen, die een activerende kit mutatie tot uitdrukking brengen.
Constitutieve activatie van de PDGF receptor of de Abl proteïne-tyrosine kinases als een gevolg van fusie met diverse partner eiwitten of constitutieve productie van PDGF zijn betrokken bij de pathogenese van MDS/ MPD, HES/ CEL en DFSP.
Imatinib remt de signalering en proliferatie van cellen voortvloeiend uit ontregelde PDGFR en Abl kinase activiteit.
Klinische onderzoeken bij chronische myeloïde leukemie De doeltreffendheid van Glivec is gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische responscijfers en progressievrije overleving.
Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel aantonen, zoals een verbetering van de symptomen verbonden met de ziekte of een verlengde overleving, behalve bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase.
Drie uitgebreide, internationale, open-label, niet-controleerde fase II-onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) CML in de gevorderde, blastaire of acceleratiefase van de ziekte, andere Ph+ leukemieën of met CML in de chronische fase maar waarbij voorafgaande interferon-alpha (IFN) therapie faalde.
Eén uitgebreide, open-label, multicenter, internationaal gerandomiseerd fase III-onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde Ph+ CML.
Bovendien werden kinderen behandeld in twee fase I-onderzoeken en één fase II-onderzoek.
Bij alle klinische onderzoeken waren 38â 40% van de patiënten ⥠60 jaar oud en 10â 12% van de patiënten waren ⥠70 jaar oud.
Chronische fase, nieuw gediagnosticeerd: dit fase III-onderzoek bij volwassen patiënten vergeleek de behandeling met het mono-agens Glivec met een combinatie van interferon-alfa (IFN) en cytarabine (Ara-C).
Patiënten die gebrek aan respons vertoonden (gebrek aan complete hematologische respons (CHR) bij 6 maanden, toegenomen WBC, geen belangrijke cytogenetische respons (MCyR) bij 24 maanden), verlies van respons (verlies van CHR of MCyR) of ernstige intolerantie voor de behandeling, mochten de alternatieve behandelingsarm volgen.
In de Glivec-arm werden de patiënten behandeld met 400 mg/ dag.
In de IFN-arm werden de patiënten behandeld met een doeldosis van 5 MIU/ m2/ dag IFN subcutaan in combinatie met subcutaan Ara-C 20 mg/ m2/ dag gedurende 10 dagen/ maand.
Een totaal van 1.106 patiënten werd gerandomiseerd, 553 in elke arm.
De basislijn karakteristieken waren in evenwicht tussen beide armen.
De mediane leeftijd was 51 jaar (interval 18â 70 jaar), met 21,9% van de patiënten ⥠60 jaar.
Er waren 59% mannen en 41% vrouwen; 89,9% caucasische en 4,7% zwarte patiënten.
Vijf jaar nadat de laatste patient was geïncludeerd, bedroeg de mediane duur van de eerstelijnsbehandeling 60 en 8 maanden in respectievelijk de Glivec en IFN-armen.
De mediane duur van de tweedelijnsbehandeling met Glivec was 45 maanden.
In het algemeen was de gemiddelde geleverde dagdosering bij patiënten die eerstelijn Glivec kregen 389 ± 71 mg.
Het primaire werkzaamheidseindpunt van het onderzoek is progressievrije overleving.
Progressie werd gedefineerd als één van de volgende gevallen: progressie tot acceleratiefase of blastaire crisis, overlijden, verlies van CHR of MCyR, of bij patiënten die geen CHR verkregen een toename in WBC ondanks gepaste therapeutische behandeling.
Belangrijke cytogenetische respons, hematologische respons, moleculaire respons (evaluatie van minimale residuele ziekte), tijd tot acceleratiefase of blastaire crisis en overleving zijn de belangrijkste secundaire eindpunten.
De responsgegevens zijn weergegeven in Tabel 3.
Tabel 3
Respons bij nieuw gediagnosticeerde CML Studie (60-maands gegevens)
Glivec
IFN+Ara-C
(Beste respons waarden) Hematologische respons
n=553
n=553
CHR rate n (%)
534 (96,6%)*
313 (56,6%)*
[95% BI]
[94,7%, 97,9%]
[52,4%, 60,8%]
Cytogenetische respons
93 Belangrijke respons n (%)
490 (88,6%) *
129 (23,3%) *
[95% BI] Complete CyR n (%) Partiële CyR n (%)
[85,7%, 91,1%] 454 (82,1% )* 36 (6,5%)
[19,9%, 27,1%] 64 (11,6% )* 65 (11,8%)
Moleculaire respons Belangrijke respons bij 12 maanden (%)
40%*
2%*
Belangrijke respons bij 24 maanden (%) * p < 0,001, Fischerâ s exact test
54%
NA**
** onvoldoende gegevens, slechts twee patiënten beschikbaar met monsters Hematologische respons criteria (elke responses te bevestigen na ⥠4 weken):
WBC < 10 x 109/ l, bloedplaatjes < 450 x 109/ l, myelocyt+metamyelocyt < 5% in bloed, geen blasten en promyelocyten in bloed, basofielen < 20%, geen extramedullaire verwikkelingen Cytogenetische respons criteria: compleet (0% Ph+ metafasen), partieel (1â 35%), gering (36â 65%) of minimaal (66â 95%).
Een belangrijke respons (0â 35%) combineert zowel de complete als de partiële respons.
Belangrijke moleculaire respons criteria: in het perifeer bloed reductie van ⥠3 logaritmen in de hoeveelheid van Bcr-Abl transcripten (gemeten door â real-time quantitative reverse transcriptase PCR assayâ) versus een gestandaardiseerde uitgangswaarde.
Complete hematologische respons, belangrijke cytogenetische respons en complete cytogenetische respons op eerstelijnsbehandeling werden geschat met behulp van de Kaplan-Meier benadering, waarbij non-responses waren geschrapt ten tijde van het laatste onderzoek.
Met gebruikmaking van deze benadering, verbeterden de geschatte cumulatieve responscijfers voor de eerstelijnsbehandeling met Glivec van 12 maanden behandeling tot 60 maanden behandeling als volgt:
CHR van 96,4% tot 98,4% en CCyR van 69,5% tot 86,7%.
Na 5 jaar follow-up, waren er 86 (15,6%) gevallen van progressie in de Glivec arm:
35 (6,3%) betroffen progressie tot de acceleratiefase/ blastaire crisis, 28 (5,1%) verlies van MCyR, 14 (2,5%) verlies van CHR of toename in WBC en 9 (1,6%) gevallen van overlijden die niet aan CML waren gerelateerd.
Daarentegen waren er 155 (28,0%) voorvallen in de IFN+Ara-C arm, waarvan 128 optraden tijdens eerstelijnsbehandeling met IFN+Ara-C.
Het geschatte aantal patiënten dat vrij is van progressie tot de acceleratiefase of de blastaire crisis bij 60 maanden is significant hoger in de Glivec-arm in vergelijking met de IFN-arm (92,9% versus 86,2%, p < 0,001).
Het jaarlijkse aantal progressies tot de acceleratiefase of blastaire crisis verminderde met de tijdsduur dat men in behandeling was en was minder dan 1% in het vierde en het vijfde jaar.
De geschatte progressievrije overleving bij 60 maanden was 83,2% in de Glivec-arm en 64,1% in de controle-arm (p < 0,001).
De jaarlijkse progressie van welk type ook voor Glivec nam eveneens af in de loop van de tijd.
Een totaal van 57 (10,3%) respectievelijk 73 (13,2%) patiënten overleden in de Glivec en IFN+Ara-C groepen.
Bij 60 maanden is de geschatte overleving 89,4% (86, 92) vs.
85,6% (82, 89) in de gerandomiseerde Glivec respectievelijk de IFN+Ara-C groepen (p=0,049, log-rank test).
Dit â tijd tot gebeurtenisâ eindpunt is sterk beïnvloed door de hoge crossover van IFN+Ara-C naar Glivec.
Het effect van de Glivec behandeling op de overleving in de chronische fase van nieuw gediagnosticeerde CML is verder onderzocht in een retrospectieve analyse van de bovenvermelde Glivec gegevens met de primaire gegevens van een andere fase III onderzoek met IFN+Ara-C (n=325) in een identiek behandelschema.
In deze retrospectieve analyse was de superioriteit van Glivec over IFN+Ara-C in de algehele overleving aangetoond (p < 0,001); binnen 42 maanden waren 47 (8,5%) Glivec patiënten en 63 (19,4%) IFN+Ara-C patiënten overleden.
De gradatie van cytogenetische respons en moleculaire respons had een duidelijk effect op de langetermijn uitkomsten bij patiënten op Glivec.
Terwijl een geschatte hoeveelheid van 97% (93%) van de patiënten met CCyR (PCyR) na 12 maanden vrij was van progressie tot de acceleratiefase/ blastaire crisis bij 60 maanden, was slechts 81% van de patiënten zonder MCyR na 12 maanden vrij van progressie naar CML in een gevorderd stadium bij 60 maanden (p < 0,001
94 algeheel, p=0,20 tussen CCyR en PCyR).
Voor patiënten met CCyR en reductie in Bcr-Abl transcripten van tenminste 3 logarithmen op 12 maanden, was de kans op het vrij blijven van progressie tot acceleratiefase/ blastaire crisis 100% bij 60 maanden.
Soortgelijke bevindingen werden gevonden op basis van een 18 maands landmark analyse.
In dit onderzoek waren dosisverhogingen toegestaan van 400 mg per dag naar 600 mg per dag, en vervolgens van 600 mg per dag naar 800 mg per dag.
Na 42 maanden follow-up ondervonden 11 patiënten een bevestigd verlies (binnen 4 weken) van hun cytogenetische respons.
Van deze 11 patiënten kregen 4 patiënten een dosisverhoging tot 800 mg per dag, 2 van hen herwonnen een cytogenetisch respons (1 partiële en 1 complete, de laatste bereikte ook een moleculaire respons), terwijl van de 7 patiënten die geen dosisverhoging kregen, slechts één een complete cytogenetische respons herwon.
Het percentage van sommige bijwerkingen was hoger bij de 40 patiënten bij wie de dosis was verhoogd tot 800 mg per dag in vergelijking met de patiëntenpopulatie vóór de verhoging van de dosis (n=551).
De vaker voorkomende bijwerkingen waren gastrointestinale hemorragieën, conjunctivitis en verhoging van transaminasen of bilirubine.
Andere bijwerkingen werden gemeld met lagere of gelijke frequentie.
Chronische fase, Interferon-falen:
532 volwassen patiënten werden behandeld met een startdosis van 400 mg.
De patiënten werden onderverdeeld in drie hoofdcategorieën: hematologisch falen (29%), cytogenetisch falen (35%), of intolerantie t. o. v. interferon (36%).
De patiënten hadden gedurende een voorafgaande mediane periode van 14 maanden IFN therapie gekregen met doses ⥠25 x 106 IU per week en waren allen in de late chronische fase beland, met een mediane tijd vanaf de diagnose van 32 maanden.
De primaire werkzaamheidsvariabele van het onderzoek was de mate van een belangrijke cytogenetische respons (complete plus partiële respons, 0 tot 35% Ph+ metafases in het beenmerg).
In dit onderzoek bereikte 65% van de patiënten een belangrijke cytogenetische respons die compleet was bij 53% (43% bevestigd) van de patiënten (Tabel 4).
Een complete hematologische respons werd bereikt bij 95% van de patiënten.
Acceleratiefase:
235 volwassen patiënten met de ziekte in de acceleratiefase werden in het onderzoek opgenomen.
De eerste 77 patiënten startten met 400 mg, het protocol werd vervolgens gewijzigd om hogere doseringen toe te staan en de overgebleven 158 patiënten startten met 600 mg.
De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate van hematologische respons, uitgedrukt hetzij als een complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie (dit is klaring van blasten van het merg en het bloed, maar zonder volledig perifeer bloedherstel zoals bij complete respons), of als een terugkeer naar de chronische fase van CML.
Een bevestigde hematologische respons werd bereikt bij 71,5% van de patiënten (Tabel 4).
Belangrijk te melden was dat ook 27,7% van de patiënten een belangrijke cytogenetische respons bereikte, die compleet was bij 20,4% (16% bevestigd) van de patiënten.
Voor patiënten behandeld met 600 mg is de huidige schatting van de mediane progressie- vrije-overleving en algemene overleving respectievelijk 22,9 en 42,5 maanden.
Myeloïde blastaire crisis:
260 patiënten met myeloïde blast crisis werden in het onderzoek opgenomen.
95 (37%) van hen had eerder chemotherapie gekregen voor de behandeling van ofwel de acceleratiefase of de blastaire crisis (â voorbehandelde patiëntenâ) terwijl 165 (63%) van hen deze therapie niet had gekregen (â onbehandelde patiëntenâ).
De eerste 37 patiënten startten met 400 mg, het protocol werd daarna gewijzigd om hogere doseringen toe te staan en de overgebleven 223 patiënten startten met 600 mg.
De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate van hematologische respons, uitgedrukt als een complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie, of als een terugkeer naar de chronische fase van CML met gebruik van dezelfde criteria als voor het onderzoek in de acceleratiefase.
Bij dit onderzoek bereikte 31% van de patiënten een hematologische respons (36% van de onbehandelde patiënten en 22% van de voorbehandelde patiënten).
De mate van respons was eveneens groter bij de patiënten behandeld met 600 mg (33%) dan bij de patiënten behandeld met 400 mg (16%, p=0,0220).
De huidige schatting van de mediane overleving van eerder onbehandelde en behandelde patiënten is respectievelijk 7,7 en 4,7 maanden.
95 Lymfoïde blastaire crisis: een beperkt aantal patiënten werd in fase I onderzoeken ingesloten (n=10).
Het aantal met een hematologische respons met een tijdsduur van 2â 3 maanden was 70%.
Tabel 4
Respons bij CML onderzoeken bij volwassenen
Onderzoek 0110 37-maands gegevens Chronische fase, IFN falen (n=532)% van
Onderzoek 0109 40,5-maands gegevens Acceleratiefase (n=235) de patiënten (CI95%)
Onderzoek 0102 38-maands gegevens Myeloïde blastaire crisis (n=260)
Hematologische respons1 Complete hematologische respons (CHR)
95% (92,3â 96,3) 95%
71% (65,3â 77,2) 42%
31% (25,2â 36,8) 8%
Geen bewijzen van leukemie Niet van toepassing (NEL)
12%
5%
Terugkeer naar chronische fase (RTC)
Niet van toepassing
17%
18%
Belangrijke cytogenetische respons2
65% (61,2â 69,5)
28% (22,0â 33,9)
15% (11,2â 20,4)
Complete
53%
20%
7%
1
(Bevestigd3) [95%BI] Partiële
(43%) [38,6â 47,2] 12%
(16%) [11,3â 21,0] 7%
(2%)
[0,6â 4,4] 8%
Hematologische respons criteria (elke respons te bevestigen na ⥠4 weken):
CHR Onderzoek 0110 [WBC < 10 x 109/ l, bloedplaatjes < 450 x 109/ l, myelocyten+metamyelocyten < 5% in bloed, geen blasten en promyelocyten in bloed, basofielen < 20%, geen extramedullaire verwikkelingen] en in onderzoeken 0102 en 0109 [ANC ⥠1,5 x 109/ l, bloedplaatjes ⥠100 x 109/ l, geen bloed blasten, BM blasten < 5% en geen extramedullaire ziekte] NEL Zelfde criteria als voor CHR maar ANC ⥠1 x 109/ l en bloedplaatjes ⥠20 x 109/ l (enkel 0102 en 0109) RTC < 15% blasten BM en PB, < 30% blasten+promyelocyten in BM en PB, < 20% basofielen in PB, geen andere extramedullaire ziekte dan milt en lever (enkel voor 0102 en 0109).
BM = beenmerg, PB = perifeer bloed 2 Cytogenetische respons criteria:
Een belangrijke respons combineert zowel de complete als de partiële respons: complete (0% Ph+ metafases), partiële (1â 35%) 3 Complete cytogenetische respons, bevestigd door een tweede cytogenetische beenmerg-evaluatie uitgevoerd tenminste 1 maand na het initiële beenmergonderzoek.
Kinderen:
Een totaal van 26 patiënten jonger dan 18 jaar met ofwel chronische fase CML (n=11) of CML in blastaire crisis of Ph+ acute leukemieën (n=15) werd ingesloten in een dosis-oplopende fase I- onderzoek.
Dit was een populatie van zwaar voorbehandelde patiënten, aangezien 46% voorafgaande BMT had ondergaan en 73% een voorafgaande multi-agens chemotherapie.
De patiënten werden behandeld met Glivec doses van 260 mg/ m2/ dag (n=5), 340 mg/ m2/ dag (n=9), 440 mg/ m2/ dag (n=7) en 570 mg/ m2/ dag (n=5).
Van de 9 patiënten met chronische fase CML voor wie cytogenetische gegevens beschikbaar waren, verkregen er respectievelijk 4 (44%) en 3 (33%) een complete en partiële cytogenetische respons, met een M CyR va n 77%.
In totaal 51 kinderen met nieuw gediagnosticeerde en onbehandelde CML in de chronische fase werden geïncludeerd in een open-label, multicentra, eenarmig fase II onderzoek.
Patiënten werden behandeld met Glivec 340 mg/ m2/ dag, zonder onderbrekingen in afwezigheid van dosisbeperkende toxiciteit.
Glivecbehandeling induceert een snelle respons bij nieuw gediagnosticeerde kinderen met CML met een CHR van 78% na 8 weken therapie.
De hoge CHR ging gepaard met de ontwikkeling van een complete cytogenetische respons (CCyR) van 65%, wat vergelijkbaar is met de resultaten 96 zoals gezien bij volwassenen.
Bovendien werd een partiële cytogenetische respons (PCyR) gezien bij 16% voor een MCyR van 81%.
De meerderheid van de patiënten die een CCyR bereikten ontwikkelde de CCyR tussen 3 en 10 maanden met een mediane tijd tot respons van 5,6 maanden, gebaseerd op de Kaplan-Meier schatting.
Klinische onderzoeken bij Ph+ ALL Nieuw gediagnosticeerd Ph+ ALL:
Imatinib, gebruikt als enig middel, induceerde een significant hogere complete hematologische respons dan chemotherapie (96,3% vs.
50%; p=0,0001) in een gecontroleerd onderzoek (ADE10) naar imatinib versus chemotherapie inductie bij 55 nieuw gediagnosticeerde patiënten van 55 jaar en ouder.
Wanneer salvagetherapie met imatinib werd toegediend bij patiënten die niet of slecht reageerden op chemotherapie, bereikten 9 (81,8%) van de 11 patiënten een complete hematologische respons.
Dit klinisch effect werd geassocieerd met een hogere reductie in bcr-abl transcripten bij de met imatinib behandelde patiënten in vergelijking met de chemotherapie-arm na 2 weken therapie (p=0,02).
Alle patiënten kregen imatinib en consolidatiechemotherapie (zie Tabel 5) na inductie en de niveaus van bcr-abl transcripten waren gelijk in de twee armen na 8 weken.
Zoals verwacht op basis van de onderzoeksopzet werd geen verschil waargenomen in remissieduur, ziektevrije overleving of algehele overleving, hoewel patiënten met een complete moleculaire respons die minimale residuele ziekte hadden, een betere uitkomst hadden in termen van remissieduur (p=0,01) en ziektevrije overleving (p=0,02).
De resultaten die zijn waargenomen in een groep van 211 nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL patiënten in vier ongecontroleerde klinische onderzoeken (AAU02, ADE04, AJP01 en AUS01) zijn consistent met de hierboven beschreven resultaten.
Imatinib in combinatie met chemotherapie-inductie (zie Tabel 5) resulteerde in een complete hematologische respons van 93% (147 van 158 evalueerbare patiënten) en in een belangrijke cytogenetische respons van 90% (19 van 21 evalueerbare patiënten).
De complete moleculaire respons was 48% (49 van 102 evalueerbare patiënten).
In twee onderzoeken (AJP01 en AUS01) waren ziektevrije overleving (DFS) en algehele overleving (OS) steeds langer dan 1 jaar en ze waren superieur ten opzichte van historische controles (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001).
Tabel 5
Chemotherapie gebruikt in combinatie met imatinib
Onderzoek Voorfase
ADE10 DEX 10 mg/ m2 oraal, dag 1-5; CP 200 mg/ m2 i. v., dag 3, 4, 5; MTX 12 mg intrathecaal, dag 1
Remissie-inductie
DEX 10 mg/ m2 oraal, dag 6-7, 13-16; VCR 1 mg i. v., daf 7, 14; IDA 8 mg/ m2 i. v.
(0,5 uur), dag 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/ m2 i. v. (1 uur) dag 1; Ara-C 60 mg/ m2 i. v., dag 22-25, 29-32
Consolidatietherapie I, III, V
MTX 500 mg/ m2 i. v.
(24 uur), dag 1, 15; 6-MP 25 mg/ m2 oraal, dag 1-20
Consolidatietherapie II, IV Onderzoek AAU02
Ara-C 75 mg/ m2 i. v.
(1 uur), dag 1-5; VM26 60 mg/ m2 i. v.
(1 uur), dag 1-5
Inductietherapie (de Daunorubicine 30 mg/ m2 i. v., dag 1-3, 15-16; VCR 2 mg totale dosis i. v.,
novo Ph+ ALL)
dag 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/ m2 i. v., dag 1, 8; prednison 60 mg/ m2 oraal, dag 1-7, 15-21; IDA 9 mg/ m2 oraal, dag 1-28; MTX 15 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22; methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22
Consolidatie (de novo Ph+ ALL) Onderzoek ADE04
Ara-C 1.000 mg/ m2/ 12 h i. v. (3 uur), daf 1-4; mitoxantron 10 mg/ m2 i. v. dag 3-5; MTX 15 mg intrathecaal, dag 1; methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1
Voorfase
DEX 10 mg/ m2 oraal, dag 1-5; CP 200 mg/ m2 i. v., dag 3-5; MTX 15 mg intrathecaal, dag 1
Inductietherapie I
DEX 10 mg/ m2 oraal, dag 1-5; VCR 2 mg i. v., dag 6, 13, 20;
97 daunorubicine 45 mg/ m2 i. v., dag 6-7, 13-14
Inductietherapie II
CP 1 g/ m2 i. v.
(1 uur), dag 26, 46; Ara-C 75 mg/ m2 i. v.
(1 uur), dag 28- 31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/ m2 oral, dag 26-46
Consolidatietherapie Onderzoek AJP01
DEX 10 mg/ m2 oral, days 1-5; vindesine 3 mg/ m2 i. v., day 1; MTX 1.5 g/ m2 i. v.
(24 h), day 1; etoposide 250 mg/ m2 i. v.
(1 h) days 4-5; Ara- C 2x 2 g/ m2 i. v.
(3 h, q 12 h), day 5
Inductietherapie
CP 1,2 g/ m2 i. v.
(3 uur), dag 1; daunorubicine 60 mg/ m2 i. v.
(1 uur), dag 1-3; vincristine 1,3 mg/ m2 i. v., dag 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/ m2/ dag oraal
Consolidatietherapie
Alternerende chemotherapie cyclus: hoge dosis chemotherapie met MTX 1 g/ m2 i. v.
(24 uur), dag 1, en Ara-C 2 g/ m2 i. v.
(elke 12 uur), dag 2-3, gedurende 4 cycli
Onderhoud Onderzoek AUS01
VCR 1,3 g/ m2 i. v., dag 1; prednisolon 60 mg/ m2 oraal, dag 1-5
Inductie-consolidatie therapie
Hyper-CVAD regime:
CP 300 mg/ m2 i. v.
(3 uur, elke 12 uur), dag 1-3; vincristine 2 mg i. v., dag 4, 11; doxorubicine 50 mg/ m2 i. v.
(24 uur), dag 4; DEX 40 mg/ dag op dag 1-4 en 11-14, afgewisseld met MTX 1 g/ m2 i. v.
(24 uur), dag 1, Ara-C 1 g/ m2 i. v.
(2 uur, elke 12 uur), dag 2-3 (totaal van 8 cycli)
Onderhoud
VCR 2 mg i. v. maandelijks gedurende 13 maanden; prednisolon 200 mg oraal, 5 dagen per maand gedurende 13 maanden
Alle behandelingen omvatten toediening van steroïden voor CNS prophylaxe.
Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclofosfamide; DEX: dexamethason; MTX: methotrexaat; 6- MP:
6-mercaptopurine; VM26: teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i. v.: intraveneus
Recidiverende/ refractaire Ph+ ALL:
Wanneer imatinib werd gebruikt als enig middel bij patiënten met recidiverende/ refractaire Ph+ ALL, resulteerde dit bij 53 van 411 patiënten die evalueerbaar waren voor respons, in een hematologische respons van 30% (9% complete respons) en een belangrijke cytogenetische respons van 23%.
(Opgemerkt dient te worden dat 353 van de 411 patiënten waren behandeld in een â expanded accessâ programma zonder dat primaire responsgegevens waren verzameld).
De mediane tijd tot progressie in de algehele populatie van 411 patiënten met recidiverende / refractaire Ph+ ALL varieerde van 2,6 tot 3,1 maanden, en de mediane algehele overleving in de 401 evalueerbare patiënten varieerde van 4,9 tot 9 maanden.
De gegevens waren vergelijkbaar wanneer een heranalyse werd uitgevoerd waarin alleen patiënten van 55 jaar of ouder werden opgenomen.
Klinische onderzoeken bij MDS/ MPD Ervaring met Glivec bij deze indicatie is zeer beperkt en is gebaseerd op hematologische en cytogenetische responscijfers.
Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of toegenomen overleving aantonen.
Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (onderzoek B2225) werd uitgevoerd, waarin Glivec werd onderzocht bij verschillende patiëntenpopulaties die leden aan levensbedreigende ziekten, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases.
Dit onderzoek omvatte 7 patiënten met MDS/ MPD, die werden behandeld met 400 mg Glivec per dag.
Drie patiënten hadden een complete hematologische respons (CHR) en één patient had een partiële hematologische respons (PHR).
Ten tijde van de oorspronkelijke analyse ontwikkelden drie van de vier patiënten met gedetecteerde PDGFR gen herschikkingen een hematologische respons (2 CHR en 1 PHR).
De leeftijd van deze patiënten varieerde van 20 tot 72 jaar.
Bovendien werden nog eens 24 patiënten met MDS/ MPD vermeld in 13 publicaties.
21 patiënten werden behandeld met 400 mg Glivec per dag, terwijl de andere 3 patiënten lagere doses kregen.
Bij elf patiënten werd PDGFR gen herschikkingen gevonden, 9 van hen bereikten een CHR en 1 een PHR.
De leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 79 jaar.
In een recente publicatie wees de bijgewerkte informatie van 6 van deze 11 patiënten uit dat al deze patiënten in cytogenetische remissie bleven (bereik 32-38 maanden).
In dezelfde publicatie werden langetermijn follow-up gegevens van 12 MDS/ MPD patiënten met PDGFR 98 gen herschikkingen gemeld (5 patiënten van onderzoek B2225).
Deze patiënten kregen Glivec gedurende een mediaan van 47 maanden (bereik 24 dagen â 60 maanden).
Bij 6 van deze patiënten is de follow-up nu langer dan 4 jaar.
Elf patiënten bereikten snel CHR; bij tien was sprake van complete verdwijning van cytogenetische afwijkingen en een verlaging of verdwijning van fusietranscripten zoals gemeten met RT-PCR.
De hematologische en cytogenetische responsen bleven gehandhaafd gedurende een mediaan van 49 maanden (bereik 16-60) respectievelijk 47 maanden (bereik 16-59).
De algehele overleving is 65 maanden sinds de diagnose (bereik 25-234).
Glivectoediening aan patiënten zonder de genetische translocatie resulteerde in het algemeen niet in een verbetering.
Klinische onderzoeken bij HES/ CEL Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (onderzoek B2225) werd uitgevoerd waarin Glivec werd getest bij verschillende patiëntenpopulaties die leden aan levensbedreigende ziekten, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases.
In deze studie werden 14 patiënten met HES/ CEL behandeld met 100 mg tot 1.000 mg Glivec per dag.
Nog eens 162 patiënten met HES/ CEL, vermeld in 35 gepubliceerde case reports en case series, kregen Glivec met een dosis van 75 mg tot 800 mg per dag.
Cytogenetische afwijkingen werden beoordeeld bij 117 van de totale populatie van 176 patiënten.
Bij 61 van deze 117 patiënten werd FIP1L1-PDGFRα fusie kinase vastgesteld.
Al deze patiënten met FIP1L1-PDGFRα fusie kinase bereikten een complete hematologische respons.
Het FIP1L1-PDGFRα fusie kinase was of negatief of onbekend bij 115 patiënten, van wie 62 (54%) een complete (n=46) of een partiële (n=16) hematologische respons bereikten. Noge eens vier HES patiënten in andere 3 gepubliceerde rapporten bleken FIP1L1- PDGFRα -positief te zijn.
Alle 65 FIP1L1-PDGFRα fusie kinase positieve patiënten bereikten een CHR die maanden aanhield (bereik van 1+ tot 44+ maanden geschrapt ten tijde van de rapportage).
Zoals vermeld in een recente publicatie bereikten 21 van deze 65 patiënten ook complete moleculaire remissie met een mediane follow-up van 28 maanden (bereik 13-67 maanden).
De leeftijd van deze patiënten varieerden van 25 tot 72 jaar.
Bovendien werden verbeteringen in symptomatologie en andere orgaandysfunctie afwijkingen gemeld in de case reports door de onderzoekers.
Verbeteringen werden gemeld in de volgende orgaanstelsels: hart, zenuwstelsel, huid/ onderhuid, ademhalingsstel- sel/ borstkas/ mediastinum, skeletspier/ bindweefsel/ bloedvat, en maagdarmstelsel.
Klinische onderzoeken bij GIST Eén fase II open-label, gerandomiseerd, ongecontroleerd multinationaal onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met niet-reseceerbare of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumoren (GIST).
In dit onderzoek werden 147 patiënten opgenomen en gerandomiseerd op ofwel 400 mg ofwel 600 mg oraal éénmaal per dag, tot 36 maanden.
Deze patiënten varieerden in leeftijd van 18 tot 83 jaar en hadden een pathologische diagnose van Kit-positieve maligne GIST die niet-reseceerbaar en/ of gemetastaseerd was.
Er werd routinematig immunohistochemie uitgevoerd met Kit antilichaam (A- 4502, konijn polyclonaal antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) volgens analyse met een avidine-biotine-peroxidase complex methode na antigen herstel.
Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve responscijfers.
Tumoren moesten meetbaar zijn op tenminste in één plaats van de ziekte, en respons werd gedefinieerd op basis van de criteria van de Southwestern Oncology Group (SWOG).
De resultaten zijn weergegeven in Tabel 6.
Tabel 6
Beste tumorrespons in onderzoek STIB2222 (GIST)
Alle doses (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74)
Beste respons Complete respons
n (%) 1 (0,7)
Partiële respons Stabiele ziekte Progressieve ziekte Niet evalueerbaar Onbekend
98 (66,7) 23 (15,6) 18 (12,2) 5 (3,4) 2 (1,4)
99 Er waren geen verschillen in responscijfers tussen de twee doseringsgroepen.
Een significant aantal patiënten bij wie de ziekte stabiel was op het moment van de interim analyse, bereikte een partiële respons met langere behandeling (mediane follow-up 31 maanden).
Mediane tijd tot respons was 13 weken (95% CI 12â 23).
Mediane tijd tot therapiefalen in responders was 122 weken (95% CI 106â 147), terwijl dit in de gehele onderzoekspopulatie 84 weken (95% CI 71â 109) bedroeg.
De mediane algemene overleving is niet bereikt.
De Kaplan-Meier schatting voor overleving na 36 maanden follow-up is 68%.
In twee klinische onderzoeken (onderzoek B2222 en een intergroeponderzoek S0033) werd de dagelijkse dosis Glivec verhoogd tot 800 mg bij patiënten die progressie vertoonden op een lagere dagelijkse dosis van 400 mg of 600 mg.
De dagelijkse dosis werd verhoogd tot 800 mg bij in totaal 103 patiënten; 6 patiënten bereikten een partiële respons en 21 stabilisatie van hun ziekte na dosisverhoging voor een algemeen klinisch voordeel van 26%.
Uit de beschikbare veiligheidsgegevens blijkt het verhogen van de dosis tot 800 mg per dag bij patiënten die progressie vertonen op de lagere doses van 400 mg of 600 mg het veiligheidsprofiel van Glivec niet te beïnvloeden.
Klinische onderzoeken bij DFSP Eén fase II, open label, multicenter, klinisch onderzoek (onderzoek B2225) werd uitgevoerd met 12 patiënten met DFSP die werden behandeld met 800 mg Glivec per dag.
De leeftijd van de DFSP patiënten varieerde van 23 tot 75 jaar; DFSP was gemetastaseerd, lokaal recidiverend na initiële resectieve chirurgie en ongeschikt geacht voor verdere resectieve ingreep op het moment van deelname aan het onderzoek.
Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve responscijfers.
9 van de 12 geïncludeerde patiënten toonden een respons, 1 een complete en 8 een partiële.
3 van de partiële responders werden vervolgens ziektevrij door middel van chirurgie.
De mediane behandelingsduur in onderzoek B2225 was 6,2 maanden, met een maximale duur van 24,3 maanden.
Nog eens 6 DFSP patiënten die werden behandeld met Glivec werden in 5 gepubliceerde case reports gemeld, hun leeftijd varieerde van 18 maanden tot 49 jaar.
De volwassen patiënten die werden gemeld in de gepubliceerde literatuur waren behandeld met 400 mg (4 gevallen) of 800 mg (1 geval) Glivec per dag.
Kinderen kregen 400 mg/ m2/ dag, welke dosering vervolgens werd verhoogd tot 520 mg/ m2/ dag.
5 patiënten vertoonden een respons, 3 compleet en 2 partieel.
De mediane behandelingsduur in de gepubliceerde literatuur varieerde tussen 4 weken en meer dan 20 maanden.
De translocatie t(17:22)[(q22: q13)], of het genproduct ervan, was aanwezig in bijna alle responders op Glivecbehandeling.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek van Glivec De farmacokinetiek van Glivec is geëvalueerd over een doseringsinterval van 25 tot 1.000 mg.
Plasma farmacokinetische profielen werden geanalyseerd op dag 1 en op dag 7 of dag 28; op dat moment hadden de plasma concentraties de steady state bereikt.
Absorptie De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid voor imatinib is 98%.
Er was een hoge interpatiënt variabiliteit in imatinib plasma AUC waarden na een orale dosis.
Wanneer het middel werd gegeven met een vetrijke maaltijd was de absorptie van imatinib minimaal verminderd (11% verlaging van de Cmax en een verlenging van de tmax met 1,5 uur), met een kleine reductie van de AUC (7,4%) vergeleken met omstandigheden van vasten.
Het effect van voorafgaande gastro-intestinale chirurgie op de geneesmiddelabsorptie is niet bestudeerd.
Distributie Bij klinische relevante concentraties van imatinib bedroeg de plasma eiwit binding ongeveer 95%, op basis van in vitro experimenten, grotendeels aan albumine en alfa-zure-glycoproteïne, met slechts weinig binding aan lipoproteïne.
Metabolisme De belangrijkste metaboliet in de bloedcirculatie bij de mens is het N-gedemethyleerd piperazine derivaat, dat in vitro een vergelijkbare potentie laat zien als de moederverbinding.
De plasma AUC
100 van deze metaboliet was slechts 16% van de AUC van imatinib.
De plasma eiwitbinding van de N- gedemethyleerde metaboliet is vergelijkbaar met die van de moederverbinding.
Imatinib en de N-demethyl metaboliet zijn samen verantwoordelijk voor ongeveer 65% van de circulerende radioactiviteit (AUC (0-48h)).
De overblijvende circulerende radioactiviteit bestaat uit een aantal minder belangrijke metabolieten.
De in vitro resultaten tonen aan dat CYP3A4 het belangrijkste humane P450 enzym is dat de biotransformatie van imatinib katalyseert.
Van een reeks van potentiële co-medicaties (paracetamol, aciclovir, allopurinol, amfotericine, cytarabine, erythromycine, fluconazol, hydroxyurea, norfloxacine, penicilline V) toonden alleen erythromycine (IC50 50 µM) en fluconazol (IC50 118 µM) een inhibitie op het metabolisme van imatinib, die een klinische betekenis kan hebben.
Imatinib toonde in vitro aan een competitieve inhibitor te zijn voor markersubstraten voor CYP2C9, CYP2D6 en CYP3A4/ 5.
Ki waarden in humane levermicrosomen waren respectievelijk 27, 7,5 en 7,9 µmol/ l.
Maximale plasmaconcentraties van imatinib in patiënten zijn 2â 4 µmol/ l, bijgevolg is een inhibitie mogelijk van het CYP2D6- en/ of CYP3A4/ 5-gemedieerd metabolisme van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Imatinib interfereerde niet met de biotransformatie van 5-fluorouracil, maar het inhibeerde het metabolisme van paclitaxel als gevolg van een competitieve inhibitie van CYP2C8 (Ki = 34,7 µM).
Deze Ki waarde is veel hoger dan de verwachte plasmawaarden van imatinib bij patiënten, bijgevolg is er geen interactie te verwachten bij de gelijktijdige toediening van ofwel 5- fluorouracil of paclitaxel en imatinib.
Eliminatie Gebaseerd op de recuperatie van de verbinding(en) na een orale dosis van 14C-gemerkt imatinib, werd ongeveer 81% van de dosis binnen 7 dagen teruggevonden in de faeces (68% van de dosis) en de urine (13% van de dosis).
Ongewijzigd imatinib was verantwoordelijk voor 25% van de dosis (5% urine, 20% faeces), de rest zijnde metabolieten.
Plasma farmacokinetiek Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers was de t½ ongeveer 18 uur, wat er op wijst dat eenmaal daagse dosering geschikt is.
De verhoging van de gemiddelde AUC met verhoging van de dosis was lineair en dosis-proportioneel binnen het doseringsinterval van 25â 1.000 mg imatinib na orale toediening.
Er was geen verandering in de kinetiek van imatinib na herhaalde dosering, en de accumulatie bedroeg 1,5- tot 2,5-maal bij steady state bij een dosering van éénmaal daags.
Farmacokinetiek bij GIST-patiënten Bij GIST-patiënten was de steady state blootstelling 1,5-maal hoger dan deze waargenomen voor CML patiënten bij dezelfde dosis (400 mg dagelijks).
Gebaseerd op een preliminaire populatie- farmacokinetische analyse bij GIST-patiënten, waren er drie variabelen (albumine, WBC en bilirubine) waarvoor een statistisch significant verband werd gevonden met de imatinib farmacokinetiek.
Verlaagde albumine waarden veroorzaakten een verminderde klaring (CL/ f); en hogere WBC waarden leidden tot een vermindering van CL/ f.
Nochtans, deze verbanden zijn niet voldoende uitgesproken om een dosisaanpassing te rechtvaardigen.
In deze patiëntenpopulatie, zou de aanwezigheid van levermetastasen mogelijk kunnen leiden tot leverinsufficiëntie en gereduceerd metabolisme.
Populatie farmacokinetiek Gebaseerd op analyse van de populatie farmacokinetiek bij CML patiënten, was er een klein effect van de leeftijd op het distributievolume (12% verhoging bij patiënten > 65 jaar).
Dit verschil wordt niet als klinisch significant gezien.
Het effect van het lichaamsgewicht op de klaring van imatinib is zodanig dat voor een patiënt, die 50 kg weegt, verwacht wordt dat de gemiddelde klaring 8,5 liter per uur bedraagt, terwijl voor een patiënt, die 100 kg weegt, de klaring zal stijgen tot 11,8 liter per uur.
Deze verschillen worden niet als voldoende beschouwd om een dosis aanpassing op basis van kg lichaamsgewicht te rechtvaardigen.
Er is geen invloed van het geslacht op de kinetiek van imatinib.
Farmacokinetiek bij kinderen
101 Zoals bij volwassen patiënten, werd imatinib snel geabsorbeerd na orale toediening bij pediatrische patiënten in fase I- en fase II-onderzoeken.
Met een dosering bij kinderen van 260 en 340 mg/ m2/ dag werd een gelijkwaardige blootstelling bereikt als met respectievelijk 400 en 600 mg bij volwassen patiënten.
Uit de vergelijking van de AUC(0-24) op dag 8 en dag 1 bij het doseringsniveau van 340 mg/ m2/ dag bleek een 1,7-voudige geneesmiddelenaccumulatie na herhaalde éénmaal daagse toedieningen.
Aantasting van orgaanfuncties Imatinib en zijn metabolieten worden niet in significante mate via de nier uitgescheiden.
Patiënten met milde en matige nierfunctiestoornissen blijken een hogere plasmablootstelling te hebben dan patiënten met een normale nierfunctie.
De toename is ongeveer 1,5- tot 2-voudig, overeenkomend met een 1,5- voudige verhoging van plasma AGP, waaraan imatinib sterk bindt.
De klaring van het vrije geneesmiddel imatinib is waarschijnlijk vergelijkbaar bij patiënten met nierfunctiestoornissen en patiënten met een normale nierfunctie, aangezien de renale uitscheiding slechts een geringe eliminatieroute voor imatinib vertegenwoordigt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Hoewel de resultaten van farmacokinetische analyses hebben aangetoond dat er aanzienlijke interindividuele variatie is, nam de gemiddelde blootstelling aan imatinib niet toe bij patiënten met verschillende gradaties van leverfunctiestoornissen vergeleken met patiënten met normale leverfunctie (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het preklinisch veiligheidsprofiel van imatinib werd bepaald bij ratten, honden, apen en konijnen.
Toxiciteitsonderzoeken met meervoudige doses toonden lichte tot matige hematologische wijzigingen bij ratten, honden en apen, gepaard gaand met veranderingen in het beenmerg bij ratten en honden.
De lever was een doelorgaan bij ratten en honden.
Bij beide species werden milde tot matige stijgingen van de transaminasen en lichte dalingen van cholesterol, triglyceriden, totaal proteïne en albuminespiegels waargenomen.
Er werden geen histopathologische wijzigingen gezien in de lever van de rat.
Er werd een ernstige levertoxiciteit waargenomen bij honden, die gedurende 2 weken behandeld werden, met verhoogde leverenzymen, hepatocellulaire necrose, necrose van de galgangen en galganghyperplasie.
Renale toxiciteit werd waargenomen bij apen die behandeld werden gedurende 2 weken, met focale mineralisatie en dilatatie van de renale tubulus en tubulaire nefrose.
Bij verschillende van deze dieren werden verhoogde â blood urea nitrogenâ (BUN) en creatinine waargenomen.
Bij ratten werd hyperplasie van het transitionaal epitheel in de renale papillen en in de urineblaas waargenomen bij doses van meer dan 6 mg/ kg in het 13-weken durende onderzoek, zonder wijzigingen in serum- of urineparameters.
Een verhoogd aantal van opportunistische infecties werd waargenomen bij chronische imatinib behandeling.
In een 39-weken durend apenonderzoek, werd er geen â NOAELâ (â no observed adverse effect levelâ) vastgesteld bij de laagste dosis van 15 mg/ kg, ongeveer één-derde van de humane maximumdosis van 800 mg gebaseerd op het lichaamsoppervlak.
Behandeling van deze dieren resulteerde in een verslechtering van normaal onderdrukte malaria infecties.
Imatinib werd niet als genotoxisch beschouwd wanneer het getest werd in een in vitro bacteriële celtest (Ames test), een in vitro zoogdierenceltest (muislymfoma) en in een in vivo rat micronucleus test.
Positief genotoxische effecten werden verkregen met imatinib in een in vitro zoogdierceltest (Chinees hamsterovarium) voor clastogeniciteit (chromosoomafwijking) in de aanwezigheid van metabole activatie.
Twee intermediaire producten van het productieproces, die ook aanwezig zijn in het eindproduct zijn positief voor mutagenese in de Ames test.
Eén van deze intermediaire producten was ook positief in de muislymfoma test.
In een fertiliteitsonderzoek, waarbij mannelijke ratten gedurende 70 dagen vóór paring gedoseerd
102 werden, was het gewicht van testikels en epididymis en het percentage beweeglijk sperma verminderd bij 60 mg/ kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/ dag, gebaseerd op het lichaamsoppervlak.
Dit werd niet waargenomen bij doses ⤠20 mg/ kg.
Een lichte tot matige reductie in de spermatogenese werd ook waargenomen bij de hond bij orale doses > 30 mg/ kg.
Wanneer vrouwelijke ratten werden gedoseerd 14 dagen voor paring en verder tot dag 6 van de dracht, was er geen effect op de paring, noch op het aantal zwangere wijfjes.
Bij een dosis van 60 mg/ kg, vertoonden vrouwelijke ratten een opmerkelijk post-implantatie foetaal verlies en een gereduceerd aantal levende foetussen.
Dit werd niet waargenomen bij doses ⤠20 mg/ kg.
In een orale pre- en postnatale ontwikkelingsonderzoek bij ratten, werd rode vaginale vloed opgemerkt in de 45 mg/ kg/ dag groep op ofwel dag 14 of dag 15 van de dracht.
Bij dezelfde dosis was zowel het aantal doodgeboren jongen als het aantal dat stierf tussen postpartum dagen 0 en 4 verhoogd.
In de F1 nakomelingen, waren bij hetzelfde dosisniveau de gemiddelde lichaamsgewichten gereduceerd vanaf de geboorte tot het moment dat ze gedood werden en het aantal jongen dat het criterium voor preputiale scheiding haalde was licht verlaagd.
F1 fertiliteit was niet beïnvloed, terwijl er een verhoogd aantal resorpties en een verlaagd aantal levensvatbare foetussen werd waargenomen bij 45 mg/ kg/ dag.
De â no observed effect levelâ (â NOELâ) voor zowel de moederdieren als de F1 generatie was 15 mg/ kg/ dag (één vierde van de maximum humane dosis van 800 mg).
Imatinib was teratogeen bij ratten indien toegediend tijdens de organogenese in doses ⥠100 mg/ kg, ongeveer gelijk aan de maximum klinische dosis van 800 mg/ dag, gebaseerd op het lichaamsoppervlak.
Teratogene effecten omvatten exencefalie of encefalocele, afwezige/ gereduceerde frontale en afwezige pariëtale botten.
Deze effecten werden niet waargenomen bij doses ⤠30 mg/ kg.
In de 2-jaars carcinogeniteitsonderzoek bij ratten resulteerde de toediening van 15, 30 en 60 mg/ kg/ dag imatinib in een statistisch significante reductie van de levensduur van mannetjes bij 60 mg/ kg/ dag en vrouwtjes bij ⥠30 mg/ kg/ dag.
Histopathologisch onderzoek van dode dieren lieten cardiomyopathie (beide geslachten), chronische progressieve nefropathie (vrouwtjes), en preputiale klierpapillomen zien als belangrijkste oorzaken van dood of redenen voor het doden van de dieren.
Doelorganen voor neoplastische veranderingen waren de nieren, urineblaas, urethra, preputiale en clitorale klier, dunne darm, bijschildklieren, bijnieren en non-glandulaire maag.
Papillomen/ carcinomen van de preputiale/ clitorale klier werden waargenomen vanaf 30 mg/ kg/ dag, wat ongeveer 0,5 of 0,3 keer de humane dagelijkse blootstelling vertegenwoordigt (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk 400 mg/ dag of 800 mg/ dag, en 0,4 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen (gebaseerd op AUC) bij 340 mg/ m2/ dag.
De â no observed effects levelâ (â NOELâ) was 15 mg/ kg/ dag.
Nieradenomen/ carcinomen, urineblaas en urethra papillomen, adenocarcinomen van de dunne darm, bijschildklieradenomen, benigne en maligne medullaire tumoren van de bijnieren en papillomen/ carcinomen van de non-glandulaire maag werden waargenomen bij 60 mg/ kg/ dag, wat ongeveer 1,7 of 1 keer de humane dagelijkse blootstelling vertegenwoordigt (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk 400 mg/ dag of 800 mg/ dag en 1,2 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen bij 340 mg/ m2/ dag.
De â no observed effects levelâ (â NOELâ) was 30 mg/ kg/ dag.
Het mechanisme en de relevantie van deze bevindingen in de carcinogeniciteitsonderzoek bij de rat zijn nog niet opgehelderd voor de mens.
Niet-neoplastische lesies die niet waren geïdentificeerd in eerdere preklinische onderzoeken, waren het cardiovasculair systeem, pancreas, endocriene organen en tanden.
De belangrijkste veranderingen waren cardiale hypertrofie en dilatatie, met tekenen van cardiale insufficiëntie tot gevolg bij sommige dieren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
103 Tablet kern:
Microkristallijne cellulose Crospovidon Hypromellose Magnesiumstearaat Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Tablet omhulling:
Rood ijzeroxide (E172) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol Talk Hypromellose
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVDC/ alu blisterverpakkingen
Verpakkingen bevatten 10, 30 of 90 filmomhulde tabletten.
Niet alle verpakkingsgroottes hoeven in de handel gebracht te zijn.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB VERENIGD KONINKRIJK
104 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 198/ 009 EU/ 1/ 01/ 198/ 010 EU/ 1/ 01/ 198/ 013
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
11.11.2003 Datum van eerste hernieuwing:
07.11.2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
105 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
106 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25, D-90429 Neurenberg Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal de jaarlijkse indiening van PSURs voortzetten tenzij op andere wijze verzocht door de CHMP.
107 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
108 A.
ETIKETTERING
109 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 50 mg harde capsules Imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 50 mg imatinib (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik enkel zoals aangewezen door een arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
110 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB VERENIGD KONINKRIJK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 198/ 001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Glivec 50 mg
111 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 50 mg capsules Imatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
112 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 100 mg harde capsules Imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
24 harde capsules 48 harde capsules 96 harde capsules 120 harde capsules 180 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik enkel zoals aangewezen door een arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen vocht.
113 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB VERENIGD KONINKRIJK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 198/ 002 EU/ 1/ 01/ 198/ 003 EU/ 1/ 01/ 198/ 004 EU/ 1/ 01/ 198/ 005 EU/ 1/ 01/ 198/ 006
24 capsules 48 capsules 96 capsules 120 capsules 180 capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Glivec 100 mg
114 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 100 mg capsules Imatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
115 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten Imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik enkel zoals aangewezen door een arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen vocht.
116 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB VERENIGD KONINKRIJK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 198/ 007 EU/ 1/ 01/ 198/ 008 EU/ 1/ 01/ 198/ 011 EU/ 1/ 01/ 198/ 012
20 tabletten 60 tabletten 120 tabletten 180 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Glivec 100 mg
117 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 100 mg tabletten Imatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
118 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten Imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik enkel zoals aangewezen door een arts.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen vocht.
119 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB VERENIGD KONINKRIJK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 01/ 198/ 009 EU/ 1/ 01/ 198/ 010 EU/ 1/ 01/ 198/ 013
10 tabletten 30 tabletten 90 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Glivec 400 mg
120 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glivec 400 mg tabletten Imatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
121 B.
BIJSLUITER
122 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Glivec 50 mg harde capsules Imatinib
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Glivec en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Glivec inneemt 3.
Hoe wordt Glivec ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Glivec 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GLIVEC EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Glivec is een behandeling voor volwassenen en kinderen voor:
Chronische myeloïde leukemie (CML).
Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen.
Deze witte cellen helpen het lichaam gewoonlijk om infecties te bestrijden.
Chronische myeloïde leukemie is een vorm van leukemie waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd â myeloïdeâ cellen), ongecontroleerd gaan groeien.
Glivec is ook een behandeling voor volwassenen voor:
Philadelphia chromosoom positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph-positieve ALL).
Leukemie is een kanker van witte bloedcellen.
Deze witte bloedcellen helpen gewoonlijk het lichaam om infecties te bestrijden.
Acute lymfoblastaire leukemie is een vorm van leukemie waarbij bepaalde afwijkende witte bloedcellen (genaamd â lymfoblastenâ) ongecontroleerd gaan groeien.
Glivec remt de groei van deze cellen.
Myelodysplastische/ myeloproliferatieve ziekten (MDS/ MPD).
Dit is een groep van bloedziekten waarin sommige bloedcellen ongecontroleerd gaan groeien.
Glivec remt de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
Hypereosinofiel syndroom (HES) en/ of chronische eosinofiele leukemie (CEL).
Dit zijn bloedziekten waarbij sommige bloedcellen (genaamd â eosinofielenâ) ongecontroleerd gaan groeien.
Glivec remt de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
Gastro-intestinale stromale tumoren (GIST).
GIST is een kanker van de maag en darmen.
Het ontstaat door ongecontroleerde celgroei van de ondersteunende weefsels van deze organen.
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
DFSP is een kanker van het weefsel onder de huid, waarbij sommige cellen ongecontroleerd gaan groeien.
Glivec remt de groei van deze cellen.
Glivec werkt door het remmen van de groei van abnormale cellen in de ziektes hierboven vermeld.
Als u vragen heeft over hoe Glivec werkt of waarom dit geneesmiddel aan u werd voorgeschreven,
123 raadpleeg dan uw arts.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GLIVEC INNEEMT
Glivec wordt alleen aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met geneesmiddelen ter behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschillen zij van de algemene informatie opgenomen in deze bijsluiter.
Neem Glivec niet in:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor imatinib of voor één van de andere bestanddelen van
Glivec, die opgesomd zijn aan het einde (zie rubriek 6) van deze bijsluiter.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, vraag uw arts dan om advies.
Wees extra voorzichtig met Glivec:
- als u een probleem met uw lever, nieren of hart hebt of ooit gehad hebt.
- als u een behandeling met levothyroxine krijgt omdat uw schildklier is verwijderd.
Als één of meerdere van bovenstaande gevallen op u van toepassing is, vertel het uw arts dan voordat u Glivec gaat gebruiken.
Terwijl u Glivec neemt, kunt u ernstige vochtopstapeling krijgen.
Indien u snel in gewicht toeneemt, vertel het uw arts dan onmiddellijk.
Uw arts zal regelmatig uw toestand onderzoeken om te controleren of Glivec het gewenste effect heeft.
U zal ook regelmatig bloedtesten krijgen en gewogen worden terwijl u Glivec inneemt.
Glivec is een behandeling voor kinderen met CML.
Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML.
De ervaring bij kinderen met Ph-positieve ALL is beperkt.
Er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten met GIST.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen (bijvoorbeeld paracetamol) en voor kruidengeneesmiddelen (bijvoorbeeld Sint-Janskruid).
Bepaalde geneesmiddelen kunnen het effect van Glivec verstoren bij gelijktijdig gebruik.
Zij kunnen het effect van Glivec verminderen of vergroten met als resultaat een toename van bijwerkingen of het onwerkzaam maken van Glivec.
Glivec kan hetzelfde effect hebben op sommige andere geneesmiddelen.
Zwangerschap en borstvoeding Wanneer u zwanger bent of als u denkt dat u zwanger zou kunnen zijn, vertel het dan aan uw arts.
Glivec dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Uw arts zal met u de mogelijke risicoâ s van het innemen van Glivec tijdens de zwangerschap bespreken.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt aangeraden om effectieve contraceptie te gebruiken tijdens de behandeling.
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft.
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Glivec.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Indien u zich duizelig voelt of troebel ziet wanneer u Glivec gebruikt, rijd dan niet met een voertuig en gebruik geen machines tot u zich weer goed voelt.
124 3.
HOE WORDT GLIVEC INGENOMEN
Volg bij het gebruik van Glivec nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen Volwassenen:
Uw arts zal u vertellen hoeveel capsules van Glivec u moet innemen.
Indien u behandeld wordt voor CML, is de gebruikelijke startdosis:
- 400 mg eenmaal daags in te nemen als 4 capsules van 100 mg (of als 8 capsules van 50 mg),
- of 600 mg eenmaal daags in te nemen als 6 capsules van 100 mg (of als 12 capsules van 50 mg).
Indien u behandeld wordt voor GIST, is de startdosis 400 mg, eenmaal daags in te nemen als 4 capsules van 100 mg (of als 8 capsules van 50 mg).
Afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts een hogere of lagere dosis voorschrijven.
Als uw dagelijkse dosis 800 mg is, moet u â s morgens 4 capsules van 100 mg en â s avonds 4 capsules van 100 mg (of â s morgens 8 capsules van 50 mg en â s avonds 8 capsules van 50 mg) innemen.
Indien u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL, is de startdosis 600 mg, eenmaal daags in te nemen als 6 capsules van 100 mg (of als 12 capsules van 50 mg).
Indien u wordt behandeld voor MDS/ MPD, is de startdosis 400 mg, eenmaal daags in te nemen als 4 capsules van 100 mg (of als 8 capsules van 50 mg).
Indien u wordt behandeld voor HES/ CEL is de startdosis 100 mg, eenmaal daags in te nemen als 1 capsule van 100 mg (of als 2 capsules van 50 mg).
Uw arts kan besluiten om de dosis te verhogen tot 400 mg, eenmaal daags in te nemen als 4 capsules van 100 mg (of als 8 capsules van 50 mg), afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert.
Indien u wordt behandeld voor DFSP, is de dosis 800 mg per dag, in te nemen als 4 capsules van 100 mg â s morgens en 4 capsules van 100 mg â s avonds (of als 8 capsules van 50 mg â s morgens en 8 capsules van 50 mg â s avonds).
Kinderen:
Uw arts zal u vertellen hoeveel capsules van Glivec u moet geven aan uw kind.
De hoeveelheid Glivec die u moet geven zal afhangen van de gesteldheid van uw kind en van zijn of haar lichaamsgewicht en lengte.
De totale dagelijkse dosis bij kinderen mag niet meer zijn dan 800 mg, in te nemen als 8 capsules van 100 mg (of 16 capsules van 50 mg).
De behandeling kan aan uw kind gegeven worden als een eenmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse dosis opgesplitst worden in twee toedieningen (één â s morgens en één â s avonds).
Wanneer en hoe dient Glivec ingenomen te worden Neem Glivec in bij een maaltijd aangezien dit uw maag zal helpen beschermen.
Slik de capsules in hun geheel door met een groot glas water.
Open of plet de capsules niet, behalve wanneer u problemen heeft bij het inslikken (bv. kinderen).
De inhoud van de capsules kan dan opgelost worden in een glas niet-bruisend water of appelsap.
Indien u zwanger bent of zwanger kunt worden en indien u probeert de capsules te openen, dan moet u voorzichtig omgaan met de inhoud om contact met de huid/ het oog of inademing te vermijden.
Na het openen van de capsules moet u onmiddellijk uw handen wassen.
Hoe lang dient Glivec ingenomen te worden Neem Glivec dagelijks in totdat uw arts u vertelt er mee te stoppen.
Zorg ervoor dat u Glivec inneemt zolang als het voorgeschreven wordt.
125 Wat u moet doen als u meer van Glivec heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel capsules heeft ingenomen, spreek dan onmiddellijk met uw arts.
Het kan zijn dat u medische verzorging nodig heeft.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Glivec in te nemen Neem de gemiste dosis in zodra u zich dat herinnert op de dag dat u de dosis heeft gemist en ga verder met uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis op de volgende dag om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Glivec bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Deze zijn meestal mild tot matig.
Indien u één of meerdere bijwerkingen ervaart, vertel het uw arts dan onmiddellijk.
Sommige effecten kunnen ernstig zijn:
Deze bijwerkingen komen vaak of zeer vaak voor; zij kunnen 1 tot meer dan 10 op iedere 100 patiënten treffen: ⢠Snelle gewichtstoename.
Behandeling met Glivec kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt (vochtopstapeling). ⢠Tekenen van infectie, zoals koorts, ernstige rillingen, een pijnlijke keel of zweren in de mond.
Glivec kan het aantal witte bloedcellen in het bloed doen dalen, leidend tot een hogere gevoeligheid voor infectie. ⢠Onverwachte bloedingen of blauwe plekken ervaart, zonder dat er sprake is van letsel van enigerlei aard.
Deze bijwerkingen komen zeer zelden tot soms voor; zij kunnen tussen de 1 tot 100 patiënten op iedere 10.000 patiënten treffen: ⢠pijn op de borst, onregelmatige hartslag. ⢠hoest, moeilijke ademhaling of pijnlijke ademhaling. ⢠gevoel van lichtheid in het hoofd, duizeligheid of flauwvallen. ⢠misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine, geelkleuring van huid of ogen. ⢠huiduitslag, rode huid, blaren op de lippen, ogen, huid of mond, huidschilfering, koorts, verheven rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel. ⢠ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, stoelgang of urine, zwarte stoelgang. ⢠ernstig verminderde urineproductie, dorst. ⢠misselijkheid, diarree, braken, buikpijn of koorts (tekenen van chronische darmontstekingen). ⢠ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, bemoeilijkt spreken, plotseling bewustzijnsverlies (tekenen van zenuwstelselaandoening). ⢠bleke huid, moeheid, kortademigheid, donkere urine (tekenen van lage hoeveelheden rode bloedcellen). ⢠pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen. ⢠pijn in uw heupen of moeilijk lopen. ⢠gevoelloze of koude tenen en vingers (tekenen van Raynaud-fenomeen). ⢠acute huidontsteking veroorzaakt door infectie (tekenen van cellulitis). ⢠moeilijk horen. ⢠spierzwakte, spierspasmen, afwijkend hartritme (tekenen van verandering van kaliumbloedspiegel). ⢠blauwe plekken. ⢠maagpijn, misselijkheid.
Andere zeer vaak voorkomende effecten:
Deze kunnen voorkomen bij meer dan 10 per 100 personen
126 Hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree, verstoorde spijsvertering, huiduitslag, spierkrampen, pijn in de spieren en beenderen, en zwellingen (inclusief gezwollen ogen en enkels), gewrichtspijn, moeheid, gewichtstoename.
Als één of meerdere van bovenstaande effecten u ernstig beïnvloedt, vertel het dan aan uw arts.
Andere mogelijke bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij 1 tot 10 per 100 personen Anorexie, duizeligheid, slapeloosheid, conjunctivitis, verhoogde traanafscheiding, smaakstoornissen, neusbloedingen, buikpijn of â zwelling, flatulentie, constipatie, jeuk, abnormaal haarverlies of â vermindering, nachtzweten, zwakheid, stijfheid van de handen of voeten, maagzuur, wazig zicht, zweertjes in de mond, zwelling van de gewrichten en gewrichtspijn, gewichtsafname, droge mond, droge huid, droge ogen, verminderde gevoeligheid van de huid, opvliegers, rillingen.
Als één of meerdere van bovenstaande bijwerkingen u ernstig beïnvloedt, vertel het dan aan uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GLIVEC
⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠Gebruik niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos. ⢠Gebruik geen enkele verpakking, die beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont. ⢠Bewaren beneden 30°C. ⢠Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen vocht.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Glivec
- Het werkzaam bestanddeel is imatinibmesilaat.
- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, crospovidon, magnesiumstearaat en
watervrij colloïdaal siliciumdioxide.
De huls van de capsule is samengesteld uit gelatine, geel ijzeroxide (E172) en titaandioxide (E171).
De drukinkt is samengesteld uit rood ijzeroxide (E172), schellak en sojalecithine.
Hoe ziet Glivec er uit en wat is de inhoud van de verpakking Glivec 50 mg capsules zijn lichtgeel tot oranjegeel en gemerkt met â NVR SHâ.
Ze bevatten een wit tot geel poeder.
Ze worden geleverd in verpakkingen met 30 capsules.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Neurenberg Duitsland
127 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:
België/ Belgique/ Belgien Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/ Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s. r. o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/ S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B. V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A. E. B. E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S. A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S. A. S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S. p. A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/ Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï âη µηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
128 Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}
129 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Glivec 100 mg harde capsules Imatinib
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Glivec en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Glivec inneemt 3.
Hoe wordt Glivec ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Glivec 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GLIVEC EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Glivec is een behandeling voor volwassenen en kinderen voor:
Chronische myeloïde leukemie (CML).
Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen.
Deze witte cellen helpen het lichaam gewoonlijk om infecties te bestrijden.
Chronische myeloïde leukemie is een vorm van leukemie waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd â myeloïdeâ cellen), ongecontroleerd gaan groeien.
Glivec is ook een behandeling voor volwassenen voor:
Philadelphia chromosoom positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph-positieve ALL).
Leukemie is een kanker van witte bloedcellen.
Deze witte bloedcellen helpen gewoonlijk het lichaam om infecties te bestrijden.
Acute lymfoblastaire leukemie is een vorm van leukemie waarbij bepaalde afwijkende witte bloedcellen (genaamd â lymfoblastenâ) ongecontroleerd gaan groeien.
Glivec remt de groei van deze cellen.
Myelodysplastische/ myeloproliferatieve ziekten (MDS/ MPD).
Dit is een groep van bloedziekten waarin sommige bloedcellen ongecontroleerd gaan groeien.
Glivec remt de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
Hypereosinofiel syndroom (HES) en/ of chronische eosinofiele leukemie (CEL).
Dit zijn bloedziekten waarbij sommige bloedcellen (genaamd â eosinofielenâ) ongecontroleerd gaan groeien.
Glivec remt de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
Gastro-intestinale stromale tumoren (GIST).
GIST is een kanker van de maag en darmen.
Het ontstaat door ongecontroleerde celgroei van de ondersteunende weefsels van deze organen.
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
DFSP is een kanker van het weefsel onder de huid, waarbij sommige cellen ongecontroleerd gaan groeien.
Glivec remt de groei van deze cellen.
Glivec werkt door het remmen van de groei van abnormale cellen in de ziektes hierboven vermeld.
Als u vragen heeft over hoe Glivec werkt of waarom dit geneesmiddel aan u werd voorgeschreven,
130 raadpleeg dan uw arts.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GLIVEC INNEEMT
Glivec wordt alleen aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met geneesmiddelen ter behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschillen zij van de algemene informatie opgenomen in deze bijsluiter.
Neem Glivec niet in:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor imatinib of voor één van de andere bestanddelen van
Glivec, die opgesomd zijn aan het einde (zie rubriek 6) van deze bijsluiter.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, vraag uw arts dan om advies.
Wees extra voorzichtig met Glivec:
- als u een probleem met uw lever, nieren of hart hebt of ooit gehad hebt.
- als u een behandeling met levothyroxine krijgt omdat uw schildklier is verwijderd.
Als één of meerdere van bovenstaande gevallen op u van toepassing is, vertel het uw arts dan voordat u Glivec gaat gebruiken.
Terwijl u Glivec neemt, kunt u ernstige vochtopstapeling krijgen.
Indien u snel in gewicht toeneemt, vertel het uw arts dan onmiddellijk.
Uw arts zal regelmatig uw toestand onderzoeken om te controleren of Glivec het gewenste effect heeft.
U zal ook regelmatig bloedtesten krijgen en gewogen worden terwijl u Glivec inneemt.
Glivec is een behandeling voor kinderen met CML.
Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML.
De ervaring bij kinderen met Ph-positieve ALL is beperkt.
Er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten met GIST.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen (bijvoorbeeld paracetamol) en voor kruidengeneesmiddelen (bijvoorbeeld Sint-Janskruid).
Bepaalde geneesmiddelen kunnen het effect van Glivec verstoren bij gelijktijdig gebruik.
Zij kunnen het effect van Glivec verminderen of vergroten met als resultaat een toename van bijwerkingen of het onwerkzaam maken van Glivec.
Glivec kan hetzelfde effect hebben op sommige andere geneesmiddelen.
Zwangerschap en borstvoeding Wanneer u zwanger bent of als u denkt dat u zwanger zou kunnen zijn, vertel het dan aan uw arts.
Glivec dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Uw arts zal met u de mogelijke risicoâ s van het innemen van Glivec tijdens de zwangerschap bespreken.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt aangeraden om effectieve contraceptie te gebruiken tijdens de behandeling.
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft.
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Glivec.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Indien u zich duizelig voelt of troebel ziet wanneer u Glivec gebruikt, rijd dan niet met een voertuig en gebruik geen machines tot u zich weer goed voelt.
131 3.
HOE WORDT GLIVEC INGENOMEN
Volg bij het gebruik van Glivec nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen Volwassenen:
Uw arts zal u vertellen hoeveel capsules van Glivec u moet innemen.
Indien u behandeld wordt voor CML, is de gebruikelijke startdosis:
- 400 mg eenmaal daags in te nemen als 4 capsules van 100 mg (of als 8 capsules van 50 mg),
- of 600 mg eenmaal daags in te nemen als 6 capsules van 100 mg (of als 12 capsules van 50 mg).
Indien u behandeld wordt voor GIST, is de startdosis 400 mg, eenmaal daags in te nemen als 4 capsules van 100 mg (of als 8 capsules van 50 mg).
Afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts een hogere of lagere dosis voorschrijven.
Als uw dagelijkse dosis 800 mg is, moet u â s morgens 4 capsules van 100 mg en â s avonds 4 capsules van 100 mg (of â s morgens 8 capsules van 50 mg en â s avonds 8 capsules van 50 mg) innemen.
Indien u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL, is de startdosis 600 mg, eenmaal daags in te nemen als 6 capsules van 100 mg (of als 12 capsules van 50 mg).
Indien u wordt behandeld voor MDS/ MPD, is de startdosis 400 mg, eenmaal daags in te nemen als 4 capsules van 100 mg (of als 8 capsules van 50 mg).
Indien u wordt behandeld voor HES/ CEL is de startdosis 100 mg, eenmaal daags in te nemen als 1 capsule van 100 mg (of als 2 capsules van 50 mg).
Uw arts kan besluiten om de dosis te verhogen tot 400 mg, eenmaal daags in te nemen als 4 capsules van 100 mg (of als 8 capsules van 50 mg), afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert.
Indien u wordt behandeld voor DFSP, is de dosis 800 mg per dag, in te nemen als 4 capsules van 100 mg â s morgens en 4 capsules van 100 mg â s avonds (of als 8 capsules van 50 mg â s morgens en 8 capsules van 50 mg â s avonds).
Kinderen:
Uw arts zal u vertellen hoeveel capsules van Glivec u moet geven aan uw kind.
De hoeveelheid Glivec die u moet geven zal afhangen van de gesteldheid van uw kind en van zijn of haar lichaamsgewicht en lengte.
De totale dagelijkse dosis bij kinderen mag niet meer zijn dan 800 mg, in te nemen als 8 capsules van 100 mg (of 16 capsules van 50 mg).
De behandeling kan aan uw kind gegeven worden als een eenmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse dosis opgesplitst worden in twee toedieningen (één â s morgens en één â s avonds).
Wanneer en hoe dient Glivec ingenomen te worden Neem Glivec in bij een maaltijd aangezien dit uw maag zal helpen beschermen.
Slik de capsules in hun geheel door met een groot glas water.
Open of plet de capsules niet, behalve wanneer u problemen heeft bij het inslikken (bv. kinderen).
De inhoud van de capsules kan dan opgelost worden in een glas niet-bruisend water of appelsap.
Indien u zwanger bent of zwanger kunt worden en indien u probeert de capsules te openen, dan moet u voorzichtig omgaan met de inhoud om contact met de huid/ het oog of inademing te vermijden.
Na het openen van de capsules moet u onmiddellijk uw handen wassen.
Hoe lang dient Glivec ingenomen te worden Neem Glivec dagelijks in totdat uw arts u vertelt er mee te stoppen.
Zorg ervoor dat u Glivec inneemt zolang als het voorgeschreven wordt.
132 Wat u moet doen als u meer van Glivec heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel capsules heeft ingenomen, spreek dan onmiddellijk met uw arts.
Het kan zijn dat u medische verzorging nodig heeft.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Glivec in te nemen Neem de gemiste dosis in zodra u zich dat herinnert op de dag dat u de dosis heeft gemist en ga verder met uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis op de volgende dag om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Glivec bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Deze zijn meestal mild tot matig.
Indien u één of meerdere bijwerkingen ervaart, vertel het uw arts dan onmiddellijk.
Sommige effecten kunnen ernstig zijn:
Deze bijwerkingen komen vaak of zeer vaak voor; zij kunnen 1 tot meer dan 10 op iedere 100 patiënten treffen: ⢠Snelle gewichtstoename.
Behandeling met Glivec kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt (vochtopstapeling). ⢠Tekenen van infectie, zoals koorts, ernstige rillingen, een pijnlijke keel of zweren in de mond.
Glivec kan het aantal witte bloedcellen in het bloed doen dalen, leidend tot een hogere gevoeligheid voor infectie. ⢠Onverwachte bloedingen of blauwe plekken ervaart, zonder dat er sprake is van letsel van enigerlei aard.
Deze bijwerkingen komen zeer zelden tot soms voor; zij kunnen tussen de 1 tot 100 patiënten op iedere 10.000 patiënten treffen: ⢠pijn op de borst, onregelmatige hartslag. ⢠hoest, moeilijke ademhaling of pijnlijke ademhaling. ⢠gevoel van lichtheid in het hoofd, duizeligheid of flauwvallen. ⢠misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine, geelkleuring van huid of ogen. ⢠huiduitslag, rode huid, blaren op de lippen, ogen, huid of mond, huidschilfering, koorts, verheven rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel. ⢠ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, stoelgang of urine, zwarte stoelgang. ⢠ernstig verminderde urineproductie, dorst. ⢠misselijkheid, diarree, braken, buikpijn of koorts (tekenen van chronische darmontstekingen). ⢠ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, bemoeilijkt spreken, plotseling bewustzijnsverlies (tekenen van zenuwstelselaandoening). ⢠bleke huid, moeheid, kortademigheid, donkere urine (tekenen van lage hoeveelheden rode bloedcellen). ⢠pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen. ⢠pijn in uw heupen of moeilijk lopen. ⢠gevoelloze of koude tenen en vingers (tekenen van Raynaud-fenomeen). ⢠acute huidontsteking veroorzaakt door infectie (tekenen van cellulitis). ⢠moeilijk horen. ⢠spierzwakte, spierspasmen, afwijkend hartritme (tekenen van verandering van kaliumbloedspiegel). ⢠blauwe plekken. ⢠maagpijn, misselijkheid.
Andere zeer vaak voorkomende effecten:
Deze kunnen voorkomen bij meer dan 10 per 100 personen
133 Hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree, verstoorde spijsvertering, huiduitslag, spierkrampen, pijn in de spieren en beenderen, en zwellingen (inclusief gezwollen ogen en enkels), gewrichtspijn, moeheid, gewichtstoename.
Als één of meerdere van bovenstaande effecten u ernstig beïnvloedt, vertel het dan aan uw arts.
Andere mogelijke bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij 1 tot 10 per 100 personen Anorexie, duizeligheid, slapeloosheid, conjunctivitis, verhoogde traanafscheiding, smaakstoornissen, neusbloedingen, buikpijn of â zwelling, flatulentie, constipatie, jeuk, abnormaal haarverlies of â vermindering, nachtzweten, zwakheid, stijfheid van de handen of voeten, maagzuur, wazig zicht, zweertjes in de mond, zwelling van de gewrichten en gewrichtspijn, gewichtsafname, droge mond, droge huid, droge ogen, verminderde gevoeligheid van de huid, opvliegers, rillingen.
Als één of meerdere van bovenstaande bijwerkingen u ernstig beïnvloedt, vertel het dan aan uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GLIVEC
⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠Gebruik niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos. ⢠Gebruik geen enkele verpakking, die beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont. ⢠Bewaren beneden 30°C. ⢠Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen vocht.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Glivec
- Het werkzaam bestanddeel is imatinibmesilaat.
- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, crospovidon, magnesiumstearaat en
watervrij colloïdaal siliciumdioxide.
De huls van de capsule is samengesteld uit gelatine, rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172) en titaandioxide (E171).
De drukinkt is samengesteld uit rood ijzeroxide (E172), schellak en sojalecithine.
Hoe ziet Glivec er uit en wat is de inhoud van de verpakking Glivec 100 mg capsules zijn oranje tot grijsachtig-oranje en gemerkt â NVR SIâ.
Zij bevatten een wit tot geel poeder.
Ze worden geleverd in verpakkingen met 24, 48, 96, 120 of 180 capsules, maar deze zijn mogelijk niet allemaal beschikbaar in uw land.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Neurenberg Duitsland 134 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:
België/ Belgique/ Belgien Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/ Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s. r. o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/ S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B. V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A. E. B. E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S. A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S. A. S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S. p. A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/ Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï âη µηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
135 Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}
136 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Glivec 100 mg filmomhulde tabletten Imatinib
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Glivec en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Glivec inneemt 3.
Hoe wordt Glivec ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Glivec 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GLIVEC EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Glivec is een behandeling voor volwassenen en kinderen voor:
Chronische myeloïde leukemie (CML).
Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen.
Deze witte cellen helpen het lichaam gewoonlijk om infecties te bestrijden.
Chronische myeloïde leukemie is een vorm van leukemie waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd â myeloïdeâ cellen), ongecontroleerd gaan groeien.
Glivec is ook een behandeling voor volwassenen voor:
Philadelphia chromosoom positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph-positieve ALL).
Leukemie is een kanker van witte bloedcellen.
Deze witte bloedcellen helpen gewoonlijk het lichaam om infecties te bestrijden.
Acute lymfoblastaire leukemie is een vorm van leukemie waarbij bepaalde afwijkende witte bloedcellen (genaamd â lymfoblastenâ) ongecontroleerd gaan groeien.
Glivec remt de groei van deze cellen.
Myelodysplastische/ myeloproliferatieve ziekten (MDS/ MPD).
Dit is een groep van bloedziekten waarin sommige bloedcellen ongecontroleerd gaan groeien.
Glivec remt de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
Hypereosinofiel syndroom (HES) en/ of chronische eosinofiele leukemie (CEL).
Dit zijn bloedziekten waarbij sommige bloedcellen (genaamd â eosinofielenâ) ongecontroleerd gaan groeien.
Glivec remt de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
Gastro-intestinale stromale tumoren (GIST).
GIST is een kanker van de maag en darmen.
Het ontstaat door ongecontroleerde celgroei van de ondersteunende weefsels van deze organen.
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
DFSP is een kanker van het weefsel onder de huid, waarbij sommige cellen ongecontroleerd gaan groeien.
Glivec remt de groei van deze cellen.
Glivec werkt door het remmen van de groei van abnormale cellen in de ziektes hierboven vermeld.
Als u vragen heeft over hoe Glivec werkt of waarom dit geneesmiddel aan u werd voorgeschreven,
137 raadpleeg dan uw arts.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GLIVEC INNEEMT
Glivec wordt alleen aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met geneesmiddelen ter behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschillen zij van de algemene informatie opgenomen in deze bijsluiter.
Neem Glivec niet in:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor imatinib of voor één van de andere bestanddelen van
Glivec, die opgesomd zijn aan het einde (zie rubriek 6) van deze bijsluiter.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, vraag uw arts dan om advies.
Wees extra voorzichtig met Glivec:
- als u een probleem met uw lever, nieren of hart hebt of ooit gehad hebt.
- als u een behandeling met levothyroxine krijgt omdat uw schildklier is verwijderd.
Als één of meerdere van bovenstaande gevallen op u van toepassing is, vertel het uw arts dan voordat u Glivec gaat gebruiken.
Terwijl u Glivec neemt, kunt u ernstige vochtopstapeling krijgen.
Indien u snel in gewicht toeneemt, vertel het uw arts dan onmiddellijk.
Uw arts zal regelmatig uw toestand onderzoeken om te controleren of Glivec het gewenste effect heeft.
U zal ook regelmatig bloedtesten krijgen en gewogen worden terwijl u Glivec inneemt.
Glivec is een behandeling voor kinderen met CML.
Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML.
De ervaring bij kinderen met Ph-positieve ALL is beperkt.
Er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten met GIST.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen (bijvoorbeeld paracetamol) en voor kruidengeneesmiddelen (bijvoorbeeld Sint-Janskruid).
Bepaalde geneesmiddelen kunnen het effect van Glivec verstoren bij gelijktijdig gebruik.
Zij kunnen het effect van Glivec verminderen of vergroten met als resultaat een toename van bijwerkingen of het onwerkzaam maken van Glivec.
Glivec kan hetzelfde effect hebben op sommige andere geneesmiddelen.
Zwangerschap en borstvoeding Wanneer u zwanger bent of als u denkt dat u zwanger zou kunnen zijn, vertel het dan aan uw arts.
Glivec dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Uw arts zal met u de mogelijke risicoâ s van het innemen van Glivec tijdens de zwangerschap bespreken.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt aangeraden om effectieve contraceptie te gebruiken tijdens de behandeling.
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft.
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Glivec.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Indien u zich duizelig voelt of troebel ziet wanneer u Glivec gebruikt, rijd dan niet met een voertuig en gebruik geen machines tot u zich weer goed voelt.
138 3.
HOE WORDT GLIVEC INGENOMEN
Volg bij het gebruik van Glivec nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen Volwassenen:
Uw arts zal u vertellen hoeveel tabletten van Glivec u moet innemen.
Indien u behandeld wordt voor CML, is de gebruikelijke startdosis:
- 400 mg eenmaal daags in te nemen als 1 tablet van 400 mg,
- of 600 mg eenmaal daags in te nemen als 1 tablet van 400 mg plus 2 tabletten van 100 mg.
Indien u behandeld wordt voor GIST, is de startdosis 400 mg, eenmaal daags in te nemen als 1 tablet van 400 mg.
Afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts een hogere of lagere dosis voorschrijven.
Als uw dagelijkse dosis 800 mg is, moet u â s morgens 1 tablet van 400 mg en â s avonds een tweede tablet van 400 mg innemen.
Indien u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL, is de startdosis 600 mg, eenmaal daags in te nemen als 1 tablet van 400 mg plus 2 tabletten van 100 mg.
Indien u wordt behandeld voor MDS/ MPD, is de startdosis 400 mg, eenmaal daags in te nemen als 1 tablet van 400 mg.
Indien u wordt behandeld voor HES/ CEL, is de startdosis 100 mg, eenmaal daags in te nemen als 1 tablet van 100 mg.
Uw arts kan besluiten om de dosis te verhogen tot 400 mg, eenmaal daags in te nemen als 1 tablet van 400 mg, afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert.
Indien u wordt behandeld voor DFSP, is de dosis 800 mg per dag, in te nemen als 1 tablet van 400 mg â s morgens en een tweede tablet van 400 mg â s avonds.
Kinderen:
Uw arts zal u vertellen hoeveel tabletten van Glivec u moet geven aan uw kind.
De hoeveelheid Glivec die u moet geven zal afhangen van de gesteldheid van uw kind en van zijn of haar lichaamsgewicht en lengte.
De totale dagelijkse dosis bij kinderen mag niet meer zijn dan 800 mg, in te nemen als 2 tabletten van 400 mg.
De behandeling kan aan uw kind gegeven worden als een eenmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse dosis opgesplitst worden in twee toedieningen (één â smorgens en één â s avonds).
Wanneer en hoe dient Glivec ingenomen te worden Neem Glivec in bij een maaltijd aangezien dit uw maag zal helpen beschermen.
Slik de tablet(ten) in hun geheel door met een groot glas water.
Als u de tabletten niet kunt inslikken, kunt u ze in een glas mineraalwater of appelsap oplossen: ⢠Doe het benodigde aantal tabletten in een voldoende hoeveelheid vloeistof (ongeveer 50 ml voor een 100 mg tablet en 200 ml voor een 400 mg tablet). ⢠Roer met een lepel tot de tabletten volledig opgelost zijn. ⢠Drink onmiddellijk de gehele inhoud van het glas leeg.
Sporen van de opgeloste tablet(ten) kunnen achterblijven in het glas.
Hoe lang dient Glivec ingenomen te worden Neem Glivec dagelijks in totdat uw arts u vertelt er mee te stoppen.
Zorg ervoor dat u Glivec inneemt zolang als het voorgeschreven wordt.
139 Wat u moet doen als u meer van Glivec heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, spreek dan onmiddellijk met uw arts.
Het kan zijn dat u medische verzorging nodig heeft.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Glivec in te nemen Neem de gemiste dosis in zodra u zich dat herinnert op de dag dat u de dosis heeft gemist en ga verder met uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis op de volgende dag om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Glivec bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Deze zijn meestal mild tot matig.
Indien u één of meerdere bijwerkingen ervaart, vertel het uw arts dan onmiddellijk.
Sommige effecten kunnen ernstig zijn:
Deze bijwerkingen komen vaak of zeer vaak voor; zij kunnen 1 tot meer dan 10 op iedere 100 patiënten treffen: ⢠Snelle gewichtstoename.
Behandeling met Glivec kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt (vochtopstapeling). ⢠Tekenen van infectie, zoals koorts, ernstige rillingen, een pijnlijke keel of zweren in de mond.
Glivec kan het aantal witte bloedcellen in het bloed doen dalen, leidend tot een hogere gevoeligheid voor infectie. ⢠Onverwachte bloedingen of blauwe plekken ervaart, zonder dat er sprake is van letsel van enigerlei aard.
Deze bijwerkingen komen zeer zelden tot soms voor; zij kunnen tussen de 1 tot 100 patiënten op iedere 10.000 patiënten treffen: ⢠pijn op de borst, onregelmatige hartslag. ⢠hoest, moeilijke ademhaling of pijnlijke ademhaling. ⢠gevoel van lichtheid in het hoofd, duizeligheid of flauwvallen. ⢠misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine, geelkleuring van huid of ogen. ⢠huiduitslag, rode huid, blaren op de lippen, ogen, huid of mond, huidschilfering, koorts, verheven rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel. ⢠ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, stoelgang of urine, zwarte stoelgang. ⢠ernstig verminderde urineproductie, dorst. ⢠misselijkheid, diarree, braken, buikpijn of koorts (tekenen van chronische darmontstekingen). ⢠ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, bemoeilijkt spreken, plotseling bewustzijnsverlies (tekenen van zenuwstelselaandoening). ⢠bleke huid, moeheid, kortademigheid, donkere urine (tekenen van lage hoeveelheden rode bloedcellen). ⢠pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen. ⢠pijn in uw heupen of moeilijk lopen. ⢠gevoelloze of koude tenen en vingers (tekenen van Raynaud-fenomeen). ⢠acute huidontsteking veroorzaakt door infectie (tekenen van cellulitis). ⢠moeilijk horen. ⢠spierzwakte, spierspasmen, afwijkend hartritme (tekenen van verandering van kaliumbloedspiegel). ⢠blauwe plekken. ⢠maagpijn, misselijkheid.
Andere zeer vaak voorkomende effecten:
Deze kunnen voorkomen bij meer dan 10 per 100 personen
140 Hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree, verstoorde spijsvertering, huiduitslag, spierkrampen, pijn in de spieren en beenderen, en zwellingen (inclusief gezwollen ogen en enkels), gewrichtspijn, moeheid, gewichtstoename.
Als één of meerdere van bovenstaande effecten u ernstig beïnvloedt, vertel het dan aan uw arts.
Andere mogelijke bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij 1 tot 10 per 100 personen Anorexie, duizeligheid, slapeloosheid, conjunctivitis, verhoogde traanafscheiding, smaakstoornissen, neusbloedingen, buikpijn of â zwelling, flatulentie, constipatie, jeuk, abnormaal haarverlies of â vermindering, nachtzweten, zwakheid, stijfheid van de handen of voeten, maagzuur, wazig zicht, zweertjes in de mond, zwelling van de gewrichten en gewrichtspijn, gewichtsafname, droge mond, droge huid, droge ogen, verminderde gevoeligheid van de huid, opvliegers, rillingen.
Als één of meerdere van bovenstaande bijwerkingen u ernstig beïnvloedt, vertel het dan aan uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GLIVEC
⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠Gebruik niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos. ⢠Gebruik geen enkele verpakking, die beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont. ⢠Bewaren beneden 30°C. ⢠Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen vocht.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Glivec
- Het werkzaam bestanddeel is imatinibmesilaat.
- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, crospovidon, hypromellose,
magnesiumstearaat en watervrij colloïdaal siliciumdioxide.
- De omhulling is samengesteld uit rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), macrogol, talk
en hypromellose.
Hoe ziet Glivec er uit en wat is de inhoud van de verpakking Glivec 100 mg filmomhulde tabletten zijn zeer donkergeel tot bruin-oranje, ronde tabletten met â NVRâ aan de ene zijde en â SAâ en een breukgleuf aan de andere zijde.
Ze worden geleverd in verpakkingen met 20, 60, 120 of 180 tabletten, maar deze zijn mogelijk niet allemaal beschikbaar in uw land.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Neurenberg Duitsland 141 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:
België/ Belgique/ Belgien Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/ Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s. r. o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/ S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B. V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A. E. B. E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S. A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S. A. S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S. p. A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/ Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï âη µηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
142 Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}
143 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Glivec 400 mg filmomhulde tabletten Imatinib
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Glivec en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Glivec inneemt 3.
Hoe wordt Glivec ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Glivec 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GLIVEC EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Glivec is een behandeling voor volwassenen en kinderen voor:
Chronische myeloïde leukemie (CML).
Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen.
Deze witte cellen helpen het lichaam gewoonlijk om infecties te bestrijden.
Chronische myeloïde leukemie is een vorm van leukemie waarbij bepaalde abnormale witte bloedcellen (genaamd â myeloïdeâ cellen), ongecontroleerd gaan groeien.
Glivec is ook een behandeling voor volwassenen voor:
Philadelphia chromosoom positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph-positieve ALL).
Leukemie is een kanker van witte bloedcellen.
Deze witte bloedcellen helpen gewoonlijk het lichaam om infecties te bestrijden.
Acute lymfoblastaire leukemie is een vorm van leukemie waarbij bepaalde afwijkende witte bloedcellen (genaamd â lymfoblastenâ) ongecontroleerd gaan groeien.
Glivec remt de groei van deze cellen.
Myelodysplastische/ myeloproliferatieve ziekten (MDS/ MPD).
Dit is een groep van bloedziekten waarin sommige bloedcellen ongecontroleerd gaan groeien.
Glivec remt de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
Hypereosinofiel syndroom (HES) en/ of chronische eosinofiele leukemie (CEL).
Dit zijn bloedziekten waarbij sommige bloedcellen (genaamd â eosinofielenâ) ongecontroleerd gaan groeien.
Glivec remt de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
Gastro-intestinale stromale tumoren (GIST).
GIST is een kanker van de maag en darmen.
Het ontstaat door ongecontroleerde celgroei van de ondersteunende weefsels van deze organen.
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
DFSP is een kanker van het weefsel onder de huid, waarbij sommige cellen ongecontroleerd gaan groeien.
Glivec remt de groei van deze cellen.
Glivec werkt door het remmen van de groei van abnormale cellen in de ziektes hierboven vermeld.
Als u vragen heeft over hoe Glivec werkt of waarom dit geneesmiddel aan u werd voorgeschreven,
144 raadpleeg dan uw arts.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GLIVEC INNEEMT
Glivec wordt alleen aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met geneesmiddelen ter behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschillen zij van de algemene informatie opgenomen in deze bijsluiter.
Neem Glivec niet in:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor imatinib of voor één van de andere bestanddelen van
Glivec, die opgesomd zijn aan het einde (zie rubriek 6) van deze bijsluiter.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, vraag uw arts dan om advies.
Wees extra voorzichtig met Glivec:
- als u een probleem met uw lever, nieren of hart hebt of ooit gehad hebt.
- als u een behandeling met levothyroxine krijgt omdat uw schildklier is verwijderd.
Als één of meerdere van bovenstaande gevallen op u van toepassing is, vertel het uw arts dan voordat u Glivec gaat gebruiken.
Terwijl u Glivec neemt, kunt u ernstige vochtopstapeling krijgen.
Indien u snel in gewicht toeneemt, vertel het uw arts dan onmiddellijk.
Uw arts zal regelmatig uw toestand onderzoeken om te controleren of Glivec het gewenste effect heeft.
U zal ook regelmatig bloedtesten krijgen en gewogen worden terwijl u Glivec inneemt.
Glivec is een behandeling voor kinderen met CML.
Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML.
De ervaring bij kinderen met Ph-positieve ALL is beperkt.
Er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten met GIST.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen (bijvoorbeeld paracetamol) en voor kruidengeneesmiddelen (bijvoorbeeld Sint-Janskruid).
Bepaalde geneesmiddelen kunnen het effect van Glivec verstoren bij gelijktijdig gebruik.
Zij kunnen het effect van Glivec verminderen of vergroten met als resultaat een toename van bijwerkingen of het onwerkzaam maken van Glivec.
Glivec kan hetzelfde effect hebben op sommige andere geneesmiddelen.
Zwangerschap en borstvoeding Wanneer u zwanger bent of als u denkt dat u zwanger zou kunnen zijn, vertel het dan aan uw arts.
Glivec dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Uw arts zal met u de mogelijke risicoâ s van het innemen van Glivec tijdens de zwangerschap bespreken.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt aangeraden om effectieve contraceptie te gebruiken tijdens de behandeling.
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft.
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Glivec.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Indien u zich duizelig voelt of troebel ziet wanneer u Glivec gebruikt, rijd dan niet met een voertuig en gebruik geen machines tot u zich weer goed voelt.
145 3.
HOE WORDT GLIVEC INGENOMEN
Volg bij het gebruik van Glivec nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen Volwassenen:
Uw arts zal u vertellen hoeveel tabletten van Glivec u moet innemen.
Indien u behandeld wordt voor CML, is de gebruikelijke startdosis:
- 400 mg eenmaal daags in te nemen als 1 tablet van 400 mg,
- of 600 mg eenmaal daags in te nemen als 1 tablet van 400 mg plus 2 tabletten van 100 mg.
Indien u behandeld wordt voor GIST, is de startdosis 400 mg, eenmaal daags in te nemen als 1 tablet van 400 mg.
Afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts een hogere of lagere dosis voorschrijven.
Als uw dagelijkse dosis 800 mg is, moet u â s morgens 1 tablet van 400 mg en â s avonds een tweede tablet van 400 mg innemen.
Indien u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL, is de startdosis 600 mg eenmaal daags in te nemen als 1 tablet van 400 mg plus 2 tabletten van 100 mg.
Indien u wordt behandeld voor MDS/ MPD, is de startdosis 400 mg, eenmaal daags in te nemen als 1 tablet van 400 mg.
Indien u wordt behandeld voor HES/ CEL, is de startdosis 100 mg, eenmaal daags in te nemen als 1 tablet van 100 mg.
Uw arts kan besluiten om de dosis te verhogen tot 400 mg, eenmaal daags in te nemen als 1 tablet van 400 mg, afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert.
Indien u wordt behandeld voor DFSP, is de dosis 800 mg per dag, in te nemen als 1 tablet van 400 mg â s morgens en een tweede tablet van 400 mg â s avonds.
Kinderen:
Uw arts zal u vertellen hoeveel tabletten van Glivec u moet geven aan uw kind.
De hoeveelheid Glivec die u moet geven zal afhangen van de gesteldheid van uw kind en van zijn of haar lichaamsgewicht en lengte.
De totale dagelijkse dosis bij kinderen mag niet meer zijn dan 800 mg, in te nemen als 2 tabletten van 400 mg.
De behandeling kan aan uw kind gegeven worden als een eenmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse dosis opgesplitst worden in twee toedieningen (één â s morgens en één â s avonds).
Wanneer en hoe dient Glivec ingenomen te worden Neem Glivec in bij een maaltijd aangezien dit uw maag zal helpen beschermen.
Slik de tablet(ten) in hun geheel door met een groot glas water.
Als u de tabletten niet kunt inslikken, kunt u ze in een glas mineraalwater of appelsap oplossen: ⢠Doe het benodigde aantal tabletten in een voldoende hoeveelheid vloeistof (ongeveer 50 ml voor een 100 mg tablet en 200 ml voor een 400 mg tablet). ⢠Roer met een lepel tot de tabletten volledig opgelost zijn. ⢠Drink onmiddellijk de gehele inhoud van het glas leeg.
Sporen van de opgeloste tablet(ten) kunnen achterblijven in het glas.
Hoe lang dient Glivec ingenomen te worden Neem Glivec dagelijks in totdat uw arts u vertelt er mee te stoppen.
Zorg ervoor dat u Glivec inneemt zolang als het voorgeschreven wordt.
146 Wat u moet doen als u meer van Glivec heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, spreek dan onmiddellijk met uw arts.
Het kan zijn dat u medische verzorging nodig heeft.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Glivec in te nemen Neem de gemiste dosis in zodra u zich dat herinnert op de dag dat u de dosis heeft gemist en ga verder met uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis op de volgende dag om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Glivec bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Deze zijn meestal mild tot matig.
Indien u één of meerdere bijwerkingen ervaart, vertel het uw arts dan onmiddellijk.
Sommige effecten kunnen ernstig zijn:
Deze bijwerkingen komen vaak of zeer vaak voor; zij kunnen 1 tot meer dan 10 op iedere 100 patiënten treffen: ⢠Snelle gewichtstoename.
Behandeling met Glivec kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt (vochtopstapeling). ⢠Tekenen van infectie, zoals koorts, ernstige rillingen, een pijnlijke keel of zweren in de mond.
Glivec kan het aantal witte bloedcellen in het bloed doen dalen, leidend tot een hogere gevoeligheid voor infectie. ⢠Onverwachte bloedingen of blauwe plekken ervaart, zonder dat er sprake is van letsel van enigerlei aard.
Deze bijwerkingen komen zeer zelden tot soms voor; zij kunnen tussen de 1 tot 100 patiënten op iedere 10.000 patiënten treffen: ⢠pijn op de borst, onregelmatige hartslag. ⢠hoest, moeilijke ademhaling of pijnlijke ademhaling. ⢠gevoel van lichtheid in het hoofd, duizeligheid of flauwvallen. ⢠misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine, geelkleuring van huid of ogen. ⢠huiduitslag, rode huid, blaren op de lippen, ogen, huid of mond, huidschilfering, koorts, verheven rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel. ⢠ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, stoelgang of urine, zwarte stoelgang. ⢠ernstig verminderde urineproductie, dorst. ⢠misselijkheid, diarree, braken, buikpijn of koorts (tekenen van chronische darmontstekingen). ⢠ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, bemoeilijkt spreken, plotseling bewustzijnsverlies (tekenen van zenuwstelselaandoening). ⢠bleke huid, moeheid, kortademigheid, donkere urine (tekenen van lage hoeveelheden rode bloedcellen). ⢠pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen. ⢠pijn in uw heupen of moeilijk lopen. ⢠gevoelloze of koude tenen en vingers (tekenen van Raynaud-fenomeen). ⢠acute huidontsteking veroorzaakt door infectie (tekenen van cellulitis). ⢠moeilijk horen. ⢠spierzwakte, spierspasmen, afwijkend hartritme (tekenen van verandering van kaliumbloedspiegel). ⢠blauwe plekken. ⢠maagpijn, misselijkheid.
Andere zeer vaak voorkomende effecten:
Deze kunnen voorkomen bij meer dan 10 per 100 personen
147 Hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree, verstoorde spijsvertering, huiduitslag, spierkrampen, pijn in de spieren en beenderen, en zwellingen (inclusief gezwollen ogen en enkels), gewrichtspijn, moeheid, gewichtstoename.
Als één of meerdere van bovenstaande effecten u ernstig beïnvloedt, vertel het dan aan uw arts.
Andere mogelijke bijwerkingen:
Deze kunnen voorkomen bij 1 tot 10 per 100 personen Anorexie, duizeligheid, slapeloosheid, conjunctivitis, verhoogde traanafscheiding, smaakstoornissen, neusbloedingen, buikpijn of â zwelling, flatulentie, constipatie, jeuk, abnormaal haarverlies of â vermindering, nachtzweten, zwakheid, stijfheid van de handen of voeten, maagzuur, wazig zicht, zweertjes in de mond, zwelling van de gewrichten en gewrichtspijn, gewichtsafname, droge mond, droge huid, droge ogen, verminderde gevoeligheid van de huid, opvliegers, rillingen.
Als één of meerdere van bovenstaande bijwerkingen u ernstig beïnvloedt, vertel het dan aan uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GLIVEC
⢠Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. ⢠Gebruik niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos. ⢠Gebruik geen enkele verpakking, die beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont. ⢠Bewaren beneden 30°C. ⢠Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen vocht.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Glivec
- Het werkzaam bestanddeel is imatinibmesilaat.
- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, crospovidon, hypromellose,
magnesiumstearaat en watervrij colloïdaal siliciumdioxide.
- De omhulling is samengesteld uit rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), macrogol, talk
en hypromellose.
Hoe ziet Glivec er uit en wat is de inhoud van de verpakking Glivec 400 mg filmomhulde tabletten zijn zeer donkergeel tot bruin-oranje, ovale tabletten met â NVRâ aan de ene zijde en â SLâ aan de andere zijde.
Zij worden geleverd in verpakkingen met 10, 30 of 90 tabletten, maar deze zijn mogelijk niet allemaal beschikbaar in uw land.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Neurenberg Duitsland 148 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:
België/ Belgique/ Belgien Novartis Pharma N. V.
Tél/ Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/ Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/ Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s. r. o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/ S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B. V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A. E. B. E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S. A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S. A. S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S. p. A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/ Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï âη µηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
149 Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/ JJJJ}
150
| human medication | glivec |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/893
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
GLUBRAVA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Glubrava?
Glubrava is een geneesmiddel dat verkrijgbaar is als witte, langwerpige tabletten met twee werkzame stoffen, pioglitazon (15 mg) en metforminehydrochloride (850 mg).
Dit geneesmiddel is hetzelfde als het reeds in de Europese Unie (EU) goedgekeurde Competact.
De firma die Competact maakt, heeft ermee ingestemd dat haar wetenschappelijke gegevens gebruikt worden voor Glubrava.
Wanneer wordt Glubrava voorgeschreven?
Glubrava wordt gebruikt bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) met niet-insuline- afhankelijke diabetes (type 2-diabetes).
Glubrava wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie een behandeling met uitsluitend metformine (een middel tegen diabetes) in de maximale verdraagbare dosis onvoldoende regulerend werkt.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Glubrava gebruikt?
De gebruikelijke dosering Glubrava is tweemaal daags een tablet.
Voor patiënten die overschakelen van metformine in monotherapie op Glubrava kan het nodig zijn pioglitazon geleidelijk aan in te voeren tot een dosering van 30 mg per dag is bereikt.
In voorkomende gevallen is het mogelijk direct over te schakelen van metformine op Glubrava.
Door Glubrava bij of net na het eten in te nemen kunnen maagproblemen door metformine verminderd worden.
Bij oudere patiënten moet de nierfunctie regelmatig gecontroleerd worden.
Hoe werkt Glubrava?
Type 2-diabetes is een ziekte waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om het gehalte aan bloedglucose op het juiste niveau te houden.
Glubrava bevat twee werkzame stoffen die elk op een verschillende manier werken.
Pioglitazon maakt cellen (vet-, spier- en levercellen) gevoeliger voor insuline, zodat het lichaam de eigen geproduceerde insuline beter gebruikt.
Metformine werkt voornamelijk door de glucoseproductie te remmen en de opname ervan in de darm te verminderen.
Door de werking van beide werkzame stoffen wordt het bloedglucosegehalte verlaagd, waardoor type 2-diabetes beter kan worden gestabiliseerd.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe is Glubrava onderzocht?
Pioglitazon in monotherapie werd door de EU goedgekeurd onder de naam Actos, en kan samen met metformine worden voorgeschreven aan patiënten met type 2-diabetes wier bloedglucosegehalte onvoldoende onder controle kan worden gehouden met metformine alleen.
Drie studies over Actos, dat samen met metformine gebruikt werd in afzonderlijke tabletten, ondersteunden het gebruik van Glubrava bij dezelfde indicatie.
De studies, waarbij 1 305 patiënten betrokken waren die de combinatie slikten, duurden vier maanden tot twee jaar.
In de studies werd het gehalte van een bepaalde substantie (HbA1c) in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedglucosegehalte.
Welke voordelen bleek Glubrava tijdens de studies te hebben?
In alle studies leverde het toevoegen van 30 mg pioglitazon aan metformine een verbetering van het bloedglucosegehalte, met HbA1c-spiegels die verder verlaagd werden met 0,64% tot 0,89% vergeleken met voornoemde spiegels na behandeling met metformine in monotherapie.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Glubrava in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Glubrava (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn anemie (laag aantal rode bloedcellen), stoornis van het gezichtsvermogen, gewichtstoename, arthralgie (gewrichtspijn), hoofdpijn, hematurie (bloed in de urine) en erectiele dysfunctie (problemen om een erectie te krijgen).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Glubrava.
Glubrava mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor pioglitazon, metformine of enig ander bestanddeel van het middel, noch bij patiënten met een hartaandoening of lever- of nierproblemen.
Glubrava mag niet worden gebruikt bij patiënten die een ziekte hebben die een zuurstofgebrek in de weefsels veroorzaakt, zoals een recente hartaanval of shock.
Glubrava mag niet worden gebruikt in het geval van alcoholvergiftiging, diabetische ketoacidose (hoge ketonspiegels), aandoeningen die effect kunnen hebben op de nieren en niet door vrouwen die borstvoeding geven.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Waarom is Glubrava goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van pioglitazon en metformine bij type 2-diabetes is aangetoond en dat Glubrava de behandeling vereenvoudigt en de naleving van de gebruiksvoorwaarden verbetert wanneer een combinatie van beide werkzame stoffen vereist is.
Het heeft geconcludeerd dat de voordelen van Glubrava groter zijn dan de risico's voor de behandeling van type 2-diabetes.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Glubrava.
Overige informatie over Glubrava:
De Europese Commissie heeft op 11 december 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Glubrava verleend aan de firma Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Glubrava.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2008.
2/2
EU-nummer
Naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/07/421/001
Glubrava
15 mg/850 mg
Filmomhulde tablet.
Oraal gebruik
Blisterpakking (aluminium/aluminium)
14
EU/1/07/421/002
Glubrava
15 mg/850 mg
Filmomhulde tablet.
Oraal gebruik
Blisterpakking (aluminium/aluminium)
28
EU/1/07/421/003
Glubrava
15 mg/850 mg
Filmomhulde tablet.
Oraal gebruik
Blisterpakking (aluminium/aluminium)
30
EU/1/07/421/004
Glubrava
15 mg/850 mg
Filmomhulde tablet.
Oraal gebruik
Blisterpakking (aluminium/aluminium)
50
EU/1/07/421/005
Glubrava
15 mg/850 mg
Filmomhulde tablet.
Oraal gebruik
Blisterpakking (aluminium/aluminium)
56
EU/1/07/421/006
Glubrava
15 mg/850 mg
Filmomhulde tablet.
Oraal gebruik
Blisterpakking (aluminium/aluminium)
60
EU/1/07/421/007
Glubrava
15 mg/850 mg
Filmomhulde tablet.
Oraal gebruik
Blisterpakking (aluminium/aluminium)
90
EU/1/07/421/008
Glubrava
15 mg/850 mg
Filmomhulde tablet.
Oraal gebruik
Blisterpakking (aluminium/aluminium)
98
EU/1/07/421/009
Glubrava
15 mg/850 mg
Filmomhulde tablet.
Oraal gebruik
Blisterpakking (aluminium/aluminium)
180
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glubrava 15 mg/850 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 15 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout) en 850 mg metforminehydrochloride.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
De tabletten zijn wit tot gebroken wit, langwerpig, filmomhuld, voorzien van de opdruk â 15/850â aan één zijde en â 4833Mâ aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Glubrava is bestemd voor behandeling van patiënten met type 2 diabetes mellitus, vooral patiënten met overgewicht bij wie, ondanks behandeling met hun maximaal verdragen dosering metformine, de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering bij volwassenen De gebruikelijke dosering Glubrava is 30 mg/dag pioglitazon plus 1700 mg/dag metforminehydrochloride (gegeven als één tablet Glubrava 15 mg/850 mg tweemaal daags).
Titratie van de dosering pioglitazon (toegevoegd aan de optimale dosering metformine) kan overwogen worden voordat de patiënt naar Glubrava overschakelt.
Indien klinisch relevant, kan een directe overschakeling van metformine monotherapie naar Glubrava worden overwogen.
Door Glubrava tijdens of net na de maaltijd in te nemen kunnen gastro-intestinale klachten die samenhangen met metformine worden verminderd.
Ouderen:
Omdat metformine uitgescheiden wordt via de nier en oudere patiënten een neiging naar een verminderde nierfunctie hebben, dient de nierfunctie van oudere patiënten die Glubrava gebruiken regelmatig gevolgd te worden.
(zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met verminderde nierfunctie Glubrava dient niet te worden gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie of verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met verminderde leverfunctie Glubrava dient niet te worden gebruikt bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
2 Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van pioglitazon bij patiënten jonger dan 18 jaar, en derhalve wordt het gebruik van Glubrava in deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Glubrava is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen
- hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)
- acute of chronische ziekte die weefselhypoxie kan veroorzaken, zoals hartfalen of pulmonaal
falen, recent hartinfarct, shock.
- verminderde leverfunctie
- acute alcoholvergiftiging, alcoholisme
- diabetische ketoacidose of precoma diabeticum
- nierinsufficiëntie of verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubriek 4.4)
- acute ziektes die de nierfunctie zouden kunnen veranderen, zoals:
- uitdroging
- ernstige infectie
- shock
- intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4)
- borstvoeding.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er is geen klinische ervaring met pioglitazon in triple-combinatiebehandeling met andere orale antidiabetica
Lactaatacidose Lactaatacidose is een zeer zeldzame maar ernstige metabole complicatie die kan optreden door accumulatie van metformine.
De gerapporteerde gevallen van lactaatacidose bij patiënten die met metformine werden behandeld, hebben zich voornamelijk voorgedaan bij diabetespatiënten met significant nierfalen.
De incidentie van lactaatacidose kan en moet verlaagd worden door tevens andere bijkomende risicofactoren na te gaan, zoals slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en alle aandoeningen die verband houden met hypoxie.
Diagnostiek Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn en hypothermie, gevolgd door coma.
De laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed-pH, een plasmalactaatspiegel boven 5 mmol/l en een verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaatratio zien.
Bij verdenking op metabole acidose moet de behandeling met het geneesmiddel worden gestopt en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
Nierfunctie Omdat metformine door de nieren wordt uitgescheiden, dient de serumcreatininewaarde regelmatig te worden bepaald:
- minstens eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie
- ten minste twee tot vier maal per jaar bij patiënten met een serum creatinine tegen de
bovengrens van normaal en bij ouderen
Een verminderde nierfunctie komt bij ouderen vaak voor en is asymptomatisch.
Speciale aandacht is geboden in situaties waarin nierfunctiestoornissen kunnen optreden, bijvoorbeeld bij de start van antihypertensieve therapie of diuretische therapie en bij aanvangen van behandeling met een NSAID.
3 Vochtretentie en hartfalen Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken, hetgeen hartfalen kan verergeren of bespoedigen.
Wanneer patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief hartfalen (b.v. een eerder hartinfarct of symptomatisch coronair lijden), zouden artsen moeten beginnen met de laagst beschikbare dosis en de dosis geleidelijk opvoeren.
Patiënten dienen te worden gevolgd op verschijnselen en klachten van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, met name degenen met een verminderde cardiale reserve.
Er zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen Aangezien insuline en pioglitazon zijn geassocieerd met vochtretentie, kan gelijktijdige toediening van insuline en Glubrava het risico op oedeem vergroten.
Glubrava dient te worden gestaakt als er verslechtering in cardiale status optreedt.
Een onderzoek met cardiovasculaire uitkomst voor pioglitazon is uitgevoerd bij patiënten onder 75 jaar met type 2 diabetes mellitus en preëxistente ernstige macrovasculaire ziekte.
Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie voor 3,5 jaar.
Deze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen, hoewel dit niet leidde tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten boven de 75 jaar vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
Controle van leverfuncties In zeldzame gevallen is hepatocellulaire dysfunctie gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring met pioglitazon (zie rubriek 4.8).
Het wordt derhalve aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met Glubrava periodieke controle van leverenzymen plaatsvindt.
Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van behandeling met Glubrava bij alle patiënten.
Behandeling met Glubrava dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALAT > 2.5 maal bovengrens van normaalwaarde) of met andere aanwijzingen voor leveraandoening.
Na starten van behandeling met Glubrava wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren.
Als ALAT-waarden tijdens behandeling met Glubrava zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden.
Als ALAT-waarden boven 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde blijven dient behandeling te worden gestaakt.
Als patiënten symptomen ontwikkelen die wijzen op leverdysfunctie, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, moeheid, anorexie en/of donkere urine, dienen leverenzymen te worden gecontroleerd.
De beslissing om behandeling van de patiënt met Glubrava voort te zetten dient plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumuitslagen.
Als geelzucht wordt waargenomen dient de behandeling te worden gestaakt.
Gewichtstoename In klinische studies met pioglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename voorgekomen, wat kan komen door opstapeling van vet en in sommige gevallen geassocieerd was met vochtretentie.
In sommige gevallen kan gewichtvermeerdering een symptoom zijn van hartfalen; daarom dient het gewicht nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Hematologie Tijdens behandeling met pioglitazon was er een kleine afname in gemiddelde hemoglobine (4% relatieve afname) en hematocriet (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie.
Soortgelijke veranderingen werden gezien bij patiënten behandeld met metformine (hemoglobine 3-4% en hematocriet 3,6-4,1% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon.
Hypoglykemie Patiënten die pioglitazon in een dubbele of drievoudige orale behandeling met een sulfonylureumderivaat ontvangen risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie., en het kan dan noodzakelijk zijn de dosis sulfonylureumderivaat te verlagen.
4 Oogafwijkingen Post-marketing meldingen van nieuw ontstaan of verslechterend diabetisch macula-oedeem met afname van gezichtsscherpte zijn gedaan voor thiazolinedinedionen, waaronder pioglitazon.
Veel van deze patiënten meldden tegelijkertijd perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er een direct verband bestaat tussen pioglitazon en macula-oedeem, maar voorschrijvend artsen moeten alert zijn op de mogelijkheid van het ontstaan van macula-oedeem indien patiënten stoornissen in de gezichtsscherpte melden; een gepaste oogheelkundige verwijzing dient te worden overwogen.
Chirurgische ingrepen Omdat Glubrava metforminehydrochloride bevat, dient de behandeling 48 uur voor electieve chirurgie onder algehele anesthesie te worden onderbroken en dient deze niet eerder dan 48 uur daarna te worden hervat.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.
Vanwege het actieve bestanddeel metformine dient Glubrava daarom voorafgaand aan of op het moment van onderzoek te worden gestaakt en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie opnieuw is onderzocht en normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).
Polycysteus ovariumsyndroom Als gevolg van de versterking van de werking van insuline, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt.
Bij deze patiënten bestaat de kans om zwanger te raken.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënt zwanger wil worden of zwangerschap ontstaat dient de behandeling te worden gestaakt (zie rubriek 4.6).
Overigen Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbelblinde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
Fracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogde aantal fracturen gevonden bij mannen die behandeld werden met pioglitazone (1,3%) vergeleken met een comparator (1,5%).
De berekende fractuurincidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon ten opzicht van 1,1 fracturen per 100 patiëntjaren in de groep met een comparator.
Het extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntjaren van gebruik.
In de 3,5 jaar durende cardiovasculaire risico studie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%:
1,0 fracturen per 100 patiëntjaren) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%:
0,5 fracturen per 100 patiëntjaren) bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogde mate van fracturen waargenomen bij de behandeling van pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij vrouwen die langdurig behandeld worden met pioglitazon.
Pioglitazon dient met zorg te worden toegediend bij gelijktijdige toediening van P450 2C8-remmers (zoals gemfibrozil) of -inductors (zoals rifampicine).
Glykemische controle moet nauwlettend worden gevolgd.
Dosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassing van de diabetesbehandeling dient te worden overwogen (zie rubriek 4.5).
5 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactiestudies voor Glubrava uitgevoerd.
De volgende opmerkingen geven de voor de afzonderlijke actieve bestanddelen (pioglitazon en metformine) beschikbare informatie weer.
Interactiestudies hebben aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Studies bij mensen hebben geen aanwijzingen voor inductie van de belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4 opgeleverd.
In vitro-studies hebben geen remming van enig subtype van cytochroom P450 te zien gegeven.
Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva, cyclosporine, calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon.
Aangezien potentieel sprake kan zijn van een toename van dosisgerelateerde ongewenste voorvallen, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.
Nauwlettend volgen van de glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een afname met 54% van de AUC van pioglitazon.
Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis pioglitazon soms worden verhoogd.
Nauwlettend volgen van de glykemische regulering dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Er is een verhoogd risico op lactaatacidose bij acute alcoholvergiftiging (met name in geval van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie) vanwege de actieve metforminecomponent van Glubrava (zie rubriek 4.4).
Consumptie van alcohol en alcoholbevattende geneesmiddelen dient vermeden te worden.
De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op lactaatacidose.
Gebruik van metformine dient voorafgaand aan of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie opnieuw is onderzocht en normaal is bevonden.
Kationische geneesmiddelen die worden uitgescheiden door renale tubulaire secretie (bijv. cimetidine) kunnen interactie met metformine laten zien door competitie via gemeenschappelijke renale tubulaire transport systemen.
Een onderzoek uitgevoerd bij zeven gezonde vrijwilligers toonde aan dat cimetidine, in een dosering van 400 mg twee maal daags, de systemische blootstelling aan metformine (AUC) deed toenemen met 50% en de Cmax met 81%.
Daarom dienen nauwgezette controle van glucose regulatie, aanpassing van dosering binnen de aanbevolen dosering en wijziging van de behandeling van diabetes te worden overwogen indien kationische geneesmiddelen die via renale tubulaire secretie worden uitgescheiden tegelijkertijd worden toegediend.
Combinaties die speciale voorzorgsmaatregelen vereisen:
Glucocorticosteroïden (toegediend via de systemische en de lokale weg), beta-2-agonisten en diuretica hebben intrinsieke hyperglykemische activiteit.
De patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosespiegel moet vaker gecontroleerd worden, met name bij aanvang van de behandeling.
Indien nodig dient de dosering van het antihyperglykemische geneesmiddel aangepast te worden gedurendede behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
ACE-remmers kunnen de bloedglucosespiegels doen dalen.
Indien nodig moet de dosis van antihyperglykemische geneesmiddelen worden aangepast tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
6 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Voor Glubrava zijn geen preklinische of klinische gegevens van zwangerschap of borstvoeding onder blootstelling beschikbaar.
Risico gerelateerd aan pioglitazon:
Er zijn geen toereikende gegevens met betrekking tot de mens over het gebruik van pioglitazon bij zwangere vrouwen.
Experimenteel onderzoek bij dieren liet geen teratogene effecten zien maar wel toxiciteit voor de foetus gerelateerd aan het farmacologische werkingsmechanisme (zie rubriek 5.3).
Risico gerelateerd aan metformine:
Experimenteel onderzoek bij dieren heeft geen teratogene effecten aan het licht gebracht.
Kleine klinische onderzoeken hebben niet aangetoond dat metformine malformaties kan veroorzaken.
Desalniettemin dient Glubrava niet gebruikt te worden gedurende de zwangerschap en ook niet door vruchtbare vrouwen die geen contraceptieve maatregelen treffen.
Als een patiënt zwanger wenst te geraken, of zwanger blijkt te zijn, moet de behandeling met Glubrava worden stopgezet
Zowel pioglitazon als metformine zijn aangetroffen in de melk van zogende ratten.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
Glubrava mag daarom niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.
4.8 Bijwerkingen
Er zijn geen therapeutische klinische onderzoeken met Glubrava uitgevoerd, maar bioequivalentie van Glubrava met gelijktijdig toegediend pioglitazon en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2).
Bijwerkingen die vaker gemeld werden (> 0,5%) dan bij placebo en in meer dan een enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen in combinatie met metformine tijdens dubbelblinde studies zijn hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000); enkelvoudige meldingen; onbekend (kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE METMET METFORMINE
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie
Oogaandoeningen Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Maagdarmstelselaandoeningen Soms: flatulentie
Onderzoeken Vaak: gewichtstoename
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: arthralgie
7 Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: hematurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak: erectiele disfunctie
In gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen werd oedeem gemeld door 6,3% van de patiënten behandeld met metformine en pioglitazon, terwijl de toevoeging van sulphonylureumderivaten aan de behandeling met metformine leidde tot oedeem bij 2,2% van de patiënten.
De meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het staken van de behandeling.
Bij gecontroleerde klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon, als monotherapie gegeven, 2-3 kg in één jaar.
In combinatiestudies leidde pioglitazon, toegevoegd aan metformine, tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,5 kg in één jaar
Stoornis van het gezichtsvermogen is vooral in het begin van de behandeling gemeld en hangt samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de gezwollenheid en brekingsindex van de lens zoals ook wordt waargenomen bij andere hypoglykemische geneesmiddelen.
De incidentie van verhoogde ALAT-waarden zijnde groter dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde was bij klinische studies gelijk aan die van placebo, maar minder dan die waargenomen bij een vergelijkende groep van metformine of een sulfonylureumderivaat.
De gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon.
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn waargenomen tijdens postmarketing ervaring.
Alhoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.
Bij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatiebehandeling met insuline.
In een onderzoeksuitkomst van patiënten met een preëxistente macrovasculaire ziekte, was de incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd toegevoegd aan een therapie die ook insuline bevatte.
Echter, dit leidde niet tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek..
Hartfalen is zelden gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt is, maar frequenter wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen.
Extra informatie over het individuele werkzame bestanddeel van de gefixeerde dosis combinatie
Pioglitazon
In dubbelblinde placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken met pioglitazon traden vaak bovenste luchtweginfecties and hypesthesie op; zelden traden sinusitis en slapeloosheid op.
POST-MARKETING GEGEVENS
Oogaandoeningen Macula-oedeem: onbekend
8 Metformine
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer zelden:
Afname van vitamine B12 absorptie met afname van serum spiegels tijdens langdurig gebruik van metformine.
Overweging van een dergelijke etiologie is aanbevolen indien een patiënt zich presenteert met macrocytaire anemie.
Zeer zelden:
Lactaat acidose (zie 4.4 Speciele waarschuwingen en voorzorgen voor gebruik).
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
Smaakstoornissen
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Gastrointestinale aandoeningen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust.
Deze bijwerkingen treden meestal op bij aanvang van de behandeling en verdwijnen in de meeste gevallen spontaan.
Lever- en galwegaandoeningen:
Enkelvoudige meldingen:
Leverfunctiestoornissen of hepatitis die verbeteren na staken van metformine gebruik.
Huid en onderhuidaandoeningen:
Zeer zelden:
Huidreacties zoals erytheem, jeuk, urticaria.
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbelblinde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingduur tot en met 3,5 jaar.
Een hogere incidentie van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die pioglitazon innamen (2,6%) versus een comparator (1,7%).
Er werd geen verhoging in de mate van fracturen waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%).
In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator.
Er werd geen verhoging in de mate van botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens over overdosering van Glubrava beschikbaar.
Patiënten hebben hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen hoogste dosis van 45 mg per dag.
De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen, en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke symptomen dan ook.
Een grote overdosis metformine (of bestaande risicofactoren voor lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose; dit is een medisch noodgeval en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
De meest effectieve methode om lactaat en metformine te verwijderen, is hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Combinaties van orale bloedglucoseverlagende middelen, ATC code:
A10BD05.
9 Glubrava combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met type 2 diabetes te verbeteren: pioglitazon, een lid van de klasse der thiazolidinedionen, en metforminehydrochloride, een lid van de biguanideklasse.
Thiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de insulineresistentie en biguaniden voornamelijk door het verlagen van de endogene glucoseproductie door de lever.
Pioglitazon
Het effect van pioglitazon kan worden gemediëerd door een vermindering van de insulineresistentie.
De werking van pioglitazon lijkt te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire voorschriftoren (peroxisome proliferator activated voorschriftor gamma), hetgeen leidt tot een hogere insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen bij dieren.
Behandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose-uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij insuline-resistentie wordt verhoogd.
Er werd zowel op nuchtere maag als na de maaltijd een verbetering geconstateerd van de glykemische instelling bij patiënten met type 2-diabetes mellitus.
De verbeterde glykemische instelling gaat gepaard met een vermindering van insulineconcentraties in plasma zowel op nuchtere maag als na de maaltijd.
Een klinische studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ⥠8,0% na de eerste zes maanden therapie).
Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon.
Op het punt van twee jaar hield de glykemische controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon, vergeleken met 50% van de patiënten met gliclazide.
In een twee jaar durende studie van naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen.
De mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.
In een placebogecontroleerde trial werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende periode van insulineoptimalisatie gerandomiseerd toegewezen aan pioglitazon of placebo, voor een duur van 12 maanden.
Bij de patiënten die pioglitazon ontvingen, werd een gemiddelde verlaging van HbA1c waargenomen van 0,45% vergeleken met patiënten die uitsluitend insuline bleven gebruiken, ondanks een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon behandelde groep.
Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de beta-celfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt.
Klinische studies die twee jaar duurden hebben bewezen dat dit effect gehandhaafd blijft.
In klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met de uitgangswaarde.
Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd onderzocht in een kleine studie van 18 weken bij type 2 diabetes patiënten.
Pioglitazon ging gepaard met significante gewichtstoename.
Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de hoeveelheid extra-abdominaal vet.
Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid.
Bij de meeste klinische studies, werden in vergelijking met placebo, verminderde totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterol waarden waargenomen, met kleine, maar niet klinische significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden.
Bij klinische studies met een duur tot twee jaar, verminderde pioglitazon de totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren, en verhoogde het de HDL- cholesterol waarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide.
Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, terwijl
10 afnames werden waargenomen bij metformine en gliclazide.
In een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel nuchtere triglyceriden als postprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynthetiseerde triglyceriden.
Deze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.
In het PROactive onderzoek, een cardiovasculair outcome-onderzoek onder 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een preëxistente ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang toegevoegd aan een bestaande antidiabetische en cardiovasculaire behandeling.
De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar.
Circa eenderde van de patiënten ontving insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat.
Om voor inclusie in aanmerking te komen moesten één of meer van de volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn: myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroom, coronaire vaatziekte of perifere arteriële obstructieve aandoening.
Bijna de helft van de patiënten had een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad.
Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed op basis van de cardiale anamnese aan ten minste twee van de inclusiecriteria.
Vrijwel alle patiënten (95%) ontvingen cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine [acetylsalicylzuur], statinen, fibraten).
Ondanks dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle mortaliteitsoorzaken, niet fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire revascularisatie en beenrevascularisatie, suggereerden de resultaten dat er geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon.
Dit ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen was verhoogd.
Er werd geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfunctie.
Metformine
Metformine is een biguanide met antihyperglykemische werking en verlaagt zowel basale als postprandiale plasmaglucosewaarden.
Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt daarom geen hypoglykemie.
Metformine kan via drie mechanismen werken:
- door vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de
gluconeogenese en glycogenolyse
- in de spieren, door het matig verhogen van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere
glucoseopname en â gebruik
- door vertraging van de absorptie van glucose in de darm
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase.
Metformine verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de werking op de glykemie.
Dit is voor de therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDLc en triglyceridenspiegels.
Het prospectieve, gerandomiseerde onderzoek UKPDS heeft het langetermijnvoordeel van intensieve bloedplasmaregulatie bij Type 2 diabetes aangetoond.
Analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht behandeld met metformine na het falen van alleen dieet heeft aangetoond
- een significante reductie van het absolute risico van elke diabetes gerelateerde complicatie in de
metforminegroep (29,8 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren) vergeleken met dieet alleen
11 (43,3 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (40,1 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034
- een significante reductie van het absolute risico op diabetes gerelateerde mortaliteit: metformine
7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017
- een significante reductie van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine
13,5 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie 18,9 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren, p=0,021
- een significante reductie van het absolute risico op myocardinfarct: metformine
11 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren, (p=0,01).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Glubrava
Bioequivalentie onderzoeken bij gezonde vrijwilligers hebben aangetoond dat Glubrava bioequivalent is aan de toediening van pioglitazon and metformine gegeven als aparte tabletten.
Voedsel had geen effect op de AUC en Cmax van pioglitazon wanneer Glubrava werd toegediend aan gezonde vrijwilligers.
Echter, in het geval van metformine, waren de gemiddelde AUC en Cmax lager in de gevoede fase (13% and 28% respectievelijk).
Tmax werd vertraagd door voedsel met ongeveer 1.9 uur voor pioglitazon en 0.8 uur voor metformine.
De volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van Glubrava weer.
Pioglitazon
Absorptie Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt.
Proportionele toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2-60 mg.
Steady state wordt na 4-7 dagen inname bereikt.
Herhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de verbinding of metabolieten.
De absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed.
De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%.
Distributie Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0.25 l/kg.
Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden zeer ruim aan plasma-eiwit gebonden (> 99%).
Metabolisme Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische methyleengroepen.
Dit gebeurt voornamelijk door middel van cytochroom P450 2C8 alhoewel andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn.
Drie van de zes geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV).
Lettende op de activiteit, concentratie en eiwitbinding, dragen pioglitazon en metaboliet M-III in gelijke mate bij aan de werkzaamheid.
Op deze basis is de M-IV bijdrage voor de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.
In vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype cytochroom P450 remt.
Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.
12 Interactie studies hebben laten zien dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot een toename respectievelijk een afname van de plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).
Eliminatie Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden.
Bij dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden gevonden.
De gemiddelde plasma eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.
Oudere patiënten Steady-state farmacokinetiek voor patiënten vanaf 65 jaar en jonge personen is vergelijkbaar.
Patiënten met verminderde nierfunctie Bij patiënten met een verminderde nierfunctie zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de oorspronkelijke substantie is vergelijkbaar.
De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd.
Patiënten met verminderde leverfunctie De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger.
De intrinsieke klaring is derhalve lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon.
Metformine
Absorptie:
Na orale toediening van metformine wordt de tmax in 2,5 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg tablet metformine is bij gezonde vrijwilligers ongeveer 50-60%.
Na orale toediening werd de niet geabsorbeerde fractie teruggevonden in de faeces (20-30%).
Na orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig.
Aangenomen wordt dat de farmacokinetiek van de metformine-absorptie niet lineair is.
Bij de gebruikelijke dosering en doseerschema worden de steady-state plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt en zijn deze over het algemeen lager dan 1 µg/ml.
Bij gecontroleerd klinisch onderzoek kwam de maximale piekplasmaconcentratie (Cmax) niet boven de 4 µg/ml, zelfs bij maximale doseringen.
Voedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine.
Na toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekconcentratie met 40%, een vermindering van 25% van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de piekconcentratie geconstateerd.
De klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is onbekend.
Distributie De plasmabinding is verwaarloosbaar.
Metformine gaat over in erythrocyten.
De piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment.
De erythrocyten lijken een secundair verdelingscompartiment.
Het gemiddelde verdelingsvolume ligt tussen 63 en 276 liter.
Metabolisme Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Bij de mens is geen enkele metaboliet geïdentificeerd.
13 Eliminatie De renale klaring van metformine is groter dan 400 ml/min, en dit geeft aan dat metformine wordt geëlimineerd via glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.
Na orale toediening is de uiteindelijke eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager, evenredig met de creatinineklaring hetgeen de eliminatiehalfwaardetijd verlengt c.q. leidt tot verhoogde metforminespiegels in het plasma.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen dierproeven uitgevoerd met de gecombineerde producten in Glubrava.
De volgende gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met pioglitazon of metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.
Pioglitazon:
In toxiciteitsstudies werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen telkens verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en reversibele excentrische harthypertrofie.
Additioneel hieraan werd een verhoogde vetdepositie en infiltratie waargenomen.
Deze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die ⤠4 maal de klinische blootstelling.
Vertraagde groei bij de foetus was duidelijk in dierstudies met pioglitazon.
Dit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale hyperinsulinisme en toename van de insulineresistentie die optreedt gedurende de zwangerschap, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.
Bij onderzoek aan de hand van een batterij van in vitro- en in vivo genotoxiciteitstesten bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn.
Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon werden behandeld werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumoren (mannetjes) van het epitheel van de urineblaas geconstateerd.
De relevantie van deze bevindingen is niet bekend.
Er werd geen tumorogene respons vastgesteld bij muizen van beiderlei geslacht.
Bij honden of apen die gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld werd geen hyperplasie van de urineblaas geconstateerd.
In een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidinedionen de tumormultipliciteit in het colon.
De relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Metformine:
Uit preklinisch onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde doseringtoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit blijken geen bijzondere risicoâ s voor de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern Microkristallijne cellulose Povidon (K30) Croscarmellose natrium Magnesiumstearaat
14 Filmcoating Hypromellose Macrogol 8000 Talk Titaniumdioxide.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen, verpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 and 180 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/421/001-009
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
11 december 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
15 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
16 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Takeda Italia Farmaceutici S.p.A Via Crosa, 86 28065 Cerano (NO) Italië
Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery County Wicklow Ierland
Lilly S.A.
Avda. de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Farmacovigilantie systeem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie van juli 2007, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is.
Risicobeheersingsplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet, zoals overeengekomen in versie 3.0 van het risicobeheersingsplan, gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele volgende updates van het risicobeheersingsplan die door de CHMP zijn goedgekeurd.
Zoals is aangegeven in de CHMP-richtlijn over risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het bijgewerkte risicobeheersingsplan tegelijkertijd met de volgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend.
17 Daarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend:
⢠wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico, ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor wat betreft de farmacovigilantie of de minimalisatie van het risico) is bereikt. ⢠op verzoek van de EMEA.
PSUR De PSUR-cyclus van Glubrava 15 mg/850 mg filmomhulde tabletten komt overeen met de PSUR- cyclus die is toegewezen aan het product voor kruisverwijzing, Competact, totdat anders wordt aangegeven.
18 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
19 A.
ETIKETTERING
20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glubrava 15 mg/850 mg filmomhulde tabletten
pioglitazon (als hydrochloride) metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 15 mg pioglitazon (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 56 tabletten 60 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 180 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
21 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/421/001 14 tabletten EU/1/07/421/002 28 tabletten EU/1/07/421/003 30 tabletten EU/1/07/421/004 50 tabletten EU/1/07/421/005 56 tabletten EU/1/07/421/006 60 tabletten EU/1/07/421/007 90 tabletten EU/1/07/421/008 98 tabletten EU/1/07/421/009 180 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Glubrava 15 mg/850 mg tabletten.
22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glubrava 15 mg/850 mg tabletten
pioglitazon (als hydrochloride) metforminehydrochloride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ
4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
5.
OVERIGE (AFKORTINGEN VOOR DE DAGEN VAN DE WEEK VOOR KALENDERVERPAKKINGEN)
MA 1 MA 2 DI 1 DI 2 WO 1 WO 2 DO 1 DO 2 VR 1 VR 2 ZA 1 ZA 2 ZO 1 ZO 2
23 B.
BIJSLUITER
24 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER
GLUBRAVA 15 mg/850 mg FILMOMHULDE TABLETTEN
Pioglitazon/Metforminehydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Hebt u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Glubrava en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Glubrava inneemt 3.
Hoe wordt Glubrava ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Glubrava 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GLUBRAVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Glubrava tabletten is een geneesmiddel tegen diabetes (anti-diabeticum) en wordt gebruikt ter behandeling van type 2 (niet-insuline-afhankelijke) diabetes mellitus.
Dit is de diabetes die zich voornamelijk ontwikkelt bij volwassenen.
Glubrava tabletten helpen bij het controleren van het suikergehalte in uw bloed als u lijdt aan type 2 diabetes doordat het uw lichaam helpt bij het beter gebruiken van de insuline die het aanmaakt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GLUBRAVA INNEEMT
Gebruik Glubrava niet:
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor pioglitazon, metformine of voor één van de andere
bestanddelen van Glubrava tabletten.
- Als u lijdt aan hartfalen.
- Als u recent een hartaanval doormaakte, als u ernstige problemen hebt met de bloedsomloop
waaronder shock, of ademhalingsmoeilijkheden.
- Als u overmatig alcohol gebruikt (dagelijks of bij gelegenheid)
- Als u diabetische keto-acidose heeft (een complicatie van diabetes met een snel gewichtsverlies,
misselijkheid of braken).
- Als u een nieraandoening heeft.
- Als u een ernstige infectie heeft of uitgedroogd bent.
- Als van u een röntgenfoto gemaakt gaat worden met behulp van een injecteerbare
contrastvloeistof.
U zult moeten stoppen met het gebruiken van Glubrava tabletten ten tijde van en een paar dagen na de procedure.
- Als u borstvoeding geeft.
25 Wees extra voorzichtig met Glubrava:
Vertel uw arts voordat u begint dit medicijn in te nemen.
- Als u aan een bijzondere diabetische oogziekte genaamd macula-oedeem lijdt (zwellling van de
achterzijde van het oog).
- Als u van plan bent zwanger te worden.
- Als u onder algehele narcose geopereerd gaat worden, omdat u dan wellicht enkele dagen voor
en na de ingreep moet stoppen met het gebruik van Glubrava.
- Als u lijdt aan een polycysteus ovarium syndroom.
Door de wijze van werking van dit
geneesmiddel kan er een verhoogde kans op zwangerschap ontstaan
- Als u jonger bent dan 18 jaar, omdat gebruik bij deze patiënten niet wordt aanbevolen.
- Als u reeds andere tabletten neemt voor de behandeling van diabetes.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen:
Laat uw arts weten indien u reeds cimetidine, glucocorticoiden, beta-2-agonisten, diuretica of ACE- remmers gebruikt.
Vertel altijd uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding:
Vertel uw arts als u zwanger bent, denkt te zijn of van plan bent zwanger te worden.
Uw arts kan u adviseren dit geneesmiddel niet meer te gebruiken.
U mag geen Glubrava gebruiken als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding aan uw baby te gaan geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Dit geneesmiddel heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT GLUBRAVA INGENOMEN
Volg bij gebruik van Glubrava nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is één tablet twee maal daags.
Indien nodig kan uw arts deze dosering wijzigen.
U dient de tabletten in te nemen tijdens of juist na de maaltijd om de kans op maagproblemen te verkleinen.
Indien u een diabetesdieet volgt, dient u dit voort te zetten terwijl u Glubrava tabletten gebruikt.
Uw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd, vertel het uw arts als uw gewicht is toegenomen.
Sommige patiënten met een al lang bestaande type 2 diabetes mellitus en hartaandoeningen of een eerdere beroerte die werden behandeld met pioglitazone en insuline, maakten een ontwikkeling voor hartfalen mee.
Licht uw arts zo snel mogelijk in als u tekenen van hartfalen ervaart, zoals ongewone kortademigheid of snelle gewichtstoename of locale zwellingen (oedeem).
In klinische studies waarin pioglitazon werd vergeleken met andere orale bloedglucoseverlagende middelen of placebo (nep-pil), werd er een verhoogd aantal botfracturen gezien bij vrouwen (maar niet bij mannen) die pioglitazon namen.
Uw arts zal dit in overweging nemen bij de behandeling van uw diabetes.
Uw arts zal u vragen of u regelmatig gedurende de behandeling met Glubrava uw bloed wilt laten testen.
Dit is om te controleren of uw lever nog normaal werkt.
Zeker één keer per jaar (of meer bij ouderen of bij nier problemen) zal uw arts controleren of uw nieren nog normaal functioneren.
26 Wat u moet doen als u meer van Glubrava heeft ingenomen dan u zou mogen:
Indien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Glubrava te gebruiken:
Probeer Glubrava tabletten dagelijks in te nemen, zoals voorgeschreven.
Indien u echter een dosis vergeet, neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met inname van Glubrava:
Stop niet met de innamen van Glubrava tabletten zonder dit eerst te bespreken met uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van Glubrava tabletten, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kan Glubrava bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt..
Sommige patiënten ervaren de volgende bijwerkingen tijdens het gebruik van pioglitazon en/of metformine (2 actieve bestanddelen van Glubrava):
In zeer zeldzame gevallen is bij patiënten die metformine gebruiken een ziekte opgetreden die lactaatacidose wordt genoemd (een teveel aan melkzuur in het bloed), vooral bij patiënten bij wie de nieren niet goed werken.
Symptomen omvatten een koud en oncomfortabel gevoel, ernstige misselijkheid en braken, buikpijn, onverklaarbaar gewichtsverlies of snelle ademhaling.
Indien u sommige van deze klachten krijgt, stop dan met het gebruik van Glubrava en raadpleeg onmiddellijk een arts.
Troebel zicht door zwelling (of vloeistof) aan de achterkant van het oog is gemeld.
Als u een van deze symptomen voor het eerst ervaart of als ze verergeren, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.
Tussen de 1 op 10 en 1 op 100 patiënten ervaart:
- lokale zwelling (oedeem)
- gewichtstoename
- hoofdpijn
- luchtweginfectie
- afwijkingen in het gezichtsvermogen
- pijn in de gewrichten
- impotentie
- bloed in de urine
- bloedarmoede
Tussen 1 op 100 en 1 op 1.000 patiënten ervaart
- bijholteontsteking
- winderigheid
- slapeloosheid
Tussen 1 op 1.000 en 1 op 10.000 patiënten ervaart
- verstoorde leverfunctie
Minder dan 1 op de 10.000 patiënten ervaart
- een toestand die lactaat acidose wordt genoemd (te veel melkzuur in uw bloed) ten gevolge van
metformine, zeker bij diegene waarbij de nieren nog goed functioneren.
- Troebel zicht door zwelling (of vloeistof) achter in het oog.
27 5.
HOE BEWAART U GLUBRAVA
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Glubrava niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het doosje en op de blisterverpakking.
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaartemperatuur.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevatten Glubrava Tabletten:
De werkzame bestanddelen zijn 15 mg pioglitazon (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.
De andere bestanddelen zijn, microkristallijne cellulose, povidon (K 30), croscarmellose natrium magnesiumstearaat, hypromellose, macrogol 8000, talk en titaniumdioxide.
Hoe zien Glubrava Tabletten er uit en de inhoud van de verpakking:
Glubrava tabletten zijn witte tot gebroken witte, langwerpige, bolronde filmomhulde tabletten met opdruk â 15/850â aan één zijde en â 4833Mâ aan de andere.
De tabletten zijn verpakt in blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 of 180 tabletten.
Registratiehouder en fabrikant:
Registratiehouder:
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, 61 Aldwych, London, WC2B 4AE, Verenig Koninkrijk.
Fabrikant:
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland.
Takeda Italia Farmaceutici SpA, Via Crosa, 86, I-28065 Cerano (NO), Italië.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)203 116 8000
Luxembourg/Luxemburg Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Royaume-Uni Tél/Tel: + 44 (0)203 116 8000
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., ÐбединеноÑо кÑалÑÑво Teл.: + 44 (0)203 116 8000
Magyarország Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Nagy-Britannia Tel.: + 44 (0)203 116 8000
Ä eská republika Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Velká Británie Tel: + 44 (0)203 116 8000
Malta Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Ir-Renju Unit Tel: + 44 (0)203 116 8000
28 Danmark Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannien Tlf: + 44 (0)203 116 8000
Nederland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Verenigd Koninkrijk Tel: + 44 (0)203 116 8000
Deutschland Takeda Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 241 941-0
Norge Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannia Tlf: + 44 (0)203 116 8000
Eesti Ãsterreich Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Ãhendkuningriik Tel: + 44 (0)203 116 8000
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Vereinigtes Königreich Tel: + 44 (0)203 116 8000
Îλλάδα Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., ÎÎ½Ï ÂµÎνο ÎαÏίλειο Τηλ: + 44 (0)203 116 8000
Polska Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Wielka Brytania Tel.: + 44 (0)203 116 8000
España Takeda Farmacéutica España, S.A.
Tel: +34 931845730
Portugal Takeda - Farmacêuticos Portugal, Unipessoal LDA Tel: +351 21 464 3222
France Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16
România Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Marea Britanie Tel: + 44 (0)203 116 8000
Ireland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., United Kingdom Tel: + 44 (0)203 116 8000
Slovenija Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Velika Britanija Tel: + 44 (0)203 116 8000
Ãsland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Bretland SÃmi: + 44 (0)203 116 8000
Slovenská republika Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Veľ ká Británia Tel: + 44 (0)203 116 8000
Italia Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Suomi/Finland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Iso-Britannia Puh/Tel: + 44 (0)203 116 8000
ÎÏÏÏÎ¿Ï Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., ÎÎ½Ï ÂµÎνο ÎαÏίλειο Τηλ: + 44 (0)203 116 8000
Sverige Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannien Tel: + 44 (0)203 116 8000
Latvija Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., LielbritÄ nija Tel: + 44 (0)203 116 8000
United Kingdom Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd.
Tel: + 44 (0)203 116 8000
29 Lietuva Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., JungtinÄ KaralystÄ Tel. + 44 (0)203 116 8000
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
30
| human medication | glubrava |
EU-nummer EU/1/00/151/001 EU/1/00/151/002 EU/1/00/151/003 EU/1/00/151/004 EU/1/00/151/005 EU/1/00/151/006 EU/1/00/151/007 EU/1/00/151/008 EU/1/00/151/009 EU/1/00/151/010 EU/1/00/151/011 EU/1/00/151/012 EU/1/00/151/013 EU/1/00/151/014 EU/1/00/151/015 EU/1/00/151/016 EU/1/00/151/017 EU/1/00/151/018 EU/1/00/151/019 EU/1/00/151/020 EU/1/00/151/021 EU/1/00/151/022 EU/1/00/151/023 EU/1/00/151/024
Fantasienaam Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin
Sterkte 15 mg 15 mg 15 mg 30 mg 30 mg 30 mg 15 mg 30 mg 45 mg 45 mg 45 mg 45 mg 45 mg 15 mg 15 mg 15 mg 30 mg 30 mg 30 mg 45 mg 45 mg 45 mg 15 mg 30 mg
Farmaceutische vorm Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium) Blisterpakking (aluminium/aluminium)
Verpakkingsgrootte 28 50 98 28 50 98 14 14 14 28 50 56 98 30 84 90 30 84 90 30 84 90 56 56
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/286
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
GLUSTIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Glustin?
Glustin is een geneesmiddel dat de werkzame stof pioglitazon bevat.
De witte, ronde tabletten bevatten 15, 30 of 45 mg pioglitazon.
Wanneer wordt Glustin voorgeschreven?
Glustin wordt voorgeschreven aan patiënten met type 2-diabetes (ook wel niet-insulineafhankelijke diabetes genoemd). ⢠Het middel kan als monotherapie worden gebruikt bij patiënten (in het bijzonder patiënten met overgewicht) die geen metformine (een middel tegen diabetes) kunnen innemen. ⢠Glustin kan ook worden gebruikt in combinatie met een ander geneesmiddel tegen diabetes (tweeledige therapie).
Het kan worden toegevoegd aan metformine bij patiënten (in het bijzonder patiënten met overgewicht) voor wie metformine in de maximaal verdraagbare dosis onvoldoende regulerend werkt.
Het kan ook worden toegevoegd aan een sulfonylureum (een ander middel tegen diabetes) bij patiënten voor wie metformine niet geschikt is en het sulfonylureum in de maximaal verdraagbare dosis onvoldoende regulerend werkt. ⢠Glustin kan ook worden gebruikt in combinatie met metformine en een sulfonylureum als drieledige therapie bij patiënten (in het bijzonder patiënten met overgewicht) voor wie de twee laatstgenoemde geneesmiddelen onvoldoende regulerend werken. ⢠Glustin kan ook worden gebruikt in combinatie met insuline bij patiënten voor wie insuline alleen onvoldoende regulerend werkt en die geen metformine kunnen innemen.
Hoe wordt Glustin gebruikt?
Glustin wordt eenmaal per dag ingenomen met of zonder voedsel en de dosis kan worden bijgesteld teneinde de best mogelijke controle te verkrijgen.
Aanbevolen wordt aan te vangen met 15 of 30 mg eenmaal per dag.
Deze dosis kan na één à twee weken worden verhoogd tot maximaal 45 mg eenmaal per dag.
In combinatie met metformine kan de gebruikte dosis metformine worden voortgezet wanneer de behandeling met Glustin wordt gestart.
Ook in combinatie met een sulfonylureum of insuline kan de gebruikte dosis sulfonylureum of insuline worden voortgezet wanneer de behandeling met Glustin wordt gestart, tenzij de patiënt een laag bloedsuikergehalte heeft.
In dat geval moet de dosis sulfonylureum of insuline worden verlaagd.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Glustin?
Type 2-diabetes is een ziekte waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om het gehalte aan bloedsuiker op het juiste niveau te houden.
De werkzame stof in Glustin, pioglitazon, maakt de cellen gevoeliger voor insuline, zodat het lichaam de eigen geproduceerde insuline beter benut.
Zo wordt de bloedsuikerspiegel verlaagd en dit helpt om deze vorm van diabetes beter onder controle te houden.
Hoe is Glustin onderzocht?
Glustin werd onderzocht in klinische farmacologiestudies en in klinische onderzoeken.
In alle onderzoeken samen werd Glustin toegediend aan bijna 7 000 patiënten.
De studies vergeleken Glustin met een placebo (een schijnbehandeling) of met andere geneesmiddelen tegen diabetes (metformine, gliclazide).
In enkele studies werd Glustin ook gecombineerd met andere antidiabetica (sulfonylurea, insuline of metformine).
Andere studies onderzochten een langdurig gebruik van Glustin.
Wat de drieledige therapie betreft, werd de werkzaamheid van Glustin onderzocht bij meer dan 1 400 patiënten die een combinatie van metformine en een sulfonylureum gebruikten, waaraan gedurende maximaal 3,5 jaren Glustin of een placebo werd toegevoegd.
In de studies werd het gehalte van een bepaalde substantie (geglycosileerde hemoglobine, kortweg HbA1c) in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedsuikergehalte.
Welke voordelen bleek Glustin tijdens de studies te hebben?
Glustin zorgde voor een afname van de HbA1c-spiegel, hetgeen aangeeft dat met doses van 15, 30 dan wel 45 mg het bloedsuikergehalte was gedaald.
Geringere doses (< 15 mg) waren niet effectief en patiënten hadden geen extra baat bij grotere doses (> 45 mg eenmaal per dag).
Glustin als monotherapie bleek even werkzaam te zijn als metformine en gliclazide.
Wanneer Glustin aan een bestaande behandeling werd toegevoegd, bleek het de regulering die bij type 2-diabetes verkregen werd, te verbeteren.
Bij het onderzoek met de drieledige therapie zorgde de toevoeging van Glustin aan de bestaande behandeling met metformine en een sulfonylureum voor een daling van de HbA1c- spiegel met 0,94%, terwijl de toevoeging van de placebo een daling van 0,35% opleverde.
Een klein onderzoek naar de combinatie van Glustin en insuline bij 289 patiënten wees uit dat na zes maanden de HbA1c-spiegel met 0,69% daalde wanneer Glustin aan de insuline werd toegevoegd en met 0,14% wanneer placebo werd toegevoegd.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Glustin in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Glustin zijn gezichtsstoornissen, infectie van de bovenste luchtwegen (verkoudheid), gewichtstoename en verminderde gevoeligheid voor een stimulus.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Glustin.
Glustin mag niet worden voorgeschreven aan mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor pioglitazon of een van de andere bestanddelen, noch aan patiënten met leverproblemen, hartfalen of diabetische ketoacidose (hoge ketonspiegels [zuren] in het bloed).
Waarom is Glustin goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Glustin voor de behandeling van type 2-diabetes groter zijn dan de risico's.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Glustin.
Het Comité is van mening dat Glustin als monotherapie (alleen gebruikt) een alternatief moet zijn voor de standaardbehandeling, te weten metformine, wanneer patiënten geen metformine kunnen innemen.
Overige informatie over Glustin:
De Europese Commissie heeft op 11 oktober 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Glustin verleend aan Takeda Europe R & D Centre Limited.
Deze vergunning werd op 13 oktober 2005 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Glustin.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2007.
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glustin 15 mg tablet.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet bevat 15 mg pioglitazon in de vorm van het hydrochloridezout.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
De tabletten zijn wit tot gebroken wit, rond en bol en aan een kant voorzien van het cijfer â 15â en AD4 aan de andere kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Pioglitazon is geïndiceerd voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus:
als monotherapie
- bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische
controle ondanks een dieet en lichaamsbeweging, en voor wie metformine niet geschikt is vanwege contraindicaties of intolerantie
als dubbele orale therapie in combinatie met
- metformine, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende
glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met metformine
- een sulfonylureumderivaat, alleen bij patiënten die intolerantie vertonen voor metformine of
voor wie metformine gecontraïndiceerd is, met onvoldoende glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met een sulfonylureumderivaat.
als triple orale therapie in combinatie met
- metformine en een sulfonylureumderivaat, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met
overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks dubbele orale therapie.
Pioglitazon is eveneens geïndiceerd voor gebruik in combinatie met insuline bij patiënten met type 2 diabetes mellitus met onvoldoende glykemische controle tijdens insulinebehandeling voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intoleranties (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Pioglitazon tabletten kunnen oraal eenmaal daags met of zonder voedsel worden ingenomen.
Er kan met éénmaal daags 15 mg of 30 mg pioglitazon worden begonnen.
De dosis kan stapsgewijs worden verhoogd tot éénmaal daags 45 mg.
2 In combinatie met insuline kan de huidige insulinedosis worden voortgezet na het starten van de behandeling met pioglitazin.
Bij een melding van de patiënt over hypoglykemie moet de insulinedosis worden verlaagd.
Oudere patiënten Voor oudere patiënten is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (zie paragraaf 5.2).
Patiënten met verminderde nierfunctie Bij patiënten met verminderde nierfunctie is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (creatinine-klaring > 4 ml / min) (zie paragraaf 5.2).
Er is geen informatie beschikbaar m.b.t. dialysepatiënten, derhalve dient pioglitazon bij deze patiënten niet te worden gebruikt.
Patiënten met verminderde leverfunctie Pioglitazon dient niet te worden gebruikt bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie paragraaf 4.4).
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van pioglitazon bij patiënten jonger dan 18 jaar, en derhalve wordt het gebruik in deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Pioglitazon is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
- hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)
- verminderde leverfunctie
- Diabetische ketoacidose
4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Vochtretentie en hartfalen Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken, wat hartfalen kan verergeren of bespoedigen.
Wanneer patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief hartfalen (b.v. een eerder hartinfarct of symptomatisch coronair lijden), zouden artsen moeten starten met de laagst beschikbare dosis en de dosis geleidelijk opvoeren.
Patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, speciaal degenen met een verminderde cardiale reserve.
Er zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline.
Er zijn gevallen gerapporteerd van hartfalen vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon bij patiënten in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen; patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline.
Aangezien insuline en pioglitazon zijn geassocieerd met vochtretentie kan gelijktijdige toediening het risico op oedeem vergroten.
Pioglitazon dient te worden gestaakt als er verslechtering in cardiale status optreedt.
Een onderzoek met cardiovasculaire uitkomst voor pioglitazon is uitgevoerd bij patiënten onder 75 jaar met type 2 diabetes mellitus en pre-existente ernstige macrovasculaire ziekte.
Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie voor 3,5 jaar.
Deze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen, hoewel dit niet leidde tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten boven de 75 jaar vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
3 Controle van leverfuncties In zeldzame gevallen is hepatocellulaire dysfunctie gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring (zie rubriek 4.8).
Het wordt derhalve aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met pioglitazon periodieke controle van leverenzymen plaatsvindt.
Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van behandeling met pioglitazon bij alle patiënten.
Behandeling met pioglitazon moet niet worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALT > 2.5 maal bovengrens van normaalwaarde) of met aanwijzingen voor leveraandoening.
Na starten van behandeling met pioglitazon wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren.
Als ALT-waarden tijdens behandeling met pioglitazon zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden.
Als ALT-waarden boven 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde blijven dient behandeling te worden gestaakt.
Als patiënten symptomen ontwikkelen die leverdysfunctie vermoeden, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, moeheid, anorexia en/of donkere urine kunnen vallen, dienen leverenzymen te worden gecontroleerd.
De beslissing om behandeling van de patiënt met pioglitazon voort te zetten dient plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumuitslagen.
Als geelzucht wordt waargenomen dient de behandeling te worden gestaakt.
Gewichtstoename In klinische studies met pioglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename voorgekomen, wat kan komen door opstapeling van vet en in sommige gevallen geassocieerd was met vochtretentie.
In sommige gevallen kan gewichtvermeerdering een symptoom zijn van hartfalen, derhalve dient gewicht nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Deel van de behandeling van diabetes is dieetmaatregelen.
Patiënten dient het advies te worden gegeven om zich strikt aan een voorgeschreven dieet te houden.
Hematologie Tijdens therapie met pioglitazon was er een kleine afname in gemiddelde hemoglobine (4% relatieve afname) en hematocriet (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie.
Soortgelijke veranderingen werden gezien bij patiënten behandeld met metformine (hemoglobine 3 â 4% en hematocriet 3,6 â 4,1% relatieve afname) en, in mindere mate, bij patiënten behandeld met een sulfonylureumderivaat en insuline (hemoglobine 1 â 2% en hematocriet 1 â 3,2% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon.
Hypoglykemie Als een gevolg van een verhoogde insulinesensitiviteit, kunnen patiënten die pioglitazon in een dubbele of triple orale therapie met een sulfonylureumderivaat of een dubbele therapie met insuline ontvangen, risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie.
Het kan dan noodzakelijk zijn de dosis sulfonylureumderivaat of insuline te verlagen.
Oogaandoeningen Post-marketing meldingen van nieuwe of verslechterende diabetisch maculair oedeem met afname van de visus zijn gerapporteerd met thiazolidinedionen, waaronder pioglitazon.
Veel van deze patiënten meldden gelijktijdig perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er wel of niet een directe relatie bestaat tussen pioglitazon en maculair oedeem maar voorschrijvers dienen alert te zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten visusstoornissen melden: een geschikte oftalmologische verwijzing dient overwogen te worden.
Overigen Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
4 Fracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogd aantal fracturen bij mannen gevonden die behandeld werden met pioglitazon (1.3%) vergeleken met een comparator (1,5%).
De gecalculeerde fractuurincidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntenjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon ten opzicht van 1,1 fracturen per 100 patiëntenjaren in de groep met een comparator.
Het extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntenjaren van gebruik.
In de 3,5 jaar durende cardiovasculair-risicostudie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%:
1,0 fracturen per 100 patiëntenjaren) van de pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%:
0,5 fracturen per 100 patiëntenjaren) bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogde mate van fracturen waargenomen bij de behandeling van pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij vrouwen die langdurig behandeld worden met pioglitazon.
Als gevolg van de versterking van de werking van insuline, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt.
Bij deze patiënten bestaat de kans om zwanger te raken.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënt zwanger wil worden of zwangerschap ontstaat dient de behandeling te worden gestaakt (zie paragraaf 4.6).
Pioglitazon dient met zorg te worden toegediend bij gelijktijdige toediening van P450 2C8-remmers (zoals gemfibrozil) of -inductors (zoals rifampicine).
Glykemische controle moet nauwlettend worden gevolgd.
Dosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassing van de diabetesbehandeling dient te worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Glustin tabletten bevatten lactose monohydraat en mogen daarom niet worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies hebben aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met een sulfonylureumderivaat lijkt de farmacokinetiek van het sulfonylureumderivaat niet te beïnvloeden.
Studies bij mensen hebben geen aanwijzingen voor inductie van de belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4 opgeleverd.
In vitro- studies hebben geen remming van enig subtype cytochroom P450 te zien gegeven.
Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva; cyclosporine; calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon.
Aangezien potentieel sprake kan zijn van een toename van dosisgerelateerde ongewenste voorvallen, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.
Nauwlettend volgen van de glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een afname met 54% van de AUC van pioglitazon.
Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis pioglitazon soms worden verhoogd.
Nauwlettend volgen van de glykemische regulering dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
5 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens zwangerscha:
Er zijn niet voldoende gegevens bij de mens om de veiligheid van pioglitazon tijdens de zwangerschap te bepalen.
In dierstudies met pioglitazon werd een vertraagde groei van de foetus aangetoond.
Dit wordt toegeschreven aan het feit dat pioglitazon bij het moederdier het hyperinsulinisme en de verhoogde insulineweerstand tijdens de zwangerschap vermindert, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus lager is.
Het is onduidelijk in hoeverre dit mechanisme relevant is bij mensen en derhalve dient pioglitazon tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt.
Gebruik tijdens borstvoeding Pioglitazon is aangetroffen in de melk van zogende ratten.
Het is niet bekend of pioglitazon bij de mens wordt uitgescheiden met de moedermelk.
Derhalve dient pioglitazon niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen die meer gemeld werden (> 0,5%) dan placebo en meer dan een enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen tijdens dubbelblinde studies zijn hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak > 1/10, vaak > 1/100, < 1/10; soms > 1/1000, < 1/100; zelden > 1/10000, < 1/1000; zeer zelden < 1/10000: onbekend (kan niet geschat worden met de beschikbare data).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
PIOGLITAZON MONOTHERAPIE
Oogaandoeningen Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: bovenste luchtweginfectie Soms: sinusitis
Onderzoek Vaak: gewichtstoename
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hypo-asthenie Soms: insomnia
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE
Bloed en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie
Oogaandoeningen Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
6 Maagdarmstelselaandoeningen Soms: latulentie
Onderzoek Soms: gewichtstoename
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: hematurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak: erectiestoornissen
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET ULFONYLUREUM
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: vertigo
Oogaandoeningen Soms: stoornis van het gezichtsvermogen
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: flatulentie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: vermoeidheid
Onderzoek Vaak: gewichtstoename Soms: verhoogde lactaatdehydrogenase
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: toegenomen eetlust, hypoglykemie
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid Soms: hoofdpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: glucosurie, proteïnurie
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: zweten
PIOGLITAZON BIJ DRIEVOUDIGE ORALE COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE EN SULFONYLUREUM
Onderzoek Vaak: gewichtstoename, verhoging van creatininefosfokinase in het bloed
7 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: hypoglykemie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie
PIOGLITAZON BIJ COMBINATIETHERAPIE MET INSULINE
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: hypoglykemie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: oedeem
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: bronchitis
Onderzoek Vaak: gewichtstoename
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: rugpijn, artralgie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: dyspnoe
Hartaandoeningen Vaak: hartfalen
POST-MARKETING DATA
Oogaandoeningen Maculair oedeem: onbekend
Oedeem werd gemeld bij 6-9% van de patiënten die gedurende één jaar behandeld werden met pioglitazon in gecontroleerde klinische studies.
De percentages voor oedeem waren 2-5% in de vergelijkende groepen (sulfonylureumderivaten, metformine).
De meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het discontinueren van de behandeling.
Bij gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon, dat als monotherapie gegeven werd, 2-3 kg in één jaar.
Dit is vergelijkbaar met dat in een actieve vergelijkende groep van een sulfonylureumderivaat.
In combinatiestudies leidde pioglitazon, toegevoegd aan metformine, tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,5 kg in één jaar en toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddelde gewichtstoename van 2,8 kg in één jaar.
In vergelijkende groepen leidde toevoeging van een sulfonylureumderivaat aan metformine tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,3 kg en toevoeging van metformine aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddeld gewichtsverlies van 1,0 kg.
Stoornis van het gezichtsvermogen is vooral in het begin van de behandeling gemeld en hangt samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de gezwollenheid en brekingsindex van de lens zoals ook wordt waargenomen bij andere hypoglykemische geneesmiddelen.
8 De incidentie van verhoogde ALT-waarden zijnde groter dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde, was bij klinische studies gelijk met die van placebo, maar minder dan die waargenomen bij een vergelijkende groep van metformine of een sulfonylureumderivaat De gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon.
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn waargenomen tijdens postmarketing ervaring.
Alhoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.
Bij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatietherapie met insuline.
In een onderzoeksuitkomst van patiënten met een pre-existente macrovasculaire ziekte, was de incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd toegevoegd aan een therapie die ook insuline bevatte.
Echter, dit leidde niet tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Hartfalen is zelden gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt is, maar frequenter wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen.
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
Een hogere mate van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die pioglitazon innamen (2,6%) versus een comparator (1,7%).
Er werd geen verhoging in de mate van fracturen waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%).
In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator.
Er werd geen verhoging in de mate van botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
4.9 Overdosering
Patiënten hebben hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen hoogste dosis van 45 mg per dag.
De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen, en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke symptomen dan ook.
Hypoglykemie kan in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline voorkomen.
Symptomatische en algemene ondersteunende maatregelen dienen te worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: orale bloedglucose verlagende geneesmiddelen; Thiazolidinedionen; ATC-code:
A10 BG 03.
Het effect van pioglitazon kan worden gemediëerd door een vermindering van de insulineresistentie.
De werking van pioglitazon lijkt te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator activated receptor gamma), hetgeen leidt tot een hogere insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen.
Behandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose- uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij insuline-resistentie wordt verhoogd.
9 Er werd zowel op nuchtere maag als na de maaltijd een verbetering geconstateerd van de glykemische instelling bij patiënten met type 2-diabetes mellitus.
De verbeterde glykemische instelling gaat gepaard met een vermindering van insulineconcentraties in plasma zowel op nuchtere maag als na de maaltijd.
Een klinische studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ⥠8,0% na de eerste zes maanden therapie).
Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon.
Op het punt van twee jaar hield de glykemische controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon, vergeleken met 50% van de patiënten op gliclazide.
In een twee jaar durende studie van naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van baseline na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen.
De mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.
In een placebogecontroleerde trial werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende periode van insuline-optimalisatie gerandomiseerd toegewezen aan pioglitazon of placebo voor een duur van 12 maanden.
Bij de patiënten die pioglitazon ontvingen, werd een gemiddelde verlaging van HbA1c gezien van 0,45% vergeleken met patiënten die uitsluitend insuline bleven gebruiken, ondanks een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon behandelde groep.
Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de beta-celfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt.
Klinische studies die twee jaar duurden hebben bewezen dat dit effect gehandhaafd wordt.
In klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met baseline.
Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd onderzocht in een kleine studie van 18 weken bij type 2 diabetes patiënten.
Pioglitazon was verbonden met significante gewichtstoename.
Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de hoeveelheid extra-abdominaal vet.
Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid.
Bij de meeste klinische studies, werden in vergelijking met placebo, verminderde totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterol waarden waargenomen, met een kleine maar niet statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden.
Bij klinische studies tot een duur van twee jaar, verminderde pioglitazon de totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide.
Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, terwijl verminderingen werden waargenomen bij metformine en gliclazide.
Bij een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel nuchtere triglyceriden als posstprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynthetiseerde triglyceriden.
Deze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.
Outcome-onderzoek van 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een pre-existente ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang toegevoegd aan een bestaande anti-diabetische en cardiovasculaire behandeling.
De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar.
Circa eenderde van de patiënten ontving insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat.
Om voor inclusie in aanmerking te komen, moesten één of meer van de volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn: myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale 10 interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroom, coronarialijden of perifere arteriële obstructieve aandoeningen.
Bijna de helft van de patiënten had een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad.
Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed op basis van de cardiale anamnese aan ten minste twee van de inclusiecriteria.
Vrijwel alle patiënten (95%) ontvingen cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine [acetylsalicylzuur], statinen, fibraten).
Ondanks dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle mortaliteitsoorzaken, niet fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire revascularisatie en beenrevascularisatie, suggereerden de resultaten dat er geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon.
Dit ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen was verhoogd.
Er was geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfuntie.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt.
Proportionele toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2-60 mg.
Steady state wordt na 4-7 dagen inname bereikt.
Herhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de verbinding of metabolieten.
De absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed.
De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%.
Distributie Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0.25 l/kg.
Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden extensief aan plasmaproteïne gebonden (> 99%).
Metabolisme Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische methyleengroepen.
Dit gebeurt voornamelijk door middel van cytochroom P450 2C8 alhoewel andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn.
Drie van de zes geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV).
Lettende op de activiteit, concentratie en eiwitbinding, geven pioglitazon en metaboliet M-III een gelijkwaardig bijdrage aan de effectiviteit.
Op deze basis is de M-IV bijdrage voor de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.
In vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype cytochroom P450 remt.
Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.
Interactie studies hebben laten zien dat pioglitazon geen relevante effect heeft op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot een toename respectievelijk een afname van de plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).
Eliminatie Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden.
Bij dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden gevonden.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.
11 Oudere patiënten Steady-state farmacokinetiek voor patiënten boven de 65 jaar en jonge personen is vergelijkbaar.
Patiënten met nieraandoening Bij patiënten met een nieraandoening zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de oorspronkelijke substantie is vergelijkbaar.
De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd.
Patiënten met leveraandoening De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger.
De intrinsieke klaring is derhalve lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitsstudies, werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen, telkens verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en reversibele excentrische harthypertrofie.
Additioneel hieraan werd een verhoogde vetdepositie en infiltratie waargenomen.
Deze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die ⤠viermaal hoger waren dan de klinische blootstelling.
Vertraagde groei bij de foetus was duidelijk in dierstudies met piogliatazon.
Dit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale hyperinsulinisme en toename van de insulineresistentie die optreedt gedurende de zwangerschap, waarbij de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.
Bij onderzoek aan de hand van een batterij van in vitro- en in vivo-testen bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn.
Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon werden behandeld werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumor van het epitheel van de urineblaas (mannetjes) geconstateerd.
De relevantie van deze bevindingen is niet bekend.
Er werd geen tumorigene respons vastgesteld bij muizen van beiderlei geslacht.
Bij honden of apen die gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld werd geen hyperplasie van de urineblaas geconstateerd.
In een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidinedionen de tumormultipliciteit in de colon.
De relevantie van deze bevindingen is onbekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Carmellosecalcium Hyprolose Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
12 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarinstructies.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisters, pakken van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 en 98 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/151/001-003, 007, 014-016, 023
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
11 oktober 2000.
Datum van laatste renewal:
11 oktober 2005.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
13 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glustin 30 mg tablet.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet bevat 30 mg pioglitazon in de vorm van het hydrochloridezout.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
De tabletten zijn wit tot gebroken wit, rond en plat en aan een kant voorzien van het cijfer â 30â en AD4 aan de andere kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Pioglitazon is geïndiceerd voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus:
als monotherapie
- bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische
controle ondanks een dieet en lichaamsbeweging, en voor wie metformine niet geschikt is vanwege contraindicaties of intolerantie
als dubbele orale therapie in combinatie met
- metformine, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende
glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met metformine
- een sulfonylureumderivaat, alleen bij patiënten die intolerantie vertonen voor metformine of
voor wie metformine gecontraindiceerd is, met onvoldoende glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met een sulfonylureumderivaat.
als triple orale therapie in combinatie met
- metformine en een sulfonylureumderivaat, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met
overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks dubbele orale therapie.
Pioglitazon is eveneens geïndiceerd voor gebruik in combinatie met insuline bij patiënten met type 2 diabetes mellitus met onvoldoende glykemische controle tijdens insulinebehandeling voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intoleranties (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Pioglitazon tabletten kunnen oraal eenmaal daags met of zonder voedsel worden ingenomen.
Er kan met éénmaal daags 15 mg of 30 mg pioglitazon worden begonnen.
De dosis kan stapsgewijs worden verhoogd tot éénmaal daags 45 mg.
14 In combinatie met insuline kan de huidige insulinedosis worden voortgezet na het starten van de behandeling met pioglitazon.
Bij een melding van de patiënt over hypoglykemie moet de insulinedosis worden verlaagd.
Oudere patiënten Voor oudere patiënten is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (zie paragraaf 5.2).
Patiënten met verminderde nierfunctie Bij patiënten met verminderde nierfunctie is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (creatinine-klaring > 4 ml / min) (zie paragraaf 5.2).
Er is geen informatie beschikbaar m.b.t. dialysepatiënten, derhalve dient pioglitazon bij deze patiënten niet te worden gebruikt.
Patiënten met verminderde leverfunctie Pioglitazon dient niet te worden gebruikt bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie paragraaf 4.4).
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van pioglitazon bij patiënten jonger dan 18 jaar, en derhalve wordt het gebruik in deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Pioglitazon is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
- hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)
- verminderde leverfunctie
- diabetische ketoacidose
4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Vochtretentie en hartfalen Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken wat hartfalen kan verergeren of bespoedigen.
Wanneer patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief hartfalen (b.v. een eerder hartinfarct of symptomatisch coronair lijden), zouden artsen moeten starten met de laagst beschikbare dosis en geleidelijk de dosis opvoeren.
Patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, speciaal degenen met een verminderde cardiale reserve.
Er zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline.
Er zijn gevallen gerapporteerd van hartfalen vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen; patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem, wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline Aangezien insuline en pioglitazon zijn geassocieerd met vochtretentie, kan gelijktijdige toediening het risico op oedeem vergroten.
Pioglitazon dient te worden gestaakt als er verslechtering in cardiale status optreedt.
Een onderzoek met cardiovasculaire uitkomst voor pioglitazone is uitgevoerd bij patiënten onder 75 jaar met een type 2 diabetes mellitus en pre-existente ernstige macrovasculaire ziekte.
Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie voor 3,5 jaar.
Deze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen, hoewel dit niet leidde tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten boven de 75 jaar vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
15 Controle van leverfuncties In zeldzame gevallen is hepatocellulaire dysfunctie gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring (zie rubriek 4.8).
Het wordt derhalve aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met pioglitazon periodieke controle van leverenzymen plaatsvindt.
Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van behandeling met pioglitazon bij alle patiënten.
Behandeling met pioglitazon moet niet worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALT > 2.5 maal bovengrens van normaalwaarde) of met aanwijzingen voor leveraandoening.
Na starten van behandeling met pioglitazon wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren.
Als ALT-waarden tijdens behandeling met pioglitazon zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden.
Als ALT-waarden boven 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde blijven dient behandeling te worden gestaakt.
Als patiënten symptomen ontwikkelen die leverdysfunctie vermoeden, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, moeheid, anorexia en/of donkere urine kunnen vallen, dienen leverenzymen te worden gecontroleerd.
De beslissing om behandeling van de patiënt met pioglitazon voort te zetten dient plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumuitslagen.
Als geelzucht wordt waargenomen dient de behandeling te worden gestaakt.
Gewichtstoename In klinische studies met pioglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename voorgekomen, wat kan komen door opstapeling van vet en in sommige gevallen geassocieerd was met vochtretentie.
In sommige gevallen kan gewichtvermeerdering een symptoom zijn van hartfalen, derhalve dient gewicht nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Deel van de behandeling van diabetes is dieetmaatregelen.
Patiënten dient het advies te worden gegeven om zich strikt aan een voorgeschreven dieet te houden.
Hematologie Tijdens therapie met pioglitazon was er een kleine afname in gemiddelde hemoglobine (4% relatieve afname) en hematocriet (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie.
Soortgelijke veranderingen werden gezien bij patiënten behandeld met metformine (hemoglobine 3-4% en hematocriet 3,6-4,1% relatieve afname) en, in mindere mate, bij patiënten behandeld met een sulfonylureumderivaat en insuline (hemoglobine 1-2% en hematocriet 1-3,2% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon.
Hypoglykemie Als gevolg van een verhoogde insulinesensitiviteit, kunnen patiënten die pioglitazon in een dubbele of triple orale therapie met een sulfonylureumderivaat of een dubbele therapie met insuline ontvangen, risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie.
Het kan dan noodzakelijk zijn de dosis sulfonylureumderivaat of insuline te verlagen.
Oogaandoeningen Post-marketing meldingen van nieuwe of verslechterende diabetisch maculair oedeem met afname van de visus zijn gerapporteerd met thiazolidinedionen, waaronder pioglitazon.
Veel van deze patiënten meldden gelijktijdig perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er wel of niet een directe relatie bestaat tussen pioglitazon en maculair oedeem maar voorschrijvers dienen alert te zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten visusstoornissen melden: een geschikte oftalmologische verwijzing dient overwogen te worden.
Overigen Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
16 Fracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogd aantal fracturen bij mannen gevonden die behandeld werden met pioglitazon (1.3%) vergeleken met een comparator (1,5%).
De gecalculeerde fractuurincidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntenjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon ten opzicht van 1,1 fracturen per 100 patiëntenjaren in de groep met een comparator.
Het extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntenjaren van gebruik.
In de 3,5 jaar durende cardiovasculair-risicostudie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%:
1,0 fracturen per 100 patiëntenjaren) van de pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%:
0,5 fracturen per 100 patiëntenjaren) bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogde mate van fracturen waargenomen bij de behandeling van pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij vrouwen die langdurig behandeld worden met pioglitazon.
Als gevolg van de versterking van de werking van insuline, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt.
Bij deze patiënten bestaat de kans om zwanger te raken.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënt zwanger wil worden of zwangerschap ontstaat dient de behandeling te worden gestaakt (zie paragraaf 4.6).
Pioglitazon dient met zorg te worden toegediend bij gelijktijdige toediening van P450 2C8-remmers (zoals gemfibrozil) of -inductors (zoals rifampicine).
Glykemische controle moet nauwlettend worden gevolgd.
Dosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassing van de diabetesbehandeling dient te worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Glustin tabletten bevatten lactose monohydraat en mogen daarom niet worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies hebben aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met een sulfonylureumderivaat lijkt de farmacokinetiek van het sulfonylureumderivaat niet te beïnvloeden.
Studies bij mensen hebben geen aanwijzingen voor inductie van de belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4 opgeleverd.
In vitro- studies hebben geen remming van enig subtype cytochroom P450 te zien gegeven.
Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva; cyclosporine; calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon.
Aangezien potentieel sprake kan zijn van een toename van dosisgerelateerde ongewenste voorvallen, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.
Nauwlettend volgen van de glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een afname met 54% van de AUC van pioglitazon.
Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis pioglitazon soms worden verhoogd.
Nauwlettend volgen van de glykemische regulering dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
17 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens zwangerschap Er zijn niet voldoende gegevens bij de mens om de veiligheid van pioglitazon tijdens de zwangerschap te bepalen.
In dierstudies met pioglitazon werd een vertraagde groei van de foetus aangetoond.
Dit wordt toegeschreven aan het feit dat pioglitazon bij het moederdier het hyperinsulinisme en de verhoogde insulineweerstand tijdens de zwangerschap vermindert, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus lager is.
Het is onduidelijk in hoeverre dit mechanisme relevant is bij mensen en derhalve dient pioglitazon tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt.
Gebruik tijdens borstvoeding Pioglitazon is aangetroffen in de melk van zogende ratten.
Het is niet bekend of pioglitazon bij de mens wordt uitgescheiden met de moedermelk.
Derhalve dient pioglitazon niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen die meer gemeld werden (> 0,5%) dan placebo en meer dan een enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen tijdens dubbelblinde studies zijn hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak > 1/10, vaak > 1/100, < 1/10; soms > 1/1000, < 1/100; zelden > 1/10000, < 1/1000; zeer zelden < 1/10000: onbekend (kan niet geschat worden met de beschikbare data).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
PIOGLITAZONE MONOTHERAPIE
Oogaandoeningen Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: bovenste luchtweginfectie Soms: sinusitis
Onderzoek Vaak: gewichtstoename
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hypo-asthenie Soms: insomnia
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE
Bloed en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie
Oogaandoeningen Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
18 Maagdarmstelselaandoeningen Soms: flatulentie
Onderzoek Soms: gewichtstoename
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: hematurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak: erectiestoornissen
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET SULFONYLUREUM
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: vertigo
Oogaandoeningen Soms: stoornis van het gezichtsvermogen
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: flatulentie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: vermoeidheid
Onderzoek Vaak: gewichtstoename Soms: verhoogde lactaatdehydrogenase
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: toegenomen eetlust, hypoglykemie
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid Soms: hoofdpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: glucosurie, proteïnurie
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: zweten
PIOGLITAZON BIJ DRIEVOUDIGE ORALE COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE EN SULFONYLUREUM
Onderzoek Vaak: gewichtstoename, verhoging van creatininefosfokinase in het bloed
19 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: hypoglykemie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie
PIOGLITAZON BIJ COMBINATIETHERAPIE MET INSULINE
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: hypoglykemie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: oedeem
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: bronchitis
Onderzoek Vaak: gewichtstoename
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: rugpijn, artralgie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: dyspnoe
Hartaandoeningen Vaak: hartfalen
POST-MARKETING DATA
Oogaandoeningen Maculair oedeem: onbekend
Oedeem werd gemeld bij 6-9% van de patiënten die gedurende één jaar behandeld werden met pioglitazon in gecontroleerde klinische studies.
De percentages voor oedeem waren 2-5% in de vergelijkende groepen (sulfonylureumderivaten, metformine).
De meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het discontinueren van de behandeling.
Bij gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon, dat als monotherapie gegeven werd, 2-3 kg in één jaar.
Dit is vergelijkbaar met dat in een actieve vergelijkende groep van een sulfonylureumderivaat.
In combinatiestudies leidde pioglitazon, toegevoegd aan metformine, tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,5 kg in één jaar en toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddelde gewichtstoename van 2,8 kg in één jaar.
In vergelijkende groepen leidde toevoeging van een sulfonylureumderivaat aan metformine tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,3 kg en toevoeging van metformine aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddeld gewichtsverlies van 1,0 kg.
Stoornis van het gezichtsvermogen is vooral in het begin van de behandeling gemeld en hangt samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de gezwollenheid en brekingsindex van de lens zoals ook wordt waargenomen bij andere hypoglykemische geneesmiddelen.
20 De incidentie van verhoogde ALT-waarden zijnde groter dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde, was bij klinische studies gelijk met die van placebo, maar minder dan die waargenomen bij een vergelijkende groep van metformine of een sulfonylureumderivaat.
De gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon.
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn waargenomen tijdens postmarketing ervaring.
Alhoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.
Bij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatietherapie met insuline.
In een onderzoeksuitkomst van patiënten met een pre-existente macrovasculaire ziekte, was de incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd toegevoegd aan een therapie die ook insuline bevatte.
Echter, dit leidde niet tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Hartfalen is zelden gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt is, maar frequenter wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen.
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
Een hogere mate van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die pioglitazon innamen (2,6%) versus een comparator (1,7%).
Er werd geen verhoging in de mate van fracturen waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%).
In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator.
Er werd geen verhoging in de mate van botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
4.9 Overdosering
Patiënten hebben hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen hoogste dosis van 45 mg per dag.
De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen, en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke symptomen dan ook.
Hypoglykemie kan in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline voorkomen.
Symptomatische en algemene ondersteunende maatregelen dienen te worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: orale bloedglucose verlagende geneesmiddelen; Thiazolidinedionen; ATC-code:
A10 BG 03.
Het effect van pioglitazon kan worden gemediëerd door een vermindering van de insulineresistentie.
De werking van pioglitazon lijkt te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator activated receptor gamma), hetgeen leidt tot een hogere insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen.
Behandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose- uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij insuline-resistentie wordt verhoogd.
21 Er werd zowel op nuchtere maag als na de maaltijd een verbetering geconstateerd van de glykemische instelling bij patiënten met type 2-diabetes mellitus.
De verbeterde glykemische instelling gaat gepaard met een vermindering van insulineconcentraties in plasma zowel op nuchtere maag als na de maaltijd.
Een klinische studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ⥠8,0% na de eerste zes maanden therapie).
Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon.
Op het punt van twee jaar hield de glykemische controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon, vergeleken met 50% van de patiënten op gliclazide.
In een twee jaar durende studie van naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van baseline na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen.
De mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.
In een placebogecontroleerde trial werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende periode van insuline-optimalisatie gerandomiseerd toegewezen aan pioglitazon of placebo, voor een duur van 12 maanden.
Bij de patiënten die pioglitazon ontvingen, werd een gemiddelde verlaging van HbA1c gezien van 0,45% vergeleken met patiënten die uitsluitend insuline bleven gebruiken, ondanks een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon behandelde groep.
Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de beta-celfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt.
Klinische studies die twee jaar duurden hebben bewezen dat dit effect gehandhaafd wordt.
In klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met baseline.
Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd onderzocht in een kleine studie van 18 weken bij type 2 diabetes patiënten.
Pioglitazon was verbonden met significante gewichtstoename.
Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de hoeveelheid extra-abdominaal vet.
Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid.
Bij de meeste klinische studies, werden in vergelijking met placebo, verminderde totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterol waarden waargenomen, met een kleine, maar niet klinisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden.
Bij klinische studies tot een duur van twee jaar, verminderde pioglitazon de totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide.
Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, terwijl verminderingen werden waargenomen bij metformine en gliclazide.
Bij een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel nuchtere triglyceriden als posstprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynthetiseerde triglyceriden.
Deze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.
In het PROactive-onderzoek, een cardiovasculair outcome-onderzoek van 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een reeds aanwezige ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang toegevoegd aan een bestaande anti-diabetische en cardiovasculaire behandeling.
De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar.
Circa eenderde van de patiënten ontving insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat.
Om voor inclusie in aanmerking te komen moesten één of meer van de volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn:
22 myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroom, coronarialijden of perifere arteriële obstructieve aandoening.
Bijna de helft van de patiënten had een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad.
Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed op basis van de cardiale anamnese aan ten minste twee van de inclusiecriteria.
Vrijwel alle patiënten (95%) ontvingen cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine [acetylsalicylzuur], statinen, fibraten).
Ondanks dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle mortaliteitsoorzaken, niet fataal mycardiaal infarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire revascularisatie en been revascularisatie, suggereerde de resultaten dat er geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon.
Dit ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen was verhoogd.
Er was geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfuntie
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt.
Proportionele toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2-60 mg.
Steady state wordt na 4-7 dagen inname bereikt.
Herhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de verbinding of metabolieten.
De absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed.
De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%.
Distributie Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0.25 l/kg.
Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden extensief aan plasmaproteïne gebonden (> 99%).
Metabolisme Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische methyleengroepen.
Dit gebeurt voornamelijk door middel van cytochroom P450 2C8 alhoewel andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn.
Drie van de zes geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV).
Lettende op de activiteit, concentratie en eiwitbinding, geven pioglitazon en metaboliet M-III een gelijkwaardig bijdrage aan de effectiviteit.
Op deze basis is de M-IV bijdrage voor de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.
In vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype cytochroom P450 remt.
Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.
Interactie studies hebben laten zien dat pioglitazon geen relevante effect heeft op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot een toename respectievelijk een afname van de plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).
Eliminatie Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden.
Bij dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden gevonden.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.
23 Oudere patiënten Steady-state farmacokinetiek voor patiënten boven de 65 jaar en jonge personen is vergelijkbaar.
Patiënten met nieraandoening Bij patiënten met een nieraandoening zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de oorspronkelijkesubstantie is vergelijkbaar.
De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd.
Patiënten met leveraandoening De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger.
De intrinsieke klaring is derhalve lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitsstudies, werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen, telkens verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en reversibele excentrische harthypertrofie.
Additioneel hieraan werd een verhoogde vetdepositie en infiltratie waargenomen.
Deze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die ⤠viermaal hoger waren dan de klinische blootstelling.
Vertraagde groei bij de foetus was duidelijk in dierstudies met piogliatazon.
Dit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale hyperinsulinisme en toename van de insulineresistentie die optreedt gedurende de zwangerschap, waarbij de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.
Bij onderzoek aan de hand van een batterij van in vitro- en in vivo-testen bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn.
Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon werden behandeld werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumor van het epitheel van de urineblaas (mannetjes) geconstateerd.
De relevantie van deze bevindingen is niet bekend.
Er werd geen tumorigene respons vastgesteld bij muizen van beiderlei geslacht.
Bij honden of apen die gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld werd geen hyperplasie van de urineblaas geconstateerd.
In een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidinedionen de tumormultipliciteit in de colon.
De relevantie van deze bevindingen is onbekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Carmellosecalcium Hyprolose Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
24 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarinstructies.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisters, pakken van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 en 98 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/151/004-006, 008, 017-019, 024
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
11 oktober 2000.
Datum van laatste renewal:
11 oktober 2005.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glustin 45 mg tablet.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet bevat 45 mg pioglitazon in de vorm van het hydrochloridezout.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
De tabletten zijn wit tot gebroken wit, rond en plat en aan een kant voorzien van het cijfer â 45â en AD4 aan de andere kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Pioglitazon is geïndiceerd voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus:
als monotherapie
- bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische
controle ondanks een dieet en lichaamsbeweging, en voor wie metformine niet geschikt is vanwege contraindicaties of intolerantie
als dubbele orale therapie in combinatie met
- metformine, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende
glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met metformine
- een sulfonylureumderivaat, alleen bij patiënten die intolerantie vertonen voor metformine of
voor wie metformine gecontraindiceerd is, met onvoldoende glykemische controle ondanks een maximaal verdraagbare dosis monotherapie met een sulfonylureumderivaat.
als triple orale therapie in combinatie met
- metformine en een sulfonylureumderivaat, bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met
overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks dubbele orale therapie.
Pioglitazon is eveneens geïndiceerd voor gebruik in combinatie met insuline bij patiënten met type 2 diabetes mellitus met onvoldoende glykemische controle tijdens insulinebehandeling voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intoleranties (zie rubriek 4.4).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Pioglitazon tabletten kunnen oraal eenmaal daags met of zonder voedsel worden ingenomen.
Er kan met éénmaal daags 15 mg of 30 mg pioglitazon worden begonnen.
De dosis kan stapsgewijs worden verhoogd tot éénmaal daags 45 mg.
26 In combinatie met insuline kan de huidige insulinedosis worden voortgezet na het starten van de behandeling met pioglitazin.
Bij een melding van de patiënt over hypoglykemie moet de insulinedosis worden verlaagd.
Oudere patiënten Voor oudere patiënten is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (zie paragraaf 5.2).
Patiënten met verminderde nierfunctie Bij patiënten met verminderde nierfunctie is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (creatinine-klaring > 4 ml / min) (zie paragraaf 5.2).
Er is geen informatie beschikbaar m.b.t. dialysepatiënten, derhalve dient pioglitazon bij deze patiënten niet te worden gebruikt.
Patiënten met verminderde leverfunctie Pioglitazon dient niet te worden gebruikt bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie paragraaf 4.4).
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van pioglitazon bij patiënten jonger dan 18 jaar, en derhalve wordt het gebruik in deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Pioglitazon is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
- hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)
- verminderde leverfunctie
- Diabetische ketoacidose
4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Vochtretentie en hartfalen Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken wat hartfalen kan verergeren of bespoedigen.
Wanneer patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief hartfalen (b.v. een eerder hartinfarct of symptomatisch coroniar lijden) zouden artsen moeten starten met de laagst beschikbare dosis en de dosis geleidelijk opvoeren.
Patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, speciaal degenen met een verminderde cardiale reserve.
Er zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline..
Er zijn gevallen gerapporteerd van hartfalen vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen; patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem, wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline Aangezien insuline en pioglitazon zijn geassocieerd met vochtretentie, kan gelijktijdige toediening het risico op oedeem vergroten.
Pioglitazon dient te worden gestaakt als een verslechtering in cardiale status optreedt.
Een onderzoek met cardiovasculaire uitkomst voor pioglitazon is uitgevoerd bij patiënten onder 75 jaar met een type 2 diabetes mellitus en pre-existente ernstige macrovasculaire ziekte.
Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie voor 3,5 jaar.
Deze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen, hoewel dit niet leidde tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten boven de 75 jaar vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
27 Controle van leverfuncties In zeldzame gevallen is hepatocellulaire dysfunctie gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring (zie rubriek 4.8).
Het wordt derhalve aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met pioglitazon periodieke controle van leverenzymen plaatsvindt.
Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van behandeling met pioglitazon bij alle patiënten.
Behandeling met pioglitazon moet niet worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALT > 2.5 maal bovengrens van normaalwaarde) of met aanwijzingen voor leveraandoening.
Na starten van behandeling met pioglitazon wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren.
Als ALT-waarden tijdens behandeling met pioglitazon zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden.
Als ALT-waarden boven 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde blijven dient behandeling te worden gestaakt.
Als patiënten symptomen ontwikkelen die leverdysfunctie vermoeden, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, moeheid, anorexia en/of donkere urine kunnen vallen, dienen leverenzymen te worden gecontroleerd.
De beslissing om behandeling van de patiënt met pioglitazon voort te zetten dient plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumuitslagen.
Als geelzucht wordt waargenomen dient de behandeling te worden gestaakt.
Gewichtstoename In klinische studies met pioglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename voorgekomen, wat kan komen door opstapeling van vet en in sommige gevallen geassocieerd was met vochtretentie.
In sommige gevallen kan gewichtvermeerdering een symptoom zijn van hartfalen, derhalve dient gewicht nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Deel van de behandeling van diabetes is dieetmaatregelen.
Patiënten dient het advies te worden gegeven om zich strikt aan een voorgeschreven dieet te houden.
Hematologie Tijdens therapie met pioglitazon was er een kleine afname in gemiddelde hemoglobine (4% relatieve afname) en hematocriet (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie.
Soortgelijke veranderingen werden gezien bij patiënten behandeld met metformine (hemoglobine 3-4% en hematocriet 3,6-4,1% relatieve afname) en, in mindere mate, bij patiënten behandeld met een sulfonylureumderivaat en insuline (hemoglobine 1-2% en hematocriet 1-3,2% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon.
Hypoglykemie Als een gevolg van een verhoogde insulinesensitiviteit, kunnen patiënten die pioglitazon in een dubbele of triple orale therapie met een sulfonylureumderivaat of een dubbele therapie met insuline ontvangen, kunnen risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie.
Het kan dan noodzakelijk zijn de dosis sulfonylureumderivaat of insuline te verlagen.
Oogaandoeningen Post-marketing meldingen van nieuwe of verslechterende diabetisch maculair oedeem met afname van de visus zijn gerapporteerd met thiazolidinedionen, waaronder pioglitazon.
Veel van deze patiënten meldden gelijktijdig perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er wel of niet een directe relatie bestaat tussen pioglitazon en maculair oedeem maar voorschrijvers dienen alert te zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten visusstoornissen melden: een geschikte oftalmologische verwijzing dient overwogen te worden.
Overigen Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
28 Fracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogd aantal fracturen bij mannen gevonden die behandeld werden met pioglitazon (1.3%) vergeleken met een comparator (1,5%).
De gecalculeerde fractuurincidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntenjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon ten opzicht van 1,1 fracturen per 100 patiëntenjaren in de groep met een comparator.
Het extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntenjaren van gebruik.
In de 3,5 jaar durende cardiovasculair-risicostudie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%:
1,0 fracturen per 100 patiëntenjaren) van de pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%:
0,5 fracturen per 100 patiëntenjaren) bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden met een comparator.
Er werd geen verhoogde mate van fracturen waargenomen bij de behandeling van pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij vrouwen die langdurig behandeld worden met pioglitazon.
Als gevolg van de versterking van de werking van insuline, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt.
Bij deze patiënten bestaat de kans om zwanger te raken.
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënt zwanger wil worden of zwangerschap ontstaat dient de behandeling te worden gestaakt (zie paragraaf 4.6).
Pioglitazon dient met zorg te worden toegediend bij gelijktijdige toediening van P450 2C8-remmers (zoals gemfibrozil) of -inductors (zoals rifampicine).
Glykemische controle moet nauwlettend worden gevolgd.
Dosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassing van de diabetesbehandeling dient te worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Glustin tabletten bevatten lactose monohydraat en mogen daarom niet worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies hebben aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met een sulfonylureumderivaat lijkt de farmacokinetiek van het sulfonylureumderivaat niet te beïnvloeden.
Studies bij mensen hebben geen aanwijzingen voor inductie van de belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4 opgeleverd.
In vitro- studies hebben geen remming van enig subtype cytochroom P450 te zien gegeven.
Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva; cyclosporine; calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon.
Aangezien potentieel sprake kan zijn van een toename van dosisgerelateerde ongewenste voorvallen, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.
Nauwlettend volgen van de glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een afname met 54% van de AUC van pioglitazon.
Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis pioglitazon soms worden verhoogd.
Nauwlettend volgen van de glykemische regulering dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
29 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens zwangerschap Er zijn niet voldoende gegevens bij de mens om de veiligheid van pioglitazon tijdens de zwangerschap te bepalen.
In dierstudies met pioglitazon werd een vertraagde groei van de foetus aangetoond.
Dit wordt toegeschreven aan het feit dat pioglitazon bij het moederdier het hyperinsulinisme en de verhoogde insulineweerstand tijdens de zwangerschap vermindert, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus lager is.
Het is onduidelijk in hoeverre dit mechanisme relevant is bij mensen en derhalve dient pioglitazon tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt.
Gebruik tijdens borstvoeding Pioglitazon is aangetroffen in de melk van zogende ratten.
Het is niet bekend of pioglitazon bij de mens wordt uitgescheiden met de moedermelk.
Derhalve dient pioglitazon niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen die meer gemeld werden (> 0,5%) dan placebo en meer dan een enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen tijdens dubbelblinde studies zijn hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak > 1/10, vaak > 1/100, < 1/10; soms > 1/1000, < 1/100; zelden > 1/10000, < 1/1000; zeer zelden < 1/10000: onbekend (kan niet geschat worden met de beschikbare data).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
PIOGLITAZON MONOTHERAPIE
Oogaandoeningen Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: bovenste luchtweginfectie Soms: sinusitis
Onderzoek Vaak: gewichtstoename
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hypo-asthenie Soms: insomnia
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE
Bloed en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie
Oogaandoeningen Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Maagdarmstelselaandoeningen Soms: flatulentie
30 Onderzoek Soms: gewichtstoename
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: hematurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak: erectiestoornissen
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET SULFONYLUREUM
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: vertigo
Oogaandoeningen Soms: stoornis van het gezichtsvermogen
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: flatulentie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: vermoeidheid
Onderzoek Vaak: gewichtstoename Soms: verhoogde lactaatdehydrogenase
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: toegenomen eetlust, hypoglykemie
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid Soms: hoofdpijn
Nier- en urinewegaandoeningen Soms: glucosurie, proteïnurie
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: zweten
PIOGLITAZON BIJ DRIEVOUDIGE ORALE COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE EN SULFONYLUREUM
Onderzoek Vaak: gewichtstoename, verhoging van creatininefosfokinase in het bloed
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: hypoglykemie 31 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie
PIOGLITAZON BIJ COMBINATIETHERAPIE MET INSULINE
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: hypoglykemie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: oedeem
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: bronchitis
Onderzoek Vaak: gewichtstoename
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: rugpijn, artralgie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: dyspnoe
Hartaandoeningen Vaak: hartfalen
POST-MARKETING DATA
Oogaandoeningen Maculair oedeem: onbekend
Oedeem werd gemeld bij 6-9% van de patiënten die gedurende één jaar behandeld werden met pioglitazon in gecontroleerde klinische studies.
De percentages voor oedeem waren 2-5% in de vergelijkende groepen (sulfonylureumderivaten, metformine).
De meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het discontinueren van de behandeling.
Bij gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon, dat als monotherapie gegeven werd, 2-3 kg in één jaar.
Dit is vergelijkbaar met dat in een actieve vergelijkende groep van een sulfonylureumderivaat.
In combinatiestudies leidde pioglitazon, toegevoegd aan metformine, tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,5 kg in één jaar en toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddelde gewichtstoename van 2,8 kg in één jaar.
In vergelijkende groepen leidde toevoeging van een sulfonylureumderivaat aan metformine tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,3 kg en toevoeging van metformine aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddeld gewichtsverlies van 1,0 kg.
Stoornis van het gezichtsvermogen is vooral in het begin van de behandeling gemeld en hangt samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de gezwollenheid en brekingsindex van de lens zoals ook wordt waargenomen bij andere hypoglykemische geneesmiddelen.
De incidentie van verhoogde ALT-waarden zijnde groter dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde, was bij klinische studies gelijk met die van placebo, maar minder dan die 32 waargenomen bij een vergelijkende groep van metformine of een sulfonylureumderivaat.
De gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon.
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn waargenomen tijdens postmarketing ervaring.
Alhoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.
Bij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatietherapie met insuline.
In een onderzoeksuitkomst van patiënten met een pre-existente macrovasculaire ziekte, was de incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd toegevoegd aan een therapie dat ook insuline bevatte.
Echter, dit leidde niet tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Hartfalen is zelden gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt brengen, maar frequenter wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met geschiedenis van hartfalen.
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.
Een hogere mate van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die pioglitazon innamen (2,6%) versus een comparator (1,7%).
Er werd geen verhoging in de mate van fracturen waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%).
In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator.
Er werd geen verhoging in de mate van botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).
4.9 Overdosering
Patiënten hebben hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen hoogste dosis van 45 mg per dag.
De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen, en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke symptomen dan ook.
Hypoglykemie kan in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline voorkomen.
Symptomatische en algemene ondersteunende maatregelen dienen te worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: orale bloedglucose verlagende geneesmiddelen; Thiazolidinedionen; ATC-code:
A10 BG 03.
Het effect van pioglitazon kan worden gemediëerd door een vermindering van de insulineresistentie.
De werking van pioglitazon lijkt te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator activated receptor gamma), hetgeen leidt tot een hogere insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen.
Behandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose- uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij insuline-resistentie wordt verhoogd.
Er werd zowel op nuchtere maag als na de maaltijd een verbetering geconstateerd van de glykemische instelling bij patiënten met type 2-diabetes mellitus.
De verbeterde glykemische instelling gaat
33 gepaard met een vermindering van insulineconcentraties in plasma zowel op nuchtere maag als na de maaltijd.
Een klinische studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ⥠8,0% na de eerste zes maanden therapie).
Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon.
Op het punt van twee jaar hield de glykemische controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon, vergeleken met 50% van de patiënten op gliclazide.
In een twee jaar durende studie van naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van baseline na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen.
De mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.
In een placebogecontroleerde trial werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende periode van insuline-optimalisatie gerandomiseerd toegewezen aan pioglitazon of placebo, voor een duur van 12 maanden.
Bij de patiënten die pioglitazon ontvingen, werd een gemiddelde verlaging van HbA1c gezien van 0,45% vergeleken met patiënten die uitsluitend insuline bleven gebruiken, ondanks een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon behandelde groep
Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de beta-celfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt.
Klinische studies die twee jaar duurden hebben bewezen dat dit effect gehandhaafd wordt.
In klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met baseline.
Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd onderzocht in een kleine studie van 18 weken bij type 2 diabetes patiënten.
Pioglitazon was verbonden met significante gewichtstoename.
Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de hoeveelheid extra-abdominaal vet.
Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid.
Bij de meeste klinische studies, werden in vergelijking met placebo, verminderde totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterol waarden waargenomen, met een kleine, maar niet statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden.
Bij klinische studies tot een duur van twee jaar, verminderde pioglitazon de totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide.
Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, terwijl verminderingen werden waargenomen bij metformine en gliclazide.
Bij een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel nuchtere triglyceriden als posstprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynthetiseerde triglyceriden.
Deze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.
In het PROactive-onderzoek, een cardiovasculair outcome-onderzoek van 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een reeds aanwezige ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang toegevoegd aan een bestaande anti-diabetische en cardiovasculaire behandeling.
De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar.
Circa eenderde van de patiënten ontving insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat.
Om voor inclusie in aanmerking te komen moesten één of meer van de volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn: myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroom, coronarialijden of perifere arteriële obstructieve aandoening.
Bijna de helft van de 34 patiënten had een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad.
Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed op basis van de cardiale anamnese aan ten minste twee van de inclusiecriteria.
Vrijwel alle patiënten (95%) ontvingen cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine [acetylsalicylzuur], statinen, fibraten).
Ondanks dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle mortaliteitsoorzaken, niet fataal mycardiaal infarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire revascularisatie en been revascularisatie, suggereerde de resultaten dat er geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon.
Dit ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen was verhoogd.
Er was geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfuntie.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt.
Proportionele toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2-60 mg.
Steady state wordt na 4-7 dagen inname bereikt.
Herhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de verbinding of metabolieten.
De absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed.
De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%.
Distributie Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0.25 l/kg.
Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden extensief aan plasmaproteïne gebonden (> 99%).
Metabolisme Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische methyleengroepen.
Dit gebeurt voornamelijk door middel van cytochroom P450 2C8 alhoewel andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn.
Drie van de zes geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV).
Lettende op de activiteit, concentratie en eiwitbinding, geven pioglitazon en metaboliet M-III een gelijkwaardig bijdrage aan de effectiviteit.
Op deze basis is de M-IV bijdrage voor de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.
In vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype cytochroom P450 remt.
Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.
Interactie studies hebben laten zien dat pioglitazon geen relevante effect heeft op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot een toename respectievelijk een afname van de plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).
Eliminatie Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden.
Bij dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden gevonden.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.
35 Oudere patiënten Steady-state farmacokinetiek voor patiënten boven de 65 jaar en jonge personen is vergelijkbaar.
Patiënten met nieraandoening Bij patiënten met een nieraandoening zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de oorspronkelijkesubstantie is vergelijkbaar.
De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd.
Patiënten met leveraandoening De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger.
De intrinsieke klaring is derhalve lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitsstudies, werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen, telkens verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en reversibele excentrische harthypertrofie.
Additioneel hieraan werd een verhoogde vetdepositie en infiltratie waargenomen.
Deze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die ⤠viermaal hoger waren dan de klinische blootstelling.
Vertraagde groei bij de foetus was duidelijk in dierstudies met piogliatazon.
Dit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale hyperinsulinisme en toename van de insulineresistentie die optreedt gedurende de zwangerschap, waarbij de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.
Bij onderzoek aan de hand van een batterij van in vitro- en in vivo-testen bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn.
Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon werden behandeld werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumor van het epitheel van de urineblaas (mannetjes) geconstateerd.
De relevantie van deze bevindingen is niet bekend.
Er werd geen tumorigene respons vastgesteld bij muizen van beiderlei geslacht.
Bij honden of apen die gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld werd geen hyperplasie van de urineblaas geconstateerd.
In een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidinedionen de tumormultipliciteit in de colon.
De relevantie van deze bevindingen is onbekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Carmellosecalcium Hyprolose Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
36 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarinstructies.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisters, pakken van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 en 98 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/151/009-013, 020-022
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
11 oktober 2000.
Datum van laatste renewal:
11 oktober 2005.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
37 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
38 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery County Wicklow Ierland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GESTELDE VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel
- VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
- ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning zal in september 2005 één additionele 6 maanden Periodieke veiligheidsupdate (PSUR) indienen.
De PSUR zal daarna jaarlijks worden ingediend tenzij anders beslist door de CHMP.
De houder van de vergunning zal de Farmacovigilantie activiteiten beschreven in het Farmacovigilantie Plan uitvoeren.
Er dient voorzien te worden in een bijgewerkt Risk Management Plan volgens de CHMP guideline over Risk Management systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik.
39 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
40 A.
ETIKETTERING
41 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glustin 15 mg tabletten Pioglitazon (als hydrochloride)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Iedere tablet bevat 15 mg pioglitazon (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 42 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/151/007 14 tabletten EU/1/00/151/001 28 tabletten EU/1/00/151/014 30 tabletten EU/1/00/151/002 50 tabletten EU/1/00/151/023 56 tabletten EU/1/00/151/015 84 tabletten EU/1/00/151/016 90 tabletten EU/1/00/151/003 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Glustin 15 mg
43 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glustin 30 mg tabletten Pioglitazon (als hydrochloride)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Iedere tablet bevat 30 mg pioglitazon (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING 44 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/151/008 14 tabletten EU/1/00/151/004 28 tabletten EU/1/00/151/017 30 tabletten EU/1/00/151/005 50 tabletten EU/1/00/151/024 56 tabletten EU/1/00/151/018 84 tabletten EU/1/00/151/019 90 tabletten EU/1/00/151/006 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Glustin 30 mg
45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glustin 45 mg tabletten Pioglitazon (als hydrochloride)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
Iedere tablet bevat 45 mg pioglitazon (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose monohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 50 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 90 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
46 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/151/009 14 tabletten EU/1/00/151/010 28 tabletten EU/1/00/151/020 30 tabletten EU/1/00/151/011 50 tabletten EU/1/00/151/012 56 tabletten EU/1/00/151/021 84 tabletten EU/1/00/151/022 90 tabletten EU/1/00/151/013 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Glustin 45 mg
47 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glustin 15 mg tabletten Pioglitazon (als hydrochloride)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
5.
AFKORTINGEN VOOR DE DAGEN VAN DE WEEK (ALLEEN VOOR VERPAKKINGEN VAN 14, 28, 56, 84 EN 98 TABLETTEN)
MA DI WO DO VR ZA ZO
48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glustin 30 mg tabletten Pioglitazon (als hydrochloride)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
5.
AFKORTINGEN VOOR DE DAGEN VAN DE WEEK (ALLEEN VOOR VERPAKKINGEN VAN 14, 28, 56, 84 EN 98 TABLETTEN)
MA DI WO DO VR ZA ZO
49 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Glustin 45 mg tabletten Pioglitazon (als hydrochloride)
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{maand/jaar}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{nummer}
5.
AFKORTINGEN VOOR DE DAGEN VAN DE WEEK (ALLEEN VOOR VERPAKKINGEN VAN 14, 28, 56, 84 EN 98 TABLETTEN)
MA DI WO DO VR ZA ZO
50 B.
BIJSLUITER
51 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GLUSTIN 15 MG TABLETTEN (Pioglitazon (als hydrochloride))
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel:
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Glustin en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Glustin inneemt 3.
Hoe wordt Glustin ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Glustin 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GLUSTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Glustin 15 mg tabletten is een geneesmiddel tegen diabetes (anti-diabeticum) en wordt gebruikt ter behandeling van type 2 (niet-insuline afhankelijk) diabetes.
Dit is de diabetes die zich voornamelijk ontwikkelt bij volwassenen.
Als u type 2 diabetes heeft reguleert Glustin 15 mg tabletten het glucosegehalte van uw bloed waardoor uw lichaam beter gebruik kan maken van het insuline dat door uw lichaam wordt geproduceerd.
Glustin 15 mg tabletten kunnen op zichzelf worden ingenomen of in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat die ookwel orale anti-diabetica worden genoemd.
Glustin 15 mg tabletten kunnen ook in combinatie met insuline worden gebruikt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GLUSTIN INNEEMT
Gebruik Glustin 15 mg tabletten niet:
- als u overgevoelig (allergisch) bent voor pioglitazon of voor een van de hulpstoffen in Glustin
15 mg tabletten
- als u lijdt aan hartfalen
- als u een leverziekte heeft
52 Pas goed op met Glustin 15 mg tabletten:
Voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel, moet u uw arts inlichten:
- als u een bijzonder soort diabetische oogziekte heeft die maculair oedeem wordt genoemd
(zwelling van het achterste van het oog)
- als u van plan bent zwanger te worden
- als u borstvoeding geeft
- als u een polycysteus ovariumsyndroom heeft.
Er kan een verhoogde kans zijn dat u zwanger
raakt vanwege de werking van uw geneesmiddel
- als u problemen heeft met uw lever of hart
- als u jonger bent dan 18 jaar omdat in deze leeftijdsgroep het gebruik niet wordt aanbevolen
Het innemen van Glustin 15 mg tabletten samen met voedsel en drank:
U kunt uw tabletten tijdens of na de maaltijd innemen of op een nuchtere maag.
U dient de tablet in te slikken met een glas water.
Zwangerschap:
Vertel het aan uw arts als u zwanger bent, als u denkt dat u zwanger bent, of als u overweegt zwanger te worden.
Uw arts zal u adviseren met dit geneesmiddel te stoppen.
Borstvoeding:
Vertel het aan uw arts als u borstvoeding geeft of als u overweegt uw baby borstvoeding te geven.
Uw arts zal dit geneesmiddel niet meer voorschrijven.
Rijvaardigheid en bediening van machines:
Pioglitazon beïnvloedt uw vermogen om een auto te besturen of machines te bedienen niet.
Belangrijke informatie met betrekking tot ingrediënten van Glustin 15 mg tabletten:
Dit geneesmiddel bevat lactose monohydraat.
Indien uw arts u heeft verteld dat u intolerantie heeft voor bepaalde suikers, neem contact op met uw arts voordat u Glustin 15 mg tabletten inneemt.
Inname van andere geneesmiddelen:
Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk was.
Wanneer u Glustin 15 mg tabletten gebruikt, kunt u gewoonlijk het gebruik van andere geneesmiddelen voortzetten.
3.
HOE WORDT GLUSTIN INGENOMEN
Een tablet dient eenmaal daags te worden ingenomen.
Indien noodzakelijk, kan uw arts een andere dosering voorschrijven.
Als u het idee heeft dat het effect van Glustin 15 mg tabletten onvoldoende is, vertel dit dan aan uw arts.
Glustin 15 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
53 Wanneer Glustin 15 mg tabletten in combinatie worden ingenomen met andere geneesmiddelen ter behandeling van diabetes (zoals insuline, chloorpropamide, glibenclamide, gliclazide, tolbutamide), zal uw arts u meedelen of u de dosering van de andere geneesmiddelen dient te verminderen.
Uw arts zal u vragen om gedurende de behandeling met Glustin regelmatig een bloedtest bij u af te nemen.
Hierna zal dit met regelmatige pauzes plaatsvinden.
Dit is om na te gaan of uw lever normaal functioneert.
Indien u een dieet volgt, dient u dit voort te zetten terwijl u Glustin 15 mg tabletten gebruikt.
Uw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd, vertel het uw arts als uw gewicht is toegenomen.
Sommige patiënten met een al lang bestaande type 2 diabetes mellitus en hartaandoeningen of een eerdere beroerte die werden behandeld met Glustin en insuline, maakte een ontwikkeling voor hartfalen mee.
Licht uw arts zo snel mogelijk in als u tekenen van hartfalen ervaart, zoals ongewoonlijke kortademigheid of snelle gewichtstoename of locale zwellingen (oedeem)
In klinische studies waarin pioglitazon werd vergeleken met andere orale bloedglucoseverlagende middelen of placebo (dummy pil), was er een verhoogd aantal botfracturen waargenomen bij vrouwen (maar niet bij mannen) die pioglitazon namen.
Uw arts zal dit in overweging nemen bij de behandeling van uw diabetes.
Wat u moet doen als u meer Glustin 15 mg tabletten heeft ingenomen dan u zou mogen:
Indien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen.
Wat u moet doen als u Glustin 15 mg tabletten vergeet te gebruiken:
Probeer om Glustin 15 mg tabletten dagelijks in te nemen, zoals voorgeschreven.
Indien u echter een dosis vergeet, neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in.
Neem geen extra tablet om een overgeslagen dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kunnen Glustin 15 mg tabletten bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen zijn door sommige patiënten die Glustin 15 mg tabletten hebben gebruikt ervaren:
- lokale zwelling (oedeem)
- gewichtstoename
- hoofdpijn
- ontsteking van een bijholte van de neusholte
- luchtweginfectie
- duizeligheid
- vertigo
- gevoelloosheid
- afwijkingen in het gezichtsvermogen
- wazig zien door zwelling (of vloeistof) in het achterste van het oog.
Als u deze symptomen voor
de eerste keer ervaart of als ze erger worden, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts.
- winderigheid
54
- pijn in de gewrichten
- impotentie
- transpireren
- vermoeidheid
- slapeloosheid
- afgenomen bloedsuikerwaarden (hypoglykemie), suiker in de urine, eiwitten in de urine, bloed
in de urine
- in zeldzame gevallen een verminderde werking van de lever
- een lichte afname van het aantal rode bloedcellen
- rugpijn
- kortademigheid
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GLUSTIN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarinstructies.
Niet gebruiken na de uiterste op de doos vermelde gebruiksdatum.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Glustin:
Het werkzame bestanddeel in Glustin 15 mg tabletten is pioglitazon.
Iedere tablet bevat 15 mg pioglitazon (als hydrochloride).
De overige bestanddelen zijn lactosemonohydraat, hyprolose, carmellosecalcium en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Glustin er uit en wat is de inhoud van de verpakking:
Glustin 15 mg tabletten zijn witte tot gebroken witte, ronde, bolle tabletten en aan één kant voorzien van het cijfer â 15â en AD4 aan de andere kant.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 of 98 tabletten.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabricant:
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, 61 Aldwych, London, WC2B 4AE, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Takeda Global Research and Development
Luxembourg/Luxemburg Takeda Global Research and Development
55 Centre (Europe) Ltd, Royaume-Uni Tél/Tel: +44 (0)20 3116 8000
Centre (Europe) Ltd., Royaume-Uni Tél/Tel: +44 (0)20 3116 8000
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., ÐбединеноÑо кÑалÑÑво Teл.: +44 (0)20 3116 8000
Magyarország Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Nagy-Britannia Tel.: +44 (0)20 3116 8000
Ä eská republika Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Velká Británie Tel: +44 (0)20 3116 8000
Malta Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Ir-Renju Unit Tel: +44 (0)20 3116 8000
Danmark Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannien Tlf: +44 (0)20 3116 8000
Nederland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Verenigd Koninkrijk Tel: +44 (0)20 3116 8000
Deutschland Takeda Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 241 941-0
Norge Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannia Tlf: +44 (0)20 3116 8000
Eesti Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Ãhendkuningriik Tel: +44 (0)20 3116 8000
Ãsterreich Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Vereinigtes Königreich Tel: +44 (0)20 3116 8000
Îλλάδα Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., ÎÎ½Ï ÂµÎνο ÎαÏίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000
Polska Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Wielka Brytania Tel.: +44 (0)20 3116 8000
España Takeda Farmacéutica España, S.A.
Tel: +34 931845730
Portugal Takeda - Farmacêuticos Portugal, Unipessoal LDA Tel: +351 21 464 3222
France Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16
România Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Marea Britanie Tel: +44 (0)20 3116 8000
Ireland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., United Kingdom Tel: +44 (0)20 3116 8000
Slovenija Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Velika Britanija Tel: +44 (0)20 3116 8000
Ãsland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Bretland SÃmi: +44 (0)20 3116 8000
Slovenská republika Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Veľ ká Británia Tel: +44 (0)20 3116 8000
Italia Takeda Italia Farmaceutici SpA
Suomi/Finland Takeda Global Research and Development
56 Tel: + 39 06 5026 01
Centre (Europe) Ltd., Iso-Britannia Puh/Tel: +44 (0)20 3116 8000
ÎÏÏÏÎ¿Ï Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., ÎÎ½Ï ÂµÎνο ÎαÏίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000
Sverige Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannien Tel: +44 (0)20 3116 8000
Latvija Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Anglija Tel: +44 (0)20 3116 8000
United Kingdom Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd.
Tel: +44 (0)20 3116 8000
Lietuva Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., JungtinÄ KaralystÄ Tel. +44 (0)20 3116 8000
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in (MM/JJJJ)
57 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GLUSTIN 30 MG TABLETTEN (Pioglitazon (als hydrochloride))
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel:
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Glustin en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Glustin inneemt 3.
Hoe wordt Glustin ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Glustin 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GLUSTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Glustin 30 mg tabletten is een geneesmiddel tegen diabetes (anti-diabeticum) en wordt gebruikt ter behandeling van type 2 (niet-insuline afhankelijk) diabetes.
Dit is de diabetes die zich voornamelijk ontwikkelt bij volwassenen.
Als u type 2 diabetes heeft reguleert Glustin 30 mg tabletten het glucosegehalte van uw bloed waardoor uw lichaam beter gebruik kan maken van het insuline dat door uw lichaam wordt geproduceerd.
Glustin 30 mg tabletten kunnen op zichzelf worden ingenomen of in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat die ookwel orale anti-diabetica worden genoemd.
Glustin 30 mg kan ook in combinatie met insuline worden gebruikt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GLUSTIN INNEEMT
Gebruik Glustin 30 mg tabletten niet:
- als u overgevoelig (allergisch) bent voor pioglitazon of voor een van de hulpstoffen in Glustin
30 mg tabletten.
- als u lijdt aan hartfalen.
- als u een leverziekte heeft.
58 Pas goed op met Glustin 30 mg tabletten:
Voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel, moet u uw arts inlichten:
- als u een bijzonder soort diabetische oogziekte heeft die maculair oedeem wordt genoemd
(zwelling van het achterste van het oog)
- als u van plan bent zwanger te worden
- als u borstvoeding geeft
- als u een polycysteus ovariumsyndroom heeft.
Er kan een verhoogde kans zijn dat u zwanger
raakt vanwege de werking van uw geneesmiddel
- als u problemen heeft met uw lever of hart
- als u jonger bent dan 18 jaar omdat in deze leeftijdsgroep het gebruik niet wordt aanbevolen
Het innemen van Glustin 30 mg tabletten samen met voedsel en drank:
U kunt uw tabletten tijdens of na de maaltijd innemen of op een nuchtere maag.
U dient de tablet in te slikken met een glas water.
Zwangerschap:
Vertel het aan uw arts als u zwanger bent, als u denkt dat u zwanger bent, of als u overweegt zwanger te worden.
Uw arts zal u adviseren met dit geneesmiddel te stoppen.
Borstvoeding:
Vertel het aan uw arts als u borstvoeding geeft of als u overweegt uw baby borstvoeding te geven.
Uw arts zal dit geneesmiddel niet meer voorschrijven.
Rijvaardigheid en bediening van machines:
Pioglitazon beïnvloedt uw vermogen om een auto te besturen of machines te bedienen niet.
Belangrijke informatie met betrekking tot ingrediënten van Glustin 30 mg tabletten:
Dit geneesmiddel bevat lactose monohydraat.
Indien uw arts u heeft verteld dat u intolerantie heeft voor bepaalde suikers, neem contact op met uw arts voordat u Glustin 30 mg tabletten inneemt.
Inname van andere geneesmiddelen:
Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk was.
Wanneer u Glustin 30 mg tabletten gebruikt, kunt u gewoonlijk het gebruik van andere geneesmiddelen voortzetten.
3.
HOE WORDT GLUSTIN INGENOMEN
Een tablet dient eenmaal daags te worden ingenomen.
Indien noodzakelijk, kan uw arts een andere dosering voorschrijven.
Als u het idee heeft dat het effect van Glustin 30 mg tabletten onvoldoende is, vertel dit dan aan uw arts.
Glustin 30 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
59 Wanneer Glustin 30 mg tabletten in combinatie worden ingenomen met andere geneesmiddelen ter behandeling van diabetes (zoals insuline, chloorpropamide, glibenclamide, gliclazide, tolbutamide), zal uw arts u meedelen of u de dosering van de andere geneesmiddelen dient te verminderen.
Uw arts zal u vragen om gedurende de behandeling met Glustin regelmatig een bloedtest bij u af te nemen.
Hierna zal dit met regelmatige pauzes plaatsvinden.
Dit is om na te gaan of uw lever normaal functioneert.
Indien u een dieet volgt, dient u dit voort te zetten terwijl u Glustin 30 mg tabletten gebruikt.
Uw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd, vertel het uw arts als uw gewicht is toegenomen.
Sommige patiënten met een al lang bestaande diabetes mellitus type 2 en hartaandoeningen of een eerdere beroerte die werden behandeld met Glustin en insuline, ontwikkelden hartfalen.
Licht uw arts zo snel mogelijk in als u tekenen van hartfalen ervaart, zoals ongewone kortademigheid of snelle gewichtstoename of plaatselijke zwellingen (oedeem)
In klinische studies waarin pioglitazon werd vergeleken met andere orale bloedglucoseverlagende middelen of placebo (dummy pil), was er een verhoogd aantal botfracturen waargenomen bij vrouwen (maar niet bij mannen) die pioglitazon namen.
Uw arts zal dit in overweging nemen bij de behandeling van uw diabetes.
Wat u moet doen als u meer Glustin 30 mg tabletten heeft ingenomen dan u zou mogen:
Indien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen.
Wat u moet doen als u Glustin 30 mg tabletten vergeet te gebruiken:
Probeer om Glustin 30 mg tabletten dagelijks in te nemen, zoals voorgeschreven.
Indien u echter een dosis vergeet, neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in.
Neem geen extra tablet om een overgeslagen dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kunnen Glustin 30 g tabletten bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen zijn door sommige patiënten die Glustin 30 mg tabletten hebben gebruikt ervaren:
- lokale zwelling (oedeem)
- gewichtstoename
- hoofdpijn
- ontsteking van een bijholte van de neusholte
- luchtweginfectie
- duizeligheid
- vertigo
- gevoelloosheid
- afwijkingen in het gezichtsvermogen
- wazig zien door zwelling (of vloeistof) in het achterste van het oog.
Als u deze symptomen voor
de eerste keer ervaart of als ze erger worden, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts.
- winderigheid
60
- pijn in de gewrichten
- impotentie
- transpireren
- vermoeidheid
- slapeloosheid
- afgenomen bloedsuikerwaarden (hypoglykemie), suiker in de urine, eiwitten in de urine, bloed
in de urine
- in zeldzame gevallen een verminderde werking van de lever
- een lichte afname van het aantal rode bloedcellen
- rugpijn
- kortademigheid
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GLUSTIN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarinstructies.
Niet gebruiken na de uiterste op de doos vermelde gebruiksdatum.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Glustin:
Het werkzame bestanddeel in Glustin 30 mg tabletten is pioglitazon.
Iedere tablet bevat 30 mg pioglitazon (als hydrochloride).
De overige bestanddelen zijn lactosemonohydraat, hyprolose, carmellosecalcium en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Glustin er uit en wat is de inhoud van de verpakking:
Glustin 30 mg tabletten zijn witte tot gebroken witte, ronde, bolle tabletten aan een kant voorzien van het cijfer â 30â en AD4 aan de andere kant.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 of 98 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, 61 Aldwych, London, WC2B 4AE, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Takeda Global Research and Development
Luxembourg/Luxemburg Takeda Global Research and Development
61 Centre (Europe) Ltd, Royaume-Uni Tél/Tel: +44 (0)20 3116 8000
Centre (Europe) Ltd., Royaume-Uni Tél/Tel: +44 (0)20 3116 8000
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., ÐбединеноÑо кÑалÑÑво Teл.: +44 (0)20 3116 8000
Magyarország Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Nagy-Britannia Tel.: +44 (0)20 3116 8000
Ä eská republika Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Velká Británie Tel: +44 (0)20 3116 8000
Malta Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Ir-Renju Unit Tel: +44 (0)20 3116 8000
Danmark Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannien Tlf: +44 (0)20 3116 8000
Nederland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Verenigd Koninkrijk Tel: +44 (0)20 3116 8000
Deutschland Takeda Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 241 941-0
Norge Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannia Tlf: +44 (0)20 3116 8000
Eesti Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Ãhendkuningriik Tel: +44 (0)20 3116 8000
Ãsterreich Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Vereinigtes Königreich Tel: +44 (0)20 3116 8000
Îλλάδα Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., ÎÎ½Ï ÂµÎνο ÎαÏίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000
Polska Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Wielka Brytania Tel.: +44 (0)20 3116 8000
España Takeda Farmacéutica España, S.A.
Tel: +34 931845730
Portugal Takeda - Farmacêuticos Portugal, Unipessoal LDA Tel: +351 21 464 3222
France Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16
România Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Marea Britanie Tel: +44 (0)20 3116 8000
Ireland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., United Kingdom Tel: +44 (0)20 3116 8000
Slovenija Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Velika Britanija Tel: +44 (0)20 3116 8000
Ãsland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Bretland SÃmi: +44 (0)20 3116 8000
Slovenská republika Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Veľ ká Británia Tel: +44 (0)20 3116 8000
Italia Takeda Italia Farmaceutici SpA
Suomi/Finland Takeda Global Research and Development
62 Tel: + 39 06 5026 01
Centre (Europe) Ltd., Iso-Britannia Puh/Tel: +44 (0)20 3116 8000
ÎÏÏÏÎ¿Ï Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., ÎÎ½Ï ÂµÎνο ÎαÏίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000
Sverige Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannien Tel: +44 (0)20 3116 8000
Latvija Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Anglija Tel: +44 (0)20 3116 8000
United Kingdom Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd.
Tel: +44 (0)20 3116 8000
Lietuva Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., JungtinÄ KaralystÄ Tel. +44 (0)20 3116 8000
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in (MM/JJJJ)
63 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GLUSTIN 45 MG TABLETTEN (Pioglitazon (als hydrochloride))
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel:
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Glustin en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Glustin inneemt 3.
Hoe wordt Glustin ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Glustin 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GLUSTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Glustin 45 mg tabletten is een geneesmiddel tegen diabetes (anti-diabeticum) en wordt gebruikt ter behandeling van type 2 (niet-insuline afhankelijk) diabetes.
Dit is de diabetes die zich voornamelijk ontwikkelt bij volwassenen.
Als u type 2 diabetes heeft reguleert Glustin 45 mg tabletten het glucosegehalte van uw bloed waardoor uw lichaam beter gebruik kan maken van het insuline dat door uw lichaam wordt geproduceerd.
Glustin 45 mg tabletten kunnen op zichzelf worden ingenomen of in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat die ookwel orale anti-diabetica worden genoemd.
Glustin 45 mg kan ook in combinatie met insuline worden gebruikt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GLUSTIN INNEEMT
Gebruik Glustin 45 mg tabletten niet:
- als u overgevoelig (allergisch) bent voor pioglitazon of voor een van de hulpstoffen in Glustin
45 mg tabletten
- als u lijdt aan hartfalen
- als u een leverziekte heeft-
64 Pas goed op met Glustin 45 mg tabletten:
Voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel, moet u uw arts inlichten:
- als u een bijzonder soort diabetische oogziekte heeft die maculair oedeem wordt genoemd
(zwelling van het achterste van het oog).
- als u van plan bent zwanger te worden.
- als u borstvoeding geeft.
- als u een polycysteus ovariumsyndroom heeft.
Er kan een verhoogde kans zijn dat u zwanger
raakt vanwege de werking van uw geneesmiddel. als u problemen heeft met uw lever of hart.
- als u jonger bent dan 18 jaar omdat in deze leeftijdsgroep het gebruik niet wordt aanbevolen.
Het innemen van Glustin 45 mg tabletten samen met voedsel en drank:
U kunt uw tabletten tijdens of na de maaltijd innemen of op een nuchtere maag.
U dient de tablet in te slikken met een glas water.
Zwangerschap:
Vertel het aan uw arts als u zwanger bent, als u denkt dat u zwanger bent, of als u overweegt zwanger te worden.
Uw arts zal u adviseren met dit geneesmiddel te stoppen.
Borstvoeding:
Vertel het aan uw arts als u borstvoeding geeft of als u overweegt uw baby borstvoeding te geven.
Uw arts zal dit geneesmiddel niet meer voorschrijven.
Rijvaardigheid en bediening van machines:
Pioglitazon beïnvloedt uw vermogen om een auto te besturen of machines te bedienen niet.
Belangrijke informatie met betrekking tot ingrediënten van Glustin 45 mg tabletten:
Dit geneesmiddel bevat lactose monohydraat.
Indien uw arts u heeft verteld dat u intolerantie heeft voor bepaalde suikers, neem contact op met uw arts voordat u Glustin 45 mg tabletten inneemt.
Inname van andere geneesmiddelen:
Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk was.
Wanneer u Glustin 45 mg tabletten gebruikt, kunt u gewoonlijk het gebruik van andere geneesmiddelen voortzetten.
3.
HOE WORDT GLUSTIN INGENOMEN
Een tablet dient eenmaal daags te worden ingenomen.
Indien noodzakelijk, kan uw arts een andere dosering voorschrijven.
Als u het idee heeft dat het effect van Glustin 45 mg tabletten onvoldoende is, vertel dit dan aan uw arts.
Glustin 45 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
65 Wanneer Glustin 45 mg tabletten in combinatie worden ingenomen met andere geneesmiddelen ter behandeling van diabetes (zoals insuline, chloorpropamide, glibenclamide, gliclazide, tolbutamide), zal uw arts u meedelen of u de dosering van de andere geneesmiddelen dient te verminderen.
Uw arts zal u vragen om gedurende de behandeling met Glustin regelmatig een bloedtest bij u af te nemen.
Hierna zal dit met regelmatige pauzes plaatsvinden.
Dit is om na te gaan of uw lever normaal functioneert.
Indien u een dieet volgt, dient u dit voort te zetten terwijl u Glustin 45 mg tabletten gebruikt.
Uw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd, vertel het uw arts als uw gewicht is toegenomen.
Sommige patiënten met een al lang bestaande diabetes mellitus type 2 en hartaandoeningen of een eerdere beroerte die werden behandeld met Glustin en insuline, ontwikkelden hartfalen.
Licht uw arts zo snel mogelijk in als u tekenen van hartfalen ervaart, zoals ongewone kortademigheid of snelle gewichtstoename of plaatselijke zwellingen (oedeem)
In klinische studies waarin pioglitazon werd vergeleken met andere orale bloedglucoseverlagende middelen of placebo (dummy pil), was er een verhoogd aantal botfracturen waargenomen bij vrouwen (maar niet bij mannen) die pioglitazon namen.
Uw arts zal dit in overweging nemen bij de behandeling van uw diabetes.
Wat u moet doen als u meer Glustin 45 mg tabletten heeft ingenomen dan u zou mogen:
Indien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen.
Wat u moet doen als u Glustin 45 mg tabletten vergeet te gebruiken:
Probeer om Glustin 45 mg tabletten dagelijks in te nemen, zoals voorgeschreven.
Indien u echter een dosis vergeet, neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in.
Neem geen extra tablet om een overgeslagen dosis in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen, kunnen Glustin 45 mg tabletten tabletten bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De volgende bijwerkingen zijn door sommige patiënten die Glustin 45 mg tabletten hebben gebruikt ervaren:
- lokale zwelling (oedeem)
- gewichtstoename
- hoofdpijn
- ontsteking van een bijholte van de neusholte
- luchtweginfectie
- duizeligheid
- vertigo
- gevoelloosheid
- afwijkingen in het gezichtsvermogen
- wazig zien door zwelling (of vloeistof) in het achterste van het oog.
Als u deze symptomen voor
de eerste keer ervaart of als ze erger worden, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts.
- winderigheid
66
- pijn in de gewrichten
- impotentie
- transpireren
- vermoeidheid
- slapeloosheid
- afgenomen bloedsuikerwaarden (hypoglykemie), suiker in de urine, eiwitten in de urine, bloed
in de urine
- in zeldzame gevallen een verminderde werking van de lever
- een lichte afname van het aantal rode bloedcellen
- rugpijn
- kortademigheid
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GLUSTIN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarinstructies.
Niet gebruiken na de uiterste op de doos vermelde gebruiksdatum.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Glustin:
Het werkzame bestanddeel in Glustin 45 mg tabletten is pioglitazon.
Iedere tablet bevat 45 mg pioglitazon (als hydrochloride).
De overige bestanddelen zijn lactosemonohydraat, hyprolose, carmellosecalcium en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Glustin er uit en wat is de inhoud van de verpakking:
Glustin 45 mg tabletten zijn witte tot gebroken witte, ronde, bolle tabletten zijn aan een kant voorzien van het cijfer â 45â en AD4 aan de andere kant.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 of 98 tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, 61 Aldwych, London, WC2B 4AE, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Takeda Global Research and Development
Luxembourg/Luxemburg Takeda Global Research and Development
67 Centre (Europe) Ltd, Royaume-Uni Tél/Tel: +44 (0)20 3116 8000
Centre (Europe) Ltd., Royaume-Uni Tél/Tel: +44 (0)20 3116 8000
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., ÐбединеноÑо кÑалÑÑво Teл.: +44 (0)20 3116 8000
Magyarország Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Nagy-Britannia Tel.: +44 (0)20 3116 8000
Ä eská republika Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Velká Británie Tel: +44 (0)20 3116 8000
Malta Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Ir-Renju Unit Tel: +44 (0)20 3116 8000
Danmark Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannien Tlf: +44 (0)20 3116 8000
Nederland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Verenigd Koninkrijk Tel: +44 (0)20 3116 8000
Deutschland Takeda Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 241 941-0
Norge Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannia Tlf: +44 (0)20 3116 8000
Eesti Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Ãhendkuningriik Tel: +44 (0)20 3116 8000
Ãsterreich Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Vereinigtes Königreich Tel: +44 (0)20 3116 8000
Îλλάδα Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., ÎÎ½Ï ÂµÎνο ÎαÏίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000
Polska Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Wielka Brytania Tel.: +44 (0)20 3116 8000
España Takeda Farmacéutica España, S.A.
Tel: +34 931845730
Portugal Takeda - Farmacêuticos Portugal, Unipessoal LDA Tel: +351 21 464 3222
France Laboratoires Takeda Tél: +33 (0)1 46 25 16 16
România Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Marea Britanie Tel: +44 (0)20 3116 8000
Ireland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., United Kingdom Tel: +44 (0)20 3116 8000
Slovenija Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Velika Britanija Tel: +44 (0)20 3116 8000
Ãsland Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Bretland SÃmi: +44 (0)20 3116 8000
Slovenská republika Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Veľ ká Británia Tel: +44 (0)20 3116 8000
Italia Takeda Italia Farmaceutici SpA
Suomi/Finland Takeda Global Research and Development
68 Tel: + 39 06 5026 01
Centre (Europe) Ltd., Iso-Britannia Puh/Tel: +44 (0)20 3116 8000
ÎÏÏÏÎ¿Ï Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., ÎÎ½Ï ÂµÎνο ÎαÏίλειο Τηλ: +44 (0)20 3116 8000
Sverige Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannien Tel: +44 (0)20 3116 8000
Latvija Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Anglija Tel: +44 (0)20 3116 8000
United Kingdom Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd.
Tel: +44 (0)20 3116 8000
Lietuva Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., JungtinÄ KaralystÄ Tel. +44 (0)20 3116 8000
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in (MM/JJJJ)
69
| human medication | Glustin |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/71
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
GONAL-F
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is GONAL-f?
GONAL-f is beschikbaar als oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit of als poeder en oplosmiddel die moeten worden aangemaakt tot een oplossing voor injectie.
GONAL-f bevat de werkzame stof follitropine alfa.
Wanneer wordt GONAL-f voorgeschreven?
GONAL-f wordt voorgeschreven voor de behandeling van vrouwen in de volgende gevallen: ⢠Vrouwen die geen eicellen produceren (anovulatie) en die niet reageren op behandeling met clomifeencitraat (een ander geneesmiddel voor ovulatiestimulatie) ⢠Vrouwen die een vruchtbaarheidsbehandeling ondergaan (zoals in-vitrofertilisatie).
GONAL-f wordt toegediend om de eierstokken te stimuleren tot het aanmaken van meerdere eicellen tegelijk ⢠Vrouwen met een ernstig tekort aan LH (luteïniserend hormoon) en FSH (follikelstimulerend hormoon).
GONAL-f wordt samen met een LH-preparaat toegediend om de rijping van eicellen in de eierstokken te stimuleren.
GONAL-f kan ook samen met menselijk choriongonadotrofine (hCG) worden gebruikt ter stimulatie van de spermaproductie bij mannen met hypogonadotroop hypogonadisme (een zeldzame ziekte waarbij te weinig hormonen worden aangemaakt).
GONAL-f is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt?
Een behandeling met GONAL-f moet worden uitgevoerd door een arts die ervaring heeft met de behandeling van vruchtbaarheidsproblemen.
GONAL-f wordt onder de huid ingespoten.
Bij gebruik van het poeder dient het onmiddellijk voor gebruik te worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel en de inhoud van meer dan een ampul poeder mag zo nodig worden opgelost in een ampul oplosmiddel.
De patiënt of haar/zijn partner kan GONAL-f onderhuids injecteren indien ze daarvoor de juiste instructies hebben gekregen.
De dosering en de frequentie waarmee GONAL-f wordt toegediend, hangen af van het gebruik (zie hierboven) en de respons van de patiënt op de behandeling.
Zie de bijsluiter voor een volledige beschrijving van de dosering.
Hoe werkt GONAL-f?
De werkzame stof in GONAL-f, follitropine alfa, is een kopie van het natuurlijke hormoon FSH (follikelstimulerend hormoon).
In het lichaam regelt FSH de vruchtbaarheid: bij vrouwen stimuleert het de productie van eicellen en bij mannen de productie van sperma in de testikels.
Vroeger werd het 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int  EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged als geneesmiddel gebruikte FSH afgescheiden uit urine.
De stof follitropine alfa in GONAL-f wordt geproduceerd met behulp van de zogenoemde â recombinant-DNA-technologieâ.
Ze wordt aangemaakt door een cel waaraan een specifiek gen (DNA) is toegevoegd die voor de productie ervan zorgt.
Hoe is GONAL-f onderzocht?
De werkzaamheid van GONAL-f werd onderzocht in het kader van een conceptiehulpprocedure bij 470 patiënten en bij 222 vrouwen die niet ovuleren.
In deze studies werd GONAL-f vergeleken met menselijk FSH dat werd afgescheiden uit urine.
GONAL-f werd eveneens onderzocht bij 38 vrouwen met een ernstig LH/FSH-tekort en bij 19 mannen met hypogonadotroop hypogonadisme.
Gezien de zeldzaamheid van de aandoeningen waren deze twee studies ongecontroleerd (GONAL-f werd niet vergeleken met een andere behandeling).
Welke voordelen bleek GONAL-f tijdens de studies te hebben?
GONAL-f was even werkzaam als de het menselijk FSH dat uit urine wordt afgescheiden (de comparator) wat betreft de stimulatie van de eierstokken tijdens conceptiehulpprocedures.
Bij vrouwen die niet ovuleerden, bracht GONAL-f een ovulatie op gang bij 84% van de vrouwen tegenover 91% voor de comparator.
Het was ook werkzaam in het stimuleren van de eicelgroei bij vrouwen met een ernstig LH/FSH-tekort.
In de studie bij mannen was GONAL-f werkzaam in de stimulatie van de spermaproductie:
63% van de patiënten bereikte een spermahoeveelheid van meer dan 1,5 miljoen/ml.
De studies bij vrouwen met een ernstig LH/FSH-tekort en bij mannen met hypogonadotroop hypogonadisme vertegenwoordigden slechts een klein aantal patiënten maar waren toch aanvaardbaar omdat het om zeldzame aandoeningen gaat.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van GONAL-f in?
De meest voorkomende bijwerkingen (vastgesteld bij meer dan 10% van de patiënten) zijn cysten aan de eierstokken, lokale reacties op de plaats van de injectie (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) en hoofdpijn.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van GONAL-f.
In sommige gevallen kunnen de eierstokken een excessieve respons op de behandeling vertonen voornamelijk wanneer hCG werd toegediend (ovarieel hyperstimulatiesyndroom).
Dokters en patiënten dienen zich daarvan bewust te zijn.
GONAL-f mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor follitropine alfa, FSH of een van de andere bestanddelen van het middel, noch bij patiënten met hypofyse-, hypothalamus-, borst-, baarmoeder- of eierstoktumoren.
Het dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht (zoals bij patiënten met primaire ovariuminsufficiëntie of primaire testesinsufficiëntie).
Bij vrouwen mag het niet worden gebruikt in het geval van een niet door een polycyteus ovariumsyndroom veroorzaakte vergroting van de eierstokken of cyste, noch bij vaginale bloedingen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de contra-indicaties.
Waarom is GONAL-f goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van GONAL-f groter zijn dan de risico's voor vrouwen met anovulatie, vrouwen die moeten ovuleren voor een vruchtbaarheidsbehandeling, vrouwen met een ernstig LH- en FSH-tekort die een luteïniserend hormoonpreparaat toegediend krijgen voor de stimulatie van de follikelgroei, en voor mannen met hypogonadotroop hypogonadisme.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van GONAL-f.
Overige inlichtingen over GONAL-f:
De Europese Commissie heeft op 20 oktober 1995 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van GONAL-f verleend aan Serono Europe Limited.
De handelsvergunning werd vernieuwd op 20 oktober 2000 en 20 oktober 2005.
Klik hier voor het volledige EPAR voor GONAL-f.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2006.
 EMEA 2006
2/2
EU-nummer
Fantasienaam Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/95/001/001 GONAL-f
75 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: ampul (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
poeder:
75 IE; oplosmiddel:
1 ml (75 IE/ml)
1 ampul + 1 ampul
EU/1/95/001/003 GONAL-f
75 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: ampul (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
poeder:
75 IE; oplosmiddel:
1 ml (75 IE/ml)
5 ampullen + 5 ampullen
EU/1/95/001/004 GONAL-f
75 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: ampul (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
poeder:
75 IE; oplosmiddel:
1 ml (75 IE/ml)
10 ampullen + 10 ampullen
EU/1/95/001/005 GONAL-f
75 IE (5,5 microgram)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
poeder:
5 µg; oplosmiddel:
1 ml (5 µg/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon
EU/1/95/001/009 GONAL-f
150 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: ampul (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
poeder:
150 IE; oplosmiddel:
1 ml (150 IE/ml)
1 ampul + 1 ampul
EU/1/95/001/012 GONAL-f
150 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: ampul (glas) Oplosmiddel: ampul (glas)
poeder:
150 IE; oplosmiddel:
1 ml (150 IE/ml
10 ampullen + 10 ampullen
EU/1/95/001/021 GONAL-f
1050 IE/1,75ml (77 microgram / 1,75ml)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: voorgevulde injectiespuit (glas)
poeder:
80 µg; oplosmiddel:
2 ml (40 µg/ml)
1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 15 wegwerp- injectiespuiten
EU/1/95/001/022 GONAL-f
37,5 IE (2,8 microgram)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas)
poeder:
2,5 µg; oplosmiddel:
1 ml (2,5 µg/ml)
1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit
1/3 EU-nummer
Fantasienaam Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/95/001/025 GONAL-f
75 IE (5,5 microgram)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas)
poeder:
5 µg/ml; oplosmiddel:
1 ml (5 µg/ml)
1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit
EU/1/95/001/026 GONAL-f
75 IE (5,5 microgram)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas)
poeder:
5 µg/ml; oplosmiddel:
1 ml (5 µg/ml)
5 injectieflacons + 5 voorgevulde spuiten
EU/1/95/001/027 GONAL-f
75 IE (5,5 microgram)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas)
poeder:
5 µg/ml; oplosmiddel:
1 ml (5 µg/ml)
10 injectieflacons + 10 voorgevulde spuiten
EU/1/95/001/028 GONAL-f
150 IE
Poeder en oplosmiddel
Subcutaan
Poeder: injectieflacon (glas)
poeder:
10 µg/ml;
1 injectieflacon +
(11 microgram) voor oplossing voor injectie
gebruik
Oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas)
oplosmiddel:
1 ml (10 µg/ml)
1 voorgevulde spuit
EU/1/95/001/031 GONAL-f
450 IE/0,75 ml (33 microgram / 0,75 ml)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas)
poeder:
40 µg; oplosmiddel:
1 ml (40 µg/ml)
1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 6 wegwerp- injectiespuiten
EU/1/95/001/032 GONAL-f
300 IE/0,5 ml (22 microgram / 0,5 ml)
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Oplosmiddel: voorgevulde spuit, (glas)
poeder:
450 IE; oplosmiddel:
0,75 ml (600 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 4 wegwerp- injectiespuiten
EU/1/95/001/033 GONAL-f
300 IE/0,5 ml
Oplossing voor injectie Subcutaan
Patroon (glas) in een
0,5 ml Oplossing voor injectie Subcutaan Patroon (glas) in een 0,5 ml
1 voorgevulde pen +
(22 microgram / in een 0,5 ml)
voorgevulde pen gebruik voorgevulde pen
5 naalden
EU/1/95/001/034 GONAL-f
450 IE/0,75 ml Oplossing voor injectie Subcutaan
Patroon (glas) in een
0,75 ml Oplossing voor injectie Subcutaan Patroon (glas) in een 0,75 ml
1 voorgevulde pen +
(33 microgram / in een 0,75 ml)
voorgevulde pen gebruik voorgevulde pen
7 naalden
2/3 EU-nummer
Fantasienaam Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/95/001/035 GONAL-f
900 IE/1,5 ml
Oplossing voor injectie Subcutaan
Patroon (glas)
1,5 ml Oplossing voor injectie Subcutaan Patroon (glas) in een 1,5 ml
1 voorgevulde pen +
(66 microgram / in een 1,5 ml)
voorgevulde pen gebruik voorgevulde pen
14 naalden
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 75 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ampul bevat 75 IE follitropine alfa, recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH).
De gereconstitueerde oplossing bevat 75 IE/ml.
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
Hulpstoffen:
30 mg sucrose, 1,11 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,45 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat.
Voor een volledige lijst van bestanddelen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Uiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet.
Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing.
De pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 6.5-7.5.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
⢠Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat.
⢠Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), ´gamete intra-fallopian transfer´ (GIFT) en ´zygote intra-fallopian transfer´ (ZIFT).
⢠GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
⢠GONAL-f kan gebruikt worden, samen met choriogonadotrofinetherapie (hCG) voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
Het poeder moet onmiddellijk vóór gebruik worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel.
Om het injecteren van grote volumina te voorkomen, mogen maximaal 3 ampullen of flacons met poeder opgelost worden in 1ml oplosmiddel.
2 De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken met GONAL-f geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschemaâ s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH, tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCO):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5 of 75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere aanvangsdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient een enkele injectie van 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel òp de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra- uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie Waarschuwingen).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE GONAL-f per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een enkelvoudige injectie van maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Onderdrukking door middel van een GnRH-agonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken (´downreguleren´), en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt is.
Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 225 IE GONAL-f subcutaan toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
3 Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutrofine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.
De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aan bevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 75 â 150 IE FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpauzen van 7 â 14 dagen en het beste met een verhoging in stappen van 37,5 â 75 IE.
Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 â 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 5.000 â 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig ten gronde gaan van het corpus luteum.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven.
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme:
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 150 IE driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, dan kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
4.3 Contra-indicaties
GONAL-f moet niet toegediend worden in geval van: ⢠overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen ⢠tumoren van hypothalamus of hypofyse
en bij vrouwen: ⢠vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom ⢠gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak ⢠ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
4 GONAL-f dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
Bij vrouwen met: ⢠primaire ovariuminsufficiëntie; ⢠misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken; ⢠baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: ⢠primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.
Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
Zowel bij mannen als vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij in het kader van een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of van ART procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden en ovariële hyperstimulatie ontwikkelen.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico hierop beperken.
Het snel interpreteren van indices van follikulaire ontwikkeling en rijping vereist de competentie van een arts die deskundig is in het interpreteren van deze tests.
In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-f toeneemt als lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van 37,5-75 IE.
Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-f/LH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
5 Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van ongecompliceerde ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in toenemende mate van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electrolytstoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van ovariële hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis GONAL-f en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen.
(zie rubrieken 4.2 en 4.8) Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen.
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt zâ n maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
In geval van ernstige OHSS, dient de gonadotrofine behandeling onderbroken te worden, als zij nog gaande was, de patiënt dient gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling dient gestart te worden.
Dit syndroom komt vaker voor bij patiënten met Polycysteus Ovarium Syndroom.
Meerlingzwangerschap
Meerlingzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicaties bij de moeder en perinatale complicaties.
Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans op 6 meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 â 5%, dit in vergelijking tot 1 Ã 1,5% in de totale bevolking.
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie.
Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bv. hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH- agonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van GONAL-f 7 nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
GONAL f mag niet als mengsel met andere geneesmiddelen in dezelfde injectie worden toegediend met uitzondering van lutropine alfa.
Onderzoek heeft aangetoond dat gelijktijdige toediening de werkzaamheid, stabiliteit en farmacokinetiek noch de farmacodynamische eigenschappen belangrijk verandert.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens de zwangerschap
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van r-FSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
Gebruik tijdens borstvoeding
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borst- voeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische reacties.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10) 8
Gynaecomastie
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
Gedraaide eileiders, een complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Acne
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Gynaecomastie Spataderbreuk
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder rubriek 4.4.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05
GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende tenminste 4 maanden.
9 5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt GONAL-f verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolume en de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis GONAL-f wordt in de urine uitgescheiden.
Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van GONAL-f wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt GONAL-f op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (⥠40 IE / kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (⥠5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-f bij zwangerschap niet moet worden gebruikt zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Sucrose Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat Fosforzuur geconcentreerd Natriumhydroxide
Oplosmiddel:
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Voor direct en éénmalig gebruik na opening en reconstitutie.
10 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Het poeder is verpakt in 3 ml ampullen van kleurloos glas (type I).
Het oplosmiddel is verpakt in 3 ml ampullen van kleurloos glas (type I).
Het product wordt geleverd in verpakkingen van 1, 5 of 10 ampullen of injectieflacons met een overeenkomende hoeveelheid ampullen oplosmiddel.
Mogelijk zijn niet alle verpakkingen in de handel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Bestemd voor éénmalig gebruik.
GONAL-f moet voor gebruik met het oplosmiddel worden opgelost.
GONAL-f mag gereconstitueerd worden met lutropine alfa oplossing en samen als één enkele injectie worden toegediend.
Hiertoe wordt eerst lutropine alfa gereconstitueerd waarna deze oplossing wordt gebruikt om het GONAL-f poeder op te lossen.
De gereconstitueerde oplossing mag niet toegediend worden indien die deeltjes bevat of niet helder is.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/001 EU/1/95/001/003 EU/1/95/001/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
11 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 150 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ampul bevat 150 IE follitropine alfa, recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH).
De gereconstitueerde oplossing bevat 150 IE/ml.
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
Hulpstoffen:
30 mg sucrose, 1,11 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,45 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Uiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet.
Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing
De pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 6.5-7.5.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
⢠Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat.
⢠Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), ´gamete intra-fallopian transfer´ (GIFT) en ´zygote intra-fallopian transfer´ (ZIFT).
⢠GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
⢠GONAL-f kan gebruikt worden, samen met choriogonadotrofinetherapie (hCG) voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
Het poeder moet onmiddellijk vóór gebruik worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel.
Om het injecteren van grote volumina te voorkomen, mogen maximaal 3 ampullen of flacons met poeder opgelost worden in 1ml oplosmiddel.
12 De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken met GONAL-f geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschemaâ s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH, tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCO):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5 of 75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere aanvangsdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient een enkele injectie van 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel òp de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra- uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie Waarschuwingen).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE GONALfF per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een enkelvoudige injectie van maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Onderdrukking door middel van een GnRH-agonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken (´downreguleren´), en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt is.
Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 225 IE GONAL-f subcutaan toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
13 Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutrofine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.
De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aanbevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 75 â 150 IE FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpauzen van 7 â 14 dagen en het beste met een verhoging in stappen van 37,5 â 75 IE.
Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 â 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 5.000 â 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig ten gronde gaan van het corpus luteum.
Als een te heftige reactie optreedt moet de behandeling worden gestaakt en hCG niet worden gegeven.
De behandeling moet dan in de volgende cyclus beginnen met een lagere dosis dan in de voorafgaande cyclus.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme:
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 150 IE driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, dan kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
4.3 Contra-indicaties
GONAL-f mag niet toegediend worden in geval van: ⢠overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen ⢠tumoren van hypothalamus of hypofyse
en bij vrouwen: ⢠vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom ⢠gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak ⢠ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
14 GONAL-f dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
Bij vrouwen met: ⢠primaire ovariuminsufficiëntie; ⢠misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken; ⢠baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: ⢠primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.
Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
Zowel bij mannen als vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij in het kader van een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of van ART procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden en ovariële hyperstimulatie ontwikkelen.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico hierop beperken.
Het snel interpreteren van indices van follikulaire ontwikkeling en rijping vereist de competentie van een arts die deskundig is in het interpreteren van deze tests.
In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-f toeneemt als lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van 37,5-75 IE.
Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-f/LH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
15 Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van eenvoudige ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in toenemende mate van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electrolyt stoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis GONAL-f en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen.
(zie rubrieken 4.2 en 4.8) Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen.
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt zâ n maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
In geval van ernstige OHSS, dient de gonadotrofine behandeling onderbroken te worden, als zij nog gaande was, de patiënt dient gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling dient gestart te worden.
Dit syndroom is komt vaker voor bij patiënten met Polycysteus Ovarium Syndroom.
Meerlingenzwangerschap
Meerlingenzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicatie bij de moeder en perinatale complicaties.
Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans op 16 meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 â 5%, dit in vergelijking tot 1 Ã 1,5% in de totale bevolking.
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie.
Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen- of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bv. hCG, clomifeen- citraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH-agonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van GONAL-f nodig zijn 17 om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
GONAL f mag niet als mengsel met andere geneesmiddelen in dezelfde injectie worden toegediend met uitzondering van lutropine alfa.
Onderzoek heeft aangetoond dat gelijktijdige toediening de werkzaamheid, stabiliteit en farmacokinetiek noch de farmacodynamische eigenschappen belangrijk verandert.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens de zwangerschap
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van r-FSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
Gebruik tijdens borstvoeding
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borst- voeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische reacties.
Zenuwstelselaandoeningen Bloedvataandoeningen
Zeer vaak (> 1/10) Zeer zelden (< 1/10.000)
Hoofdpijn Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10) 18
Gynaecomastie
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
Gedraaide eileiders, een complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak (> 1/100, < 1/10)
Acne
Voortplantingsstelsel- en Vaak (> 1/100, < 1/10) borstaandoeningen Algemene aandoeningen en Zeer vaak (> 1/10) toedieningsplaatsstoornissen
Gynaecomastie Spataderbreuk Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken Vaak (> 1/100, < 1/10)
Gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder rubriek 4.4.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05
GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG, gedurende tenminste 4 maanden.
19 5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt GONAL-f verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolume en de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis GONAL-f wordt in de urine uitgescheiden.
Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van GONAL-f wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt GONAL-f op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (⥠40 IE / kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (⥠5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-f bij zwangerschap niet moet worden gebruikt zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Sucrose Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat Fosforzuur geconcentreerd Natriumhydroxide
Oplosmiddel:
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit medicijn mag niet met andere producten worden gemengd, met uitzondering van die welke onder rubriek 6.6 worden genoemd.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Voor direct en éénmalig gebruik na opening en reconstitutie.
20 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Het poeder is verpakt in 3 ml ampullen van kleurloos glas (type I).
Het oplosmiddel is verpakt in 3 ml ampullen van kleurloos glas (type I).
Het product wordt geleverd in verpakkingen van 1 of 10 ampullen met een overeenkomende hoeveelheid ampullen oplosmiddel.
Mogelijk zijn niet alle verpakkingen in de handel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Bestemd voor éénmalig gebruik.
GONAL-f moet voor gebruik met het oplosmiddel worden opgelost.
GONAL-f mag gereconstitueerd worden met lutropine alfa oplossing en samen als één enkele injectie worden toegediend.
Hiertoe wordt eerst lutropine alfa gereconstitueerd waarna deze oplossing wordt gebruikt om het GONAL-f poeder op te lossen.
De gereconstitueerde oplossing mag niet toegediend worden indien die deeltjes bevat of niet helder is.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SERONO EUROPE LIMITED 56 Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/009 EU/1/95/001/012
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
21 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 75 IE (5,5 microgram), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon bevat 6 microgram follitropine alfa, recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH) waarvan minimaal 5,5 microgram, overeenkomend met 75 IE, kan worden gebruikt.
De gereconstitueerde oplossing bevat 75 IE microgram/ml.
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
Hulpstoffen:
30 mg sucrose, 1,11 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,45 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, 0,1 mg methionine, 0,05 mg polysorbaat 20.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Uiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing
De pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 6.5-7.5.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
⢠Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat.
⢠Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), ´gamete intra-fallopian transfer´ (GIFT) en ´zygote intra-fallopian transfer´ (ZIFT).
⢠GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
⢠GONAL-f kan gebruikt worden, samen met choriogonadotrofinetherapie (hCG) voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
Het poeder moet onmiddellijk vóór gebruik worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel.
Om het injecteren van grote volumina te voorkomen, mogen maximaal 3 ampullen of flacons met poeder opgelost worden in 1ml oplosmiddel.
22 De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken met GONAL-f geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschemaâ s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH, tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCO):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere aanvangsdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient een enkele injectie van 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel òp de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra- uterieneintra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie Waarschuwingen).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE GONAL-f per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een enkelvoudige injectie van maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Onderdrukking door middel van een GnRH-agonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken (´downreguleren´), en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt is.
23 Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 10-15 microgram GONAL-f subcutaan toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutrofine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.
De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aan bevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 75-150 IE FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpauzen van 7 â 14 dagen en het beste met een verhoging in stappen van 37,5-75 IE microgram.Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 â 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 5.000 â 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig ten gronde gaan van het corpus luteum.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie Waarschuwingen).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme:
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 150 IE driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, dan kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
4.3 Contra-indicaties
GONAL-f moet niet toegediend worden in geval van: ⢠overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen ⢠tumoren van hypothalamus of hypofyse
en bij vrouwen:
24 ⢠vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom ⢠gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak ⢠ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
GONAL-f dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
Bij vrouwen met: ⢠primaire ovariuminsufficiëntie; ⢠misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken; ⢠baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: ⢠primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.
Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
Zowel bij mannen als vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij in het kader van een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of van ART procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden en ovariële hyperstimulatie ontwikkelen.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico hierop beperken.
Het snel interpreteren van indices van follikulaire ontwikkeling en rijping vereist de competentie van een arts die deskundig is in het interpreteren van deze tests.
25 In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-ftoeneemt als lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van 37,5-75 IE.
Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-fF/LH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van ongecompliceerde ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in toenemende mate van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electrolytstoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van ovariële hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen.
(zie rubrieken 4.2 en 4.8)
Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen.
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt zâ n maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
In geval van ernstige OHSS, dient de gonadotrofine behandeling onderbroken te worden, als zij nog gaande was, de patiënt dient gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling dient gestart te worden.
Dit syndroom komt vaker voor bij patiënten met Polycysteus Ovarium Syndroom.
26 Meerlingzwangerschap
Meerlingzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicaties bij de moeder en perinatale complicaties.
Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 â 5%, dit in vergelijking tot 1 Ã 1,5% in de totale bevolking.
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie.
Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
27 Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bv. hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH- agonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van GONAL-f nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens de zwangerschap
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van r-FSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
Gebruik tijdens borstvoeding
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borst- voeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische reacties.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale
28 symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10) Vaak (> 1/100, < 1/10)
Gynaecomastie Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
Gedraaide eileiders, een complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen Huid- en onderhuidaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10) Vaak (> 1/100, < 1/10)
acne Gynaecomastie Spataderbreuk
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder rubriek 4.4.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05
GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende tenminste 4 maanden.
29 5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt GONAL-f verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolume en de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis GONAL-f wordt in de urine uitgescheiden.
Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van GONAL-f wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt GONAL-f op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (⥠40 IE / kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (⥠5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-f bij zwangerschap niet moet worden gebruikt zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Sucrose Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat Methionine Polysorbaat 20 Fosforzuur geconcentreerd Natriumhydroxide
Oplosmiddel:
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Voor direct en éénmalig gebruik na opening en reconstitutie.
30 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is verpakt in 3 ml injectieflacons (type I glas) met bromobutyl doppen en afneembare aluminium kapjes.
Het oplosmiddel voor reconstitutie wordt geleverd in 2 of 3 ml injectieflacons (glas Type 1) met een dop van met teflon afgedekt rubber of in 1 ml voorgevulde spuiten (glas Type 1) met een rubber stop.
Het product wordt geleverd in verpakkingen van 1 injectieflacon met 1 injectieflacon met oplosmiddel of 1, 5 of 10 injectieflacon(s) met een overeenkomende hoeveelheid voorgevulde spuiten met oplosmiddel.
Mogelijk zijn niet alle verpakkingen in de handel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Bestemd voor éénmalig gebruik.
GONAL-f moet voor gebruik met het oplosmiddel worden opgelost.
GONAL-f mag gereconstitueerd worden met lutropine alfa oplossing en samen als één enkele injectie worden toegediend.
Hiertoe wordt eerst lutropine alfa gereconstitueerd waarna deze oplossing wordt gebruikt om het GONAL-f poeder op te lossen.
De gereconstitueerde oplossing mag niet toegediend worden indien die deeltjes bevat of niet helder is.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/005 EU/1/95/001/025 EU/1/95/001/026 EU/1/95/001/027
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
31 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 150 IE (11 microgram), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon bevat 12 microgram follitropine alfa, recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH) waarvan minimaal 11 microgram, overeenkomend met 150 IE kan worden gebruikt.
De gereconstitueerde oplossing bevat 150 IE/ml.
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
Hulpstoffen:
30 mg sucrose, 1,11 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,45 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, 0,1 mg methionine, 0,05 mg polysorbaat 20.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Uiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet.
Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing.
De pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 6.5-7.5.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
⢠Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat.
⢠Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), ´gamete intra-fallopian transfer´ (GIFT) en ´zygote intra-fallopian transfer´ (ZIFT).
⢠GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
⢠GONAL-f kan gebruikt worden, samen met choriogonadotrofinetherapie (hCG) voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
Het poeder moet onmiddellijk vóór gebruik worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel.
Om het injecteren van grote volumina te voorkomen, mogen maximaal 3 ampullen of flacons met poeder opgelost worden in 1ml oplosmiddel.
32 De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken met GONAL-F geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschemaâ s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH, tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCO):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere aanvangsdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient een enkele injectie van 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel òp de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra- uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie Waarschuwingen).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE GONAL-f per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een enkelvoudige injectie van maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Onderdrukking door middel van een GnRH-agonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken (´downreguleren´), en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt is.
Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 150-225 IE GONAL-f subcutaan
33 toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutrofine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.
De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aanbevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 75-150 IE FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpauzen van 7 â 14 dagen en het beste met een verhoging in stappen van 37,5-75 IE.
Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 â 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 5.000 â 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig ten gronde gaan van het corpus luteum.
Als een te heftige reactie optreedt moet de behandeling worden gestaakt en hCG niet worden gegeven.
De behandeling moet dan in de volgende cyclus beginnen met een lagere dosis dan in de voorafgaande cyclus.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme:
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 10 microgram driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, dan kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
34 4.3 Contra-indicaties
GONAL-f mag niet toegediend worden in geval van: ⢠overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen ⢠tumoren van hypothalamus of hypofyse
en bij vrouwen: ⢠vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom ⢠gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak ⢠ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
GONAL-f dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
Bij vrouwen met: ⢠primaire ovariuminsufficiëntie; ⢠misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken; ⢠baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: ⢠primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.
Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
Zowel bij mannen als vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
35 Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij in het kader van een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of van ART procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden en ovariële hyperstimulatie ontwikkelen.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico hierop beperken.
Het snel interpreteren van indices van follikulaire ontwikkeling en rijping vereist de competentie van een arts die deskundig is in het interpreteren van deze tests.
In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-f toeneemt als lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van 37,5-75 IE.
Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-f/LH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van eenvoudige ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in toenemende mate van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electrolyt stoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis GONAL-f en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen.
(zie rubrieken 4.2 en 4.8) Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen.
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt zâ n maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
36 In geval van ernstige OHSS, dient de gonadotrofine behandeling onderbroken te worden, als zij nog gaande was, de patiënt dient gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling dient gestart te worden.
Dit syndroom is komt vaker voor bij patiënten met Polycysteus Ovarium Syndroom.
Meerlingenzwangerschap
Meerlingenzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicatie bij de moeder en perinatale complicaties.
Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 â 5%, dit in vergelijking tot 1 Ã 1,5% in de totale bevolking.
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie.
Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen- of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
37 Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bv. hCG, clomifeen- citraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH-agonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van GONAL-f nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens de zwangerschap
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van r-FSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
Gebruik tijdens borstvoeding
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borst- voeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000) 38
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische reacties.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Gynaecomastie
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
Gedraaide eileiders, een complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak (> 1/100, < 1/10)
Acne
Voortplantingsstelsel- en Vaak (> 1/100, < 1/10) borstaandoeningen
Gynaecomastie Spataderbreuk
Algemene aandoeningen en Zeer vaak (> 1/10) toedieningsplaatsstoornissen
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken Vaak (> 1/100, < 1/10)
Gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder rubriek 4.4.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05
GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
39 Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG, gedurende tenminste 4 maanden.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt GONAL-f verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolume en de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis GONAL-f wordt in de urine uitgescheiden.
Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van GONAL-f wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt GONAL-f op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (⥠40 IE / kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (⥠5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-f bij zwangerschap niet moet worden gebruikt zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Sucrose Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat Methionine Polysorbaat 20 Fosforzuur geconcentreerd Natriumhydroxide
Oplosmiddel:
Water voor injecties
40 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit medicijn mag niet met andere producten worden gemengd, met uitzondering van die welke onder rubriek 6.6 worden genoemd.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Voor direct en éénmalig gebruik na opening en reconstitutie.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor injectie.
Het poeder is verpakt in 3 ml injectieflacons (type I glas) met bromobutyl doppen, en afneembare aluminium kapjes.
Het oplosmiddel wordt geleverd in 1 ml voorgevulde spuiten (glas Type 1) met een rubber stop.
Het product wordt geleverd in verpakkingen van 1 injectieflacon met 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Bestemd voor éénmalig gebruik.
GONAL-f moet voor gebruik met het oplosmiddel worden opgelost.
GONAL-f mag gereconstitueerd worden met lutropine alfa oplossing en samen als één enkele injectie worden toegediend.
Hiertoe wordt eerst lutropine alfa gereconstitueerd waarna deze oplossing wordt gebruikt om het GONAL-f poeder op te lossen.
De gereconstitueerde oplossing mag niet toegediend worden indien die deeltjes bevat of niet helder is.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/028
41 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
42 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 37,5 IE (2,8 microgram), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon bevat 3 microgram follitropine alfa, recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH) waarvan minimaal 2,8 microgram, overeenkomend met 37,5 IE kan worden gebruikt.
De gereconstitueerde oplossing bevat 37,5 IE/ml.
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
Hulpstoffen:
30 mg sucrose, 1,11 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,45 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, 0,1 mg methionine, 0,05 mg polysorbaat 20.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Uiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing
De pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 6.5-7.5.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
⢠Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat
⢠Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), ´gamete intra-fallopian transfer´ (GIFT) en ´zygote intra-fallopian transfer´ (ZIFT).
⢠GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
⢠GONAL-f kan gebruikt worden, samen met choriogonadotrofinetherapie (hCG) voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
Het poeder moet onmiddellijk vóór gebruik worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel.
Om het injecteren van grote volumina te voorkomen, kan
43 GONAL-f 37,5 IE (2,8 microgram) worden opgelost in 1 ml oplosmiddel en worden gevoegd bij één of meer ampullen GONAL-f 75 IE (5,5 microgram) en/of GONAL-f 150 IE (11 microgram).
Maximaal 3 ampullen met poeder mogen opgelost worden in 1ml oplosmiddel.
De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken met GONAL-f geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschemaâ s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH, tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCO):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere aanvangsdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient een enkele injectie van 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel òp de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra- uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie Waarschuwingen).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE GONAL-f per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een enkelvoudige injectie van maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Onderdrukking door middel van een GnRH-agonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken (´downreguleren´), en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening 44 van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt is.
Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 150-225 IE GONAL-f subcutaan toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutrofine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.
De behandeling moet, op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons, worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aan bevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 75-150 IE FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpauzen van 7 â 14 dagen en het beste met een verhoging van 37,5-75 IE.
Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 â 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 5.000 â 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig ten gronde gaan van het corpus luteum.
Als een te heftige reactie optreedt moet de behandeling worden gestaakt en hCG niet worden gegeven.
De behandeling moet dan in de volgende cyclus beginnen met een lagere dosis dan in de voorafgaande cyclus.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme:
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 150 IE driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, dan kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
45 4.3 Contra-indicaties
GONAL-f mag niet toegediend worden in geval van: ⢠overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen ⢠tumoren van hypothalamus of hypofyse
en bij vrouwen: ⢠vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom ⢠gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak ⢠ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
GONAL-f dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
Bij vrouwen met: ⢠primaire ovariuminsufficiëntie; ⢠misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken; ⢠baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: ⢠primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.
Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
De laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, dient gebruikt te worden in mannen en vrouwen.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
46 Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij in het kader van een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of van ART procedures, staan bloot aan ovariële vergroting en aan ovariële hyperstimulatie.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op deze verwikkelingen beperken.
Het snel interpreteren van indices van follikulaire ontwikkeling en rijping vereist de competentie van een arts die deskundig is in het interpreteren van deze tests
In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-f toeneemt als het met lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van 37,5- 75 IE.
Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-f/FH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van eenvoudige ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in graden van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electolyt stoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van ovariële hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis GONAL-f en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen.
(zie rubrieken 4.2 en 4.8) Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt zâ n maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
47 In geval van ernstig OHSS, dient de gonadotrofine behandeling onderbroken te worden, als zij nog gaande was, de patiënt dient gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling dient gestart te worden.
Dit syndroom komt vaker voor bij patiënten met Polycysteus Ovarium Syndroom.
Meerlingenzwangerschap
Meerlingenzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicaties bij de moeder en perinatale complicaties.
Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 â 5%, dit in vergelijking tot 1 Ã 1,5% in de totale bevolking
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie.
Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen- of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
48 Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bv. hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH- agonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van GONAL-f nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen andere klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens de zwangerschap
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van r-FSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
Gebruik tijdens borstvoeding
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borst voeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische
49
reacties.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Gynaecomastie
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
Gedraaide eileiders, een complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak (> 1/100, < 1/10) Voortplantingsstelsel- en Vaak (> 1/100, < 1/10) borstaandoeningen Algemene aandoeningen en Zeer vaak (> 1/10) toedieningsplaatsstoornissen
Acne Gynaecomastie Spataderbreuk Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken Vaak (> 1/100, < 1/10)
Gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder rubriek 4.4.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05.
GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
50 Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f, indien tenminste 4 maanden toegediend in combinatie met hCG, de spermatogenese
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt GONAL-f verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolume en de totale lichaamsklaring zijn respectivelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis GONAL-f wordt in de urine uitgescheiden.
Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van GONAL-f wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt GONAL-f op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (⥠40 IE / kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (⥠5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-f bij zwangerschap niet moet worden gebruikt zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Sucrose Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat Methionine Polysorbaat 20 Fosforzuur geconcentreerd Natriumhydroxide
Oplosmiddel:
Water voor injecties
51 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit medicijn mag niet met andere producten worden gemengd, met uitzondering van die welke onder rubriek 6.6 worden genoemd.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Voor direct en éénmalig gebruik na opening en reconstitutie.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor injectie.
Het poeder is verpakt in 3 ml injectieflacons (type I glas) met bromobutyl doppen, en afneembare aluminium kapjes.
Het oplosmiddel wordt geleverd in 1 ml voorgevulde spuiten (glas Type 1) met een rubber stop.
Het product wordt geleverd in verpakkingen van 1 injectieflacon met 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Bestemd voor éénmalig gebruik.
GONAL-f moet voor gebruik met het oplosmiddel worden opgelost.
GONAL-f mag gereconstitueerd worden met lutropine alfa oplossing en samen als één enkele injectie worden toegediend.
Hiertoe wordt eerst lutropine alfa gereconstitueerd waarna deze oplossing wordt gebruikt om het GONAL-f poeder op te lossen.
De gereconstitueerde oplossing mag niet toegediend worden indien die deeltjes bevat of niet helder is.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/022
52 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
53 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 1050 IE/1,75 ml (77 microgram/1,75 ml), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén multidose injectieflacon voor meervoudige toediening bevat 87 microgram follitropine alfa, recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH) waarvan minimaal 77 microgram, overeenkomend met 1050 IE, kan worden gebruikt.
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
Hulpstoffen:
30 mg sucrose, 1,11 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,45 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Uiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing
De pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 6.5-7.5.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
⢠Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat
⢠Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), ´gamete intra-fallopian transfer´ (GIFT) en ´zygote intra-fallopian transfer´ (ZIFT).
⢠GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
⢠GONAL-f is, onder gelijktijdige toediening van humaan chorion-gonadotrofine (hCG), geïndiceerd voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
Het poeder moet vóór het eerste gebruik worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel.
54 GONAL-f 1050 IE/1,75 ml (77 microgram/1,75 ml) moet niet worden gereconstitueerd met andere GONAL-f verpakkingen.
De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken met GONAL-f geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschemaâ s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Bioequivalentie is aangetoond tussen gelijke doseringen van preparaten voor eenmalige dosering en voor preparaten voor meervoudige dosering van GONAL-f.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCOD):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere aanvangsdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient een enkele injectie van 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel òp de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra- uteriene inseminatie (IUI) worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie Waarschuwingen).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE GONAL-f per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een eenmalige injectie van maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Onderdrukking door middel van een GnRH-agonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken (´downreguleren´), en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
55 Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt is.
Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 150-225 IE GONAL-f subcutaan toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutropine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.
De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aan bevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 75-150 IE FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpauzen van 7 â 14 dagen en het beste met een verhoging in stappen van 37,5-75 IE.
Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 â 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 5.000 â 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig ten gronde gaan van het corpus luteum.
Als een te heftige reactie optreedt moet de behandeling worden gestaakt en hCG niet worden gegeven.
De behandeling moet dan in de volgende cyclus beginnen met een lagere dosis dan in de voorafgaande cylcus.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme:
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 150 IE driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, dan kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
4.3 Contra-indicaties
GONAL-f moet niet worden toegediend in geval van: ⢠overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen ⢠tumoren van hypothalamus- of hypofyse
en bij vrouwen:
56 ⢠vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom ⢠gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak ⢠ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
GONAL-f dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
Bij vrouwen met: ⢠primaire ovariuminsufficiëntie; ⢠misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken; ⢠baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: ⢠primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.
Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
Zowel bij mannen als bij vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
Tijdens het trainen/opleiden van patiënten voor zelf-toediening dient er speciaal aandacht besteed te worden aan specifieke instructies voor het gebruik van de preparaten voor meervoudige toediening.
Aangezien GONAL-f multidose bedoeld is voor meervoudige injecties, dienen er duidelijke instructies aan de patiënt gegeven te worden om verkeerd gebruik van de multidose presentatie te voorkomen.
Omdat benzylalcohol een locale reactie kan veroorzaken moet niet dezelfde injectieplaats op achtereenvolgende dagen worden gebruikt.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
57 Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij in het kader van een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of van ART procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden en ovariële hyperstimulatie ontwikkelen.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico hierop beperken.
Het snel interpreteren van indices van follikulaire ontwikkeling en rijping vereist de competentie van een arts die deskundig is in het interpreteren van deze tests
In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-f toeneemt als lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van 37,5-75 IE.
Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-f/FH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van ongecompliceerde ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in toenemende mate van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electrolyt stoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van ovariële hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis GONAL-f en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen.
(zie rubrieken 4.2 en 4.8) Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt zijn maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
58 In geval van ernstige OHSS, dient de gonadotrofine behandeling onderbroken te worden, als zij nog gaande was, de patiënt dient gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling dient gestart te worden.
Dit syndroom is komt vaker voor bij patiënten met Polycysteus Ovarium Syndroom.
Meerlingzwangerschap
Meerlingzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicaties bij de moeder en perinatale complicaties.
Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 â 5%, dit in vergelijking tot 1 Ã 1,5% in de totale bevolking.
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen- of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
59 Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bijvoorbeeld hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH- agonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van GONAL-f nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen andere klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
GONAL-f mag niet als mengsel met andere geneesmiddelen in dezelfde injectie worden toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens de zwangerschap
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van r-FSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
Gebruik tijdens borstvoeding
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borst- voeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
60
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische reacties.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Gynaecomastie
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
Gedraaide eileiders, een complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak (> 1/100, < 1/10) Voortplantingsstelsel- en Vaak (> 1/100, < 1/10) borstaandoeningen Algemene aandoeningen en Zeer vaak (> 1/10) toedieningsplaatsstoornissen
Acne Gynaecomastie Spataderbreuk Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken Vaak (> 1/100, < 1/10)
gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder rubriek 4.4.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05 61 GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende tenminste 4 maanden.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt GONAL-f verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolume; de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis GONAL-f wordt in de urine uitgescheiden.
Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van GONAL-f wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt GONAL-f op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
De toedieningsvorm gereconstitueerd met 0,9% benzylalcohol en 0,9% benzylalcohol alleen resulteerde bij konijnen, na eenmalige subcutane inspuiting, in een lichte hemorragie en subacute ontsteking.
Na een eenmalige intramusculaire injectie werden lichte onsteking en degeneratieve veranderingen gezien.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (⥠40 IE/kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (⥠5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-f bij zwangerschap is gecontraïndiceerd zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Sucrose Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat Fosforzuur geconcentreerd 62 Natriumhydroxide
Oplosmiddel:
Water voor injecties Benzylalcohol
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
De gereconstitueerde oplossing is 28 dagen houdbaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voorafgaand aan de reconstitutie: niet bewaren boven 25°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Na reconstitutie niet bewaren boven 25 ° C.
Niet invriezen.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor injectie.
Het poeder is verpakt in 3 ml injectieflacons van kleurloos glas (type I) met rubber stop (bromobutylrubber) en afneembaar aluminium kapje.
Het oplosmiddel is verpakt in 2 ml voorgevulde spuiten van kleurloos glas (type I) met een roestvrijstalen naald.
Injectiespuiten gemaakt van polypropyleen en voorzien van een vaste naald van roestvrij staal worden eveneens meegeleverd.
Het product wordt geleverd in een verpakking van 1 injectieflacon met poeder, 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel voor reconstitutie en 15 wegwerp-injectiespuiten met een schaal in FSH-eenheden.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
GONAL-f 1050 IE/1,75ml (77microgram/1,75ml) moet voor gebruik met de 2 ml bijgeleverde oplosmiddel worden opgelost.
GONAL-f 1050 IE/1,75ml (77microgram/1,75ml) moet niet worden gereconstitueerd met andere GONAL-f verpakkingen.
De voorgevulde spuit met oplosmiddel moet alleen voor reconstitutie gebruikt worden en dient daarna te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Injectiespuiten met een schaal in FSH-eenheden worden in de GONAL-f Multidose verpakking meegeleverd.
In plaats van deze injectiespuiten kan een 1 ml injectiespuit, met een ml schaal en een vaste naald voor subcutane toediening gebruikt te worden.
Elke ml gereconstitueerde oplossing bevat 600 IE r-hFSH.
63 De volgende tabel geeft de hoeveelheid die toegediend moet worden om de voorgeschreven dosis te verkrijgen:
Dosis (IU) 75 150 225 300 375 450
Te injecteren volume (ml) 0,13 0,25 0,38 0,50 0,63 0,75
Voor elke individuele patiënt moet een afzonderlijke gereconstitueerde flacon worden gebruikt.
De volgende injectie moet op de volgende dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing mag niet toegediend worden indien die deeltjes bevat of niet helder is.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd 56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/021
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
64 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0.75 ml), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén multidose injectieflacon voor meervoudige toediening bevat 40 microgram follitropine alfa, recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH) waarvan minimaal 30 microgram kan worden gebruikt.
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
Hulpstoffen:
30 mg sucrose, 1,11 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,45 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Uiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing
De pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 6.5-7.5.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
⢠Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat
⢠Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), ´gamete intra-fallopian transfer´ (GIFT) en ´zygote intra-fallopian transfer´ (ZIFT).
⢠GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
⢠GONAL-f is, onder gelijktijdige toediening van humaan chorion-gonadotrofine (hCG), geïndiceerd voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
Het poeder moet vóór het eerste gebruik worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel.
65 GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml) moet niet worden gereconstitueerd met andere GONAL-F verpakkingen.
De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken met GONAL-f geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschemaâ s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Bio-equivalentie is aangetoond tussen gelijke doseringen van preparaten voor eenmalige dosering en voor preparaten voor meervoudige dosering van GONAL-f.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCOD):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 5-10 microgram FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 2,5 of 5 microgram worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 15 microgram FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere aanvangsdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient een enkele injectie van 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel òp de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra- uteriene inseminatie (IUI) worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie Waarschuwingen).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 10-15 microgram GONAL-f per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 30 microgram per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een eenmalige injectie van maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Onderdrukking door middel van een GnRH-agonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken (´downreguleren´), en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt 66 is.
Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 10-15 microgram GONAL-f subcutaan toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutropine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.
De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aan bevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 5 â 10 microgram FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpauzen van 7 â 14 dagen en het beste met een verhoging in stappen van 2,5 â 5 microgram.
Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 â 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 5.000 â 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig ten gronde gaan van het corpus luteum.
Als een te heftige reactie optreedt moet de behandeling worden gestaakt en hCG niet worden gegeven.
De behandeling moet dan in de volgende cyclus beginnen met een lagere dosis dan in de voorafgaande cylcus.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme:
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 10 microgram driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, dan kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
4.3 Contra-indicaties
GONAL-f moet niet worden toegediend in geval van: ⢠overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen ⢠tumoren van hypothalamus- of hypofyse
en bij vrouwen: ⢠vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom ⢠gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak
67 ⢠ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
GONAL-F dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
Bij vrouwen met: ⢠primaire ovariuminsufficiëntie; ⢠misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken; ⢠baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: ⢠primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.
Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
Zowel bij mannen als bij vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
Tijdens het trainen/opleiden van patiënten voor zelf-toediening dient er speciaal aandacht besteed te worden aan specifieke instructies voor het gebruik van de preparaten voor meervoudige toediening.
Aangezien GONAL-f multidose bedoeld is voor meervoudige injecties, dienen er duidelijke instructies aan de patiënt gegeven te worden om verkeerd gebruik van de multidose presentatie te voorkomen.
Omdat benzylalcohol een locale reactie kan veroorzaken moet niet dezelfde injectieplaats op achtereenvolgende dagen worden gebruikt.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij in het kader van een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of van ART procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden en ovariële hyperstimulatie ontwikkelen.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het 68 risico hierop beperken.
Het snel interpreteren van indices van follikulaire ontwikkeling en rijping vereist de competentie van een arts die deskundig is in het interpreteren van deze tests
In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-f toeneemt als lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van2,5- 5microgram.
Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-f/FH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van ongecompliceerde ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in toenemende mate van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electrolyt stoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van ovariële hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis GONAL-f en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen.
(zie rubrieken 4.2 en 4.8) Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt zijn maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
In geval van ernstige OHSS, dient de gonadotrofine behandeling onderbroken te worden, als zij nog gaande was, de patiënt dient gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling dient gestart te worden.
Dit syndroom is komt vaker voor bij patiënten met Polycysteus Ovarium Syndroom.
69 Meerlingzwangerschap
Meerlingzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicaties bij de moeder en perinatale complicaties.
Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 â 5%, dit in vergelijking tot 1 Ã 1,5% in de totale bevolking.
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen- of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
70 Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bijvoorbeeld hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH- agonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van GONAL-f nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen andere klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
GONAL-f mag niet als mengsel met andere geneesmiddelen in dezelfde injectie worden toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens de zwangerschap
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van r-FSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
Gebruik tijdens borstvoeding
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borst- voeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische reacties.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
71 Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Gynaecomastie
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
Gedraaide eileiders, een complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak (> 1/100, < 1/10) Voortplantingsstelsel- en Vaak (> 1/100, < 1/10) borstaandoeningen Algemene aandoeningen en Zeer vaak (> 1/10) toedieningsplaatsstoornissen
Acne Gynaecomastie Spataderbreuk Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken Vaak (> 1/100, < 1/10)
gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder rubriek 4.4.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05
GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende tenminste 4 maanden.
72 5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt GONAL-f verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolumeen; de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis GONAL-f wordt in de urine uitgescheiden.
Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van GONAL-f wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt GONAL-f op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
De toedieningsvorm gereconstitueerd met 0,9% benzylalcohol en 0,9% benzylalcohol alleen resulteerde bij konijnen, na eenmalige subcutane inspuiting, in een lichte hemorragie en subacute ontsteking.
Na een eenmalige intramusculaire injectie werden lichte onsteking en degeneratieve veranderingen gezien.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (⥠40 IE/kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (⥠5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-F bij zwangerschap is gecontraïndiceerd zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Sucrose Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat Fosforzuur geconcentreerd Natriumhydroxide
Oplosmiddel:
Water voor injecties Benzylalcohol
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
73 6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
De gereconstitueerde oplossing is 28 dagen houdbaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voorafgaand aan de reconstitutie: niet bewaren boven 25°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Na reconstitutie niet bewaren boven 25 ° C.
Niet invriezen.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor injectie.
Het poeder is verpakt in 3 ml injectieflacons van kleurloos glas (type I) met rubber stop (bromobutylrubber) en afneembaar aluminium kapje.
Het oplosmiddel is verpakt in 1 ml voorgevulde spuiten van kleurloos glas (type I) met een roestvrijstalen naald.
Injectiespuiten gemaakt van polypropyleen en voorzien van een vaste naald van roestvrij staal worden eveneens meegeleverd.
Het product wordt geleverd in een verpakking van 1 injectieflacon met poeder, 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel voor reconstitutie en 6 wegwerp-injectiespuiten met een schaal in FSH-eenheden.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml) moet voor gebruik met de 1 ml bijgeleverde oplosmiddel worden opgelost.
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml) moet niet worden gereconstitueerd met andere GONAL-f verpakkingen.
De voorgevulde spuit met oplosmiddel moet alleen voor reconstitutie gebruikt worden en dient daarna te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Injectiespuiten met een schaal in FSH-eenheden worden in de GONAL-f Multidose verpakking meegeleverd.
In plaats van deze injectiespuiten kan een 1 ml injectiespuit, met een ml schaal en een vaste naald voor subcutane toediening gebruikt te worden.
Elke ml gereconstitueerde oplossing bevat 600 IE r-hFSH.
De volgende tabel geeft de hoeveelheid die toegediend moet worden om de voorgeschreven dosis te verkrijgen:
Dosis (IE) 75 150 225 300 375 450
Te injecteren volume (ml) 0,13 0,25 0,38 0,50 0,63 0,75
Voor elke individuele patiënt moet een afzonderlijke gereconstitueerde flacon worden gebruikt.
De volgende injectie moet op de volgende dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing mag niet toegediend worden indien die deeltjes bevat of niet helder is.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
74 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd 56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/031
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
75 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 300 IE/0,50ml (22 microgram/0,50 ml), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén multidose injectieflacon voor meervoudige toediening bevat 33 microgram follitropine alfa, recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH) waarvan minimaal 22 microgram, overeenkomend met 300 IE, kan worden gebruikt.
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
Hulpstoffen:
30 mg sucrose, 1,11 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,45 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Uiterlijk van het poeder: witte gevriesdroogde pellet Uiterlijk van het oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing
De pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 6.5-7.5.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
⢠Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat
⢠Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), ´gamete intra-fallopian transfer´ (GIFT) en ´zygote intra-fallopian transfer´ (ZIFT).
⢠GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
⢠GONAL-f is, onder gelijktijdige toediening van humaan chorion-gonadotrofine (hCG), geïndiceerd voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
Het poeder moet vóór het eerste gebruik worden opgelost in het bijgeleverde oplosmiddel.
76 GONAL-f 300 IE/0,50ml (22 microgram/0,50 ml)l moet niet worden gereconstitueerd met andere GONAL-f verpakkingen.
De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken 0met GONAL-f geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschemaâ s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Bioequivalentie is aangetoond tussen gelijke doseringen van preparaten voor eenmalige dosering en voor preparaten voor meervoudige dosering van GONAL-f.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCOD):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere aanvangsdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient een enkele injectie van 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel òp de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra- uteriene inseminatie (IUI) worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie Waarschuwingen).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE GONAL-f per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een eenmalige injectie van maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Onderdrukking door middel van een GnRH-agonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken (´downreguleren´), en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt 77 is.
Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 150-225 IE GONAL-f subcutaan toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutropine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.
De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aan bevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 75-150 IE FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpauzen van 7 â 14 dagen en het beste met een verhoging in stappen van 37,5-75 IE.
Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 â 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 5.000 â 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig ten gronde gaan van het corpus luteum.
Als een te heftige reactie optreedt moet de behandeling worden gestaakt en hCG niet worden gegeven.
De behandeling moet dan in de volgende cyclus beginnen met een lagere dosis dan in de voorafgaande cylcus.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 150 IE driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, dan kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
4.3 Contra-indicaties
GONAL-f moet niet worden toegediend in geval van: ⢠overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen ⢠tumoren van hypothalamus- of hypofyse
en bij vrouwen: ⢠vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom ⢠gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak
78 ⢠ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
GONAL-f dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
Bij vrouwen met: ⢠primaire ovariuminsufficiëntie; ⢠misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken; ⢠baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: ⢠primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.
Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
Zowel bij mannen als bij vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
Tijdens het trainen/opleiden van patiënten voor zelf-toediening dient er speciaal aandacht besteed te worden aan specifieke instructies voor het gebruik van de preparaten voor meervoudige toediening.
Aangezien GONAL-f multidose bedoeld is voor meervoudige injecties, dienen er duidelijke instructies aan de patiënt gegeven te worden om verkeerd gebruik van de multidose presentatie te voorkomen.
Omdat benzylalcohol een locale reactie kan veroorzaken moet niet dezelfde injectieplaats op achtereenvolgende dagen worden gebruikt.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij in het kader van een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of van ART procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden en ovariële hyperstimulatie ontwikkelen.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het
79 risico hierop beperken.
Het snel interpreteren van indices van folliculaire ontwikkeling en rijping vereist de competentie van een arts die deskundig is in het interpreteren van deze tests
In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-f toeneemt als lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van 37,5-75 IE.
Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-f/FH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van ongecompliceerde ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in toenemende mate van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electrolyt stoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van ovariële hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis GONAL-f en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen.
(zie rubrieken 4.2 4.8) Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt zijn maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
In geval van ernstige OHSS, dient de gonadotrofine behandeling onderbroken te worden, als zij nog gaande was, de patiënt dient gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling dient gestart te worden.
Dit syndroom is komt vaker voor bij patiënten met Polycysteus Ovarium Syndroom.
80 Meerlingzwangerschap
Meerlingzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicaties bij de moeder en perinatale complicaties.
Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 â 5%, dit in vergelijking tot 1 Ã 1,5% in de totale bevolking.
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie.
Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen- of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
81 Voor het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bijvoorbeeld hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH- agonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van GONAL-f nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen andere klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
GONAL-f mag niet als mengsel met andere geneesmiddelen in dezelfde injectie worden toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik tijdens de zwangerschap
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van r-FSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
Gebruik tijdens borstvoeding
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borst- voeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische reacties.
Zenuwstelselaandoeningen Bloedvataandoeningen
Zeer vaak (> 1/10) Zeer zelden (< 1/10.000)
Hoofdpijn Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
82
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Gynaecomastie
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
Gedraaide eileiders, een complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Acne
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
GynaecomastieSpataderbreuk
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken
Vaak (> 1/100, < 1/10)
gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder rubriek 4.4.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05
GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
83 Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende tenminste 4 maanden.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt GONAL-f verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolumeen; de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis GONAL-f wordt in de urine uitgescheiden.
Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van GONAL-f wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt GONAL-f op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
De toedieningsvorm gereconstitueerd met 0,9% benzylalcohol en 0,9% benzylalcohol alleen resulteerde bij konijnen, na eenmalige subcutane inspuiting, in een lichte hemorragie en subacute ontsteking.
Na een eenmalige intramusculaire injectie werden lichte onsteking en degeneratieve veranderingen gezien.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (⥠40 IE/kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (⥠5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-f bij zwangerschap is gecontraïndiceerd zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Sucrose Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat Fosforzuur geconcentreerd Natriumhydroxide
Oplosmiddel:
Water voor injecties Benzylalcohol
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
84 6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
De gereconstitueerde oplossing is 28 dagen houdbaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voorafgaand aan de reconstitutie: niet bewaren boven 25°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
Na reconstitutie niet bewaren boven 25 ° C.
Niet invriezen.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor injectie.
Het poeder is verpakt in 3 ml injectieflacons van kleurloos glas (type I) met rubber stop (bromobutylrubber) en afneembaar aluminium kapje.
Het oplosmiddel is verpakt in 1 ml voorgevulde spuiten van kleurloos glas (type I) met een roestvrijstalen naald.
Injectiespuiten gemaakt van polypropyleen en voorzien van een vaste naald van roestvrij staal worden eveneens meegeleverd.
Het product wordt geleverd in een verpakking van 1 injectieflacon met poeder, 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel voor reconstitutie en 4 wegwerp-injectiespuiten met een schaal in FSH-eenheden.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
GONAL-f 300 IE/0,50ml (22 microgram/0,50 ml) moet voor gebruik met de 0,75 ml bijgeleverde oplosmiddel worden opgelost.
GONAL-f 300IE/0,50ml (22 microgram/0,50 ml) moet niet worden gereconstitueerd met andere GONAL-f verpakkingen.
De voorgevulde spuit met oplosmiddel moet alleen voor reconstitutie gebruikt worden en dient daarna te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Injectiespuiten met een schaal in FSH-eenheden worden in de GONAL-f verpakking meegeleverd.
In plaats van deze injectiespuiten kan een 1 ml injectiespuit, met een ml schaal en een vaste naald voor subcutane toediening gebruikt worden.
Elke ml gereconstitueerde oplossing bevat 600 IE r-hFSH.
De volgende tabel geeft de hoeveelheid die toegediend moet worden om de voorgeschreven dosis te verkrijgen:
Dosis (IE) 75 150 225 300
Te injecteren volume (ml) 0,13 0,25 0,38 0,50
Voor elke individuele patiënt moet een afzonderlijke gereconstitueerde flacon worden gebruikt.
De volgende injectie moet op de volgende dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing mag niet toegediend worden indien die deeltjes bevat of niet helder is.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
85 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd 56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/032
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
86 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 300 IE/0,5 ml (22 microgram/0,5 ml), oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Follitripine alfa *, 600 IE/ml (overeenkomend met 44 microgram/ml).
Eén patroon levert 300 IE (overeenkomend met 22 microgram) in 0,5 ml. * Follitropine alfa is een recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH), geproduceerd recombinant DNA technologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO cellen).
Hulpstoffen:
30 mg sucrose, 0,555 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,225 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, 0,05 mg methionine, 1,5 mg m-cresol, 0,05 poloxamer 188.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Heldere, kleurloze vloeistof.
De pH-waarde van de oplossing is 6.7-7.3.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
⢠Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat
⢠Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), gamete intra-fallopian transfer (GIFT) en zygote intra-fallopian transfer (ZIFT).
⢠GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze patiënten omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
⢠GONAL-f is, onder gelijktijdige toediening van humaan chorion-gonadotrofine (hCG), geïndiceerd voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken met GONAL-f geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschemaâ s en de
87 procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter, wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Bioequivalentie is aangetoond tussen gelijke doseringen van preparaten voor eenmalige dosering en voor preparaten voor meervoudige dosering van GONAL-f.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCO):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagelijkse dosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere startdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient één enkele injectie van 250 microgram r-hCG of 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel op de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra-uteriene inseminatie (IUI) worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4.4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosering dan die in de voorafgaande cyclus.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een algemeen gebruikt behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE GONAL-f per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een eenmalige injectie van maximaal 250 microgram r-hCG of van 5000 tot 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Down-regulatie met een GnRH-agonist of -antagonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt is.
Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 150-225 IE GONAL-f subcutaan toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
88 Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutropine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst moment beginnen.
De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aan bevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 75-150 IE FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpozen van 7 â 14 dagen en het beste met een verhoging in stappen van 37,5-75 IE.
Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 - 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 250 microgram r-hCG of van 5.000 tot 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig te gronde gaan van het corpus luteum.
Als een te heftige reactie optreedt moet de behandeling worden gestaakt en hCG niet worden gegeven.
De behandeling moet dan in de volgende cyclus beginnen met een lagere dosis dan in de voorafgaande cylcus.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme:
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 150 IE driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan dat een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
4.3 Contra-indicaties
GONAL-f moet niet worden toegediend in geval van: ⢠overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen ⢠Tumoren van hypothalamus of hypofyse
Bij vrouwen: ⢠vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom ⢠gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak ⢠ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
GONAL-f mag niet worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
89 Bij vrouwen met: ⢠primaire ovariumfunktiestoornis (POF) ⢠misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken ⢠baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: ⢠primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken en mag enkel gebruikt worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met onvruchtbaarheidsproblemen en hun behandeling.
Behandeling met gonadotrofine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
Zowel bij mannen als bij vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
Tijdens het trainen/opleiden van patiënten voor zelf-toediening dient er speciaal aandacht besteed te worden aan specifieke instructies voor het gebruik van de voorgevulde pen.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij voor een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of voor ART-procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden en ovariële hyperstimulatie ontwikkelen.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico hierop beperken.
Voor het juist interpreteren van indices van folliculaire ontwikkeling en rijping, dient de arts ervaren te zijn in het interpreteren van de relevantie van deze tests.
In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-f toeneemt als lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van 37,5-75 IE.
90 Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-f/LH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van ongecompliceerde ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in toenemende mate van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex-steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electrolyt stoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS, tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van ovariële hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière- contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis GONAL-f en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt zijn maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
In geval van ernstige OHSS, dient de gonadotrofine-behandeling onderbroken te worden als zij nog gaande was, de patiënt gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling tegen OHSS gestart te worden.
Dit syndroom is komt vaker voor bij patiënten met polycysteus ovarium syndroom.
Meerlingzwangerschap
Meerlingzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicaties bij de moeder en perinatale complicaties.
Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot 91 stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie-inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 tot 5%, dit in vergelijking tot 1 Ã 1,5% in de totale bevolking.
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotrofinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
Als onderdeel van het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bijvoorbeeld hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH- agonist of -antagonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van 92 GONAL-f nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen andere klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van recombinant hFSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borstvoeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische reacties.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Gynaecomastie
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
Gedraaide eileiders, een complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak (> 1/10) 93
Milde tot matige reacties op de
toedieningsplaatsstoornissen
plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
(> 1/100, < 1/10) Vaak (> 1/100, < 1/10)
Acne Gynaecomastie Spataderbreuk
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder â Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruikâ (zie: rubriek 4.4).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05
GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende tenminste 4 maanden.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt follitropine alfa verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolume en de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis follitropine alfa wordt in de urine uitgescheiden.
Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van follitropine alfa wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt follitropine alfa op 94 effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH- spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (⥠40 IE/kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (⥠5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-f bij zwangerschap is gecontraïndiceerd zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poloxamer 188 Sucrose L-methionine Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat m-Cresol Fosforzuur, geconcentreerd Natriumhydroxide Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Eenmaal geopend mag het product maximaal 28 dagen bewaard worden bij of beneden 25 ° C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C - 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsdatum, kan het product maximaal 3 maanden bewaard worden bij of beneden 25 ° C zonder opnieuw gekoeld te worden en dient te worden weggegooid indien het na 3 maanden niet is gebruikt.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming van het product tegen licht.
Voor bewaarcondities tijdens gebruik, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml oplossing voor injectie in een patroon van 3 ml, met een rubberen zuiger (halobutylrubber) en een aluminium krimpcapsule met zwarte rubberen inleg.
Een verpakking met 1 voorgevulde pen en 5 naalden die voor toediening met de pen gebruikt worden.
95 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De oplossing mag niet gebruikt worden als deze deeltjes bevat of niet helder is.
Ongebruikte oplossing moet worden weggegooid, niet later dan 28 dagen na de eerste openmaking.
GONAL-f 300 IE/0,5 ml (22 microgram/0,5 ml) is niet zodanig ontworpen dat de patroon verwijderd kan worden.
Gooi de gebruikte naalden onmiddellijk weg na de injectie.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd 56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
8 NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/033
9 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
96 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml), oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Follitripine alfa *, 600 IE/ml (overeenkomend met 44 microgram/ml).
Eén patroon levert 450 IE (overeenkomend met 33 microgram) in 0,75 ml. * Follitropine alfa is een recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH), geproduceerd recombinant DNA technologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO cellen).
Hulpstoffen:
45 mg sucrose, 0,8325 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,33755 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, 0,075 mg methionine, 2,25 mg m-cresol, 0,075 poloxamer 188.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Heldere, kleurloze vloeistof.
De pH-waarde van de oplossing is 6.7-7.3.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
⢠Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat
⢠Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), gamete intra-fallopian transfer (GIFT) en zygote intra-fallopian transfer (ZIFT).
⢠GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze patiënten omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
⢠GONAL-f is, onder gelijktijdige toediening van humaan chorion-gonadotrofine (hCG), geïndiceerd voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
97 De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken met GONAL-f geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschemaâ s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter, wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Bioequivalentie is aangetoond tussen gelijke doseringen van preparaten voor eenmalige dosering en voor preparaten voor meervoudige dosering van GONAL-f.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCO):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagelijkse dosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere startdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient één enkele injectie van 250 microgram r-hCG of 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel op de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra-uteriene inseminatie (IUI) worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4.4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosering dan die in de voorafgaande cyclus.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een algemeen gebruikt behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE GONAL-f per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een eenmalige injectie van maximaal 250 microgram r-hCG of van 5000 tot 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Down-regulatie met een GnRH-agonist of -antagonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt is.
Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 150-225 IE GONAL-f subcutaan
98 toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutropine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst moment beginnen.
De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aan bevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 75-150 IE FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpozen van 7 â 14 dagen en het beste met een verhoging in stappen van 37,5-75 IE.
Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 - 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 250 microgram r-hCG of van 5.000 tot 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig te gronde gaan van het corpus luteum.
Als een te heftige reactie optreedt moet de behandeling worden gestaakt en hCG niet worden gegeven.
De behandeling moet dan in de volgende cyclus beginnen met een lagere dosis dan in de voorafgaande cylcus.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme:
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 150 IE driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan dat een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
4.3 Contra-indicaties
GONAL-f moet niet worden toegediend in geval van: ⢠overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen ⢠Tumoren van hypothalamus of hypofyse
Bij vrouwen: ⢠vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom ⢠gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak
99 ⢠ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
GONAL-f mag niet worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
Bij vrouwen met: ⢠primaire ovariumfunktiestoornis (POF) ⢠misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken ⢠baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: ⢠primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken en mag enkel gebruikt worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met onvruchtbaarheidsproblemen en hun behandeling.
Behandeling met gonadotrofine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
Zowel bij mannen als bij vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
Tijdens het trainen/opleiden van patiënten voor zelf-toediening dient er speciaal aandacht besteed te worden aan specifieke instructies voor het gebruik van de voorgevulde pen.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij voor een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of voor ART-procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden en ovariële hyperstimulatie ontwikkelen.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico hierop beperken.
Voor het juist interpreteren van indices van folliculaire ontwikkeling en rijping, dient de arts ervaren te zijn in het interpreteren van de relevantie van deze tests.
In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-f toeneemt als lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van 37,5-75 IE.
100 Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-f/LH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van ongecompliceerde ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in toenemende mate van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex-steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electrolyt stoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS, tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van ovariële hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière- contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis GONAL-f en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt zijn maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
In geval van ernstige OHSS, dient de gonadotrofine-behandeling onderbroken te worden als zij nog gaande was, de patiënt gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling tegen OHSS gestart te worden.
Dit syndroom is komt vaker voor bij patiënten met polycysteus ovarium syndroom.
Meerlingzwangerschap
Meerlingzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicaties bij de moeder en perinatale complicaties.
101 Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie-inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 tot 5%, dit in vergelijking tot 1 Ã 1,5% in de totale bevolking.
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotrofinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
Als onderdeel van het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
102 Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bijvoorbeeld hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH- agonist of -antagonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van GONAL-f nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen andere klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van recombinant hFSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borstvoeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische reacties.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Gynaecomastie
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000) 103
Gedraaide eileiders, een
complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
(> 1/100, < 1/10) Vaak (> 1/100, < 1/10)
Acne Gynaecomastie Spataderbreuk
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder â Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruikâ (zie: rubriek 4.4).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05
GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende tenminste 4 maanden.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt follitropine alfa verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolume en de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis follitropine alfa wordt in de urine uitgescheiden.
104 Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van follitropine alfa wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt follitropine alfa op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH- spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (⥠40 IE/kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (⥠5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-f bij zwangerschap is gecontraïndiceerd zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poloxamer 188 Sucrose L-methionine Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat m-Cresol Fosforzuur, geconcentreerd Natriumhydroxide Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Eenmaal geopend mag het product maximaal 28 dagen bewaard worden bij of beneden 25 ° C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C - 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsdatum, kan het product maximaal 3 maanden bewaard worden bij of beneden 25 ° C zonder opnieuw gekoeld te worden en dient te worden weggegooid indien het na 3 maanden niet is gebruikt.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming van het product tegen licht.
Voor bewaarcondities tijdens gebruik, zie rubriek 6.3.
105 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,75 ml oplossing voor injectie in een patroon van 3 ml, met een rubberen zuiger (halobutylrubber) en een aliminium krimpcapsule met zwarte rubberen inleg.
Een verpakking met 1 voorgevulde pen en 7 naalden die voor toediening met de pen gebruikt worden.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De oplossing mag niet gebruikt worden als deze deeltjes bevat of niet helder is.
Ongebruikte oplossing moet worden weggegooid, niet later dan 28 dagen na de eerste openmaking.
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml) is niet zodanig ontworpen dat de patroon verwijderd kan worden.
Gooi de gebruikte naalden onmiddellijk weg na de injectie.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd 56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/034
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
106 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 900 IE/1,5 ml (66 microgram/1,5 ml), oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Follitripine alfa *, 600 IE/ml (overeenkomend met 44 microgram/ml).
Eén patroon levert 900 IE (overeenkomend met 66 microgram) in 1,5 ml. * Follitropine alfa is een recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH), geproduceerd recombinant DNA technologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO cellen).
Hulpstoffen:
90 mg sucrose, 1,665 mg dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, 0,675 mg natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, 0,15 mg methionine, 4,5 mg m-cresol, 0,15 poloxamer 188.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Heldere, kleurloze vloeistof.
De pH-waarde van de oplossing is 6.7-7.3.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
⢠Anovulatie (inclusief polycysteuze ovaria, PCO) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat
⢠Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptie-hulptechnieken zoals in vitro fertilisatie (IVF), gamete intra-fallopian transfer (GIFT) en zygote intra-fallopian transfer (ZIFT).
⢠GONAL-f kan samen met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) gebruikt worden voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH en FSH deficiëntie.
In klinische onderzoeken werden deze patiënten omschreven met een endogene LH spiegel < 1,2 IE/l.
⢠GONAL-f is, onder gelijktijdige toediening van humaan chorion-gonadotrofine (hCG), geïndiceerd voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen lijdende aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met GONAL-f moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.
GONAL-f dient subcutaan te worden toegediend.
De aanbevolen doseringen voor GONAL-f zijn dezelfde als voor urinair FSH.
De klinische onderzoeken met GONAL-f geven aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschemaâ s en de
107 procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die, welke momenteel gebruikt worden voor de preparaten met urinair FSH.
Echter, wanneer deze doseringen werden gebruikt in een klinische studie waarbij GONAL-f en urinair FSH werden vergeleken was GONAL-f effectiever dan urinair FSH tot uiting komend in een lagere totale dosis en een kortere behandelperiode nodig om pré-ovulatoire omstandigheden te bereiken.
Bioequivalentie is aangetoond tussen gelijke doseringen van preparaten voor eenmalige dosering en voor preparaten voor meervoudige dosering van GONAL-f.
Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.
Vrouwen met anovulatie (inclusief PCO):
Het doel van behandeling met GONAL-f is het doen ontwikkelen van een enkele rijpe Graafse follikel waaruit het eitje vrijkomt na toediening van hCG.
GONAL-f kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties.
Bij menstruerende patiënten dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
De behandeling dient nauwkeurig op de reactie van de individuele patiënt te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en/of oestrogeensecretie.
Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd begint met 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagelijkse dosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan een volgende cyclus te beginnen met een hogere startdosis.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, dient één enkele injectie van 250 microgram r-hCG of 5.000 tot 10.000 IE hCG te worden gegeven 24 - 48 uur na de laatste GONAL-f injectie.
De patiënte wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel op de dag van hCG toediening als de dag erna.
Als alternatief kan intra-uteriene inseminatie (IUI) worden uitgevoerd.
Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4.4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosering dan die in de voorafgaande cyclus.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere conceptie-hulptechnieken (ART):
Een algemeen gebruikt behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE GONAL-f per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus.
De behandeling wordt daarna voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag.
In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).
24-48 uur na de laatste toediening van GONAL-f wordt een eenmalige injectie van maximaal 250 microgram r-hCG of van 5000 tot 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Down-regulatie met een GnRH-agonist of -antagonist wordt thans gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden.
Het is gebruikelijk ongeveer 2 weken na het begin van de therapie met de agonist met de toediening van GONAL-f te beginnen, en met beide middelen voort te gaan tot een adequate follikelgroei bereikt is.
Bijvoorbeeld, na 14 dagen behandeling met een agonist wordt 150-225 IE GONAL-f subcutaan toegediend gedurende de eerste zeven dagen.
Daarna wordt de dosis aangepast al naargelang de ovariële respons.
108 Wijdverbreide ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.
Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH en FSH deficiëntie:
Het doel van de behandeling met GONAL-f, in combinatie met lutropine alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van menselijk choriongonadotrofine (hCG) bij vrouwen met een LH en FSH deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme).
GONAL-f wordt als een dagelijkse injectiekuur gegeven, samen met lutropine alfa.
Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben kan de behandeling op elk gewenst moment beginnen.
De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van ultrageluid en oestrogeenrespons worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt.
Een aan bevolen startdosering is 75 IE lutropine alfa samen met 75-150 IE FSH per dag.
Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit worden gedaan met tussenpozen van 7 â 14 dagen en het beste met een verhoging in stappen van 37,5-75 IE.
Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.
Als een optimale respons is verkregen moet 24 - 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één enkele injectie met 250 microgram r-hCG of van 5.000 tot 10.000 IE hCG toegediend worden.
De patiënte moet aangeraden worden op de dag van de hCG injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.
Als alternatief kan een intra-uteriene inseminatie worden uitgevoerd.
Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kunnen resulteren in een vroegtijdig te gronde gaan van het corpus luteum.
Als een te heftige reactie optreedt moet de behandeling worden gestaakt en hCG niet worden gegeven.
De behandeling moet dan in de volgende cyclus beginnen met een lagere dosis dan in de voorafgaande cylcus.
Mannen lijdende aan hypogonadotroop hypogonadisme:
GONAL-f dient te worden gegeven in een dosering van 150 IE driemaal per week, tegelijkertijd met hCG, gedurende minimaal 4 maanden.
Indien na afloop van deze periode de patiënt nog niet voldoende heeft gereageerd, kan de combinatietherapie worden voortgezet.
Klinische ervaring tot nu toe geeft aan dat een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
4.3 Contra-indicaties
GONAL-f moet niet worden toegediend in geval van: ⢠overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel follitropine alfa, FSH of voor één van de hulpstoffen ⢠Tumoren van hypothalamus of hypofyse
Bij vrouwen: ⢠vergroting van de ovaria of cysten die niet zijn veroorzaakt door het polycysteus ovarium syndroom ⢠gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak ⢠ovarium-, uterus- of mammacarcinoom
GONAL-f mag niet worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:
109 Bij vrouwen met: ⢠primaire ovariumfunktiestoornis (POF) ⢠misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken ⢠baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan.
Bij mannen met: ⢠primaire testesinsufficiëntie
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
GONAL-f is een krachtig gonadotroop middel dat milde tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken en mag enkel gebruikt worden door artsen die grondig vertrouwd zijn met onvruchtbaarheidsproblemen en hun behandeling.
Behandeling met gonadotrofine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere gezondheidswerkers, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van patiënten.
Veilig en doeltreffend gebruik van GONAL-f bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol.
Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH toediening, met weinig respons in sommige patiënten.
Zowel bij mannen als bij vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.
Zelf-toediening van GONAL-f dient alleen te worden uitgevoerd door goed-gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.
Tijdens het trainen/opleiden van patiënten voor zelf-toediening dient er speciaal aandacht besteed te worden aan specifieke instructies voor het gebruik van de voorgevulde pen.
De eerste injectie met GONAL-f moet onder direct medisch toezicht worden toegediend.
Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauw gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met GONAL-f.
Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
Bij behandeling van vrouwen
Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten contra- indicaties voor zwangerschap zijn uitgesloten.
In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficientie, hyperprolactinaemie en hypothalamus- of hypofysetumoren, en indien nodig adequaat behandeld te worden.
Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij voor een behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of voor ART-procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden en ovariële hyperstimulatie ontwikkelen.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van GONAL-f, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico hierop beperken.
Voor het juist interpreteren van indices van folliculaire ontwikkeling en rijping, dient de arts ervaren te zijn in het interpreteren van de relevantie van deze tests.
In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor GONAL-f toeneemt als lutropine alfa wordt toegediend.
Als een doseringsverhoging van FSH wenselijk wordt geacht moet dit bij voorkeur met tussenpauzen van 7-14 dagen gebeuren en met dosisverhogingen van 37,5-75 IE.
110 Een directe vergelijking tussen GONAL-f/LH en menselijk menopausaal gonadotrofine (hMG) is niet uitgevoerd.
Een vergelijking met historische gegevens maakt aannemelijk dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met GONAL-f/LH vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.
Ovariëel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS)
OHSS is een medische gebeurtenis die onderscheiden moet worden van ongecompliceerde ovariële vergroting.
OHSS kan zich aankondigen in toenemende mate van ernst.
Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge sex-steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.
De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, kortademigheid, oligurie, en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.
Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, electrolyt stoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax, acuut longlijden en trombo-embolische gebeurtenissen.
Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door longembolie, ischemische beroerte en hartinfarct.
Excessieve ovariële respons veroorzaakt zelden OHSS, tenzij hCG wordt toegediend om ovulatie uit te lokken.
Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen in gevallen van ovariële hyperstimulatie en de patiënte te adviseren tenminste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière- contraceptiemethoden te gebruiken.
OHSS kan snel evolueren, (binnen 24 uur tot meerdere dagen), en een ernstige medische conditie worden.
Patiënten dienen daarom minstens gedurende 2 weken na de hCG toediening gevolgd te worden.
Om het risico op OHSS of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, wordt controle middels zowel echografie als bepalingen van oestradiol aanbevolen.
Bij anovulatie is het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap toegenomen bij een serum oestradiolgehalte > 900 pg/ml (3300 pmol/l) en aanwezigheid van meer dan 3 follikels met een diameter van 14 mm of meer.
Bij ART bestaat een toegenomen risico op OHSS bij een serum oestradiolgehalte > 3000 pg/ml (11000 pmol/l) en 20 of meer follikels met een diameter van 12 mm of meer.
Indien het oestradiolgehalte uitstijgt > 5500 pg/ml (20200 pmol/l) en er in totaal meer dan 40 follikels zijn, kan het noodzakelijk zijn om toediening van hCG achterwege te laten.
Het in acht nemen van de aanbevolen dosis GONAL-f en het doseringsschema, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling zullen het risico op ovariële hyperstimulatie en meerlingzwangerschap verminderen (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Bij ART kan echter aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen
OHSS kan ernstiger zijn of langer aanhouden in geval van zwangerschap.
Meestal begint OHSS na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt zijn maximum zeven tot tien dagen na de behandeling.
Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menses.
In geval van ernstige OHSS, dient de gonadotrofine-behandeling onderbroken te worden als zij nog gaande was, de patiënt gehospitaliseerd te worden en specifieke behandeling tegen OHSS gestart te worden.
Dit syndroom is komt vaker voor bij patiënten met polycysteus ovarium syndroom.
Meerlingzwangerschap
Meerlingzwangerschappen, in het bijzonder drielingen of meer, lopen een verhoogd risico op complicaties bij de moeder en perinatale complicaties.
Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie met GONAL-f wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot 111 stand is gebracht.
De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen.
Om de kans of meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.
De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptie-hulptechnieken (ART) hangt samen met het aantal teruggeplaatste embryo's, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.
Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.
Miskraam
Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie-inductie of ART dan in de normale populatie.
Extra-uteriene zwangerschap
Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling.
Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na IVF is 2 tot 5%, dit in vergelijking tot 1 Ã 1,5% in de totale bevolking.
Tumoren van het voortplantingssysteem
Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldige medicaties kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid.
Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotrofinen het normale risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.
Congenitale afwijkingen
Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.
Trombo-embolische complicaties
Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombose, zoals een eigen of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotrofinen het risico verder toenemen.
Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan.
Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf een toename van het risico op trombose met zich meebrengt.
Bij behandeling van mannen
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie.
Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie GONAL-f/hCG.
Als onderdeel van het evalueren van het effect van de behandeling wordt semenanalyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f en andere ovulatie-stimulerende middelen (bijvoorbeeld hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren.
Wanneer overigens tegelijkertijd een GnRH- agonist of -antagonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosering van 112 GONAL-f nodig zijn om een adequate ovariële respons te bereiken.
Geen andere klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er is geen indicatie voor het gebruik van GONAL-f tijdens de zwangerschap.
Na gecontroleerde hyperstimulatie, bij klinische toepassing van gonadotrofinen, is het gevaar van teratogeniteit niet gemeld.
In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap, zijn er onvoldoende gegevens om het teratogeen effect van recombinant hFSH uit te sluiten.
Tot nu toe zijn er echter geen bijzondere misvormingen gemeld.
In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen.
GONAL-f is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.
Tijdens het geven van borstvoeding kan de uitscheiding van prolactine leiden tot een slechte prognose bij ovariële hyperstimulatie.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bij behandeling van vrouwen Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Lichte systemische overgevoeligheidsreacties (b.v. milde vormen van erytheem, uitslag, zwelling van het gelaat, urticaria, oedeem, ademhalingsmoeilijkheden).
Tevens zijn ernstige gevallen van allergische reacties gemeld, waaronder anafylactische reacties.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Trombo-embolie, meestal in het kader van een ernstig OHSS.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer zelden (< 1/10.000)
Exacerbatie of verergering van astma
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Buikpijn en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen en gevoel van opzetting
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak (> 1/10)
Gynaecomastie
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Mild tot matig OHSS (zie rubriek 4.4)
Soms (> 1/1.000, < 1/100)
Ernstig OHSS (zie rubriek 4.4)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
Gedraaide eileiders, een complicatie van OHSS
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak (> 1/10) 113
Milde tot matige reacties op de
toedieningsplaatsstoornissen
plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Bij behandeling van mannen
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
(> 1/100, < 1/10) Vaak (> 1/100, < 1/10)
Acne Gynaecomastie Spataderbreuk
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak (> 1/10)
Milde tot matige reacties op de plaats van injectie (pijn, roodheid, ecchymose, zwelling en/of irritatie op de plaats van injectie)
Onderzoeken
Vaak (> 1/100, < 1/10)
Gewichtstoename
4.9 Overdosering
De effecten van een overdosering GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin kan men verwachten dat een ovarieel hyperstimulatie syndroom optreedt, zoals dit is beschreven onder â Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruikâ (zie: rubriek 4.4).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: gonadotrofines, ATC-code:
G03GA05
GONAL-f bevat follikelstimulerend hormoon geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen).
Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels.
In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH en LH deficiëntie omschreven als met een endogene serum LH-spiegel < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium.
Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.
Bij mannen, met een tekort aan FSH, induceert GONAL-f de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende tenminste 4 maanden.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening wordt follitropine alfa verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.
Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag.
Het steady-state verdelingsvolume en de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur.
Eén achtste deel van de totale dosis follitropine alfa wordt in de urine uitgescheiden.
Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%.
Na herhaalde toediening van follitropine alfa wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt.
Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt follitropine alfa op 114 effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH- spiegels.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze SPC.
Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses van follitropine alfa (⥠40 IE/kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.
Toegediend in hoge doses (⥠5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien op urinair hMG.
Gezien het feit dat GONAL-f bij zwangerschap is gecontraïndiceerd zijn deze gegevens van beperkte klinische relevantie.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poloxamer 188 Sucrose L-methionine Natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat Dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat m-Cresol Fosforzuur, geconcentreerd Natriumhydroxide Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Eenmaal geopend mag het product maximaal 28 dagen bewaard worden bij of beneden 25 ° C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C - 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsdatum, kan het product maximaal 3 maanden bewaard worden bij of beneden 25 ° C zonder opnieuw gekoeld te worden en dient te worden weggegooid indien het na 3 maanden niet is gebruikt.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming van het product tegen licht.
Voor bewaarcondities tijdens gebruik, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1,5 ml oplossing voor injectie in een patroon van 3 ml, met een rubberen zuiger (halobutylrubber) en een aluminium krimpcapsule met zwarte rubberen inleg..
115 Een verpakking met 1 voorgevulde pen en 14 naalden die voor toediening met de pen gebruikt worden.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De oplossing mag niet gebruikt worden als deze deeltjes bevat of niet helder is.
Ongebruikte oplossing moet worden weggegooid, niet later dan 28 dagen na de eerste openmaking.
GONAL-f 900 IE/1,5 ml (66 microgram/1,5 ml) is niet zodanig ontworpen dat de patroon verwijderd kan worden.
Gooi de gebruikte naalden onmiddellijk weg na de injectie.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd 56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/035
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning:
20 oktober 1995 Datum laatste hernieuwing:
19 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
116 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCHE WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
117 A.
FABRIKANTEN VAN HET BIOLOGISCHE WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologische werkzame bestanddeel
Laboratoires Serono S.A.
Zone Industrielle de lâ Ouriettaz 1170 Aubonne ZWITZERLAND
of
Merck Farma y QuÃmica S.L.
C/Batanes 1 28770 Tres Cantos (Madrid) Spanje
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari) Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
118 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
119 A.
ETIKETTERING
120 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET 1, 5, 10 AMPULLEN EN 1, 5, 10 AMPULLEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 75 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Een ampul poeder bevat:
75 IE follitropine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose; natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat; dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat; geconcentreerd fosforzuur en natriumhydroxide
Per ampul oplosmiddel:
1 ml water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 ampul met poeder voor oplossing voor injectie.
1 ampul met oplosmiddel.
5 ampullen met poeder voor oplossing voor injectie.
5 ampullen met oplosmiddel.
10 ampullen met poeder voor oplossing voor injectie.
10 ampullen met oplosmiddel.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
121 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi enig ongebruikte vloeistof weg.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/001 1 ampul met poeder voor oplossing voor injectie.
1 ampul met oplosmiddel.
EU/1/95/001/003 5 ampullen met poeder voor oplossing voor injectie.
5 ampullen met oplosmiddel.
EU/1/95/001/004 10 ampullen met poeder voor oplossing voor injectie.
10 ampullen met oplosmiddel.
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
Charge oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
122 16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 75 ie
123 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-f 75 IE AMPUL VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 75 IE, poeder voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
75 IE / amp.
6.
OVERIGE
124 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD OPLOSMIDDEL VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injecties Oplosmiddel voor gebruik met GONAL-f
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml / amp.
6.
OVERIGE
125 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
1, 10 AMPULLEN EN 1, 10 AMPULLEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 150 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E)E BESTANDDE(E)L(EN)
Een ampul poeder bevat:
150 IE follitropine alfa
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose; natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat; dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat; geconcentreerd fosforzuur en natriumhydroxide
Per ampul oplosmiddel:
1 ml water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 ampul met poeder voor oplossing voor injectie 1 ampul met oplosmiddel
10 ampullen met poeder voor oplossing voor injectie 10 ampullen met oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
126 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 25 ° C Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi enig ongebruikte vloeistof weg
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/009 1 ampul met poeder voor oplossing voor injectie 1 ampul met oplosmiddel
EU/1/95/001/012 10 ampullen met poeder voor oplossing voor injectie 10 ampullen met oplosmiddel
13.
PARTIJNUMMER
Chargenr:
Chargenr: oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 150 ie
127 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-f 150 IE AMPULLEN VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 150 IE, poeder voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
150 IE / amp.
6.
OVERIGE
128 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD OPLOSMIDDEL VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injecties Oplosmiddel voor gebruik met GONAL-f
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml / amp.
6.
OVERIGE
129 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET 1 INJECTIEFLACON EN 1 INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 75 IE (5,5 microgram), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een injectieflacon poeder bevat 6 microgram follitropine alfa waarvan minimaal 5,5 microgram, overeenkomend met 75 IE, kan worden gebruikt.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose; natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat; dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat; methionine, polysorbaat 20, geconcentreerd fosforzuur en natriumhydroxide
Per injectieflacon oplosmiddel:
1 ml water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 injectieflacon met oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Lees vóór gebruik eerst de bijsluiter
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
130 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 25 ° C Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi enig ongebruikte vloeistof weg
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0 / / 001/005
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 injectieflacon met oplosmiddel
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
Charge oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 75 ie
131 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET 1, 5, 10 INJECTIEFLACONS EN 1, 5, 10 VOORGEVULDE SPUITEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 75 IE (5,5 microgram), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een injectieflacon poeder bevat 6 microgram follitropine alfa waarvan minimaal 5,5 microgram, overeenkomend met 75 IE, kan worden gebruikt.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose; natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat; dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat; methionine, polysorbaat 20, geconcentreerd fosforzuur en natriumhydroxide
Een voorgevulde spuit met oplosmiddel bevat:
1 ml water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel
5 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie 5 voorgevulde spuiten met oplosmiddel
10 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie 10 voorgevulde spuiten met oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP 132 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi enig ongebruikte vloeistof weg.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/025 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel
EU/1/95/001/026 5 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie 5 voorgevulde spuiten met oplosmiddel
EU/1/95/001/027 10 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie 10 voorgevulde spuiten met oplosmiddel
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
Charge oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 75 ie
133 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-f 75 IE (5,5 microgram) INJECTIEFLACONS VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 75 IE (5,5 microgram), poeder voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
75 IE (5,5 µg) / injectieflacon
6.
OVERIGE
134 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD OPLOSMIDDEL VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injecties Oplosmiddel voor gebruik met GONAL-f
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml/injectieflacon
6.
OVERIGE
135 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD OPLOSMIDDEL VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injecties Oplosmiddel voor gebruik met GONAL-f
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml/voorgevulde spuit
6.
OVERIGE
136 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
1 INJECTIEFLACON EN 1 VOORGEVULDE SPUIT
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 150 IE (11 microgram), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Een injectieflacon poeder bevat 12 microgram follitropine alfa waarvan minimaal 11 microgram, overeenkomend met 150 IE, kan worden gebruikt.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, methionine, polysorbaat 20, geconcentreerd fosforzuur en natriumhydroxide
Per voorgevulde spuit met oplosmiddel:
1 ml water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
137 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi enig ongebruikte vloeistof weg.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/028 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
Charge oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 150 ie
138 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-F 150 IE (11 MICROGRAM) INJECTIEFLACONS VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 150 IE (11 µg), poeder voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
150 IE (11 µg/injectieflacon)
6.
OVERIGE
139 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD OPLOSMIDDEL VERPAKKINGSLABELS (VOORGEVULDE SPUIT)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injecties Oplosmiddel voor gebruik met GONAL-f
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml/voorgevulde spuit
6.
OVERIGE
140 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS MET 1 INJECTIEFLACON EN 1 VOORGEVULDE SPUIT
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 37,5 IE (2,8 microgram), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een injectieflacon poeder bevat 3 microgram follitropine alfa waarvan minimaal 2,8 microgram, overeenkomend met 37,5 IE, kan worden gebruikt.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, methionine, polysorbaat 20, geconcentreerd fosforzuur en natriumhydroxide Per voorgevulde spuit oplosmiddel:
1 ml water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
141 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi enig ongebruikte vloeistof weg.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/022 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
Charge oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE BRAILLE
gonal-f 37,5 ie
142 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-f 37,5 IE (2,8 microgram) INJECTIEFLACONS VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 37,5 IE (2,8 µg), poeder voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
37,5 IE (2,8 µg) / injectieflacon
6.
OVERIGE
143 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD OPLOSMIDDEL VERPAKKINGSLABELS (voorgevulde spuit)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injecties Oplosmiddel voor gebruik met GONAL-f
2.
WIJZE VAN TOEDIENING |
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml/voorgevulde spuit
6.
OVERIGE
144 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OMDOOS 1 INJECTIEFLACON EN 1 VOORGEVULDE SPUIT
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 1050 IE/1,75 ml (77 microgram/1,75 ml), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een multidose injectieflacon met poeder voor meervoudige toediening bevat:
1200 IE/2 ml Netto inhoud per injectieflacon:
1050 IE
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose; natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat; dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat; geconcentreerd fosforzuur en natriumhydroxide 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel bevat:
2 ml water voor injecties en benzylalcohol 0,9%.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel.
15 wegwerp-injectiespuiten met schaal in FSH-eenheden
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Alleen voor meervoudige injecties.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De bijgevoegde voorgevulde spuit met oplosmiddel dient alleen voor reconstitutie gebruikt te worden.
De gereconstitueerde inhoud mag slechts voor één enkele patiënt worden gebruikt.
145 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voorafgaand aan reconstitutie, niet bewaren boven 25°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Na reconstitutie niet bewaren boven 25 ° C.
Niet invriezen.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi alle overgebleven vloeistof weg na 28 dagen.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/021 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel.
15 wegwerp-injectiespuiten met schaal in FSH-eenheden
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
Charge oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 1050 ie
146 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-f 1050 IE/1,75 ML (77 MICROGRAMS/1,75 ML) INJECTIEFLACONS VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 1050 IE/1,75 ml, poeder voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
DATUM VAN RECONSTITUTIE
Datum:
5.
PARTIJNUMMER
Charge:
6.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1200 IE (87 µg) / injectieflacon
7.
OVERIGE
147 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD OPLOSMIDDEL IN VOORGEVULDE SPUIT VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injectie, benzylalcohol 0.9% Oplosmiddel voor gebruik met GONAL-f 1050 IE/1,75 ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2 ml/voorgevulde spuit
6.
OVERIGE
148 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OMDOOS 1 INJECTIEFLACON EN 1 VOORGEVULDE SPUIT
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een multidose injectieflacon met poeder voor meervoudige toediening bevat:
600 IE/1 ml Netto inhoud per injectieflacon:
450 IE
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose; natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat; dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat; geconcentreerd fosforzuur en natriumhydroxide 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel bevat:
1 ml water voor injecties en benzylalcohol 0,9%.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel.
6 wegwerp-injectiespuiten met schaal in FSH-eenheden
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Alleen voor meervoudige injecties.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De bijgevoegde voorgevulde spuit met oplosmiddel dient alleen voor reconstitutie gebruikt te worden.
De gereconstitueerde inhoud mag slechts voor één enkele patiënt worden gebruikt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
149 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voorafgaand aan reconstitutie, niet bewaren boven 25°C Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht Na reconstitutie niet bewaren boven 25 ° C.
Niet invriezen.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi alle overgebleven vloeistof weg na 28 dagen
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/031 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel.
6 wegwerp-injectiespuiten met schaal in FSH-eenheden
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
Charge oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 450 ie
150 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-f 450 IE/0,75 ML (33 MICROGRAMS/0,75 ML) INJECTIEFLACONS VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 450 IE/0,75 ml, poeder voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
DATUM VAN RECONSTITUTIE
Datum:
5.
PARTIJNUMMER
Charge
6.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
600 IU (44 µg) / injectieflacon
7.
OVERIGE
151 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD OPLOSMIDDEL IN VOORGEVULDE SPUIT VERPAKKINGSLABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injectie, benzylalcohol 0.9% Oplosmiddel voor gebruik met GONAL-f 450 IE/0,75 ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml / voorgevulde spuit
6.
OVERIGE
152 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OMDOOS 1 INJECTIEFLACON EN 1 VOORGEVULDE SPUIT
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 300 IE/0,50 ml (22 microgram/0,50ml), poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Een multidose injectieflacon met poeder voor meervoudige toediening bevat: follitropine alfa 600 IE / ml Netto inhoud per injectieflacon:
300 IE
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: sucrose; natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat; dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat; geconcentreerd fosforzuur en natriumhydroxide 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel bevat:
0,75 ml water voor injecties en benzylalcohol 0,9%.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel.
4 wegwerp-injectiespuiten met schaal in FSH-eenheden
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Alleen voor meervoudige injecties.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De bijgevoegde voorgevulde spuit met oplosmiddel dient alleen voor reconstitutie gebruikt te worden.
De gereconstitueerde inhoud mag slechts voor één enkele patiënt worden gebruikt.
153 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voorafgaand aan reconstitutie, niet bewaren boven 25°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht Na reconstitutie niet bewaren boven 25 ° C.
Niet invriezen.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi alle overgebleven vloeistof weg na 28 dagen
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E 14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/032 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel.
4 wegwerp-injectiespuiten met schaal in FSH-eenheden
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
Charge oplosmiddel:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 300 ie
154 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-f 300 IE/0,50 ML (22 microgram/0,5 ml) INJECTIEFLACONS VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 300 IE/0,50 ml poeder voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
DATUM VAN RECONSTITUTIE
Datum:
5.
PARTIJNUMMER
Charge:
6.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
450 IE (33 µg) / injectieflacon
7.
OVERIGE
155 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD OPLOSMIDDEL IN VOORGEVULDE SPUIT VERPAKKINGSLABELS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injectie, benzylalcohol 0.9% Oplosmiddel voor gebruik met GONAL-f 300 IE/0,50 ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,75 ml / voorgevulde spuit
6.
OVERIGE
156 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OMDOOS 1 PATROON GEMONTEERD IN VOORGEVULDE PEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 300 IE/0,5 ml (22 microgram/0,5ml), oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een patroon levert 300 IE follitropine alfa, overeenkomend met 22 microgram, per 0,5 ml.
Follitropine alfa, 600 IE/ml (overeenkomend met 44 microgram/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Poloxamer 188, sucrose, methionine, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, m-cresol, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
1 patroon in een voorgevulde pen en 5 naalden voor toediening.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De voorgevulde pen mag slechts voor één enkele patiënt worden gebruikt.
157 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsdatum, kan het product maximaal 3 maanden bewaard worden bij of beneden 25 ° C zonder opnieuw gekoeld te worden en dient te worden weggegooid indien het na 3 maanden niet is gebruikt.
Eenmaal geopend mag het product maximaal 28 dagen bewaard worden bij of beneden 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Ongebruikt product of afval dient weggegooid te worden volgens lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/033 oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
5 naalden
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 300 ie/0,5 ml
158 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PEN MOETEN WORDEN VERMELD
GONAL-f 300 IE/0,5 ml
Er zal een sticker worden meegeleverd waarop de patiënt de eerste dag van gebruik kan noteren.
159 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-f 300 IE/0,5 ML (22 MICROGRAM/0,5 ML) PEN, ETIKET PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 300 IE/0,5 ml (22 microgram/0,5 ml).
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP 28 dagen na datum van het eerste gebruik
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
300 IE / 0,5 ml
6.
OVERIGE
160 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OMDOOS 1 PATROON GEMONTEERD IN VOORGEVULDE PEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml), oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een patroon levert 450 IE follitropine alfa, overeenkomend met 33 microgram, per 0,75 ml.
Follitropine alfa, 600 IE/ml (overeenkomend met 44 microgram/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Poloxamer 188, sucrose, methionine, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, m-cresol, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
1 patroon in een voorgevulde pen en 7 naalden voor toediening.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De voorgevulde pen mag slechts voor één enkele patiënt worden gebruikt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
161 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast (2 ° C â 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsdatum, kan het product maximaal 3 maanden bewaard worden bij of beneden 25 ° C zonder opnieuw gekoeld te worden en dient te worden weggegooid indien het na 3 maanden niet is gebruikt.
Eenmaal geopend mag het product maximaal 28 dagen bewaard worden bij of beneden 25 C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Ongebruikt product of afval dient weggegooid te worden volgens lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd 56 Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/034 oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
7 naalden
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 450 ie/0,75 ml
162 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PEN MOETEN WORDEN VERMELD
GONAL-f 450 IE/0,75 ml
Er zal een sticker worden meegeleverd waarop de patiënt de eerste dag van gebruik kan noteren.
163 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-f 450 IE/0,75 ML (33 MICROGRAM/0,75 ML) PEN, ETIKET PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml) Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP 28 dagen na datum van het eerste gebruik
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
450 IE/0,75 ml
6.
OVERIGE
164 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST OMDOOS 1 PATROON GEMONTEERD IN VOORGEVULDE PEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
GONAL-f 900 IE/1,5 ml (66 microgram/1,5 ml), oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Follitropine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Een patroon levert 900 IE follitropine alfa, overeenkomend met 66 microgram, per 1,5 ml.
Follitropine alfa, 600 IE/ml (overeenkomend met 44 microgram/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Poloxamer 188, sucrose, methionine, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, m-cresol, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
1 patroon in een voorgevulde pen en 14 naalden voor toediening.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
De voorgevulde pen mag slechts voor één enkele patiënt worden gebruikt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
165 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsdatum, kan het product maximaal 3 maanden bewaard worden bij of beneden 25 ° C zonder opnieuw gekoeld te worden en dient te worden weggegooid indien het na 3 maanden niet is gebruikt.
Eenmaal geopend mag het product maximaal 28 dagen bewaard worden bij of beneden 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Ongebruikt product of afval dient weggegooid te worden volgens lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serono Europe Ltd.
56 Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/95/001/035 oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
14 naalden.
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
gonal-f 900 ie/1,5 ml
166 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PEN MOETEN WORDEN VERMELD
GONAL-f 900 IE/1,5 ml
Er zal een sticker worden meegeleverd waarop de patiënt de eerste dag van gebruik kan noteren.
167 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GONAL-f 900 IE/1,5 ML (66 MICROGRAM/1,5 ML) PEN, ETIKET PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
GONAL-f 900 IE/1,5 ml (66 microgram/1,5 ml).
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor hetgebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP 28 dagen na datum van het eerste gebruik
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
900 IE/1,5 ml
6.
OVERIGE
168 B.
BIJSLUITER
169 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 75 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voo r injectie.
Follitropine alfa
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
Dit geneesmiddel dient alleen onder strikte controle van een arts te worden gebruikt.
⢠GONAL-f kan worden gebruikt om een eisprong teweeg te brengen bij vrouwen, bij wie de eisprong niet spontaan optreedt, noch na behandeling met clomifeencitraat.
⢠GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie hulptechnieken worden toegepast, zoals in-vitro fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
⢠GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon), om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
⢠GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriongonadotrofine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen, die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot / partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
170 Gebruik GONAL-f niet
⢠indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of voor één van de overige bestanddelen van GONAL-f ⢠indien u tumoren heeft van hypothalamus of hypofyse
Bij de vrouw:
⢠vergroting van de eierstokken of cysten, die niet het gevolg is van een Polycysteus ovarium syndroom (PCOS) ⢠vaginale bloedingen met onbekende oorzaak ⢠borst- of baarmoederkanker, kanker aan de eierstokken
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
⢠GONAL-f moet niet toegediend worden aan mannen met onomkeerbare testisschade.
Voorts is er geen onderzoek gedaan naar beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Pas goed op met GONAL-f
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f voor de beide indicaties geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend dat de eitjes tot volle rijping brengt (humaan choriogonadotrofine - hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, dan is het verstandig om hCG- toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryoâ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboortes vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f.
Echter, indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
171 Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikelstimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.
GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen
GONAL-f dient niet gemengd te worden met andere geneesmiddelen in dezelfde injectiespuit, met uitzondering van lutropine alfa.
Onderzoek heeft uitgewezen dat deze twee medicijnen samen gemengd kunnen worden en ingespoten zonder dat de eigenschappen van beide producten verslechteren.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE FSH, elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere aanvangsdosis voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een enkelvoudige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel òp, de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150 - 225 IE GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt volgehouden totdat er een voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden 172 verhoogd tot maximaal 450 IE per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een éénmalige injectie van maximaal 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen vindt eerst enige tijd toediening van een zgn. gonadotrophin-releasing hormone(GnRH) - agonist plaats.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de aanvang van deze behandeling de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veel gebruikte dosering is 75 â 150 IE GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpauzen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere aanvangsdosis voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24 â 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één injectie met hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uteriene inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 150 IE drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
Het is voor enkelvoudig gebruik.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig onderstaande instructies
⢠Was grondig uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
⢠Zet de benodigde materialen bij elkaar op een schoon werkblad:
-
een ampul met GONAL-f poeder
173
- een ampul met oplosmiddel
- 2 alcoholdoekjes
- een injectiespuit
- een injectienaald voor reconstitutie en een kleine naald voor onderhuidse inspuiting
- een container voor gebruikte injectienaalden.
⢠Openen van de ampul met oplosmiddel (heldere vloeistof).
Op het bovenstuk van de oplosmiddelampul ziet u een gekleurde stip; direct hieronder is de hals van de ampul voorbehandeld zodat deze hier makkelijker afbreekt.
Tik eerst zachtjes tegen het bovenstuk zodat de zich hierin bevindende vloeistof naar beneden zakt.
Breek nu de ampul op de plaats van de hals, waarbij u het bovenstuk van de stip af beweegt.
Plaats de geopende ampul vóór u op het werkblad.
⢠Opzuigen van het oplosmiddel: zet de lange opzuignaald op de injectiespuit, neem de spuit in één hand, neem de geopende ampul in de andere hand, steek de naald erin en zuig tenslotte alle oplosmiddel op.
Leg de injectiespuit vervolgens voorzichtig neer op het werkblad waarbij u erop let dat de naald niet in aanraking komt met het werkblad oppervlak.
⢠Klaarmaken van de injectie-oplossing: open de ampul met het GONAL-f poeder op dezelfde wijze als omschreven voor de ampul oplosmiddel.
Neem de injectiespuit in de ene, en de geopende ampul in de andere, en spuit het oplosmiddel langzaam in de ampul met poeder.
Nadat het poeder is opgelost (hetgeen gewoonlijk onmiddellijk gebeurt) zuigt u de oplossing voorzichtig weer op in de spuit.
(Indien u volgens voorschrift meer dan één ampul GONAL-f moet gebruiken, spuit dan de oplossing van de eerste ampul GONAL-f in een nieuwe ampul.
Herhaal deze handelwijze totdat u het gewenste aantal ampullen met poeder hebt opgelost.
Als u lutropine alfa voorgeschreven heeft gekregen samen met GONAL-f kunt u de twee medicijnen ook mengen in plaats van ze afzonderlijk in te spuiten.
Nadat u het lutropine alfa poeder heeft opgelost zuigt u de oplossing terug in de spuit en spuit dit dan in de ampul met GONAL-f.
Als het poeder is opgelost zuigt u het weer op in de spuit.
Controleer, zoals reeds eerder gedaan, of er zich geen deeltjes in bevinden en gebruik de oplossing niet als deze niet helder is.
Maximaal 3 ampullen poeder mogen worden opgelost in de inhoud van 1 ampul oplosmiddel).
⢠Vervang de opzuignaald door het kleine inspuitnaaldje.
Houd de spuit rechtop met het naaldje naar boven gericht en tik op de aangegeven wijze tegen de spuit om eventuele luchtbelletjes bovenin te laten verzamelen.
Druk de zuiger opwaarts om de lucht te verwijderen.
174 ⢠Spuit de oplossing onmiddellijk in.Uw arts of een verpleegkundige hebben u al geadviseerd over de plek waar u moet spuiten (bijv. buik, voorzijde van dij).
Reinig de uitgekozen plek met een alcoholdoekje.
Pak de huid stevig tussen de vingers beet en prik de naald onder een hoek van 45 ° tot 90 ° in de opgetrokken huidplooi.
Spuit in onder de huid zoals u is uitgelegd; let erop dat u niet in een ader spuit.
Spuit de oplossing nu langzaam in door de zuiger voorzichtig naar beneden te drukken.
Neem er zoveel tijd voor als nodig is om alle vloeistof in te spuiten.
Trek nu direct de naald terug en reinig de huid met het tweede alcoholdoekje met een cirkelvormige beweging.
⢠Weggooien van alle gebruikte voorwerpen: deponeer na de injectie de naalden en de lege ampullen in de hiertoe bestemde container.
Enig ongebruikte oplossing moet worden weggegooid.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zoâ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand die men het ovarieel hyperstimulatie syndroom noemt, optreden (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals met ernstige trombo-embolische complicaties.
In zeldzame gevallen kunnen laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom.
In verband met bovenstaande kan, om een dergelijke gebeurtenis te voorkomen, bij een te sterke reactie van de eierstokken de behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeldzame gevallen van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-f/lutropine alfa/hCG.
175 Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f.
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Dit geneesmiddel moet direct na oplossing worden toegediend.
Gebruik GONAL-f niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De klaargemaakte oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa, 75 IE (Internationale Eenheden).
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De andere bestanddelen zijn sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide.
Het oplosmiddel is water voor injecties.
176 Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is een witte gevriesdroogde pellet.
Het oplosmiddel is een kleurloze vloeistof.
Het product wordt geleverd in 1, 5 of 10 ampul(len) verpakking met de bijbehorende hoeveelheid ampullen oplosmiddel.
Een ampul poeder bevat 75 IE follitropine alfa en een ampul oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑблÑна, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ Teл: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Ä eská republika Merck spol.s.r.o ZdÄ bradská 72 CZ-251 01 Å ÃÄ any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder StraÃe 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
177 Eesti Ãsterreich Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Îλλάδα Merck A.E.
ÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 41-45, ÎÏίÏιο Î GR-151 23 ÎαÏοÏÏι Îθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y QuÃmica, S.L.
MarÃa de Molina, 40 E-28006 Madrid LÃnea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ãsland Gróco ehf.
Ãverholti 14 IS-105 ReykjavÃk SÃmi: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
ÎÏÏÏÎ¿Ï Akis Panayiotou & Son Ltd ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 4 CY-225 78, ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
178 Latvija Merck Serono PÄ rstÄ vniecÄ« ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 KauÅ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono AtstovybÄ C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
179 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 150 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Follitropine alfa
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
Dit geneesmiddel dient alleen onder strikte controle van een arts te worden gebruikt.
⢠GONAL-f kan worden gebruikt om een eisprong teweeg te brengen bij vrouwen, bij wie de eisprong niet spontaan optreedt, noch na behandeling met clomifeencitraat.
⢠GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie hulptechnieken worden toegepast, zoals in-vitro fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
⢠GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon) om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
⢠GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriongonadotrofine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen, die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
180 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot / partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
Gebruik GONAL-f niet
⢠indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of voor één van de overige bestanddelen van GONAL-f ⢠indien u tumoren heeft van hypothalamus of hypofyse
Bij de vrouw:
⢠vergroting van de eierstokken of cysten, die niet het gevolg is van een Polycysteus ovarium syndroom (PCOS) ⢠vaginale bloedingen met onbekende oorzaak ⢠borst- of baarmoederkanker, kanker aan de eierstokken
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
⢠GONAL-f moet niet toegediend worden aan mannen met onomkeerbare testisschade
Voorts is er geen onderzoek gedaan naar beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Pas goed op met GONAL-f
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f voor de beide indicaties geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend dat de eitjes tot volle rijping brengt (humaan choriogonadotrofine - hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, dan is het verstandig om hCG - toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryoâ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboortes vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op
181 GONAL-f.
Echter, indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follokelstimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.
GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
GONAL-f dient niet gemengd te worden met andere geneesmiddelen in dezelfde injectiespuit, met uitzondering van lutropine alfa.
Onderzoek heeft uitgewezen dat deze twee medicijnen samen gemengd kunnen worden en ingespoten; zonder dat de eigenschappen van beide producten verslechteren.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructie van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE FSH elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere aanvangsdosis voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een enkelvoudige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie vanGONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel òp, de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
182 Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150 - 225 IE GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt volgehouden totdat er een voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 450 IE per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een éénmalige injectie van maximaal 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen vindt eerst enige tijd toediening van een zgn. gonadotrophin-releasing hormone(GnRH) - agonist plaats.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de aanvang van deze behandeling de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veelgebruikte dosering is 75 â 150 IE GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpauzen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere aanvangsdosis voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie opgetreden, wordt 24 â 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één injectie met hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uteriene inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 150 IE drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
Het is voor enkelvoudig gebruik.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig onderstaande instructies
183 ⢠Was grondig uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
⢠Zet de benodigde materialen bij elkaar op een schoon werkblad:
- een ampul met GONAL-f poeder
- een ampul oplosmiddel
- 2 alcoholdoekjes
- een injectiespuit
- een injectienaald voor reconstitutie en een kleine naald voor onderhuidse inspuiting
- een container voor gebruikte injectienaalden.
⢠Openen van de ampul met oplosmiddel (heldere vloeistof).
Op het bovenstuk van de oplosmiddelampul ziet u een gekleurde stip; direct hieronder is de hals van de ampul voorbehandeld zodat deze hier makkelijker afbreekt.
Tik eerst zachtjes tegen het bovenstuk zodat de zich hierin bevindende vloeistof naar beneden zakt.
Breek nu de ampul op de plaats van de hals, waarbij u het bovenstuk van de stip af beweegt.
Plaats de geopende ampul vóór u op het werkblad.
⢠Opzuigen van het oplosmiddel: zet de lange opzuignaald op de injectiespuit, neem de spuit in één hand, neem de geopende ampul in de andere hand, steek de naald erin en zuig tenslotte alle oplosmiddel op.
Leg de injectiespuit vervolgens voorzichtig neer op het werkblad waarbij u erop let dat de naald niet in aanraking komt met het werkblad oppervlak.
⢠Klaarmaken van de injectie-oplossing: open de ampul met GONAL-f poeder op dezelfde wijze als omschreven voor de ampul oplosmiddel.
Neem de injectiespuit in de ene, en de geopende ampul in de andere, en spuit het oplosmiddel langzaam in de ampul met poeder.
Nadat het poeder is opgelost (hetgeen gewoonlijk onmiddellijk gebeurt) zuigt u de oplossing voorzichtig weer op in de spuit.
(Indien u volgens voorschrift meer dan één ampul GONAL-f moet gebruiken, spuit dan de oplossing van de eerste ampul GONAL-f in een nieuwe ampul.
Herhaal deze handelwijze totdat u het gewenste aantal ampullen met poeder hebt opgelost.
Als u lutropine alfa voorgeschreven heeft gekregen samen met GONAL-f kunt u de twee medicijnen ook mengen in plaats van ze afzonderlijk in te spuiten.
Nadat u het lutropine alfa poeder heeft opgelost zuigt u de oplossing terug in de spuit en spuit dit dan in de ampul met GONAL-f.
Als het poeder is opgelost zuigt u het weer op in de spuit.
Controleer, zoals reeds eerder gedaan, of er zich geen deeltjes in bevinden en gebruik de oplossing niet als deze niet helder is.
Maximaal 3 ampullen met poeder mogen worden opgelost in 1 ml oplosmiddel).
184 ⢠Vervang de opzuignaald door het kleine inspuitnaaldje.
Houd de spuit rechtop met het naaldje naar boven gericht en tik op de aangegeven wijze tegen de spuit om eventuele luchtbelletjes bovenin te laten verzamelen.
Druk de zuiger opwaarts om de lucht te verwijderen.
⢠Spuit de oplossing onmiddellijk in.
Uw arts of een verpleegkundige hebben u al geadviseerd over de plek waar u moet spuiten (bijv. buik, voorzijde van dij).
Reinig de uitgekozen plek met een alcoholdoekje.
Pak de huid stevig tussen de vingers beet en prik de naald onder een hoek van 45 ° tot 90 ° in de opgetrokken huidplooi.
Spuit in onder de huid zoals u is uitgelegd; let erop dat u niet in een ader spuit.
Spuit de oplossing nu langzaam in door de zuiger voorzichtig naar beneden te drukken.
Neem er zoveel tijd voor als nodig is om alle vloeistof in te spuiten.
Trek nu direct de naald terug en reinig de huid met het tweede alcoholdoekje met een cirkelvormige beweging.
⢠Weggooien van alle gebruikte voorwerpen: deponeer na de injectie de naalden en de lege ampullen in de hiertoe bestemde container.
Enig ongebruikte oplossing moet worden weggegooid.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zoâ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken:
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand die men het ovarieel hyperstimulatie syndroom noemt, optreden (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals met ernstige trombo-embolische complicaties.
In zeldzame gevallen kunnen laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom.
185 In verband met bovenstaande kan, om een dergelijke gebeurtenis te voorkomen, bij een te sterke reactie van de eierstokken de behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeldzame gevallen van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-f/lutropine alfa/hCG.
Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f.
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Dit geneesmiddel moet direct na oplossing worden toegediend.
Gebruik GONAL-f niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De klaargemaakte oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
186 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa, 150 IE (Internationale Eenheden).
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De andere bestanddelen zijn sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide.
Het oplosmiddel is water voor injecties.
Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is een witte gevriesdroogde pellet.
Het oplosmiddel is een kleurloze vloeistof.
Het product wordt geleverd in 1 of 10 ampullen verpakking met de bijbehorende hoeveelheid ampullen oplosmiddel.
Een ampul poeder bevat 150 IE follitropine alfa en een ampul oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑблÑна, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ Teл: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
187 Ä eská republika Merck spol.s.r.o ZdÄ bradská 72 CZ-251 01 Å ÃÄ any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder StraÃe 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Ãsterreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Îλλάδα Merck A.E.
ÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 41-45, ÎÏίÏιο Î GR-151 23 ÎαÏοÏÏι Îθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y QuÃmica, S.L.
MarÃa de Molina, 40 E-28006 Madrid LÃnea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
188 Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ãsland Gróco ehf.
Ãverholti 14 IS-105 ReykjavÃk SÃmi: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
ÎÏÏÏÎ¿Ï Akis Panayiotou & Son Ltd ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 4 CY-225 78, ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono PÄ rstÄ vniecÄ« ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 KauÅ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono AtstovybÄ C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
189 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 75 IE (5,5 microgram) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Follitropine alfa
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
Dit geneesmiddel dient alleen onder strikte controle van een arts te worden gebruikt.
⢠GONAL-f kan worden gebruikt om een eisprong teweeg te brengen bij vrouwen, bij wie de eisprong niet spontaan optreedt, noch na behandeling met clomifeencitraat.
⢠GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie hulptechnieken worden toegepast, zoals in-vitro fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
⢠GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon), om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
⢠GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriongonadotrofine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen, die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot / partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
190 Gebruik GONAL-f niet
⢠indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of voor één van de overige bestanddelen van GONAL-f ⢠indien u tumoren heeft van hypothalamus of hypofyse
Bij de vrouw:
⢠vergroting van de eierstokken of cysten, die niet het gevolg is van een Polycysteus ovarium syndroom (PCOS) ⢠vaginale bloedingen met onbekende oorzaak ⢠borst- of baarmoederkanker, kanker aan de eierstokken
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
⢠GONAL-f moet niet toegediend worden aan mannen met onomkeerbare testisschade.
Voorts is er geen onderzoek gedaan naar beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Pas goed op met GONAL-f
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f voor de beide indicaties geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend dat de eitjes tot volle rijping brengt (humaan choriogonadotrofine -hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, dan is het verstandig om hCG - toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryoâ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboortes vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f.
Echter, indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
191 Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikelstimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.
GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
GONAL-f dient niet gemengd te worden met andere geneesmiddelen in dezelfde injectiespuit, met uitzondering van lutropine alfa.
Onderzoek heeft uitgewezen dat deze twee medicijnen samen gemengd kunnen worden en ingespoten zonder dat de eigenschappen van beide producten verslechteren.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE FSH, elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere aanvangsdosis voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een enkelvoudige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben, zowel òp de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150-225 IE GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt volgehouden totdat er een voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden 192 verhoogd tot maximaal 450 IE per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een éénmalige injectie van maximaal 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen vindt eerst enige tijd toediening van een zgn. gonadotrophin-releasing hormone(GnRH) - agonist plaats.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de aanvang van deze behandeling de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veel gebruikte dosering begint met 75-150 IE GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpauzen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere aanvangsdosis voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24 â 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, een injectie met hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uteriene inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 10 microgram drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
Het is voor enkelvoudig gebruik.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig onderstaande instructies
⢠Was grondig uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
⢠Zet de benodigde materialen bij elkaar op een schoon werkblad
-
een injectieflacon met GONAL-f poeder 193
- een injectieflacon met oplosmiddel
- 2 alcoholdoekjes
- een injectiespuit
- een injectienaald voor reconstitutie en een kleine naald voor onderhuidse inspuiting
- een container voor gebruikte injectienaalden.
Verwijder het beschermkapje van de injectieflacon met oplosmiddel.
Bevestig de reconstitutienaald aan de injectiespuit en zuig wat lucht in de spuit door de plunjer uit te trekken tot ongeveer het 1 ml teken.
Breng de naald dan in de injectieflacon duw de lucht weer uit de spuit, houdt de injectieflacon ondersteboven en zuig langzaam al het oplosmiddel op.
Leg de injectiespuit vervolgens voorzichtig neer op het werkblad waarbij u erop let dat de naald nergens mee in aanraking komt.
⢠Klaarmaken van de injectie-oplossing: verwijder het beschermkapje van de injectieflacon met GONAL-f poeder.
Pak de injectiespuit en spuit de vloeistof langzaam in het flesje.
Zwenk zachtjes rond zonder de injectiespuit te verwijderen Nadat het poeder is opgelost (hetgeen gewoonlijk ogenblikkelijk gebeurt) controleert u of de ontstane oplossing helder is en geen deeltjes bevat.
Draai de flacon ondersteboven en zuig daarna de vloeistof weer langzaam op in de spuit.
(Indien u volgens voorschrift meer dan één injectieflacon GONAL-f moet gebruiken, spuit dan de oplossing van de eerste flacon GONAL-f in een nieuwe injectieflacon.
Herhaal deze handelwijze totdat u het gewenste aantal flacons met poeder hebt opgelost.
Als u lutropine alfa voorgeschreven heeft gekregen samen met GONAL-f kunt u de twee medicijnen ook mengen in plaats van ze afzonderlijk in te spuiten.
Nadat u het lutropine alfa poeder heeft opgelost zuigt u de oplossing terug in de spuit en spuit dit dan in de injectieflacon met GONAL-f.
Als het poeder is opgelost zuigt u het weer op in de spuit.
Controleer, zoals reeds eerder gedaan, of er zich geen deeltjes in bevinden en gebruik de oplossing niet als deze niet helder is.
Maximaal 3 injectieflacons met poeder mogen worden opgelost in 1 ml oplosmiddel.)
⢠Vervang de opzuignaald door het kleine inspuitnaaldje.
Houd de spuit rechtop met het naaldje naar boven gericht en tik op de aangegeven wijze tegen de spuit om eventuele luchtbelletjes bovenin te laten verzamelen.
Druk de zuiger opwaarts om de lucht te verwijderen.
⢠Spuit de oplossing onmiddellijk in.
Uw arts of een verpleegkundige hebben u al geadviseerd over de plek waar u moet spuiten (bijv. buik, voorzijde van dij).
Reinig de uitgekozen plek met een alcoholdoekje.
Pak de huid stevig tussen de vingers beet en prik de naald onder een hoek van
194 45 ° tot 90 ° in de opgetrokken huidplooi.
Spuit in onder de huid zoals u is uitgelegd; let erop dat u niet in een ader spuit.
Spuit de oplossing nu langzaam in door de zuiger voorzichtig naar beneden te drukken.
Neem er zoveel tijd voor als nodig is om alle vloeistof in te spuiten.
Trek nu direct de naald terug en reinig de huid met het tweede alcoholdoekje met een cirkelvormige beweging.
⢠Weggooien van alle gebruikte voorwerpen: deponeer na de injectie de naalden en de lege flacons in de hiertoe bestemde container.
Enig ongebruikte oplossing moet worden weggegooid.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zoâ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand die men het ovarieel hyperstimulatie syndroom noemt, optreden (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals met ernstige trombo-embolische complicaties.
In zeldzame gevallen kunnen laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom.
In verband met bovenstaande kan, om een dergelijke gebeurtenis te voorkomen, bij een te sterke reactie van de eierstokken de behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeldzame gevallen van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-f/lutropine alfa/hCG.
Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
195 Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f.
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Dit geneesmiddel moet direct na oplossing worden toegediend.
Gebruik GONAL-f niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De klaargemaakte oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa, 75 IE (5,5 microgram).
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De andere bestanddelen zijn sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, methionine, polysorbaat 20, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide.
Het oplosmiddel is water voor injecties.
Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is een witte gevriesdroogde pellet.
Het oplosmiddel is een kleurloze vloeistof.
196 Het product wordt geleverd in verpakkingen van 1 injectieflacon met 1 injectieflacons oplosmiddel.
Een injectieflacon poeder bevat 75 IE follitropine alfa en een injectieflacon oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑблÑна, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ Teл: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Ä eská republika Merck spol.s.r.o ZdÄ bradská 72 CZ-251 01 Å ÃÄ any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder StraÃe 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Ãsterreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
197 Îλλάδα Merck A.E.
ÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 41-45, ÎÏίÏιο Î GR-151 23 ÎαÏοÏÏι Îθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y QuÃmica, S.L.
MarÃa de Molina, 40 E-28006 Madrid LÃnea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ãsland Gróco ehf.
Ãverholti 14 IS-105 ReykjavÃk SÃmi: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
ÎÏÏÏÎ¿Ï Akis Panayiotou & Son Ltd ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 4 CY-225 78, ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono PÄ rstÄ vniecÄ« ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 KauÅ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
198 Lietuva Merck Serono AtstovybÄ C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
199 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 75 IE (5,5 microgram) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Follitropine alfa
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
Dit geneesmiddel dient alleen onder strikte controle van een arts te worden gebruikt.
⢠GONAL-f kan worden gebruikt om een eisprong teweeg te brengen bij vrouwen, bij wie de eisprong niet spontaan optreedt, noch na behandeling met clomifeencitraat.
⢠GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie hulptechnieken worden toegepast, zoals in-vitro fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
⢠GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon), om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
⢠GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriongonadotrofine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen, die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot / partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
200 Gebruik GONAL-f niet in geval van ⢠indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of voor één van de overige bestanddelen van GONAL-f ⢠indien u tumoren heeft van hypothalamus of hypofyse
Bij de vrouw:
⢠vergroting van de eierstokken of cysten, die niet het gevolg is van een Polycysteus ovarium syndroom (PCOS) ⢠vaginale bloedingen met onbekende oorzaak ⢠borst- of baarmoederkanker, kanker aan de eierstokken
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
⢠GONAL-f moet niet toegediend worden aan mannen met onomkeerbare testisschade.
Voorts is er geen onderzoek gedaan naar beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Pas goed op met GONAL-f
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f voor de beide indicaties geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend dat de eitjes tot volle rijping brengt (humaan choriogonadotrofine -hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, dan is het verstandig om hCG - toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryoâ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboortes vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f.
Echter, indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
201 Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikelstimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
GONAL-f dient niet gemengd te worden met andere geneesmiddelen in dezelfde injectiespuit, met uitzondering van lutropine alfa.
Onderzoek heeft uitgewezen dat deze twee medicijnen samen gemengd kunnen worden en ingespoten zonder dat de eigenschappen van beide producten verslechteren.
Zwangerschap en borstvoeding:
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f:
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE FSH, elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere aanvangsdosis voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een enkelvoudige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben, zowel òp de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150-225 IE GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt volgehouden totdat er een voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden 202 verhoogd tot maximaal 450 IE per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een éénmalige injectie van maximaal 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen vindt eerst enige tijd toediening van een zgn. gonadotrophin-releasing hormone(GnRH) - agonist plaats.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de aanvang van deze behandeling de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veel gebruikte dosering begint met 75-150 IE GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpauzen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere aanvangsdosis voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24 â 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, een injectie met hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uteriene inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 10 microgram drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
Het is voor enkelvoudig gebruik.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig onderstaande instructies:
⢠Was grondig uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
⢠Zet de benodigde materialen bij elkaar op een schoon werkblad
-
een injectieflacon met GONAL-f poeder 203
- een voorgevulde spuit met oplosmiddel
- 2 alcoholdoekjes
- een injectienaald voor reconstitutie en een kleine naald voor onderhuidse inspuiting
- een container voor gebruikte injectienaalden.
â¢
Bereiding van de injectie oplossing:
Verwijder de beschermkapjes van de injectieflacon met GONAL-f en de voorgevulde spuit met oplosmiddel.
Bevestig de reconstitutienaald aan de injectiespuit en spuit al het oplosmiddel in de injectieflacon met GONAL-f poeder.
Zwenk zachtjes rond zonder de injectiespuit te verwijderen.
Niet schudden.
⢠Nadat het poeder is opgelost (hetgeen gewoonlijk ogenblikkelijk gebeurt) controleert u of de onstane oplossing helder is en geen deeltjes bevat.
Draai de flacon ondersteboven en zuig daarna de vloeistof weer langzaam op in de spuit.
(Indien u volgens voorschrift meer dan één injectieflacon GONAL-f moet gebruiken, spuit dan de oplossing van de eerste flacon GONAL-f in een nieuwe injectieflacon.
Herhaal deze handelwijze totdat u het gewenste aantal flacons met poeder hebt opgelost.
Als u lutropine alfa voorgeschreven heeft gekregen samen met GONAL-f kunt u de twee medicijnen ook mengen in plaats van ze afzonderlijk in te spuiten.
Nadat u het lutropine alfa poeder heeft opgelost zuigt u de oplossing terug in de spuit en spuit dit dan in de injectieflacon met GONAL-f.
Als het poeder is opgelost zuigt u het weer op in de spuit.
Controleer, zoals reeds eerder gedaan, of er zich geen deeltjes in bevinden en gebruik de oplossing niet als deze niet helder is.
Maximaal 3 injectieflacons met poeder mogen worden opgelost in 1 ml oplosmiddel.)
⢠Vervang de opzuignaald door het kleine inspuitnaaldje.
Houd de spuit rechtop met het naaldje naar boven gericht en tik op de aangegeven wijze tegen de spuit om eventuele luchtbelletjes bovenin te laten verzamelen.
Druk de zuiger opwaarts om de lucht te verwijderen.
⢠Spuit de oplossing onmiddellijk in.
Uw arts of een verpleegkundige hebben u al geadviseerd over de plek waar u moet spuiten (bijv. buik, voorzijde van dij).
Reinig de uitgekozen plek met een alcoholdoekje.
Pak de huid stevig tussen de vingers beet en prik de naald onder een hoek van
204 45 ° tot 90 ° in de opgetrokken huidplooi.
Spuit in onder de huid zoals u is uitgelegd; let erop dat u niet in een ader spuit.
Spuit de oplossing nu langzaam in door de zuiger voorzichtig naar beneden te drukken.
Neem er zoveel tijd voor als nodig is om alle vloeistof in te spuiten.
Trek nu direct de naald terug en reinig de huid met het tweede alcoholdoekje met een cirkelvormige beweging.
⢠Weggooien van alle gebruikte voorwerpen: deponeer na de injectie de naalden en de lege flacons in de hiertoe bestemde container.
Enig ongebruikte oplossing moet worden weggegooid.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen:
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zoâ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken:
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand die men het ovarieel hyperstimulatie syndroom noemt, optreden (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals met ernstige trombo-embolische complicaties.
In zeldzame gevallen kunnen laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom.
In verband met bovenstaande kan, om een dergelijke gebeurtenis te voorkomen, bij een te sterke reactie van de eierstokken de behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeldzame gevallen van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-f/lutropine alfa/hCG.
Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
205 Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f.
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Dit geneesmiddel moet direct na oplossing worden toegediend.
Gebruik GONAL-f niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De klaargemaakte oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa, 75 IE (5,5 microgram).
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De andere bestanddelen zijn sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, methionine, polysorbaat 20, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide.
Het oplosmiddel is water voor injecties.
Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is een witte gevriesdroogde pellet.
Het oplosmiddel is een kleurloze vloeistof.
206 Het product wordt geleverd in verpakkingen van 1, 5 of 10 injectieflacons met de bijbehorende hoeveelheid voorgevulde spuiten oplosmiddel.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel zijn.
Een injectieflacon poeder bevat 75 IE follitropine alfa en een voorgevulde spuit oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑблÑна, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ Teл: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Ä eská republika Merck spol.s.r.o ZdÄ bradská 72 CZ-251 01 Å ÃÄ any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder StraÃe 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Ãsterreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
207 Îλλάδα Merck A.E.
ÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 41-45, ÎÏίÏιο Î GR-151 23 ÎαÏοÏÏι Îθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y QuÃmica, S.L.
MarÃa de Molina, 40 E-28006 Madrid LÃnea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ãsland Gróco ehf.
Ãverholti 14 IS-105 ReykjavÃk SÃmi: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
ÎÏÏÏÎ¿Ï Akis Panayiotou & Son Ltd ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 4 CY-225 78, ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono PÄ rstÄ vniecÄ« ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 KauÅ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
208 Lietuva Merck Serono AtstovybÄ C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
209 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 150 IE (11 microgram) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Follitropine alfa
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
Dit geneesmiddel dient alleen onder strikte controle van een arts te worden gebruikt.
⢠GONAL-f kan worden gebruikt om een eisprong teweeg te brengen bij vrouwen, bij wie de eisprong niet spontaan optreedt, noch na behandeling met clomifeencitraat.
⢠GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie hulptechnieken worden toegepast, zoals in-vitro fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
⢠GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon), om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
⢠GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriongonadotrofine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen, die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot / partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
210 Gebruik GONAL-f niet ⢠indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of voor één van de overige bestanddelen van GONAL-f ⢠indien u tumoren heeft van hypothalamus of hypofyse
Bij de vrouw:
⢠vergroting van de eierstokken of cysten, die niet het gevolg is van een Polycysteus ovarium syndroom (PCOS) ⢠vaginale bloedingen met onbekende oorzaak ⢠borst- of baarmoederkanker, kanker aan de eierstokken
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
⢠GONAL-f moet niet toegediend worden aan mannen met onomkeerbare testisschade.
Voorts is er geen onderzoek gedaan naar beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Pas goed op met GONAL-f
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f voor de beide indicaties geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend dat de eitjes tot volle rijping brengt (humaan choriogonadotrofine -hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, dan is het verstandig om hCG - toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryoâ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboortes vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f.
Echter, indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
211 Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikelstimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
GONAL-f dient niet gemengd te worden met andere geneesmiddelen in dezelfde injectiespuit, met uitzondering van lutropine alfa.
Onderzoek heeft uitgewezen dat deze twee medicijnen samen gemengd kunnen worden en ingespoten zonder dat de eigenschappen van beide producten verslechteren.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE, elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere aanvangsdosis voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een enkelvoudige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben, zowel òp de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150-225 IE GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt volgehouden totdat er een voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden
212 verhoogd tot maximaal 450 IE per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een éénmalige injectie van maximaal 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen vindt eerst enige tijd toediening van een zgn. gonadotrophin-releasing hormone(GnRH) - agonist plaats.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de aanvang van deze behandeling de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veel gebruikte dosering begint met 75-150 IE GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpauzen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere aanvangsdosis voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24 â 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, een injectie met hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uteriene inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 10 microgram drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
Het is voor enkelvoudig gebruik.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig onderstaande instructies:
⢠Was grondig uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
⢠Zet de benodigde materialen bij elkaar op een schoon werkblad
-
een injectieflacon met GONAL-f poeder 213
- een voorgevulde spuit met oplosmiddel
- 2 alcoholdoekjes
- een injectiespuit
- een injectienaald voor reconstitutie en een kleine naald voor onderhuidse inspuiting
- een container voor gebruikte injectienaalden.
â¢
Bereiding van de injectieoplossing:
Verwijder de beschermkapjes van de injectieflacon met GONAL-f en de voorgevulde spuit met oplosmiddel.
Bevestig de reconstitutienaald aan de injectiespuit en spuit al het oplosmiddel in de injectieflacon met GONAL-f poeder.
Zwenk zachtjes rond zonder de injectiespuit te verwijderen.
Niet schudden.
⢠Nadat het poeder is opgelost (hetgeen gewoonlijk ogenblikkelijk gebeurt) controleert u of de ontstane oplossing helder is en geen deeltjes bevat.
Draai de flacon ondersteboven en zuig daarna de vloeistof weer langzaam op in de spuit.
(Indien u volgens voorschrift meer dan één injectieflacon GONAL-f moet gebruiken, spuit dan de oplossing van de eerste flacon GONAL-f in een nieuwe injectieflacon.
Herhaal deze handelwijze totdat u het gewenste aantal flacons met poeder hebt opgelost.
Als u lutropine alfa voorgeschreven heeft gekregen samen met GONAL-f kunt u de twee medicijnen ook mengen in plaats van ze afzonderlijk in te spuiten.
Nadat u het lutropine alfa poeder heeft opgelost zuigt u de oplossing terug in de spuit en spuit dit dan in de injectieflacon met GONAL-f.
Als het poeder is opgelost zuigt u het weer op in de spuit.
Controleer, zoals reeds eerder gedaan, of er zich geen deeltjes in bevinden en gebruik de oplossing niet als deze niet helder is.
Maximaal 3 injectieflacons met poeder mogen worden opgelost in 1 ml oplosmiddel).
⢠Vervang de opzuignaald door het kleine inspuitnaaldje.
Houd de spuit rechtop met het naaldje naar boven gericht en tik op de aangegeven wijze tegen de spuit om eventuele luchtbelletjes bovenin te laten verzamelen.
Druk de zuiger opwaarts om de lucht te verwijderen.
⢠Spuit de oplossing onmiddellijk in.
Uw arts of een verpleegkundige hebben u al geadviseerd over de plek waar u moet spuiten (bijv. buik, voorzijde van dij).
Reinig de uitgekozen plek met een alcoholdoekje.
Pak de huid stevig tussen de vingers beet en prik de naald onder een hoek van
214 45 ° tot 90 ° in de opgetrokken huidplooi.
Spuit in onder de huid zoals u is uitgelegd; let erop dat u niet in een ader spuit.
Spuit de oplossing nu langzaam in door de zuiger voorzichtig naar beneden te drukken.
Neem er zoveel tijd voor als nodig is om alle vloeistof in te spuiten.
Trek nu direct de naald terug en reinig de huid met het tweede alcoholdoekje met een cirkelvormige beweging.
⢠Weggooien van alle gebruikte voorwerpen: deponeer na de injectie de naalden en de lege flacons in de hiertoe bestemde container.
Enig ongebruikte oplossing moet worden weggegooid.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zoâ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand die men het ovarieel hyperstimulatie syndroom noemt, optreden (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals met ernstige trombo-embolische complicaties.
In zeldzame gevallen kunnen laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom.
In verband met bovenstaande kan, om een dergelijke gebeurtenis te voorkomen, bij een te sterke reactie van de eierstokken de behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeldzame gevallen van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-f/lutropine alfa/hCG.
Er zijn zeldzame gevallen van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f gerapporteerd
Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
215 Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f.
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Dit geneesmiddel moet direct na oplossing worden toegediend.
Gebruik GONAL-f niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De klaargemaakte oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa, 150 IE (11 microgram).
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De andere bestanddelen zijn sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, methionine, polysorbaat 20, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide.
Het oplosmiddel is water voor injecties.
Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is een witte gevriesdroogde pellet.
Het oplosmiddel is een kleurloze vloeistof.
Het product wordt geleverd in verpakkingen van 1 injectieflacon met 1 voorgevulde spuit oplosmiddel.
216 Een injectieflacon poeder bevat 150 IE follitropine alfa en een voorgevulde spuit oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑблÑна, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ Teл: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Ä eská republika Merck spol.s.r.o ZdÄ bradská 72 CZ-251 01 Å ÃÄ any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder StraÃe 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Ãsterreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
217 Îλλάδα Merck A.E.
ÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 41-45, ÎÏίÏιο Î GR-151 23 ÎαÏοÏÏι Îθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y QuÃmica, S.L.
MarÃa de Molina, 40 E-28006 Madrid LÃnea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ãsland Gróco ehf.
Ãverholti 14 IS-105 ReykjavÃk SÃmi: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
ÎÏÏÏÎ¿Ï Akis Panayiotou & Son Ltd ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 4 CY-225 78, ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono PÄ rstÄ vniecÄ« ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 KauÅ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
218 Lietuva Merck Serono AtstovybÄ C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
219 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 37,5 IE (2,8 microgram) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Follitropine alfa
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
Dit geneesmiddel dient alleen onder strikte controle van een arts te worden gebruikt.
⢠GONAL-f kan worden gebruikt om een eisprong teweeg te brengen bij vrouwen, bij wie de eisprong niet spontaan optreedt, noch na behandeling met clomifeencitraat.
⢠GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie hulptechnieken worden toegepast, zoals in-vitro fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
⢠GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon), om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
⢠GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriongonadotrofine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen, die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
220 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot / partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
Gebruik GONAL-f niet in geval van ⢠indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of voor één van de overige bestanddelen van GONAL-f ⢠indien u tumoren heeft van hypothalamus of hypofyse
Bij de vrouw:
⢠vergroting van de eierstokken of cysten, die niet het gevolg is van een Polycysteus ovarium syndroom (PCOS) ⢠vaginale bloedingen met onbekende oorzaak ⢠borst- of baarmoederkanker, kanker aan de eierstokken
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
⢠GONAL-f moet niet toegediend worden aan mannen met onomkeerbare testisschade
Voorts is er geen onderzoek gedaan naar beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Pas goed op met GONAL-f
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f voor de beide indicaties geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend dat de eitjes tot volle rijping brengt (humaan choriogonadotrofine - hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, dan is het verstandig om hCG- toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryoâ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboortes vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op 221 GONAL-f.
Echter, indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikelstimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.
GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
GONAL-f dient niet gemengd te worden met andere geneesmiddelen in dezelfde injectiespuit, met uitzondering van lutropine alfa.
Onderzoek heeft uitgewezen dat deze twee medicijnen samen gemengd kunnen worden en ingespoten zonder dat de eigenschappen van beide producten verslechteren.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE, elke dag.
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE.
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere aanvangsdosis voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een enkelvoudige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben, zowel òp de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150-225 IE GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt volgehouden 222 totdat er een voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 450 IE per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een éénmalige injectie van maximaal 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen vindt eerst enige tijd toediening van een zgn.. gonadotrophin-releasing hormone(GnRH) - agonist plaats.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de aanvang van deze behandeling de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veelgebruikte dosering is 75-150 IE GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpauzen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere aanvangsdosis voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24 â 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één injectie met hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uteriene inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 10 microgram drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
Het is voor enkelvoudig gebruik.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig onderstaande instructies
⢠Was grondig uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn. ⢠Zet de benodigde materialen bij elkaar op een schoon werkblad
-
een injectieflacon met GONAL-f poeder 223
- een voorgevulde spuit met oplosmiddel
- 2 alcoholdoekjes
- een injectiespuit
- een injectienaald voor reconstitutie en een kleine naald voor onderhuidse inspuiting
- een container voor gebruikte injectienaalden.
⢠Bereiding van de injectieoplossing:
Verwijder de beschermkapjes van de injectieflacon met GONAL-f en de voorgevulde spuit met oplosmiddel.
Bevestig de reconstitutienaald aan de injectiespuit en spuit al het oplosmiddel in de injectieflacon met GONAL-f poeder.
Zwenk zachtjes rond zonder de injectiespuit te verwijderen.
Niet schudden.
⢠Nadat het poeder is opgelost (hetgeen gewoonlijk onmiddellijk gebeurt) controleert u of de ontstane oplossing helder is en geen deeltjes bevat.
Draai de flacon ondersteboven en zuig
daarna de vloeistof weer langzaam op in de spuit.
(Indien u volgens voorschrift meer dan één ampul GONAL-f moet gebruiken, spuit dan de oplossing van de eerste ampul GONAL-f in een nieuwe ampul.
Herhaal deze handelwijze totdat u het gewenste aantal ampullen met poeder hebt opgelost.
Als u lutropine alfa voorgeschreven heeft gekregen samen met GONAL-f kunt u de twee medicijnen ook mengen in plaats van ze afzonderlijk in te spuiten.
Nadat u het lutropine alfa poeder heeft opgelost zuigt u de oplossing terug in de spuit en spuit dit dan in de ampul met GONAL-f.
Als het poeder is opgelost zuigt u het weer op in de spuit.
Controleer, zoals reeds eerder gedaan, of er zich geen deeltjes in bevinden en gebruik de oplossing niet als deze niet helder is.
Maximaal 3 ampullen poeder mogen worden opgelost in de inhoud van 1 ampul oplosmiddel).
⢠Vervang de opzuignaald door het kleine inspuitnaaldje.
Houd de spuit rechtop met het naaldje naar boven gericht en tik op de aangegeven wijze tegen de spuit om eventuele luchtbelletjes bovenin te laten verzamelen.
Druk de zuiger opwaarts om de lucht te verwijderen.
224 ⢠Spuit de oplossing onmiddellijk in.
Uw arts of een verpleegkundige hebben u al geadviseerd over de plek waar u moet spuiten (bijv. buik, voorzijde van dij).
Reinig de uitgekozen plek met een alcoholdoekje.
Pak de huid stevig tussen de vingers beet en prik de naald onder een hoek van 45 ° tot 90 ° in de opgetrokken huidplooi.
Spuit in onder de huid zoals u is uitgelegd; let erop dat u niet in een ader spuit.
Spuit de oplossing nu langzaam in door de zuiger voorzichtig naar beneden te drukken.
Neem er zoveel tijd voor als nodig is om alle vloeistof in te spuiten.
Trek nu direct de naald terug en reinig de huid met het tweede alcoholdoekje met een cirkelvormige beweging.
⢠Weggooien van alle gebruikte voorwerpen: deponeer na de injectie de naalden en de lege ampullen in de hiertoe bestemde container.
Enig ongebruikte oplossing moet worden weggegooid.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zoâ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand die men het ovarieel hyperstimulatie syndroom noemt, optreden (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals met ernstige trombo-embolische complicaties.
In zeldzame gevallen kunnen laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom.
In verband met bovenstaande kan, om een dergelijke gebeurtenis te voorkomen, bij een te sterke reactie van de eierstokken de behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeldzame gevallen van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-f / lutropine alfa/hCG.
225 Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f.
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Niet bewaren boven 25 ° C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Dit geneesmiddel moet direct na oplossing worden toegediend.
Gebruik GONAL-f niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De klaargemaakte oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa, 37,5 IE (2,8 microgram).
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De andere bestanddelen zijn sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, methionine, polysorbaat 20, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide.
Het oplosmiddel is water voor injecties.
226 Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is een witte gevriesdroogde pellet.
Het oplosmiddel is een kleurloze vloeistof.
Het product wordt geleverd in een verpakking van 1 injectieflacon met 1 voorgevulde spuit oplosmiddel.
Een injectieflacon poeder bevat 37,5 IE follitropine alfa en een voorgevulde spuit oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑблÑна, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ Teл: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Ä eská republika Merck spol.s.r.o ZdÄ bradská 72 CZ-251 01 Å ÃÄ any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder StraÃe 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
227 Eesti Ãsterreich Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Îλλάδα Merck A.E.
ÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 41-45, ÎÏίÏιο Î GR-151 23 ÎαÏοÏÏι Îθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y QuÃmica, S.L.
MarÃa de Molina, 40 E-28006 Madrid LÃnea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ãsland Gróco ehf.
Ãverholti 14 IS-105 ReykjavÃk SÃmi: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
ÎÏÏÏÎ¿Ï Akis Panayiotou & Son Ltd ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 4 CY-225 78, ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
228 Latvija Merck Serono PÄ rstÄ vniecÄ« ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 KauÅ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono AtstovybÄ C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
229 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 1050 IE/1,75 ml (77 microgram/1,75 ml) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
Dit geneesmiddel dient alleen onder strikte controle van een arts te worden gebruikt.
⢠Bij vrouwen die niet ovuleren en niet reageren op behandeling met clomifeencitraat, kan GONAL-f gebruikt worden om de ontwikkeling van follikels op gang te brengen.
⢠GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie hulptechnieken worden toegepast, zoals in-vitro fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
⢠GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon) om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
⢠GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriogonadotropine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen, die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
230 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot/partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
Gebruik GONAL-f niet
⢠indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of voor één van de overige bestanddelen van GONAL-f ⢠indien u tumoren heeft van hypothalamus of hypofyse
Bij de vrouw:
⢠vergroting van de eierstokken of cysten, die niet het gevolg is van een Polycysteus ovarium syndroom (PCOS) ⢠vaginale bloedingen met onbekende oorzaak ⢠borst- of baarmoederkanker, kanker aan de eierstokken
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
⢠GONAL-f moet niet toegediend worden aan mannen met onomkeerbare testisschade.
Voorts is er geen onderzoek gedaan naar beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Pas goed op met GONAL-f
GONAL-f multidose is bedoeld voor meerdere injecties.
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f voor de beide indicaties geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend dat de eitjes tot volle rijping brengt (humaan choriogonadotrofine â hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, is het verstandig om hCG â toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryoâ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en â geboortes vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
231 Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f.
Echter, indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikel stimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.
GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
GONAL-f 1050 IE/1,75 ml (77 microgram/1,75 ml) dient niet gemengd te worden met andere geneesmiddelen in dezelfde injectiespuit.
GONAL-f 1050 IE/1,75 ml (77 microgram/1,75 ml) moet niet worden gemengd met andere GONAL-f verpakkingen in dezelfde injectieflacon of injectiespuit.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE FSH elke dag (0,13-0,25 ml).
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE.FSH (0,38 ml) Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere aanvangsdosis voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een enkelvoudige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 â 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben, zowel òp de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
232 Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150-225 IE (0,25- 0,38 ml) GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt volgehouden totdat er een voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 450 IE (0,75 ml) per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 â 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een éénmalige injectie van maximaal 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen vindt eerst enige tijd toediening van een zgn. gonadotrophin-releasing hormone- agonist plaats.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de aanvang van deze behandeling de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veelgebruikte dosering is 75-150 IE(0,13-0,25 ml) GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpauzen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere aanvangsdosis voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24 â 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één injectie met hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uteriene inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 150 IE drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
233 Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig onderstaande instructies
Afzonderlijk gereconstitueerde flacons moeten voor één enkele patiënt worden gebruikt.
Aangezien deze flacon voldoende medicatie bevat voor meerdere behandeldagen, dient u er zeker van te zijn dat u slechts de hoeveelheid medicatie opzuigt welke door uw arts is voorgeschreven.
De volgende injectie moet op de volgende dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend.
Uw dokter heeft u een dosis GONAL-f in IE voorgeschreven.
U moet hiervoor één van de meegeleverde 15 injectiespuiten met een schaal in FSH eenheden gebruiken.
1.
Was uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
2.
Verzamel alle benodigdheden: leg alles bij elkaar op een schoon werkblad (twee alcoholdoekjes, de met 2 ml oplosmiddel voorgevulde spuit, de injectieflacon GONAL-f en een injectiespuit).
Zie voorbeeld.
3.
Klaarmaken van de injectieoplossing: u dient een 2 ml voorgevulde spuit met helder oplosmiddel te hebben en een injectieflacon met GONAL-f (het witte poeder).
Verwijder het beschermkapje van de GONAL-f injectieflacon en van de met oplosmiddel voorgevulde spuit.
Neem de voorgevulde spuit met oplosmiddel en injecteer langzaam al het oplosmiddel (2 ml) in de injectieflacon GONAL-f poeder.
Verwijder de spuit die gebruikt is voor de reconstitutie van de injectieflacon en gooi die weg.
Deze flacon bevat meerdere doseringen GONAL-f.
U dient deze flacon een aantal dagen te bewaren en elke dag alleen de voorgeschreven dosis op te zuigen.
234 4.
Neem de injectiespuit en zuig hierin lucht op tot de juiste dosis.
Schud voorzichtig de injectieflacon GONAL-f met het oplosmiddel.
Keer de injectieflacon ondersteboven, spuit de lucht in de injectieflacon en trek de voorgeschreven hoeveelheid GONAL-f in de injectiespuit.
5.
Verwijder luchtbelletjes: indien u luchtbelletjes in de spuit ziet, houdt u de spuit met de naald naar boven gericht en tikt u zachtjes tegen de spuit, zodat luchtbelletjes zich bovenin verzamelen.
Druk de zuiger naar boven om de lucht te verwijderen.
6.
Spuit de oplossing in: uw arts of een verpleegkundige hebben u al geadviseerd over de plek waar u moet spuiten (bijv. buik, voorzijde van dij).
Reinig de uitgekozen plek met een alcoholdoekje.
Pak de huid stevig tussen de vingers beet en prik de naald onder een hoek van 45 ° tot 90 ° in de opgetrokken huidplooi.
Spuit in onder de huid zoals u is uitgelegd; let erop dat u niet in een ader spuit.
Spuit de oplossing nu langzaam in door de zuiger voorzichtig naar beneden te drukken.
Neem er zoveel tijd voor als nodig is om alle vloeistof in te spuiten.
Trek nu direct de naald terug en reinig de huid met het tweede alcoholdoekje met een cirkelvormige beweging.
7.
Gooi alle gebruikte voorwerpen weg: verwijder direct nadat u klaar bent met de injectie, de gebruikte spuiten op een veilige manier, bij voorkeur in een naaldencontainer.
Voor volgende injecties met de gereconstitueerde oplossing GONAL-f, moeten de stappen 4 tot 7 herhaald worden.
8.
De gereconstitueerde oplossing mag alleen door uzelf worden gebruikt en mag nooit aan andere patiënten worden gegeven.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zoâ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
235 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Omdat benzylalcohol een lokale reactie kan veroorzaken moet niet dezelfde plaats van injectie op achtereenvolgende dagen worden gebruikt.
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand die men het ovarieel hyperstimulatie syndroom noemt, optreden (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals met ernstige trombo-embolische complicaties.
In zeldzame gevallen kunnen laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom.
In verband met bovenstaande kan, om een dergelijke gebeurtenis te voorkomen, bij een te sterke reactie van de eierstokken de behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeldzame gevallen van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-f/lutropine alfa/hCG.
Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f.
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Voorafgaand aan reconstitutie: niet bewaren boven 25°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
236 Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Is het geneesmiddel eenmaal gereconstitueerd (opgelost in het oplosmiddel) dan dient het niet te worden bewaard boven 25 ° C.
Niet invriezen.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking en binnen 28 dagen gebruiken.
Gebruik GONAL-f niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De klaargemaakte oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa, 1050 IE/1,75 ml (77 microgram/1,75 ml).
Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De andere bestanddelen van het poeder zijn sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide.
Het oplosmiddel bevat water voor injectie en benzylalcohol (0,9%).
Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is een witte gevriesdroogde pellet.
Het oplosmiddel is een kleurloze vloeistof.
Het product wordt geleverd in een verpakking van 1 injectieflacon poeder met 1 voorgevulde spuit oplosmiddel en 15 wegwerp-injectiespuitjes met schaal in FSH-eenheden.
Een multidose injectieflacon poeder bevat 1200 IE follitropine alfa en een voorgevulde spuit bevat 2 ml oplosmiddel.
Follitropine alfa is een recombinant humaan follikelstimulerend hormoon behorend tot de farmacotherapeutische groep van de gonadotrofines.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
237 België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑблÑна, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ Teл: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Ä eská republika Merck spol.s.r.o ZdÄ bradská 72 CZ-251 01 Å ÃÄ any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder StraÃe 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Ãsterreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Îλλάδα Merck A.E.
ÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 41-45, ÎÏίÏιο Î GR-151 23 ÎαÏοÏÏι Îθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
238 España Merck Farma y QuÃmica, S.L.
MarÃa de Molina, 40 E-28006 Madrid LÃnea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ãsland Gróco ehf.
Ãverholti 14 IS-105 ReykjavÃk SÃmi: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
ÎÏÏÏÎ¿Ï Akis Panayiotou & Son Ltd ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 4 CY-225 78, ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono PÄ rstÄ vniecÄ« ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 KauÅ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono AtstovybÄ C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
239 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa.
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Therapeutische indicaties
Dit geneesmiddel dient alleen onder strikte controle van een arts te worden gebruikt.
⢠Bij vrouwen die niet ovuleren en niet reageren op behandeling met clomifeencitraat, kan GONAL-f gebruikt worden om de ontwikkeling van follikels op gang te brengen.
⢠GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie hulptechnieken worden toegepast, zoals in-vitro fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
⢠GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon) om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
⢠GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriogonadotropine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen, die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot/partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
240 Gebruik GONAL-f niet
⢠indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of voor één van de overige bestanddelen van GONAL-f ⢠indien u tumoren heeftvan hypothalamus of hypofyse
Bij de vrouw:
⢠vergroting van de eierstokken of cysten, die niet het gevolg is van een Polycysteus ovarium ⢠syndroom (PCOS) ⢠vaginale bloedingen met onbekende oorzaak ⢠borst- of baarmoederkanker, kanker aan de eierstokken
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
⢠GONAL-f moet niet toegediend worden aan mannen met onomkeerbare testisschade.
Voorts is er geen onderzoek gedaan naar beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Pas goed op met GONAL-f
GONAL-f multidose is bedoeld voor meerdere injecties
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f voor de beide indicaties geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend dat de eitjes tot volle rijping brengt (humaan choriogonadotrofine - hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, is het verstandig om hCG -toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryoâ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboortes vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f.
Echter, indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
241 Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikel stimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.
GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/075 ml) dient niet gemengd te worden met andere geneesmiddelen in dezelfde injectiespuit.
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml) moet niet worden gemengd met andere GONAL-f verpakkingen in dezelfde injectieflacon of injectiespuit.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE FSH elke dag (0,13-0,25 ml).
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH (0,38 ml) Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere aanvangsdosis voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een enkelvoudige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben, zowel òp de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150-225 IE (0,25- 0,38 ml) GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt volgehouden totdat er een voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten 242 met behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 350 IE (0,75 ml) per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een éénmalige injectie van maximaal 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen vindt eerst enige tijd toediening van een zgn. gonadotrophin-releasing hormone- agonist plaats.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de aanvang van deze behandeling de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veelgebruikte dosering is 75-150 IE (0,13-0,25 ml) GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpauzen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere aanvangsdosis voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24 â 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één injectie met hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uteriene inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 150 IE drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
Hoe wordt GONAL-f toegediend
Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig onderstaande instructies
Afzonderlijk gereconstitueerde flacons moeten voor één enkele patiënt worden gebruikt.
Aangezien deze flacon voldoende medicatie bevat voor meerdere behandeldagen, dient u er zeker van te zijn dat u slechts de hoeveelheid medicatie opzuigt welke door uw arts is voorgeschreven.
De volgende injectie moet op de volgende dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend.
243 Uw dokter heeft u een dosis GONAL-f in microgrammen voorgeschreven.
U moet hiervoor één van de meegeleverde 6 injectiespuiten met een schaal in FSH eenheden gebruiken.
1.
Was uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
2.
Verzamel alle benodigdheden: leg alles bij elkaar op een schoon werkblad (twee alcoholdoekjes, de met 1 ml oplosmiddel voorgevulde spuit, de injectieflacon GONAL-f en een injectiespuit).
Zie voorbeeld.
3.
Klaarmaken van de injectieoplossing: u dient een 1 ml voorgevulde spuit met helder oplosmiddel te hebben en een injectieflacon met GONAL-f (het witte poeder).
Verwijder het beschermkapje van de GONAL-f injectieflacon en van de met oplosmiddel voorgevulde spuit.
Neem de voorgevulde spuit met oplosmiddel en injecteer langzaam al het oplosmiddel (1 ml) in de injectieflacon GONAL-f poeder.
Verwijder de spuit die gebruikt is voor de reconstitutie van de injectieflacon en gooi die weg.
Deze flacon bevat meerdere doseringen GONAL-f.
U dient deze flacon een aantal dagen te bewaren en elke dag alleen de voorgeschreven dosis op te zuigen.
4.
Neem de injectiespuit en zuig hierin lucht op tot de juiste dosis.
Schud voorzichtig de injectieflacon GONAL-f met het oplosmiddel.
Keer de injectieflacon ondersteboven, spuit de lucht in de injectieflacon en trek de voorgeschreven hoeveelheid GONAL-f in de injectiespuit.
244 5.
Verwijder luchtbelletjes: indien u luchtbelletjes in de spuit ziet, houdt u de spuit met de naald naar boven gericht en tikt u zachtjes tegen de spuit, zodat luchtbelletjes zich bovenin verzamelen.
Druk de zuiger naar boven om de lucht te verwijderen.
6.
Spuit de oplossing in: uw arts of een verpleegkundige hebben u al geadviseerd over de plek waar u moet spuiten (bijv. buik, voorzijde van dij).
Reinig de uitgekozen plek met een alcoholdoekje.
Pak de huid stevig tussen de vingers beet en prik de naald onder een hoek van 45 ° tot 90 ° in de opgetrokken huidplooi.
Spuit in onder de huid zoals u is uitgelegd; let erop dat u niet in een ader spuit.
Spuit de oplossing nu langzaam in door de zuiger voorzichtig naar beneden te drukken.
Neem er zoveel tijd voor als nodig is om alle vloeistof in te spuiten.
Trek nu direct de naald terug en reinig de huid met het tweede alcoholdoekje met een cirkelvormige beweging.
7.
Gooi alle gebruikte voorwerpen weg: verwijder direct nadat u klaar bent met de injectie, de gebruikte spuiten op een veilige manier, bij voorkeur in een naaldencontainer.
Voor volgende injecties met de gereconstitueerde oplossing GONAL-f, moeten de stappen 4 tot 7 herhaald worden.
8.
De gereconstitueerde oplossing mag alleen door uzelf worden gebruikt en mag nooit aan andere patiënten worden gegeven.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zoâ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om ee vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Omdat benzylalcohol een lokale reactie kan veroorzaken moet niet dezelfde plaats van injectie op achtereenvolgende dagen worden gebruikt.
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand die men het ovarieel hyperstimulatie syndroom noemt, optreden (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, 245 mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals met ernstige trombo-embolische complicaties.
In zeldzame gevallen kunnen laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom.
In verband met bovenstaande kan, om een dergelijke gebeurtenis te voorkomen, bij een te sterke reactie van de eierstokken de behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeldzame gevallen van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-f/lutropine alfa/hCG.
Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f.
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Voorafgaand aan reconstitutie: niet bewaren boven 25°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Is het geneesmiddel eenmaal gereconstitueerd (opgelost in het oplosmiddel) dan dient het niet te worden bewaard boven 25 ° C.
Niet invriezen.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking en binnen 28 dagen gebruiken.
Gebruik GONAL-f niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De klaargemaakte oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
246 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa, 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml) Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De andere bestanddelen van het poeder zijn sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide.
Het oplosmiddel bevat water voor injectie en benzylalcohol (0,9%).
Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is een witte gevriesdroogde pellet.
Het oplosmiddel is een kleurloze vloeistof.
Het product wordt geleverd in een verpakking van 1 injectieflacon poeder met 1 voorgevulde spuit oplosmiddel en 6 wegwerp-injectiespuitjes met schaal in FSH-eenheden.
Een multidose injectieflacon poeder bevat 600 IE follitropine alfa en een voorgevulde spuit bevat 1 ml oplosmiddel.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑблÑна, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ Teл: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
247 Ä eská republika Merck spol.s.r.o ZdÄ bradská 72 CZ-251 01 Å ÃÄ any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder StraÃe 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Ãsterreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Îλλάδα Merck A.E.
ÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 41-45, ÎÏίÏιο Î GR-151 23 ÎαÏοÏÏι Îθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y QuÃmica, S.L.
MarÃa de Molina, 40 E-28006 Madrid LÃnea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
248 Ãsland Gróco ehf.
Ãverholti 14 IS-105 ReykjavÃk SÃmi: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
ÎÏÏÏÎ¿Ï Akis Panayiotou & Son Ltd ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 4 CY-225 78, ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono PÄ rstÄ vniecÄ« ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 KauÅ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono AtstovybÄ C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
249 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 300 IE/0,50 ml (22 microgram/0,50 ml) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Follitropine alfa
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
dieniet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
Dit geneesmiddel dient alleen onder strikte controle van een arts te worden gebruikt.
⢠Bij vrouwen die niet ovuleren en niet reageren op behandeling met clomifeencitraat, kan GONAL-f gebruikt worden om de ontwikkeling van follikels op gang te brengen.
⢠GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie hulptechnieken worden toegepast, zoals in- vitrofertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
⢠GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon) om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
⢠GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriogonadotropine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen, die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
250 2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot/partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
Gebruik GONAL-f niet
⢠indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of voor één van de overige bestanddelen van GONAL-f ⢠indien u tumoren heeft van hypothalamus of hypofyse
Bij de vrouw:
⢠vergroting van de eierstokken of cysten, die niet het gevolg is van een Polycysteus ovarium syndroom (PCOS) ⢠vaginale bloedingen met onbekende oorzaak ⢠borst- of baarmoederkanker, kanker aan de eierstokken
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
⢠GONAL-f moet niet toegediend worden aan mannen met onomkeerbare testisschade.
Voorts is er geen onderzoek gedaan naar beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Pas goed op met GONAL-f
GONAL-f multidose is bedoeld voor meerdere injecties
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f voor de beide indicaties geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend dat de eitjes tot volle rijping brengt (humaan choriogonadotrofine - hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, is het verstandig om hCG -toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryoâ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboortes vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
251 Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f.
Echter, indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikel stimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.
GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
GONAL-f 300 IE/0,50 ml (22 microgram/0,50 ml) dient niet gemengd te worden met andere geneesmiddelen in dezelfde injectiespuit.
GONAL-f 300 IE/0,50 ml (22 microgram/0,50 ml) moet niet worden gemengd met andere GONAL-f verpakkingen in dezelfde injectieflacon of injectiespuit.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE FSH elke dag (0,13-0,25 ml).
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH (0,38 ml) Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere aanvangsdosis voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een enkelvoudige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben, zowel òp de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande.
252 Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitrofertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150-225 IE (0,25- 0,38 ml) GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt volgehouden totdat er een voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 350 IE (0,75 ml) per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een éénmalige injectie van maximaal 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen vindt eerst enige tijd toediening van een zgn.. gonadotrophin-releasing hormone- agonist plaats.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de aanvang van deze behandeling de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veelgebruikte dosering is 75-150 IE (0,13-0,25 ml) GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpauzen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere aanvangsdosis voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24 â 48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één injectie met hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uterine inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 150 IE drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
253 Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
Het is voor enkelvoudig gebruik.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig onderstaande instructies
Afzonderlijk gereconstitueerde flacons moeten voor één enkele patiënt worden gebruikt.
Aangezien deze flacon voldoende medicatie bevat voor meerdere behandeldagen, dient u er zeker van te zijn dat u slechts de hoeveelheid medicatie opzuigt welke door uw arts is voorgeschreven.
De volgende injectie moet op de volgende dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend.
Uw dokter heeft u een dosis GONAL-f in microgrammen voorgeschreven.
U moet hiervoor één van de meegeleverde 6 injectiespuiten met een schaal in FSH eenheden gebruiken.
1.
Was uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
2.
Verzamel alle benodigdheden: leg alles bij elkaar op een schoon werkblad (twee alcoholdoekjes, de voorgevulde spuit met oplosmiddel, de injectieflacon GONAL-f en een injectiespuit).
Zie voorbeeld.
3.
Klaarmaken van de injectieoplossing: u dient een 1 ml voorgevulde spuit met helder oplosmiddel te hebben en een injectieflacon met GONAL-f (het witte poeder).
Verwijder het beschermkapje van de GONAL-f injectieflacon en van de met oplosmiddel voorgevulde spuit.
Neem de voorgevulde spuit met oplosmiddel en injecteer langzaam al het oplosmiddel (0,75 ml) in de injectieflacon GONAL-f poeder.
Verwijder de spuit die gebruikt is voor de reconstitutie van de injectieflacon en gooi die weg.
Deze flacon bevat meerdere doseringen GONAL-f.
U dient deze flacon een aantal dagen te bewaren en elke dag alleen de voorgeschreven dosis op te zuigen.
4.
Neem de injectiespuit en zuig hierin lucht op tot de juiste dosis.
Schud voorzichtig de injectieflacon GONAL-f met het oplosmiddel.
Keer de injectieflacon ondersteboven, spuit de lucht in de injectieflacon en trek de voorgeschreven hoeveelheid GONAL-f in de injectiespuit.
254 5.
Verwijder luchtbelletjes: indien u luchtbelletjes in de spuit ziet, houdt u de spuit met de naald naar boven gericht en tikt u zachtjes tegen de spuit, zodat luchtbelletjes zich bovenin verzamelen.
Druk de zuiger naar boven om de lucht te verwijderen.
6.
Spuit de oplossing in: uw arts of een verpleegkundige hebben u al geadviseerd over de plek waar u moet spuiten (bijv. buik, voorzijde van dij).
Reinig de uitgekozen plek met een alcoholdoekje.
Pak de huid stevig tussen de vingers beet en prik de naald onder een hoek van 45 ° tot 90 ° in de opgetrokken huidplooi.
Spuit in onder de huid zoals u is uitgelegd; let erop dat u niet in een ader spuit.
Spuit de oplossing nu langzaam in door de zuiger voorzichtig naar beneden te drukken.
Neem er zoveel tijd voor als nodig is om alle vloeistof in te spuiten.
Trek nu direct de naald terug en reinig de huid met het tweede alcoholdoekje met een cirkelvormige beweging.
7.
Gooi alle gebruikte voorwerpen weg: verwijder direct nadat u klaar bent met de injectie, de gebruikte spuiten op een veilige manier, bij voorkeur in een naaldencontainer.
Voor volgende injecties met de gereconstitueerde oplossing GONAL-f, moeten de stappen 4 tot 7 herhaald worden.
8.
De gereconstitueerde oplossing mag alleen door uzelf worden gebruikt en mag nooit aan andere patiënten worden gegeven.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zoâ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Omdat benzylalcohol een lokale reactie kan veroorzaken moet niet dezelfde plaats van injectie op achtereenvolgende dagen worden gebruikt.
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand die men het ovarieel hyperstimulatie syndroom noemt, optreden (zie rubriek 2).
Dit beeld 255 wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals met ernstige trombo-embolische complicaties.
In zeldzame gevallen kunnen laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom.
In verband met bovenstaande kan, om een dergelijke gebeurtenis te voorkomen, bij een te sterke reactie van de eierstokken de behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeldzame gevallen van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-f/lutropine alfa/hCG.
Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f.
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Voorafgaand aan reconstitutie: niet bewaren boven 25°C.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Is het geneesmiddel eenmaal gereconstitueerd (opgelost in het oplosmiddel) dan dient het niet te worden bewaard boven 25 ° C.
Niet invriezen.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking en binnen 28 dagen gebruiken.
256 Gebruik GONAL-f niet, als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De klaargemaakte oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa, 300 IE/0,50 ml (22 microgram/0,50 ml) Follitropine alfa wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De andere bestanddelen van het poeder zijn sucrose, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide.
Het oplosmiddel bevat water voor injectie en benzylalcohol (0,9%).
Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is een witte gevriesdroogde pellet.
Het oplosmiddel is een kleurloze vloeistof.
Het product wordt geleverd in een verpakking van 1 injectieflacon poeder met 1 voorgevulde spuit oplosmiddel en 6 wegwerp-injectiespuitjes met schaal in FSH-eenheden.
Een multidose injectieflacon poeder bevat 450 IE follitropine alfa en een voorgevulde spuit bevat 0,75 ml oplosmiddel.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
257 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑблÑна, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ Teл: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Ä eská republika Merck spol.s.r.o ZdÄ bradská 72 CZ-251 01 Å ÃÄ any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder StraÃe 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Ãsterreich Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Îλλάδα Merck A.E.
ÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 41-45, ÎÏίÏιο Î GR-151 23 ÎαÏοÏÏι Îθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y QuÃmica, S.L.
MarÃa de Molina, 40 E-28006 Madrid LÃnea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
258 Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ãsland Gróco ehf.
Ãverholti 14 IS-105 ReykjavÃk SÃmi: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
ÎÏÏÏÎ¿Ï Akis Panayiotou & Son Ltd ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 4 CY-225 78, ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono PÄ rstÄ vniecÄ« ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 KauÅ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono AtstovybÄ C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
259 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 300 IE/0,5 ml (22 microgram/0,5 ml) oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Follitropine alfa.
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
⢠GONAL-f kan gebruikt worden om de ontwikkeling van follikels op gang te brengen in vrouwen die niet ovuleren en die niet reageren op behandeling met clomifeen citraat.
⢠GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van meerdere eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie-hulptechnieken worden toegepast, zoals in- vitro-fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
⢠GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon) om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van de vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
⢠GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriogonadotrofine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot/partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
260 Gebruik GONAL-f niet
⢠Indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of één van de andere bestanddelen van GONAL-f. ⢠Indien u tumoren van de hypothalamus of hypofyse heeft.
Bij de vrouw:
⢠Indien u een vergroting van de eierstokken heeft of cysten, die niet het gevolg is van een polycysteus ovarium syndroom (PCOS). ⢠Indien u vaginale bloedingen met onbekende oorzaak heeft ⢠Indien u borst- of baarmoederkanker heeft, of kanker aan de eierstokken.
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
⢠Indien u onomkeerbare testisschade heeft.
Pas goed op met GONAL-f
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend om de eitjes tot volle rijping te brengen (humaan choriogonadotrofine - hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, is het verstandig om hCG-toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière- voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryoâ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboorten vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f.
Indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikel stimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.
GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
261 Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f met andere geneesmiddelen voor ovulatie-stimulatie (bijv. hCG, clomifeen citraat) kunnen follikelrespons mogelijk maken, terwijl gelijktijdig gebruik van een GnRH- agonist of -antagonist voor down-regulatie de dosering GONAL-f kunnen verhogen om een adequate ovariële respons te verkrijgen.
Geen klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE FSH elke dag (0,12-0,24 ml).
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagelijke dosis is meestal lager dan 225 IE FSH (0,36 ml).
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere startdosering voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een eenmalige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben, zowel op de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande cyclus.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150-225 IE (0,24- 0,36 ml) GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt voortgezet totdat er voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 450 IE (0,72 ml) per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een eenmalige injectie van maximaal 250 microgram r-hCG of 5000 tot 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
262 In andere gevallen wordt down-gereguleerd met een gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) - agonist of -antagonist.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de start van de behandeling met een agonist de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veelgebruikte dosering is 75-150 IE (0,12-0,24 ml) GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpozen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere startdosering voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24-48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één injectie met 250 microgram r-hCG of 5000 tot 10.000 IE hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uterine inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige cyclus.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 150 IE (0,24 ml) drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig de onderstaande instructies
Afzonderlijke voorgevulde pennen moeten voor één enkele patiënt worden gebruikt.
Maak de GONAL-f voorgevulde pen klaar en spuit de oplossing in, zodra de dosis is gekozen.
De volgende injectie moet op de volgende dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend.
Uw dokter heeft u een dosis GONAL-f in IE voorgeschreven.
1.
Was uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
2.
Verzamel alle benodigdheden: leg alles bij elkaar op een schoon werkblad (twee alcoholdoekjes, de voorgevulde pen en een naald voor de toediening).
263 Zie afbeelding.
1. injectieknop 2. rode dosiscontrole- instelling 3. grijze indicator ter bevestiging van doseervolledigheid 4. zwarte doseringsinstelling (in IE FSH) 5. dosisaanwijspijl 6. reservoirhouder 7. zuiger 8. schroefdraaduiteinde 9. beschermdop van de voorgevulde pen 10. losse naald 11. binnenste naaldbeschermer 12. buitenste naaldbeschermer 13. afneembare bescherming
⢠Klaarmaken van de GONAL-f voorgevulde pen voor het eerste gebruik:
Verwijder de beschermdop en bevestig een naald, zoals omschreven in sectie 3.
Maak vervolgens de pen gebruiksklaar door de dosisaanwijspijl op 37,5 te zetten op de zwarte schaal, aangegeven met een kleine stip.
Trek de injectieknop zover mogelijk uit, verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermer en houd de voorgevulde pen met de naald omhoog gericht.
Tik licht met een vinger tegen de reservoirhouder, zodat mogelijk aanwezige luchtbelletjes naar boven naar de naald bewegen.
Druk, met de naald nog steeds omhoog gericht, de injectieknop volledig in.
Aan de punt van de naald moet een druppeltje vloeistof verschijnen, ten teken dat de voorgevulde pen klaar is voor injectie.
De vloeistof die aan de naaldpunt verschijnt is alleen maar de overvulling van de voorgevulde pen (in het algemeen minder dan 37,5 IE).
Als er de eerste keer geen vloeistof verschijnt herhaalt u stap 4 tot er een druppeltje vloeistof aan de naaldpunt verschijnt.
Stel vervolgens de dosis in, zoals omschreven in sectie 4.
⢠Bevestig voor de volgende dosering een naald, zoals omschreven in sectie 3 en stel de dosis in, zoals omschreven in sectie 4.
3.
Bevestigen van een naald:
264 Neem een nieuwe naald.
Als de afneembare bescherming die de buitenste naaldbeschermer afsluit beschadigd is of loszit moet u de naald niet gebruiken.
Gooi de naald weg en neem een nieuwe.
Verwijder de afneembare bescherming van de buitenste naaldbeschermer.
Houd de buitenste naaldbeschermer stevig vast en druk het schroefdraaduiteinde van de voorgevulde pen in de buitenste naaldbeschermer en draai het met de wijzers van de klok mee totdat het goed vastzit.
Let op:
Gebruik alleen wegwerpnaalden voor eenmalig gebruik die bij de GONAL-f voorgevulde pen verpakking worden verstrekt of die afzonderlijk worden geleverd.
4.
Instelling van de dosis:
Stel de juiste dosis in door de zwarte doseringsinstelling zodanig te
verdraaien dat de dosisaanwijspijl de gewenste dosis aangeeft.
(De zwarte doseringsinstelling maakt het u mogelijk de dosis in stapjes van 37,5 IE in te stellen).
De minimum en maximum dosis die u kunt instellen zijn respectievelijk 37,5 IE en 300 IE).
Als u eenmaal de dosis heeft ingesteld, laad deze dan door de injectieknop zo ver mogelijk uit te trekken.
Let erop dat u de knop recht uittrekt en niet draait, aangezien dit de doseringsinstelling kan veranderen.
Let op: controleer aandachtig de doseringsinstelling voordat u de injectieknop uittrekt, omdat deze niet meer gecorrigeerd kan worden na het laden.
Als u, nadat de injectieknop is uitgetrokken, zich realiseert dat u een verkeerde dosis heeft ingesteld en geladen, injecteer dan niet.
Gooi de verspilde dosis weg en herhaal de doseringsinstelling op de juiste wijze.
Controleer de rode dosiscontrole-instelling op de injectieknop om er zeker van te zijn dat de juiste dosis is geladen:
Als de injectieknop uitgetrokken is wordt de geladen dosis aan gegeven door het laatste merktekentje (plat pijltje) op de dosiscontroleschaal dat uitsteekt en zichtbaar is (het voorbeeld in de figuur laat een uitgetrokken injectieknop zien met een geladen dosis van 150 IE).
Indien de geladen dosis kleiner is dan de ingestelde dosis, dan is er geen volledige dosis.
In dat geval volgt u de instructies onder punt 2 van de rubriek â Aanwijzingenâ.
Als elke keer dezelfde dosis benodigd is, kan de dosisaanwijspijl in deze stand gelaten worden op de dosiscontroleschaal.
5.
Inspuiten van de dosis:
Kies de plaats voor de injectie volgens de instructies die u van uw dokter of
265 verpleegkundige hebt gekregen.
Maak de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Spuit de injectie in volgens het advies van uw dokter of verpleegkundige.
Prik de naald in de huid en druk de injectieknop helemaal in.
Controleer of de grijze indicator op de injectieknop niet langer zichtbaar is.
Dit bevestigt dat de dosering volledig is.
U dient de naald tenminste 10 seconden in de huid te laten zitten.
Houd de injectieknop ingedrukt totdat u de naald uit de huid heeft getrokken.
6.
Verwijderen van de naald:
Verwijder na elke injectie de naald en gooi deze weg.
Houd de voorgevulde pen stevig vast bij de reservoirhouder.
Zet voorzichtig de buitenste naaldbeschermer op de naald.
Pak de buitenste naaldbeschermer vast en draai de naald los door tegen de wijzers van de klok in te draaien.
Ruim de gebruikte naald voorzichtig op.
Zet nu de beschermdop terug op op de voorgevulde pen.
7.
Bewaren van de voorgevulde pen:
Na injectie van uw dosis verwijdert u de naald zoals aangegeven onder punt 6 hierboven.
Zet de beschermkap van de voorgevulde terug op de voorgevulde pen.
Bewaar de GONAL-f voorgevulde pen op een veilige plaats, liefst in de oorspronkelijke verpakking.
Gooi de voorgevulde pen weg als deze leeg is.
Aanwijzigingen:
1.
De schaalverdeling die te zien is door de reservoirhouder is een maat voor het nog aanwezige volume geneesmiddel in het reservoir.
Deze dient niet gebruikt te worden om de dosis in te stellen.
2.
De rode dosiscontrole-instelling op de injectieknop maakt het u mogelijk om te controleren of de laatste dosis volledig is of niet.
Deze kan slechts worden uitgetrokken tot het merktekentje (plat pijltje) dat aangeeft hoeveel geneesmiddel nog aanwezig is in het reservoir.
Als de geladen dosis niet voldoende is voor een complete injectie heeft uw twee keuzes:
a.
Spuit de inhoud die nog in de voorgevulde pen aanwezig is in en spuit onmiddellijk de nog resterende dosis in met een nieuwe voorgevulde pen (vergeet niet te noteren hoe groot de gedeeltelijke dosis was).
b.
Gooi de voorgevulde pen weg en spuit de volledige dosis in met een nieuwe voorgevulde pen.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zoâ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
266 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Deze problemen kunnen zich voordoen bij meer dan 10 van de 100 behandelde patiënten.
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand optreden (tussen 1 en 10 van 100 behandelde patiënten), die men het ovarieel hyperstimulatie-syndroom noemt (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals ernstige trombo-embolische complicaties.
Dit kan voorkomen in 1% van de patiënten of minder.
In zeer zeldzame gevallen kan het laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (minder dan 1 op de 1000 patiënten).
Om ovarieel hyperstimulatie syndroom te voorkomen, kan behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeer zeldzame gevallen (minder dan 1 op de 10.000 patiënten) van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-folitropine alfa/hCG.
Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f (tussen 1 en 10% van de patiënten).
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C - 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidstermijn mag het product maximaal 3 maanden worden bewaard bij of beneden 25°C zonder opnieuw gekoeld te worden en dient het te worden weggegooid als het na 3 maanden niet is gebruikt.
267 Noteer op de GONAL-f voorgevulde pen de eerste gebruiksdag van de oplossing voor injectie.
Eenmaal geopend mag het product maximaal 28 dagen bewaard worden bij of beneden 25 ° C.
Ongebruikte oplossing dient na 28 dagen na opening te worden weggegooid.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik GONAL-f niet als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Ongebruikte oplossing dient te worden weggegooid.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa.
Follitropine alfa is een recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH), geproduceerd door recombinant DNA technologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De hoeveelheid follitropine alfa per ml is 600 IE (overeenkomend met 44 microgram).
Elk patroon levert 300 IE (overeenkomend met 22 microgram) in 0,5 ml.
De andere bestanddelen van het poeder zijn: poloxamer 188, sucrose, methionine, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, m-cresol, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide en water voor injectie.
Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als een heldere, kleurloze oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Het wordt geleverd in een verpakking van 1 voorgevulde pen en 5 naalden voor injectie.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
268 België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑблÑна, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ Teл: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Ä eská republika Merck spol.s.r.o ZdÄ bradská 72 CZ-251 01 Å ÃÄ any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder StraÃe 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Ãsterreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Îλλάδα Merck A.E.
ÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 41-45, ÎÏίÏιο Î GR-151 23 ÎαÏοÏÏι Îθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
269 España Merck Farma y QuÃmica, S.L.
MarÃa de Molina, 40 E-28006 Madrid LÃnea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ãsland Gróco ehf.
Ãverholti 14 IS-105 ReykjavÃk SÃmi: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
ÎÏÏÏÎ¿Ï Akis Panayiotou & Son Ltd ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 4 CY-225 78, ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono PÄ rstÄ vniecÄ« ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 KauÅ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono AtstovybÄ C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
270 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml) oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Follitropine alfa
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
⢠GONAL-f kan gebruikt worden om de ontwikkeling van follikels op gang te brengen in vrouwen die niet ovuleren en die niet reageren op behandeling met clomifeen citraat.
⢠GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van meerdere eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie-hulptechnieken worden toegepast, zoals in- vitro-fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
⢠GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon) om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van de vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
⢠GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriogonadotrofine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot/partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
271 Gebruik GONAL-f niet
⢠Indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of één van de andere bestanddelen van GONAL-f. ⢠Indien u tumoren van de hypothalamus of hypofyse heeft.
Bij de vrouw:
⢠Indien u een vergroting van de eierstokken heeft of cysten, die niet het gevolg is van een polycysteus ovarium syndroom (PCOS). ⢠Indien u vaginale bloedingen met onbekende oorzaak heeft ⢠Indien u borst- of baarmoederkanker heeft, of kanker aan de eierstokken.
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
⢠Indien u onomkeerbare testisschade heeft.
Pas goed op met GONAL-f
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend om de eitjes tot volle rijping te brengen (humaan choriogonadotrofine - hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, is het verstandig om hCG-toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière- voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryoâ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboorten vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f.
Indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
272 Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikel stimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.
GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f met andere geneesmiddelen voor ovulatie-stimulatie (bijv. hCG, clomifeen citraat) kunnen follikelrespons mogelijk maken, terwijl gelijktijdig gebruik van een GnRH- agonist of -antagonist voor down-regulatie de dosering GONAL-f kunnen verhogen om een adequate ovariële respons te verkrijgen.
Geen klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f:
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE FSH elke dag (0,12-0,24 ml).
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagelijke dosis is meestal lager dan 225 IE FSH (0,36 ml).
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere startdosering voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een eenmalige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben, zowel op de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande cyclus.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150-225 IE (0,24- 0,36 ml) GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt voortgezet totdat er voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met 273 behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 450 IE (0,72 ml) per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een eenmalige injectie van maximaal 250 microgram r-hCG of 5000 tot 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen wordt down-gereguleerd met een gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) - agonist of -antagonist.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de start van de behandeling met een agonist de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veelgebruikte dosering is 75-150 IE (0,12-0,24 ml) GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpozen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere startdosering voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24-48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één injectie met 250 microgram r-hCG of 5000 tot 10.000 IE hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uterine inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige cyclus.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 150 IE (0,24 ml) drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig de onderstaande instructies
Afzonderlijke voorgevulde pennen moeten voor één enkele patiënt worden gebruikt.
Maak de GONAL-f voorgevulde pen klaar en spuit de oplossing in, zodra de dosis is gekozen.
De volgende injectie moet op de volgende dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend.
Uw dokter heeft u een dosis GONAL-f in IE voorgeschreven.
274 1.
Was uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
2.
Verzamel alle benodigdheden: leg alles bij elkaar op een schoon werkblad (twee alcoholdoekjes, de voorgevulde pen en een naald voor de toediening).
Zie afbeelding.
1.
2.
injectieknop rode dosiscontrole- instelling
3.
grijze indicator ter bevestiging van doseervolledigheid
4.
zwarte doseringsinstelling (in IE FSH)
5.
6.
7.
8.
9.
dosisaanwijspijl reservoirhouder zuiger schroefdraaduiteinde beschermdop van de voorgevulde pen
10.
11.
losse naald binnenste naaldbeschermer
12.
buitenste naaldbeschermer
13.
afneembare bescherming
⢠Klaarmaken van de GONAL-f voorgevulde pen voor het eerste gebruik:
Verwijder de beschermdop en bevestig een naald, zoals omschreven in sectie 3.
Maak vervolgens de pen gebruiksklaar door de dosisaanwijspijl op 37,5 te zetten op de zwarte schaal, aangegeven met een kleine stip.
Trek de injectieknop zover mogelijk uit, verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermer en houd de voorgevulde pen met de naald omhoog gericht.
Tik licht met een vinger tegen de reservoirhouder, zodat mogelijk aanwezige luchtbelletjes naar boven naar de naald bewegen.
Druk, met de naald nog steeds omhoog gericht, de injectieknop volledig in.
Aan de punt van de naald moet een druppeltje vloeistof verschijnen, ten teken dat de voorgevulde pen klaar is voor injectie.
De vloeistof die aan de naaldpunt verschijnt is alleen maar de overvulling van de voorgevulde pen (in het algemeen minder dan 37,5 IE).
Als er de eerste keer geen vloeistof verschijnt herhaalt u stap 4 tot er een druppeltje vloeistof aan de naaldpunt verschijnt.
Stel vervolgens de dosis in, zoals omschreven in sectie 4.
⢠Bevestig voor de volgende dosering een naald, zoals omschreven in sectie 3 en stel de dosis in, zoals omschreven in sectie 4.
3.
Bevestigen van een naald:
275 Neem een nieuwe naald.
Als de afneembare bescherming die de buitenste naaldbeschermer afsluit beschadigd is of loszit moet u de naald niet gebruiken.
Gooi de naald weg en neem een nieuwe.
Verwijder de afneembare bescherming van de buitenste naaldbeschermer.
Houd de buitenste naaldbeschermer stevig vast en druk het schroefdraaduiteinde van de voorgevulde pen in de buitenste naaldbeschermer en draai het met de wijzers van de klok mee totdat het goed vastzit.
Let op:
Gebruik alleen wegwerpnaalden voor eenmalig gebruik die bij de GONAL-f voorgevulde pen verpakking worden verstrekt of die afzonderlijk worden geleverd.
4.
Instelling van de dosis:
Stel de juiste dosis in door de zwarte doseringsinstelling zodanig te
verdraaien dat de dosisaanwijspijl de gewenste dosis aangeeft.
(De zwarte doseringsinstelling maakt het u mogelijk de dosis in stapjes van 37,5 IE in te stellen).
De minimum en maximum dosis die u kunt instellen zijn respectievelijk 37,5 IE en 450 IE).
Als u eenmaal de dosis heeft ingesteld, laad deze dan door de injectieknop zo ver mogelijk uit te trekken.
Let erop dat u de knop recht uittrekt en niet draait, aangezien dit de doseringsinstelling kan veranderen.
Let op: controleer aandachtig de doseringsinstelling voordat u de injectieknop uittrekt, omdat deze niet meer gecorrigeerd kan worden na het laden.
Als u, nadat de injectieknop is uitgetrokken, zich realiseert dat u een verkeerde dosis heeft ingesteld en geladen, injecteer dan niet.
Gooi de verspilde dosis weg en herhaal de doseringsinstelling op de juiste wijze.
Controleer de rode dosiscontrole-instelling op de injectieknop om er zeker van te zijn dat de juiste dosis is geladen:
Als de injectieknop uitgetrokken is wordt de geladen dosis aan gegeven door het laatste merktekentje (plat pijltje) op de dosiscontroleschaal dat uitsteekt en zichtbaar is (het voorbeeld in de figuur laat een uitgetrokken injectieknop zien met een geladen dosis van 150 IE).
Indien de geladen dosis kleiner is dan de ingestelde dosis, dan is er geen volledige dosis.
In dat geval volgt u de instructies onder punt 2 van de rubriek â Aanwijzingenâ.
Als elke keer dezelfde dosis benodigd is, kan de dosisaanwijspijl in deze stand gelaten worden op de dosiscontroleschaal.
5.
Inspuiten van de dosis:
Kies de plaats voor de injectie volgens de instructies die u van uw dokter of
276 verpleegkundige hebt gekregen.
Maak de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Spuit de injectie in volgens het advies van uw dokter of verpleegkundige.
Prik de naald in de huid en druk de injectieknop helemaal in.
Controleer of de grijze indicator op de injectieknop niet langer zichtbaar is.
Dit bevestigt dat de dosering volledig is.
U dient de naald tenminste 10 seconden in de huid te laten zitten.
Houd de injectieknop ingedrukt totdat u de naald uit de huid heeft getrokken.
6.
Verwijderen van de naald:
Verwijder na elke injectie de naald en gooi deze weg.
Houd de voorgevulde pen stevig vast bij de reservoirhouder.
Zet voorzichtig de buitenste naaldbeschermer op de naald.
Pak de buitenste naaldbeschermer vast en draai de naald los door tegen de wijzers van de klok in te draaien.
Ruim de gebruikte naald voorzichtig op.
Zet nu de beschermdop terug op op de voorgevulde pen.
7.
Bewaren van de voorgevulde pen:
Na injectie van uw dosis verwijdert u de naald zoals aangegeven onder punt 6 hierboven.
Zet de beschermkap van de voorgevulde terug op de voorgevulde pen.
Bewaar de GONAL-f voorgevulde pen op een veilige plaats, liefst in de oorspronkelijke verpakking.
Gooi de voorgevulde pen weg als deze leeg is.
Aanwijzigingen:
1.
De schaalverdeling die te zien is door de reservoirhouder is een maat voor het nog aanwezige volume geneesmiddel in het reservoir.
Deze dient niet gebruikt te worden om de dosis in te stellen.
2.
De rode dosiscontrole-instelling op de injectieknop maakt het u mogelijk om te controleren of de laatste dosis volledig is of niet.
Deze kan slechts worden uitgetrokken tot het merktekentje (plat pijltje) dat aangeeft hoeveel geneesmiddel nog aanwezig is in het reservoir.
Als de geladen dosis niet voldoende is voor een complete injectie heeft uw twee keuzes:
a.
Spuit de inhoud die nog in de voorgevulde pen aanwezig is in en spuit onmiddellijk de nog resterende dosis in met een nieuwe voorgevulde pen (vergeet niet te noteren hoe groot de gedeeltelijke dosis was).
b.
Gooi de voorgevulde pen weg en spuit de volledige dosis in met een nieuwe voorgevulde pen.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zoâ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
277 Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Deze problemen kunnen zich voordoen bij meer dan 10 van de 100 behandelde patiënten.
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand optreden (tussen 1 en 10 van 100 behandelde patiënten), die men het ovarieel hyperstimulatie-syndroom noemt (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals ernstige trombo-embolische complicaties.
Dit kan voorkomen in 1% van de patiënten of minder.
In zeer zeldzame gevallen kan het laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (minder dan 1 op de 1000 patiënten).
Om ovarieel hyperstimulatie syndroom te voorkomen, kan behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeer zeldzame gevallen (minder dan 1 op de 10.000 patiënten) van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f/hCG of GONAL-folitropine alfa/hCG.
Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f (tussen 1 en 10% van de patiënten).
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C - 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidstermijn mag het product maximaal 3 maanden worden bewaard bij of beneden 25 ° C zonder opnieuw gekoeld te worden en dient het te worden weggegooid als het na 3 maanden niet is gebruikt.
278 Noteer op de GONAL-f voorgevulde pen de eerste gebruiksdag van de oplossing voor injectie.
Eenmaal geopend mag het product maximaal 28 dagen bewaard worden bij of beneden 25 ° C.
Ongebruikte oplossing dient na 28 dagen na opening te worden weggegooid.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik GONAL-f niet als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Ongebruikte oplossing dient te worden weggegooid.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa.
Follitropine alfa is een recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH), geproduceerd door recombinant DNA technologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De hoeveelheid follitropine alfa per ml is 600 IE (overeenkomend met 44 microgram).
Elk patroon levert 450 IE (overeenkomend met 33 microgram) in 0,75 ml.
De andere bestanddelen van het poeder zijn: poloxamer 188, sucrose, methionine, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, m-cresol, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide en water voor injectie.
Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als een heldere, kleurloze oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Het wordt geleverd in een verpakking van 1 voorgevulde pen en 7 naalden voor injectie.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
279 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑблÑна, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ Teл: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
Ä eská republika Merck spol.s.r.o ZdÄ bradská 72 CZ-251 01 Å ÃÄ any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder StraÃe 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Ãsterreich Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Îλλάδα Merck A.E.
ÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 41-45, ÎÏίÏιο Î GR-151 23 ÎαÏοÏÏι Îθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y QuÃmica, S.L.
MarÃa de Molina, 40 E-28006 Madrid LÃnea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
280 Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
Ãsland Gróco ehf.
Ãverholti 14 IS-105 ReykjavÃk SÃmi: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
ÎÏÏÏÎ¿Ï Akis Panayiotou & Son Ltd ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 4 CY-225 78, ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono PÄ rstÄ vniecÄ« ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 KauÅ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono AtstovybÄ C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
281 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
GONAL-f 900 IE/1,5 ml (66 microgram/1,5 ml) oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Follitropine alfa.
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
iemand anders.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in de bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter:
1.
Wat is GONAL-f en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u GONAL-f gebruikt 3.
Hoe wordt GONAL-f gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u GONAL-f 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS GONAL-f EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
GONAL-f is een geneesmiddel dat follitropine alfa bevat, dat wordt gemaakt in het laboratorium met behulp van speciale recombinant-DNA-technieken.
Het behoort tot een groep van hormonen genaamd gonadotrofinen, die betrokken zijn bij de normale regulering van de voortplanting.
Therapeutische indicaties
⢠GONAL-f kan gebruikt worden om de ontwikkeling van follikels op gang te brengen in vrouwen die niet ovuleren en die niet reageren op behandeling met clomifeen citraat.
⢠GONAL-f wordt gebruikt om meervoudige groei van follikels (en daarmede van meerdere eitjes) te bevorderen bij vrouwen bij wie conceptie-hulptechnieken worden toegepast, zoals in- vitro-fertilisatie, gamete intra-fallopian transfer of zygote intra-fallopian transfer.
⢠GONAL-f kan worden gebruikt, samen met een ander hormoon lutropine alfa geheten (recombinant menselijk luteiniserend hormoon) om ovulatie op gang te brengen bij vrouwen die niet ovuleren ten gevolge van een zeer lage productie van de vruchtbaarheidshormonen (FSH en LH) door de hypofyse.
⢠GONAL-f wordt toegepast in combinatie met een ander medicijn, humaan choriogonadotrofine (hCG), voor zaadcelproductie in mannen die onvruchtbaar zijn ten gevolge van hormoondeficiëntie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GONAL-f GEBRUIKT
De vruchtbaarheid van u en uw echtgenoot/partner moet geëvalueerd worden voordat de behandeling wordt gestart.
282 Gebruik GONAL-f niet
⢠Indien u allergisch (overgevoelig) bent voor follikelstimulerend hormoon of één van de andere bestanddelen van GONAL-f. ⢠Indien u tumoren van de hypothalamus of hypofyse heeft.
Bij de vrouw:
⢠Indien u een vergroting van de eierstokken heeft of cysten, die niet het gevolg is van een polycysteus ovarium syndroom (PCOS). ⢠Indien u vaginale bloedingen met onbekende oorzaak heeft ⢠Indien u borst- of baarmoederkanker heeft, of kanker aan de eierstokken.
GONAL-f dient verder niet gebruikt te worden in gevallen waarin een normale zwangerschap niet mogelijk is, zoals een vroegtijdige menopauze, misvorming van de geslachtsorganen of bepaalde vleesbomen in de baarmoeder.
Bij de man:
⢠Indien u onomkeerbare testisschade heeft.
Pas goed op met GONAL-f
Indien u porfyrie heeft of iemand van uw familie porfyrie heeft (een stoornis die van ouders op kinderen kan worden overgedragen), dient u uw arts te informeren, aangezien het gebruik van bepaalde geneesmiddelen een aanval van deze aandoening kan veroorzaken.
Wanneer u merkt dat uw huid teer wordt en u snel blaren krijgt (met name op plekken die vaak aan zonlicht blootstaan) en/of wanneer u pijn heeft aan uw maag of ledematen, raadpleeg dan uw arts die u kan adviseren om met de behandeling te stoppen.
Indien u een vrouw bent, deze behandeling verhoogt uw risico op het ontwikkelen van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) (zie rubriek 4).
Echter, indien u niet ovuleert, is het optreden van OHSS ongebruikelijk indien de aanbevolen dosis en het toedieningsschema in acht worden genomen.
Behandeling met GONAL-f geeft slechts zelden aanleiding tot ernstige OHSS, tenzij het medicijn wordt toegediend om de eitjes tot volle rijping te brengen (humaan choriogonadotrofine - hCG).
Indien een OHSS zich ontwikkelt, is het verstandig om hCG-toediening achterwege te laten en gedurende ten minste 4 dagen geen geslachtsgemeenschap te hebben of barrière- voorbehoedmiddelen (condooms) te gebruiken.
Het risico van meerlingzwangerschappen na conceptie-hulptechnieken is gerelateerd aan het aantal teruggeplaatste embryoâ s.
Bij patiënten die ovulatie-inductie ondergaan komen meerlingzwangerschappen en -geboorten vaker voor dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht.
Dit risico kan tot een minimum worden beperkt door gebruik te maken van de aanbevolen dosis en toedieningsschema.
Miskramen komen vaker voor dan bij de normale bevolking, maar even vaak als bij vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.
Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van niet-ernstige allergische reacties op GONAL-f.
Indien u dergelijke reacties heeft gehad op soortgelijke medicijnen, informeer dan uw arts.
283 Indien u een man bent, verhoogde spiegels van follikel stimulerend hormoon in uw bloed zijn een aanwijzing voor testisschade.
GONAL-f is gewoonlijk niet effectief in dergelijke gevallen.
Om het effect van de behandeling te vervolgen, kan de dokter u vragen om een zaadanalyse te laten verrichten ongeveer 4-6 maanden na start van de therapie.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Gelijktijdig gebruik van GONAL-f met andere geneesmiddelen voor ovulatie-stimulatie (bijv. hCG, clomifeen citraat) kunnen follikelrespons mogelijk maken, terwijl gelijktijdig gebruik van een GnRH- agonist of -antagonist voor down-regulatie de dosering GONAL-f kunnen verhogen om een adequate ovariële respons te verkrijgen.
Geen klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met GONAL-f.
Zwangerschap en borstvoeding
U mag GONAL-f niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van GONAL-f:
GONAL-f bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, d.w.z. is wezenlijk â natrium-vrijâ.
3.
HOE WORDT GONAL-f GEBRUIKT
Volg bij gebruik van GONAL-f altijd nauwgezet de instructies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Vrouwen die niet ovuleren en onregelmatig of in het geheel niet menstrueren.
GONAL-f wordt in het algemeen elke dag toegediend.
Bij vrouwen die menstrueren dient de behandeling gestart te worden binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.
Een veelgebruikte dosis is 75-150 IE FSH elke dag (0,12-0,24 ml).
Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met 37,5-75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende, maar niet overmatige reactie te bewerkstelligen.
De maximale dagelijke dosis is meestal lager dan 225 IE FSH (0,36 ml).
Indien na 4 weken behandeling onvoldoende reactie waarneembaar is, dan dient deze behandelingscyclus te worden afgebroken.
Uw arts dient in een volgende cyclus een hogere startdosering voor te schrijven.
Wanneer een optimale reactie is verkregen, wordt een eenmalige injectie van een ander geneesmiddel (hCG) gegeven 24 - 48 uur ná de laatste injectie van GONAL-f.
U wordt aangeraden om gemeenschap te hebben, zowel op de dag van de toediening van dit tweede geneesmiddel, als de dag erna.
Indien een overmatige reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie:rubriek 4).
De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande cyclus.
Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling (superovulatie) voorafgaande aan in-vitro-fertilisatie of andere hulptechnieken.
Een veelgebruikte dosering voor superovulatie omvat de dagelijkse toediening van 150-225 IE (0,24- 0,36 ml) GONAL-f, beginnend op dag 2 of 3 van de behandelingscyclus.
De behandeling wordt voortgezet totdat er voldoende groei van de eitjes is bereikt.
Deze groei kan worden gemeten met 284 behulp van echografie of aan de hand van bloedcontrole.
Afhankelijk van de reactie kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 450 IE (0,72 ml) per dag.
In het algemeen is een voldoende ontwikkeling van de follikels bereikt na gemiddeld 10 dagen (met een spreiding van 5 - 20 dagen).
Om de follikels tot volle rijpheid te laten komen, wordt er een eenmalige injectie van maximaal 250 microgram r-hCG of 5000 tot 10.000 IE humaan choriongonadotrofine toegediend 24 tot 48 uur ná de laatste GONAL-f injectie.
In andere gevallen wordt down-gereguleerd met een gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) - agonist of -antagonist.
In deze gevallen wordt ongeveer 2 weken ná de start van de behandeling met een agonist de toediening van GONAL-f gestart; beide behandelingen worden voortgezet totdat voldoende follikelgroei is bereikt.
Bijvoorbeeld: na 2 weken behandeling met een GnRH-agonist wordt 150-225 IE GONAL-f per dag toegediend gedurende de eerste 7 dagen.
Vervolgens wordt gekeken naar de reactie van de eierstokken om de hoeveelheid GONAL-f desnoods aan te passen.
Vrouwen die niet ovuleren, geen menstruatie hebben en bij wie de diagnose FSH en LH deficiëntie is vastgesteld.
Uw arts zal vaststellen wat de juiste dosis en behandelschema zijn voor u gedurende deze behandeling.
Gewoonlijk wordt GONAL-f elke dag samen met lutropine alfa als injectie toegediend gedurende een periode van vijf weken.
Een veelgebruikte dosering is 75-150 IE (0,12-0,24 ml) GONAL-f samen met 75 IE lutropine alfa.
Afhankelijk van hoe u reageert kan de arts uw dosis GONAL-f met tussenpozen van 7-14 dagen verhogen met bij voorkeur 37,5-75 IE.
Als na vijf weken uw arts geen reactie van uw eierstokken opmerkt moet de cyclus worden afgebroken.
Uw arts kan dan een hogere startdosering voorschrijven dan die van de afgebroken cyclus.
Als de gewenste reactie is opgetreden, wordt 24-48 uur na de laatste injectie met GONAL-f en lutropine alfa, één injectie met 250 microgram r-hCG of 5000 tot 10.000 IE hCG gegeven.
U wordt aanbevolen op dezelfde dag van de injectie met hCG en de dag erna gemeenschap te hebben.
In plaats hiervan kan een intra-uterine inseminatie (IUI) worden toegepast.
Als een te heftige reactie wordt verkregen moet de behandeling worden gestopt en geen hCG worden gegeven (zie rubriek 4).
Uw arts zal dan voor de volgende cyclus een lagere dosis voorschrijven dan in de vorige cyclus.
Onvruchtbare mannen met hormoondeficiëntie.
GONAL-f wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 150 IE (0,24 ml) drie keer per week in combinatie met een ander medicijn (hCG) voor tenminste vier maanden.
Indien u nog niet geholpen bent met deze behandeling na deze periode, kan de behandeling nog minstens 18 maanden duren.
Toedieningsweg
GONAL-f is bestemd voor subcutane injectie, wat betekent dat het wordt toegediend middels onderhuidse injectie.
In het geval dat u zichzelf injecteert, leest u dan a.u.b. eerst aandachtig de onderstaande instructies
Afzonderlijke voorgevulde pennen moeten voor één enkele patiënt worden gebruikt.
Maak de GONAL-f voorgevulde pen klaar en spuit de oplossing in, zodra de dosis is gekozen.
De volgende injectie moet op de volgende dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend.
Uw dokter heeft u een dosis GONAL-f in IE voorgeschreven.
285 1.
Was uw handen.
Het is belangrijk dat uw handen en de benodigde materialen zo schoon mogelijk zijn.
2.
Verzamel alle benodigdheden: leg alles bij elkaar op een schoon werkblad (twee alcoholdoekjes, de voorgevulde pen en een naald voor de toediening).
Zie afbeelding.
1.
2.
injectieknop rode dosiscontrole- instelling
3.
grijze indicator ter bevestiging van doseervolledigheid
4.
zwarte doseringsinstelling (in IE FSH)
5.
6.
7.
8.
9.
dosisaanwijspijl reservoirhouder zuiger schroefdraaduiteinde beschermdop van de voorgevulde pen
10.
11.
losse naald binnenste naaldbeschermer
12.
buitenste naaldbeschermer
13.
afneembare bescherming
⢠Klaarmaken van de GONAL-f voorgevulde pen voor het eerste gebruik:
Verwijder de beschermdop en bevestig een naald, zoals omschreven in sectie 3.
Maak vervolgens de pen gebruiksklaar door de dosisaanwijspijl op 37,5 te zetten op de zwarte schaal, aangegeven met een kleine stip.
Trek de injectieknop zover mogelijk uit, verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermer en houd de voorgevulde pen met de naald omhoog gericht.
Tik licht met een vinger tegen de reservoirhouder, zodat mogelijk aanwezige luchtbelletjes naar boven naar de naald bewegen.
Druk, met de naald nog steeds omhoog gericht, de injectieknop volledig in.
Aan de punt van de naald moet een druppeltje vloeistof verschijnen, ten teken dat de voorgevulde pen klaar is voor injectie.
De vloeistof die aan de naaldpunt verschijnt is alleen maar de overvulling van de voorgevulde pen (in het algemeen minder dan 37,5 IE).
Als er de eerste keer geen vloeistof verschijnt herhaalt u stap 4 tot er een druppeltje vloeistof aan de naaldpunt verschijnt.
Stel vervolgens de dosis in, zoals omschreven in sectie 4.
⢠Bevestig voor de volgende dosering een naald, zoals omschreven in sectie 3 en stel de dosis in, zoals omschreven in sectie 4.
3.
Bevestigen van een naald:
286 Neem een nieuwe naald.
Als de afneembare bescherming die de buitenste naaldbeschermer afsluit beschadigd is of loszit moet u de naald niet gebruiken.
Gooi de naald weg en neem een nieuwe.
Verwijder de afneembare bescherming van de buitenste naaldbeschermer.
Houd de buitenste naaldbeschermer stevig vast en druk het schroefdraaduiteinde van de voorgevulde pen in de buitenste naaldbeschermer en draai het met de wijzers van de klok mee totdat het goed vastzit.
Let op:
Gebruik alleen wegwerpnaalden voor eenmalig gebruik die bij de GONAL-f voorgevulde pen verpakking worden verstrekt of die afzonderlijk worden geleverd.
4.
Instelling van de dosis:
Stel de juiste dosis in door de zwarte doseringsinstelling zodanig te verdraaien dat de dosisaanwijspijl de gewenste dosis aangeeft.
(De zwarte doseringsinstelling maakt het u mogelijk de dosis in stapjes van 37,5 IE in te stellen).
De minimum en maximum dosis die u kunt instellen zijn respectievelijk 37,5 IE en 450 IE).
Als u eenmaal de dosis heeft ingesteld, laad deze dan door de injectieknop zo ver mogelijk uit te trekken.
Let erop dat u de knop recht uittrekt en niet draait, aangezien dit de doseringsinstelling kan veranderen.
Let op: controleer aandachtig de doseringsinstelling voordat u de injectieknop uittrekt, omdat deze niet meer gecorrigeerd kan worden na het laden.
Als u, nadat de injectieknop is uitgetrokken, zich realiseert dat u een verkeerde dosis heeft ingesteld en geladen, injecteer dan niet.
Gooi de verspilde dosis weg en herhaal de doseringsinstelling op de juiste wijze.
Controleer de rode dosiscontrole-instelling op de injectieknop om er zeker van te zijn dat de juiste dosis is geladen:
Als de injectieknop uitgetrokken is wordt de geladen dosis aan gegeven door het laatste merktekentje (plat pijltje) op de dosiscontroleschaal dat uitsteekt en zichtbaar is (het voorbeeld in de figuur laat een uitgetrokken injectieknop zien met een geladen dosis van 150 IE).
Indien de geladen dosis kleiner is dan de ingestelde dosis, dan is er geen volledige dosis.
In dat geval volgt u de instructies onder punt 2 van de rubriek â Aanwijzingenâ.
Als elke keer dezelfde dosis benodigd is, kan de dosisaanwijspijl in deze stand gelaten worden op de dosiscontroleschaal.
5.
Inspuiten van de dosis:
Kies de plaats voor de injectie volgens de instructies die u van uw dokter of verpleegkundige hebt gekregen.
Maak de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Spuit de injectie in volgens het advies van uw dokter of verpleegkundige.
Prik de naald in de huid en druk de injectieknop helemaal in.
Controleer of de grijze indicator op de injectieknop niet langer zichtbaar is.
Dit bevestigt dat de dosering volledig is.
U dient de naald tenminste 10 seconden in de huid te laten zitten.
Houd de injectieknop ingedrukt totdat u de naald uit de huid heeft getrokken.
287 6.
Verwijderen van de naald:
Verwijder na elke injectie de naald en gooi deze weg.
Houd de voorgevulde pen stevig vast bij de reservoirhouder.
Zet voorzichtig de buitenste naaldbeschermer op de naald.
Pak de buitenste naaldbeschermer vast en draai de naald los door tegen de wijzers van de klok in te draaien.
Ruim de gebruikte naald voorzichtig op.
Zet nu de beschermdop terug op op de voorgevulde pen.
7.
Bewaren van de voorgevulde pen:
Na injectie van uw dosis verwijdert u de naald, zoals aangegeven onder punt 6 hierboven.
Zet de beschermkap van de voorgevulde terug op de voorgevulde pen.
Bewaar de GONAL-f voorgevulde pen op een veilige plaats, liefst in de oorspronkelijke verpakking.
Gooi de voorgevulde pen weg als deze leeg is.
Aanwijzigingen:
1.
De schaalverdeling die te zien is door de reservoirhouder is een maat voor het nog aanwezige volume geneesmiddel in het reservoir.
Deze dient niet gebruikt te worden om de dosis in te stellen.
2.
De rode dosiscontrole-instelling op de injectieknop maakt het u mogelijk om te controleren of de laatste dosis volledig is of niet.
Deze kan slechts worden uitgetrokken tot het merktekentje (plat pijltje) dat aangeeft hoeveel geneesmiddel nog aanwezig is in het reservoir.
Als de geladen dosis niet voldoende is voor een complete injectie heeft uw twee keuzes:
a.
Spuit de inhoud die nog in de voorgevulde pen aanwezig is in en spuit onmiddellijk de nog resterende dosis in met een nieuwe voorgevulde pen (vergeet niet te noteren hoe groot de gedeeltelijke dosis was).
b.
Gooi de voorgevulde pen weg en spuit de volledige dosis in met een nieuwe voorgevulde pen.
Wat u moet doen als u meer van GONAL-f heeft gebruikt dan u zou mogen:
De effecten van een overdosering met GONAL-f zijn niet bekend.
Niettemin dient men in zoâ n geval bedacht te zijn op het optreden van een ovarieel hyperstimulatie syndroom, dat verder beschreven wordt in rubriek 4.
Echter, dit zal alleen gebeuren als hCG wordt toegediend (zie rubriek 2).
Wat u moet doen als u GONAL-f vergeet te gebruiken:
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis te compenseren, maar raadpleeg uw behandelend arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan GONAL-f bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Bijwerkingen bij vrouwen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn ovariële cysten, hoofdpijn en lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie).
Deze problemen kunnen zich voordoen bij meer dan 10 van de 100 behandelde patiënten.
Na een behandeling met GONAL-f, wanneer humaan choriongonadotrofine wordt toegediend, kan een toestand optreden (tussen 1 en 10 van 100 behandelde patiënten), die men het ovarieel hyperstimulatie-syndroom noemt (zie rubriek 2).
Dit beeld wordt gekenmerkt door grote ovariële cysten.
De eerste verschijnselen ervan zijn pijn in de onderbuik, mogelijk met misselijkheid, braken en gewichtstoename.
Indien zulke symptomen optreden, dient een zorgvuldig medisch onderzoek zo 288 spoedig mogelijk plaats te vinden.
In ernstige, maar zeldzame gevallen kan een ovarieel hyperstimulatie syndroom met duidelijk vergrote eierstokken optreden tegelijkertijd met vochtophoping in buik- of borstholte evenals ernstige trombo-embolische complicaties.
Dit kan voorkomen in 1% van de patiënten of minder.
In zeer zeldzame gevallen kan het laatstgenoemde ook optreden onafhankelijk van een ovarieel hyperstimulatie syndroom (minder dan 1 op de 1000 patiënten).
Om ovarieel hyperstimulatie syndroom te voorkomen, kan behandeling met GONAL-f door uw arts worden afgebroken en geen hCG worden toegediend.
Zeer zeldzame gevallen (minder dan 1 op de 10.000 patiënten) van abnormale bloedstolsels (stolsels in bloedvaten) zijn soms waargenomen bij gebruik van soortgelijke geneesmiddelen, dus dit kan mogelijk ook optreden tijdens behandeling met GONAL-f / hCG of GONAL-folitropine alfa/hCG.
Zeer zelden komen gevallen voor van allergische reacties op GONAL-f, welke roodheid van de huid, uitslag, zwelling, netelroos en ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken.
Deze reacties kunnen soms ernstig zijn.
Zeer zelden kunnen astmapatiënten een verergering van hun conditie bemerken.
Buitenbaarmoederlijke zwangerschap kan optreden in het bijzonder bij vrouwen die eerder te kampen hebben gehad met problemen van de eileiders.
Bijwerkingen bij mannen Mannen kunnen enige vorm van borstontwikkeling waarnemen, ook acne of gewichtstoename zijn gemeld ten gevolge van behandeling met GONAL-f (tussen 1 en 10% van de patiënten).
Sommige mannen die behandeld worden met Gonal-f kunnen last hebben van lokale reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling en/of irritatie) of kunnen een spataderbreuk ontwikkelen (zwelling van de aders boven en achter de testikel).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U GONAL-f
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C - 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidstermijn mag het product maximaal 3 maanden worden bewaard bij of beneden 25 ° C zonder opnieuw gekoeld te worden en dient het te worden weggegooid als het na 3 maanden niet is gebruikt.
Noteer op de GONAL-f voorgevulde pen de eerste gebruiksdag van de oplossing voor injectie.
Eenmaal geopend mag het product maximaal 28 dagen bewaard worden bij of beneden 25 ° C.
Ongebruikte oplossing dient na 28 dagen na opening te worden weggegooid.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Gebruik GONAL-f niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
289 Gebruik GONAL-f niet als u enige zichtbare tekenen van bederf constateert.
De oplossing moet niet worden toegediend wanneer deze deeltjes bevat of niet helder is.
Ongebruikte oplossing dient te worden weggegooid.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat GONAL-f
De werkzame stof is follitropine alfa.
Follitropine alfa is een recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (FSH), geproduceerd door recombinant DNA technologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO).
De hoeveelheid follitropine alfa per ml is 600 IE (overeenkomend met 44 microgram).
Elk patroon levert 900 IE (overeenkomend met 66 microgram) in 1,5 ml.
De andere bestanddelen van het poeder zijn: poloxamer 188, sucrose, methionine, natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat, dinatriumwaterstoffosfaat dihydraat, m-cresol, geconcentreerd fosforzuur, natriumhydroxide en water voor injectie.
Hoe ziet GONAL-f er uit en de inhoud van de verpakking
GONAL-f wordt geleverd als een heldere, kleurloze oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Het wordt geleverd in een verpakking van 1 voorgevulde pen en 14 naalden voor injectie.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Serono Europe Ltd., 56 Marsh Wall, Londen E14 9TP, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11
Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI 1000 ÐÑблÑна, Ð¡Ð»Ð¾Ð²ÐµÐ½Ð¸Ñ Teл: +386 1 560 3 800
Magyarország Merck Kft.
Bocskai út 134-146.
H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100
290 Ä eská republika Merck spol.s.r.o ZdÄ bradská 72 CZ-251 01 Å ÃÄ any- Jaž lovice Tel. +420 323619211
Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Danmark E.
Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550
Nederland Merck BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800
Deutschland Serono GmbH Alsfelder StraÃe 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0
Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90
Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603
Ãsterreich Merck GesmbH.
Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0
Îλλάδα Merck A.E.
ÎηÏιÏÎ¯Î±Ï 41-45, ÎÏίÏιο Î GR-151 23 ÎαÏοÏÏι Îθήνα Τηλ: +30-210-61 65 100
Polska Merck Sp. z o.o.
Al.
Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700
España Merck Farma y QuÃmica, S.L.
MarÃa de Molina, 40 E-28006 Madrid LÃnea de Información:
900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00
Portugal Merck, s.a.
Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00
France Merck Lipha Santé s.a.s.
37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert:
0 800 888 024
România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija MERCK d.o.o.
Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800
291 Ãsland Gróco ehf.
Ãverholti 14 IS-105 ReykjavÃk SÃmi: +354-568-8533
Slovenská republika Merck spol. s r.o.
Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A.
Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700
ÎÏÏÏÎ¿Ï Akis Panayiotou & Son Ltd ÎιάννοÏ
ÎÏανιδιÏÏη 4 CY-225 78, ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22677038
Sverige E.
Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono PÄ rstÄ vniecÄ« ba C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 KauÅ a, Lietuva Tel: +370 37320603
United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200
Lietuva Merck Serono AtstovybÄ C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd op
292
| human medication | Gonal-F |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/1015
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
PREPANDEMISCH INFLUENZAVACCIN (H5N1) (GESPLITST VIRION, GEÃNACTIVEERD, MET ADJUVANS) GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is â Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicalsâ? â Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicalsâ is een vaccin dat wordt toegediend via injectie.
Het bevat delen van influenzavirussen (griepvirussen) die zijn geïnactiveerd (gedood).
Het vaccin bevat een griepstam aangeduid als â A/VietNam/1194/2004 NIBRG-14â (H5N1).
Dit geneesmiddel is hetzelfde als het reeds in de Europese Unie (EU) goedgekeurde Prepandrix.
De firma die Prepandrix maakt, heeft ermee ingestemd dat haar wetenschappelijke gegevens gebruikt worden voor dit vaccin.
Wanneer wordt dit vaccin voorgeschreven? â Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicalsâ is een vaccin voor gebruik bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar ter bescherming tegen griep die wordt veroorzaakt door de H5N1-stam (soort) van het influenza A-virus.
Het vaccin moet worden gebruikt in overeenstemming met officiële aanbevelingen.
Het vaccin is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt het vaccin gebruikt?
Het vaccin wordt toegediend via een injectie in de spier van de bovenarm in twee doses met een tussenpoos van ten minste drie weken.
Hoe werkt het vaccin? â Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicalsâ is een â prepandemisch vaccinâ.
Dit is een speciaal soort vaccin dat bedoeld is ter bescherming tegen een griepstam die een pandemie kan veroorzaken.
Van een pandemie is sprake wanneer een nieuwe griepstam de kop opsteekt die zich gemakkelijk van mens tot mens kan verspreiden omdat mensen er niet immuun voor zijn (er geen weerstand tegen hebben).
In geval van een pandemie kunnen vrijwel alle landen en regioâ s van de wereld door de ziekte worden getroffen.
Gezondheidsdeskundigen vrezen dat de volgende grieppandemie zou kunnen worden veroorzaakt door
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. de H5N1-stam van het virus.
Het vaccin is ontwikkeld om bescherming tegen die stam te bieden zodat het middel kan worden ingezet vóór of tijdens een grieppandemie.
Vaccins werken door het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) te â lerenâ hoe het zich tegen een ziekte moet verdedigen.
Dit vaccin bevat kleine hoeveelheden hemagglutinines (oppervlakte-eiwitten) van het H5N1-virus.
Het virus is eerst geïnactiveerd (gedood) zodat het geen ziekten kan veroorzaken.
Wanneer een persoon het vaccin krijgt toegediend, herkent het immuunsysteem het virus als â lichaamsvreemdâ en maakt het antilichamen aan.
Vanaf dat moment kan het immuunsysteem de antistoffen sneller aanmaken als het opnieuw aan het virus wordt blootgesteld.
Dit kan helpen het lichaam te beschermen tegen de ziekte die door het virus wordt veroorzaakt.
Voordat het wordt toegediend, wordt het vaccin klaargemaakt door de suspensie met de virusdeeltjes te mengen met een emulsie.
De zo verkregen â emulsieâ wordt vervolgens geïnjecteerd.
De emulsie bevat een â adjuvansâ (een verbinding die olie bevat) om een betere reactie te bevorderen.
Hoe is het vaccin onderzocht?
De werking van het vaccin werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
In het belangrijkste onderzoek naar het vaccin werd bij 400 gezonde volwassenen gekeken naar de mate waarin verschillende doses van het vaccin, met of zonder de adjuvans, in staat waren de aanmaak van antilichamen op gang te brengen (â immunogeniciteitâ).
De deelnemers aan het onderzoek kregen twee injecties van het vaccin met een van de vier verschillende doses hemagglutinine.
De injecties werden gegeven met een tussenpoos van 21 dagen.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid waren de gehaltes aan antilichamen tegen het griepvirus in het bloed op drie verschillende momenten: vóór vaccinatie, op de dag van de tweede injectie (dag 21) en 21 dagen daarna (dag 42).
Er werden ook aanvullende onderzoeken gebruikt ter ondersteuning van het hoofdonderzoek en om de veiligheid van het vaccin aan te tonen.
Welke voordelen bleek het vaccin tijdens de studies te hebben?
Voordat een prepandemisch vaccin als een geschikt middel kan worden beschouwd, dient het op grond van criteria die zijn vastgelegd door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP), bij ten minste 70% van de mensen een concentratie antilichamen te vormen die bescherming biedt.
Uit het hoofdonderzoek bleek dat het vaccin met 3,75 microgram hemagglutinine plus de adjuvans een antilichaamrespons opleverde die aan die criteria voldoet.
21 dagen na de tweede injectie had 84% van de personen die het vaccin kregen, voldoende antilichamen om hen te beschermen tegen H5N1.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van het vaccin in?
De meest voorkomende bijwerkingen van â Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicalsâ (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 doses van het vaccin) zijn hoofdpijn, gewrichtspijn, spierpijn, reacties op de injectieplaats (verharding, zwelling, pijn en roodheid), koorts en vermoeidheid.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van het vaccin.
Het vaccin mag niet worden toegediend aan patiënten die eerder een anafylactische reactie (ernstige allergische reactie) hebben gehad op een van de bestanddelen van het vaccin of op een van de bestanddelen waarvan (heel kleine) sporen in het vaccin aanwezig zijn, zoals eieren, kippeneiwit, ovalbumine (een proteïne in eiwit), formaldehyde, gentamicinesulfaat (een antibioticum) en natriumdeoxycholaat.
De vaccinatie met het vaccin moet worden uitgesteld bij mensen met plotselinge koorts.
Waarom is het vaccin goedgekeurd?
Het CHMP heeft geconcludeerd dat de voordelen van â Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicalsâ voor de actieve immunisatie tegen het H5N1-subtype van het influenza A-virus groter zijn dan de risicoâ s.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van het vaccin.
Overige informatie over het vaccin:
De Europese Commissie heeft op 26 september 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van â Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, 2/3 geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicalsâ verleend aan GlaxoSmithKline Biologicals S.A.
Klik hier voor het volledige EPAR voor het vaccin.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 08-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasie naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/08/478/001
Prepandemis ch influenzavac cin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveer d, met adjuvans) GlaxoSmith Kline Biologicals
3,75 µg HA
Suspensie en Emulsie voor emulsie voor injectie
Intramusculair gebruik
Suspensie (H5N1): injectieflacon (glas) Emulsie (adjuvans): injectieflacon (glas)
2,5 ml (suspensie) 2,5 ml (emulsie)
50 injectieflacons (suspensie) 2 x 25 injectieflacons (emulsie)
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg suspensie en emulsie voor emulsie voor injectie.
Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Na menging bevat 1 dosis (0,5 ml):
Gesplitst influenzavirus, geïnactiveerd, dat antigeen * bevat equivalent aan:
A/VietNam/1194/2004 (H5N1) - achtige stam gebruikt (NIBRG-14) * gekweekt in eieren * * hemagglutinine
3,75 microgram * *
AS03-adjuvans bestaat uit squaleen (10,68 milligram), DL-α -tocoferol (11,86 milligram) en polysorbaat 80 (4,85 milligram)
De injectieflacons met de suspensie en emulsie vormen na menging een multidoseringscontainer.
Zie rubriek 6.5 voor het aantal doses per injectieflacon.
Hulpstoffen: bevat 5 microgram thiomersal
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie en emulsie voor emulsie voor injectie.
De suspensie is een kleurloze, licht melkwitte vloeistof.
De emulsie is een witachtige, homogene vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Actieve immunisatie tegen H5N1-subtype van het influenza-A-virus.
Deze indicatie is gebaseerd op gegevens over immunogeniciteit van gezonde proefpersonen in de leeftijd van 18 tot 60 jaar na toediening van twee doses van het vaccin bereid uit A/VietNam/1194/2004 NIBRG-14 (H5N1) (zie rubriek 5.1).
Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg dient te worden gebruikt conform de officiële richtlijnen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassen van 18 tot 60 jaar oud:
1 dosis van 0,5 ml op een gekozen datum.
De tweede dosis van het vaccin dient te worden gegeven na een tussenperiode van ten minste drie weken.
2 Er is geen ervaring bij kinderen en volwassenen ouder dan 60 jaar.
Voor nadere informatie, zie rubriek 5.1.
Wijze van toediening
Vaccinatie dient te worden uitgevoerd via intramusculaire injectie.
4.3 Contra-indicaties
Eerder opgetreden (levensbedreigende) anafylactische reactie op één van de bestanddelen of residuen (ei en kippeneiwitten, ovalbumine, formaldehyde, gentamicinesulfaat en natrium deoxycholaat) van dit vaccin.
Zie rubrieken 4.4, 4.8 en 6.1.
Acute, ernstige met koorts gepaard gaande ziekte.
Vaccinatie dient te worden uitgesteld.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van dit vaccin aan personen met bekende overgevoeligheid (andere dan anafylactische reactie) voor het werkzame bestanddeel, één van de hulpstoffen, thiomersal of residuen (ei en kippeneiwitten, ovalbumine, formaldehyde, gentamicinesulfaat en natrium deoxycholaat).
Zoals geldt voor alle injecteerbare vaccins, dienen adequate medische behandeling en supervisie direct beschikbaar te zijn, in het geval zich na toediening van het vaccin een zeldzame anafylactische reactie voordoet.
Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg moet onder geen beding intravasculair of intradermaal worden toegediend.
De antilichaamrespons bij patiënten met endogene of iatrogene immunosuppressie kan mogelijk ontoereikend zijn.
Het is mogelijk dat niet bij alle gevaccineerden een beschermende afweerrespons wordt opgewekt (zie rubriek 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het vaccin dient normaal gesproken niet tegelijkertijd met andere vaccins te worden toegediend.
Als gelijktijdige toediening van een ander vaccin echter essentieel wordt geacht, dienen de vaccins in verschillende ledematen te worden gegeven.
De bijwerkingen kunnen dan heviger zijn.
De immunologische reactie kan afgenomen zijn in het geval dat de patiënt een immunosuppressieve behandeling ondergaat.
Na vaccinatie tegen influenza zijn vals-positieve uitslagen waargenomen bij serologische testen waarbij gebruik wordt gemaakt van de ELISA-methode voor de detectie van antistoffen tegen humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1), hepatitis-C-virus en met name HTLV-1.
In deze gevallen is de uitslag van de Western Blot methode negatief.
Deze voorbijgaande vals-positieve resultaten zouden kunnen liggen aan een IgM-kruisreactie door het vaccin.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg of een ander vaccin dat het AS03-adjuvans bevat bij zwangere vrouwen.
3 Onderzoeken bij dieren wijzen niet op directe of indirecte schadelijke gevolgen voor vruchtbaarheid, zwangerschap, ontwikkeling van embryo of foetus, bevalling of ontwikkeling na de geboorte (zie rubriek 5.3).
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg dienen de voordelen en mogelijke risicoâ s van toediening van het vaccin aan zwangere vrouwen af te wegen en dienen zich daarbij te houden aan de officiële richtlijnen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg tijdens de borstvoeding.
De mogelijke voordelen voor de moeder en de risicoâ s voor het kind dienen te worden afgewogen, voordat Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg wordt toegediend tijdens de borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Een aantal van de effecten vermeld in rubriek 4.8 â Bijwerkingenâ kan van invloed zijn op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
⢠Klinische onderzoeken
De incidentie van bijwerkingen is geëvalueerd bij circa 5.000 proefpersonen vanaf 18 jaar die doses hadden gekregen met de formulering die ten minste 3,75 microgram HA/AS03 bevat.
De gemelde bijwerkingen zijn gerangschikt volgens frequentie van voorkomen:
Zeer vaak (⥠1/10) Vaak (⥠1/100 tot < 1/10) Soms (⥠1/1.000 tot < 1/100) Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) Zeer zelden (< 1/10.000)
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: lymfadenopathie
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn Soms: paresthesie, somnolentie, duizeligheid
Maagdarmstelselaandoeningen Soms: gastro-intestinale symptomen (zoals diarree, braken, abdominale pijn, nausea)
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: ecchymose op de injectieplaats, toegenomen zweten Soms: pruritus, rash
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak: artralgie, myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: induratie, zwelling, pijn en roodheid op de injectieplaats, koorts, vermoeidheid Vaak: rillingen, influenza-achtige ziekte, injectieplaatsreacties (zoals warm gevoel, pruritus)
4 Soms: malaise
Psychische stoornissen Soms: insomnia
⢠Post-marketing-surveillance
Er zijn geen gegevens uit post-marketing-surveillance na toediening van Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg beschikbaar.
Via post-marketing-surveillance van interpandemische, trivalente vaccins zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Soms:
Gegeneraliseerde huidreacties, inclusief urticaria.
Zelden:
Neuralgie, convulsies, voorbijgaande trombocytopenie.
Allergische reacties zijn gemeld, in zeldzame gevallen leidend tot shock.
Zeer zelden:
Vasculitis met voorbijgaande betrokkenheid van de nieren.
Neurologische afwijkingen, zoals encefalomyelitis, neuritis en Guillain Barré syndroom.
Dit geneesmiddel bevat thiomersal (een organische kwikverbinding) als conserveermiddel en daardoor kunnen overgevoeligheidsreacties optreden (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Influenzavaccins, ATC-code J07BB02
Immuunrespons op de vaccinstam die Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg bevat:
In een duurzaamheidsonderzoek hebben meer dan 900 personen tussen de 18 en 60 jaar oud Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg gekregen volgens een 0, 21 dagen schema.
Eenentwintig dagen na de eerste en tweede dosis van het vaccin waren de seroprotectiesnelheid, seroconversiesnelheid en seroconversiefactor voor antihemagglutinine (anti-HA) - antilichamen als volgt:
anti-HA-antilichamen Seroprotectiesnelheid *â Seroconversiesnelheidâ Seroconversiefactorâ * anti-HA ⥠1:40
21 dagen na de 1ste dosis 44,5% 42,5% 4,1
21 dagen na de 2de dosis 94,3% 93,7% 39,8
â seroprotectiesnelheid: verhouding proefpersonen met hemagglutinatieremming (HI) - titer ⥠1:40; seroconversiesnelheid: verhouding proefpersonen die ofwel seronegatief waren vóór de vaccinatie en
5 een beschermende postvaccinatietiter hebben van ⥠1:40, of die seropositief waren vóór de vaccinatie en een viervoudige titerverhoging hebben; seroconversiefactor: de verhouding tussen geometrisch gemiddelde titer (GMT) na vaccinatie en GMT vóór vaccinatie.
Eenentwintig dagen na toediening van de tweede dosis had 96,0% van de proefpersonen een viervoudige verhoging in serumneutraliserende antilichaamtiters.
Een neutraliserende antilichaamtiter van ten minste 1:80 werd bij 97,8% van de proefpersonen bereikt op dag 42.
In een onderzoek waarin de dosis wordt bepaald bij personen tussen 18 en 60 jaar oud kregen 50 personen een dosering van 3,75 microgram HA/AS03 in een hoeveelheid van 1 ml op dag 0 en 21.
De seroprotectiesnelheden, seroconversiesnelheden en seroconversiefactoren voor anti-hemagglutinine (anti-HA) antilichamen op dag 42 (na de tweede dosering) en 180 (persistentie) waren als volgt:
anti-HA antilichaam Seroprotectiesnelheid *â Seroconversiesnelheidâ Seroconversie factorâ * anti-HA ⥠1:40
dag 42 84% 82% 27,9
dag 180 54% 52% 4,4
â seroprotectiesnelheid: verhouding proefpersonen met HI-titer ⥠1:40; seroconversiesnelheid: verhouding proefpersonen die ofwel seronegatief waren vóór de vaccinatie en een beschermende postvaccinatietiter hebben van ⥠1:40, of die seropositief waren vóór de vaccinatie en een viervoudige titerverhoging hebben; seroconversiefactor: verhouding tussen de geometrische gemiddelde titer (GMT) na vaccinatie en GMT vóór vaccinatie.
Een viervoudige toename in serumneutraliserende antilichaam-titers werd waargenomen bij 85,7% van de personen op dag 42 en bij 72% op dag 180.
Kruisreactieve immuunrespons tegen varianten van A/Vietnam/1194/2004 (H5N1):
In een duurzaamheidsonderzoek waren de seroprotectiesnelheid, seroconversiesnelheid en seroconversiefactor voor anti-hemagglutinine (anti-HA) antilichaam tegen A/Indonesia/5/2005 op dag 21 na de tweede dosis, als volgt:
anti-HA antilichaam
A/Indonesia/5/2005 N = 924
Seroprotectiesnelheid *â Seroconversiesnelheidâ Seroconversiefactorâ * anti-HA ⥠1:40
50,2% 50,2% 4,9
â seroprotectiesnelheid: verhouding proefpersonen met HI-titer ⥠1:40; seroconversiesnelheid: verhouding proefpersonen die ofwel seronegatief waren vóór de vaccinatie en een beschermende postvaccinatietiter hebben van ⥠1:40, of die seropositief waren vóór de vaccinatie en een viervoudige titerverhoging hebben; seroconversiefactor: verhouding tussen GMT na vaccinatie en GMT vóór vaccinatie.
Een viervoudige toename in de serumneutraliserende antilichaam titers werd op dag 42 bereikt bij 91,4% van de personen.
In het onderzoek waarin de dosis wordt bepaald, waren de seroprotectiesnelheid, seroconversiesnelheid en seroconversiefactor tegen H5N1-drift-varianten 21 dagen na de tweede dosis als volgt:
6 anti-HA-antilichamen
A/Indonesia/5/2005 N = 50
A/Anhui/01/2005 N = 20
A/Turkey/Turkey/1/2005 N = 20
Seroprotectiesnelheid *â Seroconversiesnelheidâ Seroconversiefactorâ * anti-HA ⥠1:40
20,0% 20,0% 2,0
35,0% 35,0% 3,4
60,0% 60,0% 4,7
â seroprotectiesnelheid: verhouding proefpersonen met HI-titer ⥠1:40; seroconversiesnelheid: verhouding proefpersonen die ofwel seronegatief waren vóór de vaccinatie en een beschermende postvaccinatietiter hebben van ⥠1:40, of die seropositief waren vóór de vaccinatie en een viervoudige titerverhoging hebben; seroconversiefactor: verhouding tussen GMT na vaccinatie en GMT vóór vaccinatie.
Eenentwintig dagen na de tweede dosis was een viervoudige verhoging in serumneutraliserende antilichaamtiters teweeggebracht bij 77,1% van de proefpersonen tegen de A/Indonesia/5/2005-stam, bij 75,0% van de proefpersonen tegen A/Anhui/01/2005 en bij 85,0% van de proefpersonen tegen A/Turkey/Turkey/1/2005.
Gegevens uit niet klinisch onderzoek:
Het vermogen om bescherming te verkrijgen tegen homologe en heterologe vaccinstammen is niet- klinisch beoordeeld met gebruik van een challenge-testmodel met fretten.
In elk experiment werden vier groepen van zes fretten intramusculair ingeënt met een vaccin met AS03 adjuvans vaccin dat HA uit H5N1/A/Vietnam/1194/04 (NIBRG-14) bevatte.
Doses van 15, 5, 1,7 of 0,6 microgram HA werden getest in het homologe challenge-onderzoek en doses van 15, 7,5, 3,8 of 1,75 microgram HA werden getest in het heterologe challenge-onderzoek.
De controlegroepen bevatten fretten die waren ingeënt met alleen adjuvans, met vaccin zonder adjuvans (15 microgram HA) of met een fosfaatgebufferde zoutoplossing.
De fretten werden ingeënt op dag 0 en 21 en kregen op dag 49 als challenge intratracheaal een dodelijke dosis van ofwel H5N1/A/Vietnam/1194/04 of van heteroloog H5N1/A/Indonesië/5/05.
Van de dieren die het vaccin met adjuvans hadden gekregen waren respectievelijk 87% en 96% beschermd tegen de dodelijke homologe of heterologe challenge.
Ook de besmettelijkheid in de bovenste luchtwegen was lager bij de gevaccineerde dieren dan bij de controlegroepen.
Dit kan wijzen op een lager risico op het doorgeven van het virus.
In de controlegroep zonder adjuvans en in de controlegroep die adjuvans kreeg, zijn alle dieren drie of vier dagen na het begin van de challenge gestorven of moesten ze worden gedood omdat ze stervende waren.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Niet van toepassing.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxiciteit en toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale tolerantie, vruchtbaarheid van de vrouw, toxiciteit voor embryo/foetus en na de geboorte (tot aan het einde van de borstvoedingsperiode).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Injectieflacon met suspensie:
Polysorbaat 80 Octoxynol 10
7 Thiomersal Natriumchloride (NaCl) Dinatriumwaterstoffosfaat (Na2HPO4) Kaliumdiwaterstoffosfaat (KH2PO4) Kaliumchloride (KCl) Magnesiumchloride (MgCl2) Water voor injecties
Injectieflacon met emulsie:
Natriumchloride (NaCl) Dinatriumwaterstoffosfaat (Na2HPO4) Kaliumdiwaterstoffosfaat (KH2PO4) Kaliumchloride (KCl) Water voor injecties
Voor adjuvans, zie rubriek 2.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden.
Na menging moet het vaccin binnen 24 uur worden gebruikt.
Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Een verpakking met:
- een set van 50 injectieflacons (type I glas) met 2,5 ml suspensie (10 x 0,25 ml doses) met een
stop (butylrubber).
- twee sets van 25 injectieflacons (type I glas) met 2,5 ml emulsie (10 x 0,25 ml doses) met een
stop (butylrubber).
Het volume na menging van 1 injectieflacon suspensie (2,5 ml) met 1 injectieflacon emulsie (2,5 ml) geeft 10 doses van het vaccin (5 ml).
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg bestaat uit twee componenten:
Injectieflacon A: multidoseringscontainer die het antigeen (suspensie) bevat.
Injectieflacon B: multidoseringscontainer die het adjuvans (emulsie) bevat.
Vóór toediening dienen beide bestanddelen te worden gemengd.
Instructies voor menging en toediening van het vaccin:
1.
Voordat beide bestanddelen worden gemengd, dienen de emulsie en suspensie op
8 kamertemperatuur te komen, te worden geschud en visueel te worden gecontroleerd op vreemde deeltjes en/of verandering van het fysiek uiterlijk.
Mocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, dient het vaccin te worden weggegooid.
2.
Het vaccin wordt gemengd door de inhoud van de injectieflacon met de emulsie (injectieflacon B) met een spuit op te zuigen en toe te voegen aan de injectieflacon met de suspensie (injectieflacon A).
3.
Na toevoeging van de emulsie aan de suspensie dient het mengsel goed te worden geschud.
Het gemengde vaccin is een witachtige emulsie.
Als iets anders wordt waargenomen, dient het vaccin te worden weggegooid.
4.
Het volume van Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg (5 ml) na menging geeft 10 doses van het vaccin.
5.
De injectieflacon dient vóór elke toediening goed te worden geschud.
6.
Elke 0,5 ml dosis van het vaccin wordt met een spuit voor injectie opgetrokken.
7.
De naald gebruikt voor het onttrekken dient te worden vervangen door een geschikte naald voor intramusculaire injectie.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België
8.
NUMMER(S) VAN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
9 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
GlaxoSmithKline Biologicals Branch of SmithKline Beecham Pharma GmbH & Co.
KG ZirkusstraÃe 40, D-01069 Dresden Duitsland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
GlaxoSmithKline Biologicals S.A.
89, rue de l'Institut B-1330 Rixensart België
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De registratiehouder moet ervoor zorgdragen dat er een Farmacovigilantiesysteem is, zoals omschreven in versie V03 (gedateerd 19 november 2007) opgenomen in Module 1.8.1. van de registratieaanvraag, dat functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht en zolang het product in gebruik blijft.
Risk Management Plan De registratiehouder zegt toe de studies en aanvulllende farmacovigilantie-activiteiten uit het Farmacovigilatie Plan uit te voeren, zoals overeengekomen in versie RMPv4 (gedateerd april 2008) van het Risk Management Plan opgenomen in Module 1.8.2 van de registratieaanvraag en volgende updates van het RMP geaccepteerd door de CHMP.
Volgens de Richtlijn van de CHMP voor Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient een aangepast RMP te worden ingediend op hetzelfde tijdstip als het volgende periodieke veiligheidsverslag (PSUR).
Aanvullend dient een aangepaste RMP te worden ingediend ⢠Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige Veiligheidsspecificatie, het huidige Farmacovigilantieplan of risicominimalisatie-activiteiten ⢠Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (farmacovigilantie of risicominimalisatie)
11 ⢠Op verzoek van de EMEA
PSURs
Buiten de pandemische periode zal de normale PSUR-frequentie en de gebruikelijke indeling worden gehandhaafd.
PSUR-indiening wanneer Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg wordt gebruikt tijdens de influenzapandemie:
Tijdens een pandemische situatie zal de frequentie van indiening van de bijgewerkte periodieke veiligheidsverslagen (PSURâ s), zoals gespecificeerd in Artikel 24 van Richtlijn (EC) nr.
726/2004 niet voldoende zijn voor het monitoren van de veiligheid van een pandemisch vaccin waaraan gedurende een korte periode grote aantallen mensen worden blootgesteld.
Zoâ n situatie vereist snel melden van veiligheidsinformatie die grote implicaties kan hebben voor de risk- benefit balans tijdens een pandemie.
Directe analyse van cumulatieve veiligheidsinformatie, in relatie tot de aantallen die zijn blootgesteld, zal cruciaal zijn voor besluiten op het registratievlak en voor de bescherming van de populatie die gevaccineerd gaat worden.
Bovendien kunnen, tijdens een pandemie kunnen de resources die nodig zijn voor een diepte- evaluatie van de bijgewerkte periodieke veiligheidsverslagen in het formaat zoals beschreven in Volume 9a van de Rules Governing Medicinal Products in de Europese Unie niet voldoende zijn voor een snelle identificatie van een nieuw veiligheids-issue.
Met als gevolg dat op het moment dat er een officiële pandemie is (Fase 6 van het WHO Global Influenza Preparedness Plan) en het pandemievaccin wordt gebruikt, de registratiehouder bijgewerkte periodieke veiligheidsverslagen moet indienen in het volgende formaat en met de volgende frequentie:
Frequentie van indiening
- De klok start op de eerste maandag na de verkondiging van een influenza pandemie
(Fase 6 van het WHO Global Influenza Preparedness Plan) (Dag 0).
- Eerste data-lock point is 14 dagen later.
- Het rapport dient uiterlijk op dag 22 te worden ingediend (dit is de volgende
maandag).
- Rapportage moet tweewekelijks plaatsvinden gedurende de eerste 3 maanden van de
pandemie.
- De periodiciteit zal worden beoordeeld door de registratiehouder en de (Co-)
Rapporteur, met intervallen van 3 maanden.
Formaat Het rapport dient de volgende tabellen te bevatten met verzamelde data waarbij de volgende templates worden gebruikt:
1.
Fatale en/of levensbedreigende reacties â voor elke Preferred Term (PT), inclusief de hoeveelheid fatale meldingen 2.
Bijwerkingen van special belang (PTs) 3.
Ernstige onverwachte reacties (PTs) 4.
Alle voorvallen die zijn opgetreden in de volgende leeftijdsgroepen:
6-23 maanden, 2- 8 jaar, 8-17 jaar, 18-60 jaar, > 60 jaar Alle voorvallen die zijn opgetreden bij zwangere vrouwen 5.
Alle voorvallen die zijn gemeld door patiënten die in de database zijn opgenomen op het moment van data-lock point 6.
Een cumulatief overzicht van alle voorvallen die zijn gemeld gedurende de periode, gestratificeerd naar type melder (patiënt of beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg), ernst, verwachtheid en of de voorvallen spontaan zijn of niet.
Bij het weergeven van de gegevens dienen de volgende aanbevelingen in overweging te worden genomen:
12
-
Ernstige, verwachte reacties zullen worden geëvalueerd door de registratiehouder als onderdeel van hun signaaldetectieprocedure en zal alleen een onderdeel van het rapport zijn als er een issue is of als er reden tot zorg is.
-
Alle tabellen dienen te zijn gebaseerd op het aantal voorvallen (gepresenteerd op PT- niveau, gesorteerd op systeemorgaanklasse [SOC]) en niet op aantal gevallen.
-
De tabellen 1 tot 4 dienen uitsluitend te worden gebaseerd op voorvallen gemeld door beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg.
-
In Tabellen 1 tot 5 dienen aantallen te worden gegeven voor voorvallen die zijn ontvangen tijdens de rapportageperiode en cumulatieve aantallen.
-
Alle tabellen dienen te worden gebaseerd op generieke en niet productspecifieke gegevens.
Productspecifieke gegevens kunnen geëvalueerd worden tijdens de signal work-up.
-
Line listings zijn niet vereist â deze kunnen indien nodig worden verstrekt in signal evaluation rapporten.
Er dient eveneens een korte samenvatting te worden verstrekt met de bijgewerkte periodieke veiligheidsverslagen, waarin elk gebied van zorg dient te worden aangegeven, signal work-up geprioriteerd (bij meerdere signalen) en geschikte tijdslijnen voor indiening van een full signal evaluation rapport dienen te worden gegeven.
Evaluatie rapporten van alle signalen dienen te worden verschaft, inclusief die niet zijn geïdentificeerd als zijnde signalen.
Een samenvatting van de distributie van het vaccin moet worden toegevoegd en gegevens over het aantal doses vaccin dat is gedistribueerd in: i) EU-lidstaten gedurende de rapportageperiode per batchnummer, ii) EU-lidstaten cumulatief en iii) de rest van de wereld
Officiële partijvrijgifte: overeenkomstig Artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC zoals gewijzigd zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.
13 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
14 A.
ETIKETTERING
15 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VERPAKKING MET 1 SET VAN 50 INJECTIEFLACONS MET SUSPENSIE EN 2 SETS MET 25 INJECTIEFLACONS MET EMULSIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg, suspensie en emulsie voor emulsie voor injectie Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Na menging bevat 1 dosis (0,5 ml):
Gesplitst influenzavirus, geïnactiveerd, dat antigeen bevat equivalent aan:
A/VietNam/1194/2004 (H5N1) - achtige stam gebruikt (NIBRG-14)
3,75 microgram *
AS03-adjuvans bestaat uit squaleen (10,68 milligram), DL-α -tocoferol (11,86 milligram) en polysorbaat 80 (4,85 milligram) * hemagglutinine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Polysorbaat 80 Octoxynol 10 Thiomersal Natriumchloride (NaCl) Dinatriumwaterstoffosfaat (Na2HPO4) Kaliumdiwaterstoffosfaat (KH2PO4) Kaliumchloride (KCl) Magnesiumchloride (MgCl2) Water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie en emulsie voor emulsie voor injectie
50 injectieflacons: suspensie 25 injectieflacons x 2: emulsie
Het volume na menging van 1 injectieflacon met suspensie (2,5 ml) met 1 injectieflacon met emulsie (2,5 ml) geeft 10 doses van het vaccin (5 ml).
1 dosis = 0,5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
16 Intramusculair gebruik Schudden voor gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Suspensie en emulsie dienen voor toediening gemengd te worden
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
17 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
18 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
SET VAN 50 INJECTIEFLACONS MET SUSPENSIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg, suspensie voor emulsie voor injectie Prepandemisch influenzavaccin (H5N1)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Gesplitst influenzavirus, geïnactiveerd, dat antigeen bevat equivalent aan A/VietNam/1194/2004 (H5N1) - achtige stam gebruikt (NIBRG-14) * hemagglutinine
3,75 microgram *
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Polysorbaat 80 Octoxynol 10 Thiomersal Natriumchloride (NaCl) Dinatriumwaterstoffosfaat (Na2HPO4) Kaliumdiwaterstoffosfaat (KH2PO4) Kaliumchloride (KCl) Magnesiumchloride (MgCl2) Water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor emulsie voor injectie 50 injectieflacons: suspensie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair gebruik Schudden voor gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
19 Suspensie uitsluitend te mengen met emulsie vóór toediening
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart, België
12.
NUMMER(S) VAN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
SET VAN 25 INJECTIEFLACONS MET EMULSIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emulsie voor emulsie voor injectie voor Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
AS03-adjuvans bestaat uit squaleen (10,68 milligram), DL-α -tocoferol (11,86 milligram) en polysorbaat 80 (4,85 milligram)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride (NaCl) Dinatriumwaterstoffosfaat (Na2HPO4) Kaliumdiwaterstoffosfaat (KH2PO4) Kaliumchloride (KCl) Water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Emulsie voor emulsie voor injectie 25 injectieflacons: emulsie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intramusculair gebruik Schudden voor gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Emulsie uitsluitend te mengen met suspensie vóór toediening
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
MM/JJJJ
21 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast Niet in de vriezer bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Verwijder overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart, België
12.
NUMMER(S) VAN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON MET SUSPENSIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Injectieflacon A Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg, suspensie voor emulsie voor injectie IM
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Dient voor toediening te worden gemengd met injectieflacon B
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na menging: binnen 24 uur gebruiken en niet bewaren boven 25°C Datum en tijdstip van menging:
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 doses (2,5 ml)
6.
OVERIGE
23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON MET EMULSIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Injectieflacon B Emulsie voor emulsie voor injectie voor Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg IM
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Dient voor toediening te worden gemengd met injectieflacon A
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 doses (2,5 ml)
6.
OVERIGE
24 B.
BIJSLUITER
25 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg, suspensie en emulsie voor emulsie voor injectie Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u dit vaccin krijgt toegediend.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit vaccin is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef het niet door aan anderen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg krijgt toegediend 3.
Hoe wordt Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg toegediend 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS PREPANDEMISCH INFLUENZAVACCIN (H5N1) (GESPLITST VIRION, GEINACTIVEERD, MET ADJUVANS) GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS 3,75 µg EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg is een vaccin voor gebruik bij volwassenen tussen 18 en 60 jaar oud.
Het is bedoeld om te worden gegeven voor of tijdens de volgende influenza (griep) pandemie om griep die wordt veroorzaakt door het H5N1-type van het virus te voorkomen.
Pandemische griep is een soort influenza die met intervallen kan voorkomen variërend van minder dan 10 jaar tot vele decennia.
Het verspreidt zich snel over de wereld.
De symptomen van pandemische griep zijn vergelijkbaar met die van een gewone griep maar zijn meestal ernstiger.
Wanneer het vaccin aan iemand wordt gegeven, zal het immuunsysteem (de natuurlijke afweer van het lichaam) zelf een bescherming (antilichamen) produceren tegen de ziekte.
Geen van de bestanddelen in het vaccin kan griep veroorzaken.
Zoals met alle vaccins het geval is, zal Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg niet iedereen die is gevaccineerd volledig beschermen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U PREPANDEMISCH INFLUENZAVACCIN (H5N1) (GESPLITST VIRION, GEINACTIVEERD, MET ADJUVANS) GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS, 3,75 µg KRIJGT TOEGEDIEND
Gebruik Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg niet:
26 ⢠als u vroeger een plotselinge, levensbedreigende allergische reactie heeft gehad op één van de bestanddelen van Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg (deze zijn opgesomd aan het einde van deze bijsluiter) of voor een van de volgende bestanddelen die in zeer kleine hoeveelheden kan voorkomen: ei en kippeneiwit, ovalbumine, formaldehyde, gentamicinesulfaat (een antibioticum) of natrium deoxycholaat.
Tekenen van een allergische reactie kunnen jeukende huiduitslag, kortademigheid en opzwellen van het gezicht of de tong omvatten.
⢠als u een ernstige infectie met hoge koorts heeft (meer dan 38°C).
Als dit bij u het geval is, zal de vaccinatie worden uitgesteld totdat u zich beter voelt.
Een lichte infectie, zoals een verkoudheid, zou geen probleem mogen zijn.
Uw arts zal u adviseren of u met Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg gevaccineerd kunt worden.
Wees extra voorzichtig met Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg:
⢠als u vroeger een andere dan plotse en levensbedreigende, allergische reactie heeft gehad op één van de bestanddelen van dit vaccin, thiomersal, ei en kippeneiweitten, ovalbumine, formaldehyde, gentamicinesulfaat (een antibioticum) of voor natrium deoxycholaat (zie rubriek 6 Aanvullende informatie); ⢠als u problemen heeft met uw immuunsysteem, aangezien uw reactie op het vaccin dan gering kan zijn. ⢠als u een bloedonderzoek krijgt om een infectie met bepaalde virussen te onderzoeken.
De eerste paar weken na vaccinatie met Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg kunnen de resultaten van deze testen verstoord zijn.
Vertel de arts die deze testen aanvraagt dat u onlangs Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg heeft ontvangen.
Gebruik met andere geneesmiddelen of vaccins Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen, of voor andere vaccins die u onlangs hebt gekregen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdige toediening van Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg met andere vaccins.
Prepandem isch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg is dus niet bedoeld om tegelijkertijd met andere vaccins toe te dienen.
Als dit echter niet kan worden vermeden, zal het andere vaccin in uw andere arm worden ingespoten.
Eventuele bijwerkingen kunnen dan ernstiger zijn.
Als u geneesmiddelen inneemt die uw afweer tegen infecties verminderen, of als u een andere soort behandeling (zoals radiotherapie) met invloed of uw afweersysteem krijgt, kan Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg worden toegediend, maar kan uw respons op het vaccin gering zijn.
Zwangerschap en borstvoeding Er is geen informatie over het gebruik van Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
Uw arts dient de voordelen en mogelijke risicoâ s van toediening van het vaccin te beoordelen als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Vertel uw arts als u zwanger bent/kunt zijn of van plan bent zwanger te worden of als u borstvoeding geeft en volg zijn advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Een aantal van de effecten vermeld in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ kan van invloed zijn op de rijvaardigheid en het bedienen van machines.
27 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg In dit product is thiomersal (conserveermiddel) aanwezig en het is mogelijk dat dat een allergische reactie veroorzaakt.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) en minder dan 1 mmol kalium (39 mg) per dosis, het is dus nagenoeg natrium- en kaliumvrij.
3.
HOE WORDT PREPANDREMISCH INFLUENZAVACCIN (H5N1) (GESPLITST VIRION, GEINACTIVEERD, MET ADJUVANS) GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS 3,75 µg TOEGEDIEND
U zult twee doses Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg krijgen.
De tweede dosis dient met een interval van ten minste drie weken te worden toegediend.
De arts of verpleegkundige zal Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg toedienen als een injectie in de spier van uw bovenarm.
Het vaccin mag nooit in een ader of in de huid worden toegediend.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of verpleegkundige.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
⦠Zeer vaak (deze kunnen bij 1 op 10 doses of meer van het vaccin optreden): ⢠Moeheid ⢠Hoofdpijn ⢠Pijn, roodheid, zwelling of verharding op de plaats van de injectie ⢠Koorts ⢠Pijn in de spieren of gewrichten
⦠Vaak (deze kunnen bij 1 op 10 doses van het vaccin optreden): ⢠Warm gevoel, jeuk of blauwe plek op de plaats van de injectie ⢠Meer zweten, rillingen, griepachtige verschijnselen ⢠Gezwollen klieren in de hals, oksels of liesstreek
⦠Soms (deze kunnen bij 1 op 100 doses van het vaccin optreden): ⢠Tinteling of gevoelloosheid in de handen of voeten ⢠Duizeligheid ⢠Slaperigheid ⢠Slapeloosheid ⢠Diarree, braken, buikpijn, gevoel van misselijkheid ⢠Jeuk, huiduitslag ⢠Zich algemeen niet goed voelen
Deze reacties verdwijnen meestal binnen 1 Ã 2 dagen zonder behandeling.
28 Andere bijwerkingen in de dagen of weken na vaccinatie met gewone griepvaccins omvatten:
⦠Soms (deze kunnen bij 1 op 100 doses van het vaccin optreden): ⢠Verspreide huidreacties, inclusief urticaria (netelroos)
⦠Zelden (deze kunnen bij 1 op 1.000 doses van het vaccin optreden): ⢠Ernstige stekende of bonzende pijn langs één of meer zenuwen ⢠Stuipen ⢠Laag aantal bloedplaatjes, wat kan leiden tot bloeding of blauwe plek ⢠Allergische reacties met een gevaarlijke verlaging van de bloeddruk tot gevolg die, indien onbehandeld, kunnen leiden tot flauwvallen, coma en de dood
⦠Zeer zelden (deze kunnen bij 1 op 10.000 doses van het vaccin optreden): ⢠Vernauwing of blokkade van de bloedvaten met nierproblemen ⢠Tijdelijke ontsteking in de hersenen en zenuwen die pijn veroorzaakt, zwakte en verlamming die zich kan verspreiden over het hele lichaam
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U PREPANDEMISCH INFLUENZAVACCIN (H5N1) (GESPLITST VIRION, GEINACTIVEERD MET ADJUVANS) GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS 3,75 µg
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Voordat het vaccin wordt gemengd:
Gebruik de suspensie en de emulsie niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
Nadat het vaccin is gemengd:
Na menging het vaccin binnen 24 uur gebruiken en niet bewaren boven 25°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg
- Het werkzame bestanddeel:
Na menging bevat 1 dosis (0,5 ml) 3,75 microgram hemagglutinine van de volgende influenzavirusstam:
A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)
- Adjuvans:
De injectieflacon emulsie bevat een 'adjuvans' (AS03).
Dit mengsel bevat squaleen (10,68
29 milligram), DL-α -tocoferol (11,86 milligram) en polysorbaat 80 (4,85 milligram).
Adjuvantia worden gebruikt om de reactie van het lichaam te verbeteren.
- Andere bestanddelen:
De andere bestanddelen zijn: polysorbaat 80, octoxynol 10, thiomersal, natriumchloride (NaCl), dinatriumwaterstoffosfaat (Na2HPO4), kaliumdiwaterstoffosfaat (KH2PO4), kaliumchloride (KCl), magnesiumchloride (MgCl2), water voor injecties.
Hoe ziet Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Een verpakking Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg bevat:
- een set met 50 injectieflacons met 2,5 ml suspensie (werkzame bestanddeel) voor 10 doses
- twee sets met 25 injectieflacons met 2,5 ml emulsie (adjuvans) voor 10 doses
De suspensie is een kleurloze, licht melkwitte vloeistof.
De emulsie is een witachtige, homogene vloeistof.
Voor toediening dienen beide bestanddelen te worden gemengd.
Het gemengde vaccin is een witachtige emulsie.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tel. / tél.: + 32 2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐРТел.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36-1-2255300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 2 22 00 11 11 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel.: + 31 (0)30 69 38 100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel: + 49 (0)89 360448701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
30 Eesti Ãsterreich GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: +372 667 6900 [email protected]
GlaxoSmithKline Pharma GmbH.
Tel: + 43 1 970 75-0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E Tηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (22) 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Portugal GlaxoSmithKline, Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: + 40 (0)21 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0) 1 280 25 00 [email protected]
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: +354-530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 [email protected]
Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel:+ 39 04 59 21 81 11
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel. +370 5 264 90 00 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu / --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
31 Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg bestaat uit twee delen:
Injectieflacon A: multidoseringscontainer dat het antigeen (suspensie) bevat.
Injectieflacon B: multidoseringscontainer dat het adjuvans (emulsie) bevat.
Vóór toediening dienen beide bestanddelen te worden gemengd.
Instructies voor menging en toediening van het vaccin:
1.
Voordat beide bestanddelen worden gemengd, dienen de emulsie en suspensie op kamertemperatuur te komen, te worden geschud en visueel te worden gecontroleerd op vreemde deeltjes en/of verandering van het fysiek uiterlijk.
Mocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, dient het vaccin te worden weggegooid.
2.
Het vaccin wordt gemengd door de inhoud van de injectieflacon met de emulsie (injectieflacon B) met een spuit op te zuigen en toe te voegen aan de injectieflacon met de suspensie (injectieflacon A).
3.
Na toevoeging van de emulsie aan de suspensie dient het mengsel goed te worden geschud.
Het gemengde vaccin is een witachtige emulsie.
Als iets anders wordt waargenomen, dient het vaccin te worden weggegooid.
4.
Het volume van Prepandemisch influenzavaccin (H5N1) (gesplitst virion, geïnactiveerd, met adjuvans) GlaxoSmithKline Biologicals 3,75 µg (5 ml) na menging geeft tot 10 doses van het vaccin.
5.
De injectieflacon dient vóór elke toediening goed te worden geschud.
6.
Elke 0,5 ml dosis van het vaccin wordt met een spuit voor injectie opgezogen.
7.
De naald gebruikt voor het onttrekken dient te worden vervangen door een geschikte naald voor intramusculaire injectie.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
32
| human medication | h5n1 |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/373
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
HBVAXPRO EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is HBVAXPRO?
HBVAXPRO is een vaccin, dat verkrijgbaar is in de vorm van een suspensie (poeder dat in een vloeistof zweeft) in injectieflacons en voorgevulde spuiten.
Het bevat delen van het hepatitis-B-virus als de werkzame stof.
HBVAXPRO is verkrijgbaar in twee sterkten (10 en 40 microgram/ml).
Wanneer wordt HBVAXPRO voorgeschreven?
HBVAXPRO wordt gebruikt om mensen met een risico van blootstelling aan het hepatitis-B-virus, zoals vastgesteld op basis van officiële aanbevelingen, te vaccineren tegen hepatitis B.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt HBVAXPRO gebruikt?
Een vaccinatiekuur moet ten minste drie injecties van HBVAXPRO omvatten.
De aanbevolen dosis voor kinderen tot 15 jaar is 0,5 ml van de geringere sterkte (10 microgram/ml) per injectie.
Volwassenen en jongeren vanaf 16 jaar krijgen per injectie 1 ml van de geringere sterkte toegediend.
De hogere sterkte (40 microgram/ml) wordt gebruikt bij patiënten die dialyse (een techniek om het bloed te zuiveren) ondergaan of op het punt staan te ondergaan.
HBVAXPRO wordt doorgaans toegediend als injectie in de bovenbeenspier bij baby´s en peuters en in de schouderspier bij kinderen, jongeren en volwassenen.
Het tijdstip van de injecties hangt af van de leeftijd van de patiënt, de kracht van het afweersysteem, de respons op de vaccinatie en de kans op blootstelling aan het hepatitis-B-virus.
Zie voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Hoe werkt HBVAXPRO?
HBVAXPRO is een vaccin.
Vaccins werken door het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) te â lerenâ hoe het zich tegen ziekten moet verdedigen.
HBVAXPRO bevat kleine hoeveelheden â oppervlakteantigenenâ (eiwitten van het oppervlak) van het hepatitis-B-virus.
Wanneer het vaccin aan een persoon wordt toegediend, herkent het immuunsysteem de oppervlakteantigenen als 'vreemd' en maakt het antilichamen aan.
Het afweersysteem is dan in staat sneller antilichamen aan te maken wanneer de persoon langs natuurlijke weg aan de virussen wordt blootgesteld.
Dit geeft bescherming tegen infectie met het hepatitis-B-virus.
De oppervlakteantigenen in HBVAXPRO worden geproduceerd met behulp van een methode die bekend staat als â recombinant-DNA-techniekâ en wel door een gist waarin een gen (DNA) is 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. ingebracht zodat de eiwitten kunnen worden aangemaakt.
De oppervlakteantigenen zijn ook 'geadsorbeerd'.
Dit wil zeggen dat ze zijn gekoppeld aan aluminiumverbindingen om een betere respons op te wekken.
HBVAXPRO werd speciaal ontwikkeld uit een vaccin dat al binnen de Europese Unie (EU) werd gebruikt om het kwikhoudende conserveermiddel thiomersal te kunnen verwijderen.
Herhaalde blootstelling aan kwik uit geneesmiddelen, voedingsmiddelen en andere bronnen zou kunnen leiden tot ophoping ervan in de organen.
Deze ophoping kan gevaarlijk zijn en is een reden tot bezorgdheid.
Hoe is HBVAXPRO onderzocht?
Omdat de werkzame stof in HBVAXPRO al was goedgekeurd voor toepassing in de EU, zijn er geen formele onderzoeken met HBVAXPRO uitgevoerd.
De firma heeft informatie overgelegd waarin andere vaccins met en zonder thiomersal werden vergeleken, waaronder ook onderzoeken naar een vaccin dat dezelfde werkzame stof bevat als HBVAXPRO.
Welke voordelen bleek HBVAXPRO tijdens de studies te hebben?
Uit de resultaten van de gepresenteerde onderzoeken bleek dat aan het einde van de vaccinatiekuur de vaccins zonder thiomersal beschermende concentraties antilichamen tegen het hepatitis-B-virus opleverden die overeenkwamen met de bescherming met behulp van de vaccins die wel thiomersal bevatten.
Hiertoe behoorden ook vaccins met dezelfde werkzame stof als HBVAXPRO.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van HBVAXPRO in?
De meest voorkomende bijwerkingen met HBVAXPRO (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn reacties op de injectieplaats, waaronder tijdelijke gevoeligheid, erytheem (roodheid) en induratie (verharding).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van HBVAXPRO.
HBVAXPRO mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor de werkzame stof of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet worden gebruikt bij mensen met hoge koorts.
Zoals geldt bij alle vaccins is er een risico van apneu (korte onderbrekingen van de ademhaling) als HBVAXPRO wordt toegepast bij zeer vroeggeboren kinderen.
Hun ademhaling moet tot wel drie dagen na de vaccinatie worden gecontroleerd.
Waarom is HBVAXPRO goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat verwijdering van thiomersal uit vaccins geen invloed had op hun werkzaamheid ten aanzien van bescherming tegen infectie met het hepatitis-B-virus maar dat hierdoor wel de risico´s afnamen.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft dan ook geconcludeerd dat de voordelen van HBVAXPRO groter zijn dan de risico´s voor actieve immunisatie tegen infectie met het hepatitis-B-virus veroorzaakt door alle bekende subtypen bij mensen met een verondersteld risico van blootstelling aan het hepatitis-B-virus.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van HBVAXPRO.
Overige informatie over HBVAXPRO:
De Europese Commissie heeft op 27 april 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van HBVAXPRO verleend aan de firma SANOFI PASTEUR MSD SNC.
Deze vergunning werd op 27 april 2006 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor HBVAXPRO.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkingsgrootten
EU/1/01/183/001
HBVAXPRO
5 µg/0,5 ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Injectieflacon (glas)
0,5 ml (10 µ / ml)
1 injectieflacon
EU/1/01/183/004
HBVAXPRO
5 µg/0,5 ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (10 µg/ml)
1 voorgevulde spuit zonder naald
EU/1/01/183/005
HBVAXPRO
5 µg/0,5 ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (10 µg/ml)
10 voorgevulde spuiten zonder naald
EU/1/01/183/007
HBVAXPRO
10 µg/ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Injectieflacon (glas)
1 ml (10 µg/ml)
1 injectieflacon
EU/1/01/183/008
HBVAXPRO
10 µg/ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Injectieflacon (glas)
1 ml (10 µg/ml)
10 injectieflacons
EU/1/01/183/011
HBVAXPRO
10 µg/ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
1 ml (10 µg/ml)
1 voorgevulde spuit zonder naald
EU/1/01/183/013
HBVAXPRO
10 µg/ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
1 ml (10 µg/ml)
10 voorgevulde spuiten zonder naald
EU/1/01/183/015
HBVAXPRO
40 µg/ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Injectieflacon (glas)
1 ml (40 µg/ml)
1 injectieflacon
EU/1/01/183/018
HBVAXPRO
5 µg/0,5 ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Injectieflacon (glas)
0,5 ml (10 µg/ml)
10 injectieflacons
EU/1/01/183/019
HBVAXPRO
5 µg/0,5 ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Injectieflacon (glas)
0,5 ml (10 µg/ml)
1 injectieflacon + 1 spuit + 1 naald
EU/1/01/183/020
HBVAXPRO
5 µg/0,5 ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (10 µg/ml)
20 voorgevulde spuiten zonder naald
EU/1/01/183/021
HBVAXPRO
5 µg/0,5 ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (10 µg/ml)
50 voorgevulde spuiten zonder naald
EU/1/01/183/022
HBVAXPRO
5 µg/0,5 ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (10 µg/ml)
1 voorgevulde spuit met 1 afzonderlijke naald
EU/1/01/183/023
HBVAXPRO
5 µg/0,5 ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (10 µg/ml)
10 voorgevulde spuiten met 1 afzonderlijke naald
EU/1/01/183/024
HBVAXPRO
5 µg/0,5 ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (10 µg/ml)
1 voorgevulde spuit met 2 afzonderlijke naalden
EU/1/01/183/025
HBVAXPRO
5 µg/0,5 ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml (10 µg/ml)
10 voorgevulde spuiten met 2 afzonderlijke naalden
1/2 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkingsgrootten
EU/1/01/183/026
HBVAXPRO
10 µg/ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
1 ml (10 µg/ml)
1 voorgevulde spuit met 1 afzonderlijke naald
EU/1/01/183/027
HBVAXPRO
10 µg/ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
1 ml (10 µg/ml)
10 voorgevulde spuiten met 1 afzonderlijke naald
EU/1/01/183/028
HBVAXPRO
10 µg/ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
1 ml (10 µg/ml)
1 voorgevulde spuit met 2 afzonderlijke naalden
EU/1/01/183/029
HBVAXPRO
10 µg/ml
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
1 ml (10 µg/ml)
10 voorgevulde spuiten met 2 afzonderlijke naalden
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml Suspensie voor injectie Hepatitis B-vaccin (rDNA)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén dosis (0,5 ml) bevat:
Hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen, recombinant (HBsAg) *â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦ 5,00 microgram Geadsorbeerd aan amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (0,25 milligram Al+)
* geproduceerd uit recombinante stam van de gist Saccharomyces cerevisiae (stam 2150-2-3)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie Licht troebele witte suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Dit vaccin is bestemd voor actieve immunisatie tegen hepatitis B-infecties veroorzaakt door alle bekende subtypes in kinderen en adolescenten (vanaf de geboorte tot de leeftijd van 15 jaar) waarvan aangenomen wordt dat ze risico lopen op blootstelling aan het hepatitis B-virus.
De specifieke risicocategorieën die geïmmuniseerd moeten worden dienen bepaald te worden op basis van de officiële aanbevelingen.
Het kan verwacht worden dat hepatitis D ook voorkomen zal worden door immunisatie met HBVAXPRO aangezien hepatitis D (veroorzaakt door het delta-agens) niet voorkomt in afwezigheid van hepatitis B-infectie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering Kinderen en adolescenten (geboorte tot de leeftijd van 15 jaar): de gebruikelijke dosis is 1 dosis (5 µg) van 0,5 ml per injectie.
Primaire vaccinatie:
Een vaccinatieschema moet tenminste 3 doses omvatten.
Twee primaire immunisatieschemaâ s kunnen aanbevolen worden:
0, 1, 6 maanden: twee injecties met een interval van een maand; een derde injectie 6 maanden na de eerste toediening.
0, 1, 2, 12 maanden: drie injecties met een interval van een maand; een vierde dosis dient op 12 maanden te worden toegediend.
2 Het wordt aanbevolen het vaccin volgens de vermelde schemaâ s toe te dienen.
Kinderen die het gecomprimeerde behandelingsschema (doseringsschema van 0, 1, 2 maanden) krijgen, moeten de boosterdosis op 12 maanden toegediend krijgen om hogere antilichaamtiters te induceren.
Hervaccinatie:
Immunocompetente gevaccineerden
De noodzaak voor een boosterdosis bij gezonde individuen die een volledige primair immunisatieschema doorliepen is nog niet vastgesteld.
Nochtans omvatten sommige lokale vaccinatieschemaâ s thans aanbevelingen voor een boosterdosis en deze dienen gerespecteerd te worden.
Immuungecompromitteerde gevaccineerden (bijvoorbeeld dialysepatiënten, transplantaatpatiënten)
In gevaccineerden met een verzwakt afweersysteem dient toediening van bijkomende doses vaccin overwogen te worden als het antilichamenniveau tegen het hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (anti- HBsAg) minder dan 10 IU/l is.
Hervaccinatie van non-responders
Wanneer personen die niet reageerden op de eerste vaccinatiereeks gehervaccineerd worden, produceert 15-25% een voldoende antilichaamrespons na één bijkomende dosis en 30-50% na drie bijkomende doses.
Echter, omdat de data omtrent de veiligheid van hepatits B-vaccin wanneer bijkomende doses overmatig aan de aanbevolen reeksen worden toegediend onvoldoende zijn, wordt hervaccinatie volgend op de primaire reeks niet routinematig aanbevolen.
Hervaccinatie dient overwogen te worden voor hoog-risico individuen, na afwegen van de voordelen van vaccinatie tegen het potentiële risico van het ondervinden van verhoogde lokale of systemische nadelige reacties.
Bijzondere doseringsaanbevelingen:
Doseringsaanbevelingen voor neonati van moeders die hepatitis B-virus-dragers zijn
- Bij de geboorte, 1 dosis van hepatitis B-immunoglobuline (binnen 24 uur).
- De eerste dosis van het vaccin moet binnen 7 dagen na de geboorte worden gegeven en kan
tegelijk toegediend worden met hepatits B-immunoglobuline bij de geboorte, maar op een afzonderlijke injectieplaats.
- Opeenvolgende doses van het vaccin moeten gegeven worden volgens het lokaal aanbevolen
vaccinatieschema.
Doseringsaanbevelingen voor bekende of veronderstelde blootstelling aan hepatitis B-virus (bvb. naaldenprik met besmette naald)
- Hepatitis B-immunoglobuline dient zo snel mogelijk na blootstelling gegeven te worden (binnen
24 uur).
- De eerste dosis van het vaccin moet binnen 7 dagen na de blootstelling worden gegeven en kan
tegelijk toegediend worden met hepatits B-immunoglobuline, maar op een afzonderlijke injectieplaats.
- Serologische tests worden ook aanbevolen bij de toediening van opeenvolgende doses van het
vaccin, als nodig (i.e. volgens de serologische status van de patiënt), voor bescherming op korte en lange termijn.
- Bij niet gevaccineerde of onvolledig gevaccineerde personen dienen bijkomende doses gegeven
te worden zoals in het aanbevolen immunisatieschema.
Het versnelde schema, met inbegrip van de boosterdosis op 12 maanden, kan voorgesteld worden.
Wijze van toediening Dit vaccin dient intramusculair toegediend te worden.
3 De anterolaterale dij is de te verkiezen plaats voor injectie bij neonati en zuigelingen.
De deltoïde spier is de te verkiezen plaats voor injectie bij kinderen en adolescenten.
Niet intravasculair injecteren.
Uitzonderlijk, mag het vaccin subcutaan toegediend worden bij patiënten met trombocytopenie of bloedingsstoornissen.
Zie rubriek 6.6 voor instructies voor de bereiding
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen.
- Ernstige met koorts gepaard gaande ziekte.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Wegens de lange incubatietijd van hepatitis B, is het mogelijk dat een onherkende infectie ten tijde van de vaccinatie aanwezig is.
Mogelijk voorkomt het vaccin hepatitis B-infectie niet in dergelijke gevallen.
Het vaccin zal geen infectie voorkomen veroorzaakt door andere agentia zoals hepatitis A, hepatitis C en hepatitis E en andere pathogenen die de lever infecteren.
Zoals bij alle injecteerbare vaccins, dient een gepaste medische behandeling altijd onmiddellijk beschikbaar te zijn in geval van zeldzame anafylactische reacties volgend op de toediening van het vaccin.
Dit vaccin kan sporen van formaldehyde of kaliumthiocyanaat bevatten die gebruikt worden tijdens het productieproces.
Daarom kunnen sensibilisatiereacties optreden.
Wanneer de primaire immunisatieserie aan zeer premature babyâ s (geboren na ⤠28 weken zwangerschap) wordt toegediend, moet rekening worden gehouden met het potentiële risico op apneu en de noodzaak van het monitoren van de luchtwegen gedurende 48-72 uur, vooral bij kinderen met een voorgeschiedenis van onvolgroeide longen.
Aangezien het voordeel van vaccinatie voor deze groep kinderen groot is, zou de vaccinatie niet moeten worden onthouden of uitgesteld.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Dit vaccin kan toegediend worden:
- met hepatitis B-immunoglobuline, op een aparte injectieplaats.
- om een primair vaccinatieschema te voltooien of als boosterdosis bij subjecten die eerder een
ander hepatitis B-vaccin hebben gekregen.
- tegelijkertijd met andere vaccins, gebruik makend van afzonderlijke plaatsen en spuiten.
De gelijktijdige toediening van pneumokokken-conjugaatvaccin (PREVENAR) met hepatitis B-vaccin aan de hand van de schema's 0, 1 en 6 en 0, 1, 2 en 12 maanden is niet voldoende onderzocht.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Niet van toepassing.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing.
4.8 Bijwerkingen
4 De volgende bijwerkingen zijn gemeld na wijdverspreid gebruik van het vaccin.
Zoals met andere hepatitis B-vaccins werd, in veel gevallen, het oorzakelijk verband met het vaccin niet vastgesteld.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Thrombocytopenie, lymfadenopathie
Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Serumziekte, anafylaxis, polyarteriitis nodosa
Zenuwstelselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Paresthesie, verlamming (Bell-verlamming), perifere neuropathieën (polyradiculoneuritis, faciale paralyse), neuritis (waaronder syndroom van Guillain-Barré, neuritis optica, myelitis inclusief myelitis transversa), encefalitis, demyelinisatie van het centraal zenuwstelsel, verergering van multiple sclerosis, multiple sclerosis, aanval, hoofdpijn, duizeligheid, syncope
Bloedvataandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Hypotensie, vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Bronchospasmeachtige symptomen, apneu bij zeer premature babyâ s (geboren na ⤠28 weken zwangerschap) (zie rubriek 4.4)
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Braken, misselijkheid, diarree, abdominale pijn
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Uitslag, alopecia, pruritus, urticaria, erythema multiforme, angio-oedeem, eczeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Arthralgie, arthritis, myalgie, pijn ter hoogte van de ledematen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (> 1/100, < 1/10) Locale reacties (injectieplaats): voorbijgaande gevoeligheid, erytheem, verharding Zeer zelden (< 1/10.000) Vermoeidheid, koorts, malaise, griepachtige symptomen
Onderzoeken Zeer zelden (< 1/10.000) Verhoging van leverenzymes
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5 5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-infectieus, ATC-code:
J07BC01
Het vaccin induceert specifieke humorale antilichamen tegen het hepatitis B-virus- oppervlakteantigeen (anti-HBsAg).
Ontwikkeling van een antilichamentiter tegen het hepatitis B- virus-oppervlakteantigeen (anti-HBsAg) gelijk aan of groter dan 10 IU/l gemeten 1 tot 2 maanden na de laatste injectie correleert met bescherming tegen hepatitis B-virusinfectie.
In klinische studies ontwikkelden 96% van 1497 gezonde zuigelingen, kinderen, adolescenten en volwassenen die een 3 dosis schema van een vorige formulering van Merckâ s recombinant hepatitis B- vaccin kregen een beschermend niveau van antilichamen tegen het hepatitis B-virus- oppervlakteantigeen (⥠10 IU/l).
In twee studies met kinderen waarbij verschillende doseringsschemaâ s en gelijktijdig toegediende vaccins werden gebruikt, bedroeg de proportie van kinderen met beschermende antilichaamniveaus 97,5% en 97,2% met een geometrische gemiddelde titer van respectievelijk 214 en 297 IU/l.
Het beschermend effect van een dosis hepatitis B immunoglobulines bij de geboorte, gevolgd door 3 doses van de vorige formulering van Merckâ s recombinant hepatitis B-vaccin, werd aangetoond bij neonati van moeders die positief zijn voor zowel het hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) als het hepatitis B-virus e-antigen (HBeAg).
Bij 130 gevaccineerde zuigelingen was de geschatte doeltreffendheid in de preventie van chronische hepatitis B-infectie 95%, in vergelijking tot de maat van infectie in onbehandelde historische controles.
Hoewel de duur van het beschermend effect van een vorige formulering van Merckâ s recombinant hepatitis B-vaccin bij gezonde gevaccineerden onbekend is heeft de opvolging gedurende 5-9 jaar van ongeveer 3000 hoog-risico subjecten die een soortgelijk plasma-afgeleid vaccin kregen, geen gevallen van klinisch manifeste hepatitis B-infectie uitgewezen.
Bijkomend werd persistentie van het door vaccin geïnduceerde immunologische geheugen voor het hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBsAg) aangetoond door middel van een anamnestische antilichaamreactie op een herhalingsdosis van een vorige formulering van Merckâ s recombinant hepatitis B-vaccin.
Zoals met andere hepatitis B-vaccins is de duur van het beschermende effect bij gezonde gevaccineerden momenteel niet bekend.
De noodzaak van een boosterdosis van HBVAXPRO is nog niet vastgesteld met uitzondering van de boosterdosis op 12 maanden die vereist is voor het gecomprimeerde schema van 0, 1, 2 maanden.
Verlaagd risico op Hepatocellulair Carcinoom Hepatocellulair carcinoom is een ernstige complicatie van hepatitis B-virus infectie.
Studies hebben de link aangetoond tussen chronische hepatitis B-infectie en hepatocellulair carcinoma en 80% van hepatocellulaire carcinomen zijn veroorzaakt door hepatitis B-virus infectie.
Hepatitis B-vaccin werd erkend als het eerste anti-kankervaccin omdat het primaire leverkanker kan voorkomen.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Niet van toepassing.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Dierreproductiestudies zijn niet uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
6 Natriumchloride Natriumboraat Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0.5 ml suspensie in flacon (Type I glas).
Verpakkingsgrootte van 1, 10.
0,5 ml suspensie in flacon (Type I glas) en lege, steriele injectiespuit met naald.
Verpakkingsgrootte van 1.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Voor gebruik moet het vaccin goed worden geschud.
Eens de flacon doorprikt is, dient het uitgenomen vaccin onmiddellijk gebruikt te worden, en moet de flacon weggegooid worden Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN.
SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/183/001 EU/1/01/183/018 EU/1/01/183/019
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27/04/2001 Datum van de laaste hernieuwing:
04/08/2006
10.
DATUM VAN DE HERZIENING VAN DE TEKST
7 8 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Hepatitis B-vaccin (rDNA)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén dosis (0,5 ml) bevat:
Hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen, recombinant (HBsAg) *â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦ 5,00 microgram Geadsorbeerd aan amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (0,25 milligram Al+)
* geproduceerd uit recombinante stam van de gist Saccharomyces cerevisiae (stam 2150-2-3)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Licht troebele witte suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Dit vaccin is bestemd voor actieve immunisatie tegen hepatitis B-infecties veroorzaakt door alle bekende subtypes in kinderen en adolescenten (vanaf de geboorte tot de leeftijd van 15 jaar) waarvan aangenomen wordt dat ze risico lopen op blootstelling aan het hepatitis B-virus.
De specifieke risicocategorieën die geïmmuniseerd moeten worden dienen bepaald te worden op basis van de officiële aanbevelingen.
Het kan verwacht worden dat hepatitis D ook voorkomen zal worden door immunisatie met HBVAXPRO aangezien hepatitis D (veroorzaakt door het delta-agens) niet voorkomt in afwezigheid van hepatitis B-infectie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering Kinderen en adolescenten (geboorte tot de leeftijd van 15 jaar): de gebruikelijke dosis is 1 dosis (5 µg) van 0,5 ml per injectie.
Primaire vaccinatie:
Een vaccinatieschema moet tenminste 3 doses omvatten.
Twee primaire immunisatieschemaâ s kunnen aanbevolen worden:
0, 1, 6 maanden: twee injecties met een interval van een maand; een derde injectie 6 maanden na de eerste toediening.
0, 1, 2, 12 maanden: drie injecties met een interval van een maand; een vierde dosis dient op 12 maanden te worden toegediend.
9 Het wordt aanbevolen het vaccin volgens de vermelde schemaâ s toe te dienen.
Kinderen die het gecomprimeerde behandelingsschema (doseringsschema van 0, 1, 2 maanden) krijgen, moeten de boosterdosis op 12 maanden toegediend krijgen om hogere antilichaamtiters te induceren.
Hervaccinatie:
Immunocompetente gevaccineerden
De noodzaak voor een boosterdosis bij gezonde individuen die een volledige primair immunisatieschema doorliepen is nog niet vastgesteld.
Nochtans omvatten sommige lokale vaccinatieschemaâ s thans aanbevelingen voor een boosterdosis en deze dienen gerespecteerd te worden.
Immuungecompromitteerde gevaccineerden (bijvoorbeeld dialysepatiënten, transplantaatpatiënten)
In gevaccineerden met een verzwakt afweersysteem dient toediening van bijkomende doses vaccin overwogen te worden als het antilichamenniveau tegen het hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (anti- HBsAg) minder dan 10 IU/l is.
Hervaccinatie van non-responders
Wanneer personen die niet reageerden op de eerste vaccinatiereeks gehervaccineerd worden, produceert 15-25% een voldoende antilichaamrespons na één bijkomende dosis en 30-50% na drie bijkomende doses.
Echter, omdat de data omtrent de veiligheid van hepatits B-vaccin wanneer bijkomende doses overmatig aan de aanbevolen reeksen worden toegediend onvoldoende zijn, wordt hervaccinatie volgend op de primaire reeks niet routinematig aanbevolen.
Hervaccinatie dient overwogen te worden voor hoog-risico individuen, na afwegen van de voordelen van vaccinatie tegen het potentiële risico van het ondervinden van verhoogde lokale of systemische nadelige reacties.
Bijzondere doseringsaanbevelingen:
Doseringsaanbevelingen voor neonati van moeders die hepatitis B-virus-dragers zijn
- Bij de geboorte, 1 dosis van hepatitis B-immunoglobuline (binnen 24 uur).
- De eerste dosis van het vaccin moet binnen 7 dagen na de geboorte worden gegeven en kan
tegelijk toegediend worden met hepatits B-immunoglobuline bij de geboorte, maar op een afzonderlijke injectieplaats.
- Opeenvolgende doses van het vaccin moeten gegeven worden volgens het lokaal aanbevolen
vaccinatieschema.
Doseringsaanbevelingen voor bekende of veronderstelde blootstelling aan hepatitis B-virus (bvb. naaldenprik met besmette naald)
- Hepatitis B-immunoglobuline dient zo snel mogelijk na blootstelling gegeven te worden (binnen
24 uur).
- De eerste dosis van het vaccin moet binnen 7 dagen na de blootstelling worden gegeven en kan
tegelijk toegediend worden met hepatits B-immunoglobuline, maar op een afzonderlijke injectieplaats.
- Serologische tests worden ook aanbevolen bij de toediening van opeenvolgende doses van het
vaccin, als nodig (i.e. volgens de serologische status van de patiënt), voor bescherming op korte en lange termijn.
- Bij niet gevaccineerde of onvolledig gevaccineerde personen dienen bijkomende doses gegeven
te worden zoals in het aanbevolen immunisatieschema.
Het versnelde schema, met inbegrip van de boosterdosis op 12 maanden, kan voorgesteld worden.
Wijze van toediening
10 Dit vaccin dient intramusculair toegediend te worden.
De anterolaterale dij is de te verkiezen plaats voor injectie bij neonati en zuigelingen.
De deltoïde spier is de te verkiezen plaats voor injectie bij kinderen en adolescenten.
Niet intravasculair injecteren.
Uitzonderlijk, mag het vaccin subcutaan toegediend worden bij patiënten met trombocytopenie of bloedingsstoornissen.
Zie rubriek 6.6 voor instructies voor de bereiding
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen.
- Ernstige met koorts gepaard gaande ziekte.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Wegens de lange incubatietijd van hepatitis B, is het mogelijk dat een onherkende infectie ten tijde van de vaccinatie aanwezig is.
Mogelijk voorkomt het vaccin hepatitis B-infectie niet in dergelijke gevallen.
Het vaccin zal geen infectie voorkomen veroorzaakt door andere agentia zoals hepatitis A, hepatitis C en hepatitis E en andere pathogenen die de lever infecteren.
Zoals bij alle injecteerbare vaccins, dient een gepaste medische behandeling altijd onmiddellijk beschikbaar te zijn in geval van zeldzame anafylactische reacties volgend op de toediening van het vaccin.
Dit vaccin kan sporen van formaldehyde of kaliumthiocyanaat bevatten die gebruikt worden tijdens het productieproces.
Daarom kunnen sensibilisatiereacties optreden.
Wanneer de primaire immunisatieserie aan zeer premature babyâ s (geboren na ⤠28 weken zwangerschap) wordt toegediend, moet rekening worden gehouden met het potentiële risico op apneu en de noodzaak van het monitoren van de luchtwegen gedurende 48-72 uur, vooral bij kinderen met een voorgeschiedenis van onvolgroeide longen.
Aangezien het voordeel van vaccinatie voor deze groep kinderen groot is, zou de vaccinatie niet moeten worden onthouden of uitgesteld.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Dit vaccin kan toegediend worden:
- met hepatitis B-immunoglobuline, op een aparte injectieplaats.
- om een primair vaccinatieschema te voltooien of als boosterdosis bij subjecten die eerder een
ander hepatitis B-vaccin hebben gekregen.
- tegelijkertijd met andere vaccins, gebruik makend van afzonderlijke plaatsen en spuiten.
De gelijktijdige toediening van pneumokokken-conjugaatvaccin (PREVENAR) met hepatitis B-vaccin aan de hand van de schema's 0, 1 en 6 en 0, 1, 2 en 12 maanden is niet voldoende onderzocht.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Niet van toepassing.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing.
4.8 Bijwerkingen
11 De volgende bijwerkingen zijn gemeld na wijdverspreid gebruik van het vaccin.
Zoals met andere hepatitis B-vaccins werd, in veel gevallen, het oorzakelijk verband met het vaccin niet vastgesteld.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Thrombocytopenie, lymfadenopathie
Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Serumziekte, anafylaxis, polyarteriitis nodosa
Zenuwstelselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Paresthesie, verlamming (Bell-verlamming), perifere neuropathieën (polyradiculoneuritis, faciale paralyse), neuritis (waaronder syndroom van Guillain-Barré, neuritis optica, myelitis inclusief myelitis transversa), encefalitis, demyelinisatie van het centraal zenuwstelsel, verergering van multiple sclerosis, multiple sclerosis, aanval, hoofdpijn, duizeligheid, syncope
Bloedvataandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Hypotensie, vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Bronchospasmeachtige symptomen, apneu bij zeer premature babyâ s (geboren na ⤠28 weken zwangerschap) (zie rubriek 4.4)
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Braken, misselijkheid, diarree, abdominale pijn
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Uitslag, alopecia, pruritus, urticaria, erythema multiforme, angio-oedeem, eczeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Arthralgie, arthritis, myalgie, pijn ter hoogte van de ledematen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (> 1/100, < 1/10) Locale reacties (injectieplaats): voorbijgaande gevoeligheid, erytheem, verharding Zeer zelden (< 1/10.000) Vermoeidheid, koorts, malaise, griepachtige symptomen
Onderzoeken Zeer zelden (< 1/10.000) Verhoging van leverenzymes
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
12 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-infectieus, ATC-code:
J07BC01
Het vaccin induceert specifieke humorale antilichamen tegen het hepatitis B-virus- oppervlakteantigeen (anti-HBsAg).
Ontwikkeling van een antilichamentiter tegen het hepatitis B- virus-oppervlakteantigeen (anti-HBs) gelijk aan of groter dan 10 IU/l gemeten 1 tot 2 maanden na de laatste injectie correleert met bescherming tegen hepatitis B-virusinfectie.
In klinische studies ontwikkelden 96% van 1497 gezonde zuigelingen, kinderen, adolescenten en volwassenen die een 3 dosis schema van een vorige formulering van Merckâ s recombinant hepatitis B- vaccin kregen een beschermend niveau van antilichamen tegen het hepatitis B-virus- oppervlakteantigeen (⥠10 IU/l).
In twee studies met kinderen waarbij verschillende doseringsschemaâ s en gelijktijdig toegediende vaccins werden gebruikt, bedroeg de proportie van kinderen met beschermende antilichaamniveaus 97,5% en 97,2% met een geometrische gemiddelde titer van respectievelijk 214 en 297 IU/l.
Het beschermend effect van een dosis hepatitis B immunoglobulines bij de geboorte, gevolgd door 3 doses van de vorige formulering van Merckâ s recombinant hepatitis B-vaccin, werd aangetoond bij neonati van moeders die positief zijn voor zowel het hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) als het hepatitis B-virus e-antigen (HBeAg).
Bij 130 gevaccineerde zuigelingen was de geschatte doeltreffendheid in de preventie van chronische hepatitis B-infectie 95%, in vergelijking tot de maat van infectie in onbehandelde historische controles.
Hoewel de duur van het beschermend effect van een vorige formulering van Merckâ s recombinant hepatitis B-vaccin bij gezonde gevaccineerden onbekend is heeft de opvolging gedurende 5-9 jaar van ongeveer 3000 hoog-risico subjecten die een soortgelijk plasma-afgeleid vaccin kregen, geen gevallen van klinisch manifeste hepatitis B-infectie uitgewezen.
Bijkomend werd persistentie van het door vaccin geïnduceerde immunologische geheugen voor het hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBsAg) aangetoond door middel van een anamnestische antilichaamreactie op een herhalingsdosis van een vorige formulering van Merckâ s recombinant hepatitis B-vaccin.
Zoals met andere hepatitis B-vaccins is de duur van het beschermende effect bij gezonde gevaccineerden momenteel niet bekend.
De noodzaak van een boosterdosis van HBVAXPRO is nog niet vastgesteld met uitzondering van de boosterdosis op 12 maanden die vereist is voor het gecomprimeerde schema van 0, 1, 2 maanden.
Verlaagd risico op Hepatocellulair Carcinoom Hepatocellulair carcinoom is een ernstige complicatie van hepatitis B-virus infectie.
Studies hebben de link aangetoond tussen chronische hepatitis B-infectie en hepatocellulair carcinoma en 80% van hepatocellulaire carcinomen zijn veroorzaakt door hepatitis B-virus infectie.
Hepatitis B-vaccin werd erkend als het eerste anti-kankervaccin omdat het primaire leverkanker kan voorkomen.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Niet van toepassing.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Dierreproductiestudies zijn niet uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
13 Natriumchloride Natriumboraat Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0.5 ml suspensie in voorgevulde spuit (Type I glas) zonder naald met een plunjer stopper (chlorobutyl).
Verpakkingsgrootte van 1, 10, 20, 50.
0.5 ml suspensie in voorgevulde spuit (Type I glas) met 1 losse naald met een plunjer stopper (chlorobutyl).
Verpakkingsgrootte van 1, 10.
0.5 ml suspensie in voorgevulde spuit (Type I glas) met 2 losse naalden met een plunjer stopper (chlorobutyl).
Verpakkingsgrootte van 1, 10.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Voor gebruik moet het vaccin goed worden geschud.
Houd de spuit vast en bevestig de naald door met de klok mee te draaien totdat de naald goed vastzit op de spuit.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN.
SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/183/004 EU/1/01/183/005 EU/1/01/183/020 EU/1/01/183/021 EU/1/01/183/022 EU/1/01/183/023 EU/1/01/183/024 EU/1/01/183/025
14 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27/04/2001 Datum van de laaste hernieuwing:
04/08/2006
10.
DATUM VAN DE HERZIENING VAN DE TEKST
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HBVAXPRO 10 microgram/ml Suspensie voor injectie Hepatitis B-vaccin (rDNA).
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén dosis (1 ml) bevat:
Hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen, recombinant (HBsAg) *â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦ 10,00 microgram Geadsorbeerd aan amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (0,50 milligram Al+)
* geproduceerd uit recombinante stam van de gist Saccharomyces cerevisiae (stam 2150-2-3)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie Licht troebele witte suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Dit vaccin is bestemd voor actieve immunisatie tegen hepatitis B-infecties veroorzaakt door alle bekende subtypes in volwassenen en adolescenten (leeftijd van 16 jaar en ouder) waarvan aangenomen wordt dat ze risico lopen op blootstelling aan het hepatitis B-virus.
De specifieke risicocategorieën die geïmmuniseerd moeten worden dienen bepaald te worden op basis van de officiële aanbevelingen.
Het kan verwacht worden dat hepatitis D ook voorkomen zal worden door immunisatie met HBVAXPRO aangezien hepatitis D (veroorzaakt door het delta-agens) niet voorkomt in afwezigheid van hepatitis B-infectie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering Volwassenen en adolescenten (leeftijd van 16 jaar en ouder): de gebruikelijke dosis is 1 dosis (10 µg) van 1 ml per injectie.
Primaire vaccinatie:
Een vaccinatieschema moet teminste drie injecties bevatten.
Twee primaire immunisatieschemaâ s kunnen aanbevolen worden:
0, 1, 6 maanden: twee injecties met een interval van een maand; een derde injectie 6 maanden na de eerste toediening.
0, 1, 2, 12 maanden: drie injecties met een interval van een maand; een vierde dosis dient op 12 maanden te worden toegediend.
16 Het wordt aanbevolen het vaccin volgens de vermelde schemaâ s toe te dienen.
Diegenen die het gecomprimeerde behandelingsschema (doseringsschema van 0, 1, 2 maanden) krijgen, moeten de boosterdosis op 12 maanden toegediend krijgen om hogere antilichaamtiters te induceren.
Hervaccinatie:
Immunocompetente gevaccineerden
De noodzaak voor een boosterdosis bij gezonde individuen die een volledige primair immunisatieschema doorliepen is nog niet vastgesteld.
Nochtans omvatten sommige lokale vaccinatieschemaâ s thans aanbevelingen voor een boosterdosis en deze dienen gerespecteerd te worden.
Immuungecompromitteerde gevaccineerden (bijvoorbeeld dialysepatiënten, transplantaatpatiënten)
Bij gevaccineerden met een verzwakt afweersysteem dient toediening van bijkomende doses vaccin overwogen te worden als het antilichamenniveau tegen het hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (anti- HBsAg) minder dan 10 IU/l is.
Hervaccinatie van non-responders
Wanneer personen die niet reageerden op de eerste vaccinatiereeks gehervaccineerd worden, produceert 15-25% een voldoende antilichaamrespons na één bijkomende dosis en 30-50% na drie bijkomende doses.
Echter, omdat de data omtrent de veiligheid van hepatits B-vaccin wanneer bijkomende doses overmatig aan de aanbevolen reeksen worden toegediend onvoldoende zijn, wordt hervaccinatie volgend op de primaire reeks niet routinematig aanbevolen.
Hervaccinatie dient overwogen te worden voor hoog-risico individuen, na afwegen van de voordelen van vaccinatie tegen het potentiële risico van het ondervinden van verhoogde lokale of systemische nadelige reacties.
Bijzondere doseringsaanbevelingen voor bekende of veronderstelde blootstelling aan hepatitis B-virus (bvb. naaldenprik met besmette naald):
- Hepatitis B-immunoglobuline dient zo snel mogelijk na blootstelling gegeven te worden (binnen
24 uur).
- De eerste dosis van het vaccin moet binnen 7 dagen na de blootstelling worden gegeven en kan
tegelijk toegediend worden met hepatits B-immunoglobuline, maar op een afzonderlijke injectieplaats.
- Serologische tests worden ook aanbevolen bij de toediening van opeenvolgende doses van het
vaccin, als nodig (i.e. volgens de serologische status van de patiënt), voor bescherming op korte en lange termijn.
- Bij niet gevaccineerde of onvolledig gevaccineerde personen dienen bijkomende doses gegeven
te worden zoals in het aanbevolen immunisatieschema.
Het versnelde schema, met inbegrip van de boosterdosis op 12 maanden, kan voorgesteld worden.
Wijze van toediening
Dit vaccin dient intramusculair toegediend te worden.
De deltoïde spier is de te verkiezen plaats voor injectie bij volwassenen en adolescenten.
Niet intravasculair injecteren.
Uitzonderlijk, mag het vaccin subcutaan toegediend worden bij patiënten met trombocytopenie of bloedingsstoornissen.
Zie rubriek 6.6 voor instructies voor de bereiding
17 4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen.
- Ernstige met koorts gepaard gaande ziekte.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Wegens de lange incubatietijd van hepatitis B, is het mogelijk dat een onherkende infectie ten tijde van de vaccinatie aanwezig is.
Mogelijk voorkomt het vaccin hepatitis B-infectie niet in dergelijke gevallen.
Een aantal factoren zijn waargenomen die de immuunrespons op hepatitis B-vaccins verminderen.
Deze factoren zijn onder andere hogere leeftijd, mannelijk geslacht, obesitas, roken, wijze van toediening en sommige chronische onderliggende aandoeningen.
Bij die patiënten die mogelijk het risico lopen geen serobescherming te bereiken na een volledige behandeling met HBVAXPRO moeten serologische tests in overweging worden genomen.
Voor personen die geen of een suboptimale respons vertonen op een behandelingsschema met vaccinaties kunnen aanvullende doses in overweging worden genomen.
Het vaccin zal geen infectie voorkomen veroorzaakt door andere agentia zoals hepatitis A, hepatitis C en hepatitis E en andere pathogenen die de lever infecteren.
Zoals bij alle injecteerbare vaccins, dient een gepaste medische behandeling altijd onmiddellijk beschikbaar te zijn in geval van zeldzame anafylactische reacties volgend op de toediening van het vaccin.
Dit vaccin kan sporen van formaldehyde of kaliumthiocyanaat bevatten die gebruikt worden tijdens het productieproces.
Daarom kunnen sensibilisatiereacties optreden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Dit vaccin kan toegediend worden:
- met hepatitis B-immunoglobuline, op een aparte injectieplaats.
- om een primair vaccinatieschema te voltooien of als boosterdosis bij subjecten die eerder een
ander hepatitis B-vaccin hebben gekregen. -
tegelijkertijd met andere vaccins, gebruik makend van afzonderlijke plaatsen en spuiten
.
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Voor het hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBsAg) zijn geen klinische gegevens over blootstelling tijdens de zwangerschap beschikbaar.
Echter, zoals met alle geïnactiveerde virale vaccins, verwacht men geen schade voor de foetus.
Gebruik tijdens de zwangerschap vereist dat het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen
Het effect van toediening van dit vaccin op zuigelingen die borstvoeding krijgen is niet onderzocht; geen contra-indicatie werd vastgesteld.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Nochtans kunnen enkele van de zeldzame effecten die onder â Bijwerkingenâ vernoemd worden het vermogen om te rijden en machines te bedienen beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn gemeld na wijdverspreid gebruik van het vaccin.
18 Zoals met andere hepatitis B-vaccins werd, in veel gevallen, het oorzakelijk verband met het vaccin niet vastgesteld.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Thrombocytopenie, lymfadenopathie
Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Serumziekte, anafylaxis, polyarteriitis nodosa
Zenuwstelselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Paresthesie, verlamming (Bell-verlamming), perifere neuropathieën (polyradiculoneuritis, faciale paralyse), neuritis (waaronder syndroom van Guillain-Barré, neuritis optica, myelitis inclusief myelitis transversa), encefalitis, demyelinisatie van het centraal zenuwstelsel, verergering van multiple sclerosis, multiple sclerosis, aanval, hoofdpijn, duizeligheid, syncope
Bloedvataandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Hypotensie, vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Bronchospasme-achtige symptomen
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Braken, misselijkheid, diarree, abdominale pijn
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Uitslag, alopecia, pruritus, urticaria, erythema multiforme, angio-oedeem, eczeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Arthralgie, arthritis, myalgie, pijn ter hoogte van de ledematen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (> 1/100, < 1/10) Locale reacties (injectieplaats): voorbijgaande gevoeligheid, erytheem, verharding Zeer zelden (< 1/10.000) Vermoeidheid, koorts, malaise, griepachtige symptomen
Onderzoeken Zeer zelden (< 1/10.000) Verhoging van leverenzymes
4.9 Overdosering
Er werd geen geval van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
19 Farmacotherapeutische groep: anti-infectieus, ATC-code:
J07BC01
Het vaccin induceert specifieke humorale antilichamen tegen het hepatitis B-virus- oppervlakteantigeen (anti-HBsAg).
Ontwikkeling van een antilichamentiter tegen het hepatitis B- virus-oppervlakteantigeen (anti-HBsAg) gelijk aan of groter dan 10 IU/l gemeten 1 tot 2 maanden na de laatste injectie correleert met bescherming tegen hepatitis B-virusinfectie.
In klinische studies ontwikkelden 96% van 1497 gezonde zuigelingen, kinderen, adolescenten en volwassenen die een 3 dosis schema van een vorige formulering van Merckâ s recombinant hepatitis B- vaccin kregen een beschermend niveau van antilichamen tegen het hepatitis B-virus- oppervlakteantigeen (⥠10 IU/l).
In twee studies die met oudere adolescenten en volwassenen zijn uitgevoerd, ontwikkelde 95,6-97,5% van de gevaccineerden een beschermend antilichaamniveau, waarbij de geometrische gemiddelde titer bij deze studies varieerde van 535 tot 793 IU/l.
Hoewel de duur van het beschermend effect van een vorige formulering van Merckâ s recombinant hepatitis B-vaccin bij gezonde gevaccineerden onbekend is heeft de opvolging gedurende 5-9 jaar van ongeveer 3000 hoog-risico subjecten die een soortgelijk plasma-afgeleid vaccin kregen, geen gevallen van klinisch manifeste hepatitis B-infectie uitgewezen.
Bijkomend werd persistentie van het door vaccin geïnduceerde immunologische geheugen voor het hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBsAg) aangetoond door middel van een anamnestische antilichaamreactie op een herhalingsdosis van een vorige formulering van Merckâ s recombinant hepatitis B-vaccin bij gezonde volwassenen.
Zoals met andere hepatitis B-vaccins is de duur van het beschermende effect bij gezonde gevaccineerden momenteel niet bekend.
De noodzaak van een boosterdosis van HBVAXPRO is nog niet vastgesteld met uitzondering van de boosterdosis op 12 maanden die vereist is voor het gecomprimeerde schema van 0, 1, 2 maanden.
Verlaagd risico op Hepatocellulair Carcinoom Hepatocellulair carcinoom is een ernstige complicatie van hepatitis B-virus infectie.
Studies hebben de link aangetoond tussen chronische hepatitis B-infectie en hepatocellulair carcinoma en 80% van hepatocellulaire carcinomen zijn veroorzaakt door hepatitis B-virus infectie.
Hepatitis B-vaccin werd erkend als het eerste anti-kankervaccin omdat het primaire leverkanker kan voorkomen.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Niet van toepassing.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Dierreproductiestudies zijn niet uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Natriumboraat Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
20 3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1 ml suspensie in flacon (Type I glas).
Verpakkingsgrootte van 1, 10.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Voor gebruik moet het vaccin goed worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN.
SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/183/007 EU/1/01/183/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27/04/2001 Datum van de laaste hernieuwing:
04/08/2006
10.
DATUM VAN DE HERZIENING VAN DE TEKST
21 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HBVAXPRO 10 microgram/ml Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Hepatitis B-vaccin (rDNA).
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén dosis (1 ml) bevat:
Hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen, recombinant (HBsAg) *â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦ 10,00 microgram Geadsorbeerd aan amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (0,50 milligram Al+)
* geproduceerd uit recombinante stam van de gist Saccharomyces cerevisiae (stam 2150-2-3)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Licht troebele witte suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Dit vaccin is bestemd voor actieve immunisatie tegen hepatitis B-infecties veroorzaakt door alle bekende subtypes in volwassenen en adolescenten (leeftijd van 16 jaar en ouder) waarvan aangenomen wordt dat ze risico lopen op blootstelling aan het hepatitis B-virus.
De specifieke risicocategorieën die geïmmuniseerd moeten worden dienen bepaald te worden op basis van de officiële aanbevelingen.
Het kan verwacht worden dat hepatitis D ook voorkomen zal worden door immunisatie met HBVAXPRO aangezien hepatitis D (veroorzaakt door het delta-agens) niet voorkomt in afwezigheid van hepatitis B-infectie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering Volwassenen en adolescenten (leeftijd van 16 jaar en ouder): de gebruikelijke dosis is 1 dosis (10 µg) van 1 ml per injectie.
Primaire vaccinatie:
Een vaccinatieschema moet teminste drie injecties bevatten.
Twee primaire immunisatieschemaâ s kunnen aanbevolen worden:
0, 1, 6 maanden: twee injecties met een interval van een maand; een derde injectie 6 maanden na de eerste toediening.
0, 1, 2, 12 maanden: drie injecties met een interval van een maand; een vierde dosis dient op 12 maanden te worden toegediend.
22 Het wordt aanbevolen het vaccin volgens de vermelde schemaâ s toe te dienen.
Diegenen die het gecomprimeerde behandelingsschema (doseringsschema van 0, 1, 2 maanden) krijgen, moeten de boosterdosis op 12 maanden toegediend krijgen om hogere antilichaamtiters te induceren.
Hervaccinatie:
Immunocompetente gevaccineerden
De noodzaak voor een boosterdosis bij gezonde individuen die een volledige primair immunisatieschema doorliepen is nog niet vastgesteld.
Nochtans omvatten sommige lokale vaccinatieschemaâ s thans aanbevelingen voor een boosterdosis en deze dienen gerespecteerd te worden.
Immuungecompromitteerde gevaccineerden (bijvoorbeeld dialysepatiënten, transplantaatpatiënten)
Bij gevaccineerden met een verzwakt afweersysteem dient toediening van bijkomende doses vaccin overwogen te worden als het antilichamenniveau tegen het hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (anti- HBsAg) minder dan 10 IU/l is.
Hervaccinatie van non-responders
Wanneer personen die niet reageerden op de eerste vaccinatiereeks gehervaccineerd worden, produceert 15-25% een voldoende antilichaamrespons na één bijkomende dosis en 30-50% na drie bijkomende doses.
Echter, omdat de data omtrent de veiligheid van hepatits B-vaccin wanneer bijkomende doses overmatig aan de aanbevolen reeksen worden toegediend onvoldoende zijn, wordt hervaccinatie volgend op de primaire reeks niet routinematig aanbevolen.
Hervaccinatie dient overwogen te worden voor hoog-risico individuen, na afwegen van de voordelen van vaccinatie tegen het potentiële risico van het ondervinden van verhoogde lokale of systemische nadelige reacties.
Bijzondere doseringsaanbevelingen voor bekende of veronderstelde blootstelling aan hepatitis B-virus (bvb. naaldenprik met besmette naald):
- Hepatitis B-immunoglobuline dient zo snel mogelijk na blootstelling gegeven te worden (binnen
24 uur).
- De eerste dosis van het vaccin moet binnen 7 dagen na de blootstelling worden gegeven en kan
tegelijk toegediend worden met hepatits B-immunoglobuline, maar op een afzonderlijke injectieplaats.
- Serologische tests worden ook aanbevolen bij de toediening van opeenvolgende doses van het
vaccin, als nodig (i.e. volgens de serologische status van de patiënt), voor bescherming op korte en lange termijn.
- Bij niet gevaccineerde of onvolledig gevaccineerde personen dienen bijkomende doses gegeven
te worden zoals in het aanbevolen immunisatieschema.
Het versnelde schema, met inbegrip van de boosterdosis op 12 maanden, kan voorgesteld worden.
Wijze van toediening
Dit vaccin dient intramusculair toegediend te worden.
De deltoïde spier is de te verkiezen plaats voor injectie bij volwassenen en adolescenten.
Niet intravasculair injecteren.
Uitzonderlijk, mag het vaccin subcutaan toegediend worden bij patiënten met trombocytopenie of bloedingsstoornissen.
Zie rubriek 6.6 voor instructies voor de bereiding
4.3 Contra-indicaties
23
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen.
- Ernstige met koorts gepaard gaande ziekte.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Wegens de lange incubatietijd van hepatitis B, is het mogelijk dat een onherkende infectie ten tijde van de vaccinatie aanwezig is.
Mogelijk voorkomt het vaccin hepatitis B-infectie niet in dergelijke gevallen.
Een aantal factoren zijn waargenomen die de immuunrespons op hepatitis B-vaccins verminderen.
Deze factoren zijn onder andere hogere leeftijd, mannelijk geslacht, obesitas, roken, wijze van toediening en sommige chronische onderliggende aandoeningen.
Bij die patiënten die mogelijk het risico lopen geen serobescherming te bereiken na een volledige behandeling met HBVAXPRO moeten serologische tests in overweging worden genomen.
Voor personen die geen of een suboptimale respons vertonen op een behandelingsschema met vaccinaties kunnen aanvullende doses in overweging worden genomen.
Het vaccin zal geen infectie voorkomen veroorzaakt door andere agentia zoals hepatitis A, hepatitis C en hepatitis E en andere pathogenen die de lever infecteren.
Zoals bij alle injecteerbare vaccins, dient een gepaste medische behandeling altijd onmiddellijk beschikbaar te zijn in geval van zeldzame anafylactische reacties volgend op de toediening van het vaccin.
Dit vaccin kan sporen van formaldehyde of kaliumthiocyanaat bevatten die gebruikt worden tijdens het productieproces.
Daarom kunnen sensibilisatiereacties optreden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Dit vaccin kan toegediend worden:
- met hepatitis B-immunoglobuline, op een aparte injectieplaats.
- om een primair vaccinatieschema te voltooien of als boosterdosis bij subjecten die eerder een
ander hepatitis B-vaccin hebben gekregen.
- tegelijkertijd met andere vaccins, gebruik makend van afzonderlijke plaatsen en spuiten.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn voor hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBsAg) geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Echter, zoals met alle geïnactiveerde virale vaccins, verwacht men geen schade voor de foetus.
Gebruik tijdens de zwangerschap vereist dat het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Het effect van toediening van dit vaccin op zuigelingen die borstvoeding krijgen is niet onderzocht; geen contra-indicatie werd vastgesteld.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Nochtans kunnen enkele van de zeldzame effecten die onder â Bijwerkingenâ vernoemd worden het vermogen om te rijden en machines te bedienen beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn gemeld na wijdverspreid gebruik van het vaccin.
24 Zoals met andere hepatitis B-vaccins werd, in veel gevallen, het oorzakelijk verband met het vaccin niet vastgesteld.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Thrombocytopenie, lymfadenopathie
Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Serumziekte, anafylaxis, polyarteriitis nodosa
Zenuwstelselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Paresthesie, verlamming (Bell-verlamming), perifere neuropathieën (polyradiculoneuritis, faciale paralyse), neuritis (waaronder syndroom van Guillain-Barré, neuritis optica, myelitis inclusief myelitis transversa), encefalitis, demyelinisatie van het centraal zenuwstelsel, verergering van multiple sclerosis, multiple sclerosis, aanval, hoofdpijn, duizeligheid, syncope
Bloedvataandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Hypotensie, vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Bronchospasme-achtige symptomen
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Braken, misselijkheid, diarree, abdominale pijn
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Uitslag, alopecia, pruritus, urticaria, erythema multiforme, angio-oedeem, eczeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Arthralgie, arthritis, myalgie, pijn ter hoogte van de ledematen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (> 1/100, < 1/10) Locale reacties (injectieplaats): voorbijgaande gevoeligheid, erytheem, verharding Zeer zelden (< 1/10.000) Vermoeidheid, koorts, malaise, griepachtige symptomen
Onderzoeken Zeer zelden (< 1/10.000) Verhoging van leverenzymes
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
25 Farmacotherapeutische categorie: anti-infectieus, ATC-code:
J07BC01
Het vaccin induceert specifieke humorale antilichamen tegen het hepatitis B-virus- oppervlakteantigeen (anti-HBsAg).
Ontwikkeling van een antilichamentiter tegen het hepatitis B- virus-oppervlakteantigeen (anti-HBsAg) gelijk aan of groter dan 10 IU/l gemeten 1 tot 2 maanden na de laatste injectie correleert met bescherming tegen hepatitis B-virusinfectie.
In klinische studies ontwikkelden 96% van 1497 gezonde zuigelingen, kinderen, adolescenten en volwassenen die een 3 dosis schema van een vorige formulering van Merckâ s recombinant hepatitis B- vaccin kregen een beschermend niveau van antilichamen tegen het hepatitis B-virus- oppervlakteantigeen (⥠10 IU/l).
Bij twee studies die met oudere adolescenten en volwassenen zijn uitgevoerd, ontwikkelde 95,6-97,5% van de gevaccineerden een beschermend antilichaamniveau, waarbij de geometrische gemiddelde titer bij deze studies varieerde van 535 tot 793 IU/l.
Hoewel de duur van het beschermend effect van een vorige formulering van Merckâ s recombinant hepatitis B-vaccin bij gezonde gevaccineerden onbekend is heeft de opvolging gedurende 5-9 jaar van ongeveer 3000 hoog-risico subjecten die een soortgelijk plasma-afgeleid vaccin kregen, geen gevallen van klinisch manifeste hepatitis B-infectie uitgewezen.
Bijkomend werd persistentie van het door vaccin geïnduceerde immunologische geheugen voor het hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBsAg) aangetoond door middel van een anamnestische antilichaamreactie op een herhalingsdosis van een vorige formulering van Merckâ s recombinant hepatitis B-vaccin bij gezonde volwassenen.
Zoals met andere hepatitis B-vaccins is de duur van het beschermende effect bij gezonde gevaccineerden momenteel niet bekend.
De noodzaak van een boosterdosis van HBVAXPRO is nog niet vastgesteld met uitzondering van de boosterdosis op 12 maanden die vereist is voor het gecomprimeerde schema van 0, 1, 2 maanden.
Verlaagd risico op Hepatocellulair Carcinoom Hepatocellulair carcinoom is een ernstige complicatie van hepatitis B-virus infectie.
Studies hebben de link aangetoond tussen chronische hepatitis B-infectie en hepatocellulair carcinoma en 80% van hepatocellulaire carcinomen zijn veroorzaakt door hepatitis B-virus infectie.
Hepatitis B-vaccin werd erkend als het eerste anti-kankervaccin omdat het primaire leverkanker kan voorkomen.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Niet van toepassing.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Dierreproductiestudies zijn niet uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Natriumboraat Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
26 3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1 ml suspensie in voorgevulde spuit (Type I glas) zonder naald met een plunjer stopper (chlorobutyl).
Verpakkingsgrootte van 1, 10.
1 ml suspensie in voorgevulde spuit (Type I glas) met 1 losse naald met een plunjer stopper (chlorobutyl).
Verpakkingsgrootte van 1, 10.
1 ml suspensie in voorgevulde spuit (Type I glas) met 2 losse naalden met een plunjer stopper (chlorobutyl).
Verpakkingsgrootte van 1, 10.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Voor gebruik moet het vaccin goed worden geschud.
Houd de spuit vast en bevestig de naald door met de klok mee te draaien totdat de naald goed vastzit op de spuit.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/183/011 EU/1/01/183/013 EU/1/01/183/026 EU/1/01/183/027 EU/1/01/183/028 EU/1/01/183/029
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27/04/2001 Datum van de laaste hernieuwing:
04/08/2006
10.
DATUM VAN DE HERZIENING VAN DE TEKST
27 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HBVAXPRO 40 microgram/ml Suspensie voor injectie Hepatitis B-vaccin (rDNA).
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén dosis (1 ml) bevat:
Hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen, recombinant (HBsAg) *â¦â¦â¦â¦â¦â¦â¦ 40,00 microgram Geadsorbeerd aan amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (0,50 milligram Al+)
* geproduceerd uit recombinante stam van de gist Saccharomyces cerevisiae (stam 2150-2-3)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie Licht troebele witte suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Dit vaccin is bestemd voor de actieve immunisatie tegen hepatitis B-infecties veroorzaakt door alle bekende subtypes in volwassen predialyse- en dialysepatiënten.
Het kan verwacht worden dat hepatitis D ook voorkomen zal worden door immunisatie met HBVAXPRO aangezien hepatitis D (veroorzaakt door het delta-agens) niet voorkomt in afwezigheid van hepatitis B-infectie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering Volwassen predialyse- en dialysepatiënten: de gebruikelijke dosis is 1 dosis (40 µg) van 1 ml per injectie.
Primaire vaccinatie:
Een vaccinatieschema dient drie injecties te omvatten:
Schema 0, 1, 6 maanden: twee injecties met een interval van één maand; een derde injectie 6 maanden na de eerste toediening.
Hervaccinatie:
Een boosterdosis moet overwogen worden bij deze gevaccineerden als het antilichamenniveau tegen het hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (anti-HBsAg) na de eerste reeks minder dan 10 IU/l is.
Overeenkomstig de standaard medische praktijk voor toediening van een hepatitis B-vaccin moeten de antilichamen bij hemodialysepatiënten regelmatig worden getest.
Er moet een boosterdosis worden gegeven wanneer het antilichaamniveau minder dan 10 IU/l bedraagt.
28 Bijzondere doseringsaanbevelingen voor bekende of veronderstelde blootstelling aan hepatitis B-virus (bvb. naaldenprik met besmette naald):
- Hepatitis B-immunoglobuline dient zo snel mogelijk na blootstelling gegeven te worden (binnen
24 uur).
- De eerste dosis van het vaccin moet binnen 7 dagen na de blootstelling worden gegeven en kan
tegelijk toegediend worden met hepatits B-immunoglobuline, maar op een afzonderlijke injectieplaats.
- Serologische tests worden ook aanbevolen bij de toediening van opeenvolgende doses van het
vaccin, als nodig (i.e. volgens de serologische status van de patiënt), voor bescherming op korte en lange termijn.
- Bij niet gevaccineerde of onvolledig gevaccineerde personen dienen bijkomende doses gegeven
te worden zoals in het aanbevolen immunisatieschema.
Wijze van toediening Dit vaccin dient intramusculair toegediend te worden.
De deltoïde spier is de te verkiezen plaats voor injectie bij volwassenen.
Niet intravasculair injecteren.
Uitzonderlijk, mag het vaccin subcutaan toegediend worden bij patiënten met trombocytopenie bloedingsstoornissen.
Zie rubriek 6.6 voor instructies voor de bereiding
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen.
- Ernstige met koorts gepaard gaande ziekte.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Wegens de lange incubatietijd van hepatitis B, is het mogelijk dat een onherkende infectie ten tijde van de vaccinatie aanwezig is.
Mogelijk voorkomt het vaccin hepatitis B-infectie niet in dergelijke gevallen.
Het vaccin zal geen infectie voorkomen veroorzaakt door andere agentia zoals hepatitis A, hepatitis C en hepatitis E en andere pathogenen die de lever infecteren.
Zoals bij alle injecteerbare vaccins, dient een gepaste medische behandeling altijd onmiddellijk beschikbaar te zijn in geval van zeldzame anafylactische reacties volgend op de toediening van het vaccin.
Dit vaccin kan sporen van formaldehyde of kaliumthiocyanaat bevatten die gebruikt worden tijdens het productieproces.
Daarom kunnen sensibilisatiereacties optreden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Dit vaccin kan toegediend worden:
- met hepatitis B-immunoglobuline, op een aparte injectieplaats.
- om een primair vaccinatieschema te voltooien of als boosterdosis bij subjecten die eerder een
ander hepatitis B-vaccin hebben gekregen.
- tegelijkertijd met andere vaccins, gebruik makend van afzonderlijke plaatsen en spuiten.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
29 Er zijn voor hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBsAg) geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Echter, zoals met alle geïnactiveerde virale vaccins, verwacht men geen schade voor de foetus.
Gebruik tijdens de zwangerschap vereist dat het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Het effect van toediening van dit vaccin op zuigelingen die borstvoeding krijgen is niet onderzocht; geen contra-indicatie werd vastgesteld.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Nochtans kunnen enkele van de zeldzame effecten die onder â Bijwerkingenâ vernoemd worden het vermogen om te rijden en machines te bedienen beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn gemeld na wijdverspreid gebruik van het vaccin.
Zoals met andere hepatitis B-vaccins werd, in veel gevallen, het oorzakelijk verband met het vaccin niet vastgesteld.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Thrombocytopenie, lymfadenopathie
Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Serumziekte, anafylaxis, polyarteriitis nodosa
Zenuwstelselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Paresthesie, verlamming (Bell-verlamming), perifere neuropathieën (polyradiculoneuritis, faciale paralyse), neuritis (waaronder syndroom van Guillain-Barré, neuritis optica, myelitis inclusief myelitis transversa), encefalitis, demyelinisatie van het centraal zenuwstelsel, verergering van multiple sclerosis, multiple sclerosis, aanval, hoofdpijn, duizeligheid, syncope
Bloedvataandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Hypotensie, vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Bronchospasme-achtige symptomen
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Braken, misselijkheid, diarree, abdominale pijn
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Uitslag, alopecia, pruritus, urticaria, erythema multiforme, angio-oedeem, eczeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer zelden (< 1/10.000) Arthralgie, arthritis, myalgie, pijn ter hoogte van de ledematen
30 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak (> 1/100, < 1/10) Locale reacties (injectieplaats): voorbijgaande gevoeligheid, erytheem, verharding Zeer zelden (< 1/10.000) Vermoeidheid, koorts, malaise, griepachtige symptomen
Onderzoeken Zeer zelden (< 1/10.000) Verhoging van leverenzymes
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-infectieus, ATC-code:
J07BC01
Het vaccin induceert specifieke humorale antilichamen tegen het hepatitis B-virus- oppervlakteantigeen (anti-HBsAg).
Ontwikkeling van een antilichamentiter tegen het hepatitis B- virus-oppervlakteantigeen (anti-HBsAg) gelijk aan of groter dan 10 IU/l gemeten 1 tot 2 maanden na de laatste injectie correleert met bescherming tegen hepatitis B-virusinfectie.
In klinische studies ontwikkelden 96% van 1497 gezonde zuigelingen, kinderen, adolescenten en volwassenen die een 3 dosis schema van een vorige formulering van Merckâ s recombinant hepatitis B- vaccin kregen een beschermend niveau van antilichamen tegen het hepatitis B-virus- oppervlakteantigeen (⥠10 IU/l).
Hoewel de duur van het beschermend effect van een vorige formulering van Merckâ s recombinant hepatitis B-vaccin bij gezonde gevaccineerden onbekend is heeft de opvolging gedurende 5-9 jaar van ongeveer 3000 hoog-risico subjecten die een soortgelijk plasma-afgeleid vaccin kregen, geen gevallen van klinisch manifeste hepatitis B-infectie uitgewezen.
Bijkomend werd persistentie van het door vaccin geïnduceerde immunologische geheugen voor het hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBsAg) aangetoond door middel van een anamnestische antilichaamreactie op een herhalingsdosis van een vorige formulering van Merckâ s recombinant hepatitis B-vaccin bij gezonde volwassenen.
Overeenkomstig de standaard medische praktijk voor toediening van een hepatitis B-vaccin moeten de antilichamen bij hemodialysepatiënten regelmatig worden getest.
Er moet een boosterdosis worden gegeven wanneer het antilichaamniveau minder dan 10 IU/l bedraagt.
Bij personen bij wie na de boosterdosis onvoldoende antilichaamtiters worden bereikt, dient het gebruik van alternatieve hepatitis B-vaccins te worden overwogen.
Verlaagd risico op Hepatocellulair Carcinoom Hepatocellulair carcinoom is een ernstige complicatie van hepatitis B-virus infectie.
Studies hebben de link aangetoond tussen chronische hepatitis B-infectie en hepatocellulair carcinoma en 80% van hepatocellulaire carcinomen zijn veroorzaakt door hepatitis B-virus infectie.
Hepatitis B-vaccin werd erkend als het eerste anti-kankervaccin omdat het primaire leverkanker kan voorkomen.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Niet van toepassing.
31 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Dierreproductiestudies zijn niet uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Natriumboraat Water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1 ml suspensie in flacon (Type I glas).
Verpakkingsgrootte van 1.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Voor gebruik moet het vaccin goed worden geschud.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN.
SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/183/015
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
27/04/2001 Datum van de laaste hernieuwing:
04/08/2006
32 10.
DATUM VAN DE HERZIENING VAN DE TEKST
33 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
34 A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het biologisch werkzame bestanddeel
MERCK & Co., Inc.
Sumneytown Pike West POINT, Pennsylvania 19486 Verenigde Staten
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
MERCK Manufacturing Division Haarlem Waaderweg 39, P.B.
581 2031 BN, 20030 PC Haarlem Nederland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Officiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn nr.
2001/83/EC als aangepast zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staats of een daartoe aangewezen laboratorium.
PSUR:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen blijft jaarlijks een PSUR indienen.
35 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
36 A.
ETIKETTERING
37 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml - enkele dosis flacon - Doos van 1, 10
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml Suspensie voor injectie Hepatitis B-vaccin (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 dosis (0,5 ml) bevat:
Hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen, recombinant (HBsAg) *............................. 5,00 microgram Geadsorbeerd aan amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (0,25 milligram Al+)
* geproduceerd van recombinante stam van de gist Saccharomyces cerevisiae (strain 2150-2-3)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, natriumboraat en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 enkele dosis 0,5 ml flacon.
10 enkele doses 0,5 ml flacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
38 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/183/001 1 flacon EU/1/01/183/018 10 flacons
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
39 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HBVAXPRO 5 microgram/0.5 ml - enkele dosis flacon + spuit met naald - Doos van 1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml Suspensie voor injectie Hepatitis B-vaccin (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 dosis (0,5 ml) bevat:
Hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen, recombinant (HBsAg) *............................. 5,00 microgram Geadsorbeerd aan amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (0,25 milligram Al+)
* geproduceerd van recombinante stam van de gist Saccharomyces cerevisiae (strain 2150-2-3)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, natriumboraat en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 enkele dosis 0,5 ml flacon.
1 steriele injectiespuit met naald.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
40 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast bij 2°C â 8°C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/183/019
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
41 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
HBVAXPRO 5 µg/0,5 ml Suspensie voor injectie Hepatitis B-vaccin (rDNA)
IM gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Krachtig schudden voor gebruik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
SANOFI PASTEUR MSD SNC
42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml - enkele dosis voorgevulde spuit zonder naald - Doos van 1, 10, 20, 50
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Hepatitis B-vaccin (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 dosis (0,5 ml) bevat:
Hepatitis-virus B oppervlakte-antigeen, recombinant (HBsAg) *............................. 5,00 microgram Geadsorbeerd aan amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (0,25 milligram Al+)
* geproduceerd van recombinante stam van de gist Saccharomyces cerevisiae (strain 2150-2-3)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, natriumboraat en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 enkele dosis 0,5 ml voorgevulde spuit zonder naald.
10 enkele dosis 0,5 ml voorgevulde spuiten zonder naald 20 enkele dosis 0,5 ml voorgevulde spuiten zonder naald 50 enkele dosis 0,5 ml voorgevulde spuiten zonder naald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
43 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/183/004 1 voorgevulde spuit EU/1/01/183/005 10 voorgevulde spuiten EU/1/01/183/020 20 voorgevulde spuiten EU/1/01/183/021 50 voorgevulde spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
44 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml - enkele dosis voorgevulde spuit met 1 losse naald - Doos van 1, 10
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Hepatitis B-vaccin (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 dosis (0,5 ml) bevat:
Hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen, recombinant (HBsAg) *............................. 5,00 microgram Geadsorbeerd aan amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (0,25 milligram Al+)
* geproduceerd van recombinante stam van de gist Saccharomyces cerevisiae (strain 2150-2-3)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, natriumboraat en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 enkele dosis 0,5 ml voorgevulde spuit met 1 losse naald.
10 enkele dosis 0,5 ml voorgevulde spuiten met 1 losse naald (per spuit)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
45 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/183/022 1 voorgevulde spuit EU/1/01/183/023 10 voorgevulde spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml - enkele dosis voorgevulde spuit met 2 losse naalden - Doos van 1, 10
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Hepatitis B-vaccin (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 dosis (0,5 ml) bevat:
Hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen, recombinant (HBsAg) *............................. 5,00 microgram Geadsorbeerd aan amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (0,25 milligram Al+)
* geproduceerd van recombinante stam van de gist Saccharomyces cerevisiae (strain 2150-2-3)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, natriumboraat en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 enkele dosis 0,5 ml voorgevulde spuit met 2 losse naalden.
10 enkele dosis 0,5 ml voorgevulde spuiten met 2 losse naalden (per spuit)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
47 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/183/024 1 voorgevulde spuit EU/1/01/183/025 10 voorgevulde spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
HBVAXPRO 5 µg/0,5 ml Suspensie voor injectie Hepatitis B-vaccin (rDNA)
IM gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Krachtig schudden voor gebruik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
SANOFI PASTEUR MSD SNC
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HBVAXPRO 10 microgram/ml - enkele dosis flacon - Doos van 1, 10
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HBVAXPRO 10 microgram/ml Suspensie voor injectie Hepatitis B-vaccin (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 dosis (1 ml) bevat:
Hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen, recombinant (HBsAg) *............................. 10,00 microgram Geadsorbeerd aan amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (0,50 milligram Al+)
* geproduceerd van recombinante stam van de gist Saccharomyces cerevisiae (strain 2150-2-3)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, natriumboraat en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 enkele dosis 1 ml flacon.
10 enkele dosis 1 ml flacons.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
50 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/183/007 1 flacon EU/1/01/183/008 10 flacons
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
51 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
HBVAXPRO 10 microgram/ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)
HBVAXPRO 10 µg/ml Suspensie voor injectie Hepatitis B-vaccin (rDNA)
IM gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Krachtig schudden voor gebruik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
SANOFI PASTEUR MSD SNC
52 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HBVAXPRO 10 microgram/ml - enkele dosis voorgevulde spuit zonder naald - Doos van 1, 10
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HBVAXPRO 10 microgram/ml Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Hepatitis B-vaccin (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 dosis (1 ml) bevat:
Hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen, recombinant (HBsAg) *............................. 10,00 microgram Geadsorbeerd aan amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (0,50 milligram Al+)
* geproduceerd van recombinante stam van de gist Saccharomyces cerevisiae (strain 2150-2-3)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, natriumboraat en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 enkele dosis 1 ml voorgevulde spuit zonder naald.
10 enkele dosis 1 ml voorgevulde spuiten zonder naald.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
53 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/183/011 1 voorgevulde spuit EU/1/01/183/013 10 voorgevulde spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HBVAXPRO 10 microgram/ml - enkele dosis voorgevulde spuit met 1 losse naald - Doos van 1, 10
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HBVAXPRO 10 microgram/ml Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Hepatitis B-vaccin (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 dosis (1 ml) bevat:
Hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen, recombinant (HBsAg) *............................. 10,00 microgram Geadsorbeerd aan amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (0,50 milligram Al+)
* geproduceerd van recombinante stam van de gist Saccharomyces cerevisiae (strain 2150-2-3)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, natriumboraat en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 enkele dosis 1 ml voorgevulde spuit met 1 losse naald.
10 enkele dosis 1 ml voorgevulde spuiten met 1 losse naald (per spuit)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
55 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/183/026 1 voorgevulde spuit EU/1/01/183/027 10 voorgevulde spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HBVAXPRO 10 microgram/ml - enkele dosis voorgevulde spuit met 2 losse naalden - Doos van 1, 10
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HBVAXPRO 10 microgram/ml Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Hepatitis B-vaccin (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 dosis (1 ml) bevat:
Hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen, recombinant (HBsAg) *............................. 10,00 microgram Geadsorbeerd aan amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (0,50 milligram Al+)
* geproduceerd van recombinante stam van de gist Saccharomyces cerevisiae (strain 2150-2-3)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, natriumboraat en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 enkele dosis 1 ml voorgevulde spuit met 2 losse naalden.
10 enkele dosis 1 ml voorgevulde spuiten met 2 losse naalden (per spuit)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
57 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/183/028 1 voorgevulde spuit EU/1/01/183/029 10 voorgevulde spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
58 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
HBVAXPRO 10 microgram/ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
HBVAXPRO 10 µg/ml Suspensie voor injectie Hepatitis B-vaccin (rDNA)
IM gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Krachtig schudden voor gebruik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
SANOFI PASTEUR MSD SNC
59 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HBVAXPRO 40 microgram/ml - enkele dosis flacon - Doos van 1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HBVAXPRO 40 microgram/ml Suspensie voor injectie Hepatitis B-vaccin (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 dosis (1 ml) bevat:
Hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen, recombinant (HBsAg) *............................. 40,00 microgram Geadsorbeerd aan amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (0,50 milligram Al+)
* geproduceerd van recombinante stam van de gist Saccharomyces cerevisiae (strain 2150-2-3)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, natriumboraat en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie.
1 enkele dosis 1 ml flacon.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
60 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/183/015
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
61 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
HBVAXPRO 40 microgram/ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
HBVAXPRO 40 µg/ml Suspensie voor injectie Hepatitis B-vaccin (rDNA)
IM gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Krachtig schudden voor gebruik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
SANOFI PASTEUR MSD SNC
62 B.
BIJSLUITER
63 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml, suspensie voor injectie Hepatitis B-vaccin (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat uw kind wordt gevaccineerd.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml gebruikt 3.
Hoe wordt HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Dit vaccin is bestemd voor actieve immunisatie tegen hepatitis B-infectie veroorzaakt door alle bekende subtypes in kinderen en adolescenten (vanaf de geboorte tot de leeftijd van 15 jaar) beschouwd als risico-lopend aan blootstelling aan hepatitis B-virus.
Het kan verwacht worden dat hepatitis D ook voorkomen zal worden door immunisatie met HBVAXPRO aangezien hepatitis D niet voorkomt in afwezigheid van hepatitis B-infectie.
Het vaccin zal geen infectie voorkomen veroorzaakt door andere agens zoals hepatitis A, hepatitis C en hepatitis E en andere pathogenen bekend om de lever te infecteren.
2.
WAT MOET U WETEN VOORDAT U HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml GEBRUIKT
Gebruik HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml niet:
- als uw kind allergisch (overgevoelig) is voor Hepatitis B-oppervlakteantigeen of voor één van
de bestanddelen van HBVAXPRO (zie rubriek 6.)
- als uw kind een ernstige met koorts gepaard gaande ziekte heeft
Gebruik van andere vaccins:
Dit vaccin kan gelijktijdig toegediend worden met hepatitis B-immunoglobuline, op een afzonderlijke injectieplaats.
Dit vaccin kan gebruikt worden om een primaire vaccinatiereeks te voltooien of als herhalingsdosis in individuen die eerder een ander hepatitis B-vaccin kregen.
Het vaccin mag gelijktijdig toegediend worden met sommige andere vaccins, gebruik makend van afzonderlijke plaatsen en spuiten.
Vertel uw arts of apotheker wanneer uw kind andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
64 3.
HOE WORDT HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml GEBRUIKT
Dosering:
De aanbevolen dosis voor elke injectie (0,5 ml) is 5 microgram voor kinderen en adolescenten (geboorte tot de leeftijd van 15 jaar).
Een vaccinatieverloop dient ten minste drie injecties te omvatten.
Twee immunisatieschemaâ s kunnen aanbevolen worden:
- twee injecties met een interval van één maand gevolgd door een derde injectie 6 maanden na de
eerste toediening (0, 1, 6 maanden)
- drie injecties met een interval van één maand en een vierde dosis 1 jaar later, als een snelle
immuniteit vereist is (0, 1, 2, 12 maanden).
In het geval van recente blootstelling aan het hepatitis B-virus, kan een eerste dosis van HBVAXPRO gegeven worden samen met een aangewezen dosis immunoglobuline.
Sommige lokale vaccinatieschemaâ s bevatten thans aanbevelingen voor een boosterdosis.
Uw arts of apotheker zal u inlichten of een boosterdosis gegeven dient te worden.
Wijze van gebruik:
Het vaccin dient goed geschud te worden totdat een licht ondoorzichtige witte suspensie is verkregen.
Eens de flacon doorprikt is, dient het uitgenomen vaccin onmiddellijk gebruikt te worden, en moet de flacon weggegooid worden De arts zal het vaccin toedienen als een injectie in een spier.
De bovenste zijkant van de dij is de te verkiezen plaats voor injectie bij neonaten en zuigelingen De spier van de bovenarm is de te verkiezen injectieplaats bij kinderen en adolescenten.
Dit vaccin mag nooit in een bloedvat toegediend worden.
Uitzonderlijk mag dit vaccin subcutaan toegediend worden aan patiënten met thrombocytopenie (tekort aan bloedplaatjes) of aan personen met een risico op bloeding.
Wat moet u doen als u een dosis HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml vergeet:
Indien u een geplande injectie mist, zal uw arts beslissen wanneer de gemiste dosis gegeven wordt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan HBVAXPRO bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Zoals met andere hepatitis B-vaccins werd, in vele gevallen, het oorzakelijk verband tussen bijwerkingen en het vaccin niet vastgesteld.
HBVAXPRO wordt algemeen goed verdragen.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn reacties op de injectieplaats: gevoeligheid, roodheid en zwelling.
Andere bijwerkingen, die zeer zelden voorkomen: tekort aan bloedplaatjes, lymfeklierziekte, allergisch reacties, zenuwstelselaandoeningen zoals slapende ledematen, faciale paralyse, zenuwontstekingen, waaronder syndroom van Guillain-Barré, ontsteking van de oogzenuw die tot een
65 verminderd gezichtsvermogen leidt, ontsteking van de hersenen, exacerbatie van multipele sclerose, multipele sclerose, convulsies, hoofdpijn, duizeligheid en flauwvallen, lage bloeddruk, ontsteking van de bloedvaten, astma-achtige symptomen, braken, misselijkheid, diarree, buikpijn, huidreacties zoals eczeem, uitslag, haaruitval, jeuk, netelroos en huidblaasjes, gewrichtspijn, artritis, spierpijn, pijn in ledematen, vermoeidheid, koorts, vage klachten, griepachtige symptomen en verhoging van leverenzymen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik HBVAXPRO niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml
Het werkzaam bestanddeel is, voor één dosis van 0,5 ml:
Hepatitis B-virus oppervlakteantigeen, recombinant (HBsAg) *...........
5,00 microgram Geadsorbeerd aan amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (0,25 milligram Al+)
* geproduceerd van recombinante stam van de gist Saccharomyces cerevisiae (strain 2150-2-3)
De andere bestanddelen zijn natriumchloride, natriumboraat en water voor injectie.
Hoe ziet HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml er uit en de inhoud van de verpakking
Elke dosis bevat 0,5 ml suspensie voor injectie in een flacon.
Verpakkingsgrootte van 1 of 10 flacons zonder spuit/naald.
Verpakkingsgrootte van 1 flacon met spuit en naald.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrijk.
Fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte:
Merck Sharp and Dohme, B.V., Waarderweg, 39, 2031 BN Haarlem, Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
66 België/Belgique/Belgien:
Sanofi Pasteur MSD, Tél/Tel: +32.2.726.95.84 ÐÑлгаÑиÑ:
ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ, Тел. + 359 2 8193740 Ä eská republika:
Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.Tel.: +420.233.010.111 Danmark:
Sanofi Pasteur MSD, Tlf: +45.45.26.77.00 Deutschland:
Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +49.6224.5940 Eesti:
Merck Sharp & Dohme OÃ, Tel: +372.613.9750 Îλλάδα:
ÎÎÎÎÎÎ Î .Î., Τηλ: +30.210.8009111 España:
Sanofi Pasteur MSD S.A., Tel: +34.91.371.78.00 France:
Sanofi Pasteur MSD SNC, Tél: +33.4.37.28.40.00 Ireland:
Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +3531.468.5600 Ãsland:
Sanofi Pasteur MSD, Tel: +32.2.726.95.84 Italia:
Sanofi Pasteur MSD Spa, Tel: +39.06.664.092.11 KÏÏÏοÏ:
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited., Τηλ: +357 22866700 Latvija:
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija, Tel: +371.7364.224 Lietuva:
UAB Merck Sharp & Dohme, Tel.: +370.5.2780.247 Luxembourg/Luxemburg:
Sanofi Pasteur MSD, Tél: +32.2.726.95.84 Magyarország:
MSD Magyarország Kft, Tel.: + 36.1.888.5300 Malta:
MSD Interpharma, Tel: + 33.1.30.82.10.00 Nederland:
Sanofi Pasteur MSD, Tel: +31.23.567.96.00 Norge:
Sanofi Pasteur MSD, Tlf: +47.67.50.50.20 Ãsterreich:
Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +43.1.86.67.02.22.02 Polska:
MSD Polska Sp. z o.o., Tel.: +48.22.549.51.00 Portugal:
Sanofi Pasteur MSD, SA, Tel: +351 21 470 45 50 România:
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L., Tel: + 4021 529 29 00 Slovenija:
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o., Tel: +386.1.520.4201 Slovenská republika:
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., Tel: +421.2.58282010 Suomi/Finland:
Sanofi Pasteur MSD, Puh/Tel: +358.9.565.88.30 Sverige:
Sanofi Pasteur MSD, Tel: +46.8.564.888.60 United Kingdom:
Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +44 1 628 785 291
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in â¦â¦â¦â¦..
67 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml, suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Hepatitis B-vaccin (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat uw kind wordt gevaccineerd.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter:
1.
Wat is HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml gebruikt 3.
Hoe wordt HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Dit vaccin is bestemd voor actieve immunisatie tegen hepatitis B-infectie veroorzaakt door alle bekende subtypes in kinderen en adolescenten (vanaf de geboorte tot de leeftijd van 15 jaar) beschouwd als risico-lopend aan blootstelling aan hepatitis B-virus.
Het kan verwacht worden dat hepatitis D ook voorkomen zal worden door immunisatie met HBVAXPRO aangezien hepatitis D niet voorkomt in afwezigheid van hepatitis B-infectie.
Het vaccin zal geen infectie voorkomen veroorzaakt door andere agens zoals hepatitis A, hepatitis C en hepatitis E en andere pathogenen bekend om de lever te infecteren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml GEBRUIKT
Gebruik HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml niet:
- als uw kind allergisch (overgevoelig) is voor Hepatitis B-oppervlakteantigeen of voor één van
de bestanddelen van HBVAXPRO (zie rubriek 6.).
- als uw kind een ernstige met koorts gepaard gaande ziekte heeft
Gebruik van andere vaccins:
Dit vaccin kan gelijktijdig toegediend worden met hepatitis B-immunoglobuline, op een afzonderlijke injectieplaats.
Dit vaccin kan gebruikt worden om een primaire vaccinatiereeks te voltooien of als herhalingsdosis in individuen die eerder een ander hepatitis B-vaccin kregen.
Het vaccin mag gelijktijdig toegediend worden met sommige andere vaccins, gebruik makend van afzonderlijke plaatsen en spuiten.
Vertel uw arts of apotheker wanneer uw kind andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
68 3.
HOE WORDT HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml GEBRUIKT
Dosering:
De aanbevolen dosis voor elke injectie (0,5 ml) is 5 microgram voor kinderen en adolescenten (geboorte tot de leeftijd van 15 jaar).
Een vaccinatieverloop dient ten minste drie injecties te omvatten.
Twee immunisatieschemaâ s kunnen aanbevolen worden:
- twee injecties met een interval van één maand gevolgd door een derde injectie 6 maanden na de
eerste toediening (0, 1, 6 maanden)
- drie injecties met een interval van één maand en een vierde dosis 1 jaar later, als een snelle
immuniteit vereist is (0, 1, 2, 12 maanden).
In het geval van recente blootstelling aan het hepatitis B-virus, kan een eerste dosis van HBVAXPRO gegeven worden samen met een aangewezen dosis immunoglobuline.
Sommige lokale vaccinatieschemaâ s bevatten thans aanbevelingen voor een boosterdosis.
Uw arts of apotheker zal u inlichten of een boosterdosis gegeven dient te worden.
Wijze van gebruik:
Het vaccin dient goed geschud te worden totdat een licht ondoorzichtige witte suspensie is verkregen.
De naald op de spuit bevestigen door met de klok mee te draaien totdat de naald goed vastzit.
De arts zal het vaccin toedienen als een injectie in een spier.
De bovenste zijkant van de dij is de te verkiezen plaats voor injectie bij neonaten en zuigelingen De spier van de bovenarm is de te verkiezen injectieplaats bij kinderen en adolescenten.
Dit vaccin mag nooit in een bloedvat toegediend worden.
Uitzonderlijk mag dit vaccin subcutaan toegediend worden aan patiënten met thrombocytopenie (tekort aan bloedplaatjes) of aan personen met een risico op bloeding.
Wat moet u doen als u een dosis HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml vergeet:
Indien u een geplande injectie mist, zal uw arts beslissen wanneer de gemiste dosis gegeven wordt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan HBVAXPRO bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Zoals met andere hepatitis B-vaccins werd, in vele gevallen, het oorzakelijk verband tussen bijwerkingen en het vaccin niet vastgesteld.
HBVAXPRO wordt algemeen goed verdragen.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn reacties op de injectieplaats: gevoeligheid, roodheid en zwelling.
Andere bijwerkingen, die zeer zelden voorkomen: tekort aan bloedplaatjes, lymfeklierziekte, allergisch reacties, zenuwstelselaandoeningen zoals slapende ledematen, faciale paralyse, zenuwontstekingen, waaronder syndroom van Guillain-Barré, ontsteking van de oogzenuw die tot een verminderd gezichtsvermogen leidt, ontsteking van de hersenen, exacerbatie van multipele sclerose, multipele sclerose, convulsies, hoofdpijn, duizeligheid en flauwvallen, lage bloeddruk, ontsteking van
69 de bloedvaten, astma-achtige symptomen, braken, misselijkheid, diarree, buikpijn, huidreacties zoals eczeem, uitslag, haaruitval, jeuk, netelroos en huidblaasjes, gewrichtspijn, artritis, spierpijn, pijn in ledematen, vermoeidheid, koorts, vage klachten, griepachtige symptomen en verhoging van leverenzymen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik HBVAXPRO niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat HBVAXPRO 5 microgram/0,5 ml
Het werkzaam bestanddeel is, voor één dosis van 0,5 ml:
Hepatitis B-virus oppervlakteantigeen, recombinant (HBsAg) *...........
5,00 microgram Geadsorbeerd aan amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (0,25 milligram Al+)
* geproduceerd van recombinante stam van de gist Saccharomyces cerevisiae (strain 2150-2-3)
De andere bestanddelen zijn natriumchloride, natriumboraat en water voor injectie.
Hoe ziet HBVAXPRO 5 microgram/0.5 ml er uit en de inhoud van de verpakking
Elke dosis bevat 0,5 ml suspensie voor injectie in een spuit.
Dozen van 1, 10, 20 en 50 voorgevulde spuiten zonder naald.
Dozen van 1 en 10 voorgevulde spuiten met 1 of 2 losse naalden.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrijk.
Fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte:
Merck Sharp and Dohme, B.V., Waarderweg, 39, 2031 BN Haarlem, Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
70 België/Belgique/Belgien:
Sanofi Pasteur MSD, Tél/Tel: +32.2.726.95.84 ÐÑлгаÑиÑ:
ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ, Тел. + 359 2 8193740 Ä eská republika:
Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.Tel.: +420.233.010.111 Danmark:
Sanofi Pasteur MSD, Tlf: +45.45.26.77.00 Deutschland:
Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +49.6224.5940 Eesti:
Merck Sharp & Dohme OÃ, Tel: +372.613.9750 Îλλάδα:
ÎÎÎÎÎÎ Î .Î., Τηλ: +30.210.8009111 España:
Sanofi Pasteur MSD S.A., Tel: +34.91.371.78.00 France:
Sanofi Pasteur MSD SNC, Tél: +33.4.37.28.40.00 Ireland:
Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +3531.468.5600 Ãsland:
Sanofi Pasteur MSD, Tel: +32.2.726.95.84 Italia:
Sanofi Pasteur MSD Spa, Tel: +39.06.664.092.11 KÏÏÏοÏ:
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited., Τηλ: +357 22866700 Latvija:
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija, Tel: +371.7364.224 Lietuva:
UAB Merck Sharp & Dohme, Tel.: +370.5.2780.247 Luxembourg/Luxemburg:
Sanofi Pasteur MSD, Tél: +32.2.726.95.84 Magyarország:
MSD Magyarország Kft, Tel.: + 36.1.888.5300 Malta:
MSD Interpharma, Tel: + 33.1.30.82.10.00 Nederland:
Sanofi Pasteur MSD, Tel: +31.23.567.96.00 Norge:
Sanofi Pasteur MSD, Tlf: +47.67.50.50.20 Ãsterreich:
Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +43.1.86.67.02.22.02 Polska:
MSD Polska Sp. z o.o., Tel.: +48.22.549.51.00 Portugal:
Sanofi Pasteur MSD, SA, Tel: +351 21 470 45 50 România:
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L., Tel: + 4021 529 29 00 Slovenija:
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +386.1.520.4201 Slovenská republika:
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., Tel: +421.2.58282010 Suomi/Finland:
Sanofi Pasteur MSD, Puh/Tel: +358.9.565.88.30 Sverige:
Sanofi Pasteur MSD, Tel: +46.8.564.888.60 United Kingdom:
Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +44 1 628 785 291
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in â¦â¦â¦â¦..
71 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
HBVAXPRO 10 microgram/ml, suspensie voor injectie Hepatitis B-vaccin (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u wordt gevaccineerd.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is HBVAXPRO 10 microgram/ml en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u HBVAXPRO 10 microgram/ml gebruikt 3.
Hoe wordt HBVAXPRO 10 microgram/ml gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u HBVAXPRO 10 microgram/ml 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS HBVAXPRO 10 microgram/ml EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
Dit vaccin is bestemd voor actieve immunisatie tegen hepatitis B-infectie veroorzaakt door alle bekende subtypes in volwassenen en adolescenten (leeftijd van 16 jaar en ouder) beschouwd als risico- lopend aan blootstelling aan hepatitis B-virus.
Het kan verwacht worden dat hepatitis D ook voorkomen zal worden door immunisatie met HBVAXPRO aangezien hepatitis D niet voorkomt in afwezigheid van hepatitis B-infectie.
Het vaccin zal geen infectie voorkomen veroorzaakt door andere agens zoals hepatitis A, hepatitis C en hepatitis E en andere pathogenen bekend om de lever te infecteren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U HBVAXPRO 10 microgram/ml GEBRUIKT
Gebruik HBVAXPRO 10 microgram/ml niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor hepatitis B-oppervlakteantigeenof voor één van de
andere bestanddelen van HBVAXPRO (zie rubriek 6.)
- als u een ernstige met koorts gepaard gaande ziekte heeft
Wees extra voorzichtig met HBVAXPRO 10 microgram/ml:
Zwangerschap en borstvoeding:
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Borstvoeding is geen contra-indicatie.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en gebruik van machines:
Sommige van de zeldzame effecten kunnen de vaardigheid om te rijden of machines te bedienen beïnvloeden.
Gebruik van andere vaccins:
Dit vaccin kan gelijktijdig toegediend worden met hepatitis B-immunoglobuline, op een afzonderlijke injectieplaats.
Dit vaccin kan gebruikt worden om een primaire vaccinatiereeks te voltooien of als boosterdosis in individuen die eerder een ander hepatitis B-vaccin kregen.
72 Het vaccin kan gelijktijdig toegediend worden met andere vaccins, gebruik makend van afzonderlijke plaatsen en spuiten.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
3.
HOE WORDT HBVAXPRO 10 microgram/ml GEBRUIKT
Dosering:
De aanbevolen dosis voor elke injectie (1 ml) is 10 microgram voor volwassenen en adolescenten (leeftijd van 16 jaar en ouder).
Een vaccinatieverloop dient ten minste drie injecties te omvatten.
Twee immunisatieschemaâ s kunnen aanbevolen worden:
- twee injecties met een interval van één maand gevolgd door een derde injectie 6 maanden na de
eerste toediening (0, 1, 6 maanden)
- drie injecties met een interval van één maand en een vierde dosis 1 jaar later, als een snelle
immuniteit vereist is (0, 1, 2, 12 maanden).
In het geval van recente blootstelling aan het hepatitis B-virus, kan een eerste dosis van HBVAXPRO gegeven worden samen met een aangewezen dosis immunoglobuline.
Sommige lokale vaccinatieschemaâ s bevatten thans aanbevelingen voor een boosterdosis.
Uw arts of apotheker zal u inlichten of een boosterdosis gegeven dient te worden.
Wijze van gebruik:
Het vaccin dient goed geschud te worden totdat een licht ondoorzichtige witte suspensie is verkregen.
De arts zal het vaccin toedienen als een injectie in een spier.
De spier van de bovenarm is de te verkiezen injectieplaats bij volwassenen en adolescenten.
Dit vaccin mag nooit in een bloedvat toegediend worden.
Uitzonderlijk mag dit vaccin subcutaan toegediend worden aan patiënten met thrombocytopenie (tekort aan bloedplaatjes) of aan personen met een risico op bloeding.
Wat moet u doen als u een dosis HBVAXPRO 10 microgram/ml vergeet:
Indien u een geplande injectie mist, zal uw arts beslissen wanneer de gemiste dosis gegeven wordt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan HBVAXPRO bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Zoals met andere hepatitis B-vaccins werd, in vele gevallen, het oorzakelijk verband tussen bijwerkingen en het vaccin niet vastgesteld.
HBVAXPRO wordt algemeen goed verdragen.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn reacties op de injectieplaats: gevoeligheid, roodheid en zwelling.
73 Andere bijwerkingen, die zeer zelden voorkomen: tekort aan bloedplaatjes, lymfeklierziekte, allergisch reacties, zenuwstelselaandoeningen zoals slapende ledematen, faciale paralyse, zenuwontstekingen, waaronder syndroom van Guillain-Barré, ontsteking van de oogzenuw die tot een verminderd gezichtsvermogen leidt, ontsteking van de hersenen, exacerbatie van multipele sclerose, multipele sclerose, convulsies, hoofdpijn, duizeligheid en flauwvallen, lage bloeddruk, ontsteking van de bloedvaten, astma-achtige symptomen, braken, misselijkheid, diarree, buikpijn, huidreacties zoals eczeem, uitslag, haaruitval, jeuk, netelroos en huidblaasjes, gewrichtspijn, artritis, spierpijn, pijn in ledematen, vermoeidheid, koorts, vage klachten, griepachtige symptomen en verhoging van leverenzymen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U HBVAXPRO 10 microgram/ml
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik HBVAXPRO niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat HBVAXPRO 10 microgram/ml
Het werkzaam bestanddeel is, voor één dosis van 1 ml:
Hepatitis B-virus oppervlakteantigeen, recombinant (HBsAg) *...........
10,00 microgram Geadsorbeerd aan amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (0,50 milligram Al+)
* geproduceerd van recombinante stam van de gist Saccharomyces cerevisiae (strain 2150-2-3)
De andere bestanddelen zijn natriumchloride, natriumboraat en water voor injectie.
Hoe ziet HBVAXPRO 10 microgram/ml er uit en de inhoud van de verpakking
Elke dosis bevat 1 ml suspensie voor injectie in een flacon.
Dozen van 1 en 10 flacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrijk.
Fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte:
Merck Sharp and Dohme, B.V., Waarderweg, 39, 2031 BN Haarlem, Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
74 België/Belgique/Belgien:
Sanofi Pasteur MSD, Tél/Tel: +32.2.726.95.84 ÐÑлгаÑиÑ:
ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ, Тел. + 359 2 8193740 Ä eská republika:
Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.Tel.: +420.233.010.111 Danmark:
Sanofi Pasteur MSD, Tlf: +45.45.26.77.00 Deutschland:
Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +49.6224.5940 Eesti:
Merck Sharp & Dohme OÃ, Tel: +372.613.9750 Îλλάδα:
ÎÎÎÎÎÎ Î .Î., Τηλ: +30.210.8009111 España:
Sanofi Pasteur MSD S.A., Tel: +34.91.371.78.00 France:
Sanofi Pasteur MSD SNC, Tél: +33.4.37.28.40.00 Ireland:
Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +3531.468.5600 Ãsland:
Sanofi Pasteur MSD, Tel: +32.2.726.95.84 Italia:
Sanofi Pasteur MSD Spa, Tel: +39.06.664.092.11 KÏÏÏοÏ:
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited., Τηλ: +357 22866700 Latvija:
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija, Tel: +371.7364.224 Lietuva:
UAB Merck Sharp & Dohme, Tel.: +370.5.2780.247 Luxembourg/Luxemburg:
Sanofi Pasteur MSD, Tél: +32.2.726.95.84 Magyarország:
MSD Magyarország Kft, Tel.: + 36.1.888.5300 Malta:
MSD Interpharma, Tel: + 33.1.30.82.10.00 Nederland:
Sanofi Pasteur MSD, Tel: +31.23.567.96.00 Norge:
Sanofi Pasteur MSD, Tlf: +47.67.50.50.20 Ãsterreich:
Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +43.1.86.67.02.22.02 Polska:
MSD Polska Sp. z o.o., Tel.: +48.22.549.51.00 Portugal:
Sanofi Pasteur MSD, SA, Tel: +351 21 470 45 50 România:
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L., Tel: + 4021 529 29 00 Slovenija:
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o., Tel: +386.1.520.4201 Slovenská republika:
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., Tel: +421.2.58282010 Suomi/Finland:
Sanofi Pasteur MSD, Puh/Tel: +358.9.565.88.30 Sverige:
Sanofi Pasteur MSD, Tel: +46.8.564.888.60 United Kingdom:
Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +44 1 628 785 291
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in â¦â¦â¦â¦..
75 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
HBVAXPRO 10 microgram/ml, suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Hepatitis B-vaccin (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u wordt gevaccineerd.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is HBVAXPRO 10 microgram/ml en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u HBVAXPRO 10 microgram/ml gebruikt 3.
Hoe wordt HBVAXPRO 10 microgram/ml gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u HBVAXPRO 10 microgram/ml 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS HBVAXPRO 10 microgram/ml EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Dit vaccin is bestemd voor actieve immunisatie tegen hepatitis B-infectie veroorzaakt door alle bekende subtypes in volwassenen en adolescenten (leeftijd van 16 jaar en ouder) beschouwd als risico- lopend aan blootstelling aan hepatitis B-virus.
Het kan verwacht worden dat hepatitis D ook voorkomen zal worden door immunisatie met HBVAXPRO aangezien hepatitis D niet voorkomt in afwezigheid van hepatitis B-infectie.
Het vaccin zal geen infectie voorkomen veroorzaakt door andere agens zoals hepatitis A, hepatitis C en hepatitis E en andere pathogenen bekend om de lever te infecteren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U HBVAXPRO 10 microgram/ml GEBRUIKT
Gebruik HBVAXPRO 10 microgram/ml niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor Hepatitis B-virus oppervlakteantigeen of voor één van
de andere bestanddelen van HBVAXPRO (zie rubriek 6.)
- als u een ernstige met koorts gepaard gaande ziekte heeft
Wees extra voorzichtig met HBVAXPRO 10 microgram/ml:
Zwangerschap en borstvoeding:
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Borstvoeding is geen contra-indicatie.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Sommige van de zeldzame effecten kunnen de vaardigheid om te rijden of machines te bedienen beïnvloeden.
Gebruik van andere vaccins:
Dit vaccin kan gelijktijdig toegediend worden met hepatitis B-immunoglobuline, op een afzonderlijke injectieplaats.
Dit vaccin kan gebruikt worden om een primaire vaccinatiereeks te voltooien of als boosterdosis in individuen die eerder een ander hepatitis B-vaccin kregen.
76 Het vaccin kan gelijktijdig toegediend worden met andere vaccins, gebruik makend van afzonderlijke plaatsen en spuiten.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
3.
HOE WORDT HBVAXPRO 10 microgram/ml GEBRUIKT
Dosering:
De aanbevolen dosis voor elke injectie (1 ml) is 10 microgram voor volwassenen en adolescenten (leeftijd van 16 jaar en ouder).
Een vaccinatieverloop dient ten minste drie injecties te omvatten.
Twee immunisatieschemaâ s kunnen aanbevolen worden:
- twee injecties met een interval van één maand gevolgd door een derde injectie 6 maanden na de
eerste toediening (0, 1, 6 maanden)
- drie injecties met een interval van één maand en een vierde dosis 1 jaar later, als een snelle
immuniteit vereist is (0, 1, 2, 12 maanden).
In het geval van recente blootstelling aan het hepatitis B-virus, kan een eerste dosis van HBVAXPRO gegeven worden samen met een aangewezen dosis immunoglobuline.
Sommige lokale vaccinatieschemaâ s bevatten thans aanbevelingen voor een boosterdosis.
Uw arts of apotheker zal u inlichten of een boosterdosis gegeven dient te worden.
Wijze van gebruik:
Het vaccin dient goed geschud te worden totdat een licht ondoorzichtige witte suspensie is verkregen.
De naald op de spuit bevestigen door met de klok mee te draaien totdat de naald goed vastzit.
De arts zal het vaccin toedienen als een injectie in een spier.
De spier van de bovenarm is de te verkiezen injectieplaats bij volwassenen en adolescenten.
Dit vaccin mag nooit in een bloedvat toegediend worden.
Uitzonderlijk mag dit vaccin subcutaan toegediend worden aan patiënten met thrombocytopenie (tekort aan bloedplaatjes) of aan personen met een risico op bloeding.
Wat moet u doen als u een dosis HBVAXPRO 10 microgram/ml vergeet:
Indien u een geplande injectie mist, zal uw arts beslissen wanneer de gemiste dosis gegeven wordt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan HBVAXPRO bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Zoals met andere hepatitis B-vaccins werd, in vele gevallen, het oorzakelijk verband tussen bijwerkingen en het vaccin niet vastgesteld.
HBVAXPRO wordt algemeen goed verdragen.
77 De meest voorkomende bijwerkingen zijn reacties op de injectieplaats: gevoeligheid, roodheid en zwelling.
Andere bijwerkingen, die zeer zelden voorkomen: tekort aan bloedplaatjes, lymfeklierziekte, allergisch reacties, zenuwstelselaandoeningen zoals slapende ledematen, faciale paralyse, zenuwontstekingen, waaronder syndroom van Guillain-Barré, ontsteking van de oogzenuw die tot een verminderd gezichtsvermogen leidt, ontsteking van de hersenen, exacerbatie van multipele sclerose, multipele sclerose, convulsies, hoofdpijn, duizeligheid en flauwvallen, lage bloeddruk, ontsteking van de bloedvaten, astma-achtige symptomen, braken, misselijkheid, diarree, buikpijn, huidreacties zoals eczeem, uitslag, haaruitval, jeuk, netelroos en huidblaasjes, gewrichtspijn, artritis, spierpijn, pijn in ledematen, vermoeidheid, koorts, vage klachten, griepachtige symptomen en verhoging van leverenzymen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U HBVAXPRO 10 microgram/ml
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik HBVAXPRO niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat HBVAXPRO 10 microgram/ml
Het werkzaam bestanddeel is, voor één dosis van 1 ml:
Hepatitis B-virus oppervlakteantigeen, recombinant (HBsAg) *...........
10,00 microgram Geadsorbeerd aan amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (0,50 milligram Al+)
* geproduceerd van recombinante stam van de gist Saccharomyces cerevisiae (strain 2150-2-3)
De andere bestanddelen zijn natriumchloride, natriumboraat en water voor injectie.
Hoe ziet HBVAXPRO 10 microgram/ml er uit en de inhoud van de verpakking
Elke dosis bevat 1 ml suspensie voor injectie in een spuit.
Dozen van 1 en 10 voorgevulde spuiten zonder naald, of met 1 of 2 losse naalden.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrijk.
Fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte:
Merck Sharp and Dohme, B.V., Waarderweg, 39, 2031 BN Haarlem, Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
78 België/Belgique/Belgien:
Sanofi Pasteur MSD, Tél/Tel: +32.2.726.95.84 ÐÑлгаÑиÑ:
ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ, Тел. + 359 2 8193740 Ä eská republika:
Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.Tel.: +420.233.010.111 Danmark:
Sanofi Pasteur MSD, Tlf: +45.45.26.77.00 Deutschland:
Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +49.6224.5940 Eesti:
Merck Sharp & Dohme OÃ, Tel: +372.613.9750 Îλλάδα:
ÎÎÎÎÎÎ Î .Î., Τηλ: +30.210.8009111 España:
Sanofi Pasteur MSD S.A., Tel: +34.91.371.78.00 France:
Sanofi Pasteur MSD SNC, Tél: +33.4.37.28.40.00 Ireland:
Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +3531.468.5600 Ãsland:
Sanofi Pasteur MSD, Tel: +32.2.726.95.84 Italia:
Sanofi Pasteur MSD Spa, Tel: +39.06.664.092.11 KÏÏÏοÏ:
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited., Τηλ: +357 22866700 Latvija:
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija, Tel: +371.7364.224 Lietuva:
UAB Merck Sharp & Dohme, Tel.: +370.5.2780.247 Luxembourg/Luxemburg:
Sanofi Pasteur MSD, Tél: +32.2.726.95.84 Magyarország:
MSD Magyarország Kft, Tel.: + 36.1.888.5300 Malta:
MSD Interpharma, Tel: + 33.1.30.82.10.00 Nederland:
Sanofi Pasteur MSD, Tel: +31.23.567.96.00 Norge:
Sanofi Pasteur MSD, Tlf: +47.67.50.50.20 Ãsterreich:
Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +43.1.86.67.02.22.02 Polska:
MSD Polska Sp. z o.o., Tel.: +48.22.549.51.00 Portugal:
Sanofi Pasteur MSD, SA, Tel: +351 21 470 45 50 România:
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L., Tel: + 4021 529 29 00 Slovenija:
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +386.1.520.4201 Slovenská republika:
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., Tel: +421.2.58282010 Suomi/Finland:
Sanofi Pasteur MSD, Puh/Tel: +358.9.565.88.30 Sverige:
Sanofi Pasteur MSD, Tel: +46.8.564.888.60 United Kingdom:
Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +44 1 628 785 291
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in â¦â¦â¦â¦..
79 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
HBVAXPRO 40 microgram/ml, suspensie voor injectie Hepatitis B-vaccin (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u gevaccineerd wordt.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is HBVAXPRO 40 microgram/ml en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u HBVAXPRO 40 microgram/ml gebruikt 3.
Hoe wordt HBVAXPRO 40 microgram/ml gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u HBVAXPRO 40 microgram/ml 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS HBVAXPRO 40 microgram/ml EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Dit vaccin is bestemd voor actieve immunisatie tegen hepatitis B-infectie ten veroorzaakt door alle bekende subtypes bij volwassen predialyse- en dialysepatiënten.
Het kan verwacht worden dat hepatitis D ook voorkomen zal worden door immunisatie met HBVAXPRO aangezien hepatitis D niet voorkomt in afwezigheid van hepatitis B-infectie.
Het vaccin zal geen infectie voorkomen veroorzaakt door andere agens zoals hepatitis A, hepatitis C en hepatitis E en andere pathogenen bekend om de lever te infecteren.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U HBVAXPRO 40 microgram/ml GEBRUIKT
Gebruik HBVAXPRO 40 microgram/ml niet:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor Hepatitis B-virus oppervlakteantigeen of voor één van
de andere bestanddelen van HBVAXPRO (zie rubriek 6.)
- als u een ernstige met koorts gepaard gaande ziekte heeft
Wees extra voorzichtig met HBVAXPRO 40 microgram/ml:
Zwangerschap en borstvoeding:
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Borstvoeding is geen contra-indicatie.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Sommige van de zeldzame effecten kunnen de vaardigheid om te rijden of machines te bedienen beïnvloeden.
Gebruik van andere vaccins:
Dit vaccin kan gelijktijdig toegediend worden met hepatitis B-immunoglobuline, op een afzonderlijke injectieplaats.
Dit vaccin kan gebruikt worden om een primaire vaccinatiereeks te voltooien of als boosterdosis in individuen die eerder een ander hepatitis B-vaccin kregen.
80 Het vaccin kan gelijktijdig toegediend worden met andere vaccins, gebruik makend van afzonderlijke plaatsen en spuiten.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
3.
HOE WORDT HBVAXPRO 40 microgram/ml GEBRUIKT
Dosering:
De aanbevolen dosis voor elke injectie (1 ml) is 40 microgram voor volwassen predialyse- en dialysepatiënten.
Een vaccinatieverloop dient drie injecties te omvatten.
Het schema is twee injecties met een interval van één maand gevolgd door een derde injectie 6 maanden na de eerste toediening (0, 1, 6 maanden).
Een boosterdosis moet in overweging genomen worden bij deze gevaccineerden als het antilichamenniveau tegen het hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen lager is dan 10 IU/l.
Wijze van gebruik:
Het vaccin dient goed geschud te worden totdat een licht ondoorzichtige witte suspensie is verkregen.
De arts zal het vaccin toedienen als een injectie in een spier.
De spier van de bovenarm is de te verkiezen injectieplaats bij volwassenen.
Dit vaccin mag nooit in een bloedvat toegediend worden.
Uitzonderlijk mag dit vaccin subcutaan toegediend worden aan patiënten met thrombocytopenie (tekort aan bloedplaatjes) of aan personen met een risico op bloeding.
Wat moet u doen als u een dosis HBVAXPRO 40 microgram/ml vergeet:
Indien u een geplande injectie mist, zal uw arts zal beslissen wanneer de gemiste dosis gegeven wordt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan HBVAXPRO bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Zoals met andere hepatitis B-vaccins werd, in vele gevallen, het oorzakelijk verband tussen bijwerkingen en het vaccin niet vastgesteld.
HBVAXPRO wordt algemeen goed verdragen.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn reacties op de injectieplaats: gevoeligheid, roodheid en zwelling.
Andere bijwerkingen, die zeer zelden voorkomen: tekort aan bloedplaatjes, lymfeklierziekte, allergisch reacties, zenuwstelselaandoeningen zoals slapende ledematen, faciale paralyse, zenuwontstekingen, waaronder syndroom van Guillain-Barré, ontsteking van de oogzenuw die tot een verminderd gezichtsvermogen leidt, ontsteking van de hersenen, exacerbatie van multipele sclerose, multipele sclerose, convulsies, hoofdpijn, duizeligheid en flauwvallen, lage bloeddruk, ontsteking van
81 de bloedvaten, astma-achtige symptomen, braken, misselijkheid, diarree, buikpijn, huidreacties zoals eczeem, uitslag, haaruitval, jeuk, netelroos en huidblaasjes, gewrichtspijn, artritis, spierpijn, pijn in ledematen, vermoeidheid, koorts, vage klachten, griepachtige symptomen en verhoging van leverenzymen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U HBVAXPRO 40 microgram/ml
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Gebruik HBVAXPRO niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
Bewaren in een koelkast bij 2 ° C â 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat HBVAXPRO 40 microgram/ml
Het werkzaam bestanddeel is, voor één dosis van 1 ml:
Hepatitis B-virus oppervlakteantigeen, recombinant (HBsAg) *...........
40,00 microgram Geadsorbeerd aan amorf aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (0,50 milligram Al+)
* geproduceerd van recombinante stam van de gist Saccharomyces cerevisiae (strain 2150-2-3)
De andere bestanddelen zijn natriumchloride, natriumboraat en water voor injectie.
Hoe ziet HBVAXPRO 40 microgram/ml er uit en de inhoud van de verpakking
Elke dosis bevat 1 ml suspensie voor injectie in een flacon.
Doos van 1 flacon.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder:
Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrijk.
Fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte:
Merck Sharp and Dohme, B.V., Waarderweg, 39, 2031 BN Haarlem, Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
82 België/Belgique/Belgien:
Sanofi Pasteur MSD, Tél/Tel: +32.2.726.95.84 ÐÑлгаÑиÑ:
ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐÐ, Тел. + 359 2 8193740 Ä eská republika:
Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.Tel.: +420.233.010.111 Danmark:
Sanofi Pasteur MSD, Tlf: +45.45.26.77.00 Deutschland:
Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +49.6224.5940 Eesti:
Merck Sharp & Dohme OÃ, Tel: +372.613.9750 Îλλάδα:
ÎÎÎÎÎÎ Î .Î., Τηλ: +30.210.8009111 España:
Sanofi Pasteur MSD S.A., Tel: +34.91.371.78.00 France:
Sanofi Pasteur MSD SNC, Tél: +33.4.37.28.40.00 Ireland:
Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +3531.468.5600 Ãsland:
Sanofi Pasteur MSD, Tel: +32.2.726.95.84 Italia:
Sanofi Pasteur MSD Spa, Tel: +39.06.664.092.11 KÏÏÏοÏ:
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited., Τηλ: +357 22866700 Latvija:
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija, Tel: +371.7364.224 Lietuva:
UAB Merck Sharp & Dohme, Tel.: +370.5.2780.247 Luxembourg/Luxemburg:
Sanofi Pasteur MSD, Tél: +32.2.726.95.84 Magyarország:
MSD Magyarország Kft, Tel.: + 36.1.888.5300 Malta:
MSD Interpharma, Tel: + 33.1.30.82.10.00 Nederland:
Sanofi Pasteur MSD, Tel: +31.23.567.96.00 Norge:
Sanofi Pasteur MSD, Tlf: +47.67.50.50.20 Ãsterreich:
Sanofi Pasteur MSD GmbH, Tel: +43.1.86.67.02.22.02 Polska:
MSD Polska Sp. z o.o., Tel.: +48.22.549.51.00 Portugal:
Sanofi Pasteur MSD, SA, Tel: +351 21 470 45 50 România:
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L., Tel: + 4021 529 29 00 Slovenija:
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +386.1.520.4201 Slovenská republika:
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., Tel: +421.2.58282010 Suomi/Finland:
Sanofi Pasteur MSD, Puh/Tel: +358.9.565.88.30 Sverige:
Sanofi Pasteur MSD, Tel: +46.8.564.888.60 United Kingdom:
Sanofi Pasteur MSD Ltd, Tel: +44 1 628 785 291
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in â¦â¦â¦â¦..
83
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VAN HBVAXPRO, OPGESTELD DOOR HET EMEA
INLEIDING
HBVAXPRO is een monovalent vaccin dat is ontwikkeld voor de actieve immunisatie tegen hepatitis B-virusinfecties veroorzaakt door alle bekende subtypen in alle leeftijdscategorieën waarvan wordt aangenomen dat ze risico lopen op blootstelling aan het hepatitis B-virus.
De werkzame stof van HBVAXPRO, een recombinant hepatitis B-vaccin, is gezuiverd recombinant oppervlakte-antigeen van het hepatitis B-virus (HBsAg).
HBVAXPRO is een vaccin dat een specifieke humorale en cellulaire immunorespons tegen HbsAg induceert met als gevolg actieve immunisatie tegen een infectie met het hepatitis B-virus.
HBVAXPRO heeft als voordeel dat het beschermende werkzaamheid biedt tegen hepatitis B in alle leeftijdscategorieën en dat het eindproduct geen thiomersal bevat.
Het probleem van de vrij lage immunogeniteit van de hepatitis B (HepB) - component in de vaccins die de recombinant hepatitis B-component van Sanofi Pasteur MSD bevatten, zijn beoordeeld en uitgebreid besproken door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) en zijn werkgroepen (Werkgroep Biotechnologie, Werkgroep Vaccins).
Op 26 mei 2005 besloot het CHMP dat het nodig was om een ad-hocwerkgroep bijeen te roepen om te bestuderen welke bescherming recombinante hepatitis B-vaccins bieden tegen hepatitis op korte en lange termijn.
Het CHMP uitte zijn bezorgdheid over aanwijzingen van onvoorspelbare schommelingen in de respons van antilichamen tegen hepatitis B na vaccinatie met Hexavac.
Deze schommelingen lijken verband te houden met variaties in het productieproces van de recombinante HepB-vaccincomponent, die momenteel nog niet kunnen worden beheerst.
Er waren bedenkingen over de lage immunogeniteit van de HepB-component van Hexavac en de mogelijke gevolgen voor de langetermijnbescherming tegen infectie met hepatitis B en de werkzaamheid van de booster na primaire vaccinatie met dit vaccin.
Na de schorsing van de vergunning voor het in de handel brengen van Hexavac wegens de verlaagde immunogeniteit van de HepB-component in het vaccin werd Sanofi Pasteur MSD, de houder van de vergunning voor het in de handel brengen in september 2005 verzocht nadere informatie en uitleg te geven over het immunologisch geheugen en de bescherming tegen HepB-infectie van HBVAXPRO en PROCOMVAX op de lange termijn, en tevens aan te geven wanneer nadere gegevens beschikbaar zullen komen.
In zijn plenaire bijeenkomst van januari 2006 onderstreepte het CHMP zijn bezorgdheid over de afnemende immunogeniteit van de recombinant HepB-component in HBVAXPRO en PROCOMVAX.
Het CHMP besprak het huidige gebrek aan kennis over de klinische betekenis van de bevindingen en het immunologisch geheugen in het algemeen en kwam tot de conclusie dat deze vraagstukken zorgvuldig bestudeerd moesten worden voordat een besluit zou worden genomen over maatregelen op het gebied van regelgeving.
Het CHMP merkte ook op dat de laatste studie die was verricht onder kinderen jonger dan een jaar in 2001 was afgerond.
Als gevolg hiervan is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van de tot dusver verzamelde gegevens, omdat deze gegevens betrekking hebben op het gebruik van de pediatrische dosis (5 µg) van het vóór 2001 geproduceerde HepB-vaccin.
Er zijn aanwijzingen dat het HepB-vaccin dat momenteel wordt geproduceerd minder immunogeen is dan het vaccin uit de jaren negentig van de vorige eeuw.
De reden voor het afnemen van de immunogeniteit in de loop der jaren is vooralsnog niet bekend.
Besloten werd dat een beslissing zal worden genomen op basis van de antwoorden op vragen over de kwaliteit en klinische complicaties.
De klinische problemen zijn met de vergunninghouder besproken tijdens de bijeenkomst van de Werkgroep Vaccins (VWP) in februari 2006, terwijl de kwaliteitsproblemen zijn behandeld tijdens de bijeenkomst, eveneens in februari 2006, van de Werkgroep Biotechnologie (BWP).
1 Op 13 februari 2006 zette de Europese Commissie de procedure op grond van artikel 20 van Verordening (EG) nr.
726/2004 in gang, nadat het CHMP zijn bezorgdheid kenbaar had gemaakt over de lage immunogeniteit van de HepB-component van HBVAXPRO.
Het CHMP werd verzocht advies uit te brengen over de vraag of de vergunning voor het in de handel brengen van HBVAXPRO moest worden gehandhaafd, gewijzigd, geschorst of ingetrokken in het kader van een procedure op grond van artikel 20 van Verordening (EG) nr.
726/2004.
BESPREKING
Wat de kwaliteit betreft, zijn er geen technische of analytische instrumenten of dierproeven waarmee de immunogeniteit van recombinant hepatitis B-componenten bij de mens kunnen worden voorspeld.
Analytische instrumenten kunnen worden gehanteerd als consistentiecriteria, maar niet als correlaten van de veiligheid en werkzaamheid (immunogeniteit) van partijen van het hepatitis B-vaccin dat door Sanofi Pasteur MSD wordt geproduceerd.
Aangezien er geen geschikte in-vitrotest of in-vivotest is waarmee een aanvaardbare immunogeniteit bij de mens kan worden voorspeld, is het in dit stadium van belang op te merken dat, naar het zich laat aanzien, aanvaardbare en onaanvaardbare partijen hepatitis B-vaccins van elkaar kunnen worden onderscheiden met behulp van het door de vergunninghouder voorgestelde C3H-muismodel.
Niettemin zal het nieuwe, voorgestelde model pas voorspellende waarde hebben als volledig is gevalideerd en bewezen dat met dit model onderscheid kan worden gemaakt tussen partijen van HBVAXPRO die tijdens klinische proeven een hoge, respectievelijk lage immunorespons te zien hebben gegeven.
Hoewel de onderliggende oorzaak van de verminderde immunogeniteit tijdens de afgelopen vijf jaar nog steeds niet is vastgesteld, zijn er concrete aanwijzingen dat het productieproces nu kennelijk beter gecontroleerd wordt.
De vergunninghouder heeft het productieproces verbeterd om de immunogeniteit te verhogen.
De tussentijdse resultaten van een klinische proef met recombinant hepatitis B-vaccin dat volgens het verbeterde proces vervaardigd is, bevestigen dat de immunogeniteit van het huidige HBVAXPRO-vaccin weer op het oude niveau is, en wijzen op een consistente trend in de richting van hogere geometrische gemiddelde titers (GMTâ s) met HBVAXPRO, gemaakt volgens de aangepaste procedure.
De gegevens die door het CHMP zijn beoordeeld, waren onder meer afkomstig van zeven studies met HBVAXPRO en PROCOMVAX, waarvan er een nog loopt.
Deze studies werden verricht in verschillende risicogroepen en leeftijdscategorieën, d.w.z. kinderen die geboren zijn uit hepatitis B- positieve moeders, zuigelingen, gezonde jongvolwassenen en gezonde proefpersonen in de leeftijd van 16 tot en met 35 jaar.
In de studies met HBVAXPRO en PROCOMVAX die tot op heden zijn uitgevoerd door de vergunninghouder, zijn bij de overgrote meerderheid van de gevaccineerden seroprotectieve niveaus behaald.
Er is geen bewijs dat het beschermingsniveau is aangetast, noch op de korte, noch op de lange termijn.
In bepaalde studies die in de afgelopen vijf jaar zijn verricht waren de GMTâ s van de hepatitis B-vaccins weliswaar lager dan de antilichaamrespons die in de vroege jaren negentig van de vorige eeuw werd waargenomen, maar de klinische gegevens die door de sponsor zijn geproduceerd in de bovengenoemde studies toonden consistente, hoge seroprotectieve niveaus van anti-HBs-titers aan, wat geldt als correlaat van werkzaamheid.
Daar komt bij dat een beoordeling van de klinische prestatie, gemeten naar de bescherming tegen ziekte zoals waargenomen in studie V121-018 de conclusie ondersteunt dat de hepatitis B-vaccins doeltreffend blijven in termen van vermindering van hepatitis B-infectie en de ernstige complicaties ervan.
De populatie die het meest kwetsbaar zou zijn voor een eventueel onvoldoende immunogeniteit van het vaccin wordt gevormd door de groep zuigelingen die geboren zijn uit hepatitis B-positieve moeders, vanwege het relatief hoge besmettingsrisico waaraan zij blootstaan.
Aangezien er tot op heden geen doorbraakgevallen zijn gemeld van hepatitis B na vaccinatie met HBVAXPRO, gelet op het feit dat de EU een gebied met een lage endemische besmetting is, heeft het CHMP geen onmiddellijk veiligheidssignaal kunnen vaststellen.
2 De meest recente gegevens over de immunogeniteit zijn afkomstig van de tussentijdse analyse van studie V232-054.
Dit is de derde studie die de afgelopen jaren is verricht om het onderhavige middel (gemaakt in de BTMC-productiefaciliteit) te onderzoeken onder jongvolwassenen bij wie hetzelfde doseringsschema werd toegepast (de andere twee studies zijn V501-011 en V232-052).
De resultaten van deze drie studies met vaccin dat in de genoemde productiefaciliteit is gemaakt, bevestigen dat sprake is van een betrouwbare, reproduceerbare prestatie op basis van deze recente historische gegevens.
Daarnaast moet het op grond van deze resultaten mogelijk zijn de prestatie zoals die in andere populaties kan worden verwacht, te voorspellen.
Het is in het verleden nog nooit voorgekomen dat een product dat goede prestaties leverde bij adolescenten en jongvolwassenen, dit niet ook deed bij zuigelingen.
De resultaten van deze studie wijzen er dan ook op dat het middel dat momenteel verkrijgbaar is het verwachte niveau van beschermende antilichamen realiseert bij alle populaties waarvoor het geïndiceerd is.
Het aanvaardbare prestatieniveau van deze vaccins wordt niet alleen bevestigd door de gegevens over de immunogeniteit die in de afgelopen vijf jaar zijn gegenereerd in klinische studies met HBVAXPRO en PROCOMVAX, maar ook door de resultaten van surveillance-studies met hepatitis B-gevallen in de Verenigde Staten en Nieuw-Zeeland en door een analyse van de trend die zich aftekent in de meldingen van verminderde werkzaamheid van het vaccin in de veiligheidsdatabase van de vergunninghouder.
Het CHMP heeft de vergunninghouder verzocht studies uit te voeren met betrekking tot pasgeborenen, zuigelingen, oudere volwassenen, nierdialysepatiënten, dosering en boostervaccinatie met enerzijds vaccin dat volgens de huidige formulering is gemaakt en anderzijds vaccin dat volgens de verbeterde procedure vervaardigd is, met het doel stringenter te waarborgen dat het vaccin een voldoende niveau van bescherming tegen hepatitis B biedt op de lange termijn.
Aangezien er geen analytische instrumenten zijn waarmee de immunogeniteit bij de mens kan worden voorspeld, is overwogen partijen recombinant HepB-vaccin regelmatig in klinische studies te laten testen, om zo een constante, hoge immunogeniteit te waarborgen van met name HBVAXPRO dat volgens de nieuwe, aangepaste/verbeterde procedure wordt vervaardigd.
Het CHMP heeft met de vergunninghouder afgesproken dat, als er over vier jaar geen klinische onderzoeken lopen naar de immunogeniteit met het hepatitis B-antigeen van de vergunninghouder, deze daarna minstens eenmaal per vier jaar de immunogeniteit van het vaccin zal onderzoeken om te bevestigen dat de gegevens over de werking van het product nog up-to-date zijn en dat de klinische prestatie van het vaccin aan de verwachtingen voldoet.
Het CHMP en de vergunninghouder bereikten overeenstemming over aangepaste productinformatie voor alle verpakkingen van HBVAXPRO, waarin de tijdens de procedure gedane aanbevelingen en suggesties zijn verwerkt.
In de herziene samenvattingen van de productkenmerken (SPC's) en bijsluiters wordt geactualiseerde informatie gegeven over het optimale gebruik van het product op basis van de meest recente klinische gegevens.
Met deze wijzigingen wordt in principe tegemoet gekomen aan de zorgen die het CHMP en zijn werkgroepen hebben geuit.
De vergunninghouder zegde toe rubrieken 4.2, 4.4, 4.5 (waar van toepassing) en 5.1 van de SPC, in afwachting van de resultaten van de studies, als volgt te wijzigen:
⢠Meer nadruk op het belang van de vierde dosis in de twaalfde maand, in het geval dat het gecomprimeerde toedieningsschema wordt gehanteerd (vaccinatie wanneer het kind 0, 1, 2 en 12 maanden oud is). ⢠Versterkte aanbevelingen voor serologische testen, en zo nodig toediening van aanvullende doses, bij patiënten met immunodeficiëntie, bij non-responders uit andere groepen die een hoog risico lopen en bij personen die vermoedelijk zijn blootgesteld aan hepatitis B. ⢠Gelijktijdige toediening van pneumokokkenconjugaatvaccin wordt niet aanbevolen, aangezien daarnaar onvoldoende onderzoek is verricht met betrekking tot HBVAXPRO. ⢠Voor nierdialysepatiënten bij wie na de boostervaccinatie sprake is van onvoldoende antilichaamtiters, dient het gebruik van andere hepatitis B-vaccins te worden overwogen.
3 CONCLUSIE
Het CHMP heeft alle technische en analytische gegevens die beschikbaar zijn voor HBVAXPRO uitgebreid geëvalueerd.
Het CHMP heeft ook rekening gehouden met de toezeggingen die de vergunninghouder heeft gedaan in antwoord op de verzoeken van het CHMP om de prestatie van HBVAXPRO van nu af aan zeer nauwlettend te controleren in het kader van een breed scala aan geschikte klinische studies waarin alle leeftijds- en risicocategorieën zijn opgenomen.
Het CHMP is tot de conclusie gekomen dat het gebruik van dit vaccin geen onmiddellijk risico oplevert voor ongeacht welke van de doelgroepen waarvoor het vaccin is geïndiceerd.
Eventueel resterende risicoâ s zullen tot een aanvaardbaar niveau worden teruggebracht door de fundamenteel herziene SPC.
Er zal informatie worden verstrekt aan beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg waarmee een correct gebruik van het vaccin in de diverse leeftijds- en risicocategorieën zal worden gewaarborgd.
Het CHMP heeft de nieuwe productinformatie goedgekeurd en erin toegestemd de procedure op grond van artikel 20 zonder verdere maatregelen op wetgevingsgebied af te sluiten.
Na alle aan de orde gestelde punten in aanmerking te hebben genomen, met inbegrip van de tijdschemaâ s voor het grondig onderzoeken van alle problemen in verband met de lage HepB- immunogeniteit na vaccinatie met HBVAXPRO, en naar aanleiding van de beoordeling van de door de vergunninghouder verstrekte gegevens, is het CHMP tot de conclusie gekomen dat de vergunning voor het in de handel brengen van HBVAXPRO dient te worden gewijzigd in overeenstemming met artikel 5, lid 1, van Verordening (EG) nr.
726/2004.
4 REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VAN HBVAXPRO
OVERWEGENDE DAT,
het CHMP om de volgende redenen van oordeel is dat de productinformatie voor HBVAXPRO gewijzigd dient te worden om een veilig en effectief klinisch gebruik van HBVAXPRO te handhaven:
⢠Op grond van de op dit moment beschikbare gegevens over lage immunogeniteit, heeft het CHMP geconstateerd dat er nadere studies moeten worden uitgevoerd om in de toekomst te garanderen dat het huidige vaccin bescherming op de lange termijn tegen hepatitis B biedt.
⢠Het CHMP heeft vastgesteld dat de verminderde immunogeniteit van de HepB-component die door de vergunninghouder in de handel wordt gebracht, lijkt te kunnen worden toegeschreven aan variabiliteit in het productieproces voor deze component en dat de vergunninghouder na uitvoerige evaluatie van het productieproces het huidige proces voor toevoeging van adjuvantia heeft aangewezen als mogelijke oorzaak voor de verminderde immunogeniteit van de HepB- vaccincomponent.
⢠Het gebruik van dit vaccin levert geen onmiddellijk risico op voor ongeacht welke van de doelgroepen waarvoor het vaccin is geïndiceerd.
Eventueel resterende risicoâ s zullen tot een aanvaardbaar niveau worden teruggebracht door de fundamenteel herziene SPC.
⢠Het CHMP is van mening dat nog steeds sprake is van een gunstige baten/risicoverhouding van HBVAXPRO wat betreft de bescherming tegen hepatitis B-virusinfecties die worden veroorzaakt door alle bekende subtypen in alle leeftijdscategorieën waarvan aangenomen wordt dat ze risico lopen op blootstelling aan het hepatitis B-virus.
heeft het CHMP aanbevolen de vergunningen voor het in de handel brengen van HBVAXPRO te wijzigen in overeenstemming met artikel 5, lid 2, van Verordening (EG) nr.
726/2004.
5
| human medication | hbvaxpro |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/140
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
HELICOBACTER TEST INFAI
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Helicobacter Test INFAI?
Helicobacter Test INFAI is een diagnostische test.
Het is verkrijgbaar als een pot met een poeder waarvan een oplossing gemaakt moet worden om op te drinken.
Het poeder is de werkzame stof 13 C-ureum (45 mg voor kinderen of 75 mg voor volwassenen).
Wanneer wordt Helicobacter Test INFAI voorgeschreven?
Helicobacter Test INFAI wordt gebruikt om de diagnose Helicobacter pylori-infectie in de maag en de twaalfvingerige darm (het gedeelte van de darm vlak onder de maag) te kunnen stellen.
H. pylori is een bacterie die een rol speelt bij aandoeningen zoals dyspepsie (zuurbranden, opgeblazen gevoel en misselijkheid), gastritis (ontsteking van de maag) en ulcus pepticum (zweren aan de maag of de twaalfvingerige darm).
Helicobacter Test INFAI kan worden gebruikt om volwassenen en jongvolwassenen met een vermoed ulcus pepticum en kinderen van drie tot elf jaar te testen.
De test mag alleen bij kinderen worden gebruikt wanneer invasieve onderzoeken (het nemen van een monster van de maag met behulp van een endoscoop) niet uitgevoerd kunnen worden of twijfelachtige resultaten opleverden, of om te controleren of H. pylori is geëlimineerd na een specifieke behandeling om de infectie te bestrijden.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Helicobacter Test INFAI gebruikt?
Helicobacter Test INFAI is een ademtest: er worden ademmonsters verzameld die vervolgens voor analyse naar een gespecialiseerd laboratorium worden gestuurd.
Om de test uit te voeren, moet de patiënt vier monsters verzamelen, twee vóór het gebruik van Helicobacter Test INFAI en twee daarna.
De patiënt dient ten minste zes uur lang niet te eten, bij voorkeur 's nachts, voordat de test wordt afgenomen.
Allereerst verzamelt de patiënt twee ademmonsters met behulp van de monsterflacons of zakjes die zijn meegeleverd met Helicobacter Test INFAI.
Dan gebruikt de patiënt een â testmaaltijdâ (200 ml zuiver sinaasappelsap of 1 g citroenzuur, opgelost in 200 ml water), gevolgd door Helicobacter Test INFAI-oplossing, opgelost in water.
30 minuten na het drinken van de oplossing verzamelt de patiënt tenslotte nog eens twee ademmonsters.
Bij kinderen van drie tot elf jaar dient de â testmaaltijdâ te bestaan uit 100 ml zuiver sinaasappelsap.
Zie de bijsluiter voor alle gegevens over de wijze waarop de test wordt uitgevoerd.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, Londen E14 4HB, VK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt Helicobacter Test INFAI?
De werkzame stof in Helicobacter Test INFAI, 13C-ureum, is het natuurlijk voorkomende chemische ureum dat â gemerktâ is met koolstof-13 (13C).
Dit betekent dat het 13C bevat, een zeldzame vorm van het koolstofatoom, in plaats van koolstof-12 (12C), de vorm die in de natuur het meest voorkomt.
H. pylori bevat enzymen, ureasen genaamd, waarmee ureum kan worden afgebroken in kooldioxide, dat vervolgens in de adem wordt uitgescheiden.
Wanneer de patiënt Helicobacter Test INFAI gebruikt, wordt het 13C-ureum van de test door H Pylori afgebroken in koolzuur dat ook 13C bevat.
Dit gemerkte koolzuur kan door gespecialiseerde laboratoria worden gemeten met behulp van een techniek die massaspectometrie wordt genoemd.
Als na 30 minuten gemerkt koolzuur in het ademmonster wordt aangetroffen (een positieve test), betekent dit dat de patiënt besmet is met H. pylori.
Als geen gemerkt koolzuur in de adem wordt gevonden, betekent dit dat zich geen bacteriën in de maag of twaalfvingerige darm bevinden.
Hoe is Helicobacter Test INFAI onderzocht?
Helicobacter Test INFAI is getest in vier studies bij volwassen patiënten waaraan in totaal 561 patiënten deelnamen en in één studie bij 335 kinderen en jongvolwassenen.
Allen kregen 75 mg 13C- ureum, behalve 204 kinderen jonger dan elf jaar die 45 mg kregen.
Een van de studies bij volwassenen is uitgevoerd bij patiënten nadat deze antibiotica hadden gehad om hun infectie te behandelen.
In alle studies ondergingen de patiënten een endoscopie en histologie (een onderzoek waarbij een endoscoop in de maag wordt ingebracht om een monster te nemen wat vervolgens wordt geanalyseerd) en een ademtest met Helicobacter Test INFAI, en zijn de resultaten van beide tests met elkaar vergeleken.
Welke voordelen bleek Helicobacter Test INFAI tijdens de studies te hebben?
In alle studies kwamen in meer dan 95% van de gevallen de resultaten van de test met Helicobacter Test INFAI overeen met de resultaten die met de endoscopie en histologie werden verkregen.
Welke risico's houdt het gebruik van Helicobacter Test INFAI in?
Er zijn geen bijwerkingen van de test bekend.
Als de patiënt tijdens de test braakt, moet de test echter worden overgedaan, maar niet eerder dan minimaal de dag erop.
Helicobacter Test INFAI mag niet worden gebruikt bij patiënten die lijden aan een bewezen of vermoede infectie van de maag of atrofische gastritis (ontsteking van de maag waardoor het maagslijmvlies wordt afgebroken), aangezien deze aandoeningen de ademtest kunnen belemmeren.
Waarom is Helicobacter Test INFAI goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Helicobacter Test INFAI groter zijn dan de risicoâ s voor de in vivo diagnose van gastroduodenale H. pylori-infectie bij volwassenen, bij jongvolwassenen met een vermoedelijk ulcus pepticum en bij kinderen tussen drie en elf jaar om het succes van de eradicatiebehandeling te kunnen beoordelen, wanneer er geen invasieve onderzoeken gedaan kunnen worden of wanneer resultaten van invasieve onderzoeken met elkaar in tegenspraak zijn.
Het Comité bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Helicobacter Test INFAI.
Overige informatie over Helicobacter Test INFAI:
De Europese Commissie heeft op 14 augustus 1997 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Helicobacter Test INFAI verleend aan de firma INFAI, Institut für biomedizinische Analytik & NMR-Imaging GmbH.
Deze vergunning werd verlengd op 14 augustus 2002 en op 14 augustus 2007.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Helicobacter Test INFAI.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2007.
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer EU/1/97/045/001
Fantasienaam Helicobacter Test INFAI
Sterkte 75 mg
Farmaceutische vorm Poeder voor drank
Toedieningsweg Verpakking Oraal gebruik Pot (polystyreen)
Inhoud 75 mg 13-C urea
Verpakkings-grootte 1 pot, als deel van een doos met meerdere onderdelen, waaronder monsterflacons
EU/1/97/045/002
Helicobacter Test INFAI
75 mg
Poeder voor drank
Oraal gebruik Pot (polystyreen)
75 mg 13-C urea
1 pot, als deel van een doos met meerdere onderdelen, waaronder ademzakken
EU/1/97/045/003
Helicobacter Test INFAI voor kinderen van 3-11 jaar
45 mg
Poeder voor drank
Oraal gebruik
Pot (polystyreen)
45 mg 13-C urea
1 pot, als deel van een doos met meerdere onderdelen, waaronder monsterflacons
EU/1/97/045/004
Helicobacter Test INFAI
75 mg
Poeder voor drank
Oraal gebruik
Pot (polystyreen)
75 mg 13-C urea
50 container, als deel van een doos met meerdere onderdelen, waaronder ademzakken
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Helicobacter Test INFAI 75 mg poeder voor orale oplossing
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 pot bevat 75 mg 13C-ureumpoeder.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor drank.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Helicobacter Test INFAI wordt toegepast voor de in-vivo diagnose van een gastro-duodenale infectie met Helicobacter pylori bij:
- Volwassenen,
- jongeren die een mogelijke maagzweer hebben.
Dit geneesmiddel is uitsluitend bedoeld voor diagnostisch gebruik.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dit geneesmiddel dient te worden toegediend door een arts en onder juist medisch toezicht.
Helicobacter Test INFAI is een ademtest voor enkelvoudige toediening.
Patiënten vanaf 12 jaar dienen de inhoud van 1 potje met 75 mg te nemen.
Voor de uitvoering van de test is 200 ml puur sinaasappelsap of 1 g citroenzuur 200 ml water for patiënten van af 12 jaar (als een voorafgaande testmaaltijd) nodig; alsmede kraanwater (voor het oplossen van het 13C-ureum poeder).
Voorafgaand aan de test dient de patiënt 6 uur nuchter te zijn, bij voorkeur gedurende de voorafgaande nacht.
De test zelf neemt ongeveer 40 minuten in beslag.
In geval het noodzakelijk is om de test te herhalen dient dit niet voor de volgende dag plaats te vinden.
De onderdrukking van Helicobacter pylori kan leiden tot vals negatieve resultaten.
Daarom mag de test op zijn vroegst 4 weken na de beëindiging van systemische antimicrobiële therapie worden toegepast en evenmin eerder dan 2 weken na de beëindiging van therapie met maagzuursecretie- remmers.
Beide vormen van therapie kunnen de Helicobacter pylori status verstoren.
Dit is met name belangrijk na een therapie gericht op de eliminatie van Helicobacter pylori.
Het is van belang de instructie zoals weergegeven onder sectie 6.6 adequaat op te volgen omdat anders de uitslag van de test onbetrouwbaar kan worden.
2 4.3 Contra-indicaties
De test mag niet worden toegepast bij patiënten met een bewezen of vermoede infectie van de maag of atrofische gastritis die kan interfereren met de ureum ademtest (zie rubriek 4.2).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een positief resultaat van de test is op zichzelf onvoldoende indicatie voor een therapie gericht op eliminatie.
Een differentiaal-diagnose met invasieve endoscopische technieken kan aangewezen zijn om de aanwezigheid van complicerende aandoeningen te onderzoeken zoals een ulcus, gastritis met een auto-immunologisch karakter of maligniteiten.
Er zijn onvoldoende gegevens omtrent de diagnostische betrouwbaarheid van de Helicobacter Test INFAI om het gebruik te rechtvaardigen in patiënten met een gastrectomie.
Voor kinderen vanaf 3 jaar is de 'Helicobacter test INFAI for children aged 3 to 11' verkrijgbaar.
In individuele gevallen van A-gastritis (atrofische gastritis) kan de ademtest leiden tot vals positieve resultaten, andere testen kunnen dan noodzakelijk zijn om een Helicobacter pylori infectie te bevestigen
Als de patiënt tijdens de test procedure braakt zodat een herhaling van de test noodzakelijk is moet deze herhaling plaatsvinden in nuchtere toestand en niet eerder dan de volgende dag (zie rubriek 4.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Helicobacter Test INFAI wordt beinvloed door alle geneesmiddelen die de Helicobacter pylori status of de urease activiteit storen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er worden geen schadelijke effecten van de testprocedure tijdens zwangerschap of lactatie verwacht.
Aanbevolen wordt om kennis te nemen van de productinformatie betreffend gebruik tijdens zwangerschap en lactatie van die producten welke worden toegepast om Helicobacter pylori te elimineren.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Helicobacter Test INFAI heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Er zijn geen bijwerkingen bekend.
4.9 Overdosering
Gezien het feit dat slechts 75 mg 13C-ureum wordt toegediend valt een overdosering niet te verwachten.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Overige diagnostica, ATC-code:
VO4CX
3 Van de hoeveelheid werkzame stof die ten behoeve van de ademtest wordt toegediend â 75 mg 13C- ureum - is geen farmacodynamische activiteit beschreven.
Na orale inname komt het gelabeld ureum in contact met de mucosa van de maagwand.
In de aanwezigheid van Helicobacter pylori wordt het 13C-ureum daarbij omgezet door het enzym urease dat van de Helicobacter pylori afkomstig is.
2 H2N(13CO)NH2 + 2 H2O
enzym urease
4NH3 + 2 13CO2
Het koolstofdioxide diffundeert naar de bloedvaten en wordt vervolgens als bicarbonaat naar de long getransporteerd en daarna als 13CO2 in de uitgeademde lucht uitgescheiden.
In de aanwezigheid van bacteriëel urease wordt de verhouding van 13C/12C isotopen in de uitgeademde lucht significant beinvloed.
Het gedeelte 13CO2 in de uitgeademde lucht wordt bepaald door middel van isotopen-ratio-massaspectrometrie (IRMS) en uitgedrukt als het absolute verschil (Îδ waarde) tussen de meting op t = 00 en de meting op t = 30 minuten-waarde.
Urease wordt in de maag uitsluitend door Helicobacter pylori geproduceerd, andere bacterien die urease produceren werden zelden aangetoond in de maagflora.
De grenswaarde voor het onderscheid tussen Helicobacter pylori - negatieve en - positieve patiënten is vastgesteld op een Îδ -waarde van 4 â° hetgeen betekent dat een toename van de Îδ -waarde met meer dan 4 â° de aanwezigheid van een infectie indiceert.
In vergelijking met diagnostiek van een Helicobacter pylori infectie op basis van biopten vertoont de ademtest, op basis van klinisch onderzoek in 457 patiënten, een gevoeligheid van 96,5% - 97,9% (95 %-CI:
94,05% - 99,72%) en een specificiteit van 96,7% - 100% (95 %-CI:
94,17% - 103,63%), terwijl bij klinisch onderzoek op 93 tieners tussen 12 en 17 jaar een gevoeligheid van 97,7% [90 %-CI:
91,3%] en een specificiteit van 96% [90 %-CI:
89,7%] zijn bereikt.
In de afwezigheid van bacteriëel urease wordt de totale toegediende hoeveelheid ureum, na opname vanuit het maagdarmkanaal, gemetaboliseerd op dezelfde wijze als endogeen ureum.
Het bij de bacteriële hydrolyse vrijkomende ammonia wordt omgezet tot NH4+.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Het oraal toegediend 13C-ureum wordt omgezet tot koolstofdioxide en ammonia ofwel opgenomen in de lichaamseigen ureumcyclus.
Een eventuele toename in 13CO2 zal dan blijken uit de isotopenanalyse.
De absorptie en distributie van 13CO2 verloopt sneller dan de urease reactie.
Daarom is de snelheidsbepalende stap in het gehele proces de afbraak van 13C-ureum door het urease afkomstig van de Helicobacter pylori.
Alleen in Helicobacter pylori positieve patiënten leidt de toediening van 75 mg gelabeld ureum binnen de daaropvolgende 30 minuten tot een significante toename van 13CO2 in de uitgeademde lucht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen problemen die verband houden met het klinische gebruik van het product.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Geen.
4 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De test bevat de volgende onderdelen:
No.
Onderdeel
Aantal
1
Pot (10 ml, polystyreen met polyethyleen sluiting) met 75 mg 13 C-ureumpoeder voor orale oplossing Geëtiketteerde monsterflacons (glas of plastic) voor de monstername, bewaring en transport van ademmonsters t.b.v.
1
2
onderzoek Monstertijdstip 00 minuten Monstertijdstip 30 minuten Buigbaar rietje voor het nemen van ademmonsters in de
2 2
3
bijbehorende monsterflacons
1
4 5 6
Formulier t. b. v. patiëntengegevens Patiënteninformatiefolder Pagina met labels en sticker
1 1 1
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
1.
De test dient te worden uitgevoerd in de aanwezigheid van een deskundig persoon.
2.
Iedere patient dient te worden gedocumenteerd volgens het bijgesloten formulier.
Het wordt aangeraden om de test uit te voeren met de patiënt in zittende of liggende positie.
3.
De test wordt gestart met het nemen van de monsters voor de uitgangswaarde (00 minuten-waarde):
â¢
Gebruik daarvoor het rietje en de twee monsterflacons met het opschrift Monstertijdstip:
00 minuten-waarde.
â¢
Verwijder de dop van één van deze beide monsterflacons en plaats het rietje, na dit uit de verpakking te hebben verwijderd, met het uiteinde op de bodem van de flacon.
⢠â¢
Blaas nu langzaam door het rietje totdat de binnenkant van de flacon beslagen raakt.
Verwijder nu al blazend het rietje uit de flacon en sluit deze onmiddelijk af met de dop.
(N.B.
Indien de monsterflacon gedurende meer dan 30 seconden onafgesloten blijft wordt de uitslag van de test onbetrouwbaar).
â¢
Houd de monsterflacon rechtop en plak het streepjescode-etiket â00 minuten-waardeâ rondom de monsterflacon zodanig dat de streepjes van de streepjescode horizontaal liggen.
4.
Herhaal nu dezelfde handelingen met de tweede monsterflacon met het opschrift Monstertijdstip:
00 minuten-waarde.
5.
Vervolgens dient direct 200 ml puur sinaasappelsap of 1 g citroenzuur 200 ml water te worden opgedronken.
5 6.
De testoplossing wordt nu als volgt bereid:
â¢
Neem de flacon met het opschrift "13C-ureum poeder", verwijder de dop en vul de flacon voor driekwart deel met kraanwater.
â¢
Sluit de flacon weer af met de dop en schud voorzichtig om tot alle poeder is opgelost.
Giet daarna de inhoud in een ruim glas.
â¢
Spoel de flacon tweemaal na door deze opnieuw te vullen, ditmaal tot de rand, met kraanwater en de inhoud vervolgens eveneens in het glas te schenken (het totaal volume kraanwater dient ongeveer 30 ml te bedragen).
7.
De aldus bereide oplossing wordt vervolgens onmiddelijk opgedronken door de patiënt waarbij de tijd wordt genoteerd.
8.
Dertig minuten na het drinken van de testoplossing (zie onder 7.) worden nu 30 minuten- waarden ademmonsters verzameld in de twee monsterflacons, die zijn overgebleven in de verpakking, met het opschrift "Monstertijdstip:
30 minuten-waarde".
Voer daartoe de handelingen uit op de wijze zoals beschreven in 3-4.
Gebruik de streepjescode-etiketten met het opschrift "30 minuten-waarde" voor deze monsters.
9.
Plaats het betreffende streepjescode-etiket op het patiëntenformulier.
Verzegel tenslotte de verpakking met de sticker.
10.
Vervolgens worden de gezamenlijke monsterflacons in de oorspronkelijke verpakking ter analyse verzonden naar een gekwalificeerd laboratorium.
Analyse van de ademmonsters en testspecificaties voor laboratoria
De ademmonsters, verzameld in de 10 ml glazen of plastic monsterflacons, worden onderzocht met behulp van isotopen-ratio-massaspectrometrie (IRMS).
De analyse van de 13C/12C verhouding in het koolstofdioxide van de adem vormt een integraal onderdeel van de diagnostische test Helicobacter Test INFAI.
De nauwkeurigheid van de test hangt sterk af van de kwaliteit van de ademanalyse.
De specificaties van de massaspectrometer-parameters zoals lineariteit, stabiliteit (referentie-gas precisie) en de precisie van de meting zijn fundamenteel voor de nauwkeurigheid van het systeem.
Het dient vast te staan dat de analyse wordt uitgevoerd door een gekwalificeerd laboratorium.
De methode zoals gevalideerd in de aanvrage is als volgt:
⢠Monstervoorbereiding voor isotopen-ratio-massaspectrometrie (IRMS)
Ter bepaling van 13C/12C verhouding van koolstofdioxide in de adem door middel van massaspectrometrische analyse moet het koolstofdioxide uit de adem worden geisoleerd en in de massaspectrometer worden gebracht.
Het automatisch voorbehandelingssysteem ten behoeve van isotopen-massaspectrometrie dat speciaal is bedoeld voor ademanalyse is gebaseerd op een gaschromatografische continue-flow scheidingstechniek.
Uit het monster wordt water verwijderd door middel van een Nafion waterval of door een preparatief gaschromatografisch systeem dat de individuele gassen scheidt in een gaschromatografisch kolom met helium als eluent.
Tijdens de passage door de kolom worden de afzonderlijke gescheiden gassoorten uit de adem gedetecteerd door een ionisatie-detector.
De fractie met koolstofdioxide, zoals geidentificeerd door haar karakteristieke retentietijd, wordt in de massaspectrometer geintroduceerd.
⢠Massaspectrometrische analyse
Om het geisoleerde koolstofdioxide monstergas te kunnen analyseren moeten de moleculen ervan worden geioniseerd, worden omgezet in een straal, worden versneld in een electrich veld, worden afgebogen in een magnetisch veld en tenslotte gedetecteerd.
Deze vijf processen vinden plaats in het analysegedeelte van een massaspectrometer dat uit drie verschillende delen bestaat: de ionisatiebron, de straalbuis en de collector.
Ionisatie, straalvorming en versnelling vinden alle plaats in de ionisatiebron, magnetische afbuiging vindt plaats in de straalbuis en detectie vindt plaats op de collector.
6 ⢠Monsterinvoer
Voor het introduceren van het koolstofdioxide in de analysator bestaan veel invoersystemen.
Voor ademanalyse is het individueel in balans brengen van het koolstofdioxide uit het monster met een referentie standaardgas essentieel.
Dit verzekert een grote accuratesse van het systeem omdat de berekening van het isotoopgehalte in koolstofdioxide wordt uitgevoerd in verhouding tot een onafhankelijke standaard.
⢠Specificaties voor de 13C/12C-ratio bepaling
Het concept van de ademtest berust op de toediening van een specifiek 13C-gelabeld ureum waarvan het metabolisme wordt gemeten in de loop van de tijd door 13CO2 in het uitgeademde lucht te meten.
⢠De massaspectrometer moet in staat zijn tot:
Meervoudige heranalyse:
Een minimum van 3 heranalyses op hetzelfde monster tijdens de uitvoering
Databeveiliging:
Vastleggen van analyseparameters en van resultaten op een beveiligde wijze om latere manipulatie te voorkomen 13
Instelling:
C/12C-ratio met betrekking tot Pee Dee Beliminate (PDB)
Monsterpoort:
< 200 µl
De belangrijkste testen om de specificaties te verifiëren zijn lineariteit, stabiliteit (referentie gas precisie) en precisie van de meting.
⢠Alle massaspectrometers voor ademanalyse moeten voldoen aan de volgende specificaties:
Lineariteit:
⤠0,5 â° voor ademmonsters met een CO2-concentratie variërend tussen 1 â 7%
Stabiliteit:
⤠0,2 Ⱐbij 10 opeenvolgende pulsen
Meetprecisie:
⤠0,3 Ⱐvoor 13C in een natuurlijk voorkomende hoeveelheid bij gebruik van een 10 ml ademmonsterflacon met 3% CO2 ademconcentratie
Een Helicobacter pylori infectie wordt aanwezig verondersteld indien het verschil in 13C/12C-ratio van de uitgangswaarde en de 30 minuten-waarde meer dan 4,0 â° bedraagt.
Het is ook mogelijk, andere geschikte en gevalideerde methodes te gebruiken, mits uitgevoerd door een als objectief gekwalificeerd laboratorium.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
INFAI, Institut für biomedizinische Analytik & NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Duitsland
7 8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/045/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
14/08/1997 Datum van hernieuwing van de vergunning:
14/08/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
8 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Helicobacter Test INFAI 75 mg poeder voor orale oplossing
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 pot bevat 75 mg 13C-ureumpoeder.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor drank.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Helicobacter Test INFAI wordt toegepast voor de in-vivo diagnose van een gastro-duodenale infectie met Helicobacter pylori bij:
- Volwassenen,
- jongeren die een mogelijke maagzweer hebben.
Dit geneesmiddel is uitsluitend bedoeld voor diagnostisch gebruik.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dit geneesmiddel dient te worden toegediend door een arts en onder juist medisch toezicht.
Helicobacter Test INFAI is een ademtest voor enkelvoudige toediening.
Patiënten vanaf 12 jaar dienen de inhoud van 1 potje met 75 mg te nemen.
Voor de uitvoering van de test is 200 ml puur sinaasappelsap of 1 g citroenzuur 200 ml water for patiënten van af 12 jaar (als een voorafgaande testmaaltijd) nodig; alsmede kraanwater (voor het oplossen van het 13C-ureum poeder).
Voorafgaand aan de test dient de patiënt 6 uur nuchter te zijn, bij voorkeur gedurende de voorafgaande nacht.
De test zelf neemt ongeveer 40 minuten in beslag.
In geval het noodzakelijk is om de test te herhalen dient dit niet voor de volgende dag plaats te vinden.
De onderdrukking van Helicobacter pylori kan leiden tot vals negatieve resultaten.
Daarom mag de test op zijn vroegst 4 weken na de beëindiging van systemische antimicrobiële therapie worden toegepast en evenmin eerder dan 2 weken na de beëindiging van therapie met maagzuursecretie- remmers.
Beide vormen van therapie kunnen de Helicobacter pylori status verstoren.
Dit is met name belangrijk na een therapie gericht op de eliminatie van Helicobacter pylori.
Het is van belang de instructie zoals weergegeven onder sectie 6.6 adequaat op te volgen omdat anders de uitslag van de test onbetrouwbaar kan worden.
9 4.3 Contra-indicaties
De test mag niet worden toegepast bij patiënten met een bewezen of vermoede infectie van de maag of atrofische gastritis die kan interfereren met de ureum ademtest (zie rubriek 4.2).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een positief resultaat van de test is op zichzelf onvoldoende indicatie voor een therapie gericht op eliminatie.
Een differentiaal-diagnose met invasieve endoscopische technieken kan aangewezen zijn om de aanwezigheid van complicerende aandoeningen te onderzoeken zoals een ulcus, gastritis met een auto-immunologisch karakter of maligniteiten.
Er zijn onvoldoende gegevens omtrent de diagnostische betrouwbaarheid van de Helicobacter Test INFAI om het gebruik te rechtvaardigen in patiënten met een gastrectomie.
Voor kinderen vanaf 3 jaar is de 'Helicobacter test INFAI for children aged 3 to 11' beschikbaar.
In individuele gevallen van A-gastritis (atrofische gastritis) kan de ademtest leiden tot vals positieve resultaten, andere testen kunnen dan noodzakelijk zijn om een Helicobacter pylori infectie te bevestigen
Als de patiënt tijdens de test procedure braakt zodat een herhaling van de test noodzakelijk is moet deze herhaling plaatsvinden in nuchtere toestand en niet eerder dan de volgende dag (zie rubriek 4.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Helicobacter Test INFAI wordt beinvloed door alle geneesmiddelen die de Helicobacter pylori status of de urease activiteit storen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er worden geen schadelijke effecten van de testprocedure tijdens zwangerschap of lactatie verwacht.
Aanbevolen wordt om kennis te nemen van de productinformatie betreffend gebruik tijdens zwangerschap en lactatie van die producten welke worden toegepast om Helicobacter pylori te elimineren.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Helicobacter Test INFAI heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Er zijn geen bijwerkingen bekend.
4.9 Overdosering
Gezien het feit dat slechts 75 mg 13C-ureum wordt toegediend valt een overdosering niet te verwachten.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Overige diagnostica, ATC-code:
VO4CX
10 Van de hoeveelheid werkzame stof die ten behoeve van de ademtest wordt toegediend â 75 mg 13C- ureum - is geen farmacodynamische activiteit beschreven.
Na orale inname komt het gelabeld ureum in contact met de mucosa van de maagwand.
In de aanwezigheid van Helicobacter pylori wordt het 13C-ureum daarbij omgezet door het enzym urease dat van de Helicobacter pylori afkomstig is.
2 H2N(13CO)NH2 + 2 H2O
enzym urease
4NH3 + 2 13CO2
Het koolstofdioxide diffundeert naar de bloedvaten en wordt vervolgens als bicarbonaat naar de long getransporteerd en daarna als 13CO2 in de uitgeademde lucht uitgescheiden.
In de aanwezigheid van bacteriëel urease wordt de verhouding van 13C/12C isotopen in de uitgeademde lucht significant beinvloed.
Het gedeelte 13CO2 in de uitgeademde lucht wordt bepaald door middel van non-dispersieve infrarood spectrometrie en uitgedrukt als het absolute verschil (Îδ-waarde) tussen de meting op t = 00 en de meting op t = 30 minuten-waarde.
Urease wordt in de maag uitsluitend door Helicobacter pylori geproduceerd, andere bacterien die urease produceren werden zelden aangetoond in de maagflora.
De grenswaarde voor het onderscheid tussen Helicobacter pylori - negatieve en - positieve patiënten is vastgesteld op een Îδ-waarde van 4 â° hetgeen betekent dat een toename van de Îδ-waarde met meer dan 4 â° de aanwezigheid van een infectie indiceert.
In vergelijking met diagnostiek van een Helicobacter pylori infectie op basis van biopten vertoont de ademtest, op basis van klinisch onderzoek in 457 patiënten, een gevoeligheid van 96,5% - 97,9% (95 %-CI:
94,05% - 99,72%) en een specificiteit van 96,7% - 100% (95 %-CI:
94,17% - 103,63%).
In de afwezigheid van bacteriëel urease wordt de totale toegediende hoeveelheid ureum, na opname vanuit het maagdarmkanaal, gemetaboliseerd op dezelfde wijze als endogeen ureum.
Het bij de bacteriële hydrolyse vrijkomende ammonia wordt omgezet tot NH4+.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Het oraal toegediend 13C-ureum wordt omgezet tot koolstofdioxide en ammonia ofwel opgenomen in de lichaamseigen ureumcyclus.
Een eventuele toename in 13CO2 zal dan blijken uit de isotopenanalyse.
De absorptie en distributie van 13CO2 verloopt sneller dan de urease reactie.
Daarom is de snelheidsbepalende stap in het gehele proces de afbraak van 13C-ureum door het urease afkomstig van de Helicobacter pylori.
Alleen in Helicobacter pylori positieve patiënten leidt de toediening van 75 mg gelabeld ureum binnen de daaropvolgende 30 minuten tot een significante toename van 13CO2 in de uitgeademde lucht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen problemen die verband houden met het klinische gebruik van het product.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Geen.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
11 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Een test bevat 1 pot met de aanvullende onderdelen:
No.
Onderdeel
Aantal
Pot (10 ml, polystyreen met polyethyleen sluiting) met 75 mg
1
1 3
C-ureumpoeder voor orale oplossing
1
Ademzakken:
2
Monstertijdstip 00 minute Monstertijdstip 30 minuten Buigbaar rietje voor het nemen van ademmonsters in de
1 1
3
bijbehorende ademzakken
1
4 5 6
Formulier t.b.v. patiëntengegevens Bijsluiter Streepjescode labels en sticker
1 1 1
Een testset bevat 50 potjes met de aanvullende onderdelen:
No.
Onderdeel
Aantal
Pot (10 ml, polystyreen met polyethyleen sluiting) met 75 mg
1
1 3
C-ureumpoeder voor orale oplossing
50
Ademzakken:
2
Monstertijdstip 00 minute Monstertijdstip 30 minuten Buigbaar rietje voor het nemen van ademmonsters in de
50 50
3
bijbehorende ademzakken
50
4 5 6
Formulier t.b.v. patiëntengegevens Bijsluiter Streepjescode labels en sticker
50 50 50
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
1.
De test dient te worden uitgevoerd in de aanwezigheid van een deskundig persoon.
2.
Iedere patient dient te worden gedocumenteerd volgens het bijgesloten formulier.
Het wordt aangeraden om de test uit te voeren met de patiënt in zittende of liggende positie.
3.
De test wordt gestart met het nemen van de monster voor de uitgangswaarde (00 minuten-waarde).
â¢
Gebruik daarvoor het rietje en de ademzak met het opschrift Monstertijdstip:
00 minuten-waarde.
â¢
Verwijder de dop van de ademzak en plaats het rietje, na dit uit de verpakking te hebben verwijderd, met het uiteinde op de bodem van de flacon.
⢠â¢
Blaas nu rustig door het rietje.
Verwijder nu al blazend het rietje uit de adenzak en sluit deze onmiddelijk af met de dop.
(N.B.
Indien de ademzak gedurende meer dan 30 seconden onafgesloten blijft wordt de uitslag van de test onbetrouwbaar).
â¢
Houd de ademzak rechtop en plak het streepjescode-etiket â00 minuten-waardeâ op de ademzak.
12
4.
Vervolgens dient direct 200 ml puur sinaasappelsap of 1 g citroenzuur 200 ml water te worden opgedronken.
5.
De testoplossing wordt nu als volgt bereid:
â¢
Neem de flacon met het opschrift "13C-ureum poeder", verwijder de dop en vul de flacon voor driekwart deel met kraanwater.
â¢
Sluit de flacon weer af met de dop en schud voorzichtig om tot alle poeder is opgelost.
Giet daarna de inhoud in een ruim glas.
â¢
Spoel de flacon tweemaal na door deze opnieuw te vullen, ditmaal tot de rand, met kraanwater en de inhoud vervolgens eveneens in het glas te schenken (het totaal volume kraanwater dient ongeveer 30 ml te bedragen).
6.
De aldus bereide oplossing wordt vervolgens onmiddelijk opgedronken door de patiënt waarbij de tijd wordt genoteerd.
7.
Dertig minuten na het drinken van de testoplossing (zie onder 6.) wordt nu de 30 minuten- waarde ademmonster verzameld in de ademzak met het opschrift "Monstertijdstip:
30 minuten- waarde".
Voer daartoe de handelingen uit op de wijze zoals beschreven in 3.
Gebruik de streepjescode-etiketten met het opschrift "30 minuten-waarde" voor deze monsters.
8.
Plaats het betreffende streepjescode-etiket op het patiëntenformulier.
Verzegel tenslotte de verpakking met de sticker.
9.
Vervolgens worden de gezamenlijke ademzakken in de oorspronkelijke verpakking ter analyse verzonden naar een gekwalificeerd laboratorium.
Analyse van de ademmonsters en testspecificaties voor laboratoria
De ademmonsters, verzameld in 100 ml ademzakken, worden onderzocht met behulp van niet- dispersieve infraroodspectrometrie (NDIR).
De analyse van de 13C/12C verhouding in het koolstofdioxide van de adem vormt een integraal onderdeel van de diagnostische test Helicobacter Test INFAI.
De nauwkeurigheid van de test hangt sterk af van de kwaliteit van de ademanalyse.
De specificatie van ademtestparameters zoals lineariteit, stabiliteit (referentie-gas precisie) en de precisie van de meting zijn fundamenteel voor de nauwkeurigheid van het systeem.
Het dient vast te staan dat de analyse wordt uitgevoerd door een gekwalificeerd laboratorium.
Aanbevolen wordt om zo snel mogelijk na het verzamelen van de ademmonsters te meten, maar in geen geval later dan 4 weken erna.
De methode zoals gevalideerd in de aanvrage is als volgt:
⢠Monstervoorbereiding voor infraroodspectrometrie (NDIR)
De bepaling van de 13C/12C-verhouding in het kooldioxide in de ademmonsters wordt rechtstreeks in de adem uitgevoerd.
De adem uit de zakken wordt geïntroduceerd in de NDIR spectrometry met behulp van een variabele gaspomp.
Het watergehalte van het ademmonster wordt grotendeels constant gehouden door middel van Nafion-waterondervanging.
Voor ijking en meting wordt de benodigde CO2-vrije lucht (zero-gas) geproduceerd via geïntegreerde CO2-absorptie in de analysator.
⢠Infrarood spectrometrische analyse
Voor de analyse van het kooldioxide in de adem wordt een breedband-infraroodstralenbundel uitgezonden vanuit een infraroodstralingsbron.
Deze wordt door middel van een stralensnijder afwisselend door de meetkamer en door een referentiekamer gezonden.
De gemoduleerde infraroodstralen worden vervolgens de infrarooddetectoren ingeleid.
Dit zijn dubbellaags transmissiedetectoren met een voor- en een achterkamer, elk gevuld met een van de isotopisch zuivere gassen (respectievelijk 13CO2 of 12CO2) om te worden gemeten.
De infraroodstraling in de meetkamer wordt verzwakt door de te meten gascomponent.
Zo wordt het stralingsevenwicht tussen de meetstraal en de vergelijkingsstraal verstoord.
Tengevolge hiervan vindt er een temperatuurfluctuatie plaats, die op zijn beurt leidt tot een fluctuerende druk in de voorkamer van de infrarooddetector.
Op deze kamer
13 is een membraancapacitor aangesloten, die wordt blootgesteld aan direct voltage met een hoge weerstand, waardoor deze drukfluctueringen worden omgezet in wisselend voltage, en dat is een meting van de isotopische samenstelling van kooldioxide in de adem.
⢠Monsterinlaat
Een half-automatisch inlaatsysteem injecteert het te meten gas in bepaalde hoeveelheden in het zero- gas dat circuleert in het gascircuit van de infraroodspectrometer.
Hierdoor ismeting mogelijk van de 13 12 C/ C-verhouding op alle CO2-concentraties van meer dan 1%.
⢠Specificaties voor de 13C/12C-ratio bepaling
Het concept van de ademtest is gebaseerd op de orale toediening van 13C-gelabeld ureum met een enzymatische hydrolyse die wordt gemeten door meting van 13CO2 in de adem met behulp van niet- dispersieve infraroodspectrometrie.
⢠Infraroodspectrometers voor ademanalyse moeten voldoen aan de volgende specificaties:
Meervoudige heranalyse:
Minimum van drie heranalyses van een en hetzelfde monster tijdens uitvoering
Databeveiliging:
Opslag van analyseparameters en van uitslagen op beveiligde wijze ter voorkoming van latere manipulatie
Ter controle van de specificaties moeten lineariteit, stabiliteit en meetprecisie worden getest.
Nulpuntbijstelling van de detectoren middels zerogas, afkomstig uit de spectrometer.
Eindpuntbijstelling van de detectoren via ijkingsgassen met exact bekende concentratie.
Lineariteit:
⤠0.5 Ⱐvoor ademmonsters tussen 1% en 7% CO2-concentratie
Stabiliteit:
⤠0.3 Ⱐbij 10 opeenvolgende pulsen
Meetingsprecisie:
⤠0.5 Ⱐvoor 13C in een natuurlijk voorkomende hoeveelheid bij gebruik van een ademmonsterflacon van 100 ml en 3% CO2 ademconcentratie
Er is een infectie met Helicobacter pylori aanwezig als het verschil in 13C/12C van de uitgangswaarde en de waarde na 30 minuten hoger is dan 4.0 â°.
Het is ook mogelijk, andere geschikte en gevalideerde methodes te gebruiken, mits uitgevoerd door een als objectief gekwalificeerd laboratorium.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
INFAI, Institut für biomedizinische Analytik & NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU 1/97/045/002 EU 1/97/045/004
14 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:14/08/1997 Datum van hernieuwing van de vergunning:
14/08/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3 -11 45 mg poeder voor orale oplossing
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 pot bevat 45 mg 13C-ureumpoeder.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor orale oplossing.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
De Helicobacter Test Infai voor kinderen in de leeftijd van 3-11 jaar mag gebruikt worden voor in vivo diagnoses van gastroduodenale Helicobacter pylori infectie:
- voor de evaluatie van het succes van een eradicatie behandeling, of
- wanneer invasieve testen niet kunnen worden uitgevoerd, of
- wanneer uiteenlopende resultaten worden behaald na invasieve testen.
Dit geneesmiddel is uitsluitend bedoeld voor diagnostisch gebruik.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dit geneesmiddel dient te worden toegediend door een arts en onder juist medisch toezicht.
Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11 is een ademtest voor enkelvoudige toediening.
Kinderen van 3 tot 11 jaar dienen de inhoud van 1 potje van 45 mg te nemen.
Voor de uitvoering van de test is 100 ml puur sinaasappelsap voor patiënten van 3-11 jaar (als voorafgaande testmaaltijd) nodig, alsmede kraanwater (voor het oplossen van het 13C-ureumpoeder).
Voorafgaand aan de test dient de patiënt 6 uur nuchter te zijn, bij voorkeur gedurende de voorafgaande nacht.
De test zelf neemt ongeveer 40 minuten in beslag.
In geval het noodzakelijk is om de test te herhalen dient dit niet voor de volgende dag plaats te vinden.
De onderdrukking van Helicobacter pylori kan leiden tot vals negatieve resultaten.
Daarom mag de test op zijn vroegst 4 weken na de beëindiging van systemische antimicrobiële therapie worden toegepast en evenmin eerder dan 2 weken na de beëindiging van therapie met maagzuursecretie- remmers.
Beide vormen van therapie kunnen de Helicobacter pylori status verstoren.
Dit is met name belangrijk na een therapie gericht op de eliminatie van Helicobacter pylori.
Het is van belang de instructie zoals weergegeven onder sectie 6.6 adequaat op te volgen omdat anders de uitslag van de test onbetrouwbaar kan worden.
16 4.3 Contra-indicaties
De test mag niet worden toegepast bij patiënten met een bewezen of vermoede infectie van de maag of atrofische gastritis die kan interfereren met de ureumademtest (zie rubriek 4.2).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een positief resultaat van de test is op zichzelf onvoldoende indicatie voor een therapie gericht op eliminatie.
Een differentiaal-diagnose met invasieve endoscopische technieken kan aangewezen zijn om de aanwezigheid van complicerende aandoeningen te onderzoeken zoals een ulcus, gastritis met een auto-immunologisch karakter of maligniteiten.
Er zijn onvoldoende gegevens omtrent de diagnostische betrouwbaarheid van de Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11 om het gebruik te rechtvaardigen bij patiënten met een gastrectomie en patienten jonger dan 3 jaar.
In individuele gevallen van A-gastritis (atrofische gastritis) kan de ademtest leiden tot vals positieve resultaten, andere testen kunnen dan noodzakelijk zijn om een Helicobacter pylori infectie te bevestigen.
Als de patiënt tijdens de test procedure braakt zodat een herhaling van de test noodzakelijk is moet deze herhaling plaatsvinden in nuchtere toestand en niet eerder dan de volgende dag (zie rubriek 4.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11 wordt beinvloed door alle geneesmiddelen die de Helicobacter pylori status of de urease activiteit storen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Niet van toepassing.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing.
4.8 Bijwerkingen
Er zijn geen bijwerkingen bekend.
4.9 Overdosering
Gezien het feit dat slechts 45 mg 13C-ureum wordt toegediend valt een overdosering niet te verwachten.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Overige diagnostica, ATC-code:
VO4CX
Van de hoeveelheid werkzame stof die ten behoeve van de ademtest wordt toegediend â 45 mg 13C- ureum - is geen farmacodynamische activiteit beschreven.
17 Na orale inname komt het gelabeld ureum in contact met de mucosa van de maagwand.
In de aanwezigheid van Helicobacter pylori wordt het 13C-ureum daarbij omgezet door het enzym urease dat van de Helicobacter pylori afkomstig is.
2 H2N(13CO)NH2 + 2 H2O
enzym urease
4NH3 + 2 13CO2
Het koolstofdioxide diffundeert naar de bloedvaten en wordt vervolgens als bicarbonaat naar de long getransporteerd en daarna als 13CO2 in de uitgeademde lucht uitgescheiden.
In de aanwezigheid van bacteriëel urease wordt de verhouding van 13C/12C isotopen in de uitgeademde lucht significant beinvloed.
Het gedeelte 13CO2 in de uitgeademde lucht wordt bepaald door middel van isotopen-ratio-massaspectrometrie (IRMS) en uitgedrukt als het absolute verschil (Îδwaarde) tussen de meting op t=00 en de meting op t=30 minuten-waarde.
Urease wordt in de maag uitsluitend door Helicobacter pylori geproduceerd, andere bacterien die urease produceren werden zelden aangetoond in de maagflora.
De grenswaarde voor het onderscheid tussen Helicobacter pylori - negatieve en - positieve patiënten is vastgesteld op een Îδ-waarde van 4 â° hetgeen betekent dat een toename van de Îδ-waarde met meer dan 4 â° de aanwezigheid van een infectie indiceert.
In vergelijking met diagnostiek van een Helicobacter pylori infectie op basis van biopten vertoont de ademtest, op basis van klinisch onderzoek in 168 patiënten van 3 tot 11 jaar, een gevoeligheid van 98,4% [90 %-CI: ⥠93,9%] en een specificiteit van 98,1% [90 %-CI: ⥠95,1%] zijn bereikt.
In de afwezigheid van bacteriëel urease wordt de totale toegediende hoeveelheid ureum, na opname vanuit het maagdarmkanaal, gemetaboliseerd op dezelfde wijze als endogeen ureum.
Het bij de bacteriële hydrolyse vrijkomende ammonia wordt omgezet tot NH4+.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Het oraal toegediend 1 3C-ureum wordt omgezet tot koolstofdioxide en ammonia ofwel opgenomen in de lichaamseigen ureumcyclus.
Een eventuele toename in 13CO2 zal dan blijken uit de isotopenanalyse.
De absorptie en distributie van 13CO2 verloopt sneller dan de urease reactie.
Daarom is de snelheidsbepalende stap in het gehele proces de afbraak van 13C-ureum door het urease afkomstig van de Helicobacter pylori.
Alleen in Helicobacter pylori positieve patiënten leidt de toediening van 45 mg gelabeld ureum binnen de daaropvolgende 30 minuten tot een significante toename van 13CO2 in de uitgeademde lucht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen problemen die verband houden met het klinische gebruik van het product.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6. 1 Lijst van hulpstoffen
Geen.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
18 6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De test bevat de volgende onderdelen:
No.
Onderdeel
Aantal
Pot (10 ml, polystyreen met polyethyleen sluiting) met 45 mg
1
13C-ureumpoeder voor orale oplossing Geëtiketteerde monsterflacons (glas of plastic) voor de monstername, bewaring en transport van ademmonsters t.b.v.
1
2
onderzoek Monstertijdstip 00 minuten Monstertijdstip 30 minuten Buigbaar rietje voor het nemen van ademmonsters in de
2 2
3
bijbehorende monsterflacons
1
4 5 6
Formulier t.b.v. patiëntengegevens Patiënteninformatiefolder Pagina met labels en sticker
1 1 1
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
1.
De test dient te worden uitgevoerd in de aanwezigheid van een deskundig persoon.
2.
Iedere patient dient te worden gedocumenteerd volgens het bijgesloten formulier.
Het wordt aangeraden om de test uit te voeren met de patiënt in zittende of liggende positie.
3.
De test wordt gestart met het nemen van de monsters voor de uitgangswaarde (00 minuten-waarde).
â¢
Gebruik daarvoor het rietje en de twee monsterflacons met het opschrift Monstertijdstip:
00 minuten-waarde.
â¢
Verwijder de dop van één van deze beide monsterflacons en plaats het rietje, na dit uit de verpakking te hebben verwijderd, met het uiteinde op de bodem van de flacon.
⢠â¢
Blaas nu langzaam door het rietje totdat de binnenkant van de flacon beslagen raakt.
Verwijder nu al blazend het rietje uit de flacon en sluit deze onmiddelijk af met de dop.
(N.B.
Indien de monsterflacon gedurende meer dan 30 seconden onafgesloten blijft wordt de uitslag van de test onbetrouwbaar).
â¢
Houd de monsterflacon rechtop en plak het streepjescode-etiket â00 minuten-waardeâ rondom de monsterflacon zodanig dat de streepjes van de streepjescode horizontaal liggen.
4.
Herhaal
nu dezelfde handelingen met de tweede monsterflacon met het opschrift
Monstertijdstip:
00 minuten-waarde.
5.
Vervolgens dient direct 100 ml puur sinaasappelsap te worden opgedronken.
6.
De testoplossing wordt nu als volgt bereid:
â¢
Neem de flacon met het opschrift "13C-ureum poeder", verwijder de dop en vul de flacon voor driekwart deel met kraanwater.
â¢
Sluit de flacon weer af met de dop en schud voorzichtig om tot alle poeder is opgelost.
Giet daarna de inhoud in een ruim glas.
â¢
Spoel de flacon tweemaal na door deze opnieuw te vullen, ditmaal tot de rand, met kraanwater en de inhoud vervolgens eveneens in het glas te schenken (het totaal volume kraanwater dient ongeveer 30 ml te bedragen).
19 7.
De aldus bereide oplossing wordt vervolgens onmiddelijk opgedronken door de patiënt waarbij de tijd wordt genoteerd.
8.
Dertig minuten na het drinken van de testoplossing (zie onder 7.) worden nu 30 minuten- waarden ademmonsters verzameld in de twee monsterflacons, die zijn overgebleven in de verpakking, met het opschrift "Monstertijdstip:
30 minuten-waarde".
Voer daartoe de handelingen uit op de wijze zoals beschreven in 3-4.
Gebruik de streepjescode-etiketten met het opschrift "30 minuten-waarde" voor deze monsters.
9.
Plaats het betreffende streepjescode-etiket op het patiëntenformulier.
Verzegel tenslotte de verpakking met de sticker.
10.
Vervolgens worden de gezamenlijke monsterflacons in de oorspronkelijke verpakking ter analyse verzonden naar een gekwalificeerd laboratorium.
Analyse van de ademmonsters en testspecificaties voor laboratoria
De ademmonsters, verzameld in de 10 ml glazen of plastic monsterflacons, worden onderzocht met behulp van isotopen-ratio-massaspectrometrie (IRMS).
De analyse van de 13C/12C verhouding in het koolstofdioxide van de adem vormt een integraal onderdeel van de diagnostische test Helicobacter Test INFAI.
De nauwkeurigheid van de test hangt sterk af van de kwaliteit van de ademanalyse.
De specificaties van de massaspectrometer-parameters zoals lineariteit, stabiliteit (referentie-gas precisie) en de precisie van de meting zijn fundamenteel voor de nauwkeurigheid van het systeem.
Het dient vast te staan dat de analyse wordt uitgevoerd door een gekwalificeerd laboratorium.
De methode zoals gevalideerd in de aanvrage is als volgt:
⢠Monstervoorbereiding voor isotopen-ratio-massaspectrometrie (IRMS)
Ter bepaling van 13 C/12C verhouding van koolstofdioxide in de adem door middel van massaspectrometrische analyse moet het koolstofdioxide uit de adem worden geisoleerd en in de massaspectrometer worden gebracht.
Het automatisch voorbehandelingssysteem ten behoeve van isotopen-massaspectrometrie dat speciaal is bedoeld voor ademanalyse is gebaseerd op een gaschromatografische continue-flow scheidingstechniek.
Uit het monster wordt water verwijderd door middel van een Nafion waterval of door een preparatief gaschromatografisch systeem dat de individuele gassen scheidt in een gaschromatografisch kolom met helium als eluent.
Tijdens de passage door de kolom worden de afzonderlijke gescheiden gassoorten uit de adem gedetecteerd door een ionisatie-detector.
De fractie met koolstofdioxide, zoals geidentificeerd door haar karakteristieke retentietijd, wordt in de massaspectrometer geintroduceerd.
⢠Massaspectrometrische analyse
Om het geisoleerde koolstofdioxide monstergas te kunnen analyseren moeten de moleculen ervan worden geioniseerd, worden omgezet in een straal, worden versneld in een electrich veld, worden afgebogen in een magnetisch veld en tenslotte gedetecteerd.
Deze vijf processen vinden plaats in het analysegedeelte van een massaspectrometer dat uit drie verschillende delen bestaat: de ionisatiebron, de straalbuis en de collector.
Ionisatie, straalvorming en versnelling vinden alle plaats in de ionisatiebron, magnetische afbuiging vindt plaats in de straalbuis en detectie vindt plaats op de collector.
⢠Monsterinvoer
Voor het introduceren van het koolstofdioxide in de analysator bestaan veel invoersystemen.
Voor ademanalyse is het individueel in balans brengen van het koolstofdioxide uit het monster met een referentie standaardgas essentieel.
Dit verzekert een grote accuratesse van het systeem omdat de berekening van het isotoopgehalte in koolstofdioxide wordt uitgevoerd in verhouding tot een onafhankelijke standaard.
20 ⢠Specificaties voor de 13C/12C-ratio bepaling
Het concept van de ademtest berust op de toediening van een specifiek 13C-gelabeld ureum waarvan het metabolisme wordt gemeten in de loop van de tijd door 13CO2 in het uitgeademde lucht te meten.
De massaspectrometer moet in staat zijn tot:
Meervoudige heranalyse:
Een minimum van 3 heranalyses op hetzelfde monster tijdens de uitvoering
Databeveiliging:
Vastleggen van analyseparameters en van resultaten op een beveiligde wijze om latere manipulatie te voorkomen 13
Instelling:
C/12C-ratio met betrekking tot Pee Dee Beliminate (PDB)
Monsterpoort:
< 200 µl
De belangrijkste testen om de specificaties te verifiëren zijn lineariteit, stabiliteit (referentie gas precisie) en precisie van de meting.
⢠Alle massaspectrometers voor ademanalyse moeten voldoen aan de volgende specificaties:
Lineariteit:
⤠0,5 â° voor ademmonsters met een CO2-concentratie variërend tussen 1 â 7%
Stabiliteit:
⤠0,2 Ⱐbij 10 opeenvolgende pulsen
Meetprecisie:
⤠0,3 Ⱐvoor 13C in een natuurlijk voorkomende hoeveelheid bij gebruik van een 10 ml ademmonsterflacon met 3% CO2 ademconcentratie
Een Helicobacter pylori infectie wordt aanwezig verondersteld indien het verschil in 13C/12C-ratio van de uitgangswaarde en de 30 minuten-waarde meer dan 4,0 â° bedraagt.
Het is ook mogelijk, andere geschikte en gevalideerde methodes te gebruiken, mits uitgevoerd door een als objectief gekwalificeerd laboratorium.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Duitsland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU 1/97/045/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:14/08/1997 Datum van hernieuwing van de vergunning:
14/08/2007
21 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
22 BIJLAGE II
A.
HOUDERVAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
23 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
INFAI, Institut für biomedizinische Analytik & NMR Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D â 44799 Bochum Germany
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
24 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
25 A.
ETIKETTERING
26 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING, VERPAKKING MET 1 POT EN 50 POTJES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Helicobacter Test INFAI 75 mg poeder voor orale oplossing 13 C-ureum
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 potje bevat 75 mg 13C-ureum.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Geen
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor orale oplossing
1 Diagnostische testkit bevat:
1 pot met 75 mg 13C-ureumpoeder voor orale oplossing 4 buisjes voor ademmonsters 1 buigbaar rietje Bijsluiter Formulier t.b.v. patiëntengegevens Vel met labels en sticker
1 Diagnostische testkit bevat:
1 pot met 75 mg 13C-ureumpoeder voor orale oplossing 2 ademzakken voor de monstername 1 buigbaar rietje Bijsluiter Formulier t.b.v. patiëntengegevens Vel met labels en sticker
1 Diagnostische testkit bevat:
50 potjes met 75 mg 13C-ureumpoeder voor orale oplossing 100 ademzakken voor de monstername 50 buigbaar rietje 50 Bijsluiter 50 Formulier t.b.v. patiëntengegevens 50 Vel met labels en sticker
27 5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Voor massaspectrometrie Voor infraroodspectroscopie
Lees voor gebruik de bijgaande gebruiksinstructies.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
28 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
1 1.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
INFAI, Institut für biomedizinische Analytik & NMR-Imaging GmbH Universitätsstr.
142 D-44799 Bochum Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Nummers van de vergunning voor het in de handel brengen:
EU/1/97/045/001 EU/1/97/045/002 EU 1/97/045/004
13.
PARTIJNUMMER
Partijnummer:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Helicobacter Test INFAI 75 mg
29 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
PRIMAIRE VERPAKKING, VERPAKKINGSGROOTTE 50
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Helicobacter Test INFAI 75 mg poeder voor orale oplossing 13 C-ureum
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 potje bevat 75 mg 13C-ureum.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Geen
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor orale oplossing
CLINIPAC 50
50 potjes met elk 75 mg 13C-ureumpoeder voor orale oplossing
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
30 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH Universitätsstr.
142 D-44799 Bochum Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/045/004
13.
PARTIJNUMMER
Partijnummer:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Helicobacter Test INFAI 75 mg
31 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET POTJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Helicobacter Test INFAI 75 mg poeder voor orale oplossing 13 C-ureum Oraal Gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Partijnummer:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Potje bevat 75 mg 13C-ureum
6.
OVERIGE
Enkele test Poeder voor orale oplossing Lees voor gebruik de bijsluiter.
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren beneden 25°C.
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
Nummer van de vergunning voor het in de handel brengen:
EU/1/97/045/001 EU/1/97/045/002
INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH Universitätsstr.
142 D-44799 Bochum Duitsland
32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11 45 mg poeder voor orale oplossing 13 C-ureum
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 potje bevat 45 mg 13C-ureum.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Geen
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor drank
1 Diagnostische testkit bevat:
1 pot met 45 mg 13C-ureum poeder voor orale oplossing 4 buisjes voor ademmonsters 1 buigbaar rietje Bijsluiter Formulier t.b.v. patiëntengegevens Vel met etiketten en sticker
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
33 6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Houder van de vergunning:
INFAI, Institut für biomedizinische Analytik & NMR-Imaging GmbH Universitätsstr.
142 D-44799 Bochum Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/045/003
13.
PARTIJNUMMER
Partijnummer:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
34 16 INFORMATIE IN BRAILLE
Helicobacter Test INFAI 45 mg
35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET POTJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11 45 mg poeder voor orale oplossing 13 C-ureum Oraal Gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Partijnummer:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Potje bevat 45 mg 13C-ureum
6.
OVERIGE
Enkele test Poeder voor orale oplossing Lees voor gebruik de bijsluiter.
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Niet bewaren boven 25°C.
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
Nummer van de vergunning voor het in de handel brengen:
EU/1/97/045/003
INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH Universitätsstr.
142 D-44799 Bochum Duitsland
36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUISJES VOOR ADEMMONSTERS:
GLAS OF PLASTIC
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Helicobacter Test INFAI
2.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
6.
OVERIGE
Buisjes voor ademmonsters
00 minuten-waarde 30 minuten-waarde
A.u.b. bij het streepjescode-etiket plakken.
37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE MOETEN WORDEN VERMELD OP DE PRIMAIRE VERPAKKING
PAGINA MET ETIKETTEN EN STICKERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Helicobacter Test INFAI
2.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
INFAI, Institut für biomedizinische Analytik & NMR-Imaging GmbH Universitätsstr.
142 D-44799 Bochum Duitsland
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
6.
OVERIGE
Pagina met etiketten en stickers
Streepjescode voor gegevensformulier voor patiëntdocumentatie
Afdichtsticker
Streepjescodes voor 00-minuten-waarde Streepjescodes voor 30-minuten-waarde
38 B.
BIJSLUITER
39 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Helicobacter Test INFAI 75 mg poeder voor orale oplossing 13 C-ureum
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Helicobacter Test INFAI en waarvoor wordt het gebruikt.
2.
Wat u moet weten voordat u Helicobacter Test INFAI inneemt.
3.
Hoe wordt Helicobacter Test INFAI ingenomen.
4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Helicobacter Test INFAI.
6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS HELICOBACTER TEST INFAI EN WAARVOOR WORDT HET GEBR UIKT
Helicobacter Test INFAI is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.
Helicobacter Test INFAI is een ademtest die kan worden toegepast voor het vaststellen van een infectie van de maag door de bacterie Helicobacter pylori bij jongeren van 12 jaar en ouder en volwassenen.
Waarom is het nodig, de Helicobacter Test INFAI uit te voeren?
De kans bestaat dat u een infectie van het maagdarmkanaal hebt, die wordt veroorzaakt door de bacterie Helicobacter pylori.
Uw arts heeft u om één van de volgende redenen geadviseerd een Helicobacter Test INFAI te ondergaan:
Uw arts wil bevestigen of u al dan niet lijdt aan een besmetting met Helicobacter pylori, zodat hij/zij een diagnose kan stellen van uw klachten.
Er is al geconstateerd dat u lijdt aan een besmetting met Helicobacter pylori en u hebt geneesmiddelen ingenomen om de infectie te bestrijden.
Nu wil uw arts onderzoeken of de behandeling geslaagd is.
Hoe werkt de test?
Alle voedingsmiddelen bevatten 13Carbon (1% 13C).
Dit 13Carbon kan worden aangetoond in het koolstofdioxide (carbondioxide) dat u vanuit de longen uitademt.
Hoeveel 13Carbon in de adem aanwezig is, wordt bepaald door het soort voedsel dat u hebt gegeten.
U krijgt dan ook het verzoek om de vloeibare âtestmaaltijdâ te nuttigen.
Na deze vloeibare maaltijd worden er monsters genomen van uw adem (zie âSpeciale instructies voor gebruikâ).
Deze monsters worden geanalyseerd om de ânormaleâ hoeveelheid 13Carbon te meten in het koolstofdioxide in uw adem.
Daarna krijgt u het verzoek, een oplossing van 13C-gelabeld ureum te drinken.
Dertig minuten later worden er dan opnieuw monsters van uw adem genomen en wordt de hoeveelheid 13 Carbon in deze monsters opnieuw gemeten.
De resultaten worden vergeleken en als er een
40 significante stijging van het 13Carbon-gehalte wordt aangetroffen in de tweede reeks monsters, kan uw dokter daaruit afleiden dat Helicobacter pylori aanwezig is.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U HELICOBACTER TEST INFAI INNEEMT
Licht uw arts in als u medische klachten hebt die van invloed kunnen zijn door de test of die door de test kunnen worden beïnvloed.
Verder is het belangrijk dat u uw arts op de hoogte stelt indien een van onderstaande situaties van toepassing is op u:
Neem Helicobacter Test INFAI niet in
- indien u een maaginfectie of atrofische gastritis (bijzondere vorm van gastritis) heeft of als één
van deze aandoeningen wordt vermoed omdat deze aandoeningen de ureumademtest kunnen beïnvloeden.
Wees extra voorzichtig met Helicobacter Test INFAI Zelfs als het resultaat van de Helicobacter Test INFAI positief is, kunnen verdere tests noodzakelijk zijn vóór met behandeling van Helicobacter-pylori-infectie (eridicatie) kan worden begonnen.
Een differentiaal-diagnose met invasieve endoscopische technieken kan aangewezen zijn om de aanwezigheid van complicerende aandoeningen te onderzoeken zoals een ulcus, gastritis met een auto- immunologisch karakter of maligniteiten.
Er zijn onvoldoende gegevens omtrent de diagnostische betrouwbaarheid van de Helicobacter Test INFAI om het gebruik te rechtvaardigen in patiënten met een gastrectomie.
-
In individuele gevallen van A-gastritis (atrofische gastritis) kan de ademtest leiden tot vals positieve resultaten, andere testen kunnen dan noodzakelijk zijn om een Helicobacter pylori infectie te bevestigen
-
Als de patiënt tijdens de test procedure braakt zodat een herhaling van de test noodzakelijk is moet deze herhaling plaatsvinden in nuchtere toestand en niet eerder dan de volgende dag.
Inname van Heliobacter Test INFAI met andere geneesmiddelen Helicobacter Test INFAI wordt beinvloedt door alle geneesmiddelen welke effect hebben op Helicobacter pylori of urease activiteit.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Er worden geen schadelijke effecten verwacht van het toepassen van de ademtest tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Als u een patiënt bent die een geneesmiddel gebruikt ter bestrijding van een effectie wordt aangeraden om de patiëntenbijsluiter van dat geneesmiddel te raadplegen voor details inzake zwangerschap of borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Helicobacter Test INFAI heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT HELICOBACTER TEST INFAI INGENOMEN
Volg bij het innemen van Helicobacter Test INFAI nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
U dient de test uit in aanwezigheid van uw arts of een andere deskundige.
41 Dosering De folgende informatie is van toepassing, tenzij Helicobacter Test INFAI op een andere wijze is voorgeschreven door uw arts.
Volg daarom nauwgezet de gebruiksaanwijzing omdat anders Helicobacter Test INFAI niet goed functioneert.
Hoeveel Helicobacter Test INFAI moet worden gebruikt en hoe vaak?
Patiënten vanaf 12 jaar dienen de inhoud van 1 potje van 75 mg in te nemen.
Hoe en wanneer moet Helicobacter Test INFAI worden toegepast?
Voorafgaand aan de test dient de patiënt 6 uur nuchter te zijn, bij voorkeur gedurende de voorafgaande nacht.
De test zelf neemt ongeveer 40 minuten in beslag.
De onderdrukking van Helicobacter pylori kan leiden tot vals negatieve resultaten.
Daarom mag de test op zijn vroegst 4 weken na de beëindiging van systemische antimicrobiële therapie worden toegepast en evenmin eerder dan 2 weken na de beëindiging van therapie met maagzuursecretie- remmers.
Beide vormen van therapie kunnen de Helicobacter pylori status verstoren.
Dit is met name belangrijk na een therapie gericht op de eliminatie van Helicobacter pylori.
Het is van belang om de gebruiksaanwijzing nauwegezet te volgen omdat anders de uitslag dubieus kan zijn.
Essentiële artikelen die niet worden meegeleverd bij Helicobacter Test INFAI Voordat de ademtest wordt uitgevoerd, wordt er een vloeibare testmaaltijd genuttigd om te voorkomen dat de maag zich ledigt.
Deze testmaaltijd wordt niet bij de kit geleverd.
Als testmaaltijd kan zuiver sinaasappelsap (2 00 ml) worden gebruikt, of een oplossing van citroenzuur (1 g in 200 ml water).
Als er medische (of andere) redenen zijn waarom u geen van deze testmaaltijden kunt gebruiken, geef dit dan door aan uw arts.
U krijgt dan een andere testmaaltijd aangeboden.
Voor oplossen van het poedervormige 13C-gelabeld ureum zijn een drinkbeker en kraanwater nodig.
Als de test moet worden herhaald, mag dit pas de volgende dag geschieden.
Speciale gebruiksaanwijzing (voor massaspectrometrie) Dit geneesmiddel dient te worden toegediend door een arts en onder juist medisch toezicht.
Iedere patient dient te worden gedocumenteerd volgens het bijgesloten formulier.
Het wordt aangeraden om de test uit te voeren met de patiënt in zittende of liggende positie.
1.
Voorafgaand aan de test dient de patiënt 6 uur nuchter te zijn, bij voorkeur gedurende de voorafgaande nacht.
Als de test later op de dag moet worden uitgevoerd, wordt een lichte maaltijd (bijvoorbeeld thee met geroosterd brood) aangeraden.
2.
De test wordt gestart met het nemen van de monsters voor de uitgangswaarde (00 minuten- waarde).
â¢
Gebruik daarvoor het rietje en de twee monsterflacons met het opschrift Monstertijdstip:
00 minuten-waarde.
â¢
Verwijder de dop van één van deze beide monsterflacons en plaats het rietje, na dit uit de verpakking te hebben verwijderd, met het uiteinde op de bodem van de flacon.
⢠⢠â¢
Blaas nu langzaam door het rietje totdat de binnenkant van de flacon beslagen raakt.
Verwijder nu al blazend het rietje uit de flacon en sluit deze onmiddelijk af met de dop.
Houd de monsterflacon rechtop en plak het streepjescode-etiket â00 minuten-waardeâ rondom de monsterflacon zodanig dat de streepjes van de streepjescode horizontaal liggen.
3.
Herhaal nu dezelfde handelingen met de tweede monsterflacon met het opschrift Monstertijdstip:
00 minuten-waarde.
4.
Vervolgens dient direct 200 ml puur sinaasappelsap of 1 g citroenzuur 200 ml water te worden opgedronken.
5.
De testoplossing wordt nu als volgt bereid:
â¢
Neem de flacon met het opschrift "13C-ureum poeder", verwijder de dop en vul de flacon voor driekwart deel met kraanwater.
42
â¢
Sluit de flacon weer af met de dop en schud voorzichtig om tot alle poeder is opgelost.
Giet daarna de inhoud in een ruim glas.
â¢
Spoel de flacon tweemaal na door deze opnieuw te vullen, ditmaal tot de rand, met kraanwater en de inhoud vervolgens eveneens in het glas te schenken (het totaal volume kraanwater dient ongeveer 30 ml te bedragen).
6.
De aldus bereide oplossing wordt vervolgens onmiddelijk opgedronken door de patiënt waarbij de tijd wordt genoteerd.
7.
Dertig minuten na het drinken van de testoplossing (zie onder 6.) worden nu 30 minuten- waarden ademmonsters verzameld in de twee monsterflacons, die zijn overgebleven in de verpakking, met het opschrift "Monstertijdstip:
30 minuten-waarde".
Voer daartoe de handelingen uit op de wijze zoals beschreven in 2 - 3.
Gebruik de streepjescode-etiketten met het opschrift "30 minuten-waarde" voor deze monsters.
8.
Plaats het betreffende streepjescode-etiket op het patiëntenformulier.
Verzegel tenslotte de verpakking met de sticker.
9.
Vervolgens worden de gezamenlijke monsterflacons in de oorspronkelijke verpakking ter analyse verzonden naar een gekwalificeerd laboratorium.
Wat u moet doen als u meer van Helicobacter Test INFAI heeft ingenomen dan u zou mogen Omdat slechts 75 mg 13C-ureum wordt verstrekt is een overdosering niet te verwachten.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Er zijn geen bijwerkingen van Helicobacter Test INFAI bekend.
5.
HOE BEWAART U HELICOBACTER TEST INFAI
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Heliobacter Test INFAI niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de verpakking.
Bewaren beneden 25°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Helicobacter Test INFAI Het werkzame bestanddeel is 13C-ureum.
Eén potje bevat 75 mg 13C-ureum.
Bevat geen andere bestanddelen.
Hoe ziet Helicobacter Test INFAI er uit en wat is de inhoud van de verpakking Helicobacter Test INFAI is een helder, kleurloos poeder voor orale oplossing.
De testkit bevat:
No.
Onderdeel
Aantal
Pot (10 ml, polystyreen met polyethyleen sluiting) met 75 mg
1
13C-ureum poeder voor orale oplossing
1
43 Geëtiketteerde monsterbuisjes (glas of plastic) voor de monstername, bewaring en transport van ademmonsters t.b.v.
2
onderzoek Monstertijdstip 00 minuten Monstertijdstip 30 minuten Buigbaar rietje voor het nemen van ademmonsters in de
2 2
3
bijbehorende monsterbuisjes
1
4 5 6
Formulier t.b.v. patiëntengegevens Bijsluiter Pagina met etiketten en stickers
1 1 1
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant INFAI, Institut für Biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Duitsland
44 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tél/Tel: +49 234 971130 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Teл.: +49 234 971130 Äeská republika INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130 Danmark BioCare Nordic ApS Langebjergvaenget 8A DK-4000 Roskilde Tlf: +45 4646 1191
Luxembourg/Luxemburg INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tél/Tel: +49 234 971130 Magyarország INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel.: +49 234 971130 Malta INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130 Nederland INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130
Deutschland INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130 Eesti INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130 Îλλάδα:
NEOFARAN S.A.
ÎÏαÏÎ±Ï ÎºÎ±Î¹ ΤÏÎ¿Î¹Î¶Î·Î½Î¯Î±Ï GR-14564 ÎÎα ÎηÏιÏιά Τηλ: +30 210 626 9200
Norge INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tlf: +49 234 971130 Ãsterreich INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130 Polska INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel.: +49 234 971130
España INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130
Portugal MEDICALAND, LDA.
Av. de Roma n° 30 â 3° Dto.
P-1000 â 266 Lisboa Tel.: +351 21 849 3979
45 France INFAI France SARL Eurocentre Tertiaire 50, avenue dâAlsace F- 68027 Colmar Tél: +33 389 204382
România INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130
Ireland TECHNOPHARM Ltd.
Pharmapark, Chapelizod IRL-Dublin 20 Tel: +353 1 626 5006
Slovenija PLIVA Ljubljana d.o.o.
Pot k sejmiÅ¡Äu 35 SI-1231 Ljubljana-ÄrnuÄe Tel: +386 1 58 90 390
Ãsland INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum SÃmi: +49 234 971130
Slovenská republika ALLMEDICAL s.r.o.
Popradská 7 SK-040 01 Košice Tel: +421 57 44 50030
Italia INFAI Italia S.r.l. via Borgogna 2 I-20112 Milano Tel.: +39 0481 790350
Suomi/Finland INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Puh/Tel: +49 234 971130
ÎÏÏÏÎ¿Ï INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Τηλ: +49 234 971130 Latvija INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Deutschland/Germany Tel: +49 234 971130 Lietuva INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Deutschland/Germany Tel: +49 234 971130
Sverige INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130 United Kingdom INFAI UK Ltd.
York Science Park (Innovation Centre) University Road, Heslington York YO10 5DG Tel.: +44 1904 435 228
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/YYYY. -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Analyse van ademmonsters en testspecificaties voor laboratoria
46 De ademmonsters, verzameld in de 10 ml glazen of plastic monsterbuisjes, worden onderzocht met behulp van isotopen-ratio-massaspectrometrie (IRMS).
De analyse van de 13 C/12C verhouding in het koolstofdioxide van de adem vormt een integraal onderdeel van de diagnostische test Helicobacter Test INFAI.
De nauwkeurigheid van de test hangt sterk af van de kwaliteit van de ademanalyse.
De specificaties van de massaspectrometer-parameters zoals lineariteit, stabiliteit (referentie-gas precisie) en de precisie van de meting zijn fundamenteel voor de nauwkeurigheid van het systeem.
Het dient vast te staan dat de analyse wordt uitgevoerd door een gekwalificeerd laboratorium.
De methode zoals gevalideerd in de aanvrage is als volgt:
⢠Monstervoorbereiding voor isotopen-ratio-massaspectrometrie (IRMS)
Ter bepaling van 13C/12C verhouding van koolstofdioxide in de adem door middel van massaspectrometrische analyse moet het koolstofdioxide uit de adem worden geisoleerd en in de massaspectrometer worden gebracht.
Het automatisch voorbehandelingssysteem ten behoeve van isotopen-massaspectrometrie dat speciaal is bedoeld voor ademanalyse is gebaseerd op een gaschromatografische continue-flow scheidingstechniek.
Uit het monster wordt water verwijderd door middel van een Naflon waterval of door een preparatief gaschromatografisch systeem dat de individuele gassen scheidt in een gaschromatografisch kolom met helium als eluent.
Tijdens de passage door de kolom worden de afzonderlijke gescheiden gassoorten uit de adem gedetecteerd door een ionisatie-detector.
De fractie met koolstofdioxide, zoals geidentificeerd door haar karakteristieke retentietijd, wordt in de massaspectrometer geintroduceerd.
⢠Massaspectrometrische analyse
Om het geisoleerde koolstofdioxide monstergas te kunnen analyseren moeten de moleculen ervan worden geioniseerd, worden omgezet in een straal, worden versneld in een electrich veld, worden afgebogen in een magnetisch veld en tenslotte gedetecteerd.
Deze vijf processen vinden plaats in het analysegedeelte van een massaspectrometer dat uit drie verschillende delen bestaat: de ionisatiebron, de straalbuis en de collector.
Ionisatie, straalvorming en versnelling vinden alle plaats in de ionisatiebron, magnetische afbuiging vindt plaats in de straalbuis en detectie vindt plaats op de collector.
⢠Monsterinvoer
Voor het introduceren van het koolstofdioxide in de analysator bestaan veel invoersystemen.
Voor ademanalyse is het individueel in balans brengen van het koolstofdioxide uit het monster met een referentie standaardgas essentieel.
Dit verzekert een grote accuratesse van het systeem omdat de berekening van het isotoopgehalte in koolstofdioxide wordt uitgevoerd in verhouding tot een onafhankelijke standaard.
⢠Specificaties voor de 13C/12C-ratio bepaling
Het concept van de ademtest berust op de toediening van een specifiek 13C-gelabeld ureum waarvan het metabolisme wordt gemeten in de loop van de tijd door 13CO2 in het uitgeademde lucht te meten.
De massaspectrometer moet in staat zijn tot:
Meervoudige heranalyse:
Een minimum van 3 heranalyses op hetzelfde monster tijdens de uitvoering
Databeveiliging:
Vastleggen van analyseparameters en van resultaten op een beveiligde wijze om latere manipulatie te voorkomen
47 13 Instelling:
C/12C-ratio met betrekking tot Pee Dee Beliminate (PDB)
Monsterpoort:
< 200 µl
De belangrijkste testen om de
specificaties te verifiëren zijn lineariteit, stabiliteit (referentie gas
precisie) en precisie van de meting.
Alle massaspectrometers voor ademanalyse moeten voldoen aan de volgende specificaties:
Lineariteit:
⤠0,5 Ⱐvoor ademmonsters met een CO2-concentratie variërend tussen 1 - 7%
Stabiliteit:
⤠0,2 Ⱐbij 10 opeenvolgende pulsen
Meetprecisie:
⤠0,3 Ⱐvoor 13C in een natuurlijk voorkomende hoeveelheid bij gebruik van een 10 ml ademmonsterflacon met 3% CO2 ademconcentratie
Een Helicobacter pylori infectie wordt aanwezig verondersteld indien het verschil in 13C/12C -ratio van de uitgangswaarde en de 30 minuten-waarde meer dan 4,0 â° bedraagt.
Het is ook mogelijk, andere geschikte en gevalideerde methodes te gebruiken, mits uitgevoerd door een als objectief gekwalificeerd laboratorium.
48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE MOETEN WORDEN VERMELD OP
PATIÃNTENINFORMATIEFOLDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Helicobacter Test INFAI
2.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
INFAI, Institut für biomedizinische Analytik & NMR-Imaging GmbH Universitätsstr.
142 D-44799 Bochum Duitsland
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
Datum van de test
Volledige naam van patiënt
Geboortedatum
Streepjescode
Adres huisarts/ziekenhuis
49 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Helicobacter Test INFAI 75 mg poeder voor orale oplossing 13 C-ureum
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Helicobacter Test INFAI en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Helicobacter Test INFAI inneemt 3.
Hoe wordt Helicobacter Test INFAI ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Helicobacter Test INFAI 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS HELICOBACTER TEST INFAI EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Helicobacter Test INFAI is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.
Helicobacter Test INFAI is een ademtest die kan worden toegepast voor het vaststellen van een infectie van de maag door de bacterie Helicobacter pylori bij jongeren van 12 jaar en ouder en volwassenen.
Waarom is het nodig, de Helicobacter Test INFAI uit te voeren?
De kans bestaat dat u een infectie van het maagdarmkanaal hebt, die wordt veroorzaakt door de bacterie Helicobacter pylori.
Uw arts heeft u om één van de volgende redenen geadviseerd een Helicobacter Test INFAI te ondergaan:
Uw arts wil bevestigen of u al dan niet lijdt aan een besmetting met Helicobacter pylori, zodat hij/zij een diagnose kan stellen van uw klachten.
Er is al geconstateerd dat u lijdt aan een besmetting met Helicobacter pylori en u hebt geneesmiddelen ingenomen om de infectie te bestrijden.
Nu wil uw arts onderzoeken of de behandeling geslaagd is.
Hoe werkt de test?
Alle voedingsmiddelen bevatten 13Carbon (1% 13C).
Dit 13Carbon kan worden aangetoond in het koolstofdioxide (carbondioxide) dat u vanuit de longen uitademt.
Hoeveel 13Carbon in de adem aanwezig is, wordt bepaald door het soort voedsel dat u hebt gegeten.
U krijgt dan ook het verzoek om de vloeibare âtestmaaltijdâ te nuttigen.
Na deze vloeibare maaltijd worden er monsters genomen van uw adem (zie âSpeciale instructies voor gebruikâ).
Deze monsters worden geanalyseerd om de ânormaleâ hoeveelheid 13Carbon te meten in het koolstofdioxide in uw adem.
Daarna krijgt u het verzoek, een oplossing van 13C-gelabeld ureum te drinken.
Dertig minuten later worden er dan opnieuw monsters van uw adem genomen en wordt de hoeveelheid 13 Carbon in deze monsters opnieuw gemeten.
De resultaten worden vergeleken en als er een
50 significante stijging van het 13Carbon-gehalte wordt aangetroffen in de tweede reeks monsters, kan uw dokter daaruit afleiden dat Helicobacter pylori aanwezig is.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U HELICOBACTER TEST INFAI INNEEMT
Licht uw arts in als u medische klachten hebt die van invloed kunnen zijn door de test of die door de test kunnen worden beïnvloed.
Verder is het belangrijk dat u uw arts op de hoogte stelt indien een van onderstaande situaties van toepassing is op u:
Neem Helicobacter Test INFAI niet in
- indien u een maaginfectie of atrofische gastritis (bijzondere vorm van gastritis) heeft of als één
van deze aandoeningen wordt vermoed omdat deze aandoeningen de ureumademtest kunnen beïnvloeden.
Wees extra voorzichtig met Helicobacter Test INFAI Zelfs als het resultaat van de Helicobacter Test INFAI positief is, kunnen verdere tests noodzakelijk zijn vóór met behandeling van Helicobacter-pylori-infectie (eridicatie) kan worden begonnen.
Een differentiaal-diagnose met invasieve endoscopische technieken kan aangewezen zijn om de aanwezigheid van complicerende aandoeningen te onderzoeken zoals een ulcus, gastritis met een auto- immunologisch karakter of maligniteiten.
Er zijn onvoldoende gegevens omtrent de diagnostische betrouwbaarheid van de Helicobacter Test INFAI om het gebruik te rechtvaardigen in patiënten met een gastrectomie.
- In individuele gevallen van A-gastritis (atrofische gastritis) kan de ademtest leiden tot vals
positieve resultaten, andere testen kunnen dan noodzakelijk zijn om een Helicobacter pylori infectie te bevestigen
- Als de patiënt tijdens de test procedure braakt zodat een herhaling van de test noodzakelijk is
moet deze herhaling plaatsvinden in nuchtere toestand en niet eerder dan de volgende dag.
Inname met andere geneesmiddelen Helicobacter Test INFAI wordt beinvloedt door alle geneesmiddelen welke effect hebben op Helicobacter pylori of urease activiteit.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Er worden geen schadelijke effecten verwacht van het toepassen van de ademtest tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Als u een patiënt bent die een geneesmiddel gebruikt ter bestrijding van een effectie wordt aangeraden om de patiëntenbijsluiter van dat geneesmiddel te raadplegen voor details inzake zwangerschap of borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Helicobacter Test INFAI heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
3.
HOE WORDT HELICOBACTER TEST INFAI INGENOMEN
Volg bij het innemen van Helicobacter Test INFAI nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
U doet de test in aanwezigheid van uw arts of een andere deskundige.
51 Dosering De folgende informatie is van toepassing, tenzij Helicobacter Test INFAI op een andere wijze is voorgeschreven door uw arts.
Volg daarom nauwgezet de gebruiksaanwijzing omdat anders Helicobacter Test INFAI niet goed functioneert.
Hoeveel Helicobacter Test INFAI moet worden gebruikt en hoe vaak?
Patiënten vanaf 12 jaar dienen de inhoud van 1 potje van 75 mg in te nemen.
Hoe en wanneer moet Helicobacter Test INFAI worden toegepast?
Voorafgaand aan de test dient de patiënt 6 uur nuchter te zijn, bij voorkeur gedurende de voorafgaande nacht.
De test zelf neemt ongeveer 40 minuten in beslag.
De onderdrukking van Helicobacter pylori kan leiden tot vals negatieve resultaten.
Daarom mag de test op zijn vroegst 4 weken na de beëindiging van systemische antimicrobiële therapie worden toegepast en evenmin eerder dan 2 weken na de beëindiging van therapie met maagzuursecretie- remmers.
Beide vormen van therapie kunnen de Helicobacter pylori status verstoren.
Dit is met name belangrijk na een therapie gericht op de eliminatie van Helicobacter pylori.
Het is van belang om de gebruiksaanwijzing nauwegezet te volgen omdat anders de uitslag dubieus kan zijn.
Essentiële artikelen die niet worden meegeleverd bij Helicobacter Test INFAI Voordat de ademtest wordt uitgevoerd, wordt er een vloeibare testmaaltijd genuttigd om te voorkomen dat de maag zich ledigt.
Deze testmaaltijd wordt niet bij de kit geleverd.
Als testmaaltijd kan zuiver sinaasappelsap (200 ml) worden gebruikt, of een oplossing van citroenzuur (1 g in 200 ml water).
Als er medische (of andere) redenen zijn waarom u geen van deze testmaaltijden kunt gebruiken, geef dit dan door aan uw arts.
U krijgt dan een andere testmaaltijd aangeboden.
Voor oplossen van het poedervormige 13C-gelabeld ureum zijn een drinkbeker en kraanwater nodig.
Als de test moet worden herhaald, mag dit pas de volgende dag geschieden.
Gebruiksaanwijzing voor infraroodspectrometrie Dit geneesmiddel dient te worden toegediend door een arts en onder juist medisch toezicht.
Iedere patient dient te worden gedocumenteerd volgens het bijgesloten formulier.
Het wordt aangeraden om de test uit te voeren met de patiënt in zittende of liggende positie.
1.
Voorafgaand aan de test dient de patiënt 6 uur nuchter te zijn, bij voorkeur gedurende de voorafgaande nacht.
Als de test later op de dag moet worden uitgevoerd, wordt een lichte maaltijd (bijvoorbeeld thee met geroosterd brood) aangeraden.
2.
De test wordt gestart met het nemen van de monster voor de uitgangswaarde (00 minuten- waarde).
â¢
Gebruik daarvoor het rietje en de ademzak met het opschrift Monstertijdstip:
00 minuten- waarde.
â¢
Verwijder de dop van één van de ademzak en plaats het rietje, na dit uit de verpakking te hebben verwijderd, met het uiteinde op de bodem van de ademzak.
⢠⢠â¢
Blaas nu langzaam door het rietje.
Verwijder nu al blazend het rietje uit de ademzak en sluit deze onmiddelijk af met de dop.
Houd de ademzak rechtop en plak het streepjescode-etiket â00 minuten-waardeâ op de ademzak.
3.
Vervolgens dient direct 200 ml puur sinaasappelsap of 1 g citroenzuur 200 ml water te worden opgedronken.
4.
De testoplossing wordt nu als volgt bereid:
â¢
Neem de flacon met het opschrift "13C-ureum poeder", verwijder de dop en vul de flacon voor driekwart deel met kraanwater.
â¢
Sluit de flacon weer af met de dop en schud voorzichtig om tot alle poeder is opgelost.
Giet daarna de inhoud in een ruim glas.
52
â¢
Spoel de flacon tweemaal na door deze opnieuw te vullen, ditmaal tot de rand, met kraanwater en de inhoud vervolgens eveneens in het glas te schenken (het totaal volume kraanwater dient ongeveer 30 ml te bedragen).
5.
De aldus bereide oplossing wordt vervolgens onmiddelijk opgedronken door de patiënt waarbij de tijd wordt genoteerd.
6.
Dertig minuten na het drinken van de testoplossing (zie onder 5.) wordt nu de 30 minuten- waarde ademmonster verzameld in de ademzak met het opschrift "Monstertijdstip:
30 minuten- waarde".
Voer daartoe de handelingen uit op de wijze hoe bove beschreven.
Gebruik de streepjescode-etiketten met het opschrift "30 minuten-waarde" voor deze monster.
7.
Plaats het betreffende streepjescode-etiket op het patiëntenformulier.
Verzegel tenslotte de verpakking met de sticker.
8.
Vervolgens worden de gezamenlijke monsterflacons in de oorspronkelijke verpakking ter analyse verzonden naar een gekwalificeerd laboratorium.
Wat u moet doen als u meer van Helicobacter Test INFAI heeft ingenomen dan u zou mogen Omdat slechts 75 mg 13C-ureum wordt verstrekt is een overdosering niet te verwachten.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Er zijn geen bijwerkingen van Helicobacter Test INFAI bekend.
5.
HOE BEWAART U HELICOBACTER TEST INFAI
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Heliobacter Test INFAI niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de verpakking.
Niet bewaren boven 25°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Helicobacter Test INFAI
- Het werkzame bestanddeel is 13C-ureum.
Eén potje bevat 75 mg 13C-ureum.
- Bevat geen andere bestanddelen.
Hoe ziet Helicobacter Test INFAI er uit en wat is de inhoud van de verpakking Helicobacter Test INFAI is een helder, kleurloos poeder voor een orale oplossing.
Een testkit met 1 potje bevat:
No.
Onderdeel
Aantal
Pot (10 ml, polystyreen met polyethyleen sluiting) met 75 mg
1
13
C-ureumpoeder voor orale oplossing
1
Ademzakken:
2 3
Monstertijdstip 00 minute Monstertijdstip 30 minuten Buigbaar rietje voor het nemen bijbehorende ademzakken
van ademmonsters in de
1 1 1
53
4 5 6
Formulier t.b.v. patiëntengegevens Bijsluiter Streepjescode-etiketten en sticker
1 1 1
Een testkit
met 50
potjes bevat:
No.
Onderdeel
Aantal
Pot (10 ml, polystyreen met polyethyleen sluiting) met 75 mg
1
13C-ureumpoeder voor orale oplossing Ademzakken:
50
2
Monstertijdstip 00 minuten Monstertijdstip 30 minuten Buigbaar rietje voor het nemen van ademmonsters in de
50 50
3
bijbehorende ademzakken
50
4 5 6
Formulier t.b.v. patiëntengegevens Bijsluiter Streepjescode-etiketten en sticker
50 50 50
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant INFAI, Institut für Biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Duitsland
54 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tél/Tel: +49 234 971130 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Teл.: +49 234 971130 Äeská republika INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130 Danmark BioCare Nordic ApS Langebjergvaenget 8A DK-4000 Roskilde Tlf: +45 4646 1191
Luxembourg/Luxemburg INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tél/Tel: +49 234 971130 Magyarország INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel.: +49 234 971130 Malta INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130 Nederland INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130
Deutschland INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130 Eesti INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130 Îλλάδα:
NEOFARAN S.A.
ÎÏαÏÎ±Ï ÎºÎ±Î¹ ΤÏÎ¿Î¹Î¶Î·Î½Î¯Î±Ï GR-14564 ÎÎα ÎηÏιÏιά Τηλ: +30 210 626 9200
Norge INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tlf: +49 234 971130 Ãsterreich INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130 Polska INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel.: +49 234 971130
España INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130
Portugal MEDICALAND, LDA.
Av. de Roma n° 30 â 3° Dto.
P-1000 â 266 Lisboa Tel.: +351 21 849 3979
55 France INFAI France SARL Eurocentre Tertiaire 50, avenue dâAlsace F- 68027 Colmar Tél: +33 389 204382
România INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130
Ireland TECHNOPHARM Ltd.
Pharmapark, Chapelizod IRL-Dublin 20 Tel: +353 1 626 5006
Slovenija PLIVA Ljubljana d.o.o.
Pot k sejmiÅ¡Äu 35 SI-1231 Ljubljana-ÄrnuÄe Tel: +386 1 58 90 390
Ãsland INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum SÃmi: +49 234 971130
Slovenská republika ALLMEDICAL s.r.o.
Popradská 7 SK-040 01 Košice Tel: +421 57 44 50030
Italia INFAI Italia S.r.l. via Borgogna 2 I-20112 Milano Tel.: +39 0481 790350
Suomi/Finland INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Puh/Tel: +49 234 971130
ÎÏÏÏÎ¿Ï INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Τηλ: +49 234 971130 Latvija INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Deutschland/Germany Tel: +49 234 971130 Lietuva INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Deutschland/Germany Tel: +49 234 971130
Sverige INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130 United Kingdom INFAI UK Ltd.
York Science Park (Innovation Centre) University Road, Heslington York YO10 5DG Tel.: +44 1904 435 228
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Analyse van de ademmonsters en testspecificaties voor laboratoria
56 De ademmonsters, verzameld in ademzaks, worden onderzocht met behulp van niet-dispersieve infraroodspectrometrie (NDIR).
De analyse van de 13C/12C verhouding in het koolstofdioxide van de adem vormt een integraal onderdeel van de diagnostische test Helicobacter Test INFAI.
De nauwkeurigheid van de test hangt sterk af van de kwaliteit van de ademanalyse.
De specificatie van ademtestparameters zoals lineariteit, stabiliteit (referentie-gas precisie) en de precisie van de meting zijn fundamenteel voor de nauwkeurigheid van het systeem.
Het dient vast te staan dat de analyse wordt uitgevoerd door een gekwalificeerd laboratorium.
Aanbevolen wordt om zo snel mogelijk na het verzamelen van de ademmonsters te meten, maar in geen geval later dan 4 weken erna.
De methode zoals gevalideerd in de aanvrage is als volgt:
⢠Monstervoorbereiding vor infrarood spectrometrie (NDIR)
De bepaling van de 13C/12C-verhouding in het kooldioxide in de ademmonsters wordt rechtstreeks in de adem uitgevoerd.
De adem uit de zakken wordt geïntroduceerd in de NDIR spectrometry met behulp van een variabele gaspomp.
Het watergehalte van het ademmonster wordt grotendeels constant gehouden door middel van Nafion-waterondervanging.
Voor ijking en meting wordt de benodigde CO2-vrije lucht (zero-gas) geproduceerd via geïntegreerde CO2-absorptie in de analysator.
⢠Infrarood spectrometrische analyse
Voor de analyse van het kooldioxide in de adem wordt een breedband-infraroodstralenbundel uitgezonden vanuit een infraroodstralingsbron.
Deze wordt door middel van een stralensnijder afwisselend door de meetkamer en door een referentiekamer gezonden.
De gemoduleerde infraroodstralen worden vervolgens de infrarooddetectoren ingeleid.
Dit zijn dubbellaags transmissiedetectoren met een voor- en een achterkamer, elk gevuld met een van de isotopisch zuivere gassen (respectievelijk 13CO2 of 12CO2) om te worden gemeten.
De infraroodstraling in de meetkamer wordt verzwakt door de te meten gascomponent.
Zo wordt het stralingsevenwicht tussen de meetstraal en de vergelijkingsstraal verstoord.
Tengevolge hiervan vindt er een temperatuurfluctuatie plaats, die op zijn beurt leidt tot een fluctuerende druk in de voorkamer van de infrarooddetector.
Op deze kamer is een membraancapacitor aangesloten, die wordt blootgesteld aan direct voltage met een hoge weerstand, waardoor deze drukfluctueringen worden omgezet in wisselend voltage, en dat is een meting van de isotopische samenstelling van kooldioxide in de adem.
⢠Monsterinlaat
Een half-automatisch inlaatsysteem injecteert het te meten gas in bepaalde hoeveelheden in het zero- gas dat circuleert in het gascircuit van de infraroodspectrometer.
Hierdoor ismeting mogelijk van de 13 12 C/ C-verhouding op alle CO2-concentraties van meer dan 1%.
⢠Specificaties voor bepaling van 13C/12C-verhoudingen
Het concept van de ademtest is gebaseerd op de orale toediening van 13C-gelabeld ureum met een enzymatische hydrolyse die wordt gemeten door meting van 13CO2 in de adem met behulp van niet- dispersieve infraroodspectrometrie.
Infraroodspectrometers voor ademanalyse moeten voldoen aan de volgende specificaties:
Meervoudige heranalyse:
Minimum van drie heranalyses van een en hetzelfde monster tijdens uitvoering
Databeveiliging:
Opslag van analyseparameters en van uitslagen op beveiligde wijze ter voorkoming van latere manipulatie
57 Ter controle van de specificaties moeten lineariteit, stabiliteit en meetprecisie worden getest.
Nulpuntbijstelling van de detectoren middels zerogas, afkomstig uit de spectrometer.
Eindpuntbijstelling van de detectoren via ijkingsgassen met exact bekende concentratie.
Lineariteit:
⤠0.5 Ⱐvoor ademmonsters tussen 1% en 7% CO2 -concentratie
Stabiliteit:
⤠0.3 Ⱐbij 10 opeenvolgende pulsen
Meetingsprecisie:
⤠0.5 Ⱐvoor 13C in een natuurlijk voorkomende hoeveelheid bij gebruik van een ademmonsterflacon van 100 ml en 3% CO2 ademconcentratie
Er is een infectie met Helicobacter pylori aanwezig als het verschil in 13C/12C van de uitgangswaarde en de waarde na 30 minuten hoger is dan 4.0 â°.
Het is ook mogelijk, andere geschikte en gevalideerde methodes te gebruiken, mits uitgevoerd door een als objectief gekwalificeerd laboratorium.
58 GEGEVENS DIE TEN MINSTE MOETEN WORDEN VERMELD OP
PATIÃNTENINFORMATIEFOLDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Helicobacter Test INFAI
2.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
INFAI, Institut für biomedizinische Analytik & NMR-Imaging GmbH Universitätsstr.
142 D-44799 Bochum Duitsland
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
Datum van de test
Volledige naam van patiënt
Geboortedatum
Streepjescode
Adres huisarts/ziekenhuis
59 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11 45 mg poeder voor orale oplossing 13C-ureum
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11 en waarvoor wordt het gebruikt.
2.
Wat u moet weten voordat u Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11 inneemt.
3.
Hoe wordt Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11 ingenomen.
4.
Mogelijke bijwerkingen.
5.
Hoe bewaart u Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3 -11.
6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS HELICOBACTER TEST INFAI VOOR KINDEREN IN DE LEEFTIJD VAN 3- 11 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11 is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.
De Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11 jaar is een adem test, welke kan worden gebruikt om te bepalen of er een infectie is in de maag of duodenum,veroorzaakt door de bacterie Helicobacter pylori.
Waarom is het nodig, de Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11 jaar uit te voeren?
De kans bestaat dat u een infectie van het maagdarmkanaal hebt, die wordt veroorzaakt door de bacterie Helicobacter pylori.
Uw arts heeft u om één van de volgende redenen geadviseerd een Helicobacter Test INFAI te ondergaan:
Uw arts wil bevestigen of u al dan niet lijdt aan een besmetting met Helicobacter pylori, zodat hij/zij een diagnose kan stellen van uw klachten.
Er is al geconstateerd dat u lijdt aan een besmetting met Helicobacter pylori en u hebt geneesmiddelen ingenomen om de infectie te bestrijden.
Nu wil uw arts onderzoeken of de behandeling geslaagd is.
Hoe werkt de test?
Alle voedingsmiddelen bevatten 13Carbon (1% 13C).
Dit 13Carbon kan worden aangetoond in het koolstofdioxide (carbondioxide) dat u vanuit de longen uitademt.
Hoeveel 13Carbon in de adem aanwezig is, wordt bepaald door het soort voedsel dat u hebt gegeten.
U krijgt dan ook het verzoek om de vloeibare âtestmaaltijdâ te nuttigen.
Na deze vloeibare maaltijd worden er monsters genomen van uw adem (zie âSpeciale instructies voor gebruikâ).
Deze monsters worden geanalyseerd om de ânormaleâ hoeveelheid 13Carbon te meten in het koolstofdioxide in uw adem.
Daarna krijgt u het verzoek, een oplossing van 13C-gelabeld ureum te drinken.
60 Dertig minuten later worden er dan opnieuw monsters van uw adem genomen en wordt de hoeveelheid 13 Carbon in deze monsters opnieuw gemeten.
De resultaten worden vergeleken en als er een significante stijging van het 13Carbon-gehalte wordt aangetroffen in de tweede reeks monsters, kan uw dokter daaruit afleiden dat Helicobacter pylori aanwezig is.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U HELICOBACTER TEST INFAI VOOR KINDEREN IN DE LEEFTIJD VAN 3-11 INNEEMT
Licht uw arts in als u medische klachten hebt die van invloed kunnen zijn door de test of die door de test kunnen worden beïnvloed.
Verder is het belangrijk dat u uw arts op de hoogte stelt indien een van onderstaande situaties van toepassing is op u:
Neem Helicobacter Test INFAI niet in
- indien u een maaginfectie of atrofische gastritis (bijzondere vorm van gastritis) heeft of als één
van deze aandoeningen wordt vermoed omdat deze aandoeningen de ureumademtest kunnen beïnvloeden.
Wees extra voorzichtig met Helicobacter Test INFAI Zelfs als het resultaat van de Helicobacter Test INFAI positief is, kunnen verdere tests noodzakelijk zijn vóór met behandeling van Helicobacter-pylori-infectie (eridicatie) kan worden begonnen.
Een differentiaal-diagnose met invasieve endoscopische technieken kan aangewezen zijn om de aanwezigheid van complicerende aandoeningen te onderzoeken zoals een ulcus, gastritis met een auto- immunologisch karakter of maligniteiten.
Er zijn onvoldoende gegevens omtrent de diagnostische betrouwbaarheid van de Helicobacter Test INFAI om het gebruik te rechtvaardigen in patiënten met een gastrectomie.
- In individuele gevallen van A-gastritis (atrofische gastritis) kan de ademtest leiden tot vals
positieve resultaten, andere testen kunnen dan noodzakelijk zijn om een Helicobacter pylori infectie te bevestigen
- Als de patiënt tijdens de test procedure braakt zodat een herhaling van de test noodzakelijk is
moet deze herhaling plaatsvinden in nuchtere toestand en niet eerder dan de volgende dag.
Inname met andere geneesmiddelen Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11 wordt beinvloedt door alle geneesmiddelen welke effect hebben op Helicobacter pylori of urease activiteit.
Wees ervan bewust dat dit ook kan gelden voor geneesmiddelen welke u recent heeft gebruikt.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
3.
HOE WORDT HELICOBACTER TEST INFAI VOOR KINDEREN IN DE LEEFTIJD VAN 3-11 INGENOMEN
Volg bij het innemen van Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11 nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
U dient de test uit in aanwezigheid van uw arts of een andere deskundige.
Dosering De folgende informatie is van toepassing, tenzij Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11 op een andere wijze is voorgeschreven door uw arts.
Volg daarom nauwgezet de
61 gebruiksaanwijzing omdat anders Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11 niet goed functioneert.
Hoeveel Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11 moet worden gebruikt en hoe vaak?
Patiënten van 3 tot 11 jaar dienen de inhoud van 1 potje van 45 mg in te nemen.
Hoe en wanneer moet Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11 worden toegepast?
Voorafgaand aan de test dient de patiënt 6 uur nuchter te zijn, bij voorkeur gedurende de voorafgaande nacht.
De test zelf neemt ongeveer 40 minuten in beslag.
De onderdrukking van Helicobacter pylori kan leiden tot vals negatieve resultaten.
Daarom mag de test op zijn vroegst 4 weken na de beëindiging van systemische antimicrobiële therapie worden toegepast en evenmin eerder dan 2 weken na de beëindiging van therapie met maagzuursecretie- remmers.
Beide vormen van therapie kunnen de Helicobacter pylori status verstoren.
Dit is met name belangrijk na een therapie gericht op de eliminatie van Helicobacter pylori.
Het is van belang om de gebruiksaanwijzing nauwegezet te volgen omdat anders de uitslag dubieus kan zijn.
Essentiële artikelen die niet worden meegeleverd bij Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11 Voordat de ademtest wordt uitgevoerd, wordt er een vloeibare testmaaltijd genuttigd om te voorkomen dat de maag zich ledigt.
Deze testmaaltijd wordt niet bij de kit geleverd.
Als testmaaltijd kan zuiver sinaasappelsap (100 ml) worden gebruikt.
Als er medische (of andere) redenen zijn waarom u deze testmaaltijd niet kunt gebruiken, geef dit dan door aan uw arts.
U krijgt dan een andere testmaaltijd aangeboden.
Voor oplossen van het poedervormige 13C-gelabeld ureum zijn een drinkbeker en kraanwater nodig.
Als de test moet worden herhaald, mag dit pas de volgende dag geschieden.
Gebruiksaanwijzing voor massaspectrometrie Dit geneesmiddel dient te worden toegediend door een arts en onder juist medisch toezicht.
Iedere patient dient te worden gedocumenteerd volgens het bijgesloten formulier.
Het wordt aangeraden om de test uit te voeren met de patiënt in zittende of liggende positie.
1.
Voorafgaand aan de test dient de patiënt 6 uur nuchter te zijn, bij voorkeur gedurende de voorafgaande nacht.
Als de test later op de dag moet worden uitgevoerd, wordt een lichte maaltijd (bijvoorbeeld thee met geroosterd brood) aangeraden.
2.
De test wordt gestart met het nemen van de monsters voor de uitgangswaarde (00 minuten- waarde). ⢠Gebruik daarvoor het rietje en de twee monsterflacons met het opschrift Monstertijdstip:
00 minuten-waarde. ⢠Verwijder de dop van één van deze beide monsterflacons en plaats het rietje, na dit uit de verpakking te hebben verwijderd, met het uiteinde op de bodem van de flacon. ⢠Blaas nu langzaam door het rietje totdat de binnenkant van de flacon beslagen raakt. ⢠Verwijder nu al blazend het rietje uit de flacon en sluit deze onmiddelijk af met de dop. ⢠Houd de monsterflacon rechtop en plak het streepjescode-etiket â00 minuten-waardeâ rondom de monsterflacon zodanig dat de streepjes van de streepjescode horizontaal liggen.
3.
Herhaal nu dezelfde handelingen met de tweede monsterflacon met het opschrift Monstertijdstip:
00 minuten-waarde.
4.
Vervolgens dient direct 100 ml puur sinaasappelsap te worden opgedronken.
5.
De testoplossing wordt nu als volgt bereid: ⢠Neem de flacon met het opschrift "13C -ureum poeder", verwijder de dop en vul de flacon voor driekwart deel met kraanwater. ⢠Sluit de flacon weer af met de dop en schud voorzichtig om tot alle poeder is opgelost.
Giet daarna de inhoud in een ruim glas.
62
â¢
Spoel de flacon tweemaal na door deze opnieuw te vullen, ditmaal tot de rand, met kraanwater en de inhoud vervolgens eveneens in het glas te schenken (het totaal volume kraanwater dient ongeveer 30 ml te bedragen).
6.
De aldus bereide oplossing wordt vervolgens onmiddelijk opgedronken door de patiënt waarbij de tijd wordt genoteerd.
7.
Dertig minuten na het drinken van de testoplossing (zie onder 6.) worden nu 30 minuten- waarden ademmonsters verzameld in de twee monsterflacons, die zijn overgebleven in de verpakking, met het opschrift "Monstertijdstip:
30 minuten-waarde".
Voer daartoe de handelingen uit op de wijze zoals beschreven in 2-3.
Gebruik de streepjescode-etiketten met het opschrift "30 minuten-waarde" voor deze monsters.
8.
Plaats het betreffende streepjescode-etiket op het patiëntenformulier.
Verzegel tenslotte de verpakking met de sticker.
9.
Vervolgens worden de gezamenlijke monsterflacons in de oorspronkelijke verpakking ter analyse verzonden naar een gekwalificeerd laboratorium.
Wat u moet doen als u meer van Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3- 11 heeft ingenomen dan u zou mogen Omdat slechts 45 mg 13C-ureum wordt gegeven, is een overdosering niet te verwachten.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Er zijn geen bijwerkingen bekend.
5.
HOE BEWAART U HELICOBACTER TEST INFAI,VOOR KINDEREN IN DE LEEFTIJD VAN 3-11
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Heliobacter Test INFAI niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de verpakking.
Bewaren beneden 25°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11
- Het actieve bestanddeel is 13C-ureum.
Eén potje bevat 45 mg 13C-ureum.
- Bevat geen andere bestanddelen
Hoe ziet Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11 is een helder, kleurloos poeder voor orale oplossing.
De testkit bevat:
No.
Onderdeel
Aantal
Pot (10 ml, polystyreen met polyethyleen sluiting) met 45 mg
1
13C-ureumpoeder voor orale oplossing
1
63
Geëtiketteerde monsterbuisjes (glas of plastic) voor de monstername, bewaring en transport van ademmonsters t.b.v.
2
onderzoek Monstertijdstip 00 minuten Monstertijdstip 30 minuten Buigbaar rietje voor het nemen van ademmonsters in de
2 2
3
bijbehorende monsterbuisjes
1
4 5 6
Formulier t.b.v. patiëntengegevens Bijsluiter Pagina met etiketten en sticker
1 1 1
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant INFAI, Institut für Biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH, UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Duitsland
64 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tél/Tel: +49 234 971130 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Teл.: +49 234 971130 Äeská republika PLIVA Lachema Diagnostica s.r.o.
Karásek 1 621 33 Brno Äeská republika Tel: +420 5 41 127 111 Danmark BioCare Nordic ApS Langebjergvaenget 8A DK-4000 Roskilde Tlf: +45 4646 1191
Luxembourg/Luxemburg INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tél/Tel: +49 234 971130 Magyarország INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel.: +49 234 971130 Malta INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130 Nederland INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130
Deutschland INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130 Eesti INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130 Îλλάδα:
NEOFARAN S.A.
ÎÏαÏÎ±Ï ÎºÎ±Î¹ ΤÏÎ¿Î¹Î¶Î·Î½Î¯Î±Ï GR-14564 ÎÎα ÎηÏιÏιά Τηλ: +30 210 626 9200
Norge INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tlf: +49 234 971130 Ãsterreich INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130 Polska INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel.: +49 234 971130
España INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130
Portugal MEDICALAND, LDA.
Av. de Roma n° 30 â 3° Dto.
P-1000 â 266 Lisboa Tel.: +351 21 849 3979
65 France INFAI France SARL Eurocentre Tertiaire 50, avenue dâAlsace F- 68027 Colmar Tél: +33 389 204382
România INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130
Ireland TECHNOPHARM Ltd.
Pharmapark, Chapelizod IRL-Dublin 20 Tel: +353 1 626 5006
Slovenija PLIVA Ljubljana d.o.o.
Pot k sejmiÅ¡Äu 35 SI-1231 Ljubljana-ÄrnuÄe Tel: +386 1 58 90 390
Ãsland INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum SÃmi: +49 234 971130
Slovenská republika ALLMEDICAL s.r.o.
Popradská 7 SK-040 01 Košice Tel: +421 57 44 50030
Italia INFAI Italia S.r.l. via Borgogna 2 I-20112 Milano Tel.: +39 0481 790350
Suomi/Finland INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Puh/Tel: +49 234 971130
ÎÏÏÏÎ¿Ï INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Τηλ: +49 234 971130 Latvija INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Deutschland/Germany Tel: +49 234 971130 Lietuva INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Deutschland/Germany Tel: +49 234 971130
Sverige INFAI, Institut für biomedizinische Analytik und NMR-Imaging GmbH UniversitätsstraÃe 142 D-44799 Bochum Tel: +49 234 971130 United Kingdom INFAI UK Ltd.
York Science Park (Innovation Centre) University Road, Heslington York YO10 5DG Tel.: +44 1904 435 228
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Analyse van de ademmonsters en testspecificaties voor laboratoria
66 De ademmonsters, verzameld in de 10 ml glazen of plastic monsterflacons, worden onderzocht met behulp van isotopen-ratio-massaspectrometrie (IRMS).
De analyse van de 13C/12C verhouding in het koolstofdioxide van de adem vormt een integraal onderdeel van de diagnostische test Helicobacter Test INFAI voor kinderen in de leeftijd van 3-11.
De nauwkeurigheid van de test hangt sterk af van de kwaliteit van de ademanalyse.
De specificaties van de massaspectrometer-parameters zoals lineariteit, stabiliteit (referentie-gas precisie) en de precisie van de meting zijn fundamenteel voor de nauwkeurigheid van het systeem.
Het dient vast te staan dat de analyse wordt uitgevoerd door een gekwalificeerd laboratorium.
De methode zoals gevalideerd in de aanvrage is als volgt:
⢠Monstervoorbereiding voor isotopen-ratio-massaspectrometrie (IRMS)
Ter bepaling van 13C/12C verhouding van koolstofdioxide in de adem door middel van massaspectrometrische analyse moet het koolstofdioxide uit de adem worden geisoleerd en in de massaspectrometer worden gebracht.
Het automat isch voorbehandelingssysteem ten behoeve van isotopen-massaspectrometrie dat speciaal is bedoeld voor ademanalyse is gebaseerd op een gaschromatografische continue-flow scheidingstechniek.
Uit het monster wordt water verwijderd door middel van een Naflon waterval of door een preparatief gaschromatografisch systeem dat de individuele gassen scheidt in een gaschromatografisch kolom met helium als eluent.
Tijdens de passage door de kolom worden de afzonderlijke gescheiden gassoorten uit de adem gedetecteerd door een ionisatie-detector.
De fractie met koolstofdioxide, zoals geidentificeerd door haar karakteristieke retentietijd, wordt in de massaspectrometer geintroduceerd.
⢠Massaspectrometrische analyse
Om het geisoleerde koolstofdioxide monstergas te kunnen analyseren moeten de moleculen ervan worden geioniseerd, worden omgezet in een straal, worden versneld in een electrich veld, worden afgebogen in een magnetisch veld en tenslotte gedetecteerd.
Deze vijf processen vinden plaats in het analysegedeelte van een massaspectrometer dat uit drie verschillende delen bestaat: de ionisatiebron, de straalbuis en de collector.
Ionisatie, straalvorming en versnelling vinden alle plaats in de ionisatiebron, magnetische afbuiging vindt plaats in de straalbuis en detectie vindt plaats op de collector.
⢠Monsterinvoer
Voor het introduceren van het koolstofdioxide in de analysator bestaan veel invoersystemen.
Voor ademanalyse is het individueel in balans brengen van het koolstofdioxide uit het monster met een referentie standaardgas essentieel.
Dit verzekert een grote accuratesse van het systeem omdat de berekening van het isotoopgehalte in koolstofdioxide wordt uitgevoerd in verhouding tot een onafhankelijke standaard.
⢠Specificaties voor de 13C/12C-ratio bepaling
Het concept van de ademtest berust op de toediening van een specifiek 13C-gelabeld ureum waarvan het metabolisme wordt gemeten in de loop van de tijd door 13CO2 in het uitgeademde lucht te meten.
De massaspectrometer moet in staat zijn tot:
Meervoudige heranalyse:
Een minimum van 3 heranalyses op hetzelfde monster tijdens de uitvoering
Databeveiliging:
Vastleggen van analyseparameters en van resultaten op een beveiligde wijze om latere manipulatie te voorkomen
67 13 Instelling:
C/12C-ratio met betrekking tot Pee Dee Beliminate (PDB)
Monsterpoort:
< 200 µl
De belangrijkste testen om de
specificaties te verifiëren zijn lineariteit, stabiliteit (referentie gas
precisie) en precisie van de meting.
Alle massaspectrometers voor ademanalyse moeten voldoen aan de volgende specificaties:
Lineariteit:
⤠0,5 â° voor ademmonsters met een CO2-concentratie variërend tussen 1 â 7%
Stabiliteit:
⤠0,2 Ⱐbij 10 opeenvolgende pulsen
Meetprecisie:
⤠0,3 Ⱐvoor 13C in een natuurlijk voorkomende hoeveelheid bij gebruik van een 10 ml ademmonsterflacon met 3% CO2 ademconcentratie
Een Helicobacter pylori infectie wordt aanwezig verondersteld indien het verschil in 13C/12C-ratio van de uitgangswaarde en de 30 minuten-waarde meer dan 4,0 â° bedraagt.
Het is ook mogelijk, andere geschikte en gevalideerde methodes te gebruiken, mits uitgevoerd door een als objectief gekwalificeerd laboratorium.
68 GEGEVENS DIE TEN MINSTE MOETEN WORDEN VERMELD OP
PATIÃNTENINFORMATIEFOLDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Helicobacter Test INFAI
2.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
INFAI, Institut für biomedizinische Analytik & NMR-Imaging GmbH Universitätsstr.
142 D-44799 Bochum Duitsland
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
Datum van de test
Volledige naam van patiënt
Geboortedatum
Streepjescode
Adres huisarts/ziekenhuis
69
| human medication | Helicobacter |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/275
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
HELIXATE NEXGEN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Helixate NexGen?
Helixate NexGen is een mix van een poeder en een oplosmiddel, voor bereiding van een oplossing voor injectie.
Helixate NexGen bevat de werkzame stof octocog alfa (recombinant stollingsfactor VIII).
Wanneer wordt Helixate NexGen voorgeschreven?
Helixate NexGen wordt gebruikt bij de preventie en behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (een erfelijke bloedziekte veroorzaakt door een gebrek aan factor VIII).
Helixate NexGen is geschikt voor zowel kortdurend als langdurig gebruik.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Helixate NexGen gebruikt?
De behandeling met Helixate NexGen moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Helixate NexGen wordt toegediend via injectie in een ader gedurende meerdere minuten, tot een snelheid van 2 ml per minuut.
De dosering en frequentie hangen af van het doel van de toediening van Helixate NexGen: behandeling van bloedingen of preventie van bloedingen tijdens operaties.
De dosering wordt ook aangepast aan de ernst van de bloeding of het type chirurgische ingreep.
Helixate NexGen kan ook worden toegediend als ononderbroken infuus (indruppeling in een ader) gedurende ten minste zeven dagen bij patiënten die een grote operatie ondergaan.
Zie de bijsluiter voor alle gegevens over de wijze van berekening van de Helixate NexGen-doses.
Hoe werkt Helixate NexGen?
De werkzame stof van Helixate NexGen is octocog alfa, een bloedstollingsfactor-eiwit.
Factor VIII is een van de stoffen (factoren) in het lichaam die een rol spelen bij de bloedstolling.
Patiënten met hemofilie A hebben geen of onvoldoende factor VIII, waardoor zij bloedstollingsproblemen krijgen, zoals bloedingen in de gewrichten, spieren of inwendige organen.
Helixate NexGen wordt ter vervanging van de ontbrekende factor VIII ingezet.
Het corrigeert het factor VIII-gebrek en zorgt ervoor dat de bloedziekte tijdelijk onder controle wordt gehouden.
Octocog alfa wordt niet onttrokken aan menselijk plasma, maar vervaardigd met een methode die bekend staat als â recombinant DNA-technologieâ: het wordt aangemaakt door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht, waardoor deze cel de menselijke stollingsfactor VIII kan produceren.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Helixate NexGen onderzocht?
Helixate NexGen lijkt sterk op het middel KOGENATE, maar wordt op een andere manier bereid zodat het geen van de mens afkomstige eiwitten bevat.
Om die reden zijn de met Helixate NexGen uitgevoerde studies vergeleken met KOGENATE om aan te tonen dat beide middelen equivalent zijn.
Helixate NexGen toegediend als intraveneuze injectie is onderzocht bij 66 patiënten die voorheen behandeld werden met recombinante stollingsfactor VIII en bij 61 kinderen die niet eerder behandeld werden.
De belangrijkste aanwijzing in de studies was het aantal behandelingen dat nodig was om elke nieuwe bloeding te doen stoppen.
Helixate NexGen is ook onderzocht als ononderbroken infuus bij 15 patiënten met hemofilie A die een grote operatie ondergingen.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de beoordeling van de arts wat betreft het vermogen tot stoppen van de bloeding.
Welke voordelen bleek Helixate NexGen tijdens de studies te hebben?
Van de voorheen behandelde patiënten was er in 95% van het totale aantal bloedingen een respons op een of twee intraveneuze injecties met Helixate NexGen.
Van de voorheen niet-behandelde patiënten was er in 90% van het aantal bloedingsepisodes een respons op behandeling met een of twee intraveneuze injecties.
Bij toediening als ononderbroken infuus werd het vermogen tot stoppen van de bloeding bij alle 15 patiënten als â uitstekendâ beoordeeld.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Helixate NexGen in?
Hemofilie A-patiënten kunnen antilichamen (inhibitoren) tegen factor VIII ontwikkelen.
Een antilichaam is een eiwit dat door het lichaam geproduceerd wordt in reactie op onbekende agentia als onderdeel van het natuurlijke afweersysteem van het lichaam.
In klinische studies met Helixate NexGen gebeurde dit bij 14% van de niet eerder behandelde patiënten en bij 17% van de kinderen die voordien minder dan vijf dagen behandeld waren.
Dit verschijnsel is echter waargenomen bij minder dan 0,2% van de patiënten die langer dan 100 dagen werden behandeld.
Als patiënten antilichamen ontwikkelen, kan Helixate NexGen niet doeltreffend werken.
Bij patiënten behandeld met geneesmiddelen die factor VIII bevatten, is soms overgevoeligheid (allergische reacties) waargenomen.
Andere, zelden voorkomende bijwerkingen, zijn smaakstoornissen, misselijkheid, reacties op de injectieplaats, koorts, allergische of anafylactische (ernstig overgevoelige) reacties, abnormale bloeddruk, duizeligheid, jeuk en huiduitslag.
Helixate NexGen mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor recombinante stollingsfactor VIII, voor eiwit van muizen of hamsters of enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Helixate NexGen goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Helixate NexGen bij de preventie en behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) groter zijn dan de risicoâ s.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Helixate NexGen.
Overige informatie over Helixate NexGen:
De Europese Commissie heeft op 4 augustus 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Helixate NexGen verleend.
Deze vergunning werd op 4 augustus 2005 verlengd.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is Bayer HealthCare AG.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Helixate NexGen.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007
©EMEA 2007
2/2
EU-nummer
Naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings-grootte
EU/1/00/144/001
Helixate NexGen
250 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossingvoor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: injectieflacon (glas); Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Poeder:
250 IE; Oplosmiddel:
2,5 ml (100 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon + 1 set toedieningshulpmiddelen *
EU/1/00/144/002
Helixate NexGen
500 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossingvoor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: injectieflacon (glas); Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Poeder:
500 IE; Oplosmiddel:
2,5 ml (200 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon + 1 set toedieningshulpmiddelen *
EU/1/00/144/003
Helixate NexGen
1000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossingvoor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: injectieflacon (glas); Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Poeder:
1000 IE; Oplosmiddel:
2,5 ml (400 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon + 1 set toedieningshulpmiddelen *
EU/1/00/144/004
Helixate NexGen
2000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossingvoor injectie
Intraveneus gebruik
Poeder: injectieflacon (glas); Oplosmiddel: injectieflacon (glas)
Poeder:
2000 IE; Oplosmiddel:
5,0 ml (400 IE/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon + 1 set toedieningshulpmiddelen *
* - 1 overhevelsysteem met filter 20/20
- 1 vlindernaald (= aderpunctieset)
- 1 wegwerpspuit van 5 ml
- 2 steriele alcoholdeppers
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Helixate NexGen 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Recombinant stollingsfactor VIII, 250 IE/injectieflacon.
INN: octocog alfa.
Recombinant stollingsfactor VIII wordt geproduceerd in een cellijn van niercellen van zeer jonge hamsters, die zijn voorzien van het gen voor humaan factor VIII.
Oplosmiddel: water voor injectie.
Na reconstitutie met de bijgeleverde 2,5 ml water voor injectie bevat het product ongeveer 100 IE octocog alfa/ml.
De sterkte (IE) wordt bepaald met de enkelvoudige stollingstest volgens de FDA Mega standaard, die is gekalibreerd volgens de WHO-standaard in IE.
De specifieke activiteit is ongeveer 4000 IE/mg eiwit.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder wordt geleverd in een injectieflacon als droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ.
Het oplosmiddel is water voor injectie en wordt geleverd in een injectieflacon.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicatie
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiëntie).
Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en is daarom niet geïndiceerd bij de ziekte van Von Willebrand.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts, die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering Het aantal toegediende eenheden factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die gerelateerd zijn aan de huidige WHO-standaard voor factor VIII producten.
Factor VIII activiteit in plasma wordt óf uitgedrukt als een percentage (t.o.v. normaal humaan plasma) óf in Internationale Eenheden (gerelateerd aan de Internationale Standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) factor VIII activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.
De berekening van de benodigde hoeveelheid factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat één Internationale Eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de plasma factor VIII activiteit verhoogt met 1,5% tot 2,5% van de normale activiteit.
De benodigde dosering wordt vastgesteld met behulp van de volgende formules:
2 I.
Benodigde aantal IE = lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5
II.
Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg)
De dosering en duur van de behandeling moeten individueel worden aangepast aan de behoefte van de patiënt (gewicht, ernst van de stollingsstoornis, plaats en omvang van de bloeding, de titer van remmers en het gewenste factor VIII niveau).
De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII.
Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode:
Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen
Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl)
Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen)
Vroege hemartrose, bloedingen in spieren of mondholte
20 - 40
Om de 12 tot 24 uur herhalen.
Minstens één dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel.
Middelgrote hemartrose, bloedingen in spieren of hematomen
30 - 60
Infusie iedere 12 - 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking zijn verdwenen.
Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniële bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige abdominale bloedingen Operaties
60 - 100
Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is.
Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen
30 - 60
Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt.
Grote operaties
80 - 100
a) Als bolusinfusie.
(pre- en post- operatief)
Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie.
Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiënt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen.
3 De toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie moeten altijd worden aangepast aan de klinische effectiviteit bij de individuele patiënt.
Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis.
Het wordt aanbevolen om tijdens de behandeling met geëigende methoden de factor VIII spiegels te bepalen om aan de hand daarvan de toe te dienen dosis en frequentie van de infusies te bepalen.
In het bijzonder in geval van grote chirurgische ingrepen is een nauwkeurige bewaking van de substitutietherapie door middel van stollingstesten (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk.
Voor elke patiënt afzonderlijk kan de respons op factor VIII verschillend zijn, wat leidt tot verschillende spiegels van in vivo recovery en verschillende halfwaardetijden.
Tijdens een klinisch onderzoek met volwassen patiënten met hemofilie A die een grote operatie ondergingen, is aangetoond dat Helixate NexGen gebruikt kan worden voor continue infusie bij operaties (vóór, tijdens en na de operatie).
In dit onderzoek werd heparine gebruikt om tromboflebitis te voorkomen op de infusieplaats zoals gebruikelijk bij langdurige intraveneuze infusies.
Voor de berekening van de initiële infusiesnelheid kan de klaring bepaald worden door voor de operatie een vervalcurve te maken of door uit te gaan van de gemiddelde waarde voor deze populatie (3,0-3,5 ml/u/kg).
Infusiesnelheid (in IE/kg/u) = klaring (in ml/u/kg) x gewenste factor VIII spiegel (in IE/ml).
Voor continu-infusie is de stabiliteit klinisch en in vitro aangetoond waarbij gebruik gemaakt werd van draagbare pompjes met een PVC reservoir.
Helixate NexGen bevat als niet-werkzaam bestanddeel een kleine hoeveelheid polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van di-(2- ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) materialen verhoogt.
Hiermee dient rekening gehouden te worden bij toediening als continu-infusie.
Voor geplande profylaxe van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A dienen doses van 20 tot 60 IE Helixate NexGen per kg lichaamsgewicht gegeven te worden met tussenpozen van 2 tot 3 dagen.
In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kan een kortere tussenpoos of een hogere dosis nodig zijn.
Er zijn gegevens verzameld van 61 kinderen jonger dan 6 jaar.
Patiënten met remmers
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op het ontwikkelen van remmers tegen factor VIII.
Wanneer de te verwachten plasma factor VIII activiteit niet wordt gehaald, of wanneer de bloeding niet gestopt wordt met een passende dosis, moet een test uitgevoerd worden om te bepalen of een factor VIII remmer aanwezig is.
Wanneer een remmer aanwezig is in concentraties lager dan 10 BU (Bethesda Units) per ml, kan toediening van meer recombinant stollingsfactor VIII de remmer neutraliseren en kan de klinisch effectieve therapie met Helixate NexGen doorgaan.
Maar in aanwezigheid van remmers is de vereiste dosering variabel en moet deze aangepast worden aan de hand van de klinische respons en bepaling van de plasma factor VIII activiteit.
Bij patiënten met remmertiters hoger dan 10 BU of met een te verwachten hoge respons moet het gebruik van (geactiveerd) protrombinecomplex of geactiveerd recombinant factor VII (rFVIIa) worden overwogen.
Deze therapie moet worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met hemofilie A.
Wijze van toediening Bereid de oplossing zoals beschreven onder in rubriek 6.6.
Helixate NexGen dient intraveneus geïnjecteerd te worden over een periode van enkele minuten.
De toedieningssnelheid moet afgestemd worden op wat de patiënt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid:
2 ml/min).
Helixate NexGen kan worden toegediend als continu-infusie.
De infusiesnelheid dient te worden berekend op basis van de klaring en de gewenste FVIII-spiegel.
Voorbeeld:
Bij een patiënt van 75 kg met een klaring van 3 ml/u/kg, zou de initiële infusiesnelheid 3 IE/u/kg moeten zijn om een FVIII-spiegel van 100% te bereiken.
Voor berekening in ml/u moet de infusiesnelheid in IE/u/kg vermenigvuldigd worden met het lichaamsgewicht (kg) / concentratie van de oplossing (IE/ml).
4
Gewenst plasma FVIII
Infusiesnelheid IE/u/kg
Infusiesnelheid voor een patiënt van 75 kg in ml/u
Klaring:
3 ml/u/kg
Concentratie van FVIII oplossing 100 IE/ml 200 IE/ml 400 IE/ml
100% (1 IE/ml) 60% (0,6 IE/ml) 40% (0,4 IE/ml)
3,0 1,8 1,2
2,25 1,125 0,56 1,35 0,68 0,34 0,9 0,45 0,225
Hogere infusiesnelheden kunnen gewenst zijn wanneer tijdens chirurgische ingrepen ernstige weefselschade optreedt of wanneer versnelde klaring optreedt bij grote bloedingen.
Na de operatie dient iedere dag de snelheid van de infusie berekend te worden op basis van de actuele FVIII-spiegel en de opnieuw berekende klaring met behulp van de vergelijking: klaring = infusiesnelheid / actuele FVIII-spiegel.
4.3 Contra-indicaties
Eerder waargenomen overgevoeligheid voor de werkzame stof, muizen- of hamstereiwit of één van de overige bestanddelen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals bij ieder intraveneus eiwitproduct zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk.
Patiënten moeten erop gewezen worden dat het mogelijke optreden van beklemming op de borst, duizeligheid, lichte hypotensie en misselijkheid gedurende de infusie een vroege waarschuwing kan zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties.
Symptomen en overgevoeligheidsreacties dienen behandeld te worden indien nodig.
Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt en dienen patiënten contact op te nemen met hun arts.
Ingeval van shock, dienen de geldende medische procedures voor shocktherapie in acht te worden genomen.
De vorming van factor VIII neutraliserende antilichamen (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Deze remmers zijn altijd IgG immunoglobulinen gericht tegen de stollingsactiviteit van factor VIII, die wordt gekwantificeerd in Modified Bethesda Units (BU) per ml plasma.
Het risico van remmerontwikkeling is gecorreleerd aan de blootstelling aan antihemofilie factor VIII en aan onder andere genetische factoren; dit risico is het grootst gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling.
Zelden ontwikkelen zich remmers na de eerste 100 dagen van blootstelling.
Bij patiënten die eerder behandeld zijn gedurende meer dan 100 dagen en daarbij remmers ontwikkeld hebben, zijn, na het overstappen van het ene recombinant factor VIII product op een andere, gevallen van opnieuw ontwikkelen van remmers (in lage titer) waargenomen.
Patiënten die behandeld worden met recombinant stollingsfactor VIII dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers door middel van geëigende klinische observaties en laboratoriumtesten.
Zie ook rubriek 4.8 Bijwerkingen.
Tijdens een klinisch onderzoek naar het gebruik van continu-infusie bij operaties werd heparine gebruikt om tromboflebitis op de infusieplaats te voorkomen, wat gebruikelijk is bij langdurige intraveneuze infusies.
In het belang van de patiënt verdient het aanbeveling om, waar mogelijk, telkens wanneer Helixate NexGen wordt toegediend, de naam en het chargenummer van het geneesmiddel te registreren.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in essentie â natriumvrijâ.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interacties van Helixate NexGen met andere geneesmiddelen bekend.
5 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met Helixate NexGen naar het effect op de voortplanting.
Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van Helixate NexGen gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar.
Daarom dient Helixate NexGen bij zwangerschap en tijdens de borstvoedingsperiode alléén te worden gebruikt als er een duidelijke indicatie voor is.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Helixate NexGen heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Na toediening van Helixate NexGen zijn in zeldzame gevallen milde tot matig ernstige bijwerkingen waargenomen, zoals weergegeven in onderstaande tabel.
MedDRA Systeem/orgaanklassen Bloed- and lymfestelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
MedDRA Voorkeursterm Factor VIII remming Dysgeusie Misselijkheid
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Onderzoeken Zenuwstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Injectieplaatsreactie Pyrexie Allergische / Anafylactische reactie Abnormale bloeddruk Duizeligheid Pruritus Huiduitslag
De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
In studies met recombinant factor VIII preparaten wordt ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij voorheen onbehandelde hemofiliepatiënten.
Patiënten dienen zorgvuldig met behulp van de geëigende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden onderzocht.
Tijdens klinische studies werd Helixate NexGen gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiënten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld).
Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met Helixate NexGen behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU.
De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiënten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen).
De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478).
Vier van de vijf patiënten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en één van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer.
De vijfde patiënt was buiten de follow-up gevallen.
Tijdens klinische studies met 73 patiënten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen.
In uitgebreide postregistratiestudies met Helixate NexGen met meer dan 1000 patiënten werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% PTP ontwikkelde de-novo remmers.
In een subgroep die
6 gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers.
Gedurende de studies ontwikkelde geen enkele patiënt klinisch relevante antilichaamtiters tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is.
Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiënten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijvoorbeeld minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
4.9 Overdosering
Er zijn geen symptomen van een overdosering met factor VIII gemeld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Bloedstollingsfactor VIII, ATC-code B02B D02.
Het complex van factor VIII en Von Willebrand factor (vWF) bestaat uit twee moleculen (factor VIII en vWF) met verschillende fysiologische functies.
Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt factor VIII aan vWF in de bloedbaan van de patiënt.
Geactiveerd factor VIII is een co-factor van geactiveerd factor IX, door de conversie van factor X naar geactiveerd factor X te versnellen.
Geactiveerd factor X zet protrombine om in trombine.
Trombine zet vervolgens fibrinogeen om in fibrine en een stolsel kan worden gevormd.
Hemofilie A is een geslachtsgebonden erfelijke afwijking in de bloedstolling veroorzaakt door verlaagde factor VIII:C spiegels en resulteert in ernstige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij door een ongeluk of operatie.
Door de substitutietherapie wordt de factor VIII spiegel verhoogd waardoor een tijdelijke correctie van het factortekort optreedt en correctie van de bloedingsneiging mogelijk wordt gemaakt.
Bepaling van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) is een gebruikelijke in vitro bepalingsmethode voor de biologische activiteit van factor VIII.
De aPTT is bij alle hemofiliepatiënten verlengd.
De mate en duur van normalisatie van de aPTT waargenomen na toediening van Helixate NexGen is vergelijkbaar met die bereikt na toediening van uit plasma bereide factor VIII.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De analyse van alle gevonden in vivo recoveries bij eerder behandelde patiënten laat een gemiddelde toename van 2% per IE/kg lichaamsgewicht voor Helixate NexGen zien.
Dit resultaat is ongeveer gelijk aan de gemelde waarden voor factor VIII bereid uit humaan plasma.
Na toediening van Helixate NexGen nam de maximale factor VIII activiteit af via een bifasisch exponentieel verloop met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 15 uur.
Deze is vergelijkbaar met die van uit plasma bereide factor VIII die een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 13 uur heeft.
Aanvullende farmacokinetische parameters voor Helixate NexGen als bolusinjectie zijn de gemiddelde verblijftijd (Mean Residence Time) met een waarde van ongeveer 22 uur (MRT = 0 - 48) en een klaring van 160 ml/uur.
De gemiddelde uitgangswaarde voor de klaring bij 14 volwassen patiënten die grote operaties ondergingen met continu-infusie, was 188 ml/u overeenkomend met 3,0 ml/u/kg (range 1,6â 4,6 ml/u/kg).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dierexperimenten (muis, rat, konijn en hond) werden zelfs bij doses die verscheidene malen hoger waren dan de aanbevolen klinische dosis (gerelateerd aan het lichaamsgewicht), geen acute of subacute toxische effecten voor Helixate NexGen aangetoond.
7 Aangezien alle niet-humane zoogdierspecies een immuunrespons vertonen op humane (= heterologe) eiwitten, zijn er met octocog alfa geen specifieke studies gedaan naar het effect van herhaalde toediening, zoals studies naar de toxiciteit op de voortplanting, chronische toxiciteitsstudies en carcinogeniteitsstudies.
Er zijn geen studies naar de mutagene effecten van Helixate NexGen uitgevoerd, aangezien noch in vitro noch in vivo mutagene effecten konden worden aangetoond voor de voorganger van Helixate NexGen
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder: glycine natriumchloride calciumchloride histidine polysorbaat 80 sucrose
Oplosmiddel: water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet worden vermengd met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen.
Alleen de bijgevoegde toedieningsset kan gebruikt worden omdat de behandeling kan mislukken als humane stollingsfactor VIII adsorbeert aan het inwendige oppervlak van sommige infusiesystemen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden.
Na reconstitutie dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is echter aangetoond voor 48 uur bij 30 ° C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast bij 2 ° C - 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Het verpakte product kan gedurende een beperkte periode van 3 maanden bij omgevingstemperatuur (tot 25 ° C) bewaard worden.
In dat geval vervalt het product aan het einde van de periode van 3 maanden; de nieuwe vervaldatum moet genoteerd worden op de bovenkant van de buitenverpakking.
Niet koelen na reconstitutie.
Voor eenmalig gebruik.
Ongebruikte oplossing moet weggegooid worden.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking Helixate NexGen bevat ⢠Een injectieflacon met poeder (10 ml transparant glas type 1 met latexvrije grijze broombutyl rubberen stop en aluminium verzegeling)
8 ⢠Een injectieflacon met oplosmiddel (10 ml transparant glas type 2 met latexvrije grijze chloorbutyl rubberen stop en aluminium verzegeling) ⢠Een extra verpakking met:
- 1 overhevelsysteem met filter 20/20
- 1 vlindernaald (= aderpunctieset)
- 1 wegwerpspuit van 5 ml
- 2 steriele alcoholdeppers
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Uitgebreide aanwijzingen voor bereiding en toediening staan in de bijsluiter die is meegeleverd met Helixate NexGen.
Helixate NexGen poeder dient alleen opgelost te worden met het bijgeleverde oplosmiddel (2,5 ml water voor injectie) met gebruikmaking van de bijgeleverde gesteriliseerde Mix2Vial toedieningsset met filter.
Reconstitutie dient te geschieden in overeenstemming met richtlijnen voor goede praktijken, waarbij het met name gaat om de steriliteit.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost.
Na reconstitutie is de oplossing helder.
Gebruik Helixate NexGen niet als u zichtbare deeltjes of vertroebeling waarneemt.
Na reconstitutie wordt de oplossing door het steriele Mix2Vial overhevelsysteem met filter in de steriele wegwerpispuit (beide bijgeleverd) opgetrokken.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/144/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
04 augustus 2000 Datum van laatste hernieuwing:
04 augustus 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
9 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Helixate NexGen 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Recombinant stollingsfactor VIII, 500 IE/injectieflacon.
INN: octocog alfa.
Recombinant stollingsfactor VIII wordt geproduceerd in een cellijn van niercellen van zeer jonge hamsters, die zijn voorzien van het gen voor humaan factor VIII.
Oplosmiddel: water voor injectie.
Na reconstitutie met de bijgeleverde 2,5 ml water voor injectie bevat het product ongeveer 200 IE octocog alfa/ml.
De sterkte (IE) wordt bepaald met de enkelvoudige stollingstest volgens de FDA Mega standaard, die is gekalibreerd volgens de WHO-standaard in IE.
De specifieke activiteit is ongeveer 4000 IE/mg eiwit.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder wordt geleverd in een injectieflacon als droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ.
Het oplosmiddel is water voor injectie en wordt geleverd in een injectieflacon.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicatie
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiëntie).
Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en is daarom niet geïndiceerd bij de ziekte van Von Willebrand.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts, die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering Het aantal toegediende eenheden factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die gerelateerd zijn aan de huidige WHO-standaard voor factor VIII producten.
Factor VIII activiteit in plasma wordt óf uitgedrukt als een percentage (t.o.v. normaal humaan plasma) óf in Internationale Eenheden (gerelateerd aan de Internationale Standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) factor VIII activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.
De berekening van de benodigde hoeveelheid factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat één Internationale Eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de plasma factor VIII activiteit verhoogt met 1,5% tot 2,5% van de normale activiteit.
De benodigde dosering wordt vastgesteld met behulp van de volgende formules:
10 I.
Benodigde aantal IE = lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5
II.
Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg)
De dosering en duur van de behandeling moeten individueel worden aangepast aan de behoefte van de patiënt (gewicht, ernst van de stollingsstoornis, plaats en omvang van de bloeding, de titer van remmers en het gewenste factor VIII niveau).
De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII.
Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode:
Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen
Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl)
Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen)
Vroege hemartrose, bloedingen in spieren of mondholte
20 - 40
Om de 12 tot 24 uur herhalen.
Minstens één dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel.
Middelgrote hemartrose, bloedingen in spieren of hematomen
30 - 60
Infusie iedere 12 - 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking zijn verdwenen.
Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniële bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige abdominale bloedingen Operaties
60 - 100
Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is.
Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen
30 - 60
Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt.
Grote operaties
80 - 100
a) Als bolusinfusie.
(pre- en post- operatief)
Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie.
Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiënt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen.
11 De toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie moeten altijd worden aangepast aan de klinische effectiviteit bij de individuele patiënt.
Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis.
Het wordt aanbevolen om tijdens de behandeling met geëigende methoden de factor VIII spiegels te bepalen om aan de hand daarvan de toe te dienen dosis en frequentie van de infusies te bepalen.
In het bijzonder in geval van grote chirurgische ingrepen is een nauwkeurige bewaking van de substitutietherapie door middel van stollingstesten (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk.
Voor elke patiënt afzonderlijk kan de respons op factor VIII verschillend zijn, wat leidt tot verschillende spiegels van in vivo recovery en verschillende halfwaardetijden.
Tijdens een klinisch onderzoek met volwassen patiënten met hemofilie A die een grote operatie ondergingen, is aangetoond dat Helixate NexGen gebruikt kan worden voor continue infusie bij operaties (vóór, tijdens en na de operatie).
In dit onderzoek werd heparine gebruikt om tromboflebitis te voorkomen op de infusieplaats zoals gebruikelijk bij langdurige intraveneuze infusies.
Voor de berekening van de initiële infusiesnelheid kan de klaring bepaald worden door voor de operatie een vervalcurve te maken of door uit te gaan van de gemiddelde waarde voor deze populatie (3,0-3,5 ml/u/kg).
Infusiesnelheid (in IE/kg/u) = klaring (in ml/u/kg) x gewenste factor VIII spiegel (in IE/ml).
Voor continu-infusie is de stabiliteit klinisch en in vitro aangetoond waarbij gebruik gemaakt werd van draagbare pompjes met een PVC reservoir.
Helixate NexGen bevat als niet-werkzaam bestanddeel een kleine hoeveelheid polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van di-(2- ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) materialen verhoogt.
Hiermee dient rekening gehouden te worden bij toediening als continu-infusie.
Voor geplande profylaxe van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A dienen doses van 20 tot 60 IE Helixate NexGen per kg lichaamsgewicht gegeven te worden met tussenpozen van 2 tot 3 dagen.
In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kan een kortere tussenpoos of een hogere dosis nodig zijn.
Er zijn gegevens verzameld van 61 kinderen jonger dan 6 jaar.
Patiënten met remmers
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op het ontwikkelen van remmers tegen factor VIII.
Wanneer de te verwachten plasma factor VIII activiteit niet wordt gehaald, of wanneer de bloeding niet gestopt wordt met een passende dosis, moet een test uitgevoerd worden om te bepalen of een factor VIII remmer aanwezig is.
Wanneer een remmer aanwezig is in concentraties lager dan 10 BU (Bethesda Units) per ml, kan toediening van meer recombinant stollingsfactor VIII de remmer neutraliseren en kan de klinisch effectieve therapie met Helixate NexGen doorgaan.
Maar in aanwezigheid van remmers is de vereiste dosering variabel en moet deze aangepast worden aan de hand van de klinische respons en bepaling van de plasma factor VIII activiteit.
Bij patiënten met remmertiters hoger dan 10 BU of met een te verwachten hoge respons moet het gebruik van (geactiveerd) protrombinecomplex of geactiveerd recombinant factor VII (rFVIIa) worden overwogen.
Deze therapie moet worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met hemofilie A.
Wijze van toediening Bereid de oplossing zoals beschreven onder in rubriek 6.6.
Helixate NexGen dient intraveneus geïnjecteerd te worden over een periode van enkele minuten.
De toedieningssnelheid moet afgestemd worden op wat de patiënt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid:
2 ml/min).
Helixate NexGen kan worden toegediend als continu-infusie.
De infusiesnelheid dient te worden berekend op basis van de klaring en de gewenste FVIII-spiegel.
Voorbeeld:
Bij een patiënt van 75 kg met een klaring van 3 ml/u/kg, zou de initiële infusiesnelheid 3 IE/u/kg moeten zijn om een FVIII-spiegel van 100% te bereiken.
Voor berekening in ml/u moet de infusiesnelheid in IE/u/kg vermenigvuldigd worden met het lichaamsgewicht (kg) / concentratie van de oplossing (IE/ml).
12
Gewenst plasma FVIII
Infusiesnelheid IE/u/kg
Infusiesnelheid voor een patiënt van 75 kg in ml/u
Klaring:
3 ml/u/kg
Concentratie van FVIII oplossing 100 IE/ml 200 IE/ml 400 IE/ml
100% (1 IE/ml) 60% (0,6 IE/ml) 40% (0,4 IE/ml)
3,0 1,8 1,2
2,25 1,125 0,56 1,35 0,68 0,34 0,9 0,45 0,225
Hogere infusiesnelheden kunnen gewenst zijn wanneer tijdens chirurgische ingrepen ernstige weefselschade optreedt of wanneer versnelde klaring optreedt bij grote bloedingen.
Na de operatie dient iedere dag de snelheid van de infusie berekend te worden op basis van de actuele FVIII-spiegel en de opnieuw berekende klaring met behulp van de vergelijking: klaring = infusiesnelheid / actuele FVIII-spiegel.
4.3 Contra-indicaties
Eerder waargenomen overgevoeligheid voor de werkzame stof, muizen- of hamstereiwit of één van de overige bestanddelen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals bij ieder intraveneus eiwitproduct zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk.
Patiënten moeten erop gewezen worden dat het mogelijke optreden van beklemming op de borst, duizeligheid, lichte hypotensie en misselijkheid gedurende de infusie een vroege waarschuwing kan zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties.
Symptomen en overgevoeligheidsreacties dienen behandeld te worden indien nodig.
Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt en dienen patiënten contact op te nemen met hun arts.
Ingeval van shock, dienen de geldende medische procedures voor shocktherapie in acht te worden genomen.
De vorming van factor VIII neutraliserende antilichamen (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Deze remmers zijn altijd IgG immunoglobulinen gericht tegen de stollingsactiviteit van factor VIII, die wordt gekwantificeerd in Modified Bethesda Units (BU) per ml plasma.
Het risico van remmerontwikkeling is gecorreleerd aan de blootstelling aan antihemofilie factor VIII en aan onder andere genetische factoren; dit risico is het grootst gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling.
Zelden ontwikkelen zich remmers na de eerste 100 dagen van blootstelling.
Bij patiënten die eerder behandeld zijn gedurende meer dan 100 dagen en daarbij remmers ontwikkeld hebben, zijn, na het overstappen van het ene recombinant factor VIII product op een andere, gevallen van opnieuw ontwikkelen van remmers (in lage titer) waargenomen.
Patiënten die behandeld worden met recombinant stollingsfactor VIII dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers door middel van geëigende klinische observaties en laboratoriumtesten.
Zie ook rubriek 4.8 Bijwerkingen.
Tijdens een klinisch onderzoek naar het gebruik van continu-infusie bij operaties werd heparine gebruikt om tromboflebitis op de infusieplaats te voorkomen, wat gebruikelijk is bij langdurige intraveneuze infusies.
In het belang van de patiënt verdient het aanbeveling om, waar mogelijk, telkens wanneer Helixate NexGen wordt toegediend, de naam en het chargenummer van het geneesmiddel te registreren.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in essentie â natriumvrijâ.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interacties van Helixate NexGen met andere geneesmiddelen bekend.
13 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met Helixate NexGen naar het effect op de voortplanting.
Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van Helixate NexGen gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar.
Daarom dient Helixate NexGen bij zwangerschap en tijdens de borstvoedingsperiode alléén te worden gebruikt als er een duidelijke indicatie voor is.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Helixate NexGen heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Na toediening van Helixate NexGen zijn in zeldzame gevallen milde tot matig ernstige bijwerkingen waargenomen, zoals weergegeven in onderstaande tabel.
MedDRA Systeem/orgaanklassen Bloed- and lymfestelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
MedDRA Voorkeursterm Factor VIII remming Dysgeusie Misselijkheid
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Onderzoeken Zenuwstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Injectieplaatsreactie Pyrexie Allergische / Anafylactische reactie Abnormale bloeddruk Duizeligheid Pruritus Huiduitslag
De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
In studies met recombinant factor VIII preparaten wordt ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij voorheen onbehandelde hemofiliepatiënten.
Patiënten dienen zorgvuldig met behulp van de geëigende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden onderzocht.
Tijdens klinische studies werd Helixate NexGen gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiënten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld).
Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met Helixate NexGen behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU.
De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiënten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen).
De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478).
Vier van de vijf patiënten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en één van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer.
De vijfde patiënt was buiten de follow-up gevallen.
Tijdens klinische studies met 73 patiënten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen.
In uitgebreide postregistratiestudies met Helixate NexGen met meer dan 1000 patiënten werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% PTP ontwikkelde de-novo remmers.
In een subgroep die
14 gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers.
Gedurende de studies ontwikkelde geen enkele patiënt klinisch relevante antilichaamtiters tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is.
Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiënten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijvoorbeeld minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
4.9 Overdosering
Er zijn geen symptomen van een overdosering met factor VIII gemeld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Bloedstollingsfactor VIII, ATC-code B02B D02.
Het complex van factor VIII en Von Willebrand factor (vWF) bestaat uit twee moleculen (factor VIII en vWF) met verschillende fysiologische functies.
Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt factor VIII aan vWF in de bloedbaan van de patiënt.
Geactiveerd factor VIII is een co-factor van geactiveerd factor IX, door de conversie van factor X naar geactiveerd factor X te versnellen.
Geactiveerd factor X zet protrombine om in trombine.
Trombine zet vervolgens fibrinogeen om in fibrine en een stolsel kan worden gevormd.
Hemofilie A is een geslachtsgebonden erfelijke afwijking in de bloedstolling veroorzaakt door verlaagde factor VIII:C spiegels en resulteert in ernstige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij door een ongeluk of operatie.
Door de substitutietherapie wordt de factor VIII spiegel verhoogd waardoor een tijdelijke correctie van het factortekort optreedt en correctie van de bloedingsneiging mogelijk wordt gemaakt.
Bepaling van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) is een gebruikelijke in vitro bepalingsmethode voor de biologische activiteit van factor VIII.
De aPTT is bij alle hemofiliepatiënten verlengd.
De mate en duur van normalisatie van de aPTT waargenomen na toediening van Helixate NexGen is vergelijkbaar met die bereikt na toediening van uit plasma bereide factor VIII.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De analyse van alle gevonden in vivo recoveries bij eerder behandelde patiënten laat een gemiddelde toename van 2% per IE/kg lichaamsgewicht voor Helixate NexGen zien.
Dit resultaat is ongeveer gelijk aan de gemelde waarden voor factor VIII bereid uit humaan plasma.
Na toediening van Helixate NexGen nam de maximale factor VIII activiteit af via een bifasisch exponentieel verloop met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 15 uur.
Deze is vergelijkbaar met die van uit plasma bereide factor VIII die een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 13 uur heeft.
Aanvullende farmacokinetische parameters voor Helixate NexGen als bolusinjectie zijn de gemiddelde verblijftijd (Mean Residence Time) met een waarde van ongeveer 22 uur (MRT = 0 - 48) en een klaring van 160 ml/uur.
De gemiddelde uitgangswaarde voor de klaring bij 14 volwassen patiënten die grote operaties ondergingen met continu-infusie, was 188 ml/u overeenkomend met 3,0 ml/u/kg (range 1,6â 4,6 ml/u/kg).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dierexperimenten (muis, rat, konijn en hond) werden zelfs bij doses die verscheidene malen hoger waren dan de aanbevolen klinische dosis (gerelateerd aan het lichaamsgewicht), geen acute of subacute toxische effecten voor Helixate NexGen aangetoond.
15 Aangezien alle niet-humane zoogdierspecies een immuunrespons vertonen op humane (= heterologe) eiwitten, zijn er met octocog alfa geen specifieke studies gedaan naar het effect van herhaalde toediening, zoals studies naar de toxiciteit op de voortplanting, chronische toxiciteitsstudies en carcinogeniteitsstudies.
Er zijn geen studies naar de mutagene effecten van Helixate NexGen uitgevoerd, aangezien noch in vitro noch in vivo mutagene effecten konden worden aangetoond voor de voorganger van Helixate NexGen
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder: glycine natriumchloride calciumchloride histidine polysorbaat 80 sucrose
Oplosmiddel: water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet worden vermengd met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen.
Alleen de bijgevoegde toedieningsset kan gebruikt worden omdat de behandeling kan mislukken als humane stollingsfactor VIII adsorbeert aan het inwendige oppervlak van sommige infusiesystemen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden.
Na reconstitutie dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is echter aangetoond voor 48 uur bij 30 ° C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast bij 2 ° C - 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Het verpakte product kan gedurende een beperkte periode van 3 maanden bij omgevingstemperatuur (tot 25 ° C) bewaard worden.
In dat geval vervalt het product aan het einde van de periode van 3 maanden; de nieuwe vervaldatum moet genoteerd worden op de bovenkant van de buitenverpakking.
Niet koelen na reconstitutie.
Voor eenmalig gebruik.
Ongebruikte oplossing moet weggegooid worden.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking Helixate NexGen bevat ⢠Een injectieflacon met poeder (10 ml transparant glas type 1 met latexvrije grijze broombutyl rubberen stop en aluminium verzegeling)
16 ⢠Een injectieflacon met oplosmiddel (10 ml transparant glas type 2 met latexvrije grijze chloorbutyl rubberen stop en aluminium verzegeling) ⢠Een extra verpakking met:
- 1 overhevelsysteem met filter 20/20
- 1 vlindernaald (= aderpunctieset)
- 1 wegwerpspuit van 5 ml
- 2 steriele alcoholdeppers
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Uitgebreide aanwijzingen voor bereiding en toediening staan in de bijsluiter die is meegeleverd met Helixate NexGen.
Helixate NexGen poeder dient alleen opgelost te worden met het bijgeleverde oplosmiddel (2,5 ml water voor injectie) met gebruikmaking van de bijgeleverde gesteriliseerde Mix2Vial toedieningsset met filter.
Reconstitutie dient te geschieden in overeenstemming met richtlijnen voor goede praktijken, waarbij het met name gaat om de steriliteit.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost.
Na reconstitutie is de oplossing helder.
Gebruik Helixate NexGen niet als u zichtbare deeltjes of vertroebeling waarneemt.
Na reconstitutie wordt de oplossing door het steriele Mix2Vial overhevelsysteem met filter in de steriele wegwerpispuit (beide bijgeleverd) opgetrokken.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/144/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
04 augustus 2000 Datum van laatste hernieuwing:
04 augustus 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
17 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Helixate NexGen 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Recombinant stollingsfactor VIII, 1000 IE/injectieflacon.
INN: octocog alfa.
Recombinant stollingsfactor VIII wordt geproduceerd in een cellijn van niercellen van zeer jonge hamsters, die zijn voorzien van het gen voor humaan factor VIII.
Oplosmiddel: water voor injectie.
Na reconstitutie met de bijgeleverde 2,5 ml water voor injectie bevat het product ongeveer 400 IE octocog alfa/ml.
De sterkte (IE) wordt bepaald met de enkelvoudige stollingstest volgens de FDA Mega standaard, die is gekalibreerd volgens de WHO-standaard in IE.
De specifieke activiteit is ongeveer 4000 IE/mg eiwit.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder wordt geleverd in een injectieflacon als droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ.
Het oplosmiddel is water voor injectie en wordt geleverd in een injectieflacon.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicatie
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiëntie).
Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en is daarom niet geïndiceerd bij de ziekte van Von Willebrand.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts, die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering Het aantal toegediende eenheden factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die gerelateerd zijn aan de huidige WHO-standaard voor factor VIII producten.
Factor VIII activiteit in plasma wordt óf uitgedrukt als een percentage (t.o.v. normaal humaan plasma) óf in Internationale Eenheden (gerelateerd aan de Internationale Standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) factor VIII activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.
De berekening van de benodigde hoeveelheid factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat één Internationale Eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de plasma factor VIII activiteit verhoogt met 1,5% tot 2,5% van de normale activiteit.
De benodigde dosering wordt vastgesteld met behulp van de volgende formules:
18 I.
Benodigde aantal IE = lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5
II.
Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg)
De dosering en duur van de behandeling moeten individueel worden aangepast aan de behoefte van de patiënt (gewicht, ernst van de stollingsstoornis, plaats en omvang van de bloeding, de titer van remmers en het gewenste factor VIII niveau).
De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII.
Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode:
Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen
Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl)
Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen)
Vroege hemartrose, bloedingen in spieren of mondholte
20 - 40
Om de 12 tot 24 uur herhalen.
Minstens één dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel.
Middelgrote hemartrose, bloedingen in spieren of hematomen
30 - 60
Infusie iedere 12 - 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking zijn verdwenen.
Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniële bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige abdominale bloedingen Operaties
60 - 100
Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is.
Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen
30 - 60
Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt.
Grote operaties
80 - 100
a) Als bolusinfusie.
(pre- en post- operatief)
Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie.
Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiënt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen.
19 De toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie moeten altijd worden aangepast aan de klinische effectiviteit bij de individuele patiënt.
Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis.
Het wordt aanbevolen om tijdens de behandeling met geëigende methoden de factor VIII spiegels te bepalen om aan de hand daarvan de toe te dienen dosis en frequentie van de infusies te bepalen.
In het bijzonder in geval van grote chirurgische ingrepen is een nauwkeurige bewaking van de substitutietherapie door middel van stollingstesten (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk.
Voor elke patiënt afzonderlijk kan de respons op factor VIII verschillend zijn, wat leidt tot verschillende spiegels van in vivo recovery en verschillende halfwaardetijden.
Tijdens een klinisch onderzoek met volwassen patiënten met hemofilie A die een grote operatie ondergingen, is aangetoond dat Helixate NexGen gebruikt kan worden voor continue infusie bij operaties (vóór, tijdens en na de operatie).
In dit onderzoek werd heparine gebruikt om tromboflebitis te voorkomen op de infusieplaats zoals gebruikelijk bij langdurige intraveneuze infusies.
Voor de berekening van de initiële infusiesnelheid kan de klaring bepaald worden door voor de operatie een vervalcurve te maken of door uit te gaan van de gemiddelde waarde voor deze populatie (3,0-3,5 ml/u/kg).
Infusiesnelheid (in IE/kg/u) = klaring (in ml/u/kg) x gewenste factor VIII spiegel (in IE/ml).
Voor continu-infusie is de stabiliteit klinisch en in vitro aangetoond waarbij gebruik gemaakt werd van draagbare pompjes met een PVC reservoir.
Helixate NexGen bevat als niet-werkzaam bestanddeel een kleine hoeveelheid polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van di-(2- ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) materialen verhoogt.
Hiermee dient rekening gehouden te worden bij toediening als continu-infusie.
Voor geplande profylaxe van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A dienen doses van 20 tot 60 IE Helixate NexGen per kg lichaamsgewicht gegeven te worden met tussenpozen van 2 tot 3 dagen.
In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kan een kortere tussenpoos of een hogere dosis nodig zijn.
Er zijn gegevens verzameld van 61 kinderen jonger dan 6 jaar.
Patiënten met remmers
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op het ontwikkelen van remmers tegen factor VIII.
Wanneer de te verwachten plasma factor VIII activiteit niet wordt gehaald, of wanneer de bloeding niet gestopt wordt met een passende dosis, moet een test uitgevoerd worden om te bepalen of een factor VIII remmer aanwezig is.
Wanneer een remmer aanwezig is in concentraties lager dan 10 BU (Bethesda Units) per ml, kan toediening van meer recombinant stollingsfactor VIII de remmer neutraliseren en kan de klinisch effectieve therapie met Helixate NexGen doorgaan.
Maar in aanwezigheid van remmers is de vereiste dosering variabel en moet deze aangepast worden aan de hand van de klinische respons en bepaling van de plasma factor VIII activiteit.
Bij patiënten met remmertiters hoger dan 10 BU of met een te verwachten hoge respons moet het gebruik van (geactiveerd) protrombinecomplex of geactiveerd recombinant factor VII (rFVIIa) worden overwogen.
Deze therapie moet worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met hemofilie A.
Wijze van toediening Bereid de oplossing zoals beschreven onder in rubriek 6.6.
Helixate NexGen dient intraveneus geïnjecteerd te worden over een periode van enkele minuten.
De toedieningssnelheid moet afgestemd worden op wat de patiënt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid:
2 ml/min).
Helixate NexGen kan worden toegediend als continu-infusie.
De infusiesnelheid dient te worden berekend op basis van de klaring en de gewenste FVIII-spiegel.
Voorbeeld:
Bij een patiënt van 75 kg met een klaring van 3 ml/u/kg, zou de initiële infusiesnelheid 3 IE/u/kg moeten zijn om een FVIII-spiegel van 100% te bereiken.
Voor berekening in ml/u moet de infusiesnelheid in IE/u/kg vermenigvuldigd worden met het lichaamsgewicht (kg) / concentratie van de oplossing (IE/ml).
20
Gewenst plasma FVIII
Infusiesnelheid IE/u/kg
Infusiesnelheid voor een patiënt van 75 kg in ml/u
Klaring:
3 ml/u/kg
Concentratie van FVIII oplossing 100 IE/ml 200 IE/ml 400 IE/ml
100% (1 IE/ml) 60% (0,6 IE/ml) 40% (0,4 IE/ml)
3,0 1,8 1,2
2,25 1,125 0,56 1,35 0,68 0,34 0,9 0,45 0,225
Hogere infusiesnelheden kunnen gewenst zijn wanneer tijdens chirurgische ingrepen ernstige weefselschade optreedt of wanneer versnelde klaring optreedt bij grote bloedingen.
Na de operatie dient iedere dag de snelheid van de infusie berekend te worden op basis van de actuele FVIII-spiegel en de opnieuw berekende klaring met behulp van de vergelijking: klaring = infusiesnelheid / actuele FVIII-spiegel.
4.3 Contra-indicaties
Eerder waargenomen overgevoeligheid voor de werkzame stof, muizen- of hamstereiwit of één van de overige bestanddelen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals bij ieder intraveneus eiwitproduct zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk.
Patiënten moeten erop gewezen worden dat het mogelijke optreden van beklemming op de borst, duizeligheid, lichte hypotensie en misselijkheid gedurende de infusie een vroege waarschuwing kan zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties.
Symptomen en overgevoeligheidsreacties dienen behandeld te worden indien nodig.
Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt en dienen patiënten contact op te nemen met hun arts.
Ingeval van shock, dienen de geldende medische procedures voor shocktherapie in acht te worden genomen.
De vorming van factor VIII neutraliserende antilichamen (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Deze remmers zijn altijd IgG immunoglobulinen gericht tegen de stollingsactiviteit van factor VIII, die wordt gekwantificeerd in Modified Bethesda Units (BU) per ml plasma.
Het risico van remmerontwikkeling is gecorreleerd aan de blootstelling aan antihemofilie factor VIII en aan onder andere genetische factoren; dit risico is het grootst gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling.
Zelden ontwikkelen zich remmers na de eerste 100 dagen van blootstelling.
Bij patiënten die eerder behandeld zijn gedurende meer dan 100 dagen en daarbij remmers ontwikkeld hebben, zijn, na het overstappen van het ene recombinant factor VIII product op een andere, gevallen van opnieuw ontwikkelen van remmers (in lage titer) waargenomen.
Patiënten die behandeld worden met recombinant stollingsfactor VIII dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers door middel van geëigende klinische observaties en laboratoriumtesten.
Zie ook rubriek 4.8 Bijwerkingen.
Tijdens een klinisch onderzoek naar het gebruik van continu-infusie bij operaties werd heparine gebruikt om tromboflebitis op de infusieplaats te voorkomen, wat gebruikelijk is bij langdurige intraveneuze infusies.
In het belang van de patiënt verdient het aanbeveling om, waar mogelijk, telkens wanneer Helixate NexGen wordt toegediend, de naam en het chargenummer van het geneesmiddel te registreren.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in essentie â natriumvrijâ.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interacties van Helixate NexGen met andere geneesmiddelen bekend.
21 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met Helixate NexGen naar het effect op de voortplanting.
Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van Helixate NexGen gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar.
Daarom dient Helixate NexGen bij zwangerschap en tijdens de borstvoedingsperiode alléén te worden gebruikt als er een duidelijke indicatie voor is.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Helixate NexGen heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Na toediening van Helixate NexGen zijn in zeldzame gevallen milde tot matig ernstige bijwerkingen waargenomen, zoals weergegeven in onderstaande tabel.
MedDRA Systeem/orgaanklassen Bloed- and lymfestelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
MedDRA Voorkeursterm Factor VIII remming Dysgeusie Misselijkheid
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Onderzoeken Zenuwstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Injectieplaatsreactie Pyrexie Allergische / Anafylactische reactie Abnormale bloeddruk Duizeligheid Pruritus Huiduitslag
De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
In studies met recombinant factor VIII preparaten wordt ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij voorheen onbehandelde hemofiliepatiënten.
Patiënten dienen zorgvuldig met behulp van de geëigende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden onderzocht.
Tijdens klinische studies werd Helixate NexGen gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiënten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld).
Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met Helixate NexGen behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU.
De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiënten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen).
De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478).
Vier van de vijf patiënten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en één van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer.
De vijfde patiënt was buiten de follow-up gevallen.
Tijdens klinische studies met 73 patiënten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen.
In uitgebreide postregistratiestudies met Helixate NexGen met meer dan 1000 patiënten werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% PTP ontwikkelde de-novo remmers.
In een subgroep die
22 gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers.
Gedurende de studies ontwikkelde geen enkele patiënt klinisch relevante antilichaamtiters tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is.
Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiënten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijvoorbeeld minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
4.9 Overdosering
Er zijn geen symptomen van een overdosering met factor VIII gemeld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Bloedstollingsfactor VIII, ATC-code B02B D02.
Het complex van factor VIII en Von Willebrand factor (vWF) bestaat uit twee moleculen (factor VIII en vWF) met verschillende fysiologische functies.
Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt factor VIII aan vWF in de bloedbaan van de patiënt.
Geactiveerd factor VIII is een co-factor van geactiveerd factor IX, door de conversie van factor X naar geactiveerd factor X te versnellen.
Geactiveerd factor X zet protrombine om in trombine.
Trombine zet vervolgens fibrinogeen om in fibrine en een stolsel kan worden gevormd.
Hemofilie A is een geslachtsgebonden erfelijke afwijking in de bloedstolling veroorzaakt door verlaagde factor VIII:C spiegels en resulteert in ernstige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij door een ongeluk of operatie.
Door de substitutietherapie wordt de factor VIII spiegel verhoogd waardoor een tijdelijke correctie van het factortekort optreedt en correctie van de bloedingsneiging mogelijk wordt gemaakt.
Bepaling van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) is een gebruikelijke in vitro bepalingsmethode voor de biologische activiteit van factor VIII.
De aPTT is bij alle hemofiliepatiënten verlengd.
De mate en duur van normalisatie van de aPTT waargenomen na toediening van Helixate NexGen is vergelijkbaar met die bereikt na toediening van uit plasma bereide factor VIII.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De analyse van alle gevonden in vivo recoveries bij eerder behandelde patiënten laat een gemiddelde toename van 2% per IE/kg lichaamsgewicht voor Helixate NexGen zien.
Dit resultaat is ongeveer gelijk aan de gemelde waarden voor factor VIII bereid uit humaan plasma.
Na toediening van Helixate NexGen nam de maximale factor VIII activiteit af via een bifasisch exponentieel verloop met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 15 uur.
Deze is vergelijkbaar met die van uit plasma bereide factor VIII die een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 13 uur heeft.
Aanvullende farmacokinetische parameters voor Helixate NexGen als bolusinjectie zijn de gemiddelde verblijftijd (Mean Residence Time) met een waarde van ongeveer 22 uur (MRT = 0 - 48) en een klaring van 160 ml/uur.
De gemiddelde uitgangswaarde voor de klaring bij 14 volwassen patiënten die grote operaties ondergingen met continu-infusie, was 188 ml/u overeenkomend met 3,0 ml/u/kg (range 1,6â 4,6 ml/u/kg).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dierexperimenten (muis, rat, konijn en hond) werden zelfs bij doses die verscheidene malen hoger waren dan de aanbevolen klinische dosis (gerelateerd aan het lichaamsgewicht), geen acute of subacute toxische effecten voor Helixate NexGen aangetoond.
23 Aangezien alle niet-humane zoogdierspecies een immuunrespons vertonen op humane (= heterologe) eiwitten, zijn er met octocog alfa geen specifieke studies gedaan naar het effect van herhaalde toediening, zoals studies naar de toxiciteit op de voortplanting, chronische toxiciteitsstudies en carcinogeniteitsstudies.
Er zijn geen studies naar de mutagene effecten van Helixate NexGen uitgevoerd, aangezien noch in vitro noch in vivo mutagene effecten konden worden aangetoond voor de voorganger van Helixate NexGen
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder: glycine natriumchloride calciumchloride histidine polysorbaat 80 sucrose
Oplosmiddel: water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet worden vermengd met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen.
Alleen de bijgevoegde toedieningsset kan gebruikt worden omdat de behandeling kan mislukken als humane stollingsfactor VIII adsorbeert aan het inwendige oppervlak van sommige infusiesystemen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden.
Na reconstitutie dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is echter aangetoond voor 48 uur bij 30 ° C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast bij 2 ° C - 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Het verpakte product kan gedurende een beperkte periode van 3 maanden bij omgevingstemperatuur (tot 25 ° C) bewaard worden.
In dat geval vervalt het product aan het einde van de periode van 3 maanden; de nieuwe vervaldatum moet genoteerd worden op de bovenkant van de buitenverpakking.
Niet koelen na reconstitutie.
Voor eenmalig gebruik.
Ongebruikte oplossing moet weggegooid worden.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking Helixate NexGen bevat ⢠Een injectieflacon met poeder (10 ml transparant glas type 1 met latexvrije grijze broombutyl rubberen stop en aluminium verzegeling)
24 ⢠Een injectieflacon met oplosmiddel (10 ml transparant glas type 2 met latexvrije grijze chloorbutyl rubberen stop en aluminium verzegeling) ⢠Een extra verpakking met:
- 1 overhevelsysteem met filter 20/20
- 1 vlindernaald (= aderpunctieset)
- 1 wegwerpspuit van 5 ml
- 2 steriele alcoholdeppers
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Uitgebreide aanwijzingen voor bereiding en toediening staan in de bijsluiter die is meegeleverd met Helixate NexGen.
Helixate NexGen poeder dient alleen opgelost te worden met het bijgeleverde oplosmiddel (2,5 ml water voor injectie) met gebruikmaking van de bijgeleverde gesteriliseerde Mix2Vial toedieningsset met filter.
Reconstitutie dient te geschieden in overeenstemming met richtlijnen voor goede praktijken, waarbij het met name gaat om de steriliteit.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost.
Na reconstitutie is de oplossing helder.
Gebruik Helixate NexGen niet als u zichtbare deeltjes of vertroebeling waarneemt.
Na reconstitutie wordt de oplossing door het steriele Mix2Vial overhevelsysteem met filter in de steriele wegwerpispuit (beide bijgeleverd) opgetrokken.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/144/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
04 augustus 2000 Datum van laatste hernieuwing:
04 augustus 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Helixate NexGen 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Recombinant stollingsfactor VIII, 2000 IE/injectieflacon.
INN: octocog alfa.
Recombinant stollingsfactor VIII wordt geproduceerd in een cellijn van niercellen van zeer jonge hamsters, die zijn voorzien van het gen voor humaan factor VIII.
Oplosmiddel: water voor injectie.
Na reconstitutie met de bijgeleverde 5,0 ml water voor injectie bevat het product ongeveer 400 IE octocog alfa/ml.
De sterkte (IE) wordt bepaald met de enkelvoudige stollingstest volgens de FDA Mega standaard, die is gekalibreerd volgens de WHO-standaard in IE.
De specifieke activiteit is ongeveer 4000 IE/mg eiwit.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder wordt geleverd in een injectieflacon als droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ.
Het oplosmiddel is water voor injectie en wordt geleverd in een injectieflacon.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicatie
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiëntie).
Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en is daarom niet geïndiceerd bij de ziekte van Von Willebrand.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts, die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie.
Dosering Het aantal toegediende eenheden factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die gerelateerd zijn aan de huidige WHO-standaard voor factor VIII producten.
Factor VIII activiteit in plasma wordt óf uitgedrukt als een percentage (t.o.v. normaal humaan plasma) óf in Internationale Eenheden (gerelateerd aan de Internationale Standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) factor VIII activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.
De berekening van de benodigde hoeveelheid factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat één Internationale Eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de plasma factor VIII activiteit verhoogt met 1,5% tot 2,5% van de normale activiteit.
De benodigde dosering wordt vastgesteld met behulp van de volgende formules:
26 I.
Benodigde aantal IE = lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5
II.
Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg)
De dosering en duur van de behandeling moeten individueel worden aangepast aan de behoefte van de patiënt (gewicht, ernst van de stollingsstoornis, plaats en omvang van de bloeding, de titer van remmers en het gewenste factor VIII niveau).
De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII.
Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode:
Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen
Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl)
Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen)
Vroege hemartrose, bloedingen in spieren of mondholte
20 - 40
Om de 12 tot 24 uur herhalen.
Minstens één dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel.
Middelgrote hemartrose, bloedingen in spieren of hematomen
30 - 60
Infusie iedere 12 - 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking zijn verdwenen.
Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniële bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige abdominale bloedingen Operaties
60 - 100
Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is.
Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen
30 - 60
Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt.
Grote operaties
80 - 100
a) Als bolusinfusie.
(pre- en post- operatief)
Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie.
Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiënt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen.
27 De toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie moeten altijd worden aangepast aan de klinische effectiviteit bij de individuele patiënt.
Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis.
Het wordt aanbevolen om tijdens de behandeling met geëigende methoden de factor VIII spiegels te bepalen om aan de hand daarvan de toe te dienen dosis en frequentie van de infusies te bepalen.
In het bijzonder in geval van grote chirurgische ingrepen is een nauwkeurige bewaking van de substitutietherapie door middel van stollingstesten (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk.
Voor elke patiënt afzonderlijk kan de respons op factor VIII verschillend zijn, wat leidt tot verschillende spiegels van in vivo recovery en verschillende halfwaardetijden.
Tijdens een klinisch onderzoek met volwassen patiënten met hemofilie A die een grote operatie ondergingen, is aangetoond dat Helixate NexGen gebruikt kan worden voor continue infusie bij operaties (vóór, tijdens en na de operatie).
In dit onderzoek werd heparine gebruikt om tromboflebitis te voorkomen op de infusieplaats zoals gebruikelijk bij langdurige intraveneuze infusies.
Voor de berekening van de initiële infusiesnelheid kan de klaring bepaald worden door voor de operatie een vervalcurve te maken of door uit te gaan van de gemiddelde waarde voor deze populatie (3,0-3,5 ml/u/kg).
Infusiesnelheid (in IE/kg/u) = klaring (in ml/u/kg) x gewenste factor VIII spiegel (in IE/ml).
Voor continu-infusie is de stabiliteit klinisch en in vitro aangetoond waarbij gebruik gemaakt werd van draagbare pompjes met een PVC reservoir.
Helixate NexGen bevat als niet-werkzaam bestanddeel een kleine hoeveelheid polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van di-(2- ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) materialen verhoogt.
Hiermee dient rekening gehouden te worden bij toediening als continu-infusie.
Voor geplande profylaxe van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A dienen doses van 20 tot 60 IE Helixate NexGen per kg lichaamsgewicht gegeven te worden met tussenpozen van 2 tot 3 dagen.
In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kan een kortere tussenpoos of een hogere dosis nodig zijn.
Er zijn gegevens verzameld van 61 kinderen jonger dan 6 jaar.
Patiënten met remmers
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op het ontwikkelen van remmers tegen factor VIII.
Wanneer de te verwachten plasma factor VIII activiteit niet wordt gehaald, of wanneer de bloeding niet gestopt wordt met een passende dosis, moet een test uitgevoerd worden om te bepalen of een factor VIII remmer aanwezig is.
Wanneer een remmer aanwezig is in concentraties lager dan 10 BU (Bethesda Units) per ml, kan toediening van meer recombinant stollingsfactor VIII de remmer neutraliseren en kan de klinisch effectieve therapie met Helixate NexGen doorgaan.
Maar in aanwezigheid van remmers is de vereiste dosering variabel en moet deze aangepast worden aan de hand van de klinische respons en bepaling van de plasma factor VIII activiteit.
Bij patiënten met remmertiters hoger dan 10 BU of met een te verwachten hoge respons moet het gebruik van (geactiveerd) protrombinecomplex of geactiveerd recombinant factor VII (rFVIIa) worden overwogen.
Deze therapie moet worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met hemofilie A.
Wijze van toediening Bereid de oplossing zoals beschreven onder in rubriek 6.6.
Helixate NexGen dient intraveneus geïnjecteerd te worden over een periode van enkele minuten.
De toedieningssnelheid moet afgestemd worden op wat de patiënt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid:
2 ml/min).
Helixate NexGen kan worden toegediend als continu-infusie.
De infusiesnelheid dient te worden berekend op basis van de klaring en de gewenste FVIII-spiegel.
Voorbeeld:
Bij een patiënt van 75 kg met een klaring van 3 ml/u/kg, zou de initiële infusiesnelheid 3 IE/u/kg moeten zijn om een FVIII-spiegel van 100% te bereiken.
Voor berekening in ml/u moet de infusiesnelheid in IE/u/kg vermenigvuldigd worden met het lichaamsgewicht (kg) / concentratie van de oplossing (IE/ml).
28
Gewenst plasma FVIII
Infusiesnelheid IE/u/kg
Infusiesnelheid voor een patiënt van 75 kg in ml/u
Klaring:
3 ml/u/kg
Concentratie van FVIII oplossing 100 IE/ml 200 IE/ml 400 IE/ml
100% (1 IE/ml) 60% (0,6 IE/ml) 40% (0,4 IE/ml)
3,0 1,8 1,2
2,25 1,125 0,56 1,35 0,68 0,34 0,9 0,45 0,225
Hogere infusiesnelheden kunnen gewenst zijn wanneer tijdens chirurgische ingrepen ernstige weefselschade optreedt of wanneer versnelde klaring optreedt bij grote bloedingen.
Na de operatie dient iedere dag de snelheid van de infusie berekend te worden op basis van de actuele FVIII-spiegel en de opnieuw berekende klaring met behulp van de vergelijking: klaring = infusiesnelheid / actuele FVIII-spiegel.
4.3 Contra-indicaties
Eerder waargenomen overgevoeligheid voor de werkzame stof, muizen- of hamstereiwit of één van de overige bestanddelen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals bij ieder intraveneus eiwitproduct zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk.
Patiënten moeten erop gewezen worden dat het mogelijke optreden van beklemming op de borst, duizeligheid, lichte hypotensie en misselijkheid gedurende de infusie een vroege waarschuwing kan zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties.
Symptomen en overgevoeligheidsreacties dienen behandeld te worden indien nodig.
Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt en dienen patiënten contact op te nemen met hun arts.
Ingeval van shock, dienen de geldende medische procedures voor shocktherapie in acht te worden genomen.
De vorming van factor VIII neutraliserende antilichamen (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
Deze remmers zijn altijd IgG immunoglobulinen gericht tegen de stollingsactiviteit van factor VIII, die wordt gekwantificeerd in Modified Bethesda Units (BU) per ml plasma.
Het risico van remmerontwikkeling is gecorreleerd aan de blootstelling aan antihemofilie factor VIII en aan onder andere genetische factoren; dit risico is het grootst gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling.
Zelden ontwikkelen zich remmers na de eerste 100 dagen van blootstelling.
Bij patiënten die eerder behandeld zijn gedurende meer dan 100 dagen en daarbij remmers ontwikkeld hebben, zijn, na het overstappen van het ene recombinant factor VIII product op een andere, gevallen van opnieuw ontwikkelen van remmers (in lage titer) waargenomen.
Patiënten die behandeld worden met recombinant stollingsfactor VIII dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers door middel van geëigende klinische observaties en laboratoriumtesten.
Zie ook rubriek 4.8 Bijwerkingen.
Tijdens een klinisch onderzoek naar het gebruik van continu-infusie bij operaties werd heparine gebruikt om tromboflebitis op de infusieplaats te voorkomen, wat gebruikelijk is bij langdurige intraveneuze infusies.
In het belang van de patiënt verdient het aanbeveling om, waar mogelijk, telkens wanneer Helixate NexGen wordt toegediend, de naam en het chargenummer van het geneesmiddel te registreren.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in essentie â natriumvrijâ.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interacties van Helixate NexGen met andere geneesmiddelen bekend.
29 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met Helixate NexGen naar het effect op de voortplanting.
Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van Helixate NexGen gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar.
Daarom dient Helixate NexGen bij zwangerschap en tijdens de borstvoedingsperiode alléén te worden gebruikt als er een duidelijke indicatie voor is.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Helixate NexGen heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Na toediening van Helixate NexGen zijn in zeldzame gevallen milde tot matig ernstige bijwerkingen waargenomen, zoals weergegeven in onderstaande tabel.
MedDRA Systeem/orgaanklassen Bloed- and lymfestelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
MedDRA Voorkeursterm Factor VIII remming Dysgeusie Misselijkheid
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Onderzoeken Zenuwstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Injectieplaatsreactie Pyrexie Allergische / Anafylactische reactie Abnormale bloeddruk Duizeligheid Pruritus Huiduitslag
De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
In studies met recombinant factor VIII preparaten wordt ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij voorheen onbehandelde hemofiliepatiënten.
Patiënten dienen zorgvuldig met behulp van de geëigende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden onderzocht.
Tijdens klinische studies werd Helixate NexGen gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiënten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld).
Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met Helixate NexGen behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU.
De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiënten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen).
De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478).
Vier van de vijf patiënten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en één van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer.
De vijfde patiënt was buiten de follow-up gevallen.
Tijdens klinische studies met 73 patiënten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen.
In uitgebreide postregistratiestudies met Helixate NexGen met meer dan 1000 patiënten werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% PTP ontwikkelde de-novo remmers.
In een subgroep die
30 gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers.
Gedurende de studies ontwikkelde geen enkele patiënt klinisch relevante antilichaamtiters tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is.
Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiënten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijvoorbeeld minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
4.9 Overdosering
Er zijn geen symptomen van een overdosering met factor VIII gemeld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Bloedstollingsfactor VIII, ATC-code B02B D02.
Het complex van factor VIII en Von Willebrand factor (vWF) bestaat uit twee moleculen (factor VIII en vWF) met verschillende fysiologische functies.
Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt factor VIII aan vWF in de bloedbaan van de patiënt.
Geactiveerd factor VIII is een co-factor van geactiveerd factor IX, door de conversie van factor X naar geactiveerd factor X te versnellen.
Geactiveerd factor X zet protrombine om in trombine.
Trombine zet vervolgens fibrinogeen om in fibrine en een stolsel kan worden gevormd.
Hemofilie A is een geslachtsgebonden erfelijke afwijking in de bloedstolling veroorzaakt door verlaagde factor VIII:C spiegels en resulteert in ernstige bloedingen in gewrichten, spieren en inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij door een ongeluk of operatie.
Door de substitutietherapie wordt de factor VIII spiegel verhoogd waardoor een tijdelijke correctie van het factortekort optreedt en correctie van de bloedingsneiging mogelijk wordt gemaakt.
Bepaling van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) is een gebruikelijke in vitro bepalingsmethode voor de biologische activiteit van factor VIII.
De aPTT is bij alle hemofiliepatiënten verlengd.
De mate en duur van normalisatie van de aPTT waargenomen na toediening van Helixate NexGen is vergelijkbaar met die bereikt na toediening van uit plasma bereide factor VIII.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De analyse van alle gevonden in vivo recoveries bij eerder behandelde patiënten laat een gemiddelde toename van 2% per IE/kg lichaamsgewicht voor Helixate NexGen zien.
Dit resultaat is ongeveer gelijk aan de gemelde waarden voor factor VIII bereid uit humaan plasma.
Na toediening van Helixate NexGen nam de maximale factor VIII activiteit af via een bifasisch exponentieel verloop met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 15 uur.
Deze is vergelijkbaar met die van uit plasma bereide factor VIII die een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 13 uur heeft.
Aanvullende farmacokinetische parameters voor Helixate NexGen als bolusinjectie zijn de gemiddelde verblijftijd (Mean Residence Time) met een waarde van ongeveer 22 uur (MRT = 0 - 48) en een klaring van 160 ml/uur.
De gemiddelde uitgangswaarde voor de klaring bij 14 volwassen patiënten die grote operaties ondergingen met continu-infusie, was 188 ml/u overeenkomend met 3,0 ml/u/kg (range 1,6â 4,6 ml/u/kg).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dierexperimenten (muis, rat, konijn en hond) werden zelfs bij doses die verscheidene malen hoger waren dan de aanbevolen klinische dosis (gerelateerd aan het lichaamsgewicht), geen acute of subacute toxische effecten voor Helixate NexGen aangetoond.
31 Aangezien alle niet-humane zoogdierspecies een immuunrespons vertonen op humane (= heterologe) eiwitten, zijn er met octocog alfa geen specifieke studies gedaan naar het effect van herhaalde toediening, zoals studies naar de toxiciteit op de voortplanting, chronische toxiciteitsstudies en carcinogeniteitsstudies.
Er zijn geen studies naar de mutagene effecten van Helixate NexGen uitgevoerd, aangezien noch in vitro noch in vivo mutagene effecten konden worden aangetoond voor de voorganger van Helixate NexGen
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder: glycine natriumchloride calciumchloride histidine polysorbaat 80 sucrose
Oplosmiddel: water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet worden vermengd met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen.
Alleen de bijgevoegde toedieningsset kan gebruikt worden omdat de behandeling kan mislukken als humane stollingsfactor VIII adsorbeert aan het inwendige oppervlak van sommige infusiesystemen.
6.3 Houdbaarheid
24 maanden.
Na reconstitutie dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is echter aangetoond voor 48 uur bij 30 ° C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast bij 2 ° C - 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Het verpakte product kan gedurende een beperkte periode van 3 maanden bij omgevingstemperatuur (tot 25 ° C) bewaard worden.
In dat geval vervalt het product aan het einde van de periode van 3 maanden; de nieuwe vervaldatum moet genoteerd worden op de bovenkant van de buitenverpakking.
Niet koelen na reconstitutie.
Voor eenmalig gebruik.
Ongebruikte oplossing moet weggegooid worden.
Voor bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking Helixate NexGen bevat ⢠Een injectieflacon met poeder (10 ml transparant glas type 1 met latexvrije grijze broombutyl rubberen stop en aluminium verzegeling)
32 ⢠Een injectieflacon met oplosmiddel (10 ml transparant glas type 2 met latexvrije grijze chloorbutyl rubberen stop en aluminium verzegeling) ⢠Een extra verpakking met:
- 1 overhevelsysteem met filter 20/20
- 1 vlindernaald (= aderpunctieset)
- 1 wegwerpspuit van 5 ml
- 2 steriele alcoholdeppers
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Uitgebreide aanwijzingen voor bereiding en toediening staan in de bijsluiter die is meegeleverd met Helixate NexGen.
Helixate NexGen poeder dient alleen opgelost te worden met het bijgeleverde oplosmiddel (5,0 ml water voor injectie) met gebruikmaking van de bijgeleverde gesteriliseerde Mix2Vial toedieningsset met filter.
Reconstitutie dient te geschieden in overeenstemming met richtlijnen voor goede praktijken, waarbij het met name gaat om de steriliteit.
Draai de injectieflacon voorzichtig rond, totdat het poeder volledig is opgelost.
Na reconstitutie is de oplossing helder.
Gebruik Helixate NexGen niet als u zichtbare deeltjes of vertroebeling waarneemt.
Na reconstitutie wordt de oplossing door het steriele Mix2Vial overhevelsysteem met filter in de steriele wegwerpispuit (beide bijgeleverd) opgetrokken.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd in overeenstemming met lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EMEA/H/C/276/X/56/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
04 augustus 2000 Datum van laatste hernieuwing:
04 augustus 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
33 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
34 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Bayer Corporation (houder van de vergunning voor het in de handel brengen) Bayer HealthCare LLC 800 Dwight Way Berkeley, CA 94710 USA
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.
Bellaria, 35 I-53010 Torri-Sovicille (SI) Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠OVERIGE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven in versie 2 van Module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, aanwezig en in werking is vóór het product op de markt komt en terwijl het product op de markt is.
Risico Management Plan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich om studies en aanvullende activiteiten, gedetailleerd beschreven in het geneesmiddelenbewakingsplan, uit te voeren, zoals overeengekomen is in versie 1.3 van Module 1.8.2. van het Risico Management Plan (RMP) van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, en alle volgende updates van het RMP, die overeengekomen zijn met de CHMP, uit te voeren.
Volgens de CHMP richtlijn voor Risico Management Systemen voor medische producten voor human gebruik moet het aangepaste RMP tegelijkertijd met de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) worden ingediend.
35 Daarbij moet een aangepast RMP ingediend worden: ⢠Als er nieuwe informatie beschikbaar komt die gevolgen heeft voor de vigerende veiligheidsspecificaties, geneesmiddelenbewakingsplan of risico-minimaliseringsactiviteiten; ⢠Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (geneesmiddelenbewakings- of risico minimalisatie-) mijlpaal is bereikt; ⢠Op verzoek van de EMEA.
36 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
37 A.
ETIKETTERING
38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Helixate NexGen 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon:
250 IE octocog alfa (100 IE/ml na bereiding).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80, sucrose.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie.
1 injectieflacon met 2,5 ml water voor injectie.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik, voor eenmalige toediening.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} EXP (einde van periode van 3 maanden indien bewaard bij kamertemperatuur): â¦â¦ Niet gebruiken na deze datum.
39 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast bij 2 ° C - 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Het verpakte product kan gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 ° C) bewaard worden; noteer de nieuwe vervaldatum op de bovenkant van het doosje.
Gebruik de bereide oplossing direct.
Niet koelen na bereiding.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer HealthCare AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/144/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{ABCDE1}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Helixate NexGen 250
40 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON MET POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INJECTIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)
Helixate NexGen 250 IE poeder voor oplossing voor injectie
Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa)
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor intraveneus gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{ABCDE1}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 injectieflacon:
250 IE octocog alfa (100 IE/ml na bereiding).
6.
OVERIGE
41 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON MET 2,5 ml WATER VOOR INJECTIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injectie 2,5 ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor bereiding van Helixate NexGen, zie bijsluiter.
Gebruik de gehele inhoud.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{ABCDE1}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
42 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Helixate NexGen 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon:
500 IE octocog alfa (200 IE/ml na bereiding).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80, sucrose.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie.
1 injectieflacon met 2,5 ml water voor injectie.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik, voor eenmalige toediening.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} EXP (einde van periode van 3 maanden indien bewaard bij kamertemperatuur): â¦â¦ Niet gebruiken na deze datum.
43 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast bij 2 ° C - 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Het verpakte product kan gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 ° C) bewaard worden; noteer de nieuwe vervaldatum op de bovenkant van het doosje.
Gebruik de bereide oplossing direct.
Niet koelen na bereiding.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer HealthCare AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/144/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{ABCDE1}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Helixate NexGen 500
44 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON MET POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INJECTIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)
Helixate NexGen 500 IE poeder voor oplossing voor injectie
Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa)
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor intraveneus gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{ABCDE1}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 injectieflacon:
500 IE octocog alfa (200 IE/ml na bereiding).
6.
OVERIGE
45 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON MET 2,5 ml WATER VOOR INJECTIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injectie 2,5 ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor bereiding van Helixate NexGen, zie bijsluiter.
Gebruik de gehele inhoud.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{ABCDE1}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
46 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Helixate NexGen 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon:
1000 IE octocog alfa (400 IE/ml na bereiding).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80, sucrose.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie.
1 injectieflacon met 2,5 ml water voor injectie.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik, voor eenmalige toediening.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} EXP (einde van periode van 3 maanden indien bewaard bij kamertemperatuur): â¦â¦ Niet gebruiken na deze datum.
47 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast bij 2 ° C - 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Het verpakte product kan gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 ° C) bewaard worden; noteer de nieuwe vervaldatum op de bovenkant van het doosje.
Gebruik de bereide oplossing direct.
Niet koelen na bereiding.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer HealthCare AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/144/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{ABCDE1}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Helixate NexGen 1000
48 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON MET POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INJECTIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)
Helixate NexGen 1000 IE poeder voor oplossing voor injectie
Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa)
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor intraveneus gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{ABCDE1}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 injectieflacon:
1000 IE octocog alfa (400 IE/ml na bereiding).
6.
OVERIGE
49 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON MET 2,5 ml WATER VOOR INJECTIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injectie 2,5 ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor bereiding van Helixate NexGen, zie bijsluiter.
Gebruik de gehele inhoud.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{ABCDE1}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
50 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Helixate NexGen 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 injectieflacon:
2000 IE octocog alfa (400 IE/ml na bereiding).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80, sucrose.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie.
1 injectieflacon met 5,0 ml water voor injectie.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik, voor eenmalige toediening.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ} EXP (einde van periode van 3 maanden indien bewaard bij kamertemperatuur): â¦â¦ Niet gebruiken na deze datum.
51 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast bij 2 ° C - 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Het verpakte product kan gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 ° C) bewaard worden; noteer de nieuwe vervaldatum op de bovenkant van het doosje.
Gebruik de bereide oplossing direct.
Niet koelen na bereiding.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer HealthCare AG, D-51368 Leverkusen, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EMEA/H/C/276/X/56/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
{ABCDE1}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Helixate NexGen 2000
52 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON MET POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INJECTIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)
Helixate NexGen 2000 IE poeder voor oplossing voor injectie
Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa)
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor intraveneus gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{ABCDE1}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 injectieflacon:
2000 IE octocog alfa (400 IE/ml na bereiding).
6.
OVERIGE
53 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON MET 5,0 ml WATER VOOR INJECTIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)
Water voor injectie 5,0 ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor bereiding van Helixate NexGen, zie bijsluiter.
Gebruik de gehele inhoud.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
{ABCDE1}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
54 B.
BIJSLUITER
55 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Helixate NexGen 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Helixate NexGen 250 IE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Helixate NexGen 250 IE gebruikt 3.
Hoe wordt Helixate NexGen 250 IE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Helixate NexGen 250 IE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS Helixate NexGen 250 IE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Eén injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat nominaal 250 IE (IE = Internationale Eenheden) octocog alfa.
Na bereiding met de bijpassende hoeveelheid oplosmiddel (water voor injectie) bevat elke injectieflacon 100 IE octocog alfa per ml.
Farmacotherapeutische groep: bloedstollingsfactor VIII (ATC-code B02B D02).
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiëntie).
Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en kan daarom niet gebruikt worden voor de behandeling van de ziekte van Von Willebrand.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U Helixate NexGen 250 IE GEBRUIKT
Gebruik Helixate NexGen 250 IE niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa, voor muizen- of hamstereiwit of voor één van de andere bestanddelen van Helixate NexGen 250 IE.
Wanneer u hier niet zeker van bent, raadpleeg uw arts.
Wees extra voorzichtig met Helixate NexGen 250 IE, want er bestaat een zeer kleine kans dat u een anafylactische reactie ontwikkelt (een hevige, plotselinge allergische reactie).
Wanneer u beklemming op de borst krijgt, duizelig wordt, zich ziek of flauw voelt, of duizelig wordt bij het opstaan, kan het zijn dat u een allergische reactie hebt op Helixate NexGen 250 IE.
Wanneer dit gebeurt, stop dan direct met de toediening van het product en raadpleeg uw arts.
Het kan zijn dat uw arts tests wil uitvoeren om er zeker van te zijn dat de dosis Helixate NexGen 250 IE voldoende is om adequate factor VIII spiegels te bereiken en behouden.
Wanneer de bloeding bij u niet onder controle wordt gekregen met Helixate NexGen 250 IE, raadpleeg uw arts dan direct.
Het kan zijn dat u factor VIII remmers heeft ontwikkeld; uw arts zal dit willen bevestigen door onderzoek.
Factor VIII remmers zijn antilichamen in het bloed die de door u gebruikte
56 factor VIII neutraliseren.
Hierdoor wordt de factor VIII minder effectief in het onder controle krijgen van de bloeding.
Indien u eerder een factor VIII remmer ontwikkelde en overstapt naar een ander factor VIII product, bestaat het risico dat de remmer terugkeert.
Gebruik met andere geneesmiddelen Interacties met andere geneesmiddelen zijn niet bekend.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van Helixate NexGen 250 IE gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar.
Wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft, moet u daarom eerst uw arts raadplegen voordat u dit product gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines is niet waargenomen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Helixate NexGen 250 IE Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in wezen â natriumvrijâ.
3.
HOE WORDT Helixate NexGen 250 IE GEBRUIKT
Helixate NexGen 250 IE is alleen bestemd voor toediening direct in de bloedbaan en moet direct na bereiding worden toegediend.
De bereiding en toediening moeten plaatsvinden onder aseptische omstandigheden (dat wil zeggen schoon en kiemvrij).
Gebruik voor de bereiding en toediening alleen de bij iedere verpakking Helixate NexGen 250 IE bijgeleverde toedieningsset.
Helixate NexGen 250 IE mag niet gemengd worden met andere infusievloeistoffen.
Gebruik geen oplossingen die zichtbare deeltjes bevatten of die troebel zijn.
Volg de aanwijzingen van uw arts nauwkeurig op en gebruik onderstaande instructies als leidraad:
57
1.
2.
Was de handen goed met zeep en warm water.
Verwarm beide ongeopende injectieflacons in uw handen tot een aangename temperatuur (niet > 37 ° C).
3.
Verwijder de beschermingskapjes van beide injectieflacons (van product en oplosmiddel), ontsmet de rubber stoppen met een antisepticum en laat drogen alvorens de Mix2Vial verpakking te
4
4.
5.
openen.
Open de Mix2Vial verpakking door de folie los te maken.
Plaats de flacon met oplosmiddel op een vlakke ondergrond en houd de flacon stevig vast.
Pak de Mix2Vial en de verpakking vast en klik het blauwe uiteinde op de rubber stop van de flacon met oplosmiddel.
5
6.
Verwijder voorzichtig de verpakking van de Mix2Vial set.
Zorg ervoor dat u alleen de verpakking verwijdert en niet de Mix2Vial van de flacon met oplosmiddel losmaakt.
7.
Plaats de productflacon op een stevige ondergrond, draai de flacon met oplosmiddel die verbonden is met de set om, en klik de transparante zijde van het verbindingsstuk op de rubber stop van de productflacon.
Het oplosmiddel stroomt dan automatisch in de productflacon.
6
8.
Terwijl de productflacon nog gekoppeld is aan de flacon voor oplosmiddel draait u voorzichtig tot het product volledig is opgelost.
Niet schudden.
9.
Neem met de ene hand de productflacon en met de andere hand de lege flacon, en schroef de Mix2Vial set los in twee delen.
Zuig (3 ml) lucht op in een lege, steriele wegwerpspuit.
Plaats de productflacon rechtop en schroef de wegwerpspuit op de
7
10.
Mix2Vial set.
Spuit de lucht in de productflacon.
Draai het hele systeem om terwijl de zuiger ingedrukt blijft en trek de inhoud van de flacon op door zachtjes aan de zuiger te trekken.
11.
Zodra het concentraat is overgeheveld, neemt u de cilinder van de spuit (met de zuiger naar beneden) stevig vast.
Schroef de
8
Mix2Vial set los van de spuit.
Houd de spuit rechtop en druk de zuiger in tot alle lucht uit de spuit is verwijderd.
12.
13.
14.
Leg de stuwband (= tourniquet) aan.
Kies de plaats van injectie en desinfecteer deze.
Prik de ader aan en plak de vlindernaald (= aderpunctieset) vast met een pleister.
15.
Laat bloed terugvloeien naar het open uiteinde van de aderpunctieset (vlindernaald) en bevestig dan de wegwerpspuit
9
met het concentraat.
Zorg ervoor dat er geen bloed in de wegwerpspuit komt.
16.
17.
Maak de stuwband (= tourniquet) los.
Spuit de oplossing over een periode van enkele minuten in de ader; let daarbij op de positie van de naald.
De snelheid van toediening moet afgestemd worden op wat de patiënt als prettig
10
18.
ervaart (maximale toedieningssnelheid:
2 ml/min).
Indien hierna nog een dosis moet worden toegediend, gebruik dan een nieuwe wegwerpspuit met product, klaargemaakt zoals hierboven beschreven.
11
19.
Indien geen nieuwe dosis hoeft te worden toegediend, verwijder dan de vlindernaald (= aderpunctieset) en wegwerpspuit.
Druk een doekje stevig op de injectieplaats gedurende ongeveer 2 minuten, terwijl de arm gestrekt wordt gehouden.
Plak het wondje tens lotte af met een klein drukverband.
58
De hoeveelheid Helixate NexGen 250 IE die u dient te gebruiken, en hoe vaak, hangt af van vele factoren zoals uw gewicht, de ernst van uw hemofilie, de plaats en omvang van de bloeding, het aantal factor VIII remmers dat u zou kunnen hebben en het factor VIII niveau dat gewenst is.
Uw arts zal de dosis Helixate NexGen 250 IE berekenen alsook hoe vaak u dit moet gebruiken om de benodigde factor VIII activiteit in uw bloed te verkrijgen.
Hij zal dit aanpassen aan uw persoonlijke behoefte met behulp van de volgende formules:
I.
Benodigde aantal IE = Lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5
II.
Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg)
De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII.
Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode:
59
Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen
Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl)
Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen)
Vroege gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of mondholte
20 - 40
Om de 12 tot 24 uur herhalen.
Minstens één dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel.
Middelgrote gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of bloeduitstortingen
30 - 60
Infusie iedere 12 tot 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking verdwenen zijn.
Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniële bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige bloedingen in de buik Operaties
60 - 100
Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is.
Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen
30 - 60
Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt.
Grote operaties
80 - 100
a) Als bolusinfusie.
(pre- en post- operatief)
Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie.
Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiënt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen.
Uw arts dient de toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie van Helixate NexGen 250 IE altijd aan te passen aan de werkzaamheid bij uzelf.
Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis.
Wanneer u Helixate NexGen 250 IE gebruikt om een bloeding te voorkomen (profylaxe), zal uw arts de hoeveelheid voor u berekenen.
Gewoonlijk ligt deze tussen 20 en 60 IE octocog alfa per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van 2 of 3 dagen.
In sommige gevallen, in het bijzonder bij jongere patiënten, kunnen kortere tussenpozen of hogere doses nodig zijn.
Hoewel de dosering door middel van de bovengenoemde berekeningen kan worden bepaald, wordt ten zeerste aanbevolen uw plasma regelmatig met speciaal daarvoor bedoelde laboratoriumtesten te controleren, om er zeker van te zijn dat adequate factor VIII niveaus worden bereikt en gehandhaafd.
Vooral bij grotere chirurgische ingrepen is een nauwkeurige controle van de behandeling door middel van stollingstesten onmisbaar.
Als het factor VIII gehalte in uw plasma niet het verwachte niveau bereikt, of als de bloeding niet wordt gestopt na ogenschijnlijk adequate dosering, dient men bedacht te zijn op de aanwezigheid van factor VIII remmers.
De aanwezigheid van factor VIII remmers moet door een ervaren arts worden
60 gecontroleerd en de hoogte moet bepaald worden met behulp van daartoe geëigende laboratoriumtesten.
Als u de indruk heeft dat de werking van Helixate NexGen 250 IE te sterk of te zwak is, raadpleeg dan uw arts.
Patiënten met remmers Wanneer uw arts zegt dat u remmers (neutraliserende antilichamen) tegen factor VIII heeft ontwikkeld, zal de hoeveelheid Helixate NexGen 250 IE die u krijgt toegediend hoger zijn dan voorheen om de bloeding te stoppen.
Wanneer deze dosering uw bloeding niet onder controle krijgt, kan uw arts overwegen om een tweede product, factor VIIa concentraat of (geactiveerd) protrombinecomplex concentraat toe te dienen.
Verhoog nooit zelf de dosering Helixate NexGen om een bloeding te stoppen zonder uw arts te raadplegen.Wanneer u hierover meer informatie wilt, bespreek dit dan met uw arts.
Deze therapie dient te worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met hemofilie A.
Helixate NexGen 250 IE dient direct in de bloedbaan te worden geïnjecteerd over een periode van enkele minuten.
De toedieningssnelheid dient afgestemd te worden op wat de patiënt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid:
2 ml/min).
Uw arts zal u vertellen hoe vaak en met welke tussenpozen Helixate NexGen 250 IE moet worden toegediend.
Gewoonlijk zal de behandeling met Helixate NexGen 250 IE het hele leven nodig zijn.
Wat u moet doen als u meer van Helixate NexGen 250 IE heeft gebruikt dan u zou mogen:
Er zijn geen symptomen van overdosering met recombinant stollingsfactor VIII gemeld.
Als u meer Helixate NexGen 250 IE heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Helixate NexGen 250 IE te gebruiken: ⢠Ga direct door met de volgende toediening en ga verder met regelmatige tussenpozen zoals door uw arts voorgeschreven. ⢠Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Helixate NexGen 250 IE Stop niet met het gebruik van Helixate NexGen 250 IE zonder overleg met uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Helixate NexGen 250 IE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In zeldzame gevallen zou u één van de volgende bijwerkingen kunnen waarnemen na toediening van Helixate NexGen 250 IE: ⢠jeukende huiduitslag/jeuk, lokale reacties op de plaats van injectie (bijv. branderig gevoel, voorbijgaande roodheid) ⢠overgevoeligheidsreacties (zoals beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen, duizeligheid, misselijkheid en enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) ⢠een vreemde smaak in de mond ⢠koorts.
61 Verder kan de mogelijkheid van een anafylactische shock niet geheel worden uitgesloten.
Wanneer u één van de volgende symptomen waarneemt gedurende de injectie/infusie: ⢠beklemming op de borst/algemeen gevoel van onbehagen ⢠duizeligheid ⢠geringe bloeddrukdaling (enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) ⢠misselijkheid dan kan dit een vroege waarschuwing zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties.
Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt.
Waarschuw a.u.b. onmiddellijk uw arts.
Gedurende de studies werden bij geen enkele patiënt klinisch relevante antilichaamspiegels gevormd tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is.
Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiënten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijv. minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit.
De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
In studies met recombinant factor VIII preparaten werd ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij eerder onbehandelde hemofiliepatiënten.
U dient zorgvuldig met behulp van de geëigende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden gecontroleerd.
Tijdens klinische studies werd Helixate NexGen gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiënten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld).
Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met Helixate NexGen behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU.
De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiënten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen).
De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478).
Vier van de vijf patiënten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en één van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer.
De vijfde patiënt deed niet mee aan de follow-up.
Tijdens klinische studies met 73 patiënten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootstelgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen.
In uitgebreide postregistratiestudies met Helixate NexGen met meer dan 1000 patiënten, werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% voorheen behandelde patiënten ontwikkelden de-novo remmers.
In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U Helixate NexGen 250 IE
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast bij 2 ° C tot 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
U mag het verpakte product gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 ° C) bewaren.
In dat geval vervalt het product aan het eind van de periode van 3 maanden; noteer de nieuwe vervaldatum op de bovenkant van het doosje.
De oplossing niet koelen na bereiding.
De klaargemaakte oplossing dient direct gebruikt te worden.
62 Dit product is slechts voor eenmalig gebruik.
Een ongebruikte oplossing moet weggegooid worden.
Gebruik Helixate NexGen 250 IE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik Helixate NexGen 250 IE niet als u deeltjes of vertroebeling constateert in de oplossing.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Helixate NexGen 250 IE
Poeder:
Het werkzame bestanddeel is recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa).
De andere bestanddelen zijn glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80 en sucrose.
Oplosmiddel:
Water voor injectie
Hoe ziet Helixate NexGen 250 IE eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Helixate NexGen 250 IE wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en is een droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ.
Na reconstitutie is de oplossing helder.
Medische hulpmiddelen voor reconstitutie en toediening worden meegeleverd bij elke verpakking Helixate NexGen 250 IE.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Bayer HealthCare AG Manufacturing S.r.l.
Fabrikant:
Bayer HealthCare
D-51368 Leverkusen Duitsland
Bellaria, 35 I-53010 Torri-Sovicille (SI) Italië
63 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België / Belgique / Belgien CSL Behring N.V.
Tél/Tel: +32-(0)16 38 80 80 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ CSL Behring GmbH Teл. + 49 6421 39 36 54 Ä eská republika IBP medica s.r.o.
Tel: +42-02-4143 0299 Danmark CSL Behring AB Tlf: +46-(0)8-54496670 Deutschland CSL Behring GmbH Tel: +49-(0)69-30584437 Eesti CSL Behring AB Tel: +46-(0)8-54496670 Îλλάδα CSL Behring ÎÎÎ Î, Τηλ: +30-210 7255 660 +30-210 7255 661
Luxembourg / Luxemburg CSL Behring N.V.
Tél/Tel: +32-(0)16 38 80 80 Magyarország Plazmed Kft.
Tel: +36-28-59 10 00 Malta AM Mangion Ltd.
Phone: +356 2397 6000/6412 Nederland CSL Behring N.V.
Tel: +31-(0)76 523 60 45 Norge CSL Behring AB Tlf: +46-(0)8-54496670 Ãsterreich CSL Behring GmbH Tel: +43-(0)1-80101-0 Polska Imed Poland sp. z.o.o.
Tel. +48 22 663 43 10
España CSL Behring, S.
A.
Tel: +34 93 367 1870 France CSL Behring S.A.
Tél: +33-(0)1-53585400 Ireland CSL Behring UK Limited Tel: +44-(0)1444 447400 Ãsland CSL Behring AB Simi: +46-(0)8-54496670 Italia CSL Behring S.p.A.
Tel: +39-02-349641 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ ÎΤΠΤηλ. +357-22677038 Latvija CSL Behring AB Tel: +46-(0)8-54496670 Lietuva CSL Behring AB Tel. +46-(0)8-54496670
Portugal CSL Behring Lda.
Tel. +351-21-7826230 România Prisum International Trading srl Tel. +40 21 250 3688 Slovenija MediSanus d.o.o.
Tel: +386 1 518 33 97 Slovenská republika TIMED, s.r.o.
Tel.: +421 2 555 711 82 Suomi/Finland CSL Behring AB Puh/Tel: +46-(0)8-54496670 Sverige CSL Behring AB Tel: +46-(0)8-54496670 United Kingdom CSL Behring UK Limited Tel: +44-(0)1444 447400
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
64 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Helixate NexGen 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Helixate NexGen 500 IE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Helixate NexGen 500 IE gebruikt 3.
Hoe wordt Helixate NexGen 500 IE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Helixate NexGen 500 IE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS Helixate NexGen 500 IE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Eén injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat nominaal 500 IE (IE = Internationale Eenheden) octocog alfa.
Na bereiding met de bijpassende hoeveelheid oplosmiddel (water voor injectie) bevat elke injectieflacon 200 IE octocog alfa per ml.
Farmacotherapeutische groep: bloedstollingsfactor VIII (ATC-code B02B D02).
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiëntie).
Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en kan daarom niet gebruikt worden voor de behandeling van de ziekte van Von Willebrand.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U Helixate NexGen 500 IE GEBRUIKT
Gebruik Helixate NexGen 500 IE niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa, voor muizen- of hamstereiwit of voor één van de andere bestanddelen van Helixate NexGen 500 IE.
Wanneer u hier niet zeker van bent, raadpleeg uw arts.
Wees extra voorzichtig met Helixate NexGen 500 IE, want er bestaat een zeer kleine kans dat u een anafylactische reactie ontwikkelt (een hevige, plotselinge allergische reactie).
Wanneer u beklemming op de borst krijgt, duizelig wordt, zich ziek of flauw voelt, of duizelig wordt bij het opstaan, kan het zijn dat u een allergische reactie hebt op Helixate NexGen 500 IE.
Wanneer dit gebeurt, stop dan direct met de toediening van het product en raadpleeg uw arts.
Het kan zijn dat uw arts tests wil uitvoeren om er zeker van te zijn dat de dosis Helixate NexGen 500 IE voldoende is om adequate factor VIII spiegels te bereiken en behouden.
Wanneer de bloeding bij u niet onder controle wordt gekregen met Helixate NexGen 500 IE, raadpleeg uw arts dan direct.
Het kan zijn dat u factor VIII remmers heeft ontwikkeld; uw arts zal dit willen bevestigen door onderzoek.
Factor VIII remmers zijn antilichamen in het bloed die de door u gebruikte
65 factor VIII neutraliseren.
Hierdoor wordt de factor VIII minder effectief in het onder controle krijgen van de bloeding.
Indien u eerder een factor VIII remmer ontwikkelde en overstapt naar een ander factor VIII product, bestaat het risico dat de remmer terugkeert.
Gebruik met andere geneesmiddelen Interacties met andere geneesmiddelen zijn niet bekend.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van Helixate NexGen 500 IE gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar.
Wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft, moet u daarom eerst uw arts raadplegen voordat u dit product gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines is niet waargenomen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Helixate NexGen 500 IE Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in wezen â natriumvrijâ.
3.
HOE WORDT Helixate NexGen 500 IE GEBRUIKT
Helixate NexGen 500 IE is alleen bestemd voor toediening direct in de bloedbaan en moet direct na bereiding worden toegediend.
De bereiding en toediening moeten plaatsvinden onder aseptische omstandigheden (dat wil zeggen schoon en kiemvrij).
Gebruik voor de bereiding en toediening alleen de bij iedere verpakking Helixate NexGen 500 IE bijgeleverde toedieningsset.
Helixate NexGen 500 IE mag niet gemengd worden met andere infusievloeistoffen.
Gebruik geen oplossingen die zichtbare deeltjes bevatten of die troebel zijn.
Volg de aanwijzingen van uw arts nauwkeurig op en gebruik onderstaande instructies als leidraad:
66
1.
2.
Was de handen goed met zeep en warm water.
Verwarm beide ongeopende injectieflacons in uw handen tot een aangename temperatuur (niet > 37 ° C).
3.
Verwijder de beschermingskapjes van beide injectieflacons (van product en oplosmiddel), ontsmet de rubber stoppen met een antisepticum en laat drogen alvorens de Mix2Vial verpakking te
4
4.
5.
openen.
Open de Mix2Vial verpakking door de folie los te maken.
Plaats de flacon met oplosmiddel op een vlakke ondergrond en houd de flacon stevig vast.
Pak de Mix2Vial en de verpakking vast en klik het blauwe uiteinde op de rubber stop van de flacon met oplosmiddel.
5
6.
Verwijder voorzichtig de verpakking van de Mix2Vial set.
Zorg ervoor dat u alleen de verpakking verwijdert en niet de Mix2Vial van de flacon met oplosmiddel losmaakt.
7.
Plaats de productflacon op een stevige ondergrond, draai de flacon met oplosmiddel die verbonden is met de set om, en klik de transparante zijde van het verbindingsstuk op de rubber stop van de productflacon.
Het oplosmiddel stroomt dan automatisch in de productflacon.
6
8.
Terwijl de productflacon nog gekoppeld is aan de flacon voor oplosmiddel draait u voorzichtig tot het product volledig is opgelost.
Niet schudden.
9.
Neem met de ene hand de productflacon en met de andere hand de lege flacon, en schroef de Mix2Vial set los in twee delen.
Zuig (3 ml) lucht op in een lege, steriele wegwerpspuit.
Plaats de productflacon rechtop en schroef de wegwerpspuit op de
7
10.
Mix2Vial set.
Spuit de lucht in de productflacon.
Draai het hele systeem om terwijl de zuiger ingedrukt blijft en trek de inhoud van de flacon op door zachtjes aan de zuiger te trekken.
11.
Zodra het concentraat is overgeheveld, neemt u de cilinder van de spuit (met de zuiger naar beneden) stevig vast.
Schroef de
8
Mix2Vial set los van de spuit.
Houd de spuit rechtop en druk de zuiger in tot alle lucht uit de spuit is verwijderd.
12.
13.
14.
Leg de stuwband (= tourniquet) aan.
Kies de plaats van injectie en desinfecteer deze.
Prik de ader aan en plak de vlindernaald (= aderpunctieset) vast met een pleister.
15.
Laat bloed terugvloeien naar het open uiteinde van de aderpunctieset (vlindernaald) en bevestig dan de wegwerpspuit
9
met het concentraat.
Zorg ervoor dat er geen bloed in de wegwerpspuit komt.
16.
17.
Maak de stuwband (= tourniquet) los.
Spuit de oplossing over een periode van enkele minuten in de ader; let daarbij op de positie van de naald.
De snelheid van toediening moet afgestemd worden op wat de patiënt als prettig
10
18.
ervaart (maximale toedieningssnelheid:
2 ml/min).
Indien hierna nog een dosis moet worden toegediend, gebruik dan een nieuwe wegwerpspuit met product, klaargemaakt zoals hierboven beschreven.
11
19.
Indien geen nieuwe dosis hoeft te worden toegediend, verwijder dan de vlindernaald (= aderpunctieset) en wegwerpspuit.
Druk een doekje stevig op de injectieplaats gedurende ongeveer 2 minuten, terwijl de arm gestrekt wordt gehouden.
Plak het wondje tens lotte af met een klein drukverband.
67
De hoeveelheid Helixate NexGen 500 IE die u dient te gebruiken, en hoe vaak, hangt af van vele factoren zoals uw gewicht, de ernst van uw hemofilie, de plaats en omvang van de bloeding, het aantal factor VIII remmers dat u zou kunnen hebben en het factor VIII niveau dat gewenst is.
Uw arts zal de dosis Helixate NexGen 500 IE berekenen alsook hoe vaak u dit moet gebruiken om de benodigde factor VIII activiteit in uw bloed te verkrijgen.
Hij zal dit aanpassen aan uw persoonlijke behoefte met behulp van de volgende formules:
I.
Benodigde aantal IE = Lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5
II.
Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg)
De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII.
Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode:
68
Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen
Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl)
Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen)
Vroege gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of mondholte
20 - 40
Om de 12 tot 24 uur herhalen.
Minstens één dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel.
Middelgrote gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of bloeduitstortingen
30 - 60
Infusie iedere 12 tot 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking verdwenen zijn.
Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniële bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige bloedingen in de buik Operaties
60 - 100
Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is.
Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen
30 - 60
Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt.
Grote operaties
80 - 100
a) Als bolusinfusie.
(pre- en post- operatief)
Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie.
Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiënt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen.
Uw arts dient de toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie van Helixate NexGen 500 IE altijd aan te passen aan de werkzaamheid bij uzelf.
Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis.
Wanneer u Helixate NexGen 500 IE gebruikt om een bloeding te voorkomen (profylaxe), zal uw arts de hoeveelheid voor u berekenen.
Gewoonlijk ligt deze tussen 20 en 60 IE octocog alfa per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van 2 of 3 dagen.
In sommige gevallen, in het bijzonder bij jongere patiënten, kunnen kortere tussenpozen of hogere doses nodig zijn.
Hoewel de dosering door middel van de bovengenoemde berekeningen kan worden bepaald, wordt ten zeerste aanbevolen uw plasma regelmatig met speciaal daarvoor bedoelde laboratoriumtesten te controleren, om er zeker van te zijn dat adequate factor VIII niveaus worden bereikt en gehandhaafd.
Vooral bij grotere chirurgische ingrepen is een nauwkeurige controle van de behandeling door middel van stollingstesten onmisbaar.
Als het factor VIII gehalte in uw plasma niet het verwachte niveau bereikt, of als de bloeding niet wordt gestopt na ogenschijnlijk adequate dosering, dient men bedacht te zijn op de aanwezigheid van factor VIII remmers.
De aanwezigheid van factor VIII remmers moet door een ervaren arts worden
69 gecontroleerd en de hoogte moet bepaald worden met behulp van daartoe geëigende laboratoriumtesten.
Als u de indruk heeft dat de werking van Helixate NexGen 500 IE te sterk of te zwak is, raadpleeg dan uw arts.
Patiënten met remmers Wanneer uw arts zegt dat u remmers (neutraliserende antilichamen) tegen factor VIII heeft ontwikkeld, zal de hoeveelheid Helixate NexGen 500 IE die u krijgt toegediend hoger zijn dan voorheen om de bloeding te stoppen.
Wanneer deze dosering uw bloeding niet onder controle krijgt, kan uw arts overwegen om een tweede product, factor VIIa concentraat of (geactiveerd) protrombinecomplex concentraat toe te dienen.
Verhoog nooit zelf de dosering Helixate NexGen om een bloeding te stoppen zonder uw arts te raadplegen.Wanneer u hierover meer informatie wilt, bespreek dit dan met uw arts.
Deze therapie dient te worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met hemofilie A.
Helixate NexGen 500 IE dient direct in de bloedbaan te worden geïnjecteerd over een periode van enkele minuten.
De toedieningssnelheid dient afgestemd te worden op wat de patiënt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid:
2 ml/min).
Uw arts zal u vertellen hoe vaak en met welke tussenpozen Helixate NexGen 500 IE moet worden toegediend.
Gewoonlijk zal de behandeling met Helixate NexGen 500 IE het hele leven nodig zijn.
Wat u moet doen als u meer van Helixate NexGen 500 IE heeft gebruikt dan u zou mogen:
Er zijn geen symptomen van overdosering met recombinant stollingsfactor VIII gemeld.
Als u meer Helixate NexGen 500 IE heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Helixate NexGen 500 IE te gebruiken: ⢠Ga direct door met de volgende toediening en ga verder met regelmatige tussenpozen zoals door uw arts voorgeschreven. ⢠Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Helixate NexGen 500 IE Stop niet met het gebruik van Helixate NexGen 500 IE zonder overleg met uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Helixate NexGen 500 IE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In zeldzame gevallen zou u één van de volgende bijwerkingen kunnen waarnemen na toediening van Helixate NexGen 500 IE: ⢠jeukende huiduitslag/jeuk, lokale reacties op de plaats van injectie (bijv. branderig gevoel, voorbijgaande roodheid) ⢠overgevoeligheidsreacties (zoals beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen, duizeligheid, misselijkheid en enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) ⢠een vreemde smaak in de mond ⢠koorts.
70 Verder kan de mogelijkheid van een anafylactische shock niet geheel worden uitgesloten.
Wanneer u één van de volgende symptomen waarneemt gedurende de injectie/infusie: ⢠beklemming op de borst/algemeen gevoel van onbehagen ⢠duizeligheid ⢠geringe bloeddrukdaling (enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) ⢠misselijkheid dan kan dit een vroege waarschuwing zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties.
Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt.
Waarschuw a.u.b. onmiddellijk uw arts.
Gedurende de studies werden bij geen enkele patiënt klinisch relevante antilichaamspiegels gevormd tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is.
Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiënten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijv. minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit.
De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
In studies met recombinant factor VIII preparaten werd ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij eerder onbehandelde hemofiliepatiënten.
U dient zorgvuldig met behulp van de geëigende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden gecontroleerd.
Tijdens klinische studies werd Helixate NexGen gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiënten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld).
Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met Helixate NexGen behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU.
De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiënten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen).
De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478).
Vier van de vijf patiënten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en één van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer.
De vijfde patiënt deed niet mee aan de follow-up.
Tijdens klinische studies met 73 patiënten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootstelgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen.
In uitgebreide postregistratiestudies met Helixate NexGen met meer dan 1000 patiënten, werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% voorheen behandelde patiënten ontwikkelden de-novo remmers.
In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U Helixate NexGen 500 IE
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast bij 2 ° C tot 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
U mag het verpakte product gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 ° C) bewaren.
In dat geval vervalt het product aan het eind van de periode van 3 maanden; noteer de nieuwe vervaldatum op de bovenkant van het doosje.
De oplossing niet koelen na bereiding.
De klaargemaakte oplossing dient direct gebruikt te worden.
71 Dit product is slechts voor eenmalig gebruik.
Een ongebruikte oplossing moet weggegooid worden.
Gebruik Helixate NexGen 500 IE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik Helixate NexGen 500 IE niet als u deeltjes of vertroebeling constateert in de oplossing.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Helixate NexGen 500 IE
Poeder:
Het werkzame bestanddeel is recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa).
De andere bestanddelen zijn glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80 en sucrose.
Oplosmiddel:
Water voor injectie
Hoe ziet Helixate NexGen 500 IE eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Helixate NexGen 500 IE wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en is een droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ.
Na reconstitutie is de oplossing helder.
Medische hulpmiddelen voor reconstitutie en toediening worden meegeleverd bij elke verpakking Helixate NexGen 500 IE.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Bayer HealthCare AG Manufacturing S.r.l.
Fabrikant:
Bayer HealthCare
D-51368 Leverkusen Duitsland
Bellaria, 35 I-53010 Torri-Sovicille (SI) Italië
72 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België / Belgique / Belgien CSL Behring N.V.
Tél/Tel: +32-(0)16 38 80 80 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ CSL Behring GmbH Teл. + 49 6421 39 36 54 Ä eská republika IBP medica s.r.o.
Tel: +42-02-4143 0299 Danmark CSL Behring AB Tlf: +46-(0)8-54496670 Deutschland CSL Behring GmbH Tel: +49-(0)69-30584437 Eesti CSL Behring AB Tel: +46-(0)8-54496670 Îλλάδα CSL Behring ÎÎÎ Î, Τηλ: +30-210 7255 660 +30-210 7255 661
Luxembourg / Luxemburg CSL Behring N.V.
Tél/Tel: +32-(0)16 38 80 80 Magyarország Plazmed Kft.
Tel: +36-28-59 10 00 Malta AM Mangion Ltd.
Phone: +356 2397 6000/6412 Nederland CSL Behring N.V.
Tel: +31-(0)76 523 60 45 Norge CSL Behring AB Tlf: +46-(0)8-54496670 Ãsterreich CSL Behring GmbH Tel: +43-(0)1-80101-0 Polska Imed Poland sp. z.o.o.
Tel. +48 22 663 43 10
España CSL Behring, S.
A.
Tel: +34 93 367 1870 France CSL Behring S.A.
Tél: +33-(0)1-53585400 Ireland CSL Behring UK Limited Tel: +44-(0)1444 447400 Ãsland CSL Behring AB Simi: +46-(0)8-54496670 Italia CSL Behring S.p.A.
Tel: +39-02-349641 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ ÎΤΠΤηλ. +357-22677038 Latvija CSL Behring AB Tel: +46-(0)8-54496670 Lietuva CSL Behring AB Tel. +46-(0)8-54496670
Portugal CSL Behring Lda.
Tel. +351-21-7826230 România Prisum International Trading srl Tel. +40 21 250 3688 Slovenija MediSanus d.o.o.
Tel: +386 1 518 33 97 Slovenská republika TIMED, s.r.o.
Tel.: +421 2 555 711 82 Suomi/Finland CSL Behring AB Puh/Tel: +46-(0)8-54496670 Sverige CSL Behring AB Tel: +46-(0)8-54496670 United Kingdom CSL Behring UK Limited Tel: +44-(0)1444 447400
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
73 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Helixate NexGen 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Helixate NexGen 1000 IE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Helixate NexGen 1000 IE gebruikt 3.
Hoe wordt Helixate NexGen 1000 IE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Helixate NexGen 1000 IE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS Helixate NexGen 1000 IE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Eén injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat nominaal 1000 IE (IE = Internationale Eenheden) octocog alfa.
Na bereiding met de bijpassende hoeveelheid oplosmiddel (water voor injectie) bevat elke injectieflacon 400 IE octocog alfa per ml.
Farmacotherapeutische groep: bloedstollingsfactor VIII (ATC-code B02B D02).
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiëntie).
Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en kan daarom niet gebruikt worden voor de behandeling van de ziekte van Von Willebrand.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U Helixate NexGen 1000 IE GEBRUIKT
Gebruik Helixate NexGen 1000 IE niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa, voor muizen- of hamstereiwit of voor één van de andere bestanddelen van Helixate NexGen 1000 IE.
Wanneer u hier niet zeker van bent, raadpleeg uw arts.
Wees extra voorzichtig met Helixate NexGen 1000 IE, want er bestaat een zeer kleine kans dat u een anafylactische reactie ontwikkelt (een hevige, plotselinge allergische reactie).
Wanneer u beklemming op de borst krijgt, duizelig wordt, zich ziek of flauw voelt, of duizelig wordt bij het opstaan, kan het zijn dat u een allergische reactie hebt op Helixate NexGen 1000 IE.
Wanneer dit gebeurt, stop dan direct met de toediening van het product en raadpleeg uw arts.
Het kan zijn dat uw arts tests wil uitvoeren om er zeker van te zijn dat de dosis Helixate NexGen 1000 IE voldoende is om adequate factor VIII spiegels te bereiken en behouden.
Wanneer de bloeding bij u niet onder controle wordt gekregen met Helixate NexGen 1000 IE, raadpleeg uw arts dan direct.
Het kan zijn dat u factor VIII remmers heeft ontwikkeld; uw arts zal dit willen bevestigen door onderzoek.
Factor VIII remmers zijn antilichamen in het bloed die de door u
74 gebruikte factor VIII neutraliseren.
Hierdoor wordt de factor VIII minder effectief in het onder controle krijgen van de bloeding.
Indien u eerder een factor VIII remmer ontwikkelde en overstapt naar een ander factor VIII product, bestaat het risico dat de remmer terugkeert.
Gebruik met andere geneesmiddelen Interacties met andere geneesmiddelen zijn niet bekend.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van Helixate NexGen 1000 IE gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar.
Wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft, moet u daarom eerst uw arts raadplegen voordat u dit product gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines is niet waargenomen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Helixate NexGen 1000 IE Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in wezen â natriumvrijâ.
3.
HOE WORDT Helixate NexGen 1000 IE GEBRUIKT
Helixate NexGen 1000 IE is alleen bestemd voor toediening direct in de bloedbaan en moet direct na bereiding worden toegediend.
De bereiding en toediening moeten plaatsvinden onder aseptische omstandigheden (dat wil zeggen schoon en kiemvrij).
Gebruik voor de bereiding en toediening alleen de bij iedere verpakking Helixate NexGen 1000 IE bijgeleverde toedieningsset.
Helixate NexGen 1000 IE mag niet gemengd worden met andere infusievloeistoffen.
Gebruik geen oplossingen die zichtbare deeltjes bevatten of die troebel zijn.
Volg de aanwijzingen van uw arts nauwkeurig op en gebruik onderstaande instructies als leidraad:
75
1.
2.
Was de handen goed met zeep en warm water.
Verwarm beide ongeopende injectieflacons in uw handen tot een aangename temperatuur (niet > 37 ° C).
3.
Verwijder de beschermingskapjes van beide injectieflacons (van product en oplosmiddel), ontsmet de rubber stoppen met een antisepticum en laat drogen alvorens de Mix2Vial verpakking te
4
4.
5.
openen.
Open de Mix2Vial verpakking door de folie los te maken.
Plaats de flacon met oplosmiddel op een vlakke ondergrond en houd de flacon stevig vast.
Pak de Mix2Vial en de verpakking vast en klik het blauwe uiteinde op de rubber stop van de flacon met oplosmiddel.
5
6.
Verwijder voorzichtig de verpakking van de Mix2Vial set.
Zorg ervoor dat u alleen de verpakking verwijdert en niet de Mix2Vial van de flacon met oplosmiddel losmaakt.
7.
Plaats de productflacon op een stevige ondergrond, draai de flacon met oplosmiddel die verbonden is met de set om, en klik de transparante zijde van het verbindingsstuk op de rubber stop van de productflacon.
Het oplosmiddel stroomt dan automatisch in de productflacon.
6
8.
Terwijl de productflacon nog gekoppeld is aan de flacon voor oplosmiddel draait u voorzichtig tot het product volledig is opgelost.
Niet schudden.
9.
Neem met de ene hand de productflacon en met de andere hand de lege flacon, en schroef de Mix2Vial set los in twee delen.
Zuig (3 ml) lucht op in een lege, steriele wegwerpspuit.
Plaats de productflacon rechtop en schroef de wegwerpspuit op de
7
10.
Mix2Vial set.
Spuit de lucht in de productflacon.
Draai het hele systeem om terwijl de zuiger ingedrukt blijft en trek de inhoud van de flacon op door zachtjes aan de zuiger te trekken.
11.
Zodra het concentraat is overgeheveld, neemt u de cilinder van de spuit (met de zuiger naar beneden) stevig vast.
Schroef de
8
Mix2Vial set los van de spuit.
Houd de spuit rechtop en druk de zuiger in tot alle lucht uit de spuit is verwijderd.
12.
13.
14.
Leg de stuwband (= tourniquet) aan.
Kies de plaats van injectie en desinfecteer deze.
Prik de ader aan en plak de vlindernaald (= aderpunctieset) vast met een pleister.
15.
Laat bloed terugvloeien naar het open uiteinde van de aderpunctieset (vlindernaald) en bevestig dan de wegwerpspuit
9
met het concentraat.
Zorg ervoor dat er geen bloed in de wegwerpspuit komt.
16.
17.
Maak de stuwband (= tourniquet) los.
Spuit de oplossing over een periode van enkele minuten in de ader; let daarbij op de positie van de naald.
De snelheid van toediening moet afgestemd worden op wat de patiënt als prettig
10
18.
ervaart (maximale toedieningssnelheid:
2 ml/min).
Indien hierna nog een dosis moet worden toegediend, gebruik dan een nieuwe wegwerpspuit met product, klaargemaakt zoals hierboven beschreven.
11
19.
Indien geen nieuwe dosis hoeft te worden toegediend, verwijder dan de vlindernaald (= aderpunctieset) en wegwerpspuit.
Druk een doekje stevig op de injectieplaats gedurende ongeveer 2 minuten, terwijl de arm gestrekt wordt gehouden.
Plak het wondje tens lotte af met een klein drukverband.
76
De hoeveelheid Helixate NexGen 1000 IE die u dient te gebruiken, en hoe vaak, hangt af van vele factoren zoals uw gewicht, de ernst van uw hemofilie, de plaats en omvang van de bloeding, het aantal factor VIII remmers dat u zou kunnen hebben en het factor VIII niveau dat gewenst is.
Uw arts zal de dosis Helixate NexGen 1000 IE berekenen alsook hoe vaak u dit moet gebruiken om de benodigde factor VIII activiteit in uw bloed te verkrijgen.
Hij zal dit aanpassen aan uw persoonlijke behoefte met behulp van de volgende formules:
I.
Benodigde aantal IE = Lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5
II.
Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg)
De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII.
Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode:
77
Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen
Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl)
Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen)
Vroege gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of mondholte
20 - 40
Om de 12 tot 24 uur herhalen.
Minstens één dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel.
Middelgrote gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of bloeduitstortingen
30 - 60
Infusie iedere 12 tot 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking verdwenen zijn.
Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniële bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige bloedingen in de buik Operaties
60 - 100
Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is.
Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen
30 - 60
Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt.
Grote operaties
80 - 100
a) Als bolusinfusie.
(pre- en post- operatief)
Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie.
Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiënt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen.
Uw arts dient de toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie van Helixate NexGen 1000 IE altijd aan te passen aan de werkzaamheid bij uzelf.
Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis.
Wanneer u Helixate NexGen 1000 IE gebruikt om een bloeding te voorkomen (profylaxe), zal uw arts de hoeveelheid voor u berekenen.
Gewoonlijk ligt deze tussen 20 en 60 IE octocog alfa per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van 2 of 3 dagen.
In sommige gevallen, in het bijzonder bij jongere patiënten, kunnen kortere tussenpozen of hogere doses nodig zijn.
Hoewel de dosering door middel van de bovengenoemde berekeningen kan worden bepaald, wordt ten zeerste aanbevolen uw plasma regelmatig met speciaal daarvoor bedoelde laboratoriumtesten te controleren, om er zeker van te zijn dat adequate factor VIII niveaus worden bereikt en gehandhaafd.
Vooral bij grotere chirurgische ingrepen is een nauwkeurige controle van de behandeling door middel van stollingstesten onmisbaar.
Als het factor VIII gehalte in uw plasma niet het verwachte niveau bereikt, of als de bloeding niet wordt gestopt na ogenschijnlijk adequate dosering, dient men bedacht te zijn op de aanwezigheid van factor VIII remmers.
De aanwezigheid van factor VIII remmers moet door een ervaren arts worden
78 gecontroleerd en de hoogte moet bepaald worden met behulp van daartoe geëigende laboratoriumtesten.
Als u de indruk heeft dat de werking van Helixate NexGen 1000 IE te sterk of te zwak is, raadpleeg dan uw arts.
Patiënten met remmers Wanneer uw arts zegt dat u remmers (neutraliserende antilichamen) tegen factor VIII heeft ontwikkeld, zal de hoeveelheid Helixate NexGen 1000 IE die u krijgt toegediend hoger zijn dan voorheen om de bloeding te stoppen.
Wanneer deze dosering uw bloeding niet onder controle krijgt, kan uw arts overwegen om een tweede product, factor VIIa concentraat of (geactiveerd) protrombinecomplex concentraat toe te dienen.
Verhoog nooit zelf de dosering Helixate NexGen om een bloeding te stoppen zonder uw arts te raadplegen.Wanneer u hierover meer informatie wilt, bespreek dit dan met uw arts.
Deze therapie dient te worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met hemofilie A.
Helixate NexGen 1000 IE dient direct in de bloedbaan te worden geïnjecteerd over een periode van enkele minuten.
De toedieningssnelheid dient afgestemd te worden op wat de patiënt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid:
2 ml/min).
Uw arts zal u vertellen hoe vaak en met welke tussenpozen Helixate NexGen 1000 IE moet worden toegediend.
Gewoonlijk zal de behandeling met Helixate NexGen 1000 IE het hele leven nodig zijn.
Wat u moet doen als u meer van Helixate NexGen 1000 IE heeft gebruikt dan u zou mogen:
Er zijn geen symptomen van overdosering met recombinant stollingsfactor VIII gemeld.
Als u meer Helixate NexGen 1000 IE heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Helixate NexGen 1000 IE te gebruiken: ⢠Ga direct door met de volgende toediening en ga verder met regelmatige tussenpozen zoals door uw arts voorgeschreven. ⢠Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Helixate NexGen 1000 IE Stop niet met het gebruik van Helixate NexGen 1000 IE zonder overleg met uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Helixate NexGen 1000 IE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In zeldzame gevallen zou u één van de volgende bijwerkingen kunnen waarnemen na toediening van Helixate NexGen 1000 IE: ⢠jeukende huiduitslag/jeuk, lokale reacties op de plaats van injectie (bijv. branderig gevoel, voorbijgaande roodheid) ⢠overgevoeligheidsreacties (zoals beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen, duizeligheid, misselijkheid en enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) ⢠een vreemde smaak in de mond ⢠koorts.
79 Verder kan de mogelijkheid van een anafylactische shock niet geheel worden uitgesloten.
Wanneer u één van de volgende symptomen waarneemt gedurende de injectie/infusie: ⢠beklemming op de borst/algemeen gevoel van onbehagen ⢠duizeligheid ⢠geringe bloeddrukdaling (enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) ⢠misselijkheid dan kan dit een vroege waarschuwing zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties.
Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt.
Waarschuw a.u.b. onmiddellijk uw arts.
Gedurende de studies werden bij geen enkele patiënt klinisch relevante antilichaamspiegels gevormd tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is.
Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiënten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijv. minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit.
De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
In studies met recombinant factor VIII preparaten werd ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij eerder onbehandelde hemofiliepatiënten.
U dient zorgvuldig met behulp van de geëigende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden gecontroleerd.
Tijdens klinische studies werd Helixate NexGen gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiënten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld).
Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met Helixate NexGen behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU.
De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiënten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen).
De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478).
Vier van de vijf patiënten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en één van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer.
De vijfde patiënt deed niet mee aan de follow-up.
Tijdens klinische studies met 73 patiënten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootstelgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen.
In uitgebreide postregistratiestudies met Helixate NexGen met meer dan 1000 patiënten, werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% voorheen behandelde patiënten ontwikkelden de-novo remmers.
In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U Helixate NexGen 1000 IE
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast bij 2 ° C tot 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
U mag het verpakte product gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 ° C) bewaren.
In dat geval vervalt het product aan het eind van de periode van 3 maanden; noteer de nieuwe vervaldatum op de bovenkant van het doosje.
De oplossing niet koelen na bereiding.
De klaargemaakte oplossing dient direct gebruikt te worden.
80 Dit product is slechts voor eenmalig gebruik.
Een ongebruikte oplossing moet weggegooid worden.
Gebruik Helixate NexGen 1000 IE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik Helixate NexGen 1000 IE niet als u deeltjes of vertroebeling constateert in de oplossing.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Helixate NexGen 1000 IE
Poeder:
Het werkzame bestanddeel is recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa).
De andere bestanddelen zijn glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80 en sucrose.
Oplosmiddel:
Water voor injectie
Hoe ziet Helixate NexGen 1000 IE eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Helixate NexGen 1000 IE wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en is een droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ.
Na reconstitutie is de oplossing helder.
Medische hulpmiddelen voor reconstitutie en toediening worden meegeleverd bij elke verpakking Helixate NexGen 1000 IE.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Bayer HealthCare AG Manufacturing S.r.l.
Fabrikant:
Bayer HealthCare
D-51368 Leverkusen Duitsland
Bellaria, 35 I-53010 Torri-Sovicille (SI) Italië
81 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België / Belgique / Belgien CSL Behring N.V.
Tél/Tel: +32-(0)16 38 80 80 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ CSL Behring GmbH Teл. + 49 6421 39 36 54 Ä eská republika IBP medica s.r.o.
Tel: +42-02-4143 0299 Danmark CSL Behring AB Tlf: +46-(0)8-54496670 Deutschland CSL Behring GmbH Tel: +49-(0)69-30584437 Eesti CSL Behring AB Tel: +46-(0)8-54496670 Îλλάδα CSL Behring ÎÎÎ Î, Τηλ: +30-210 7255 660 +30-210 7255 661
Luxembourg / Luxemburg CSL Behring N.V.
Tél/Tel: +32-(0)16 38 80 80 Magyarország Plazmed Kft.
Tel: +36-28-59 10 00 Malta AM Mangion Ltd.
Phone: +356 2397 6000/6412 Nederland CSL Behring N.V.
Tel: +31-(0)76 523 60 45 Norge CSL Behring AB Tlf: +46-(0)8-54496670 Ãsterreich CSL Behring GmbH Tel: +43-(0)1-80101-0 Polska Imed Poland sp. z.o.o.
Tel. +48 22 663 43 10
España CSL Behring, S.
A.
Tel: +34 93 367 1870 France CSL Behring S.A.
Tél: +33-(0)1-53585400 Ireland CSL Behring UK Limited Tel: +44-(0)1444 447400 Ãsland CSL Behring AB Simi: +46-(0)8-54496670 Italia CSL Behring S.p.A.
Tel: +39-02-349641 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ ÎΤΠΤηλ. +357-22677038 Latvija CSL Behring AB Tel: +46-(0)8-54496670 Lietuva CSL Behring AB Tel. +46-(0)8-54496670
Portugal CSL Behring Lda.
Tel. +351-21-7826230 România Prisum International Trading srl Tel. +40 21 250 3688 Slovenija MediSanus d.o.o.
Tel: +386 1 518 33 97 Slovenská republika TIMED, s.r.o.
Tel.: +421 2 555 711 82 Suomi/Finland CSL Behring AB Puh/Tel: +46-(0)8-54496670 Sverige CSL Behring AB Tel: +46-(0)8-54496670 United Kingdom CSL Behring UK Limited Tel: +44-(0)1444 447400
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
82 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Helixate NexGen 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Helixate NexGen 2000 IE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Helixate NexGen 2000 IE gebruikt 3.
Hoe wordt Helixate NexGen 2000 IE gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Helixate NexGen 2000 IE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS Helixate NexGen 2000 IE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Eén injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie bevat nominaal 2000 IE (IE = Internationale Eenheden) octocog alfa.
Na bereiding met de bijpassende hoeveelheid oplosmiddel (water voor injectie) bevat elke injectieflacon 400 IE octocog alfa per ml.
Farmacotherapeutische groep: bloedstollingsfactor VIII (ATC-code B02B D02).
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiëntie).
Dit middel bevat geen Von Willebrand factor en kan daarom niet gebruikt worden voor de behandeling van de ziekte van Von Willebrand.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U Helixate NexGen 2000 IE GEBRUIKT
Gebruik Helixate NexGen 2000 IE niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor octocog alfa, voor muizen- of hamstereiwit of voor één van de andere bestanddelen van Helixate NexGen 2000 IE.
Wanneer u hier niet zeker van bent, raadpleeg uw arts.
Wees extra voorzichtig met Helixate NexGen 2000 IE, want er bestaat een zeer kleine kans dat u een anafylactische reactie ontwikkelt (een hevige, plotselinge allergische reactie).
Wanneer u beklemming op de borst krijgt, duizelig wordt, zich ziek of flauw voelt, of duizelig wordt bij het opstaan, kan het zijn dat u een allergische reactie hebt op Helixate NexGen 2000 IE.
Wanneer dit gebeurt, stop dan direct met de toediening van het product en raadpleeg uw arts.
Het kan zijn dat uw arts tests wil uitvoeren om er zeker van te zijn dat de dosis Helixate NexGen 2000 IE voldoende is om adequate factor VIII spiegels te bereiken en behouden.
Wanneer de bloeding bij u niet onder controle wordt gekregen met Helixate NexGen 2000 IE, raadpleeg uw arts dan direct.
Het kan zijn dat u factor VIII remmers heeft ontwikkeld; uw arts zal dit willen bevestigen door onderzoek.
Factor VIII remmers zijn antilichamen in het bloed die de door u
83 gebruikte factor VIII neutraliseren.
Hierdoor wordt de factor VIII minder effectief in het onder controle krijgen van de bloeding.
Indien u eerder een factor VIII remmer ontwikkelde en overstapt naar een ander factor VIII product, bestaat het risico dat de remmer terugkeert.
Gebruik met andere geneesmiddelen Interacties met andere geneesmiddelen zijn niet bekend.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen, is ervaring met het gebruik van Helixate NexGen 2000 IE gedurende zwangerschap en borstvoedingsperiode niet beschikbaar.
Wanneer u zwanger bent of borstvoeding geeft, moet u daarom eerst uw arts raadplegen voordat u dit product gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines is niet waargenomen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Helixate NexGen 2000 IE Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, en is dus in wezen â natriumvrijâ.
3.
HOE WORDT Helixate NexGen 2000 IE GEBRUIKT
Helixate NexGen 2000 IE is alleen bestemd voor toediening direct in de bloedbaan en moet direct na bereiding worden toegediend.
De bereiding en toediening moeten plaatsvinden onder aseptische omstandigheden (dat wil zeggen schoon en kiemvrij).
Gebruik voor de bereiding en toediening alleen de bij iedere verpakking Helixate NexGen 2000 IE bijgeleverde toedieningsset.
Helixate NexGen 2000 IE mag niet gemengd worden met andere infusievloeistoffen.
Gebruik geen oplossingen die zichtbare deeltjes bevatten of die troebel zijn.
Volg de aanwijzingen van uw arts nauwkeurig op en gebruik onderstaande instructies als leidraad:
84
1.
2.
Was de handen goed met zeep en warm water.
Verwarm beide ongeopende injectieflacons in uw handen tot een aangename temperatuur (niet > 37 ° C).
3.
Verwijder de beschermingskapjes van beide injectieflacons (van product en oplosmiddel), ontsmet de rubber stoppen met een antisepticum en laat drogen alvorens de Mix2Vial verpakking te
4
4.
5.
openen.
Open de Mix2Vial verpakking door de folie los te maken.
Plaats de flacon met oplosmiddel op een vlakke ondergrond en houd de flacon stevig vast.
Pak de Mix2Vial en de verpakking vast en klik het blauwe uiteinde op de rubber stop van de flacon met oplosmiddel.
5
6.
Verwijder voorzichtig de verpakking van de Mix2Vial set.
Zorg ervoor dat u alleen de verpakking verwijdert en niet de Mix2Vial van de flacon met oplosmiddel losmaakt.
7.
Plaats de productflacon op een stevige ondergrond, draai de flacon met oplosmiddel die verbonden is met de set om, en klik de transparante zijde van het verbindingsstuk op de rubber stop van de productflacon.
Het oplosmiddel stroomt dan automatisch in de productflacon.
6
8.
Terwijl de productflacon nog gekoppeld is aan de flacon voor oplosmiddel draait u voorzichtig tot het product volledig is opgelost.
Niet schudden.
9.
Neem met de ene hand de productflacon en met de andere hand de lege flacon, en schroef de Mix2Vial set los in twee delen.
Zuig (3 ml) lucht op in een lege, steriele wegwerpspuit.
Plaats de productflacon rechtop en schroef de wegwerpspuit op de
7
10.
Mix2Vial set.
Spuit de lucht in de productflacon.
Draai het hele systeem om terwijl de zuiger ingedrukt blijft en trek de inhoud van de flacon op door zachtjes aan de zuiger te trekken.
11.
Zodra het concentraat is overgeheveld, neemt u de cilinder van de spuit (met de zuiger naar beneden) stevig vast.
Schroef de
8
Mix2Vial set los van de spuit.
Houd de spuit rechtop en druk de zuiger in tot alle lucht uit de spuit is verwijderd.
12.
13.
14.
Leg de stuwband (= tourniquet) aan.
Kies de plaats van injectie en desinfecteer deze.
Prik de ader aan en plak de vlindernaald (= aderpunctieset) vast met een pleister.
15.
Laat bloed terugvloeien naar het open uiteinde van de aderpunctieset (vlindernaald) en bevestig dan de wegwerpspuit
9
met het concentraat.
Zorg ervoor dat er geen bloed in de wegwerpspuit komt.
16.
17.
Maak de stuwband (= tourniquet) los.
Spuit de oplossing over een periode van enkele minuten in de ader; let daarbij op de positie van de naald.
De snelheid van toediening moet afgestemd worden op wat de patiënt als prettig
10
18.
ervaart (maximale toedieningssnelheid:
2 ml/min).
Indien hierna nog een dosis moet worden toegediend, gebruik dan een nieuwe wegwerpspuit met product, klaargemaakt zoals hierboven beschreven.
11
19.
Indien geen nieuwe dosis hoeft te worden toegediend, verwijder dan de vlindernaald (= aderpunctieset) en wegwerpspuit.
Druk een doekje stevig op de injectieplaats gedurende ongeveer 2 minuten, terwijl de arm gestrekt wordt gehouden.
Plak het wondje tens lotte af met een klein drukverband.
85
De hoeveelheid Helixate NexGen 2000 IE die u dient te gebruiken, en hoe vaak, hangt af van vele factoren zoals uw gewicht, de ernst van uw hemofilie, de plaats en omvang van de bloeding, het aantal factor VIII remmers dat u zou kunnen hebben en het factor VIII niveau dat gewenst is.
Uw arts zal de dosis Helixate NexGen 2000 IE berekenen alsook hoe vaak u dit moet gebruiken om de benodigde factor VIII activiteit in uw bloed te verkrijgen.
Hij zal dit aanpassen aan uw persoonlijke behoefte met behulp van de volgende formules:
I.
Benodigde aantal IE = Lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII stijging (% ten opzichte van normaal) x 0,5
II.
Verwachte stijging factor VIII activiteit (% ten opzichte van normaal) = 2 x toegediende aantal IE lichaamsgewicht (kg)
De volgende tabel geeft een leidraad voor de minimum plasmaspiegels van factor VIII.
Bij de beschreven soorten bloedingen mag de factor VIII activiteit niet onder het aangegeven niveau dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode:
86
Ernst van de bloeding / Type chirurgische ingreep Bloedingen
Vereiste factor VIII spiegel (%) (IE/dl)
Doseringsfrequentie (uur) / Duur van de behandeling (dagen)
Vroege gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of mondholte
20 - 40
Om de 12 tot 24 uur herhalen.
Minstens één dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel.
Middelgrote gewrichtsbloeding, bloedingen in spieren of bloeduitstortingen
30 - 60
Infusie iedere 12 tot 24 uur herhalen gedurende drie tot vier dagen of langer totdat de pijn en de beperking verdwenen zijn.
Levensbedreigende bloedingen zoals intracraniële bloedingen, bloedingen in de keel of ernstige bloedingen in de buik Operaties
60 - 100
Infusie elke 8 tot 24 uur herhalen totdat de levensbedreigende situatie opgeheven is.
Kleine operaties trekken van kiezen inbegrepen
30 - 60
Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt.
Grote operaties
80 - 100
a) Als bolusinfusie.
(pre- en post- operatief)
Herhaal de infusie iedere 8 - 24 uur totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII activiteit op 30-60% te houden. b) Als continu-infusie.
Verhoog de factor VIII activiteit voorafgaand aan de operatie met een bolusinfusie en laat deze onmiddellijk volgen door een continu-infusie (in IE/kg/u) afgestemd op de dagelijkse klaring door de patiënt en de gewenste factor VIII spiegel gedurende ten minste 7 dagen.
Uw arts dient de toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie van Helixate NexGen 2000 IE altijd aan te passen aan de werkzaamheid bij uzelf.
Onder bepaalde omstandigheden kan een hogere dosis nodig zijn dan met de formule berekend, vooral bij de eerste dosis.
Wanneer u Helixate NexGen 2000 IE gebruikt om een bloeding te voorkomen (profylaxe), zal uw arts de hoeveelheid voor u berekenen.
Gewoonlijk ligt deze tussen 20 en 60 IE octocog alfa per kg lichaamsgewicht, toegediend met tussenpozen van 2 of 3 dagen.
In sommige gevallen, in het bijzonder bij jongere patiënten, kunnen kortere tussenpozen of hogere doses nodig zijn.
Hoewel de dosering door middel van de bovengenoemde berekeningen kan worden bepaald, wordt ten zeerste aanbevolen uw plasma regelmatig met speciaal daarvoor bedoelde laboratoriumtesten te controleren, om er zeker van te zijn dat adequate factor VIII niveaus worden bereikt en gehandhaafd.
Vooral bij grotere chirurgische ingrepen is een nauwkeurige controle van de behandeling door middel van stollingstesten onmisbaar.
Als het factor VIII gehalte in uw plasma niet het verwachte niveau bereikt, of als de bloeding niet wordt gestopt na ogenschijnlijk adequate dosering, dient men bedacht te zijn op de aanwezigheid van factor VIII remmers.
De aanwezigheid van factor VIII remmers moet door een ervaren arts worden
87 gecontroleerd en de hoogte moet bepaald worden met behulp van daartoe geëigende laboratoriumtesten.
Als u de indruk heeft dat de werking van Helixate NexGen 2000 IE te sterk of te zwak is, raadpleeg dan uw arts.
Patiënten met remmers Wanneer uw arts zegt dat u remmers (neutraliserende antilichamen) tegen factor VIII heeft ontwikkeld, zal de hoeveelheid Helixate NexGen 2000 IE die u krijgt toegediend hoger zijn dan voorheen om de bloeding te stoppen.
Wanneer deze dosering uw bloeding niet onder controle krijgt, kan uw arts overwegen om een tweede product, factor VIIa concentraat of (geactiveerd) protrombinecomplex concentraat toe te dienen.
Verhoog nooit zelf de dosering Helixate NexGen om een bloeding te stoppen zonder uw arts te raadplegen.Wanneer u hierover meer informatie wilt, bespreek dit dan met uw arts.
Deze therapie dient te worden begeleid door een arts, die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met hemofilie A.
Helixate NexGen 2000 IE dient direct in de bloedbaan te worden geïnjecteerd over een periode van enkele minuten.
De toedieningssnelheid dient afgestemd te worden op wat de patiënt als prettig ervaart (maximale toedieningssnelheid:
2 ml/min).
Uw arts zal u vertellen hoe vaak en met welke tussenpozen Helixate NexGen 2000 IE moet worden toegediend.
Gewoonlijk zal de behandeling met Helixate NexGen 2000 IE het hele leven nodig zijn.
Wat u moet doen als u meer van Helixate NexGen 2000 IE heeft gebruikt dan u zou mogen:
Er zijn geen symptomen van overdosering met recombinant stollingsfactor VIII gemeld.
Als u meer Helixate NexGen 2000 IE heeft gebruikt dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Helixate NexGen 2000 IE te gebruiken: ⢠Ga direct door met de volgende toediening en ga verder met regelmatige tussenpozen zoals door uw arts voorgeschreven. ⢠Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Helixate NexGen 2000 IE Stop niet met het gebruik van Helixate NexGen 2000 IE zonder overleg met uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Helixate NexGen 2000 IE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In zeldzame gevallen zou u één van de volgende bijwerkingen kunnen waarnemen na toediening van Helixate NexGen 2000 IE: ⢠jeukende huiduitslag/jeuk, lokale reacties op de plaats van injectie (bijv. branderig gevoel, voorbijgaande roodheid) ⢠overgevoeligheidsreacties (zoals beklemming op de borst, algemeen gevoel van onbehagen, duizeligheid, misselijkheid en enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) ⢠een vreemde smaak in de mond ⢠koorts.
88 Verder kan de mogelijkheid van een anafylactische shock niet geheel worden uitgesloten.
Wanneer u één van de volgende symptomen waarneemt gedurende de injectie/infusie: ⢠beklemming op de borst/algemeen gevoel van onbehagen ⢠duizeligheid ⢠geringe bloeddrukdaling (enigszins verlaagde bloeddruk, waardoor u zich flauw kunt voelen bij het opstaan) ⢠misselijkheid dan kan dit een vroege waarschuwing zijn voor overgevoeligheid en anafylactische reacties.
Wanneer allergische of anafylactische reacties plaatsvinden, dient de injectie/infusie onmiddellijk te worden gestopt.
Waarschuw a.u.b. onmiddellijk uw arts.
Gedurende de studies werden bij geen enkele patiënt klinisch relevante antilichaamspiegels gevormd tegen het muizen- of hamstereiwit, dat in minieme hoeveelheden in het product aanwezig is.
Toch bestaat bij bepaalde gepredisponeerde patiënten de mogelijkheid van allergische reacties op bestanddelen in het product, bijv. minieme hoeveelheden muizen- of hamstereiwit.
De vorming van neutraliserende antilichamen tegen factor VIII (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
In studies met recombinant factor VIII preparaten werd ontwikkeling van remmers voornamelijk waargenomen bij eerder onbehandelde hemofiliepatiënten.
U dient zorgvuldig met behulp van de geëigende klinische waarnemingen en laboratoriumtesten op het ontwikkelen van remmers te worden gecontroleerd.
Tijdens klinische studies werd Helixate NexGen gebruikt voor de behandeling van bloedingen bij 37 niet eerder behandelde patiënten (PUPâ s) en 23 minimaal behandelde kinderen (MTPâ s, gedefinieerd als 4 of minder dagen blootgesteld).
Vijf van de 37 PUPâ s (14%) en 4 van de 23 MTPâ s (17%) die met Helixate NexGen behandeld waren, ontwikkelden remmers: in totaal 6 van de 60 (10%) met een titer hoger dan 10 BU en 3 van de 60 (5%) met een titer lager dan 10 BU.
De mediaan van het aantal blootstellingsdagen op het moment van vaststelling van remmers bij deze patiënten was 9 dagen (spreiding 3-18 dagen).
De mediaan voor blootstellingsdagen in de klinische studies was 114 (range 4-478).
Vier van de vijf patiënten die aan het eind van de studie geen 20 blootstellingsdagen hadden bereikt, bereikten uiteindelijk meer dan 20 blootstellingsdagen in de follow-up na de studie en één van hen ontwikkelde een remmer in een lage titer.
De vijfde patiënt deed niet mee aan de follow-up.
Tijdens klinische studies met 73 patiënten die voorheen behandeld waren (PTP, gedefinieerd als meer dan 100 dagen blootstelgesteld), en die gedurende 4 jaar gevolgd waren, werden geen de-novo remmers waargenomen.
In uitgebreide postregistratiestudies met Helixate NexGen met meer dan 1000 patiënten, werd het volgende waargenomen: minder dan 0,2% voorheen behandelde patiënten ontwikkelden de-novo remmers.
In een subgroep die gedefinieerd was als minder dan 20 dagen blootstelling op het moment van inclusie in de studie, ontwikkelde minder dan 11% de-novo remmers.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U Helixate NexGen 2000 IE
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast bij 2 ° C tot 8 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
U mag het verpakte product gedurende een aaneengesloten periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (< 25 ° C) bewaren.
In dat geval vervalt het product aan het eind van de periode van 3 maanden; noteer de nieuwe vervaldatum op de bovenkant van het doosje.
De oplossing niet koelen na bereiding.
De klaargemaakte oplossing dient direct gebruikt te worden.
89 Dit product is slechts voor eenmalig gebruik.
Een ongebruikte oplossing moet weggegooid worden.
Gebruik Helixate NexGen 2000 IE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik Helixate NexGen 2000 IE niet als u deeltjes of vertroebeling constateert in de oplossing.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Helixate NexGen 2000 IE
Poeder:
Het werkzame bestanddeel is recombinant stollingsfactor VIII (octocog alfa).
De andere bestanddelen zijn glycine, natriumchloride, calciumchloride, histidine, polysorbaat 80 en sucrose.
Oplosmiddel:
Water voor injectie
Hoe ziet Helixate NexGen 2000 IE eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Helixate NexGen 2000 IE wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en is een droog wit tot lichtgeel poeder of â koekjeâ.
Na reconstitutie is de oplossing helder.
Medische hulpmiddelen voor reconstitutie en toediening worden meegeleverd bij elke verpakking Helixate NexGen 2000 IE.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Bayer HealthCare AG Manufacturing S.r.l.
Fabrikant:
Bayer HealthCare
D-51368 Leverkusen Duitsland
Bellaria, 35 I-53010 Torri-Sovicille (SI) Italië
90 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België / Belgique / Belgien CSL Behring N.V.
Tél/Tel: +32-(0)16 38 80 80 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ CSL Behring GmbH Teл. + 49 6421 39 36 54 Ä eská republika IBP medica s.r.o.
Tel: +42-02-4143 0299 Danmark CSL Behring AB Tlf: +46-(0)8-54496670 Deutschland CSL Behring GmbH Tel: +49-(0)69-30584437 Eesti CSL Behring AB Tel: +46-(0)8-54496670 Îλλάδα CSL Behring ÎÎÎ Î, Τηλ: +30-210 7255 660 +30-210 7255 661
Luxembourg / Luxemburg CSL Behring N.V.
Tél/Tel: +32-(0)16 38 80 80 Magyarország Plazmed Kft.
Tel: +36-28-59 10 00 Malta AM Mangion Ltd.
Phone: +356 2397 6000/6412 Nederland CSL Behring N.V.
Tel: +31-(0)76 523 60 45 Norge CSL Behring AB Tlf: +46-(0)8-54496670 Ãsterreich CSL Behring GmbH Tel: +43-(0)1-80101-0 Polska Imed Poland sp. z.o.o.
Tel. +48 22 663 43 10
España CSL Behring, S.
A.
Tel: +34 93 367 1870 France CSL Behring S.A.
Tél: +33-(0)1-53585400 Ireland CSL Behring UK Limited Tel: +44-(0)1444 447400 Ãsland CSL Behring AB Simi: +46-(0)8-54496670 Italia CSL Behring S.p.A.
Tel: +39-02-349641 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ ÎΤΠΤηλ. +357-22677038 Latvija CSL Behring AB Tel: +46-(0)8-54496670 Lietuva CSL Behring AB Tel. +46-(0)8-54496670
Portugal CSL Behring Lda.
Tel. +351-21-7826230 România Prisum International Trading srl Tel. +40 21 250 3688 Slovenija MediSanus d.o.o.
Tel: +386 1 518 33 97 Slovenská republika TIMED, s.r.o.
Tel.: +421 2 555 711 82 Suomi/Finland CSL Behring AB Puh/Tel: +46-(0)8-54496670 Sverige CSL Behring AB Tel: +46-(0)8-54496670 United Kingdom CSL Behring UK Limited Tel: +44-(0)1444 447400
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
91
| human medication | Helixatenexgen |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/485
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
HEPSERA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Hepsera?
Hepsera is een geneesmiddel dat de werkzame stof adefovirdipivoxil bevat.
Het is beschikbaar in de vorm van witte ronde tabletten (10 mg).
Wanneer wordt Hepsera voorgeschreven?
Hepsera wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B (een leverziekte veroorzaakt door een infectie met het hepatitis B-virus).
Het wordt voorgeschreven aan patiënten met: ⢠gecompenseerde leverziekte (wanneer de lever beschadigd is maar normaal werkt), maar waarbij er tekenen zijn dat het virus zich verder uitbreidt en dat de lever is beschadigd (verhoogde waarden van het leverenzym â alanine aminotransferaseâ [ALT] en symptomen van beschadiging bij microscopisch onderzoek van leverweefsel); ⢠gedecompenseerde leverziekte (wanneer de lever beschadigd is en niet normaal werkt).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Hepsera gebruikt?
De behandeling met Hepsera moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van chronische hepatitis B.
De aanbevolen dosis is 10 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel ingenomen.
De duur van de behandeling hangt af van de conditie van de patiënt en van zijn respons op de behandeling.
Dit dient om de zes maanden te worden gecontroleerd.
Bij patiënten met nierproblemen dient de toedieningsfrequentie van Hepsera te worden verlaagd.
Hepsera wordt niet aanbevolen voor toepassing bij patiënten met een ernstige nierziekte of die dialyse ondergaan (een techniek om het bloed te zuiveren) â het gebruik ervan dient alleen in overweging te worden genomen bij die patiënten waar de mogelijke voordelen groter zijn dan de risicoâ s ervan.
Patiënten bij wie de ziekte veroorzaakt wordt door een virus dat resistent is tegen (niet reageert op) lamivudine, een ander antiviraal geneesmiddel, dienen Hepsera niet afzonderlijk te gebruiken, maar in combinatie met lamivudine.
Dit helpt het risico op resistentie tegen Hepsera te verminderen.
Een verandering in de behandeling dient eveneens overwogen te worden indien de niveaus van het virus hoog blijven na een jaar behandeling met alleen Hepsera.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Raadpleeg voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Hoe werkt Hepsera?
De werkzame stof in Hepsera, adefovirdipivoxil, is een â prodrugâ die in het lichaam wordt omgezet in adefovir.
Adefovir is een antiviraal geneesmiddel dat tot de groep van de â nucleoside-analogenâ behoort.
Adefovir interfereert met de werking van een viraal enzym, DNA-polymerase, dat betrokken is bij de vorming van viraal DNA.
Adefovir remt het aanmaken van DNA door het virus en voorkomt dat het virus zich verder uitbreidt en verspreidt.
Hoe is Hepsera onderzocht?
Hepsera is onderzocht in twee hoofdstudies, waarbij het werd vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).
De eerste studie had betrekking op 511 patiënten die â HBeAg-positiefâ waren (geïnfecteerd met de gewone vorm van het hepatitis B-virus).
De tweede studie onderzocht 184 patiënten die â HBeAg-negatiefâ waren (geïnfecteerd met een virus dat gemuteerd [veranderd] is, wat leidt tot een vorm van chronische hepatitis B die moeilijker te behandelen is).
In beide studies werd de werkzaamheid gemeten door de evolutie te bekijken van de leverschade na een behandeling van 48 weken.
Hiervoor werd een biopsie van de lever genomen (er wordt een staal genomen van het leverweefsel dat onder een microscoop wordt onderzocht).
In de studies werd tevens de werkzaamheid van Hepsera onderzocht bij patiënten bij wie het virus resistent was tegen lamivudine.
Welke voordelen bleek Hepsera tijdens de studies te hebben?
Hepsera was werkzamer dan placebo in het vertragen van de progressie van de leverziekte.
Van de patiënten die Hepsera innamen, vertoonde 53% van de HBeAg-positieve patiënten en 64% van de HBeAg-negatieve patiënten een verbetering van de leverbeschadiging (aangetoond via biopsie), vergeleken met respectievelijk 25% en 33% van de patiënten die een placebo innamen.
In de studies met lamivudine-resistente patiënten leidde de behandeling met Hepsera tot een daling van de waarden van viraal DNA in het bloed.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Hepsera in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Hepsera (vastgesteld bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn een verhoging van de creatininespiegel (een teken voor nierproblemen) en asthenie (zwakte).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Hepsera.
Hepsera mag niet worden toegediend aan patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor adefovirdipivoxil of een van de andere bestanddelen van het middel.
Waarom is Hepsera goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Hepsera groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALT-spiegels en histologische tekenen van actieve leverontsteking en fibrose, en bij volwassenen met gedecompenseerde leverziekte.
Het Comité heeft geadviseerd om een vergunning voor het in de handel brengen van Hepsera te verlenen.
Overige informatie over Hepsera:
De Europese Commissie heeft op 6 maart 2003 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Hepsera verleend aan Gilead Sciences International Limited.
De handelsvergunning werd verlengd op 6 maart 2008.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Hepsera.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/03/251/001 EU/1/03/251/002
Hepsera Hepsera
10 mg 10 mg
Tablet Tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik
Fles (HDPE) Fles (HDPE)
30 tabletten 3 x 30 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hepsera 10 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 10 mg adefovirdipivoxil.
Hulpstof(fen):
Elke tablet bevat 113 mg lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Witte tot gebroken witte, ronde tabletten met plat oppervlak en schuine rand, met aan de ene kant â GILEADâ en â 10â en aan de andere kant de gestileerde vorm van een lever ingestanst.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Hepsera is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met:
⢠gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-glutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) - spiegels en histologische tekenen van actieve leverontsteking en fibrose
⢠gedecompenseerde leverziekte.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft in de behandeling van chronische hepatitis B.
Volwassenen:
De aanbevolen dosis Hepsera is 10 mg (één tablet) éénmaal daags met of zonder voedsel ingenomen.
Hogere doses mogen niet worden toegediend.
De optimale behandelingsduur is onbekend.
De relatie tussen reactie op behandeling en resultaten op de lange termijn zoals hepatocellulair carcinoom of gedecompenseerde cirrose is niet bekend.
Patiënten dienen om de zes maanden gecontroleerd te worden op biochemische, virologische en serologische markers van hepatitis B.
Onderbreking van de behandeling kan eventueel overwogen worden:
Bij HBeAg-positieve patiënten dient de behandeling te worden voortgezet ten minste totdat HBeAg- seroconversie (HBeAg- en HBV DNA-verlies met HBeAb-detectie in 2 opeenvolgende serummonsters waartussen ten minste 3 maanden zit) of totdat HBsAg-seroconversie is opgetreden, of bij tekenen van verlies van effectiviteit (zie rubriek 4.4).
2 Bij HBeAg-negatieve (pre-core mutant) patiënten dient de behandeling te worden voortgezet ten minste totdat HBsAg-seroconversie is opgetreden of bij tekenen van verlies van effectiviteit (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte of cirrose wordt staking van de behandeling niet aangeraden (zie rubriek 4.4).
Kinderen en adolescenten:
Hepsera wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.1).
Bejaarden:
Er is geen informatie beschikbaar die een dosisaanbeveling voor patiënten boven 65 jaar ondersteunt (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie:
Adefovir wordt via nierexcretie uitgescheiden en aanpassingen van het doseringsinterval zijn noodzakelijk bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min en bij dialysepatiënten.
De aanbevolen doseringsfrequentie overeenkomstig de nierfunctie mag niet worden overschreden (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
De voorgestelde aanpassing van het doseringsinterval is gebaseerd op een extrapolatie van beperkte gegevens bij patiënten met terminale nieraandoening (End Stage Renal Disease, ESRD) en is mogelijk niet optimaal.
Patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min:
Bij deze patiënten wordt toediening van adefovirdipivoxil (één tablet van 10 mg) om de 48 uur aanbevolen.
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van deze richtlijn voor het aanpassen van het doseringsinterval.
De klinische respons op de behandeling en de nierfunctie dienen daarom nauwlettend geobserveerd te worden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min en dialysepatiënten:
Er zijn geen gegevens over de veiligheid en werkzaamheid die het gebruik van adefovirdipivoxil bij patiënten met een creatinineklaring van < 30 ml/min of bij dialysepatiënten ondersteunen.
Daarom wordt het gebruik van adefovirdipivoxil bij deze patiënten niet aangeraden en dient toediening alleen te worden overwogen als de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risicoâ s.
In dat geval duiden de beperkte gegevens die beschikbaar zijn erop dat bij patiënten met een creatinineklaring tussen 10 en 29 ml/min adefovirdipivoxil (één tablet van 10 mg) om de 72 uur kan worden toegediend; bij hemodialysepatiënten kan adefovirdipivoxil (één tablet van 10 mg) om de 7 dagen worden toegediend na 12 uur continue dialyse (of na 3 dialysesessies die elk 4 uur hebben geduurd).
Deze patiënten dienen nauwlettend gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen en om zeker te stellen dat de werkzaamheid wordt gehandhaafd (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Er zijn geen aanbevelingen voor het doseringsinterval beschikbaar voor andere dialysepatiënten (bv. patiënten met ambulante peritoneale dialyse) of patiënten die geen hemodialyse ondergaan en een creatinineklaring van minder dan10 ml/min hebben.
Leverfunctiestoornis:
Voor patiënten met leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Klinische resistentie:
Lamivudine-refractaire patiënten en patiënten met HBV met aangetoonde lamivudineresistentie (mutaties op rtL180M, rtA181T en/of rtM204I/V) mogen niet worden behandeld met adefovirdipivoxil als monotherapie om de kans op resistentie tegen adefovir te verkleinen.
Adefovir kan in combinatie met lamivudine worden gebruikt bij lamivudine-refractaire patiënten en bij patiënten met HBV met mutaties op rtL180M en/of rtM204I/V.
Voor patiënten met HBV dat de rtA181T-mutatie bevat, dienen echter alternatieve behandelingsschemaâ s te worden overwogen, vanwege de kans op een verminderde gevoeligheid voor adefovir (zie rubriek 5.1).
Om de kans op resistentie te verkleinen bij patiënten die adefovirdipivoxil als monotherapie krijgen, moet een aanpassing van de behandeling worden overwogen als de serum-HBV DNA-spiegels na minimaal 1 jaar behandeling boven de 1.000 kopieën/ml blijven.
3 4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nierfunctie:
Adefovir wordt via de nieren uitgescheiden door een combinatie van glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie.
Behandeling met adefovirdipivoxil kan resulteren in nierfunctiestoornis.
Terwijl in het algemeen het risico van nierfunctiestoornis bij patiënten met adequate nierfunctie klein is, is dit bijzonder belangrijk voor patiënten die het risico van een onderliggende renale dysfunctie lopen of deze reeds hebben, en bij patiënten die geneesmiddelen ontvangen die de nierfunctie kunnen aantasten.
Het wordt aanbevolen om bij alle patiënten vóór aanvang van de behandeling met adefovirdipivoxil de creatinineklaring te berekenen.
Bij patiënten die nierinsufficiëntie ontwikkelen en een gevorderde leverziekte of cirrose hebben, moet worden overwogen het doseringsinterval van adefovir aan te passen of over te gaan op een alternatieve behandeling voor hepatitis B.
Staken van de behandeling van chronische hepatitis B bij deze patiënten wordt niet aangeraden.
Patiënten met normale nierfunctie:
Patiënten met normale nierfunctie dienen om de 3 maanden gecontroleerd te worden op veranderingen in serumcreatinine en de creatinineklaring dient berekend te worden.
Bij patiënten die het risico op nierfunctiestoornis lopen (zie rubriek 4.8), dient te worden overwogen de nierfunctie vaker te controleren.
Patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min:
Het doseringsinterval van adefovirdipivoxil dient bij deze patiënten te worden aangepast (zie rubriek 4.2).
Bovendien dient de nierfunctie nauwlettend gecontroleerd te worden met een frequentie die is aangepast aan de medische conditie van de individuele patiënt.
Patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min en dialysepatiënten:
Adefovirdipivoxil wordt niet aanbevolen voor patiënten met een creatinineklaring van < 30 ml/min of dialysepatiënten.
Het toedienen van adefovirdipivoxil aan deze patiënten dient alleen te worden overwogen als de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risicoâ s.
Als behandeling met adefovirdipivoxil essentieel wordt geacht, dient het doseringsinterval te worden aangepast (zie rubriek 4.2).
Deze patiënten dienen nauwlettend gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen en om zeker te stellen dat de werkzaamheid wordt gehandhaafd.
Patiënten die geneesmiddelen ontvangen die de nierfunctie kunnen aantasten:
Adefovirdipivoxil dient niet gelijktijdig met tenofovirdisoproxilfumaraat (Viread) te worden toegediend.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij patiënten die andere geneesmiddelen ontvangen die de nierfunctie kunnen aantasten of via de nieren worden uitgescheiden (bv. cyclosporine en tacrolimus, intraveneuze aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, pentamidine, vancomycine of geneesmiddelen die door dezelfde renale transporteur, human Organic Anion Transporter 1 (hOAT1), zoals cidofovir).
Gelijktijdige toediening van 10 mg adefovirdipivoxil met deze geneesmiddelen bij patiënten kan leiden tot een verhoging van serumconcentraties van òf adefovir òf een gelijktijdig toegediend geneesmiddel.
De nierfunctie van deze patiënten dient nauwlettend gecontroleerd te worden met een frequentie die is aangepast aan de medische conditie van de individuele patiënt.
Zie rubriek 4.8 wat betreft de veiligheid voor de nieren bij pre- en post-transplantatiepatiënten met lamivudineresistent HBV.
4 Leverfunctie:
Spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door kortstondige verhogingen van serum-GPT.
Na het starten van een antivirale behandeling kan serum-GPT bij sommige patiënten toenemen terwijl de serum-HBV DNA-spiegels afnemen.
Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte gaan deze verhogingen van serum-GPT over het algemeen niet gepaard met een verhoging van serumbilirubineconcentraties of hepatische decompensatie (zie rubriek 4.8).
Patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose kunnen na een hepatitisexacerbatie meer kans hebben op hepatische decompensatie, die fataal kan zijn.
Bij deze patiënten, inclusief patiënten met gedecompenseerde leverziekte, wordt staken van de behandeling niet aangeraden en deze patiënten dienen tijdens de behandeling nauwlettend gecontroleerd te worden.
Zie in het geval dat deze patiënten nierinsufficiëntie ontwikkelen, hierboven bij Nierfunctie.
Wanneer het noodzakelijk is de behandeling te staken, dienen patiënten gedurende een aantal maanden na het stoppen met de behandeling nauwlettend geobserveerd te worden, daar exacerbaties van hepatitis zijn opgetreden na het stoppen met 10 mg adefovirdipivoxil.
Deze exacerbaties zijn opgetreden in afwezigheid van HBeAg-seroconversie en werden weergegeven als serum-GPT- verhogingen en stijgingen in serum-HBV DNA.
Verhogingen in serum-GPT die zijn opgetreden bij patiënten met gecompenseerde leverfunctie die werden behandeld met 10 mg adefovirdipivoxil, gingen niet gepaard met klinische en laboratoriumveranderingen in samenhang met leverdecompensatie.
Patiënten dienen na het stoppen met de behandeling nauwlettend te worden geobserveerd.
De meeste exacerbaties van hepatitis na de behandeling werden binnen de 12 weken na het stoppen met 10 mg adefovirdipivoxil opgemerkt.
Lactaatacidose en ernstige hepatomegalie met steatosis:
Voorvallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, gewoonlijk samengaand met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis, zijn gemeld bij het gebruik van nucleoside-analogen.
Aangezien adefovir structureel verwant is aan nucleoside-analogen, kan dit risico niet uitgesloten worden.
De behandeling met nucleoside-analogen dient gestopt te worden, wanneer snel stijgende aminotransferasespiegels, progressieve hepatomegalie of metabole acidose/lactaatacidose van onbekende etiologie optreden.
Goedaardige digestieve symptomen, zoals misselijkheid, braken en abdominale pijn, kunnen een aanwijzing zijn voor de ontwikkeling van lactaatacidose.
Ernstige gevallen, soms met een fatale afloop, werden geassocieerd met pancreatitis, leverfalen/hepatische steatosis, nierfalen en hogere serumlactaatspiegels.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het voorschrijven van nucleoside- analogen aan patiënten (met name vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte.
Deze patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden.
Om onderscheid te maken tussen verhogingen in transaminasen als gevolg van reactie op behandeling en verhogingen mogelijk gerelateerd aan lactaatacidose, dienen artsen zich ervan te overtuigen dat veranderingen in GPT geassocieerd zijn met verbeteringen in andere laboratoriummarkers van chronische hepatitis B.
Gelijktijdige infectie met hepatitis C of D:
Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van adefovirdipivoxil bij patiënten die tevens zijn geïnfecteerd met hepatitis C of hepatitis D.
Gelijktijdige infectie met HIV:
Er is beperkte informatie beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van 10 mg adefovirdipivoxil bij patiënten met chronische hepatitis B, tevens geïnfecteerd met HIV.
Tot nu toe zijn er geen aanwijzingen dat dagelijkse dosering van 10 mg adefovirdipivoxil resulteert in het optreden van aan adefovir gerelateerde resistentiemutaties in de HIV reverse-transcriptase.
Toch bestaat er een mogelijk risico van selectie van HIV-stammen die resistent zijn tegen adefovir met een mogelijke kruisresistentie tegen andere antivirale geneesmiddelen.
Behandeling van hepatitis B met adefovirdipivoxil bij een patiënt die tevens HIV-besmet is, moet zoveel mogelijk worden beperkt tot patiënten bij wie de HIV RNA onder controle is.
Behandeling met 10 mg adefovirdipivoxil is niet effectief gebleken tegen HIV-replicatie en dient daarom niet gebruikt te worden om de HIV-infectie onder controle te brengen.
5 Bejaarden:
De klinische ervaring bij patiënten > 65 jaar oud is zeer beperkt.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van adefovirdipivoxil aan bejaarden, waarbij men rekening moet houden met de hogere frequentie van verminderde nier- of hartfunctie bij deze patiënten en de toename van gelijktijdige ziektes of het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen door bejaarden.
Resistentie:
Resistentie tegen adefovirdipivoxil (zie rubriek 5.1) kan leiden tot rebound van de virusbelasting, wat kan resulteren in exacerbaties van hepatitis B en, bij verminderde leverfunctie, leverdecompensatie en een mogelijke fatale afloop tot gevolg kan hebben.
De virologische respons dient nauwgezet te worden bewaakt bij patiënten die worden behandeld met adefovirdipivoxil, waarbij de HBV DNA-spiegels om de drie maanden moeten worden bepaald.
Bij optreden van een virale rebound moet worden getest op resistentie.
Wanneer resistentie wordt ontwikkeld, moet de behandeling worden aangepast.
Algemeen:
Patiënten dienen erop gewezen te worden, dat het niet is aangetoond dat een behandeling met adefovirdipivoxil het risico van overdragen van het hepatitis-B-virus aan anderen vermindert en dat daarom toch passende voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen.
Hepsera bevat lactosemonohydraat.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel derhalve niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De kans op CYP450-gemedieerde interacties waarbij adefovir is betrokken met andere geneesmiddelen, is laag; dit is gebaseerd op de resultaten van in vitro experimenten waarin adefovir geen invloed had op de gewone CYP-isoformen waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij humaan geneesmiddelmetabolisme en gebaseerd op de bekende eliminatieweg van adefovir.
Een klinisch onderzoek bij levertransplantatiepatiënten heeft aangetoond dat er geen farmacokinetische interactie optreedt als adefovirdipivoxil 10 mg éénmaal daags gelijktijdig met tacrolimus wordt toegediend, een immunosuppressivum dat hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd via het CYP450-systeem.
Een farmacokinetische interactie tussen adefovir en het immunosuppressivum cyclosporine wordt ook onwaarschijnlijk geacht, omdat cyclosporine dezelfde metabole weg volgt als tacrolimus.
Desondanks wordt, gezien het feit dat tacrolimus en cyclosporine de nierfunctie kunnen aantasten, aangeraden de patiënt nauwlettend te controleren als een van deze middelen gelijktijdig met adefovirdipivoxil wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van 10 mg adefovirdipivoxil en 100 mg lamivudine heeft het farmacokinetische profiel van een van de geneesmiddelen niet veranderd.
Adefovir wordt via de nieren uitgescheiden, door een combinatie van glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie.
Gelijktijdige toediening van 10 mg adefovirdipivoxil met andere geneesmiddelen die worden uitgescheiden via tubulaire secretie of de tubulaire functie veranderen, kan serumconcentraties van òf adefovir òf het gelijktijdig toegediende geneesmiddel verhogen (zie rubriek 4.4).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen (inclusief interferon).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van adefovirdipivoxil bij zwangere vrouwen.
6 Uit experimenteel onderzoek bij dieren die adefovir intraveneus kregen toegediend, is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Experimentele onderzoeken bij dieren die de doses oraal kregen toegediend, wijzen niet op teratogene of foetotoxische effecten.
Adefovirdipivoxil dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt wanneer de mogelijke baat het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Er zijn geen gegevens over het effect van adefovirdipivoxil op de overdracht van HBV van moeder naar kind.
Daarom dienen de standaard aanbevolen procedures voor immunisatie van zuigelingen te worden gevolgd om te voorkomen dat pasgeborenen het HB-virus krijgen.
Met het oog op het feit dat de mogelijke risicoâ s voor ontwikkelende menselijke foetussen onbekend zijn, wordt aangeraden dat vruchtbare vrouwen, die worden behandeld met adefovirdipivoxil, effectieve contraceptie gebruiken.
Borstvoeding:
Of adefovir wordt uitgescheiden in moedermelk is niet bekend.
Moeders moet het geven van borstvoeding afgeraden worden, als zij adefovirdipivoxiltabletten innemen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van het veiligheidsprofiel en het werkingsmechanisme wordt echter verwacht dat adefovirdipivoxil geen of een verwaarloosbare invloed heeft op deze vaardigheden.
4.8 Bijwerkingen
Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte waren de meest gemelde bijwerkingen tijdens behandeling met adefovirdipivoxil gedurende 48 weken asthenie (13%), hoofdpijn (9%), abdominale pijn (9%) en misselijkheid (5%).
De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit post-marketing bewaking en ervaring in drie belangrijke klinische onderzoeken bij patiënten met chronische hepatitis B:
⢠twee placebogecontroleerde onderzoeken waarin 522 patiënten met chronische hepatitis B en gecompenseerde leverziekte gedurende 48 weken dubbelblinde behandeling ontvingen met 10 mg adefovirdipivoxil (n=294) of placebo (n=228). ⢠een open-label onderzoek waarbij pre- (n=226) en post-levertransplantatiepatiënten (n=241) met lamivudineresistent HBV werden behandeld met éénmaal daags 10 mg adefovirdipivoxil gedurende maximaal 203 weken (mediaan respectievelijk 51 en 99 weken).
De bijwerkingen waarvan het ten minste mogelijk wordt geacht, dat zij betrekking hebben op de behandeling, worden hieronder vermeld, op lichaamssysteem, orgaanklasse en frequentie.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10) of niet bekend (vastgesteld door post- marketing bewaking van de veiligheid en frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak (⥠1/100, < 1/10): hoofdpijn.
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak (⥠1/100, < 1/10): diarree, braken, abdominale pijn, dyspepsie, misselijkheid, flatulentie.
Frequentie niet bekend: pancreatitis.
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak (⥠1/100, < 1/10): uitslag, jeuk.
7 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Frequentie niet bekend: myopathie, osteomalacie (beide geassocieerd met proximale niertubulopathie).
Nier- en urinewegaandoeningen:
Zeer vaak (⥠1/10): creatinineverhogingen.
Vaak (⥠1/100, < 1/10): nierfalen, abnormale nierfunctie, hypofosfatemie.
Frequentie niet bekend: syndroom van Fanconi, proximale niertubulopathie.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak (⥠1/10): asthenie.
Exacerbatie van hepatitis:
Klinische en laboratoriumaanwijzingen van exacerbaties van hepatitis hebben zich voorgedaan na het stoppen van de behandeling met 10 mg adefovirdipivoxil (zie rubriek 4.4).
Lange-termijn gegevens over de veiligheid bij patiënten met gecompenseerde ziekte:
In een veiligheidsonderzoek op lange termijn met 125 HBeAg-negatieve patiënten met gecompenseerde leverziekte was het profiel van bijwerkingen over het algemeen onveranderd na een mediane blootstelling van 226 weken.
Er werden geen klinisch significante veranderingen in nierfunctie waargenomen.
Er werden echter bij de verlengde behandeling wel lichte tot matige verhogingen in serumcreatinineconcentraties, hypofosfatemie en een afname in carnitineconcentraties gemeld bij respectievelijk 3%, 4% en 6% van de patiënten.
In een veiligheidsonderzoek op lange termijn hadden van de 65 HBeAg-positieve patiënten met gecompenseerde leverziekte (na een mediane blootstelling van 234 weken) 6 patiënten (9%) een bevestigde stijging van het serumcreatinine van ten minste 0,5 mg/dl vanaf de beginperiode, waarbij 2 patiënten stopten met deelname aan het onderzoek vanwege de verhoogde serumcreatinineconcentratie.
Patiënten met een bevestigde creatininestijging van ⥠0,3 mg/dl tot week 48 liepen een statistisch significant hoger risico om vervolgens een bevestigde creatininestijging van ⥠0,5 mg/dl te krijgen.
Hypofosfatemie en een afname in carnitineconcentraties werden elk gemeld bij 3% van de patiënten die de verlengde behandeling kregen.
Veiligheid bij patiënten met gedecompenseerde ziekte:
Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte waren de meest gemelde bijwerkingen tijdens behandeling met adefovirdipivoxil gedurende maximaal 203 weken een creatininestijging (7%) en asthenie (5%).
Niertoxiciteit is een belangrijk kenmerk van het veiligheidsprofiel van adefovirdipivoxil bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte.
In klinische onderzoeken onder patiënten op de wachtlijst en post-levertransplantatiepatiënten stopte vier procent (19/467) van de patiënten met de behandeling met adefovirdipivoxil vanwege nierbijwerkingen.
4.9 Overdosering
Toediening van dagelijks 500 mg adefovirdipivoxil gedurende 2 weken en dagelijks 250 mg gedurende 12 weken is geassocieerd met bovenvermelde aandoeningen van het maagdarmstelsel en met anorexia.
Bij overdosering moet de patiënt worden geobserveerd voor tekenen van toxiciteit en dient, indien nodig, standaard ondersteunende behandeling te worden gegeven.
Adefovir kan worden verwijderd door middel van hemodialyse; de mediane hemodialyseklaring van adefovir is 104 ml/min.
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de eliminatie van adefovir door middel van peritoneale dialyse.
8 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC- code:
J05AF08.
Adefovirdipivoxil is een orale prodrug van adefovir, een acyclische nucleotidefosfonaatanaloog van adenosinemonofosfaat, die actief wordt getransporteerd in cellen van zoogdieren waar hij door gastheerenzymen wordt geconverteerd in adefovirdifosfaat.
Adefovirdifosfaat remt virale polymerasen door te concurreren voor directe binding met het natuurlijke substraat (deoxyadenosinetrifosfaat) en veroorzaakt, na incorporatie in virale DNA, DNA-keten-terminatie.
Adefovirdifosfaat remt selectief HBV DNA-polymerasen bij concentraties van 12, 700 en 10 keer lager dan die men nodig heeft om respectievelijk menselijke DNA-polymerasen α, β, en γ te remmen.
Adefovirdifosfaat heeft een intracellulaire halfwaardetijd van 12 tot 36 uur in geactiveerde en rustende lymfocyten.
Adefovir is actief tegen hepadnavirussen in vitro, inclusief alle gebruikelijke vormen van lamivudineresistent HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), famciclovir-gerelateerde mutaties (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S of rtV207I) en hepatitis B immunoglobuline- ontsnappingsmutaties (rtT128N en rtW153Q), en bij in vivo diermodellen van hepadnavirusreplicatie.
Klinische ervaring:
Het bewijs van het voordeel van adefovirdipivoxil is gebaseerd op histologische, virologische, biochemische en serologische reacties bij volwassenen met:
⢠HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve chronische hepatitis B met gecompenseerde leverziekte.
⢠lamivudineresistent HBV met gecompenseerde of gedecompenseerde leverziekte, waaronder pre- en post-levertransplantatiepatiënten of patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met HIV.
In de meerderheid van deze onderzoeken werd adefovirdipivoxil 10 mg toegevoegd aan de lopende behandeling met lamivudine bij patiënten bij wie de behandeling met lamivudine niet aansloeg.
In deze klinische onderzoeken hadden patiënten een actieve virale replicatie (HBV DNA ⥠100.000 kopieën/ml) en verhoogde GPT-spiegels (⥠1,2 x de normale bovenlimiet).
Ervaring bij patiënten met gecompenseerde leverziekte:
In twee placebogecontroleerde onderzoeken (totaal n=522) bij patiënten met HBeAg-positieve of HBeAg-negatieve chronische hepatitis B met gecompenseerde leverziekte hadden significant meer patiënten (p < 0,001) in de groepen met 10 mg adefovirdipivoxil (respectievelijk 53 en 64%) histologische verbetering vanaf de beginperiode in week 48 dan bij de met placebo behandelde groepen (25 en 33%).
Verbetering werd gedefinieerd als een reductie vanaf de beginperiode van twee punten of meer in de Knodell-necro-ontstekingsscore zonder gelijktijdige verslechtering in de Knodell-fibrosescore.
De histologische verbetering werd opgemerkt ongeacht demografische en hepatitis-B-kenmerken in de beginperiode, inclusief eerdere interferon-alfatherapie.
Hoge GPT-spiegels (⥠2 x de normale bovenlimiet) en hoge scores op de Knodell Histologische Activiteit Index (HAI) (⥠10) in de beginperiode en laag HBV DNA (< 7,6 log10 kopieën/ml) werden in verband gebracht met grotere histologische verbetering.
Blinde, gerangschikte beoordelingen van zowel necro-inflammatoire activiteit als van fibrose in de beginperiode en in week 48 hebben aangetoond dat patiënten behandeld met 10 mg adefovirdipivoxil betere necro-inflammatoire en fibrosescores hadden dan de met placebo behandelde patiënten.
Beoordeling van de verandering in fibrose na een 48 weken durende behandeling met behulp van Knodell-scores bevestigt dat patiënten behandeld met adefovirdipivoxil 10 mg meer regressie en minder progressie van fibrose hadden dan patiënten behandeld met placebo.
In de twee bovengenoemde onderzoeken werd behandeling met 10 mg adefovirdipivoxil geassocieerd met significante reducties van serum-HBV DNA (respectievelijk 3,52 en 3,91 log10 kopieën/ml versus 0,55 en 1,35 log10 kopieën/ml), toegenomen aandeel van patiënten met normalisatie van GPT (48 en 72% versus 16 en 29%) of toegenomen aandeel van patiënten met serum-HBV DNA onder de grenzen
9 voor kwantificering (< 400 kopieën/ml Roche Amplicor Monitor PCR-test) (21 en 51% versus 0%) in vergelijking met placebo.
In het onderzoek bij HBeAg-positieve patiënten, na een behandelingsduur van 48 weken, werd HBeAg-seroconversie (12%) en HBeAg-verlies (24%) significant vaker opgemerkt bij patiënten die 10 mg adefovirdipivoxil ontvingen dan bij patiënten die placebo ontvingen (respectievelijk 6% en 11%).
In het HBeAg-positieve onderzoek resulteerde behandeling langer dan 48 weken in een verdere reductie van de serum-HBV DNA-spiegels en een stijging van het aantal patiënten met GPT- normalisatie, HBeAg-verlies en seroconversie.
In het HBeAg-negatieve onderzoek werden patiënten die adefovirdipivoxil gebruikten (0-48 weken), opnieuw blind gerandomiseerd voor voortzetting van het gebruik van adefovirdipivoxil of het ontvangen van een placebo gedurende nogmaals 48 weken.
In week 96 hadden patiënten bij wie het gebruik van adefovirdipivoxil 10 mg was voortgezet een aanhoudende suppressie van serum-HBV, met behoud van de reductie die werd gezien in week 48.
Bij meer dan tweederde van de patiënten ging suppressie van serum-HBV DNA samen met normalisatie van de GPT-spiegels.
Bij de meeste patiënten die met de behandeling met adefovirdipivoxil waren gestopt, keerden serum-HBV DNA- en GPT-spiegels weer terug naar de waarden van de beginperiode.
Indien geanalyseerd met behulp van de Ishak-score resulteerde de behandeling met adefovirdipivoxil in verbetering van de leverfibrose vanaf de beginperiode tot aan 96 weken therapie (mediane wijziging:
Î = -1).
Met behulp van de Knodell-fibrosescore werden er tussen de groepen geen verschillen waargenomen in de mediane fibrosescore.
Patiënten die de eerste 96 weken van het HBeAg-negatieve onderzoek voltooiden en in week 49 tot 96 adefovirdipivoxil kregen, werd de mogelijkheid geboden om een open-label behandeling met adefovirdipivoxil te krijgen in week 97 tot week 240.
Serum-HBV DNA-spiegels bleven niet detecteerbaar en GPT-spiegels normaliseerden bij ongeveer tweederde van de patiënten die tot maximaal 240 weken met adefovirdipivoxil werden behandeld.
Klinisch en statistisch significante verbetering van fibrose werd gezien in de veranderingen in de Ishak-scores vanaf de start van de adefovirdipivoxilbehandeling tot het einde van het onderzoek (week 240) (mediane wijziging:
Î = -1).
Aan het einde van het onderzoek hadden 7 van de 12 patiënten (58%) met bridging fibrose of cirrose in de beginperiode een verbeterde Ishak-fibrosescore van ⥠2 punten.
Vijf patiënten bereikten en behielden HBsAg-seroconversie (HBsAg-negatief/HBsAb-positief).
Ervaring bij pre- en post-levertransplantatiepatiënten met lamivudineresistent HBV:
In een klinisch onderzoek bij 394 patiënten met chronische hepatitis B met lamivudineresistent HBV (pre-levertransplantatie (n=186) en post-levertransplantatie (n=208)) resulteerde de behandeling met 10 mg adefovirdipivoxil, in week 48, in een mediane verlaging in serum-HBV DNA van respectievelijk 4,1 en 4,2 log10 kopieën/ml.
In de pre-levertransplantatie- en post- levertransplantatiecohorten bereikten respectievelijk 77 van de 109 patiënten (71%) en 64 van de 159 patiënten (40%) niet-detecteerbare HBV DNA-spiegels in week 48 (< 1.000 kopieën/ml in de Roche Amplicor Monitor PCR-test).
Behandeling met 10 mg adefovirdipivoxil toonde een soortgelijke werkzaamheid ongeacht de patronen van lamivudineresistente HBV DNA-polymerasemutaties in de beginperiode.
Verbeteringen of stabilisatie werden gezien in Child-Pugh-Turcotte-score.
Normalisatie van GPT, albumine, bilirubine en protrombinetijd werd bij 51-85% van de patiënten gezien in week 48.
In het pre-levertransplantatiecohort bereikten 25 van de 33 patiënten (76%) niet-detecteerbare HBV DNA-spiegels in week 96 en 84% van de patiënten had een genormaliseerde GPT.
In het post- levertransplantatiecohort bereikten in week 96 en week 144 respectievelijk 61 van de 94 patiënten (65%) en 35 van de 45 patiënten (78%) niet-detecteerbare HBV DNA-spiegels en 70% en 58% van de patiënten had bij deze onderzoeksafspraken een genormaliseerde GPT.
De klinische significantie van deze bevindingen waar zij betrekking hebben op histologische verbetering is niet bekend.
Ervaring bij patiënten met gecompenseerde leverziekte en lamivudineresistent HBV:
In een dubbelblind vergelijkend onderzoek met lamivudine bij patiënten met chronische hepatitis B met
10 lamivudineresistent HBV (n=58) was er na 48 weken behandeling met lamivudine geen mediane reductie in HBV DNA vanaf de beginperiode.
Een behandeling van achtenveertig weken met adefovirdipivoxil 10 mg alleen of in combinatie met lamivudine resulteerde in een soortgelijke significante verlaging van mediane serum-HBV DNA-spiegels vanaf de beginperiode (respectievelijk 4,04 log10 kopieën/ml en 3,59 log10 kopieën/ml).
De klinische significantie van deze opgemerkte veranderingen in HBV DNA is niet vastgesteld.
Ervaring bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte en lamivudineresistent HBV:
Bij 40 HBeAg- positieve of HBeAg-negatieve patiënten met lamivudineresistent HBV en gedecompenseerde leverziekte die werden behandeld met 100 mg lamivudine, resulteerde de toevoeging van 10 mg adefovirdipivoxil gedurende 52 weken in een mediane verlaging in HBV DNA van 4,6 log10 kopieën/ml.
Verbetering van leverfunctie werd ook na een behandeling van één jaar opgemerkt.
Ervaring bij patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met HIV en lamivudineresistent HBV:
Tijdens een open-label onderzoek, uitgevoerd door onafhankelijke onderzoekers, bij 35 patiënten met chronische hepatitis B met lamivudineresistent HBV en gelijktijdig geïnfecteerd met HIV resulteerde een voortgezette, maximaal 144 weken durende behandeling met 10 mg adefovirdipivoxil in verlagingen van serum-HBV DNA-spiegels en GPT-spiegels.
Tijdens een tweede open-label onderzoek met één groep werden 10 mg adefovirdipivoxil en gepegyleerd interferon alfa-2a toegevoegd aan de lopende behandeling met lamivudine bij 18 patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd waren met HIV en HBV en lamivudineresistent HBV hadden.
Alle patiënten waren HBeAg-positief en hadden een mediane CD4-cel-telling van 441 cellen/mm3 (geen van de patiënten had een CD4-telling < 200 cellen/mm3).
Tijdens de behandeling waren de serum-HBV DNA-spiegels significant verlaagd ten opzichte van de beginperiode gedurende maximaal 48 weken behandeling, terwijl de GPT-spiegels vanaf week 12 progressief daalden.
De HBV DNA-respons bij behandeling werd echter niet gehandhaafd zonder therapie, daar alle patiënten een rebound van HBV DNA hadden na het stoppen met adefovirdipivoxil en gepegyleerd interferon alfa-2a.
Geen van de patiënten werd tijdens het onderzoek HBsAg- of HBeAg-negatief.
Vanwege het kleine aantal patiënten en de onderzoeksopzet, met name het gebrek aan behandelgroepen met gepegyleerd interferon alfa-2a monotherapie en met adefovir monotherapie is het niet mogelijk formele conclusies te trekken met betrekking tot de beste therapeutische behandeling van patiënten met lamivudineresistent HBV die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met HIV.
Pediatrische populatie:
De werkzaamheid en veiligheid van een dagelijkse dosis van 0,25 mg/kg tot 10 mg adefovirdipivoxil bij kinderen (in de leeftijd van 2 tot < 18 jaar) werd bestudeerd tijdens een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek onder 173 pediatrische patiënten (115 kregen adefovirdipivoxil, 58 placebo) met HBeAg-positieve chronische hepatitis B, serum- GPT-spiegels ⥠1,5 x de normale bovenlimiet en een gecompenseerde leverziekte.
In week 48 werd bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 11 jaar geen statistisch significant verschil waargenomen tussen de placebogroep en de groep die adefovirdipivoxil kreeg, wat betreft de percentages patiënten die het primaire eindpunt van serum-HBV DNA-spiegels < 1.000 kopieën/ml en normale GPT-spiegels bereikten.
In de adolescentenpopulatie (n=83) (in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar) bereikten significant meer patiënten die met adefovirdipivoxil werden behandeld het primaire eindpunt voor de werkzaamheid en behaalden significante reducties van serum-HBV DNA (23%) ten opzichte van de met placebo behandelde patiënten (0%).
De percentages proefpersonen die in week 48 HBeAg- seroconversie bereikten, waren bij adolescente patiënten echter vergelijkbaar (11%) tussen de placebogroep en de groep die adefovirdipivoxil 10 mg kreeg.
Over het geheel genomen was het veiligheidsprofiel van adefovirdipivoxil bij kinderen consistent met het bekende veiligheidsprofiel bij volwassen patiënten.
Er werd echter een aanwijzing voor een hogere mate van verminderde eetlust en/of voedselinname waargenomen bij de groep die adefovir kreeg ten opzichte van de placebogroep.
In week 48 en 96 vertoonden de gemiddelde veranderingen in de Z-scores van gewicht en BMI ten opzichte van de beginperiode een trend tot afname bij de met adefovirdipivoxil behandelde patiënten.
Er zijn geen lange-termijn gegevens beschikbaar over de veiligheid of resistentie van adefovirdipivoxil bij kinderen.
11 De beschikbare klinische gegevens zijn onvoldoende om definitieve conclusies te trekken omtrent de voordeel/risico-verhouding van de adefovirbehandeling bij kinderen met chronische hepatitis B (zie rubriek 4.2).
Klinische resistentie bij patiënten die adefovirdipivoxil als monotherapie ontvangen en in combinatie met lamivudine:
In verschillende klinische onderzoeken (HBeAg-positieve patiënten, HBeAg- negatieve patiënten, pre- en post-levertransplantatiepatiënten met lamivudineresistent HBV en patiënten met lamivudineresistent HBV die tevens met HIV zijn geïnfecteerd) werden genotypische analyses uitgevoerd op HBV-isolaten van 379 van in totaal 629 patiënten, die gedurende 48 weken werden behandeld met adefovirdipivoxil.
Bij genotypische bepalingen in de beginperiode en in week 48 werden geen HBV DNA-polymerasemutaties, in samenhang met resistentie tegen adefovir, vastgesteld.
Na 96, 144, 192 en 240 weken behandeling met adefovirdipivoxil werd resistentie- onderzoek uitgevoerd bij respectievelijk 293, 221, 116 en 64 patiënten.
In het HBV polymerasegen werden twee nieuwe puntmutaties (rtN236T en rtA181V) in een geconserveerd gebied gevonden die klinische resistentie veroorzaakten tegen adefovirdipivoxil.
De cumulatieve kansen op het ontwikkelen van deze met adefovir samenhangende resistentiemutaties bij alle patiënten die met adefovirdipivoxil werden behandeld, waren 0% na 48 weken en ongeveer 2%, 7%, 14% en 25% na respectievelijk 96, 144, 192 en 240 weken.
Klinische resistentie in monotherapie-onderzoeken bij nog niet eerder met nucleosiden behandelde patiënten:
Bij patiënten die adefovirdipivoxil als monotherapie ontvingen (HBeAg-negatief onderzoek), was de cumulatieve kans op het ontwikkelen van met adefovir samenhangende resistentiemutaties 0%, 3%, 11%, 18% en 29% na respectievelijk 48, 96, 144, 192 en 240 weken.
Verder was de ontwikkeling van resistentie tegen adefovirdipivoxil op lange termijn (4 tot 5 jaar) significant lager bij patiënten met serum-HBV DNA onder de grenzen voor kwantificering (< 1.000 kopieën/ml) in week 48, vergeleken met patiënten met serum-HBV DNA boven 1.000 kopieën/ml in week 48.
Bij HBeAg-positieve patiënten was de incidentie van met adefovir samenhangende resistentiemutaties 3% (2/65), 17% (11/65) en 20% (13/65) na een mediane blootstellingsduur van respectievelijk 135, 189 en 235 weken.
Klinische resistentie in onderzoeken waarin adefovirdipivoxil werd toegevoegd aan de lopende lamivudinebehandeling bij patiënten met lamivudineresistentie:
In een open-label onderzoek van pre- en post-levertransplantatiepatiënten met klinisch aangetoond lamivudineresistent HBV werden geen met adefovir samenhangende resistentiemutaties gevonden in week 48.
Met een blootstellingsduur tot 3 jaar ontwikkelde geen van de patiënten die zowel adefovirdipivoxil als lamivudine kregen resistentie tegen adefovirdipivoxil.
Bij vier patiënten die met de lamivudinebehandeling stopten, ontwikkelde zich echter de rtN236T-mutatie terwijl ze adefovirdipivoxil als monotherapie kregen en bij allen trad terugkeer van serum-HBV op.
De gegevens die zowel uit in vitro onderzoek als over patiënten momenteel beschikbaar zijn, duiden erop dat HBV dat de met adefovir samenhangende resistentiemutatie rtN236T tot expressie brengt, gevoelig is voor lamivudine.
Voorlopige klinische gegevens duiden erop dat de met adefovir samenhangende resistentiemutatie rtA181V kan leiden tot een verminderde gevoeligheid voor lamivudine en dat de met lamivudine samenhangende rtA181T-mutatie kan leiden tot een verminderde gevoeligheid voor adefovirdipivoxil.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie:
Adefovirdipivoxil is een dipivaloyloxymethylester-prodrug van de werkzame stof adefovir.
De orale biobeschikbaarheid van adefovir uit 10 mg adefovirdipivoxil is 59%.
Na orale toediening van één enkele dosis 10 mg adefovirdipivoxil aan patiënten met chronische hepatitis B werd de mediane piek-serumconcentratie (Cmax) bereikt na 1,75 uur (0,58-4,0 uur).
Mediane Cmax en AUC0-â waarden waren respectievelijk 16,70 (9,66-30,56) ng/ml en 204,40 (109,75-356,05) ng·h/ml.
Systemische blootstelling aan adefovir werd niet beïnvloed toen 10 mg adefovirdipivoxil werd ingenomen met zeer vetrijk voedsel.
De tmax werd twee uur vertraagd.
12 Distributie:
Preklinische onderzoeken tonen dat na orale toediening van adefovirdipivoxil adefovir wordt gedistribueerd naar de meeste weefsels waarbij de hoogste concentraties zich voordoen in nier-, lever- en intestinale weefsels.
In vitro binding van adefovir aan humane plasma- of serumproteïnen is ⤠4%, met een adefovirconcentratie van 0,1 tot 25 μ g/ml.
Het distributievolume bij steady-state na intraveneuze toediening van 1,0 of 3,0 mg/kg/dag is respectievelijk 392±75 en 352±9 ml/kg.
Biotransformatie:
Na orale toediening wordt adefovirdipivoxil snel geconverteerd in adefovir.
Bij aanzienlijke hogere concentraties (> 4.000-voudig) dan de in vivo opgemerkte remde adefovir geen van de volgende humane CYP450 isoformen, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4.
Op basis van de resultaten van deze in vitro experimenten en de bekende eliminatieweg van adefovir is de kans op CYP450-gemedieerde interacties, waarbij adefovir is betrokken met andere geneesmiddelen, laag.
Eliminatie:
Adefovir wordt via de nieren uitgescheiden door een combinatie van glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie.
De mediane (min.-max.) renale klaring van adefovir bij personen met een normale nierfunctie (Clcr > 80 ml/min) is 211 ml/min (172-316 ml/min), ongeveer twee keer de berekende creatinineklaring (Cockroft-Gault methode).
Na herhaalde toediening van 10 mg adefovirdipivoxil wordt gedurende 24 uur 45% van de dosis in de urine teruggevonden als adefovir.
Plasma-adefovirconcentraties verminderden op bi-exponentiële wijze met een mediane eindeliminatiehalfwaardetijd van 7,22 uur (4,72-10,70 uur).
Lineairiteit/niet-lineairiteit:
De farmacokinetiek van adefovir is proportioneel ten opzichte van de dosis indien toegediend als adefovirdipivoxil over het dosisbereik van 10 tot 60 mg.
Herhaalde dosering van 10 mg adefovirdipivoxil per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van adefovir.
Geslacht, leeftijd en etniciteit:
De farmacokinetiek van adefovir bij manlijke en vrouwelijke patiënten was gelijk.
Bij kinderen en bejaarden zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd.
Farmacokinetische onderzoeken zijn voornamelijk uitgevoerd bij blanke patiënten.
De beschikbare gegevens lijken niet op verschillen in farmacokinetiek te wijzen met betrekking tot ras.
De farmacokinetiek van adefovirdipivoxil werd bestudeerd tijdens een onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van een dagelijkse dosis van 0,25 mg/kg tot 10 mg adefovirdipivoxil bij kinderen (in de leeftijd van 2 tot < 18 jaar).
Farmacokinetische analyse wees uit dat de adefovirblootstelling vergelijkbaar was binnen 3 leeftijdsgroepen:
2 tot 6 jaar (0,3 mg/kg), 7 tot 11 jaar (0,25 mg/kg) en 12 tot 17 jaar (10 mg).
Alle leeftijdsgroepen behaalden adefovirconcentraties binnen het beoogde bereik (voor resultaten met betrekking tot de werkzaamheid zie rubriek 5.1) dat gebaseerd was op de plasma-adefovirconcentraties bij volwassen patiënten met chronische hepatitis B met bekende veiligheids- en werkzaamheidsprofielen.
Nierfunctiestoornis:
De gemiddelde (± SD) farmacokinetische parameters van adefovir na toediening van één enkele dosis van 10 mg adefovirdipivoxil aan patiënten met nierfunctiestoornis in diverse gradaties worden in de onderstaande tabel beschreven:
Nierfunctiegroep
Geen nierfunctiestoornis
Licht
Matig
Ernstig
Creatinineklaring (ml/min) in beginperiode
> 80 (n=7)
50-80 (n=8)
30-49 (n=7)
10-29 (n=10)
Cmax (ng/ml) AUC0-â (ng·h/ml) CL/F (ml/min) CLrenaal (ml/min)
17,8±3,2 201±40,8 469±99,0 231±48,9
22,4±4,0 266±55,7 356±85,6 148±39,3
28,5±8,6 455±176 237±118 83,9±27,5
51,6±10,3 1240±629 91,7±51,3 37,0±18,4
Een hemodialyseperiode van vier uur verwijderde ongeveer 35% van de adefovirdosis.
Het effect van peritoneale dialyse op het verwijderen van adefovir is niet geëvalueerd.
13 Aanbevolen wordt dat het doseringsinterval van 10 mg adefovirdipivoxil wordt aangepast bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min.
Adefovirdipivoxil wordt niet aanbevolen voor patiënten met een creatinineklaring van < 30 ml/min of dialysepatiënten (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverfunctiestoornis:
De farmacokinetische kenmerken kwamen overeen bij patiënten met matige en ernstige leverfunctiestoornis in vergelijking met gezonde vrijwilligers (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het primaire dosisbeperkende toxische effect in samenhang met het toedienen van adefovirdipivoxil aan dieren (muizen, ratten en apen) was renale tubulaire nefropathie gekenmerkt door histologische veranderingen en/of verhogingen in bloedureumstikstof en serumcreatinine.
Nefrotoxiciteit werd opgemerkt bij dieren bij systemische blootstellingen van ten minste 3-10 keer hoger dan die werden bereikt bij de mens bij de aanbevolen therapeutische dosis van 10 mg/dag.
Bij ratten hebben zich geen effecten op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid, of reproductieve prestatie, voorgedaan en er was geen embryotoxiciteit of teratogeniteit bij ratten of konijnen die adefovirdipivoxil oraal kregen toegediend.
Wanneer adefovir intraveneus werd toegediend aan drachtige ratten in doses die geassocieerd werden met aanzienlijke maternale toxiciteit (systemische blootstelling 38 keer de bij mensen bij de therapeutische dosis bereikte blootstelling) werden embryotoxiciteit en het verhoogd optreden van foetale misvormingen (anasarca, depressie van de oogbolling, hernia umbilicalis en geknikte staart) opgemerkt.
Er werden geen ongewenste werkingen opgemerkt op de ontwikkeling bij systemische blootstellingen van ongeveer 12 keer de bij mensen bij de therapeutische dosis bereikte blootstelling.
Adefovirdipivoxil was mutageen in de in vitro muislymfoomcelassay (met of zonder metabole activering), maar was niet clastogeen in de in vivo muismicronucleusassay.
Adefovir was niet mutageen in microbiële mutageniteitsassays waarbij Salmonella typhimurium (Ames) en Escherichia coli waren betrokken in aanwezigheid en bij het ontbreken van metabole activering.
Adefovir induceerde chromosomale aberraties in de in vitro humane perifere bloedlymfocyt-assay zonder metabole activering.
Bij lange-termijn carcinogeniteitsonderzoeken bij ratten en muizen met adefovirdipivoxil werd geen aan de behandeling gerelateerde verhoging van tumorincidentie gevonden bij muizen of ratten (systemische blootstellingen ongeveer respectievelijk 10 en 4 keer de bij mensen bij de therapeutische dosis van 10 mg/dag bereikte blootstelling).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Pregelatiniseerd zetmeel Croscarmellosenatrium Lactosemonohydraat Talk Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
14 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
De flacon zorgvuldig gesloten houden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Hepsera wordt geleverd in flacons van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met een kindveilige sluiting.
Elke flacon bevat 30 tabletten, silicagel als droogmiddel en vezelverpakkingsmateriaal.
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 flacon à 30 tabletten en dozen met 3 flacons à 30 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences International Limited Cambridge CB21 6GT Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/251/001 EU/1/03/251/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
06 maart 2003 Datum van laatste hernieuwing:
06 maart 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
15 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
16 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Gilead Sciences Limited 13 Stillorgan Industrial Park Blackrock Co.
Dublin Ierland
Gilead Sciences Limited IDA Business & Technology Park Carrigtohill Co.
Cork Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal jaarlijks de PSUR (periodieke veiligheidsupdate) indienen.
17 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
18 A.
ETIKETTERING
19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTERING VAN DOOS EN FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hepsera 10 mg tabletten Adefovirdipivoxil
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg adefovirdipivoxil.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten.
3 x 30 tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
De flacon zorgvuldig gesloten houden.
20 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB21 6GT Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/251/001 30 tabletten EU/1/03/251/002 3 x 30 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Hepsera [alleen op de buitenverpakking]
21 B.
BIJSLUITER
22 BIJSLUITER
Hepsera 10 mg tabletten Adefovirdipivoxil
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel nooit door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde lijken als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Als er bij u een bijwerking optreedt waarover u zich zorgen maakt, of die nu in deze bijsluiter is
vermeld of niet, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Hepsera en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Hepsera inneemt 3.
Hoe wordt Hepsera ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Hepsera 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS HEPSERA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Wat is Hepsera Hepsera behoort tot de groep antivirale geneesmiddelen (geneesmiddelen tegen virussen).
Waarvoor wordt het gebruikt Hepsera wordt gebruikt voor de behandeling van chronische hepatitis B, een infectie met hepatitis-B- virus (HBV), bij volwassenen.
Infectie met het hepatitis-B-virus leidt tot schade aan de lever.
Hepsera vermindert de hoeveelheid virus in uw lichaam en heeft aantoonbaar geleid tot vermindering van leverbeschadiging.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U HEPSERA INNEEMT
Neem Hepsera niet in
⢠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor adefovir, adefovirdipivoxil of voor één van de andere bestanddelen van Hepsera.
Vertel het uw arts direct als u allergisch (overgevoelig) zou kunnen zijn voor adefovir, adefovirdipivoxil of voor één van de andere bestanddelen van Hepsera.
Wees extra voorzichtig met Hepsera
⢠Vertel het uw arts als u een nierziekte heeft gehad of als uit tests is gebleken dat u nierproblemen heeft.
Hepsera kan de werking van uw nieren beïnvloeden.
Uw arts moet onderzoek laten doen om vóór en tijdens uw behandeling te controleren of uw nieren en lever goed werken.
Afhankelijk van de resultaten kan uw arts besluiten dat u Hepsera vaker of minder vaak dient in te nemen.
⢠Gebruik Hepsera niet bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar.
Als u ouder bent dan 65 jaar, kan het zijn dat uw arts uw gezondheid nauwgezetter zal controleren.
23 ⢠Stop niet met het innemen van Hepsera zonder uw arts te raadplegen.
⢠Nadat u bent gestopt met het innemen van Hepsera moet u uw arts onmiddellijk inlichten over elk nieuw, ongewoon of erger wordend verschijnsel dat u opmerkt na het stoppen van de behandeling.
Sommige patiënten hebben verschijnselen of bloedonderzoeken gehad die erop wezen dat hun hepatitis erger was geworden na het stoppen van de behandeling met Hepsera.
Het is het beste als uw arts uw gezondheid bewaakt nadat de behandeling met Hepsera is gestopt.
Het kan nodig zijn gedurende een aantal maanden na de behandeling uw bloed te laten onderzoeken.
⢠Als u bent begonnen met het innemen van Hepsera:
â¢
moet u letten op mogelijke tekenen van melkzuuracidose â zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen.
â¢
moet uw arts om de drie maanden bloedonderzoeken laten doen om te controleren of uw geneesmiddel uw chronische hepatitis B-infectie onder controle houdt.
⢠Let erop dat u geen andere mensen besmet.
Hepsera geeft geen verlaging van het risico dat u HBV via seksueel contact of bloedbesmetting overdraagt aan anderen.
U moet voorzorgsmaatregelen blijven nemen om dit te voorkomen.
Er is een vaccin beschikbaar om personen die risico lopen om besmet te worden met HBV hiertegen te beschermen.
⢠Als u HIV-positief bent, krijgt dit geneesmiddel uw HIV-infectie niet onder controle.
Inname met andere geneesmiddelen
⢠Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen en kruidenpreparaten die u zonder voorschrift kunt krijgen.
⢠Het is vooral belangrijk dat u het uw arts vertelt als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, omdat deze middelen uw nieren kunnen beschadigen of een wisselwerking hebben met Hepsera:
⢠⢠⢠â¢
vancomycine en aminoglycosiden, gebruikt tegen bacteriële infecties amfotericine B, tegen schimmelinfecties foscarnet, cidofovir of tenofovirdisoproxilfumaraat, tegen virale infecties pentamidine, tegen andere typen infecties.
Inname van Hepsera met voedsel en drank
U kunt Hepsera met of zonder voedsel innemen.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
⢠Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent of als u van plan bent om zwanger te worden.
Het is niet bekend of het veilig is voor mensen om Hepsera te gebruiken tijdens de zwangerschap.
⢠Gebruik een effectieve anticonceptiemethode om te voorkomen dat u zwanger wordt als u een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent en Hepsera inneemt.
⢠Geef geen borstvoeding als u Hepsera gebruikt.
Het is niet bekend of het werkzame bestanddeel in dit geneesmiddel in de moedermelk terecht komt.
24 Hepsera bevat lactose Indien u een lactose-intolerantie heeft of indien u bepaalde suikers niet verdraagt, overleg dan met uw arts voordat u Hepsera inneemt.
3.
HOE WORDT HEPSERA INGENOMEN
Het is belangrijk dat u bij het innemen van Hepsera nauwgezet het advies van uw arts volgt om zeker te stellen dat uw geneesmiddel volledig werkzaam is en om de ontwikkeling van resistentie tegen de behandeling te verminderen.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker hoe u Hepsera moet innemen.
⢠De gebruikelijke dosering is elke dag één tablet van 10 mg, die met of zonder voedsel kan worden ingenomen.
⢠Een andere dosis kan worden gegeven aan patiënten met nierproblemen.
Wat u moet doen als u meer van Hepsera heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk te veel Hepsera-tabletten heeft ingenomen, moet u onmiddellijk uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis raadplegen.
Wat u moet doen wanneer u een dosis heeft overgeslagen of wanneer u heeft gebraakt
Het is belangrijk dat u geen dosis overslaat.
⢠Wanneer u een dosis Hepsera heeft overgeslagen, neem deze dan zo spoedig mogelijk en neem uw volgende geplande dosis op het normale tijdstip.
⢠Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de gemiste dosis dan over.
Wacht en neem de volgende dosis op het normale tijdstip.
Neem geen dubbele dosis (twee doses vlak na elkaar).
⢠Wanneer u minder dan 1 uur na het innemen van Hepsera heeft gebraakt, moet u een nieuwe tablet innemen.
U hoeft geen andere tablet in te nemen wanneer u meer dan 1 uur na het innemen van Hepsera heeft gebraakt.
Effecten nadat u bent gestopt met het innemen van Hepsera
Stop niet met het innemen van Hepsera zonder uw arts te raadplegen.
U moet uw arts onmiddellijk inlichten over elk nieuw, ongewoon of erger wordend verschijnsel dat u opmerkt na het stoppen van de behandeling.
Zie rubriek 2 voor meer bijzonderheden.
Als u nog vragen heeft over het innemen van Hepsera, vraag dan uw apotheker of arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Hepsera bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
25 Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen optreden bij minder dan 1 op de 10.000 mensen die Hepsera innemen)
⢠Melkzuuracidose is een ernstige maar zeer zelden voorkomende bijwerking bij het innemen van Hepsera.
Het kan te veel melkzuur in het bloed en vergroting van de lever veroorzaken.
Melkzuuracidose komt vaker voor bij vrouwen, vooral bij vrouwen met overgewicht.
Bij mensen met leverziekten kan dit risico ook bestaan.
Enkele tekenen van melkzuuracidose zijn:
⢠Misselijkheid en braken
⢠Buikpijn
Neem direct contact op met uw arts als u een van deze verschijnselen krijgt.
Het zijn dezelfde verschijnselen als sommige van de vaak voorkomende bijwerkingen van Hepsera.
Als u een van deze verschijnselen krijgt, is het onwaarschijnlijk dat het ernstig is, maar u moet het wel laten controleren.
Uw arts zal u regelmatig controleren in de periode dat u Hepsera inneemt.
Vaak voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen optreden bij 1 tot 10 op de 100 mensen die Hepsera innemen)
⢠Hoofdpijn
⢠Misselijkheid
⢠Diarree
⢠Spijsverteringsproblemen, waaronder winderigheid of een onbehaaglijk gevoel na de maaltijd
⢠Buikpijn
⢠Nierproblemen, zoals aangetoond door bloedonderzoek
Vertel het een arts of apotheker wanneer u zich over een van deze bijwerkingen zorgen maakt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (Deze kunnen optreden bij meer dan 10 op de 100 mensen die Hepsera innemen)
⢠Zwakte
Vertel het een arts of apotheker wanneer u zich hierover zorgen maakt.
Bijwerkingen vóór of na het ondergaan van een levertransplantatie
Sommige patiënten ondervonden: ⢠Huiduitslag en jeuk - vaak
⢠Misselijkheid of braken - vaak
⢠Nierfalen - vaak
⢠Nierproblemen - zeer vaak
Vertel het een arts of apotheker wanneer u zich over een van deze bijwerkingen zorgen maakt.
26 ⢠Bij onderzoek kan ook verlaging van de fosfaatspiegel (vaak) of verhoging van de creatininespiegel (zeer vaak) in het bloed worden gevonden.
Andere mogelijke bijwerkingen
Sommige patiënten kunnen ook deze bijwerkingen krijgen: ⢠Nierfalen
⢠Beschadiging van de tubuluscellen van de nieren
⢠Spierpijn of -zwakheid en zachter worden van de botten (beide in verband gebracht met nierproblemen)
⢠Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
Als er bij u andere bijwerkingen optreden, zelfs bijwerkingen die niet in deze bijsluiter worden vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U HEPSERA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Hepsera niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de flacon en de doos na {EXP}.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C (86°F).
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
De flacon zorgvuldig gesloten houden.
Breng alle tabletten die u overhoudt terug naar uw apotheker.
Bewaar ze alleen als uw arts zegt dat u dat moet doen.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval â dit helpt bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Hepsera
⢠Het werkzame bestanddeel in Hepsera is adefovirdipivoxil.
Elke tablet bevat 10 mg adefovirdipivoxil.
⢠De andere bestanddelen zijn pregelatiniseerd zetmeel, croscarmellosenatrium, lactosemonohydraat, talk en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Hepsera er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Hepsera 10 mg tabletten zijn ronde, witte tot gebroken witte tabletten.
Op de tabletten staat aan de ene kant âGILEADâ en â10â en aan de andere kant een gestileerde vorm van een lever.
Hepsera 10 mg tabletten worden geleverd in flacons met 30 tabletten met silicagel als droogmiddel.
Het silicageldroogmiddel bevindt zich òf in een afzonderlijk zakje òf in een klein buisje en mag niet worden ingeslikt.
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 flacon à 30 tabletten en dozen met 3 flacons à 30 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
27 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Gilead Sciences International Limited Cambridge CB21 6GT Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
Gilead Sciences Limited 13 Stillorgan Industrial Park Blackrock County Dublin Ierland
of
Gilead Sciences Limited IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Ierland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 79
Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 79
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Gilead Sciences International Ltd Тел.: + 44 (0) 20 7136 8820
Magyarország Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Äeská republika Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Malta Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 (0) 20 718 3698
Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Eesti Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Ãsterreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830
Îλλάδα Gilead Sciences ÎÎ»Î»Î¬Ï Î.ÎÎ Î.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Polska Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
28 España Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98 30
Portugal Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21 7928790
France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 42 73 70 70
România Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Ireland Gilead Sciences Ltd Tel: + 44 (0) 1223 897555
Slovenija Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Ãsland Gilead Sciences Sweden AB SÃmi: + 46 (0) 8 5057 1849
Slovenská republika Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Italia Gilead Sciences S .r .l.
Tel: + 39 02 439201
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
ÎÏÏÏÎ¿Ï Gilead Sciences ÎÎ»Î»Î¬Ï Î.ÎÎ Î.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Latvija Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
United Kingdom Gilead Sciences Ltd Tel: + 44 (0) 1223 897555
Lietuva Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
29
| human medication | hepsera |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/00/145/001
Herceptin
150 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infuus
Intraveneus gebruik
injectieflacon, glas
1 injectieflacon
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/278
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
HERCEPTIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Herceptin?
Herceptin is een poeder waarmee een oplossing voor infusie (langzame indruppeling in een ader) wordt gemaakt.
Het bevat de werkzame stof trastuzumab.
Wanneer wordt Herceptin voorgeschreven?
Herceptin wordt voorgeschreven voor de behandeling van borstkanker.
Het kan uitsluitend worden gebruikt als de kanker een â expressieâ van grote hoeveelheden HER2 vertoont: dit betekent dat de kanker grote hoeveelheden van een specifiek eiwit, HER2, aanmaakt aan het oppervlak van de tumorcellen.
Herceptin wordt gebruikt voor gemetastaseerde borstkanker (kanker die zich heeft verspreid naar andere delen van het lichaam) en voor borstkanker in een vroeg stadium (verspreid in de borst of naar de klieren onder de arm maar niet naar andere delen van het lichaam).
Bij gemetastaseerde kanker kan Herceptin op de volgende manieren worden gebruikt: ⢠als monotherapie voor de behandeling van patiënten die ten minste twee niet geslaagde behandelingen hebben ondergaan; ⢠in combinatie met paclitaxel of docetaxel (andere kankerbestrijdende geneesmiddelen); ⢠in combinatie met een aromataseremmer (een ander middel tegen kanker) bij vrouwen na de menopauze bij wie de ziekte ook een expressie vertoont van receptoren voor hormonen als oestrogenen of progesteron aan het oppervlak van de tumorcellen.
Bij vroege borstkanker wordt Herceptin gebruikt na operatie, chemotherapie en radiotherapie (indien van toepassing).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Herceptin gebruikt?
De behandeling met Herceptin mag uitsluitend worden gestart door een arts die ervaring heeft met het gebruik van kankerbestrijdende geneesmiddelen.
De infusie kan gepaard gaan met allergische reacties zodat de patiënt zowel tijdens als na de infusie dient te worden bewaakt.
Voor de behandeling van gemetastaseerde kanker wordt Herceptin wekelijks of om de drie weken toegediend.
De behandeling wordt voortgezet zolang deze werkzaam blijft.
Bij vroege kanker wordt Herceptin om de drie weken toegediend gedurende een jaar of tot het niet langer werkzaam is.
Herceptin kan ook wekelijks worden toegediend als het wordt gebruikt in combinatie met andere kankerbestrijdende geneesmiddelen.
Zie voor alle bijzonderheden de samenvatting van de productkenmerken (ook onderdeel van het EPAR).
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Herceptin?
De werkzame stof in Herceptin, trastuzumab, is een monoklonaal antilichaam.
Een monoklonaal antilichaam is een antilichaam (een soort eiwit) dat is ontworpen om een specifieke structuur (antigen genaamd) die men terugvindt in bepaalde cellen in het lichaam, te herkennen en zich hieraan te binden.
Trastuzumab is zo ontwikkeld dat het bindt aan HER2, de receptor voor de epidermale groeifactor, die wordt aangetroffen aan het oppervlak van bepaalde tumorcellen.
Door binding aan de receptor, activeert trastuzumab specifieke immunologische cellen die de tumorcellen doden.
Trastuzumab vermijdt tevens dat HER2 zou breken, wat voor de tumorcellen een signaal is om te groeien.
Ongeveer een kwart van de borstkankers vertoont een grote HER2-expressie.
Hoe is Herceptin onderzocht?
Alle studies met Herceptin werden uitgevoerd bij kankers met HER2-expressie.
Bij gemetastaseerde borstkanker werd Herceptin eenmaal per week toegediend bestudeerd in vier hoofdstudies.
In een studie (onder 222 patiënten) werd het gebruik van Herceptin onderzocht als monotherapie bij patiënten die geen baat vonden bij voorgaande chemotherapiebehandelingen en twee andere studies onderzochten het gebruik van Herceptin in combinatie met twee andere kankerbestrijdende geneesmiddelen (paclitaxel, 469 patiënten; docetaxel, 188 patiënten).
De maatstaf van deze studies was hoe de patiënten op de behandeling reageerden.
De vierde studie (onder 208 patiënten) vergeleek de combinatie van Herceptin en anastrozol (een aromataseremmer) met anastrozol als monotherapie.
De voornaamste maatstaf voor de werkzaamheid was de â mediane progressievrije overlevingâ (de tijdsduur tot de ziekte bij 50% van de patiënten was verergerd of tot overlijden leidde).
In vier aanvullende studies werd gekeken naar de respons op Herceptin eenmaal daags toegediend elke drie weken, hetzij als monotherapie (twee studies bij in totaal 177 patiënten), hetzij in combinatie met paclitaxel (bij 32 patiënten) of in combinatie met docetaxel al dan niet met capecitabine (een ander kankerbestrijdend middel) bij 225 patiënten.
Herceptin ter behandeling van vroege borstkanker is gedurende een à twee jaar onderzocht bij meer dan 3 000 patiënten die eerst waren behandeld met operatie, chemotherapie of radiotherapie.
De helft van de patiënten kreeg Herceptin toegediend, de andere helft niet.
De maatstaf van de studie was de tijd tot de kanker op een andere plaats in het lichaam opnieuw optrad.
Welke voordelen bleek Herceptin tijdens de studies te hebben?
Bij gemetastaseerde borstkanker bleek uit de eerste studie dat 15% van de patiënten die niet gereageerd hadden op andere soorten chemotherapie reageerden op Herceptin.
Als Herceptin werd gebruikt in combinatie met paclitaxel was de respons 48%, in vergelijking met 17% voor paclitaxel als monotherapie.
In combinatie met docetaxel reageerde 61% van de patiënten in vergelijking met 34% bij gebruik van docetaxel als monotherapie.
Wanneer Herceptin gebruikt werd in combinatie met anastrozol bedroeg de mediane progressievrije overleving 4,8 maanden, in vergelijking met 2,4 maanden bij patiënten die anastrozol namen als monotherapie.
Uit de aanvullende studies bleek dat de werkzaamheid van Herceptin toegediend elke drie weken vergelijkbaar was met die van de studies waarin Herceptin eenmaal per week werd toegediend.
In de studie bij vroege borstkanker was het risico dat de kanker terugkwam binnen het eerste jaar met ongeveer de helft verminderd: bij 8% van de patiënten die Herceptin kregen kwam de kanker terug (127 van de 1 693) in vergelijking met 13% van de patiënten die het middel niet kregen (219 van de 1 693).
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Herceptin in?
Herceptin kan cardiotoxiciteit (schade aan het hart) veroorzaken, waaronder hartfalen.
Voorzichtigheid is geboden als Herceptin wordt toegediend aan patiënten die reeds hartproblemen hebben en bij alle patiënten dient tijdens de behandeling het hart te worden gecontroleerd.
De meest voorkomende bijwerkingen van Herceptin (vastgesteld bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn abdominale pijn (buikpijn), asthenie (zwakte), pijn op de borst, rillingen, koorts, hoofdpijn, pijn, diarree, misselijkheid, braken, artralgie (gewrichtspijn), myalgie (spierpijn) en huiduitslag.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Herceptin.
Herceptin mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor trastuzumab of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag evenmin gebruikt worden bij
2/3 patiënten met ernstige ademhalingsproblemen in rusttoestand als gevolg van hun kanker, noch aan patiënten die zuurstoftoediening nodig hebben.
Waarom is Herceptin goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Herceptin groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker met tumoren die een overexpressie HER2 vertonen en van patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Herceptin.
Welke maatregelen worden genomen om veilig gebruik van Herceptin te waarborgen?
De firma die Herceptin vervaardigt, zal aanvullende studies uitvoeren m.b.t. de cardiotoxiciteit, o.a. op het gebied van richtsnoeren voor artsen en identificatie van risicopatiënten met het oog op zorgvuldige controle.
Overige informatie over Herceptin:
De Europese Commissie heeft op 28 augustus 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Herceptin verleend aan Roche Registration Limited.
Deze vergunning werd op 28 augustus 2005 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Herceptin.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Herceptin 150 mg Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 injectieflacon bevat 150 mg trastuzumab, een gehumaniseerd IgG1 monoclonaal antilichaam vervaardigd uit een zoogdiercellijn (Chinese hamsterovarium, CHO) door middel van continue perfusie.
Gereconstitueerde Herceptinoplossing bevat 21 mg/ml trastuzumab.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Herceptin is een wit tot lichtgeel gelyofiliseerd poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Gemetastaseerde Borstkanker
Herceptin is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker met tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen:
a) als monotherapie voor de behandeling van die patiënten die voor hun gemetastaseerde aandoening zijn behandeld met tenminste twee chemotherapieschema's.
Voorgaande therapie moet tenminste een anthracyclinederivaat en een taxaan hebben omvat tenzij patiënten niet geschikt zijn voor deze therapieën.
Ook moeten hormoonreceptor positieve patiënten niet (meer) reageren op hormoontherapie tenzij patiënten niet geschikt zijn voor deze therapie.
b) in combinatie met paclitaxel voor de behandeling van die patiënten die voor hun gemetastaseerde aandoening niet zijn behandeld met chemotherapie en voor wie een anthracyclinederivaat niet geschikt is.
c) in combinatie met docetaxel voor de behandeling van die patiënten die voor hun gemetastaseerde aandoening niet zijn behandeld met chemotherapie.
d) in combinatie met een aromataseremmer voor de behandeling van post-menopausale patiënten met hormoonreceptor positieve gemetastaseerde borstkanker, die niet eerder behandeld zijn met trastuzumab.
Vroege Borstkanker
Herceptin is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker aansluitend op operatie, chemotherapie (neoadjuvant of adjuvant) en radiotherapie (mits van toepassing) (zie 5.1).
Herceptin dient uitsluitend te worden gebruikt bij patiënten bij wie de tumoren ofwel een overexpressie van HER2 vertonen of een HER2 genamplificatie hebben zoals aangetoond met een accurate en gevalideerde assay (zie 4.4 en 5.1).
2 4.2 Dosering en wijze van toediening
Het testen op HER2 is verplicht voorafgaand aan de start van de therapie met Herceptin (zie 4.4 en 5.1).
De Herceptintherapie dient uitsluitend te worden geïnitieerd door een arts met ervaring bij het toedienen van cytotoxische chemotherapie (zie 4.4).
Wekelijks schema voor Gemetastaseerde Borstkanker:
De navolgende oplaaddosis en de vervolgdoses worden aanbevolen voor zowel de monotherapie als voor de combinatie met paclitaxel, docetaxel of een aromataseremmer.
Oplaaddosis De aanbevolen initiële dosis Herceptin bedraagt 4 mg/kg lichaamsgewicht.
Vervolgdoses De aanbevolen wekelijkse dosis Herceptin bedraagt 2 mg/kg lichaamsgewicht te beginnen één week na de oplaaddosis.
Wijze van toedienen Herceptin wordt toegediend middels een intraveneuze infusie over 90 minuten.
De patiënten dienen tenminste gedurende zes uur na het begin van de eerste infusie en gedurende twee uur na het begin van de vervolginfusies te worden gecontroleerd op symptomen als koorts en rillingen of andere infusie gerelateerde symptomen (zie 4.4 en 4.8).
Onderbreking van de infusie kan helpen om zulke symptomen onder controle te houden.
De infusie kan worden hervat wanneer de symptomen verminderen.
Als de initiële oplaaddosis goed werd verdragen, kunnen de vervolgdoses worden toegediend middels een infusie over 30 minuten.
Voorzieningen voor acute situaties moeten beschikbaar zijn.
Toediening in combinatie met paclitaxel of docetaxel In de registratie onderzoeken werd paclitaxel of docetaxel op de dag volgend op de eerste dosis Herceptin toegediend (voor de dosis, zie de Samenvatting van de productkenmerken van paclitaxel of docetaxel) en onmiddellijk na de vervolgdoses Herceptin als de voorafgaande dosis Herceptin goed werd verdragen.
Toediening in combinatie met een aromataseremmer In de registratiestudie zijn Herceptin en anastrozol toegediend vanaf dag 1.
Er waren geen beperkingen voor het relatieve tijdstip van toediening van Herceptin en anastrozol (zie voor dosering de Samenvatting van de Productkenmerken van anastrozol of andere aromataseremmers).
Behandelingsduur Herceptin dient te worden toegediend tot progressie van de aandoening optreedt.
Driewekelijks schema voor Gemetastaseerde Borstkanker:
De volgende oplaaddosis en vervolgdoses worden als alternatieve mogelijkheid aanbevolen voor zowel monotherapie als voor de combinatie met paclitaxel, docetaxel of een aromataseremmer.
Initiële oplaaddosis van 8 mg/kg lichaamsgewicht, gevolgd door 6 mg/kg lichaamsgewicht 3 weken later en vervolgens 6 mg/kg herhaald met intervallen van 3 weken, toegediend als infusies gedurende ongeveer 90 minuten.
Behandelingsduur Herceptin dient te worden toegediend tot progressie van de aandoening optreedt.
3 Driewekelijks-schema voor Vroege Borstkanker:
In de HERA-studie is de behandeling met Herceptin gestart na voltooiing van standaard chemotherapie (vaak anthracycline-bevattende kuren of anthracyclinen in combinatie met een taxaan)
Initiële oplaaddosis van 8 mg/kg lichaamsgewicht, gevolgd door 6 mg/kg lichaamsgewicht 3 weken later en vervolgens 6 mg/kg herhaald met intervallen van 3 weken, toegediend als infusies gedurende ongeveer 90 minuten.
Patiënten met vroege borstkanker dienen 1 jaar te worden behandeld of tot terugkeer van de ziekte.
Wekelijks schema voor Vroege Borstkanker:
Herceptin is als adjuvantbehandeling tevens onderzocht als wekelijkse toediening (een initiële oplaaddosis van 4 mg/kg gevolgd door 2 mg/kg iedere week gedurende een jaar) samen met paclitaxel (wekelijks toegediend (80 mg/m2) of iedere 3 weken (175 mg/m2) voor in totaal 12 weken) volgend op 4 kuren met AC (doxorubicine 60 mg/m2 als snelle IV injectie gelijktijdig met cyclofosfamide 600 mg/m2 gedurende 20â 30 minuten).
Gemetastaseerde Borstkanker en Vroege Borstkanker:
Niet toedienen als een snelle intraveneuze injectie of bolus.
Voor instructies voor gebruik en verwerking zie rubriek 6.6.
Dosisverlaging Tijdens de klinische studies werd geen dosisverlaging van Herceptin toegepast.
De patiënten kunnen gedurende perioden van reversibele door chemotherapie geïnduceerde myelosuppressie de therapie met Herceptin voortzetten maar dienen gedurende deze tijd nauwkeurig gecontroleerd te worden op complicaties van neutropenie..
Zie de Samenvatting van de productkenmerken van paclitaxel, docetaxel of aromataseremmer, voor informatie over het verlagen van de dosis of uitstel van toediening.
Gemiste dosering tijdens driewekelijks schema Als de patiënt een dosis van Herceptin mist met minder dan een week verschil, zou zo snel mogelijk de gebruikelijke dosis Herceptin (6 mg/kg) gegeven moeten worden (wacht niet tot de volgende geplande cyclus).
Aansluitende onderhoudsdoses Herceptin van 6 mg/kg zouden dan elke 3 weken moeten worden gegeven volgens het voorgaande schema.
Als de patiënt een dosis Herceptin mist met meer dan een week verschil, zou opnieuw een oplaaddosis Herceptin gegeven moeten worden (8 mg/kg gedurende ongeveer 90 minuten).
Aansluitende onderhoudsdoses Herceptin van 6 mg/kg zouden daarna elke 3 weken moeten worden gegeven.
Speciale patiëntenpopulaties Klinische gegevens tonen aan dat de beschikbaarheid van Herceptin niet wordt veranderd op grond van leeftijd of serumcreatinine (zie 5.2).
In de klinische studies kregen bejaarde patiënten geen lagere doseringen Herceptin.
Specifieke farmacokinetische studies bij bejaarden en mensen met gestoorde nier- of leverfunctie, zijn niet uitgevoerd.
In een populatie farmacokinetische analyse werd echter niet aangetoond dat leeftijd en een gestoorde nierfunctie de trastuzumab beschikbaarheid beïnvloeden.
Gebruik bij kinderen Herceptin wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Patiënten met bekende overgevoeligheid voor trastuzumab, muriene eiwitten of een der hulpstoffen.
4 Patiënten met ernstige dyspnoe in rust te wijten aan complicaties tengevolge van een voortgeschreden maligniteit of bij wie aanvullende zuurstoftoediening is vereist.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Het testen op HER2 moet worden uitgevoerd in een gespecialiseerd laboratorium dat een adequate validatie van de testprocedures kan garanderen (zie 5.1).
Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar uit klinische onderzoeken over herbehandeling met Herceptin van patiënten die eerder zijn blootgesteld aan Herceptin in de adjuvante setting.
Het gebruik van Herceptin is in verband gebracht met cardiotoxiciteit.
Bij alle patiënten die in aanmerking komen voor behandeling dient zorgvuldige cardiale controle plaats te vinden (zie rubriek â cardiotoxiciteitâ hieronder).
Het risico op cardiotoxiciteit is het grootst wanneer Herceptin gebruikt wordt in combinatie met anthracyclinederivaten.
Daarom dienen Herceptin en anthracyclinederivaten momenteel niet gecombineerd te worden gebruikt behalve in goed gecontroleerde klinische studies waarbij cardiale controle plaatsvindt.
Patiënten die eerder anthracyclinederivaten kregen lopen met Herceptin behandeling ook een groter risico op cardiotoxiciteit, hoewel het risico lager is dan met gelijktijdig gebruik van Herceptin en anthracyclinederivaten.
Omdat de halfwaardetijd van Herceptin ongeveer 28,5 dagen (95% betrouwbaarheidsinterval, 25,5 â 32,8 dagen) bedraagt, kan Herceptin tot 24 weken na het stoppen van de behandeling met Herceptin in de circulatie blijven.
Patiënten die anthracyclinederivaten krijgen toegediend na het stoppen van de Herceptinbehandeling, hebben mogelijk een hoger risico op cardiotoxiciteit.
Indien mogelijk dienen artsen een therapie op basis van anthracyclinederivaten te vermijden tot 24 weken na het stoppen van de Herceptinbehandeling.
Als anthracyclinederivaten worden toegediend moet de cardiale functie van de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek â cardiotoxiciteitâ hieronder).
Ernstige bijwerkingen waaronder infusiereacties, overgevoeligheid, allergie-achtige reacties en pulmonale gebeurtenissen zijn waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin.
Patiënten die in rust last hebben van dyspnoe te wijten aan complicaties tengevolge van een voortgeschreden maligniteit en bijkomende aandoeningen, hebben mogelijk een verhoogde kans op een fatale infusiereactie.
Deze ernstige reacties waren gewoonlijk gerelateerd aan de eerste infusie met Herceptin en traden in het algemeen op tijdens of onmiddellijk na de infusie.
Bij sommige patiënten werden de symptomen toenemend ernstiger en leidden tot verdere pulmonale complicaties.
Aanvankelijke verbetering gevolgd door klinische verslechtering en vertraagde reacties met een snelle klinische verslechtering zijn eveneens gemeld.
Fatale gebeurtenissen zijn binnen uren en tot een week na de infusie opgetreden.
In zeer zeldzame gevallen traden bij patiënten meer dan zes uur na het begin van de Herceptininfusie de eerste infusiesymptomen of pulmonale symptomen op.
Patiënten moeten gewaarschuwd worden voor het mogelijke late optreden ervan en geïnstrueerd worden contact op te nemen met hun arts in geval deze symptomen voorkomen.
Infusiereacties, allergie-achtige reacties en overgevoeligheid Ernstige bijwerkingen tengevolge van Herceptininfusie die niet vaak zijn gemeld omvatten dyspnoe, hypotensie, piepende ademhaling, hypertensie, bronchospasmen, supraventriculaire tachyaritmie, verminderde zuurstofverzadiging, anafylaxie, ademnood, urticaria en angio-oedeem (zie 4.8).
De meeste van deze gebeurtenissen treden op gedurende of binnen 2,5 uur na het begin van de eerste infusie.
Mocht een infusiereactie optreden dan dient de infusie met Herceptin te worden gestaakt en de patiënt dient te worden gevolgd tot elk van de waargenomen symptomen is verdwenen (zie 4.2).
Bij de meeste patiënten verdwenen de symptomen en daarna werden de patiënten verder behandeld met Herceptininfusies.
Ernstige reacties zijn met succes behandeld met een ondersteunende therapie zoals zuurstof, beta-agonisten en corticosteroïden.
In zeldzame gevallen wordt bij deze reacties een klinische beloop gezien met een fatale uitkomst.
Patiënten die in rust last hebben van dyspnoe te wijten aan complicaties tengevolge van een voortgeschreden maligniteit en bijkomende aandoeningen, hebben mogelijk een verhoogde kans op een fatale infusiereactie.
Daarom dienen deze patiënten niet te worden behandeld met Herceptin (zie 4.3).
Pulmonale gebeurtenissen
5 Ernstige pulmonale gebeurtenissen zijn zelden gemeld bij het gebruik van Herceptin sinds het in de handel brengen (zie 4.8).
Deze zeldzame gebeurtenissen zijn in enkele gevallen fataal geweest.
Bovendien zijn zeldzame gevallen van pulmonale infiltraten, acute respiratory distress syndrome, pneumonie, pneumonitis, pleurale effusie, ademnood, acuut pulmonaal oedeem en ademhalingsinsufficiëntie gemeld.
Deze gebeurtenissen kunnen voorkomen als onderdeel van een infusie gerelateerde reactie of met een vertraagde aanvang van de reactie.
Patiënten die in rust last hebben van dyspnoe te wijten aan complicaties tengevolge van een voortgeschreden maligniteit en bijkomende aandoeningen, hebben mogelijk een verhoogde kans op pulmonale gebeurtenissen.
Daarom dienen deze patiënten niet te worden behandeld met Herceptin (zie 4.3).
Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden voor pneumonitis, voornamelijk bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met taxanen.
Cardiotoxiciteit Hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse II-IV) is waargenomen bij patiënten die een therapie met Herceptin, al dan niet in combinatie met paclitaxel of docetaxel, kregen vooral na toediening van een anthracyclinederivaat (doxorubicine of epirubicine) bevattende chemotherapie.
Dit kan matig tot ernstig zijn en is in verband gebracht met gevallen van overlijden (zie 4.8).
Alle patiënten die in aanmerking komen voor een behandeling met Herceptin, maar vooral diegenen die eerder blootgesteld zijn aan een anthracyclinederivaat en cyclofosfamide (AC), dienen voorafgaand aan de behandeling een cardiaal onderzoek te ondergaan met inbegrip van anamnese en lichamelijk onderzoek, ECG, echocardiogram of een MUGA-scan of MRI.
Een zorgvuldige baten/risico beoordeling dient te worden gedaan alvorens te besluiten tot een behandeling met Herceptin.
Onderstaande patiënten waren uitgesloten van deelname aan het HERA-onderzoek, er zijn geen gegevens over de baten/risico balans bij vroege borstkanker en behandeling bij deze patiënten kan hierdoor niet aanbevolen worden: ⢠Voorgeschiedenis van gedocumenteerde CHF ⢠Hoog risico niet-gecontroleerde aritmieën ⢠Angina pectoris waarbij medicatie vereist is ⢠Klinisch significante ziekte van de hartkleppen ⢠Bewijs van transmuraal infarct op ECG ⢠Slecht controleerbare hypertensie
Een formeel cardiologisch onderzoek dient overwogen te worden bij patiënten bij wie er na het cardiaal onderzoek voorafgaand aan de behandeling cardiovasculaire ongerustheden zijn.
De cardiale functie dient vervolgens tijdens de behandeling gecontroleerd te worden (bijv. iedere drie maanden).
Bij patiënten met vroege borstkanker dient cardiologisch onderzoek, zoals uitgevoerd voorafgaand aan de behandeling, iedere 3 maanden herhaald te worden en 6, 12 en 24 maanden na het staken van de behandeling.
Controle kan helpen om patiënten die een cardiale dysfunctie ontwikkelen, te identificeren.
Het kan nuttig zijn om patiënten, bij wie zich een asymptomatische cardiale dysfunctie ontwikkelt, vaker te controleren (bijv. elke 6 tot 8 weken).
Als bij patiënten een voortdurende verslechtering van de linker ventrikelfunctie optreedt die asymptomatisch blijft, dient de arts het staken van de therapie te overwegen als geen klinisch voordeel van de Herceptintherapie is waargenomen.
Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden bij het behandelen van patiënten met symptomatisch hartfalen, hypertensie in de anamnese of vastgestelde coronaire vaatziekte, en bij vroege borstkanker in patiënten met een LVEF van 55% of minder.
Als de LVEF met 10 ejectiepunten vanaf de basislijn daalt EN tot beneden de 50% zou Herceptin gestopt moeten worden en een herhaald onderzoek naar LVEF uitgevoerd moeten worden binnen ongeveer 3 weken.
Als de LVEF niet verbeterd is, of verder gedaald is, moet discontinueren van Herceptin sterk overwogen worden, tenzij de voordelen voor de individuele patiënt zwaarder wegen dan de risicoâ s.
Deze patiënten dienen allemaal doorverwezen te worden voor onderzoek door een cardioloog en dienen gecontroleerd te worden.
Als zich tijdens de Herceptintherapie symptomatisch hartfalen ontwikkelt, dient dit met de hiervoor bestemde standaardmedicatie behandeld te worden.
Staken van de Herceptintherapie dient ernstig
6 overwogen te worden bij patiënten bij wie zich klinisch significant hartfalen ontwikkelt, tenzij bij de individuele patiënt de voordelen groter geacht worden dan de risico's.
De veiligheid ten aanzien van het voortzetten of de hervatting van de Herceptintherapie bij patiënten bij wie cardiotoxiciteit optreedt, is niet prospectief onderzocht.
De meeste patiënten bij wie zich hartfalen ontwikkelde in de registratie studies, verbeterden echter na een medisch standaardbehandeling.
Deze omvat diuretica, hartglycosiden, bètablokkers en/of angiotensin- converting-enzyme-(ACE) - remmers.
De meerderheid van de patiënten met cardiale symptomen en aanwijzingen voor een klinisch voordeel van de behandeling met Herceptin zetten de wekelijkse therapie met Herceptin voort zonder bijkomende klinische cardiale gebeurtenissen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Het risico van interacties met tegelijkertijd toegediende medicatie kan niet worden uitgesloten.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn reproductiestudies uitgevoerd bij cynomolgusapen met doses tot 25 maal de wekelijkse humane onderhoudsdosis van 2 mg/kg Herceptin en daarbij openbaarden zich geen aanwijzingen voor een verminderde vruchtbaarheid of schadelijkheid voor de foetus.
Er werd placentapassage van trastuzumab waargenomen gedurende de vroege (dag 20-50 van de dracht) en de late (dag 120-150 van de dracht) foetale ontwikkelingsperiode.
Het is niet bekend of Herceptin foetale schade kan veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw of dat het het reproductievermogen kan beïnvloeden.
Omdat reproductiestudies bij dieren niet altijd voorspellend zijn voor de humane respons, dient het toedienen van Herceptin vermeden te worden tijdens de zwangerschap tenzij het potentiële voordeel voor de moeder opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
In de postmarketing-setting zijn voorvallen van oligohydramnion gemeld bij zwangere vrouwen die behandeld werden met Herceptin.
Borstvoeding Een onderzoek, uitgevoerd bij zogende cynomolgusapen met doses van 25 maal de wekelijkse humane onderhoudsdosis van 2 mg/kg Herceptin, toonde aan dat trastuzumab wordt uitgescheiden in de moedermelk.
De aanwezigheid van trastuzumab in het serum van jonge aapjes werd vanaf de geboorte tot een leeftijd van 1 maand niet geassocieerd met enig nadelig effect op hun groei of ontwikkeling.
Het is niet bekend of Herceptin wordt uitgescheiden in de moedermelk bij mensen.
Omdat humaan IgG wordt uitgescheiden in de moedermelk en omdat de mogelijke schadelijkheid voor de zuigeling onbekend is, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met Herceptin en gedurende 6 maanden na de laatste dosis Herceptin.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek uitgevoerd met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten met infusie-gerelateerde symptomen dient geadviseerd te worden geen motorvoertuigen te besturen en geen machines te bedienen totdat de symptomen zijn verdwenen.
4.8 Bijwerkingen
Gemetastaseerde Borstkanker
De gegevens aangaande de bijwerkingen geven de ervaring weer met het gebruik van Herceptin in klinische onderzoek en de ervaring met Herceptin sedert het in de handel brengen in de aanbevolen dosering als monotherapie of in combinatie met paclitaxel.
7 In de twee klinische registratie studies ontvingen de patiënten Herceptin als monotherapie of in combinatie met paclitaxel.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn infusie-gerelateerde symptomen zoals koorts en rillingen, gewoonlijk na de eerste infusie met Herceptin.
De aan Herceptin toegeschreven bijwerkingen bij ⥠10% van de patiënten in de twee klinische registratie studies zijn als volgt:
Lichaam als geheel:
Spijsverteringsstelsel:
Spier- en botstelsel:
Huid en adnexa:
Buikpijn, astenie, pijn op de borst, rillingen, koorts, hoofdpijn, pijn Diarree, misselijkheid, braken Artralgie, myalgie Uitslag
De aan Herceptin toegeschreven bijwerkingen bij > 1% en < 10% van de patiënten in de twee klinische registratie studies zijn als volgt:
Lichaam als geheel:
Influenza-achtig ziektebeeld, rugpijn, infectie, pijn in de hals, malaise, overgevoeligheidsreactie, mastitis, gewichtsverlies
Cardiovasculair stelsel:
Vasodilatatie, supraventriculaire tachyaritmie, hypotensie, hartfalen, cardiomyopathie, palpitaties
Spijsverteringsstelsel:
Anorexie, obstipatie, dyspepsie, drukpijnlijke lever, droge mond, aandoening van het rectum (hemorroïden)
Bloed- en lymfestelsel:
Metabool stelsel:
Spier- en botstelsel:
Zenuwstelsel:
Psychische stoornissen Respiratoir stelsel:
Leukopenie, ecchymose Perifeer oedeem, oedeem Botpijn, beenkrampen, arthritis Duizeligheid, paresthesie, slaperigheid, hypertonie, perifere neuropathie, tremor Angst, depressie, slapeloosheid Astma, toegenomen hoest, dyspnoe, epistaxis, longaandoeningen, faryngitis, rhinitis, sinusitis
Urogenitaal stelsel:
Huid en adnexa:
Urineweginfectie Pruritus, zweten, nagelaandoening, droge huid, alopecia, acne, maculopapulaire uitslag
Zintuigen
Smaakstoornis
In een volgende gerandomiseerde klinische studie (M77001) kregen patiënten met gemetastaseerde borstkanker docetaxel met of zonder Herceptin.
De onderstaande tabel geeft de bijwerkingen weer die gemeld werden bij ⥠10% van de patiënten ingedeeld volgens studiebehandeling.
Tabel 1
Algemene niet-hematologische bijwerkingen gerapporteerd bij ⥠10% van de patiënten, ingedeeld volgens studiebehandeling Herceptin plus docetaxel docetaxel
Lichaamsgestel
Bijwerking
N = 92 (%)
N = 94 (%)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Astenie perifeer oedeem vermoeidheid slijmvliesontsteking koorts pijn slaperigheid
45 40 24 23 29 12 7
41 35 21 22 15 9 11
8
Herceptin plus docetaxel
docetaxel
Lichaamsgestel
Bijwerking
N = 92 (%)
N = 94 (%)
pijn op
de borst
11
5
influenza-achtige klachten rillingen
12 11
2 1
alopecia
67
54
Huid- en opperhuid aandoeningen Maagdarmstelsel-
nagelaandoening uitslag erytheem misselijkheid diarree braken
17 24 23 43 43 29
21 12 11 41 36 22
aandoeningen
obstipatie
27
23
mondslijmvliesontsteking buikpijn dyspepsie paresthesie
20 12 14 32
14 12 5 21
Zenuwstelsel- aandoeningen
hoofdpijn dysgeusie hypoesthesie
21 14 11
18 12 5
Bloed- en lymfestelsel- aandoening
febriele neutropenie1 / neutropene sepsis
23
17
Bot-, skeletspierstelsel-
myalgie
27
26
en
artralgie
27
20
bindweefselaandoeningen
pijn in de ledematen
16
16
rugpijn botpijn hoest
10 14 13
14 6 16
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediasti- numaandoeningen Infecties en parasitaire
dyspnoe faryngolaryngeale pijn epistaxis rhinorroe
14 16 18 12
15 9 5 1
aandoeningen
nasopharyngitis
15
6
Oogaandoeningen
toename van tranenvloed
21
10
conjunctivitis
12
7
Bloedvataandoeningen Voedings- en
lymfoedeem
11
6
stofwisselingsstoornissen
anorexie
22
13
Onderzoeken Psychische stoornissen Letsel, vergiftiging en
gewichtstoename insomnia
15 11
6 4
procedure complicaties 1
nageltoxiciteit
11
7
Deze aantallen zijn inclusief patiënten met voorgestelde termen van â febriele neutropenieâ, â neutropene sepsisâ of â neutropenieâ gepaard gaand met koorts (en gebruik van antibiotica), Zie ook rubriek 4.8.
9 Er was een toegenomen incidentie van ernstige bijwerkingen (40% vs 31%) en graad 4 bijwerkingen (34% vs 23%) in de combinatie-arm in vergelijking met docetaxel monotherapie.
In een volgende gerandomiseerde klinische studie (BO16216), kregen patiënten met HER2 positieve en hormoonreceptor positieve gemetastaseerde borstkanker anastrozol met of zonder Herceptin.
In dit onderzoek was er geen verandering in het veiligheidsprofiel in vergelijking met eerdere onderzoeken in de gemetastaseerde populatie.
Onderstaande tabel geeft de bijwerkingen weer die bij ⥠10% van de patiënten zijn gemeld, ingedeeld volgens studiebehandeling:
Tabel 2
Samenvatting van bijwerkingen met een incidentie van minstens 10% ingedeeld volgens studiebehandeling
Bijwerking
Arimidex plus Herceptin N=103 aantal (%)
Arimidex alleen N=104 aantal (%)
Vermoeidheid Diarree Braken Arthralgie Pyrexie Rugpijn Dyspnoe Misselijkheid Hoest Hoofdpijn Nasofaryngitis Botpijn Constipatie Rillingen Percentages zijn gebaseerd op N.
22 (21) 21 (20) 22 (21) 15 (15) 18 (17) 15 (15) 13 (13) 17 (17) 14 (14) 14 (14) 17 (17) 11 (11) 12 (12) 15 (15)
10 8 5 10 7 7 9 5 6 6 2 6 5
(10) (8) (5) (10) (7) (7) (9) (5) (6) (6) (2) (6) (5) -
Veelvuldig optreden van dezelfde bijwerking bij één individu telde slechts één keer mee.
NB: voor patiënten uit de arm met behandeling met alleen Arimidex die overstapten naar Herceptin, zijn alleen bijwerkingen van voor de 1e Herceptin toediening weergegeven
Er was een toename in de incidentie van ernstige bijwerkingen (23% vs.
6%) en graad ¾ bijwerkingen (25% vs.
15%) in de combinatie-arm in vergelijking tot anastrozol monotherapie.
Vroege Borstkanker
Het HERA onderzoek is een gerandomiseerd open label onderzoek bij patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker (zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen).
Tabel 3 geeft bijwerkingen weer die gerapporteerd zijn na 1 jaar bij ⥠1% van de patiënten, ingedeeld volgens studiebehandeling.
Tabel 3
Bijwerkingen gerapporteerd na studiebehandeling.
1 jaar bij ⥠1% van de patiënten, ingedeeld
volgens
Alleen observatie Bijwerking
Herceptin 1 jaar
N = 1708 No.
(%)
N = 1678 No.
(%)
Lichaamsgestel
Patiënten met tenminste 1 bijwerking
792 (46)
1179 (70)
Totaal aantal bijwerkingen
2251
5248
10
Alleen
Herceptin 1
Bijwerking
observatie
jaar
N = 1708
N
= 1678
Lichaamsgestel
No.
(%)
No.
(%)
Patiënten met tenminste 1 bijwerking
792 (46)
1179 (70)
Totaal aantal bijwerkingen
2251
5248
artralgie * rugpijn * pijn in de ledematen
98 (6) 59 (3) 45 (3)
137 (8) 91 (5) 60 (4)
Spierskeletstelsel- en
myalgie *
17 (< 1)
63 (4)
bindweefselaandoeningen
botpijn
26 (2)
49 (3)
schouderpijn pijn in de borstwand spierspasmen *
29 (2) 24 (1) 3 (< 1)
30 (2) 26 (2) 45 (3)
pijn in het spierskeletstelsel
11 (< 1)
17 (1)
nasofaryngitis * influenza * bovenste luchtweginfectie *
43 (3) 9 (< 1) 20 (1)
135 (8) 69 (4) 46 (3)
urineweginfectie
13 (< 1)
39 (2)
Infecties en parasitaire aandoeningen
rhinitis sinusitis cystitis pharyngitis bronchitis herpes zoster
6 (< 1) 5 (< 1) 11 (< 1) 9 (< 1) 9 (< 1) 9 (< 1)
36 (2) 26 (2) 19 (1) 20 (1) 18 (1) 17 (1)
vermoeidheid * perifeer oedeem
44 (3) 38 (2)
128 (8) 79 (5)
koorts * asthenie *
6 (< 1) 30 (2)
100 (6) 75 (4)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
rillingen * pijn op de borst * influenza-achtige klachten oedeem onaangenaam gevoel op de borst
- 22 (1) 3 (< 1) 7 (< 1) 2 (< 1)
85 (5) 45 (3) 40 (2) 18 (1) 20 (1)
diarree *
16 (< 1)
123 (7)
misselijkheid *
19 (1)
108 (6)
braken * buikpijn
10 (< 1) 16 (< 1)
58 (3) 40 (2)
Maagdarmstelselaandoeningen obstipatie
17 (< 1)
33 (2)
hoge buikpijn dyspepsie gastritis stomatitis
15 (< 1) 9 (< 1) 11 (< 1) 1 (< 1)
29 (2) 30 (2) 20 (1) 26 (2)
Zenuwstelselaandoeningen
hoofdpijn * duizeligheid *
49 (3) 29 (2)
161 (10) 60 (4)
paraesthesie
11 (< 1)
29 (2)
evenwichtsstoornis opvliegers
7 (< 1) 84 (5)
25 (1) 98 (6)
Bloedvataandoeningen
hypertensie * lymfoedeem
35 (2) 40 (2)
64 (4) 42 (3)
Huid- en onderhuidaandoeningen
uitslag * pruritus
10 (< 1) 10 (< 1)
70 (4) 40 (2)
11
Alleen
Herceptin 1
Bijwerking
observatie
jaar
N = 1708
N
= 1678
Lichaamsgestel
No.
(%)
No.
(%)
Patiënten met tenminste 1 bijwerking
792 (46)
1179 (70)
Totaal aantal bijwerkingen
2251
5248
nagelaandoening *
-
43 (3)
onychorrhexis erytheem hoest * dyspnoe
1 (< 1) 7 (< 1) 34 (2) 26 (2)
36 (2) 24 (1) 81 (5) 56 (3)
Ademhalingsstelsel- borstkas- en mediastinumaandoeningen
faryngolaryngeale pijn inspanningsdyspnoe rhinorrhoe epistaxis
8 (< 1) 15 (< 1) 5 (< 1) 1 (< 1)
32 (2) 21 (1) 24 (1) 24 (1)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
borstpijn
19 (1)
24 (1)
insomnia
31 (2)
58 (3)
Psychische stoornissen
depressie angst hartkloppingen *
34 (2) 19 (1) 12 (< 1)
51 (3) 39 (2) 48 (3)
Hartaandoeningen Onderzoeken
congestief hartfalen tachycardie afgenomen ejectiefractie *
5 (< 1) 5 (< 1) 11 (< 1)
30 (2) 20 (1) 58 (3)
gewichtstoename
17 (< 1)
29 (2)
Nier- en urinewegaandoeningen
dysurie
2 (< 1)
17 (1)
* Bijwerkingen die vaker werden gerapporteerd (> 2% verschil) in de Herceptin groep ten opzichte van de observatiegroep en daarom aan Herceptin zouden kunnen worden toegeschreven.
De volgende informatie is relevant voor alle indicaties:
Ernstige bijwerkingen In klinische studies is tenminste één van de volgende bijwerkingen voorgekomen bij tenminste één patiënt behandeld met Herceptin in monotherapie of in combinatie met chemotherapie of is gemeld sedert het in de handel brengen:
Lichaamsgestel Lichaam als geheel:
Bijwerking overgevoeligheidsreactie, anafylaxie en anafylactische shock, angio-oedeem, ataxie, sepsis, rillingen en koorts, astenie, koorts, rigor, hoofdpijn, parese, pijn op de borst, vermoeidheid, infusie-gerelateerde symptomen, perifeer oedeem, botpijn, coma, meningitis, cerebraal oedeem, abnormaal denken, progressie van neoplasie
Cardiovasculair stelsel:
cardiomyopathie, congestief hartfalen, toegenomen congestief hartfalen, afgenomen ejectiefractie, hypotensie, pericardiale effusie, bradycardie, cerebrovasculaire aandoening, hartfalen, cardiogene shock, pericarditis
Spijsverteringsstelsel:
hepatocellulaire beschadiging, drukpijnlijke lever, diarree, misselijkheid en braken, pancreatitis, leverfalen, geelzucht
Bloed- en lymfestelsel:
leukemie, febriele neutropenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie, hypoprotrombinemie
Infecties:
cellulitis, erysipelas
12
Metabool Stelsel:
Spier- en botstelsel:
Zenuwstelsel:
Renale stelsel:
Respiratoir stelsel:
hyperkaliëmie myalgie paraneoplastische cerebellaire degeneratie membraneuze glomerulonefritis, glomerulonefropathie, nierfalen bronchospasme, ademnood, acuut pulmonaal oedeem, respiratoire insufficiëntie, dyspnoe, hypoxie, laryngeaal oedeem, acute ademnood, acute respiratory distress syndrome, Cheyne-Stokes-ademhaling, pulmonale infiltraten, pneumonie, pneumonitis, pulmonale fibrose.
Huid en adnexa:
Zintuigen:
uitslag, dermatitis, urticaria, Stevens-Johnson syndroom papiloedeem, abnormale tranenvloed, hemorragie van de retina, doofheid
Infusie-gerelateerde symptomen Tijdens de eerste infusie met Herceptin worden gewoonlijk rillingen en/of koorts waargenomen.
Andere tekenen en/of symptomen kunnen omvatten: misselijkheid, hypertensie, braken, pijn, rigor, hoofdpijn, hoesten, duizeligheid, uitslag en astenie.
De symptomen zijn gewoonlijk mild tot matig ernstig en komen minder vaak voor bij de volgende Herceptininfusies.
Deze symptomen kunnen worden behandeld met een analgeticum/antipyreticum zoals pethidine of paracetamol of met een antihistaminicum zoals difenhydramine (zie rubriek 4.2).
Sommige bijwerkingen tengevolge van Herceptininfusie waaronder dyspnoe, hypotensie, piepende ademhaling, bronchospasmen, supraventriculaire tachyaritmie, verminderde zuurstofverzadiging en ademnood, kunnen ernstig zijn en mogelijk fataal (zie rubriek 4.4).
Allergie-achtige- en overgevoeligheidsreacties Allergische reacties, anafylaxie en anafylactische shock, urticaria en angio-oedeem optredend tijdens de eerste infusie met Herceptin, zijn zelden gemeld.
Meer dan een derde van deze patiënten waren negatief bij hernieuwde blootstelling en konden de Herceptintherapie voortzetten.
Sommige reacties kunnen ernstig en mogelijk fataal zijn (zie rubriek 4.4).
Ernstige pulmonale gebeurtenissen Enkele gevallen van pulmonale infiltraten, pneumonie, pulmonale fibrose, pleurale effusie, ademnood, acuut pulmonaal oedeem en acute respiratory distress syndrome (ARDS) ademhalingsinsufficiëntie zijn zelden gemeld.
Deze voorvallen zijn zelden gemeld met fataal verloop (zie rubriek 4.4).
Cardiale toxiciteit Een verminderde ejectiefractie en tekenen en symptomen van hartfalen zoals dyspnoe, orthopnoe, toegenomen hoest, pulmonaal oedeem en S3-galopritme, zijn waargenomen bij met Herceptin behandelde patiënten (zie rubriek 4.4).
De incidentie van cardiale bijwerkingen afkomstig van een retrospectieve analyse van gegevens uit de combinatiestudie (Herceptin plus paclitaxel versus alleen paclitaxel en de monotherapiestudie met Herceptin wordt in de navolgende tabel getoond:
13 Incidentie cardiale bijwerkingen: n;% [95 %-betrouwbaarheidsgrenzen] Symptomatisch
Herceptin plus paclitaxel N=91
paclitaxel N=95
Herceptin N=213
hartfalen
8; 8,8%
4; 4,2%
18; 8,5%
Cardiale diagnose
[3,9-16,6]
[1,2-10,4]
[5,1-13,0]
anders dan hartfalen
4; 4,4%
7; 7,4%
7; 3,3%
[1,2-10,9]
[3,0-14,6]
[1,3-6,7]
De incidentie van symptomatisch congestief hartfalen in de studie van Herceptin plus docetaxel versus docetaxel alleen (M77001) wordt in onderstaande tabel weergegeven
Herceptin plus docetaxel N = 92
docetaxel N = 94
Symptomatisch hartfalen
2 (2,2%)
0%
In deze studie hadden alle patiënten als basaalwaarde een cardiale ejectiefractie van meer dan 50%.
In de Herceptin plus docetaxel arm kreeg 64% eerder een antracycline in vergelijking met 55% in de arm met docetaxel alleen.
Samenvatting van patiënten met een LVEF afname van minstens geheel 15% vanaf de uitgangswaarde en van de gehele LVEF waarde minder dan 50%, uit de veiligheidspopulatie (voor overstappen)
Anastrozol plus Herceptin n=103
Anastrozole alleen n=104
Symptomatische CHF Bevestigde LVEF daling van ⥠15% vanaf de uitgangswaarde en minder dan 50%
1 (< 1%) 1 (< 1%)
0a 0b
Minstens één LVEF daling van ⥠15% vanaf de uitgangswaarde en minder dan 50% a
6 (5,8%)
0c
Eén patiënt ontwikkelde symptomatisch CHF na overstap naar het Herceptin-bevattende regime volgend op progressie b Twee patiënten ontwikkelden bevestigde LVEF daling na overstap naar het Herceptin-bevattende regime volgend op progressie c Vier patiënten ontwikkelden bevestigde LVEF daling na overstap naar het Herceptin-bevattende regime volgend op progressie
In het HERA onderzoek werd NYHA klasse III-IV hartfalen geobserveerd bij 0,6% van de patiënten in de 1 jaar arm.
Gevallen van asymptomatische of milde symptomatische NYHA klasse I-II zijn waargenomen bij 3,0% van de patiënten in de Herceptin arm in vergelijking tot 0,5% van de patiënten in de observatie arm.
Het percentage patiënten met minstens een significante LVEF daling (afname van ⥠10 EF punten en tot < 50%) tijdens het onderzoek bedroeg 7,4% in de 1-jarige Herceptin arm versus 2,3% in de observatie arm.
Hematologische toxiciteit Hematologische toxiciteit kwam niet vaak voor na toediening van Herceptin monotherapie bij gemetastaseerde borstkanker, WHO Graad 3 leukopenie, trombocytopenie en anemie kwam voor bij minder dan 1% van de patiënten.
WHO Graad 4 toxiciteiten werden niet waargenomen.
14 Er was een toename van de WHO Graad 3 of 4 hematologische toxiciteit bij patiënten behandeld met de combinatie van Herceptin en paclitaxel in vergelijking met patiënten die paclitaxel alleen kregen toegediend (34% versus 21%).
Hematologische toxiciteit was eveneens verhoogd bij patiënten die Herceptin met docetaxel kregen in vergelijking met docetaxel alleen (32% graad ¾ neutropenie versus 22%, met NCI-CTC criteria).
Dit is waarschijnlijk een onderschatting aangezien het bekend is dat docetaxel alleen bij een dosering van 100 mg/ m2 resulteert in neutropenie bij 97% van de patiënten, 76% graad 4 gebaseerd op nadir bloedtellingen.
De incidentie van febriele neutropenie/ neutropene sepsis was ook verhoogd bij patiënten die behandeld werden met Herceptin plus docetaxel (23% versus 17% bij patiënten die behandeld werden met docetaxel alleen).
Bij gebruik van NCI-CTC criteria in het HERA onderzoek ondervond 0,4% van de met Herceptin behandelde patiënten een verschuiving van 3 of 4 graden vanaf de basislijn, vergeleken met 0,6% in de observatiearm.
Lever- en niertoxiciteit WHO Graad 3 of 4 levertoxiciteit werd waargenomen bij 12% van de patiënten met gemetastaseerde borstkanker behandeld met alleen Herceptin.
Bij 60% van deze patiënten was deze toxiciteit geassocieerd met een progressie van de leverziekte.
WHO Graad 3 of 4 levertoxiciteit werd minder frequent waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin en paclitaxel dan bij patiënten die behandeld werden met paclitaxel alleen (7% vergeleken met 15%).
Er werd geen WHO Graad 3 of 4 niertoxiciteit waargenomen bij met Herceptin behandelde patiënten.
Diarree Bij 27% van de patiënten met gemetastaseerde borstkanker, behandeld met alleen Herceptin, kwam diarree voor.
Vergeleken met de patiënten, behandeld met alleen paclitaxel of docetaxel, werd ook een toegenomen incidentie van diarree, voornamelijk mild tot matig ernstig, waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin in combinatie met paclitaxel of docetaxel.
In het HERA onderzoek had 7% van de met Herceptin behandelde patiënten diarree.
Infectie Vergeleken met de patiënten, behandeld met alleen paclitaxel of docetaxel, werd een toegenomen incidentie van infecties, voornamelijk milde infecties van de bovenste luchtwegen met geringe klinische betekenis of catheterinfecties, waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin plus paclitaxel of docetaxel.
4.9 Overdosering
Er is geen ervaring opgedaan met overdosering in de humane klinische studies.
Enkelvoudige doses Herceptin alleen, hoger dan 10 mg/ kg zijn niet toegediend in klinische studies.
Doses tot dit niveau werden goed verdragen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, ATC-code:
L01XC03
Trastuzumab is een recombinant gehumaniseerd IgG1 monoclonaal antilichaam tegen de humane epidermale groeifactor receptor-2 (HER2).
HER2-overexpressie wordt waargenomen bij 20 %-30% van de gevallen met primaire borstkanker.
Studies wijzen erop dat bij patiënten met tumoren met een HER2-overexpressie de ziektevrije overleving korter is dan bij patiënten met tumoren zonder een HER2-overexpressie.
Het extracellulaire domein van de receptor (ECD, p105) kan worden afgestoten in de bloedbaan en gemeten worden in serummonsters.
15 Het is aangetoond dat trastuzumab, zowel bij in vitro-proeven als bij dieren, de proliferatie van humane tumorcellen met een overexpressie van HER2 remt.
Bovendien is trastuzumab een krachtige mediator van antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC).
Het is in vitro aangetoond dat door trastuzumab gemedieerde ADCC bij voorkeur werkt op kankercellen met een overexpressie van HER2, vergeleken met kankercellen zonder overexpressie van HER2.
Vaststelling van HER2-overexpressie of HER2- genamplificatie Herceptin dient uitsluitend te worden gebruikt bij patiënten bij wie de tumoren een overexpressie van HER2 of HER2 genamplificatie vertonen, aangetoond door middel van een accurate en gevalideerde assay.
HER2-overexpressie dient te worden vastgesteld met behulp van een op een immunohistochemie (IHC) gebaseerde beoordeling van gefixeerde tumorpreparaten (zie 4.4).
HER2 genamplificatie dient te worden vastgesteld met behulp van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) of chromogene in situ hybridisatie (CISH) van gefixeerde tumorpreparaten.
Patiënten komen in aanmerking voor een behandeling met Herceptin als zij een sterke HER2-overexpressie vertonen zoals wordt beschreven bij IHC 3+ score of een positief FISH of CISH resultaat vertonen.
Om zeker te zijn van accurate en reproduceerbare resultaten moet het testen worden uitgevoerd in een gespecialiseerd laboratorium dat een adequate validatie van de testprocedures kan garanderen.
Het aanbevolen scoringssysteem om de IHC kleurpatronen te beoordelen is als volgt:
Kleur- intensiteit Score
Kleurpatroon
HER2-overexpressie Beoordeling
Kleuring wordt niet waargenomen of membraankleuring wordt waargenomen bij < 10% van de tumorcellen
Negatief
1+
Een zwakke/ nauwelijks waarneembare membraan- kleuring is vast te stellen bij > 10% van de tumorcellen.
De cellen zijn slechts gekleurd in een deel van hun membranen.
Negatief
2+
Een zwakke tot matige volledige membraankleuring is vast te stellen bij > 10% van de tumorcellen.
Zwakke tot matige overexpressie
3+
Een matige tot sterke volledige membraankleuring is vast te stellen bij > 10% van de tumorcellen.
Matige tot sterke overexpressie
In het algemeen wordt FISH als positief beschouwd wanneer de verhouding tussen het aantal HER2 genkopieën per tumorcel en het aantal chromosoom 17 kopieën, groter of gelijk is aan 2 of wanneer er meer dan 4 kopieën van het HER2 gen aanwezig zijn indien geen chromosoom 17 controle wordt gebruikt.
In het algemeen wordt CISH als positief beschouwd wanneer er meer dan 5 kopieën van het HER2 gen per nucleus aanwezig zijn in meer dan 50% van de tumorcellen.
Voor de volledige aanwijzingen over de uitvoering van de assay en over de interpretatie van de resultaten dienen de bijsluiters van de gevalideerde FISH en CISH assays geraadpleegd te worden.
Officiële adviezen over het testen van HER2 kunnen ook van toepassing zijn.
De analyses van alle andere methodes die gebruikt kunnen worden voor de beoordeling van HER2 eiwit of genexpressie dienen alleen uitgevoerd te worden door laboratoria die een adequate state-of- the-art uitslag van de resultaten van gevalideerde methoden leveren.
Dergelijke methodes moeten uiteraard nauwkeurig en accuraat genoeg zijn om overexpressie van HER2 aan te tonen en moeten in staat zijn om een onderscheid te maken tussen matige (overeenkomstig met 2+) en sterke (overeenkomstig met 3+) overexpressie van HER2.
Klinische gegevens
16 Herceptin is in klinische studies gebruikt als monotherapie bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker met tumoren met overexpressie van HER2 en die onvoldoende of niet reageerden op een of meer chemotherapieschema's voor hun gemetastaseerde aandoening (Herceptin alleen).
In klinische studies is Herceptin ook toegepast in combinatie met paclitaxel of docetaxel voor de behandeling van patiënten die niet met chemotherapie waren behandeld voor de gemetastaseerde aandoening.
Patiënten die voorheen een anthracyclinederivaat bevattende adjuvantchemotherapie kregen, werden behandeld met paclitaxel (175 mg/ m2 geïnfundeerd over 3 uur) al dan niet met Herceptin.
In de registratie studie van docetaxel (100 mg/ m2 geïnfundeerd over 1 uur) met of zonder Herceptin hadden 60% van de patiënten een voorafgaande adjuvantchemotherapie gebaseerd op antracycline ontvangen.
De patiënten werden met Herceptin behandeld tot progressie van de ziekte.
De effectiviteit van Herceptin in combinatie met paclitaxel bij patiënten die geen voorafgaande behandeling met antracycline adjuvans kregen is niet bestudeerd.
Echter Herceptin plus docetaxel was werkzaam bij patiënten ongeacht of ze voorafgaand behandeling met antracycline adjuvans hadden gekregen.
Als testmethode die werd gebruikt om te bepalen of de patiënten geschikt waren voor de klinische registratie studie met Herceptin in monotherapie en Herceptin plus paclitaxel, werd een immunohistochemische kleuring voor HER2 van gefixeerd materiaal, afkomstig van borstkankerweefsel, aangewend met gebruik van muriene monoclonale antilichamen CB11 en 4D5.
Deze weefsels werden gefixeerd in formaline of Bouin's fixeermiddel.
Bij dit onderzoek, uitgevoerd in een centraal laboratorium, werd een een schaal gebruikt van 0 tot 3+ voor de test in de klinische studie.
Patiënten met 2+ of 3+ kleurklassificatie werden in de studies opgenomen terwijl die met 0 of 1+ werden uitgesloten.
Meer dan 70% van de in de studies opgenomen patiënten vertoonden een overexpressie van 3+.
De gegevens suggereren dat de gunstige effecten groter waren onder de patiënten met hogere niveauâ s van HER2-overexpressie (3+).
De voornaamste testmethode die gebruikt is om HER2 positiviteit te bepalen in de registratie studie met van docetaxel met of zonder Herceptin was immunohistochemie.
Een minderheid van patiënten werd getest door middel van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH).
87% van de patiënten opgenomen in de studie was IHC3+ en 95% van de opgenomen patiënten was IHC 3+ en/of FISH positief.
Werkzaamheid
Wekelijkse dosering bij Gemetastaseerde borstkanker
De effectiviteitsresultaten bij zowel mono- als combinatietherapie worden samengevat in de volgende tabel:
17 Parameter
Monotherapie 1
Combinatie Therapie
Herceptin
Herceptin paclitaxel2 plus paclitaxel2
Herceptin plus docetaxel3
docetaxel3
N=172
N=68 N=77
N=92
N=94
Responsfractie (95%BI)
18% (13 - 25)
49% 17% (36 - 61) (9 - 27)
61% (50-71)
34% (25-45)
Mediane respons-
9,1
8,3
4,6
11,7
5,7
duur (maanden) (95 %BI)
(5,6-10,3)
(7,3-8,8)
(3,7-7,4)
(9,3-15,0)
(4,6-7,6)
Mediane TTP
3,2
7,1
3,0
11,7
6,1
(maanden)(95%BI) Mediane
(2,6-3,5) 16,4
(6,2-12,0) 24,8
(2,0-4,4) 17,9
(9,2-13,5) 31,2
(5,4-7,2) 22,74
overlevingstijd (maanden) (95 %BI)
(12,3-ne)
(18,6-33,7) (11,2-23,8) (27,3-40,8)
(19,1-30,8)
TTP= time to progression (tijd tot progressie); "ne" betekent dat deze niet kon worden geschat of dat deze nog niet was bereikt.
1.
Studie H0649g:
IHC3+ patiënt subgroup 2.
Studie H0648g:
IHC3+ patient subgroup 3.
Studie M77001:
Volledige analyse set (intent-to-treat)
Combinatiebehandeling met Herceptin en anastrozol
Herceptin is onderzocht in combinatie met anastrozol voor eerstelijns behandeling van gemetastaseerde borstkanker bij HER2 overexpressieve, hormoonreceptor (bijv. estrogeen receptor (ER) en/ of progesteron receptor (PR)) positieve post-menopausale patiënten.
De progressievrije overleving was verdubbeld in de Herceptin plus anastrozol arm in vergelijking met de anastrozol arm (4,8 maanden versus 2,4 maanden).
De verbeteringen voor de andere parameters bij de combinatiebehandeling waren als volgt: totale respons (16,5% versus 6,7%); mate van klinisch voordeel (42,7% versus 27,9%); tijd tot progressie (4,8 maanden versus 2,4 maanden).
Voor de tijd tot respons en duur van de respons kon er geen verschil aangetoond worden tussen beide armen.
De mediane totale overleving was verlengd met 4,6 maanden voor patiënten in de combinatie-arm.
Het verschil was niet statistisch significant, echter meer dan de helft van de patiënten in de anastrozol arm is overgestapt naar een Herceptin bevattend regime na progressie van de ziekte.
Driewekelijkse dosering bij Gemetastaseerde borstkanker
De effectiviteitsresultaten bij zowel de non-comperatieve monotherapie en combinatietherapie worden samengevat in de volgende tabel:
18 Parameter
Monotherapie
Combinatie Therapie
Herceptin1
Herceptin2
Herceptin plus paclitaxel3
Herceptin plus Docetaxel4
N=105
N=72
N=32
N=110
Responsfractie (95%BI) Mediane respons- duur (maanden) (95 %BI)
24% (15 - 35) 10.1 (2.8-35.6)
27% (14 - 43) 7.9 (2.1-18.8)
59% (41-76) 10.5 (1.8-21)
73% (63-81) 13.4 (2.1-55.1)
Mediane TTP (maanden) (95%BI)
3.4 (2.8-4.1)
7.7 (4.2-8.3)
12.2 (6.2-ne)
13.6 (11-16)
Mediane overlevingstijd (maanden) (95 %BI)
ne
ne
ne
47.3 (32-ne)
TTP= time to progression (tijd tot progressie); "ne" betekent dat deze niet kon worden geschat of dat deze nog niet was bereikt.
1.
Studie WO16229: oplaaddosis 8 mg/ kg, gevolgd door 6mg/ kg volgens het driewekelijkse schema 2.
Studie MO16982: oplaaddosis wekelijks 6 mg/ kg x 3, gevolgd door 6mg/ kg volgens het driewekelijkse schema 3.
BO15935 4.
MO16419
Vroege borstkanker
Vroege borstkanker is gedefinieerd als niet-gemetastaseerd primair invasief borstcarcinoom.
Vroege borstkanker in het HERA onderzoek was beperkt tot operabel, primair, invasief adenocarcinoom van de borst, met positieve okselklieren of negatieve okselklieren indien de tumoren een diameter hadden van minstens 1 cm.
Als adjuvantbehandeling werd Herceptin onderzocht in een multicentrum, gerandomiseerd onderzoek (HERA), ontworpen om een jaar van behandeling met Herceptin (driewekelijkse toediening) te vergelijken met observatie in patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker volgend op operatie, vastgestelde chemotherapie en/ of radiotherapie (mits van toepassing).
Patiënten die Herceptin als behandelmethode toegewezen hadden gekregen ontvingen een initiële ladingsdosis van 8 mg/ kg, gevolgd door elke drie weken 6 mg/ kg gedurende een jaar.
De werkzaamheidsresultaten uit het Hera-onderzoek zijn samengevat in de volgende tabel:
19 Parameter Ziektevrije overleving
Observatie N=1693
Herceptin 1 jaar N = 1693
P-waarde vs Observatie
Hazard ratio vs Observatie
- Aantal patiënten met gebeurtenis
219 (12.9%)
127 (7.5%)
< 0.0001
0.54
- Aantal patiënten zonder gebeurtenis Overleving zonder terugkeer ziekte
1474 (87.1%)
1566 (92.5%)
- Aantal patiënten met gebeurtenis
208 (12.3%)
113 (6.7%)
< 0.0001
0.51
- Aantal patiënten zonder gebeurtenis Terugkeer ziekte op afstand
1485 (87.7%)
1580 (93.3%)
- Aantal patiënten met gebeurtenis
184 (10.9%)
99 (5.8%)
< 0.0001
0.50
- Aantal patiënten zonder gebeurtenis
1508 (89.1%)
1594 (94.6%)
Voor het primaire eindpunt, ziektevrije overleving, laat de hazard ratio zich vertalen naar een absoluut voordeel voor de Herceptin-arm, namelijk een 2 jaar lange ziektevrije overlevingskans van 7.6 procentpunt (85,5% vs 78,2%).
Immunogeniteit Bij negenhonderd en drie patiënten die behandeld werden met Herceptin alleen of in combinatie met chemotherapie werd de vorming van antilichamen nagegaan.
Bij één patiënt werden humane anti- trastuzumab antilichamen ontdekt en deze patiënt vertoonde geen allergische verschijnselen.
Progressielocaties Bij patiënten in de registratie studie werden de volgende locaties met ziekteprogressie gevonden na Herceptin- en paclitaxeltherapie bij gemetastaseerde borstkanker:
Locatie*
Herceptin plus paclitaxel (N=87)%
paclitaxel (N=92)%
p-waarde
Enigerlei locatie
70,1
95,7
Abdomen Bot Borst Lever Long Dist.
Nodulus Mediastinum CZS Overige
0 17,2 5,7 21,8 16,1 3,4 4,6 12,6 4,6
0 16,3 13,0 45,7 18,5 6,5 2,2 6,5 9,8
- 0,986 0,250 0,004 0,915 0,643 0,667 0,377 0,410
*Bij patiënten kunnen meerdere locaties met ziekteprogressie voorkomen.
De frequentie van progressie in de lever was significant minder bij patiënten behandeld met de combinatie van Herceptin en paclitaxel.
Progressie in het centrale zenuwstelsel kwam meer voor bij patiënten behandeld met Herceptin en paclitaxel dan bij patiënten behandeld met paclitaxel alleen.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van trastuzumab is onderzocht bij borstkankerpatiënten met gemetastaseerde en vroege borstkanker.
Kortdurende intraveneuze infusies van 10, 50, 100, 250 en 500 mg trastuzumab
20 een keer per week lieten een dosisafhankelijke farmacokinetiek zien.
Met Herceptin zijn geen geneesmiddelinteractiestudies uitgevoerd.
Halfwaardetijd De halfwaardetijd bedraagt ongeveer 28,5 dagen (95% betrouwbaarheidsinterval, 25,5 â 32,8 dagen).
De "wash-out" periode bedraagt tot 24 weken (95% betrouwbaarheidsinterval, 18 â 24 weken).
Steady state concentratie Steady state farmacokinetiek moet na ongeveer 20 weken bereikt zijn (95% betrouwbaarheidsinterval, 18 â 24 weken).
In een populatie farmacokinetische evalutie van fase I, II en III klinische studies in gemetastaseerde borstkanker, was de geschatte gemiddelde AUC 578 mg dag/ L en de geschatte gemiddelde piek- en dalconcentraties waren respectievelijk 110 mg/ l en 66 mg/ l.
In patiënten met vroege borstkanker die Herceptin toegediend kregen met een oplaaddosis van 8 mg/ kg gevolgd door elke drie weken 6 mg/ kg, werden steady state dalconcentraties van 63 mg/ l bereikt tegen cyclus 13 (week 37).
De concentraties waren vergelijkbaar met die eerder gerapporteerd bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker.
Klaring De klaring neemt af met het toenemen van de dosis.
In klinische studies, waarbij een oplaaddosis van 4 mg/ kg trastuzumab gevolgd door een wekelijkse vervolgdosis van 2 mg/ kg werd gebruikt, was de gemiddelde klaring 0,225 l/ dag.
De effecten van patiëntenkarakteristieken (zoals leeftijd of serumcreatinine) op de beschikbaarheid van trastuzumab zijn onderzocht.
De gegevens doen vermoeden dat de beschikbaarheid van trastuzumab niet is veranderd bij deze patiëntengroepen (zie 4.2).
De studies waren echter niet specifiek opgezet om de invloed van een verminderde nierfunctie op de farmacokinetiek te onderzoeken.
Verdelingsvolume In alle klinische studies was het verdelingsvolume bij benadering gelijk aan het serumvolume, 2,95 l.
Circulerend vrij antigeen Bij sommige patiënten met borstkanker met overexpressie van HER2 worden in het serum detecteerbare concentraties van het circulerend extracellulair domein van de HER2-receptor (vrij antigeen) aangetroffen.
Bepaling van het vrije antigeen in serummonsters bij het begin van de behandeling toonde aan dat bij 64% (286/ 447) van de patiënten detecteerbaar vrij antigeen aanwezig was en wel tot aan 1880 ng/ ml (mediaan 11 ng/ ml).
Bij patiënten met hogere vrije antigeenniveauâ s bij het begin van de behandeling waren lagere serumdalspiegels trastuzumab waarschijnlijker.
Bij wekelijkse dosering werden echter bij de meeste patiënten met verhoogde vrije antigeenspiegels de beoogde serumspiegels van trastuzumab in week 6 bereikt en er werd geen significante relatie waargenomen tussen het vrije antigeen bij het begin van de behandeling en de klinische respons.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In studies tot 6 maanden bleek geen acute of meervoudige dosering gerelateerde toxiciteit, noch reproductietoxiciteit in studies met betrekking tot teratologie, vrouwelijke vruchtbaarheid of toxiciteit in de late zwangerschap/ placentapassage.
Herceptin is niet genotoxisch.
Een studie met trehalose, een belangrijke hulpstof in de formulering, toonde geen enkele toxiciteit aan.
Er zijn geen lange termijnstudies uitgevoerd om het carcinogeen potentieel van Herceptin vast te stellen of om de effecten op de mannelijke vruchtbaarheid te bepalen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
21 L-histidinehydrocloride L-histidine α ,α -trehalosedihydraat polysorbaat 20
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet verdunnen met glucose-oplossingen omdat deze aggregatie van het eiwit veroorzaken.
Herceptin dient niet vermengd of verdund te worden met andere producten behalve die genoemd worden onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar
Na reconstitutie met steriel water voor injecties is de gereconstitueerde oplossing fysisch en chemisch gedurende 48 uur stabiel bij 2°C - 8°C.
Elke overgebleven hoeveelheid van de gereconstitueerde oplossing dient niet meer gebruikt te worden.
Herceptinoplossingen voor infusie zijn gedurende 24 uur fysisch en chemisch stabiel in polyvinylchloride, polyethyleen of polypropyleen infusiezakken met 0,9% natriumchloride mits een temperatuur van 30º C niet wordt overschreden.
Vanuit microbiologisch oogpunt dienen de gereconstitueerde oplossing en de Herceptin-infusie- oplossing onmiddellijk gebruikt te worden.
Het product is niet bedoeld om bewaard te worden na reconstitutie en verdunning tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt zijn de bewaartijden en omstandigheden tijdens gebruik voor verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast bij 2°C - 8°C.
De gereconstitueerde oplossing niet bevriezen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Herceptin injectieflacon:
Eén 15 ml helder glazen type I injectieflacon met een butyl rubber stop gelamineerd met een fluoro- hars film.
Elke verpakking bevat één injectieflacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De bereiding voor toediening Er dient een geschikte aseptische techniek gebruikt te worden.
Elke injectieflacon met Herceptin wordt gereconstitueerd met 7,2 ml steriel water voor injecties (niet meegeleverd).
Het gebruik van andere reconstitutie-oplosmiddelen dient vermeden te worden.
Dit resulteert in een oplossing van 7,4 ml voor enkelvoudig gebruik met bij benadering 21 mg/ ml trastuzumab met een pH van ongeveer 6,0.
Een volume-overmaat van 4% waarborgt dat de aangegeven dosis van 150 mg uit elke injectieflacon kan worden opgetrokken.
Gedurende de reconstitutie dient Herceptin zorgvuldig behandeld te worden.
Het veroorzaken van overmatige schuimvorming tijdens de reconstitutie of het schudden van het gereconstitueerde Herceptin kan problemen geven bij het optrekken van de hoeveelheid Herceptin uit de injectieflacon.
22 Reconstitutie-instructies:
1) Gebruik een steriele injectiespuit en injecteer langzaam 7,2 ml steriel water voor injecties in de injectieflacon met gelyofiliseerd Herceptin, waarbij de straal rechtstreeks op het gelyofiliseerd poeder wordt gericht.
2) Draai de injectieflacon zachtjes rond om de reconstitutie te bevorderen.
NIET SCHUDDEN!
Lichte schuimvorming bij het reconstitueren is niet ongewoon.
Laat de injectieflacon gedurende ongeveer 5 minuten onaangeroerd staan.
Het gereconstitueerde Herceptin resulteert in een kleurloze tot lichtgele heldere oplossing en dient volstrekt vrij te zijn van zichtbare partikels.
Bepaal het benodigde volume van de oplossing: ⢠gebaseerd op een oplaaddosering van 4 mg trastuzumab/ kg lichaamsgewicht of een wekelijkse vervolgdosering van 2 mg trastuzumab/ kg lichaamsgewicht:
Volume (ml) = Lichaamsgewicht (kg) x dosis (4 mg/ kg voor oplaaddosering of 2 mg/ kg voor onderhoudsdosering) 21 (mg/ ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
â¢
gebaseerd op een oplaaddosering van 8 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een wekelijkse vervolgdosering van 6 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:
Volume (ml) = Lichaamsgewicht (kg) x dosis (8 mg/kg voor oplaaddosering of 6 mg/kg voor onderhoudsdosering) 21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
De vereiste hoeveelheid oplossing dient opgetrokken te worden uit de injectieflacon en toegevoegd aan een infusiezak met 250 ml 0,9% natriumchloride-oplossing.
Gebruik geen glucose bevattende oplosmiddelen (zie 6.2).
Om schuimvorming te vermijden moet ter vermenging van de oplossing de infusiezak zachtjes omgekeerd worden.
Voorafgaand aan gebruik dienen parenterale oplossingen visueel geïnspecteerd te worden op partikels en verkleuring.
Eenmaal bereid dient de infusie onmiddellijk te worden toegediend.
Na aseptische verdunning kan de oplossing gedurende 24 uur bewaard worden (niet bewaren boven 30º C).
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Herceptin en polyvinylchloride. polyethyleen of polypropyleen infusiezakken.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/145/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2000/ 28 augustus 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
24 A.
FABRIKANT(EN) VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het/(de) biologisch werkzame bestandde(e)l(en)
Roche Diagnostics GmbH, Pharma Biotechnology Production Nonnenwald 2 82372 Penzberg Duitsland
Genentech Inc.
1000 New Horizons Way Vacaville, CA 95688 USA
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT HET VEILIG EN EFFECTIEF GEBRUIK VAN HET MEDICINALE PRODUCT
Niet van toepassing
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met het voorleggen van periodic safety update reports (PSURs) op 6 maandelijkse basis.
25 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
26 A.
ETIKETTERING
27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Herceptin 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Trastuzumab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
De injectieflacon bevat 150 mg trastuzumab.
Na reconstitutie bevat 1 ml concentraat 21 mg trastuzumab
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
L-histidinehydrochloride, L-histidine, polysorbaat 20, α,α-trehalosedihydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast
28 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/145/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
< Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar >
29 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Herceptin 150 mg poeder voor infusievloeistof
Trastuzumab
Voor intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
30 B.
BIJSLUITER
31 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Herceptin 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie trastuzumab
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Herceptin en waarvoor wordt het gebr uikt 2.
Wat u moet weten voordat u Herceptin gebruikt 3.
Hoe wordt Herceptin gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Herceptin 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS HERCEPTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Elke verpakking Herceptin bevat één injectieflacon.
Deze injectieflacon bevat een wit tot lichtgeel gevriesdroogd poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Alvorens het te gebruiken moet het gevriesdroogde poeder opgelost en verdund worden.
Herceptin bevat de werkzame stof trastuzumab, dat een menselijk monoklonaal antilichaam is.
Dit is gelijk aan de antilichamen die op natuurlijke wijze door het lichaam zelf geproduceerd worden, om het te beschermen tegen infecties door virussen en bacteriën.
Monoklonale antilichamen zijn eiwitten die specifiek andere unieke eiwitten in het lichaam, antigenen genaamd, herkennen en daaraan binden.
Trastuzumab bindt selectief aan een antigeen dat humane epidermale groeifactor 2 (HER2) wordt genoemd.
HER2 bevindt zich in grote aantallen op het oppervlak van sommige kankercellen waar het hun groei bevordert.
Wanneer Herceptin zich bindt aan HER2, stopt het de groei van deze cellen.
Herceptin wordt door artsen voorgeschreven voor de behandeling van patiënten met vroege borstkanker, waar het gebruikt wordt nadat u de chemotherapie heeft afgerond, en voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker (d.w.z. dat de borstkanker zich heeft verspreid van de plaats van de originele tumor) die tumoren hebben die grote aantallen HER2 produceren.
Herceptin alleen wordt gebruikt in situaties waar andere behandelingen niet effectief bleken te zijn.
Daarnaast wordt het ook gebruikt in combinatie met het chemotherapiemiddel paclitaxel of docetaxel als eerste behandeling voor gemetastaseerde borstkanker.
Tevens wordt het gebruikt in combinatie met een aromataseremmer voor de behandeling van patiënten met HER2-positieve en hormoonreceptor positieve gemetastaseerde borstkanker.
Wanneer u Herceptin met paclitaxel, docetaxel of met een aromataseremmer ontvangt, moet u ook de bijsluiters van deze producten lezen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U HERCEPTIN GEBRUIKT
Gebruik Herceptin niet
- Als u allergisch bent voor trastuzumab, muizen- of ratteneiwit of voor één van de andere
bestanddelen.
32
- Als u in rusttoestand ernstige ademhalingsproblemen hebt als gevolg van uw kanker of als u
zuurstoftoediening nodig hebt.
Wees extra voorzichtig met Herceptin
- Wanneer u hartfalen, coronaire hartziekten of hoge bloeddruk heeft gehad.
Dit omdat Herceptin
hartfalen kan veroorzaken.
- Wanneer u ooit chemotherapie heeft gekregen met een geneesmiddel genaamd doxorubicine of
een geneesmiddel dat hieraan gerelateerd is (uw arts kan u hierover adviseren).
Deze geneesmiddelen kunnen de hartspier beschadigen en de kans op hartproblemen vergroten tijdens gebruik van Herceptin.
- Wanneer u last heeft van ademnood.
Herceptin kan ademhalingsproblemen veroorzaken, vooral
wanneer u het voor de eerste keer toegediend krijgt.
Dit kan ernstiger zijn wanneer u reeds last heeft van ernstige benauwdheid.
Naast ademhalingsproblemen, kan Herceptin koorts, rillingen, griepachtige symptomen, zwelling van het gezicht en lippen, huiduitslag, piepende ademhaling, hartritmestoornissen en bloeddrukveranderingen veroorzaken.
Deze effecten treden voornamelijk op bij de eerste infusie en tijdens de eerste paar uren na het begin van de infusie.
Een enkele keer treden de symptomen op na meer dan zes uur na de start van de infusie.
Soms verbeteren de symptomen en worden ze later ernstiger.
Wanneer bovenstaande bij u het geval is, dan dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts.
Er wordt door een medisch beroepsoefenaar toezicht op u gehouden tijdens de infusie en gedurende ten minste zes uur na het begin van de eerste infusie en gedurende twee uur na het begin van de andere infusies.
Als bij u een reactie ontstaat, zal de infusie vertraagd of gestopt worden en is het mogelijk dat u behandeld wordt om de bijwerkingen tegen te gaan.
Patiënten met ernstige ademhalingsmoeilijkheden voor het begin van de behandeling, zijn in zeer zeldzame gevallen overleden wanneer zij Herceptin kregen.
Uw arts zal uw behandeling met Herceptin nauwgezet volgen.
De behandeling met Herceptin kan invloed hebben op het hart.
Daarom zal uw hartfunctie, voorafgaand aan en gedurende de behandeling met Herceptin, gecontroleerd worden.
Als er bij u symptomen van hartfalen ontstaan (zoals onvoldoende pompen van bloed door het hart) dan zal u misschien moeten stoppen met het gebruik van Herceptin.
Het kan tot 6 maanden duren voordat Herceptin uit het lichaam verwijderd is.
Wanneer u binnen 6 maanden na het stoppen van de Herceptin behandeling een ander geneesmiddel gaat gebruiken, moet u uw arts of apotheker vertellen dat u behandeld bent met Herceptin.
Gebruik van Herceptin met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk is.
Vertel uw arts of apotheker dat u Herceptin gebruikt heeft, wanneer u binnen 6 maanden na het stoppen van de Herceptin behandeling een ander geneesmiddel gaat gebruiken.
Gebruik bij kinderen en adolescenten Momenteel wordt Herceptin niet aanbevolen voor iedereen beneden de 18 jaar omdat er niet voldoende informatie bekend is voor deze leeftijdsgroep.
Zwangerschap en borstvoeding Alvorens met de behandeling te beginnen, moet u het uw arts vertellen als u zwanger bent, zwanger denkt te zijn of van plan bent zwanger te worden.
In zeldzame gevallen is een afname van het vruchtwater waarin de foetus zich bevindt, waargenomen bij zwangere vrouwen die Herceptin gebruiken.
Uw arts zal u adviseren over de risico's en de voordelen van het gebruik van Herceptin tijdens de zwangerschap.
33 U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Herceptin en gedurende 6 maanden na de laatste dosis Herceptin.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet bekend of Herceptin effect heeft op uw rijvaardigheid of op uw vermogen machines te bedienen.
Indien bij u verschijnselen optreden zoals rillingen of koorts gedurende infusie van Herceptin (zie 4.), mag u geen motorvoertuigen besturen of machines bedienen totdat deze verschijnselen zijn verdwenen.
3.
HOE WORDT HERCEPTIN GEBRUIKT
Dosering en doseringsfrequentie Uw arts zal een voor u geschikte dosering en een voor u geschikt behandelingsschema voorschrijven.
De dosering van Herceptin hangt af van uw lichaamsgewicht.
Het aantal infusies dat u zult krijgen is afhankelijk van uw reactie op de behandeling.
Uw arts zal dit met u bespreken.
Voor vroege borstkanker wordt Herceptin elke 3 weken toegediend.
De intraveneuze infusie zal worden toegediend gedurende ongeveer 90 minuten.
Voor gemetastaseerde borstkanker wordt Herceptin eenmaal per week toegediend.
Het wordt gegeven via een intraveneuze infusie door een medische beroepsbeoefenaar.
De eerste dosis wordt gedurende 90 minuten toegediend.
De volgende doses worden mogelijk gedurende 30 minuten toegediend.
Er zal toezicht op u worden gehouden gedurende enige tijd aan het einde van iedere infusie (zie 2. onder "Pas goed op met Herceptin").
Voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker, kan Herceptin ook iedere 3 weken worden gegeven.
De intraveneuze infusie wordt gedurende 90 minuten toegediend.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Herceptin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en leiden tot ziekenhuisopname.
Tijdens een Herceptininfusie kunnen rillingen, koorts en andere griepachtige verschijnselen optreden.
Deze effecten komen zeer vaak (bij meer dan 10 van de 100 patiënten) voor.
Ze treden vooral op bij de eerste infusie en zijn tijdelijk.
Andere symptomen die met de infusie samenhangen zijn: gevoel van misselijkheid (nausea), braken, pijn, toegenomen spierspanning en -trillingen, hoofdpijn, duizeligheid, ademhalingsproblemen, piepende ademhaling, hoge of lage bloeddruk, hartritmestoornissen (palpitaties, hartfibrilleren of onregelmatige hartslag), zwelling van het gezicht en lippen, huiduitslag en gevoel van vermoeidheid.
Deze symptomen kunnen ernstig zijn en sommige patiënten zijn overleden (zie 2. onder "Pas goed op met Herceptin").
Tijdens en na de infusie houdt een medische beroepsbeoefenaar toezicht op u.
Als er bij u een reactie optreedt, kan de infusie vertraagd of gestopt worden en kunt u behandeld worden om de bijwerkingen tegen te gaan.
De infusie kan worden voortgezet nadat de symptomen verbeteren.
Op ieder moment tijdens de behandeling met Herceptin kunnen er andere bijwerkingen optreden, die niet gerelateerd zijn aan een infusie.
Er kunnen problemen met het hart voorkomen en deze kunnen ernstig zijn.
Deze omvatten verzwakking van de hartspier, wat mogelijk leidt tot hartfalen, ontsteking van het hartzakje (pericarditis) en hartritmestoornissen.
Uw arts zal uw hart nauwkeurig controleren tijdens de behandeling, u dient echter onmiddellijk contact op te nemen met uw arts wanneer u last krijgt van ademnood (waaronder ook ernstige benauwdheid tijdens de nacht), hoest, vasthouden van vocht (zwelling) in de benen of armen of palpitaties (hartfibrilleren of onregelmatige hartslag).
34 Andere zeer vaak voorkomende bijwerkingen van Herceptin die bij meer dan 10 van de 100 patiënten optreden, zijn diarree, gevoel van zwakte, huiduitslag, pijn op de borst, buikpijn, gewrichts- en spierpijn.
Andere vaak voorkomende bijwerkingen van Herceptin die bij minder dan 10 van de 100 patiënten optreden, zijn: allergische reacties, afwijkingen in het aantal bloedcellen (bloedarmoede, verminderd aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen), obstipatie, zuurbranden (dyspepsie), infecties, inclusief blaas- en huidinfecties, gordelroos, borstontsteking, ontsteking van de alvleesklier of lever, nieraandoeningen, verhoogde spierspanning (hypertonie), bevingen, gevoelloosheid of tintelend gevoel in de vingers en tenen, nagelaandoeningen, haaruitval, niet kunnen slapen (insomnia), slaperigheid (somnolentie), neusbloedingen, acne, jeuk, droge mond en huid, droge of waterige ogen, zweten, gevoel van zwakte en onwelzijn, angstgevoelens, depressie, abnormaal denken, duizeligheid, gebrek aan eetlust, gewichtsverlies, smaakstoornis, astma, longaandoeningen, rugpijn, pijn in de hals, botpijn, krampen in de benen, aambeien, blauwe plekken en gewrichtsontsteking.
Sommige bijwerkingen die bij u optreden, kunnen een gevolg zijn van de onderliggende borstkanker.
Wanneer u Herceptin in combinatie met chemotherapie ontvangt, kunnen enkele bijwerkingen ook een gevolg zijn van de chemotherapie.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U HERCEPTIN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in een koelkast bij 2 °C - 8 °C.
Gebruik Herceptin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket (EXP).
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Herceptin
- Het werkzame bestanddeel is trastuzumab.
Elke flacon bevat 150 mg trastuzumab.
- De overige ingrediënten zijn L-histidinehydrochloride, L-histidine, α, α-trehalosedihydraat,
polysorbaat 20.
Hoe ziet Herceptin er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Herceptin 150 mg Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie trastuzumab
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
35 Fabrikant:
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Äeská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Ãsterreich Roche Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 177 380
Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Îλλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
36 KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB âRoche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
Bewaar het geneesmiddel altijd in de gesloten originele verpakking bij een temperatuur van 2 °C â 8 °C in de koelkast.
Een injectieflacon Herceptin gereconstitueerd met steriel water voor injecties (niet meegeleverd) is na oplossing gedurende 48 uur stabiel bij 2 °C - 8 °C en mag niet bevriezen.
Er dient een geschikte aseptische techniek gebruikt te worden.
Elke injectieflacon met Herceptin wordt gereconstitueerd met 7,2 ml steriel water voor injecties (niet meegeleverd).
Het gebruik van andere reconstitutie-oplosmiddelen dient vermeden te worden.
Dit resulteert in een oplossing van 7,4 ml voor enkelvoudig gebruik met bij benadering 21 mg/ml trastuzumab.
Een volume-overmaat van 4% waarborgt dat de aangegeven dosis van 150 mg uit elke injectieflacon kan worden opgetrokken.
Gedurende de reconstitutie dient Herceptin zorgvuldig behandeld te worden.
Het veroorzaken van overmatige schuimvorming tijdens de reconstitutie of het schudden van het gereconstitueerde Herceptin kan problemen geven bij het optrekken van de hoeveelheid Herceptin uit de injectieflacon.
Reconstitutie-instructies:
1) Gebruik een steriele injectiespuit en injecteer langzaam 7, 2 ml steriel water voor injecties in de injectieflacon met gelyofiliseerd Herceptin, waarbij de straal rechtstreeks op het gelyofiliseerd poeder wordt gericht.
2) Draai de injectieflacon zachtjes rond om de reconstitutie te bevorderen.
NIET SCHUDDEN!
Lichte schuimvorming bij het reconstitueren is niet ongewoon.
Laat de injectieflacon gedurende ongeveer 5 minuten onaangeroerd staan.
Het gereconstitueerde Herceptin resulteert in een kleurloze tot lichtgele heldere oplossing en dient volstrekt vrij te zijn van zichtbare partikels.
Bepaal het benodigde volume van de oplossing: ⢠gebaseerd op een oplaaddosering van 4 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een wekelijkse vervolgdosering van 2 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:
Volume (ml) = Lichaamsgewicht (kg) x dosis (4 mg/kg voor oplaaddosering of 2 mg/kg voor onderhoudsdosering) 21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
â¢
gebaseerd op een oplaaddosering van 8 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een 3- wekelijkse vervolgdosering van 6 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:
Volume (ml) = Lichaamsgewicht (kg) x dosis (8 mg/kg voor oplaaddosering of 6 mg/kg voor onderhoudsdosering) 21 (mg/ml, concentratie van de gereconstitueerde oplossing)
37 De vereiste hoeveelheid oplossing dient opgetrokken te worden uit de injectieflacon en toegevoegd aan een polyvinylchloride, polyethyleen of polypropyleen infusiezak met 250 ml 0,9% natriumchloride-oplossing.
Gebruik geen oplosmiddelen die glucose bevatten.
Om schuimvorming te vermijden moet ter vermenging van de oplossing de infusiezak zachtjes omgekeerd worden.
Voorafgaand aan gebruik dienen parenterale oplossingen visueel geïnspecteerd te worden op partikels en verkleuring.
Eenmaal bereid dient de infusie onmiddellijk te worden toegediend.
Na aseptische verdunning kan de oplossing gedurende 24 uur bewaard worden (niet bewaren boven 30 ºC).
38
| human medication | Herceptin |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/298
COMITÃ VOOR GENEESMIDDELEN VOOR MENSELIJK GEBRUIK EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
HEXAVAC Algemene internationale benaming (INN):
Difterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b- vaccin, met adjuvans
Samenvatting
Actief bestanddeel:
Gezuiverd difterietoxoïd Gezuiverd tetanustoxoïd Gezuiverd pertussistoxoïd Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine Hepatitis B oppervlakte-antigeen Geïnactiveerd poliovirus type 1 (Mahoney) Geïnactiveerd poliovirus type 2 (MEF 1) Geïnactiveerd poliovirus type 3 (Saukett) Haemophilus influenzae type b-polysaccharide is geconjugeerd aan tetanustoxoïd
Farmacotherapeutische categorie (ATC Code):
Bacteriële en virale vaccins (J07CA)
Huidig goedgekeurde therapeutische indicatie(s):
Dit combinatievaccin is geïndiceerd voor de primaire en boostervaccinatie van kinderen tegen difterie, tetanus, kinkhoest, hepatitis B veroorzaakt door alle bekende subtypes aan virussen, poliomyelitis en invasieve infecties veroorzaakt door Haemophilus influenzae type b.
Geautoriseerde presentaties:
Zie module â All authorised presentationsâ
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
AVENTIS PASTEUR MSD, SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
Datum van het verlenen van de in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen:
23 oktober 2000
Datum van de toekenning als weesgeneesmiddel:
Niet van toepassing
Hexavac is een hexavalent vaccin dat gecombineerde antigenen bevat afkomstig van Corynebacterium diphteriae, Clostridium tetani, Bordetella pertussis, hepatitis B virus, polio virus en Haemophilus
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int  EMEA 2005 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged influenzae type b.
Het is ontwikkeld voor de primaire en boostervaccinatie van kinderen tegen de bovenvermelde virussen en bacteriën.
De goedkeuring was gebaseerd op resultaten van klinische onderzoeken die immunogeniciteit en de reactogeniciteit van Hexavac onderzochten bij toediening overeenkomstig de specifieke primaire en boostervaccinatieschemaâ s.
Deze onderzoeken toonden de beschermende werkzaamheid van Hexavac tegen voornoemde ziekten bij jonge kinderen aan.
De meest voorkomende bijwerkingen waren lokale reacties van voorbijgaande aard (pijn, roodheid, zwelling op de plaats van injectie) en systemische reacties (gebrek aan eetlust, koorts, duizeligheid, prikkelbaarheid).
De volgende bijwerkingen werden zeer zelden gerapporteerd: allergische reactie, rillingen, moeheid,, hypotonische-hyporesponsieve episodes, onwelzijn, oedeem, bleekheid, zwelling of oedeem van de ganse ledematen, transiente lokale zwelling van de lymfeknopen, convulsies (febriel of niet-febriel), encephalitis, encephalopathie met acuut hersenoedeem, rollende ogen, Guillain Barré Syndroom, hypotonie, neuritis, buikpijn, meteorisme, nausea, petechia, purpura, thrombocytopenische purpura, thrombocytopenie, agitatie, slaapstoringen, dyspnoea of respiratoire stridor, angioedema, erythema, pruritus, uitslag, urticaria, blozen
Op grond van de over de kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid overgelegde gegevens heeft het CHMP geconcludeerd dat Hexavac voor de goedgekeurde indicatie toereikende werkzaamheid vertoont alsmede een voldoende baten/risicoverhouding; derhalve heeft het geadviseerd de vergunning voor het in de handel brengen te verlenen.
Gelieve de relevante modules te raadplegen voor gedetailleerde gegevens omtrent het gebruik van dit produkt of informatie omtrent de wetenschappelijke and procedurale aspecten.
2/2
 EMEA 2005
EU-nummer EU/1/00/147/001
Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Hexavac -1- Suspensie voor injectie 1
Toedieningsweg Intramusculaire injectie
Verpakking Voorgevulde spuit (glas)
Inhoud 0,5 ml
Verpakkingsgrootte 1 spuit met aangehechte naald
EU/1/00/147/002
Hexavac -- Suspensie voor injectie 1
Intramusculaire injectie
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
10 spuiten met aangehechte naald
EU/1/00/147/003
Hexavac -- Suspensie voor injectie 1
Intramusculaire injectie
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
25 spuiten met aangehechte naald
EU/1/00/147/004
Hexavac -- Suspensie voor injectie 1
Intramusculaire injectie
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
50 spuiten met aangehechte naald
EU/1/00/147/005
Hexavac -- Suspensie voor injectie 1
Intramusculaire injectie
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
1 spuit zonder aangehechte naald
EU/1/00/147/006
Hexavac -- Suspensie voor injectie
Intramusculaire injectie
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
10 spuiten zonder aangehechte naald
EU/1/00/147/007
Hexavac -1- Suspensie voor injectie
Intramusculaire injectie
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
25 spuiten zonder aangehechte naald
EU/1/00/147/008
Hexavac -1- Suspensie voor injectie
Intramusculaire injectie
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
50 spuiten zonder aangehechte naald
EU/1/00/147/009
Hexavac -1- Suspensie voor injectie
Intramusculaire injectie
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
1 spuit zonder aangehechte naald met 1 afzonderlijke naald
EU/1/00/147/010
Hexavac -1- Suspensie voor injectie
Intramusculaire injectie
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
1 spuit zonder aangehechte naald met 2 afzonderlijke naalden
EU/1/00/147/011
Hexavac -1- Suspensie voor injectie
Intramusculaire injectie
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
10 spuiten zonder aangehechte naald met 1 afzonderlijke naald
EU/1/00/147/012 1
Hexavac -1- Suspensie voor injectie
Intramusculaire injectie
Voorgevulde spuit (glas)
0,5 ml
10 spuiten zonder aangehechte naald met 2 afzonderlijke naalden
Enkelvoudige dosis vaccin van 0,5 ml bevat:
Gezuiverd difterietoxoïd, geadsorbeerd (PDT) Gezuiverd tetanustoxoïd, geadsorbeerd (PTT) Gezuiverd pertussistoxoïd, geadsorbeerd (PTxd) Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine, geadsorbeerd (FHA) Recombinant hepatitis B oppervlakte-antigeen (HBsAg) Geïnactiveerd poliomyelitisvirus (IPV):
⥠20 IE ⥠40 IE 25 µg 25 µg 5.0 µg
Type 1 Type 2 Type 3 Haemophilus influenzae type b-polysaccharide geconjugeerd aan tetanus-anatoxine (PRP-T)
40 D eenheden 8 D eenheden 32 D eenheden 12 µg 24 µg
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
Difterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke dosis van 0.5 ml met adjuvans bevat:
Actieve bestanddelen:
Gezuiverd difterietoxoïd.................................................... gelijk aan of groter dan 20 I.E * (30 Lf) Gezuiverd tetanustoxoïd.................................................... gelijk aan of groter dan 40 I.E * (10 Lf) Gezuiverd pertussistoxoïd................................................
25 microgram Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine..............
25 microgram Hepatitis B oppervlakte-antigeen * *..................................
5.0 microgram Geïnactiveerd poliovirus type 1 (Mahoney)......................
D antigeen^:
40 eenheden â Geïnactiveerd poliovirus type 2 (MEF 1)..........................
D antigeen^:
8 eenheden â Geïnactiveerd poliovirus type 3 (Saukett).........................
D antigeen^:
32 eenheden â Haemophilus influenzae type b-polysaccharide (polyribosylribitolfosfaat) 12 microgram geconjugeerd aan tetanustoxoïd (24 microgram)
is
Met als adjuvans aluminiumhydroxide (0.3 mg)
* Als onderste betrouwbaarheidsgrens (p = 0.95). * * Oppervlakte-antigeen van het hepatitis B-virus bereid uit de recombinante stam 2150-2-3 van de gist Saccharomyces cerevisiae. ^ Hoeveelheid antigeen in het eindproduct, overeenkomstig de W.H.O.
(TRS 673, 1992) â Of gelijkwaardige antigen hoeveelheid bepaald aan de hand van een geschikte immunochemische methode
Voor hulpstoffen, zie 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit HEXAVAC is een licht ondoorzichtdichtige witte suspensie
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Dit combinatievaccin is geïndiceerd voor de primaire en boostervaccinatie van kinderen tegen difterie, tetanus, kinkhoest, hepatitis B veroorzaakt door alle bekende subtypes aan virussen, poliomyelitis en invasieve infecties veroorzaakt door Haemophilus influenzae type b.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Primaire vaccinatie:
Het primaire vaccinatieschema bestaat uit twee of drie doses van 0.5 ml toegediend binnen het eerste levensjaar in overeenstemming met de officiële aanbevelingen.
Er dient een interval te zijn van minstens 1 maand tussen doses: zoals 2, 3, 4 maanden; 2, 4, 6 maanden; 3, 5 maanden.
2 Boostervaccinatie:
Na een primaire vaccinatie met 2 doses HEXAVAC (i.e.
3, 5 maanden) dient een boosterdosis gegeven te worden tussen de leeftijd van 11 en 13 maanden; na een primaire vaccinatie met 3 doses HEXAVAC (bvb.
2, 3, 4 maanden; 2, 4, 6 maanden) moet een boosterdosis gegeven worden tussen de leeftijd van 12 en 18 maanden, in overeenstemming met de officiële aanbevelingen.
HEXAVAC kan gebruikt worden voor de boosterdosis op voorwaarde dat de peuter een volledig verloop van primaire vaccinatie heeft gekregen voor elk van de antigenen in HEXAVAC onafhankelijk van of deze toegediend werden als monovalent of combinatie-vaccin geproduceerd door Sanofi Pasteur MSD.
Wijze van toediening HEXAVAC dient intramusculair te worden toegediend in de quadriceps of deltoïde spier, bij voorkeur op afwisselende plaatsen voor daaropvolgende injecties.
Dit vaccin mag niet gebruikt worden in pasgeborenen, adolescenten of volwassenen.
4.3 Contra-indicaties
Bekende overgevoeligheid voor één van de bestanddelen van het vaccin of ernstige reactie na een eerdere toediening van het vaccin.
Encefalopathie binnen 7 dagen na eerdere toediening van een dosis van een vaccin dat kinkhoest- antigenen bevat (volcellige of acellulaire kinkhoest-vaccins).
In deze omstandigheden moet het vaccinatieschema verdergezet worden met een vaccin dat geen kinkhoestcomponent bevat.
Vaccinatie moet uitgesteld worden in het geval van koorts of acute ziekte.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Dit vaccin mag niet gebruikt worden in pasgeborenen, adolescenten of volwassenen.
Zuigelingen van hepatitis B oppervlakte-antigeen (HBsAg) - positieve moeders dienen hepatitis B- immunoglobuline (HBIG) en hepatitis B-vaccin (recombinant) te krijgen bij de geboorte en dienen daarna de hepatitis B vaccinatieserie te voltooien.
De daaropvolgende toediening van HEXAVAC ter voltooiing van de hepatitis B-vaccinatieserie aan zuigelingen van HBsAg-positieve moeders en die HBIG ontvingen of zuigelingen van moeders met een onbekende status werd niet bestudeerd.
HEXAVAC mag niet gebruikt worden als dosis bij de geboorte of daaropvolgende doses gedurende het eerste levensjaar van kinderen van HBsAg-positieve moeders.
HEXAVAC dient met voorzichtigheid toegediend te worden aan personen met trombocytopenie of een bloedingsstoornis aangezien bloeden kan optreden na intramusculaire toediening bij deze personen.
HEXAVAC mag onder geen enkele omstandigheid intravasculair toegediend worden.
Eveneens mogen intradermale of subcutane toedieningswegen niet gebruikt worden.
Als bekend is dat één van de volgende gebeurtenissen zich voordeden in relatie met toediening van het vaccin, dient de beslissing om verdere doses van kinkhoest-bevattend vaccin te geven met de nodige voorzichtigheid genomen te worden:
Temperatuur ⥠40,0 ° C binnen 48 uur, niet te wijten aan een andere aanwijsbare oorzaak.
Collaps of shock-achtige toestand (hypotonische-hyporesponsieve episode) binnen de 48 uur na vaccinatie.
Aanhoudend ontroostbaar gehuil dat ⥠3 uur aanhoudt, optredend binnen de 48 uur na vaccinatie.
Stuipen met of zonder koorts, optredend binnen de drie dagen na vaccinatie.
3 De koorstwerende behandeling dient gestart te worden in overeenstemming met de plaatselijke richtlijnen.
Zoals voor alle injecteerbare vaccins dient men te beschikken over een geschikte medische behandeling en supervisie voor onmiddellijke toepassing ingeval zich een anafylactische reactie ten gevolge van de toediening van het vaccin voordoet.
Bij personen die na een eerdere injectie van een vaccin met soortgelijke bestanddelen een ernstige reactie vertoonden binnen de 48 uur na toediening, moet het verloop van de vaccinatie zorgvuldig worden gevolgd.
Vanwege de lange incubatieperiode van hepatitis B is het mogelijk dat er een niet-opgemerkte infectie aanwezig is op het moment van de immunisatie.
In dergelijke gevallen kan het vaccin een infectie met hepatitis B mogelijk niet voorkomen.
HEXAVAC voorkomt geen hepatitis-infecties veroorzaakt door hepatitis A, hepatitis C en hepatitis E of door andere leverpathogenen.
HEXAVAC biedt geen bescherming tegen invasieve aandoeningen veroorzaakt door serotypes verschillend van Haemophilus influenzae type b of tegen meningitis van een andere oorsprong.
Aangezien elke dosis sporen van neomycine, streptomycine en polymyxine B kan bevatten, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van dit vaccin aan personen die overgevoelig zijn voor deze antibiotica.
De immunogeniteit van HEXAVAC zou verlaagd kunnen worden door immunosuppressieve behandeling of immunodeficiëntie.
In dergelijke gevallen is het aan te raden de vaccinatie uit te stellen tot de infectie of de behandeling voorbij is.
Desalniettemin is de vaccinatie van personen met chronische immunodeficiëntie, zoals HIV-infectie, aan te bevelen ook al kan de antilichaamrespons beperkt zijn.
Op dit ogenblik beschikken we over onvoldoende gegevens over het immunogeen vermogen van de gelijktijdige
toediening
van
HEXAVAC en PREVENAR
ening van HEXAVAC en
PREVENAR
(geadsorbeerd
pneumokokkenpolysaccharidenconjugaatvaccin).
In ieder geval stelde men bij de gelijktijdige toediening
van
HEXAVAC en PREVENA
ening van HEXAVAC en
PREVENAR
(geadsorbeerd
pneumokokkenpolysaccharidenconjugaatvaccin) in de klinische studies een groter aantal koortsreacties vast dan het aantal dat zich bij de toediening van hexavalente vaccins alleen voordoet.
Deze reacties waren meestal matig (minder dan of gelijk aan 39°C) en van voorbijgaande aard.
HEXAVAC mag niet gemengd worden in dezelfde spuit met andere vaccins of andere geneesmiddelen die parenteraal toegediend worden.
4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Behalve in geval van immunosuppressieve therapie (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij het gebruik) werd er geen enkele belangrijke klinische interactie met andere behandelingen of biologische producten gedocumenteerd.
Er zijn geen data aangaande de doeltreffendheid en veiligheid van gelijktijdige toediening van HEXAVAC met mazelen-bof-rubella-vaccin, levend.
Momenteel zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar over het immunogeen vermogen van de gelijktijdige
toediening
van
HEXAVAC en PREVENAR
ening van HEXAVAC en
PREVENAR
(geadsorbeerd
pneumokokkensaccharidenconjugaatvaccin).
4 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Niet van toepassing.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing.
4.8 Bijwerkingen
⢠Ervaring uit klinische studies
Tijdens klinische studies kregen meer dan 3,900 zuigelingen en 4,400 peuters (van 12 tot 20 maanden oud) HEXAVAC toegediend.
Tot de frequent gerapporteerde reacties behoorden roodheid en/of induratie/zwelling/pijn op de injectieplaats, koorts gelijk aan of groter dan 38 ° C, prikkelbaarheid, slaperigheid, gebrek aan eetlust, slapeloosheid, diarree en braken.
Minder vaak gemelde reacties waren koorts gelijk aan of groter dan 40 ° C, gevoeligheid op de plaats van injectie, langdurig ontroostbaar huilen en roodheid en/of induratie > 7 cm op de plaats van injectie of zwelling van het gehele ledemaat.
Zelden werden febriele convulsies en gehuil met hoge toon waargenomen.
Een enkele bilaterale oedemateuze reactie en een enkele, mogelijk, hypotonische hyporesponsieve episode werden gerapporteerd.
Deze tekenen en symptomen traden gewoonlijk binnen 48 uur na de vaccinatie op.
Ze waren meestal mild, hielden over het algemeen tot 72 uur aan en verdwenen spontaan.
Er werd geen toename van de bijwerkingen vastgesteld tussen de eerste, tweede en derde dosis van de primaire vaccinatiereeks, met uitzondering van een lichte toename van het aantal gevallen van koorts gelijk aan of groter dan 38 ° C na de tweede dosis in de primaire vaccinatiereeks.
De incidentie van koorts gelijk aan of groter dan 40 ° C was verhoogd na boostervaccinatie maar bleef < 1%.
Roodheid en/of induratie > 7 cm op de injectieplaats was verhoogd na boostervaccinatie maar bleef < 1%.
In zeldzame gevallen werd dit geassocieerd met een zwelling van het gehele ledemaat.
⢠Post marketing ervaring
De volgende bijkomende bijwerkingen werden gerapporteerd na wijdverspreid gebruik van HEXAVAC.
Algemeen (> 1/100 en < 1/10) Aandoeningen op de plaats van toediening (reacties op de injectieplaats):
Oedema/pruritus/urticaria
Zelden (> 1/10.000 en < 1/1000) Lichaam als geheel â Algemene aandoeningen: langdurig of abnormaal gehuil
Zeer zelden (< 1/10.000) Lichaam als geheel â Algemene aandoeningen:
Allergische reactie/Rillingen/moeheid / / Hypotonische- hyporesponsieve episodes / Onwelzijn / Oedeem/Bleekheid/zwelling of oedeem van de ganse ledematen/Transiente lokale zwelling van de lymfeknopen
Aandoeningen van het centraal en perifeer zenuwstelsel:
Convulsies (febriel of niet-febriel) / Encephalitis/Encephalopathie met acuut hersenoedeem/rollende ogen / Guillain Barré Syndroom/Hypotonie/Neuritis
Aandoeningen van het gastro-intestinaal systeem:
Buikpijn / Meteorisme / Nausea
5 Bloedplaatsjes-, bloedings- en stollingsstoornissen:
Petechia/Purpura/Thrombocytopenische purpura / Thrombocytopenie
Psychiatrische aandoeningen:
Agitatie / Slaapstoringen
Aandoeningen van het ademhalingssysteem:
Dyspnoea of respiratoire stridor
Aandoeningen van huid en aanhechtingen:
Angioedema/Erythema / Pruritus / Uitslag / Urticaria.
Vasculaire (extracardiale) aandoeningen: blozen
⢠Mogelijke bijwerkingen
Er werden nog andere bijwerkingen waargenomen bij de toepassing van vaccins die op de markt zijn toegelaten en die sterk verwant zijn aan HEXAVAC.
De bijwerkingen van het geadsorbeerde difterie-, tetanus-, acellulair pertussis, Haemophilus influenzae type b en geïnactiveerd poliomyelitis-vaccin van Sanofi Pasteur MSD, waarvan melding werd gemaakt in de klinische studies en de commerciële toepassing, zijn opgenomen in de lijst met bijwerkingen van HEXAVAC.
Uiterst zeldzame reacties na toediening van het recombinant hepatitis B-vaccin van Sanofi Pasteur MSD omvatten alopecia, hypotensie, optische neuritis, perifere neuritis, gezichtsparalyse, erythema multiforme, en anafylactische reacties.
Zoals met andere hepatitis B-vaccins werd in vele gevallen het causaal verband met het vaccin niet aangetoond.
4.9 Overdosering
Niet van toepassing.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Bacteriële en virale vaccins, gecombineerd, ATC-code:
J07CA
De difterie en tetanustoxoïden worden bereid uit de toxinen van culturen van Corynebacterium diphteriae en Clostridium tetani door middel van formaldehyde-detoxificatie, gevolgd door zuivering.
Het oppervlakteantigeen van het hepatitis B virus wordt geproduceerd door culturen van een recombinante stam van gistcellen (Saccharomyces cerevisiae).
Het poliomyelitisvaccin wordt verkregen door propagatie van poliomyelitis-virussen van type 1, 2 en 3 op Verocellen, die vervolgens gezuiverd worden en met formaldehyde geïnactiveerd.
De acellulaire pertussis-componenten (pertussis-toxine:
PT en filamenteus hemagglutinine:
FHA) worden uit Bordetella pertussis-culturen geëxtraheerd en vervolgens afzonderlijk gezuiverd.
Het pertussis-toxine (PT) wordt afzonderlijk gedetoxifieerd met glutaraldehyde, waardoor het toxoïd (PTxd) ontstaat.
Het FHA wordt niet gedetoxifieerd.
Het is bewezen dat PTxd en FHA een hoofdrol spelen in de bescherming tegen kinkhoest.
Dit vaccin bevat het gezuiverde capsulaire polysaccharide (polyribosylribitolfosfaat:
PRP) van Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd.
Wanneer het alleen wordt toegediend, induceert PRP een serologische respons, doch is het slechts zwak immunogeen in zuigelingen.
Door de covalente binding van PRP aan tetanustoxoïd wordt het een T-cel-afhankelijk antigeen dat een specifieke IgG anti-PRP-respons bij zuigelingen induceert en een immunologisch geheugen opwekt.
Dit vaccin induceert specifieke humorale antilichamen tegen HBsAg (anti-HBs) en tegen difterie- en tetanustoxoïden (anti-D en anti-T).
De ontwikkeling van anti-HBs-titers gelijk aan of groter dan
6 10 mIE/ml en van anti-D en anti-T gelijk aan of groter dan 0.01 IE/ml 1-2 maanden na de derde injectie correleert met de bescherming tegen respectievelijk infectie met hepatitis B en tegen difterie en tetanus.
Immunologische reacties na primaire vaccinatie In de grootste klinische studie ontwikkelden alle zuigelingen (100%) voldoende beschermende antistoffen (gelijk aan of groter dan 0.01 IE/ml) tegen zowel difterie als tetanus-antigenen, één maand na de voltooide primaire vaccinatie.
Voor kinkhoest bereikte 91.8% en 90.5% van de zuigelingen een verviervoudiging van het aantal PT- en FHA-antilichaamtiters.
De verviervoudiging van de titers volgend op immunisatie wordt als een teken van seroconversie beschouwd, waarvan de klinische significantie onbekend is in afwezigheid van een serologische correlatie voor bescherming.
Er werd een beschermend anti-HBs niveau (gelijk aan of groter dan 10 mIE/ml) bereikt bij 96.6% van de zuigelingen; de geometrische gemiddelde titers (GMTs) waren verminderd in vergelijking tot de controlegroep.
Anti-poliovirus-titers boven de drempelwaarde van 5 (reciproke van verdunning in seroneutralisatie) tegen poliovirussen van de types 1, 2 en 3 werden ontwikkeld in 100% van de zuigelingen en deze werden beschouwd als beschermd tegen poliomyelitis.
Na de primaire vaccinatie bereikte 93.7% van de kinderen een anti-PRP-titer gelijk aan of groter dan 0.15 µg/ml; de GMTs waren verminderd in vergelijking tot de controlegroep (2.06 µg/ml versus 3.69 µg/ml).
Immunologische reactie na boostervaccinatie In de belangrijkste klinische studie waar peuters HEXAVAC toegediend kregen als boostervaccinatie na primaire vaccinatie met HEXAVAC, ontwikkelden alle peuters antistoftiters gelijk aan of groter dan 0.1 IE/ml tegen tetanus en 98.8% van hen tegen difterie.
Er werd gemiddeld een 7.4 - en 4.3- voudige stijging van de antilichaamtiters tegen respektievelijk PT en FHA bereikt en alle peuters ontwikkelden beschermende antilichaamtiters tegen poliovirussen van de types 1, 2 en 3.
Vlak voor de boostervaccinatie waren de anti-PRP GMTâ s 0.40 µg and 0.64 µg/ml voor HEXAVAC en voor de controlegroep respektievelijk.
Na de boostervaccinatie stegen de GMTâ s tot 16,7 µg/ml en 23.0 µg/ml in elke groep respectievelijk, een sterke anamnetische respons indicerend.
Er werden anti-PRP-titers van gelijk aan of groter dan 0.15 µg/ml en gelijk aan of groter dan 1 µg/ml bereikt bij respectievelijk 100% en 96.6% van de peuters.
Na de herhalingsdosis ontwikkelde 96.6% van de peuters anti-HBs- titers gelijk aan of groter dan 10 mIE/ml.
Er werd gemiddeld een 20.5-voudige stijging van de antistoftiters tegen HBs vastgesteld na de boosterdosis.
Andere studies gaven vergelijkbare of hogere resultaten.
Surveillance-studies en persistentiestudies van de antilichaamrespons op lange termijn zijn gaande en zullen additionele informatie verschaffen over de duur van de bescherming.
Na een schema van 3, 5, 12 maanden waren de immunologische antwoorden verenigbaar met de gezochte klinische bescherming en van dezelfde grootte-orde dan deze eerder gerapporteerd voor HEXAVAC of andere geregistreerde combinatievaccins tijdens het tweede levensjaar.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Evaluatie van farmacokinetische eigenschappen is niet vereist voor vaccins.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens waaronder enkele dosis-, herhaalde dosis- en lokale tolerantiestudies brachten geen onverwachte bevindingen en geen doelorgaantoxiciteit aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
De formulering bevat aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.
7 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit vaccin mag niet met andere vaccins of andere parenterale substanties in dezelfde injectiespuit worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
36 maanden
6.4 Bijzondere voorzorgsmaatregelen bij bewaring
Bewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in een koelkast).
Niet invriezen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0.5 ml suspensie in voorgevulde spuit (type I glas) met een plunjer stopper (chlorobromobutyl) met naald - verpakking van 1, 10, 25 en 50.
0.5 ml suspensie in voorgevulde spuit (type I glas) met een plunjer stopper (chlorobromobutyl) zonder naald - verpakking van 1, 10, 25 en 50.
0.5 ml suspensie in voorgevulde spuit (type I glas) met een plunjer stopper (chlorobromobutyl) met 1 of 2 afzonderlijke naalden - verpakking van 1 en 10.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik
Krachtig schudden voor gebruik teneinde een homogene, licht ondoorzichtige, witte suspensie te krijgen.
Bij naaldvrije spuiten wordt de naald aan het uiteinde van de voorgevulde spuit goed aangedrukt en vervolgens 90 graden gedraaid.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon
8.
NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
EU/1/00/147/001-012
9.
DATUM VAN DE EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
23 oktober 2000
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
8 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR DE VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9 A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR DE VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame bestanddelen Voor het hepatitis B oppervlakte-antigeen:
Merck & Co., Inc.
Sumneytown Pike West Point, Pennsylvania 19486, Verenigde Staten
Van de andere bestanddelen:
Sanofi Pasteur SA Campus Mérieux 1541 Avenue Marcel Mérieux F-69280 Marcy l'Etoile
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Sanofi Pasteur SA Campus Mérieux 1541 Avenue Marcel Mérieux F-69280 Marcy l'Etoile
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
Officiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.
10 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
11 A.
ETIKETTERING
12 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit met aangehechte naald - Doos van 1
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
HEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
Difterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:
Gezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine....... ............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen ...........................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 enkele dosis 0.5 ml voorgevulde spuit met aangehechte naald Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
13 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen
10.
ZO
NODIG,
BIJZONDERE
VOORZORGSMAATREGELEN VOOR
HET
VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon
12.
NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
EU/1/00/147/001
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit zonder aangehechte naald - Doos van 1
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
HEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
Difterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:
Gezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine...... .............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen............................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 enkele dosis 0.5 ml voorgevulde spuit zonder aangehechte naald Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
15 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen
10.
ZO
NODIG,
BIJZONDERE
VOORZORGSMAATREGELEN VOOR
HET
VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon
12.
NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
EU/1/00/147/005
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit met 1 afzonderlijke naald - Doos van 1
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
HEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
Difterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:
Gezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine...... .............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen............................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 enkele dosis 0.5 ml voorgevulde spuit met 1 afzonderlijke naald Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
17 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen
10.
ZO
NODIG,
BIJZONDERE
VOORZORGSMAATREGELEN VOOR
HET
VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon
12.
NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
EU/1/00/147/009
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
18 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit met 2 afzonderlijke naalden - Doos van 1
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
HEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
Difterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:
Gezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine...... .............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen............................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 enkele dosis 0.5 ml voorgevulde spuit met 2 afzonderlijke naalden Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
19 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen
10.
ZO
NODIG,
BIJZONDERE
VOORZORGSMAATREGELEN VOOR
HET
VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon
12.
NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
EU/1/00/147/010
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit met aangehechte naald - Doos van 10
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
HEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
Difterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:
Gezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine....... ............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen ...........................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 enkele doses 0.5 ml voorgevulde spuiten met aangehechte naald Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
21 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen
10.
ZO
NODIG,
BIJZONDERE
VOORZORGSMAATREGELEN VOOR
HET
VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon
12.
NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
EU/1/00/147/002
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
22 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit zonder aangehechte naald - Doos van 10
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
HEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
Difterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:
Gezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine...... .............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen ...........................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 enkele doses 0.5 ml voorgevulde spuiten zonder aangehechte naald Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
23 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen
10.
ZO
NODIG,
BIJZONDERE
VOORZORGSMAATREGELEN VOOR
HET
VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon
12.
NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
EU/1/00/147/006
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
24 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit met 1 afzonderlijke naald - Doos van 10
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
HEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
Difterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:
Gezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine...... .............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen ...........................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 enkele doses 0.5 ml voorgevulde spuiten met 1 afzonderlijke naald (voor elke spuit) Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
25 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen
10.
ZO
NODIG,
BIJZONDERE
VOORZORGSMAATREGELEN VOOR
HET
VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon
12.
NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
EU/1/00/147/011
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
26 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit met 2 afzonderlijke naalden - Doos van 10
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
HEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
Difterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:
Gezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine...... .............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen ...........................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 enkele doses 0.5 ml voorgevulde spuiten met 2 afzonderlijke naalden (voor elke spuit) Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
27 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen
10.
ZO
NODIG,
BIJZONDERE
VOORZORGSMAATREGELEN VOOR
HET
VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon
12.
NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
EU/1/00/147/012
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
28 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit met aangehechte naald - Doos van 25
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
HEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
Difterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:
Gezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine....... ............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen ...........................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
25 enkele doses 0.5 ml voorgevulde spuiten met aangehechte naald Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
29 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen
10.
ZO
NODIG,
BIJZONDERE
VOORZORGSMAATREGELEN VOOR
HET
VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon
12.
NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
EU/1/00/147/003
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit zonder aangehechte naald - Doos van 25
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
HEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
Difterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:
Gezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine...... .............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen............................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
25 enkele doses 0.5 ml voorgevulde spuiten zonder aangehechte naald Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
31 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen
10.
ZO
NODIG,
BIJZONDERE
VOORZORGSMAATREGELEN VOOR
HET
VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon
12.
NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
EU/1/00/147/007
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
32 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit met aangehechte naald - Doos van 50
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
HEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
Difterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:
Gezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd ......................................................................25 µg Gezuiverd filamenteus hemagglutinine....... ..........................................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen ...........................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
50 enkele doses 0.5 ml voorgevulde spuiten met aangehechte naald Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
33 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen
10.
ZO
NODIG,
BIJZONDERE
VOORZORGSMAATREGELEN VOOR
HET
VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon
12.
NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
EU/1/00/147/004
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
HEXAVAC - enkele dosis voorgevulde spuit zonder aangehechte naald - Doos van 50
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
HEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
Difterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b-vaccin, met adjuvans.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 dosis met adjuvans (0.5 ml) bevat:
Gezuiverd difterietoxoïd.............â¦. .......................................................⥠20 IE Gezuiverd tetanustoxoïd.......... ...............................................................⥠40 IE Gezuiverd pertussistoxoïd .......................................................................25 µg Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine....... ............................25 µg Hepatitis B oppervlakte-antigeen ...........................................................5.0 µg Geïnactiveerd poliovirus type 1................................................... ...........40 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 2................................................... ...........8 D eenheden Geïnactiveerd poliovirus type 3................................................... ...........32 D eenheden Haemophilus influenzae type b geconjugeerd aan tetanustoxoïd. ..........12 µg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitaminen en andere ingrediënten) en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
50 enkele doses 0.5 ml voorgevulde spuiten zonder aangehechte naald Suspensie voor injectie in voorgevulde spuit
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)
Krachtig schudden voor gebruik.
Intramusculair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
35 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren bij 2 ° C â 8 ° C (in de koelkast) Niet invriezen
10.
ZO
NODIG,
BIJZONDERE
VOORZORGSMAATREGELEN VOOR
HET
VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon
12.
NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
EU/1/00/147/008
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)
HEXAVAC
Intramusculair gebruik
2.
WIJZE VAN GEBRUIK
Bewaren bij 2 ° C â 8 ° C Niet bevriezen Krachtig schudden voor gebruik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 dosis = 0.5 ml
Sanofi Pasteur MSD SNC
37 B.
BIJSLUITER
38 BIJSLUITER
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens uw kind gevaccineerd wordt.
- Bewaar deze bijsluiter.
Misschien heeft u hem nog een keer nodig.
- Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft.
- Dit vaccin is voorgeschreven aan uw kind.
Geef het dus niet door aan iemand anders.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is HEXAVAC en waarvoor wordt het gebruikt?
2.
Wat u moet weten voordat u HEXAVAC gebruikt?
3.
Hoe wordt HEXAVAC gebruikt?
4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u HEXAVAC?
6.
Aanvullende informatie
HEXAVAC suspensie voor injectie in voorgevulde spuit Difterie-, tetanus-, kinkhoest-, geïnactiveerd poliomyelitis-, hepatitis B (recombinant)-vaccin en geconjugeerd Haemophilus influenzae type b vaccin, met adjuvans.
De werkzame stoffen zijn:
Gezuiverd difterietoxoïd.................................................... gelijk aan of groter dan 20 I.E * (30 Lf) Gezuiverd tetanustoxoïd.................................................... gelijk aan of groter dan 40 I.E * (10 Lf) Gezuiverd pertussistoxoïd.................................................
25 microgram Gezuiverd pertussis filamenteus hemagglutinine..............
25 microgram Hepatitis B oppervlakte-antigeen * *..................................
5.0 microgram Geïnactiveerd poliovirus type 1 (Mahoney)......................
D antigeen^:
40 eenheden â Geïnactiveerd poliovirus type 2 (MEF 1)..........................
D antigeen^:
8 eenheden â Geïnactiveerd poliovirus type 3 (Saukett).........................
D antigeen^:
32 eenheden â Haemophilus influenzae type b-polysaccharide (polyribosylribitolfosfaat) 12 microgram geconjugeerd aan tetanustoxoïd (24 microgram) voor een dosis van 0.5 ml met adjuvans
is
* Als onderste betrouwbaarheidsgrens (p = 0.95). * * Oppervlakte-antigeen van het hepatitis B-virus bereid uit de recombinante stam 2150-2-3 van de gist Saccharomyces cerevisiae. ^ Hoeveelheid antigeen in het eindproduct, overeenkomstig de W.H.O.
(TRS 673, 1992) â Of gelijkwaardige antigen hoeveelheid bepaald aan de hand van een geschikte immunochemische methode
De andere bestanddelen zijn: aluminiumhydroxide en een bufferoplossing van dinatriumfosfaat, monokaliumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, trometamol, sucrose, medium 199 (een complexe mix van aminozuren, minerale zouten, vitamines en andere ingrediënten) en water voor injectie.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon Gefabriceerd door:
Sanofi Pasteur SA, F-69280 Marcy lâ Etoile
1.
WAT IS HEXAVAC EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
HEXAVAC is een injecteerbaar vaccin in een 0.5 ml spuit met één dosis.
39 HEXAVAC is aanbevolen als hulpmiddel om uw kind te beschermen tegen difterie, tetanus, kinkhoest, poliomyelitis, infectie van de lever veroorzaakt door alle bekende subtypes van het hepatitis B-virus en invasieve ziekte (infectie van hersen- en ruggenmergweefsel, infectie van het bloed, etc.) veroorzaakt door Haemophilus influenzae type b (Hib) bij kinderen van 8 weken tot 18 maanden oud.
HEXAVAC is verkrijgbaar in verpakkingen van 1, 10, 25 en 50 met of zonder naalden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U HEXAVAC GEBRUIKT?
Gebruik HEXAVAC niet:
- als uw kind allergisch is voor een bestanddeel van het vaccin.
- in het geval van pasgeborenen, adolescenten of volwassenen.
- als uw kind koorts heeft of andere ziekten, in het bijzonder een hoest, verkoudheid of griep
(vaccinatie dient uitgesteld te worden)
- Als uw zuigeling hersenbeschadigingen (encefalopathie) heeft opgelopen volgend op een
eerdere dosis van een volcellig of acellulair kinkhoest-vaccin.
Pas goed op met Hexavac:
- als uw kind een overgevoeligheid heeft aan neomycine, streptomycine en polymixine B, te
wijten aan het gebruik van deze substanties tijdens productie.
- als uw kind trombocytopenie heeft of een bloedingsstoornis aangezien bloeding kan optreden
volgend op een intramusculaire toediening bij deze personen.
- als het bekend is, dat één van de volgende gebeurtenissen zich voordeden in tijdelijke relatie tot
de toediening van het vaccin.
(De beslissing om verdere doses van kinkhoest-bevattend vaccin aan uw kind toe te dienen moet met de nodige voorzichtigheid genomen worden):
Temperatuur ⥠40 ° C binnen de 48 uur, niet te wijten aan een andere aanwijsbare oorzaak.
Bezwijking of shock-achtige toestand (hypotonische-hyporesponsieve episode) binnen de 48 uur volgend op vaccinatie.
Aanhoudend ontroostbaar gehuil dat ⥠3 uur aanhoudt, optredend binnen de 48 uur volgend op vaccinatie.
Stuipen met of zonder koorts, optredend binnen de drie dagen volgend op vaccinatie.
- als uw kind momenteel of vroeger medische problemen of allergieën heeft gehad, inclusief
allergische reacties op HEXAVAC.
- als u een hepatitis B oppervlakte-antigeen (HbsAg) - positieve moeder bent dient uw kind
hepatitis B-immunoglobuline (HBIG) en hepatitis B-vaccin (recombinant) te krijgen bij de geboorte en dient daarna de hepatitis B vaccinatie-serie te voltooien.
De daaropvolgende toediening van HEXAVAC ter voltooiing van de hepatitis B-vaccinatie-serie in zuigelingen van HBsAg-positieve moeders en die HBIG ontvingen of zuigelingen van moeders met een onbekende status werd niet bestudeerd.
HEXAVAC mag niet gebruikt worden als dosis bij de geboorte of daaropvolgende doses gedurende het eerste levensjaar van kinderen van HBsAg- positieve moeders.
- omdat zoals bij andere soortgelijke vaccins, zich gevallen van Haemophilus b kunnen voordoen
in de week na de vaccinatie, voordat de beschermende effecten van het vaccin in werking zijn getreden.
- omdat een infectie met hepatitis B lange tijd onopgemerkt kan blijven, is het mogelijk dat men
de infectie heeft opgelopen, vóórdat men gevaccineerd wordt.
Het is mogelijk dat vaccinatie deze personen niet beschermd tegen hepatitis B.
40 Gebruik met andere vaccins Er zijn tot op heden onvoldoende gegevens beschikbaar over het immunogeen vermogen van de gelijktijdige
toediening
van
HEXAVAC en PREVENAR
ening van HEXAVAC en
PREVENAR
(geadsorbeerd
pneumokokkenpolysaccharidenconjugaatvaccin).
In ieder geval stelde men bij gelijktijdige toediening met HEXAVAC in de klinische studies een groter aantal koortsreacties vast dan het aantal dat zich bij de toediening van hexavalente vaccins alleen voordoet.
Deze reacties waren meestal matig en van voorbijgaande aard.
Gelieve uw arts te raadplegen voor meer informatie indien uw kind gelijktijdig met Hexavac en andere vaccins moet worden gevaccineerd.
3.
HOE WORDT HEXAVAC GEBRUIKT?
Het primaire vaccinatieschema bestaat uit twee of drie doses van 0.5 ml toegediend binnen het eerste levensjaar volgens de officiële aanbevelingen.
Er dient een interval van minstens 1 maand te zijn tussen doses: zoals 2, 3, 4 maanden; 2, 4, 6 maanden; 3, 5 maanden.
Na een primaire vaccinatie met 2 doses van HEXAVAC (i.e.
3, 5 maanden) dient een boosterdosis gegeven te worden tussen de leeftijd van 11 en 13 maanden; na een primaire vaccinatie met 3 doses van HEXAVAC (bvb.
2, 3, 4 maanden; 2, 4, 6 maanden) moet een boosterdosis gegeven worden tussen de leeftijd van 12 en 18 maanden, in overeenstemming met de officiële aanbevelingen.
HEXAVAC kan voor de boosterdosis gebruikt worden op voorwaarde dat de peuter een volledig verloop van primaire vaccinatie heeft gekregen voor elk van de antigenen bevat in Hexavac onafhankelijk van of deze toegediend werden als monovalant of combinatie-vaccin geproduceerd door Sanofi Pasteur MSD.
HEXAVACdient geïnjecteerd te worden in de quadriceps of deltoïde spier, bij voorkeur op afwisslende sites voor daaropvolgende injecties.
HEXAVAC mag onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend worden.
De intradermale of subcutane wegen mogen eveneens niet gebruikt worden.
HEXAVAC mag niet gemengd worden in dezelfde spuit met andere vaccins of andere geneesmiddelen die parenteraal toegediend worden.
Bij naaldvrije spuiten wordt de naald aan het uiteinde van de voorgevulde spuit goed aangedrukt en vervolgens 90 graden gedraaid.
Wat moet u doen als u HEXAVAC vergeet te gebruiken:
Uw arts beslist wanneer de overgeslagen dosis wordt toegediend.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals met andere vaccins kan uw kind enkele bijwerkingen hebben.
In klinische studies werd HEXAVAC over het algemeen goed verdragen.
Bijwerkingen omvatten reacties op de plaats van injectie zoals gevoeligheid, roodheid, pijn op de plaats van injectie en zwelling.
Andere bijwerkingen omvatten irritatie, slapeloosheid, koorts, slaperigheid, diarree, braken, verlies van eetlust en langdurig troosteloos huilen.
Volgend op wijdverspreid gebruik van HEXAVAC, werden bijkomende bijwerkingen gemeld:
Onder de reacties gevonden op de injectieplaats werden jeuk en netelroos ook gemeld.
Zelden kan de patient langdurig of abnormaal gehuil vertonen.
Zeer zelden kunnen er zijn: allergische reactie; rillingen; vermoeidheid; onwelzijn; zwelling; zwelling van de ganse ledematen; Guillain-Barré syndroom; hypotonische-hyporesponsieve episodes; bleekheid; stuipen (met of zonder koorts); hersenontsteking; acute hersenzwelling; rollende ogen;
41 verlaagde spiertonus; neuritis; nausea; buikgas en/of â pijn; laag aantal bloedplaatjes; paarse of bruine vlekken zichtbaar door de huid; agitatie; moeilijk slapen; moelijke ademhaling; fluitende ademhaling; zwelling van aangezicht, lippen, mond, tong en keel die slikken of ademen kunnen bemoeilijken; uitslag; roodheid van de huid; veralgemeende netelroos; veralgemeende jeuk; blozen; tijdelijke zwelling van de lokale lymfeknopen.
Licht uw arts onmiddellijk in over deze symptomen.
Indien deze situatie aanhoudt of verergert, kan het nodig zijn om uw kind naar de arts brengen
Eveneens dient u uw arts in te lichten wanneer uw kind symptomen vertoond van een allergische reactie, zoals uitslag, roodheid, jeuk, bleekheid of zwelling, ongeacht welke dosis van de vaccinatiereeks.
Indien u bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter vermeld staan, gelieve dan uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te stellen.
5.
HOE BEWAART U HEXAVAC?
Bewaar uit het bereik en zicht van kinderen.
Bewaar bij 2 ° C â 8 ° C (in een koelkast).
Niet invriezen.
Gebruik niet na de uiterste op het etiket vermelde gebruiksdatumdatum.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Sanofi Pasteur MSD sa/nv Tél:
32.2.726.95.84
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Pasteur MSD sa/nv Tél:
32.2.726.95.84
Ä eská republika AVENTIS PASTEUR OFFICE PRAHA Tel:
420 222 522 523
Magyarország AVENTIS PASTEUR Representative Office Tel.:
36 13 28 39 80
Danmark Sanofi Pasteur MSD sa/nv Tél:
32.2.726.95.84
Malta CHERUBINO LTD Tel:
356 21 343 270
Deutschland Sanofi Pasteur MSD GmbH Tel:
49.6224.594.0
Nederland Sanofi Pasteur MSD sa/nv branch Tel:
32.2.726.95.84
Eesti Norge AS Oriola â Tallinn Tel:
370 5 273 0967
Sanofi Pasteur MSD sa/nv Tlf: +32.2.726.95.84
Îλλάδα ÎÎÎÎÎÎ Î .Î.
Τηλ.
30.210.8009111
Ãsterreich Sanofi Pasteur MSD GmbH Tel:
43.1.866.70.22.202
42 España Sanofi Pasteur MSD SA Tel:
349.1.371.78.00
Polska AVENTIS PASTEUR Sp.Z.o.o.
Tel.:
48 22 661 55 39
France Sanofi Pasteur MSD SNC Tél:
33.4.37.28.40.00
Portugal UCB PHARMA Lda Tel:
351.21.302.53.00
Ireland Sanofi Pasteur MSD Ltd Tel:
3531.295.2226
Slovenija Aventis Pasteur GmbH Representative Tel:
386 4 33 74 14
Ãsland Sanofi Pasteur MSD sa/nv Tel: +32.2.726.95.84
Slovenská republika Aventis Pasteur GmbH Tel:
421 41 700 2711
Italia Sanofi Pasteur MSD SpA Tel:
390.6.664.092.11
Suomi/Finland Sanofi Pasteur MSD sa/nv Tél:
32.2.726.95.84
ÎÏÏÏÎ¿Ï XANTOS LYSSIOTIS AND SON Τηλ:
357 22 34 80 06
Sverige Sanofi Pasteur MSD SNC France Filial i Sverige Tél:
32.2.726.95.84
Latvija AVENTIS PASTEUR GmbH Tel:
370 5 273 0967
United Kingdom Sanofi Pasteur MSD Ltd Tel:
44.1.628.785.291
Lietuva AVENTIS PASTEUR Representative Office Tel.
370 5 273 0967
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd in
43
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE SAMENVATTINGEN VAN DE PRODUCTKENMERKEN EN DE BIJSLUITERS, OPGESTELD DOOR HET EMEA
INLEIDING In april en december 2003 publiceerde het EMEA zijn eerste herbeoordeling van de baten/risicoverhouding van hexavalente vaccins (EMEA/8519/03, EMEA/CHMP/5889/03).
Hierin werd geconcludeerd dat de baten/risicoverhouding onveranderd was en dat derhalve geen wijzigingen in de gebruiksvoorwaarden werden aanbevolen.
Dit om onder meer de volgende redenen:
- Vaccinatie biedt voordelen voor het individuele kind en de bevolking in haar geheel.
Het CHMP
was van oordeel dat de voordelen van vaccinatie veel zwaarder wegen dan de mogelijke risicoâ s van de huidige vaccins, waaronder hexavalente vaccins, en dat de vaccinatie moet worden voortgezet in overeenstemming met de nationale vaccinatieprogrammaâ s.
- Er is geen duidelijkheid verkregen over de doodsoorzaken en op grond van de beschikbare gegevens
is het met betrekking tot de hexavalente vaccins niet mogelijk een verband tussen oorzaak en gevolg te leggen.
- Het temporeel verband dat is vastgesteld tussen 4 gevallen van plotseling onverwacht overlijden
(Sudden Unexpected Death - SUD) en hexavalente vaccins kan weliswaar een signaal zijn voor een verband tussen Hexavac en SUD, maar er zijn wat betreft de gegevensbronnen en de methoden die zijn gebruikt om de verwachte aantallen te berekenen enkele onvermijdelijke beperkingen.
Het signaal riep overigens slechts verdenking op en was geen bewijs voor een causaal verband.
Er zijn aanvullende studies nodig om vast te stellen of er al dan niet een risico is.
Op 28 januari 2005 vroeg Duitsland om schorsing van de vergunning voor het in de handel brengen van Hexavac (EU/1/00/147/001-8), waarbij het zich baseerde op artikel 18 van Verordening (EEG) 2309/93 van de Raad.
Op 15 februari 2005 zette de Europese Commissie (EC) derhalve de herbeoordelingsprocedure uit hoofde van artikel 18 van Verordening (EEG) nr.
2309/93 van de Raad in gang, op grond van het feit dat zich na toediening van Hexavac in het tweede levensjaar een aantal onverwachte sterfgevallen had voorgedaan.
Het CHMP werd verzocht om een advies over de vraag of de vergunning voor het in de handel brengen van Hexavac moest worden gehandhaafd, gewijzigd, geschorst dan wel ingetrokken.
Op 15 februari 2005 startte het CHMP de herbeoordelingsprocedure.
Op 21 maart 2005 werd een deskundigenvergadering belegd om alle beschikbare gegevens en analyses over het optreden van wiegendood (Sudden Infant Death Syndrome - SIDS) en SUD na toediening van Hexavac aan een uitvoerig onderzoek te onderwerpen en om te bespreken of toediening van Hexavac veilig geacht kan worden.
Bij de risicobeoordeling concentreerde men zich vooral op epidemiologische analyses van de SUD- gevallen, de autopsierapporten van de individuele gevallen, alle beschikbare gegevens uit de vorige herbeoordeling en de resultaten van de analyse van het aantal verwachte gevallen versus het aantal geobserveerde gevallen van Prof.
Von Kries, als gepubliceerd in het European Journal of Paediatrics, 2005 (Eur J Pediatr 2005 Feb; 164(2): 61-69, Epub 2004 Dec 16).
1 Veiligheidsaspecten
Het CHMP had in een eerder stadium geconcludeerd dat er een statistisch signaal is voor verhoogd optreden van SUD-gevallen binnen 24 uur na een boostervaccinatie met Hexavac tijdens het tweede levensjaar.
Dit signaal was vastgesteld tijdens de analyse van het aantal verwachte versus het aantal geobserveerde gevallen (zie boven).
De onderzoekers beschouwden hun gegevens als bewijs voor een sterk risicosignaal voor boostervaccinaties met Hexavac in het tweede levensjaar en SUD.
Volgens hen is toeval een erg onwaarschijnlijke verklaring voor de bevinding, daar de ondergrenzen van de betrouwbaarheidsintervallen voor dag 1 en dag 2 hoger lager dan een, namelijk respectievelijk 3,8 en 4,8.
Het absolute risico (aantal meldingen) zou overeenkomen met 1 SUD-geval op 300 000 â 400 000 kinderen in het tweede levensjaar.
Op grond van uitvoerige analyses (gevoeligheidsanalyses) waaruit bleek dat er een verhoogd risico bleef bestaan, werd geconcludeerd dat de bevindingen waarschijnlijk niet uitsluitend en alleen kunnen worden toegeschreven aan beperkingen van de gegevensbronnen.
Er wordt echter erkend dat de berekeningen uitgaan van een aantal veronderstellingen en dat ze kunnen zijn beïnvloed door vertekeningen in de gegevens, maar de bevinding van een verhoogde statistische incidentie van SUD lijkt ook nadat de invloed van nieuwe en andere veronderstellingen hierop is getest, te blijven staan.
Het CHMP kwam tot de conclusie dat het absolute risico als uitermate klein kan worden beschouwd.
Bovendien kon de analyse van de verwachte gevallen versus de geobserveerde gevallen geen bewijs leveren voor een causaal verband tussen gevallen van SUD en vaccinatie met Hexavac.
Bovendien is er tot dusverre geen biologische verklaring voor onderbouwing van een causaal verband.
Zorgvuldig en gedetailleerd deskundigenonderzoek van de afzonderlijke verslagen van alle bekende gevallen van SUD in het tweede levensjaar (drie in Duitsland en één in Oostenrijk) leverde geen indirect bewijsmateriaal op voor een biologisch en causaal verband tussen Hexavac en het optreden van SUD.
Er is ook geen enkele hypothetische verklaring voor de mogelijke effecten op het immuunsysteem of het autonome zenuwstelsel, proconvulsieve mechanismen of op grond van kwaliteitsgebreken bij de productie van de multivalente vaccins.
Bij de laatste herbeoordeling van de afzonderlijke gevallen werd voor Hexavac geen enkel nieuw veiligheidsprobleem gevonden.
Daar komt bij dat er geen specifiek onderliggend mechanisme kon worden vastgesteld ter verklaring van een causaal verband tussen Hexavac en een verhoogd optreden van SUD.
Verschillende deskundigen hadden in een eerder stadium de kwaliteitsaspecten van Hexavac beoordeeld en besproken en bij die gelegenheid was geen mechanistische onderbouwing voor een verhoogd risico op SUD gevonden.
Er werden geen verschillen tussen charges gevonden net zo min als kwaliteitsgebreken.
Op grond van de beschikbare gegevens is er geen mogelijke correlatie tussen een door de hexavalente vaccins veroorzaakte immunologische reactie en verhoogde incidentie van SUD.
Voor de analyse van een mogelijk verband tussen SUD en Hexavac werden dierstudies en diermodellen grondig doorgenomen.
Er waren echter geen diermodellen beschikbaar aan de hand waarvan de SUD-gevallen konden worden onderzocht.
Bovendien wijst het feit dat er geen significante effecten zijn waargenomen in de telemetrische dierstudies erop dat er geen ondersteuning is voor de hypothese dat verstoringen in het autonome zenuwstelsel de oorzaak zijn van het met hexavalente vaccins geassocieerde optreden van SUD.
Voorts toonde de EEG-bewaking geen proconvulsieve effecten in verband met de toediening van vaccins aan.
2 Conclusie
Samengevat werd geconcludeerd dat er sinds eerdere CHMP-discussies/conclusies geen nieuwe belangrijke gegevens beschikbaar zijn gekomen.
Het CHMP erkende na de herbeoordeling van de veiligheid van Hexavac niet alleen de bevinding van een statistisch signaal voor verhoogd optreden van SUD na een boostervaccinatie met Hexavac in het tweede levensjaar, maar ook dat ondanks nauwkeurige analyses van deskundigen geen biologisch mechanisme kon worden vastgesteld en dat epidemiologische studies in gang moeten worden gezet.
Het CHMP onderzocht de door de vergunninghouders ingediende gegevens in verband met het signaal voor SUD bij kinderen en peuters.
Het CHMP concludeerde dat er op grond van een statistisch verband inderdaad een signaal bestaat en dat dit een vertekening in de gegevens, een toevallige reeks gebeurtenissen dan wel een echt biologisch effect kan weerspiegelen.
Dit signaal is echter wegens de afwezigheid van een overtuigend biologisch en causaal verband zwak, zodat de baten/risicoverhouding voor Hexavac gunstig blijft en er op dit tijdstip geen verdere maatregelen op het gebied van regelgeving hoeven te worden getroffen.
Het CPMP kwam tot de slotsom dat ernstige bijwerkingen, met name gevallen van SUD, voortdurend en zorgvuldig moeten worden gevolgd en beoordeeld.
De leden van het CHMP adviseerden derhalve vervolgmaatregelen om de bekende gevallen nader te onderzoeken en om aanvullende studies in gang te zetten.
Op grond van de bestaande gegevens concludeerde het CHMP dat het veiligheidsprofiel van Hexavac in overeenstemming is met de huidige SPC.
REDENEN VOOR HANDHAVING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
OVERWEGENDE HET VOLGENDE:
⢠Het CHMP kwam na herbeoordeling van de beschikbare gegevens tot de slotsom dat er geen duidelijkheid is verkregen over de doodsoorzaken en dat het niet mogelijk is een causaal verband met Hexavac vast te stellen.
⢠De CHMP-leden concludeerden, in overeenstemming met de eerdere herbeoordelingen, dat er inderdaad een signaal bestaat op grond van een statistisch verband en dat dit een vertekening in de gegevens, een toevallige reeks gebeurtenissen dan wel een echt biologisch effect kan weerspiegelen.
Dit signaal is echter wegens de afwezigheid van een overtuigend biologisch en causaal verband zwak.
⢠Het CHMP concludeerde dat er geen wetenschappelijke gronden dan wel overtuigende ethische overwegingen zijn gepresenteerd om maatregelen op het gebied van regelgeving te rechtvaardigen.
De baten/risicoverhouding voor Hexavac blijft derhalve gunstig en het is op dit tijdstip niet nodig verdere maatregelen op het gebied van regelgeving te treffen.
⢠Het CPMP kwam tot de slotsom dat ernstige bijwerkingen, met name gevallen van SUD voortdurend en zorgvuldig moeten worden gevolgd en beoordeeld.
De leden van het CHMP adviseerden dan ook vervolgmaatregelen te nemen om de bekende gevallen nader te onderzoeken en om aanvullende studies in gang te zetten.
3
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE SCHORSING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VAN HEXAVAC OPGESTELD DOOR HET EMEA
INLEIDING
Hexavac is een hexavalent vaccin dat gecombineerde antigenen bevat die werden bereid uit Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Bordetella pertussis, Hepatitis B virus, poliovirus en Haemophilus influenzae type b.
Dit gecombineerde vaccin is geïndiceerd voor primaire en boostervaccinatie van kinderen als beschermingsmiddel tegen de hierboven genoemde virussen en bacteriën.
Het probleem van de vrij lage immunogeniciteit van de Hepatitis B (HepB) - component in Hexavac werd door het CHMP en zijn werkgroepen (Werkgroep Biotechnologie, Werkgroep Vaccins) uitgebreid besproken en geëvalueerd.
Op 26 mei 2005 besloot het CHMP dat het nodig was om een ad-hocwerkgroep bijeen te roepen om te bestuderen welke bescherming recombinante Hepatitis B-vaccins bieden tegen hepatitis op korte en lange termijn.
Het CHMP uitte zijn bezorgdheid over aanwijzingen van onvoorspelbare schommelingen in de respons van antilichamen tegen Hepatitis B na vaccinatie met Hexavac.
Deze schommelingen lijken verband te houden met variaties in het productieproces van de recombinante HepB vaccincomponent, die momenteel nog niet kunnen worden beheerst.
Men was bezorgd over de lage immunogeniciteit van de HepB-component van Hexavac en de mogelijke gevolgen voor de langetermijnbescherming tegen infectie met Hepatitis B en de werkzaamheid van de booster na primaire vaccinatie met dit vaccin.
Tussen juli en september 2005 gaf de houder van de vergunning voor het in de handel brengen het CHMP en de werkgroepen mondelinge uitleg over de lage immunogeniciteit van de HepB-component en over de langetermijnbescherming die Hexavac tegen Hepatitis B biedt.
Op 14 september 2005 zette de Europese Commissie (EC) de procedure overeenkomstig artikel 18 van Verordening (EEG) nr.
2309/93 als gewijzigd, in gang, nadat het CHMP zijn bezorgdheid had geuit over de lage immunogeniciteit van de HepB-component in Hexavac.
Het CHMP werd gevraagd om een advies over de vraag of de vergunning voor het in de handel brengen voor Hexavac moet worden gehandhaafd, gewijzigd, geschorst dan wel ingetrokken in het kader van een procedure overeenkomstig artikel 18 van Verordening (EEG) nr.
2309/93 als gewijzigd.
BESPREKING
De bezorgdheid over de immunogeniciteit van de HepB-component nam toe, toen waargenomen werd dat de seroconversie na de gelijktijdige toediening van Hexavac met andere meningokokken- en pneumokokkenvaccins lager was dan verwacht.
Deze waarnemingen leidden tot een intensief onderzoeksprogramma, met instemming van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, met het doel de reden van de lagere immuunrespons op te sporen.
De onvoorspelbare schommelingen in de immunogeniciteit van de HepB-component werden door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen onderzocht.
Deze stelde voor om strategieën te ontwikkelen om de oorzaak van het probleem op te sporen, alsook om een meer immunogene bereiding te produceren.
Hij onderzocht ook de kritieke stappen in het productieproces, en vastgesteld werd dat aanpassing van een bepaalde stap in de productie waarschijnlijk de beste strategie voor versterking van de immunogeniciteit van de HepB-component was.
1 De bezorgdheid werd nog eens versterkt door de recente ontdekking dat kinderen die primair waren ingeënt met Hexavac op een boosterdosis van een monovalent Hepatitis B vaccin verschillend schijnen te reageren, en wel naargelang de geometrische gemiddelde titers (GMT's) die werden bereikt na het voltooien van de primaire immunisatiereeks.
Zuigelingen met een initiële immuunrespons tussen 10 en 100 m IE/ml anti HBsAg reageerden minder effectief of helemaal niet op een eenmalige dosis monovalent Hepatitis B vaccin toegediend op de leeftijd van 7-9 jaar, vergeleken met kinderen die initiële titers hadden ontwikkeld tussen 100 en 1000 m IE/ml.
Deze bevindingen waren gebaseerd op een vrij beperkt aantal zuigelingen, maar veroorzaakten toch enige bezorgdheid omdat een reactie op een besmetting, die â zwakkerâ is dan die na de eerste vaccinatie met of zonder boosterdosis onverwacht is.
Anderzijds zijn er tot op heden geen doorbraakgevallen gemeld van Hepatitis B na vaccinatie met Hexavac, gelet op het feit dat de EU een gebied met een lage endemische besmetting is en individuele risico's pas later in het leven kunnen toenemen.
Niettemin oordeelt het CHMP in overeenstemming met de huidige kennis dat kindervaccins tegen Hepatitis B zo immunogeen mogelijk moeten zijn met maximaal één enkele boosterdosis tijdens de adolescentie om zeker te stellen dat de bescherming werkt op het moment dat de gevaccineerde personen blootgesteld zouden kunnen worden aan een hoger infectierisico dan in de eerste levens- en kinderjaren.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen herhaalde zijn toezegging om een test te ontwikkelen om de partijen van Hexavac te identificeren die in klinische studies een goede dan wel onvoldoende immuunrespons hebben opgewekt.
Bovendien stelde hij voor de productinformatie aan te passen, te weten separate toediening van geconjugeerde pneumokokken- en meningokokkenvaccins.
Er wordt onvermoeibaar gezocht naar mogelijkheden om de immunogeniciteit van de HepB- component in Hexavac te verbeteren.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen stelde ook voor om aanvullende studies uit te voeren en het bewakingsprogramma voor Hepatitis B verder te ontwikkelen.
Ondanks deze voorstellen oordeelt het CHMP dat de haalbaarheid ervan moet worden onderbouwd met gegevens, waarvan de geldigheid moet worden vastgesteld.
Bovendien gingen de voorgestelde wijzigingen van de tekst in de productinformatie onvoldoende in op negatieve gevolgen van significante variaties in het productieproces voor de werkzaamheid van HepB.
BESLUIT
Over het geheel gezien houdt het CHMP rekening met de multipele factoren achter de lage immunogeniciteit van de HepB-component in Hexavac.
Het verwees naar de variabele kwaliteit van de HepB-component in Hexavac als gevolg van een productieproces waarin de ware oorzaak van de lage immunogeniciteit niet kon worden aangewezen.
Deze feiten werden tegenover de tot op heden waargenomen klinische gevolgen gesteld en het schijnbaar geringe voordeel en de onzekerheid van de Hepatitis B-vaccinatie met Hexavac voor de doelgroep.
Rekening houdend met de momenteel beschikbare gegevens over de lage immunogeniciteit, was het CHMP van oordeel dat er een mogelijk risico verbonden is aan verdere vaccinatie met Hexavac, wat betreft de langdurige bescherming tegen infectie met Hepatitis B en de mogelijkheid om een primair vaccin met Hexavac te versterken met de booster.
Het CHMP stelde vast dat de verlaagde immunogeniticeit van de HepB-component ontwikkeld door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen te wijten lijkt aan variaties in het productieproces voor deze component.
Het CHMP is van oordeel dat er klinische alternatieven bestaan, met name hexavalente vaccins of gelijkwaardige combinaties van vaccins die dezelfde componenten bevatten als Hexavac.
2 Rekening houdend met al deze punten, inclusief de benodige tijd voor grondige bestudering van alle problemen in verband met deze lage HepB-immunogeniciteit na vaccinatie met Hexavac, beval het CHMP aan de vergunning voor het in de handel brengen van Hexavac te schorsen.
REDENEN VOOR DE SCHORSING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VAN HEXAVAC
OVERWEGENDE DAT,
Het CHMP van oordeel is dat Hexavac niet langer kan worden gehandhaafd in het normale klinische gebruik om de volgende redenen:
⢠Rekening houdend met de momenteel beschikbare gegevens over de lage immunogeniciteit, was het CHMP van oordeel dat er een mogelijk risico verbonden is aan verdere vaccinatie met Hexavac, wat betreft de langdurige bescherming tegen Hepatitis B infectie en de mogelijkheid om een primair vaccin met Hexavac te versterken met de booster;
⢠Het CHMP stelde vast dat de verlaagde immunogeniticeit van de HepB-component ontwikkeld door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen te wijten lijkt aan de variaties in het productieproces van deze component;
⢠Het CHMP was van oordeel dat de baten/risicoverhouding van Hexavac voor primaire en boostervaccinatie van kinderen tegen difterie, tetanus, kinkhoest, Hepatitis B veroorzaakt door alle bekende subtypes van virussen, poliomyelitis en invasieve infecties veroorzaakt door Haemophilus influenzae type b, niet gunstig was,
heeft het CHMP schorsing van de vergunningen voor het in de handel brengen van Hexavac aanbevolen.
3
| human medication | Hexavac |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/88
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
HUMALOG HUMALOG NPL HUMALOG MIX
EPAR - samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw dokter of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw ziekte of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen..
Wat is Humalog?
Humalog is een gamma aan oplossingen en suspensies om te injecteren.
Humalog wordt geleverd in injectieflacons, patronen of in voorgevulde pennen (Humalog Pen, Humaject).
Humalog bevat de werkzame stof insuline lispro.
Het Humalog gamma omvat kortwerkende insulineoplossingen (Humalog), middellangwerkende insuline suspensies (Humalog NPL), en een combinatie van deze twee, in verschillende verhoudingen (Humalog Mix):
Humalog: insuline lispro oplossing Humalog NPL: insuline lispro protamine-suspensie Humalog Mix25:
25% insuline lispro-oplossing en 75% insuline lispro protamine-suspensie Humalog Mix50:
50% insuline lispro-oplossing en 50% insuline lispro protamine-suspensie
Wanneer wordt Humalog voorgeschreven?
Humalog wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen met diabetes die insuline nodig hebben voor regulering van hun bloedsuikerspiegel, waaronder ook patiënten bij wie de diagnose van diabetes kort geleden werd gesteld.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Humalog gebruikt?
Humalog, Humalog NPL en Humalog Mix mogen subcutaan (onderhuids) worden toegediend, via injectie in de bovenarm, dijen, billen of het abdomen (buik).
Humalog kan ook worden toegediend via een continue infusie, gebruik makend van een insulinepomp, of intraveneus (in een ader).
De Humalog- en Humalog Mix-producten worden normaliter kort vóór de maaltijd toegediend en kunnen indien nodig kort na de maaltijd worden toegediend.
Humalog kan worden gebruikt in combinatie met langwerkende insuline of orale antidiabetesmiddelen (sulfonylurea).
Humalog NPL kan worden gemengd of samen gegeven met Humalog.
Hoe werkt Humalog?
Diabetes is een ziekte waarbij het lichaam niet voldoende insuline aanmaakt om de bloedsuikerspiegel te reguleren.
Humalog is een insuline-analoog die sterk lijkt op de insuline die door de alvleesklier wordt aangemaakt.
De werkzame stof van Humalog, insuline lispro, wordt met behulp van een methode geproduceerd, die bekend is onder de naam recombinante technologie en wordt gemaakt door 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged een bacterie waaraan een gen (DNA) wordt toegevoegd, waardoor insuline lispro kan worden geproduceerd.
Insuline lispro verschilt zeer weinig van humane insuline, en dit verschil houdt in dat het sneller door het lichaam wordt opgenomen en dus een snellere werking heeft dan het gewone humane insuline.
Insuline lispro-producten zijn in verscheidene vormen verkrijgbaar: als Humalog in de oplosbare vorm, die snel werkt (min of meer onmiddellijk na injectie), en als Humalog NPL in de vorm van protamine-suspensie, die trager gedurende de dag wordt geabsorbeerd, en langer werkt.
Humalog Mix is een mix van deze twee formuleringen.
De insuline-analoog werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat glucose vanuit het bloed cellen kan binnendringen.
De regulering van de bloedsuikerspiegel vermindert de symptomen en complicaties van diabetes.
Hoe is Humalog onderzocht?
Humalog werd oorspronkelijk onderzocht in acht klinische studies met 2951 suikerzieke patiënten met type 1- of type 2-diabetes.
De werkzaamheid van Humalog werd vergeleken met die van Humulin R (een oplosbare recombinant DNA humane insuline), wanneer toegevoegd aan één of twee dagelijkse doses van langwerkende insulines.
In de studies werden het gehalte aan versuikerde hemoglobine (HbA1c), die een indicatie geeft voor de al dan niet goede regulering van de bloedsuikerspiegel, en de nuchtere bloedsuikerwaarden gemeten.
Er werden ook aanvullende studies uitgevoerd die het gebruik van Humalog bij 542 kinderen en adolescenten (van 2 tot 19 jaar), en het gebruik van Humalog in combinatie met sulfonylurea (orale antidiabetesmiddelen) onderzochten.
Welke voordelen bleek Humalog tijdens de studies te hebben?
Er waren geen statistische verschillen merkbaar tussen Humalog en Humulin wat betreft de beheersing van de diabetes, gemeten aan de hand van versuikerde hemoglobine of nuchtere bloedsuikerwaarden.
Welk risico houdt het gebruik van Humalog in?
Humalog kan hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) veroorzaken.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Humalog.
Humalog mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig zijn voor één van de bestanddelen.
Het kan nodig zijn dat de dosering van Humalog moet worden aangepast, wanneer het middel wordt toegediend in combinatie met een aantal geneesmiddelen die van invloed op de bloedsuikerspiegel kunnen zijn (zie de bijsluiter voor de volledige lijst van geneesmiddelen).
Humalog Mix en Humalog NPL mogen onder geen enkele omstandigheid intraveneus worden toegediend.
Waarom is Humalog goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Humalog groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van diabetes mellitus.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Humalog.
Overige informatie over Humalog:
Op 30 april 1996 verleende de Europese Commissie de firma Eli Lilly Nederland B.V een vergunning voor het in de handel brengen van Humalog die in de hele Europese Unie geldig is.
De vergunning werd op 30 april 2001 hernieuwd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Humalog.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 1-2006
©EMEA 2006
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/96/007/002
Humalog
100 E/ml
Oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml (3,5 mg/ml)
1 injectieflacon
EU/1/96/007/004
Humalog
100 E/ml
Oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3 ml (3,5 mg/ml)
5 patronen
EU/1/96/007/005 EU/1/96/007/006 EU/1/96/007/008 EU/1/96/007/010 EU/1/96/007/011
Humalog Mix25 Humalog Mix50 Humalog Mix25 Humalog NPL Humalog HumaJect
100 E/ml 100 E/ml 100 E/ml 100 E/ml 100 E/ml
Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) in voorgevulde pen
10 ml (3,5 mg/ml) 3 ml (3,5 mg/ml) 3 ml (3,5 mg/ml) 3 ml (3,5 mg/ml) 3 ml (3,5 mg/ml)
1 injectieflacon 5 patronen 5 patronen 5 patronen 5 voorgevulde pennen
EU/1/96/007/015
Humalog Pen
100 E/ml
Oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml (3,5 mg/ml)
5 voorgevulde pennen
EU/1/96/007/016
Humalog Mix25 Pen
100 E/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml (3,5 mg/ml)
5 voorgevulde pennen
EU/1/96/007/017
Humalog Mix50 Pen
100 E/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml (3,5 mg/ml)
5 voorgevulde pennen
EU/1/96/007/018
Humalog NPL Pen
100 E/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml (3,5 mg/ml)
5 voorgevulde pennen
EU/1/96/007/019 EU/1/96/007/020
Humalog Mix50 Humalog
100 E/ml 100 E/ml
Suspensie voor injectie Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas)
10 ml (3,5 mg/ml) 10 ml (3,5 mg/ml)
1 injectieflacon 2 injectieflacons
EU/1/96/007/021
Humalog
100 E/ml
Oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml (3,5 mg/ml)
5 x 1 injectieflacon
EU/1/96/007/023
Humalog
100 E/ml
Oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3 ml (3,5 mg/ml)
2 x 5 patronen
EU/1/96/007/024 EU/1/96/007/025 EU/1/96/007/026
Humalog Mix25 Humalog Mix50 Humalog Pen
100 E/ml 100 E/ml 100 E/ml
Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik
Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml (3,5 mg/ml) 3 ml (3,5 mg/ml) 3 ml (3,5 mg/ml)
2 x 5 patronen 2 x 5 patronen 2 x 5 voorgevulde pennen
EU/1/96/007/027
Humalog Mix25 Pen
100 E/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml (3,5 mg/ml)
2 x 5 voorgevulde pennen
1/2 EU/1/96/007/028
Humalog Mix50 Pen
100 E/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml (3,5 mg/ml)
2 x 5 voorgevulde pennen
EU/1/96/007/029 EU/1/96/007/030
Humalog NPL Humalog NPL Pen
100 E/ml 100 E/ml
Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik
Patroon (glas) Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml (3,5 mg/ml) 3 ml (3,5 mg/ml)
2 x 5 patronen 2 x 5 voorgevulde pennen
EU/1/96/007/031
Humalog KwikPen
100 E/ml
Oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml (3,5 mg/ml)
5 voorgevulde pennen
EU/1/96/007/032
Humalog KwikPen
100 E/ml
Oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik of subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml (3,5 mg/ml)
2 x 5 voorgevulde pennen
EU/1/96/007/033
Humalog Mix25 KwikPen
100 E/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml (3,5 mg/ml)
5 voorgevulde pennen
EU/1/96/007/034
Humalog Mix25 KwikPen
100 E/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml (3,5 mg/ml)
2 x 5 voorgevulde pennen
EU/1/96/007/035
Humalog Mix50 KwikPen
100 E/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml (3,5 mg/ml)
5 voorgevulde pennen
EU/1/96/007/036
Humalog Mix50 KwikPen
100 E/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml (3,5 mg/ml)
2 x 5 voorgevulde pennen
EU/1/96/007/037
Humalog NPL KwikPen
100 E/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml (3,5 mg/ml)
5 voorgevulde pennen
EU/1/96/007/038
Humalog KwikPen
100 E/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml (3,5 mg/ml)
2 x 5 voorgevulde pennen
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCT KENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog 100 E/ml, oplossing voor injectie in injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Ãén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.
Coli).
Iedere flacon bevat 10 ml overeenkomend met 1000 E insuline lispro.
Voor hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Humalog is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Voor de behandeling van volwassenen en kinderen met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor handhaving van normale glucosehomeostase.
Humalog is ook geïndiceerd voor de initiële stabilisatie bij diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.
Humalog kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd.
De Humalog producten dienen te worden toegediend via subcutane injectie of via continue subcutane infusiepomp (zie rubriek 4.2), en kunnen, hoewel dat niet aanbevolen wordt, ook via intramusculaire injectie toegediend worden.
Indien noodzakelijk kan Humalog ook intraveneus worden toegediend, bijvoorbeeld voor het onder controle houden van de bloedglucosespiegels tijdens ketoacidose, acute ziekten of in perioden gedurende of na operaties.
Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.
De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.
Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.
Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.
De patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.
Subcutaan toegediende Humalog heeft een snel effect en heeft een kortere werkingsduur (2 tot 5 uur) in vergelijking met oplosbare insuline.
Deze vlotte intrede van werking maakt het mogelijk om een Humalog injectie (of in het geval van toediening via continue subcutane infusie, een Humalog bolus) zeer kort voor een maaltijd te geven.
Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.
Onafhankelijk van de injectieplaats blijft de snellere aanvang van werking behouden vergeleken met oplosbare insuline.
Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.
2 Humalog mag op advies van de arts worden gebruikt in combinatie met een langerwerkend humane insuline of orale sulfonylureumderivaten.
Het gebruik van Humalog in een insuline infusiepomp Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de infusie van insuline lispro.
Voordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp.
Lees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen.
Gebruik het juiste reservoir en catheter voor de pomp.
Vervang de infusieset iedere 48 uren.
Gebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt ingebracht.
In geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is.
Indien herhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit dan aan uw arts of verpleegkundige en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen.
Een pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van glucosespiegels.
Wanneer een onderbreking van de insulinedoorstromingwordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw arts of verpleegkundige.
Humalog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline- infusiepomp.
Intraveneuze toediening van insuline Intraveneuze injectie van insuline lispro moet worden uitgevoerd volgens de normale klinische praktijk voor intraveneuze injecties, bijvoorbeeld door middel van een intraveneuze bolusinjectie of met een infusiesysteem.
Het frequent controleren van de bloedglucosespiegels is noodzakelijk.
Infusiesystemen met concentraties van insuline lispro tussen 0,1 E/ml en 1,0 E/ml in 0,9% natriumchloride of 5% dextrose zijn gedurende 48 uur stabiel bij kamertemperatuur.
Het wordt aanbevolen het systeem helemaal klaar te maken voor gebruik voordat met de infusie naar de patiënt begonnen wordt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de andere bestanddelen.
Hypoglykemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient onder strikt medische supervisie te geschieden.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.
Voor snelwerkende insulines moet elke patiënt, ook al staat deze op basale insuline, de dosis van beide insulines optimaliseren om de glykemische controle gedurende de hele dag onder controle te houden; voornamelijk nachtelijke/nuchtere bloedglucosespiegels.
Het kortwerkende Humalog dient eerst met de spuit te worden opgetrokken om contaminatie van de flacon door een langerwerkend insuline te voorkomen.
Het vooraf mengen van insulines of vlak voor de injectie dient te worden geadviseerd door de arts.
Een vaste routine dient hierbij echter te worden gevolgd.
Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.
Door een aantal patiënten die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.
Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.
3 Het gebruik van inadequate doseringen of stopzetting van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; situaties die potentieel levensbedreigend zijn.
Ten gevolge van nier- of leverinsufficiëntie kan de insulinebehoefte verminderd zijn.
De insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak.
Bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verhoging van de insulineresistentie echter leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziektes of in het geval van emotionele stoornissen.
Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.
Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.
Een consequentie van de farmacodynamiek van kortwerkende insuline analoga is dat in geval een hypoglykemie ontstaat, deze na een injectie eerder kan optreden in vergelijking tot oplosbare humane insuline.
Humalog dient alleen aan kinderen te worden toegediend wanneer een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulinen.
Bijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroiden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).
De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, of alcohol.
De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden als toevoeging aan Humalog.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.
Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.
De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.
Patiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.
Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.
Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.
4 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Het vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.
Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).
Patiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.
Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.
Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.
Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.
Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.
Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.
Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.
In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.
Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.
Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.
Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.
Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.
Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline activiteit ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.
Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.
Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.
De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.
Patiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend te krijgen.
Indien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.
Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.
Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.
Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.
5 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Snelwerkend humane insuline analogon.
ATC code A10AB04
De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.
Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.
In spierweefsel veroorzaakt insuline toegenomen synthese van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwit, een verhoogde opname van aminozuren, afgenomen glycogenolyse, gluconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.
Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).
Insuline lispro werkt snel en heeft een kortere duur van werkzaamheid (2 tot 5 uur) vergeleken met oplosbare insuline.
Klinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat insuline lispro de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking met oplosbare humane insuline.
Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.
Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van insuline lispro afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.
Het typische activiteitsprofiel na subcutane toediening staat hierna
Insuline lispro Humuline Regular (oplosbaar) Hypoglykemische activiteit
1
2
3
4
5
6
Tijd (uren) weergegeven.
Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.
Klinische studies zijn uitgevoerd met kinderen (61 patiënten met een leeftijd van 2 tot 11 jaar) en kinderen en adolescenten (481 met een leeftijd van 9 tot 19 jaar), waarin insuline lispro werd vergeleken met oplosbare humane insuline.
Het farmacodynamische profiel van insuline lispro in kinderen is gelijk aan dat van volwassenen.
Bij toepassing in subcutane infusiepompen is aangetoond dat de behandeling met insuline lispro in lagere geglycosileerde hemoglobinespiegels resulteert in vergelijking met oplosbare insuline.
In een dubbelblinde, cross-over studie was de reductie in de geglycosileerde hemoglobinespiegel na 12 weken toediening 0,37 percentage punten voor insuline lispro vergeleken met 0,03 percentage punten voor oplosbare insuline (p=0,004).
6 Studies met patiënten met type II diabetes die zijn ingesteld op een maximale doses sulfonylureumderivaten hebben aangetoond dat toevoeging van insuline lispro de HbA1c significant reduceert in vergelijking met sulfonylureumderivaten alleen.
De reductie van HbA1c zou ook worden verwacht met andere insulineproducten bijvoorbeeld oplosbare of isofane insulines.
Klinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat insuline lispro het aantal episodes van nachtelijke hypoglykemieën verlaagt in vergelijking met oplosbare humane insuline.
In enkele studies was de reductie van nachtelijke hypoglykemieën geassocieerd met toegenomen episodes van hypoglykemie overdag.
De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en oplosbare humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grote variatie in nierfunctie activiteiten.
Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof die snel geabsorbeerd wordt en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.
Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen het activiteitsprofiel (zie 5.1 hierboven) te bestuderen.
In patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met oplosbare humane insulines.
In patiënten met een type II diabetes, met een grote variatie in nierfunctie activiteiten, werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.
In patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met oplosbare humane insulines.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.
Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.
Acute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.
In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
m-cresol (3,15 mg/ml) glycerol dibasisch natriumfosfaat.
7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.
7 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Humalog mag niet worden gemengd met insulines gemaakt door andere producenten of met insuline van dierlijke oorsprong.
Dit geneesmiddel moet niet worden gemengd met een ander geneesmiddel, behalve die genoemd in rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 Jaar.
Na het eerste gebruik van de flacon, moet de oplossing binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet bevriezen.
Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De oplossing is afgevuld in type I glazen injectieflacons, afgesloten met butyl of halobutyl stopjes en verzegeld met aluminium afdekdopjes.
Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de stopjes van de injectieflacons te behandelen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
1 x 10 ml Humalog injectieflacon.
2 x 10 ml Humalog injectieflacons.
5 x (1 x 10 ml) Humalog injectieflacons.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en hantering De flacon moet worden gebruikt in combinatie met een geschikte spuit (100 E markeringen).
a) Het gereedmaken van een dosis.
Inspecteer de Humalog oplossing.
Deze dient helder en kleurloos te zijn.
Gebruik de Humalog niet wanneer de oplossing troebel, visceus, of licht verkleurd is, of als er vaste deeltjes zichtbaar zijn.
i) Humalog
1 Was de handen.
2 Als er een nieuwe injectieflacon gebruikt wordt, wip de plastic beschermkap eraf, maar verwijder het stopje niet.
3 Als het behandelingsschema de gelijktijdige toediening van basale insuline en Humalog vereist, kunnen die twee gemengd worden in de spuit.
Als insulines gemengd dienen te worden, zie dan de aanwijzingen voor menging (rubriek â iiâ) en rubriek 6.2.
4 Zuig evenveel lucht in de spuit als de voorgenomen doses Humalog .Veeg de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een alcoholdoekje.
Prik met de naald door het rubberstopje van de Humalog injectieflacon, en spuit de lucht in de injectieflacon.
8 5 Draai de injectieflacon en naald ondersteboven.
Houd de injectieflacon en naald stevig in een hand.
6 Controleer of de punt van de naald in de Humalog oplossing is, en zuig de juiste dosis op de spuit in.
7 Controleer of er luchtbelletjes in de spuit zitten, die de gewenste hoeveelheid Humalog reduceren, voordat de naald uit de injectieflacon wordt getrokken.
Als er luchtbelletjes in zitten, houd dan de spuit rechtop en tik voorzichtig op de zijkant zodat de luchtbelletjes loslaten en naar boven drijven.
Duw de luchtbelletjes eruit met de zuiger en zuig de juiste dosis op.
8 Trek de naald uit de injectieflacon, en leg de spuit neer, zodanig dat de naald niets aanraakt.
ii) Het mengen van Humalog met langerwerkende humane insulines (zie rubriek 6.2)
1 Humalog mag alleen op advies van een arts met langerwerkende insulines gemengd worden.
2 Zuig zoveel lucht op in de spuit als het volume van de benodigde langerwerkende insuline.
Breng de naald in de injectieflacon met langerwerkende insuline en spuit de lucht erin.
Trek de naald terug.
3 Breng nu op dezelfde wijze lucht in de Humalog injectieflacon, maar trek de naald niet terug.
4 Draai de injectieflacon en de spuit ondersteboven.
5 Zorg ervoor dat de punt van de naald in de Humalog zit, en trek de juiste dosis op in de spuit.
6 Controleer of er luchtbelletjes in de spuit zitten, die de gewenste hoeveelheid Humalog reduceren, voordat de naald uit de injectieflacon wordt getrokken.
Als er luchtbelletjes in zitten, houd dan de spuit rechtop en tik voorzichtig op de zijkant zodat de luchtbelletjes loslaten en naar boven drijven.
Duw de luchtbelletjes eruit met de zuiger en zuig de juiste dosis op.
7 Verwijder de naald uit de injectieflacon Humalog en breng hem in de injectieflacon langerwerkende insuline.
Draai de injectieflacon en de spuit ondersteboven.
Houd de injectieflacon en spuit stevig vast in een hand, schud voorzichtig.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de insuline is, en trek de hoeveelheid van de langerwerkende insuline op.
8 Verwijder de naald uit de injectieflacon, en leg de spuit neer, zodanig dat de naald niets aanraakt.
b) Het injecteren van een dosis
1 Kies een injectieplaats.
2 Reinig de huid volgens de instructies.
3 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.
Breng de naald in en injecteer volgens de gegeven aanwijzingen.
4 Trek de naald recht uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.
5 Ruim de spuit en naald veilig op.
6 De injectieplaats dient te worden gewisseld, zodat dezelfde plaats niet vaker dan eens per maand gebruikt wordt.
9 c) Het mengen van insulines
Meng insuline in injectieflacons niet met insuline in patronen.
Zie rubriek 6.2.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/002 EU/1/96/007/020 EU/1/96/007/021
1 x 10 ml Humalog injectieflacon.
2 x 10 ml Humalog injectieflacons.
5 x (1 x 10 ml) Humalog injectieflacons.
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:
30 april 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
10 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog 100 E/ml, oplossing voor injectie in patronen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Ãén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.
Coli).
Iedere patroon bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.
Voor hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Humalog is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Voor de behandeling van volwassenen en kinderen met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucosehomeostase.
Humalog is ook geïndiceerd voor de initiële stabilisatie bij diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.
Humalog kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd.
De Humalog producten dienen te worden toegediend via subcutane injectie of via continue subcutane infusiepomp (zie rubriek 4.2), en kunnen, hoewel dat niet aanbevolen wordt, ook via intramusculaire injectie toegediend worden.
Indien noodzakelijk kan Humalog ook intraveneus worden toegediend, bijvoorbeeld voor het onder controle houden van de bloedglucosespiegels tijdens ketoacidose, acute ziekten of in perioden gedurende of na operaties.
Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.
De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.
Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.
Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.
De patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.
Subcutaan toegediende Humalog heeft een snel effect en heeft een kortere werkingsduur (2 tot 5 uur) in vergelijking met oplosbare insuline.
Deze vlotte intrede van werking maakt het mogelijk om een Humalog injectie (of in het geval van toediening via continue subcutane infusie, een Humalog bolus) zeer kort voor een maaltijd te geven.
Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.
Onafhankelijk van de injectieplaats blijft de snellere aanvang van werking behouden vergeleken met oplosbare insuline.
Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.
11 Humalog mag op advies van de arts worden gebruikt in combinatie met een langerwerkend humane insuline of orale sulfonylureumderivaten.
Het gebruik van Humalog in een insuline infusiepomp Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de infusie van insuline lispro.
Voordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp.
Lees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen.
Gebruik het juiste reservoir en catheter voor de pomp.
Vervang de infusieset iedere 48 uren.
Gebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt ingebracht.
In geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is.
Indien herhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit dan aan uw arts of verpleegkundige en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen.
Een pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van glucosespiegels.
Wanneer een onderbreking van de insulinedoorstromingwordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw arts of verpleegkundige.
Humalog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline- infusiepomp
Intraveneuze toediening van insuline Intraveneuze injectie van insuline lispro moet worden uitgevoerd volgens de normale klinische praktijk voor intraveneuze injecties, bijvoorbeeld door middel van een intraveneuze bolusinjectie of met een infusiesysteem.
Het frequent controleren van de bloedglucosespiegels is noodzakelijk.
Infusiesystemen met concentraties van insuline lispro tussen 0,1 E/ml en 1,0 E/ml in 0,9% natriumchloride of 5% dextrose zijn gedurende 48 uur stabiel bij kamertemperatuur.
Het wordt aanbevolen het systeem helemaal klaar te maken voor gebruik voordat met de infusie naar de patiënt begonnen wordt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de andere bestanddelen.
Hypoglykemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient onder strikt medische supervisie te geschieden.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.
Voor snelwerkende insulines moet elke patiënt, ook al staat deze op basale insuline, de dosis van beide insulines optimaliseren om de glykemische controle gedurende de hele dag onder controle te houden; voornamelijk nachtelijke/nuchtere bloedglucosespiegels.
Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.
Door een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.
Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.
Het gebruik van inadequate doseringen of stopzetting van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; situaties die potentieel levensbedreigend zijn.
12 Ten gevolge van nierinsufficiëntie kan de insulinebehoefte verminderd zijn.
De insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak.
Bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verhoging van de insulineresistentie echter leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziektes of in het geval van emotionele stoornissen.
Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.
Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.
Een consequentie van de farmacodynamiek van kortwerkende insuline analoga is dat in geval een hypoglykemie ontstaat, deze na een injectie eerder kan optreden in vergelijking tot oplosbare humane insuline.
Indien gewoonlijk een flacon van 40 E/ml wordt voorgeschreven, neem dan geen insuline uit een patroon van 100 E/ml met een 40 E/ml spuit.
Humalog dient alleen aan kinderen te worden toegediend wanneer een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulinen.
Bijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroiden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).
De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, of alcohol.
De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden als toevoeging aan Humalog.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.
Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.
De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.
Patiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.
Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.
Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Het vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.
Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).
13 Patiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.
Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.
Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.
Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.
Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.
Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.
Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.
In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.
Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.
Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.
Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.
Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.
Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline activiteit ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.
Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.
Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.
De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.
Patiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend te te krijgen.
Indien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.
Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.
Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.
Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Snelwerkend humane insuline analogon.
ATC code A10AB04
14 De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.
Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.
In spierweefsel veroorzaakt insuline: toegenomen synthese van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwit, een verhoogde opname van aminozuren, afgenomen glycogenolyse, gluconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.
Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).
Insuline lispro werkt snel en heeft een kortere duur van werkzaamheid (2 tot 5 uur) vergeleken met oplosbare insuline.
Klinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat insuline lispro de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking met oplosbare humane insuline.
Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.
Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van insuline lispro afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.
Het typische activiteitsprofiel na subcutane toediening staat hierna weergegeven.
Insuline lispro Humuline Regular (oplosbaar) Hypoglykemische activiteit
1
2
3
4
5
6
Tijd (uren)
Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.
Klinische studies zijn uitgevoerd met kinderen (61 patiënten met een leeftijd van 2 tot 11 jaar) en kinderen en adolescenten (481 met een leeftijd van 9 tot 19 jaar), waarin insuline lispro werd vergeleken met oplosbare humane insuline.
Het farmacodynamische profiel van insuline lispro in kinderen is gelijk aan dat van volwassenen.
Bij toepassing in subcutane infusiepompen, is aangetoond dat de behandeling met insuline lispro in lagere geglycosileerde hemoglobinespiegels resulteert in vergelijking met oplosbare insuline.
In een dubbel-blinde, cross over studie was de reductie in de geglycosileerde hemoglobinespiegel na 12 weken toediening 0,37 percentage punten voor insuline lispro vergeleken met 0,03 percentage punten voor oplosbare insuline (p=0,004).
Studies met patiënten met type II diabetes die zijn ingesteld op een maximale doses sulfonylureumderivaten hebben aangetoond dat toevoeging van insuline lispro de HbA1c significant reduceert in vergelijking met sulfonylureumderivaten alleen.
De reductie van HbA1c zou ook worden verwacht met andere insulineproducten bijvoorbeeld oplosbare of isofane insulines.
15 Klinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat insuline lispro het aantal episodes van nachtelijke hypoglykemieën verlaagt in vergelijking met oplosbare humane insuline.
In enkele studies was de reductie van nachtelijke hypoglykemieën geassocieerd met toegenomen episodes van hypoglykemie overdag.
De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en oplosbare humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grote variatie in nierfunctie activiteiten.
Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.
Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen het activiteitsprofiel (zie 5.1 hierboven) te bestuderen.
In patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met oplosbare humane insulines.
In patiënten met een type II diabetes, met een grote variatie in nierfunctie activiteiten, werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.
In patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met oplosbare humane insulines.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.
Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.
Acute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.
In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
m-cresol (3,15 mg/ml) glycerol dibasisch natriumfosfaat.
7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Humalog mag niet worden gemengd met insulines gemaakt door andere producenten of met insuline van dierlijke oorsprong.
16 6.3 Houdbaarheid
2 Jaar.
Nadat de patroon in een pen is geplaatst, moet de oplossing binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C- 8°C).
Niet bevriezen.
Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De oplossing is afgevuld in type I glazen patronen, afgesloten met butyl of halobutyl stopjes en zuigers, en verzegeld met aluminium afdekdopjes.
Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
5 x 3 ml Humalog patronen voor een 3 ml pen.
2 x (5 x 3 ml) Humalog patronen voor een 3 ml pen
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en hantering Patronen Humalog moeten worden gebruikt met een CE-gewaarmerkte pen zoals aanbevolen in de informatie verstrekt door de fabrikant van het hulpmiddel.
a) Het gereedmaken van een dosis
Inspecteer de Humalog oplossing.
Deze dient helder en kleurloos te zijn.
Gebruik de Humalog niet wanneer de oplossing troebel, visceus, of licht verkleurd is, of als er vaste deeltjes zichtbaar zijn.
De volgende beschrijving is algemeen.
De aanwijzingen van de fabrikant bij elke afzonderlijke pen dienen gevolgd te worden voor het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en de toediening van de insuline.
b) Het injecteren van een dosis
1 Was de handen.
2 Kies een injectieplaats.
3 Reinig de huid volgens voorschrift.
4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer.
5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.
Injecteer volgens de gegeven aanwijzingen.
6 Druk de doseerknop helemaal in.
17 7 Trek de naald recht uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.
8 Draai met behulp van de buitenste naaldbeschermer de naald van de pen en gooi het op veilige wijze weg.
9 De injectieplaats dient te worden gewisseld, zodat dezelfde plaats niet vaker dan eens per maand gebruikt wordt.
c) Het mengen van insulines
Meng insulines in injectieflacons niet met insulines in patronen.
Zie rubriek 6.2.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/004 5 x 3 ml Humalog patronen voor een 3 ml pen EU/1/96/007/023 2 x (5 x 3 ml) Humalog patronen voor een 3 ml pen
9.DATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:
30 april 2006
10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
18 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon
2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Ãén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.
Coli).
Iedere flacon bevat 10 ml overeenkomend met 1000 E insuline lispro.
Humalog Mix25 bestaat voor 25% uit insuline lispro oplossing en voor 75% uit insuline lispro protamine suspensie.
Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Humalog Mix25 is een witte, steriele suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Humalog Mix25 is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor handhaving van normale glucose-homeostase.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.
Humalog Mix 25 kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd..
Humalog Mix25 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie.
Humalog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.
Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.
De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.
Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog Mix25 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.
Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.
De patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.
De snelle intrede en vroege piek activiteit van Humalog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Humalog Mix25.
Dit maakt het mogelijk om Humalog Mix25 zeer kort voor een maaltijd te geven.
De werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (BASAL) component in de Humalog Mix25 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (NPH).
Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.
Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog Mix25 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.
19 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.
Hypoglykemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Humalog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.
Overschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.
Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.
Door een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.
Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.
Toediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.
De insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.
Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.
Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.
Toediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van substanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).
De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensne II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.
Het mengen van Humalog Mix25 met andere insulines is niet onderzocht.
20 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog Mix25.
4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.
Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.
De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.
Patiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.
Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.
Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Het vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.
Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).
Patiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.
Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.
Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.
Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.
Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.
Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.
Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.
In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.
Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.
Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.
Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.
Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.
Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.
21 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.
Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.
De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.
Patiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.
Indien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.
Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.
Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.
Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
ATC code:
A10A D04.
Humalog Mix25 is een voorgemengde suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon).
De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.
Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.
In spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.
Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).
De snelle intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Humalog Mix25.
Humalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur.
Klinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat Humalog Mix25 de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking met het humane insuline mengsel 30/70.
In één klinische studie was er â s nachts (3.00 uur) een kleine (0,38 mmol/l) toename van de bloedglucosespiegel.
22 De farmacodynamiek van Humalog Mix25 en Humalog BASAL staat in de volgende afbeelding weergegeven.
Humalog Mix25 BASAL
Hypoglykemische activiteit
4
8
12
16
20
24
Tijd (uren)
Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.
De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.
Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.
In twee, 8 maanden durende, open label crossover studies werden type 2 diabetes patiënten die ofwel voor het eerst met insuline werden behandeld danwel al eerder één tot twee injecties insuline gebruikten, gedurende 4 maanden behandeld met Humalog Mix25 (tweemaal daags toegediend in combinatie met metformine) en insuline glargine (éénmaal daags toegediend in combinatie met metformine) in een gerandomiseerde volgorde.
23 Gedetailleerde informatie wordt gegeven in de onderstaande tabel.
Niet eerder met insuline behandelde patiënten n = 78
Wel eerder met insuline behandelde patiënten n = 97
Gemiddelde totale dagelijkse insuline dosis op eindpunt
0,63 E/kg
0,42 E/kg
Hemoglobine A1c â afname1
1,30% (baseline gemiddelde = 8,7%)
1,00% (baseline gemiddelde = 8,5%)
Afname van het gemiddelde van de gecombineerde ochtend / avond 2-uur postprandiale bloedglucose1
3,46 mmol
2,48 mmol
Afname van het gemiddelde nuchtere bloedglucose gehalte1
0,55 mmol
0,65
mmol
Incidentie hypoglykemie op eindpunt
25%
25%
Gewichtstoename2 1
2,33 kg
0,96
kg
van baseline tot einde in de behandelingsarm met Humalog Mix25 2 bij patiënten gerandomiseerd voor Humalog Mix25 gedurende de eerste crossover periode
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.
De farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan.
De farmacokinetiek van Humalog Mix25 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten.
Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1).
In patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
In patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.
In patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
24 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.
Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.
Acute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.
In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat m-cresol (1,76 mg/ml) fenol (0,80 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat.
7 H2O zinkoxide water voor injectie.
Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Het mengen van Humalog Mix25 met andere insulines is niet onderzocht.
Door het ontbreken van studies naar verenigbaarheid, moet dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
2 Jaar.
Na het eerste gebruik van de flacon, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet bevriezen.
Niet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De suspensie bevindt zich in type I glazen injectieflacon met een halobutyl stop, verzegeld met aluminium afdekdopjes.
Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de stopjes van de injectieflacons te behandelen.
1 x 10 ml Humalog Mix25 injectieflacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en hantering
25 De flacon moet worden gebruikt in combinatie met een geschikte spuit (100 E markeringen).
a) Het gereedmaken van een dosis
Injectieflacons met Humalog Mix25 dienen onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen gerold te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De injectieflacons dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de injectieflacon plakken, en een bevroren indruk geven.
Humalog Mix25
1 Was de handen.
2 Indien een nieuwe injectieflacon gebruikt wordt, wip de plastic beschermkapje eraf, maar verwijder het dopje niet
3 Zuig lucht in de spuit, overeenkomend met de voorgeschreven Humalog Mix25 dosis.
Veeg de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een alcoholdoekje.
Plaats de naald door de rubberstop van de Humalog Mix25 injectieflacon en injecteer lucht in de injectieflacon.
4 Draai de injectieflacon op zijn kop met de spuit onderste boven.
Houd de injectieflacon en de spuit stevig vast in een hand.
5 Zorg ervoor dat de top van de naald in de Humalog Mix 25 is, zuig de juiste dosis in de spuit.
6 Voordat de naald weer uit dse injectieflacon getrokken wordt, controleer de spuit op luchtbelletjes die de hoeveelheid Humalog Mix25 erin verminderen.
Als er belletjes aanwezig zijn, houd dan de spuit recht op en tik op de zijkant totdat de belletjes naar de punt drijven.
Druk deze eruit met de zuiger, en zuig de juiste dosis op.
7 Trek de naald uit de injectieflacon en leg de spuit neer zo dat de naald niets aanraakt
b) Het injecteren van een dosis
1 Kies een injectieplaats.
2 Reinig de huid volgens de instructies.
3 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.
Injecteer volgens de gegeven aanwijzingen.
4 Trek de naald recht uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.
5 Gooi de spuit en pen op een veilige wijze weg.
6 De injectieplaats dient te worden gewisseld, zodat dezelfde plaats niet vaker dan eens per maand gebruikt wordt.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland
26 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:
30 april 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
27 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.
Coli).
Iedere patroon bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.
Humalog Mix25 bestaat voor 25% uit insuline lispro oplossing en voor 75% uit insuline lispro protamine suspensie.
Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Humalog Mix25 is een witte, steriele suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Humalog Mix25 is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.
Humalog Mix25 kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd..
Humalog Mix25 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie.
Humalog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.
Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.
De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.
Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog Mix25 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.
Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.
De patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.
De vlotte intrede en vroege piek activiteit van Humalog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Humalog Mix25.
Dit maakt het mogelijk om Humalog Mix25 zeer dichtbij een maaltijd te geven.
De werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (BASAL) component in de Humalog Mix25 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (isofaan).
Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.
Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog Mix25 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.
28 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.
Hypoglykemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Humalog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.
Overschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.
Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.
Door een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.
Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.
Toediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.
De insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.
Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.
Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.
Toediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van substanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).
De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.
Het mengen van Humalog Mix25 met andere insulines is niet onderzocht.
29 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog Mix25.
4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.
Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.
De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.
Patiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.
Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsook van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.
Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Het vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.
Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).
Patiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.
Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.
Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.
Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.
Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.
Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.
Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.
In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.
Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.
Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.
Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.
Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.
30 4.9 Overdosering
Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum glucose-concentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.
Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.
Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.
Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.
De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.
Patiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.
Indien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.
Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.
Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.
Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
ATC code:
A10A D04.
Humalog Mix25 is een gerede suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon).
De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.
Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.
In spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.
Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).
De snelle intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Humalog Mix25.
Humalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur.
Klinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat Humalog Mix25 de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking met het humane insuline mengsel 30/70.
In één klinische studie was er â s nachts (3.00 uur) een kleine (0,38 mmol/l) toename van de bloedglucosespiegel.
31 De farmacodynamiek van Humalog Mix25 en Humalog BASAL staat in de volgende afbeelding weergegeven.
Humalog Mix25 BASAL
Hypoglykemische activiteit
4
8
12
16
20
24
Tijd (uren)
Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.
De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.
Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.
In twee, 8 maanden durende, open label crossover studies werden type 2 diabetes patiënten die ofwel voor het eerst met insuline werden behandeld danwel al eerder één tot twee injecties insuline gebruikten, gedurende 4 maanden behandeld met Humalog Mix25 (tweemaal daags toegediend in combinatie met metformine) en insuline glargine (éénmaal daags toegediend in combinatie met metformine) in een gerandomiseerde volgorde.
32 Gedetailleerde informatie wordt gegeven in de onderstaande tabel.
Niet eerder met insuline behandelde patiënten n = 78
Wel eerder met insuline behandelde patiënten n = 97
Gemiddelde totale dagelijkse insuline dosis op eindpunt
0,63 E/kg
0,42 E/kg
Hemoglobine A1c â afname1
1,30% (baseline gemiddelde = 8,7%)
1,00% (baseline gemiddelde = 8,5%)
Afname van het gemiddelde van de gecombineerde ochtend / avond 2-uur postprandiale bloedglucose1
3,46 mmol
2,48 mmol
Afname van het gemiddelde nuchtere bloedglucose gehalte1
0,55 mmol
0,65 mmol
Incidentie hypoglykemie op eindpunt
25%
25%
Gewichtstoename2 1
2,33 kg
0,96 kg
van baseline tot einde in de behandelingsarm met Humalog Mix25 2 bij patiënten gerandomiseerd voor Humalog Mix25 gedurende de eerste crossover periode
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.
De farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan.
De farmacokinetiek van Humalog Mix25 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten.
Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1).
In patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
In patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.
In patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.
Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.
Acute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.
In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat m-cresol (1,76 mg/ml) fenol (0,80 mg/ml) glycerol
33 dibasisch natriumwaterstoffosfaat.
7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Menging van Humalog Mix25 met andere insulines is niet bestudeerd.
Door het ontbreken van studies naar verenigbaarheid, moet dit geneesmiddel niet worden gemengd met een ander geneesmiddel.
6.3 Houdbaarheid
2 Jaar.
Nadat de patroon in een pen is geplaatst, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8 ° C).
Niet bevriezen.
Niet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes.
Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
5 x 3 ml Humalog Mix25 patronen voor een 3 ml pen.
2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix25 patronen voor een 3 ml pen.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en hantering
Patronen Humalog Mix25 moeten worden gebruikt met een CE-gewaarmerkte pen zoals aanbevolen in de informatie verstrekt door de fabrikant van het hulpmiddel.
a) Het gereedmaken van een dosis
Patronen met Humalog Mix25 dienen in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Indien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is.
De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
34 Humalog Mix25 patronen zijn niet ontworpen om ander insuline in de patroon te mengen.
Patronen zijn niet ontwikkeld om opnieuw gevuld te worden.
De volgende beschrijving is algemeen.
De aanwijzingen van de fabrikant bij elke afzonderlijke pen dienen gevolgd te worden voor het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en de toediening van de insuline.
b) Het injecteren van een dosis
1 Was de handen.
2 Kies een injectieplaats.
3 Reinig de huid volgens de instructies.
4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer.
5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.
Injecteer volgens de gegeven aanwijzingen.
6 Druk de doseerknop helemaal in.
7 Trek de naald recht uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.
8 Draai met behulp van de buitenste naaldbeschermer de naald van de pen en gooi het op veilige wijze weg.
9 De injectieplaats dient te worden gewisseld, zodat dezelfde plaats niet vaker dan eens per maand gebruikt wordt.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/008 5 x 3 ml Humalog Mix25 patronen voor een 3 ml pen.
EU/1/96/007/024 2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix25 patronen voor een 3 ml pen.
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:
30 april 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
35 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.
Coli).
Iedere flacon bevat 10 ml overeenkomend met 1000 E insuline lispro.
Humalog Mix50 bestaat voor 50% uit insuline lispro oplossing en voor 50% uit insuline lispro protamine suspensie.
Voor hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Humalog Mix50 is een witte, steriele suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Humalog Mix50 is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.
Humalog Mix 50 kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd...
Humalog Mix50 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie.
Humalog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.
Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.
De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.
Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog Mix50 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.
Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.
De patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.
De vlotte intrede en vroege piek activiteit van Humalog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Humalog Mix50.
Dit maakt het mogelijk om een Humalog Mix50 zeer kort voor een maaltijd te geven.
De werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (BASAL) component in de Humalog Mix50 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (isofaan).
Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.
Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog Mix50 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.
36 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.
Hypoglykemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Humalog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.
Overschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.
Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.
Door een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.
Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma, en overlijden.
Toediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.
De insulinebehoefte kan afnemen bij de aanwezigheid van een nierfunctiestoornis.
De insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.
Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.
Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.
Toediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van substanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).
De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, en bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.
37 Het mengen van Humalog Mix50 met andere insulines is niet onderzocht.
De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog Mix50.
4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.
Het is van belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline- afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.
De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.
Patiënten dienen te worden geïnstrueerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.
Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.
Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Het vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.
Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).
Patiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.
Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.
Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.
Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.
Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.
Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.
Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.
In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.
Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.
Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.
Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.
Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en
38 andere metabole processen.
Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.
Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.
Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.
De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.
Patiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.
Indien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.
Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.
Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.
Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
ATC-code:
A10A D04.
Humalog Mix50 is een voorgemengde suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon).
De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.
Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.
In spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.
Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).
De vlotte intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Humalog Mix50.
Humalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur.
39 De farmacodynamiek van Humalog Mix50 en Humalog BASAL staat in de volgende afbeelding weergegeven.
Humalog Mix50
y
BASAL
y
c Hypoglykemische activiteit
4
8
12
16
20
24
Tijd (uren)
Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.
De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.
Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.
De farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan.
De farmacokinetiek van Humalog Mix50 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten.
Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1).
In patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
In patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.
In patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.
Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.
Acute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.
40 In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat m-cresol (2,20 mg/ml) fenol (1,00 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat.
7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn toegevoegd om de pH in te stellen op 7.0-7.8.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Het mengen van Humalog Mix50 met andere insulines is niet onderzocht.
Vanwege het ontbreken van compatibiliteitstudies mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
2 Jaar.
Na het eerste gebruik van de flacon, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet bevriezen.
Niet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De suspensie bevindt zich in type I glazen injectieflacon met een halobutyl stop, verzegeld met aluminium afdekdopjes.
Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de stopjes van de injectieflacons te behandelen.
1 x 10 ml Humalog Mix50 injectieflacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en hantering De injectieflacon dient samen met een geschikte injectiespuit (100 E schaalverdeling) te worden gebruikt.
a) Het gereedmaken van een dosis
Injectieflacons met Humalog Mix50 dienen onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen gerold te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De injectieflacons dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te
41 worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de injectieflacon plakken, en een bevroren indruk geven.
Humalog Mix50
1 Was de handen.
2 Indien een nieuwe injectieflacon gebruikt wordt, wip de plastic beschermkapje eraf, maar verwijder het dopje niet
3 Zuig lucht in de spuit, overeenkomend met de voorgeschreven Humalog Mix50 dosis.
Veeg de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een alcoholdoekje.
Plaats de naald door de rubberstop van de Humalog Mix50 injectieflacon en injecteer lucht in de injectieflacon.
4 Draai de injectieflacon op zijn kop met de spuit onderste boven.
Houd de injectieflacon en de spuit stevig vast in een hand.
5 Zorg ervoor dat de top van de naald in de Humalog Mix50 is, zuig de juiste dosis in de spuit.
6 Voordat de naald weer uit dse injectieflacon getrokken wordt, controleer de spuit op luchtbelletjes die de hoeveelheid Humalog Mix50 erin verminderen.
Als er belletjes aanwezig zijn, houd dan de spuit recht op en tik op de zijkant totdat de belletjes naar de punt drijven.
Druk deze eruit met de zuiger, en zuig de juiste dosis op.
7 Trek de naald uit de injectieflacon en leg de spuit neer zo dat de naald niets aanraakt
b) Het injecteren van een dosis
1 Kies een injectieplaats.
2 Reinig de huid volgens de instructies.
3 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.
Injecteer volgens de gegeven aanwijzingen.
4 Trek de naald uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.
5 Gooi de spuit en naald op een veilige wijze weg.
6 De injectieplaats dient te worden gewisseld, zodat dezelfde plaats niet vaker dan eens per maand gebruikt wordt.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/019
42 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:
30 april 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
43 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.
Coli).
Iedere patroon bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.
Humalog Mix50 bestaat voor 50% uit insuline lispro oplossing en voor 50% uit insuline lispro protamine suspensie.
Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Humalog Mix50 is een witte, steriele suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Humalog Mix50 is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.
Humalog Mix 50 kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd.
Humalog Mix50 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie.
Humalog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.
Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.
De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.
Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog Mix50 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.
Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.
De patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.
De vlotte intrede en vroege piek activiteit van Humalog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Humalog Mix50.
Dit maakt het mogelijk om Humalog Mix50 zeer dichtbij een maaltijd te geven.
De werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (BASAL) component in de Humalog Mix50 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (isofaan).
Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.
Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog Mix50 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.
44 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.
Hypoglykemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Humalog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.
Overschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.
Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.
Door een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.
Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.
Toediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.
De insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.
Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.
Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.
Toediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van substanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).
De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.
Het mengen van Humalog Mix50 met andere insulines is niet onderzocht.
45 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog Mix50.
4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.
Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.
De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.
Patiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.
Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.
Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Het vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.
Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).
Patiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.
Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.
Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.
Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.
Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.
Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.
Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.
In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.
Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.
Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.
Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.
Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum glucose-concentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.
Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.
46 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.
Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.
De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.
Patiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.
Indien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.
Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.
Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.
Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
ATC code A10A D04 Humalog Mix50 is een gerede suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon).
De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.
Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.
In spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.
Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).
De vlotte intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Humalog Mix50.
Humalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur.
47 De farmacodynamiek van Humalog Mix50 en Humalog BASAL staat in de volgende afbeelding weergegeven.
Humalog Mix50
y
BASAL
y
c Hypoglykemische activiteit
4
8
12
16
20
24
Tijd (uren)
Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.
De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.
Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.
De farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan.
De farmacokinetiek van Humalog Mix50 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten.
Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1).
In patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
In patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.
In patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.
Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.
Acute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.
48 In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat m-cresol (2,20 mg/ml) fenol (1,00 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat.
7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Menging van Humalog Mix50 met andere insulines is niet bestudeerd.
Door het ontbreken van studies naar verenigbaarheid, moet dit geneesmiddel niet worden gemengd met een ander geneesmiddel.
6.3 Houdbaarheid
2 Jaar.
Nadat de patroon in een pen is geplaatst, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet bevriezen.
Niet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes.
Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
5 x 3 ml Humalog Mix50 patronen voor een 3 ml pen.
2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix50 patronen voor een 3 ml pen.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en hantering Patronen Humalog Mix50 moeten worden gebruikt met een CE-gewaarmerkte pen zoals aanbevolen in de informatie verstrekt door de fabrikant van het hulpmiddel.
a) Het gereedmaken van een dosis
49 Patronen met Humalog Mix50 dienen in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Indien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is.
De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
Humalog Mix50 patronen zijn niet ontworpen om enig ander insuline in de patroon te mengen.
Patronen zijn niet ontwikkeld om opnieuw gevuld te worden.
De volgende beschrijving is algemeen.
De aanwijzingen van de fabrikant bij elke afzonderlijke pen dienen gevolgd te worden voor het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en de toediening van de insuline.
b) Het injecteren van een dosis
1 Was de handen.
2 Kies een injectieplaats.
3 Reinig de huid volgens de instructies.
4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer.
5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.
Injecteer volgens de gegeven aanwijzingen.
6 Druk de doseerknop helemaal in.
7 Trek de naald recht uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.
8 Draai met behulp van de buitenste naaldbeschermer de naald van de pen en gooi het op veilige wijze weg.
9 De injectieplaats dient te worden gewisseld, zodat dezelfde plaats niet vaker dan eens per maand gebruikt wordt.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/006 5 x 3 ml Humalog Mix50 patronen voor een 3 ml pen.
EU/1/96/007/025 2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix50 patronen voor een 3 ml pen.
50 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:
30 april 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
51 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog BASAL 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.
Coli).
Iedere patroon bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.
Humalog BASAL bestaat uit insuline lispro protamine suspensie.
Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Humalog BASAL is een witte, steriele suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Humalog BASAL is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.
Humalog BASAL kan gemengd worden met of gegeven worden met Humalog.
Humalog BASAL dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie.
Humalog BASAL dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.
Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.
De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.
Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog BASAL subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.
Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.
De patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.
Humalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van 15 uur.
Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.
Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog BASAL afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.
52 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.
Hypoglykemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Humalog BASAL dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.
Overschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.
Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.
Door een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.
Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.
Toediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.
De insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.
Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.
Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.
Toediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van substanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).
De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.
Menging van Humalog BASAL anders dan met Humalog is niet onderzocht.
53 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog BASAL.
4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.
Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.
De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.
Patiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.
Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.
Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Het vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.
Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).
Patiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.
Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.
Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.
Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.
Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.
Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.
Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.
In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.
Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.
Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.
Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.
Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.
Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.
54 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.
Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.
De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.
Patiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.
Indien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.
Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.
Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.
Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: een middellangwerkend humaan insuline analogon.
ATC-code:
A10A C04.
De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.
Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.
In spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.
Humalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat zeer vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van 15 uur.
De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.
Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Humalog BASAL heeft een verlengd absorptieprofiel, waarbij ongeveer 6 uur na toediening de maximale insuline concentratie wordt bereikt.
Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen het glucose gebruik te bestuderen.
In patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
In patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.
In patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
55 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.
Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.
Acute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.
In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat m-cresol (1,76 mg/ml) fenol (0,80 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat.
7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Menging van Humalog BASAL met andere insulines is niet bestudeerd.
Dit geneesmiddel moet niet worden gemengd met een ander geneesmiddel dan Humalog.
6.3 Houdbaarheid
2 Jaar.
Nadat de patroon in een pen is geplaatst, moet de suspensie binnen 21 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8 ° C).
Niet bevriezen.
Niet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes.
Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
5 x 3 ml Humalog BASAL patronen voor een 3 ml pen.
2 x (5 x 3 ml) Humalog BASAL patronen voor een 3 ml pen.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
56 Instructies voor gebruik en hantering Patronen Humalog BASAL moeten worden gebruikt met een CE-gewaarmerkte pen zoals aanbevolen in de informatie verstrekt door de fabrikant van het hulpmiddel.
a) Het gereedmaken van een dosis
Patronen met Humalog BASAL dienen in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Indien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is.
De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
Humalog BASAL patronen zijn niet ontworpen om enig ander insuline in de patroon te mengen.
Patronen zijn niet ontwikkeld om opnieuw gevuld te worden.
De volgende beschrijving is algemeen.
De aanwijzingen van de fabrikant bij elke afzonderlijke pen dienen gevolgd te worden voor het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de naald en de toediening van de insuline.
b) Het injecteren van een dosis
1 Was de handen.
2 Kies een injectieplaats.
3 Reinig de huid volgens de instructies.
4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer.
5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.
Injecteer volgens de gegeven aanwijzingen.
6 Druk de doseerknop helemaal in.
7 Trek de naald recht uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.
8 Draai met behulp van de buitenste naaldbeschermer de naald van de pen en gooi het op veilige wijze weg.
9 De injectieplaats dient te worden gewisseld, zodat dezelfde plaats niet vaker dan eens per maand gebruikt wordt.
c) Het mengen van insulines
Meng insuline in injectieflacons niet met insuline in patronen.
Zie rubriek 6.2.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland
57 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/010 EU/1/96/007/029
5 x 3 ml Humalog BASAL patronen voor een 3 ml pen.
2 x (5 x 3 ml) Humalog BASAL patronen voor een 3 ml pen.
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:
30 april 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
58 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Pen 100 E/ml, oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.
Coli).
Iedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.
Voor hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Humalog Pen is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Voor de behandeling van volwassenen en kinderen met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucosehomeostase.
Humalog Pen is ook geïndiceerd voor de initiële stabilisatie bij diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.
Humalog kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd.
De Humalog producten dienen te worden toegediend via subcutane injectie of via continue subcutane infusiepomp (zie rubriek 4.2), en kunnen, hoewel dat niet aanbevolen wordt, ook via intramusculaire injectie toegediend worden.
Indien noodzakelijk kan Humalog ook intraveneus worden toegediend, bijvoorbeeld voor het onder controle houden van de bloedglucosespiegels tijdens ketoacidose, acute ziekten of in perioden gedurende of na operaties.
Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.
De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.
Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog Pen subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.
Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.
De patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.
Subcutaan toegediende Humalog heeft een snel effect en heeft een kortere werkingsduur (2 tot 5 uur) in vergelijking met oplosbare insuline.
Deze vlotte intrede van werking maakt het mogelijk om een Humalog injectie (of in het geval van toediening via continue subcutane infusie, een Humalog bolus) zeer kort voor een maaltijd te geven.
Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.
Onafhankelijk van de injectieplaats blijft de snellere aanvang van werking behouden vergeleken met oplosbare insuline.
Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog Pen afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.
59 Humalog mag op advies van de arts worden gebruikt in combinatie met een langerwerkend humane insuline of orale sulfonylureumderivaten.
Het gebruik van Humalog in een insuline infusiepomp Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de infusie van insuline lispro.
Voordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp.
Lees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen.
Gebruik het juiste reservoir en catheter voor de pomp.
Vervang de infusieset iedere 48 uren.
Gebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt ingebracht.
In geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is.
Indien herhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit dan aan uw arts of verpleegkundige en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen.
Een pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van glucosespiegels.
Wanneer een onderbreking van de insulinedoorstromingwordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw arts of verpleegkundige.
Humalog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline- infusiepomp
Intraveneuze toediening van insuline Intraveneuze injectie van insuline lispro moet worden uitgevoerd volgens de normale klinische praktijk voor intraveneuze injecties, bijvoorbeeld door middel van een intraveneuze bolusinjectie of met een infusiesysteem.
Het frequent controleren van de bloedglucosespiegels is noodzakelijk.
Infusiesystemen met concentraties van insuline lispro tussen 0,1 E/ml en 1,0 E/ml in 0,9% natriumchloride of 5% dextrose zijn gedurende 48 uur stabiel bij kamertemperatuur.
Het wordt aanbevolen het systeem helemaal klaar te maken voor gebruik voordat met de infusie naar de patiënt begonnen wordt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de andere bestanddelen.
Hypoglykemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient onder strikt medische supervisie te geschieden.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.
Voor snelwerkende insulines moet elke patiënt, ook al staat deze op basale insuline, de dosis van beide insulines optimaliseren om de glykemische controle gedurende de hele dag onder controle te houden; voornamelijk nachtelijke/nuchtere bloedglucosespiegels.
Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.
Door een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.
Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.
Het gebruik van inadequate doseringen of stopzetting van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; situaties die potentieel levensbedreigend zijn.
60 Ten gevolge van nierinsufficiëntie kan de insulinebehoefte verminderd zijn.
De insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak.
Bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verhoging van de insulineresistentie echter leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziektes of in het geval van emotionele stoornissen.
Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.
Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.
Een consequentie van de farmacodynamiek van kortwerkende insuline analoga is dat in geval een hypoglykemie ontstaat, deze na een injectie eerder kan optreden in vergelijking tot oplosbare humane insuline.
Humalog dient alleen aan kinderen te worden toegediend wanneer een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulinen.
Bijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroiden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).
De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, of alcohol.
De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden als toevoeging aan Humalog Pen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.
Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.
De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.
Patiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.
Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.
Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Het vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.
Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).
Patiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de
61 waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.
Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.
Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.
Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.
Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.
Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.
Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot een paar weken over.
In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.
Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.
Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.
Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.
Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.
Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline actviteit ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.
Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.
Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.
De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.
Patiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend te krijgen.
Indien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.
Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.
Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.
Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Snelwerkend humane insuline analogon.
ATC code A10AB04
De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.
62 Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.
In spierweefsel veroorzaakt insuline: toegenomen synthese van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwit, een verhoogde opname van aminozuren, afgenomen glucogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.
Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).
Insuline lispro werkt snel en heeft een kortere duur van werkzaamheid (2 tot 5 uur) vergeleken met oplosbare insuline.
Klinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat insuline lispro de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking met oplosbare humane insuline.
Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.
Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van insuline lispro afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.
Het typische activiteitsprofiel na subcutane toediening staat hierna weergegeven.
Insuline lispro Humuline Regular (oplosbaar) Hypoglykemische activiteit
1
2
3
4
5
6
Tijd (uren)
Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.
Klinische studies zijn uitgevoerd met kinderen (61 patiënten met een leeftijd van 2 tot 11 jaar) en kinderen en adolescenten (481 met een leeftijd van 9 tot 19 jaar), waarin insuline lispro werd vergeleken met oplosbare humane insuline.
Het farmacodynamische profiel van insuline lispro in kinderen is gelijk aan dat van volwassenen.
Bij toepassing in subcutane infusiepompen, is aangetoond dat de behandeling met insuline lispro in lagere geglycosileerde hemoglobinespiegels resulteert in vergelijking met oplosbare insuline.
In een dubbel-blinde, cross over studie was de reductie in de geglycosileerde hemoglobinespiegel na 12 weken toediening 0,37 percentage punten voor insuline lispro vergeleken met 0,03 percentage punten voor oplosbare insuline (p=0,004).
Studies met patiënten met type II diabetes die zijn ingesteld op een maximale doses sulfonylureumderivaten hebben aangetoond dat toevoeging van insuline lispro de HbA1c significant reduceert in vergelijking met sulfonylureumderivaten alleen.
De reductie van HbA1c zou ook worden verwacht met andere insulineproducten bijvoorbeeld oplosbare of isofane insulines.
Klinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat insuline lispro het aantal episodes van nachtelijke hypoglykemieën verlaagt in vergelijking met oplosbare humane 63 insuline.
In enkele studies was de reductie van nachtelijke hypoglykemieën geassocieerd met toegenomen episodes van hypoglykemie overdag.
De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en oplosbare humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grote variatie in nierfunctie activiteiten.
Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.
Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen het activiteitsprofiel (zie 5.1 hierboven) te bestuderen.
In patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met oplosbare humane insulines.
In patiënten met een type II diabetes, met een grote variatie in nierfunctie activiteiten, werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.
In patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met oplosbare humane insulines.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.
Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.
Acute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.
In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
m-cresol (3,15 mg/ml) glycerol dibasisch natriumfosfaat.
7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Humalog mag niet worden gemengd met insulines gemaakt door andere producenten of met insuline van dierlijke oorsprong.
64 6.3 Houdbaarheid
2 Jaar.
Na het eerste gebruik van de pen, moet de oplossing binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet bevriezen.
Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De oplossing is gevuld in type I glazen patronen, afgesloten met butyl of halobutyl stopjes en zuigers, en verzegeld met aluminium afdekdopjes.
Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.
De 3 ml patronen zijn ingesloten in een voorgevulde niet te hergebruiken injectiepen.
Naaldjes worden niet meegeleverd.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
5 x 3 ml Pennen 2 x (5 x 3 ml) Pennen
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en hantering a) Het gereedmaken van een dosis
1 Inspecteer de Humalog Pen oplossing.
Deze dient helder en kleurloos te zijn.
Gebruik Humalog Pen niet wanneer het troebel, visceus of licht verkleurd is, of als er vaste deeltjes zichtbaar zijn.
2 Het bevestigen van de pen naald
Veeg het rubberstopje met alcohol schoon.
Verwijder het papieren beschermlaagje van de beschermde naald.
Draai de naald met behulp van de naaldbeschermer, met de wijzers van de klok mee, op de pen totdat deze vastzit.
Houd de pen met de naald omhoog gericht, en verwijder de binnenste en buitenste naaldbeschermer.
3 Voorbereiding van de pen (controle insulinedoorstroming).
(a) De pijl dient zichtbaar te zijn in het doseervenster.
Indien de pijl niet zichtbaar is, draai dan de doseerknop rechtsom tot de pijl zichtbaar wordt en de markering voelbaar is of visueel op één lijn ligt.
(b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een "0" zichtbaar wordt in het doseervenster.
Er kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken.
(c) Draai dan de doseerknop rechtsom totdat een â 2â verschijnt in het doseervenster.
65 (d) Houd de pen met de naald omhoog gericht, en tik zachtjes met een vinger tegen de doorzichtige patroonhouder zodat mogelijke luchtbelletjes zich bovenin verzamelen.
Druk de injectieknop volledig in totdat u een klik hoort of voelt.
U dient een druppeltje insuline aan de top van de naald te zien.
Mocht er geen insuline verschijnen, herhaal dan de procedure totdat er insuline verschijnt.
(e) Maak de pen altijd op deze manier gereed (controle insulinedoorstroming) vóór iedere injectie.
Wanneer dit niet gebeurt, kan dit leiden tot onnauwkeurige dosering.
4.
Het instellen van de dosis.
(a) Draai dan de doseerknop rechtsom totdat de pijl verschijnt in het doseervenster en de markering voelbaar is of visueel op één lijn ligt.
(b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een "0" zichtbaar wordt in het doseervenster.
Er kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken.
(c) Draai dan de doseerknop rechtsom totdat de dosis verschijnt in het doseervenster.
Indien een te hoge dosis wordt ingesteld, draai de doseerknop dan linksom terug totdat de correcte dosis in het doseervenster verschijnt.
Er kan geen grotere dosis worden ingesteld dan nog aanwezig is in de patroon.
b) Het injecteren van een dosis
1 Was de handen.
2 Kies een injectieplaats.
3 Reinig de huid volgens de instructies.
4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer.
5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.
Injecteer volgens de door de arts gegeven aanwijzingen.
6 Druk de injectieknop met uw duim helemaal omlaag (totdat u een klik hoort of voelt), en wacht 5 seconden.
7 Trek de naald uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.
8 Gebruik direct na de injectie de buitenste naaldbeschermer om de naald van de pen los te draaien.
Verwijder de naald van de pen.
Dit waarborgt steriliteit, en voorkomt lekkage, binnendringen van lucht, en mogelijke naaldverstoppingen.
Gebruik de naald niet opnieuw.
Gooi de naald op een verantwoorde wijze weg.
Naalden en pennen mogen niet door verschillende personen gebruikt worden.
9 De voorgevulde pen kan gebruikt worden totdat deze leeg is.
Gooi deze op juiste wijze weg, of laat deze recyclen.
10 Doe de dop weer op de pen.
11 De injectieplaatsen dienen gevarieerd te worden, zodat dezelfde plaats niet vaker dan ongeveer eens per maand gebruikt wordt.
12 De injectieknop dient volledig ingedrukt te zijn voordat de pen opnieuw gebruikt wordt.
66 c) Het mengen van insulines
Meng insuline in injectieflacons niet met insuline in patronen.
Zie rubriek 6.2.
7.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/015 EU/1/96/007/026
5 x 3 ml Pennen.
2 x (5 x 3 ml) Pennen.
9.
DATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:
30 april 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
67 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix25 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.
Coli).
Iedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.
Humalog Mix25 bestaat voor 25% uit insuline lispro oplossing en voor 75% uit insuline lispro protamine suspensie.
Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Humalog Mix25 is een witte, steriele suspensie.
4 KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Humalog Mix25 is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.
Humalog Mix25 kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd.
Humalog Mix25 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie.
Humalog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.
Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.
De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.
Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog Mix25 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.
Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.
De patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.
De vlotte intrede en vroege piek activiteit van Humalog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Humalog Mix25.
Dit maakt het mogelijk om Humalog Mix25 zeer dichtbij een maaltijd te geven.
De werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (BASAL) component in de Humalog Mix25 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (isofaan).
Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.
Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog Mix25 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.
68 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.
Hypoglykemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Humalog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.
Overschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.
Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.
Door een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.
Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.
Toediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.
De insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.
Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.
Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.
Toediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van substanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).
De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.
Het mengen van Humalog Mix25 met andere insulines is niet onderzocht.
69 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog Mix25 100 E/ml Pen.
4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.
Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.
De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.
Patiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.
Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.
Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Het vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.
Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).
Patiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.
Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.
Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.
Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.
Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.
Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.
Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.
In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.
Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.
Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.
Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.
Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.
Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.
70 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.
Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.
De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.
Patiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.
Indien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.
Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.
Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.
Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
ATC-code:
A10A D04.
Humalog Mix25 is een voorgemengde suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon).
De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.
Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.
In spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.
Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).
De vlotte intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Humalog Mix25.
Humalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur.
Klinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat Humalog Mix25 de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking het humane insuline mengsel 30/70.
In één klinische studie was er â s nachts (3.00 uur) een kleine (0,38 mmol/l) toename van de bloedglucosespiegel.
71 De farmacodynamiek van Humalog Mix25 en Humalog BASAL staat in de volgende afbeelding weergegeven.
Humalog Mix25 BASAL
Hypo-glykemische activiteit
4
8
12
16
20
24
Tijd (uren)
Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.
De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.
Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.
In twee, 8 maanden durende, open label crossover studies werden type 2 diabetes patiënten die ofwel voor het eerst met insuline werden behandeld danwel al eerder één tot twee injecties insuline gebruikten, gedurende 4 maanden behandeld met Humalog Mix25 (tweemaal daags toegediend in combinatie met metformine) en insuline glargine (éénmaal daags toegediend in combinatie met metformine) in een gerandomiseerde volgorde.
72 Gedetailleerde informatie wordt gegeven in de onderstaande tabel.
Niet eerder met insuline behandelde patiënten n = 78
Wel eerder met insuline behandelde patiënten n = 97
Gemiddelde totale dagelijkse insuline dosis op eindpunt
0,63 E/kg
0,42 E/kg
Hemoglobine A1c â afname1
1,30% (baseline gemiddelde = 8,7%)
1,00% (baseline gemiddelde = 8,5%)
Afname van het gemiddelde van de gecombineerde ochtend / avond 2-uur postprandiale bloedglucose1
3,46 mmol
2,48 mmol
Afname van het gemiddelde nuchtere bloedglucose gehalte1
0,55 mmol
0,65 mmol
Incidentie hypoglykemie op eindpunt
25%
25%
Gewichtstoename2 1
2,33 kg
0,96 kg
van baseline tot einde in de behandelingsarm met Humalog Mix25 2 bij patiënten gerandomiseerd voor Humalog Mix25 gedurende de eerste crossover periode
5.2.
Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.
De farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan.
De farmacokinetiek van Humalog Mix25 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten.
Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1).
In patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
In patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.
In patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.
Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.
Acute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.
In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat m-cresol (1,76 mg/ml) fenol (0,80 mg/ml)
73 glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat.
7 H2O zinkoxide water voor injectie.
Zoutzuur, natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Menging van Humalog Mix25 met andere insulines is niet bestudeerd.
Door het ontbreken van studies naar verenigbaarheid, moet dit geneesmiddel niet worden gemengd met een ander geneesmiddel.
6.3 Houdbaarheid
2 Jaar.
Na het eerste gebruik van de pen, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet bevriezen.
Niet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes.
Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.
De 3 ml patronen zijn ingesloten in een niet te hergebruiken injectiesysteem, genoemd de pen.
Naalden worden niet meegeleverd.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
5 x 3 ml Humalog Mix25 100 E/ml Pennen.
2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix25 100 E/ml Pennen.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en hantering
a) Het gereedmaken van een dosis.
1 Inspecteer de Humalog Mix25 100 E/ml Pen.
De pen dient onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Indien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is.
De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
74 2 Het bevestigen van de pen-naald
Veeg het rubberstopje met alcohol schoon.
Verwijder het papieren beschermlaagje van de beschermde naald.
Draai de naald met behulp van het naaldbeschermer vast op het uiteinde van de pen tot deze vastzit.
Houd de pen met de naald omhoog gericht, en verwijder de binnenste en buitenste naaldbeschermer.
3 Voorbereiding van de pen (controle insulinedoorstroming).
(a) De pijl dient zichtbaar te zijn in het doseervenster.
Indien de pijl niet zichtbaar is, draai dan de doseerknop rechtsom tot de pijl zichtbaar wordt en de markering voelbaar is of visueel op één lijn ligt.
(b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een "0" zichtbaar wordt in het doseervenster.
Er kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken.
(c) Draai de doseerknop met de wijzers van de klok totdat een â 2â verschijnt in het doseervenster.
(d) Houd de pen met de naald omhoog gericht, en tik zachtjes met een vinger tegen de doorzichtige patroonhouder zodat mogelijke luchtbelletjes zich bovenin verzamelen.
Druk de injectieknop volledig in totdat u een klik hoort of voelt.
U dient een druppeltje insuline aan de top van de
naald
te zien.
Mocht er geen insuline verschijnen, herhaal dan de procedure totdat er
insuline verschijnt.
(e) Maak de pen altijd op deze manier gereed (controle insulinedoorstroming) vóór iedere injectie.
Wanneer dit niet gebeurt, kan dit leiden tot onnauwkeurige dosering.
4 Het instellen van de dosis.
(a) Draai de doseerknop kloksgewijs totdat de pijl verschijnt in het doseervenster en de markering voelbaar is of visueel op één lijn ligt.
(b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een "0" zichtbaar wordt in het doseervenster.
Er kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken.
(c) Draai de doseerknop kloksgewijs totdat de dosis verschijnt in het doseervenster.
Indien een te hoge dosis wordt ingesteld, draai de doseerknop dan linksom terug totdat de correcte dosis in het doseervenster verschijnt.
Er kan geen grotere dosis worden ingesteld dan nog aanwezig is in de patroon.
b) Het injecteren van een dosis
1 Was de handen.
2 Kies een injectieplaats.
3 Reinig de huid volgens de instructies.
4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer.
5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.
Injecteer volgens de door de arts gegeven aanwijzingen.
6 Druk de injectieknop helemaal in (totdat u een klik hoort of voelt), en wacht 5 seconden
75 7 Trek de naald uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.
8 Gebruik direct na de injectie de buitenste naaldbeschermer om de naald van de pen los te draaien.
Verwijder de naald van de pen.
Dit waarborgt steriliteit, en voorkomt lekkage, binnendringen van lucht, en mogelijke naaldverstoppingen.
Gebruik de naald niet opnieuw.
Gooi de naald op een verantwoorde wijze weg.
Naalden en pennen mogen niet door verschillende personen gebruikt worden.
De voorgevulde pen kan gebruikt worden totdat deze leeg is.
Gooi deze op juiste wijze weg, of laat deze recyclen.
9 Doe de dop weer op de pen.
10 De injectieplaatsen dienen gevarieerd te worden, zodat dezelfde plaats niet vaker dan ongeveer eens per maand gebruikt wordt.
11 De injectieknop dient volledig ingedrukt te zijn voordat de pen opnieuw gebruikt wordt.
7.
REGISTRATIEHOUDER
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/016 5 x 3 ml Humalog Mix25 100 E/ml Pennen EU/1/96/007/027 2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix25 100 E/ml Pennen
9.
DATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:
30 april 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
76 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix50 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.
Coli).
Iedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.
Humalog Mix50 bestaat voor 50% uit insuline lispro oplossing en voor 50% uit insuline lispro protamine suspensie.
Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Humalog Mix50 is een witte, steriele suspensie
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Humalog Mix50 is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.
Humalog Mix 50 kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd.
Humalog Mix50 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie Humalog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.
Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.
De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.
Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog Mix50 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.
Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.
De patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.
De vlotte intrede en vroege piek activiteit van Humalog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Humalog Mix50.
Dit maakt het mogelijk om Humalog Mix50 zeer dichtbij een maaltijd te geven.
De werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (BASAL) component in de Humalog Mix50 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (isofaan).
Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.
Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog Mix50 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.
77 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.
Hypoglykemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Humalog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.
Overschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.
Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.
Door een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.
Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.
Toediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.
De insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.
Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.
Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.
Toediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van susbstanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).
De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.
Het mengen van Humalog Mix50 met andere insulines is niet onderzocht.
78 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog Mix50 100 E/ml Pen.
4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.
Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.
De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.
Patiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.
Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.
Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Het vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.
Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).
Patiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.
Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.
Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.
Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.
Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.
Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.
Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.
In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.
Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.
Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.
Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.
Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.
Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.
79 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.
Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.
De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.
Patiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.
Indien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.
Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.
Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.
Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
ATC-code:
A10A D04 Humalog Mix50 is een voorgemengde suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon).
De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.
Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.
In spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.
Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).
De vlotte intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Humalog Mix50.
Humalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur.
80 De farmacodynamiek van Humalog Mix50 en Humalog BASAL staat in de volgende afbeelding weergegeven.
Humalog Mix50
y
BASAL
y
c Hypo-glykemische activiteit
4
8
12
16
20
24
Tijd (uren)
Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.
De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.
Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.
De farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan.
De farmacokinetiek van Humalog Mix50 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten.
Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1).
In patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
In patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.
In patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.
Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.
Acute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.
81 In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat m-cresol (2,20 mg/ml) fenol (1,00 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat.
7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7.0-7,8.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Menging van Humalog Mix50 met andere insulines is niet bestudeerd.
Door het ontbreken van studies naar verenigbaarheid, moet dit geneesmiddel niet worden gemengd met een ander geneesmiddel.
6.3 Houdbaarheid
2 Jaar.
Na het eerste gebruik van de pen, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet bevriezen.
Niet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes.
Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.
De 3 ml patronen zijn ingesloten in een niet te hergebruiken injectiesysteem, genoemd de pen.
Naalden worden niet meegeleverd.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
5 x 3 ml Humalog Mix50 100 E/ml Pennen.
2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix50 100 E/ml Pennen
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en hantering
a) Het gereedmaken van een dosis.
1 Inspecteer de Humalog Mix50 100 E/ml Pen.
82 De pen dient onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Indien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is.
De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
2 Het bevestigen van de pen-naald
Veeg het rubberstopje met alcohol schoon.
Verwijder het papieren beschermlaagje van de beschermde naald.
Draai de naald met behulp van het naaldbeschermer vast op het uiteinde van de pen tot deze vastzit.
Houd de pen met de naald omhoog gericht, en verwijder de binnenste en buitenste naaldbeschermer.
3 Voorbereiding van de pen (controle insulinedoorstroming).
(a) De pijl dient zichtbaar te zijn in het doseervenster.
Indien de pijl niet zichtbaar is, draai dan de doseerknop rechtsom tot de pijl zichtbaar wordt en de markering voelbaar is of visueel op één lijn ligt.
(b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een "0" zichtbaar wordt in het doseervenster.
Er kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken.
(c) Draai de doseerknop met de wijzers van de klok totdat een â 2â verschijnt in het doseervenster.
(d) Houd de pen met de naald omhoog gericht, en tik zachtjes met een vinger tegen de doorzichtige patroonhouder zodat mogelijke luchtbelletjes zich bovenin verzamelen.
Druk de injectieknop volledig in totdat u een klik hoort of voelt.
U dient een druppeltje insuline aan de top van de naald te zien.
Mocht er geen insuline verschijnen, herhaal dan de procedure totdat er insuline verschijnt.
(e) Maak de pen altijd op deze manier gereed (controle insulinedoorstroming) vóór iedere injectie.
Wanneer dit niet gebeurt, kan dit leiden tot onnauwkeurige dosering.
4 Het instellen van de dosis.
(a) Draai de doseerknop kloksgewijs totdat de pijl verschijnt in het doseervenster en de markering voelbaar is of visueel op één lijn ligt.
(b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een "0" zichtbaar wordt in het doseervenster.
Er kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken.
(c) Draai de doseerknop kloksgewijs totdat de dosis verschijnt in het doseervenster.
Indien een te hoge dosis wordt ingesteld, draai de doseerknop dan linksom terug totdat de correcte dosis in het doseervenster verschijnt.
Er kan geen grotere dosis worden ingesteld dan nog aanwezig is in de patroon.
b) Het injecteren van een dosis
1 Was de handen.
83 2 Kies een injectieplaats.
3 Reinig de huid volgens de instructies.
4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer.
5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.
Injecteer volgens de door de arts gegeven aanwijzingen.
6 Druk de injectieknop helemaal in (totdat u een klik hoort of voelt), en wacht 5 seconden
7 Trek de naald uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.
8 Gebruik direct na de injectie de buitenste naaldbeschermer om de naald van de pen los te draaien.
Verwijder de naald van de pen.
Dit waarborgt steriliteit, en voorkomt lekkage, binnendringen van lucht, en mogelijke naaldverstoppingen.
Gebruik de naald niet opnieuw.
Gooi de naald op een verantwoorde wijze weg.
Naalden en pennen mogen niet door verschillende personen gebruikt worden.
De voorgevulde pen kan gebruikt worden totdat deze leeg is.
Gooi deze op juiste wijze weg, of laat deze recyclen.
9 Doe de dop weer op de pen.
10 De injectieplaatsen dienen gevarieerd te worden, zodat dezelfde plaats niet vaker dan ongeveer eens per maand gebruikt wordt.
11 De injectieknop dient volledig ingedrukt te zijn voordat de pen opnieuw gebruikt wordt.
7.
REGISTRATIEHOUDER
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/017 EU/1/96/007/028
5 x 3 ml Humalog Mix50 100 E/ml Pennen 2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix50 100 E/ml Pennen
9.
DATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:
30 april 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
84 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog BASAL 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.
Coli).
Iedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.
Humalog BASAL bestaat uit insuline lispro protamine suspensie.
Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Humalog BASAL is een witte, steriele suspensie.
4 KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
Humalog BASAL is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.
Humalog BASAL kan gemengd worden met of gegeven worden met Humalog.
Humalog BASAL dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie.
Humalog BASAL dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.
Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.
De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.
Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog BASAL subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.
Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.
De patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.
Humalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van 15 uur.
Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.
Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog BASAL afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.
85 4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.
Hypoglykemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Humalog BASAL dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.
Overschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.
Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.
Door een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.
Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.
Toediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.
De insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.
Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.
Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.
Toediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).
De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.
Menging van Humalog BASAL anders dan met Humalog is niet onderzocht.
86 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog BASAL 100 E/ml Pen.
4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.
Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.
De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.
Patiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.
Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.
Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Het vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.
Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).
Patiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.
Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.
Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.
Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.
Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.
Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.
Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.
In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.
Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.
Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.
Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.
Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.
Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.
87 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.
Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.
De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.
Patiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.
Indien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.
Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.
Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.
Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: een middellangwerkend humaan insuline analogon.
ATC-code:
A10A C04.
De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.
Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.
In spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.
Humalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat zeer vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van 15 uur.
De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.
Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.
5.2.
Farmacokinetische gegevens
Humalog BASAL heeft een verlengd absorptieprofiel, waarbij ongeveer 6 uur na toediening de maximale insuline concentratie wordt bereikt.
Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen het glucose gebruik te bestuderen.
In patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
In patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.
In patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
88 5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.
Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.
Acute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.
In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat m-cresol (1,76 mg/ml) fenol (0,80 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat.
7 H2O zinkoxide water voor injectie.
Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Menging van Humalog BASAL met andere insulines dan Humalog is niet bestudeerd.
Dit geneesmiddel moet niet worden gemengd met een ander geneesmiddel dan Humalog.
6.3.
Houdbaarheid
2 Jaar.
Na het eerste gebruik van de pen, moet de suspensie binnen 21 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet bevriezen.
Niet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes.
Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.
De 3 ml patronen zijn ingesloten in een niet te hergebruiken injectiesysteem, genoemd de Pen.
Naalden worden niet meegeleverd.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
5 x 3 ml Humalog BASAL 100 E/ml Pennen 2 x (5 x 3 ml) Humalog BASAL 100 E/ml Pennen
89 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en hantering
a) Het gereedmaken van een dosis.
1 Inspecteer de Humalog BASAL 100 E/ml Pen.
De pen dient onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Indien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is.
De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
2 Het bevestigen van de pen-naald
Veeg het rubberstopje met alcohol schoon.
Verwijder het papieren beschermlaagje van de beschermde naald.
Draai de naald met behulp van het naaldbeschermer vast op het uiteinde van de pen tot deze vastzit.
Houd de pen met de naald omhoog gericht, en verwijder de binnenste en buitenste naaldbeschermer.
3 Voorbereiding van de Pen (controle insulinedoorstroming).
(a) De pijl dient zichtbaar te zijn in het doseervenster.
Indien de pijl niet zichtbaar is, draai dan de doseerknop rechtsom tot de pijl zichtbaar wordt en de markering voelbaar is of visueel op één lijn ligt.
(b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een "0" zichtbaar wordt in het doseervenster.
Er kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken.
(c) Draai de doseerknop met de wijzers van de klok totdat een â 2â verschijnt in het doseervenster.
(d) Houd de pen met de naald omhoog gericht, en tik zachtjes met een vinger tegen de doorzichtige patroonhouder zodat mogelijke luchtbelletjes zich bovenin verzamelen.
Druk de injectieknop volledig in totdat u een klik hoort of voelt.
U dient een druppeltje insuline aan de top van de naald te zien.
Mocht er geen insuline verschijnen, herhaal dan de procedure totdat er insuline verschijnt.
(e) Maak de pen altijd op deze manier gereed (controle insulinedoorstroming) vóór iedere injectie.
Wanneer dit niet gebeurt, kan dit leiden tot onnauwkeurige dosering.
4.
Het instellen van de dosis.
(a) Draai de doseerknop kloksgewijs totdat de pijl verschijnt in het doseervenster en de markering voelbaar is of visueel op één lijn ligt.
(b) Trek de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een "0" zichtbaar wordt in het doseervenster.
Er kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop volledig is uitgetrokken.
90 (c) Draai de doseerknop kloksgewijs totdat de dosis verschijnt in het doseervenster.
Indien een te hoge dosis wordt ingesteld, draai de doseerknop dan linksom terug totdat de correcte dosis in het doseervenster verschijnt.
Er kan geen grotere dosis worden ingesteld dan nog aanwezig is in de patroon.
b) Het injecteren van een dosis
1 Was de handen.
2 Kies een injectieplaats.
3 Reinig de huid volgens de instructies.
4 Verwijder de buitenste naaldbeschermer.
5 Stabiliseer de huid door deze plat te duwen of een groter gedeelte samen te knijpen.
Injecteer volgens de door de arts gegeven aanwijzingen.
6 Druk de injectieknop helemaal in (totdat u een klik hoort of voelt), en wacht 5 seconden
7 Trek de naald uit de huid en druk zachtjes op de injectieplaats gedurende enkele seconden, zonder te wrijven.
8 Gebruik direct na de injectie de buitenste naaldbeschermer om de naald van de Pen los te draaien.
Verwijder de naald van de pen.
Dit waarborgt steriliteit, en voorkomt lekkage, binnendringen van lucht, en mogelijke naaldverstoppingen.
Gebruik de naald niet opnieuw.
Gooi de naald op een verantwoorde wijze weg.
Naalden en pennen mogen niet door verschillende personen gebruikt worden.
De voorgevulde pen kan gebruikt worden totdat deze leeg is.
Gooi deze op juiste wijze weg, of laat deze recyclen.
9 Doe de dop weer op de pen.
10 De injectieplaatsen dienen gevarieerd te worden, zodat dezelfde plaats niet vaker dan ongeveer eens per maand gebruikt wordt.
11 De injectieknop dient volledig ingedrukt te zijn voordat de pen opnieuw gebruikt wordt.
c) Het mengen van insulines
Meng insuline in injectieflacons niet met insuline in patronen.
Zie rubriek 6.2.
7.
REGISTRATIEHOUDER
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/018 EU/1/96/007/030
5 x 3 ml Humalog BASAL Pennen 2 x (5 x 3 ml) Humalog BASAL Pennen
91 9.
DATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:
30 april 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
92 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog KwikPen 100 E/ml, oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.
Coli).
Iedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.
Voor hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Humalog KwikPen is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Voor de behandeling van volwassenen en kinderen met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucosehomeostase.
Humalog KwikPen is ook geïndiceerd voor de initiële stabilisatie bij diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.
Humalog kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd.
De Humalog producten dienen te worden toegediend via subcutane injectie of via continue subcutane infusiepomp (zie rubriek 4.2), en kunnen, hoewel dat niet aanbevolen wordt, ook via intramusculaire injectie toegediend worden.
Indien noodzakelijk kan Humalog ook intraveneus worden toegediend, bijvoorbeeld voor het onder controle houden van de bloedglucosespiegels tijdens ketoacidose, acute ziekten of in perioden gedurende of na operaties.
Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.
De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.
Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog KwikPen subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.
Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.
De patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.
Subcutaan toegediende Humalog heeft een snel effect en heeft een kortere werkingsduur (2 tot 5 uur) in vergelijking met oplosbare insuline.
Deze vlotte intrede van werking maakt het mogelijk om een Humalog injectie (of in het geval van toediening via continue subcutane infusie, een Humalog bolus) zeer kort voor een maaltijd te geven.
Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.
Onafhankelijk van de injectieplaats blijft de snellere aanvang van werking behouden vergeleken met oplosbare insuline.
Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog KwikPen afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.
93 Humalog mag op advies van de arts worden gebruikt in combinatie met een langerwerkend humane insuline of orale sulfonylureumderivaten.
Het gebruik van Humalog in een insuline infusiepomp Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de infusie van insuline lispro.
Voordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp.
Lees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen.
Gebruik het juiste reservoir en catheter voor de pomp.
Vervang de infusieset iedere 48 uren.
Gebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt ingebracht.
In geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is.
Indien herhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit dan aan uw arts of verpleegkundige en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen.
Een pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van glucosespiegels.
Wanneer een onderbreking van de insulinedoorstromingwordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw arts of verpleegkundige.
Humalog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline- infusiepomp
Intraveneuze toediening van insuline Intraveneuze injectie van insuline lispro moet worden uitgevoerd volgens de normale klinische praktijk voor intraveneuze injecties, bijvoorbeeld door middel van een intraveneuze bolusinjectie of met een infusiesysteem.
Het frequent controleren van de bloedglucosespiegels is noodzakelijk.
Infusiesystemen met concentraties van insuline lispro tussen 0,1 E/ml en 1,0 E/ml in 0,9% natriumchloride of 5% dextrose zijn gedurende 48 uur stabiel bij kamertemperatuur.
Het wordt aanbevolen het systeem helemaal klaar te maken voor gebruik voordat met de infusie naar de patiënt begonnen wordt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de andere bestanddelen.
Hypoglykemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient onder strikt medische supervisie te geschieden.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.
Voor snelwerkende insulines moet elke patiënt, ook al staat deze op basale insuline, de dosis van beide insulines optimaliseren om de glykemische controle gedurende de hele dag onder controle te houden; voornamelijk nachtelijke/nuchtere bloedglucosespiegels.
Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.
Door een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.
Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.
Het gebruik van inadequate doseringen of stopzetting van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetes, leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose; situaties die potentieel levensbedreigend zijn.
94 Ten gevolge van nierinsufficiëntie kan de insulinebehoefte verminderd zijn.
De insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak.
Bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verhoging van de insulineresistentie echter leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziektes of in het geval van emotionele stoornissen.
Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.
Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.
Een consequentie van de farmacodynamiek van kortwerkende insuline analoga is dat in geval een hypoglykemie ontstaat, deze na een injectie eerder kan optreden in vergelijking tot oplosbare humane insuline.
Humalog dient alleen aan kinderen te worden toegediend wanneer een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulinen.
Bijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroiden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).
De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, of alcohol.
De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden als toevoeging aan Humalog KwikPen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.
Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.
De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.
Patiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.
Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.
Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Het vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.
Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).
Patiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de
95 waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.
Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.
Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.
Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.
Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.
Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.
Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot een paar weken over.
In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.
Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.
Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.
Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.
Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.
Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline actviteit ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.
Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.
Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.
De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.
Patiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend te krijgen.
Indien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.
Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.
Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.
Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Snelwerkend humane insuline analogon.
ATC code A10AB04
De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.
96 Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.
In spierweefsel veroorzaakt insuline: toegenomen synthese van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwit, een verhoogde opname van aminozuren, afgenomen glucogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.
Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).
Insuline lispro werkt snel en heeft een kortere duur van werkzaamheid (2 tot 5 uur) vergeleken met oplosbare insuline.
Klinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat insuline lispro de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking met oplosbare humane insuline.
Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.
Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van insuline lispro afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.
Het typische activiteitsprofiel na subcutane toediening staat hierna weergegeven.
Insuline lispro Humuline Regular (oplosbaar) Hypoglykemische activiteit
1
2
3
4
5
6
Tijd (uren)
Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.
Klinische studies zijn uitgevoerd met kinderen (61 patiënten met een leeftijd van 2 tot 11 jaar) en kinderen en adolescenten (481 met een leeftijd van 9 tot 19 jaar), waarin insuline lispro werd vergeleken met oplosbare humane insuline.
Het farmacodynamische profiel van insuline lispro in kinderen is gelijk aan dat van volwassenen.
Bij toepassing in subcutane infusiepompen, is aangetoond dat de behandeling met insuline lispro in lagere geglycosileerde hemoglobinespiegels resulteert in vergelijking met oplosbare insuline.
In een dubbel-blinde, cross over studie was de reductie in de geglycosileerde hemoglobinespiegel na 12 weken toediening 0,37 percentage punten voor insuline lispro vergeleken met 0,03 percentage punten voor oplosbare insuline (p=0,004).
Studies met patiënten met type II diabetes die zijn ingesteld op een maximale doses sulfonylureumderivaten hebben aangetoond dat toevoeging van insuline lispro de HbA1c significant reduceert in vergelijking met sulfonylureumderivaten alleen.
De reductie van HbA1c zou ook worden verwacht met andere insulineproducten bijvoorbeeld oplosbare of isofane insulines.
Klinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat insuline lispro het aantal episodes van nachtelijke hypoglykemieën verlaagt in vergelijking met oplosbare humane 97 insuline.
In enkele studies was de reductie van nachtelijke hypoglykemieën geassocieerd met toegenomen episodes van hypoglykemie overdag.
De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en oplosbare humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grote variatie in nierfunctie activiteiten.
Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.
Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen het activiteitsprofiel (zie 5.1 hierboven) te bestuderen.
In patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met oplosbare humane insulines.
In patiënten met een type II diabetes, met een grote variatie in nierfunctie activiteiten, werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.
In patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met oplosbare humane insulines.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.
Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.
Acute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.
In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
m-cresol (3,15 mg/ml) glycerol dibasisch natriumfosfaat.
7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Humalog mag niet worden gemengd met insulines gemaakt door andere producenten of met insuline van dierlijke oorsprong.
98 6.3 Houdbaarheid
2 Jaar.
Na het eerste gebruik van de pen, moet de oplossing binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet bevriezen.
Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De oplossing is gevuld in type I glazen patronen, afgesloten met butyl of halobutyl stopjes en zuigers, en verzegeld met aluminium afdekdopjes.
Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.
De 3 ml patronen zijn ingesloten in een voorgevulde niet te hergebruiken injectiepen, genaamd de â KwikPenâ.
Naaldjes worden niet meegeleverd.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
5 x 3 ml Humalog 100 E/ml KwikPennen 2 x (5 x 3 ml) Humalog 100 E/ml KwikPennen
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en hantering
Inspecteer de Humalog KwikPen oplossing.
Deze dient helder en kleurloos te zijn.
Gebruik Humalog KwikPen niet wanneer het troebel, visceus of licht verkleurd is, of als er vaste deeltjes zichtbaar zijn.
a) Hanteren van de voorgevulde pen Voordat de Humalog KwikPen wordt gebruikt, moet de bijgevoegde bijsluiter aandachtig worden gelezen.
De Humalog KwikPen moet worden gebruikt zoals aangegeven in de gebruikershandleiding.
b) Het mengen van insulines Meng insuline in injectieflacons niet met insuline in patronen.
Zie rubriek 6.2.
7.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/031 EU/1/96/007/032
5 x 3 ml Humalog 100 E/ml KwikPennen.
2 x (5 x 3 ml) Humalog 100 E/ml KwikPennen.
99 9.
DATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:
30 april 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
100 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix25 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.
Coli).
Iedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.
Humalog Mix25 bestaat voor 25% uit insuline lispro oplossing en voor 75% uit insuline lispro protamine suspensie.
Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Humalog Mix25 is een witte, steriele suspensie.
4 KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
Humalog Mix25 is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.
Humalog Mix25 kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd.
Humalog Mix25 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie.
Humalog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.
Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.
De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.
Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog Mix25 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.
Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.
De patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.
De vlotte intrede en vroege piek activiteit van Humalog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Humalog Mix25.
Dit maakt het mogelijk om Humalog Mix25 zeer dichtbij een maaltijd te geven.
De werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (BASAL) component in de Humalog Mix25 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (isofaan).
Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.
Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog Mix25 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.
101 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.
Hypoglykemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Humalog Mix25 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.
Overschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.
Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.
Door een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.
Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.
Toediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.
De insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak; echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.
Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.
Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.
Toediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van substanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).
De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.
Het mengen van Humalog Mix25 met andere insulines is niet onderzocht.
102 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog Mix25 KwikPen.
4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.
Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.
De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.
Patiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.
Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.
Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Het vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.
Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).
Patiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.
Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.
Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.
Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.
Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.
Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.
Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.
In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.
Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.
Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.
Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.
Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.
Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.
103 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.
Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.
De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.
Patiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.
Indien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.
Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.
Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.
Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
ATC-code:
A10A D04.
Humalog Mix25 is een voorgemengde suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon).
De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.
Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.
In spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.
Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).
De vlotte intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Humalog Mix25.
Humalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur.
Klinische studies met type I en type II diabetische patiënten hebben aangetoond dat Humalog Mix25 de postprandiale hypoglykemie verlaagt in vergelijking het humane insuline mengsel 30/70.
In één klinische studie was er â s nachts (3.00 uur) een kleine (0,38 mmol/l) toename van de bloedglucosespiegel.
104 De farmacodynamiek van Humalog Mix25 en Humalog BASAL staat in de volgende afbeelding weergegeven.
Hypo-glykemische activiteit
Tijd (uren)
Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.
De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.
Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.
In twee, 8 maanden durende, open label crossover studies werden type 2 diabetes patiënten die ofwel voor het eerst met insuline werden behandeld danwel al eerder één tot twee injecties insuline gebruikten, gedurende 4 maanden behandeld met Humalog Mix25 (tweemaal daags toegediend in combinatie met metformine) en insuline glargine (éénmaal daags toegediend in combinatie met metformine) in een gerandomiseerde volgorde.
105 Gedetailleerde informatie wordt gegeven in de onderstaande tabel.
Niet eerder met insuline behandelde patiënten n = 78
Wel eerder met insuline behandelde patiënten n = 97
Gemiddelde totale dagelijkse insuline dosis op eindpunt
0,63 E/kg
0,42 E/kg
Hemoglobine A1c â afname1
1,30% (baseline gemiddelde = 8,7%)
1,00% (baseline gemiddelde = 8,5%)
Afname van het gemiddelde van de gecombineerde ochtend / avond 2-uur postprandiale bloedglucose1
3,46 mmol
2,48 mmol
Afname van het gemiddelde nuchtere bloedglucose gehalte1
0,55 mmol
0,65 mmol
Incidentie hypoglykemie op eindpunt
25%
25%
Gewichtstoename2 1
2,33 kg
0,96 kg
van baseline tot einde in de behandelingsarm met Humalog Mix25 2 bij patiënten gerandomiseerd voor Humalog Mix25 gedurende de eerste crossover periode
5.2.
Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.
De farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan.
De farmacokinetiek van Humalog Mix25 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten.
Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1).
In patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
In patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.
In patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.
Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.
Acute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.
In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat m-cresol (1,76 mg/ml) fenol (0,80 mg/ml)
106 glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat.
7 H2O zinkoxide water voor injectie.
Zoutzuur, natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Menging van Humalog Mix25 met andere insulines is niet bestudeerd.
Door het ontbreken van studies naar verenigbaarheid, moet dit geneesmiddel niet worden gemengd met een ander geneesmiddel.
6.3.
Houdbaarheid
2 Jaar.
Na het eerste gebruik van de pen, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet bevriezen.
Niet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes.
Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.
De 3 ml patronen zijn ingesloten in een niet te hergebruiken injectiesysteem, genoemd de KwikPen.
Naalden worden niet meegeleverd.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
5 x 3 ml Humalog Mix25 100 E/ml KwikPennen.
2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix25 100 E/ml KwikPennen.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en hantering
De KwikPen dient onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Indien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is.
De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
Het hanteren van de voorgevulde pen Voordat de Humalog KwikPen wordt gebruikt, moet de bijgevoegde bijsluiter aandachtig worden gelezen.
De Humalog KwikPen moet worden gebruikt zoals aangegeven in de gebruikershandleiding.
107 7.
REGISTRATIEHOUDER
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/033 5 x 3 ml Humalog Mix25 100 E/ml KwikPennen EU/1/96/007/034
2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix25 100 E/ml KwikPennen
9.
DATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:
30 april 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
108 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix50 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.
Coli).
Iedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.
Humalog Mix50 bestaat voor 50% uit insuline lispro oplossing en voor 50% uit insuline lispro protamine suspensie.
Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Humalog Mix50 is een witte, steriele suspensie
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
Humalog Mix50 is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.
Humalog Mix50 kan kort voor de maaltijd toegediend worden en indien nodig kort na de maaltijd.
Humalog Mix50 dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie Humalog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.
Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.
De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.
Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog Mix50 subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.
Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.
De patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.
De vlotte intrede en vroege piek activiteit van Humalog zelf wordt gezien na subcutane toediening van Humalog Mix50.
Dit maakt het mogelijk om Humalog Mix50 zeer dichtbij een maaltijd te geven.
De werkingsduur van de insuline lispro protamine suspensie (BASAL) component in de Humalog Mix50 is vergelijkbaar met die van basaal insuline (isofaan).
Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.
Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog Mix50 afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.
109 4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.
Hypoglykemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Humalog Mix50 dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.
Overschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.
Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.
Door een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.
Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.
Toediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.
De insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak; echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.
Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.
Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.
Toediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van susbstanties met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).
De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van substanties met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.
Het mengen van Humalog Mix50 met andere insulines is niet onderzocht.
110 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog Mix50 KwikPen.
4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.
Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.
De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.
Patiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.
Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.
Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Het vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.
Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).
Patiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.
Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.
Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.
Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.
Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.
Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.
Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.
In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.
Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.
Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.
Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.
Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.
Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.
111 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.
Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.
De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.
Patiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.
Indien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.
Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.
Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.
Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
ATC-code:
A10A D04 Humalog Mix50 is een voorgemengde suspensie bestaande uit insuline lispro (snelwerkend humane insuline analogon) en insuline lispro protamine suspensie (middellang werkend humane insuline analogon).
De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.
Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.
In spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.
Insuline lispro heeft een snelle intrede van effect (ongeveer 15 minuten), waardoor het dichterbij de maaltijd gegeven kan worden (van 0 tot 15 minuten) in vergelijking met oplosbare insulinepreparaten (30 tot 45 minuten voor de maaltijd).
De vlotte intrede en vroege piek-activiteit van insuline lispro worden gezien na subcutane toediening van Humalog Mix50.
BASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van ongeveer 15 uur.
112 De farmacodynamiek van Humalog Mix50 en BASAL staat in de volgende afbeelding weergegeven.
Humalog Mix50 NPL
Hypo-glykemische activiteit
4
8
12
16
20
24
Tijd (uren)
Deze afbeelding weerspiegelt de relatieve hoeveelheid glucose die nodig is gedurende een bepaalde tijd, om de bloedglucosespiegel van iemand dichtbij de nuchtere waarde te houden, en is een indicator voor het effect van deze insulines op het glucosemetabolisme in de tijd.
De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.
Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.
5.2.
Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van insuline lispro weerspiegelt een stof, die snel geabsorbeerd wordt, en een piekplasmaspiegel bereikt 30 tot 70 minuten na subcutane injectie.
De farmacokinetiek van insuline lispro protamine suspensie komen overeen met die van een middellangwerkend insuline zoals isofaan.
De farmacokinetiek van Humalog Mix50 weerspiegelt de farmacokinetische eigenschappen van de 2 componenten.
Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen de glucose- gebruikscurven te bestuderen (zoals besproken in rubriek 5.1).
In patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
In patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.
In patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.
Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.
Acute,1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.
113 In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat m-cresol (2,20 mg/ml) fenol (1,00 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat.
7 H2O zinkoxide water voor injectie Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7.0-7,8.
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Menging van Humalog Mix50 met andere insulines is niet bestudeerd.
Door het ontbreken van studies naar verenigbaarheid, moet dit geneesmiddel niet worden gemengd met een ander geneesmiddel.
6.3.
Houdbaarheid
2 Jaar.
Na het eerste gebruik van de pen, moet de suspensie binnen 28 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet bevriezen.
Niet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes.
Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.
De 3 ml patronen zijn ingesloten in een niet te hergebruiken injectiesysteem, genoemd de â KwikPenâ.
Naalden worden niet meegeleverd.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
5 x 3 ml Humalog Mix50 100 E/ml KwikPennen.
2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix50 100 E/ml KwikPennen
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en hantering
De KwikPen dient onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Indien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud
114 gemengd is.
De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
Het hanteren van de voorgevulde pen Voordat de Humalog KwikPen wordt gebruikt, moet de bijgevoegde bijsluiter aandachtig worden gelezen.
De Humalog KwikPen moet worden gebruikt zoals aangegeven in de gebruikershandleiding.
7.
REGISTRATIEHOUDER
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/035 EU/1/96/007/036
5 x 3 ml Humalog Mix50 100 E/ml KwikPennen 2 x (5 x 3 ml) Humalog Mix50 100 E/ml KwikPennen
9.
DATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:
30 april 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
115 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog BASAL 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml bevat 100 E (overeenkomend met 3,5 mg) insuline lispro (van recombinant DNA oorsprong, geproduceerd in E.
Coli).
Iedere pen bevat 3 ml overeenkomend met 300 E insuline lispro.
Humalog BASAL bestaat uit insuline lispro protamine suspensie.
Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Humalog BASAL is een witte, steriele suspensie.
4 KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
Humalog BASAL is aangewezen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucose-homeostase.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De dosering dient door de arts te worden bepaald, volgens de behoefte van de patiënt.
Humalog BASAL kan gemengd worden met of gegeven worden met Humalog.
Humalog BASAL dient alleen te worden toegediend via subcutane injectie.
Humalog BASAL dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus te worden toegediend.
Subcutane toediening dient plaats te vinden in de bovenarm, de dijen, de billen of de buik.
De injectieplaats dient te worden afgewisseld, zodat dezelfde injectieplaats niet vaker wordt gebruikt dan ongeveer eens per maand.
Er dient zorgvuldigheid te worden betracht wanneer Humalog BASAL subcutaan wordt toegediend, om er zeker van te zijn dat er niet in een bloedvat wordt geïnjecteerd.
Na de injectie dient de injectieplaats niet te worden gemasseerd.
De patiënten moeten worden geïnstrueerd om de juiste injectietechniek toe te passen.
Humalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat erg vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van 15 uur.
Het tijdsverloop van de werkzaamheid van iedere insuline kan zeer variëren tussen verschillende personen of op verschillende tijdstippen in dezelfde persoon.
Zoals met alle insulinepreparaten is de werkingsduur van Humalog BASAL afhankelijk van de dosis, injectieplaats, bloeddoorstroming, temperatuur en fysieke inspanning.
116 4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor insuline lispro of een van de bestanddelen.
Hypoglykemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Humalog BASAL dient onder geen enkele omstandigheid intraveneus toegediend te worden.
Overschakelen van een patiënt naar een ander type of merk insuline dient alleen onder strikt medische supervisie te geschieden.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (oplosbaar, isofaan, langwerkend, etc), oorsprong (dierlijk, humaan, humane insuline-analogon) en/of methode van fabricage (recombinant-DNA t.o.v. insuline van dierlijke oorsprong) kunnen een verandering in dosering nodig maken.
Condities die de vroege waarschuwingssignalen van hypoglykemie kunnen veranderen of minder duidelijk merkbaar kunnen maken zijn een langdurige periode van diabetes, een intensievere insulinetherapie, een diabetische zenuwaandoening of geneesmiddelen zoals bèta-blokkers.
Door een aantal patiënten, die hypoglykemische reacties ondervonden na omzetting van insuline van dierlijke oorsprong naar humane oorsprong, werd gemeld dat zij na overschakeling op humane insuline de vroege waarschuwingssignalen van een hypoglykemie minder duidelijk of anders ervoeren dan bij het door hen voorheen gebruikte insuline.
Niet gecorrigeerde hypoglykemische en hyperglykemische reacties kunnen leiden tot bewusteloosheid, coma en overlijden.
Toediening van onjuiste doseringen of onderbreken van de behandeling kan, met name bij insuline- afhankelijke diabetici leiden tot hyperglykemie en diabetische keto-acidose; deze toestanden zijn in potentie dodelijk.
De insulinebehoefte kan afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vanwege een verminderde capaciteit voor de gluconeogenesis en een verminderde insuline-afbraak, echter bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis kan een verslechtering van de insulineresistentie leiden tot een verhoogde insulinebehoefte.
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.
Aanpassing van de insulinedosering kan ook nodig zijn bij verhoogde fysieke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet.
Inspanning die direct na de maaltijd wordt verricht, kan de kans op hypoglykemie vergroten.
Toediening van insuline lispro aan kinderen onder de 12 jaar dient alleen overwogen te worden indien er een te verwachten voordeel is in vergelijking met oplosbare insuline.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De insulinebehoefte kan toegenomen zijn als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen met hyperglykemische activiteit zoals orale anticonceptiva, corticosteroïden of thyroid substitutie therapie, danazol, bèta-2-stimulantia (zoals ritodrine, salbutamol, terbutaline).
De insulinebehoefte kan verminderd zijn bij gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen met hypoglykemische activiteit, zoals orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, salicylaten (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur), sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase- remmers), bepaalde ACE-remmers (captopril, enalapril), angiotensine II receptor blokkers, bèta- blokkers, octreotide, alcohol.
Menging van Humalog BASAL anders dan met Humalog is niet onderzocht.
117 De arts dient geraadpleegd te worden als andere geneesmiddelen gebruikt worden naast Humalog BASAL 100 E/ml KwikPen.
4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen geven geen aanwijzingen voor bijwerkingen van insuline lispro bij zwangerschap of voor de gezondheid van de foetus/pasgeborene.
Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij met insuline behandelde patiënten (insuline-afhankelijke of zwangerschapsdiabetes) gedurende de zwangerschap.
De insulinebehoefte daalt in het algemeen gedurende het eerste trimester en neemt toe gedurende het tweede en derde trimester.
Patiënten dient te worden geadviseerd hun arts te informeren omtrent zwangerschap of indien zwangerschap wordt overwogen.
Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling, alsmede van de algemene gezondheid, is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.
Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Het vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verslechteren door een hypoglykemie.
Dit kan een risico zijn in situaties waar deze van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld autorijden of bedienen van machines).
Patiënten dient te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie.
Het afraden van autorijden moet onder deze omstandigheden in overweging worden genomen.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie is de meest frequent optredende bijwerking van insulinetherapie waar een diabeet last van kan hebben.
Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid, en in extreme gevallen tot overlijden.
Geen specifieke frequentie voor hypoglykemie is gerapporteerd aangezien hypoglykemie een resultaat is van zowel insulinedosering als andere faktoren zoals bijvoorbeeld mate van dieet en lichaamsbeweging van de patiënt.
Vaak (1/100 tot < 1/10) treden lokale overgevoeligheidsreacties op.
Roodheid, zwelling en jeuk kunnen voorkomen op de injectieplaats.
Deze reactie gaat meestal in een paar dagen tot paar weken over.
In sommige gevallen kan deze reactie gerelateerd worden aan andere factoren dan de insuline, zoals irriterende stoffen in het huidreinigingsmiddel, of een slechte injectietechniek.
Systemische allergie, dat zelden (1/10.000 tot < 1/1.000) optreedt maar potentieel meer ernstig, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline.
Het kan rash over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpiratie veroorzaken.
Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie kunnen levensbedreigend zijn.
Lipodystrofie kan soms (1/1.000 tot < 1/100) optreden op de injectieplaats.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke definitie van insuline-overdosering, omdat serum-glucoseconcentraties het resultaat zijn van een complex samenspel van insulinespiegels, de beschikbaarheid van glucose en andere metabole processen.
Hypoglykemie kan optreden tengevolge van een overmaat insuline of insuline lispro ten opzichte van de voedselinname en het energieverbruik.
118 Hypoglykemie kan gepaard gaan met een gevoel van lusteloosheid, verwardheid, palpitaties, hoofdpijn, zweten en overgeven.
Milde hypoglykemische episodes kunnen worden gecorrigeerd door het eten van enkele suikerklontjes of glucose of suiker-bevattende producten.
De correctie van matig-ernstige hypoglykemie kan worden bereikt door intramusculair of subcutaan glucagon toe te dienen, gevolgd door het eten van koolhydraten nadat de patiënt voldoende is hersteld.
Patiënten die niet reageren op glucagon dienen glucose-oplossing intraveneus toegediend krijgen.
Indien de patiënt comateus is, dient glucagon intramusculair of subcutaan te worden toegediend.
Glucose-oplossing dient intraveneus te worden toegediend indien glucagon niet beschikbaar is of als de patiënt niet reageert op glucagon.
Zodra het bewustzijn is teruggekeerd, dient de patiënt een maaltijd gegeven te worden.
Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn omdat hypoglykemie kan terugkeren na een duidelijk klinisch herstel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: een middellangwerkend humane insuline analogon.
ATC-code:
A10A C04.
De voornaamste activiteit van insuline lispro is de regulering van het glucosemetabolisme.
Verder heeft insuline nog verschillende andere anabole en anti-katabole werkingen op verschillende weefsels.
In spierweefsel omvatten deze een toename van glycogeen, vetzuren, glycerol en eiwitsynthese en een verhoogde opname van aminozuren, terwijl er een afname is van glycogenolyse, glyconeogenese, ketogenese, lipolyse en eiwitkatabolisme, en aminozuuruitscheiding.
Humalog BASAL heeft een activiteitsprofiel dat zeer vergelijkbaar is met die van basaal insuline (isofaan) over een periode van 15 uur.
De glucodynamische respons op insuline lispro wordt niet beïnvloed door nier- of leverfunctiestoornissen.
Glucodynamische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines, zoals gemeten tijdens â glucose clamp procedureâ, bleven gehandhaafd bij een grootte variatie in nierfunctie activiteiten.
Het is aangetoond dat insuline lispro op molaire basis equipotent is aan humane insuline maar het effect treedt sneller op en heeft een kortere duur van werking.
5.2.
Farmacokinetische gegevens
Humalog BASAL heeft een verlengd absorptieprofiel, waarbij ongeveer 6 uur na toediening de maximale insuline concentratie wordt bereikt.
Gelet op de klinische relevantie van deze kinetiek is het meer aangewezen het glucose gebruik te bestuderen.
In patiënten met een nierfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
In patiënten met een type II diabetes met een grootte variatie in nierfunctie activiteiten werden de farmacokinetische verschillen tussen insuline lispro en kortwerkende humane insulines in het algemeen gehandhaafd en waren onafhankelijk van de nierfunctie.
In patiënten met een leverfunctiestoornis behoudt insuline lispro een snellere absorptie en eliminatie vergeleken met kortwerkende humane insulines.
119 5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In in vitro testen, waaronder binding aan insulinereceptoren en effecten op cellen in groei, gedroeg insuline lispro zich op een wijze die erg lijkt op humane insuline.
Studies toonden eveneens aan dat de dissociatie van de binding aan de insuline-receptor van insuline lispro gelijkwaardig is aan die van humane insuline.
Acute, 1-maand en 12-maanden toxicologische studies vertoonden geen significante toxische effecten.
In dierstudies induceert insuline lispro geen verslechtering van de fertiliteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat m-cresol (1,76 mg/ml) fenol (0,80 mg/ml) glycerol dibasisch natriumwaterstoffosfaat.
7 H2O zinkoxide water voor injectie.
Zoutzuur en natriumhydroxide kunnen zijn gebruikt om de pH in te stellen op 7,0-7,8.
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Menging van Humalog BASAL met andere insulines dan Humalog is niet bestudeerd.
Dit geneesmiddel moet niet worden gemengd met een ander geneesmiddel dan Humalog.
6.3.
Houdbaarheid
2 Jaar.
Na het eerste gebruik van de pen, moet de suspensie binnen 21 dagen worden gebruikt, wanneer deze bewaard wordt beneden + 30°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet bevriezen.
Niet blootstellen aan overmatige hitte en direkt zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De suspensie bevindt zich in type I glazen patronen, verzegeld met een halobutyl stop en een zuiger en de sluitingen worden verzegeld met aluminium afdekdopjes.
Dimeticon of een siliconen emulsie kan gebruikt worden om de zuigers van de patronen, en/of het glas van de patronen te behandelen.
De 3 ml patronen zijn ingesloten in een niet te hergebruiken injectiesysteem, genoemd de â KwikPenâ.
Naalden worden niet meegeleverd.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
5 x 3 ml Humalog BASAL 100 E/ml KwikPennen 2 x (5 x 3 ml) Humalog BASAL 100 E/ml KwikPennen
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere handelingen
120 Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Instructies voor gebruik en hantering
De KwikPen dient onmiddellijk voor gebruik in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Indien dit niet het geval is, herhaal dan de voorgaande procedure totdat de inhoud gemengd is.
De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
Het hanteren van de voorgevulde pen Voordat de Humalog KwikPen wordt gebruikt, moet de bijgevoegde bijsluiter aandachtig worden gelezen.
De Humalog KwikPen moet worden gebruikt zoals aangegeven in de gebruikershandleiding.
7.
REGISTRATIEHOUDER
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/037 EU/1/96/007/038
5 x 3 ml Humalog BASAL 100 E/ml KwikPennen 2 x (5 x 3 ml) Humalog BASAL 100 E/ml KwikPennen
9.
DATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
30 april 1996 Datum van laatste hernieuwing:
30 april 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
121 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
122 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Namen en adressen van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Fermentation:
Eli Lilly and Company, Lilly Technology Center Building 333 and 324, Indianapolis, Indiana, USA Lilly del Caribe, Inc., Puerto Rico Industrial Park, 12.3 KM (PR05), 65th Infantry Road, Carolina, Puerto Rico 00985 Granule Recovery:
Eli Lilly and Company, Lilly Technology Center Building 130, Indianapolis, Indiana, USA Lilly del Caribe, Inc., Puerto Rico Industrial Park, 12.3 KM (PR05), 65th Infantry Road, Carolina, Puerto Rico 00985
Namen en adressen van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Flacons
Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk.
Lilly Pharma Fertingung und Distribution GmbH & Co.
KG, Teichweg 3, 35396, Giessen, Duitsland.
Patronen en wegwerppennen, genaamd de â Penâ
Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk.
Patronen en wegwerppennen, genaamd de â Penâ, behalve de Humalog BASAL presentaties.
Eli Lilly Italia S.p.A., Via A.
Gramsci 731-733, 50019 Sesto Fiorentino, Florence, Italië.
Wegwerppennen, genaamd de â KwikPenâ
Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk.
Lilly Pharma Fertingung und Distribution GmbH & Co.
KG, Teichweg 3, 35396, Giessen, Duitsland.
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
- VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
123 ETIKETTERING EN BIJSLUITER
124 A.
ETIKETTERING
125 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (1 INJECTIEFLACON)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog 100 E/ml oplossing voor injectie in injectieflacon Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, 1 x 10 ml injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
126 Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.
Eenmaal in gebruik kunnen de injectieflacons tot 28 dagen worden bewaard.
Injectieflacons in gebruik dienen beneden + 30°C te worden bewaard.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
127 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (2 INJECTIEFLACONS)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog 100 E/ml oplossing voor injectie in injectieflacon Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, 2 x 10 ml injectieflacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
128 Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.
Eenmaal in gebruik kunnen de injectieflacons tot 28 dagen worden bewaard.
Injectieflacons in gebruik dienen beneden + 30°C te worden bewaard.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/020
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
129 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (5 X 1 INJECTIEFLACON)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog 100 E/ml oplossing voor injectie in injectieflacon Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons.
Niet afzonderlijk verkopen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
130 Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.
Eenmaal in gebruik kunnen de injectieflacons tot 28 dagen worden bewaard.
Injectieflacons in gebruik dienen beneden + 30°C te worden bewaard.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/021
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
131 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Humalog 100 E/ml oplossing voor injectie in injectieflacon Insuline lispro Subcutaan en intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml (3,5 mg/ml)
6.
OVERIGE
132 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (5 x 3 ml patronen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog 100 E/ml oplossing voor injectie in patronen Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie.
Natriumhydroxideen/of zoutzuur kunnen zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, 5 x 3 ml patronen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Deze patronen zijn alleen voor gebruik in een 3 ml pen.
Indien gewoonlijk een flacon van 40 E/ml wordt voorgeschreven, neem dan geen insuline uit een patroon van 100 E/ml met een 40 E/ml spuit.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
133 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.
Eenmaal in gebruik kunnen de patronen tot 28 dagen worden bewaard.
Als de patroon in de pen is geplaatst moeten de patroon en de pen worden bewaard beneden de + 30ºC en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Oplichten en trekken om te openen.
VERPAKKING IS GEOPEND.
16 INFORMATIE IN BRAILLE
134 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml patronen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog 100 E/ml oplossing voor injectie in patronen Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie.
Natriumhydroxide en/of zoutzuur kunnen zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) patronen.
Niet afzonderlijk verkopen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Deze patronen zijn alleen voor gebruik in een 3 ml pen.
Indien gewoonlijk een flacon van 40 E/ml wordt voorgeschreven, neem dan geen insuline uit een patroon van 100 E/ml met een 40 E/ml spuit.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
135 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.
Eenmaal in gebruik kunnen de patronen tot 28 dagen worden bewaard.
Als de patroon in de pen is geplaatst moeten de patroon en de pen worden bewaard beneden de + 30ºC en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/023
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Oplichten en trekken om te openen.
VERPAKKING IS GEOPEND.
16 INFORMATIE IN BRAILLE
136 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Humalog 100 E/ml oplossing voor injectie in patronen Insuline lispro Subcutaan en intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml (3,5 mg/ml)
6.
OVERIGE
137 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacons.
25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, 1 X 10 ml flacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Voorzichtig resuspenderen.
Zie bijgesloten informatie.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
138 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.
Wanneer de injectieflacons in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/005
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
139 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacons.
25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml (3,5 mg/ml)
EU/1/96/007/005
6 OVERIGE
140 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (5 x 3 ml patronen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen.
25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, 5 x 3 ml patronen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Voorzichtig resuspenderen.
Zie bijgesloten informatie.
Deze patronen zijn alleen bestemd voor gebruik in 3 ml pennen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
141 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.
Wanneer de patronen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard.
Na het plaatsen in de pen, moet het patroon en de pen beneden + 30°C worden bewaard en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/008
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Oplichten en trekken om te openen.
VERPAKKING IS GEOPEND.
16 INFORMATIE IN BRAILLE
142 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml patronen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen.
25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) patronen.
Niet afzonderlijk verkopen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Voorzichtig resuspenderen.
Zie bijgesloten informatie.
Deze patronen zijn alleen bestemd voor gebruik in 3 ml pennen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
143 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.
Wanneer de patronen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard.
Na het plaatsen in de pen, moet het patroon en de pen beneden + 30°C worden bewaard en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/024
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Oplichten en trekken om te openen.
VERPAKKING IS GEOPEND.
16 INFORMATIE IN BRAILLE
144 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen.
25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml (3,5 mg/ml)
6 OVERIGE
145 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacons.
50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, 1 X 10 ml flacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Voorzichtig resuspenderen.
Zie bijgesloten informatie.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
146 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.
Wanneer de injectieflacons in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/019
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
147 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacons.
50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml (3,5 mg/ml)
EU/1/96/007/019
6.
OVERIGE
148 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (5 x 3 ml patronen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen.
50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, 5 x 3 ml patronen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Voorzichtig resuspenderen.
Zie bijgesloten informatie.
Deze patronen zijn alleen bestemd voor gebruik in 3 ml pennen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
149 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.
Wanneer de patronen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard.
Na het plaatsen in de pen, moet het patroon en de pen beneden + 30°C worden bewaard en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Oplichten en trekken om te openen.
VERPAKKING IS GEOPEND
16 INFORMATIE IN BRAILLE
150 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml patronen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen.
50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) patronen.
Niet afzonderlijk verkopen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Voorzichtig resuspenderen.
Zie bijgesloten informatie.
Deze patronen zijn alleen bestemd voor gebruik in 3 ml pennen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
151 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.
Wanneer de patronen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard.
Na het plaatsen in de pen, moet het patroon en de pen beneden + 30°C worden bewaard en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/025
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Oplichten en trekken om te openen.
VERPAKKING IS GEOPEND
16 INFORMATIE IN BRAILLE
152 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen.
50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml (3,5 mg/ml)
6.
OVERIGE
153 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog BASAL 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen.
Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, 5 X 3 ml patronen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Voorzichtig resuspenderen.
Zie bijgesloten informatie.
Deze patronen zijn alleen bestemd voor gebruik in 3 ml pennen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
154 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.
Wanneer de patronen in gebruik zijn, kunnen deze tot 21 dagen worden bewaard.
Na het plaatsen in de pen, moet het patroon en de pen beneden + 30°C worden bewaard en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/010
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Oplichten en trekken om te openen.
VERPAKKING IS GEOPEND
16 INFORMATIE IN BRAILLE
155 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml patronen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog BASAL 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) patronen.
Niet afzonderlijk verkopen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Voorzichtig resuspenderen.
Zie bijgesloten informatie.
Deze patronen zijn alleen bestemd voor gebruik in 3 ml pennen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
156 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.
Wanneer de patronen in gebruik zijn, kunnen deze tot 21 dagen worden bewaard.
Na het plaatsen in de pen, moet het patroon en de pen beneden + 30°C worden bewaard en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/029
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Oplichten en trekken om te openen.
VERPAKKING IS GEOPEND
16 INFORMATIE IN BRAILLE
157 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Humalog BASAL 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen.
Insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml (3,5 mg/ml)
6.
OVERIGE
158 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (5 x 3 ml Pennen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Pen 100 E/ml oplossing voor injectie.
Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, 5 x 3 ml pennen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES DE BIJSLUITER.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
159 Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.
Eenmaal in gebruik kunnen de pennen tot 28 dagen worden bewaard.
Pennen in gebruik dienen beneden + 30°C te worden bewaard en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/015
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.
Volg de voorbereiding instructies
16 INFORMATIE IN BRAILLE
160 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 mlPennen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Pen 100 E/ml oplossing voor injectie.
Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) Pennen.
Niet afzonderlijk verkopen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES DE BIJSLUITER.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
161 Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.
Eenmaal in gebruik kunnen de pennen tot 28 dagen worden bewaard.
Pennen in gebruik dienen beneden + 30°C te worden bewaard en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/026
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.
Volg de voorbereiding instructies
16 INFORMATIE IN BRAILLE
162 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Humalog Pen 100 E/ml oplossing voor injectie.
Insuline lispro Subcutaan en intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml (3,5 mg/ml)
6.
OVERIGE
163 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (5 x 3 ml Pennen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix25 100 E/ml Pen suspensie voor injectie.
25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, 5 x 3 ml pennen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Voorzichtig resuspenderen.
Zie bijgesloten informatie.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
164 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.
Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/016
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.
Volg de voorbereiding instructies.
16 INFORMATIE IN BRAILLE
165 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix25 100 E/ml Pen suspensie voor injectie.
25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) Pennen.
Niet afzonderlijk verkopen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Voorzichtig resuspenderen.
Zie bijgesloten informatie.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
166 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.
Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/027
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.
Volg de voorbereiding instructies.
16 INFORMATIE IN BRAILLE
167 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Humalog Mix25 100 E/ml Pen suspensie voor injectie.
25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml (3,5 mg/ml)
6.
OVERIGE
168 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (5 x 3 ml Pennen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix50 100 E/ml Pen suspensie voor injectie.
50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, 5 x 3 ml pennen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Voorzichtig resuspenderen.
Zie bijgesloten informatie.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
169 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.
Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/017
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.
Volg de voorbereiding instructies.
16 INFORMATIE IN BRAILLE
170 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix50 100 E/ml Pen suspensie voor injectie.
50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) Pennen.
Niet afzonderlijk verkopen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Voorzichtig resuspenderen.
Zie bijgesloten informatie.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
171 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.
Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/028
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.
Volg de voorbereiding instructies.
16 INFORMATIE IN BRAILLE
172 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Humalog Mix50 100 E/ml Pen suspensie voor injectie.
50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie.
Subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml (3,5 mg/ml)
6.
OVERIGE
173 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (5 x 3 ml Pennen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog BASAL 100 E/ml Pen suspensie voor injectie.
Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, 5 X 3 ml pennen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Voorzichtig resuspenderen.
Zie bijgesloten informatie.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
174 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.
Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 21 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/018
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.
Volg de voorbereiding instructies.
16 INFORMATIE IN BRAILLE
175 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog BASAL 100 E/ml Pen suspensie voor injectie.
Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) Pennen.
Niet afzonderlijk verkopen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Voorzichtig resuspenderen.
Zie bijgesloten informatie.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
176 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.
Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 21 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/030
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.
Volg de voorbereiding instructies.
16 INFORMATIE IN BRAILLE
177 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Humalog BASAL 100 E/ml Pen suspensie voor injectie.
Insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml (3,5 mg/ml)
6.
OVERIGE
178 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (5 x 3 ml Pennen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog 100 E/ml KwikPen oplossing voor injectie.
Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, 5 x 3 ml voorgevulde pennen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES DE BIJSLUITER.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
179 Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.
Eenmaal in gebruik kunnen de pennen tot 28 dagen worden bewaard.
Pennen in gebruik dienen beneden + 30°C te worden bewaard en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/031
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.
16 INFORMATIE IN BRAILLE
180 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog 100 E/ml KwikPen oplossing voor injectie.
Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Insuline lispro (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, met als conserveermiddel m-cresol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) voorgevulde pennen.
Niet afzonderlijk verkopen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan en intraveneus gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES DE BIJSLUITER.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
181 Niet blootstellen aan overmatige hitte of direct zonlicht.
Eenmaal in gebruik kunnen de pennen tot 28 dagen worden bewaard.
Pennen in gebruik dienen beneden + 30°C te worden bewaard en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/032
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.
16 INFORMATIE IN BRAILLE
182 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Humalog 100 E/ml KwikPen oplossing voor injectie.
Insuline lispro Subcutaan en intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml (3,5 mg/ml)
6.
OVERIGE
183 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (5 x 3 ml Pennen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix25 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie.
25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, 5 x 3 ml voorgevulde pennen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Voorzichtig resuspenderen.
Zie bijgesloten informatie.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
184 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.
Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/033
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.
16 INFORMATIE IN BRAILLE
185 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix25 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie.
25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) voorgevulde pennen.
Niet afzonderlijk verkopen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Voorzichtig resuspenderen.
Zie bijgesloten informatie.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
186 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.
Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/034
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.
16 INFORMATIE IN BRAILLE
187 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Humalog Mix25 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie.
25% insuline lispro en 75% insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml (3,5 mg/ml)
6.
OVERIGE
188 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (5 x 3 ml Pennen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix50 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie.
50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, 5 x 3 ml voorgevulde pennen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Voorzichtig resuspenderen.
Zie bijgesloten informatie.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
189 Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.
Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/035
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.
16 INFORMATIE IN BRAILLE
190 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog Mix50 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie.
50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) voorgevulde pennen.
Niet afzonderlijk verkopen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Voorzichtig resuspenderen.
Zie bijgesloten informatie.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
191 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.
Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 28 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/036
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.
16 INFORMATIE IN BRAILLE
192 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Humalog Mix50 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie.
50% insuline lispro en 50% insuline lispro protamine suspensie.
Subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml (3,5 mg/ml)
6.
OVERIGE
193 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog BASAL 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie.
Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, 5 X 3 ml voorgevulde pennen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Voorzichtig resuspenderen.
Zie bijgesloten informatie.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
194 Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.
Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 21 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/037
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.
16 INFORMATIE IN BRAILLE
195 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS (2 x 5 x 3 ml Pennen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humalog BASAL 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie.
Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Insuline lispro protamine suspensie (van recombinant DNA-oorsprong) 100 E/ml (3,5 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat protaminesulfaat, glycerol, zinkoxide, dibasisch natriumwaterstoffosfaat 7 H2O, met als conserveermiddelen m-cresol en fenol in water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide en/of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, Onderdeel van een meervoudige verpakking van 2 x (5 x 3 ml) voorgevulde pennen.
Niet afzonderlijk verkopen.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
BELANGRIJK:
LEES VOOR HET GEBRUIK DE BIJSLUITER.
Voorzichtig resuspenderen.
Zie bijgesloten informatie.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
196 Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Niet blootstellen aan direct zonlicht en overmatige hitte.
Wanneer de pennen in gebruik zijn, kunnen deze tot 21 dagen worden bewaard beneden + 30°C en niet in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/007/038
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Neem contact op met de apotheker, als de verzegeling is verbroken vóór het eerste gebruik.
16 INFORMATIE IN BRAILLE
197 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Humalog BASAL 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie.
Insuline lispro protamine suspensie Subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml (3,5 mg/ml)
6.
OVERIGE
198 B.
BIJSLUITER
199 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Humalog 100 E/ml, oplossing voor injectie in injectieflacon (insuline lispro)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Humalog en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Humalog gebruikt 3.
Hoe wordt Humalog gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Humalog 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS HUMALOG EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Humalog wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.
Het heeft een snellere intrede van werking dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.
Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).
Humalog is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.
Het werkt erg snel en werkt korter dan opgeloste insuline (2 tot 5 uur).
Gewoonlijk zult u Humalog gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd
Uw dokter kan u vertellen Humalog te gebruiken als ook een langerwerkend insuline.
Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.
Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.
Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.
Humalog is geschikt voor gebruik bij volwassenen en kinderen.
Humalog kan worden gebruikt bij kinderen indien een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulines, bijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG GEBRUIKT
Gebruik Humalog niet
- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.
Verderop in
deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen
van Humalog.
Wees extra voorzichtig met Humalog
- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt
u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.
De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.
U moet zorgvuldig bedenken
200 wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.
U dient altijd uw bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.
- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar
humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.
Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.
- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of
diabetesverpleegkundige.
- Bent u onlangs ziek geweest?
- Heeft u problemen met uw nieren of lever?
- Levert u meer inspanning dan normaal?
- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.
- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het
buitenland te gaan.
Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucose verlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?
De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.
In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).
U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:
- vaak optredende aanvallen van hypoglykemie
- afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie
3.
HOE WORDT HUMALOG GEBRUIKT
Controleer altijd de verpakking en het etiket van de flacon op de naam en het type insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.
Verzeker u ervan dat u de Humalog ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.
Volg bij gebruik van Humalog nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Dosering
- Gewoonlijk injecteert u Humalog binnen de 15 minuten voor de maaltijd.
Indien nodig, kunt u
kort na de maaltijd injecteren.
Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag
201 nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.
Deze instructies zijn alleen voor u.
Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.
- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een
Humalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.
Dit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.
- Injecteer Humalog onderhuids.
U dient alleen in een spier te injecteren, als de dokter dat verteld
heeft.
Voorbereiding van Humalog
- Humalog is al opgelost in water, dus hoeft niet te worden gemengd.
Het dient alleen gebruikt te
worden wanneer het op water lijkt.
Het moet helder zijn, kleurloos, en geen vaste deeltjes bevatten.
Controleer dit voor iedere injectie.
Injecteren van Humalog
- Was eerst uw handen
- Maak de huid waar u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.
Desinfecteer het
rubberstopje op de injectieflacon, maar verwijder het stopje niet.
- Gebruik een schone, steriele spuit en naald om het rubbertje aan te prikken en de gewenste
hoeveelheid Humalog op te zuigen.
Uw dokter of iemand op de kliniek zal u uitleggen hoe u dit het beste kunt doen.
Gebruik geen naalden en spuiten die anderen gebruiken.
- Injecteer onderhuids, zoals het u is aangeleerd.
Injecteer niet direct in een bloedvat.
Laat na de
injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.
Masseer de injectieplaats niet.
Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.
Het maakt niet uit welke injectieplaats u gebruikt, in de bovenarm, de dijen, de billen, of in de buik, uw Humalog injectie zal sneller werken dan oplosbare humane insuline.
- Uw dokter zal u uitleggen of u Humalog dient te mengen met een van de andere humane insulines.
Bijvoorbeeld, als u een mengsel dient toe te dienen, zuig dan eerst de Humalog op in de spuit, voor de langwerkende insuline.
Injecteer dit zo spoedig mogelijk na menging.
Doe dit iedere keer op deze wijze.
U dient Humalog gewoonlijk niet te mengen met een van de humane insuline mengsels.
Humalog dient nooit gemengd te worden met insulines gemaakt door andere producenten of dierlijke insulines.
- U moet Humalog niet intraveneus toedienen.
Injecteer Humalog zoals uw arts of verpleegkundige
het aan u heeft uitgelegd.
Alleen uw arts kan Humalog intraveneus toedienen.
De arts zal dit alleen doen onder speciale omstandigheden, zoals operaties of als u ziek bent en uw glucosespiegel te hoog is.
Het gebruik van Humalog in een insuline infusiepomp
- Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de
infusie van insuline lispro.
Voordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp.
Lees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen.
- Verzeker u ervan het juiste reservoir en catheter voor de pomp te gebruiken.
- Vervang de infusieset iedere 48 uur.
Gebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt
ingebracht.
- In geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is.
Indien
herhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit aan uw dokter of kliniek en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen.
- Een pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van
glucosespiegels.
Wanneer een onderbreking van de insulinedoorstromingwordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw dokter of kliniek.
- Humalog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline-
infusiepomp
202 Wat u moet doen als u meer van Humalog heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog gebruikt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.
Controleer uw bloedglucosegehalte.
Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.
Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.
Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.
Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.
Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.
Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.
Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.
Vraag uw dokter u te informeren over glucagon.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog te gebruiken Indien u minder Humalog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Controleer uw bloedglucosewaarde.
Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).
- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog.
- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.
- Neem altijd suikerklontjes mee.
Als u stopt met gebruik van Humalog Indien u minder Humalog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Humalog bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Plaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).
Sommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.
Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.
Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.
Algehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).
De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling
- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.
Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog vertel dit direct aan uw dokter.
Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).
Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vaak voorkomende problemen van suikerziekte
A.
Hypoglykemie
Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.
Dit kan komen door:
- u gebruikt te veel Humalog of andere insuline;
203
- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;
- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;
- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);
- uw insulinebehoefte is veranderd; of
- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.
Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.
De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn
- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.
Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.
B.
Hyperglykemie en diabetische ketoacidose
Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.
Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door:
- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;
- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;
- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of
- koorts, infecties of emotionele stress.
Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.
De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.
Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst
- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.
Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.
Zoek onmiddellijk medische hulp.
C.
Ziektes
Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.
Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.
Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.
5.
HOE BEWAART U HUMALOG
Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).
Niet laten bevriezen.
Eenmaal in gebruik kunt u Humalog nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).
Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Humalog niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik Humalog niet als het gekleurd is of als het vaste deeltjes bevat.
Gebruik het alleen indien het eruit ziet als water.
Controleer dit elke keer voordat u zich injecteert.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
204 6 AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Humalog 100 E/ml oplossing voor injectie in injectieflacon
- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
Insuline lispro wordt in het laboratorium
geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.
Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.
Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.
- De andere bestanddelen zijn: m-cresol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, zinkoxide en
water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
Hoe ziet Humalog er uit en de inhoud van de verpakking Humalog 100 E/ml oplossing voor injectie is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing en bevat 100 eenheden van insuline lispro per ml (100 E/ml) oplossing voor injectie.
Elke injectieflacon bevat 1000 eenheden (10 ml).
Humalog 100 E/ml, oplossing voor injectie in injectieflacon wordt geleverd in een verpakkingen van 1 flacon, 2 flacons of een meervoudige verpakking van 5 x 1 flacon.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant Humalog 100 E/ml oplossing voor injectie in injectieflacon wordt gemaakt door:
- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,
- Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co, KG, Teichweg 3, 35396, Giessen,
Duitsland,
De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.
205 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Norge Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00
Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 (0) 22 440 33 00
España Lilly S.A.
Tel: + 34-91 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600
France Lilly France S.A.S.
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0) 1 580 00 10
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi + 354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000
Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800
Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ
United Kingdom Eli Lilly and Company Limited
206 Tel: +371 7364000
Tel: + 44-(0) 1256 315999
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
207 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Humalog 100 E/ml, oplossing voor injectie in patronen (insuline lispro)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Humalog en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Humalog gebruikt 3.
Hoe wordt Humalog gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Humalog 6.
Aanvullende informatie
1 WAT IS HUMALOG EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Humalog wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.
Humalog heeft een snellere intrede van werking dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.
Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).
Humalog is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.
Het werkt erg snel en werkt korter dan opgeloste insuline (2 tot 5 uur).
Gewoonlijk zult u Humalog gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd.
Uw dokter kan u vertellen Humalog te gebruiken als ook een langerwerkend insuline.
Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.
Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.
Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.
Humalog is geschikt voor gebruik bij volwassenen en kinderen.
Humalog kan worden gebruikt bij kinderen indien een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulines, bijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd.
2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG GEBRUIKT
Gebruik Humalog niet
- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.
Verderop in
deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen
van Humalog.
Wees extra voorzichtig met Humalog
- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt
u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.
De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.
U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.
U dient altijd uw
208 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.
- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar
humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.
Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.
- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of
diabetesverpleegkundige.
- Bent u onlangs ziek geweest?
- Heeft u problemen met uw nieren of lever?
- Levert u meer inspanning dan normaal?
- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.
- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het
buitenland te gaan.
Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.
- Indien gewoonlijk een flacon van 40 E/ml wordt voorgeschreven, neem dan geen insuline uit een
patroon van 100 E/ml met een 40 E/ml spuit.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?
De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.
In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).
U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:
- vaak optredende aanvallen van hypoglykemie
- afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie
3 HOE WORDT HUMALOG GEBRUIKT
De 3 ml patroon is alleen geschikt voor de 3 ml pennen.
Het is niet geschikt voor 1,5 ml pennen.
Controleer altijd de verpakking en het etiket van de patroon op de naam en het type insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.
Verzeker u ervan dat u de Humalog ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.
Volg bij gebruik van Humalog nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Dosering
- Gewoonlijk injecteert u Humalog binnen de 15 minuten voor de maaltijd.
Indien nodig, kunt u
kort na de maaltijd injecteren.
Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag
209 nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.
Deze instructies zijn alleen voor u.
Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.
- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een
Humalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.
Dit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.
- Injecteer Humalog onderhuids.
U dient alleen in een spier te injecteren, als de dokter dat verteld
heeft.
Bereiden van Humalog
- Humalog is al opgelost in water, dus hoeft niet te worden gemengd.
Het dient alleen gebruikt te
worden wanneer het op water lijkt.
Het moet helder zijn, kleurloos, en geen vaste deeltjes bevatten.
Controleer dit voor iedere injectie.
Maak de pen gereed voor gebruik
- Was eerst uw handen.
Desinfecteer het rubberstopje op de patroon.
- U dient de Humalog patronen alleen te gebruiken in geschikte CE gewaarmerkte pennen.
Overtuig uzelf ervan dat de Humalog of Lilly patronen genoemd worden in de bijsluiter bij de pen.
De 3 ml patroon past alleen in een 3 ml pen.
- Volg de gebruiksaanwijzingen bij de pen.
Doe de patroon in de pen.
- Stel de dosis in op 1 of 2 eenheden.
Houd de pen met het naaldje omhoog gericht, en tik zachtjes
op de zijkant van de pen, zodat mogelijke luchtbelletjes kunnen ontsnappen.
Met de pen nog steeds omhoog gericht, duwt u op het injectiemechanisme.
Doe dit totdat er een druppel Humalog vloeistof uit het naaldje komt.
Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten.
Deze zijn onschuldig, maar als de luchtbel te groot is, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.
Injecteren van Humalog
- Maak de huid waar u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.
Injecteer
onderhuids, zoals het u is aangeleerd.
Injecteer niet direct in een bloedvat.
Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.
Masseer de injectieplaats niet.
Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.
Het maakt niet uit welke injectieplaats u gebruikt, in de bovenarm, de dijen, de billen, of in de buik, uw Humalog injectie zal sneller werken dan oplosbare humane insuline.
- U moet Humalog niet intraveneus toedienen.
Injecteer Humalog zoals uw arts of verpleegkundige
het aan u heeft uitgelegd.
Alleen uw arts kan Humalog intraveneus toedienen.
De arts zal dit alleen doen onder speciale omstandigheden, zoals operaties of als u ziek bent en uw glucosespiegel te hoog is.
Na de injectie
- Neem het naaldje met behulp van het beschermkapje van de pen af zodra u hebt geïnjecteerd.
Dit
zorgt ervoor dat de Humalog steriel blijft, en voorkomt lekkage.
Het voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.
Gebruik geen naalden van anderen!
Gebruik uw pen niet samen met anderen.
Plaats de dop op uw pen terug.
Volgende injecties
- Laat de patroon in de pen.
Stel voor iedere injectie in op 1 of 2 eenheden en druk het
injectiemechanisme in, met de pen omhoog gericht totdat er een druppel Humalog uit het naaldje komt.
U kunt zien hoeveel Humalog er resteert met behulp van de maatverdeling op de patroon.
De afstand tussen ieder deelstreepje komt overeen met ongeveer 20 eenheden.
Als er onvoldoende resteert voor uw toediening, vervang dan de patroon.
U dient geen andere insuline te mengen in een Humalog patroon.
Gebruik de patroon niet meer als deze leeg is.
210 Het gebruik van Humalog in een insuline infusiepomp
- Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de
infusie van insuline lispro.
Voordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp.
Lees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen.
- Verzeker u ervan het juiste reservoir en catheter voor de pomp te gebruiken.
- Vervang de infusieset iedere 48 uur.
Gebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt
ingebracht.
- In geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is.
Indien
herhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit aan uw dokter of kliniek en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen.
- Een pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van
glucosespiegels.
Wanneer een onderbreking van de insulinedoorstroming wordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw dokter of kliniek.
- Humalog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline-
infusiepomp.
Wat u moet doen als u meer van Humalog heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog gebruikt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.
Controleer uw bloedglucosegehalte.
Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.
Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.
Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.
Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.
Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.
Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.
Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.
Vraag uw dokter u te informeren over glucagon.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog te gebruiken Indien u minder Humalog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Controleer uw bloedglucosewaarde.
Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).
- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog, of een reserve pen en patronen
voor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken
- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent
- Neem altijd suikerklontjes mee
Als u stopt met gebruik van Humalog Indien u minder Humalog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Humalog bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Plaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).
Sommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.
Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.
Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.
211 Algehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).
De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling
- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.
Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog vertel dit direct aan uw dokter.
Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).
Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vaak voorkomende problemen van suikerziekte
A.
Hypoglykemie
Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.
Dit kan komen door:
- u gebruikt te veel Humalog of andere insuline;
- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;
- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;
- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);
- uw insulinebehoefte is veranderd; of
- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.
Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.
De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn
- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.
Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.
B.
Hyperglykemie en diabetische ketoacidose
Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.
Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door:
- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;
- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;
- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of
- koorts, infecties of emotionele stress.
Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.
De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.
Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst
- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.
Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.
Zoek onmiddellijk medische hulp.
C.
Ziektes
Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.
Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.
Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.
212 5.
HOE BEWAART U HUMALOG
Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).
Niet laten bevriezen.
Eenmaal in gebruik kunt u Humalog nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).
Bewaar de patronen en pen die u in gebruik heeft niet in de koelkast.
Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Humalog niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik Humalog niet als het gekleurd is of als het vaste deeltjes bevat.
Gebruik het alleen indien het eruit ziet als water.
Controleer dit elke keer voordat u zich injecteert.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Humalog 100 E/ml oplossing voor injectie in patronen
- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
Insuline lispro wordt in het laboratorium
geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.
Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.
Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.
- De andere bestanddelen zijn: m-cresol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, zinkoxide en
water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
Hoe ziet Humalog er uit en de inhoud van de verpakking Humalog 100 E/ml oplossing voor injectie is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) oplossing voor injectie.
Elke patroon bevat 300 eenheden (3 ml).
De patronen worden geleverd in verpakkingen van vijf patronen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 patronen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant Humalog 100 E/ml oplossing voor injectie in patronen wordt gemaakt door:
- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,
- Eli Lilly Italia S.p.A., Via A.
Gramsci 731-733, 50019 Sesto Fiorentino, Florence, Italië.
De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.
213 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Norge Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00
Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 (0) 22 440 33 00
España Lilly S.A.
Tel: + 34-91 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600
France Lilly France S.A.S.
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0) 1 580 00 10
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi + 354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000
Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800
Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ
United Kingdom Eli Lilly and Company Limited
214 Tel: +371 7364000
Tel: + 44-(0) 1256 315999
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
215 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacons (insuline lispro)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Humalog Mix25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Humalog Mix25 gebruikt 3.
Hoe wordt Humalog Mix25 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Humalog Mix25 6.
Aanvullende informatie
1 WAT IS HUMALOG MIX25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Humalog Mix25 wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.
Humalog Mix25 is een gerede suspensie.
Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
25% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.
75% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.
Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).
Humalog Mix25 is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.
Humalog Mix25 werkt erg snel en langer dan opgeloste insuline.
Gewoonlijk zult u Humalog Mix25 gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd
Uw dokter kan u vertellen Humalog Mix25 te gebruiken als ook een langerwerkend insuline.
Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.
Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.
Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.
2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG MIX25 GEBRUIKT
Gebruik Humalog Mix25 niet
- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.
Verderop in
deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen
van Humalog Mix25.
Wees extra voorzichtig met Humalog Mix25
- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt
u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.
De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.
U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.
U dient altijd uw
216 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.
- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar
humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.
Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.
- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of
diabetesverpleegkundige.
- Bent u onlangs ziek geweest?
- Heeft u problemen met uw nieren of lever?
- Levert u meer inspanning dan normaal?
- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.
- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het
buitenland te gaan.
Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?
De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.
In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).
U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:
- vaak optredende aanvallen van hypoglykemie
- afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie
3.
HOE WORDT HUMALOG MIX25 GEBRUIKT
Controleer altijd de verpakking en het etiket van de injectieflacon op de naam en het type insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.
Verzeker u ervan dat u de Humalog Mix25 ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.
Volg bij gebruik van Humalog Mix25 nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Dosering
- Gewoonlijk injecteert u Humalog Mix25 binnen de 15 minuten voor de maaltijd.
Indien nodig,
kunt u kort na de maaltijd injecteren.
Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.
Deze instructies zijn alleen voor u.
Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.
- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een
Humalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.
Dit kan zo zijn
217 voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.
- Injecteer Humalog Mix25 onderhuids.
U dient het niet via andere wegen toe te dienen.
U dient
onder geen voorwaarde Humalog Mix25 intraveneus te injecteren.
Bereiden van Humalog Mix25
- De injectieflacons Humalog Mix25 dienen in de handpalmen gerold te worden voor gebruik om de
insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De injectieflacons dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de injectieflacon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit voor iedere injectie.
Injecteren van Humalog Mix25
- Was eerst uw handen
- Maak de huid waar u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.
Desinfecteer het
rubberstopje op de injectieflacon, maar verwijder het stopje niet.
- Gebruik een schone, steriele spuit en naald om het rubbertje aan te prikken en de gewenste
hoeveelheid Humalog Mix25 op te zuigen.
Uw dokter of iemand op de kliniek zal u uitleggen hoe u dit het beste kunt doen.
Gebruik geen naalden en spuiten die anderen gebruiken!
- Injecteer onderhuids, zoals het u is aangeleerd.
Injecteer niet direct in een bloedvat.
Laat na de
injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.
Masseer de injectieplaats niet.
Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd
Wat u moet doen als u meer van Humalog Mix25 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.
Controleer uw bloedglucosegehalte.
Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.
Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.
Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.
Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.
Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.
Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.
Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.
Vraag uw dokter u te informeren over glucagon.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog Mix25 te gebruiken Indien u minder Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Controleer uw bloedglucosewaarde.
Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).
- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog Mix25.
- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.
- Neem altijd suikerklontjes mee.
Als u stopt met gebruik van Humalog Mix25 Indien u minder Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
218 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Humalog Mix25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Plaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).
Sommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.
Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.
Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.
Algehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).
De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling
- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.
Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog Mix25 vertel dit direct aan uw dokter.
Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).
Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vaak voorkomende problemen van suikerziekte
A.
Hypoglykemie
Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.
Dit kan komen door:
- u gebruikt te veel Humalog Mix25 of andere insuline;
- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;
- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;
- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);
- uw insulinebehoefte is veranderd; of
- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.
Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.
De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn
- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.
Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.
B.
Hyperglykemie en diabetische ketoacidose
Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.
Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door:
- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;
- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;
- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of
- koorts, infecties of emotionele stress.
Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.
De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.
Deze omvatten: - slaperig gevoel
- gebrek aan eetlust
219
- rood gezicht
- fruitige adem
- dorst
- ziek voelen of zijn.
Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.
Zoek onmiddellijk medische hulp.
C.
Ziektes
Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.
Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.
Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.
5.
HOE BEWAART U HUMALOG MIX25
Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog Mix25 in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).
Niet laten bevriezen.
Eenmaal in gebruik kunt u Humalog Mix25 nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).
Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Humalog Mix25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik Humalog Mix25 niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de injectieflacon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit elke keer voordat u zich injecteert.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacons
- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
Insuline lispro wordt in het laboratorium
geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.
Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.
Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat
7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
Hoe ziet Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacons er uit en de inhoud van de verpakking Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.
25% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is opgelost in water.
75% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat.
Iedere injectieflacon bevat 1000 eenheden (10 milliliter).
Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie wordt geleverd in een verpakking van 1 flacon.
220 Registratiehouder en fabrikant Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacon wordt gemaakt door:
- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,
- Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co, KG, Teichweg 3, 35396, Giessen,
Duitsland,
De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.
221 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Norge Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00
Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 (0) 22 440 33 00
España Lilly S.A.
Tel: + 34-91 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600
France Lilly France S.A.S.
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0) 1 580 00 10
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi + 354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000
Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800
Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ
United Kingdom Eli Lilly and Company Limited
222 Tel: +371 7364000
Tel: + 44-(0) 1256 315999
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
223 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen (insuline lispro)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Humalog Mix25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Humalog Mix25 gebruikt 3.
Hoe wordt Humalog Mix25 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Humalog Mix25 6.
Aanvullende informatie
1 WAT IS HUMALOG MIX25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Humalog Mix25 wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.
Humalog Mix25 is een gerede suspensie.
Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
25% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.
75% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.
Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).
Humalog Mix25 is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.
Humalog Mix25 werkt erg snel en werkt langer dan opgeloste insuline.
Gewoonlijk zult u Humalog Mix25 gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd.
Uw dokter kan u vertellen Humalog Mix25 te gebruiken als ook een langerwerkend insuline.
Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.
Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.
Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.
2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG MIX25 GEBRUIKT
Gebruik Humalog Mix25 niet
- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.
Verderop in
deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen
van Humalog Mix25.
Wees extra voorzichtig met Humalog Mix25
- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt
u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.
De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.
U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.
U dient altijd uw bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.
224
- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar
humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.
Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.
- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of
diabetesverpleegkundige.
- Bent u onlangs ziek geweest?
- Heeft u problemen met uw nieren of lever?
- Levert u meer inspanning dan normaal?
- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.
- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het
buitenland te gaan.
Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?
De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.
In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).
U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:
- vaak optredende aanvallen van hypoglykemie
- afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie
3 HOE WORDT HUMALOG MIX25 GEBRUIKT
De 3 ml patroon is alleen geschikt voor de 3 ml pennen.
Het is niet geschikt voor 1,5 ml pennen.
Controleer altijd de verpakking en het etiket van de patroon op de naam en het type insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.
Verzeker u ervan dat u de Humalog Mix25 ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.
Volg bij gebruik van Humalog Mix25 nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Dosering
- Gewoonlijk injecteert u Humalog Mix25 binnen de 15 minuten voor de maaltijd.
Indien nodig,
kunt u kort na de maaltijd injecteren.
Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.
Deze instructies zijn alleen voor u.
Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.
- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een
Humalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.
Dit kan zo zijn
225 voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.
- Injecteer Humalog Mix25 onderhuids.
U dient het niet via andere wegen toe te dienen.
U dient
onder geen voorwaarde Humalog Mix25 intraveneus te injecteren.
Bereiden van Humalog Mix25
- Patronen met Humalog Mix25 dienen in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal
180 ° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Indien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is.
De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit voor iedere injectie.
Maak de pen gereed voor gebruik
- Was eerst uw handen.
Desinfecteer het rubberstopje op de patroon.
- U dient de Humalog Mix25 patronen alleen te gebruiken in geschikte CE gewaarmerkte
pennen.
Overtuig uzelf ervan dat de Humalog Mix25 of Lilly patronen genoemd worden in de bijsluiter bij de pen.
De 3 ml patroon past alleen in een 3 ml pen.
- Volg de gebruiksaanwijzingen bij de pen.
Doe de patroon in de pen.
- Stel de dosis in op 1 of 2 eenheden.
Houd de pen met het naaldje omhoog gericht, en tik zachtjes
op de zijkant van de pen, zodat mogelijke luchtbelletjes kunnen ontsnappen.
Met de pen nog steeds omhoog gericht, duwt u op de injectieknop.
Doe dit totdat er een druppel Humalog Mix25 vloeistof uit het naaldje komt.
Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten.
Deze zijn onschuldig, maar als de luchtbel te groot is, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.
Injecteren van Humalog Mix25
- Maak voordat u de injectie doet de huid goed schoon volgens de gekregen instructies.
Injecteer
onderhuids, zoals het u is aangeleerd.
Injecteer niet direct in een bloedvat.
Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.
Masseer de injectieplaats niet.
Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.
Na de injectie
- Neem het naaldje van de pen af met de buitenste naaldbeschermer zodra u hebt geïnjecteerd.
Dit
zorgt ervoor dat de Humalog Mix25 steriel blijft, en voorkomt lekken.
Het voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.
Gebruik geen naalden van anderen!
Gebruik uw pen niet samen met anderen.
Plaats de dop op de pen terug.
Volgende injecties
- Laat de patroon in de pen.
Stel voor iedere injectie in op 1 of 2 eenheden en druk het
injectiemechanisme in, met de pen omhoog gericht totdat er een druppel Humalog Mix25 uit het naaldje komt.
U kunt zien hoeveel Humalog Mix25 er resteert met behulp van de maatverdeling op de patroon.
De afstand tussen ieder deelstreepje komt overeen met ongeveer 20 eenheden.
Als er onvoldoende resteert voor uw toediening, vervang dan de patroon.
U dient geen andere insuline te mengen in een Humalog Mix25 patroon.
Gebruik de patroon niet meer als deze leeg is.
Wat u moet doen als u meer van Humalog Mix25 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.
Controleer uw bloedglucosegehalte.
Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.
Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.
Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.
Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw
226 huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.
Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.
Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.
Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.
Vraag uw dokter u te informeren over glucagon.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog Mix25 te gebruiken Indien u minder Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Controleer uw bloedglucosewaarde.
Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).
- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog Mix25, of een reserve pen en
patronen voor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken.
- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.
- Neem altijd suikerklontjes mee.
Als u stopt met gebruik van Humalog Mix25 Indien u minder Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Humalog Mix25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Plaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).
Sommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.
Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.
Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.
Algehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).
De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling
- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.
Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog Mix25 vertel dit direct aan uw dokter.
Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).
Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vaak voorkomende problemen van suikerziekte
A.
Hypoglykemie
Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.
Dit kan komen door:
- u gebruikt te veel Humalog Mix25 of andere insuline;
- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;
- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;
- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);
227
- uw insulinebehoefte is veranderd; of
- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.
Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.
De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn
- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.
Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.
B.
Hyperglykemie en diabetische ketoacidose
Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.
Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door:
- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;
- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;
- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of
- koorts, infecties of emotionele stress.
Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.
De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.
Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst
- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.
Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.
Zoek onmiddellijk medische hulp.
C.
Ziektes
Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.
Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.
Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.
5.
HOE BEWAART U HUMALOG MIX25
Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog Mix25 in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).
Niet laten bevriezen.
Eenmaal in gebruik kunt u Humalog Mix25 nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).
De pen en patronen die u in gebruik heeft niet in de koelkast bewaren.
Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Humalog Mix25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik Humalog Mix25 niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de injectieflacon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit elke keer voordat u zich injecteert.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
228 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen
- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
Insuline lispro wordt in het laboratorium
geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.
Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.
Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat
7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
Hoe ziet Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.
25% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is opgelost in water.
75% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat.
Iedere patroon bevat 300 eenheden (3 milliliter).
De patronen worden geleverd in verpakkingen van vijf patronen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 patronen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant Humalog Mix25 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen wordt gemaakt door:
- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,
- Eli Lilly Italia S.p.A., Via A.
Gramsci 731-733, 50019 Sesto Fiorentino, Florence, Italië.
De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.
229 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Norge Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00
Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 (0) 22 440 33 00
España Lilly S.A.
Tel: + 34-91 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600
France Lilly France S.A.S.
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0) 1 580 00 10
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi + 354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000
Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800
Latvija
United Kingdom
230
Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000
Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
231 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacons (insuline lispro)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Humalog Mix50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Humalog Mix50 gebruikt 3.
Hoe wordt Humalog Mix50 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Humalog Mix50 6.
Aanvullende informatie
1 WAT IS HUMALOG MIX50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Humalog Mix50 wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.
Humalog Mix50 is een gerede suspensie.
Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.
50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.
Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).
Humalog Mix50 is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.
Humalog Mix50 werkt erg snel en werkt langer dan opgeloste insuline.
Gewoonlijk zult u Humalog Mix50 gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd.
Uw dokter kan u vertellen Humalog Mix50 te gebruiken als ook een langerwerkend insuline.
Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.
Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.
Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.
2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG MIX50 GEBRUIKT
Gebruik Humalog Mix50 niet
- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.
Verderop in
deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen
van Humalog Mix50.
232 Wees extra voorzichtig met Humalog Mix50
- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt
u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.
De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.
U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.
U dient altijd uw bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.
- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar
humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.
Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.
- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of
diabetesverpleegkundige.
- Bent u onlangs ziek geweest?
- Heeft u problemen met uw nieren of lever?
- Levert u meer inspanning dan normaal?
- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.
- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het
buitenland te gaan.
Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?
De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.
In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).
U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:
- vaak optredende aanvallen van hypoglykemie
- afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie
3 HOE WORDT HUMALOG MIX50 GEBRUIKT
Controleer altijd de verpakking en het etiket van de injectieflacon op de naam en het type insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.
Verzeker u ervan dat u de Humalog Mix50 ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.
Volg bij gebruik van Humalog Mix50 nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Dosering
- Gewoonlijk injecteert u Humalog Mix50 binnen de 15 minuten voor de maaltijd.
Indien nodig,
kunt u kort na de maaltijd injecteren.
Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per
233 dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.
Deze instructies zijn alleen voor u.
Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.
- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een
Humalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.
Dit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.
- Injecteer Humalog Mix50 onderhuids.
U dient het niet via andere wegen toe te dienen.
U dient
onder geen voorwaarde Humalog Mix50 intraveneus te injecteren.
Bereiden van Humalog Mix50 De injectieflacons Humalog Mix50 dienen in de handpalmen gerold te worden voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De injectieflacons dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de injectieflacon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit voor iedere injectie.
Injecteren van Humalog Mix50
- Was eerst uw handen.
- Maak de huid waar u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.
Desinfecteer het
rubberstopje op de injectieflacon, maar verwijder het stopje niet.
- Gebruik een schone, steriele spuit en naald om het rubbertje aan te prikken en de gewenste
hoeveelheid Humalog Mix50 op te zuigen.
Uw dokter of iemand op de kliniek zal u uitleggen hoe u dit het beste kunt doen.
Gebruik geen naalden en spuiten die anderen gebruiken.
- Injecteer onderhuids, zoals het u is aangeleerd.
Injecteer niet direct in een bloedvat.
Laat na de
injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.
Masseer de injectieplaats niet.
Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.
Wat u moet doen als u meer van Humalog Mix50 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.
Controleer uw bloedglucosegehalte.
Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.
Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.
Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.
Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.
Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.
Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.
Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.
Vraag uw dokter u te informeren over glucagon.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog Mix50 te gebruiken Indien u minder Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Controleer uw bloedglucosewaarde.
Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).
- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog Mix50.
- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.
- Neem altijd suikerklontjes mee.
Als u stopt met gebruik van Humalog Mix50 Indien u minder Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
234 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Humalog Mix50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Plaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).
Sommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.
Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.
Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.
Algehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).
De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling
- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.
Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog Mix50 vertel dit direct aan uw dokter.
Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).
Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vaak voorkomende problemen van suikerziekte
A.
Hypoglykemie
Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.
Dit kan komen door:
- u gebruikt te veel Humalog Mix50 of andere insuline;
- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;
- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;
- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);
- uw insulinebehoefte is veranderd; of
- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.
Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.
De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn
- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.
Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.
B.
Hyperglykemie en diabetische ketoacidose
Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.
Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door:
- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;
- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;
- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of
- koorts, infecties of emotionele stress.
235 Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.
De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.
Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst
- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.
Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.
Zoek onmiddellijk medische hulp.
C.
Ziektes
Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.
Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.
Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.
5.
HOE BEWAART U HUMALOG MIX50
Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog Mix50 in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).
Niet laten bevriezen.
Eenmaal in gebruik kunt u Humalog Mix50 nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).
Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Humalog Mix50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik Humalog Mix50 niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de injectieflacon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit voor iedere injectie.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacons
- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
Insuline lispro wordt in het laboratorium
geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.
Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.
Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat
7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
Hoe ziet Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacons er uit en de inhoud van de verpakking Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.
50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is opgelost in water.
50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat.
Iedere injectieflacon bevat 1000 eenheden (10 ml).
Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacon wordt geleverd in een verpakkingen van 1 flacon.
236 Registratiehouder en fabrikant Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in injectieflacon wordt gemaakt door:
- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,
- Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co, KG, Teichweg 3, 35396, Giessen,
Duitsland,
De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.
237 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Norge Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00
Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 (0) 22 440 33 00
España Lilly S.A.
Tel: + 34-91 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600
France Lilly France S.A.S.
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0) 1 580 00 10
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi + 354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000
Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800
Latvija
United Kingdom
238
Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000
Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
239 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen (insuline lispro)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Humalog Mix50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Humalog Mix50 gebruikt 3.
Hoe wordt Humalog Mix50 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Humalog Mix50 6.
Aanvullende informatie
1 WAT IS HUMALOG MIX50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Humalog Mix50 wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.
Humalog Mix50 is een gerede suspensie.
Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.
50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.
Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).
Humalog Mix50 is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.
Het werkt erg snel en werkt langer dan opgeloste insuline.
Gewoonlijk zult u Humalog Mix50 gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd.
Uw dokter kan u vertellen Humalog Mix50 te gebruiken als ook een langerwerkend insuline.
Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.
Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.
Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.
2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG MIX50 GEBRUIKT
Gebruik Humalog Mix50 niet
- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.
Verderop
in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen
van Humalog Mix50.
240 Wees extra voorzichtig met Humalog Mix50
- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt
u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.
De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.
U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.
U dient altijd uw bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.
- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar
humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.
Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.
- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of
diabetesverpleegkundige.
- Bent u onlangs ziek geweest?
- Heeft u problemen met uw nieren of lever?
- Levert u meer inspanning dan normaal?
- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.
- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het
buitenland te gaan.
Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?
De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.
In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).
U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:
- vaak optredende aanvallen van hypoglykemie
- afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie
3 HOE WORDT HUMALOG MIX50 GEBRUIKT
De 3 ml patroon is alleen voor gebruik in 3 ml pennen.
Hij is niet voor gebruik in 1,5 ml pennen.
Controleer altijd de verpakking en het etiket van de patroon op de naam en het type insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.
Verzeker u ervan dat u de Humalog Mix50 ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.
Volg bij gebruik van Humalog Mix50 nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
241 Dosering
- Gewoonlijk injecteert u Humalog Mix50 binnen de 15 minuten voor de maaltijd.
Indien nodig,
kunt u kort na de maaltijd injecteren.
Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.
Deze instructies zijn alleen voor u.
Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.
- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een
Humalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.
Dit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.
- Injecteer Humalog Mix50 onderhuids.
U dient het niet via andere wegen toe te dienen.
U dient
onder geen voorwaarde Humalog Mix50 intraveneus te injecteren.
Bereiden van Humalog Mix50
- Patronen met Humalog Mix50 dienen in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal
180 ° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Indien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is.
De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit voor iedere injectie.
Gereedmaken van de pen voor gebruik
- Was eerst uw handen.
Desinfecteer het rubberstopje op de patroon.
- U dient de Humalog Mix50 patronen alleen te gebruiken in geschikte CE gewaarmerkte
pennen.
Overtuig uzelf ervan dat de Humalog Mix50 of Lilly patronen genoemd worden in de bijsluiter bij de pen.
De 3 ml patroon past alleen in een 3 ml pen.
- Volg de gebruiksaanwijzingen bij de pen.
Doe de patroon in de pen.
- Stel de dosis in op 1 of 2 eenheden.
Houd de pen met het naaldje omhoog gericht, en tik zachtjes
op de zijkant van de pen, zodat mogelijke luchtbelletjes kunnen ontsnappen.
Met de pen nog steeds omhoog gericht, duwt u op de injectieknop.
Doe dit totdat er een druppel Humalog Mix50 vloeistof uit het naaldje komt.
Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten.
Deze zijn onschuldig, maar als de luchtbel te groot is, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.
Injecteren van Humalog Mix50
- Maak voordat u de injectie doet de huid goed schoon volgens de gekregen instructies.
Injecteer
onderhuids, zoals het u is aangeleerd.
Injecteer niet direct in een bloedvat.
Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.
Masseer de injectieplaats niet.
Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.
Na de injectie
- Neem het naaldje van de pen af met de buitenste naaldbeschermer zodra u hebt geïnjecteerd.
Dit
zorgt ervoor dat de Humalog Mix50 steriel blijft, en voorkomt lekken.
Het voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.
Gebruik geen naalden van anderen!
Gebruik uw pen niet samen met anderen.
Plaats de dop op de pen terug.
Volgende injecties
- Laat de patroon in de pen.
Stel voor iedere injectie in op 1 of 2 eenheden en druk de injectieknop
of klip in, met de pen omhoog gericht totdat er een druppel Humalog Mix50 uit het naaldje komt.
U kunt zien hoeveel Humalog Mix50 er resteert met behulp van de maatverdeling op de patroon.
De afstand tussen ieder deelstreepje komt overeen met ongeveer 20 eenheden.
Als er onvoldoende resteert voor uw toediening, vervang dan de patroon.
U dient geen andere insuline te mengen in een Humalog Mix50 patroon.
Gebruik de patroon niet meer als deze leeg is.
242 Wat u moet doen als u meer van Humalog Mix50 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.
Controleer uw bloedglucosegehalte.
Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.
Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.
Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.
Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.
Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.
Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.
Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.
Vraag uw dokter u te informeren over glucagon.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog Mix50 te gebruiken Indien u minder Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Controleer uw bloedglucosewaarde.
Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).
- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog Mix50, of een reserve pen en
patronen, voor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken.
- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.
- Neem altijd suikerklontjes mee.
Als u stopt met gebruik van Humalog Mix50 Indien u minder Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Humalog Mix50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Plaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).
Sommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.
Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.
Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.
Algehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).
De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling
- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.
Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog Mix50 vertel dit direct aan uw dokter.
Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).
Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
243 Vaak voorkomende problemen van suikerziekte
A.
Hypoglykemie
Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.
Dit kan komen door:
- u gebruikt te veel Humalog Mix50 of andere insuline;
- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;
- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;
- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);
- uw insulinebehoefte is veranderd; of
- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.
Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.
De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn
- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.
Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.
B.
Hyperglykemie en diabetische ketoacidose
Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.
Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door:
- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;
- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;
- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of
- koorts, infecties of emotionele stress.
Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.
De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.
Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst
- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.
Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.
Zoek onmiddellijk medische hulp.
C.
Ziektes
Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.
Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.
Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.
5.
HOE BEWAART U HUMALOG MIX50
Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog Mix50 in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).
Niet laten bevriezen.
Eenmaal in gebruik kunt u Humalog Mix50 nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).
De pen en patronen die u in gebruik heeft niet in de koelkast bewaren.
Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
244 Gebruik Humalog Mix50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik Humalog Mix50 niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit voor iedere injectie.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen
- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
Insuline lispro wordt in het laboratorium
geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.
Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.
Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat
7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
Hoe ziet Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.
50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is opgelost in water.
50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat.
Iedere patroon bevat 300 eenheden (3 ml).
De patronen worden geleverd in verpakkingen van vijf patronen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 patronen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
245 Registratiehouder en fabrikant Humalog Mix50 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen wordt gemaakt door:
- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,
- Eli Lilly Italia S.p.A., Via A.
Gramsci 731-733, 50019 Sesto Fiorentino, Florence, Italië
De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Norge Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00
Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 (0) 22 440 33 00
España Lilly S.A.
Tel: + 34-91 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600
France Lilly France S.A.S.
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0) 1 580 00 10
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi + 354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia
Suomi/Finland
246
Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571
Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000
Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800
Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000
United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
247 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Humalog BASAL 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen (insuline lispro)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Humalog BASAL en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Humalog BASAL gebruikt 3.
Hoe wordt Humalog BASAL gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Humalog BASAL 6.
Aanvullende informatie
1 WAT IS HUMALOG BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Humalog BASAL wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.
Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
De insuline lispro in Humalog BASAL is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.
Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).
Humalog BASAL is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.
Humalog BASAL werkt langer dan opgeloste insuline.
Uw dokter kan u vertellen Humalog BASAL te gebruiken als ook een snel-werkende insuline.
Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.
Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.
Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.
2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG BASAL GEBRUIKT
Gebruik Humalog BASAL niet
- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.
Verderop
in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen
van Humalog BASAL.
Wees extra voorzichtig met Humalog BASAL
- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt
u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.
De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.
U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.
U dient altijd uw bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.
- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar
humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of
248 anders.
Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.
- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of
diabetesverpleegkundige.
- Bent u onlangs ziek geweest?
- Heeft u problemen met uw nieren of lever?
- Levert u meer inspanning dan normaal?
- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.
- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het
buitenland te gaan.
Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?
De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.
In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).
U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:
- Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie
- Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie
3 HOE WORDT HUMALOG BASAL GEBRUIKT
De 3 ml patroon is alleen voor gebruik in 3 ml pennen.
Hij is niet voor gebruik in 1,5 ml pennen.
Controleer altijd op de verpakking en het etiket op het patroon of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.
Verzeker u ervan dat u de Humalog BASAL ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.
Volg bij gebruik van Humalog BASAL nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Dosering
- Gewoonlijk injecteert u Humalog BASAL zoals uw basale insuline.
Echter, uw dokter zal u
verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.
Deze instructies zijn alleen voor u.
Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.
- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een
Humalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.
Dit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.
249
- Injecteer Humalog BASAL onderhuids.
U dient het niet via andere wegen toe te dienen.
U dient
onder geen voorwaarde Humalog BASAL intraveneus te injecteren.
Bereiden van Humalog BASAL
- Patronen met Humalog BASAL dienen in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal
180 ° gezwenkt te worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Indien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is.
De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit voor iedere injectie.
Gereedmaken van de pen voor gebruik
- Was eerst uw handen.
Desinfecteer het rubberstopje op de patroon.
- U dient de Humalog BASAL patronen alleen te gebruiken in geschikte CE gewaarmerkte
pennen.
Overtuig uzelf ervan dat de Humalog BASAL of Lilly patronen genoemd worden in de bijsluiter bij de pen.
De 3 ml patroon past alleen in een 3 ml pen.
- Volg de gebruiksaanwijzingen bij de pen.
Doe de patroon in de pen.
- Stel de dosis in op 1 of 2 eenheden.
Houd de pen met het naaldje omhoog gericht, en tik zachtjes
op de zijkant van de pen, zodat mogelijke luchtbelletjes kunnen ontsnappen.
Met de pen nog steeds omhoog gericht, duwt u op de injectieknop.
Doe dit totdat er een druppel Humalog BASAL vloeistof uit het naaldje komt.
Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten.
Deze zijn onschuldig, maar als de luchtbel te groot is, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.
Injecteren van Humalog BASAL
- Maak voordat u de injectie doet de huid goed schoon volgens de gekregen instructies.
Injecteer
onderhuids, zoals het u is aangeleerd.
Injecteer niet direct in een bloedvat.
Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.
Masseer de injectieplaats niet.
Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.
Na de injectie
- Neem het naaldje van de pen af met de buitenste naaldbeschermer zodra u hebt geïnjecteerd.
Dit
zorgt ervoor dat de Humalog BASAL steriel blijft, en voorkomt lekken.
Het voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.
Gebruik geen naalden van anderen!
Gebruik uw pen niet samen met anderen.
Plaats de dop op de pen terug.
Volgende injecties
- Laat de patroon in de pen.
Stel voor iedere injectie in op 1 of 2 eenheden en druk de injectieknop
of klip in, met de pen omhoog gericht totdat er een druppel Humalog BASAL uit het naaldje komt.
U kunt zien hoeveel Humalog BASAL er resteert met behulp van de maatverdeling op de patroon.
De afstand tussen ieder deelstreepje komt overeen met ongeveer 20 eenheden.
Als er onvoldoende resteert voor uw toediening, vervang dan de patroon.
U dient geen andere insuline te mengen in een Humalog BASAL patroon.
Gebruik de patroon niet meer als deze leeg is.
Wat u moet doen als u meer van Humalog BASAL patroon heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog BASAL inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.
Controleer uw bloedglucosegehalte.
Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.
Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.
Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.
Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.
Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.
Eet
250 druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.
Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.
Vraag uw dokter u te informeren over glucagon.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog BASAL te gebruiken Indien u minder Humalog BASAL inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Controleer uw bloedglucosewaarde.
Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).
- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog BASAL, of een reserve pen en
patronen, voor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken.
- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.
- Neem altijd suikerklontjes mee.
Als u stopt met gebruik van Humalog BASAL Indien u minder Humalog BASAL inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Humalog BASAL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Plaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).
Sommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.
Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.
Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.
Algehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).
De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling
- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.
Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog BASAL vertel dit direct aan uw dokter.
Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).
Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vaak voorkomende problemen van suikerziekte
A.
Hypoglykemie
Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.
Dit kan komen door:
- u gebruikt te veel Humalog BASAL of andere insuline;
- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;
- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;
- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);
- uw insulinebehoefte is veranderd; of
- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.
251 Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.
De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn
- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.
Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.
B.
Hyperglykemie en diabetische ketoacidose
Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.
Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door:
- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;
- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;
- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of
- koorts, infecties of emotionele stress.
Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.
De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.
Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst
- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.
Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.
Zoek onmiddellijk medische hulp.
C.
Ziektes
Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.
Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.
Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.
5.
HOE BEWAART U HUMALOG BASAL
Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog BASAL in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).
Niet laten bevriezen.
Eenmaal in gebruik kunt u Humalog BASAL nog 21 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).
De pen en patronen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren.
Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Humalog BASAL niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik Humalog BASAL niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de injectieflacon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit voor iedere injectie.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
252 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Humalog BASAL 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen
- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
Insuline lispro wordt in het laboratorium
geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.
Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.
Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat
7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
Hoe ziet Humalog BASAL 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog BASAL 100 E/ml suspensie voor injectie is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.
De insuline lispro in Humalog BASAL is beschikbaar in suspensie met protaminesulfaat.
Iedere patroon bevat 300 eenheden (3 ml).
De patronen worden geleverd in verpakkingen van vijf patronen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 patronen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Registratiehouder en fabrikant Humalog BASAL 100 E/ml suspensie voor injectie in patronen wordt gemaakt door:
- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,
De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.
253 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Norge Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00
Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 (0) 22 440 33 00
España Lilly S.A.
Tel: + 34-91 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600
France Lilly France S.A.S.
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0) 1 580 00 10
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi + 354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000
Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800
Latvija
United Kingdom
254 Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000
Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
255 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Humalog Pen 100 E/ml, oplossing voor injectie (Insuline lispro)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Humalog Pen en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Humalog Pen gebruikt 3.
Hoe wordt Humalog Pen gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Humalog Pen 6.
Aanvullende informatie
1 WAT IS HUMALOG PEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Humalog Pen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.
Het heeft een snellere intrede van werking dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.
Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).
Humalog is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.
Het werkt erg snel en werkt korter dan opgeloste insuline (2 tot 5 uur).
Gewoonlijk zult u Humalog gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd.
Uw dokter kan u vertellen Humalog Pen te gebruiken als ook een langerwerkend insuline.
Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.
Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.
Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.
Humalog is geschikt voor gebruik bij volwassenen en kinderen.
Humalog kan worden gebruikt bij kinderen indien een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulines, bijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd.
2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG PEN GEBRUIKT
Gebruik Humalog Pen niet
- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.
Verderop in
deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen
van Humalog Pen.
Wees extra voorzichtig met Humalog Pen
- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt
u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.
De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.
U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.
U dient altijd uw
256 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.
- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar
humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.
Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.
- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of
diabetesverpleegkundige.
- Bent u onlangs ziek geweest?
- Heeft u problemen met uw nieren of lever?
- Levert u meer inspanning dan normaal?
- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.
- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het
buitenland te gaan.
Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?
De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.
In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).
U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:
- Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie
- Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie
3 HOE WORDT HUMALOG PEN GEBRUIKT
Controleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.
Verzeker u ervan dat u de Humalog Pen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.
Volg bij gebruik van Humalog Pen nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Dosering
- Gewoonlijk injecteert u Humalog binnen de 15 minuten voor de maaltijd.
Indien nodig, kunt u
kort na de maaltijd injecteren.
Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.
Deze instructies zijn alleen voor u.
Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.
- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een
Humalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.
Dit kan zo zijn
257 voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.
- Injecteer Humalog onderhuids.
U dient alleen in een spier te injecteren, als de dokter dat verteld
heeft.
Bereiden van Humalog Pen
- Humalog is al opgelost in water, dus hoeft niet te worden gemengd.
Het dient alleen gebruikt te
worden wanneer het op water lijkt.
Het moet helder zijn, kleurloos, en geen vaste deeltjes bevatten.
Controleer dit voor iedere injectie.
Gereed maken van de Pen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding)
- Was eerst uw handen.
- Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken.
Volg de aanwijzingen zorgvuldig.
Hier zijn enkele aandachtspunten.
- Gebruik een schone naald.
(Naaldjes worden niet meegeleverd)
- Maak uw Pen klaar vóór ieder gebruik.
Hierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en kunt
u de luchtbelletjes uit uw Pen verwijderen.
Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de Pen zitten - deze zijn onschuldig.
Maar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.
Injecteren van Humalog
- Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.
Injecteer
onderhuids, zoals het u is aangeleerd.
Injecteer niet direct in een bloedvat.
Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.
Masseer de injectieplaats niet.
Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.
Het maakt niet uit welke injectieplaats u gebruikt, in de bovenarm, de dijen, de billen, of in de buik, uw Humalog injectie zal sneller werken dan oplosbare humane insuline.
- U moet Humalog niet intraveneus toedienen.
Injecteer Humalog zoals uw arts of verpleegkundige
het aan u heeft uitgelegd.
Alleen uw arts kan Humalog intraveneus toedienen.
De arts zal dit alleen doen onder speciale omstandigheden, zoals operaties of als u ziek bent en uw glucosespiegel te hoog is.
Na de injectie
- Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer het naaldje van de Pen af zodra u hebt
geïnjecteerd.
Dit zorgt ervoor dat de insuline steriel blijft, en voorkomt lekkage.
Het voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.
Gebruik geen naalden van anderen!
Gebruik uw Pen niet samen met anderen.
Plaats de dop weer op uw pen.
Volgende injecties
- Iedere keer dat u de Humalog Pen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken.
Laat voor
iedere injectie de luchtbelletjes ontsnappen.
U kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de pen met de naald omhoog te richten.
De maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn.
- Meng geen andere insuline in de wegwerppen.
Zodra de pen leeg is, deze niet meer gebruiken.
Gooi de pen op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe.
Het gebruik van Humalog in een insuline infusiepomp
- Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de
infusie van insuline lispro.
Voordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp.
Lees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen.
- Verzeker u ervan het juiste reservoir en catheter voor de pomp te gebruiken.
- Vervang de infusieset iedere 48 uur.
Gebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt
ingebracht.
258
- In geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is.
Indien
herhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit aan uw dokter of kliniek en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen.
- Een pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van
glucosespiegels.
Wanneer een onderbreking van de insulinedoorstromingwordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw dokter of kliniek.
- Humalog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een
insuline-infusiepomp
Wat u moet doen als u meer van Humalog heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.
Controleer uw bloedglucosegehalte.
Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.
Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.
Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.
Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.
Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.
Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.
Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.
Vraag uw dokter u te informeren over glucagon.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog te gebruiken Indien u minder Humalog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Controleer uw bloedglucosewaarde.
Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).
- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog, of een reserve pen en patronen,
voor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken.
- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.
- Neem altijd suikerklontjes mee.
Als u stopt met gebruik van Humalog Indien u minder Humalog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Humalog bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Plaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).
Sommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.
Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.
Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.
Algehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).
De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling
- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.
Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog vertel dit direct aan uw dokter.
Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).
Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.
259 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vaak voorkomende problemen van suikerziekte
A.
Hypoglykemie
Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.
Dit kan komen door:
- u gebruikt te veel Humalog of andere insuline;
- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;
- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;
- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);
- uw insulinebehoefte is veranderd; of
- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.
Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.
De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn
- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.
Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.
B.
Hyperglykemie en diabetische ketoacidose
Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.
Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door:
- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;
- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;
- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of
- koorts, infecties of emotionele stress.
Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.
De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.
Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst
- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.
Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.
Zoek onmiddellijk medische hulp.
C.
Ziektes
Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.
Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.
Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.
5.
HOE BEWAART U HUMALOG PEN
Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog Pen in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).
Niet laten bevriezen.
Eenmaal in gebruik kunt u Humalog Pen nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).
De voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren.
Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.
260 Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Humalog Pen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik Humalog Pen niet als het gekleurd is of als het vaste deeltjes bevat.
Gebruik het alleen indien het eruit ziet als water.
Controleer dit elke keer voordat u zich injecteert.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Humalog Pen 100 E/ml, oplossing voor injectie
- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
Insuline lispro wordt in het laboratorium
geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.
Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.
Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.
- De andere bestanddelen zijn: m-cresol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, zinkoxide en
water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
Hoe ziet Humalog Pen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog Pen 100 E/ml oplossing voor injectie is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing en bevat 100 eenheden van insuline lispro oplossing per milliliter (100 E/ml) oplossing voor injectie.
Iedere Humalog Pen bevat 300 eenheden (3 ml).
De Humalog Pen wordt geleverd in een verpakking van vijf Pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 Pennen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
De Humalog in uw voorgevulde pen is dezelfde als de Humalog die in aparte Humalog patronen zit.
De Pen bevat een ingebouwde patroon.
Wanneer de voorgevulde pen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden.
Registratiehouder en fabrikant Humalog Pen 100 E/ml oplossing voor injectie wordt gemaakt door:
- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,
- Eli Lilly Italia S.p.A., Via A.
Gramsci 731-733, 50019 Sesto Fiorentino, Florence, Italië
De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.
261 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Norge Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00
Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 (0) 22 440 33 00
España Lilly S.A.
Tel: + 34-91 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600
France Lilly France S.A.S.
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0) 1 580 00 10
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi + 354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000
Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800
Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ
United Kingdom Eli Lilly and Company Limited
262 Tel: +371 7364000
Tel: + 44-(0) 1256 315999
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
GEBRUIKERSHANDLEIDING
Zie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
263 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Humalog Mix25 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie (insuline lispro)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Humalog Mix25 Pen en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Humalog Mix25 Pen gebruikt 3.
Hoe wordt Humalog Mix25 Pen gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Humalog Mix25 Pen 6.
Aanvullende informatie
1 WAT IS HUMALOG MIX25 PEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Humalog Mix25 Pen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.
Het is een gerede suspensie.
Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
25% van de insuline lispro in Humalog Mix25 Pen is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.
75% van de insuline lispro in Humalog Mix25 Pen is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.
Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).
Humalog Mix25 is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.
Het werkt erg snel en werkt langer dan opgeloste insuline.
Gewoonlijk zult u Humalog Mix25 gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd.
Uw dokter kan u voorschrijven om Humalog Mix25 Pen samen met een langerwerkend insuline te gebruiken.
Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.
Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.
Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.
2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG MIX25 PEN GEBRUIKT
Gebruik Humalog Mix25 Pen niet
- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.
Verderop
in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen
van Humalog Mix25 Pen.
Wees extra voorzichtig met Humalog Mix25 Pen
- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt
u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.
De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.
U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.
U dient altijd uw
264 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.
- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar
humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.
Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.
- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of
diabetesverpleegkundige.
- Bent u onlangs ziek geweest?
- Heeft u problemen met uw nieren of lever?
- Levert u meer inspanning dan normaal?
- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.
- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het
buitenland te gaan.
Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?
De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.
In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).
U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:
- Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie
- Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie
3 HOE WORDT HUMALOG MIX25 PEN GEBRUIKT
Controleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.
Verzeker u ervan dat u de Humalog Mix25 Pen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.
Volg bij gebruik van Humalog Mix25 Pen nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Dosering
- Gewoonlijk injecteert u Humalog Mix25 binnen de 15 minuten voor de maaltijd.
Indien nodig,
kunt u kort na de maaltijd injecteren.
Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.
Deze instructies zijn alleen voor u.
Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.
- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een
Humalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.
Dit kan zo zijn
265 voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.
- Injecteer Humalog Mix25 onderhuids.
U dient het niet via andere wegen toe te dienen.
U dient
onder geen voorwaarde Humalog Mix25 intraveneus te injecteren.
Bereiden van Humalog Mix25 Pen
- De pen dient in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden
onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Indien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is.
De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit voor iedere injectie.
Gereed maken van de pen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding)
- Was eerst uw handen.
- Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken.
Volg de aanwijzingen zorgvuldig.
Hier zijn enkele aandachtspunten.
- Gebruik een schone naald.
(Naaldjes worden niet meegeleverd)
- Maak uw pen klaar vóór ieder gebruik.
Hierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en kunt u
de luchtbelletjes uit uw pen verwijderen.
Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten - deze zijn onschuldig.
Maar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.
Injecteren van Humalog Mix25
- Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.
Injecteer
onderhuids, zoals het u is aangeleerd.
Injecteer niet direct in een bloedvat.
Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.
Masseer de injectieplaats niet.
Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.
Na de injectie
- Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer het naaldje van de pen af zodra u hebt
geïnjecteerd.
Dit zorgt ervoor dat de Humalog Mix25 pen steriel blijft, en voorkomt lekken.
Het voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.
Gebruik geen naalden van samen met anderen!
Gebruik uw pennen niet samen met anderen.
Plaats de dop op de pen terug.
Volgende injecties
- Iedere keer dat u de Humalog Mix25 Pen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken.
Laat
voor iedere injectie de luchtbelletjes ontsnappen.
U kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de pen met de naald naar beneden te richten.
De maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn.
- Meng geen andere insuline in de wegwerppen.
Zodra de pen leeg is, deze niet meer gebruiken.
Gooi de pen op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe.
Wat u moet doen als u meer van Humalog Mix25 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.
Controleer uw bloedglucosegehalte.
Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.
Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.
Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.
Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.
Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.
Eet
266 druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.
Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.
Vraag uw dokter u te informeren over glucagon.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog Mix25 te gebruiken Indien u minder Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Controleer uw bloedglucosewaarde.
Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).
- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog Mix25, of een reserve pen en
patronen, voor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken.
- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.
- Neem altijd suikerklontjes mee.
Als u stopt met gebruik van Humalog Mix25 Indien u minder Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Humalog Mix25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Plaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).
Sommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.
Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.
Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.
Algehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).
De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling
- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.
Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog Mix25 vertel dit direct aan uw dokter.
Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).
Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vaak voorkomende problemen van suikerziekte
A.
Hypoglykemie
Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.
Dit kan komen door:
- u gebruikt te veel Humalog Mix25of andere insuline;
- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;
- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;
- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);
- uw insulinebehoefte is veranderd; of
- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.
267 Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.
De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn
- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.
Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.
B.
Hyperglykemie en diabetische ketoacidose
Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.
Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door:
- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;
- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;
- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of
- koorts, infecties of emotionele stress.
Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.
De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.
Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst
- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.
Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.
Zoek onmiddellijk medische hulp.
C.
Ziektes
Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.
Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.
Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.
5.
HOE BEWAART U HUMALOG MIX25 PEN
Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog Mix25 Pen in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).
Niet laten bevriezen.
Eenmaal in gebruik kunt u Humalog Mix25 Pen nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).
De voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren.
Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Humalog Mix25 Pen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik Humalog Mix25 Pen niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit voor iedere injectie.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
268 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Humalog Mix25 100 E/ml Pen suspensie voor injectie
- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
Insuline lispro wordt in het laboratorium
geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.
Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.
Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat
7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
Hoe ziet Humalog MIX25 100 E/ml Pen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog Mix25 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie, is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.
25% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is opgelost in water.
75% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat.
Iedere Humalog Mix25 Pen bevat 300 eenheden (3 ml).
De Humalog Mix25 Pen wordt geleverd in een verpakking van vijf voorgevulde pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 voorgevulde pennen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
De Humalog Mix25 in uw pen is dezelfde als de Humalog Mix25 die in aparte Humalog Mix25 patronen zit.
De pen bevat een ingebouwde patroon.
Wanneer de pen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden.
Registratiehouder en fabrikant Humalog Mix25 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie wordt gemaakt door:
- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk
- Eli Lilly Italia S.p.A., Via A.
Gramsci 731-733, 50019 Sesto Fiorentino, Florence, Italië
De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.
269 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Norge Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00
Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 (0) 22 440 33 00
España Lilly S.A.
Tel: + 34-91 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600
France Lilly France S.A.S.
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0) 1 580 00 10
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi + 354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000
Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800
Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ
United Kingdom Eli Lilly and Company Limited
270 Tel: +371 7364000
Tel: + 44-(0) 1256 315999
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
GEBRUIKERSHANDLEIDING
Zie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
271 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Humalog Mix50 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie (insuline lispro)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Humalog Mix50 Pen en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Humalog Mix50 Pen gebruikt 3.
Hoe wordt Humalog Mix50 Pen gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Humalog Mix50 Pen 6.
Aanvullende informatie
1 WAT IS HUMALOG MIX50 PEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Humalog Mix50 Pen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.
Het is een gerede suspensie.
Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 Pen is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.
50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 Pen is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.
Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).
Humalog Mix50 is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.
Humalog Mix50 werkt erg snel en werkt langer dan opgeloste insuline.
Gewoonlijk zult u Humalog Mix50 gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd.
Uw dokter kan u voorschrijven om Humalog Mix50 Pen samen met een langerwerkend insuline te gebruiken.
Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.
Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.
Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.
2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG MIX50 PEN GEBRUIKT
Gebruik Humalog Mix50 Pen niet
- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.
Verderop
in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen
van Humalog Mix50 Pen.
Wees extra voorzichtig met Humalog Mix50 Pen
- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt
u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.
De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.
U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.
U dient altijd uw
272 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.
- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar
humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.
Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.
- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of
diabetesverpleegkundige.
- Bent u onlangs ziek geweest?
- Heeft u problemen met uw nieren of lever?
- Levert u meer inspanning dan normaal?
- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.
- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het
buitenland te gaan.
Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?
De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.
In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).
U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:
- Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie
- Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie
3 HOE WORDT HUMALOG MIX50 PEN GEBRUIKT
Controleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.
Verzeker u ervan dat u de Humalog Mix50 Pen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.
Volg bij gebruik van Humalog Mix50 Pen nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Dosering
- Gewoonlijk injecteert u Humalog Mix50 binnen de 15 minuten voor de maaltijd.
Indien nodig,
kunt u kort na de maaltijd injecteren.
Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.
Deze instructies zijn alleen voor u.
Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.
- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een
Humalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.
Dit kan zo zijn
273 voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.
- Injecteer Humalog Mix50 onderhuids.
U dient het niet via andere wegen toe te dienen.
U dient
onder geen voorwaarde Humalog Mix50 intraveneus te injecteren.
Bereiden van Humalog Mix50 Pen
- De pen dient in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden
onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Indien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is.
De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit voor iedere injectie.
Gereed maken van de Pen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding)
- Was eerst uw handen.
- Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken.
Volg de aanwijzingen zorgvuldig.
Hier zijn enkele aandachtspunten.
- Gebruik een schone naald.
(Naaldjes worden niet meegeleverd)
- Maak uw pen klaar vóór ieder gebruik.
Hierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en kunt u
de luchtbelletjes uit uw pen verwijderen.
Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten - deze zijn onschuldig.
Maar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.
Injecteren van Humalog Mix50
- Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.
Injecteer
onderhuids, zoals het u is aangeleerd.
Injecteer niet direct in een bloedvat.
Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.
Masseer de injectieplaats niet.
Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.
Na de injectie
- Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer het naaldje van de Pen af zodra u hebt
geïnjecteerd.
Dit zorgt ervoor dat de Humalog Mix50 Pen steriel blijft, en voorkomt lekken.
Het voorkomt ook dat er lucht terug de Pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.
Gebruik geen naalden van anderen!
Gebruik uw pennen niet samen met anderen.
Plaats de dop op de Pen terug.
Volgende injecties
- Iedere keer dat u de Humalog Mix50 Pen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken.
Laat
voor iedere injectie de luchtbelletjes ontsnappen.
U kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de pen met de naald naar beneden te richten.
De maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn.
- Meng geen andere insuline in de wegwerppen.
Zodra de pen leeg is, deze niet meer gebruiken.
Gooi de pen op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe.
Wat u moet doen als u meer van Humalog Mix50 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.
Controleer uw bloedglucosegehalte.
Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.
Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.
Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.
Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.
Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.
Eet
274 druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.
Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.
Vraag uw dokter u te informeren over glucagon.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog Mix50 te gebruiken Indien u minder Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Controleer uw bloedglucosewaarde.
Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).
- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog, of een reserve pen en patronen,
voor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken.
- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.
- Neem altijd suikerklontjes mee.
Als u stopt met gebruik van Humalog Mix50 Indien u minder Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Humalog Mix50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Plaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).
Sommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.
Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.
Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.
Algehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).
De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling
- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.
Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog Mix50 vertel dit direct aan uw dokter.
Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).
Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vaak voorkomende problemen van suikerziekte
A.
Hypoglykemie
Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.
Dit kan komen door:
- u gebruikt te veel Humalog Mix50 of andere insuline;
- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;
- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;
- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);
- uw insulinebehoefte is veranderd; of
- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.
275 Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.
De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn
- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.
Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.
B.
Hyperglykemie en diabetische ketoacidose
Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.
Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door:
- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines
- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven
- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of
- koorts, infecties of emotionele stress.
Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.
De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.
Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst
- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.
Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.
Zoek onmiddellijk medische hulp.
C.
Ziektes
Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.
Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.
Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.
5.
HOE BEWAART U HUMALOG MIX50 PEN
Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog Mix50 Pen in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).
Niet laten bevriezen.
Eenmaal in gebruik kunt u Humalog Mix50 Pen nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).
De voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren.
Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Humalog Mix 50 Pen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik Humalog Mix50 Pen niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit voor iedere injectie.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
276 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Humalog Mix50 100 E/ml Pen suspensie voor injectie
- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
Insuline lispro wordt in het laboratorium
geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.
Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.
Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat
7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
Hoe ziet Humalog Mix50 100 E/ml Pen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog Mix50 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie, is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro oplossing per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.
50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is opgelost in water.
50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat.
Iedere Humalog Mix50 Pen bevat 300 eenheden (3 ml).
De Humalog Mix50 Pen wordt geleverd in een verpakking van vijf voorgevulde pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 voorgevulde pennen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
De Humalog Mix50 in uw pen is dezelfde als de Humalog Mix50 die in aparte Humalog Mix50 patronen zit.
De pen bevat een ingebouwde patroon.
Wanneer de pen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden.
277 Registratiehouder en fabrikant Humalog Mix50 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie wordt gemaakt door:
- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,
- Eli Lilly Italia S.p.A., Via A.
Gramsci 731-733, 50019 Sesto Fiorentino, Florence, Italië
De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Norge Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00
Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 (0) 22 440 33 00
España Lilly S.A.
Tel: + 34-91 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600
France Lilly France S.A.S.
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0) 1 580 00 10
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi + 354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia
Suomi/Finland
278 Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571
Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000
Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800
Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000
United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
GEBRUIKERSHANDLEIDING
Zie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
279 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Humalog BASAL 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie (insuline lispro)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Humalog BASAL Pen en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Humalog BASAL Pen gebruikt 3.
Hoe wordt Humalog BASAL Pen gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Humalog BASAL Pen 6.
Aanvullende informatie
1 WAT IS HUMALOG BASAL PEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Humalog BASAL Pen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.
Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
De insuline lispro in Humalog BASAL Pen is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.
Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).
Humalog BASAL is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.
Humalog BASAL werkt langer dan opgeloste insuline.
Uw dokter kan u voorschrijven om Humalog BASAL samen met een snelwerkend insuline te gebruiken.
Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.
Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.
Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.
2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG BASAL PEN GEBRUIKT
Gebruik Humalog BASAL Pen niet
- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.
Verderop
in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen
van Humalog BASAL Pen.
Wees extra voorzichtig met Humalog BASAL Pen
- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt
u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.
De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.
U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.
U dient altijd uw bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.
- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar
humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of
280 anders.
Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.
- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of
diabetesverpleegkundige.
- Bent u onlangs ziek geweest?
- Heeft u problemen met uw nieren of lever?
- Levert u meer inspanning dan normaal?
- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.
- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het
buitenland te gaan.
Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?
De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.
In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).
U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:
- Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie
- Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie
3 HOE WORDT HUMALOG BASAL PEN GEBRUIKT
Controleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.
Verzeker u ervan dat u de Humalog BASAL Pen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.
Volg bij gebruik van Humalog BASAL Pen nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Dosering
- Gewoonlijk injecteert u Humalog BASAL zoals uw basale insuline.
Echter, uw dokter zal u
verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.
Deze instructies zijn alleen voor u.
Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.
- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een
Humalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.
Dit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.
- Injecteer Humalog BASAL onderhuids.
U dient het niet via andere wegen toe te dienen.
U dient
onder geen voorwaarde Humalog BASAL intraveneus te injecteren.
281 Bereiden van Humalog BASAL Pen
- De Pen dient in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te worden
onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Indien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is.
De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit voor iedere injectie.
Gereed maken van de Pen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding)
- Was eerst uw handen.
- Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken.
Volg de aanwijzingen zorgvuldig.
Hier zijn enkele aandachtspunten.
- Gebruik een schone naald.
(Naaldjes worden niet meegeleverd)
- Maak uw pen klaar vóór ieder gebruik.
Hierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en kunt u
de luchtbelletjes uit uw pen verwijderen.
Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten - deze zijn onschuldig.
Maar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.
Injecteren van Humalog BASAL
- Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.
Injecteer
onderhuids, zoals het u is aangeleerd.
Injecteer niet direct in een bloedvat.
Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.
Masseer de injectieplaats niet.
Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.
Na de injectie
- Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer, het naaldje van de Pen af zodra u hebt
geïnjecteerd.
Dit zorgt ervoor dat de Humalog BASAL Pen steriel blijft, en voorkomt lekken.
Het voorkomt ook dat er lucht terug de Pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.
Gebruik geen naalden van anderen!
Gebruik uw pennen niet samen met anderen.
Plaats de dop op de Pen terug.
Volgende injecties
- Iedere keer dat u de Pen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken.
Laat voor iedere injectie
de luchtbelletjes ontsnappen.
U kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de pen met de naald naar beneden te richten.
De maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn.
- Meng geen andere insuline in de wegwerppen.
Zodra de Pen leeg is, deze niet meer gebruiken.
Gooi het op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe.
Wat u moet doen als u meer van Humalog BASAL heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog BASAL inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.
Controleer uw bloedglucosegehalte.
Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.
Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.
Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.
Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.
Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.
Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.
Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.
Vraag uw dokter u te informeren over glucagon.
282 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog BASAL te gebruiken Indien u minder Humalog BASAL inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Controleer uw bloedglucosewaarde.
Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).
- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog BASAL, of een reserve pen en
patronen, voor het geval u de pen of patronen verliest of beschadigd raken.
- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.
- Neem altijd suikerklontjes mee.
Als u stopt met gebruik van Humalog BASAL Indien u minder Humalog BASAL inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Humalog BASAL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Plaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).
Sommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.
Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.
Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.
Algehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).
De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling
- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.
Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog BASAL vertel dit direct aan uw dokter.
Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).
Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vaak voorkomende problemen van suikerziekte
A.
Hypoglykemie
Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.
Dit kan komen door:
- u gebruikt te veel Humalog BASAL of andere insuline;
- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;
- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;
- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);
- uw insulinebehoefte is veranderd; of
- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.
Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.
283 De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn
- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.
Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.
B.
Hyperglykemie en diabetische ketoacidose
Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.
Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door:
- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines
- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven
- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of
- koorts, infecties of emotionele stress.
Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.
De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.
Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst
- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.
Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.
Zoek onmiddellijk medische hulp.
C.
Ziektes
Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.
Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.
Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.
5.
HOE BEWAART U HUMALOG BASAL PEN
Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog BASAL Pen in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).
Niet laten bevriezen.
Eenmaal in gebruik kunt u Humalog BASAL Pen nog 21 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).
De voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren.
Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Humalog BASAL Pen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik Humalog BASAL Pen niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit voor iedere injectie.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Humalog BASAL 100 E/ml Pen suspensie voor injectie
- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
Insuline lispro wordt in het laboratorium
geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.
Het is een veranderde vorm van
284 humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.
Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat
7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
Hoe ziet Humalog BASAL 100 E/ml Pen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog BASAL 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie, is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro oplossing per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.
De insuline lispro in Humalog BASAL is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat.
Iedere Humalog BASAL Pen bevat 300 eenheden (3 milliliter).
De Humalog BASAL Pen wordt geleverd in een verpakking van vijf voorgevulde pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 voorgevulde pennen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
De Humalog BASAL in uw Pen is dezelfde als de Humalog BASAL die in aparte Humalog BASAL patronen zit.
De Pen bevat een ingebouwde patroon..
Wanneer de Pen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden.
Registratiehouder en fabrikant Humalog BASAL 100 E/ml Pen, suspensie voor injectie wordt gemaakt door:
- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,
De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.
285 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Norge Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00
Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡΠ-ÎÎÎÎÎ¥ Î .Î .Î .Î.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 (0) 22 440 33 00
España Lilly S.A.
Tel: + 34-91 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600
France Lilly France S.A.S.
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0) 1 580 00 10
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi + 354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000
Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800
Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ
United Kingdom Eli Lilly and Company Limited
286 Tel: +371 7364000
Tel: + 44-(0) 1256 315999
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
GEBRUIKERSHANDLEIDING
Zie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
287 Lilly
GEBRUIKERSHANDLEIDING
Aanwijzingen voor het gebruik
Lees en volg deze instructies allemaal zorgvuldig.
Indien u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen.
Ieder keer als u injecteert: ⢠Gebruik een nieuwe naald ⢠Bereid de pen voor om er zeker van te zijn dat de pen klaar is om een dosis in te stellen ⢠Verzeker u ervan dat u een volledige dosis krijgt
Lees ook de patiëntenbijsluiter die op de achterkant van deze gebruikershandleiding is afgedrukt.
Pen eigenschappen
⢠Een niet te hergebruiken, voorgevulde pen voor meervoudige doses, die 300 eenheden insuline van 100 E bevat ⢠Levert tot 60 eenheden insuline in stappen van 1 eenheid ⢠Gemakkelijk in gebruik: compact formaat
288 Pen onderdelen
Injectieknop Doseerknop Markering Markering
Doseervenster Etiket
Pendop
Insulinepatroon
Doorzichtige patroonhouder
Rubberen stop
Papieren beschermlaagje
Naald
Binnenste naaldbeschermer Buitenste naaldbeschermer
Belangrijke opmerkingen
⢠Lees en volg deze instructies allemaal zorgvuldig.
Indien u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen
⢠Gebruik voor iedere injectie een nieuwe naald.
⢠Ben er zeker van dat een naald goed op de pen is bevestigd voordat de pen wordt voorbereid, een dosis wordt ingesteld en de insuline wordt toegediend.
⢠Bereid de pen iedere keer voor.
⢠De pen moet vóór ieder injectie worden voorbereid om er zeker van te zijn dat de pen klaar is om een dosis in te stellen.
Het uitvoeren van de stap waarbij de pen wordt voorbereid is belangrijk om te bevestigen dat er insuline uit komt wanneer u de injectieknop indrukt en om lucht te verwijderen die zich tijdens normaal gebruik in de insulinepatroon verzameld heeft.
Zie rubriek â III.
Het voorbereiden van de pen voor gebruikâ.
⢠Als u de pen niet voorbereidt voor gebruik, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen.
289 ⢠Verzeker u ervan dat u een volledige dosis krijgt.
⢠Om u ervan te verzekeren dat u een volledige dosis krijgt, moet u de injectieknop helemaal naar beneden duwen totdat u een ruit ziet (â¦) of een pijl (â) in het midden van het doseervenster.
Zie rubriek â VI.
Na een injectieâ.
⢠De getallen op de doorzichtige insuline patroonhouder geven een schatting van de hoeveelheid insuline die nog in de patroon resteert.
Gebruik deze getallen niet voor het instellen van een insulinedosis.
⢠Gebruik de pen niet samen met anderen.
⢠Houd uw pen buiten het bereik en het zicht van kinderen.
⢠Pennen die niet in gebruik zijn, moeten worden bewaard in de koelkast maar niet in de vriezer.
Raadpleeg de patiëntenbijsluiter voor de volledige bewaarinstructies.
⢠Bewaar uw pen niet met de naald er op bevestigd.
Dit kan leiden tot lekkage van insuline uit de pen, en vorming van luchtbelletjes in de patroon.
Bovendien kunnen kristallen in de insuline suspensie (troebel) de naald verstoppen.
⢠Neem altijd een reserve pen mee voor het geval dat u de pen verliest, of deze beschadigd raakt.
⢠Gooi lege pennen weg zoals uw apotheek of behandelaarhet heeft uitgelegd en niet met de naald er op bevestigd.
⢠Deze pen wordt niet aanbevolen voor gebruik door blinden of visueel gehandicapten zonder de hulp van een persoon die getraind is in het juiste gebruik van de pen.
â¢
De aanwijzingen met betrekking tot het hanteren van naalden zijn niet bedoeld ter vervanging van de plaatselijke manier van werken van uw apotheek of behandelaar.
â¢
Elke verandering in insuline dient voorzichtig te gebeuren en alleen onder medische supervisie.
I.
Het voorbereiden van de pen
1.
Voordat u verder gaat, dient u de patiëntenbijsluiter te raadplegen voor instructies om het uiterlijk van uw insuline te kunnen controleren.
2.
Controleer het etiket op de pen om ervan verzekerd te zijn dat de pen het juiste type insuline bevat dat aan u is voorgeschreven.
3.
Was altijd uw handen voordat u de pen gaat voorbereiden voor gebruik.
290 4.
Trek de dop van de pen.
dop
5.
Als uw insuline een suspensie (troebel) is:
a.
Rol de pen 10 maal heen en weer en voer stap b uit
b.
Zwenk de pen 10 maal op en neer totdat de insuline goed gemengd is.
Opmerking:
Patronen met (troebele) insuline suspensie bevatten een klein glazen bolletje om het mengen te vereenvoudigen.
6.
Gebruik een alcoholdoekje om de rubberen stop aan het uiteinde van de pen schoon te maken.
II.
Het bevestigen van de naald
Dit hulpmiddel is geschikt voor gebruik met Becton Dickinson and Companyâ s insulinepen-naalden.
1.
Gebruik voor iedere injectie een nieuwe naald.
Duw niet op de injectieknop zonder dat er een naald is bevestigd.
Het bewaren van de pen met de naald er op bevestigd kan leiden tot lekkage van insuline uit de pen en vorming van luchtbelletjes in de patroon.
291 2.
Verwijder het papieren beschermlaagje van de verpakte naald.
Papieren beschermlaagje
3.
Plaats de verpakte naald op het uiteinde van de pen door deze kloksgewijs vast te draaien op de pen.
Buitenste naaldbeschermer
4.
Houd de pen met de naald omhoog gericht, en verwijder de buitenste naaldbeschermer.
Bewaar de
Buitenste naaldbeschermer
buitenste naaldbeschermer om de naald weer van de pen af te halen.
Binnenste naaldbeschermer (weggooien)
(bewaren)
5.
Verwijder de binnenste naaldbeschermer en gooi deze weg.
III.
Het voorbereiden van de pen voor gebruik
⢠Altijd de pen voorbereiden.
De pen dient voor iedere injectie voorbereid te worden door een stroom insuline (niet een aantal druppels) uit de naald te laten vloeien, waardoor men zeker is dat de pen gereed is voor gebruik.
⢠Het kan nodig zijn om een nieuwe Pen tot maximaal 6 keer voor te bereiden voordat er een straal insuline te voorschijn komt.
⢠Als u de pen niet voorbereidt voor gebruik kunt u te veel of te weinig insuline krijgen.
⢠Gebruik altijd een nieuwe naald voor iedere injectie.
292 1..
Verzeker u ervan dat de pijl in het midden van het doseervenster staat, zoals is aangegeven.
2..
Indien u de pijl niet in het midden van het doseervenster ziet, duw de injectieknop dan helemaal in en draai de injectieknop totdat de pijl in het midden van het venster te zien is.
Goed
3.
Indien de pijl in het midden van het doseervenster zichtbaar is, trek dan de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een "0" zichtbaar wordt in het doseervenster.
4.
Draai de doseerknop kloksgewijs mee totdat het cijfer â 2â in het doseervenster verschijnt.
293 5.
Houd de pen met de naald recht omhoog gericht.
Tik zachtjes met een vinger tegen de doorzichtige patroonhouder zodat mogelijke luchtbelletjes zich bovenin verzamelen.
Druk de injectieknop volledig in, indien mogelijk met uw duim.
Blijf drukken en blijf de injectieknop stevig vasthouden terwijl u langzaam tot 5 telt.
U moet een stroom insuline uit de punt van de naald zien komen.
Als er geen stroom insuline uit de punt van de naald komt, herhaal dan de stappen 1 t/m 5.
Indien er na zes pogingen geen stroom insuline uit de punt van de naald komt, vervang dan de naald en herhaal de stappen van de voorbereiding van de pen voor gebruik tot maximaal 2 keer.
Als er dan nog steeds geen insuline uit de naald vloeit, gebruik de pen dan NIET, maar neem contact op met uw apotheek, behandelaar of Lilly.
6.
Na het afronden van het voorbereiden van de pen voor gebruik moet er een ruit (â¦) zichtbaar zijn in het midden van het doseervenster.
Indien er geen ruit (â¦) zichtbaar is in het midden van het doseervenster, ga dan door met het indrukken van de injectieknop totdat u een ruit (â¦) ziet in het midden van het doseervenster.
Goed
Opmerking:
Een klein luchtbelletje kan in de patroon achterblijven na het afronden van de voorbereidingsstap.
Indien u de pen op de juiste manier heeft voorbereid voor gebruik zal dit kleine luchtbelletje uw insulinedosis niet beïnvloeden.
7.
U kunt nu uw dosis instellen (zie volgende rubriek).
IV.
Het instellen van de dosis
⢠Gebruik voor iedere injectie een nieuwe naald.
Het bewaren van de pen met de naald er op bevestigd kan leiden tot lekkage van insuline uit de pen en vorming van luchtbelletjes in de patroon.
⢠Waarschuwing:
Druk niet op de injectieknop terwijl u de dosis instelt.
Het niet volledig volgen van deze instructies kan leiden tot het krijgen van te veel of te weinig insuline.
Indien u per ongeluk de injectieknop indrukt terwijl u uw dosis instelt, moet u de pen opnieuw voorbereiden voor gebruik voordat u uw dosis injecteert.
Zie rubriek â III.
Het voorbereiden van de pen voor gebruikâ.
1.
Er moet een ruit (â¦) zichtbaar zijn in het midden van het doseervenster voordat u uw dosis instelt.
294 Goed
Indien u geen ruit ziet in het midden van het doseervenster, dan is de pen niet op de juiste manier voorbereid voor gebruik en bent u niet klaar om uw dosis in te stellen.
Voordat u doorgaat, moet u eerst de stappen van het voorbereiden van de pen voor gebruik herhalen.
2.
Draai de doseerknop kloksgewijs mee totdat de pijl (â) in het midden van het doseervenster zichtbaar is en de markeringen op de pen en de doseerknop op één lijn liggen.
3.
Indien de pijl (â) in het midden van het doseervenster zichtbaar is, trekt u de doseerknop uit in de richting van de pijl totdat een "0" zichtbaar wordt in het doseervenster.
Er kan pas een dosis worden ingesteld indien de doseerknop is uitgetrokken.
4.
Draai de doseerknop kloksgewijs mee totdat uw dosis verschijnt in het doseervenster.
Indien de dosis die u heeft ingesteld te hoog is, draait u de doseerknop eenvoudig terug (tegen de wijzers van de klok in) totdat de correcte dosis in het doseervenster verschijnt.
5.
Raadpleeg het hoofdstuk "Vragen en antwoorden", vraag 5, aan het einde van deze gebruikershandleiding indien u geen volledige dosis kunt instellen.
V.
Het injecteren van een dosis
295 ⢠Gebruik voor iedere injectie een nieuwe naald.
Het bewaren van de pen met de naald er op bevestigd kan leiden tot lekkage van insuline uit de pen en vorming van luchtbelletjes in de patroon.
⢠Waarschuwing:
Probeer de dosis niet te veranderen tijdens het indrukken van de injectieknop.
Het niet volledig volgen van deze instructies kan leiden tot het krijgen van te veel of te weinig insuline.
⢠De kracht die nodig is om de injectieknop in te drukken kan toenemen wanneer u de insuline injecteert.
Raadpleeg het hoofdstuk "Vragen en antwoorden", vraag 7, aan het einde van deze gebruikershandleiding indien u de injectieknop niet volledig kunt indrukken.
⢠Injecteer geen dosis tenzij uw pen vlak voor de injectie is voorbereid voor gebruik, anders kunt u te veel of te weinig insuline krijgen.
⢠Raadpleeg het hoofdstuk "Vragen en antwoorden", vraag 1 en 2, indien u een dosis heeft ingesteld en de injectieknop heeft ingedrukt zonder dat er een naald op de pen is geplaatst of indien er geen insuline uit de naald komt.
1.
Was de handen.
Bereid de huid voor en gebruik de injectietechniek zoals is aanbevolen door uw apotheek of behandelaar.
2.
Prik de naald in uw huid zoals het is uitgelegd.
Druk de injectieknop in, indien mogelijk met uw duim, om de insuline te injecteren.
3.
Blijf drukken en blijf de injectieknop stevig vasthouden terwijl u langzaam tot 5 telt.
4.
Wanneer de injectie is gedaan moet er een ruit (â¦) of een pijl (â) te zien zijn in het midden van het doseervenster.
Dit betekent dat uw volledige dosis is toegediend.
Indien u de ruit (â¦) of pijl (â) niet in het midden van het doseervenster ziet, hebt u geen volledige dosis gekregen.
Neem contact op met uw apotheek of behandelaar voor aanvullende instructies.
Goed
296 Goed
297 VI.
Na een injectie
1.
Verzeker u ervan dat u een volledige dosis hebt gekregen door te controleren of de injectieknop volledig is ingedrukt, en u een ruit (â¦) of een pijl (â) in het midden van het doseervenster ziet.
Indien u geen ruit (â¦) of pijl (â) in het midden van het doseervenster ziet, hebt u geen volledige dosis gekregen.
Neem contact op met uw apotheek of behandelaar voor aanvullende instructies.
2.
Plaats de buitenste naaldbeschermer weer zorgvuldig terug op de pen, zoals u is verteld door uw apotheek of behandelaar.
3.
Haal de naaldbeschermer van de pen af door deze tegen de wijzers van de klok in te draaien.
Doe de gebruikte naald in een wegwerpvat bestand tegen het doorprikken door naalden en gooi deze op de juiste manier weg, zoals aangegeven door uw apotheek of behandelaar.
Buitenste naaldbeschermer
4.
Plaats de dop weer op de pen.
5.
De pen die u op dit moment gebruikt moet beneden de + 30°C worden bewaard en niet worden blootgesteld aan warmte en direct zonlicht.
De pen moet worden weggegooid volgens de termijnen die staan beschreven in de patiëntenbijsluiter, zelfs als de pen nog insuline bevat.
Bewaar of gooi uw pen niet weg met de naald er op bevestigd.
Het bewaren van de pen met de naald er op bevestigd kan leiden tot lekkage van insuline uit de pen, en vorming van luchtbelletjes in de patroon.
Vragen en antwoorden
298 Probleem
Oplossing
1.
Er is een dosis ingesteld en de injectieknop is ingedrukt zonder dat een naald bevestigd is.
Om 1.
2.
een nauwkeurige dosis te verkrijgen dient u: een nieuwe naald te bevestigen. de injectieknop volledig in te drukken (zelfs wanneer er een â 0â in het venster is te zien) tot er een ruit (â¦) of pijl (â) in het midden van het doseervenster zichtbaar is.
3.
de pen voor te bereiden voor gebruik.
2.
Er komt geen insuline uit de naald.
Opmerking:
Het kan nodig zijn om een nieuwe Pen tot maximaal 6 keer voor te bereiden voordat er een
Om 1.
2.
een nauwkeurige dosis te verkrijgen dient u: een nieuwe naald te plaatsen. de injectieknop volledig in te drukken (zelfs wanneer er een â 0â in het venster is te zien) tot er een ruit (â¦) of pijl (â) in het midden van het doseervenster zichtbaar is.
stroom insuline te voorschijn komt.
3.
de pen voor te bereiden voor gebruik.
Zie rubriek â III.
Het voorbereiden van de pen voor gebruikâ.
3.
De verkeerde dosis is ingesteld (te veel of te weinig).
Indien u de injectieknop niet heeft ingedrukt draai dan de doseerknop eenvoudig terugwaarts of voorwaarts om de dosis te corrigeren.
4.
U ben niet zeker hoeveel insuline er nog beschikbaar is in de patroon.
Houd de pen met de naald naar beneden gericht.
De schaalverdeling (20 eenheden tussen de streepjes) op de doorzichtige insuline patroonhouder geeft aan hoeveel eenheden er ongeveer nog over zijn.
Gebruik deze getallen niet om een insuline dosis af te meten.
5.
De volledige dosis kan niet worden ingesteld.
U kunt geen hogere dosis instellen dan het aantal eenheden dat nog in de patroon aanwezig is.
Als u bijvoorbeeld 31 eenheden nodig heeft en er slechts 25 eenheden in de patroon over zijn gebleven, dan kunt u geen hogere dosis instellen dan 25 eenheden.
Probeer geen hogere dosis in te stellen.
(De insuline die overblijft kunt u niet gebruiken en behoort niet tot de 300 eenheden voor gebruik).
Indien er een gedeeltelijke dosis overblijft in de pen, kunt u:
1. de gedeeltelijke dosis toedienen en de resterende dosis d.m.v. een nieuwe pen toedienen, of 2. de volledige dosis toedienen met een nieuwe pen.
299 6.
Er blijft een kleine hoeveelheid insuline achter in de patroon maar een dosis kan niet meer worden ingesteld.
Het ontwerp van de pen voorkomt dat een patroon volledig wordt geledigd.
De pen heeft 300 eenheden insuline afgegeven.
7.
De injectieknop kan niet volledig worden ingedrukt als de pen wordt voorbereid voor gebruik of bij het injecteren van een dosis.
1. a. b.
De naald is niet bevestigd of verstopt.
Bevestig een nieuwe naald.
Druk de injectieknop volledig in (zelfs als een "0" zichtbaar is in het venster) totdat een ruit (â¦) of pijl (â) in het midden van het doseervenster is te zien.
c.
Bereid de pen voor voor gebruik.
2..
Als u er zeker van bent dat er insuline uit de naald komt, druk dan de injectieknop langzamer in zodat de kracht die nodig is om de knop in te drukken afneemt en blijf de knop met een constante druk indrukken totdat de injectieknop volledig is ingedrukt.
300 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Humalog 100 E/ml KwikPen, oplossing voor injectie (Insuline lispro)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Humalog KwikPen en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Humalog KwikPen gebruikt 3.
Hoe wordt Humalog KwikPen gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Humalog KwikPen 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS HUMALOG KWIKPEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Humalog KwikPen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.
Het heeft een snellere intrede van werking dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.
Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).
Humalog is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.
Het werkt erg snel en werkt korter dan opgeloste insuline (2 tot 5 uur).
Gewoonlijk zult u Humalog gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd.
Uw dokter kan u vertellen Humalog KwikPen te gebruiken als ook een langerwerkend insuline.
Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.
Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.
Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.
Humalog is geschikt voor gebruik bij volwassenen en kinderen.
Humalog kan worden gebruikt bij kinderen indien een voordeel te verwachten is in vergelijking met oplosbare insulines, bijvoorbeeld, het tijdstip van injecteren in relatie tot de maaltijd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG KWIKPEN GEBRUIKT
Gebruik Humalog KwikPen niet
- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.
Verderop
in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen
van Humalog KwikPen.
Wees extra voorzichtig met Humalog KwikPen
- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt
u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.
De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.
U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.
U dient altijd uw
301 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.
- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar
humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.
Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.
- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of
diabetesverpleegkundige.
- Bent u onlangs ziek geweest?
- Heeft u problemen met uw nieren of lever?
- Levert u meer inspanning dan normaal?
- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.
- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het
buitenland te gaan.
Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?
De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.
In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).
U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:
- Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie
- Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie
3.
HOE WORDT HUMALOG KWIKPEN GEBRUIKT
Controleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.
Verzeker u ervan dat u de Humalog KwikPen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.
Volg bij gebruik van Humalog KwikPen nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Dosering
- Gewoonlijk injecteert u Humalog binnen de 15 minuten voor de maaltijd.
Indien nodig, kunt u
kort na de maaltijd injecteren.
Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.
Deze instructies zijn alleen voor u.
Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.
- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een
Humalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.
Dit kan zo zijn
302 voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.
- Injecteer Humalog onderhuids.
U dient alleen in een spier te injecteren, als de dokter dat verteld
heeft.
Bereiden van Humalog KwikPen
- Humalog is al opgelost in water, dus hoeft niet te worden gemengd.
Het dient alleen gebruikt te
worden wanneer het op water lijkt.
Het moet helder zijn, kleurloos, en geen vaste deeltjes bevatten.
Controleer dit voor iedere injectie.
Gereed maken van de KwikPen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding)
- Was eerst uw handen.
- Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken.
Volg de aanwijzingen zorgvuldig.
Hier zijn enkele aandachtspunten.
- Gebruik een schone naald.
(Naaldjes worden niet meegeleverd)
- Maak uw KwikPen klaar vóór ieder gebruik.
Hierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en
kunt u de luchtbelletjes uit uw KwikPen verwijderen.
Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de Pen zitten - deze zijn onschuldig.
Maar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.
Injecteren van Humalog
- Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.
Injecteer
onderhuids, zoals het u is aangeleerd.
Injecteer niet direct in een bloedvat.
Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.
Masseer de injectieplaats niet.
Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.
Het maakt niet uit welke injectieplaats u gebruikt, in de bovenarm, de dijen, de billen of in de buik, uw Humalog injectie zal sneller werken dan oplosbare humane insuline.
- U moet Humalog niet intraveneus toedienen.
Injecteer Humalog zoals uw arts of verpleegkundige
het aan u heeft uitgelegd.
Alleen uw arts kan Humalog intraveneus toedienen.
De arts zal dit alleen doen onder speciale omstandigheden, zoals operaties of als u ziek bent en uw glucosespiegel te hoog is.
Na de injectie
- Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer het naaldje van de KwikPen af zodra u hebt
geïnjecteerd.
Dit zorgt ervoor dat de insuline steriel blijft, en voorkomt lekken.
Het voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat en het naaldje verstopt raakt.
Gebruik geen naalden van anderen!
Gebruik uw pen niet samen met anderen.
Plaats de dop weer op uw pen.
Volgende injecties
- Iedere keer dat u de KwikPen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken.
Laat voor iedere
injectie de luchtbelletjes ontsnappen.
U kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de KwikPen met de naald omhoog te richten.
De maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn.
- Meng geen andere insuline in de wegwerppen.
Zodra de KwikPen leeg is, deze niet meer
gebruiken.
Gooi de pen op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe.
Het gebruik van Humalog in een insuline infusiepomp
- Slechts bepaalde CE gewaarmerkte insuline infusiepompen kunnen gebruikt worden voor de
infusie van insuline lispro.
Voordat de infusie van insuline lispro wordt gestart, moeten de aanwijzingen van de fabrikant worden bestudeerd om zich te verzekeren van onder andere de geschiktheid voor de betreffende pomp.
Lees en volg de bij de infusiepomp meegeleverde aanwijzingen.
- Verzeker u ervan het juiste reservoir en catheter voor de pomp te gebruiken.
- Vervang de infusieset iedere 48 uur.
Gebruik aseptische technieken wanneer de infusieset wordt
ingebracht.
303
- In geval van een hypoglykemie, dient de infusie te worden stopgezet totdat deze voorbij is.
Indien
herhaaldelijk of ernstige lage bloedglucose waarden optreden, meld dit aan uw dokter of kliniek en overweeg de noodzaak de insuline infusie te verminderen of te stoppen.
- Een pompdefect of verstopping van de infusieset kan leiden tot een snelle toename van
glucosespiegels.
Wanneer een onderbreking van de insulinedoorstromingwordt vermoed, volg de aanwijzingen in de productinformatie, en meld het zonodig aan uw dokter of kliniek.
- Humalog mag niet met andere insuline gemengd worden indien het gebruikt wordt in een insuline-
infusiepomp
Wat u moet doen als u meer van Humalog heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.
Controleer uw bloedglucosegehalte.
Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.
Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.
Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.
Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.
Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.
Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.
Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.
Vraag uw dokter u te informeren over glucagon.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog te gebruiken Indien u minder Humalog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Controleer uw bloedglucosewaarde.
Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).
- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog, of een reserve pen en patronen,
voor het geval u de KwikPen of patronen verliest of beschadigd raken.
- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.
- Neem altijd suikerklontjes mee.
Als u stopt met gebruik van Humalog Indien u minder Humalog gebruikt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Humalog bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Plaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).
Sommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.
Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.
Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.
Algehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).
De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling
- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.
Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog vertel dit direct aan uw dokter.
Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).
Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.
304 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vaak voorkomende problemen van suikerziekte
A.
Hypoglykemie
Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.
Dit kan komen door:
- u gebruikt te veel Humalog of andere insuline;
- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;
- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;
- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);
- uw insulinebehoefte is veranderd; of
- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.
Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.
De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn
- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.
Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.
B.
Hyperglykemie en diabetische ketoacidose
Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.
Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door:
- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines
- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven
- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of
- koorts, infecties of emotionele stress.
Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.
De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.
Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst
- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.
Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.
Zoek onmiddellijk medische hulp.
C.
Ziektes
Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.
Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.
Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.
5.
HOE BEWAART U HUMALOG KWIKPEN
Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog KwikPen in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).
Niet laten bevriezen.
Eenmaal in gebruik kunt u Humalog KwikPen nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).
De voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren.
Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
305 Gebruik Humalog KwikPen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik Humalog KwikPen niet als het gekleurd is of als het vaste deeltjes bevat.
Gebruik het alleen indien het eruit ziet als water.
Controleer dit elke keer voordat u zich injecteert.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Humalog 100 E/ml KwikPen, oplossing voor injectie
- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
Insuline lispro wordt in het laboratorium
geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.
Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.
Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.
- De andere bestanddelen zijn: m-cresol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat 7 H2O, zinkoxide en
water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
Hoe ziet Humalog 100 E/ml KwikPen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog 100 E/ml KwikPen oplossing voor injectie is een steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing en bevat 100 eenheden van insuline lispro oplossing per milliliter (100 E/ml) oplossing voor injectie.
Iedere Humalog KwikPen bevat 300 eenheden (3 milliliter).
De Humalog KwikPen wordt geleverd in een verpakking van vijf voorgevulde pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 voorgevulde pennen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
De Humalog in uw voorgevulde pen is dezelfde als de Humalog die in aparte Humalog patronen zit.
De KwikPen bevat een ingebouwde patroon.
Wanneer de voorgevulde pen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden.
Registratiehouder en fabrikant Humalog 100 E/ml KwikPen, oplossing voor injectie wordt gemaakt door:
- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,
- Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co.
KG, Teichweg 3, 35396 Giessen,
Duitsland.
De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.
306 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Norge Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00
Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡÎ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 (0) 22 440 33 00
España Lilly S.A.
Tel: + 34-91 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600
France Lilly France S.A.S.
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0) 1 580 00 10
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi + 354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000
Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800
Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000
United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999
307 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
GEBRUIKERSHANDLEIDING
Zie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
308 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Humalog Mix25 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie (insuline lispro)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Humalog Mix25 KwikPen en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Humalog Mix25 KwikPen gebruikt 3.
Hoe wordt Humalog Mix25 KwikPen gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Humalog Mix25 KwikPen 6.
Aanvullende informatie
1 WAT IS HUMALOG MIX25 KWIKPEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Humalog Mix25 KwikPen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.
Het is een gerede suspensie.
Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
25% van de insuline lispro in Humalog Mix25 KwikPen is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.
75% van de insuline lispro in Humalog Mix25 KwikPen is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.
Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).
Humalog Mix25 is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.
Het werkt erg snel en werkt langer dan opgeloste insuline.
Gewoonlijk zult u Humalog Mix25 gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd.
Uw dokter kan u voorschrijven om Humalog Mix25 KwikPen samen met een langerwerkend insuline te gebruiken.
Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.
Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.
Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.
2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG MIX25 KWIKPEN GEBRUIKT
Gebruik Humalog Mix25 KwikPen niet
- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.
Verderop
in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen
van Humalog Mix25 KwikPen.
Wees extra voorzichtig met Humalog Mix25 KwikPen
- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt
u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.
De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.
U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.
U dient altijd uw
309 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.
- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar
humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.
Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.
- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of
diabetesverpleegkundige.
- Bent u onlangs ziek geweest?
- Heeft u problemen met uw nieren of lever?
- Levert u meer inspanning dan normaal?
- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.
- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het
buitenland te gaan.
Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?
De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.
In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).
U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:
- Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie
- Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie
3 HOE WORDT HUMALOG MIX25 KWIKPEN GEBRUIKT
Controleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.
Verzeker u ervan dat u de Humalog Mix25 KwikPen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.
Volg bij gebruik van Humalog Mix25 KwikPen nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Dosering
- Gewoonlijk injecteert u Humalog Mix25 binnen de 15 minuten voor de maaltijd.
Indien nodig,
kunt u kort na de maaltijd injecteren.
Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.
Deze instructies zijn alleen voor u.
Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.
- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een
Humalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.
Dit kan zo zijn
310 voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.
- Injecteer Humalog Mix25 onderhuids.
U dient het niet via andere wegen toe te dienen.
U dient
onder geen voorwaarde Humalog Mix25 intraveneus te injecteren.
Bereiden van Humalog Mix25 KwikPen
- De KwikPen dient in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te
worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Indien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is.
De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit voor iedere injectie.
Gereed maken van de KwikPen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding)
- Was eerst uw handen.
- Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken.
Volg de aanwijzingen zorgvuldig.
Hier zijn enkele aandachtspunten.
- Gebruik een schone naald.
(Naaldjes worden niet meegeleverd)
- Maak uw KwikPen klaar vóór ieder gebruik.
Hierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en
kunt u de luchtbelletjes uit uw KwikPen verwijderen.
Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten - deze zijn onschuldig.
Maar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.
Injecteren van Humalog Mix25
- Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.
Injecteer
onderhuids, zoals het u is aangeleerd.
Injecteer niet direct in een bloedvat.
Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.
Masseer de injectieplaats niet.
Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.
Na de injectie
- Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer het naaldje van de KwikPen af zodra u hebt
geïnjecteerd.
Dit zorgt ervoor dat de insuline steriel blijft, en voorkomt lekken.
Het voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.
Gebruik geen naalden van samen met anderen!
Gebruik uw pen niet samen met anderen.
Plaats de dop op de pen terug.
Volgende injecties
- Iedere keer dat u de KwikPen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken.
Laat voor iedere
injectie de luchtbelletjes ontsnappen.
U kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de KwikPen met de naald naar beneden te richten.
De maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn.
- Meng geen andere insuline in de wegwerppen.
Zodra de KwikPen leeg is, deze niet meer
gebruiken.
Gooi de pen op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe.
Wat u moet doen als u meer van Humalog Mix25 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.
Controleer uw bloedglucosegehalte.
Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.
Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.
Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.
Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.
Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.
Eet
311 druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.
Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.
Vraag uw dokter u te informeren over glucagon.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog Mix25 te gebruiken Indien u minder Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Controleer uw bloedglucosewaarde.
Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).
- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog Mix25, of een reserve pen en
patronen, voor het geval u de KwikPen of patronen verliest of beschadigd raken.
- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.
- Neem altijd suikerklontjes mee.
Als u stopt met gebruik van Humalog Mix25 Indien u minder Humalog Mix25 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Humalog Mix25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Plaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).
Sommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.
Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.
Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.
Algehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).
De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling
- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.
Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog Mix25 vertel dit direct aan uw dokter.
Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).
Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vaak voorkomende problemen van suikerziekte
A.
Hypoglykemie
Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.
Dit kan komen door:
- u gebruikt te veel Humalog Mix25 of andere insuline;
- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;
- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;
- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);
- uw insulinebehoefte is veranderd; of
- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.
312 Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.
De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn
- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.
Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.
B.
Hyperglykemie en diabetische ketoacidose
Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.
Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door:
- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;
- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;
- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of
- koorts, infecties of emotionele stress.
Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.
De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.
Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst
- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.
Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.
Zoek onmiddellijk medische hulp.
C.
Ziektes
Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.
Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.
Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.
5.
HOE BEWAART U HUMALOG MIX25 KWIKPEN
Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog Mix25 KwikPen in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).
Niet laten bevriezen.
Eenmaal in gebruik kunt u Humalog Mix25 KwikPen nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden 30°C).
De voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren.
Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Humalog Mix25 KwikPen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik Humalog Mix25 KwikPen niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit voor iedere injectie.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
313 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Humalog Mix25 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie
- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
Insuline lispro wordt in het laboratorium
geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.
Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.
Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat
7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
Hoe ziet Humalog Mix25 100 E/ml KwikPen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog Mix25 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie, is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.
25% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is opgelost in water.
75% van de insuline lispro in Humalog Mix25 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat.
Iedere Humalog Mix25 KwikPen bevat 300 eenheden (3 ml).
De Humalog Mix25 KwikPen wordt geleverd in een verpakking van vijf voorgevulde pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 voorgevulde pennen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
De Humalog Mix25 in uw KwikPen is dezelfde als de Humalog Mix25 die in aparte Humalog Mix25 patronen zit.
De KwikPen bevat een ingebouwde patroon.
Wanneer de KwikPen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden.
Registratiehouder en fabrikant Humalog Mix25 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie wordt gemaakt door:
- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk
- Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co.
KG, Teichweg 3, 35396 Giessen,
Duitsland.
De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.
314 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Norge Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00
Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡÎ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 (0) 22 440 33 00
España Lilly S.A.
Tel: + 34-91 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600
France Lilly France S.A.S.
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0) 1 580 00 10
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi + 354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000
Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800
Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ
United Kingdom Eli Lilly and Company Limited
315 Tel: +371 7364000
Tel: + 44-(0) 1256 315999
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
GEBRUIKERSHANDLEIDING
Zie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
316 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Humalog Mix50 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie (insuline lispro)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Humalog Mix50 KwikPen en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Humalog Mix50 KwikPen gebruikt 3.
Hoe wordt Humalog Mix50 KwikPen gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Humalog Mix50 KwikPen 6.
Aanvullende informatie
1 WAT IS HUMALOG MIX50 KWIKPEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Humalog Mix50 KwikPen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.
Het is een gerede suspensie.
Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 KwikPen is opgelost in water en het werkt sneller dan gewone humane insuline omdat het insulinemolecuul iets veranderd is.
50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 KwikPen is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.
Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).
Humalog Mix50 is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.
Humalog Mix50 werkt erg snel en werkt langer dan opgeloste insuline.
Gewoonlijk zult u Humalog Mix50 gebruiken binnen 15 minuten voor de maaltijd.
Uw dokter kan u voorschrijven om Humalog Mix50 KwikPen samen met een langerwerkend insuline te gebruiken.
Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.
Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.
Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.
2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG MIX50 KWIKPEN GEBRUIKT
Gebruik Humalog Mix50 KwikPen niet
- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.
Verderop
in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen
van Humalog Mix50 KwikPen.
Wees extra voorzichtig met Humalog Mix50 KwikPen
- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt
u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.
De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.
U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.
U dient altijd uw
317 bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.
- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar
humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of anders.
Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.
- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of
diabetesverpleegkundige.
- Bent u onlangs ziek geweest?
- Heeft u problemen met uw nieren of lever?
- Levert u meer inspanning dan normaal?
- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.
- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het
buitenland te gaan.
Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?
De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.
In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).
U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:
- Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie
- Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie
3 HOE WORDT HUMALOG MIX50 KWIKPEN GEBRUIKT
Controleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.
Verzeker u ervan dat u de Humalog Mix50 KwikPen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.
Volg bij gebruik van Humalog Mix50 KwikPen nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Dosering
- Gewoonlijk injecteert u Humalog Mix50 binnen de 15 minuten voor de maaltijd.
Indien nodig,
kunt u kort na de maaltijd injecteren.
Echter, uw dokter zal u verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.
Deze instructies zijn alleen voor u.
Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.
318
- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een
Humalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.
Dit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.
- Injecteer Humalog Mix50 onderhuids.
U dient het niet via andere wegen toe te dienen.
U dient
onder geen voorwaarde Humalog Mix50 intraveneus te injecteren.
Bereiden van Humalog Mix50 KwikPen
- De KwikPen dient in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te
worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Indien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is.
De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit voor iedere injectie.
Gereed maken van de KwikPen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding)
- Was eerst uw handen.
- Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken.
Volg de aanwijzingen zorgvuldig.
Hier zijn enkele aandachtspunten.
- Gebruik een schone naald.
(Naaldjes worden niet meegeleverd)
- Maak uw KwikPen klaar vóór ieder gebruik.
Hierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en
kunt u de luchtbelletjes uit uw KwikPen verwijderen.
Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten - deze zijn onschuldig.
Maar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.
Injecteren van Humalog Mix50
- Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.
Injecteer
onderhuids, zoals het u is aangeleerd.
Injecteer niet direct in een bloedvat.
Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.
Masseer de injectieplaats niet.
Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.
Na de injectie
- Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer het naaldje van de KwikPen af zodra u hebt
geïnjecteerd.
Dit zorgt ervoor dat de insuline steriel blijft, en voorkomt lekken.
Het voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.
Gebruik geen naalden van anderen!
Gebruik uw pen niet samen met anderen.
Plaats de dop op de pen terug.
Volgende injecties
- Iedere keer dat u de KwikPen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken.
Laat voor iedere
injectie de luchtbelletjes ontsnappen.
U kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de KwikPen met de naald naar beneden te richten.
De maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn.
- Meng geen andere insuline in de wegwerppen.
Zodra de KwikPen leeg is, deze niet meer
gebruiken.
Gooi de pen op zorgvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe.
Wat u moet doen als u meer van Humalog Mix50 heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.
Controleer uw bloedglucosegehalte.
Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.
Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.
Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.
Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct
319 uw dokter.
Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.
Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.
Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.
Vraag uw dokter u te informeren over glucagon.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog Mix50 te gebruiken Indien u minder Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Controleer uw bloedglucosewaarde.
Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).
- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog, of een reserve pen en patronen,
voor het geval u de KwikPen of patronen verliest of beschadigd raken.
- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.
- Neem altijd suikerklontjes mee.
Als u stopt met gebruik van Humalog Mix50 Indien u minder Humalog Mix50 inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Humalog Mix50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Plaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).
Sommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.
Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.
Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.
Algehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).
De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling
- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.
Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog Mix50 vertel dit direct aan uw dokter.
Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).
Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vaak voorkomende problemen van suikerziekte
A.
Hypoglykemie
Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.
Dit kan komen door:
- u gebruikt te veel Humalog Mix50 of andere insuline;
- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet;
- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd;
- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven);
- uw insulinebehoefte is veranderd; of
320
- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden.
Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.
De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn
- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.
Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.
B.
Hyperglykemie en diabetische ketoacidose
Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.
Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door:
- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;
- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;
- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of
- koorts, infecties of emotionele stress.
Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.
De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.
Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst
- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.
Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.
Zoek onmiddellijk medische hulp.
C.
Ziektes
Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.
Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.
Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.
5.
HOE BEWAART U HUMALOG MIX50 KWIKPEN
Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog Mix50 KwikPen in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).
Niet laten bevriezen.
Eenmaal in gebruik kunt u Humalog Mix50 KwikPen nog 28 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).
De voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren.
Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Humalog Mix 50 KwikPen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik Humalog Mix50 KwikPen niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit voor iedere injectie.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
321 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Humalog Mix50 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie
- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
Insuline lispro wordt in het laboratorium
geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.
Het is een veranderde vorm van humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.
Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat
7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
Hoe ziet Humalog Mix50 100 E/ml KwikPen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog 100 E / Mix50 KwikPen, suspensie voor injectie, is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro oplossing per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.
50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is opgelost in water.
50% van de insuline lispro in Humalog Mix50 is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat.
Iedere Humalog Mix50 KwikPen bevat 300 eenheden (3 ml).
De Humalog Mix50 KwikPen wordt geleverd in een verpakking van vijf voorgevulde pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 voorgevulde pennen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
De Humalog Mix50 in uw KwikPen is dezelfde als de Humalog Mix50 die in aparte Humalog Mix50 patronen zit.
De Kwikpen bevat een ingebouwde patroon.
Wanneer de pen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden.
322 Registratiehouder en fabrikant Humalog Mix50 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie wordt gemaakt door:
- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,
- Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co.
KG, Teichweg 3, 35396 Giessen,
Duitsland.
De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Norge Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00
Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡÎ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 (0) 22 440 33 00
España Lilly S.A.
Tel: + 34-91 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600
France Lilly France S.A.S.
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0) 1 580 00 10
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi + 354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
323 Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000
Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800
Latvija Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000
United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
GEBRUIKERSHANDLEIDING
Zie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
324 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Humalog BASAL 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie (insuline lispro)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Humalog BASAL KwikPen en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Humalog BASAL KwikPen gebruikt 3.
Hoe wordt Humalog BASAL KwikPen gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Humalog BASAL KwikPen 6.
Aanvullende informatie
1 WAT IS HUMALOG BASAL KWIKPEN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Humalog BASAL KwikPen wordt gebruikt ter behandeling van diabetes.
Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
De insuline lispro in Humalog BASAL KwikPen is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat, waardoor de werking verlengd is.
Wanneer uw alvleesklier onvoldoende insuline produceert om de bloedglucosespiegel onder controle te houden, ontwikkelt u suikerziekte (diabetes mellitus).
Humalog BASAL is een vervanging voor uw eigen insuline en wordt gebruikt voor de bloedglucoseinstelling op lange termijn.
Humalog BASAL werkt langer dan opgeloste insuline.
Uw dokter kan u voorschrijven om Humalog BASAL samen met een snelwerkend insuline te gebruiken.
Elk type insuline wordt afgeleverd met een andere bijsluiter om u daarover te informeren.
Verander niet van insuline tenzij uw dokter u dat vertelt.
Wees zeer voorzichtig als u van insuline verandert.
2 WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMALOG BASAL KWIKPEN GEBRUIKT
Gebruik Humalog BASAL KwikPen niet
- Als u vermoedt dat er een hypoglykemie (laag bloedglucosegehalte) gaat optreden.
Verderop
in deze bijsluiter staat vermeld hoe u bij een lichte hypoglykemie dient te handelen.
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline lispro of voor één van de andere bestanddelen
van Humalog BASAL KwikPen.
Wees extra voorzichtig met Humalog BASAL KwikPen
- Als uw bloedglucosespiegels goed onder controle zijn door uw huidige insulinebehandeling, kunt
u de waarschuwingssignalen missen wanneer uw bloedglucose te laag is.
De waarschuwingssignalen worden verderop in deze bijsluiter vermeld.
U moet zorgvuldig bedenken wanneer u eet, hoe vaak u inspanning levert, en hoe actief u bent.
U dient altijd uw bloedglucosespiegels nauwlettend in de gaten te houden door uw bloedglucose vaak te controleren.
- Sommige patiënten die een hypoglykemie hebben ervaren na overgaan van dierlijke insuline naar
humane insuline hebben gemeld dat de vroege waarschuwingssignalen minder duidelijk waren of
325 anders.
Als u vaak een hypoglykemie heeft of moeite heeft deze te herkennen, bespreek dit dan met uw dokter.
- Als u een van de volgende vragen met JA beantwoordt, vertel dit dan aan uw dokter, apotheker of
diabetesverpleegkundige.
- Bent u onlangs ziek geweest?
- Heeft u problemen met uw nieren of lever?
- Levert u meer inspanning dan normaal?
- Uw insulinebehoefte kan ook veranderen als u alcohol gebruikt.
- Vertel ook aan uw dokter, apotheker of diabetesverpleegkundige wanneer u van plan bent naar het
buitenland te gaan.
Het tijdsverschil tussen landen kan betekenen dat u uw injecties en maaltijden op andere tijdstippen dan thuis zult moeten gebruiken.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Uw insulinebehoefte kan veranderen als u orale anticonceptie gebruikt, steroïden, schildklierhormoon vervangende therapie, orale bloedglucoseverlagende middelen, acetylsalicylzuur, sulfonamide antibiotica, octreotide, â bèta-2 stimulantiaâ (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol of terbutaline), bèta- blokkers, of bepaalde antidepressiva (monoamine-oxidase-remmers), danazol, sommige angiotensine conversie (ACE) remmers (bijvoorbeeld captopril, enalapril) en angiotensine II receptor blokkers.
Vertel uw arts wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger of overweegt u zwanger te raken, of geeft u borstvoeding?
De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, en neemt de resterende 6 maanden toe.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van insulinedosering of uw dieet nodig zijn.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Uw reaktie- of concentratievermogen kan afnemen in geval van een hypoglykemie.
In alle situaties waarbij u uzelf of anderen in gevaar kunt brengen, dient u hiermee rekening te houden (bijvoorbeeld autorijden of het bedienen van machines).
U dient uw arts te raadplegen in geval u wilt gaan autorijden en last heeft van:
- Vaak optredende aanvallen van hypoglykemie
- Afname of afwezigheid van waarschuwingssignalen voor hypoglykemie
3 HOE WORDT HUMALOG BASAL KWIKPEN GEBRUIKT
Controleer altijd op de verpakking en het etiket van de voorgevulde pen of u het juiste geneesmiddel gebruikt en de juiste soort insuline wanneer u het afhaalt bij de apotheek.
Verzeker u ervan dat u de Humalog BASAL KwikPen ontvangt die uw dokter heeft voorgeschreven.
Volg bij gebruik van Humalog BASAL KwikPen nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Dosering
- Gewoonlijk injecteert u Humalog BASAL zoals uw basale insuline.
Echter, uw dokter zal u
verteld hebben hoeveel insuline u per dag nodig heeft, wanneer en hoe vaak u per dag moet injecteren.
Deze instructies zijn alleen voor u.
Volg deze op en bezoek uw diabeteskliniek regelmatig.
- Als u van type insuline verandert (bijvoorbeeld van een humane of dierlijke insuline naar een
Humalog product) kan het zo zijn dat u meer of minder nodig heeft dan voorheen.
Dit kan zo zijn voor de eerste injectie, maar het kan ook een geleidelijke verandering zijn gedurende enkele weken of maanden.
- Injecteer Humalog BASAL onderhuids.
U dient het niet via andere wegen toe te dienen.
U dient
onder geen voorwaarde Humalog BASAL intraveneus te injecteren.
326 Bereiden van Humalog BASAL KwikPen
- De KwikPen dient in de handpalmen 10 maal gerold te worden en 10 maal 180 ° gezwenkt te
worden onmiddellijk voor gebruik om de insuline te resuspenderen totdat deze er homogeen troebel of melkachtig uitziet.
Indien dit niet het geval is, herhaal bovengenoemde procedure totdat de inhoud volledig gemengd is.
De patronen bevatten een klein glazen kogeltje om het mengen te bevorderen.
Niet krachtig schudden, want dit veroorzaakt schuimen, hetgeen de instelling van de juiste dosis kan verhinderen.
De patronen dienen frequent gecontroleerd te worden en dienen niet gebruikt te worden wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit voor iedere injectie.
Gereed maken van de KwikPen voor gebruik (Zie de gebruikershandleiding)
- Was eerst uw handen.
- Lees de aanwijzingen hoe de voorgevulde pen te gebruiken.
Volg de aanwijzingen zorgvuldig.
Hier zijn enkele aandachtspunten.
- Gebruik een schone naald.
(Naaldjes worden niet meegeleverd)
- Maak uw KwikPen klaar vóór ieder gebruik.
Hierdoor kunt u controleren of insuline vrijkomt en
kunt u de luchtbelletjes uit uw KwikPen verwijderen.
Er kunnen nog steeds enkele kleine luchtbelletjes in de pen zitten - deze zijn onschuldig.
Maar als de luchtbelletjes te groot zijn, kan dit uw dosis minder nauwkeurig maken.
Injecteren van Humalog BASAL
- Maak de huid voordat u wilt injecteren goed schoon volgens de gekregen instructies.
Injecteer
onderhuids, zoals het u is aangeleerd.
Injecteer niet direct in een bloedvat.
Laat na de injectie het naaldje 5 seconden in de huid, om zeker te zijn van de complete dosis.
Masseer de injectieplaats niet.
Zorg ervoor dat er tenminste 1 cm afstand zit tussen opvolgende injectieplaatsen, en wissel deze injectieplaatsen steeds af, zoals u is geleerd.
Na de injectie
- Neem met behulp van de buitenste naaldbeschermer, het naaldje van de KwikPen af zodra u
hebt geïnjecteerd.
Dit zorgt ervoor dat de insuline steriel blijft, en voorkomt lekken.
Het voorkomt ook dat er lucht terug de pen in gaat, en het naaldje verstopt raakt.
Gebruik geen naalden van anderen!
Gebruik uw pennen niet samen met anderen.
Plaats de dop op de pen terug.
Volgende injecties
- Iedere keer dat u de KwikPen gebruikt dient u een nieuwe naald te gebruiken.
Laat voor iedere
injectie de luchtbelletjes ontsnappen.
U kunt zien hoeveel insuline er nog over is, door de KwikPen met de naald naar beneden te richten.
De maatverdeling op de patroon geeft ongeveer aan hoeveel eenheden er nog over zijn.
- Meng geen andere insuline in de wegwerppen.
Zodra de KwikPen leeg is, deze niet meer
gebruiken.
Gooi de pen op zorvuldige wijze weg - uw apotheker of diabetesverpleegkundige kan u vertellen hoe.
Wat u moet doen als u meer van Humalog BASAL heeft gebruikt dan u zou mogen Indien u meer Humalog BASAL inneemt dan noodzakelijk kan een laag bloedglucosegehalte ontstaan.
Controleer uw bloedglucosegehalte.
Als uw bloedglucosegehalte laag is, eet dan druivesuiker tabletten, een suikerklontje of drink een suikerig drankje.
Eet dan fruit, biscuitjes, of een boterham zoals uw arts u heeft geadviseerd en rust dan uit.
Meestal verhelpt dit een lichte hypoglykemie of een geringe insuline overdosis.
Als u zich beroerder voelt, en uw ademhaling oppervlakkig wordt en uw huid bleek wordt, waarschuw dan direct uw dokter.
Een injectie van glucagon kan een behoorlijk ernstige hypoglykemie behandelen.
Eet druivesuiker of suikerklontjes na de glucagon injectie.
Als u niet reageert op de glucagon injectie, dan zult u naar een ziekenhuis dienen te gaan.
Vraag uw dokter u te informeren over glucagon.
327 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Humalog BASAL te gebruiken Indien u minder Humalog BASAL inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Controleer uw bloedglucosewaarde.
Als een hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) of hyperglykemie (hoge bloedglucosewaarde) niet wordt behandeld, kunnen deze zeer ernstig zijn, en hoofdpijn, misselijkheid, braken, dehydratie, bewusteloosheid, coma of zelfs de dood veroorzaken (zie onder A en B in rubriek 4 â Mogelijke bijwerkingenâ).
- Zorg altijd voor reserve spuiten en een reserve flacon Humalog, of een reserve pen en patronen,
voor het geval u de KwikPen of patronen verliest of beschadigd raken.
- Draag altijd iets bij u om te laten zien dat u suikerpatiënt bent.
- Neem altijd suikerklontjes mee.
Als u stopt met gebruik van Humalog BASAL Indien u minder Humalog BASAL inneemt dan noodzakelijk kan een hoge bloedglucosewaarde ontstaan.
Wijzig uw insuline niet tenzij uw arts dit vertelt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Humalog BASAL bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Plaatselijke allergie komt vaak voor (⥠1/100, < 1/10).
Sommige patiënten ontwikkelen roodheid, een zwelling of jeuk rond de injectieplaats.
Deze verdwijnen meestal binnen een paar dagen tot een paar weken.
Meld dit aan de dokter, als dit bij u het geval is.
Algehele allergie komt zelden voor (⥠1/10.000, < 1/1.000).
De klachten zijn: - uitslag over het hele lichaam - bemoeilijkte ademhaling - piepende ademhaling
- daling van de bloeddruk - snelle hartslag - zweten.
Als u vermoedt dat u dit soort overgevoeligheid heeft voor Humalog BASAL vertel dit direct aan uw dokter.
Lipodystrofie (verdikking van of putjes in de huid) komt soms voor (⥠1/1.000, < 1/100).
Als u merkt dat uw huid dikker of pokdalig wordt op de injectieplaats, meld dit aan uw dokter.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vaak voorkomende problemen van suikerziekte
A.
Hypoglykemie
Hypoglykemie (lage bloedglucosewaarde) betekent dat er onvoldoende suiker in uw bloed zit.
Dit kan komen door:
- u gebruikt te veel Humalog BASAL of andere insuline
- u slaat een maaltijd over, gebruikt deze op een later tijdstip of verandert van dieet
- u spant zich teveel in, of werkt te hard, kort voor of na een maaltijd
- u heeft een infectie of ziekte (met name diarree of overgeven)
- uw insulinebehoefte is veranderd; of
- u heeft problemen met uw nieren of lever, die erger worden
Alcohol en bepaalde geneesmiddelen kunnen uw bloedglucosewaarden veranderen.
328 De eerste klachten van een lage bloedglucose komen meestal snel opzetten en omvatten: - vermoeidheid - nerveusheid of beverigheid - hoofdpijn
- snelle hartslag - ziek gevoel - het koude zweet breekt uit.
Indien u niet zeker bent dat u de waarschuwingssymptomen van een hypoglykemie zal herkennen dient u situaties, zoals autorijden, die u of anderen in gevaar kunnen brengen te vermijden.
B.
Hyperglykemie en diabetische ketoacidose
Hyperglykemie (te veel suiker in het bloed) betekent dat uw lichaam onvoldoende insuline heeft.
Hyperglykemie kan veroorzaakt worden door:
- het niet gebruiken van Humalog of andere insulines;
- het gebruiken van minder insuline dan door uw dokter is voorgeschreven;
- het veel meer eten dan volgens het dieet toegestaan; of
- koorts, infecties of emotionele stress.
Hyperglykemie kan leiden tot een diabetische ketoacidose.
De eerste klachten komen geleidelijk op gedurende vele uren of dagen.
Deze omvatten: - slaperig gevoel - rood gezicht - dorst
- gebrek aan eetlust - fruitige adem - ziek voelen of zijn.
Ernstige klachten zijn zware ademhaling en een snelle pols.
Zoek onmiddellijk medische hulp.
C.
Ziektes
Als u een ziekte heeft, zeker wanneer u zich ziek voelt of bent, kan uw insulinebehoefte veranderen.
Zelfs wanneer u niet eet zoals gewoonlijk, heeft u nog steeds insuline nodig.
Test uw urine of bloed, volg de regels zoals die gelden bij ziekte, en meld het aan uw dokter.
5.
HOE BEWAART U HUMALOG BASAL KWIKPEN
Voorafgaand aan het eerste gebruik moet Humalog BASAL KwikPen in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).
Niet laten bevriezen.
Eenmaal in gebruik kunt u Humalog BASAL KwikPen nog 21 dagen bewaren bij kamertemperatuur (beneden + 30°C).
De voorgevulde pen die u gebruikt, niet in de koelkast bewaren.
Bewaren buiten invloed van direct zonlicht en warmtebronnen.
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik Humalog BASAL KwikPen niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gebruik Humalog BASAL KwikPen niet wanneer er klontjes of deeltjes aanwezig zijn of wanneer er witte vaste deeltjes aan de bodem of wand van de patroon plakken, en een bevroren indruk geven.
Controleer dit voor iedere injectie.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Humalog BASAL 100 E/ml KwikPen suspensie voor injectie
- Het werkzame bestanddeel is insuline lispro.
Insuline lispro wordt in het laboratorium
geproduceerd met behulp van â recombinant DNA technologieâ.
Het is een veranderde vorm van
329 humane insuline en verschilt daarom van andere humane en dierlijke insulines.
Insuline lispro is nauw verwant aan humane insuline, dat een natuurlijk hormoon is gemaakt door de alvleesklier.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, m-cresol, fenol, glycerol, dibasisch natriumfosfaat
7 H2O, zinkoxide en water voor injectie.
Er kan natriumhydroxide of zoutzuur zijn toegevoegd voor de instelling van de zuurgraad.
Hoe ziet Humalog BASAL 100 E/ml KwikPen er uit en de inhoud van de verpakking Humalog BASAL 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie, is een witte, steriele suspensie en bevat 100 eenheden van insuline lispro oplossing per milliliter (100 E/ml) suspensie voor injectie.
De insuline lispro in Humalog BASAL is aanwezig als een suspensie samen met protaminesulfaat.
Iedere Humalog BASAL KwikPen bevat 300 eenheden (3 milliliter).
De Humalog BASAL KwikPen wordt geleverd in een verpakking van vijf voorgevulde pennen of een meervoudige verpakking van 2 x 5 voorgevulde pennen.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
De Humalog BASAL in uw KwikPen is dezelfde als de Humalog BASAL die in aparte Humalog BASAL patronen zit.
De KwikPen bevat een ingebouwde patroon.
Wanneer de KwikPen leeg is, kan deze niet meer gebruikt worden.
Registratiehouder en fabrikant Humalog BASAL 100 E/ml KwikPen, suspensie voor injectie wordt gemaakt door:
- Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Frankrijk,
- Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co.
KG, Teichweg 3, 35396 Giessen,
Duitsland.
De handelsvergunning van het product is op naam van Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nederland.
330 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢Ð "Ðли Ðили ÐедеÑланд "Ð.Ð. - ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ñел. + 359 2 491 41 40
Magyarország Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Ä eská republika ELI LILLY Ä R, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Malta Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 6100
Nederland Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Norge Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00
Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ãsterreich Eli Lilly Ges. m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
Îλλάδα ΦÎΡÎÎΣÎΡÎ-ÎÎÎÎÎ¥ Î.Î.Î.Î.
Τηλ: +30 210 629 4600
Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 (0) 22 440 33 00
España Lilly S.A.
Tel: + 34-91 663 50 00
Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600
France Lilly France S.A.S.
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
România Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Slovenija Eli Lilly farmacevtska druž ba, d.o.o.
Tel: +386 (0) 1 580 00 10
Ãsland Icepharma hf.
SÃmi + 354 540 8000
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571
Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
ÎÏÏÏÎ¿Ï Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000
Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800
Latvija
United Kingdom
331 Eli Lilly Holdings Limited pÄ rstÄ vniecÄ« ba LatvijÄ Tel: +371 7364000
Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315999
Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybÄ Tel. +370 (5) 2649600
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
GEBRUIKERSHANDLEIDING
Zie verder in dit document voor de tekst van de gebruikershandleiding.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
332 GEBRUIKERSHANDLEIDING
KwikPen INSULINE TOEDIENINGSSYSTEEM
Introductie
De KwikPen is ontworpen met als oogmerk â gebruikersgemakâ.
Het is een wegwerp insuline toedieningssysteem (â insuline penâ) dat 3 ml (300 eenheden) van E-100 insuline bevat.
U kunt per injectie 1-60 insuline eenheden injecteren.
U kunt uw dosering per één eenheid instellen.
Mocht u teveel eenheden hebben ingesteld, dan kunt u dit corrigeren zonder enige insuline te verspillen.
Lees de gehele handleiding door voordat u de KwikPen gebruikt en volg de aanwijzingen nauwgezet op.
Als u de aanwijzingen niet opvolgt dan kunt u teveel of te weinig insuline binnen krijgen.
Gebruik uw Pen NIET als er onderdelen gebroken of beschadigd zijn.
Neem altijd een reserve pen mee mocht u uw pen verliezen of beschadigen.
De Pen wordt niet aanbevolen voor blinden of visueel beperkte personen zonder de begeleiding van een persoon die is geïnstrueerd over het juiste gebruik van dit product.
Het gereedmaken van de KwikPen
Belangrijke opmerkingen
⢠Lees en volg de aanwijzingen die vermeld staan in de bijsluiter van de insuline. ⢠Controleer het etiket van uw pen voor elke injectie m.b.t. de vervaldatum en ook om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline gebruikt. ⢠Uw arts heeft de voor u juiste insulinevorm voorgeschreven.
Elke verandering in de insuline behandeling mag alleen worden gemaakt onder medisch toezicht. ⢠De KwikPen is geschikt voor gebruik met pennaaldjes van Becton, Dickinson and Company. ⢠Wees er zeker van dat de naald volledig op de pen is bevestigd voordat u deze gaat gebruiken. ⢠Gebruik de pen en naaldjes voor uzelf; deel deze niet met anderen. ⢠Bewaar deze aanwijzigingen mocht u in de toekomst iets willen nazoeken.
Veel gestelde vragen over het voorbereiden van de pen
⢠Hoe moet mijn insuline er uitzien?
Sommige insulinevormen zijn troebel terwijl andere helder zijn, Om er zeker van te zijn hoe uw specifieke insuline eruit moet zien, raadpleeg de bijsluiter.
⢠Waarom moet ik voor elke injectie een nieuwe naald gebruiken?
Als naalden worden hergebruikt, kunt u een onjuiste dosering, een verstopte naald, een defecte pen of een infectie krijgen.
333 Het ontluchten van de KwikPen
Belangrijke opmerkingen
⢠Ontlucht de pen voor iedere injectie.
De pen moet worden ontlucht tot een stroompje insuline uit de naald komt om er zeker van te zijn dat de pen klaar is voor doseren. ⢠Indien u de pen niet voorbereidt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen.
Veel gestelde vragen over het ontluchten
⢠Waarom moet ik mijn pen voor elke dosering ontluchten?
1.
Om er zeker van te zijn dat de pen gereed is voor een dosering.
2.
Ter bevestiging dat er een stroompje insuline uit de punt van het naaldje komt wanneer u de doseerknop indrukt.
3.
Ter verwijdering van luchtbellen die zich in de naald of insulinepatroon kunnen verzamelen gedurende normaal gebruik.
⢠Wat moet ik doen als ik de doseerknop niet volledig kan indrukken gedurende het ontluchten van de pen?
1.
Bevestig een nieuw naaldje.
2.
Ontlucht de pen.
⢠Wat moet ik doen als er een luchtbel in de patroon zit?
U moet de pen ontluchten.
Denk eraan; bewaar de pen niet met het naaldje erop bevestigd, Dit kan luchtbellen in de insulinepatroon veroorzaken.
Injecteren van de dosis
Belangrijke opmerkingen
⢠Volg de aanwijzingen voor een hygiënische injectie techniek die wordt aanbevolen door uw arts. ⢠Probeer niet insuline te injecteren door de doseerknop te draaien.
U krijgt GEEN insuline door het draaien van de doseerknop.
U moet recht op de doseerknop drukken om de dosering te krijgen. ⢠Probeer de dosis niet te veranderen wanneer u aan het injecteren bent. ⢠De aanwijzingen betreffende het hanteren van de naald zijn niet bedoeld om lokale, arts en/of institutionele voorschriften te vervangen. ⢠Verwijder het naaldje na elke injectie.
Veel gestelde vragen over het injecteren van een dosis
⢠Waarom gaat het indrukken van de doseerknop moeilijk wanneer ik probeer te injecteren?
1.
Uw naaldje kan verstopt zijn geraakt.
Probeer een nieuw naaldje te bevestigen.
2.
Als u de doseerknop snel indrukt, kan dit indrukken van de knop moeizamer verlopen.
Het wordt gemakkelijker als u de doseerknop langzamer indrukt.
3.
Het gebruik van een naaldje met een bredere diameter maakt het eenvoudiger gedurende uw injectie om de doseerknop in te drukken.
Overleg met uw arts welke naalddiameter het beste voor u is.
4.
Als het moeilijk blijft om de doseerknop in te drukken, ook nadat u bovenstaande stappen heeft uitgevoerd, kan het zijn dat u een nieuwe pen nodig heeft.
⢠Wat moet ik doen als mijn pen blokkeert?
Uw pen blokkeert in geval het moeilijk is een dosis te injecteren of in te stellen.
Deblokkeren van de pen:
1.
Bevestig een nieuw naaldje.
2.
Ontlucht de pen.
334 3.
Stel uw dosis in en injecteer.
⢠Waarom lekt er insuline uit het naaldje nadat ik mijn dosering heb beëindigd?
U hebt het naaldje mogelijk te snel verwijderd uit uw huid.
1.
Wees er zeker van dat u een 0 ziet in het doseervenster.
2.
Bij de volgende dosering, druk en houdt de doseerknop ingedrukt en tel langzaam tot 5 voordat u de naald uit de huid haalt.
⢠Wat moet ik doen als mijn dosering is ingesteld en de doseerknop is per ongeluk ingedrukt zonder dat er een naaldje is bevestigd?
1.
Bevestig een naaldje.
2.
Ontlucht de pen.
3.
Stel uw dosis in en injecteer.
⢠Wat moet ik doen als ik een verkeerde dosis heb ingesteld (te veel of te weinig)?
Draai de doseerknop achter- of vooruit om de dosis te corrigeren.
⢠Wat moet ik doen als ik zie dat er insuline uit het Pennaaldje lekt terwijl de dosis wordt ingesteld of gecorrigeerd?
Injecteer de dosis niet, omdat u misschien niet uw volledige dosis krijgt.
Draai de doseerknop terug naar 0 en ontlucht de pen opnieuw (zie: â Ontluchten van de penâ).
Stel uw dosis opnieuw in en injecteer deze.
⢠Wat moet ik doen als mijn volledige dosis niet ingesteld kan worden?
De pen staat niet toe dat u een dosis instelt die groter is dan het aantal eenheden insuline dat in de patroon aanwezig is.
Bijv. als u 31 eenheden nodig heeft en er zijn nog 25 eenheden over in de patroon, dan kunt u niet meer dan deze 25 eenheden instellen.
Probeer niet verder te draaien na dit punt.
Als er maar een gedeeltelijke doseringshoeveelheid in de pen aanwezig is, kunt u het volgende doen:
1.
Geef de gedeeltelijke dosis en injecteer de resterende dosis met een nieuwe pen. of 2.
Geef de volledige dosis met een nieuwe pen.
⢠Waarom kan ik niet de dosis instellen om de kleine hoeveelheid insuline dat achterblijft in de patroon te gebruiken?
De pen is ontworpen om minstens 300 eenheden insuline te kunnen leveren.
Het pen ontwerp voorkomt dat de patroon volledig wordt geleegd, omdat de kleine hoeveelheid insuline die achterblijft niet nauwkeurig geleverd kan worden.
Opslag en Verwijdering
Belangrijke opmerkingen
⢠Vóór het eerste gebruik van uw pen, bewaart u deze in de koelkast (2°C â 8°C).
Gebruik de pen niet als die bevroren is geweest. ⢠Tijdens gebruik van uw pen bewaart u deze bij kamertemperatuur en houdt het weg van warmte en licht. ⢠Bewaar de pen niet met het naaldje erop bevestigd.
Als het naaldje erop blijft zitten, dan kan de insuline opdrogen in het naaldje, wat een klont in het naaldje kan veroorzaken of luchtbellen kunnen zich in de patroon vormen. ⢠Raadpleeg de infomatie in de bijsluiter voor complete insuline bewaarcondities. ⢠De pen moet worden weggegooid na de tijdsaanduiding die in de bijsluiter staat vermeld, ook al bevat het nog insuline. ⢠De pen buiten bereik van kinderen houden. ⢠Volg de lokale voorschriften voor het weggooien van gebruikte naaldjes
335 ⢠Gooi uw pen weg zoals u verteld is door uw arts en zonder het naaldje erop bevestigd.
Gereedmaken voor gebruik Wees er zeker van dat u de volgende items heeft:
KwikPen
Nieuw Pen Naaldje
Alcohol Doekje
Pen onderdelen
KwikPen en Naaldâ bevestiging
â wordt apart verkocht
Naald Onderdelen
KwikPen Onderdelen
(Naaldjes niet inclusief geleverd) Papieren bescher mlaagje
Etiket
Dosis
Indicator Do Kn Buitenste naaldbe- schermer
Binnenste naaldbe- schermer
Naaldje
Pendop Rubberen afsluiting
Patroon Houder
Pen Kast
Doseer Venster
Normaal gebruik Volg deze instructies voor elke injectie 1 Gereedmaken van de KwikPen A.
B.
C.
D.
Alleen voor troebele insuline:
Trek aan de pendop om deze te verwijderen.
Wees er zeker van dat u uw insuline
Rol de pen voorzichtig 10 keer en draai de pen 10 keer op en neer.
De insuline moet
Verwijder de papieren beschermlaag van de buitenste naaldbeschermer.
Druk het beveiligde naaldje recht op de pen.
Draai naaldje
checkt op::
Type Verval datum Uiterlijke. verschijning
gelijkmatig gemengd zijn.
Gebruik een alcohol doekje om de rubberen afsluiting aan het einde van de patroonhouder schoon te vegen.
stevig erop.
336 2 Ontluchten van de KwikPen Let op:
Als u niet voor elke injectie de pen ontlucht, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen.
A.
B.
C.
D.
Met de naald
omhoog gericht, drukt u de doseerknop in totdat deze stopt en een 0 te zien is in het doseervenster.
Haal de buitenste Stel
Houdt de pen recht
Houdt de
naaldbeschermer 2 eenheden in eraf.
Gooi deze door de
op.
doseerknop ingedrukt en tel
niet weg. doseerknop te draaien.
Tik voorzichtig tegen de
langzaam tot 5.
Het ontluchten is
Haal de binnenste naaldbeschermer eraf en gooi deze weg.
patroonhouder om voltooid wanneer de luchtbellen er een stroompje bovenin te insuline uit de punt verzamelen. van het naaldje komt.
Als er geen stroompje insuline uit het naaldje komt, herhaal dan de ontluchtings- stappen 2B tot 2D.
Opmerking:
Als u geen insuline stroompje uit de punt van de naald ziet komen en het instellen van pen gaat lastiger, verwissel dan het naaldje en ontlucht de pen.
3 Injecteren van uw Dosis A.
Doseerknop
B.
C.
D.
337 Draai de Doseerknop tot het aantal eenheden dat u moet injecteren.
Als u teveel
Zet het naaldje in de huid met de aanbevolen techniek van uw zorgverlener.
Om de volledige dosis te krijgen, houdt u de Doseerknop ingedrukt en telt u langzaam tot 5.
Plaats voorzichtig de buitenste naaldbeschermer terug.
Draai de beveiligde naald eraf en gooi deze weg en volg de lokale voorschriften
eenheden draait kunt u dit corrigeren door terug te draaien.
Plaats uw duim op de Doseerknop en druk stevig
Verwijder daarna het naaldje uit uw huid.
voor het weggooien van gebruikte naaldjes.
De oneven nummers worden aangeduid als strepen tussen de even nummers.
totdat de Doseerknop niet meer beweegt.
Opmerking:
Controleer of u een 0 in het doseervenster ziet om zeker te zijn dat u uw volledige dosis heeft gekregen.
Opmerking:
Verwijder het naaldje na elke injectie om luchtbelletjes buiten de patroon te houden.
Bewaar de pen niet met het naaldje erop bevestigd.
Zet de pendop terug.
Voorbeeld:
10 eenheden.
Opmerking:
De pen staat niet toe dat u meer eenheden instelt dan dat er aan aantal eenheden is overgebleven in de pen.
U kunt deze functie gebruiken om het totale aantal eenheden insuline te bepalen dat nog in de pen zit wanneer de patroon minder dan 60 eenheden nog
Voorbeeld:
15 eenheden.
bevat.
Als uw dosis groter is dan het aantal eenheden dat nog over is gebleven in de pen, kunt u de hoeveelheid die achter is gebleven in de pen gebruiken en dan een nieuwe pen nemen om de dosis compleet te maken, óf u neemt de volledige dosis met een nieuwe pen.
338
| human medication | Humalog |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/481
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
HUMIRA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Humira?
Humira is een geneesmiddel dat de werkzame stof adalimumab bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van een oplossing voor injectie in een flacon, voorgevulde spuit of gevulde pen, alle met een dosis van 40 mg adalimumab.
Wanneer wordt Humira voorgeschreven?
Humira is een ontstekingsremmend geneesmiddel.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende groepen patiënten: ⢠volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis (een ziekte van het immuunsysteem die ontstekingen aan de gewrichten veroorzaakt) die onvoldoende hebben gereageerd op een andere behandeling, en volwassenen met ernstige actieve en progressieve (verergerende) reumatoïde artritis die niet eerder zijn behandeld met methotrexaat (een ander geneesmiddel dat op het immuunsysteem inwerkt).
Humira wordt gebruikt in combinatie met methotrexaat dan wel als monotherapie (op zichzelf staande behandeling), bij patiënten die methotrexaat niet verdragen; ⢠jongeren (tussen 13 en 17 jaar oud) met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (een bij kinderen en jongeren optredende aandoening van het immuunsysteem waarbij ten minste vijf gewrichten ontstoken zijn) die onvoldoende hebben gereageerd op andere behandelingen.
Humira wordt gebruikt in combinatie met methotrexaat dan wel als monotherapie (op zichzelf staande behandeling), bij patiënten die methotrexaat niet verdragen; ⢠volwassenen met actieve en progressieve artritis psoriatica (een aandoening die wordt gekenmerkt door rode, schilferige vlekken op de huid en ontstekingen in de gewrichten), die onvoldoende hebben gereageerd op andere behandelingen; ⢠volwassenen met ernstige spondylitis ankylopoetica (een aandoening die wordt gekenmerkt door ontstekingen en pijn in de gewrichten van de wervelkolom), die onvoldoende hebben gereageerd op andere behandelingen; ⢠volwassenen met ernstige actieve ziekte van Crohn (een aandoening die ontsteking van de dunne en/of dikke darm veroorzaakt), die onvoldoende hebben gereageerd op andere behandelingen; ⢠volwassenen met psoriasis (een aandoening die wordt gekenmerkt door rode, schilferige vlekken op de huid), die onvoldoende hebben gereageerd op andere behandelingen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
©European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Zie voor volledige informatie de samenvatting van de productkenmerken (eveneens onderdeel van het EPAR).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Humira gebruikt?
De Humira-behandeling moet worden gestart en uitgevoerd onder toezicht van een arts die ervaring heeft met behandeling van de aandoeningen waarvoor Humira is bedoeld.
De aanbevolen dosis Humira is 40 mg, om de week toe te dienen via subcutane (onderhuidse) injectie.
Bij patiënten met de ziekte van Crohn en met psoriasis wordt echter begonnen met een dosis van 80 mg, gevolgd door een tweewekelijkse dosis van 40 mg.
Bij patiënten met de ziekte van Crohn bij wie een snellere respons wenselijk is, kan het nodig zijn te beginnen met twee hogere doses (160 mg gevolgd door 80 mg), hoewel dit het risico op bijwerkingen kan verhogen.
Patiënten kunnen ook andere geneesmiddelen tijdens hun behandeling met Humira toegediend krijgen, zoals corticosteroïden (andere ontstekingsremmende geneesmiddelen).
Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Humira injecteren als zij hiervoor toestemming krijgen van hun arts.
Patiënten die met Humira worden behandeld, moeten een speciale Humira-patiëntenkaart met alle veiligheidsinformatie over het geneesmiddel krijgen.
Hoe werkt Humira?
De werkzame stof van Humira, adalimumab, is een monoklonaal antilichaam.
Een monoklonaal antilichaam is een antilichaam (een soort eiwit) dat ontwikkeld is om een specifieke structuur in het lichaam (een antigen) te herkennen en zich daaraan te hechten.
Adalimumab bindt zich aan een chemische boodschapper in het lichaam, genaamd tumornecrosefactor (TNF).
Deze boodschapper is betrokken bij het ontstaan van ontstekingen en komt in hoge concentraties voor bij patiënten die lijden aan de aandoeningen die met Humira worden behandeld.
Door TNF te blokkeren, vermindert adalimumab de ontsteking en andere symptomen van deze aandoeningen.
Hoe is Humira onderzocht?
De werkzaamheid van Humira werd in vijf studies onderzocht bij patiënten met matige tot ernstige reumatoïde artritis.
Bij vier van deze studies (waarbij ruim 2 000 patiënten waren betrokken), werd de werkzaamheid van Humira als monotherapie of als toevoeging aan andere ontstekingsremmende middelen, waaronder methotrexaat, vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).
Bij de vijfde studie waren 799 patiënten betrokken die nog niet eerder met methotrexaat waren behandeld: hierin werd de combinatie van Humira en methotrexaat vergeleken met alleen Humira of alleen methotrexaat.
In één hoofdstudie waaraan 171 patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis van 4 â 17 jaar deelnamen werd Humira vergeleken met placebo, als monotherapie of als toevoeging aan methotrexaat.
Alle patiënten kregen 16 weken lang Humira, voordat ze nog eens 32 weken werden ingedeeld in de Humira- dan wel de placebogroep.
Humira werd in twee studies met 413 patiënten met artritis psoriatica vergeleken met placebo over een periode van 12 weken.
De geneesmiddelen werden alleen of in combinatie met een andere onstekingsremmer gegeven.
Voor spondylitis ankylopoetica werd de werking van Humira en een placebo als toevoeging aan een bestaande behandeling tijdens twee onderzoeken met in totaal 397 patiënten vergeleken, eveneens gedurende 12 weken.
Bij patiënten met de ziekte van Crohn werd de werkzaamheid van de eerste twee doses Humira (inleidingsfase) vergeleken met die van placebo in twee studies met 624 patiënten over een periode van 4 weken.
In een andere studie werd gekeken naar de langetermijneffecten (onderhoudsfase) van Humira bij 854 patiënten over een periode van maximaal 56 weken.
Voor psoriasis werd Humira 16 weken lang bij 1 212 patiënten vergeleken met placebo.
In een tweede studie werd Humira vergeleken met methotrexaat en placebo bij 271 patiënten, over een periode van 16 weken.
In alle onderzoeken was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid de verandering van symptomen.
2/3 Welke voordelen bleek Humira tijdens de studies te hebben?
Bij alle onderzochte ziektes was Humira effectiever dan placebo.
Bij reumatoïde artritis verminderde Humira de symptomen het sterkst in de studies naar de werkzaamheid van Humira als toevoeging aan methotrexaat: bij rond twee derde van de patiënten die Humira aan hun behandeling toevoegden, kon na 6 maanden een vermindering van de symptomen met ten minste 20% worden geconstateerd.
Ter vergelijking: dit gold slechts voor een kwart van de patiënten die een placebo bij hun behandeling gebruikten.
Patiënten die Humira aan hun therapie toevoegden, hadden na een behandelingsduur van één jaar ook minder schade aan de gewrichten en ervoeren een minder ernstige verslechtering van hun lichaamsfuncties.
Bij patiënten die eerder geen methotrexaat hadden gebruikt, was een combinatietherapie van Humira en methotrexaat ook effectiever dan alleen methotrexaat.
Wat betreft polyarticulaire juveniele idiopathische artritis betreft: rond 40% van de patiënten die Humira kregen, alleen of in combinatie met methotrexaat, had een opflakkering van de ziekte ten opzichte van 69% van degenen die een placebo kregen.
Het aantal met Humira in combinatie met methotrexaat behandelde patiënten dat antilichamen ontwikkelde lag echter lager, zodat de resultaten pleitten vóór gebruik van Humira in combinatie met methotrexaat, en niet voor gebruik van Humira alleen.
De vastgestelde dosis van 40 mg, de enig momenteel verkrijgbare dosis, werd geacht alleen geschikt te zijn voor patiënten van 13 jaar en ouder.
De behandeling met Humira had ook een grotere afname van de symptomen tot gevolg dan die met placebo, in de studies naar artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de inleidings- en onderhoudsfase bij de ziekte van Crohn en psoriasis.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Humira in?
Tijdens onderzoeken naar Humira waren de meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk).
Op grond van een verhoogde kans op infecties moeten patiënten tijdens en tot 5 maanden na de behandeling met Humira nauwlettend op infecties worden gecontroleerd.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Humira.
Humira mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) reageren op adalimumab of één van de overige bestanddelen.
Humira mag niet worden gebruikt bij patiënten met tuberculose, andere ernstige infecties of matig tot ernstig hartfalen (het onvermogen van het hart om genoeg bloed door het lichaam te pompen).
Waarom is Humira goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Humira groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van matige tot ernstige reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Humira.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Humira te waarborgen?
De firma die Humira vervaardigt zal zorgen voor voorlichtingsmateriaal voor artsen die Humira voorschrijven.
Dit bevat tevens informatie over de veiligheid van het middel.
Overige informatie over Humira:
De Europese Commissie heeft op 8 september 2003 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Humira verleend aan de firma Abbott Laboratories Ltd.
De handelsvergunning werd op 8 september 2008 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Humira.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2008.
3/3
EU Nummer
Fantasienaa m
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedienings- weg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/03/256/001
Humira
40 mg
Oplossing voor injectie
Subcutane injectie
flacon (glas)
0,8 ml
1 flacon + 1 injectiespuit + 2 alcoholdoekjes
EU/1/03/256/002
Humira
40 mg
Oplossing voor injectie
Subcutane injectie
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml
1 voorgevulde spuit + 1 alcoholdoekje
EU/1/03/256/003
Humira
40 mg
Oplossing voor injectie
Subcutane injectie
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml
2 voorgevulde spuiten + 2 alcoholdoekjes
EU/1/03/256/004
Humira
40 mg
Oplossing voor injectie
Subcutane injectie
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml
4 voorgevulde spuiten + 4 alcoholdoekjes
EU/1/03/256/005
Humira
40 mg
Oplossing voor injectie
Subcutane injectie
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml
6 voorgevulde spuiten + 6 alcoholdoekjes
EU/1/03/256/006
Humira
40 mg
Oplossing voor injectie
Subcutane injectie
voorgevulde spuit (glas)
0,8 ml
1 voorgevulde spuit met naaldhuls + 1 alcoholdoekje
EMEA Nummer
Fantasienaa m
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedienings- weg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EMEA/H/C/000481/II/0030 / 007
Humira
40 mg
Oplossing voor injectie
Subcutane injectie
voorgevulde pen (glas)
0,8 ml
1 voorgevulde pen + 1 alcoholdoekje in een blister
EMEA/H/C/000481/II/0030 / 008
Humira
40 mg
Oplossing voor injectie
Subcutane injectie
voorgevulde pen (glas)
0,8 ml
2 voorgevulde pennen + 2 alcoholdoekjes in een blister
EMEA/H/C/000481/II/0030 / 009
Humira
40 mg
Oplossing voor injectie
Subcutane injectie
voorgevulde pen (glas)
0,8 ml
4 voorgevulde pennen + 4 alcoholdoekjes in een blister
EMEA/H/C/000481/II/0030 / 010
Humira
40 mg
Oplossing voor injectie
Subcutane injectie
voorgevulde pen (glas)
0,8 ml
6 voorgevulde pennen + 6 alcoholdoekjes in een blister
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humira 40 mg oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab.
Adalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat tot expressie wordt gebracht in Chinese Hamster Ovariumcellen.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Heldere oplossing voor injectie
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Humira is in combinatie met methotrexaat bestemd voor:
ï§ de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis wanneer de respons op antireumatische geneesmiddelen, waaronder methotrexaat, ontoereikend is gebleken. ï§ de behandeling van volwassen patiënten met ernstige en progressieve reumatoïde artritis die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat
Humira kan gegeven worden als monotherapie in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is.
Het is aangetoond dat Humira de progressie van gewrichtsschade remt, wat gemeten is door middel van röntgenonderzoek, en de fysieke functie verbetert wanneer het gegeven wordt in combinatie met methotrexaat.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Humira is in combinatie met methotrexaat bestemd voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idopathische artritis, bij adolescenten in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op één of meerdere antireumatische middelen.
Humira kan als monotherapie worden gebruikt in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is (zie rubriek 5.1).
Artritis psoriatica
Humira is bestemd voor de behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassen patiënten wanneer de respons op eerdere therapie met antireumatische geneesmiddelen ontoereikend is gebleken.
Het is aangetoond dat Humira de progressie van perifere gewrichtsschade remt zoals gemeten door middel van röntgenonderzoek bij patiënten met het polyarticulaire symmetrische subtype van de aandoening (zie rubriek 5.1) en dat Humira het lichamelijk functioneren verbetert.
2 Spondylitis ankylopoetica
Humira is bestemd voor de behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen die onvoldoende gereageerd hebben op conventionele therapie.
De ziekte van Crohn
Humira is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve ziekte van Crohn, bij patiënten die niet gereageerd hebben op een volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd en/of een immunosuppressivum; of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra- indicatie bestaat.
Voor inductiebehandeling zou Humira in combinatie met corticosteroïden gegeven moeten worden.
Humira kan als monotherapie worden gegeven indien corticosteroïden niet worden verdragen of wanneer doorgaan met de behandeling met corticosteroïden niet aan de orde is (zie rubriek 4.2).
Psoriasis
Humira is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij volwassen patiënten met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder ciclosporine, methotrexaat of PUVA.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Humirabehandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn of psoriasis.
Patiënten die behandeld worden met Humira dient een speciale Humira patiëntenkaart gegeven te worden.
Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Humira injecteren als hun arts beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.
Gedurende de behandeling met Humira moeten andere gelijktijdige behandelingen (bijv. corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen) worden geoptimaliseerd.
Onderbreking van de toediening
Beschikbare gegevens suggereren dat het opnieuw starten met Humira na stopzetting voor 70 dagen of langer, resulteerde in een even grote klinische respons en vergelijkbaar veiligheidsprofiel als voor de onderbreking.
Volwassenen
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosis Humira voor volwassen patiënten met reumatoïde artritis is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.
Methotrexaat wordt voortgezet tijdens de behandeling met Humira.
Glucocorticoïden, salicylaten, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen of analgetica kunnen gedurende de behandeling met Humira worden gecontinueerd.
Aangaande de combinatie met andere antireumatische geneesmiddelen anders dan methotrexaat zie rubrieken 4.4 en 5.1.
Bij gebruik als monotherapie, kunnen patiënten die een afname in hun respons hebben baat hebben bij een verhoging van de dosering adalimumab tot 40 mg per week.
3 Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met artritis psoriatica of spondylitis ankylopoetica is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.
Beschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken van therapie bereikt wordt voor alle van de bovengenoemde indicaties.
Het vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het geneesmiddel, dient zorgvuldig overwogen te worden.
De ziekte van Crohn
Het aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met ernstige ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg in week 2.
Indien er een snellere respons op de therapie nodig is, kan het schema 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als vier injecties op één dag of als twee injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), 80 mg in week 2 worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het risico van bijwerkingen hoger is gedurende de inductie.
Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie.
Eventueel mag, indien een patiënt gestopt is met Humira en symptomen van de ziekte terugkeren, Humira opnieuw worden toegediend.
Er is weinig ervaring met opnieuw toedienen na meer dan 8 weken sinds de vorige dosis.
Gedurende de onderhoudsbehandeling, kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd, overeenkomstig klinische richtlijnen.
Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosering naar elke week 40 mg.
Sommige patiënten die geen respons hebben in week 4 kunnen baat hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12.
Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.
Psoriasis
De aanbevolen dosering Humira voor volwassen patiënten bestaat uit een aanvangsdosis van 80 mg, subcutaan toegediend, gevolgd door 40 mg subcutaan eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis.
Als een patiënt na 16 weken behandeling niet gereageerd heeft, dient voortzetting van de therapie zorgvuldig te worden heroverwogen.
Oudere patiënten
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
Kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar)
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis vanaf 13 jaar is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend via subcutane injectie.
Beschikbare data geven aan dat klinische respons meestal binnen 12 weken behandeling bereikt wordt.
Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.
4 Verminderde nier- en/of leverfunctie
Humira is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie.
Er kan geen aanbeveling voor dosering worden gegeven.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
Actieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).
Matig tot ernstig hartfalen (NYHA klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties
Patiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties.
Patiënten moeten daarom zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder tuberculose, voor, tijdens en na de behandeling met Humira.
Omdat de eliminatie van adalimumab 5 maanden kan duren, dienen de controles gedurende deze periode door te gaan.
De behandeling met Humira mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties, waaronder chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht.
Bij patiënten die zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een hoog risico op tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioidomycose of blastomycose, dienen het risico en de voordelen van behandeling met Humira te worden afgewogen alvorens de therapie te initiëren (zie Opportunistische infecties).
Patiënten bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met Humira dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan.
Toediening van Humira dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis optreedt en een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot de infectie onder controle is gebracht.
Artsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij het gebruik van Humira overwegen bij patiënten met een geschiedenis van recidiverende infectie of met onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties kunnen leiden, inclusief het gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.
Ernstige infecties:
Bij patiënten die werden behandeld met Humira zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, virale of andere opportunistische infecties, zoals listeriose en pneumocystose.
Andere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie, pyelonefritis, septische artritis en septicaemie.
Ziekenhuisopname of gevallen met fatale afloop geassocieerd met infecties zijn gemeld.
Tuberculose:
Er zijn gevallen van tuberculose gemeld bij patiënten die Humira gebruiken.
Het is van belang op te merken dat het hier voor het grootste gedeelte ging om extrapulmonale tuberculose, d.w.z. gedissemineerd.
Vóór initiatie van de behandeling met Humira moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel actieve als inactieve (latente) tuberculose-infectie.
Deze evaluatie dient een gedetailleerde medische
5 voorgeschiedenis te omvatten van patiënten met een persoonlijke tuberculosegeschiedenis of mogelijke eerdere blootstelling aan patiënten met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met immunosuppressiva.
Er moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn).
Het is aanbevolen dat de wijze waarop deze testen uitgevoerd zijn, wordt aangegeven in de Humira patiëntenkaart van de patiënt.
De voorschrijvers worden herinnerd aan de risicoâ s van vals negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral in ernstig zieke en immunoincompetente patiënten.
Als actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de Humira-behandeling niet worden geïnitieerd (zie rubriek 4.3).
Als latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.
In alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling met Humira zorgvuldig te worden afgewogen tegen de risicoâ s ervan.
Als inactieve (â latenteâ) tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Humira behandeling van deze latente tuberculose worden gestart metantituberculeuze therapievolgens de plaatselijke richtlijnen..
Bij patiënten die meerdere of significante risicofactoren hebben voor tuberculose en die een negatieve test hebben voor latente tuberculose, dient antituberculeuze therapie ook te worden overwogen vóór het begin van de behandeling met Humira.
Het gebruik van antituberculeuze therapie dient ook te worden overwogen vóór het begin van de behandeling met Humira bij patiënten met latente of actieve tuberculose in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.
Bij sommige patiënten die eerder behandeld waren voor latente of actieve tuberculose, trad actieve tuberculose op tijdens behandeling met Humira.
Patiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met Humira tekenen/symptomen optreden (bijvoorbeeld aanhoudend hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts) die wijzen op een tuberculose-infectie.
Andere opportunistische infecties:
Opportunistische infecties, waaronder invasieve schimmelinfecties, zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Humira.
Deze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF- antagonisten gebruikten en dit heeft geresulteerd in vertragingen bij het instellen van de adequate behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.
Patiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten, hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van Humira dient onmiddellijk te worden gestaakt en een geschikte antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd.
Hepatitis B reactivering
Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die chronisch drager zijn van dit virus en die behandeld werden met een TNF-antagonist zoals Humira.
Sommige gevallen waren fataal.
Patiënten die risico lopen op infectie met hepatitis B dienen onderzocht te worden op aanwijzingen voor een eerder doorgemaakte hepatitis B infectie voordat met de behandeling met Humira begonnen wordt.
Dragers van het hepatitis B virus die behandeling met Humira nodig hebben dienen zorgvuldig te worden gemonitord op symptomen van actieve infectie met het hepatitis B virus gedurende de behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de behandeling van patiënten die drager zijn van het hepatitis
6 B virus met antivirale therapie in combinatie met behandeling met TNF-antagonisten om hepatitis B virus reactivering te voorkomen.
Bij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient Humira te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende behandeling te worden gestart.
Neurologische complicaties
TNF-antagonisten, waaronder Humira, zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor demyeliniserende aandoeningen, waaronder multipele sclerose.
Voorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van Humira wordt overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen van het centrale zenuwstelsel.
Allergische reacties
Er zijn tijdens klinische onderzoeken geen ernstige allergische bijwerkingen gemeld bij subcutane toediening van Humira.
Niet-ernstige allergische reacties van Humira traden tijdens klinische onderzoeken zelden op.
Tijdens postmarketing zijn na het toedienen van Humira zeer zelden ernstige allergische reacties, waaronder anafylaxie, gemeld.
Als er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking optreedt, dient de toediening van Humira onmiddellijk te worden gestaakt en dient de gepaste behandeling te worden geïnitieerd.
De dop van de naald bevat plantaardig rubber (latex).
Dit kan ernstige allergische reacties veroorzaken bij patiënten die gevoelig zijn voor latex.
Immunosuppressie
Bij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met Humira waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde immunoglobulinewaarden of gewijzigde tellingen voor effector-T-, B-, en NK-cellen, monocyten/macrofagen en neutrofielen.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controlepatiënten.
Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam.
Verder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.
Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.
Er zijn zeldzame postmarketing gevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld werden met adalimumab.
Dit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief ziektebeloop en is gewoonlijk fataal.
Enkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens Humira-gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor de ziekte van Crohn gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine.
Het risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die worden behandeld met Humira kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Er hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met Humira werd voortgezet nadat er zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld.
Voorzichtigheid is geboden bij de overweging om deze patiënten met Humira te behandelen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten, maar in het bijzonder patiënten die in het verleden uitgebreid met immunosuppressiva zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en
7 tijdens de behandeling met Humira te worden onderzocht op de aanwezigheid van niet-melanoom huidkanker.
In een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een ander anti-TNF middel, infliximab, werd geëvalueerd bij patiënten met matig-ernstig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten, meestal in de longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij controlepatiënten.
Alle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken.
Daarom moet voorzichtigheid betracht worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD patiënten, evenals aan patiënten met een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.
Hematologische reacties
Pancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF- antagonisten.
Hematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv. trombocytopenie, leukopenie) zijn in zeldzame gevallen gemeld in samenhang met Humira.
Patiënten die Humira gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en symptomen ontwikkelen die duiden op bloed dyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid).
Stopzetten van het gebruik van Humira dient overwogen te worden bij patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen.
Vaccinaties
Vergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo.
Er zijn geen gegevens bekend over de secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die Humira gebruiken.
Patiënten die Humira gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met uitzondering van levende vaccins.
Het wordt aanbevolen om patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis indien mogelijk vóór het starten met de behandeling met Humira alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde vaccinatierichtlijnen.
Congestief hartfalen
In een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen.
Gevallen van verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met Humira behandelde patiënten.
Bij het gebruik van Humira bij patiënten met mild hartfalen (NYHA klasse I/II) is voorzichtigheid geboden.
Humira is gecontraïndiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3).
De behandeling met Humira moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende symptomen van congestief hartfalen optreden.
Auto-immuunprocessen
De behandeling met Humira kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen.
De invloed van langdurige behandeling met Humira op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is onbekend.
Als een patiënt na behandeling met Humira symptomen ontwikkelt die wijzen op een lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Humira niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en anakinra
In klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen.
Gezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra,
8 kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren.
Daarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en abatacept
Gelijktijdige toediening van TNF-antagon isten en abatacept is in verband gebracht met een toegenomen risico van infecties, waaronder ernstige infecties, in vergelijking met TNF-antagonisten alleen, zonder toegenomen klinisch voordeel.
De combinatie van Humira met abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Chirurgische ingrepen
Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures in patiënten die behandeld worden met Humira.
Er dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt.
Een patiënt die een operatie ondergaat terwijl hij of zij nog Humira gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte acties dienen ondernomen te worden.
Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die Humira gebruiken en arthroplastie ondergaan.
Dunne darmobstructie
Gebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling noodzakelijk is.
Beschikbare gegevens wijzen erop dat Humira vernauwingen niet verergert of veroorzaakt.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Humira is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en artritis psoriatica die Humira als monotherapie gebruikten en bij patiënten die gelijktijdig methotrexaat gebruikten.
De aanmaak van antilichamen was lager wanneer Humira samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie.
Toediening van Humira zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).
De combinatie van Humira en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 â Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en anakinraâ).
De combinatie van Humira en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 â Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en abataceptâ).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Humira tijdens de zwangerschap.
Bij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit.
Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar over de postnatale toxiciteit en invloed op de vruchtbaarheid van adalimumab (zie rubriek 5.3).
Doordat adalimumab remmend werkt op TNFα, kan toediening van het middel tijdens de zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene.
Toediening van adalimumab tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt sterk aanbevolen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling voort te zetten.
9 Het is niet bekend of adalimumab na inname in de moedermelk wordt afgescheiden of systemisch wordt geresorbeerd.
Echter, omdat humane immunoglobulinen worden uitgescheiden in de melk, mogen vrouwen gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Humira kan een klein effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Duizeligheid (waaronder vertigo, stoornis van het gezichtsvermogen en vermoeidheid) kan optreden na toediening van Humira (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Klinisch onderzoek
Humira is tot maximaal 60 maanden onderzocht bij 6.593 patiënten in gecontroleerde en open label onderzoeken.
Bij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en met artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.
De gegevens in tabel 1 zijn gebaseerd op de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken waarbij 4.355 patiënten Humira kregen en 2.487 patiënten een placebo of active-comparator kregen tijdens de gecontroleerde periode.
Het deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 4,5% voor de patiënten die Humira gebruikten en 4,5% voor met controle behandelde patiënten.
Bijwerkingen bij kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.
Bijwerkingen die tenminste mogelijk een causaal verband vertoonden met adalimumab tijdens de belangrijkste onderzoeken, zowel klinisch als in het laboratorium, worden vermeld per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak ⥠1/10; vaak ⥠1/100 tot < 1/10; soms ⥠1/1.000 tot ⤠1/100 en zelden ⥠1/10.000 tot < 1/1.000) in Tabel 1 hieronder.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1 Bijwerkingen in klinische onderzoeken
Systeem/orgaanklasse Onderzoeken
Frequentie soms
Bijwerking verhoogd creatininefosfokinase in het bloed, verlengde geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd, aanwezigheid van autoantilichamen
Hartaandoeningen
soms
aritmieën, tachycardie
zelden
hartstilstand, kransslagaderinsufficiëntie, angina pectoris, pericardeffusie, congestief hartfalen, palpitaties
10 Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
neutropenie (waaronder agranulocytose), leukopenie, trombocytopenie, anemie, lymfadenopathie, leukocytose, lymfopenie
zelden
pancytopenie, purpura die verband houdt met idiopathische trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
duizeligheid (waaronder vertigo), hoofdpijn, neurologische gewaarwordingsstoornissen (waaronder paresthesie)
soms
syncope, migraine, tremor, slaapstoornissen
zelden
multipele sclerose, gelaatsparalyse
Oogaandoeningen
soms
visusstoornis, stoornissen van het gevoel van het oog, infectie, irritatie of ontsteking van het oog
zelden
panoftalmie, iritis, glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms
oorproblemen (waaronder pijn en zwelling)
zelden
gehoorverlies, tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
vaak
hoest, nasofaryngeale pijn
soms
astma, dyspneu, dysfonie, neusverstopping
zelden
longoedeem, faryngeaal oedeem, pleurale effusie, pleuritis
Maagdarmstelselaandoeningen
vaak
diarree, buikpijn, stomatitis en mondulcera, misselijkheid
soms
rectale bloeding, braken, dyspepsie, opgezette buik, verstopping
zelden
pancreatitis, darmstenose, colitis, enteritis, oesofagitis, gastritis
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
hematurie, nierfunctiestoornissen, blaas- en urinebuissymptomen
zelden
proteïnurie, nierpijn
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
uitslag, pruritus
soms zelden
urticaria, psoriasis, ecchymose en toegenomen blauwe plekken, purpura, dermatitis en eczeem, haaruitval erythema multiforme, panniculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
vaak
skeletspierpijn
zelden
rhabdomyolyse
Endocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
zelden soms
schildklieraandoening (waaronder struma) hypokaliëmie, toegenomen lipiden, verstoorde eetlust (waaronder anorexie), hyperurikemie
zelden
hypercalciëmie, hypocalciëmie
11 Infecties en parasitaire aandoeningen
vaak
lage luchtweginfecties (waaronder pneumonie, bronchitis), virale infecties (waaronder influenza, herpesinfecties), candidiasis, bacteriële infecties (waaronder urineweginfecties), bovenste luchtweginfectie
soms
opportunistische infecties (waaronder tuberculose, histoplasmose), sepsis, abces, gewrichtsontsteking, huidinfectie (waaronder cellulitis en impetigo), oppervlakkige schimmelinfecties (waaronder huid, nagel en voet)
zelden
fasciitis necroticans, virale meningitis, diverticulitis, wondinfectie
Letsels en intoxicaties Neoplasmata, benigne, maligne en ongespecificeerd (inclusief
soms soms
toevallige verwonding, verslechterde genezing benigne huidepitheeltumor
cysten en poliepen)
zelden
lymfoom, orgaantumoren (waaronder borst-, ovarium- en testikeltumoren), maligne melanoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid
Bloedvataandoeningen
soms
hypertensie, blozen, hematoom
zelden
bloedvatafsluiting, aortastenose, tromboflebitis, aneurysma aortae
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornisssen
zeer vaak
injectieplaatsreactie (waaronder pijn, zwelling, roodheid of pruritus)
vaak
pyrexie, vermoeidheid (waaronder asthenie en malaise)
soms
pijn op de borst, oedeem, griepachtige aandoening
Immuunsysteemaandoeningen
soms
systemische lupus erythematodes, angio-oedeem, geneesmiddelovergevoeligheid
zelden
serumziekte, hooikoorts
Lever- en galaandoeningen
vaak
verhoogde leverenzymen
zelden
levernecrose, hepatitis, leververvetting, cholelithiasis, verhoogd bilirubine in het bloed
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
stoornissen in de menstruatiecyclus en uteriene bloedingsstoornissen
Psychische stoornissen
soms
stemmingswisselingen, angst (waaronder nervositeit en agitatie)
Reacties op de injectieplaats
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken traden bij 15% van de met Humira behandelde patiënten reacties op de injectieplaats op (erytheem en/of jeuk, bloeding, pijn of zwelling), in vergelijking met 9% van de patiënten die placebo of actieve-control kregen.
Reacties op de injectieplaats noodzaakten doorgaans niet tot staken van het geneesmiddel.
Infecties
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bedroeg het incidentiecijfer voor infectie 1,58 per patiëntjaar bij de met Humira behandelde patiënten en 1,42 per patiëntjaar bij de met placebo en actieve-control behandelde patiënten.
De infecties bestonden hoofdzakelijk uit nasofaryngitis,
12 bovenste luchtweginfecties en sinusitis.
De meeste patiënten bleven op Humira na het verdwijnen van de infectie.
De incidentie van ernstige infecties bedroeg 0,04 per patiëntjaar bij met Humira behandelde patiënten en 0,03 per patiëntjaar bij met placebo en actieve-control behandelde patiënten.
In gecontroleerde en open label onderzoeken met Humira zijn ernstige infecties (waaronder fatale infecties, die zelden voorkwamen) gemeld, waaronder tuberculose (inclusief miliair en extrapulmonale locaties) en invasieve opportunistische infecties (o.a. gedissimineerde of extrapulmonaire histoplasmose, blastomycose, coccidioidomycose, pneumocystose, candidiasis, aspergillose en listeriose).
De meeste gevallen van tuberculose traden op in de eerste acht maanden na het starten van de therapie en kan duiden op een recidieve van een latente ziekte.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Er zijn geen maligniteiten waargenomen bij 171 patiënten met een blootstelling van 192,5 patiëntjaren tijdens een onderzoek met Humira bij juveniele idiopathische artritis patiënten.
Tijdens de gecontroleerde gedeelten van belangrijke Humira onderzoeken die tenminste 12 weken duurden bij patiënten met matig-ernstige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis, werden maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidkanker, geobserveerd met een incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van 5,9 (3,5; 9,9) per 1.000 patiëntjaren bij 3853 met Humira behandelde patiënten versus een incidentie van 4,3 (1,8; 10,4) per 1.000 patiëntjaren bij 2.183 controlepatiënten (gemiddelde behandelingsduur was 5,5 maanden voor Humira en 3,9 maanden voor de controlepatiënten).
De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van niet-melanoom huidcarcinomen was 8,8 (5,7; 13,5) per 1.000 patiëntjaren bij de met Humira behandelde patiënten en 2,6 (0,8; 8,0) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.
Van deze huidcarcinomen, bedroeg de incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van plaveiselcelcarcinoom 2,5 (1,1; 5,6) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0 per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.
De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van lymfomen bedroeg 0,8 (0,2; 3,3) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0,9 (0,1; 6,1) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.
Bij het combineren van de gecontroleerde gedeelten van deze onderzoeken en de lopende open label extensieonderzoeken met een gemiddelde duur van ongeveer 1,7 jaar waarin 6.539 patiënten geïncludeerd waren en meer dan 16.000 patiëntjaren van therapie, is het waargenomen aantal maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen ongeveer 10,1 per 1.000 patiëntjaren.
De geobserveerde incidentie van niet-melanoom huidcarcinomen bedraagt ongeveer 9,0 per 1.000 patiëntjaren en voor lymfomen ongeveer 1,1 per 1.000 patiëntjaren.
Tijdens postmarketing ervaringen sinds januari 2003, voornamelijk bij patiënten met reumatoïde artritis, was de incidentie van maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen, ongeveer 1,7 per 1.000 patiëntjaren.
De gerapporteerde incidenties van niet-melanoom huidcarcinomen en lymfomen waren respectievelijk ongeveer 0,2 en 0,4 per 1.000 patiëntjaren (zie rubriek 4.4).
Zeldzame postmarketing gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met adalimumab (zie rubriek 4.4).
Autoantilichamen
Op verschillende tijdstippen tijdens de reumatoïde artritis onderzoeken I-V werden serummonsters van de patiënten getest op autoantilichamen.
In deze onderzoeken werden voor 11,9% van de met Humira behandelde patiënten en 8,1% van de met placebo en actieve-control behandelde patiënten die aan het begin van het onderzoek negatieve antinucleaire-antilichaamtiters hadden, positieve titers gemeld in week 24.
Twee van de 3.441 met Humira behandelde patiënten in alle reumatoïde artritis en artritis psoriatica onderzoeken vertoonden klinische symptomen die wezen op recent opgetreden lupusachtig
13 syndroom.
De patiënten vertoonden verbetering na het staken van de behandeling.
Er waren geen patiënten bij wie lupus nefritis of symptomen van het centrale zenuwstelsel optraden.
Verhoogde leverenzymen
Klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis:
In de gecontroleerde klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis (RA onderzoeken I-IV) waren verhogingen van ALT hetzelfde in patiënten behandeld met adalimumab of placebo.
Bij patiënten met vroege reumatoïde artritis (duur van de ziekte minder dan 3 jaar) (RA onderzoek V) waren verhogingen van ALT meer voorkomend in de combinatie arm (Humira/methotrexaat) dan in de methotrexaat monotherapie arm of de Humira monotherapie-arm.
In het JIA onderzoek waren de weinige transaminaseverhogingen klein en vergelijkbaar in de aan placebo en de aan adalimumab blootgestelde patiënten en kwamen het vaakst voor in combinatie met methotrexaat.
Artritis psoriatica klinische onderzoeken: verhogingen van ALT kwamen meer voor bij patiënten met artritis psoriatica (PsA onderzoeken I-II) vergeleken met patiënten in de klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis.
In alle onderzoeken bij reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en artritis psoriatica waren patiënten met een verhoogd ALT klachtenvrij en in de meeste gevallen waren de verhogingen voorbijgaand en verdwenen na voortgezette therapie.
Klinische onderzoeken bij de ziekte van Crohn: in gecontroleerde klinische onderzoeken waren verhogingen van ALT vergelijkbaar bij patiënten die adalimumab of placebo kregen.
Klinische onderzoeken bij psoriasis: in gecontroleerde klinische onderzoeken bij psoriasis waren verhogingen van ALT vergelijkbaar bij patiënten die adalimumab of placebo kregen.
Additionele bijwerkingen uit postmarketing surveillance of fase IV klinische onderzoeken
De additionele bijwerkingen in tabel 2 zijn gemeld in post marketing surveillance of fase IV klinische onderzoeken:
Tabel 2 Bijwerkingen in postmarketing surveillance en fase IV klinische onderzoeken
Systeem/orgaanklassen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen
Bijwerking darmperforatie reactivatie van hepatitis B
Zenuwstelselaandoeningen
demyelinisatie (b.v. oogzenuwontsteking, Guillain-Barré-syndroom)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
interstitiële longziekte, inclusief longfibrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
cutaneuze vasculitis
Immuunsysteemaandoeningen
anafylaxie
Neoplasmata, benigne, maligne en ongespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
hepatosplenisch T-cellymfoom
14 4.9 Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken.
De hoogste geëvalueerde dosering bestond uit verschillende intraveneuze doses van 10 mg/kg, hetgeen ongeveer overeenkomt met 15 maal de aanbevolen dosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Selectieve immunosuppressiva.
ATC-code:
L04AB04
Werkingsmechanisme
Adalimumab bindt specifiek aan TNF en neutraliseert de biologische werking van TNF door de interactie van TNF met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren.
Adalimumab moduleert ook de biologische respons die wordt geïnduceerd of gereguleerd door TNF, waaronder wijzigingen in de concentraties van adhesiemoleculen die verantwoordelijk zijn voor leukocytenmigratie (ELAM-1, VCAM-1 en ICAM-1 met een IC50 van 0,1-0,2 nM).
Farmacodynamische effecten
Na behandeling met Humira werd er een snelle daling ten opzichte van uitgangsniveau vastgesteld van de concentraties van de bij ontsteking optredende acutefase-eiwitten (C-reactief proteïne (CRP)) en de sedimentatiesnelheid van de erytrocyten (ESR: erythrocyte sedimentation rate) en serumcytokinen (IL- 6) bij patiënten met reumatoïde artritis.
De serumwaarden van matrixmetalloproteïnases (MMP-1 en MMP-3), die voor de remodellering van het weefsel zorgen wat leidt tot kraakbeendestructie, waren eveneens verlaagd na toediening van Humira.
Met Humira behandelde patiënten vertonen gewoonlijk een verbetering van de hematologische tekenen van chronische ontsteking.
Een snelle afname van de CRP spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn.
Een snelle afname van de CRP spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis.
Klinische onderzoeken
Reumatoïde artritis
Humira is geëvalueerd bij meer dan 3000 patiënten in alle klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis.
Sommige patiënten werden tot maximaal 60 maanden behandeld.
De werkzaamheid en veiligheid van Humira voor de behandeling van reumatoïde artritis werden beoordeeld in vijf gerandomiseerde, dubbelblinde en goedgecontroleerde onderzoeken.
In RA onderzoek I werden 271 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd die ⥠18 jaar oud waren, bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was en bij wie methotrexaat in wekelijkse doseringen van 12,5 tot 25 mg (10 mg indien intolerant voor methotrexaat) onvoldoende werkzaamheid vertoonde en bij wie de methotrexaatdosering constant bleef op wekelijks 10 tot 25 mg.
Er werd gedurende 24 weken eenmaal per twee weken een dosis van 20, 40 of 80 mg Humira of placebo gegeven.
In RA onderzoek II werden 544 patiënten geëvalueerd met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis die ⥠18 jaar oud waren en bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was.
Doses van 20 of 40 mg Humira werden gedurende 26 weken wekelijks, of eenmaal per twee weken, met de andere weken placebo, toegediend door subcutane injectie; placebo werd
15 gedurende dezelfde periode wekelijks gegeven.
Er waren geen andere antireumatische middelen toegelaten.
In RA onderzoek III werden 619 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd die ⥠18 jaar oud waren en die een ineffectieve respons hadden op doseringen van 12,5 tot 25 mg methotrexaat of intolerant waren voor wekelijks 10 mg methotrexaat.
In dit onderzoek waren er drie groepen.
De eerste kreeg gedurende 52 weken wekelijks placebo-injecties.
De tweede kreeg gedurende 52 weken wekelijks 20 mg Humira.
De derde groep kreeg eenmaal per twee weken 40 mg Humira en de andere weken placebo-injecties.
Daarna werden de patiënten opgenomen in een open- label extensie fase waarin 40 mg Humira eenmaal per twee weken werd toegediend tot maximaal 60 maanden.
In RA onderzoek IV werd in de eerste plaats de veiligheid geëvalueerd bij 636 patiënten van ⥠18 jaar met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis.
De patiënten konden ofwel nog geen antireumatische middelen gebruikt hebben, ofwel op hun bestaande rheumaticum blijven op voorwaarde dat de behandeling gedurende minimaal 28 dagen stabiel bleef.
Deze behandelingen omvatten methotrexaat, leflonumide, hydroxychloroquine, sulfasalazine en/of goudzouten.
De patiënten werden gerandomiseerd tussen eenmaal per twee weken 40 mg Humira of placebo gedurende een periode van 24 weken.
RA onderzoek V evalueerde 799 methotrexaat-naïeve volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve kortbestaande reumatoïde artritis (gemiddelde ziekteduur minder dan 9 maanden).
Deze studie evalueerde de doelmatigheid van Humira 40 mg eenmaal per twee weken/methotrexaat combinatie therapie, Humira 40 mg eenmaal per twee weken monotherapie en methotrexaat monotherapie bij vermindering van de tekenen en symptomen en progressie van gewrichtsschade bij reumatoïde artritis gedurende 104 weken.
Het primaire eindpunt in RA onderzoeken I, II en III en het secundaire eindpunt in RA onderzoek IV was het percentage patiënten dat in week 24 of 26 een ACR 20-respons vertoonde.
Het primaire eindpunt in RA onderzoek V was het percentage patiënten dat in week 52 een ACR 50-respons vertoonde.
RA onderzoeken III en V hadden als verdere primaire eindpunten op 52 weken vertraging van de progressie van de aandoening (als bepaald d.m.v. de resultaten van röntgenonderzoek).
RA onderzoek III had tevens als primair eindpunt de wijzigingen in de kwaliteit van leven.
ACR-respons
Het percentage met Humira behandelde patiënten met een ACR-respons 20, 50 en 70 was in RA onderzoeken I, II en III onderling consistent.
Tabel 3 vermeldt de resultaten voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg.
16 Tabel 3 ACR-responsen bij placebogecontroleerde onderzoeken (percentage patiënten)
Respons
RA onderzoek Ia * *
RA onderzoek IIa * *
RA onderzoek IIIa * *
ACR 20
Placebo / MTXc n=60
Humirab / Placebo Humirab Placebo / MTXc n=110 n=113 MTXc n=63 n=200
Humirab/ MTXc n=207
6 maanden 12 maanden
13,3% N.v.t.
65,1% N.v.t.
19,1% N.v.t.
46,0% N.v.t.
29,5% 24,0%
63,3% 58,9%
ACR 50
6 maanden
6,7%
52,4%
8,2%
22,1%
9,5%
39,1%
12 maanden
N.v.t.
N.v.t.
N. v. t.
N. v. t.
9,5%
41,5%
ACR 70
6 maanden
3,3%
23,8%
1,8%
12,4%
2,5%
20,8%
a
12 maanden
N.v.t.
N.v.t.
N. v. t.
N. v. t.
4,5%
23,2%
RA onderzoek I op 24 weken, RA onderzoek II op 26 weken en RA onderzoek III op 24 en 52 weken b 40 mg Humira, eenmaal per twee weken toegediend c MTX = methotrexaat * * p < 0,01, Humira versus placebo
In RA onderzoeken I-IV vertoonden alle afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria (aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, beoordeling door arts en patiënt van de ziekteactiviteit en pijn, 'disability index' (HAQ) - scores en CRP (mg/dl)-waarden) een verbetering in week 24 of 26 in vergelijking met placebo.
In RA onderzoek III bleven deze verbeteringen gedurende 52 weken gehandhaafd.
Tevens bleven de ACR-responsen in de meerderheid van de patiënten die gevolgd zijn in de open-label extensie fase gehandhaafd tot week 104.
114 van de 207 patiënten zetten de behandeling met Humira 40 mg eenmaal per twee weken gedurende 60 maanden voort.
Hiervan hadden 86, 72 en 41 patiënten een ACR-respons van respectievelijk 20/50/70 in maand 60.
In RA onderzoek IV was de ACR 20-respons van patiënten behandeld met Humira plus standaardbehandeling statistisch significant beter dan die van patiënten behandeld met placebo plus standaardbehandeling (p < 0,001).
In RA onderzoeken I-IV behaalden met Humira behandelde patiënten reeds een tot twee weken na het begin van de behandeling statistisch significante ACR 20- en 50-responsen in vergelijking met placebo.
In RA onderzoek V bij kort bestaande reumatoïde artritis patiënten die methotrexaat-naïeve waren, leidde de combinatie therapie van Humira met methotrexaat tot een sneller en significant hogere ACR respons dan met methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52 en de respons bleef behouden in week 104 (zie tabel 4).
17 Tabel 4 ACR respons in RA onderzoek V (percentage patiënten)
Respons ACR 20
MTX n=257
Humira n=274
Humira/MTX n=268
p-waardea
p-waardeb
p-waardec
week 52 week 104
62,6% 56,0%
54,4% 49,3%
72,8% 69,4%
0,013 0,002
< 0,001 < 0,001
0,043 0,140
ACR 50
week 52 week 104
45,9% 42,8%
41,2% 36,9%
61,6% 59,0%
< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001
0,317 0,162
ACR 70 a
week 52 week 104
27,2% 28,4%
25,9% 28,1%
45,5% 46,6%
< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001
0,656 0,864
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test. b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Withney U test. c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.
In week 52 behaalde 42,9% van de patiënten die behandeld werden met Humira/methotrexaat combinatietherapie klinische remissie (DAS28 < 2,6) vergeleken met 20,6% van de patiënten behandeld met methotrexaat monotherapie en 23,4% van de patiënten behandeld met Humira monotherapie.
De combinatietherapie Humira/methotrexaat was klinisch en statistisch superieur aan de methotrexaat (p < 0,001) en Humira monotherapie (p < 0,001) wat betreft het behalen van lagere ziektestatus bij patiënten met een recent gediagnosticeerde matig tot ernstige reumatoïde artritis.
De responsen voor de twee monotherapie onderzoeken waren vergelijkbaar (p = 0,447).
Radiografische respons
In RA onderzoek III, waarin de met Humira behandelde patiënten een gemiddelde duur van reumatoïde artritis hadden van ongeveer 11 jaar, werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als een verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (TSS) en de componenten daarvan, de erosiescore en gewrichtsruimte-vernauwingsscore (JSN).
Humira/methotrexaat patiënten vertoonden minder radiografische progressie na 6 en 12 maanden dan patiënten die alleen methotrexaat kregen (zie tabel 5).
Data uit de open-label extensie fase geven aan dat de remming van de progressie van structurele schade in een subgroep van patiënten gedurende 60 maanden wordt gehandhaafd.
113 van de 207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg Humira, werden na 5 jaar radiografisch geëvalueerd.
Van deze patiënten vertoonden 66 geen progressie van structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de TSS van nul of minder.
18 Tabel 5 Gemiddelde Radiografische Verandering Over 12 Maanden in RA onderzoek III
Placebo /
HUMIRA/MTX
Placebo/MTX-HUMIRA/MTX
p-waarde
MTXa
40
mg elke 2 weken
(95% betrouwbaarheidsintervalb)
Totale Sharp Score Erosie score JSNd score a methotrexaat b
2,7 1,6 1,0
0,1 0,0 0,1
2,6 (1,4, 3,8) 1,6 (0,9, 2,2) 0,9 (0,3, 1,4)
< 0,001c < 0,001 0,002
95% confidentie interval voor de verschillen in verandering-scores tussen methotrexaat en Humira. c Gebaseerd op rank analyse d gewrichtsruimte-vernauwingsscore
In RA onderzoek V werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (zie tabel 6).
Tabel 6 Gemiddelde Radiografische Veranderingen in Week 52 in RA onderzoek V
MTX
Humira
Humira/MTX
n=257 (95%
n=274 (95%
n=268 (95%
p-waardea
p-waardeb
p-waardec
confidence confidence interval) interval)
confidence interval)
Total Sharp Score
5,7 (4,2-7,3)
3,0 (1,7-4,3)
1,3 (0,5-2,1) < 0,001
0,0020
< 0,001
Erosion score 3,7 (2,7-4,7) JSN score 2,0 (1,2-2,8) a
1,7 (1,0-2,4) 1,3 (0,5-2,1)
0,8 (0,4-1,2) 0,5 (0-1,0)
< 0,001 < 0,001
0,0082 0,0037
< 0,001 0,151
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test. b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test. c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.
Na 52 weken en 104 weken behandeling was het percentage patiënten zonder progressie (verandering vanaf uitgangsniveau in de aangepaste Totale Sharp Score ⤠0,5) significant hoger met Humira/methotrexaat combinatietherapie (63,8% en 61,2% respectievelijk) in vergelijking met methotrexaat monotherapie (37,4% en 33,5% respectievelijk, p < 0,001) en Humira monotherapie (50,7%, p < 0,002 en 44,5%, p < 0,001 respectievelijk).
Kwaliteit van leven en fysiek functioneren
De kwaliteit van leven met betrekking tot de gezondheid en fysiek functioneren werden beoordeeld met behulp van de â disability indexâ op het Health Assessment Questionnaire (HAQ) in de vier oorspronkelijke adequate en goedgecontroleerde onderzoeken en deze vormde een vooraf vastgelegd primair eindpunt op week 52 in RA onderzoek III.
Alle Humira-doses/schemaâ s in alle vier de onderzoeken vertoonden statistisch significant grotere verbeteringen in de HAQ-â disability indexâ vanaf uitgangsniveau tot Maand 6 vergeleken met placebo en in RA onderzoek III werd hetzelfde vastgesteld op Week 52.
De resultaten van de Short Form Health Survey (SF 36) voor alle Humira- doses/schemaâ s in alle vier de onderzoeken ondersteunen deze bevindingen, met statistisch significante â physical component summaryâ (PCS) - scores, evenals statistisch significante â pain and vitality domainâ -scores voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg.
Er werd een statistisch significante afname vastgesteld van vermoeidheid als gemeten door middel van de â functional assessment of chronic illness therapyâ (FACIT) - scores in alle drie onderzoeken waarin de vermoeidheid werd beoordeeld (RA onderzoeken I, III, IV).
19 In RA onderzoek III bleef de verbetering in fysieke functie gehandhaafd gedurende 260 weken (60 maanden) open-label behandeling.
De verbetering van de kwaliteit van leven werd gemeten tot week 156 (36 maanden) en de verbetering werd gehandhaafd gedurende die periode.
In RA onderzoek V toonde de verbetering in de HAQ disability index en het fysieke gedeelte van de SF 36 een grotere verbetering (p < 0,001) voor Humira/methotrexaat combinatietherapie versus methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52, die behouden werd tot week 104.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA)
De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden vastgesteld in een multi-centrum, gerandomiseerd, dubbelblind parallelgroeponderzoek waaraan 171 kinderen (van 4-17 jaar) met polyarticulaire JIA deelnamen.
In de open-label inleidingsfase (OL LI) werden patiënten in twee groepen verdeeld, MTX (methotrexaat)-behandeld of niet-MTX-behandeld.
Patiënten in het niet-MTX deel waren ofwel naïef voor MTX, of MTX was tenminste twee weken voor toediening van onderzoeksmedicatie gediscontinueerd.
De doseringen NSAIDâ s en/of prednison (⤠0,2 mg / kg/dag of maximaal 10 mg/dag) die patiënten kregen bleven gelijk.
In de OL LI fase kregen alle patiënten gedurende 16 weken eenmaal per twee weken 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg Humira.
De verdeling van patiënten naar leeftijd en minimale, mediane en maximale dosering tijdens de OL LI fase worden weergegeven in tabel 7.
Tabel 7 Verdeling van patiënten naar leeftijd en tijdens de OL LI fase ontvangen dosering adalimumab
Leeftijdsgroep
Aantal patiënten in de uitgangssituatie n (%)
Minimale, mediane en maximale dosering
4 tot en met 7 jaar 8 tot en met 12 jaar 13 tot en met 17 jaar
31 (18,1) 71 (41,5) 69 (40,4)
10, 20 en 25 mg 20, 25 en 40 mg 25, 40 en 40 mg
Patiënten met een kinder-ACR 30 respons in week 16 kwamen in aanmerking voor randomisatie in de dubbelblinde (DB) fase en kregen daarna gedurende 32 weken of tot opvlamming van de ziekte eenmaal per twee weken ofwel Humira 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg ofwel placebo.
Criteria voor opvlamming van de ziekte waren gedefinieerd als verslechtering van ⥠30% ten opzichte van de uitgangssituatie van ⥠3 van de 6 ACR kerncriteria voor kinderen, ⥠2 actieve gewrichten en verbetering van > 30% van niet meer dan 1 van de 6 criteria.
Na 32 weken of bij opvlamming, kwamen patiënten in aanmerking om te worden geïncludeerd in de open-label extensiefase.
20 Tabel 8 ACR kinderrespons in de JIA studie
Groep Fase
MTX
Zonder MTX
OL-LI
16 weken
ACR 30 kinderrespons (n/N)
94,1%
(80/85)
74,4% (64/86)
Dubbelblind
Humira (n = 38)
Placebo (n = 37)
Humira (n = 30)
Placebo (n = 28)
Opvlammingen aan het einde van de 32 wekena (n/N)
36,8% (14/38)
64,9% (24/37)b
43,3% (13/30)
71,4% (20/28)c
a
Mediane tijd tot opvlamming
> 32 weken
20 weken > 32 weken
14 weken
Kinder-ACR 30/50/70 responsen waren in week 48 significant hoger dan bij met placebo behandelde patiënten b p = 0,015 c p = 0,031
Onder degenen die een respons hadden in week 16 (n=144), bleven de kinder-ACR 30/50/70/90 responsen tot twee jaar behouden in de open-label extensiefase bij patiënten die Humira kregen gedurende het onderzoek.
In het algemeen was de respons beter en ontwikkelden minder patiënten antilichamen bij behandeling met de combinatie van Humira en MTX in vergelijking met alleen Humira.
Op basis van deze resultaten, wordt aanbevolen om Humira in combinatie met MTX te gebruiken en als monotherapie bij patiënten voor wie MTX gebruik ongewenst is (zie rubriek 4.2).
Artritis psoriatica
Humira, 40 mg eenmaal per twee weken, werd onderzocht bij patiënten met matig tot ernstig actieve artritis psoriatica in twee placebogecontroleerde onderzoeken, PsA onderzoeken I en II.
In PsA onderzoek I werden gedurende 24 weken 313 volwassen patiënten behandeld die een onvoldoende respons op NSAID therapie hadden en van welke groep ongeveer 50% methotrexaat gebruikten.
In PsA onderzoek II, met een duur van 12 weken, werden 100 patiënten behandeld die een onvoldoende respons hadden op DMARD therapie.
Na beëindiging van beide onderzoeken werden 383 patiënten geïncludeerd in een open-label extensieonderzoek waarin eenmaal per twee weken 40 mg Humira werd toegediend.
Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van Humira bij patiënten met ankylosis spondilitis- achtige artritis psoriatica door het geringe aantal patiënten dat onderzocht is.
21 Tabel 9 ACR respons in placebogecontroleerde onderzoeken bij artritis psoriatica (percentage patiënten)
PsA onderzoek I
PsA onderzoek II
Response ACR 20
Placebo N=162
Humira N=151
Placebo/Humira N=49
Humira N=51
Week 12 Week 24
14% 15%
58% * * * 57% * * *
16% Nvt
39% * Nvt
ACR 50
Week 12 Week 24
4% 6%
36% * * * 39% * * *
2% Nvt
25% * * * Nvt
ACR 70
Week 12
1%
2
0% * * * 0%
14% *
Week 24
1%
23% * * *
Nvt
Nvt
* * * p < 0,001 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo * p < 0,05 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo Nvt:
Niet van toepassing
ACR responses in PsA onderzoek I waren vergelijkbaar, met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.
ACR responses werden behouden in het open-label extensieonderzoek tot 136 weken.
Radiografische veranderingen werden beoordeeld in de onderzoeken bij artritis psoriatica.
Röntgenfotoâ s van handen, polsen en voeten werden gemaakt in de uitgangssituatie en in week 24 gedurende de dubbelblinde periode toen de patiënten Humira of placebo kregen en in week 48 toen alle patiënten open-label Humira kregen.
Er werd gebruik gemaakt van een gemodificeerde Total Sharp Score (mTSS), waarbij de distale interphalyngeale gewrichten werden meegenomen (d.w.z. niet precies dezelfde als de TSS die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis).
Behandeling met Humira remde de progressie van de perifere gewrichtsschade in vergelijking met placebobehandeling, gemeten als verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in de mTSS (gemiddelde ± standaarddeviatie) 0,8 ± 2,5 in de placebogroep (in week 24) in vergelijking met 0,0 ± 1,9 (p < 0,001) in de Humiragroep (in week 48).
Bij patiënten die behandeld werden met Humira en die geen radiografische progressie ten opzichte van de uitgangssituatie hadden in week 48 (n=102), had 84% in de periode tot en met 144 weken behandeling nog steeds geen radiografische progressie.
Bij met Humira behandelde patiënten werd in week 24 statistisch significante verbetering in lichamelijk functioneren geconstateerd in vergelijking met placebo zoals beoordeeld d.m.v.
HAQ en Short Form Health Survey (SF 36).
Het verbeterde lichamelijk functioneren hield aan gedurende het open-label extensieonderzoek tot en met week 136.
Spondylitis ankylopoetica
Humira, 40 mg eenmaal per twee weken werd onderzocht bij 393 patiënten met spondylitis ankylopoetica die onvoldoende reageerden op conventionele therapie, in twee gerandomiseerde, 24 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (de gemiddelde basisscore van de activiteit van de ziekte [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6,3 in alle groepen).
Negenenzeventig (20,1%) patiënten werden gelijktijdig behandeld met antireumatica die de ziekte beïnvloeden, en 37 (9,4%) patiënten met glucocorticoïden.
De blinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin de patiënten Humira 40 mg eenmaal in de twee weken subcutaan kregen toegediend voor nog eens 28 weken.
Personen (n=215, 54,7%) die ASAS 20 niet binnen 12, 16 of 20 weken bereikten, kregen kortdurend open-label adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken subcutaan en werden verder behandeld als non-responders in de dubbelblinde statistische analyses.
22 In het grotere AS onderzoek I met 315 patiënten, toonden de resultaten statistisch significante verbetering van de tekenen en symptomen van spondylitis ankylopoetica bij patiënten die met Humira werden behandeld in vergelijking tot placebo.
Een eerste significante reactie werd in Week 2 waargenomen en hield gedurende 24 weken aan (tabel 10).
Tabel 10 Effectiviteitsrespons in Placebogecontroleerd AS onderzoek â Onderzoek I Vermindering van tekenen en symptomen
Respons ASASa 20
Placebo N = 107
Humira N = 208
Week 2 Week 12 Week 24 ASAS 50
16% 21% 19%
42% * * * 58% * * * 51% * * *
Week 2 Week 12 Week 24 ASAS 70
3% 10% 11%
16% * * * 38% * * * 35% * * *
Week 2 Week 12 Week 24
0% 5% 8%
7% * * 23% * * * 24% * * *
BASDAIb 50
Week 2 Week 12 Week 24
4% 16% 15%
20% * * * 45% * * * 42% * * *
***, * * Statistisch significant bij p < 0,001, < 0,01 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo in week 2, 12 en 24 a Onderzoek naar Spondylitis Ankylopoetica (ASsessments in Ankylosing Spondylitis) b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
Met Humira behandelde patiënten hadden een significante verbetering in week 12 die tot in week 24 aanhield in zowel de SF36 als de Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).
Vergelijkbare trends (niet alle statistisch significant) werden waargenomen in het kleinere gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde AS onderzoek II bij 82 volwassen patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.
De ziekte van Crohn
De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld bij meer dan 1.400 patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (â Crohnâ s Disease Activity Indexâ (CDAI) ⥠220 en ⤠450) in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken.
Bij 478 van de geïncludeerde patiënten (32%) werd de ziekte als ernstig geclassificeerd (CDAI score > 300 en gelijktijdige corticosteroïden en/of immunosuppresiva) die correspondeert met de populatie zoals gedefinieerd in de indicatie (zie rubriek 4.1).
Gelijktijdige vaste doses aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen waren toegestaan en 79% van de patiënten bleef tenminste één van deze geneesmiddelen krijgen.
Inductie van klinische remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) werd geëvalueerd in twee onderzoeken, CD onderzoek I (CLASSIC I) en CD onderzoek II (GAIN).
In CD onderzoek I werden 299 TNF antagonist naïeve patiënten gerandomiseerd naar één van vier behandelgroepen; placebo in weken 0 en 2, 160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2, 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2 en 40 mg in week 0 en 20 mg in week 2.
In CD onderzoek II werden 325 patiënten die geen respons meer hadden
23 op of intolerant waren voor infliximab gerandomiseerd naar behandeling met ofwel 160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2 ofwel placebo in weken 0 en 2.
De primaire non-responders werden uitgesloten van de onderzoeken en daarom werden deze patiënten niet verder geëvalueerd.
Handhaving van klinische remissie werd geëvalueerd in CD onderzoek III (CHARM).
In CD onderzoek III ontvingen 854 patiënten 80 mg open-label in week 0 en 40 mg in week 2.
In week 4 werden patiënten gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per twee weken, 40 mg per week of placebo met een totale studieduur van 56 weken.
Patiënten met een klinische respons (verlaging van CDAI ⥠70) in week 4 werden gestratificeerd en apart geanalyseerd van degenen zonder klinische respons in week 4.
Geleidelijk afbouwen van corticosteroïden was toegestaan na week 8.
CD onderzoek I en CD onderzoek II inductie van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 11.
Tabel 11 Inductie van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
Week 4
CD onderzoek I:
Infliximab naïeve patiënten Placebo Humira Humira N=74 80/40 mg 160/80 m N = 75 g N=76
CD onderzoek II:
Infliximab ervaren patiënten Placebo Humira N=166 160/80 mg N=159
Klinische remissie
12% 24% 36% * * *
7% 21% *
Klinische respons
24% 37% 49%
25% 38% * *
Alle p-waarden zijn paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira en placebo * p < 0,001 * * p < 0,01
Vergelijkbare remissiepercentages werden waargenomen voor het 160/80 mg en het 80/40 mg inductieschema in week 8 en bijwerkingen werden vaker waargenomen in de 160/80 mg groep.
In CD onderzoek III, had 58% (499/854) van de patiënten een klinische respons in week 4 en werd geanalyseerd in de primaire analyse.
Van degenen die in week 4 een klinische respons hadden, was 48% eerder blootgesteld aan andere anti-TNF therapie.
Handhaving van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 12.
Klinische remissieresultaten bleven relatief constant onafhankelijk van eerdere blootstelling aan TNF-antagonisten.
24 Tabel 12 Handhaving van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
Placebo
40 mg
40 mg Humira
Humira
iedere week
eenmaal per twee weken Week 26 Klinische remissie Klinische respons (CR-100)
N=170 17% 27%
N=172 40% * 52% *
N=157 47% * 52% *
patiënten met steroïdvrije remissie voor > =90 dagena
3% (2/66)
19% (11/58) * *
15% (11/74) * *
Week
56
N=170
N=172
N=157
Klinische remissie Klinische respons (CR-100)
12% 17%
36% * 41% *
41%* 48% *
patiënten met steroïdvrije remissie voor > =90 dagena
5% (3/66)
29% (17/58) *
20% (15/74) * *
* p < 0,001 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira ten opzichte van placebo * * p < 0,02 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira ten opzichte van placebo a Van degenen die in de uitgangssituatie corticosteroïden kregen
Onder patiënten die geen respons hadden in week 4, had 43% van de patiënten op de onderhoudsdosering Humira een respons in week 12 in vergelijking met 30% van de patiënten op de onderhoudsdosering placebo.
Deze resultaten wijzen erop dat sommige patiënten die in week 4 nog geen respons hebben gehad baat kunnen hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12.
Behandeling voortgezet tot na 12 weken resulteerde niet in significant meer responsen (zie rubriek 4.2)
Kwaliteit van leven
In CD onderzoek I en CD onderzoek II werd in week 4 een statistisch significante verbetering bereikt in de totale score van de ziektespecifieke â inflammatory bowel disease questionnaireâ (IBDQ) bij patiënten die gerandomiseerd waren naar Humira 80/40 mg en 160/80 mg in vergelijking met placebo.
Deze verbetering werd ook in weken 26 en 56 van CD onderzoek III gezien bij de adalimumab behandelingsgroepen in vergelijking met de placebogroep.
Psoriasis
De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden in gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken bestudeerd bij volwassen patiënten met chronische plaque psoriasis (⥠10% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) en Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ⥠12 of ⥠10) die in aanmerking kwamen voor systemische therapie of lichttherapie.
73% van de patiënten die waren geïncludeerd in Psoriasisonderzoeken I en II waren eerder behandeld met systemische therapie of lichttherapie.
In Psoriasisonderzoek I (REVEAL) werden 1.212 patiënten onderzocht binnen drie behandelperioden.
In behandelperiode A kregen patiënten placebo of Humira in een aanvangsdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering.
Na 16 weken behandeling gingen patiënten die tenminste een PASI 75 respons hadden bereikt (verbetering PASI- score van tenminste 75% ten opzichte van aanvang van het onderzoek), behandelperiode B in en kregen eenmaal per twee weken 40 mg Humira (open-label).
Patiënten die in week 33 nog steeds ⥠PASI 75 respons hadden en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar actieve behandeling in behandelperiode A, werden opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode C naar ofwel 40 mg Humira eenmaal per twee weken ofwel placebo voor nog eens 19 weken.
In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI-score 18,9 en de Physicianâ s Global Assessment 25 (PGA) score varieerde bij aanvang van het onderzoek van â matigâ (53% van de geïncludeerde proefpersonen) tot â ernstigâ (41%) tot â zeer ernstigâ (6%).
In Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) werden de werkzaamheid en veiligheid van Humira versus methotrexaat (MTX) en placebo vergeleken bij 271 patiënten.
Patiënten kregen gedurende 16 weken ofwel placebo, een aanvangsdosis van 7,5 mg MTX en daarna dosisverhogingen totaan week 12, met een maximale dosis van 25 mg ofwel een aanvangsdosis van 80 mg Humira gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis).
Er zijn geen gegevens beschikbaar van vergelijking van Humira met MTX na meer dan 16 weken behandeling.
Patiënten die MTX kregen en een ⥠PASI 50 respons bereikt hadden in week 8 en/of 12 kregen geen verdere dosisverhogingen.
In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI- score 19,7 en de PGA-score varieerde van â lichtâ (< 1%) tot â matigâ (48%) tot â ernstigâ (46%) tot â zeer ernstigâ (6%).
Een primair eindpunt in Psoriasisonderzoeken I en II was het percentage patiënten dat in week 16 een PASI 75 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek had bereikt (zie tabellen 13 en 14).
Tabel 13 Psoriasisonderzoek I (REVEAL) Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo N=398 n (%)
Humira 40 mg
eenmaal per twee weken N=814 n (%)
⥠PASI 75a PASI 100 PGA:
Schoon/minimaal a
26 (6,5) 3 (0,8) 17 (4,3)
578 (70,9)b 163 (20,0)b 506 (62,2)b
Het percentage patiënten dat PASI 75 respons bereikte werd bij de berekening naar het midden afgerond b p < 0,001, Humira versus placebo
Tabel 14 Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo
MTX
Humira 40 mg
N=53 n (%)
N=110 n (%)
eenmaal per twee weken N=108 n (%)
⥠PASI 75 PASI 100 PGA:
Schoon/minimaal a p < 0,001 Humira versus placebo b
10 (18,9) 1 (1,9) 6 (11,3)
39 (35,5) 8 (7,3) 33 (30,0)
86 (79,6) a, b 18 (16,7) c, d 79 (73,1) a, b
p < 0,001 Humira versus methotrexaat c p < 0,01 Humira versus placebo d p < 0,05 Humira versus methotrexaat
In Psoriasisonderzoek I vertoonde 28% van de PASI 75 responders die in week 33 opnieuw gerandomiseerd werden naar placebo in vergelijking met 5% van de PASI 75 responders die in week 33 Humira bleven krijgen (p < 0,001) â verlies van adequate responsâ (PASI-score na week 33 en in of voor week 52 die resulteerde in een < PASI 50 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek met minimaal 6 punten toename in PASI-score in vergelijking met week 33).
Van de patiënten die adequate respons verloren nadat ze opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo en die vervolgens geïncludeerd werden in de open-label extensiestudie, behaalde 38% (25/66) en 55% (36/66) opnieuw PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken van hervatte behandeling.
26 In week 16 werden significante verbeteringen aangetoond in de DLQI (Dermatology Life Quality Index) ten opzichte van aanvang van het onderzoek in vergelijking met placebo (Onderzoeken I en II) en MTX (Onderzoek II).
In Onderzoek I waren de verbeteringen in de lichamelijke en psychische samenvattingsscores van de SF-36 ook significant in vergelijking met placebo.
In een open-label extensiestudie behaalde 59/243 (24,3%) van de patiënten die vanwege een PASI respons van minder dan 50 een dosisverhoging hadden gehad van 40 mg eenmaal per twee weken naar wekelijks 40 mg, bij evaluatie 12 weken na de dosisverhoging opnieuw een PASI 75 respons.
Immunogeniciteit
Vorming van anti-adalimumab antilichamen is geassocieerd met een verhoogde klaring en een verminderde werkzaamheid van adalimumab.
Er is geen duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid van anti-adalimumab antilichamen en het optreden van bijwerkingen.
Patiënten in RA onderzoeken I, II en III werden gedurende de periode van 6 tot 12 maanden herhaaldelijk getest op anti-adalimumab antilichamen.
In de belangrijkste onderzoeken werden anti- adalimumab antilichamen gevonden bij 58/1053 (5,5%) van de met adalimumab behandelde patiënten, vergeleken met 2/370 (0,5%) bij placebopatiënten.
Bij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen, bedroeg de incidentie 12,4%, vergeleken met 0,6% wanneer adalimumab werd gebruikt als toevoeging aan methotrexaat.
Bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, werden antilichamen tegen adalimumab gevonden bij 27/171 patiënten (15,8%) die behandeld waren met adalimumab.
Bij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen was de incidentie 22/86 (25,6%) in vergelijking met 5/85 (5,9%) wanneer adalimumab tegelijk met methotrexaat werd gebruikt.
Bij patiënten met artritis psoriatica, werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 38/376 proefpersonen (10%) die met adalimumab behandeld waren.
Bij patiënten die daarbij geen methotrexaat kregen was de incidentie 13,5% (24/178 proefpersonen), in vergelijking met 7% (14 van de 198 proefpersonen) wanneer adalimumab werd gebruikt als toevoeging aan methotrexaat.
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 17/204 proefpersonen (8,3%) die behandeld werden met adalimumab.
Bij patiënten die daarbij geen methotrexaat kregen was de incidentie 16/185 (8,6%), in vergelijking met 1/19 (5,3%) wanneer adalimumab gebruikt werd als toevoeging aan methotrexaat.
Bij patiënten met de ziekte van Crohn werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 7/269 proefpersonen (2,6%) die werden behandeld met adalimumab.
Bij patiënten met psoriasis werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 77/920 (8,4%) van de proefpersonen die behandeld waren met adalimumab monotherapie.
Omdat immunogeniciteitsanalyses productspecifiek zijn, is een vergelijking van de antilichaampercentages met die van andere producten niet van toepassing.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na subcutane toediening van een enkele dosis van 40 mg verliep de resorptie en distributie van adalimumab langzaam, en werden piekconcentraties in serum ongeveer 5 dagen na toediening bereikt.
De gemiddelde geschatte absolute biologische beschikbaarheid van adalimumab na een enkele subcutane dosis van 40 mg in deze drie onderzoeken bedroeg 64%.
Na een enkele intraveneuze dosis van 0,25 tot 10 mg/kg waren de concentraties dosisafhankelijk.
Na doseringen van 0,5 mg/kg (~40 mg), varieerde de klaring van 11 tot 15 ml/uur, het verdelingsvolume (Vss) varieerde van 5 tot 6 liter en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg circa twee weken.
De adalimumab-
27 concentraties in het synoviavocht van verschillende patiënten met reumatoïde artritis varieerden van 31 tot 96% van die in serum.
Na subcutane toediening van 40 mg Humira eenmaal per twee weken bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis (RA) waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties respectievelijk circa 5 µg/ml (zonder gelijktijdig methotrexaat) en 8 tot 9 µg/ml (met gelijktijdig methotrexaat).
De dalwaarden voor adalimumab in serum in een steady-state-toestand namen na subcutane toediening van 20, 40 en 80 mg eenmaal per twee weken en wekelijks bij benadering evenredig met de dosering toe.
Na subcutane toediening van 24 mg/m2 (tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) was de gemiddelde steady-state (waarden gemeten van week 20 tot week 48) dalconcentratie van adalimumab in serum 5,6 ± 5,6 μ g/ml (102% CV) voor Humira monotherapie en 10,9 ± 5,2 μ g/ml (47,7% CV) voor gebruik in combinatie met methotrexaat.
Bij patiënten met de ziekte van Crohn worden bij de oplaaddosis van 80 mg Humira in week 0 gevolgd door 40 mg Humira in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van ongeveer 5,5 µg/ml gedurende de periode van inductie.
Bij een oplaaddosis van 160 mg Humira in week 0 gevolgd door 80 mg Humira in week 2 worden dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van ongeveer 12 µg/ml gedurende de inductieperiode.
Gemiddelde steady-state dalconcentraties van ongeveer 7 µg/ml werden waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg Humira kregen.
Bij patiënten met psoriasis was de gemiddelde steady-state dalconcentratie 5 μ g/ml gedurende behandeling met monotherapie adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken.
Populatie-farmacokinetische analyses met gegevens van meer dan 1.300 RA patiënten gaven een trend te zien in de richting van verhoogde schijnbare klaring van adalimumab bij toenemend lichaamsgewicht.
Na correctie voor gewichtsverschillen, leken geslacht en leeftijd een minimaal effect te hebben op de adalimimab-klaring.
Er zijn lagere serumconcentraties vrij adalimumab (niet gebonden aan anti-adalimumab antilichamen, AAA) waargenomen bij patiënten met meetbare AAAâ s.
Humira is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens tonen geen speciale risico's aan voor mensen, uitgaande van onderzoek van de toxiciteit bij enkele dosering, de toxiciteit bij herhaalde dosering en de genotoxiciteit.
Er is een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit voor de embryofoetale ontwikkeling/perinatale ontwikkeling bij Cynomologus-apen met 0, 30 en 100 mg/kg (9-17 apen/groep), waarbij geen aanwijzing werd gevonden voor schade aan de foetussen als gevolg van adalimumab.
Er werden noch carcinogeniciteitsonderzoeken, noch een standaardbeoordeling van de vruchtbaarheid en de postnatale toxiciteit uitgevoerd met adalimumab, omwille van het ontbreken van gepaste modellen voor een antilichaam met beperkte kruisreactiviteit met knaagdier-TNF en vanwege de vorming van neutraliserende antilichamen bij knaagdieren.
28 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Citroenzuurmonohydraat Natriumcitraat Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat Dinatriumfosfaatdihydraat Natriumchloride Polysorbaat 80 Natriumhydroxide Water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Gezien er geen verenigbaarheidsonderzoeken zijn uitgevoerd, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Humira 40 mg oplossing voor injectie in injectieflacon voor eenmalig gebruik (type I glas), afgesloten door een rubberen dop, aluminium krimpfolie en een aluminium flip-off-sluiting.
Verpakking van:
1 injectieflacon (0,8 ml steriele oplossing), 1 lege steriele injectiespuit in zakje en 2 doekjes met alcohol, allemaal in een blister.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Humira 40 mg oplossing voor injectie bevat geen conserveermiddelen; daarom dient al het ongebruikte product of overtollig materiaal te worden vernietigd overeenkomstig de plaatselijke voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Ltd.
Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/256/001
29 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
8 september 2003
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
30 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab.
Adalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat tot expressie wordt gebracht in Chinese Hamster Ovariumcellen.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Heldere oplossing voor injectie in voorgevulde spuit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Humira is in combinatie met methotrexaat bestemd voor:
ï§ de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis wanneer de respons op antireumatische geneesmiddelen, waaronder methotrexaat, ontoereikend is gebleken. ï§ de behandeling van volwassen patiënten met ernstige en progressieve reumatoïde artritis die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat
Humira kan gegeven worden als monotherapie in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is.
Het is aangetoond dat Humira de progressie van gewrichtsschade remt, wat gemeten is door middel van röntgenonderzoek, en de fysieke functie verbetert wanneer het gegeven wordt in combinatie met methotrexaat.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Humira is in combinatie met methotrexaat bestemd voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idopathische artritis, bij adolescenten in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op één of meerdere antireumatische middelen.
Humira kan als monotherapie worden gebruikt in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is (zie rubriek 5.1).
Artritis psoriatica
Humira is bestemd voor de behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassen patiënten wanneer de respons op eerdere therapie met antireumatische geneesmiddelen ontoereikend is gebleken.
Het is aangetoond dat Humira de progressie van perifere gewrichtsschade remt zoals gemeten door middel van röntgenonderzoek bij patiënten met het polyarticulaire symmetrische subtype van de aandoening (zie rubriek 5.1) en dat Humira het lichamelijk functioneren verbetert.
31 Spondylitis ankylopoetica
Humira is bestemd voor de behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen die onvoldoende gereageerd hebben op conventionele therapie.
De ziekte van Crohn
Humira is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve ziekte van Crohn, bij patiënten die niet gereageerd hebben op een volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd en/of een immunosuppressivum; of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra- indicatie bestaat.
Voor inductiebehandeling zou Humira in combinatie met corticosteroïden gegeven moeten worden.
Humira kan als monotherapie worden gegeven indien corticosteroïden niet worden verdragen of wanneer doorgaan met de behandeling met corticosteroïden niet aan de orde is (zie rubriek 4.2).
Psoriasis
Humira is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij volwassen patiënten met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder ciclosporine, methotrexaat of PUVA.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Humirabehandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn of psoriasis.
Patiënten die behandeld worden met Humira dient een speciale Humira patiëntenkaart gegeven te worden.
Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Humira injecteren als hun arts beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.
Gedurende de behandeling met Humira moeten andere gelijktijdige behandelingen (bijv. corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen) worden geoptimaliseerd.
Onderbreking van de toediening
Beschikbare gegevens suggereren dat het opnieuw starten met Humira na stopzetting voor 70 dagen of langer, resulteerde in een even grote klinische respons en vergelijkbaar veiligheidsprofiel als voor de onderbreking.
Volwassenen
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosis Humira voor volwassen patiënten met reumatoïde artritis is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.
Methotrexaat wordt voortgezet tijdens de behandeling met Humira.
Glucocorticoïden, salicylaten, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen of analgetica kunnen gedurende de behandeling met Humira worden gecontinueerd.
Aangaande de combinatie met andere antireumatische geneesmiddelen anders dan methotrexaat zie rubrieken 4.4 en 5.1.
Bij gebruik als monotherapie, kunnen patiënten die een afname in hun respons hebben baat hebben bij een verhoging van de dosering adalimumab tot 40 mg per week.
32 Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met artritis psoriatica of spondylitis ankylopoetica is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.
Beschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken van therapie bereikt wordt voor alle van de bovengenoemde indicaties.
Het vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het geneesmiddel, dient zorgvuldig overwogen te worden.
De ziekte van Crohn
Het aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met ernstige ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg in week 2.
Indien er een snellere respons op de therapie nodig is, kan het schema 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als vier injecties op één dag of als twee injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), 80 mg in week 2 worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het risico van bijwerkingen hoger is gedurende de inductie.
Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie.
Eventueel mag, indien een patiënt gestopt is met Humira en symptomen van de ziekte terugkeren, Humira opnieuw worden toegediend.
Er is weinig ervaring met opnieuw toedienen na meer dan 8 weken sinds de vorige dosis.
Gedurende de onderhoudsbehandeling, kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd, overeenkomstig klinische richtlijnen.
Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosering naar elke week 40 mg.
Sommige patiënten die geen respons hebben in week 4 kunnen baat hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12.
Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.
Psoriasis
De aanbevolen dosering Humira voor volwassen patiënten bestaat uit een aanvangsdosis van 80 mg, subcutaan toegediend, gevolgd door 40 mg subcutaan eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis.
Als een patiënt na 16 weken behandeling niet gereageerd heeft, dient voortzetting van de therapie zorgvuldig te worden heroverwogen.
Oudere patiënten
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
Kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar)
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis vanaf 13 jaar is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend via subcutane injectie.
Beschikbare data geven aan dat klinische respons meestal binnen 12 weken behandeling bereikt wordt.
Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.
33 Verminderde nier- en/of leverfunctie
Humira is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie.
Er kan geen aanbeveling voor dosering worden gegeven.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
Actieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).
Matig tot ernstig hartfalen (NYHA klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties
Patiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties.
Patiënten moeten daarom zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder tuberculose, voor, tijdens en na de behandeling met Humira.
Omdat de eliminatie van adalimumab 5 maanden kan duren, dienen de controles gedurende deze periode door te gaan.
De behandeling met Humira mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties, waaronder chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht.
Bij patiënten die zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een hoog risico op tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioidomycose of blastomycose, dienen het risico en de voordelen van behandeling met Humira te worden afgewogen alvorens de therapie te initiëren (zie Opportunistische infecties).
Patiënten bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met Humira dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan.
Toediening van Humira dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis optreedt en een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot de infectie onder controle is gebracht.
Artsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij het gebruik van Humira overwegen bij patiënten met een geschiedenis van recidiverende infectie of met onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties kunnen leiden, inclusief het gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.
Ernstige infecties:
Bij patiënten die werden behandeld met Humira zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, virale of andere opportunistische infecties, zoals listeriose en pneumocystose.
Andere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie, pyelonefritis, septische artritis en septicaemie.
Ziekenhuisopname of gevallen met fatale afloop geassocieerd met infecties zijn gemeld.
Tuberculose:
Er zijn gevallen van tuberculose gemeld bij patiënten die Humira gebruiken.
Het is van belang op te merken dat het hier voor het grootste gedeelte ging om extrapulmonale tuberculose, d.w.z. gedissemineerd.
Vóór initiatie van de behandeling met Humira moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel actieve als inactieve (latente) tuberculose-infectie.
Deze evaluatie dient een gedetailleerde medische
34 voorgeschiedenis te omvatten van patiënten met een persoonlijke tuberculosegeschiedenis of mogelijke eerdere blootstelling aan patiënten met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met immunosuppressiva.
Er moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn).
Het is aanbevolen dat de wijze waarop deze testen uitgevoerd zijn, wordt aangegeven in de Humira patiëntenkaart van de patiënt.
De voorschrijvers worden herinnerd aan de risicoâ s van vals negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral in ernstig zieke en immunoincompetente patiënten.
Als actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de Humira-behandeling niet worden geïnitieerd (zie rubriek 4.3).
Als latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.
In alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling met Humira zorgvuldig te worden afgewogen tegen de risicoâ s ervan.
Als inactieve (â latenteâ) tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Humira behandeling van deze latente tuberculose worden gestart met antituberculeuze therapie volgens de plaatselijke richtlijnen.
Bij patiënten die meerdere of significante risicofactoren hebben voor tuberculose en die een negatieve test hebben voor latente tuberculose, dient antituberculeuze therapie ook te worden overwogen vóór het begin van de behandeling met Humira.
Het gebruik van antituberculeuze therapie dient ook te worden overwogen vóór het begin van de behandeling met Humira bij patiënten met latente of actieve tuberculose in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.
Bij sommige patiënten die eerder behandeld waren voor latente of actieve tuberculose, trad actieve tuberculose op tijdens behandeling met Humira.
Patiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met Humira tekenen/symptomen optreden (bijvoorbeeld aanhoudend hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts) die wijzen op een tuberculose-infectie.
Andere opportunistische infecties:
Opportunistische infecties, waaronder invasieve schimmelinfecties, zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Humira.
Deze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF- antagonisten gebruikten en dit heeft geresulteerd in vertragingen bij het instellen van de adequate behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.
Patiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten, hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van Humira dient onmiddellijk te worden gestaakt en een geschikte antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd.
Hepatitis B reactivering
Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die chronisch drager zijn van dit virus en die behandeld werden met een TNF-antagonist zoals Humira.
Sommige gevallen waren fataal.
Patiënten die risico lopen op infectie met hepatitis B dienen onderzocht te worden op aanwijzingen voor een eerder doorgemaakte hepatitis B infectie voordat met de behandeling met Humira begonnen wordt.
Dragers van het hepatitis B virus die behandeling met Humira nodig hebben dienen zorgvuldig te worden gemonitord op symptomen van actieve infectie met het hepatitis B virus gedurende de behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de behandeling van patiënten die drager zijn van het hepatitis
35 B virus met antivirale therapie in combinatie met behandeling met TNF-antagonisten om hepatitis B virus reactivering te voorkomen.
Bij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient Humira te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende behandeling te worden gestart.
Neurologische complicaties
TNF-antagonisten, waaronder Humira, zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor demyeliniserende aandoeningen, waaronder multipele sclerose.
Voorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van Humira wordt overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen van het centrale zenuwstelsel.
Allergische reacties
Er zijn tijdens klinische onderzoeken geen ernstige allergische bijwerkingen gemeld bij subcutane toediening van Humira.
Niet-ernstige allergische reacties van Humira traden tijdens klinische onderzoeken zelden op.
Tijdens postmarketing zijn na het toedienen van Humira zeer zelden ernstige allergische reacties, waaronder anafylaxie, gemeld.
Als er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking optreedt, dient de toediening van Humira onmiddellijk te worden gestaakt en dient de gepaste behandeling te worden geïnitieerd.
De dop van de naald bevat plantaardig rubber (latex).
Dit kan ernstige allergische reacties veroorzaken bij patiënten die gevoelig zijn voor latex.
Immunosuppressie
Bij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met Humira waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde immunoglobulinewaarden of gewijzigde tellingen voor effector-T-, B-, en NK-cellen, monocyten/macrofagen en neutrofielen.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controlepatiënten.
Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam.
Verder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.
Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.
Er zijn zeldzame postmarketing gevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld werden met adalimumab.
Dit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief ziektebeloop en is gewoonlijk fataal.
Enkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens Humira-gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor de ziekte van Crohn gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine.
Het risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die worden behandeld met Humira kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Er hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met Humira werd voortgezet nadat er zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld.
Voorzichtigheid is geboden bij de overweging om deze patiënten met Humira te behandelen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten, maar in het bijzonder patiënten die in het verleden uitgebreid met immunosuppressiva zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en
36 tijdens de behandeling met Humira te worden onderzocht op de aanwezigheid van niet-melanoom huidkanker.
In een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een ander anti-TNF middel, infliximab, werd geëvalueerd bij patiënten met matig-ernstig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten, meestal in de longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij controlepatiënten.
Alle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken.
Daarom moet voorzichtigheid betracht worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD patiënten, evenals aan patiënten met een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.
Hematologische reacties
Pancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF- antagonisten.
Hematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv. trombocytopenie, leukopenie) zijn in zeldzame gevallen gemeld in samenhang met Humira.
Patiënten die Humira gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en symptomen ontwikkelen die duiden op bloed dyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid).
Stopzetten van het gebruik van Humira dient overwogen te worden bij patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen.
Vaccinaties
Vergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo.
Er zijn geen gegevens bekend over de secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die Humira gebruiken.
Patiënten die Humira gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met uitzondering van levende vaccins.
Het wordt aanbevolen om patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis indien mogelijk vóór het starten met de behandeling met Humira alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde vaccinatierichtlijnen.
Congestief hartfalen
In een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen.
Gevallen van verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met Humira behandelde patiënten.
Bij het gebruik van Humira bij patiënten met mild hartfalen (NYHA klasse I/II) is voorzichtigheid geboden.
Humira is gecontraïndiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3).
De behandeling met Humira moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende symptomen van congestief hartfalen optreden.
Auto-immuunprocessen
De behandeling met Humira kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen.
De invloed van langdurige behandeling met Humira op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is onbekend.
Als een patiënt na behandeling met Humira symptomen ontwikkelt die wijzen op een lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Humira niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en anakinra
In klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen.
Gezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra,
37 kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren.
Daarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en abatacept
Gelijktijdige toediening van TNF-antagon isten en abatacept is in verband gebracht met een toegenomen risico van infecties, waaronder ernstige infecties, in vergelijking met TNF-antagonisten alleen, zonder toegenomen klinisch voordeel.
De combinatie van Humira met abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Chirurgische ingrepen
Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures in patiënten die behandeld worden met Humira.
Er dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt.
Een patiënt die een operatie ondergaat terwijl hij of zij nog Humira gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte acties dienen ondernomen te worden.
Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die Humira gebruiken en arthroplastie ondergaan.
Dunne darmobstructie
Gebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling noodzakelijk is.
Beschikbare gegevens wijzen erop dat Humira vernauwingen niet verergert of veroorzaakt.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Humira is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en artritis psoriatica die Humira als monotherapie gebruikten en bij patiënten die gelijktijdig methotrexaat gebruikten.
De aanmaak van antilichamen was lager wanneer Humira samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie.
Toediening van Humira zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).
De combinatie van Humira en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 â Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en anakinraâ).
De combinatie van Humira en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 â Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en abataceptâ).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Humira tijdens de zwangerschap.
Bij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit.
Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar over de postnatale toxiciteit en invloed op de vruchtbaarheid van adalimumab (zie rubriek 5.3).
Doordat adalimumab remmend werkt op TNFα, kan toediening van het middel tijdens de zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene.
Toediening van adalimumab tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt sterk aanbevolen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling voort te zetten.
38 Het is niet bekend of adalimumab na inname in de moedermelk wordt afgescheiden of systemisch wordt geresorbeerd.
Echter, omdat humane immunoglobulinen worden uitgescheiden in de melk, mogen vrouwen gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Humira kan een klein effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Duizeligheid (waaronder vertigo, stoornis van het gezichtsvermogen en vermoeidheid) kan optreden na toediening van Humira (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Klinisch onderzoek
Humira is tot maximaal 60 maanden onderzocht bij 6.593 patiënten in gecontroleerde en open label onderzoeken.
Bij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en met artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.
De gegevens in tabel 1 zijn gebaseerd op de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken waarbij 4.355 patiënten Humira kregen en 2.487 patiënten een placebo of active-comparator kregen tijdens de gecontroleerde periode.
Het deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 4,5% voor de patiënten die Humira gebruikten en 4,5% voor met controle behandelde patiënten.
Bijwerkingen bij kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.
Bijwerkingen die ten minste mogelijk een causaal verband vertonen met adalimumab tijdens de belangrijkste onderzoeken, zowel klinisch als in het laboratorium, worden vermeld per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak ⥠1/10; vaak ⥠1/100 tot < 1/10; soms ⥠1/1.000 tot ⤠1/100 en zelden ⥠1/10.000 tot < 1/1.000) in Tabel 1 hieronder.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
39 Tabel 1 Bijwerkingen in klinische onderzoeken
Systeem/orgaanklasse Onderzoeken
Frequentie soms
Bijwerking verhoogd creatininefosfokinase in het bloed, verlengde geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd, aanwezigheid van autoantilichamen
Hartaandoeningen
soms
aritmieën, tachycardie
zelden
hartstilstand, kransslagaderinsufficiëntie, angina pectoris, pericardeffusie, congestief hartfalen, palpitaties
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
neutropenie (waaronder agranulocytose), leukopenie, trombocytopenie, anemie, lymfadenopathie, leukocytose, lymfopenie
zelden
pancytopenie, purpura die verband houdt met idiopathische trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
duizeligheid (waaronder vertigo), hoofdpijn, neurologische gewaarwordingsstoornissen (waaronder paresthesie)
soms
syncope, migraine, tremor, slaapstoornissen
zelden
multipele sclerose, gelaatsparalyse
Oogaandoeningen
soms
visusstoornis, stoornissen van het gevoel van het oog, infectie, irritatie of ontsteking van het oog
zelden
panoftalmie, iritis, glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms
oorproblemen (waaronder pijn en zwelling)
zelden
gehoorverlies, tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
vaak
hoest, nasofaryngeale pijn
soms
astma, dyspneu, dysfonie, neusverstopping
zelden
longoedeem, faryngeaal oedeem, pleurale effusie, pleuritis
Maagdarmstelselaandoeningen
vaak
diarree, buikpijn, stomatitis en mondulcera, misselijkheid
soms
rectale bloeding, braken, dyspepsie, opgezette buik, verstopping
zelden
pancreatitis, darmstenose, colitis, enteritis, oesofagitis, gastritis
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
hematurie, nierfunctiestoornissen, blaas- en urinebuissymptomen
zelden
proteïnurie, nierpijn
40 Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
uitslag, pruritus
soms zelden
urticaria, psoriasis, ecchymose en toegenomen blauwe plekken, purpura, dermatitis en eczeem, haaruitval erythema multiforme, panniculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
vaak
skeletspierpijn
zelden
rhabdomyolyse
Endocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
zelden soms
schildklieraandoening (waaronder struma) hypokaliëmie, toegenomen lipiden, verstoorde eetlust (waaronder anorexie), hyperurikemie
zelden
hypercalciëmie, hypocalciëmie
Infecties en parasitaire aandoeningen
vaak
lage luchtweginfecties (waaronder pneumonie, bronchitis), virale infecties (waaronder influenza, herpesinfecties), candidiasis, bacteriële infecties (waaronder urineweginfecties), bovenste luchtweginfectie
soms
opportunistische infecties (waaronder tuberculose, histoplasmose), sepsis, abces, gewrichtsontsteking, huidinfectie (waaronder cellulitis en impetigo), oppervlakkige schimmelinfecties (waaronder huid, nagel en voet)
zelden
fasciitis necroticans, virale meningitis, diverticulitis, wondinfectie
Letsels en intoxicaties Neoplasmata, benigne, maligne en ongespecificeerd (inclusief
soms soms
toevallige verwonding, verslechterde genezing benigne huidepitheeltumor
cysten en poliepen)
zelden
lymfoom, orgaantumoren (waaronder borst-, ovarium- en testikeltumoren), maligne melanoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid
Bloedvataandoeningen
soms
hypertensie, blozen, hematoom
zelden
bloedvatafsluiting, aortastenose, tromboflebitis, aneurysma aortae
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornisssen
zeer vaak
injectieplaatsreactie (waaronder pijn, zwelling, roodheid of pruritus)
vaak
pyrexie, vermoeidheid (waaronder asthenie en malaise)
soms
pijn op de borst, oedeem, griepachtige aandoening
Immuunsysteemaandoeningen
soms
systemische lupus erythematodes, angio-oedeem, geneesmiddelovergevoeligheid
zelden
serumziekte, hooikoorts
Lever- en galaandoeningen
vaak
verhoogde leverenzymen
zelden
levernecrose, hepatitis, leververvetting, cholelithiasis, verhoogd bilirubine in het bloed
41 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
stoornissen in de menstruatiecyclus en uteriene bloedingsstoornissen
Psychische stoornissen
soms
stemmingswisselingen, angst (waaronder nervositeit en agitatie)
Reacties op de injectieplaats
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken traden bij 15% van de met Humira behandelde patiënten reacties op de injectieplaats op (erytheem en/of jeuk, bloeding, pijn of zwelling), in vergelijking met 9% van de patiënten die placebo of actieve-control kregen.
Reacties op de injectieplaats noodzaakten doorgaans niet tot staken van het geneesmiddel.
Infecties
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bedroeg het incidentiecijfer voor infectie 1,58 per patiëntjaar bij de met Humira behandelde patiënten en 1,42 per patiëntjaar bij de met placebo en actieve-control behandelde patiënten.
De infecties bestonden hoofdzakelijk uit nasofaryngitis, bovenste luchtweginfecties en sinusitis.
De meeste patiënten bleven op Humira na het verdwijnen van de infectie.
De incidentie van ernstige infecties bedroeg 0,04 per patiëntjaar bij met Humira behandelde patiënten en 0,03 per patiëntjaar bij met placebo en actieve-control behandelde patiënten.
In gecontroleerde en open label onderzoeken met Humira zijn ernstige infecties (waaronder fatale infecties, die zelden voorkwamen) gemeld, waaronder tuberculose (inclusief miliair en extrapulmonale locaties) en invasieve opportunistische infecties (o.a. gedissimineerde of extrapulmonaire histoplasmose, blastomycose, coccidioidomycose, pneumocystose, candidiasis, aspergillose en listeriose).
De meeste gevallen van tuberculose traden op in de eerste acht maanden na het starten van de therapie en kan duiden op een recidieve van een latente ziekte.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Er zijn geen maligniteiten waargenomen bij 171 patiënten met een blootstelling van 192,5 patiëntjaren tijdens een onderzoek met Humira bij juveniele idiopathische artritis patiënten.
Tijdens de gecontroleerde gedeelten van belangrijke Humira onderzoeken die tenminste 12 weken duurden bij patiënten met matig-ernstige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis, werden maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidkanker, geobserveerd met een incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van 5,9 (3,5; 9,9) per 1.000 patiëntjaren bij 3.853 met Humira behandelde patiënten versus een incidentie van 4,3 (1,8; 10,4) per 1.000 patiëntjaren bij 2.183 controlepatiënten (gemiddelde behandelingsduur was 5,5 maanden voor Humira en 3,9 maanden voor de controlepatiënten).
De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van niet-melanoom huidcarcinomen was 8,8 (5,7; 13,5) per 1.000 patiëntjaren bij de met Humira behandelde patiënten en 2,6 (0,8; 8,0) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.
Van deze huidcarcinomen, bedroeg de incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van plaveiselcelcarcinoom 2,5 (1,1; 5,6) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0 per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.
De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van lymfomen bedroeg 0,8 (0,2; 3,3) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0,9 (0,1; 6,1) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.
Bij het combineren van de gecontroleerde gedeelten van deze onderzoeken en de lopende open label extensieonderzoeken met een gemiddelde duur van ongeveer 1,7 jaar waarin 6.539 patiënten geïncludeerd waren en meer dan 16.000 patiëntjaren van therapie, is het waargenomen aantal maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen ongeveer 10,1 per 1.000 patiëntjaren.
De geobserveerde incidentie van niet-melanoom huidcarcinomen bedraagt ongeveer 9,0 per 1.000 patiëntjaren en voor lymfomen ongeveer 1,1 per 1.000 patiëntjaren.
42 Tijdens postmarketing ervaringen sinds januari 2003, voornamelijk bij patiënten met reumatoïde artritis, was de incidentie van maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen, ongeveer 1,7 per 1.000 patiëntjaren.
De gerapporteerde incidenties van niet-melanoom huidcarcinomen en lymfomen waren respectievelijk ongeveer 0,2 en 0,4 per 1.000 patiëntjaren (zie rubriek 4.4).
Zeldzame postmarketing gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met adalimumab (zie rubriek 4.4).
Autoantilichamen
Op verschillende tijdstippen tijdens de reumatoïde artritis onderzoeken I-V werden serummonsters van de patiënten getest op autoantilichamen.
In deze onderzoeken werden voor 11,9% van de met Humira behandelde patiënten en 8,1% van de met placebo en actieve-control behandelde patiënten die aan het begin van het onderzoek negatieve antinucleaire-antilichaamtiters hadden, positieve titers gemeld in week 24.
Twee van de 3.441 met Humira behandelde patiënten in alle reumatoïde artritis en artritis psoriatica onderzoeken vertoonden klinische symptomen die wezen op recent opgetreden lupusachtig syndroom.
De patiënten vertoonden verbetering na het staken van de behandeling.
Er waren geen patiënten bij wie lupus nefritis of symptomen van het centrale zenuwstelsel optraden.
Verhoogde leverenzymen
Klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis:
In de gecontroleerde klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis (RA onderzoeken I-IV) waren verhogingen van ALT hetzelfde in patiënten behandeld met adalimumab of placebo.
In patiënten met vroege reumatoïde artritis (duur van de ziekte minder dan 3 jaar) (RA onderzoek V) waren verhogingen van ALT meer voorkomend in de combinatie arm (Humira/methotrexaat) dan in de methotrexaat monotherapie arm of de Humira monotherapie-arm.
In het JIA onderzoek waren de weinige transaminaseverhogingen klein en vergelijkbaar in de aan placebo en de aan adalimumab blootgestelde patiënten en kwamen het vaakst voor in combinatie met methotrexaat.
Artritis psoriatica klinische onderzoeken: verhogingen van ALT kwamen meer voor bij patiënten met artritis psoriatica (PsA onderzoeken I-II) vergeleken met patiënten in de klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis.
In alle onderzoeken bij reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en artritis psoriatica waren patiënten met een verhoogd ALT klachtenvrij en in de meeste gevallen waren de verhogingen voorbijgaand en verdwenen na voortgezette therapie.
Klinische onderzoeken bij de ziekte van Crohn: in gecontroleerde klinische onderzoeken waren verhogingen van ALT vergelijkbaar bij patiënten die adalimumab of placebo kregen.
Klinische onderzoeken bij psoriasis: in gecontroleerde klinische onderzoeken bij psoriasis waren verhogingen van ALT vergelijkbaar bij patiënten die adalimumab of placebo kregen.
Additionele bijwerkingen uit postmarketing surveillance of fase IV klinische onderzoeken
De additionele bijwerkingen in tabel 2 zijn gemeld in post marketing surveillance of fase IV klinische onderzoeken:
43 Tabel 2 Bijwerkingen in postmarketing surveillance en fase IV klinische onderzoeken
Systeem/orgaanklassen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen
Bijwerking darmperforatie reactivatie van hepatitis B
Zenuwstelselaandoeningen
demyelinisatie (b.v. oogzenuwontsteking, Guillain-Barré-syndroom)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
interstitiële longziekte, inclusief longfibrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
cutaneuze vasculitis
Immuunsysteemaandoeningen
anafylaxie
Neoplasmata, benigne, maligne en ongespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
hepatosplenisch T-cellymfoom
4.9 Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken.
De hoogste geëvalueerde dosering bestond uit verschillende intraveneuze doses van 10 mg/kg, hetgeen ongeveer overeenkomt met 15 maal de aanbevolen dosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Selectieve immunosuppressiva.
ATC-code:
L04AB04
Werkingsmechanisme
Adalimumab bindt specifiek aan TNF en neutraliseert de biologische werking van TNF door de interactie van TNF met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren.
Adalimumab moduleert ook de biologische respons die wordt geïnduceerd of gereguleerd door TNF, waaronder wijzigingen in de concentraties van adhesiemoleculen die verantwoordelijk zijn voor leukocytenmigratie (ELAM-1, VCAM-1 en ICAM-1 met een IC50 van 0,1-0,2 nM).
Farmacodynamische effecten
Na behandeling met Humira werd er een snelle daling ten opzichte van uitgangsniveau vastgesteld van de concentraties van de bij ontsteking optredende acutefase-eiwitten (C-reactief proteïne (CRP)) en de sedimentatiesnelheid van de erytrocyten (ESR: erythrocyte sedimentation rate) en serumcytokinen (IL- 6) bij patiënten met reumatoïde artritis.
De serumwaarden van matrixmetalloproteïnases (MMP-1 en MMP-3), die voor de remodellering van het weefsel zorgen wat leidt tot kraakbeendestructie, waren eveneens verlaagd na toediening van Humira.
Met Humira behandelde patiënten vertonen gewoonlijk een verbetering van de hematologische tekenen van chronische ontsteking.
Een snelle afname van de CRP spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn.
Een snelle afname van de CRP spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis.
44 Klinische onderzoeken
Reumatoïde artritis
Humira is geëvalueerd bij meer dan 3000 patiënten in alle klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis.
Sommige patiënten werden tot maximaal 60 maanden behandeld.
De werkzaamheid en veiligheid van Humira voor de behandeling van reumatoïde artritis werden beoordeeld in vijf gerandomiseerde, dubbelblinde en goedgecontroleerde onderzoeken.
In RA onderzoek I werden 271 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd die ⥠18 jaar oud waren, bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was en bij wie methotrexaat in wekelijkse doseringen van 12,5 tot 25 mg (10 mg indien intolerant voor methotrexaat) onvoldoende werkzaamheid vertoonde en bij wie de methotrexaatdosering constant bleef op wekelijks 10 tot 25 mg.
Er werd gedurende 24 weken eenmaal per twee weken een dosis van 20, 40 of 80 mg Humira of placebo gegeven.
In RA onderzoek II werden 544 patiënten geëvalueerd met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis die ⥠18 jaar oud waren en bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was.
Doses van 20 of 40 mg Humira werden gedurende 26 weken wekelijks, of eenmaal per twee weken, met de andere weken placebo, toegediend door subcutane injectie; placebo werd gedurende dezelfde periode wekelijks gegeven.
Er waren geen andere antireumatische middelen toegelaten.
In RA onderzoek III werden 619 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd die ⥠18 jaar oud waren en die een ineffectieve respons hadden op doseringen van 12,5 tot 25 mg methotrexaat of intolerant waren voor wekelijks 10 mg methotrexaat.
In dit onderzoek waren er drie groepen.
De eerste kreeg gedurende 52 weken wekelijks placebo-injecties.
De tweede kreeg gedurende 52 weken wekelijks 20 mg Humira.
De derde groep kreeg eenmaal per twee weken 40 mg Humira en de andere weken placebo-injecties.
Daarna werden de patiënten opgenomen in een openâ label extensie fase waarin 40 mg Humira eenmaal per twee weken werd toegediend tot maximaal 60 maanden.
In RA onderzoek IV werd in de eerste plaats de veiligheid geëvalueerd bij 636 patiënten van ⥠18 jaar met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis.
De patiënten konden ofwel nog geen antireumatische middelen gebruikt hebben, ofwel op hun bestaande rheumaticum blijven op voorwaarde dat de behandeling gedurende minimaal 28 dagen stabiel bleef.
Deze behandelingen omvatten methotrexaat, leflonumide, hydroxychloroquine, sulfasalazine en/of goudzouten.
De patiënten werden gerandomiseerd tussen eenmaal per twee weken 40 mg Humira of placebo gedurende een periode van 24 weken.
RA onderzoek V evalueerde 799 methotrexaat-naïeve volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve kortbestaande reumatoïde artritis (gemiddelde ziekteduur minder dan 9 maanden).
Deze studie evalueerde de doelmatigheid van Humira 40 mg eenmaal per twee weken/methotrexaat combinatie therapie, Humira 40 mg eenmaal per twee weken monotherapie en methotrexaat monotherapie bij vermindering van de tekenen en symptomen en progressie van gewrichtsschade bij reumatoïde artritis gedurende 104 weken.
Het primaire eindpunt in RA onderzoeken I, II en III en het secundaire eindpunt in RA onderzoek IV was het percentage patiënten dat in week 24 of 26 een ACR 20-respons vertoonde.
Het primaire eindpunt in RA onderzoek V was het percentage patiënten dat in week 52 een ACR 50-respons vertoonde.
RA onderzoeken III en V hadden als verdere primaire eindpunten op 52 weken vertraging van de progressie van de aandoening (als bepaald d.m.v. de resultaten van röntgenonderzoek).
RA onderzoek III had tevens als primair eindpunt de wijzigingen in de kwaliteit van leven.
45 ACR-respons
Het percentage met Humira behandelde patiënten met een ACR-respons 20, 50 en 70 was in de RA onderzoeken I, II en III onderling consistent.
Tabel 3 vermeldt de resultaten voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg.
Tabel 3 ACR-responsen bij placebogecontroleerde onderzoeken (percentage patiënten)
Respons
RA onderzoek Ia * *
RA onderzoek IIa * *
RA onderzoekIIIa * *
ACR 20
Placebo / MTXc n=60
Humirab / Placebo Humirab Placebo / MTXc n=110 n=113 MTXc n=63 n=200
Humirab/ MTXc n=207
6 maanden 12
13,3% N.v.t.
65,1% N.v.t.
19,1% N.v.t.
46,0% N.v.t.
29,5% 24,0%
63,3% 58,9%
maanden ACR 50
6 maanden
6,7%
52,4%
8,2%
22,1%
9,5%
39,1%
12
N.v.t.
N.v.t.
N. v. t.
N. v. t.
9,5%
41,5%
maanden ACR 70
6 maanden
3,3%
23,8%
1,8%
12,4%
2,5%
20,8%
12
N.v.t.
N.v.t.
N. v. t.
N. v. t.
4,5%
23,2%
maanden a RA onderzoek I op 24 weken, RA onderzoek II op 26 weken en RA onderzoek III op 24 en 52 weken b 40 mg Humira, eenmaal per twee weken toegediend c MTX = methotrexaat * * p < 0,01, Humira versus placebo
In RA onderzoeken I-IV vertoonden alle afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria (aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, beoordeling door arts en patiënt van de ziekteactiviteit en pijn, 'disability index' (HAQ) - scores en CRP (mg/dl)-waarden) een verbetering in week 24 of 26 in vergelijking met placebo.
In RA onderzoek III bleven deze verbeteringen gedurende 52 weken gehandhaafd.
Tevens bleven de ACR-responsen in de meerderheid van de patiënten die gevolgd zijn in de open-label extensie fase gehandhaafd tot week 104.
114 van de 207 patiënten zetten de behandeling met Humira 40 mg eenmaal per twee weken gedurende 60 maanden voort.
Hiervan hadden 86, 72 en 41 patiënten een ACR-respons van respectievelijk 20/50/70 in maand 60.
In RA onderzoek IV was de ACR 20-respons van patiënten behandeld met Humira plus standaardbehandeling statistisch significant beter dan die van patiënten behandeld met placebo plus standaardbehandeling (p < 0,001).
In RA onderzoeken I-IV behaalden met Humira behandelde patiënten reeds een tot twee weken na het begin van de behandeling statistisch significante ACR 20- en 50-responsen in vergelijking met placebo.
In RA onderzoek V bij kort bestaande reumatoïde artritis patiënten die methotrexaat-naïeve waren, leidde de combinatie therapie van Humira met methotrexaat tot een sneller en significant hogere ACR respons dan met methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52 en de respons bleef behouden in week 104 (zie tabel 4).
46 Tabel 4 ACR respons in RA onderzoek V (percentage patiënten)
Respons ACR 20
MTX n=257
Humira n=274
Humira/MTX n=268
p-waardea
p-waardeb
p-waardec
week 52 week 104
62,6% 56,0%
54,4% 49,3%
72,8% 69,4%
0,013 0,002
< 0,001 < 0,001
0,043 0,140
ACR 50
week 52 week 104
45,9% 42,8%
41,2% 36,9%
61,6% 59,0%
< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001
0,317 0,162
ACR 70 a
week 52 week 104
27,2% 28,4%
25,9% 28,1%
45,5% 46,6%
< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001
0,656 0,864
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test. b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Withney U test. c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.
In week 52 behaalde 42,9% van de patiënten die behandeld werden met Humira/methotrexaat combinatietherapie klinische remissie (DAS28 < 2,6) vergeleken met 20,6% van de patiënten behandeld met methotrexaat monotherapie en 23,4% van de patiënten behandeld met Humira monotherapie.
De combinatietherapie Humira/methotrexaat was klinisch en statistisch superieur aan de methotrexaat (p < 0,001) en Humira monotherapie (p < 0,001) wat betreft het behalen van lagere ziektestatus bij patiënten met een recent gediagnosticeerde matig tot ernstige reumatoïde artritis.
De responsen voor de twee monotherapie onderzoeken waren vergelijkbaar (p = 0,447).
Radiografische respons
In RA onderzoek III, waarin de met Humira behandelde patiënten een gemiddelde duur van reumatoïde artritis hadden van ongeveer 11 jaar, werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als een verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (TSS) en de componenten daarvan, de erosiescore en gewrichtsruimte-vernauwingsscore (JSN).
Humira/methotrexaat patiënten vertoonden minder radiografische progressie na 6 en 12 maanden dan patiënten die alleen methotrexaat kregen (zie tabel 5).
Data uit de open-label extensie fase geven aan dat de remming van de progressie van structurele schade in een subgroep van patiënten gedurende 60 maanden wordt gehandhaafd.
113 van de 207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg Humira, werden na 5 jaar radiografisch geëvalueerd.
Van deze patiënten vertoonden 66 geen progressie van structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de TSS van nul of minder.
47 Tabel 5 Gemiddelde Radiografische Verandering Over 12 Maanden in RA onderzoek III
Placebo /
HUMIRA/MTX
Placebo/MTX-
p-waarde
MTXa
40 mg elke 2
HUMIRA/MTX (95%
weken
betrouwbaarheidsintervalb)
Totale Sharp Score Erosie score d
2,7 1,6
0,1 0,0
2,6 (1,4, 3,8) 1,6 (0,9, 2,2)
< 0,001c < 0,001
JSN score a methotrexaat b
1,0
0,1
0,9 (0,3, 1,4)
0,002
95% confidentie interval voor de verschillen in verandering-scores tussen methotrexaat en Humira. c Gebaseerd op rank analyse d gewrichtsruimte-vernauwingsscore
In RA onderzoek V werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (zie tabel 6).
Tabel 6 Gemiddelde Radiografische Veranderingen in week 52 in RA onderzoek V
MTX
Humira
Humira/MTX
n=257 (95%
n=274 (95%
n=268 (95%
p-waardea
p-waardeb
p-waardec
confidence confidence interval) interval)
confidence interval)
Total Sharp Score
5,7 (4,2-7,3)
3,0 (1,7-4,3)
1,3 (0,5-2,1) < 0,001
0,0020
< 0,001
Erosion score 3,7 (2,7-4,7) JSN score 2,0 (1,2-2,8) a
1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0)
< 0,001 < 0,001
0,0082 0,0037
< 0,001 0,151
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test. b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test. c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.
Na 52 weken en 104 weken behandeling was het percentage patiënten zonder progressie (verandering vanaf uitgangsniveau in de aangepaste Totale Sharp Score ⤠0,5) significant hoger met Humira/methotrexaat combinatietherapie (63,8% en 61,2% respectievelijk) in vergelijking met methotrexaat monotherapie (37,4% en 33,5% respectievelijk, p < 0,001) en Humira monotherapie (50,7%, p < 0,002 en 44,5%, p < 0,001 respectievelijk).
Kwaliteit van leven en fysiek functioneren
De kwaliteit van leven met betrekking tot de gezondheid en fysiek functioneren werden beoordeeld met behulp van de â disability indexâ op het Health Assessment Questionnaire (HAQ) in de vier oorspronkelijke adequate en goedgecontroleerde onderzoeken en deze vormde een vooraf vastgelegd primair eindpunt op week 52 in RA onderzoek III.
Alle Humira-doses/schemaâ s in alle vier de onderzoeken vertoonden statistisch significant grotere verbeteringen in de HAQ-â disability indexâ vanaf uitgangsniveau tot Maand 6 vergeleken met placebo en in RA onderzoek III werd hetzelfde vastgesteld op Week 52.
De resultaten van de Short Form Health Survey (SF 36) voor alle Humira- doses/schemaâ s in alle vier de onderzoeken ondersteunen deze bevindingen, met statistisch significante â physical component summaryâ (PCS) - scores, evenals statistisch significante â pain and vitality domainâ -scores voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg.
Er werd een statistisch significante afname vastgesteld van vermoeidheid als gemeten door middel van de â functional assessment of chronic illness therapyâ (FACIT) - scores in alle drie onderzoeken waarin de vermoeidheid werd beoordeeld (RA onderzoeken I, III, IV).
48 In RA onderzoek III bleef de verbetering in fysieke functie gehandhaafd gedurende 260 weken (60 maanden) open-label behandeling.
De verbetering van de kwaliteit van leven werd gemeten tot week 156 (36 maanden) en de verbetering werd gehandhaafd gedurende die periode.
In RA onderzoek V toonde de verbetering in de HAQ disability index en het fysieke gedeelte van de SF 36 een grotere verbetering (p < 0,001) voor Humira/methotrexaat combinatietherapie versus methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52, die behouden werd tot week 104.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA)
De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden vastgesteld in een multi-centrum, gerandomiseerd, dubbelblind parallelgroeponderzoek waaraan 171 kinderen (van 4-17 jaar) met polyarticulaire JIA deelnamen.
In de open-label inleidingsfase (OL LI) werden patiënten in twee groepen verdeeld, MTX (methotrexaat)-behandeld of niet-MTX-behandeld.
Patiënten in het niet-MTX deel waren ofwel naïef voor MTX, of MTX was tenminste twee weken voor toediening van onderzoeksmedicatie gediscontinueerd.
De doseringen NSAIDâ s en/of prednison (⤠0,2 mg / kg/dag of maximaal 10 mg/dag) die patiënten kregen bleven gelijk.
In de OL LI fase kregen alle patiënten gedurende 16 weken eenmaal per twee weken 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg Humira.
De verdeling van patiënten naar leeftijd en minimale, mediane en maximale dosering tijdens de OL LI fase worden weergegeven in tabel 7.
Tabel 7 Verdeling van patiënten naar leeftijd en tijdens de OL LI fase ontvangen dosering adalimumab
Leeftijdsgroep
Aantal patiënten in de uitgangssituatie n (%)
Minimale, mediane en maximale dosering
4 tot en met 7 jaar 8 tot en met 12 jaar 13 tot en met 17 jaar
31 (18,1) 71 (41,5) 69 (40,4)
10, 20 en 25 mg 20, 25 en 40 mg 25, 40 en 40 mg
Patiënten met een kinder-ACR 30 respons in week 16 kwamen in aanmerking voor randomisatie in de dubbelblinde (DB) fase en kregen daarna gedurende 32 weken of tot opvlamming van de ziekte eenmaal per twee weken ofwel Humira 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg ofwel placebo.
Criteria voor opvlamming van de ziekte waren gedefinieerd als verslechtering van ⥠30% ten opzichte van de uitgangssituatie van ⥠3 van de 6 ACR kerncriteria voor kinderen, ⥠2 actieve gewrichten en verbetering van > 30% van niet meer dan 1 van de 6 criteria.
Na 32 weken of bij opvlamming, kwamen patiënten in aanmerking om te worden geïncludeerd in de open-label extensiefase.
49 Tabel 8 ACR kinderrespons in de JIA studie
Groep Fase
MTX
Zonder MTX
OL-LI
16 weken
ACR 30 kinderrespons (n/N)
94,1%
(80/85)
74,4% (64/86)
Dubbelblind
Humira (n = 38)
Placebo (n = 37)
Humira (n = 30)
Placebo (n = 28)
Opvlammingen aan het einde van de 32 wekena (n/N)
36,8% (14/38)
64,9% (24/37)b
43,3% (13/30)
71,4% (20/28)c
a
Mediane tijd tot opvlamming
> 32 weken
20 weken > 32 weken
14 weken
Kinder-ACR 30/50/70 responsen waren in week 48 significant hoger dan bij met placebo behandelde patiënten b p = 0,015 c p = 0,031
Onder degenen die een respons hadden in week 16 (n=144), bleven de kinder-ACR 30/50/70/90 responsen tot twee jaar behouden in de open-label extensiefase bij patiënten die Humira kregen gedurende het onderzoek.
In het algemeen was de respons beter en ontwikkelden minder patiënten antilichamen bij behandeling met de combinatie van Humira en MTX in vergelijking met alleen Humira.
Op basis van deze resultaten, wordt aanbevolen om Humira in combinatie met MTX te gebruiken en als monotherapie bij patiënten voor wie MTX gebruik ongewenst is (zie rubriek 4.2).
Artritis psoriatica
Humira, 40 mg eenmaal per twee weken, werd onderzocht bij patiënten met matig tot ernstig actieve artritis psoriatica in twee placebogecontroleerde onderzoeken, PsA onderzoeken I en II.
In PsA onderzoek I werden gedurende 24 weken 313 volwassen patiënten behandeld die een onvoldoende respons op NSAID therapie hadden en van welke groep ongeveer 50% methotrexaat gebruikten.
In PsA onderzoek II, met een duur van 12 weken, werden 100 patiënten behandeld die een onvoldoende respons hadden op DMARD therapie.
Na beëindiging van beide onderzoeken werden 383 patiënten geïncludeerd in een open-label extensieonderzoek waarin eenmaal per twee weken 40 mg Humira werd toegediend.
Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van Humira bij patiënten met ankylosis spondilitis- achtige artritis psoriatica door het geringe aantal patiënten dat onderzocht is.
50 Tabel 9 ACR respons in placebogecontroleerde onderzoeken bij artritis psoriatica (percentage patiënten)
PsA onderzoek I
PsA onderzoek II
Response ACR 20
Placebo N=162
Humira N=151
Placebo/Humira N=49
Humira N=51
Week 12 Week 24 ACR 50
14% 15%
58% * * * 57% * * *
16% Nvt
39% * Nvt
Week 12 Week 24 ACR 70
4% 6%
36% * * * 39% * * *
2% Nvt
25% * * * Nvt
Week 12 Week 24
1% 1%
20% * * * 23% * * *
0% Nvt
14% * Nvt
* ** p < 0,001 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo * p < 0,05 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo Nvt:
Niet van toepassing
ACR responses in PsA onderzoek I waren vergelijkbaar, met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.
ACR responses werden behouden in het open-label extensieonderzoek tot 136 weken.
Radiografische veranderingen werden beoordeeld in de onderzoeken bij artritis psoriatica.
Röntgenfotoâ s van handen, polsen en voeten werden gemaakt in de uitgangssituatie en in week 24 gedurende de dubbelblinde periode toen de patiënten Humira of placebo kregen en in week 48 toen alle patiënten open-label Humira kregen.
Er werd gebruik gemaakt van een gemodificeerde Total Sharp Score (mTSS), waarbij de distale interphalyngeale gewrichten werden meegenomen (d.w.z. niet precies dezelfde als de TSS die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis).
Behandeling met Humira remde de progressie van perifere gewrichtsschade in vergelijking met placebobehandeling, gemeten als verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in de mTSS (gemiddelde ± standaarddeviatie) 0,8 ± 2,5 in de placebogroep (in week 24) in vergelijking met 0,0 ± 1,9 (p < 0,001) in de Humiragroep (in week 48).
Bij patiënten die behandeld werden met Humira en die geen radiografische progressie ten opzichte van de uitgangssituatie hadden in week 48 (n=102), had 84% in de periode tot en met 144 weken behandeling nog steeds geen radiografische progressie.
Bij met Humira behandelde patiënten werd in week 24 statistisch significante verbetering in lichamelijk functioneren geconstateerd in vergelijking met placebo zoals beoordeeld d.m.v.
HAQ en Short Form Health Survey (SF 36).
Het verbeterde lichamelijk functioneren hield aan gedurende het open-label extensieonderzoek tot en met week 136.
Spondylitis ankylopoetica
Humira, 40 mg eenmaal per twee weken werd onderzocht bij 393 patiënten met spondylitis ankylopoetica die onvoldoende reageerden op conventionele therapie, in twee gerandomiseerde, 24 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (de gemiddelde basisscore van de activiteit van de ziekte [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6,3 in alle groepen).
Negenenzeventig (20,1%) patiënten werden gelijktijdig behandeld met antireumatica die de ziekte beïnvloeden, en 37 (9,4%) patiënten met glucocorticoïden.
De blinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin de patiënten Humira 40 mg eenmaal in de twee weken subcutaan kregen toegediend voor nog eens 28 weken.
Personen (n=215, 54,7%) die ASAS 20 niet binnen 12, 16 of 20 weken bereikten, kregen kortdurend open-label adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken subcutaan en werden verder behandeld als non-responders in de dubbelblinde statistische analyses.
51 In het grotere AS onderzoek I met 315 patiënten, toonden de resultaten statistisch significante verbetering van de tekenen en symptomen van spondylitis ankylopoetica bij patiënten die met Humira werden behandeld in vergelijking tot placebo.
Een eerste significante reactie werd in Week 2 waargenomen en hield gedurende 24 weken aan (tabel 10).
Tabel 10 Effectiviteitsrespons in Placebogecontroleerd AS onderzoek â Onderzoek I Vermindering van tekenen en symptomen
Respons ASASa 20
Placebo N = 107
Humira N = 208
Week 2 Week 12 Week 24 ASAS 50
16% 21% 19%
42% * * * 58% * * * 51% * * *
Week 2 Week 12 Week 24 ASAS 70
3% 10% 11%
16% * * * 38% * * * 35% * * *
Week 2 Week 12 Week 24
0% 5% 8%
7% * * 23% * * * 24% * * *
BASDAIb 50
Week 2 Week 12 Week 24
4% 16% 15%
20% * * * 45% * * * 42% * * *
***, * * Statistisch significant bij p < 0,001, < 0,01 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo in week 2, 12 en 24 a Onderzoek naar Spondylitis Ankylopoetica (ASsessments in Ankylosing Spondylitis) b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
Met Humira behandelde patiënten hadden een significante verbetering in week 12 die tot in week 24 aanhield in zowel de SF36 als de Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).
Vergelijkbare trends (niet alle statistisch significant) werden waargenomen in het kleinere gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde AS onderzoek II bij 82 volwassen patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.
De ziekte van Crohn
De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld bij meer dan 1.400 patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (â Crohnâ s Disease Activity Indexâ (CDAI) ⥠220 en ⤠450) in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken.
Bij 478 van de geïncludeerde patiënten (32%) werd de ziekte als ernstig geclassificeerd (CDAI score > 300 en gelijktijdige corticosteroïden en/of immunosuppresiva) die correspondeert met de populatie zoals gedefinieerd in de indicatie (zie rubriek 4.1).
Gelijktijdige vaste doses aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen waren toegestaan en 79% van de patiënten bleef tenminste één van deze geneesmiddelen krijgen.
Inductie van klinische remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) werd geëvalueerd in twee onderzoeken, CD onderzoek I (CLASSIC I) en CD onderzoek II (GAIN).
In CD onderzoek I werden 299 TNF antagonist naïeve patiënten gerandomiseerd naar één van vier behandelgroepen; placebo in weken 0 en 2, 160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2, 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2 en 40 mg in week 0 en 20 mg in week 2.
In CD onderzoek II werden 325 patiënten die geen respons meer hadden
52 op of intolerant waren voor infliximab gerandomiseerd naar behandeling met ofwel 160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2 ofwel placebo in weken 0 en 2.
De primaire non-responders werden uitgesloten van de onderzoeken en daarom werden deze patiënten niet verder geëvalueerd.
Handhaving van klinische remissie werd geëvalueerd in CD onderzoek III (CHARM).
In CD onderzoek III ontvingen 854 patiënten 80 mg open-label in week 0 en 40 mg in week 2.
In week 4 werden patiënten gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per twee weken, 40 mg per week of placebo met een totale studieduur van 56 weken.
Patiënten met een klinische respons (verlaging van CDAI ⥠70) in week 4 werden gestratificeerd en apart geanalyseerd van degenen zonder klinische respons in week 4.
Geleidelijk afbouwen van corticosteroïden was toegestaan na week 8.
CD onderzoek I en CD onderzoek II inductie van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 11.
Tabel 11 Inductie van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
Week 4
CD onderzoek I:
Infliximab naïeve patiënten Placebo Humira Humira N=74 80/40 mg 160/80 m N = 75 g N=76
CD onderzoek II:
Infliximab ervaren patiënten Placebo Humira N=166 160/80 mg N=159
Klinische remissie
12% 24% 36% * * *
7% 21% *
Klinische respons
24% 37% 49%
25% 38% * *
Alle p-waarden zijn paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira en placebo * p < 0,001 * * p < 0,01
Vergelijkbare remissiepercentages werden waargenomen voor het 160/80 mg en het 80/40 mg inductieschema in week 8 en bijwerkingen werden vaker waargenomen in de 160/80 mg groep.
In CD onderzoek III, had 58% (499/854) van de patiënten een klinische respons in week 4 en werd geanalyseerd in de primaire analyse.
Van degenen die in week 4 een klinische respons hadden, was 48% eerder blootgesteld aan andere anti-TNF therapie.
Handhaving van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 12.
Klinische remissieresultaten bleven relatief constant onafhankelijk van eerdere blootstelling aan TNF-antagonisten.
53 Tabel 12 Handhaving van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
Placebo
40 mg
40 mg Humira
Humira
iedere week
eenmaal per twee weken Week 26 Klinische remissie Klinische respons (CR-100)
N=170 17% 27%
N=172 40% * 52% *
N=157 47% * 52% *
patiënten met steroïdvrije remissie voor > =90 dagena
3% (2/66)
19% (11/58) * *
15% (11/74) * *
Week
56
N=170
N=172
N=157
Klinische remissie Klinische respons (CR-100)
12% 17%
36% * 41% *
41%* 48% *
patiënten met steroïdvrije remissie voor > =90 dagena
5% (3/66)
29% (17/58) *
20% (15/74) * *
* p < 0,001 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira ten opzichte van placebo * * p < 0,02 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira ten opzichte van placebo a Van degenen die in de uitgangssituatie corticosteroïden kregen
Onder patiënten die geen respons hadden in week 4, had 43% van de patiënten op de onderhoudsdosering Humira een respons in week 12 in vergelijking met 30% van de patiënten op de onderhoudsdosering placebo.
Deze resultaten wijzen erop dat sommige patiënten die in week 4 nog geen respons hebben gehad baat kunnen hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12.
Behandeling voortgezet tot na 12 weken resulteerde niet in significant meer responsen (zie rubriek 4.2)
Kwaliteit van leven
In CD onderzoek I en CD onderzoek II werd in week 4 een statistisch significante verbetering bereikt in de totale score van de ziektespecifieke â inflammatory bowel disease questionnaireâ (IBDQ) bij patiënten die gerandomiseerd waren naar Humira 80/40 mg en 160/80 mg in vergelijking met placebo.
Deze verbetering werd ook in weken 26 en 56 van CD onderzoek III gezien bij de adalimumab behandelingsgroepen in vergelijking met de placebogroep.
Psoriasis
De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden in gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken bestudeerd bij volwassen patiënten met chronische plaque psoriasis (⥠10% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) en Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ⥠12 of ⥠10) die in aanmerking kwamen voor systemische therapie of lichttherapie.
73% van de patiënten die waren geïncludeerd in Psoriasisonderzoeken I en II waren eerder behandeld met systemische therapie of lichttherapie.
In Psoriasisonderzoek I (REVEAL) werden 1.212 patiënten onderzocht binnen drie behandelperioden.
In behandelperiode A kregen patiënten placebo of Humira in een aanvangsdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering.
Na 16 weken behandeling gingen patiënten die tenminste een PASI 75 respons hadden bereikt (verbetering PASI- score van tenminste 75% ten opzichte van aanvang van het onderzoek), behandelperiode B in en kregen eenmaal per twee weken 40 mg Humira (open-label).
Patiënten die in week 33 nog steeds ⥠PASI 75 respons hadden en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar actieve behandeling in behandelperiode A, werden opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode C naar ofwel 40 mg Humira eenmaal per twee weken ofwel placebo voor nog eens 19 weken.
In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI-score 18,9 en de Physicianâ s Global Assessment 54 (PGA) score varieerde bij aanvang van het onderzoek van â matigâ (53% van de geïncludeerde proefpersonen) tot â ernstigâ (41%) tot â zeer ernstigâ (6%).
In Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) werden de werkzaamheid en veiligheid van Humira versus methotrexaat (MTX) en placebo vergeleken bij 271 patiënten.
Patiënten kregen gedurende 16 weken ofwel placebo, een aanvangsdosis van 7,5 mg MTX en daarna dosisverhogingen totaan week 12, met een maximale dosis van 25 mg ofwel een aanvangsdosis van 80 mg Humira gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis).
Er zijn geen gegevens beschikbaar van vergelijking van Humira met MTX na meer dan 16 weken behandeling.
Patiënten die MTX kregen en een ⥠PASI 50 respons bereikt hadden in week 8 en/of 12 kregen geen verdere dosisverhogingen.
In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI- score 19,7 en de PGA-score varieerde van â lichtâ (< 1%) tot â matigâ (48%) tot â ernstigâ (46%) tot â zeer ernstigâ (6%).
Een primair eindpunt in Psoriasisonderzoeken I en II was het percentage patiënten dat in week 16 een PASI 75 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek had bereikt (zie tabellen 13 en 14).
Tabel 13 Psoriasisonderzoek I (REVEAL) Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo N=398 n (%)
Humira 40 mg
eenmaal per twee weken N=814 n (%)
⥠PASI 75a PASI 100 PGA:
Schoon/minimaal a
26 (6,5) 3 (0,8) 17 (4,3)
578 (70,9)b 163 (20,0)b 506 (62,2)b
Het percentage patiënten dat PASI 75 respons bereikte werd bij de berekening naar het midden afgerond b p < 0,001, Humira versus placebo
Tabel 14 Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo
MTX
Humira 40 mg
N=53 n (%)
N=110 n (%)
eenmaal per twee weken N=108 n (%)
⥠PASI 75 PASI 100 PGA:
Schoon/minimaal a p < 0,001 Humira versus placebo b
10 (18,9) 1 (1,9) 6 (11,3)
39 (35,5) 8 (7,3) 33 (30,0)
86 (79,6) a, b 18 (16,7) c, d 79 (73,1) a, b
p < 0,001 Humira versus methotrexaat c p < 0,01 Humira versus placebo d p < 0,05 Humira versus methotrexaat
In Psoriasisonderzoek I vertoonde 28% van de PASI 75 responders die in week 33 opnieuw gerandomiseerd werden naar placebo in vergelijking met 5% van de PASI 75 responders die in week 33 Humira bleven krijgen (p < 0,001) â verlies van adequate responsâ (PASI-score na week 33 en in of voor week 52 die resulteerde in een < PASI 50 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek met minimaal 6 punten toename in PASI-score in vergelijking met week 33).
Van de patiënten die adequate respons verloren nadat ze opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo en die vervolgens geïncludeerd werden in de open-label extensiestudie, behaalde 38% (25/66) en 55% (36/66) opnieuw PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken van hervatte behandeling.
55 In week 16 werden significante verbeteringen aangetoond in de DLQI (Dermatology Life Quality Index) ten opzichte van aanvang van het onderzoek in vergelijking met placebo (Onderzoeken I en II) en MTX (Onderzoek II).
In Onderzoek I waren de verbeteringen in de lichamelijke en psychische samenvattingsscores van de SF-36 ook significant in vergelijking met placebo.
In een open-label extensiestudie behaalde 59/243 (24,3%) van de patiënten die vanwege een PASI respons van minder dan 50 een dosisverhoging hadden gehad van 40 mg eenmaal per twee weken naar wekelijks 40 mg, bij evaluatie 12 weken na de dosisverhoging opnieuw een PASI 75 respons.
Immunogeniciteit
Vorming van anti-adalimumab antilichamen is geassocieerd met een verhoogde klaring en een verminderde werkzaamheid van adalimumab.
Er is geen duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid van anti-adalimumab antilichamen en het optreden van bijwerkingen.
Patiënten in RA onderzoeken I, II en III werden gedurende de periode van 6 tot 12 maanden herhaaldelijk getest op anti-adalimumab antilichamen.
In de belangrijkste onderzoeken werden anti- adalimumab antilichamen gevonden bij 58/1053 (5,5%) van de met adalimumab behandelde patiënten, vergeleken met 2/370 (0,5%) bij placebopatiënten.
Bij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen, bedroeg de incidentie 12,4%, vergeleken met 0,6% wanneer adalimumab werd gebruikt als toevoeging aan methotrexaat.
Bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, werden antilichamen tegen adalimumab gevonden bij 27/171 patiënten (15,8%) die behandeld waren met adalimumab.
Bij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen was de incidentie 22/86 (25,6%) in vergelijking met 5/85 (5,9%) wanneer adalimumab tegelijk met methotrexaat werd gebruikt.
Bij patiënten met artritis psoriatica, werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 38/376 proefpersonen (10%) die met adalimumab behandeld waren.
Bij patiënten die daarbij geen methotrexaat kregen was de incidentie 13,5% (24/178 proefpersonen), in vergelijking met 7% (14 van de 198 proefpersonen) wanneer adalimumab werd gebruikt als toevoeging aan methotrexaat.
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 17/204 proefpersonen (8,3%) die behandeld werden met adalimumab.
Bij patiënten die daarbij geen methotrexaat kregen was de incidentie 16/185 (8,6%), in vergelijking met 1/19 (5,3%) wanneer adalimumab gebruikt werd als toevoeging aan methotrexaat.
Bij patiënten met de ziekte van Crohn werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 7/269 proefpersonen (2,6%) die werden behandeld met adalimumab.
Bij patiënten met psoriasis werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 77/920 (8,4%) van de proefpersonen die behandeld waren met adalimumab monotherapie.
Omdat immunogeniciteitsanalyses productspecifiek zijn, is een vergelijking van de antilichaampercentages met die van andere producten niet van toepassing.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na subcutane toediening van een enkele dosis van 40 mg verliep de resorptie en distributie van adalimumab langzaam, en werden piekconcentraties in serum ongeveer 5 dagen na toediening bereikt.
De gemiddelde geschatte absolute biologische beschikbaarheid van adalimumab na een enkele subcutane dosis van 40 mg in deze drie onderzoeken bedroeg 64%.
Na een enkele intraveneuze dosis van 0,25 tot 10 mg/kg waren de concentraties dosisafhankelijk.
Na doseringen van 0,5 mg/kg (~40 mg), varieerde de klaring van 11 tot 15 ml/uur, het verdelingsvolume (Vss) varieerde van 5 tot 6 liter en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg circa twee weken.
De adalimumab-
56 concentraties in het synoviavocht van verschillende patiënten met reumatoïde artritis varieerden van 31 tot 96% van die in serum.
Na subcutane toediening van 40 mg Humira eenmaal per twee weken bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis (RA) waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties respectievelijk circa 5 µg/ml (zonder gelijktijdig methotrexaat) en 8 tot 9 µg/ml (met gelijktijdig methotrexaat).
De dalwaarden voor adalimumab in serum in een steady-state-toestand namen na subcutane toediening van 20, 40 en 80 mg eenmaal per twee weken en wekelijks bij benadering evenredig met de dosering toe.
Na subcutane toediening van 24 mg/m2 (tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) was de gemiddelde steady-state (waarden gemeten van week 20 tot week 48) dalconcentratie van adalimumab in serum 5,6 ± 5,6 μ g/ml (102% CV) voor Humira monotherapie en 10,9 ± 5,2 μ g/ml (47,7% CV) voor gebruik in combinatie met methotrexaat.
Bij patiënten met de ziekte van Crohn worden bij de oplaaddosis van 80 mg Humira in week 0 gevolgd door 40 mg Humira in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van ongeveer 5,5 µg/ml gedurende de periode van inductie.
Bij een oplaaddosis van 160 mg Humira in week 0 gevolgd door 80 mg Humira in week 2 worden dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van ongeveer 12 µg/ml gedurende de inductieperiode.
Gemiddelde steady-state dalconcentraties van ongeveer 7 µg/ml werden waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg Humira kregen.
Bij patiënten met psoriasis was de gemiddelde steady-state dalconcentratie 5 μ g/ml gedurende behandeling met monotherapie adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken.
Populatie-farmacokinetische analyses met gegevens van meer dan 1.300 RA patiënten gaven een trend te zien in de richting van verhoogde schijnbare klaring van adalimumab bij toenemend lichaamsgewicht.
Na correctie voor gewichtsverschillen, leken geslacht en leeftijd een minimaal effect te hebben op de adalimimab-klaring.
Er zijn lagere serumconcentraties vrij adalimumab (niet gebonden aan anti-adalimumab antilichamen, AAA) waargenomen bij patiënten met meetbare AAAâ s.
Humira is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens tonen geen speciale risico's aan voor mensen, uitgaande van onderzoek van de toxiciteit bij enkele dosering, de toxiciteit bij herhaalde dosering en de genotoxiciteit.
Er is een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit voor de embryofoetale ontwikkeling/perinatale ontwikkeling bij Cynomologus-apen met 0, 30 en 100 mg/kg (9-17 apen/groep), waarbij geen aanwijzing werd gevonden voor schade aan de foetussen als gevolg van adalimumab.
Er werden noch carcinogeniciteitsonderzoeken, noch een standaardbeoordeling van de vruchtbaarheid en de postnatale toxiciteit uitgevoerd met adalimumab, omwille van het ontbreken van gepaste modellen voor een antilichaam met beperkte kruisreactiviteit met knaagdier-TNF en vanwege de vorming van neutraliserende antilichamen bij knaagdieren.
57 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Citroenzuurmonohydraat Natriumcitraat Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat Dinatriumfosfaatdihydraat Natriumchloride Polysorbaat 80 Natriumhydroxide Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Gezien er geen verenigbaarheidsonderzoeken zijn uitgevoerd, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
24 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De spuit in de buitenverpakking bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit (type I glas) voor eenmalig gebruik voor gebruik door de patiënt:
Verpakkingen van: ⢠1 voorgevulde spuit (0,8 ml steriele oplossing) en 1 doekje met alcohol in een blister. ⢠2 voorgevulde spuiten (0,8 ml steriele oplossing) ieder met 1 doekje met alcohol in een blister. ⢠4 voorgevulde spuiten (0,8 ml steriele oplossing) ieder met 1 doekje met alcohol in een blister. ⢠6 voorgevulde spuiten (0,8 ml steriele oplossing) ieder met 1 doekje met alcohol in een blister.
Het is mogelijk dat niet alle typen verpakkingen in de handel verkrijgbaar zijn.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Humira 40 mg oplossing voor injectie bevat geen conserveermiddelen; daarom dient al het ongebruikte product of overtollig materiaalte worden vernietigd overeenkomstig de plaatselijke voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Ltd.
Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
58 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/256/002 EU/1/03/256/003 EU/1/03/256/004 EU/1/03/256/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
8 september 2003
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
59 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit met naaldhuls.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab.
Adalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat tot expressie wordt gebracht in Chinese Hamster Ovariumcellen.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Heldere oplossing voor injectie in voorgevulde spuit met naaldhuls
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Humira is in combinatie met methotrexaat bestemd voor:
ï§ de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis wanneer de respons op antireumatische geneesmiddelen, waaronder methotrexaat, ontoereikend is gebleken. ï§ de behandeling van volwassen patiënten met ernstige en progressieve reumatoïde artritis die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat
Humira kan gegeven worden als monotherapie in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is.
Het is aangetoond dat Humira de progressie van gewrichtsschade remt, wat gemeten is door middel van röntgenonderzoek, en de fysieke functie verbetert wanneer het gegeven wordt in combinatie met methotrexaat.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Humira is in combinatie met methotrexaat bestemd voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idopathische artritis, bij adolescenten in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op één of meerdere antireumatische middelen.
Humira kan als monotherapie worden gebruikt in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is (zie rubriek 5.1).
Artritis psoriatica
Humira is bestemd voor de behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassen patiënten wanneer de respons op eerdere therapie met antireumatische geneesmiddelen ontoereikend is gebleken.
Het is aangetoond dat Humira de progressie van perifere gewrichtsschade remt zoals gemeten door middel van röntgenonderzoek bij patiënten met het polyarticulaire symmetrische subtype van de aandoening (zie rubriek 5.1) en dat Humira het lichamelijk functioneren verbetert.
60 Spondylitis ankylopoetica
Humira is bestemd voor de behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen die onvoldoende gereageerd hebben op conventionele therapie.
De ziekte van Crohn
Humira is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve ziekte van Crohn, bij patiënten die niet gereageerd hebben op een volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd en/of een immunosuppressivum; of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra- indicatie bestaat.
Voor inductiebehandeling zou Humira in combinatie met corticosteroïden gegeven moeten worden.
Humira kan als monotherapie worden gegeven indien corticosteroïden niet worden verdragen of wanneer doorgaan met de behandeling met corticosteroïden niet aan de orde is (zie rubriek 4.2).
Psoriasis
Humira is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij volwassen patiënten met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder ciclosporine, methotrexaat of PUVA.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Humirabehandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn of psoriasis.
Patiënten die behandeld worden met Humira dient een speciale Humira patiëntenkaart gegeven te worden.
Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Humira injecteren als hun arts beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.
Gedurende de behandeling met Humira moeten andere gelijktijdige behandelingen (bijv. corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen) worden geoptimaliseerd.
Onderbreking van de toediening
Beschikbare gegevens suggereren dat het opnieuw starten met Humira na stopzetting voor 70 dagen of langer, resulteerde in een even grote klinische respons en vergelijkbaar veiligheidsprofiel als voor de onderbreking.
Volwassenen
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosis Humira voor volwassen patiënten met reumatoïde artritis is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.
Methotrexaat wordt voortgezet tijdens de behandeling met Humira.
Glucocorticoïden, salicylaten, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen of analgetica kunnen gedurende de behandeling met Humira worden gecontinueerd.
Aangaande de combinatie met andere antireumatische geneesmiddelen anders dan methotrexaat zie rubrieken 4.4 en 5.1.
Bij gebruik als monotherapie, kunnen patiënten die een afname in hun respons hebben baat hebben bij een verhoging van de dosering adalimumab tot 40 mg per week.
61 Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met artritis psoriatica of spondylitis ankylopoetica is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.
Beschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken van therapie bereikt wordt voor alle van de bovengenoemde indicaties.
Het vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het geneesmiddel, dient zorgvuldig overwogen te worden.
De ziekte van Crohn
Het aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met ernstige ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg in week 2.
Indien er een snellere respons op de therapie nodig is, kan het schema 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als vier injecties op één dag of als twee injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), 80 mg in week 2 worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het risico van bijwerkingen hoger is gedurende de inductie.
Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie.
Eventueel mag, indien een patiënt gestopt is met Humira en symptomen van de ziekte terugkeren, Humira opnieuw worden toegediend.
Er is weinig ervaring met opnieuw toedienen na meer dan 8 weken sinds de vorige dosis.
Gedurende de onderhoudsbehandeling, kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd, overeenkomstig klinische richtlijnen.
Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosering naar elke week 40 mg.
Sommige patiënten die geen respons hebben in week 4 kunnen baat hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12.
Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.
Psoriasis
De aanbevolen dosering Humira voor volwassen patiënten bestaat uit een aanvangsdosis van 80 mg, subcutaan toegediend, gevolgd door 40 mg subcutaan eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis.
Als een patiënt na 16 weken behandeling niet gereageerd heeft, dient voortzetting van de therapie zorgvuldig te worden heroverwogen.
Oudere patiënten
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
Kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar)
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis vanaf 13 jaar is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend via subcutane injectie.
Beschikbare data geven aan dat de klinische respons meestal binnen 12 weken behandeling bereikt wordt.
Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.
62 Verminderde nier- en/of leverfunctie
Humira is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie.
Er kan geen aanbeveling voor dosering worden gegeven.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
Actieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).
Matig tot ernstig hartfalen (NYHA klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties
Patiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties.
Patiënten moeten daarom zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder tuberculose, voor, tijdens en na de behandeling met Humira.
Omdat de eliminatie van adalimumab 5 maanden kan duren, dienen de controles gedurende deze periode door te gaan.
De behandeling met Humira mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties, waaronder chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht.
Bij patiënten die zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een hoog risico op tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioidomycose of blastomycose, dienen het risico en de voordelen van behandeling met Humira te worden afgewogen alvorens de therapie te initiëren (zie Opportunistische infecties).
Patiënten bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met Humira dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan.
Toediening van Humira dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis optreedt en een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot de infectie onder controle is gebracht.
Artsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij het gebruik van Humira overwegen bij patiënten met een geschiedenis van recidiverende infectie of met onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties kunnen leiden, inclusief het gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.
Ernstige infecties:
Bij patiënten die werden behandeld met Humira zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, virale of andere opportunistische infecties, zoals listeriose en pneumocystose.
Andere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie, pyelonefritis, septische artritis en septicaemie.
Ziekenhuisopname of gevallen met fatale afloop geassocieerd met infecties zijn gemeld.
Tuberculose:
Er zijn gevallen van tuberculose gemeld bij patiënten die Humira gebruiken.
Het is van belang op te merken dat het hier voor het grootste gedeelte ging om extrapulmonale tuberculose, d.w.z. gedissemineerd.
Vóór initiatie van de behandeling met Humira moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel actieve als inactieve (latente) tuberculose-infectie.
Deze evaluatie dient een gedetailleerde medische
63 voorgeschiedenis te omvatten van patiënten met een persoonlijke tuberculosegeschiedenis of mogelijke eerdere blootstelling aan patiënten met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met immunosuppressiva.
Er moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn).
Het is aanbevolen dat de wijze waarop deze testen uitgevoerd zijn, wordt aangegeven in de Humira patiëntenkaart van de patiënt.
De voorschrijvers worden herinnerd aan de risicoâ s van vals negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral in ernstig zieke en immunoincompetente patiënten.
Als actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de Humira-behandeling niet worden geïnitieerd (zie rubriek 4.3).
Als latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.
In alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling met Humira zorgvuldig te worden afgewogen tegen de risicoâ s ervan.
Als inactieve (â latenteâ) tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Humira behandeling van deze latente tuberculose worden gestart met antituberculeuze therapie volgens de plaatselijke richtlijnen.
Bij patiënten die meerdere of significante risicofactoren hebben voor tuberculose en die een negatieve test hebben voor latente tuberculose, dient antituberculeuze therapie ook te worden overwogen vóór het begin van de behandeling met Humira.
Het gebruik van antituberculeuze therapie dient ook te worden overwogen vóór het begin van de behandeling met Humira bij patiënten met latente of actieve tuberculose in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.
Bij sommige patiënten die eerder behandeld waren voor latente of actieve tuberculose, trad actieve tuberculose op tijdens behandeling met Humira.
Patiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met Humira tekenen/symptomen optreden (bijvoorbeeld aanhoudend hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts) die wijzen op een tuberculose-infectie.
Andere opportunistische infecties:
Opportunistische infecties, waaronder invasieve schimmelinfecties, zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Humira.
Deze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF- antagonisten gebruikten en dit heeft geresulteerd in vertragingen bij het instellen van de adequate behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.
Patiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten, hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van Humira dient onmiddellijk te worden gestaakt en een geschikte antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd.
Hepatitis B reactivering
Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die chronisch drager zijn van dit virus en die behandeld werden met een TNF-antagonist zoals Humira.
Sommige gevallen waren fataal.
Patiënten die risico lopen op infectie met hepatitis B dienen onderzocht te worden op aanwijzingen voor een eerder doorgemaakte hepatitis B infectie voordat met de behandeling met Humira begonnen wordt.
Dragers van het hepatitis B virus die behandeling met Humira nodig hebben dienen zorgvuldig te worden gemonitord op symptomen van actieve infectie met het hepatitis B virus gedurende de behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de behandeling van patiënten die drager zijn van het hepatitis
64 B virus met antivirale therapie in combinatie met behandeling met TNF-antagonisten om hepatitis B virus reactivering te voorkomen.
Bij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient Humira te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende behandeling te worden gestart.
Neurologische complicaties
TNF-antagonisten, waaronder Humira, zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor demyeliniserende aandoeningen, waaronder multipele sclerose.
Voorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van Humira wordt overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen van het centrale zenuwstelsel.
Allergische reacties
Er zijn tijdens klinische onderzoeken geen ernstige allergische bijwerkingen gemeld bij subcutane toediening van Humira.
Niet-ernstige allergische reacties van Humira traden tijdens klinische onderzoeken zelden op.
Tijdens postmarketing zijn na het toedienen van Humira zeer zelden ernstige allergische reacties, waaronder anafylaxie, gemeld.
Als er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking optreedt, dient de toediening van Humira onmiddellijk te worden gestaakt en dient de gepaste behandeling te worden geïnitieerd.
De dop van de naald bevat plantaardig rubber (latex).
Dit kan ernstige allergische reacties veroorzaken bij patiënten die gevoelig zijn voor latex.
Immunosuppressie
Bij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met Humira waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde immunoglobulinewaarden of gewijzigde tellingen voor effector-T-, B-, en NK-cellen, monocyten/macrofagen en neutrofielen.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controlepatiënten.
Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam.
Verder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.
Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.
Er zijn zeldzame postmarketing gevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld werden met adalimumab.
Dit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief ziektebeloop en is gewoonlijk fataal.
Enkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens Humira-gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor de ziekte van Crohn gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine.
Het risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die worden behandeld met Humira kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Er hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met Humira werd voortgezet nadat er zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld.
Voorzichtigheid is geboden bij de overweging om deze patiënten met Humira te behandelen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten, maar in het bijzonder patiënten die in het verleden uitgebreid met immunosuppressiva zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en
65 tijdens de behandeling met Humira te worden onderzocht op de aanwezigheid van niet-melanoom huidkanker.
In een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een ander anti-TNF middel, infliximab, werd geëvalueerd bij patiënten met matig-ernstig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten, meestal in de longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij controlepatiënten.
Alle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken.
Daarom moet voorzichtigheid betracht worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD patiënten, evenals aan patiënten met een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.
Hematologische reacties
Pancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF- antagonisten.
Hematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv. trombocytopenie, leukopenie) zijn in zeldzame gevallen gemeld in samenhang met Humira.
Patiënten die Humira gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en symptomen ontwikkelen die duiden op bloed dyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid).
Stopzetten van het gebruik van Humira dient overwogen te worden bij patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen.
Vaccinaties
Vergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo.
Er zijn geen gegevens bekend over de secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die Humira gebruiken.
Patiënten die Humira gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met uitzondering van levende vaccins.
Het wordt aanbevolen om patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis indien mogelijk vóór het starten met de behandeling met Humira alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde vaccinatierichtlijnen.
Congestief hartfalen
In een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen.
Gevallen van verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met Humira behandelde patiënten.
Bij het gebruik van Humira bij patiënten met mild hartfalen (NYHA klasse I/II) is voorzichtigheid geboden.
Humira is gecontraïndiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3).
De behandeling met Humira moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende symptomen van congestief hartfalen optreden.
Auto-immuunprocessen
De behandeling met Humira kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen.
De invloed van langdurige behandeling met Humira op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is onbekend.
Als een patiënt na behandeling met Humira symptomen ontwikkelt die wijzen op een lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Humira niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en anakinra
In klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen.
Gezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra,
66 kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren.
Daarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en abatacept
Gelijktijdige toediening van TNF-antagon isten en abatacept is in verband gebracht met een toegenomen risico van infecties, waaronder ernstige infecties, in vergelijking met TNF-antagonisten alleen, zonder toegenomen klinisch voordeel.
De combinatie van Humira met abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Chirurgische ingrepen
Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures in patiënten die behandeld worden met Humira.
Er dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt.
Een patiënt die een operatie ondergaat terwijl hij of zij nog Humira gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte acties dienen ondernomen te worden.
Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die Humira gebruiken en arthroplastie ondergaan.
Dunne darmobstructie
Gebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling noodzakelijk is.
Beschikbare gegevens wijzen erop dat Humira vernauwingen niet verergert of veroorzaakt.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Humira is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en artritis psoriatica die Humira als monotherapie gebruikten en bij patiënten die gelijktijdig methotrexaat gebruikten.
De aanmaak van antilichamen was lager wanneer Humira samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie.
Toediening van Humira zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).
De combinatie van Humira en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 â Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en anakinraâ).
De combinatie van Humira en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 â Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en abataceptâ).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Humira tijdens de zwangerschap.
Bij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit.
Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar over de postnatale toxiciteit en invloed op de vruchtbaarheid van adalimumab (zie rubriek 5.3).
Doordat adalimumab remmend werkt op TNFα, kan toediening van het middel tijdens de zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene.
Toediening van adalimumab tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt sterk aanbevolen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling voort te zetten.
67 Het is niet bekend of adalimumab na inname in de moedermelk wordt afgescheiden of systemisch wordt geresorbeerd.
Echter, omdat humane immunoglobulinen worden uitgescheiden in de melk, mogen vrouwen gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Humira kan een klein effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Duizeligheid (waaronder vertigo, stoornis van het gezichtsvermogen en vermoeidheid) kan optreden na toediening van Humira (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Klinisch onderzoek
Humira is tot maximaal 60 maanden onderzocht bij 6.593 patiënten in gecontroleerde en open-label onderzoeken.
Bij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en met artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.
De gegevens in tabel 1 zijn gebaseerd op de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken waarbij 4.355 patiënten Humira kregen en 2.487 patiënten een placebo of active-comparator kregen tijdens de gecontroleerde periode.
Het deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 4,5% voor de patiënten die Humira gebruikten en 4,5% voor met controle behandelde patiënten.
Bijwerkingen bij kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.
Bijwerkingen die ten minste mogelijk een causaal verband vertoonden met adalimumab tijdens de belangrijkste onderzoeken, zowel klinisch als in het laboratorium, worden vermeld per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak > 1/10; vaak ⥠1/100 tot < 1/10; soms ⥠1/1.000 tot ⤠1/100 en zelden ⥠1/10.000 tot < 1/1.000) in Tabel 1 hieronder.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
68 Tabel 1 Bijwerkingen in klinische onderzoeken
Systeem/orgaanklasse Onderzoeken
Frequentie soms
Bijwerking verhoogd creatininefosfokinase in het bloed, verlengde geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd, aanwezigheid van autoantilichamen
Hartaandoeningen
soms
aritmieën, tachycardie
zelden
hartstilstand, kransslagaderinsufficiëntie, angina pectoris, pericardeffusie, congestief hartfalen, palpitaties
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
neutropenie (waaronder agranulocytose), leukopenie, trombocytopenie, anemie, lymfadenopathie, leukocytose, lymfopenie
zelden
pancytopenie, purpura die verband houdt met idiopathische trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
duizeligheid (waaronder vertigo), hoofdpijn, neurologische gewaarwordingsstoornissen (waaronder paresthesie)
soms
syncope, migraine, tremor, slaapstoornissen
zelden
multipele sclerose, gelaatsparalyse
Oogaandoeningen
soms
visusstoornis, stoornissen van het gevoel van het oog, infectie, irritatie of ontsteking van het oog
zelden
panoftalmie, iritis, glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms
oorproblemen (waaronder pijn en zwelling)
zelden
gehoorverlies, tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
vaak
hoest, nasofaryngeale pijn
soms
astma, dyspneu, dysfonie, neusverstopping
zelden
longoedeem, faryngeaal oedeem, pleurale effusie, pleuritis
Maagdarmstelselaandoeningen
vaak
diarree, buikpijn, stomatitis en mondulcera, misselijkheid
soms
rectale bloeding, braken, dyspepsie, opgezette buik, verstopping
zelden
pancreatitis, darmstenose, colitis, enteritis, oesofagitis, gastritis
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
hematurie, nierfunctiestoornissen, blaas- en urinebuissymptomen
zelden
proteïnurie, nierpijn
69 Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
uitslag, pruritus
soms zelden
urticaria, psoriasis, ecchymose en toegenomen blauwe plekken, purpura, dermatitis en eczeem, haaruitval erythema multiforme, panniculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
vaak
skeletspierpijn
zelden
rhabdomyolyse
Endocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
zelden soms
schildklieraandoening (waaronder struma) hypokaliëmie, toegenomen lipiden, verstoorde eetlust (waaronder anorexie), hyperurikemie
zelden
hypercalciëmie, hypocalciëmie
Infecties en parasitaire aandoeningen
vaak
lage luchtweginfecties (waaronder pneumonie, bronchitis), virale infecties (waaronder influenza, herpesinfecties), candidiasis, bacteriële infecties (waaronder urineweginfecties), bovenste luchtweginfectie
soms
opportunistische infecties (waaronder tuberculose, histoplasmose), sepsis, abces, gewrichtsontsteking, huidinfectie (waaronder cellulitis en impetigo), oppervlakkige schimmelinfecties (waaronder huid, nagel en voet)
zelden
fasciitis necroticans, virale meningitis, diverticulitis, wondinfectie
Letsels en intoxicaties Neoplasmata, benigne, maligne en ongespecificeerd (inclusief
soms soms
toevallige verwonding, verslechterde genezing benigne huidepitheeltumor
cysten en poliepen)
zelden
lymfoom, orgaantumoren (waaronder borst-, ovarium- en testikeltumoren), maligne melanoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid
Bloedvataandoeningen
soms
hypertensie, blozen, hematoom
zelden
bloedvatafsluiting, aortastenose, tromboflebitis, aneurysma aortae
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornisssen
zeer vaak
injectieplaatsreactie (waaronder pijn, zwelling, roodheid of pruritus)
vaak
pyrexie, vermoeidheid (waaronder asthenie en malaise)
soms
pijn op de borst, oedeem, griepachtige aandoening
Immuunsysteemaandoeningen
soms
systemische lupus erythematodes, angio-oedeem, geneesmiddelovergevoeligheid
zelden
serumziekte, hooikoorts
Lever- en galaandoeningen
vaak
verhoogde leverenzymen
zelden
levernecrose, hepatitis, leververvetting, cholelithiasis, verhoogd bilirubine in het bloed
70 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
stoornissen in de menstruatiecyclus en uteriene bloedingsstoornissen
Psychische stoornissen
soms
stemmingswisselingen, angst (waaronder nervositeit en agitatie)
Reacties op de injectieplaats
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken traden bij 15% van de met Humira behandelde patiënten reacties op de injectieplaats op (erytheem en/of jeuk, bloeding, pijn of zwelling), in vergelijking met 9% van de patiënten die placebo of actieve-control kregen.
Reacties op de injectieplaats noodzaakten doorgaans niet tot staken van het geneesmiddel.
Infecties
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bedroeg het incidentiecijfer voor infectie 1,58 per patiëntjaar bij de met Humira behandelde patiënten en 1,42 per patiëntjaar bij de met placebo en actieve-control behandelde patiënten.
De infecties bestonden hoofdzakelijk uit nasofaryngitis, bovenste luchtweginfecties en sinusitis.
De meeste patiënten bleven op Humira na het verdwijnen van de infectie.
De incidentie van ernstige infecties bedroeg 0,04 per patiëntjaar bij met Humira behandelde patiënten en 0,03 per patiëntjaar bij met placebo en actieve-control behandelde patiënten.
In gecontroleerde en open label onderzoeken met Humira zijn ernstige infecties (waaronder fatale infecties, die zelden voorkwamen) gemeld, waaronder tuberculose (inclusief miliair en extrapulmonale locaties) en invasieve opportunistische infecties (o.a. gedissimineerde of extrapulmonaire histoplasmose, blastomycose, coccidioidomycose, pneumocystose, candidiasis, aspergillose en listeriose).
De meeste gevallen van tuberculose traden op in de eerste acht maanden na het starten van de therapie en kan duiden op een recidieve van een latente ziekte.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Er zijn geen maligniteiten waargenomen bij 171 patiënten met een blootstelling van 192,5 patiëntjaren tijdens een onderzoek met Humira bij juveniele idiopathische artritis patiënten.
Tijdens de gecontroleerde gedeelten van belangrijke Humira onderzoeken die tenminste 12 weken duurden bij patiënten met matig-ernstige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis, werden maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidkanker, geobserveerd met een incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van 5,9 (3,5; 9,9) per 1.000 patiëntjaren bij 3.853 met Humira behandelde patiënten versus een incidentie van 4,3 (1,8; 10,4) per 1.000 patiëntjaren bij 2.183 controlepatiënten (gemiddelde behandelingsduur was 5,5 maanden voor Humira en 3,9 maanden voor de controlepatiënten).
De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van niet-melanoom huidcarcinomen was 8,8 (5,7; 13,5) per 1.000 patiëntjaren bij de met Humira behandelde patiënten en 2,6 (0,8; 8,0) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.
Van deze huidcarcinomen, bedroeg de incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van plaveiselcelcarcinoom 2,5 (1,1; 5,6) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0 per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.
De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van lymfomen bedroeg 0,8 (0,2; 3,3) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0,9 (0,1; 6,1) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.
Bij het combineren van de gecontroleerde gedeelten van deze onderzoeken en de lopende open label extensieonderzoeken met een gemiddelde duur van ongeveer 1,7 jaar waarin 6.539 patiënten geïncludeerd waren en meer dan 16.000 patiëntjaren van therapie, is het waargenomen aantal maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen ongeveer 10,1 per 1.000 patiëntjaren.
De geobserveerde incidentie van niet-melanoom huidcarcinomen bedraagt ongeveer 9,0 per 1.000 patiëntjaren en voor lymfomen ongeveer 1,1 per 1.000 patiëntjaren.
71 Tijdens postmarketing ervaringen sinds januari 2003, voornamelijk bij patiënten met reumatoïde artritis, was de incidentie van maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen, ongeveer 1,7 per 1.000 patiëntjaren.
De gerapporteerde incidenties van niet-melanoom huidcarcinomen en lymfomen waren respectievelijk ongeveer 0,2 en 0,4 per 1.000 patiëntjaren (zie rubriek 4.4).
Zeldzame postmarketing gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met adalimumab (zie rubriek 4.4).
Autoantilichamen
Op verschillende tijdstippen tijdens de reumatoïde artritis onderzoeken I-V werden serummonsters van de patiënten getest op autoantilichamen.
In deze onderzoeken werden voor 11,9% van de met Humira behandelde patiënten en 8,1% van de met placebo en actieve-control behandelde patiënten die aan het begin van het onderzoek negatieve antinucleaire-antilichaamtiters hadden, positieve titers gemeld in week 24.
Twee van de 3.441 met Humira behandelde patiënten in alle reumatoïde artritis en artritis psoriatica onderzoeken vertoonden klinische symptomen die wezen op recent opgetreden lupusachtig syndroom.
De patiënten vertoonden verbetering na het staken van de behandeling.
Er waren geen patiënten bij wie lupus nefritis of symptomen van het centrale zenuwstelsel optraden.
Verhoogde leverenzymen
Klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis:
In de gecontroleerde klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis (RA onderzoeken I-IV) waren verhogingen van ALT hetzelfde in patiënten behandeld met adalimumab of placebo.
In patiënten met vroege reumatoïde artritis (duur van de ziekte minder dan 3 jaar) (RA onderzoek V) waren verhogingen van ALT meer voorkomend in de combinatie arm (Humira/methotrexaat) dan in de methotrexaat monotherapie arm of de Humira monotherapie-arm.
In het JIA onderzoek waren de weinige transaminaseverhogingen klein en vergelijkbaar in de aan placebo en de aan adalimumab blootgestelde patiënten en kwamen het vaakst voor in combinatie met methotrexaat.
Artritis psoriatica klinische onderzoeken: verhogingen van ALT kwamen meer voor bij patiënten met artritis psoriatica (PsA onderzoeken I-II) vergeleken met patiënten in de klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis.
In alle onderzoeken bij reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en artritis psoriatica waren patiënten met een verhoogd ALT klachtenvrij en in de meeste gevallen waren de verhogingen voorbijgaand en verdwenen na voortgezette therapie.
Klinische onderzoeken bij de ziekte van Crohn: in gecontroleerde klinische onderzoeken waren verhogingen van ALT vergelijkbaar bij patiënten die adalimumab of placebo kregen.
Klinische onderzoeken bij psoriasis: in gecontroleerde klinische onderzoeken bij psoriasis waren verhogingen van ALT vergelijkbaar bij patiënten die adalimumab of placebo kregen.
Additionele bijwerkingen uit postmarketing surveillance of fase IV klinische onderzoeken
De additionele bijwerkingen in tabel 2 zijn gemeld in post marketing surveillance of fase IV klinische onderzoeken:
72 Tabel 2 Bijwerkingen in postmarketing surveillance en fase IV klinische onderzoeken
Systeem/orgaanklassen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen
Bijwerking darmperforatie reactivatie van hepatitis B
Zenuwstelselaandoeningen
demyelinisatie (b.v. oogzenuwontsteking, Guillain-Barré-syndroom)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
interstitiële longziekte, inclusief longfibrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
cutaneuze vasculitis
Immuunsysteemaandoeningen
anafylaxie
Neoplasmata, benigne, maligne en ongespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
hepatosplenisch T-cellymfoom
4.9 Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken.
De hoogste geëvalueerde dosering bestond uit verschillende intraveneuze doses van 10 mg/kg, hetgeen ongeveer overeenkomt met 15 maal de aanbevolen dosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Selectieve immunosuppressiva.
ATC-code:
L04AB04
Werkingsmechanisme
Adalimumab bindt specifiek aan TNF en neutraliseert de biologische werking van TNF door de interactie van TNF met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren.
Adalimumab moduleert ook de biologische respons die wordt geïnduceerd of gereguleerd door TNF, waaronder wijzigingen in de concentraties van adhesiemoleculen die verantwoordelijk zijn voor leukocytenmigratie (ELAM-1, VCAM-1 en ICAM-1 met een IC50 van 0,1-0,2 nM).
Farmacodynamische effecten
Na behandeling met Humira werd er een snelle daling ten opzichte van uitgangsniveau vastgesteld van de concentraties van de bij ontsteking optredende acutefase-eiwitten (C-reactief proteïne (CRP)) en de sedimentatiesnelheid van de erytrocyten (ESR: erythrocyte sedimentation rate) en serumcytokinen (IL- 6) bij patiënten met reumatoïde artritis.
De serumwaarden van matrixmetalloproteïnases (MMP-1 en MMP-3), die voor de remodellering van het weefsel zorgen wat leidt tot kraakbeendestructie, waren eveneens verlaagd na toediening van Humira.
Met Humira behandelde patiënten vertonen gewoonlijk een verbetering van de hematologische tekenen van chronische ontsteking.
Een snelle afname van de CRP spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn.
Een snelle afname van de CRP spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis.
73 Klinische onderzoeken
Reumatoïde artritis
Humira is geëvalueerd bij meer dan 3.000 patiënten in alle klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis.
Sommige patiënten werden tot maximaal 60 maanden behandeld.
De werkzaamheid en veiligheid van Humira voor de behandeling van reumatoïde artritis werden beoordeeld in vijf gerandomiseerde, dubbelblinde en goedgecontroleerde onderzoeken.
In RA onderzoek I werden 271 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd die ⥠18 jaar oud waren, bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was en bij wie methotrexaat in wekelijkse doseringen van 12,5 tot 25 mg (10 mg indien intolerant voor methotrexaat) onvoldoende werkzaamheid vertoonde en bij wie de methotrexaatdosering constant bleef op wekelijks 10 tot 25 mg.
Er werd gedurende 24 weken eenmaal per twee weken een dosis van 20, 40 of 80 mg Humira of placebo gegeven.
In RA onderzoek II werden 544 patiënten geëvalueerd met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis die ⥠18 jaar oud waren en bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was.
Doses van 20 of 40 mg Humira werden gedurende 26 weken wekelijks, of eenmaal per twee weken, met de andere weken placebo, toegediend door subcutane injectie; placebo werd gedurende dezelfde periode wekelijks gegeven.
Er waren geen andere antireumatische middelen toegelaten.
In RA onderzoek III werden 619 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd die ⥠18 jaar oud waren en die een ineffectieve respons hadden op doseringen van 12,5 tot 25 mg methotrexaat of intolerant waren voor wekelijks 10 mg methotrexaat.
In dit onderzoek waren er drie groepen.
De eerste kreeg gedurende 52 weken wekelijks placebo-injecties.
De tweede kreeg gedurende 52 weken wekelijks 20 mg Humira.
De derde groep kreeg eenmaal per twee weken 40 mg Humira en de andere weken placebo-injecties.
Daarna werden de patiënten opgenomen in een open- label extensie fase waarin 40 mg Humira eenmaal per twee weken werd toegediend tot maximaal 60 maanden.
In RA onderzoek IV werd in de eerste plaats de veiligheid geëvalueerd bij 636 patiënten van ⥠18 jaar met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis.
De patiënten konden ofwel nog geen antireumatische middelen gebruikt hebben, ofwel op hun bestaande rheumaticum blijven op voorwaarde dat de behandeling gedurende minimaal 28 dagen stabiel bleef.
Deze behandelingen omvatten methotrexaat, leflonumide, hydroxychloroquine, sulfasalazine en/of goudzouten.
De patiënten werden gerandomiseerd tussen eenmaal per twee weken 40 mg Humira of placebo gedurende een periode van 24 weken.
RA onderzoek V evalueerde 799 methotrexaat-naïeve volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve kortbestaande reumatoïde artritis (gemiddelde ziekteduur minder dan 9 maanden).
Deze studie evalueerde de doelmatigheid van Humira 40 mg eenmaal per twee weken/methotrexaat combinatie therapie, Humira 40 mg eenmaal per twee weken monotherapie en methotrexaat monotherapie bij vermindering van de tekenen en symptomen en progressie van gewrichtsschade bij reumatoïde artritis gedurende 104 weken.
Het primaire eindpunt in de RA onderzoeken I, II en III en het secundaire eindpunt in RA onderzoek IV was het percentage patiënten dat in week 24 of 26 een ACR 20-respons vertoonde.
Het primaire eindpunt in RA onderzoek V was het percentage patiënten dat in week 52 een ACR 50- respons vertoonde.
RA onderzoeken III en V hadden als verdere primaire eindpunten op 52 weken vertraging van de progressie van de aandoening (als bepaald d.m.v. de resultaten van röntgenonderzoek).
RA onderzoek III had tevens als primair eindpunt de wijzigingen in de kwaliteit van leven.
74 ACR-respons
Het percentage met Humira behandelde patiënten met een ACR-respons 20, 50 en 70 was in de RA onderzoeken I, II en III onderling consistent.
Tabel 3 vermeldt de resultaten voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg.
Tabel 3 ACR-responsen bij placebogecontroleerde onderzoeken (percentage patiënten)
Respons
RA onderzoek Ia * *
RA onderzoek IIa * *
RA onderzoek IIIa * *
ACR 20
Placebo / MTXc n=60
Humirab / Placebo Humirab Placebo / MTXc n=110 n=113 MTXc n=63 n=200
Humirab/ MTXc n=207
6 maanden 12
13,3% N.v.t.
65,1% N.v.t.
19,1% N.v.t.
46,0% N.v.t.
29,5% 24,0%
63,3% 58,9%
maanden ACR 50
6 maanden
6,7%
52,4%
8,2%
22,1%
9,5%
39,1%
12
N.v.t.
N.v.t.
N. v. t.
N. v. t.
9,5%
41,5%
maanden ACR 70
6 maanden
3,3%
23,8%
1,8%
12,4%
2,5%
20,8%
12
N.v.t.
N.v.t.
N. v. t.
N. v. t.
4,5%
23,2%
maanden a RA onderzoek I op 24 weken, RA onderzoek II op 26 weken en RA onderzoek III op 24 en 52 weken b 40 mg Humira, eenmaal per twee weken toegediend c MTX = methotrexaat * * p < 0,01, Humira versus placebo
In RA onderzoeken I-IV vertoonden alle afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria (aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, beoordeling door arts en patiënt van de ziekteactiviteit en pijn, 'disability index' (HAQ) - scores en CRP (mg/dl)-waarden) een verbetering in week 24 of 26 in vergelijking met placebo.
In RA onderzoek III bleven deze verbeteringen gedurende 52 weken gehandhaafd.
Tevens bleven de ACR-responsen in de meerderheid van de patiënten die gevolgd zijn in de open-label extensie fase gehandhaafd tot week 104.
114 van de 207 patiënten zetten de behandeling met Humira 40 mg eenmaal per twee weken gedurende 60 maanden voort.
Hiervan hadden 86, 72 en 41 patiënten een ACR-respons van respectievelijk 20/50/70 in maand 60.
In RA onderzoek IV was de ACR 20-respons van patiënten behandeld met Humira plus standaardbehandeling statistisch significant beter dan die van patiënten behandeld met placebo plus standaardbehandeling (p < 0,001).
In RA onderzoeken I-IV behaalden met Humira behandelde patiënten reeds een tot twee weken na het begin van de behandeling statistisch significante ACR 20- en 50-responsen in vergelijking met placebo.
In RA onderzoek V bij kort bestaande reumatoïde artritis patiënten die methotrexaat-naïeve waren, leidde de combinatie therapie van Humira met methotrexaat tot een sneller en significant hogere ACR respons dan met methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52 en de respons bleef behouden in week 104 (zie tabel 4).
75 Tabel 4 ACR respons in RA onderzoek V (percentage patiënten)
Respons ACR 20
MTX n=257
Humira n=274
Humira/MTX n=268
p-waardea
p-waardeb
p-waardec
week 52 week 104
62,6% 56,0%
54,4% 49,3%
72,8% 69,4%
0,013 0,002
< 0,001 < 0,001
0,043 0,140
ACR 50
week 52 week 104
45,9% 42,8%
41,2% 36,9%
61,6% 59,0%
< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001
0,317 0,162
ACR 70 a
week 52 week 104
27,2% 28,4%
25,9% 28,1%
45,5% 46,6%
< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001
0,656 0,864
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test. b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Withney U test. c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.
In week 52 behaalde 42,9% van de patiënten die behandeld werden met Humira/methotrexaat combinatietherapie klinische remissie (DAS28 < 2,6) vergeleken met 20,6% van de patiënten behandeld met methotrexaat monotherapie en 23,4% van de patiënten behandeld met Humira monotherapie.
De combinatietherapie Humira/methotrexaat was klinisch en statistisch superieur aan de methotrexaat (p < 0,001) en Humira monotherapie (p < 0,001) wat betreft het behalen van lagere ziektestatus bij patiënten met een recent gediagnosticeerde matig tot ernstige reumatoïde artritis.
De responsen voor de twee monotherapie onderzoeken waren vergelijkbaar (p = 0,447).
Radiografische respons
In RA onderzoek III, waarin de met Humira behandelde patiënten een gemiddelde duur van reumatoïde artritis hadden van ongeveer 11 jaar, werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als een verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (TSS) en de componenten daarvan, de erosiescore en gewrichtsruimte-vernauwingsscore (JSN).
Humira/methotrexaat patiënten vertoonden minder radiografische progressie na 6 en 12 maanden dan patiënten die alleen methotrexaat kregen (zie tabel 5).
Data uit de open-label extensie fase geven aan dat de remming van de progressie van structurele schade in een subgroep van patiënten gedurende 60 maanden wordt gehandhaafd.
113 van de 207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg Humira, werden na 5 jaar radiografisch geëvalueerd.
Van deze patiënten vertoonden 66 geen progressie van structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de TSS van nul of minder.
76 Tabel 5 Gemiddelde Radiografische Verandering Over 12 Maanden in RA onderzoek III
Placebo /
HUMIRA/MTX
Placebo/MTX-
p-waarde
MTXa
40 mg elke 2
HUMIRA/MTX (95%
weken
betrouwbaarheidsintervalb)
Totale Sharp Score Erosie score d
2,7 1,6
0,1 0,0
2,6 (1,4, 3,8) 1,6 (0,9, 2,2)
< <
0,001c 0,001
JSN score a methotrexaat b
1,0
0,1
0,9 (0,3, 1,4)
0,002
95% confidentie interval voor de verschillen in verandering-scores tussen methotrexaat en Humira. c Gebaseerd op rank analyse d gewrichtsruimte-vernauwingsscore
In RA onderzoek V werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (zie tabel 6).
Tabel 6 Gemiddelde Radiografische Veranderingen in week 52 in RA onderzoek V
MTX
Humira
Humira/MTX
n=257 (95%
n=274 (95%
n=268 (95%
p-waardea
p-waardeb
p-waardec
confidence confidence interval) interval)
confidence interval)
Total Sharp Score
5,7 (4,2-7,3)
3,0 (1,7-4,3)
1,3 (0,5-2,1)
< 0,001
0,0020
< 0,001
Erosion score 3,7 (2,7-4,7) JSN score 2,0 (1,2-2,8) a
1,7 (1,0-2,4) 0,8 (04,-1,2) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0)
< 0,001 < 0,001
0,0082 0,0037
< 0,001 0,151
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test. b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test. c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.
Na 52 weken en 104 weken behandeling was het percentage van patiënten zonder progressie (verandering vanaf uitgangsniveau in de aangepaste Totale Sharp Score ⤠0,5) significant hoger met Humira/methotrexaat combinatietherapie (63,8% en 61,2% respectievelijk) in vergelijking met methotrexaat monotherapie (37,4% en 33,5% respectievelijk, p < 0,001) en Humira monotherapie (50,7%, p < 0,002 en 44,5%, p < 0,001 respectievelijk).
Kwaliteit van leven en fysiek functioneren
De kwaliteit van leven met betrekking tot de gezondheid en fysiek functioneren werden beoordeeld met behulp van de â disability indexâ op het Health Assessment Questionnaire (HAQ) in de vier oorspronkelijke adequate en goedgecontroleerde onderzoeken en deze vormde een vooraf vastgelegd primair eindpunt op week 52 in RA onderzoek III.
Alle Humira-doses/schemaâ s in alle vier de onderzoeken vertoonden statistisch significant grotere verbeteringen in de HAQ-â disability indexâ vanaf uitgangsniveau tot Maand 6 vergeleken met placebo en in RA onderzoek III werd hetzelfde vastgesteld op Week 52.
De resultaten van de Short Form Health Survey (SF 36) voor alle Humira- doses/schemaâ s in alle vier de onderzoeken ondersteunen deze bevindingen, met statistisch significante â physical component summaryâ (PCS) - scores, evenals statistisch significante â pain and vitality domainâ -scores voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg.
Er werd een statistisch significante afname vastgesteld van vermoeidheid als gemeten door middel van de â functional assessment of chronic illness therapyâ (FACIT) - scores in alle drie onderzoeken waarin de vermoeidheid werd beoordeeld (RA onderzoeken I, III, IV).
77 In RA onderzoek III bleef de verbetering in fysieke functie gehandhaafd gedurende 260 weken (60 maanden) open-label behandeling.
De verbetering van de kwaliteit van leven werd gemeten tot week 156 (36 maanden) en de verbetering werd gehandhaafd gedurende die periode.
In RA onderzoek V toonde de verbetering in de HAQ disability index en het fysieke gedeelte van de SF 36 een grotere verbetering (p < 0,001) voor Humira/methotrexaat combinatietherapie versus methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52, die behouden werd tot week 104.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA)
De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden vastgesteld in een multi-centrum, gerandomiseerd, dubbelblind parallelgroeponderzoek waaraan 171 kinderen (van 4-17 jaar) met polyarticulaire JIA deelnamen.
In de open-label inleidingsfase (OL LI) werden patiënten in twee groepen verdeeld, MTX (methotrexaat)-behandeld of niet-MTX-behandeld.
Patiënten in het niet-MTX deel waren ofwel naïef voor MTX, of MTX was tenminste twee weken voor toediening van onderzoeksmedicatie gediscontinueerd.
De doseringen NSAIDâ s en/of prednison (⤠0,2 mg / kg/dag of maximaal 10 mg/dag) die patiënten kregen bleven gelijk.
In de OL LI fase kregen alle patiënten gedurende 16 weken eenmaal per twee weken 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg Humira.
De verdeling van patiënten naar leeftijd en minimale, mediane en maximale dosering tijdens de OL LI fase worden weergegeven in tabel 7.
Tabel 7 Verdeling van patiënten naar leeftijd en tijdens de OL LI fase ontvangen dosering adalimumab
Leeftijdsgroep
Aantal patiënten in de uitgangssituatie n (%)
Minimale, mediane en maximale dosering
4 tot en met 7 jaar 8 tot en met 12 jaar 13 tot en met 17 jaar
31 (18,1) 71 (41,5) 69 (40,4)
10, 20 en 25 mg 20, 25 en 40 mg 25, 40 en 40 mg
Patiënten met een kinder-ACR 30 respons in week 16 kwamen in aanmerking voor randomisatie in de dubbelblinde (DB) fase en kregen daarna gedurende 32 weken of tot opvlamming van de ziekte eenmaal per twee weken ofwel Humira 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg ofwel placebo.
Criteria voor opvlamming van de ziekte waren gedefinieerd als verslechtering van ⥠30% ten opzichte van de uitgangssituatie van ⥠3 van de 6 ACR kerncriteria voor kinderen, ⥠2 actieve gewrichten en verbetering van > 30% van niet meer dan 1 van de 6 criteria.
Na 32 weken of bij opvlamming, kwamen patiënten in aanmerking om te worden geïncludeerd in de open-label extensiefase.
78 Tabel 8 ACR kinderrespons in de JIA studie
Groep Fase
MTX
Zonder MTX
OL-LI
16 weken
ACR 30 kinderrespons (n/N)
94,1%
(80/85)
74,4% (64/86)
Dubbelblind
Humira (n = 38)
Placebo (n = 37)
Humira (n = 30)
Placebo (n = 28)
Opvlammingen aan het einde van de 32 wekena (n/N)
36,8% (14/38)
64,9% (24/37)b
43,3% (13/30)
71,4% (20/28)c
a
Mediane tijd tot opvlamming
> 32 weken
20 weken > 32 weken
14 weken
Kinder-ACR 30/50/70 responsen waren in week 48 significant hoger dan bij met placebo behandelde patiënten b p = 0,015 c p = 0,031
Onder degenen die een respons hadden in week 16 (n=144), bleven de kinder-ACR 30/50/70/90 responsen tot twee jaar behouden in de open-label extensiefase bij patiënten die Humira kregen gedurende het onderzoek.
In het algemeen was de respons beter en ontwikkelden minder patiënten antilichamen bij behandeling met de combinatie van Humira en MTX in vergelijking met alleen Humira.
Op basis van deze resultaten, wordt aanbevolen om Humira in combinatie met MTX te gebruiken en als monotherapie bij patiënten voor wie MTX gebruik ongewenst is (zie rubriek 4.2).
Artritis psoriatica
Humira, 40 mg eenmaal per twee weken, werd onderzocht bij patiënten met matig tot ernstig actieve artritis psoriatica in twee placebogecontroleerde onderzoeken, PsA onderzoeken I en II.
In PsA onderzoek I werden gedurende 24 weken 313 volwassen patiënten behandeld die een onvoldoende respons op NSAID therapie hadden en van welke groep ongeveer 50% methotrexaat gebruikten.
In PsA onderzoek II, met een duur van 12 weken, werden 100 patiënten behandeld die een onvoldoende respons hadden op DMARD therapie.
Na beëindiging van beide onderzoeken werden 383 patiënten geïncludeerd in een open-label extensieonderzoek waarin eenmaal per twee weken 40 mg Humira werd toegediend.
Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van Humira bij patiënten met ankylosis spondilitis- achtige artritis psoriatica door het geringe aantal patiënten dat onderzocht is.
79 Tabel 9 ACR respons in placebogecontroleerde onderzoeken bij artritis psoriatica (percentage patiënten)
PsA onderzoek I
PsA onderzoek II
Response ACR 20
Placebo N=162
Humira N=151
Placebo/Humira N=49
Humira N=51
Week 12 Week 24 ACR 50
14% 15%
58% * * * 57% * * *
16% Nvt
39% * Nvt
Week 12 Week 24 ACR 70
4% 6%
36% * * * 39% * * *
2% Nvt
25% * * * Nvt
Week 12 Week 24
1% 1%
20% * * * 23% * * *
0% Nvt
14% * Nvt
* ** p < 0,001 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo * p < 0,05 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo Nvt:
Niet van toepassing
ACR responses in PsA onderzoek I waren vergelijkbaar, met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.
ACR responses werden behouden in het open-label extensieonderzoek tot 136 weken.
Radiografische veranderingen werden beoordeeld in de onderzoeken bij artritis psoriatica.
Röntgenfotoâ s van handen, polsen en voeten werden gemaakt in de uitgangssituatie en in week 24 gedurende de dubbelblinde periode toen de patiënten Humira of placebo kregen en in week 48 toen alle patiënten open-label Humira kregen.
Er werd gebruik gemaakt van een gemodificeerde Total Sharp Score (mTSS), waarbij de distale interphalyngeale gewrichten werden meegenomen (d.w.z. niet precies dezelfde als de TSS die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis).
Behandeling met Humira remde de progressie van perifere gewrichtsschade in vergelijking met placebobehandeling, gemeten als verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in de mTSS (gemiddelde ± standaarddeviatie) 0,8 ± 2,5 in de placebogroep (in week 24) in vergelijking met 0,0 ± 1,9 (p < 0,001) in de Humiragroep (in week 48).
Bij patiënten die behandeld werden met Humira en die geen radiografische progressie ten opzichte van de uitgangssituatie hadden in week 48 (n=102), had 84% in de periode tot en met 144 weken behandeling nog steeds geen radiografische progressie.
Bij met Humira behandelde patiënten werd in week 24 statistisch significante verbetering in lichamelijk functioneren geconstateerd in vergelijking met placebo zoals beoordeeld d.m.v.
HAQ en Short Form Health Survey (SF 36).
Het verbeterde lichamelijk functioneren hield aan gedurende het open-label extensieonderzoek tot en met week 136.
Spondylitis ankylopoetica
Humira, 40 mg eenmaal per twee weken werd onderzocht bij 393 patiënten met spondylitis ankylopoetica die onvoldoende reageerden op conventionele therapie, in twee gerandomiseerde, 24 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (de gemiddelde basisscore van de activiteit van de ziekte [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6,3 in alle groepen).
Negenenzeventig (20,1%) patiënten werden gelijktijdig behandeld met antireumatica die de ziekte beïnvloeden, en 37 (9,4%) patiënten met glucocorticoïden.
De blinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin de patiënten Humira 40 mg eenmaal in de twee weken subcutaan kregen toegediend voor nog eens 28 weken.
Personen (n=215, 54,7%) die ASAS 20 niet binnen 12, 16 of 20 weken bereikten, kregen kortdurend open-label adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken subcutaan en werden verder behandeld als non-responders in de dubbelblinde statistische analyses.
80 In het grotere AS onderzoek I met 315 patiënten, toonden de resultaten statistisch significante verbetering van de tekenen en symptomen van spondylitis ankylopoetica bij patiënten die met Humira werden behandeld in vergelijking tot placebo.
Een eerste significante reactie werd in Week 2 waargenomen en hield gedurende 24 weken aan (tabel 10).
Tabel 10 Effectiviteitsrespons in placebogecontroleerd AS onderzoek â Onderzoek I Vermindering van tekenen en symptomen
Respons ASASa 20
Placebo N = 107
Humira N = 208
Week 2 Week 12 Week 24 ASAS 50
16% 21% 19%
42% * * * 58% * * * 51% * * *
Week 2 Week 12 Week 24 ASAS 70
3% 10% 11%
16% * * * 38% * * * 35% * * *
Week 2 Week 12 Week 24
0% 5% 8%
7% * * 23% * * * 24% * * *
BASDAIb 50
Week 2 Week 12 Week 24
4% 16% 15%
20% * * * 45% * * * 42% * * *
***, * * Statistisch significant bij p < 0,001, < 0,01 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo in week 2, 12 en 24 a Onderzoek naar Spondylitis Ankylopoetica (ASsessments in Ankylosing Spondylitis) b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
Met Humira behandelde patiënten hadden een significante verbetering in week 12 die tot in week 24 aanhield in zowel de SF36 als de Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).
Vergelijkbare trends (niet alle statistisch significant) werden waargenomen in het kleinere gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde AS onderzoek II bij 82 volwassen patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.
De ziekte van Crohn
De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld bij meer dan 1.400 patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (â Crohnâ s Disease Activity Indexâ (CDAI) ⥠220 en ⤠450) in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken.
Bij 478 van de geïncludeerde patiënten (32%) werd de ziekte als ernstig geclassificeerd (CDAI score > 300 en gelijktijdige corticosteroïden en/of immunosuppresiva) die correspondeert met de populatie zoals gedefinieerd in de indicatie (zie rubriek 4.1).
Gelijktijdige vaste doses aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen waren toegestaan en 79% van de patiënten bleef tenminste één van deze geneesmiddelen krijgen.
Inductie van klinische remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) werd geëvalueerd in twee onderzoeken, CD onderzoek I (CLASSIC I) en CD onderzoek II (GAIN).
In CD onderzoek I werden 299 TNF antagonist naïeve patiënten gerandomiseerd naar één van vier behandelgroepen; placebo in weken 0 en 2, 160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2, 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2 en 40 mg in week 0 en 20 mg in week 2.
In CD onderzoek IIwerden 325 patiënten die geen respons meer hadden
81 op of intolerant waren voor infliximab gerandomiseerd naar behandeling met ofwel 160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2 ofwel placebo in weken 0 en 2.
De primaire non-responders werden uitgesloten van de onderzoeken en daarom werden deze patiënten niet verder geëvalueerd.
Handhaving van klinische remissie werd geëvalueerd in CD onderzoek III (CHARM).
In CD onderzoek IIIontvingen 854 patiënten 80 mg open-label in week 0 en 40 mg in week 2.
In week 4 werden patiënten gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per twee weken, 40 mg per week of placebo met een totale studieduur van 56 weken.
Patiënten met een klinische respons (verlaging van CDAI ⥠70) in week 4 werden gestratificeerd en apart geanalyseerd van degenen zonder klinische respons in week 4.
Geleidelijk afbouwen van corticosteroïden was toegestaan na week 8.
CD onderzoek I en CD onderzoek II inductie van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 11.
Tabel 11 Inductie van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
Week 4
CD onderzoek I:
Infliximab naïeve patiënten Placebo Humira Humira N=74 80/40 mg 160/80 m N = 75 g N=76
CD onderzoek II:
Infliximab ervaren patiënten Placebo Humira N=166 160/80 mg N=159
Klinische remissie
12% 24% 36% * * *
7% 21% *
Klinische respons
24% 37% 49%
25% 38% * *
Alle p-waarden zijn paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira en placebo * p < 0,001 * * p < 0,01
Vergelijkbare remissiepercentages werden waargenomen voor het 160/80 mg en het 80/40 mg inductieschema in week 8 en bijwerkingen werden vaker waargenomen in de 160/80 mg groep.
In CD onderzoek III, had 58% (499/854) van de patiënten een klinische respons in week 4 en werd geanalyseerd in de primaire analyse.
Van degenen die in week 4 een klinische respons hadden, was 48% eerder blootgesteld aan andere anti-TNF therapie.
Handhaving van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 12.
Klinische remissieresultaten bleven relatief constant onafhankelijk van eerdere blootstelling aan TNF-antagonisten.
82 Tabel 12 Handhaving van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
Placebo
40 mg
40 mg Humira
Humira
iedere week
eenmaal per twee weken Week 26 Klinische remissie Klinische respons (CR-100)
N=170 17% 27%
N=172 40% * 52% *
N=157 47% * 52% *
patiënten met steroïdvrije remissie voor > =90 dagena
3% (2/66)
19% (11/58) * *
15% (11/74) * *
Week
56
N=170
N=172
N=157
Klinische remissie Klinische respons (CR-100)
12% 17%
36% * 41% *
41%* 48% *
patiënten met steroïdvrije remissie voor > =90 dagena
5% (3/66)
29% (17/58) *
20% (15/74) * *
* p < 0,001 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira ten opzichte van placebo * * p < 0,02 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira ten opzichte van placebo a Van degenen die in de uitgangssituatie corticosteroïden kregen
Onder patiënten die geen respons hadden in week 4, had 43% van de patiënten op de onderhoudsdosering Humira een respons in week 12 in vergelijking met 30% van de patiënten op de onderhoudsdosering placebo.
Deze resultaten wijzen erop dat sommige patiënten die in week 4 nog geen respons hebben gehad baat kunnen hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12.
Behandeling voortgezet tot na 12 weken resulteerde niet in significant meer responsen (zie rubriek 4.2)
Kwaliteit van leven
In CD onderzoek I en CD onderzoek II werd in week 4 een statistisch significante verbetering bereikt in de totale score van de ziektespecifieke â inflammatory bowel disease questionnaireâ (IBDQ) bij patiënten die gerandomiseerd waren naar Humira 80/40 mg en 160/80 mg in vergelijking met placebo.
Deze verbetering werd ook in weken 26 en 56 van CD onderzoek III gezien bij de adalimumab behandelingsgroepen in vergelijking met de placebogroep.
Psoriasis
De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden in gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken bestudeerd bij volwassen patiënten met chronische plaque psoriasis (⥠10% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) en Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ⥠12 of ⥠10) die in aanmerking kwamen voor systemische therapie of lichttherapie.
73% van de patiënten die waren geïncludeerd in Psoriasisonderzoeken I en II waren eerder behandeld met systemische therapie of lichttherapie.
In Psoriasisonderzoek I (REVEAL) werden 1.212 patiënten onderzocht binnen drie behandelperioden.
In behandelperiode A kregen patiënten placebo of Humira in een aanvangsdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering.
Na 16 weken behandeling gingen patiënten die tenminste een PASI 75 respons hadden bereikt (verbetering PASI- score van tenminste 75% ten opzichte van aanvang van het onderzoek), behandelperiode B in en kregen eenmaal per twee weken 40 mg Humira (open-label).
Patiënten die in week 33 nog steeds ⥠PASI 75 respons hadden en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar actieve behandeling in behandelperiode A, werden opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode C naar ofwel 40 mg Humira eenmaal per twee weken ofwel placebo voor nog eens 19 weken.
In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI-score 18,9 en de Physicianâ s Global Assessment 83 (PGA) score varieerde bij aanvang van het onderzoek van â matigâ (53% van de geïncludeerde proefpersonen) tot â ernstigâ (41%) tot â zeer ernstigâ (6%).
In Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) werden de werkzaamheid en veiligheid van Humira versus methotrexaat (MTX) en placebo vergeleken bij 271 patiënten.
Patiënten kregen gedurende 16 weken ofwel placebo, een aanvangsdosis van 7,5 mg MTX en daarna dosisverhogingen totaan week 12, met een maximale dosis van 25 mg ofwel een aanvangsdosis van 80 mg Humira gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis).
Er zijn geen gegevens beschikbaar van vergelijking van Humira met MTX na meer dan 16 weken behandeling.
Patiënten die MTX kregen en een ⥠PASI 50 respons bereikt hadden in week 8 en/of 12 kregen geen verdere dosisverhogingen.
In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI- score 19,7 en de PGA-score varieerde van â lichtâ (< 1%) tot â matigâ (48%) tot â ernstigâ (46%) tot â zeer ernstigâ (6%).
Een primair eindpunt in Psoriasisonderzoeken I en II was het percentage patiënten dat in week 16 een PASI 75 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek had bereikt (zie tabellen 13 en 14).
Tabel 13 Psoriasisonderzoek I (REVEAL) Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo N=398 n (%)
Humira 40 mg
eenmaal per twee weken N=814 n (%)
⥠PASI 75a PASI 100 PGA:
Schoon/minimaal a
26 (6,5) 3 (0,8) 17 (4,3)
578 (70,9)b 163 (20,0)b 506 (62,2)b
Het percentage patiënten dat PASI 75 respons bereikte werd bij de berekening naar het midden afgerond b p < 0,001, Humira versus placebo
Tabel 14 Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo N=53 n (%)
MTX N=110 n (%)
Humira 40 mg eenmaal per twee weken N=108 n (%)
⥠PASI 75 PASI 100 PGA:
Schoon/minimaal a p < 0,001 Humira versus placebo b
10 (18,9) 1 (1,9) 6 (11,3)
39 (35,5) 8 (7,3) 33 (30,0)
86 (79,6) a, b 18 (16,7) c, d 79 (73,1) a, b
p < 0,001 Humira versus methotrexaat c p < 0,01 Humira versus placebo d p < 0,05 Humira versus methotrexaat
In Psoriasisonderzoek I vertoonde 28% van de PASI 75 responders die in week 33 opnieuw gerandomiseerd werden naar placebo in vergelijking met 5% van de PASI 75 responders die in week 33 Humira bleven krijgen (p < 0,001) â verlies van adequate responsâ (PASI-score na week 33 en in of voor week 52 die resulteerde in een < PASI 50 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek met minimaal 6 punten toename in PASI-score in vergelijking met week 33).
Van de patiënten die adequate respons verloren nadat ze opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo en die vervolgens geïncludeerd werden in de open-label extensiestudie, behaalde 38% (25/66) en 55% (36/66) opnieuw PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken van hervatte behandeling.
84 In week 16 werden significante verbeteringen aangetoond in de DLQI (Dermatology Life Quality Index) ten opzichte van aanvang van het onderzoek in vergelijking met placebo (Onderzoeken I en II) en MTX (Onderzoek II).
In Onderzoek I waren de verbeteringen in de lichamelijke en psychische samenvattingsscores van de SF-36 ook significant in vergelijking met placebo.
In een open-label extensiestudie behaalde 59/243 (24,3%) van de patiënten die vanwege een PASI respons van minder dan 50 een dosisverhoging hadden gehad van 40 mg eenmaal per twee weken naar wekelijks 40 mg, bij evaluatie 12 weken na de dosisverhoging opnieuw een PASI 75 respons.
Immunogeniciteit
Vorming van anti-adalimumab antilichamen is geassocieerd met een verhoogde klaring en een verminderde werkzaamheid van adalimumab.
Er is geen duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid van anti-adalimumab antilichamen en het optreden van bijwerkingen.
Patiënten in RA onderzoeken I, II en III werden gedurende de periode van 6 tot 12 maanden herhaaldelijk getest op anti-adalimumab antilichamen.
In de belangrijkste onderzoeken werden anti- adalimumab antilichamen gevonden bij 58/1053 (5,5%) van de met adalimumab behandelde patiënten, vergeleken met 2/370 (0,5%) bij placebopatiënten.
Bij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen, bedroeg de incidentie 12,4%, vergeleken met 0,6% wanneer adalimumab werd gebruikt als toevoeging aan methotrexaat.
Bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, werden antilichamen tegen adalimumab gevonden bij 27/171 patiënten (15,8%) die behandeld waren met adalimumab.
Bij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen was de incidentie 22/86 (25,6%) in vergelijking met 5/85 (5,9%) wanneer adalimumab tegelijk met methotrexaat werd gebruikt.
Bij patiënten met artritis psoriatica, werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 38/376 proefpersonen (10%) die met adalimumab behandeld waren.
Bij patiënten die daarbij geen methotrexaat kregen was de incidentie 13,5% (24/178 proefpersonen), in vergelijking met 7% (14 van de 198 proefpersonen) wanneer adalimumab werd gebruikt als toevoeging aan methotrexaat.
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 17/204 proefpersonen (8,3%) die behandeld werden met adalimumab.
Bij patiënten die daarbij geen methotrexaat kregen was de incidentie 16/185 (8,6%), in vergelijking met 1/19 (5,3%) wanneer adalimumab gebruikt werd als toevoeging aan methotrexaat.
Bij patiënten met de ziekte van Crohn werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 7/269 proefpersonen (2,6%) die werden behandeld met adalimumab.
Bij patiënten met psoriasis werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 77/920 (8,4%) van de proefpersonen die behandeld waren met adalimumab monotherapie.
Omdat immunogeniciteitsanalyses productspecifiek zijn, is een vergelijking van de antilichaampercentages met die van andere producten niet van toepassing.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na subcutane toediening van een enkele dosis van 40 mg verliep de resorptie en distributie van adalimumab langzaam, en werden piekconcentraties in serum ongeveer 5 dagen na toediening bereikt.
De gemiddelde geschatte absolute biologische beschikbaarheid van adalimumab na een enkele subcutane dosis van 40 mg in deze drie onderzoeken bedroeg 64%.
Na een enkele intraveneuze dosis van 0,25 tot 10 mg/kg waren de concentraties dosisafhankelijk.
Na doseringen van 0,5 mg/kg (~40 mg), varieerde de klaring van 11 tot 15 ml/uur, het verdelingsvolume (Vss) varieerde van 5 tot 6 liter en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg circa twee weken.
De adalimumab- concentraties in het synoviavocht van verschillende patiënten met reumatoïde artritis varieerden van 31 tot 96% van die in serum.
85 Na subcutane toediening van 40 mg Humira eenmaal per twee weken bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis (RA) waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties respectievelijk circa 5 µg/ml (zonder gelijktijdig methotrexaat) en 8 tot 9 µg/ml (met gelijktijdig methotrexaat).
De dalwaarden voor adalimumab in serum in een steady-state-toestand namen na subcutane toediening van 20, 40 en 80 mg eenmaal per twee weken en wekelijks bij benadering evenredig met de dosering toe.
Na subcutane toediening van 24 mg/m2 (tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) was de gemiddelde steady-state (waarden gemeten van week 20 tot week 48) dalconcentratie van adalimumab in serum 5,6 ± 5,6 μ g/ml (102% CV) voor Humira monotherapie en 10,9 ± 5,2 μ g/ml (47,7% CV) voor gebruik in combinatie met methotrexaat.
Bij patiënten met de ziekte van Crohn worden bij de oplaaddosis van 80 mg Humira in week 0 gevolgd door 40 mg Humira in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van ongeveer 5,5 µg/ml gedurende de periode van inductie.
Bij een oplaaddosis van 160 mg Humira in week 0 gevolgd door 80 mg Humira in week 2 worden dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van ongeveer 12 µg/ml gedurende de inductieperiode.
Gemiddelde steady-state dalconcentraties van ongeveer 7 µg/ml werden waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg Humira kregen.
Bij patiënten met psoriasis was de gemiddelde steady-state dalconcentratie 5 μ g/ml gedurende behandeling met monotherapie adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken.
Populatie-farmacokinetische analyses met gegevens van meer dan 1.300 RA patiënten gaven een trend te zien in de richting van verhoogde schijnbare klaring van adalimumab bij toenemend lichaamsgewicht.
Na correctie voor gewichtsverschillen, leken geslacht en leeftijd een minimaal effect te hebben op de adalimimab-klaring.
Er zijn lagere serumconcentraties vrij adalimumab (niet gebonden aan anti-adalimumab antilichamen, AAA) waargenomen bij patiënten met meetbare AAAâ s.
Humira is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens tonen geen speciale risico's aan voor mensen, uitgaande van onderzoek van de toxiciteit bij enkele dosering, de toxiciteit bij herhaalde dosering en de genotoxiciteit.
Er is een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit voor de embryofoetale ontwikkeling/perinatale ontwikkeling bij Cynomologus-apen met 0, 30 en 100 mg/kg (9-17 apen/groep), waarbij geen aanwijzing werd gevonden voor schade aan de foetussen als gevolg van adalimumab.
Er werden noch carcinogeniciteitsonderzoeken noch een standaardbeoordeling van de vruchtbaarheid en de postnatale toxiciteit uitgevoerd met adalimumab, omwille van het ontbreken van gepaste modellen voor een antilichaam met beperkte kruisreactiviteit met knaagdier-TNF en vanwege de vorming van neutraliserende antilichamen bij knaagdieren.
86 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Citroenzuurmonohydraat Natriumcitraat Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat Dinatriumfosfaatdihydraat Natriumchloride Polysorbaat 80 Natriumhydroxide Water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Gezien er geen verenigbaarheidsonderzoeken zijn uitgevoerd, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
24 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De spuit bewaren in de buitenverpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit (type I glas) met naaldhuls voor eenmalig gebruik voor gebruik door ziekenhuis of zorgverlener.
Verpakking van:
1 voorgevulde spuit met naaldhuls (0,8 ml steriele oplossing) in een blister en 1 alcoholdoekje.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Humira 40 mg oplossing voor injectie bevat geen conserveermiddelen; daarom dient al het ongebruikte product of overtollig materiaalte worden vernietigd overeenkomstig de plaatselijke voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Ltd.
Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/256/006
87 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
8 september 2003
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
88 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde pen van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab.
Adalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat tot expressie wordt gebracht in Chinese Hamster Ovariumcellen.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Heldere oplossing voor injectie in voorgevulde pen.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Humira is in combinatie met methotrexaat bestemd voor:
ï§ de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis wanneer de respons op antireumatische geneesmiddelen, waaronder methotrexaat, ontoereikend is gebleken. ï§ de behandeling van volwassen patiënten met ernstige en progressieve reumatoïde artritis die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Humira kan gegeven worden als monotherapie in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is.
Het is aangetoond dat Humira de progressie van gewrichtsschade remt, wat gemeten is door middel van röntgenonderzoek, en de fysieke functie verbetert wanneer het gegeven wordt in combinatie met methotrexaat.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Humira is in combinatie met methotrexaat bestemd voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idopathische artritis, bij adolescenten in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op één of meerdere antireumatische middelen.
Humira kan als monotherapie worden gebruikt in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is (zie rubriek 5.1).
Artritis psoriatica
Humira is bestemd voor de behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassen patiënten wanneer de respons op eerdere therapie met antireumatische geneesmiddelen ontoereikend is gebleken.
Het is aangetoond dat Humira de progressie van perifere gewrichtsschade remt zoals gemeten door middel van röntgenonderzoek bij patiënten met het polyarticulaire symmetrische subtype van de aandoening (zie rubriek 5.1) en dat Humira het lichamelijk functioneren verbetert.
89 Spondylitis ankylopoetica
Humira is bestemd voor de behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen die onvoldoende gereageerd hebben op conventionele therapie.
De ziekte van Crohn
Humira is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve ziekte van Crohn, bij patiënten die niet gereageerd hebben op een volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd en/of een immunosuppressivum; of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra- indicatie bestaat.
Voor inductiebehandeling zou Humira in combinatie met corticosteroïden gegeven moeten worden.
Humira kan als monotherapie worden gegeven indien corticosteroïden niet worden verdragen of wanneer doorgaan met de behandeling met corticosteroïden niet aan de orde is (zie rubriek 4.2).
Psoriasis
Humira is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij volwassen patiënten met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder ciclosporine, methotrexaat of PUVA.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De Humirabehandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn of psoriasis.
Patiënten die behandeld worden met Humira dient een speciale Humira patiëntenkaart gegeven te worden.
Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Humira injecteren als hun arts beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.
Gedurende de behandeling met Humira moeten andere gelijktijdige behandelingen (bijv. corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen) worden geoptimaliseerd.
Onderbreking van de toediening
Beschikbare gegevens suggereren dat het opnieuw starten met Humira na stopzetting voor 70 dagen of langer, resulteerde in een even grote klinische respons en vergelijkbaar veiligheidsprofiel als voor de onderbreking.
Volwassenen
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosis Humira voor volwassen patiënten met reumatoïde artritis is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.
Methotrexaat wordt voortgezet tijdens de behandeling met Humira.
Glucocorticoïden, salicylaten, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen of analgetica kunnen gedurende de behandeling met Humira worden gecontinueerd.
Aangaande de combinatie met andere antireumatische geneesmiddelen anders dan methotrexaat zie rubrieken 4.4 en 5.1.
Bij gebruik als monotherapie, kunnen patiënten die een afname in hun respons hebben baat hebben bij een verhoging van de dosering adalimumab tot 40 mg per week.
90 Artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met artritis psoriatica of spondylitis ankylopoetica is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.
Beschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken van therapie bereikt wordt voor alle van de bovengenoemde indicaties.
Het vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het geneesmiddel, dient zorgvuldig overwogen te worden.
De ziekte van Crohn
Het aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met ernstige ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg in week 2.
Indien er een snellere respons op de therapie nodig is, kan het schema 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als vier injecties op één dag of als twee injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), 80 mg in week 2 worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het risico van bijwerkingen hoger is gedurende de inductie.
Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie.
Eventueel mag, indien een patiënt gestopt is met Humira en symptomen van de ziekte terugkeren, Humira opnieuw worden toegediend.
Er is weinig ervaring met opnieuw toedienen na meer dan 8 weken sinds de vorige dosis.
Gedurende de onderhoudsbehandeling, kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd, overeenkomstig klinische richtlijnen.
Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosering naar elke week 40 mg.
Sommige patiënten die geen respons hebben in week 4 kunnen baat hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12.
Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.
Psoriasis
De aanbevolen dosering Humira voor volwassen patiënten bestaat uit een aanvangsdosis van 80 mg, subcutaan toegediend, gevolgd door 40 mg subcutaan eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis.
Als een patiënt na 16 weken behandeling niet gereageerd heeft, dient voortzetting van de therapie zorgvuldig te worden heroverwogen.
Oudere patiënten
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
Kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar)
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis vanaf 13 jaar is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend via subcutane injectie.
Beschikbare data geven aan dat klinische respons meestal binnen 12 weken behandeling bereikt wordt.
Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.
91 Verminderde nier- en/of leverfunctie
Humira is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie.
Er kan geen aanbeveling voor dosering worden gegeven.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
Actieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).
Matig tot ernstig hartfalen (NYHA klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infecties
Patiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties.
Patiënten moeten daarom zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder tuberculose, voor, tijdens en na de behandeling met Humira.
Omdat de eliminatie van adalimumab 5 maanden kan duren, dienen de controles gedurende deze periode door te gaan.
De behandeling met Humira mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties, waaronder chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht.
Bij patiënten die zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een hoog risico op tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioidomycose of blastomycose, dienen het risico en de voordelen van behandeling met Humira te worden afgewogen alvorens de therapie te initiëren (zie Opportunistische infecties).
Patiënten bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met Humira dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan.
Toediening van Humira dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis optreedt en een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot de infectie onder controle is gebracht.
Artsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij het gebruik van Humira overwegen bij patiënten met een geschiedenis van recidiverende infectie of met onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties kunnen leiden, inclusief het gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.
Ernstige infecties:
Bij patiënten die werden behandeld met Humira zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, virale of andere opportunistische infecties, zoals listeriose en pneumocystose.
Andere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie, pyelonefritis, septische artritis en septicaemie.
Ziekenhuisopname of gevallen met fatale afloop geassocieerd met infecties zijn gemeld.
Tuberculose:
Er zijn gevallen van tuberculose gemeld bij patiënten die Humira gebruiken.
Het is van belang op te merken dat het hier voor het grootste gedeelte ging om extrapulmonale tuberculose, d.w.z. gedissemineerd.
Vóór initiatie van de behandeling met Humira moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel actieve als inactieve (latente) tuberculose-infectie.
Deze evaluatie dient een gedetailleerde medische
92 voorgeschiedenis te omvatten van patiënten met een persoonlijke tuberculosegeschiedenis of mogelijke eerdere blootstelling aan patiënten met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met immunosuppressiva.
Er moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn).
Het is aanbevolen dat de wijze waarop deze testen uitgevoerd zijn, wordt aangegeven in de Humira patiëntenkaart van de patiënt.
De voorschrijvers worden herinnerd aan de risicoâ s van vals negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral in ernstig zieke en immunoincompetente patiënten.
Als actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de Humira-behandeling niet worden geïnitieerd (zie rubriek 4.3).
Als latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.
In alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling met Humira zorgvuldig te worden afgewogen tegen de risicoâ s ervan.
Als inactieve (â latenteâ) tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Humira behandeling van deze latente tuberculose worden gestart met antituberculeuze therapie volgens de plaatselijke richtlijnen.
Bij patiënten die meerdere of significante risicofactoren hebben voor tuberculose en die een negatieve test hebben voor latente tuberculose, dient antituberculeuze therapie ook te worden overwogen vóór het begin van de behandeling met Humira.
Het gebruik van antituberculeuze therapie dient ook te worden overwogen vóór het begin van de behandeling met Humira bij patiënten met latente of actieve tuberculose in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.
Bij sommige patiënten die eerder behandeld waren voor latente of actieve tuberculose, trad actieve tuberculose op tijdens behandeling met Humira.
Patiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met Humira tekenen/symptomen optreden (bijvoorbeeld aanhoudend hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts) die wijzen op een tuberculose-infectie.
Andere opportunistische infecties:
Opportunistische infecties, waaronder invasieve fungale infecties, zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Humira.
Deze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF- antagonisten gebruikten en dit heeft geresulteerd in vertragingen bij het instellen van de adequate behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.
Patiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten, hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van Humira dient onmiddellijk te worden gestaakt en een geschikte antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd.
Hepatitis B reactivering
Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die chronisch drager zijn van dit virus en die behandeld werden met een TNF-antagonist zoals Humira.
Sommige gevallen waren fataal.
Patiënten die risico lopen op infectie met hepatitis B dienen onderzocht te worden op aanwijzingen voor een eerder doorgemaakte hepatitis B infectie voordat met de behandeling met Humira begonnen wordt.
Dragers van het hepatitis B virus die behandeling met Humira nodig hebben dienen zorgvuldig te worden gemonitord op symptomen van actieve infectie met het hepatitis B virus gedurende de behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de behandeling van patiënten die drager zijn van het hepatitis
93 B virus met antivirale therapie in combinatie met behandeling met TNF-antagonisten om hepatitis B virus reactivering te voorkomen.
Bij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient Humira te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende behandeling te worden gestart.
Neurologische complicaties
TNF-antagonisten, waaronder Humira, zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor demyeliniserende aandoeningen, waaronder multipele sclerose.
Voorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van Humira wordt overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen van het centrale zenuwstelsel.
Allergische reacties
Er zijn tijdens klinische onderzoeken geen ernstige allergische bijwerkingen gemeld bij subcutane toediening van Humira.
Niet-ernstige allergische reacties van Humira traden tijdens klinische onderzoeken zelden op.
Tijdens postmarketing zijn na het toedienen van Humira zeer zelden ernstige allergische reacties, waaronder anafylaxie, gemeld.
Als er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking optreedt, dient de toediening van Humira onmiddellijk te worden gestaakt en dient de gepaste behandeling te worden geïnitieerd.
De dop van de naald bevat plantaardig rubber (latex).
Dit kan ernstige allergische reacties veroorzaken bij patiënten die gevoelig zijn voor latex.
Immunosuppressie
Bij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met Humira waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde immunoglobulinewaarden of gewijzigde tellingen voor effector-T-, B-, en NK-cellen, monocyten/macrofagen en neutrofielen.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controlepatiënten.
Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam.
Verder is er een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert.
Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten in patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.
Er zijn zeldzame postmarketing gevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld werden met adalimumab.
Dit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief ziektebeloop en is gewoonlijk fataal.
Enkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens Humira-gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor de ziekte van Crohn gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine.
Het risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die worden behandeld met Humira kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Er hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met Humira werd voortgezet nadat zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld.
Voorzichtigheid is geboden bij de overweging om deze patiënten met Humira te behandelen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten, maar in het bijzonder patiënten die in het verleden uitgebreid met immunosuppressiva zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en
94 tijdens de behandeling met Humira te worden onderzocht op de aanwezigheid van niet-melanoom huidkanker.
In een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een ander anti-TNF middel, infliximab, werd geëvalueerd bij patiënten met matig-ernstig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten, meestal in de longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij controlepatiënten.
Alle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken.
Daarom moet voorzichtigheid betracht worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD patiënten, evenals aan patiënten met een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.
Hematologische reacties
Pancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF- antagonisten.
Hematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv. trombocytopenie, leukopenie) zijn in zeldzame gevallen gemeld in samenhang met Humira.
Patiënten die Humira gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en symptomen ontwikkelen die duiden op bloed dyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid).
Stopzetten van het gebruik van Humira dient overwogen te worden bij patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen.
Vaccinaties
Vergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo.
Er zijn geen gegevens bekend over de secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die Humira gebruiken.
Patiënten die Humira gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met uitzondering van levende vaccins.
Het wordt aanbevolen om patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis indien mogelijk vóór het starten met de behandeling met Humira alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde vaccinatierichtlijnen.
Congestief hartfalen
In een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen.
Gevallen van verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met Humira behandelde patiënten.
Bij het gebruik van Humira bij patiënten met mild hartfalen (NYHA klasse I/II) is voorzichtigheid geboden.
Humira is gecontraïndiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3).
De behandeling met Humira moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende symptomen van congestief hartfalen optreden.
Auto-immuunprocessen
De behandeling met Humira kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen.
De invloed van langdurige behandeling met Humira op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is onbekend.
Als een patiënt na behandeling met Humira symptomen ontwikkelt die wijzen op een lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Humira niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en anakinra
In klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen.
Gezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra,
95 kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren.
Daarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en abatacept
Gelijktijdige toediening van TNF-antagon isten en abatacept is in verband gebracht met een toegenomen risico van infecties, waaronder ernstige infecties, in vergelijking met TNF-antagonisten alleen, zonder toegenomen klinisch voordeel.
De combinatie van Humira met abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Chirurgische ingrepen
Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures in patiënten die behandeld worden met Humira.
Er dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt.
Een patiënt die een operatie ondergaat terwijl hij of zij nog Humira gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte acties dienen ondernomen te worden.
Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die Humira gebruiken en arthroplastie ondergaan.
Dunne darmobstructie
Gebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling noodzakelijk is.
Beschikbare gegevens wijzen erop dat Humira vernauwingen niet verergert of veroorzaakt.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Humira is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en artritis psoriatica die Humira als monotherapie gebruikten en bij patiënten die gelijktijdig methotrexaat gebruikten.
De aanmaak van antilichamen was lager wanneer Humira samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie.
Toediening van Humira zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).
De combinatie van Humira en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 â Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en anakinraâ).
De combinatie van Humira en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 â Gelijktijdige toediening van TNF-antagonisten en abataceptâ).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Humira tijdens de zwangerschap.
Bij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit.
Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar over de postnatale toxiciteit en invloed op de vruchtbaarheid van adalimumab (zie rubriek 5.3).
Doordat adalimumab remmend werkt op TNFα, kan toediening van het middel tijdens de zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene.
Toediening van adalimumab tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt sterk aanbevolen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling voort te zetten.
96 Het is niet bekend of adalimumab na inname in de moedermelk wordt afgescheiden of systemisch wordt geresorbeerd.
Echter, omdat humane immunoglobulinen worden uitgescheiden in de melk, mogen vrouwen gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Humira kan een klein effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Duizeligheid (waaronder vertigo, stoornis van het gezichtsvermogen en vermoeidheid) kan optreden na toediening van Humira (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Klinisch onderzoek
Humira is tot maximaal 60 maanden onderzocht bij 6.593 patiënten in gecontroleerde en open-label onderzoeken.
Bij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en met artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.
De gegevens in tabel 1 zijn gebaseerd op de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken waarbij 4.355 patiënten Humira kregen en 2.487 patiënten een placebo of active-comparator kregen tijdens de gecontroleerde periode.
Het deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 4,5% voor de patiënten die Humira gebruikten en 4,5% voor met controle behandelde patiënten.
Bijwerkingen bij kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.
Bijwerkingen die tenminste mogelijk een causaal verband vertoonden met adalimumab tijdens de belangrijkste onderzoeken, zowel klinisch als in het laboratorium, worden vermeld per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak ⥠1/10; vaak ⥠1/100 tot < 1/10; soms ⥠1/1.000 tot ⤠1/100 en zelden ⥠1/10.000 tot < 1/1.000) in Tabel 1 hieronder.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
97 Tabel 1 Bijwerkingen in klinische onderzoeken
Systeem/orgaanklasse Onderzoeken
Frequentie soms
Bijwerking verhoogd creatininefosfokinase in het bloed, verlengde geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd, aanwezigheid van autoantilichamen
Hartaandoeningen
soms
aritmieën, tachycardie
zelden
hartstilstand, kransslagaderinsufficiëntie, angina pectoris, pericardeffusie, congestief hartfalen, palpitaties
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
neutropenie (waaronder agranulocytose), leukopenie, trombocytopenie, anemie, lymfadenopathie, leukocytose, lymfopenie
zelden
pancytopenie, purpura die verband houdt met idiopathische trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
duizeligheid (waaronder vertigo), hoofdpijn, neurologische gewaarwordingsstoornissen (waaronder paresthesie)
soms
syncope, migraine, tremor, slaapstoornissen
zelden
multipele sclerose, gelaatsparalyse
Oogaandoeningen
soms
visusstoornis, stoornissen van het gevoel van het oog, infectie, irritatie of ontsteking van het oog
zelden
panoftalmie, iritis, glaucoom
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms
oorproblemen (waaronder pijn en zwelling)
zelden
gehoorverlies, tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
vaak
hoest, nasofaryngeale pijn
soms
astma, dyspneu, dysfonie, neusverstopping
zelden
longoedeem, faryngeaal oedeem, pleurale effusie, pleuritis
Maagdarmstelselaandoeningen
vaak
diarree, buikpijn, stomatitis en mondulcera, misselijkheid
soms
rectale bloeding, braken, dyspepsie, opgezette buik, verstopping
zelden
pancreatitis, darmstenose, colitis, enteritis, oesofagitis, gastritis
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
hematurie, nierfunctiestoornissen, blaas- en urinebuissymptomen
zelden
proteïnurie, nierpijn
98 Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
uitslag, pruritus
soms zelden
urticaria, psoriasis, ecchymose en toegenomen blauwe plekken, purpura, dermatitis en eczeem, haaruitval erythema multiforme, panniculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
vaak
skeletspierpijn
zelden
rhabdomyolyse
Endocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
zelden soms
schildklieraandoening (waaronder struma) hypokaliëmie, toegenomen lipiden, verstoorde eetlust (waaronder anorexie), hyperurikemie
zelden
hypercalciëmie, hypocalciëmie
Infecties en parasitaire aandoeningen
vaak
lage luchtweginfecties (waaronder pneumonie, bronchitis), virale infecties (waaronder influenza, herpesinfecties), candidiasis, bacteriële infecties (waaronder urineweginfecties), bovenste luchtweginfectie
soms
opportunistische infecties (waaronder tuberculose, histoplasmose), sepsis, abces, gewrichtsontsteking, huidinfectie (waaronder cellulitis en impetigo), oppervlakkige schimmelinfecties (waaronder huid, nagel en voet)
zelden
fasciitis necroticans, virale meningitis, diverticulitis, wondinfectie
Letsels en intoxicaties Neoplasmata, benigne, maligne en ongespecificeerd (inclusief
soms soms
toevallige verwonding, verslechterde genezing benigne huidepitheeltumor
cysten en poliepen)
zelden
lymfoom, orgaantumoren (waaronder borst-, ovarium- en testikeltumoren), maligne melanoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid
Bloedvataandoeningen
soms
hypertensie, blozen, hematoom
zelden
bloedvatafsluiting, aortastenose, tromboflebitis, aneurysma aortae
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornisssen
zeer vaak
injectieplaatsreactie (waaronder pijn, zwelling, roodheid of pruritus)
vaak
pyrexie, vermoeidheid (waaronder asthenie en malaise)
soms
pijn op de borst, oedeem, griepachtige aandoening
Immuunsysteemaandoeningen
soms
systemische lupus erythematodes, angio-oedeem, geneesmiddelovergevoeligheid
zelden
serumziekte, hooikoorts
Lever- en galaandoeningen
vaak
verhoogde leverenzymen
zelden
levernecrose, hepatitis, leververvetting, cholelithiasis, verhoogd bilirubine in het bloed
99 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
stoornissen in de menstruatiecyclus en uteriene bloedingsstoornissen
Psychische stoornissen
soms
stemmingswisselingen, angst (waaronder nervositeit en agitatie)
Reacties op de injectieplaats
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken traden bij 15% van de met Humira behandelde patiënten reacties op de injectieplaats op (erytheem en/of jeuk, bloeding, pijn of zwelling), in vergelijking met 9% van de patiënten die placebo of actieve-control kregen.
Reacties op de injectieplaats noodzaakten doorgaans niet tot staken van het geneesmiddel.
Infecties
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bedroeg het incidentiecijfer voor infectie 1,58 per patiëntjaar bij de met Humira behandelde patiënten en 1,42 per patiëntjaar bij de met placebo en actieve-control behandelde patiënten.
De infecties bestonden hoofdzakelijk uit nasofaryngitis, bovenste luchtweginfecties en sinusitis.
De meeste patiënten bleven op Humira na het verdwijnen van de infectie.
De incidentie van ernstige infecties bedroeg 0,04 per patiëntjaar bij met Humira behandelde patiënten en 0,03 per patiëntjaar bij met placebo en actieve-control behandelde patiënten.
In gecontroleerde en open label onderzoeken met Humira zijn ernstige infecties (waaronder fatale infecties, die zelden voorkwamen) gemeld, waaronder tuberculose (inclusief miliair en extrapulmonale locaties) en invasieve opportunistische infecties (o.a. gedissimineerde of extrapulmonaire histoplasmose, blastomycose, coccidioidomycose, pneumocystose, candidiasis, aspergillose en listeriose).
De meeste gevallen van tuberculose traden op in de eerste acht maanden na het starten van de therapie en kan duiden op een recidieve van een latente ziekte.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Er zijn geen maligniteiten waargenomen bij 171 patiënten met een blootstelling van 192,5 patiëntjaren tijdens een onderzoek met Humira bij juveniele idiopathische artritis patiënten.
Tijdens de gecontroleerde gedeelten van belangrijke Humira onderzoeken die tenminste 12 weken duurden bij patiënten met matig-ernstige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis, werden maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidkanker, geobserveerd met een incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van 5,9 (3,5; 9,9) per 1.000 patiëntjaren bij 3.853 met Humira behandelde patiënten versus een incidentie van 4,3 (1,8; 10,4) per 1.000 patiëntjaren bij 2.183 controlepatiënten (gemiddelde behandelingsduur was 5,5 maanden voor Humira en 3,9 maanden voor de controlepatiënten).
De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van niet-melanoom huidcarcinomen was 8,8 (5,7; 13,5) per 1.000 patiëntjaren bij de met Humira behandelde patiënten en 2,6 (0,8; 8,0) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.
Van deze huidcarcinomen, bedroeg de incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van plaveiselcelcarcinoom 2,5 (1,1; 5,6) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0 per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.
De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van lymfomen bedroeg 0,8 (0,2; 3,3) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0,9 (0,1; 6,1) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.
Bij het combineren van de gecontroleerde gedeelten van deze onderzoeken en de lopende open label extensieonderzoeken met een gemiddelde duur van ongeveer 1,7 jaar waarin 6.539 patiënten geïncludeerd waren en meer dan 16.000 patiëntjaren van therapie, is het waargenomen aantal maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen ongeveer 10,1 per 1.000 patiëntjaren.
De geobserveerde incidentie van niet-melanoom huidcarcinomen bedraagt ongeveer 9,0 per 1.000 patiëntjaren en voor lymfomen ongeveer 1,1 per 1.000 patiëntjaren.
100 Tijdens postmarketing ervaringen sinds januari 2003, voornamelijk bij patiënten met reumatoïde artritis, was de incidentie van maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen, ongeveer 1,7 per 1.000 patiëntjaren.
De gerapporteerde incidenties van niet-melanoom huidcarcinomen en lymfomen waren respectievelijk ongeveer 0,2 en 0,4 per 1.000 patiëntjaren (zie rubriek 4.4).
Zeldzame postmarketing gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met adalimumab (zie rubriek 4.4).
Autoantilichamen
Op verschillende tijdstippen tijdens de reumatoïde artritis onderzoeken I-V werden serummonsters van de patiënten getest op autoantilichamen.
In deze onderzoeken werden voor 11,9% van de met Humira behandelde patiënten en 8,1% van de met placebo en actieve-control behandelde patiënten die aan het begin van het onderzoek negatieve antinucleaire-antilichaamtiters hadden, positieve titers gemeld in week 24.
Twee van de 3.441 met Humira behandelde patiënten in alle reumatoïde artritis en artritis psoriatica onderzoeken vertoonden klinische symptomen die wezen op recent opgetreden lupusachtig syndroom.
De patiënten vertoonden verbetering na het staken van de behandeling.
Er waren geen patiënten bij wie lupus nefritis of symptomen van het centrale zenuwstelsel optraden.
Verhoogde leverenzymen
Klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis:
In de gecontroleerde klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis (RA onderzoeken I-IV) waren verhogingen van ALT hetzelfde in patiënten behandeld met adalimumab of placebo.
In patiënten met vroege reumatoïde artritis (duur van de ziekte minder dan 3 jaar) (RA onderzoek V) waren verhogingen van ALT meer voorkomend in de combinatie arm (Humira/methotrexaat) dan in de methotrexaat monotherapie arm of de Humira monotherapie-arm.
In het JIA onderzoek waren de weinige transaminaseverhogingen klein en vergelijkbaar in de aan placebo en de aan adalimumab blootgestelde patiënten en kwamen het vaakst voor in combinatie met methotrexaat.
Artritis psoriatica klinische onderzoeken: verhogingen van ALT kwamen meer voor bij patiënten met artritis psoriatica (PsA onderzoeken I-II) vergeleken met patiënten in de klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis.
In alle onderzoeken bij reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en artritis psoriatica waren patiënten met een verhoogd ALT klachtenvrij en in de meeste gevallen waren de verhogingen voorbijgaand en verdwenen na voortgezette therapie.
Klinische onderzoeken bij de ziekte van Crohn: in gecontroleerde klinische onderzoeken waren verhogingen van ALT vergelijkbaar bij patiënten die adalimumab of placebo kregen.
Klinische onderzoeken bij psoriasis: in gecontroleerde klinische onderzoeken bij psoriasis waren verhogingen van ALT vergelijkbaar bij patiënten die adalimumab of placebo kregen.
Additionele bijwerkingen uit postmarketing surveillance of fase IV klinische onderzoeken
De additionele bijwerkingen in Tabel 2 zijn gemeld in post marketing surveillance of fase IV klinische onderzoeken:
101 Tabel 2 Bijwerkingen in postmarketing surveillance en fase IV klinische onderzoeken
Systeem/orgaanklassen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen
Bijwerking darmperforatie reactivatie van hepatitis B
Zenuwstelselaandoeningen
demyelinisatie (b.v. oogzenuwontsteking, Guillain-Barré-syndroom)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
interstitiële longziekte, inclusief longfibrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
cutaneuze vasculitis
Immuunsysteemaandoeningen
anafylaxie
Neoplasmata, benigne, maligne en ongespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
hepatosplenisch T-cellymfoom
4.9 Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken.
De hoogste geëvalueerde dosering bestond uit verschillende intraveneuze doses van 10 mg/kg, hetgeen ongeveer overeenkomt met 15 maal de aanbevolen dosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Selectieve immunosuppressiva.
ATC-code:
L04AB04
Werkingsmechanisme
Adalimumab bindt specifiek aan TNF en neutraliseert de biologische werking van TNF door de interactie van TNF met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren.
Adalimumab moduleert ook de biologische respons die wordt geïnduceerd of gereguleerd door TNF, waaronder wijzigingen in de concentraties van adhesiemoleculen die verantwoordelijk zijn voor leukocytenmigratie (ELAM-1, VCAM-1 en ICAM-1 met een IC50 van 0,1-0,2 nM).
Farmacodynamische effecten
Na behandeling met Humira werd er een snelle daling ten opzichte van uitgangsniveau vastgesteld van de concentraties van de bij ontsteking optredende acutefase-eiwitten (C-reactief proteïne (CRP)) en de sedimentatiesnelheid van de erytrocyten (ESR: erythrocyte sedimentation rate) en serumcytokinen (IL- 6) bij patiënten met reumatoïde artritis.
De serumwaarden van matrixmetalloproteïnases (MMP-1 en MMP-3), die voor de remodellering van het weefsel zorgen wat leidt tot kraakbeendestructie, waren eveneens verlaagd na toediening van Humira.
Met Humira behandelde patiënten vertonen gewoonlijk een verbetering van de hematologische tekenen van chronische ontsteking.
Een snelle afname van de CRP spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn.
Een snelle afname van de CRP spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis.
102 Klinische onderzoeken
Reumatoïde artritis
Humira is geëvalueerd bij meer dan 3.000 patiënten in alle klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis.
Sommige patiënten werden tot maximaal 60 maanden behandeld.
De werkzaamheid en veiligheid van Humira voor de behandeling van reumatoïde artritis werden beoordeeld in vijf gerandomiseerde, dubbelblinde en goedgecontroleerde onderzoeken.
In RA onderzoek I werden 271 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd die ⥠18 jaar oud waren, bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was en bij wie methotrexaat in wekelijkse doseringen van 12,5 tot 25 mg (10 mg indien intolerant voor methotrexaat) onvoldoende werkzaamheid vertoonde en bij wie de methotrexaatdosering constant bleef op wekelijks 10 tot 25 mg.
Er werd gedurende 24 weken eenmaal per twee weken een dosis van 20, 40 of 80 mg Humira of placebo gegeven.
In RA onderzoek II werden 544 patiënten geëvalueerd met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis die ⥠18 jaar oud waren en bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was.
Doses van 20 of 40 mg Humira werden gedurende 26 weken wekelijks, of eenmaal per twee weken, met de andere weken placebo, toegediend door subcutane injectie; placebo werd gedurende dezelfde periode wekelijks gegeven.
Er waren geen andere antireumatische middelen toegelaten.
In RA onderzoek III werden 619 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd die ⥠18 jaar oud waren en die een ineffectieve respons hadden op doseringen van 12,5 tot 25 mg methotrexaat of intolerant waren voor wekelijks 10 mg methotrexaat.
In dit onderzoek waren er drie groepen.
De eerste kreeg gedurende 52 weken wekelijks placebo-injecties.
De tweede kreeg gedurende 52 weken wekelijks 20 mg Humira.
De derde groep kreeg eenmaal per twee weken 40 mg Humira en de andere weken placebo-injecties.
Daarna werden de patiënten opgenomen in een open- label extensie fase waarin 40 mg Humira eenmaal per twee weken werd toegediend tot maximaal 60 maanden.
In RA onderzoek IV werd in de eerste plaats de veiligheid geëvalueerd bij 636 patiënten van ⥠18 jaar met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis.
De patiënten konden ofwel nog geen antireumatische middelen gebruikt hebben, ofwel op hun bestaande rheumaticum blijven op voorwaarde dat de behandeling gedurende minimaal 28 dagen stabiel bleef.
Deze behandelingen omvatten methotrexaat, leflonumide, hydroxychloroquine, sulfasalazine en/of goudzouten.
De patiënten werden gerandomiseerd tussen eenmaal per twee weken 40 mg Humira of placebo gedurende een periode van 24 weken.
RA onderzoek V evalueerde 799 methotrexaat-naïeve volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve kortbestaande reumatoïde artritis (gemiddelde ziekteduur minder dan 9 maanden).
Deze studie evalueerde de doelmatigheid van Humira 40 mg eenmaal per twee weken/methotrexaat combinatie therapie, Humira 40 mg eenmaal per twee weken monotherapie en methotrexaat monotherapie bij vermindering van de tekenen en symptomen en progressie van gewrichtsschade bij reumatoïde artritis gedurende 104 weken.
Het primaire eindpunt in de RA onderzoeken I, II en III en het secundaire eindpunt in RA onderzoek IV was het percentage patiënten dat in week 24 of 26 een ACR 20-respons vertoonde.
Het primaire eindpunt in RA onderzoek V was het percentage patiënten dat in week 52 een ACR 50- respons vertoonde.
RA onderzoeken III en V hadden als verdere primaire eindpunten op 52 weken vertraging van de progressie van de aandoening (als bepaald d.m.v. de resultaten van röntgenonderzoek).
RA onderzoek III had tevens als primair eindpunt de wijzigingen n de kwaliteit van leven.
103 ACR-respons
Het percentage met Humira behandelde patiënten met een ACR-respons 20, 50 en 70 was in de RA onderzoeken I, II en III onderling consistent.
Tabel 3 vermeldt de resultaten voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg.
Tabel 3 ACR-responsen bij placebogecontroleerde onderzoeken (percentage patiënten)
Respons
RA onderzoek Ia * *
RA onderzoek IIa * *
RA onderzoek IIIa * *
ACR 20
Placebo / MTXc n=60
Humirab / Placebo Humirab Placebo / MTXc n=110 n=113 MTXc n=63 n=200
Humirab/ MTXc n=207
6 maanden 12
13,3% N.v.t.
65,1% N.v.t.
19,1% N.v.t.
46,0% N.v.t.
29,5% 24,0%
63,3% 58,9%
maanden ACR 50
6 maanden
6,7%
52,4%
8,2%
22,1%
9,5%
39,1%
12
N.v.t.
N.v.t.
N. v. t.
N. v. t.
9,5%
41,5%
maanden ACR 70
6 maanden
3,3%
23,8%
1,8%
12,4%
2,5%
20,8%
12
N.v.t.
N.v.t.
N. v. t.
N. v. t.
4,5%
23,2%
maanden a RA onderzoek I op 24 weken, RA onderzoek II op 26 weken en RA onderzoek III op 24 en 52 weken b 40 mg Humira, eenmaal per twee weken toegediend c MTX = methotrexaat * * p < 0,01, Humira versus placebo
In RA onderzoeken I-IV vertoonden alle afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria (aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, beoordeling door arts en patiënt van de ziekteactiviteit en pijn, 'disability index' (HAQ) - scores en CRP (mg/dl)-waarden) een verbetering in week 24 of 26 in vergelijking met placebo.
In RA onderzoek III bleven deze verbeteringen gedurende 52 weken gehandhaafd.
Tevens bleven de ACR-responsen in de meerderheid van de patiënten die gevolgd zijn in de open-label extensie fase gehandhaafd tot week 104.
114 van de 207 patiënten zetten de behandeling met Humira 40 mg eenmaal per twee weken gedurende 60 maanden voort.
Hiervan hadden 86, 72 en 41 patiënten een ACR-respons van respectievelijk 20/50/70 in maand 60.
In RA onderzoek IV was de ACR 20-respons van patiënten behandeld met Humira plus standaardbehandeling statistisch significant beter dan die van patiënten behandeld met placebo plus standaardbehandeling (p < 0,001).
In RA onderzoeken I-IV behaalden met Humira behandelde patiënten reeds een tot twee weken na het begin van de behandeling statistisch significante ACR 20- en 50-responsen in vergelijking met placebo.
In RA onderzoek V bij kort bestaande reumatoïde artritis patiënten die methotrexaat-naïeve waren, leidde de combinatie therapie van Humira met methotrexaat tot een sneller en significant hogere ACR respons dan met methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52 en de respons bleef behouden in week 104 (zie Tabel 4).
104 Tabel 4 ACR respons in RA onderzoek V (percentage patiënten)
Respons ACR 20
MTX n=257
Humira n=274
Humira/MTX n=268
p-waardea
p-waardeb
p-waardec
week 52 week 104
62,6% 56,0%
54,4% 49,3%
72,8% 69,4%
0,013 0,002
< 0,001 < 0,001
0,043 0,140
ACR 50
week 52 week 104
45,9% 42,8%
41,2% 36,9%
61,6% 59,0%
< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001
0,317 0,162
ACR 70 a
week 52 week 104
27,2% 28,4%
25,9% 28,1%
45,5% 46,6%
< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001
0,656 0,864
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test. b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Withney U test. c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.
In week 52 behaalde 42,9% van de patiënten die behandeld werden met Humira/methotrexaat combinatietherapie klinische remissie (DAS28 < 2,6) vergeleken met 20,6% van de patiënten behandeld met methotrexaat monotherapie en 23,4% van de patiënten behandeld met Humira monotherapie.
De combinatietherapie Humira/methotrexaat was klinisch en statistisch superieur aan de methotrexaat (p < 0,001) en Humira monotherapie (p < 0,001) wat betreft het behalen van lagere ziektestatus bij patiënten met een recent gediagnosticeerde matig tot ernstige reumatoïde artritis.
De responsen voor de twee monotherapie onderzoeken waren vergelijkbaar (p = 0,447).
Radiografische respons
In RA onderzoek III, waarin de met Humira behandelde patiënten een gemiddelde duur van reumatoïde artritis hadden van ongeveer 11 jaar, werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als een verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (TSS) en de componenten daarvan, de erosiescore en gewrichtsruimte-vernauwingsscore (JSN).
Humira/methotrexaat patiënten vertoonden minder radiografische progressie na 6 en 12 maanden dan patiënten die alleen methotrexaat kregen (zie tabel 5).
Data uit de open-label extensie fase geven aan dat de remming van de progressie van structurele schade in een subgroep van patiënten gedurende 60 maanden wordt gehandhaafd.
113 van de 207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg Humira, werden na 5 jaar radiografisch geëvalueerd.
Van deze patiënten vertoonden 66 geen progressie van structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de TSS van nul of minder.
105 Tabel 5 Gemiddelde Radiografische Verandering Over 12 Maanden in RA onderzoek III
Placebo /
HUMIRA/MTX
Placebo/MTX-
p-waarde
MTXa
40 mg elke 2
HUMIRA/MTX (95%
weken
betrouwbaarheidsintervalb)
Totale Sharp Score Erosie score d
2,7 1,6
0,1 0,0
2,6 (1,4, 3,8) 1,6 (0,9, 2,2)
< <
0,001c 0,001
JSN score a methotrexaat b
1,0
0,1
0,9 (0,3, 1,4)
0,002
95% confidentie interval voor de verschillen in verandering-scores tussen methotrexaat en Humira. c Gebaseerd op rank analyse d gewrichtsruimte-vernauwingsscore
In RA onderzoek V werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (zie tabel 6).
Tabel 6 Gemiddelde Radiografische Veranderingen in week 52 in RA onderzoek V
MTX
Humira
Humira/MTX
n=257 (95%
n=274 (95%
n=268 (95%
p-waardea
p-waardeb
p-waardec
confidence confidence interval) interval)
confidence interval)
Total Sharp Score
5,7 (4,2-7,3)
3,0 (1,7-4,3)
1,3 (0,5-2,1)
< 0,001
0,0020
< 0,001
Erosion score 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (04,-1,2) JSN score 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) a
< 0,001 < 0,001
0,0082 0,0037
< 0,001 0,151
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test. b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test. c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.
Na 52 weken en 104 weken behandeling was het percentage van patiënten zonder progressie (verandering vanaf uitgangsniveau in de aangepaste Totale Sharp Score ⤠0,5) significant hoger met Humira/methotrexaat combinatietherapie (63,8% en 61,2% respectievelijk) in vergelijking met methotrexaat monotherapie (37,4% en 33,5% respectievelijk, p < 0,001) en Humira monotherapie (50,7%, p < 0,002 en 44,5%, p < 0,001 respectievelijk).
Kwaliteit van leven en fysiek functioneren
De kwaliteit van leven met betrekking tot de gezondheid en fysiek functioneren werden beoordeeld met behulp van de â disability indexâ op het Health Assessment Questionnaire (HAQ) in de vier oorspronkelijke adequate en goedgecontroleerde onderzoeken en deze vormde een vooraf vastgelegd primair eindpunt op week 52 in RA onderzoek III.
Alle Humira-doses/schemaâ s in alle vier de onderzoeken vertoonden statistisch significant grotere verbeteringen in de HAQ-â disability indexâ vanaf uitgangsniveau tot Maand 6 vergeleken met placebo en in RA onderzoek III werd hetzelfde vastgesteld op Week 52.
De resultaten van de Short Form Health Survey (SF 36) voor alle Humira- doses/schemaâ s in alle vier de onderzoeken ondersteunen deze bevindingen, met statistisch significante â physical component summaryâ (PCS) - scores, evenals statistisch significante â pain and vitality domainâ -scores voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg.
Er werd een statistisch significante afname vastgesteld van vermoeidheid als gemeten door middel van de â functional assessment of chronic illness therapyâ (FACIT) - scores in alle drie onderzoeken waarin de vermoeidheid werd beoordeeld (RA onderzoeken I, III, IV).
106 In RA onderzoek III bleef de verbetering in fysieke functie gehandhaafd gedurende 260 weken (60 maanden) open-label behandeling.
De verbetering van de kwaliteit van leven werd gemeten tot week 156 (36 maanden) en de verbetering werd gehandhaafd gedurende die periode.
In RA onderzoek V toonde de verbetering in de HAQ disability index en het fysieke gedeelte van de SF 36 een grotere verbetering (p < 0,001) voor Humira/methotrexaat combinatietherapie versus methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52, die behouden werd tot week 104.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA)
De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden vastgesteld in een multi-centrum, gerandomiseerd, dubbelblind parallelgroeponderzoek waaraan 171 kinderen (van 4-17 jaar) met polyarticulaire JIA deelnamen.
In de open-label inleidingsfase (OL LI) werden patiënten in twee groepen verdeeld, MTX (methotrexaat)-behandeld of niet-MTX-behandeld.
Patiënten in het niet-MTX deel waren ofwel naïef voor MTX, of MTX was tenminste twee weken voor toediening van onderzoeksmedicatie gediscontinueerd.
De doseringen NSAIDâ s en/of prednison (⤠0,2 mg / kg/dag of maximaal 10 mg/dag) die patiënten kregen bleven gelijk.
In de OL LI fase kregen alle patiënten gedurende 16 weken eenmaal per twee weken 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg Humira.
De verdeling van patiënten naar leeftijd en minimale, mediane en maximale dosering tijdens de OL LI fase worden weergegeven in tabel 7.
Tabel 7 Verdeling van patiënten naar leeftijd en tijdens de OL LI fase ontvangen dosering adalimumab
Leeftijdsgroep
Aantal patiënten in de uitgangssituatie n (%)
Minimale, mediane en maximale dosering
4 tot en met 7 jaar 8 tot en met 12 jaar 13 tot en met 17 jaar
31 (18,1) 71 (41,5) 69 (40,4)
10, 20 en 25 mg 20, 25 en 40 mg 25, 40 en 40 mg
Patiënten met een kinder-ACR 30 respons in week 16 kwamen in aanmerking voor randomisatie in de dubbelblinde (DB) fase en kregen daarna gedurende 32 weken of tot opvlamming van de ziekte eenmaal per twee weken ofwel Humira 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg ofwel placebo.
Criteria voor opvlamming van de ziekte waren gedefinieerd als verslechtering van ⥠30% ten opzichte van de uitgangssituatie van ⥠3 van de 6 ACR kerncriteria voor kinderen, ⥠2 actieve gewrichten en verbetering van > 30% van niet meer dan 1 van de 6 criteria.
Na 32 weken of bij opvlamming, kwamen patiënten in aanmerking om te worden geïncludeerd in de open-label extensiefase.
107 Tabel 8 ACR kinderrespons in de JIA studie
Groep Fase
MTX
Zonder MTX
OL-LI
16 weken
ACR 30 kinderrespons (n/N)
94,1%
(80/85)
74,4% (64/86)
Dubbelblind
Humira (n = 38)
Placebo (n = 37)
Humira (n = 30)
Placebo (n = 28)
Opvlammingen aan het einde van de 32 wekena (n/N)
36,8% (14/38)
64,9% (24/37)b
43,3% (13/30)
71,4% (20/28)c
a
Mediane tijd tot opvlamming
> 32 weken
20 weken > 32 weken
14 weken
Kinder-ACR 30/50/70 responsen waren in week 48 significant hoger dan bij met placebo behandelde patiënten b p = 0,015 c p = 0,031
Onder degenen die een respons hadden in week 16 (n=144), bleven de kinder-ACR 30/50/70/90 responsen tot twee jaar behouden in de open-label extensiefase bij patiënten die Humira kregen gedurende het onderzoek.
In het algemeen was de respons beter en ontwikkelden minder patiënten antilichamen bij behandeling met de combinatie van Humira en MTX in vergelijking met alleen Humira.
Op basis van deze resultaten, wordt aanbevolen om Humira in combinatie met MTX te gebruiken en als monotherapie bij patiënten voor wie MTX gebruik ongewenst is (zie rubriek 4.2).
Artritis psoriatica
Humira, 40 mg eenmaal per twee weken, werd onderzocht bij patiënten met matig tot ernstig actieve artritis psoriatica in twee placebogecontroleerde onderzoeken, PsA onderzoeken I en II.
In PsA onderzoek I werden gedurende 24 weken 313 volwassen patiënten behandeld die een onvoldoende respons op NSAID therapie hadden en van welke groep ongeveer 50% methotrexaat gebruikten.
In PsA onderzoek II, met een duur van 12 weken, werden 100 patiënten behandeld die een onvoldoende respons hadden op DMARD therapie.
Na beëindiging van beide onderzoeken werden 383 patiënten geïncludeerd in een open-label extensieonderzoek waarin eenmaal per twee weken 40 mg Humira werd toegediend.
Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van Humira bij patiënten met ankylosis spondilitis- achtige artritis psoriatica door het geringe aantal patiënten dat onderzocht is.
108 Tabel 9 ACR respons in placebogecontroleerde onderzoeken bij artritis psoriatica (percentage patiënten)
PsA onderzoek I
PsA onderzoek II
Response ACR 20
Placebo N=162
Humira N=151
Placebo/Humira N=49
Humira N=51
Week 12 Week 24 ACR 50
14% 15%
58% * * * 57% * * *
16% Nvt
39% * Nvt
Week 12 Week 24 ACR 70
4% 6%
36% * * * 39% * * *
2% Nvt
25% * * * Nvt
Week 12 Week 24
1% 1%
20% * * * 23% * * *
0% Nvt
14% * Nvt
* ** p < 0,001 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo * p < 0,05 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo Nvt:
Niet van toepassing
ACR responses in PsA onderzoek I waren vergelijkbaar, met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie.
ACR responses werden behouden in het open-label extensieonderzoek tot 136 weken.
Radiografische veranderingen werden beoordeeld in de onderzoeken bij artritis psoriatica.
Röntgenfotoâ s van handen, polsen en voeten werden gemaakt in de uitgangssituatie en in week 24 gedurende de dubbelblinde periode toen de patiënten Humira of placebo kregen en in week 48 toen alle patiënten open-label Humira kregen.
Er werd gebruik gemaakt van een gemodificeerde Total Sharp Score (mTSS), waarbij de distale interphalyngeale gewrichten werden meegenomen (d.w.z. niet precies dezelfde als de TSS die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis).
Behandeling met Humira remde de progressie van perifere gewrichtsschade in vergelijking met placebobehandeling, gemeten als verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in de mTSS (gemiddelde ± standaarddeviatie) 0,8 ± 2,5 in de placebogroep (in week 24) in vergelijking met 0,0 ± 1,9 (p < 0,001) in de Humiragroep (in week 48).
Bij patiënten die behandeld werden met Humira en die geen radiografische progressie ten opzichte van de uitgangssituatie hadden in week 48 (n=102), had 84% in de periode tot en met 144 weken behandeling nog steeds geen radiografische progressie.
Bij met Humira behandelde patiënten werd in week 24 statistisch significante verbetering in lichamelijk functioneren geconstateerd in vergelijking met placebo zoals beoordeeld d.m.v.
HAQ en Short Form Health Survey (SF 36).
Het verbeterde lichamelijk functioneren hield aan gedurende het open-label extensieonderzoek tot en met week 136.
Spondylitis ankylopoetica
Humira, 40 mg eenmaal per twee weken werd onderzocht bij 393 patiënten met spondylitis ankylopoetica die onvoldoende reageerden op conventionele therapie, in twee gerandomiseerde, 24 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (de gemiddelde basisscore van de activiteit van de ziekte [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6,3 in alle groepen).
Negenenzeventig (20,1%) patiënten werden gelijktijdig behandeld met antireumatica die de ziekte beïnvloeden, en 37 (9,4%) patiënten met glucocorticoïden.
De blinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin de patiënten Humira 40 mg eenmaal in de twee weken subcutaan kregen toegediend voor nog eens 28 weken.
Personen (n=215, 54,7%) die ASAS 20 niet binnen 12, 16 of 20 weken bereikten, kregen kortdurend open-label adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken subcutaan en werden verder behandeld als non-responders in de dubbelblinde statistische analyses.
109 In het grotere AS onderzoek I met 315 patiënten, toonden de resultaten statistisch significante verbetering van de tekenen en symptomen van spondylitis ankylopoetica bij patiënten die met Humira werden behandeld in vergelijking tot placebo.
Een eerste significante reactie werd in Week 2 waargenomen en hield gedurende 24 weken aan (Tabel 10).
Tabel 10 Effectiviteitsrespons in Placebogecontroleerd AS onderzoek â Onderzoek I Vermindering van tekenen en symptomen
Respons ASASa 20
Placebo N = 107
Humira N = 208
Week 2 Week 12 Week 24 ASAS 50
16% 21% 19%
42% * * * 58% * * * 51% * * *
Week 2 Week 12 Week 24 ASAS 70
3% 10% 11%
16% * * * 38% * * * 35% * * *
Week 2 Week 12 Week 24
0% 5% 8%
7% * * 23% * * * 24% * * *
BASDAIb 50
Week 2 Week 12 Week 24
4% 16% 15%
20% * * * 45% * * * 42% * * *
***, * * Statistisch significant bij p < 0,001, < 0,01 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo in week 2, 12 en 24 a Onderzoek naar Spondylitis Ankylopoetica (ASsessments in Ankylosing Spondylitis) b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
Met Humira behandelde patiënten hadden een significante verbetering in week 12 die tot in week 24 aanhield in zowel de SF36 als de Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).
Vergelijkbare trends (niet alle statistisch significant) werden waargenomen in het kleinere gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde AS onderzoek II bij 82 volwassen patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.
De ziekte van Crohn
De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld bij meer dan 1.400 patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (â Crohnâ s Disease Activity Indexâ (CDAI) ⥠220 en ⤠450) in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken.
Bij 478 van de geïncludeerde patiënten (32%) werd de ziekte als ernstig geclassificeerd (CDAI score > 300 en gelijktijdige corticosteroïden en/of immunosuppresiva) die correspondeert met de populatie zoals gedefinieerd in de indicatie (zie rubriek 4.1).
Gelijktijdige vaste doses aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen waren toegestaan en 79% van de patiënten bleef tenminste één van deze geneesmiddelen krijgen.
Inductie van klinische remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) werd geëvalueerd in twee onderzoeken, CD onderzoek I (CLASSIC I) en CD onderzoek II (GAIN).
In CD onderzoek I werden 299 TNF antagonist naïeve patiënten gerandomiseerd naar één van vier behandelgroepen; placebo in weken 0 en 2, 160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2, 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2 en 40 mg in week 0 en 20 mg in week 2.
In CD onderzoek IIwerden 325 patiënten die geen respons meer hadden
110 op of intolerant waren voor infliximab gerandomiseerd naar behandeling met ofwel 160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2 ofwel placebo in weken 0 en 2.
De primaire non-responders werden uitgesloten van de onderzoeken en daarom werden deze patiënten niet verder geëvalueerd.
Handhaving van klinische remissie werd geëvalueerd in CD onderzoek III (CHARM).
In CD onderzoek IIIontvingen 854 patiënten 80 mg open-label in week 0 en 40 mg in week 2.
In week 4 werden patiënten gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per twee weken, 40 mg per week of placebo met een totale studieduur van 56 weken.
Patiënten met een klinische respons (verlaging van CDAI ⥠70) in week 4 werden gestratificeerd en apart geanalyseerd van degenen zonder klinische respons in week 4.
Geleidelijk afbouwen van corticosteroïden was toegestaan na week 8.
CD onderzoek I en CD onderzoek IIinductie van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 11.
Tabel 11 Inductie van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
Week 4
CD onderzoek I:
Infliximab naïeve patiënten Placebo Humira Humira N=74 80/40 mg 160/80 m N = 75 g N=76
CD onderzoek II:
Infliximab ervaren patiënten Placebo Humira N=166 160/80 mg N=159
Klinische remissie
12% 24% 36% * * *
7% 21% *
Klinische respons
24% 37% 49%
25% 38% * *
Alle p-waarden zijn paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira en placebo * p < 0,001 * * p < 0,01
Vergelijkbare remissiepercentages werden waargenomen voor het 160/80 mg en het 80/40 mg inductieschema in week 8 en bijwerkingen werden vaker waargenomen in de 160/80 mg groep.
In CD onderzoek III, had 58% (499/854) van de patiënten een klinische respons in week 4 en werd geanalyseerd in de primaire analyse.
Van degenen die in week 4 een klinische respons hadden, was 48% eerder blootgesteld aan andere anti-TNF therapie.
Handhaving van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 12.
Klinische remissieresultaten bleven relatief constant onafhankelijk van eerdere blootstelling aan TNF-antagonisten.
111 Tabel 12 Handhaving van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
Placebo
40 mg
40 mg Humira
Humira
iedere week
eenmaal per twee weken Week 26 Klinische remissie Klinische respons (CR-100)
N=170 17% 27%
N=172 40% * 52% *
N=157 47% * 52% *
patiënten met steroïdvrije remissie voor > =90 dagena
3% (2/66)
19% (11/58) * *
15% (11/74) * *
Week
56
N=170
N=172
N=157
Klinische remissie Klinische respons (CR-100)
12% 17%
36% * 41% *
41%* 48% *
patiënten met steroïdvrije remissie voor > =90 dagena
5% (3/66)
29% (17/58) *
20% (15/74) * *
* p < 0,001 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira ten opzichte van placebo * * p < 0,02 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira ten opzichte van placebo a Van degenen die in de uitgangssituatie corticosteroïden kregen
Onder patiënten die geen respons hadden in week 4, had 43% van de patiënten op de onderhoudsdosering Humira een respons in week 12 in vergelijking met 30% van de patiënten op de onderhoudsdosering placebo.
Deze resultaten wijzen erop dat sommige patiënten die in week 4 nog geen respons hebben gehad baat kunnen hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12.
Behandeling voortgezet tot na 12 weken resulteerde niet in significant meer responsen (zie rubriek 4.2)
Kwaliteit van leven
In CD onderzoek I en CD onderzoek IIwerd in week 4 een statistisch significante verbetering bereikt in de totale score van de ziektespecifieke â inflammatory bowel disease questionnaireâ (IBDQ) bij patiënten die gerandomiseerd waren naar Humira 80/40 mg en 160/80 mg in vergelijking met placebo.
Deze verbetering werd ook in weken 26 en 56 van CD onderzoek IIIgezien bij de adalimumab behandelingsgroepen in vergelijking met de placebogroep.
Psoriasis
De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden in gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken bestudeerd bij volwassen patiënten met chronische plaque psoriasis (⥠10% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) en Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ⥠12 of ⥠10) die in aanmerking kwamen voor systemische therapie of lichttherapie.
73% van de patiënten die waren geïncludeerd in Psoriasisonderzoeken I en II waren eerder behandeld met systemische therapie of lichttherapie.
In Psoriasisonderzoek I (REVEAL) werden 1212 patiënten onderzocht binnen drie behandelperioden.
In behandelperiode A kregen patiënten placebo of Humira in een aanvangsdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering.
Na 16 weken behandeling gingen patiënten die tenminste een PASI 75 respons hadden bereikt (verbetering PASI- score van tenminste 75% ten opzichte van aanvang van het onderzoek), behandelperiode B in en kregen eenmaal per twee weken 40 mg Humira (open-label).
Patiënten die in week 33 nog steeds ⥠PASI 75 respons hadden en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar actieve behandeling in behandelperiode A, werden opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode C naar ofwel 40 mg Humira eenmaal per twee weken ofwel placebo voor nog eens 19 weken.
In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI-score 18,9 en de Physicianâ s Global Assessment 112 (PGA) score varieerde bij aanvang van het onderzoek van â matigâ (53% van de geïncludeerde proefpersonen) tot â ernstigâ (41%) tot â zeer ernstigâ (6%).
In Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) werden de werkzaamheid en veiligheid van Humira versus methotrexaat (MTX) en placebo vergeleken bij 271 patiënten.
Patiënten kregen gedurende 16 weken ofwel placebo, een aanvangsdosis van 7,5 mg MTX en daarna dosisverhogingen totaan week 12, met een maximale dosis van 25 mg ofwel een aanvangsdosis van 80 mg Humira gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis).
Er zijn geen gegevens beschikbaar van vergelijking van Humira met MTX na meer dan 16 weken behandeling.
Patiënten die MTX kregen en een ⥠PASI 50 respons bereikt hadden in week 8 en/of 12 kregen geen verdere dosisverhogingen.
In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI- score 19,7 en de PGA-score varieerde van â lichtâ (< 1%) tot â matigâ (48%) tot â ernstigâ (46%) tot â zeer ernstigâ (6%).
Een primair eindpunt in Psoriasisonderzoeken I en II was het percentage patiënten dat in week 16 een PASI 75 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek had bereikt (zie tabellen 13 en 14).
Tabel 13 Psoriasisonderzoek I (REVEAL) Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo N=398 n (%)
Humira 40 mg
eenmaal per twee weken N=814 n (%)
⥠PASI 75a PASI 100
26 (6,5) 3 (0,8)
578 (70,9)b 163 (20,0)b
a
PGA:
Schoon/minimaal
17 (4,3)
506 (62,2)b
Het percentage patiënten dat PASI 75 respons bereikte werd bij de berekening naar het midden afgerond b p < 0,001, Humira versus placebo
Tabel 14 Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo
MTX
Humira 40 mg
N=53 n (%)
N=110 n (%)
eenmaal per twee weken N=108 n (%)
⥠PASI 75 PASI 100 PGA:
10 (18,9) 1 (1,9) 6 (11,3)
39 (35,5) 8 (7,3) 33 (30,0)
86 (79,6) a, b 18 (16,7) c, d 79 (73,1) a, b
Schoon/minimaal a p < 0,001 Humira versus placebo b p < 0,001 Humira versus methotrexaat c p < 0,01 Humira versus placebo d p < 0,05 Humira versus methotrexaat
In Psoriasisonderzoek I vertoonde 28% van de PASI 75 responders die in week 33 opnieuw gerandomiseerd werden naar placebo in vergelijking met 5% van de PASI 75 responders die in week 33 Humira bleven krijgen (p < 0,001) â verlies van adequate responsâ (PASI-score na week 33 en in of voor week 52 die resulteerde in een < PASI 50 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek met minimaal 6 punten toename in PASI-score in vergelijking met week 33).
Van de patiënten die adequate respons verloren nadat ze opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo en die
113 vervolgens geïncludeerd werden in de open-label extensiestudie, behaalde 38% (25/66) en 55% (36/66) opnieuw PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken van hervatte behandeling.
In week 16 werden significante verbeteringen aangetoond in de DLQI (Dermatology Life Quality Index) ten opzichte van aanvang van het onderzoek in vergelijking met placebo (Onderzoeken I en II) en MTX (Onderzoek II).
In Onderzoek I waren de verbeteringen in de lichamelijke en psychische samenvattingsscores van de SF-36 ook significant in vergelijking met placebo.
In een open-label extensiestudie behaalde 59/243 (24,3%) van de patiënten die vanwege een PASI respons van minder dan 50 een dosisverhoging hadden gehad van 40 mg eenmaal per twee weken naar wekelijks 40 mg, bij evaluatie 12 weken na de dosisverhoging opnieuw een PASI 75 respons.
Immunogeniciteit
Vorming van anti-adalimumab antilichamen is geassocieerd met een verhoogde klaring en een verminderde werkzaamheid van adalimumab.
Er is geen duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid van anti-adalimumab antilichamen en het optreden van bijwerkingen.
Patiënten in RA onderzoeken I, II en III werden gedurende de periode van 6 tot 12 maanden herhaaldelijk getest op anti-adalimumab antilichamen.
In de belangrijkste onderzoeken werden anti- adalimumab antilichamen gevonden bij 58/1053 (5,5%) van de met adalimumab behandelde patiënten, vergeleken met 2/370 (0,5%) bij placebopatiënten.
Bij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen, bedroeg de incidentie 12,4%, vergeleken met 0,6% wanneer adalimumab werd gebruikt als toevoeging aan methotrexaat.
Bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, werden antilichamen tegen adalimumab gevonden bij 27/171 patiënten (15,8%) die behandeld waren met adalimumab.
Bij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen was de incidentie 22/86 (25,6%) in vergelijking met 5/85 (5,9%) wanneer adalimumab tegelijk met methotrexaat werd gebruikt.
Bij patiënten met artritis psoriatica, werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 38/376 proefpersonen (10%) die met adalimumab behandeld waren.
Bij patiënten die daarbij geen methotrexaat kregen was de incidentie 13,5% (24/178 proefpersonen), in vergelijking met 7% (14 van de 198 proefpersonen) wanneer adalimumab werd gebruikt als toevoeging aan methotrexaat.
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 17/204 proefpersonen (8,3%) die behandeld werden met adalimumab.
Bij patiënten die daarbij geen methotrexaat kregen was de incidentie 16/185 (8,6%), in vergelijking met 1/19 (5,3%) wanneer adalimumab gebruikt werd als toevoeging aan methotrexaat.
Bij patiënten met de ziekte van Crohn werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 7/269 proefpersonen (2,6%) die werden behandeld met adalimumab.
Bij patiënten met psoriasis werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 77/920 (8,4%) van de proefpersonen die behandeld waren met adalimumab monotherapie.
Omdat immunogeniciteitsanalyses productspecifiek zijn, is een vergelijking van de antilichaampercentages met die van andere producten niet van toepassing.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na subcutane toediening van een enkele dosis van 40 mg verliep de resorptie en distributie van adalimumab langzaam, en werden piekconcentraties in serum ongeveer 5 dagen na toediening bereikt.
De gemiddelde geschatte absolute biologische beschikbaarheid van adalimumab na een enkele subcutane dosis van 40 mg in deze drie onderzoeken bedroeg 64%.
Na een enkele intraveneuze dosis van 0,25 tot 10 mg/kg waren de concentraties dosisafhankelijk.
Na doseringen van 0,5 mg/kg (~40 mg), varieerde de klaring van 11 tot 15 ml/uur, het verdelingsvolume (Vss) varieerde van 5 tot
114 6 liter en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg circa twee weken.
De adalimumab- concentraties in het synoviavocht van verschillende patiënten met reumatoïde artritis varieerden van 31 tot 96% van die in serum.
Na subcutane toediening van 40 mg Humira eenmaal per twee weken bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis (RA) waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties respectievelijk circa 5 µg/ml (zonder gelijktijdig methotrexaat) en 8 tot 9 µg/ml (met gelijktijdig methotrexaat).
De dalwaarden voor adalimumab in serum in een steady-state-toestand namen na subcutane toediening van 20, 40 en 80 mg eenmaal per twee weken en wekelijks bij benadering evenredig met de dosering toe.
Na subcutane toediening van 24 mg/m2 (tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) was de gemiddelde steady-state (waarden gemeten van week 20 tot week 48) dalconcentratie van adalimumab in serum 5,6 ± 5,6 μ g/ml (102% CV) voor Humira monotherapie en 10,9 ± 5,2 μ g/ml (47,7% CV) voor gebruik in combinatie met methotrexaat.
Bij patiënten met de ziekte van Crohn worden bij de oplaaddosis van 80 mg Humira in week 0 gevolgd door 40 mg Humira in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van ongeveer 5,5 µg/ml gedurende de periode van inductie.
Bij een oplaaddosis van 160 mg Humira in week 0 gevolgd door 80 mg Humira in week 2 worden dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van ongeveer 12 µg/ml gedurende de inductieperiode.
Gemiddelde steady-state dalconcentraties van ongeveer 7 µg/ml werden waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg Humira kregen.
Bij patiënten met psoriasis was de gemiddelde steady-state dalconcentratie 5 μ g/ml gedurende behandeling met monotherapie adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken.
Populatie-farmacokinetische analyses met gegevens van meer dan 1.300 RA patiënten gaven een trend te zien in de richting van verhoogde schijnbare klaring van adalimumab bij toenemend lichaamsgewicht.
Na correctie voor gewichtsverschillen, leken geslacht en leeftijd een minimaal effect te hebben op de adalimimab-klaring.
Er zijn lagere serumconcentraties vrij adalimumab (niet gebonden aan anti-adalimumab antilichamen, AAA) waargenomen bij patiënten met meetbare AAAâ s.
Humira is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens tonen geen speciale risico's aan voor mensen, uitgaande van onderzoek van de toxiciteit bij enkele dosering, de toxiciteit bij herhaalde dosering en de genotoxiciteit.
Er is een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit voor de embryofoetale ontwikkeling/perinatale ontwikkeling bij Cynomologus-apen met 0, 30 en 100 mg/kg (9-17 apen/groep), waarbij geen aanwijzing werd gevonden voor schade aan de foetussen als gevolg van adalimumab.
Er werden noch carcinogeniciteitsonderzoeken noch een standaardbeoordeling van de vruchtbaarheid en de postnatale toxiciteit uitgevoerd met adalimumab, omwille van het ontbreken van gepaste modellen voor een antilichaam met beperkte kruisreactiviteit met knaagdier-TNF en vanwege de vorming van neutraliserende antilichamen bij knaagdieren.
115 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol Citroenzuurmonohydraat Natriumcitraat Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat Dinatriumfosfaatdihydraat Natriumchloride Polysorbaat 80 Natriumhydroxide Water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Gezien er geen verenigbaarheidsonderzoeken zijn uitgevoerd, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
24 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen voor eenmalig gebruik.
Verpakking van: ⢠1 voorgevulde pen met 1 alcoholdoekje in een blister. ⢠2 voorgevulde pennen, elk met 1 alcohol doekje in een blister. ⢠4 voorgevulde pennen, elk met 1 alcohol doekje in een blister ⢠6 voorgevulde pennen, elk met 1 alcohol doekje in een blister
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Humira 40 mg oplossing voor injectie bevat geen conserveermiddelen; daarom dient al het ongebruikte product of overtollig materiaalte worden vernietigd overeenkomstig de plaatselijke voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Ltd.
Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
116 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/256/007 EU/1/03/256/008 EU/1/03/256/009 EU/1/03/256/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
8 september 2003
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
117 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
118 A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en)
Abbott Bioresearch Center 100 Research Drive Worcester MA 01605 Verenigde Staten
en
Abbott Biotechnology Ltd.
Road No.
2, Km 59.2 Barceloneta Puerto Rico 00617
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Abbott Biotechnology Deutschland GmbH Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Vóór het op de markt brengen zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen ervoor zorgen dat het opleidingsprogramma dat is geïmplementeerd voor de eerder goedgekeurde indicaties wordt uitgebreid met de potentiële voorschrijvers voor de nieuwe indicatie, juveniele idiopathische artritis.
Dit programma dient ervoor te zorgen dat artsen die van plan zijn om Humira voor te schrijven zich bewust zijn van:
â het risico van ernstige infecties, sepsis, tuberculose en andere opportunistische infecties â het risico van hartfalen â het risico van demyelinisatie van het centrale zenuwstelsel â het risico van maligniteiten â het feit dat de patiëntenkaart aan patiënten die Humira gebruiken dient te worden gegeven
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal de onderzoeken en additionele activiteiten op het gebied van de farmacovigilantie uitvoeren zoals beschreven in het
119 farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 4.0 van het Risk Management Plan (RMP), weergegeven in Module 1.8.2 van de registratieaanvraag en alle daaropvolgende updates van het RMP overeengekomen door de CHMP.
Conform de CHMP richtlijn met betrekking tot Risk Management Systems voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het geactualiseerde RMP tegelijk met het volgende periodieke veiligheidsrapport (PSUR) te worden ingediend.
Bovendien dient een geactualiseerd RMP te worden ingediend: â wanneer nieuwe informatie ontvangen wordt die een invloed kan hebben op de vigerende Veiligheidsspecificatie, het vigerende Farmacovigilantieplan of risicominimaliserende activiteiten â binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie- of minimalisatie-) mijlpaal â op verzoek van de EMEA
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient periodieke veiligheidsrapporten in te dienen volgens de 6 maandelijkse cyclus.
120 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
121 A.
ETIKETTERING
122 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humira 40 mg oplossing voor injectie Adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, citroenzuur-monohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, di-natriumfosfaat-dihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon à 40 mg adalimumab 1 steriele injectiespuit met vaste naald 2 alcohol doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Voor eenmalig gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
123 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/256/001
13.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: >
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Humira 40 mg
124 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DE ACHTERKANT VAN HET PLATEAU
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humira 40 mg oplossing voor injectie Adalimumab
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: >
5.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast.
Voor eenmalig gebruik.
125 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACONETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Humira 40 mg injectievloeistof Subcutaan gebruik Adalimumab
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: >
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
40 mg/0,8 ml
6.
OVERIGE
126 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, citroenzuur-monohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, di-natriumfosfaat-dihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit à 40 mg adalimumab 1 alcohol doekje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Voor eenmalig gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
127 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De spuit in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/256/002
13.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: >
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Humira 40 mg
128 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, citroenzuur-monohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, di-natriumfosfaat-dihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
2 voorgevulde spuiten à 40 mg adalimumab 2 alcohol doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Voor eenmalig gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
129 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
De spuit in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/256/003
13.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: >
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Humira 40 mg
130 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, citroenzuur-monohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, di-natriumfosfaat-dihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4 voorgevulde spuiten à 40 mg adalimumab 4 alcohol doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Voor eenmalig gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
131 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De spuit in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/256/004
13.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: >
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Humira 40 mg
132 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, citroenzuur-monohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, di-natriumfosfaat-dihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
6 voorgevulde spuiten à 40 mg adalimumab 6 alcohol doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Voor eenmalig gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
133 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De spuit in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/256/005
13.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: >
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Humira 40 mg
134 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DE ACHTERKANT VAN HET PLATEAU
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit Adalimumab
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Ltd
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: >
5.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast.
Voor eenmalig gebruik.
135 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIESPUIT ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Humira 40 mg injectievloeistof Adalimumab Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: >
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
40 mg/0,8 ml
6.
OVERIGE
136 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit met naaldhuls Adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén voorgevulde spuit van 0,8 ml met naaldhuls bevat 40 mg adalimumab
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, citroenzuur-monohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, di-natriumfosfaat-dihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit à 40 mg adalimumab 1 alcohol doekje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Voor eenmalig gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
137 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De spuit in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/256/006
13.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: >
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Humira 40 mg
138 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP ACHTERKANT VAN HET PLATEAU
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit met naaldhuls Adalimumab
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: >
5.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast.
Voor eenmalig gebruik.
139 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIESPUIT ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Humira 40 mg injectievloeistof Adalimumab Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: >
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
40 mg/0,8 ml
6.
OVERIGE
140 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen Adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén voorgevulde pen van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, citroenzuur-monohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, di-natriumfosfaat-dihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde pen à 40 mg adalimumab 1 alcohol doekje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Voor eenmalig gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
141 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/256/007
13.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: >
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Humira 40 mg
142 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen Adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén voorgevulde pen van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, citroenzuur-monohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, di-natriumfosfaat-dihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
2 voorgevulde pennen à 40 mg adalimumab 2 alcohol doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Voor eenmalig gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
143 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/256/008
13.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: >
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Humira 40 mg
144 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen Adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén voorgevulde pen van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, citroenzuur-monohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, di-natriumfosfaat-dihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
4 voorgevulde pennen à 40 mg adalimumab 4 alcohol doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Voor eenmalig gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
145 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/256/009
13.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: >
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Humira 40 mg
146 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen Adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén voorgevulde pen van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, citroenzuur-monohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, di-natriumfosfaat-dihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
6 voorgevulde pennen à 40 mg adalimumab 6 alcohol doekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Voor eenmalig gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
147 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/256/010
13.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: >
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Humira 40 mg
148 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP ACHTERKANT VAN HET PLATEAU
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen Adalimumab
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Abbott Laboratories Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: >
5.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast.
Voor eenmalig gebruik.
149 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Humira 40 mg injectievloeistof Adalimumab Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
< Charge: > < Lot: >
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
40 mg/0,8 ml
6.
OVERIGE
150 TEKST VAN DE HERINNERINGSSTICKERS (bijgeleverd in de verpakking)
Humira
Markeer uw agenda met de bijgeleverde stickers om u aan uw volgende dosis te herinneren.
151 PATIENTENKAART (niet bijgeleverd in verpakking of als onderdeel van de bijsluiter)
Humira patiëntenkaart
Hartfalen
Deze kaart bevat belangrijke veiligheids- Voorafgaand aan de Humira therapie: informatie waarvan u op de hoogte moet zijn ⢠voordat u Humira voorgeschreven krijgt en tijdens uw behandeling met Humira.
U mag niet behandeld worden met Humira als u lijdt aan matig tot ernstig hartfalen.
Tijdens de Humira therapie: â¢
Laat deze kaart zien aan elke arts die ⢠betrokken is bij uw behandeling.
Als er symptomen van hartfalen ontstaan (kortademigheid of gezwollen voeten), neem dan onmiddellijk contact op met uw
Infecties
arts.
Humira verhoogt het risico op het oplopen van infecties.
Infecties kunnen sneller verlopen en ernstiger zijn.
Dit geldt ook voor tuberculose.
Data van Humira therapie:
1 ste injectie: _______________________ Volgende injecties: _______________________
Voorafgaand aan de Humira therapie: ⢠U mag niet behandeld worden met Humira als u een ernstige infectie heeft. ⢠U moet getest worden op tuberculose.
Het is heel belangrijk dat u uw arts vertelt of u
_______________________ _______________________ _______________________
ooit tuberculose heeft gehad, of wanneer u in het verleden in contact bent geweest met iemand die tuberculose had.
Schrijf alstublieft de data waarop u voor het laatst getest bent op tuberculose, hieronder op:
Tuberculine test: ___________________
⢠Zie de Humira bijsluiter voor meer informatie. ⢠Zorg er alstublieft voor dat u bij iedere visite aan een medisch specialist een lijst heeft van alle andere geneesmiddelen die u gebruikt.
Röntgenfoto van uw borst: ____________
Naam patiënt: _____________________ Naam arts: _____________________
Tijdens de Humira therapie: ⢠Als u symptomen van een infectie ontwikkelt, zoals koorts, aanhoudend
Telefoonnummer arts: _______________
hoesten, gewichtsverlies of lusteloosheid, neem dan direct contact op met uw arts.
⢠Houd deze kaart tot ten minste 5 maanden na de laatste Humira behandeling bij u, want de bijwerkingen kunnen nog tot een lange tijd na de laatste behandeling optreden.
152 B.
BIJSLUITER
153 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Humira 40 mg oplossing voor injectie in injectieflacons Adalimumab
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Uw arts moet u ook een Humira patiëntenkaart geven, deze bevat belangrijke
veiligheidsinformatie waar u zich bewust van moet zijn voordat u Humira krijgt en tijdens de therapie met Humira.
Houd deze patiëntenkaart bij u.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Humira en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Humira gebruikt 3.
Hoe wordt Humira gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Humira 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS HUMIRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Humira is bedoeld voor het behandelen van reumatoïde artritis, artritis psoriatica, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.
Het is een geneesmiddel dat het ontstekingsproces afremt om zo deze ziekten te beheersen.
Het werkzame bestanddeel, adalimumab, is een humaan monoklonaal antilichaam dat geproduceerd wordt door gecultiveerde cellen.
Monoklonale antilichamen zijn eiwitten die andere unieke eiwitten herkennen en zich hieraan binden.
Adalimumab bindt zich aan een specifiek eiwit (tumor necrose factor of TNFα), welke in verhoogde mate aanwezig is bij ontstekingsziekten zoals reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.
Reumatoïde artritis
Reumatoïde artrit is is een ontstekingsziekte van de gewrichten.
Wanneer u matig tot ernstige reumatoïde artritis heeft, zult u waarschijnlijk eerst andere medicatie hebben ontvangen, zoals bijvoorbeeld methotrexaat.
Wanneer u onvoldoende heeft gereageerd op deze medicatie, heeft u Humira gekregen om uw reumatoïde artritis te behandelen.
Humira kan ook worden voorgeschreven voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis zonder voorgaande methotrexaat behandeling.
Voor Humira is aangetoond dat het de, door ziekte veroorzaakte, schade aan het kraakbeen en bot van de gewrichten vertraagt en de fysieke functies verbetert.
Humira wordt over het algemeen samen met methotrexaat gebruikt.
Als uw arts besluit dat methotrexaat niet passend is, kan Humira alleen voorgeschreven worden.
154 Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopath ische artritis is een ontstekingsziekte, waarbij één of meer gewrichten zijn aangedaan en waarvan de diagnose normaalgesproken gesteld wordt bij kinderen onder de 16 jaar.
Het is mogelijk dat u eerst andere antireumatische medicatie krijgt, zoals methotrexaat.
Als u niet goed genoeg reageert op deze medicatie, zult u Humira krijgen om uw polyarticulaire juveniele idiopathische artritis te behandelen.
Artritis psoriatica
Artrit is psoriatica is een ontsteking van de gewrichten die geassocieerd wordt met psoriasis.
Het is aangetoond dat Humira de door de aandoening veroorzaakte schade aan kraakbeen en botten van de gewrichten remt en dat Humira het lichamelijk functioneren verbetert.
Spondylitis ankylopoetica
Spondylit is ankylopoetica is een ontstekingsziekte van de ruggenwervel.
Als u spondylitis ankylopoetica heeft, zult u eerst met andere geneesmiddelen zijn behandeld.
Wanneer u onvoldoende gereageerd heeft op deze medicatie, heeft u Humira gekregen om de tekenen en symptomen van uw ziekte te verminderen.
De ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.
Als u de ziekte van Crohn heeft, krijgt u eerst andere geneesmiddelen.
Als u niet goed genoeg reageert op die geneesmiddelen, krijgt u Humira om de symptomen van uw ziekte te verminderen.
Psoriasis
Psorias is is een ontstekingsziekte van de huid.
Als u matige tot ernstige plaque psoriasis heeft, krijgt u eerst andere geneesmiddelen of bijv. lichttherapie.
Als u op deze behandelingen niet goed genoeg reageert, krijgt u Humira om de symptomen van uw psoriasis te verminderen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMIRA GEBRUIKT
Gebruik Humira niet
⢠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor adalimumab of voor één van de andere bestanddelen van Humira.
⢠Als u een ernstige infectie heeft, zoals actieve tuberculose (zie ook â Wees extra voorzichtig met Humiraâ).
Het is belangrijk dat u uw arts symptomen van een infectie vertelt, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.
⢠Als u lijdt aan matig tot ernstig hartfalen.
Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie ook â Wees extra voorzichtig met Humiraâ).
Wees extra voorzichtig met Humira
⢠Als u allergische reacties met symptomen als benauwdheid, kortademigheid, duizeligheid, zwelling of uitslag krijgt, injecteer dan geen Humira meer, maar neem direct contact op met uw arts.
155 ⢠De naalddop van de injectiespuit bevat plantaardig rubber (latex).
Dit kan ernstige allergische reacties veroorzaken bij patiënten met een overgevoeligheid voor latex.
Patiënten met een bestaande overgevoeligheid voor latex moeten aanraking met de binnenkant van de dop vermijden.
⢠Als u een infectie heeft, zoals een langdurige of lokale infectie (bijvoorbeeld een open been), neem dan altijd contact op met uw arts voor u start met het gebruik van Humira.
Neem bij twijfel contact op met uw arts.
⢠Door het gebruik van Humira kunt u makkelijker infecties oplopen.
Deze infecties kunnen ernstig zijn.
Voorbeelden van dergelijke infecties zijn tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen, schimmels of bacteriën of andere gelegenheidsinfecties en bloedvergiftiging die in zeldzame gevallen tot de dood zouden kunnen leiden.
Het is daarom belangrijk om uw arts symptomen als koorts, wondjes, moeheid en gebitsproblemen door te geven.
Mogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Humira aanbevelen.
⢠Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij behandeling met Humira, zal uw arts u onderzoeken op symptomen van tuberculose voordat u wordt behandeld met Humira.
Uw medische geschiedenis zal grondig worden doorgenomen, een röntgenfoto van uw thorax (borst) zal worden gemaakt en een tuberculine test zal worden uitgevoerd.
De wijze waarop deze tests zijn uitgevoerd moeten op uw Humira patiëntenkaart worden aangegeven.
Het is heel belangrijk dat u uw arts vertelt of u ooit tuberculose heeft gehad, of wanneer u in het verleden in contact bent geweest met iemand die tuberculose had.
Wanneer u tijdens of na deze therapie symptomen ontwikkelt van tuberculose (aanhoudend hoesten, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie zich openbaart, waarschuw dan meteen uw arts.
⢠Informeer uw arts of u verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties zoals histoplasmose, coccidioidomycose of blastomycose vaker voorkomen.
⢠Informeer uw arts of u vroeger terugkerende infecties heeft gehad, of andere aandoeningen welke het risico op infecties zouden kunnen verhogen.
⢠Informeer uw arts als u drager bent van het hepatitis B virus (HBV), als u een actieve HBV infectie heeft of als u denkt dat u risico loopt op HBV.
Humira kan reactivering van HBV veroorzaken bij mensen die drager zijn van dit virus.
In sommige zeldzame gevallen, vooral als u andere geneesmiddelen gebruikt die het immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van HBV levensbedreigend zijn.
⢠Als u chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij uw arts aan dat u Humira gebruikt.
Mogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling aanbevelen.
⢠Als u een demyeliniserende aandoening zoals multiple sclerose heeft zal uw arts beslissen of u Humira kunt gebruiken.
⢠Sommige vaccinaties mogen niet gegeven worden tijdens de Humira therapie.
Vraag uw arts om advies, voordat u enig vaccin ontvangt.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis indien mogelijk alle vaccinaties krijgen die ze volgens de geldende richtlijnen met betrekking tot vaccinaties zouden moeten krijgen, voordat gestart wordt met de Humirabehandeling.
⢠Als u lijdt aan licht hartfalen en u wordt behandeld met Humira dan moet het verloop van uw hartfalen goed gecontroleerd worden door uw arts.
Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad.
Als er nieuwe symptomen van hartfalen ontstaan of als bestaande symptomen verergeren (zoals kortademigheid of gezwollen voeten) moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Uw arts beslist dan of u Humira
156 moet gebruiken.
⢠Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt die het lichaam helpen om infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen.
Als u merkt dat u koorts heeft die niet overgaat, u snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt en erg bleek ziet, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Uw arts kan besluiten de therapie te stoppen.
⢠Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij patiënten die Humira of andere TNF-blokkers gebruikten.
Mensen met een ernstige vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben zouden een hoger dan gemiddeld risico kunnen lopen om lymfoom te krijgen, wat een bepaalde vorm van kanker is die het lymfesysteem aantast.
Als u Humira gebruikt kan dit risico verhoogd zijn.
In zeldzame gevallen is een ernstig type lymfoom opgetreden bij patiënten die Humira gebruikten.
Sommige van deze patiënten werden ook behandeld met azathioprine of 6-mercaptopurine.
Tevens kan in zeer zeldzame gevallen niet-melanoom huidkanker voorkomen bij patiënten die Humira gebruiken.
Als nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of als bestaande huidlaesies van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan uw arts.
⢠Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, geweest bij patiënten met een specifiek soort longziekte, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) die behandeld worden met een andere TNF-blokker.
Als u lijdt aan COPD, of als u veel rookt, dan moet u met uw arts bespreken of behandeling met een TNF-blokker voor u geschikt is.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Humira kan in combinatie met methotrexaat of bepaalde antireumatische middelen (zoals sulfasalazine, hydroxychloroquine, leflunomide en injecteerbare goudpreparaten) gebruikt worden.
Of in combinatie met steroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAIDâ s).
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Gebruik Humira niet samen met geneesmiddelen die het werkzame bestanddeel anakinra of abatacept bevatten.
Neem bij vragen contact op met uw arts.
Gebruik van Humira met voedsel en drank
Omdat Humira onderhuids (subcutaan) wordt geïnjecteerd, hebben voedsel en drank geen invloed op Humira.
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Humira bij zwangere vrouwen zijn niet bekend, daarom wordt het gebruik van Humira bij zwangere vrouwen afgeraden.
Wanneer u Humira gebruikt, zal u worden geadviseerd zwangerschap te voorkomen.
U moet een goed voorbehoedsmiddel gebruiken tot minimaal 5 maanden na de laatste Humira behandeling.
Het is onbekend of adalimumab in de moedermelk terechtkomt.
Wanneer u borstvoeding geeft, zal u de borstvoeding moeten staken tot minstens 5 maanden na de laatste behandeling met Humira.
157 Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Humira kan een beperkte invloed hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.
Duizeligheid (waaronder het gevoel dat de kamer draait, wazig zien en vermoeidheid) kunnen optreden nadat u Humira heeft gebruikt.
3.
HOE WORDT HUMIRA GEBRUIKT
Volg bij gebruik van Humira nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Humira wordt onder de huid geïnjecteerd (subcutaan gebruik).
De gebruikelijke dosering voor volwassenen met reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica is één injectie van 40 mg adalimumab één keer in de twee weken.
De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis van 13 jaar en ouder is eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab, toegediend als een enkelvoudige dosis via subcutane injectie.
Het gebruikelijke doseringsschema voor de ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 2.
In gevallen waar een snellere respons nodig is, kan uw arts u een dosis van 160 mg in week 0 (als 4 injecties op één dag of 2 injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), 80 mg (2 injecties) in week 2 en daarna 40 mg (1 injectie) eenmaal per twee weken voorschrijven.
Afhankelijk van uw respons kan uw arts de dosis verhogen naar 40 mg per week.
De gebruikelijke dosering voor volwassenen met psoriasis bestaat uit een startdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de startdosering.
U zult moeten doorgaan met de Humira injecties zolang het is aangegeven door uw arts.
Bij reumatoïde artritis wordt methotrexaat voortgezet terwijl u Humira gebruikt.
Als uw arts besluit dat methotrexaat niet passend is, kan Humira alleen worden voorgeschreven.
Als u reumatoïde artritis hebt en geen methotrexaat ontvangt tijdens uw Humira therapie, kan uw arts beslissen wekelijks 40 mg adalimumab voor te schrijven.
Instructies voor het voorbereiden en het geven van een Humira-injectie:
De volgende instructies geven aan hoe een Humira injectie gegeven moet worden.
Lees de instructies nauwkeurig door en volg ze stap voor stap op.
U zult door uw arts of zijn/haar assistent geïnstrueerd worden over de techniek van het zelf injecteren.
Probeer niet zelf te injecteren voordat u zeker bent dat u begrijpt hoe u de injectie moet voorbereiden en geven.
Na een goede training in de injectietechniek, kunt u deze injectie zelf toedienen of kan deze door een ander persoon worden gegeven, bijvoorbeeld door een familielid of een vriend.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel gemengd worden in dezelfde injectiespuit of injectieflacon.
158 1) Voorbereiding
⢠Was uw handen grondig ⢠Zet de volgende artikelen klaar op een schoon oppervlak
o o o
Eén injectieflacon met Humira voor injectie Eén injectie spuit met een vaste naald Twee alcoholgaasjes
⢠Kijk naar de vervaldatum op de injectieflacon.
Gebruik het product niet na de vermelde maand en jaar.
2) Het kiezen en voorbereiden van een injectieplaats
Kies een plaats op uw dij of buik
⢠Elke nieuwe injectie moet tenminste 3 cm van de laatste injectieplaats gegeven worden.
o
Injecteer niet in een gebied waar de huid rood gekleurd is, blauwe plekken vertoont of hard is.
Dit kan betekenen dat er een infectie is.
o
Maak de injectieplaats met een draaiende beweging schoon met het bijgeleverde alcoholgaasje.
o
Raak dit gebied niet meer aan voor de injectie.
3) Humira injecteren
Voorbereiden van de dosis Humira voor injectie ⢠De injectieflacon NIET schudden. ⢠Verwijder de plastic dop van de Humira injectieflacon.
Laat de grijze rubberen dop en de aluminium ring om de bovenkant van de injectieflacon zitten. ⢠Verwijder de dop van de naald van de injectiespuit, zorg dat u de naald niet aanraakt of het enig oppervlak laat raken.
159 ⢠Zorg ervoor dat de zuiger volledig in de injectiespuit is opgenomen.
Houd de injectieflacon rechtop op een vlak oppervlak, zoals een tafel, en duw de naald recht door de middelste ring van de grijze rubberen dop.
Als de naald goed recht door de dop gaat voelt u een lichte weerstand en vervolgens een â plopâ.
Controleer of de naald goed door de dop is gegaan, de punt van de naald moet zichtbaar zijn.
Als de naald niet goed door het midden of scheef door de dop gestoken wordt, voelt u constante weerstand en geen â plopâ.
De naald kan dan in een hoek door de dop gaan en buigen, breken of voorkomen dat de inhoud van de injectieflacon helemaal opgezogen wordt.
Als dit gebeurt moet u de injectiespuit of de injectieflacon niet gebruiken. ⢠Draai de injectieflacon, met de naald daarin gestoken, ondersteboven en houd deze op ooghoogte.
Controleer of de naald onder het vloeistof oppervlak is.
Trek langzaam aan de zuiger om de vloeistof in de injectiespuit te zuigen. ⢠Controleer de injectiespuit, met de naald nog in de injectieflacon gestoken, op luchtbellen.
Tik voorzichtig tegen de injectiespuit om eventuele luchtbellen op te laten stijgen naar de top van injectiespuit bij de naald.
Druk de zuiger langzaam in om de luchtbellen uit de injectiespuit in de injectieflacon te drukken.
Als u hierbij per ongeluk wat vloeistof terug in de injectieflacon drukt, trek de zuiger dan voorzichtig terug om de gehele inhoud in de injectiespuit te zuigen. ⢠Trek de naald helemaal uit de injectieflacon.
Zorg daarbij weer dat u de naald NIET aanraakt of het enig oppervlak laat raken.
Humira injecteren ⢠Pak met één hand de schone huid voor de injectieplaats omhoog en houd stevig vast.
⢠Houd met de andere hand de injectiespuit in een hoek van 45 graden vast, met de bedrukte kant naar boven. ⢠Breng met een snelle, korte beweging de naald helemaal in de huid. ⢠Laat de huid los met de eerste hand. ⢠Druk de spuit in om de oplossing te injecteren â het kan 2 tot 5 seconden duren om de injectiespuit te legen. ⢠Als de injectiespuit leeg is, verwijder dan de naald uit de huid, in dezelfde hoek van 45 graden. ⢠Druk uw duim of een stukje gaas gedurende 10 seconden zachtjes op de injectieplaats totdat het eventuele bloeden is gestopt.
Wrijf niet over de injectieplaats, maar gebruik een pleister als u dat wilt.
4) Het weggooien van de benodigdheden
⢠De Humira injectiespuit mag NOOIT worden hergebruikt.
Doe NOOIT een dop weer op een naald. ⢠Gooi na het injecteren van Humira onmiddellijk de gebruikte injectiespuit in een afgesloten prikveilig bakje, zoals uw arts, zuster of apotheker u heeft geïnstrueerd. ⢠Bewaar dit prikveilig bakje buiten het bereik en zicht van kinderen.
160 Wat u moet doen als u meer van Humira heeft gebruikt dan u zou mogen
Wanneer u Humira per ongeluk vaker heeft geïnjecteerd dan uw arts u heeft verteld, neem dan meteen contact op met uw arts en vertel hem of haar dat u teveel heeft gebruikt.
Houdt altijd het verpakkingsdoosje van het geneesmiddel bij de hand, ook al is dit leeg.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Humira te gebruiken
Wanneer u uzelf bent vergeten te injecteren, zult u de eerst volgende injectie Humira moeten nemen zodra u het zich weer herinnert.
De volgende injectie zult u moeten nemen op de dag dat u volgens uw originele schema ook uw volgende injectie had moeten nemen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Humira bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd.
Sommige bijwerkingen kunnen echter ernstig zijn en behandeling vereisen.
Bijwerkingen kunnen optreden tot ten minste 5 maanden na de laatste Humira injectie.
Waarschuw meteen uw arts wanneer u last heeft van het volgende: ⢠Ernstige uitslag, netelroos of andere tekenen van een allergische reactie; ⢠Opgezwollen gezicht, handen of voeten; ⢠Ademhalingsproblemen en problemen bij het slikken; ⢠Kortademigheid bij inspanning of na het gaan liggen, of het opzwellen van de voeten; ⢠Tekenen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld zoals aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid.
Informeer uw arts zo snel mogelijk wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont: ⢠Tekenen van infectie zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes, gebitsproblemen of brandend gevoel bij urineren; ⢠Verzwakt of moe voelen; ⢠Hoesten; ⢠Tintelingen; ⢠Gevoelloosheid; ⢠Dubbel zien; ⢠Verzwakte armen of benen; ⢠Een bult of open zweer die niet geneest.
De hierboven beschreven symptomen kunnen aanwijzingen zijn voor de hieronder aangegeven bijwerkingen die geobserveerd zijn na behandeling met Humira:
Zeer vaak (bij meer dan 1 van de 10 patiënten): ⢠reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk).
Vaak (bij meer dan 1 van de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 10 patiënten): ⢠infecties van de lagere luchtwegen (zoals bronchitis, longontsteking), bovenste luchtweginfecties (waaronder verkoudheid, loopneus, sinusinfectie); ⢠virale infecties (waaronder griep, koortslip en gordelroos); ⢠bacteriële infecties (waaronder urineweginfectie); ⢠schimmelinfectie; ⢠duizeligheid, vertigo, hoofdpijn, stoornissen in het gevoel; ⢠hoesten, keelpijn;
161 ⢠misselijkheid, diarree, buikpijn, mondontsteking en -zweren; ⢠verhoogde leverenzymen; ⢠uitslag, jeuk; ⢠spierpijn; ⢠koorts, vermoeidheid.
Soms (bij meer dan 1 van de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 100 patiënten): ⢠ernstige infecties (waaronder tuberculose, histoplasmose en sepsis [bloedvergiftiging]), gewrichtsinfectie; ⢠huidinfecties, wratten, oppervlakkige schimmelinfecties; ⢠bloedarmoede, laag witte bloedcelgehalte en laag bloedplaatjesgehalte, lymfopenie (laag immuuncelgehalte); ⢠zwelling van de lymfeknopen; ⢠systemische lupus erythematodes; ⢠allergische reacties (waaronder hooikoorts en geneesmiddelallergie); ⢠verhoogde lipide- en urinezuurwaarden, eetluststoornissen; ⢠angst, depressie, slaperig gevoel en moeite met slapen, rillingen; ⢠smaakverstoringen; ⢠gezichtsstoornissen, oogontsteking of -infectie; ⢠oorproblemen; ⢠gevoel van onregelmatige hartslag, hoge bloeddruk, blozen; ⢠astma, kortademigheid, heesheid; ⢠problemen in de onderbuik (zoals overgeven, verstopping), rectale bloeding; ⢠huidafwijkingen (zoals psoriasis, eczeem of infecties), jeukende huiduitslag, vertraagde wondgenezing, blauwe plekken, haaruitval; ⢠spierzwakte; ⢠urine afwijkingen (zoals bloed in de urine, vaker urineren); ⢠zwaardere menstruatiebloedingen; ⢠griepachtige symptomen, pijn op de borst, opgezwollen voeten; ⢠zich per ongeluk verwonden, slechtere genezing.
Zelden (bij meer dan 1 van de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 1.000 patiënten) ⢠hoge druk in de ogen, ontsteking van het gekleurde gedeelte van het oog, uitgebreide ontsteking van het oog; ⢠huidkanker, kanker, kanker van het lymfesysteem, maligne melanoom; ⢠schildklieraandoeningen; ⢠eiwit in de urine; ⢠vermindering van het aantal bloedplaatjes waardoor het risico van bloedingen en kneuzingen verhoogd wordt, vermindering van het aantal bloedcellen, waardoor de kans op het optreden van zwakte, kneuzingen of infecties wordt verhoogd; ⢠pijn op de borst, stoppen met pompen van het hart, blokkering in de hartslagaderen, vloeistof rond het hart, wat ernstige pijn op de borst kan veroorzaken, hartproblemen die kortademigheid of zwelling van de enkels kunnen veroorzaken, gevoel van snel kloppend hart; ⢠gehoorverlies, zoemen; ⢠ontsteking van de alvleesklier, wat ernstige pijn in buik en rug veroorzaakt, ontsteking die buikpijn en diarree veroorzaakt, darmblokkades die misselijkheid en braken kunnen veroorzaken, ontsteking die pijn bij het slikken veroorzaakt, lichte spijsverteringsstoornis (indigestie), maagontsteking die pijn in de buik, misselijkheid en braken veroorzaakt; ⢠uitgebreide schade aan de lever, buiksymptomen (zoals braken, indigestie, verstopping), overtollig vet in de lever, wat een onaangenaam gevoel in de buik, vermoeidheid en zich ziek voelen kan veroorzaken, galstenen die ernstige pijn en koorst kunnen veroorzaken, resultaten van bloedonderzoek die aangeven dat er veranderingen zijn in de het functioneren van de lever; ⢠ontsteking die koorts, huiduitslag en gewrichtspijn veroorzaakt; ⢠ontsteking van de dikke darm die koorts, buikpijn en kramp veroorzaakt, verstopping; ⢠schade aan huid en onderhuids weefsel als gevolg van infectie; 162 ⢠hoge bloedspiegel van calcium die meestal geen symptomen veroorzaakt, maar buikpijn, depressie, zwakheid en nierstenen zou kunnen veroorzaken, lage calciumspiegel in het bloed hetgeen een tintelend gevoel in de vingers en tenen en spierkrampen kan veroorzaken; ⢠abnormale spierafbraak, wat kan leiden tot nierproblemen; ⢠zwelling achterin de keel, vocht om de longen dat kortademigheid kan veroorzaken, pijn bij het diep inademen; ⢠ontsteking van het buikvet wat pijnlijke huidknobbeltjes veroorzaakt; ⢠een uitstulping in de wand van een belangrijke slagader, blokkade van een hartklep, meestal zonder symptomen, maar kan kortademigheid bij inspanning, pijn op de borst en flauwallen veroorzaken, ontsteking en dichtslibben van een ader, blokkade van een bloedvat, gevoel van snelle hartslag; ⢠multipele sclerose, gelaatsspierzwakte of â verlamming.
⢠Guillain-Barré-syndroom (spierzwakte, abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam); ⢠darmperforatie; ⢠hepatosplenisch T-cellymfoom.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U HUMIRA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Humira niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket/blister/verpakking na EXP:
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Humira 40 mg oplossing voor injectie bevat geen conserveermiddelen; daarom moet ongebruikt product of overtollig materiaal worden weggegooid in overeenstemming met locale vereisten.
Wat bevat Humira
Het werkzaam bestanddeel is adalimumab De andere bestanddelen zijn mannitol, citroenzuurmonohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.
Dit product bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van 0,8 ml, d.w.z. in wezen â natriumvrijâ.
Hoe ziet Humira er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Humira 40 mg oplossing voor injectie in injectieflacons wordt geleverd als een steriele oplossing van 40 mg adalimumab opgelost in 0,8 ml oplosmiddel.
De Humira injectieflacon is een glazen injectieflacon die een oplossing van adalimumab bevat.
Elke verpakking bevat 1 injectieflacon met een steriele injectiespuit en 2 alcohol gaasjes.
163 Humira is ook verkrijgbaar als voorgevulde spuit of als voorgevulde pen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
Abbott Biotechnology Deutschland GmbH Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tél/Tel: + 32 10 475311
Luxembourg/Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 10 475311
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ .Ð.
ÐÐ±Ð¾Ñ ÐабоÑаÑоÑÐ¸Ñ Ð¡ .Ð.
ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐаÑк СоÑиÑÑ ÑгÑ.
8С, ÐµÑ .7 СоÑÐ¸Ñ 1766 Teл.: + 359 2 489 19 50
Magyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft.
Teve u.
1/a-c.
H-1139 Budapest Tel.: +36 1 465 2100
Ä eská republika Abbott Laboratories s. r. o.
Hadovka Office Park Evropská 2590/33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111
Malta V.J.Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta.
Tel: + 356 22983201
Danmark Abbott Laboratories A/S Emdrupvej 28 C 2100 København à Tlf: + 45 39 77-00-00
Nederland Abbott BV Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 888 222 688
Deutschland Abbott GmbH & Co.
KG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0
Norge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25,N-1367 Snarøya Tlf: + 47 81 55 99 20
164 Eesti Ãsterreich Abbott Laboratories Baltics VienÄ« bas 87h LV-1004 RÄ« ga Läti Tel: + 371 67605580
Abbott Ges.m.b.H.
Perfektastrasse 84A A-1230 Wien Tel: + 43 1 891 22
Îλλάδα Abbott Laboratories (ÎÎÎÎΣ )Î.Î.Î.Î.
ÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎοÏ
λιαγμÎÎ½Î·Ï 512 GR-174 56 ÎλιμοÏ, Îθήνα Τηλ: + 30 21 0 9985-222
Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. ul.
PostÄ pu 18A PL-02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50
España Abbott Laboratories, S.A.
Avenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 91 3375200
Portugal Abbott Laboratórios, Lda.
Estrada de Alfragide, nº 67 Alfrapark, EdifÃcio D, P-2610-008 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100
France Abbott France 10, rue dâ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00
România Abbott Laboratories S.A.
Bucharest City Centre Str.
C.A.
Rosetti nr.
17, etaj 4, sect 2 021051 Bucharest Tel: +40 21 529 30 00
Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL â Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500
Slovenija Abbott Laboratories d.o.o.
Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 23 63 160
Ãsland Vistor hf.
Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel: +354 535 7000
Slovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s.r.o.
Karadž iÄ ova 10 SK 821 08 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176
Italia Abbott Srl I-0401 1 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921
Suomi/Finland Abbott OY Pihatörmä 1B/Gårdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358 (0) 9 7518 4120
ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Aγ.
ÎικολάοÏ
8 1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ.: +357 22 34 74 40
Sverige Abbott Scandinavia AB Box 509/Gårdsvägen 8 SE-169 29 Solna/SE-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00
165 Latvija Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h LV-1004 Rī ga Tel: + 371 67605580
United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Road Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE - UK Tel: + 44 (0) 1628 773355
Lietuva Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h LV-1004 Rī ga Latvija Tel: + 371 67605580
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
166 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit Adalimumab
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Uw arts moet u ook een Humira patiëntenkaart geven, deze bevat belangrijke
veiligheidsinformatie waar u zich bewust van moet zijn voordat u Humira krijgt en tijdens de therapie met Humira.
Houd deze patiëntenkaart bij u.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Humira en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Humira gebruikt 3.
Hoe wordt Humira gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Humira 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS HUMIRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Humira is bedoeld voor het behandelen van reumatoïde artritis, artritis psoriatica, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.
Het is een geneesmiddel dat het ontstekingsproces afremt om zo deze ziekten te beheersen.
Het werkzame bestanddeel, adalimumab, is een humaan monoklonaal antilichaam dat geproduceerd wordt door gecultiveerde cellen.
Monoklonale antilichamen zijn eiwitten die andere unieke eiwitten herkennen en zich hieraan binden.
Adalimumab bindt zich aan een specifiek eiwit (tumor necrose factor of TNFα), welke in verhoogde mate aanwezig is bij ontstekingsziekten zoals reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.
Reumatoïde artritis
Reumatoïde artrit is is een ontstekingsziekte van de gewrichten.
Wanneer u matig tot ernstige reumatoïde artritis heeft, zult u waarschijnlijk eerst andere medicatie hebben ontvangen, zoals bijvoorbeeld methotrexaat.
Wanneer u onvoldoende heeft gereageerd op deze medicatie, heeft u Humira gekregen om uw reumatoïde artritis te behandelen.
Humira kan ook worden voorgeschreven voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis zonder voorgaande methotrexaat behandeling.
Voor Humira is aangetoond dat het de, door ziekte veroorzaakte, schade aan het kraakbeen en bot van de gewrichten vertraagt en de fysieke functies verbetert.
Humira wordt over het algemeen samen met methotrexaat gebruikt.
Als uw arts besluit dat methotrexaat niet passend is, kan Humira alleen voorgeschreven worden.
167 Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopath ische artritis is een ontstekingsziekte, waarbij één of meer gewrichten zijn aangedaan en waarvan de diagnose normaalgesproken gesteld wordt bij kinderen onder de 16 jaar.
Het is mogelijk dat u eerst andere antireumatische medicatie krijgt, zoals methotrexaat.
Als u niet goed genoeg reageert op deze medicatie, zult u Humira krijgen om uw polyarticulaire juveniele idiopathische artritis te behandelen.
Artritis psoriatica
Artrit is psoriatica is een ontsteking van de gewrichten geassocieerd met psoriasis.
Het is aangetoond dat Humira de door de aandoening veroorzaakte schade aan kraakbeen en botten van de gewrichten remt en dat Humira het lichamelijk functioneren verbetert.
Spondylitis ankylopoetica
Spondylit is ankylopoetica is een ontstekingsziekte van de ruggenwervel.
Als u spondylitis ankylopoetica heeft, zult u eerst met andere geneesmiddelen zijn behandeld.
Wanneer u onvoldoende gereageerd heeft op deze medicatie, heeft u Humira gekregen om de tekenen en symptomen van uw ziekte te verminderen.
De ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.
Als u de ziekte van Crohn heeft, krijgt u eerst andere geneesmiddelen.
Als u niet goed genoeg reageert op die geneesmiddelen, krijgt u Humira om de symptomen van uw ziekte te verminderen.
Psoriasis
Psorias is is een ontstekingsziekte van de huid.
Als u matige tot ernstige plaque psoriasis heeft, krijgt u eerst andere geneesmiddelen of bijv. lichttherapie.
Als u op deze behandelingen niet goed genoeg reageert, krijgt u Humira om de symptomen van uw psoriasis te verminderen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMIRA GEBRUIKT
Gebruik Humira niet
⢠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor adalimumab of voor één van de andere bestanddelen van Humira.
⢠Als u een ernstige infectie heeft, zoals actieve tuberculose (zie ook â Wees extra voorzichtig met Humiraâ).
Het is belangrijk dat u uw arts symptomen van een infectie vertelt, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.
⢠Als u lijdt aan matig tot ernstig hartfalen.
Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie ook â Wees extra voorzichtig met Humiraâ).
Wees extra voorzichtig met Humira
⢠Als u allergische reacties met symptomen als benauwdheid, kortademigheid, duizeligheid, zwelling of uitslag krijgt, injecteer dan geen Humira meer, maar neem direct contact op met uw arts.
168 ⢠De naalddop van de injectiespuit bevat plantaardig rubber (latex).
Dit kan ernstige allergische reacties veroorzaken bij patiënten met een overgevoeligheid voor latex.
Patiënten met een bestaande overgevoeligheid voor latex moeten aanraking met de binnenkant van de dop vermijden.
⢠Als u een infectie heeft, zoals een langdurige of lokale infectie (bijvoorbeeld een open been), neem dan altijd contact op met uw arts voor u start met het gebruik van Humira.
Neem bij twijfel contact op met uw arts.
⢠Door het gebruik van Humira kunt u makkelijker infecties oplopen.
Deze infecties kunnen ernstig zijn.
Voorbeelden van dergelijke infecties zijn tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen, schimmels of bacteriën of andere gelegenheidsinfecties en bloedvergiftiging die in zeldzame gevallen tot de dood zouden kunnen leiden.
Het is daarom belangrijk om uw arts symptomen als koorts, wondjes, moeheid en gebitsproblemen door te geven.
Mogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Humira aanbevelen.
⢠Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij behandeling met Humira, zal uw arts u onderzoeken op symptomen van tuberculose voordat u wordt behandeld met Humira.
Uw medische geschiedenis zal grondig worden doorgenomen, een röntgenfoto van uw thorax (borst) zal worden gemaakt en een tuberculine test zal worden uitgevoerd.
De wijze waarop deze tests zijn uitgevoerd moeten op uw Humira patiëntenkaart worden aangegeven.
Het is heel belangrijk dat u uw arts vertelt of u ooit tuberculose heeft gehad, of wanneer u in het verleden in contact bent geweest met iemand die tuberculose had.
Wanneer u tijdens of na deze therapie symptomen ontwikkelt van tuberculose (aanhoudend hoesten, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie zich openbaart, waarschuw dan meteen uw arts.
⢠Informeer uw arts of u verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties zoals histoplasmose, coccidioidomycose of blastomycose vaker voorkomen. ⢠Informeer uw arts of u vroeger terugkerende infecties heeft gehad, of andere aandoeningen welke het risico op infecties zouden kunnen verhogen.
⢠Informeer uw arts als u drager bent van het hepatitis B virus (HBV), als u een actieve HBV infectie heeft of als u denkt dat u risico loopt op HBV.
Humira kan reactivering van HBV veroorzaken bij mensen die drager zijn van dit virus.
In sommige zeldzame gevallen, vooral als u andere geneesmiddelen gebruikt die het immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van HBV levensbedreigend zijn.
⢠Als u chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij uw arts aan dat u Humira gebruikt.
Mogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Humira aanbevelen.
⢠Als u een demyeliniserende aandoening zoals multiple sclerose heeft zal uw arts beslissen of u Humira kunt gebruiken.
⢠Sommige vaccinaties mogen niet gegeven worden tijdens de Humira therapie.
Vraag uw arts om advies, voordat u enig vaccin ontvangt.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis indien mogelijk alle vaccinaties krijgen die ze volgens de geldende richtlijnen met betrekking tot vaccinaties zouden moeten krijgen, voordat gestart wordt met de Humirabehandeling.
⢠Als u lijdt aan licht hartfalen en u wordt behandeld met Humira dan moet het verloop van uw hartfalen goed gecontroleerd worden door uw arts.
Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad.
Als er nieuwe symptomen van hartfalen ontstaan of als bestaande symptomen verergeren (zoals kortademigheid of gezwollen
169 ⢠voeten) moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Uw arts beslist dan of u Humira moet gebruiken.
⢠Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt die het lichaam helpen om infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen.
Als u merkt dat u koorts heeft die niet overgaat, u snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt en erg bleek ziet, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Uw arts kan besluiten de therapie te stoppen.
⢠Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij patiënten die Humira of andere TNF-blokkers gebruikten.
Mensen met een ernstige vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben zouden een hoger dan gemiddeld risico kunnen lopen om lymfoom te krijgen, wat een bepaalde vorm van kanker is die het lymfesysteem aantast.
Als u Humira gebruikt kan dit risico verhoogd zijn.
In zeldzame gevallen is een ernstig type lymfoom opgetreden bij patiënten die Humira gebruikten.
Sommige van deze patiënten werden ook behandeld met azathioprine of 6-mercaptopurine.
Tevens kan in zeer zeldzame gevallen niet-melanoom huidkanker voorkomen bij patiënten die Humira gebruiken.
Als nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of als bestaande huidlaesies van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan uw arts.
⢠Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, geweest bij patiënten met een specifiek soort longziekte, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) die behandeld worden met een andere TNF-blokker.
Als u lijdt aan COPD, of als u veel rookt, dan moet u met uw arts bespreken of behandeling met een TNF-blokker voor u geschikt is.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Humira kan in combinatie met methotrexaat of bepaalde antireumatische middelen (zoals sulfasalazine, hydroxychloroquine, leflunomide en injecteerbare goudpreparaten) gebruikt worden.
Of in combinatie met steroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAIDâ s).
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Gebruik Humira niet samen met geneesmiddelen die het werkzame bestanddeel anakinra of abatacept bevatten.
Neem bij vragen contact op met uw arts.
Gebruik van Humira met voedsel en drank
Omdat Humira onderhuids (subcutaan) wordt geïnjecteerd, hebben voedsel en drank geen invloed op Humira.
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Humira bij zwangere vrouwen zijn niet bekend, daarom wordt het gebruik van Humira bij zwangere vrouwen afgeraden.
Wanneer u Humira gebruikt, zal u worden geadviseerd zwangerschap te voorkomen.
U moet een goed voorbehoedsmiddel gebruiken tot minimaal 5 maanden na de laatste Humira behandeling.
Het is onbekend of adalimumab in de moedermelk terechtkomt.
Wanneer u borstvoeding geeft, zal u de borstvoeding moeten staken tot minstens 5 maanden na de laatste behandeling met Humira.
170 Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Humira kan een beperkte invloed hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.
Duizeligheid (waaronder het gevoel dat de kamer draait, wazig zien en vermoeidheid) kunnen optreden nadat u Humira heeft gebruikt.
3.
HOE WORDT HUMIRA GEBRUIKT
Volg bij gebruik van Humira nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Humira wordt onder de huid geïnjecteerd (subcutaan gebruik).
De gebruikelijke dosering voor volwassenen met reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica is één injectie van 40 mg adalimumab één keer in de twee weken.
De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis van 13 jaar en ouder is eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab, toegediend als een enkelvoudige dosis via subcutane injectie.
Het gebruikelijke doseringsschema voor de ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 2.
In gevallen waar een snellere respons nodig is, kan uw arts u een dosis van 160 mg in week 0 (als 4 injecties op één dag of 2 injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), 80 mg (2 injecties) in week 2 en daarna 40 mg (1 injectie) eenmaal per twee weken voorschrijven.
Afhankelijk van uw respons kan uw arts de dosis verhogen naar 40 mg per week.
De gebruikelijke dosering voor volwassenen met psoriasis bestaat uit een startdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de startdosering.
U zult moeten doorgaan met de Humira injecties zolang het is aangegeven door uw arts.
Bij reumatoïde artritis wordt methotrexaat voortgezet terwijl u Humira gebruikt.
Als uw arts besluit dat methotrexaat niet passend is, kan Humira alleen worden voorgeschreven.
Als u reumatoïde artritis hebt en geen methotrexaat ontvangt tijdens uw Humira therapie, kan uw arts beslissen wekelijks 40 mg adalimumab voor te schrijven.
Instructies voor het voorbereiden en het geven van een Humira-injectie:
De volgende instructies geven aan hoe een Humira injectie gegeven moet worden.
Lees de instructies nauwkeurig door en volg ze stap voor stap op.
U zult door uw arts of zijn/haar assistent geïnstrueerd worden over de techniek van het zelf injecteren.
Probeer niet zelf te injecteren voordat u zeker bent dat u begrijpt hoe u de injectie moet voorbereiden en geven.
Na een goede training in de injectietechniek kunt u deze injectie zelf toedienen of kan deze door een ander persoon worden gegeven, bijvoorbeeld door een familielid of een vriend.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel gemengd worden in dezelfde injectiespuit of injectieflacon.
171 1) Voorbereiding
⢠Was uw handen grondig ⢠Zet de volgende artikelen klaar op een schoon oppervlak
o o
Eén voorgevulde injectiespuit Humira Eén alcoholgaasje
⢠Kijk naar de vervaldatum op de injectiespuit.
Gebruik het product niet na de vermelde maand en jaar.
2) Het kiezen en voorbereiden van een injectieplaats
⢠Kies een plaats op uw dij of buik
⢠Elke nieuwe injectie moet tenminste 3 cm van de laatste injectieplaats gegeven worden.
o
Injecteer niet in een gebied waar de huid rood gekleurd is, blauwe plekken vertoont of hard is.
Dit kan betekenen dat er een infectie is.
o
Maak de injectieplaats met een draaiende beweging schoon met het bijgeleverde alcoholgaasje.
o
Raak dit gebied niet meer aan voor de injectie.
172 3) Humira injecteren
⢠De injectiespuit NIET schudden. ⢠Verwijder voorzichtig de dop van de naald van de injectiespuit, zorg dat u de naald niet aanraakt of het enig oppervlak laat raken. ⢠Pak met één hand de schone huid voor de injectieplaats omhoog en houd stevig vast.
⢠Houd met de andere hand de injectiespuit in een hoek van 45 graden vast, met de bedrukte kant naar boven. ⢠Breng met een snelle, korte beweging de naald helemaal in de huid. ⢠Laat de huid los met de eerste hand. ⢠Druk de spuit in om de oplossing te injecteren â het kan 2 tot 5 seconden duren om de injectiespuit te legen. ⢠Als de injectiespuit leeg is, verwijder dan de naald uit de huid, in dezelfde hoek van 45 graden. ⢠Druk uw duim of een stukje gaas gedurende 10 seconden zachtjes op de injectieplaats totdat het eventuele bloeden is gestopt.
Wrijf niet over de injectieplaats, maar gebruik een pleister als u dat wilt.
4) Het weggooien van de benodigdheden
⢠De Humira injectiespuit mag NOOIT worden hergebruikt.
Doe NOOIT een dop weer op een naald. ⢠Gooi na het injecteren van Humira onmiddellijk de gebruikte injectiespuit in een afgesloten prikveilig bakje, zoals uw arts, zuster of apotheker u heeft geïnstrueerd. ⢠Bewaar dit prikveilig bakje buiten het bereik en zicht van kinderen.
Wat u moet doen als u meer van Humira heeft gebruikt dan u zou mogen:
Wanneer u Humira per ongeluk vaker heeft geïnjecteerd dan uw arts u heeft verteld, neem dan meteen contact op met uw arts en vertel hem of haar dat u teveel hebt gebruikt.
Houdt altijd het verpakkingsdoosje van het geneesmiddel bij de hand, ook al is dit leeg.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Humira te gebruiken:
Wanneer u uzelf bent vergeten te injecteren, zult u de eerst volgende injectie Humira moeten nemen zodra u het zich weer herinnert.
De volgende injectie zult u moeten nemen op de dag dat u volgens uw originele schema ook uw volgende injectie had moeten nemen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Humira bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd.
Sommige bijwerkingen kunnen
173 echter ernstig zijn en behandeling vereisen.
Bijwerkingen kunnen optreden tot ten minste 5 maanden na de laatste Humira injectie.
Waarschuw meteen uw arts wanneer u last heeft van het volgende: ⢠Ernstige uitslag, netelroos of andere tekenen van een allergische reactie; ⢠Opgezwollen gezicht, handen of voeten; ⢠Ademhalingsproblemen en problemen bij het slikken; ⢠Kortademigheid bij inspanning of na het gaan liggen, of het opzwellen van de voeten; ⢠Tekenen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld zoals aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid.
Informeer uw arts zo snel mogelijk wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont: ⢠Tekenen van infectie zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes, gebitsproblemen of brandend gevoel bij urineren; ⢠Verzwakt of moe voelen; ⢠Hoesten; ⢠Tintelingen; ⢠Gevoelloosheid; ⢠Dubbel zien; ⢠Verzwakte armen of benen; ⢠Een bult of open zweer die niet geneest.
De hierboven beschreven symptomen kunnen aanwijzingen zijn voor de hieronder aangegeven bijwerkingen die geobserveerd zijn na behandeling met Humira:
Zeer vaak (bij meer dan 1 van de 10 patiënten): ⢠reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk).
Vaak (bij meer dan 1 van de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 10 patiënten): ⢠infecties van de lagere luchtwegen (zoals bronchitis, longontsteking), bovenste luchtweginfecties (waaronder verkoudheid, loopneus, sinusinfectie); ⢠virale infecties (waaronder griep, koortslip en gordelroos); ⢠bacteriële infecties (waaronder urineweginfectie); ⢠schimmelinfectie; ⢠duizeligheid, vertigo, hoofdpijn, stoornissen in het gevoel; ⢠hoesten, keelpijn; ⢠misselijkheid, diarree, buikpijn, mondontsteking en -zweren; ⢠verhoogde leverenzymen; ⢠uitslag, jeuk; ⢠spierpijn; ⢠koorts, vermoeidheid.
Soms (bij meer dan 1 van de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 100 patiënten): ⢠ernstige infecties (waaronder tuberculose, histoplasmose en sepsis [bloedvergiftiging]), gewrichtsinfectie; ⢠huidinfecties, wratten, oppervlakkige schimmelinfecties; ⢠bloedarmoede, laag witte bloedcelgehalte en laag bloedplaatjesgehalte, lymfopenie (laag immuuncelgehalte); ⢠zwelling van de lymfeknopen; ⢠systemische lupus erythematodes; ⢠allergische reacties (waaronder hooikoorts en geneesmiddelallergie); ⢠verhoogde lipide- en urinezuurwaarden, eetluststoornissen; ⢠angst, depressie, slaperig gevoel en moeite met slapen, rillingen; ⢠smaakverstoringen; ⢠gezichtsstoornissen, oogontsteking of -infectie;
174 ⢠oorproblemen; ⢠gevoel van onregelmatige hartslag, hoge bloeddruk, blozen; ⢠astma, kortademigheid, heesheid; ⢠problemen in de onderbuik (zoals overgeven, verstopping), rectale bloeding; ⢠huidafwijkingen (zoals psoriasis, eczeem of infecties), jeukende huiduitslag, vertraagde wondgenezing, blauwe plekken, haaruitval; ⢠spierzwakte; ⢠urine afwijkingen (zoals bloed in de urine, vaker urineren); ⢠zwaardere menstruatiebloedingen; ⢠griepachtige symptomen, pijn op de borst, opgezwollen voeten; ⢠zich per ongeluk verwonden, slechtere genezing.
Zelden (bij meer dan 1 van de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 1.000 patiënten): ⢠hoge druk in de ogen, ontsteking van het gekleurde gedeelte van het oog, uitgebreide ontsteking van het oog; ⢠huidkanker, kanker, kanker van het lymfesysteem, maligne melanoom; ⢠schildklieraandoeningen; ⢠eiwit in de urine; ⢠vermindering van het aantal bloedplaatjes waardoor het risico van bloedingen en kneuzingen verhoogd wordt, vermindering van het aantal bloedcellen, waardoor de kans op het optreden van zwakte, kneuzingen of infecties wordt verhoogd; ⢠pijn op de borst, stoppen met pompen van het hart, blokkering in de hartslagaderen, vloeistof rond het hart, wat ernstige pijn op de borst kan veroorzaken, hartproblemen die kortademigheid of zwelling van de enkels kunnen veroorzaken, gevoel van snel kloppend hart; ⢠gehoorverlies, zoemen; ⢠ontsteking van de alvleesklier, wat ernstige pijn in buik en rug veroorzaakt, ontsteking die buikpijn en diarree veroorzaakt, darmblokkades die misselijkheid en braken kunnen veroorzaken, ontsteking die pijn bij het slikken veroorzaakt, lichte spijsverteringsstoornis (indigestie), maagontsteking die pijn in de buik, misselijkheid en braken veroorzaakt; ⢠uitgebreide schade aan de lever, buiksymptomen (zoals braken, indigestie, verstopping), overtollig vet in de lever, wat een onaangenaam gevoel in de buik, vermoeidheid en zich ziek voelen kan veroorzaken, galstenen die ernstige pijn en koorst kunnen veroorzaken, resultaten van bloedonderzoek die aangeven dat er veranderingen zijn in de het functioneren van de lever; ⢠ontsteking die koorts, huiduitslag en gewrichtspijn veroorzaakt; ⢠ontsteking van de dikke darm die koorts, buikpijn en kramp veroorzaakt, verstopping; ⢠schade aan huid en onderhuids weefsel als gevolg van infectie; ⢠hoge bloedspiegel van calcium die meestal geen symptomen veroorzaakt, maar buikpijn, depressie, zwakheid en nierstenen zou kunnen veroorzaken, lage calciumspiegel in het bloed hetgeen een tintelend gevoel in de vingers en tenen en spierkrampen kan veroorzaken; ⢠abnormale spierafbraak, wat kan leiden tot nierproblemen; ⢠zwelling achterin de keel, vocht om de longen dat kortademigheid kan veroorzaken, pijn bij het diep inademen; ⢠ontsteking van het buikvet wat pijnlijke huidknobbeltjes veroorzaakt; ⢠een uitstulping in de wand van een belangrijke slagader, blokkade van een hartklep, meestal zonder symptomen, maar kan kortademigheid bij inspanning, pijn op de borst en flauwallen veroorzaken, ontsteking en dichtslibben van een ader, blokkade van een bloedvat, gevoel van snelle hartslag; ⢠multipele sclerose, gelaatsspierzwakte of â verlamming.
⢠Guillain-Barré-syndroom (spierzwakte, abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam); ⢠darmperforatie; ⢠hepatosplenisch T-cellymfoom.
175 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U HUMIRA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Humira niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket/blister/verpakking na EXP:
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Humira 40 mg oplossing voor injectie bevat geen conserveermiddelen; daarom moet ongebruikt product of overtollig materiaal worden weggegooid in overeenstemming met locale vereisten.
Wat bevat Humira
Het werkzaam bestanddeel is adalimumab De andere bestanddelen zijn mannitol, citroenzuurmonohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.
Dit product bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van 0,8 ml, d.w.z. in wezen â natriumvrijâ.
Hoe ziet Humira er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit wordt geleverd als een steriele oplossing van 40 mg adalimumab opgelost in 0,8 ml oplosmiddel.
De Humira voorgevulde spuit is een glazen spuit die een oplossing van adalimumab bevat.
Elke verpakking bevat 1, 2, 4 of 6 voorgevulde spuiten voor gebruik door de patiënt en respectievelijk 1, 2, 4 of 6 alcoholgaasjes.
Niet alle verpakkingsgrootten worden op de markt gebracht.
Humira is ook verkrijgbaar als injectieflacon of als voorgevulde pen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
Abbott Biotechnology Deutschland GmbH Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Duitsland
176 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tél/Tel: + 32 10 475311
Luxembourg/Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 10 475311
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ .Ð.
ÐÐ±Ð¾Ñ ÐабоÑаÑоÑÐ¸Ñ Ð¡ .Ð.
ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐаÑк СоÑиÑÑ ÑгÑ.
8С, ÐµÑ .7 СоÑÐ¸Ñ 1766 Teл.: + 359 2 489 19 50
Magyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft.
Teve u.
1/a-c.
H-1139 Budapest Tel.: +36 1 465 2100
Ä eská republika Abbott Laboratories s. r. o.
Hadovka Office Park Evropská 2590/33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111
Malta V.J.Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta.
Tel: + 356 22983201
Danmark Abbott Laboratories A/S Emdrupvej 28 C DK-2100 København à Tlf: + 45 39 77-00-00
Nederland Abbott BV Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 888 222 688
Deutschland Abbott GmbH & Co.
KG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0
Norge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25,N-1367 Snarøya Tlf: + 47 81 55 99 20
Eesti Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h LV-1004 Rī ga Läti Tel: + 371 67605580
Ãsterreich Abbott Ges.m.b.H.
Perfektastrasse 84A A-1230 Wien Tel: + 43 1 891 22
Îλλάδα Abbott Laboratories (ÎÎÎÎΣ )Î.Î.Î.Î.
ÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎοÏ
λιαγμÎÎ½Î·Ï 512 GR-174 56 ÎλιμοÏ, Îθήνα Τηλ: +30 21 0 9985-222
Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. ul.
PostÄ pu 18A PL-02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50
España Abbott Laboratories, S.A.
Avenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 91 3375200
Portugal Abbott Laboratórios, Lda.
Estrada de Alfragide, nº 67 Alfrapark, EdifÃcio D, P-2610-008 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100
177 France Abbott France 10, rue dâ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00
România Abbott Laboratories S.A.
Bucharest City Centre Str.
C.A.
Rosetti nr.
17, etaj 4, sect 2 021051 Bucharest Tel: +40 21 529 30 00
Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRLâ Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500
Slovenija Abbott Laboratories d.o.o.
Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 23 63 160
Ãsland Vistor hf.
Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel: + 354 535 7000
Slovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s.r.o.
Karadž iÄ ova 10 SK 821 08 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176
Italia Abbott Srl I-0401 1 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921
Suomi/Finland Abbott OY Pihatörmä 1B/Gårdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358 (0) 9 7518 4120
ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Aγ.
ÎικολάοÏ
8 1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ.: + 357 22 34 74 40
Sverige Abbott Scandinavia AB Box 509/Gårdsvägen 8 SE-169 29 Solna/SE-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00
Latvija Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h LV-1004 Rī ga Tel: + 371 67605580
United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Road Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE - UK Tel: + 44 (0) 1628 773355
Lietuva Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h LV-1004 Rī ga Latvija Tel: + 371 67605580
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
178 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit met naaldhuls Adalimumab
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Uw arts moet u ook een Humira patiëntenkaart geven, deze bevat belangrijke
veiligheidsinformatie waar u zich bewust van moet zijn voordat u Humira krijgt en tijdens de therapie met Humira.
Houd deze patiëntenkaart bij u.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Humira en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Humira gebruikt 3.
Hoe wordt Humira gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Humira 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS HUMIRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Humira is bedoeld voor het behandelen van reumatoïde artritis, artritis psoriatica, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.
Het is een geneesmiddel dat het ontstekingsproces afremt om zo deze ziekten te beheersen.
Het werkzame bestanddeel, adalimumab, is een humaan monoklonaal antilichaam dat geproduceerd wordt door gecultiveerde cellen.
Monoklonale antilichamen zijn eiwitten die andere unieke eiwitten herkennen en zich hieraan binden.
Adalimumab bindt zich aan een specifiek eiwit (tumor necrose factor of TNFα), welke in verhoogde mate aanwezig is bij ontstekingsziekten zoals reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.
Reumatoïde artritis
Reumatoïde artrit is is een ontstekingsziekte van de gewrichten.
Wanneer u matig tot ernstige reumatoïde artritis heeft, zult u waarschijnlijk eerst andere medicatie hebben ontvangen, zoals bijvoorbeeld methotrexaat.
Wanneer u onvoldoende heeft gereageerd op deze medicatie, heeft u Humira gekregen om uw reumatoïde artritis te behandelen.
Humira kan ook worden voorgeschreven voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis zonder voorgaande methotrexaat behandeling.
Voor Humira is aangetoond dat het de, door ziekte veroorzaakte, schade aan het kraakbeen en bot van de gewrichten vertraagt en de fysieke functies verbetert.
Humira wordt over het algemeen samen met methotrexaat gebruikt.
Als uw arts besluit dat methotrexaat niet passend is, kan Humira alleen worden voorgeschreven.
179 Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopath ische artritis is een ontstekingsziekte, waarbij één of meer gewrichten zijn aangedaan en waarvan de diagnose normaalgesproken gesteld wordt bij kinderen onder de 16 jaar.
Het is mogelijk dat u eerst andere antireumatische medicatie krijgt, zoals methotrexaat.
Als u niet goed genoeg reageert op deze medicatie, zult u Humira krijgen om uw polyarticulaire juveniele idiopathische artritis te behandelen.
Artritis psoriatica
Artrit is psoriatica is een ontsteking van de gewrichten geassocieerd met psoriasis.
Het is aangetoond dat Humira de door de aandoening veroorzaakte schade aan kraakbeen en botten van de gewrichten remt en dat Humira het lichamelijk functioneren verbetert.
Spondylitis ankylopoetica
Spondylit is ankylopoetica is een ontstekingsziekte van de ruggenwervel.
Als u spondylitis ankylopoetica heeft, zult u eerst met andere geneesmiddelen zijn behandeld.
Wanneer u onvoldoende gereageerd heeft op deze medicatie, heeft u Humira gekregen om de tekenen en symptomen van uw ziekte te verminderen.
De ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.
Als u de ziekte van Crohn heeft, krijgt u eerst andere geneesmiddelen.
Als u niet goed genoeg reageert op die geneesmiddelen, krijgt u Humira om de symptomen van uw ziekte te verminderen.
Psoriasis
Psorias is is een ontstekingsziekte van de huid.
Als u matige tot ernstige plaque psoriasis heeft, krijgt u eerst andere geneesmiddelen of bijv. lichttherapie.
Als u op deze behandelingen niet goed genoeg reageert, krijgt u Humira om de symptomen van uw psoriasis te verminderen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMIRA GEBRUIKT
Gebruik Humira niet
⢠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor adalimumab of voor één van de andere bestanddelen van Humira.
⢠Als u een ernstige infectie heeft, zoals actieve tuberculose (zie ook â Wees extra voorzichtig met Humiraâ).
Het is belangrijk dat u uw arts symptomen van een infectie vertelt, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.
⢠Als u lijdt aan matig tot ernstig hartfalen.
Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie ook â Wees extra voorzichtig met Humiraâ).
Wees extra voorzichtig met Humira
⢠Als u allergische reacties met symptomen als benauwdheid, kortademigheid, duizeligheid, zwelling of uitslag krijgt, injecteer dan geen Humira meer, maar neem direct contact op met uw arts.
180 ⢠De naalddop van de injectiespuit bevat plantaardig rubber (latex).
Dit kan ernstige allergische reacties veroorzaken bij patiënten met een overgevoeligheid voor latex.
Patiënten met een bestaande overgevoeligheid voor latex moeten aanraking met de binnenkant van de dop vermijden.
⢠Als u een infectie heeft, zoals een langdurige of lokale infectie (bijvoorbeeld een open been), neem dan altijd contact op met uw arts voor u start met het gebruik van Humira.
Neem bij twijfel contact op met uw arts.
⢠Door het gebruik van Humira kunt u makkelijker infecties oplopen.
Deze infecties kunnen ernstig zijn.
Voorbeelden van dergelijke infecties zijn tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen, schimmels of bacteriën, of andere gelegenheidsinfecties en bloedvergiftiging die in zeldzame gevallen tot de dood zouden kunnen leiden.
Het is daarom belangrijk om uw arts symptomen als koorts, wondjes, moeheid en gebitsproblemen door te geven.
Mogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Humira aanbevelen.
⢠Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij behandeling met Humira, zal uw arts u onderzoeken op symptomen van tuberculose voordat u wordt behandeld met Humira.
Uw medische geschiedenis zal grondig worden doorgenomen, een röntgenfoto van uw thorax (borst) zal worden gemaakt en een tuberculine test zal worden uitgevoerd.
De wijze waarop deze tests zijn uitgevoerd moeten op uw Humira patiëntenkaart worden aangegeven.
Het is heel belangrijk dat u uw arts vertelt of u ooit tuberculose heeft gehad, of wanneer u in het verleden in contact bent geweest met iemand die tuberculose had.
Wanneer u tijdens of na deze therapie symptomen ontwikkelt van tuberculose (aanhoudend hoesten, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie zich openbaart, waarschuw dan meteen uw arts.
⢠Informeer uw arts of u verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties zoals histoplasmose, coccidioidomycose of blastomycose vaker voorkomen.
⢠Informeer uw arts of u vroeger terugkerende infecties heeft gehad, of andere aandoeningen welke het risico op infecties zouden kunnen verhogen.
⢠Informeer uw arts als u drager bent van het hepatitis B virus (HBV), als u een actieve HBV infectie heeft of als u denkt dat u risico loopt op HBV.
Humira kan reactivering van HBV veroorzaken bij mensen die drager zijn van dit virus.
In sommige zeldzame gevallen, vooral als u andere geneesmiddelen gebruikt die het immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van HBV levensbedreigend zijn.
⢠Als u chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij uw arts aan dat u Humira gebruikt.
Mogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Humira aanbevelen.
⢠Als u een demyeliniserende aandoening zoals multiple sclerose heeft zal uw arts beslissen of u Humira kunt gebruiken.
⢠Sommige vaccinaties mogen niet gegeven worden tijdens de Humira therapie.
Vraag uw arts om advies, voordat u enig vaccin ontvangt.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis indien mogelijk alle vaccinaties krijgen die ze volgens de geldende richtlijnen met betrekking tot vaccinaties zouden moeten krijgen, voordat gestart wordt met de Humirabehandeling.
⢠Als u lijdt aan licht hartfalen en u wordt behandeld met Humira dan moet het verloop van uw hartfalen goed gecontroleerd worden door uw arts.
Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad.
Als er nieuwe symptomen van hartfalen ontstaan of als bestaande symptomen verergeren (zoals kortademigheid of gezwollen
181 ⢠voeten) moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Uw arts beslist dan of u Humira moet gebruiken.
⢠Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt die het lichaam helpen om infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen.
Als u merkt dat u koorts heeft die niet overgaat, u snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt en erg bleek ziet, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Uw arts kan besluiten de therapie te stoppen.
⢠Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij patiënten die Humira of andere TNF-blokkers gebruikten.
Mensen met een ernstige vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben zouden een hoger dan gemiddeld risico kunnen lopen om lymfoom te krijgen, wat een bepaalde vorm van kanker is die het lymfesysteem aantast.
Als u Humira gebruikt kan dit risico verhoogd zijn.
In zeldzame gevallen is een ernstig type lymfoom opgetreden bij patiënten die Humira gebruikten.
Sommige van deze patiënten werden ook behandeld met azathioprine of 6-mercaptopurine.
Tevens kan in zeer zeldzame gevallen niet-melanoom huidkanker voorkomen bij patiënten die Humira gebruiken.
Als nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of als bestaande huidlaesies van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan uw arts.
⢠Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, geweest bij patiënten met een specifiek soort longziekte, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) die behandeld worden met een andere TNF-blokker.
Als u lijdt aan COPD, of als u veel rookt, dan moet u met uw arts bespreken of behandeling met een TNF-blokker voor u geschikt is.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Humira kan in combinatie met methotrexaat of bepaalde antireumatische middelen (zoals sulfasalazine, hydroxychloroquine, leflunomide en injecteerbare goudpreparaten) gebruikt worden.
Of in combinatie met steroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAIDâ s).
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Gebruik Humira niet samen met geneesmiddelen die het werkzame bestanddeel anakinra of abatacept bevatten.
Neem bij vragen contact op met uw arts.
Gebruik van Humira met voedsel en drank
Omdat Humira onderhuids (subcutaan) wordt geïnjecteerd, hebben voedsel en drank geen invloed op Humira.
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Humira bij zwangere vrouwen zijn niet bekend, daarom wordt het gebruik van Humira bij zwangere vrouwen afgeraden.
Wanneer u Humira gebruikt, zal u worden geadviseerd zwangerschap te voorkomen.
U moet een goed voorbehoedsmiddel gebruiken tot minimaal 5 maanden na de laatste Humira behandeling.
Het is onbekend of adalimumab in de moedermelk terechtkomt.
Wanneer u borstvoeding geeft, zal u de borstvoeding moeten staken tot minstens 5 maanden na de laatste behandeling met Humira.
182 Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Humira kan een beperkte invloed hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.
Duizeligheid (waaronder het gevoel dat de kamer draait, wazig zien en vermoeidheid) kunnen optreden nadat u Humira heeft gebruikt.
3.
HOE WORDT HUMIRA GEBRUIKT
Volg bij gebruik van Humira nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Humira wordt onder de huid geïnjecteerd (subcutaan gebruik).
De gebruikelijke dosering voor volwassenen met reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica is één injectie van 40 mg adalimumab één keer in de twee weken.
De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis van 13 jaar en ouder is eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab, toegediend als een enkelvoudige dosis via subcutane injectie.
Het gebruikelijke doseringsschema voor de ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 2.
In gevallen waar een snellere respons nodig is, kan uw arts u een dosis van 160 mg in week 0 (als 4 injecties op één dag of 2 injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), 80 mg (2 injecties) in week 2 en daarna 40 mg (1 injectie) eenmaal per twee weken voorschrijven.
Afhankelijk van uw respons kan uw arts de dosis verhogen naar 40 mg per week.
De gebruikelijke dosering voor volwassenen met psoriasis bestaat uit een startdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de startdosering.
U zult moeten doorgaan met de Humira injecties zolang dat is aangegeven door uw arts.
Bij reumatoïde artritis wordt methotrexaat voortgezet terwijl u Humira gebruikt.
Als uw arts besluit dat methotrexaat niet passend is, kan Humira alleen worden voorgeschreven.
Als u reumatoïde artritis heeft en geen methotrexaat ontvangt tijdens uw Humira therapie, kan uw arts beslissen wekelijks 40 mg adalimumab voor te schrijven.
Instructies voor het voorbereiden en het geven van een Humira-injectie:
De volgende instructies geven aan hoe een Humira injectie gegeven moet worden.
Lees de instructies nauwkeurig door en volg ze stap voor stap op.
U zult door uw arts of zijn/haar assistent geïnstrueerd worden over de techniek van het zelf injecteren.
Probeer niet zelf te injecteren voordat u zeker bent dat u begrijpt hoe u de injectie moet voorbereiden en geven.
Na een goede training in de injectietechniek kunt u deze injectie zelf toedienen of kan deze door een ander persoon worden gegeven, bijvoorbeeld door een familielid of een vriend.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel gemengd worden in dezelfde injectiespuit of injectieflacon.
183 1) Voorbereiding
⢠Was uw handen grondig ⢠Zet de volgende artikelen klaar op een schoon oppervlak
o o
Eén voorgevulde injectiespuit Humira Eén alcoholgaasje
⢠Kijk naar de vervaldatum op de injectiespuit.
Gebruik het product niet na de vermelde maand en jaar.
2) Het kiezen en voorbereiden van een injectieplaats
⢠Kies een plaats op uw dij of buik
⢠Elke nieuwe injectie moet tenminste 3 cm van de laatste injectieplaats gegeven worden.
o
Injecteer niet in een gebied waar de huid rood gekleurd is, blauwe plekken vertoont of hard is.
Dit kan betekenen dat er een infectie is.
o
Maak de injectieplaats met een draaiende beweging schoon met het bijgeleverde alcoholgaasje.
o
Raak dit gebied niet meer aan voor de injectie.
184 3) Humira injecteren
⢠De injectiespuit NIET schudden. ⢠Verwijder voorzichtig de dop van de naald van de injectiespuit, zorg dat u de naald niet aanraakt of het enig oppervlak laat raken. ⢠Pak met één hand de schone huid voor de injectieplaats omhoog en houd stevig vast.
⢠Houd met de andere hand de injectiespuit in een hoek van 45 graden vast, met de bedrukte kant naar boven. ⢠Breng met een snelle, korte beweging de naald helemaal in de huid. ⢠Laat de huid los met de eerste hand. ⢠Druk de spuit in om de oplossing te injecteren â het kan 2 tot 5 seconden duren om de injectiespuit te legen. ⢠Als de injectiespuit leeg is, verwijder dan de naald uit de huid, in dezelfde hoek van 45 graden. ⢠Houd de spuit in één hand schuif met de andere hand de buitenste beschermhuls over de naald totdat deze vastklikt. ⢠Druk uw duim of een stukje gaas gedurende 10 seconden zachtjes op de injectieplaats totdat het eventuele bloeden is gestopt.
Wrijf niet over de injectieplaats, maar gebruik een pleister als u dat wilt.
4) Het weggooien van de benodigdheden
⢠De Humira injectiespuit mag NOOIT worden hergebruikt.
Doe NOOIT een dop weer op een naald. ⢠Gooi na het injecteren van Humira onmiddellijk de gebruikte injectiespuit in een afgesloten prikveilig bakje, zoals uw arts, zuster of apotheker u heeft geïnstrueerd. ⢠Bewaar dit prikveilig bakje buiten het bereik en zicht van kinderen.
Wat u moet doen als u meer van Humira heeft gebruikt dan u zou mogen:
Wanneer u Humira per ongeluk vaker heeft geïnjecteerd dan uw arts u heeft verteld, neem dan meteen contact op met uw arts en vertel hem of haar dat u teveel heeft gebruikt.
Houdt altijd het verpakkingsdoosje van het geneesmiddel bij de hand, ook al is dit leeg.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Humira te gebruiken:
Wanneer u uzelf bent vergeten te injecteren, zult u de eerst volgende injectie Humira moeten nemen zodra u het zich weer herinnert.
De volgende injectie zult u moeten nemen op de dag dat u volgens uw originele schema ook uw volgende injectie had moeten nemen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
185 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Humira bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd.
Sommige bijwerkingen kunnen echter ernstig zijn en behandeling vereisen.
Bijwerkingen kunnen optreden tot ten minste 5 maanden na de laatste Humira injectie.
Waarschuw meteen uw arts wanneer u last heeft van het volgende: ⢠Ernstige uitslag, netelroos of andere tekenen van een allergische reactie; ⢠Opgezwollen gezicht, handen of voeten; ⢠Ademhalingsproblemen en problemen bij het slikken; ⢠Kortademigheid bij inspanning of na het gaan liggen, of het opzwellen van de voeten; ⢠Tekenen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld zoals aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid.
Informeer uw arts zo snel mogelijk wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont: ⢠Tekenen van infectie zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes, gebitsproblemen of brandend gevoel bij urineren; ⢠Verzwakt of moe voelen; ⢠Hoesten; ⢠Tintelingen; ⢠Gevoelloosheid; ⢠Dubbel zien; ⢠Verzwakte armen of benen; ⢠Een bult of open zweer die niet geneest.
De hierboven beschreven symptomen kunnen aanwijzingen zijn voor de hieronder aangegeven bijwerkingen die geobserveerd zijn na behandeling met Humira:
Zeer vaak (bij meer dan 1 van de 10 patiënten): ⢠reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk).
Vaak (bij meer dan 1 van de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 10 patiënten): ⢠infecties van de lagere luchtwegen (zoals bronchitis, longontsteking), bovenste luchtweginfecties (waaronder verkoudheid, loopneus, sinusinfectie); ⢠virale infecties (waaronder griep, koortslip en gordelroos); ⢠bacteriële infecties (waaronder urineweginfectie); ⢠schimmelinfectie; ⢠duizeligheid, vertigo, hoofdpijn, stoornissen in het gevoel; ⢠hoesten, keelpijn; ⢠misselijkheid, diarree, buikpijn, mondontsteking en -zweren; ⢠verhoogde leverenzymen; ⢠uitslag, jeuk; ⢠spierpijn; ⢠koorts, vermoeidheid.
Soms (bij meer dan 1 van de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 100 patiënten): ⢠ernstige infecties (waaronder tuberculose, histoplasmose en sepsis [bloedvergiftiging]), gewrichtsinfectie; ⢠huidinfecties, wratten, oppervlakkige schimmelinfecties; ⢠bloedarmoede, laag witte bloedcelgehalte en laag bloedplaatjesgehalte, lymfopenie (laag immuuncelgehalte); ⢠zwelling van de lymfeknopen; ⢠systemische lupus erythematodes; ⢠allergische reacties (waaronder hooikoorts en geneesmiddelallergie);
186 ⢠verhoogde lipide- en urinezuurwaarden, eetluststoornissen; ⢠angst, depressie, slaperig gevoel en moeite met slapen, rillingen; ⢠smaakverstoringen; ⢠gezichtsstoornissen, oogontsteking of -infectie; ⢠oorproblemen; ⢠gevoel van onregelmatige hartslag, hoge bloeddruk, blozen; ⢠astma, kortademigheid, heesheid; ⢠problemen in de onderbuik (zoals overgeven, verstopping), rectale bloeding; ⢠huidafwijkingen (zoals psoriasis, eczeem of infecties), jeukende huiduitslag, vertraagde wondgenezing, blauwe plekken, haaruitval; ⢠spierzwakte; ⢠urine afwijkingen (zoals bloed in de urine, vaker urineren); ⢠zwaardere menstruatiebloedingen; ⢠griepachtige symptomen, pijn op de borst, opgezwollen voeten; ⢠zich per ongeluk verwonden, slechtere genezing.
Zelden (bij meer dan 1 van de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 1.000 patiënten): ⢠hoge druk in de ogen, ontsteking van het gekleurde gedeelte van het oog, uitgebreide ontsteking van het oog; ⢠huidkanker, kanker, kanker van het lymfesysteem, maligne melanoom; ⢠schildklieraandoeningen; ⢠eiwit in de urine; ⢠ermindering van het aantal bloedplaatjes waardoor het risico van bloedingen en kneuzingen verhoogd wordt, vermindering van het aantal bloedcellen, waardoor de kans op het optreden van zwakte, kneuzingen of infecties wordt verhoogd; ⢠pijn op de borst, stoppen met pompen van het hart, blokkering in de hartslagaderen, vloeistof rond het hart, wat ernstige pijn op de borst kan veroorzaken, hartproblemen die kortademigheid of zwelling van de enkels kunnen veroorzaken, gevoel van snel kloppend hart; ⢠gehoorverlies, zoemen; ⢠ontsteking van de alvleesklier, wat ernstige pijn in buik en rug veroorzaakt, ontsteking die buikpijn en diarree veroorzaakt, darmblokkades die misselijkheid en braken kunnen veroorzaken, ontsteking die pijn bij het slikken veroorzaakt, lichte spijsverteringsstoornis (indigestie), maagontsteking die pijn in de buik, misselijkheid en braken veroorzaakt; ⢠uitgebreide schade aan de lever, buiksymptomen (zoals braken, indigestie, verstopping), overtollig vet in de lever, wat een onaangenaam gevoel in de buik, vermoeidheid en zich ziek voelen kan veroorzaken, galstenen die ernstige pijn en koorst kunnen veroorzaken, resultaten van bloedonderzoek die aangeven dat er veranderingen zijn in de het functioneren van de lever; ⢠ontsteking die koorts, huiduitslag en gewrichtspijn veroorzaakt; ⢠ontsteking van de dikke darm die koorts, buikpijn en kramp veroorzaakt, verstopping; ⢠schade aan huid en onderhuids weefsel als gevolg van infectie; ⢠hoge bloedspiegel van calcium die meestal geen symptomen veroorzaakt, maar buikpijn, depressie, zwakheid en nierstenen zou kunnen veroorzaken, lage calciumspiegel in het bloed hetgeen een tintelend gevoel in de vingers en tenen en spierkrampen kan veroorzaken; ⢠abnormale spierafbraak, wat kan leiden tot nierproblemen; ⢠zwelling achterin de keel, vocht om de longen dat kortademigheid kan veroorzaken, pijn bij het diep inademen; ⢠ontsteking van het buikvet wat pijnlijke huidknobbeltjes veroorzaakt; ⢠een uitstulping in de wand van een belangrijke slagader, blokkade van een hartklep, meestal zonder symptomen, maar kan kortademigheid bij inspanning, pijn op de borst en flauwallen veroorzaken, ontsteking en dichtslibben van een ader, blokkade van een bloedvat, gevoel van snelle hartslag; ⢠multipele sclerose, gelaatsspierzwakte of â verlamming.
⢠Guillain-Barré-syndroom (spierzwakte, abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam);
187 ⢠darmperforatie; ⢠hepatosplenisch T-cellymfoom.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U HUMIRA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Humira niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket/blister/verpakking na EXP:
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Humira 40 mg oplossing voor injectie bevat geen conserveermiddelen; daarom moet ongebruikt product of overtollig materiaal worden weggegooid in overeenstemming met locale vereisten.
Wat bevat Humira
Het werkzaam bestanddeel is adalimumab De andere bestanddelen zijn mannitol, citroenzuurmonohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.
Dit product bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van 0,8 ml, d.w.z. in wezen â natriumvrijâ.
Hoe ziet Humira er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit wordt geleverd als een steriele oplossing van 40 mg adalimumab opgelost in 0,8 ml oplosmiddel.
De Humira voorgevulde injectiespuit is een glazen injectiespuit met een naaldhuls die een oplossing van adalimumab bevat.
Elke verpakking bevat 1 voorgevulde injectiespuit met naaldhuls voor gebruik in het ziekenhuis of door een verzorger en 1 alcohol gaasje.
Niet alle verpakkingsgrootten worden op de markt gebracht.
Humira is ook verkrijgbaar als injectieflacon of als voorgevulde pen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
188 Fabrikant
Abbott Biotechnology Deutschland GmbH Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tél/Tel: + 32 10 475311
Luxembourg/Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 10 475311
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ .Ð.
ÐÐ±Ð¾Ñ ÐабоÑаÑоÑÐ¸Ñ Ð¡ .Ð.
ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐаÑк СоÑиÑÑ ÑгÑ.
8С, ÐµÑ .7 СоÑÐ¸Ñ 1766 Teл.: + 359 2 489 19 50
Magyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft.
Teve u.
1/a-c.
H-1139 Budapest Tel.: + 36 1 465 2100
Ä eská republika Abbott Laboratories s. r. o.
Hadovka Office Park Evropská 2590/33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111
Malta V.J.Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta.
Tel: + 356 22983201
Danmark Abbott Laboratories A/S Emdrupvej 28 C DK-2100 København à Tlf: + 45 39 77-00-00
Nederland Abbott BV Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 888 222 688
Deutschland Abbott GmbH & Co.
KG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0
Norge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25,N-1367 Snarøya Tlf: + 47 81 55 99 20
Eesti Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h LV-1004 Rī ga Läti Tel: + 371 67605580
Ãsterreich Abbott Ges.m.b.H.
Perfektastrasse 84A A-1230 Wien Tel: + 43 1 891 22
Îλλάδα Abbott Laboratories (ÎÎÎÎΣ )Î.Î.Î.Î.
ÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎοÏ
λιαγμÎÎ½Î·Ï 512 GR 174 56 ÎλιμοÏ, Îθήνα Τηλ: + 30 21 0 9985-222
Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. ul.
PostÄ pu 18A PL-02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50
189
España Abbott Laboratories, S.A.
Avenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 91 3375200
Portugal Abbott Laboratórios, Lda.
Estrada de Alfragide, no 67 Alfrapark, EdifÃcio D, P-2610-008 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100
France Abbott France 10, rue dâ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00
România Abbott Laboratories S.A.
Bucharest City Centre Str.
C.A.
Rosetti nr.
17, etaj 4, sect 2 021051 Bucharest Tel: +40 21 529 30 00
Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL â Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500
Slovenija Abbott Laboratories d.o.o.
Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 23 63 160
Ãsland Vistor hf.
Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel: + 354 535 7000
Slovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s.r.o.
Karadž iÄ ova 10 SK 821 08 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176
Italia Abbott Srl I-0401 1 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921
Suomi/Finland Abbott OY Pihatörmä 1B/Gårdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358 (0) 9 7518 4120
ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Aγ.
ÎικολάοÏ
8 1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ.: + 357 22 34 74 40
Sverige Abbott Scandinavia AB Box 509/Gårdsvägen 8 SE-169 29 Solna/SE-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00
Latvija Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h LV-1004 Rī ga Tel: + 371 67605580
United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Road Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE - UK Tel: + 44 (0) 1628 773355
Lietuva Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h LV-1004 Rī ga Latvija Tel: + 371 67605580
190 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
191 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen Adalimumab
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Uw arts moet u ook een Humira patiëntenkaart geven, deze bevat belangrijke
veiligheidsinformatie waar u zich bewust van moet zijn voordat u Humira krijgt en tijdens de therapie met Humira.
Houd deze patiëntenkaart bij u.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Humira en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Humira gebruikt 3.
Hoe wordt Humira gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Humira 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS HUMIRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Humira is bedoeld voor het behandelen van reumatoïde artritis, artritis psoriatica, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.
Het is een geneesmiddel dat het ontstekingsproces afremt om zo deze ziekten te beheersen.
Het werkzame bestanddeel, adalimumab, is een humaan monoklonaal antilichaam dat geproduceerd wordt door gecultiveerde cellen.
Monoklonale antilichamen zijn eiwitten die andere unieke eiwitten herkennen en zich hieraan binden.
Adalimumab bindt zich aan een specifiek eiwit (tumor necrose factor of TNFα), welke in verhoogde mate aanwezig is bij ontstekingsziekten zoals reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, de ziekte van Crohn en psoriasis.
Reumatoïde artritis
Reumatoïde artrit is is een ontstekingsziekte van de gewrichten.
Wanneer u matig tot ernstige reumatoïde artritis heeft, zult u waarschijnlijk eerst andere medicatie hebben ontvangen, zoals bijvoorbeeld methotrexaat.
Wanneer u onvoldoende heeft gereageerd op deze medicatie, heeft u Humira gekregen om uw reumatoïde artritis te behandelen.
Humira kan ook worden voorgeschreven voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis zonder voorgaande methotrexaat behandeling.
Voor Humira is aangetoond dat het de, door ziekte veroorzaakte, schade aan het kraakbeen en bot van de gewrichten vertraagt en de fysieke functies verbetert.
Humira wordt over het algemeen samen met methotrexaat gebruikt.
Als uw arts besluit dat methotrexaat niet passend is, kan Humira alleen worden voorgeschreven.
192 Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopath ische artritis is een ontstekingsziekte, waarbij één of meer gewrichten zijn aangedaan en waarvan de diagnose normaalgesproken gesteld wordt bij kinderen onder de 16 jaar.
Het is mogelijk dat u eerst andere antireumatische medicatie krijgt, zoals methotrexaat.
Als u niet goed genoeg reageert op deze medicatie, zult u Humira krijgen om uw polyarticulaire juveniele idiopathische artritis te behandelen.
Artritis psoriatica
Artrit is psoriatica is een ontsteking van de gewrichten geassocieerd met psoriasis.
Het is aangetoond dat Humira de door de aandoening veroorzaakte schade aan kraakbeen en botten van de gewrichten remt en dat Humira het lichamelijk functioneren verbetert.
Spondylitis ankylopoetica
Spondylit is ankylopoetica is een ontstekingsziekte van de ruggenwervel.
Als u spondylitis ankylopoetica heeft, zult u eerst met andere geneesmiddelen zijn behandeld.
Wanneer u onvoldoende gereageerd heeft op deze medicatie, heeft u Humira gekregen om de tekenen en symptomen van uw ziekte te verminderen.
De ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.
Als u de ziekte van Crohn heeft, krijgt u eerst andere geneesmiddelen.
Als u niet goed genoeg reageert op die geneesmiddelen, krijgt u Humira om de symptomen van uw ziekte te verminderen.
Psoriasis
Psorias is is een ontstekingsziekte van de huid.
Als u matige tot ernstige plaque psoriasis heeft, krijgt u eerst andere geneesmiddelen of bijv. lichttherapie.
Als u op deze behandelingen niet goed genoeg reageert, krijgt u Humira om de symptomen van uw psoriasis te verminderen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U HUMIRA GEBRUIKT
Gebruik Humira niet
⢠Als u allergisch (overgevoelig) bent voor adalimumab of voor één van de andere bestanddelen van Humira.
⢠Als u een ernstige infectie heeft, zoals actieve tuberculose (zie ook â Wees extra voorzichtig met Humiraâ).
Het is belangrijk dat u uw arts symptomen van een infectie vertelt, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.
⢠Als u lijdt aan matig tot ernstig hartfalen.
Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie ook â Wees extra voorzichtig met Humiraâ).
Wees extra voorzichtig met Humira
⢠Als u allergische reacties met symptomen als benauwdheid, kortademigheid, duizeligheid, zwelling of uitslag krijgt, injecteer dan geen Humira meer, maar neem direct contact op met uw arts.
193 ⢠De naalddop van de injectiespuit bevat plantaardig rubber (latex).
Dit kan ernstige allergische reacties veroorzaken bij patiënten met een overgevoeligheid voor latex.
Patiënten met een bestaande overgevoeligheid voor latex moeten aanraking met de binnenkant van de dop vermijden.
⢠Als u een infectie heeft, zoals een langdurige of lokale infectie (bijvoorbeeld een open been), neem dan altijd contact op met uw arts voor u start met het gebruik van Humira.
Neem bij twijfel contact op met uw arts.
⢠Door het gebruik van Humira kunt u makkelijker infecties oplopen Deze infecties kunnen ernstig zijn.
Voorbeelden van dergelijke infecties zijn tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen, schimmels of bacteriën, of andere gelegenheidsinfecties en bloedvergiftiging die in zeldzame gevallen tot de dood zouden kunnen leiden.
Het is daarom belangrijk om uw arts symptomen als koorts, wondjes, moeheid en gebitsproblemen door te geven.
Mogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Humira aanbevelen.
⢠Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij behandeling met Humira, zal uw arts u onderzoeken op symptomen van tuberculose voordat u wordt behandeld met Humira.
Uw medische geschiedenis zal grondig worden doorgenomen, een röntgenfoto van uw thorax (borst) zal worden gemaakt en een tuberculine test zal worden uitgevoerd.
De wijze waarop deze tests zijn uitgevoerd moeten op uw Humira patiëntenkaart worden aangegeven.
Het is heel belangrijk dat u uw arts vertelt of u ooit tuberculose heeft gehad, of wanneer u in het verleden in contact bent geweest met iemand die tuberculose had.
Wanneer u tijdens of na deze therapie symptomen ontwikkelt van tuberculose (aanhoudend hoesten, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie zich openbaart, waarschuw dan meteen uw arts.
⢠Informeer uw arts of u verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties zoals histoplasmose, coccidioidomycose of blastomycose vaker voorkomen.
⢠Informeer uw arts of u vroeger terugkerende infecties heeft gehad, of andere aandoeningen welke het risico op infecties zouden kunnen verhogen.
⢠Informeer uw arts als u drager bent van het hepatitis B virus (HBV), als u een actieve HBV infectie heeft of als u denkt dat u risico loopt op HBV.
Humira kan reactivering van HBV veroorzaken bij mensen die drager zijn van dit virus.
In sommige zeldzame gevallen, vooral als u andere geneesmiddelen gebruikt die het immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van HBV levensbedreigend zijn.
⢠Als u chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij uw arts aan dat u Humira gebruikt.
Mogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Humira aanbevelen.
⢠Als u een demyeliniserende aandoening zoals multiple sclerose heeft zal uw arts beslissen of u Humira kunt gebruiken.
⢠Sommige vaccinaties mogen niet gegeven worden tijdens de Humira therapie.
Vraag uw arts om advies, voordat u enig vaccin ontvangt.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis indien mogelijk alle vaccinaties krijgen die ze volgens de geldende richtlijnen met betrekking tot vaccinaties zouden moeten krijgen, voordat gestart wordt met de Humirabehandeling.
⢠Als u lijdt aan licht hartfalen en u wordt behandeld met Humira dan moet het verloop van uw hartfalen goed gecontroleerd worden door uw arts.
Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad.
Als er nieuwe symptomen van hartfalen ontstaan of als bestaande symptomen verergeren (zoals kortademigheid of gezwollen
194 ⢠voeten) moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Uw arts beslist dan of u Humira moet gebruiken.
⢠Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt die het lichaam helpen om infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen.
Als u merkt dat u koorts heeft die niet overgaat, u snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt en erg bleek ziet, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Uw arts kan besluiten de therapie te stoppen.
⢠Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij patiënten die Humira of andere TNF-blokkers gebruikten.
Mensen met een ernstige vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben zouden een hoger dan gemiddeld risico kunnen lopen om lymfoom te krijgen, wat een bepaalde vorm van kanker is die het lymfesysteem aantast.
Als u Humira gebruikt kan dit risico verhoogd zijn.
In zeldzame gevallen is een ernstig type lymfoom opgetreden bij patiënten die Humira gebruikten.
Sommige van deze patiënten werden ook behandeld met azathioprine of 6-mercaptopurine.
Tevens kan in zeer zeldzame gevallen niet-melanoom huidkanker voorkomen bij patiënten die Humira gebruiken.
Als nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of als bestaande huidlaesies van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan uw arts.
⢠Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, geweest bij patiënten met een specifiek soort longziekte, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) die behandeld worden met een andere TNF-blokker.
Als u lijdt aan COPD, of als u veel rookt, dan moet u met uw arts bespreken of behandeling met een TNF-blokker voor u geschikt is.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Humira kan in combinatie met methotrexaat of bepaalde antireumatische middelen (zoals sulfasalazine, hydroxychloroquine, leflunomide en injecteerbare goudpreparaten) gebruikt worden.
Of in combinatie met steroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAIDâ s).
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Gebruik Humira niet samen met geneesmiddelen die het werkzame bestanddeel anakinra of abatacept bevatten.
Neem bij vragen contact op met uw arts.
Gebruik van Humira met voedsel en drank
Omdat Humira onderhuids (subcutaan) wordt geïnjecteerd, hebben voedsel en drank geen invloed op Humira.
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Humira bij zwangere vrouwen zijn niet bekend, daarom wordt het gebruik van Humira bij zwangere vrouwen afgeraden.
Wanneer u Humira gebruikt, zal u worden geadviseerd zwangerschap te voorkomen.
U moet een goed voorbehoedsmiddel gebruiken tot minimaal 5 maanden na de laatste Humira behandeling.
Het is onbekend of adalimumab in de moedermelk terechtkomt.
Wanneer u borstvoeding geeft, zal u de borstvoeding moeten staken tot minstens 5 maanden na de laatste behandeling met Humira.
195 Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Humira kan een beperkte invloed hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen.
Duizeligheid (waaronder het gevoel dat de kamer draait, wazig zien en vermoeidheid) kunnen optreden nadat u Humira heeft gebruikt.
3.
HOE WORDT HUMIRA GEBRUIKT
Volg bij gebruik van Humira nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Humira wordt onder de huid geïnjecteerd (subcutaan gebruik).
De gebruikelijke dosering voor volwassenen met reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica is één injectie van 40 mg adalimumab één keer in de twee weken.
De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis van 13 jaar en ouder is eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab, toegediend als een enkelvoudige dosis via subcutane injectie.
Het gebruikelijke doseringsschema voor de ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 2.
In gevallen waar een snellere respons nodig is, kan uw arts u een dosis van 160 mg in week 0 (als 4 injecties op één dag of 2 injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), 80 mg (2 injecties) in week 2 en daarna 40 mg (1 injectie) eenmaal per twee weken voorschrijven.
Afhankelijk van uw respons kan uw arts de dosis verhogen naar 40 mg per week.
De gebruikelijke dosering voor volwassenen met psoriasis bestaat uit een startdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de startdosering.
U zult moeten doorgaan met de Humira injecties zolang dat is aangegeven door uw arts.
Bij reumatoïde artritis wordt methotrexaat voortgezet terwijl u Humira gebruikt.
Als uw arts besluit dat methotrexaat niet passend is, kan Humira alleen worden voorgeschreven.
Als u reumatoïde artritis heeft en geen methotrexaat ontvangt tijdens uw Humira therapie, kan uw arts beslissen wekelijks 40 mg adalimumab voor te schrijven.
Toediening van Humira door uzelf
De volgende instructies geven aan hoe u uzelf een Humira injectie moet geven met gebruik van de voorgevulde pen.
Lees de instructies nauwkeurig door en volg ze stap voor stap op.
U zult door uw arts of zijn/haar assistent geïnstrueerd worden over de techniek van het zelf injecteren.
Probeer niet zelf te injecteren voordat u zeker bent dat u begrijpt hoe u de injectie moet voorbereiden en geven.
Na een goede training in de injectietechniek kunt u deze injectie zelf toedienen of kan deze door een ander persoon worden gegeven, bijvoorbeeld door een familielid of een vriend.
Wat moet ik doen voordat ik mijzelf een onderhuidse injectie met Humira geef?
1.
Was uw handen grondig 2.
Neem een verpakking met een Humira voorgevulde pen uit de koelkast.
3.
De voorgevulde pen niet schudden of laten vallen.
4.
Leg op een schoon oppervlak de volgende artikelen klaar.
o o
Eén Humira voorgevulde pen Eén alcoholgaasje
196 Dop 1
(Grijs)
Venster
Dop 2 (Donker
Gaasje
rose)
5.
Kijk naar de vervaldatum op de injectiespuit (EXP:).
Gebruik het product niet na de vermelde maand en jaar.
6.
Houd de voorgevulde pen met de grijze dop (met daarop â 1â) naar boven gericht.
Controleer de Humira oplossing door het venster aan beide zijden van de voorgevulde pen.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Als de oplossing troebel of verkleurd is of als vlokken of deeltjes zichtbaar zijn, dient u het niet te gebruiken.
Gebruik geen voorgevulde pen die bevroren is of als deze in direct zonlicht heeft gelegen.
Venster
Heldere vloeistof in spuit
197 Waar moet ik mijn injectie geven?
1.
Kies een plaats bovenop uw dij of buik (uitgezonderd het gebied rond de navel)
2.
Verander telkens van injectieplaats opdat u geen pijn krijgt in een gebied.
Elke nieuwe injectie moet tenminste 3 cm van de laatste injectieplaats gegeven worden.
3.
Injecteer niet in een gebied waar de huid rood gekleurd is, blauwe plekken vertoont of hard is.
Dit kan betekenen dat er een infectie is.
Hoe dien ik mijzelf de injectie toe?
1.
Maak uw huid met een draaiende beweging schoon met het bijgeleverde alcoholgaasje.
Raak dit gebied niet meer aan voor de injectie.
2.
Houd de voorgevulde pen met de grijze dop (1) naar beneden gericht.
Trek met uw andere hand in een rechte lijn aan de grijze dop (1) en verwijder de dop.
Controleer dat de kleine grijze naaldbeschermer van de spuit samen met de dop verwijderd is.
De witte naaldhuls is nu zichtbaar.
U moet niet proberen de naald in de cilinder aan te raken.
NIET DE DOP OPNIEUW OP DE PEN PLAATSEN aangezien dit de naald kan beschadigen.
3.
Trek in een rechte lijn aan de veiligheidsdop (met daarop â 2â) om de donkerroze activeringsknop aan de bovenkant zichtbaar te maken.
De voorgevulde pen is nu klaar voor gebruik.
Druk niet op de activeringsknop totdat de pen goed is geplaatst, aangezien dit kan leiden tot het voortijdig vrijkomen van het geneesmiddel.
NIET DE DOP OPNIEUW OP DE PEN PLAATSEN aangezien hierdoor het geneesmiddel kan vrijkomen.
De injectie toedienen
1.
Neem met uw vrije hand een deel van de schone huid voor de injectieplaats omhoog en houd stevig vast (zie beneden).
2.
Plaats het witte uiteinde van de voorgevulde pen in een rechte hoek (90 graden) op de huid, zodat u het venster kunt zien.
3.
Terwijl u de cilinder van de voorgevulde pen vasthoudt, duwt u licht in de injectieplaats (zonder deze te verplaatsen).
4.
Duw met uw wijsvinger of met de duim op de donkerroze knop als u klaar bent om te injecteren (zie beneden).
U hoort een â klikâ als de naald vrij komt en u voelt een kleine prik als de naald in de huid wordt geschoven.
5.
Blijf duwen en houd de voorgevulde spuit met constante druk op de plaats gedurende ongeveer 10 seconden om van een volledige injectie verzekerd te zijn.
De voorgevulde pen niet verwijderen terwijl de injectie wordt gegeven.
198 6.
Tijdens het injecteren verschijnt een gele indicator in het venster.
De injectie is klaar als de gele indicator stopt met bewegen.
7.
Neem de voorgevulde pen rechtop uit de injectieplaats.
De witte naaldhuls zal over de naald schuiven en op zijn plaats over de punt van de naald worden vastgezet.
Niet proberen de naald aan te raken.
De witte naaldhuls is er om u te beschermen tegen de naald.
Venster
Gele
Witte naaldhuls
indicator zichtbaar
8.
Druk een katoenen watje of een stukje gaas gedurende 10 seconden zachtjes op de injectieplaats totdat het eventuele bloeden is gestopt.
Wrijf niet over de injectieplaats, maar gebruik een pleister als u dat wilt.
Het weggooien van de benodigdheden
⢠De dopjes niet opnieuw op de pen doen. ⢠Doe de gebruikte pen onmiddellijk in de speciaal daarvoor bestemde container, zoals uw arts, zuster of apotheker u heeft geïnstrueerd. ⢠Bewaar deze container buiten het bereik en zicht van kinderen. ⢠Gooi nooit gebruikte pennen in de afvalemmers voor huishoudelijk gebruik. ⢠Gebruik elke pen slechts voor één injectie.
199 Wat u moet doen als u meer van Humira heeft gebruikt dan u zou mogen:
Wanneer u Humira per ongeluk vaker heeft geïnjecteerd dan uw arts u heeft verteld, neem dan meteen contact op met uw arts en vertel hem of haar dat u teveel heeft gebruikt.
Houdt altijd het verpakkingsdoosje of de voorgevulde pen van het geneesmiddel bij de hand, ook al is dit leeg.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Humira te gebruiken:
Wanneer u uzelf bent vergeten te injecteren, zult u de eerst volgende injectie Humira moeten nemen zodra u het zich weer herinnert.
De volgende injectie zult u moeten nemen op de dag dat u volgens uw originele schema ook uw volgende injectie had moeten nemen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Humira bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd.
Sommige bijwerkingen kunnen echter ernstig zijn en behandeling vereisen.
Bijwerkingen kunnen optreden tot ten minste 5 maanden na de laatste Humira injectie.
Waarschuw meteen uw arts wanneer u last heeft van het volgende: ⢠Ernstige uitslag, netelroos of andere tekenen van een allergische reactie; ⢠Opgezwollen gezicht, handen of voeten; ⢠Ademhalingsproblemen en problemen bij het slikken; ⢠Kortademigheid bij inspanning of na het gaan liggen, of het opzwellen van de voeten; ⢠Tekenen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld zoals aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid.
Informeer uw arts zo snel mogelijk wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont: ⢠Tekenen van infectie zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes, gebitsproblemen of brandend gevoel bij urineren; ⢠Verzwakt of moe voelen; ⢠Hoesten; ⢠Tintelingen; ⢠Gevoelloosheid; ⢠Dubbel zien; ⢠Verzwakte armen of benen; ⢠Een bult of open zweer die niet geneest.
De hierboven beschreven symptomen kunnen aanwijzingen zijn voor de hieronder aangegeven bijwerkingen die geobserveerd zijn na behandeling met Humira:
Zeer vaak (bij meer dan 1 van de 10 patiënten): ⢠reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk).
Vaak (bij meer dan 1 van de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 10 patiënten): ⢠infecties van de lagere luchtwegen (zoals bronchitis, longontsteking), bovenste luchtweginfecties (waaronder verkoudheid, loopneus, sinusinfectie); ⢠virale infecties (waaronder griep, koortslip en gordelroos); ⢠bacteriële infecties (waaronder urineweginfectie); ⢠schimmelinfectie; ⢠duizeligheid, vertigo, hoofdpijn, stoornissen in het gevoel; ⢠hoesten, keelpijn;
200 ⢠misselijkheid, diarree, buikpijn, mondontsteking en -zweren; ⢠verhoogde leverenzymen; ⢠uitslag, jeuk; ⢠spierpijn; ⢠koorts, vermoeidheid.
Soms (bij meer dan 1 van de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 100 patiënten): ⢠ernstige infecties (waaronder tuberculose, histoplasmose en sepsis [bloedvergiftiging]), gewrichtsinfectie; ⢠huidinfecties, wratten, oppervlakkige schimmelinfecties; ⢠bloedarmoede, laag witte bloedcelgehalte en laag bloedplaatjesgehalte, lymfopenie (laag immuuncelgehalte); ⢠zwelling van de lymfeknopen; ⢠systemische lupus erythematodes; ⢠allergische reacties (waaronder hooikoorts en geneesmiddelallergie); ⢠verhoogde lipide- en urinezuurwaarden, eetluststoornissen; ⢠angst, depressie, slaperig gevoel en moeite met slapen, rillingen; ⢠smaakverstoringen; ⢠gezichtsstoornissen, oogontsteking of -infectie; ⢠oorproblemen; ⢠gevoel van onregelmatige hartslag, hoge bloeddruk, blozen; ⢠astma, kortademigheid, heesheid; ⢠problemen in de onderbuik (zoals overgeven, verstopping), rectale bloeding; ⢠huidafwijkingen (zoals psoriasis, eczeem of infecties), jeukende huiduitslag, vertraagde wondgenezing, blauwe plekken, haaruitval; ⢠spierzwakte; ⢠urine afwijkingen (zoals bloed in de urine, vaker urineren); ⢠zwaardere menstruatiebloedingen; ⢠griepachtige symptomen, pijn op de borst, opgezwollen voeten; ⢠zich per ongeluk verwonden, slechtere genezing.
Zelden (bij meer dan 1 van de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 van de 1.000 patiënten): ⢠hoge druk in de ogen, ontsteking van het gekleurde gedeelte van het oog, uitgebreide ontsteking van het oog; ⢠huidkanker, kanker, kanker van het lymfesysteem, maligne melanoom; ⢠schildklieraandoeningen; ⢠eiwit in de urine; ⢠ermindering van het aantal bloedplaatjes waardoor het risico van bloedingen en kneuzingen verhoogd wordt, vermindering van het aantal bloedcellen, waardoor de kans op het optreden van zwakte, kneuzingen of infecties wordt verhoogd; ⢠pijn op de borst, stoppen met pompen van het hart, blokkering in de hartslagaderen, vloeistof rond het hart, wat ernstige pijn op de borst kan veroorzaken, hartproblemen die kortademigheid of zwelling van de enkels kunnen veroorzaken, gevoel van snel kloppend hart; ⢠gehoorverlies, zoemen; ⢠ontsteking van de alvleesklier, wat ernstige pijn in buik en rug veroorzaakt, ontsteking die buikpijn en diarree veroorzaakt, darmblokkades die misselijkheid en braken kunnen veroorzaken, ontsteking die pijn bij het slikken veroorzaakt, lichte spijsverteringsstoornis (indigestie), maagontsteking die pijn in de buik, misselijkheid en braken veroorzaakt; ⢠uitgebreide schade aan de lever, buiksymptomen (zoals braken, indigestie, verstopping), overtollig vet in de lever, wat een onaangenaam gevoel in de buik, vermoeidheid en zich ziek voelen kan veroorzaken, galstenen die ernstige pijn en koorst kunnen veroorzaken, resultaten van bloedonderzoek die aangeven dat er veranderingen zijn in de het functioneren van de lever; ⢠ontsteking die koorts, huiduitslag en gewrichtspijn veroorzaakt; ⢠ontsteking van de dikke darm die koorts, buikpijn en kramp veroorzaakt, verstopping; ⢠schade aan huid en onderhuids weefsel als gevolg van infectie; 201 ⢠hoge bloedspiegel van calcium die meestal geen symptomen veroorzaakt, maar buikpijn, depressie, zwakheid en nierstenen zou kunnen veroorzaken, lage calciumspiegel in het bloed hetgeen een tintelend gevoel in de vingers en tenen en spierkrampen kan veroorzaken; ⢠abnormale spierafbraak, wat kan leiden tot nierproblemen; ⢠zwelling achterin de keel, vocht om de longen dat kortademigheid kan veroorzaken, pijn bij het diep inademen; ⢠ontsteking van het buikvet wat pijnlijke huidknobbeltjes veroorzaakt; ⢠een uitstulping in de wand van een belangrijke slagader, blokkade van een hartklep, meestal zonder symptomen, maar kan kortademigheid bij inspanning, pijn op de borst en flauwallen veroorzaken, ontsteking en dichtslibben van een ader, blokkade van een bloedvat, gevoel van snelle hartslag; ⢠multipele sclerose, gelaatsspierzwakte of â verlamming.
⢠Guillain-Barré-syndroom (spierzwakte, abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam); ⢠darmperforatie; ⢠hepatosplenisch T-cellymfoom.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U HUMIRA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Humira niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket/blister/verpakking na EXP:
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Humira 40 mg oplossing voor injectie bevat geen conserveermiddelen; daarom moet ongebruikt product of overtollig materiaal worden weggegooid in overeenstemming met locale vereisten.
Wat bevat Humira
Het werkzaam bestanddeel is adalimumab De andere bestanddelen zijn mannitol, citroenzuurmonohydraat, natriumcitraat, natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, polysorbaat 80, natriumhydroxide en water voor injectie.
Dit product bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van 0,8 ml, d.w.z. in wezen â natriumvrijâ.
Hoe ziet Humira er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen wordt geleverd als een steriele oplossing van 40 mg adalimumab opgelost in 0,8 ml oplosmiddel.
De Humira voorgevulde pen voor eenmalig gebruik is een grijs- en donker roze pen die een glazen spuit bevat met Humira.
De pen heeft twee dopjes â een is grijskleurig met daarop een â 1â en de
202 andere is donker roze met daarop een â 2â.
Aan elke zijde van de pen is een venster waardoor de Humira oplossing in de spuit zichtbaar is.
Humira voorgevulde pen is verkrijgbaar in verpakkingen met 1, 2, 4 en 6 voorgevulde pennen.
Elke voorgevulde pen wordt met 1 alcohol gaasje geleverd.
Niet alle verpakkingsgrootten worden op de markt gebracht.
Humira is ook verkrijgbaar als injectieflacon of als voorgevulde injectiespuit.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
Fabrikant
Abbott Biotechnology Deutschland GmbH Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tél/Tel: + 32 10 475311
Luxembourg/Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 10 475311
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð¢ .Ð.
ÐÐ±Ð¾Ñ ÐабоÑаÑоÑÐ¸Ñ Ð¡ .Ð.
ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐаÑк СоÑиÑÑ ÑгÑ.
8С, ÐµÑ .7 СоÑÐ¸Ñ 1766 Teл.: + 359 2 489 19 50
Magyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft.
Teve u.
1/a-c.
H-1139 Budapest Tel.: + 36 1 465 2100
Ä eská republika Abbott Laboratories s. r. o.
Hadovka Office Park Evropská 2590/33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111
Malta V.J.Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta.
Tel: + 356 22983201
Danmark Abbott Laboratories A/S Emdrupvej 28 C DK-2100 København à Tlf: + 45 39 77-00-00
Nederland Abbott BV Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 888 222 688
203 Deutschland Abbott GmbH & Co.
KG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0
Norge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25,N-1367 Snarøya Tlf: + 47 81 55 99 20
Eesti Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h LV-1004 Rī ga Läti Tel: + 371 67605580
Ãsterreich Abbott Ges.m.b.H.
Perfektastrasse 84A A-1230 Wien Tel: + 43 1 89122
Îλλάδα Abbott Laboratories (ÎÎÎÎΣ )Î.Î.Î.Î.
ÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎοÏ
λιαγμÎÎ½Î·Ï 512 GR 174 56 ÎλιμοÏ, Îθήνα Τηλ: + 30 21 0 9985-222
Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. ul.
PostÄ pu 18A PL-02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50
España Abbott Laboratories, S.A.
Avenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 91 3375200
Portugal Abbott Laboratórios, Lda.
Estrada de Alfragide, no 67 Alfrapark, EdifÃcio D, P-2610-008 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100
France Abbott France 10, rue dâ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00
România Abbott Laboratories S.A.
Bucharest City Centre Str.
C.A.
Rosetti nr.
17, etaj 4, sect 2 021051 Bucharest Tel: +40 21 529 30 00
Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL â Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500
Slovenija Abbott Laboratories d.o.o.
Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 23 63 160
Ãsland Vistor hf.
Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel: + 354 535 7000
Slovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s.r.o.
Karadž iÄ ova 10 SK 821 08 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176
Italia Abbott Srl I-0401 1 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921
Suomi/Finland Abbott OY Pihatörmä 1B/Gårdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358 (0) 9 7518 4120
204 ÎÏÏÏÎ¿Ï Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Aγ.
ÎικολάοÏ
8 1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ.: + 357 22 34 74 40
Sverige Abbott Scandinavia AB Box 509/Gårdsvägen 8 SE-169 29 Solna/SE-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00
Latvija Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h LV-1004 Rī ga Tel: + 371 67605580
United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Road Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE - UK Tel: + 44 (0) 1628 773355
Lietuva Abbott Laboratories Baltics Vienī bas 87h LV-1004 Rī ga Latvija Tel: + 371 67605580
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
205
| human medication | humira |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/123
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
HYCAMTIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Hycamtin?
Hycamtin is een middel dat de werkzame stof topotecan bevat.
Het is verkrijgbaar als poeder dat moet worden opgelost voor het maken van een infuus (indruppeling in een ader) en als capsules (wit:
0,25 mg; roze:
1 mg).
Wanneer wordt Hycamtin voorgeschreven?
Hycamtin is een middel tegen kanker.
Het wordt zelfstandig gebruikt voor de behandeling van patiënten met: ⢠gemetastaseerde eierstokkanker (waarbij de kanker uitzaaiingen heeft gevormd in andere delen van het lichaam).
Het wordt toegepast als minimaal één andere therapie niet aanslaat. ⢠recidiverende (teruggekeerde) kleincellige longkanker.
Het wordt toegepast bij patiënten voor wie opnieuw behandelen met de eerstelijnstherapie niet geschikt wordt geacht.
Het middel wordt ook in combinatie met cisplatine (een ander medicijn tegen kanker) toegepast voor de behandeling van vrouwen met teruggekeerde baarmoederhalskanker na radiotherapie of in een vergevorderd stadium van deze ziekte (stadium IVB: de kanker heeft zich buiten de baarmoeder verspreid).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Hycamtin gebruikt?
De behandeling met Hycamtin mag alleen plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de toepassing van chemotherapie.
Toediening van het infuus dient plaats te vinden op een gespecialiseerde kankerafdeling.
Voor aanvang van de behandeling dient een telling van het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes en een meting van de hoeveelheid hemoglobine bij de patiënt te worden uitgevoerd om te waarborgen dat deze boven de gestelde minimumwaarden liggen.
De doses dienen mogelijk te worden aangepast of er dienen andere medicijnen te worden toegediend als het aantal witte bloedcellen uitzonderlijk laag blijft.
De gebruikte dosis Hycamtin is afhankelijk van het soort kanker waarvoor het wordt gebruikt en het gewicht en de lengte van de patiënt.
Als Hycamtin zelfstandig wordt gebruikt voor de behandeling van eierstokkanker wordt het toegediend door middel van een intraveneus infuus gedurende 30 minuten.
Voor longkanker wordt Hycamtin als infuus gegeven of, voor volwassenen, in de vorm van capsules.
Voor de behandeling van eierstok- en longkanker wordt Hycamtin vijf dagen achtereen toegediend
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged met een herhalingsinterval van drie weken.
De behandeling kan worden voortgezet tot progressie van de ziekte.
Bij gebruik van Hycamtin in combinatie met cisplatine voor de behandeling van eierstokkanker, wordt Hycamtin als infuus toegediend op de dagen 1, 2 en 3 (cisplatine wordt toegediend op dag 1).
Deze behandeling wordt elke 21 dagen voor 6 kuren voortgezet of tot progressie van de ziekte.
Zie voor de volledige beschrijving de samenvatting van de productkenmerken, die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Hoe werkt Hycamtin?
Het werkzame bestanddeel van Hycamtin, topotecan, is een middel tegen kanker en behoort tot de klasse geneesmiddelen van de topoisomerase-remmers.
Het blokkeert een enzym, genaamd topoisomerase-I, dat een rol speelt bij de deling van DNA.
Na langdurige remming van dit enzym vallen de DNA-strengen van de kankercel uiteen en hierdoor wordt voorkomen dat de kankercellen zich verder delen en sterven ze uiteindelijk af.
Ook gezonde cellen worden door Hycamtin aangetast en dit leidt tot bijwerkingen.
Hoe is Hycamtin onderzocht?
De werking van Hycamtin als infuus werd onderzocht bij ruim 480 vrouwen met eierstokkanker bij wie een eerdere behandeling met platinahoudende geneesmiddelen tegen kanker geen succes had.
Drie studies waren open studies waarbij het medicijn niet met een ander middel werd vergeleken en patiënten wisten dat ze Hycamtin ontvingen.
Bij de vierde studie waren 226 vrouwen betrokken.
Tijdens dit onderzoek werd de werking van Hycamtin vergeleken met die van Paclitaxel (een ander middel tegen kanker).
De voornaamste graadmeter voor werkzaamheid was het aantal patiënten bij wie de tumoren reageerden op de behandeling.
De werking van Hycamtin werd ook onderzocht tijdens drie hoofdstudies bij 656 patiënten met recidiverende kleincellige longkanker.
Tijdens een onderzoek werd Hycamtin in de vorm van capsules alleen met de symptoombeheersing vergeleken en een ander onderzoek vergeleek Hycamtin als een infuus met cyclofosfamide, doxorubicine en vincristine (een standaardchemocombinatie).
Het derde onderzoek vergeleek Hycamtin gegeven als infuus en als capsules.
De werkzaamheid werd beoordeeld aan de hand van de overlevingsduur of responspercentages.
De werking van Hycamtin is onderzocht bij 293 vrouwen met vergevorderde baarmoederhalskanker.
Tijdens dit onderzoek werd de werkzaamheid van de combinatie van Hycamtin en cisplatine vergeleken met de werkzaamheid van alleen cisplatine.
De werkzaamheid werd beoordeeld aan de hand van de gemiddelde overlevingsduur.
Welke voordelen bleek Hycamtin tijdens de studies te hebben?
Bij de behandeling van eierstokkanker bleek de werking van Hycamtin uit onderzoek met een algemeen responspercentage van ongeveer 16%.
Tijdens de hoofdstudie reageerden 23 van de 112 patiënten (21%) op de behandeling met Hycamtin, in vergelijking met 16 van de 114 patiënten (14%) die een behandeling met Paclitaxel ondergingen.
Bij de behandeling van longkanker, waarbij gekeken werd naar de resultaten van alle drie onderzoeken, bedroeg het responspercentage 20% (480 patiënten werden behandeld met Hycamtin).
In vergelijking met alleen symptoombeheersing verlengde Hycamtin de overleving met 12 weken.
Het bleek net zo effectief als de standaardchemocombinatie.
Hycamtin als capsule was even werkzaam als Hycamtin als infuus.
Bij de behandeling van baarmoederhalskanker overleefden patiënten met een gecombineerde behandeling van Hycamtin en cisplatine gemiddeld 9,4 maanden, in vergelijking met 6,5 maanden bij patiënten die alleen met cisplatine werden behandeld.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Hycamtin in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Hycamtin (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn neutropenie (te weinig witte bloedcellen die infecties bestrijden), febriele neutropenie (neutropenie die koorts veroorzaakt), trombocytopenie (een verlaagd aantal bloedplaatjes), bloedarmoede (vermindering van het aantal rode bloedcellen), leukopenie (vermindering van het aantal witte bloedcellen), misselijkheid, braken en diarree (alle in mogelijk ernstige mate), verstopping, buikpijn, mucositis (pijnlijke plekken in de mond), haaruitval, anorexie (gebrek aan eetlust, kan ernstig zijn), koorts, zwakte en vermoeidheid.
Neutropenie als bijwerking van Hycamtin 2/3 kan leiden tot neutropenische colitis (ontsteking van de darmen) die ernstige buikpijn, koorts en mogelijk diarree kan veroorzaken en eventueel in een ziekenhuis behandeld moeten worden.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Hycamtin.
Hycamtin mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk in ernstige mate overgevoelig (allergisch) zijn voor topotecan of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet worden toegediend aan patiënten die borstvoeding geven of die voor het begin van de kuur ernstige onderdrukking van de beenmergactiviteit vertonen (laag gehalte aan witte bloedcellen en bloedplaatjes).
Waarom is Hycamtin goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Hycamtin voor de behandeling van gemetastaseerde (met uitzaaiingen) eierstokkanker of teruggekeerde kleincellige longkanker en voor de behandeling van baarmoederhalskanker (in combinatie met cisplatine) groter zijn dan de risicoâ s.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Hycamtin.
Overige informatie over Hycamtin:
De Europese Commissie heeft op 12 november 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Hycamtin verleend aan SmithKline Beecham.
De vergunning werd verlengd op 12 november 2001 en op 12 november 2006.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Hycamtin.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/96/027/001
Hycamtin
4 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Voor intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas) 4 mg (1 mg/ml)
5 injectie- flacons (17 ml)
EU/1/96/027/003
Hycamtin
4 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Voor intraveneus gebruik
injectieflacon (glas) 4 mg (1 mg/ml)
1 injectie- flacon (17 ml)
EU/1/96/027/004
Hycamtin
1 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Voor intraveneus gebruik
Injectieflacon 1 mg (glas)
5 injectie- flacons
EU/1/96/027/005
Hycamtin
1 mg
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Voor intraveneus gebruik
Injectieflacon 1 mg (glas)
1 injectie- flacon
EU/1/96/027/006
Hycamtin
0,25 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/PCTFE/Alu)
10 capsules
EU/1/96/027/007
Hycamtin
1 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik
blister (PVC/PCTFE/Alu)
10 capsules
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 1 mg topotecan als topotecanhydrochloride en een overmaat van 10%.
Voor een volledig overzicht van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Lichtgeel tot groenachtig poeder
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Topotecan monotherapie wordt toegepast bij de behandeling van: patiënten met een gemetastaseerd ovariumcarcinoom in geval eerstelijnstherapie of daaropvolgende behandelingen niet aanslaan patiënten met recidiverend kleincellige longkanker (SCLC) voor wie opnieuw behandelen met een eerstelijnstherapie niet geschikt wordt geacht (zie rubriek 5.1)
Topotecan in combinatie met cisplatine is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met cervixcarcinoom recidiverend na radiotherapie en voor patiënten met stadium IVB van de ziekte.
Voor patiënten die eerder behandeld zijn met cisplatine is een ononderbroken behandelingsvrije periode vereist om de behandeling met de combinatie te rechtvaardigen (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Het gebruik van topotecan moet worden beperkt tot afdelingen die gespecialiseerd zijn in de toediening van cytotoxische chemotherapie en mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaren is in het gebruik van chemotherapie (zie rubriek 6.6).
Bij gebruik in combinatie met cisplatine dient de volledige voorschrijfinformatie voor cisplatine te worden geraadpleegd.
Alvorens de eerste kuur met topotecan te starten, moeten patiënten een baseline neutrofielentelling hebben van ⥠1,5 x 109/l, een trombocytentelling van ⥠100 x 109/l en een hemoglobinegehalte van ⥠9 g/dl (eventueel na transfusie).
Topotecan moet vÏÏ r gebruik worden gereconstitueerd en verder verdund (zie rubriek 6.6).
Ovariumcarcinoom en kleincellig longcarcinoom
Begindosering De aanbevolen dosering topotecan is vijf dagen achtereen 1,5 mg/m2 lichaamsoppervlak/dag toegediend via intraveneuze infusie gedurende 30 minuten per dag, met een interval van drie weken
2 vanaf het begin van de kuren.
Indien goed verdragen kan de behandeling worden voortgezet tot progressie van de ziekte (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Vervolgdoseringen Topotecan mag niet opnieuw worden toegediend tenzij de concentratie neutrofielen > 1 x 109/l, de concentratie trombocyten > 100 x 109/l en het hemoglobinegehalte > 9 g/dl (eventueel na transfusie) bedragen.
De standaard oncologische richtlijn voor de behandeling van neutropenie is het toedienen van topotecan gelijktijdig met andere geneesmiddelen (bijv.
G-CSF) of het verlagen van de dosering om de concentratie neutrofielen gelijk te houden.
Als wordt gekozen voor het verlagen van de dosering bij patiënten met ernstige neutropenie (concentratie neutrofielen < 0,5 x 109/l) gedurende zeven dagen of langer, of met ernstige neutropenie die gepaard gaat met koorts of infectie, of bij patiënten bij wie de behandeling is vertraagd vanwege neutropenie, dient de dosering te worden verlaagd met 0,25mg/m2/dag tot 1,25 mg/m2/dag (indien nodig kan verder worden verlaagd tot 1,0 mg/m2/dag).
De dosering moet op dezelfde manier worden verminderd, indien de trombocytenconcentratie lager wordt dan 25 x 109/l.
In klinische onderzoeken werd de behandeling met topotecan stopgezet als de dosering was teruggebracht tot 1,0 mg/m2/dag en verdere verlaging noodzakelijk was om de bijwerkingen onder controle te houden.
Cervixcarcinoom
Begindosering De aanbevolen dosering topotecan is 0,75 mg/m2/dag, toegediend als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten per dag, dagelijks op de dagen 1, 2 en 3.
Cisplatine wordt toegediend als een intraveneuze infusie op dag 1 in een dosering van 50 mg/m2/dag en na de dosering topotecan.
Deze behandeling wordt elke 21 dagen gedurende zes kuren voortgezet of tot progressie van de ziekte.
Vervolgdoseringen Topotecan mag niet opnieuw worden toegediend, tenzij de neutrofielentelling hoger is dan of gelijk aan 1,5 x 109/l, de trombocytentelling hoger is dan of gelijk aan 100 x 109/l en de hemoglobinespiegel hoger is dan of gelijk aan 9 g/dl (na transfusie, indien nodig).
De standaard oncologische richtlijn voor de behandeling van neutropenie is het toedienen van topotecan gelijktijdig met andere geneesmiddelen (bijv.
G-CSF) of het verlagen van de dosering om de concentratie neutrofielen gelijk te houden.
Als wordt gekozen voor het verlagen van de dosering bij patiënten die ernstige neutropenie ervaren (neutrofielentelling lager dan 0,5 x 109/l) gedurende zeven dagen of langer, of ernstige neutropenie met koorts of infectie ervaren of bij patiënten bij wie de behandeling is vertraagd in verband met neutropenie, dient de dosering te worden verlaagd met 20% tot 0,60 mg/m2/dag voor daarop volgende kuren (indien nodig kan verder worden verlaagd tot 0,45 mg/m2/dag).
De dosering moet op dezelfde manier worden verminderd indien het aantal trombocyten lager wordt dan 25 x 109/l.
3 Dosering bij patiënten met een verminderde nierfunctie Monotherapie (ovariumcarcinoom en kleincellig longcarcinoom) Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om aanbevelingen te doen voor patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min.
Voorlopige gegevens duiden erop, dat de dosering verlaagd moet worden bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie.
Bij patiënten met ovarium- of kleincellig longcarcinoom en een creatinineklaring van 20 â 39 ml/min is de aanbevolen monotherapiedosering topotecan 0,75 mg/m2/dag gedurende vijf opeenvolgende dagen.
Combinatietherapie (cervixcarcinoom) Bij klinisch onderzoek met topotecan in combinatie met cisplatine voor de behandeling van cervixkanker werd uitsluitend behandeling geïnitieerd bij patiënten met een serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 mg/dl.
Indien tijdens combinatietherapie met topotecan/cisplatine de serumcreatininespiegel hoger is dan 1,5 mg/dl wordt aanbevolen de volledige voorschrijfinformatie te raadplegen voorafgaand aan een advies over dosisvermindering/-voortzetting van cisplatine.
Er zijn onvoldoende gegevens over voortzetting van monotherapie met topotecan bij patiënten met cervixkanker als met het gebruik van cisplatine wordt gestopt.
Kinderen Er is beperkte ervaring bij kinderen, daarom zijn er geen aanbevelingen voor gebruik van Hycamtin (zie rubrieken 5.1 en 5.2) bij kinderen.
4.3 Contra-indicaties
Hycamtin is gecontra-indiceerd bij patiënten:
- van wie bekend is dat zij ernstig overgevoelig zijn voor topotecan of een van de hulpstoffen
- die zwanger zijn of borstvoeding geven (zie rubriek 4.6)
- die reeds voor het begin van de eerste kuur ernstige onderdrukking van de beenmergactiviteit
vertonen, zoals blijkt uit de baseline neutrofielen < 1,5 x 109/l en/of een trombocytengehalte < 100 x 109/l
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De hematologische toxiciteit is dosisafhankelijk en regelmatige controle van het bloedbeeld, inclusief trombocyten, is noodzakelijk (zie rubriek 4.2).
Evenals bij andere cytotoxische geneesmiddelen kan topotecan ernstige myelosuppressie veroorzaken.
Myelosuppressie leidend tot sepsis en dodelijke afloop als gevolg van behandeling van patiënten met topotecan zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Door topotecan geïnduceerde neutropenie kan neutropene colitis veroorzaken.
Dodelijk verloop door neutropene colitis is gemeld in klinische studies met topotecan.
Bij patiënten met koorts, neutropenie en een gerelateerd patroon van buikpijn moet de mogelijkheid van neutropene colitis worden overwogen.
Topotecan is in verband gebracht met gevallen van interstitiële longziekte (ILD), waarvan sommige met dodelijke afloop (zie rubriek 4.8).
Onderliggende risicofactoren omvatten eerdere gevallen van ILD, pulmonaire fibrose, longkanker, blootstelling van de thorax aan straling en het gebruik van pneumotoxische geneesmiddelen en/of koloniestimulerende factoren.
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op pulmonaire symptomen die kenmerkend zijn voor ILD (zoals hoesten, koorts, dyspneu en/of hypoxie), en gebruik van topotecan dient te worden beëindigd als een nieuwe diagnose van ILD is bevestigd.
Topotecan en topotecan in combinatie met cisplatine worden gewoonlijk geassocieerd met klinisch relevante trombocytopenie.
Dit moet in overweging worden genomen, bijvoorbeeld indien de behandeling wordt overwogen bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen van de tumor.
4 Zoals te verwachten vertonen verzwakte patiënten (PS > 1) een lagere mate van respons en een verhoogde incidentie van complicaties zoals koorts, infectie en sepsis (zie rubriek 4.8).
Een accurate evaluatie van de toestand op het moment dat de therapie wordt gegeven is belangrijk om er zeker van te zijn dat patiënten niet afgezwakt zijn tot status 3 (PS = 3).
Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van topotecan bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 20 ml/min) of ernstige leverfunctiestoornissen (serumbilirubine > 10 mg/dl) als gevolg van cirrose.
Het gebruik van topotecan wordt niet aanbevolen bij deze patiëntengroepen.
Een klein aantal patiënten met leverfunctiestoornissen (serumbilirubine tussen 1,5 en 10 mg/dl) werd 1,5 mg/m2 gegeven gedurende vijf dagen elke drie weken.
Een vermindering van de klaring van topotecan werd waargenomen, maar er zijn onvoldoende gegevens om bij deze patiëntengroep een aanbeveling te doen voor een dosering.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen in vivo humane farmacokinetische interactiestudies uitgevoerd.
Topotecan remt humane P450-enzymen niet (zie rubriek 5.2).
In een populatieonderzoek bleek gelijktijdige toediening van granisetron, ondansetron, morfine of corticosteroïden geen significant effect te hebben op de farmacokinetische eigenschappen van het totaal aan topotecan (actieve en inactieve vorm).
In combinatie van topotecan met andere chemotherapiemiddelen kan een reductie van de dosering van elk geneesmiddel nodig zijn om de tolerantie te verbeteren.
Echter, in combinatie met platinum- middelen, is er een strikte sequentieafhankelijke interactie, afhankelijk of het platinummiddel is gegeven op dag 1 of op dag 5 van de topotecandosering.
Als ofwel cisplatine of carboplatine wordt gegeven op dag 1 van de topotecandosering, moet een lagere dosis van elk middel worden gegeven, om de tolerantie te verbeteren in vergelijking met de dosis van elk middel dat kan worden gegeven als het platinummiddel wordt gegeven op dag 5 van de topotecandosering.
Wanneer topotecan (0,75 mg/m2/dag gedurende vijf opeenvolgende dagen) en cisplatine (60 mg/m2/dag op dag 1) werden toegediend bij 13 patiënten met ovariumkanker werd een lichte stijging van de AUC (12%, n=9) en de Cmax (23%, n=11) opgemerkt op dag 5.
Het wordt onwaarschijnlijk geacht dat deze stijging klinisch relevant is.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zoals met alle cytotoxische chemotherapie wordt een effectieve anticonceptie aangeraden, wanneer een van de partners wordt behandeld met topotecan.
In preklinisch onderzoek is aangetoond dat topotecan toxisch is voor de embryo en foetus (zie rubriek 5.3).
Vrouwen dient geadviseerd te worden niet zwanger te raken tijdens de behandeling met topotecan en zij dienen de behandelend arts direct op te hoogte te stellen in het geval dit wel gebeurt.
Als topotecan is gebruikt tijdens de zwangerschap of als de patiënt zwanger wordt gedurende de therapie, dient de patiënt gewaarschuwd te worden over het potentiële gevaar voor de foetus.
Topotecan is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoedingsperiode (zie rubriek 4.3).
Hoewel niet bekend is of topotecan wordt uitgescheiden in de moedermelk, moet de borstvoeding aan het begin van de therapie worden stopgezet.
Er zijn geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid geobserveerd in reproductietoxiciteitsstudies bij ratten (zie rubriek 5.3).
Echter, evenals andere cytotoxische
5 geneesmiddelen is topotecan genotoxisch en kunnen effecten op de vruchtbaarheid, inclusief de vruchtbaarheid bij de man, niet worden uitgesloten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, bij aanhoudende vermoeidheid en asthenie is voorzichtigheid geboden bij het rijden of bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
In studies ter bepaling van de dosering bij 523 patiënten met een recidiverende ovariumkanker en 631 patiënten met een recidiverende kleincellige longkanker, bleek de dosisbeperkende toxiciteit van topotecan monotherapie hematologisch te zijn.
De toxiciteit was voorspelbaar en reversibel.
Er waren geen tekenen van cumulatieve hematologische of niet-hematologische toxiciteit.
Het bijwerkingenprofiel voor topotecan indien gegeven in combinatie met cisplatine bij klinische studies op het gebied van cervixkanker is consistent met het profiel dat gezien wordt bij monotherapie met topotecan.
De totale hematologische toxiciteit is lager bij patiënten behandeld met topotecan in combinatie met cisplatine vergeleken met topotecanmonotherapie maar hoger dan met alleen cisplatine.
Additionele bijwerkingen werden gezien wanneer topotecan werd gegeven in combinatie met cisplatine, maar deze bijwerkingen werden gezien met cisplatine monotherapie en waren niet het gevolg van gebruik van topotecan.
De voorschrijfinformatie voor cisplatine moet geraadpleegd worden voor een volledige lijst bijwerkingen geassocieerd met gebruik van cisplatine.
De volledige veiligheidsgegevens voor topotecan monotherapie staan hieronder weergegeven.
Bijwerkingen worden hieronder weergegeven naar systeem/orgaanklassen en absolute frequentie (alle gerapporteerde gebeurtenissen).
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100, < 1/10), soms (⥠1/1.000, < 1/100), zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gepresenteerd in afnemende mate van ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak: met koorts gepaard gaande neutropenie, neutropenie (zie Maagdarmstelsel- aandoeningen), trombocytopenie, anemie, leukopenie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zelden: interstitiële longziekte
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: misselijkheid, braken en diarree (die alle ernstig kunnen zijn), verstopping, buikpijn * en slijmvliesontsteking * Neutropene colitis, fatale neutropene colitis meegerekend, is gemeld als een complicatie van topotecangeïnduceerde neutropenie (zie rubriek 4.4).
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: alopecia Vaak: pruritus
6 Stofwisselings- en voedingsstoornissen Zeer vaak: anorexia (die ernstig kan zijn)
Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak: infectie Vaak: sepsis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: koorts, asthenie, vermoeidheid Vaak: malaise Zeer zelden: extravasatie * * Extravasatie is zeer zelden gemeld.
De reacties zijn mild van aard en vereisen over het algemeen geen specifieke therapie.
Immuunsysteemaandoeningen Vaak: overgevoeligheidsreacties, waaronder uitslag Zelden: anafylactische shock, angio-oedeem, urticaria
Lever- en galaandoeningen Vaak: hyperbilirubinemie
De incidentie van de hierboven genoemde bijwerkingen treedt in potentieel hogere frequentie op bij patiënten met een meer verzwakte toestand (lagere PS) (zie rubriek 4.4).
De frequenties waarin de hematologische en niet-hematologische bijwerkingen zoals hieronder vermeld optreden, geven de gerapporteerde bijwerkingen weer die gerelateerd of mogelijk gerelateerd zijn aan de topotecantherapie.
Hematologisch Neutropenie: ernstig neutropenie (neutrofielenconcentratie < 0,5 x 109/l) werd tijdens kuur 1 bij 55% van de patiënten gezien en met een duur van > 7 dagen bij 20% en totaal bij 77% van de patiënten (39% van de kuren).
Gelijktijdig met ernstige neutropenie traden koorts of infectie op bij 16% van de patiënten gedurende kuur 1 en in totaal bij 23% van de patiënten (6% van de kuren).
De mediane tijdsperiode, waarna ernstige neutropenie begon, bedroeg 9 dagen en de mediane duur bedroeg 7 dagen.
In 11% van de kuren duurde ernstige neutropenie langer dan 7 dagen.
Van alle patiënten, die in klinisch onderzoek werden behandeld (zowel degenen met ernstige neutropenie als degenen die geen ernstige neutropenie kregen) kreeg 11% (4% van de kuren) koorts en 26% (9% van de kuren) infectie.
Bovendien kreeg 5% van alle behandelde patiënten sepsis (1% van de kuren) (zie rubriek 4.4).
Trombocytopenie: ernstig trombocytopenie (aantal trombocyten minder dan 25 x 109/l) trad op bij 25% van de patiënten (8% van de kuren); matig (aantal bloedplaatjes tussen 25,0 en 50,0 x 109/l) bij 25% van de patiënten (15% van de kuren).
De mediane tijdsperiode, waarna ernstige trombocytopenie begon, bedroeg 15 dagen terwijl de mediane duur hiervan 5 dagen bedroeg.
In 4% van de kuren werd een trombocytentransfusie gegeven.
Meldingen van ernstige gevolgen gerelateerd aan trombocytopenie, waaronder sterfgevallen als gevolg van bloeding van de tumor kwamen niet vaak voor.
Anemie: matige tot ernstige anemie trad op (Hb < 8,0 g/dl) bij 37% van de patiënten (14% van de kuren).
52% Van de patiënten (21% van de kuren) kreeg een transfusie met rode bloedcellen.
Niet-hematologisch Frequent gemelde niet-hematologische bijwerkingen waren gastro-intestinaal van aard, zoals misselijkheid (52%), braken (32%) en diarree (18%), constipatie (9%) en mucositis (15%).
De
7 incidenties van ernstige (graad 3 en 4) misselijkheid, braken, diarree en mucositis waren respectievelijk 4, 3, 2 en 1%.
Ook werd bij 4% van de patiënten milde buikpijn waargenomen.
Bij ongeveer 25% van de patiënten werd vermoeidheid en bij 16% van de patiënten asthenie waargenomen gedurende behandeling met topotecan.
De incidentie van ernstige (graad 3 en 4) vermoeidheid en asthenie bedroeg respectievelijk 3 en 3%.
Bij 30% van de patiënten werd volledige of sterke haaruitval waargenomen, terwijl bij 15% gedeeltelijke haaruitval werd waargenomen.
Andere ernstige bijwerkingen die bij de patiënten voorkwamen en die werden gerelateerd of mogelijk werden gerelateerd aan de behandeling met topotecan, waren anorexia (12%), malaise (3%) en hyperbilirubinemie (1%).
Overgevoeligheidsreacties waarbij inbegrepen rash, urticaria, angio-oedeem en anafylactische reacties zijn zelden gemeld.
In klinische studies werd rash gerapporteerd bij 4% van de patiënten en pruritis bij 1,5% van de patiënten.
4.9 Overdosering
Er is geen antidotum voor overdosering met topotecan bekend.
De primaire complicaties van overdosering zijn naar verwachting beenmergsuppressie en mucositis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Andere anti-neoplastische middelen:
ATC-code:
L01XX17.
De antitumorwerking van topotecan betreft de remming van topoisomerase-I, een enzym dat zeer betrokken is bij DNA-replicatie, omdat het de draaibelasting juist voor de bewegende replicatievork verlicht.
Topotecan remt topoisomerase-I door het covalente complex van enzym en gespleten DNA, dat een tussenproduct is in het katalytisch mechanisme, te stabiliseren.
Het gevolg op cellulair niveau betreft de inductie van breuken in de eiwitcoderende enkelvoudige strengen van het DNA.
Recidiverende ovariumkanker
Tijdens een vergelijkend onderzoek tussen topotecan en paclitaxel (n = 112 resp.
114) bij patiënten met ovariumcarcinoom, die eerder met platinum-bevattende chemotherapie werden behandeld, was de mate van respons [95% betrouwbaarheidsinterval) 20,5% (13%, 28%)] versus 14% (8%, 20%) en de mediane tijdsduur tot progressie 19 weken versus 15 weken (risicoratio 0,7 [0,6, 1,0]), voor topotecan resp. paclitaxel.
De mediaan van de totale overleving bedroeg 62 weken voor topotecan versus 53 weken voor paclitaxel (risicoratio 0,9 [0,6, 1,3]).
De mate van respons in het gehele ovariumcarcinoomprogramma (n = 392, allen eerder behandeld met cisplatine of cisplatine en paclitaxel) bedroeg 16%.
In klinische onderzoeken was de mediane responstijd 7,6 â 11,6 weken.
Bij refractaire patiënten of patiënten, die binnen 3 maanden na therapie met cisplatine een relaps kregen (n = 186), was de mate van respons 10%.
Deze gegevens zouden moeten worden geëvalueerd in de context van het totale veiligheidsprofiel van het geneesmiddel, met name in relatie tot de belangrijke hematologische toxiciteit (zie rubriek 4.8).
8 Een supplementaire, retrospectieve analyse werd uitgevoerd op gegevens van 523 patiënten met recidiverend ovariumcarcinoom.
In totaal werden er 87 complete en partiële responses waargenomen, waarvan er 13 optraden tijdens kuren 5 en 6 en waarvan er 3 optraden na de 6e kuur.
Van de patiënten die meer dan 6 behandelingskuren kregen toegediend voltooide 91% de studie zoals gepland of werd behandeld tot progressie van de ziekte.
Slechts 3% van de patiënten trok zich terug uit de studie ten gevolge van bijwerkingen.
Recidiverende kleincellige longkanker In een fase III onderzoek werd orale topotecan plus Best Supportive Care (BSC )[n=71] vergeleken met BSC alleen [n=70] bij patiënten met recidief na een eerstelijnstherapie [mediane tijd tot progressie [TTP] vanaf eerstelijnstherapie:
84 dagen voor orale topotecan + BSC en 90 dagen voor BSC] en voor wie behandeling met i. v. chemotherapie niet geschikt werd geacht.
De orale topotecan plus BSC-groep had een statistisch significante verbetering in totale overleving vergeleken met de BSC-groep (Logrank p=0,0104).
De onaangepaste hazardratio voor orale topotecan plus BSC-groep relatief aan de BSC-groep was 0,64 [95% BI:
0,45, 0,90].
De mediane overleving van patiënten behandeld met topotecan + BSC was 25,9 weken [95% BI:
18,3, 31,6] vergeleken met 13,9 weken [95% BI:
11,1, 18,6] voor patiënten die alleen BSC kregen [p=0,0104].
Zelfrapportages van patiënten van symptomen met behulp van een ongeblindeerde beoordeling liet een consistente trend zien voor het symptoomvoordeel voor orale topotecan + BSC.
Een fase II onderzoek (Studie 065) en een fase III onderzoek werden uitgevoerd (Studie 396) om de effectiviteit van oraal topotecan versus intraveneuze topotecan te vergelijken bij patiënten, die op dag 90 of later na voltooiing van een eerdere behandeling met chemotherapie progressief werden (zie tabel 1).
In elk van deze studies werd in zelfrapportages van patiënten met behulp van ongeblindeerde symptoombeoordeling identieke symptoomverlichting bij patiënten met recidiverend gevoelig SCLC in verband gebracht met oraal en intraveneus topotecan.
Tabel 1.
Samenvatting van overleving, responssnelheid en tijd tot progressie bij SCLC-patiënten behandeld met oraal Hycamtin of intraveneus Hycamtin
Studie 065
Studie 396
Oraal
Intraveneus Oraal
Intraveneus
topotecan topotecan (N = 52) (N = 54)
topotecan (N = 153)
topotecan (N = 151)
Mediane overleving (weken) (95% BI)
32,3 25,1
33,0
35,0
(26,3, 40,9)
(21,1, 33,0)
(29,1, 42,4)
(31,0, 37,1)
Hazardratio (95% BI)
0,88 (0,59, 1,31)
0,88 (0,7, 1,11)
Responssnelheid (%)
23,1
14,8
18,3
21,9
(95% BI)
(11,6, 34,5)
(5,3, 24,3)
(12,2, 24,4)
(15,3, 28,5)
Verschil in responssnelheid (95% BI)
8,3 (-6,6, 23,1)
-3,6 (-12,6, 5,5)
Mediane tijd tot progressie (weken)
14,9
13,1
11,9
14,6
(95% BI) Hazardratio (95% BI)
(8,3,
21,3) 0,90 (0,60,
(11,6, 18,3) 1,35)
(9,7, 14,1) 1,21 (0,96,
(13,3, 18,9) 1,53)
N = totaal aantal behandelde patiënten BI = Betrouwbaarheidsinterval
In een ander fase III gerandomiseerd onderzoek, dat IV topotecan vergeleek met cyclofosfamide, Adriamycine (doxorubicine) en vincristine (CAV) bij patiënten met recidiverende snel reagerende SCLC, was de totale mate van respons 24,3% voor de topotecangroep en 18,3% voor de CAV-groep.
9 De mediane tijd tot progressie was in de twee groepen (respectievelijk 13,3 weken en 12,3 weken) gelijk.
De mediane overleving voor de twee groepen was respectievelijk 25,0 en 24,7 weken.
De hazardratio voor overleving van IV topotecan relatief tot CAV was 1,04 [95% BI:
0,78, 1,40].
De respons op topotecan in het gecombineerde kleincellige longkankerprogramma [n=480] bij patiënten met een recidief van de ziekte, die snel reageerden op de eerstelijnstherapie was 20,2%.
De mediane overleving bedroeg 30,3 weken (95% BI:
27,6, 33,4).
In een patiëntenpopulatie met refractaire SCLC (patiënten die niet reageren op eerstelijnstherapie), was de respons 4,0% voor topotecan.
Cervixcarcinoom
In een gerandomiseerd, vergelijkend fase III onderzoek, uitgevoerd door de Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), werd topotecan plus cisplatine (n=147) vergeleken met alleen cisplatine (n=146) voor de behandeling van bevestigd, persisterend, recidiverend of stadium IVB cervixcarcinoom waarvoor curatieve behandeling met chirurgie en/ of bestraling niet geschikt werd geacht.
Topotecan plus cisplatine had een statistisch significant voordeel wat betreft het totale overlevingscijfer vergeleken met cisplatine monotherapie, na aanpassing voor interimanalyses (Log-rank p=0,033).
Onderzoeksresultaten onderzoek GOG-0179 ITT populatie
Cisplatine
Cisplatine
50
mg/ m2 d.
1 q21 d.
50
mg/ m2 d.
1 + Topotecan
0,75 mg/ m2 dx3 q21
Overleving (maanden)
(n= 146)
(n = 147)
Mediaan (95% BI)
6,5 (5,8, 8,8)
9,4 (7,9, 11,9)
Hazardratio (95% BI) Log rank p-waarde
0,76
(0,59-0,98) 0,033
Patiënten zonder voorafgaande chemoradiotherapie met cisplatine
Cisplatine
Topotecan/ Cisplatine
Overleving (maanden)
(n= 46)
(n = 44)
Mediaan (95% BI)
8,8 (6,4, 11,5)
15,7 (11,9, 17,7)
Hazardratio (95% BI)
0,51 (0,31, 0,82)
Patiënten met voorafgaande chemoradiotherapie met cisplatine
Cisplatine
Topotecan/ Cisplatine
Overleving (maanden)
(n= 72)
(n = 69)
Mediaan (95% BI) Hazardratio (95% BI)
5,9 (4,7, 8,8) 0,85 (0,59,
7,9 (5,5, 10,9) 1,21)
Bij patiënten (n=39) met een recidief binnen 180 dagen na chemoradiotherapie met cisplatine was de mediane overleving in de topotecan plus cisplatine-arm 4,6 maanden (95% BI:
2,6, 6,1) versus 4,5 maanden [95% BI:
2,9, 9,6] voor de cisplatine-arm met een hazardratio van 1,15 (0,59, 2,23).
Bij de patiënten (n=102) met een recidief na 180 dagen was de mediane overleving in de topotecan plus cisplatine-arm 9,9 maanden (95% BI:
7, 12,6) versus 6,3 maanden (95% BI:
4,9, 9,5) voor de cisplatine-arm met een hazardratio van 0,75 (0,49, 1,16).
10 Kinderen
Topotecan werd ook geëvalueerd bij kinderen, maar er zijn alleen beperkte gegevens met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid beschikbaar.
In een open-label onderzoek bij kinderen (n=108, leeftijdscategorie: kinderen tot 16 jaar) met recidiverende of progressieve solide tumoren, werd topotecan als begindosering van 2,0 mg/ m2 gegeven als een 30 minuten infuus dagelijks gedurende vijf dagen, herhaald elke drie weken gedurende een jaar afhankelijk van de reactie op de behandeling.
Tumortypen waren Ewingâ s sarcoom/ primitieve neuro-ectodermale tumor, neuroblastoom, osteoblastoom, en rhabdomyosarcoom.
Antitumoractiviteit werd primair aangetoond bij patiënten met neuroblastoom.
Bij kinderen met herhaalde en refractaire solide tumoren was de toxiciteit van topotecan gelijk aan die, welke werd gezien bij volwassenen.
In dit onderzoek kregen 46 (43,0%) patiënten G-CSF verdeeld over 192 (42,1%) kuren; 65 (60,0%) kregen transfusies met packed cells rode bloedcellen en 50 (46%) kregen transfusies met trombocyten verdeeld over 139 respectievelijk 159 kuren (30,5% en 34,9%).
Gebaseerd op dosisgelimiteerde toxiciteit van myelosuppressie was de maximale verdragen dosis (MTD) vastgesteld op 2,0 mg/ m2 / dag met G-CSF en 1,4 mg/ m2/ dag zonder G-CSF in een farmacokinetiekonderzoek bij kinderen met refractaire solide tumoren (zie rubriek 5.2).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening van topotecan, in doses van 0,5 tot 1,5 mg/ m2 via infusie gedurende 30 minuten per dag over een periode van vijf opeenvolgende dagen, is er sprake van een hoge plasmaklaring van 62 l/ uur (SD 22) van topotecan, overeenkomend met ongeveer 2/ 3 van de bloedtoevoer naar de lever.
Topotecan had eveneens een groot distributievolume, ongeveer 132 l, (SD 57), en een relatief korte halfwaardetijd van 2-3 uur.
Bij vergelijking van farmacokinetische parameters werd voor de periode van vijf dagen geen verandering hierin gevonden.
De toename van de AUC was ongeveer evenredig met de verhoging van de dosis.
Er is weinig of geen accumulatie van topotecan bij herhaald dagelijks doseren en er is geen bewijs voor een verandering in de PK na meerdere doseringen.
Preklinische onderzoeken tonen een lage (35%) plasma-eiwitbinding aan en de verdeling tussen bloedcellen en plasma was redelijk homogeen.
De eliminatie van topotecan bij de mens is slechts gedeeltelijk onderzocht.
Een belangrijke route van klaring van topotecan is hydrolyse van de lactonring, met als gevolg de vorming van het carboxylaat met open ring.
De eliminatie van topotecan verloopt voor minder dan 10% via metabolisering.
Een N-desmethyl metaboliet dat een vergelijkbare of lagere activiteit heeft dan het moedermolecuul in een celgebaseerde analyse, werd aangetroffen in de urine, plasma en feces.
De gemiddelde metaboliet/ moeder - AUC-ratio bedroeg minder dan 10% voor zowel totale topotecan en topotecan lacton.
Een O-glucuronidatiemetaboliet van topotecan en N-desmethyl topotecan zijn in de urine teruggevonden.
Van alle geneesmiddelgerelateerd materiaal werd na vijf dagelijkse doseringen topotecan 71 tot 76% van de toegediende i. v. dosering teruggevonden.
Ongeveer 51% werd uitgescheiden als totaal topotecan en 3% werd uitgescheiden als N-desmethyl topotecan in de urine.
Fecale eliminatie van totale topotecan bedroeg 18% terwijl fecale eliminiatie van N-desmethyl topotecan 1,7% bedroeg.
In totaal bedroeg de N-desmethylmetabolietbijdrage gemiddeld minder dan 7% (variërend van 4-9%) van het totale geneesmiddelgerelateerd materiaal, dat in urine en feces werd uitgescheiden.
De topotecan-O-glucuronide en N-desmethyl topotecan-O-glucuronide in de urine bedroegen minder dan 2,0%.
In vitro-gegevens met menselijke levermicrosomen wijzen op vorming van kleine hoeveelheden N- gedemethyleerd topotecan.
Topotecan remde in vitro niet de humane P450-enzymen CYP1A2,
11 CYP2A6, CYP2C8/ 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A of CYP4A, noch remde het de enzymen dihydropyrimidine of xantine-oxidase, enzymen die in het cytosol van menselijke cellen voorkomen.
Indien gegeven in combinatie met cisplatine (cisplatine dag 1, topotecan dagen 1 tot en met 5) was de klaring van topotecan verminderd op dag 5 vergeleken met dag 1 (19,1 l/ h/ m2 vergeleken met 21,3 l/ h/ m2 [n=9]) (zie rubriek 4.5).
De plasmaklaring bij patiënten met een verminderde leverfunctie (serumbilirubine tussen 1,5 en 10 mg/ dl) daalde tot ongeveer 67% ten opzichte van de controlegroep patiënten.
De halfwaardetijd van topotecan werd verlengd met ongeveer 30%, maar een duidelijk verschil in distributievolume werd niet waargenomen.
De plasmaklaring van het totaal aan topotecan (zowel actieve- als inactieve vorm) bij patiënten met een verminderde leverfunctie daalde met slechts 10% ten opzichte van de controlegroep patiënten.
De plasmaklaring bij patiënten met een verminderde nierfunctie (creatinineklaring 41-60 ml/ min) daalde tot ongeveer 67% vergeleken met de controlegroep patiënten.
Het distributievolume was enigszins verlaagd en daardoor steeg de halfwaardetijd met slechts 14%.
Bij patiënten met een matige verminderde nierfunctie daalde de plasmaklaring van topotecan tot 34% van de waarde bij controlepatiënten.
De gemiddelde halfwaardetijd steeg van 1,9 tot 4,9 uur.
In een populatiestudie had een aantal factoren waaronder leeftijd, gewicht en ascites geen significant effect op de klaring van totaal topotecan (actieve en inactieve vorm).
Kinderen
In twee onderzoeken werd de farmacokinetiek geëvalueerd van topotecan als een 30 minuten durend infuus gedurende vijf dagen gegeven.
Een onderzoek omvat een doseringsbereik van 1,4 mg/ m2 tot 2,4 mg/ m2 bij kinderen (leeftijd van 2 tot 12 jaar, n = 18), adolescenten (leeftijd 12 tot 16 jaar, n=9), en jongvolwassenen (leeftijd 16 tot 21 jaar, n= 9) met refractaire solide tumoren.
De tweede studie omvat een doseringsbereik van 2,0 mg/ m2 tot 5,2 mg/ m2 bij kinderen (n=8), adolescenten (n=3), en jongvolwassenen (n =3) met leukemie.
In deze onderzoeken waren er geen duidelijke verschillen in de farmacokinetiek van topotecan tussen kinderen, adolescenten en jongvolwassenen met solide tumoren of leukemie, echter de data zijn te beperkt om definitieve conclusies te trekken.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Als gevolg van het werkingsmechanisme is topotecan in vitro genotoxisch voor zoogdiercellen (lymfoomcellen van de muis en menselijke lymfocyten) en in vivo voor beenmergcellen van de muis.
Tevens werd aangetoond dat topotecan embryofoetale letaliteit veroorzaakt bij toediening aan ratten en konijnen.
In reproductieve toxiciteitsstudies met topotecan bij ratten werd er geen effect op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid gezien; echter, bij vrouwtjes werden super-ovulatie en lichtelijk verhoogd pre-implantatieverlies waargenomen.
Het carcinogene potentieel van topotecan is niet onderzocht.
12 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Wijnsteenzuur (E334) Mannitol (E421) Zoutzuur (E507) Natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet bekend.
6.3 Houdbaarheid
Injectieflacons 3 jaar.
Bereide en verdunde oplossingen Het product moet onmiddellijk na reconstitutie worden gebruikt aangezien het product geen antibacteriële conserveermiddelen bevat.
Indien reconstitutie/ bijmenging onder strikt aseptische condities plaatsvindt (bijv. een LAF-kast) moet het product gebruikt zijn (d. w. z. de infusie moet volledig zijn) binnen 12 uur bij kamertemperatuur of 24 uur tijdens opslag bij 2-8°C na de eerste keer aanprikken van de injectieflacon.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking om tegen licht te beschermen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Hycamtin 1 mg wordt geleverd in een 5 ml type-I flintglazen injectieflacon met 13 mm grijze stop van butylrubber en een 13 mm aluminium verzegeling met plastic â flip-offâ dop.
Hycamtin 1 mg is beschikbaar in verpakkingen met 1 injectieflacon en met 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Hycamtin 1 mg injectieflacons moeten worden gereconstitueerd met 1,1 ml water voor injecties.
Dit levert een heldere lichtgele tot geelgroene oplossing van 1 mg topotecan per ml, omdat Hycamtin 1 mg een overmaat van 10% bevat.
Verdere verdunning van de gereconstitueerde vloeistof tot het gewenste volume met ofwel 0,9% w/ v natriumchloride oplossing voor infusie of 5% w/ v glucose oplossing voor infusie is vereist om een uiteindelijke topotecanconcentratie tussen 25 en 50 microgram/ ml te verkrijgen.
De normale procedures voor juiste verwerking en afvoer van anti-kankergeneesmiddelen moeten in acht worden genomen, namelijk:
- het personeel moet zijn opgeleid om het geneesmiddel te reconstitueren
- zwanger personeel dient van het werken met dit geneesmiddel te worden uitgesloten
- personeel dat met dit geneesmiddel werkt tijdens reconstitutie, dient beschermende kleding te
dragen inclusief masker, bril en handschoenen
- alle materialen die nodig zijn voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in
een hoog risico, wegwerp afvalzak worden gebracht voor verbranding bij hoge temperaturen.
Vloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld
13
- accidentele aanraking met de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water
te worden behandeld
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
5 injectieflacons 1 injectieflacon
EU/ 1/ 96/ 027/ 004 EU/ 1/ 96/ 027/ 005
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
12-11-1996.
Datum van laatste hernieuwing:
12-11-2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Datum van laatste herziening:
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/.
14 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 4 mg topotecan als topotecanhydrochloride.
Voor een volledig overzicht van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Lichtgeel tot groenachtig poeder (zie rubriek 6.6).
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Topotecan monotherapie wordt toegepast bij de behandeling van: patiënten met een gemetastaseerd ovariumcarcinoom in geval eerstelijnstherapie of daaropvolgende behandelingen niet aanslaan patiënten met recidiverend kleincellige longkanker (SCLC) voor wie opnieuw behandelen met een eerstelijnstherapie niet geschikt wordt geacht (zie rubriek 5.1)
Topotecan in combinatie met cisplatine is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met cervixcarcinoom recidiverend na radiotherapie en voor patiënten met stadium IVB van de ziekte.
Voor patiënten die eerder behandeld zijn met cisplatine is een ononderbroken behandelingsvrije periode vereist om de behandeling met de combinatie te rechtvaardigen (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Het gebruik van topotecan moet worden beperkt tot afdelingen die gespecialiseerd zijn in de toediening van cytotoxische chemotherapie en mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaren is in het gebruik van chemotherapie (zie rubriek 6.6).
Bij gebruik in combinatie met cisplatine dient de volledige voorschrijfinformatie voor cisplatine te worden geraadpleegd.
Alvorens de eerste kuur met topotecan te starten, moeten patiënten een baseline neutrofielentelling hebben van ⥠1,5 x 109/ l, een trombocytentelling van ⥠100 x 109/ l en een hemoglobinegehalte van ⥠9 g/ dl (eventueel na transfusie).
Topotecan moet vÏÏ r gebruik worden gereconstitueerd en verder verdund (zie rubriek 6.6).
Ovariumcarcinoom en kleincellig longcarcinoom
Begindosering De aanbevolen dosering topotecan is vijf dagen achtereen 1,5 mg/ m2 lichaamsoppervlak/ dag toegediend via intraveneuze infusie gedurende 30 minuten per dag, met een interval van drie weken
15 vanaf het begin van de kuren.
Indien goed verdragen kan de behandeling worden voortgezet tot progressie van de ziekte (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Vervolgdoseringen Topotecan mag niet opnieuw worden toegediend tenzij de concentratie van neutrofielen > 1 x 109/ l, de concentratie trombocyten > 100 x 109/ l en het hemoglobinegehalte > 9 g/ dl (eventueel na transfusie) bedragen.
De standaard oncologische richtlijn voor de behandeling van neutropenie is het toedienen van topotecan gelijktijdig met andere geneesmiddelen (bijv.
G-CSF) of het verlagen van de dosering om de concentratie neutrofielen gelijk te houden.
Als wordt gekozen voor het verlagen van de dosering bij patiënten met ernstige neutropenie (concentratie neutrofielen < 0,5 x 109/ l) gedurende zeven dagen of langer, of met ernstige neutropenie die gepaard gaat met koorts of infectie, of bij patiënten bij wie de behandeling werd uitgesteld vanwege neutropenie, dient de dosering te worden verlaagd met 0,25 mg/ m2/ dag tot 1,25 mg/ m2/ dag (indien nodig, kan verder worden verlaagd tot 1,0 mg/ m2/ dag).
De dosering moet op dezelfde manier worden verminderd indien de trombocytenconcentratie lager wordt dan 25 x 109/ l.
In klinische onderzoeken werd de behandeling met topotecan stopgezet als de dosering was teruggebracht tot 1,0 mg/ m2/ dag en verdere verlaging noodzakelijk was om de bijwerkingen onder controle te houden.
Cervixcarcinoom
Begindosering De aanbevolen dosering topotecan is 0,75 mg/ m2/ dag, toegediend als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten per dag, dagelijks op de dagen 1, 2 en 3.
Cisplatine wordt toegediend als een intraveneuze infusie op dag 1 in een dosering van 50 mg/ m2/ dag en na de dosering topotecan.
Deze behandeling wordt elke 21 dagen gedurende zes kuren voortgezet of tot progressie van de ziekte.
Vervolgdoses Topotecan mag niet opnieuw worden toegediend, tenzij de neutrofielentelling hoger is dan of gelijk aan 1,5 x 109/ l, de trombocytentelling hoger is dan of gelijk aan 100 x 109/ l en de hemoglobinespiegel hoger is dan of gelijk aan 9 g/ dl (na transfusie, indien nodig).
De standaard oncologische richtlijn voor de behandeling van neutropenie is het toedienen van topotecan gelijktijdig met andere geneesmiddelen (bijv.
G-CSF) of het verlagen van de dosering om de concentratie neutrofielen gelijk te houden.
Als wordt gekozen voor het verlagen van de dosering bij patiënten die ernstige neutropenie ervaren (neutrofielentelling lager dan 0,5 x 109/ l) gedurende zeven dagen of langer, of ernstige neutropenie met koorts of infectie ervaren of bij patiënten bij wie de behandeling is vertraagd in verband met neutropenie dient de dosering te worden verlaagd met 20%, tot 0,60 mg/ m2/ dag voor daarop volgende kuren (indien nodig kan verder worden verlaagd tot 0,45 mg/ m2/ dag).
De dosering moet op dezelfde manier worden verminderd indien het aantal trombocyten lager wordt dan 25 x 109/ l.
Dosering bij patiënten met een verminderde nierfunctie Monotherapie (ovariumcarcinoom en kleincellig longcarcinoom) Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om aanbevelingen te doen voor patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/ min.
Voorlopige gegevens duiden er op dat de dosering verlaagd moet worden bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie.
Bij patiënten met ovarium- of kleincellig
16 longcarcinoom en een creatinineklaring van 20 - 39 ml/ min is de aanbevolen monotherapiedosering topotecan 0,75 mg/ m2/ dag gedurende 5 opeenvolgende dagen.
Combinatietherapie (cervixcarcinoom) Bij klinisch onderzoek met topotecan in combinatie met cisplatine voor de behandeling van cervixkanker werd uitsluitend behandeling geïnitieerd bij patiënten met een serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 mg/ dl.
Indien tijdens combinatietherapie met topotecan/ cisplatine de serumcreatininespiegel hoger is dan 1,5 mg/ dl wordt aanbevolen om de volledige voorschrijfinformatie te raadplegen voorafgaand aan een advies over dosisvermindering/ -voortzetting van cisplatine.
Er zijn onvoldoende gegevens over voortzetting van monotherapie met topotecan bij patiënten met cervixkanker als met het gebruik van cisplatine wordt gestopt.
Kinderen Er is beperkte ervaring bij kinderen, daarom zijn er geen aanbevelingen voor gebruik van Hycamtin (zie rubrieken 5.1 en 5.2) bij kinderen.
4.3 Contra-indicaties
Hycamtin is gecontra-indiceerd bij patiënten:
- van wie bekend is dat zij ernstig overgevoelig zijn voor topotecan of een van de hulpstoffen
- die zwanger zijn of borstvoeding geven (zie rubriek 4.6)
- die reeds voor het begin van de eerste kuur ernstige onderdrukking van de beenmergactiviteit
vertonen zoals blijkt uit de baseline neutrofielen < 1,5 x 109/ l en/ of een trombocytengehalte < 100 x 109/ l
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De hematologische toxiciteit is dosisafhankelijk en regelmatige controle van het bloedbeeld, inclusief trombocyten, is noodzakelijk (zie rubriek 4.2).
Evenals bij andere cytotoxische geneesmiddelen kan topotecan ernstige myelosuppressie veroorzaken.
Myelosuppressie leidend tot sepsis en dodelijke afloop als gevolg van behandeling van patiënten met topotecan zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Door topotecan geïnduceerde neutropenie kan neutropene colitis veroorzaken.
Dodelijk verloop door neutropene colitis is gemeld in klinische studies met topotecan.
Bij patiënten met koorts, neutropenie en een gerelateerd patroon van buikpijn moet de mogelijkheid van neutropene colitis worden overwogen.
Topotecan is in verband gebracht met gevallen van interstitiële longziekte (ILD) waarvan sommige met dodelijke afloop (zie rubriek 4.8).
Onderliggende risicofactoren omvatten eerdere gevallen van ILD, pulmonaire fibrose, longkanker, blootstelling van de thorax aan straling en het gebruik van pneumotoxische geneesmiddelen en/ of koloniestimulerende factoren.
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op pulmonaire symptomen die kenmerkend zijn voor ILD (zoals hoesten, koorts, dyspneu en/ of hypoxie), en gebruik van topotecan dient te worden beëindigd als een nieuwe diagnose van ILD is bevestigd.
Topotecan en topotecan in combinatie met cisplatine worden gewoonlijk geassocieerd met klinisch relevante trombocytopenie.
Dit moet in overweging worden genomen, bijvoorbeeld indien de behandeling wordt overwogen bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen van de tumor.
Zoals te verwachten vertonen verzwakte patiënten (PS > 1) een lagere mate van respons en een verhoogde incidentie van complicaties zoals koorts, infectie en sepsis (zie rubriek 4.8).
Een accurate evaluatie van de toestand op het moment dat de therapie wordt gegeven is belangrijk om er zeker van te zijn dat patiënten niet afgezwakt zijn tot status 3 (PS = 3).
17 Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van topotecan bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 20 ml/min) of ernstige leverfunctiestoornissen (serumbilirubine > 10 mg/dl) als gevolg van cirrose.
Het gebruik van topotecan wordt niet aanbevolen bij deze patiëntengroepen.
Een klein aantal patiënten met leverfunctiestoornissen (serumbilirubine tussen 1,5 en 10 mg/ dl) werd 1,5 mg/ m2 gegeven gedurende vijf dagen elke drie weken.
Een vermindering van de klaring van topotecan werd waargenomen, maar er zijn onvoldoende gegevens om bij deze patiëntengroep een aanbeveling te doen voor een dosering.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen in vivo humane farmacokinetische interactiestudies uitgevoerd.
Topotecan remt humane P450-enzymen niet (zie rubriek 5.2).
In een populatieonderzoek bleek gelijktijdige toediening van granisetron, ondansetron, morfine of corticosteroïden geen significant effect te hebben op de farmacokinetische eigenschappen van het totaal aan topotecan (actieve en inactieve vorm).
In combinatie van topotecan met andere chemotherapiemiddelen kan een reductie van de dosering van elk middel nodig zijn om de tolerantie te verbeteren.
Echter, in combinatie met platinummiddelen, is er een strikte sequentieafhankelijke interactie afhankelijk of het platinummiddel is gegeven op dag 1 of op dag 5 van de topotecandosering.
Als echter cisplatine of carboplatine wordt gegeven op dag 1 van de topotecandosering, moet er een lagere dosis van elk middel worden gegeven om de tolerantie te verbeteren in vergelijking met de dosis van elk middel dat kan worden gegeven als het platinummiddel wordt gegeven op dag 5 van de topotecandosering.
Wanneer topotecan (0,75 mg/ m2/ dag gedurende vijf opeenvolgende dagen) en cisplatine (60 mg/ m2/ dag op dag 1) werden toegediend bij 13 patiënten met ovariumkanker werd een lichte stijging van de AUC (12%, n=9) en de Cmax (23%, n=11) opgemerkt op dag 5.
Het wordt onwaarschijnlijk geacht dat deze stijging klinisch relevant is.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zoals met alle cytotoxische chemotherapie wordt een effectieve anticonceptie aangeraden, wanneer een van de partners wordt behandeld met topotecan.
In preklinisch onderzoek is aangetoond dat topotecan toxisch is voor de embryo en foetus (zie rubriek 5.3).
Vrouwen dient geadviseerd te worden niet zwanger te raken tijdens de behandeling met topotecan en zij dienen de behandelend arts direct op te hoogte te stellen in het geval dit wel gebeurt.
Als topotecan is gebruikt tijdens de zwangerschap of als de patiënt zwanger wordt gedurende de therapie, dient de patiënt gewaarschuwd te worden over het potentiële gevaar voor de foetus.
Topotecan is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoedingsperiode (zie rubriek 4.3).
Hoewel niet bekend is of topotecan wordt uitgescheiden in de moedermelk, moet de borstvoeding aan het begin van de therapie worden stopgezet.
Er zijn geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid geobserveerd in reproductietoxiciteitsstudies bij ratten (zie rubriek 5.3).
Echter, evenals andere cytotoxische geneesmiddelen is topotecan genotoxisch en kunnen effecten op de vruchtbaarheid, inclusief de vruchtbaarheid bij de man, niet worden uitgesloten.
18 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, bij aanhoudende vermoeidheid en asthenie is voorzichtigheid geboden bij het rijden of bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
In studies ter bepaling van de dosering bij 523 patiënten met een recidiverende ovariumkanker en 631 patiënten met een recidiverende kleincellige longkanker, bleek de dosisbeperkende toxiciteit van topotecan monotherapie hematologisch te zijn.
De toxiciteit was voorspelbaar en reversibel.
Er waren geen tekenen van cumulatieve hematologische of niet-hematologische toxiciteit.
Het bijwerkingenprofiel voor topotecan indien gegeven in combinatie met cisplatine bij klinische studies op het gebied van cervixkanker is consistent met het profiel dat gezien wordt bij monotherapie met topotecan.
De totale hematologische toxiciteit is lager bij patiënten behandeld met topotecan in combinatie met cisplatine vergeleken met topotecanmonotherapie maar hoger dan met alleen cisplatine.
Additionele bijwerkingen werden gezien wanneer topotecan werd gegeven in combinatie met cisplatine, maar deze bijwerkingen werden gezien met cisplatine monotherapie en waren niet het gevolg van gebruik van topotecan.
De voorschrijfinformatie voor cisplatine moet geraadpleegd worden voor een volledige lijst bijwerkingen geassocieerd met gebruik van cisplatine.
De volledige veiligheidsgegevens voor topotecan monotherapie staan hieronder weergegeven.
Bijwerkingen worden hieronder weergegeven naar systeem/ orgaanklassen en absolute frequentie (alle gerapporteerde gebeurtenissen).
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/ 10), vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10), soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100), zelden (⥠1/ 10.000, < 1/ 1.000), zeer zelden (< 1/ 10.000) met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gepresenteerd in afnemende mate van ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak: met koorts gepaard gaande neutropenie, neutropenie (zie Maagdarmstelsel- aandoeningen), trombocytopenie, anemie, leukopenie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zelden: interstitiële longziekte
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: misselijkheid, braken en diarree (die alle ernstig kunnen zijn), verstopping, buikpijn* en slijmvliesontsteking *Neutropene colitis, fatale neutropene colitis meegerekend, is gemeld als een complicatie van topotecan-geïnduceerde neutropenie (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: alopecia Vaak: pruritus
Stofwisselings- en voedingsstoornissen Zeer vaak: anorexia (die ernstig kan zijn)
19 Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak: infectie Vaak: sepsis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: koorts, asthenie, vermoeidheid Vaak: malaise Zeer zelden: extravasatie* * Extravasatie is zeer zelden gemeld.
De reacties zijn mild van aard en vereisen over het algemeen geen specifieke therapie.
Immuunsysteemaandoeningen Vaak: overgevoeligheidsreacties, waaronder uitslag Zelden: anafylactische shock, angio-oedeem, urticaria
Lever- en galaandoeningen Vaak: hyperbilirubinemie
De incidentie van de hierboven genoemde bijwerkingen treedt in potentieel hogere frequentie op bij patiënten met een meer verzwakte toestand (lagere PS) (zie rubriek 4.4).
De frequenties waarin de hematologische en niet-hematologische bijwerkingen zoals hieronder vermeld optreden, geven de gerapporteerde bijwerkingen weer die gerelateerd of mogelijk gerelateerd zijn aan de topotecan therapie.
Hematologisch Neutropenie: ernstige neutropenie (neutrofielenconcentratie < 0,5 x 109/l) werd tijdens kuur 1 bij 55% van de patiënten gezien en met een duur van > 7 dagen bij 20% en totaal bij 77% van de patiënten (39% van de kuren).
Gelijktijdig met ernstige neutropenie traden koorts of infectie op bij 16% van de patiënten gedurende kuur 1 en totaal bij 23% van de patiënten (6% van de kuren).
De mediane tijdsperiode waarna ernstige neutropenie begon, bedroeg 9 dagen en de mediane duur bedroeg 7 dagen.
In 11% van de kuren duurde ernstige neutropenie langer dan 7 dagen.
Van alle patiënten, die in klinische onderzoeken werden behandeld (zowel degenen met ernstige neutropenie als degenen die geen ernstige neutropenie kregen) kreeg 131% (4% van de kuren) koorts en 26% (9% van de kuren) infectie.
Bovendien kreeg 5% van alle behandelde patiënten sepsis (1% van de kuren) (zie rubriek 4.4).
Trombocytopenie: ernstige trombocytopenie (aantal trombocyten minder dan 25 x 109/ l) trad op bij 25% van de patiënten (8% van de kuren); matig (aantal bloedplaatjes tussen 25,0 en 50,0 x 109/ l) bij 25% van de patiënten (15% van de kuren).
De mediane tijdsperiode, waarna ernstige trombocytopenie begon, bedroeg 15 dagen terwijl de mediane duur hiervan 5 dagen bedroeg.
In 4% van de kuren werd een trombocytentransfusie gegeven.
Meldingen van ernstige gevolgen gerelateerd aan trombocytopenie, waaronder sterfgevallen als gevolg van bloeding van de tumor, kwamen niet vaak voor.
Anemie: matig tot ernstige anemie trad op (Hb < 8,0 g/ dl) bij 37% van de patiënten (14% van de kuren).
52% Van de patiënten (21% van de kuren) kreeg een transfusie met rode bloedcellen.
Niet-hematologisch Frequent gemelde niet-hematologische bijwerkingen waren gastro-intestinaal van aard, zoals misselijkheid (52%), braken (32%) en diarree (18%), constipatie (9%) en mucositis (15%).
De incidenties van ernstige (graad 3 en 4) misselijkheid, braken, diarree en mucositis waren respectievelijk 4, 3, 2 en 1%.
Ook werd bij 4% van de patiënten milde buikpijn waargenomen.
20 Bij ongeveer 25% van de patiënten werd vermoeidheid en bij 16% van de patiënten asthenie waargenomen gedurende behandeling met topotecan.
De incidentie van ernstige (graad 3 en 4) vermoeidheid en asthenie bedroeg respectievelijk 3 en 3%.
Bij 30% van de patiënten werd volledige of sterke haaruitval waargenomen, terwijl bij 15% gedeeltelijke haaruitval werd waargenomen.
Andere ernstige bijwerkingen die bij patiënten voorkwamen en die werden gerelateerd of mogelijk werden gerelateerd aan de behandeling met topotecan, waren anorexia (12%), malaise (3%) en hyperbilirubinemie (1%).
Overgevoeligheidsreacties waarbij inbegrepen rash, urticaria, angio-oedeem en anafylactische reacties zijn zelden gemeld.
In klinische studies werd rash gerapporteerd bij 4% van de patiënten en pruritis bij 1,5% van de patiënten.
4.9 Overdosering
Er is geen antidotum voor overdosering met topotecan bekend.
De primaire complicaties van overdosering zijn naar verwachting beenmergsuppressie en mucositis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Andere anti-neoplastische middelen:
ATC-code:
L01XX17.
De antitumorwerking van topotecan betreft de remming van topoisomerase-I, een enzym dat zeer betrokken is bij DNA-replicatie, omdat het de draaibelasting juist voor de bewegende replicatievork verlicht.
Topotecan remt topoisomerase-I door het covalente complex van enzym en gespleten DNA, dat een tussenproduct is in het katalytisch mechanisme, te stabiliseren.
Het gevolg op cellulair niveau betreft de inductie van breuken in de eiwit-coderende enkelvoudige strengen van het DNA.
Recidiverende ovariumkanker
Tijdens een vergelijkend onderzoek tussen topotecan en paclitaxel (n = 112 resp.
114) bij patiënten met ovariumcarcinoom die eerder met platinum-bevattende chemotherapie werden behandeld, was de mate van respons [95% betrouwbaarheidsinterval] 20,5% (13%, 28%) versus 14% (8%, 20%) en de mediane tijdsduur tot progressie 19 weken versus 15 weken (risicoratio 0,7 [0,6, 1,0]), topotecan resp. paclitaxel.
De mediaan van de totale overleving bedroeg 62 weken voor topotecan versus 53 weken voor paclitaxel (risicoratio 0,9 [0,6, 1,3]).
De mate van respons in het gehele ovariumcarcinoomprogramma (n = 392, allen eerder behandeld met cisplatine of cisplatine en paclitaxel) bedroeg 16%.
In klinische onderzoeken was de mediane responstijd 7,6 â 11,6 weken.
Bij refractaire patiënten of patiënten, die binnen 3 maanden na therapie met cisplatine een relaps kregen (n = 186), was de mate van respons 10%.
Deze gegevens zouden moeten worden geëvalueerd in de context van het totale veiligheidsprofiel van het geneesmiddel, met name in relatie tot de belangrijke hematologische toxiciteit (zie rubriek 4.8).
Een supplementaire, retrospectieve analyse werd uitgevoerd op gegevens van 523 patiënten met recidiverend ovariumcarcinoom.
In totaal werden er 87 complete en partiële responses waargenomen, waarvan er 13 optraden tijdens kuren 5 en 6 en waarvan er 3 optraden na de 6e kuur.
Van de patiënten die meer dan 6 behandelingskuren kregen toegediend, voltooide 91% de studie zoals gepland of werd
21 behandeld tot progressie van de ziekte.
Slechts 3% van de patiënten trok zich terug uit de studie ten gevolge van bijwerkingen.
Recidiverende kleincellige longkanker
In een fase III onderzoek werd orale topotecan plus Best Supportive Care (BSC) [n=71] vergeleken met BSC alleen [n=70] bij patiënten met recidief na een eerstelijnstherapie [mediane tijd tot progressie [TTP] vanaf eerstelijnstherapie:
84 dagen voor orale topotecan + BSC en 90 dagen voor BSC en voor wie behandeling met i.v. chemotherapie niet geschikt werd geacht.
De orale topotecan plus BSC-groep had een statistisch significante verbetering in totale overleving vergeleken met de BSC-groep (Log- rank p=0,0104).
De onaangepaste hazardratio voor orale topotecan plus BSC-groep relatief aan de BSC-groep was 0,64 [95% BI:
0,45, 0,90].
De mediane overleving van patiënten behandeld met topotecan + BSC was 25,9 weken [95% BI:
18,3, 31,6] vergeleken met 13,9 weken [95% BI:
11,1, 18,6] voor patiënten die alleen ASC kregen [p=0,0104].
Zelfrapportages van patiënten van symptomen met behulp van een ongeblindeerde beoordeling liet een consistente trend zien voor het symptoom voordeel voor orale topotecan + BSC.
Een fase II onderzoek (Studie 065) en een fase III onderzoek werden uitgevoerd (Studie 396) om de effectiviteit van oraal topotecan versus intraveneuze topotecan te vergelijken bij patiënten die op dag 90 of later na voltooiing van een eerdere behandeling met chemotherapie progressief werden (zie tabel 1).
In elk van deze studies werd in zelfrapportages van patiënten met behulp van ongeblindeerde symptoombeoordeling identieke symptoomverlichting bihj patiënten met recidiverend gevoelig SCLC in verband gebracht met oraal en intraveneus topotecan.
Tabel 1.
Samenvatting van overleving, responssnelheid en tijd tot progressie bij SCLC-patiënten behandeld met oraal Hycamtin of intraveneus Hycamtin
Studie 065
Studie 396
Oraal
Intraveneus Oraal
Intraveneus
topotecan topotecan (N = 52) (N = 54)
topotecan (N = 153)
topotecan (N = 151)
Mediane overleving (weken) (95% BI)
32,3 25,1
33,0
35,0
Hazardratio (95% BI)
(26,3,
40,9) 0,88 (0,59,
(21,1, 33,0) 1,31)
(29,1,
42,4) 0,88 (0,7,
(31,0, 37,1) 1,11)
Responssnelheid (%)
23,1
14,8
18,3
21,9
(95% BI)
(11,6, 34,5)
(5,3, 24,3)
(12,2, 24,4)
(15,3, 28,5)
Verschil in responssnelheid (95% BI)
8,3 (-6,6, 23,1)
-3,6 (-12,6, 5,5)
Mediane tijd tot progressie (weken)
14,9
13,1
11,9
14,6
(95% BI) Hazardratio (95% BI)
(8,3,
21,3) 0,90 (0,60,
(11,6, 18,3) 1,35)
(9,7, 14,1) 1,21 (0,96,
(13,3, 18,9) 1,53)
N = totaal aantal behandelde patiënten BI = Betrouwbaarheidsinterval
In een ander fase III gerandomiseerd onderzoek dat IV topotecan vergeleek met cyclofosfamide, Adriamycine (doxorubicine) en vincristine (CAV) bij patiënten met recidiverende snel reagerende SCLC, was de totale mate van response 24,3% voor de topotecan- en 18,3% voor de CAV-groep.
De mediane tijd tot progressie was in de twee groepen (respectievelijk 13,3 weken en 12,3 weken) gelijk.
De mediane overleving voor de twee groepen was respectievelijk 25,0 en 24,7 weken.
De hazard ratio voor overleving van IV topotecan relatief tot CAV was 1,04 [95% BI:
0,78, 1,40].
22 De respons op topotecan in het gecombineerde kleincellige longkankerprogramma [n=480] bij patiënten met een recidief van de ziekte, die snel reageerden op de eerstelijnstherapie was 20,2%.
De mediane overleving bedroeg 30,3 weken (95% BI:
27,6, 33,4).
In een patiëntenpopulatie met refractaire SCLC (patiënten die niet reageren op eerstelijnstherapie), was de responsaantallen 4,0% voor topotecan.
Cervixcarcinoom
In een gerandomiseerd, vergelijkend fase III onderzoek, uitgevoerd door de Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), werd topotecan plus cisplatine (n=147) vergeleken met alleen cisplatine (n=146) voor de behandeling van bevestigd, persisterend, recidiverend of stadium IVB cervixcarcinoom waarvoor curatieve behandeling met chirurgie en/ of bestraling niet geschikt werd geacht.
Topotecan plus cisplatine had een statistisch significant voordeel wat betreft het totale overlevingscijfer vergeleken met cisplatine monotherapie na aanpassing voor interimanalyses (Log-rank p=0,033).
Onderzoeksresultaten onderzoek GOG-0179 ITT populatie
Cisplatine
Cisplatine
50
mg/ m2 d.
1 q21 d.
50
mg/ m2 d.
1 + topotecan
0,75 mg/ m2 dx3 q21
Overleving (maanden)
(n= 146)
(n = 147)
Mediaan (95% BI)
6,5 (5,8, 8,8)
9,4 (7,9, 11,9)
Hazardratio (95% BI) Log rank p-waarde
0,76
(0,59-0,98) 0,033
Patiënten zonder voorafgaande chemoradiotherapie met cisplatine
Cisplatine
Topotecan/ Cisplatine
Overleving (maanden)
(n= 46)
(n = 44)
Mediaan (95% BI)
8,8 (6,4, 11,5)
15,7 (11,9, 17,7)
Hazardratio (95% BI)
0,51 (0,31, 0,82)
Patiënten met voorafgaande chemoradiotherapie met cisplatine
Cisplatine
Topotecan/ Cisplatine
Overleving (maanden)
(n= 72)
(n = 69)
Mediaan (95% BI) Hazardratio (95% BI)
5,9 (4,7, 8,8) 0,85 (0,59,
7,9 (5,5, 10,9) 1,21)
Bij patiënten (n=39) met een recidief binnen 180 dagen na chemoradiotherapie met cisplatine was de mediane overleving in de topotecan plus cisplatine-arm 4,6 maanden (95% BI:
2,6, 6,1) versus 4,5 maanden (95% BI:
2,9, 9,6) voor de cisplatine-arm met een hazardratio van 1,15 (0,59, 2,23).
Bij de patiënten (n=102) met een recidief na 180 dagen was de mediane overleving in de topotecan plus cisplatine-arm 9,9 maanden (95% BI:
7, 12,6) versus 6,3 maanden (95% BI:
4,9, 9,5) voor de cisplatine-arm met een hazardratio van 0,75 (0,49, 1,16).
Kinderen
Topotecan werd ook geëvalueerd bij kinderen, maar er zijn alleen beperkte gegevens met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid beschikbaar.
23 In een open-label onderzoek bij kinderen (n=108, leeftijdscategorie: kinderen tot 16 jaar) met recidiverende of progressieve solide tumoren, werd topotecan als begindosering van 2,0 mg/ m2 gegeven als een 30 minuten infuus dagelijks gedurende vijf dagen, herhaald elke drie weken gedurende een jaar afhankelijk van de reactie op de behandeling.
Tumortypen waren Ewingâ s sarcoom/ primitieve neuro-ectodermale tumor, neuroblastoom, osteoblastoom, en rhabdomyosarcoom.
Antitumoractiviteit werd primair aangetoond bij patiënten met neuroblastoom.
Bij kinderen met herhaalde en refractaire solide tumoren was de toxiciteit van topotecan gelijk aan die, welke werd gezien bij volwassenen.
In dit onderzoek kregen 46 (43,0%) patiënten G-CSF over 192 (42,1%) kuren; 65 (60,0%) kregen transfusies met packed cells rode bloedcellen en 50 (46,0%) trombocyten verdeeld over 139 respectievelijk 159 kuren (30, 5% en 34,9%).
Gebaseerd op dosisgelimiteerde toxiciteit van myelosuppressie was de maximale getolereerde dosis (MTD) vastgesteld op 2,0 mg/ m2/ dag met G-CSF en 1,4 mg/ m2/ dag zonder G-CSF in een farmacokinetiekonderzoek bij kinderen met refractaire solide tumoren (zie rubriek 5.2).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na intraveneuze toediening van topotecan in doses van 0,5 tot 1,5 mg/ m2 via infusie gedurende 30 minuten per dag over een periode van vijf opeenvolgende dagen, is er sprake van een hoge plasmaklaring van 62 l/ uur (SD 22) van topotecan, overeenkomend met ongeveer 2/ 3 van de bloedtoevoer naar de lever.
Topotecan had eveneens een groot distributievolume, ongeveer 132 l, (SD 57), en een relatief korte halfwaardetijd van 2-3 uur.
Bij vergelijking van farmacokinetische parameters werd voor de periode van vijf dagen geen verandering hierin gevonden.
De toename van de AUC was ongeveer evenredig met de verhoging van de dosis.
Er is weinig of geen accumulatie van topotecan bij herhaald dagelijks doseren en er is geen bewijs voor een verandering in de PK na meerdere doseringen.
Preklinische onderzoeken tonen een lage (35%) plasma-eiwitbinding aan en de verdeling tussen bloedcellen en plasma was redelijk homogeen.
De eliminatie van topotecan bij de mens is slechts gedeeltelijk onderzocht.
Een belangrijke route van klaring van topotecan is hydrolyse van de lactonring, met als gevolg de vorming van het carboxylaat met open ring.
De eliminatie van topotecan verloopt voor minder dan 10% via metabolisering.
Een N-desmethyl metaboliet dat een vergelijkbare of lagere activiteit heeft dan het moedermolecuul in een celgebaseerde analyse, werd aangetroffen in de urine, plasma en feces.
De gemiddelde metaboliet/ moeder -AUC-ratio bedroeg minder dan 10% voor zowel totale topotecan en topotecan lacton.
Een O- glucuronidatiemetaboliet van topotecan en N-desmethyl topotecan zijn in de urine teruggevonden.
Van alle geneesmiddelgerelateerd materiaal werd na vijf dagelijkse doseringen topotecan 71 tot 76% van de toegediende i. v. dosering teruggevonden.
Ongeveer 51% werd uitgescheiden als totaal topotecan en 3% werd uitgescheiden als N-desmethyl topotecan in de urine.
Fecale eliminatie van totale topotecan bedroeg 18% terwijl fecale eliminiatie van N-desmethyl topotecan 1,7% bedroeg.
In totaal bedroeg de N-desmethylmetabolietbijdrage gemiddeld voor minder dan 7% (variërend van 4- 9%) van het totale geneesmiddelgerelateerd materiaal, dat in urine en feces werd uitgescheiden.
De topotecan-O-glucuronide en N-desmethyl topotecan-O-glucuronide in de urine bedroegen minder dan 2,0%.
In vitro gegevens met menselijke levermicrosomen wijzen op vorming van kleine hoeveelheden N- gedemethyleerd topotecan.
Topotecan remde in vitro niet de humane P450-enzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/ 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A of CYP4A, noch remde het de enzymen dihydropyrimidine of xantine-oxidase, enzymen die in het cytosol van menselijke cellen voorkomen.
Indien gegeven in combinatie met cisplatine (cisplatine dag 1, topotecan dagen 1 tot en met 5) was de klaring van topotecan verminderd op dag 5 vergeleken met dag 1 (19,1 l/ h/ m2 vergeleken met 21,3 l/ h/ m2 [n=9]) (zie rubriek 4.5).
24 De plasmaklaring bij patiënten met een leverfunctiestoornis (serumbilirubine tussen 1,5 en 10 mg/ dl) daalde tot ongeveer 67% vergeleken met de controlegroep patiënten.
De halfwaardetijd van topotecan werd verlengd met ongeveer 30% maar een duidelijk verschil in distributievolume werd niet waargenomen.
De plasmaklaring van het totaal aan topotecan (zowel actieve- als inactieve vorm) bij patiënten met een leverfunctiestoornis daalde met slechts 10% ten opzichte van de controlegroep patiënten.
De plasmaklaring bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinineklaring 41-60 ml/ min) daalde tot ongeveer 67% vergeleken met de controlegroep patiënten.
Het distributievolume was enigszins verlaagd en daardoor steeg de halfwaardetijd met slechts 14%.
Bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie daalde de plasmaklaring van topotecan tot 34% van de waarde bij controlepatiënten.
De gemiddelde halfwaardetijd steeg van 1,9 tot 4,9 uur.
In een populatiestudie had een aantal factoren waaronder leeftijd, gewicht en ascites geen significant effect op de klaring van totaal topotecan (actieve en inactieve vorm).
Kinderen
In twee studies werd de farmacokinetiek geëvalueerd van topotecan als een 30 minuten durend infuus gedurende vijf dagen gegeven.
Ãen studie omvat een doseringsbereik van 1,4 mg/ m2 tot 2,4 mg/ m2 bij kinderen (leeftijd van 2 tot 12 jaar, n = 18), adolescenten (leeftijd 12 tot 16 jaar, n=9), en jong volwassenen (leeftijd 16 tot 21 jaar, n= 9) met refractaire solide tumoren.
De tweede studie omvat een doseringsbereik van 2,0 mg/ m2 tot 5,2 mg/ m2 bij kinderen (n=8), adolescenten (n=3), en jong volwassenen (n =3) met leukemie.
In deze onderzoeken waren er geen duidelijke verschillen in de farmacokinetiek van topotecan tussen kinderen, adolescenten en jong volwassenen met solide tumoren of leukemie, echter de data zijn te beperkt om definitieve conclusies te trekken.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Als gevolg van het werkingsmechanisme is topotecan in vitro genotoxisch voor zoogdiercellen (lymfoomcellen van de muis en menselijke lymfocyten) en in vivo voor beenmergcellen van de muis.
Tevens werd aangetoond embryofoetale letaliteit veroorzaakt bij toediening aan ratten en konijnen.
In reproductieve toxiciteitsstudies met topotecan bij ratten werd er geen effect op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid gezien; echter, bij vrouwtjes werden super-ovulatie en lichtelijk verhoogd pre-implantatieverlies waargenomen.
Het carcinogene potentieel van topotecan is niet onderzocht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Wijnsteenzuur (E334) Mannitol (E421) Zoutzuur (E507) Natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet bekend.
25 6.3 Houdbaarheid
Injectieflacons 3 jaar.
Bereide en verdunde oplossingen Het product moet onmiddellijk na reconstitutie worden gebruikt aangezien het product geen antibacteriële conserveermiddelen bevat.
Indien reconstitutie/ bijmenging onder strikt aseptische condities plaatsvindt (bijv. een LAF-kast) moet het product gebruikt zijn (d. w. z. de infusie moet volledig zijn) binnen 12 uur bij kamertemperatuur of 24 uur tijdens opslag bij 2-8°C na de eerste keer aanprikken van de injectieflacon.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking om tegen licht te beschermen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Hycamtin 4 mg wordt geleverd in 17 ml type-I flintglazen injectieflacons met 20 mm grijze stop van butylrubber en een 20 mm aluminium verzegeling met plastic â flip-offâ dop.
Hycamtin 4 mg is beschikbaar in verpakkingen met 1 injectieflacon en met 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Hycamtin 4 mg injectieflacons moeten worden gereconstitueerd met 4 ml water voor injecties.
Dit levert een heldere lichtgele tot geelgroene oplossing van 1 mg topotecan per ml.
Verdere verdunning van de gereconstitueerde vloeistof tot het gewenste volume met ofwel 0,9% g/ v natriumchloride oplossing voor infusie of 5% g/ v glucose oplossing voor infusie is vereist om een uiteindelijke topotecanconcentratie tussen 25 en 50 microgram/ ml te verkrijgen.
De normale procedures voor juiste verwerking en afvoer van anti-kanker geneesmiddelen moeten in acht worden genomen, namelijk:
- het personeel moet zijn opgeleid om het geneesmiddel te reconstitueren
- zwanger personeel dient van het werken met dit geneesmiddel te worden uitgesloten
- personeel dat met dit geneesmiddel werkt tijdens reconstitutie, dient beschermende kleding te
dragen inclusief masker, bril en handschoenen
- alle materialen die nodig zijn voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in
een hoog risico, wegwerp afvalzak worden gebracht voor verbranding bij hoge temperaturen.
Vloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld
- accidentele aanraking met de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water
te worden behandeld
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
26 8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
5 injectieflacons 1 injectieflacon
EU/ 1/ 96/ 027/ 001 EU/ 1/ 96/ 027/ 003
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
12/ 11/ 1996 Datum van laatste hernieuwing:
12-11-2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Datum van laatste herziening:
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/.
27 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 0,25 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 0,25 mg topotecan als topotecanhydrochloride.
Voor een volledig overzicht van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
De capsules zijn ondoorzichtig wit tot geel/ wit en bedrukt met HYCAMTIN en 0,25 mg
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Topotecan capsules zijn als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van: volwassen patiënten met recidiverend kleincellige longkanker (SCLC) voor wie opnieuw behandelen met een eerstelijnstherapie niet geschikt wordt geacht (zie rubriek 5.1)
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met topotecan capsules moet alleen worden ingesteld door een arts, die ervaring heeft met chemotherapie.
Begindosering De aanbevolen dosering topotecan capsules is 2,3 mg/ m2 lichaamsoppervlak/ dag gedurende vijf opeenvolgende dagen, met een interval van drie weken vanaf het begin van elke kuur.
Indien goed verdragen kan de behandeling worden voortgezet tot progressie van de ziekte (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt zonder erop te kauwen, te verpulveren of in stukken te delen.
De Hycamtin capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Alvorens de eerste kuur met topotecan te starten, moet bij patiënten een basaalwaarde zijn vastgesteld voor neutrofielentelling van ⥠1,5 x 109/ l, een trombocytentelling van ⥠100 x 109/ l en voor een hemoglobinegehalte van ⥠9 g/ dl (eventueel na transfusie).
Vervolgdoseringen Topotecan mag niet opnieuw worden toegediend, tenzij de concentratie neutrofielen > 1 x 109/ l, de concentratie trombocyten > 100 x 109/ l en het hemoglobinegehalte > 9 g/ dl (eventueel na transfusie) bedragen.
De standaard oncologische richtlijn voor de behandeling van neutropenie is het toedienen van topotecan gelijktijdig met andere geneesmiddelen (bijv.
G-CSF) of het verlagen van de dosering om de concentratie neutrofielen in stand te houden.
28 Als wordt gekozen voor het verlagen van de dosering bij patiënten met ernstige neutropenie (concentratie neutrofielen < 0,5 x 109/ l) gedurende zeven dagen of langer, of met ernstige neutropenie die gepaard gaat met koorts of infectie, of bij patiënten bij wie de behandeling werd uitgesteld vanwege neutropenie, dient de dosering te worden verlaagd met 0,4 mg/ m2/ dag tot 1,9 mg/ m2/ dag (of indien nodig vervolgens verder omlaag tot 1,5 mg/ m2/ dag).
De dosering moet op dezelfde manier worden verminderd, indien de trombocytenconcentratie lager wordt dan 25 x 109/ l.
In klinische onderzoeken werd de behandeling met topotecan stopgezet, als de dosering moest worden gereduceerd tot beneden 1,5 mg/ m2/ dag.
Bij patiënten met graad 3 of 4 diarree dient de dosering bij volgende kuren te worden verlaagd met 0,4 mg/ m2/ dag (zie rubriek 4.4).
Voor patiënten met graad 2 diarree kan het nodig zijn dezelfde richtlijnen voor het aanpassen van de dosering te volgen.
Dosering bij patiënten met verminderde nierfunctie Patiënten met kleincellig longcarcinoom, die deelnamen aan klinische studies met oraal topotecan hadden een serum creatinine van minder dan of gelijk aan 1,5 mg/ dl (133 μ mol/ l) of een creatinine- klaring groter dan of gelijk aan 60 ml/ min.
Aanbevelingen voor dosering van oraal topotecan bij patiënten met een Clcr minder dan 60 ml/ min zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.4).
Dosering bij patiënten met verminderde leverfunctie Farmacokinetiek van Hycamtin capsules is niet specifiek bestudeerd bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Er zijn onvoldoende data met Hycamtin capsules beschikbaar, om een doseringsadvies te geven voor deze patiëntengroep (zie rubriek 4.4).
Kinderen Vanwege beperkte data over effectiviteit en veiligheid, kan geen aanbeveling voor de behandeling van pediatrische patiënten worden gegeven (zie rubriek 5.1).
Ouderen In het algemeen zijn geen verschillen in effectiviteit waargenomen tussen patiënten ouder dan 65 jaar en jongere volwassen patiënten.
Echter, in twee onderzoeken, waarbij zowel oraal als intraveneus topotecan werd toegediend, ondervonden patiënten ouder dan 65 jaar die oraal topotecan kregen, een verhoogde medicatie-gerelateerde diarree in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.3 Contra-indicaties
Hycamtin is gecontra-indiceerd bij patiënten: â van wie bekend is dat zij overgevoelig zijn voor topotecan of een van de hulpstoffen â die zwanger zijn of borstvoeding geven (zie rubriek 4.6) â die reeds voor het begin van de eerste kuur ernstige onderdrukking van de beenmergactiviteit vertonen, zoals blijkt uit de uitgangswaarde voor neutrofielen < 1,5 x 109/ l en/ of een trombocytengehalte < 100 x 109/ l
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De hematologische toxiciteit is dosisafhankelijk en regelmatige controle van het volledige bloedbeeld, inclusief trombocyten, is noodzakelijk (zie rubriek 4.2).
Evenals bij andere cytotoxische geneesmiddelen kan topotecan ernstige myelosuppressie veroorzaken.
Myelosuppressie leidend tot sepsis en overlijden door sepsis is gemeld bij patiënten die werden behandeld met topotecan (zie rubriek 4.8).
29 Door topotecan geïnduceerde neutropenie kan neutropene colitis veroorzaken.
Overlijden door neutropene colitis is gemeld in klinische studies met topotecan.
Bij patiënten met koorts, neutropenie en een gerelateerd patroon van buikpijn moet de mogelijkheid van neutropene colitis worden overwogen.
Topotecan is in verband gebracht met gevallen van interstitiële longziekte (ILD), waarvan sommigen met dodelijke afloop (zie rubriek 4.8).
Onderliggende risicofactoren omvatten eerdere gevallen van ILD, pulmonaire fibrose, longkanker, blootstelling van de thorax aan straling en het gebruik van pneumotoxische geneesmiddelen en/ of koloniestimulerende factoren.
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op pulmonaire symptomen die kenmerkend zijn voor ILD (zoals hoesten, koorts, dyspneu en/ of hypoxie), en gebruik van topotecan dient te worden beëindigd als een nieuwe diagnose van ILD is bevestigd.
Topotecan en topotecan in combinatie met cisplatine worden gewoonlijk geassocieerd met klinisch relevante trombocytopenie.
Dit moet in overweging worden genomen, bijvoorbeeld indien de behandeling wordt overwogen bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen van de tumor.
Zoals te verwachten vertonen verzwakte patiënten (PS > 1) een lagere mate van respons en een verhoogde incidentie van complicaties zoals koorts, infectie en sepsis (zie rubriek 4.8).
Een accurate evaluatie van het lichamelijk prestatieniveau, op het moment dat de therapie wordt gegeven, is belangrijk om er zeker van te zijn dat patiënten niet achteruit zijn gegaan tot prestatieniveau 3 (PS = 3).
Topotecan wordt gedeeltelijk geëlimineerd via renale klaring en nierfunctiestoornissen kunnen leiden tot een verhoogde blootstelling aan topotecan.
Er zijn geen doseringsaanbevelingen voor patiënten, die orale topotecan krijgen met een Clcr van minder dan 60 ml/ min.
Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van topotecan oraal of intraveneus bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 20 ml/ min).
Het gebruik van topotecan wordt niet aanbevolen bij deze patiëntengroepen.
Een klein aantal patiënten met leverfunctiestoornissen (serumbilirubine tussen de 1,5 en 10 mg/ dl) kreeg 1,5 mg/ m2 topotecan intraveneus toegediend gedurende vijf opeenvolgende dagen met een interval van drie weken, vanaf het begin van elke kuur.
Een afname van de topotecanklaring werd gezien, maar er zijn onvoldoende data beschikbaar om een dosisadvies voor deze groep te geven.
Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van topotecan oraal of intraveneus bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (serumbilirubine > 10 mg/ dl).
Het gebruik van topotecan wordt niet aanbevolen bij deze patiëntengroep.
Diarree, waaronder ernstige diarree waarvoor ziekenhuisopname nodig is, is gemeld gedurende behandeling met oraal topotecan.
Diarree gerelateerd aan oraal topotecan kan op dezelfde tijd voorkomen als medicatiegerelateerde neutropenie en de complicaties ervan.
Communicatie met patiënten voordat de medicatie wordt toegediend over deze bijwerkingen is belangrijk.
Pro-actief management van vroegtijdige en alle voortekenen en symptomen van diarree is belangrijk.
Diarree geïnduceerd door de behandeling van kanker (CTID) is geassocieerd met significante morbiditeit en kan levensbedreigend zijn.
Als diarree optreedt gedurende de behandeling met oraal topotecan, wordt aan artsen geadviseerd om de diarree agressief te behandelen.
Klinische richtlijnen, die de agressieve behandeling van CTID beschrijven, omvatten specifieke aanbevelingen betreffende communicatie en bewustwording, herkenning van vroegtijdige waarschuwingstekens, gebruik van diarreeremmers en antibiotica, veranderingen in vocht inname en dieet en de noodzaak tot ziekenhuisopname.
Intraveneuze topotecan dient te worden overwogen in de volgende klinische situaties: oncontroleerbare emese, slikproblemen, oncontroleerbare diarree, klinische condities en geneesmiddelen, die de gastrointestinale beweging en geneesmiddel absorptie kunnen beïnvloeden.
30 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Topotecan remt humane P450-enzymen niet (zie rubriek 5.2).
In een populatieonderzoek met intraveneus topotecan tegelijkertijd toegediend met granisetron, ondansetron, morfine, of corticosteroïden is geen significant effect gebleken op de farmacokinetische eigenschappen van totaal topotecan (actieve en inactieve vorm).
Topotecan is een substraat voor zowel ABCB1 (P- glycoproteïne) als ABCG2 (BCRP).
Onderzoek met remmers van ABCB1 en ABCG2 toegediend met oraal topotecan heeft aangetoond, dat de topotecan belasting werd verhoogd.
Cyclosporine A (een remmer van ABCB1, ABCC1[MRP-1] en CYP3A4) toegediend met oraal topotecan verhoogde de topotecan AUC tot ongeveer een 2- tot 2,5-voud van de controle.
Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd ten aanzien van bijwerkingen als oraal topotecan wordt toegediend samen met een geneesmiddel, waarvan bekend is dat het ABCB1 en ABCG2 remt (zie rubriek 5.2).
In de combinatie van topotecan met andere chemotherapiemiddelen, kan reductie van de dosering van elk geneesmiddel nodig zijn om de tolerantie te verbeteren.
Echter, in combinatie met platinummiddelen, is er een strikte sequentieafhankelijke interactie, afhankelijk of het platinummiddel is gegeven op dag 1 of op dag 5 van de topotecandosering.
Als echter cisplatine of carboplatine wordt gegeven op dag 1 van de topotecandosering, moet er een lagere dosis van elk middel worden gegeven om de tolerantie te verbeteren in vergelijking met de dosis van elk middel dat kan worden gegeven als het platinummiddel wordt gegeven op dag vijf van de topotecandosering.
In het algemeen is de farmacokinetiek van topotecan ongewijzigd, wanneer tegelijkertijd wordt toegediend met ranitidine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zoals met alle cytotoxische chemotherapie wordt een effectieve anticonceptie aangeraden, wanneer een van de partners wordt behandeld met topotecan.
In preklinisch onderzoek is aangetoond dat topotecan toxisch is voor de embryo en foetus (zie rubriek 5.3).
Vrouwen dient geadviseerd te worden niet zwanger te raken tijdens de behandeling met topotecan en zij dienen de behandelend arts direct op te hoogte te stellen in het geval dit wel gebeurt.
Als topotecan is gebruikt tijdens de zwangerschap of als de patiënt zwanger wordt gedurende de therapie, dient de patiënt gewaarschuwd te worden over het potentiële gevaar voor de foetus.
Topotecan is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoedingsperiode (zie rubriek 4.3).
Hoewel niet bekend is of topotecan wordt uitgescheiden in de moedermelk, moet de borstvoeding aan het begin van de therapie worden stopgezet.
Er zijn geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid geobserveerd in reproductietoxiciteitsstudies bij ratten (zie rubriek 5.3).
Echter, evenals andere cytotoxische geneesmiddelen is topotecan genotoxisch en kunnen effecten op de vruchtbaarheid, inclusief de vruchtbaarheid bij de man, niet worden uitgesloten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, bij aanhoudende vermoeidheid en asthenie is voorzichtigheid geboden bij het rijden of bedienen van machines.
31 4.8 Bijwerkingen
In klinische onderzoeken met patiënten met een recidiverende kleincellige longkanker, bleek de dosisbeperkende toxiciteit van topotecan monotherapie hematologisch te zijn.
De toxiciteit was voorspelbaar en reversibel.
Er waren geen tekenen van cumulatieve hematologische of niet- hematologische toxiciteit.
De frequentie geassocieerd met de hematologische en niet-hematologische bijwerkingen, zoals weergegeven wordt geacht gerelateerd/ mogelijk gerelateerd te zijn met orale topotecan therapie.
Bijwerkingen worden hieronder weergegeven naar systeem/ orgaanklassen en absolute frequentie (alle gerapporteerde gebeurtenissen).
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/ 10), vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10), soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) zelden (⥠1/ 10.000, < 1/ 1.000), zeer zelden (< 1/ 10.000) met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gepresenteerd in afnemende mate van ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak: met koorts gepaard gaande neutropenie, neutropenie (zie Maagdarmstelsel- aandoeningen), trombocytopenie, anemie, leukopenie Vaak: pancytopenie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zelden: interstitiële longziekte
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: misselijkheid, braken en diarree (die alle ernstig kunnen zijn), Vaak: verstopping, buikpijn*, maagklachten en mondslijmvliesontsteking *Neutropene colitis, fatale neutropene colitis meegerekend, is gemeld als een complicatie van topotecan-geïnduceerde neutropenie (zie rubriek 4.4).
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: alopecia Vaak: pruritus
Stofwisselings- en voedingsstoornissen Zeer vaak: anorexia (die ernstig kan zijn)
Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak: infectie Vaak: sepsis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: vermoeidheid Vaak: asthenie, koorts, malaise
Immuunsysteemaandoeningen Vaak: overgevoeligheidsreacties, waaronder uitslag Onbekend: anafylactische shock, angio-oedeem, urticaria
Lever- en galaandoeningen Zelden: hyperbilirubinemie
32 De incidentie van de hierboven genoemde bijwerkingen treden in potentieel hogere frequentie op bij patiënten met een slecht lichamelijk prestatieniveau (zie rubriek 4.4).
Veiligheidsdata worden gepresenteerd op basis van een integrale data set van 682 patiënten met recidiverend longkanker, die behandeld werden met 2356 kuren oraal topotecan monotherapie (275 patiënten met recidiverend SCLC en 407 patiënten met recidiverend NSCLC).
Hematologisch Neutropenie: ernstig neutropenie (Graad 4-neutrofielenconcentratie < 0,5 x 109/ l) werd bij 32% van de patiënten in 13% van de kuren gezien.
De mediane tijdsperiode, waarna ernstige neutropenie begon, bedroeg 12 dagen en de mediane duur bedroeg 7 dagen.
In 34% van de kuren met ernstige neutropenie was de duur langer dan 7 dagen.
Tijdens kuur 1 was de incidentie 20%, tijdens de kuur 4 was de incidentie 8%.
Infectie, sepsis en febriele neutropenie werd gezien in respectievelijk 17%, 2% en 4% van de patiënten.
Overlijden door sepsis trad op bij 1% van de patiënten.
Pancytopenie is gemeld.
Groeifactoren werden toegediend bij 19% van de patiënten in 8% van de kuren (zie rubriek 4.4).
Trombocytopenie: ernstig trombocytopenie (Graad 4-aantal bloedplaatjes minder dan 10 x 109/ l) trad op bij 6% van de patiënten in 2% van de kuren.
De mediane tijdsperiode, waarna ernstige trombocytopenie begon, bedroeg 15 dagen terwijl de mediane duur hiervan 2,5 dag bedroeg.
In 18% van de kuren met ernstige trombocytopenie was de duur langer dan 7 dagen.
Matige trombocytopenie (Graad 3- aantal bloedplaatjes tussen 10 en 50 x 109/ l) werd in 29% van de patiënten in 14% van de kuren.
Trombocytentransfusie werd aan 10% van de patiënten in 4% van de kuren gegeven.
Meldingen van significante complicaties geassocieerd met trombocytopenie, waaronder dodelijk verloop door bloedingen veroorzaakt door de tumor waren zeldzaam.
Anemie: matige tot ernstige anemie trad op (Graad 3 en graad 4 - Hb < 8,0 g/ dl) bij 25% van de patiënten (12% van de kuren).
Mediane tijdsperiode waarna ernstige anemie begon, bedroeg 12 dagen, terwijl de duur hiervan 7 dagen bedroeg.
In 46% van de kuren met matig tot ernstige anemie, was de duur langer dan 7 dagen.
Transfusie met rode bloedcellen werd gegeven aan 30% van de patiënten (13% van de kuren).
Erythropoietine werd toegediend aan 10% van de patiënten in 8% van de kuren.
Niet-hematologisch Niet-hematologische bijwerkingen, die het meest werden gemeld uit alle gevallen, ongeacht oorzakelijk verband, waren misselijkheid (37%), diarree (29%), vermoeidheid (26%), braken (24%), alopecia (21%) en anorexia (18%).
Voor ernstige gevallen (CTC graad 3/ 4) was de incidentie gerelateerd/ mogelijk gerelateerd aan de toediening van topotecan diarree 5% (zie rubriek 4.4), vermoeidheid 4%, braken 3%, misselijkheid 3% en anorexia 2%.
De totale incidentie van medicatie gerelateerde diarree was 22%, waaronder 4% met graad 3 en 0,4% met graad 4.
Medicatie-gerelateerde diarree kwam vaker voor bij patiënten van 65 jaar en ouder (28%) dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (19%).
Volledig haaruitval gerelateerd / mogelijk gerelateerd aan toediening van topotecan werd waargenomen bij 9% van de patiënten en gedeeltelijk haaruitval gerelateerd/ mogelijk gerelateerd aan de toediening van topotecan werd waargenomen bij 11% van de patiënten.
Therapeutische behandeling geassocieerd met niet-hematologische effecten betrof anti-emetische middelen, die aan 47% van de patiënten in 38% van de kuren werd voorgeschreven en diarreeremmers, die aan 30% van de patiënten in 24% van de kuren werd voorgeschreven.
Loperamide werd toegediend aan 13% van de patiënten in 5% van de kuren.
De mediane tijdsperiode, waarna diarree graad 2 of ernstiger begon, was negen dagen.
33 4.9 Overdosering
Er is geen antidotum voor overdosering met topotecan bekend.
De primaire complicaties van overdosering zijn naar verwachting beenmergsuppressie en mucositis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-neoplastische- en immunomodulerende middelen:
ATC-code:
L01XX17.
De antitumorwerking van topotecan betreft de remming van topoisomerase-I, een enzym dat nauw betrokken is bij DNA-replicatie, omdat het de draaibelasting juist voor de bewegende replicatievork verlicht.
Topotecan remt topoisomerase-I door het covalente complex van enzym en gespleten DNA, dat een tussenproduct is in het katalytisch mechanisme, te stabiliseren.
Het gevolg op cellulair niveau betreft de inductie van breuken in de eiwitcoderende enkelvoudige strengen van het DNA.
Recidiverend kleincellig longkanker In een fase III onderzoek werd orale topotecan plus Best Supportive Care (BSC) [n=71] vergeleken met BSC alleen [n=70] bij patiënten met een recidief na een eerstelijns therapie (mediane tijd tot progressie [TTP] vanaf eerstelijnstherapie 84 dagen voor orale topotecan + BSC, 90 dagen voor BSC) en voor wie behandeling met i.v. chemotherapie niet geschikt werd geacht.
In vergelijking met de groep met BSC alleen had de groep met oraal topotecan + BSC een statistisch significante verbetering in de totale overleving (logrank p = 0,0104).
Het ongecorrigeerde relatieve risico (hazardratio) voor de groep met oraal topotecan + BSC in relatie tot de groep met alleen BSC was 0,64 (95% BI:
0,45, 0,90).
De mediane overleving voor patiënten die met topotecan + BSC werden behandeld was 25,9 weken (95% BI:
18,3, 31,6) in vergelijking met 13,9 weken voor patiënten die alleen BSC kregen.
De spontane meldingen van symptomen door patiënten, met gebruik van een ongeblindeerd onderzoek, lieten een consistente trend zien betreffende het voordeel in symptomen voor oraal topotecan + BSC.
Eén fase II onderzoek (studie 065) en één fase III onderzoek (studie 396) werden uitgevoerd om de effectiviteit van oraal topotecan versus intraveneus topotecan te evalueren bij patiënten die op dag 90 of later na voltooiing van een voorafgaande behandeling met chemotherapie progressief werden (zie tabel 1).
In elk van deze studies werd in zelfrapportages van patiënten met behulp van ongeblindeerde symptoombeoordeling identieke symptoomverlichting bij patiënten met recidiverend gevoelig SCLC in verband gebracht met oraal en intraveneus topotecan.
34 Tabel 1.
Samenvatting van overleving, response rate en tijd tot progressie bij SCLC-patiënten behandeld met oraal Hycamtin of intraveneus Hycamtin
Studie 065
Studie 396
Oraal
Intraveneus Oraal
Oraal Intraveneus Oraal
Intraveneus
topotecan topotecan (n = 52) (n = 54)
topotecan (n = 153)
topotecan (n = 151)
Mediane overleving
32,3 25,1
33,0
35,0
(weken) (95% BI)
(26,3, 40,9)
(21,1, 33,0)
(29,1, 42,4)
(31,0, 37,1)
Relatief risico (95% BI)
0,88 (0,59, 1,31)
0,88 (0,7, 1,11)
Mate van response (%)
23,1
14,8
18,3
21,9
(95% BI) Verschil in mate van
(11,6, 34,5)
(5,3, 24,3)
(12,2, 24,4)
(15,3, 28,5)
response (95% BI)
8,3 (-6,6, 23,1)
- 3,6 (-12,6, 5,5)
Mediane tijdsperiode tot progressie (weken)
14,9
13,1
11,9
14,6
(95% BI)
(8,3, 21,3)
(11,6, 18,3)
(9,7, 14,1)
(13,3, 18,9)
n
Relatief risico (95% BI) = totaal aantal behandelde patiënten
0,90 (0,60, 1,35)
1,21 (0,96, 1,53)
BI = Betrouwbaarheids interval
Kinderen Veiligheid en effectiviteit van oraal topotecan bij kinderen is niet vastgesteld.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van topotecan na orale toediening van topotecan na doseringen van 1,2 tot 3,1 mg/m2/dag en 4 mg/m2/dag over een periode van vijf opeenvolgende dagen, is onderzocht.
De biobeschikbaarheid van orale topotecan (totaal en lacton) bij mensen is ongeveer 40%.
De plasma concentratie van totale topotecan (bijv. lacton en carboxylaatvorm) en topotecanlacton (actieve stof) hebben een piek na respectievelijk 2 en 1,5 uur en nemen bi-exponentieel af, met een gemiddelde halfwaardetijd van ongeveer drie tot zes uur.
De totale blootstelling (AUC) neemt ongeveer proportioneel toe met de dosis.
Er is weinig tot geen accumulatie van topotecan met herhaalde dagelijkse doseringen en er is geen bewijs voor een verandering in de PK na herhaalde dosering.
Preklinische onderzoeken geven aan dat de plasma-eiwitbinding laag is (35%) en de verdeling tussen bloedcellen en plasma is tamelijk homogeen.
Een belangrijke route voor klaring van topotecan is door hydrolyse van de lactonring om een carboxylaat met geopende ring te vormen.
Behalve hydrolyse wordt topotecan voornamelijk renaal geklaard, met een kleine component die gemetaboliseerd wordt tot het N-desmethyl metaboliet (SB- 209780) dat geïdentificeerd is in plasma, urine en feces.
Van de toegediende orale dosis kon na vijf dagelijkse doseringen topotecan in het totaal 41-76% (gemiddeld 57%) topotecan gerelateerd materiaal worden teruggevonden.
In de urine werd ongeveer 20% uitgescheiden als totaal onveranderd topotecan en 2% als N-desmethyl topotecan.
Eliminatie via de feces van totaal onveranderd topotecan bedroeg 33%, terwijl fecale eliminatie van N-desmethyl topotecan 1,5% was.
In totaal was de bijdrage van de N-desmethyl metaboliet gemiddeld minder dan 6% (tussen 4-8%) van het totaal aan topotecan gerelateerd materiaal in urine en feces.
O- glucuronides van zowel topotecan als N-desmethyltopotecan zijn geïdentificeerd in de urine.
De gemiddelde plasma-AUC-verhouding van metaboliet en oorspronkelijke stof was minder dan 10% voor zowel totaal topotecan als topotecanlacton.
35 In-vitro werden de humane P450 enzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/ 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A of CYP4A evenals de humane cytosolenzymen dihydropyrimidine of xanthine oxidase niet door topotecan geremd.
Na gelijktijdige toediening van ABCB1(P-glycoproteïne) en ABCG2 (BCRP) remmer, 100 tot 1000 mg elacridar (GF120918) met oraal topotecan, nam de AUC0-â van topotecanlacton en totaal topotecan met ongeveer een factor 2,5 toe (zie rubriek 4.5).
Toediening van oraal cyclosporine A (15 mg/ kg), een remmer van zowel transporteiwitten ABCB1(P- pg) en ABCC1(MRP-1) als het metaboliserende enzym CYP3A4, binnen 4 uur na oraal topotecan, verhoogde de dosis genormaliseerde AUC0-24 van topotecanlacton en totaal topotecan ongeveer met respectievelijk een factor 2,0 en 2,5 (zie rubriek 4.5).
De grootte van de blootstelling was gelijk na een vetrijke maaltijd en in nuchtere toestand, terwijl de tmax, vertraagd was van 1,5 naar 3 uur (topotecan lacton) en van 3 naar 4 uur (totaal topotecan).
De farmacokinetiek van oraal topotecan is niet bestudeerd in patiënten met een gestoorde nier- of leverfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Een cross-onderzoeksanalyse bij 217 patiënten met solide tumoren in gevorderd stadium liet zien dat leeftijd en geslacht de farmacokinetiek van Hycamtin capsules niet klinisch significant beïnvloeden.
Er zijn onvoldoende gegevens om een effect van ras op de farmacokinetiek van orale topotecan vast te stellen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Als gevolg van het werkingsmechanisme is topotecan in vitro genotoxisch voor zoogdiercellen (lymfoomcellen van de muis en menselijke lymfocyten) en in vivo voor beenmergcellen van de muis.
Tevens werd aangetoond dat topotecan embryofoetale letaliteit veroorzaakten bij toediening aan ratten en konijnen.
In voortplantingstoxiciteitsstudies met topotecan bij ratten was er geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid; echter, bij vrouwtjes werd super-ovulatie en een lichte toename van pre- implantatie verlies gezien.
Het carcinogene potentieel van topotecan is niet onderzocht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud:
Gehydrogeneerde plantaardige olie Glycerine monostearaat
Capsule-omhulling:
Gelatine Titanium oxide (E171) Rood ijzeroxide (E172)
Afsluitband:
Gelatine
Zwarte Inkt:
Zwart ijzeroxide pigment (E172)
36 Schellak Watervrije ethanol Propyleen glycol Isopropylalcohol Butanol Geconcentreerde ammonia oplossing Kaliumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet bekend.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2-8°C)
Bewaar de blisterverpakking in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Witte polyvinylchloride/ polychloortrifluoroethyleen blisterverpakking gesloten met een aluminium/ polyethyleentereftalaat (PET)/ papier foliedeksel.
De blisters zijn verzegeld met een kindvriendelijk afpel-doordruk systeem.
Elk blisterverpakking bevat 10 capsules.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Hycamtin harde capsules mogen niet worden geopend of verpulverd.
De normale procedures voor juiste verwerking en afvoer van anti-kankergeneesmiddelen moeten in acht worden genomen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 96/ 027/ 006
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
12-11-1996
37 Datum van laatste vernieuwing:
12-11-2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Datum van laatste herziening:
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/
38 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 1 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 1 mg topotecan als topotecanhydrochloride.
Voor een volledig overzicht van hulpstoffen zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
De capsules zijn ondoorzichtig rose en bedrukt met HYCAMTIN en 1 mg
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Topotecan capsules zijn als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van: volwassen patiënten met recidiverend kleincellige longkanker (SCLC) voor wie opnieuw behandelen met een eerstelijnstherapie niet geschikt wordt geacht (zie rubriek 5.1)
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met topotecan capsules moet alleen worden ingesteld door een arts, die ervaring heeft met chemotherapie.
Begindosering De aanbevolen dosering topotecan capsules is vijf dagen achtereen 2,3 mg/ m2 lichaamsoppervlak/ dag gedurende 5 opeenvolgende dagen, met een interval van drie weken vanaf het begin van elke kuur.
Indien goed verdragen kan de behandeling worden voortgezet tot progressie van de ziekte (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt zonder erop te kauwen, te verpulveren of in stukken te delen.
De Hycamtin capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Alvorens de eerste kuur met topotecan te starten, moet bij patiënten een basaalwaarde zijn vastgesteld voor neutrofielentelling van ⥠1,5 x 109/ l, een trombocytentelling van ⥠100 x 109/ l en voor een hemoglobinegehalte van ⥠9 g/ dl (eventueel na transfusie).
Vervolgdoseringen Topotecan mag niet opnieuw worden toegediend tenzij de concentratie neutrofielen > 1 x 109/ l, de concentratie trombocyten > 100 x 109/ l en het hemoglobinegehalte > 9 g/ dl (eventueel na transfusie) bedragen.
De standaard oncologische richtlijn voor de behandeling van neutropenie is het toedienen van topotecan gelijktijdig met andere geneesmiddelen (bijv.
G-CSF) of het verlagen van de dosering om de concentratie neutrofielen in stand te houden.
39 Als wordt gekozen voor het verlagen van de dosering bij patiënten met ernstige neutropenie (concentratie neutrofielen < 0,5 x 109/ l) gedurende zeven dagen of langer, of met ernstige neutropenie die gepaard gaat met koorts of infectie, of bij patiënten bij wie de behandeling werd uitgesteld vanwege neutropenie, dient de dosering te worden verlaagd met 0,4 mg/ m2/ dag tot 1,9 mg/ m2/ dag (of indien nodig vervolgens verder omlaag tot 1,5 mg/ m2/ dag)
De dosering moet op gelijksoortige wijze worden verminderd, indien de trombocytenconcentratie lager wordt dan 25 x 109/ l.
In klinische onderzoeken werd de behandeling met topotecan stopgezet, als de dosering moest worden gereduceerd tot beneden 1,5 mg/ m2/ dag.
Bij patiënten met graad 3 of 4 diarree dient de dosering bij volgende kuren te worden verlaagd met 0,4 mg/ m2/ dag (zie rubriek 4.4).
Voor patiënten met graad 2 diarree kan het nodig zijn dezelfde richtlijnen voor het aanpassen van de dosering te volgen.
Dosering bij patiënten met verminderde nierfunctie Patiënten met kleincellig longcarcinoom, die deelnamen aan klinische studies met oraal topotecan hadden een serumcreatinine van minder dan of gelijk aan 1,5 mg/ dl (133 μ mol/ l) of een creatinine- klaring groter dan of gelijk aan 60 ml/ min.
Aanbevelingen voor dosering van oraal topotecan bij patiënten met een Clcr minder dan 60 ml/ min zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.4).
Dosering bij patiënten met verminderde leverfunctie Farmacokinetiek van Hycamtin capsules is niet specifiek bestudeerd bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Er zijn onvoldoende data met Hycamtin capsules beschikbaar, om een doseringsadvies te geven voor deze patiëntengroep (zie rubriek 4.4).
Kinderen Vanwege beperkte data over effectiviteit en veiligheid, kan geen aanbeveling voor de behandeling van pediatrische patiënten worden gegeven (zie rubriek 5.1).
Ouderen In het algemeen zijn geen verschillen in effectiviteit waargenomen tussen patiënten ouder dan 65 jaar en jongere volwassen patiënten.
Echter, in twee onderzoeken waarbij zowel oraal als intraveneus topotecan werd toegediend, ondervonden patiënten ouder dan 65 jaar die oraal topotecan kregen, een verhoogde medicatie-gerelateerde diarree in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.3 Contra-indicaties
Hycamtin is gecontra-indiceerd bij patiënten: â van wie bekend is dat zij overgevoelig zijn voor topotecan of een van de hulpstoffen â die zwanger zijn of borstvoeding geven (zie rubriek 4.6) â die reeds voor het begin van de eerste kuur ernstige onderdrukking van de beenmergactiviteit vertonen, zoals blijkt uit de uitgangswaarde voor neutrofielen < 1,5 x 109/ l en/ of een trombocytengehalte < 100 x 109/ l
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De hematologische toxiciteit is dosisafhankelijk en regelmatige controle van het volledige bloedbeeld, inclusief trombocyten, is noodzakelijk (zie rubriek 4.2).
Evenals bij andere cytotoxische geneesmiddelen kan topotecan ernstige myelosuppressie veroorzaken.
Myelosuppressie leidend tot sepsis en overlijden door sepsis is gemeld bij patiënten die werden behandeld met topotecan (zie rubriek 4.8).
40 Door topotecan geïnduceerde neutropenie kan neutropene colitis veroorzaken.
Overlijden door neutropene colitis is gemeld in klinische studies met topotecan.
Bij patiënten met koorts, neutropenie en een gerelateerd patroon van buikpijn moet de mogelijkheid van neutropene colitis worden overwogen.
Topotecan is in verband gebracht met gevallen van interstitiële longziekte (ILD), waarvan sommigen met dodelijke afloop (zie rubriek 4.8).
Onderliggende risicofactoren omvatten eerdere gevallen van ILD, pulmonaire fibrose, longkanker, blootstelling van de thorax aan straling en het gebruik van pneumotoxische geneesmiddelen en/ of koloniestimulerende factoren.
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op pulmonaire symptomen, die kenmerkend zijn voor ILD (zoals hoesten, koorts, dyspneu en/ of hypoxie), en gebruik van topotecan dient te worden beëindigd als een nieuwe diagnose van ILD is bevestigd.
Topotecan en topotecan in combinatie met cisplatine worden gewoonlijk geassocieerd met klinisch relevante trombocytopenie.
Dit moet in overweging worden genomen, bijvoorbeeld indien de behandeling wordt overwogen bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen van de tumor.
Zoals te verwachten vertonen verzwakte patiënten (PS > 1) een lagere mate van respons en een verhoogde incidentie van complicaties zoals koorts, infectie en sepsis (zie rubriek 4.8).
Een accurate evaluatie het lichamelijk prestatieniveau op het moment dat de therapie wordt gegeven, is belangrijk om er zeker van te zijn dat patiënten niet achteruit zijn gegaan tot prestatieniveau 3 (PS = 3).
Topotecan wordt gedeeltelijk geëlimineerd via renale klaring en nierfunctiestoornissen kunnen leiden tot een verhoogde blootstelling aan topotecan.
Er zijn geen doseringsaanbevelingen voor patiënten die orale topotecan krijgen met een Clcr van minder dan 60 ml/ min.
Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van topotecan oraal of intraveneus bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 20 ml/ min).
Het gebruik van topotecan wordt niet aanbevolen bij deze patiëntengroepen.
Een klein aantal patiënten met leverfunctiestoornissen (serumbilirubine tussen de 1,5 en 10 mg/ dl) kreeg 1,5 mg/ m2 topotecan intraveneus toegediend gedurende vijf opeenvolgende dagen met een interval van drie weken vanaf het begin van elke kuur.
Een afname van de topotecanklaring werd gezien, maar er zijn onvoldoende data beschikbaar om een dosisadvies voor deze groep te geven.
Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van topotecan oraal of intraveneus bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (serumbilirubine > 10 mg/ dl).
Het gebruik van topotecan wordt niet aanbevolen bij deze patiëntengroep.
Diarree, waaronder ernstige diarree waarvoor ziekenhuisopname nodig is, is gemeld gedurende behandeling met oraal topotecan.
Diarree gerelateerd aan oraal topotecan kan op dezelfde tijd voorkomen als medicatiegerelateerde neutropenie en de complicaties ervan.
Communicatie met patiënten voordat de medicatie wordt toegediend over deze bijwerkingen is belangrijk.
Pro-actief management van vroegtijdige en alle voortekenen en symptomen van diarree is belangrijk.
Diarree geïnduceerd door de behandeling van kanker (CTID) is geassocieerd met significante morbiditeit en kan levensbedreigend zijn.
Als diarree optreedt gedurende de behandeling met oraal topotecan, wordt aan artsen geadviseerd om de diarree agressief te behandelen.
Klinische richtlijnen, die de agressieve behandeling van CTID beschrijven omvatten specifieke aanbevelingen betreffende communicatie en bewustwording, herkenning van vroegtijdige waarschuwingstekens, gebruik van diarreeremmers en antibiotica, veranderingen in vocht inname en dieet en de noodzaak tot ziekenhuisopname.
Intraveneuze topotecan dient te worden overwogen in de volgende klinische situaties: oncontroleerbare emese, slikproblemen, oncontroleerbare diarree, klinische condities en geneesmiddelen, die de gastrointestinale beweging en geneesmiddel absorptie kunnen beïnvloeden.
41 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Topotecan remt humane P450-enzymen niet (zie rubriek 5.2).
In een populatieonderzoek met intraveneus topotecan tegelijkertijd toegediend met granisetron, ondansetron, morfine, of corticosteroïden is geen significant effect gebleken op de farmacokinetische eigenschappen van totaal topotecan (actieve en inactieve vorm).
Topotecan is een substraat voor zowel ABCB1 (P- glycoproteïne) als ABCG2 (BCRP).
Onderzoek met remmers van ABCB1 en ABCG2 toegediend met oraal topotecan heeft aangetoond, dat de topotecan belasting werd verhoogd.
Cyclosporine A (een remmer van ABCB1, ABCC1[MRP-1] en CYP3A4) toegediend met oraal topotecan verhoogde de topotecan AUC tot ongeveer een 2 tot 2,5-voud van de controle.
Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd ten aanzien van bijwerkingen als oraal topotecan wordt toegediend samen met een geneesmiddel, waarvan bekend is dat het ABCB1 en ABCG2 remt (zie rubriek 5.2).
In de combinatie van topotecan met andere chemotherapiemiddelen, kan reductie van de dosering van elk geneesmiddel nodig zijn om de tolerantie te verbeteren.
Echter, in combinatie met platinum middelen, is er een strikte sequentieafhankelijke interactie, afhankelijk of het platinummiddel is gegeven op dag 1 of op dag 5 van de topotecan dosering.
Als ofwel cisplatine of carboplatine wordt gegeven op dag 1 van de topotecandosering, moet er een lagere dosis van elk middel worden gegeven om de tolerantie te verbeteren in vergelijking met de dosis van elk middel dat kan worden gegeven als het platinummiddel wordt gegeven op dag vijf van de topotecandosering.
In het algemeen is de farmacokinetiek van topotecan ongewijzigd, wanneer tegelijkertijd wordt toegediend met ranitidine.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zoals met alle cytotoxische chemotherapie wordt een effectieve anticonceptie aangeraden, wanneer een van de partners wordt behandeld met topotecan.
In preklinisch onderzoek is aangetoond dat topotecan toxisch is voor de embryo en foetus (zie rubriek 5.3).
Vrouwen dient geadviseerd te worden niet zwanger te raken tijdens de behandeling met topotecan en zij dienen de behandelend arts direct op te hoogte te stellen in het geval dit wel gebeurt.
Als topotecan is gebruikt tijdens de zwangerschap of als de patiënt zwanger wordt gedurende de therapie, dient de patiënt gewaarschuwd te worden over het potentiële gevaar voor de foetus.
Topotecan is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoedingsperiode (zie rubriek 4.3).
Hoewel niet bekend is of topotecan wordt uitgescheiden in de moedermelk, moet de borstvoeding aan het begin van de therapie worden stopgezet.
Er zijn geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid geobserveerd in reproductietoxiciteitsstudies bij ratten (zie rubriek 5.3).
Echter, evenals andere cytotoxische geneesmiddelen is topotecan genotoxisch en kunnen effecten op de vruchtbaarheid, inclusief de vruchtbaarheid bij de man, niet worden uitgesloten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, bij aanhoudende vermoeidheid en asthenie is voorzichtigheid geboden bij het rijden of bedienen van machines.
42 4.8 Bijwerkingen
In klinische onderzoeken met patiënten met een recidiverende kleincellige longkanker, bleek de dosisbeperkende toxiciteit van topotecan monotherapie hematologisch te zijn.
De toxiciteit was voorspelbaar en reversibel.
Er waren geen tekenen van cumulatieve hematologische of niet- hematologische toxiciteit.
De frequentie geassocieerd met de hematologische en niet-hematologische bijwerkingen, zoals weergegeven wordt geacht gerelateerd/ mogelijk gerelateerd te zijn met orale topotecan therapie.
Bijwerkingen worden hieronder weergegeven naar systeem/ orgaanklassen en absolute frequentie (alle gerapporteerde gebeurtenissen).
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/ 10), vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10), soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100) zelden (⥠1/ 10.000, < 1/ 1000), zeer zelden (< 1/ 10.000) met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gepresenteerd in afnemende mate van ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak: met koorts gepaard gaande neutropenie, neutropenie (zie Maagdarmstelsel- aandoeningen), trombocytopenie, anemie, leukopenie Vaak: pancytopenie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zelden: interstitiële longziekte
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: misselijkheid, braken en diarree (die alle ernstig kunnen zijn), Vaak: verstopping, buikpijn*, maagklachten en mondslijmvliesontsteking *Neutropene colitis, fatale neutropene colitis meegerekend, is gemeld als een complicatie van topotecan-geïnduceerde neutropenie (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: alopecia Vaak: pruritus
Stofwisselings- en voedingsstoornissen Zeer vaak: anorexia (die ernstig kan zijn)
Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak: infectie Vaak: sepsis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: vermoeidheid Vaak: asthenie, koorts, malaise
Immuunsysteemaandoeningen Vaak: overgevoeligheidsreacties, waaronder uitslag Onbekend: anafylactische shock, angio-oedeem, urticaria
Lever- en galaandoeningen Zelden: hyperbilirubinemie
43 De incidentie van de hierboven genoemde bijwerkingen treden in potentieel hogere frequentie op bij patiënten met een slecht lichamelijk prestatieniveau (zie rubriek 4.4).
Veiligheidsdata worden gepresenteerd op basis van een integrale dataset van 682 patiënten met recidiverend longkanker, die behandeld werden met 2356 kuren oraal topotecan monotherapie (275 patiënten met recidiverend SCLC en 407 patiënten met recidiverend NSCLC).
Hematologisch Neutropenie: ernstig neutropenie (Graad 4-neutrofielenconcentratie < 0,5 x 109/ l) werd bij 32% van de patiënten in 13% van de kuren gezien.
De mediane tijdsperiode, waarna ernstige neutropenie begon, bedroeg 12 dagen en de mediane duur bedroeg 7 dagen.
In 34% van de kuren met ernstige neutropenie was de duur langer dan 7 dagen.
Tijdens kuur 1 was de incidentie 20%, tijdens de kuur 4 was de incidentie 8%.
Infectie, sepsis en febriele neutropenie werd gezien in respectievelijk 17%, 2% en 4% van de patiënten.
Overlijden door sepsis trad op bij 1% van de patiënten.
Pancytopenie is gemeld.
Groeifactoren werden toegediend bij 19% van de patiënten in 8% van de kuren (zie rubriek 4.4)
Trombocytopenie: ernstig trombocytopenie (Graad 4-aantal bloedplaatjes minder dan 10 x 109/ l) trad op bij 6% van de patiënten in 2% van de kuren.
De mediane tijdsperiode, waarna ernstige trombocytopenie begon, bedroeg 15 dagen terwijl de mediane duur hiervan 2,5 dag bedroeg.
In 18% van de kuren met ernstige trombocytopenie was de duur langer dan 7 dagen.
Matige trombocytopenie (Graad 3- aantal bloedplaatjes tussen 10 en 50 x 109/ l) werd in 29% van de patiënten in 14% van de kuren.
Trombocyten-transfusie werd aan 10% van de patiënten in 4% van de kuren gegeven.
Meldingen van significante complicaties geassocieerd met trombocytopenie, waaronder dodelijk verloop door bloedingen veroorzaakt door de tumor waren zeldzaam.
Anemie: matige tot ernstige anemie trad op (Graad 3 en graad 4 - Hb < 8,0 g/ dl) bij 25% van de patiënten (12% van de kuren).
Mediane tijdsperiode waarna ernstige anemie begon, bedroeg 12 dagen, terwijl de duur hiervan 7 dagen bedroeg.
In 46% van de kuren met matig tot ernstige anemie, was de duur langer dan 7 dagen.
Transfusie met rode bloedcellen werd gegeven aan 30% van de patiënten (13% van de kuren).
Erythropoietine werd toegediend aan 10% van de patiënten in 8% van de kuren.
Niet-hematologisch Niet-hematologische bijwerkingen, die het meest werden gemeld uit alle gevallen, ongeacht oorzakelijk verband, waren misselijkheid (37%), diarree (29%), vermoeidheid (26%), braken (24%), alopecia (21%) en anorexia (18%).
Voor ernstige gevallen (CTC graad 3/ 4) was de incidentie gerelateerd/ mogelijk gerelateerd aan de toediening van topotecan diarree 5% (zie rubriek 4.4), vermoeidheid 4%, braken 3%, misselijkheid 3% en anorexia 2%.
De totale incidentie van medicatie-gerelateerde diarree was 22%, waaronder 4% met graad 3 en 0,4% met graad 4.
Medicatie-gerelateerde diarree kwam vaker voor bij patiënten van 65 jaar en ouder (28%) dan in patiënten jonger dan 65 jaar (19%).
Volledig haaruitval gerelateerd / mogelijk gerelateerd aan toediening van topotecan werd waargenomen bij 9% van de patiënten en gedeeltelijk haaruitval gerelateerd/ mogelijk gerelateerd aan de toediening van topotecan werd waargenomen bij 11% van de patiënten.
Therapeutische behandeling geassocieerd met niet-hematologische effecten betrof anti-emetische middelen, die aan 47% van de patiënten in 38% van de kuren werd voorgeschreven en diarreeremmers, die aan 30% van de patiënten in 24% van de kuren werd voorgeschreven.
Loperamide werd toegediend aan 13% van de patiënten in 5% van de kuren.
De mediane tijdsperiode, waarna diarree graad 2 of ernstiger begon, was negen dagen.
44 4.9 Overdosering
Er is geen antidotum voor overdosering met topotecan bekend.
De primaire complicaties van overdosering zijn naar verwachting beenmergsuppressie en mucositis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-neoplastische- en immunomodulerende middelen:
ATC-code:
L01XX17.
De antitumorwerking van topotecan betreft de remming van topoisomerase-I, een enzym dat nauw betrokken is bij DNA-replicatie, omdat het de draaibelasting juist voor de bewegende replicatievork verlicht.
Topotecan remt topoisomerase-I door het covalente complex van enzym en gespleten DNA, dat een tussenproduct is in het katalytisch mechanisme, te stabiliseren.
Het gevolg op cellulair niveau betreft de inductie van breuken in de eiwitcoderende enkelvoudige strengen van het DNA.
Recidiverend kleincellig longkanker In een fase III onderzoek werd orale topotecan plus Best Supportive Care (BSC) [n=71] vergeleken met BSC alleen [n=70] bij patiënten met een recidief na een eerstelijns therapie (mediane tijd tot progressie [TTP] vanaf eerstelijnstherapie 84 dagen voor orale topotecan + BSC, 90 dagen voor BSC) en voor wie behandeling met i.v. chemotherapie niet geschikt werd geacht.
In vergelijking met de groep met BSC alleen had de groep met oraal topotecan + BSC een statistisch significante verbetering in de totale overleving (log-rank p = 0,0104).
Het ongecorrigeerde relatieve risico (hazardratio) voor de groep met oraal topotecan + BSC in relatie tot de groep met alleen BSC was 0,64 (95% BI:
0,45, 0,90).
De mediane overleving voor patiënten die met topotecan + BSC werden behandeld was 25,9 weken (95% BI:
18,3, 31,6) in vergelijking met 13,9 weken voor patiënten die alleen BSC kregen.
De spontane meldingen van symptomen door patiënten, met gebruik van een ongeblindeerd onderzoek, lieten een consistente trend zien betreffende het voordeel in symptomen voor oraal topotecan + BSC.
Eén fase II onderzoek (studie 065) en één fase III onderzoek (studie 396) werden uitgevoerd om de effectiviteit van oraal topotecan versus intraveneus topotecan te evalueren bij patiënten, die op dag 90 of later na voltooien van een voorafgaande behandeling met chemotherapie progressief werden (zie tabel 1).
In elk van deze onderzoeken werd in zelfrapportages van patiënten met behulp van ongeblindeerde symptoombeoordeling identieke symptoomverlichting bij patiënten met recidiverend gevoelig SCLC in verband gebracht met oraal en intraveneus topotecan.
45 Tabel 1.
Samenvatting van overleving, response rate en tijd tot progressie bij SCLC-patiënten behandeld met oraal Hycamtin of intraveneus Hycamtin
Studie 065
Studie 396
Oraal
Intraveneus Oraal
Oraal Intraveneus Oraal
Intraveneus
topotecan topotecan (n = 52) (n = 54)
topotecan (n = 153)
topotecan (n = 151)
Mediane overleving
32,3 25,1
33,0
35,0
(weken) (95% BI)
(26,3, 40,9)
(21,1, 33,0)
(29,1, 42,4)
(31,0, 37,1)
Relatief risico (95% BI)
0,88 (0,59, 1,31)
0,88 (0,7, 1,11)
Mate van response (%)
23,1
14,8
18,3
21,9
(95% BI) Verschil in mate van
(11,6, 34,5)
(5,3, 24,3)
(12,2, 24,4)
(15,3, 28,5)
response (95% BI)
8,3 (-6,6, 23,1)
- 3,6 (-12,6, 5,5)
Mediane tijdsperiode tot progressie (weken)
14,9
13,1
11,9
14,6
(95% BI)
(8,3, 21,3)
(11,6, 18,3)
(9,7, 14,1)
(13,3, 18,9)
n
Relatief risico (95% BI) = totaal aantal behandelde patiënten
0,90 (0,60, 1,35)
1,21 (0,96, 1,53)
BI = Betrouwbaarheids interval
Kinderen Veiligheid en effectiviteit van oraal topotecan bij kinderen is niet vastgesteld.
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van topotecan na orale toediening van topotecan na doseringen van 1,2 tot 3,1 mg/ m2/ dag en 4 mg/ m2/ dag over een periode van vijf opeenvolgende dagen, is onderzocht.
De biobeschikbaarheid van orale topotecan (totaal en lacton) bij mensen is ongeveer 40%.
De plasma concentratie van totale topotecan (bijv. lacton en carboxylaatvorm) en topotecanlacton (actieve stof) hebben een piek na respectievelijk 2 en 1,5 uur en nemen bi-exponentieel af, met een gemiddelde halfwaardetijd van ongeveer drie tot zes uur.
De totale blootstelling (AUC) neemt ongeveer proportioneel toe met de dosis.
Er is weinig tot geen accumulatie van topotecan met herhaalde dagelijkse doseringen en er is geen bewijs voor een verandering in de PK na herhaalde dosering.
Preklinische onderzoeken geven aan dat de plasma-eiwitbinding laag is (35%) en de verdeling tussen bloedcellen en plasma is tamelijk homogeen.
Een belangrijke route voor klaring van topotecan is door hydrolyse van de lactonring om een carboxylaat met geopende ring te vormen.
Behalve hydrolyse wordt topotecan voornamelijk renaal geklaard, met een kleine component die gemetaboliseerd wordt tot het N-desmethyl metaboliet (SB- 209780) dat geïdentificeerd is in plasma, urine en feces.
Van de toegediende orale dosis kon na vijf dagelijkse doseringen topotecan in het totaal 41-76% (gemiddeld 57%) topotecan gerelateerd materiaal worden teruggevonden.
In de urine werd ongeveer 20% uitgescheiden als totaal onveranderd topotecan en 2% als N-desmethyl topotecan.
Eliminatie via de feces van totaal onveranderd topotecan bedroeg 33%, terwijl fecale eliminatie van N-desmethyl topotecan 1,5% was.
In totaal was de bijdrage van de N-desmethyl metaboliet gemiddeld minder dan 6% (tussen 4-8%) van het totaal aan topotecan gerelateerd materiaal in urine en feces.
O- glucuronides van zowel topotecan als N-desmethyl topotecan zijn geïdentificeerd in de urine.
De gemiddelde plasma-AUC-verhouding van metaboliet en oorspronkelijke stof was minder dan 10% voor zowel totaal topotecan als topotecanlacton.
46 In-vitro, werden de humane P450 enzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/ 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A of CYP4A evenals de humane cytosolenzymen dihydropyrimidine of xanthine oxidase niet door topotecan geremd.
Na gelijktijdige toediening van ABCB1(P-glycoproteïne) en ABCG2 (BCRP) remmer, 100 tot 1000 mg elacridar (GF120918) met oraal topotecan, nam de AUC0-â van topotecanlacton en totaal topotecan met ongeveer een factor 2,5 toe (zie rubriek 4.5).
Toediening van oraal cyclosporine A (15 mg/ kg), een remmer van zowel transporteiwitten ABCB1(P- pg) en ABCC1(MRP-1) als het metaboliserende enzym CYP3A4, binnen 4 uur na oraal topotecan, verhoogde de dosis genormaliseerde AUC0-24 van topotecanlacton en totaal topotecan ongeveer met respectievelijk een factor 2,0 en 2,5 (zie rubriek 4.5).
De grootte van de blootstelling was gelijk na een vetrijke maaltijd en in nuchtere toestand, terwijl de tmax, vertraagd was van 1,5 naar 3 uur (topotecanlacton) en van 3 naar 4 uur (totaal topotecan).
De farmacokinetiek van oraal topotecan is niet bestudeerd bij patiënten met een gestoorde nier- of leverfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Een cross-onderzoeksanalyse bij 217 patiënten met solide tumoren in gevorderd stadium liet zien dat leeftijd en geslacht de farmacokinetiek van Hycamtin capsules niet klinisch significant beïnvloeden.
Er zijn onvoldoende gegevens om een effect van ras op de farmacokinetiek van orale topotecan vast te stellen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Als gevolg van het werkingsmechanisme is topotecan in vitro genotoxisch voor zoogdiercellen (lymfoomcellen van de muis en menselijke lymfocyten) en in vivo voor beenmergcellen van de muis.
Tevens werd aangetoond dat topotecan embrofoetale letaliteit veroorzaakten bij toediening aan ratten en konijnen.
In voortplantingstoxiciteitsstudies met topotecan bij ratten was er geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid; echter, bij vrouwtjes werd super-ovulatie en een lichte toename van pre- implantatie verlies gezien.
Het carcinogene potentieel van topotecan is niet onderzocht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud:
Gehydrogeneerde plantaardige olie Glycerine monostearaat
Capsule-omhulling:
Gelatine Titanium oxide (E171) Rood ijzeroxide (E172)
Afsluitband:
Gelatine
47 Zwarte Inkt:
Zwart ijzeroxide pigment (E172) Schellak Watervrij ethanol Propyleen glycol Isopropylalcohol Butanol Geconcentreerde ammonia oplossing Kaliumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet bekend.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2-8°C)
Bewaar de blisterverpakking in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Witte polyvinylchloride/ polychloortrifluoroethyleen blisterverpakking gesloten met een aluminium/ polyethyleentereftalaat (PET)/ papier foliedeksel.
De blisters zijn verzegeld met een kindvriendelijk afpel-doordruk systeem.
Elk blisterverpakking bevat 10 capsules.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Hycamtin capsules mogen niet worden geopend of verpulverd.
De normale procedures voor juiste verwerking en afvoer van anti-kankergeneesmiddelen moeten in acht worden genomen, namelijk: â het personeel moet zijn opgeleid om het geneesmiddel te reconstitueren â zwanger personeel dient van het werken met dit geneesmiddel te worden uitgesloten â personeel dat met dit geneesmiddel werkt tijdens reconstitutie, dient beschermende kleding te dragen inclusief masker, bril en handschoenen â alle materialen die nodig zijn voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in een hoog risico, wegwerp afvalzak worden gebracht voor verbranding bij hoge temperaturen.
Vloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld â accidentele aanraking met de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water te worden behandeld
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
48 SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 96/ 027/ 007
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
12-11-1996 Datum van laatste hernieuwing:
12-11-2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
datum van laatste herziening:
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/
49 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
50 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
GlaxoSmithKline Manufacturing S. p. A.
Strada Provinciale Asolana 90 43056 San Polo di Torrile Parma Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Geneesmiddel uitsluitend op medisch voorschrift (U. R. )(Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantie-activiteiten De houder van de vergunning voor het in de handel brengen (MAH) zal er zorg voor dragen dat het systeem voor farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 05 gepresenteerd in Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, aanwezig is en functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
Risico Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen (MAH) verplicht zich tot het uitvoeren van de studies en aanvullende farmacovigilantie, zoals overeengekomen in versie 01 van het Risico Management Plan (RMP), gepresenteerd in Module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele daarop volgende updates van het RMP overeengekomen door de CHMP.
Conform de richtlijn van het CHMP inzake risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik zal het bijgewerkte Risico Management Plan worden ingeleverd tegelijk met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Daarnaast moet een bijgewerkt RMP worden ingediend ⢠als er nieuwe informatie is ontvangen die invloed zou kunnen hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige risicominimalisatie-activiteiten ⢠binnen 60 dagen nadat belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) doelen
51 zijn bereikt ⢠op verzoek van de EMEA
52 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
53 A.
ETIKETTERING
54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS Hycamtin 1 mg 1 injectieflacon 5 injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie topotecan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(EL(EN)
Elke injectieflacon bevat 1 mg topotecan met 10% overmaat
Na reconstitutie volgens de instructies in de bijsluiter bevat de gereconstitueerde oplossing 1 mg topotecan per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
wijnsteenzuur (E334), mannitol (E421), zoutzuur (E507), natriumhydroxide
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie 1 injectieflacon (5 injectieflacons)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik.
Vóór gebruik reconstitueren.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
55 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
WAARSCHUWING: cytotoxische middelen, speciale gebruiksaanwijzing (zie Bijsluiter).
Alle materialen voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in een hoog risico, wegwerp afvalzak worden gedaan voor verbranding bij hoge temperatuur.
Vloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 96/ 027/ 005 (1 injectieflacon) EU/ 1/ 96/ 027/ 004 (5 injectieflacons)
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
56 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON Hycamtin 1 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
HYCAMTIN 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie topotecan IV gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees de bijsluiter voor gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 mg topotecan met 10% overmaat
6.
OVERIGE
57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS Hycamtin 4 mg 1 injectieflacon 5 injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie topotecan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDD(EL(EN
Elke injectieflacon bevat 1 mg topotecan met 10% overmaat
Na reconstitutie volgens de instructies in de bijsluiter bevat de gereconstitueerde oplossing 1 mg topotecan per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
wijnsteenzuur (E334), mannitol (E421), zoutzuur (E507), natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie 1 injectieflacon 5 injectieflacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik.
Vóór gebruik reconstitueren.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
58 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
WAARSCHUWING: cytotoxische middelen, speciale gebruiksaanwijzing (zie Bijsluiter).
Alle materialen voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in een hoog risico, wegwerp afvalzak worden gedaan voor verbranding bij hoge temperatuur.
Vloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 96/ 027/ 003 (1injectieflacon) EU/ 1/ 96/ 027/ 001(5 injecieflacons)
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
59 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Injectieflacon Hycamtin 4 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
HYCAMTIN 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie topotecan IV gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees de bijsluiter voor gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
4 mg topotecan
6.
OVERIGE
60 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS Hycamtin 0,25 mg capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 0,25 mg harde capsules topotecan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke capsule bevat 0,25 mg topotecan als topotecanhydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Capsules niet (open)breken of verpulveren
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
61 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2-8°C)
Bewaar de blisterverpakking in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
WAARSCHUWING: cytotoxische middelen, speciale gebruiksaanwijzing (zie bijsluiter).
Alle materialen voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in een hoog risico, wegwerp afvalzak worden gedaan voor verbranding bij hoge temperatuur.
Vloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 96/ 027/ 006
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
hycamtin 0,25 mg
62 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING 0,25 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 0,25 mg harde capsules topotecan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
5.
OVERIGE
63 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OMDOOS Hycamtin 1 mg capsules
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 1 mg harde capsules topotecan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDD(E)L(EN)
Elke capsule bevat topotecan hydrochloride overeenkomend met 1 mg topotecan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Capsules niet (open)breken of verpulveren
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
64 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2-8°C)
Bewaar de blisterverpakking in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
WAARSCHUWING: cytotoxische middelen, speciale gebruiksaanwijzing (zie Bijsluiter).
Alle materialen voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in een hoog risico, wegwerp afvalzak worden gedaan voor verbranding bij hoge temperatuur.
Vloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 96/ 027/ 007
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
hycamtin 1 mg
65 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING Hycamtin 1 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HYCAMTIN 1 mg harde capsules topotecan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SmithKline Beecham plc
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
5.
OVERIGE
66 B.
BIJSLUITER
67 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Hycamtin 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie topotecan (als topotecanhydrochloride)
Hycamtin 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie topotecan (als topotecanhydrochloride)
Lees de gehele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Hycamtin en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Hycamtin gebruikt 3.
Hoe wordt Hycamtin gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Hycamtin 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS HYCAMTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Hycamtin helpt met het vernietigen van tumoren.
Het wordt in het ziekenhuis door een arts of verpleegkundige toegediend als infuus in een ader.
Hycamtin wordt gebruikt voor de behandeling van: ⢠eierstoktumoren of kleincellige longkanker, die is teruggekomen na chemotherapie ⢠baarmoederhalskanker in een gevorderd stadium als een operatie of als radiotherapiebehandeling niet mogelijk is.
Bij de behandeling van baarmoederhalskanker wordt Hycamtin gecombineerd met een ander middel, genaamd cisplatine Uw arts zal samen met u bepalen of een Hycamtin therapie beter is, dan verdergaan met uw in eerste instantie voorgeschreven chemotherapie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U HYCAMTIN AGEBRUIKT
Gebruik Hycamtin niet: ⢠als u overgevoelig (allergisch) bent voor topotecan of voor een van de andere bestanddelen van Hycamtin ⢠als u borstvoeding geeft ⢠als uw bloedcelwaarden te laag zijn.
Uw arts zal u dit vertellen, gebaseerd op de resultaten van uw laatste bloedtest â Vertel uw arts als een van deze situaties op u van toepassing is.
Wees extra voorzichtig met Hycamtin Uw arts moet, voordat dit geneesmiddel aan u wordt gegeven, weten: ⢠als u nier- of leverproblemen hebt.
Uw dosis Hycamtin moet mogelijk worden aangepast ⢠als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden
68 ⢠als u van plan bent vader van een kind te worden Hycamtin kan een baby, die verwekt is voor, gedurende of na behandeling, schaden.
Gebruik een effectieve anticonceptiemethode.
Vraag uw arts om advies.
â Vertel uw arts als een van deze situaties op u van toepassing is.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of deze kort geleden heeft gebruikt.
Hieronder vallen ook kruidenmiddelen of geneesmiddelen die u zonder recept hebt gekocht.
Denk eraan uw arts te informeren als u andere geneesmiddelen gaat gebruiken terwijl u Hycamtin gebruikt.
Gebruik van Hycamtin met voedsel en drank Er is geen interactie bekend tussen Hycamtin en alcohol.
U dient echter bij uw arts na te gaan of het nuttigen van alcohol voor u verstandig is.
Zwangerschap en borstvoeding Hycamtin dient niet aan zwangere vrouwen gegeven te worden.
Hycamtin kan een baby die verwekt is voor, gedurende of na behandeling schaden.
U dient een geschikte anticonceptie- methode te gebruiken.
Vraag uw arts om advies.
Probeer niet zwanger te worden/ vader van een kind te worden, totdat uw arts u heeft geadviseerd dat u dit veilig kunt doen.
Mannelijke patiënten, die vader van een kind wensen te worden, wordt aangeraden hun arts om advies te vragen bij gezinsplanning of behandeling.
Indien zwangerschap optreedt gedurende de behandeling, vertel dit dan direct uw arts.
Geef geen borstvoeding als u met Hycamtin behandeld wordt.
Start pas opnieuw met borstvoeding als de arts u zegt dat het veilig is dit te doen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Hycamtin kan u een vermoeid gevoel geven.
Als u zich moe of zwak voelt, rijd dan niet en gebruik geen machines.
3.
HOE WORDT HYCAMTIN GEBRUIKT
De dosis Hycamtin die u krijgt toegediend, is berekend door uw arts, gebaseerd op: ⢠de grootte van uw lichaam (oppervlakte gemeten in vierkante meters) ⢠de resultaten van bloedonderzoeken, die worden uitgevoerd voor de behandeling ⢠de ziekte die wordt behandeld
De gebruikelijke dosering ⢠voor eierstokkanker en kleincellige longkanker:
1,5 mg/ vierkante meter lichaamsoppervlakte per dag ⢠voor baarmoederhalskanker:
0,75 mg/ vierkante meter lichaamsoppervlakte per dag.
Bij de behandeling van baarmoederhalskanker wordt Hycamtin gecombineerd met een ander geneesmiddel, genaamd cisplatine.
Uw arts zal u adviseren over de juiste dosering cisplatine.
Hoe wordt Hycamtin toegediend Een arts of verpleegkundige zal u de juiste dosering Hycamtin geven als een infuus.
Het infuus wordt normaal gesproken via een ader in uw arm toegediend gedurende 30 minuten.
69 ⢠Voor eierstokkanker en kleincellige longkanker krijgt u elke dag gedurende 5 dagen een behandeling. ⢠Voor baarmoederhalskanker krijgt u eenmaal per dag gedurende 3 dagen een behandeling.
Dit patroon van behandelingen zal normaal gesproken elke drie weken worden herhaald, voor elk type kanker.
De behandeling kan variëren op basis van de resultaten van uw regelmatige bloedonderzoeken.
Stoppen van de behandeling Uw arts zal beslissen wanneer de behandeling wordt gestopt.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Hycamtin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt, die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
Ernstige bijwerkingen: vertel het uw arts Deze zeer vaak voorkomende bijwerkingen kunnen bij meer dan 1 op de 10 personen optreden bij behandeling met Hycamtin ⢠Tekenen van infectie:
Hycamtin reduceert het aantal witte bloedcellen en verlaagt uw weerstand tegen infecties.
Dit kan zelfs levensbedreigend zijn.
Tekenen zijn onder meer: â koorts â ernstige verslechtering van de algehele conditie â lokale symptomen zoals een zere keel of urinewegproblemen (bijvoorbeeld een branderig gevoel bij het plassen, wat een urineweginfectie kan zijn) ⢠Incidentele ernstige maagpijn, koorts en diarree (zelden met bloed) kunnen tekenen zijn van darmontsteking (colitis)
Deze zeldzame bijwerking kan bij minder dan 1 op de 1.000 personen optreden bij behandeling met Hycamtin ⢠Longontsteking (interstitiële longziekte):
U loopt het meeste risico als u een longziekte heeft, als uw longen zijn bestraald of als u eerder geneesmiddelen heeft gebruikt die de longen hebben beschadigd.
Tekenen zijn onder meer: â moeite met ademhalen â hoesten â koorts â Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u deze symptomen heeft, aangezien opname in een ziekenhuis nodig kan zijn.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen Deze kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 personen die met Hycamtin behandeld worden. ⢠algeheel gevoel van zwakte en vermoeidheid (tijdelijke bloedarmoede).
In sommige gevallen kunt u een bloedtransfusie nodig hebben ⢠verhoogde mate van blauwe plekken of bloedingen, veroorzaakt door een afname in het aantal stollende cellen in het bloed.
Dit kan leiden tot ernstige bloedingen na relatief klein letsel zoals een klein sneetje.
In zeldzame gevallen kan dit zelfs leiden tot ernstiger bloedingen (hemorragie).
Praat met uw arts voor advies over hoe u het risico op bloedingen kunt minimaliseren ⢠gewichtsvermindering en verminderde eetlust (anorexia); vermoeidheid; zwakte; een onwel gevoel ⢠misselijkheid (misselijk zijn); overgeven (braken); diarree; maagpijn; obstipatie ⢠ontstekingen en zweren in de mond, tong of tandvlees
70 ⢠hoge lichaamstemperatuur (koorts) ⢠haarverlies
Vaak voorkomende bijwerkingen Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 personen die met Hycamtin behandeld worden. ⢠allergische of overgevoeligheidsreacties (waaronder uitslag) ⢠geelverkleuring van de huid ⢠jeuk ⢠spierpijn
Bijwerkingen die zelden voorkomen Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 personen die met Hycamtin behandeld worden. ⢠ernstige allergische of anafylactische reacties ⢠zwelling veroorzaakt door ophoping van vloeistof (angio-oedeem) ⢠milde pijn en ontsteking op de injectieplaats ⢠jeukende uitslag (bulten)
Als u wordt behandeld voor baarmoederhalskanker kunt u extra bijwerkingen krijgen van cisplatine, het geneesmiddel dat u krijgt naast Hycamtin Die bijwerkingen worden beschreven in de cisplatine bijsluiter.
Als u een bijwerking krijgt â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig of storend wordt of als er een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U HYCAMTIN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Hycamtin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking om het tegen licht te beschermen.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Hycamtin
- Het werkzame bestanddeel is topotecanhydrochloride.
Elke injectieflacon bevat 1 mg of
4 mg topotecanhydrochloride overeenkomend met 1 mg of 4 mg topotecan.
- De overige bestanddelen zijn: wijnsteenzuur (E334), mannitol (E421), zoutzuur (E507),
natriumhydroxide
Hoe ziet Hycamtin eruit en wat zit er in de verpakking
Hycamtin is een poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Het is verkrijgbaar in verpakkingen van 1 of 5 injectieflacons; elke injectieflacon bevat 1 mg of 4 mg topotecan.
Het poeder dient eerst te worden opgelost en dan te worden verdund voor toediening.
Na oplossen volgens de gebruiksaanwijzing in deze bijsluiter bevat de oplossing 1 mg topotecan per ml.
71 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
GlaxoSmithKline Manufacturing S. p. A., Strada Provinciale Asolana 90, 43056 San Polo di Torrile, Parma, Italië.
72 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk. czmail@gsk. com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk. com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt. info@gsk. com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk. com
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at. info@gsk. com
Îλλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S. A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com
Portugal Beecham Portuguesa, Produtos Farmacêuticos e QuÃmicos, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk. com
România GlaxoSmithKline (GSK) S. R. L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d. o. o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com
73 Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
Simi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia. sk@gsk. com
Italia GlaxoSmithKline S. p. A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info. produkt@gsk. com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk. com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: +44 (0) 800 221441 customercontactuk@gsk. com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/.
74 Informatie alleen voor de arts en verplegend personeel
Instructies over reconstitutie, bewaren en verwijdering van Hycamtin
Reconstitutie Hycamtin 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet worden gereconstitueerd met 1,1 ml water voor injecties om1 mg topotecan per ml te verkrijgen (injectieflacon bevat 10% overmaat).
Hycamtin 4 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet worden gereconstitueerd met 4 ml water voor injecties om 1 mg topotecan per ml te verkrijgen.
Verdere verdunning is vereist.
Het benodigde volume van de gereconstitueerde oplossing moet worden verdund met ofwel 0,9% g/ v natriumchloride oplossing voor infusie of 5% g/ v glucose oplossing voor infusie tot een uiteindelijke concentratie van tussen 25 en 50 microgram/ ml.
Bewaren van de bereide oplossing Het product dient het onmiddellijk te worden gebruikt nadat het is bereid voor infusie.
Indien reconstitutie onder strikt aseptische condities wordt uitgevoerd, dient Hycamtin infusie voltooid te worden binnen 12 uur bij kamertemperatuur (of 24 uur tijdens opslag bij 2-8°C).
Verwerking en verwijdering De normale procedures voor juiste verwerking en afvoer van antitumorgeneesmiddelen moeten in acht worden genomen: ⢠het personeel moet zijn opgeleid om het geneesmiddel te reconstitueren ⢠zwanger personeel dient van het werken met dit geneesmiddel te worden uitgesloten ⢠personeel, dat met dit geneesmiddel werkt tijdens reconstitutie, dient beschermende kleding te dragen inclusief masker, bril en handschoenen ⢠alle materialen die nodig zijn voor toediening of reiniging, inclusief handschoenen moeten in een hoge risico, wegwerp afvalzak worden gebracht voor verbranding bij hoge temperaturen ⢠vloeibaar afval kan met grote hoeveelheden water worden weggespoeld ⢠onvoorziene aanraking met de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water te worden behandeld
75 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Hycamtin 0,25 mg harde capsules voor oraal gebruik topotecan (als topotecanhydrochloride)
Hycamtin 1 mg harde capsules voor oraal gebruik topotecan (als topotecanhydrochloride)
Lees de gehele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Hycamtin en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Hycamtin capsules gebruikt 3.
Hoe worden Hycamtin capsules gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Hycamtin capsules 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS HYCAMTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Hycamtin helpt met het vernietigen van tumoren.
Hycamtin capsules worden gebruikt voor de behandeling van â kleincellige longkanker, die is teruggekomen na chemotherapie
Uw arts zal samen met u bepalen of een Hycamtin therapie beter is dan verdergaan met uw in eerste instantie voorgeschreven chemotherapie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U HYCAMTIN CAPSULES INNEEMT
Neem Hycamtin capsules niet in: â als u allergisch (overgevoelig) bent voor topotecan of voor een van de andere bestanddelen van Hycamtin â als u borstvoeding geeft â als uw bloedcelwaarden te laag zijn.
Uw arts zal u dit vertellen, gebaseerd op de resultaten van uw laatste bloedonderzoek â Vertel uw arts als een van deze situaties op u van toepassing is
Wees extra voorzichtig met Hycamtin capsules:
Uw arts moet, voordat dit geneesmiddel aan u wordt gegeven, weten: â als u nier- of leverproblemen hebt.
Uw dosis Hycamtin moet mogelijk worden aangepast â als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden â als u van plan bent vader van een kind te worden Hycamtin kan een baby, die verwekt is voor, gedurende of na behandeling, schaden.
Gebruik een effectieve anticonceptiemethode.
Vraag uw arts om advies. â Vertel uw arts als een van deze situaties op u van toepassing is.
76 Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of deze kort geleden heeft gebruikt.
Hieronder vallen ook kruidenmiddelen of geneesmiddelen die u zonder recept hebt gekocht.
Er is een grotere dan normale kans dat u bijwerkingen krijgt als u ook behandeld wordt met cyclosporine A.
U zult vaker worden gecontroleerd terwijl u deze twee geneesmiddelen neemt.
Denk eraan uw arts te informeren als u andere geneesmiddelen gaat gebruiken terwijl u Hycamtin gebruikt.
Gebruik van Hycamtin capsules met voedsel en drank Er is geen interactie bekend tussen Hycamtin en alcohol.
U dient echter bij uw arts na te gaan of het nuttigen van alcohol voor u verstandig is.
Hycamtin capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt zonder erop te kauwen, zonder te verpulveren of open te breken.
Zwangerschap en borstvoeding Hycamtin capsules dienen niet aan zwangere vrouwen gegeven te worden.
Hycamtin kan een baby, die verwekt is vóór, gedurende of na behandeling, schaden.
U dient een geschikte anticonceptiemethode te gebruiken.
Vraag uw arts om advies.
Probeer niet zwanger te worden/ vader van een kind te worden totdat uw arts u heeft geadviseerd dat u dit veilig kan doen.
Mannelijke patiënten die vader van een kind wensen te worden, wordt aangeraden met hun arts te praten over advies of behandeling aangaande gezinsplanning.
Indien zwangerschap optreedt gedurende de behandeling, vertel dit dan direct uw arts.
Geef geen borstvoeding als u met Hycamtin capsules behandeld wordt.
Start pas opnieuw met borstvoeding als de arts u zegt dat het veilig is dit te doen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Hycamtin kan u een vermoeid gevoel geven.
Als u zich moe of zwak voelt, rijd dan niet en gebruik geen machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Hycamtin Dit geneesmiddel bevat een zeer kleine hoeveelheid ethanol (alcohol).
3.
HOE WORDEN HYCAMTIN CAPSULES GEBRUIKT
Gebruik Hycamtin capsules precies, zoals uw arts u heeft verteld.
Als u het niet zeker weet, vraag het dan aan uw arts of apotheker.
De dosering (en het aantal capsules) Hycamtin die u krijgt voorgeschreven, is door uw arts berekend op basis van: ⢠de grootte van uw lichaam (oppervlakte gemeten in vierkante meters) ⢠de resultaten van bloedonderzoeken die worden uitgevoerd vóór de behandeling ⢠de ziekte die wordt behandeld
Het voorgeschreven aantal capsules moet in zijn geheel worden doorgeslikt, eenmaal per dag, gedurende vijf achtereenvolgende dagen.
Hycamtin capsules mogen niet worden geopend of verpulverd.
Als er een gaatje in de capsules zit of als ze lekken, moet u onmiddellijk grondig uw handen wassen met water en zeep.
Als u Hycamtin in uw ogen krijgt, was ze dan onmiddellijk met zacht stromend water gedurende ten minste 15
77 minuten.
Raadpleeg uw arts/ zorgverlener als u het in uw ogen heeft gekregen of als uw huid ermee in aanraking is gekomen.
Uitpakken van een capsule Deze capsules worden geleverd in een speciale verpakking zodat kinderen ze niet kunnen uitpakken.
1.
Scheur een capsuleverpakking af: scheur langs de stippellijn om één verpakking van de strip los te maken.
2.
Trek de achterlaag er af: begin bij de gekleurde hoek en til deze op en trek de achterlaag van de verpakking af.
3.
Duw de capsule er uit: duw voorzichtig een punt van de capsule door de folielaag.
Als u meer Hycamtin capsules heeft genomen dan u zou mogen Vertel het onmiddellijk uw arts of apotheker en vraag om advies als u teveel capsules heeft genomen of als een kind per ongeluk het medicijn heeft ingenomen.
78 Als u bent vergeten om Hycamtin capsules in te nemen Neem geen dubbele dosering om de gemiste dosis in te halen.
Neem de volgende dosis in op de geplande tijd.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Hycamtin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Ernstige bijwerkingen: vertel het uw arts Deze kunnen bij meer dan 1 op de 10 personen optreden die met Hycamtin behandeld worden. ⢠Tekenen van infectie.
Hycamtin reduceert het aantal witte bloedlichaampjes en verlaagt uw weerstand tegen infecties.
Dit kan zelfs levensbedreigend zijn.
Tekenen zijn onder meer: â koorts â ernstige verslechtering van uw algemene conditie â lokale symptomen zoals keelpijn, urinewegproblemen (bijvoorbeeld een branderig gevoel tijdens het plassen, dat een urineweg infectie kan zijn) ⢠Diarree.
Dit kan ernstig zijn.
Als u meer dan drie maal per dag diarree heeft, neem onmiddellijk contact op met uw arts ⢠Incidentele ernstige maagpijn, koorts en diarree (zelden met bloed) kunnen tekenen zijn van darmontsteking (colitis).
Deze zeldzame bijwerking kan bij minder dan 1 op de 1.000 personen optreden die met Hycamtin behandeld zijn. ⢠Longontsteking (interstitiële longziekte):
U loopt het meeste risico als u een longziekte heeft, als uw longen zijn bestraald of als u eerder geneesmiddelen heeft gebruikt die de longen hebben beschadigd.
Tekenen omvatten:
- - -
moeite met ademhalen hoesten koorts
â Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u deze symptomen heeft, aangezien opname in een ziekenhuis nodig kan zijn.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen Deze kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 personen die met Hycamtin behandeld worden. ⢠algeheel gevoel van zwakte en vermoeidheid (tijdelijke bloedarmoede).
In sommige gevallen kunt u een bloedtransfusie nodig hebben ⢠verhoogde mate van blauwe plekken of bloedingen, veroorzaakt door een afname in het aantal stollende cellen in het bloed.
Dit kan leiden tot ernstige bloedingen na relatief klein letsel zoals een klein sneetje.
In zeldzame gevallen kan dit zelfs leiden tot ernstiger bloedingen (hemorragie).
Praat met uw arts voor advies over hoe u het risico op bloedingen kunt minimaliseren ⢠gewichtsvermindering en verminderde eetlust (anorexia); vermoeidheid; zwakte; een onwel gevoel ⢠misselijkheid (misselijk zijn); overgeven (braken); maagpijn; obstipatie ⢠ontstekingen en zweren in de mond, tong of tandvlees ⢠hoge lichaamstemperatuur (koorts) ⢠haarverlies
Vaak voorkomende bijwerkingen Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 personen die met Hycamtin behandeld worden. ⢠allergische of overgevoeligheidsreacties (waaronder uitslag). ⢠geelverkleuring van de huid. ⢠jeuk
79 ⢠spierpijn.
Bijwerkingen die zelden voorkomen Deze kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 personen die met Hycamtin behandeld worden. ⢠ernstige allergische of anafylactische reacties ⢠zwelling veroorzaakt door ophoping van vloeistof (angio-oedeem) ⢠jeukende uitslag (bulten)
Als u een bijwerking krijgt â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig of storend wordt of als er een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U HYCAMTIN CAPSULES
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Hycamtin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
Bewaar de blisterverpakking in de buitenverpakking om het tegen licht te beschermen.
Bewaar Hycamtin capsules in de koelkast (2-8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Geneesmiddelen moeten niet met het afvalwater of het huishoudelijk afval wordt weggegooid.
Vraag uw apotheker hoe geneesmiddelen die niet meer nodig zijn moeten worden weggegooid.
Deze maatregelen zullen helpen om het milieu te beschermen.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevatten Hycamtin capsules
⢠Het werkzame bestanddeel is topotecan.
Elke capsule bevat topotecanhydrochloride dat overeenkomt met 0,25 mg of 1 mg topotecan ⢠De andere bestanddelen zijn: gehydrogeneerde plantaardige olie, glycerinemonostearaat, gelatine, titanium oxide (E171), en alleen voor de 1 mg capsules: rood ijzeroxide (E172) Capsules zijn bedrukt met zwarte inkt, met zwart ijzeroxide pigment (E172), schellak, watervrij ethanol, propyleenglycol, isopropylalcohol, butanol, geconcentreerde ammoniaoplossing, kaliumhydroxide
80 Hoe ziet Hycamtin eruit en wat zit er in de verpakking
Hycamtin 0,25 mg capsules zijn wit tot geelachtig wit en bedrukt met â HYCAMTINâ en â 0,25 mgâ
Hycamtin 1 mg capsules zijn roze en bedrukt met â HYCAMTINâ en â 1 mgâ
Hycamtin is verkrijgbaar in verpakkingen met 10 capsules.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant:
GlaxoSmithKline Manufacturing S. p. A., Strada Provinciale Asolana 90, 43056 San Polo di Torrile, Parma, Italië.
81 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/ Luxemburg GlaxoSmithKline s. a. / n. v.
Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s. r. o.
Tel: + 420 222 001 111 gsk. czmail@gsk. com
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline. dk
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk. com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt. info@gsk. com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk. no
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk. com
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at. info@gsk. com
Îλλάδα GlaxoSmithKline A. E. B. E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z. Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S. A.
Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk. com
Portugal Beecham Portuguesa, Produtos Farmacêuticos e QuÃmicos, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI. PT@gsk. com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk. com
România GlaxoSmithKline (GSK) S. R. L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d. o. o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical. x. si@gsk. com
82 Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
Simi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia. sk@gsk. com
Italia GlaxoSmithKline S. p. A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/ Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/ Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland. tuoteinfo@gsk. com
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info. produkt@gsk. com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk. com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: +44 (0) 800 22144 customercontactuk@gsk. com
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info. lt@gsk. com
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/
83
| human medication | Hycamtin |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/1050
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
ICANDRA1
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Icandra?
Icandra is een geneesmiddel dat de twee werkzame stoffen vildagliptine en metforminehydrochloride bevat.
Het is verkrijgbaar in ovaalvormige tabletten (lichtgeel:
50 mg vildagliptine en 850 mg metforminehydrochloride; donkergeel:
50 mg vildagliptine en 1 000 mg metforminehydrochloride).
Dit geneesmiddel is hetzelfde als het reeds in de Europese Unie (EU) toegelaten Eucreas.
De firma die Eucreas vervaardigt, heeft ermee ingestemd dat haar wetenschappelijke informatie voor Icandra wordt gebruikt.
Wanneer wordt Icandra voorgeschreven?
Icandra wordt voorgeschreven aan patiënten met type 2-diabetes (ook wel niet-insulineafhankelijke diabetes genoemd).
Het wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten bij wie de ziekte onvoldoende kan worden gereguleerd met de maximaal verdraagbare dosis metformine alleen (monotherapie) of die de combinatie vildagliptine en metformine in afzonderlijke tabletten gebruiken.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Icandra gebruikt?
De aanbevolen dosis Icandra is tweemaal daags een tablet, met een tablet in de morgen en een â s avonds.
De keuze met welke dosis gestart moet worden is afhankelijk van de dosis metformine die de patiënt op het desbetreffende moment gebruikt; de aanbevolen dosis is echter 50 mg vildagliptine en 1000 mg metformine tweemaal daags.
Patiënten die reeds vildagliptine en metformine gebruiken moeten bij overschakeling op Icandra dit middel in dezelfde hoeveelheid van ieder werkzaam bestanddeel innemen.
Doses van meer dan 100 mg vildagliptine worden niet aangeraden.
Door Icandra bij of net na het eten in te nemen kunnen door metformine veroorzaakte maagproblemen afnemen.
Icandra mag niet worden gebruikt bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis of die leverstoornissen hebben.
Bij oudere patiënten die Icandra gebruiken moet de nierfunctie regelmatig gecontroleerd worden.
Icandra wordt niet aanbevolen bij patiënten ouder dan 75 jaar.
1 Voorheen Vildagliptine/Metforminehydrochloride Novartis.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 14 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe werkt Icandra?
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt om de bloedglucosespiegel (het gehalte aan bloedsuiker) op het juiste niveau te houden, of indien het lichaam niet in staat is insuline doeltreffend te gebruiken.
Icandra bevat twee werkzame bestanddelen die elk op een verschillende manier werken.
Vildagliptine, een dipeptidylpeptidase-4-remmer (DPP-4- remmer), blokkeert de afbraak van incretinehormonen in het lichaam.
Deze hormonen komen na een maaltijd vrij en zetten de alvleesklier aan tot de aanmaak van insuline.
Doordat vildagliptine de incretineconcentraties in het bloed verhoogt, stimuleert het de alvleesklier om meer insuline te produceren wanneer de bloedglucosespiegels hoog zijn.
Vildagliptine werkt niet wanneer het bloedglucosegehalte laag is.
Vildagliptine verlaagt ook de hoeveelheid door de lever aangemaakte glucose, doordat het de insulineconcentraties verhoogt en de spiegels van het hormoon glucagon verlaagt.
Metformine werkt voornamelijk door de productie van glucose te remmen en de opname ervan in de darm te verminderen.
Door de werking van beide werkzame bestanddelen wordt het bloedglucosegehalte verlaagd, waardoor type 2-diabetes beter kan worden gestabiliseerd.
Hoe is Icandra onderzocht?
Vildagliptine als monotherapie werd in de Europese Unie (EU) in september 2007 onder de naam Galvus als geneesmiddel toegelaten en metformine is sinds 1959 in de EU in de handel.
Vildagliptine kan samen met metformine worden voorgeschreven aan patiënten met type 2-diabetes wier bloedglucosegehalte onvoldoende kan worden gereguleerd met metformine alleen.
De studies van Galvus als aanvulling op metformine zijn gebruikt om de toepassing van Icandra voor dezelfde indicatie te onderbouwen.
In de studies werden de waarden van een stof in het bloed, geglycosileerde hemoglobine (HbA1c) bepaald, hetgeen een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedglucosegehalte.
De aanvrager presenteerde eveneens de resultaten van twee studies waaruit bleek dat de werkzame bestanddelen in de twee sterktes van Icandra op dezelfde wijze door het lichaam werden opgenomen als de afzonderlijke tabletten.
Welke voordelen bleek Icandra tijdens de studies te hebben?
Vildagliptine, in combinatie met metformine, verlaagt het HbA1c-gehalte beter dan placebo (een schijnbehandeling).
Wanneer patiënten vildagliptine toevoegden daalde het HbA1c-gehalte met 0,88% na 24 weken, bij een aanvangsniveau van 8,38%.
Ter vergelijking: patiënten die een placebo toevoegden vertoonden kleinere veranderingen in HbA1c-gehalte, namelijk een stijging van 0,23% bij een aanvangsniveau van 8,3%.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Icandra in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Icandra (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn misselijkheid, braken en diarree, buikpijn en verminderde eetlust.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Icandra.
Icandra mag niet worden gebruikt door patiënten die overgevoelig (allergisch) zijn voor vildagliptine, metformine of een van de andere bestanddelen.
Het middel mag ook niet worden gebruikt in het geval van diabetische ketoacidose (hoge keton- en zuurspiegels in het bloed), diabetisch precoma, nier- of leverproblemen, aandoeningen waarbij de nieren betrokken zijn, of een ziekte als gevolg waarvan de zuurstoftoevoer naar weefsel afneemt, zoals hart- of longfalen of een recente hartaanval.
Het middel mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met alcoholvergiftiging (overmatig alcoholgebruik) of bij alcoholisme, noch door vrouwen die borstvoeding geven.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Waarom is Icandra goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat vildagliptine, in combinatie met metformine het bloedglucosegehalte verlaagt en dat de combinatie van de twee werkzame bestanddelen in één tablet patiënten kan helpen zich beter aan het behandelschema te houden.
Het Comité heeft daarom besloten dat de voordelen van Icandra groter zijn dan de nadelen ervan voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 bij wie de bloedglucosespiegel onvoldoende kan worden gereguleerd door middel van een behandeling met de maximaal verdraagbare doses orale metformine alleen of die al behandeld worden met de combinatie
2/3 vildagliptine en metformine, als afzonderlijke tabletten.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Icandra.
Overige informatie over Icandra:
De Europese Commissie heeft de firma Novartis Europharm Limited op 1 december 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Vildagliptine/Metforminehydrochloride Novartis verleend.
Op 6 februari 2009 werd de naam van het geneesmiddel veranderd in Icandra.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Icandra.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings- grootte
EU/1/08/484/001 EU/1/08/484/002 EU/1/08/484/003 EU/1/08/484/004 EU/1/08/484/005 EU/1/08/484/006 EU/1/08/484/007 EU/1/08/484/008 EU/1/08/484/009 EU/1/08/484/010 EU/1/08/484/011 EU/1/08/484/012 EU/1/08/484/013 EU/1/08/484/014 EU/1/08/484/015 EU/1/08/484/016 EU/1/08/484/017 EU/1/08/484/018
Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra Icandra
50 mg / 850 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 1000 mg 50 mg / 1000 mg 50 mg / 1000 mg 50 mg / 1000 mg 50 mg / 1000 mg 50 mg / 1000 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 850 mg 50 mg / 1000 mg 50 mg / 1000 mg 50 mg / 1000 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al) Blisterverpakking (PA/Al/PVC / / Al)
10 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 120 tabletten 180 tabletten 360 tabletten 10 tabletten 30 tabletten 60 tabletten 120 tabletten 180 tabletten 360 tabletten 120 (2x60) tabletten 180 (3x60) tabletten 360 (6x60) tabletten 120 (2x60) tabletten 180 (3x60) tabletten 360 (6x60) tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Icandra 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg metforminehydrochloride (dit komt overeen met 660 mg metformine).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Gele, ovale filmomhulde tablet met schuine rand, met de inscriptie â NVRâ aan de ene zijde en â SEHâ aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Icandra is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met type 2-diabetes mellitus bij wie onvoldoende glykemische controle wordt verkregen met oraal metformine alleen met de maximaal verdraagbare dosis of die al behandeld worden met de combinatie vildagliptine en metformine als afzonderlijke tabletten.
4.2 Dosis en wijze van toediening
Volwassenen Afhankelijk van de huidige dosis metformine die de patiënt neemt, kan het gebruik van Icandra gestart worden met de tabletsterkte 50 mg/850 mg of 50 mg/1000 mg tweemaal daags, één tablet â s ochtends en de andere â s avonds.
De aanbevolen dagelijkse dosis is 100 mg vildagliptine plus 2000 mg metforminehydrochloride.
Patiënten die vildagliptine en metformine in afzonderlijke tabletten gebruiken, kunnen worden overgeschakeld op Icandra met daarin dezelfde doses van beide componenten.
Hogere doses dan 100 mg vildagliptine worden niet aanbevolen.
Er is geen klinische ervaring opgedaan met vildagliptine en metformine als drievoudige combinatie met andere antidiabetische geneesmiddelen.
Inname van Icandra tijdens of onmiddellijk na de maaltijd kan de gastrointestinale symptomen geassocieerd met metformine verminderen (zie rubriek 5.2).
Aanvullende informatie voor speciale populaties Nierfunctiestoornis Icandra mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring < 60 ml/min (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
2 Leverfunctiestoornis Icandra mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis, waaronder patiënten met een alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) > 3x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) voorafgaand aan de behandeling (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.8).
Ouderen (⥠65 jaar) Aangezien metformine via de nieren wordt uitgescheiden en bij ouderen de nierfunctie vaak verzwakt is, wordt aangeraden bij ouderen die Icandra innemen de nierfunctie regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).
Icandra is niet onderzocht voor het gebruik bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Het gebruik van Icandra bij deze populatie wordt daarom niet aanbevolen.
Kinderen (< 18 jaar) Icandra wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
â Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen â Diabetische ketoacidose of precoma diabeticum â Nierfalen of nierfunctiestoornissen, gedefinieerd als een creatinineklaring < 60 ml/min (zie rubriek 4.4) â Acute aandoeningen die de nierfunctie kunnen aantasten, bijvoorbeeld:
â â â â
dehydratie, ernstige infecties, shock, intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4).
â
Acute â â â
of chronische ziekten die weefselhypoxie kunnen veroorzaken, bijvoorbeeld: hartfalen of respiratoir falen, recent myocardinfarct, shock.
â Leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8) â Acute alcoholvergiftiging, alcoholisme â Borstvoeding (zie rubriek 4.6)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen Icandra is geen vervanger van insuline bij insulineafhankelijke patiënten en mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes.
Melkzuuracidose Melkzuuracidose komt zeer zelden voor, maar is een ernstige stofwisselingscomplicatie die kan ontstaan als gevolg van een metformineaccumulatie.
Gerapporteerde gevallen van melkzuuracidose bij patiënten die metformine gebruiken, kwamen voornamelijk voor bij diabetische patiënten met significant nierfalen.
Bij patiënten met verstoorde leverfunctie kan de klaring van lactaat beperkt zijn.
De incidentie van melkzuuracidose kan en moet worden verminderd waarbij ook de andere geassocieerde risicofactoren moeten worden geëvalueerd, bijvoorbeeld slecht gecontroleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverfunctiestoornissen en alle omstandigheden die verband houden met hypoxie (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Diagnose van melkzuuracidose Melkzuuracidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn en hypothermie gevolgd door coma.
De laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed-pH, plasmalactaatspiegels hoger dan 5 mmol/l en verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaat-ratio zien.
Als metabole acidose wordt vermoed, dient de behandeling met het geneesmiddel te worden stopgezet en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
3 Nierfunctiestoornissen Aangezien metformine wordt uitgescheiden door de nieren, moeten de serumcreatinineconcentraties regelmatig worden gecontroleerd:
- tenminste eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie.
- tenminste twee tot vier maal per jaar bij patiënten met serumcreatininespiegels die tegen de
bovengrens van de normaalwaarde zitten en bij oudere patiënten.
Nierfunctiestoornissen bij ouderen komen frequent voor en zijn asymptomatisch.
Extra voorzichtigheid is geboden in die gevallen waar de nierfunctie gestoord zou kunnen raken, bijvoorbeeld bij het starten van een anti-hypertensiebehandeling, een diuretische behandeling of een behandeling met een NSAID.
Leverfunctiestoornissen Patiënten met leverfunctiestoornissen, waaronder patiënten met ALT of AST > 3x ULN voorafgaand aan de behandeling, mogen niet met Icandra behandeld worden (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.8).
Leverenzymcontrole Zeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld met vildagliptine.
In deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling.
Leverfunctietests (LFTs) dienen uitgevoerd te worden voordat wordt gestart met de behandeling met Icandra om de uitgangswaarde van de patiënt te bepalen.
De leverfunctie moet gevolgd worden tijdens de behandeling met Icandra, met een interval van drie maanden, gedurende het eerste jaar en periodiek daarna.
Bij patiënten die verhoogde transaminasespiegels ontwikkelen, dient een tweede leverfunctietest te worden uitgevoerd voor een bevestiging van het resultaat en daarna moeten regelmatig LFTs worden uitgevoerd totdat de afwijkingen weer zijn genormaliseerd.
Indien een AST- of ALT- verhoging van driemaal ULN of hoger aanhoudt, wordt aanbevolen de behandeling met Icandra stop te zetten.
Patiënten die geelzucht of andere tekenen die kunnen wijzen op leverdysfunctie ontwikkelen, dienen de behandeling met Icandra te staken.
Na het stoppen van de behandeling met Icandra en LFT-normalisatie mag de behandeling met Icandra niet herstart worden.
Hartfalen De ervaring met vildagliptinebehandeling bij patiënten met congestief hartfalen volgens de functionele klasse I-II van de New York Heart Association (NYHA) is beperkt en daarom moet vildagliptine bij dit type patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.
Er is geen ervaring met het gebruik van vildagliptine in klinische onderzoeken voor de functionele klasse III-IV van de NYHA en daarom wordt het gebruik van vildagliptine bij deze patiënten niet aanbevolen.
Aangezien metformine gecontraïndiceerd is bij patiënten met hartfalen, is Icandra gecontraïndiceerd in deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.3).
Huidaandoeningen In niet-klinisch toxicologisch onderzoek met vildagliptine zijn bij apen huidlesies, waaronder blaarvorming en ulceratie in de extremiteiten, gemeld (zie rubriek 5.3).
Hoewel in klinisch onderzoek bij mensen geen hogere incidentie van huidlesies is waargenomen, is slechts beperkt ervaring opgedaan bij patiënten met diabetische huidcomplicaties.
Daarom wordt controle op huidaandoeningen, zoals blaarvorming en ulceratie, aanbevolen in lijn met de standaardzorg voor de diabetespatiënt.
Chirurgie Omdat Icandra metformine bevat, moet de behandeling gedurende 48 uur vóór electieve chirurgie met algehele anesthesie, worden gestaakt en mag deze gewoonlijk niet worden hervat binnen 48 uur na de operatie.
4 Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen voor radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.
Daarom moet, vanwege de actieve stof metformine, de behandeling met Icandra worden gestaakt vóór of tijdens de test en mag deze niet binnen 48 uur na het onderzoek opnieuw worden ingezet.
De behandeling mag pas worden hervat wanneer bij een nieuwe beoordeling de nierfunctie normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen officiële interactieonderzoeken uitgevoerd met Icandra.
De volgende paragrafen zijn gebaseerd op informatie die beschikbaar is over de afzonderlijke werkzame bestanddelen.
Vildagliptine Vildagliptine geeft een lage kans op interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Aangezien vildagliptine geen substraat van het cytochroom P (CYP) 450-enzym is en CYP450- enzymen niet remt of induceert, is interactie onwaarschijnlijk met actieve stoffen die substraten, remmers of induceerders van deze enzymen zijn.
De resultaten van klinische onderzoeken uitgevoerd met de orale antidiabetica pioglitazon, metformine en glyburide in combinatie met vildagliptine, toonden geen klinisch relevante farmacokinetische interacties in de doelgroep.
Geneesmiddeleninteractieonderzoeken met digoxine (P-glycoproteïne substraat) en warfarine (CYP2C9 substraat) bij gezonde proefpersonen toonden geen klinisch relevante farmacokinetische interacties na gelijktijdige toediening met vildagliptine.
Er zijn geneesmiddeleninteractieonderzoeken met amlodipine, ramipril, valsartan en simvastatine bij gezonde proefpersonen uitgevoerd.
In deze onderzoeken zijn geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen na gelijktijdige toediening met vildagliptine.
Dit is echter niet voor de doelgroep vastgesteld.
Zoals ook voor andere orale antidiabetica geldt, kan de hypoglykemische werking van vildagliptine verminderd worden door bepaalde actieve bestanddelen waaronder thiaziden, corticosteroïden, schildkliermiddelen en sympathicomimetica.
Metformine Deze combinaties worden niet aanbevolen Er bestaat een verhoogd risico op melkzuuracidose bij acute alcoholintoxicatie (met name in het geval van vasten, slechte voeding of leverinsufficiëntie) vanwege het actieve bestanddeel metformine in Icandra (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van alcohol en van geneesmiddelen die alcohol bevatten, moet vermeden worden.
Kationische actieve bestanddelen die worden geëlimineerd door renale tubulaire secretie (bijvoorbeeld cimetidine) kunnen interactie met metformine vertonen door competitie voor de gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen en daardoor de eliminatie van metformine vertragen, wat het risico op melkzuuracidose kan vergroten.
Een onderzoek bij gezonde vrijwilligers liet zien dat cimetidine, toegediend als tweemaal daags 400 mg, de systemische blootstelling van metformine (AUC) met 50% deed stijgen.
Daarom moeten een nauwkeurige bewaking van de glykemische controle, dosisaanpassing binnen het aanbevolen schema en wijzigingen van de diabetische behandeling worden overwogen, wanneer kationische geneesmiddelen die worden geëlimineerd door middel van renale tubulaire secretie tegelijk worden toegediend (zie rubriek 4.4).
Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op melkzuuracidose.
Metformine moet vóór of op het moment van de test worden onderbroken en mag niet binnen 48 uur na het onderzoek opnieuw worden ingezet.
De behandeling mag pas worden hervat wanneer bij een nieuw onderzoek de nierfunctie normaal is bevonden.
5 Combinaties waarvoor bepaalde voorzorgen bij gebruik vereist zijn Glucocorticoïden, bèta-2-agonisten en diuretica hebben een intrinsieke hyperglykemische activiteit.
De patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosecontrole moet frequenter worden uitgevoerd, in het bijzonder aan het begin van de behandeling.
Indien nodig kan de dosis van Icandra worden aangepast gedurende de gelijktijdige therapie en na het staken van de behandeling met Icandra.
â Angiotensin converting enzymeâ -remmers (ACE-remmers) kunnen de bloedglucosespiegel verlagen.
Als dit nodig is, moet de dosis van het antihyperglykemisch geneesmiddel worden aangepast tijdens de behandeling met het andere geneesmiddel en na het staken hiervan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Icandra bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek met vildagliptine bij dieren is bij hoge doses reproductietoxiciteit gebleken.
Uit experimenteel onderzoek met metformine bij dieren is geen reproductietoxiciteit gebleken.
Bij experimenteel onderzoek naar vildagliptine en metformine bij dieren zijn geen aanwijzingen gevonden voor teratogeniciteit, maar wel foetotoxische effecten bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Icandra dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
In dierexperimentele onderzoeken is uitscheiding van zowel metformine als vildagliptine in de melk waargenomen.
Het is niet bekend of vildagliptine wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Het is wel bekend dat metformine in de moedermelk bij de mens in kleine hoeveelheden wordt uitgescheiden.
Vanwege zowel het potentiële risico op hypoglykemie bij neonaten, gerelateerd aan metformine als het gebrek aan gegevens over vildagliptine bij de mens, dient Icandra niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten die last van duizeligheid als bijwerking hebben, moeten afzien van autorijden of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Er zijn geen therapeutische klinische onderzoeken uitgevoerd met Icandra.
Echter, de bio-equivalentie van Icandra met gelijktijdig toegediend vildagliptine en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2).
De gegevens die hier zijn voorgesteld, houden verband met de gelijktijdige toediening van vildagliptine en metformine, waarbij vildagliptine is toegevoegd aan metformine.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar metformine dat is toegevoegd aan vildagliptine.
Het merendeel van de bijwerkingen was mild en van voorbijgaande aard en stopzetting van de behandeling was niet noodzakelijk.
Er werd geen relatie gevonden tussen bijwerkingen en leeftijd, etniciteit, duur van de blootstelling of dagelijkse dosis.
Zeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld met vildagliptine.
In deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling.
Gegevens van gecontroleerde monotherapieonderzoeken en add-on therapieonderzoeken die tot 24 weken duurden, toonden een incidentie van ALT- of AST-verhogingen ⥠3x ULN (geclassificeerd als aanwezig bij ten minste 2 opeenvolgende metingen of bij het laatste bezoek tijdens de behandeling) van respectievelijk 0,2%, 0,3% en 0,2% voor vildagliptine 50 mg eenmaal daags, vildagliptine 50 mg tweemaal daags en alle comparatoren.
Deze verhogingen in transaminasen waren over het algemeen asymptomatisch, niet-progressief van aard en gingen niet gepaard met cholestase of geelzucht.
6 Zeldzame gevallen van angiooedeem zijn gemeld met vildagliptine, met vergelijkbare frequentie als in de controlegroepen.
Een hoger percentage van gevallen werd gemeld wanneer vildagliptine in combinatie met een ACE-remmer werd toegediend.
Het merendeel van deze gevallen was mild van ernst en van voorbijgaande aard bij voortzetten van de behandeling met vildagliptine.
De bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten die vildagliptine kregen in dubbelblinde onderzoeken, toegevoegd aan een metforminebehandeling (tabel 1) en als monotherapie (tabel 2), worden hieronder gerangschikt volgens systeemorgaanklasse en absolute frequentie.
De bijwerkingen in tabel 3 zijn gebaseerd op gegevens uit de Samenvatting van de productkenmerken van metformine die beschikbaar is in de EU.
De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1
Bijwerkingen, gemeld bij patiënten die dagelijks vildagliptine 100 mg kregen als aanvullende behandeling bij metformine, vergeleken met placebo plus metformine in dubbelblinde onderzoeken (N=208)
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Vaak Vaak Soms
Tremor Hoofdpijn Duizeligheid Vermoeidheid
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Misselijkheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hypoglykemie
In gecontroleerde klinische onderzoeken naar de combinatie van vildagliptine 100 mg per dag plus metformine werden geen gevallen gemeld van stopzetten van de behandeling vanwege bijwerkingen, noch in de groep die vildagliptine 100 mg per dag plus metformine gebruikte, noch in de groep die een behandeling met placebo plus metformine kreeg.
In klinische onderzoeken kwam hypoglykemie vaak voor bij patiënten op vildagliptine in combinatie met metformine (1%) en soms bij patiënten die placebo + metformine (0,4%) kregen.
Er werden geen ernstige hypoglykemische bijwerkingen gemeld in de vildagliptinearmen.
In klinische onderzoeken veranderde het gewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer dagelijks 100 mg vildagliptine werd toegevoegd aan metformine (respectievelijk +0,2 kg en -1,0 kg voor vildagliptine en placebo).
7 Bijkomende informatie over de afzonderlijke actieve bestanddelen van de vaste combinatie
Vildagliptine
Tabel 2
Bijwerkingen die bij dubbelblind onderzoek (N=1.855) werden gemeld voor patiënten op een monotherapie van vildagliptine 100 mg per dag
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Soms
Duizeligheid Hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms
Constipatie
Skeletspiersletsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
Artralgie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
Hypoglykemie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden Zeer zelden
Infectie van de bovenste luchtwegen Nasofaryngitis
Bloedvataandoeningen
Soms
Perifeer oedeem
De totale incidentie van terugtrekking uit de gecontroleerde monotherapie-onderzoeken vanwege bijwerkingen was niet hoger bij patiënten die dagelijks 100 mg vildagliptine kregen (0,3%) dan bij patiënten die placebo (0,6%) of comparator-geneesmiddelen (0,5%) kregen.
In vergelijkende gecontroleerde monotherapieonderzoeken werd soms hypoglykemie gemeld bij 0,4% (7 van de 1.855) van de patiënten die dagelijks werden behandeld met 100 mg vildagliptine, in vergelijking met 0,2% (2 van de 1.082) van de patiënten in de groepen die met een actieve comparator of placebo werden behandeld, zonder meldingen van ernstige bijwerkingen.
In klinische onderzoeken veranderde het gewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer dagelijks 100 mg vildagliptine werd toegediend als monotherapie (respectievelijk -0,3 kg en -1,3 kg voor vildagliptine en placebo).
Metformine
Tabel 3
Bekende bijwerkingen als gevolg van het bestanddeel metformine
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer zelden
Daling van vitamine B12-absorptie en melkzuuracidose *
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Metaalachtige smaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust
Lever- en galaandoeningen
Zeer zelden
Abnormale leverfunctietest of hepatitis * *
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden
Huidreacties, zoals erythema, pruritus en urticaria
* Zeer zelden is een daling in de vitamine B12-absorptie in combinatie met een daling in de serumspiegels waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met metformine.
Deze etiologie moet worden overwogen wanneer een patiënt zich presenteert met megaloblastische anemie. * * Geïsoleerde gevallen van een afwijkende leverfunctietest of hepatitis die vanzelf verdwenen bij staking van de behandeling met metformine.
8 Maagdarmstelselaandoeningen komen het meest voor tijdens de start van de behandeling en verdwijnen spontaan in de meeste gevallen.
Om deze te vermijden, wordt aanbevolen metformine in 2 dagelijkse doses in te nemen tijdens of na de maaltijd.
Een langzame toename van de dosis kan ook de gastrointestinale verdraagbaarheid verbeteren.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering met Icandra beschikbaar.
Vildagliptine De informatie over overdosering met vildagliptine is beperkt.
De informatie over de mogelijke symptomen van overdosering met vildagliptine is afkomstig van een tolerantieonderzoek met toenemende dosis bij gezonde proefpersonen die gedurende 10 dagen vildagliptine kregen.
Bij een dosis van 400 mg waren er drie gevallen van spierpijn en afzonderlijke gevallen van lichte en voorbijgaande paresthesie, koorts, oedeem en een tijdelijke verhoging van de lipasespiegels.
Bij doses van 600 mg vertoonde één proefpersoon oedeem aan voeten en handen en een verhoging van creatinefosfokinase (CPK), AST, C-reactief proteïne (CRP) en myoglobinespiegels.
Drie andere proefpersonen vertoonden oedeem in de voeten met in twee gevallen paresthesie.
Alle symptomen en laboratoriumafwijkingen verdwenen zonder dat behandeling noodzakelijk was na het stopzetten van de onderzoeksmedicatie.
Metformine Een grote overdosering van metformine (of een co-existent risico van melkzuuracidose) kan leiden tot melkzuuracidose.
Dit vormt een medische noodsituatie die behandeling in het ziekenhuis vereist.
Therapie De meest doeltreffende methode voor het verwijderen van metformine is hemodialyse.
Vildagliptine kan echter niet worden verwijderd door middel van hemodialyse, hoewel het belangrijkste hydrolysemetaboliet (LAY 151) wel verwijderd kan worden.
Ondersteunende therapie wordt aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Combinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC-code:
A10BD08
Icandra combineert twee antihyperglykemische geneesmiddelen met complementaire werkingsmechanismen ter verbetering van de glykemische controle voor patiënten met type 2- diabetes: vildagliptine behoort tot de categorie van eilandjesstimulatoren en metforminehydrochloride behoort tot de biguanidengroep.
Vildagliptine, behorend tot de groep van eilandjesstimulatoren, is een krachtige en selectieve dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) remmer.
Metformine werkt voornamelijk door het verminderen van de endogene leverglucoseproductie.
Vildagliptine toegediend aan patiënten bij wie de glykemische controle ondanks behandeling met een metforminemonotherapie niet voldoende was, resulteerde na een behandeling van zes maanden in bijkomende, statistisch significante gemiddelde reducties van het HbA1c in vergelijking met de placebogroep (verschillen tussen de groepen van -0,7% tot -1,1% voor respectievelijk vildagliptine 50 mg en 100 mg).
Het percentage patiënten die een daling in HbA1c van ⥠0,7% bereikten ten opzichte van de uitgangswaarde was statistisch significant hoger in beide groepen die vildagliptine
9 plus metformine gebruikten (respectievelijk 46% en 60%) ten opzichte van de groep die metformine plus placebo gebruikte (20%).
Vildagliptine Vildagliptine werkt voornamelijk door het remmen van DPP-4, het enzym dat verantwoordelijk is voor de degradatie van de incretinehormonen GLP-1 (glucagon-like peptide-1) en GIP (glucose- dependent insulinotropic polypeptide).
De toediening van vildagliptine heeft een snelle en volledige remming van de activiteit van het DPP-4 enzym tot gevolg, resulterend in verhoogde nuchtere en postprandiale endogene spiegels van de incretinehormonen GLP-1 en GIP.
Door de endogene spiegels van deze incretinehormonen te verhogen, stimuleert vildagliptine de gevoeligheid van de bètacellen voor glucose.
Hierdoor wordt een verbeterde afgifte van glucoseafhankelijke insuline verkregen.
Behandeling met vildagliptine 50-100 mg per dag bij patiënten met type 2-diabetes verbeterde de markers van de bèta-celfunctie, waaronder HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), de pro-insuline tot insuline verhouding, en metingen van de bèta- celgevoeligheid uit de frequent uitgevoerde maaltijd-tolerantietest.
Bij niet-diabetische (normale glykemische) personen stimuleert vildagliptine de afgifte van insuline niet en vermindert het de glucosespiegels niet.
Door de endogene GLP-1-spiegels te verhogen, stimuleert vildagliptine ook de gevoeligheid van de alfacellen voor glucose, hetgeen resulteert in een glucagonafscheiding die beter past bij de glucosespiegel.
De sterkere verhoging in de verhouding insuline/glucagon tijdens hyperglykemie als gevolg van verhoogde incretinehormoonspiegels, leidt tot een verlaagde nuchtere en postprandiale glucoseproductie door de lever, hetgeen tot verlaagde glykemie leidt.
Het bekende effect van de verhoging van de GLP-1-spiegels, vertraging van de maaglediging, is bij de behandeling met vildagliptine niet waargenomen.
Metformine Metformine is een biguanide met antihyperglykemische effecten en verlaagt zowel het basale als het postprandiale plasmaglucose.
Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt dus geen hypoglykemie of gewichtstoename.
Metformine kan via drie verschillende mechanismen zijn glucoseverlagende effect uitoefenen:
- door vermindering van de leverglucoseproductie door middel van het remmen van
gluconeogenese en glycogenolyse;
- in spierweefsel door de gevoeligheid voor insuline licht te verhogen, waarmee de perifere
glucoseopname en het verbruik worden verbeterd;
- door de glucoseabsorptie in de darmen te vertragen.
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door de glycogeensynthase te beïnvloeden, en het verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen glucosetransporters in de membraan (GLUT-1 en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine, onafhankelijk van haar werking op de glykemie, gunstige effecten op het lipidenmetabolisme.
Dit is voor therapeutische doses in gecontroleerde, middellange of langdurige klinische onderzoeken aangetoond: metformine verlaagt de serumspiegels van totaal cholesterol, LDL- cholesterol en de triglyceridenspiegel.
Uit het prospectieve gerandomiseerde UKPDS-onderzoek (UK Prospective Diabetes Study) is het gunstige lange-termijn-voordeel gebleken van een intensieve bloedglucosecontrole bij type 2-diabetes.
10 Een analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht, behandeld met metformine na falen van alleen een dieet, heeft aangetoond:
- een significante vermindering van het absolute risico op een diabetesgerelateerde complicatie in
de metforminegroep (29,8 voorvallen/1.000 patiëntjaren) versus alleen dieet (43,3 voorvallen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023 en versus de gecombineerde sulfonylureum- en insulinemonotherapie-groepen (40,1 voorvallen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034;
- een significante vermindering van het absolute risico op diabetesgerelateerde mortaliteit:
metformine 7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017;
- een significante vermindering van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine
13,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren versus alleen dieet 20,6 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en versus de gecombineerde sulfonylureum- en insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,021);
- een significante vermindering van het absolute risico op een myocardinfarct: metformine
11 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,01).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Icandra Absorptie Bio-equivalentie is aangetoond tussen Icandra in drie doses (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg en 50 mg/1000 mg) ten opzichte van de vrije combinatie vildagliptine en metformine-hydrochloride- tabletten in overeenkomende doses.
Voedsel heeft geen invloed op de mate en snelheid van de absorptie van vildagliptine uit Icandra.
De snelheid en de mate van absorptie van metformine uit Icandra 50 mg/1000 mg daalden wanneer het met voedsel werd gegeven.
Dit werd weerspiegeld in een daling van Cmax met 26%, AUC met 7% en in een vertraagde Tmax (2,0 tot 4,0 uur).
De farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van Icandra zijn als volgt:
Vildagliptine Absorptie Na orale toediening in nuchtere toestand wordt vildagliptine snel geabsorbeerd waarbij de piekplasmaconcentraties na 1,7 uur optraden.
Voedsel vertraagt de tijd tot de piekplasmaconcentratie enigszins tot 2,5 uur, maar verandert niet de totale blootstelling (AUC).
Toediening van vildagliptine met voedsel resulteerde in een verlaagde Cmax (19%) vergeleken met het doseren in nuchtere toestand.
De grootte van deze verandering was echter niet klinisch significant en vildagliptine kan dus zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid is 85%.
Verdeling De plasmaeiwitbinding van vildagliptine is laag (9,3%) en vildagliptine wordt gelijkelijk verdeeld over het plasma en de rode bloedcellen.
Het gemiddelde verdelingsvolume van vildagliptine in â steady stateâ na intraveneuze toediening (Vss) is 71 liter, hetgeen wijst op een extravasculaire verdeling.
Biotransformatie Metabolisme is de voornaamste eliminatieroute voor vildagliptine bij de mens (69% van de dosis).
De voornaamste metaboliet (LAY 151) is farmacologisch inactief en is het hydrolyseproduct van de cyaangroep (57% van de dosis), gevolgd door het amidehydrolyseproduct (4% van de dosis).
DPP-4 draagt gedeeltelijk bij aan de hydrolyse van vildagliptine op basis van een in vivo onderzoek bij DPP-4 deficiënte ratten.
Vildagliptine wordt niet door CYP 450-enzymen kwantificeerbaar omgezet.
Men verwacht daarom niet dat de metabolische klaring van vildagliptine beïnvloed wordt door gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het CYP 450-enzym remmen en/of induceren.
Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat vildagliptine de CYP 450-enzymen niet remt of induceert.
Daarom is het
11 niet waarschijnlijk dat vildagliptine de metabolische klaring beïnvloedt van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die door CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 of CYP 3A4/5 worden gemetaboliseerd.
Eliminatie Na orale toediening van [14C]-gemerkt vildagliptine wordt ongeveer 85% van de dosis in de urine uitgescheiden en 15% van de dosis in de feces aangetroffen.
Renale uitscheiding van het onveranderd vildagliptine vormt 23% van de dosis na orale toediening.
Na intraveneuze toediening aan gezonde proefpersonen zijn de totale plasma- en renale klaring van vildagliptine respectievelijk 41 en 13 l/uur.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze toediening is ongeveer 2 uur.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na orale toediening is ongeveer 3 uur.
Lineariteit/niet-lineariteit De Cmax voor vildagliptine en het gebied onder de plasmaconcentratie-versus tijdcurve (AUC) namen op een ongeveer dosisproportionele wijze toe over het therapeutische dosisbereik.
Kenmerken bij patiënten Geslacht:
Er zijn geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van vildagliptine tussen gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen over een brede leeftijdsschaal en lichaamsmassa-index (BMI).
De DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet beïnvloed door het geslacht.
Leeftijd:
Bij gezonde oudere proefpersonen (⥠70 jaar) is een verhoging waargenomen van de totale blootstelling aan vildagliptine (100 mg eenmaaldaags) met 32%, met een toename van 18% in de piekplasmaconcentratie in vergelijking met gezonde jongere proefpersonen (18-40 jaar).
Deze veranderingen worden echter niet klinisch relevant geacht.
De DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet beïnvloed door leeftijd.
Leverfunctiestoornissen:
Bij proefpersonen met lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh A-C) zijn er geen klinisch significante veranderingen (maximum ~30%) in de blootstelling aan vildagliptine waargenomen.
Nierfunctiestoornissen:
Bij proefpersonen met lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornissen werd een verhoging in de systemische blootstelling aan vildagliptine waargenomen (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) en een verlaging van de totale lichaamsklaring in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie.
Etniciteit:
Beperkte gegevens suggereren dat etniciteit niet van invloed is op de farmacokinetiek van vildagliptine.
Metformine Absorptie Na een orale dosis metformine werd de maximale plasmaconcentratie (Cmax) bereikt na ongeveer 2,5 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metforminetablet is bij gezonde proefpersonen ongeveer 50-60%.
Na een orale dosis was de niet-geabsorbeerde fractie die in de feces werd teruggevonden 20-30%.
Na orale toediening blijkt de absorptie van metformine verzadigbaar en onvolledig.
Verondersteld wordt dat de farmacokinetiek van de absorptie van metformine niet lineair is.
Bij normale metforminedoses en dosisschema's worden de steady state-plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt.
Deze zijn in het algemeen lager dan 1 µg/ml.
In gecontroleerde klinische onderzoeken bleken de maximale metformineplasmaspiegels (Cmax) niet hoger te worden dan 4 µg/ml, zelfs niet bij maximale doses.
12 Als gevolg van voedsel wordt de mate van metformineabsorptie enigszins vertraagd en gereduceerd.
Na toediening van een dosis van 850 mg was de plasmapiekconcentratie 40% lager, de AUC was afgenomen met 25% en de tijdsduur tot de piekplasmaconcentratie was met 35 minuten verlengd.
De klinische relevantie van deze afname is niet bekend.
Verdeling De plasmaeiwitbinding is verwaarloosbaar.
Metformine wordt over de erytrocyten verdeeld.
Het gemiddelde verdelingsvolume (Vd) had een bereik tussen 63-276 liter.
Metabolisme Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Bij mensen zijn geen metabolieten geïdentificeerd.
Eliminatie Metformine wordt geëlimineerd door middel van uitscheiding via de nieren.
De nierklaring van metformine is > 400 ml/min, hetgeen betekent dat metformine wordt geëlimineerd door middel van glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.
Na een orale dosis is de schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
Wanneer de nierfunctie verminderd is, neemt de nierklaring evenredig aan die van creatinine af en zodoende wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, hetgeen leidt tot verhoogde spiegels van metformine in plasma.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Dierexperimenteel onderzoek van maximaal 13 weken is uitgevoerd met de gecombineerde bestanddelen van Icandra.
Er zijn in verband met deze combinatie geen nieuwe toxiciteiten aangetroffen.
De volgende gegevens zijn bevindingen van onderzoeken die met vildagliptine en metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.
Vildagliptine Vertragingen van intracardiale impulsgeleiding zijn bij honden waargenomen met een geen-effectdosis van 15 mg/kg (7-voudige menselijke blootstelling gebaseerd op Cmax).
Accumulatie van alveolaire schuimmacrofagen in de long werd waargenomen bij ratten en muizen.
De geen-effectdosis bij ratten was 25 mg/kg (5-voudige menselijke blootstelling gebaseerd op AUC) en 750 mg/kg bij muizen (142-voudige menselijke blootstelling).
Gastrointestinale symptomen, in het bijzonder zachte feces, slijmerige feces, diarree en bij hogere doses bloed in de feces, zijn waargenomen bij honden.
Een geen-effectniveau, is niet vastgesteld.
Vildagliptine bleek niet mutageen in conventionele in vitro en in vivo testen voor genotoxiciteit.
In een onderzoek naar fertiliteit en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten werd geen bewijs gevonden van verminderde vruchtbaarheid, reproductieve vermogen of vroege embryonale ontwikkeling als gevolg van vildagliptine.
Embryofoetale toxiciteit is onderzocht bij ratten en konijnen.
Een verhoogde incidentie van misvormingen aan de ribben (wavy ribs) is waargenomen bij ratten in samenhang met verminderde maternale lichaamsgewichtparameters, bij een geen-effectdosis van 75 mg/kg (10-voudige menselijke blootstelling).
Bij konijnen werden een verminderd foetaal gewicht en skeletafwijkingen, kenmerkend voor vertragingen in de ontwikkeling, alleen waargenomen bij ernstige maternale toxiciteit bij een geen-effect dosis van 50 mg/kg (9-voudige menselijke blootstelling).
Er is onderzoek verricht naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten.
Bij een dosis van meer dan 150 mg/kg trad maternale toxiciteit op, waaronder een voorbijgaande daling van het lichaamsgewicht en een verminderde motorische activiteit in de F1-generatie.
Een twee jaar durend carcinogeniciteitsonderzoek werd uitgevoerd bij ratten bij orale doses tot 900 mg/kg (ongeveer 200 maal de menselijke blootstelling bij de maximaal aanbevolen dosis).
Er
13 werd geen toename in tumoren waargenomen die aan vildagliptine kon worden toegeschreven.
Een ander tweejarig onderzoek naar carcinogeniciteit is uitgevoerd bij muizen met orale doses tot 1000 mg/kg.
Er is een verhoging in de incidentie van mammaire adenocarcinomen en hemangiosarcomen waargenomen bij een geen-effectdosis van respectievelijk 500 mg/kg (59-voudige menselijke blootstelling) en 100 mg/kg (16-voudige menselijke blootstelling).
De verhoging in de incidentie van deze tumoren bij muizen wordt verondersteld geen significant risico voor de mens te vormen.
Dit is vanwege de niet-genotoxiciteit van vildagliptine en de belangrijkste metaboliet, het voorkomen van tumoren bij alleen één diersoort, en de hoge systemische blootstellingsverhoudingen waarbij de tumoren zijn waargenomen.
In een toxicologisch onderzoek gedurende 13 weken bij cynomolgus apen werden huidletsels gemeld bij doses ⥠5 mg/kg/dag.
Deze werden consequent aangetroffen ter hoogte van de extremiteiten (handen, voeten, oren en staart).
Bij 5 mg/kg/dag (ongeveer equivalent aan de menselijke AUC- blootstelling bij de 100 mg dosis) werden alleen blaren waargenomen.
Deze waren omkeerbaar ondanks het voorzetten van de behandeling en werden niet in verband gebracht met histopathologische afwijkingen.
Schilferende, vervellende huid, korstjes en zweren op de staart met gecorreleerde histopathologische veranderingen werden waargenomen bij doses ⥠20 mg/kg/dag (ongeveer 3 keer de menselijke AUC-blootstelling bij de 100 mg dosis).
Necrotische wonden op de staart werden waargenomen bij een dosis van ⥠80 mg/kg/dag.
Huidlesies waren niet omkeerbaar bij apen die waren behandeld met een dosis van 160 mg/kg/dag gedurende een herstelperiode van vier weken.
Metformine Uit niet-klinische gegevens over metformine blijkt geen speciaal risico voor mensen op basis van conventioneel onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosis-toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Hypromellose Titaniumdioxide (E 171) IJzeroxide, geel (E 172) Macrogol 4000 Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
14 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/Aluminium (PA/Al/PVC//Al) blisterverpakking Verkrijgbaar in verpakkingen met 10, 30, 60, 120, 180 of 360 filmomhulde tabletten en in multi- verpakkingen met 120 (2x60), 180 (3x60) of 360 (6x60) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten en tabletsterktes worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/484/001-006 EU/1/08/484/013-015
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
01.12.2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Icandra 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride (dit komt overeen met 780 mg metformine).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Donkergele, ovale filmomhulde tablet met schuine rand, met de inscriptie âNVRâ aan de ene zijde en âFLOâ aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Icandra is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met type 2-diabetes mellitus bij wie onvoldoende glykemische controle wordt verkregen met oraal metformine alleen met de maximaal verdraagbare dosis of die al behandeld worden met de combinatie vildagliptine en metformine als afzonderlijke tabletten.
4.2 Dosis en wijze van toediening
Volwassenen Afhankelijk van de huidige dosis metformine die de patiënt neemt, kan het gebruik van Icandra gestart worden met de tabletsterkte 50 mg/850 mg of 50 mg/1000 mg tweemaal daags, één tablet âs ochtends en de andere âs avonds.
De aanbevolen dagelijkse dosis is 100 mg vildagliptine plus 2000 mg metforminehydrochloride.
Patiënten die vildagliptine en metformine in afzonderlijke tabletten gebruiken, kunnen worden overgeschakeld op Icandra met daarin dezelfde doses van beide componenten.
Hogere doses dan 100 mg vildagliptine worden niet aanbevolen.
Er is geen klinische ervaring opgedaan met vildagliptine en metformine als drievoudige combinatie met andere antidiabetische geneesmiddelen.
Inname van Icandra tijdens of onmiddellijk na de maaltijd kan de gastrointestinale symptomen geassocieerd met metformine verminderen (zie rubriek 5.2).
Aanvullende informatie voor speciale populaties Nierfunctiestoornis Icandra mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring < 60 ml/min (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
16 Leverfunctiestoornis Icandra mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoorn is, waaronder patiënten met een alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) > 3x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) voorafgaand aan de behandeling (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.8).
Ouderen (⥠65 jaar) Aangezien metformine via de nieren wordt uitgescheiden en bij ouderen de nierfunctie vaak verzwakt is, wordt aangeraden bij ouderen die Icandra innemen de nierfunctie regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).
Icandra is niet onderzocht voor het gebruik bij patiënten ouder dan 75 jaar.
Het gebruik van Icandra bij deze populatie wordt daarom niet aanbevolen.
Kinderen (< 18 jaar) Icandra wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
â Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen â Diabetische ketoacidose of precoma diabeticum â Nierfalen of nierfunctiestoornissen, gedefinieerd als een creatinineklaring < 60 ml/min (zie rubriek 4.4) â Acute aandoeningen die de nierfunctie kunnen aantasten, bijvoorbeeld:
â â â â
dehydratie, ernstige infecties, shock, intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4).
â
Acute â â â
of chronische ziekten die weefselhypoxie kunnen veroorzaken, bijvoorbeeld: hartfalen of respiratoir falen, recent myocardinfarct, shock.
â Leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8) â Acute alcoholvergiftiging, alcoholisme â Borstvoeding (zie rubriek 4.6)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen Icandra is geen vervanger van insuline bij insulineafhankelijke patiënten en mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes.
Melkzuuracidose Melkzuuracidose komt zeer zelden voor, maar is een ernstige stofwisselingscomplicatie die kan ontstaan als gevolg van een metformineaccumulatie.
Gerapporteerde gevallen van melkzuuracidose bij patiënten die metformine gebruiken, kwamen voornamelijk voor bij diabetische patiënten met significant nierfalen.
Bij patiënten met verstoorde leverfunctie kan de klaring van lactaat beperkt zijn.
De incidentie van melkzuuracidose kan en moet worden verminderd waarbij ook de andere geassocieerde risicofactoren moeten worden geëvalueerd, bijvoorbeeld slecht gecontroleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverfunctiestoornissen en alle omstandigheden die verband houden met hypoxie (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Diagnose van melkzuuracidose Melkzuuracidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn en hypothermie gevolgd door coma.
De laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed -pH, plasmalactaatspiegels hoger dan 5 mmol/l en verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaat-ratio zien.
Als metabole acidose wordt vermoed, dient de behandeling met het geneesmiddel te worden stopgezet en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
17 Nierfunctiestoornissen Aangezien metformine wordt uitgescheiden door de nieren, moeten de serumcreatinineconcentraties regelmatig worden gecontroleerd:
- tenminste eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie.
- tenminste twee tot vier maal per jaar bij patiënten met serumcreatininespiegels die tegen de
bovengrens van de normaalwaarde zitten en bij oudere patiënten.
Nierfunctiestoornissen bij ouderen komen frequent voor en zijn asymptomatisch.
Extra voorzichtigheid is geboden in die gevallen waar de nierfunctie gestoord zou kunnen raken, bijvoorbeeld bij het starten van een anti-hypertensiebehandeling, een diuretische behandeling of een behandeling met een NSAID.
Leverfunctiestoornissen Patiënten met leverfunctiestoornissen, waaronder patiënten met ALT of AST > 3x ULN voorafgaand aan de behandeling, mogen niet met Icandra behandeld worden (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.8).
Leverenzymcontrole Zeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld met vildagliptine.
In deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling.
Leverfunctietests (LFTs) dienen uitgevoerd te worden voordat wordt gestart met de behandeling met Icandra om de uitgangswaarde van de patiënt te bepalen.
De leverfunctie moet gevolgd worden tijdens de behandeling met Icandra, met een interval van drie maanden, gedurende het eerste jaar en periodiek daarna.
Bij patiënten die verhoogde transaminasespiegels ontwikkelen, dient een tweede leverfunctietest te worden uitgevoerd voor een bevestiging van het resultaat en daarna moeten regelmatig LFTs worden uitgevoerd totdat de afwijkingen weer zijn genormaliseerd.
Indien een AST- of ALT- verhoging van driemaal ULN of hoger aanhoudt, wordt aanbevolen de behandeling met Icandra stop te zetten.
Patiënten die geelzucht of andere tekenen die kunnen wijzen op leverdysfunctie ontwikkelen, dienen de behandeling met Icandra te staken.
Na het stoppen van de behandeling met Icandra en LFT-normalisatie mag de behandeling met Icandra niet herstart worden.
Hartfalen De ervaring met vildagliptinebehandeling bij patiënten met congestief hartfalen volgens de functionele klasse I-II van de New York Heart Association (NYHA) is beperkt en daarom moet vildagliptine bij dit type patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.
Er is geen ervaring met het gebruik van vildagliptine in klinische onderzoeken voor de functionele klasse III-IV van de NYHA en daarom wordt het gebruik van vildagliptine bij deze patiënten niet aanbevolen.
Aangezien metformine gecontraïndiceerd is bij patiënten met hartfalen, is Icandra gecontraïndiceerd in deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.3).
Huidaandoeningen In niet-klinisch toxicologisch onderzoek met vildagliptine zijn bij apen huidlesies, waaronder blaarvorming en ulceratie in de extremiteiten, gemeld (zie rubriek 5.3).
Hoewel in klinisch onderzoek bij mensen geen hogere incidentie van huidlesies is waargenomen, is slechts beperkt ervaring opgedaan bij patiënten met diabetische huidcomplicaties.
Daarom wordt controle op huidaandoeningen, zoals blaarvorming en ulceratie, aanbevolen in lijn met de standaardzorg voor de diabetespatiënt.
Chirurgie Omdat Icandra metformine bevat, moet de behandeling gedurende 48 uur vóór electieve chirurgie met algehele anesthesie, worden gestaakt en mag deze gewoonlijk niet worden hervat binnen 48 uur na de operatie.
18 Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen voor radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.
Daarom moet, vanwege de actieve stof metformine, de behandeling met Icandra worden gestaakt vóór of tijdens de test en mag deze niet binnen 48 uur na het onderzoek opnieuw worden ingezet.
De behandeling mag pas worden hervat wanneer bij een nieuwe beoordeling de nierfunctie normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen officiële interactieonderzoeken uitgevoerd met Icandra.
De volgende paragrafen zijn gebaseerd op informatie die beschikbaar is over de afzonderlijke werkzame bestanddelen.
Vildagliptine Vildagliptine geeft een lage kans op interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Aangezien vildagliptine geen substraat van het cytochroom P (CYP) 450-enzym is en CYP450- enzymen niet remt of induceert, is interactie onwaarschijnlijk met actieve stoffen die substraten, remmers of induceerders van deze enzymen zijn.
De resultaten van klinische onderzoeken uitgevoerd met de orale antidiabetica pioglitazon, metformine en glyburide in combinatie met vildagliptine, toonden geen klinisch relevante farmacokinetische interacties in de doelgroep.
Geneesmiddeleninteractieonderzoeken met digoxine (P-glycoproteïne substraat) en warfarine (CYP2C9 substraat) bij gezonde proefpersonen toonden geen klinisch relevante farmacokinetische interacties na gelijktijdige toediening met vildagliptine.
Er zijn geneesmiddeleninteractieonderzoeken met amlodipine, ramipril, valsartan en simvastatine bij gezonde proefpersonen uitgevoerd.
In deze onderzoeken zijn geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen na gelijktijdige toediening met vildagliptine.
Dit is echter niet voor de doelgroep vastgesteld.
Zoals ook voor andere orale antidiabetica geldt, kan de hypoglykemische werking van vildagliptine verminderd worden door bepaalde actieve bestanddelen waaronder thiaziden, corticosteroïden, schildkliermiddelen en sympathicomimetica.
Metformine Deze combinaties worden niet aanbevolen Er bestaat een verhoogd risico op melkzuuracidose bij acute alcoholintoxicatie (met name in het geval van vasten, slechte voeding of leverinsufficiëntie) vanwege het actieve bestanddeel metformine in Icandra (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van alcohol en van geneesmiddelen die alcohol bevatten, moet vermeden worden.
Kationische actieve bestanddelen die worden geëlimineerd door renale tubulaire secretie (bijvoorbeeld cimetidine) kunnen interactie met metformine vertonen door competitie voor de gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen en daardoor de eliminatie van metformine vertragen, wat het risico op melkzuuracidose kan vergroten.
Een onderzoek bij gezonde vrijwilligers liet zien dat cimetidine, toegediend als tweemaal daags 400 mg, de systemische blootstelling van metformine (AUC) met 50% deed stijgen.
Daarom moeten een nauwkeurige bewaking van de glykemische controle, dosisaanpassing binnen het aanbevolen schema en wijzigingen van de diabetische behandeling worden overwogen, wanneer kationische geneesmiddelen die worden geëlimineerd door middel van renale tubulaire secretie tegelijk worden toegediend (zie rubriek 4.4).
Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op melkzuuracidose.
Metformine moet vóór of op het moment van de test worden onderbroken en mag niet binnen 48 uur na het onderzoek opnieuw worden ingezet.
De behandeling mag pas worden hervat wanneer bij een nieuw onderzoek de nierfunctie normaal is bevonden.
19 Combinaties waarvoor bepaalde voorzorgen bij gebruik vereist zijn Glucocorticoïden, bèta-2-agonisten en diuretica hebben een intrinsieke hyperglykemische activiteit.
De patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosecontrole moet frequenter worden uitgevoerd, in het bijzonder aan het begin van de behandeling.
Indien nodig kan de dosis van Icandra worden aangepast gedurende de gelijktijdige therapie en na het staken van de behandeling met Icandra.
âAngiotensin converting enzymeâ-remmers (ACE-remmers) kunnen de bloedglucosespiegel verlagen.
Als dit nodig is, moet de dosis van het antihyperglykemisch geneesmiddel worden aangepast tijdens de behandeling met het andere geneesmiddel en na het staken hiervan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Icandra bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek met vildagliptine bij dieren is bij hoge doses reproductietoxiciteit gebleken.
Uit experimenteel onderzoek met metformine bij dieren is geen reproductietoxiciteit gebleken.
Bij experimenteel onderzoek naar vildagliptine en metformine bij dieren zijn geen aanwijzingen gevonden voor teratogeniciteit, maar wel foetotoxische effecten bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).
Het potentiële r isico voor de mens is niet bekend.
Icandra dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
In dierexperimentele onderzoeken is uitscheiding van zowel metformine als vildagliptine in de melk waargenomen.
Het is niet bekend of vildagliptine wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Het is wel bekend dat metformine in de moedermelk bij de mens in kleine hoeveelheden wordt uitgescheiden.
Vanwege zowel het potentiële risico op hypoglykemie bij neonaten, gerelateerd aan metformine als het gebrek aan gegevens over vildagliptine bij de mens, dient Icandra niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten die last van duizeligheid als bijwerking hebben, moeten afzien van autorijden of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Er zijn geen therapeutische klinische onderzoeken uitgevoerd met Icandra.
Echter, de bio-equivalentie van Icandra met gelijktijdig toegediend vildagliptine en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2).
De gegevens die hier zijn voorgesteld, houden verband met de gelijktijdige toediening van vildagliptine en metformine, waarbij vildagliptine is toegevoegd aan metformine.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar metformine dat is toegevoegd aan vildagliptine.
Het merendeel van de bijwerkingen was mild en van voorbijgaande aard en stopzetting van de behandeling was niet noodzakelijk.
Er werd geen relatie gevonden tussen bijwerkingen en leeftijd, etniciteit, duur van de blootstelling of dagelijkse dosis.
Zeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld met vildagliptine.
In deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling.
Gegevens van gecontroleerde monotherapieonderzoeken en add-on therapieonderzoeken die tot 24 weken duurden, toonden een incidentie van ALT- of AST-verhogingen ⥠3x ULN (geclassificeerd als aanwezig bij ten minste 2 opeenvolgende metingen of bij het laatste bezoek tijdens de behandeling) van respectievelijk 0,2%, 0,3% en 0,2% voor vildagliptine 50 mg eenmaal daags, vildagliptine 50 mg tweemaal daags en alle comparatoren.
Deze verhogingen in transaminasen waren over het algemeen asymptomatisch, niet-progressief van aard en gingen niet gepaard met cholestase of geelzucht.
20 Zeldzame gevallen van angiooedeem zijn gemeld met vildagliptine, met vergelijkbare frequentie als in de controlegroepen.
Een hoger percentage van gevallen werd gemeld wanneer vildagliptine in combinatie met een ACE-remmer werd toegediend.
Het merendeel van deze gevallen was mild van ernst en van voorbijgaande aard bij voortzetten van de behandeling met vildagliptine.
De bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten die vildagliptine kregen in dubbelblinde onderzoeken, toegevoegd aan een metforminebehandeling (tabel 1) en als monotherapie (tabel 2), worden hieronder gerangschikt volgens systeemorgaanklasse en absolute frequentie.
De bijwerkingen in tabel 3 zijn gebaseerd op gegevens uit de Samenvatting van de productkenmerken van metformine die beschikbaar is in de EU.
De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (â¥1/10); vaak (â¥1/100, < 1/10); soms (â¥1/1.000, < 1/100); zelden (â¥1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1
Bijwerkingen, gemeld bij patiënten die dagelijks vildagliptine 100 mg kregen als aanvullende behandeling bij metformine, vergeleken met placebo plus metformine in dubbelblinde onderzoeken (N=208)
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Vaak Vaak Soms
Tremor Hoofdpijn Duizeligheid Vermoeidheid
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Misselijkheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hypoglykemie
In gecontroleerde klinische onderzoeken naar de combinatie van vildagliptine 100 mg per dag plus metformine werden geen gevallen gemeld van stopzetten van de behandeling vanwege bijwerkingen, noch in de groep die vildagliptine 100 mg per dag plus metformine gebruikte, noch in de groep die een behandeling met placebo plus metformine kreeg.
In klinische onderzoeken kwam hypoglykemie vaak voor bij patiënten op vildagliptine in combinatie met metformine (1%) en soms bij patiënten die placebo + metformine (0,4%) kregen.
Er werden geen ernstige hypoglykemische bijwerkingen gemeld in de vildagliptinearmen.
In klinische onderzoeken veranderde het gewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer dagelijks 100 mg vildagliptine werd toegevoegd aan metformine (respectievelijk +0,2 kg en -1,0 kg voor vildagliptine en placebo).
21 Bijkomende informatie over de afzonderlijke actieve bestanddelen van de vaste combinatie
Vildagliptine
Tabel 2
Bijwerkingen die bij dubbelblind onderzoek (N=1.855) werden gemeld voor patiënten op een monotherapie van vildagliptine 100 mg per dag
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Soms
Duizeligheid Hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms
Constipatie
Skeletspiersletsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
Artralgie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
Hypoglykemie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer zelden Zeer zelden
Infectie van de bovenste luchtwegen Nasofaryngitis
Bloedvataandoeningen
Soms
Perifeer oedeem
De totale incidentie van terugtrekking uit de gecontroleerde monotherapie-onderzoeken vanwege bijwerkingen was niet hoger bij patiënten die dagelijks 100 mg vildagliptine kregen (0,3%) dan bij patiënten die placebo (0,6%) of comparator-geneesmiddelen (0,5%) kregen.
In vergelijkende gecontroleerde monotherapieonderzoeken werd soms hypoglykemie gemeld bij 0,4% (7 van de 1.855) van de patiënten die dagelijks werden behandeld met 100 mg vildagliptine, in vergelijking met 0,2% (2 van de 1.082) van de patiënten in de groepen die met een actieve comparator of placebo werden behandeld, zonder meldingen van ernstige bijwerkingen.
In klinische onderzoeken veranderde het gewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer dagelijks 100 mg vildagliptine werd toegediend als monotherapie (respectievelijk -0,3 kg en -1,3 kg voor vildagliptine en placebo).
Metformine
Tabel 3
Bekende bijwerkingen als gevolg van het bestanddeel metformine
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer zelden
Daling van vitamine B12-absorptie en melkzuuracidose*
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Metaalachtige smaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust
Lever- en galaandoeningen
Zeer zelden
Abnormale leverfunctietest of hepatitis**
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden
Huidreacties, zoals erythema, pruritus en urticaria
*Zeer zelden is een daling in de vitamine B12-absorptie in combinatie met een daling in de serumspiegels waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met metformine.
Deze etiologie moet worden overwogen wanneer een patiënt zich presenteert met megaloblastische anemie. **Geïsoleerde gevallen van een afwijkende leverfunctietest of hepatitis die vanzelf verdwenen bij staking van de behandeling met metformine.
22 Maagdarmstelselaandoeningen komen het meest voor tijdens de start van de behandeling en verdwijnen spontaan in de meeste gevallen.
Om deze te vermijden, wordt aanbevolen metformine in 2 dagelijkse doses in te nemen tijdens of na de maaltijd.
Een langzame toename van de dosis kan ook de gastrointestinale verdraagbaarheid verbeteren.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering met Icandra beschikbaar.
Vildagliptine De informatie over overdosering met vildagliptine is beperkt.
De informatie over de mogelijke symptomen van overdosering met vildagliptine is afkomstig van een tolerantieonderzoek met toenemende dosis bij gezonde proefpersonen die gedurende 10 dagen vildagliptine kregen.
Bij een dosis van 400 mg waren er drie gevallen van spierpijn en afzonderlijke gevallen van lichte en voorbijgaande paresthesie, koorts, oedeem en een tijdelijke verhoging van de lipasespiegels.
Bij doses van 600 mg vertoonde één proefpersoon oedeem aan voeten en handen en een verhoging van creatinefosfokinase (CPK), AST, C-reactief proteïne (CRP) en myoglobinespiegels.
Drie andere proefpersonen vertoonden oedeem in de voeten met in twee gevallen paresthesie.
Alle symptomen en laboratoriumafwijkingen verdwenen zonder dat behandeling noodzakelijk was na het stopzetten van de onderzoeksmedicatie.
Metformine Een grote overdosering van metformine (of een co-existent risico van melkzuuracidose) kan leiden tot melkzuuracidose.
Dit vormt een medische noodsituatie die behandeling in het ziekenhuis vereist.
Therapie De meest doeltreffende methode voor het verwijderen van metformine is hemodialyse.
Vildagliptine kan echter niet worden verwijderd door middel van hemodialyse, hoewel het belangrijkste hydrolysemetaboliet (LAY 151) wel verwijderd kan worden.
Ondersteunende therapie wordt aanbevolen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Combinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC-code:
A10BD08
Icandra combineert twee antihyperglykemische geneesmiddelen met complementaire werkingsmechanismen ter verbetering van de glykemische controle voor patiënten met type 2- diabetes: vildagliptine behoort tot de categorie van eilandjesstimulatoren en metforminehydrochloride behoort tot de biguanidengroep.
Vildagliptine, behorend tot de groep van eilandjesstimulatoren, is een krachtige en selectieve dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) remmer.
Metformine werkt voornamelijk door het verminderen van de endogene leverglucoseproductie.
Vildagliptine toegediend aan patiënten bij wie de glykemische controle ondanks behandeling met een metforminemonotherapie niet voldoende was, resulteerde na een behandeling van zes maanden in bijkomende, statistisch significante gemiddelde reducties van het HbA1c in vergelijking met de placebogroep (verschillen tussen de groepen van -0,7% tot -1,1% voor respectievelijk vildagliptine 50 mg en 100 mg).
Het percentage patiënten die een daling in HbA1c van ⥠0,7% bereikten ten opzichte van de uitgangswaarde was statistisch significant hoger in beide groepen die vildagliptine
23 plus metformine gebruikten (respectievelijk 46% en 60%) ten opzichte van de groep die metformine plus placebo gebruikte (20%).
Vildagliptine Vildagliptine werkt voornamelijk door het remmen van DPP-4, het enzym dat verantwoordelijk is voor de degradatie van de incretinehormonen GLP-1 (glucagon-like peptide-1) en GIP (glucose- dependent insulinotropic polypeptide).
De toediening van vildagliptine heeft een snelle en volledige remming van de activiteit van het DPP-4 enzym tot gevolg, resulterend in verhoogde nuchtere en postprandiale endogene spiegels van de incretinehormonen GLP-1 en GIP.
Door de endogene spiegels van deze incretinehormonen te verhogen, stimuleert vildagliptine de gevoeligheid van de bètacellen voor glucose.
Hierdoor wordt een verbeterde afgifte van glucoseafhankelijke insuline verkregen.
Behandeling met vildagliptine 50-100 mg per dag bij patiënten met type 2-diabetes verbeterde de markers van de bèta-celfunctie, waaronder HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), de pro-insuline tot insuline verhouding, en metingen van de bèta- celgevoeligheid uit de frequent uitgevoerde maaltijd-tolerantietest.
Bij niet-diabetische (normale glykemische) personen stimuleert vildagliptine de afgifte van insuline niet en vermindert het de glucosespiegels niet.
Door de endogene GLP-1-spiegels te verhogen, stimuleert vildagliptine ook de gevoeligheid van de alfacellen voor glucose, hetgeen resulteert in een glucagonafscheiding die beter past bij de glucosespiegel.
De sterkere verhoging in de verhouding insuline/glucagon tijdens hyperglykemie als gevolg van verhoogde incretinehormoonspiegels, leidt tot een verlaagde nuchtere en postprandiale glucoseproductie door de lever, hetgeen tot verlaagde glykemie leidt.
Het bekende effect van de verhoging van de GLP -1-spiegels, vertraging van de maaglediging, is bij de behandeling met vildagliptine niet waargenomen.
Metformine Metformine is een biguanide met antihyperglykemische effecten en verlaagt zowel het basale als het postprandiale plasmaglucose.
Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt dus geen hypoglykemie of gewichtstoename.
Metformine kan via drie verschillende mechanismen zijn glucoseverlagende effect uitoefenen:
- door vermin dering van de leverglucoseproductie door middel van het remmen van
gluconeogenese en glycogenolyse;
- in spierweefsel door de gevoeligheid voor insuline licht te verhogen, waarmee de perifere
glucoseopname en het verbruik worden verbeterd;
- door de glucoseabsorptie in de darmen te vertragen.
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door de glycogeensynthase te beïnvloeden, en het verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen glucosetransporters in de membraan (GLUT-1 en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine, onafhankelijk van haar werking op de glykemie, gunstige effecten op het lipidenmetabolisme.
Dit is voor therapeutische doses in gecontroleer de, middellange of langdurige klinische onderzoeken aangetoond: metformine verlaagt de serumspiegels van totaal cholesterol, LDL- cholesterol en de triglyceridenspiegel.
Uit het prospectieve gerandomiseerde UKPDS -onderzoek (UK Prospective Diabetes Study) is het gunstige lange-termijn-voordeel gebleken van een intensieve bloedglucosecontrole bij type 2-diabetes.
24 Een analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht, behandeld met metformine na falen van alleen een dieet, heeft aangetoond:
- een significante vermindering van het absolute risico op een diabetesgerelateerde complicatie in
de metforminegroep (29,8 voorvallen/1.000 patiëntjaren) versus alleen dieet (43,3 voorvallen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023 en versus de gecombineerde sulfonylureum- en insulinemonotherapie-groepen (40,1 voorvallen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034;
- een significante vermindering van het absolute risico op diabetesgerelateerde mortaliteit:
metformine 7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017;
- een significante vermindering van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine
13,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren versus alleen dieet 20,6 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en versus de gecombineerde sulfonylureum- en insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,021);
- een significante vermindering van het absolute risico op een myocardinfarct: metformine
11 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,01).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Icandra Absorptie Bio-equivalentie is aangetoond tussen Icandra in drie doses (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg en 50 mg/1000 mg) ten opzichte van de vrije combinatie vildagliptine en metformine-hydrochloride- tabletten in overeenkomende doses.
Voedsel heeft geen invloed op de mate en snelheid van de absorptie van vildagliptine uit Icandra.
De snelheid en de mate van absorptie van metformine uit Icandra 50 mg/1000 mg daalden wanneer het met voedsel werd gegeven.
Dit werd weerspiegeld in een daling van Cmax met 26%, AUC met 7% en in een vertraagde Tmax (2,0 tot 4,0 uur).
De farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van Icandra zijn als volgt:
Vildagliptine Absorptie Na orale toediening in nuchtere toestand wordt vildagliptine snel geabsorbeerd waarbij de piekplasmaconcentraties na 1,7 uur optraden.
Voedsel vertraagt de tijd tot de piekplasmaconcentratie enigszins tot 2,5 uur, maar verandert niet de totale blootstelling (AUC).
Toediening van vildagliptine met voedsel resulteerde in een verlaagde Cmax (19%) vergeleken met het doseren in nuchtere toestand.
De grootte van deze verandering was echter niet klinisch significant en vildagliptine kan dus zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
De absolute biologische beschikbaarheid is 85%.
Verdeling De plasmaeiwitbinding van vildagliptine is laag (9,3%) en vildagliptine wordt gelijkelijk verdeeld over het plasma en de rode bloedcellen.
Het gemiddelde verdelingsvolume van vildagliptine in âsteady stateâ na intraveneuze toediening (Vss) is 71 liter, hetgeen wijst op een extravasculaire verdeling.
Biotransformatie Metabolisme is de voornaamste eliminatieroute voor vildagliptine bij de mens (69% van de dosis).
De voornaamste metaboliet (LAY 151) is farmacologisch inactief en is het hydrolyseproduct van de cyaangroep (57% van de dosis), gevolgd door het amidehydrolyseproduct (4% van de dosis).
DPP-4 draagt gedeeltelijk bij aan de hydrolyse van vildagliptine op basis van een in vivo onderzoek bij DPP-4 deficiënte ratten.
Vildagliptine wordt niet door CYP 450-enzymen kwantificeerbaar omgezet.
Men verwacht daarom niet dat de metabolische klaring van vildagliptine beïnvloed wordt door gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het CYP 450-enzym remmen en/of induceren.
Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat vildagliptine de CYP 450-enzymen niet remt of induceert.
Daarom is het
25 niet waarschijnlijk dat vildagliptine de metabolische klaring beïnvloedt van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die door CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 of CYP 3A4/5 worden gemetaboliseerd.
Eliminatie Na orale toediening van [14C]-gemerkt vildagliptine wordt ongeveer 85% van de dosis in de urine uitgescheiden en 15% van de dosis in de feces aangetroffen.
Renale uitscheiding van het onveranderd vildagliptine vormt 23% van de dosis na orale toediening.
Na intraveneuze toediening aan gezonde proefpersonen zijn de totale plasma- en renale klaring van vildagliptine respectievelijk 41 en 13 l/uur.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze toediening is ongeveer 2 uur.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na orale toediening is ongeveer 3 uur.
Lineariteit/niet-lineariteit De Cmax voor vildagliptine en het gebied onder de plasmaconcentratie-versus tijdcurve (AUC) namen op een ongeveer dosisproportionele wijze toe over het therapeutische dosisbereik.
Kenmerken bij patiënten Geslacht:
Er zijn geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van vildagliptine tussen gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen over een brede leeftijdsschaal en lichaamsmassa-index (BMI).
De DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet beïnvloed door het geslacht.
Leeftijd:
Bij gezonde oudere proefpersonen (⥠70 jaar) is een verhoging waargenomen van de totale blootstelling aan vildagliptine (100 mg eenmaaldaags) met 32%, met een toename van 18% in de piekplasmaconcentratie in vergelijking met gezonde jongere proefpersonen (18-40 jaar).
Deze veranderingen worden echter niet klinisch relevant geacht.
De DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet beïnvloed door leeftijd.
Leverfunctiestoornissen:
Bij proefpersonen met lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh A-C) zijn er geen klinisch significante veranderingen (maximum ~30%) in de blootstelling aan vildagliptine waargenomen.
Nierfunctiestoornissen:
Bij proefpersonen met lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornissen werd een verhoging in de systemische blootstelling aan vildagliptine waargenomen (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) en een verlaging van de totale lichaamsklaring in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie.
Etniciteit:
Beperkte gegevens suggereren dat etniciteit niet van invloed is op de farmacokinetiek van vildagliptine.
Metformine Absorptie Na een orale dosis metformine werd de maximale plasmaconcentratie (Cmax) bereikt na ongeveer 2,5 uur.
De absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metforminetablet is bij gezonde proefpersonen ongeveer 50-60%.
Na een orale dosis was de niet-geabsorbeerde fractie die in de feces werd teruggevonden 20-30%.
Na orale toediening blijkt de absorptie van metformine verzadigbaar en onvolledig.
Verondersteld wordt dat de farmacokinetiek van de absorptie van metformine niet lineair is.
Bij normale metforminedoses en dosisschema's worden de steady state-plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt.
Deze zijn in het algemeen lager dan 1 µg/ml.
In gecontroleerde klinische onderzoeken bleken de maximale metformineplasmaspiegels (Cmax) niet hoger te worden dan 4 µg/ml, zelfs niet bij maximale doses.
26 Als gevolg van voedsel wordt de mate van metformineabsorptie enigszins vertraagd en gereduceerd.
Na toediening van een dosis van 850 mg was de plasmapiekconcentratie 40% lager, de AUC was afgenomen met 25% en de tijdsduur tot de piekplasmaconcentratie was met 35 minuten verlengd.
De klinische relevantie van deze afname is niet bekend.
Verdeling De plasmaeiwitbinding is verwaarloosbaar.
Metformine wordt over de erytrocyten verdeeld.
Het gemiddelde verdelingsvolume (Vd) had een bereik tussen 63-276 liter.
Metabolisme Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Bij mensen zijn geen metabolieten geïdentificeerd.
Eliminatie Metformine wordt geëlimineerd door middel van uitscheiding via de nieren.
De nierklaring van metformine is > 400 ml/min, hetgeen betekent dat metformine wordt geëlimineerd door middel van glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.
Na een orale dosis is de schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
Wanneer de nierfunctie verminderd is, neemt de nierklaring evenredig aan die van creatinine af en zodoende wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, hetgeen leidt tot verhoogde spiegels van metformine in plasma.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Dierexperimenteel onderzoek van maximaal 13 weken is uitgevoerd met de gecombineerde bestanddelen van Icandra.
Er zijn in verband met deze combinatie geen nieuwe toxiciteiten aangetroffen.
De volgende gegevens zijn bevindingen van onderzoeken die met vildagliptine en metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.
Vildagliptine Vertragingen van intracardiale impulsgeleiding zijn bij honden waargenomen met een geen-effectdosis van 15 mg/kg (7-voudige menselijke blootstelling gebaseerd op Cmax).
Accumulatie van alveolaire schuimmacrofagen in de long werd waargenomen bij ratten en muizen.
De geen-effectdosis bij ratten was 25 mg/kg (5-voudige menselijke blootstelling gebaseerd op AUC) en 750 mg/kg bij muizen (142-voudige menselijke blootstelling).
Gastrointestinale symptomen, in het bijzonder zachte feces, slijmerige feces, diarree en bij hogere doses bloed in de feces, zijn waargenomen bij honden.
Een geen-effectniveau, is niet vastgesteld.
Vildagliptine bleek niet mutageen in conventionele in vitro en in vivo testen voor genotoxiciteit.
In een onderzoek naar fertiliteit en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten werd geen bewijs gevonden van verminderde vruchtbaarheid, reproductieve vermogen of vroege embryonale ontwikkeling als gevolg van vildagliptine.
Embryofoetale toxiciteit is onderzocht bij ratten en konijnen.
Een verhoogde incidentie van misvormingen aan de ribben (wavy ribs) is waargenomen bij ratten in samenhang met verminderde maternale lichaamsgewichtparameters, bij een geen-effectdosis van 75 mg/kg (10-voudige menselijke blootstelling).
Bij konijnen werden een verminderd foetaal gewicht en skeletafwijkingen, kenmerkend voor vertragingen in de ontwikkeling, alleen waargenomen bij ernstige maternale toxiciteit bij een geen-effectdosis van 50 mg/kg (9-voudige menselijke blootstelling).
Er is onderzoek verricht naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten.
Bij een dosis van meer dan 150 mg/kg trad maternale toxiciteit op, waaronder een voorbijgaande daling van het lichaamsgewicht en een verminderde motorische activiteit in de F1-generatie.
Een twee jaar durend carcinogeniciteitsonderzoek werd uitgevoerd bij ratten bij orale doses tot 900 mg/kg (ongeveer 200 maal de menselijke blootstelling bij de maximaal aanbevolen dosis).
Er
27 werd geen toename in tumoren waargenomen die aan vildagliptine kon worden toegeschreven.
Een ander tweejarig onderzoek naar carcinogeniciteit is uitgevoerd bij muizen met orale doses tot 1000 mg/kg.
Er is een verhoging in de incidentie van mammaire adenocarcinomen en hemangiosarcomen waargenomen bij een geen-effectdosis van respectievelijk 500 mg/kg (59-voudige menselijke blootstelling) en 100 mg/kg (16-voudige menselijke blootstelling).
De verhoging in de incidentie van deze tumoren bij muizen wordt verondersteld geen significant risico voor de mens te vormen.
Dit is vanwege de niet-genotoxiciteit van vildagliptine en de belangrijkste metaboliet, het voorkomen van tumoren bij alleen één diersoort, en de hoge systemische blootstellingsverhoudingen waarbij de tumoren zijn waargenomen.
In een toxicologisch onderzoek gedurende 13 weken bij cynomolgus apen werden huidletsels gemeld bij doses ⥠5 mg/kg/dag.
Deze werden consequent aangetroffen ter hoogte van de extremiteiten (handen, voeten, oren en staart).
Bij 5 mg/kg/dag (ongeveer equivalent aan de menselijke AUC- blootstelling bij de 100 mg dosis) werden alleen blaren waargenomen.
Deze waren omkeerbaar ondanks het voorzetten van de behandeling en werden niet in verband gebracht met histopathologische afwijkingen.
Schilferende, vervellende huid, korstjes en zweren op de staart met gecorreleerde histopathologische veranderingen werden waargenomen bij doses ⥠20 mg/kg/dag (ongeveer 3 keer de menselijke AUC-blootstelling bij de 100 mg dosis).
Necrotische wonden op de staart werden waargenomen bij een dosis van ⥠80 mg/kg/dag.
Huidlesies waren niet omkeerbaar bij apen die waren behandeld met een dosis van 160 mg/kg/dag gedurende een herstelperiode van vier weken.
Metformine Uit niet-klinische gegevens over metformine blijkt geen speciaal risico voor mensen op basis van conventioneel onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosis-toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Hypromellose Titaniumdioxide (E 171) IJzeroxide, geel (E 172) Macrogol 4000 Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
28 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/Aluminium (PA/Al/PVC//Al) blisterverpakking Verkrijgbaar in verpakkingen met 10, 30, 60, 120, 180 of 360 filmomhulde tabletten en in multi- verpakkingen met 120 (2x60), 180 (3x60) of 360 (6x60) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten en tabletsterktes worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/484/007-012 EU/1/08/484/016-018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
01.12.2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
29 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Neurenberg Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem De vergunninghouder moet garanderen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 3.0, voorgesteld in Module 1.8.1. van de vergunningsaanvraag, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt geïntroduceerd en zo lang het product op de markt is.
PSURs De PSUR-cyclus van Icandra zal overeenkomen met de cyclus die is toegewezen aan het referentieproduct, Eucreas, tenzij anders is gespecificeerd.
31 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
32 A.
ETIKETTERING
33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Icandra 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 660 mg metformine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
34 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/484/001 EU/1/08/484/002 EU/1/08/484/003 EU/1/08/484/004 EU/1/08/484/005 EU/1/08/484/006
10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Icandra 50 mg/850 mg
35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Icandra 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIARE DOOS VAN MULTIVERPAKKINGEN (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Icandra 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 660 mg metformine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 6 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
37 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/484/013 EU/1/08/484/014 EU/1/08/484/015
120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Icandra 50 mg/850 mg
38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKINGEN (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Icandra 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 660 mg metformine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
180 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
360 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 6 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
39 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/484/013 EU/1/08/484/014 EU/1/08/484/015
120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Icandra 50 mg/850 mg
40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VOUWDOOS VOOR EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Icandra 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
41 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/484/007 EU/1/08/484/008 EU/1/08/484/009 EU/1/08/484/010 EU/1/08/484/011 EU/1/08/484/012
10 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Icandra 50 mg/1000 mg
42 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Icandra 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
43 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIARE DOOS VAN MULTIVERPAKKINGEN (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Icandra 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
60 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 6 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
44 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/484/016 EU/1/08/484/017 EU/1/08/484/018
120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Icandra 50 mg/1000 mg
45 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKINGEN (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Icandra 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten vildagliptine/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 2 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
180 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 3 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
360 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 6 verpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
46 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/484/016 EU/1/08/484/017 EU/1/08/484/018
120 filmomhulde tabletten 180 filmomhulde tabletten 360 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Icandra 50 mg/1000 mg
47 B.
BIJSLUITER
48 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Icandra 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten Icandra 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
vildagliptine/metforminehydrochloride
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Icandra en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Icandra inneemt 3.
Hoe wordt Icandra ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Icandra 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS ICANDRA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
De actieve bestanddelen van Icandra behoren tot de geneesmiddelengroep met de naam âorale antidiabeticaâ.
Icandra wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met type 2-diabetes.
Dit type diabetes wordt ook wel niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus genoemd.
Type 2-diabetes ontwikkelt zich wanneer het lichaam onvoldoende insuline produceert of wanneer de insuline die door het lichaam wordt gemaakt niet goed werkt.
Het kan ook ontstaan wanneer het lichaam te veel glucagon produceert.
Zowel insuline als glucagon worden in de alvleesklier (pancreas) gemaakt.
Insuline is een stof die helpt de bloedsuikerspiegel te verlagen, met name na de maaltijd.
Glucagon zorgt ervoor dat de lever suiker gaat maken, zodat de bloedsuikerspiegel stijgt.
Icandra bevat twee actieve bestanddelen, die vildagliptine en metformine worden genoemd.
Beide bestanddelen helpen bij het onder controle houden van de hoeveelheid suiker in het bloed.
Het bestanddeel vildagliptine zorgt ervoor dat de pancreas meer insuline en minder glucagon produceert.
Het bestanddeel metformine helpt het lichaam doelmatiger gebruik te maken van insuline.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ICANDRA INNEEMT
Neem Icandra niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor vildagliptine, metformine of voor één van de andere
bestanddelen van Icandra (zie rubriek 6).
Als u denkt dat u allergisch zou kunnen zijn voor één van deze bestanddelen, raadpleeg dan uw arts voordat u Icandra inneemt.
49
- als u ernstige complicaties als gevolg van diabetes heeft of heeft gehad, bijvoorbeeld diabetische
ketoacidose (een complicatie van diabetes met snel gewichtsverlies, misselijkheid en/of braken) of een diabetisch coma.
- als u recent een hartaanval heeft gehad of last heeft gehad van hartfalen, of ernstige problemen
met de bloedcirculatie of ademhalingsmoeilijkheden heeft meegemaakt, dat een teken van hartproblemen kan zijn.
- als u nierproblemen heeft.
- als u een ernstige infectie heeft of als u aan ernstig vochtverlies lijdt (een grote hoeveelheid
water uit uw lichaam heeft verloren).
- als van u een röntgenopname met contrastmiddel wordt genomen (een speciaal type
röntgenopname met behulp van een injecteerbare kleurstof).
Zie ook de informatie in de rubriek â Wees extra voorzichtig met Icandraâ.
- als u leverproblemen heeft.
- als u overmatig veel alcohol drinkt (of dit nu iedere dag plaatsvindt of slechts af en toe).
- als u borstvoeding geeft (zie ook âZwangerschap en borstvoedingâ).
Wees extra voorzichtig met Icandra Stop met het innemen van dit geneesmiddel en raadpleeg uw arts als u één of meer van de volgende symptomen krijgt, die gerelateerd kunnen zijn aan de aandoening die âmelkzuuracidoseâ wordt genoemd:
- u heeft het koud of u voelt zich niet prettig
- spierpijn
- ernstige misselijkheid of overgeven
- pijn in of rond de maag (buikpijn)
- slaperigheid of duizeligheid
- snelle ademhaling
Als u voorheen Galvus (vildagliptine) of Icandra heeft ingenomen maar de behandeling moest stoppen vanwege bijwerkingen (leverziekte), mag u Icandra niet opnieuw gaan gebruiken.
Diabetische huidproblemen zijn vaak voorkomende complicaties van diabetes.
U wordt geadviseerd de adviezen voor huid- en voetverzorging op te volgen die u van uw arts of verpleegkundige heeft ontvangen.
U wordt ook geadviseerd om extra oplettend te zijn op het ontstaan van blaren of zweren wanneer u Icandra inneemt.
Indien deze ontstaan, dient u direct uw arts te raadplegen.
Als u bent gestopt met het gebruik van Icandra vanwege een operatie (u dient minimaal 48 uur vóór de geplande operatie onder algehele narcose te stoppen en niet opnieuw te starten tot minimaal 48 uur daarna) of vanwege een röntgenopname met behulp van een injecteerbare kleurstof, moet u eerst uw arts raadplegen voordat u opnieuw begint met het gebruik van Icandra.
Er zal een onderzoek uitgevoerd worden om uw leverfunctie te bepalen voor de start van de Icandra behandeling, met een interval van drie maanden, gedurende het eerste jaar en periodiek daarna.
Dit is om tekenen van toegenomen leverenzymen zo vroeg mogelijk te kunnen ontdekken.
Oudere patiënten (65-74 jaar) die Icandra innemen, moeten hun nierfunctie regelmatig laten controleren.
Dit zal vaker gebeuren bij patiënten met nierproblemen.
Icandra wordt niet aanbevolen voor patiënten die 75 jaar of ouder zijn.
50 Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Dit is in het bijzonder belangrijk wanneer u al een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van een hartaandoening of voor problemen met uw bloedsuiker, nieren of bloeddruk, bijvoorbeeld geneesmiddelen die de volgende bestanddelen bevatten:
- glucocorticoïden die in het algemeen worden gebruikt voor de behandeling van ontstekingen
- bèta-2-agonisten die in het algemeen worden gebruikt voor de behandeling van
ademhalingsstoornissen
- andere medicijnen die gebruikt worden ter behandeling van diabetes
- diuretica (worden ook plastabletten genoemd)
- ACE-remmers, die in het algemeen worden gebruikt voor de behandeling van een hoge
bloeddruk
- bepaalde medicijnen die de schildklier beïnvloeden, of
- bepaalde medicijnen die het zenuwstelsel beïnvloeden.
Inname van Icandra met voedsel en drank Neem de tabletten tijdens of onmiddellijk na de maaltijd in.
Dit zorgt voor het verlagen van het risico op een verstoorde maag.
Vermijd het gebruik van alcohol wanneer u Icandra inneemt, aangezien alcohol het risico op melkzuuracidose kan vergroten (zie rubriek âMogelijke bijwerkingenâ).
Zwangerschap en borstvoeding
- Vertel het uw arts wanneer u zwanger bent, denkt dat u zwanger zou kunnen zijn of van plan
bent zwanger te worden.
Uw arts zal het potentiële risico met u bespreken van inname van Icandra tijdens uw zwangerschap.
- Gebruik Icandra niet als u borstvoeding geeft.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Als u zich duizelig voelt terwijl u Icandra gebruikt, ga dan niet autorijden of bedien geen gereedschap of machines.
3.
HOE WORDT ICANDRA INGENOMEN
Volg bij het innemen van Icandra nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel neemt u in De hoeveelheid Icandra die mensen dienen in te nemen, varieert afhankelijk van hun conditie.
Uw arts zal u precies vertellen welke dosis van Icandra u moet innemen.
Wanneer en hoe moet u Icandra innemen
- Slik de tabletten in hun geheel door met een glas water
- Neem één tablet 's ochtends en de andere 's avonds tijdens of onmiddellijk na de maaltijd.
Het
innemen van de tablet onmiddellijk na de maaltijd zal het risico op een verstoorde maag verlagen.
Als u van uw arts advies heeft gekregen over een dieet dat u moet volgen, ga hiermee dan door.
In het bijzonder wanneer dit een diabetisch gewichtscontroledieet betreft, moet u doorgaan met dit dieet wanneer u Icandra gebruikt.
51 Uw arts zal ten minste éénmaal per jaar de werking van uw nieren controleren.
Uw arts zal regelmatig uw bloed en urine op de aanwezigheid van suiker testen.
Wat u moet doen als u meer van Icandra heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel Icandra tabletten hebt ingenomen, of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, vertel dit dan onmiddellijk aan een arts of apotheker.
Het kan zijn dat medische hulp noodzakelijk is.
Als u naar een arts of ziekenhuis moet, neem dan de verpakking en deze bijsluiter mee.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Icandra in te nemen Wanneer u bent vergeten een tablet in te nemen, neem deze dan bij de volgende maaltijd, tenzij u bij de volgende maaltijd sowieso een tablet in had moeten nemen.
Neem geen dubbele dosis (in één keer twee tabletten) om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van Icandra Stop niet met het innemen van Icandra tenzij uw arts u vertelt dit te doen.
Als u nog vragen heeft over hoelang u dit medicijn dient in te nemen, raadpleeg dan uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Icandra bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Deze bijwerkingen kunnen voorkomen met bepaalde frequenties die als volgt zijn gedefinieerd: ⢠zeer vaak: voorkomend bij meer dan 1 op de 10 patiënten, ⢠vaak: voorkomend bij 1 tot 10 op de 100 patiënten, ⢠soms: voorkomend bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten, ⢠zelden: voorkomend bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten, ⢠zeer zelden: voorkomend bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten, ⢠niet bekend: de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Voor sommige symptomen is onmiddellijke medische zorg vereist U dient te stoppen met het gebruik van Icandra en onmiddellijk naar uw arts te gaan als u één van de volgende bijwerkingen ervaart:
- Angioedeem (zelden):
Verschijnselen omvatten opgezwollen gezicht, tong of keel,
moeilijkheden met slikken, moeilijkheden met ademhalen, plotseling ontstaan van huiduitslag of netelroos die op een reactie kunnen duiden die âangioedeemâ wordt genoemd,
- Leveraandoening (hepatitis) (zelden):
Verschijnselen omvatten gele huid en ogen, misselijkheid,
verlies van eetlust of donkerkleurige urine, die kunnen duiden op een leverziekte (hepatitis).
Andere bijwerkingen Een aantal patiënten had last van de volgende bijwerkingen tijdens het gebruik van Icandra:
Zeer vaak:
- misselijkheid
- overgeven
- diarree
- pijn in en rond de maag (buikpijn)
- verlies van eetlust.
52 Vaak:
- duizeligheid
- hoofdpijn
- ongecontroleerd trillen
- metaalachtige smaak
- lage bloedsuiker.
Soms:
- gewrichtspijn
- vermoeidheid
- verstopping (constipatie)
- opgezwollen handen, enkels of voeten (oedeem).
Zelden:
- tekenen van leverziekte (hepatitis)
Zeer zelden:
- keelpijn, loopneus, koorts
- tekenen van een hoog gehalte aan melkzuur in het bloed (dit heet melkzuuracidose),
bijvoorbeeld slaperigheid of duizeligheid, ernstige misselijkheid of overgeven, buikpijn, onregelmatige hartslag of diepe, snelle ademhaling
- roodheid van de huid, jeuk
- verlaagde vitamine B12-spiegels (bleekheid, vermoeidheid, mentale symptomen zoals
verwardheid of geheugenverlies).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U ICANDRA
- Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
- Gebruik Icandra niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de blisterverpakking en de
doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
- Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Icandra
- De werkzame bestanddelen zijn vildagliptine en metformine (in de vorm van
metforminehydrochloride)
- Elke Icandra 50 mg/850 mg filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg
metforminehydrochloride (overeenkomend met 660 mg metformine).
- Elke Icandra 50 mg/1000 mg filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg
metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine).
- De andere bestanddelen zijn: hydroxypropylcellulose, magnesiumstearaat, hypromellose,
titaniumdioxide (E 171), geel ijzeroxide (E 172), macrogol 4000 en talk.
Hoe ziet Icandra er uit en wat is de inhoud van de verpakking Icandra 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten zijn gele, ovale tabletten met hierop de letters âNVRâ aan de ene zijde en âSEHâ aan de andere zijde.
Icandra 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten zijn donkergele, ovale tabletten met hierop de letters âNVRâ aan de ene zijde en âFLOâ aan de andere zijde.
Icandra is verkrijgbaar in verpakkingen met 10, 30, 60, 120, 180 of 360 filmomhulde tabletten en in multi-verpakkingen met 120 (2x60), 180 (3x60) of 360 (6x60) filmomhulde tabletten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten en tabletsterkten in uw land op de markt worden gebracht.
53 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Neurenberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N .V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/ Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Äeská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ãsterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
54 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/ Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
55
| human medication | icandra |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/966
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
IDFLU
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is IDflu?
IDflu is een vaccin dat verkrijgbaar is in de vorm van een suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.
Het vaccin bevat delen van influenzavirussen (griepvirussen) die zijn geïnactiveerd (gedood).
IDflu bevat drie verschillende stammen (typen) van het griepvirus (A/New Caledonia/20/99, A/Wisconsin/67/2005 en B/Malaysia/2506/2004).
Wanneer wordt IDflu voorgeschreven?
IDflu wordt gebruikt voor de inenting van volwassenen tegen griep, vooral bij mensen die een verhoogd risico lopen op aanverwante complicaties.
IDflu moet worden toegediend in overeenstemming met officiële aanbevelingen.
Volwassenen tot 59 jaar krijgen de lagere sterkte toegediend (9 microgram van iedere virusstam).
Mensen van 60 jaar en ouder ontvangen de hogere sterkte (15 microgram van iedere virusstam).
Het vaccin is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt IDflu gebruikt?
IDflu wordt toegediend als één â intradermaleâ injectie in de bovenste laag van de huid, met behulp van een speciaal micro-injectiesysteem.
De schouder is de aanbevolen plaats van injectie.
Hoe werkt IDflu?
IDflu is een vaccin.
Vaccins werken door het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) te â lerenâ hoe het zich tegen een ziekte moet verdedigen.
IDflu bevat delen van drie verschillende stammen van het griepvirus.
Wanneer iemand het vaccin krijgt toegediend, herkent het immuunsysteem de virusdelen als â lichaamsvreemdâ en maakt het vervolgens antistoffen tegen deze virusdelen aan.
Vanaf dat moment kan het immuunsysteem de antistoffen sneller aanmaken als het opnieuw aan deze virusstammen wordt blootgesteld.
De antistoffen helpen het lichaam te beschermen tegen de ziekte die door deze stammen van het griepvirus wordt veroorzaakt.
Elk jaar doet de Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) aanbevelingen over welke griepstammen voor het volgende griepseizoen in vaccins moeten worden opgenomen.
Deze virusstammen moeten worden opgenomen in IDflu voordat het vaccin kan worden gebruikt.
IDflu bevat momenteel delen van de virusstammen waarvan werd verwacht dat zij in het seizoen van 2006/2007 griep zouden veroorzaken, volgens de aanbevelingen van de WGO voor het noordelijke halfrond en van de Europese Unie (EU).
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
De virusstammen in IDflu zullen weer moeten worden vervangen voordat het vaccin in hierop volgende seizoenen kan worden gebruikt.
Hoe is IDflu onderzocht?
De werking van IDflu werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Er werden vier onderzoeken uitgevoerd waaraan meer dan 8 000 personen deelnamen om de werkzaamheid van IDflu ter bescherming tegen griep te bestuderen.
In twee van de onderzoeken werd gekeken naar personen jonger dan 60 jaar die gevaccineerd werden met de sterkte van 9 microgram.
In de andere twee onderzoeken werd gekeken naar personen van 60 jaar en ouder die gevaccineerd werden met de sterkte van 15 microgram.
Bij alle onderzoeken werd IDflu vergeleken met een ander griepvaccin dat via injectie in een spier werd toegediend.
In het onderzoek werd gekeken naar het vermogen van de twee vaccins om de productie van antistoffen (immunogeniteit) te activeren door de hoeveelheid antistoffen vóór de injectie en drie weken na de injectie te vergelijken.
Welke voordelen bleek IDflu tijdens de studies te hebben?
In alle onderzoeken zorgde zowel IDflu als het vergelijkingvaccin voor ongeveer dezelfde hoeveelheid antistoffen ter bescherming tegen de drie griepstammen.
Bij volwassenen jonger dan 60 jaar, bood de sterkte van 9 microgram een even goede bescherming als het intramusculaire vaccin.
Bij volwassenen van 60 jaar en ouder, bood de sterkte van 15 microgram een even goede bescherming als het intramusculaire vaccin.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van IDflu in?
De meest voorkomende bijwerkingen van IDflu (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, myalgie (spierpijn), malaise (gevoel van onwel zijn) en reacties op de injectieplaats zoals roodheid, zwelling, verharding van de huid, pijn en jeuken.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van IDflu.
IDflu mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor de werkzame stoffen of voor enig ander bestanddeel van het middel, eieren, kippeneiwit, neomycine, (een antibioticum), formaldehyde (een conserveringsmiddel) of octoxinol 9 (een detergent).
Mensen met koorts of een acute (snel verlopende) infectie mogen het vaccin pas gebruiken als zij volledig zijn hersteld.
Waarom is IDflu goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van IDflu groter zijn dan de risicoâ s ter voorkoming van influenza bij volwassenen tot 59 jaar en bij personen van 60 jaar en ouder, vooral bij personen met een verhoogd risico op aanverwante complicaties.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van IDflu.
Overige informatie over IDflu:
De Europese Commissie heeft op 24 februari 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van IDflu verleend aan Sanofi Pasteur SA.
Klik hier voor het volledige EPAR voor IDflu.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009.
2/2
EU-nummer EU/1/08/507/001
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking voorgevulde spuit
Inhoud
Verpakkingsgrootte
IDflu
9 microgram/stam
Suspensie voor injectie
Intradermale weg
(glas)
0,1 ml
1 voorgevulde spuit
EU/1/08/507/002
voorgevulde spuit
IDflu
9 microgram/stam
Suspensie voor injectie
Intradermale weg
(glas)
0,1 ml
10 Voorgevulde spuiten
EU/1/08/507/003
voorgevulde spuit
IDflu
9 microgram/stam
Suspensie voor injectie
Intradermale weg
(glas)
0,1 ml
20 Voorgevulde spuiten
EU/1/08/507/004
voorgevulde spuit
IDflu
15 microgram/stam
Suspensie voor injectie
Intradermale weg
(glas)
0,1 ml
1 Voorgevulde spuit
EU/1/08/507/005
voorgevulde spuit
IDflu
15 microgram/stam
Suspensie voor injectie
Intradermale weg
(glas)
0,1 ml
10 Voorgevulde spuiten
EU/1/08/507/006
voorgevulde spuit
IDflu
15 microgram/stam
Suspensie voor injectie
Intradermale weg
(glas)
0,1 ml
20 Voorgevulde spuiten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IDflu 9 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Gesplitst griepvirus *, geïnactiveerd, met antigenen equivalent met de volgende stammen:
A/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (A/New Caledonia/20/99 (IVR-116)) 9 microgram HA * *
A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (A/Wisconsin/67/2005 (NYMC X-161)) 9 microgram HA * *
B/Malaysia/2506/2004-analoge stam (B/Malaysia/2506/2004) 9 microgram HA * *
Per dosis van 0,1 ml
* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine
Dit vaccin voldoet aan de WHO- aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Kleurloze en opalescerende suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van griep bij volwassenen tot 59 jaar, in het bijzonder bij personen met een verhoogd risico op aanverwante complicaties.
Het gebruik van IDflu moet gebaseerd zijn op officiële aanbevelingen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen tot 59 jaar:
0,1 ml.
Kinderen en adolescenten:
IDflu is niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar wegens onvoldoende informatie over veiligheid en werkzaamheid.
De immunisatie moet gebeuren via intradermale weg.
De aanbevolen toedieningsplaats is de deltoïdale regio.
Voor gebruiksinstructies, zie rubriek 6.6.
2 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de actieve bestanddelen, voor één van de hulpstoffen, voor eieren, kippeneiwitten, neomycine, formaldehyde en octoxinol 9.
IDflu bevat niet meer dan 0,05 microgram ovalbumine per dosis.
Vaccinatie dient te worden uitgesteld bij personen met koorts of acute infecties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals met alle inspuitbare vaccins moet er altijd een passende medische behandeling en toezicht voorhanden zijn, mocht zich na toediening van het vaccin een anafylactische reactie voordoen.
IDflu mag in geen geval intravasculair worden toegediend
De vorming van antilichamen bij patiënten met endogene of iatrogene immuunsuppressie kan ontoereikend zijn.
In geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de toediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
IDflu mag samen met andere vaccins worden toegediend.
De immunisatie moet op afzonderlijke ledematen worden uitgevoerd.
Er moet worden opgemerkt dat bijwerkingen kunnen worden versterkt.
De immuunreactie kan verminderd zijn als de patiënt een immuunsuppressieve behandeling ondergaat.
Na griepvaccinatie werden valspositieve resultaten waargenomen bij serologische tests waarbij de ELISA-methode werd gebruikt om antistoffen op te sporen tegen HIV1, Hepatitis C en vooral HTLV1.
De Western Blot-techniek weerlegt de valspositieve ELISA-testresultaten.
De voorbijgaande valspositieve reacties zouden te wijten kunnen zijn aan de IgM-reactie door het vaccin.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Voor IDflu zijn er geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap.
Uit algemene gegevens omtrent intramusculaire griepvaccinatie bij zwangere vrouwen blijken geen schadelijke gevolgen voor de foetus of moeder die aan het vaccin kunnen worden toegewezen.
Een dierstudie met IDflu wees niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Het gebruik van IDflu mag vanaf het tweede trimester van de zwangerschap overwogen worden.
Het is aanbevolen dit vaccin toe te dienen aan zwangere vrouwen met aandoeningen die hun risico op complicaties van griep verhogen, en dat ongeacht het stadium van hun zwangerschap.
Het vaccin IDflu mag worden gebruikt tijdens borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er werden geen studies uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen.
Het is onwaarschijnlijk dat het vaccin een effect heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen.
3 4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen waargenomen tijdens klinische onderzoeken
De veiligheid van IDflu werd beoordeeld in 2 open, gerandomiseerde, klinische onderzoeken waarbij 2.384 gevaccineerden een injectie met IDflu ontvingen.
De veiligheidsbeoordeling werd uitgevoerd voor alle patiënten tijdens de eerste 3 weken na de vaccinatie en ernstige bijwerkingen werden genoteerd gedurende een follow-up van zes maanden.
De meest voorkomende reacties die zich voordeden na de toediening van het vaccin waren lokale reacties op de injectieplaats.
Zichtbare lokale reacties na intradermale toediening waren frequenter dan na intramusculaire toediening van het vergelijkend vaccin.
De meeste reacties verdwenen spontaan binnen 1 tot 3 dagen na het optreden ervan.
Het systemisch veiligheidsprofiel van IDflu komt overeen met het vergelijkend vaccin dat intramusculair wordt toegediend.
Na herhaaldelijke jaarlijkse injecties komt het veiligheidsprofiel van IDflu overeen met dat van de voorgaande injecties.
De onderstaande informatie is een samenvatting van de frequenties van de bijwerkingen die na vaccinatie werden genoteerd: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet uit de beschikbare informatie worden afgeleid).
Orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Bloed- en lymfestelselaandoe- ningen
Lymfadenopathie
Zenuwstelselaandoe- ningen
Hoofdpijn
Paresthesie
Huid- en onderhuidaandoe- ningen
Pruritus, uitslag
Zweten
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoe- ningen
Myalgie
Artralgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-
Malaise, Lokale
Rillingen, koorts,
Asthenie
stoornissen
reacties: roodheid *, zwelling, pijnlijke induratie, pruritus
Lokale reacties: ecchymosen
* In sommige gevallen bleef de lokale roodheid tot 7 dagen duren
4 Bijwerkingen gemeld naar aanleiding van post-marketing surveillance
Er is geen veiligheidsinformatie naar aanleiding van post-marketing surveillance van IDflu.
Echter op basis van de ervaring met trivalente geïnactiveerde griepvaccins die intramusculair of diep onderhuids worden geïnjecteerd, kunnen systemische reacties die hierboven niet genoemd worden, gemeld worden:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Voorbijgaande trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reacties, in zeldzame gevallen leidend tot shock, angio-oedeem
Zenuwstelselaandoeningen Neuralgie, febriele convulsies, neurologische aandoeningen, zoals encefalomyelitis, neuritis en het syndroom van Guillain-Barré
Bloedvataandoeningen Vasculitis in zeer zeldzame gevallen geassocieerd met tijdelijke aantasting van de nieren
Huid- en onderhuidaandoeningen Gegeneraliseerde huidreacties, zoals urticaria
4.9 Overdosering
Het is onwaarschijnlijk dat een overdosis leidt tot ongewenste effecten.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: influenzavaccins, ATC-code:
J07BB02
Immunogeniciteit
Seroprotectie wordt meestal binnen de 2 tot 3 weken bereikt.
De duur van de immuniteit na de vaccinatie voor homologe stammen of voor stammen nauw verwant met de vaccinstammen varieert, maar doorgaans 6 â 12 maanden.
In een gerandomiseerde vergelijkende fase-III-studie kregen 1.796 personen van 18 tot 59 jaar 0,1 ml IDflu langs intradermale weg en 453 personen van 18 tot 59 jaar kregen 0,5 ml trivalent, geïnactiveerd griepvaccin via intramusculaire weg toegediend.
In deze vergelijkende studie werden het seroprotectiegehalte *, de seroconversie of aanzienlijke verhoging * * en de geometrische gemiddelde titerverhouding (GMTR) voor anti-HA-antilichamen (gemeten via HI) beoordeeld volgens vooraf bepaalde criteria.
De gegevens waren als volgt (waarden tussen haakjes geven de betrouwbaarheidsintervallen van 95% weer):
5
Stamspecifieke anti-HA-
A/H1N1
A/H3N2
B
antilichamen
A/New
A/Wisconsin / B/Malaysia /
Caledonia/20/9 9 N=1.296
67/2005 N=1.297
2506/2004 N=1.294
Seroprotectiegehalte
87.2%
93.5%
72.9%
(85.2, 89.0)
(92.0, 94.8)
(70.4, 75.3)
Seroconversie / Aanzienlijke verhoging GMTR
57.5% (54.7, 60.2) 9.17 (8.33, 10.1)
66.5% (63.8, 69.0) 11.5 (10.4, 12.7)
56.7% (54.0, 59.4) 6.39 (5.96, 6.84)
* Seroprotectie = HI titer ⥠40 * * Seroconversie = negatieve prevaccinatie HI-titer en postvaccinatie HI-titer ⥠40, Significante verhoging = positieve prevaccinatie HI-titer en minstens een 4-voudige verhoging van de HI-titer na vaccinatie GMTR:
Geometrische gemiddelde titerverhouding van het individu (post-/prevaccinatietiter).
IDflu is even immunogeen als het vergelijkbare trivalente geïnactiveerde griepvaccin dat langs intramusculaire weg wordt toegediend voor elk van de 3 influenzastammen bij personen van 18 tot 59 jaar.
Voor de drie influenzastammen voor het vergelijkbare intramusculaire vaccin varieerden de seroprotectiewaarden tussen 74,8% en 95,4%, de seroconversie of significante verhogingswaarden varieerden van 56,4% tot 69,3% en de GMTR varieerden tussen 6,63 en 11,2-voud in vergelijking met de uitgangswaarden van de HI-titers.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Niet van toepassing
5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek
Uit niet-klinische gegevens, op basis van dierstudies, bleek geen bijzonder gevaar voor mensen.
Het vaccin was immunogeen bij muizen en konijnen.
In toxiciteitstudies met herhaalde doses bij konijnen was er geen significant bewijs van systemische toxiciteit.
Toch leidde een enkelvoudige en herhaalde toediening tot voorbijgaand, lokaal erytheem en oedeem.
Genotoxiciteit en carcinogeen potentieel werden niet beoordeeld omdat deze studies niet aangewezen zijn voor een vaccin.
Vruchtbaarheids- en toxiciteitstudies voor reproductie bij vrouwen hebben geen specifiek potentieel gevaar voor mensen opgeleverd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Kaliumchloride Dinatriumfosfaatdihydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6 6.3 Houdbaarheid
1 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,1 ml suspensie in een voorgevulde spuit (type I glas) met een micro-injectiesysteem, met bevestigde micronaald, voorzien van een elastomeren duwstopper (chloorbutyl), een afdekkapje (thermoplastisch elastomeer en polypropyleen) en een naaldbeschermingssysteem.
Verpakkingen van 1 of 10 of 20.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte vaccins of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Het vaccin moet bij voorkeur kamertemperatuur bereiken vóór gebruik.
Het vaccin mag niet worden gebruikt als in de suspensie vreemde partikels aanwezig zijn.
Het vaccin hoeft voor gebruik niet te worden geschud.
Het micro-injectiesysteem voor intradermale injectie bestaat uit een voorgevulde spuit met micronaald (1,5 mm) en een naaldbeschermingssysteem.
De naaldbescherming is ontworpen om de micronaald te bedekken na gebruik.
Micro-injectiesysteem
Micronaald
Vingerkussentjes
Duwstaaf
Venster
Naaldbescherming
Naalddop
Vaccin
Flens
7 GEBRUIKSINSTRUCTIES
Lees de instructies voor gebruik
1 / VERWIJDER DE NAALDDOP
2 / HOUD HET MICRO-INJECTISYSTEEM VAST TUSSEN DUIM EN MIDDENVINGER
Verwijder de naalddop van het micro- injectiesysteem.
Houd het systeem vast door uw duim en middenvinger uitsluitend op de vingerkussentjes te
Laat geen lucht door de naald gaan.
plaatsen.
De wijsvinger blijft vrij.
Plaats uw vingers niet op het venster
3 / BRENG DE NAALD SNEL EN LOODRECHT OP DE HUID IN
4 / INJECTEER MET DE WIJSVINGER
Breng de naald loodrecht op de huid in, in de streek van de deltoïdale spier, in een korte, snelle beweging.
Zodra de micronaald ingebracht is, oefent u een lichte druk uit op het huidoppervlak om de duwstaaf in te duwen.
Een adertest is niet nodig.
5 / ACTIVEER DE NAALDBESCHERMING DOOR STEVIG OP DE DUWSTAAF TE DRUKKEN Haal de naald uit de huid.
Richt de naald weg van u en anderen.
Met dezelfde hand drukt u stevig met de duim op de duwstaaf om de naaldbescherming te activeren.
U hoort een klik en er verschijnt een kapje over de naald.
Gooi het systeem onmiddellijk weg in de dichtstbijzijnde container voor scherpe voorwerpen.
Klik De injectie wordt als succesvol beschouwd, ongeacht het feit of er een kwaddel wordt vastgesteld.
In geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de Geactiveerde naaldbescherming toediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.
8 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur SA, 2 avenue Pont Pasteur F-69007 Lyon, Frankrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN TEKST
MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu
9 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IDflu 15 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Gesplitst griepvirus *, geïnactiveerd, met antigenen equivalent met de volgende stammen:
A/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (A/New Caledonia/20/99 (IVR-116)) 15 microgram HA * *
A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (A/Wisconsin/67/2005 (NYMC X-161)) 15 microgram HA * *
B/Malaysia/2506/2004-analoge stam (B/Malaysia/2506/2004) 15 microgram HA * *
Per dosis van 0,1 ml
* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine
Dit vaccin voldoet aan de WHO- aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Kleurloze en opalescerende suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van griep bij volwassenen van 60 jaar en ouder, in het bijzonder bij personen met een verhoogd risico op aanverwante complicaties.
Het gebruik van IDflu moet gebaseerd zijn op officiële aanbevelingen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Personen van 60 jaar en ouder:
0,1 ml.
De immunisatie moet gebeuren via intradermale weg.
De aanbevolen toedieningsplaats is de deltoïdale regio.
Voor gebruiksinstructies, zie rubriek 6.6.
10 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de actieve bestanddelen, voor één van de hulpstoffen, voor eieren, kippeneiwitten, neomycine, formaldehyde en octoxinol 9.
IDflu bevat niet meer dan 0,05 microgram ovalbumine per dosis.
Vaccinatie dient te worden uitgesteld bij personen met koorts of acute infecties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals met alle inspuitbare vaccins moet er altijd een passende medische behandeling en toezicht voorhanden zijn, mocht zich na toediening van het vaccin een anafylactische reactie voordoen.
IDflu mag in geen geval intravasculair worden toegediend.
De vorming van antilichamen bij patiënten met endogene of iatrogene immuunsuppressie kan ontoereikend zijn.
In geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de toediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
IDflu mag samen met andere vaccins worden toegediend.
De immunisatie moet op afzonderlijke ledematen worden uitgevoerd.
Er moet worden opgemerkt dat bijwerkingen kunnen worden versterkt.
De immuunreactie kan verminderd zijn als de patiënt een immuunsuppressieve behandeling ondergaat.
Na griepvaccinatie werden valspositieve resultaten waargenomen bij serologische tests waarbij de ELISA-methode werd gebruikt om antistoffen op te sporen tegen HIV1, Hepatitis C en vooral HTLV1.
De Western Blot-techniek weerlegt de valspositieve ELISA-testresultaten.
De voorbijgaande valspositieve reacties zouden te wijten kunnen zijn aan de IgM-reactie door het vaccin.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Dit vaccin is bedoeld voor personen van 60 jaar en ouder.
Daarom is deze informatie niet van toepassing.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er werden geen studies uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen.
Het is onwaarschijnlijk dat het vaccin een effect heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen waargenomen tijdens klinische onderzoeken
De veiligheid van IDflu werd beoordeeld in 2 open, gerandomiseerde, klinische onderzoeken waarbij 2.974 gevaccineerden een injectie met IDflu ontvingen.
De veiligheidsbeoordeling werd uitgevoerd voor alle patiënten tijdens de eerste 3 weken na de vaccinatie en ernstige bijwerkingen werden genoteerd gedurende een follow-up van zes maanden.
De meest voorkomende reacties die zich voordeden na de toediening van het vaccin waren lokale reacties op de injectieplaats.
11 Zichtbare lokale reacties na intradermale toediening waren frequenter dan na intramusculaire toediening van het vergelijkend vaccin.
De meeste reacties verdwenen spontaan binnen 1 tot 3 dagen na het optreden ervan.
Het systemisch veiligheidsprofiel van IDflu komt overeen met het vergelijkend vaccin dat intramusculair wordt toegediend.
Na herhaaldelijke jaarlijkse injecties komt het veiligheidsprofiel van IDflu overeen met dat van de voorgaande injecties.
De onderstaande informatie is een samenvatting van de frequentie van de bijwerkingen die na vaccinatie werden genoteerd: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet uit de beschikbare informatie worden afgeleid).
Orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Zenuwstelselaandoe- ningen
Hoofdpijn
Paresthesie, neuritis
Huid- en onderhuidaandoe- ningen
Zweten
Pruritus, uitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoe- ningen
Myalgie
Artralgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Lokale reacties: roodheid *, induratie, zwelling, pruritus, pijn
Malaise, rillingen, koorts, Lokale reacties: ecchymosen
Vermoeidheid
* In sommige gevallen bleef de lokale roodheid tot 7 dagen duren
Bijwerkingen gemeld naar aanleiding van post-marketing surveillance
Er is geen veiligheidsinformatie naar aanleiding van post-marketing surveillance van IDflu.
Echter op basis van de ervaring met trivalente geïnactiveerde griepvaccins die intramusculair of diep onderhuids worden geïnjecteerd, kunnen systemische reacties die hierboven niet genoemd worden, gemeld worden:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Voorbijgaande trombocytopenie, voorbijgaande lymfadenopathie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reacties, in zeldzame gevallen leidend tot shock, angio-oedeem
Zenuwstelselaandoeningen Neuralgie, febriele convulsies, neurologische aandoeningen, zoals encefalomyelitis, neuritis en het syndroom van Guillain-Barré
Bloedvataandoeningen Vasculitis in zeer zeldzame gevallen geassocieerd met tijdelijke aantasting van de nieren
12 Huid- en onderhuidaandoeningen Gegeneraliseerde huidreacties, zoals urticaria
4.9 Overdosering
Het is onwaarschijnlijk dat een overdosis leidt tot ongewenste effecten.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: influenzavaccins, ATC-code:
J07BB02
Immunogeniciteit
Seroprotectie wordt meestal binnen de 2 tot 3 weken bereikt.
De duur van de immuniteit na de vaccinatie voor homologe stammen of voor stammen auw verwant met de vaccinstammen varieert, maar doorgaans 6 â 12 maanden.
In een centrale, gerandomiseerde vergelijkende fase-III-studie kregen 2606 personen van 60 jaar en ouder 0,1 ml IDflu langs intradermale weg en 1089 personen van 60 jaar en ouder kregen 0,5 ml trivalent, geïnactiveerd griepvaccin via intramusculaire weg toegediend.
In deze vergelijkende studie werden de geometrische gemiddelde titers (GMTâ s), het seroprotectiegehalte *, de seroconversie of aanzienlijke verhoging * * en de geometrische gemiddelde titerverhouding (GMTR) voor anti-HA-antilichamen (gemeten via HI) beoordeeld volgens vooraf bepaalde criteria.
De gegevens waren als volgt (waarden tussen haakjes geven de betrouwbaarheidsintervallen van 95% weer):
Intradermaal 15µg
A/H1N1
A/H3N2
B
A/New Caledonia / 20/99
A/Wisconsin / 67/2005 B/Malaysia / 2506/2004
Geometrische gemiddelde
N = 2,585
N = 2,586
N = 2,582
titer
81.7
298.0
39.9
(1/dil)
(78.0; 85.6)
(282; 315)
(38.3; 41.6)
Seroprotectiegehalte
77.0
93.3
55.7
(%) *
(75.3; 78.6)
(92.3; 94.3)
(53.8; 57.6)
Seroconversie of
aanzienlijke verhoging (%)
38.7
61.3
36.4
* *
(36.8; 40.6)
(59.3; 63.1)
(34.5; 38.3)
Geometrische gemiddelde
titerverhouding
3.97
8.19
3.61
(GMTR)
(3.77; 4.18)
(7.68; 8.74)
(3.47; 3.76)
* Seroprotectie =
HI titer ⥠40
* * Seroconversie = negatieve prevaccinatie HI-titer en postvaccinatie HI-titer ⥠40, Significante verhoging = positieve prevaccinatie HI-titer en minstens een 4-voudige verhoging van de HI-titer na vaccinatie GMTR:
Geometrische gemiddelde titerverhouding van het individu (post-/prevaccinatietiter).
13 IDflu is minstens even immunogeen als het vergelijkende trivalente geïnactiveerde influenzavaccin dat langs intramusculaire weg wordt toegediend voor elk van de 3 influenzastammen bij personen van 60 jaar of ouder.
Voor de drie influenzastammen voor het vergelijkbare intramusculaire vaccin varieerden de GMT waarden tussen 34.8 (1/dil) en 181.0 (1/dil), het seroprotectiegehalte varieerde tussen 48.9% en 87.9%, de seroconversie of significante verhogingswaarden varieerden tussen 30.0% and 46.9% en de GMTR varieerden tussen 3.04 en 5.35-voud in vergelijking met de uitgangswaarden van de HI-titers.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Niet van toepassing
5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek
Uit niet-klinische gegevens, op basis van dierstudies, bleek geen bijzonder gevaar voor mensen.
Het vaccin was immunogeen bij muizen en konijnen.
In toxiciteitstudies met herhaalde doses bij konijnen was er geen significant bewijs van systemische toxiciteit.
Toch leidde een enkelvoudige en herhaalde toediening tot voorbijgaand, lokaal erytheem en oedeem.
Genotoxiciteit en carcinogeen potentieel werden niet beoordeeld omdat deze studies niet aangewezen zijn voor een vaccin.
Vruchtbaarheids- en toxiciteitstudies voor reproductie bij vrouwen hebben geen specifiek potentieel gevaar voor mensen opgeleverd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Kaliumchloride Dinatriumfosfaatdihydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
1 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,1 ml suspensie in een voorgevulde spuit (type I glas) met een micro-injectiesysteem, met bevestigde micronaald, voorzien van een elastomeren duwstopper (chloorbutyl), een afdekkapje (thermoplastisch elastomeer en polypropyleen) en een naaldbeschermingssysteem.
Verpakkingen van 1 of 10 of 20.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
14 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte vaccins of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Het vaccin moet bij voorkeur kamertemperatuur bereiken vóór gebruik.
Het vaccin mag niet worden gebruikt als in de suspensie vreemde partikels aanwezig zijn.
Het vaccin hoeft voor gebruik niet te worden geschud.
Het micro-injectiesysteem voor intradermale injectie bestaat uit een voorgevulde spuit met micronaald (1,5 mm) en een naaldbeschermingssysteem.
De naaldbescherming is ontworpen om de micronaald te bedekken na gebruik.
Micro-injectiesysteem
Micronaald
Vingerkussentjes
Duwstaaf
Venster
Naaldbescherming
Naalddop
Vaccin
Flens
15 GEBRUIKSINSTRUCTIES
Lees de instructies voor gebruik
1 / VERWIJDER DE NAALDDOP
2 / HOUD HET MICRO-INJECTISYSTEEM VAST TUSSEN DUIM EN MIDDENVINGER
Verwijder de naalddop van het micro- injectiesysteem.
Houd het systeem vast door uw duim en middenvinger uitsluitend op de vingerkussentjes te plaatsen.
De wijsvinger
Laat geen lucht door de naald
blijft vrij.
gaan.
Plaats uw vingers niet op het venster
3 / BRENG DE NAALD SNEL EN LOODRECHT OP DE HUID IN
4 / INJECTEER MET DE WIJSVINGER
Breng de naald loodrecht op de huid in, in de streek van de deltoïdale spier, in een korte, snelle beweging.
Zodra de micronaald ingebracht is, oefent u een lichte druk uit op het huidoppervlak om de duwstaaf in te duwen.
Een adertest is niet nodig.
5 / ACTIVEER DE NAALDBESCHERMING DOOR STEVIG OP DE DUWSTAAF TE DRUKKEN Haal de naald uit de huid.
Richt de naald weg van u en anderen.
Met dezelfde hand drukt u stevig met de duim op de duwstaaf om de naaldbescherming te activeren.
U hoort een klik en er verschijnt een kapje over de naald.
Gooi het systeem onmiddellijk weg in de dichtstbijzijnde container voor scherpe voorwerpen.
Klik De injectie wordt als succesvol beschouwd, ongeacht het feit of er een kwaddel wordt vastgesteld.
In geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na Geactiveerde naaldbescherming
de toediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.
16 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur SA, 2 avenue Pont Pasteur, F-69007 Lyon, Frankrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN TEKST
MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu
17 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
18 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel
Sanofi Pasteur Parc Industriel dâ Incarville 27100 Val-de-Reuil Frankrijk
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Sanofi Pasteur Parc Industriel dâ Incarville 27100 Val-de-Reuil Frankrijk
Sanofi Pasteur Campus Mérieux 1541, avenue Marcel Mérieux 69280 Marcy lâ Etoile Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewaking De houder van een vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van geneesmiddelenbewaking, zoals beschreven in versie 8.0 voorgesteld in module 1.8.1. van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, opgesteld is en functioneert voor en tijdens de periode waarin het product op de markt is.
Risk Management Plan De houder van een vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe om de studies en bijkomende activiteiten in verband met geneesmiddelenbewaking uit te voeren zoals gedetailleerd in het Geneesmiddelenbewakingsplan, zoals overeengekomen in versie 1.0 van het Risk Management Plan (RMP) voorgesteld in module 1.8.2. van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en elke daaropvolgende updates van het RMP overeengekomen door het CHMP.
19 Zoals gemeld in de richtlijnen van het CHMP over Risk Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet de update van het RMP op hetzelfde moment ingediend worden als de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Daarenboven moet een update van het RMP ingediend worden:
- Wanneer nieuwe informatie met een mogelijke invloed op huidige Veiligheids Specificaties, het
Geneesmiddelenbewakingsplan of risico-minimalisatie activiteiten wordt verkregen
- Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (geneesmiddelenbewaking of
risco-minimalisatie)
- Op verzoek van EMEA
Officiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC zoals aangepast zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.
20 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
21 A.
ETIKETTERING
22 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Doos van 1 of 10 of 20 voorgevulde spuit(en) met micro-injectiesysteem
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IDflu 9 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd).
Stammen 2006/2007
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Gesplitst griepvirus *, geïnactiveerd met antigenen equivalent met de volgende stammen:
A/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (IVR-116)).......
9 microgram HA * *
A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (NYMC X-161))..
9 microgram HA * *
B/Malaysia/2506/2004-analoge stam..........................................
9 microgram HA * *
Per dosis van 0,1 ml
* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine
Dit vaccin voldoet aan de WHO-aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, kaliumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1ml) â verpakking van 1 Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1 ml) â verpakking van 10 Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1 ml) â verpakking van 20
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Intradermaal gebruik.
Lees de bijsluiter voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
23 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN) INDIEN NODIG
IDflu bevat niet meer dan 0,05 microgram ovalbumine per dosis.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur SA 2 avenue Pont Pasteur F-69007 Lyon Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000 â doos van 1 voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem EU/0/00/000/000 â doos van 10 voorgevulde spuiten met micro-injectiesysteem EU/0/00/000/000 â doos van 20 voorgevulde spuiten met micro-injectiesysteem
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Een rechtvaardiging voor het niet vermelden van braille is toegestaan.
24 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Doos van 1 of 10 of 20 voorgevulde spuit(en) met micro-injectiesysteem
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IDflu 15 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd).
Stammen 2006/2007
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Gesplitst griepvirus *, geïnactiveerd met antigenen equivalent met de volgende stammen:
A/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (IVR-116)).......
15 microgram HA * *
A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (NYMC X-161))..
15 microgram HA * *
B/Malaysia/2506/2004-analoge stam..........................................
15 microgram HA * *
Per dosis van 0,1 ml
* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine
Dit vaccin voldoet aan de WHO-aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, kaliumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1ml) â verpakking van 1 Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1 ml) â verpakking van 10 Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1 ml) â verpakking van 20
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Intradermaal gebruik.
Lees de bijsluiter voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
25 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN) INDIEN NODIG
IDflu bevat niet meer dan 0,05 microgram ovalbumine per dosis.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur SA 2 avenue Pont Pasteur F-69007 Lyon Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000 â doos van 1 voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem EU/0/00/000/000 â doos van 10 voorgevulde spuiten met micro-injectiesysteem EU/0/00/000/000 â doos van 20 voorgevulde spuiten met micro-injectiesysteem
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Een rechtvaardiging voor het niet vermelden van braille is toegestaan.
26 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP KLEINE VERPAKKINGSEENHEDEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voorgevulde spuit
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG
IDflu 9 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin Stammen 2006/2007 Intradermaal gebruik
2.
TOEDIENINGSWEG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD PER GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,1 ml
6.
OVERIGE
Sanofi Pasteur SA
27 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP KLEINE VERPAKKINGSEENHEDEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voorgevulde spuit
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG
IDflu 15 µg/stam suspensie voor injectie Griepvaccin Stammen 2006/2007 Intradermaal gebruik
2.
TOEDIENINGSWEG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD PER GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,1 ml
6.
OVERIGE
Sanofi Pasteur SA
28 B.
BIJSLUITER
29 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IDflu 9 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u wordt gevaccineerd.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit vaccin is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef het niet door aan anderen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IDflu en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voor u IDflu gebruikt 3.
Hoe wordt IDflu gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IDflu 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS IDflu EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IDflu is een vaccin.
Dit vaccin is aanbevolen om u te helpen beschermen tegen griep.
Het vaccin mag toegediend worden aan volwassenen tot 59 jaar, in het bijzonder bij personen met een verhoogd risico op aanverwante verwikkelingen.
Wanneer een injectie IDflu wordt toegediend, ontwikkelt het immuunsysteem (natuurlijk afweersysteem van het lichaam) bescherming tegen griepinfectie.
IDflu helpt u te beschermen tegen de drie virusstammen in het vaccin of andere nauwverwante stammen.
Het vaccin bereikt zijn volledig effect meestal 2 tot 3 weken na toediening van de vaccinatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U IDflu GEBRUIKT
Gebruik IDflu niet
- Indien u allergisch (overgevoelig) bent voor:
-
De werkzame stoffen of één van de andere bestanddelen van IDflu, die in rubriek 6 van deze bijsluiter, in het hoofdstuk â AANVULLENDE INFORMATIEâ worden opgesomd,
-
Eieren, kippeneiwitten, neomycine, formaldehyde en octoxinol 9.
-
Indien
u een ziekte hebt met koorts of een acute infectie, moet de vaccinatie worden uitgesteld
tot u hersteld bent.
Wees extra voorzichtig met IDflu
- U moet uw arts voor de vaccinatie inlichten indien u een verminderde afweerreactie hebt
(immuunsuppressie) wegens ziekte of medicatie, want in dit geval werkt het vaccin mogelijk niet goed.
- IDflu mag in geen geval in een ader (intravasculair) worden toegediend.
- Indien u, ongeacht de reden, een bloedonderzoek moet ondergaan in de dagen volgend op de
griepvaccinatie, licht dan uw arts in.
Tests voor HIV-1, hepatitis C-virus en HTLV-1 kunnen vertekend zijn.
30
- Kinderen en jongeren:
IDflu is niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.
Gebruik met andere geneesmiddelen
- Andere vaccins:
IDflu mag tegelijkertijd met andere vaccins worden gegeven, als afzonderlijke
ledematen worden gebruikt.
Het moet wel opgemerkt worden dat de bijwerkingen kunnen worden versterkt.
- Informeer uw arts indien u bent behandeld met geneesmiddelen die uw afweerreactie kunnen
verminderen zoals corticosteroïden (bijvoorbeeld cortison), geneesmiddelen tegen kanker (chemotherapie), radiotherapie of andere geneesmiddelen die het immuunsysteem aantasten.
In dit geval werkt het vaccin mogelijk niet goed.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Licht uw arts of apotheker in als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn.
Uw arts of apotheker zal kunnen beslissen of u IDflu mag toegediend krijgen.
Het vaccin IDflu mag worden gebruikt tijdens de borstvoeding.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er werden geen studies uitgevoerd naar de rijvaardigheid of het vermogen machines te besturen.
Het is onwaarschijnlijk dat het vaccin uw rijvaardigheid of uw vermogen machines te bedienen zal beïnvloeden.
3.
HOE WORDT IDflu GEBRUIKT
IDflu wordt door uw arts of verpleegkundige toegediend.
Volwassenen van 18 tot 59 jaar krijgen één dosis van 0,1 ml.
IDflu wordt gegeven als een injectie in de bovenste huidlaag (bij voorkeur de spier van de bovenarm).
Indien u andere vragen hebt over het gebruik van dit product, stel deze aan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IDflu bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Tijdens klinische onderzoeken werden de volgende bijwerkingen gerapporteerd met het gebruik van IDflu:
De frequenties van de mogelijke bijwerkingen zijn hieronder genoteerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (voorkomend bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) vaak (voorkomend bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) soms (voorkomend bij 1 tot 100 op de 1.000 gebruikers) zelden (voorkomend bij 1 tot 1.000 op de 10.000 de gebruikers) zeer zelden (voorkomend bij minder dan 1 op de 10.000 de gebruikers) onbekend (kan niet uit de beschikbare informatie worden afgeleid).
31 Zeer vaak
- Op de injectieplaats: roodheid, zwelling, verharding, jeuk en pijn.
- Algemene gevoel van onbehagen, hoofdpijn en spierpijn.
Vaak
- Blauwe plekken op de injectieplaats
- Rillingen en koorts (38,0°C of meer).
Soms
- Vermoeidheid, zwelling van de klieren in de hals, oksels of lies, tinteling of verstijving,
gewrichtspijn, jeuk en uitslag.
Zelden
- Overmatig zweten
De volgende bijwerkingen werden gerapporteerd met andere griepvaccins: ⢠Tijdelijke daling van het aantal bloedplaatjes wat kan leiden tot blauwe plekken of bloedingen ⢠Allergische reacties, die in zeldzame gevallen kunnen leiden tot:
- falen van het circulatiesysteem (shock), leidend tot een medische urgentie
- gezwollen gezicht, tong of farynx, slikproblemen, netelroos en ademhalingsproblemen (angio-
oedeem) ⢠Pijn op de zenuwbanen, stuipen in combinatie met koorts, stoornissen van het zenuwstelsel zoals ontsteking van de hersenen of het ruggenmerg, ontsteking van zenuwen of het syndroom van Guillain-Barré dat kan leiden tot extreme zwakte en verlamming ⢠Ontsteking van de bloedvaten wat in zeer zeldzame gevallen kan leiden tot tijdelijke nierproblemen ⢠Huidreacties die zich over heel het lichaam kunnen verspreiden, waaronder netelroos.
Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
U dient uw arts onmiddellijk te raadplegen indien u symptomen van angio-oedeem vertoont, zoals:
⢠⢠â¢
gezwollen gezicht, tong of farynx (keelholte) slikproblemen netelroos en ademhalingsproblemen.
5.
HOE BEWAART U IDflu
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik IDflu niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de buitenverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
32 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IDflu
De werkzame bestanddelen zijn gesplitst griepvirus *, geïnactiveerd, met antigenen equivalent met de volgende stammen:
A/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (A/New Caledonia/20/99 (IVR-116)) 9 microgram HA * *
A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (A/Wisconsin/67/2005 (NYMC X-161)) 9 microgram HA * *
B/Malaysia/2506/2004-analoge stam (B/Malaysia/2506/2004) 9 microgram HA * *
Per dosis van 0,1 ml
* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine
Dit vaccin voldoet aan de WHO-aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.
De andere bestanddelen zijn: natriumchloride, kaliumchloride, dinatriumfosfaatdihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injectie.
Hoe ziet IDflu eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Het vaccin is een kleurloze en opalescerende suspensie.
IDflu is een suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit van 0,1 ml met micro-injectiesysteem in verpakkingen van 1, 10 of 20.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Registratiehouder:
Sanofi Pasteur SA, 2 avenue Pont Pasteur, F-69007 Lyon, Frankrijk.
Fabrikant:
Sanofi Pasteur - Parc Industriel dâ Incarville- 27100 Val-de-Reuil- Frankrijk Sanofi Pasteur, Campus Mérieux â 1541, avenue Marcel Mérieux â 69280 Marcy lâ Etoile - Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Sanofi Pasteur MSD Tél/Tel: +32 2 726.9584
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Pasteur MSD Tél: +32 2 726.9584
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Sanofi Pasteur representative Office Teл.: +359 2 980 08 33
Magyarország sanofi-aventis zrt Tel.: +36 1 505 2723
33 Ä eská republika Sanofi Pasteur Odd. vakcÃn Sanofi-aventis, s.r.o.
Tel.: +420 222 522 523 Tel: +420 233 086 111
Malta Cherubino Ltd Tel.: +356 21 343270
Danmark Sanofi Pasteur MSD Tlf: +45 23 32 69 29
Nederland Sanofi Pasteur MSD Tel: +31.23.567.96.00
Deutschland Sanofi Pasteur MSD GmbH Tel: +49 6224.594.0
Norge Sanofi Pasteur MSD Tlf: +47.67.50.50.20
Eesti Sanofi-Aventis Estonia OÃ Tel.: +372 627 3488
Ãsterreich Sanofi Pasteur MSD GmbH Tel: +43.1.866.70.22.202
Îλλάδα ÎÎÎÎÎÎ Î.Î.
Τηλ: +30.210.8009111
Polska Sanofi Pasteur Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 661 55 39
España Sanofi Pasteur MSD S.A.
Tel: +34.91.371.78.00
Portugal Sanofi Pasteur MSD, SA Tel: +351 21 470 4550
France Sanofi Pasteur MSD SNC Tél: +33.4.37.28.40.00
România Sanofi pasteur â Representative Office Tel.: +40(21) 317 31 36
Ireland Sanofi Pasteur MSD Ltd Tel: +353 1 468 5600
Slovenija ALPE s.p.
Tel.: +386 (0)1 432 62 38
Ãsland Sanofi Pasteur MSD SÃmi: +32.2.726.95.84
Slovenská republika Sanofi Aventis, divÃzia vakcÃny Tel.: +421 2 57 103 777
Italia Sanofi Pasteur MSD Spa Tel: +39 06.664.09.211
Suomi/Finland Sanofi Pasteur MSD Puh/Tel: +358.9.565.88.30
ÎÏÏÏÎ¿Ï Î.
Î.
ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.
Τηλ.: +357 - 22 76 62 76
Sverige Sanofi Pasteur MSD Tel: +46.8.564.888.60
Latvija Sanofi Aventis Latvia SIA Vakcī nu nodaļ a Tel.: +371 7103010
United Kingdom Sanofi Pasteur MSD Ltd Tel: +44.1.628.785.291
Lietuva Sanofi â Aventis Lietuva, UAB Tel.: +370 5 2730967
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
34 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het European Medicines Agency (EMEA): http://www.emea.europa.eu / --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
⢠Zoals met alle inspuitbare vaccins moet er altijd een passende medische behandeling en controle voorhanden zijn, mocht zich na toediening van het vaccin een anafylactische reactie voordoen. ⢠Het vaccin moet bij voorkeur kamertemperatuur bereiken vóór gebruik. ⢠Het vaccin mag niet worden gebruikt indien vreemde partikels in de suspensie aanwezig zijn. ⢠Het vaccin hoeft voor gebruik niet worden geschud. ⢠Het micro-injectiesysteem voor intradermale injectie bestaat uit een voorgevulde spuit met micronaald (1,5 mm) en een naaldbescherming.
De naaldbescherming is bedoeld om na gebruik de micronaald te bedekken.
Micro-injectiesysteem
Micronaald
Vingerkussentjes
Duwstaaf
Venster
Naaldbescherming
Naalddop
Vaccin
Flens
35 GEBRUIKSINSTRUCTIES
Lees de instructie voor gebruik
2 / HOUD HET MICRO-INJECTIESYSTEEM 1 / VERWIJDER DE NAALDDOP VAST TUSSEN DUIM EN MIDDENVINGER
Verwijder de naalddop van het micro- injectiesysteem.
Houd het system vast door uw duim en middenvinger uitsluitend op de vingerkussentjes te
Laat geen lucht door de naald gaan.
plaatsen.
De wijsvinger blijft vrij.
Plaats uw vingers niet of het venster.
3 / BRENG DE NAALD SNEL EN LOODRECHT OP DE HUID IN
4 / INJECTEER MET DE WIJSVINGER
Breng de naald loodrecht op de huid in, in de streek van de deltoïdale spier, in een korte, snelle beweging;
Zodra de micronaald ingebracht is, oefent u een lichte druk uit op het huidoppervlak om de duwstaaf in te duwen.
Een adertest is niet nodig
5 / ACTIVEER DE NAALDBESCHERMING DOOR STEVIG OP DE DUWSTAAF TE DRUKKEN
Haal de naald uit de huid.
Richt de naald weg van u en anderen.
Met dezelfde hand drukt u stevig met de duim op de duwstaaf om de naaldbescherming te activeren.
U hoort een klik en er verschijnt een kapje over de naald.
Gooi het system onmiddellijk weg in de dichtstbijzijnde container Klik voor scherpe voorwerpen.
De injectie wordt als succesvol beschouwd, ongeacht het feit of er een kwaddel wordt vastgesteld.
In geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de Geactiveerde naaldbescherming
toediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.
Zie ook rubriek 3.
HOE WORDT IDflu GEBRUIKT
36 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IDflu 15 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u wordt gevaccineerd.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit vaccin is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef het niet door aan anderen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IDflu en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voor u IDflu gebruikt 3.
Hoe wordt IDflu gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IDflu 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS IDflu EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IDflu is een vaccin.
Dit vaccin is aanbevolen om u te helpen beschermen tegen griep.
Het vaccin mag toegediend worden aan volwassenen van 60 jaar en ouder, in het bijzonder bij personen met een verhoogd risico op aanverwante verwikkelingen.
Wanneer een injectie IDflu wordt toegediend, ontwikkelt het immuunsysteem (natuurlijk afweersysteem van het lichaam) bescherming tegen griepinfectie.
IDflu helpt u te beschermen tegen de drie virusstammen in het vaccin of andere nauwverwante stammen.
Het vaccin bereikt zijn volledig effect meestal 2 tot 3 weken na toediening van de vaccinatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U IDflu GEBRUIKT
Gebruik IDflu niet
- Indien u allergisch (overgevoelig) bent voor:
-
De werkzame stoffen of één van de andere bestanddelen van IDflu, die in rubriek 6 van deze bijsluiter, in het hoofdstuk â AANVULLENDE INFORMATIEâ worden opgesomd,
-
Eieren, kippeneiwitten, neomycine, formaldehyde en octoxinol 9.
-
Indien
u een ziekte hebt met koorts of een acute infectie, moet de vaccinatie worden uitgesteld
tot u hersteld bent.
Wees extra voorzichtig met IDflu
- U moet uw arts voor de vaccinatie inlichten indien u een verminderde afweerreactie hebt
(immuunsuppressie) wegens ziekte of medicatie, want in dit geval werkt het vaccin mogelijk niet goed.
- IDflu mag in geen geval in een ader (intravasculair) worden toegediend.
37
- Indien u om een of andere reden een paar dagen na een griepvaccinatie een bloedtest moet
ondergaan, zeg dit dan tegen uw arts.
Tests voor HIV-1, hepatitis C-virus en HTLV-1 kunnen vertekend zijn.
Gebruik met andere geneesmiddelen
- Andere vaccins:
IDflu mag tegelijkertijd met andere vaccins worden gegeven, als afzonderlijke
ledematen worden gebruikt.
Het moet wel opgemerkt worden dat de bijwerkingen kunnen worden versterkt.
- Informeer uw arts indien u bent behandeld met geneesmiddelen die uw afweerreactie kunnen
verminderen zoals corticosteroïden (bijvoorbeeld cortisone), geneesmiddelen tegen kanker (chemotherapie), radiotherapie of andere geneesmiddelen die het immuunsysteem aantasten.
In dit geval werkt het vaccin mogelijk niet goed.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Dit vaccin is bedoeld voor personen van 60 jaar en ouder.
Daarom is deze informatie niet van toepassing.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er werden geen studies uitgevoerd naar de rijvaardigheid of het vermogen machines te besturen.
Het is onwaarschijnlijk dat het vaccin uw rijvaardigheid of uw vermogen machines te bedienen zal beïnvloeden.
3.
HOE WORDT IDflu GEBRUIKT
IDflu wordt door uw arts of verpleegkundige toegediend.
Personen van 60 jaar en ouder krijgen een dosis van 0,1 ml.
IDflu wordt gegeven als een injectie in de bovenste huidlaag (bij voorkeur de spier van de bovenarm).
Indien u andere vragen hebt over het gebruik van dit product, stel deze aan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IDflu bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Tijdens klinische onderzoeken werden de volgende bijwerkingen gerapporteerd met het gebruik van IDflu:
De frequenties van de mogelijke bijwerkingen zijn hieronder genoteerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (voorkomend bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) vaak (voorkomend bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) soms (voorkomend bij 1 tot 100 op de 1.000 gebruikers) zelden (voorkomend bij 1 tot 1.000 op de 10.000 de gebruikers) zeer zelden (voorkomend bij minder dan 1 op de 10.000 de gebruikers) onbekend (kan niet uit de beschikbare informatie worden afgeleid).
Zeer vaak
- Op de injectieplaats: roodheid, verharding, zwelling, jeuk en pijn.
38
- Hoofdpijn en spierpijn.
Vaak
- Blauwe plekken op de injectieplaats
- Algemeen gevoel van onbehagen, koorts (38,0°C of hoger) en rillingen
Soms Vermoeidheid, gewrichtspijn en overmatig zweten
Zelden Tinteling of verstijving, pijn, verminderde reflexen, verlamming van een zenuwbaan, jeuk en uitslag.
De volgende bijwerkingen werden gerapporteerd met andere griepvaccins: ⢠Tijdelijke daling van het aantal bloedpartikels â bloedplaatjes â wat kan leiden tot blauwe plekken of bloedingen, tijdelijke zwelling van de klieren in de hals, oksels of lies (voorbijgaande afwijking van de lymfeklieren) ⢠Allergische reacties, die in zeldzame gevallen kunnen leiden tot:
- falen van het circulatiesysteem (shock), leidend tot een medische urgentie
- gezwollen gezicht, tong of farynx, slikproblemen, netelroos en ademhalingsproblemen (angio-
oedeem) ⢠Pijn op de zenuwbanen, stuipen in combinatie met koorts, stoornissen van het zenuwstelsel zoals ontsteking van de hersenen of het ruggenmerg, ontsteking van zenuwen of het syndroom van Guillain-Barré dat kan leiden tot extreme zwakte en verlamming ⢠Ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) wat in zeer zeldzame gevallen kan leiden tot tijdelijke nierproblemen ⢠Huidreacties die zich over heel het lichaam kunnen verspreiden, waaronder netelroos.
Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
U dient uw arts onmiddellijk te raadplegen indien u symptomen van angio-oedeem vertoont, zoals:
⢠⢠â¢
gezwollen gezicht, tong of farynx (keelholte) slikproblemen netelroos en ademhalingsproblemen.
5.
HOE BEWAART U IDflu
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik IDflu niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de buitenverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
39 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IDflu
De werkzame bestanddelen zijn gesplitst griepvirus *, geïnactiveerd, met antigenen equivalent met de volgende stammen:
A/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (A/New Caledonia/20/99 (IVR-116)) 15 microgram HA * *
A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (A/Wisconsin/67/2005 (NYMC X-161)) 15 microgram HA * *
B/Malaysia/2506/2004-analoge stam (B/Malaysia/2506/2004) 15 microgram HA * *
Per dosis van 0,1 ml
* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine
Dit vaccin voldoet aan de WHO-aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.
De andere bestanddelen zijn: natriumchloride, kaliumchloride, dinatriumfosfaatdihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injectie.
Hoe ziet IDflu eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Het vaccin is een kleurloze en opalescerende suspensie.
IDflu is een suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit van 0,1 ml met micro-injectiesysteem in verpakkingen van 1, 10 of 20.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Registratiehouder:
Sanofi Pasteur SA, 2 avenue Pont Pasteur, F-69007 Lyon, Frankrijk.
Fabrikant:
Sanofi Pasteur - Parc Industriel dâ Incarville- 27100 Val-de-Reuil- Frankrijk Sanofi Pasteur, Campus Mérieux â 1541, avenue Marcel Mérieux â 69280 Marcy lâ Etoile - Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Sanofi Pasteur MSD Tél/Tel: +32 2 726.9584
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Pasteur MSD Tél: +32 2 726.9584
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Sanofi Pasteur representative Office Teл.: +359 2 980 08 33
Magyarország sanofi-aventis zrt Tel.: +36 1 505 2723
40 Ä eská republika Sanofi Pasteur Odd. vakcÃn Sanofi-aventis, s.r.o.
Tel.: +420 222 522 523 Tel: +420 233 086 111
Malta Cherubino Ltd Tel.: +356 21 343270
Danmark Sanofi Pasteur MSD Tlf: +45 23 32 69 29
Nederland Sanofi Pasteur MSD Tel: +31.23.567.96.00
Deutschland Sanofi Pasteur MSD GmbH Tel: +49 6224.594.0
Norge Sanofi Pasteur MSD Tlf: +47.67.50.50.20
Eesti Sanofi-Aventis Estonia OÃ Tel.: +372 627 3488
Ãsterreich Sanofi Pasteur MSD GmbH Tel: +43.1.866.70.22.202
Îλλάδα ÎÎÎÎÎÎ Î.Î.
Τηλ: +30.210.8009111
Polska Sanofi Pasteur Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 661 55 39
España Sanofi Pasteur MSD S.A.
Tel: +34.91.371.78.00
Portugal Sanofi Pasteur MSD, SA Tel: +351 21 470 4550
France Sanofi Pasteur MSD SNC Tél: +33.4.37.28.40.00
România Sanofi pasteur â Representative Office Tel.: +40(21) 317 31 36
Ireland Sanofi Pasteur MSD Ltd Tel: +353 1 468 5600
Slovenija ALPE s.p.
Tel.: +386 (0)1 432 62 38
Ãsland Sanofi Pasteur MSD SÃmi: +32.2.726.95.84
Slovenská republika Sanofi Aventis, divÃzia vakcÃny Tel.: +421 2 57 103 777
Italia Sanofi Pasteur MSD Spa Tel: +39 06.664.09.211
Suomi/Finland Sanofi Pasteur MSD Puh/Tel: +358.9.565.88.30
ÎÏÏÏÎ¿Ï Î.
Î.
ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.
Τηλ.: +357 - 22 76 62 76
Sverige Sanofi Pasteur MSD Tel: +46.8.564.888.60
Latvija Sanofi Aventis Latvia SIA Vakcī nu nodaļ a Tel.: +371 7103010
United Kingdom Sanofi Pasteur MSD Ltd Tel: +44.1.628.785.291
Lietuva Sanofi â Aventis Lietuva, UAB Tel.: +370 5 2730967
41 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het European Medicines Agency (EMEA): http://www.emea.europa.eu / --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
⢠Zoals met alle inspuitbare vaccins moet er altijd een passende medische behandeling en controle voorhanden zijn, mocht zich na toediening van het vaccin een anafylactische reactie voordoen. ⢠Het vaccin moet bij voorkeur kamertemperatuur bereiken vóór gebruik. ⢠Het vaccin mag niet worden gebruikt indien vreemde partikels in de suspensie aanwezig zijn. ⢠Het vaccin hoeft voor gebruik niet worden geschud. ⢠Het micro-injectiesysteem voor intradermale injectie bestaat uit een voorgevulde spuit met micronaald (1,5 mm) en een naaldbescherming.
De naaldbescherming is bedoeld om na gebruik de micronaald te bedekken.
Micro-injectiesysteem
Micronaald
Vingerkussentjes
Duwstaaf
Venster
Naaldbescherming
Naalddop
Vaccin
Flens
42 GEBRUIKSINSTRUCTIES
Lees de instructie voor gebruik
2 / HOUD HET MICRO-INJECTIESYSTEEM 1 / VERWIJDER DE NAALDDOP VAST TUSSEN DUIM EN MIDDENVINGER
Verwijder de naalddop van het micro- injectiesysteem.
Houd het systeem vast door uw duim en middenvinger uitsluitend op de vingerkussentjes te
Laat geen lucht door de naald gaan.
plaatsen.
De wijsvinger blijft vrij.
Plaats uw vingers niet of het venster.
3 / BRENG DE NAALD SNEL EN LOODRECHT OP DE HUID IN
4 / INJECTEER MET DE WIJSVINGER
Breng de naald loodrecht op de huid in, in de streek van de deltoïdale spier, in een korte, snelle beweging;
Zodra de micronaald ingebracht is, oefent u een lichte druk uit op het huidoppervlak om de duwstaaf in te duwen.
Een adertest is niet nodig
5 / ACTIVEER DE NAALDBESCHERMING DOOR STEVIG OP DE DUWSTAAF TE DRUKKEN
Haal de naald uit de huid.
Richt de naald weg van u en anderen.
Met dezelfde hand drukt u stevig met de duim op de duwstaaf om de naaldbescherming te activeren.
U hoort een klik en er verschijnt een kapje over de naald.
Gooi het system onmiddellijk weg in de dichtstbijzijnde Klik container voor scherpe voorwerpen.
De injectie wordt als succesvol beschouwd, ongeacht het feit of er een kwaddel wordt vastgesteld.
In geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de Geactiveerde naaldbescherming
toediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.
Zie ook rubriek 3.
HOE WORDT IDflu GEBRUIKT
43
| human medication | idflu |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/775
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
IMPRIDA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Imprida?
Imprida is een geneesmiddel met twee werkzame stoffen: amlodipine en valsartan.
Het is verkrijgbaar als tabletten (donkergeel, rond:
5 mg amlodipine en 80 mg valsartan; donkergeel, ovaal:
5 mg amlodipine en 160 mg valsartan; lichtgeel, ovaal:
10 mg amlodipine en 160 mg valsartan).
Wanneer wordt Imprida voorgeschreven?
Imprida wordt gebruikt bij patiënten met essentiële hypertensie (hoge bloeddruk) die niet adequaat behandeld kan worden met ofwel amlopidine ofwel valsartan alleen. â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening.
Imprida wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Imprida gebruikt?
Imprida-tabletten worden via de mond ingenomen (eenmaal per dag een tablet) met wat water, al dan niet tijdens de maaltijd.
De te gebruiken dosering van Imprida is afhankelijk van de dosis amlodipine of valsartan die de patiënt voorheen innam.
Eventueel moet de patiënt afzonderlijke tabletten of capsules innemen voordat wordt overgeschakeld op de combinatietablet.
Voorzichtigheid moet in acht worden genomen wanneer Imprida wordt toegediend aan patiënten met leveraandoeningen of obstructieve galaandoeningen (problemen met de uitscheiding van gal).
Hoe werkt Imprida?
Imprida bevat twee werkzame stoffen: amlodipine en valsartan.
Beide bloeddrukverlagende middelen zijn sinds halverwege de jaren negentig afzonderlijk verkrijgbaar in de Europese Unie.
Beide stoffen hebben een ontspannend effect op de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van de bloeddruk.
Door verlaging van de bloeddruk neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af.
Amlodipine is een calciumkanaalblokker.
Amlodipine blokkeert de speciale kanalen op het oppervlak van cellen (calciumkanalen) via welke calciumionen normaal gesproken de cellen binnendringen.
Wanneer calciumionen de cellen in de spieren van de bloedvatwanden binnendringen, veroorzaakt dit samentrekking.
Amlodipine vermindert de aanvoer van calcium in de cellen, wat de samentrekking van de cellen tegenhoudt.
Als gevolg hiervan ontspannen de bloedvaten zich.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Valsartan is een angiotensine II-receptorantagonist.
Het voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam.
Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt).
Door blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert valsartan de werking van het hormoon, waardoor de bloedvaten kunnen verwijden.
Hoe is Imprida onderzocht?
Aangezien amlodipine en valsartan al jaren worden toegepast, heeft het bedrijf gegevens overgelegd uit eerdere studies en vakliteratuur over de twee stoffen, alsook uit nieuwe studies waarin een combinatie van de twee werkzame stoffen is toegepast.
Er zijn vijf belangrijke studies uitgevoerd waarbij bijna 5 200 patiënten betrokken waren, de meesten met milde tot matige hypertensie.
In twee studies (waaraan zoâ n 3 200 patiënten deelnamen) werd de werkzaamheid van amlodipine, valsartan of een combinatie van beide stoffen vergeleken met die van een placebo (een schijnbehandeling).
In twee studies (met 1 891 patiënten) werd het effect van de combinatie vergeleken met dat van 10 mg amlodipine of 160 mg valsartan bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine of valsartan alleen.
In de vijfde, kleinere, studie werd de werkzaamheid van de combinatie vergeleken met lisinopril en hydrochlorothiazide (een andere bloeddrukverlagende combinatie) bij 130 patiënten met ernstige hypertensie.
In alle studies was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen).
De bloeddruk werd gemeten in â millimeters kwikâ (mmHg).
Het bedrijf heeft ook aangetoond dat de concentratie amlodipine en valsartan in het bloed bij mensen die Imprida gebruikten, gelijk was aan die bij mensen die de geneesmiddelen afzonderlijk innamen.
Welke voordelen bleek Imprida tijdens de studies te hebben?
De combinatie van amlodipine en valsartan verlaagde de bloeddruk effectiever dan een placebo of valsartan of amlodipine alleen.
In de studies waarbij de werkzaamheid van de combinatie werd vergeleken bij patiënten die al amlodipine of valsartan gebruikten, was de bloeddruk bij patiënten die alleen valsartan innamen, na acht weken met 6,6 mmHg gedaald.
Bij de patiënten die daarnaast 5 of 10 mg amlodipine kregen toegediend, was de bloeddruk met respectievelijk 9,6 en 11,4 mmHg gedaald.
Bij patiënten die alleen amlodipine gebruikten, trad een daling op van 10,0 mmHg, terwijl bij de patiënten die daarnaast 160 mg valsartan gebruikten, de daling 11,8 mmHg bedroeg.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Imprida in?
De meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, nasofaryngitis (keel- en neusontsteking), influenza (griep), diverse soorten oedeem (zwelling), vermoeidheid, flushing (blozen), asthenie (zwakte) en opvliegers.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Imprida.
Imprida mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor amlodipine of andere geneesmiddelen behorend tot de groep van dihydropyridinederivaten, voor valsartan of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet gebruikt worden bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven.
Gebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen Het middel mag ook niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige nier- lever- of galblaasaandoeningen, noch bij patiënten die dialyse (een bloedzuiveringstechniek) ondergaan.
Waarom is Imprida goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Imprida groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine or valsartan alleen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Imprida.
Overige informatie over Imprida:
De Europese Commissie heeft op 17 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Imprida verleend aan de firma Novartis Europharm Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Imprida.
2/3 Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Pharmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/06/373/001 EU/1/06/373/002 EU/1/06/373/003 EU/1/06/373/004 EU/1/06/373/005 EU/1/06/373/006 EU/1/06/373/007 EU/1/06/373/008 EU/1/06/373/009 EU/1/06/373/010 EU/1/06/373/011 EU/1/06/373/012 EU/1/06/373/013 EU/1/06/373/014 EU/1/06/373/015 EU/1/06/373/016 EU/1/06/373/017 EU/1/06/373/018 EU/1/06/373/019 EU/1/06/373/020 EU/1/06/373/021 EU/1/06/373/022 EU/1/06/373/023 EU/1/06/373/024 EU/1/06/373/025 EU/1/06/373/026 EU/1/06/373/027 EU/1/06/373/028 EU/1/06/373/029 EU/1/06/373/030 EU/1/06/373/031 EU/1/06/373/032 EU/1/06/373/033 EU/1/06/373/034 EU/1/06/373/035 EU/1/06/373/036
Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida Imprida
5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 10 mg/160 mg 5 mg/80 mg 5 mg/160 mg 10 mg/160 mg
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC) Blister (PVC/PVDC)
7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 7 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 56 tabletten 90 tabletten 98 tabletten 280 tabletten 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 56 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 98 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 x 1 tablet (eenheidsaflevering) 280 tabletten (4 x 70) 280 tabletten (4 x 70) 280 tabletten (4 x 70)
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imprida 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Donker gele, ronde filmomhulde tablet met schuin aflopende randen, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â NVâ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Imprida is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Imprida is één tablet per dag.
Imprida 5 mg/80 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 80 mg alleen.
Imprida kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt aanbevolen om Imprida met een beetje water in te nemen.
Individuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.
Wanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.
Voor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Imprida dat dezelfde dosiscomponenten bevat.
Nierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.
Controle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Imprida aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
2 Bejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.
Kinderen en adolescenten Het gebruik van Imprida wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.
Ernstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.
Ernstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).
Behalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Imprida in placebo-gecontroleerde onderzoeken.
Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Imprida toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.
Als hypotensie optreedt met Imprida moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.
De behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.
Hyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.
Nierarteriestenose Over het gebruik van Imprida bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.
Niertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Imprida bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.
Uiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Imprida wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.
3 Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Imprida is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).
Controle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.
Primair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.
Hartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.
Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.
Vergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.
In een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.
Stenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Imprida is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).
De mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.
CYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.
Klinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.
4 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.
Ondanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.
Als de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.
Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.
Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.
Daarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.
Andere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.
Interacties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Imprida en andere geneesmiddelen.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.
Een kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.
Behalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.
5 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).
Indien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.
Zuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er is geen ervaring over het gebruik van Imprida bij zwangere vrouwen.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).
Gegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.
Nochtans is er een risico op verlengde geboorte.
Het is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.
Valsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
Door de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Imprida is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
6 Hartaandoeningen
Soms:
Zelden:
Tachycardie, palpitaties Syncope
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie
Oogaandoeningen
Zelden:
Gestoord zicht
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Zelden:
Duizeligheid Tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Hoest, pharyngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Diarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Toegenomen frequentie van urineren, polyurie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Zelden:
Huiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms:
Zelden:
Gewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Nasofaryngitis, influenza
Bloedvataandoeningen
Soms:
Zelden:
Orthostatische hypotensie Hypotensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Oedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Overgevoeligheid
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zelden:
Erectiele disfunctie
Psychische stoornissen
Zelden:
Angst
Aanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.
In dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:
% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)
40
80
160
320
0 2,5
3,0 8,0
5,5 2,3
2,4 5,4
1,6 2,4
0,9 3,9
Amlodipine (mg)
5 10
3,1 10,3
4,8 nvt
2,3 nvt
2,1 9,0
2,4 9,5
7 De gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.
Bijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Imprida, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.
Amlodipine Vaak Braken.
Soms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.
Zelden
Aritmie, myocardinfarct.
Zelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.
Aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.
Deze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.
Zeer zelden
Cholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.
Valsartan
Onbekend
Daling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.
4.9 Overdosering
Symptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Imprida.
Het hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.
Overdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.
Uitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.
Behandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.
Toediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.
Klinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Imprida vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.
Een vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.
Intraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.
Het is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.
8 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:
C09DB01
Imprida combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.
Amlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.
De combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.
Amlodipine De component amlodipine van Imprida remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.
Het mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.
Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet-dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.
De contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.
Bij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.
Bij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.
Zowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.
Bij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.
Zoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.
In hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.
Amlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.
In klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.
9 Valsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.
Het werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.
De verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.
Valsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.
Valsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.
Aangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.
In klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).
In een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).
Valsartan bindt niet aan of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.
Toediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.
Na toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.
Het bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.
Bij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.
Plotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.
Amlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Imprida eenmaal per dag toegediend.
Volwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.
Patiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.
Binnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.
Het bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.
Deze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.
De toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat 10 onder controle was met 10 mg amlodipine.
Deze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.
De toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.
Imprida werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.
In dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Imprida 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.
In twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Imprida meer dan één jaar behouden.
Plotselinge stopzetting van Imprida ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.
Leeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Imprida.
Tot nu toe werd Imprida uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.
Valsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.
Amlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Lineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.
Amlodipine Absorptie:
Na orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.
De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.
Verdeling:
Het verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.
In vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.
Biotransformatie:
Amlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.
Excretie:
De plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.
Bij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.
Tien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.
11 Valsartan Absorptie:
Na orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.
De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).
Wanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.
Deze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Verdeling:
Het â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.
Valsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.
Biotransformatie:
Valsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.
Een hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).
Deze metaboliet is farmacologisch inactief.
Excretie:
Valsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).
De halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.
Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Imprida worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.
De snelheid en mate van absorptie van Imprida zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.
Speciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.
Bejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.
Bij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.
De gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.
Verminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.
Verminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.
Bij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
12 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:
Histopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Bij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.
Vergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
Een toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Verwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).
Het no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).
Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van het tablet:
Microkristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Omhulsel:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden
13 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC blisterverpakkingen.
Eén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.
PVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.
Eén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/373/001 EU/1/06/373/002 EU/1/06/373/003 EU/1/06/373/004 EU/1/06/373/005 EU/1/06/373/006 EU/1/06/373/007 EU/1/06/373/008 EU/1/06/373/025 EU/1/06/373/026 EU/1/06/373/027 EU/1/06/373/034
14 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
17.01.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imprida 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Donker gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â ECEâ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Imprida is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Imprida is één tablet per dag.
Imprida 5 mg/160 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 160 mg alleen.
Imprida kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt aanbevolen om Imprida met een beetje water in te nemen.
Individuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.
Wanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.
Voor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Imprida dat dezelfde dosiscomponenten bevat.
Nierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.
Controle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Imprida aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
16 Bejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.
Kinderen en adolescenten Het gebruik van Imprida wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.
Ernstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.
Ernstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).
Behalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Imprida in placebo-gecontroleerde onderzoeken.
Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Imprida toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.
Als hypotensie optreedt met Imprida moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.
De behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.
Hyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.
Nierarteriestenose Over het gebruik van Imprida bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.
Niertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Imprida bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.
Uiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Imprida wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.
17 Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Imprida is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).
Controle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.
Primair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.
Hartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.
Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.
Vergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.
In een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.
Stenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Imprida is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).
De mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.
CYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.
Klinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.
18 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.
Ondanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.
Als de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.
Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.
Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.
Daarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.
Andere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.
Interacties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Imprida en andere geneesmiddelen.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.
Een kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.
Behalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.
19 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).
Indien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.
Zuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er is geen ervaring over het gebruik van Imprida bij zwangere vrouwen.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).
Gegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.
Nochtans is er een risico op verlengde geboorte.
Het is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.
Valsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
Door de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Imprida is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
20 Hartaandoeningen
Soms:
Zelden:
Tachycardie, palpitaties Syncope
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie
Oogaandoeningen
Zelden:
Gestoord zicht
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Zelden:
Duizeligheid Tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Hoest, pharyngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Diarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Toegenomen frequentie van urineren, polyurie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Zelden:
Huiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms:
Zelden:
Gewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Nasofaryngitis, influenza
Bloedvataandoeningen
Soms:
Zelden:
Orthostatische hypotensie Hypotensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Oedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Overgevoeligheid
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zelden:
Erectiele disfunctie
Psychische stoornissen
Zelden:
Angst
Aanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.
In dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:
% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)
40
80
160
320
0 2,5
3,0 8,0
5,5 2,3
2,4 5,4
1,6 2,4
0,9 3,9
Amlodipine (mg)
5 10
3,1 10,3
4,8 nvt
2,3 nvt
2,1 9,0
2,4 9,5
21 De gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.
Bijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Imprida, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.
Amlodipine Vaak Braken.
Soms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.
Zelden
Aritmie, myocardinfarct.
Zelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.
Aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.
Deze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.
Zeer zelden
Cholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.
Valsartan
Onbekend
Daling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.
4.9 Overdosering
Symptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Imprida.
Het hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.
Overdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.
Uitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.
Behandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.
Toediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.
Klinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Imprida vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.
Een vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.
Intraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.
Het is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.
22 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:
C09DB01
Imprida combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.
Amlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.
De combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.
Amlodipine De component amlodipine van Imprida remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.
Het mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.
Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet-dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.
De contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.
Bij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.
Bij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.
Zowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.
Bij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.
Zoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.
In hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.
Amlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.
In klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.
23 Valsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.
Het werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.
De verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.
Valsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.
Valsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.
Aangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.
In klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).
In een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).
Valsartan bindt niet aan of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.
Toediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.
Na toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.
Het bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.
Bij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.
Plotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.
Amlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Imprida eenmaal per dag toegediend.
Volwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.
Patiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.
Binnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.
Het bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.
Deze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.
De toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat 24 onder controle was met 10 mg amlodipine.
Deze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.
De toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.
Imprida werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.
In dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Imprida 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.
In twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Imprida meer dan één jaar behouden.
Plotselinge stopzetting van Imprida ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.
Leeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Imprida.
Tot nu toe werd Imprida uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.
Valsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.
Amlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Lineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.
Amlodipine Absorptie:
Na orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.
De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.
Verdeling:
Het verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.
In vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.
Biotransformatie:
Amlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.
Excretie:
De plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.
Bij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.
Tien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.
25 Valsartan Absorptie:
Na orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.
De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).
Wanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.
Deze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Verdeling:
Het â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.
Valsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.
Biotransformatie:
Valsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.
Een hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).
Deze metaboliet is farmacologisch inactief.
Excretie:
Valsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).
De halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.
Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Imprida worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.
De snelheid en mate van absorptie van Imprida zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.
Speciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.
Bejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.
Bij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.
De gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.
Verminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.
Verminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.
Bij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
26 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:
Histopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Bij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.
Vergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
Een toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Verwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).
Het no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).
Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van het tablet:
Microkristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Omhulsel:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden
27 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC blisterverpakkingen.
Eén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.
PVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.
Eén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/373/009 EU/1/06/373/010 EU/1/06/373/011 EU/1/06/373/012 EU/1/06/373/013 EU/1/06/373/014 EU/1/06/373/015 EU/1/06/373/016 EU/1/06/373/028 EU/1/06/373/029 EU/1/06/373/030 EU/1/06/373/035
28 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
17.01.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
29 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imprida 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Licht gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met â NVRâ op de ene zijde en â UICâ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Imprida is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis van Imprida is één tablet per dag.
Imprida 10 mg/160 mg kan worden toegediend bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 10 mg of valsartan 160 mg alleen of met Imprida 5 mg/160 mg.
Imprida kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt aanbevolen om Imprida met een beetje water in te nemen.
Individuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie.
Wanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.
Voor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Imprida dat dezelfde dosiscomponenten bevat.
Nierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie.
Controle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Imprida aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
30 Bejaarden (65 jaar of ouder) Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis.
Kinderen en adolescenten Het gebruik van Imprida wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de hulpstoffen.
Ernstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.
Ernstige nierinsuffiëntie (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten die dialyse ondergaan.
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA).
Behalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Imprida in placebo-gecontroleerde onderzoeken.
Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Imprida toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.
Als hypotensie optreedt met Imprida moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend.
De behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.
Hyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.
Nierarteriestenose Over het gebruik van Imprida bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier zijn geen gegevens beschikbaar.
Niertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Imprida bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden, terwijl amlodipine uitgebreid via de lever wordt gemetaboliseerd.
Uiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Imprida wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.
31 Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.
Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Imprida is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min/1,73m2).
Controle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.
Primair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.
Hartfalen Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen.
Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met angiotensin-converting-enzyme (ACE) - remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden.
Vergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan.
In een langetermijn, placebo-gecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.
Stenose van de aorta en de mitralisklep, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de aorta of de mitralisklep, of met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Imprida is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties met amlodipine Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Een onderzoek bij oudere patiënten heeft aangetoond dat diltiazem het metabolisme van amlodipine remt, waarschijnlijk via CYP3A4 (de plasmaconcentratie wordt ongeveer met 50% verhoogd en het effect van amlodipine wordt versterkt).
De mogelijkheid dat krachtiger remmers van CYP3A4 (b.v. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de plasmaconcentratie van amlodipine in grotere mate dan diltiazem kunnen verhogen kan niet worden uitgesloten.
CYP3A4 induceerders (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van amlodipine.
Klinische controle is geïndiceerd, met mogelijke dosisaanpassing van amlodipine tijdens de behandeling van de induceerder en na het stoppen ervan.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere Tijdens monotherapie werd amlodipine veilig toegediend met thiazidediuretica, bètablokkers, ACE- remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende medicatie (aluminiumhydroxide gel, magnesiumhydroxide, simeticon), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie, antibiotica en orale hypoglykemische medicatie.
32 Interacties met valsartan Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik met ACE-remmers.
Ondanks het ontbreken van ervaring met gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium, wordt deze combinatie niet aanbevolen.
Als de combinatie toch noodzakelijk blijkt, is voorzichtige controle van de lithiumspiegel in het plasma aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.
Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden.
Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel.
Daarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.
Andere Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.
Interacties met de gezamenlijke combinatie Er werden geen geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd met Imprida en andere geneesmiddelen.
In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.
Een kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen.
Behalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.
33 Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie ook rubriek 5.3).
Indien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.
Zuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er is geen ervaring over het gebruik van Imprida bij zwangere vrouwen.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat valsartan/amlodipine reproductieve toxiciteit heeft, in lijn met wat is beschreven voor valsartan en andere angiotensine II-antagonisten (zie rubriek 5.3).
Gegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen tonen geen bijwerkingen aan van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus.
Nochtans is er een risico op verlengde geboorte.
Het is onbekend of valsartan en/of amlodipine in humane melk worden uitgescheiden.
Valsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
Door de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen moet een beslissing worden genomen om ofwel de lactatie ofwel de behandeling te stoppen, waarbij het belang van deze behandeling voor de moeder in acht genomen wordt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Wanneer men een voertuig bestuurt of een machine bedient, dient men er rekening mee te houden dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van Imprida is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine.
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), met inclusie van afzonderlijke meldingen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
34 Hartaandoeningen
Soms:
Zelden:
Tachycardie, palpitaties Syncope
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Hoofdpijn Duizeligheid, slaperigheid, posturale duizeligheid, paresthesie
Oogaandoeningen
Zelden:
Gestoord zicht
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Zelden:
Duizeligheid Tinnitus
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Hoest, pharyngolaryngeale pijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms:
Diarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, droge mond
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden:
Toegenomen frequentie van urineren, polyurie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Zelden:
Huiduitslag, erytheem Verhoogde transpiratie, exantheem, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms:
Zelden:
Gewrichtszwelling, rugpijn, gewrichtspijn Spierspasmen, zwaartegevoel
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Nasofaryngitis, influenza
Bloedvataandoeningen
Soms:
Zelden:
Orthostatische hypotensie Hypotensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Oedeem, pitting-oedeem, oedeem in het aangezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, flushing, asthenie, opvliegers
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
Overgevoeligheid
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zelden:
Erectiele disfunctie
Psychische stoornissen
Zelden:
Angst
Aanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen.
In dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:
% patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg)
40
80
160
320
0 2,5
3,0 8,0
5,5 2,3
2,4 5,4
1,6 2,4
0,9 3,9
Amlodipine (mg)
5 10
3,1 10,3
4,8 nvt
2,3 nvt
2,1 9,0
2,4 9,5
35 De gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.
Bijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Imprida, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.
Amlodipine Vaak Braken.
Soms Alopecia, gewijzigde stoelgang, dyspepsie, dyspnoe, rhinitis, gastritis, hyperplasie van de gingiva, gynaecomastie, hyperglykemie, impotentie, toegenomen frequentie van urineren, leukopenie, malaise, veranderingen van stemming, myalgie, perifere neuropathie, pancreatitis, hepatitis, trombocytopenie, vasculitis, angio-oedeem en multiform erytheem.
Zelden
Aritmie, myocardinfarct.
Zelden hebben patiënten, in het bijzonder die met een ernstige obstructieve coronaire aandoening, een verhoogde frequentie, duur of ernst van angina of acuut myocardinfarct ontwikkeld bij het starten van de behandeling met een calciumkanaal-blokker of op het moment van dosisverhoging.
Aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie) werd ook gemeld.
Deze ongewenste effecten kunnen niet te onderscheiden zijn van het natuurlijk verloop van de onderliggende ziekte.
Zeer zelden
Cholestatische geelzucht, verhoging van AST en ALT, purpura, huiduitslag en pruritus.Er werden uitzonderlijke gevallen van het extrapiramidale syndroom opgetekend.
Valsartan
Onbekend
Daling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.
4.9 Overdosering
Symptomen Er is geen ervaring betreffende overdosering met Imprida.
Het hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid.
Overdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie.
Uitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.
Behandeling Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen.
Toediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond.
Klinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Imprida vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output.
Een vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken.
Intraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.
Het is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.
36 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, enkelvoudig (valsartan), combinaties met dihydropyridinederivaten (amlodipine), ATC-code:
C09DB01
Imprida combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.
Amlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten.
De combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.
Amlodipine De component amlodipine van Imprida remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten.
Het mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk.
Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet-dihydropyridinebindingsplaatsen bindt.
De contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.
Bij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding.
Bij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.
Zowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.
Bij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.
Zoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume.
In hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.
Amlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet.
In klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.
37 Valsartan Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.
Het werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.
De verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken.
Valsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.
Valsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt.
Aangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of â substance Pâ teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken.
In klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p < 0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%).
In een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05).
Valsartan bindt niet aan of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.
Toediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.
Na toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur.
Het bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan.
Bij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie.
Plotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.
Amlodipine/Valsartan In twee placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Imprida eenmaal per dag toegediend.
Volwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ⥠95 en < 110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen.
Patiënten met een hoog cardiovasculair risico â hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar â werden uitgesloten.
Binnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosis-afhankelijke additieve verlaging van de bloeddruk.
Het bloeddrukverlagende effect van een eenmalige dosis van de combinatie hield 24 uur aan.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met 160 mg valsartan.
Deze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen.
De toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische bloeddruk in zittende houding tijdens de dalperiode < 90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat 38 onder controle was met 10 mg amlodipine.
Deze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen.
De toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.
Imprida werd ook bestudeerd in een actief gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een diastolische bloeddruk ⥠110 mmHg en < 120 mmHg.
In dit onderzoek (bloeddruk bij uitgangswaarde 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Imprida 5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.
In twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Imprida meer dan één jaar behouden.
Plotselinge stopzetting van Imprida ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met 5 mg amlodipine, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een bloeddrukcontrole die vergelijkbaar is met die, die wordt bereikt met 10 mg amlodipine maar minder oedeem veroorzaakt.
Bij patiënten bij wie de bloeddruk adequaat onder controle is met 10 mg amlodipine, maar die onaanvaardbaar oedeem vertonen, kan amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg zorgen voor een vergelijkbare bloeddrukcontrole met minder oedeem.
Leeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de respons op Imprida.
Tot nu toe werd Imprida uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd.
Valsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen.
Amlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Lineariteit De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.
Amlodipine Absorptie:
Na orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt.
De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%.
De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.
Verdeling:
Het verdelingsvolume is ongeveer 21 l/kg.
In vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.
Biotransformatie:
Amlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.
Excretie:
De plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur.
Bij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt.
Tien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.
39 Valsartan Absorptie:
Na orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt.
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.
De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α < 1 u en t½à ongeveer 9 u).
Wanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep.
Deze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Verdeling:
Het â steady-stateâ verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels.
Valsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.
Biotransformatie:
Valsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden.
Een hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC).
Deze metaboliet is farmacologisch inactief.
Excretie:
Valsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis).
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring).
De halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.
Amlodipine/Valsartan Na orale toediening van Imprida worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt.
De snelheid en mate van absorptie van Imprida zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.
Speciale patiëntengroepen Kinderen (jonger dan 18 jaar) Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.
Bejaarden (65 jaar of ouder) De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten.
Bij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd.
De gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.
Verminderde nierfunctie De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.
Verminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt.
Bij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
40 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen:
Histopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Bij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren.
Vergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
Een toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en â castsâ, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine.
Verwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).
In dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht).
Het no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).
Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van het tablet:
Microkristallijne cellulose Crospovidon type A Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat
Omhulsel:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Macrogol 4000 Talk
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden
41 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC blisterverpakkingen.
Eén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten.
PVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen.
Eén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
56, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 280 (4x70) filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/373/017 EU/1/06/373/018 EU/1/06/373/019 EU/1/06/373/020 EU/1/06/373/021 EU/1/06/373/022 EU/1/06/373/023 EU/1/06/373/024 EU/1/06/373/031 EU/1/06/373/032 EU/1/06/373/033 EU/1/06/373/036
42 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
17.01.2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
43 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
44 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
45 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
46 A.
ETIKETTERING
47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imprida 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
48 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/373/001 EU/1/06/373/002 EU/1/06/373/003 EU/1/06/373/004 EU/1/06/373/005 EU/1/06/373/006 EU/1/06/373/007 EU/1/06/373/008 EU/1/06/373/025 EU/1/06/373/026 EU/1/06/373/027
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten (eenheidsaflevering) 98 filmomhulde tabletten (eenheidsaflevering) 280 filmomhulde tabletten (eenheidsaflevering)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imprida 5 mg/80 mg
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imprida 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
50 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/373/034
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imprida 5 mg/80 mg
51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imprida 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
52 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/373/034
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imprida 5 mg/80 mg
53 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imprida 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imprida 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
55 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/373/009 EU/1/06/373/010 EU/1/06/373/011 EU/1/06/373/012 EU/1/06/373/013 EU/1/06/373/014 EU/1/06/373/015 EU/1/06/373/016 EU/1/06/373/028 EU/1/06/373/029 EU/1/06/373/030
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten (eenheidsaflevering) 98 filmomhulde tabletten (eenheidsaflevering) 280 filmomhulde tabletten (eenheidsaflevering)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imprida 5 mg/160 mg
56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imprida 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
57 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/373/035
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imprida 5 mg/160 mg
58 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imprida 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
59 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/373/035
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imprida 5 mg/160 mg
60 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imprida 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
61 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VAN EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imprida 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(N), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
62 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/373/017 EU/1/06/373/018 EU/1/06/373/019 EU/1/06/373/020 EU/1/06/373/021 EU/1/06/373/022 EU/1/06/373/023 EU/1/06/373/024 EU/1/06/373/031 EU/1/06/373/032 EU/1/06/373/033
7 filmomhulde tabletten 14 filmomhulde tabletten 28 filmomhulde tabletten 30 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten 98 filmomhulde tabletten 280 filmomhulde tabletten 56 filmomhulde tabletten (eenheidsaflevering) 98 filmomhulde tabletten (eenheidsaflevering) 280 filmomhulde tabletten (eenheidsaflevering)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imprida 10 mg/160 mg
63 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
INTERMEDIAIRE DOOS VAN MULTIVERPAKKING (ZONDER BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imprida 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
70 filmomhulde tabletten Onderdeel van een multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
64 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/373/036
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imprida 10 mg/160 mg
65 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN MULTIVERPAKKING (MET BLAUW KADER)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imprida 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
280 filmomhulde tabletten Multiverpakking met 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
66 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/373/036
280 filmomhulde tabletten (4x70)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Imprida 10 mg/160 mg
67 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imprida 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
68 B.
BIJSLUITER
69 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Imprida 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Imprida en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Imprida inneemt 3.
Hoe wordt Imprida ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Imprida 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS IMPRIDA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Imprida tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.
Beide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.
Amlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.
Angiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.
Valsartan verhindert het effect van angiotensine II.
Dit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.
Als gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.
Imprida wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U IMPRIDA INNEEMT
Neem Imprida niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Imprida.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Imprida in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Als één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Imprida dan niet in en raadpleeg uw arts.
70 Wees extra voorzichtig met Imprida â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).
Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Imprida inneemt.
Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Imprida wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).
Het gebruik van Imprida bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.
Vertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.
In sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.
Dit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).
Inname van Imprida met voedsel en drank U kunt Imprida innemen met of zonder voedsel.
Imprida en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Meestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in plaats van Imprida, omdat Imprida niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.
Een geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Imprida vervangen.
Het product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.
71 Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Imprida te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.
Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Imprida.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft.
Een behandeling met Imprida tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.
Dit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.
Als u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.
3.
HOE WORDT IMPRIDA INGENOMEN
Volg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.
De gebruikelijke dosis van Imprida is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Imprida met of zonder voedsel innemen.
Afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.
Overschrijd de voorgeschreven dosis niet.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u meer van Imprida heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Imprida heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Imprida in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.
Neem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Imprida bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:
Een aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).
Als u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:
Een allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).
72 Andere mogelijke bijwerkingen:
Vaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Griep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.
Zelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):
Duizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.
Zeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Beangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.
Als er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.
Bijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:
Deze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Amlodipine Vaak:
Braken Soms:
Haaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.
Zelden:
Hevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.
Zeer zelden:
Geel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.
Valsartan Onbekend:
Een daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.
Als er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
73 5.
HOE BEWAART U IMPRIDA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Imprida niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.
Bewaar beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik Imprida niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Imprida â De actieve bestanddelen van Imprida zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine en 80 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Imprida er uit en wat is de inhoud van de verpakking Imprida 5 mg/80 mg tabletten zijn rond en donkergeel met â NVRâ op de ene zijde en â NVâ op de andere zijde.
Imprida is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 976 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
74 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Lacer, S.A.
Tel: +34 93 446 53 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
75 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Imprida 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Imprida en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Imprida inneemt 3.
Hoe wordt Imprida ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Imprida 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS IMPRIDA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Imprida tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.
Beide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.
Amlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.
Angiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.
Valsartan verhindert het effect van angiotensine II.
Dit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.
Als gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.
Imprida wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U IMPRIDA INNEEMT
Neem Imprida niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Imprida.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Imprida in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Als één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Imprida dan niet in en raadpleeg uw arts.
76 Wees extra voorzichtig met Imprida â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).
Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Imprida inneemt.
Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Imprida wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).
Het gebruik van Imprida bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.
Vertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.
In sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.
Dit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).
Inname van Imprida met voedsel en drank U kunt Imprida innemen met of zonder voedsel.
Imprida en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Meestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in plaats van Imprida, omdat Imprida niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.
Een geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Imprida vervangen.
Het product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.
77 Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Imprida te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.
Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Imprida.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft.
Een behandeling met Imprida tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.
Dit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.
Als u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.
3.
HOE WORDT IMPRIDA INGENOMEN
Volg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.
De gebruikelijke dosis van Imprida is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Imprida met of zonder voedsel innemen.
Afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.
Overschrijd de voorgeschreven dosis niet.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u meer van Imprida heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Imprida heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Imprida in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.
Neem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Imprida bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:
Een aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).
Als u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:
Een allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).
78 Andere mogelijke bijwerkingen:
Vaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Griep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.
Zelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):
Duizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.
Zeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Beangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.
Als er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.
Bijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:
Deze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Amlodipine Vaak:
Braken Soms:
Haaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.
Zelden:
Hevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.
Zeer zelden:
Geel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.
Valsartan Onbekend:
Een daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.
Als er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
79 5.
HOE BEWAART U IMPRIDA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Imprida niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.
Bewaar beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik Imprida niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Imprida â De actieve bestanddelen van Imprida zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.
Elke tablet bevat 5 mg amlodipine en 160 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Imprida er uit en wat is de inhoud van de verpakking Imprida 5 mg/160 mg tabletten zijn ovaal en donkergeel met â NVRâ op de ene zijde en â ECEâ op de andere zijde.
Imprida is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 976 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
80 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Lacer, S.A.
Tel: +34 93 446 53 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
81 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Imprida 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten amlodipine/valsartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Imprida en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Imprida inneemt 3.
Hoe wordt Imprida ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Imprida 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS IMPRIDA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Imprida tabletten bevatten twee stoffen, amlodipine en valsartan.
Beide stoffen helpen een hoge bloeddruk onder controle te houden. â Amlodipine behoort tot een groep van stoffen die â calciumkanaalblokkersâ wordt genoemd.
Amlodipine verhindert dat calcium kan binnendringen in de wand van de bloedvaten, wat de samentrekking van de bloedvaten tegenhoudt. â Valsartan behoort tot een groep van stoffen die â angiotensine II-receptorantagonistenâ wordt genoemd.
Angiotensine II wordt aangemaakt door het lichaam en doet de bloedvaten samentrekken, waardoor de bloeddruk stijgt.
Valsartan verhindert het effect van angiotensine II.
Dit betekent dat beide stoffen helpen voorkomen dat de bloedvaten samentrekken.
Als gevolg hiervan, ontspannen de bloedvaten zich en verlaagt de bloeddruk.
Imprida wordt gebruikt ter behandeling van hoge bloeddruk bij patiënten van wie de bloeddruk niet voldoende onder controle gehouden kan worden met uitsluitend amlodipine of valsartan.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U IMPRIDA INNEEMT
Neem Imprida niet in â als u allergisch (overgevoelig) bent voor amlodipine of andere geneesmiddelen van het dihydropyridinetype. â als u allergisch (overgevoelig) bent voor valsartan of voor één van de andere bestanddelen van Imprida.
Als u denkt allergisch te kunnen zijn, zeg het uw arts alvorens Imprida in te nemen. â als u ooit ernstige leveraandoeningen heeft gehad, zoals levercirrose of cholestase. â als u ernstige nieraandoeningen heeft of als u dialysepatiënt bent (kunstnierbehandeling). â tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Als één van de bovenvermelde waarschuwingen op u van toepassing is, neem Imprida dan niet in en raadpleeg uw arts.
82 Wees extra voorzichtig met Imprida â als u ziek bent geweest (overgeven of diarree). â als u diuretica inneemt (een soort geneesmiddel dat ook â plaspilâ wordt genoemd en dat de door u geproduceerde hoeveelheid urine verhoogt). â als u andere geneesmiddelen of stoffen inneemt die het kaliumgehalte in uw bloed verhogen (bv. bepaalde diuretica, kaliumsupplementen of zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten). â als u lever- of nieraandoeningen heeft. â als u een aandoening heeft van de bijnier, ook â primair hyperaldosteronismeâ genoemd. â als u te maken heeft gehad met hartfalen. â als uw arts u verteld heeft dat u een vernauwing heeft van uw hartkleppen (â aorta of mitralis stenoseâ) of dat de dikte van uw hartspier abnormaal is (â obstructieve hypertrofische cardiomyopathieâ genoemd).
Als één van deze waarschuwingen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts voordat u Imprida inneemt.
Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Imprida wordt niet aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en kan ernstige schade veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap (zie rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ).
Het gebruik van Imprida bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden.
Vertel uw arts als u een niertransplantatie heeft ondergaan of als u verteld is dat u een vernauwing heeft aan de nierslagaders.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen.
In sommige gevallen kan het zijn dat u moet stoppen met het innemen van één van de geneesmiddelen.
Dit geldt vooral voor de hieronder vermelde geneesmiddelen: â lithium (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om sommige typen depressie te behandelen); â kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten en andere stoffen die het kaliumgehalte kunnen verhogen; â anticonvulsiemiddelen (bv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon), rifampicine, Sint-Janskruid; â nitroglycerine en andere nitraten, of andere stoffen die â vasodilatorenâ (vaatverwijders) worden genoemd; â geneesmiddelen gebruikt voor HIV/AIDS (bv. ritonavir) of voor de behandeling van schimmelinfecties (bv. ketoconazol).
Inname van Imprida met voedsel en drank U kunt Imprida innemen met of zonder voedsel.
Imprida en ouderen Voorzichtigheid is vereist wanneer de dosis wordt verhoogd.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel het aan uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden).
Meestal zal uw arts u aanraden een ander geneesmiddel te nemen in plaats van Imprida, omdat Imprida niet wordt aanbevolen vroeg tijdens de zwangerschap en ernstige schade kan veroorzaken bij uw baby bij gebruik na 3 maanden zwangerschap.
Een geschikte antihypertensieve medicatie moet gewoonlijk vóór het begin van de zwangerschap Imprida vervangen.
Het product mag niet worden gebruikt tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.
83 Uw arts zal u meestal aanraden met het gebruik van Imprida te stoppen zodra u weet dat u zwanger bent.
Informeer en bezoek onmiddellijk uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met Imprida.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft.
Een behandeling met Imprida tijdens de borstvoeding is niet aanbevolen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel kan u een duizelig gevoel geven.
Dit kan uw concentratievermogen beïnvloeden.
Als u dan niet zeker weet hoe groot die invloed zal zijn, bestuur dan geen voertuigen of machines en onderneem geen activiteiten die concentratie vereisen.
3.
HOE WORDT IMPRIDA INGENOMEN
Volg bij het innemen van dit geneesmiddel nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Dit zal u de beste resultaten opleveren en vermindert het risico op bijwerkingen.
De gebruikelijke dosis van Imprida is één tablet per dag. â Het wordt aangeraden om uw geneesmiddel iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, bij voorkeur â s morgens. â Neem de tabletten in met een glas water. â U kunt Imprida met of zonder voedsel innemen.
Afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling, kan uw arts u een hogere of een lagere dosis voorstellen.
Overschrijd de voorgeschreven dosis niet.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
Wat u moet doen als u meer van Imprida heeft ingenomen dan u zou mogen Als u te veel tabletten van Imprida heeft ingenomen of als iemand anders uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Imprida in te nemen Wanneer u vergeten bent dit geneesmiddel in te nemen, neem het dan in zodra u eraan denkt.
Neem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Imprida bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:
Een aantal patiënten hebben deze ernstige bijwerkingen gekregen (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten).
Als u het volgende overkomt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts:
Een allergische reactie met symptomen zoals uitslag, jeuk, zwelling van gezicht of lippen of tong, ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk (gevoel van flauwte, duizeligheid).
84 Andere mogelijke bijwerkingen:
Vaak (bij minder dan 1 op 10 patiënten):
Griep; verstopte neus, keelpijn en ongemak bij het slikken; hoofdpijn; zwelling van armen, handen, benen, enkels of voeten; vermoeidheid; roodheid en warm gevoel in het gezicht en/of nek.
Zelden (bij minder dan 1 op 100 patiënten):
Duizeligheid; misselijkheid en pijn in de buik; droge mond; slaperigheid, tinteling of gevoelloosheid van de handen of voeten; draaierigheid; snelle hartslag met hartkloppingen; duizeligheid bij het rechtstaan; hoesten; diarree; constipatie; huiduitslag, roodheid van de huid; zwelling van de gewrichten, rugpijn; pijn in de gewrichten.
Zeer zelden (bij minder dan 1 op 1.000 patiënten):
Beangstigend gevoel; gefluit in de oren (tinnitus); flauwvallen; meer urineren dan normaal of heel erge drang om te urineren; geen erectie kunnen krijgen of behouden; zwaar gevoel; lage bloeddruk met symptomen als duizeligheid, licht gevoel in het hoofd; overmatig zweten, uitslag over het hele lichaam; jeuk; spierkrampen.
Als er bij u een bijwerking optreedt die u als ernstig ervaart, raadpleeg dan uw arts.
Bijwerkingen met uitsluitend amlodipine of valsartan die ernstig kunnen zijn:
Deze bijwerkingen kunnen optreden met bepaalde frequenties, die als volgt worden gedefinieerd: zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op 10 gebruikers vaak: komt voor bij 1 tot 10 op 100 gebruikers soms: komt voor bij 1 tot 10 op 1.000 gebruikers zelden: komt voor bij 1 tot 10 op 10.000 gebruikers zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op 10.000 gebruikers niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
Amlodipine Vaak:
Braken Soms:
Haaruitval; veranderde stoelgang, opgeblazen gevoel, spijsverteringsproblemen, last van de maag na de maaltijd; maagpijn, misselijkheid; bloeding, gevoelig of opgezet tandvlees; kortademigheid, borstvergroting bij mannen; lopende of verstopte neus, niezen; gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, lichtgekleurde urine; hoog suikergehalte in het bloed; onvermogen om een erectie te krijgen of vast te houden; verhoogde drang om te urineren; koorts, pijnlijke keel of zweren in de mond door infecties; stemmingsveranderingen; spierpijn; verdoofd of tintelend gevoel in de vingers en tenen; ernstige pijn in de bovenbuik; spontane bloeding of blauwe plek; huiduitslag, paars-rode vlekken, koorst, jeuk; zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel; roodheid van de huid, blaarvorming op de lippen, ogen of mond, schilferende huid.
Zelden:
Hevige pijn op de borst, onregelmatige hartslag, angina-pijn.
Zeer zelden:
Geel worden van de huid en ogen, veranderingen in de resultaten van bepaalde leverfunctietesten, paarse huidvlekken, huiduitslag en jeuk, stijve ledematen, bevende handen.
Valsartan Onbekend:
Een daling van het aantal rode bloedcellen, koorts, pijnlijke keel of mond door infecties, spontane bloeding of kneuzing, hoog kaliumgehalte in het bloed, afwijkende resultaten van levertesten, afname van de nierfuncties en ernstig afgenomen nierfuncties, zwelling van hoofdzakelijk het gezicht en keel, spierpijn, huiduitslag, paars-rode vlekken, koorts, jeuk, allergische reacties.
Als er bij u één van deze bijwerkingen optreedt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
85 5.
HOE BEWAART U IMPRIDA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Imprida niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de blister.
Bewaar beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik Imprida niet als u merkt dat de doos beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Imprida â De actieve bestanddelen van Imprida zijn amlodipine (als amlodipinebesilaat) en valsartan.
Elke tablet bevat 10 mg amlodipine en 160 mg valsartan. â De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose; crospovidon type A; watervrij colloïdaal silicium; magnesiumstearaat; hypromellose; macrogol 4000; talk, titaniumdioxide (E171); geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Imprida er uit en wat is de inhoud van de verpakking Imprida 10 mg/160 mg tabletten zijn ovaal en lichtgeel met â NVRâ op de ene zijde en â UICâ op de andere zijde.
Imprida is beschikbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 tabletten en in multiverpakkingen van 4 verpakkingen, die elk 70 tabletten bevatten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgroottes in uw land verkrijgbaar zijn.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Novartis Pharma GmbH RoonstraÃe 25 D-90429 Nürnberg Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 976 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft.
Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Ä eská republika Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
86 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Ãsterreich Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Îλλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España Lacer, S.A.
Tel: +34 93 446 53 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎημηÏÏÎ¹Î¬Î´Î·Ï ÎºÎ±Î¹ ΠαÏαÎÎ»Î»Î·Î½Î±Ï ÎÏδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
87
| human medication | imprida |
BIJLAGE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN MOETEN WORDEN GEÃMPLEMENTEERD
1 VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN MOETEN WORDEN GEÃMPLEMENTEERD
De lidstaten dienen zich ervan te verzekeren dat alle hieronder beschreven voorwaarden en beperkingen met betrekking tot een veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel worden geïmplementeerd:
Bij aanvang moeten alle artsen die naar verwachting INCRELEX gaan voorschrijven, zijn voorzien van een "artseninformatiepakket" met de volgende inhoud:
Productinformatie Informatie voor artsen over INCRELEX (informatiekaart, doseringsrichtlijnen en een dosiscalculator) Informatiepakket voor patiënten
De informatie voor artsen over INCRELEX moet de volgende sleutelelementen bevatten:
⢠Voorlichting voor ouders over de tekenen, symptomen en behandeling van hypoglykemie, met inbegrip van glucagoninjecties. ⢠De oren, neus en keel van de patiënt dienen periodiek te worden onderzocht; wanneer klinische symptomen worden gevonden, dienen dergelijke potentiële complicaties te worden uitgesloten of dient een passende behandeling te worden ingesteld. ⢠Het uitvoeren van een routine-fundoscopisch onderzoek vóór aanvang van de behandeling en periodiek tijdens de behandeling, of bij het optreden van klinische symptomen. ⢠INCRELEX is gecontra-indiceerd in aanwezigheid van actieve of vermoede neoplasie en de behandeling dient te worden gestaakt indien zich tekenen van neoplasie ontwikkelen. ⢠Bij patiënten die snel groeien kan zich afglijden van de dijbeenkop ter hoogte van de groeischijf en progressie van scoliose voordoen.
Deze aandoeningen dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met INCRELEX. ⢠Ouders en patiënten dienen erop te worden gewezen dat het optreden van allergische reacties mogelijk is, en dat wanneer dit gebeurt de behandeling moet worden onderbroken en direct een arts moet worden geraadpleegd. ⢠Informatie over het verzamelen van gegevens over immunogeniciteit.
De informatie voor patiënten over INCRELEX moet de volgende informatie bevatten:
⢠INCRELEX dient kort vóór of na een maaltijd of tussendoortje te worden toegediend omdat het insulineachtige hypoglykemische effecten heeft. ⢠De tekenen en symptomen van hypoglykemie.
Instructies met betrekking tot de behandeling van hypoglykemie.
Ouders en zorgverleners moeten altijd controleren of het kind een bron van suiker bij zich heeft.
Instructies met betrekking tot het toedienen van glucagon in het geval dat een ernstige hypoglykemie optreedt. ⢠INCRELEX mag niet worden toegediend als de patiënt om welke reden dan ook niet in staat is om te eten.
De dosis INCRELEX mag niet worden verdubbeld om één of meer overgeslagen doses in te halen. ⢠De patiënt dient in de 2 tot 3 uur na toediening van de dosis activiteiten met verhoogd risico (bijvoorbeeld zware lichamelijke inspanning) te vermijden, in het bijzonder bij de start van de INCRELEX-behandeling, totdat een goed verdragen dosis van INCRELEX is vastgesteld. ⢠Instructies met betrekking tot het veranderen en roteren van de injectieplaats voor elke injectie, om het ontwikkelen van lipohypertrofie te vermijden. ⢠Instructies om het begin of een verergering van snurken te melden; dit kan wijzen op een toename in groei van tonsillen en/of adenoïden na aanvang van de behandeling met INCRELEX. ⢠Het begin van ernstige hoofdpijn, wazig zien en daarmee gepaard gaande misselijkheid en braken dient aan de arts te worden gemeld.
2 ⢠Het begin van mank lopen, heupklachten of pijn in de knieën moet altijd aan de arts worden gemeld, zodat de klachten kunnen worden beoordeeld.
Daarnaast zijn er doseringsrichtlijnen en een dosiscalculator voor gebruik door artsen en patiënten, die informatie bevatten over de individueel aangepaste dosisverhogingen, om het risico van medicatiefouten en hypoglykemie tot een minimum te beperken.
3
European Medicines Agency
EMEA/H/C/704
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INCRELEX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is INCRELEX?
INCRELEX is een oplossing voor injectie die de werkzame stof mecasermine (10 mg/ml) bevat.
Wanneer wordt INCRELEX voorgeschreven?
INCRELEX wordt gebruikt voor de langdurige behandeling van groeistoornissen bij kinderen en adolescenten met een ernstig primair tekort (laag gehalte in het bloed) van het hormoon insulineachtige groeifactor-1 (IGF-1), dat nodig is voor de groei.
Patiënten die lijden aan deze aandoening maken wel groeihormoon (GH) aan, maar hun lichaam reageert hier niet op.
Hierdoor zijn zij klein voor hun leeftijd.
Het is een "primaire" deficiëntie (tekort), dat wil zeggen dat er geen andere oorzaak kan worden vastgesteld voor de lage concentraties IGF-1, zoals ondervoeding, lage concentratie aan schildklierhormonen of het gebruik van steroïden om ontstekingen te voorkomen of te beperken.
Raadpleeg voor meer informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Omdat het aantal patiënten met primaire IGF-1-deficiëntie klein is, wordt de aandoening als "zeldzaam" beschouwd.
INCRELEX kreeg op 22 mei 2006 dan ook de status van "weesgeneesmiddel" (een geneesmiddel voor een zeldzame ziekte).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt INCRELEX gebruikt?
De behandeling met INCRELEX moet onder toezicht staan van artsen die ervaren zijn in de diagnose en de behandeling van patiënten met een groeistoornis.
De aanbevolen startdosis is tweemaal daags 0,04 mg per kilogram lichaamsgewicht.
De dosering moet per patiënt individueel worden aangepast, afhankelijk van de groeisnelheid en bepaalde bijwerkingen.
De maximale dosis is 0,12 mg per kilogram tweemaal daags.
INCRELEX wordt via een onderhuidse injectie toegediend en voor elke injectie moet een andere injectieplaats worden gekozen.
Het middel mag nooit in een ader worden ingespoten.
Het middel moet kort voor of na een maaltijd of tussendoortje worden toegediend.
De behandeling moet worden onderbroken als de patiënt om welke reden dan ook niet in staat is te eten.
INCRELEX wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen tot twee jaar vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid in deze leeftijdsgroep.
Raadpleeg voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe werkt INCRELEX?
De werkzame stof in INCRELEX, mecasermine, is een kopie van het menselijke hormoon IGF-1.
Patiënten met primaire IGF-1-deficiëntie hebben lage concentraties IGF-1 in hun bloed.
IGF-1 is uiterst belangrijk bij de bepaling hoe groot een kind wordt.
Het hormoon doet dit door cellen te stimuleren zich te delen en te groeien en voedingsstoffen op te nemen.
Op deze manier wordt de groei van lichaamsweefsels ondersteund.
INCRELEX werkt op dezelfde manier als natuurlijk IGF-1 door het ontbrekende hormoon te vervangen en de groei van het kind te stimuleren.
Mecasermine wordt vervaardigd via de zogenoemde "recombinante DNA-technologie": de stof wordt aangemaakt door bacteriën waarin een gen is ingebracht waardoor zij IGF-1 kunnen produceren.
Hoe is INCRELEX onderzocht?
De werkzaamheid van INCRELEX werd eerst met behulp van experimentele modellen onderzocht, voordat het middel op mensen werd getest.
INCRELEX is onderzocht in vijf hoofdonderzoeken met in totaal 76 kinderen in de leeftijd tussen 1 en 15 jaar met ernstige primaire IGF-1-deficiëntie.
Negen van deze kinderen hadden al een ander soort recombinant IGF-1 gebruikt, voordat zij aan deze onderzoeken deelnamen.
Omdat de ziekte zeldzaam is, namen veel van deze kinderen aan meerdere onderzoeken deel.
Een onderzoek vergeleek INCRELEX met placebo (een schijnbehandeling) bij acht patiënten.
Bij de andere onderzoeken werd INCRELEX niet met een andere behandeling vergeleken.
De onderzoeken duurden tussen 15 maanden en acht jaar.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was gebaseerd op de groeisnelheid.
Welke voordelen bleek INCRELEX tijdens de studies te hebben?
INCRELEX zorgde voor een aanzienlijke versnelling van de groei.
Wanneer de resultaten van de vier onderzoeken samen werden bekeken, lag de gemiddelde groei voor de behandeling bij 2,8 cm per jaar.
Deze waarde steeg tot 8,0 cm in het eerste behandelingsjaar en bedroeg 5,8 cm in het tweede jaar.
Vanaf het vierde behandelingsjaar stabiliseerde de groeisnelheid zich rond 4,7 cm per jaar.
Bij de onderzoeken waren ook kinderen betrokken met een gendefect voor GH en die antilichamen (remmers) hadden ontwikkeld tegen GH.
INCRELEX kon namelijk ook worden gebruikt voor de behandeling van dergelijke patiënten.
De firma had een goedkeuringsaanvraag voor het gebruik van INCRELEX voor deze kinderen ingediend, maar trok deze aanvraag aan het einde van de beoordeling van het geneesmiddel weer in, omdat deze aandoening niet is opgenomen in de aanwijzing van INCRELEX als "weesgeneesmiddel".
Welke risicoâ s houdt het gebruik van INCRELEX in?
De meest voorkomende bijwerkingen bij het gebruik van INCRELEX (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hypoglykemie (laag bloedsuikergehalte), thymushypertrofie (groei van de thymus, een klier onder het borstbeen die betrokken is bij de productie van infectiebestrijdende cellen), hoofdpijn, hypoacusis (gehoorverlies), tonsillaire hypertrofie (groei van de keelamandelen), snurken en hypertrofie op de injectieplaats (bulten op de plaats van injectie).
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van INCRELEX.
INCRELEX mag niet worden gebruikt bij personen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor mecasermine of enig ander bestanddeel van het middel.
Het middel mag ook niet worden gebruikt bij patiënten die lijden of vermoedelijk lijden aan actieve neoplasie (afwijkende celgroei).
De behandeling met INCRELEX moet worden stopgezet als er sprake is van neoplasie.
Het middel mag niet worden toegepast bij babyâ s.
Waarom is INCRELEX goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van INCRELEX groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de langdurige behandeling van groeistoornissen bij kinderen en adolescenten met ernstige primaire IGF-1-deficiëntie.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van INCRELEX.
De goedkeuring van INCRELEX is verleend onder "uitzonderlijke omstandigheden".
Dit houdt in dat het, omdat het een zeldzame ziekte betreft, niet mogelijk is volledige informatie over INCRELEX te verkrijgen.
Elk jaar bestudeert het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) alle eventuele nieuwe informatie die beschikbaar is gekomen en past het deze samenvatting voor zover nodig aan.
©EMEA 2007
2/3
Welke informatie wordt nog verwacht voor INCRELEX?
De producent van INCRELEX zal een langdurig onderzoek uitvoeren met betrekking tot de veiligheid van het geneesmiddel, waarbij de behandeling op jonge leeftijd wordt gestart en zal worden voortgezet totdat de patiënten volwassen zijn.
Welke maatregelen worden genomen om een veilig gebruik van INCRELEX te waarborgen?
De producent van INCRELEX zal informatiepakketten voor artsen en patiënten ter beschikking stellen met daarin informatie over het gebruik van het geneesmiddel en mogelijke bijwerkingen.
De firma zal daarnaast dosiscalculators beschikbaar stellen om artsen en patiënten (of hun verzorgers) te helpen de juiste dosis te bepalen.
Overige informatie over INCRELEX:
De Europese Commissie heeft op 3 augustus 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van INCRELEX verleend aan de firma Tercica Europe Limited.
Klik hier voor het verslag over de aanwijzing van INCRELEX als weesgeneesmiddel.
Klik hier voor het volledige EPAR voor INCRELEX.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/07/402/001
INCRELEX
10 mg/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
injectieflacon (glas)
4 ml
1 injectieflacon
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INCRELEX 10 mg/ml oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml bevat 10 mg mecasermine.
Elke injectieflacon bevat 40 mg mecasermine.
Mecasermine is een recombinant-DNA-derivaat van menselijke insulineachtige groeifactor 1 (IGF-1), geproduceerd in Escherichia coli.
Hulpstoffen:
Eén ml bevat 9 mg benzylalcohol.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Waterige, heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Voor langdurige behandeling van groeistoornissen bij kinderen en adolescenten met ernstige primaire insulineachtige-groeifactor-1-deficiëntie (primaire IGFD).
Ernstige primaire IGFD wordt gedefinieerd door: ⢠lengte standaarddeviatiescore ⤠â 3,0 en ⢠basale IGF-1-spiegels lager dan het 2,5e percentiel voor leeftijd en geslacht, en ⢠voldoende GH. ⢠Uitsluiting van secundaire vormen van IGF-1-deficiëntie, zoals ondervoeding, hypothyreoïdie of chronische behandeling met farmacologische doses anti-inflammatoire steroïden.
Ernstige primaire IGFD omvat patiënten met mutaties in de GH-receptor (GHR) en de post-GHR- signaalroute, en met IGF-1-gendefecten; aangezien deze patiënten niet GH-deficiënt zijn, kan niet worden verwacht dat zij adequaat op behandeling met exogeen GH reageren.
Aanbevolen wordt de diagnose te bevestigen door een IGF-1-generatietest uit te voeren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met INCRELEX dient onder leiding te staan van artsen die ervaren zijn in de diagnostiek en de behandeling van patiënten met groeistoornissen.
De dosering dient per patiënt individueel te worden aangepast.
De aanbevolen startdosis mecasermine bedraagt 0,04 mg/kg, tweemaal daags toegediend als subcutane injectie.
Indien er gedurende ten minste één week geen significante aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen optreden, kan de dosis in stappen van 0,04 mg/kg worden opgevoerd tot de maximale dosis van 0,12 mg/kg tweemaal daags.
Toediening, tweemaal daags, van doses groter dan 0,12 mg/kg is niet geëvalueerd bij kinderen met ernstige primaire IGFD.
2 Wanneer de patiënt de aanbevolen dosis niet goed kan verdragen, kan een lagere dosis worden overwogen.
Het succes van de behandeling dient te worden beoordeeld op basis van de lengtegroeisnelheid.
De laagste dosis, die wordt geassocieerd met aanzienlijke groeitoenamen op een individuele basis, bedraagt 0,04 mg/kg tweemaal daags.
INCRELEX dient kort vóór of na een maaltijd of tussendoortje te worden toegediend.
Als bij aanbevolen doses ondanks gebruik van voldoende voedsel een hypoglykemie ontstaat, dan dient de dosis te worden verlaagd.
Als de patiënt om welke reden dan ook niet in staat is te eten, dan mag INCRELEX niet worden toegediend.
De dosis mecasermine mag nimmer worden verhoogd om één of meer overgeslagen doses in te halen.
De injectieplaats dient te worden afgewisseld voor iedere injectie.
INCRELEX dient met steriele wegwerpinjectiespuiten en -injectienaalden te worden toegediend.
Het volume van de injectiespuiten dient zodanig klein te zijn dat de voorgeschreven dosis met redelijke nauwkeurigheid uit de injectieflacon kan worden opgezogen.
INCRELEX wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.1).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor (één van) de hulpstoffen.
Intraveneuze toediening.
Actieve of vermoede neoplasie.
De behandeling dient te worden gestaakt als er aanwijzingen voor neoplasie ontstaan.
Benzylalcohol mag niet aan premature babyâ s of aan neonaten worden gegeven.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Schildklierstoornissen en voedingsdeficiënties dienen vóór de start van de behandeling met INCRELEX te worden gecorrigeerd.
INCRELEX is geen substituut voor GH-behandeling.
INCRELEX mag niet worden gebruikt voor groeibevordering bij patiënten met gesloten epifysaire schijven.
INCRELEX dient kort vóór of na een maaltijd of tussendoortje te worden toegediend omdat INCRELEX insulineachtige hypoglykemische effecten kan hebben.
Er dient speciale aandacht te worden besteed aan jonge kinderen, kinderen met een hypoglykemie in de anamnese en kinderen met een onregelmatig eetpatroon.
De patiënt dient in de 2 à 3 uur na toediening van de dosis risicovolle bezigheden te vermijden, in het bijzonder bij de start van de INCRELEX-behandeling, totdat een goed verdragen dosis van INCRELEX vastgesteld is.
Als iemand met een ernstige hypoglykemie bewusteloos is of anderszins niet in staat is op normale wijze voedsel in te nemen, kan een injectie glucagon nodig zijn.
Mensen met een voorgeschiedenis van ernstige hypoglykemie dienen glucagon bij de hand te hebben.
Wanneer INCRELEX voor het eerst wordt voorgeschreven, dient de arts de ouders voorlichting te geven over de verschijnselen, symptomen en behandeling van hypoglykemie, met inbegrip van het injecteren van glucagon.
Het kan nodig zijn de dosis van insuline en/of andere glucoseverlagende middelen te verlagen bij diabetespatiënten die INCRELEX gebruiken.
3 Bij alle patiënten wordt aanbevolen een echocardiogram te maken voordat met INCRELEX wordt begonnen.
Bij patiënten bij wie de behandeling wordt gestaakt, dient eveneens een echocardiogram te worden gemaakt.
Patiënten met afwijkingen op het echocardiogram of met cardiovasculaire symptomen dienen regelmatig echocardiografisch te worden gecontroleerd.
Bij gebruik van INCRELEX is melding gemaakt van hypertrofie van lymfoïde weefsel (bijvoorbeeld de tonsillen) gepaard gaande met complicaties als snurken, slaapapneu en chronische middenoorafscheiding.
De patiënt dient periodiek te worden onderzocht; wanneer klinische symptomen worden gevonden, dienen dergelijke potentiële complicaties te worden uitgesloten of een passende behandeling te worden ingesteld.
Er is intracraniële hypertensie (IH) met papiloedeem, visusveranderingen, hoofdpijn, misselijkheid en/of braken gerapporteerd bij met INCRELEX behandelde patiënten, zoals dat ook gerapporteerd is bij therapeutische toediening van GH.
De met IH geassocieerde verschijnselen en symptomen verdwenen na het onderbreken van de toediening.
Fundoscopisch onderzoek wordt aanbevolen bij aanvang en periodiek in de loop van de INCRELEX-behandeling, en wanneer zich klinische symptomen voordoen.
Bij patiënten, die snel groeien, kunnen zich afglijden van epifysiolysis caput femoris en progressie van scoliose voordoen.
Tijdens behandeling met INCRELEX dient te worden gelet op deze aandoeningen en andere symptomen en verschijnselen, waarvan bekend is dat ze zich bij behandeling met GH in het algemeen kunnen voordoen.
Elke patiënt, die mank gaat lopen of pijn in heupen of knieën krijgt, dient te worden onderzocht.
Net als bij toediening van andere exogene eiwitten kunnen lokale of systemische allergische reacties optreden.
Ouders en patiënten dienen te weten dat zich dergelijke reacties kunnen voordoen en dat als een allergische reactie ontstaat, de behandeling moet worden onderbroken en onmiddellijk medische hulp moet worden ingeroepen.
De behandeling dient te worden heroverwogen als de patiënt na een jaar nog geen respons vertoont.
Mensen met een allergische reactie op geïnjecteerd IGF-1, mensen met onverwacht hoge IGF-1- bloedwaarden na een injectie of mensen die geen groeirespons vertonen, hebben mogelijk een antistofreactie op geïnjecteerd IGF-1.
Volg in dergelijke gevallen de instructies voor het testen op antistoffen.
INCRELEX bevat 9 mg/ml benzylalcohol als conserveermiddel.
Benzylalcohol kan toxische en anafylactoïde reacties veroorzaken bij babyâ s en kinderen tot 3 jaar oud.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Bij alle vruchtbare vrouwen wordt voordat de behandeling met INCRELEX wordt gestart een negatieve zwangerschapstest en voorlichting over effectieve contraceptie aanbevolen.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van mecasermine bij zwangere vrouwen.
Er is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op zwangerschap (zie 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
INCRELEX mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
4 Het geven van borstvoeding tijdens het gebruik van INCRELEX wordt afgeraden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Hypoglykemie kan echter de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen verstoren.
4.8 Bijwerkingen
Een geïntegreerde database met veiligheidsgegevens uit klinische onderzoeken omvat 76 proefpersonen met ernstige primaire IGFD, die gemiddeld 4,4 jaar zijn behandeld en 321 proefpersoonjaren vertegenwoordigen.
Hypoglykemie is de meest gerapporteerde bijwerking.
Van de zesendertig proefpersonen (47%) die één of meer hypoglykemieën doormaakten, hadden 4 proefpersonen bij één of meer gelegenheden een hypoglycaemisch insult.
Van die 36 proefpersonen hadden er 12 (33%) vóór aanvang van de behandeling een voorgeschiedenis met hypoglykemie.
De hypoglykemiefrequentie was het hoogst in de eerste behandelmaand.
Bij jongere kinderen kwamen deze hypoglykemische episodes vaker voor.
Symptomatische hypoglykemie werd in het algemeen voorkomen wanneer kort vóór of na toediening van INCRELEX een maaltijd of tussendoortje werd genuttigd.
Bij 24 proefpersonen (32%) ontstond hypertrofie op de injectieplaats.
Deze reactie stond in het algemeen in verband met onvoldoende afwisseling van injectieplaatsen.
Wanneer de injecties goed verspreid werden toegediend, verdween de hypertrofie.
Bij 12 proefpersonen (16%) werd tonsilhypertrofie geconstateerd, vooral in de eerste 1 Ã 2 jaar van de behandeling, met afgenomen tonsillaire groei in de daaropvolgende jaren.
Bij 17 proefpersonen (22%) werd melding gemaakt van snurken, meestal beginnend in het eerste behandeljaar.
Bij 15 proefpersonen (20%) werd hypoacusis gerapporteerd.
Drie proefpersonen (4%) kregen intracraniële hypertensie.
Bij twee proefpersonen verdween dit zonder dat de INCRELEX-behandeling werd onderbroken.
Bij de derde proefpersoon werd de INCRELEX-behandeling gestaakt en later met een lagere dosis hervat zonder dat zich recidieven voordeden.
Veertien proefpersonen (18%) hadden hoofdpijn, waarvan werd aangenomen dat die verband hield met het onderzoeksgeneesmiddel.
Net als bij alle eiwit bevattende geneesmiddelen kunnen bij sommige patiënten ook antistoffen tegen INCRELEX ontstaan.
Bij 11 van de 23 geteste kinderen met ernstige primaire IGFD werden anti-IGF- 1-antistoffen gevonden gedurende het eerste behandeljaar.
Er werden echter geen klinische gevolgen van deze antistoffen (bijvoorbeeld allergische reacties of groeiremming) waargenomen.
Tabel 1 bevat bijwerkingen, die zeer vaak (⥠1/10) en vaak (⥠1/100 t/m < 1/10) in klinische onderzoeken voorkwamen, waarvan op zijn minst redelijkerwijs een oorzakelijk verband wordt vermoed met de INCRELEX-behandeling.
Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
5 Tabel 1:
Bijwerkingen in klinische onderzoeken
Bijwerking Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Onderzoeken
Hartruis, afwijkende tympanometrie, afwijkend echocardiogram, verhoogd alanineaminotransferase *, verhoogd aspartaataminotransferase *, gewichtstoename
Hartaandoeningen
Cardiomegalie, ventrikelhypertrofie, atriumhypertrofie *, tachycardie, paroxismale tachycardie *, mitralisklepinsufficiëntie *, tricuspidalisinsufficiëntie *
Congenitale, familiale en genetische aandoeningen
Congenitale kaakmisvorming, gepigmenteerde naevus *
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Thymushypertrofie
Lymfadenopathie *
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Convulsies, koortsstuipen *, goedaardige intracraniële hypertensie, bewustzijnsverlies *, slaapapneusyndroom, duizeligheid, tremor *, rusteloze-benensyndroom *
Oogaandoeningen
Papiloedeem, verminderde gezichtsscherpte *, myopie *
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Hypoacusis
Otorrhoea, ooraandoening *, middenooraandoening *, trommelvliesaandoening *, oorpijn, oorcongestie *, vocht in het middenoor
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Tonsilhypertrofie, snurken
Adenoïdhypertrofie, concha nasalishypertrofie, dyspneu *, neusmucosa-aandoening *, obstructieve luchtwegziekte *, abnormale ademhaling *, neuscongestie, mondademhaling
Maagdarmstelselaandoeningen
Braken, kokhalzen *, buikpijn *, bovenbuikpijn *, opgezette buik *, dysfagie *
6 Bijwerking Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Nier- en urinewegaandoeningen
Nefrolithiase *, hydronefrose *, nierkoliek *
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huidhypertrofie, acrochordon *, abnormale haarstructuur *
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie, pijn in extremiteiten, myalgie, scoliose *, misvormde wervelkolom *, weke- delenaandoening *, spierkramp *, flankpijn *, musculoskeletale stijfheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypoglykemie
Hypoglycaemisch insult, hyperglycaemie, hyperlipidemie *, obesitas *
Infecties en parasitaire aandoeningen
Febriele infectie *, infectie van de bovenste luchtwegen *, otitis media, sereuze otitis media, chronische sereuze otitis media *, otitis externa *, faryngitis *, tonsillitis, oorinfectie, orale candidiasis *
Chirurgische en medische verrichtingen
Adenotonsillectomie *, adenoïdectomie, inbrengen oorbuisjes
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Hypertrofie van de injectieplaats
Mucosahyperplasie, hypertrofie, pijn op de injectieplaats, hematoom op de injectieplaats, fibrose van de injectieplaats *, reactie van de injectieplaats *, zwelling van de injectieplaats *, induratie van de injectieplaats *, pigmentatieveranderingen op de injectieplaats *, mucosa- oedeem *, asthenie *, lethargie *, pijn op de borst *
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Gynaecomastie, ovariumcyste *
Psychische stoornissen
Depressie *, angstdromen, nervositeit, abnormaal gedrag *, desoriëntatie *
* = kwam bij slechts 1 proefpersoon (1%) voor
7 4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Acute overdosering kan tot hypoglykemie leiden.
Langdurige overdosering kan verschijnselen en symptomen van acromegalie of gigantisme tot gevolg hebben.
Behandeling van een acute overdosis mecasermine dient gericht te zijn op bestrijding van hypoglykemische effecten.
Er dient oraal glucose of voedsel te worden genuttigd.
Als de overdosis tot bewustzijnsverlies leidt, kan intraveneuze glucose of parenteraal glucagon nodig zijn om de hypoglykemische effecten te keren.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Somatropine en agonisten, ATC-code:
H01AC03
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen beoordelen en zonodig zal deze productinformatie worden aangepast.
Mecasermine is een humane insulineachtige groeifactor 1 (rhIGF-1), die met recombinant-DNA- technologie wordt geproduceerd.
IGF-1 bestaat uit 70 aminozuren in een enkele keten met drie intramoleculaire disulfidebruggen en een molecuulgewicht van 7649 Dalton.
De aminozuursequentie van het product is identiek aan de aminozuursequentie van endogene humane IGF-1.
Het rhIGF-1- eiwit wordt gesynthetiseerd in bacteriën (E. coli), die gemodificeerd zijn door toevoeging van het gen voor humane IGF-1.
Insulineachtige groeifactor 1 (IGF-1) is de belangrijkste hormonale mediator van lichaamsgroei.
Onder normale omstandigheden bindt groeihormoon (GH) aan de GH-receptor in de lever en andere weefsels, en stimuleert het de synthese/secretie van IGF-1.
In doelweefsels wordt de IGF-1-receptor type 1, die homoloog is aan de insulinereceptor, geactiveerd door IGF-1, wat tot intracellulaire signalen leidt.
Deze signalen activeren meerdere processen, die tot lichaamsgroei leiden.
De metabole activiteiten van IGF-1 zijn deels gericht op zodanige stimulering van de opname van glucose, vetzuren en aminozuren dat het metabolisme groeiende weefsels ondersteunt.
Van endogene humane IGF-1 zijn de volgende werkingen aangetoond:
8 Weefselgroei
⢠Skeletgroei wordt bewerkstelligd in de epifysairschijven aan de uiteinden van groeiend bot.
Groei en metabolisme van de cellen van epifysairschijven worden rechtstreeks door GH en IGF-1 gestimuleerd. ⢠Orgaangroei: behandeling van IGF-1-deficiënte ratten met rhIGF-1 resulteert in lichaams- en orgaangroei. ⢠Celgroei: op de meeste typen cellen en weefsels zijn IGF-1-receptoren aanwezig.
IGF-1 heeft mitogene werking die tot een verhoogd aantal cellen in het lichaam leidt.
Koolhydraatmetabolisme
IGF-1 onderdrukt de glucoseproductie in de lever, stimuleert perifeer glucosegebruik, en kan de bloedglucosespiegel doen dalen en hypoglykemie veroorzaken.
IGF-1 heeft remmende effecten op de insulinesecretie.
Bot-/mineraalmetabolisme
Circulerende IGF-1 speelt een belangrijke rol bij het verkrijgen en handhaven van botmassa.
IGF-1 verhoogt de botdichtheid.
Klinische werkzaamheid
Er zijn vijf klinische onderzoeken (4 open-labelonderzoeken en 1 dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek) met INCRELEX uitgevoerd.
Er werden tweemaal daags doses mecasermine, in het algemeen uiteenlopend van 60 tot 120 µg/kg, subcutaan toegediend aan 76 pediatrische proefpersonen met ernstige primaire IGFD.
De patiënten werden voor de onderzoeken geworven op basis van hun extreem kleine gestalte, lage groeisnelheid, lage serum-IGF-1-concentratie en normale GH-secretie.
De startwaarden van de patiënten, die in de analyses van primaire en secundaire werkzaamheid in de gecombineerde onderzoeken werden geëvalueerd, waren (gemiddelde ± SD): chronologische leeftijd (in jaren):
6,8 ± 3,8; lengte (cm):
85,0 ± 15,3; lengte standaarddeviatiescore (SDS): -6,7 ± 1,8; lengtegroeisnelheid (cm/jr):
2,8 ± 1,8; lengtegroeisnelheid SDS: -3,3 ± 1,7; IGF-1 (ng/ml):
21,9 ± 24,8; IGF-1 SDS: -4,4 ±2,0; en botleeftijd (in jaren):
3,9 ± 2,8.
Tweeënzestig proefpersonen werden ten minste één jaar behandeld.
Van deze proefpersonen hadden er 53 (85%) het Laron- syndroomachtige fenotype, 7 (11%) GH-gendeletie en 1 (2%) neutraliserende antistoffen tegen GH.
Achtendertig proefpersonen (61%) waren van het mannelijke geslacht, 49 proefpersonen (79%) van het kaukasische ras.
Zesenvijftig proefpersonen (90%) waren prepuberaal bij aanvang.
Tabel 2 bevat de jaarlijkse resultaten voor lengtegroeisnelheid, lengtegroeisnelheid SDS en lengte SDS.
Van 59 proefpersonen waren gegevens van lengtegroeisnelheid van vóór de behandeling bekend.
De lengtegroeisnelheid in een gegeven behandeljaar werd met gepaarde t-toetsen vergeleken met de lengtegroeisnelheden vóór de behandeling van dezelfde proefpersonen, die dat behandeljaar voltooiden.
9 Tabel 2:
Jaarlijkse lengteresultaten per aantal INCRELEX-behandeljaren Lengtegroeisnelheid (cm/jr)
Pre-Tx
Jaar 1 Jaar 2 Jaar 3 Jaar 4 Jaar 5 Jaar 6 Jaar
7 Jaar 8
N Gemiddelde (SD)
59 2,8 (1,8)
59 54 48 39 21 8,0 5,8 5,5 4,7 4,7
20 16 4,8 4,6
14 4,5
(2,2)
(1,4)
(1,9)
(1,4)
(1,6)
(1,5)
(1,5)
(1,2)
Gemiddelde (SD) voor verandering t.o.v. pre-Tx
+5,2 (2,6)
+3,0 (2,3)
+2,6 (2,3)
+1,6 (2,1)
+1,5 (1,8)
+1,5 (1,7)
+1,0 (2,1)
+0,9 (2,4)
p-waarde voor
< 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 0,0015 0,0009 0,0897 0,2135
verandering t.o.v. pre-Tx [1] Lengtegroeisnelheid SDS
N
59 59
53
47
38
19
18
15
12
Gemiddelde (SD)
-3,3 (1,7)
1,9
-0,2
-0,3
-0,7
-0,6
-0,4 -0,4
-0,3
(2,9)
(1,6)
(2,0)
(1,9)
(2,1)
(1,4) (1,9)
(1,8)
Gemiddelde (SD) voor verandering t. o. v. pre-Tx
+5,1 (3,1)
+3,2 (2,2)
+3,1 (2,4)
+2,5 (2,1)
+2,5 (2,2)
+2,7 +2,5 (1,7) (2,1)
+2,8 (2,7)
p-waarde voor
< 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 0,0001 < 0,0001 0,0003 0,0041
verandering t. o. v. pre-Tx [1] Lengte SDS
N
62 62
57
51
41
22
20
16
14
Gemiddelde (SD)
-6,7 (1,8)
-5,9 (1,7)
-5,6 (1,8)
-5,3 (1,8)
-5,3 (1,8)
-5,5 (1,8)
-5,4 (1,8)
-5,2 (2,0)
-5,2 (1,9)
Gemiddelde (SD) voor verandering t. o. v. pre-Tx
+0,8 (0,5)
+1,1 (0,8)
+1,4 (1,0)
+1,4 (1,1)
+1,4 (1,3)
+1,4 (1,2)
+1,4 (1,1)
+1,6 (1,1)
p-waarde voor
< 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 0,0001 < 0,0001
verandering t. o. v. pre-Tx [1] Pre-Tx = vóór de behandeling; SD = standaarddeviatie; SDS = standaarddeviatiescore [1] De p-waarden voor vergelijking met pre-Tx-waarden werden berekend met gepaarde t-toetsen.
Er werden zevenenveertig proefpersonen opgenomen in een analyse van de effecten van INCRELEX op het voortschrijden van de botleeftijd.
De gemiddelde verandering ± SD bij chronologische leeftijd was 5,1 ± 3,0 jaar en de gemiddelde verandering ± SD bij botleeftijd was 5,8 ± 2,9 jaar.
De werkzaamheid is dosisafhankelijk.
Bij proefpersonen die tweemaal daags een dosis tussen 100 en 120 µg/ kg kregen, bedroeg de gemiddelde lengtegroeisnelheid in het eerste jaar ongeveer 8,7 cm/ jaar.
10 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
ALGEMENE KENMERKEN
Absorptie
De absolute subcutane biologische beschikbaarheid van mecasermine bij proefpersonen met ernstige primaire IGFD is niet vastgesteld.
De biologische beschikbaarheid van mecasermine na subcutane toediening aan gezonde proefpersonen is volgens de rapportage ongeveer 100%.
Distributie
In bloed wordt IGF-1 gebonden aan zes IGF-bindende eiwitten (IGFBPâ s), met ~80% gebonden als complex met IGFBP-3 en een zuurlabiele subeenheid.
De concentratie IGFBP-3 is afgenomen bij proefpersonen met ernstige primaire IGFD, wat bij deze proefpersonen in een hogere IGF-1-klaring resulteert dan bij gezonde proefpersonen.
Het totale IGF-1-distributievolume (gemiddelde ± SD) na subcutane toediening van INCRELEX aan 12 proefpersonen met ernstige primaire IGFD is geschat op 0,257 (± 0,073) l/ kg bij een mecaserminedosis van 0,045 mg/ kg, en neemt volgens de schatting toe naarmate de dosis mecasermine hoger wordt.
Er is beperkte informatie beschikbaar over de concentratie van ongebonden IGF-1 na toediening van INCRELEX.
Metabolisme
Er is aangetoond dat IGF-1 zowel in de lever als de nieren wordt gemetaboliseerd.
Uitscheiding
De gemiddelde terminale t1/ 2 van de totale IGF-1 na eenmalige subcutane toediening van 0,12 mg/ kg aan drie pediatrische proefpersonen met ernstige primaire IGFD is geschat op 5,8 uur.
Klaring van de totale IGF-1 is omgekeerd evenredig aan serum-IGFBP-3-spiegels; de systemische klaring van de totale IGF-1 (CL/ F) is bij 12 proefpersonen geschat op 0,04 l/ u/ kg bij 3 mg/ l IGFBP-3.
KENMERKEN IN BIJZONDERE POPULATIES
Ouderen
De farmacokinetiek van INCRELEX is niet onderzocht bij proefpersonen ouder dan 65 jaar.
Kinderen
De farmacokinetiek van INCRELEX is niet onderzocht bij proefpersonen jonger dan 12 jaar.
Geslacht
Bij kinderen ouder dan 12 jaar met primaire IGFD en bij gezonde volwassenen waren er geen duidelijke verschillen tussen mannen en vrouwen in de farmacokinetiek van INCRELEX.
Ras
Hierover is geen informatie beschikbaar.
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij kinderen met nierfunctiestoornissen.
11 Leverinsufficiëntie
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om vast te stellen wat het effect van leverfunctiestoornissen is op de farmacokinetiek van mecasermine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering of genotoxiciteit.
Er zijn geen bijwerkingen waargenomen in klinische onderzoeken.
Echter, bij dieren bij soortgelijke blootstellingniveaus als de klinische blootstellingniveaus zijn wel bijwerkingen waargenomen.
Het betreft de volgende bijwerkingen die relevant zouden kunnen zijn voor klinische doeleinden:
Reproductietoxiciteit
De reproductietoxiciteit is bij ratten en konijnen onderzocht na intraveneuze maar niet na subcutane (de normale klinische toedieningsweg) toediening.
Deze onderzoeken duidden niet op directe of indirecte schadelijke effecten op vruchtbaarheid en zwangerschap, maar vanwege het verschil in toedieningsweg is niet duidelijk wat de relevantie van deze bevindingen is.
Het placentaire transport van mecasermine is niet onderzocht.
Carcinogenese
Mecasermine is gedurende maximaal 2 jaar in doses van 0, 0,25, 1, 4 en 10 mg/ kg/ dag subcutaan toegediend aan Sprague Dawley-ratten.
Bij mannelijke ratten werd een verhoogde incidentie van bijniermerghyperplasie en feochromocytoom waargenomen bij doses van 1 mg/ kg/ dag en hoger (⥠1 keer de klinische blootstelling bij de maximale aanbevolen menselijke dosis [MRHD â maximum recommended human dose] op basis van de AUC), bij vrouwelijke ratten werd een verhoogde incidentie van bijniermerghyperplasie en feochromocytoom waargenomen bij alle doses (⥠0,3 keer de klinische blootstelling bij de MRHD op basis van de AUC).
Bij mannelijke ratten werd een verhoogde incidentie van keratoacanthoom van de huid waargenomen bij doses van 4 en 10 mg/ kg/ dag (⥠4 keer de blootstelling bij de MRHD op basis van de AUC).
Bij zowel mannelijke als vrouwelijke ratten werd een verhoogde incidentie van mammacarcinoom waargenomen bij dieren, die behandeld werden met 10 mg/ kg/ dag (7 keer de blootstelling bij de MRHD op basis van de AUC).
In de carcinogenese-onderzoeken werd overmatige mortaliteit secundair aan door IGF-1 geïnduceerde hypoglykemie waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Benzylalcohol Natriumchloride Polysorbaat 20 IJsazijn Natriumacetaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
12 6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Na opening:
De chemische en fysische stabiliteit in gebruik is aangetoond gedurende 30 dagen bij 2 °C tot 8 °C.
Vanuit microbiologisch oogpunt kan het product na opening maximaal 30 dagen tussen 2 °C en 8 °C worden bewaard.
Voor andere bewaartermijnen en -condities in gebruik ligt de verantwoordelijkheid bij de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
4 ml oplossing in een 5 ml injectieflacon (type I-glas) afgesloten met een latexvrije stop (broombutyl/ isopreen-polymeer) en een verzegeling (gelakt plastic).
Verpakkingsgrootte is 1 injectieflacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
INCRELEX wordt geleverd als steriele oplossing met conserveermiddel voor meermalig gebruik.
De oplossing moet na uit de koelkast te zijn genomen onmiddellijk helder zijn.
Als de oplossing troebel is of deeltjes bevat, mag de oplossing niet worden geïnjecteerd.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Tercica Europe Limited, Riverside One, Sir John Rogersonâ s Quay, Dublin 2, Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 402/ 001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
03/ 08/ 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
13 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
14 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Cambrex Bio Science Baltimore, Inc.
5901 East Lombard Street Baltimore, Maryland 21224 VS
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Beaufour Ipsen Industrie Rue d'Ethe Virton 28100 Dreux Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De vergunninghouder dient zich ervan te verzekeren, dat op het moment dat INCRELEX op de markt wordt gebracht, alle artsen die naar verwachting INCRELEX gaan voorschrijven, zijn voorzien van een "artseninformatiepakket" met de volgende inhoud:
Productinformatie Informatie voor artsen over INCRELEX (informatiekaart, doseringsrichtlijnen en een dosiscalculator) Informatiepakket voor patiënten
De informatie voor artsen over INCRELEX moet de volgende sleutelelementen bevatten:
â¢
Voorlichting voor ouders over de tekenen, symptomen en behandeling van hypoglykemie, met inbegrip van glucagoninjecties.
â¢
De oren, neus en keel van de patiënt dienen periodiek te worden onderzocht; wanneer klinische symptomen worden gevonden, dienen dergelijke potentiële complicaties te worden uitgesloten of dient een passende behandeling te worden ingesteld.
â¢
Het uitvoeren van een routine-fundoscopisch onderzoek vóór aanvang van de behandeling en periodiek tijdens de behandeling, of bij het optreden van klinische symptomen.
â¢
INCRELEX is gecontra-indiceerd in aanwezigheid van actieve of vermoede neoplasie en de behandeling dient te worden gestaakt indien zich tekenen van neoplasie ontwikkelen.
â¢
Bij patiënten die snel groeien kan zich afglijden van de dijbeenkop ter hoogte van de groeischijf en progressie van scoliose voordoen.
Deze aandoeningen dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met INCRELEX.
15
⢠Ouders en patiënten dienen erop te worden gewezen dat het optreden van allergische reacties mogelijk is, en dat wanneer dit gebeurt de behandeling moet worden onderbroken en direct een arts moet worden geraadpleegd. ⢠Informatie over het verzamelen van gegevens over immunogeniciteit.
De informatie voor patiënten over INCRELEX moet de volgende informatie bevatten:
⢠INCRELEX dient kort vóór of na een maaltijd of tussendoortje te worden toegediend omdat het insulineachtige hypoglykemische effecten heeft. ⢠De tekenen en symptomen van hypoglykemie.
Instructies met betrekking tot de behandeling van hypoglykemie.
Ouders en zorgverleners moeten altijd controleren of het kind een bron van suiker bij zich heeft.
Instructies met betrekking tot het toedienen van glucagon in het geval dat een ernstige hypoglykemie optreedt. ⢠INCRELEX mag niet worden toegediend als de patiënt om welke reden dan ook niet in staat is om te eten.
De dosis INCRELEX mag niet worden verdubbeld om één of meer overgeslagen doses in te halen. ⢠De patiënt dient in de 2 tot 3 uur na toediening van de dosis activiteiten met verhoogd risico (bijvoorbeeld zware lichamelijke inspanning) te vermijden, in het bijzonder bij de start van de INCRELEX-behandeling, totdat een goed verdragen dosis van INCRELEX is vastgesteld. ⢠Instructies met betrekking tot het veranderen en roteren van de injectieplaats voor elke injectie, om het ontwikkelen van lipohypertrofie te vermijden. ⢠Instructies om het begin of een verergering van snurken te melden; dit kan wijzen op een toename in groei van tonsillen en/of adenoïden na aanvang van de behandeling met INCRELEX. ⢠Het begin van ernstige hoofdpijn, wazig zien en daarmee gepaard gaande misselijkheid en braken dient aan de arts te worden gemeld. ⢠Het begin van mank lopen, heupklachten of pijn in de knieën moet altijd aan de arts worden gemeld, zodat de klachten kunnen worden beoordeeld.
Daarnaast zijn er doseringsrichtlijnen en een dosiscalculator voor gebruik door artsen en patiënten, die informatie bevatten over de individueel aangepaste dosisverhogingen, om het risico van medicatiefouten en hypoglykemie tot een minimum te beperken.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewakingssysteem De vergunninghouder dient zich ervan te verzekeren dat het geneesmiddelenbewakingssysteem zoals dit is beschreven in versie 3 datum 03/06/2008, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, aanwezig is en goed functioneert voordat en gedurende de periode dat het product op de markt is.
Risicobeheersplan De vergunninghouder verbindt zich, de studies en bijbehorende activiteiten voor de geneesmiddelenbewaking uit te voeren zoals deze zijn gespecificeerd in het geneesmiddelenbewakingsplan, als overeengekomen in versie 2 van 1.9 van het risicobeheersplan (RMP, Risk Management Plan) zoals dit wordt gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en alle eventuele updates van het RMP die zijn goedgekeurd door de CHMP.
Het bijgewerkte RMP dient tegelijkertijd met het volgende PSUR (Periodic Safety Update Report) te worden ingediend conform de Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use van de CHMP.
Daarnaast moet een bijgewerkt RMP worden ingediend:
16 Wanneer nieuwe informatie is ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige geneesmiddelenbewakingssysteem of huidige activiteiten ten behoeve van minimalisatie van risico's.
Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (geneesmiddelenbewaking of minimalisatie van risico's).
Op verzoek van de EMEA.
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het volgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding.
Klinische aspecten
⢠Het ontwikkelen en valideren van een immunogeniciteitsassay voor het beoordelen van anti-IGF- I-antistoffen.
Het eindrapport zal uiterlijk op 31 maart 2009 worden ingediend.
⢠Het uitvoeren van een langetermijn-veiligheidsstudie waarin behandeling met mecasermine vroeg in de kindertijd wordt geïnitieerd en wordt voortgezet tot het kind volwassen is, om de volgende aspecten te onderzoeken:
⢠â¢
Langetermijntoxiciteit bij patiënten die veranderingen in hun ontwikkeling doormaken Mogelijk optredende maligniteiten en andere risico's
Het eerste tussentijdse rapport zal uiterlijk op 31 december 2008 worden ingediend, en daarna zullen jaarlijks tussentijdse rapporten worden ingediend totdat de laatste patiënt gedurende vijf jaar is gevolgd.
17 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
18 A.
ETIKETTERING
19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INCRELEX 10 mg/ml oplossing voor injectie.
Mecasermine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Eén ml bevat 10 mg mecasermine.
Elke injectieflacon bevat 40 mg mecasermine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Overige bestanddelen: benzylalcohol, natriumchloride, polysorbaat 20, ijsazijn, natriumacetaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
Eén injectieflacon van 4 ml voor meermalig gebruik.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na openen 30 dagen houdbaar.
20 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Tercica Europe Limited Riverside One Sir John Rogersonâs Quay Dublin 2 Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/402/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INCRELEX
21 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
INCRELEX 10 mg/ml injectie Mecasermine sc
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
4 ml
6.
OVERIGE
22 B.
BIJSLUITER
23 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
INCRELEX 10 mg/ml oplossing voor injectie mecasermine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- - -
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
-
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is INCRELEX en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u INCRELEX gebruikt 3.
Hoe wordt INCRELEX gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u INCRELEX 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INCRELEX EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
-
INCRELEX is een vloeistof met kunstmatige insulineachtige groeifactor 1 (IGF-1), die gelijk is aan het IGF-1 dat uw lichaam aanmaakt.
-
INCRELEX wordt gebruikt voor de behandeling van kinderen en jong volwassenen, die erg klein zijn voor hun leeftijd doordat hun lichaam niet genoeg IGF-1 aanmaakt.
Deze aandoening heet primaire IGF -1 -deficiëntie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INCRELEX GEBRUIKT
Gebruik INCRELEX niet
-
als u/uw kind allergisch (overgevoelig) bent/is voor mecasermine of voor één van de andere bestanddelen van INCRELEX
- - -
als u/ uw kind kanker heeft als rechtstreekse injectie in een ader benzylalcohol mag niet aan premature babyâs of aan neonaten worden gegeven.
Wees extra voorzichtig met INCRELEX
-
als u/ uw kind een gebogen wervelkolom heeft (scoliose).
In dat geval moet u/uw kind worden gecontroleerd op verergering van de scoliose.
-
als u/ uw kind vergrote amandelen heeft (tonsilhypertrofie).
In dat geval moet u/uw kind regelmatig worden onderzocht.
-
als u/uw kind symptomen van verhoogde druk in de hersenen (intracraniële hypertensie) heeft, zoals hoofdpijn met braken.
Neem in dat geval contact op met uw arts voor advies.
-
als u/uw kind een lichte of ernstige allergische reactie op INCRELEX heeft.
Bel zo snel mogelijk uw arts als u/uw kind huiduitslag of netelroos krijgt.
Roep onmiddellijk medische hulp in als u/uw kind moeite met ademhalen krijgt of in shock raakt.
-
als u/uw kind niet meer groeit (de groeischijven van de beenderen zijn gesloten).
24 Het gebruik van INCRELEX is niet onderzocht bij kinderen jonger dan 2 jaar en wordt daarom bij die kinderen niet aangeraden.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel het uw arts vooral als u/uw kind insuline of andere geneesmiddelen tegen suikerziekte (diabetes) gebruikt.
Het kan zijn dat de dosering van deze geneesmiddelen aangepast moet worden.
Vertel uw arts of apotheker als u/uw kind andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, alsmede kruiden- en vitaminepreparaten.
Gebruik van INCRELEX met voedsel en drank
INCRELEX moet kort vóór of na het eten worden toegediend, omdat dit middel, net als insuline, een te lage bloedglucosespiegel kan veroorzaken.
De dosis mag niet worden gegeven wanneer een maaltijd of tussendoortje is overgeslagen.
De dosis mag nooit worden verhoogd om één of meer overgeslagen doses in te halen.
Zwangerschap en borstvoeding
De behandeling met INCRELEX moet worden gestaakt als u zwanger wordt.
INCRELEX mag niet worden toegediend aan een moeder die borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten van INCRELEX op de rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Een te lage bloedglucosespiegel kan echter de rijvaardigheid en het bedienen van machines verstoren.
De patiënt dient in de 2 tot 3 uur na toediening van de dosis risicovolle bezigheden (bijvoorbeeld autorijden) te vermijden, in het bijzonder bij de start van de behandeling met INCRELEX, totdat een dosis van INCRELEX is vastgesteld waarbij geen significante aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen optreden.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van INCRELEX
INCRELEX bevat 9 mg per ml benzylalcohol als conserveermiddel.
Benzylalcohol kan giftige en allergische reacties veroorzaken bij babyâs en kinderen tot 3 jaar.
3.
HOE WORDT INCRELEX GEBRUIKT
Volg bij het gebruik van INCRELEX nauwgezet het advies van uw arts/de arts van uw kind.
Raadpleeg bij twijfel uw arts/de arts van uw kind of uw apotheker.
De gebruikelijke dosering is 0,04 tot 0,12 mg/kg lichaamsgewicht van de patiënt, tweemaal daags toegediend.
Zie de âGebruiksaanwijzingâ aan het eind van deze bijsluiter.
Injecteer INCRELEX vlak vóór of na een maaltijd of tussendoortje net onder uw huid/de huid van uw kind.
Geef uzelf/uw kind geen dosis INCRELEX als u/uw kind om welke reden dan ook niet kan eten.
Een overgeslagen dosis mag niet worden ingehaald door de volgende keer een dubbele dosis toe te dienen.
25 Injecteer INCRELEX net onder de huid van de bovenarm, het bovenbeen (dij), de buik of de billen.
Geef de injectie nooit in een ader of een spier.
Geef elke volgende injectie op een andere injectieplaats.
Gebruik uitsluitend INCRELEX die er helder en kleurloos uitziet.
Behandeling met INCRELEX is een langdurige behandeling.
Vraag uw arts om nadere informatie.
Wat u moet doen als u meer van INCRELEX heeft gebruikt dan u zou mogen
Als er meer dan de aanbevolen hoeveelheid INCRELEX is ingespoten, neem dan contact op met uw arts.
Een acute overdosis van INCRELEX kan tot hypoglykemie (een te lage bloedglucosespiegel) leiden.
Bij langdurige overdosering kunnen bepaalde lichaamsdelen te groot worden (bijvoorbeeld de handen, de voeten, onderdelen van het gelaat) of kan het gehele lichaam te hard groeien.
Behandeling van een acute overdosis INCRELEX moet gericht zijn op behandeling van de te lage bloedglucosespiegel.
Er moeten suikerhoudende vloeistoffen of voedingsmiddelen worden genuttigd.
Als de patiënt niet wakker of helder genoeg is om suikerhoudende vloeistoffen te drinken, dan kan een injectie glucagon in de spier nodig zijn om de te lage bloedglucosespiegel te herstellen.
Uw arts of verpleegkundige legt u uit hoe u een injectie glucagon moet geven.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten INCRELEX te gebruiken
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van INCRELEX
Een onderbreking of het te vroeg beëindigen van de behandeling met INCRELEX kan het succes van de groeibehandeling verstoren.
Vraag uw arts om advies voordat u de behandeling stopt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan INCRELEX bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
De zeer vaak voorkomende bijwerkingen (die waarschijnlijk bij meer dan 1 van de 10 patiënten optreden) die in klinisch wetenschappelijk onderzoek voorkwamen, staan hieronder vermeld.
Hypoglykemie (te lage bloedglucosespiegel):
Net als insuline, kan INCRELEX de bloedglucosespiegel doen dalen.
Verschijnselen van een lage bloedglucosespiegel zijn: duizeligheid, vermoeidheid, rusteloosheid, honger, prikkelbaarheid, concentratieproblemen, zweten, misselijkheid en een snelle of onregelmatige hartslag.
Ernstige hypoglykemie kan bewusteloosheid, epileptische aanvallen of overlijden tot gevolg hebben.
Als u/uw kind INCRELEX gebruikt, dan dient u/uw kind activiteiten met een verhoogd risico (zoals zware lichamelijke inspanning) in de 2 tot 3 uur na de INCRELEX-injectie te vermijden, met name bij het begin van de behandeling met INCRELEX.
Voordat de behandeling met INCRELEX begint, zal uw arts u uitleggen hoe een lage bloedglucosespiegel moet worden behandeld.
Voor het geval er verschijnselen van een lage
26 bloedglucosespiegel ontstaan, moet u/uw kind altijd iets bij zich hebben waar suiker in zit, zoals sinaasappelsap, glucosegel, snoep of melk.
Als u/uw kind bij een veel te lage bloedglucosespiegel niet reageert en geen suikerhoudende vloeistof kan drinken, dan moet u/uw kind een injectie glucagon krijgen.
Uw arts of verpleegkundige zal u uitleggen hoe die injectie moet worden gegeven.
Als glucagon wordt geïnjecteerd, dan zorgt het ervoor dat uw bloedglucosespiegel weer gaat stijgen.
Het is belangrijk dat u/uw kind evenwichtig samengestelde voeding gebruikt, met naast de suikerhoudende voedingsmiddelen ook voedingsmiddelen met eiwitten en vetten, zoals vlees(waren) en kaas.
Een verhoogde bloedglucosespiegel is eveneens waargenomen tijdens behandeling met INCRELEX.
Reacties op de injectieplaats:
Het injecteren van INCRELEX kan vetverlies (lipoatrofie), toename van vet (lipohypertrofie), of pijn, roodheid of bloeduitstortingen op de injectieplaats veroorzaken.
Reacties op de injectieplaats kunnen worden vermeden door elke keer op een andere plaats te injecteren.
Vergrote amandelen:
Door INCRELEX kunnen de amandelen van u/uw kind groter worden.
Enkele verschijnselen van vergrote amandelen zijn: snurken, moeite met ademhalen of slikken, slaapapneu (een aandoening waarbij de ademhaling tijdens de slaap eventjes stopt) of vocht in het middenoor, evenals oorinfecties.
Slaapapneu kan overdag overmatige slaperigheid veroorzaken.
Neem contact op met uw arts als u/uw kind last heeft van deze symptomen.
Infectie van de amandelen is eveneens waargenomen.
De arts dient de amandelen van u/uw kind regelmatig te controleren.
Zwelling in de neus, een vergrote zwezerik (thymus) en opgezette lymfeklieren zijn eveneens waargenomen bij behandeling met INCRELEX.
Hypoacusis (gehoorverlies):
Neem contact op met uw arts als u/uw kind gehoorproblemen krijgt.
De vaak voorkomende bijwerkingen (die waarschijnlijk bij minder dan 1 van de 10 patiënten optreden) die in klinisch wetenschappelijk onderzoek voorkwamen, staan hieronder vermeld.
Hartafwijkingen:
Bij sommige patiënten die met INCRELEX werden behandeld bleek uit echografisch onderzoek van het hart (echocardiogram) dat de hartspier vergroot was.
Uw arts kan vóór, tijdens en na de behandeling met INCRELEX een echocardiogram laten maken.
Verder zijn een jagende hartslag en hartklepafwijkingen tijdens behandeling met INCRELEX gerapporteerd.
Intracraniële hypertensie (verhoogde druk in de hersenen):
INCRELEX kan net als groeihormoon soms een tijdelijk verhoogde druk in de hersenen veroorzaken.
De symptomen van intracraniële hypertensie zijn onder meer hoofdpijn en misselijkheid met overgeven.
Neem contact op met uw arts als u/uw kind hoofdpijn met overgeven heeft.
Uw arts kan onderzoeken of er sprake is van intracraniële hypertensie.
Als dat inderdaad het geval is, kan uw arts besluiten tijdelijk minder INCRELEX voor te schrijven of de behandeling te staken.
Er kan weer met INCRELEX worden begonnen als de intracraniële hypertensie verdwenen is.
Ook zijn gezichtsstoornissen gerapporteerd.
Afglijding van de dijbeenkop ter hoogte van de groeischijf:
Dit is een aandoening waarbij de bovenkant van het bovenbeen wegglijdt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u/uw kind mank gaat lopen of pijn in een heup of knie krijgt.
27 Verergering van scoliose (veroorzaakt door snelle groei):
Als u/uw kind scoliose heeft, moet de kromming in de wervelkolom van u/uw kind regelmatig worden gecontroleerd.
Pijn en stijfheid van spieren en gewrichten zijn evenals kaakafwijkingen ook gezien bij behandeling met INCRELEX.
Infecties:
Infecties van de mond, keel en bovenste luchtwegen zijn waargenomen bij kinderen die met INCRELEX werden behandeld.
Dergelijke infecties kunnen met koorts gepaard gaan.
Nieraandoenigen:
Er zijn nierstenen gemeld, en daarmee gepaard gaande pijn en zwelling van de nieren.
Voortplantingsstelsel:
Vergrote borsten en cysten in de eierstokken zijn waargenomen.
Spijsverteringsstelsel:
Maagpijn, moeite met slikken, kokhalzen en braken zijn voorgekomen tijdens behandeling met INCRELEX.
Gewichtstoename is ook gemeld, evenals een verhoogd vetgehalte in het bloed en verhoogde leverenzymwaarden.
Veranderingen van huid en haar:
Huidverdikking, moedervlekjes, gesteeld huidaanhangsel (acrochordon) en ongewone structuur van het haar zijn waargenomen bij behandeling met INCRELEX.
Andere gemelde bijwerkingen zijn gebrek aan energie, depressie, nervositeit, desoriëntatie, onprettig gevoel op de borst, duizeligheid, trillen en rusteloze benen.
5.
HOE BEWAART U INCRELEX
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik INCRELEX niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2 °C â 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Na het eerste gebruik mag de injectieflacon niet langer dan 30 dagen bij 2 °C tot 8 °C worden bewaard.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat INCRELEX
-
Het werkzame bestanddeel is mecasermine.
Eén ml bevat 10 mg mecasermine.
Elke injectieflacon bevat 40 mg mecasermine.
-
De andere bestanddelen zijn: benzylalcohol, natriumchloride, polysorbaat 20, ijsazijn, natriumacetaat en water voor injecties.
28 Hoe ziet INCRELEX er uit en wat is de inhoud van de verpakking
INCRELEX is een heldere kleurloze oplossing voor injectie, geleverd in een glazen injectieflacon, die met een stop en een verzegeling is afgesloten.
De injectieflacon bevat 4 ml vloeistof.
INCRELEX wordt geleverd in een verpakking met één glazen injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Tercica Europe Limited Riverside One Sir John Rogersonâs Quay Dublin 2 Ierland
Fabrikant:
Beaufour Ipsen Industrie Rue d'Ethe Virton 28100 Dreux Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg Ipsen NV Guldensporenpark 87 B-9820 Merelbeke België /Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 - 9 -243 96 00
Italia Ipsen SpA Via A.
Figino, 16 I-20156 Milano Tel: + 39 - 02 - 39 22 41
România, ÐолгаÑÐ¸Ñ Beaufour Ipsen Pharma Aleea Alexandru, nr.10, Ap.2-4, Sct.1 Bucuresti, 011821 - RO Tel: + 40 21(0) 231 27 20
Latvija Beaufour Ipsen Pharma Bauskas 58 Riga LV 1004 Tel: +371 67622233
Äeská republika Beaufour Ipsen Pharma Evropská 136/810 CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 220 612 125
Lietuva Beaufour Ipsen Pharma Lietuvos filialas Betygalos g.
2, LT-47183 Kaunas Tel. + 370 37 337854
Danmark, Norge, Suomi/Finland, Sverige, Ãsland Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB Kista Science Tower Färögatan 33 SE - 164 51 Kista Sverige/Ruotsi/SvÃþjóð Tel/Tlf/Puh/SÃmi: +46 8 588 370 70
Magyarország Ipsen Pharma 65 quai Georges Gorse F-92100 Boulogne-Billancourt Tel: +33 - 1 - 58 33 50 00
29 Deutschland, Ãsterreich Ipsen Pharma GmbH Einsteinstr.
30 D-76275 Ettlingen Deutschland Tel: + 49 - 7243 184-80
Nederland Ipsen Farmaceutica B.V.
Taurusavenue 33 B NL-2132 LS Hoofddorp Tel: + 31 23 55 41 600
Eesti ESTOBIIN OÃ Udeselja 4-4 11913, Tallinn, Estonia Tel: +372 600 2996
Polska Ipsen Poland Sp. z o.o.
Al.
Jana PawÅa II 29 PL-00- 867 Warszawa Tel.: + 48 (0) 22 653 68 00
Îλλάδα, ÎÏÏÏοÏ, Malta Ipsen EÎ Î Îγ.
ÎημηÏÏίοÏ
63 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï GR-17456 Îθήνα Îλλάδα Τηλ: + 30 - 210 - 984 3324
Portugal Ipsen Portugal - Produtos Farmacêuticos S.A.
Alameda Fernão Lopes, no 16-11o, Miraflores P-1495 - 190 Algés Tel: + 351 - 21 - 412 3550
España Ipsen Pharma S.A.
Ctra.
Laureà Miró 395 Sant Feliu de Llobregat E-08980 Barcelona Tel: + 34 - 936 - 858 100
Slovenija Pharmaswiss d.o.o Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 1 236 47 00
France Ipsen Pharma 65 quai Georges Gorse F-92100 Boulogne-Billancourt Tel: +33 - 1 - 58 33 50 00
United Kingdom Ipsen Ltd.
190 Bath Road Slough, Berkshire SL1 3XE Tel: + 44 - (0)1753 - 62 77 00
Ireland Ipsen Pharmaceuticals Ltd.
7 Upper Leeson Street IRL-Dublin 4 Tel: + 353 - 1 - 668 1377
Slovenská republika Liek s.r.o.
Hviezdoslavova 19 SK-903 01 Senec Tel. +421 245 646 322
30 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder âuitzonderlijke omstandighedenâ.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte het onmogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
Er zijn ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en behandelingen.
< ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
31 GEBRUIKSAANWIJZING
INCRELEX dient met steriele wegwerpinjectiespuiten en -injectienaalden te worden toegediend.
Het volume van de injectiespuiten dient zodanig klein te zijn dat de voorgeschreven dosis met redelijke nauwkeurigheid uit de injectieflacon kan worden opgezogen.
Klaarmaken van de dosis:
1.
Was uw handen voordat u de INCRELEX-injectie gaat klaarmaken.
2.
Gebruik elke keer dat u een dosis toedient een nieuwe wegwerpnaald en -injectiespuit.
Gebruik de injectiespuiten en -naalden maar één keer.
Gooi ze op de juiste manier weg.
Naalden en spuiten mogen nooit met anderen worden gedeeld.
3.
Controleer de vloeistof om er zeker van te zijn dat deze helder en kleurloos is.
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Niet gebruiken als de vloeistof troebel is of als u deeltjes ziet.
Als een injectieflacon bevroren is (geweest), moet de injectieflacon op de juiste manier worden weggegooid zoals beschreven in rubriek 5 van de bijsluiter.
4.
Als u een nieuwe injectieflacon gebruikt, verwijder dan de beschermdop.
Verwijder de rubber stop niet.
5.
Veeg de rubber stop van de injectieflacon af met een alcoholdoekje om te voorkomen dat de injectieflacon wordt besmet met ziektekiemen, die binnen kunnen dringen wanneer vaker een naald in de injectieflacon wordt gestoken (zie afbeelding 1).
Afbeelding 1:
Bovenkant afvegen met alcohol
32 6.
Trek, voordat u de naald in de injectieflacon steekt, de zuiger van de injectiespuit terug tot er net zo veel lucht in de injectiespuit opgezogen is als de voorgeschreven dosis groot is.
Steek de naald door de rubber stop van de injectieflacon en druk de zuiger in zodat de lucht in de injectieflacon wordt gespoten (zie afbeelding 2).
Afbeelding 2:
Spuit lucht in de injectieflacon
7.
Laat de naald met de injectiespuit eraan in de injectieflacon zitten en draai het geheel om.
Houd de injectiespuit en de injectieflacon stevig vast (zie afbeelding 3).
Afbeelding 3:
Klaarmaken voor opzuigen
33 8.
Zorg ervoor dat de punt van de naald zich in de vloeistof bevindt (zie afbeelding 4).
Trek de zuiger zover terug dat de juiste dosis in de injectiespuit wordt opgezogen (zie afbeelding 5).
Afbeelding 4:
Punt van de naald in de vloeistof
Afbeelding 5:
De juiste dosis opzuigen
9.
Controleer of er luchtbelletjes in de injectiespuit zitten voordat u de naald uit de injectieflacon trekt.
Als er luchtbelletjes in de injectiespuit zitten, houd de injectieflacon en de injectiespuit met de naald dan rechtop en tik tegen de zijkant van de injectiespuit tot alle luchtbelletjes naar boven zijn gedreven.
Druk de zuiger omhoog en spuit de luchtbelletjes naar buiten; zuig daarna weer vloeistof op tot u de juiste dosis in de injectiespuit heeft (zie afbeelding 6).
Afbeelding 6:
Luchtbelletjes verwijderen en de injectiespuit bijvullen
34 10.
Trek de naald uit de injectieflacon.
Zorg ervoor dat de naald niets aanraakt.
U bent nu klaar om te injecteren (zie afbeelding 7).
Afbeelding 7:
Klaar om te injecteren
Het injecteren van de dosis:
Injecteer INCRELEX op de manier die u uitgelegd is door uw arts.
Geef de injectie niet als u/uw kind niet vlak vóór of na de injectie kunt/kan eten.
1.
Stel vast waar u wilt injecteren: de bovenarm, de dij, de bil of de buik (zie hieronder).
Elke volgende injectie moet op een andere plaats worden toegediend (rotatieschema).
Bovenarm
Dij
Bil
Buik
2.
Maak de huid op de injectieplaats schoon met alcohol of water en zeep.
De injectieplaats moet droog zijn voordat u de injectie toedient.
35 3.
Trek de huid iets omhoog.
Steek de naald in de huid op de manier die uw arts u heeft laten zien.
Laat de huid los (zie afbeelding A).
Afbeelding A:
De huid iets optrekken en op de uitgelegde manier injecteren
4.
Druk de zuiger van de injectiespuit langzaam helemaal in en zorg ervoor dat alle vloeistof wordt ingespoten.
Trek de naald recht naar buiten en druk enkele seconden zachtjes met een gaasje of een watje op de plaats, waar u uzelf/uw kind geïnjecteerd heeft.
Niet over dit gebied wrijven (zie afbeelding B).
Afbeelding B:
Drukken (niet wrijven) met een gaasje of een watje
5.
Houd u aan de instructies van uw arts voor het weggooien van de naald en de injectiespuit.
Doe de dop niet terug op de injectiespuit.
De gebruikte naald en injectiespuit moeten in een scherpafvalcontainer, een harde plastic fles (bijvoorbeeld een afwasmiddelfles) of een metalen bus (bijvoorbeeld een leeg koffieblik) worden weggegooid.
Deze containers moeten op de juiste wijze worden afgesloten en afgevoerd.
36
| human medication | increlex |
EU nummer
Fantasie-naam
Sterkte
Farmaceutischevorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkingsgrootte
EU/1/02/226/001
InductOs
12 mg
Kit voor implantatie
Voor peri-ossaal gebruik
Kit
1,5 mg/ml (8ml)
1 injectieflacon + 1 injectieflacon + 1 matrix + 2 spuiten + 2 naalden
1/1
European Medicines Agency
EMEA/H/C/408
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INDUCTOS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is InductOs?
InductOs is een kit voor implantatie.
De kit bestaat uit een poeder dat de werkzame stof dibotermine alfa bevat, een oplosmiddel en een matrix (collageenspons).
Wanneer wordt InductOs voorgeschreven?
InductOs wordt gebruikt voor de stimulering van botgroei.
Het kan worden gebruikt in onderstaande situaties: ⢠lagere ruggengraatfusie-operaties.
Dit is een operatie ter verlichting van rugpijn veroorzaakt door een beschadigde discus (tussenwervelschijf).
Tijdens deze ingreep wordt de discus tussen twee ruggenwervels, de botten in de ruggengraat, weggehaald en worden de ruggenwervels met elkaar verbonden (een proces dat fusie wordt genoemd).
InductOs wordt hierbij in combinatie met een speciaal metalen buisje gebruikt om de positie van de ruggengraat te corrigeren.
Bij dergelijke operaties kan InductOs worden gebruikt in plaats van een bottransplantaat (bot dat uit een ander deel van het lichaam van de patiënt wordt verwijderd of bot afkomstig van een donor) bij volwassenen die ten minste zes maanden voor rugpijn als gevolg van een beschadigde discus zijn behandeld (maar niet zijn geopereerd). ⢠operaties aan een gebroken tibia (scheenbeen).
InductOs wordt hierbij gebruikt in combinatie met de standaardbehandeling en -verzorging.
Het wordt alleen gebruikt als de mergpennen voor botfixatie niet hoeven te worden geboord (dat wil zeggen booractiviteit om plaats te maken voor het plaatsen van de pen).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt InductOs gebruikt?
InductOs moet worden gebruikt door een hiervoor opgeleide chirurg.
InductOs wordt vóór gebruik opgelost en op de matrix aangebracht.
Daarna moet minimaal 15 minuten (maar niet langer dan twee uur) worden gewacht.
Vervolgens wordt de matrix, indien nodig, op de juiste maat toegesneden en geïmplanteerd.
Doorgaans is één kit voldoende.
Bij de lagere ruggengraatfusie wordt de beschadigde discus tussen de ruggenwervels verwijderd en vervangen door twee metalen buisjes die zijn gevuld met InductOs.
Met behulp van de metalen buisjes wordt de positie van de ruggenwervels gecorrigeerd en InductOs stimuleert de botgroei tussen de twee ruggenwervels, zodat deze permanent in de juiste
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. positie worden gehouden.
Bij een gebroken scheenbeen wordt InductOs rondom de botbreuk geplaatst om de genezing te bevorderen.
Hoe werkt InductOs?
De werkzame stof van InductOs, dibotermine alfa, heeft invloed op de botstructuur.
Het is een kopie van een proteïne (eiwit) dat botvorming op gang brengt, het morfogenetisch botprotëine 2 (bone morphogenetic protein 2 - BMP-2), dat door het lichaam wordt aangemaakt en helpt bij de vorming van nieuw botweefsel.
Na de implantatie stimuleert dibotermine alfa het botweefsel rond de matrix om nieuw bot aan te maken.
De nieuw gevormde botmassa groeit in de matrix die later oplost.
Dibotermine alfa wordt vervaardigd via een methode die bekend staat als "recombinant-DNA- techniek": het wordt aangemaakt door cellen waarin een gen (DNA) is ingebracht waardoor de cellen in staat zijn deze stof te produceren.
De vervangende dibotermine alfa werkt op dezelfde manier als het natuurlijke BMP-2 dat door het lichaam wordt aangemaakt.
Hoe is InductOs onderzocht?
De werkzaamheid van InductOs werd onderzocht bij 279 patiënten die een lagere ruggengraatfusie ondergingen.
De ruggengraatfusie met InductOs werd vergeleken met de fusie waarbij een bottransplantaat werd gebruikt dat eerder operatief uit de heup van de patiënt was verwijderd.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de met behulp van röntgenfotoâ s aangetoonde fusie van de ruggenwervels en de door de patiënt aangegeven verlichting van de pijn en de handicap, twee jaar na de operatie gemeten.
De werkzaamheid van InductOs werd onderzocht bij 450 patiënten met een gebroken scheenbeen.
InductOs werd hierbij vergeleken met de standaardbehandeling.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat een jaar na de ingreep geen verdere behandeling voor het gebroken scheenbeen meer nodig had (zoals een bottransplantaat of aanpassingen van de pen die voor de samenvoeging van de botten werd gebruikt).
Welke voordelen bleek InductOs tijdens de studies te hebben?
Bij de ruggengraatfusie bleek InductOs net zo werkzaam als een bottransplantaat.
Na twee jaar bleek 57% (69 van 122) van de met InductOs behandelde patiënten op het middel te hebben gereageerd, in vergelijking met 59% (78 van 133) van de patiënten waarbij een bottransplantaat was gebruikt.
Bij patiënten met een gebroken scheenbeen bleek voor verlaging van het risico van een slecht behandelingsresultaat een combinatietherapie van InductOs plus standaardbehandeling werkzamer dan de standaardbehandeling alleen.
Van de patiënten uit de groep die alleen de standaardbehandeling had ondergaan, had 46% binnen een jaar een aanvullende ingreep nodig om de breuk te herstellen, in vergelijking met 26% van de patiënten die waren behandeld met InductOs.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van InductOs in?
Als InductOs wordt gebruikt bij ruggengraatfusie-operaties, zijn de meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) onbedoelde verwondingen, neuralgie (zenuwpijn), rugpijn en botaandoeningen (zoals een vertraagde genezing), maar deze werden even vaak bij patiënten waargenomen die alleen de standaardbehandeling ondergingen.
Bij gebruik van InductOs ter behandeling van een breuk van het scheenbeen, is de meest voorkomende bijwerking (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) infectie.
Bij gebruik van InductOs komen vaker infecties voor dan bij de standaardbehandeling, als de botten van de patiënt samengevoegd zijn met behulp van geboorde mergpennen.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van InductOs.
InductOs mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor dibotermine alfa of enig ander bestanddeel van het middel.
InductOs mag ook niet worden gebruikt in de volgende gevallen: ⢠bij patiënten die geen volgroeid skelet hebben (nog in de groei zijn), ⢠bij patiënten die aan kanker lijden of hiervoor worden behandeld, ⢠bij patiënten met een actieve infectie op de plaats van de operatie, ⢠bij patiënten bij wie de bloedtoevoer naar de plaats van de breuk onvoldoende is, ⢠voor de behandeling van met ziektes verband houdende botbreuken (breuken als gevolg van de ziekte van Paget of kanker).
2/3 Waarom is InductOs goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) concludeerde dat de voordelen van InductOs groter zijn dan de risicoâ s ervan voor single-level (L4 - S1) anterieure fusie van de lumbale wervelkolom (d.w.z. samenvoeging op één niveau, waarbij de operatieve ingreep via de buik verloopt) als vervanging voor autogeen (van de patiënt zelf afkomstig) bottransplantaat en voor de behandeling van acute scheenbeenfracturen bij volwassenen, als aanvullende behandeling naast de standaardbehandeling.
Het CHMP heeft aanbevolen om een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van InductOs.
Overige informatie over InductOs:
De Europese Commissie heeft op 9 september 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van InductOs verleend aan de firma Wyeth Europa Ltd.
De handelsvergunning werd op 9 september 2007 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor InductOs.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
InductOs 12 mg, kit voor implantatie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén flacon bevat 12 mg dibotermine alfa *.
Na reconstitutie bevat InductOs 1,5 mg/ml dibotermine alfa.
* dibotermine alfa (recombinant humaan Bone Morphogenetic Protein-2; rhBMP-2) is een humaan eiwit, afgeleid van een recombinante Chinese Hamster Ovarium cellijn (CHO).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Kit voor implantatie
De kit bestaat uit een wit poeder voor oplossing, een helder kleurloos oplosmiddel en een witte matrix.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
InductOs is geïndiceerd voor single-level (L4 - S1) anterieure fusie van de lumbale wervelkolom als een vervanging voor autogeen bottransplantaat bij volwassenen met een degeneratieve discusaandoening die ten minste 6 maanden niet operatief behandeld zijn voor deze aandoening.
InductOs is geïndiceerd voor de behandeling van acute tibiafracturen bij volwassenen, als aanvullende behandeling naast de standaardbehandeling met zetten van open fracturen en mergpenfixatie zonder boren.
Zie rubriek 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
InductOs dient gebruikt te worden door een ter zake kundig chirurg.
De aanwijzingen voor het klaarmaken van elke kit dienen exact te worden opgevolgd door gebruik te maken van de juiste hoeveelheid InductOs voor de bestemde indicatie.
InductOs wordt direct voor gebruik bereid met behulp van een kit die alle benodigde materialen bevat.
Na bereiding bevat InductOs dibotermine alfa met een concentratie van 1,5 mg/ml (12 mg per flacon).
InductOs dient niet gebruikt te worden in concentraties hoger dan 1,5 mg/ml (zie rubriek 4.9).
Er is slechts zeer beperkte ervaring met de effectiviteit en veiligheid van het product bij ouderen (> 65 jaar).
Gebruik bij kinderen wordt niet aanbevolen totdat verdere gegevens beschikbaar komen.
Bereiding van het product
In de niet-steriele omgeving
2 1.
Plaats, met gebruikmaking van steriele techniek, één spuit, één naald en de matrix in de binnenverpakking in de steriele omgeving.
2.
Desinfecteer de dopjes van de flacons met dibotermine alfa en oplosmiddel.
3.
Neem de overgebleven spuit en naald uit de kit en los de inhoud van de flacon met dibotermine alfa op in 8,4 ml oplosmiddel.
Injecteer het oplosmiddel langzaam in de flacon met het gevriesdroogde dibotermine alfa.
Zwenk de flacon zachtjes om de reconstitutie te bevorderen.
Niet schudden.
Na gebruik dient u de spuit en naald weg te werpen.
8,4 ml oplosmiddel
4.
Desinfecteer het dopje van de flacon met het gereconstitueerde dibotermine alfa.
In de steriele omgeving
5.
Open de binnenverpakking van de matrix en laat de matrix in het omhulsel liggen.
6.
Werk aseptisch en neem met de spuit en naald van stap 1, 8 ml dibotermine alfa-oplossing uit de flacon in de niet-steriele omgeving terwijl u de flacon omgekeerd omhoog houdt om het optrekken van het middel te vergemakkelijken..
7.
Laat de matrix in het omhulsel liggen en verdeel de dibotermine alfa-oplossing GELIJKMATIG over de matrix volgens het patroon in onderstaande figuur.
8,0 ml dibotermine alfa
3 8.
Wacht TENMINSTE 15 minuten alvorens het bereide InductOs-product te gebruiken.
Het product moet binnen 2 uur na bereiding gebruikt worden.
Om een overmaat op de matrix te voorkomen is het belangrijk om de dibotermine alfa te reconstitueren en op de hele spons aan te brengen zoals boven beschreven.
9.
Volg de voor de geplande chirurgische ingreep - anterieure fusie van de lumbale wervelkolom of acute tibiafractuur herstelling - relevante instructies.
Instructies voor gebruik bij een anterieure fusie van de lumbale wervelkolom-operatie
InductOs mag voor deze indicatie niet alleen gebruikt worden, maar moet met het LT-CAGE® Lumbar Tapered Fusion Device worden gebruikt.
Nalatigheid in het volgen van de instructies voor de bereiding van het product voor InductOs kan de veiligheid en werkzaamheid in gevaar brengen.
Zorgvuldigheid en voorzichtigheid dienen betracht te worden om het overvullen van de constructie en/of de ruimte tussen de wervels te voorkomen (zie rubriek 4.4).
Vóór de implantatie
Knip de geprepareerde InductOs matrix in 6 gelijke delen (ongeveer 2,5 x 5 cm).
Voorkom dat er gedurende knippen en hanteren van InductOs te veel vloeistof weglekt.
Niet uitknijpen.
Het aantal benodigde delen InductOs wordt bepaald door de maat van het LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device dat wordt gebruikt.
Bepaal met behulp van onderstaande tabel het aantal stukken van 2,5 x 5 cm InductOs dat nodig is voor de maat van het LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device.
LT-CAGE LUMBAR TAPERED FUSION DEVICE MATEN EN BENODIGDE INDUCTOS DELEN
AANTAL 2.5 X 5 CM DELEN VAN
LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device
INDUCTOS PER
maat
LT-CAGE LUMBAR TAPERED FUSION
(grootste diameter x lengte)
DEVICE
14 mm x 20 mm 14 mm x 23 mm 16 mm x 20 mm 16 mm x 23 mm 16 mm x 26 mm 18 mm x 23 mm 18 mm x 26 mm
1 1 1 2 2 2 2
Implantatie
Rol voorzichtig het benodigde aantal InductOs delen op voor elk LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device, gebruikmakend van een tang om overmatig samendrukken te vermijden, en breng elke rol in de overeenstemmende LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device in, zoals is te zien in onderstaande figuur.
4 Raadpleeg voor instructies voor implantatie van het LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device de bijsluiter van het LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device.
Na de implantatie
Wanneer InductOs en het LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device zijn ingebracht, mag de wond niet worden geïrrigeerd.
Als een chirurgische drain vereist is, dient deze ver van de plaats van de implantatie of, liever, in een oppervlakkiger laag dan de plaats van implantatie te worden geplaatst.
Instructies voor gebruik bij acute tibiafracturen
Vóór de implantatie
- Zorg voor definitieve zetting en fixatie van de fractuur en hemostase voordat InductOs
geïmplanteerd wordt.
- InductOs geeft geen mechanische stabiliteit en dient niet gebruikt te worden om lege ruimten op te
vullen waar drukkrachten worden uitgeoefend.
- InductOs zo nodig vóór implantatie op maat vouwen of knippen.
Voorkom dat bij het hanteren van
InductOs te veel vloeistof weglekt.
Niet uitknijpen.
Als slechts een deel van het product nodig is bij de chirurgische ingreep, prepareert u eerst het gehele InductOs-product (volg stap 1-8 hierboven), knipt u vervolgens het product tot het gewenste formaat en werpt u het ongebruikte deel weg.
Implantatie
InductOs wordt na standaard breuk- en wondbehandeling, dat wil zeggen, op het moment van sluiting van de weke delen, ingebracht.
Het aantal te gebruiken InductOs-kits en het volume InductOs dat geïmplanteerd wordt, wordt bepaald aan de hand van het type fractuur en de mogelijkheid om de wond te sluiten zonder het product overmatig aan te drukken of samen te drukken.
In zijn algemeenheid wordt iedere fractuur behandeld met de inhoud van één kit.
De maximale dosering van InductOs is beperkt tot 2 kits.
Voor zover mogelijk moet de toegankelijke oppervlakte van de fractuur (fractuurlijnen en defecten) worden bedekt met InductOs.
Plaats InductOs zo dat het de fractuurzone overbrugt en dat het goed contact maakt met de belangrijkste proximale en distale fragmenten.
Het is niet nodig de inhoud van verschillende kits over elkaar te leggen om het gewenste effect te bereiken.
Gebruik tijdens de implantatie een tang om InductOs te hanteren, om overmatig lekken van de vloeistof te voorkomen.
InductOs kan (losjes) worden gevouwen, gerold of gewikkeld, zoals het type fractuur vereist.
Niet wringen.
Na de implantatie Wanneer InductOs is ingebracht, mag de wond niet worden geïrrigeerd.
5 Als een chirurgische drain vereist is, dient deze ver van de plaats van de implantatie of, liever, in een oppervlakkiger laag te worden geplaatst.
Om een maximale potentiële werkzaamheid te bereiken is het belangrijk om te zorgen voor een volledige bedekking met weke delen na inbrengen van InductOs.
4.3 Contra-indicaties
InductOs is gecontra-indiceerd bij patiënten met:
Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor de één van de hulpstoffen Onvolgroeidheid van het skelet Een actieve maligniteit of patiënten die een behandeling voor maligniteiten ondergaan Een actieve infectie op de plaats van de operatie Persistent compartimentsyndroom of neurovasculaire restverschijnselen van compartimentsyndroom Pathologische fracturen zoals waargenomen in (maar niet beperkt tot) de ziekte van Paget of in bot met metastasen
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nalatigheid in het volgen van de instructies voor de bereiding van InductOs kan de veiligheid en werkzaamheid in gevaar brengen.
Zorgvuldigheid en voorzichtigheid dienen betracht te worden om het overvullen van de constructie en/of de ruimte tussen de wervels te voorkomen.
Lokaal oedeem, geassocieerd met het gebruik van InductOs is gemeld bij patiënten die een chirurgische ingreep aan de cervicale wervelkolom ondergingen.
Het oedeem kwam vertraagd op en was, in enkele gevallen, ernstig genoeg om de luchtwegen in gevaar te brengen.
De veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van InductOs bij chirurgie van de cervicale wervelkolom is niet vastgesteld en InductOs dient in deze omstandigheid niet gebruikt te worden.
De vorming van vochtophopingen (pseudocysten, lokaal oedeem, lokale effusies ter hoogte van het implantaat), soms ingekapseld, in sommige gevallen leidend tot beklemming van de zenuwen en pijn is gemeld bij patiënten die chirurgie van de wervelkolom ondergingen geassocieerd met het gebruik van InductOs.
Veel van deze meldingen kwamen voor wanneer InductOs werd gebruikt met niet goedgekeurde methoden/instrumenten of op een manier die niet consistent was met de gebruiksvoorschriften.
Klinische interventie (aspiratie en/of chirurgische verwijdering) kan nodig zijn als de symptomen aanhouden (zie rubriek 4.8)
Er zijn geen gegevens over de effectiviteit en veiligheid van het product in combinatie met bottransplantatie.
Bij gebrek aan ervaring wordt herhaald gebruik van InductOs niet aanbevolen.
Beklemming van de zenuw geassocieerd met ectopische botformatie en gebruik van InductOs is gemeld.
Aanvullend operatief ingrijpen kan noodzakelijk zijn.
InductOs kan in eerste instantie resorptie van omliggend trabeculair bot veroorzaken.
Gezien de afwezigheid van klinische gegevens, dient het product niet te worden gebruikt voor directe toepassing op trabeculair bot wanneer voorbijgaande botresorptie een risico op broosheid van het bot kan veroorzaken.
Wanneer InductOs gebruikt werd met het LT-CAGE device (Rubriek 4.2) in klinische studies voor anterieure lumbale wervelkolomfusie, was de frequentie en de ernst van botresorptie, zoals aangetoond werd door röntgenstralen en/of device migratie, gelijk aan die van patiënten die met autogeen bottransplantaat behandeld werden.
Het gebruik van InductOs kan heterotope botvorming in het omliggende weefsel veroorzaken, wat tot complicaties kan leiden.
Overdadige botformatie op de plaats van implantatie en ectopische botvorming zijn waargenomen.
De veiligheid en effectiviteit van het gebruik van InductOs bij patiënten die bekend zijn met auto- immuunziekten zijn niet vastgesteld.
Deze auto-immuunziekten bestaan uit rheumatoïde arthritis,
6 systemische lupus erythematosus, scleroderma, het syndroom van Sjögren en dermatomyositis/polymyositis.
De veiligheid en effectiviteit van InductOs zijn niet aangetoond bij patiënten met metabole botaandoeningen.
Er zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met lever of nieraandoeningen.
Zowel dibotermine alfa als rundercollageen Type I hebben geleid tot immuunreacties bij patiënten.
Anti-dibotermine alfa antilichamen: in studies met anterieure fusie van de lumbale wervelkolom, ontwikkelde 0,7% van de patiënten die InductOs kregen antilichamen vs 0,8% van de patiënten die autogeen bottransplantaat kregen.
In studies met acute tibiafracturen ontwikkelde 4,4% van de patiënten die InductOs kregen antilichamen, tegenover 0,6% in de controlegroep.
Anti- bovine collagen Type I antilichamen: in studies met anterieure fusie van de lumbale wervelkolom, ontwikkelde 19% van de patiënten die InductOs kregen antilichamen tegen rundercollageen Type I vs 13% van de patiënten die autogeen bottransplantaat kregen.
In studies met acute tibiafracturen ontwikkelde 15,7% van de patiënten die InductOs kregen antilichamen tegen rundercollageen Type I, tegenover 11,8% van de patiënten in de controlegroep.
Bij beide indicaties heeft geen van de patiënten die positief testten voor anti-bovine Type I collageen antilichamen tegen humaan Type I collageen aangemaakt.
Hoewel in klinische studies geen duidelijk verband met klinische resultaten of bijwerkingen kon worden waargenomen, kan niet worden uitgesloten dat de mogelijkheid bestaat dat neutraliserende antilichamen of overgevoeligheidsreacties worden ontwikkeld.
De risicoâ s en voordelen dienen vooral te worden afgewogen bij patiënten die al eerder collageeninjecties hebben gekregen (zie rubriek 4.3).
De mogelijkheid van een immuunreactie op het product dient te worden overwogen in gevallen waarbij een bijwerking met een immunologische achtergrond wordt vermoed.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen voor gebruik specifiek voor anterieure fusie van de lumbale wervelkolom
De veiligheid en werkzaamheid van InductOs is niet vastgesteld voor de volgende aandoeningen:
Toepassing met implantaten in de wervelkolom anders dan het LT-CAGE-device Implantaties op plaatsen anders dan L4-S1 in de lagere lumbale wervelkolom Toepassing bij operatieve technieken anders dan open anterieure of laparoscopische anterieure benadering.
Wanneer een degenererende discusaandoening werd behandeld met een posterieure fusie van de lumbale wervels met een buisje met schroefdraad en dibotermine alfa, werd in sommige gevallen posterieure botvorming waargenomen.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen voor gebruik specifiek voor acute tibiafracturen
InductOs is bedoeld voor gebruik bij patiënten die aan de volgende voorwaarden voldoen:
Een voldoende gezette en gestabiliseerde breuk zodat er sprake is van mechanische stabiliteit Voldoende neurovasculaire status (dat wil zeggen, afwezigheid van compartimentsyndroom, laag amputatierisico) Voldoende hemostase (voor een relatief droge plaats van implantatie) Het afwezig zijn van het herstel van een groot segmentaal defect van het pijpbeen, waarbij significante compressie van weke delen kan voorkomen
Het implantaat mag uitsluitend met goed zicht en met de uiterste zorg op de fractuur worden aangebracht (zie rubriek 4.2).
7 Informatie over de effectiviteit bij tibiafracturen is uitsluitend beschikbaar uit gecontroleerde klinische studies waarbij open tibiafracturen werden behandeld met mergpenfixatie (zie rubriek 5.1).
In een klinische studie waarin het intramedullaire kanaal werd opgeboord tot de corticale wand, werd een verhoogde graad van infectie waargenomen in de met InductOs behandelde groep vergeleken met de controlegroep die een standaardbehandeling kreeg (zie rubriek 4.8).
Het gebruik van InductOs met geboorde pennen bij het zetten van open tibiafracturen wordt niet aanbevolen.
InductOs geeft geen mechanische stabiliteit en dient niet gebruikt te worden om lege ruimten op te vullen waar drukkrachten worden uitgeoefend.
Procedures voor de behandeling van pijpbeenfracturen en weke delen dienen te worden gebaseerd op standaardprocedures, waaronder controle op infecties.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
Aangezien dibotermine alfa een eiwit is en niet in de bloedsomloop is waargenomen, zijn farmacokinetische interacties met andere geneesmiddelen onwaarschijnlijk.
Informatie uit klinische studies bij acute tibiafracturen wees erop dat het gebruik van InductOs bij patiënten die glucocorticoïden kregen, niet gepaard ging met ongewenste neveneffecten.
In preklinische studies onderdrukte gelijktijdige toediening van glucocorticoïden het botherstel (gemeten als een verandering [%] ten opzichte van de controlegroep), maar werden de effecten van InductOs niet veranderd.
In klinische studies met acute tibiafracturen ervoeren meer InductOs-patiënten die gelijktijdig NSAIDâ s kregen gedurende 14 achtereenvolgende dagen, milde of matige nadelige effecten met betrekking tot wondherstel (dat wil zeggen, wonddrainage) dan InductOs-patiënten die geen NSAIDâ s gebruikten.
Hoewel de patiëntresultaten geen merkbare afwijkingen te zien gaven, kan een zekere interactie tussen NSAIDâ s en InductOs niet worden uitgesloten.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van dibotermine alfa bij zwangere vrouwen.
Studies met dieren hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico voor de mens is onbekend.
Er zijn studies met dieren uitgevoerd die de effecten van anti-dibotermine alfa antilichamen op de embryo-foetale ontwikkeling niet uit kunnen sluiten (zie rubriek 5.3).
Wegens de onbekende risico's voor het ongeboren kind in verband met de mogelijke ontwikkeling van neutraliserende antilichamen tegen dibotermine alfa, mag InductOs niet gedurende de zwangerschap gebruikt worden, tenzij strikt noodzakelijk (zie rubriek 4.4).
Vrouwen die zwanger kunnen worden dient geadviseerd te worden om effectieve anticonceptie te gebruiken tot ten minste 12 maanden na de behandeling.
Borstvoeding Het is niet bekend of dibotermine wordt uitgescheiden via de humane moedermelk.
Uitscheiding van dibotermine alfa is niet bestudeerd bij dieren.
Het geven van borstvoeding wordt niet aangeraden tijdens behandeling met InductOs.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies verricht naar de effecten op het vermogen te rijden of machines te bedienen, echter daar InductOs geen systemisch effect heeft is het niet waarschijnlijk dat het de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
8 Aan klinische studies hebben ruim 1490 patiënten meegedaan, van wie meer dan 955 een behandeling met InductOs kregen.
Bij de studies met pijpbeenfracturen hebben ruim 418 patiënten InductOs gekregen.
Bij de studies met anterieure fusie van de lumbale wervelkolom hebben ruim 288 patiënten InductOs gekregen.
Er zijn post-marketing meldingen van lokaal oedeem bij patiënten die cervicale ruggengraat-chirurgie ondergingen geassocieerd met het gebruik van InductOs.
Het oedeem kwam vertraagd op en was, in enkele gevallen, ernstig genoeg om de luchtwegen in gevaar te brengen (zie rubriek 4.4).
Er zijn postmarketingmeldingen geweest van de vorming van vochtophopingen (pseudocysten, lokaal oedeem, lokale effusies ter hoogte van het implantaat), soms ingekapseld, in sommige gevallen leidend tot beklemming van de zenuwen en pijn bij patiënten die chirurgie van de wervelkolom ondergingen met InductOs (zie rubriek 4.4).
Beklemming van de zenuw geassocieerd met ectopische botformatie is gemeld bij patiënten die wervelkolom operaties met InductOs ondergingen (zie rubriek 4.4).
Plaatsing van InductOs kan initieel resorptie van trabeculair bot veroorzaken (zie rubriek 4.4, en rubriek 5.1).
Bijwerkingen specifiek bij gebruik voor anterieure fusie van de lumbale wervelkolom De waargenomen bijwerkingen bij patiënten met anterieure fusies van de lumbale wervelkolom waren over het algemeen representatief voor de morbiditeit die geassocieerd wordt met wervelkolomfusie waarbij autogeen bottransplantaat wordt gebruikt uit het bekken.
Zeer vaak (⥠10%) voorkomende bijwerkingen: accidentele verwonding, neuralgie, rugpijn en botaandoeningen waren vergelijkbaar in de controle- en de InductOs-behandelingsgroep.
Bijwerkingen specifiek bij gebruik voor acute tibiafracturen De bijwerkingen die bij patiënten met pijpbeenfracturen zijn waargenomen, waren in het algemeen representatief voor de morbiditeit gerelateerd aan orthopedisch trauma of de chirurgische ingreep.
Gelokaliseerde infectie, specifiek voor gebroken ledematen, kwam voor bij > 1/10 patiënten in een klinische studie waarin het intramedullaire kanaal werd opgeboord tot aan de corticale wand.
Een verhoogde graad van infectie werd waargenomen in de met InductOs behandelde groep vergeleken met de controlegroep die een standaardbehandeling kreeg (respectievelijk 19% versus 9%, zie rubriek 4.4).
Voor gebruik met ongeboorde pennen waren de geschatte infectiegradaties van de behandelde groepen vergelijkbaar (respectievelijk 21% versus 23%).
Vaak (⥠1/100 tot < 1/10) voorkomende bijwerkingen werden even vaak waargenomen in de controlegroep als in de groep die met InductOs werd behandeld, met de volgende vier uitzonderingen: die significant vaker werden waargenomen in de groep die met InductOs werd behandeld dan in de controlegroep: toegenomen amylase in het bloed (zonder duidelijke tekenen van pancreatitis in met InductOs behandelde patiënten), tachycardie, hypomagnesemie, hoofdpijn.
4.9 Overdosering
Gebruik van InductOs bij patiënten die cervicale chirurgie van de wervelkolom ondergingen in concentraties of hoeveelheden groter dan aanbevolen in rubriek 4.2 voor de goedgekeurde indicaties is in verband gebracht met meldingen van lokaal oedeem (zie rubriek 4.4).
9 In het geval van patiënten die concentraties of hoeveelheden groter dan aanbevolen hebben gekregen dient de behandeling ondersteunend te zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Bone Morphogenetic Proteins, ATC-code:
M05BC01
Dibotermine alfa is een osteoinductief eiwit dat leidt tot de aanmaak van nieuw botweefsel op de plaats van de implantatie.
Dibotermine alfa bindt zich aan receptoren aan de oppervlakte van mesenchymale cellen en zorgt ervoor dat cellen zich differentiëren naar kraakbeen- en botvormende cellen.
De gedifferentieerde cellen vormen trabeculair bot terwijl de matrix uiteenvalt, waarbij tegelijkertijd sprake is van vasculaire invasie.
Het botvormingsproces ontwikkelt zich vanaf de buitenkant van het implantaat naar het midden toe totdat het gehele InductOs-implantaat is vervangen door trabeculair bot.
Remodelleren van het omliggende trabeculaire bot gebeurt overeenkomstig de biomechanische krachten die erop worden uitgeoefend.
Plaatsing van InductOs in trabeculair bot resulteerde in voorbijgaande resorptie van het bot rondom het implantaat, gevolgd door vervanging door nieuw, compacter bot.
Het feit dat InductOs het remodelleren van bot kan ondersteunen, kan verantwoordelijk zijn voor de biologische en biomechanische integratie van het nieuwe door InductOs aangemaakte bot met het omliggende bot.
Radiologische, biomechanische en histologische evaluatie van het aangemaakte bot wijst erop dat het biologisch en biomechanisch op dezelfde manier functioneert als natuurlijk bot.
Voorts komt uit preklinische studies naar voren dat het bot dat door InductOs is aangemaakt, in geval van breuken zichzelf kan herstellen op een manier die vergelijkbaar is met natuurlijk bot.
Preklinische studies suggereren dat de botvorming die door InductOs is geïnitieerd, een zelfbeperkend proces is, waarbij een afgebakende hoeveelheid bot wordt gemaakt.
Deze zelfbeperking is vermoedelijk een gevolg van de vermindering van dibotermine alfa op de plaats van het implantaat, evenals de aanwezigheid van BMP-remmers in het omliggende weefsel.
Bovendien wijzen verschillende preklinische studies erop dat er een mechanisme van negatieve feedback plaatsvindt op moleculair niveau waardoor de botaanmaak door BMPâ s wordt beperkt.
Uit klinische farmacologische studies blijkt dat de matrix alleen niet osteoinductief is en al niet meer aanwezig is in biopsieën die 16 weken na implantatie zijn genomen.
Farmacodynamische eigenschappen specifiek voor studies met anterieure fusie van de lumbale wervelkolom
De effectiviteit en veiligheid van InductOs zijn aangetoond in een gerandomiseerde, gecontroleerde, multicentrische, non-inferieuriteitsstudie met 279 patiënten in leeftijd variërend van 19 â 78 jaar die een open anterieure lumbale wervelfusie-procedure ondergingen.
De patiënten ondergingen gedurende ten minste zes maanden een non-operatieve behandeling voordat zij met InductOs behandeld werden voor anterieure fusie van de lumbale wervelkolom.
De patiënten werden gerandomiseerd en kregen het LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device gevuld met of InductOs, of autogeen bottransplantaat dat uit het bekken werd genomen.
Vierentwintig maanden na de operatie bleek InductOs statistisch niet onder te doen voor autogeen bottransplantaat.
Het slagingspercentage voor radiologisch bepaalde fusie was 94,4% voor InductOs versus 88,9% (95% tweezijdig CI van het verschil: -1,53; 12,46) voor autogeen bottransplantaat.
Voor pijn en invaliditeit (Oswestry score), was het slagingspercentage 72,9% versus 72,5% (95% tweezijdig CI van het verschil: -11,2; 12,0).
Eén enkel eindpunt met meerdere componenten, dat bekend staat als algehele slaging was de hoofdvariabele van de studie.
Algehele slaging bestaat uit de volgende primaire effectiviteit en veiligheidsoverwegingen:
1.
Radiologisch aangetoonde fusie
10 2.
Oswestry pijn/invaliditeit verbetering 3.
Behoud of verbetering van neurologische status 4.
Geen graad 3 of 4 adverse event, geclassificeerd relaterend aan het implantaat of de implantatie- / chirurgische ingreep 5.
Geen extra chirurgische ingreep die als "falen" werd geclassificeerd
Vierentwintig maanden na de operatie was het algehele slagingspercentage 57,5% voor InductOs versus 55,8% (95% tweezijdig CI van het verschil: -10,72, 14,01) voor autogeen bottransplantaat.
Een extra, niet vergelijkende studie met 134 patiënten die anterieure lumbale wervelfusie-procedures ondergingen met laparoscopische chirurgische technieken bracht vergelijkbare slagingspercentages van 92,9% voor fusie, 85,6% voor pijn en invaliditeit en 90,3% voor neurologische status voort.
De studie bevestigde de toepasbaarheid van InductOs bij anterieure fusie van de lumbale wervelkolom via laparoscopische chirurgische implantatietechnieken.
Farmacodynamische eigenschappen specifiek voor studies met acute tibiafracturen De effectiviteit van InductOs is aangetoond in een multinationaal, gerandomiseerd, gecontroleerd, enkelblind onderzoek van 450 patiënten (in leeftijd variërend van 18 tot 87 jaar; 81% mannen) met open tibiafracturen waarvoor chirurgisch ingrijpen nodig was.
Patiënten kregen (in een verhouding van 1:1:1) de standaardbehandeling (controlegroep), bestaande uit mergpenfixatie en gebruikelijke behandeling van de weke delen, standaardbehandeling plus InductOs 0,75 mg/ml, of standaardbehandeling plus InductOs 1,5 mg/ml.
Patiënten werden gedurende 12 maanden na het sluiten van de weke delen gevolgd.
In het acute tibiafracturenonderzoek vergrootte InductOs de kans op fractuurgenezing; patiënten die werden behandeld met InductOs 1,5 mg/ml hadden een met 44% verlaagde kans op falen van de behandeling (secundaire ingreep ter bevordering van fractuurgenezing), vergeleken met patiënten in de standaard-behandelingsgroep (RR = 0,56; 95% CI = 0,40 tot 0,78).
Deze resultaten werden onafhankelijk bevestigd door een radiologiepanel, waarbij deze controle voor de behandeling blind werd uitgevoerd.
Het aantal secundaire en volgende ingrepen was significant lager voor de InductOs- patiënten, vooral met betrekking tot meer invasieve ingrepen als bottransplantatie en penverwisseling (P=0,0326).
In de subgroep patiënten die behandeld werden met geschroefde mergpenfixatie verminderde InductOs niet het aantal secundaire ingrepen.
Echter, statistisch significante verschillen ten voordele van InductOs werden gevonden voor sommige van de secundaire effectiviteitsvariabelen (i.e. een toename in de mate van fractuurheling en heling van weke delen en vermindering in de mate van hardware-defecten).
Het aantal patiënten dat na behandeling met InductOs 1,5 mg/ml genas, was significant hoger bij alle polikliniekbezoeken vanaf 10 weken tot 12 maanden na de operatie, hetgeen duidt op een snellere fractuurgenezing.
De effectiviteit van InductOs 1,5 mg/ml was significant (vergeleken met standaardbehandeling) bij zowel rokende als niet-rokende patiënten.
Ernst van fracturen: behandeling met InductOs 1,5 mg/ml was significant effectief in alle typen fracturen, met inbegrip van ernstige Gustilo IIIB-fracturen (52% verlaagd risico op secundaire ingrepen in vergelijking met patiënten die standaardbehandeling kregen).
Het aantal patiënten met genezen wonden in de weke delen was significant hoger bij het bezoek van 6 weken na de ingreep bij de InductOs 1,5 mg/ml-groep in vergelijking met de groep die de standaardbehandeling kreeg (83% vs.
65%; P=0,0010).
Het aantal patiënten met hardware-defecten (gebogen of gebroken borgschroeven) was significant lager bij de InductOs 1,5 mg/ml-groep in vergelijking met de groep die de standaardbehandeling kreeg (11% tegenover 22%; P=0,0174).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
11 InductOs is actief op de plaats van de implantatie.
In twee studies werden voor en na de ingreep serummonsters genomen van enkele patiënten met pijpbeenfracturen.
Dibotermine alfa werd niet in serum aangetroffen.
Bij dierproeven (ratten) waarbij InductOs met radioactief gelabeld dibotermine alfa werd gebruikt, was de gemiddelde verblijfsduur op de plaats van de implantatie 4-8 dagen.
Piekconcentraties van circulerend dibotermine alfa (0,1% van de geïmplanteerde dosis) werden binnen 6 uur na implantatie waargenomen.
Wanneer dibotermine alfa intraveneus werd geïnjecteerd, was de halfwaardetijd 16 minuten bij ratten en 6,7 minuten bij cynomolgus-apen.
De conclusie luidt derhalve dat dibotermine alfa op de plaats van de implantatie langzaam uit de matrix vrijkomt en snel wordt geklaard wanneer het in de bloedsomloop wordt opgenomen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Non-klinische gegevens uit conventionele studies op het gebied van farmacologie, acute toxiciteit en toxiciteit na herhaalde blootstelling duiden niet op een bijzonder risico voor mensen.
In reproductie toxiciteitsstudies in ratten waarbij dibotermine alfa intraveneus werd toegediend om systemische blootstelling te maximaliseren, werden echter een toegenomen foetaal gewicht en een toegenomen foetale botvorming waargenomen en kon een behandelingsgerelateerd effect niet worden uitgesloten.
De klinische relevantie van deze effecten is onbekend.
Anti-dibotermine antilichamen zijn onderzocht bij drachtige konijnen na hyper-immunisatie met dibotermine alfa om experimenteel anti-BMP-2 antilichamen te induceren.
Bij sommige foetussen met verminderd lichaamsgewicht was sprake van verminderde ossificatie van frontale en pariëtale botten (bij 4 van de 151 foetussen), wat gewoonlijk geacht wordt reversibel te zijn, en antilichaam gerelateerde effecten konden niet worden uitgesloten.
Er waren verder geen veranderingen in de foetale externe of viscerale morfologie of morfologie van het skelet.
Ander dieronderzoek wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, maternale toxiciteit, embryo-letaliteit of foetotoxiciteit.
InductOs is niet in vivo getest op carcinogeniteit.
Dibotermine alfa vertoonde variabele effecten op humane tumorcellijnen in vitro.
Hoewel de beschikbare in vitro data een lage potentie voor de bevorderingen van tumorgroei suggereren, is het gebruik van InductOs gecontra-indiceerd in patiënten met een actieve maligniteit of bij patiënten die een behandeling voor maligniteiten ondergaan (zie ook rubriek 4.3).
InductOs werd bestudeerd in een model voor wervelkolomimplantatie bij honden.
InductOs werd direct op de blootgelegde dura geïmplanteerd na laminectomie.
Hoewel vernauwing van de neuroforamen en stenose werden waargenomen, werden er geen mineralisatie van de dura, geen wervelkolomstenose en geen neurologische gebreken waargenomen na applicatie van InductOs.
De significantie van deze data voor mensen is niet bekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder:
Saccharose glycine glutaminezuur natriumchloride polysorbaat 80 natriumhydroxide
Oplosmiddel:
Water voor injecties
12 Matrix:
Rundercollageen Type I
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen, behalve met die welke vermeld worden in rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Iedere InductOs-kit bevat:
12 mg steriel dibotermine alfa poeder in een 20 ml flacon (Type I glas) afgesloten met een dopje van bromobutyl rubber en verzegeld met een aluminium deksel en kunststof kapje Oplosmiddel voor reconstitutie in een 10 ml flacon (Type I glas) afgesloten met een dopje van bromobutyl rubber en verzegeld met een aluminium deksel en kunststof kapje.
Eén steriele matrix in een blisterverpakking van polyvinylchloride (PVC), verzegeld met Tyvek-folie.
Twee steriele 10 ml polypropyleen wegwerpspuiten.
Twee steriele naalden (roestvrij staal).
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Dibotermine alfa mag uitsluitend worden gebruikt in combinatie met het in de InductOs-kit meegeleverde bijbehorende oplosmiddel en de matrix.
Zie rubriek 4.2.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/226/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
13 Datum van eerste vergunning:
9 september 2002 Datum van laatste herziening:
9 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
14 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
15 A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van het (de) biologisch werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en)
Wyeth BioPharma One Burtt Road Andover Massachusetts 01810 Verenigde Staten
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hants PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De Registratiehouder zal doorgaan met het indienen van jaarlijkse PSURâ s.
16 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
17 A.
ETIKETTERING
18 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KIT BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
InductOs 12 mg kit voor implantatie dibotermine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke kit bevat 12 mg dibotermine alfa.
Na reconstitutie bevat InductOs 1,5 mg/ml dibotermine alfa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Poeder: saccharose, glycine, glutaminezuur, natriumchloride, natriumhydroxide en polysorbaat 80.
Oplosmiddel: water voor injecties Matrix: rundercollageen Type I.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Kit voor implantatie bevat:
1 flacon met 12 mg dibotermine alfa poeder voor oplossing 1 flacon oplosmiddel voor dibotermine alfa (10 ml water voor injecties) 1 steriele 7,5 x 10 cm matrix 2 steriele 10 ml injectiespuiten 2 steriele 20 G naalden
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Kit voor implantatie voor éénmalig gebruik.
Voor instructies voor gebruik zie rubriek 4.2 van de ingesloten "Samenvatting van de productkenmerken".
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
19 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de vriezer bewaren.
In de oorspronkelijke verpakking bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/226/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
< Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar >
20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP DOOS (BOVENZIJDE)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
InductOs 12 mg kit voor implantatie dibotermine alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke kit bevat 12 mg dibotermine alfa.
Bevat na reconstitutie 1,5 mg/ml dibotermine alfa.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Poeder: saccharose, glycine, glutaminezuur, natriumchloride, natriumhydroxide en polysorbaat 80.
Oplosmiddel: water voor injecties Matrix: rundercollageen Type I.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Kit voor implantatie bevat:
1 flacon met 12 mg dibotermine alfa poeder voor oplossing 1 flacon oplosmiddel voor dibotermine alfa (10 ml water voor injectie) 1 steriele 7,5 x 10 cm matrix 2 steriele 10 ml injectiespuiten 2 steriele 20 G naalden
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Kit voor implantie voor éénmalig gebruik.
Voor instructies voor gebruik zie rubriek 4.2 van de ingesloten "Samenvatting van de productkenmerken".
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
21 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/226/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
< Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar >
22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP DOOS (ONDERZIJDE)
Verdeel over de matrix en wacht 15 min.
23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET FLACON PROTEINE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Poeder voor InductOs 12 mg kit voor implantatie, dibotermine alfa
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor instructies voor gebruik zie rubriek 4.2 van de ingesloten â Samenvatting van de productkenmerkenâ.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
12 mg dibotermine alfa, bevat na reconstitutie 1,5 mg/ml.
6.
OVERIGE
Wyeth Europa Ltd.
24 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOET WORDEN VERMELD
ETIKET FLACON OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor InductOs 12 mg kit voor implantatie.
Water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor instructies voor gebruik zie rubriek 4.2 van de ingesloten â Samenvatting van de productkenmerkenâ.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml Water voor injecties.
6.
OVERIGE
Wyeth Europa Ltd.
25 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOET WORDEN VERMELD
ETIKET MATRIX
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Matrix voor InductOs 12 mg kit voor implantatie.
Rundercollageen Type I.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Kit voor implantatie voor éénmalig gebruik.
Voor instructies voor gebruik zie rubriek 4.2 van de ingesloten "Samenvatting van de productkenmerken".
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: zie ommezijde
4.
PARTIJNUMMER
LOT: zie ommezijde
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 Steriele matrix (7,5 X 10 cm).
6.
OVERIGE
REVERSE
{nummer}
{YYYY MM}
26 B.
BIJSLUITER
27 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
InductOs 12 mg kit voor implantatie dibotermine alfa
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens InductOs aan u wordt gegeven. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is InductOs en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat InductOs aan u wordt gegeven 3.
Hoe wordt InductOs gegeven 4.
Mogelijke bijwerkingen.
5.
Hoe bewaart u InductOs 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INDUCTOS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
InductOs bevat de werkzame substantie, dibotermine alfa.
Dit is een eiwit dat het bot helpt te groeien en het lijkt erg op een eiwit dat uw lichaam zelf aanmaakt.
InductOs kan zowel gebruikt worden voor lagere ruggenwervelfusie operaties of om een gebroken scheenbeen te herstellen.
Operatie in de lagere ruggenwervelkolom Als u erg veel pijn heeft door een beschadigde tussenwervelschijf in uw onderrug, en als andere behandelingen niet effectief zijn gebleken, kunt u in aanmerking komen voor een lagere ruggenwervelfusie operatie.
InductOs wordt gebruikt in plaats van een bottransplantaat dat uit uw heup wordt genomen.
Hierdoor worden problemen en pijn vermeden die veroorzaakt kunnen worden door een operatie om het bottransplantaat te verzamelen.
Als InductOs wordt gebruikt voor operaties aan de lagere ruggenwervelkolom, wordt het gecombineerd gebruikt met een metalen omhulsel dat de positie van de wervelkolom corrigeert.
Als u een vraag heeft over het omhulsel, raadpleeg dan uw arts.
Gebroken scheenbeen Als u een gebroken scheenbeen heeft, wordt InductOs gebruikt om de kans te vergroten dat uw gebroken been zal genezen, en om de noodzaak voor nieuwe operaties om uw botbreuk te genezen te verminderen.
InductOs wordt in combinatie met de standaardbehandeling en zorg voor breuken van het scheenbeen gebruikt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT INDUCTOS AAN U WORDT GEGEVEN
Aan u mag geen InductOs worden gegeven als u allergisch (overgevoelig) bent voor dibotermine alfa, rundercollageen of voor de andere bestanddelen van InductOs. als u nog in de groei bent (onvolgroeidheid van het skelet). in geval van een actieve infectie op de plaats van de operatie. als de arts constateert dat u onvoldoende bloedtoevoer hebt naar de plaats van de breuk. voor het behandelen van fracturen ten gevolge van een aandoening (bijvoorbeeld fracturen ten gevolge van de ziekte van Paget of kanker).
28 als bij u de diagnose kanker is gesteld of als u daarvoor wordt behandeld.
Bespreek de volgende voorzorgsmaatregelen voor gebruik van InductOs met uw arts Informeer uw arts als u een zogenaamde auto-immuunziekte heeft, zoals rheumatoïde arthritis, systemische lupus erythematodes, scleroderma, de ziekte van Sjögren's en dermatomyositis / polymyositis.
Informeer uw arts als u een botaandoening heeft Het product mag niet worden geplaatst in direct contact met sommige typen botten.
Uw chirurg weet welke botten vermeden moeten worden.
Het gebruik van InductOs kan botvorming (zgn heterotope botvorming) in de omliggende weefsels veroorzaken wat kan leiden tot complicaties.
Sommige patienten kunnen antilichamen (door uw lichaam gemaakt om vreemde eiwitten te bestrijden) tegen InductOs ontwikkelen.
Hoewel geen nadelige effecten zijn opgemerkt zijn de effecten op lange termijn onbekend.
Informeer uw arts als u een nier- of leveraandoening heeft.
Sommige patiënten kunnen zenuwpijn als gevolg van lokale vochtophopingen ontwikkelen wat drainage of een chirurgische ingreep om het vocht te verwijderen noodzakelijk zou kunnen maken.
Gelokaliseerde zwelling, soms met ademhalingsmoeilijkheden als gevolg, is gerapporteerd bij patiënten waarbij InductOs gebruikt werd bij chirurgie in het bovenste deel (nek) van de ruggengraat.
De veiligheid en effectiviteit van InductOs voor nekchirurgie zijn niet vastgesteld en InductOs dient in deze situatie niet gebruikt te worden.
Gebruik van InductOs met andere geneesmiddelen Sommige klinische studies met scheenbeenderen hebben aangetoond dat als u met InductOs wordt behandeld en gedurende langere tijd (bijvoorbeeld langer dan 14 dagen) pijnstillers inneemt zoals aspirine of zogenaamde NSAIDâ s, zoals ibuprofen, er extra vocht uit uw wond kan komen.
Deze extra uitscheiding van vocht heeft geen nadelig effect op de genezing van de botbreuk of wond.
Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Er zijn van InductOs geen effecten bekend op de zwangerschap.
Het gebruik van het product wordt niet aangeraden voor zwangere vrouwen.
Vraag uw arts om advies als u zwanger bent of van plan bent om zwanger te worden.
Uw arts dient u advies te geven over het gebruik van voorbehoedsmiddelen gedurende één jaar nadat u behandeld bent met InductOs
Het is niet bekend of InductOs overgaat in de moedermelk.
Behandeling met InductOs wordt niet aangeraden bij moeders die een kind borstvoeding geven.
Vraag uw arts om advies voordat u uw baby borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines InductOs beïnvloedt de rijvaardigheid of het bedienen van machines niet.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van InductOs Sommige patiënten kunnen antistoffen (stoffen die uw lichaam maakt om een vreemd eiwit te bestrijden) tegen dibotermine alfa of tegen het collageen in de spons ontwikkelen.
In klinische onderzoeken werd de aanwezigheid van antistoffen niet in verband gebracht met bijwerkingen, bijvoorbeeld allergieën.
Ook werd niet aangetoond dat zij het effect van InductOs verminderden.
3 HOE WORDT INDUCTOS GEGEVEN
29 De arts zal InductOs aanbrengen tijdens de operatie.
De verpleegkundigen en artsen zullen InductOs in de operatiekamer klaarmaken.
Als u InductOs krijgt voor lagere ruggenwervelfusie, zal uw arts de beschadigde tussenwervelschijf die de pijn veroorzaakt weghalen en vervangen door twee metalen buisjes gevuld met InductOs.
De metalen omhulsels corrigeren de posititie van uw ruggengraat, en InductOs helpt het bot te groeien tussen twee wervels zodat deze permanent in de goed positie gehouden worden.
Als u InductOs krijgt voor een gebroken scheenbeen, zal uw arts door middel van een operatie dan InductOs rondom de botbreuk aanbrengen op het moment waarop de breuk wordt geopereerd.
Uw arts zal bepalen hoeveel kits InductOs u zult krijgen.
Dit is afhankelijk van de aard van uw botbreuk.
Over het algemeen wordt een botbreuk met de inhoud van één kit behandeld.
Maximaal 2 kits kunnen worden gebruikt.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Bijwerkingen specifiek voor operaties van scheenbeenfracturen Zoals alle geneesmiddelen kan InductOs bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
De meest gemelde bijwerkingen (in meer dan 1 op de 10 patiënten) tijdens klinische onderzoeken waren vergelijkbaar met die welke het gevolg waren van het doorgemaakte ongeluk of van de operatie zelf.
Deze effecten waren pijn, zwelling, wondinfectie en koorts.
Vaak voorkomende bijwerkingen (treden waarschijnlijk op in minder dan 1 op de 10 patiënten) waren hoofdpijn, tekenen van een slecht functionerende alvleesklier (amylasemie), verminderde magnesiumgehaltes in het bloed, en een voorbijgaande toename van de hartslag.
Deze werden enigszins vaker gemeld bij patiënten die met InductOs werden behandeld in scheenbeenstudies dan bij patiënten die er niet mee werden behandeld.
Bijwerkingen specifiek voor operaties voor lagere rug-fusie De meest (in meer dan 1 op de 10 patiënten) voorkomende bijwerkingen die in studies met ruggenwervelfusie werden waargenomen waren: onbedoelde verwonding, zenuwpijn, rugpijn en botaandoeningen zoals vertraagde heling.
Er zijn meldingen geweest van zenuwpijn als gevolg van lokale vochtophopingen wat drainage of een chirurgische ingreep om het vocht te verwijderen noodzakelijk zou kunnen maken.
Lokale zwelling, soms met ademhalingsmoeilijkheden als gevolg, werd gemeld bij patiënten waarbij InductOs werd gebruikt bij chirurgische ingrepen in het bovenste (nek) gedeelte van de ruggengraat.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U INDUCTOS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
U hoeft dit product niet zelf te bewaren.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat InductOs
- Het werkzame bestanddeel van InductOs is dibotermine alfa (recombinant menselijk
botmorfogenetisch proteïne-2), 12 mg.
30
- De andere bestanddelen zijn saccharose, glycine, glutaminezuur, natriumchloride,
natriumhydroxide en polysorbaat 80, water voor injecties en rundercollageen Type I.
Hoe ziet InductOs er uit en wat is de inhoud van de verpakking InductOs wordt aan uw arts geleverd als een kit om te implanteren gedurende een chirurgische ingreep.
De kit bevat 12 mg dibotermine alfa poeder, een oplosmiddel (water) en een spons die gemaakt is van een eiwit dat collageen genoemd wordt en wordt verkregen uit rundvee (ook bekend als rundercollageen Type I). Dibotermine alfa wordt als wit poeder in de kit geleverd.
Voor gebruik tijdens een chirurgische operatie moet het worden opgelost in het bijgeleverde water om een oplossing te vormen die wordt gebruikt om op de spons aan te brengen.
De spons kan dan geplaatst worden waar botgroei gewenst is.
De spons en de dibotermine alfa oplossing zullen geleidelijk verdwijnen als het bot wordt gevormd.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Registratiehouder Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hants, PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A. / N.V.
Tél/Tel:+32 10 49 47 11 Fax:+32 10 49 48 70
KÏÏÏÎ¿Ï Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE Tηλ: +357 22 817690 Φαξ: +357 22 751855
Ä eská Republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel:+420 2 67 294 111 Fax:+420 2 67 294 199
Magyarország Wyeth Kft Tel:+36 1 453 33 30 Fax:+36 1 240 4632
Danmark Wyeth Danmark Tlf:+45 44 88 88 05 Fax:+45 44 88 88 06
Malta Vivian Corporation Ltd.
Tel:+35621 344610 Fax:+35621 341087
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel:+49 180 2 29 93 84 Fax:+49 251 204 1128
Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel:+31 23 567 2567 Fax:+31 23 567 2599
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ / Eesti/Latvija/Lietuva / Ãsterreich/România / Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr:+43 1 89 1140 Ð¤Ð°ÐºÑ / Faks/Fakss/Faksas/Fax:+43 1 89 114600
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax:+47 40 00 23 41
31 Îλλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: +30 2 10 99 81 600 Φαξ: +30 2 10 99 21 994
Polska Wyeth Sp. z o.o.
Tel:+48 22 457 1000 Fax:+48 22 457 1001
España Wyeth Farma S.A.
Tel:+34 91 334 65 65 Fax:+34 91 663 65 53
Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel:+351 21 412 82 00 Fax:+351 21 412 01 11
France Wyeth Pharmaceuticals France Tél:+33 1 41 02 70 00 Fax:+33 1 41 02 70 10
Slovenská Republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizaÄ ná zlož ka Tel:+42 1 2 654 128 16 Fax:+42 1 2 654 128 17
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel:+353 1 449 3500 Fax:+353 1 679 3773
Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel:+358 20 7414 870 Fax:+358 20 7414 879
Ãsland Icepharma hf Simi: +354 540 8000 Fax: +354 540 8001
Sverige Wyeth AB Tel:+46 8 470 3200 Fax:+46 8 730 0666
Italia Wyeth Lederle S.p.A.
Tel:+39 06 927151 Fax:+39 06 23325555
United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel:+44 1628 415330 Fax:+44 1628 414802
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
32
| human medication | inductos |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/296
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INFANRIX HEXA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Infanrix Hexa?
Infanrix Hexa is een vaccin dat verkrijgbaar is als poeder en suspensie voor de bereiding van een suspensie voor injectie.
Het middel bevat de volgende werkzame stoffen: toxoïden (chemisch afgezwakte toxinen) van difterie en tetanus, delen van Bordetella pertussis (een bacterie die kinkhoest veroorzaakt), delen van het hepatitis B-virus, geïnactiveerde (gedode) poliovirussen en polysacchariden (suikers) van de bacterie Haemophilus influenzae type b (â Hibâ, een bacterie die meningitis veroorzaakt).
Wanneer wordt Infanrix Hexa voorgeschreven?
Infanrix Hexa wordt gebruikt om kinderen jonger dan drie jaar te vaccineren tegen difterie, tetanus, pertussis (kinkhoest), hepatitis B, poliomyelitis (polio) en door Hib veroorzaakte ziekten (zoals bacteriële meningitis).
Het wordt ook gebruikt als boostervaccinatie.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Infanrix Hexa gebruikt?
Het aanbevolen vaccinatieschema voor Infanrix Hexa is twee tot drie doses, gewoonlijk in de eerste zes levensmaanden; er dient minstens een maand interval tussen de doses in acht te worden genomen.
Infanrix Hexa wordt toegediend via een diepe injectie in een spier.
Bij opeenvolgende injecties verdient het de voorkeur om op verschillende plaatsen te injecteren.
Boosterdoses van Infanrix Hexa of een vergelijkbaar vaccin dienen minstens zes maanden na de laatste dosis van het oorspronkelijke schema te worden gegeven.
De keuze van het te gebruiken vaccin is afhankelijk van officiële aanbevelingen.
Infanrix Hexa kan worden toegediend aan jonge kinderen die bij de geboorte tegen hepatitis B gevaccineerd zijn.
Hoe werkt Infanrix Hexa?
Infanrix Hexa is een vaccin.
Vaccins werken door het immuunsysteem (het natuurlijk afweersysteem van het lichaam) te â lerenâ zich tegen ziekten te verdedigen.
Infanrix Hexa bevat geringe hoeveelheden: ⢠toxoïden van de bacterie die difterie en tetanus veroorzaakt; ⢠toxoïden en andere, van B. pertussis gezuiverde eiwitten; ⢠oppervlakteantigenen (eiwitten van het oppervlak) van het hepatitis B-virus; 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. ⢠geïnactiveerde poliovirussen (typen 1, 2 en 3); ⢠uit de â capsulesâ rondom de Hib-bacterie geëxtraheerde polysacchariden.
De polysacchariden zijn chemisch gebonden (geconjugeerd) aan tetanustoxoïd als dragereiwit, aangezien dit de respons op het vaccin verbetert.
Wanneer een jong kind het vaccin toegediend krijgt, herkent het immuunsysteem de delen van de bacteriën en virussen als â lichaamsvreemdâ en maakt het hiertegen antilichamen aan.
Het immuunsysteem is dan in staat sneller antilichamen aan te maken wanneer de persoon langs natuurlijke weg aan het virus wordt blootgesteld.
Dit helpt bescherming te bieden tegen de ziekten die deze bacteriën en virussen veroorzaken.
Het vaccin wordt â geadsorbeerdâ.
Dat betekent dat de werkzame stoffen zich binden aan aluminiumverbindingen om een betere respons op te wekken.
De oppervlakteantigenen van het hepatitis B-virus worden vervaardigd met behulp van een methode die bekend staat als â recombinant- DNA-techniekâ en wel door een gist waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat de eiwitten kunnen worden aangemaakt.
Infanrix Hexa is een combinatie van componenten die in de Europese Unie beschikbaar waren in andere vaccins: difterie, tetanus, pertussis en hepatitis B waren beschikbaar in Infanrix HepB van 1997 tot 2005 en difterie, tetanus, pertussis, poliovirussen en de Hib-component zijn beschikbaar in andere vaccins.
Hoe is Infanrix Hexa onderzocht?
Infanrix Hexa is onderzocht in negen studies met in totaal bijna 5 000 jonge kinderen ouder dan zes weken.
Meer dan 3 000 jonge kinderen kreeg de eerste vaccinatiekuur met Infanrix Hexa.
De effecten van Infanrix Hexa werden vergeleken met die van andere vaccins die dezelfde werkzame stoffen bevatten.
De voornaamste maatstaf voor de werkzaamheid was de productie van beschermende antilichamen bij de jonge kinderen.
In vijf extra onderzoeken werd de werking van een boostervaccinatie met Infanrix Hexa bestudeerd.
Welk voordelen bleek Infanrix Hexa tijdens de studies te hebben?
Uit de negen studies bleek dat de eerste vaccinatiekuur met Infanrix Hexa even werkzaam was voor het produceren van beschermende niveaus antilichamen als aparte vaccins met dezelfde werkzame stoffen.
In het algemeen had tussen de 95 en 100% van de jonge kinderen een maand na de eerste vaccinatiekuur antilichamen tegen difterie, tetanus, pertussis, hepatitis B-virus, poliovirussen en Hib.
Uit de aanvullende studies is gebleken dat boostervaccinaties met Infanrix Hexa een maand na de boostervaccinatie even werkzaam waren als aparte vaccins met dezelfde werkzame stoffen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Infanrix Hexa in?
De meest voorkomende bijwerkingen tijdens de behandeling met Infanrix Hexa (waargenomen bij meer dan 1 op 10 doses van het vaccin) zijn verminderde eetlust, koorts van 38ºC of meer, lokale zwelling, pijn en roodheid op de injectieplaats, vermoeidheid, ongebruikelijk huilen, prikkelbaarheid en rusteloosheid.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Infanrix Hexa.
Infanrix Hexa mag niet worden gebruikt bij jonge kinderen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor een van de werkzame stoffen, een van de overige ingrediënten van het vaccin, of voor neomycine en polymycine (antibiotica), of indien het jonge kind een allergische reactie heeft gehad na een eerder vaccin met difterie, tetanus, pertussis, hepatitis B, polio of Hib.
Infanrix Hexa mag niet worden toegediend indien het jonge kind encefalopathie (hersenziekte) van onbekende aard gehad heeft binnen zeven dagen na een eerdere vaccinatie met een vaccin met pertussis-componenten.
Toediening van Infanrix Hexa dient te worden uitgesteld bij jonge kinderen met plotselinge ernstige koorts.
Zoals geldt bij alle vaccins, is er een risico van apneu (korte onderbrekingen van de ademhaling) als Infanrix Hexa wordt toegediend aan zeer vroeggeboren babyâ s.
Daarom moet hun ademhaling tot drie dagen na vaccinatie in de gaten worden gehouden.
Waarom is Infanrix Hexa goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Infanrix Hexa groter zijn dan de risicoâ s ervan voor primaire en boostervaccinatie bij jonge kinderen tegen difterie, tetanus, pertussis, hepatitis B, poliomyelitis en door Hib veroorzaakte
2/3 ziekte.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Infanrix Hexa.
Overige informatie over Infanrix Hexa:
De Europese Commissie heeft op 23 oktober 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Infanrix Hexa verleend aan de firma GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Deze vergunning werd op 23 oktober 2005 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Infanrix Hexa.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008.
3/3
EU nummer
Fantasienaam
Sterkte _1_
Farmaceutische Toedieningsweg Vorm
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-grootte
EU/1/00/152/001 Infanrix hexa
_1_
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Suspensie:
Suspensie voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)
1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit
EU/1/00/152/002 Infanrix hexa
_1_
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Suspensie:
Suspensie: voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)
10 injectieflacons + 10 voorgevulde spuiten
EU/1/00/152/003 Infanrix hexa
_1_
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Suspensie:
Suspensie: voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)
20 injectieflacons + 20 voorgevulde spuiten
EU/1/00/152/004 Infanrix hexa
_1_
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Suspensie:
Suspensie: voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)
50 injectieflacons + 50 voorgevulde spuiten
EU/1/00/152/005 Infanrix hexa
_1_
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Suspensie:
Suspensie: voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)
1 injectieflacon + 1 voorgevulde spuit + 2 naalden
EU/1/00/152/006 Infanrix hexa
_1_
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Suspensie:
Suspensie: voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)
10 injectieflacons + 10 voorgevulde spuiten + 0 naalden
EU/1/00/152/007 Infanrix hexa
_1_
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Suspensie:
Suspensie: voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)
20 injectieflacons + 20 voorgevulde spuiten + 0 naalden
EU/1/00/152/008 Infanrix hexa
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Suspensie:
Suspensie: voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)
50 injectieflacons + 50 voorgevulde spuiten + 00 naalden
1/3 EU nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische Toedieningsweg Vorm
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-grootte
_1_
EU/1/00/152/009 Infanrix hexa
_1_
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Suspensie:
Suspensie: voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)
1 injectieflacon met Biosetdop + 1 voorgevulde spuit
EU/1/00/152/010 Infanrix hexa
_1_
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Suspensie:
Suspensie: voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)
10 injectieflacons met Biosetdop + 10 voorgevulde spuiten
EU/1/00/152/011 Infanrix hexa
_1_
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Suspensie:
Suspensie: voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)
20 injectieflacons met Biosetdop + 20 voorgevulde spuiten
EU/1/00/152/012 Infanrix hexa
_1_
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Suspensie:
Suspensie:
Voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)
50 injectieflacons met Biosetdop + 50 voorgevulde spuiten
EU/1/00/152/013 Infanrix hexa
_1_
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Suspensie:
Suspensie:
Voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)
1 injectieflacon met Biosetdop + 1 voorgevulde spuit + 1 naald
EU/1/00/152/014 Infanrix hexa
_1_
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Suspensie:
Suspensie:
Voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)
10 injectieflacons met Biosetdop + 10 voorgevulde spuiten + 10 naalden
EU/1/00/152/015 Infanrix hexa
_1_
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Suspensie:
Suspensie:
Voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)
20 injectieflacons met Biosetdop +20 voorgevulde spuiten + 20 naalden
EU/1/00/152/016 Infanrix hexa
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Suspensie:
Suspensie:
Voorgevulde spuit 0,5 ml (glas)
50 injectieflacons met Biosetdop +50 voorgevulde spuiten + 50 naalden
2/3 EU nummer
Fantasienaam
Sterkte _1_
Farmaceutische Toedieningsweg Vorm
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-grootte
EU/1/00/152/017 Infanrix hexa
_1_
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) Suspensie:
1 injectieflacon met Suspensie:
Voorgevulde spuit 0,5 ml Biosetdop + (glas) 1 voorgevulde spuit + 2 naalden
EU/1/00/152/018 Infanrix hexa
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Poeder: injectieflacon (glas) ensie:
0,5 ml 10 injectieflacons met Suspensie:
Voorgevulde spuit Biosetdop + (glas) 10 voorgevulde spuiten + 20 naalden
_1_
Difterie toxoïd, geadsorbeerd Tetanus toxoïd, geadsorbeerd
⥠30IE ⥠40IE
Pertussis toxoïde, geadsorbeerd Filamenteus Haemagglutinine, geadsorbeerd Pertactin, geadsorbeerd Recombinant hepatitis-B-virus oppervlakte-
25 microgram 25 microgram 8 microgram
antigeen (S-eiwit), geadsorbeerd
10 microgram
Geïnactiveerd poliovirus type 1 Geïnactiveerd poliovirus type 2 Geïnactiveerd poliovirus type 3 Haemophilus influenzae type b capsulaire
40 D-antigeen eenheden 8 D-antigeen eenheden 32 D-antigeen eenheden
polysaccharide (PRP)
10 microgram
geconjugeerd aan tetanus toxoïde (T), geadsorbeerd
(PRP-T)
20-40 microgram
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Infanrix hexa, poeder en suspensie voor suspensie voor injectie.
Difterie (D), tetanus (T), pertussis (acellulair, component) (Pa), hepatitis-B (rDNA) (HBV), poliomyelitis (geïnactiveerd) (IPV) en Haemophilus type b (Hib) geconjugeerd vaccin (geadsorbeerd).
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Na reconstitutie bevat 1 dosis (0,5 ml):
Difterietoxoïd1 Tetanustoxoïd1 Bordetella pertussis antigenen
niet minder dan 30 IE niet minder dan 40 IE
Pertussistoxoïd1 Filamenteus Hemagglutinine1 Pertactine1 Hepatitis-B-oppervlakte-antigeen2,3 Poliovirus (geïnactiveerd)
25 microgram 25 microgram 8 microgram 10 microgram
type 1 (Mahoney stam)4 type 2 (MEF-1 stam)4 type 3 (Saukett stam)4 Haemophilus type b polysaccharide (polyribosylribitol fosfaat)3
40 8 32
D-antigeen-eenheden D-antigeen-eenheden D-antigeen-eenheden 10 microgram
geconjugeerd aan tetanustoxoïd als dragereiwit 1
20-40 microgram
geadsorbeerd aan gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3) 2
0,5 milligram Al
geproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae) middels recombinante DNA-technologie 3 4
geadsorbeerd aan aluminiumfosfaat (AlPO4) geproduceerd in VERO cellen
0,32 milligram Al
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie.
De difterie-, tetanus-, acellulair pertussis-, hepatitis-B-, geïnactiveerd poliomyelitis- (DTPa-HBV-IPV) component is een troebele, witte suspensie.
De gevriesdroogde Haemophilus influenzae type b (Hib) - component is een wit poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Infanrix hexa is geïndiceerd voor primaire en boostervaccinatie bij zuigelingen tegen difterie, tetanus, pertussis, hepatitis-B, poliomyelitis en ziekte veroorzaakt door Haemophilus influenzae type b.
Infanrix hexa is niet bedoeld voor het gebruik bij kinderen ouder dan 36 maanden.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Primaire vaccinatie:
2 Het primaire vaccinatieschema bestaat uit drie doses à 0,5 ml (zoals op de leeftijd van 2, 3 en 4 maanden; 3, 4 en 5 maanden; 2, 4 en 6 maanden) of twee doses (zoals op de leeftijd van 3 en 5 maanden).
Er dient een interval van tenminste 1 maand in acht te worden genomen tussen de doses.
Het EPI (â Expanded Program on Immunisationâ) -schema (op de leeftijd van 6, 10 en 14 weken) mag alleen worden gebruikt als bij de geboorte een dosis hepatitis-B-vaccin is gegeven.
Lokaal vastgestelde immuunprofylactische maatregelen tegen hepatitis-B dienen te worden gehandhaafd.
Daar waar een dosis hepatitis-B-vaccin bij de geboorte is gegeven, kan Infanrix hexa vanaf de leeftijd van 6 weken worden gebruikt ter vervanging van aanvullende doseringen hepatitus-B-vaccin.
In het geval dat vóór deze leeftijd een tweede dosis hepatitis-B is vereist, dient monovalent hepatitis-B- vaccin te worden gebruikt.
Boostervaccinatie:
Na een vaccinatie met 2 doses Infanrix hexa (bijv. op de leeftijd van 3 en 5 maanden) dient een boosterdosis gegeven te worden ten minste 6 maanden na de laatste dosering van de primaire kuur, bij voorkeur tussen de leeftijd van 11 en 13 maanden.
Na vaccinatie met 3 doses Infanrix hexa (bijv. op de leeftijd van 2, 3 en 4 maanden; 3, 4 en 5 maanden; 2, 4 en 6 maanden) dient een boosterdosis gegeven te worden ten minste 6 maanden na de laatste dosering van de primaire kuur, bij voorkeur voor de leeftijd van 18 maanden.
Boosterdoses dienen gegeven te worden volgens de officiële aanbevelingen, maar er dient minimaal een dosis Hib geconjugeerd vaccin toegediend te worden.
Infanrix hexa kan als booster worden overwogen indien de samenstelling in lijn is met de officiële aanbevelingen.
Wijze van toediening
Infanrix hexa is bestemd voor diepe intramusculaire injectie, bij voorkeur op verschillende plaatsen bij opeenvolgende injecties.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen of voor neomycine en polymyxine.
Overgevoeligheid na eerdere toediening van difterie-, tetanus-, pertussis-, hepatitis-B-, polio- of Hib- vaccins.
Infanrix hexa is gecontra-indiceerd als de zuigeling een encefalopathie doormaakte met onbekende oorzaak die binnen 7 dagen optrad na eerdere inenting met een pertussis bevattend vaccin.
Onder deze omstandigheden dient vaccinatie tegen pertussis te worden gestopt en moet de vaccinatiekuur worden voortgezet met difterie-tetanus-, hepatitis-B-, polio- en Hib-vaccins.
Net als bij andere vaccins dient de toediening van Infanrix hexa te worden uitgesteld bij personen die aan een acute, ernstige en met koorts gepaard gaande ziekte lijden.
De aanwezigheid van een lichte infectie is geen contra-indicatie.
3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Vaccinatie moet worden voorafgegaan door een controle van de medische geschiedenis (vooral met betrekking tot eerdere vaccinatie en het mogelijk optreden van bijwerkingen) en een klinisch onderzoek.
Indien bekend is dat één van de volgende verschijnselen opgetreden is in tijdsrelatie tot ontvangst van een pertussis-bevattend vaccin, dient de beslissing om volgende doses te geven met pertussis- bevattende vaccins zorgvuldig te worden overwogen:
Temperatuur van ⥠40,0°C binnen 48 uur, die niet te wijten is aan een andere identificeerbare oorzaak.
Collaps of een op shock gelijkende toestand (hypotone-hyporesponsieve episode) binnen 48 uur na vaccinatie.
Aanhoudend, ontroostbaar huilen gedurende ⥠3 uur, optredend binnen 48 uur na vaccinatie.
Convulsies met of zonder koorts die optreden binnen 3 dagen na vaccinatie.
Er kunnen omstandigheden zijn, zoals een hoge pertussisincidentie, waarin de potentiële voordelen zwaarder wegen dan de eventuele risico's.
Zoals bij elke vaccinatie dienen de risicoâ s en voordelen van immunisatie met Infanrix hexa of uitstel van deze vaccinatie zorgvuldig te worden afgewogen bij een zuigeling of kind dat lijdt aan een nieuwe, ernstige neurologische afwijking of progressie daarvan.
Zoals met alle injecteerbare vaccins, dient te allen tijde adequate medische behandeling en toezicht direct beschikbaar te zijn voor het geval er zich na toediening van het vaccin een zeldzame anafylactische reactie voordoet.
Infanrix hexa dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan personen met trombocytopenie of een bloedingstoornis omdat er een bloeding kan optreden na intramusculaire toediening bij deze personen.
Infanrix hexa mag in geen geval intravasculair of intradermaal worden toegediend.
Infanrix hexa voorkomt geen ziekte veroorzaakt door pathogenen anders dan Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Bordetella pertussis, hepatitis-B-virus, poliovirus of Haemophilus influenzae type b.
Desondanks kan worden verwacht dat hepatitis-D door immunisatie zal worden voorkomen aangezien hepatitis-D (veroorzaakt door het delta serotype) niet voorkomt bij afwezigheid van een hepatitis-B-infectie.
Zoals bij alle vaccins, is het mogelijk dat niet bij alle gevaccineerde personen een beschermende immuunrespons wordt opgewekt (zie rubriek 5.1).
Een anamnese met convulsies, een familiegeschiedenis met convulsies of een familiegeschiedenis met wiegendood (SIDS) vormt geen contra-indicatie voor het gebruik van Infanrix hexa.
Gevaccineerden met een geschiedenis van convulsies die met koorts gepaard gaan, dienen nauwlettend gevolgd te worden omdat zulke bijwerkingen binnen 2 tot 3 dagen na vaccinatie kunnen plaatsvinden.
HIV-infectie wordt niet als contra-indicatie beschouwd.
De verwachte immunologische respons kan uitblijven na vaccinatie van immunogecompromitteerde patiënten.
Aangezien het Hib capsulair polysaccharide-antigeen wordt uitgescheiden in de urine, kan een positieve urinetest binnen 1-2 weken na vaccinatie worden waargenomen.
Andere tests moeten worden uitgevoerd ter bevestiging van een Hib-infectie gedurende deze periode.
Wanneer Infanrix hexa gelijktijdig wordt toegediend met Prevenar (pneumokokkensacchariden- geconjugeerd-vaccin) dient de behandelende arts zich ervan bewust te zijn dat gegevens van klinische studies erop wijzen dat het aantal koortsreacties hoger was vergeleken met het aantal bij toediening
4 van Infanrix hexa alleen.
Deze reacties waren merendeels matig (tot en met 39°C) en van voorbijgaande aard (zie rubriek 4.8).
Koortsbestrijdende behandeling dient te worden ingezet volgens de lokale richtlijnen.
Beperkte gegevens over 169 premature kinderen lijken erop te wijzen dat Infanrix hexa aan premature kinderen kan worden gegeven.
Er kan echter een lagere immuunrespons worden waargenomen en de mate van klinische bescherming blijft onbekend.
Het potentiële risico op apnoe en de behoefte om de respiratoire functies gedurende 48-72 uur te monitoren dient in beschouwing te worden genomen in het geval van primaire immunisatie bij zeer premature kinderen (geboren ⤠28 weken zwangerschap), in het bijzonder voor kinderen met een nog niet volledig ontwikkeld ademhalingsstelsel in de anamnese.
Aangezien het profijt van vaccineren in deze groep kinderen groot is, dient de vaccinatie niet onthouden of uitgesteld te worden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn onvoldoende gegevens met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid na gelijktijdige toediening van Infanrix hexa en bof-mazelen-rode hond-vaccin om een aanbeveling te kunnen doen.
Gegevens betreffende de gelijktijdige toediening van Infanrix hexa met Prevenar (pneumokokkensacchariden-geconjugeerd-vaccin, geadsorbeerd) toonden geen klinisch relevante interferentie aan voor wat betreft de antilichaamrespons op elk van de individuele antigenen na een primaire vaccinatie van 3 doses.
Net als met andere vaccins kan worden verwacht dat bij patiënten die een immunosuppressieve therapie ontvangen geen adequate respons wordt bereikt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Daar Infanrix hexa niet bestemd is voor gebruik bij volwassenen, zijn afdoende gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap of borstvoeding en afdoende voortplantingsstudies bij dieren niet beschikbaar.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing.
4.8 Bijwerkingen
⢠Klinische studies
Het veiligheidsprofiel hieronder is gebaseerd op gegevens over meer dan 16.000 personen.
Zoals waargenomen voor DTPa en DTPa-bevattende combinaties werd er na boostervaccinatie een toename in lokale reactogeniciteit en koorts gemeld met Infanrix hexa versus de primaire kuur.
-
Klinische studies bij co-administratie
In klinische studies waarin sommige gevaccineerden Infanrix hexa gelijktijdig met Prevenar als booster (vierde) dosis van beide vaccins kregen toegediend, werd er een koorts van 38°C of hoger gerapporteerd bij 43,4% van de doses in kinderen die Prevenar en Infanrix hexa gelijktijdig kregen, vergeleken met 30,5% van de doses in kinderen die alleen het hexavalente vaccin ontvingen.
Koorts van meer dan 39,5°C werd gezien bij 2,6% en 1,5% van de doses bij kinderen die respectievelijk Infanrix hexa met en Infanrix hexa zonder Prevenar ontvingen (zie rubriek 4.4).
De incidentie van koorts na gelijktijdige toediening van de twee vaccins in de primaire kuur was lager dan werd waargenomen na een boosterdosis.
5
-
Gerangschikt overzicht van bijwerkingen (klinische studies)
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Frequenties per dosis zijn als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
(⥠1/10) (⥠1/100 tot < 1/10) (⥠1/1.000 tot < 1/100) (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) (< 1/10.000)
Zenuwstelselaandoeningen:
Soms: somnolentie Zeer zelden: convulsies (met of zonder koorts)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms: hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen:
Soms: diarree, braken
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zelden: rash Zeer zelden: dermatitis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer vaak: verlies van eetlust
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: koorts ⥠38°C, lokale zwelling op de injectieplaats (⤠50 mm), vermoeidheid, pijn, roodheid Vaak: koorts > 39,5°C, injectieplaatsreacties zoals verharding van toedieningsplaats, lokale zwelling op de plaats van injectie (> 50 mm) *, reactie op de plaats van injectie Soms: diffuse zwelling van het geïnjecteerde ledemaat, waarbij soms het nabijgelegen gewricht ook betrokken is *
Psychische stoornissen:
Zeer vaak: abnormaal huilen, prikkelbaarheid, rusteloosheid Vaak: nervositeit
6 ⢠â Post-marketing surveillanceâ:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Lymfadenopathie
Zenuwstelselaandoeningen:
Collaps of een toestand die lijkt op shock (hypotone-hyporesponsieve episode)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Apnoe [zie rubriek 4.4 voor apnoe bij zeer premature kinderen (geboren ⤠28 weken zwangerschap)]
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Angio-oedeem
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zwelling van de gehele geïnjecteerde ledemaat *, uitgebreide zwellingsreacties, verharding van toedieningsplaats, vesikels op toedieningsplaats
Immuunsysteemaandoeningen Anafylactische reacties, anafylactoïde reacties (waaronder urticaria), allergische reacties (waaronder pruritus)
* Kinderen die voorbehandeld zijn met acellulaire pertussisvaccins krijgen eerder zwellingreacties na boostertoediening dan kinderen die voorbehandeld zijn met hele-cel-vaccins.
Deze reacties verdwijnen na gemiddeld 4 dagen.
⢠Ervaring met hepatitis-B-vaccin:
In zeer zeldzame gevallen zijn paralyse, neuropathie, Guillain-Barré syndroom, encefalopathie, encefalitis en meningitis gemeld.
Het causale verband met het vaccin is niet vastgesteld.
Trombocytopenie is zeer zelden gerapporteerd bij het hepatitis-B-vaccin.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Gecombineerd bacterieel en viraal vaccin, ATC code:
J07CA09.
7 Behaalde resultaten in klinische studies voor elk van de componenten worden in onderstaande tabellen weergegeven:
Percentage van personen met antistoftiter ⥠assay cut-off een maand na primaire vaccinatie met Infanrix hexa
Antistoffen
Twee doses
Drie doses
(cut-off)
3-5 maanden
2-3-4
2-4-6
3-4-5
6-10-14
N=
530
maanden N= 196
maanden maanden N= 1.693 N= 1.055
weken N= 265
%
%
%%
%
Anti-difterie (0,1 IE/ml) â
98,0
100,0
99,8 99,7
99,2
Anti-tetanus (0,1 IE/ml) â
100,0
100,0
100,0 100,0
99,6
Anti-PT (5 EL.E/ml)
99,5
100,0
100,0 99,8
99,6
Anti-FHA (5 EL.E/ml)
99,7
100,0
100,0 100,0
100,0
Anti-PRN (5 EL.E/ml)
99,0
100,0
100,0 99,7
98,9
Anti-HBs (10 mIE/ml) â
96,8
99,5
98,9 98,0
98,5 *
Anti-Polio type 1 (1/8 verdunning) â
99,4
100,0
99,9 99,7
99,6
Anti-Polio type 2 (1/8 verdunning) â
96,3
97,8
99,3 98,9
95,7
Anti-Polio type 3 (1/8 verdunning) â
98,8
100,0
99,7 99,7
99,6
Anti-PRP (0,15 μ g/ml) â N = aantal personen
91,7
96,4
96,6 96,8
97,4
* in een subgroep van kinderen waarin hepatitis B vaccin bij geboorte niet is toegediend, had 77,7% van de personen een anti-HB titer ⥠10 mIE/ml â cut-off geaccepteerd als indicatie van bescherming
8 Percentage personen met antistoftiter ⥠assay cut-off een maand na boostervaccinatie met Infanrix hexa
Antistof (cut-off)
Booster vaccinatie op leeftijd van 11 maanden volgend op primair schema 3-5 maanden N=532%
Booster vaccinatie gedurende het tweede levensjaar volgend op drie doses primair schema N= 2.009%
Anti-difterie (0,1 IE/ml) â
100,0
99,9
Anti-tetanus (0,1 IE/ml) â
100,0
99,9
Anti-PT (5 EL.E/ml)
100,0
99,9
Anti-FHA (5 EL.E/ml)
100,0
99,9
Anti-PRN (5 EL.E/ml)
99,2
99,5
Anti-HBs (10 mIE/ml) â
98,9
98,4
Anti-Polio type 1 (1/8 verdunning) â
99,8
99,9
Anti-Polio type 2 (1/8 verdunning) â
99,4
99,9
Anti-Polio type 3 (1/8 verdunning) â
99,2
99,9
Anti-PRP (0,15 μ g/ml) â N = aantal personen
99,6
99,7
â cut-off geaccepteerd als indicatie van bescherming
Aangezien de immuunrespons op pertussis antigenen volgend op Infanrix hexa toediening equivalent is aan dat van Infanrix, is de verwachting dat de beschermende effectiviteit van de twee vaccins gelijkwaardig is.
De klinische bescherming van de pertussiscomponent in Infanrix, tegen de door de WHO gedefinieerde typische pertussis (⥠21 dagen van krampachtig hoesten) werd aangetoond in:
- een prospectief geblindeerd onderzoek uitgevoerd in Duitsland (3, 4 en 5-maanden schema) naar
contacten binnen huishoudens.
Gebaseerd op gegevens, verzameld uit secundaire contacten binnen huishoudens, met een typisch indexgeval van pertussis, was de beschermende werkzaamheid van het vaccin 88,7%.
- een effectiviteitsstudie, gesponsord door de NIH, uitgevoerd in Italië (2, 4 en 6-maanden schema).
De werkzaamheid van het vaccin bleek 84% te zijn.
Tijdens een follow-up van dezelfde onderzoeksgroep werd de werkzaamheid bevestigd tot 60 maanden na voltooiing van de primaire vaccinatie zonder toediening van een boosterdosis tegen pertussis.
Resultaten van lange termijn follow-up in Zweden demonstreren dat acellulaire pertussis vaccins effectief zijn bij kinderen wanneer ze volgens het 3 en 5 maanden primaire schema worden toegediend, met een boosterdosis toegediend na ongeveer 12 maanden.
Desondanks tonen data aan dat bescherming tegen pertussis op 7-8 jarige leeftijd kan dalen met dit 3-5-12 maanden schema.
Dit suggereert dat een tweede boosterdosis met pertussis vaccin is gerechtvaardigd bij kinderen van 5-7 jaar die eerder zijn gevaccineerd volgens het desbetreffende schema.
9 Het is aangetoond dat beschermende antistoffen tegen hepatitis-B minimaal 3,5 jaar aanwezig zijn bij meer dan 90% van de kinderen die vier doses Infanrix hexa toegediend hebben gekregen.
Antistof hoeveelheden waren niet verschillend van hetgeen in een parallel cohort is geobserveerd waarbij 4 doses van monovalent hepatitis-B-vaccin zijn toegediend.
De werkzaamheid van de Hib-component in Infanrix hexa is en wordt onderzocht middels een uitgebreide post-marketing surveillance studie, uitgevoerd in Duitsland.
Gedurende een vijfjarige follow-up periode was de werkzaamheid van de Hib componenten in twee hexavalente vaccins, waaronder Infanrix hexa, 90,4% voor een volledig primair schema en 100% voor een boosterdosis (onafhankelijk van priming).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Evaluatie van farmacokinetische eigenschappen is voor vaccins niet vereist.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens brengen geen speciaal gevaar aan het licht voor mensen.
Dit is gebaseerd op conventionele studies naar veiligheid, specifieke toxiciteit, toxiciteit na herhaalde dosering en verenigbaarheid van bestanddelen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Hib poeder:
Watervrij lactose
DTPa-HBV-IPV-suspensie:
Natriumchloride (NaCl) Medium 199 dat hoofdzakelijk aminozuren, mineraalzouten en vitamines bevat Water voor injectie
Voor adjuvantia, zie rubriek 2.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Na reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.
De stabiliteit is echter gedurende 8 uur na reconstitutie bij +21°C aangetoond.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 Poeder in een injectieflacon (type I glas) met een stop (butyl).
0,5 ml suspensie in een voorgevulde spuit (type I glas) met plunjerstop (butyl).
Verpakkingsgrootten van 1, 10, 20 en 50 met of zonder naalden.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Tijdens opslag kan een wit neerslag en helder supernatant worden waargenomen.
Dit is geen teken van bederf.
De injectiespuit dient goed te worden geschud teneinde een homogene, troebele, witte suspensie te verkrijgen.
De DTPa-HBV-IPV-suspensie dient visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of verandering van fysiek uiterlijk.
Mocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi de spuit dan weg.
Het vaccin wordt gereconstitueerd door de inhoud van de injectiespuit toe te voegen aan de injectieflacon die het Hib-poeder bevat.
Na de toevoeging van het DTPa-HBV-IPV-vaccin aan het poeder, dient het mengsel goed te worden geschud totdat het poeder geheel is opgelost.
Het gereconstitueerde vaccin is een iets troebeler suspensie dan de vloeibare component alleen.
Dit is normaal en heeft geen invloed op de werking van het vaccin.
Als er een andere variatie wordt waargenomen, gooi het vaccin dan weg.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/152/001 EU/1/00/152/002 EU/1/00/152/003 EU/1/00/152/004 EU/1/00/152/005 EU/1/00/152/006 EU/1/00/152/007 EU/1/00/152/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
23 oktober 2000 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
23 oktober 2005
11 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
12 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Infanrix hexa, poeder en suspensie voor suspensie voor injectie.
Difterie (D), tetanus (T), pertussis (acellulair, component) (Pa), hepatitis-B (rDNA) (HBV), poliomyelitis (geïnactiveerd) (IPV) en Haemophilus type b (Hib) geconjugeerd vaccin (geadsorbeerd).
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Na reconstitutie bevat 1 dosis (0,5 ml):
Difterietoxoïd1 Tetanustoxoïd1 Bordetella pertussis antigenen
niet minder dan 30 IE niet minder dan 40 IE
Pertussistoxoïd1 Filamenteus Hemagglutinine1 Pertactine1 Hepatitis-B-oppervlakte-antigeen2,3 Poliovirus (geïnactiveerd)
25 microgram 25 microgram 8 microgram 10 microgram
type 1 (Mahoney stam)4 type 2 (MEF-1 stam)4 type 3 (Saukett stam)4 Haemophilus type b polysaccharide (polyribosylribitol fosfaat)3
40 8 32
D-antigeen-eenheden D-antigeen-eenheden D-antigeen-eenheden 10 microgram
geconjugeerd aan tetanustoxoïd als dragereiwit 1
20-40 microgram
geadsorbeerd aan gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3) 2
0,5 milligram Al
geproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae) middels recombinante DNA-technologie 3 4
geadsorbeerd aan aluminiumfosfaat (AlPO4) geproduceerd in VERO cellen
0,32 milligram Al
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie.
De difterie-, tetanus-, acellulair pertussis-, hepatitis-B-, geïnactiveerd poliomyelitis- (DTPa-HBV-IPV) component is een troebele, witte suspensie.
De gevriesdroogde Haemophilus influenzae type b (Hib) - component is een wit poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Infanrix hexa is geïndiceerd voor primaire en boostervaccinatie bij zuigelingen tegen difterie, tetanus, pertussis, hepatitis-B, poliomyelitis en ziekte veroorzaakt door Haemophilus influenzae type b.
Infanrix hexa is niet bedoeld voor het gebruik bij kinderen ouder dan 36 maanden.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Primaire vaccinatie:
13 Het primaire vaccinatieschema bestaat uit drie doses à 0,5 ml (zoals op de leeftijd van 2, 3 en 4 maanden; 3, 4 en 5 maanden; 2, 4 en 6 maanden) of twee doses (zoals op de leeftijd van 3 en 5 maanden).
Er dient een interval van tenminste 1 maand in acht te worden genomen tussen de doses.
Het EPI (â Expanded Program on Immunisationâ) -schema (op de leeftijd van 6, 10 en 14 weken) mag alleen worden gebruikt als bij de geboorte een dosis hepatitis-B-vaccin is gegeven.
Lokaal vastgestelde immuunprofylactische maatregelen tegen hepatitis-B dienen te worden gehandhaafd.
Daar waar een dosis hepatitis-B-vaccin bij de geboorte is gegeven, kan Infanrix hexa vanaf de leeftijd van 6 weken worden gebruikt ter vervanging van aanvullende doseringen hepatitus-B-vaccin.
In het geval dat vóór deze leeftijd een tweede dosis hepatitis-B is vereist, dient monovalent hepatitis-B- vaccin te worden gebruikt.
Boostervaccinatie:
Na een vaccinatie met 2 doses Infanrix hexa (bijv. op de leeftijd van 3 en 5 maanden) dient een boosterdosis gegeven te worden ten minste 6 maanden na de laatste dosering van de primaire kuur, bij voorkeur tussen de leeftijd van 11 en 13 maanden.
Na vaccinatie met 3 doses Infanrix hexa (bijv. op de leeftijd van 2, 3 en 4 maanden; 3, 4 en 5 maanden; 2, 4 en 6 maanden) dient een boosterdosis gegeven te worden ten minste 6 maanden na de laatste dosering van de primaire kuur, bij voorkeur voor de leeftijd van 18 maanden.
Boosterdoses dienen gegeven te worden volgens de officiële aanbevelingen, maar er dient minimaal een dosis Hib geconjugeerd vaccin toegediend te worden.
Infanrix hexa kan als booster worden overwogen indien de samenstelling in lijn is met de officiële aanbevelingen.
Wijze van toediening
Infanrix hexa is bestemd voor diepe intramusculaire injectie, bij voorkeur op verschillende plaatsen bij opeenvolgende injecties.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen of voor neomycine en polymyxine.
Overgevoeligheid na eerdere toediening van difterie-, tetanus-, pertussis-, hepatitis-B-, polio- of Hib- vaccins.
Infanrix hexa is gecontra-indiceerd als de zuigeling een encefalopathie doormaakte met onbekende oorzaak die binnen 7 dagen optrad na eerdere inenting met een pertussis bevattend vaccin.
Onder deze omstandigheden dient vaccinatie tegen pertussis te worden gestopt en moet de vaccinatiekuur worden voortgezet met difterie-tetanus-, hepatitis-B-, polio- en Hib-vaccins.
Net als bij andere vaccins dient de toediening van Infanrix hexa te worden uitgesteld bij personen die aan een acute, ernstige en met koorts gepaard gaande ziekte lijden.
De aanwezigheid van een lichte infectie is geen contra-indicatie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Vaccinatie moet worden voorafgegaan door een controle van de medische geschiedenis (vooral met betrekking tot eerdere vaccinatie en het mogelijk optreden van bijwerkingen) en een klinisch onderzoek.
14 Indien bekend is dat één van de volgende verschijnselen opgetreden is in tijdsrelatie tot ontvangst van een pertussis-bevattend vaccin, dient de beslissing om volgende doses te geven met pertussis- bevattende vaccins zorgvuldig te worden overwogen:
Temperatuur van ⥠40,0°C binnen 48 uur, die niet te wijten is aan een andere identificeerbare oorzaak.
Collaps of een op shock gelijkende toestand (hypotone-hyporesponsieve episode) binnen 48 uur na vaccinatie.
Aanhoudend, ontroostbaar huilen gedurende ⥠3 uur, optredend binnen 48 uur na vaccinatie.
Convulsies met of zonder koorts die optreden binnen 3 dagen na vaccinatie.
Er kunnen omstandigheden zijn, zoals een hoge pertussisincidentie, waarin de potentiële voordelen zwaarder wegen dan de eventuele risico's.
Zoals bij elke vaccinatie dienen de risicoâ s en voordelen van immunisatie met Infanrix hexa of uitstel van deze vaccinatie zorgvuldig te worden afgewogen bij een zuigeling of kind dat lijdt aan een nieuwe, ernstige neurologische afwijking of progressie daarvan.
Zoals met alle injecteerbare vaccins, dient te allen tijde adequate medische behandeling en toezicht direct beschikbaar te zijn voor het geval er zich na toediening van het vaccin een zeldzame anafylactische reactie voordoet.
Infanrix hexa dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan personen met trombocytopenie of een bloedingstoornis omdat er een bloeding kan optreden na intramusculaire toediening bij deze personen.
Infanrix hexa mag in geen geval intravasculair of intradermaal worden toegediend.
Infanrix hexa voorkomt geen ziekte veroorzaakt door pathogenen anders dan Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Bordetella pertussis, hepatitis-B-virus, poliovirus of Haemophilus influenzae type b.
Desondanks kan worden verwacht dat hepatitis-D door immunisatie zal worden voorkomen aangezien hepatitis-D (veroorzaakt door het delta serotype) niet voorkomt bij afwezigheid van een hepatitis-B-infectie.
Zoals bij alle vaccins, is het mogelijk dat niet bij alle gevaccineerde personen een beschermende immuunrespons wordt opgewekt (zie rubriek 5.1).
Een anamnese met convulsies, een familiegeschiedenis met convulsies of een familiegeschiedenis met wiegendood (SIDS) vormt geen contra-indicatie voor het gebruik van Infanrix hexa.
Gevaccineerden met een geschiedenis van convulsies die met koorts gepaard gaan dienen nauwlettend gevolgd te worden omdat zulke bijwerkingen binnen 2 tot 3 dagen na vaccinatie kunnen plaatsvinden.
HIV-infectie wordt niet als contra-indicatie beschouwd.
De verwachte immunologische respons kan uitblijven na vaccinatie van immunogecompromitteerde patiënten.
Aangezien het Hib capsulair polysaccharide-antigeen wordt uitgescheiden in de urine kan een positieve urinetest binnen 1-2 weken na vaccinatie worden waargenomen.
Andere tests moeten worden uitgevoerd ter bevestiging van een Hib-infectie gedurende deze periode.
Wanneer Infanrix hexa gelijktijdig wordt toegediend met Prevenar (pneumokokkensacchariden- geconjugeerd-vaccin) dient de behandelende arts zich ervan bewust te zijn dat gegevens van klinische studies erop wijzen dat het aantal koortsreacties hoger was vergeleken met het aantal bij toediening van Infanrix hexa alleen.
Deze reacties waren merendeels matig (tot en met 39°C) en van voorbijgaande aard (zie rubriek 4.8).
Koortsbestrijdende behandeling dient te worden ingezet volgens de lokale richtlijnen.
15 Beperkte gegevens over 169 premature kinderen lijken erop te wijzen dat Infanrix hexa aan premature kinderen kan worden gegeven.
Er kan echter een lagere immuunrespons worden waargenomen en de mate van klinische bescherming blijft onbekend.
Het potentiële risico op apnoe en de behoefte om de respiratoire functies gedurende 48-72 uur te monitoren dient in beschouwing te worden genomen in het geval van primaire immunisatie bij zeer premature kinderen (geboren ⤠28 weken zwangerschap), in het bijzonder voor kinderen met een nog niet volledig ontwikkeld ademhalingsstelsel in de anamnese.
Aangezien het profijt van vaccineren in deze groep kinderen groot is, dient de vaccinatie niet onthouden of uitgesteld te worden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn onvoldoende gegevens met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid na gelijktijdige toediening van Infanrix hexa en bof-mazelen-rode hond-vaccin om een aanbeveling te kunnen doen.
Gegevens betreffende de gelijktijdige toediening van Infanrix hexa met Prevenar (pneumokokkensacchariden-geconjugeerd-vaccin, geadsorbeerd) toonden geen klinisch relevante interferentie aan voor wat betreft de antilichaamrespons op elk van de individuele antigenen na een primaire vaccinatie van 3 doses.
Net als met andere vaccins, kan worden verwacht dat bij patiënten die een immunosuppressieve therapie ontvangen of bij patiënten met een immuundeficiëntie geen adequate respons wordt bereikt.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Daar Infanrix hexa niet bestemd is voor gebruik bij volwassenen, zijn afdoende gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap of borstvoeding en afdoende voortplantingsstudies bij dieren niet beschikbaar.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing.
4.8 Bijwerkingen
⢠Klinische studies
Het veiligheidsprofiel hieronder is gebaseerd op gegevens over meer dan 16.000 personen.
Zoals waargenomen voor DTPa en DTPa-bevattende combinaties werd er na boostervaccinatie een toename in lokale reactogeniciteit en koorts gemeld met Infanrix hexa versus de primaire kuur; de incidentie van symptomen die als ernstig kunnen worden geclassificeerd was echter laag.
-
Klinische studies bij co-administratie
In klinische studies waarin sommige gevaccineerden Infanrix hexa gelijktijdig met Prevenar als booster (vierde) dosis van beide vaccins kregen toegediend, werd er een koorts van 38°C of hoger gerapporteerd bij 43,4% van de doses bij kinderen die Prevenar en Infanrix hexa gelijktijdig kregen, vergeleken met 30,5% van de doses bij kinderen die alleen het hexavalente vaccin ontvingen.
Koorts van meer dan 39,5°C werd gezien bij 2,6% en 1,5% van de doses bij kinderen die respectievelijk Infanrix hexa met en Infanrix hexa zonder Prevenar ontvingen (zie rubriek 4.4).
De incidentie van koorts na gelijktijdige toediening van de twee vaccins in de primaire kuur was lager dan werd waargenomen na een booster dosis.
-
Gerangschikt overzicht van bijwerkingen (klinische studies)
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
16 Frequenties per dosis zijn als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
(⥠1/10) (⥠1/100 tot < 1/10) (⥠1/1.000 tot < 1/100) (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) (< 1/10.000)
Zenuwstelselaandoeningen:
Soms: somnolentie Zeer zelden: convulsies (met of zonder koorts)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms: hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: diarree, braken
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zelden: rash Zeer zelden: dermatitis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer vaak: verlies van eetlust
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: koorts ⥠38°C, lokale zwelling op de injectieplaats (⤠50 mm), vermoeidheid, pijn, roodheid Vaak: koorts > 39,5°C, injectieplaatsreacties zoals verharding van toedieningsplaats, lokale zwelling op de plaats van injectie (> 50 mm) *, reactie op de plaats van injectie Soms: diffuse zwelling van het geïnjecteerde ledemaat, waarbij soms het nabijgelegen gewricht ook betrokken is *
Psychische stoornissen:
Zeer vaak: abnormaal huilen, prikkelbaarheid, rusteloosheid Vaak: nervositeit
⢠â Post-marketing surveillanceâ:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Lymfadenopathie
Zenuwstelselaandoeningen:
Collaps of een toestand die lijkt op shock (hypotone- hyporesponsieve episode)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Apnoe [zie rubriek 4.4 voor apnoe in zeer premature kinderen (geboren ⤠28 weken zwangerschap)].
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Angio-oedeem
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zwelling van de gehele geïnjecteerde ledemaat *, uitgebreide zwellingsreacties, verharding van toedieningsplaats, vesikels op toedieningsplaats
Immuunsysteemaandoeningen:
17 Anafylactische reacties, anafylactoïde reacties (inclusief urticaria), allergische reacties (inclusief pruritus)
* Kinderen die voorbehandeld zijn met acellulaire pertussisvaccins krijgen eerder zwellingreacties na boostertoediening dan kinderen die voorbehandeld zijn met hele-cel-vaccins.
Deze reacties verdwijnen na gemiddeld 4 dagen.
⢠Ervaring met hepatitis-B-vaccin:
In zeer zeldzame gevallen zijn paralyse, neuropathie, Guillain-Barré syndroom, encefalopathie, encefalitis en meningitis gemeld.
Het causale verband met het vaccin is niet vastgesteld.
Trombocytopenieis zeer zelden gerapporteerd bij het hepetitis-B-vaccin.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Gecombineerd bacterieel en viraal vaccin, ATC code:
J07CA09.
Behaalde resultaten in klinische studies voor elk van de componenten worden in onderstaande tabellen weergegeven:
Percentage van personen met antistoftiter ⥠assay cut-off een maand na primaire vaccinatie met Infanrix hexa
Antistoffen
Twee doses
Drie doses
(cut-off)
3-5 maanden
2-3-4
2-4-6
3-4-5
6-10-14
N=
530
maanden N= 196
maanden maanden N= 1.693 N= 1.055
weken N= 265
%
%
%%
%
Anti-difterie (0,1 IE/ml) â
98,0
100,0
99,8
99,7
99,2
Anti-tetanus (0,1 IE/ml) â
100,0
100,0 100,0
100,0
99,6
Anti-PT (5 EL.E/ml)
99,5
100,0 100,0
99,8
99,6
Anti-FHA (5 EL.E/ml)
99,7
100,0
100,0
100,0
100,0
Anti-PRN (5 EL.E/ml)
99,0
100,0
100,0
99,7
98,9
Anti-HBs (10 mIE/ml) â
96,8
99,5
98,9
98,0
98,5 *
Anti-Polio type 1 (1/8 verdunning) â
99,4
100,0
99,9
99,7
99,6
Anti-Polio type 2 (1/8 verdunning) â
96,3
97,8
99,3
98,9
95,7
Anti-Polio type 3 (1/8 verdunning) â
98,8
100,0
99.7
99,7
99.6
Anti-PRP (0,15 μ g/ml) â
91,7
96.4
96,6
96,8
97,4
N = aantal personen
18
* in een subgroep van kinderen waarin hepatitis B vaccin bij geboorte niet is toegediend, had 77,7% van de personen een anti-HB titer ⥠10 mIE/ml â cut-off geaccepteerd als indicatie van bescherming
19 Percentage personen met antistoftiter ⥠assay cut-off een maand na boostervaccinatie met Infanrix hexa
Antibody (cut-off)
Booster vaccinatie op leeftijd van 11 maanden volgend op primair schema 3-5 maanden N=532%
Booster vaccinatie gedurende het tweede levensjaar volgend op drie doses primair schema N= 2.009%
Anti-difterie (0,1 IE/ml) â
100,0
99,9
Anti-tetanus (0,1 IE/ml) â
100,0
99,9
Anti-PT (5 EL.E/ml)
100,0
99,9
Anti-FHA (5 EL.E/ml)
100,0
99,9
Anti-PRN (5 EL.E/ml)
99,2
99,5
Anti-HBs (10 mIE/ml) â
98,9
98,4
Anti-Polio type 1 (1/8 verdunning) â
99,8
99,9
Anti-Polio type 2 (1/8 verdunning) â
99,4
99,9
Anti-Polio type 3 (1/8 verdunning) â
99,2
99,9
Anti-PRP (0,15 μ g/ml) â N = aantal personen
99,6
99,7
â cut-off geaccepteerd als indicatie van bescherming
Aangezien de immuunrespons op pertussis antigenen volgend op Infanrix hexa toediening equivalent is aan dat van Infanrix, is de verwachting dat de beschermende effectiviteit van de twee vaccins gelijkwaardig is.
De klinische bescherming van de pertussiscomponent in Infanrix tegen de door de WHO gedefinieerde typische pertussis (⥠21 dagen van krampachtig hoesten) werd aangetoond in:
- een prospectief geblindeerd onderzoek uitgevoerd in Duitsland (3, 4 en 5-maanden schema) naar
contacten binnen huishoudens.
Gebaseerd op gegevens verzameld uit secundaire contacten binnen huishoudens, met een typisch indexgeval van pertussis, was de beschermende werkzaamheid van het vaccin 88,7%.
- een effectiviteitsstudie, gesponsord door de NIH, uitgevoerd in Italië (2, 4 en 6-maanden schema).
De werkzaamheid van het vaccin bleek 84% te zijn.
Tijdens een follow-up van dezelfde onderzoeksgroep werd de werkzaamheid bevestigd tot 60 maanden na voltooiing van de primaire vaccinatie zonder toediening van een boosterdosis tegen pertussis.
Resultaten van lange termijn follow-up in Zweden demonstreren dat acellulaire pertussis vaccins effectief zijn bij kinderen wanneer ze volgens het 3 en 5 maanden primaire schema worden toegediend, met een boosterdosis toegediend na ongeveer 12 maanden.
Desondanks tonen data aan dat bescherming tegen pertussis op 7-8 jarige leeftijd kan dalen met dit 3-5-12 maanden schema.
Dit suggereert dat een tweede boosterdosis met pertussis vaccin is gerechtvaardigd bij kinderen van 5-7 jaar die eerder zijn gevaccineerd volgens het desbetreffende schema.
20 Het is aangetoond dat beschermende antistoffen tegen hepatitis-B minimaal 3,5 jaar aanwezig zijn bij meer dan 90% van de kinderen die vier doses van het gecombineerde vaccin toegediend hebben gekregen die hetzelfde HBs antigeen bevatten als Infanrix hexa.
Antistof hoeveelheden waren niet verschillend van hetgeen in een parallel cohort is geobserveerd waarbij 4 doses van monovalent hepatitis-B-vaccin zijn toegediend.
De werkzaamheid van de Hib-component in Infanrix hexa is en wordt onderzocht middels een uitgebreide post-marketing surveillance studie, uitgevoerd in Duitsland.
Gedurende een vijfjarige follow-up periode was de werkzaamheid van de Hib componenten in twee hexavalente vaccins, waaronder Infanrix hexa, 90,4% voor een volledig primair schema en 100% voor een boosterdosis (onafhankelijk van priming).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Evaluatie van farmacokinetische eigenschappen is voor vaccins niet vereist.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens brengen geen speciaal gevaar aan het licht voor mensen.
Dit is gebaseerd op conventionele studies naar veiligheid, specifieke toxiciteit, toxiciteit na herhaalde dosering en verenigbaarheid van bestanddelen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Hib poeder:
Watervrij lactose
DTPa-HBV-IPV-suspensie:
Natriumchloride (NaCl) Medium 199 dat hoofdzakelijk aminozuren, mineraalzouten en vitamines bevat Water voor injectie
Voor adjuvantia, zie rubriek 2.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Na reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.
De stabiliteit is echter gedurende 8 uur na reconstitutie bij +21°C aangetoond.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht te beschermen.
21 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Poeder in een injectieflacon (type I glas) met Bioset® met een stop (butyl).
0,5 ml suspensie in een voorgevulde spuit (type I glas) met plunjerstop (butyl).
Verpakkingsgrootten van 1, 10, 20 en 50 met of zonder naalden.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Tijdens opslag kan een wit neerslag en helder supernatans worden waargenomen.
Dit is geen teken van bederf.
De injectiespuit dient goed te worden geschud teneinde een homogene, troebele, witte suspensie te verkrijgen.
De DTPa-HBV-IPV-suspensie dient visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of verandering van fysiek uiterlijk.
Mocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi de spuit dan weg.
Het vaccin wordt gereconstitueerd door de inhoud van de spuit aan de flacon met Hib-poeder toe te voegen.
Het getuigt van â Good Clinical Practiceâ om een vaccin alleen op kamertemperatuur te injecteren.
Daarnaast garandeert een flacon op kamertemperatuur voldoende elasticiteit van de rubberen sluiting, zodat het afbrokkelen van rubberen deeltjes wordt voorkomen.
Om dit te bereiken moeten de flacons ten minste vijf minuten op kamertemperatuur (25°C ± 3°C) worden bewaard voor het vastmaken van de spuit en het reconstitueren van het vaccin.
Voor reconstitutie: draai en verwijder het plastic omhulsel van de Bioset® en verwijder de kap van de spuit.
Voordat de spuit op de Bioset® wordt vastgemaakt, moeten de twee containers zich op een lijn bevinden (zie afbeelding 1).
Bevestig de spuit aan de Bioset® door deze erop te draaien.
Druk naar beneden, totdat de spuit in positie â kliktâ.
Injecteer de inhoud van de spuit in de flacon.
Meng grondig totdat het Hib-poeder volledig is opgelost.
Zuig het gereconstitueerde vaccin terug in de spuit.
Schroef de spuit los van de Bioset® en bevestig een voor vaccintoediening geschikte injectienaald.
Het gereconstitueerde vaccin is een iets troebeler suspensie dan de vloeibare component alleen.
Dit is normaal en heeft geen invloed op de werking van het vaccin.
Als er een andere variant wordt waargenomen, gooi het vaccin dan weg.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
22 Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/152/009 EU/1/00/152/010 EU/1/00/152/011 EU/1/00/152/012 EU/1/00/152/013 EU/1/00/152/014 EU/1/00/152/015 EU/1/00/152/016 EU/1/00/152/017 EU/1/00/152/018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
23 oktober 2000 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
23 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
24 A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame bestanddelen
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de lâ Institut 89, 1330 Rixensart België
Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co.
KG Emil-von-Behring-Str.
76, D-35041 Marburg Duitsland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de lâ Institut 89, 1330 Rixensart België
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
Officiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 89/342/EEG zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met de indiening van jaarlijkse PSURs.
25 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
26 A.
ETIKETTERING
27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
1 INJECTIEFLACON EN 1 VOORGEVULDE SPUIT ZONDER NAALD 10 INJECTIEFLACONS EN 1O VOORGEVULDE SPUITEN ZONDER NAALD 20 INJECTIEFLACONS EN 2O VOORGEVULDE SPUITEN ZONDER NAALD 50 INJECTIEFLACONS EN 5O VOORGEVULDE SPUITEN ZONDER NAALD 1 INJECTIEFLACON EN 1 VOORGEVULDE SPUITEN MET 2 NAALDEN 10 INJECTIEFLACONS EN 1O VOORGEVULDE SPUITEN MET 20 NAALDEN 20 INJECTIEFLACONS EN 2O VOORGEVULDE SPUITEN MET 40 NAALDEN 50 INJECTIEFLACONS EN 5O VOORGEVULDE SPUITEN MET 100 NAALDEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Infanrix hexa - poeder en suspensie voor suspensie voor injectie Difterie (D), tetanus (T), pertussis (acellulair, component) (Pa), hepatitis-B (rDNA) (HBV), poliomyelitis (geïnactiveerd) (IPV) en Haemophilus type b (Hib) geconjugeerd vaccin (geadsorbeerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Na reconstitutie, 1 dosis (0,5 ml):
Difterietoxoïd1 Tetanustoxoïd1 Bordetella pertussis antigenen
⥠30 IE ⥠40 IE
(Pertussistoxoïd1, Filamenteus Hemagglutinine1, Pertactine1) Hepatitis-B-oppervlakte-antigeen2 Poliovirus (geïnactiveerd) type 1, 2, 3 Haemophilus type b polysaccharide (polyribosylribitol fosfaat)2
25, 25, 8 microgram 10 microgram 40, 8, 32 DU 10 microgram
geconjugeerd aan tetanustoxoïd als dragereiwit 1
20-40 microgram
geadsorbeerd aan Al(OH)3 2
0,5 milligram Al
geadsorbeerd aan AlPO4
0,32 milligram Al
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Watervrije lactose Natriumchloride Medium 199 met hoofdzakelijk aminozuren, mineraalzouten en vitamines Water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie Injectieflacon: poeder Voorgevulde spuit: suspensie
1 injectieflacon en 1 voorgevulde spuit 1 dosis (0,5 ml)
10 injectieflacons en 10 voorgevulde spuiten 10 x 1 dosis (0,5 ml)
28 20 injectieflacons en 20 voorgevulde spuiten 20 x 1 dosis (0,5 ml)
50 injectieflacons en 50 voorgevulde spuiten 50 x 1 dosis (0,5 ml)
1 injectieflacon en 1 voorgevulde spuit + 2 naalden 1 dosis (0,5 ml)
10 injectieflacons en 10 voorgevulde spuiten + 20 naalden 10 x 1 dosis (0,5 ml)
20 injectieflacons en 20 voorgevulde spuiten + 40 naalden 20 x 1 dosis (0,5 ml)
50 injectieflacons en 50 voorgevulde spuiten + 100 naalden 50 x 1 dosis (0,5 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Intramusculair gebruik.
Schudden voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN) INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
29 GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/152/001 - 1 injectieflacon en 1 voorgevulde spuit zonder naald EU/1/00/152/002 - 10 injectieflacons en 10 voorgevulde spuiten zonder naald EU/1/00/152/003 - 20 injectieflacon en 20 voorgevulde spuiten zonder naald EU/1/00/152/004 - 50 injectieflacons en 50 voorgevulde spuiten zonder naald EU/1/00/152/005 - 1 injectieflacon en 1 voorgevulde spuit met 2 naalden EU/1/00/152/006 - 10 injectieflacons en 10 voorgevulde spuiten met 20 naalden EU/1/00/152/007 - 20 injectieflacons en 20 voorgevulde spuiten met 40 naalden EU/1/00/152/008 - 50 injectieflacons en 50 voorgevulde spuiten met 100 naalden
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
30 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
1 INJECTIEFLACON MET BIOSET® EN 1 VOORGEVULDE SPUIT ZONDER NAALD 10 INJECTIEFLACONS MET BIOSET® EN 10 VOORGEVULDE SPUITEN ZONDER NAALD 20 INJECTIEFLACONS MET BIOSET® EN 20 VOORGEVULDE SPUITEN ZONDER NAALD 50 INJECTIEFLACONS MET BIOSET® EN 50 VOORGEVULDE SPUITEN ZONDER NAALD 1 INJECTIEFLACON MET BIOSET® EN 1 VOORGEVULDE SPUIT MET 1 NAALD 10 INJECTIEFLACONS MET BIOSET® EN 10 VOORGEVULDE SPUITEN MET 10 NAALDEN 20 INJECTIEFLACONS MET BIOSET® EN 20 VOORGEVULDE SPUITEN MET 20 NAALDEN 50 INJECTIEFLACONS MET BIOSET® EN 50 VOORGEVULDE SPUITEN MET 50 NAALDEN 1 INJECTIEFLACON MET BIOSET® EN 1 VOORGEVULDE SPUIT MET 2 NAALDEN 10 INJECTIEFLACONS MET BIOSET® EN 10 VOORGEVULDE SPUITEN MET 20 NAALDEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Infanrix hexa - poeder en suspensie voor suspensie voor injectie Difterie (D), tetanus (T), pertussis (acellulair, component) (Pa), hepatitis-B (rDNA) (HBV), poliomyelitis (geïnactiveerd) (IPV) en Haemophilus type b (Hib) geconjugeerd vaccin (geadsorbeerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Na reconstitutie, 1 dosis (0,5 ml):
Difterietoxoïd1 Tetanustoxoïd1 Bordetella pertussis antigenen
⥠30 IE ⥠40 IE
(Pertussistoxoïd1, Filamenteus Hemagglutinine1, Pertactine1) Hepatitis-B-oppervlakte-antigeen2 Poliovirus (geïnactiveerd) type 1, 2, 3 Haemophilus type b polysaccharide (polyribosylribitol fosfaat)2
25, 25, 8 microgram 10 microgram 40, 8, 32 DU 10 microgram
geconjugeerd aan tetanustoxoïd als dragereiwit 1
20-40 microgram
geadsorbeerd aan Al(OH)3 2
0,5 milligram Al
geadsorbeerd aan AlPO4
0,32 milligram Al
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Watervrije lactose Natriumchloride Medium 199 met hoofdzakelijk aminozuren, mineraalzouten en vitamines Water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie
31 Injectieflacon met Bioset® dop: poeder Voorgevulde spuit: suspensie
1 injectieflacon met Bioset® en 1 voorgevulde spuit 1 dosis (0,5 ml)
10 injectieflacons met Bioset® en 10 voorgevulde spuiten 10 x 1 dosis (0,5 ml)
20 injectieflacons met Bioset® en 20 voorgevulde spuiten 20 x 1 dosis (0,5 ml)
50 injectieflacons met Bioset® en 50 voorgevulde spuiten 50 x 1 dosis (0,5 ml)
1 injectieflacon met Bioset® en 1 voorgevulde spuit + 1 naald 1 dosis (0,5 ml)
10 injectieflacons met Bioset® en 10 voorgevulde spuiten + 10 naalden 10 x 1 dosis (0,5 ml)
20 injectieflacons met Bioset® en 20 voorgevulde spuiten + 20 naalden 20 x 1 dosis (0,5 ml)
50 injectieflacons met Bioset® en 50 voorgevulde spuiten + 50 naalden 50 x 1 dosis (0,5 ml)
1 injectieflacon met Bioset® en 1 voorgevulde spuit + 2 naalden 1 dosis (0,5 ml)
10 injectieflacons met Bioset® en 10 voorgevulde spuiten + 20 naalden 10 x 1 dosis (0,5 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Intramusculair gebruik.
Schudden voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN) INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
MM/JJJJ
32 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/152/009 - 1 injectieflacon met Bioset® en 1 voorgevulde spuit zonder naald EU/1/00/152/010 - 10 injectieflacons met Bioset® en 10 voorgevulde spuiten zonder naald EU/1/00/152/011 - 20 injectieflacons met Bioset® en 20 voorgevulde spuiten zonder naald EU/1/00/152/012 - 50 injectieflacons met Bioset® en 50 voorgevulde spuiten zonder naald EU/1/00/152/013 - 1 injectieflacon metBioset® en 1 voorgevulde spuit met 1 naald EU/1/00/152/014 - 10 injectieflacons met Bioset® en 10 voorgevulde spuiten met 10 naalden EU/1/00/152/015 - 20 injectieflacons met Bioset® en 20 voorgevulde spuiten met 20 naalden EU/1/00/152/016 - 50 injectieflacons met Bioset® en 50 voorgevulde spuiten met 50 naalden EU/1/00/152/017 - 1 injectieflacon met Bioset® en 1 voorgevulde spuit met 2 naalden EU/1/00/152/018 - 10 injectieflacons met Bioset® en 10 voorgevulde spuiten met 20 naalden
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
33 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD INJECTIEFLACON MET HIB-POEDER INJECTIEFLACON MET BIOSET DOP MET HIB-POEDER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
HIB voor Infanrix hexa Poeder voor suspensie voor injectie I.M.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 dosis
6.
OVERIGE
34 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD VOORGEVULDE SPUIT MET DTPA-HBV-IPV SUSPENSIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
DTPa-HBV-IPV voor Infanrix hexa Suspensie voor suspensie voor injectie I.M.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 dosis (0,5 ml)
6.
OVERIGE
35 B.
BIJSLUITER
36 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Infanrix hexa, poeder en suspensie voor suspensie voor injectie Difterie (D), tetanus (T), pertussis (acellulair, component) (Pa), hepatitis B (rDNA) (HBV), poliomyelitis (geïnactiveerd) (IPV) en Haemophilus type b (Hib) geconjugeerd vaccin (geadsorbeerd).
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat uw kind dit vaccin ontvangt.
- Bewaar deze bijsluiter tot dat uw kind de gehele vaccinatiekuur heeft beëindigd.
Het kan nodig
zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit vaccin is voorgeschreven aan uw kind.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij uw kind een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Infanrix hexa en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat uw kind Infanrix hexa gebruikt 3.
Hoe wordt Infanrix hexa gegeven 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Infanrix hexa 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INFANRIX HEXA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Infanrix hexa is een vaccin dat bij kinderen wordt gebruikt om zes ziektes te voorkomen: difterie, tetanus, pertussis (kinkhoest), hepatitis-B, poliomyelitis (polio) en Haemophilus Influenzae type b.
De werking van het vaccin zorgt ervoor dat het lichaam haar eigen bescherming (antistoffen) produceert tegen deze ziektes.
⢠Difterie:
Difterie treft hoofdzakelijk de luchtwegen en soms de huid.
In het algemeen raken de luchtwegen ontstoken (gezwollen) waardoor ernstige ademhalingsmoeilijkheden en soms verstikking worden veroorzaakt.
De bacteriën produceren ook een toxine (vergif) dat zenuwbeschadiging, hartproblemen en zelfs de dood kan veroorzaken.
⢠Tetanus (kaakkramp):
Tetanusbacteriën komen het lichaam binnen via sneeën, schrammen of wonden in de huid.
Verbrandingen, breuken, diepe wonden of wonden verontreinigd met aarde, stof, paardenmest/gier of houtsplinters zijn met name voor infectie vatbaar zijn.
De bacteriën produceren een toxine (vergif) dat spierstijfheid, pijnlijke spierkrampen, toevallen en zelfs de dood kan veroorzaken.
De spierkrampen kunnen sterk genoeg zijn om botbreuken van de ruggengraat te veroorzaken.
⢠Pertussis (kinkhoest):
Pertuss is is een zeer besmettelijke ziekte.
De ziekte treft met name de luchtwegen waarbij ernstige hoestaanvallen worden veroorzaakt die de normale ademhaling kunnen belemmeren.
Het hoesten gaat vaak gepaard met een â gierendâ geluid, vandaar de gebruikelijke naam kinkhoest.
De hoest kan 1 â 2 maanden of langer duren.
Pertussis kan ook oorontstekingen, bronchitis die lang kan duren, longontsteking, toevallen, hersenbeschadiging en zelfs de dood veroorzaken.
⢠Hepatitis-B:
Hepatitis-B wordt veroorzaakt door het hepatitis-B-virus.
Het zorgt ervoor dat de lever opgezwollen raakt (ontstoken).
Het virus wordt aangetroffen in lichaamsvloeistoffen zoals bloed, sperma, vaginale afscheiding of speeksel (spuug) van geïnfecteerde mensen.
⢠Poliomyelitis (Polio):
Poliomyelitis, soms simpelweg â polioâ genoemd, is een virale infectie die verschillende effecten kan hebben.
Meestal veroorzaakt het alleen een milde ziekte, doch bij sommige mensen veroorzaakt het permanente schade of zelfs de dood.
In de meest ernstige vorm veroorzaakt het poliovirus verlamming van de spieren (spieren kunnen niet bewegen), daarbij
37 inbegrepen de spieren die nodig zijn voor ademhaling en beweging.
De ledematen die door de aandoening zijn aangedaan kunnen pijnlijk vervormd zijn.
⢠Haemophilus Influenzae type b (Hib):
Besmetting met Hib veroorzaakt zeer frequent ontsteking (zwelling) van de hersenen.
Bepaalde ernstige complicaties kunnen optreden zoals geestelijke achterstand, hersenverlamming, doofheid, epilepsie of gedeeltelijke blindheid.
Besmetting met Hib veroorzaakt ook keelontsteking.
Soms veroorzaakt het de dood door verstikking.
Minder gebruikelijk kan de bacterie tevens het bloed, hart, longen, botten, gewrichten en oog- en mondweefsel besmetten.
Vaccinatie is de beste manier om tegen deze aandoeningen te beschermen.
Geen van de componenten in het vaccin veroorzaakt infecties.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT UW KIND INFANRIX HEXA GEBRUIKT
Infanrix hexa mag niet worden gegeven:
⢠als uw kind eerder een allergische reactie heeft gehad op Infanrix hexa of één van de bestanddelen van Infanrix hexa.
De werkzame bestanddelen en andere ingrediënten in Infanrix hexa zijn opgesomd aan het einde van de bijsluiter.
Tekenen van een allergische reactie kunnen jeukende huiduitslag, kortademigheid en opzwellen van het gelaat of de tong omvatten. ⢠als uw kind eerder een allergische reactie had op een vaccin tegen de ziektes difterie, tetanus, pertussis (kinkhoest), hepatitis-B, poliomyelitis of Haemophilus Influenzae type b ziektes. ⢠als uw kind binnen 7 dagen na eerdere vaccinatie met een pertussis (kinkhoest) bevattend vaccin problemen doormaakte met het zenuwstelsel. ⢠als uw kind aan een ernstige infectie lijdt die gepaard gaat met koorts (hoger dan 38°C).
Een lichte infectie zoals een verkoudheid zou geen probleem moeten zijn, doch raadpleeg eerst uw arts hierover.
Wees extra voorzichtig met Infanrix hexa:
⢠als uw kind na eerdere toediening van Infanrix hexa of een ander vaccin tegen pertussis (kinkhoest) problemen doormaakte met name: ⦠een hoge koorts (boven 40°C) binnen 48 uur na vaccinatie ⦠onwel voelen of shockachtige toestand binnen 48 uur na vaccinatie ⦠aanhoudend huilen gedurende 3 uur of langer, binnen 48 uur na vaccinatie ⦠aanvallen/stuipen met of zonder hoge koorts binnen 3 dagen na vaccinatie ⢠als uw kind last heeft van een niet vastgestelde of steeds erger wordende ziekte van de hersenen of ongecontroleerde epilepsie.
Na controle van de ziekte dient het vaccin te worden toegediend ⢠als uw kind een bloedingsprobleem heeft of gemakkelijk blauwe plekken oploopt ⢠als uw kind aanleg heeft voor toevallen/stuipen als gevolg van koorts of als dit in de familie voorkomt Zoals bij alle vaccins biedt Infanrix hexa mogelijk geen volledige bescherming aan alle gevaccineerde personen.
Gebruik met andere geneesmiddelen of vaccins Vertel uw arts of apotheker als uw kind andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, waaronder geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Vertel ook aan uw arts of apotheker of uw kind onlangs een ander vaccin toegediend heeft gekregen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Infanrix hexa Vertel uw arts wanneer uw kind een allergische reactie gehad heeft op neomycine en polymyxine (antibiotica).
38 3.
HOE WORDT INFANRIX HEXA GEGEVEN
Uw kind zal in totaal twee of drie injecties krijgen met een interval van ten minste één maand tussen twee opeenvolgende injecties.
Elke injectie zal worden gegeven tijdens een aparte visite.
De arts of verpleegkundige zal u zeggen wanneer u terug dient te komen voor de volgende injecties.
Als een extra injectie of booster nodig is, zal de arts u dit melden.
Als uw kind een afgesproken injectie mist, bespreek dit dan met uw arts en maak een nieuwe afspraak voor een visite.
Zorg ervoor dat uw kind de gehele vaccinatiekuur van drie injecties volbrengt.
Zo niet, dan kan het zijn dat uw kind niet volledig is beschermd tegen de ziektes.
De arts zal Infanrix hexa per injectie toedienen in de spier.
Het vaccin dient nooit in bloedvaten of in de huid te worden gegeven.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Infanrix hexa bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zoals met alle injecteerbare vaccins is er een zeer klein risico op ernstige allergische reacties (anafylactische en anafylactoïde reacties).
Tekenen van ernstige allergische reactie kunnen zijn: ⢠huiduitslag die kan jeuken of met blaartjes ⢠opzwellen van de ogen en het gezicht ⢠moeite met ademhalen of slikken ⢠een plotselinge daling van de bloeddruk en bewustzijnverlies.
Zulke reacties zullen gewoonlijk optreden vóórdat u de spreekkamer van de arts verlaat.
Indien uw kind één van deze symptomen krijgt, dient u echter onmiddellijk een arts te raadplegen.
Zoals met andere vaccins tegen pertussis (kinkhoest) kunnen de volgende bijwerkingen zeer zelden optreden binnen 2 tot 3 dagen na vaccinatie: ⢠onwel voelen of episodes van bewusteloosheid of bewustzijnsverlies ⢠stuipen of toevallen met of zonder koorts.
Wanneer uw kind één van de bijwerkingen krijgt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden zijn:
Zeer vaak (Deze kunnen bij meer dan 1 op de 10 doses voorkomen) ⢠verminderde eetlust ⢠koorts (hoger dan of gelijk aan 38ºC) ⢠zwelling, pijn en roodheid op de plaats van injectie ⢠vermoeidheid ⢠ongewoon huilen, prikkelbaarheid, rusteloosheid.
Vaak (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 doses) ⢠diarree, braken ⢠koorts die hoger is dan 39,5°C ⢠zwelling groter dan 5 cm op de injectieplaats, harde zwelling op de injectieplaats ⢠nervositeit.
Soms (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 doses)
39 ⢠slaperigheid ⢠hoesten ⢠grote zwelling op het geïnjecteerde ledemaat.
Zelden (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 doses) ⢠rash.
Zeer zelden (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 doses) ⢠gezwollen klieren in de nek, oksels of liezen ((lymfadenopathie) ⢠Bij zeer vroeggeboren babyâ s (zwangerschapsduur ⤠28 weken) kan het gedurende 2 tot 3 dagen na vaccinatie voorkomen dat de ademhaling langzamer is dan normaal ⢠zwellen van het gezicht, de lippen, mond, tong of keel, wat het slikken of ademen kan bemoeilijken (angioedeem) ⢠dermatitis ⢠zwelling van het gehele geïnjecteerde ledemaat, blaasjes op de injectieplaats.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INFANRIX HEXA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Infanrix hexa niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
Het vaccin wordt door bevriezing vernietigd.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
40 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Infarix hexa
- De werkzame bestanddelen zijn:
Difterietoxoïd1 Tetanustoxoïd1 Bordetella pertussis antigenen
niet minder dan 30 IE niet minder dan 40 IE
Pertussistoxoïd1 Filamenteus Hemagglutinine1 Pertactine1 Hepatitis-B-oppervlakte-antigeen 2,3 Poliovirus (geïnactiveerd)
25 microgram 25 microgram 8 microgram 10 microgram
type 1 (Mahoney stam)4 type 2 (MEF-1 stam)4 type 3 (Saukett stam)4
40 D-antigeen-eenheden 8 D-antigeen-eenheden 32 D-antigeen-eenheden
Haemophilus type b polysaccharide (polyribosylribitol fosfaat) 3
10 microgram
Geconjugeerd aan tetanustoxoïd als dragereiwit 1
20-40 microgram
geadsorbeerd aan gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3) 2
0,5
milligram Al
geproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae) middels recombinante DNA- technologie 3
geadsorbeerd aan aluminiumfosfaat (AlPO4)
0,32 milligram Al
4 geproduceerd in VERO cellen
- De andere bestanddelen van Infanrix hexa zijn:
Hib-poeder: watervrij lactose
DTPa-HBV-IPV-suspensie: natriumchloride (NaCl), medium 199 dat hoofdzakelijk aminozuren, mineraalzouten en vitamines bevat, en water voor injectie.
Hoe ziet Infanrix hexa er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie.
De difterie-, tetanus-, acellulaire pertussis-, hepatitis-B-, geïnactiveerde poliomyelitis (DTPa-HBV- IPV) - component is een witte, enigszins melkachtige vloeistof in een voorgevulde spuit (0,5 ml).
De Hib-component is een wit poeder in een glazen injectieflacon.
Beide componenten moeten met elkaar vermengd worden voordat uw kind het vaccin krijgt.
Na vermenging ziet het vaccin eruit als een witte, enigszins melkachtige vloeistof.
Infanrix hexa is verkrijgbaar in verpakkingen van 1, 10, 20 en 50 met en zonder naalden.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart België
41 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Ñл.
ÐимиÑÑÑ Ðанов бл .10 СоÑÐ¸Ñ 1408 Тел. + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36-1-2255300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 2 22 00 11 11 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel: + 49 (0)89 360448701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: +372 667 6900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH.
Tel: + 43 1 970 75-0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E Tηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (22) 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Portugal Smith Kline & French Portuguesa, Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: +40 (0)21 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0) 1 280 25 00 [email protected]
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: +354-530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 [email protected]
42
Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel:+ 39 04 59 21 81 11
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0) 8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 6 7312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel. +370 5 264 90 00 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Tijdens opslag kan een witte neerslag en helder supernatans worden waargenomen.
Dit is geen teken van bederf.
De injectiespuit dient goed te worden geschud teneinde een homogene, troebele, witte suspensie te verkrijgen.
De DTPa-HBV-IPV-suspensie dient visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of verandering van fysiek uiterlijk.
Mocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi de spuit dan weg.
Het vaccin wordt gereconstitueerd door de inhoud van de injectiespuit toe te voegen aan de injectieflacon die het Hib-poeder bevat.
Na de toevoeging van het DTPa-HBV-IPV-vaccin aan het poeder, dient het mengsel goed te worden geschud totdat het poeder geheel is opgelost.
Het gereconstitueerde vaccin is een iets troebeler suspensie dan de vloeibare component alleen.
Dit is normaal en heeft geen invloed op de werking van het vaccin.
Als er een andere variatie wordt waargenomen, gooi het vaccin dan weg.
43 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Infanrix hexa, poeder en suspensie voor suspensie voor injectie Difterie (D), tetanus (T), pertussis (acellulair, component) (Pa), hepatitis B (rDNA) (HBV), poliomyelitis (geïnactiveerd) (IPV) en Haemophilus type b (Hib) geconjugeerd vaccin (geadsorbeerd).
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat uw kind dit vaccin ontvangt.
- Bewaar deze bijsluiter tot dat uw kind de gehele vaccinatiekuur heeft beëindigd.
Het kan nodig
zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit vaccin is voorgeschreven aan uw kind.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij uw kind een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Infanrix hexa en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat uw kind Infanrix hexa gebruikt 3.
Hoe wordt Infanrix hexa gegeven 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Infanrix hexa 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INFANRIX HEXA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Infanrix hexa is een vaccin dat bij kinderen wordt gebruikt om zes ziektes te voorkomen: difterie, tetanus, pertussis (kinkhoest), hepatitis-B, poliomyelitis (polio) en Haemophilus Influenzae type b.
De werking van het vaccin zorgt ervoor dat het lichaam haar eigen bescherming (antistoffen) produceert tegen deze ziektes.
⢠Difterie:
Difterie treft hoofdzakelijk de luchtwegen en soms de huid.
In het algemeen raken de luchtwegen ontstoken (gezwollen) waardoor ernstige ademhalingsmoeilijkheden en soms verstikking worden veroorzaakt.
De bacteriën produceren ook een toxine (vergif) dat zenuwbeschadiging, hartproblemen en zelfs de dood kan veroorzaken.
⢠Tetanus (kaakkramp):
Tetanusbacteriën komen het lichaam binnen via sneeën, schrammen of wonden in de huid.
Verbrandingen, breuken, diepe wonden of wonden verontreinigd met aarde, stof, paardenmest/gier of houtsplinters die met name voor infectie vatbaar zijn.
De bacteriën produceren een toxine (vergif) dat spierstijfheid, pijnlijke spierkrampen, toevallen en zelfs de dood kan veroorzaken.
De spierkrampen kunnen sterk genoeg zijn om botbreuken van de ruggengraat te veroorzaken.
⢠Pertussis (kinkhoest):
Pertuss is is een zeer besmettelijke ziekte.
De ziekte treft met name de luchtwegen waarbij ernstige hoestaanvallen worden veroorzaakt die de normale ademhaling kunnen belemmeren.
Het hoesten gaat vaak gepaard met een â gierendâ geluid, vandaar de gebruikelijke naam kinkhoest.
De hoest kan 1 â 2 maanden of langer duren.
Pertussis kan ook oorontstekingen, bronchitis die lang kan duren, longontsteking, toevallen, hersenbeschadiging en zelfs de dood veroorzaken.
⢠Hepatitis-B:
Hepatitis-B wordt veroorzaakt door het hepatitis-B-virus.
Het zorgt ervoor dat de lever opgezwollen raakt (ontstoken).
Het virus wordt aangetroffen in lichaamsvloeistoffen zoals bloed, sperma, vaginale afscheiding of speeksel (spuug) van geïnfecteerde mensen.
⢠Poliomyelitis (Polio):
Poliomyelitis, soms simpelweg â polioâ genoemd, is een virale infectie die verschillende effecten kan hebben.
Meestal veroorzaakt het alleen een milde ziekte, doch bij sommige mensen veroorzaakt het permanente schade of zelfs de dood.
In de meest ernstige vorm veroorzaakt het poliovirus verlamming van de spieren (spieren kunnen niet bewegen), daarbij
44 inbegrepen de spieren die nodig zijn voor ademhaling en beweging.
De ledematen die door de aandoening zijn aangedaan kunnen pijnlijk vervormd zijn.
⢠Haemophilus Influenzae type b (Hib):
Besmetting met Hib veroorzaakt zeer frequent ontsteking (zwelling) van de hersenen.
Bepaalde ernstige complicaties kunnen optreden zoals geestelijke achterstand, hersenverlamming, doofheid, epilepsie of gedeeltelijke blindheid.
Besmetting met Hib veroorzaakt ook keelontsteking.
Soms veroorzaakt het de dood door verstikking.
Minder gebruikelijk kan de bacterie tevens het bloed, hart, longen, botten, gewrichten en oog- en mondweefsel besmetten.
Vaccinatie is de beste manier om tegen deze aandoeningen te beschermen.
Geen van de componenten in het vaccin veroorzaakt infecties.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT UW KIND INFANRIX HEXA GEBRUIKT
Infanrix hexa mag niet worden gegeven:
⢠als uw kind eerder een allergische reactie heeft gehad op Infanrix hexa of één van de bestanddelen van Infanrix hexa.
De werkzame bestanddelen en andere ingrediënten in Infanrix hexa zijn opgesomd aan het einde van de bijsluiter.
Tekenen van een allergische reactie kunnen jeukende huiduitslag, kortademigheid en opzwellen van het gelaat of de tong omvatten. ⢠als uw kind eerder een allergische reactie had op een vaccin tegen de ziektes difterie, tetanus, pertussis (kinkhoest), hepatitis-B, poliomyelitis of Haemophilus Influenzae type b ziektes. ⢠als uw kind binnen 7 dagen na eerdere vaccinatie met een pertussis (kinkhoest) bevattend vaccin problemen doormaakte met het zenuwstelsel. ⢠als uw kind aan een ernstige infectie lijdt die gepaard gaat met koorts (hoger dan 38°C).
Een lichte infectie zoals een verkoudheid zou geen probleem moeten zijn, doch raadpleeg eerst uw arts hierover.
Wees extra voorzichtig met Infanrix hexa:
⢠als uw kind na eerdere toediening van Infanrix hexa of een ander vaccin tegen pertussis (kinkhoest) problemen doormaakte met name: ⦠een hoge koorts (boven 40°C) binnen 48 uur na vaccinatie ⦠onwel voelen of shockachtige toestand binnen 48 uur na vaccinatie ⦠aanhoudend huilen gedurende 3 uur of langer, binnen 48 uur na vaccinatie ⦠aanvallen/stuipen met of zonder hoge koorts binnen 3 dagen na vaccinatie ⢠als uw kind last heeft van een niet vastgestelde of steeds erger wordende ziekte van de hersenen of ongecontroleerde epilepsie.
Na controle van de ziekte dient het vaccin te worden toegediend ⢠als uw kind een bloedingsprobleem heeft of gemakkelijk blauwe plekken oploopt ⢠als uw kind aanleg heeft voor toevallen/stuipen als gevolg van koorts of als dit in de familie voorkomt Zoals bij alle vaccins biedt Infanrix hexa mogelijk geen volledige bescherming aan alle gevaccineerde personen.
Gebruik met andere geneesmiddelen of vaccins Vertel uw arts of apotheker als uw kind andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, waaronder geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Vertel ook aan uw arts of apotheker of uw kind onlangs een ander vaccin toegediend heeft gekregen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Infanrix hexa.
Vertel uw arts wanneer uw kind een allergische reactie gehad heeft op neomycine en polymyxine (antibiotica).
45 3.
HOE WORDT INFANRIX HEXA GEGEVEN
Uw kind zal in totaal twee of drie injecties krijgen met een interval van ten minste één maand tussen twee opeenvolgende injecties.
Elke injectie zal worden gegeven tijdens een aparte visite.
De arts of verpleegkundige zal u zeggen wanneer u terug dient te komen voor de volgende injecties.
Als een extra injectie of booster nodig is, zal de arts u dit melden.
Als uw kind een afgesproken injectie mist, bespreek dit dan met uw arts en maak een nieuwe afspraak voor een visite.
Zorg ervoor dat uw kind de gehele vaccinatiekuur van drie injecties volbrengt.
Zo niet, dan kan het zijn dat uw kind niet volledig is beschermd tegen de ziektes.
De arts zal Infanrix hexa per injectie toedienen in de spier.
Het vaccin dient nooit in bloedvaten of in de huid te worden gegeven.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Infanrix hexa bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zoals met alle injecteerbare vaccins is er een zeer klein risico op ernstige allergische reacties (anafylactische en anafylactoïde reacties).
Tekenen van ernstige allergische reactie kunnen zijn: ⢠huiduitslag die kan jeuken of met blaartjes ⢠opzwellen van de ogen en het gezicht ⢠moeite met ademhalen of slikken ⢠een plotselinge daling van de bloeddruk en bewustzijnverlies.
Zulke reacties zullen gewoonlijk optreden vóórdat u de spreekkamer van de arts verlaat.
Indien uw kind één van deze symptomen krijgt, dient u echter onmiddellijk een arts te raadplegen.
Zoals met andere vaccins tegen pertussis (kinkhoest) kunnen de volgende bijwerkingen zeer zelden optreden binnen 2 tot 3 dagen na vaccinatie: ⢠onwel voelen of episodes van bewusteloosheid of bewustzijnsverlies ⢠stuipen of toevallen met of zonder koorts.
Wanneer uw kind één van de bijwerkingen krijgt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden zijn:
Zeer vaak (Deze kunnen bij meer dan 1 op de 10 doses voorkomen) ⢠verminderde eetlust ⢠koorts (hoger dan of gelijk aan 38ºC) ⢠zwelling, pijn en roodheid op de plaats van injectie ⢠vermoeidheid ⢠ongewoon huilen, prikkelbaarheid, rusteloosheid.
Vaak (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 doses) ⢠diarree, braken ⢠koorts die hoger is dan 39,5°C ⢠zwelling groter dan 5 cm op de injectieplaats, harde zwelling op de injectieplaats ⢠nervositeit.
Soms (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 doses)
46 ⢠slaperigheid ⢠hoesten ⢠grote zwelling op het geïnjecteerde ledemaat.
Zelden (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 doses) ⢠rash.
Zeer zelden (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 doses) ⢠gezwollen klieren in de nek, oksels of liezen ((lymfadenopathie) ⢠Bij zeer vroeggeboren babyâ s (zwangerschapsduur ⤠28 weken) kan het gedurende 2 tot 3 dagen na vaccinatie voorkomen dat de ademhaling langzamer is dan normaal ⢠zwellen van het gezicht, de lippen, mond, tong of keel, wat het slikken of ademen kan bemoeilijken (angioedeem) ⢠dermatitis ⢠zwelling van het gehele geïnjecteerde ledemaat, blaasjes op de injectieplaats.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INFANRIX HEXA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Infanrix hexa niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C -8°C).
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Niet in de vriezer bewaren.
Het vaccin wordt door bevriezing vernietigd.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Infanrix hexa
- De werkzame bestanddelen zijn:
Difterietoxoïd1 Tetanustoxoïd1 Bordetella pertussis antigenen
niet minder dan 30 IE niet minder dan 40 IE
Pertussistoxoïd1 Filamenteus Hemagglutinine1 Pertactine1 Hepatitis-B-oppervlakte-antigeen 2,3 Poliovirus (geïnactiveerd)
25 microgram 25 microgram 8 microgram 10 microgram
type 1 (Mahoney stam)4 type 2 (MEF-1 stam)4 type 3 (Saukett stam)4
40 D-antigeen-eenheden 8 D-antigeen-eenheden 32 D-antigeen-eenheden
Haemophilus type b polysaccharide (polyribosylribitol fosfaat) 3
10 microgram
Geconjugeerd aan tetanustoxoïd als dragereiwit 1
20-40 microgram
geadsorbeerd aan gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)
0,5 milligram Al
2 geproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae) middels recombinante DNAtechnologie 47 3
geadsorbeerd aan aluminiumfosfaat (AlPO4)
0,32 milligram Al
4 geproduceerd in VERO cellen
- De andere bestanddelen van Infanrix hexa zijn:
Hib-poeder: watervrij lactose
DTPa-HBV-IPV-suspensie: natriumchloride (NaCl), medium 199 dat hoofdzakelijk aminozuren, mineraalzouten en vitamines bevat, en water voor injectie.
Hoe ziet Infanrix hexa er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Poeder en suspensie voor suspensie voor injectie.
De difterie-, tetanus-, acellulaire pertussis-, hepatitis-B-, geïnactiveerde poliomyelitis (DTPa-HBV- IPV) - component is een witte, enigszins melkachtige vloeistof in een voorgevulde spuit (0,5 ml).
De Hib-component is een wit poeder in een glazen injectieflacon met Bioset®.
Beide componenten moeten met elkaar vermengd worden voordat uw kind het vaccin krijgt.
Na vermenging ziet het vaccin eruit als een witte, enigszins melkachtige vloeistof.
Infanrix hexa is verkrijgbaar in verpakkingen van 1, 10, 20 en 50 met en zonder naalden.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Ñл.
ÐимиÑÑÑ Ðанов бл .10 СоÑÐ¸Ñ 1408 Тел. + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36-1-2255300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 2 22 00 11 11 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG
Norge GlaxoSmithKline AS
48
Tel: + 49 (0)89 360448701 [email protected]
Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: +372 667 6900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH.
Tel: + 43 1 970 75-0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E Tηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (22) 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Portugal Smith Kline & French Portuguesa, Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: +40 (0)21 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0) 1 280 25 00 [email protected]
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: +354-530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 [email protected]
Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel:+ 39 04 59 21 81 11
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0) 8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 6 7312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel. +370 5 264 90 00 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
49 -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Tijdens opslag kan een witte neerslag en helder supernatans worden waargenomen.
Dit is geen teken van bederf.
De injectiespuit dient goed te worden geschud teneinde een homogene, troebele, witte suspensie te verkrijgen.
De DTPa-HBV-IPV-suspensie dient visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of verandering van fysiek uiterlijk.
Mocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi de spuit dan weg.
De Bioset® is een speciaal ontworpen dop die reconstitutie vergemakkelijkt.
Het getuigt van â Good Clinical Practiceâ om een vaccin alleen op kamertemperatuur te injecteren.
Daarnaast garandeert een flacon op kamertemperatuur voldoende elasticiteit van de rubberen sluiting, zodat het afbrokkelen van rubberen deeltjes wordt voorkomen.
Om dit te bereiken moeten de flacons ten minste vijf minuten op kamertemperatuur (25°C ± 3°C) worden bewaard voor het vastmaken van de spuit en het reconstitueren van het vaccin.
Voor reconstitutie, draai de plastic afsluiting van de Bioset® dop en verwijder de dop van de injectiespuit.
Verzeker u dat de spuit en de flacon in elkaars verlengde liggen voordat u de spuit aan de Bioset® bevestigt (zie afbeelding 1).
Bevestig de spuit aan de Bioset® middels een draaibeweging.
Druk aan tot de spuit met een 'klik' in de positie komt.
Injecteer de inhoud van de injectiespuit in de injectieflacon.
Schud grondig totdat het Hib-poeder in zijn geheel is opgelost.
Zuig het gereconstitueerde vaccin op in de injectiespuit en breng een naald aan voor toediening van het vaccin.
Het gereconstitueerde vaccin is een iets troebeler suspensie dan de vloeibare component alleen.
Dit is normaal en heeft geen invloed op de werking van het vaccin.
Als er een andere variatie wordt waargenomen, gooi het vaccin dan weg.
50
| human medication | Infanrixhexa |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/295
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INFANRIX PENTA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Infanrix Penta?
Infanrix Penta is een vaccin dat verkrijgbaar is in de vorm van een suspensie voor injectie.
Het middel bevat de volgende werkzame stoffen: toxoïden (chemisch afgezwakte toxinen) van difterie en tetanus, delen van Bordetella pertussis (een bacterie die kinkhoest veroorzaakt), delen van het hepatitis B-virus en geïnactiveerde (gedode) poliovirussen.
Wanneer wordt Infanrix Penta voorgeschreven?
Infanrix Penta wordt gebruikt om kinderen jonger dan drie jaar te vaccineren tegen difterie, tetanus, pertussis (kinkhoest), hepatitis B en poliomyelitis (polio).
Het wordt ook gebruikt als boostervaccinatie.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Infanrix Penta gebruikt?
Het aanbevolen vaccinatieschema voor Infanrix Penta is twee tot drie doses, gewoonlijk in de eerste zes levensmaanden; er dient minstens een maand interval tussen de doses in acht te worden genomen.
Infanrix Penta wordt toegediend via een diepe injectie in een spier.
Bij opeenvolgende injecties verdient het de voorkeur om op verschillende plaatsen te injecteren.
Boosterdoses van Infanrix Penta of een vergelijkbaar vaccin dienen minstens zes maanden na de laatste dosis van het oorspronkelijke schema gegeven te worden.
De keuze van het te gebruiken vaccin is afhankelijk van officiële aanbevelingen.
Infanrix Penta kan worden toegediend aan jonge kinderen die bij de geboorte tegen hepatitis B gevaccineerd zijn.
Hoe werkt Infanrix Penta?
Infanrix Penta is een vaccin.
Vaccins werken door het immuunsysteem (het natuurlijk afweersysteem van het lichaam) te â lerenâ zich tegen ziekten te verdedigen.
Infanrix Penta bevat geringe hoeveelheden: ⢠toxoïden van de bacterie die difterie en tetanus veroorzaakt; ⢠toxoïden en andere, van B. pertussis gezuiverde eiwitten; ⢠oppervlakteantigenen (eiwitten van het oppervlak) van het hepatitis B-virus; ⢠geïnactiveerde poliovirussen (typen 1, 2 en 3).
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Wanneer een jong kind het vaccin toegediend krijgt, herkent het immuunsysteem de delen van de bacteriën en virussen als â lichaamsvreemdâ en maakt het antilichamen aan.
Het immuunsysteem is dan in staat sneller antilichamen aan te maken wanneer de persoon langs natuurlijke weg aan het virus wordt blootgesteld.
Dit helpt bescherming te bieden tegen de ziekten die deze bacteriën en virussen veroorzaken.
Het vaccin wordt â geadsorbeerdâ.
Dat betekent dat de werkzame stoffen zich binden aan aluminiumverbindingen om een betere respons op te wekken.
De oppervlakteantigenen van het hepatitis B-virus worden vervaardigd met behulp van een methode die bekend staat als â recombinant- DNA-techniekâ en wel door een gist waarin een gen (DNA) is ingebracht, zodat de eiwitten kunnen worden aangemaakt.
Infanrix Penta is een combinatie van componenten die in de Europese Unie beschikbaar waren in andere vaccins: difterie, tetanus, pertussis en hepatitis B waren beschikbaar in Infanrix HepB van 1997 tot 2005 en difterie, tetanus, pertussis en poliovirussen zijn beschikbaar in andere vaccins.
Hoe is Infanrix Penta onderzocht?
Infanrix Penta is onderzocht in 16 studies waarbij gekeken werd naar de eerste vaccinatiekuur.
Aan de studies namen meer dan 10 000 jonge kinderen deel, waarbij aan ongeveer driekwart van hen Infanrix Penta werd toegediend volgens verschillende vaccinatieschemaâ s.
Infanrix Penta is ook onderzocht in negen studies naar boostervaccinatie bij meer dan 4 000 jonge kinderen; aan 714 jonge kinderen werd Infanrix Penta toegediend als booster.
De voornaamste maatstaf voor de werkzaamheid was de productie van antilichamen tegen de werkzame stoffen na vaccinatie.
Welk voordelen bleek Infanrix Penta tijdens de studies te hebben?
Uit de studies bleek dat een eerste vaccinatiekuur met Infanrix Penta leidde tot de ontwikkeling van beschermende niveaus antilichamen.
Na een maand had 86 tot 100% van de jonge kinderen beschermende niveaus antilichamen ontwikkeld tegen alle werkzame stoffen in Infanrix Penta.
Na de boostervaccinatie was er sprake van een toename van het aantal jonge kinderen met beschermende niveaus antilichamen tegen de werkzame stoffen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Infanrix Penta in?
De meest voorkomende bijwerkingen tijdens de behandeling met Infanrix Penta (waargenomen bij meer dan 1 op 10 doses van het vaccin) zijn verminderde eetlust, koorts van 38ºC of meer, lokale zwelling, pijn en roodheid op de injectieplaats, vermoeidheid, ongebruikelijk huilen, prikkelbaarheid en rusteloosheid.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Infanrix Penta.
Infanrix Penta mag niet gebruikt worden bij jonge kinderen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor een van de werkzame stoffen, een van de overige ingrediënten van het vaccin, of voor neomycine en polymycine (antibiotica), of indien het jonge kind een allergische reactie heeft gehad na een eerder vaccin met difterie, tetanus, pertussis, hepatitis B of polio.
Infanrix Penta mag niet worden toegediend indien het jonge kind encefalopathie (hersenziekte) van onbekende aard gehad heeft binnen zeven dagen na een eerdere vaccinatie met een vaccin met pertussis-componenten.
Toediening van Infanrix Penta dient te worden uitgesteld bij jonge kinderen met plotselinge ernstige koorts.
Zoals geldt bij alle vaccins, is er een risico van apneu (korte onderbrekingen van de ademhaling) als Infanrix Penta wordt toegediend aan zeer vroeggeboren babyâ s.
Daarom moet hun ademhaling tot drie dagen na vaccinatie in de gaten worden gehouden.
Waarom is Infanrix Penta goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Infanrix Penta groter zijn dan de risicoâ s ervan voor primaire en boostervaccinatie bij jonge kinderen tegen difterie, tetanus, pertussis, hepatitis B en poliomyelitis.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Infanrix Penta.
Overige informatie over Infanrix Penta:
De Europese Commissie heeft op 23 oktober 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Infanrix Penta verleend aan GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Deze vergunning werd op 23 oktober 2005 verlengd.
2/3 Klik hier voor het volledige EPAR voor Infanrix Penta.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008.
3/3
EU nummer
Fantasienaam
Sterkte _1_
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-grootte
EU/1/00/153/001
Infanrix penta
_1_
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
Suspensie:
0,5 ml
1 voorgevulde spuit
EU/1/00/153/002
Infanrix penta
_1_
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
Suspensie:
0,5 ml
10 voorgevulde spuiten
EU/1/00/153/003
Infanrix penta
_1_
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
Suspensie:
0,5 ml
20 voorgevulde spuiten
EU/1/00/153/004
Infanrix penta
_1_
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
Suspensie:
0,5 ml
50 voorgevulde spuiten
EU/1/00/153/005
Infanrix penta
_1_
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
Suspensie:
0,5 ml
1 voorgevulde spuit (glas) + 1 afzonderlijke naald
EU/1/00/153/006
Infanrix penta
_1_
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
Suspensie:
0,5 ml
10 voorgevulde spuiten + 10 afzonderlijke naalden
EU/1/00/153/007
Infanrix penta
_1_
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
Suspensie:
0,5 ml
20 voorgevulde spuiten + 20 afzonderlijke naalden
EU/1/00/153/008
Infanrix penta
_1_
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
Suspensie:
0,5 ml
50 voorgevulde spuiten + 50 afzonderlijke naalden
EU/1/00/153/009
Infanrix penta
_1_
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
Suspensie:
0,5 ml
1 voorgevulde spuiten + 2 afzonderlijke naalden
EU/1/00/153/010
Infanrix penta
Suspensie voor injectie
Intramusculair gebruik
Voorgevulde spuit (glas)
Suspensie:
0,5 ml
10 voorgevulde spuiten + 20 afzonderlijke naalden
_1_
Difterie toxoïd, geadsorbeerd Tetanus toxoïd, geadsorbeerd Pertussis toxoïde, geadsorbeerd Filamenteus Haemagglutinine, geadsorbeerd Pertactin, geadsorbeerd Recombinant hepatitis-B-virus oppervlakte-
⥠30IE ⥠40IE 25 microgram 25 microgram 8 microgram
antigeen (S-eiwit), geadsorbeerd Geïnactiveerd poliovirus type 1 Geïnactiveerd poliovirus type 2 Geïnactiveerd poliovirus type 3
10 microgram 40 D-antigeen eenheden 8 D-antigeen eenheden 32 D-antigeen eenheden
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Infanrix Penta â Suspensie voor injectie Difterie (D), tetanus (T), pertussis (acellulair, component) (Pa), hepatitis-B (rDNA) (HBV), poliomyelitis (geïnactiveerd) (IPV) vaccin (geadsorbeerd).
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 dosis (0,5 ml) bevat:
Difterietoxoïd1 Tetanustoxoïd1 Bordetella pertussis antigenen
niet minder dan 30 IE niet minder dan 40 IE
Pertussistoxoïd1 Filamenteus Hemagglutinine1 Pertactine1 Hepatitis-B-oppervlakte-antigeen2,3 Poliovirus (geïnactiveerd)
25 microgram 25 microgram 8 microgram 10 microgram
type 1 (Mahoney stam)4 type 2 (MEF-1 stam)4 type 3 (Saukett stam)4 1
40 8 32
D-antigeen-eenheden D-antigeen-eenheden D-antigeen-eenheden
geadsorbeerd aan gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3) 2
0,5 milligram Al
geproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae) middels recombinante DNA-technologie 3 geadsorbeerd aan aluminiumfosfaat (AlPO4) 4 geproduceerd in VERO cellen
0,2 milligram Al
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie Infanrix Penta is een troebele, witte suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Infanrix Penta is geïndiceerd voor primaire en boostervaccinatie bij zuigelingen tegen difterie, tetanus, pertussis, hepatitis-B en poliomyelitis.
Infanrix Penta is niet bedoeld voor het gebruik bij kinderen ouder dan 36 maanden.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Primaire vaccinatie:
Het primaire vaccinatieschema bestaat uit drie doses à 0,5 ml (zoals 2, 3 en 4 maanden; 3, 4 en 5 maanden; 2, 4 en 6 maanden) of twee doses (zoals 3 en 5 maanden).
Er dient een interval van ten minste 1 maand in acht te worden genomen tussen de doses.
2 Het EPI-schema (Expanded Program on Immunisation (op de leeftijd van 6, 10 en 14 weken) mag alleen worden gebruikt als bij de geboorte een dosis hepatitis-B-vaccin is gegeven.
Lokaal vastgestelde immuunprofylactische maatregelen tegen hepatitis-B dienen te worden gehandhaafd.
Daar waar een dosis hepatitis-B-vaccin bij de geboorte is gegeven, kan Infanrix Penta vanaf de leeftijd van 6 weken worden gebruikt ter vervanging van aanvullende doseringen van hepatitis-B-vaccin.
In het geval dat vóór deze leeftijd een tweede dosis hepatitis-B is vereist, dient monovalent hepatitis-B- vaccin te worden gebruikt.
Boostervaccinatie:
Na een vaccinatie met 2 doses Infanrix Penta (bijv. op de leeftijd van 3 en 5 maanden) dient een boosterdosis gegeven te worden ten minste 6 maanden na de laatste dosering van de primaire kuur, bij voorkeur tussen de leeftijd van 11 en 13 maanden.
Na vaccinatie met 3 doses Infanrix Penta (bijv. op de leeftijd van 2, 3 en 4 maanden; 3, 4 en 5 maanden; 2, 4 en 6 maanden) dient een boosterdosis gegeven te worden ten minste 6 maanden na de laatste dosering van de primaire kuur, bij voorkeur voor de leeftijd van 18 maanden.
Boosterdoses dienen gegeven te worden volgens de officiële aanbevelingen.
Infanrix Penta kan als booster worden overwogen indien de samenstelling in lijn is met de officiële aanbevelingen.
Wijze van toediening
Infanrix Penta is bestemd voor diepe intramusculaire injectie, bij voorkeur op verschillende plaatsen bij opeenvolgende injecties.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen of voor neomycine en polymyxine.
Overgevoeligheid na eerdere toediening van difterie-, pertussis-, hepatitis-B- of polio-vaccins.
Infanrix Penta is gecontra-indiceerd als de zuigeling een encefalopathie doormaakte met onbekende oorzaak die binnen 7 dagen optrad na eerdere vaccinatie met een pertussis bevattend vaccin.
Onder deze omstandigheden dient vaccinatie tegen pertussis te worden gestopt en moet de vaccinatiekuur worden voortgezet met difterie-tetanus-, hepatitis-B- en polio-vaccins.
Net als bij andere vaccins dient de toediening van Infanrix Penta te worden uitgesteld bij personen die aan een acute, ernstige en met koorts gepaard gaande ziekte lijden.
De aanwezigheid van een lichte infectie is geen contra-indicatie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Vaccinatie moet worden voorafgegaan door een controle van de medische geschiedenis (vooral met betrekking tot eerdere vaccinatie en het mogelijk optreden van bijwerkingen) en een klinisch onderzoek.
Indien bekend is dat één van de volgende verschijnselen opgetreden is in tijdsrelatie tot ontvangst van een pertussis-bevattend vaccin, dient de beslissing om volgende doses te geven met pertussis- bevattende vaccins zorgvuldig te worden overwogen:
3 Temperatuur van ⥠40,0 ° C binnen 48 uur, die niet te wijten is aan een andere aanwijsbare oorzaak.
Collaps of een op shock gelijkende toestand (hypotone-hyporesponsieve episode) binnen 48 uur na vaccinatie.
Aanhoudend, ontroostbaar huilen gedurende ⥠3 uur, optredend binnen 48 uur na vaccinatie.
Convulsies met of zonder koorts die optreden binnen 3 dagen na vaccinatie.
Er kunnen omstandigheden zijn, zoals een hoge pertussisincidentie, waarin de potentiële voordelen zwaarder wegen dan de eventuele risico's.
Zoals bij elke vaccinatie dienen de risicoâ s en voordelen van immunisatie met Infanrix Penta of uitstel van deze vaccinatie zorgvuldig te worden afgewogen bij een zuigeling of kind dat lijdt aan een nieuwe, ernstige neurologische afwijking of een progressie daarvan.
Zoals met alle injecteerbare vaccins, dient te allen tijde adequate medische behandeling en toezicht direct beschikbaar te zijn voor het geval er zich na toediening van het vaccin een zeldzame anafylactische reactie voordoet.
Infanrix Penta dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan personen met trombocytopenie of een bloedingsstoornis omdat er een bloeding kan optreden na intramusculaire toediening bij deze personen.
Infanrix Penta mag in geen geval intravasculair of intradermaal worden toegediend.
Infanrix Penta voorkomt geen ziekte veroorzaakt door pathogenen anders dan Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Bordetella pertussis, hepatitis-B-virus of poliovirus.
Desondanks kan worden verwacht dat hepatitis-D door immunisatie voorkomen zal worden aangezien hepatitis-D (veroorzaakt door het delta serotype) niet voorkomt in de afwezigheid van een hepatitis-B-infectie.
Zoals bij alle vaccins, is het mogelijk dat niet bij alle gevaccineerde personen een beschermende immuunrespons wordt opgewekt (zie rubriek 5.1).
Een geschiedenis met convulsies die met koorts gepaard gaan, vereist speciale aandacht.
Een familiegeschiedenis met convulsies of een familiegeschiedenis met wiegendood (SIDS) vormt geen contra-indicatie voor het gebruik van Infanrix Penta.
Gevaccineerden met een geschiedenis van convulsies die met koorts gepaard gaan dienen nauwlettend gevolgd te worden omdat zulke bijwerkingen binnen 2 tot 3 dagen na vaccinatie kunnen plaatsvinden.
HIV-infectie wordt niet als contra-indicatie beschouwd.
De verwachte immunologische respons kan uitblijven na vaccinatie van immunogecompromitteerde patiënten.
Het potentiële risico op apnoe en de behoefte om de respiratoire functies gedurende 48-72 uur te monitoren dient in beschouwing te worden genomen in het geval van primaire immunisatie bij zeer premature kinderen (geboren ⤠28 weken zwangerschap), in het bijzonder voor kinderen met een nog niet volledig ontwikkeld ademhalingsstelsel in de anamnese.
Aangezien het profijt van vaccineren in deze groep kinderen groot is, dient de vaccinatie niet onthouden of uitgesteld te worden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Klinische proeven hebben aangetoond dat Infanrix Penta gelijktijdig met Haemophilus influenzae type b-vaccins kan worden toegediend.
In deze klinische studies werden de injecteerbare vaccins op verschillende injectieplaatsen toegediend.
Er zijn geen gegevens met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid na gelijktijdige toediening van Infanrix Penta en bof-mazelen-rode hond-vaccin.
Net als met andere vaccins kan worden verwacht dat bij patiënten die een immunosuppressieve therapie ontvangen geen adequate respons wordt bereikt.
4 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Daar Infanrix Penta niet bestemd is voor gebruik bij volwassenen, zijn er geen afdoende gegevens beschikbaar over gebruik tijdens de zwangerschap en borstvoeding en afdoende voortplantingsstudies bij dieren zijn niet beschikbaar.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing.
4.8 Bijwerkingen
⢠Klinische studies
Het veiligheidsprofiel hieronder is gebaseerd op data van meer dan 10.000 personen.
In vrijwel alle gevallen werd Infanrix Penta gelijktijdig met een Hib vaccin toegediend.
Zoals waargenomen voor DTPa en DTPa-bevattende combinaties werd er na boostervaccinatie een toename in reactogeniciteit en koorts gemeld met Infanrix Penta versus de primaire kuur;
- Gerangschikt overzicht van bijwerkingen (klinische studies):
Binnen elke frequentie groep worden ongewenste effecten opgesomd in mate van afnemende ernst.
Frequenties per dosis zijn als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
(⥠1/10) (⥠1/100 tot < 1/10) (⥠1/1.000 tot < 1/100) (⥠1/10.000 tot < 1/1.000) (< 1/10.000)
Zenuwstelselaandoeningen:
Soms: somnolentie Zeer zelden: convulsies (met of zonder koorts)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms: hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: diarree, braken
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Soms: dermatitis, rash Zeer zelden: urticaria
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer vaak: verlies van eetlust
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: koorts ⥠38°C, lokale zwelling op de injectieplaats (⤠50 mm), vermoeidheid, pijn, roodheid Vaak: koorts > 39,5°C, lokale zwelling op de plaats van injectie (> 50 mm) *, injectieplaatsreacties zoals verharding Soms: diffuse zwelling van het geïnjecteerde ledemaat, waarbij soms het nabijgelegen gewricht ook betrokken is *
5 Psychische stoornissen:
Zeer vaak: abnormaal huilen, prikkelbaarheid, rusteloosheid Soms: nervositeit
⢠Post-marketing surveillance:
Zenuwstelselaandoeningen:
Collaps of een toestand die lijkt op shock (hypotone-hyporesponsieve episode)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Apnoe [zie rubriek 4.4 voor apnoe in zeer premature kinderen (geboren ⤠28 weken zwangerschap)].
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zwelling van de gehele geïnjecteerde ledemaat *
Immuunsysteemaandoeningen:
Allergische reacties, inclusief anafylactische en anafylactoïde reacties
⢠Ervaring met hepatitis-B-vaccin:
In zeer zeldzame gevallen zijn paralyse, neuropathie, Guillain-Barré syndroom, encephalopathie, encephalitits en meningitis gemeld.
Het causale verband met het vaccin is niet vastgesteld.
Trombocytopenie is zeer zelden gerapporteerd bij het hepatitis-B-vaccin.
* Kinderen die voorbehandeld zijn met acellulaire pertussisvaccins krijgen eerder zwellingreacties na boostertoediening dan kinderen die voorbehandeld zijn met hele-cel-vaccins.
Deze reacties verdwijnen na gemiddeld 4 dagen.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Gecombineerd bacterieel en viraal vaccin, ATC code:
JO7CA12.
6 Behaalde resultaten in klinische studies voor elk van de componenten zijn hieronder weergegeven in onderstaande tabellen:
Percentage van personen met antistoftiter ⥠assay cut-off een maand na primaire vaccinatie met Infanrix Penta
3-5
6-10-14
1,5-3,5-6
2-3-4
2-4-6
3-4-5
3-4,5-6
Antistoffen
maanden
weken
maanden maanden maanden maanden maanden
(cut-off)
N= 168
N= 362
N= 55 N= 326 N= 1.146)
N= 884
N=554
Anti-difterie (0,1 IE/ml) â
97,6
99,2
100
99,7
99,7
99,3
100
Anti-tetanus (0.1 IE/ml) â
99,4
100
100
100
100
99,4
100
Anti-PT (5 EL.E/ml)
100
99,7
100
100
99,7
99,4
100
Anti-FHA (5 EL.E/ml)
100
99,4
100
100
100
99,5
100
Anti-PRN (5 EL.E/ml)
100
100
100
100
99,8
99,5
100
Anti-HBs (10 mIE/ml) â
96,8
98,7 *
100
98,4
99,4
98,2
99,6
Anti-Polio type 1 (1/8 verdunning) â
97,4
99,4
NB
99,6
99,7
99,5
100
Anti-Polio type 2 (1/8 verdunning) â
94,7
99,2
NB
97,1
99,6
99,5
100
Anti-Polio type 3 (1/8 verdunning) â N = aantal personen NB = niet bepaald
99,3
99,4
NB
99,6
99,9
99,5
100
* in een subgroep van kinderen waarin hepatitis B vaccin bij geboorte niet is toegediend, had 80,2% van de personen een anti-HB titer ⥠10 mIU/ml â cut-off geaccepteerd als indicatie van bescherming
7 Percentage personen met antistoftiter ⥠assay cut-off een maand na boostervaccinatie met Infanrix Penta Antistoffen
Booster vaccinatie op
Booster vaccinatie
(cut-off)
leeftijd van 11/12
gedurende het tweede
maanden volgend op
levensjaar volgend op
primair schema 3-5 maanden N = 168
een drie doses primair schema N = 350
Anti-difterie (0,1 IE/ml) â
100
100
Anti-tetanus (0,1 IE/ml) â
100
100
Anti-PT (5 EL.E/ml)
100
99,7
Anti-FHA (5 EL.E/ml)
100
99,7
Anti-PRN (5 EL.E/ml)
100
99,7
Anti-HBs (10 mIE/ml) â
100
98,8
Anti-Polio type 1 (1/8 verdunning) â
100
99,7
Anti-Polio type 2 (1/8 verdunning) â
100
100
Anti-Polio type 3 (1/8 verdunning) â N = aantal personen
100
100
â cut-off geaccepteerd als indicatie van bescherming
Aangezien de immuunrespons op pertussis antigenen volgend op Infanrix Penta toediening equivalent is aan dat van Infanrix, is de verwachting dat de beschermende effectiviteit van de twee vaccins gelijkwaardig is.
De klinische bescherming van de pertussiscomponent in Infanrix tegen de door de WHO gedefinieerde typische pertussis (⥠21 dagen van krampachtig hoesten) werd aangetoond in:
- een prospectief geblindeerd onderzoek uitgevoerd in Duitsland (3, 4 en 5-maanden schema)
naar contacten binnen huishoudens.
Gebaseerd op gegevens, verzameld uit secundaire contacten binnen huishoudens, met een typisch indexgeval van pertussis, was de beschermende effectiviteit van het vaccin 88,7%.
- een werkzaamheidsstudie, gesponsord door de NIH, uitgevoerd in Italië (2, 4 en 6-maanden
schema).
De werkzaamheid van het vaccin bleek 84% te zijn.
Tijdens een follow-up van dezelfde onderzoeksgroep werd de werkzaamheid bevestigd tot 60 maanden na voltooiing van de primaire vaccinatie zonder toediening van een boosterdosis tegen pertussis.
Resultaten van lange termijn follow-up in Zweden demonstreren dat acellulaire pertussis vaccins effectief zijn bij kinderen wanneer het volgens het 3 en 5 maanden primaire schema wordt toegediend, met een boosterdosis toegediend na ongeveer 12 maanden.
Desondanks tonen data aan dat bescherming tegen pertussis kan dalen op 7-8 jarige leeftijd met dit 3-5-12 maanden schema.
Dit suggereert dat een tweede boosterdosis met pertussis vaccin is gerechtvaardigd bij kinderen van 5-7 jaar die eerder zijn gevaccineerd volgens het desbetreffende schema.
Het is aangetoond dat beschermende antistoffen tegen hepatitis-B minimaal 3,5 jaar aanwezig zijn in meer dan 90% van de kinderen die vier doses van het gecombineerde vaccin toegediend hebben gekregen die hetzelfde HBs antigeen bevatten als Infanrix Penta.
Antistof hoeveelheden verschilden 8 niet van hetgeen in een parallel cohort is geobserveerd waarbij 4 doses van monovalent hepatitis-B vaccin zijn toegediend.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Evaluatie van de farmacokinetische eigenschappen is niet vereist voor vaccins.
5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens brengen geen speciaal gevaar aan het licht voor mensen.
Dit is gebaseerd op conventionele studies naar veiligheid, specifieke toxiciteit, toxiciteit na herhaalde dosering en verenigbaarheid van bestanddelen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride (NaCl) Medium 199 dat hoofdzakelijk aminozuren, mineraalzouten en vitamines bevat Water voor injectie
Voor adjuvantia, zie rubriek 2.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Tengevolge van de afwezigheid van compatibiliteitsstudies, dient dit product niet met andere geneesmiddelen te worden gemengd.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Als het vaccin uit de koelkast is gehaald, is het gedurende 8 uur stabiel bij +21°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml suspensie in voorgevulde spuit (type I glas) met plunjerstop (butyl).
Verpakkingsgrootten van 1, 10, 20 en 50 met of zonder naalden.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Tijdens opslag kan een wit neerslag en helder supernatans worden waargenomen.
Dit is geen teken van bederf.
De injectiespuit dient goed te worden geschud teneinde een homogene, troebele, witte suspensie te verkrijgen.
9 De DTPa-HBV-IPV suspensie dient visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of verandering van fysiek uiterlijk.
Mocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi de spuit dan weg.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/153/001 EU/1/00/153/002 EU/1/00/153/003 EU/1/00/153/004 EU/1/00/153/005 EU/1/00/153/006 EU/1/00/153/007 EU/1/00/153/008 EU/1/00/153/009 EU/1/00/153/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
23 oktober 2000 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
23 oktober 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
10 BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
11 A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDELEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame bestanddelen
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de lâ Institut 89, 1330 Rixensart België
Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co.
KG Emil-von-Behring-Str.
76, D-35041 Marburg Duitsland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de lâ Institut 89, 1330 Rixensart België
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
Officiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 89/342/EEG zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal doorgaan met de indiening van jaarlijkse PSURs.
12 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
13 A.
ETIKETTERING
14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
1 VOORGEVULDE SPUIT ZONDER NAALD 10 VOORGEVULDE SPUITEN ZONDER NAALD 20 VOORGEVULDE SPUITEN ZONDER NAALD 50 VOORGEVULDE SPUITEN ZONDER NAALD 1 VOORGEVULDE SPUIT MET 1 NAALD 10 VOORGEVULDE SPUITEN MET 10 NAALDEN 20 VOORGEVULDE SPUITEN MET 20 NAALDEN 50 VOORGEVULDE SPUITEN MET 50 NAALDEN 1 VOORGEVULDE SPUIT MET 2 NAALDEN 10 VOORGEVULDE SPUITEN MET 20 NAALDEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Infanrix Penta - Suspensie voor injectie Difterie (D), tetanus (T), pertussis (acellulair, component) (Pa), hepatitis-B (rDNA) (HBV), poliomyelitis (geïnactiveerd) (IPV) vaccin (geadsorbeerd)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
1 dosis (0,5 ml):
Difterietoxoïd1 Tetanustoxoïd1 Bordetella pertussis antigenen
⥠30 IE ⥠40 IE
(Pertussistoxoïd1, Filamenteus Hemagglutinine1, Pertactine1) Hepatitis-B-oppervlakte antigeen2 Poliovirus (geïnactiveerd) type 1, 2, 3 1
25, 25, 8 microgram 10 microgram 40, 8, 32 DU
geadsorbeerd aan Al(OH)3 2
0, 5 milligram Al
geadsorbeerd aan AlPO4
0,2 milligram Al
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride Medium 199 dat hoofdzakelijk aminozuren, mineraalzouten en vitamines bevat Water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 voorgevulde spuit 1 dosis (0,5 ml)
10 voorgevulde spuiten 10 x 1 dosis (0,5 ml)
20 voorgevulde spuiten 20 x 1 dosis (0,5 ml)
50 voorgevulde spuiten 50 x 1 dosis (0,5 ml)
15 1 voorgevulde spuit + 1 naald 1 dosis (0,5 ml)
10 voorgevulde spuiten + 10 naalden 10 x 1 dosis (0,5 ml)
20 voorgevulde spuiten + 20 naalden 20 x 1 dosis (0,5 ml)
50 voorgevulde spuiten + 50 naalden 50 x 1 dosis (0,5 ml)
1 voorgevulde spuit + 2 naalden 1 dosis (0,5 ml)
10 voorgevulde spuiten + 20 naalden 10 x 1 dosis (0,5 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Intramusculair gebruik.
Schudden voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
MM/JJJJ
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
16 GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/00/153/001 - 1 voorgevulde spuit zonder naald EU/1/00/153/002 - 10 voorgevulde spuiten zonder naald EU/1/00/153/003 - 20 voorgevulde spuiten zonder naald EU/1/00/153/004 - 50 voorgevulde spuiten zonder naald EU/1/00/153/005 - 1 voorgevulde spuit met 1 naald EU/1/00/153/006 - 10 voorgevulde spuiten met 10 naalden EU/1/00/153/007 - 20 voorgevulde spuiten met 20 naalden EU/1/00/153/008 - 50 voorgevulde spuiten met 50 naalden EU/1/00/153/009 - 1 voorgevulde spuit met 2 naalden EU/1/00/153/010 - 10 voorgevulde spuiten met 20 naalden
13.
PARTIJNUMMER
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Infanrix Penta Suspensie voor injectie DTPa-HBV-IPV I.M.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 dosis (0,5 ml)
6.
OVERIGE
18 B.
BIJSLUITER
19 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Infanrix Penta suspensie voor injectie Difterie (D), tetanus (T), pertussis (acellulair, component) (Pa), hepatitis-B (rDNA) (HBV), poliomyelitis (geïnactiveerd) (IPV) vaccin (geadsorbeerd)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat uw kind dit vaccin ontvangt.
- Bewaar deze bijsluiter tot dat uw kind de gehele vaccinatiekuur heeft beëindigd.
Het kan nodig
zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit vaccin is voorgeschreven aan uw kind.
Geef dit vaccin niet door aan anderen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij uw kind een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Infanrix Penta en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat uw kind Infanrix Penta gebruik 3.
Hoe wordt Infanrix Penta gegeven 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Infanrix Penta 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS Infanrix Penta EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Infanrix Penta is een vaccin dat bij kinderen wordt gebruikt om vijf ziektes te voorkomen: difterie, tetanus (kaakkramp), pertussis (kinkhoest), hepatitis-B en poliomyelitis (polio).
De werking van het vaccin zorgt ervoor dat het lichaam haar eigen bescherming (antistoffen) produceert tegen deze ziektes.
⢠Difterie:
Difterie treft hoofdzakelijk de luchtwegen en soms de huid.
In het algemeen raken de luchtwegen ontstoken (gezwollen) waardoor ernstige ademhalingsmoeilijkheden en soms verstikking worden veroorzaakt.
De bacteriën produceren ook een toxine (vergif) dat zenuwbeschadiging, hartproblemen en zelfs de dood kan veroorzaken.
⢠Tetanus (kaakkramp):
Tetanusbacteriën komen het lichaam binnen via sneeën, schrammen of wonden op de huid.
Verbrandingen, breuken, diepe wonden of wonden verontreinigd met aarde, stof, paardenmest/gier of houtsplinters zijn met name voor infectie vatbaar zijn.
De bacteriën produceren een toxine (vergif) dat spierstijfheid, pijnlijke spierkrampen, toevallen en zelfs de dood kan veroorzaken.
De spierkrampen kunnen sterk genoeg zijn om botbreuken van de ruggengraat te veroorzaken.
⢠Pertussis (kinkhoest):
Pertuss is is een zeer besmettelijke ziekte.
De ziekte treft met name de luchtwegen waarbij ernstige hoestaanvallen worden veroorzaakt die de normale ademhaling kunnen belemmeren.
Het hoesten gaat vaak gepaard met een â gierendâ geluid, vandaar de gebruikelijke naam kinkhoest.
De hoest kan 1 â 2 maanden of langer duren.
Pertussis kan ook oorontstekingen, bronchitis die lang kan duren, longontsteking, toevallen, hersenbeschadiging en zelfs de dood veroorzaken.
⢠Hepatitis-B:
Hepatitis-B wordt veroorzaakt door het hepatitis-B-virus.
Het zorgt er voor dat de lever opgezwollen raakt (ontstoken).
Het virus wordt aangetroffen in lichaamsvloeistoffen zoals bloed, sperma, vaginale afscheiding of speeksel (spuug) van geïnfecteerde mensen.
⢠Poliomyelitis (Polio):
Poliomyelitis, soms simpelweg â polioâ genoemd, is een virale infectie die verschillende effecten kan hebben.
Meestal veroorzaakt het alleen een milde ziekte, doch bij sommige mensen veroorzaakt het permanente schade of zelfs de dood.
In de meest ernstige
20 vorm veroorzaakt het poliovirus verlamming van de spieren (spieren kunnen niet bewegen), daarbij inbegrepen de spieren die nodig zijn voor ademhaling en beweging.
De ledematen die door de aandoening zijn aangedaan kunnen pijnlijk vervormd zijn.
Vaccinatie is de beste manier om tegen deze aandoeningen te beschermen.
Geen van de componenten in het vaccin veroorzaakt infecties.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT UW KIND Infanrix Penta GEBRUIKT
Infanrix Penta mag niet worden gegeven
⢠als uw kind eerder een allergische reactie heeft gehad op Infanrix Penta of enig bestanddeel waaruit dit vaccin bestaat.
De werkzame bestanddelen en andere ingrediënten in Infanrix Penta zijn opgesomd aan het eind van de bijsluiter.
Tekenen van een allergische reactie kunnen jeukende huiduitslag, kortademigheid en opzwellen van het gelaat of de tong omvatten. ⢠als uw kind eerder een allergische reactie had op een vaccin tegen de ziektes difterie, tetanus, pertussis (kinkhoest), hepatitis-B of poliomyelitis. ⢠als uw kind binnen 7 dagen na eerdere vaccinatie met een pertussis (kinkhoest) bevattend vaccin problemen doormaakte met het zenuwstelsel. ⢠als uw kind aan een ernstige infectie lijdt die gepaard gaat met koorts (hoger dan 38°C).
Een lichte infectie zoals een verkoudheid zou geen probleem moeten zijn, doch raadpleeg eerst uw arts hierover.
Wees extra voorzichtig met Infanrix Penta
⢠als uw kind na eerdere toediening van Infanrix Penta of een ander vaccin tegen pertussis (kinkhoest) problemen doormaakte met name: ⦠een hoge koorts (boven 40°C) binnen 48 uur na vaccinatie ⦠onwel voelen of shockachtige toestand binnen 48 uur na vaccinatie ⦠aanhoudend huilen gedurende 3 uur of langer, binnen 48 uur na vaccinatie ⦠aanvallen/stuipen met of zonder hoge koorts binnen 3 dagen na vaccinatie ⢠als uw kind last heeft van een niet vastgestelde of steeds erger wordende ziekte van de hersenen of ongecontroleerde epilepsie.
Na controle van de ziekte dient het vaccin te worden toegediend ⢠als uw kind een bloedingsprobleem heeft of gemakkelijk blauwe plekken oploopt ⢠als uw kind aanleg heeft voor toevallen/stuipen als gevolg van koorts of als dit in de familie voorkomt Zoals bij alle vaccins biedt Infanrix Penta mogelijk geen volledige bescherming bij alle gevaccineerde personen.
Gebruik met andere geneesmiddelen of vaccins Vertel uw arts of apotheker als uw kind andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, waaronder geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Vertel ook aan uw arts of apotheker of uw kind onlangs een ander vaccin toegediend heeft gekregen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Infanrix Penta Vertel uw arts wanneer uw kind een allergische reactie gehad heeft op neomycine en polymyxine (antibiotica).
3.
HOE WORDT Infanrix Penta GEGEVEN
Uw kind zal in totaal twee of drie injecties krijgen met een interval van ten minste één maand tussen elke injectie en een extra injectie (â boosterâ) zes maanden na de laatste injectie.
Elke injectie zal worden gegeven tijdens een aparte visite.
De arts of verpleegkundige zal u zeggen wanneer u terug dient te komen voor de volgende injecties.
21 Als extra injecties of â boostersâ nodig zijn, zal de dokter u dit zeggen.
Als uw kind een afgesproken injectie mist, bespreek dit dan met uw arts en maak een nieuwe afspraak voor een visite.
Zorg ervoor dat uw kind de gehele vaccinatiekuur van 3 injecties volbrengt.
Zo niet, kan het zijn dat uw kind niet volledig is beschermd tegen de ziektes.
De arts zal Infanrix Penta per injectie toedienen in de spier.
Het vaccin dient nooit in bloedvaten of in de huid te worden gegeven.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Infanrix Penta bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zoals met alle injecteerbare vaccins is er een zeer klein risico op ernstige allergische reacties (anafylactische en anafylactoïde reacties).
Tekenen van ernstige allergische reactie kunnen het volgende zijn: ⢠huiduitslag die kan jeuken of met blaartjes ⢠opzwellen van de ogen en het gezicht ⢠moeite met ademhalen of slikken ⢠een plotselinge afname van de bloeddruk en bewustzijnverlies.
Zulke reacties zullen gewoonlijk optreden vóórdat u de spreekkamer van de arts verlaat.
Indien u of uw kind één van deze symptomen krijgt, dient u echter onmiddellijk een arts te raadplegen.
Zoals met andere vaccins tegen pertussis (kinkhoest) kunnen de volgende bijwerkingen zeer zelden optreden binnen 2 tot 3 dagen na vaccinatie: ⢠onwel voelen of episodes van bewusteloosheid of bewustzijnsverlies ⢠stuipen of toevallen met of zonder koorts.
Wanneer uw kind één van de bijwerkingen krijgt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Andere ongewenste werkingen die kunnen optreden zijn:
Zeer vaak (Deze kunnen bij meer dan 1 op de 10 doses voorkomen) ⢠verminderde eetlust ⢠koorts (hoger dan of gelijk aan 38ºC) ⢠zwelling, pijn en roodheid op de plaats van injectie ⢠vermoeidheid ⢠ongewoon huilen, prikkelbaarheid, rusteloosheid
Vaak (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 doses) ⢠diarree, braken ⢠koorts > 39,5°C ⢠zwelling groter dan 5 cm op de injectieplaats, harde zwelling op de injectieplaats
Soms (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 doses) ⢠slaperigheid ⢠hoesten ⢠dermatitis, rash (huiduitslag) ⢠grote zwelling op het geïnjecteerde ledemaat. ⢠nervositeit
Zeer zelden (Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 doses) ⢠Bij zeer vroeggeboren babyâ s (zwangerschapsduur ⤠28 weken) kan het gedurende 2 tot 3 dagen na vaccinatie voorkomen dat de ademhaling langzamer is dan normaal
22 ⢠huiduitslag ⢠zwelling van het gehele geïnjecteerde ledemaat
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U Infanrix Penta
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Infanrix Penta niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de vermelde maand.
Bewaren in de koelkast (2°C -8°C).
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht Niet in de vriezer bewaren.
Het vaccin wordt door bevriezing vernietigd.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Infarix Penta
- De werkzame bestanddelen zijn:
Difterietoxoïd1 Tetanustoxoïd1 Bordetella pertussis antigenen
niet minder dan 30 IE niet minder dan 40 IE
Pertussistoxoïd1 Filamenteus Hemagglutinine1 Pertactine1 Hepatitis-B oppervlakte-antigeen 2,3 Poliovirus (geïnactiveerd)
25 microgram 25 microgram 8 microgram 10 microgram
1
type 1 (Mahoney stam)4 type 2 (MEF-1 stam) 4 type 3 (Saukett stam) 4
40 D-antigeen-eenheden 8 D-antigeen-eenheden 32 D-antigeen-eenheden
geadsorbeerd aan gehydrateerd aluminiumhydroxide (Al(OH)3)
0,5 milligram Al
2 geproduceerd in gistcellen (Saccharomyces cerevisiae) middels recombinante DNA- technologie 3
geadsorbeerd aan aluminiumfosfaat (AlPO4)
0,2 milligram Al
4 geproduceerd in VERO cellen
- De andere bestanddelen van Infarix Penta zijn: natriumchloride (NaCl),
medium 199 dat hoofdzakelijk aminozuren, mineraalzouten en vitamines bevat en water voor injectie.
Hoe ziet Infanrix Penta er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Suspensie voor injectie
Infanrix Penta is een witte, enigszins melkachtige vloeistof in een voorgevulde spuit (0,5 ml).
Infanrix Penta is verkrijgbaar in verpakkingen van 1, 10, 20 en 50 stuks met en zonder naalden.
23 Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
GlaxoSmithKline Biologicals s.a.
Rue de lâ Institut 89 B-1330 Rixensart België
24 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐÐ Ñл.
ÐимиÑÑÑ Ðанов бл .10 СоÑÐ¸Ñ 1408 Тел. + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36-1-2255300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 2 22 00 11 11 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 69 38 100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel: + 49 (0)89 360448701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: +372 667 6900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH.
Tel: + 43 1 970 75-0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E Tηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (22) 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Portugal Smith Kline & French Portuguesa, Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) 1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) SRL Tel: +40 (0)21 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Ltd Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0) 1 280 25 00 [email protected]
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: +354-530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11
25
[email protected]
Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel:+ 39 04 59 21 81 11
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)808 100 9997 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel. +370 5 264 90 00 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu / -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Tijdens opslag kan een witte neerslag en helder supernatans worden waargenomen.
Dit is geen teken van bederf.
De injectiespuit dient goed te worden geschud teneinde een homogene, troebele, witte suspensie te verkrijgen.
De difterie-, tetanus-, acellulair pertussis-, hepatitis-B-, geïnactiveerd poliomyelitis (DTPa-HBV-IPV) - suspensie dient visueel te worden geïnspecteerd op vreemde deeltjes en/of verandering van fysiek uiterlijk.
Mocht één van deze verschijnselen worden waargenomen, gooi de spuit dan weg.
26
| human medication | Infanrixpenta |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/337
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INOMAX
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is INOmax?
INOmax is een gas voor inhalatie (inademing) dat de werkzame stof stikstofmonoxide bevat, verdund in stikstofgas in een concentratie van 400 deeltjes per miljoen (ppm).
Wanneer wordt INOmax voorgeschreven?
INOmax wordt gebruikt voor de behandeling van pasgeboren baby's met hypoxische ademhalingsinsufficiëntie met aanwijzingen voor pulmonale hypertensie (longfalen in samenhang met hoge bloeddruk in de longen).
Het middel wordt gebruikt in combinatie met kunstmatige beademing en met andere geneesmiddelen bij baby's geboren na een zwangerschapsduur van 34 weken of langer (tijd gerekend vanaf de conceptie).
INOmax wordt gebruikt om de zuurstofspiegels te verbeteren en de noodzaak van extracorporele membraanoxygenatie (ECMO, een techniek om buiten het lichaam het bloed van zuurstof te voorzien door middel van een apparaat dat lijkt op een hart-longmachine) te verminderen.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt INOmax gebruikt?
Behandeling met INOmax moet worden toegepast onder toezicht van een arts die ervaring heeft met neonatale intensieve zorg (intensieve zorg voor pasgeborenen).
INOmax mag alleen worden gebruikt op afdelingen neonatologie waar de medewerkers zijn getraind in het gebruik van een afgiftesysteem voor stikstofmonoxide op voorschrift van een neonatoloog (specialist voor pasgeborenen).
INOmax wordt gebruikt bij baby's die kunstmatig worden beademd, bij wie de beademing is geoptimaliseerd en op voorwaarde dat de baby nog ten minste 24 uur wordt beademd.
INOmax wordt toegediend nadat het is verdund in het zuurstof/luchtmengsel dat de baby via het beademingsapparaat krijgt toegediend.
De maximale aanbevolen concentratie INOmax bedraagt 20 ppm.
Binnen 4 tot 24 uur na aanvang van de behandeling moet de dosis worden verminderd tot 5 ppm, op voorwaarde dat het bloed in de slagaderen voldoende zuurstof bevat.
Behandeling kan bij deze dosis tot maximaal 96 uur worden voortgezet, tot er verbetering in de zuurstofspiegels is opgetreden.
De behandeling mag niet abrupt worden stopgezet.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Hoe werkt INOmax?
De werkzame stof in INOmax, stikstofmonoxide, is een van nature in het lichaam voorkomende chemische verbinding die ervoor zorgt dat de spieren aan de binnenkant van de bloedvaten 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2008 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged ontspannen.
Wanneer stikstofmonoxide via inademing wordt toegediend, kunnen de vaten in de longen uitzetten, waardoor de bloeddruk in de longvaten daalt en er gemakkelijker bloed naar het longweefsel stroomt.
Dit verbetert de zuurstoftoevoer en de afvoer van het afvalproduct kooldioxide.
Stikstofmonoxide helpt ook om bloed naar gedeelten van de long te sturen waar zich de meeste zuurstof bevindt en om ontsteking in de longen te verminderen.
Hoe is INOmax onderzocht?
Omdat stikstofmonoxide een heel bekende chemische verbinding is, heeft de firma gegevens uit de gepubliceerde literatuur gebruikt om het gebruik van INOmax te ondersteunen.
INOmax is ook bestudeerd in twee belangrijke onderzoeken bij 421 pasgeborenen uit een zwangerschap van minimaal 34 weken met pulmonale hypertensie.
In het eerste onderzoek kregen 235 pasgeborenen met ademhalingsinsufficiëntie INOmax of placebo (een schijnbehandeling).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het percentage van de pasgeborenen dat overleed of dat de eerste 120 dagen in het ziekenhuis ECMO nodig had.
In het tweede onderzoek kregen 186 pasgeborenen met ademhalingsinsufficiëntie INOmax of placebo.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het percentage van de pasgeborenen dat ECMO nodig had.
Welke voordelen bleek INOmax tijdens de studies te hebben?
INOmax was werkzamer dan placebo.
In het eerste hoofdonderzoek overleden 52 (46%) van de 114 pasgeborenen die INOmax kregen, of hadden ECMO nodig, tegenover 77 (64%) van de 121 pasgeborenen die placebo kregen.
Dit was voornamelijk het gevolg van het feit dat ECMO minder vaak nodig was en niet zozeer van een daling van het sterftecijfer.
In het tweede hoofdonderzoek hadden 30 (31%) van de pasgeborenen die INOmax kregen, ECMO nodig, tegenover 51 (57%) van de 89 pasgeborenen die placebo kregen.
Welke risico's houdt het gebruik van INOmax in?
De meest voorkomende bijwerking van INOmax (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is trombocytopenie (lage aantallen bloedplaatjes).
Zie de bijsluiter voor een vollediger beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van INOmax.
INOmax mag niet worden gebruikt bij baby's die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor stikstofmonoxide of voor het andere bestanddeel (stikstof).
Het mag ook niet worden toegepast bij baby's met een rechts-linksshunt of een aanzienlijke links-rechtsshunt (abnormale stroming van het bloed van de ene naar de andere harthelft).
Waarom is INOmax goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van INOmax groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van pasgeborenen uit een zwangerschap van ten minste 34 weken met hypoxische ademhalingsinsufficiëntie in combinatie met klinisch of echocardiografisch bewijs van pulmonale hypertensie.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van INOmax.
Overige informatie over INOmax:
De Europese Commissie heeft op 1 augustus 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning verleend voor het in de handel brengen van INOmax.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 1 augustus 2006.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is INO Therapeutics AB.
Klik hier voor het volledige EPAR voor INOmax.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007.
©EMEA 2008
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/01/194/001
INOmax
400 ppm mol/mol
Inhalatiegas
Endotracheopulmonair gebruik
Cilinder (Alu)
10 liter
EU/1/01/194/002
INOmax
400 ppm mol/mol
Inhalatiegas
Endotracheopulmonair gebruik
Cilinder (Alu)
2 liter
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INOmax 400 ppm mol/mol inhalatiegas.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Stikstofmonoxide (NO) 400 ppm mol/mol.
Een gascilinder van 2 liter gevuld tot 155 bar (absoluut) levert 307 liter gas onder een druk van 1 bar bij 15oC.
Een gascilinder van 10 liter gevuld tot 155 bar (absoluut) levert 1535 liter gas onder een druk van 1 bar bij 15oC.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Inhalatiegas
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
INOmax in combinatie met beademing en andere gepaste middelen is geïndiceerd voor de behandeling van pasgeborenen uit een zwangerschap van ⥠34 weken met ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie die in verband is gebracht met klinische of echocardiografische symptomen van pulmonale hypertensie om de oxygenatie te verbeteren en de noodzaak om extracorporale membraanoxygenatie toe te passen te verminderen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Stikstofmonoxide dient te worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met intensieve verpleging van pasgeborenen.
Alleen neonatale afdelingen die voldoende zijn getraind in het gebruik van een systeem voor levering van stikstofmonoxide, mogen stikstofmonoxide toedienen.
INOmax mag alleen worden geleverd volgens een recept van een neonatoloog.
INOmax moet worden gebruikt bij beademende zuigelingen waarvan wordt verwacht dat ze langer dan 24 uur moeten worden beademd.
INOmax mag alleen worden gebruikt, nadat de beademing is geoptimaliseerd.
Hiertoe behoort het optimaliseren van het ademvolume, de drukwaarden en de longfunctie (surfactans, hoge-frequentiebeademing en positieve eindexpiratoire druk).
Dosering
INOmax mag pas worden gebruikt nadat de beademing is geoptimaliseerd, inclusief het gebruik van een surfactans.
De aanbevolen maximumdosis INOmax is 20 ppm en deze dosis mag niet worden overschreden.
Bij de kernstudies was de aanvangsdosis 20 ppm.
Zo spoedig mogelijk binnen 4-24 uur behandeling moet de dosis worden gereduceerd tot 5 ppm, mits de arteriële oxygenatie bij deze lagere dosis voldoende is.
Inhalatietherapie met stikstofmonoxide moet bij 5 ppm worden voortgezet, totdat er een zodanige verbetering in de oxygenatie van de pasgeborene is opgetreden dat de FiO2 (fractie van ingeademde lucht) < 0.60 is.
De behandeling kan maximaal 96 uur worden gegeven of totdat aan de onderliggende afname van de zuurstofverzadiging een einde is gekomen en de pasgeborene klaar is voor ontwenning van de
2 behandeling met INOmax.
De duur van de behandeling kan variëren, maar is doorgaans minder dan vier dagen.
Zie rubriek 4.4, als de pasgeborene niet op geïnhaleerde stikstofmonoxide reageert.
Ontwenning
Pogingen tot INOmax-ontwenning dienen te worden ondernomen, nadat de beademing sterk is verminderd of nadat de pasgeborene 96 uur is behandeld.
Wanneer het besluit valt om de inhalatietherapie met stikstofmonoxide te beëindigen, moet de dosis gedurende 30 minuten tot 1 uur tot 1 ppm worden verminderd.
Als er geen verandering in de oxygenatie optreedt tijdens de toediening van INOmax in een gehalte van 1 ppm, moet de FiO2 worden verhoogd met 10%, de toediening van INOmax worden onderbroken en de pasgeborene zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen van hypoxemie.
Als de oxygenatie met meer dan 20% achteruitgaat, moet de toediening van INOmax met 5 ppm worden hervat en moet het staken van de toediening van INOmax pas na 12 tot 24 uur opnieuw worden overwogen.
Zuigelingen waarbij de behandeling met INOmax niet kan worden beëindigd na 4 dagen, moeten nauwkeurig worden onderzocht op andere aandoeningen.
Wijze van toediening
Stikstofmonoxide wordt door middel van beademing aan de patiënt toegediend na verdunning met een mengsel van zuurstof en lucht door middel van een goedgekeurd (met CE-keurmerk) systeem voor de toediening van stikstofmonoxide.
Het toedieningssysteem moet een constante concentratie van INOmax-inhalatiegas afgeven ongeacht het beademingsapparaat.
Bij een â continuous flowâ -beademingsapparaat voor pasgeborenen kan dit worden bereikt door een kleine stroom INOmax in de inspiratietak van het beademingscircuit te infunderen.
Bij beademing van pasgeborenen met een intermitterende stroom kunnen in de concentratie van de stikstofmonoxide pieken optreden.
Het systeem voor levering van stikstofmonoxide moet van een zodanige kwaliteit zijn dat geen pieken optreden in de concentratie van stikstofmonoxide.
De concentratie van de ingeademde INOmax moet continu worden gemeten in de inspiratietak van het circuit, in de buurt van de patiënt.
De concentratie van stikstofdioxide (NO2) en de FiO2 moeten op dezelfde plek worden gemeten door middel van geijkte, goedgekeurde (met CE-keurmerk) meetapparatuur.
Ten behoeve van de veiligheid van de patiënt moeten geschikte alarmen worden ingesteld voor INOmax (± 2 ppm t.o.v. de voorgeschreven dosis), NO2 (1 ppm) en FiO2 (± 0.05).
De druk van de gascilinder met INOmax moet worden weergegeven, zodat deze tijdig kan worden vervangen zonder dat de behandeling ongewild wordt onderbroken.
Daarnaast moeten reserve gascilinders beschikbaar zijn om tijdige vervanging mogelijk te maken, en voor tijdelijke behandeling met INOmax bij handmatige beademing, bijvoorbeeld bij afzuigen, vervoer van de patiënt en bij resuscitatie.
Er dienen een reservestroombron in de vorm van accuâ s en een reservesysteem voor levering van stikstofmonoxide beschikbaar zijn voor het geval dat het systeem defect raakt of de stroom uitvalt.
De stroomvoorziening van de meetapparatuur mag niet in verband staan met het functioneren van het toedieningsapparaat.
Volgens de arbeidswetgeving in de meeste landen is de bovenste blootstellingslimiet voor personeel aan stikstofmonoxide gelijk aan 25 ppm gedurende 8 uur (30 mg/m3) en is de overeenkomstige limiet voor NO2 2-3 ppm (4-6 mg/m3).
Training in toediening
Hier volgen de belangrijkste aspecten die bij het trainen van ziekenhuispersoneel moeten worden behandeld.
Juiste opstelling en aansluitingen
- Aansluitingen op de gascilinder en het beademingscircuit
Bediening
3
- Controleprocedure vóór gebruik (een reeks stappen die moeten worden uitgevoerd vlak voordat
met de behandeling van een patiënt wordt begonnen, om te garanderen dat het systeem goed functioneert en NO2 uit het systeem is verwijderd)
- Het apparaat instellen op de juiste toe te dienen concentratie van stikstofmonoxide
- Het instellen van de boven- en ondergrenzen voor alarmsignalen bij de NO-, NO2- en O2-
monitors
- Het gebruik van een reservesysteem voor handmatige toediening
- Procedures voor het correct verwisselen van gascilinders en het zuiveringssysteem
- Alarmsignalen voor foutopsporing
- IJking van de NO-, NO2- en O2-monitors
- Procedures voor maandelijkse controle op het functioneren van het systeem
Informatie ter bewaking van de methemoglobinewaarde (MetHb)
Van pasgeborenen is bekend dat de activiteit van MetHb-reductase bij hen lager is dan bij volwassenen.
De methemoglobinewaarde moet binnen één uur na het starten van de INOmax- behandeling worden gemeten door middel van een analysator die op betrouwbare wijze onderscheid kan maken tussen foetale hemoglobine en methemoglobine.
Als de methemoglobinewaarde > 2.5% is, moet de dosis INOmax worden verminderd en moet toediening van reductiemiddelen worden overwogen, bijvoorbeeld methyleenblauw.
Hoewel het ongebruikelijk is dat de methemoglobinewaarde significant stijgt als de concentratie aan het begin laag was, is het toch verstandig om de methemoglobinemeting om de een of twee dagen te herhalen.
Informatie ter bewaking van de stikstofdioxideconcentratie
Vlak voordat met de behandeling van een patiënt wordt begonnen, moet de juiste procedure worden gevolgd om NO2 uit het systeem te verwijderen.
De NO2-concentratie moet zo laag mogelijk worden gehouden en altijd < 0.5 ppm.
Als de NO2 > 0.5 ppm bedraagt, moet het toedieningssysteem op defecten worden gecontroleerd, de NO2-analysator opnieuw worden geijkt en de INOmax en/of FiO2, waar mogelijk, worden verminderd.
Als er een onverwachte wijziging in de INOmax-concentratie optreedt, moet het toedieningssyteem op defecten worden gecontroleerd en de analysator opnieuw worden geijkt.
4.3 Contra-indicaties
Pasgeborenen waarvan bekend is dat ze een rechts-links-hartshunt of een aanzienlijke links-rechts- hartshunt hebben.
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstof
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Als 4-6 uur na het begin van de behandeling met INOmax de klinische respons onvoldoende wordt geacht, dient het volgende te worden overwogen.
Voor patiënten die in een ander ziekenhuis moeten worden opgenomen, moet de beschikbaarheid van stikstofmonoxide tijdens het vervoer worden verzekerd om te voorkomen dat hun conditie achteruitgaat bij plotselinge stopzetting van de toediening van INOmax.
Redding, zoals met extracorporale membraanoxygenatie waar dit beschikbaar is, moet worden overwogen, als verdere verslechtering optreedt of de patiënt niet vooruitgaat, aan de hand van criteria die van de plaatselijke omstandigheden afhangen.
Tijdens klinische onderzoeken is geen werkzaamheid van NO-inhalatiegas aangetoond bij patiënten met congenitale hernia diaphragmatica.
4 Stopzetting van behandeling:
De INOmax-toediening mag niet plotseling worden gestopt, omdat dit kan leiden tot een verhoging van de bloeddruk in de longarteriën en/of achteruitgang van de bloedoxygenatie (PaO2).
Achteruitgang van de oxygenatie en verhoging van de bloeddruk in de longarteriën kunnen ook optreden bij kinderen die niet lijken te reageren op INOmax.
Ontwenning van geïnhaleerde stikstofmonoxide dient voorzichtig te gebeuren.
Voor patiënten die naar andere inrichtingen worden vervoerd voor aanvullende behandeling en bij wie NO-inhalatie dient te worden voortgezet, dienen regelingen te worden getroffen om continue voorziening van NO-inhalatiegas tijdens het vervoer te garanderen.
De arts dient naast het bed toegang te hebben tot reservesystemen voor de toediening van stikstofmonoxide.
Een groot deel van de stikstofmonoxide voor inhalatie wordt systemisch geabsorbeerd.
De eindproducten van stikstofmonoxide die in de systemische circulatie terechtkomen, bestaan voornamelijk uit methemoglobine en nitraat.
De methemoglobinegehalten in het bloed dienen te worden gemeten (zie 4.2).
In gasmengsels die stikstofmonoxide en O2 bevatten, wordt snel NO2 gevormd.
Stikstofmonoxide kan op deze wijze ontsteking en beschadiging van de luchtwegen veroorzaken.
De dosis stikstofmonoxide moet worden verminderd als de concentratie van NO2 boven 0.5 ppm uitstijgt.
In het geval van een links-rechts-shunt zou behandeling met inhalatie van stikstofmonoxide hartinsufficiëntie kunnen verergeren.
Dit gebeurt als gevolg van door geïnhaleerde stikstofmonoxide opgewekte, ongewenste pulmonale vasodilatatie, wat leidt tot een verdere toename van de reeds bestaande pulmonale hyperperfusie.
Het verdient daarom aanbeveling vóór de toediening van stikstofmonoxide pulmonale arteriële katheterisatie of een echocardiografisch onderzoek naar de centrale hemodynamiek uit te voeren.
Uit dieronderzoek is gebleken dat NO interactie kan vertonen met de hemostase, wat leidt tot een langere bloedingstijd.
Gegevens over volwassen mensen zijn tegenstrijdig en er heeft geen toename van het aantal bloedingsproblemen plaatsgevonden bij gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken bij pasgeborenen van een voldragen zwangerschap en pasgeborenen van een bijna voldragen zwangerschap lijdend aan ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie.
Er is niet aangetoond dat te vroeg geboren (< 34 weken) zuigelingen baat hebben bij INOmax.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen onderzoeken naar interacties uitgevoerd.
Een klinisch significante interactie met andere geneesmiddelen die bij de behandeling van ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie worden gebruikt, kan op grond van de beschikbare gegevens niet worden uitgesloten.
De kans bestaat dat NO-donors, inclusief natriumnitroprusside en nitroglycerine, samen met INOmax een additief effect kunnen uitoefenen op het risico van het ontstaan van methemoglobinemie.
INOmax is veilig toegediend samen met tolazoline, dopamine, dobutamine, steroïden, oppervlakteactieve stoffen en hoge- frequentiebeademing.
Er zijn proefondervindelijke aanwijzingen dat zowel stikstofmonoxide als stikstofdioxide chemisch kunnen reageren met oppervlakteactieve stoffen, inclusief oppervlakteactieve proteïnen.
Er bestaat een verhoogd risico van de vorming van methemoglobine, als gelijktijdig met stikstofmonoxide geneesmiddelen worden toegediend waarvan bekend is dat daardoor de methemoglobinegehalten kunnen toenemen (bijv. alkylnitraten en sulfonamides).
Stoffen waarvan bekend is dat ze hogere methemoglobinegehalten veroorzaken, moeten daarom tijdens behandeling met geïnhaleerde stikstofmonoxide behoedzaam worden gebruikt.
Prilocaïne kan, ongeacht of dit oraal, parenteraal of lokaal wordt toegediend, methemoglobinemie veroorzaken.
De nodige voorzichtigheid dient in acht te worden genomen wanneer tegelijk met INOmax prilocaïnehoudende geneesmiddelen worden toegediend.
In de aanwezigheid van zuurstof wordt stikstofmonoxide snel geoxideerd tot derivaten die toxisch zijn voor het bronchiale epithelium en het alveolair-capillaire membraan.
NO2 is de voornaamste verbinding die ontstaat, en tijdens behandeling met stikstofmonoxide dient het NO2-gehalte lager dan
5 0.5 ppm te zijn in het NO-doseringsgebied beneden 20 ppm.
Als op welk moment dan ook het NO2- gehalte uitstijgt boven 1 ppm, moet de NO-dosis onmiddellijk worden verlaagd.
Zie rubriek 4.2 voor informatie over het meten van NO2.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende data beschikbaar over het gebruik van stikstofmonoxide bij zwangere vrouwen.
Het mogelijke risico voor mensen in onbekend.
INOmax is niet bedoeld voor volwassenen.
Passieve blootstelling van mensen aan stikstofmonoxide tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding moet worden vermeden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing.
4.8 Bijwerkingen
Het ontstaan van methemoglobinemie > 5% is waargenomen ondanks toediening met gepaste concentraties.
Bij pasgeborenen is de MetHb-reductaseactiviteit lager.
Daarom is de kans groter dat methemoglobinemie ontstaat.
Snelle rebound-reacties, zoals versterkte pulmonale vasoconstrictie en hypoxemie, na plotselinge stopzetting van behandeling met geïnhaleerde stikstofmonoxide zijn beschreven, die resulteerden in cardiopulmonale shock.
De patiënt dient te worden behandeld met een verhoogde FiO2 en/of door hervatting van de behandeling met geïnhaleerde stikstofmonoxide.
Indien mogelijk dient de behandeling met geïnhaleerde stikstofmonoxide te worden voortgezet, totdat de eraan ten grondslag liggende ziekte is verdwenen.
In gasmengsels die stikstofmonoxide en O2 bevatten, wordt snel NO2 gevormd.
NO2 kan op deze wijze ontsteking en beschadiging van de luchtwegen veroorzaken.
Er zijn ook aanwijzingen uit proefdierenonderzoek dat blootstelling aan een lage concentratie NO2 de gevoeligheid van de luchtwegen voor infectie kan verhogen.
Bij één klinisch onderzoek (NINOS) kwamen de behandelingsgroepen overeen wat betreft de incidentie en ernst van intracraniale bloedingen, stadium-IV-bloedingen, periventriculaire leukomalacie, herseninfarcten, convulsies waarvoor behandeling met anticonvulsiva nodig was, longbloedingen of maag-darmbloedingen.
In de onderstaande tabel staan de bijwerkingen van INOmax die optraden bij ten minste 5% van de patiënten die INOmax kregen toegediend tijdens het CINRGI-onderzoek.
Geen van de verschillen bij deze bijwerkingen waren statistisch significant wanneer patiënten die NO inhaleerden vergeleken werden met patienten die een placebo ontvingen.
De frequenties zijn als volgt geclassificeerd: zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1.000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1.000), zeer zelden (< 10.000), met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen.
6 Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Trombocytopenie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak:
Hypokaliëmie Bloedvataandoeningen Vaak:
Hypotensie Ademhalingsstelsel-,borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Atelactasis Lever- en galaandoeningen Vaak:
Bilirubinemie
Postautorisatieveiligheidsonderzoek In het kader van het postautorisatieveiligheidsonderzoek zijn de volgende bijwerkingen gemeld: hoofdpijn gerelateerd aan omgevingsblootstelling, hypotensie gerelateerd aan acuut staken van het geneesmiddel, hypoxemie gerelateerd aan acuut staken van het geneesmiddel en doseringsfouten gerelateerd aan het toedieningssysteem.
4.9 Overdosering
Overdosering van INOmax zal zich manifesteren in de vorm van verhogingen van de gehalten van methemoglobine en NO2.
Een verhoogd NO2-gehalte kan acute longschade veroorzaken.
Een verhoogd methemoglobinemiegehalte verlaagt het zuurstofleveringsvermogen van de circulatie.
Bij klinische onderzoeken zijn NO2-gehalten > 3 ppm of methemoglobinegehalten > 7% behandeld door de dosis INOmax te verlagen of de toediening van INOmax te staken.
Methemoglobinemie die niet verdwijnt na verlaging van het INOmax-gehalte of na stopzetting van de toediening van INOmax, kan worden behandeld met intraveneuze vitamine C, intraveneus methyleenblauw of bloedtransfusie, afhankelijk van de klinische situatie.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Andere producten voor beademingssystemen, ATC-code:
R07 AX
Stikstofmonoxide is een verbinding die door veel lichaamscellen wordt geproduceerd.
Het verslapt de gladde vaatspieren door zich te verbinden met het haeme-deel van guanylaatcyclase in het cytosol, guanylaatcyclase te activeren en de intracellulaire gehalten van cyclische guanosine-3,5-monofosfaat te verhogen, wat resulteert in vasodilatatie.
Wanneer stikstofmonoxide wordt geïnhaleerd, veroorzaakt het pulmonale vasodilatatie.
INOmax schijnt de partiële druk van de arteriële zuurstof (PaO2) te verhogen door longvaten in de longdelen waar meer gaswisseling plaatsvindt te dilateren, waardoor de pulmonale bloedstroom wordt herverdeeld vanaf longdelen met een lage verhouding tussen gaswisseling en perfusie naar gebieden met normale verhoudingen daartussen.
Persisterende pulmonale hypertensie van de pasgeborene (PPHN) treedt op als primair ontwikkelingsdefect of als aandoening die secondair is aan andere ziekten zoals meconiumaspiratie, pneumonie, sepsis, hyaliene-membraanziekte, congenitale hernia diaphragmatica (CDH) en pulmonale hypoplasie.
In deze situaties is de longvaatweerstand hoog, wat leidt tot hypoxemie secondair aan rechts-links-shunting van bloed via de openstaande ductus arteriosus en foramen ovale.
Bij pasgeborenen met PPHN verbetert INOmax de oxygenatie (zoals blijkt uit sterke verhoging van de PaO2).
7 De werkzaamheid van INOmax is onderzocht bij pasgeborenen van een voldragen zwangerschap en pasgeborenen van een bijna voldragen zwangerschap met ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie als gevolg van allerlei oorzaken.
Tijdens het NINOS-onderzoek zijn 235 pasgeborenen met ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie gerandomiseerd om 100% O2 toegediend te krijgen met (n=114) of zonder (n=121) stikstofmonoxide, de meesten met een aanvangsdosis van 20 ppm, waarbij ontwenning met lagere doses plaatsvond voorzover mogelijk, met een mediane blootstellingsduur van 40 uur.
Het doel van dit dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek was te bepalen of geïnhaleerde stikstofmonoxide het optreden van overlijden en/of de noodzaak om extracorporale membraanoxygenatie toe te passen zou verminderen.
Bij pasgeborenen die niet volledig reageerden op 20 ppm, werd gekeken hoe ze reageerden op 80 ppm stikstofmonoxide of controlegas.
De gecombineerde incidentie van overlijden en/of de noodzaak om extracorporale membraanoxygenatie toe te passen (het prospectief gedefinieerde primaire eindpunt) liet een significant beter resultaat zien bij de met stikstofmonoxide behandelde groep (46% tegenover 64%, p=0.006).
De gegevens wezen er verder op dat de hogere dosis stikstofmonoxide geen extra baat opleverde.
Bij de twee groepen traden de beschreven bijwerkingen in soortgelijke frequenties van incidentie op.
Bij vervolgonderzoeken op een leeftijd van 18-24 maanden waren bij de twee groepen de bevindingen wat betreft geestelijke, motorische, audiologische en neurologische aspecten soortgelijk.
Tijdens het CINRGI-onderzoek zijn 186 pasgeborenen van een voldragen zwangerschap en pasgeborenen van een bijna voldragen zwangerschap met ademhalingsinsufficiëntie met hypoxie gerandomiseerd om hetzij INOmax (n=97) hetzij stikstofgas (placebo; n=89) toegediend te krijgen met een aanvangsdosis van 20 ppm, waarbij ontwenning tot 5 ppm plaatsvond in 4 tot 24 uur, met een mediane blootstellingsduur van 44 uur.
Het prospectief gedefinieerde primaire eindpunt was de toepassing van extracorporale membraanoxygenatie.
In de groep die INOmax kreeg toegediend, hoefde bij significant minder pasgeborenen extracorporale membraanoxygenatie te worden toegepast dan in de controlegroep (31% tegenover 57%, p < 0.001).
Bij de met INOmax behandelde groep was de oxygenatie significant verbeterd, gemeten aan de hand van PaO2, OI en de alveolair-arteriële gradiënt (p < 0.001 voor alle parameters).
Van de 97 met INOmax behandelde patiënten, werd bij 2(2%) de toediening van de onderzoeksmedicatie stopgezet vanwege een methemoglobinegehalte > 4%.
Bij de twee onderzochte groepen waren de frequentie en het aantal bijwerkingen soortgelijk.
Stikstofmonoxide reageert chemisch met zuurstof tot stikstofdioxide.
Stikstofmonoxide heeft een ongepaard elektron, wat het molecuul reactief maakt.
In biologisch weefsel kan stikstofmonoxide samen met waterstofperoxide (O2-) peroxynitriet vormen, een onstabiele verbinding waardoor weefselschade kan optreden door verdere redoxreacties.
Bovendien vertoont stikstofmonoxide affiniteit voor metalloproteïnen en het kan ook reageren met SH-groepen in eiwitvormende nitrosylverbindingen.
De klinische significantie van de chemische reactiviteit van stikstofmonoxide in weefsel is onbekend.
Tijdens onderzoeken is gebleken dat stikstofmonoxide reeds bij een concentratie van 1 ppm in de luchtwegen pulmonaire farmacodynamische effecten vertoont.
8 5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetiek van stikstofmonoxide is bij volwassenen bestudeerd.
Stikstofmonoxide wordt na inhalatie systemisch geabsorbeerd.
Het grootste deel ervan gaat door het bed van longcapillairen, waarin het zich verbindt met hemoglobine dat voor 60-100% verzadigd is met zuurstof.
Bij deze mate van zuurstofverzadiging verbindt stikstofmonoxide zich voornamelijk met oxyhemoglobine tot methemoglobine en nitraat.
Bij een geringe mate van zuurstofverzadiging kan stikstofmonoxide zich verbinden met deoxyhemoglobine, waarbij tijdelijk nitrosylhemoglobine ontstaat, dat na blootstelling aan zuurstof wordt omgezet in stikstofoxiden en methemoglobine.
Binnen het pulmonale systeem kan stikstofmonoxide zich verbinden met zuurstof en water tot respectievelijk stikstofdioxide en nitriet, die reageren met oxyhemoglobine waarbij methemoglobine en nitraat ontstaan.
De in de systemische circulatie terechtkomende eindproducten van stikstofmonoxide bestaan dus voornamelijk uit methemoglobine en nitraat.
Bij pasgeborenen met ademhalingsinsufficiëntie is de aard van methemoglobine onderzocht als functie van de tijd en het NO-gehalte waaraan het was blootgesteld.
De methemoglobinegehalten namen gedurende de eerste 8 uur van blootstelling aan stikstofmonoxide toe.
De gemiddelde methemoglobinegehalten bleven bij de placebogroep en bij de 5 ppm- en 20 ppm- INOmax-groepen beneden 1%, maar bereikten ongeveer 5% bij de 80 ppm-INOMax-groep.
Methemoglobinegehalten > 7% werden alleen bereikt bij patiënten die 80 ppm INOMax ontvingen; deze vormden 35% van de groep.
De gemiddelde tijd waarin bij deze 13 patiënten de methemoglobinegehalten hun hoogste niveau bereikten, was 10 ± 9 (SD) uur (mediaan, 8 uur), maar bij één patiënt kwam het methemoglobinegehalte pas na 40 uur boven 7%.
Nitraat is geïdentificeerd als de voornaamste NO-metaboliet die in de urine wordt uitgescheiden; deze maakt > 70% uit van de geïnhaleerde NO-dosis.
Renale klaring van nitraat uit het plasma vindt plaats met snelheden die ongeveer overeenkomen met de snelheid van de glomerulusfiltratie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Onderzoeken met enkelvoudige doses bij knaagdieren geven aan dat de letale dosis rond 300 ppm stikstofmonoxide of hoger ligt.
Uit onderzoeken met herhaalde doses is gebleken dat knaagdieren blootstelling aan stikstofmonoxide kunnen overleven, totdat de NO-gehalten worden bereikt die gedurende lange tijd op een niveau van rond 250 ppm blijven.
Gevallen van overlijden als gevolg hiervan zijn secundair aan anoxie als gevolg van verhoogde methemoglobinegehalten.
Bij dieren die stierven aan NO-blootstelling werden methemoglobinewaarden hoger dan 30% gemeten.
Het herstel van methemoglobinemie verloopt snel; er is volledig herstel binnen 24 uur beschreven.
Bij concentraties van 80 ppm waren er geen â waarneembareâ effecten ten gevolge van blootstelling aan NO.
Uit onderzoek bij honden kan worden afgeleid dat de dodelijke concentratie rond 640 ppm NO gedurende 4 uur ligt, terwijl blootstelling aan 320 ppm NO niet dodelijk is.
In beperkt onderzoek bij konijnen en bij de mens is vastgesteld dat geïnhaleerde stikstofmonoxide de bloedingstijd ongeveer verdubbelt.
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar toxiciteit voor de reproductie of naar carcinogeniteit.
Mutageniteit.
Bij allerlei onderzoeken met stikstofmonoxide naar genotoxiciteit is gebleken dat stikstofmonoxide in bepaalde testsystemen genotoxische effecten teweeg kan brengen.
Zoals beschreven in rubriek 5.1 kan een deel van deze toxiciteit worden veroorzaakt door peroxynitriet.
Vanwege de onvermijdelijke aanwezigheid van NO2 bij hoge NO-gehalten is het echter niet duidelijk
9 of deze effecten worden veroorzaakt door NO of NO2, omdat van NO2 bekend is dat het genotoxisch werkt.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Stikstof
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Alle apparatuur, inclusief koppelingen, slangen en circuits, die wordt gebruikt voor de toediening van stikstofmonoxide, moet zijn vervaardigd van materiaal dat compatibel is met het gas.
Met het oog op corrosie kan het toeleveringssysteem in twee zones worden onderverdeeld:
1) van het gascilinderventiel tot de bevochtiger (droog gas) en 2) van de bevochtiger naar de uitgang (vochtig gas dat NO2 kan bevatten).
Uit testen blijkt dat droge NO-mengsels compatibel zijn met de meeste materialen.
In aanwezigheid van stikstofdioxide en vocht ontstaat echter een agressieve atmosfeer.
Onder metalen materialen kan alleen roestvrij staal worden aanbevolen.
Polymeren waarvan bekend is dat ze kunnen worden gebruikt in systemen voor toediening van stikstofmonoxide, zijn onder meer polyethyleen (PE) en polypropyleen (PP).
Butylrubber, polyamide en polyurethaan mogen niet worden gebruikt.
Polytrifluorchloorethyleen, hexafluorpropeen- vinylidencopolymeer en polytetrafluorethyleen zijn uitgebreid gebruikt met zuivere stikstofmonoxide en andere corrosieve gassen.
Ze werden als zodanig inert beschouwd dat verder testen niet noodzakelijk was.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Alle voorschriften aangaande het hanteren van drukvaten moeten in acht worden genomen.
Bewaar gascilinders binnen in goed geventileerde ruimten of buiten in geventileerde schuren waar ze afgeschermd zijn tegen regen en direct zonlicht.
Bescherm de gascilinders tegen schokken, vallen, oxiderende en ontvlambare materialen, warmte- of ontbrandingsbronnen en vocht.
De installatie van een leidingsysteem voor stikstofmonoxide met een toevoerbatterij van gascilinders, een vast netwerk en eindpunten is verboden.
Opslag in de ziekenhuisapotheek De gascilinders moeten worden bewaard in een luchtige, schone en afgesloten ruimte, uitsluitend bestemd voor de opslag van medicinale gassen.
In deze opslagruimte moet een afzonderlijke ruimte worden gereserveerd voor de opslag van gascilinders met stikstofmonoxide.
Opslag op de geneeskundige afdeling De gascilinder moet worden bewaard op een daartoe uitgeruste plaats met voorzieningen om de gascilinder in de verticale stand te houden.
Vervoer van cilinders De gascilinders moeten worden vervoerd met geschikt materieel ter bescherming tegen schokken en vallen.
10 Bij vervoer van patiënten onder behandeling met INOmax tussen of binnen ziekenhuizen, moet de gascilinder zodanig worden vastgezet dat deze verticaal blijft staan, niet kan vallen en de gastoelevering niet onverhoopt wordt gewijzigd.
Let tevens speciaal op bevestiging van de drukregelaar, zodat ongewilde defecten kunnen worden voorkomen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium gascilinder van 2 liter Aluminium gascilinder van 10 liter
Aluminium gascilinder van 2 liter en 10 liter (herkenbaar aan de witte kleur, met aquamarijne bovenkant) gevuld onder een druk van 155 bar, voorzien van een roestvrijstalen, positieve restdrukklep met specifieke uitgangskoppeling.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Instructies voor het gebruik van INOmax
Om alle mogelijke incidenten te voorkomen, moeten de volgende aanwijzingen in absolute zin worden opgevolgd.
- Materiaal moet voorafgaand aan gebruik op een goede staat worden gecontroleerd
- de gascilinders moeten bij bewaring worden vastgezet, zodat zij niet onverhoopt kunnen vallen
- het ventiel mag niet worden geforceerd
- een gascilinder waarvan het ventiel niet is beschermd door een dop of huls, mag niet worden
gebruikt
- gebruik een specifieke aansluiting met een schroefdraad van 30 mm en speciaal voor medisch
gebruik, die voldoet aan ISO 5145 en een drukregelaar heeft met een drukafgifte ten minste gelijk aan 1.5 keer de werkdruk (155 bar) van de gascilinder
- de drukregelaar moet voorafgaand aan elk gebruik worden gespoeld met een mengsel van
stikstof/stikstofmonoxide om te voorkomen dat NO2 wordt ingeademd
- een defect ventiel mag niet worden gerepareerd
- de drukregelaar mag niet worden aangedraaid met een tang, omdat dit de pakking kan
verbrijzelen
Instructie voor afvoer van de gascilinder
Als de gascilinder leeg is, mag deze niet worden weggegooid.
Lege gascilinders worden door de leverancier opgehaald.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
INO Therapeutics AB SE-181 81 Lidingö Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/194/001, EU/1/01/194/002
11 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
1 augustus 2001 Datum van de laatste hernieuwing:
1 augustus 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
12 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
AGA Medical Zone Industrielle de Limay Porcheville 2, avenue Ozanne 78440 Gargenville Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing
14 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
15 A.
ETIKETTERING
16 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
2 Liter
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
INOmax 400 ppm mol/mol inhalatiegas Stikstofmonoxide.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
INOmax bevat 400 ppm mol/mol stikstofmonoxide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens stikstof.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Een gascilinder van 2 liter gevuld met 155 bar (absoluut) levert 307 liter gas onder een druk van 1 bar bij 15°C.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Endotracheopulmonair gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Zorg dat de ouder of voogd de indicaties en waarschuwingen in de bijsluiter heeft gelezen en zich daarvan bewust is vóór de toediening van het middel aan zijn/haar zuigeling.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
(maand/jaar)
17 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Alle voorschriften aangaande het hanteren van drukvaten moeten in acht worden genomen.
Bewaar gascilinders in goed geventileerde ruimten.
Bescherm de gascilinders tegen schokken, vallen, oxiderende en ontvlambare materialen, warmte- of ontbrandingsbronnen en vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi gebruikte gascilinders niet weg.
Alle gascilinders moeten worden teruggebracht naar de leverancier voor verwijdering.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
INO Therapeutics AB SE-181 81 Lidingö Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/194/002
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partijnummer:
XXXXXX
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
18 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
10 Liter
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
INOmax 400 ppm mol/mol inhalatiegas Stikstofmonoxide.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
INOmax bevat 400 ppm mol/mol stikstofmonoxide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens stikstof.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Een gascilinder van 10 liter gevuld met 155 bar (absoluut) levert 1535 liter gas onder een druk van 1 bar bij 15°C.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Endotracheopulmonair gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Zorg dat de ouder of voogd de indicaties en waarschuwingen in de bijsluiter heeft gelezen en zich daarvan bewust is vóór de toediening van het middel aan zijn/haar zuigeling.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
(maand/jaar)
19 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Alle voorschriften aangaande het hanteren van drukvaten moeten in acht worden genomen.
Bewaar gascilinders in goed geventileerde ruimten.
Bescherm de gascilinders tegen schokken, vallen, oxiderende en ontvlambare materialen, warmte- of ontbrandingsbronnen en vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi gebruikte gascilinders niet weg.
Alle gascilinders moeten worden teruggebracht naar de leverancier voor verwijdering.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
INO Therapeutics AB SE-181 81 Lidingö Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/194/001
13.
PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT
Partijnummer:
XXXXXX
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
20 B.
BIJSLUITER
21 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
INOmax 400 ppm mol/mol inhalatiegas Stikstof monoxide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door, voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan de arts van uw baby.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in het geval er een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan de arts van uw baby.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is INOmax en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat de behandeling van uw baby met INOmax begint 3.
Hoe wordt uw baby met INOmax behandeld 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u INOmax 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INOmax EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
INOmax is een gasmengsel voor inhalatie
INOmax wordt gebruikt bij de behandeling van pasgeboren baby's met onvoldoende functionerende longen gepaard gaande met een hoge bloeddruk in de longen, een aandoening die bekend staat als hypoxische ademhalingsinsufficiëntie.
Wanneer het wordt ingeademd, kan stikstofmonoxide de bloedstroom door de longen verhogen, wat kan bijdragen aan het verhogen van de hoeveelheid zuurstof die het bloed van uw baby bereikt.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT DE BEHANDELING VAN UW BABY MET INOmax BEGINT
Gebruik INOmax niet
- Als uw baby allergisch (overgevoelig) is voor stikstofmonoxide of voor één van de andere
bestanddelen van INOmax.
- INOmax mag niet worden gegeven aan babyâ s met een afwijkende bloedsomloop in het hart.
Gebruik van INOmax samen met andere geneesmiddelen
De arts beslist wanneer uw baby met INOmax en met andere geneesmiddelen moet worden behandeld, en zal hier tijdens de behandeling zorgvuldig toezicht op houden.
Sommige geneesmiddelen kunnen het vermogen van het bloed om zuurstof te transporteren beïnvloeden.
INOmax 400 ppm inhalatiegas mag alleen samen met geneesmiddelen genaamd 'stikstofoxide-donors' worden toegediend, als ervoor wordt gezorgd dat het bloed voldoende zuurstof kan transporteren.
Deze noodzaak bestaat ongeacht of de geneesmiddelen via de mond, als injectie of zelfs als huidcrème wordt toegediend.
Er dient bijvoorbeeld voorzichtigheid te worden betracht wanneer INOmax gelijktijdig met prilocaïnehoudende geneesmiddelen wordt gegeven.
Vertel uw arts wanneer uw baby andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
22 3.
HOE WORDT UW BABY MET INOmax BEHANDELD
De arts van uw baby zal beslissen over de juiste dosis van INOmax en zal INOmax aan de longen van uw baby toedienen via een systeem dat is ontworpen voor het toedienen van stikstofmonoxide.
Met dit toedieningssysteem wordt ervoor gezorgd dat de juiste hoeveelheid stikstofmonoxide wordt toegediend.
De toegediende hoeveelheden stikstofmonoxide en zuurstof zullen continu worden gemeten.
INOmax wordt aan uw baby toegediend met behulp van een goedgekeurd (van een CE-merk voorzien) toedieningssysteem voor het leveren van stikstofmonoxide.
Dit systeem levert de voorgeschreven concentratie stikstofmonoxide aan de longen van uw baby door INOmax direct voor toediening te verdunnen met een zuurstof/luchtmengsel.
Voor de veiligheid van uw baby zijn leveringssystemen die bedoeld zijn voor de toediening van INOmax uitgerust met apparatuur waarmee de hoeveelheid stikstofmonoxide, stikstofdioxide en zuurstof die aan de longen van uw baby wordt geleverd constant wordt gemeten.
De arts van uw baby zal vaststellen hoelang uw baby met INOmax moet worden behandeld.
Als uw baby stopt met gebruik van INOmax
Aan het eind van de behandeling zal de arts van uw baby de aan uw baby toegediende dosis INOmax geleidelijk verlagen.
De behandeling met INOmax mag niet plotseling worden beëindigd, zodat de circulatie in de longen van uw baby zich kan aanpassen aan zuurstof/lucht zonder INOmax.
Dus als de behandeling van uw baby met INOmax bijna kan worden beëindigd, wordt de geleidelijke vermindering van de hoeveelheid INOmax die aan uw baby wordt toegediend door de arts van uw baby bewaakt.
Bekend is dat lage bloeddruk kan ontstaan wanneer INOmax plotseling wordt gestaakt zonder dat de dosis eerst wordt verlaagd.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan INOmax bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
De arts van uw baby zal uw baby nauwkeurig onderzoeken op alle mogelijke bijwerkingen.
De meest voorkomende bijwerkingen worden toegeschreven aan een zeer hoge concentratie stikstofmonoxide die het bloed van uw baby bereikt, of bijwerkingen die worden toegeschreven aan de vorming van stikstofdioxide:
⢠Als te veel stikstofmonoxide in het bloed van uw baby komt, kan het vermogen van zijn/haar bloed om zuurstof te transporteren achteruitgaan.
Mocht dit gebeuren, dan zal de arts van uw baby direct de toegediende dosis stikstofmonoxide verlagen en het bloed van uw baby zal dan weer zuurstof kunnen transporteren.
⢠Bij combinatie van stikstofmonoxide en zuurstof ontstaat een stof genaamd stikstofdioxide.
Er bestaat verband tussen ontsteking en beschadiging van de luchtwegen en stikstofdioxide; de hoeveelheid stikstofdioxide dient zo laag mogelijk te worden gehouden.
Bovendien, hoewel zowel stikstofmonoxide als de aanwezigheid van stikstofdioxide bij een hoge stikstofmonoxideconcentratie weefselbeschadiging kunnen veroorzaken, is niet bekend wat het klinisch belang hiervan op lange termijn is.
Daarom zal de arts van uw baby dit potentiële risico mee
23 afwegen tegen de directe voordelen die de behandeling op korte termijn met INOmax kunnen bieden en de arts zal de toegediende dosis stikstofmonoxide zorgvuldig bewaken.
Bijwerkingen die bij de toediening van INOmax optreden, zijn een te laag zuurstofgehalte van het bloed als de behandeling plotseling wordt gestaakt, een te lage bloeddruk, bloed in de urine, een hoog bloedsuikergehalte, bloedvergiftiging en infecties, inclusief huidinfecties.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in het geval u een bijwerking constateert die niet in deze bijsluiter wordt vermeld, ook al heeft uw baby het ziekenhuis reeds verlaten, raadpleeg dan de arts van uw baby.
5.
HOE BEWAART U INOmax
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
Gebruik INOmax niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket.
Alle voorschriften over de omgang met gascilinders onder druk moeten worden opgevolgd.
De specialisten van het ziekenhuis houden toezicht op de opslag ervan.
Gascilinders moeten worden opgeslagen in goed-geventileerde ruimten of in geventileerde schuren waar ze worden beschermd tegen regen en direct zonlicht.
Bescherm de gascilinders tegen schokken, vallen, oxiderende en ontvlambare materialen, warmte- of ontbrandingsbronnen en vocht.
Opslag in de ziekenhuisapotheek De gascilinders moeten worden bewaard in een luchtige, schone en afgesloten ruimte, uitsluitend bestemd voor de opslag van medicinale gassen.
In deze opslagruimte moet een afzonderlijke ruimte worden gereserveerd voor de opslag van gascilinders met stikstofmonoxide.
Opslag op de geneeskundige afdeling De gascilinder moet worden bewaard op een daartoe uitgeruste plaats met voorzieningen om de cilinder in de verticale stand te houden.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat INOmax
Het werkzaam bestanddeel is stikstofmonoxide.
Het andere bestanddeel is stikstof.
Hoe ziet INOmax er uit en de inhoud van de verpakking
INOmax is verkrijgbaar in aluminium gascilinders van 2 liter en 10 liter.
Registratiehouder en fabrikant
Registratiehouder INO Therapeutics AB SE-181 81 Lidingö Zweden
24 Fabrikant AGA Medical Zone Industrielle de Limay Porcheville 3, avenue Ozanne 78440 Gargenville Frankrijk
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op.
25
| human medication | inomax |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/660
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INOVELON
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Inovelon?
Inovelon is een geneesmiddel met de werkzame stof rufinamide.
Het is verkrijgbaar als roze ovale tabletten die 100 mg, 200 mg of 400 mg rufinamide bevatten.
Wanneer wordt Inovelon voorgeschreven?
Inovelon wordt voorgeschreven voor de behandeling van patiënten van vier jaar en ouder die lijden aan het syndroom van Lennox-Gastaut, een zeldzame vorm van epilepsie die vooral bij kinderen voorkomt maar die tot in de volwassenheid kan voortduren.
Het syndroom van Lennox-Gastaut is een van de ernstigste vormen van epilepsie bij kinderen.
Symptomen zijn onder meer diverse soorten aanvallen, een abnormale elektrische activiteit in de hersenen en leer- en gedragsproblemen.
Inovelon wordt gebruikt als add-on-middel naast andere anti-epileptische geneesmiddelen.
Omdat het aantal patiënten met het syndroom van Lennox-Gastaut klein is en het dus een zeldzame ziekte betreft, is Inovelon op 20 oktober 2004 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel dat wordt toegepast bij zeldzame ziektes).
Uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Inovelon gebruikt?
Behandeling met Inovelon dient te worden gestart door een arts gespecialiseerd in pediatrie (een kinderarts) of een neuroloog (een arts die hersenaandoeningen behandelt).
De arts dient ervaring te hebben in het behandelen van epilepsie.
De dosis Inovelon is afhankelijk van de leeftijd en het lichaamsgewicht van de patiënt en van de omstandigheid of de patiënt ook valproaat (een ander anti-epileptisch geneesmiddel) gebruikt.
De behandeling begint meestal met een dagelijkse dosering van 200 of 400 mg en wordt vervolgens om de twee dagen aangepast, afhankelijk van de wijze waarop de patiënt op de behandeling reageert.
Inovelon dient tweemaal daags met water en voedsel te worden ingenomen, eenmaal â s ochtends en eenmaal â s avonds.
Wanneer de patiënt moeite heeft met slikken, kunnen de tabletten in een glas water fijngemaakt worden toegediend.
Voorzichtigheid moet in acht worden genomen wanneer Inovelon wordt toegediend aan patiënten met leveraandoeningen.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
Hoe werkt Inovelon?
De werkzame stof in Inovelon, rufinamide, is een anti-epileptisch geneesmiddel.
Deze stof hecht zich aan speciale kanalen op het oppervlak van de hersencellen (natriumkanalen), die de elektrische activiteit van de cellen sturen.
Door zich aan deze kanalen te hechten voorkomt rufinamide dat ze van 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged een inactieve status overgaan in een actieve status.
Zo wordt de activiteit van de hersencellen gedempt en wordt voorkomen dat een abnormale elektrische activiteit zich door de hersenen verspreidt.
Dit verkleint de kans op een aanval.
Hoe is Inovelon onderzocht?
De werking van Inovelon werd eerst in experimentele modellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Bij de belangrijkste studie naar Inovelon waren 139 patiënten tussen de 4 en 30 jaar oud betrokken, van wie driekwart jonger dan 17 jaar was.
Alle patiënten hadden het syndroom van Lennox-Gastaut dat niet onder controle was, ondanks voortdurende behandeling met maximaal 3 andere anti- epileptische geneesmiddelen gedurende ten minste 4 weken.
In de studie werd onderzocht wat het effect was van de toevoeging van Inovelon of van een placebo (een schijnbehandeling) aan de andere geneesmiddelen die de patiënten innamen.
De belangrijkste maatstaven voor de werkzaamheid waren de verandering in het aantal aanvallen tijdens de 4 weken dat Inovelon of de placebo aan de bestaande behandeling werd toegevoegd, ten opzichte van de 4 weken daaraan voorafgaand, en de verandering in de ernst van de aanvallen op basis van een beoordeling van de ouder of voogd van de patiënt, uitgedrukt in een 7-puntsschaal.
Welke voordelen bleek Inovelon tijdens de studies te hebben?
Inovelon leidde tot een vermindering van het aantal aanvallen en de ernst daarvan.
Bij patiënten die Inovelon gebruikten, trad een vermindering op van 35,8% van het totale aantal aanvallen, uitgaande van een gemiddelde van 290 aanvallen in de periode van 4 weken voorafgaand aan de behandeling met Inovelon.
Bij de patiënten die naast de bestaande behandeling een placebo gebruikten, trad een vermindering op van 1,6%.
Bij patiënten die naast de bestaande behandeling Inovelon gingen gebruiken, was sprake van een vermindering van 42,5% van het aantal â tonische-atonischeâ aanvallen (een veelvoorkomend type aanval bij patiënten met het syndroom van Lennox-Gastaut, waarbij de patiënt vaak neervalt), tegenover een stijging van 1,9% bij patiënten die naast de bestaande behandeling een placebo gebruikten.
Bij ongeveer de helft van de patiënten die naast de bestaande behandeling Inovelon gebruikten, werd een vermindering van de ernst van de aanvallen gemeld.
Bij de patiënten die naast de bestaande behandeling een placebo gebruikten, trad deze verbetering op bij een derde.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Inovelon in?
De meest voorkomende bijwerkingen (geconstateerd bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn somnolentie (slaperigheid), hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, overgeven en vermoeidheid.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Inovelon.
Inovelon mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor rufinamide, triazoolderivaten (zoals sommige geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van schimmelinfecties) of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Waarom is Inovelon goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Inovelon groter zijn dan de risicoâ s ervan bij het gebruik als adjuvante therapie bij de behandeling van aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut bij patiënten van 4 jaar en ouder.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan om een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Inovelon.
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Inovelon te waarborgen?
Het bedrijf dat Inovelon maakt, zal de veiligheid van het geneesmiddel nauwlettend controleren, onder andere door observatie van gevallen van â status epilepticusâ, een gevaarlijke aandoening waarbij zich voortdurend aanvallen in de hersenen voordoen.
Hierbij worden patiënten gevolgd die aan deze aandoening leiden en tijdens de ontwikkeling ervan Inovelon innemen.
Overige informatie over Inovelon:
De Europese Commissie heeft op 16 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Inovelon verleend aan Eisai Limited.
©EMEA 2007
2/3
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen inzake Inovelon.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Inovelon.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/06/378/001
Inovelon
100 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
10 tabletten
EU/1/06/378/002
Inovelon
100 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
30 tabletten
EU/1/06/378/003
Inovelon
100 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
50 tabletten
EU/1/06/378/004
Inovelon
100 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
60 tabletten
EU/1/06/378/005
Inovelon
100 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
100 tabletten
EU/1/06/378/006
Inovelon
200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
10 tabletten
EU/1/06/378/007
Inovelon
200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
30 tabletten
EU/1/06/378/008
Inovelon
200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
50 tabletten
EU/1/06/378/009
Inovelon
200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
60 tabletten
EU/1/06/378/010
Inovelon
200 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
100 tabletten
EU/1/06/378/011
Inovelon
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
10 tabletten
EU/1/06/378/012
Inovelon
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
30 tabletten
EU/1/06/378/013
Inovelon
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
50 tabletten
EU/1/06/378/014
Inovelon
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
60 tabletten
EU/1/06/378/015
Inovelon
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
100 tabletten
EU/1/06/378/016
Inovelon
400 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
blisterverpakking (PA/AL/PVC)
200 tabletten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Inovelon 100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
100 mg Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg rufinamide.
Hulpstof:
20 mg lactosemonohydraat/filmomhulde tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
100 mg Roze, â ovaalachtigâ, iets bol, met een breukstreep aan beide zijden, voorzien van reliëf âÐ 261â aan de ene kant en blanco aan de andere kant.
De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Inovelon is geïndiceerd als adjuvante therapie bij de behandeling van aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut bij patiënten van 4 jaar en ouder.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Inovelon dient te worden gestart door een arts gespecialiseerd in pediatrie of neurologie met ervaring in het behandelen van epilepsie.
Inovelon is voor oraal gebruik.
Het dient tweemaal daags in de ochtend en de avond in twee gelijk verdeelde doses met water te worden ingenomen.
Daar invloed van voedsel werd opgemerkt, dient Inovelon bij voorkeur te worden toegediend met voedsel (zie rubriek 5.2).
Wanneer de patiënt problemen heeft met slikken, kunnen tabletten fijngemaakt en in een half glas water toegediend worden.
Gebruik bij kinderen van vier jaar of ouder en minder dan 30 kg Patiënten < 30 kg die geen valproaat ontvangen:
De behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 200 mg.
Volgens klinische respons en tolerantie, kan de dosis zelfs om de twee dagen worden verhoogd in stappen van 200 mg/dag tot een maximale aanbevolen dosis van 1000 mg/dag.
Doses van maximaal 3600 mg/dag zijn bij een beperkt aantal patiënten bestudeerd.
Patiënten < 30 kg die tevens medicatie met valproaat ontvangen:
Daar valproaat de klaring van Inovelon aanzienlijk vermindert, wordt een lagere maximale dosis Inovelon aanbevolen voor patiënten < 30 kg die gelijktijdig valproaat toegediend krijgen.
De behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 200 mg.
Naar gelang van klinische respons en tolerantie, kan de dosis na minimaal 2 dagen worden verhoogd met 200 mg/dag tot de maximaal aanbevolen dosis van 600 mg/dag.
2 Gebruik bij volwassenen en kinderen van vier jaar en ouder van 30 kg of meer De behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 400 mg.
Volgens klinische respons en tolerantie, kan de dosis zelfs om de twee dagen worden verhoogd in stappen van 400 mg/dag tot een maximale aanbevolen dosis als aangegeven in de onderstaande tabel.
Gewichtbereik Maximaal aanbevolen dosis (mg/dag)
30,0 â 50,0 kg 1800
50,1 â 70,0 kg 2400
⥠70,1 kg 3200
Doses van maximaal 4000 mg/dag (in het 30-50 kg bereik) of 4800 mg/dag (meer dan 50 kg) zijn bestudeerd bij een beperkt aantal patiënten.
Ouderen Er is weinig informatie over het gebruik van Inovelon bij ouderen.
Daar de farmacokinetica van rufinamide niet worden veranderd bij ouderen (zie rubriek 5.2), is dosisaanpassing niet nodig bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Patiënten met nierfunctiestoornis Een onderzoek bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis heeft aangegeven dat dosisaanpassingen niet nodig zijn voor deze patiënten (zie rubriek 5.2).
Patiënten met leverfunctiestoornis Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis is niet bestudeerd.
Bij het behandelen van patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn en wordt zorgvuldige dosistitratie aanbevolen.
Gebruik bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden.
Effect van voedsel Inovelon dient bij voorkeur met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Stoppen net Inovelon Wanneer de behandeling met Inovelon gestopt moet worden dient deze geleidelijk afgebouwd te worden.
Bij klinische trials werd stoppen met Inovelon bereikt door het verlagen van de dosis met om de twee dagen ongeveer 25%.
In het geval van één of meer gemiste doses is individuele klinische beoordeling noodzakelijk.
Niet-gecontroleerde open-label onderzoeken geven aanhoudende werkzaamheid op de lange termijn aan, hoewel geen gecontroleerd onderzoek is uitgevoerd gedurende meer dan drie maanden.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, triazoolderivaten of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gevallen van status epilepticus zijn tijdens klinische ontwikkelingsonderzoeken geobserveerd onder rufinamide terwijl dergelijke gevallen niet zijn geobserveerd onder placebo.
Deze gebeurtenissen hebben bij 20% van de gevallen geleid tot het stoppen met rufinamide.
Wanneer patiënten nieuwe types aanvallen ontwikkelen en/of een verhoogde frequentie van status epilepticus ondervinden die afwijkt van de uitgangsconditie van de patiënt, dan dient de baat-risico-verhouding van de behandeling opnieuw bepaald te worden.
Anti-epileptica, inclusief Inovelon, dienen geleidelijk afgebouwd te worden om de kans op aanvallen na staking van gebruik te verminderen.
Bij klinische onderzoeken werd stoppen bereikt door het 3 verlagen van de dosis met om de twee dagen ongeveer 25%.
Er is onvoldoende informatie over het stoppen van gelijktijdig gebruikte anti-epileptica nadat aanvallen onder controle zijn door toevoeging van Inovelon.
Behandeling met rufinamide is in verband gebracht met duizeligheid, slaperigheid, ataxie en loopstoornissen, waardoor het voorkomen van accidenteel vallen onder deze populatie toeneemt (zie rubriek 4.8).
Patiënten en verzorgers dienen voorzichtig te zijn tot zij vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van dit geneesmiddel.
Ernstig overgevoeligheidssyndroom door anti-epileptica heeft zich voorgedaan in verband met behandeling met rufinamide.
Tekenen en symptomen van deze stoornis waren verschillend; patiënten die echter specifiek, hoewel niet exclusief, koorts of huiduitslag hadden in verband met andere betrokken orgaansystemen.
Andere daaraan gepaard gaande manifestaties omvatten lymfadenopathie, leverfunctietestafwijkingen en hematurie.
Doordat de stoornis verschillend is in de uitdrukking ervan, kunnen andere tekenen en symptomen van orgaansystemen die hier niet zijn opgemerkt optreden.
Dit syndroom heeft zich voorgedaan in nauw temporair verband met de start van de behandeling met rufinamide en onder kinderen.
Wanneer het vermoeden van deze reactie bestaat, dient men te stoppen met rufinamide en een andere behandeling te beginnen.
Alle patiënten die een huiduitslag ontwikkelen tijdens het gebruik van rufinamide moeten nauwlettend worden gecontroleerd.
In een grondig QT-onderzoek produceerde rufinamide een vermindering in QTc-interval proportioneel aan concentratie.
Howel het onderliggende mechanisme en veiligheidsrelevantie van deze vinding niet bekend is, dienen clinici een klinisch oordeel te gebruiken bij het bepalen of zij rufinamide kunnen voorschrijven aan patiënten die het risico lopen hun QTc-duur verder te verkorten (bijv.
Congenitaal kort QT-syndroom of patiënten met een familiegeschiedenis van een dergelijk syndroom).
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen dienen tijdens de behandeling met Inovelon anticonceptiemaatregelen te nemen.
Artsen moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van de orale anticonceptiva, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënten (zie rubriek 4.5).
Inovelon bevat lactose, daarom mogen patiënten met zeldzame erfelijke problemen zoals galactose- intolerantie, de Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Potentieel voor andere geneesmiddelen om Inovelon te beïnvloeden
Andere anti-epileptica Rufinamideconcentraties kunnen worden verminderd door gelijktijdige toediening met carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, vigabatrine of primidon.
Voor patiënten die worden behandeld met Inovelon bij wie de toediening van valproaat is gestart, kunnen significante verhogingen van rufinamideplasmaconcentraties optreden.
De meest geprononceerde verhogingen werden opgemerkt bij patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 30 kg).
Daarom dient men een dosisverlaging van Inovelon te overwegen bij patiënten < 30 kg, die zijn gestart met de behandeling met valproaat (zie rubriek 4.2).
Door toevoeging of het stoppen of het aanpassen van de dosis van deze geneesmiddelen tijdens behandeling met Inovelon kan aanpassing van de Inovelon-dosering noodzakelijk zijn.
Er zijn geen significante veranderingen in rufinamideconcentratie opgemerkt na gelijktijdige toediening met lamotrigine, topiramaat of benzodiazepinen.
4 Potentieel voor Inovelon om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Andere anti-epileptica De farmacokinetische interacties tussen rufinamide en andere anti-epileptica zijn geëvalueerd bij patiënten met epilepsie met behulp van farmacokinetische populatiemodellering.
Rufinamide schijnt geen klinisch relevant effect te hebben op steady-state-concentraties van carbamazepine, lamotrigine, fenobarbital, topiramaat of valproaat.
Daar rufinamide de fenytoïneklaring kan verlagen en de gemiddelde steady-state-plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediend fenytoïne kan verhogen, dient men verlaging van de fenytoïnedosis te overwegen.
Orale anticonceptiva Gelijktijdige toediening van rufinamide 800 mg tweemaal daags en een oraal combinatie- anticonceptivum (ethinylestradiol 35 μ g en norethindron 1 mg) gedurende 14 dagen resulteerde in een gemiddelde verlaging van de ethinylestradiol AUC0-24 van 22% en van de norethindron AUC0-24 van 14%.
Er zijn geen onderzoeken gedaan met andere orale of implantaatanticonceptiva.
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen die hormonale anticonceptiva gebruiken wordt geadviseerd een aanvullende veilige en effectieve anticonceptiemethode toe te passen (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Cytochroom P450-enzymen Rufinamide wordt gemetaboliseerd door hydrolyse en wordt niet in bijzondere mate gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen.
Bovendien remt rufinamide niet de werking van cytochroom P450- enzymen (zie rubriek 5.2).
Daardoor zullen er waarschijnlijk geen klinisch significante interacties gemedieerd door middel van remming van het cytochroom P450-systeem door rufinamide optreden.
Rufinamide heeft aangetoond het cytochroom P450-enzym CYP3A4 te induceren en kan daarom de plasmaconcentratie van geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd verminderen.
Het effect was bescheiden tot matig.
De gemiddelde CYP3A-activiteit, beoordeeld als klaring van triazolam, was na een behandeling van 11 dagen met 400 mg rufinamide tweemaal daags verhoogd met 55%.
De blootstelling aan triazolam was verlaagd met 36%.
Hogere doses rufinamide kunnen resulteren in een meer uitgesproken inductie.
Niet uitgesloten kan worden dat rufinamide ook de blootstelling van door andere enzymen gemetaboliseerde geneesmiddelen of geneesmiddelen getransporteerd door transportproteïnen zoals P-glycoproteïne kan verminderen.
Aanbevolen wordt dat patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door het CYP3A-enzymsysteem, bij het begin van of na afloop van de behandeling met Inovelon, of na elke duidelijke verandering in de dosis, zorgvuldig worden gecontroleerd.
Een aanpassing van de dosis van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel moet mogelijk worden overwogen.
Deze aanbevelingen dienen ook overwogen te worden wanneer rufinamide gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster zoals warfarine en digoxine.
Een specifiek interactie-onderzoek bij gezonde proefpersonen heeft geen invloed van rufinamide onthuld bij een dosis van tweemaal daags 400 mg op de farmacokinetica van olanzapine, een CYP1A2-substraat.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van rufinamide met alcohol.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Risico in verband met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen:
Men heeft aangetoond dat bij de nakomelingen van vrouwen met epilepsie, het optreden van misvormingen twee tot drie keer hoger is dan het percentage van ongeveer 3% bij de algemene populatie.
Bij de behandelde populatie is een toename van misvormingen opgemerkt met polytherapie: de mate waarin de behandeling en/of de ziekte verantwoordelijk is, is echter niet verklaard.
Bovendien mag effectieve anti-epileptische therapie niet worden onderbroken, daar de verergering van de ziekte schadelijk is voor zowel de moeder als de foetus.
5 Risico gerelateerd aan rufinamide:
Uit dieronderzoek is geen teratogeen effect maar foetotoxiciteit in aanwezigheid van maternale toxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Er zijn voor rufinamide geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Wanneer deze informatie wordt overwogen, dient rufinamide niet tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk en bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen die geen anticonceptiemaatregelen gebruiken te worden gebruikt.
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen dienen tijdens de behandeling met Inovelon anticonceptiemaatregelen te nemen.
Artsen moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van de orale anticonceptiva, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënten (zie rubriek 4.5).
Wanneer met rufinamide behandelde vrouwen van plan zijn zwanger te worden, dient de indicatie van dit product zorgvuldig te worden overwogen.
Tijdens de zwangerschap mag een effectieve anti- epileptische therapie met rufinamide niet worden onderbroken, daar de verergering van de ziekte schadelijk is voor zowel de moeder als de foetus.
Het is niet bekend of rufinamide wordt uitgescheiden in moedermelk.
In verband met de mogelijk schadelijke effecten voor de baby die borstvoeding krijgt, dient het geven van borstvoeding te worden vermeden terwijl de moeder wordt behandeld met rufinamide.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Inovelon kan duizeligheid, slaperigheid en wazig zien veroorzaken.
Afhankelijk van de individuele gevoeligheid kan Inovelon een milde tot ernstige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen.
Men dient patiënten te adviseren voorzichtig te zijn tijdens activiteiten waarvoor een hoge mate van alertheid, bijv. autorijden of het bedienen van machines, is vereist.
4.8 Bijwerkingen
Het klinische ontwikkelingsprogramma omvatte meer dan 1.900 patiënten, met verschillende soorten epilepsie, blootgesteld aan rufinamide.
De meest frequent gemelde bijwerkingen waren over het geheel genomen hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid.
De meest voorkomende bijwerkingen opgemerkt met een hogere frequentie dan placebo bij patiënten met het syndroom van Lennox-Gastaut waren slaperigheid en braken.
Bijwerkingen waren gewoonlijk mild tot matig in ernst.
Het percentage bij het syndroom van Lennox-Gastaut dat stopte als gevolg van bijwerkingen was 8,2% voor patiënten die Inovelon ontvingen en 0% voor patiënten die placebo ontvingen.
De meest voorkomende bijwerkingen resulterend in stoppen van de groep die werd behandeld met Inovelon waren huiduitslag en braken.
Gemelde bijwerkingen met een hogere incidentie dan bij placebo, tijdens de dubbelblinde onderzoeken bij het syndroom van Lennox-Gastaut of bij de gehele aan rufinamide blootgestelde populatie, worden vermeld in de onderstaande tabel per door MedDRA geprefereerde term, systeemorgaanklasse en per frequentie.
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 < 1/10), soms (⥠1/1.000 < 1/100).
Systeem / orgaanklasse Infecties en Systeem /
Zeer vaak
Vaak Longontsteking 6
Soms
Zelden
orgaanklasse parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Vaak Influenza Nasofaryngitis Oorinfectie Sinusitis Rinitis
Soms
Zelden
Immuunsysteem- aandoeningen
Overgevoeligheid *
Voedings- en stofwisselings- stoornissen Psychische stoornissen
Anorexia Eetstoornis Verminderde eetlust Angst Slapeloosheid
Zenuwstelsel- aandoeningen
Slaperigheid * Hoofdpijn Duizeligheid *
Status epilepticus * Convulsie Coördinatie abnormaal * Nystagmus Psychomotorische hyperactiviteit Tremor
Oogaandoeningen
Diplopie Wazig zien
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Epistaxis
Maagdarmstelsel- aandoeningen Lever- en
Misselijkheid Braken
Pijn in de bovenbuik Constipatie Dyspepsie Diarree
galaandoeningen Huid- en onderhuid- aandoeningen
Huiduitslag * Acne
Leverenzymverhoging
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
Rugpijn
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Oligomenorroe
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Vermoeidheid
Loopstoornis *
Onderzoeken Letsel, intoxicaties
Gewichtsverlies Hoofdletsel Contusie
* Onder verwijzing naar rubriek 4.4
7 4.9 Overdosering
Na een acute overdosis kan de maag worden geledigd door middel van maaglavage of door het induceren van emesis.
Er bestaat geen specifiek antidotum voor Inovelon.
Behandeling dient ondersteunend te zijn en kan hemodialyse omvatten (zie rubriek 5.2).
Meerdere doseringen van 7.200 mg/dag gingen niet gepaard met ernstige tekenen of symptomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code:
N03AF03.
Werkmechanisme Rufinamide moduleert de werking van natriumkanalen, waardoor hun inactieve status wordt verlengd.
Rufinamide is werkzaam in een reeks diermodellen van epilepsie.
Klinische ervaring Inovelon werd gedurende 84 dagen tijdens een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek, in doses van maximaal 45 mg/kg/dag toegediend aan 139 patiënten met onvoldoende gecontroleerde aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut (inclusief zowel atypische absence- aanvallen als valaanvallen).
Mannelijke of vrouwelijke patiënten (tussen de 4 en 30 jaar oud) werden opgenomen wanneer zij werden behandeld met 1 tot 3 gelijktijdige anti-epileptica in vaste doses.
Elke patiënt moest gedurende de maand voorafgaand aan deelname aan het onderzoek minimaal 90 aanvallen hebben gehad.
Een significante verbetering werd opgemerkt voor alle drie de primaire variabelen: het percentage verandering in totale aanvalfrequentie per 28 dagen gedurende de onderhoudsfase ten opzichte van de basislijn (-35,8% op Inovelon vs. â 1,6% op placebo, p= 0,0006), het aantal tonische-atonische aanvallen (-42,9% op Inovelon vs.
2,2% op placebo, p < 0,0002) en het percentage van de ernst van de aanvallen volgens de Globale Evaluatie uitgevoerd door de ouder/voogd aan het einde van de dubbelblinde fase (veel of zeer veel verbeterd bij 32,2% op Inovelon vs.
14,5% op de placebo-arm, p=0,0041).
Farmacokinetische/farmacodynamische populatiemodellering toonde aan dat de vermindering van totale en tonische-atonische aanvalfrequenties, de verbetering van de globale evaluatie van de ernst van de aanvallen en de toename in de mogelijkheid van vermindering van aanvalfrequentie afhankelijk waren van rufinamideconcentraties.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Maximale plasmaspiegels worden ongeveer 6 uur na toediening bereikt.
Piekconcentratie (Cmax) en plasma-AUC van rufinamide stijgen minder dan proportioneel met doses bij zowel nuchtere als niet- nuchtere gezonde proefpersonen en bij patiënten, waarschijnlijk als gevolg van dosisbeperkt absorptiegedrag.
Na enkele doses verhoogt voedsel de biologische beschikbaarheid (AUC) van rufinamide met ongeveer 34% en de piekplasmaconcentratie met 56%.
Distributie Bij in-vitro studies werd slechts een kleine fractie van rufinamide (34%) gebonden aan humane serumproteïnen waarbij albumine ongeveer 80% van deze binding voor haar rekening nam.
Dit wijst op minimaal risico van geneesmiddel-geneesmiddelinteracties door verplaatsing van bindinglocaties tijdens gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen.
Rufinamide werd gelijkmatig verdeeld tussen erytrocyten en plasma.
8 Biotransformatie:
Rufinamide wordt bijna uitsluitend geëlimineerd door middel van metabolisme.
De hoofdroute van metabolisme is hydrolyse van de carboxylamidegroep naar het farmacologisch inactieve zuurderivaat CGP 47292.
Cytochroom P450-gemedieerd metabolisme is zeer minimaal.
De vorming van kleine hoeveelheden glutathionconjugaten kan niet volledig worden uitgesloten.
Rufinamide heeft aangetoond weinig of geen significante capaciteit in-vitro te hebben om te werken als een concurrerende of op mechanisme gebaseerde remmer van de volgende humane P450-enzymen:
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 of CYP4A9/11-2.
Eliminatie De plasma-eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 6-10 uur bij gezonde proefpersonen en patiënten met epilepsie.
Indien tweemaal daags met tussenpozen van 12 uur toegediend, accumuleert rufinamide in zoverre als voorspeld door de terminale halfwaardetijd ervan, hetgeen erop wijst dat de farmacokinetica van rufinamide tijd-onafhankelijk zijn (d.w.z. geen auto-inductie van metabolisme).
In een radiotraceronderzoek bij drie gezonde vrijwilligers, was de stamverbinding (rufinamide) het radioactieve hoofdcomponent in plasma en vertegenwoordigde ongeveer 80% van de totale radioactiviteit en vertegenwoordigde de metaboliet CGP 47292 slechts ongeveer 15%.
Nieruitscheiding was de voornaamste eliminatieroute voor aan geneesmiddel gerelateerd materiaal en nam 84,7% van de dosis voor zijn rekening.
Lineairiteit/niet-lineairiteit:
De biologische beschikbaarheid van rufinamide is afhankelijk van de dosis.
Naarmate de dosis toeneemt, neemt de biologische beschikbaarheid af.
Farmacokinetica bij speciale patiëntengroepen Geslacht Farmacokinetische populatiemodellering is gebruikt voor het evalueren van de invloed van geslacht op de farmacokinetica van rufinamide.
Dergelijke evaluaties geven aan dat geslacht geen invloed heeft op de farmacokinetica van rufinamide in een klinisch relevante mate.
Nierfunctiestoornis De farmacokinetica van een enkele dosis rufinamide van 400 mg werden niet veranderd bij patiënten met chronische en ernstig nierfalen in vergelijking met gezonde vrijwilligers.
Plasmaspiegels werden echter verlaagd met ongeveer 30% wanneer hemodialyse werd toegepast na toediening van rufinamide, hetgeen erop wijst dat dit een nuttige procedure kan zijn in geval van overdosering (zie rubriek 4.2 en 4.9).
Leverfunctiestoornis Er zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met leverfunctiestoornis en daarom dient Inovelon niet te worden toegediend aan patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.
Kinderen (2-12 jaar) Kinderen hebben over het algemeen een lagere rufinamideklaring dan volwassenen en dit verschil houdt verband met lichaamsgrootte.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij pasgeboren babyâ s of babyâ s en peuters onder de 2 jaar.
Ouderen Een farmacokinetisch onderzoek bij bejaarde gezonde vrijwilligers toonde geen significant verschil in farmacokinetische parameters in vergelijking met jongere volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
9 Conventionele veiligheidsfarmacologie-onderzoeken onthulden geen speciale gevaren bij klinisch relevante doses.
Bij honden opgemerkte toxiciteiten in niveaus die overeen kwamen met humane blootstelling op de maximaal aanbevolen dosis waren veranderingen in de lever, inclusief galtrombi, cholestase en leverenzymverhogingen waarvan wordt aangenomen dat zij verband houden met verhoogde galafscheiding bij deze diersoort.
Bij toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses bij de rat en aap werd geen aanwijzing geïdentificeerd van een bijbehorend risico.
Bij reproductieve en ontwikkelingstoxiciteitsonderzoeken werden verminderingen van foetale groei en overleving opgemerkt en een aantal doodgeboren kinderen secundair aan toxiciteit bij de moeder.
Er werden echter geen effecten op morfologie en functie, inclusief leren of geheugen, opgemerkt bij de nakomelingen.
Inovelon was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen.
Rufinamide was niet genotoxisch en had geen carcinogeen potentieel.
Bijwerkingen die niet zijn opgemerkt bij klinische onderzoeken, maar die wel zijn gezien bij dieren op blootstellingsniveaus die overeen kwamen met klinische blootstellingsniveaus en met mogelijke relevantie voor humaan gebruik was myelofibrose van het beenmerg bij het carcinogeniteitsonderzoek bij muizen.
Benigne botneoplasmen (osteomen) en hyperostose opgemerkt bij muizen werden gezien als een resultaat van de activering van een muisspecifiek virus als gevolg van tijdens het oxidatieve metabolisme van rufinamide vrijkomende fluoride-ionen.
Met betrekking tot het immunotoxische potentieel, kleine thymus en thymus-involutie werden tijdens een 13 weken durend onderzoek geobserveerd bij honden met significante respons op de hoge dosis bij reuen.
Tijdens het 13 weken durende onderzoek zijn veranderingen in vrouwelijk beenmerg en lymfoïde veranderingen gemeld bij de hoge dosis met een zwakke incidentie.
Bij ratten werd alleen in het carcinogeniteitsonderzoek verlaagde cellulariteit van het beenmerg en thymus-atrofie opgemerkt.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Maïszetmeel Croscarmellosenatrium Hypromellose Magnesiumstearaat.
Natriumlaurylsulfaat Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij
Filmomhulling:
Opadry 00F44042 [bestaat uit hypromellose, macrogolen (8000), titaandioxide (E171) talk en ijzeroxiderood (E172)].
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
10 Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
100 mg Aluminium/aluminiumblisterverpakkingen, verpakkingen met 10, 30, 50, 60 en 100 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/378/001-005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
16 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
11 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Inovelon 200 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
200 mg Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg rufinamide.
Hulpstof:
40 mg lactosemonohydraat/filmomhulde tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
200 mg Roze, â ovaalachtigâ, iets bol, met een breukstreep aan beide zijden, voorzien van reliëf âÐ 262â aan de ene kant en blanco aan de andere kant.
De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Inovelon is geïndiceerd als adjuvante therapie bij de behandeling van aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut bij patiënten van 4 jaar en ouder.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Inovelon dient te worden gestart door een arts gespecialiseerd in pediatrie of neurologie met ervaring in het behandelen van epilepsie.
Inovelon is voor oraal gebruik.
Het dient tweemaal daags in de ochtend en de avond in twee gelijk verdeelde doses met water te worden ingenomen.
Daar invloed van voedsel werd opgemerkt, dient Inovelon bij voorkeur te worden toegediend met voedsel (zie rubriek 5.2).
Wanneer de patiënt problemen heeft met slikken, kunnen tabletten fijngemaakt en in een half glas water toegediend worden.
Gebruik bij kinderen van vier jaar of ouder en minder dan 30 kg Patiënten < 30 kg die geen valproaat ontvangen:
De behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 200 mg.
Volgens klinische respons en tolerantie, kan de dosis zelfs om de twee dagen worden verhoogd in stappen van 200 mg/dag tot een maximale aanbevolen dosis van 1000 mg/dag.
Doses van maximaal 3600 mg/dag zijn bij een beperkt aantal patiënten bestudeerd.
Patiënten < 30 kg die tevens medicatie met valproaat ontvangen:
Daar valproaat de klaring van Inovelon aanzienlijk vermindert, wordt een lagere maximale dosis Inovelon aanbevolen voor patiënten < 30 kg die gelijktijdig valproaat toegediend krijgen.
De behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 200 mg.
Naar gelang van klinische respons en tolerantie, kan de dosis na minimaal 2 dagen worden verhoogd met 200 mg/dag tot de maximaal aanbevolen dosis van 600 mg/dag.
12 Gebruik bij volwassenen en kinderen van vier jaar en ouder van 30 kg of meer De behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 400 mg.
Volgens klinische respons en tolerantie, kan de dosis zelfs om de twee dagen worden verhoogd in stappen van 400 mg/dag tot een maximale aanbevolen dosis als aangegeven in de onderstaande tabel.
Gewichtbereik Maximaal aanbevolen dosis (mg/dag)
30,0 â 50,0 kg 1800
50,1 â 70,0 kg 2400
⥠70,1 kg 3200
Doses van maximaal 4000 mg/dag (in het 30-50 kg bereik) of 4800 mg/dag (meer dan 50 kg) zijn bestudeerd bij een beperkt aantal patiënten.
Ouderen Er is weinig informatie over het gebruik van Inovelon bij ouderen.
Daar de farmacokinetica van rufinamide niet worden veranderd bij ouderen (zie rubriek 5.2), is dosisaanpassing niet nodig bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Patiënten met nierfunctiestoornis Een onderzoek bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis heeft aangegeven dat dosisaanpassingen niet nodig zijn voor deze patiënten (zie rubriek 5.2).
Patiënten met leverfunctiestoornis Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis is niet bestudeerd.
Bij het behandelen van patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn en wordt zorgvuldige dosistitratie aanbevolen.
Gebruik bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden.
Effect van voedsel Inovelon dient bij voorkeur met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Stoppen net Inovelon Wanneer de behandeling met Inovelon gestopt moet worden dient deze geleidelijk afgebouwd te worden.
Bij klinische trials werd stoppen met Inovelon bereikt door het verlagen van de dosis met om de twee dagen ongeveer 25%.
In het geval van één of meer gemiste doses is individuele klinische beoordeling noodzakelijk.
Niet-gecontroleerde open-label onderzoeken geven aanhoudende werkzaamheid op de lange termijn aan, hoewel geen gecontroleerd onderzoek is uitgevoerd gedurende meer dan drie maanden.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, triazoolderivaten of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gevallen van status epilepticus zijn tijdens klinische ontwikkelingsonderzoeken geobserveerd onder rufinamide terwijl dergelijke gevallen niet zijn geobserveerd onder placebo.
Deze gebeurtenissen hebben bij 20% van de gevallen geleid tot het stoppen met rufinamide.
Wanneer patiënten nieuwe types aanvallen ontwikkelen en/of een verhoogde frequentie van status epilepticus ondervinden die afwijkt van de uitgangsconditie van de patiënt, dan dient de baat-risico-verhouding van de behandeling opnieuw bepaald te worden.
Anti-epileptica, inclusief Inovelon, dienen geleidelijk afgebouwd te worden om de kans op aanvallen na staking van gebruik te verminderen.
Bij klinische onderzoeken werd stoppen bereikt door het 13 verlagen van de dosis met om de twee dagen ongeveer 25%.
Er is onvoldoende informatie over het stoppen van gelijktijdig gebruikte anti-epileptica nadat aanvallen onder controle zijn door toevoeging van Inovelon.
Behandeling met rufinamide is in verband gebracht met duizeligheid, slaperigheid, ataxie en loopstoornissen, waardoor het voorkomen van accidenteel vallen onder deze populatie toeneemt (zie rubriek 4.8).
Patiënten en verzorgers dienen voorzichtig te zijn tot zij vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van dit geneesmiddel.
Ernstig overgevoeligheidssyndroom door anti-epileptica heeft zich voorgedaan in verband met behandeling met rufinamide.
Tekenen en symptomen van deze stoornis waren verschillend; patiënten die echter specifiek, hoewel niet exclusief, koorts of huiduitslag hadden in verband met andere betrokken orgaansystemen.
Andere daaraan gepaard gaande manifestaties omvatten lymfadenopathie, leverfunctietestafwijkingen en hematurie.
Doordat de stoornis verschillend is in de uitdrukking ervan, kunnen andere tekenen en symptomen van orgaansystemen die hier niet zijn opgemerkt optreden.
Dit syndroom heeft zich voorgedaan in nauw temporair verband met de start van de behandeling met rufinamide en onder kinderen.
Wanneer het vermoeden van deze reactie bestaat, dient men te stoppen met rufinamide en een andere behandeling te beginnen.
Alle patiënten die een huiduitslag ontwikkelen tijdens het gebruik van rufinamide moeten nauwlettend worden gecontroleerd.
In een grondig QT-onderzoek produceerde rufinamide een vermindering in QTc-interval proportioneel aan concentratie.
Howel het onderliggende mechanisme en veiligheidsrelevantie van deze vinding niet bekend is, dienen clinici een klinisch oordeel te gebruiken bij het bepalen of zij rufinamide kunnen voorschrijven aan patiënten die het risico lopen hun QTc-duur verder te verkorten (bijv.
Congenitaal kort QT-syndroom of patiënten met een familiegeschiedenis van een dergelijk syndroom).
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen dienen tijdens de behandeling met Inovelon anticonceptiemaatregelen te nemen.
Artsen moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van de orale anticonceptiva, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënten (zie rubriek 4.5).
Inovelon bevat lactose, daarom mogen patiënten met zeldzame erfelijke problemen zoals galactose- intolerantie, de Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Potentieel voor andere geneesmiddelen om Inovelon te beïnvloeden
Andere anti-epileptica Rufinamideconcentraties kunnen worden verminderd door gelijktijdige toediening met carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, vigabatrine of primidon.
Voor patiënten die worden behandeld met Inovelon bij wie de toediening van valproaat is gestart, kunnen significante verhogingen van rufinamideplasmaconcentraties optreden.
De meest geprononceerde verhogingen werden opgemerkt bij patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 30 kg).
Daarom dient men een dosisverlaging van Inovelon te overwegen bij patiënten < 30 kg, die zijn gestart met de behandeling met valproaat (zie rubriek 4.2).
Door toevoeging of het stoppen of het aanpassen van de dosis van deze geneesmiddelen tijdens behandeling met Inovelon kan aanpassing van de Inovelon-dosering noodzakelijk zijn.
Er zijn geen significante veranderingen in rufinamideconcentratie opgemerkt na gelijktijdige toediening met lamotrigine, topiramaat of benzodiazepinen.
14 Potentieel voor Inovelon om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Andere anti-epileptica De farmacokinetische interacties tussen rufinamide en andere anti-epileptica zijn geëvalueerd bij patiënten met epilepsie met behulp van farmacokinetische populatiemodellering.
Rufinamide schijnt geen klinisch relevant effect te hebben op steady-state-concentraties van carbamazepine, lamotrigine, fenobarbital, topiramaat of valproaat.
Daar rufinamide de fenytoïneklaring kan verlagen en de gemiddelde steady-state-plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediend fenytoïne kan verhogen, dient men verlaging van de fenytoïnedosis te overwegen.
Orale anticonceptiva Gelijktijdige toediening van rufinamide 800 mg tweemaal daags en een oraal combinatie- anticonceptivum (ethinylestradiol 35 μ g en norethindron 1 mg) gedurende 14 dagen resulteerde in een gemiddelde verlaging van de ethinylestradiol AUC0-24 van 22% en van de norethindron AUC0-24 van 14%.
Er zijn geen onderzoeken gedaan met andere orale of implantaatanticonceptiva.
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen die hormonale anticonceptiva gebruiken wordt geadviseerd een aanvullende veilige en effectieve anticonceptiemethode toe te passen (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Cytochroom P450-enzymen Rufinamide wordt gemetaboliseerd door hydrolyse en wordt niet in bijzondere mate gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen.
Bovendien remt rufinamide niet de werking van cytochroom P450- enzymen (zie rubriek 5.2).
Daardoor zullen er waarschijnlijk geen klinisch significante interacties gemedieerd door middel van remming van het cytochroom P450-systeem door rufinamide optreden.
Rufinamide heeft aangetoond het cytochroom P450-enzym CYP3A4 te induceren en kan daarom de plasmaconcentratie van geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd verminderen.
Het effect was bescheiden tot matig.
De gemiddelde CYP3A-activiteit, beoordeeld als klaring van triazolam, was na een behandeling van 11 dagen met 400 mg rufinamide tweemaal daags verhoogd met 55%.
De blootstelling aan triazolam was verlaagd met 36%.
Hogere doses rufinamide kunnen resulteren in een meer uitgesproken inductie.
Niet uitgesloten kan worden dat rufinamide ook de blootstelling van door andere enzymen gemetaboliseerde geneesmiddelen of geneesmiddelen getransporteerd door transportproteïnen zoals P-glycoproteïne kan verminderen.
Aanbevolen wordt dat patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door het CYP3A-enzymsysteem, bij het begin van of na afloop van de behandeling met Inovelon, of na elke duidelijke verandering in de dosis, zorgvuldig worden gecontroleerd.
Een aanpassing van de dosis van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel moet mogelijk worden overwogen.
Deze aanbevelingen dienen ook overwogen te worden wanneer rufinamide gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster zoals warfarine en digoxine.
Een specifiek interactie-onderzoek bij gezonde proefpersonen heeft geen invloed van rufinamide onthuld bij een dosis van tweemaal daags 400 mg op de farmacokinetica van olanzapine, een CYP1A2-substraat.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van rufinamide met alcohol.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Risico in verband met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen:
Men heeft aangetoond dat bij de nakomelingen van vrouwen met epilepsie, het optreden van misvormingen twee tot drie keer hoger is dan het percentage van ongeveer 3% bij de algemene populatie.
Bij de behandelde populatie is een toename van misvormingen opgemerkt met polytherapie: de mate waarin de behandeling en/of de ziekte verantwoordelijk is, is echter niet verklaard.
Bovendien mag effectieve anti-epileptische therapie niet worden onderbroken, daar de verergering van de ziekte schadelijk is voor zowel de moeder als de foetus.
15 Risico gerelateerd aan rufinamide:
Uit dieronderzoek is geen teratogeen effect maar foetotoxiciteit in aanwezigheid van maternale toxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Er zijn voor rufinamide geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Wanneer deze informatie wordt overwogen, dient rufinamide niet tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk en bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen die geen anticonceptiemaatregelen gebruiken te worden gebruikt.
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen dienen tijdens de behandeling met Inovelon anticonceptiemaatregelen te nemen.
Artsen moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van de orale anticonceptiva, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënten (zie rubriek 4.5).
Wanneer met rufinamide behandelde vrouwen van plan zijn zwanger te worden, dient de indicatie van dit product zorgvuldig te worden overwogen.
Tijdens de zwangerschap mag een effectieve anti- epileptische therapie met rufinamide niet worden onderbroken, daar de verergering van de ziekte schadelijk is voor zowel de moeder als de foetus.
Het is niet bekend of rufinamide wordt uitgescheiden in moedermelk.
In verband met de mogelijk schadelijke effecten voor de baby die borstvoeding krijgt, dient het geven van borstvoeding te worden vermeden terwijl de moeder wordt behandeld met rufinamide.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Inovelon kan duizeligheid, slaperigheid en wazig zien veroorzaken.
Afhankelijk van de individuele gevoeligheid kan Inovelon een milde tot ernstige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen.
Men dient patiënten te adviseren voorzichtig te zijn tijdens activiteiten waarvoor een hoge mate van alertheid, bijv. autorijden of het bedienen van machines, is vereist.
4.8 Bijwerkingen
Het klinische ontwikkelingsprogramma omvatte meer dan 1.900 patiënten, met verschillende soorten epilepsie, blootgesteld aan rufinamide.
De meest frequent gemelde bijwerkingen waren over het geheel genomen hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid.
De meest voorkomende bijwerkingen opgemerkt met een hogere frequentie dan placebo bij patiënten met het syndroom van Lennox-Gastaut waren slaperigheid en braken.
Bijwerkingen waren gewoonlijk mild tot matig in ernst.
Het percentage bij het syndroom van Lennox-Gastaut dat stopte als gevolg van bijwerkingen was 8,2% voor patiënten die Inovelon ontvingen en 0% voor patiënten die placebo ontvingen.
De meest voorkomende bijwerkingen resulterend in stoppen van de groep die werd behandeld met Inovelon waren huiduitslag en braken.
Gemelde bijwerkingen met een hogere incidentie dan bij placebo, tijdens de dubbelblinde onderzoeken bij het syndroom van Lennox-Gastaut of bij de gehele aan rufinamide blootgestelde populatie, worden vermeld in de onderstaande tabel per door MedDRA geprefereerde term, systeemorgaanklasse en per frequentie.
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 < 1/10), soms (⥠1/1.000 < 1/100).
Systeem / orgaanklasse Infecties en Systeem /
Zeer vaak
Vaak Longontsteking 16
Soms
Zelden
orgaanklasse parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Vaak Influenza Nasofaryngitis Oorinfectie Sinusitis Rinitis
Soms
Zelden
Immuunsysteem- aandoeningen
Overgevoeligheid *
Voedings- en stofwisselings- stoornissen Psychische stoornissen
Anorexia Eetstoornis Verminderde eetlust Angst Slapeloosheid
Zenuwstelsel- aandoeningen
Slaperigheid * Hoofdpijn Duizeligheid *
Status epilepticus * Convulsie Coördinatie abnormaal * Nystagmus Psychomotorische hyperactiviteit Tremor
Oogaandoeningen
Diplopie Wazig zien
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Epistaxis
Maagdarmstelsel- aandoeningen Lever- en
Misselijkheid Braken
Pijn in de bovenbuik Constipatie Dyspepsie Diarree
galaandoeningen Huid- en onderhuid- aandoeningen
Huiduitslag * Acne
Leverenzymverhoging
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
Rugpijn
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Oligomenorroe
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Vermoeidheid
Loopstoornis *
Onderzoeken Letsel, intoxicaties
Gewichtsverlies Hoofdletsel Contusie
* Onder verwijzing naar rubriek 4.4
17 4.9 Overdosering
Na een acute overdosis kan de maag worden geledigd door middel van maaglavage of door het induceren van emesis.
Er bestaat geen specifiek antidotum voor Inovelon.
Behandeling dient ondersteunend te zijn en kan hemodialyse omvatten (zie rubriek 5.2).
Meerdere doseringen van 7.200 mg/dag gingen niet gepaard met ernstige tekenen of symptomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code:
N03AF03.
Werkmechanisme Rufinamide moduleert de werking van natriumkanalen, waardoor hun inactieve status wordt verlengd.
Rufinamide is werkzaam in een reeks diermodellen van epilepsie.
Klinische ervaring Inovelon werd gedurende 84 dagen tijdens een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek, in doses van maximaal 45 mg/kg/dag toegediend aan 139 patiënten met onvoldoende gecontroleerde aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut (inclusief zowel atypische absence- aanvallen als valaanvallen).
Mannelijke of vrouwelijke patiënten (tussen de 4 en 30 jaar oud) werden opgenomen wanneer zij werden behandeld met 1 tot 3 gelijktijdige anti-epileptica in vaste doses.
Elke patiënt moest gedurende de maand voorafgaand aan deelname aan het onderzoek minimaal 90 aanvallen hebben gehad.
Een significante verbetering werd opgemerkt voor alle drie de primaire variabelen: het percentage verandering in totale aanvalfrequentie per 28 dagen gedurende de onderhoudsfase ten opzichte van de basislijn (-35,8% op Inovelon vs. â 1,6% op placebo, p= 0,0006), het aantal tonische-atonische aanvallen (-42,9% op Inovelon vs.
2,2% op placebo, p < 0,0002) en het percentage van de ernst van de aanvallen volgens de Globale Evaluatie uitgevoerd door de ouder/voogd aan het einde van de dubbelblinde fase (veel of zeer veel verbeterd bij 32,2% op Inovelon vs.
14,5% op de placebo-arm, p=0,0041).
Farmacokinetische/farmacodynamische populatiemodellering toonde aan dat de vermindering van totale en tonische-atonische aanvalfrequenties, de verbetering van de globale evaluatie van de ernst van de aanvallen en de toename in de mogelijkheid van vermindering van aanvalfrequentie afhankelijk waren van rufinamideconcentraties.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Maximale plasmaspiegels worden ongeveer 6 uur na toediening bereikt.
Piekconcentratie (Cmax) en plasma-AUC van rufinamide stijgen minder dan proportioneel met doses bij zowel nuchtere als niet- nuchtere gezonde proefpersonen en bij patiënten, waarschijnlijk als gevolg van dosisbeperkt absorptiegedrag.
Na enkele doses verhoogt voedsel de biologische beschikbaarheid (AUC) van rufinamide met ongeveer 34% en de piekplasmaconcentratie met 56%.
Distributie Bij in-vitro studies werd slechts een kleine fractie van rufinamide (34%) gebonden aan humane serumproteïnen waarbij albumine ongeveer 80% van deze binding voor haar rekening nam.
Dit wijst op minimaal risico van geneesmiddel-geneesmiddelinteracties door verplaatsing van bindinglocaties tijdens gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen.
Rufinamide werd gelijkmatig verdeeld tussen erytrocyten en plasma.
18 Biotransformatie:
Rufinamide wordt bijna uitsluitend geëlimineerd door middel van metabolisme.
De hoofdroute van metabolisme is hydrolyse van de carboxylamidegroep naar het farmacologisch inactieve zuurderivaat CGP 47292.
Cytochroom P450-gemedieerd metabolisme is zeer minimaal.
De vorming van kleine hoeveelheden glutathionconjugaten kan niet volledig worden uitgesloten.
Rufinamide heeft aangetoond weinig of geen significante capaciteit in-vitro te hebben om te werken als een concurrerende of op mechanisme gebaseerde remmer van de volgende humane P450-enzymen:
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 of CYP4A9/11-2.
Eliminatie De plasma-eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 6-10 uur bij gezonde proefpersonen en patiënten met epilepsie.
Indien tweemaal daags met tussenpozen van 12 uur toegediend, accumuleert rufinamide in zoverre als voorspeld door de terminale halfwaardetijd ervan, hetgeen erop wijst dat de farmacokinetica van rufinamide tijd-onafhankelijk zijn (d.w.z. geen auto-inductie van metabolisme).
In een radiotraceronderzoek bij drie gezonde vrijwilligers, was de stamverbinding (rufinamide) het radioactieve hoofdcomponent in plasma en vertegenwoordigde ongeveer 80% van de totale radioactiviteit en vertegenwoordigde de metaboliet CGP 47292 slechts ongeveer 15%.
Nieruitscheiding was de voornaamste eliminatieroute voor aan geneesmiddel gerelateerd materiaal en nam 84,7% van de dosis voor zijn rekening.
Lineairiteit/niet-lineairiteit:
De biologische beschikbaarheid van rufinamide is afhankelijk van de dosis.
Naarmate de dosis toeneemt, neemt de biologische beschikbaarheid af.
Farmacokinetica bij speciale patiëntengroepen Geslacht Farmacokinetische populatiemodellering is gebruikt voor het evalueren van de invloed van geslacht op de farmacokinetica van rufinamide.
Dergelijke evaluaties geven aan dat geslacht geen invloed heeft op de farmacokinetica van rufinamide in een klinisch relevante mate.
Nierfunctiestoornis De farmacokinetica van een enkele dosis rufinamide van 400 mg werden niet veranderd bij patiënten met chronische en ernstig nierfalen in vergelijking met gezonde vrijwilligers.
Plasmaspiegels werden echter verlaagd met ongeveer 30% wanneer hemodialyse werd toegepast na toediening van rufinamide, hetgeen erop wijst dat dit een nuttige procedure kan zijn in geval van overdosering (zie rubriek 4.2 en 4.9).
Leverfunctiestoornis Er zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met leverfunctiestoornis en daarom dient Inovelon niet te worden toegediend aan patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.
Kinderen (2-12 jaar) Kinderen hebben over het algemeen een lagere rufinamideklaring dan volwassenen en dit verschil houdt verband met lichaamsgrootte.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij pasgeboren babyâ s of babyâ s en peuters onder de 2 jaar.
Ouderen Een farmacokinetisch onderzoek bij bejaarde gezonde vrijwilligers toonde geen significant verschil in farmacokinetische parameters in vergelijking met jongere volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
19 Conventionele veiligheidsfarmacologie-onderzoeken onthulden geen speciale gevaren bij klinisch relevante doses.
Bij honden opgemerkte toxiciteiten in niveaus die overeen kwamen met humane blootstelling op de maximaal aanbevolen dosis waren veranderingen in de lever, inclusief galtrombi, cholestase en leverenzymverhogingen waarvan wordt aangenomen dat zij verband houden met verhoogde galafscheiding bij deze diersoort.
Bij toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses bij de rat en aap werd geen aanwijzing geïdentificeerd van een bijbehorend risico.
Bij reproductieve en ontwikkelingstoxiciteitsonderzoeken werden verminderingen van foetale groei en overleving opgemerkt en een aantal doodgeboren kinderen secundair aan toxiciteit bij de moeder.
Er werden echter geen effecten op morfologie en functie, inclusief leren of geheugen, opgemerkt bij de nakomelingen.
Inovelon was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen.
Rufinamide was niet genotoxisch en had geen carcinogeen potentieel.
Bijwerkingen die niet zijn opgemerkt bij klinische onderzoeken, maar die wel zijn gezien bij dieren op blootstellingsniveaus die overeen kwamen met klinische blootstellingsniveaus en met mogelijke relevantie voor humaan gebruik was myelofibrose van het beenmerg bij het carcinogeniteitsonderzoek bij muizen.
Benigne botneoplasmen (osteomen) en hyperostose opgemerkt bij muizen werden gezien als een resultaat van de activering van een muisspecifiek virus als gevolg van tijdens het oxidatieve metabolisme van rufinamide vrijkomende fluoride-ionen.
Met betrekking tot het immunotoxische potentieel, kleine thymus en thymus-involutie werden tijdens een 13 weken durend onderzoek geobserveerd bij honden met significante respons op de hoge dosis bij reuen.
Tijdens het 13 weken durende onderzoek zijn veranderingen in vrouwelijk beenmerg en lymfoïde veranderingen gemeld bij de hoge dosis met een zwakke incidentie.
Bij ratten werd alleen in het carcinogeniteitsonderzoek verlaagde cellulariteit van het beenmerg en thymus-atrofie opgemerkt.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Maïszetmeel Croscarmellosenatrium Hypromellose Magnesiumstearaat.
Natriumlaurylsulfaat Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij
Filmomhulling:
Opadry 00F44042 [bestaat uit hypromellose, macrogolen (8000), titaandioxide (E171) talk en ijzeroxiderood (E172)].
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
20 Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
200 mg Aluminium/aluminiumblisterverpakkingen, verpakkingen met 10, 30, 50, 60 en 100 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/378/006-010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
16 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
21 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Inovelon 400 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
400 mg Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg rufinamide.
Hulpstof:
80 mg lactosemonohydraat/filmomhulde tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
400 mg Roze, â ovaalachtigâ, iets bol, met een breukstreep aan beide zijden, voorzien van reliëf âÐ 263â aan de ene kant en blanco aan de andere kant.
De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Inovelon is geïndiceerd als adjuvante therapie bij de behandeling van aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut bij patiënten van 4 jaar en ouder.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Inovelon dient te worden gestart door een arts gespecialiseerd in pediatrie of neurologie met ervaring in het behandelen van epilepsie.
Inovelon is voor oraal gebruik.
Het dient tweemaal daags in de ochtend en de avond in twee gelijk verdeelde doses met water te worden ingenomen.
Daar invloed van voedsel werd opgemerkt, dient Inovelon bij voorkeur te worden toegediend met voedsel (zie rubriek 5.2).
Wanneer de patiënt problemen heeft met slikken, kunnen tabletten fijngemaakt en in een half glas water toegediend worden.
Gebruik bij kinderen van vier jaar of ouder en minder dan 30 kg Patiënten < 30 kg die geen valproaat ontvangen:
De behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 200 mg.
Volgens klinische respons en tolerantie, kan de dosis zelfs om de twee dagen worden verhoogd in stappen van 200 mg/dag tot een maximale aanbevolen dosis van 1000 mg/dag.
Doses van maximaal 3600 mg/dag zijn bij een beperkt aantal patiënten bestudeerd.
Patiënten < 30 kg die tevens medicatie met valproaat ontvangen:
Daar valproaat de klaring van Inovelon aanzienlijk vermindert, wordt een lagere maximale dosis Inovelon aanbevolen voor patiënten < 30 kg die gelijktijdig valproaat toegediend krijgen.
De behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 200 mg.
Naar gelang van klinische respons en tolerantie, kan de dosis na minimaal 2 dagen worden verhoogd met 200 mg/dag tot de maximaal aanbevolen dosis van 600 mg/dag.
22 Gebruik bij volwassenen en kinderen van vier jaar en ouder van 30 kg of meer De behandeling dient gestart te worden met een dagelijkse dosis van 400 mg.
Volgens klinische respons en tolerantie, kan de dosis zelfs om de twee dagen worden verhoogd in stappen van 400 mg/dag tot een maximale aanbevolen dosis als aangegeven in de onderstaande tabel.
Gewichtbereik Maximaal aanbevolen dosis (mg/dag)
30,0 â 50,0 kg 1800
50,1 â 70,0 kg 2400
⥠70,1 kg 3200
Doses van maximaal 4000 mg/dag (in het 30-50 kg bereik) of 4800 mg/dag (meer dan 50 kg) zijn bestudeerd bij een beperkt aantal patiënten.
Ouderen Er is weinig informatie over het gebruik van Inovelon bij ouderen.
Daar de farmacokinetica van rufinamide niet worden veranderd bij ouderen (zie rubriek 5.2), is dosisaanpassing niet nodig bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Patiënten met nierfunctiestoornis Een onderzoek bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis heeft aangegeven dat dosisaanpassingen niet nodig zijn voor deze patiënten (zie rubriek 5.2).
Patiënten met leverfunctiestoornis Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis is niet bestudeerd.
Bij het behandelen van patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn en wordt zorgvuldige dosistitratie aanbevolen.
Gebruik bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden.
Effect van voedsel Inovelon dient bij voorkeur met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Stoppen net Inovelon Wanneer de behandeling met Inovelon gestopt moet worden dient deze geleidelijk afgebouwd te worden.
Bij klinische trials werd stoppen met Inovelon bereikt door het verlagen van de dosis met om de twee dagen ongeveer 25%.
In het geval van één of meer gemiste doses is individuele klinische beoordeling noodzakelijk.
Niet-gecontroleerde open-label onderzoeken geven aanhoudende werkzaamheid op de lange termijn aan, hoewel geen gecontroleerd onderzoek is uitgevoerd gedurende meer dan drie maanden.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, triazoolderivaten of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gevallen van status epilepticus zijn tijdens klinische ontwikkelingsonderzoeken geobserveerd onder rufinamide terwijl dergelijke gevallen niet zijn geobserveerd onder placebo.
Deze gebeurtenissen hebben bij 20% van de gevallen geleid tot het stoppen met rufinamide.
Wanneer patiënten nieuwe types aanvallen ontwikkelen en/of een verhoogde frequentie van status epilepticus ondervinden die afwijkt van de uitgangsconditie van de patiënt, dan dient de baat-risico-verhouding van de behandeling opnieuw bepaald te worden.
Anti-epileptica, inclusief Inovelon, dienen geleidelijk afgebouwd te worden om de kans op aanvallen na staking van gebruik te verminderen.
Bij klinische onderzoeken werd stoppen bereikt door het 23 verlagen van de dosis met om de twee dagen ongeveer 25%.
Er is onvoldoende informatie over het stoppen van gelijktijdig gebruikte anti-epileptica nadat aanvallen onder controle zijn door toevoeging van Inovelon.
Behandeling met rufinamide is in verband gebracht met duizeligheid, slaperigheid, ataxie en loopstoornissen, waardoor het voorkomen van accidenteel vallen onder deze populatie toeneemt (zie rubriek 4.8).
Patiënten en verzorgers dienen voorzichtig te zijn tot zij vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van dit geneesmiddel.
Ernstig overgevoeligheidssyndroom door anti-epileptica heeft zich voorgedaan in verband met behandeling met rufinamide.
Tekenen en symptomen van deze stoornis waren verschillend; patiënten die echter specifiek, hoewel niet exclusief, koorts of huiduitslag hadden in verband met andere betrokken orgaansystemen.
Andere daaraan gepaard gaande manifestaties omvatten lymfadenopathie, leverfunctietestafwijkingen en hematurie.
Doordat de stoornis verschillend is in de uitdrukking ervan, kunnen andere tekenen en symptomen van orgaansystemen die hier niet zijn opgemerkt optreden.
Dit syndroom heeft zich voorgedaan in nauw temporair verband met de start van de behandeling met rufinamide en onder kinderen.
Wanneer het vermoeden van deze reactie bestaat, dient men te stoppen met rufinamide en een andere behandeling te beginnen.
Alle patiënten die een huiduitslag ontwikkelen tijdens het gebruik van rufinamide moeten nauwlettend worden gecontroleerd.
In een grondig klinisch QT-onderzoek produceerde rufinamide een vermindering in QTc-interval proportioneel aan concentratie.
Howel het onderliggende mechanisme en veiligheidsrelevantie van deze vinding niet bekend is, dienen clinici een klinisch oordeel te gebruiken bij het bepalen of zij rufinamide kunnen voorschrijven aan patiënten die het risico lopen hun QTc-duur verder te verkorten (bijv.
Congenitaal kort QT-syndroom of patiënten met een familiegeschiedenis van een dergelijk syndroom).
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen dienen tijdens de behandeling met Inovelon anticonceptiemaatregelen te nemen.
Artsen moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van de orale anticonceptiva, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënten (zie rubriek 4.5).
Inovelon bevat lactose, daarom mogen patiënten met zeldzame erfelijke problemen zoals galactose- intolerantie, de Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Potentieel voor andere geneesmiddelen om Inovelon te beïnvloeden
Andere anti-epileptica Rufinamideconcentraties kunnen worden verminderd door gelijktijdige toediening met carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, vigabatrine of primidon.
Voor patiënten die worden behandeld met Inovelon bij wie de toediening van valproaat is gestart, kunnen significante verhogingen van rufinamideplasmaconcentraties optreden.
De meest geprononceerde verhogingen werden opgemerkt bij patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 30 kg).
Daarom dient men een dosisverlaging van Inovelon te overwegen bij patiënten < 30 kg, die zijn gestart met de behandeling met valproaat (zie rubriek 4.2).
Door toevoeging of het stoppen of het aanpassen van de dosis van deze geneesmiddelen tijdens behandeling met Inovelon kan aanpassing van de Inovelon-dosering noodzakelijk zijn.
24 Er zijn geen significante veranderingen in rufinamideconcentratie opgemerkt na gelijktijdige toediening met lamotrigine, topiramaat of benzodiazepinen.
Potentieel voor Inovelon om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Andere anti-epileptica De farmacokinetische interacties tussen rufinamide en andere anti-epileptica zijn geëvalueerd bij patiënten met epilepsie met behulp van farmacokinetische populatiemodellering.
Rufinamide schijnt geen klinisch relevant effect te hebben op steady-state-concentraties van carbamazepine, lamotrigine, fenobarbital, topiramaat of valproaat.
Daar rufinamide de fenytoïneklaring kan verlagen en de gemiddelde steady-state-plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediend fenytoïne kan verhogen, dient men verlaging van de fenytoïnedosis te overwegen.
Orale anticonceptiva Gelijktijdige toediening van rufinamide 800 mg tweemaal daags en een oraal combinatie- anticonceptivum (ethinylestradiol 35 μ g en norethindron 1 mg) gedurende 14 dagen resulteerde in een gemiddelde verlaging van de ethinylestradiol AUC0-24 van 22% en van de norethindron AUC0-24 van 14%.
Er zijn geen onderzoeken gedaan met andere orale of implantaatanticonceptiva.
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen die hormonale anticonceptiva gebruiken wordt geadviseerd een aanvullende veilige en effectieve anticonceptiemethode toe te passen (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Cytochroom P450-enzymen Rufinamide wordt gemetaboliseerd door hydrolyse en wordt niet in bijzondere mate gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen.
Bovendien remt rufinamide niet de werking van cytochroom P450- enzymen (zie rubriek 5.2).
Daardoor zullen er waarschijnlijk geen klinisch significante interacties gemedieerd door middel van remming van het cytochroom P450-systeem door rufinamide optreden.
Rufinamide heeft aangetoond het cytochroom P450-enzym CYP3A4 te induceren en kan daarom de plasmaconcentratie van geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd verminderen.
Het effect was bescheiden tot matig.
De gemiddelde CYP3A-activiteit, beoordeeld als klaring van triazolam, was na een behandeling van 11 dagen met 400 mg rufinamide tweemaal daags verhoogd met 55%.
De blootstelling aan triazolam was verlaagd met 36%.
Hogere doses rufinamide kunnen resulteren in een meer uitgesproken inductie.
Niet uitgesloten kan worden dat rufinamide ook de blootstelling van door andere enzymen gemetaboliseerde geneesmiddelen of geneesmiddelen getransporteerd door transportproteïnen zoals P-glycoproteïne kan verminderen.
Aanbevolen wordt dat patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door het CYP3A-enzymsysteem, bij het begin van of na afloop van de behandeling met Inovelon, of na elke duidelijke verandering in de dosis, zorgvuldig worden gecontroleerd.
Een aanpassing van de dosis van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel moet mogelijk worden overwogen.
Deze aanbevelingen dienen ook overwogen te worden wanneer rufinamide gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster zoals warfarine en digoxine.
Een specifiek interactie-onderzoek bij gezonde proefpersonen heeft geen invloed van rufinamide onthuld bij een dosis van tweemaal daags 400 mg op de farmacokinetica van olanzapine, een CYP1A2-substraat.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van rufinamide met alcohol.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Risico in verband met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen:
Men heeft aangetoond dat bij de nakomelingen van vrouwen met epilepsie, het optreden van misvormingen twee tot drie keer hoger is dan het percentage van ongeveer 3% bij de algemene populatie.
Bij de behandelde populatie is een toename van misvormingen opgemerkt met polytherapie: de mate waarin de behandeling en/of de ziekte verantwoordelijk is, is echter niet verklaard.
25 Bovendien mag effectieve anti-epileptische therapie niet worden onderbroken, daar de verergering van de ziekte schadelijk is voor zowel de moeder als de foetus.
Risico gerelateerd aan rufinamide:
Uit dieronderzoek is geen teratogeen effect maar foetotoxiciteit in aanwezigheid van maternale toxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Er zijn voor rufinamide geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Wanneer deze informatie wordt overwogen, dient rufinamide niet tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk en bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen die geen anticonceptiemaatregelen gebruiken te worden gebruikt.
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen dienen tijdens de behandeling met Inovelon anticonceptiemaatregelen te nemen.
Artsen moeten zich ervan overtuigen dat passende anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale anticonceptiva, of de doses van de componenten van de orale anticonceptiva, adequaat zijn op basis van de klinische situatie van de individuele patiënten (zie rubriek 4.5).
Wanneer met rufinamide behandelde vrouwen van plan zijn zwanger te worden, dient de indicatie van dit product zorgvuldig te worden overwogen.
Tijdens de zwangerschap mag een effectieve anti- epileptische therapie met rufinamide niet worden onderbroken, daar de verergering van de ziekte schadelijk is voor zowel de moeder als de foetus.
Het is niet bekend of rufinamide wordt uitgescheiden in moedermelk.
In verband met de mogelijk schadelijke effecten voor de baby die borstvoeding krijgt, dient het geven van borstvoeding te worden vermeden terwijl de moeder wordt behandeld met rufinamide.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Inovelon kan duizeligheid, slaperigheid en wazig zien veroorzaken.
Afhankelijk van de individuele gevoeligheid kan Inovelon een milde tot ernstige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen.
Men dient patiënten te adviseren voorzichtig te zijn tijdens activiteiten waarvoor een hoge mate van alertheid, bijv. autorijden of het bedienen van machines, is vereist.
4.8 Bijwerkingen
Het klinische ontwikkelingsprogramma omvatte meer dan 1.900 patiënten, met verschillende soorten epilepsie, blootgesteld aan rufinamide.
De meest frequent gemelde bijwerkingen waren over het geheel genomen hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid.
De meest voorkomende bijwerkingen opgemerkt met een hogere frequentie dan placebo bij patiënten met het syndroom van Lennox-Gastaut waren slaperigheid en braken.
Bijwerkingen waren gewoonlijk mild tot matig in ernst.
Het percentage bij het syndroom van Lennox-Gastaut dat stopte als gevolg van bijwerkingen was 8,2% voor patiënten die Inovelon ontvingen en 0% voor patiënten die placebo ontvingen.
De meest voorkomende bijwerkingen resulterend in stoppen van de groep die werd behandeld met Inovelon waren huiduitslag en braken.
Gemelde bijwerkingen met een hogere incidentie dan bij placebo, tijdens de dubbelblinde onderzoeken bij het syndroom van Lennox-Gastaut of bij de gehele aan rufinamide blootgestelde populatie, worden vermeld in de onderstaande tabel per door MedDRA geprefereerde term, systeemorgaanklasse en per frequentie.
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 < 1/10), soms (⥠1/1.000 < 1/100).
26 Systeem / orgaanklasse Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Vaak Longontsteking Influenza Nasofaryngitis Oorinfectie Sinusitis Rinitis
Soms
Zelden
Immuunsysteem- aandoeningen
Overgevoeligheid *
Voedings- en stofwisselings- stoornissen Psychische stoornissen
Anorexia Eetstoornis Verminderde eetlust Angst Slapeloosheid
Zenuwstelsel- aandoeningen
Slaperigheid * Hoofdpijn Duizeligheid *
Status epilepticus * Convulsie Coördinatie abnormaal * Nystagmus Psychomotorische hyperactiviteit Tremor
Oogaandoeningen
Diplopie Wazig zien
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Epistaxis
Maagdarmstelsel- aandoeningen Lever- en
Misselijkheid Braken
Pijn in de bovenbuik Constipatie Dyspepsie Diarree
galaandoeningen Huid- en onderhuid- aandoeningen
Huiduitslag * Acne
Leverenzymverhoging
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
Rugpijn
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Oligomenorroe
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Vermoeidheid
Loopstoornis *
Onderzoeken Letsel, intoxicaties
Gewichtsverlies Hoofdletsel Contusie
27 * Onder verwijzing naar rubriek 4.4
4.9 Overdosering
Na een acute overdosis kan de maag worden geledigd door middel van maaglavage of door het induceren van emesis.
Er bestaat geen specifiek antidotum voor Inovelon.
Behandeling dient ondersteunend te zijn en kan hemodialyse omvatten (zie rubriek 5.2).
Meerdere doseringen van 7.200 mg/dag gingen niet gepaard met ernstige tekenen of symptomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code:
N03AF03.
Werkmechanisme Rufinamide moduleert de werking van natriumkanalen, waardoor hun inactieve status wordt verlengd.
Rufinamide is werkzaam in een reeks diermodellen van epilepsie.
Klinische ervaring Inovelon werd gedurende 84 dagen tijdens een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek, in doses van maximaal 45 mg/kg/dag toegediend aan 139 patiënten met onvoldoende gecontroleerde aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut (inclusief zowel atypische absence- aanvallen als valaanvallen).
Mannelijke of vrouwelijke patiënten (tussen de 4 en 30 jaar oud) werden opgenomen wanneer zij werden behandeld met 1 tot 3 gelijktijdige anti-epileptica in vaste doses.
Elke patiënt moest gedurende de maand voorafgaand aan deelname aan het onderzoek minimaal 90 aanvallen hebben gehad.
Een significante verbetering werd opgemerkt voor alle drie de primaire variabelen: het percentage verandering in totale aanvalfrequentie per 28 dagen gedurende de onderhoudsfase ten opzichte van de basislijn (-35,8% op Inovelon vs. â 1,6% op placebo, p= 0,0006), het aantal tonische-atonische aanvallen (-42,9% op Inovelon vs.
2,2% op placebo, p < 0,0002) en het percentage van de ernst van de aanvallen volgens de Globale Evaluatie uitgevoerd door de ouder/voogd aan het einde van de dubbelblinde fase (veel of zeer veel verbeterd bij 32,2% op Inovelon vs.
14,5% op de placebo-arm, p=0,0041).
Farmacokinetische/farmacodynamische populatiemodellering toonde aan dat de vermindering van totale en tonische-atonische aanvalfrequenties, de verbetering van de globale evaluatie van de ernst van de aanvallen en de toename in de mogelijkheid van vermindering van aanvalfrequentie afhankelijk waren van rufinamideconcentraties.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Maximale plasmaspiegels worden ongeveer 6 uur na toediening bereikt.
Piekconcentratie (Cmax) en plasma-AUC van rufinamide stijgen minder dan proportioneel met doses bij zowel nuchtere als niet- nuchtere gezonde proefpersonen en bij patiënten, waarschijnlijk als gevolg van dosisbeperkt absorptiegedrag.
Na enkele doses verhoogt voedsel de biologische beschikbaarheid (AUC) van rufinamide met ongeveer 34% en de piekplasmaconcentratie met 56%.
Distributie Bij in-vitro studies werd slechts een kleine fractie van rufinamide (34%) gebonden aan humane serumproteïnen waarbij albumine ongeveer 80% van deze binding voor haar rekening nam.
Dit wijst op minimaal risico van geneesmiddel-geneesmiddelinteracties door verplaatsing van bindinglocaties
28 tijdens gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen.
Rufinamide werd gelijkmatig verdeeld tussen erytrocyten en plasma.
Biotransformatie:
Rufinamide wordt bijna uitsluitend geëlimineerd door middel van metabolisme.
De hoofdroute van metabolisme is hydrolyse van de carboxylamidegroep naar het farmacologisch inactieve zuurderivaat CGP 47292.
Cytochroom P450-gemedieerd metabolisme is zeer minimaal.
De vorming van kleine hoeveelheden glutathionconjugaten kan niet volledig worden uitgesloten.
Rufinamide heeft aangetoond weinig of geen significante capaciteit in-vitro te hebben om te werken als een concurrerende of op mechanisme gebaseerde remmer van de volgende humane P450-enzymen:
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 of CYP4A9/11-2.
Eliminatie De plasma-eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 6-10 uur bij gezonde proefpersonen en patiënten met epilepsie.
Indien tweemaal daags met tussenpozen van 12 uur toegediend, accumuleert rufinamide in zoverre als voorspeld door de terminale halfwaardetijd ervan, hetgeen erop wijst dat de farmacokinetica van rufinamide tijd-onafhankelijk zijn (d.w.z. geen auto-inductie van metabolisme).
In een radiotraceronderzoek bij drie gezonde vrijwilligers, was de stamverbinding (rufinamide) het radioactieve hoofdcomponent in plasma en vertegenwoordigde ongeveer 80% van de totale radioactiviteit en vertegenwoordigde de metaboliet CGP 47292 slechts ongeveer 15%.
Nieruitscheiding was de voornaamste eliminatieroute voor aan geneesmiddel gerelateerd materiaal en nam 84,7% van de dosis voor zijn rekening.
Lineairiteit/niet-lineairiteit:
De biologische beschikbaarheid van rufinamide is afhankelijk van de dosis.
Naarmate de dosis toeneemt, neemt de biologische beschikbaarheid af.
Farmacokinetica bij speciale patiëntengroepen Geslacht Farmacokinetische populatiemodellering is gebruikt voor het evalueren van de invloed van geslacht op de farmacokinetica van rufinamide.
Dergelijke evaluaties geven aan dat geslacht geen invloed heeft op de farmacokinetica van rufinamide in een klinisch relevante mate.
Nierfunctiestoornis De farmacokinetica van een enkele dosis rufinamide van 400 mg werden niet veranderd bij patiënten met chronische en ernstig nierfalen in vergelijking met gezonde vrijwilligers.
Plasmaspiegels werden echter verlaagd met ongeveer 30% wanneer hemodialyse werd toegepast na toediening van rufinamide, hetgeen erop wijst dat dit een nuttige procedure kan zijn in geval van overdosering (zie rubriek 4.2 en 4.9).
Leverfunctiestoornis Er zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met leverfunctiestoornis en daarom dient Inovelon niet te worden toegediend aan patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.
Kinderen (2-12 jaar) Kinderen hebben over het algemeen een lagere rufinamideklaring dan volwassenen en dit verschil houdt verband met lichaamsgrootte.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij pasgeboren babyâ s of babyâ s en peuters onder de 2 jaar.
Ouderen Een farmacokinetisch onderzoek bij bejaarde gezonde vrijwilligers toonde geen significant verschil in farmacokinetische parameters in vergelijking met jongere volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
29 Conventionele veiligheidsfarmacologie-onderzoeken onthulden geen speciale gevaren bij klinisch relevante doses.
Bij honden opgemerkte toxiciteiten in niveaus die overeen kwamen met humane blootstelling op de maximaal aanbevolen dosis waren veranderingen in de lever, inclusief galtrombi, cholestase en leverenzymverhogingen waarvan wordt aangenomen dat zij verband houden met verhoogde galafscheiding bij deze diersoort.
Bij toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses bij de rat en aap werd geen aanwijzing geïdentificeerd van een bijbehorend risico.
Bij reproductieve en ontwikkelingstoxiciteitsonderzoeken werden verminderingen van foetale groei en overleving opgemerkt en een aantal doodgeboren kinderen secundair aan toxiciteit bij de moeder.
Er werden echter geen effecten op morfologie en functie, inclusief leren of geheugen, opgemerkt bij de nakomelingen.
Inovelon was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen.
Rufinamide was niet genotoxisch en had geen carcinogeen potentieel.
Bijwerkingen die niet zijn opgemerkt bij klinische onderzoeken, maar die wel zijn gezien bij dieren op blootstellingsniveaus die overeen kwamen met klinische blootstellingsniveaus en met mogelijke relevantie voor humaan gebruik was myelofibrose van het beenmerg bij het carcinogeniteitsonderzoek bij muizen.
Benigne botneoplasmen (osteomen) en hyperostose opgemerkt bij muizen werden gezien als een resultaat van de activering van een muisspecifiek virus als gevolg van tijdens het oxidatieve metabolisme van rufinamide vrijkomende fluoride-ionen.
Met betrekking tot het immunotoxische potentieel, kleine thymus en thymus-involutie werden tijdens een 13 weken durend onderzoek geobserveerd bij honden met significante respons op de hoge dosis bij reuen.
Tijdens het 13 weken durende onderzoek zijn veranderingen in vrouwelijk beenmerg en lymfoïde veranderingen gemeld bij de hoge dosis met een zwakke incidentie.
Bij ratten werd alleen in het carcinogeniteitsonderzoek verlaagde cellulariteit van het beenmerg en thymus-atrofie opgemerkt.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Maïszetmeel Croscarmellosenatrium Hypromellose Magnesiumstearaat.
Natriumlaurylsulfaat Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij
Filmomhulling:
Opadry 00F44042 [bestaat uit hypromellose, macrogolen (8000), titaandioxide (E171) talk en ijzeroxiderood (E172)].
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
30 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
400 mg Aluminium/aluminiumblisterverpakkingen, verpakkingen met 10, 30, 50, 60, 100 en 200 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/378/011-016
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
16 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
31 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
32 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Eisai Manufacturing Limited Mosquito Way Hatfield Herts AL10 9SN Verenigd Koninkrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De MAH (houder van de vergunning voor het in de handel brengen) dient vóór het product in de handel wordt gebracht ervoor te zorgen dat het farmacovigilantiesysteem aanwezig is en functioneert.
De MAH verplicht zich na het in de handel brengen een veiligheidsonderzoek (registratie) en in het farmacovigilantieplan beschreven aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren.
Er dient een herzien risicobeheersplan te komen conform de CHMP (commissie voor medische producten voor humaan gebruik) richtlijn voor risicobeheerssystemen voor medische producten voor humaan gebruik.
33 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
34 A.
ETIKETTERING
35 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Inovelon 100 mg filmomhulde tabletten Rufinamide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 100 mg rufinamide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 10 filmomhulde tabletten 30 30 filmomhulde tabletten 50 50 filmomhulde tabletten 60 60 filmomhulde tabletten 100 100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
(MM/JJJJ)
36 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd., Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/378/001-005
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Inovelon 100 mg tabletten
37 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Inovelon 100 mg filmomhulde tabletten Rufinamide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
(MM/JJJJ)
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
5.
OVERIGE
38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Inovelon 200 mg filmomhulde tabletten Rufinamide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 200 mg rufinamide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 10 filmomhulde tabletten 30 30 filmomhulde tabletten 50 50 filmomhulde tabletten 60 60 filmomhulde tabletten 100 100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
(MM/JJJJ)
39 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd., Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/378/006-010
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Inovelon 200 mg tabletten
40 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Inovelon 200 mg filmomhulde tabletten Rufinamide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
(MM/JJJJ)
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
5.
OVERIGE
41 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Inovelon 400 mg filmomhulde tabletten Rufinamide
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 400 mg rufinamide
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 10 filmomhulde tabletten 30 30 filmomhulde tabletten 50 50 filmomhulde tabletten 60 60 filmomhulde tabletten 100 100 filmomhulde tabletten 200 200 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
42 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
(MM/JJJJ)
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ° C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd., Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/378/011-016
13.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Inovelon 400 mg tabletten
43 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Inovelon 400 mg filmomhulde tabletten Rufinamide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eisai Ltd.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
(MM/JJJJ)
4.
PARTIJNUMMER
Partij:
{nummer}
5.
OVERIGE
44 B.
BIJSLUITER
45 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Inovelon 100 mg filmomhulde tabletten Inovelon 200 mg filmomhulde tabletten Inovelon 400 mg filmomhulde tabletten Rufinamide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Inovelon en waarvoor wordt het gebruikt.
2.
Wat u moet weten voordat u Inovelon inneemt.
3.
Hoe wordt Inovelon ingenomen.
4.
Mogelijke bijwerkingen.
5.
Hoe bewaart u Inovelon.
6.
Aanvullende informatie.
1.
WAT IS INOVELON EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Inovelon bevat rufinamide, dit is een anti-epileptisch geneesmiddel.
Het wordt gebruikt voor het behandelen van aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INOVELON INNEEMT
Neem Inovelon niet in
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor rufinamide of voor één van de andere bestanddelen van
Inovelon en triazoolderivaten.
Wees extra voorzichtig met Inovelon
- wanneer u leverproblemen heeft, omdat er onvoldoende informatie beschikbaar is over het gebruik
van Inovelon in deze groep en de dosis van uw geneesmiddel misschien langzamer verhoogd moet worden.
- wanneer u een huiduitslag krijgt.
Ga onmiddellijk naar uw arts daar dit heel soms ernstig kan
worden.
- wanneer u lijdt aan een toename van het aantal of verergering of de duur van uw aanvallen, dient u
onmiddellijk contact op te nemen met uw arts.
- informeer uw arts wanneer u duizeligheid of slaperigheid ondervindt.
Raadpleeg uw arts, zelfs wanneer deze verklaringen op enig moment in het verleden op u van toepassing waren.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
46 Wanneer uw arts een aanvullende behandeling voor epilepsie (bijv. valproaat) voorschrijft of aanbeveelt, moet u hem vertellen dat u Inovelon gebruikt, daar uw dosis mogelijk aangepast moet worden.
Inname van Inovelon met voedsel en drank
Inovelon dient bij voorkeur met voedsel te worden ingenomen.
Uit voorzorg Inovelon niet gebruiken met alcohol.
Zwangerschap en borstvoeding
Wanneer u een vrouw bent die kinderen kan krijgen, moet u adequate anticonceptiemaatregelen gebruiken tijdens het gebruik van Inovelon.
Informeer uw arts wanneer u zwanger bent, of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn, of van plan bent zwanger te worden.
U mag Inovelon alleen tijdens uw zwangerschap gebruiken wanneer uw arts dat zegt.
Tijdens het gebruik van Inovelon mag u geen borstvoeding geven.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Rijd niet, of gebruik geen machines wanneer u slaperig of duizelig bent of wazig ziet tijdens het gebruik van dit geneesmiddel.
Wees vooral voorzichtig aan het begin van de behandeling of nadat uw dosis is verhoogd.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Inovelon
Inovelon bevat lactose.
Wanneer uw arts u heeft verteld dat u een intolerantie hebt voor sommige suikers, neem dan contact op met uw arts alvorens dit geneesmiddel in te nemen.
3.
HOE WORDT INOVELON INGENOMEN?
Volg bij het innemen van Inovelon nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Inovelontabletten moeten tweemaal daags met water worden ingenomen, in de ochtend en in de avond.
Inovelon kan met voedsel worden ingenomen.
Wanneer u problemen heeft met slikken, kunt u de tablet fijnmaken.
Meng het poeder dan in ongeveer een half glas water (100 ml) en drink het onmiddellijk op.
De gebruikelijke aanvangsdosis bij kinderen die minder dan 30 kg wegen is 200 mg per dag in te nemen in twee doses.
De dosis zal voor u door uw arts worden aangepast en kan worden verhoogd met 200 mg met tussenpozen van twee dagen, tot een dagelijkse dosis van maximaal 1000 mg.
De gebruikelijke aanvangsdosis bij volwassenen en kinderen die 30 kg of meer wegen is 400 mg per dag in te nemen in twee doses.
De dosis zal voor u door uw arts worden aangepast en kan worden verhoogd met 400 mg met tussenpozen van twee dagen per dag, tot een dagelijkse dosis van maximaal 3200 mg, afhankelijk van uw gewicht.
Sommige patiënten kunnen reageren op lagere doses.
De dosis kan langzamer worden verhoogd wanneer u bijwerkingen ondervindt.
47 Inovelon is bedoeld om ingenomen te worden als geneesmiddel voor lange tijd.
Uw dosis alleen verlagen of stoppen met uw geneesmiddel wanneer uw arts u dit opdraagt.
Wat u moet doen als u meer van Inovelon heeft ingenomen dan u zou mogen
Wanneer u meer van Inovelon ingenomen kunt hebben dan u zou mogen, vertel dit dan onmiddellijk een verzorger (familielid of vriend), uw arts of apotheker of neem contact op met de ziekenhuisafdeling spoedeisende hulp bij u in de buurt en breng uw geneesmiddel mee.
U kunt slaperig worden en het bewustzijn verliezen.
U kunt beter niet autorijden gedurende die tijd.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Inovelon in te nemen
Neem uw geneesmiddel verder normaal in wanneer u vergeet een dosis in te nemen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Wanneer u meer dan één dosis bent vergeten, vraag uw arts dan om advies.
Als u stopt met het gebruik van Inovelon
Wanneer uw arts u adviseert te stoppen met de behandeling, volg dan de instructies van uw arts met betrekking tot de geleidelijke verlaging van Inovelon om het risico van toename van aanvallen te verminderen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Inovelon bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Informeer uw arts wanneer u een van de volgende heeft en wanneer zij te ongemakkelijk worden voor u:
Zeer vaak gemelde (meer dan 1 op 10 patiënten) bijwerkingen van Inovelon zijn:
Duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid, braken, slaperigheid, vermoeidheid.
Minder vaak gemelde (meer dan 1 op 100 patiënten) bijwerkingen van Inovelon zijn:
Problemen in verband met zenuwen zoals: problemen met lopen, abnormale beweging, convulsies/aanvallen, ongewone oogbewegingen, wazig zien, trillen.
Problemen in verband met de maag zoals: maagpijn, constipatie, indigestie, zachte ontlasting (diarree), verlies of verandering van eetlust, gewichtsverlies.
Infecties:
Oorinfectie, griep, verstopte neus, infectie op de borst.
Daarnaast hebben patiënten ondervonden: angst, slapeloosheid, neusbloedingen, acne, huiduitslag, rugpijn, onregelmatige menstruatie, blauwe plekken, hoofdletsel.
Soms (tussen 1 op 100 en 1 op 1000 patiënten) bijwerkingen van Inovelon zijn:
Allergische reacties en een toename in markers van leverfunctie (leverenzymverhoging).
48 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of u een bijwerking opmerkt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INOVELON
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Inovelon niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de blisterverpakking en doos.
Bewaren beneden 30°C.
Gebruik Inovelon niet als u een verandering in de kleur van de tabletten bemerkt.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Inovelon
- Het werkzame bestanddeel is rufinamide.
Elke Inovelon 100 mg filmomhulde tablet bevat 100 mg rufinamide.
Elke Inovelon 200 mg filmomhulde tablet bevat 200 mg rufinamide.
Elke Inovelon 400 mg filmomhulde tablet bevat 400 mg rufinamide.
- De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, maïszetmeel,
croscarmellosenatrium, hypromellose, magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat en watervrij colloïdaal siliciumdioxide.
De filmomhulling bestaat uit Opadry 00F44042 [hypromellose, macrogolen (8000), titaandioxide (E171), talk en ijzeroxiderood (E172)].
Hoe ziet Inovelon er uit en wat is de inhoud van de verpakking
⢠Inovelon 100 mg tabletten zijn roze, ovale, iets bolle filmomhulde tabletten, met een breukstreep aan beide zijden, voorzien van reliëf âÐ 261â aan de ene kant en blanco aan de andere kant.
Zij zijn verkrijgbaar in pakken met 10, 30, 50, 60 en 100 filmomhulde tabletten.
⢠Inovelon 200 mg tabletten roze, ovale, iets bolle filmomhulde tabletten, met een breukstreep aan beide zijden, voorzien van reliëf âÐ 262â aan de ene kant en blanco aan de andere kant.
Zij zijn verkrijgbaar in pakken met 10, 30, 50, 60 en 100 filmomhulde tabletten.
⢠Inovelon 400 mg tabletten zijn roze, ovale, iets bolle filmomhulde tabletten, met een breukstreep aan beide zijden, voorzien van reliëf âÐ 263â aan de ene kant en blanco aan de andere kant.
Zij zijn verkrijgbaar in pakken met 10, 30, 50, 60, 100 en 200 filmomhulde tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Eisai Ltd., Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK
Fabrikant:
Eisai Manufacturing Ltd, Mosquito Way, Hatfield, Herts, AL10 9SN, VK
49 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Eisai Europe Ltd.
Tél/Tel: + 32 (0) 2 735 45 34
Luxembourg/Luxemburg Eisai Europe Ltd.
Tél/Tel: + 32 (0) 2 735 45 34 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (ÐеликобÑиÑÐ°Ð½Ð¸Ñ (ÐбединеноÑо кÑалÑÑво)
Magyarország Eisai GmbH Tel.: + 36 1 230 43 20
Ä eská republika Eisai GmbH Tel: + 420 242 485 839
Malta Associated Drug Company Ltd Tel: + 356 (0)2277 8000
Danmark Eisai AB Tlf: +46 (0)8 501 01 600 (Sverige)
Nederland Eisai Europe Ltd.
Tel: + 32 (0) 2 735 45 34 (België/Belgique)
Deutschland Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 696 65 85-0
Norge Eisai AB Tlf: + 46 (0)8 501 01 600 (Sverige)
Eesti Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (Ãhendkuningriik)
Ãsterreich Eisai GmbH Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0
Îλλάδα Arriani Pharmaceuticals Τηλ: + 30 (0)210 668 3000
Polska Eisai Ltd.
Tel.: + 44 208 600 1400 (Wielka Brytania)
España Eisai Farmacéutica, S.A.
Tel: +(34) 91 455 94 55
Portugal EF-Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda Tel: + 351 21 487 55 40
France Eisai SAS Tél: + (33) 1 47 67 00 05
Romania Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (Marea Britanie)
Ireland Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (United Kingdom)
Slovenija Eisai Ltd Tel: + 44 208 600 1400 (Velika Britanija)
50 Ãsland Eisai AB SÃmi: + 46 (0)8 501 01 600 (SvÃþjóð)
Slovenská republika Eisai GmbH Tel: + 420 242 485 839 (Ä eská republika)
Italia Eisai S.r.l.
Tel: + 39 02 5181401
Suomi/Finland Eisai AB Puh/Tel: + 46 (0)8 501 01 600 (Ruotsi)
ÎÏÏÏÎ¿Ï Eisai Ltd.
Τηλ: + 44 208 600 1400 (ÎÎ½Ï ÂµÎνο ÎαÏίλειο)
Sverige Eisai AB Tel: + 46 (0)8 501 01 600
Latvija Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400 (Anglija)
United Kingdom Eisai Ltd.
Tel:
0208 600 1400
Lietuva Eisai Ltd.
Tel. + 44 208 600 1400 (LielbritÄ nija)
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
51
| human medication | inovelon |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/441
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INSULATARD
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoeningof behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Insulatard?
Insulatard is een gamma aan insulinesuspensies voor injectie.
Insulatard wordt geleverd in injectieflacons, patronen (Penfill), of in voorgevulde pennen (InnoLet, NovoLet en FlexPen).
Insulatard bevat de werkzame stof humane insuline (rDNA).
Wanneer wordt Insulatard voorgeschreven?
Insulatard wordt gebruikt bij patiënten met diabetes.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Insulatard gebruikt?
Insulatard wordt subcutaan (onderhuids) toegediend, gewoonlijk via injectie in de dij.
Het kan, als dat gemakkelijker is, ook in de buikwand, het gluteaal gebied (de billen) of het deltoïdeus gebied (schouder) worden geïnjecteerd.
Om de laagst mogelijke werkzame dosis vast te stellen, moet het bloedsuikergehalte van de patiënt regelmatig worden gecontroleerd.
Insulatard is een langwerkende insuline, het kan éénmaal of tweemaal daags toegediend worden via injectie, al dan niet samen met een kortwerkende insuline (rond de maaltijden), afhankelijk van het advies van de arts.
Hoe werkt Insulatard?
Diabetes is een ziekte waarbij het lichaam niet genoeg insuline aanmaakt om het bloedsuikergehalte te reguleren.
Insulatard is een insulinevervangend middel (een insuline-analoog) dat identiek is aan de insuline die door de alvleesklier wordt aangemaakt.
De werkzame stof van Insulatard, humane insuline (rDNA), wordt met behulp van een methode geproduceerd, die bekend is onder de naam â recombinante technologieâ.
De insuline wordt gemaakt door een gistcel waaraan een gen (DNA) is toegevoegd; daardoor kan de cel de insuline produceren.
Insulatard bevat een mengsel van insuline en een andere stof, protamine, in een â isofaneâ vorm die veel trager wordt geabsorbeerd in de loop van de dag, als gevolg waarvan Insulatard een langere werkingstijd heeft.
De insulinevervanger werkt op dezelfde manier als natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat glucose (suiker) uit het bloed in cellen kan binnendringen.
De regulering van het bloedsuikergehalte vermindert de symptomen en complicaties van diabetes.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Insulatard onderzocht?
Insulatard werd bestudeerd in vier grote klinische studies, met in totaal 557 patiënten met type 1 diabetes, waarbij de alvleesklier niet in staat is insuline aan te maken (2 studies, 81 patiënten), of type 2 diabetes, waarbij het lichaam niet in staat is insuline op een effectieve manier te gebruiken (2 studies, 476 patiënten).
Bij de meeste patiënten werd Insulatard vergeleken met andere humane insulines of insulinevervangende middelen.
In de studies werd het nuchter bloedsuikergehalte of het gehalte van een bepaalde stof (versuikerde hemoglobine, HbA1c) in het bloed gemeten, hetgeen een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedsuikergehalte.
Er werden ook aanvullende studies uitgevoerd bij 225 patiënten waarin injectie van Insulatard met een spuit of een voorgevulde pen (InnoLet, NovoPen of FlexPen) met elkaar werden vergeleken.
Welke voordelen bleek Insulatard tijdens de studies te hebben?
Het gebruik van Insulatard leidde tot een lager HbA1c-gehalte, waaruit blijkt dat de bloedsuikerniveaus werden gereguleerd tot een zelfde niveau als bij andere humane insuline.
Insulatard was werkzaam voor zowel type 1 en type 2 diabetes, toegediend met behulp van een standaard injectiemethode of een van de pennen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Insulatard in?
Insulatard kan net als alle insulines hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) veroorzaken.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Insulatard.
Insulatard mag niet worden gebruikt bij personen die overgevoelig (allergisch) zijn voor humane insuline (rDNA) of één van de andere bestanddelen.
Het kan nodig zijn dat de dosering van Insulatard moet worden aangepast, wanneer het middel wordt toegediend in combinatie met een aantal andere geneesmiddelen die van invloed op de bloedsuikerspiegel kunnen zijn (zie de bijsluiter voor de volledige lijst van geneesmiddelen).
Waarom is Insulatard goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) concludeerde dat de voordelen van Insulatard groter waren dan de risicoâ s voor de behandeling van diabetes.
Het bracht een positief advies uit voor de goedkeuring van het in de handel brengen van Insulatard.
Overige inlichtingen over Insulatard De Europese Commissie heeft op 7 oktober 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Insulatard verleend aan Novo Nordisk A/S.
De handelsvergunning werd op 7 oktober 2007 hernieuwd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Insulatard.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007
©EMEA 2008
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (concentratie)
Verpakkingsgrootten
EU/1/02/233/001
Insulatard
40 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml (1.4 mg/ml)
1 injectieflacon
EU/1/02/233/002
Insulatard
40 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml (1.4 mg/ml)
5 injectieflacons
EU/1/02/233/003
Insulatard
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml (3.5 mg/ml)
1 injectieflacon
EU/1/02/233/004
Insulatard
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml (3.5 mg/ml)
5 injectieflacons
EU/1/02/233/005
Insulatard Penfill
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3 ml (3.5 mg/ml)
1 patroon
EU/1/02/233/006
Insulatard Penfill
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3 ml (3.5 mg/ml)
5 patronen
EU/1/02/233/007
Insulatard Penfill
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3 ml (3.5 mg/ml)
10 patronen
EU/1/02/233/008
Insulatard NovoLet
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
5 voorgevulde pennen
EU/1/02/233/009
Insulatard NovoLet
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
10 voorgevulde pennen
EU/1/02/233/010
Insulatard InnoLet
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/02/233/011
Insulatard InnoLet
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
5 voorgevulde pennen
EU/1/02/233/012
Insulatard InnoLet
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
10 voorgevulde pennen
EU/1/02/233/013
Insulatard FlexPen
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
1 voorgevulde pen
EU/1/02/233/014
Insulatard FlexPen
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
5 voorgevulde pennen
EU/1/02/233/015
Insulatard FlexPen
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een voorgevulde pen
3 ml (3.5 mg/ml)
10 voorgevulde pennen
EU/1/02/233/016
Insulatard
40 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml (1.4 mg/ml)
5 x (1 x 10 ml) injectieflacons
EU/1/02/233/017
Insulatard
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml (3.5 mg/ml)
5 x (1 x 10 ml) injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulatard 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 40 IE humane insuline.
1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 400 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Insulatard is een suspensie van isofane (NPH) insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Troebele, witte, waterige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Insulatard is een langwerkende insuline.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
De arts bepaalt of er één of meer dagelijkse injecties nodig zijn.
Insulatard mag alleen of gemengd met snelwerkende insuline worden gebruikt.
Bij intensieve insulinetherapie mag de suspensie worden gebruikt als basale insuline (voor de injectie â s morgens en/of â s avonds), waarbij de snelwerkende insuline bij de maaltijden wordt toegediend.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
2 Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.
Insulatard wordt subcutaan toegediend in de dij.
Indien dit gemakkelijker is, kan ook in de buikwand, het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de dij is de absorptie langzamer en minder variabel dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
De injectieflacons moeten worden gebruikt met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling.
Wanneer twee soorten insuline gemengd worden, moet eerst de voorgeschreven hoeveelheid snelwerkende insuline en daarna de voorgeschreven hoeveelheid langwerkende insuline in de injectiespuit worden opgetrokken.
Bij Insulatard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of
3 productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Insulatard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Insulatard noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.
Insulatard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet- selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
4 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Insulatard aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Insulatard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Zeer zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats
5 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkend, insuline (humaan).
ATC-code:
A10A C01.
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Insulatard is een langwerkende insuline.
De werking treedt binnen 1½ uur in, het maximale effect wordt binnen 4 tot 12 uur bereikt en de totale werkingsduur is ongeveer 24 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
6 Absorptie De maximale plasmaconcentratie van de insuline wordt binnen 2 tot 18 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkel van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
4 weken indien in gebruik of bewaard bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
7 Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 25°C.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glazen injectieflacon (type 1) van 10 ml afgesloten met een rubber stop van broombutyl/polyisopreen en een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje.
Verpakkingsgrootten:
1 en 5 injectieflacons x 10 ml en een multiverpakking met 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Nadat Insulatard injectieflacon uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen de injectieflacon de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/233/001, 002, 016
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
8 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulatard 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 1.000 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Insulatard is een suspensie van isofane (NPH) insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Troebele, witte, waterige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Insulatard is een langwerkende insuline.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
De arts bepaalt of er één of meer dagelijkse injecties nodig zijn.
Insulatard mag alleen of gemengd met snelwerkende insuline worden gebruikt.
Bij intensieve insulinetherapie mag de suspensie worden gebruikt als basale insuline (voor de injectie â s morgens en/of â s avonds), waarbij de snelwerkende insuline bij de maaltijden wordt toegediend.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
9 Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.
Insulatard wordt subcutaan toegediend in de dij.
Indien dit gemakkelijker is, kan ook in de buikwand, het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de dij is de absorptie langzamer en minder variabel dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
De injectieflacons moeten worden gebruikt met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling.
Wanneer twee soorten insuline gemengd worden, moet eerst de voorgeschreven hoeveelheid snelwerkende insuline en daarna de voorgeschreven hoeveelheid langwerkende insuline in de injectiespuit worden opgetrokken.
Bij Insulatard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of
10 productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Insulatard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Insulatard noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.
Insulatard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet- selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
11 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Insulatard aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Insulatard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Zeer zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats
12 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkend, insuline (humaan).
ATC-code:
A10A C01.
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Insulatard is een langwerkende insuline.
De werking treedt binnen 1½ uur in, het maximale effect wordt binnen 4 tot 12 uur bereikt en de totale werkingsduur is ongeveer 24 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
13 Absorptie De maximale plasmaconcentratie van de insuline wordt binnen 2 tot 18 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkel van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of bewaard bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
14 Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 25°C.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glazen injectieflacon (type 1) van 10 ml afgesloten met een rubber stop van broombutyl/polyisopreen en een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje.
Verpakkingsgrootten:
1 en 5 injectieflacons x 10 ml en een multiverpakking met 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Nadat Insulatard injectieflacon uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen de injectieflacon de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/233/003, 004, 017
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulatard Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Insulatard is een suspensie van isofane (NPH) insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon.
Troebele, witte, waterige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Insulatard is een langwerkende insuline.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
De arts bepaalt of er één of meer dagelijkse injecties nodig zijn.
Insulatard mag alleen of gemengd met snelwerkende insuline worden gebruikt.
Bij intensieve insulinetherapie mag de suspensie worden gebruikt als basale insuline (voor de injectie â s morgens en/of â s avonds), waarbij de snelwerkende insuline bij de maaltijden wordt toegediend.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
16 Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.
Insulatard wordt subcutaan toegediend in de dij.
Indien dit gemakkelijker is, kan ook in de buikwand, het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de dij is de absorptie langzamer en minder variabel dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
De patronen zijn ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen (duurzame hulpmiddelen voor meervoudig gebruik) en NovoFine naalden.
De gedetailleerde aanwijzingen die het toedieningssysteem vergezellen moeten worden opgevolgd.
Bij Insulatard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Insulatard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
17 Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Insulatard noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.
Insulatard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet- selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
18 De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Insulatard aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Insulatard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Zeer zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
19 Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkend, insuline (humaan).
ATC-code:
A10A C01.
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Insulatard is een langwerkende insuline.
De werking treedt binnen 1½ uur in, het maximale effect wordt binnen 4 tot 12 uur bereikt en de totale werkingsduur is ongeveer 24 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
Absorptie De maximale plasmaconcentratie van de insuline wordt binnen 2 tot 18 uur na subcutane toediening bereikt.
20 Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkel van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 30°C.
21 De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glazen patroon (type 1) van 3 ml met een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.
De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken.
Verpakkingsgrootten:
1, 5 en 10 patronen x 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De patronen dienen uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de patronen veilig en effectief functioneren.
Insulatard Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt.
De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Nadat Insulatard Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen Penfill de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
22 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/233/005-007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002
Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
23 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulatard NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Insulatard is een suspensie van isofane (NPH) insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Troebele, witte, waterige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Insulatard is een langwerkende insuline.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
De arts bepaalt of er één of meer dagelijkse injecties nodig zijn.
Insulatard mag alleen of gemengd met snelwerkende insuline worden gebruikt.
Bij intensieve insulinetherapie mag de suspensie worden gebruikt als basale insuline (voor de injectie â s morgens en/of â s avonds), waarbij de snelwerkende insuline bij de maaltijden wordt toegediend.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
24 Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.
Insulatard wordt subcutaan toegediend in de dij.
Indien dit gemakkelijker is, kan ook in de buikwand, het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de dij is de absorptie langzamer en minder variabel dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
Insulatard NovoLet is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden.
NovoLet levert 2-78 eenheden in stappen van 2 eenheden.
Vóór de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelknop weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt.
De dosis wordt ingesteld door de instelknop te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie.
Bij Insulatard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende, middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of
25 productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Insulatard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Insulatard noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.
Insulatard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet- selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
26 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Insulatard aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Insulatard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Zeer zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats
27 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkend, insuline (humaan).
ATC-code:
A10A C01.
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Insulatard is een langwerkende insuline.
De werking treedt binnen 1½ uur in, het maximale effect wordt binnen 4 tot 12 uur bereikt en de totale werkingsduur is ongeveer 24 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
28 Absorptie De maximale plasmaconcentratie van de insuline wordt binnen 2 tot 18 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkel van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
29 Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 30°C.
Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml).
De patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.
De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken.
Het toedieningssysteem is gemaakt van kunststof.
Verpakkingsgrootten:
5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren.
Insulatard NovoLet mag maar door één persoon worden gebruikt.
De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Nadat Insulatard NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen NovoLet de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
30 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/233/008, 009
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002 Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
31 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulatard InnoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Insulatard is een suspensie van isofane (NPH) insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Troebele, witte, waterige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Insulatard is een langwerkende insuline.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
De arts bepaalt of er één of meer dagelijkse injecties nodig zijn.
Insulatard mag alleen of gemengd met snelwerkende insuline worden gebruikt.
Bij intensieve insulinetherapie mag de suspensie worden gebruikt als basale insuline (voor de injectie â s morgens en/of â s avonds), waarbij de snelwerkende insuline bij de maaltijden wordt toegediend.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
32 Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.
Insulatard wordt subcutaan toegediend in de dij.
Indien dit gemakkelijker is, kan ook in de buikwand, het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de dij is de absorptie langzamer en minder variabel dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
Insulatard InnoLet is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden met een kort beschermdopje van maximaal 8 mm lang.
Op de verpakking van de naalden staat een S vermeld.
InnoLet levert 1-50 eenheden in stappen van 1 eenheid.
Vóór de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelschijf weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt.
De dosis wordt ingesteld door de instelschijf te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie.
Bij Insulatard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende,
33 middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Insulatard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Insulatard noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.
Insulatard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet- selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
34 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Insulatard aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Insulatard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Zeer zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats
35 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkend, insuline (humaan).
ATC-code:
A10A C01.
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Insulatard is een langwerkende insuline.
De werking treedt binnen 1½ uur in, het maximale effect wordt binnen 4 tot 12 uur bereikt en de totale werkingsduur is ongeveer 24 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
36 Absorptie De maximale plasmaconcentratie van de insuline wordt binnen 2 tot 18 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkel van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
37 Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 30°C.
Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml).
De patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.
De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken.
Het toedieningssysteem is gemaakt van kunststof.
Verpakkingsgrootten:
1, 5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren.
Insulatard InnoLet mag maar door één persoon worden gebruikt.
De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Nadat Insulatard InnoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen InnoLet de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
38 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/233/010-012
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002 Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
39 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulatard FlexPen 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Humane insuline, rDNA (geproduceerd met behulp van recombinant-DNA technologie in Saccharomyces cerevisiae).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
Eén IE (Internationale Eenheid) komt overeen met 0,035 mg watervrije humane insuline.
Insulatard is een suspensie van isofane (NPH) insuline.
Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Troebele, witte, waterige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Insulatard is een langwerkende insuline.
Dosering De dosering is per persoon verschillend en wordt bepaald in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.
De individuele insulinebehoefte ligt gewoonlijk tussen 0,3 en 1,0 IE/kg/dag.
De dagelijkse insulinebehoefte kan hoger zijn bij patiënten met insulineresistentie (bijv. tijdens de puberteit of als gevolg van obesitas) en lager bij patiënten met endogene restproductie van insuline.
De arts bepaalt of er één of meer dagelijkse injecties nodig zijn.
Insulatard mag alleen of gemengd met snelwerkende insuline worden gebruikt.
Bij intensieve insulinetherapie mag de suspensie worden gebruikt als basale insuline (voor de injectie â s morgens en/of â s avonds), waarbij de snelwerkende insuline bij de maaltijden wordt toegediend.
Bij patiënten met diabetes mellitus vertraagt een optimale bloedglucoseregulatie het optreden van laattijdige diabetische complicaties.
Nauwgezette bloedglucosecontrole wordt bijgevolg aanbevolen.
Aanpassing van de dosering Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
De insulinebehoefte kan afnemen door nier- of leveraandoeningen.
40 Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij veranderingen in de fysieke activiteit of het gebruikelijke dieet.
Aanpassing van de dosering kan nodig zijn wanneer patiënten worden overgeschakeld op een ander insulinepreparaat (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening Voor subcutaan gebruik.
Insulinesuspensies mogen nooit intraveneus worden toegediend.
Insulatard wordt subcutaan toegediend in de dij.
Indien dit gemakkelijker is, kan ook in de buikwand, het gluteaal gebied of in het deltoïdeus gebied worden geïnjecteerd.
Bij subcutane injectie in de dij is de absorptie langzamer en minder variabel dan bij injecties op andere plaatsen.
Wanneer de injectie in een opgetilde huidplooi wordt toegediend, is het risico van ongeplande intramusculaire injectie minimaal.
De naald moet na het injecteren nog ten minste 6 seconden onder de huid blijven om zeker te zijn dat de volledige dosis geïnjecteerd wordt.
Teneinde lipodystrofie te vermijden dient de injectieplaats te worden afgewisseld binnen eenzelfde anatomisch gebied.
Insulatard FlexPen is ontworpen voor gebruik met NovoFine naalden met een kort beschermdopje van maximaal 8 mm lang.
Op de verpakking van de naalden staat een S vermeld.
FlexPen levert 1-60 eenheden in stappen van 1 eenheid.
Vóór de injectie moeten de pennen zodanig worden gereed gemaakt voor gebruik dat de instelknop weer op nul komt en er een druppel insuline aan de tip van de naald verschijnt.
De dosis wordt ingesteld door de instelknop te draaien, die weer op nul komt tijdens de injectie.
Bij Insulatard wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Hypoglycemie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken.
Onbehandelde hyperglycemie kan bij type 1 diabetes leiden tot diabetische ketoacidose, die de dood tot gevolg kan hebben.
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
Patiënten bij wie de bloedglucosecontrole sterk verbeterd is door bijvoorbeeld een intensieve insulinetherapie, kunnen de gebruikelijke waarschuwingssymptomen van een hypoglycemie anders waarnemen.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die al lange tijd diabetes hebben verdwijnen.
Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (snelwerkende,
41 middellangwerkende, langwerkende insuline enz.), soort (dierlijke, humane of insulineanaloog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Indien bij het overschakelen van een patiënt op Insulatard een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Net als bij andere insulinebehandelingen kunnen reacties op de injectieplaats optreden zoals pijn, jeuk, urticaria, zwelling en ontsteking.
Continu afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Deze reacties verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen tot enkele weken.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Insulatard noodzakelijk maken.
Een klein aantal patiënten bij wie hypoglycemische reacties zijn opgetreden nadat zij waren overgeschakeld van dierlijke insuline, heeft gemeld dat zij de vroege waarschuwingssignalen van hypoglycemie minder goed of anders hebben waargenomen dan toen zij insuline van dierlijke oorsprong gebruikten.
Voordat een patiënt naar een land reist dat een tijdsverschil heeft met zijn eigen land, is het verstandig dat hij zijn arts raadpleegt omdat het nodig kan zijn de insuline en maaltijden op andere dan de gebruikelijke tijden te gebruiken.
Insulinesuspensies mogen niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.
Insulatard bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
De arts moet daarom rekening houden met de mogelijkheid van interacties en de patiënt altijd vragen naar geneesmiddelen die hij gebruikt.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet- selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen beperkingen voor de behandeling met insuline tijdens de zwangerschap, omdat insuline de placentabarrière niet kan passeren.
Zowel hypoglycemie als hyperglycemie, die beide kunnen optreden wanneer de diabetestherapie niet goed wordt gereguleerd, verhogen het risico van misvorming en prenatale sterfte.
Bij behandeling van zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en daarna tijdens het tweede en derde trimester hoger.
42 Na de bevalling zal de insulinebehoefte weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
De behandeling met insuline van een moeder die borstvoeding geeft houdt geen risicoâ s in voor de baby.
Soms is het echter nodig de dosering van Insulatard aan te passen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglycemie.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Dit is met name belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglycemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglycemie hebben.
Onder dergelijke omstandigheden dient de raadzaamheid van het besturen van voertuigen te worden overwogen.
4.8 Bijwerkingen
Net als bij andere insulineproducten is hypoglycemie in het algemeen de meest voorkomende bijwerking.
Hypoglycemie kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
In klinische studies en na toelating op de geneesmiddelenmarkt varieert de frequentie met de patiëntenpopulatie en dosisregimes, waardoor geen specifieke frequentie kan worden weergegeven.
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als gerelateerd aan Insulatard zijn beoordeeld zijn hieronder weergegeven.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: soms (1/1.000 tot < 1/100).
Geïsoleerde spontane gevallen met inbegrip van geïsoleerde gevallen worden weergegeven als zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Zenuwstelselaandoeningen Zeer zelden - Perifere neuropathie Een snelle verbetering in de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
Oogaandoeningen Zeer zelden - Refractie-aandoeningen Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Soms - Diabetische retinopathie Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert het risico van progressie van diabetische retinopathie.
Echter, intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glycemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms - Lipodystrofie Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen hetzelfde gebied.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms - Reacties op de injectieplaats
43 Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties op de injectieplaats (roodheid, zwelling, jeuk, pijn en hematoom op de injectieplaats) optreden.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Soms - Oedeem Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
Deze symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard.
Immuunsysteemaandoeningen Soms - Urticaria, rash Zeer zelden - Anafylactische reacties Symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn: gegeneraliseerde huiduitslag, jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen, verlaging van de bloeddruk en flauwvallen/bewustzijnsverlies.
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn.
4.9 Overdosering
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen: ⢠Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten een aantal suikerklontjes bij zich hebben of een paar snoepjes, koekjes of wat suikerhoudend vruchtensap. ⢠Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Glucose moet eveneens intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon.
Om een recidief te voorkomen verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen, wanneer deze weer bij bewustzijn is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: insulines en analogen voor injectie, middellangwerkend, insuline (humaan).
ATC-code:
A10A C01.
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is gebaseerd op binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Insulatard is een langwerkende insuline.
De werking treedt binnen 1½ uur in, het maximale effect wordt binnen 4 tot 12 uur bereikt en de totale werkingsduur is ongeveer 24 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Insuline in de bloedstroom heeft een halfwaardetijd van slechts enkele minuten.
Het werkingsprofiel van een insulinepreparaat wordt dan ook uitsluitend bepaald door de absorptie-eigenschappen.
Dit proces wordt beïnvloed door verschillende factoren (bv. de insulinedosering, de toedieningswijze, de injectieplaats, de dikte van de subcutane vetlaag en het type diabetes).
De farmacokinetische eigenschappen van insulineproducten worden dan ook beïnvloed door belangrijke intra- en interindividuele variaties.
44 Absorptie De maximale plasmaconcentratie van de insuline wordt binnen 2 tot 18 uur na subcutane toediening bereikt.
Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig).
Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase.
Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecule; geen enkel van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief.
Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is derhalve eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedstroom heeft een t½ van slechts enkele minuten).
Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zinkchloride Glycerol Metacresol Fenol Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumhydroxide (voor pH-instelling) Zoutzuur (voor pH-instelling) Protaminesulfaat Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Insulineproducten mogen uitsluitend toegevoegd worden aan producten waarvan bekend is dat ze ermee verenigbaar zijn.
Insulinesuspensies mogen niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden indien bewaard bij 2°C â 8°C.
6 weken indien in gebruik of als reserve meegenomen (beneden 30°C).
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor gebruik: bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
45 Niet in of te dicht bij het vriesvak of het koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Bewaren beneden 30°C.
Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht.
Beschermen tegen extreme hitte en zonlicht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde wegwerppen (voor meervoudig gebruik), bestaande uit een toedieningssysteem met een patroon (3 ml).
De patroon is gemaakt van glas (type 1) en heeft een rubber zuiger van broombutyl en een rubber stop van broombutyl/polyisopreen.
De patroon bevat een glazen bolletje om het resuspenderen te vergemakkelijken.
Het toedieningssysteem is gemaakt van kunststof.
Verpakkingsgrootten:
1, 5 en 10 voorgevulde pennen x 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De pen dient uitsluitend te worden gebruikt in combinatie met producten die ermee verenigbaar zijn en ervoor zorgen dat de pennen veilig en effectief functioneren.
Insulatard FlexPen mag maar door één persoon worden gebruikt.
De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.
Insulinepreparaten die bevroren zijn geweest mogen niet meer worden gebruikt.
Nadat Insulatard FlexPen uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen FlexPen de kamertemperatuur (beneden 25°C) te laten bereiken alvorens de insuline te resuspenderen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Insulinesuspensies mogen niet gebruikt worden als ze niet gelijkmatig wit en troebel zijn na het resuspenderen.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
46 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/233/013-015
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
07 oktober 2002 Datum van hernieuwing van de vergunning:
18 september 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
47 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
48 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
Novo Nordisk A/S Hallas Allé DK-4400 Kalundborg Denemarken
Naam en adres van de fabrikanten
verantwoordelijk voor vrijgifte
Insulatard, Insulatard NovoLet, Insulatard InnoLet:
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
Insulatard Penfill en FlexPen:
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
Novo Nordisk Production SAS 45, Avenue dâ Orléans F-28002 Chartres Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
49 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
50 A.
ETIKETTERING
51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulatard 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline (rDNA).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 x 10 ml 5 x 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken
52 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/233/001 1 x 10 ml EU/1/02/233/002 5 x 10 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulatard injectieflacon 40 IE/ml
53 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Insulatard 40 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulatard 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 x 10 ml 5 x 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
55 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/233/003 1 x 10 ml EU/1/02/233/004 5 x 10 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulatard injectieflacon 100 IE/ml
56 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Insulatard 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
57 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulatard 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline (rDNA).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 x 10 ml Onderdeel van een multiverpakking â niet voor afzonderlijke verkoop
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken
58 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/233/016
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulatard injectieflacon 40 IE/ml
59 GEGEVENS DIE MOETEN WORDEN VERMELD OP DE VERPAKKING
BUITENWIKKEL ETIKET OP DE MULTIVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulatard 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline (rDNA).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 5 x (1 x 10 ml) Multiverpakking - niet voor afzonderlijke verkoop
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 4 weken gebruiken
60 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/233/016
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
61 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulatard 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 x 10 ml Onderdeel van een multiverpakking â niet voor afzonderlijke verkoop
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
62 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/233/017
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulatard injectieflacon 100 IE/ml
63 GEGEVENS DIE MOETEN WORDEN VERMELD OP DE VERPAKKING
BUITENWIKKEL ETIKET OP DE MULTIVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulatard 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 5 x (1 x 10 ml) Multiverpakking - niet voor afzonderlijke verkoop
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
64 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 25°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/233/017
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
65 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulatard Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Penfill patronen dienen te worden gebruikt in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Insulatard Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
66 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/233/005 1 x 3 ml EU/1/02/233/006 5 x 3 ml EU/1/02/233/007 10 x 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulatard Penfill
67 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PENFILL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Insulatard Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
68 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulatard NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 5 x 3 ml 10 x 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Insulatard NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Insulatard NovoLet mag maar door één persoon worden gebruikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
69 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/233/008 5 x 3 ml EU/1/02/233/009 10 x 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulatard NovoLet
70 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET NOVOLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Insulatard NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulatard InnoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Insulatard InnoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Insulatard InnoLet mag maar door één persoon worden gebruikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
72 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/233/010 1 x 3 ml EU/1/02/233/011 5 x 3 ml EU/1/02/233/012 10 x 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulatard InnoLet
73 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INNOLET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Insulatard InnoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
74 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulatard FlexPen 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
2.
GEHALTE AAN WERKZAAM BESTANDDEEL
1 ml suspensie bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline (rDNA).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie 1 x 3 ml 5 x 3 ml 10 x 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Subcutaan gebruik Ontworpen voor gebruik met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik met een lengte van maximaal 8 mm Naalden zijn niet meegeleverd Resuspenderen volgens de instructies Voor gebruik de bijsluiter lezen Insulatard FlexPen mag maar door één persoon worden gebruikt
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP / Tijdens het gebruik: binnen 6 weken gebruiken
75 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C) Niet in de vriezer bewaren Beschermen tegen licht Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/233/013 1 x 3 ml EU/1/02/233/014 5 x 3 ml EU/1/02/233/015 10 x 3 ml
13.
PARTIJNUMMER
Charge:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulatard FlexPen
76 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET FLEXPEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Insulatard FlexPen 100 IE/ml suspensie voor injectie Humane insuline (rDNA) s.c. gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP /
4.
PARTIJNUMMER
Charge:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
Novo Nordisk A/S
77 B.
BIJSLUITER
78 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insulatard 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
1.
WAT IS INSULATARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulatard is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Insulatard is een langwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 1½ uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.
Insulatard wordt vaak toegediend in combinatie met snelwerkende insulinepreparaten.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULATARD GEBRUIKT
Gebruik Insulatard niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Insulatard
Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
79 Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT INSULATARD GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Voordat u Insulatard gaat gebruiken
Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft Desinfecteer de rubber stop met een antiseptisch doekje
Gebruik Insulatard niet
in insuline-infuuspompen als het beschermkapje loszit of ontbreekt.
Elke injectieflacon heeft een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje.
Als dat niet volledig intact is wanneer u de injectieflacon krijgt, moet u met de injectieflacon teruggaan naar uw leverancier als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Insulatard) als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.
Hoe gebruikt u deze insuline
Insulatard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
Insulatard injectieflacons zijn bestemd voor gebruik met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling.
Het injecteren van alleen Insulatard
1.
Rol vlak voor het injecteren van deze insuline de injectieflacon tussen uw handen tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.
Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt 2.
Zuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis insuline 3.
Injecteer de lucht in de injectieflacon: steek de naald door de rubber stop en druk op de zuiger 4.
Draai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven
80 5.
Trek de voorgeschreven hoeveelheid insuline in de injectiespuit 6.
Trek de naald uit de injectieflacon 7.
Zorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft: houd de naald omhoog en verwijder de lucht 8.
Controleer of de dosis juist is 9.
Injecteer onmiddellijk.
Het mengen van Insulatard met snelwerkende insuline
1.
Rol de injectieflacon met Insulatard tussen uw handen.
Ga hiermee door totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.
Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt 2.
Zuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis Insulatard.
Injecteer de lucht in de injectieflacon met Insulatard en trek de naald uit de injectieflacon 3.
Zuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis snelwerkende insuline.
Injecteer de lucht in de injectieflacon met de snelwerkende insuline.
Draai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven 4.
Trek de voorgeschreven hoeveelheid snelwerkende insuline in de injectiespuit.
Trek de naald uit de injectieflacon.
Zorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft: houd de naald omhoog en verwijder de lucht.
Controleer of de dosis juist is 5.
Steek de naald in de injectieflacon met Insulatard.
Draai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven 6.
Trek de voorgeschreven hoeveelheid Insulatard in de injectiespuit.
Trek de naald uit de injectieflacon.
Zorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft en controleer of de dosis juist is 7.
Injecteer het mengsel onmiddellijk.
Snelwerkende en langwerkende insulines moeten altijd in deze volgorde worden gemengd.
Injecteren van de insuline
Injecteer de insuline onder de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd.
4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken.
Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben
81 Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulatard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Insulatard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
82 Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Insulatard of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Insulatard gebruikt.
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
6.
HOE BEWAART U INSULATARD
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulatard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
De injectieflacons die niet in gebruik zijn moeten in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking bewaren.
De injectieflacons die in gebruik zijn of binnenkort zullen worden gebruikt, moeten niet in de koelkast worden bewaard.
Nadat de injectieflacon uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen deze de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Zie 3 Hoe wordt Insulatard gebruikt.
U kunt deze bij u dragen en maximaal 4 weken bij kamertemperatuur (beneden 25°C) bewaren.
Bewaar de injectieflacon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht.
Insulatard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Insulatard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
83 7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulatard
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie.
Insulatard is een isofane insulinesuspensie (NPH).
1 ml bevat 40 IE humane insuline.
1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 400 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
Hoe ziet Insulatard er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 1 of 5 injectieflacons van 10 ml of in een multiverpakking van 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant
Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
84 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insulatard 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
1.
WAT IS INSULATARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulatard is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Insulatard is een langwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 1½ uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.
Insulatard wordt vaak toegediend in combinatie met snelwerkende insulinepreparaten.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULATARD GEBRUIKT
Gebruik Insulatard niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Insulatard
Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
85 Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT INSULATARD GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Voordat u Insulatard gaat gebruiken
Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft Desinfecteer de rubber stop met een antiseptisch doekje
Gebruik Insulatard niet
in insuline-infuuspompen als het beschermkapje loszit of ontbreekt.
Elke injectieflacon heeft een tegen misbruik bestand kunststof beschermkapje.
Als dat niet volledig intact is wanneer u de injectieflacon krijgt, moet u met de injectieflacon teruggaan naar uw leverancier als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Insulatard) als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.
Hoe gebruikt u deze insuline
Insulatard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
Insulatard injectieflacons zijn bestemd voor gebruik met insuline-injectiespuiten met de bijbehorende schaalverdeling.
Het injecteren van alleen Insulatard
1.
Rol vlak voor het injecteren van deze insuline de injectieflacon tussen uw handen tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.
Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt 2.
Zuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis insuline 3.
Injecteer de lucht in de injectieflacon: steek de naald door de rubber stop en druk op de zuiger 4.
Draai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven
86 5.
Trek de voorgeschreven hoeveelheid insuline in de injectiespuit 6.
Trek de naald uit de injectieflacon 7.
Zorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft: houd de naald omhoog en verwijder de lucht 8.
Controleer of de dosis juist is 9.
Injecteer onmiddellijk.
Het mengen van Insulatard met snelwerkende insuline
1.
Rol de injectieflacon met Insulatard tussen uw handen.
Ga hiermee door totdat de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.
Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt 2.
Zuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis Insulatard.
Injecteer de lucht in de injectieflacon met Insulatard en trek de naald uit de injectieflacon 3.
Zuig in de injectiespuit evenveel lucht op als de toe te dienen dosis snelwerkende insuline.
Injecteer de lucht in de injectieflacon met de snelwerkende insuline.
Draai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven 4.
Trek de voorgeschreven hoeveelheid snelwerkende insuline in de injectiespuit.
Trek de naald uit de injectieflacon.
Zorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft: houd de naald omhoog en verwijder de lucht.
Controleer of de dosis juist is 5.
Steek de naald in de injectieflacon met Insulatard.
Draai de injectieflacon met de injectiespuit ondersteboven 6.
Trek de voorgeschreven hoeveelheid Insulatard in de injectiespuit.
Trek de naald uit de injectieflacon.
Zorg dat er geen lucht in de injectiespuit achterblijft en controleer of de dosis juist is 7.
Injecteer het mengsel onmiddellijk
Snelwerkende en langwerkende insulines moeten altijd in deze volgorde worden gemengd.
Injecteren van de insuline
Injecteer de insuline onder de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd.
4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken.
Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben
87 Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulatard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Insulatard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
88 Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Insulatard of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Insulatard gebruikt.
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
6.
HOE BEWAART U INSULATARD
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulatard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
De injectieflacons die niet in gebruik zijn moeten in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking bewaren.
De injectieflacons die in gebruik zijn of binnenkort zullen worden gebruikt, moeten niet in de koelkast worden bewaard.
Nadat de injectieflacon uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen deze de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Zie 3 Hoe wordt Insulatard gebruikt.
U kunt deze bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 25°C) bewaren.
Bewaar de injectieflacon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht.
Insulatard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
89 Insulatard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulatard
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie.
Insulatard is een isofane insulinesuspensie (NPH).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 injectieflacon bevat 10 ml equivalent aan 1.000 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
Hoe ziet Insulatard er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 1 of 5 injectieflacons van 10 ml of in een multiverpakking van 5 x (1 x 10 ml) injectieflacons.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant
Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
90 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insulatard Penfill 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
1.
WAT IS INSULATARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulatard is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Insulatard is een langwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 1½ uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.
Insulatard wordt vaak toegediend in combinatie met snelwerkende insulinepreparaten.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULATARD GEBRUIKT
Gebruik Insulatard niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Insulatard
Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
91 Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT INSULATARD GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Voordat u Insulatard gaat gebruiken
Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft Controleer altijd de patroon, met inbegrip van de rubber zuiger (stop).
Niet gebruiken als er beschadigingen te zien zijn of als er een ruimte is tussen de rubber zuiger en de witte band.
Breng de patroon terug naar de leverancier.
Raadpleeg de handleiding van uw toedieningssysteem voor verdere instructies Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.
Gebruik Insulatard niet
in insuline-infuuspompen als uw Penfill of de pen met uw Penfill gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Insulatard) als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.
Insulatard Penfill mag niet opnieuw worden gevuld.
Penfill patronen zijn ontworpen voor gebruik in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden.
Wanneer u wordt behandeld met Insulatard Penfill en een andere soort insuline in een Penfill patroon, moet u twee insulinetoedieningssystemen gebruiken, voor elke soort insuline één.
De insuline mengen
Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.
Beweeg voordat u uw Penfill patroon in het insulinetoedieningssysteem plaatst, de patroon op en neer tussen positie a en b (zie afbeelding), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal.
Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vóór elke injectie.
Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.
Ga onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie.
92 Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.
Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe patroon gebruiken.
Hoe gebruikt u deze insuline
Insulatard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
Hoe injecteert u deze insuline
Injecteer de insuline onder de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts of diabetesverpleegkundige is aanbevolen en zoals in de handleiding van uw toedieningssysteem beschreven Houd de naald ten minste 6 seconden onder de huid, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd Zorg dat u de naald verwijdert en weggooit na elke injectie en bewaar Insulatard zonder de naald erop geschroefd.
Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken.
Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Gebruik van glucagon
93 U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulatard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Insulatard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of
94 ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Insulatard of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Insulatard gebruikt.
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
6.
HOE BEWAART U INSULATARD
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulatard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Penfill dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren Niet in de vriezer bewaren.
Penfill in de oorspronkelijke verpakking bewaren.
Penfill dat in gebruik is of binnenkort zal worden gebruikt, hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.
Nadat Penfill uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Zie 3 Hoe wordt Insulatard gebruikt.
U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.
Bewaar de patroon wanneer u deze niet gebruikt altijd in het kartonnen doosje ter bescherming tegen licht.
Insulatard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Insulatard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulatard
95 â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie.
Insulatard is een isofane insulinesuspensie (NPH).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 patroon bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
Hoe ziet Insulatard er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 patronen van 3 ml.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Fabrikant De fabrikant kan geïdentificeerd worden door het lotnummer gedrukt op de zijkant van het kartonnen doosje en op het etiket:
â Indien de tweede en derde letters W5, S6, P5, K7 of ZF zijn, is de fabrikant Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
â Indien de tweede en derde letters H7 of T6 zijn, is de fabrikant Novo Nordisk Production SAS, 45 Avenue dâ Orléans, F-28002 Chartres, Frankrijk.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
96 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insulatard NovoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
Deze zijde van de bijsluiter:
1.
Wat is Insulatard en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulatard gebruikt 3.
Hoe wordt Insulatard gebruikt 4.
Wat moet u doen in een noodgeval 5.
Mogelijke bijwerkingen 6.
Hoe bewaart u Insulatard 7.
Aanvullende informatie
Ommezijde:
Hoe wordt NovoLet gebruikt
1.
WAT IS INSULATARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulatard is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Insulatard is een langwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 1½ uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.
Insulatard wordt vaak toegediend in combinatie met snelwerkende insulinepreparaten.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULATARD GEBRUIKT
Gebruik Insulatard niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Insulatard
Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
97 Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT INSULATARD GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Injecteren van de insuline
Zie ommezijde voor uitvoerige instructies.
Voordat u Insulatard gaat gebruiken
Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen
Gebruik Insulatard niet
in insuline-infuuspompen als NovoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Insulatard) als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.
Insulatard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
98 4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken.
Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft
99 ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulatard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Insulatard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Insulatard of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Insulatard gebruikt.
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
6.
HOE BEWAART U INSULATARD
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
100 Gebruik Insulatard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
NovoLet dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
NovoLet dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.
Nadat NovoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Zie 3 Hoe wordt Insulatard gebruikt.
U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.
Houd de pendop altijd op uw NovoLet wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht.
Insulatard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Insulatard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulatard
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie.
Insulatard is een isofane insulinesuspensie (NPH).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
Hoe ziet Insulatard er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant
Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe NovoLet wordt gebruikt.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
101 Informatie over hoe u Insulatard NovoLet moet gebruiken
Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Insulatard NovoLet te gebruiken.
Inleiding
Insulatard NovoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen.
U kunt de dosis in stappen van 2 eenheden instellen, van 2 tot en met 78 eenheden.
Insulatard NovoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine naalden.
Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw NovoLet verliest of deze beschadigd raakt.
NovoLet ®
NovoFine® naald
Naaldver- pakking
Afdekplaatje
Bescherm- Pendop dopje
Pendop- schaalverdeling Naald
Rubber membraan
Insulineschaalverdeling
Insulinepatroon
Glazen bolletje
Doseringsstreepje
Band met kleurcode
Drukknopschaalverdeling
Drukknop
Voorbereiding
Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw Insulatard NovoLet de juiste insulinesoort bevat.
Verwijder de pendop.
Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.
Vóór elke injectie:
102 ⢠Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.
Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe Insulatard NovoLet gebruiken ⢠Beweeg de pen op en neer tussen positie a en b (afbeelding A), waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen en dit minstens 20 maal.
Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vóór elke injectie.
Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is ⢠Ga na het mengen onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie ⢠Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje ⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen ⢠Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine naald ⢠Schroef de naald recht en stevig op Insulatard NovoLet (afbeelding B) ⢠Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje van de naald.
Gooi de naaldverpakking niet weg.
A B a
b
Gebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht
Bij normaal gebruik kan er wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen.
Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: ⢠Houd Insulatard NovoLet met de naald omhoog ⢠Tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon.
Eventuele luchtbelletjes zullen zich boven in de patroon verzamelen ⢠Draai de patroon met de naald omhoog, één klik in de richting van de pijl (afbeelding C) ⢠Houd de naald omhoog en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in (afbeelding D) ⢠Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen.
Is dit niet het geval, gebruik een andere nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal 6 keer.
Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken.
C D
103 Het instellen van de dosis
⢠Plaats de dop terug op de pen, zodanig dat de 0 tegenover het doseringsstreepje staat (afbeelding E) ⢠Controleer of de drukknop helemaal is ingedrukt.
Is dat niet het geval, draai de pendop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt ⢠Houd Insulatard NovoLet horizontaal vast.
U kunt nu de juiste dosis instellen ⢠Draai de pendop in de richting van de pijl (afbeelding F) om de juiste dosis in te stellen.
U voelt de pendop klikken en de drukknop zal omhoog komen ⢠Houd uw hand niet op de drukknop wanneer u de dosis instelt.
Kan de drukknop niet vrij bewegen, dan zal er wat insuline via de naald naar buiten worden gedrukt ⢠De schaalverdeling op de pendop geeft 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 en 18 eenheden aan.
Bij elke klik die u voelt wanneer u de pendop draait, stelt u 2 eenheden in.
De drukknop komt ook omhoog als u de pendop draait ⢠De schaalverdeling onder de drukknop geeft 20, 40 en 60 eenheden aan.
Bij elke volledige draai van de pendop worden 20 eenheden ingesteld.
E
F
Doseringsvoorbeelden Hoe stelt u 8 eenheden in:
Draai de pendop totdat de 8 tegenover het doseringsstreepje staat: vier klikken Hoe stelt u 26 eenheden in:
Draai de pendop 1 maal volledig rond totdat de 0 weer tegenover het doseringsstreepje staat.
U heeft nu 20 eenheden ingesteld.
Draai de pendop door totdat de 6 tegenover het doseringsstreepje staat.
Op de schaalverdeling van de drukknop ziet u een streepje 20.
Tel de 6 eenheden die zijn aangegeven bij het doseringsstreepje op bij de 20 van de schaalverdeling van de drukknop.
Bij elkaar zijn nu 26 eenheden ingesteld (afbeelding G).
G
104 Hoe controleert u een ingestelde dosis ⢠Noteer het cijfer op de pendop naast het doseringsstreepje ⢠Noteer het hoogste cijfer dat u kunt zien op de schaalverdeling van de drukknop ⢠Tel beide cijfers bij elkaar op om de ingestelde dosis aan te geven ⢠Wanneer u per ongeluk een verkeerde dosis heeft ingesteld, kunt u zonder problemen de pendop terug of verder draaien tot het gewenste aantal eenheden.
De maximale dosis is 78 eenheden ⢠Probeer niet een dosis in te stellen die hoger is dan 78 eenheden.
Anders zal er insuline via de naald uit NovoLet lekken en is de dosis onjuist ⢠Als u per ongeluk heeft geprobeerd meer dan 78 eenheden in te stellen, ga dan als volgt te werk:
Draai de pendop zo ver mogelijk terug.
Draai de dop totdat de drukknop helemaal is ingedrukt en u voelt dat het niet meer verder kan zonder te forceren.
Verwijder de pendop van NovoLet en plaats hem weer op NovoLet met de 0 tegenover het doseringsstreepje.
Stel nu de dosis opnieuw in.
Onthoud dat 78 eenheden de maximale dosis is ⢠Verwijder na het instellen van de dosis de pendop om de insuline te injecteren.
Ga meteen verder met Insuline injecteren.
Insuline injecteren
⢠Steek de naald in de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen ⢠Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken.
Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren ⢠Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt totdat de naald uit de huid is getrokken.
De naald moet nog minstens 6 seconden onder de huid blijven.
Zo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geïnjecteerd.
Volgende injecties ⢠Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt.
Als dit niet het geval is, draai dan de pendop terug totdat de drukknop helemaal is ingedrukt.
Volg daarna de instructies zoals beschreven onder Voorbereiding ⢠Het kan voorkomen dat u een klikkend geluid hoort wanneer u de drukknop indrukt.
Ga hier niet op af voor het instellen of controleren van de dosis: dit kan onnauwkeurig zijn ⢠U kunt geen grotere dosis instellen dan het resterende aantal eenheden in de patroon ⢠U kunt de insulineschaalverdeling gebruiken om te schatten hoeveel insuline er nog in de patroon zit maar u mag deze echter niet gebruiken voor het instellen of kiezen van de dosis.
Verwijderen van de naald
⢠Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los.
Gooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg.
Gebruik voor elke injectie een nieuwe naald.
Verwijder de naald na elke injectie en bewaar NovoLet zonder de naald erop geschroefd.
Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt.
Sluit Insulatard NovoLet na gebruik volledig af waarbij de 0 tegenover het doseringsstreepje moet staan.
Gooi uw gebruikte Insulatard NovoLet op een geschikte manier weg zonder de naald.
Onderhoud
105 Uw Insulatard NovoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.
De pen moet met zorg worden behandeld.
Insulatard NovoLet niet opnieuw vullen.
U kunt de buitenkant van uw Insulatard NovoLet reinigen met een antiseptisch doekje.
Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet.
Hierdoor kan het mechanisme beschadigd worden.
106 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insulatard InnoLet 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
Deze zijde van de bijsluiter:
1.
Wat is Insulatard en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulatard gebruikt 3.
Hoe wordt Insulatard gebruikt 4.
Wat moet u doen in een noodgeval 5.
Mogelijke bijwerkingen 6.
Hoe bewaart u Insulatard 7.
Aanvullende informatie
Ommezijde:
Hoe wordt InnoLet gebruikt
1.
WAT IS INSULATARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulatard is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Insulatard is een langwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 1½ uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.
Insulatard wordt vaak toegediend in combinatie met snelwerkende insulinepreparaten.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULATARD GEBRUIKT
Gebruik Insulatard niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Insulatard
Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
107 Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT INSULATARD GEBRUIKT
Overleg met uw arts en diabetesverpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Injecteren van de insuline
Zie ommezijde voor uitvoerige instructies.
Voordat u Insulatard gaat gebruiken
Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft.
Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen.
Gebruik Insulatard niet
in insuline-infuuspompen als InnoLet gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Insulatard) als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.
Insulatard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
108 4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken.
Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft
109 ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulatard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Insulatard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of diabetesverpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Insulatard of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Insulatard gebruikt.
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, diabetesverpleegkundige of apotheker.
6.
HOE BEWAART U INSULATARD
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
110 Gebruik Insulatard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
InnoLet dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
InnoLet dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.
Nadat InnoLet uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Zie 3 Hoe wordt Insulatard gebruikt.
U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.
Houd de pendop altijd op uw InnoLet wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht.
Insulatard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Insulatard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulatard
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie.
Insulatard is een isofane insulinesuspensie (NPH).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
Hoe ziet Insulatard er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen en Fabrikant
Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe InnoLet wordt gebruikt.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
111 Informatie over hoe u Insulatard InnoLet moet gebruiken
Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Insulatard InnoLet te gebruiken.
Inleiding
Insulatard InnoLet is een eenvoudige, compacte voorgevulde pen die 1 tot en met 50 eenheden in stappen van 1 eenheid kan afgeven.
Insulatard InnoLet is ontworpen voor gebruik in combinatie met NovoFine S naalden van maximaal 8 mm lang.
Controleer of er een S op de verpakking van de naalden staat.
De S staat voor short cap d.w.z. kort beschermdopje.
Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw InnoLet verliest of deze beschadigd raakt.
Drukknop
Dosisinstel- schijf Schaal- verdeling resterend aantal
Dosisschaal- verdeling
eenheden
Insuline-
Naaldcompartiment
patroon Glazen bolletje Rubber membraan
Naald
Bescherm-
Pendop
Afdekplaatje
dopje
Naaldver- pakking
Voorbereiding
Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw Insulatard InnoLet de juiste insulinesoort bevat.
Verwijder de pendop (in de richting van de pijl).
Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.
Vóór elke injectie: ⢠Controleer of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.
Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe Insulatard InnoLet gebruiken ⢠Beweeg de pen op en neer tussen positie A en B, waarbij het glazen bolletje van de ene kant van de patroon naar de andere kant moet rollen (afbeelding 1A) en dit minstens 20 maal.
Herhaal deze beweging ten minste 10 maal vóór elke injectie.
Deze beweging moet altijd worden herhaald tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is
112 ⢠Ga na het mengen onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie.
1A
A
B
Vastschroeven van de naald
⢠Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje ⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen ⢠Verwijder het afdekplaatje van een NovoFine S naald ⢠Schroef de naald recht en stevig op Insulatard InnoLet (afbeelding 1B) ⢠Verwijder de naaldverpakking en het beschermdopje van de naald.
U kunt de naaldverpakking in het compartiment bewaren.
1B
Gebruiksklaarmaken en verwijderen van lucht
Bij normaal gebruik kan er wat lucht in de naald en de patroon terechtkomen.
Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering: ⢠Stel 2 eenheden in door de instelschijf met de klok mee te draaien ⢠Houd Insulatard InnoLet met de naald omhoog en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon om ervoor te zorgen dat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen (afbeelding 1C) ⢠Houd de naald omhoog en druk tegelijkertijd de drukknop in, de instelschijf komt weer op nul ⢠Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen.
Is dit niet het geval, gebruik een andere nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal 6 keer.
113 Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en mag u deze niet gebruiken.
1C
Het instellen van de dosis
⢠Controleer altijd of de drukknop volledig is ingedrukt en de instelschijf op nul staat ⢠Stel het aantal eenheden dat u moet injecteren in door de instelschijf met de klok mee te draaien (afbeelding 2).
Gebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten ⢠Steeds als u één eenheid instelt hoort u een klik.
De dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelschijf verder of terug te draaien.
U kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon.
2
Insuline injecteren
⢠Steek de naald in de huid.
Injecteer op de manier die door uw arts is aanbevolen ⢠Injecteer de volledige dosis door de drukknop helemaal in te drukken (afbeelding 3).
U hoort klikken als de instelschijf weer terug naar nul gaat ⢠De naald moet na het injecteren nog minstens 6 seconden onder de huid blijven om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is geïnjecteerd ⢠Zorg dat de instelschijf niet blokkeert tijdens het injecteren, aangezien de instelschijf naar nul terug moet kunnen gaan wanneer u de drukknop indrukt ⢠Verwijder de naald na elke injectie.
114 3
Verwijderen van de naald
⢠Plaats de naaldverpakking weer op de naald en schroef de naald los (afbeelding 4).
Gooi de naald voorzichtig en op een geschikte manier weg.
Gebruik voor elke injectie een nieuwe naald.
Verwijder de naald na elke injectie en bewaar InnoLet zonder de naald erop geschroefd.
Anders kan vloeistof weglekken wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg, familieleden en overige verzorgers dienen de algemene voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden in acht te nemen zodat de kans op ongewenst prikken aan de naald tot een minimum wordt beperkt.
Gooi uw gebruikte Insulatard InnoLet op een geschikte manier weg zonder de naald.
4
Onderhoud
Uw Insulatard InnoLet is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.
De pen moet met zorg worden behandeld.
Insulatard InnoLet niet opnieuw vullen.
U kunt uw Insulatard InnoLet reinigen met een antiseptisch doekje.
Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet.
Hierdoor kan het mechanisme beschadigd worden.
115 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insulatard FlexPen 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline (rDNA)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van uw insuline. â Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. â Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker. â Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. â Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
Deze zijde van de bijsluiter:
1.
Wat is Insulatard en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulatard gebruikt 3.
Hoe wordt Insulatard gebruikt 4.
Wat moet u doen in een noodgeval 5.
Mogelijke bijwerkingen 6.
Hoe bewaart u Insulatard 7.
Aanvullende informatie
Ommezijde:
Hoe wordt FlexPen gebruikt
1.
WAT IS INSULATARD EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulatard is humane insuline voor de behandeling van diabetes.
Insulatard is een langwerkende insuline.
Dit betekent dat dit uw bloedglucosegehalte ongeveer 1½ uur na de injectie zal beginnen te verlagen en dat het effect ongeveer 24 uur aanhoudt.
Insulatard wordt vaak toegediend in combinatie met snelwerkende insulinepreparaten.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULATARD GEBRUIKT
Gebruik Insulatard niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor deze insuline, metacresol of één van de andere bestanddelen (zie 7 Aanvullende informatie).
Zie 5 Mogelijke bijwerkingen voor de tekenen van allergie Als u een hypoglycemie voelt opkomen (hypoglycemie omvat de symptomen van een laag bloedglucosegehalte).
Zie 4 Wat moet u doen in een noodgeval voor meer informatie over hypoglycemieën.
Wees extra voorzichtig met Insulatard
Als u nier- of leverproblemen heeft of problemen met uw bijnier, hypofyse of schildklier Wanneer u alcohol drinkt: let op tekenen van een hypoglycemie en drink nooit alcohol op een lege maag Wanneer u zich meer lichamelijk inspant dan normaal of als u uw normale dieet wilt veranderen Als u ziek bent: blijf de insuline gewoon gebruiken Als u naar het buitenland gaat: door het tijdsverschil tussen landen kan het nodig zijn om de hoeveelheid insuline die u gebruikt en het tijdstip van de injectie te wijzigen.
116 Gebruik met andere geneesmiddelen
Veel geneesmiddelen hebben invloed op de werking van glucose in uw lichaam en mogelijk op de insulinedosis.
Hieronder worden de meest voorkomende geneesmiddelen genoemd die mogelijk invloed hebben op uw insulinebehandeling.
Informeer uw arts of apotheker als u ook andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als deze niet op voorschrift zijn verkregen.
Uw insulinebehoefte kan veranderen als u ook de volgende geneesmiddelen gebruikt: orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE- remmers, acetylsalicylzuur, anabole steroïden, sulfonamiden, orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, bètasympathicomimetica, groeihormoon, danazol, octreotide of lanreotide.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft: neem contact op met uw arts voor advies.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wanneer u autorijdt of gereedschappen of machines bedient: let op tekenen van een hypoglycemie.
Het concentratie- en reactievermogen is afgenomen bij een hypoglycemie.
U moet dan ook nooit rijden en ook nooit machines bedienen wanneer u een hypoglycemie voelt opkomen.
Bespreek met uw arts of het niet beter is helemaal niet te rijden of machines te bedienen als u vaak een hypoglycemie heeft of als u moeite heeft hypoglycemieën te herkennen.
3.
HOE WORDT INSULATARD GEBRUIKT
Overleg met uw arts en verpleegkundige over uw insulinebehoefte.
U dient hun advies nauwkeurig op te volgen.
Deze bijsluiter geldt als algemene leidraad.
Als uw arts u heeft overgeschakeld op een nieuwe soort of een nieuw merk insuline, kan het zijn dat de dosering door uw arts moet worden aangepast.
Het wordt aanbevolen uw bloedglucose regelmatig te controleren.
Injecteren van de insuline
Zie ommezijde voor uitvoerige instructies.
Voordat u Insulatard gaat gebruiken
Controleer het etiket om zeker te zijn dat u de juiste insulinesoort heeft Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om contaminatie te voorkomen
Gebruik Insulatard niet
in insuline-infuuspompen als FlexPen gevallen, beschadigd of gedeukt is, bestaat het risico dat de insuline gaat lekken. als dit niet op de juiste wijze is bewaard of bevroren is geweest (zie 6 Hoe bewaart u Insulatard) als dit niet gelijkmatig wit en troebel is na het mengen.
Insulatard is bedoeld voor injectie onder de huid (subcutaan).
Injecteer de insuline nooit rechtstreeks in een ader of spier.
U moet de injectieplaats altijd afwisselen om huidverdikking te voorkomen (zie 5 Mogelijke bijwerkingen).
De beste injectieplaatsen zijn: de voorzijde van de buik, de bil, de voorzijde van de dij of de voorzijde van de bovenarm.
Uw insuline zal sneller werken als u deze in de buik injecteert.
117 4.
WAT MOET U DOEN IN EEN NOODGEVAL
Wanneer u een hypoglycemie krijgt
Een hypoglycemie betekent dat uw bloedglucosegehalte te laag is.
De tekenen die wijzen op een hypoglycemie kunnen zich plotseling voordoen en zijn onder andere: koud zweet, een koude bleke huid, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, overmatig hongergevoel, tijdelijke stoornissen in het gezichtsvermogen, sufheid, ongewone vermoeidheid en zwakte, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, verwardheid, concentratiestoornissen.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u druivensuikertabletten of een tussendoortje met veel suiker eten (snoepjes, koekjes, vruchtensap) en daarna gaan rusten.
U dient geen insuline te gebruiken als u een hypoglycemie voelt opkomen.
U dient er altijd voor te zorgen dat u druivensuikertabletten, snoepjes, koekjes of vruchtensap bij u heeft voor het geval u ze nodig heeft.
Vertel uw familieleden, vrienden en naaste collegaâ s dat zij, wanneer u flauwvalt (bewusteloos bent), u op uw zij moeten leggen en meteen medische hulp moeten inroepen.
Ze mogen u niets te eten of te drinken geven daar u hierdoor zou kunnen stikken.
Wanneer een ernstige hypoglycemie onbehandeld blijft, kan dat leiden tot hersenbeschadiging (tijdelijk of blijvend) en zelfs de dood tot gevolg hebben Bespreek met uw arts wanneer u een hypoglycemie heeft gehad waardoor u bent flauwgevallen, of indien u vaak hypoglycemieën heeft.
Misschien moet u de insulinedosis, het tijdstip van toediening, de hoeveelheid voedsel die u eet of de mate van lichamelijke inspanning aanpassen.
Gebruik van glucagon
U kunt sneller bij bewustzijn komen wanneer iemand die weet hoe hij glucagon moet gebruiken, u een injectie met glucagon geeft.
Als u glucagon krijgt toegediend, moet u, zodra u weer bij bewustzijn bent, druivensuiker of een tussendoortje met suiker eten.
Wanneer u niet op de glucagonbehandeling reageert, zult u voor behandeling naar het ziekenhuis moeten.
Roep na een glucagoninjectie de hulp van een arts in: u moet er achter komen waarom u een hypoglycemie kreeg zodat u deze in de toekomst kunt voorkomen.
Oorzaken van een hypoglycemie
U krijgt een hypoglycemie als uw bloedglucosegehalte te laag wordt.
Dit kan gebeuren: ⢠als u te veel insuline gebruikt ⢠als u te weinig eet of een maaltijd overslaat ⢠als u zich meer lichamelijk inspant dan normaal.
Als uw bloedglucosegehalte te hoog wordt
Uw bloedglucosegehalte kan te hoog worden (dit wordt hyperglycemie genoemd).
De tekenen die daarop wijzen doen zich geleidelijk voor en zijn onder andere: vaak plassen, dorst, verlies van eetlust, zich ziek voelen (misselijkheid of braken), sufheid of vermoeidheid, een rode droge huid, een droge mond en een adem die naar fruit (aceton) ruikt.
Als u één of meer van deze symptomen heeft, moet u uw bloedglucosegehalte en zo mogelijk ook uw urine op de aanwezigheid van ketonen controleren.
Roep vervolgens onmiddellijk medische hulp in.
Het kunnen namelijk tekenen zijn van een zeer ernstige aandoening, de zogenaamde diabetische ketoacidose, die tot diabetisch coma en de dood kan leiden als zij niet wordt behandeld.
Oorzaken van hyperglycemie
⢠U bent vergeten uw insuline te gebruiken ⢠U gebruikt herhaaldelijk minder insuline dan u nodig heeft
118 ⢠U heeft een infectie of koorts ⢠U eet meer dan normaal ⢠U spant zich minder lichamelijk in dan normaal.
5.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulatard bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Insulatard kan leiden tot hypoglycemie (een laag bloedglucosegehalte).
Zie het advies in 4 Wat moet u doen in een noodgeval.
Soms voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 100)
Veranderingen op de injectieplaats (lipodystrofie).
Als u te vaak op dezelfde plaats injecteert, kan vetweefsel onder de huid op die plaats verminderen (lipoatrofie) of dikker worden (lipohypertrofie).
Door telkens een andere injectieplaats te kiezen binnen hetzelfde gebied kunnen zulke huidveranderingen voorkomen worden.
Als er bij u putjes in de huid of een huidverdikking optreedt op de injectieplaats, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige, want deze veranderingen kunnen verergeren of kunnen de opname van uw insuline wijzigen als u op deze plaatsen blijft injecteren.
Tekenen van allergie.
Er kunnen reacties (roodheid, zwelling, jeuk) op de injectieplaats optreden (plaatselijke overgevoeligheidsreacties).
Meestal verdwijnen ze na een paar weken insulinegebruik.
Indien ze niet verdwijnen, raadpleeg dan uw arts.
Roep onmiddellijk medische hulp in: ⢠wanneer deze allergische reacties zich uitbreiden naar andere delen van uw lichaam, of ⢠als u zich plotseling ziek voelt en u begint te zweten, misselijk wordt (braken), ademhalingsmoeilijkheden heeft, hartkloppingen heeft, duizelig bent, bijna flauwvalt.
U kunt een zeer zelden voorkomende ernstige allergische reactie hebben op Insulatard of één van de bestanddelen (een zogenaamde systemische overgevoeligheidsreactie).
Zie ook de waarschuwing in 2 Wat u moet weten voordat u Insulatard gebruikt.
Diabetische retinopathie (beschadigingen aan het netvlies).
Wanneer u diabetische retinopathie heeft en uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kan de retinopathie verergeren.
Spreek erover met uw arts.
Zwelling van gewrichten.
Wanneer u met een insulinebehandeling start, kunnen er zwellingen ontstaan rond de enkels en andere gewrichten doordat er water in het lichaam wordt vastgehouden.
Dit verschijnsel verdwijnt snel.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (minder dan 1 patiënt per 10.000)
Gezichtsproblemen.
Bij het opstarten van uw insulinebehandeling kan uw gezichtsvermogen worden beïnvloed, maar deze bijwerking verdwijnt gewoonlijk weer.
Pijnlijke neuropathie (zenuwpijn).
Wanneer uw bloedglucosewaarden zeer snel verbeteren, kunt u brandende, tintelende of elektrische pijn krijgen.
Dit noemt men acute pijnlijke neuropathie en is gewoonlijk van voorbijgaande aard.
Indien het niet verdwijnt, raadpleeg uw arts.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
6.
HOE BEWAART U INSULATARD
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
119 Gebruik Insulatard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
FlexPen dat niet in gebruik is moet in de koelkast (2°C â 8°C) worden bewaard.
Niet in of te dicht bij het vriesvak of koelelement bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
FlexPen dat in gebruik is, binnenkort zal worden gebruikt of als reserve wordt meegenomen hoeft niet in de koelkast te worden bewaard.
Nadat FlexPen uit de koelkast is genomen, wordt het aanbevolen dit de kamertemperatuur te laten bereiken alvorens de insuline te mengen volgens de gebruiksaanwijzing voor het eerste gebruik.
Zie 3 Hoe wordt Insulatard gebruikt.
U kunt dit bij u dragen en maximaal 6 weken bij kamertemperatuur (beneden 30°C) bewaren.
Houd de pendop altijd op uw FlexPen wanneer u dit niet gebruikt ter bescherming tegen licht.
Insulatard moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
Insulatard dient niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
7.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulatard
â Het werkzame bestanddeel is humane insuline die wordt gemaakt met behulp van recombinante biotechnologie.
Insulatard is een isofane insulinesuspensie (NPH).
1 ml bevat 100 IE humane insuline.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 IE.
â De andere bestanddelen zijn zinkchloride, glycerol, metacresol, fenol, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumhydroxide, zoutzuur, protaminesulfaat en water voor injecties.
Hoe ziet Insulatard er uit en wat is de inhoud van de verpakking
De suspensie voor injectie is een troebele, witte, waterige suspensie.
Het wordt geleverd in verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen van 3 ml.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Houder van de Vergunning voor het in de Handel Brengen Novo Nordisk A/S Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
Fabrikant De fabrikant kan geïdentificeerd worden door het lotnummer gedrukt op de zijkant van het kartonnen doosje en op het etiket:
â Indien de tweede en derde letters W5, S6, P5, K7 of ZF zijn, is de fabrikant Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken
â Indien de tweede en derde letters H7 of T6 zijn, is de fabrikant Novo Nordisk Production SAS, 45 Avenue dâ Orléans, F-28002 Chartres, Frankrijk.
Zie nu de ommezijde voor informatie over hoe FlexPen wordt gebruikt.
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
120 Inleiding
Lees de volgende gebruiksaanwijzingen zorgvuldig door alvorens uw Insulatard FlexPen te gebruiken.
Uw FlexPen is een unieke insulinepen met dosisinsteller.
U kunt de dosis in stappen van 1 eenheid instellen, van 1 tot en met 60 eenheden.
FlexPen is ontworpen en getest voor gebruik in combinatie met NovoFine of NovoTwist naalden voor eenmalig gebruik, met een lengte van maximaal 8 mm.
Neem uit voorzorg altijd een reservepen mee voor het geval u uw FlexPen verliest of deze beschadigd raakt.
De kleur van uw FlexPen verschilt van de penkleur in de afbeeldingen.
Insulatard FlexPen Pendop
Schaalverdeling
Rubber
12 een- Glazen
Patroon
resterend aantal
Aanwijspijl
Instel-
Drukknop
membraan
heden bolletje
eenheden
knop
Naald (voorbeeld)
Grote buitenste
Binnenste
Naald
Afdekplaatje
naaldbeschermingskap naaldbeschermdopje
Onderhoud Uw FlexPen is ontworpen voor nauwkeurig en veilig gebruik.
De pen moet met zorg worden behandeld.
Als de pen gevallen of gedeukt is, bestaat het risico dat de pen beschadigd is en de insuline gaat lekken.
U kunt de buitenkant van uw FlexPen reinigen met een antiseptisch doekje.
Dompel de pen niet onder, was of smeer de pen niet, omdat de pen daardoor beschadigd kan worden.
Uw FlexPen niet opnieuw vullen.
Voorbereiding van uw Insulatard FlexPen
Controleer het etiket om er zeker van te zijn dat uw FlexPen de juiste insulinesoort bevat.
Voor de eerste injectie met een nieuwe FlexPen moet u de insuline mengen:
A Laat de insuline op kamertemperatuur komen voordat u ze gebruikt.
Hierdoor gaat het mengen makkelijker.
121 Verwijder de pendop.
A
B Beweeg de pen twintig keer op en neer tussen positie 1 en 2, zoals afgebeeld, waarbij het glazen bolletje van de ene naar de andere kant van de patroon rolt.
Herhaal deze beweging tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.
Beweeg de pen vóór elke volgende injectie minstens tien keer op en neer tussen positie 1 en 2 tot de vloeistof gelijkmatig wit en troebel is.
Ga na het mengen van de insuline onmiddellijk verder met de volgende stappen van de injectie.
B
⢠Controleer altijd of er ten minste 12 eenheden insuline in de patroon aanwezig zijn, zodat er een gelijkmatig mengsel kan ontstaan.
Als er minder dan 12 eenheden aanwezig zijn, moet u een nieuwe FlexPen gebruiken
De naald bevestigen
Desinfecteer het rubber membraan met een antiseptisch doekje.
C Verwijder het afdekplaatje van een nieuwe naald voor eenmalig gebruik.
Schroef de naald recht en stevig op uw FlexPen.
C
D Verwijder de grote buitenste naaldbeschermingskap en bewaar deze voor later gebruik.
122 D
E Verwijder het binnenste naaldbeschermdopje en gooi het weg.
E
⢠Gebruik altijd voor elke injectie een nieuwe naald om besmetting te voorkomen.
⢠Zorg ervoor dat u de naald niet buigt of beschadigt vóór gebruik.
⢠Plaats het binnenste naaldbeschermdopje, eenmaal verwijderd, nooit terug op de naald teneinde de kans op ongewenst prikken te beperken.
Controle van de insulinestroom
Bij normaal gebruik kan er vóór elke injectie wat lucht in de patroon terechtkomen.
Ga als volgt te werk om injecteren van lucht te voorkomen en te zorgen voor een juiste dosering:
F Draai de instelknop om 2 eenheden in te stellen.
F
2 eenheden ingesteld
G Houd uw FlexPen met de naald omhoog gericht en tik met uw vinger een paar keer licht tegen de patroon zodat eventuele luchtbelletjes zich boven in de patroon verzamelen.
G
123 H Houd de naald omhoog gericht en druk tegelijkertijd de drukknop volledig in.
De instelknop komt terug op 0.
Er moet nu een druppel insuline aan de naaldtip verschijnen.
Is dit niet het geval, gebruik dan een nieuwe naald en herhaal dan deze procedure maximaal zes keer.
Als er dan nog geen druppel insuline verschijnt, is de pen defect en moet u een nieuwe pen gebruiken.
H
Het instellen van uw dosis
Controleer of de instelknop op 0 staat.
I Draai de instelknop om het aantal eenheden dat u moet injecteren in te stellen.
De dosis kan worden verhoogd of verlaagd door de instelknop verder of terug te draaien zodat de correcte dosis tegenover de aanwijspijl verschijnt.
Zorg er bij het draaien van de instelknop voor dat u de drukknop niet indrukt; anders komt er insuline uit de pen.
U kunt geen dosis instellen die groter is dan het resterende aantal eenheden in de patroon.
I
5 eenheden ingesteld
24 eenheden ingesteld
⢠Gebruik de schaalverdeling voor het resterende aantal eenheden niet om de insulinedosis af te meten.
Insuline injecteren
Steek de naald in de huid.
Injecteer op de manier die uw arts of verpleegkundige u heeft getoond.
124 J Injecteer de dosis door de drukknop helemaal in te drukken tot de 0 tegenover de aanwijspijl verschijnt.
Zorg ervoor dat u de drukknop alleen indrukt bij het injecteren.
Door de instelknop te draaien, zal er geen insuline geïnjecteerd worden.
J
K Houd de drukknop na het injecteren volledig ingedrukt tot de naald uit de huid is getrokken.
De naald moet minstens zes seconden onder de huid blijven.
Zo bent u er zeker van dat de volledige dosis is geïnjecteerd.
K
L Breng de grote buitenste naaldbeschermingskap op de naald aan zonder deze aan te raken.
Druk wanneer de naald bedekt is de grote buitenste naaldbeschermingskap zorgvuldig volledig aan en schroef de naald los.
Gooi de naald voorzichtig weg en plaats de pendop terug op de pen.
L
⢠Verwijder altijd de naald na elke injectie en bewaar uw FlexPen zonder de naald erop geschroefd.
Anders kan er vloeistof weglekken, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
⢠Verzorgers dienen wanneer ze met gebruikte naalden werken uiterst voorzichtig te zijn om ongewenst prikken te vermijden.
⢠Gooi uw gebruikte FlexPen op de juiste manier weg zonder de naald.
⢠Deel uw FlexPen niet met iemand anders.
125
| human medication | insulatard |
European Medicines Agency
Londen, 24 januari 2008 Doc. ref.
EMEA/90157/2008
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van INSULIN HUMAN RAPID MARVEL INSULIN HUMAN LONG MARVEL INSULIN HUMAN 30/70 MIX MARVEL
Algemene internationale benaming (INN): humane insuline
Op 20 december 2007 heeft Marvel LifeSciences Ltd. het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing haar aanvragen voor handelsvergunningen voor Insulin Human Rapid Marvel, Insulin Human Long Marvel en Insulin Human 30/70 Mix Marvel voor de behandeling van diabetes mellitus in te trekken.
Wat zijn Insulin Human Rapid Marvel, Insulin Human Long Marvel en Insulin Human 30/70 Mix Marvel?
Deze drie geneesmiddelen zijn alle oplossingen voor injectie die 100 Internationale Eenheden insuline per milliliter bevatten.
Ze zouden verkrijgbaar worden in flacons of als patronen voor gebruik in injectiepennen.
Voor welke behandeling waren deze geneesmiddelen bedoeld?
Deze geneesmiddelen werden geacht gebruikt te worden voor de behandeling van diabetespatiënten die insuline nodig hebben om hun bloedspiegels binnen normale waarden te houden en om diabetes te beheersen bij pas gediagnosticeerde patiënten en bij zwangere vrouwen.
Hoe werd verwacht dat deze geneesmiddelen zouden werken?
Diabetes is een ziekte waarbij het lichaam onvoldoende insuline aanmaakt om de bloedsuikerspiegel te reguleren.
Insulin Human Rapid Marvel, Insulin Human Long Marvel en Insulin Human 30/70 Mix Marvel zijn vervangende insulines die een werkzame stof bevatten die identiek is aan de insuline die door de alvleesklier wordt aangemaakt.
De werkzame stof, humane insuline, wordt geproduceerd door middel van een methode die bekend staat als â recombinante DNA-technologieâ: de stof wordt gemaakt door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht waardoor insuline kan worden geproduceerd.
Deze geneesmiddelen zouden insuline in twee verschillende vormen hebben bevat: een oplosbare vorm die snel werkt (binnen 30 minuten na de injectie) en een â isofaneâ vorm die langzamer wordt opgenomen en een langere werkingsduur heeft.
De drie â Marvel-insulinesâ zouden één of beide types insuline bevatten: ⢠Insulin Human Rapid Marvel: oplosbare insuline, ⢠Insulin Human Long Marvel: isofane insuline, ⢠Insulin Human 30/70 Mix Marvel:
30% oplosbare insuline en 70% isofane insuline.
Insulin Human Rapid Marvel, Insulin Human Long Marvel en Insulin Human 30/70 Mix Marvel moesten â biosimilaireâ geneesmiddelen worden.
Dit betekent dat ze gelijkwaardig moesten zijn aan biologische geneesmiddelen die in de Europese Unie (EU) reeds zijn goedgekeurd en die dezelfde werkzame stoffen bevatten (ook bekend als de â referentiegeneesmiddelenâ).
De referentiegeneesmiddelen voor deze insulines zouden Humuline S, Humuline I en Humuline M3 zijn.
Klik hier voor meer informatie over biosimilaire geneesmiddelen en het vraag- en antwoorddocument.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu © European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Welke documentatie heeft de firma ingediend bij het CHMP als ondersteuning van de aanvraag?
De firma heeft gegevens uit onderzoeken overlegd die waren opgezet om aan te tonen dat de Marvel- insulines in experimentele modellen en bij mensen vergelijkbaar waren met de referentiegeneesmiddelen.
De firma legde de resultaten voor van onderzoeken die bij 24 gezonde vrijwilligers waren verricht en waarin was gekeken naar het effect van de Marvel-insulines op de bloedsuikerspiegels, vergeleken met de Humuline-insulines.
Ook heeft de firma de resultaten overlegd van één hoofdonderzoek bij 526 diabetespatiënten die maximaal 12 maanden ofwel de Marvel- insulines of de Humuline-insulines kregen.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het effect van geneesmiddelen op de gehaltes van een stof in het bloed die geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) heet en een indicatie geeft van hoe goed de bloedglucose beheerst wordt.
In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?
De firma trok de aanvraag in op dag 120.
Het CHMP had een vragenlijst opgesteld die nog niet beantwoord waren door de firma.
Doorgaans heeft het CHMP 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen.
Na het bestuderen van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP op dag 120 een vragenlijst op die naar de firma gestuurd wordt.
Wanneer deze vragen zijn beantwoord bestudeert het CHMP de antwoorden en stelt, alvorens een advies uit te brengen op dag 180 eventuele verdere vragen.
Na het advies van het CHMP duurt het meestal ongeveer twee maanden voordat de Europese Commissie een vergunning verleent.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
Gebaseerd op de beoordeling van de gegevens had het CHMP nog enige bedenkingen en was het voorlopig van mening dat Insulin Human Rapid Marvel, Insulin Human Long Marvel en Insulin Human 30/70 Mix Marvel niet goedgekeurd hadden kunnen worden voor de behandeling van diabetes.
Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?
De belangrijkste bedenkingen van het CHMP waren dat de vergelijkbaarheid van de Marvel-insulines en de Humuline-insulines niet was aangetoond.
De onderzoeken bij gezonde vrijwilligers toonden niet aan dat de Marvel-insulines hetzelfde effect hadden op het verlagen van de bloedsuikerspiegels als de Humuline-insulines en het hoofdonderzoek liet een trend ten gunste van Humuline zien.
Het CHMP was ook bezorgd dat de firma onvoldoende informatie had verstrekt over de wijze waarop de werkzame stof of de eindproducten gemaakt worden en dat de processen die gebruikt werden om ze te maken niet gevalideerd waren.
Om die reden was het CHMP ten tijde van de intrekking van mening dat Insulin Human Rapid Marvel, Insulin Human Long Marvel en Insulin Human 30/70 Mix Marvel niet aangemerkt konden worden als biosimilair aan de referentiegeneesmiddelen Humuline S, Humuline I en Humuline M3.
Welke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag?
Klik hier voor de brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag.
Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Insulin Human Rapid Marvel, Insulin Human Long Marvel of Insulin Human 30/70 Mix Marvel of deze geneesmiddelen met speciale toestemming krijgen toegediend?
De firma heeft het CHMP laten weten dat er momenteel geen klinische proeven worden gehouden met de Marvel-insulines en er geen patiënten zijn die deze geneesmiddelen met speciale toestemming krijgen toegediend.
2/2
| human medication | insulinhumanrapidmarvel |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/761
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL INSULIN HUMAN WINTHROP COMB (15, 25, 50) INSULIN HUMAN WINTHROP INFUSAT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Insulin Human Winthrop?
Insulin Human Winthrop is een reeks insulineoplossingen en -suspensies voor injectie.
Het wordt geleverd in flacons, patronen of voorgevulde wegwerppennen (OptiSet en SoloStar).
Insulin Human Winthrop bevat de werkzame stof humane insuline.
Het Insulin Human Winthrop- gamma omvat snelwerkende insulineoplossingen (Insulin Human Winthrop Rapid en Insulin Human Winthrop Infusat) die oplosbare insuline bevatten, een minder snelwerkende insulineoplossing (Insulin Human Winthrop Basal) die isofane insuline bevat, en combinaties van snel- en minder snelwerkende insulines in diverse verhoudingen (Insulin Human Winthrop Comb): ⢠Insulin Human Winthrop Comb 15:
15% oplosbare insuline en 85% kristallijne protamine-insuline; ⢠Insulin Human Winthrop Comb 25:
25% oplosbare insuline en 75% kristallijne protamine-insuline; ⢠Insulin Human Winthrop Comb 50:
50% oplosbare insuline en 50% kristallijne protamine-insuline.
Dit geneesmiddel is hetzelfde als het al in de Europese Unie (EU) toegelaten Insuman.
De firma die Insuman maakt, heeft ermee ingestemd dat haar wetenschappelijke gegevens gebruikt worden voor Insulin Human Winthrop.
Wanneer wordt Insulin Human Winthrop voorgeschreven?
Insulin Human Winthrop wordt voorgeschreven aan patiënten met diabetes die een behandeling met insuline nodig hebben.
Insulin Human Winthrop Rapid is ook geschikt voor de behandeling van hyperglykemisch coma (veroorzaakt door een te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (hoge ketonspiegels [zuren] in het bloed), en voor regulering van de bloedsuikerspiegel vóór, tijdens en na een operatie.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop gebruikt?
Insulin Human Winthrop wordt onderhuids door injectie toegediend, gewoonlijk in de buikwand of de dij, volgens de aanbevelingen van de arts.
De injectieplaats wordt voor elke injectie veranderd.
De arts 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. zal voor iedere patiënt afzonderlijk de gewenste bloedsuikerspiegel, het type Insulin Human Winthrop en de dosis en timing van de injecties bepalen en aanpassen aan diens dieet, fysieke activiteit en levensstijl.
De glucosespiegel van de patiënt moet regelmatig gecontroleerd worden om de laagst mogelijke werkzame dosis te bepalen.
Insulin Human Winthrop moet vóór de maaltijd worden toegediend.
Zie de bijsluiter voor de exacte tijdstippen.
Insulin Human Winthrop Rapid mag ook in een ader worden toegediend, maar alleen in een ziekenhuis, waar de patiënt van nabij bewaakt kan worden.
Insulin Human Winthrop Infusat is speciaal bereid voor gebruik in infusiepompen.
Hoe werkt Insulin Human Winthrop?
Diabetes is een ziekte waarbij het lichaam niet voldoende insuline aanmaakt om de bloedsuikerspiegel te reguleren.
Insulin Human Winthrop is een insulinevervanger die identiek is aan de insuline die door het lichaam wordt aangemaakt.
De werkzame stof van Insulin Human Winthrop, humane insuline, wordt met behulp van een methode geproduceerd, die bekend is onder de naam â recombinante DNA-technologieâ: het wordt aangemaakt door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht dat deze cel in staat stelt de stof te produceren.
Insulin Human Winthrop bevat insuline in diverse vormen: de oplosbare vorm, die snel werkt (binnen 30 minuten na injectie), en de â isofaneâ - en â kristallijne protamineâ -vorm die veel trager tijdens de dag worden opgenomen en een langere werkingsduur hebben.
De insulinevervanger werkt op dezelfde manier als het natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat glucose vanuit het bloed de cellen kan binnendringen.
Door de regulering van de bloedsuikerspiegel verminderen de symptomen en complicaties van diabetes.
Hoe is Insulin Human Winthrop onderzocht?
Insulin Human Winthrop werd onderzocht in twee klinische studies bij 611 patiënten met type 1- diabetes (waarbij de alvleesklier geen insuline kan aanmaken), of met type 2-diabetes (waarbij het lichaam niet in staat is om insuline effectief te gebruiken).
In de ene studie werd Insulin Human Winthrop gebruikt in een insulinepomp.
In de andere studie werd Insulin Human Winthrop Comb 25 vergeleken met semisynthetische humane insuline.
In de studies werd het nuchter bloedsuikergehalte (gemeten wanneer de patiënt ten minste acht uur lang niet heeft gegeten) of het gehalte van een bepaalde substantie, versuikerde hemoglobine (HbA1c), in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedsuikergehalte.
In de studies werd ook gekeken naar het aantal patiënten dat hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) ontwikkelde.
Welke voordelen bleek Insulin Human Winthrop tijdens de studies te hebben?
Het gebruik van Insulin Human Winthrop leidde tot een lager HbA1c-gehalte, waaruit blijkt dat de bloedsuikerniveaus werden gereguleerd tot eenzelfde niveau als bij semisynthetische humane insuline.
Insulin Human Winthrop was zowel bij type 1- als bij type 2-diabetes werkzaam.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Insulin Human Winthrop in?
Insulin Human Winthrop kan hypoglykemie veroorzaken.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Insulin Human Winthrop.
Insulin Human Winthrop mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor humane insuline of een van de andere bestanddelen.
Het kan nodig zijn de doses Insulin Human Winthrop aan te passen indien het samen met andere geneesmiddelen wordt gegeven die effect kunnen hebben op bloedsuikerwaarden.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van deze geneesmiddelen.
Waarom is Insulin Human Winthrop goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Insulin Human Winthrop groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van diabetes
2/3 mellitus.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Insulin Human Winthrop.
Overige informatie over Insulin Human Winthrop:
De Europese Commissie heeft op 17 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Insulin Human Winthrop verleend aan Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Insulin Human Winthrop.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/06/368/001
Insulin Human Winthrop Rapid
40 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
1 injectieflacon
EU/1/06/368/002
Insulin Human Winthrop Rapid
40 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
5 injectieflacons
EU/1/06/368/003
Insulin Human Winthrop Basal
40 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
1 injectieflacon
EU/1/06/368/004
Insulin Human Winthrop Basal
40 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
5 injectieflacons
EU/1/06/368/005
Insulin Human Winthrop Comb 15
40 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
1 injectieflacon
EU/1/06/368/006
Insulin Human Winthrop Comb 15
40 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
5 injectieflacons
EU/1/06/368/007
Insulin Human Winthrop Comb 25
40 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
1 injectieflacon
EU/1/06/368/008
Insulin Human Winthrop Comb 25
40 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
5 injectieflacons
EU/1/06/368/009
Insulin Human Winthrop Comb 50
40 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
1 injectieflacon
EU/1/06/368/010
Insulin Human Winthrop Comb 50
40 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
5 injectieflacons
EU/1/06/368/011
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
5 ml
1 injectieflacon
EU/1/06/368/012
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
5 ml
5 injectieflacons
EU/1/06/368/013
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Patroon (glas)
3 ml
4 patronen
EU/1/06/368/014
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Patroon (glas)
3 ml
5 patronen
EU/1/06/368/015
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
Patroon (glas)
3 ml
10 patronen
EU/1/06/368/016
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
OptiSet, oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
3 wegwerppennen
EU/1/06/368/017
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
OptiSet, oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
4 wegwerppennen
EU/1/06/368/018
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
OptiSet, oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
5 wegwerppennen
1/9 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/06/368/019
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
OptiSet, oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
10 wegwerppennen
EU/1/06/368/020
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
5 ml
1 injectieflacon
EU/1/06/368/021
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
5 ml
5 injectieflacons
EU/1/06/368/022
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3 ml
4 patronen
EU/1/06/368/023
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3 ml
5 patronen
EU/1/06/368/024
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3 ml
10 patronen
EU/1/06/368/025
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
3 wegwerppennen
EU/1/06/368/026
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
4 wegwerppennen
EU/1/06/368/027
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
5 wegwerppennen
EU/1/06/368/028
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
10 wegwerppennen
EU/1/06/368/029
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
5 ml
1 injectieflacon
EU/1/06/368/030
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
5 ml
5 injectieflacons
EU/1/06/368/031
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3 ml
4 patronen
EU/1/06/368/032
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3 ml
5 patronen
EU/1/06/368/033
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3 ml
10 patronen
EU/1/06/368/034
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
3 wegwerppennen
EU/1/06/368/035
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
4 wegwerppennen
EU/1/06/368/036
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
5 wegwerppennen
2/9 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/06/368/037
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
10 wegwerppennen
EU/1/06/368/038
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
5 ml
1 injectieflacon
EU/1/06/368/039
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
5 ml
5 injectieflacons
EU/1/06/368/040
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3 ml
4 patronen
EU/1/06/368/041
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3 ml
5 patronen
EU/1/06/368/042
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3 ml
10 patronen
EU/1/06/368/043
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
3 wegwerppennen
EU/1/06/368/044
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
4 wegwerppennen
EU/1/06/368/045
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
5 wegwerppennen
EU/1/06/368/046
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
10 wegwerppennen
EU/1/06/368/047
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
5 ml
1 injectieflacon
EU/1/06/368/048
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
5 ml
5 injectieflacons
EU/1/06/368/049
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3 ml
4 patronen
EU/1/06/368/050
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3 ml
5 patronen
EU/1/06/368/051
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3 ml
10 patronen
EU/1/06/368/052
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
3 wegwerppennen
EU/1/06/368/053
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
4 wegwerppennen
EU/1/06/368/054
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
5 wegwerppennen
3/9 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/06/368/055
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
10 wegwerppennen
EU/1/06/368/056
Insulin Human Winthrop Infusat
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
3 injectieflacons
EU/1/06/368/057
Insulin Human Winthrop Infusat
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas)
3.15 ml
5 patronen
EU/1/06/368/058
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
3 patronen
EU/1/06/368/059
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
4 patronen
EU/1/06/368/060
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
5 patronen
EU/1/06/368/061
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
6 patronen
EU/1/06/368/062
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
9 patronen
EU/1/06/368/063
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
10 patronen
EU/1/06/368/064
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
3 patronen
EU/1/06/368/065
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
4 patronen
EU/1/06/368/066
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
5 patronen
EU/1/06/368/067
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
6 patronen
EU/1/06/368/068
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
9 patronen
EU/1/06/368/069
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
10 patronen
EU/1/06/368/070
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
3 patronen
EU/1/06/368/071
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
4 patronen
EU/1/06/368/072
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
5 patronen
4/9 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/06/368/073
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
6 patronen
EU/1/06/368/074
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
9 patronen
EU/1/06/368/075
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
10 patronen
EU/1/06/368/076
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
3 patronen
EU/1/06/368/077
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
4 patronen
EU/1/06/368/078
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
5 patronen
EU/1/06/368/079
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
6 patronen
EU/1/06/368/080
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
9 patronen
EU/1/06/368/081
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
10 patronen
EU/1/06/368/082
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
3 patronen
EU/1/06/368/083
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
4 patronen
EU/1/06/368/084
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
5 patronen
EU/1/06/368/085
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
6 patronen
EU/1/06/368/086
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
9 patronen
EU/1/06/368/087
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
10 patronen
EU/1/06/368/088
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
patroon (glas)
3 ml
3 patronen
EU/1/06/368/089
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
3 ml
3 patronen
EU/1/06/368/090
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
3 ml
3 patronen
5/9 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/06/368/091
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
3 ml
3 patronen
EU/1/06/368/092
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
3 ml
3 patronen
EU/1/06/368/093
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
patroon (glas)
3 ml
6 patronen
EU/1/06/368/094
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
3 ml
6 patronen
EU/1/06/368/095
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
3 ml
6 patronen
EU/1/06/368/096
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
3 ml
6 patronen
EU/1/06/368/097
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
3 ml
6 patronen
EU/1/06/368/098
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intraveneus gebruik
patroon (glas)
3 ml
9 patronen
EU/1/06/368/099
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
3 ml
9 patronen
EU/1/06/368/100
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
3 ml
9 patronen
EU/1/06/368/101
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
3 ml
9 patronen
EU/1/06/368/102
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas)
3 ml
9 patronen
EU/1/06/368/103
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
OptiSet, oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
6 wegwerp pennen
EU/1/06/368/104
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
6 wegwerp pennen
EU/1/06/368/105
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
6 wegwerp pennen
EU/1/06/368/106
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
6 wegwerp pennen
6/9 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/06/368/107
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
6 wegwerp pennen
EU/1/06/368/108
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
OptiSet, oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
9 wegwerp pennen
EU/1/06/368/109
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
9 wegwerp pennen
EU/1/06/368/110
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
9 wegwerp pennen
EU/1/06/368/111
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
9 wegwerp pennen
EU/1/06/368/112
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in een wegwerppen
3 ml
9 wegwerp pennen
EU/1/06/368/113
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
3 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/114
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
4 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/115
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
5 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/116
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
6 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/117
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
9 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/118
Insulin Human Winthrop Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
10 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/119
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
3 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/120
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
4 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/121
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
5 voorgevulde pennen
7/9 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/06/368/122
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
6 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/123
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
9 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/124
Insulin Human Winthrop Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
10 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/125
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
3 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/126
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
4 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/127
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
5 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/128
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
6 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/129
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
9 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/130
Insulin Human Winthrop Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
10 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/131
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
3 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/132
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
4 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/133
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
5 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/134
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
6 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/135
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
9 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/136
Insulin Human Winthrop Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
10 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/137
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
3 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/138
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
4 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/139
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
5 voorgevulde pennen
8/9 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/06/368/140
Insulin Human Winthrop
100 IE/ml
Suspensie voor
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in
3 ml
6 voorgevulde pennen
Comb 50
injectie
voorgevulde pen (SoloStar)
EU/1/06/368/141
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
9 voorgevulde pennen
EU/1/06/368/142
Insulin Human Winthrop Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
10 voorgevulde pennen
9/9
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke injectieflacon bevat 5 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een injectie flacon.
Heldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
Insulin Human Winthrop Rapid is tevens geschikt voor de behandeling van hyperglykemisch coma en ketoacidose, evenals voor het stabiliseren vóór, tijdens en na operaties van patiënten met diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Bij de behandeling van ernstige hyperglykemie of ketoacidose in het bijzonder, vormt toediening van insuline een onderdeel van een complex therapeutisch regime, dat maatregelen omvat om patiënten te behoeden voor mogelijke ernstige complicaties van een relatief snelle verlaging van de bloedglucose.
Dit regime vereist nauwgezette monitoring (metabole status, zuur-base en electrolytenstatus, vitale parameters enz.) in een intensive care unit of vergelijkbare afdeling.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Rapid
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
2
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Rapid bevat per ml oplossing 100 IE insuline.
Alleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.
Insulin Human Winthrop Rapid wordt subcutaan toegediend.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Insulin Human Winthrop Rapid wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Rapid mag ook intraveneus worden toegediend.
Intraveneuze insulinetoediening moet over het algemeen plaatsvinden in een intensive care unit of onder vergelijkbare bewakings- en behandelings-omstandigheden (zie 'Dagelijkse doses en tijdstip van toediening').
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insulin Human Winthrop Rapid mag niet in uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen of in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.
3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
4 Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
5 Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machineres).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
6 Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
7 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:
A10AB01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
8 Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacons:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacons:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5 ml oplossing in injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een wegwerpdekseltje (polypropyleen).
Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.
Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan schuimvorming veroorzaken.
Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.
Insulin Human Winthrop Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Rapid kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insulin Human Winthrop Rapid mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
9 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.
Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.
Insulines van verschillende concentraties (b.v.
100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/011 EU/1/06/368/012
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
10 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Rapid 40 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 40 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).
Elke injectieflacon bevat 10 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een injectieflacon.
Heldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
Insulin Human Winthrop Rapid is tevens geschikt voor de behandeling van hyperglykemisch coma en ketoacidose, evenals voor het stabiliseren vóór, tijdens en na operaties van patiënten met diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Bij de behandeling van ernstige hyperglykemie of ketoacidose in het bijzonder, vormt toediening van insuline een onderdeel van een complex therapeutisch regime, dat maatregelen omvat om patiënten te behoeden voor mogelijke ernstige complicaties van een relatief snelle verlaging van de bloedglucose.
Dit regime vereist nauwgezette monitoring (metabole status, zuur-base en electrolytenstatus, vitale parameters enz.) in een intensive care unit of vergelijkbare afdeling.
11 Overschakeling op Insulin Human Winthrop Rapid
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Rapid bevat per ml oplossing 40 IE insuline.
Alleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Insulin Human Winthrop Rapid wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Rapid mag ook intraveneus worden toegediend.
Intraveneuze insulinetoediening moet over het algemeen plaatsvinden in een intensive care unit of onder vergelijkbare bewakings- en behandelings-omstandigheden (zie 'Dagelijkse doses en tijdstip van toediening').
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
12 Insulin Human Winthrop Rapid mag niet in uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen of in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
13 Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
14 Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken decontraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
15 Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
16 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:
A10AB01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
17 Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacons:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacons:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat de injectieflacon in de buitenverpakking iet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van aangebroken injectieflacons: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml oplossing in injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een wegwerpdekseltje (polypropyleen).
Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.
Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan schuimvorming veroorzaken.
Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.
Insulin Human Winthrop Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Rapid kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insulin Human Winthrop Rapid mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
18 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.
Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.
Insulines van verschillende concentraties (b.v.
100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/001 EU/1/06/368/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
19 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke patroon bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).
Humane insuline Insulin Human Winthropwordt bereid door middel van recombinant DNA- technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een patroon.
Heldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
Insulin Human Winthrop Rapid is tevens geschikt voor de behandeling van hyperglykemisch coma en ketoacidose, evenals voor het stabiliseren vóór, tijdens en na operaties van patiënten met diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Bij de behandeling van ernstige hyperglykemie of ketoacidose in het bijzonder, vormt toediening van insuline een onderdeel van een complex therapeutisch regime, dat maatregelen omvat om patiënten te behoeden voor mogelijke ernstige complicaties van een relatief snelle verlaging van de bloedglucose.
Dit regime vereist nauwgezette monitoring (metabole status, zuur-base en electrolytenstatus, vitale parameters enz.) in een intensive care unit of vergelijkbare afdeling.
20 Overschakeling op Insulin Human Winthrop Rapid
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Rapid in patronen werd ontwikkeld voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.
Insulin Human Winthrop Rapid wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Rapid mag ook intraveneus worden toegediend.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucose-verlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Intraveneuze insulinetoediening moet over het algemeen plaatsvinden in een intensive care unit of onder vergelijkbare bewakings- en behandelings-omstandigheden (zie 'Dagelijkse doses en tijdstip van toediening').
Rubriek.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
21 Insulin Human Winthrop Rapid mag niet in uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen of in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
22 Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten, of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
23 Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
24 Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
25 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:
A10AB01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
26 Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patroon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking 3 ml oplossing in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de oplossing vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.
Patroon Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insulin Human Winthrop Rapid eerst 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard.
Controleer de patroon voor gebruik.
Insulin Human Winthrop Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterig uitziet.
Luchtbelletjes dienen voorafgaand aan de injectie uit de patroon verwijderd te worden (zie de instructies voor het gebruik van de pen).
Lege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.
27 Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Mengen van insulines
Insulin Human Winthrop Rapid kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insulin Human Winthrop Rapid mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
Insulin Human Winthrop Rapid patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/088 EU/1/06/368/013 EU/1/06/368/014 EU/1/06/368/093 EU/1/06/368/098 EU/1/06/368/015
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
28 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke pen bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).
Humane insuline Insulin Human Winthropwordt bereid door middel van recombinant DNA- technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
OptiSet
Heldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
De OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 IE tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 IE.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Rapid
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
29 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Rapid wordt subcutaan toegediend.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
30 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
31 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
Gebruik van de pen
Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
OptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze instructies voor gebruik (zie rubriek 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placenta barrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
32 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
33 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:
A10AB01.
34 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten en de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid voor in gebruik genomen pennen:
35 De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Insulin Human Winthrop Aangebroken pen:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml oplossing in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
De patroon is verzegeld in een wegwerp injectiepen.
Injectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulin Human Winthrop Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.
Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Mengen van insulines
Insulin Human Winthrop Rapid kan niet gemengd worden met enig andere insuline of met insuline- analoga..
Ongebruikt product en afval moeten volgens lokale voorschriften verwijderd worden.
Gebruik van de pen De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de OptiSet.
Pen
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Naam en
kleurcode
Beschermzegel
Insuline reservoir
Zwarte zuiger
insuline
Doseerpijl
Buitenste
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
naald-
naald-
Naald
Rubber
band
aanwezige insuline
Dosis
Injecteer
beschermhuls
beschermhuls
instelknop
knop
membraan
36 Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet: ⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is bestemd voor één patiënt.
Niet voor meerdere patiënten gebruiken. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze ervoor zorgdragen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet.
Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Maar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
Stap 1.
Controleer de insuline
Na het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.
Het uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: de insuline oplossing moet er helder, kleurloos, en zonder vaste deeltjes zichtbaar uitzien, en een waterachtige uiterlijk hebben.
Gebruik geen OptiSet waarvan de insuline er ondoorzichtig of gekleurd uitziet of als er deeltjes in zitten.
Stap 2.
Bevestigen van de naald
De naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3.
Voer de veiligheidstest uit
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
37 Voor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant.
Voor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
Trek dan de injecteerknop volledid uit om de dosis te laden.
Draai nooit de dosis-instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken..
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Bewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw.
Als er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet niet.
Stap 4.
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insuline dosis in te stellen.
Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.
Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
De dosis-instelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Stap 5.
Laden van de dosis
De injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen.
Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
De injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren.
Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
Stap 6.
Injecteren van de dosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
38 De injecteerknop moet helemaal ingedrukt worden.
U hoort een klikkend geluid dat stopt als de injecteerknop volledig is ingedrukt.
Vervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7.
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/016 EU/1/06/368/017 EU/1/06/368/018 EU/1/06/368/103 EU/1/06/368/108 EU/1/06/368/019
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
39 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke patroon bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een patroon voor OptiClik.
Heldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
Insulin Human Winthrop Rapid is tevens geschikt voor de behandeling van hyperglykemisch coma en ketoacidose, evenals voor het stabiliseren vóór, tijdens en na operaties van patiënten met diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Bij de behandeling van ernstige hyperglykemie of ketoacidose in het bijzonder, vormt toediening van insuline een onderdeel van een complex therapeutisch regime, dat maatregelen omvat om patiënten te behoeden voor mogelijke ernstige complicaties van een relatief snelle verlaging van de bloedglucose.
Dit regime vereist nauwgezette monitoring (metabole status, zuur-base en electrolytenstatus, vitale parameters enz.) in een intensive care unit of vergelijkbare afdeling.
40 Overschakeling op Insulin Human Winthrop Rapid
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Rapid in patronen voor OptiClik is uitsluitend ontwikkeld voor gebruik met de OptiClik.
Insulin Human Winthrop Rapid wordt subcutaan toegediend.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Intraveneuze insulinetoediening moet over het algemeen plaatsvinden in een intensive care unit of onder vergelijkbare bewakings- en behandelings-omstandigheden (zie 'Dagelijkse doses en tijdstip van toediening').
Voor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
41 Insulin Human Winthrop Rapid mag niet in uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen of in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Rapid envoor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
42 Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
43 Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
44 Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
45 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:
A10AB01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
46 Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25 ° C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patroon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml oplossing in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
De glazen patroon is irreversibel geïntegreerd in een doorzichtige houder en bevestigd aan een plastic mechanisme met schroefdraad aan één uiteinde.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen voor OptiClik zijn verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepen De patronen voor OptiClik dienen uitsluitend samen met de OptiClik te worden gebruikt zoals ook beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van deze insulinepen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de oplossing uit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een 100 IE/ml insuline) worden opgezogen en geïnjecteerd worden.
Patronen Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insulin Human Winthrop Rapid 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard.
Controleer de patroon voor gebruik.
Insulin Human Winthrop Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterig uitziet.
47 Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Lege patronen mogen niet worden nagevuld.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Rapid kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insulin Human Winthrop Rapid mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
Insulin Human Winthrop Rapid patronen voor OptiClik zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon voor OptiClik.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/058 EU/1/06/368/059 EU/1/06/368/060 EU/1/06/368/061 EU/1/06/368/062 EU/1/06/368/063
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
48 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Rapid 100 Eenheden/ml oplossing voor injectie in voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 Eenheden humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke pen bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in voorgevulde pen.
SoloStar.
Heldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht per dag.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.
Elke pen bevat meerdere doses.
Overschakelen op Insulin Human Winthrop Rapid
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
49 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Rapid wordt subcutaan toegediend.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
50 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange geschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische ziekte,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan de mogelijkheid van terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Bijkomende ziekten
51 Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
Gebruik van de pen
Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
SoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
52 Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het immediate-type (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
53 Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analogen, snel-werkend, ATC-code:
A10AB01.
54 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Na subcutane injectie treedt de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
55 Houdbaarheid voor een in gebruik genomen pen:
De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pennen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml oplossing in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) met een stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).
Het patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.
Naalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulin Human Winthrop Rapid dient alleen te worden gebruikt wanneer de oplossing helder en kleurloos is, zonder zichtbare vaste deeltjes en het een waterige consistentie heeft.
Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Rapid mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline-analoga.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
56 Gebruik van de pen
De gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de SoloStar.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Dosis
Beschermzegel
Insuline reservoir
indicator
Dosis
Doseer
Buitenste naald-
Binnenste naald-
Naald
Rubber b
instelring
knop
beschermhuls
beschermhuls
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de SoloStar. ⢠Bijzonder voorzichtheid dient in acht te worden genomen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.
Als de SoloStar koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
57 Stap 1
Controleer de insuline
Controleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
Insulin Human Winthrop SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.
De kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insulin Human Winthrop insuline.
Na het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: ⢠De insuline oplossing (Insulin Human Winthrop Rapid) moet helder en kleurloos zijn, zonder zichtbare vaste deeltjes en moet een waterige consistentie hebben.
Gebruik deze SoloStar niet wanneer de insuline troebel of verkleurd is of vaste deeltjes bevat. ⢠De insuline suspensies (Insulin Human Winthrop Basal of Insulin Human Winthrop combinaties) dienen te worden gemengd door de SoloStar tenminste 10 keer ondersteboven en terug te keren om de insuline te resuspenderen.
De pen moet voorzichtig gekeerd te worden om schuimvorming in de patroon te voorkomen.
Na het mengen moeten de insuline suspensies een egaal melkwit uiterlijk te hebben.
Stap 2
Bevestigen van de naald
Alleen voor gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt.
Voor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Na het verwijderen van de dop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3
Veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden om er zeker van te zijn dat pen en naald goed functioneren en om luchtbelletjes te verwijderen.
Stel een dosis van 2 eenheden in.
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â 0â aangeven.
De dosis kan nu ingesteld worden.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
De doseerknop moet volledig ingedrukt worden.
Vervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
58 Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
Wees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
59 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Basal is een isofane insulinesuspensie.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Basal
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
60 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Basal bevat per ml suspensie 100 IE insuline.
Alleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.
Insulin Human Winthrop Basal wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insulin Human Winthrop Basal mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Basal of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
61 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
62
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
63 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
64 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend ATC-code:
A10AC01.
65 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Basal (een isofane insulinesuspensie) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
66 Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25 ° C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.
De insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.
Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.
Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.
Deze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Basal kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insulin Human Winthrop Basal mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
67 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.
Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.
Insulines van verschillende concentraties (b.v.
100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/020 EU/1/06/368/021
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
68 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Basal 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).
Elke injectieflacon bevat 10 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Basal is een isofane insulinesuspensie.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Basal
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
69
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiënten groepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Basal bevat per ml suspensie 40 IE insuline.
Alleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.
Insulin Human Winthrop Basal wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insulin Human Winthrop Basal mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Basal of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
70 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
71 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
72 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline- antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
73 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend ATC-code:
A10AC01.
74 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Basal (een isofane insulinesuspensie) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
75 Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.
De insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de spuit opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.
Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.
Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.
Deze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Basal kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insulin Human Winthrop Basal mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
76 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.
Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.
Insulines van verschillende concentraties (b.v.
100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/003 EU/1/06/368/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
77 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Basal is een isofane insulinesuspensie.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Basal
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
78
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Basal in patronen werd ontwikkeld voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.
Insulin Human Winthrop Basal wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insulin Human Winthrop Basal mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Basal of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
79 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
80 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
81 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
82 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend, ATC-code:
A10AC01.
83 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Basal (een isofane insulinesuspensie) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
84 Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patroon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.
Patroon Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insulin Human Winthrop Basal 1 één à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
85 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Lege patronen mogen niet worden nagevuld.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.
Menging van insulines
Insulin Human Winthrop Basal kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insulin Human Winthrop Basal mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
Insulin Human Winthrop Basal patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/089 EU/1/06/368/022 EU/1/06/368/023 EU/1/06/368/094 EU/1/06/368/099 EU/1/06/368/024
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
86 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Basal is een isofane insulinesuspensie.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
OptiSet.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
De OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 IE tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 IE.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Basal
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden
87 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Basal wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Zie rubriek 6.6 voor verdere gebruiksinstructies.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Basal of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
88 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
89 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
Gebruik van de pen
Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
OptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze instructies voor gebruik (zie rubriek 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
90 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
91 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend, ATC-code:
A10AC01.
92 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Basal (een isofane insulinesuspensie) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur(voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
93 Houdbaarheid voor in gebruik genomen pennen:
De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Insulin Human WinthropAangebroken pen:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
De patroon is verzegeld in een wegwerp injectiepen.
Injectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor het eerste gebruik, moet Insulin Human Winthrop Basal 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Basal kan niet met enig andere insuline of met insuline analoga gemengd worden.
94 Ongebruikt product en afval moeten volgens lokale voorschriften verwijderd worden.
Gebruik van de pen De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de OptiSet.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Beschermzegel
Insuline reservoir
Zwarte
Naam en
Doseerpijl
zuiger
kleurcode insuline
Buitenste
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
naald-
naald-
Naald
Rubber
band
aanwezige insuline
Dosis
Injecteer
beschermhuls
beschermhuls
instelknop
knop
membraan
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet: ⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is bestemd voor één patiënt.
Niet voor meerdere patiënten gebruiken. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze ervoor zorgdragen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet.
Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Maar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
Stap 1.
Controleer en resuspendeer de insuline
Na het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.
95 De insuline moet ook weer in suspensie worden gebracht.
Dit kan het best worden gedaan door de pen, tenminste tien keer, voorzichtig heen en weer te kantelen.
Het uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Stap 2.
Bevestigen van de naald
De naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3.
Voer de veiligheidstest uit
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Voor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant.
Voor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
Trek dan de injecteerknop volledid uit om de dosis te laden.
Draai nooit de dosis-instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken.
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Bewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw.
Als er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet niet.
Stap 4.
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insuline dosis in te stellen.
Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.
Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
De dosis-instelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Stap 5.
Laden van de dosis
De injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen.
96 Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
De injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren.
Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
Stap 6.
Injecteren van de dosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
De injecteerknop moet helemaal ingedrukt worden.
U hoort een klikkend geluid dat stopt als de injecteerknop volledig is ingedrukt.
Vervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7.
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/025 EU/1/06/368/026 EU/1/06/368/027 EU/1/06/368/104 EU/1/06/368/109 EU/1/06/368/028
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
97 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Basal is een isofane insulinesuspensie.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik.
Na resuspensie, witte melkachtige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Basal
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
98
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Basal in patronen voor OptiClik is uitsluitend ontwikkeld voor gebruik met de OptiClik.
Insulin Human Winthrop Basal wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insulin Human Winthrop Basal mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Basal envoor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
99 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
100 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
101 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
102 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend, ATC-code:
A10AC01.
103 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Basal (een isofane insulinesuspensie) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
104 Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patroon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
De glazen patroon is irreversibel geïntegreerd in een doorzichtige houder en bevestigd aan een plastic mechanisme met schroefdraad aan één uiteinde.
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen voor OptiClik zijn verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepen De patronen voor OptiClik dienen uitsluitend samen met de OptiClik te worden gebruikt zoals ook beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van deze insulinepen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie uit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een 100 IE/ml insuline) worden opgezogen en geïnjecteerd worden.
Patronen Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insulin Human Winthrop Basal 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
105 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Lege patronen mogen niet worden nagevuld.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Basal kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insulin Human Winthrop Basal mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
Insulin Human Winthrop Basal patronen voor OptiClik zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon voor OptiClik.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/064 EU/1/06/368/065 EU/1/06/368/066 EU/1/06/368/067 EU/1/06/368/068 EU/1/06/368/069
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
106 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Basal 100 Eenheden/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 Eenheden humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Basal is een isofane insulinesuspensie.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in voorgevulde pen.
SoloStar
Na resuspensie, melkachtig witte suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht per dag.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.
Elke pen bevat meerdere doses.
Overschakelen op Insulin Human Winthrop Basal
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
107 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Basal wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Basal of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
108 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange geschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische ziekte,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan de mogelijkheid van terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Bijkomende ziekten
109 Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
Gebruik van de pen Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
SoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
110 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het immediate-type (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
111 Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analogen, snel-werkend, ATC-code:
A10AC01.
112 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Basal is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Na subcutane injectie treedt de werking in binnen 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
113 2 jaar.
Houdbaarheid voor een in gebruik genomen pen:
De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pennen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) en stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
Het patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.
Naalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor het eerste gebruik, moet Insulin Human Winthrop Basal 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Basal mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline-analoga.
114 Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
115 Gebruik van de pen
De gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de SoloStar.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Dosis
Beschermzegel
Insuline reservoir
indicator
Dosis
Doseer
Buitenste naald-
Binnenste naald-
Naald
Rubber b
instelring
knop
beschermhuls
beschermhuls
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de SoloStar. ⢠Bijzonder voorzichtheid dient in acht te worden genomen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.
Als de SoloStar koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
116 Stap 1
Controleer de insuline
Controleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
Insulin Human Winthrop SoloStar is wit met een gekleurde injecteerknop.
De kleur van de injecteerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insulin Human Winthrop insuline.
Na het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: ⢠De insuline oplossing (Insulin Human Winthrop Rapid) moet helder en kleurloos zijn, zonder zichtbare vaste deeltjes en moet een waterige consistentie hebben.
Gebruik deze SoloStar niet wanneer de insuline troebel of verkleurd is of vaste deeltjes bevat. ⢠De insuline suspensies (Insulin Human Winthrop Basal of Insulin Human Winthrop mixtures) dienen te worden gemengd door de SoloStar tenminste 10 keer ondersteboven en terug te keren om de insuline te resuspenderen.
De pen moet voorzichtig gekeerd te worden om schuimvorming in de patroon te voorkomen.
Na het mengen moeten de insuline suspensies een egaal melkwit uiterlijk te hebben.
Stap 2
Bevestigen van de naald
Alleen voor gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt.
Voor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Na het verwijderen van de dop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3
Veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden om er zeker van te zijn dat pen en naald goed functioneren en om luchtbelletjes te verwijderen.
Stel een dosis van 2 eenheden in.
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â 0â aangeven.
De dosis kan nu ingesteld worden.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
De doseerknop moet volledig ingedrukt worden.
Vervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
117 Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
Wees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
118 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 15
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden
119 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Comb 15 bevat per ml suspensie 100 IE insuline.
Alleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 15 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
120 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
121 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
122 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
123 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
124
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
125 Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.
De insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.
Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.
Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.
Deze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Comb 15 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.
Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.
Insulines van verschillende concentraties (b.v.
100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.
126 Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/029 EU/1/06/368/030
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
127 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 15 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 40 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).
Elke injectieflacon bevat 10 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 15
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
128 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Comb 15 bevat per ml suspensie 40 IE insuline.
Alleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 15 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
129 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
130 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
131 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
132 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
133
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
134 Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.
De insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.
Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.
Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.
Deze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Comb 15 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
135 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.
Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.
Insulines van verschillende concentraties (b.v.
100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/005 EU/1/06/368/006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
136 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg). Elke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 15
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden
137 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Comb 15 in patronen werd ontwikkeld voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 15 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
138 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
139 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
140 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
141 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
142
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.3.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
143 Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patroon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.
Patroon Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insulin Human Winthrop Comb 15 eerst 1Ã 2uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
144 Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing voor de pen).
Lege patronen mogen niet worden nagevuld.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Comb 15 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Insulin Human Winthrop Comb 15-patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/090 EU/1/06/368/031 EU/1/06/368/032 EU/1/06/368/095 EU/1/06/368/100 EU/1/06/368/033
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
145 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
OptiSet
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
De OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 IE tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 IE.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 15
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
146 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 15 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
147 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
148 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
Gebruik van de pen
Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
OptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze instructies voor gebruik (zie rubriek 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
149 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
150 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
151
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid voor in gebruik genomen pennen:
De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
152 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Insulin Human Winthrop Aangebroken pen:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
De patroon is verzegeld in een wegwerp injectiepen.
Injectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor het eerste gebruik, moet Insulin Human Winthrop Comb 15 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag NIET met andere insuline of insuline-analoga worden gemengd.
Ongebruikt product en afval moeten volgens lokale voorschriften verwijderd worden.
Gebruik van de pen
153 De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de OptiSet.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Beschermzegel
Insuline reservoir
Zwarte
Naam en
Doseerpijl
zuiger
kleurcode insuline
Buitenste
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
naald-
naald-
Naald
Rubber
band
aanwezige insuline
Dosis
Injecteer
beschermhuls
beschermhuls
instelknop
knop
membraan
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is bestemd voor één patiënt.
Niet voor meerdere patiënten gebruiken. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze ervoor zorgdragen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet.
Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Maar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
Stap 1.
Controleer en resuspendeer de insuline
Na het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.
De insuline moet ook weer in suspensie worden gebracht.
Dit kan het best worden gedaan door de pen, tenminste tien keer, voorzichtig heen en weer te kantelen.
154 Het uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Stap 2.
Bevestigen van de naald
De naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3.
Voer de veiligheidstest uit
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Voor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant.
Voor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
Trek dan de injecteerknop volledid uit om de dosis te laden.
Draai nooit de dosis-instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken..
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Bewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw.
Als er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet niet.
Stap 4.
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insuline dosis in te stellen.
Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.
Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
De dosis-instelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Stap 5.
Laden van de dosis
De injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen.
Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
155 De injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren.
Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
Stap 6.
Injecteren van de dosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
De injecteerknop moet helemaal ingedrukt worden.
U hoort een klikkend geluid dat stopt als de injecteerknop volledig is ingedrukt.
Vervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7.
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/034 EU/1/06/368/035 EU/1/06/368/036 EU/1/06/368/105 EU/1/06/368/110 EU/1/06/368/037
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
156 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik.
Na resuspensie, witte melkachtige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 15
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
157 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Comb 15 in patronen voor OptiClik is uitsluitend ontwikkeld voor gebruik met de OptiClik.
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 15 en voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
158 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
159 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine)..
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
160 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
161 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
162 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
163 Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patroon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
De glazen patroon is irreversibel geïntegreerd in een doorzichtige houder en bevestigd aan een plastic mechanisme met schroefdraad aan één uiteinde.
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen voor OptiClik zijn verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepen De patronen voor OptiClik dienen uitsluitend samen met de OptiClik te worden gebruikt zoals ook beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van deze insulinepen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie uit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een 100 IE/ml insuline) worden opgezogen en geïnjecteerd worden.
Patronen Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insulin Human Winthrop Comb 15 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
164 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Lege patronen mogen niet worden nagevuld.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Comb 15 kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
Insulin Human Winthrop Comb 15 patronen voor OptiClik zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon voor OptiClik.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/070 EU/1/06/368/071 EU/1/06/368/072 EU/1/06/368/073 EU/1/06/368/074 EU/1/06/368/075
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
165 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 15 100 Eenheden/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 Eenheden humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke pen bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht per dag.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.
Elke pen bevat meerdere doses.
Overschakelen op Insulin Human Winthrop Comb 15
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende insuline.
166 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 15 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
167 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange geschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische ziekte,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan de mogelijkheid van terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),
168
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
Gebruik van de pen
Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
SoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
169 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het immediate-type (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
170 Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analogen, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
171 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treedt de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
172 Houdbaarheid voor een in gebruik genomen pen:
De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pennen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) met een stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).
Het patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
Naalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor het eerste gebruik, moet Insulin Human Winthrop Comb 15 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
173 Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Comb 15 mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline- analoga.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
174 Gebruik van de pen
De gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de SoloStar.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Dosis
Beschermzegel
Insuline reservoir
indicator
Dosis
Doseer
Buitenste naald-
Binnenste naald-
Naald
Rubber b
instelring
knop
beschermhuls
beschermhuls
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de SoloStar. ⢠Bijzonder voorzichtheid dient in acht te worden genomen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.
Als de SoloStar koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
Stap 1
Controleer de insuline
Controleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
Insulin Human Winthrop SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.
De kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insulin Human Winthrop insuline.
175 Na het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: ⢠De insuline oplossing (Insulin Human Winthrop Rapid) moet helder en kleurloos zijn, zonder zichtbare vaste deeltjes en moet een waterige consistentie hebben.
Gebruik deze SoloStar niet wanneer de insuline troebel of verkleurd is of vaste deeltjes bevat. ⢠De insuline suspensies (Insulin Human Winthrop Basal of Insulin Human Winthrop combinaties) dienen te worden gemengd door de SoloStar tenminste 10 keer ondersteboven en terug te keren om de insuline te resuspenderen.
De pen moet voorzichtig gekeerd te worden om schuimvorming in de patroon te voorkomen.
Na het mengen moeten de insuline suspensies een egaal melkwit uiterlijk te hebben.
Stap 2
Bevestigen van de naald
Alleen voor gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt.
Voor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Na het verwijderen van de dop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3
Veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden om er zeker van te zijn dat pen en naald goed functioneren en om luchtbelletjes te verwijderen.
Stel een dosis van 2 eenheden in.
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â 0â aangeven.
De dosis kan nu ingesteld worden.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
De doseerknop moet volledig ingedrukt worden.
Vervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
176 Wees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
177 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 25 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline en 75% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 25
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
178
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Comb 25 bevat per ml suspensie 100 IE insuline.
Alleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Zie rubriek 6.6 voor verdere gebruiksinstructies.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 25 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
179 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
180 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
181 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
182 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend.
ATC-code:
A10AD01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
183
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zierubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
184 Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Comb 25 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.
De insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.
Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.
Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.
Deze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Comb 25 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
185 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.
Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.
Insulines van verschillende concentraties (b.v.
100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/038 EU/1/06/368/039
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
186 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 25 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 40 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).
Elke injectieflacon bevat 10 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 25 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline en 75% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 25
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
187
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Comb 25 bevat per ml suspensie 40 IE insuline.
Alleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 25 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
188 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
189 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
190 Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
191 Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
192
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
193 Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Comb 25 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.
De insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.
Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.
Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.
Deze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Comb 25 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.
Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.
Insulines van verschillende concentraties (b.v.
100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
194 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/007 EU/1/06/368/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
195 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 25 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline en 75% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 25
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
196
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Comb 25 in patronen werd ontwikkeld voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor instructies voor verwerking, zierubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 25 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
197 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
198 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
199 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
200 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
201 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
202 6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat de Insulin Human Winthrop Comb 25 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patroon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.
Patroon Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insulin Human Winthrop Comb 25 eerst 1 Ã 2uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
203 Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing voor de pen).
Lege patronen mogen niet worden nagevuld.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Comb 25 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Insulin Human Winthrop Comb 25-patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/091 EU/1/06/368/040 EU/1/06/368/041 EU/1/06/368/096 EU/1/06/368/101 EU/1/06/368/042
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
204 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 25 OptiSet is een voorgevulde pen met Insulin Human Winthrop Comb 25, een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline en 75% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
OptiSet
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
De OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 IE tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 IE.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 25
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
205 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 25 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
206 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
207 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
Gebruik van de pen Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
OptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze instructies voor gebruik (zie rubriek 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
208 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
209 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
210 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
211 Houdbaarheid voor in gebruik genomen pennen:
De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Comb 25 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Insulin Human Winthrop Aangebroken pen:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal)De patroon is verzegeld in een wegwerp injectiepen.
Injectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor het eerste gebruik, moet Insulin Human Winthrop Comb 25 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag NIET met andere insuline of insuline-analoga worden gemengd.
212 Ongebruikt product en afval moeten volgens lokale voorschriften verwijderd worden.
213 Gebruik van de pen De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de OptiSet.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Beschermzegel
Insuline reservoir
Zwarte
Naam en
Doseerpijl
zuiger
kleurcode insuline
Buitenste
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
naald-
naald-
Naald
Rubber
band
aanwezige insuline
Dosis
Injecteer
beschermhuls
beschermhuls
instelknop
knop
membraan
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is bestemd voor één patiënt.
Niet voor meerdere patiënten gebruiken. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze ervoor zorgdragen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet.
Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Maar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
Stap 1.
Controleer en resuspendeer de insuline
Na het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.
214 De insuline moet ook weer in suspensie worden gebracht.
Dit kan het best worden gedaan door de pen, tenminste tien keer, voorzichtig heen en weer te kantelen.
Het uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Stap 2.
Bevestigen van de naald
De naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3.
Voer de veiligheidstest uit
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Voor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant.
Voor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
Trek dan de injecteerknop volledid uit om de dosis te laden.
Draai nooit de dosis-instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken.
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Bewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw.
Als er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet niet.
Stap 4.
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insuline dosis in te stellen.
Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.
Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
De dosis-instelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Stap 5.
Laden van de dosis
De injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen.
215 Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
De injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren.
Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
Stap 6.
Injecteren van de dosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
De injecteerknop moet helemaal ingedrukt worden.
U hoort een klikkend geluid dat stopt als de injecteerknop volledig is ingedrukt.
Vervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7.
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/043 EU/1/06/368/044 EU/1/06/368/045 EU/1/06/368/106 EU/1/06/368/111 EU/1/06/368/046
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
216 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 25 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline en 75% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik.
Na resuspensie, witte melkachtige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 25
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
217 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Comb 25 in patronen voor OptiClik is uitsluitend ontwikkeld voor gebruik met de OptiClik.
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 25 envoor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
218 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
219 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
220 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
221 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
222 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
223 Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop comb 25niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patroon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
De glazen patroon is irreversibel geïntegreerd in een doorzichtige houder en bevestigd aan een plastic mechanisme met schroefdraad aan één uiteinde.
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen voor OptiClik zijn verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepen De patronen voor OptiClik dienen uitsluitend samen met de OptiClik te worden gebruikt zoals ook beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van deze insulinepen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie uit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een 100 IE/ml insuline) worden opgezogen en geïnjecteerd worden.
Patronen Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insulin Human Winthrop Comb 25 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
224 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Lege patronen mogen niet worden nagevuld.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Comb 25 kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
Insulin Human Winthrop Comb 25 patronen voor OptiClik zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon voor OptiClik.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/076 EU/1/06/368/077 EU/1/06/368/078 EU/1/06/368/079 EU/1/06/368/080 EU/1/06/368/081
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
225 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 25 100 Eenheden/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 Eenheden humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 25 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgelost insuline en 75% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in voorgevulde pen.
SoloStar
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht per dag.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.
Elke pen bevat meerdere doses.
Overschakelen op Insulin Human Winthrop Comb 25
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende insuline.
226 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 25 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
227 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange geschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische ziekte,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan de mogelijkheid van terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),
228
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
Gebruik van de pen Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
SoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
229 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het immediate-type (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
230 Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analogen, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
231 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treedt de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
232 Houdbaarheid voor een in gebruik genomen pen:
De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pennen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Comb 25 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) met een stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).
Elke patroon bevat 3 kogeltjes (roestvrij staal).
Het patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.
Naalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voordat Insulin Human Winthrop Comb 25 voor het eerst gebruikt wordt, moet het 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe pen die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig opeen nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
233 Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Comb 25 mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline- analoga.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
234 Gebruik van de pen
De gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de SoloStar.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Dosis
Beschermzegel
Insuline reservoir
indicator
Dosis
Doseer
Buitenste naald-
Binnenste naald-
Naald
Rubber b
instelring
knop
beschermhuls
beschermhuls
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de SoloStar. ⢠Bijzonder voorzichtheid dient in acht te worden genomen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.
Als de SoloStar koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
235 Stap 1
Controleer de insuline
Controleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
Insulin Human Winthrop SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.
De kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insulin Human Winthrop insuline.
Na het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: ⢠De insuline oplossing (Insulin Human Winthrop Rapid) moet helder en kleurloos zijn, zonder zichtbare vaste deeltjes en moet een waterige consistentie hebben.
Gebruik deze SoloStar niet wanneer de insuline troebel of verkleurd is of vaste deeltjes bevat. ⢠De insuline suspensies (Insulin Human Winthrop Basal of Insulin Human Winthrop combinaties) dienen te worden gemengd door de SoloStar tenminste 10 keer ondersteboven en terug te keren om de insuline te resuspenderen.
De pen moet voorzichtig gekeerd te worden om schuimvorming in de patroon te voorkomen.
Na het mengen moeten de insuline suspensies een egaal melkwit uiterlijk te hebben.
Stap 2 Alleen voor
Bevestigen van de naald gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt.
Voor iedere
injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Na het verwijderen van de
dop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3
Veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden om er zeker van te zijn dat pen en naald goed functioneren en om luchtbelletjes te verwijderen.
Stel een dosis van 2 eenheden in.
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â 0â aangeven.
De dosis kan nu ingesteld worden.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
De doseerknop moet volledig ingedrukt worden.
Vervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
236 Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
Wees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
237 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 50 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline en 50% kristallijne insuline protamine
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 50
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
238 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Comb 50 bevat per ml suspensie 100 IE insuline.
Alleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 50 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
239 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
240 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
241 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
242 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
243 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zierubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
244 Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.
De insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.
Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.
Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.
Deze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Comb 50 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
245 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.
Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.
Insulines van verschillende concentraties (b.v.
100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/047 EU/1/06/368/048
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
246 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 50 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 40 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).
Elke injectieflacon bevat 10 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 50 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline en 50% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 50
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
247
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Comb 50 bevat per ml suspensie 40 IE insuline.
Alleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 50 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie. *
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
248 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
249 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
250 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
251 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend.
ATC-code:
A10AD01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
252
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
253 Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.
De insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.
Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.
Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.
Deze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Comb 50 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Als twee verschillende insulines in één enkele spuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.
Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.
Insulines van verschillende concentraties (b.v.
100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.
254 Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/009 EU/1/06/368/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
255 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 50 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline en 50% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 50
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
256
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Comb 50 in patronen werd ontwikkeld voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor instructies voor verwerking, zierubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 50 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
257 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
258 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
259 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
260 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
261 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
262 Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patroon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 en 10 patronen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.
Patroon Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insulin Human Winthrop Comb 50 eerst 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
263 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing voor de pen).
Lege patronen mogen niet worden nagevuld.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Comb 50 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Insulin Human Winthrop Comb 50-patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/092 EU/1/06/368/049 EU/1/06/368/050 EU/1/06/368/097 EU/1/06/368/102 EU/1/06/368/051
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
264 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 50 OptiSet is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline en 50% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie met behulp van K 12- stammen van Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.OptiSet
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
De OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 IE tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 IE.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 50
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
265 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 50 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
266 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
267 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
Gebruik van de pen
Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
OptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze instructies voor gebruik (zie rubriek 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
268 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
269 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
270
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid voor in gebruik genomen pennen:
De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
271 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pen:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
De patroon is verzegeld in een wegwerp injectiepen.
Injectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor het eerste gebruik, moet Insulin Human Winthrop Comb 50 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Comb 50 OptiSet mag NIET met andere insuline of insuline-analoga worden gemengd.
Ongebruikt product en afval moeten volgens lokale voorschriften verwijderd worden.
272 Gebruik van de pen De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de OptiSet.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Beschermzegel
Insuline reservoir
Zwarte
Naam en
Doseerpijl
zuiger
kleurcode insuline
Buitenste
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
naald-
naald-
Naald
Rubber
band
aanwezige insuline
Dosis
Injecteer
beschermhuls
beschermhuls
instelknop
knop
membraan
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is bestemd voor één patiënt.
Niet voor meerdere patiënten gebruiken. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze ervoor zorgdragen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet.
Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Maar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
Stap 1.
Controleer en resuspendeer de insuline
Na het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.
De insuline moet ook weer in suspensie worden gebracht.
Dit kan het best worden gedaan door de pen, tenminste tien keer, voorzichtig heen en weer te kantelen.
273 Het uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Stap 2.
Bevestigen van de naald
De naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3.
Voer de veiligheidstest uit
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Voor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant.
Voor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
Trek dan de injecteerknop volledid uit om de dosis te laden.
Draai nooit de dosis-instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken..
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Bewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw.
Als er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet niet.
Stap 4.
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insuline dosis in te stellen.
Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.
Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
De dosis-instelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Stap 5.
Laden van de dosis
De injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen.
274 Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
De injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren.
Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
Stap 6.
Injecteren van de dosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
De injecteerknop moet helemaal ingedrukt worden.
U hoort een klikkend geluid dat stopt als de injecteerknop volledig is ingedrukt.
Vervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7.
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/052 EU/1/06/368/053 EU/1/06/368/054 EU/1/06/368/107 EU/1/06/368/112 EU/1/06/368/055
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
275 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 50 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline en 50% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik.
Na resuspensie, witte melkachtige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insulin Human Winthrop Comb 50
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
276 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Comb 50 in patronen voor OptiClik is uitsluitend ontwikkeld voor gebruik met de OptiClik.
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 50 en voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
277 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
278 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
279 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
280 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
281 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
282 Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patroon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
De glazen patroon is irreversibel geïntegreerd in een doorzichtige houder en bevestigd aan een plastic mechanisme met schroefdraad aan één uiteinde.
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen voor OptiClik zijn verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepen De patronen voor OptiClik dienen uitsluitend samen met de OptiClik te worden gebruikt zoals ook beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van deze insulinepen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie uit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een 100 IE/ml insuline) worden opgezogen en geïnjecteerd worden.
Patronen Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insulin Human Winthrop Comb 50 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
283 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Lege patronen mogen niet worden nagevuld.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Comb 50 kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
Insulin Human Winthrop Comb 50 patronen voor OptiClik zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon voor OptiClik.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/082 EU/1/06/368/083 EU/1/06/368/084 EU/1/06/368/085 EU/1/06/368/086 EU/1/06/368/087
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
284 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 50 100 Eenheden/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 Eenheden humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 50 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgelost insuline en 50% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in voorgevulde pen.
SoloStar
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht per dag.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.
Elke pen bevat meerdere doses.
Overschakelen op Insulin Human Winthrop Comb 50
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende insuline.
285 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt subcutaan toegediend.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Comb 50 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
286 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange geschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische ziekte,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan de mogelijkheid van terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),
287
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
Gebruik van de pen Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
SoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
288 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het immediate-type (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
289 Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analogen, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
290 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treedt de werking in binnen 30.
De maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
291 Houdbaarheid voor een in gebruik genomen pen:
De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pennen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) met een stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).
Elke patroon bevat 3 kogeltjes (roestvrij staal).
Het patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.
Naalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voordat Insulin Human Winthrop Comb 50 voor het eerst gebruikt wordt, moet het 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe pen die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig opeen nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
292 Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Comb 50 mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline- analoga.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
293 Gebruik van de pen
De gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de SoloStar.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Dosis
Beschermzegel
Insuline reservoir
indicator
Dosis
Doseer
Buitenste naald-
Binnenste naald-
Naald
Rubber b
instelring
knop
beschermhuls
beschermhuls
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de SoloStar. ⢠Bijzonder voorzichtheid dient in acht te worden genomen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.
Als de SoloStar koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
Stap 1
Controleer de insuline
Controleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
Insulin Human Winthrop SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.
De kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insulin Human Winthrop insuline.
294 Na het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: ⢠De insuline oplossing (Insulin Human Winthrop Rapid) moet helder en kleurloos zijn, zonder zichtbare vaste deeltjes en moet een waterige consistentie hebben.
Gebruik deze SoloStar niet wanneer de insuline troebel of verkleurd is of vaste deeltjes bevat. ⢠De insuline suspensies (Insulin Human Winthrop Basal of Insulin Human Winthrop combinaties) dienen te worden gemengd door de SoloStar tenminste 10 keer ondersteboven en terug te keren om de insuline te resuspenderen.
De pen moet voorzichtig gekeerd te worden om schuimvorming in de patroon te voorkomen.
Na het mengen moeten de insuline suspensies een egaal melkwit uiterlijk te hebben.
Stap 2 Alleen voor
Bevestigen van de naald gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt.
Voor iedere
injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Na het verwijderen van de
dop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3
Veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden om er zeker van te zijn dat pen en naald goed functioneren en om luchtbelletjes te verwijderen.
Stel een dosis van 2 eenheden in.
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â 0â aangeven.
De dosis kan nu ingesteld worden.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
De doseerknop moet volledig ingedrukt worden.
Vervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
295 Wees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX EU/1/06/368/XXX
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
296 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Infusat 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke injectieflacon bevat 10 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 1000 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Infusat is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een injectieflacon.
Heldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Insulin Human Winthrop Infusat is speciaal ontworpen voor toepassing in uitwendige, draagbare insulinepompen.
Het product is speciaal gestabiliseerd om het verlies aan effectiviteit onder de in zulke pompen voorkomende omstandigheden van mechanische en thermische spanning tot een minimum te beperken.
Insulin Human Winthrop Infusat is derhalve ook geschikt voor een continu insuline infuus met andere conventionele spuitpompen.
De gewenste bloedglucosespiegels en de insulinedosering moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Bij gebruik in uitwendige, draagbare insulinepompen wordt een deel van de dagelijkse insulinedosis continu geïnfundeerd ('basale snelheid') en de rest wordt in de vorm van bolusinjecties voor de maaltijden toegediend.
Raadpleeg de bedieningsinstructies voor uitvoerige inlichtingen over de infusiepomp, zijn functies en de nodige voorzorgsmaatregelen.
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Derhalve wordt ongeveer 40% tot 60% van de dagelijkse dosis met een basale snelheid toegediend en de rest in de vorm van bolusinjecties voor de maaltijden.
297 Overschakeling op Insulin Human Winthrop Infusat
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Infusat in patronen kan worden geïnfundeerd via subcutane weg.
Het is ontworpen voor gebruik in de Hoechst Infusor en H-Tron insulinepompen.
Het kan eveneens gebruikt worden in andere insulinepompen waarvan is aangetoond dat deze geschikt zijn voor deze insuline (zie handleiding pomp).
Alleen katheters van tetrafluorethyleen of polyethyleen mogen worden gebruikt.
Insulin Human Winthrop Infusat mag niet in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden toegepast.
Insuline moet altijd onder aseptische omstandigheden worden geïnfundeerd.
Dit wordt vergemakkelijkt door het speciale, voor de insulinepompen beschikbare instrumentarium.
(b.v. katheters, canules).
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Er moet regelmatig (over het algemeen om de 1 tot 3 dagen) van punctieplaats binnen een bepaald injectiegebied worden gewisseld.
Voor instructies voor verwerking, zie rubriek rubriek 6.6.
298 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insulin Human Winthrop Infusat mag niet in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.
Raadpleeg het technische handboek voor contra-indicaties met betrekking tot het gebruik van insulinepompen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Infusat of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Infusat wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
In geval van hypoglycemie dient de insulinepomp tijdelijk te worden uitgezet, tenminste totdat de patiënt weer volledig bij bewustzijn is.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
299 Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Storingen in de insulinepomp
Binnen enkele uren kunnen hyperglykemie, ketoacidose en coma ontstaan als de pompcatheter geheel afgesloten is.
Elke keer wanneer de patiënt een snelle stijging van de bloedglucose bemerkt die niet op een bolusdosis reageert, moet de mogelijkheid van obstructie van de catheter worden onderzocht.
Voor het geval van een storing in een pomp moeten de patiënten altijd injectiemiddelen (injectiespuit of pen) en insuline bij zich hebben voor een subcutane injectie.
Raadpleeg de handleiding voor de gebruiker voor bijzonderheden over veiligheidsmaatregelen bij gebruik van insulinepompen.
Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
300 Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Infusat mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak
301 (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
302 4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:
A10AB01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Infusat is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
303 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Fenol, zinkchloride, trometamol, poloxamer 171, glycerol, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Infusat niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml oplossing in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingen van 3 injectieflacons.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulin Human Winthrop Infusat mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.
Voor gebruik in een infusiepomp wordt Insulin Human Winthrop Infusat in het steriele reservoir van de pomp gevuld.
Het reservoir mag slechts eenmaal worden gebruikt.
304 Voor gebruik moet de gevulde patroon 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard.
Luchtbellen moeten uit het reservoir worden verwijderd (zie de handleiding voor de gebruiker van de pomp).
Als de infuuspomp niet goed werkt, kan de oplossing vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Infusat niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Infusat mag NIET met andere insuline of insuline-analoga worden gemengd.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/056
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
305 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Infusat 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke patroon bevat 3,15 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 315 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insulin Human Winthrop Infusat is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een patroon.
Heldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Insulin Human Winthrop Infusat is speciaal ontworpen voor toepassing in uitwendige, draagbare insulinepompen.
Het product is speciaal gestabiliseerd om het verlies aan effectiviteit onder de in zulke pompen voorkomende omstandigheden van mechanische en thermische spanning tot een minimum te beperken.
Insulin Human Winthrop Infusat is derhalve ook geschikt voor een continu insuline infuus met andere conventionele spuitpompen.
De gewenste bloedglucosespiegels en de insulinedosering moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Bij gebruik in uitwendige, draagbare insulinepompen wordt een deel van de dagelijkse insulinedosis continu geïnfundeerd ('basale snelheid') en de rest wordt in de vorm van bolusinjecties voor de maaltijden toegediend.
Raadpleeg de bedieningsinstructies voor uitvoerige inlichtingen over de infusiepomp, zijn functies en de nodige voorzorgsmaatregelen.
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Derhalve wordt ongeveer 40% tot 60% van de dagelijkse dosis met een basale snelheid toegediend en de rest in de vorm van bolusinjecties voor de maaltijden.
306 Overschakeling op Insulin Human Winthrop Infusat
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insulin Human Winthrop Infusat in patronen kan worden geïnfundeerd via subcutane weg.
Het is ontworpen voor gebruik in de Hoechst Infusor en H-Tron insulinepompen.
Het kan eveneens gebruikt worden in andere insulinepompen waarvan is aangetoond dat deze geschikt zijn voor deze insuline en dit type patroon (zie handleiding pomp).
Alleen katheters van tetrafluorethyleen of polyethyleen mogen worden gebruikt.
Insuline moet altijd onder aseptische omstandigheden worden geïnfundeerd.
Dit wordt vergemakkelijkt door het speciale, voor de insulinepompen beschikbare instrumentarium.
(b.v. katheters, canules).
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Er moet regelmatig (over het algemeen om de 1 tot 3 dagen) van punctieplaats binnen een bepaald injectiegebied worden gewisseld.
Voor instructies voor verwerking, zierubriek 6.6.
307 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insulin Human Winthrop Infusat mag niet in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.
Raadpleeg het technische handboek voor contra-indicaties met betrekking tot het gebruik van insulinepompen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insulin Human Winthrop Infusat of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insulin Human Winthrop Infusat wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
In geval van hypoglycemie dient de insulinepomp tijdelijk te worden uitgezet, tenminste totdat de patiënt weer volledig bij bewustzijn is.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
308 Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Storingen in de insulinepomp
Binnen enkele uren kunnen hyperglykemie, ketoacidose en coma ontstaan als de pompcatheter geheel afgesloten is.
Elke keer wanneer de patiënt een snelle stijging van de bloedglucose bemerkt die niet op een bolusdosis reageert, moet de mogelijkheid van obstructie van de catheter worden onderzocht.
Voor het geval van een storing in een pomp moeten de patiënten altijd injectiemiddelen (injectiespuit of pen) en insuline bij zich hebben voor een subcutane injectie.
Raadpleeg de handleiding voor de gebruiker voor bijzonderheden over veiligheidsmaatregelen bij gebruik van insulinepompen.
Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
309 Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insulin Human Winthrop Infusat mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak
310 (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
311 4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:
A10AB01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insulin Human Winthrop Infusat is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
312 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Fenol, zinkchloride, trometamol, poloxamer 171, glycerol, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zierubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken patronen:
Het product (patroon in gebruik in de pomp) kan maximaal 2 weken bewaard worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patronen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Infusat niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patronen:
Voor de bewaarcondities zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3,15 ml oplossing in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (omhuld met fluorpolymeerlaag (type 1, mengsel van chloorbutyl- en natuurrubber)) en een felscapsule (aluminium), een pakking met gat (bromobutyl rubber (type 1)), een Luer-conusbevestiging (kleurloos polyethyleen) en een Luer-dop (kleurloos polyethyleen).
Verpakkingen van 5 patronen.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulin Human Winthrop Infusat mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.
Voor gebruik moet Insulin Human Winthrop Infusat 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard.
Luchtbellen moeten uit het reservoir worden verwijderd (zie de handleiding voor de gebruiker van de pomp).
313 Als de infuuspomp niet goed werkt, kan de oplossing vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insulin Human Winthrop Infusat niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insulin Human Winthrop Infusat mag NIET met andere insuline of insuline-analoga worden gemengd.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/057
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
17 januari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
314 BIJLAGE II
A FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
315 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst BrüningstraÃe 50 D-65926 Frankfurt / Main Duitsland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst BrüningstraÃe 50 D-65926 Frankfurt / Main Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
De PSUR cyclus voor Insulin human Winthrop is gekoppeld aan die van het referentie product Insuman, tenzij anders vermeld.
316 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
317 A.
ETIKETTERING
318 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/5ML INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: meta-cresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een injectieflacon.
1 injectieflacon van 5 ml 5 injectieflacons van 5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, kunnen de injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
319 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/011 (1 injectieflacon van 5 ml) EU/1/06/368/012 (5 injectieflacons van 5 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Rapid
320 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon
Humane insuline
Subcutaan of intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
321 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/10ML INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Rapid 40 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een injectieflacon.
1 injectieflacon van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, kunnen de injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
322 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/001 (1injectieflacons van 10 ml) EU/1/06/368/002 (5 injectieflacons van 10 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Rapid
323 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Rapid 40 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon
Humane insuline
Subcutaan of intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml
6.
OVERIGE
324 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/3 ML PATRONEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon.
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een patroon, 3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
325 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/088 (3 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/013 (4 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/014 (5 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/093 (6 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/098 (9 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/015 (10 patronen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Rapid
326 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM DE PLASTIC HOUDER, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
Na het inzetten van een nieuw patroon:
U dient te controleren of uw insulinepen goed werkt voordat u de eerste dosis injecteert.
Raadpleeg het instructieboekje van uw insulinepen voor meer informatie.
327 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon Humane insuline
Subcutaan of intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
328 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3ML PEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in voorgevulde pen
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, in een voorgevulde pen.
OptiSet.
3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
Gebruik uitsluitend injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
BELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet.
329 Voer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet.
Lees de gehele bijsluiter voor uw eerste gebruik van de OptiSet.
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen pennen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Bewaar in gebruikzijnde pennen niet in een koelkast.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/016 (3 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/017 (4 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/018 (5 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/103 (6 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/108 (9 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/019 (10 pennen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
330 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Rapid
331 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in voorgevulde pen
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
OptiSet
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
332 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON VOOR OPTICLIK
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een patroon.
3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
De patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
333 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet invriezen.
Bewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/058 (3 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/059 (4 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/060 (5 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/061 (6 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/062 (9 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/063 (10 patronen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Rapid
334 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE PATROON VOOR OPTICLIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon
Humane insuline
Subcutaan of intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Te gebruiken in combinatie met de OptiClik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
335 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/3ML VOORGEVULDE PEN SOLOSTAR
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
Gebruik alleen naalden die geschikt zijn voor gebruik met SoloStar.
336 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, kunnen de pennen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/XXX (3 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (4 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (5 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (6 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (9 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (10 pennen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml
337 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PEN (SOLOSTAR)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENEN
SoloStar
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
CHARGE
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
338 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 5 ML INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een injectieflacon 1 injectieflacon van 5 ml 5 injectieflacons van 5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
339 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/020 (1 injectieflacon van 5 ml) EU/1/06/368/021 (5 injectieflacons van 5 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Basal
340 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
341 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/10ML INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Basal 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een injectieflacon, 1 injectieflacon van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
342 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/003 (1 injectieflacon van 10 ml) EU/1/06/368/004 (5 injectieflacons van 10 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Basal
343 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Basal 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml
6.
OVERIGE
344 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon.
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een patroon.
3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
345 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/089 (3 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/022 (4 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/023 (5 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/094 (6 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/099 (9 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/024 (10 patronen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Basal
346 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM DE PLASTIC HOUDER, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
Na het inzetten van een nieuw patroon:
U dient te controleren of uw insulinepen goed werkt voordat u de eerste dosis injecteert.
Raadpleeg het instructieboekje van uw insulinepen voor meer informatie.
347 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
348 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/3ML PEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
OptiSet 3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Gebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
BELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet.
349 Voer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet.
Lees de gehele bijsluiter voor uw eerste gebruik van de OptiSet.
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen voorgevulde pennen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Bewaar in gebruikzijnde pennen niet in een koelkast.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de pennen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/025 (3 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/026 (4 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/027 (5 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/104 (6 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/109 (9 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/028 (10 pennen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
350 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Basal
351 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in voorgevulde pen
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
OptiSet
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
352 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON VOOR OPTICLIK
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een patroon.
3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
De patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
353 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet invriezen.
Bewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/064 (3 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/065 (4 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/066 (5 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/067 (6 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/068 (9 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/069 (10 patronen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Basal
354 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE PATROON VOOR OPTICLIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
Subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Te gebruiken in combinatie met de OptiClik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
355 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/3ML VOORGEVULDE PEN SOLOSTAR
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Gebruik alleen naalden die geschikt zijn voor gebruik met SoloStar.
356 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, kunnen de pennen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/XXX (3 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (4 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (5 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (6 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (9 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (10 pennen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml
357 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PEN (SOLOSTAR)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENEN
SoloStar
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
CHARGE
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
358 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 5 ML INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een injectieflacon., 1 injectieflacon van 5 ml 5 injectieflacons van 5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
359 Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/029 (1 injectieflacon van 5 ml) EU/1/06/368/030 (5 injectieflacons van 5 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Comb 15
360 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
361 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 10 ML INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 15 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
1 injectieflacon van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
362 Eenmaal in gebruik, kunnen de injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/005 (1 injectieflacon van 10 ml) EU/1/06/368/006 (5 injectieflacons van 10 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Comb 15
363 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Comb 15 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml
6.
OVERIGE
364 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een patroon.
3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
365 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/090 (3 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/031 (4 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/032 (5 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/095 (6 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/100 (9 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/033 (10 patronen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
366 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Comb 15
367 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM DE PLASTIC HOUDER, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
Na het inzetten van een nieuw patroon:
U dient te controleren of uw insulinepen goed werkt voordat u de eerste dosis injecteert.
Raadpleeg het instructieboekje van uw insulinepen voor meer informatie.
368 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
369 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen
Humane insuline
15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
OptiSet 3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Gebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
370 BELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet.
Voer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet.
Lees de gehele bijsluiter voor uw eerste gebruik van de OptiSet.
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen voorgevulde pennen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Bewaar in gebruikzijnde pennen niet in een koelkast.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/034 (3 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/035 (4 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/036 (5 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/105 (6 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/110 (9 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/037 (10 pennen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
371 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Comb 15
372 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in voorgevulde pen
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
OptiSet
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
373 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON VOOR OPTICLIK
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een patroon.
3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
De patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
374 Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet invriezen.
Bewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/070 (3 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/071 (4 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/072 (5 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/073 (6 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/074 (9 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/075 (10 patronen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
375 Insulin Human Winthrop Comb 15
376 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE PATROON VOOR OPTICLIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
Subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Te gebruiken in combinatie met de OptiClik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
377 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/3ML VOORGEVULDE PEN SOLOSTAR
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 15 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Gebruik alleen naalden die geschikt zijn voor gebruik met SoloStar.
378 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, kunnen de pennen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/XXX (3 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (4 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (5 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (6 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (9 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (10 pennen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml
379 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PEN (SOLOSTAR)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENEN
SoloStar
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
CHARGE
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/5 ML INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine
380 2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
1 injectieflacon van 5 ml 5 injectieflacons van 5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
381 11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/038 (1 injectieflacon van 5 ml) EU/1/06/368/039 (5 injectieflacons van 5 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Comb 25
382 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
383 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/10 ML INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 25 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
1 injectieflacon van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
384 Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/007 (1 injectieflacon van 10 ml) EU/1/06/368/008 (5 injectieflacons van 10 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Comb 25
385 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Comb 25 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon
Humane insuline Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml
6.
OVERIGE
386 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een patroon 3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
387 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/091 (3 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/040 (4 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/041 (5 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/096 (6 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/101 (9 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/042 (10 patronen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
388 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Comb 25
389 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM DE PLASTIC HOUDER, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
Na het inzetten van een nieuw patroon:
U dient te controleren of uw insulinepen goed werkt voordat u de eerste dosis injecteert.
Raadpleeg het instructieboekje van uw insulinepen voor meer informatie.
390 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
391 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
OptiSet.
3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Gebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
392 BELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet.
Voer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet.
Lees de gehele bijsluiter voor uw eerste gebruik van de OptiSet.
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen voorgevulde pennen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Bewaar in gebruikzijnde pennen niet in een koelkast.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/043 (3 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/044 (4 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/045 (5 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/106 (6 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/111 (9 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/046 (10 pennen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
393 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Comb 25
394 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in voorgevulde pen Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
OptiSet
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
395 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON VOOR OPTICLIK
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een patroon.
3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
De patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
396 Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet invriezen.
Bewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/076 (3 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/077 (4 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/078 (5 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/079 (6 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/080 (9 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/081 (10 patronen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
397 Insulin Human Winthrop Comb 25
398 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE PATROON VOOR OPTICLIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
Subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Te gebruiken in combinatie met de OptiClik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
399 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/3ML VOORGEVULDE PEN SOLOSTAR
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Gebruik alleen naalden die geschikt zijn voor gebruik met SoloStar.
400 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, kunnen de pennen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/XXX (3 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (4 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (5 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (6 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (9 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (10 pennen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml
401 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PEN (SOLOSTAR)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENEN
SoloStar
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
CHARGE
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
402 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 5 ML-INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
1 injectieflacon van 5 ml 5 injectieflacons van 5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
403 Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/047 (1 injectieflacon van 5 ml) EU/1/06/368/048 (5 injectieflacons van 5 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Comb 50
404 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
405 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 10 ML INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 50 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
1 injectieflacon van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
406 Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/009(1 injectieflacon van 10 ml) EU/1/06/368/010 (5 injectieflacons van 10 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Comb 50
407 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Comb 50 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml
6.
OVERIGE
408 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuu (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een patroon 3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
409 Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/092 (3 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/049 (4 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/050 (5 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/097 (6 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/102 (9 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/051 (10 patronen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
410 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Comb 50
411 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM DE PLASTIC HOUDER, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
Na het inzetten van een nieuw patroon:
U dient te controleren of uw insulinepen goed werkt voordat u de eerste dosis injecteert.
Raadpleeg het instructieboekje van uw insulinepen voor meer informatie.
412 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
413 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, in een voorgevulde pen.
OptiSet 3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Gebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
414 BELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet.
Voer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet.
Lees de gehele bijsluiter voor uw eerste gebruik van de OptiSet.
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen voorgevulde pennen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/052 (3 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/053 (4 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/054 (5 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/107 (6 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/112 (9 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/055 (10 pennen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
415 Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Comb 50
416 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
OptiSet
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
417 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON VOOR OPTICLIK
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een patroon.
3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
De patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
418 Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet invriezen.
Bewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/082 (3 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/083 (4 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/084 (5 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/085 (6 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/086 (9 patronen van 3 ml) EU/1/06/368/087 (10 patronen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
419 Insulin Human Winthrop Comb 50
420 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE PATROON VOOR OPTICLIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
Subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Te gebruiken in combinatie met de OptiClik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
421 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/3ML VOORGEVULDE PEN SOLOSTAR
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Gebruik alleen naalden die geschikt zijn voor gebruik met SoloStar.
422 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, kunnen de pennen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/XXX (3 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (4 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (5 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (6 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (9 pennen van 3 ml) EU/1/06/368/XXX (10 pennen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml
423 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PEN (SOLOSTAR)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENEN
SoloStar
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
CHARGE
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
424 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 10 ML INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Infusat 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: fenol, zinkchloride, trometamol, glycerol, poloxamer 171, zoutzuur (voor pH- aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een injectieflacon.
3 injectieflacons van 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik in insulinepompen, die voor insuline 100 IE/ml geschikt zijn.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
425 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/056
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Infusat
426 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Infusat 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml
6.
OVERIGE
427 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3,15 ML PATROON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insulin Human Winthrop Infusat 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: fenol, zinkchloride, trometamol, glycerol, poloxamer 171, zoutzuur (voor pH- aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een patroon.
5 patronen van 3,15 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik in insulinepompen, die voor insuline 100 IE/ml geschikt zijn.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
428 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/368/057
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insulin Human Winthrop Infusat
429 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insulin Human Winthrop Infusat 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3,15 ml
6.
OVERIGE
430 B.
BIJSLUITER
431 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Rapid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids of, in uitzonderingsgevallen, in een vene (bloedvat) toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Insulin Human Winthrop Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
Insulin Human Winthrop Rapid kan ook worden gebruikt voor de behandeling van ernstige hyperglykemie (zeer hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (ophoping van zuur in het bloed, omdat het lichaam vet afbreekt in plaats van glucose) en voor het beheersen van de bloedsuikerspiegel vóór, tijdens en na een operatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid.
Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet in insulinepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn er speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Gebruik het evenmin in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Rapid:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
432 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de
meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
433
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.,
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd
of afwezig zijn.
-
434 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Rapid u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Rapid nodig kunt
hebben.
- Insulin Human Winthrop
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Insuline toediening in een ader, bijvoorbeeld voor behandeling van ernstige hyperglykemie en ketoacidose, vereist ervaring en speciale veiligheidsmaatregelen.
Hierom moet dit in een ziekenhuis of onder vergelijkbare omstandigheden plaatsvinden.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insulin Human Winthrop Rapid bevat per ml 100 IE insuline.
Uitsluitend voor deze concentratie insuline (100 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).
Voordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.
Insulin Human Winthrop Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, geen zichtbare vaste deeltjes bevat en een waterachtige consistentie heeft.
Schud de flacon niet krachtig want dat kan tot schuimvorming aanleiding geven.
Schuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
435 Insulin Human Winthrop Rapid kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.
Het produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline- analoga.
Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.
Als u een mengsel moet inspuiten, zuig Insulin Human Winthrop Rapid op in de injectiespuit vóór de andere insuline.
Spuit ze direct na menging in.
Meng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ ml met 40 IE/ ml).
Doseringsfouten
Insulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Rapid hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Rapid hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te
laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Rapid te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Rapid overgeslagen hebt of indien u niet
voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken. Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
436
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Het nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
437 Aangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de flacon niet bij een directe warmtebron (b. v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
Daarna de flacon niet meer gebruiken.
Het is aan te raden de datum van eerste gebruik van de flacon op het etiket te schrijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Rapid
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Rapid bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,
natriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insulin Human Winthrop Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.
Insulin Human Winthrop Rapid is verkrijgbaar in injectieflacons met 5 ml oplossing (500 IE).
Verpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 5 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s. r. o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
438 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S. A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S. R. L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d. o. o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S. p. A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
439 Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen ").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
440 Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, â Gebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâ s dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
441 442 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Rapid 40 IE/ ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Rapid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids of, in uitzonderingsgevallen, in een vene (bloedvat) toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline ('humane insuline ').
Insulin Human Winthrop Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Insulin Human Winthrop Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
Insulin Human Winthrop Rapid kan ook worden gebruikt voor de behandeling van ernstige hyperglykemie (zeer hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (ophoping van zuur in het bloed, omdat het lichaam vet afbreekt in plaats van glucose) en voor het beheersen van de bloedsuikerspiegel vóór, tijdens en na een operatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid.
Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet in insulinepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn er speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Gebruik het evenmin in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen.
443 Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Rapid:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
444 Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.,
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
445
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd
of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Rapid u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Rapid nodig kunt
hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Insuline toediening in een ader, bijvoorbeeld voor behandeling van ernstige hyperglykemie en ketoacidose, vereist ervaring en speciale veiligheidsmaatregelen.
Hierom moet dit in een ziekenhuis of onder vergelijkbare omstandigheden plaatsvinden.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insulin Human Winthrop Rapid bevat per ml 40 IE insuline.
Uitsluitend voor deze concentratie insuline (40 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).
Voordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.
Insulin Human Winthrop Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, geen zichtbare vaste deeltjes bevat en een waterachtige consistentie heeft.
Schud de flacon niet krachtig want dat kan tot schuimvorming aanleiding geven.
Schuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
446 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insulin Human Winthrop Rapid kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.
Het produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline- analoga.
Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.
Als u een mengsel moet inspuiten, zuig Insulin Human Winthrop Rapid op in de injectiespuit vóór de andere insuline.
Spuit ze direct na menging in.
Meng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ ml met 40 IE/ ml).
Doseringsfouten
Insulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Rapid hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Rapid hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel
te laag worden (hypoglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Rapid te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Rapid overgeslagen hebt of indien u niet
voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren hoe te handelen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
447
- OedeemInsulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam,
met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
448 Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de flacon niet bij een directe warmtebron (b. v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
Daarna de flacon niet meer gebruiken.
Het is aan te raden de datum van eerste gebruik van de flacon op het etiket te schrijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Rapid
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Rapid bevat
40 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: meta-cresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,
natriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insulin Human Winthrop Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.
Insulin Human Winthrop Rapid is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (400 IE).
Verpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 10 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s. r. o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
449 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S. A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S. R. L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d. o. o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S. p. A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
450 Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen ").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
451 Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie), - u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, â Gebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâ s dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
452 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ ml oplossing voor injectie in een patroon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
De gebruiksaanwijzing voor de insulinepen zit in de verpakking.
Raadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Rapid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids of, in uitzonderingsgevallen, in een vene (bloedvat) toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.
Insulin Human Winthrop Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
Insulin Human Winthrop Rapid kan ook worden gebruikt voor de behandeling van ernstige hyperglykemie (zeer hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (ophoping van zuur in het bloed, omdat het lichaam vet afbreekt in plaats van glucose) en voor het beheersen van de bloedsuikerspiegel vóór, tijdens en na een operatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid.
Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet in insulinepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn er speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Gebruik het evenmin in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen.
453 Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Rapid:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
454 Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
455
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd
of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Rapid u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Rapid nodig kunt
hebben. -Insulin Human Winthrop
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Insuline toediening in een ader, bijvoorbeeld voor behandeling van ernstige hyperglykemie en ketoacidose, vereist ervaring en speciale veiligheidsmaatregelen.
Hierom moet dit in een ziekenhuis of onder vergelijkbare omstandigheden plaatsvinden.
Hoe de patronen te gebruiken
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens deze in de pen te plaatsen.
Bekijk de patroon voor gebruik.
Gebruik deze alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is, en er geen zichtbare deeltjes inzitten.
456 Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
- - -
Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.
Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.
Problemen met de pen?
Voor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de pen trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Insulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Rapid hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Rapid hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te
laag worden (hypoglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Rapid te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Rapid overgeslagen hebt of indien u niet
voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
457 In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
458 Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de patroon niet bij een directe warmtebron (b. v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Daarna de patroon niet meer gebruiken.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Rapid
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Rapid bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,
natriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insulin Human Winthrop Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.
Insulin Human Winthrop Rapid is verkrijgbaar in patronen met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
459 België/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s. r. o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S. A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S. R. L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d. o. o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S. p. A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
460 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen ").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
461
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, â Gebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
462 1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâ s dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
463 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door, inclusief de gebruiksaanwijzing voor Insulin Human Winthrop Rapid, voorgevulde pen, OptiSet voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Rapid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.
Insulin Human Winthrop Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Rapid:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
464 Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
465
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd
of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.
466 3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Rapid u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Rapid nodig kunt
hebben.
Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
De OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 eenheden.
Toedieningsmethode
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de OptiSet te gebruiken
Insulin Human Winthrop Rapid wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in de OptiSet wegwerp- pen.
Lees zorgvuldig de â OptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe injectie naald.
Gebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Bekijk de patroon in de wegwerp-pen voordat u deze gebruikt.
Gebruik de Insulin Human Winthrop Rapid niet als u deeltjes erin ziet.
Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid alleen als de oplossing helder en kleurloos en waterachtig is.
Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, mag iedere pen uitsluitend door één patiënt worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.
Indien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de "Vraag en Antwoord" sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insulin Human Winthrop Rapid voorgevulde pen OptiSet is niet ontworpen om met enig andere insuline te mengen in de patroon.
467 Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Indien de OptiSet beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiSet worden gebruikt.
Doseringsfouten
Insulin Human Winthrop
Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Rapid hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Rapid hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te
laag worden (hypoglykemie).
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Rapid te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Rapid overgeslagen hebt of indien u niet
voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
468
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen De voorgevulde pen en de pen die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de pen niet bij directe warmte (b. v. naast een
469 verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.
Daarna de pen niet meer gebruiken.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Rapid
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Rapid bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: meta-cresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,
natriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insulin Human Winthrop Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie in een voorgevulde pen, OptiSet,, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.
Insulin Human Winthrop Rapid is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, OptiSet, met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s. r. o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
470 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S. A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S. R. L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d. o. o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S. p. A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
471 Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen ").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
472 Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, â Gebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâ s dat: Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
OPTISET GEBRUIKSAANWIJZING
OptiSet is een wegwerp-pen voor het injecteren van insuline.
U kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden, in stappen van 2 eenheden, instellen.
473 Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
Mocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige, of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Beschermzegel
Insuline reservoir
Zwarte
Naam en
Doseerpijl
zuiger
kleurcode insuline
Buitenste
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
naald-
naald-
Naald
Rubber
band
aanwezige insuline
Dosis
Injecteer
beschermhuls
beschermhuls
instelknop
knop
membraan
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (d. w. z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.
Het gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze ervoor zorgen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1.
Controleer uw insuline
A.
Verwijder de dop van de pen.
B.
Controleer de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
C.
Insulin Human Winthrop Rapid insuline is helder en kleurloos.
Gebruik deze OptiSet niet als de insuline er ondoorzichtig of gekleurd uitziet of als er deeltjes in zitten.
474 Stap 2.
Bevestigen van de naald
Gebruik voor iedere injectie een nieuwe, steriele naald.
Dit helpt contaminatie en verstopte naalden voorkomen.
A.
Verwijder de beschermzegel van de nieuwe naald
B.
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
⢠Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen.
Stap 3.
Uitvoeren veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren.
A.
Controleer of de injecteerknop is ingeduwd
B.
Instellen van de veiligheidstest-dosis ⢠Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant ⢠Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
C.
Trek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden.
Draai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is.
475 D.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald in weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.
bewaren
weggooien
E.
Houd de pen rechtop met de naald naar boven.
F.
Tik tegen het insulinereservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen richting naald.
G.
Druk de injecteerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet. ⢠Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uitkomt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uitkomt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet niet.
Stap 4.
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Als u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze met twee of meer injecties toedienen.
A.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
⢠De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insuline dosis in te stellen.
476 ⢠Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.
⢠Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
B.
Kies de gewenste dosis door de dosis-instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Als u â voorbijâ uw dosis draait ⢠en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. ⢠en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis-instelknop weer kunt draaien.
Stap 5.
Laden van de dosis
A.
De injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen.
B.
Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
⢠â¢
Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
â¢
In dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen.
o als u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geïnjecteerd worden o als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren.
In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: ⢠de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. ⢠of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis.
Stap 6.
Injecteren van de dosis
477 A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
C.
Injecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken.
U hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is.
10 sec.
D.
Tel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insuline dosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7 Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden.
A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
C.
Plaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
Voor de OptiSet bewaarinstructies zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID.
Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
478 Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
Uw OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
VRAAG EN ANTWOORD
Verkeerde dosis ingesteld
â¢
Volg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te stellen
Dosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er
1.
Bevestig een nieuwe naald.
2.
Druk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg.
3.
Voer de veiligheidstest uit.
een naald bevestigd was
Na een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik.
Mocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
Indien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet.
De dosis-instelknop draait niet
⢠U probeert de verkeerde kant op te draaien.
Bij deze pen kunt u uitsluitend in één richting draaien: van u af. ⢠U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is.
Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten en stel opnieuw in.
De hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis
⢠2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is.
Als dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn, gebruik een nieuwe OptiSet
⢠Meer dan 2 eenheden verschil De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet.
De hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan de geselecteerde dosis
Er is niet genoeg insuline in het reservoir ⢠U kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe pen gebruiken, of U injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen.
De injecteerknop kan niet ingedrukt worden
1.
Zorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken.
2.
Bevestig een nieuwe naald.
3.
Druk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten.
4.
Voer de veiligheidstest uit.
U hoort geen klik terwijl u
De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet
479 injecteert
Er lekt insuline uit de pen
De naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek).
Verwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald.
Voer de veiligheidstest uit.
Er zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir
Kleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insulinereservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik.
U moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen.
De zeer kleine luchtbellen in het insulinereservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet.
De OptiSet is beschadigd of werkt niet goed
De pen niet forceren.
Probeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
De OptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten
Ingeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet.
480 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon voor OptiClik Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
De gebruiksaanwijzing voor de OptiClik insulinepen, zit in de OptiClik verpakking.
Raadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- - -
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
-
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Rapid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids of, in uitzonderingsgevallen, in een vene (bloedvat) toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Insulin Human Winthrop Rapid is verkrijgbaar in een patroon verankerd in een plastic houder.
Samen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.
De patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.
Insulin Human Winthrop Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
Insulin Human Winthrop Rapid kan ook worden gebruikt voor de behandeling van ernstige hyperglykemie (zeer hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (ophoping van zuur in het bloed, omdat het lichaam vet afbreekt in plaats van glucose) en voor het beheersen van de bloedsuikerspiegel vóór, tijdens en na een operatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid.
481 Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet in insulinepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn er speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Gebruik het evenmin in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Rapid
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
482
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
483 Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd
of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose) testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Ins ulin Human Winthrop Rapid u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Rapid nodig kunt
hebben.
Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Insuline toediening in een ader, bijvoorbeeld voor behandeling van ernstige hyperglykemie en ketoacidose, vereist ervaring en speciale veiligheidsmaatregelen.
Hierom moet dit in een ziekenhuis of onder vergelijkbare omstandigheden plaatsvinden.
Hoe de patroon in de OptiClik te gebruiken
Insulin Human Winthrop Rapid in patronen voor OptiClik zijn uitsluitend ontworpen voor gebruik met de OptiClik.
De door de fabrikant geleverde instructies voor het gebruik van de pen moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens deze in de pen te plaatsen.
Bekijk de patroon voor gebruik.
Gebruik deze alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is, en er geen zichtbare deeltjes inzitten.
484 Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
- - -
Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.
Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.
Problemen met de OptiClik
Voor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.
Indien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik insulinepen worden gebruikt.
Als deOptiClik niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Insulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Rapid hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Rapid hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te
laag worden (hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Rapid te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Rapid overgeslagen hebt of indien u niet
voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
485 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
486 5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Insulin Human Winthrop
Aangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de aangebroken patroon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Daarna de patroon niet meer gebruiken.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Rapid
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Rapid bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,
natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injecties.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insulin Human Winthrop Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.
De Insulin Human Winthrop Rapid patroon wordt geleverd in een plastic houder, de patroon is hier vast in bevestigd.
Samen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.
De patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.
Insulin Human Winthrop Rapid is verkrijgbaar in patronen met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
487 België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
488 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
489
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkl oppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
490 1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
491 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline
Lees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van Insulin Human Winthrop Rapid, voorgevulde pen, SoloStar, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Rapid gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Rapid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, SoloStar.Insulin Human Winthrop Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor één van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Rapid
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
492 Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad insuline, injectiespuiten, enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekte en verwondingen
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes heeft (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt.
Vraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
493
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV),
- atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u er niet zeker van bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd
of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Rapid
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
494 3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Ins ulin Human Winthrop Rapid u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Rapid nodig kunt
hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningswijze
SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.
Elke pen bevat meerdere doses.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe SoloStar te gebruiken
SoloStar is een voorgevulde wegwerp-pen die humane insuline bevat.
Lees zorgvuldig de âSoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald.
Gebruik alleen naal den die goedgekeurd zijn voor gebruik met SoloStar.
Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Bekijk de patroon in de wegwerp-pen voordat u deze gebruikt.
Gebruik de SoloStar niet als u deeltjes ziet.
Gebruik SoloStar alleen als de oplossing helder en kleurloos en waterachtig is.
Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.
Indien u denkt een probleem met SoloStar te hebben, raadpleeg dan uw diabetesverpleegkundige, huisarts of apotheker.
Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, moet iedere pen uitsluitend door één patiënt gebruikt worden.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insulin Human Winthrop Rapid voorgevulde pen.
SoloStar is niet ontworpen om het mengen van enig andere insuline in de patroon mogelijk te maken.
495 Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Indien de SoloStar beschadigd is of niet goed werkt, mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe SoloStar worden gebruikt.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer van Insulin Human Winthrop Rapid heeft gebruikt dan u zou mogen:
- Indien u te veel Insulin Human Winthrop Rapid geïnjecteerd hebt, kan uw
bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u Insulin Human Winthrop Rapid vergeet te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Rapid overgeslagen hebt of indien u niet
voldoende insuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Rapid Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Behandeling met Insulin Human Winthrop Rapid niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten) ⢠Oedeem Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. ⢠Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten) ⢠Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock) ⢠Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
496 Overige bijwerkingen zijn ⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Het nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. ⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP RAPID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen De aangebroken voorgevulde pen en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de aangebroken pen niet bij directe warmte (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de pen niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
497 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Rapid
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Rapid bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,
natriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insulin Human Winthrop Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, zonder zichtbare vaste deeltjes en met een waterige consistentie.
Insulin Human Winthrop Rapid wordt geleverd in voorgevulde pennen, SoloStar.
Iedere pen bevat 3 ml oplossing (300 IE) en ze zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 en 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
498 France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als uw insulinepen niet goed werkt,
- als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele
spanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
499 Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moet altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkl oppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie),
500 gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collega´s het volgende:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
501 Insulin Human Winthrop Rapid oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
Gebruiksaanwijzing.
SoloStar is een voorgevulde pen voor het injecteren van insuline.
Uw arts heeft u het gebruik van SoloStar aangeraden.
Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
Houdt de pen vast zoals wordt aangegeven in deze bijsluiter.
Om te zorgen dat u de dosis correct afleest, houdt u de pen horizontaal met de naald naar links en de dosis instelring naar rechts, zoals wordt aangegeven in de illustratie hieronder.
Volg elke keer dat u SoloStar gebruikt deze instructies volledig om er voor te zorgen dat u de juiste dosis krijgt.
Als u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen, wat effect kan hebben op uw bloedglucose.
U kunt doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid, instellen.
Iedere pen bevat meerdere doses.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik.
Mocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Dosis
Beschermzegel
Insuline reservoir
indicator
Dosis
Doseer
Buitenste naald-
Binnenste naald-
Naald
Rubber b
instelring
knop
beschermhuls
beschermhuls
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar: ⢠Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden (zie stap 3). ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.
Het gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1
Controleer de insuline
A.
Controleer het etiket van uw SoloStar om zeker te zijn dat u de juiste insuline heeft.
Insulin Human Winthrop SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.
De kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insulin Human Winthrop insuline.
De onderstaande plaatjes zijn alleen ter illustratie.
B.
Verwijder de dop van de pen.
502 C.
Controleer het uiterlijk van uw insuline. ⢠Wanneer u heldere insuline gebruikt, (Insulin Human Winthrop Rapid) gebruik deze pen dan niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten. ⢠Als u een insuline suspensie gebruikt (Insulin Human Winthrop Basal of Insulin Human Winthrop combinaties) keer de pen dan tenminste 10 keer ondersteboven en weer terug om de insuline opnieuw in oplossing te brengen.
Keer de pen voorzichtig om schuimvorming in de patroon te voorkomen.
Controleer na het mengen het uiterlijk van uw insuline.
Insuline suspensies moeten een egaal melkwit uiterlijk hebben.
Stap 2
Bevestigen van de naald
Voor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Dit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen.
Lees voor gebruik van de naald zorgvuldig de gebruiksaanwijzing van de naalden door.
Let op:
De getoonde naalden zijn alleen ter illustratie.
A.
Verwijder de beschermzegel van de naald.
B.
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
â¢
Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken.
Stap 3
Veiligheidstest
Voor iedere injectie dient altijd een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden
503 A.
Stel een dosis van 2 eenheden in door de dosis instelring te draaien.
B.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi weg.
Gooi weg Bewaar
C.
Houd de pen met de naald naar boven.
D.
Tik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
E.
Druk de doseerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet.
⢠Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uit komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is.
Gebruik deze SoloStar niet.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
A.
Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â0â aangeven.
B.
Stel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld).
Als u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis.
504 ⢠Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis instelring, want dan komt er insuline uit.
⢠U kunt de dosis instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen.
Forceer de dosis instelring niet.
In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen.
Of u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
C.
Injecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken.
Tijdens de injectie gaat de dosis indicator terug naar â0â.
10 sec
D.
Houd de doseerknop volledig ingedrukt.
Tel langzaam tot 10 voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
De zuiger van de pen beweegt met elke dosis.
De zuiger zal de bodem van de patroon bereiken wanneer in totaal 300 eenheden insuline zijn gebruikt.
Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan.
505 A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt of als u een ander persoon injecteert, moet deze persoon bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (neem bijv. contact op met uw arts of uw diabetesverpleegkundige) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden.
C.
Plaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
Zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.
Als de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder uw gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
506 In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Basal 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Basal wordt gemaakt door een biotechnologie- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
De insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
Insulin Human Winthrop Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Basal niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal.
Injecteer Insulin Human Winthrop Basal niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Basal:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen.
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
507 Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
508 Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Basal met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd
of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Basal u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Basal nodig kunt
hebben.
Insulin Human Winthrop
509 Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insulin Human Winthrop Basal NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insulin Human Winthrop Basal bevat per ml 100 IE insuline.
Uitsluitend voor deze concentratie insuline (100 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).
Voordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.
Meng de insuline goed, vlak voor elke injectie.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.
Schud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.
Schuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
Ze mag niet worden gebruikt als ze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.
Alsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insulin Human Winthrop Basal kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.
Het produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline- analoga.
Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.
Als u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insulin Human Winthrop Basal in de injectiespuit.
Spuit ze direct na menging in.
Meng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).
Doseringsfouten
Insulin Human Winthrop
510 Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Basal hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Basal hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te
laag worden (hypoglykemie).
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Basal te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Basal overgeslagen hebt of indien u niet
voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio -oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
511 Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen
Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de flacon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
Daarna de flacon niet meer gebruiken.
Het is aan te raden de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
512 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Basal
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Basal bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insulin Human Winthrop Basal is verkrijgbaar in injectieflacons met 5 ml oplossing (500 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 injectieflacons van 5 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
513 España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
514
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
515 Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
516 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Basal 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Basal 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Basal wordt gemaakt door een "biotechnologie"- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
De insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
Insulin Human Winthrop Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Basal niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal.
Injecteer Insulin Human Winthrop Basal niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Basal:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
517 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen.
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
518
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Basal met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
519 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Basal u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Basal nodig kunt
hebben.
Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insulin Human Winthrop Basal NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insulin Human Winthrop Basal bevat per ml 40 IE insuline.
Uitsluitend voor deze concentratie insuline (40 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).
Voordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.
Meng de insuline goed, vlak voor elke injectie.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.
Schud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.
Schuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.
Alsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
520 Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insulin Human Winthrop Basal kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.
Het produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline- analoga.
Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.
Als u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insulin Human Winthrop Basal in de injectiespuit.
Spuit ze direct na menging in.
Meng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Basal hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Basal hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te
laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Basal te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Basal overgeslagen hebt of indien u niet
voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Voor informatie ten aanzien van de behandeling van een hypoglykemie zie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Basal zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
521
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL?
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken injectieflacons
522 Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de flacon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
Daarna de flacon niet meer gebruiken.
Het is aan te raden de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.
Het is aan te raden om de datum van eerste gebruik van de flacon op het etiket te schrijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Basal
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Basal bevat
40 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insulin Human Winthrop Basal is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (400 IE).
Verpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 10 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
523 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
524 HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat, - als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
525 Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
526 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
De gebruiksaanwijzing voor de insulinepen zit in de verpakking.
Raadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Basal 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Basal wordt gemaakt door een biotechnologie- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
De insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
Het wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.
Insulin Human Winthrop Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Basal niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal.
Injecteer Insulin Human Winthrop Basal niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Basal:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
527 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
528
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Basal met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal
529 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Basal u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Basal nodig kunt
hebben.
Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insulin Human Winthrop Basal NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de patronen te gebruiken
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.
Meng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.
Alsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
530 Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
- - -
Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.
Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.
Problemen met de pen?
Voor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Insulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Basal hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Basal hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te
laag worden (hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Basal te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Basal overgeslagen hebt of indien u niet
voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Voor informatie ten aanzien van de behandeling van een hypoglykemie zie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Basal zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
531 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio -oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
532 5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de patroon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Daarna de patroon niet meer gebruiken.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Basal
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Basal bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Insulin Human Winthrop.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
533 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
534 Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
535
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
536 2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat::
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
537 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door, inclusief de gebruiksaanwijzing voor Insulin Human Winthrop Basal, voorgevulde pen, OptiSet, voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Basal 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Insulin Human Winthrop Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Basal wordt gemaakt door een "biotechnologie"- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
De insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
Het wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen.
Insulin Human Winthrop Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Basal niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Basal:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
538 Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
539
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Basal met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
540 3 HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Basal u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Basal nodig kunt
hebben.
Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insulin Human Winthrop Basal NIET in een ader.
De OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 eenheden.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de OptiSet te gebruiken
Insulin Human Winthrop Basal wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.
Lees zorgvuldig de âOptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe injectienaald.
Gebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Meng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.
Dan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.
Indien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de "Vraag en Antwoord" sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker.
541 Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, mag iedere pen uitsluitend door één patiënt worden gebruikt.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insulin Human Winthrop Basal, voorgevulde pen, OptiSet is niet ontworpen om met enig andere insuline te mengen in de patroon.
Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Indien de OptiSet beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiSet worden gebruikt.
Doseringsfouten
Insulin Human Winthrop
Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Basal hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Basal hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te
laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Basal te gebruiken:- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Basal overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Voor informatie ten aanzien van de behandeling van een hypoglykemie zie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Basal zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio -oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
542 Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5 HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
543 Onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de voorgevulde pen niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen De voorgevulde pen en de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de pen niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de pen niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Basal
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Basal bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insulin Human Winthrop Basal is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, OptiSet, met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
544 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
545 HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
546
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
547 Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
548 OPTISET GEBRUIKSAANWIJZING
OptiSet is een wegwerp-pen voor het injecteren van insuline.
U kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden, in stappen van 2 eenheden, instellen.
Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
Mocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige, of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Beschermzegel
Insuline reservoir
Zwarte
Naam en
Doseerpijl
zuiger
kleurcode insuline
Buitenste
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
naald-
naald-
Naald
Rubber
band
aanwezige insuline
Dosis
Injecteer
beschermhuls
beschermhuls
instelknop
knop
membraan
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (d.w.z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.
Het gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze ervoor zorgen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1.
Controleer en meng uw insuline
549
A.
Verwijder de dop van de pen.
B.
Controleer de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
C.
Meng de insuline door de OptiSet 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen (OptiSet niet schudden).
D.
Controleer het uiterlijk van uw insuline.
De vloeistof moet er gelijkmatig melkachtig uitzien.
Stap 2.
Bevestigen van de naald
Gebruik voor voorkomen.
iedere injectie een nieuwe, steriele naald.
Dit helpt contaminatie en verstopte naalden
Verwijder de beschermzegel van de nieuwe naald.
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
⢠Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen.
Stap 3.
Uitvoeren veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden
Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren.
A.
Controleer of de injecteerknop is ingeduwd
B.
Instellen van de veiligheidstest-dosis ⢠Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant.
550 ⢠Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
C.
Trek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden.
Draai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is.
D.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald in weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.
bewaren
weggooien
E.
Houd de pen rechtop met de naald naar boven.
F.
Tik tegen het insulinereservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen richting naald.
G.
Druk de injecteerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
551 Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet. ⢠Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uitkomt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uitkomt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet niet.
Stap 4.
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Als u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze met twee of meer injecties toedienen.
A.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
⢠De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insuline dosis in te stellen. ⢠Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar. ⢠Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
B.
Kies de gewenste dosis door de dosis-instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Als u âvoorbijâ uw dosis draait ⢠en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. ⢠en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis-instelknop weer kunt draaien.
Stap 5.
Laden van de dosis
A.
De injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen.
B.
Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
⢠â¢
Tijdens deze c ontr ole dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
â¢
In dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen.
552
o o
als u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geïnjecteerd worden als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren.
In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: ⢠de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. ⢠of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis.
Stap 6.
Injecteren van de dosis
A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
C.
Injecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken.
U hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is.
10 sec.
D.
Tel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insuline dosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7 Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie. ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden.
A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
553 ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
C.
Plaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
Voor de OptiSet bewaarinstructies zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL.
Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
Uw OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
VRAAG EN ANTWOORD
Verkeerde dosis ingesteld
â¢
Volg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te stellen
Dosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er
1.
Bevestig een nieuwe naald.
2.
Druk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg.
3.
Voer de veiligheidstest uit.
een naald bevestigd was
Na een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik.
Mocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
Indien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet.
De dosis-instelknop draait niet
⢠U probeert de verkeerde kant op te draaien.
Bij deze pen kunt u uitsluitend in één richting draaien: van u af. ⢠U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is.
Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dos is weg te spuiten en stel opnieuw in.
De hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis
⢠2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is.
554 Als dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn, gebruik een nieuwe OptiSet
⢠Meer dan 2 eenheden verschil De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet.
De hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan
Er
is niet genoeg insuline in het reservoir
de geselecteerde dosis
â¢
U kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe pen gebruiken, of
â¢
U injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen.
De injecteerknop kan niet ingedrukt worden
1.
2.
3.
Zorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken.
Bevestig een nieuwe naald.
Druk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten.
4.
Voer de veiligheidstest uit.
U hoort geen klik terwijl u injecteert
De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet
Er lekt insuline uit de pen
De naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek).
Verwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald.
Voer de veiligheidstest uit.
Er zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir
Kleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insulinereservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik.
U moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen.
De zeer kleine luchtbellen in het insulinereservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet.
OptiSet is beschadigd of werkt niet goed
De pen niet forceren.
Probeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
OptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten
Ingeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet.
555 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
De gebruiksaanwijzing voor de OptiClik insulinepen, zit in de OptiClik verpakking.
Raadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Basal 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Basal wordt gemaakt door een "biotechnologie"- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
De insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
Insulin Human Winthrop Basal is verkrijgbaar in een patroon verankerd in een plastic houder.
Samen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.
De patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.
Insulin Human Winthrop Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Basal niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal.
Injecteer Insulin Human Winthrop Basal niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
556 Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Basal
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
557 Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Basal met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kan vermin derd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
558
-
de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INS ULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose) testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Basal u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Basal nodig kunt
hebben.
Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insulin Human Winthrop Basal NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de patroon in de OptiClik te gebruiken
Insulin Human Winthrop Basal in patronen voor OptiClik zijn uitsluitend ontworpen voor gebruik met de OptiClik.
De door de fabrikant geleverde instructies voor het gebruik van de pen moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.
Meng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.
Alsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
559 Gebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
- - -
Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.
Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.
Problemen met de OptiClik
Voor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.
Indien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik insulinepen worden gebruikt.
Als deOptiClik niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Insulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Basal hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Basal hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te
laag worden (hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Basal te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Basal overgeslagen hebt of indien u niet
voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Basal zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
560 In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
561 Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insulin Human Winthrop Basal niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de patroon niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de patroon niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Basal
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Basal bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
De Insulin Human Winthrop Basal patroon wordt geleverd in een plastic houder, de patroon is hier vast in bevestigd.
Samen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.
De patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.
Insulin Human Winthrop Basal is verkrijgbaar in patronen met 3 ml suspensie (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
562 België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 8 0 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
563 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
-
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
564 Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
565
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
566 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline
Lees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijz ing van Insulin Human Winthrop Basal, voorgevulde pen, SoloStar, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Basal gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Basal 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT INS ULIN HUMAN WINTHROP BASAL IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Basal wordt gemaakt door een biotechnologie- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
De insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
Het wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, SoloStar.
Insulin Human Winthrop Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Basal niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor één van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Basal
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
567 Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad insuline, injectiespuiten, enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekte en verwondingen
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes heeft (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt.
Vraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
568
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV),
- atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u er niet zeker van bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik van Insulin Human Winthrop Basal met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd
of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Basal
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
569 3.
HOE WORDT INS ULIN HUMAN WINTHROP BASAL GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Basal u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Basal nodig kunt
hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningswijze
Injecteer Insulin Human Winthrop Basal NIET in een ader.
SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.
Elke pen bevat meerdere doses.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe SoloStar te gebruiken
SoloStar is een voorgevulde wegwerp-pen die humane insuline bevat.
Lees zorgvuldig de âSoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald.
Gebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met SoloStar.
Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Meng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.
Dan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
570 Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.
Indien u denkt een probleem met SoloStar te hebben, raadpleeg dan uw diabetesverpleegkundige, huisarts of apotheker.
Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, moet iedere pen uitsluitend door één patiënt gebruikt worden.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insulin Human Winthrop Basal voorgevulde pen.
SoloStar is niet ontworpen om het mengen van enig andere insuline in de patroon mogelijk te maken.
Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Indien de SoloStar beschadigd is of niet goed werkt, mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe SoloStar worden gebruikt.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer van Insulin Human Winthrop Basal heeft gebruikt dan u zou mogen:
- Indien u te veel Insulin Human Winthrop Basal geïnjecteerd hebt, kan uw
bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u Insulin Human Winthrop Basal vergeet te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Basal overgeslagen hebt of indien u niet
voldoende insuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Behandeling met Insulin Human Winthrop Basal niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk
571 over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten) ⢠Oedeem Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. ⢠Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten) ⢠Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock) ⢠Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn ⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Het nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. ⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP BASAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
572 Aangebroken pennen De aangebroken voorgevulde pen en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de aangebroken pen niet bij directe warmte (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de pen niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Basal
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Basal bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insulin Human Winthrop Basal is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, SoloStar, met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 en 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
573 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 8 0 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
574 Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als uw insulinepen niet goed werkt,
- als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele
spanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moet altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
575
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collega´s het volgende:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
576 Insulin Human Winthrop Basal suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
Gebruiksaanwijzing.
SoloStar is een voorgevulde pen voor het injecteren van insuline.
Uw arts heeft u het gebruik van SoloStar aangeraden.
Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
Houdt de pen vast zoals wordt aangegeven in deze bijsluiter.
Om te zorgen dat u de dosis correct afleest, houdt u de pen horizontaal met de naald naar links en de dosis instelring naar rechts, zoals wordt aangegeven in de illustratie hieronder.
Volg elke keer dat u SoloStar gebruikt deze instructies volledig om er voor te zorgen dat u de juiste dosis krijgt.
Als u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen, wat effect kan hebben op uw bloedglucose.
U kunt doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid, instellen.
Iedere pen bevat meerdere doses.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik.
Mocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Dosis
Beschermzegel
Insuline reservoir
indicator
Dosis
Doseer
Buitenste naald- beschermhuls
Binnenste naald- beschermhuls
Naald
Rubber b
instelring
knop
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:
⢠Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden (zie stap 3). ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.
Het gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1
Controleer de insuline
A.
Controleer het etiket van uw SoloStar om zeker te zijn dat u de juiste insuline heeft.
Insulin Human Winthrop SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.
De kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insulin Human Winthrop insuline.
De onderstaande plaatjes zijn alleen ter illustratie.
577 B.
Verwijder de dop van de pen.
C.
Controleer het uiterlijk van uw insuline. ⢠Wanneer u heldere insuline gebruikt, (Insulin Human Winthrop Rapid) gebruik deze pen dan niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten. ⢠Als u een insuline suspensie gebruikt (Insulin Human Winthrop Basal of Insulin Human Winthrop combinaties) keer de pen dan tenminste 10 keer ondersteboven en weer terug om de insuline opnieuw in oplossing te brengen.
Keer de pen voorzichtig om schuimvorming in de patroon te voorkomen.
Controleer na het mengen het uiterlijk van uw insuline.
Insuline suspensies moeten een egaal melkwit uiterlijk hebben.
Stap 2
Bevestigen van de naald
Voor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Dit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen.
Lees voor gebruik van de naald zorgvuldig de gebruiksaanwijzing van de naalden door.
Let op:
De getoonde naalden zijn alleen ter illustratie.
Verwijder de beschermzegel van de naald.
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
â¢
Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken.
Stap 3
Veiligheidstest
Voor iedere injectie dient altijd een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken
578 ⢠luchtbelletjes verwijderd worden
A.
Stel een dosis van 2 eenheden in door de dosis instelring te draaien.
B.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi weg.
Bewaar
Gooi weg
C.
Houd de pen met de naald naar boven.
D.
Tik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
E.
Druk de doseerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet.
⢠Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen ins uline uit komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is.
Gebruik deze SoloStar niet.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
A.
Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â0â aangeven.
579 B.
Stel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld).
Als u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis.
⢠Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis instelring, want dan komt er insuline uit.
⢠U kunt de dosis instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen.
Forceer de dosis instelring niet.
In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen.
Of u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
C.
Injecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken.
Tijdens de injectie gaat de dosis indicator terug naar â0â.
10 sec
D.
Houd de doseerknop volledig ingedrukt.
Tel langzaam tot 10 voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
De zuiger van de pen beweegt met elke dosis.
De zuiger zal de bodem van de patroon bereiken wanneer in totaal 300 eenheden insuline zijn gebruikt.
Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie
580 ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan.
A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt of als u een ander persoon injecteert, moet deze persoon bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (neem bijv. contact op met uw arts of uw diabetesverpleegkundige) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden.
C.
Plaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
Zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.
Als de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder uw gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
581 In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 15 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15.
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 15:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
582 Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
583 Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen Bètablokkers de waarschuwingssymptomen voor een hypoglykemische reactie verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
-
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 15 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 nodig
kunt hebben.
584 Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 15 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insulin Human Winthrop Comb 15 bevat per ml 100 IE insuline.
Uitsluitend voor deze concentratie insuline (100 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).
Voordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.
Meng de insuline goed, vlak voor elke injectie.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.
Schud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.
Schuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.
Alsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insulin Human Winthrop Comb 15 kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.
Het produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.
Als u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insulin Human Winthrop Comb 15 in de injectiespuit.
Spuit ze direct na menging in.
Meng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).
585 Doseringsfouten
Insulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 15 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 15 hebt ingespoten, kan uw
bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 15 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 overgeslagen hebt of indien u
niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Comb 15 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
586 Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insulin Human Winthrop Comb 15 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Niet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
Gebruik de flacon niet meer na deze periode.
Het is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
587 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Comb 15
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Comb 15 bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insulin Human Winthrop Comb 15 is verkrijgbaar in injectieflacons met 5 ml oplossing (500 IE).
Verpakkingen bevatten1 of 5 injectieflacons van 5 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
588 España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
589
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
590 Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde zenuwziekte
(diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
591 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Comb 15 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 15 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15.
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 15:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
592.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
593
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15
594 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 15 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 nodig
kunt hebben.
Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 15 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insulin Human Winthrop Comb 15 bevat per ml 40 IE insuline.
Uitsluitend voor deze concentratie insuline (40 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).
Voordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.
Meng de insuline goed, vlak voor elke injectie.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.
Schud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.
Schuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.
Alsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
595 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insulin Human Winthrop Comb 15 kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.
Het produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.
Als u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insulin Human Winthrop Comb 15 in de injectiespuit.
Spuit ze direct na menging in.
Meng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).
Doseringsfouten
Insulin Human WinthropWat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 15 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 15 hebt ingespoten, kan uw
bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 15 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 overgeslagen hebt of indien u
niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Comb 15 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
596 Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
597 Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insulin Human Winthrop Comb 15 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Niet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
Gebruik de flacon niet meer na deze periode.
Het is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Comb 15
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Comb 15 bevat
40 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insulin Human Winthrop Comb 15 is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (400 IE).
Verpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 10 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
598 Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
599 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
600
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
601 4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
602 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
De gebruiksaanwijzing voor de insulinepen wordt bij uw insulinepen geleverd.
Lees deze voor gebruik van uw geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 15 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15.
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
603 Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 15:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
604 Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
605
-
de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 15 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 nodig
kunt hebben.
Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 15 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de patronen te gebruiken
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.
Meng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
606 Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.
Alsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
- Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
- Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.
- Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.
Problemen met de pen?
Voor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel spuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Insulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 15 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 15 hebt ingespoten, kan uw
bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 15 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 overgeslagen hebt of indien u
niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Comb 15 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
607 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties
608 Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insulin Human Winthrop Comb 15 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de patroon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Daarna de patroon niet meer gebruiken
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Comb 15
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Comb 15 bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insulin Human Winthrop Comb 15 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
609 D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
610 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
611 Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
612
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
613 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door, inclusief de gebruiksaanwijzing voor Insulin Human Winthrop Comb 15 voorgevulde pen, OptiSet voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 15 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 15:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.
614 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
615
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
616 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 15 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 nodig
kunt hebben.
Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 15 NIET in een ader.
De OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 eenheden.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de OptiSet te gebruiken
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.
Lees zorgvuldig de âOptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe injectienaald.
Gebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Meng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.
Dan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
617 Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.
Indien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de "Vraag en Antwoord" sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker.
Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, mag iedere pen uitsluitend door één patiënt worden gebruikt.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insulin Human Winthrop Comb 15, voorgevulde pen, OptiSet is niet ontworpen om met andere insuline te mengen in de patroon.
Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Indien de OptiSet beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiSet worden gebruikt.
Doseringsfouten
Insulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 15 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 15 hebt ingespoten, kan uw
bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 15 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 overgeslagen hebt of indien u
niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Comb 15 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
618 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen
Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te
619 voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de voorgevulde pen niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen De voorgevulde pen en de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de pen niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de pen niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Comb 15
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Comb 15 bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insulin Human Winthrop Comb 15 is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, OptiSet, met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
620 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
621 Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
622
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
623 2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
624 OPTISET GEBRUIKSAANWIJZING
OptiSet is een wegwerp-pen voor het injecteren van insuline.
U kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden, in stappen van 2 eenheden, instellen.
Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
Mocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige, of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Beschermzegel
Insuline reservoir
Zwarte
Naam en
Doseerpijl
zuiger
kleurcode insuline
Buitenste
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
naald-
naald-
Naald
Rubber
band
aanwezige insuline
Dosis
Injecteer
beschermhuls
beschermhuls
instelknop
knop
membraan
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (d.w.z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.
Het gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze ervoor zorgen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1.
Controleer en meng uw insuline
A.
Verwijder de dop van de pen.
625 B.
Controleer de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
C.
Meng de insuline door de OptiSet 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen (OptiSet niet schudden).
D.
Controleer het uiterlijk van uw insuline.
De vloeistof moet er gelijkmatig melkachtig uitzien.
Stap 2.
Bevestigen van de naald
Gebruik voor voorkomen.
iedere injectie een nieuwe, steriele naald.
Dit helpt contaminatie en verstopte naalden
Verwijder de beschermzegel van de nieuwe naald
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
⢠Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen.
Stap 3.
Uitvoeren veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden
Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren.
A.
Controleer of de injecteerknop is ingeduwd
B.
Instellen van de veiligheidstest-dosis ⢠Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant ⢠Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
626 C.
Trek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden.
Draai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is.
D.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald in weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.
bewaren
weggooien
E.
Houd de pen rechtop met de naald naar boven.
F.
Tik tegen het insulinereservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen richting naald.
G.
Druk de injecteerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet. ⢠Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uitkomt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uitkomt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet niet.
627 Stap 4.
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Als u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze met twee of meer injecties toedienen.
A.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
⢠De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insuline dosis in te stellen. ⢠Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar. ⢠Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
B.
Kies de gewenste dosis door de dosis-instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Als u âvoorbijâ uw dosis draait ⢠en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. ⢠en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis-instelknop weer kunt draaien.
Stap 5.
Laden van de dosis
A.
De injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen.
B.
Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
⢠â¢
Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
â¢
In dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen.
628
o o
als u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geïnjecteerd worden als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren.
In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: ⢠de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. ⢠of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis.
Stap 6.
Injecteren van de dosis
A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
C.
Injecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken.
U hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is.
10 sec.
D.
Tel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insuline dosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7 Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden.
A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
629 ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
C.
Plaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
Voor de OptiSet bewaarinstructies zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15.
Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
Uw OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
VRAAG EN ANTWOORD
Verkeerde dosis ingesteld
â¢
Volg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te stellen
Dosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er een naald bevestigd was
1.
Bevestig een nieuwe naald.
2.
Druk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg.
3.
Voer de veiligheidstest uit.
Na een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik.
Mocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
Indien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet.
De dosis-instelknop draait niet
⢠U probeert de verkeerde kant op te draaien.
Bij deze pen kunt u uitsluitend in één richting draaien: van u af. ⢠U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is.
Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten en stel opnieuw in.
De hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis
⢠2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is.
Als dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn, gebruik een nieuwe OptiSet
630 ⢠Meer dan 2 eenheden verschil De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet.
De hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan
Er is niet genoeg insuline in het reservoir
de geselecteerde dosis
⢠U kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe pen gebruiken, of ⢠U injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen.
De injecteerknop kan niet ingedrukt worden
1.
Zorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken.
2.
Bevestig een nieuwe naald.
3.
Druk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten.
4.
Voer de veiligheidstest uit.
U hoort geen klik terwijl u injecteert
De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet
Er lekt insuline uit de pen
De naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek).
Verwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald.
Voer de veiligheidstest uit.
Er zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir
Kleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insulinereservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik.
U moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen.
De zeer kleine luchtbellen in het insulinereservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet.
OptiSet is beschadigd of werkt niet goed
De pen niet forceren.
Probeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
OptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten
Ingeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet.
631 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
De gebruiksaanwijzing voor de OptiClik insulinepen, zit in de OptiClik verpakking.
Raadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 15 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Insulin Human Winthrop Comb 15 is verkrijgbaar in een patroon verankerd in een plastic houder.
Samen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.
De patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15.
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 15 niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
632 Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 15
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
633 Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Basal bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
634
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd
of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose) testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 15 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 nodig
kunt hebben.
Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 15 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de patroon in de OptiClik te gebruiken
Insulin Human Winthrop Comb 15 in patronen voor OptiClik zijn uitsluitend ontworpen voor gebruik met de OptiClik.
De door de fabrikant geleverde instructies voor het gebruik van de pen moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.
Meng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
635 Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.
Alsdan moet er een an dere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmet ten.
- Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
- Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.
- Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.
Problemen met de OptiClik
Voor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.
Indien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik insulinepen worden gebruikt.
Als de OptiClik niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Insulin Human WinthropWat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 15 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 15 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel
te laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 15 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 overgeslagen hebt of indien u niet
voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Comb 15 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
636 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
637 Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insulin Human Winthrop Comb 15 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de patroon niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de patroon niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Comb 15
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Comb 15 bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
De Insulin Human Winthrop Comb 15 patroon wordt geleverd in een plastic houder, de patroon is hier vast in bevestigd.
Samen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.
De patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.
Insulin Human Winthrop Comb 15 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml suspensie (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
638 D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
639 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi -aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi -aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
-
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
640 Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
641 In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light -frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose- injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
642 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Comb 15 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline
Lees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van Insulin Human Winthrop Comb 15, voorgevulde pen, SoloStar, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 15 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 15 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt gemaakt door een biotechnologie- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, SoloStar.
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor één van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 15
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
643 Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad insuline, injectiespuiten, enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekte en verwondingen
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes heeft (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt.
Vraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
644
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV),
- atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u er niet zeker van bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 15
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
645 3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 15 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 nodig
kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningswijze
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 15 NIET in een ader.
SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.
Elke pen bevat meerdere doses.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe SoloStar te gebruiken
SoloStar is een voorgevulde wegwerp-pen die humane insuline bevat.
Lees zorgvuldig de âSoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald.
Gebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met SoloStar.
Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Meng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.
Dan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
646 Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslech tert.
Indien u denkt een probleem met SoloStar te hebben, raadpleeg dan uw diabetesverpleegkundige, huisarts of apotheker.
Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, moet iedere pen uitsluitend door één patiënt gebruikt worden.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insulin Human Winthrop Comb 15 voorgevulde pen.
SoloStar is niet ontworpen om het mengen van enig andere insuline in de patroon mogelijk te maken.
Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Indien de SoloStar beschadigd is of niet goed werkt, mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe SoloStar worden gebruikt.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer van Insulin Human Winthrop Comb 15 heeft gebruikt dan u zou mogen:
- Indien u te veel Insulin Human Winthrop Comb 15 geïnjecteerd hebt, kan uw
bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u Insulin Human Winthrop Comb 15 vergeet te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 15 overgeslagen hebt of indien u
niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 15 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Behandeling met Insulin Human Winthrop Comb 15 niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk
647 over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten) ⢠Oedeem Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. ⢠Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten) ⢠Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock) ⢠Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn ⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Het nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. ⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 15
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
648 Aangebroken pennen De aangebroken voorgevulde pen en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de aangebroken pen niet bij directe warmte (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de pen niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Comb 15
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Comb 15 bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insulin Human Winthrop Comb 15 is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, SoloStar, met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 en 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
649 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi -aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi -aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
650 Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als uw insulinepen niet goed werkt,
- als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele
spanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moet altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
651
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collega´s het volgende:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
652 Insulin Human Winthrop Comb 15 oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
Gebruiksaanwijzing.
SoloStar is een voorgevulde pen voor het injecteren van insuline.
Uw arts heeft u het gebruik van SoloStar aangeraden.
Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
Houdt de pen vast zoals wordt aangegeven in deze bijsluiter.
Om te zorgen dat u de dosis correct afleest, houdt u de pen horizontaal met de naald naar links en de dosis instelring naar rechts, zoals wordt aangegeven in de illustratie hieronder.
Volg elke keer dat u SoloStar gebruikt deze instructies volledig om er voor te zorgen dat u de juiste dosis krijgt.
Als u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen, wat effect kan hebben op uw bloedglucose.
U kunt doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid, instellen.
Iedere pen bevat meerdere doses.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik.
Mocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Dosis
Beschermzegel
Insuline reservoir
indicator
Dosis
Doseer
Buitenste naald- beschermhuls
Binnenste naald- beschermhuls
Naald
Rubber b
instelring
knop
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:
⢠Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden (zie stap 3). ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.
Het gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1
Controleer de insuline
A.
Controleer het etiket van uw SoloStar om zeker te zijn dat u de juiste insuline heeft.
Insulin Human Winthrop SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.
De kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insulin Human Winthrop insuline.
De onderstaande plaatjes zijn alleen ter illustratie.
653 B.
Verwijder de dop van de pen.
C.
Controleer het uiterlijk van uw insuline. ⢠Wanneer u heldere insuline gebruikt, (Insulin Human Winthrop Rapid) gebruik deze pen dan niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten. ⢠Als u een insuline suspensie gebruikt (Insulin Human Winthrop Basal of Insulin Human Winthrop combinaties) keer de pen dan tenminste 10 keer ondersteboven en weer terug om de insuline opnieuw in oplossing te brengen.
Keer de pen voorzichtig om schuimvorming in de patroon te voorkomen.
Controleer na het mengen het uiterlijk van uw insuline.
Insuline suspensies moeten een egaal melkwit uiterlijk hebben.
Stap 2
Bevestigen van de naald
Voor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Dit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen.
Lees voor gebruik van de naald zorgvuldig de gebruiksaanwijzing van de naalden door.
Let op:
De getoonde naalden zijn alleen ter illustratie.
A.
Verwijder de beschermzegel van de naald.
B.
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
â¢
Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken.
Stap 3
Veiligheidstest
Voor iedere injectie dient altijd een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat:
654 ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden
A.
Stel een dosis van 2 eenheden in door de dosis instelring te draaien.
B.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi weg.
Gooi weg Bewaar
C.
Houd de pen met de naald naar boven.
D.
Tik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
E.
Druk de doseerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet.
⢠Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uit komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is.
Gebruik deze SoloStar niet.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
A.
Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â0â aangeven.
655 B.
Stel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld).
Als u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis.
⢠Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis instelring, want dan komt er insuline uit.
⢠U kunt de dosis instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen.
Forceer de dosis instelring niet.
In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen.
Of u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
C.
Injecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken.
Tijdens de injectie gaat de dosis indicator terug naar â0â.
10 sec
D.
Houd de doseerknop volledig ingedrukt.
Tel langzaam tot 10 voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
De zuiger van de pen beweegt met elke dosis.
De zuiger zal de bodem van de patroon bereiken wanneer in totaal 300 eenheden insuline zijn gebruikt.
Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan.
656 A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt of als u een ander persoon injecteert, moet deze persoon bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (neem bijv. contact op met uw arts of uw diabetesverpleegkundige) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden.
C.
Plaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
Zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.
Als de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder uw gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
657 In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 25 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25.
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 25 niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 25:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
658 Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In
de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
659 Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3 HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 25 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet -
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 nodig
kunt hebben.
Insulin Human Winthrop
660 Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 25 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insulin Human Winthrop Comb 25 bevat per ml 100 IE insuline.
Uitsluitend voor deze concentratie insuline (100 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals. sporen van heparine).
Voordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.
Meng de insuline goed, vlak voor elke injectie.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.
Schud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.
Schuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.
Alsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insulin Human Winthrop Comb 25 kan met alle humane -insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.
Het produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.
Als u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insulin Human Winthrop Comb 25 in de injectiespuit.
Spuit ze direct na menging in.
Meng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).
Doseringsfouten
Insulin Human Winthrop
661 Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 25 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 25 hebt ingespoten, kan uw
bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 25 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 overgeslagen hebt of indien u
niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Comb 25 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties
662 Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insulin Human Winthrop Comb 25 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Niet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
Gebruik de flacon niet meer na deze periode.
Het is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Comb 25
663
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Comb 25 bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insulin Human Winthrop Comb 25 is verkrijgbaar in injectieflacons met 5 ml oplossing (500 IE).
Verpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 5 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
664 France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
665 Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
666 Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop, u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie rubriek 2, âGebruik andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light -frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
667 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Comb 25 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 25 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25.
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 25 niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 25:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
668 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
669
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25
670 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 25 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 nodig
kunt hebben.
Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 25 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insulin Human Winthrop Comb 25 bevat per ml 40 IE insuline.
Uitsluitend voor deze concentratie insuline (40 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).
Voordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.
Meng de insuline goed, vlak voor elke injectie.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.
Schud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.
Schuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.
Alsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
671 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insulin Human Winthrop Comb 25 kan met alle humane -insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.
Het produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.
Als u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insulin Human Winthrop Comb 25 in de injectiespuit.
Spuit ze direct na menging in.
Meng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).
Doseringsfouten
Insulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 25 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 25 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel
te laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 25 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 overgeslagen hebt of indien u
niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Comb 25 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
672 Een te hoge bloedsuikerspiegel vertelt u dat u meer insuline nodig had kunnen hebben dan u geïnjecteerd hebt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
673 Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insulin Human Winthrop Comb 25 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Niet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
Gebruik de flacon niet meer na deze periode.
Het is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Comb 25
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Comb 25 bevat
40 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
25% van de insuline is opgelost in water, de andere 75% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insulin Human Winthrop Comb 25 is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (400 IE).
Verpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 10 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
674 Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
675 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
676
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
677 4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
678 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
De gebruiksaanwijzing voor de insulinepen, zit in de insulinepen verpakking.
Raadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 25 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25.
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 25 niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 25:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
679 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
680
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25
681 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen, zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 25 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 nodig
kunt hebben.
Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 25 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de patronen te gebruiken
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen te brengen.
Meng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best wor den gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.
Alsdan moet er een an dere patroon met een na menging gelijkmatige sus pensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
682 Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
- - -
Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.
Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.
Problemen met de pen?
Voor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt, dan k unt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten Insulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 25 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 25 hebt ingespoten, kan uw
bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie)Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 25 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 overgeslagen hebt of indien u
niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Comb 25 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
683 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
684 5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insulin Human Winthrop Comb 25 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de patroon niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de pen niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
685 Wat bevat Insulin Human Winthrop Comb 25
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Comb 25 bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
25% van de insuline is opgelost in water, de andere 75% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insulin Human Winthrop Comb 25 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
686 France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
687 Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
688 Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
689 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door, inclusief de gebruiksaanwijzing voor Insulin Human Winthrop Comb 25, voorgevulde pen, OptiSet voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 25 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een voorgevulde pen, OptiSet.
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 25:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.
690 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
691
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25
692 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 25 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 nodig
kunt hebben.
Insulin Human Winthrop
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 25 NIET in een ader.
De OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 eenheden.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de OptiSet te gebruiken
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.
Lees zorgvuldig de âOptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe injectienaald.
Gebruik alleen injectie naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Meng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klon tering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.
Dan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
693 Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.
Indien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de "Vraag en Antwoord" sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker.
Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, mag iedere pen uitsluitend door één patiënt worden gebruikt.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insulin Human Winthrop Comb 25, voorgevulde pen OptiSet is niet ontworpen om met andere insuline te mengen in de patroon.
Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Indien de OptiSet beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiSet worden gebruikt.
Doseringsfouten
Insulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 25 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u teveel Insulin Human Winthrop Comb 25 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel
te laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 25 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 overgeslagen hebt of indien u
niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Comb 25 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
694 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
695 5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insulin Human Winthrop Comb 25 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de pennen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen De voorgevulde pen en de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de pen niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de pen niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Comb 25
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Comb 25 bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
25% van de insuline is opgelost in water, de andere 75% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insulin Human Winthrop Comb 25 is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, OptiSet met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
696 Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
697 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat, - als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
698
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
699 2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
700 OPTISET GEBRUIKSAANWIJZING
OptiSet is een wegwerp-pen voor het injecteren van insuline.
U kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden, in stappen van 2 eenheden, instellen.
Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
Mocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige, of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Beschermzegel
Insuline reservoir
Zwarte
Naam en
Doseerpijl
zuiger
kleurcode insuline
Buitenste
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
naald-
naald-
Naald
Rubber
band
aanwezige insuline
Dosis
Injecteer
beschermhuls
beschermhuls
instelknop
knop
membraan
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (d.w.z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.
Het gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze ervoor zorgen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of één waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1.
Controleer en meng uw insuline
A.
Verwijder de dop van de pen.
701 B.
Controleer de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
C.
Meng de insuline door de OptiSet 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen (OptiSet niet schudden).
D.
Controleer het uiterlijk van uw insuline.
De vloeistof moet er gelijkmatig melkachtig uitzien.
Stap 2.
Bevestigen van de naald
Gebruik voor voorkomen.
iedere injectie een nieuwe, steriele naald.
Dit helpt contaminatie en verstopte naalden
Verwijder de beschermzegel van de nieuwe naald.
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
⢠Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen.
Stap 3.
Uitvoeren veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden
Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren.
A.
Controleer of de injecteerknop is ingeduwd
B.
Instellen van de veiligheidstest-dosis ⢠Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant. ⢠Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
702 C.
Trek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden.
Draai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is.
D.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald in weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.
bewaren
weggooien
E.
Houd de pen rechtop met de naald naar boven.
F.
Tik tegen het insulinereservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen richting naald.
G.
Druk de injecteerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet.
703 ⢠Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uitkomt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen ins uline uitkomt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet niet.
Stap 4.
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Als u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze met twee of meer injecties toedienen.
A.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
â¢
De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insuline dosis in te stellen.
â¢
Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.
â¢
Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
B.
Kies de gewenste dosis door de dosis-instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Als u âvoorbijâ uw dosis draait ⢠en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. ⢠en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis-instelknop weer kunt draaien.
Stap 5.
Laden van de dosis
A.
De injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen.
B.
Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
⢠â¢
Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
â¢
In dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen.
704
o o
als u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geïnjecteerd worden als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren.
In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: ⢠de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. ⢠of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis.
Stap 6.
Injecteren van de dosis
A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
C.
Injecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken.
U hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is.
10 sec.
D.
Tel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insuline dosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7 Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie. ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden.
A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
705 ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
C.
Plaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
Voor de OptiSet bewaarinstructies zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25.
Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
Uw OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
VRAAG EN ANTWOORD
Verkeerde dosis ingesteld
â¢
Volg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te stellen
Dosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er een naald bevestigd was
1.
Bevestig een nieuwe naald.
2.
Druk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg.
3.
Voer de veiligheidstest uit.
Na een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik.
Mocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
Indien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet.
De dosis-instelknop draait niet
⢠U probeert de verkeerde kant op te draaien.
Bij deze pen kunt u uitsluitend in één richting draaien: van u af. ⢠U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is.
Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten en stel opnieuw in.
De hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis
⢠2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is.
Als dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn,
706 gebruik een nieuwe OptiSet
⢠Meer dan 2 eenheden verschil De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet.
De hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan
Er is niet genoeg insuline in het reservoir
de geselecteerde dosis
⢠U kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dos is een nieuwe pen gebruiken, of ⢠U injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen.
De injecteerknop kan niet ingedrukt worden
1.
Zorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken.
2.
Bevestig een nieuwe naald.
3.
Druk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten.
4.
Voer de veiligheidstest uit.
U hoort geen klik terwijl u injecteert
De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet
Er lekt insuline uit de pen
De naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek).
Verwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald.
Voer de veiligheidstest uit.
Er zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir
Kleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insulinereservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik.
U moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen.
De zeer kleine luchtbellen in het insulinereservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet.
OptiSet is beschadigd of werkt niet goed
De pen niet forceren.
Probeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
OptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten
Ingeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet.
707 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
De gebruiksaanwijzing voor de OptiClik insulinepen, zit in de OptiClik verpakking.
Raadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 25 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Insulin Human Winthrop Comb 25 is verkrijgbaar in een patroon verankerd in een plastic houder.
Samen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.
De patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25.
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 25 niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
708 Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 25
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
709 Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline
gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebr uikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithi umzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta -blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
710
-
de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose) testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 25 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 nodig
kunt hebben.
Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 25 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de patroon in de OptiClik te gebruiken
Insulin Human Winthrop Comb 25 in patronen voor OptiClik zijn uitsluitend ontworpen voor gebruik met de OptiClik.
De door de fabrikant geleverde instructies voor het gebruik van de pen moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.
Meng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.
Alsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
711 Gebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
- Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
- Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.
Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.
Problemen met de OptiClik
Voor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.
Indien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik insulinepen worden gebruikt.
Als deOptiClik niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 25 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 25 hebt ingespoten, kan uw
bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie)Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 25 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 overgeslagen hebt of indien u
niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Comb 25 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
712 In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
713 Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insulin Human Winthrop Comb 25 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de patroon niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de patroon niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Comb 25
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Comb 25 bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
25% van de insuline is opgelost in water, de andere 75% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
De Insulin Human Winthrop Comb 25 patroon wordt geleverd in een plastic houder, de patroon is hier vast in bevestigd.
Samen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.
De patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.
Insulin Human Winthrop Comb 25 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml suspensie (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main
714 Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 5 05 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi -aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi -aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi -aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
715 ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
-
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
716 Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
717 In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
718 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insulin Human Winthrop Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline
Lees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van Insulin Human Winthrop Comb 25, voorgevulde pen, SoloStar, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 25 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 25 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt gemaakt door een biotechnologie - proces en is i dentiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp -pen, SoloStar.
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor één van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 25
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.
719 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad insuline, injectiespuiten, enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekte en verwondingen
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes heeft (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt.
Vraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
720
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- proteaseremmers (gebr uikt bij het behandelen van HIV),
- atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithi umzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u er niet zeker van bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd
of afwezig zijn.
721 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 25
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 25 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 nodig
kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningswijze
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 25 NIET in een ader.
SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.
Elke pen bevat meerdere doses.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe SoloStar te gebruiken
SoloStar is een voorgevulde wegwerp-pen die humane insuline bevat.
Lees zorgvuldig de â SoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald.
Gebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met SoloStar.
Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Meng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets
722 dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.
Dan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.
Indien u denkt een probleem met SoloStar te hebben, raadpleeg dan uw diabetesverpleegkundige, huisarts of apotheker.
Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, moet iedere pen uitsluitend door één patiënt gebruikt worden.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insulin Human Winthrop Comb 25 voorgevulde pen.
SoloStar is niet ontworpen om het mengen van enig andere insuline in de patroon mogelijk te maken.
Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Indien de SoloStar beschadigd is of niet goed werkt, mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe SoloStar worden gebruikt.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer van Insulin Human Winthrop Comb 25 heeft gebruikt dan u zou mogen:
- Indien u te veel Insulin Human Winthrop Comb 25 geïnjecteerd hebt, kan uw
bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u Insulin Human Winthrop Comb 25 vergeet te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 25 overgeslagen hebt of indien u
niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 25 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Behandeling met Insulin Human Winthrop Comb 25 niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
723 In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten) ⢠Oedeem Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. ⢠Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten) ⢠Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock) ⢠Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn ⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Het nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. ⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 25
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
724 Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen De aangebroken voorgevulde pen en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de aangebroken pen niet bij directe warmte (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de pen niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Comb 25
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Comb 25 bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
25% van de insuline is opgelost in water, de andere 75% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH- aanpassing), water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insulin Human Winthrop Comb 25 wordt geleverd in voorgevulde pennen, SoloStar.
Iedere pen bevat 3 ml suspensie (300 IE) en ze zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 en 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 5 05 0050
725 Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi -aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
726 Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als uw insulinepen niet goed werkt,
- als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele
spanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moet altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenh uis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
727
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
728 4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collega´s het volgende:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
729 Insulin Human Winthrop Comb 25 suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
Gebruiksaanwijzing.
SoloStar is een voorgevulde pen voor het injecteren van insuline.
Uw arts heeft u het gebruik van SoloStar aangeraden.
Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
Houdt de pen vast zoals wordt aangegeven in deze bijsluiter.
Om te zorgen dat u de dosis correct afleest, houdt u de pen horizontaal met de naald naar links en de dosis instelring naar rechts, zoals wordt aangegeven in de illustratie hieronder.
Volg elke keer dat u SoloStar gebruikt deze instructies volledig om er voor te zorgen dat u de juiste dosis krijgt.
Als u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen, wat effect kan hebben op uw bloedglucose.
U kunt doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid, instellen.
Iedere pen bevat meerdere doses.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik.
Mocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Dosis
Beschermzegel
Insuline reservoir
indicator
Dosis
Doseer
Buitenste naald- beschermhuls
Binnenste naald- beschermhuls
Naald
Rubber b
instelring
knop
Schematische weergave van de pen Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:
⢠Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden (zie stap 3). ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.
Het gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1
Controleer de insuline
A.
Controleer het etiket van uw SoloStar om zeker te zijn dat u de juiste insuline heeft.
Insulin Human Winthrop SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.
De kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insulin Human Winthrop insuline.
De onderstaande plaatjes zijn alleen ter illustratie.
730 B.
Verwijder de dop van de pen.
C.
Controleer het uiterlijk van uw insuline. ⢠Wanneer u heldere insuline gebruikt, (Insulin Human Winthrop Rapid) gebruik deze pen dan niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten. ⢠Als u een insuline suspensie gebruikt (Insulin Human Winthrop Basal of Insulin Human Winthrop combinaties) keer de pen dan tenminste 10 keer ondersteboven en weer terug om de insuline opnieuw in oplossing te brengen.
Keer de pen voorzichtig om sch uimvorming in de patroon te voorkomen.
Controleer na het mengen het uiterlijk van uw insuline.
Insuline suspensies moeten een egaal melkwit uiterlijk hebben.
Stap 2
Bevestigen van de naald
Voor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Dit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen.
Lees voor gebruik van de naald zorgvuldig de gebruiksaanwijzing van de naalden door.
Let op:
De getoonde naalden zijn alleen ter illustratie.
A.
Verwijder de beschermzegel van de naald.
B.
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
â¢
Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken.
Stap 3
Veiligheidstest
Voor iedere injectie dient altijd een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat:
731
⢠â¢
u zeker bent dat de pen en naald goed werken luchtbelletjes verwijderd worden
A.
Stel een dosis van 2 eenheden in door de dosis instelring te draaien.
B.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi weg.
Gooi weg Bewaar
C.
Houd de pen met de naald naar boven.
D.
Tik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
E.
Druk de doseerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet.
⢠Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uit komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is.
Gebruik deze SoloStar niet.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis
met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een
maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
A.
Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â0â aangeven.
732 B.
Stel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld).
Als u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis.
⢠Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis instelring, want dan komt er insuline uit.
⢠U kunt de dosis instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen.
Forceer de dosis instelring niet.
In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen.
Of u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
C.
Injecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken.
Tijdens de injectie gaat de dosis indicator terug naar â0â.
10 sec
D.
Houd de doseerknop volledig ingedrukt.
Tel langzaam tot 10 voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
De zuiger van de pen beweegt met elke dosis.
De zuiger zal de bodem van de patroon bereiken wanneer in totaal 300 eenheden insuline zijn gebruikt.
Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan.
733 A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt of als u een ander persoon injecteert, moet deze persoon bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (neem bijv. contact op met uw arts of uw diabetesverpleegkundige) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden.
C.
Plaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
Zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.
Als de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder uw gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
734 In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt?
4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 50 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt gemaakt door een "biotechnologie" -proces en is i dentiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 50 is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50.
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in een a der (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 50:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
735 Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline
gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebr uikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behan delen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
736 Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 50 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 nodig
kunt hebben.
737 Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 50 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de h uid dat u gebruikt.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insulin Human Winthrop Comb 50 bevat per ml 100 IE insuline.
Uitsluitend voor deze concentratie insuline (100 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).
Voordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.
Meng de insuline goed, vlak voor elke injectie.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.
Schud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.
Schuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.
Alsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insulin Human Winthrop Comb 50 kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.
Het produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.
Als u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insulin Human Winthrop Comb 50 in de injectiespuit.
Spuit ze direct na menging in.
Meng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).
738 Doseringsfouten
Insulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 50 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 50 hebt ingespoten, kan uw
bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 50 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 overgeslagen hebt of indien u
niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Comb 50 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Te hoge bloedsuikerspiegels (hyperglykemie)
Een te hoge bloedsuikerspiegel vertelt u dat u meer insuline nodig had kunnen hebben dan u geïnjecteerd hebt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
739
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insulin Human Winthrop Comb 50 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken injectieflacon Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Niet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
Gebruik de flacon niet meer na deze periode.
Het is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.
740 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Comb 50
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Comb 50 bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
50% van de insuline is in water opgelost, de resterende 50% is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insulin Human Winthrop Comb 50 is verkrijgbaar in injectieflacons met 5 ml oplossing (500 IE).
Verpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 5 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
741 Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
742
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan ins uline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenh uis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
743 Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
744 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insulin Human Winthrop Comb 50 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 50 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt gemaakt door een "biotechnologie" -proces en is i dentiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 50 is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50.
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 50:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
745 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In
de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline - afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
746
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline
gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebr uikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behan delen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50
747 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 50 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 nodig
kunt hebben.
Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 50 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de h uid dat u gebruikt.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insulin Human Winthrop Comb 50 bevat per ml 40 IE insuline.
Uitsluitend voor deze concentratie insuline (40 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).
Voordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.
Meng de insuline goed, vlak voor elke injectie.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.
Schud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.
Schuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.
Alsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
748 Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insulin Human Winthrop Comb 50 kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.
Het produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.
Als u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insulin Human Winthrop Comb 50 in de spuit.
Spuit ze direct na menging in.
Meng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).
Doseringsfouten
Insulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 50 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 50 hebt ingespoten, kan uw
bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 50 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 overgeslagen hebt of indien u niet
voldoende insuline geïnjecteerd hebt,kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Comb 50 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
749 Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
750 Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insulin Human Winthrop Comb 50 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Niet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
Gebruik de flacons niet meer na deze periode.
Het is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Comb 50
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Comb 50 bevat
40IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
50% van de insuline is in water opgelost, de resterende 50% is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insulin Human Winthrop Comb 50 is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (400 IE).
Verpakkingen bevatten 1 of 5 flacons van 10 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
751 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi -aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi -aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
752 HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan ins uline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenh uis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
753 Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
754 Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
755 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
De gebruiksaanwijzing voor de insulinepen zit in de verpakking.
Raadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 50 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt gemaakt door een "biotechnologie" -proces en is i dentiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 50 is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50.
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in een a der (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 50:
756 Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
757
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline
gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebr uikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behan delen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
758 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 50 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 nodig
kunt hebben.
Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 50 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de patronen te gebruiken
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insulin Human Winthrop patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de OptiPen aan te brengen.
Meng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.
Alsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
759 Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.
Problemen met de pen?
Voor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Insulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 50 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u teveel Insulin Human Winthrop Comb 50 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel
te laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 50 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 overgeslagen hebt of indien u
niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Comb 50 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
760 In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te
761 voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insulin Human Winthrop Comb 50 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de patroon niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de patroon niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Comb 50
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Comb 50 bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
50% van de insuline is in water opgelost, de resterende 50% is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insulin Human Winthrop Comb 50 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
762 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi -aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi -aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
763 Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
764
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag,.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
765 2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
766 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door, inclusief de gebruiksaanwijzing voor Insulin Human Winthrop Comb 50, voorgevulde pen, OptiSet voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 50 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt gemaakt door een "biotechnologie" -proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 50 is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen.
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 t niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 50:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.
767 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
-
Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden (hyperglykemie).
-
Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
768
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline
gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebr uikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behan delen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50
769 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 50 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 nodig
kunt hebben.
Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 50 NIET in een ader.
De OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 eenheden.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de OptiSet te gebruiken
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.
Lees zorgvuldig de âOptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe injectienaald.
Gebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Meng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.
Dan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.
Indien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de "Vraag en
770 Antwoord" sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker.
Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, mag iedere pen uitsluitend door één patiënt worden gebruikt.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insulin Human Winthrop Comb 50, voorgevulde pen OptiSet is niet ontworpen om met andere insuline te mengen in de patroon.
Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Indien de OptiSet beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiSet worden gebruikt.
Doseringsfouten
Insulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 50 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 50 hebt ingespoten, kan uw
bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 50 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 overgeslagen hebt of indien u
niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Comb 50 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
771 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelf de huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
772 5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen De voorgevulde pen in gebruik en de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de pen niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.
(in de insulinepen) dienen niet in de koelkast bewaard te worden.
Daarna de pen niet meer gebruiken.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Comb 50
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Comb 50 bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
50% van de insuline is in water opgelost, de resterende 50% is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insulin Human Winthrop Comb 50 is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, OptiSet met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
773 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi -aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi -aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
774 Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
775
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
776 2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
777 OPTISET GEBRUIKSAANWIJZING
OptiSet is een wegwerp-pen voor het injecteren van insuline.
U kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden, in stappen van 2 eenheden, instellen.
Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
Mocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige, of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Beschermzegel
Insuline reservoir
Zwarte
Naam en
Doseerpijl
zuiger
kleurcode insuline
Buitenste
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
naald-
naald-
Naald
Rubber
band
aanwezige insuline
Dosis
Injecteer
beschermhuls
beschermhuls
instelknop
knop
membraan
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (d.w.z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.
Het gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze ervoor zorgen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1.
Controleer en meng uw insuline
A.
Verwijder de dop van de pen.
778 B.
Controleer de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
C.
Meng de insuline door de OptiSet 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen (OptiSet niet schudden).
D.
Controleer het uiterlijk van uw insuline.
De vloeistof moet er gelijkmatig melkachtig uitzien.
Stap 2.
Bevestigen van de naald
Gebruik voor voorkomen.
iedere injectie een nieuwe, steriele naald.
Dit helpt contaminatie en verstopte naalden
Verwijder de beschermzegel van de nieuwe naald
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
⢠Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen.
Stap 3.
Uitvoeren veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden
Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren.
A.
Controleer of de injecteerknop is ingeduwd
B.
Instellen van de veiligheidstest-dosis ⢠Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant ⢠Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
779 C.
Trek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden.
Draai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is.
D.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald in weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.
bewaren
weggooien
E.
Houd de pen rechtop met de naald naar boven.
F.
Tik tegen het insulinereservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen richting naald.
G.
Druk de injecteerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet. ⢠Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uitkomt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uitkomt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet niet.
780 Stap 4.
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Als u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze met twee of meer injecties toedienen.
A.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
⢠De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insuline dosis in te stellen. ⢠Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar. ⢠Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
B.
Kies de gewenste dosis door de dosis-instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Als u âvoorbijâ uw dosis draait ⢠en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. ⢠en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis-instelknop weer kunt draaien.
Stap 5.
Laden van de dosis
A.
De injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen.
B.
Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
⢠â¢
Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
â¢
In dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen.
o als u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geïnjecteerd worden o als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren.
781 In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: ⢠de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. ⢠of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis.
Stap 6.
Injecteren van de dosis
A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
C.
Injecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken.
U hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is.
10 sec.
D.
Tel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insuline dosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7 Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden.
A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
782 C.
Plaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
Voor de OptiSet bewaarinstructies zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50.
Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
Uw OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
VRAAG EN ANTWOORD
Verkeerde dosis ingesteld
â¢
Volg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te stellen
Dosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er een naald bevestigd was
1.
Bevestig een nieuwe naald.
2.
Druk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg.
3.
Voer de veiligheidstest uit.
Na een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik.
Mocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
Indien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet.
De dosis-instelknop draait niet
⢠U probeert de verkeerde kant op te draaien.
Bij deze pen kunt u uitsluitend in één richting draaien: van u af. ⢠U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is.
Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten en stel opnieuw in.
De hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis
⢠2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is.
Als dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn, gebruik een nieuwe OptiSet
⢠Meer dan 2 eenheden verschil De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet.
De hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan
Er is niet genoeg insuline in het reservoir
de geselecteerde dosis
⢠U kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dosis een
783 nieuwe pen gebruiken, of
â¢
U injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen.
De injecteerknop kan niet ingedrukt worden
1.
Zorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken.
2.
Bevestig een nieuwe naald.
3.
Druk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten.
4.
Voer de veiligheidstest uit.
U hoort geen klik terwijl u injecteert
De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet
Er lekt insuline uit de pen
De naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek).
Verwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald.
Voer de veiligheidstest uit.
Er zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir
Kleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insulinereservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik.
U moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen.
De zeer kleine luchtbellen in het insulinereservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet.
OptiSet is beschadigd of werkt niet goed
De pen niet forceren.
Probeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
OptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten
Ingeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet.
784 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
De gebruiksaanwijzing voor de OptiClik insulinepen, zit in de OptiClik verpakking.
Raadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 50 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt gemaakt door een "biotechnologie" -proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 50 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Insulin Human Winthrop Comb 50 is verkrijgbaar in een patroon verankerd in een plastic houder.
Samen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.
De patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50.
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
785 Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 50
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
-
mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen, -
wat te doen in
noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
786 Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebr uikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline
gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebr uikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
787
-
de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose) testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 50 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 nodig
kunt hebben.
Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 50 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de patroon in de OptiClik te gebruiken
Insulin Human Winthrop Comb 50 in patronen voor OptiClik zijn uitsluitend ontworpen voor gebruik met de OptiClik.
De door de fabrikant geleverde instructies voor het gebruik van de pen moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline -injectie.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.
Meng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
788 Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.
Alsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
- Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
- Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.
- Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.
Problemen met de OptiClik
Voor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.
Indien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik insulinepen worden gebruikt.
Als deOptiClik niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Insulin Human Winthrop Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Comb 50 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Comb 50 hebt ingespoten, kan uw
bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Comb 50 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 overgeslagen hebt of indien u
niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Comb 50 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
789 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Te hoge bloedsuikerspiegels (hyperglykemie)
Een te hoge bloedsuikerspiegel vertelt u dat u meer insuline nodig had kunnen hebben dan u geïnjecteerd hebt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
790 ⢠Huid - en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de oorspronkelijke buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patronen De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de patroon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Daarna de patroon niet meer gebruiken.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Comb 50
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Comb 50 bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
50% van de insuline is in water opgelost, de resterende 50% is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
De Insulin Human Winthrop Comb 50 patroon wordt geleverd in een plastic houder, de patroon is hier vast in bevestigd.
Samen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.
De patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.
791 Insulin Human Winthrop Comb 50 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml suspensie (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi -aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi -aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
792 Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi -aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
-
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
793 Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
794
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
795 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insulin Human Winthrop Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline
Lees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van Insulin Human Winthrop Comb 50, voorgevulde pen, SoloStar, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Comb 50 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Comb 50 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt gemaakt door een biotechnologie- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Comb 50 is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, SoloStar.
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor één van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50.
Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Comb 50
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
796 Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad insuline, injectiespuiten, enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekte en verwondingen
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes heeft (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt.
Vraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
797
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebr uikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebr uikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behan delen van HIV),
- atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u er niet zeker van bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insulin Human Winthrop Comb 50
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
798 3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Comb 50 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 nodig
kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningswijze
Injecteer Insulin Human Winthrop Comb 50 NIET in een ader.
SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.
Elke pen bevat meerdere doses.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe SoloStar te gebruiken
SoloStar is een voorgevulde wegwerp-pen die humane insuline bevat.
Lees zorgvuldig de âSoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald.
Gebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met SoloStar.
Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Meng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.
Dan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
799 Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.
Indien u denkt een probleem met SoloStar te hebben, raadpleeg dan uw diabetesverpleegkundige, huisarts of apotheker.
Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, moet iedere pen uitsluitend door één patiënt gebruikt worden.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insulin Human Winthrop Comb 50 voorgevulde pen.
SoloStar is niet ontworpen om het mengen van enig andere insuline in de patroon mogelijk te maken.
Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Indien de SoloStar beschadigd is of niet goed werkt, mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe SoloStar worden gebruikt.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer van Insulin Human Winthrop Comb 50 heeft gebruikt dan u zou mogen:
- Indien u te veel Insulin Human Winthrop Comb 50 geïnjecteerd hebt, kan uw
bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u Insulin Human Winthrop Comb 50 vergeet te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Comb 50 overgeslagen hebt of indien u
niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Comb 50 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Behandeling met Insulin Human Winthrop Comb 50 niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
800 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten) ⢠Oedeem Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. ⢠Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten) ⢠Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock) ⢠Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn ⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Het nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. ⢠Huid - en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP COMB 50
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken pennen 801 Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen De aangebroken voorgevulde pen en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de aangebroken pen niet bij directe warmte (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de pen niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Comb 50
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Comb 50 bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
50% van de insuline is opgelost in water, de andere 50% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH- aanpassing), water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insulin Human Winthrop Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insulin Human Winthrop Comb 50 wordt geleverd in voorgevulde pennen, SoloStar.
Iedere pen bevat 3 ml suspensie (300 IE) en ze zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 en 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
802 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi -aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi -aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
803 HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als uw insulinepen niet goed werkt,
- als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele
spanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan ins uline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moet altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
804
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
805 4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collega´s het volgende:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
806 Insulin Human Winthrop Comb 50 suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
Gebruiksaanwijzing.
SoloStar is een voorgevulde pen voor het injecteren van insuline.
Uw arts heeft u het gebruik van SoloStar aangeraden.
Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
Houdt de pen vast zoals wordt aangegeven in deze bijsluiter.
Om te zorgen dat u de dosis correct afleest, houdt u de pen horizontaal met de naald naar links en de dosis instelring naar rechts, zoals wordt aangegeven in de illustratie hieronder.
Volg elke keer dat u SoloStar gebruikt deze instructies volledig om er voor te zorgen dat u de juiste dosis krijgt.
Als u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen, wat effect kan hebben op uw bloedglucose.
U kunt doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid, instellen.
Iedere pen bevat meerdere doses.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik.
Mocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Dosis
Beschermzegel
Insuline reservoir
indicator
Dosis
Doseer
Buitenste naald- beschermhuls
Binnenste naald- beschermhuls
Naald
Rubber b
instelring
knop
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:
⢠Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden (zie stap 3). ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.
Het gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1
Controleer de insuline
A.
Controleer het etiket van uw SoloStar om zeker te zijn dat u de juiste insuline heeft.
Insulin Human Winthrop SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.
De kle ur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insulin Human Winthrop insuline.
De onderstaande plaatjes zijn alleen ter illustratie.
807 B.
Verwijder de dop van de pen.
C.
Controleer het uiterlijk van uw insuline. ⢠Wanneer u heldere insuline gebruikt, (Insulin Human Winthrop Rapid) gebruik deze pen dan niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten. ⢠Als u een insuline suspensie gebruikt (Insulin Human Winthrop Basal of Insulin Human Winthrop combinaties) keer de pen dan tenminste 10 keer ondersteboven en weer terug om de insuline opnieuw in oplossing te brengen.
Keer de pen voorzichtig om schuimvorming in de patroon te voorkomen.
Controleer na het mengen het uiterlijk van uw insuline.
Insuline suspensies moeten een egaal melkwit uiterlijk hebben.
Stap 2
Bevestigen van de naald
Voor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Dit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen.
Lees voor gebruik van de naald zorgvuldig de gebruiksaanwijzing van de naalden door.
Let op:
De getoonde naalden zijn alleen ter illustratie.
A.
Verwijder de beschermzegel van de naald.
B.
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
â¢
Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken.
Stap 3
Veiligheidstest
Voor iedere injectie dient altijd een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat:
808
⢠â¢
u zeker bent dat de pen en naald goed werken luchtbelletjes verwijderd worden
A.
Stel een dosis van 2 eenheden in door de dosis instelring te draaien.
B.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi weg.
Gooi weg Bewaar
C.
Houd de pen met de naald naar boven.
D.
Tik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
E.
Druk de doseerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet.
⢠Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uit komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is.
Gebruik deze SoloStar niet.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
A.
Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â0â aangeven.
809 B.
Stel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld).
Als u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis.
⢠Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis instelring, want dan komt er insuline uit.
⢠U kunt de dosis instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen.
Forceer de dosis instelring niet.
In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen.
Of u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
C.
Injecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken.
Tijdens de injectie gaat de dosis indicator terug naar â0â.
10 sec
D.
Houd de doseerknop volledig ingedrukt.
Tel langzaam tot 10 voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
De zuiger van de pen beweegt met elke dosis.
De zuiger zal de bodem van de patroon bereiken wanneer in totaal 300 eenheden insuline zijn gebruikt.
Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan.
810 A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt of als u een ander persoon injecteert, moet deze persoon bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (neem bijv. contact op met uw arts of uw diabetesverpleegkundige) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden.
C.
Plaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
Zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.
Als de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder uw gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
811 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insulin Human Winthrop Infusat 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Infusat en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Infusat gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Infusat gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Infusat 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP INFUSAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Infusat is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Infusat wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Infusat is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Insulin Human Winthrop Infusat mag alleen wor den gebruikt in insulinepompen die geschikt zijn voor deze insuline.
Insulin Human Winthrop Infusat wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP INFUSAT GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Infusat niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Infusat.
Gebruik Insulin Human Winthrop Infusat niet in een pomp met peristaltische werking en siliconenslangen.
Situaties waarin u de insulinepompen niet mag beginnen te gebruiken of blijven gebruiken staan in de technische handleiding van die pompen beschreven.
812 Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Infusat:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
813 Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- gl ucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebr uikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline
gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebr uikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Infusat met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Infusat bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
814
- -
u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft, de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd of afwezig zijn.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP INFUSAT GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Infusat u per dag nodig hebt, hoeveel hiervan continu
wordt geïnfundeerd (âbasale snelheidâ) en hoeveel en wanneer u extra insuline nodig hebt als 'insulinestoot' (âbolusdosisâ),
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Infusat nodig kunt
hebben.
Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsmethode
Uw arts zal u tonen hoe en in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren en hoe vaak u de plaats moet wisselen waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Overleg met uw arts voordat u het deel van de huid dat u gebruikt verandert.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insulin Human Winthrop Infusat is ontwikkeld voor gebruik in de Hoechst Infusor en H-Tron.
Het mag alleen worden gebruikt in insulinepompen die geschikt zijn voor deze insuline.
Alleen katheters van tetrafluorethyleen of polyethyleen mogen voor infusie worden gebruikt.
De gebruiksaanwijzing die bij de pomp geleverd wordt, legt u uit hoe u deze dient te gebruiken.
Insulin Human Winthrop Infusat mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, geen zichtbare vaste deeltjes bevat en een waterachtige consistentie heeft.
De insulineflacon van de insulinepomp moet steriel zijn en mag slechts eenmaal worden gebruikt.
Bewaar de injectieflacon na het vullen van de patroon van het infusiesysteem gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens deze te gebruiken, zodat u eventuele luchtbellen die tijdens de opwarming ontstaan, kunt zien en verwijderen.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insulin Human Winthrop Infusat mag NIET met enig ander insulinepreparaat worden gemengd.
Storingen in de insulinepomp
Denk altijd aan de mogelijkheid van een technische storing als u merkt dat u:
- extra insuline moet toedienen (âbolusdosesâ) in hogere doses of vaker dan normaal of
- extra insuline moet toedienen (âbolusdosesâ) in lagere doses of minder vaak dan normaal
815 om de gewenste bloedsuikerspiegels te verkrijgen.
Zie voor bijzonderheden over de veiligheidsmaatregelen bij het gebruik van insulinepompen de handleiding voor de gebruiker.
Als de pomp niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Infusat hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Infusat hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel
te laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Infusat te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Infusat overgeslagen hebt of indien u niet
voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Infusat
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Infusat zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Infusat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
816 Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid - en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP INFUSAT
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Infusat niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken flacons
817 Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insulin Human Winthrop Infusat niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de flacon in de oorspronkelijke buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Niet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
Gebruik de flacon niet meer na deze periode.
Het is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.
In de pomp kan Insulin Human Winthrop Infusat maximaal twee weken worden bewaard.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Infusat
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Infusat bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: fenol, zinkchloride, trometamol, poloxamer 171, glycerol,
zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Infusat er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insulin Human Winthrop Infusat is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.
Insulin Human Winthrop Infusat is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (1000 IE).
De verpakking bevat 3 injectieflacons van 10 ml.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
818 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi -aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi -aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi -aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
819 HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
820 Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
821 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insulin Human Winthrop Infusat 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insulin Human Winthrop Infusat en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insulin Human Winthrop Infusat gebruikt 3.
Hoe wordt Insulin Human Winthrop Infusat gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insulin Human Winthrop Infusat 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSULIN HUMAN WINTHROP INFUSAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insulin Human Winthrop Infusat is een oplossing voor injectie en wordt on derhuids toegediend.
De insuline in Insulin Human Winthrop Infusat wordt gemaakt door een "biotechnologie" -proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insulin Human Winthrop Infusat is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in de Hoechst Infusor en H -Tron (zogenaamde insulinepompen).
Insulin Human Winthrop Infusat mag alleen wor den gebruikt in insulinepompen die geschikt zijn voor deze insuline.
Insulin Human Winthrop Infusat wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSULIN HUMAN WINTHROP INFUSAT GEBRUIKT
Gebruik Insulin Human Winthrop Infusat niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insulin Human Winthrop Infusat.
Gebruik Insulin Human Winthrop Infusat niet in een pomp met peristaltische werking en siliconenslangen.
Situaties waarin u de insulinepompen niet mag beginnen te gebruiken of blijven gebruiken staan in de technische handleiding van die pompen beschreven.
822 Wees extra voorzichtig met Insulin Human Winthrop Infusat:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie)..
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
823 Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- gl ucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebr uikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salb utamol en terbutaline
gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insulin Human Winthrop Infusat met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insulin Human Winthrop Infusat bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
824
-
de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd of afwezig zijn.
3.
HOE WORDT INSULIN HUMAN WINTHROP INFUSAT GEBRUIKT?
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insulin Human Winthrop Infusat u per dag nodig hebt, hoeveel hiervan continu
wordt geïnfundeerd (âbasale snelheidâ) en hoeveel en wanneer u extra insuline nodig hebt als 'insulinestoot' (âbolusdosisâ),
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insulin Human Winthrop Infusat nodig kunt
hebben.
Insulin Human Winthrop Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsmethode
Uw arts zal u tonen hoe en in welke gedeel ten van de huid u uw insuline moet injecteren en hoe vaak u de plaats moet wisselen waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Overleg met uw arts voordat u het deel van de huid dat u gebruikt verandert.
Hoe de patronen te gebruiken
Insulin Human Winthrop Infusat wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in de Hoechst Infusor en H-Tron.
Het mag alleen worden gebruikt in insulinepompen die geschikt zijn voor deze insuline.
Alleen katheters van tetrafluorethyleen of polyethyleen mogen voor infusie worden gebruikt.
De gebruiksaanwijzing die bij de pomp geleverd wordt, legt u uit hoe u deze dient te gebruiken.
Insulin Human Winthrop Infusat mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, geen zichtbare vaste deeltjes bevat en een waterachtige consistentie heeft.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pomp aan te brengen, zodat u eventuele luchtbellen die tijdens de opwarming ontstaan, kunt zien en verwijderen.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insulin Human Winthrop Infusat mag NIET met enig ander insulinepreparaat worden gemengd.
Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
Storingen in de insuline-pomp
Denk altijd aan de mogelijkheid van een technische storing als u merkt dat u:
- extra insuline moet toedienen (âbolusdosesâ) in hogere doses of vaker dan normaal of
825
- extra insuline moet toedienen (âbolusdosesâ) in lagere doses of minder vaak dan normaal
om de gewenste bloedsuikerspiegels te verkrijgen.
Zie voor bijzonderheden over de veiligheidsmaatregelen bij het gebruik van insulinepompen de handleiding voor de gebruiker.
Als de pomp niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insulin Human Winthrop Infusat hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insulin Human Winthrop Infusat hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel
te laag worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insulin Human Winthrop Infusat te gebruiken:
- Indien u een dosering Insulin Human Winthrop Infusat overgeslagen hebt of indien u niet
voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insulin Human Winthrop Infusat
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insulin Human Winthrop Infusat zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insulin Human Winthrop Infusat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
826
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSULIN HUMAN WINTHROP INFUSAT
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insulin Human Winthrop Infusat niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insulin Human Winthrop Infusat niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
827 In de pomp kan Insulin Human Winthrop Infusat maximaal twee weken worden bewaard.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insulin Human Winthrop Infusat
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insulin Human Winthrop Infusat bevat
100 IE (Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: fenol, zinkchloride, trometamol, poloxamer 171, glycerol,
zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insulin Human Winthrop Infusat er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insulin Human Winthrop Infusat is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.
Insulin Human Winthrop Infusat is verkrijgbaar in patronen met 3,15 ml oplossing (315 IE).
Verpakking bevat 5 patronen van 3,15 ml.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge Aventis Pharma Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
828 Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
829
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
830 Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insulin
Human Winthrop,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
831
| human medication | insulinhumanwinthrop |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/201
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INSUMAN RAPID ISUMAN BASAL INSUMAN COMB (15, 25, 50) INSUMAN INFUSAT
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Insuman?
Insuman is een reeks insulineoplossingen en -suspensies voor injectie.
Insuman wordt geleverd in flacons, patronen of voorgevulde wegwerppennen (OptiSet en SoloStar).
Insuman bevat de werkzame stof humane insuline.
Het Insuman-gamma omvat snelwerkende insulineoplossingen (Insuman Rapid en Insuman Infusat) die oplosbare insuline bevatten, een minder snelwerkende insulineoplossing (Insuman Basal) die isofane insuline bevat, en combinaties van snel- en minder snelwerkende insulines in diverse verhoudingen (Insuman Comb): ⢠Insuman Comb 15:
15% oplosbare insuline en 85% kristallijne protamine-insuline; ⢠Insuman Comb 25:
25% oplosbare insuline en 75% kristallijne protamine-insuline; ⢠Insuman Comb 50:
50% oplosbare insuline en 50% kristallijne protamine-insuline.
Wanneer wordt Insuman voorgeschreven?
Insuman wordt voorgeschreven aan diabetespatiënten, wanneer behandeling met insuline vereist is.
Insuman Rapid is ook geschikt voor de behandeling van hyperglykemisch coma (veroorzaakt door een te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (hoge ketonspiegels [zuren] in het bloed), en voor regulering van de bloedsuikerspiegel vóór, tijdens of na een operatie.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Insuman gebruikt?
Insuman wordt onderhuids door injectie toegediend, gewoonlijk in de buikwand of de dij, volgens de aanbevelingen van de arts.
De injectieplaats wordt voor elke injectie veranderd.
De arts zal voor iedere patiënt afzonderlijk de gewenste bloedsuikerspiegel, het type Insuman en de dosis en timing van de injecties bepalen en aanpassen aan diens dieet, fysieke activiteit en levensstijl.
De glucosespiegel van de patiënt moet regelmatig gecontroleerd worden om de laagst mogelijke werkzame dosis te bepalen.
Insuman moet vóór de maaltijd worden toegediend.
Zie de bijsluiter voor de exacte tijdstippen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged Insuman Rapid mag ook in een ader worden toegediend, maar alleen in een ziekenhuis, waar de patiënt van nabij bewaakt kan worden.
Insuman Infusat is speciaal bereid voor gebruik in infusiepompen.
Hoe werkt Insuman?
Diabetes is een ziekte waarbij het lichaam niet voldoende insuline aanmaakt om de bloedsuikerspiegel te reguleren.
Insuman is een insulinevervanger die identiek is aan de insuline die door het lichaam wordt aangemaakt.
De werkzame stof van Insuman, humane insuline, wordt met behulp van een methode geproduceerd, die bekend is onder de naam â recombinante DNA-technologieâ: het wordt aangemaakt door een bacterie waarin een gen (DNA) is ingebracht dat deze cel in staat stelt de stof te produceren.
Insuman bevat insuline in diverse vormen: de oplosbare vorm, die snel werkt (binnen 30 minuten na injectie), en de â isofane-â en â kristallijne protamineâ -vorm die veel trager tijdens de dag worden opgenomen en een langere werkingsduur hebben.
De insulinevervanger werkt op dezelfde manier als het natuurlijk aangemaakte insuline en zorgt ervoor dat glucose vanuit het bloed de cellen kan binnendringen.
De regulering van de bloedsuikerspiegel vermindert de symptomen en complicaties van diabetes.
Hoe is Insuman onderzocht?
Insuman werd onderzocht in twee studies bij 611 patiënten met type 1-diabetes (waarbij de alvleesklier geen insuline kan aanmaken), of met type 2-diabetes (waarbij het lichaam niet in staat is insuline effectief te gebruiken).
In een van deze studies werd Insuman in een insulinepomp gebruikt.
In de andere studie werd Insuman Comb 25 vergeleken met semi-synthetische humane insuline.
In de studies werd het nuchter bloedsuikergehalte (gemeten wanneer de patiënt ten minste acht uur lang niet heeft gegeten) of het gehalte van een bepaalde substantie, versuikerde hemoglobine (HbA1c), in het bloed gemeten, wat een indicatie is voor de al dan niet goede regulering van het bloedsuikergehalte.
In de studies werd ook gekeken naar het aantal patiënten dat hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) ontwikkelde.
Welke voordelen bleek Insuman tijdens de studies te hebben?
Het gebruik van Insuman leidde tot een lager HbA1c-gehalte, waaruit blijkt dat de bloedsuikerniveaus werden gereguleerd tot eenzelfde niveau als bij semi-synthetische humane insuline.
Insuman was werkzaam voor zowel type 1- als type 2-diabetes.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Insuman in?
Insuman kan hypoglykemie veroorzaken.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Insuman.
Insuman mag niet worden toegediend aan mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor humane insuline of enig ander bestanddeel van het middel.
Het kan nodig zijn de doses Insuman aan te passen indien het samen met andere geneesmiddelen wordt gegeven die effect kunnen hebben op bloedsuikerwaarden.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van deze geneesmiddelen.
Waarom is Insuman goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Insuman groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van diabetes mellitus.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Insuman.
Overige inlichtingen over Insuman:
De Europese Commissie heeft op 21 februari 1997 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Insuman verleend aan Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.
Deze vergunning werd op 21 februari 2002 en 21 februari 2007 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Insuman.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008.
2/2
EU Nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/97/030/028
Insuman Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intravenous gebruik
Injectieflacon (glas)
5 ml
1 injectieflacon
EU/1/97/030/029
Insuman Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intravenous gebruik
Injectieflacon (glas)
5 ml
5 injectieflacons
EU/1/97/030/030
Insuman Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intravenous gebruik
Patroon (glas)
3 ml
5 patronen
EU/1/97/030/031
Insuman Rapid
40 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intravenous gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
1 injectieflacon
EU/1/97/030/032
Insuman Rapid
40 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intravenous gebruik
Injectieflacon (glas)
10 ml
5 injectieflacons
EU/1/97/030/033 EU/1/97/030/034 EU/1/97/030/035 EU/1/97/030/036 EU/1/97/030/037 EU/1/97/030/038 EU/1/97/030/039 EU/1/97/030/040 EU/1/97/030/041 EU/1/97/030/042 EU/1/97/030/043 EU/1/97/030/044 EU/1/97/030/045 EU/1/97/030/046 EU/1/97/030/047 EU/1/97/030/048 EU/1/97/030/049 EU/1/97/030/050 EU/1/97/030/051 EU/1/97/030/052 EU/1/97/030/053 EU/1/97/030/054 EU/1/97/030/055
Insuman Basal Insuman Basal Insuman Basal Insuman Basal Insuman Basal Insuman Comb 15 Insuman Comb 15 Insuman Comb 15 Insuman Comb 15 Insuman Comb 15 Insuman Comb 25 Insuman Comb 25 Insuman Comb 25 Insuman Comb 25 Insuman Comb 25 Insuman Comb 50 Insuman Comb 50 Insuman Comb 50 Insuman Comb 50 Insuman Comb 50 Insuman Infusat Insuman Infusat Insuman Rapid
100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 40 IE/ml 40 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 40 IE/ml 40 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 40 IE/ml 40 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 40 IE/ml 40 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml
Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Oplossing voor injectie Oplossing voor injectie Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan of intravenous gebruik
Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Patroon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Patroon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Patroon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Patroon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Injectieflacon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas)
5 ml 5 ml 3 ml 10 ml 10 ml 5 ml 5 ml 3 ml 10 ml 10 ml 5 ml 5 ml 3 ml 10 ml 10 ml 5 ml 5 ml 3 ml 10 ml 10 ml 10 ml 3.15 ml 3 ml
1 injectieflacon 5 injectieflacons 5 patronen 1 injectieflacon 5 injectieflacons 1 injectieflacon 5 injectieflacons 5 patronen 1 injectieflacon 5 injectieflacons 1 injectieflacon 5 injectieflacons 5 patronen 1 injectieflacon 5 injectieflacons 1 injectieflacon 5 injectieflacons 5 patronen 1 injectieflacon 5 injectieflacons 3 injectieflacons 5 patronen 4 patronen
EU/1/97/030/056
Insuman Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intravenous gebruik
Patroon (glas)
3 ml
10 patronen
EU/1/97/030/057 EU/1/97/030/058 EU/1/97/030/059 EU/1/97/030/060 EU/1/97/030/061
Insuman Basal Insuman Basal Insuman Comb 15 Insuman Comb 15 Insuman Comb 25
100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml
Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik
Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas)
3 ml 3 ml 3 ml 3 ml 3 ml
4 patronen 10 patronen 4 patronen 10 patronen 4 patronen
1/7
EU Nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/97/030/062 EU/1/97/030/063 EU/1/97/030/064 EU/1/97/030/065
Insuman Comb 25 Insuman Comb 50 Insuman Comb 50 Insuman Rapid
100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml
Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie OptiSet, oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik
Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml 3 ml 3 ml 3 ml
10 patronen 4 patronen 10 patronen 3 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/066
Insuman Rapid
100 IE/ml
OptiSet, oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
4 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/067
Insuman Rapid
100 IE/ml
OptiSet, oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
5 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/068
Insuman Rapid
100 IE/ml
OptiSet, oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
10 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/069
Insuman Basal
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
3 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/070
Insuman Basal
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
4 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/071
Insuman Basal
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
5 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/072
Insuman Basal
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
10 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/073
Insuman Comb 15
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
3 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/074
Insuman Comb 15
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
4 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/075
Insuman Comb 15
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
5 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/076
Insuman Comb 15
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
10 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/077
Insuman Comb 25
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
3 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/078
Insuman Comb 25
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
4 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/079
Insuman Comb 25
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
5 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/080
Insuman Comb 25
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
10 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/081
Insuman Comb 50
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
3 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/082
Insuman Comb 50
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3ml
4 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/083
Insuman Comb 50
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
5 voorgevulde pennen
2/7
EU Nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/97/030/084
Insuman Comb 50
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
10 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/085
Insuman Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intravenous gebruik
Patroon (glas)
3 ml
3 patronen
EU/1/97/030/086 EU/1/97/030/087 EU/1/97/030/088 EU/1/97/030/089 EU/1/97/030/090
Insuman Basal Insuman Comb 15 Insuman Comb 25 Insuman Comb 50 Insuman Rapid
100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml
Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan of intraveneus gebruik
Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas)
3 ml 3 ml 3 ml 3 ml 3 ml
3 patronen 3 patronen 3 patronen 3 patronen 6 patronen
EU/1/97/030/091 EU/1/97/030/092 EU/1/97/030/093 EU/1/97/030/094 EU/1/97/030/095
Insuman Basal Insuman Comb 15 Insuman Comb 25 Insuman Comb 50 Insuman Rapid
100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml
Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan of intraveneus gebruik
Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas)
3 ml 3 ml 3 ml 3 ml 3 ml
6 patronen 6 patronen 6 patronen 6 patronen 9 patronen
EU/1/97/030/096 EU/1/97/030/097 EU/1/97/030/098 EU/1/97/030/099 EU/1/97/030/100
Insuman Basal Insuman Comb 15 Insuman Comb 25 Insuman Comb 50 Insuman Rapid
100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml 100 IE/ml
Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie Suspensie voor injectie OptiSet, oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik Subcutaan gebruik
Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml 3 ml 3 ml 3 ml 3 ml
9 patronen 9 patronen 9 patronen 9 patronen 6 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/101
Insuman Basal
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
6 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/102
Insuman Comb 15
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
6 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/103
Insuman Comb 25
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
6 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/104
Insuman Comb 50
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
6 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/105
Insuman Rapid
100 IE/ml
OptiSet, oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
9 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/106
Insuman Basal
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
9 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/107
Insuman Comb 15
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
9 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/108
Insuman Comb 25
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
9 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/109
Insuman Comb 50
100 IE/ml
OptiSet, suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen
3 ml
9 voorgevulde pennen
3/7 EU Nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/97/030/110
Insuman Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intravenous gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
3 patronen
EU/1/97/030/111
Insuman Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intravenous gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
4 patronen
EU/1/97/030/112
Insuman Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intravenous gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
5 patronen
EU/1/97/030/113
Insuman Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intravenous gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
6 patronen
EU/1/97/030/114
Insuman Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intravenous gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
9 patronen
EU/1/97/030/115
Insuman Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan of intravenous gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
10 patronen
EU/1/97/030/116
Insuman Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
3 patronen
EU/1/97/030/117
Insuman Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
4 patronen
EU/1/97/030/118
Insuman Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
5 patronen
EU/1/97/030/119
Insuman Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
6 patronen
EU/1/97/030/120
Insuman Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
9 patronen
EU/1/97/030/121
Insuman Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
10 patronen
EU/1/97/030/122
Insuman Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
3 patronen
EU/1/97/030/123
Insuman Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
4 patronen
EU/1/97/030/124
Insuman Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
5 patronen
EU/1/97/030/125
Insuman Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
6 patronen
EU/1/97/030/126
Insuman Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
9 patronen
EU/1/97/030/127
Insuman Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
10 patronen
EU/1/97/030/128
Insuman Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
3 patronen
EU/1/97/030/129
Insuman Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
4 patronen
4/7 EU Nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/97/030/130
Insuman Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
5 patronen
EU/1/97/030/131
Insuman Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
6 patronen
EU/1/97/030/132
Insuman Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
9 patronen
EU/1/97/030/133
Insuman Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
10 patronen
EU/1/97/030/134
Insuman Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
3 patronen
EU/1/97/030/135
Insuman Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
4 patronen
EU/1/97/030/136
Insuman Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
5 patronen
EU/1/97/030/137
Insuman Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
6 patronen
EU/1/97/030/138
Insuman Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
9 patronen
EU/1/97/030/139
Insuman Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
patroon (glas) voor OptiClik
3 ml
10 patronen
EU/1/97/030/140
Insuman Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
3 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/141
Insuman Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
4 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/142
Insuman Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
5 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/143
Insuman Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
6 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/144
Insuman Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
9 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/145
Insuman Rapid
100 IE/ml
Oplossing voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
10 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/146
Insuman Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
3 voorgevulde pennen
5/7
EU Nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/97/030/147
Insuman Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
4 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/148
Insuman Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
5 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/149
Insuman Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
6 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/150
Insuman Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
9 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/151
Insuman Basal
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
10 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/152
Insuman Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
3 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/153
Insuman Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
4 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/154
Insuman Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
5 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/155
Insuman Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
6 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/156
Insuman Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
9 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/157
Insuman Comb 15
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
10 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/158
Insuman Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
3 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/159
Insuman Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
4 voorgevulde pennen
6/7 EU Nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/97/030/160
Insuman Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
5 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/161
Insuman Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
6 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/162
Insuman Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
9 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/163
Insuman Comb 25
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
10 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/164
Insuman Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
3 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/165
Insuman Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
4 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/166
Insuman Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
5 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/167
Insuman Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
6 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/168
Insuman Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
9 voorgevulde pennen
EU/1/97/030/169
Insuman Comb 50
100 IE/ml
Suspensie voor injectie
Subcutaan gebruik
Patroon (glas) in voorgevulde pen (SoloStar)
3 ml
10 voorgevulde pennen
7/7
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke injectieflacon bevat 5 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een injectie flacon.
Heldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
Insuman Rapid is tevens geschikt voor de behandeling van hyperglykemisch coma en ketoacidose, evenals voor het stabiliseren vóór, tijdens en na operaties van patiënten met diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Bij de behandeling van ernstige hyperglykemie of ketoacidose in het bijzonder, vormt toediening van insuline een onderdeel van een complex therapeutisch regime, dat maatregelen omvat om patiënten te behoeden voor mogelijke ernstige complicaties van een relatief snelle verlaging van de bloedglucose.
Dit regime vereist nauwgezette monitoring (metabole status, zuur-base en electrolytenstatus, vitale parameters enz.) in een intensive care unit of vergelijkbare afdeling.
Overschakeling op Insuman Rapid
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
2
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Rapid bevat per ml oplossing 100 IE insuline.
Alleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.
Insuman Rapid wordt subcutaan toegediend.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Insuman Rapid wordt subcutaan toegediend.
Insuman Rapid mag ook intraveneus worden toegediend.
Intraveneuze insulinetoediening moet over het algemeen plaatsvinden in een intensive care unit of onder vergelijkbare bewakings- en behandelings-omstandigheden (zie 'Dagelijkse doses en tijdstip van toediening').
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insuman Rapid mag niet in uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen of in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.
3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
4 Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
5 Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machineres).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
6 Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
7 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:
A10AB01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
8 Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacons:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacons:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5 ml oplossing in injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een wegwerpdekseltje (polypropyleen).
Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.
Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan schuimvorming veroorzaken.
Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.
Insuman Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Rapid kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insuman Rapid mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
9 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.
Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.
Insulines van verschillende concentraties (b.v.
100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/028 EU/1/97/030/029
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
10 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Rapid 40 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 40 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).
Elke injectieflacon bevat 10 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een injectieflacon.
Heldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
Insuman Rapid is tevens geschikt voor de behandeling van hyperglykemisch coma en ketoacidose, evenals voor het stabiliseren vóór, tijdens en na operaties van patiënten met diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Bij de behandeling van ernstige hyperglykemie of ketoacidose in het bijzonder, vormt toediening van insuline een onderdeel van een complex therapeutisch regime, dat maatregelen omvat om patiënten te behoeden voor mogelijke ernstige complicaties van een relatief snelle verlaging van de bloedglucose.
Dit regime vereist nauwgezette monitoring (metabole status, zuur-base en electrolytenstatus, vitale parameters enz.) in een intensive care unit of vergelijkbare afdeling.
11 Overschakeling op Insuman Rapid
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Rapid bevat per ml oplossing 40 IE insuline.
Alleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Insuman Rapid wordt subcutaan toegediend.
Insuman Rapid mag ook intraveneus worden toegediend.
Intraveneuze insulinetoediening moet over het algemeen plaatsvinden in een intensive care unit of onder vergelijkbare bewakings- en behandelings-omstandigheden (zie 'Dagelijkse doses en tijdstip van toediening').
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
12 Insuman Rapid mag niet in uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen of in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
13 Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
14 Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken decontraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
15 Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
16 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:
A10AB01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
17 Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacons:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacons:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat de injectieflacon in de buitenverpakking iet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van aangebroken injectieflacons: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml oplossing in injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een wegwerpdekseltje (polypropyleen).
Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.
Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan schuimvorming veroorzaken.
Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.
Insuman Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
18 Menging van insuline
Insuman Rapid kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insuman Rapid mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.
Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.
Insulines van verschillende concentraties (b.v.
100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/031 EU/1/97/030/032
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
19 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke patroon bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een patroon.
Heldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
Insuman Rapid is tevens geschikt voor de behandeling van hyperglykemisch coma en ketoacidose, evenals voor het stabiliseren vóór, tijdens en na operaties van patiënten met diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Bij de behandeling van ernstige hyperglykemie of ketoacidose in het bijzonder, vormt toediening van insuline een onderdeel van een complex therapeutisch regime, dat maatregelen omvat om patiënten te behoeden voor mogelijke ernstige complicaties van een relatief snelle verlaging van de bloedglucose.
Dit regime vereist nauwgezette monitoring (metabole status, zuur-base en electrolytenstatus, vitale parameters enz.) in een intensive care unit of vergelijkbare afdeling.
20 Overschakeling op Insuman Rapid
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Rapid in patronen werd ontwikkeld voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.
Insuman Rapid wordt subcutaan toegediend.
Insuman Rapid mag ook intraveneus worden toegediend.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucose-verlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Intraveneuze insulinetoediening moet over het algemeen plaatsvinden in een intensive care unit of onder vergelijkbare bewakings- en behandelings-omstandigheden (zie 'Dagelijkse doses en tijdstip van toediening').
rubriekZie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
21 Insuman Rapid mag niet in uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen of in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
22 Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten, of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
23 Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
24 Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
25 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:
A10AB01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
26 Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patroon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking 3 ml oplossing in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de oplossing vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.
Patroon Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Rapid eerst 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard.
Controleer de patroon voor gebruik.
Insuman Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterig uitziet.
Luchtbelletjes dienen voorafgaand aan de injectie uit de patroon verwijderd te worden (zie de instructies voor het gebruik van de pen).
Lege patronen mogen niet opnieuw gevuld worden.
27 Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Mengen van insulines
Insuman Rapid kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insuman Rapid mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
Insuman Rapid patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/030 EU/1/97/030/055 EU/1/97/030/056 EU/1/97/030/085 EU/1/97/030/090 EU/1/97/030/095
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
28 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke pen bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
OptiSet
Heldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
De OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 IE tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 IE.
Overschakeling op Insuman Rapid
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
29 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Rapid wordt subcutaan toegediend.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
30 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
31 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
Gebruik van de pen
Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
OptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze instructies voor gebruik (zie rubriek 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placenta barrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
32 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
33 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:
A10AB01.
34 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten en de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid voor in gebruik genomen pennen:
35 De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pen:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml oplossing in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
De patroon is verzegeld in een wegwerp injectiepen.
Injectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insuman Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.
Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Mengen van insulines
Insuman Rapid kan niet gemengd worden met enig andere insuline of met insuline-analoga..
Ongebruikt product en afval moeten volgens lokale voorschriften verwijderd worden.
Gebruik van de pen De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de OptiSet.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Beschermzegel
Insuline reservoir
Zwarte
Naam en
Doseerpijl
zuiger
kleurcode insuline
Buitenste
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
naald-
naald-
Naald
Rubber
band
aanwezige insuline
Dosis
Injecteer
beschermhuls
beschermhuls
instelknop
knop
membraan
36 Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet: ⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is bestemd voor één patiënt.
Niet voor meerdere patiënten gebruiken. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze ervoor zorgdragen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet.
Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Maar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
Stap 1.
Controleer de insuline
Na het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.
Het uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: de insuline oplossing moet er helder, kleurloos, en zonder vaste deeltjes zichtbaar uitzien, en een waterachtige uiterlijk hebben.
Gebruik geen OptiSet waarvan de insuline er ondoorzichtig of gekleurd uitziet of als er deeltjes in zitten.
Stap 2.
Bevestigen van de naald
De naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3.
Voer de veiligheidstest uit
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Voor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant.
37 Voor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
Trek dan de injecteerknop volledid uit om de dosis te laden.
Draai nooit de dosis-instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken..
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Bewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw.
Als er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet niet.
Stap 4.
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen.
Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.
Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
De dosis-instelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Stap 5.
Laden van de dosis
De injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen.
Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
De injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren.
Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
Stap 6.
Injecteren van de dosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
38 De injecteerknop moet ingedrukt worden.
U hoort een klikkend geluid dat stopt als de injecteerknop volledig is ingedrukt.
Vervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7.
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/065 EU/1/97/030/066 EU/1/97/030/067 EU/1/97/030/068 EU/1/97/030/100 EU/1/97/030/105
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
39 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke patroon bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een patroon voor OptiClik.
Heldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
Insuman Rapid is tevens geschikt voor de behandeling van hyperglykemisch coma en ketoacidose, evenals voor het stabiliseren vóór, tijdens en na operaties van patiënten met diabetes mellitus.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Bij de behandeling van ernstige hyperglykemie of ketoacidose in het bijzonder, vormt toediening van insuline een onderdeel van een complex therapeutisch regime, dat maatregelen omvat om patiënten te behoeden voor mogelijke ernstige complicaties van een relatief snelle verlaging van de bloedglucose.
Dit regime vereist nauwgezette monitoring (metabole status, zuur-base en electrolytenstatus, vitale parameters enz.) in een intensive care unit of vergelijkbare afdeling.
40 Overschakeling op Insuman Rapid
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Rapid in patronen voor OptiClik is uitsluitend ontwikkeld voor gebruik met de OptiClik.
Insuman Rapid wordt subcutaan toegediend.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Intraveneuze insulinetoediening moet over het algemeen plaatsvinden in een intensive care unit of onder vergelijkbare bewakings- en behandelings-omstandigheden (zie 'Dagelijkse doses en tijdstip van toediening').
Voor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
41 Insuman Rapid mag niet in uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen of in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Rapid envoor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
42 Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
43 Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
44 Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
45 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:
A10AB01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
46 Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25 ° C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patroon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml oplossing in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1).
De glazen patroon is irreversibel geïntegreerd in een doorzichtige houder en bevestigd aan een plastic mechanisme met schroefdraad aan één uiteinde.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen voor OptiClik zijn verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepen De patronen voor OptiClik dienen uitsluitend samen met de OptiClik te worden gebruikt zoals ook beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van deze insulinepen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de oplossing uit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een 100 IE/ml insuline) worden opgezogen en geïnjecteerd worden.
Patronen Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Rapid 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard.
Controleer de patroon voor gebruik.
Insuman Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en het er waterig uitziet.
Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Lege patronen mogen niet worden nagevuld.
47 Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Rapid kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insuman Rapid mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
Insuman Rapid patronen voor OptiClik zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon voor OptiClik.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/110 EU/1/97/030/111 EU/1/97/030/112 EU/1/97/030/113 EU/1/97/030/114 EU/1/97/030/115
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 februari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 februari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
48 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Rapid 100 Eenheden/ml oplossing voor injectie in voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 Eenheden humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke pen bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Rapid is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in voorgevulde pen.
SoloStar.
Heldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht per dag.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.
Elke pen bevat meerdere doses.
49 Overschakelen op Insuman Rapid
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Rapid wordt subcutaan toegediend.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
50 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Rapid of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Rapid wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange geschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische ziekte,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan de mogelijkheid van terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
51 Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
Gebruik van de pen
Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
SoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
52 Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Rapid mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het immediate-type (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
53 Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
54 Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analogen, snel-werkend, ATC-code:
A10AB01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Rapid is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Na subcutane injectie treedt de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 7 tot 9 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
55 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid voor een in gebruik genomen pen:
De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pennen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml oplossing in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) met een stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).
Het patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.
Naalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insuman Rapid dient alleen te worden gebruikt wanneer de oplossing helder en kleurloos is, zonder zichtbare vaste deeltjes en het een waterige consistentie heeft.
Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Rapid niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Rapid mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline-analoga.
56 Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
57 Gebruik van de pen
De gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de SoloStar.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Dosis
Beschermzegel
Insuline reservoir
indicator
Dosis
Doseer
Buitenste naald-
Binnenste naald-
Naald
Rubber b
instelring
knop
beschermhuls
beschermhuls
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de SoloStar. ⢠Bijzonder voorzichtheid dient in acht te worden genomen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.
Als de SoloStar koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
58 Stap 1
Controleer de insuline
Controleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
Insuman SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.
De kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insuman insuline.
Na het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: ⢠De insuline oplossing (Insuman Rapid) moet helder en kleurloos zijn, zonder zichtbare vaste deeltjes en moet een waterige consistentie hebben.
Gebruik deze SoloStar niet wanneer de insuline troebel of verkleurd is of vaste deeltjes bevat. ⢠De insuline suspensies (Insuman Basal of Insuman combinaties) dienen te worden gemengd door de SoloStar tenminste 10 keer ondersteboven en terug te keren om de insuline te resuspenderen.
De pen moet voorzichtig gekeerd te worden om schuimvorming in de patroon te voorkomen.
Na het mengen moeten de insuline suspensies een egaal melkwit uiterlijk te hebben.
Stap 2
Bevestigen van de naald
Alleen voor gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt.
Voor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Na het verwijderen van de dop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3
Veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden om er zeker van te zijn dat pen en naald goed functioneren en om luchtbelletjes te verwijderen.
Stel een dosis van 2 eenheden in.
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â 0â aangeven.
De dosis kan nu ingesteld worden.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
De doseerknop moet volledig ingedrukt worden.
Vervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
59 Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
Wees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
21 februari 1997 Datum van eerste hernieuwing:
21 februari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
60 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Basal is een isofane insulinesuspensie.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insuman Basal
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden
61 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Basal bevat per ml suspensie 100 IE insuline.
Alleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.
Insuman Basal wordt subcutaan toegediend.
Insuman Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insuman Basal mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Basal of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
62 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
63 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
64 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
65 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend ATC-code:
A10AC01.
66 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Basal (een isofane insulinesuspensie) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
67 Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25 ° C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.
De insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.
Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.
Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.
Deze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.
Menging van insuline
Insuman Basal kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insuman Basal mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
68 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.
Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.
Insulines van verschillende concentraties (b.v.
100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/033 EU/1/97/030/034
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
69 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Basal 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).
Elke injectieflacon bevat 10 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Basal is een isofane insulinesuspensie.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insuman Basal
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
70
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiënten groepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Basal bevat per ml suspensie 40 IE insuline.
Alleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.
Insuman Basal wordt subcutaan toegediend.
Insuman Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insuman Basal mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Basal of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
71 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
72 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
73 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline- antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
74 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend ATC-code:
A10AC01.
75 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Basal (een isofane insulinesuspensie) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
76 Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.
De insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de spuit opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.
Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.
Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.
Deze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.
Menging van insuline
Insuman Basal kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insuman Basal mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
77 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.
Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.
Insulines van verschillende concentraties (b.v.
100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/036 EU/1/97/030/037
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
78 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Basal is een isofane insulinesuspensie.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insuman Basal
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
79
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Basal in patronen werd ontwikkeld voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.
Insuman Basal wordt subcutaan toegediend.
Insuman Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insuman Basal mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Basal of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
80 Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
81 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
82 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
83 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend, ATC-code:
A10AC01.
84 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Basal (een isofane insulinesuspensie) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
85 Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patroon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1).
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.
Patroon Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Basal 1 één à 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
86 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Lege patronen mogen niet worden nagevuld.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.
Menging van insulines
Insuman Basal kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insuman Basal mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
Insuman Basal patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/035 EU/1/97/030/057 EU/1/97/030/058 EU/1/97/030/086 EU/1/97/030/091 EU/1/97/030/096
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
87 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg). Elke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Basal is een isofane insulinesuspensie.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
OptiSet.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
De OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 IE tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 IE.
Overschakeling op Insuman Basal
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden
88 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Basal wordt subcutaan toegediend.
Insuman Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Zie rubriek 6.6 voor verdere gebruiksinstructies.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Basal of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
89 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
90 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
Gebruik van de pen
Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
OptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze instructies voor gebruik (zie rubriek 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
91 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
92 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend, ATC-code:
A10AC01.
93 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Basal (een isofane insulinesuspensie) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur(voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
94 Houdbaarheid voor in gebruik genomen pennen:
De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pen:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
De patroon is verzegeld in een wegwerp injectiepen.
Injectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor het eerste gebruik, moet Insuman Basal 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.
Menging van insuline
Insuman Basal kan niet met enig andere insuline of met insuline analoga gemengd worden.
95 Ongebruikt product en afval moeten volgens lokale voorschriften verwijderd worden.
96 Gebruik van de pen De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de OptiSet.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Beschermzegel
Insuline reservoir
Zwarte
Naam en
Doseerpijl
zuiger
kleurcode insuline
Buitenste
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
naald-
naald-
Naald
Rubber
band
aanwezige insuline
Dosis
Injecteer
beschermhuls
beschermhuls
instelknop
knop
membraan
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet: ⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is bestemd voor één patiënt.
Niet voor meerdere patiënten gebruiken. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze ervoor zorgdragen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet.
Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Maar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
Stap 1.
Controleer en resuspendeer de insuline
Na het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.
De insuline moet ook weer in suspensie worden gebracht.
Dit kan het best worden gedaan door de pen, tenminste tien keer, voorzichtig heen en weer te kantelen.
97 Het uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Stap 2.
Bevestigen van de naald
De naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3.
Voer de veiligheidstest uit
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Voor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant.
Voor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
Trek dan de injecteerknop volledid uit om de dosis te laden.
Draai nooit de dosis-instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken.
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Bewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw.
Als er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet niet.
Stap 4.
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen.
Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.
Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
De dosis-instelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Stap 5.
Laden van de dosis
De injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen.
Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
98 De injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren.
Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
Stap 6.
Injecteren van de dosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
De injecteerknop moet helemaal ingedrukt worden.
U hoort een klikkend geluid dat stopt als de injecteerknop volledig is ingedrukt.
Vervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7.
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/069 EU/1/97/030/070 EU/1/97/030/071 EU/1/97/030/072 EU/1/97/030/101 EU/1/97/030/106
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
99 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Basal is een isofane insulinesuspensie.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik.
Na resuspensie, witte melkachtige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insuman Basal
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
100
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Basal in patronen voor OptiClik is uitsluitend ontwikkeld voor gebruik met de OptiClik.
Insuman Basal wordt subcutaan toegediend.
Insuman Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insuman Basal mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Basal envoor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
101 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
102 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
103 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
104 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend, ATC-code:
A10AC01.
105 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Basal (een isofane insulinesuspensie) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
106 Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patroon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
De glazen patroon is irreversibel geïntegreerd in een doorzichtige houder en bevestigd aan een plastic mechanisme met schroefdraad aan één uiteinde.
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen voor OptiClik zijn verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepen De patronen voor OptiClik dienen uitsluitend samen met de OptiClik te worden gebruikt zoals ook beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van deze insulinepen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie uit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een 100 IE/ml insuline) worden opgezogen en geïnjecteerd worden.
Patronen Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Basal 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
107 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Lege patronen mogen niet worden nagevuld.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.
Menging van insuline
Insuman Basal kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insuman Basal mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
Insuman Basal patronen voor OptiClik zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon voor OptiClik.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/116 EU/1/97/030/117 EU/1/97/030/118 EU/1/97/030/119 EU/1/97/030/120 EU/1/97/030/121
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 februari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 februari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
108 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Basal 100 Eenheden/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 Eenheden humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Basal is een isofane insulinesuspensie.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in voorgevulde pen.
SoloStar
Na resuspensie, melkachtig witte suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht per dag.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Basal wordt 45 tot 60 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.
Elke pen bevat meerdere doses.
Overschakelen op Insuman Basal
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
109 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Basal wordt subcutaan toegediend.
Insuman Basal mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Basal of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Basal wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
110 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange geschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische ziekte,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan de mogelijkheid van terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Bijkomende ziekten
111 Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
Gebruik van de pen Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
SoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Basal mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar
112 opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het immediate-type (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.
113 Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analogen, snel-werkend, ATC-code:
A10AC01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
114
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Basal is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Na subcutane injectie treedt de werking in binnen 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 3 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid voor een in gebruik genomen pen:
De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht
115 bewaren.
Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pennen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) en stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
Het patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.
Naalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor het eerste gebruik, moet Insuman Basal 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Basal mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Basal niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH.
Menging van insuline
Insuman Basal mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline-analoga.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
116 Gebruik van de pen
De gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de SoloStar.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Dosis
Beschermzegel
Insuline reservoir
indicator
Dosis
Doseer
Buitenste naald-
Binnenste naald-
Naald
Rubber b
instelring
knop
beschermhuls
beschermhuls
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de SoloStar. ⢠Bijzonder voorzichtheid dient in acht te worden genomen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.
Als de SoloStar koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
117 Stap 1
Controleer de insuline
Controleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
Insuman SoloStar is wit met een gekleurde injecteerknop.
De kleur van de injecteerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insuman insuline.
Na het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: ⢠De insuline oplossing (Insuman Rapid) moet helder en kleurloos zijn, zonder zichtbare vaste deeltjes en moet een waterige consistentie hebben.
Gebruik deze SoloStar niet wanneer de insuline troebel of verkleurd is of vaste deeltjes bevat. ⢠De insuline suspensies (Insuman Basal of Insuman mixtures) dienen te worden gemengd door de SoloStar tenminste 10 keer ondersteboven en terug te keren om de insuline te resuspenderen.
De pen moet voorzichtig gekeerd te worden om schuimvorming in de patroon te voorkomen.
Na het mengen moeten de insuline suspensies een egaal melkwit uiterlijk te hebben.
Stap 2
Bevestigen van de naald
Alleen voor gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt.
Voor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Na het verwijderen van de dop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3
Veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden om er zeker van te zijn dat pen en naald goed functioneren en om luchtbelletjes te verwijderen.
Stel een dosis van 2 eenheden in.
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â 0â aangeven.
De dosis kan nu ingesteld worden.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
De doseerknop moet volledig ingedrukt worden.
Vervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
118 Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
Wees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
21 februari 1997 Datum van eerste hernieuwing:
21 februari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
119 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insuman Comb 15
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden
120 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Comb 15 bevat per ml suspensie 100 IE insuline.
Alleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.
Insuman Comb 15 wordt subcutaan toegediend.
Insuman Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insuman Comb 15 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 15 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
121 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
122 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
123 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
124 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
125
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
126 Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.
De insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.
Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.
Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.
Deze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Comb 15 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.
Insuman Comb 15 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.
Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.
Insulines van verschillende concentraties (b.v.
100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.
127 Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/038 EU/1/97/030/039
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
128 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 15 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 40 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).
Elke injectieflacon bevat 10 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insuman Comb 15
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
129 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Comb 15 bevat per ml suspensie 40 IE insuline.
Alleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.
Insuman Comb 15 wordt subcutaan toegediend.
Insuman Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insuman Comb 15 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 15 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
130 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
131 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
132 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
133 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
134
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
135 Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.
De insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.
Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.
Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.
Deze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Comb 15 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.
Insuman Comb 15 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.
Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.
Insulines van verschillende concentraties (b.v.
100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.
136 Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/041 EU/1/97/030/042
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
137 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insuman Comb 15
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden
138 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Comb 15 in patronen werd ontwikkeld voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.
Insuman Comb 15 wordt subcutaan toegediend.
Insuman Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor instructies voor verwerking, zierubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insuman Comb 15 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 15 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
139 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
140 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
141 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
142 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
143
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.3.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
144 Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patroon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.
Patroon Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Comb 15 eerst 1Ã 2uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
145 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing voor de pen).
Lege patronen mogen niet worden nagevuld.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Comb 15 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.
Insuman Comb 15 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Insuman Comb 15-patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/040 EU/1/97/030/059 EU/1/97/030/060 EU/1/97/030/087 EU/1/97/030/092 EU/1/97/030/097
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
146 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke pen bevat 3 ml suspensie voor injecti, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
OptiSet
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
De OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 IE tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 IE.
Overschakeling op Insuman Comb 15
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
147 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Comb 15 wordt subcutaan toegediend.
Insuman Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 15 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
148 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
149 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
Gebruik van de pen
Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
OptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze instructies voor gebruik (zie rubriek 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
150 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
151 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
152
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid voor in gebruik genomen pennen:
153 De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pen:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
De patroon is verzegeld in een wegwerp injectiepen.
Injectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor het eerste gebruik, moet Insuman Comb 15 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Comb 15 mag NIET met andere insuline of insuline-analoga worden gemengd.
Ongebruikt product en afval moeten volgens lokale voorschriften verwijderd worden.
154 Gebruik van de pen De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de OptiSet.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Beschermzegel
Insuline reservoir
Zwarte
Naam en
Doseerpijl
zuiger
kleurcode insuline
Buitenste
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
naald-
naald-
Naald
Rubber
band
aanwezige insuline
Dosis
Injecteer
beschermhuls
beschermhuls
instelknop
knop
membraan
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is bestemd voor één patiënt.
Niet voor meerdere patiënten gebruiken. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze ervoor zorgdragen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet.
Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Maar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
Stap 1.
Controleer en resuspendeer de insuline
Na het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.
De insuline moet ook weer in suspensie worden gebracht.
Dit kan het best worden gedaan door de pen, tenminste tien keer, voorzichtig heen en weer te kantelen.
155 Het uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Stap 2.
Bevestigen van de naald
De naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3.
Voer de veiligheidstest uit
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Voor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant.
Voor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
Trek dan de injecteerknop volledid uit om de dosis te laden.
Draai nooit de dosis-instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken..
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Bewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw.
Als er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet niet.
Stap 4.
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen.
Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.
Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
De dosis-instelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Stap 5.
Laden van de dosis
De injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen.
156 Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
De injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren.
Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
Stap 6.
Injecteren van de dosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
De injecteerknop moet helemaal ingedrukt worden.
U hoort een klikkend geluid dat stopt als de injecteerknop volledig is ingedrukt.
Vervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7.
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/073 EU/1/97/030/074 EU/1/97/030/075 EU/1/97/030/076 EU/1/97/030/102 EU/1/97/030/107
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
157 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik.
Na resuspensie, witte melkachtige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insuman Comb 15
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
158 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Comb 15 in patronen voor OptiClik is uitsluitend ontwikkeld voor gebruik met de OptiClik.
Insuman Comb 15 wordt subcutaan toegediend.
Insuman Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insuman Comb 15 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 15 envoor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
159 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
160 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine)..
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
161 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
162 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
163 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
164 Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patroon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
De glazen patroon is irreversibel geïntegreerd in een doorzichtige houder en bevestigd aan een plastic mechanisme met schroefdraad aan één uiteinde.
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen voor OptiClik zijn verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepen De patronen voor OptiClik dienen uitsluitend samen met de OptiClik te worden gebruikt zoals ook beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van deze insulinepen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie uit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een 100 IE/ml insuline) worden opgezogen en geïnjecteerd worden.
Patronen Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Comb 15 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
165 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Lege patronen mogen niet worden nagevuld.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Comb 15 kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insuman Comb 15 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
Insuman Comb 15 patronen voor OptiClik zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon voor OptiClik.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/122 EU/1/97/030/123 EU/1/97/030/124 EU/1/97/030/125 EU/1/97/030/126 EU/1/97/030/127
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 februari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 februari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
166 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 15 100 Eenheden/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 Eenheden humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke pen bevat 3 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Comb 15 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline en 85% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht per dag.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Comb 15 wordt 15 tot 20 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Insuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.
Elke pen bevat meerdere doses.
Overschakelen op Insuman Comb 15
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende insuline.
167 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Comb 15 wordt subcutaan toegediend.
Insuman Comb 15 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 15 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 15 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
168 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange geschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische ziekte,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan de mogelijkheid van terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),
169
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
Gebruik van de pen
Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
SoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Comb 15 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
170 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het immediate-type (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
171 Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analogen, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
172 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Comb 15 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 15% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treedt de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 11 tot 20 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
173 Houdbaarheid voor een in gebruik genomen pen:
De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pennen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) met een stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).
Het patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
Naalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor het eerste gebruik, moet Insuman Comb 15 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Comb 15 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 15 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
174 Insuman Comb 15 mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline-analoga.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
175 Gebruik van de pen
De gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de SoloStar.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Dosis
Beschermzegel
Insuline reservoir
indicator
Dosis
Doseer
Buitenste naald-
Binnenste naald-
Naald
Rubber b
instelring
knop
beschermhuls
beschermhuls
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de SoloStar. ⢠Bijzonder voorzichtheid dient in acht te worden genomen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.
Als de SoloStar koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
176 Stap 1
Controleer de insuline
Controleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
Insuman SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.
De kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insuman insuline.
Na het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: ⢠De insuline oplossing (Insuman Rapid) moet helder en kleurloos zijn, zonder zichtbare vaste deeltjes en moet een waterige consistentie hebben.
Gebruik deze SoloStar niet wanneer de insuline troebel of verkleurd is of vaste deeltjes bevat. ⢠De insuline suspensies (Insuman Basal of Insuman combinaties) dienen te worden gemengd door de SoloStar tenminste 10 keer ondersteboven en terug te keren om de insuline te resuspenderen.
De pen moet voorzichtig gekeerd te worden om schuimvorming in de patroon te voorkomen.
Na het mengen moeten de insuline suspensies een egaal melkwit uiterlijk te hebben.
Stap 2
Bevestigen van de naald
Alleen voor gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt.
Voor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Na het verwijderen van de dop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3
Veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden om er zeker van te zijn dat pen en naald goed functioneren en om luchtbelletjes te verwijderen.
Stel een dosis van 2 eenheden in.
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â 0â aangeven.
De dosis kan nu ingesteld worden.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
De doseerknop moet volledig ingedrukt worden.
Vervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
177 Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
Wees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
21 februari 1997 Datum van eerste hernieuwing:
21 februari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
178 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Comb 25 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline en 75% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insuman Comb 25
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
179
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Comb 25 bevat per ml suspensie 100 IE insuline.
Alleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.
Insuman Comb 25 wordt subcutaan toegediend.
Insuman Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Zie rubriek 6.6 voor verdere gebruiksinstructies.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insuman Comb 25 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 25 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
180 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
181 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
182 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
183 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend.
ATC-code:
A10AD01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
184
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zierubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
185 Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Comb 25 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.
De insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.
Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.
Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.
Deze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Comb 25 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.
Insuman Comb 25 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.
Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.
Insulines van verschillende concentraties (b.v.
100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.
186 Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/043 EU/1/97/030/044
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
187 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 25 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 40 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).
Elke injectieflacon bevat 10 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Comb 25 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline en 75% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insuman Comb 25
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
188
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Comb 25 bevat per ml suspensie 40 IE insuline.
Alleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.
Insuman Comb 25 wordt subcutaan toegediend.
Insuman Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insuman Comb 25 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 25 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
189 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
190 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
191 Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
192 Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
193
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
194 Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Comb 25 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.
De insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.
Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.
Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.
Deze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Comb 25 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.
Insuman Comb 25 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.
Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.
Insulines van verschillende concentraties (b.v.
100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
195 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/046 EU/1/97/030/047
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
196 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Comb 25 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline en 75% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insuman Comb 25
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
197
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Comb 25 in patronen werd ontwikkeld voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.
Insuman Comb 25 wordt subcutaan toegediend.
Insuman Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor instructies voor verwerking, zierubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insuman Comb 25 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 25 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
198 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
199 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
200 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
201 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
202 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
203 6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat de Insuman Comb 25 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patroon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.
Patroon Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Comb 25 eerst 1 Ã 2uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
204 Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing voor de pen).
Lege patronen mogen niet worden nagevuld.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Comb 25 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.
Insuman Comb 25 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Insuman Comb 25-patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/045 EU/1/97/030/061 EU/1/97/030/062 EU/1/97/030/088 EU/1/97/030/093 EU/1/97/030/098
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
205 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Comb 25 OptiSet is een voorgevulde pen met Insuman Comb 25, een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline en 75% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
OptiSet
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
De OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 IE tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 IE.
Overschakeling op Insuman Comb 25
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
206 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Comb 25 wordt subcutaan toegediend.
Insuman Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 25 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
207 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
208 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
Gebruik van de pen Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
OptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze instructies voor gebruik (zie rubriek 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
209 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
210 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
211 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
212 Houdbaarheid voor in gebruik genomen pennen:
De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Comb 25 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pen:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal)De patroon is verzegeld in een wegwerp injectiepen.
Injectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor het eerste gebruik, moet Insuman Comb 25 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Comb 25 mag NIET met andere insuline of insuline-analoga worden gemengd.
213 Ongebruikt product en afval moeten volgens lokale voorschriften verwijderd worden.
214 Gebruik van de pen De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de OptiSet.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Beschermzegel
Insuline reservoir
Zwarte
Naam en
Doseerpijl
zuiger
kleurcode insuline
Buitenste
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
naald-
naald-
Naald
Rubber
band
aanwezige insuline
Dosis
Injecteer
beschermhuls
beschermhuls
instelknop
knop
membraan
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is bestemd voor één patiënt.
Niet voor meerdere patiënten gebruiken. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze ervoor zorgdragen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet.
Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Maar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
Stap 1.
Controleer en resuspendeer de insuline
Na het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.
215 De insuline moet ook weer in suspensie worden gebracht.
Dit kan het best worden gedaan door de pen, tenminste tien keer, voorzichtig heen en weer te kantelen.
Het uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Stap 2.
Bevestigen van de naald
De naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3.
Voer de veiligheidstest uit
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Voor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant.
Voor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
Trek dan de injecteerknop volledid uit om de dosis te laden.
Draai nooit de dosis-instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken.
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Bewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw.
Als er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet niet.
Stap 4.
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen.
Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.
Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
De dosis-instelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Stap 5.
Laden van de dosis
De injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen.
216 Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
De injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren.
Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
Stap 6.
Injecteren van de dosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
De injecteerknop moet helemaal ingedrukt worden.
U hoort een klikkend geluid dat stopt als de injecteerknop volledig is ingedrukt.
Vervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7.
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/077 EU/1/97/030/078 EU/1/97/030/079 EU/1/97/030/080 EU/1/97/030/103 EU/1/97/030/108
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
217 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Comb 25 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline en 75% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik.
Na resuspensie, witte melkachtige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insuman Comb 25
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
218 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Comb 25 in patronen voor OptiClik is uitsluitend ontwikkeld voor gebruik met de OptiClik.
Insuman Comb 25 wordt subcutaan toegediend.
Insuman Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insuman Comb 25 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 25 envoor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
219 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
220 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
221 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
222 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
223 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
224 Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman comb 25niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patroon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
De glazen patroon is irreversibel geïntegreerd in een doorzichtige houder en bevestigd aan een plastic mechanisme met schroefdraad aan één uiteinde.
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen voor OptiClik zijn verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepen De patronen voor OptiClik dienen uitsluitend samen met de OptiClik te worden gebruikt zoals ook beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van deze insulinepen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie uit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een 100 IE/ml insuline) worden opgezogen en geïnjecteerd worden.
Patronen Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Comb 25 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
225 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Lege patronen mogen niet worden nagevuld.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Comb 25 kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insuman Comb 25 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
Insuman Comb 25 patronen voor OptiClik zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon voor OptiClik.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/128 EU/1/97/030/129 EU/1/97/030/130 EU/1/97/030/131 EU/1/97/030/132 EU/1/97/030/133
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 februari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 februari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
226 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 25 100 Eenheden/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 Eenheden humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Comb 25 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgelost insuline en 75% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in voorgevulde pen.
SoloStar
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht per dag.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.
Elke pen bevat meerdere doses.
Overschakelen op Insuman Comb 25
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
227 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Comb 25 wordt subcutaan toegediend.
Insuman Comb 25 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 25 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 25 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
228 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange geschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische ziekte,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan de mogelijkheid van terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Bijkomende ziekten
229 Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
Gebruik van de pen Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
SoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Comb 25 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
230 Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het immediate-type (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
231 Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analogen, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
232
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Comb 25 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 25% opgeloste insuline) is een insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treedt de werking in binnen 30 tot 60 minuten.
De maximale werking wordt tussen 2 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 19 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid voor een in gebruik genomen pen:
De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
233 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pennen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Comb 25 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) met een stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).
Elke patroon bevat 3 kogeltjes (roestvrij staal).
Het patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.
Naalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voordat Insuman Comb 25 voor het eerst gebruikt wordt, moet het 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Comb 25 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe pen die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig opeen nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 25 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Comb 25 mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline-analoga.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
234 Gebruik van de pen
De gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de SoloStar.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Dosis
Beschermzegel
Insuline reservoir
indicator
Dosis
Doseer
Buitenste naald-
Binnenste naald-
Naald
Rubber b
instelring
knop
beschermhuls
beschermhuls
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de SoloStar. ⢠Bijzonder voorzichtheid dient in acht te worden genomen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.
Als de SoloStar koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
235 Stap 1
Controleer de insuline
Controleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
Insuman SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.
De kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insuman insuline.
Na het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: ⢠De insuline oplossing (Insuman Rapid) moet helder en kleurloos zijn, zonder zichtbare vaste deeltjes en moet een waterige consistentie hebben.
Gebruik deze SoloStar niet wanneer de insuline troebel of verkleurd is of vaste deeltjes bevat. ⢠De insuline suspensies (Insuman Basal of Insuman combinaties) dienen te worden gemengd door de SoloStar tenminste 10 keer ondersteboven en terug te keren om de insuline te resuspenderen.
De pen moet voorzichtig gekeerd te worden om schuimvorming in de patroon te voorkomen.
Na het mengen moeten de insuline suspensies een egaal melkwit uiterlijk te hebben.
Stap 2 Alleen voor
Bevestigen van de naald gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt.
Voor iedere
injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Na het verwijderen van de
dop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3
Veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden om er zeker van te zijn dat pen en naald goed functioneren en om luchtbelletjes te verwijderen.
Stel een dosis van 2 eenheden in.
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â 0â aangeven.
De dosis kan nu ingesteld worden.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
De doseerknop moet volledig ingedrukt worden.
Vervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
236 Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
Wees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
21 februari 1997 Datum van eerste hernieuwing:
21 februari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
237 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke injectieflacon bevat 5 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 500 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Comb 50 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline en 50% kristallijne insuline protamine
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insuman Comb 50
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
238 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Comb 50 bevat per ml suspensie 100 IE insuline.
Alleen voor deze insulinesterkte (100 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.
Insuman Comb 50 wordt subcutaan toegediend.
Insuman Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insuman Comb 50 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 50 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
239 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
240 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
241 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
242 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
243 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zierubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
244 Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.
De insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.
Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.
Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.
Deze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Comb 50 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.
Insuman Comb 50 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
245 Als twee verschillende insulines in één enkele injectiespuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.
Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.
Insulines van verschillende concentraties (b.v.
100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/048 EU/1/97/030/049
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
246 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 50 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 40 IE humane insuline (overeenkomend met 1,4 mg).
Elke injectieflacon bevat 10 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 400 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Comb 50 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline en 50% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insuman Comb 50
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
247
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Comb 50 bevat per ml suspensie 40 IE insuline.
Alleen voor deze insulinesterkte (40 IE per ml) ontworpen injectiespuiten dienen te worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen enkel ander geneesmiddel of residu (b.v. sporen heparine) bevatten.
Insuman Comb 50 wordt subcutaan toegediend.
Insuman Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insuman Comb 50 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 50 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie. *
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
248 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
249 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
250 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
251 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend.
ATC-code:
A10AD01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
252
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zierubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
253 Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml suspensie in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingen van 1 en 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Verwijder, alvorens voor de eerste keer insuline uit de injectieflacon op te zuigen, het plastic beschermkapje.
De insuline moet vlak voor opzuiging uit de injectieflacon in de injectiespuit opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon onder een schuine hoek tussen de handpalmen te rollen.
Schud de injectieflacon niet krachtig, want dit kan de suspensie veranderen (kan ertoe leiden dat de injectieflacon een matglasuiterlijk krijgt; zie hierna) en schuimvorming veroorzaken.
Schuim kan de bepaling van de juiste dosis beïnvloeden.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de injectieflacon hechten.
Deze veranderingen geven de injectieflacon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe injectieflacon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe injectieflacon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Comb 50 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.
Insuman Comb 50 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Als twee verschillende insulines in één enkele spuit moeten worden opgezogen, wordt geadviseerd eerst de korter werkende insuline op te zuigen ter voorkoming van verontreiniging van de injectieflacon door het langer werkende preparaat.
Het is raadzaam direct na menging tot injectie over te gaan.
Insulines van verschillende concentraties (b.v.
100 IE per ml en 40 IE per ml) mogen niet worden gemengd.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
254 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/051 EU/1/97/030/052
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
255 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Comb 50 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline en 50% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insuman Comb 50
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
256
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Comb 50 in patronen werd ontwikkeld voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.
Insuman Comb 50 wordt subcutaan toegediend.
Insuman Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor instructies voor verwerking, zierubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insuman Comb 50 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 50 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
257 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
258 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
259 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
260 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
261 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
262 Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patroon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 en 10 patronen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepen De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.
Patroon Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Comb 50 eerst 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
263 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing voor de pen).
Lege patronen mogen niet worden nagevuld.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Comb 50 kan met alle humane insuline van Sanofi-Aventis worden gemengd maar NIET met die welke specifiek voor gebruik in insulinepompen bedoeld zijn.
Insuman Comb 50 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Insuman Comb 50-patronen zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/050 EU/1/97/030/063 EU/1/97/030/064 EU/1/97/030/089 EU/1/97/030/094 EU/1/97/030/099
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
264 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Comb 50 OptiSet is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline en 50% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline zoals Insuman Comb 50 die bevat, werd bereid door middel van recombinant DNA- technologie met behulp van K 12-stammen van Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.OptiSet
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
De OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 IE tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 IE.
Overschakeling op Insuman Comb 50
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
265 De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Comb 50 wordt subcutaan toegediend.
Insuman Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 50 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
266 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
267 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
Gebruik van de pen
Voor gebruik van de OptiSet moet de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
OptiSet dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze instructies voor gebruik (zie rubriek 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
268 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
269 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
270
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid voor in gebruik genomen pennen:
De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
271 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Comb 15 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pen:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
De patroon is verzegeld in een wegwerp injectiepen.
Injectienaalden zijn niet bijgevoegd in de verpakking.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor het eerste gebruik, moet Insuman Comb 50 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna worden geresuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later moet de insuline voor elke injectie worden geresuspendeerd.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe pen, die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe pen over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Comb 50 OptiSet mag NIET met andere insuline of insuline-analoga worden gemengd.
Ongebruikt product en afval moeten volgens lokale voorschriften verwijderd worden.
272 Gebruik van de pen De bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de OptiSet.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Beschermzegel
Insuline reservoir
Zwarte
Naam en
Doseerpijl
zuiger
kleurcode insuline
Buitenste
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
naald-
naald-
Naald
Rubber
band
aanwezige insuline
Dosis
Injecteer
beschermhuls
beschermhuls
instelknop
knop
membraan
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (verandert de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is bestemd voor één patiënt.
Niet voor meerdere patiënten gebruiken. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze ervoor zorgdragen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de OptiSet.
Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Maar niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
Stap 1.
Controleer en resuspendeer de insuline
Na het verwijderen van de dop van de pen, moet de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir gecontroleerd worden om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline hebt.
De insuline moet ook weer in suspensie worden gebracht.
Dit kan het best worden gedaan door de pen, tenminste tien keer, voorzichtig heen en weer te kantelen.
273 Het uiterlijk van het insuline dient te worden gecontroleerd: na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Stap 2.
Bevestigen van de naald
De naald moet zorgvuldig recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3.
Voer de veiligheidstest uit
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Voor een nieuwe en ongebruikte OptiSet is voor de eerste veiligheidstest de dosis van 8 eenheden al ingesteld door de fabrikant.
Voor een aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
Trek dan de injecteerknop volledid uit om de dosis te laden.
Draai nooit de dosis-instelknop nadat de injecteerknop is uitgetrokken..
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Bewaar de buitenste naaldbeschermhuls om de naald na gebruik te verwijderen.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u tegen het insulinereservoir, zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens moet de injecteerknop helemaal ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald is gekomen, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 tweemaal herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw.
Als er na het verwisselen van de naald geen insuline uitkomt kan het zijn dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet niet.
Stap 4.
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen.
Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.
Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
De dosis-instelknop moet van u af gedraaid worden totdat de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Stap 5.
Laden van de dosis
De injecteerknop dient zover mogelijk uitgetrokken te worden zodat de pen wordt geladen.
274 Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
De injecteerknop maakt het mogelijk de werkelijk geladen dosis te controleren.
Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken te worden gehouden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
Stap 6.
Injecteren van de dosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
De injecteerknop moet helemaal ingedrukt worden.
U hoort een klikkend geluid dat stopt als de injecteerknop volledig is ingedrukt.
Vervolgens moet de injecteerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7.
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit helpt contaminatie en/of infectie voorkomen evenals het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, wat een onnauwkeurige dosering kan veroorzaken.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/081 EU/1/97/030/082 EU/1/97/030/083 EU/1/97/030/084 EU/1/97/030/104 EU/1/97/030/109
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
275 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke patroon bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Comb 50 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline en 50% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik.
Na resuspensie, witte melkachtige suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
Overschakeling op Insuman Comb 50
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
276 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Comb 50 in patronen voor OptiClik is uitsluitend ontwikkeld voor gebruik met de OptiClik.
Insuman Comb 50 wordt subcutaan toegediend.
Insuman Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor instructies voor verwerking, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insuman Comb 50 mag niet intraveneus worden toegediend en mag niet in infusiepompen of uitwendige of geïmplanteerde insulinepompen worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 50 envoor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
277 Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
278 Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
279 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen.
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
280 Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
281 Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treed de werking in binnen 30 minuten.
De maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
282 Houdbaarheid aangebroken patronen:
De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
De pen met patroon niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patroon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patroon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (bromobutyl-rubber (type 1)) en een felscapsule (aluminium) met een pakking (bromobutyl of bromobutyl gelaagd met polyisopreen rubber (type 1)).
De glazen patroon is irreversibel geïntegreerd in een doorzichtige houder en bevestigd aan een plastic mechanisme met schroefdraad aan één uiteinde.
Iedere patroon bevat drie kogeltjes (roestvrij staal).
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen voor OptiClik zijn verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insulinepen De patronen voor OptiClik dienen uitsluitend samen met de OptiClik te worden gebruikt zoals ook beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van deze insulinepen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt (zie de gebruiksaanwijzing van de pen), kan de suspensie uit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor een 100 IE/ml insuline) worden opgezogen en geïnjecteerd worden.
Patronen Voordat de patroon in de pen wordt geplaatst, moet Insuman Comb 50 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later, wanneer de patroon in de pen is aangebracht, moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.
Dit kan het best worden gedaan door de pen voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
283 Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe patroon die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig op een nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Voor injectie moeten luchtbellen uit de patroon worden verwijderd (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Lege patronen mogen niet worden nagevuld.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Comb 50 kan met alle Sanofi-Aventis humane insulines gemengd worden, maar NIET met de insulines die specifiek voor het gebruik in een insulinepomp bestemd zijn.
Insuman Comb 50 mag EVENMIN worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga..
Insuman Comb 50 patronen voor OptiClik zijn niet ontworpen voor menging met een andere insuline in de patroon voor OptiClik.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/134 EU/1/97/030/135 EU/1/97/030/136 EU/1/97/030/137 EU/1/97/030/138 EU/1/97/030/139
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 februari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 februari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
284 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 50 100 Eenheden/ml suspensie voor injectie in voorgevulde pen.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 Eenheden humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke pen bevat 3 ml suspensie voor injectie, gelijk aan 300 Eenheden.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Comb 50 is een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgelost insuline en 50% kristallijne insuline protamine.
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie in voorgevulde pen.
SoloStar
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig wit uitzien.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gewenste bloedglucosespiegels, de te gebruiken insulinepreparaten en de insulinedosering (doses en tijdstippen) moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht per dag.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Insuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten vóór een maaltijd subcutaan ingespoten.
SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.
Elke pen bevat meerdere doses.
Overschakelen op Insuman Comb 50
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
285 Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Comb 50 wordt subcutaan toegediend.
Insuman Comb 50 mag nooit intraveneus worden ingespoten.
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Binnen een injectiegebied moet van de ene injectieplaats op de andere worden overgegaan.
Voor gebruik van SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie over de toediening.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Comb 50 of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Comb 50 wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
286 Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien voordat een aanpassing van de dosering wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de kransslagaders of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na het overgaan van dierlijke insuline naar humane insuline,
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange geschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische ziekte,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien er normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan de mogelijkheid van terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld door het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire- of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Bijkomende ziekten
287 Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of overgeven etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
Gebruik van de pen Voor gebruik van de SoloStar moet de gebruiksaanwijzing in de bijsluiter zorgvuldig gelezen worden.
SoloStar dient te worden gebruikt zoals beschreven in deze gebruiksaanwijzing (zie 6.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline), schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
Bèta-blokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen zoals bèta- blokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Comb 50 mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
288 Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of, bijvoorbeeld, als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een auto of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor diegenen die verminderde of afwezige herkenning hebben van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of die frequente episodes van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het immediate-type (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
289 Een merkbare verandering in de glucosehuishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken, als gevolg van een tijdelijke verandering in de oogboldruk en de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van de injectieplaats binnen het gegeven injectiegebied kan ertoe bijdragen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analogen, middellangwerkend gecombineerd met snel-werkend, ATC-code:
A10AD01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
290
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Comb 50 (een bifasische isofane insulinesuspensie met 50% opgeloste insuline) is een insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Na subcutane injectie treedt de werking in binnen 30.
De maximale werking wordt tussen 1,5 en 4 uur na injectie bereikt en de werkingsduur is 12 tot 16 uur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insulinesuspensie terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid voor een in gebruik genomen pen:
De in gebruik zijnde pen of de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Aangebroken pennen niet in de koelkast bewaren.
Na iedere injectie de dop op de pen doen ter bescherming tegen licht.
291 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken pennen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml suspensie in patroon (type I, kleurloos glas), met een zuiger (bromobutyl rubber (type I)), en een felscapsule (aluminium) met een stopper (bromobutyl of een laminaat van polyisopreen en bromobutyl rubber (type I)).
Elke patroon bevat 3 kogeltjes (roestvrij staal).
Het patroon is verzegeld in een wegwerp-pen.
Naalden zijn niet bijgesloten in de verpakking.
Verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen zijn beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voordat Insuman Comb 50 voor het eerst gebruikt wordt, moet het 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard en daarna opnieuw worden gesuspendeerd om de inhoud te controleren.
Dit kan het best worden gedaan door de patroon voorzichtig heen en weer te kantelen (tenminste tien keer).
Elke patroon bevat drie metalen kogeltjes om een snelle en grondige menging van de inhoud te vergemakkelijken.
Later moet de insuline voor elke injectie opnieuw worden gesuspendeerd.
Na resuspensie moet de vloeistof er uniform melkachtig uitzien.
Insuman Comb 50 mag niet worden gebruikt als dit niet te verwezenlijken is, d.w.z. als de suspensie bijvoorbeeld helder blijft of als er in de insuline klontjes, deeltjes of uitvlokking optreden of als deze zich aan de wand of bodem van de patroon hechten.
Deze veranderingen geven de patroon soms een matglasuiterlijk.
In zulke gevallen moet een nieuwe pen die een uniforme suspensie oplevert, worden gebruikt.
Ook is het nodig opeen nieuwe patroon over te gaan als de insulinebehoefte belangrijk verandert.
Lege pennen mogen nooit worden hergebruikt en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Om mogelijke overdracht van ziekten te voorkomen, mag iedere pen slechts door één patiënt worden gebruikt.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Comb 50 niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Bedenk voorts dat:
- insuline protamine kristallen oplossen bij een zure pH,
- neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Comb 50 mag niet gemengd worden met andere insulines of met insuline-analoga.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
292 Gebruik van de pen
De gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet zorgvuldig gelezen worden voor gebruik van de SoloStar.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Dosis
Beschermzegel
Insuline reservoir
indicator
Dosis
Doseer
Buitenste naald-
Binnenste naald-
Naald
Rubber b
instelring
knop
beschermhuls
beschermhuls
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden en een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de SoloStar. ⢠Bijzonder voorzichtheid dient in acht te worden genomen om prikincidenten en overdracht van infecties te voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.
Bewaren
Zie rubriek 6.4 voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.
Als de SoloStar koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
293 Stap 1
Controleer de insuline
Controleer het label op de pen om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
Insuman SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.
De kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insuman insuline.
Na het verwijderen van de dop van de pen, dient ook het uiterlijk van de insuline te worden gecontroleerd: ⢠De insuline oplossing (Insuman Rapid) moet helder en kleurloos zijn, zonder zichtbare vaste deeltjes en moet een waterige consistentie hebben.
Gebruik deze SoloStar niet wanneer de insuline troebel of verkleurd is of vaste deeltjes bevat. ⢠De insuline suspensies (Insuman Basal of Insuman combinaties) dienen te worden gemengd door de SoloStar tenminste 10 keer ondersteboven en terug te keren om de insuline te resuspenderen.
De pen moet voorzichtig gekeerd te worden om schuimvorming in de patroon te voorkomen.
Na het mengen moeten de insuline suspensies een egaal melkwit uiterlijk te hebben.
Stap 2 Alleen voor
Bevestigen van de naald gebruik met de SoloStar geschikte naalden mogen worden gebruikt.
Voor iedere
injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Na het verwijderen van de
dop van de pen, moet de naald zorgvuldig en recht op de pen bevestigd worden.
Stap 3
Veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden om er zeker van te zijn dat pen en naald goed functioneren en om luchtbelletjes te verwijderen.
Stel een dosis van 2 eenheden in.
Verwijder de buitenste en binnenste naaldbeschermhuls.
Terwijl u de pen met de naald naar boven houdt, tikt u zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
Vervolgens kan de doseerknop volledig ingedrukt worden.
Indien er insuline uit de punt van de naald komt, dan werken uw pen en naald naar behoren.
Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, dient stap 3 herhaald te worden totdat er insuline uit de punt van de naald komt.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig heeft, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â 0â aangeven.
De dosis kan nu ingesteld worden.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
De patiënt moet over de injecteertechniek geïnformeerd worden door een diabetesverpleegkundige.
De naald moet in de huid gestoken worden.
De doseerknop moet volledig ingedrukt worden.
Vervolgens moet de doseerknop 10 seconden ingedrukt worden gehouden, voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
294 Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
De naald moet na iedere injectie verwijderd en weggegooid worden.
Dit voorkomt contaminatie en/of infectie, het binnenkomen van lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage.
Naalden mogen niet worden hergebruikt.
Wees voorzichtig bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (b.v. â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
De dop moet weer op de pen geplaatst worden.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX EU/1/97/030/XXX
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
21 februari 1997 Datum van eerste hernieuwing:
21 februari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
295 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Infusat 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke injectieflacon bevat 10 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 1000 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Infusat is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een injectieflacon.
Heldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Insuman Infusat is speciaal ontworpen voor toepassing in uitwendige, draagbare insulinepompen.
Het product is speciaal gestabiliseerd om het verlies aan effectiviteit onder de in zulke pompen voorkomende omstandigheden van mechanische en thermische spanning tot een minimum te beperken.
Insuman Infusat is derhalve ook geschikt voor een continu insuline infuus met andere conventionele spuitpompen.
De gewenste bloedglucosespiegels en de insulinedosering moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Bij gebruik in uitwendige, draagbare insulinepompen wordt een deel van de dagelijkse insulinedosis continu geïnfundeerd ('basale snelheid') en de rest wordt in de vorm van bolusinjecties voor de maaltijden toegediend.
Raadpleeg de bedieningsinstructies voor uitvoerige inlichtingen over de infusiepomp, zijn functies en de nodige voorzorgsmaatregelen.
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Derhalve wordt ongeveer 40% tot 60% van de dagelijkse dosis met een basale snelheid toegediend en de rest in de vorm van bolusinjecties voor de maaltijden.
296 Overschakeling op Insuman Infusat
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Infusat in patronen kan worden geïnfundeerd via subcutane weg.
Het is ontworpen voor gebruik in de Hoechst Infusor en H-Tron insulinepompen.
Het kan eveneens gebruikt worden in andere insulinepompen waarvan is aangetoond dat deze geschikt zijn voor deze insuline (zie handleiding pomp).
Alleen katheters van tetrafluorethyleen of polyethyleen mogen worden gebruikt.
Insuman Infusat mag niet in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden toegepast.
Insuline moet altijd onder aseptische omstandigheden worden geïnfundeerd.
Dit wordt vergemakkelijkt door het speciale, voor de insulinepompen beschikbare instrumentarium.
(b.v. katheters, canules).
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Er moet regelmatig (over het algemeen om de 1 tot 3 dagen) van punctieplaats binnen een bepaald injectiegebied worden gewisseld.
Voor instructies voor verwerking, zie rubriek rubriek 6.6.
297 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insuman Infusat mag niet in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.
Raadpleeg het technische handboek voor contra-indicaties met betrekking tot het gebruik van insulinepompen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Infusat of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Infusat wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
In geval van hypoglycemie dient de insulinepomp tijdelijk te worden uitgezet, tenminste totdat de patiënt weer volledig bij bewustzijn is.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
298 Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Storingen in de insulinepomp
Binnen enkele uren kunnen hyperglykemie, ketoacidose en coma ontstaan als de pompcatheter geheel afgesloten is.
Elke keer wanneer de patiënt een snelle stijging van de bloedglucose bemerkt die niet op een bolusdosis reageert, moet de mogelijkheid van obstructie van de catheter worden onderzocht.
Voor het geval van een storing in een pomp moeten de patiënten altijd injectiemiddelen (injectiespuit of pen) en insuline bij zich hebben voor een subcutane injectie.
Raadpleeg de handleiding voor de gebruiker voor bijzonderheden over veiligheidsmaatregelen bij gebruik van insulinepompen.
Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
299 Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Infusat mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak
300 (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline-antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
301 4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:
A10AB01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Infusat is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
302 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Fenol, zinkchloride, trometamol, poloxamer 171, glycerol, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zie rubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken flacon:
Het product kan maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Niet bij een directe warmtebron of in direct licht bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangeraden wordt de datum van eerste gebruik van de injectieflacon op het etiket te noteren.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken flacon:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Infusat niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken flacon:
Voor de bewaarcondities: zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml oplossing in een injectieflacon (type 1 kleurloos glas) met felscapsule (aluminium), een pakking (chlorobutyl-rubber (type 1)) en een flip off beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingen van 3 injectieflacons.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insuman Infusat mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.
Voor gebruik in een infusiepomp wordt Insuman Infusat in het steriele reservoir van de pomp gevuld.
Het reservoir mag slechts eenmaal worden gebruikt.
303 Voor gebruik moet de gevulde patroon 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard.
Luchtbellen moeten uit het reservoir worden verwijderd (zie de handleiding voor de gebruiker van de pomp).
Als de infuuspomp niet goed werkt, kan de oplossing vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Infusat niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Infusat mag NIET met andere insuline of insuline-analoga worden gemengd.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/053
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
304 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Infusat 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml bevat 100 IE humane insuline (overeenkomend met 3,5 mg).
Elke patroon bevat 3,15 ml oplossing voor injectie, gelijk aan 315 IE insuline.
Een IE (Internationale Eenheid) correspondeert met 0,035 mg watervrij humane insuline.
Insuman Infusat is een neutrale insuline-oplossing (normale insuline).
Humane insuline wordt bereid door middel van recombinant DNA-technologie in Escherichia coli.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een patroon.
Heldere, kleurloze oplossing met waterige consistentie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Diabetes mellitus, waarbij behandeling met insuline vereist is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Insuman Infusat is speciaal ontworpen voor toepassing in uitwendige, draagbare insulinepompen.
Het product is speciaal gestabiliseerd om het verlies aan effectiviteit onder de in zulke pompen voorkomende omstandigheden van mechanische en thermische spanning tot een minimum te beperken.
Insuman Infusat is derhalve ook geschikt voor een continu insuline infuus met andere conventionele spuitpompen.
De gewenste bloedglucosespiegels en de insulinedosering moeten individueel worden vastgesteld en aan de voeding, lichamelijke activiteit en levensstijl van de patiënt worden aangepast.
Dagelijkse doses en tijdstip van toediening
Bij gebruik in uitwendige, draagbare insulinepompen wordt een deel van de dagelijkse insulinedosis continu geïnfundeerd ('basale snelheid') en de rest wordt in de vorm van bolusinjecties voor de maaltijden toegediend.
Raadpleeg de bedieningsinstructies voor uitvoerige inlichtingen over de infusiepomp, zijn functies en de nodige voorzorgsmaatregelen.
Er bestaan geen vaste regels voor de insulinedosering.
De gemiddelde dagelijkse insulinebehoefte bedraagt meestal 0,5 tot 1,0 IE per kg lichaamsgewicht.
De basale metabole behoefte is 40% tot 60% van de totale dagelijkse behoefte.
Derhalve wordt ongeveer 40% tot 60% van de dagelijkse dosis met een basale snelheid toegediend en de rest in de vorm van bolusinjecties voor de maaltijden.
305 Overschakeling op Insuman Infusat
Als patiënten van het ene insulinepreparaat op het andere overstappen, kan het nodig zijn de dosering aan te passen.
Dit geldt bijvoorbeeld bij overschakeling van:
- een dierlijke insuline (vooral een runderinsuline) op humane insuline,
- het ene humane insulinepreparaat op het andere,
- een behandelingsschema met normale insuline op een schema met een langer werkende
insuline.
De noodzaak om de dosis aan te passen (bijvoorbeeld te verlagen) kan onmiddellijk na de overschakeling of geleidelijk over een periode van verscheidene weken duidelijk worden.
Na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline kan verlaging van de dosering noodzakelijk zijn, met name bij patiënten die
- voordien bij vrij lage bloedglucosespiegels al onder controle waren,
- tot hypoglykemie neigen,
- voordien door de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge insulinedoses nodig hadden.
Goede controle van de stofwisseling wordt aanbevolen tijdens de overschakeling en in de eerste weken daarna.
Bij patiënten die wegens de aanwezigheid van insuline-antistoffen hoge doses insuline nodig hebben, moet worden overwogen de overschakeling onder medisch toezicht in een ziekenhuis of overeenkomstige omgeving uit te voeren.
Secundaire dosisaanpassing
Een verbeterde beheersing van de stofwisseling kan in een verhoogde gevoeligheid voor insuline resulteren, wat tot een verminderde insulinebehoefte aanleiding geeft.
Aanpassing van de doses kan ook nodig zijn, bijvoorbeeld als
- het gewicht van de patiënt verandert,
- de levensstijl van de patiënt verandert,
- zich andere omstandigheden voordoen die een verhoogde gevoeligheid voor hypo- of
hyperglykemie in de hand kunnen werken (zie rubriek 4.4).
Gebruik bij speciale patiëntengroepen
Bij patiënten met een gestoorde lever- of nierfunctie en bij ouderen, kan de insulinebehoefte verminderd zijn (zie rubriek 4.4).
Toediening
Insuman Infusat in patronen kan worden geïnfundeerd via subcutane weg.
Het is ontworpen voor gebruik in de Hoechst Infusor en H-Tron insulinepompen.
Het kan eveneens gebruikt worden in andere insulinepompen waarvan is aangetoond dat deze geschikt zijn voor deze insuline en dit type patroon (zie handleiding pomp).
Alleen katheters van tetrafluorethyleen of polyethyleen mogen worden gebruikt.
Insuline moet altijd onder aseptische omstandigheden worden geïnfundeerd.
Dit wordt vergemakkelijkt door het speciale, voor de insulinepompen beschikbare instrumentarium.
(b.v. katheters, canules).
De insulineabsorptie en daarmee het bloedglucoseverlagend effect van een dosis kunnen van injectiegebied tot injectiegebied uiteenlopen (b.v. de buikwand in vergelijking met de dij).
Er moet regelmatig (over het algemeen om de 1 tot 3 dagen) van punctieplaats binnen een bepaald injectiegebied worden gewisseld.
Voor instructies voor verwerking, zierubriek 6.6.
306 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor de hulpstoffen.
Insuman Infusat mag niet in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen worden gebruikt.
Raadpleeg het technische handboek voor contra-indicaties met betrekking tot het gebruik van insulinepompen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die overgevoelig zijn voor Insuman Infusat of voor wie geen beter te verdragen preparaat beschikbaar is, mogen de behandeling alleen onder strikt medisch toezicht voortzetten en - waar nodig - samen met een behandeling tegen allergie.
Bij patiënten met een allergie voor dierlijke insuline, wordt een intradermale huidtest aanbevolen voordat op Insuman Infusat wordt overgegaan, omdat zij mogelijk een immunologische kruisreactie kunnen krijgen.
In geval van hypoglycemie dient de insulinepomp tijdelijk te worden uitgezet, tenminste totdat de patiënt weer volledig bij bewustzijn is.
Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderd insulinemetabolisme.
Bij ouderen kan een progressieve verslechtering van de nierfunctie leiden tot een gestage vermindering van de insulinebehoefte.
Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan de behoefte aan insuline verminderd zijn als gevolg van het verminderde vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
Indien er onvoldoende controle van de glucosespiegel plaatsvindt of er een neiging tot hyper- of hypoglykemische episodes bestaat, dienen het naleven van het voorgeschreven behandelingsschema, de injectieplaatsen en een juiste injectietechniek en alle andere relevante factoren te worden bezien, voordat een dosisaanpassing wordt overwogen.
Hypoglykemie
Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis ten opzichte van de insulinebehoefte te hoog is.
Bij patiënten bij wie hypoglykemische episodes een bijzondere klinische relevantie kunnen hebben, zoals patiënten met een significante stenose van de coronaire arteriën of van de bloedvaten die de hersenen van bloed voorzien (risico op cardiale of cerebrale complicaties van hypoglykemie) en bij patiënten met proliferatieve retinopathie, in het bijzonder wanneer deze niet behandeld worden met fotocoagulatie (risico op voorbijgaande amaurose volgend op hypoglykemie), dient een bijzondere zorgvuldigheid betracht te worden en een geïntensiveerde controle van de bloedglucosespiegels wordt aanbevolen.
Patiënten dienen zich bewust te zijn van omstandigheden waarin de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie afnemen.
Bij bepaalde risicogroepen kunnen de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie zijn veranderd, minder duidelijk of afwezig zijn.
Dit zijn o.a. patiënten:
- bij wie de glucosehuishouding aanzienlijk verbeterd is,
- bij wie een hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt,
- die bejaard zijn,
- na overschakeling van een dierlijke insuline op humane insuline
- bij wie een autonome neuropathie aanwezig is,
- met een lange voorgeschiedenis van diabetes,
- die lijden aan een psychiatrische aandoening,
- die gelijktijdig een behandeling ondergaan met bepaalde andere geneesmiddelen (zie
rubriek 4.5).
307 Dergelijke situaties kunnen resulteren in ernstige hypoglykemie (en mogelijk bewustzijnsverlies) voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Indien normale of verlaagde waarden voor geglycosileerd hemoglobine worden gevonden, dient er aan terugkerende, niet-onderkende (vooral nachtelijke) episodes van hypoglykemie te worden gedacht.
Therapietrouw van de patiënt aan de dosering en het voorgeschreven dieet, een juiste insulinetoediening en het zich bewust zijn van hypoglykemiesymptomen zijn essentieel om het risico op een hypoglykemie te verminderen.
Factoren die de gevoeligheid voor een hypoglykemie vergroten, vereisen een bijzonder nauwkeurige controle en kunnen het noodzakelijk maken dat de dosering aangepast wordt.
Dit zijn o.a.:
- verandering van injectiegebied,
- verhoogde insulinegevoeligheid (bijvoorbeeld het wegvallen van stressfactoren),
- ongebruikelijke, verhoogde of langdurige lichamelijke activiteit,
- bijkomende ziekten (bijvoorbeeld overgeven, diarree),
- onjuiste voedselinname,
- overgeslagen maaltijden,
- alcoholgebruik,
- bepaalde niet-gecompenseerde endocriene afwijkingen (bijvoorbeeld hypothyreoïdie en
adenohypofysaire of bijnierschorsinsufficiëntie),
- bijkomende behandeling met bepaalde andere geneesmiddelen.
Storingen in de insulinepomp
Binnen enkele uren kunnen hyperglykemie, ketoacidose en coma ontstaan als de pompcatheter geheel afgesloten is.
Elke keer wanneer de patiënt een snelle stijging van de bloedglucose bemerkt die niet op een bolusdosis reageert, moet de mogelijkheid van obstructie van de catheter worden onderzocht.
Voor het geval van een storing in een pomp moeten de patiënten altijd injectiemiddelen (injectiespuit of pen) en insuline bij zich hebben voor een subcutane injectie.
Raadpleeg de handleiding voor de gebruiker voor bijzonderheden over veiligheidsmaatregelen bij gebruik van insulinepompen.
Bijkomende ziekten
Bijkomende ziekten vereisen een intensievere controle van de stofwisseling.
In veel gevallen zijn urinetesten op ketonlichamen geïndiceerd en het is vaak noodzakelijk om de insulinedosering aan te passen.
De behoefte aan insuline is vaak verhoogd.
Patiënten met type 1 diabetes moeten doorgaan met het regelmatig consumeren van tenminste een kleine hoeveelheid koolhydraten, ook als zij weinig of geen voedsel kunnen eten of braken etc. en ze dienen de insuline nooit helemaal weg te laten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een aantal stoffen beïnvloedt de glucosehuishouding en kan een aanpassing in de dosering van humane insuline vereisen.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen versterken en de gevoeligheid voor hypoglykemie kunnen vergroten zijn o.a. orale bloedglucoseverlagende middelen, angiotensin converting enzyme (ACE) - remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, mono-amine-oxidase (MAO) - remmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en antibiotica van het sulfonamide-type.
Stoffen die het bloedglucoseverlagend effect kunnen verminderen zijn o.a. corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, oestrogenen en progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), fenothiazine-derivaten, somatropine, sympathomimetische middelen (bijvoorbeeld epinefrine [adrenaline], salbutamol, terbutaline) schildklierhormonen, proteaseremmers en atypische antipsychotica (bijvoorbeeld olanzapine en clozapine).
308 Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten of alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken.
Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd wordt door een hyperglykemie.
In aanvulling hierop kunnen, onder invloed van sympathicolytische geneesmiddelen, zoals Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine, de symptomen voor adrenerge contraregulatie verminderd of afwezig zijn.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor humane insuline geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Insuline passeert de placentabarrière niet.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
Voor patiënten met een al bestaande diabetes of zwangerschapsdiabetes is het essentieel dat zij gedurende de zwangerschap een goede controle van de stofwisseling handhaven.
De insulinebehoefte kan gedurende het eerste trimester afnemen en neemt gewoonlijk tijdens het tweede en derde trimester toe.
Onmiddellijk na de bevalling neemt de insulinebehoefte snel af (verhoogd risico op een hypoglykemie).
Een zorgvuldige controle van de bloedglucosespiegels is essentieel.
Borstvoeding
Er wordt geen invloed verwacht op het kind dat borstvoeding krijgt.
Insuman Infusat mag gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding.
Bij vrouwen die borstvoeding geven kan een aanpassing van de insulinedosering en het dieet nodig zijn.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan verminderd zijn bij hypoglykemie of hyperglykemie of bijvoorbeeld als gevolg van een verminderd gezichtsvermogen.
Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen van groot belang is (bijvoorbeeld bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines).
Patiënten dienen geadviseerd te worden omtrent maatregelen om hypoglykemie tijdens het autorijden te voorkomen.
Dit is met name belangrijk voor die patiënten met verminderde of afwezige herkenning van symptomen van hypoglykemie of die frequente episoden van hypoglykemie hebben.
Het zou overwogen moeten worden of het wel raadzaam is onder deze omstandigheden auto te rijden.
4.8 Bijwerkingen
Hypoglykemie, in het algemeen de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie, kan optreden wanneer de insulinedosis in verhouding tot de insulinebehoefte te hoog is.
Bij klinische onderzoek en bij het gebruik in de markt varieert de frequentie per patiëntengroep en dosisregime.
Daarom kan geen vaste frequentie aangegeven worden.
Ernstige hypoglykemische aanvallen kunnen, vooral wanneer deze recidiverend zijn, leiden tot neurologische schade.
Langdurige of ernstige hypoglykemische episodes kunnen levensbedreigend zijn.
Bij veel patiënten worden de voortekenen en symptomen van neuroglycopenie voorafgegaan door tekenen van adrenerge contraregulatie.
In het algemeen geldt dat hoe groter en sneller de daling van bloedglucose is, des te meer uitgesproken de contraregulatie en de symptomen ervan.
De volgende bijwerkingen zijn tijdens klinisch onderzoek waargenomen en volgen hieronder ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen: zeer vaak
309 (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (schatting op basis van de beschikbare gegevens niet mogelijk).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: shock Onbekend: allergische reacties van het "Immediate-type" (hypotensie, angio-oedeem, bronchospasmen, gegeneraliseerde huidreacties), insuline-antistoffen
Immediate type allergische reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen levensbedreigend zijn.
Toediening van insuline kan de oorzaak van de vorming van insuline antistoffen zijn.
In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antistoffen aanpassing van de insulinedosis nodig maken om een neiging tot hyperglykemie of hypoglykemie te corrigeren.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: oedeem Onbekend: natriumretentie
Insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.
Oogaandoeningen
Onbekend: proliferatieve retinopathie, diabetische retinopathie, visusstoornis
Een merkbare verandering in de glucose huishouding kan een tijdelijke visusstoornis veroorzaken door een tijdelijke verandering in de oogboldruk en zo ook de brekingsindex van de lens.
Door een verbeterde glucosehuishouding op lange termijn vermindert het risico op progressie van de diabetische retinopathie.
Intensivering van de insulinetherapie met een abrupte verbetering van de glucosehuishouding kan echter verband houden met een tijdelijke verslechtering van diabetische retinopathie.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Onbekend: lipodystrofie
Net als bij iedere andere insulinetherapie kan lipodystrofie optreden op de injectieplaats en de plaatselijke insulineabsorptie vertragen.
Voortdurende wisseling van injectieplaats binnen een bepaald gebied kan ertoe bijdragen die reacties te verminderen of te voorkomen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: injectieplaatsreacties Soms: urticaria op de injectieplaats Onbekend: ontsteking op injectieplaats, zwelling op injectieplaats, pijn op injectieplaats, jeuk op injectieplaats, roodheid op injectieplaats.
De meeste milde reacties van insuline op de injectieplaats gaan gewoonlijk na een paar dagen of weken vanzelf over.
310 4.9 Overdosering
Symptomen
Een overdosis insuline kan leiden tot ernstige en soms langdurige en levensbedreigende hypoglykemie.
Maatregelen
Milde episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk worden behandeld met orale koolhydraten.
Het aanpassen van doseringen van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of lichamelijke activiteit kan noodzakelijk zijn.
Ernstiger episodes met bewusteloosheid, aanvallen, of neurologische beschadigingen kunnen worden behandeld met intramusculaire/subcutane glucagon of geconcentreerde intraveneuze glucose.
Het kan nodig zijn om door te gaan met het innemen van koolhydraten en met observatie, omdat hypoglykemie na een ogenschijnlijk klinisch herstel opnieuw kan optreden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antidiabetisch agens.
Insuline en analoga, snelwerkend, ATC-code:
A10AB01.
Werkingsmechanisme
Insuline
- verlaagt de bloedglucose en bevordert anabole effecten, terwijl de katabole effecten worden
verminderd,
- doet het transport van glucose in de cellen alsmede de vorming van glycogeen in de spieren en
in de lever toenemen en verbetert de pyruvaatbenutting.
Remt de glycogenolyse en gluconeogenese,
- verhoogt de lipogenese in de lever en in vetweefsel en remt de lipolyse,
- bevordert de opname van aminozuren in cellen en bevordert de eiwitsynthese,
- vergroot de opname van kalium in cellen.
Farmacodynamische kenmerken
Insuman Infusat is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij gezonde personen bedraagt de halfwaardetijd van insuline in serum ongeveer 4 tot 6 minuten.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is deze langer.
Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat de farmacokinetiek van de insuline geen maat is voor de metabole activiteit.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit werd na subcutane toediening aan ratten bestudeerd.
Er werden geen aanwijzingen van toxische effecten gevonden.
Onderzoek naar de plaatselijke verdraagbaarheid na subcutane en intramusculaire toediening aan konijnen leverde geen opvallende bevindingen op.
Onderzoek naar de farmacodynamische effecten na subcutane toediening aan konijnen en honden bracht de verwachte hypoglykemische reacties aan het licht.
311 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Fenol, zinkchloride, trometamol, poloxamer 171, glycerol, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Wat betreft het mengen of onverenigbaarheid met andere insulines zierubriek 6.6.
Er dient op te worden gelet dat er geen alcohol of andere desinfectantia in de insuline-oplossing terechtkomen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid aangebroken patronen:
Het product (patroon in gebruik in de pomp) kan maximaal 2 weken bewaard worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Onaangebroken patronen:
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Infusat niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patronen:
Voor de bewaarcondities zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3,15 ml oplossing in een patroon (type 1 kleurloos glas) met een zuiger (omhuld met fluorpolymeerlaag (type 1, mengsel van chloorbutyl- en natuurrubber)) en een felscapsule (aluminium), een pakking met gat (bromobutyl rubber (type 1)), een Luer-conusbevestiging (kleurloos polyethyleen) en een Luer-dop (kleurloos polyethyleen).
Verpakkingen van 5 patronen.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Insuman Infusat mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, er geen vaste deeltjes zichtbaar zijn en ze er als water uitziet.
Voor gebruik moet Insuman Infusat 1 tot 2 uur bij kamertemperatuur worden bewaard.
Luchtbellen moeten uit het reservoir worden verwijderd (zie de handleiding voor de gebruiker van de pomp).
312 Als de infuuspomp niet goed werkt, kan de oplossing vanuit de patroon in een injectiespuit (die geschikt is voor insuline met 100 IE/ml) worden gebracht en geïnjecteerd worden.
Zoals voor alle insulinepreparaten geldt, mag Insuman Infusat niet worden gemengd met oplossingen die reducerende stoffen zoals thiolen en sulfieten bevatten.
Men moet er tevens rekening mee houden dat neutrale, gewone insuline bij een pH van ongeveer 4,5 tot 6,5 neerslaat.
Menging van insuline
Insuman Infusat mag NIET met andere insuline of insuline-analoga worden gemengd.
Alle ongebruikte producten en afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/054
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
21 febuari 1997 Datum van laatste hernieuwing:
21 febuari 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
313 BIJLAGE II
A FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
314 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst BrüningstraÃe 50 D-65926 Frankfurt / Main Duitsland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst BrüningstraÃe 50 D-65926 Frankfurt / Main Duitsland
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
315 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
316 A.
ETIKETTERING
317 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/5ML INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: meta-cresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een injectieflacon.
1 injectieflacon van 5 ml 5 injectieflacons van 5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, kunnen de injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
318 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/028 (1 injectieflacon van 5 ml) EU/1/97/030/029 (5 injectieflacons van 5 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Rapid 100 IE/ml
319 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon
Humane insuline
Subcutaan of intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
320 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/10ML INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Rapid 40 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een injectieflacon.
1 injectieflacon van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, kunnen de injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
321 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/031 (1injectieflacons van 10 ml) EU/1/97/030/032 (5 injectieflacons van 10 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Rapid 40 IE/ml
322 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Rapid 40 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon
Humane insuline
Subcutaan of intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml
6.
OVERIGE
323 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/3 ML PATRONEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon.
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een patroon, 3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml l
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
324 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/085 (3 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/055 (4 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/030 (5 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/090 (6 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/095 (9 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/056 (10 patronen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Rapid 100 IE/ml
325 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM DE PLASTIC HOUDER, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
Na het inzetten van een nieuw patroon:
U dient te controleren of uw insulinepen goed werkt voordat u de eerste dosis injecteert.
Raadpleeg het instructieboekje van uw insulinepen voor meer informatie.
326 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon Humane insuline
Subcutaan of intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
327 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3ML PEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in voorgevulde pen
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, in een voorgevulde pen.
OptiSet.
3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
Gebruik uitsluitend injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
BELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet.
328 Voer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet.
Lees de gehele bijsluiter voor uw eerste gebruik van de OptiSet.
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen pennen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Bewaar in gebruikzijnde pennen niet in een koelkast.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/065 (3 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/066 (4 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/067 (5 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/100 (6 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/105 (9 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/068 (10 pennen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
329 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Rapid 100 IE/ml
330 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in voorgevulde pen
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
OptiSet
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
331 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON VOOR OPTICLIK
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een patroon.
3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
De patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
332 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet invriezen.
Bewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/110 (3 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/111 (4 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/112 (5 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/113 (6 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/114 (9 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/115 (10 patronen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Rapid 100 IE/ml
333 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE PATROON VOOR OPTICLIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon
Humane insuline
Subcutaan of intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Te gebruiken in combinatie met de OptiClik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
334 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/3ML VOORGEVULDE PEN SOLOSTAR
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Rapid 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
Gebruik alleen naalden die geschikt zijn voor gebruik met SoloStar.
335 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, kunnen de pennen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/XXX (3 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (4 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (5 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (6 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (9 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (10 pennen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Rapid 100 IE/ml
336 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PEN (SOLOSTAR)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Insuman Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENEN
SoloStar
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
CHARGE
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
337 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 5 ML INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een injectieflacon 1 injectieflacon van 5 ml 5 injectieflacons van 5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
338 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/033 (1 injectieflacon van 5 ml) EU/1/97/030/034 (5 injectieflacons van 5 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Basal 100 IE/ml
339 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
340 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/10ML INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Basal 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een injectieflacon, 1 injectieflacon van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
341 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/036 (1 injectieflacon van 10 ml) EU/1/97/030/037 (5 injectieflacons van 10 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Basal 40 IE/ml
342 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Basal 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml
6.
OVERIGE
343 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon.
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een patroon.
3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
344 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/086 (3 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/057 (4 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/035 (5 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/091 (6 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/096 (9 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/058(10 patronen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Basal 100 IE/ml
345 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM DE PLASTIC HOUDER, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
Na het inzetten van een nieuw patroon:
U dient te controleren of uw insulinepen goed werkt voordat u de eerste dosis injecteert.
Raadpleeg het instructieboekje van uw insulinepen voor meer informatie.
346 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
347 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/3ML PEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
OptiSet 3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Gebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
BELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet.
348 Voer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet.
Lees de gehele bijsluiter voor uw eerste gebruik van de OptiSet.
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen voorgevulde pennen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Bewaar in gebruikzijnde pennen niet in een koelkast.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de pennen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/069 (3 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/070 (4 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/071 (5 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/101 (6 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/106 (9 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/072 (10 pennen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
349 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Basal 100 IE/ml
350 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in voorgevulde pen
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
OptiSet
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
351 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON VOOR OPTICLIK
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een patroon.
3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
De patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
352 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet invriezen.
Bewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/116 (3 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/117 (4 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/118 (5 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/119 (6 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/120 (9 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/121 (10 patronen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Basal 100 IE/ml
353 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE PATROON VOOR OPTICLIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
Subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Te gebruiken in combinatie met de OptiClik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
354 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/3ML VOORGEVULDE PEN SOLOSTAR
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Basal 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Gebruik alleen naalden die geschikt zijn voor gebruik met SoloStar.
355 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, kunnen de pennen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/XXX (3 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (4 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (5 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (6 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (9 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (10 pennen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Basal 100 IE/ml
356 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PEN (SOLOSTAR)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Insuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENEN
SoloStar
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
CHARGE
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
357 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 5 ML INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een injectieflacon., 1 injectieflacon van 5 ml 5 injectieflacons van 5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
358 Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/038 (1 injectieflacon van 5 ml) EU/1/97/030/039 (5 injectieflacons van 5 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Comb 15 100 IE/ml
359 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
360 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 10 ML INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 15 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
1 injectieflacon van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
361 Eenmaal in gebruik, kunnen de injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/041 (1 injectieflacon van 10 ml) EU/1/97/030/042 (5 injectieflacons van 10 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Comb 15 40 IE/ml
362 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Comb 15 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml
6.
OVERIGE
363 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een patroon.
3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
364 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/087(3 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/059 (4 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/040 (5 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/092 (6 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/097 (9 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/060 (10 patronen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
365 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Comb 15 100 IE/ml
366 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM DE PLASTIC HOUDER, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
Na het inzetten van een nieuw patroon:
U dient te controleren of uw insulinepen goed werkt voordat u de eerste dosis injecteert.
Raadpleeg het instructieboekje van uw insulinepen voor meer informatie.
367 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
368 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen
Humane insuline
15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
OptiSet 3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Gebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
369 BELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet.
Voer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet.
Lees de gehele bijsluiter voor uw eerste gebruik van de OptiSet.
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen voorgevulde pennen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Bewaar in gebruikzijnde pennen niet in een koelkast.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/073 (3 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/074 (4 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/075 (5 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/102 (6 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/107 (9 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/076 (10 pennen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
370 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Comb 15 100 IE/ml
371 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in voorgevulde pen
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
OptiSet
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
372 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON VOOR OPTICLIK
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een patroon.
3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
De patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
373 Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet invriezen.
Bewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/122 (3 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/123 (4 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/124 (5 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/125 (6 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/126 (9 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/127 (10 patronen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
374 Insuman Comb 15 100 IE/ml
375 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE PATROON VOOR OPTICLIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Comb 15 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
Subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Te gebruiken in combinatie met de OptiClik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
376 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/3ML VOORGEVULDE PEN SOLOSTAR
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 15 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline 15% opgeloste insuline, 85% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Gebruik alleen naalden die geschikt zijn voor gebruik met SoloStar.
377 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, kunnen de pennen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/XXX (3 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (4 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (5 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (6 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (9 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (10 pennen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Comb 15 100 IE/ml
378 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PEN (SOLOSTAR)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Insuman Comb 15 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENEN
SoloStar
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
CHARGE
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
379 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/5 ML INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
1 injectieflacon van 5 ml 5 injectieflacons van 5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
380 Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/043 (1 injectieflacon van 5 ml) EU/1/97/030/044 (5 injectieflacons van 5 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Comb 25 100 IE/ml
381 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
382 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/10 ML INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 25 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
1 injectieflacon van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
383 Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/046 (1 injectieflacon van 10 ml) EU/1/97/030/047 (5 injectieflacons van 10 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Comb 25 40 IE/ml
384 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Comb 25 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon
Humane insuline Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml
6.
OVERIGE
385 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een patroon 3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
386 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/088 (3 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/061 (4 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/045 (5 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/093 (6 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/098 (9 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/062 (10 patronen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
387 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Comb 25 100 IE/ml
388 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM DE PLASTIC HOUDER, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
Na het inzetten van een nieuw patroon:
U dient te controleren of uw insulinepen goed werkt voordat u de eerste dosis injecteert.
Raadpleeg het instructieboekje van uw insulinepen voor meer informatie.
389 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
390 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
OptiSet.
3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Gebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
391 BELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet.
Voer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet.
Lees de gehele bijsluiter voor uw eerste gebruik van de OptiSet.
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen voorgevulde pennen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Bewaar in gebruikzijnde pennen niet in een koelkast.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/077 (3 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/078 (4 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/079 (5 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/103 (6 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/108 (9 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/080 (10 pennen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
392 15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Comb 25 100 IE/ml
393 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in voorgevulde pen Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
OptiSet
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
394 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON VOOR OPTICLIK
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een patroon.
3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
De patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
395 Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet invriezen.
Bewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/128 (3 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/129 (4 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/130 (5 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/131 (6 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/132 (9 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/133 (10 patronen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
396 Insuman Comb 25 100 IE/ml
397 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE PATROON VOOR OPTICLIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Comb 25 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
Subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Te gebruiken in combinatie met de OptiClik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
398 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/3ML VOORGEVULDE PEN SOLOSTAR
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
25% opgeloste insuline, 75% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Gebruik alleen naalden die geschikt zijn voor gebruik met SoloStar.
399 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, kunnen de pennen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/XXX (3 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (4 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (5 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (6 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (9 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (10 pennen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Comb 25 100 IE/ml
400 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PEN (SOLOSTAR)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Insuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENEN
SoloStar
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
CHARGE
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
401 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 5 ML-INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
1 injectieflacon van 5 ml 5 injectieflacons van 5 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
402 Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/048 (1 injectieflacon van 5 ml) EU/1/97/030/049 (5 injectieflacons van 5 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Comb 50 100 IE/ml
403 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
404 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 10 ML INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 50 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 40 IE (1,4 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een injectieflacon.
1 injectieflacon van 10 ml 5 injectieflacons van 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
405 Eenmaal in gebruik, mogen injectieflacons tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/051 (1 injectieflacon van 10 ml) EU/1/97/030/052 (5 injectieflacons van 10 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Comb 50 40 IE/ml
406 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Comb 50 40 IE/ml, suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml
6.
OVERIGE
407 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuu (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een patroon 3 patronen van 3ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
408 Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/089 (3 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/063 (4 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/050 (5 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/094 (6 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/099 (9 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/064 (10 patronen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
409 16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Comb 50 100 IE/ml
410 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DE ALUMINIUMFOLIE DIE GEBRUIKT WORDT OM DE PLASTIC HOUDER, WAARIN DE PATROON LIGT, AF TE SLUITEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
Na het inzetten van een nieuw patroon:
U dient te controleren of uw insulinepen goed werkt voordat u de eerste dosis injecteert.
Raadpleeg het instructieboekje van uw insulinepen voor meer informatie.
411 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
412 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie, in een voorgevulde pen.
OptiSet 3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Gebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
413 BELANGRIJKE INFORMATIE Altijd eerst een nieuwe naald bevestigen voor gebruik van de OptiSet.
Voer altijd een veiligheidstest uit voor gebruik van de OptiSet.
Lees de gehele bijsluiter voor uw eerste gebruik van de OptiSet.
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen voorgevulde pennen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/081 (3 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/082 (4 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/083 (5 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/104 (6 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/109 (9 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/084 (10 pennen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
414 Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Comb 50 100 IE/ml
415 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
OptiSet
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
416 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3 ML PATROON VOOR OPTICLIK
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie in een patroon.
3 patronen van 3 ml 4 patronen van 3 ml 5 patronen van 3 ml 6 patronen van 3 ml 9 patronen van 3 ml 10 patronen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
De patronen voor OptiClik dienen enkel gebruikt te worden in combinatie met de OptiClik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
417 Indien de OptiClik beschadigd is, of niet naar behoren functioneert (wegens mechanische defecten) dient deze weggegooid te worden en moet er een nieuwe OptiClik worden gebruikt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, mogen patronen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik (in de pen), niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet invriezen.
Bewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/134 (3 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/135 (4 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/136 (5 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/137 (6 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/138 (9 patronen van 3 ml) EU/1/97/030/139 (10 patronen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
418 Insuman Comb 50 100 IE/ml
419 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE PATROON VOOR OPTICLIK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Comb 50 100 IE/ml, suspensie voor injectie in een patroon
Humane insuline
Subcutaan gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Te gebruiken in combinatie met de OptiClik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
420 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING/3ML VOORGEVULDE PEN SOLOSTAR
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
50% opgeloste insuline, 50% kristallijne insuline protamine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
Insuline met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
3 pennen van 3 ml 4 pennen van 3 ml 5 pennen van 3 ml 6 pennen van 3 ml 9 pennen van 3 ml 10 pennen van 3 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Meng goed.
Gebruik alleen naalden die geschikt zijn voor gebruik met SoloStar.
421 8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Eenmaal in gebruik, kunnen de pennen tot 4 weken bewaard worden.
Bewaren beneden 25°C en beschermen tegen directe warmte en licht.
Eenmaal in gebruik niet in de koelkast bewaren.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de pen in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/XXX (3 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (4 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (5 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (6 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (9 pennen van 3 ml) EU/1/97/030/XXX (10 pennen van 3 ml)
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Comb 50 100 IE/ml
422 GEGEVENS DIE TENMINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PEN (SOLOSTAR)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Insuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENEN
SoloStar
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
CHARGE
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 ml
6.
OVERIGE
423 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 10 ML INJECTIEFLACON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Infusat 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon.
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: fenol, zinkchloride, trometamol, glycerol, poloxamer 171, zoutzuur (voor pH- aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een injectieflacon.
3 injectieflacons van 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik in insulinepompen, die voor insuline 100 IE/ml geschikt zijn.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
424 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/053
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Infusat 100 IE/ml
425 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Infusat 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 ml
6.
OVERIGE
426 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / 3,15 ML PATROON
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Insuman Infusat 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon
Humane insuline
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 ml bevat 100 IE (3,5 mg) humane insuline.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: fenol, zinkchloride, trometamol, glycerol, poloxamer 171, zoutzuur (voor pH- aanpassing), water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een patroon.
5 patronen van 3,15 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik in insulinepompen, die voor insuline 100 IE/ml geschikt zijn.
Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Gebruik alleen heldere en kleurloze oplossingen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
427 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de patroon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/030/054
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Insuman Infusat 100 IE/ml
428 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET PATROON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Insuman Infusat 100 IE/ml, oplossing voor injectie in een patroon Humane insuline
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3,15 ml
6.
OVERIGE
429 B.
BIJSLUITER
430 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Rapid gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Rapid gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Rapid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN RAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids of, in uitzonderingsgevallen, in een vene (bloedvat) toegediend.
De insuline in Insuman Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Insuman Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
Insuman Rapid kan ook worden gebruikt voor de behandeling van ernstige hyperglykemie (zeer hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (ophoping van zuur in het bloed, omdat het lichaam vet afbreekt in plaats van glucose) en voor het beheersen van de bloedsuikerspiegel vóór, tijdens en na een operatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN RAPID GEBRUIKT
Gebruik Insuman Rapid niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Rapid.
Gebruik Insuman Rapid niet in insulinepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn er speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Gebruik het evenmin in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen.
Wees extra voorzichtig met Insuman Rapid:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
431 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de
meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
432
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Rapid met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Rapid bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd
of afwezig zijn.
-
433 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Rapid
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSUMAN RAPID GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Rapid u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Rapid nodig kunt hebben.
-
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Insuline toediening in een ader, bijvoorbeeld voor behandeling van ernstige hyperglykemie en ketoacidose, vereist ervaring en speciale veiligheidsmaatregelen.
Hierom moet dit in een ziekenhuis of onder vergelijkbare omstandigheden plaatsvinden.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insuman Rapid bevat per ml 100 IE insuline.
Uitsluitend voor deze concentratie insuline (100 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).
Voordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.
Insuman Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, geen zichtbare vaste deeltjes bevat en een waterachtige consistentie heeft.
Schud de flacon niet krachtig want dat kan tot schuimvorming aanleiding geven.
Schuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
434 Insuman Rapid kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.
Het produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.
Als u een mengsel moet inspuiten, zuig Insuman Rapid op in de injectiespuit vóór de andere insuline.
Spuit ze direct na menging in.
Meng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ ml met 40 IE/ ml).
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Rapid hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Rapid hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Rapid te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Rapid overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline
geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Rapid
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken. Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
435 Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Het nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN RAPID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
436 Aangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de flacon niet bij een directe warmtebron (b. v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
Daarna de flacon niet meer gebruiken.
Het is aan te raden de datum van eerste gebruik van de flacon op het etiket te schrijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Rapid
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Rapid bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,
natriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insuman Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.
Insuman Rapid is verkrijgbaar in injectieflacons met 5 ml oplossing (500 IE).
Verpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 5 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s. r. o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
437 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S. A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S. R. L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d. o. o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S. p. A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
438 Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen ").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
439
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, â Gebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâ s dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
440 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Rapid 40 IE/ ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Rapid gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Rapid gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Rapid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN RAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids of, in uitzonderingsgevallen, in een vene (bloedvat) toegediend.
De insuline in Insuman Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline ('humane insuline ').
Insuman Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Insuman Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
Insuman Rapid kan ook worden gebruikt voor de behandeling van ernstige hyperglykemie (zeer hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (ophoping van zuur in het bloed, omdat het lichaam vet afbreekt in plaats van glucose) en voor het beheersen van de bloedsuikerspiegel vóór, tijdens en na een operatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN RAPID GEBRUIKT
Gebruik Insuman Rapid niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Rapid.
Gebruik Insuman Rapid niet in insulinepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn er speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Gebruik het evenmin in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen.
Wees extra voorzichtig met Insuman Rapid:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
441 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
442
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline]of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.,
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Rapid met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Rapid bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd
of afwezig zijn.
443 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Rapid
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSUMAN RAPID GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Rapid u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Rapid nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Insuline toediening in een ader, bijvoorbeeld voor behandeling van ernstige hyperglykemie en ketoacidose, vereist ervaring en speciale veiligheidsmaatregelen.
Hierom moet dit in een ziekenhuis of onder vergelijkbare omstandigheden plaatsvinden.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insuman Rapid bevat per ml 40 IE insuline.
Uitsluitend voor deze concentratie insuline (40 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).
Voordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.
Insuman Rapid mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, geen zichtbare vaste deeltjes bevat en een waterachtige consistentie heeft.
Schud de flacon niet krachtig want dat kan tot schuimvorming aanleiding geven.
Schuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
444 Insuman Rapid kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.
Het produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.
Als u een mengsel moet inspuiten, zuig Insuman Rapid op in de injectiespuit vóór de andere insuline.
Spuit ze direct na menging in.
Meng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ ml met 40 IE/ ml).
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Rapid hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Rapid hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluitervoor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Rapid te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Rapid overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline
geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Rapid
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel)en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Rapidzonder overleg met uw arts, deze kan u informeren hoe te handelen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
445 Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden. ⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN RAPID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de flacon niet bij een directe warmtebron (b. v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
Daarna de flacon niet meer gebruiken.
446 Het is aan te raden de datum van eerste gebruik van de flacon op het etiket te schrijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Rapid
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Rapid bevat 40 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: meta-cresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,
natriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insuman Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.
Insuman Rapid is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (400 IE).
Verpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 10 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s. r. o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
447 Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S. A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S. R. L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d. o. o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S. p. A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
448
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen ").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
449 Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie), - u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, â Gebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâ s dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
450 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Rapid 100 IE/ ml oplossing voor injectie in een patroon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
De gebruiksaanwijzing voor de insulinepen zit in de verpakking.
Raadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Rapid gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Rapid gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Rapid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN RAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids of, in uitzonderingsgevallen, in een vene (bloedvat) toegediend.
De insuline in Insuman Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie- proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.
Insuman Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
Insuman Rapid kan ook worden gebruikt voor de behandeling van ernstige hyperglykemie (zeer hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (ophoping van zuur in het bloed, omdat het lichaam vet afbreekt in plaats van glucose) en voor het beheersen van de bloedsuikerspiegel vóór, tijdens en na een operatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN RAPID GEBRUIKT
Gebruik Insuman Rapid niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Rapid.
Gebruik Insuman Rapid niet in insulinepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn er speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Gebruik het evenmin in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen.
Wees extra voorzichtig met Insuman Rapid:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
451 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
452
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Rapid met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Rapid bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd
of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Rapid
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.
453 3.
HOE WORDT INSUMAN RAPID GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Rapid u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Rapid nodig kunt hebben.
-
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Insuline toediening in een ader, bijvoorbeeld voor behandeling van ernstige hyperglykemie en ketoacidose, vereist ervaring en speciale veiligheidsmaatregelen.
Hierom moet dit in een ziekenhuis of onder vergelijkbare omstandigheden plaatsvinden.
Hoe de patronen te gebruiken
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline- injectie.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens deze in de pen te plaatsen.
Bekijk de patroon voor gebruik.
Gebruik deze alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is, en er geen zichtbare deeltjes inzitten.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
- - -
Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.
Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.
454 Problemen met de pen?
Voor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de pen trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Rapid hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Rapid hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Rapid te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Rapid overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline
geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Rapid Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
455 Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN RAPID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
456 Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de patroon niet bij een directe warmtebron (b. v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Daarna de patroon niet meer gebruiken.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Rapid
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Rapid bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,
natriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insuman Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.
Insuman Rapid is verkrijgbaar in patronen met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s. r. o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V.
Tel: +31 (0)182 557 755
457 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S. A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S. R. L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d. o. o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S. p. A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
458 Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen ").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
459 Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, â Gebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâ s dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
460 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Rapid 100 IE/ ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door, inclusief de gebruiksaanwijzing voor Insuman Rapid, voorgevulde pen, OptiSet voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Rapid gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Rapid gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Rapid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN RAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.
Insuman Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN RAPID GEBRUIKT
Gebruik Insuman Rapid niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Rapid.
Wees extra voorzichtig met Insuman Rapid:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
461 Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
462
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Rapid met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Rapid bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd
of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Rapid
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie â natriumvrijâ.
463 3.
HOE WORDT INSUMAN RAPID GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Rapid u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Rapid nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
De OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 eenheden.
Toedieningsmethode
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de OptiSet te gebruiken
Insuman Rapid wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in de OptiSet wegwerp-pen.
Lees zorgvuldig de â OptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe injectie naald.
Gebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Bekijk de patroon in de wegwerp-pen voordat u deze gebruikt.
Gebruik de Insuman Rapid niet als u deeltjes erin ziet.
Gebruik Insuman Rapid alleen als de oplossing helder en kleurloos en waterachtig is.
Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, mag iedere pen uitsluitend door één patiënt worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.
Indien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de "Vraag en Antwoord" sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insuman Rapid voorgevulde pen OptiSet is niet ontworpen om met enig andere insuline te mengen in de patroon.
Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
464 Indien de OptiSet beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiSet worden gebruikt.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Rapid hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Rapid hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Rapid te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Rapid overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline
geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Rapid Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
465
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN RAPID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen De voorgevulde pen en de pen die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de pen niet bij directe warmte (b. v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.
Daarna de pen niet meer gebruiken.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
466 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Rapid
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Rapid bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: meta-cresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,
natriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insuman Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie in een voorgevulde pen, OptiSet,, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.
Insuman Rapid is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, OptiSet, met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/ Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/ Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Ä eská republika sanofi-aventis, s. r. o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/ S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B. V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o. o.
Tel.: +48 22 541 46 00
467 España sanofi-aventis, S. A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S. A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâ étranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S. R. L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d. o. o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S. p. A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/ Finland sanofi-aventis Oy Puh/ Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
468
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen ").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
469 Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, â Gebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâ s dat: Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
470 OPTISET GEBRUIKSAANWIJZING
OptiSet is een wegwerp-pen voor het injecteren van insuline.
U kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden, in stappen van 2 eenheden, instellen.
Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
Mocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige, of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Beschermzegel
Insuline reservoir
Zwarte
Naam en
Doseerpijl
zuiger
kleurcode insuline
Buitenste
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
naald-
naald-
Naald
Rubber
band
aanwezige insuline
Dosis
Injecteer
beschermhuls
beschermhuls
instelknop
knop
membraan
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (d. w. z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.
Het gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze ervoor zorgen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1.
Controleer uw insuline
A.
Verwijder de dop van de pen.
B.
Controleer de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
471 C.
Insuman Rapid insuline is helder en kleurloos.
Gebruik deze OptiSet niet als de insuline er ondoorzichtig of gekleurd uitziet of als er deeltjes in zitten.
Stap 2.
Bevestigen van de naald
Gebruik voor iedere injectie een nieuwe, steriele naald.
Dit helpt contaminatie en verstopte naalden voorkomen.
A.
Verwijder de beschermzegel van de nieuwe naald
B.
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
⢠Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen.
Stap 3.
Uitvoeren veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren.
A.
Controleer of de injecteerknop is ingeduwd
B.
Instellen van de veiligheidstest-dosis ⢠Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant. ⢠Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
472 C.
Trek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden.
Draai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is.
D.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald in weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.
bewaren
weggooien
E.
Houd de pen rechtop met de naald naar boven.
F.
Tik tegen het insulinereservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen richting naald.
G.
Druk de injecteerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet. ⢠Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uitkomt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uitkomt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet niet.
Stap 4.
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Als u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze met twee of meer injecties toedienen.
A.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
473 ⢠De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen.
⢠Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.
⢠Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
B.
Kies de gewenste dosis door de dosis-instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Als u â voorbijâ uw dosis draait ⢠en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. ⢠en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis-instelknop weer kunt draaien.
Stap 5.
Laden van de dosis
A.
De injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen.
B.
Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
⢠â¢
Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
â¢
In dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen.
o als u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geïnjecteerd worden o als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren.
In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: ⢠de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. ⢠of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis.
474 Stap 6.
Injecteren van de dosis
A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
C.
Injecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken.
U hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is.
10 sec.
D.
Tel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7 Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie. ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden.
A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
C.
Plaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
Voor de OptiSet bewaarinstructies zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 HOE BEWAART U INSUMAN RAPID.
475 Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
Uw OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
VRAAG EN ANTWOORD
Verkeerde dosis ingesteld
â¢
Volg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te stellen
Dosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er
1.
Bevestig een nieuwe naald.
2.
Druk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg.
3.
Voer de veiligheidstest uit.
een naald bevestigd was
Na een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik.
Mocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
Indien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet.
De dosis-instelknop draait niet
⢠U probeert de verkeerde kant op te draaien.
Bij deze pen kunt u uitsluitend in één richting draaien: van u af. ⢠U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is.
Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten en stel opnieuw in.
De hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis
⢠2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is.
Als dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn, gebruik een nieuwe OptiSet
⢠Meer dan 2 eenheden verschil De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet.
De hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan de geselecteerde dosis
Er is niet genoeg insuline in het reservoir ⢠U kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe pen gebruiken, of U injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen.
De injecteerknop kan niet ingedrukt worden
1.
Zorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken.
2.
Bevestig een nieuwe naald.
3.
Druk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten.
4.
Voer de veiligheidstest uit.
476 U hoort geen klik terwijl u injecteert
De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet
Er lekt insuline uit de pen
De naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek).
Verwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald.
Voer de veiligheidstest uit.
Er zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir
Kleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insulinereservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik.
U moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen.
De zeer kleine luchtbellen in het insulinereservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet.
De OptiSet is beschadigd of werkt niet goed
De pen niet forceren.
Probeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
De OptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten
Ingeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet.
477 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insuman Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon voor OptiClik Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
De gebruiksaanwijzing voor de OptiClik insulinepen, zit in de OptiClik verpakking.
Raadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- - -
Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
-
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Rapid gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Rapid gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Rapid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN RAPID EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids of, in uitzonderingsgevallen, in een vene (bloedvat) toegediend.
De insuline in Insuman Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie- proces, en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Insuman Rapid is verkrijgbaar in een patroon verankerd in een plastic houder.
Samen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.
De patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.
Insuman Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
Insuman Rapid kan ook worden gebruikt voor de behandeling van ernstige hyperglykemie (zeer hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (ophoping van zuur in het bloed, omdat het lichaam vet afbreekt in plaats van glucose) en voor het beheersen van de bloedsuikerspiegel vóór, tijdens en na een operatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN RAPID GEBRUIKT
Gebruik Insuman Rapid niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Rapid.
Gebruik Insuman Rapid niet in insulinepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn er speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Gebruik het evenmin in pompen met peristaltische werking en siliconenslangen.
478 Wees extra voorzichtig met Insuman Rapid
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
479 Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Rapid met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Rapid bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
480
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd
of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Rapid
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSUMAN RAPID GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose) testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Ins uman Rapid u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Rapid nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Insuline toediening in een ader, bijvoorbeeld voor behandeling van ernstige hyperglykemie en ketoacidose, vereist ervaring en speciale veiligheidsmaatregelen.
Hierom moet dit in een ziekenhuis of onder vergelijkbare omstandigheden plaatsvinden.
Hoe de patroon in de OptiClik te gebruiken
Insuman Rapid in patronen voor OptiClik zijn uitsluitend ontworpen voor gebruik met de OptiClik.
De door de fabrikant geleverde instructies voor het gebruik van de pen moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens deze in de pen te plaatsen.
Bekijk de patroon voor gebruik.
Gebruik deze alleen als de oplossing helder, kleurloos en waterachtig is, en er geen zichtbare deeltjes inzitten.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
-
Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
481
- -
Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.
Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.
Problemen met de OptiClik
Voor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.
Indien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik insulinepen worden gebruikt.
Als deOptiClik niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Rapid hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Rapid hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Rapid te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Rapid overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline
geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Rapid Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
482 Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN RAPID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Rapid niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
483 Aangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de aangebroken patroon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Daarna de patroon niet meer gebruiken.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Rapid
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Rapid bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,
natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injecties.
Hoe ziet Insuman Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insuman Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.
De Insuman Rapid patroon wordt geleverd in een plastic houder, de patroon is hier vast in bevestigd.
Samen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.
De patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.
Insuman Rapid is verkrijgbaar in patronen met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
484 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel. +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
485 HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
486
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkl oppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
487 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Rapid 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline
Lees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van Insuman Rapid, voorgevulde pen, SoloStar, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Rapid en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Rapid gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Rapid gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Rapid 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT INSUMAN RAPID IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Rapid is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Rapid wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Rapid is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, SoloStar.Insuman Rapid wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN RAPID GEBRUIKT
Gebruik Insuman Rapid niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor één van de andere bestanddelen van Insuman Rapid.
Wees extra voorzichtig met Insuman Rapid
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
488 Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad insuline, injectiespuiten, enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekte en verwondingen
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes heeft (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt.
Vraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
489
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV),
- atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u er niet zeker van bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik van Insuman Rapid met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Rapid bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd
of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Rapid
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
490 3.
HOE WORDT INSUMAN RAPID GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Ins uman Rapid u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Rapid nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Rapid wordt 15 tot 20 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningswijze
SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.
Elke pen bevat meerdere doses.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe SoloStar te gebruiken
SoloStar is een voorgevulde wegwerp-pen die humane insuline bevat.
Lees zorgvuldig de âSoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald.
Gebruik alleen naal den die goedgekeurd zijn voor gebruik met SoloStar.
Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Bekijk de patroon in de wegwerp-pen voordat u deze gebruikt.
Gebruik de SoloStar niet als u deeltjes ziet.
Gebruik SoloStar alleen als de oplossing helder en kleurloos en waterachtig is.
Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.
Indien u denkt een probleem met SoloStar te hebben, raadpleeg dan uw diabetesverpleegkundige, huisarts of apotheker.
Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, moet iedere pen uitsluitend door één patiënt gebruikt worden.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insuman Rapid voorgevulde pen.
SoloStar is niet ontworpen om het mengen van enig andere insuline in de patroon mogelijk te maken.
Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
491 Indien de SoloStar beschadigd is of niet goed werkt, mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe SoloStar worden gebruikt.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer van Insuman Rapid heeft gebruikt dan u zou mogen:
- Indien u te veel Insuman Rapid geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u Insuman Rapid vergeet te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Rapid overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Rapid Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Behandeling met Insuman Rapid niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Rapid bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten) ⢠Oedeem Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. ⢠Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten) ⢠Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock) ⢠Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn ⢠Systemische allergische reacties
492 Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Het nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. ⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN RAPID
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Rapid niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen De aangebroken voorgevulde pen en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de aangebroken pen niet bij directe warmte (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de pen niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Rapid
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Rapid bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
493
- De andere bestanddelen zijn: metacresol, natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol,
natriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH-aanpassing), water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Rapid er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insuman Rapid is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, zonder zichtbare vaste deeltjes en met een waterige consistentie.
Insuman Rapid wordt geleverd in voorgevulde pennen, SoloStar.
Iedere pen bevat 3 ml oplossing (300 IE) en ze zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 en 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
494 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als uw insulinepen niet goed werkt,
- als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele
spanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
495 Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moet altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkl oppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als
496
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collega´s het volgende:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
497 Insuman Rapid oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
Gebruiksaanwijzing.
SoloStar is een voorgevulde pen voor het injecteren van insuline.
Uw arts heeft u het gebruik van SoloStar aangeraden.
Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
Houdt de pen vast zoals wordt aangegeven in deze bijsluiter.
Om te zorgen dat u de dosis correct afleest, houdt u de pen horizontaal met de naald naar links en de dosis instelring naar rechts, zoals wordt aangegeven in de illustratie hieronder.
Volg elke keer dat u SoloStar gebruikt deze instructies volledig om er voor te zorgen dat u de juiste dosis krijgt.
Als u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen, wat effect kan hebben op uw bloedglucose.
U kunt doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid, instellen.
Iedere pen bevat meerdere doses.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik.
Mocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Dosis
Beschermzegel
Insuline reservoir
indicator
Dosis
Doseer
Buitenste naald- beschermhuls
Binnenste naald- beschermhuls
Naald
Rubber b
instelring
knop
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar: ⢠Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden (zie stap 3). ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.
Het gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1
Controleer de insuline
A.
Controleer het etiket van uw SoloStar om zeker te zijn dat u de juiste insuline heeft.
Insuman SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.
De kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insuman insuline.
De onderstaande plaatjes zijn alleen ter illustratie.
B.
Verwijder de dop van de pen.
C.
Controleer het uiterlijk van uw insuline.
498
â¢
Wanneer u heldere insuline gebruikt, (Insuman Rapid) gebruik deze pen dan niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten.
â¢
Als u een insuline suspensie gebruikt (Insuman Basal of Insuman combinaties) keer de pen dan tenminste 10 keer ondersteboven en weer terug om de insuline opnieuw in oplossing te brengen.
Keer de pen voorzichtig om schuimvorming in de patroon te voorkomen.
Controleer na het mengen het uiterlijk van uw insuline.
Insuline suspensies moeten een egaal melkwit uiterlijk hebben.
Stap 2
Bevestigen van de naald
Voor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Dit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen.
Lees voor gebruik van de naald zorgvuldig de gebruiksaanwijzing van de naalden door.
Let op:
De getoonde naalden zijn alleen ter illustratie.
A.
Verwijder de beschermzegel van de naald.
B.
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
â¢
Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken.
Stap 3
Veiligheidstest
Voor iedere injectie dient altijd een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden
499 A.
Stel een dosis van 2 eenheden in door de dosis instelring te draaien.
B.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi weg.
Gooi weg Bewaar
C.
Houd de pen met de naald naar boven.
D.
Tik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
E.
Druk de doseerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet.
⢠Indien er geen ins uline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds g een insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uit komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is.
Gebruik deze SoloStar niet.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
A.
Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â0â aangeven.
B.
Stel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld).
Als u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis.
500 ⢠Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis instelring, want dan komt er insuline uit.
⢠U kunt de dosis instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen.
Forceer de dosis instelring niet.
In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen.
Of u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
C.
Injecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken.
Tijdens de injectie gaat de dosis indicator terug naar â0â.
10 sec
D.
Houd de doseerknop volledig ingedrukt.
Tel langzaam tot 10 voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
De zuiger van de pen beweegt met elke dosis.
De zuiger zal de bodem van de patroon bereiken wanneer in totaal 300 eenheden insuline zijn gebruikt.
Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan.
A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
501 ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt of als u een ander persoon injecteert, moet deze persoon bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (neem bijv. contact op met uw arts of uw diabetesverpleegkundige) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden.
C.
Plaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
Zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.
Als de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder uw gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
502 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Basal gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Basal gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Basal 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Basal wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
De insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
Insuman Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN BASAL GEBRUIKT
Gebruik Insuman Basal niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Basal.
Injecteer Insuman Basal niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insuman Basal:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
503 Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen.
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
504
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Basal met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Basal bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd
of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Basal
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
505 3.
HOE WORDT INSUMAN BASAL GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Basal u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Basal nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insuman Basal NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insuman Basal bevat per ml 100 IE insuline.
Uitsluitend voor deze concentratie insuline (100 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).
Voordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.
Meng de insuline goed, vlak voor elke injectie.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.
Schud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.
Schuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
Ze mag niet worden gebruikt als ze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.
Alsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insuman Basal kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.
Het produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
506 Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi -Aventis moet mengen.
Als u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insuman Basal in de injectiespuit.
Spuit ze direct na menging in.
Meng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Basal hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Basal hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Basal te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Basal overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline
geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Basal
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Rapid zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio -oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
507 Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen
Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN BASAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken injectieflacons
508 Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de flacon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
Daarna de flacon niet meer gebruiken.
Het is aan te raden de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Basal
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Basal bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insuman Basal is verkrijgbaar in injectieflacons met 5 ml oplossing (500 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 injectieflacons van 5 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
509 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
510 Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
511 Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose -injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
512 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Basal 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Basal gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Basal gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Basal 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Basal wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
De insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
Insuman Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN BASAL GEBRUIKT
Gebruik Insuman Basal niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Basal.
Injecteer Insuman Basal niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insuman Basal:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
513 Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen.
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
514
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Basal met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Basal bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Basal
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
515 3.
HOE WORDT INSUMAN BASAL GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Basal u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Basal nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insuman Basal NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insuman Basal bevat per ml 40 IE insuline.
Uitsluitend voor deze concentratie insuline (40 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).
Voordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.
Meng de insuline goed, vlak voor elke injectie.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.
Schud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.
Schuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.
Alsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
516 Insuman Basal kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.
Het produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi -Aventis moet mengen.
Als u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insuman Basal in de injectiespuit.
Spuit ze direct na menging in.
Meng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Basal hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Basal hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Basal te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Basal overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline
geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Voor informatie ten aanzien van de behandeling van een hypoglykemie zie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Basal Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Basal zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio -oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
517 Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN BASAL?
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken injectieflacons
518 Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de flacon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
Daarna de flacon niet meer gebruiken.
Het is aan te raden de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.
Het is aan te raden om de datum van eerste gebruik van de flacon op het etiket te schrijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Basal
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Basal bevat 40 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insuman Basal is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (400 IE).
Verpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 10 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
519 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
520 Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
521 Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
522 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
De gebruiksaanwijzing voor de insulinepen zit in de verpakking.
Raadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Basal gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Basal gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Basal 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Basal wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
De insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
Het wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.
Insuman Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN BASAL GEBRUIKT
Gebruik Insuman Basal niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Basal.
Injecteer Insuman Basal niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insuman Basal:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
523 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
524
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Basal met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Basal bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
525 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Basal
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSUMAN BASAL GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Basal u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Basal nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insuman Basal NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de patronen te gebruiken
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline- injectie.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.
Meng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.
Alsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
526 Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
- - -
Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.
Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.
Problemen met de pen?
Voor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Basal hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Basal hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie). Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Basal te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Basal overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline
geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Voor informatie ten aanzien van de behandeling van een hypoglykemie zie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Basal Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Basal zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
527 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio -oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats.
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock).
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag).
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
528 5.
HOE BEWAART U INSUMAN BASAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Basal niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de patroon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Daarna de patroon niet meer gebruiken.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Basal
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Basal bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
529 Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
530 Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
531
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
532 4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat::
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose -injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
533 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door, inclusief de gebruiksaanwijzing voor Insuman Basal, voorgevulde pen, OptiSet, voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Basal gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Basal gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Basal 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Basal wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
De insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
Het wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen.
Insuman Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN BASAL GEBRUIKT
Gebruik Insuman Basal niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Basal.
Wees extra voorzichtig met Insuman Basal:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
534 Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
535
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Basal met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Basal bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Basal
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
536 3 HOE WORDT INSUMAN BASAL GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Basal u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Basal nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insuman Basal NIET in een ader.
De OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 eenheden.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de OptiSet te gebruiken
Insuman Basal wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.
Lees zorgvuldig de âOptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe injectienaald.
Gebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Meng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.
Dan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.
Indien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de "Vraag en Antwoord" sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker.
Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, mag iedere pen uitsluitend door één patiënt worden gebruikt.
537 Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insuman Basal, voorgevulde pen, OptiSet is niet ontworpen om met enig andere insuline te mengen in de patroon.
Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Indien de OptiSet beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiSet worden gebruikt.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Basal hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Basal hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Basal te gebruiken:-
Indien u een
dosering Insuman Basal overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Voor informatie ten aanzien van de behandeling van een hypoglykemie zie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Basal Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Basal zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
538
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5 HOE BEWAART U INSUMAN BASAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken pennen
539 Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de voorgevulde pen niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen De voorgevulde pen en de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de pen niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de pen niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Basal
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Basal bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insuman Basal is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, OptiSet, met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
540 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
541 HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
542
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,-
u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
543 Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
544 OPTISET GEBRUIKSAANWIJZING
OptiSet is een wegwerp-pen voor het injecteren van insuline.
U kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden, in stappen van 2 eenheden, instellen.
Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
Mocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige, of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Beschermzegel
Insuline reservoir
Zwarte
Naam en
Doseerpijl
zuiger
kleurcode insuline
Buitenste
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
naald-
naald-
Naald
Rubber
band
aanwezige insuline
Dosis
Injecteer
beschermhuls
beschermhuls
instelknop
knop
membraan
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (d.w.z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.
Het gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze ervoor zorgen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1.
Controleer en meng uw insuline
545
A.
Verwijder de dop van de pen.
B.
Controleer de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
C.
Meng de insuline door de OptiSet 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen (OptiSet niet schudden).
D.
Controleer het uiterlijk van uw insuline.
De vloeistof moet er gelijkmatig melkachtig uitzien.
Stap 2.
Bevestigen van de naald
Gebruik voor voorkomen.
iedere injectie een nieuwe, steriele naald.
Dit helpt contaminatie en verstopte naalden
Verwijder de beschermzegel van de nieuwe naald
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
⢠Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen.
Stap 3.
Uitvoeren veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden
Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren.
A.
Controleer of de injecteerknop is ingeduwd
B.
Instellen van de veiligheidstest-dosis ⢠Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant
546 ⢠Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
C.
Trek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden.
Draai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is.
D.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald in weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.
bewaren
weggooien
E.
Houd de pen rechtop met de naald naar boven.
F.
Tik tegen het insulinereservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen richting naald.
G.
Druk de injecteerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
547 Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet. ⢠Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen ins uline uitkomt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uitkomt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet niet.
Stap 4.
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Als u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze met twee of meer injecties toedienen.
A.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
⢠De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen. ⢠Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar. ⢠Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
B.
Kies de gewenste dosis door de dosis-instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Als u âvoorbijâ uw dosis draait ⢠en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. ⢠en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis-instelknop weer kunt draaien.
Stap 5.
Laden van de dosis
A.
De injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen.
B.
Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerkn op komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
⢠â¢
Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
â¢
In dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen.
548
o o
als u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geïnjecteerd worden. als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren.
In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: ⢠de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. ⢠of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis.
Stap 6.
Injecteren van de dosis
A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
C.
Injecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken.
U hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is.
10 sec.
D.
Tel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7 Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie. ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden.
A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
549 ⢠Als uw injectie door een an der wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
C.
Plaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
Voor de OptiSet bewaarinstructies zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 HOE BEWAART U INSUMAN BASAL.
Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
Uw OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
VRAAG EN ANTWOORD
Verkeerde dosis ingesteld
â¢
Volg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te stellen
Dosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er
1.
Bevestig een nieuwe naald.
2.
Druk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg.
3.
Voer de veiligheidstest uit.
een naald bevestigd was
Na een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik.
Mocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
Indien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet.
De dosis-instelknop draait niet
⢠U probeert de verkeerde kant op te draaien.
Bij deze pen kunt u uitsluitend in één richting draaien: van u af. ⢠U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is.
Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten en stel opnieuw in.
De hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis
⢠2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is.
550 Als dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn, gebruik een nieuwe OptiSet
⢠Meer dan 2 eenheden verschil De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet.
De hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan
Er
is niet genoeg insuline in het reservoir
de geselecteerde dosis
â¢
U kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe pen gebruiken, of
â¢
U injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen.
De injecteerknop kan niet ingedrukt worden
1.
2.
3.
Zorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken.
Bevestig een nieuwe naald.
Druk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten.
4.
Voer de veiligheidstest uit.
U hoort geen klik terwijl u injecteert
De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet
Er lekt insuline uit de pen
De naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek).
Verwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald.
Voer de veiligheidstest uit.
Er zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir
Kleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insulinereservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik.
U moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen.
De zeer kleine luchtbellen in het insulinereservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet.
OptiSet is beschadigd of werkt niet goed
De pen niet forceren.
Probeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
OptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten
Ingeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet.
551 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
De gebruiksaanwijzing voor de OptiClik insulinepen, zit in de OptiClik verpakking.
Raadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Basal gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Basal gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Basal 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INS UMAN BASAL EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Basal wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
De insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
Insuman Basal is verkrijgbaar in een patroon verankerd in een plastic houder.
Samen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.
De patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.
Insuman Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN BASAL GEBRUIKT
Gebruik Insuman Basal niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Basal.
Injecteer Insuman Basal niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insuman Basal
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
552 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
553
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Basal met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Basal bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
554 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Basal
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSUMAN BASAL GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose) testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Basal u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Basal nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insuman Basal NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de patroon in de OptiClik te gebruiken
Insuman Basal in patronen voor OptiClik zijn uitsluitend ontworpen voor gebruik met de OptiClik.
De door de fabrikant geleverde instructies voor het gebruik van de pen moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.
Meng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.
Alsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
555 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
- - -
Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.
Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.
Problemen met de OptiClik
Voor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.
Indien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik insulinepen worden gebruikt.
Als deOptiClik niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Basal hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Basal hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Basal te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Basal overgeslagen hebt of indien u niet voldoende insuline
geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Basal Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Basal zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
556 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
557 5.
HOE BEWAART U INSUMAN BASAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insuman Basal niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de patroon niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de patroon niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Basal
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Basal bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
De Insuman Basal patroon wordt geleverd in een plastic houder, de patroon is hier vast in bevestigd.
Samen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.
De patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.
Insuman Basal is verkrijgbaar in patronen met 3 ml suspensie (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
558 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 1 0 71 00
Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel. +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi -aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
559 Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
560
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
561 3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
562 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Basal 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline
Lees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van Insuman Basal, voorgevulde pen, SoloStar, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Basal en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Basal gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Basal gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Basal 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT INSUMAN BASAL IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Basal is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Basal wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Basal is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
De insuline is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
Het wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, SoloStar.
Insuman Basal wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN BASAL GEBRUIKT
Gebruik Insuman Basal niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor één van de andere bestanddelen van Insuman Basal.
Wees extra voorzichtig met Insuman Basal
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
563 Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad insuline, injectiespuiten, enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekte en verwondingen
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes heeft (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt.
Vraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
564
-
sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- - -
schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier), proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV), atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u er niet zeker van bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik van Insuman Basal met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Basal bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd
of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Basal
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSUMAN BASAL GEBRUIKT
565 Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Basal u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Basal nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Basal wordt 45 tot 60 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningswijze
Injecteer Insuman Basal NIET in een ader.
SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.
Elke pen bevat meerdere doses.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe SoloStar te gebruiken
SoloStar is een voorgevulde wegwerp-pen die humane insuline bevat.
Lees zorgvuldig de âSoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald.
Gebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met SoloStar.
Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Meng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.
Dan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.
Indien u denkt een probleem met SoloStar te hebben, raadpleeg dan uw diabetesverpleegkundige, huisarts of apotheker.
Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, moet iedere pen uitsluitend door één patiënt gebruikt worden.
566 Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insuman Basal voorgevulde pen.
SoloStar is niet ontworpen om het mengen van enig andere insuline in de patroon mogelijk te maken.
Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Indien de SoloStar beschadigd is of niet goed werkt, mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe SoloStar worden gebruikt.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer van Insuman Basal heeft gebruikt dan u zou mogen:
- Indien u te veel Insuman Basal geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u Insuman Basal vergeet te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Basal overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Basal Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Behandeling met Insuman Basal niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Basal bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten) ⢠Oedeem Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
567 ⢠Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten) ⢠Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock) ⢠Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn ⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Het nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. ⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN BASAL
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Basal niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen De aangebroken voorgevulde pen en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de aangebroken pen niet bij directe warmte (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de pen niet meer na deze periode.
568 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Basal
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Basal bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Basal er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Basal een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insuman Basal is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, SoloStar, met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 en 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 1 0 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
569 Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
570
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als uw insulinepen niet goed werkt,
- als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele
spanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moet altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige
571 hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collega´s het volgende:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
572 Insuman Basal suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
Gebruiksaanwijzing.
SoloStar is een voorgevulde pen voor het injecteren van insuline.
Uw arts heeft u het gebruik van SoloStar aangeraden.
Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
Houdt de pen vast zoals wordt aangegeven in deze bijsluiter.
Om te zorgen dat u de dosis correct afleest, houdt u de pen horizontaal met de naald naar links en de dosis instelring naar rechts, zoals wordt aangegeven in de illustratie hieronder.
Volg elke keer dat u SoloStar gebruikt deze instructies volledig om er voor te zorgen dat u de juiste dosis krijgt.
Als u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen, wat effect kan hebben op uw bloedglucose.
U kunt doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid, instellen.
Iedere pen bevat meerdere doses.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik.
Mocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Dosis
Beschermzegel
Insuline reservoir
indicator
Dosis
Doseer
Buitenste naald-
Binnenste naald-
Naald
Rubber b
instelring
knop
beschermhuls
beschermhuls
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:
⢠Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden (zie stap 3). ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.
Het gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1
Controleer de insuline
A.
Controleer het etiket van uw SoloStar om zeker te zijn dat u de juiste insuline heeft.
Insuman SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.
De kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insuman insuline.
De onderstaande plaatjes zijn alleen ter illustratie.
573 B.
Verwijder de dop van de pen.
C.
Controleer het uiterlijk van uw insuline. ⢠Wanneer u heldere insuline gebruikt, (Insuman Rapid) gebruik deze pen dan niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten. ⢠Als u een insuline suspensie gebruikt (Insuman Basal of Insuman combinaties) keer de pen dan tenminste 10 keer ondersteboven en weer terug om de insuline opnieuw in oplossing te brengen.
Keer de pen voorzichtig om schuimvorming in de patroon te voorkomen.
Controleer na het mengen het uiterlijk van uw insuline.
Insuline suspensies moeten een egaal melkwit uiterlijk hebben.
Stap 2
Bevestigen van de naald
Voor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Dit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen.
Lees voor gebruik van de naald zorgvuldig de gebruiksaanwijzing van de naalden door.
Let op:
De getoonde naalden zijn alleen ter illustratie.
A.
Verwijder de beschermzegel van de naald.
B.
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
â¢
Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken.
Stap 3
Veiligheidstest
Voor iedere injectie dient altijd een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden
574 A.
Stel een dosis van 2 eenheden in door de dosis instelring te draaien.
B.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi weg.
Bewaar
Gooi weg
C.
Houd de pen met de naald naar boven.
D.
Tik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
E.
Druk de doseerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet.
⢠Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uit komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is.
Gebruik deze SoloStar niet.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
A.
Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â0â aangeven.
B.
Stel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld).
Als u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis.
575 ⢠Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis instelring, want dan komt er insuline uit.
⢠U kunt de dosis instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen.
Forceer de dosis instelring niet.
In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen.
Of u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
C.
Injecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken.
Tijdens de injectie gaat de dosis indicator terug naar â0â.
10 sec
D.
Houd de doseerknop volledig ingedrukt.
Tel langzaam tot 10 voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
De zuiger van de pen beweegt met elke dosis.
De zuiger zal de bodem van de patroon bereiken wanneer in totaal 300 eenheden insuline zijn gebruikt.
Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan.
576 A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt of als u een ander persoon injecteert, moet deze persoon bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (neem bijv. contact op met uw arts of uw diabetesverpleegkundige) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden.
C.
Plaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
Zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.
Als de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder uw gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
577 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Comb 15 gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Comb 15 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Comb 15 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN COMB 15 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Comb 15 wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Insuman Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT
Gebruik Insuman Comb 15 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 15.
Injecteer Insuman Comb 15 niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insuman Comb 15:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
578 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
579
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen Bètablokkers de waarschuwingssymptomen voor een hypoglykemische reactie verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Comb 15 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 15 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
-
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 15
580 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Comb 15 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 15 nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insuman Comb 15 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insuman Comb 15 bevat per ml 100 IE insuline.
Uitsluitend voor deze concentratie insuline (100 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).
Voordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.
Meng de insuline goed, vlak voor elke injectie.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.
Schud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.
Schuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.
Alsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
581 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insuman Comb 15 kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.
Het produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi -Aventis moet mengen.
Als u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insuman Comb 15 in de injectiespuit.
Spuit ze direct na menging in.
Meng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Comb 15 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Comb 15 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 15 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Comb 15 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Comb 15 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Comb 15 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
582
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN COMB 15
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken injectieflacons
583 Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insuman Comb 15 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Niet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
Gebruik de flacon niet meer na deze periode.
Het is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven..
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Comb 15
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Comb 15 bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insuman Comb 15 is verkrijgbaar in injectieflacons met 5 ml oplossing (500 IE).
Verpakkingen bevatten1 of 5 injectieflacons van 5 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
584 Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
585 HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
586
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde zenuwziekte
(diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
587 Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
588 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Comb 15 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Comb 15 gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Comb 15 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Comb 15 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN COMB 15 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Comb 15 wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Insuman Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT
Gebruik Insuman Comb 15 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 15.
Injecteer Insuman Comb 15 niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insuman Comb 15:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig..
589 Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
590
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Comb 15 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 15 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 15
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
591 3.
HOE WORDT INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Comb 15 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 15 nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie Insuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insuman Comb 15 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insuman Comb 15 bevat per ml 40 IE insuline.
Uitsluitend voor deze concentratie insuline (40 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).
Voordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.
Meng de insuline goed, vlak voor elke injectie.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.
Schud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.
Schuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.
Alsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
592 Insuman Comb 15 kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.
Het produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline -analoga.
Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.
Als u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insuman Comb 15 in de injectiespuit.
Spuit ze direct na menging in.
Meng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Comb 15 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Comb 15 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 15 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Comb 15 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Comb 15 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Comb 15 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
593 Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN COMB 15
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insuman Comb 15 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
594 Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Niet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
Gebruik de flacon niet meer na deze periode.
Het is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Comb 15
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Comb 15 bevat 40 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insuman Comb 15 is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (400 IE).
Verpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 10 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
595 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
596 HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
597
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
598 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
De gebruiksaanwijzing voor de insulinepen wordt bij uw insulinepen geleverd.
Lees deze voor gebruik van uw geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Comb 15 gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Comb 15 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Comb 15 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN COMB 15 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Comb 15 wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.
Insuman Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT
Gebruik Insuman Comb 15 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 15.
Injecteer Insuman Comb 15 niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insuman Comb 15:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
599 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
600
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Comb 15 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 15 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 15
601 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Comb 15 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 15 nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insuman Comb 15 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de patronen te gebruiken
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline- injectie.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.
Meng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.
Alsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
602 Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
- Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
- Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.
- Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.
Problemen met de pen?
Voor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel spuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Comb 15 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Comb 15 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 15 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Comb 15 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Comb 15
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Comb 15 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
603 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
604 5.
HOE BEWAART U INSUMAN COMB 15
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insuman Comb 15 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de patroon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de patroon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Daarna de patroon niet meer gebruiken.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Comb 15
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Comb 15 bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insuman Comb 15 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
605 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
606 Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
607
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
608 2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
609 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door, inclusief de gebruiksaanwijzing voor Insuman Comb 15 voorgevulde pen, OptiSet voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Comb 15 gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Comb 15 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Comb 15 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN COMB 15 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Comb 15 wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.
Insuman Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT
Gebruik Insuman Comb 15 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 15.
Wees extra voorzichtig met Insuman Comb 15:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
610 Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
611
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Comb 15 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 15 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 15
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
612 3.
HOE WORDT INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Comb 15 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 15 nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insuman Comb 15 NIET in een ader.
De OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 eenheden.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de OptiSet te gebruiken
Insuman Comb 15 wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.
Lees zorgvuldig de âOptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe injectienaald.
Gebruik alleen injectienaalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Meng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.
Dan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.
Indien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de "Vraag en Antwoord" sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker.
Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, mag iedere pen uitsluitend door één patiënt worden gebruikt.
613 Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insuman Comb 15, voorgevulde pen, OptiSet is niet ontworpen om met andere insuline te mengen in de patroon.
Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Indien de OptiSet beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiSet worden gebruikt.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Comb 15 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Comb 15 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 15 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Comb 15 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Comb 15 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Comb 15 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
614
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen
Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN COMB 15
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken pennen
615 Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de voorgevulde pen niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
.
Aangebroken pennen De voorgevulde pen en de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de pen niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de pen niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Comb 15
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Comb 15 bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insuman Comb 15 is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, OptiSet, met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
616 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
617 HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
618
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
619 OPTISET GEBRUIKSAANWIJZING
OptiSet is een wegwerp-pen voor het injecteren van insuline.
U kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden, in stappen van 2 eenheden, instellen.
Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
Mocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige, of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Beschermzegel
Insuline reservoir
Zwarte
Naam en
Doseerpijl
zuiger
kleurcode insuline
Buitenste
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
naald-
naald-
Naald
Rubber
band
aanwezige insuline
Dosis
Injecteer
beschermhuls
beschermhuls
instelknop
knop
membraan
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (d.w.z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.
Het gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze ervoor zorgen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1.
Controleer en meng uw insuline
A.
Verwijder de dop van de pen.
620 B.
Controleer de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
C.
Meng de insuline door de OptiSet 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen (OptiSet niet schudden).
D.
Controleer het uiterlijk van uw insuline.
De vloeistof moet er gelijkmatig melkachtig uitzien.
Stap 2.
Bevestigen van de naald
Gebruik voor voorkomen.
iedere injectie een nieuwe, steriele naald.
Dit helpt contaminatie en verstopte naalden
Verwijder de beschermzegel van de nieuwe naald
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
⢠Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen.
Stap 3.
Uitvoeren veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden
Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren.
A.
Controleer of de injecteerknop is ingeduwd
B.
Instellen van de veiligheidstest-dosis ⢠Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant ⢠Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
621 C.
Trek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden.
Draai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is.
D.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald in weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.
bewaren
weggooien
E.
Houd de pen rechtop met de naald naar boven.
F.
Tik tegen het insulinereservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen richting naald.
G.
Druk de injecteerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet. ⢠Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uitkomt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen ins uline uitkomt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet niet.
622 Stap 4.
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Als u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze met twee of meer injecties toedienen.
A.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
⢠De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen. ⢠Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar. ⢠Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
B.
Kies de gewenste dosis door de dosis-instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Als u âvoorbijâ uw dosis draait ⢠en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. ⢠en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis-instelknop weer kunt draaien.
Stap 5.
Laden van de dosis
A.
De injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen.
B.
Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
⢠â¢
Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
â¢
In dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen.
623
o o
als u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geïnjecteerd worden als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren.
In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: ⢠de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. ⢠of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis.
Stap 6.
Injecteren van de dosis
A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
C.
Injecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken.
U hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is.
10 sec.
D.
Tel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7 Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden.
A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
624 ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
C.
Plaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
Voor de OptiSet bewaarinstructies zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 HOE BEWAART U INSUMAN COMB 15.
Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
Uw OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
VRAAG EN ANTWOORD
Verkeerde dosis ingesteld
â¢
Volg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te stellen
Dosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er een naald bevestigd was
1.
Bevestig een nieuwe naald.
2.
Druk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg.
3.
Voer de veiligheidstest uit.
Na een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik.
Mocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
Indien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet.
De dosis-instelknop draait niet
⢠U probeert de verkeerde kant op te draaien.
Bij deze pen kunt u uitsluitend in één richting draaien: van u af. ⢠U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is.
Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten en stel opnieuw in.
De hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis
⢠2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is.
Als dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn, gebruik een nieuwe OptiSet
625 ⢠Meer dan 2 eenheden verschil De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet.
De hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan
Er is niet genoeg insuline in het reservoir
de geselecteerde dosis
⢠U kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe pen gebruiken, of ⢠U injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen.
De injecteerknop kan niet ingedrukt worden
1.
Zorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken.
2.
Bevestig een nieuwe naald.
3.
Druk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten.
4.
Voer de veiligheidstest uit.
U hoort geen klik terwijl u injecteert
De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet
Er lekt insuline uit de pen
De naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek).
Verwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald.
Voer de veiligheidstest uit.
Er zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir
Kleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insulinereservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik.
U moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen.
De zeer kleine luchtbellen in het insulinereservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet.
OptiSet is beschadigd of werkt niet goed
De pen niet forceren.
Probeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
OptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten
Ingeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet.
626 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insuman Comb 15 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
De gebruiksaanwijzing voor de OptiClik insulinepen, zit in de OptiClik verpakking.
Raadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Comb 15 gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Comb 15 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Comb 15 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN COMB 15 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Comb 15 wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Insuman Comb 15 is verkrijgbaar in een patroon verankerd in een plastic houder.
Samen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.
De patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.
Insuman Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT
Gebruik Insuman Comb 15 niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 15.
Injecteer Insuman Comb 15 niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insuman Comb 15
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
627 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
628
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithi umzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Comb 15 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Basal bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd
of afwezig zijn.
629 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 15
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose) testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Comb 15 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 15 nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insuman Comb 15 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de patroon in de OptiClik te gebruiken
Insuman Comb 15 in patronen voor OptiClik zijn uitsluitend ontworpen voor gebruik met de OptiClik.
De door de fabrikant geleverde instructies voor het gebruik van de pen moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline -injectie.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.
Meng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.
Alsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
630 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
- Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
- Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.
- Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.
Problemen met de OptiClik
Voor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.
Indien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik insulinepen worden gebruikt.
Als de OptiClik niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Comb 15 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Comb 15 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 15 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Comb 15 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Comb 15 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Comb 15 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
631 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
632 5.
HOE BEWAART U INSUMAN COMB 15
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insuman Comb 15 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de patroon niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de patroon niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Comb 15
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Comb 15 bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
De Insuman Comb 15 patroon wordt geleverd in een plastic houder, de patroon is hier vast in bevestigd.
Samen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.
De patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.
Insuman Comb 15 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml suspensie (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
633 België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 7 0 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel. +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi -aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi -aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi -aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
634 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
-
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
635
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding
636 met kunstmatige zoetstoffen (zoals light -frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
637 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Comb 15 100 IE/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline
Lees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van Insuman Comb 15, voorgevulde pen, SoloStar, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Comb 15 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Comb 15 gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Comb 15 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Comb 15 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT INSUMAN COMB 15 IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Comb 15 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Comb 15 wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Comb 15 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp -pen, SoloStar.
Insuman Comb 15 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT
Gebruik Insuman Comb 15 niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor één van de andere bestanddelen van Insuman Comb 15.
Wees extra voorzichtig met Insuman Comb 15
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
638 Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad insuline, injectiespuiten, enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekte en verwondingen
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes heeft (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt.
Vraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
639
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV),
- atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithi umzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u er niet zeker van bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik van Insuman Comb 15 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 15 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 15
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
640 3.
HOE WORDT INSUMAN COMB 15 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Comb 15 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 15 nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Comb 15 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningswijze
Injecteer Insuman Comb 15 NIET in een ader.
SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.
Elke pen bevat meerdere doses.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe SoloStar te gebruiken
SoloStar is een voorgevulde wegwerp-pen die humane insuline bevat.
Lees zorgvuldig de âSoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald.
Gebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met SoloStar.
Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Meng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.
Dan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.
Indien u denkt een probleem met SoloStar te hebben, raadpleeg dan uw diabetesverpleegkundige, huisarts of apotheker.
641 Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, moet iedere pen uitsluitend door één patiënt gebruikt worden.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insuman Comb 15 voorgevulde pen.
SoloStar is niet ontworpen om het mengen van enig andere insuline in de patroon mogelijk te maken.
Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Indien de SoloStar beschadigd is of niet goed werkt, mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe SoloStar worden gebruikt.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer van Insuman Comb 15 heeft gebruikt dan u zou mogen:
- Indien u te veel Insuman Comb 15 geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te laag
worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u Insuman Comb 15 vergeet te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Comb 15 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Comb 15 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Behandeling met Insuman Comb 15 niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 15 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten) ⢠Oedeem
642 Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. ⢠Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten) ⢠Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock) ⢠Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn ⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Het nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. ⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN COMB 15
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Comb 15 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen De aangebroken voorgevulde pen en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de aangebroken pen niet bij directe warmte (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de pen niet meer na deze periode.
643 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Comb 15
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Comb 15 bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Comb 15 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 15 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insuman Comb 15 is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, SoloStar, met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 en 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 7 0 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
644 Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi -aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
645
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als uw insulinepen niet goed werkt,
- als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele
spanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moet altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige
646 hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloeds uikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collega´s het volgende:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
647 Insuman Comb 15 oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
Gebruiksaanwijzing.
SoloStar is een voorgevulde pen voor het injecteren van insuline.
Uw arts heeft u het gebruik van SoloStar aangeraden.
Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
Houdt de pen vast zoals wordt aangegeven in deze bijsluiter.
Om te zorgen dat u de dosis correct afleest, houdt u de pen horizontaal met de naald naar links en de dosis instelring naar rechts, zoals wordt aangegeven in de illustratie hieronder.
Volg elke keer dat u SoloStar gebruikt deze instructies volledig om er voor te zorgen dat u de juiste dosis krijgt.
Als u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen, wat effect kan hebben op uw bloedglucose.
U kunt doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid, instellen.
Iedere pen bevat meerdere doses.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik.
Mocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Dosis
Beschermzegel
Insuline reservoir
indicator
Dosis
Doseer
Buitenste naald- beschermhuls
Binnenste naald- beschermhuls
Naald
Rubber b
instelring
knop
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:
⢠Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden (zie stap 3). ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.
Het gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1
Controleer de insuline
A.
Controleer het etiket van uw SoloStar om zeker te zijn dat u de juiste insuline heeft.
Insuman SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.
De kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insuman insuline.
De onderstaande plaatjes zijn alleen ter illustratie.
648 B.
Verwijder de dop van de pen.
C.
Controleer het uiterlijk van uw insuline. ⢠Wanneer u heldere insuline gebruikt, (Insuman Rapid) gebruik deze pen dan niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten. ⢠Als u een insuline suspensie gebruikt (Insuman Basal of Insuman combinaties) keer de pen dan tenminste 10 keer ondersteboven en weer terug om de insuline opnieuw in oplossing te brengen.
Keer de pen voorzichtig om schuimvorming in de patroon te voorkomen.
Controleer na het mengen het uiterlijk van uw insuline.
Insuline suspensies moeten een egaal melkwit uiterlijk hebben.
Stap 2
Bevestigen van de naald
Voor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Dit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen.
Lees voor gebruik van de naald zorgvuldig de gebruiksaanwijzing van de naalden door.
Let op:
De getoonde naalden zijn alleen ter illustratie.
A.
Verwijder de beschermzegel van de naald.
B.
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
â¢
Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken.
Stap 3
Veiligheidstest
Voor iedere injectie dient altijd een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken
649 ⢠luchtbelletjes verwijderd worden
A.
Stel een dosis van 2 eenheden in door de dosis instelring te draaien.
B.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi weg.
Gooi weg Bewaar
C.
Houd de pen met de naald naar boven.
D.
Tik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
E.
Druk de doseerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet.
⢠Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uit komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is.
Gebruik deze SoloStar niet.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
A.
Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â0â aangeven.
B.
Stel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld).
Als u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis.
650 ⢠Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis instelring, want dan komt er insuline uit.
⢠U kunt de dosis instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen.
Forceer de dosis instelring niet.
In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen.
Of u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
C.
Injecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken.
Tijdens de injectie gaat de dosis indicator terug naar â0â.
10 sec
D.
Houd de doseerknop volledig ingedrukt.
Tel langzaam tot 10 voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
De zuiger van de pen beweegt met elke dosis.
De zuiger zal de bodem van de patroon bereiken wanneer in totaal 300 eenheden insuline zijn gebruikt.
Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan.
651 A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt of als u een ander persoon injecteert, moet deze persoon bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (neem bijv. contact op met uw arts of uw diabetesverpleegkundige) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden.
C.
Plaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
Zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.
Als de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder uw gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
652 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Comb 25 gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Comb 25 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Comb 25 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN COMB 25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Comb 25 wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Insuman Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT
Gebruik Insuman Comb 25 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 25.
Injecteer Insuman Comb 25 niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insuman Comb 25:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
653 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In
de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
654
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithi umzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Comb 25 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 25 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 25
655 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3 HOE WORDT INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Comb 25 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet -
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 25 nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insuman Comb 25 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insuman Comb 25 bevat per ml 100 IE insuline.
Uitsluitend voor deze concentratie insuline (100 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals. sporen van heparine).
Voordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.
Meng de insuline goed, vlak voor elke injectie.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.
Schud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.
Schuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.
Alsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
656 Insuman Comb 25 kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.
Het produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.
Als u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insuman Comb 25 in de injectiespuit.
Spuit ze direct na menging in.
Meng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Comb 25 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Comb 25 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 25 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Comb 25 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Comb 25
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Comb 25 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
657 Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN COMB 25
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insuman Comb 25 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken injectieflacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Niet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in
658 direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
Gebruik de flacon niet meer na deze periode.
Het is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Comb 25
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Comb 25 bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
15% van de insuline is opgelost in water, de andere 85% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insuman Comb 25 is verkrijgbaar in injectieflacons met 5 ml oplossing (500 IE).
Verpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 5 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493 022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
659 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi -aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
660 Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
661
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie rubriek 2, âGebruik andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light -frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
662 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Comb 25 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Comb 25 gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Comb 25 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Comb 25 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN COMB 25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Comb 25 wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Insuman Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT
Gebruik Insuman Comb 25 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 25.
Injecteer Insuman Comb 25 niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insuman Comb 25:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
663 Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
664
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithi umzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Comb 25 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 25 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 25
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
665 3.
HOE WORDT INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Comb 25 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 25 nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insuman Comb 25 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insuman Comb 25 bevat per ml 40 IE insuline.
Uitsluitend voor deze concentratie insuline (40 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).
Voordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.
Meng de insuline goed, vlak voor elke injectie.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.
Schud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.
Schuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.
Alsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insuman Comb 25 kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.
Het produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
666 Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.
Als u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insuman Comb 25 in de injectiespuit.
Spuit ze direct na menging in.
Meng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Comb 25 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Comb 25 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 25 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Comb 25 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Comb 25 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Comb 25 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Een te hoge bloedsuikerspiegel vertelt u dat u meer insuline nodig had kunnen hebben dan u geïnjecteerd hebt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
667
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN COMB 25
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insuman Comb 25 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken injectieflacons
668 Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Niet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
Gebruik de flacon niet meer na deze periode.
Het is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Comb 25
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Comb 25 bevat 40 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
25% van de insuline is opgelost in water, de andere 75% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insuman Comb 25 is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (400 IE).
Verpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 10 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493 022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
669 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi -aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
670 Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
671
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light -frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
672 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Insuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
De gebruiksaanwijzing voor de insulinepen, zit in de insulinepen verpakking.
Raadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Comb 25 gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Comb 25 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Comb 25 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN COMB 25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Comb 25 wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.
Insuman Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT
Gebruik Insuman Comb 25 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 25.
Injecteer Insuman Comb 25 niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insuman Comb 25:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
673 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
674
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithi umzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Comb 25 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 25 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 25
675 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen, zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Comb 25 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 25 nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insuman Comb 25 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de patronen te gebruiken
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline- injectie.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen te brengen.
Meng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.
Alsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
676 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
- - -
Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.
Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.
Problemen met de pen?
Voor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Comb 25 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Comb 25 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie)Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 25 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Comb 25 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Comb 25 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Comb 25 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
677 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
678 5.
HOE BEWAART U INSUMAN COMB 25
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insuman Comb 25 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de patroon niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de pen niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Comb 25
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Comb 25 bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
25% van de insuline is opgelost in water, de andere 75% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insuman Comb 25 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
679 Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493 022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi -aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi -aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi -aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
680 Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
681
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light -frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
682 Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
683 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door, inclusief de gebruiksaanwijzing voor Insuman Comb 25, voorgevulde pen, OptiSet voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt
die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Comb 25 gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Comb 25 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Comb 25 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN COMB 25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Comb 25 wordt gemaakt door een "biotechnologie" -proces en is i dentiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een voorgevulde pen, OptiSet.
Insuman Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT
Gebruik Insuman Comb 25 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 25.
Wees extra voorzichtig met Insuman Comb 25:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
684 Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
685
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en
terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithi umzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Comb 25 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 25 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie - en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 25
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
686 3.
HOE WORDT INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Comb 25 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 25 nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insuman Comb 25 NIET in een ader.
De OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 eenheden.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de OptiSet te gebruiken
Insuman Comb 25 wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, OptiSet.
Lees zorgvuldig de âOptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe injectienaald.
Gebruik alleen injectie naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Meng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.
Dan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.
Indien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de "Vraag en Antwoord" sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker.
Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, mag iedere pen uitsluitend door één patiënt worden gebruikt.
687 Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insuman Comb 25, voorgevulde pen OptiSet is niet ontworpen om met andere insuline te mengen in de patroon.
Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Indien de OptiSet beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiSet worden gebruikt.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Comb 25 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u teveel Insuman Comb 25 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 25 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Comb 25 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Comb 25 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Comb 25 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
688
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN COMB 25
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken pennen
689 Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insuman Comb 25 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de pennen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen De voorgevulde pen en de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de pen niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de pen niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Comb 25
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Comb 25 bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
25% van de insuline is opgelost in water, de andere 75% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insuman Comb 25 is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, OptiSet met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493 022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
690 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi -aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
691 HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
692
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
-In uw lichaam Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
693 Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
694 OPTISET GEBRUIKSAANWIJZING
OptiSet is een wegwerp-pen voor het injecteren van insuline.
U kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden, in stappen van 2 eenheden, instellen.
Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
Mocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige, of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Beschermzegel
Insuline reservoir
Zwarte
Naam en
Doseerpijl
zuiger
kleurcode insuline
Buitenste
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
naald-
naald-
Naald
Rubber
band
aanwezige insuline
Dosis
Injecteer
beschermhuls
beschermhuls
instelknop
knop
membraan
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (d.w.z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.
Het gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze ervoor zorgen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of één waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1.
Controleer en meng uw insuline
A.
Verwijder de dop van de pen.
695 B.
Controleer de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
C.
Meng de insuline door de OptiSet 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen (OptiSet niet schudden).
D.
Controleer het uiterlijk van uw insuline.
De vloeistof moet er gelijkmatig melkachtig uitzien.
Stap 2.
Bevestigen van de naald
Gebruik voor voorkomen.
iedere injectie een nieuwe, steriele naald.
Dit helpt contaminatie en verstopte naalden
Verwijder de beschermzegel van de nieuwe naald.
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
⢠Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen.
Stap 3.
Uitvoeren veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden
Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren.
A.
Controleer of de injecteerknop is ingeduwd
B.
Instellen van de veiligheidstest-dosis ⢠Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant. ⢠Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
696 C.
Trek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden.
Draai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is.
D.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald in weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.
bewaren
weggooien
E.
Houd de pen rechtop met de naald naar boven.
F.
Tik tegen het insulinereservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen richting naald.
G.
Druk de injecteerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet.
697 ⢠Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uitkomt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uitkomt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet niet.
Stap 4.
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Als u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze met twee of meer injecties toedienen.
A.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
â¢
De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen.
â¢
Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar.
â¢
Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
B.
Kies de gewenste dosis door de dosis-instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Als u âvoorbijâ uw dosis draait ⢠en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. ⢠en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis-instelknop weer kunt draaien.
Stap 5.
Laden van de dosis
A.
De injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen.
B.
Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
⢠â¢
Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
â¢
In dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen.
698
o o
als u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geïnjecteerd worden als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren.
In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: ⢠de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. ⢠of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis.
Stap 6.
Injecteren van de dosis
A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
C.
Injecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken.
U hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is.
10 sec.
D.
Tel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7 Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie. ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden.
A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
699 ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
C.
Plaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
Voor de OptiSet bewaarinstructies zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 HOE BEWAART U INSUMAN COMB 25.
Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
Uw OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom omstandigheden waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
VRAAG EN ANTWOORD
Verkeerde dosis ingesteld
â¢
Volg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te stellen
Dosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er een naald bevestigd was
1.
Bevestig een nieuwe naald.
2.
Druk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg.
3.
Voer de veiligheidstest uit.
Na een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik.
Mocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
Indien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet.
De dosis-instelknop draait niet
⢠U probeert de verkeerde kant op te draaien.
Bij deze pen kunt u uitsluitend in één richting draaien: van u af. ⢠U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is.
Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten en stel opnieuw in.
De hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis
⢠2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is.
Als dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn,
700 gebruik een nieuwe OptiSet
⢠Meer dan 2 eenheden verschil De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet.
De hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan
Er is niet genoeg insuline in het reservoir
de geselecteerde dosis
⢠U kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe pen gebruiken, of ⢠U injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen.
De injecteerknop kan niet ingedrukt worden
1.
Zorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken.
2.
Bevestig een nieuwe naald.
3.
Druk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten.
4.
Voer de veiligheidstest uit.
U hoort geen klik terwijl u injecteert
De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet
Er lekt insuline uit de pen
De naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek).
Verwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald.
Voer de veiligheidstest uit.
Er zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir
Kleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insulinereservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik.
U moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen.
De zeer kleine luchtbellen in het insulinereservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet.
OptiSet is beschadigd of werkt niet goed
De pen niet forceren.
Probeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
OptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten
Ingeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet.
701 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
De gebruiksaanwijzing voor de OptiClik insulinepen, zit in de OptiClik verpakking.
Raadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Comb 25 gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Comb 25 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Comb 25 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN COMB 25 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Comb 25 wordt gemaakt door een "biotechnologie" -proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Insuman Comb 25 is verkrijgbaar in een patroon verankerd in een plastic houder.
Samen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.
De patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.
Insuman Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT
Gebruik Insuman Comb 25 niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 25.
Injecteer Insuman Comb 25 niet in een a der (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insuman Comb 25
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
702 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
703
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline
gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebr uikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behan delen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Comb 25 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 25 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 25
704 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose) testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Comb 25 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 25 nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insuman Comb 25 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de patroon in de OptiClik te gebruiken
Insuman Comb 25 in patronen voor OptiClik zijn uitsluitend ontworpen voor gebruik met de OptiClik.
De door de fabrikant geleverde instructies voor het gebruik van de pen moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.
Meng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.
Alsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
705 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
- Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
- Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.
Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.
Problemen met de OptiClik
Voor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.
Indien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik insulinepen worden gebruikt.
Als deOptiClik niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Comb 25 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Comb 25 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie)Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 25 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Comb 25 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Comb 25 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Comb 25 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk
706 over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
707 5.
HOE BEWAART U INSUMAN COMB 25
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insuman Comb 25 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de patroon niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de patroon niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Comb 25
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Comb 25 bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
25% van de insuline is opgelost in water, de andere 75% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
De Insuman Comb 25 patroon wordt geleverd in een plastic houder, de patroon is hier vast in bevestigd.
Samen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.
De patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.
Insuman Comb 25 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml suspensie (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
708 België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi -aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi -aventis S.p.A.
Tel. +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi -aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
709 Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
-
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
710
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
711 1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
712 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insuman Comb 25 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline
Lees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van Insuman Comb 25, voorgevulde pen, SoloStar, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Comb 25 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Comb 25 gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Comb 25 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Comb 25 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT INSUMAN COMB 25 IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Comb 25 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Comb 25 wordt gemaakt door een biotechnologie -proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Comb 25 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, SoloStar.
Insuman Comb 25 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT
Gebruik Insuman Comb 25 niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor één van de andere bestanddelen van Insuman Comb 25.
Wees extra voorzichtig met Insuman Comb 25
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
713 Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad insuline, injectiespuiten, enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekte en verwondingen
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes heeft (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt.
Vraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
714
-
sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- - -
schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier), proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV), atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behan delen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u er niet zeker van bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik van Insuman Comb 25 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 25 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderd
of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 25
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSUMAN COMB 25 GEBRUIKT
715 Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Comb 25 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 25 nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Comb 25 wordt 30 tot 45 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningswijze
Injecteer Insuman Comb 25 NIET in een ader.
SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.
Elke pen bevat meerdere doses.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe SoloStar te gebruiken
SoloStar is een voorgevulde wegwerp-pen die humane insuline bevat.
Lees zorgvuldig de âSoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald.
Gebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met SoloStar.
Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Meng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.
Dan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.
Indien u denkt een probleem met SoloStar te hebben, raadpleeg dan uw diabetesverpleegkundige, huisarts of apotheker.
Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, moet iedere pen uitsluitend door één patiënt gebruikt worden.
716 Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insuman Comb 25 voorgevulde pen.
SoloStar is niet ontworpen om het mengen van enig andere insuline in de patroon mogelijk te maken.
Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Indien de SoloStar beschadigd is of niet goed werkt, mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe SoloStar worden gebruikt.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer van Insuman Comb 25 heeft gebruikt dan u zou mogen:
- Indien u te veel Insuman Comb 25 geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te laag
worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u Insuman Comb 25 vergeet te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Comb 25 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Comb 25 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Behandeling met Insuman Comb 25 niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 25 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten) ⢠Oedeem
717 Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. ⢠Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten) ⢠Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock) ⢠Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn ⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Het nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. ⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN COMB 25
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Comb 25 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen De aangebroken voorgevulde pen en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de aangebroken pen niet bij directe warmte (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de pen niet meer na deze periode.
718 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Comb 25
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Comb 25 bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
25% van de insuline is opgelost in water, de andere 75% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH- aanpassing), water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Comb 25 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 25 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insuman Comb 25 wordt geleverd in voorgevulde pennen, SoloStar.
Iedere pen bevat 3 ml suspensie (300 IE) en ze zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 en 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
719 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi -aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
720 Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als uw insulinepen niet goed werkt,
- als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele
spanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan ins uline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moet altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenh uis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
721 Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collega´s het volgende:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
722 Insuman Comb 25 suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
Gebruiksaanwijzing.
SoloStar is een voorgevulde pen voor het injecteren van insuline.
Uw arts heeft u het gebruik van SoloStar aangeraden.
Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
Houdt de pen vast zoals wordt aangegeven in deze bijsluiter.
Om te zorgen dat u de dosis correct afleest, houdt u de pen horizontaal met de naald naar links en de dosis instelring naar rechts, zoals wordt aangegeven in de illustratie hieronder.
Volg elke keer dat u SoloStar gebruikt deze instructies volledig om er voor te zorgen dat u de juiste dosis krijgt.
Als u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen, wat effect kan hebben op uw bloedglucose.
U kunt doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid, instellen.
Iedere pen bevat meerdere doses.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik.
Mocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Dosis
Beschermzegel
Insuline reservoir
indicator
Dosis
Doseer
Buitenste naald- beschermhuls
Binnenste naald- beschermhuls
Naald
Rubber b
instelring
knop
Schematische weergave van de pen Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:
⢠Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden (zie stap 3). ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.
Het gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1
Controleer de insuline
A.
Controleer het etiket van uw SoloStar om zeker te zijn dat u de juiste insuline heeft.
Insuman SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.
De kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insuman insuline.
De onderstaande plaatjes zijn alleen ter illustratie.
723 B.
Verwijder de dop van de pen.
C.
Controleer het uiterlijk van uw insuline. ⢠Wanneer u heldere insuline gebruikt, (Insuman Rapid) gebruik deze pen dan niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten. ⢠Als u een insuline suspensie gebruikt (Insuman Basal of Insuman combinaties) keer de pen dan tenminste 10 keer ondersteboven en weer terug om de insuline opnieuw in oplossing te brengen.
Keer de pen voorzichtig om schuimvorming in de patroon te voorkomen.
Controleer na het mengen het uiterlijk van uw insuline.
Insuline suspensies moeten een egaal melkwit uiterlijk hebben.
Stap 2
Bevestigen van de naald
Voor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Dit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen.
Lees voor gebruik van de naald zorgvuldig de gebruiksaanwijzing van de naalden door.
Let op:
De getoonde naalden zijn alleen ter illustratie.
A.
Verwijder de beschermzegel van de naald.
B.
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
â¢
Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken.
Stap 3
Veiligheidstest
Voor iedere injectie dient altijd een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken
724
â¢
luchtbelletjes verwijderd worden
A.
Stel een dosis van 2 eenheden in door de dosis instelring te draaien.
B.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi weg.
Gooi weg Bewaar
C.
Houd de pen met de naald naar boven.
D.
Tik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
E.
Druk de doseerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet.
⢠Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uit komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is.
Gebruik deze SoloStar niet.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis
met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een
maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
A.
Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â0â aangeven.
B.
Stel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld).
Als u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis.
725 ⢠Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis instelring, want dan komt er insuline uit.
⢠U kunt de dosis instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen.
Forceer de dosis instelring niet.
In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen.
Of u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
C.
Injecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken.
Tijdens de injectie gaat de dosis indicator terug naar â0â.
10 sec
D.
Houd de doseerknop volledig ingedrukt.
Tel langzaam tot 10 voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
De zuiger van de pen beweegt met elke dosis.
De zuiger zal de bodem van de patroon bereiken wanneer in totaal 300 eenheden insuline zijn gebruikt.
Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan.
A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
726 ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt of als u een ander persoon injecteert, moet deze persoon bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (neem bijv. contact op met uw arts of uw diabetesverpleegkundige) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden.
C.
Plaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
Zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.
Als de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder uw gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
727 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt?
2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Comb 50 gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Comb 50 gebruikt?
4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Comb 50 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN COMB 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Comb 50 wordt gemaakt door een "biotechnologie" -proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Comb 50 is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Insuman Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT
Gebruik Insuman Comb 50 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 50.
Injecteer Insuman Comb 50 niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insuman Comb 50:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
728 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
729
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salb utamol en terbutaline
gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebr uikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Comb 50 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 50 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
730 Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 50
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Comb 50 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 50 nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insuman Comb 50 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insuman Comb 50 bevat per ml 100 IE insuline.
Uitsluitend voor deze concentratie insuline (100 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).
Voordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.
Meng de insuline goed, vlak voor elke injectie.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.
Schud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.
Schuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.
Alsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
731 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insuman Comb 50 kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.
Het produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.
Als u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insuman Comb 50 in de injectiespuit.
Spuit ze direct na menging in.
Meng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Comb 50 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Comb 50 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 50 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Comb 50 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Comb 50 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Comb 50 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Te hoge bloedsuikerspiegels (hyperglykemie)
Een te hoge bloedsuikerspiegel vertelt u dat u meer insuline nodig had kunnen hebben dan u geïnjecteerd hebt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
732 Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN COMB 50
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
733 Gebruik Insuman Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insuman Comb 50 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken injectieflacon Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Niet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
Gebruik de flacon niet meer na deze periode.
Het is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Comb 50
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Comb 50 bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
50% van de insuline is in water opgelost, de resterende 50% is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insuman Comb 50 is verkrijgbaar in injectieflacons met 5 ml oplossing (500 IE).
Verpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons van 5 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
734 Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
735 Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenh uis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
736 Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
737 Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
738 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insuman Comb 50 40 IE/ml suspensie voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Comb 50 gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Comb 50 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Comb 50 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN COMB 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Comb 50 wordt gemaakt door een "biotechnologie" -proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Comb 50 is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Insuman Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT
Gebruik Insuman Comb 50 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 50.
Injecteer Insuman Comb 50 niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insuman Comb 50:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
739 Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In
de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline - afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
740
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salb utamol en terbutaline
gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebr uikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Comb 50 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 50 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 50
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
741 3.
HOE WORDT INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Comb 50 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 50 nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insuman Comb 50 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insuman Comb 50 bevat per ml 40 IE insuline.
Uitsluitend voor deze concentratie insuline (40 IE per ml) bestemde injectiespuiten mogen worden gebruikt.
De injectiespuiten mogen geen andere geneesmiddelen of sporen van geneesmiddelen bevatten (zoals sporen van heparine).
Voordat u voor het eerst insuline opzuigt, moet u het veiligheidskapje van de injectieflacon af trekken.
Meng de insuline goed, vlak voor elke injectie.
Dit kan het best worden gedaan door de injectieflacon in een schuine stand tussen de handpalmen te rollen.
Schud de flacon niet krachtig want dat kan de insuline beschadigen en tot schuimvorming aanleiding geven.
Schuim kan het u moeilijk maken de juiste dosis af te meten.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de flacon optreedt.
Alsdan moet er een andere injectieflacon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe injectieflacon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
742 Insuman Comb 50 kan met alle humane-insuline-preparaten van Sanofi-Aventis worden gemengd BEHALVE met die welke speciaal voor gebruik in insuline-infusiesystemen zijn bedoeld.
Het produkt mag ook NIET worden gemengd met insuline van dierlijke oorsprong of met insuline-analoga.
Uw arts zal het u vertellen als u humane insulines van Sanofi-Aventis moet mengen.
Als u een mengsel moet inspuiten, zuig dan de andere insuline vóór Insuman Comb 50 in de spuit.
Spuit ze direct na menging in.
Meng geen insulines van verschillende sterkten (bijvoorbeeld 100 IE/ml met 40 IE/ml).
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Comb 50 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Comb 50 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 50 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Comb 50 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt,kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Comb 50
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Comb 50 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
743
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN COMB 50
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insuman Comb 50 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken injectieflacons
744 Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Niet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).Gebruik de flacons niet meer na deze periode.Het is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Comb 50
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Comb 50 bevat 40IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
50% van de insuline is in water opgelost, de resterende 50% is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insuman Comb 50 is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (400 IE).
Verpakkingen bevatten 1 of 5 flacons van 10 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
745 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi -aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi -aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
746 Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto -acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenh uis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
747 Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
748 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
De gebruiksaanwijzing voor de insulinepen zit in de verpakking.
Raadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Comb 50 gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Comb 50 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Comb 50 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN COMB 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Comb 50 wordt gemaakt door een "biotechnologie" -proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Comb 50 is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in een pen uit de OptiPen serie.
Insuman Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT
Gebruik Insuman Comb 50 niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 50.
Injecteer Insuman Comb 50 niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insuman Comb 50:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
749 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline-afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
750
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salb utamol en terbutaline
gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebr uikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Comb 50 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 50 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 50
751 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Comb 50 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 50 nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insuman Comb 50 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de patronen te gebruiken
De patronen dienen te worden gebruikt met een insulinepen zoals de OptiPen en andere pennen geschikt voor Insuman patronen, en zoals beschreven in de informatie verstrekt door de fabrikant van de pen.
De door de fabrikant bij de pen geleverde instructies moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline- injectie.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de OptiPen aan te brengen.
Meng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.
Alsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
752 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.
Problemen met de pen?
Voor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.
Indien de insulinepen beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe insulinepen worden gebruikt.
Als de pen niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Comb 50 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u teveel Insuman Comb 50 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 50 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Comb 50 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Comb 50
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Comb 50 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
753 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
754 5.
HOE BEWAART U INSUMAN COMB 50
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insuman Comb 50 niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken patronen De aangebroken patroon (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de patroon niet bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de patroon niet meer na deze periode.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Comb 50
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Een ml Insuman Comb 50 bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
50% van de insuline is in water opgelost, de resterende 50% is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insuman Comb 50 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
755 Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
756 Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
757
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag,.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
758 4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
759 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door, inclusief de gebruiksaanwijzing voor Insuman Comb 50, voorgevulde pen, OptiSet voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Comb 50 gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Comb 50 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Comb 50 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN COMB 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Comb 50 wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is i dentiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Comb 50 is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen.
Insuman Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT
Gebruik Insuman Comb 50 t niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 50.
Wees extra voorzichtig met Insuman Comb 50:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
760 Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
-
Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden (hyperglykemie).
-
Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- glucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
761
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salb utamol en terbutaline
gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebr uikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Comb 50 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 50 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 50
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
762 3.
HOE WORDT INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Comb 50 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 50 nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insuman Comb 50 NIET in een ader.
De OptiSet geeft insuline af in hoeveelheden van 2 eenheden tot een maximale enkelvoudige dosering van 40 eenheden.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de OptiSet te gebruiken
Insuman Comb 50 wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp -pen, OptiSet.
Lees zorgvuldig de âOptiSet gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe injectienaald.
Gebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met de OptiSet.
Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Meng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.
Dan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.
Indien u denkt een probleem met de OptiSet te hebben, kijk dan in de "Vraag en Antwoord" sectie van de bijgevoegde OptiSet gebruiksaanwijzing, of laat de OptiSet nakijken door uw huisarts of apotheker.
Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, mag iedere pen uitsluitend door één patiënt worden gebruikt.
763 Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insuman Comb 50, voorgevulde pen OptiSet is niet ontworpen om met andere insuline te mengen in de patroon.
Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Indien de OptiSet beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiSet worden gebruikt.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Comb 50 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Comb 50 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 50 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Comb 50 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Comb 50
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Comb 50 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
764 Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbeter ing of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tij delijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN COMB 50
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
765 Gebruik Insuman Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen De voorgevulde pen in gebruik en de pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de pen niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.
(in de insulinepen) dienen niet in de koelkast bewaard te worden.
Daarna de pen niet meer gebruiken.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Comb 50
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Comb 50 bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
50% van de insuline is in water opgelost, de resterende 50% is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, meta-cresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insuman Comb 50 is verkrijgbaar in voorgevulde pennen, OptiSet met 3 ml oplossing (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
766 Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
767 Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
768
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
769 Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
770 OPTISET GEBRUIKSAANWIJZING
OptiSet is een wegwerp-pen voor het injecteren van insuline.
U kunt een dosis van 2 tot 40 eenheden, in stappen van 2 eenheden, instellen.
Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u de OptiSet gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de OptiSet gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te volgen, gebruik dan de OptiSet alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
Mocht u vragen hebben over de OptiSet of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige, of bel het lokale sanofi-aventisnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag bij ieder toekomstig gebruik.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Beschermzegel
Insuline reservoir
Zwarte
Naam en
Doseerpijl
zuiger
kleurcode insuline
Buitenste
Binnenste
Gekleurde
Schaal voor nog
naald-
naald-
Naald
Rubber
band
aanwezige insuline
Dosis
Injecteer
beschermhuls
beschermhuls
instelknop
knop
membraan
Nieuwe gebruiksinformatie ⢠De naam van de insuline is op de pen geprint ⢠De dosis-instelknop kan maar in één richting gedraaid worden
Belangrijke informatie voor gebruik van de OptiSet:
⢠Voor ieder gebruik moet een nieuwe naald bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik met de OptiSet. ⢠Voer altijd de veiligheidstest uit voor iedere injectie. ⢠Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest met 8 eenheden uitgevoerd, zoals al ingesteld is door de fabrikant. ⢠De dosis-instelknop kan maar één kant op gedraaid worden. ⢠Draai nooit de dosis-instelknop (d.w.z. verander nooit de dosis) nadat de injecteerknop is uitgetrokken ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.
Het gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze ervoor zorgen dat prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen worden. ⢠Gebruik nooit een beschadigde OptiSet, of een waarvan u niet zeker bent dat deze goed werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve OptiSet in geval uw OptiSet kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1.
Controleer en meng uw insuline
A.
Verwijder de dop van de pen.
771 B.
Controleer de naam op de pen en op het etiket van het insulinereservoir om er zeker van te zijn dat u de juiste insuline heeft.
C.
Meng de insuline door de OptiSet 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen (OptiSet niet schudden).
D.
Controleer het uiterlijk van uw insuline.
De vloeistof moet er gelijkmatig melkachtig uitzien.
Stap 2.
Bevestigen van de naald
Gebruik voor voorkomen.
iedere injectie een nieuwe, steriele naald.
Dit helpt contaminatie en verstopte naalden
Verwijder de beschermzegel van de nieuwe naald
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
⢠Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden of de naald kan verbuigen.
Stap 3.
Uitvoeren veiligheidstest
Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken ⢠luchtbelletjes verwijderd worden
Bij een nieuwe OptiSet wordt de eerste veiligheidstest gedaan met de dosis van 8 eenheden die al is ingesteld door de fabrikant, dit om de pen goed te laten functioneren.
A.
Controleer of de injecteerknop is ingeduwd
B.
Instellen van de veiligheidstest-dosis ⢠Nieuwe, ongebruikte OptiSet: de dosis van 8 eenheden voor de eerste veiligheidstest is al ingesteld door de fabrikant ⢠Aangebroken OptiSet: kies een dosis van 2 eenheden door de dosisinstelknop van u af te draaien totdat de doseerpijl op 2 staat.
De dosisinstelknop kan uitsluitend één kant op draaien.
772 C.
Trek de injecteerknop zo ver mogelijk uit om de dosis te laden.
Draai nooit aan de dosisinstelknop als de injecteerknop uitgetrokken is.
D.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na de injectie de naald in weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi deze weg.
bewaren
weggooien
E.
Houd de pen rechtop met de naald naar boven.
F.
Tik tegen het insulinereservoir zodat eventuele luchtbellen opstijgen richting naald.
G.
Druk de injecteerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u insuline ziet. ⢠Indien er geen insuline uit de naaldpunt komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uitkomt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en d oe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uitkomt na het verwisselen van de naald dan is het mogelijk dat de OptiSet beschadigd is.
Gebruik deze OptiSet niet.
773 Stap 4.
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 2 eenheden instellen, vanaf een minimum van 2 eenheden tot een maximum van 40 eenheden.
Als u een hogere dosis dan 40 eenheden nodig hebt, kunt u deze met twee of meer injecties toedienen.
A.
Controleer of de pen voldoende insuline bevat voor uw dosis.
⢠De schaal op het transparante insulinereservoir laat zien hoeveel insuline er nog ongeveer in de OptiSet aanwezig is.
Gebruik deze schaalverdeling niet om de insulinedosis in te stellen. ⢠Als de zwarte zuiger aan het begin van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 40 eenheden insuline beschikbaar. ⢠Als de zwarte zuiger aan het einde van de gekleurde band staat zijn nog ongeveer 20 eenheden insuline beschikbaar.
B.
Kies de gewenste dosis door de dosis-instelknop van u af te draaien tot de doseerpijl de gewenste dosis aanwijst.
Als u âvoorbijâ uw dosis draait ⢠en u de injecteerknop nog niet hebt uitgetrokken: blijf dan doordraaien tot u weer bij de gewenste dosis komt. ⢠en u de injecteerknop al hebt uitgetrokken: u moet nu eerst de geladen dosis wegspuiten voordat u de dosis-instelknop weer kunt draaien.
Stap 5.
Laden van de dosis
A.
De injecteerknop dient helemaal uitgetrokken te worden zodat de dosis wordt geladen.
B.
Controleer of de ingestelde dosis volledig geladen is.
Let op: de injecteerknop komt slechts zover naar buiten als de hoeveelheid insuline die in het reservoir achterblijft.
⢠â¢
Tijdens deze controle dient de injecteerknop uitgetrokken gehouden te worden.
De laatste dikke streep zichtbaar op de injecteerknop toont de hoeveelheid geladen insuline.
Als de injecteerknop uitgetrokken wordt gehouden is alleen het bovenste gedeelte van deze dikke streep zichtbaar.
â¢
In dit voorbeeld zijn 12 eenheden geladen.
o als u 12 eenheden hebt ingesteld kan uw dosis geïnjecteerd worden o als u meer dan 12 eenheden hebt ingesteld dan kunt u met deze pen slechts 12 eenheden van uw totale insulinedosis injecteren.
774 In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u: ⢠de nog aanwezige hoeveelheid injecteren en voor de rest van uw dosis een nieuwe OptiSet gebruiken. ⢠of u gebruikt een nieuwe OptiSet voor uw volledige dosis.
Stap 6.
Injecteren van de dosis
A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
C.
Injecteer de dosis door de injecteerknop helemaal in te drukken.
U hoort een klikkende geluid, dat stopt zodra de injecteerknop volledig ingedrukt is.
10 sec.
D.
Tel langzaam tot 10 terwijl u de injecteerknop ingedrukt houdt, voordat u de naald weer uit de huid haalt, zodat de volledige insulinedosis geïnjecteerd wordt.
Stap 7 Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de OptiSet zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor de dosering onnauwkeurig kan worden.
A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
⢠Als uw injectie door een ander wordt toegediend, moet deze bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg de aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (bijvoorbeeld een â one handed cappingâ techniek) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden, volg de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
775 C.
Plaats de dop weer op de pen en bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
Voor de OptiSet bewaarinstructies zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter bij rubriek 5 HOE BEWAART U INSUMAN COMB 50.
Als de OptiSet koel bewaard wordt, laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder de gebruikte OptiSet volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de OptiSet tegen stof en vuil.
De buitenkant van de OptiSet kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
Uw OptiSet is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
Behandel de pen voorzichtig.
Voorkom omstandighe den waarbij de pen beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe OptiSet als u denkt dat uw huidige OptiSet beschadigd is.
VRAAG EN ANTWOORD
Verkeerde dosis ingesteld
â¢
Volg de instructies in Stap 4 om de goede dosis in te stellen
Dosis is ingesteld en de injecteerknop is uitgetrokken en weer ingeduwd zonder dat er een naald bevestigd was
1.
Bevestig een nieuwe naald.
2.
Druk de injecteerknop volledig in en spuit de insuline weg.
3.
Voer de veiligheidstest uit.
Na een succesvolle veiligheidstest is de OptiSet klaar voor gebruik.
Mocht de test niet succesvol zijn, dan kan de pen beschadigd zijn.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
Indien u twijfelt of de pen nog goed werkt, gebruik dan een nieuwe OptiSet.
De dosis-instelknop draait niet
⢠U probeert de verkeerde kant op te draaien.
Bij deze pen kunt u uitsluitend in één richting draaien: van u af. ⢠U probeert te draaien terwijl de injecteerknop uitgetrokken is.
Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten en stel opnieuw in.
De hoeveelheid op de injecteerknop is hoger dan de geselecteerde dosis
⢠2 eenheden verschil Druk de injecteerknop volledig in om de geladen dosis weg te spuiten, stel opnieuw in en controleer nogmaals of er verschil is.
Als dezelfde fout zich voordoet kan de OptiSet beschadigd zijn, gebruik een nieuwe OptiSet
⢠Meer dan 2 eenheden verschil De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet.
De hoeveelheid op de injecteerknop is lager dan
Er is niet genoeg insuline in het reservoir
de geselecteerde dosis
⢠U kunt de hoeveelheid aangegeven op de injecteerknop van deze OptiSet injecteren en voor de rest van uw dosis een
776 nieuwe pen gebruiken, of
â¢
U injecteert uw volledige dosis met een nieuwe pen.
De injecteerknop kan niet ingedrukt worden
1.
Zorg ervoor dat de injecteerknop volledig is uitgetrokken.
2.
Bevestig een nieuwe naald.
3.
Druk de injecteerknop volledig in om de insuline weg te spuiten.
4.
Voer de veiligheidstest uit.
U hoort geen klik terwijl u injecteert
De OptiSet is beschadigd, gebruik een nieuwe OptiSet
Er lekt insuline uit de pen
De naald is niet goed bevestigd (bijvoorbeeld onder een hoek).
Verwijder de naald en vervang door een nieuwe recht geplaatste naald.
Voer de veiligheidstest uit.
Er zijn luchtbellen aanwezig in het reservoir
Kleine hoeveelheden lucht kunnen in de naald en het insulinereservoir aanwezig zijn bij normaal gebruik.
U moet deze lucht met behulp van de veiligheidstest verwijderen.
De zeer kleine luchtbellen in het insulinereservoir die niet met voorzichtig tikken weggaan, verstoren de injectie en dosis niet.
OptiSet is beschadigd of werkt niet goed
De pen niet forceren.
Probeer niet de pen te repareren en niet aankomen met gereedschap.
Gebruik een nieuwe OptiSet.
OptiSet is gevallen of ergens tegenaan gestoten
Ingeval van twijfel over de juiste werking van de pen, gebruik een nieuwe OptiSet.
777 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een patroon voor OptiClik Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
De gebruiksaanwijzing voor de OptiClik insulinepen, zit in de OptiClik verpakking.
Raadpleeg deze alvorens dit geneesmiddel te gebruiken.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Comb 50 gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Comb 50 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Comb 50 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN COMB 50 EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Comb 50 wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Comb 50 is een insulinepreparaat met een geleidelijk intredende werking en een lange werkingsduur.
Insuman Comb 50 is verkrijgbaar in een patroon verankerd in een plastic houder.
Samen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.
De patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.
Insuman Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT
Gebruik Insuman Comb 50 niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Comb 50.
Injecteer Insuman Comb 50 niet in een ader (bloedvat).
Gebruik het niet in insulinepompen of infusiepompen.
Voor gebruik in dergelijke apparaten zijn speciale insulinepreparaten beschikbaar.
Wees extra voorzichtig met Insuman Comb 50
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
778 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
-
mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen, -
wat te doen in
noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
779
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- gl ucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebr uikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salb utamol en terbutaline
gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Comb 50 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 50 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 50
780 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose) testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Comb 50 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 50 nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningsmethode
Injecteer Insuman Comb 50 NIET in een ader.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe de patroon in de OptiClik te gebruiken
Insuman Comb 50 in patronen voor OptiClik zijn uitsluitend ontworpen voor gebruik met de OptiClik.
De door de fabrikant geleverde instructies voor het gebruik van de pen moeten zorgvuldig worden opgevolgd bij het plaatsen van de patroon, het bevestigen van de injectienaald en het toedienen van de insuline-injectie.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pen aan te brengen.
Meng de insuline goed en controleer dit voordat u ze in de pen doet.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de patroon of pen (met daarin de patroon) tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon optreedt.
Alsdan moet er een andere patroon met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe patroon als u merkt dat uw glucosehuishouding onverwacht slechter wordt.
De reden hiervoor is dat de insuline iets van zijn effectiviteit verloren kan hebben.
Als u denkt dat u een probleem hebt met uw insuline, overleg dit dan met uw arts of apotheker.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
781 Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert (zie de gebruiksaanwijzing van de pen).
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
- - -
Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
Voeg geen enkele andere insuline aan de patroon toe.
Meng de insuline niet met andere geneesmiddelen.
Problemen met de OptiClik
Voor het gebruik van de pen raadpleeg de gebruiksaanwijzing van de fabrikant.
Indien de OptiClik beschadigd is of niet goed werkt (door mechanische defecten), mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe OptiClik insulinepen worden gebruikt.
Als deOptiClik niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Comb 50 hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Comb 50 hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Comb 50 te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Comb 50 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Comb 50 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Comb 50 zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
782 Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Te hoge bloedsuikerspiegels (hyperglykemie)
Een te hoge bloedsuikerspiegel vertelt u dat u meer insuline nodig had kunnen hebben dan u geïnjecteerd hebt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
783 Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN COMB 50
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Comb 50 niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de oorspronkelijke buitenverpakking ter bescherming tegen licht Aangebroken patronen De patroon in gebruik (in de insulinepen) en de patroon die als reserve wordt meegenomen, kunnen maximaal 4 weken bewaard worden bij een temperatuur beneden 25°C.
Bewaar de patroon niet bij een directe warmtebron (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken patroon niet in de koelkast bewaren.
Daarna de patroon niet meer gebruiken.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Comb 50
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Comb 50 bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
50% van de insuline is in water opgelost, de resterende 50% is aanwezig als kleine insulineprotaminekristallen.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxide, zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
De Insuman Comb 50 patroon wordt geleverd in een plastic houder, de patroon is hier vast in bevestigd.
Samen vormt dit het wegwerpbare deel van de OptiClik, de insulinepen.
De patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik in de OptiClik.
Insuman Comb 5 0 is verkrijgbaar in patronen met 3 ml suspensie (300 IE).
Verpakkingen bevatten 3, 4, 5, 6, 9 of 10 patronen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
784 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi -aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi -aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi -aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel. +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
785 Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
-
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
786 Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
787
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
788 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insuman Comb 50 100 IE/ml suspensie voor injectie in een voorgevulde pen Humane insuline
Lees de hele bijsluiter en de gebruiksaanwijzing van Insuman Comb 50, voorgevulde pen, SoloStar, zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Comb 50 en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Comb 50 gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Comb 50 gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Comb 50 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT INSUMAN COMB 50 IS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Comb 50 is een vloeistof (suspensie) voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Comb 50 wordt gemaakt door een biotechnologie-proces en is i dentiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Comb 50 is een insulinepreparaat met een snel intredende werking en een matig lange werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die verzegeld zijn in een wegwerp-pen, SoloStar.
Insuman Comb 50 wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT
Gebruik Insuman Comb 50 niet
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor één van de andere bestanddelen van Insuman Comb 50.
Wees extra voorzichtig met Insuman Comb 50
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed- en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijk werk en oefeningen) en injecteertechniek zoals met uw arts besproken.
Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
789 Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad insuline, injectiespuiten, enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van uw maaltijden en het toedienen van de insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisicoâs in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekte en verwondingen
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes heeft (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder voorschrift gekocht hebt.
Vraag voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- diuretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- gl ucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebr uikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
790
-
sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline gebruikt bij het behandelen van astma),
- - -
schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier), proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV), atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine) kunnen bèta -blokkers de eerste waarsch uwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u er niet zeker van bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik van Insuman Comb 50 met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent om zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Comb 50 bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft, kan een aanpassing van uw insulinedosering en uw dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Insuman Comb 50
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dit betekent in essentie ânatriumvrijâ.
3.
HOE WORDT INSUMAN COMB 50 GEBRUIKT
791 Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Comb 50 u per dag nodig hebt,
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Comb 50 nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsfrequentie
Insuman Comb 50 wordt 20 tot 30 minuten voor een maaltijd onder de huid ingespoten.
Toedieningswijze
Injecteer Insuman Comb 50 NIET in een ader.
SoloStar geeft insuline af in doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid.
Elke pen bevat meerdere doses.
Uw arts zal u tonen in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren.
Verander bij iedere injectie de plaats waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Hoe SoloStar te gebruiken
SoloStar is een voorgevulde wegwerp-pen die humane insuline bevat.
Lees zorgvuldig de âSoloStar gebruiksaanwijzingâ in deze bijsluiter.
U dient de pen te gebruiken zoals omschreven in deze gebruiksaanwijzing.
Plaats voor ieder gebruik altijd een nieuwe naald.
Gebruik alleen naalden die goedgekeurd zijn voor gebruik met SoloStar.
Voor iedere injectie moet een veiligheidstest uitgevoerd worden.
Meng de insuline goed en controleer dit voor het eerste gebruik.
Later moet de insuline weer goed worden gemengd, vlak voor elke injectie.
Mengen kan het best worden gedaan door de pen tenminste 10 keer voorzichtig heen en weer te kantelen.
Ter bevordering van de menging bevinden zich drie metalen kogeltjes in de patroon.
Na menging moet de suspensie er gelijkmatig melkachtig wit uitzien.
De suspensie mag niet worden gebruikt als deze helder blijft of als er bijvoorbeeld klontering, vlokvorming, uitvlokking of iets dergelijks in de suspensie of op de wand of de bodem van de patroon in de pen optreedt.
Dan moet er een andere pen met een na menging gelijkmatige suspensie worden gebruikt.
Gebruik altijd een nieuwe pen als u constateert dat de controle van uw bloedsuikerspiegel onverwachts verslechtert.
Indien u denkt een probleem met SoloStar te hebben, raadpleeg dan uw diabetesverpleegkundige, huisarts of apotheker.
Om mogelijke overdracht van ziektes te voorkomen, moet iedere pen uitsluitend door één patiënt gebruikt worden.
792 Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insuman Comb 50 voorgevulde pen.
SoloStar is niet ontworpen om het mengen van enig andere insuline in de patroon mogelijk te maken.
Lege pennen mogen niet worden nagevuld en dienen op de juiste manier te worden weggegooid.
Indien de SoloStar beschadigd is of niet goed werkt, mag deze niet meer worden gebruikt en moet een nieuwe SoloStar worden gebruikt.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer van Insuman Comb 50 heeft gebruikt dan u zou mogen:
- Indien u te veel Insuman Comb 50 geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te laag
worden (hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u Insuman Comb 50 vergeet te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Comb 50 overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt, dan kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Comb 50 Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegels) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Behandeling met Insuman Comb 50 niet stoppen zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Comb 50 bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten) ⢠Oedeem
793 Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels. ⢠Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten) ⢠Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock) ⢠Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn ⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren. ⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken. ⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op zo'n plek injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Het nemen van een andere plek bij elke injectie, kan ertoe bijdragen om dergelijke huidveranderingen te voorkomen. ⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN COMB 50
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Comb 50 niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en het etiket.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken pennen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat de voorgevulde pen niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de voorgevulde pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Aangebroken pennen De aangebroken voorgevulde pen en de voorgevulde pen die als reserve wordt meegenomen kunnen maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Bewaar de aangebroken pen niet bij directe warmte (b.v. de verwarming) of in direct licht (direct zonlicht of een lamp).
De aangebroken pen niet in de koelkast bewaren.
Gebruik de pen niet meer na deze periode.
794 Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Comb 50
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Comb 50 bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
50% van de insuline is opgelost in water, de andere 50% is aanwezig als kleine kristallen van insuline protamine.
- De andere bestanddelen zijn: protaminesulfaat, metacresol, fenol, zinkchloride,
natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, glycerol, natriumhydroxyde, zoutzuur (voor pH- aanpassing), water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Comb 50 er uit en wat is de inhoud van de verpakking Na mengen is Insuman Comb 50 een gelijkmatig melkachtige vloeistof (suspensie voor injectie), zonder zichtbare klontering, vlokvorming of uitvlokking.
Insuman Comb 5 0 wordt geleverd in voorgevulde pennen, SoloStar.
Iedere pen bevat 3 ml suspensie (300 IE) en ze zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 3, 4, 5, 6, 9 en 10 pennen van 3 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/ Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
795 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi -aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland sanofi -aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi-aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi-aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
796 Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als uw insulinepen niet goed werkt,
- als u zich minder lichamelijk inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele
spanning, opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto -acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan ins uline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moet altijd door een arts behandeld worden, gewoonlijk in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of onstabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
797
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen zijn: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van de zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt, of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs een hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent bent overgestapt van een dierlijk insuline naar een humaan insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, zoals glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collega´s het volgende:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
798 Insuman Comb 50 suspensie voor injectie in een voorgevulde pen.
SoloStar.
Gebruiksaanwijzing.
SoloStar is een voorgevulde pen voor het injecteren van insuline.
Uw arts heeft u het gebruik van SoloStar aangeraden.
Bespreek met uw arts of diabetesverpleegkundige de juiste wijze van injecteren voordat u SoloStar gebruikt.
Lees deze gebruiksaanwijzing zorgvuldig voordat u de SoloStar gebruikt.
Als u moeite hebt om de gebruiksaanwijzing volledig te begrijpen, gebruik de SoloStar dan alleen met de hulp van iemand die de instructies goed begrijpt.
Houdt de pen vast zoals wordt aangegeven in deze bijsluiter.
Om te zorgen dat u de dosis correct afleest, houdt u de pen horizontaal met de naald naar links en de dosis instelring naar rechts, zoals wordt aangegeven in de illustratie hieronder.
Volg elke keer dat u SoloStar gebruikt deze instructies volledig om er voor te zorgen dat u de juiste dosis krijgt.
Als u deze instructies niet volledig volgt, kunt u te veel of te weinig insuline krijgen, wat effect kan hebben op uw bloedglucose.
U kunt doses van 1 tot 80 eenheden, in stappen van 1 eenheid, instellen.
Iedere pen bevat meerdere doses.
Bewaar deze gebruiksaanwijzing als naslag voor toekomstig gebruik.
Mocht u vragen hebben over SoloStar of over diabetes, raadpleeg dan uw arts of diabetesverpleegkundige of bel het lokale sanofi-aventis telefoonnummer, vermeld op de voorzijde van deze bijsluiter.
Dop
Naald (niet bijgevoegd)
Pen
Dosis
Beschermzegel
Insuline reservoir
indicator
Dosis
Doseer
Buitenste naald- beschermhuls
Binnenste naald- beschermhuls
Naald
Rubber b
instelring
knop
Schematische weergave van de pen
Belangrijke informatie voor gebruik van de SoloStar:
⢠Voor gebruik moet een nieuwe naald zorgvuldig bevestigd worden.
Gebruik alleen naalden geschikt voor gebruik op de SoloStar. ⢠Voor iedere injectie dient een veiligheidstest uitgevoerd te worden (zie stap 3). ⢠Deze pen is uitsluitend voor u.
Het gebruik dient niet gedeeld te worden. ⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt moet deze bijzonder voorzichtig zijn en prikincidenten en overdracht van infecties voorkomen. ⢠Gebruik nooit een beschadigde SoloStar, of één waarvan u niet zeker bent dat deze correct werkt. ⢠Zorg altijd voor een reserve SoloStar in geval uw SoloStar kwijt of beschadigd raakt.
Stap 1
Controleer de insuline
A.
Controleer het etiket van uw SoloStar om zeker te zijn dat u de juiste insuline heeft.
Insuman SoloStar is wit met een gekleurde doseerknop.
De kleur van de doseerknop is afhankelijk van de formulering van de gebruikte Insuman insuline.
De onderstaande plaatjes zijn alleen ter illustratie.
799 B.
Verwijder de dop van de pen.
C.
Controleer het uiterlijk van uw insuline. ⢠Wanneer u heldere insuline gebruikt, (Insuman Rapid) gebruik deze pen dan niet als de insuline er troebel of verkleurd uitziet of als er vaste deeltjes in zitten. ⢠Als u een insuline suspensie gebruikt (Insuman Basal of Insuman combinaties) keer de pen dan tenminste 10 keer ondersteboven en weer terug om de insuline opnieuw in oplossing te brengen.
Keer de pen voorzichtig om schuimvorming in de patroon te voorkomen.
Controleer na het mengen het uiterlijk van uw insuline.
Insuline suspensies moeten een egaal melkwit uiterlijk hebben.
Stap 2
Bevestigen van de naald
Voor iedere injectie dient een nieuwe, steriele naald gebruikt te worden.
Dit om besmetting en verstopte naalden te voorkomen.
Lees voor gebruik van de naald zorgvuldig de gebruiksaanwijzing van de naalden door.
Let op:
De getoonde naalden zijn alleen ter illustratie.
A.
Verwijder de beschermzegel van de naald.
B.
Houd de naald in het verlengde van de pen en plaats de naald zorgvuldig en recht op de pen (draai of druk, afhankelijk van het type naald).
â¢
Als de naald niet recht wordt bevestigd kan het rubber membraan beschadigen en lekkage optreden, of de naald kan breken.
Stap 3
Veiligheidstest
Voor iedere injectie dient altijd een veiligheidstest uitgevoerd te worden.
Dit verzekert u van een accurate dosis doordat: ⢠u zeker bent dat de pen en naald goed werken
800
â¢
luchtbelletjes verwijderd worden
A.
Stel een dosis van 2 eenheden in door de dosis instelring te draaien.
B.
Verwijder de buitenste naaldbeschermhuls en bewaar deze om na injectie de naald weg te gooien.
Verwijder de binnenste naaldbeschermhuls en gooi weg.
Gooi weg Bewaar
C.
Houd de pen met de naald naar boven.
D.
Tik zachtjes tegen het insulinereservoir zodat aanwezige luchtbellen opstijgen richting de naald.
E.
Druk de doseerknop volledig in.
Controleer of er insuline uit de punt van de naald komt.
Het kan nodig zijn de veiligheidstest een aantal malen te herhalen voordat u de insuline ziet.
⢠Indien er geen insuline uit de punt van de naald komt, controleer dan op luchtbelletjes en herhaal de veiligheidstest nog tweemaal om deze te verwijderen. ⢠Als er nog steeds geen insuline uit de punt van de naald komt kan de naald verstopt zijn.
Wissel van naald en doe de veiligheidstest opnieuw. ⢠Als er geen insuline uit komt na het verwisselen van de naald kan het zijn dat de SoloStar beschadigd is.
Gebruik deze SoloStar niet.
Stap 4
Instellen van de dosis
U kunt de dosis met stappen van 1 eenheid instellen, met een minimum van 1 eenheid en een maximum van 80 eenheden.
Indien u een hogere dosis dan 80 eenheden nodig hebt, dient u dit met twee of meer injecties te doen.
A.
Na de veiligheidstest moet de dosis indicator â0â aangeven.
801 B.
Stel de gewenste dosis in (in het voorbeeld hieronder is een dosis van 30 eenheden ingesteld).
Als u voorbij uw dosis draait, kunt u terug draaien naar de gewenste dosis.
⢠Druk niet op de doseerknop tijdens het draaien van de dosis instelring, want dan komt er insuline uit.
⢠U kunt de dosis instelring niet verder draaien dan de aanwezige hoeveelheid insuline in de pen.
Forceer de dosis instelring niet.
In geval de pen niet meer uw volledige dosis bevat kunt u de aanwezige hoeveelheid injecteren en de rest van uw dosis met een nieuwe SoloStar toedienen.
Of u gebruikt een nieuwe SoloStar voor uw volledige dosis.
Stap 5
Injecteren van de insulinedosis
A.
Injecteer volgens de instructies van uw arts of uw diabetesverpleegkundige.
B.
Steek de naald in de huid.
C.
Injecteer de dosis door de doseerknop volledig in te drukken.
Tijdens de injectie gaat de dosis indicator terug naar â0â.
10 sec
D.
Houd de doseerknop volledig ingedrukt.
Tel langzaam tot 10 voordat de naald uit de huid wordt gehaald, zodat de volledige dosis insuline geïnjecteerd wordt.
De zuiger van de pen beweegt met elke dosis.
De zuiger zal de bodem van de patroon bereiken wanneer in totaal 300 eenheden insuline zijn gebruikt.
Stap 6
Verwijderen en weggooien van de naald
Verwijder de naald na iedere injectie en bewaar de SoloStar zonder naald.
Zo voorkomt u: ⢠Contaminatie en/of infectie ⢠Lucht in het insulinereservoir en insuline lekkage, waardoor onnauwkeurigheid in de dosering kan ontstaan.
802 A.
Plaats de buitenste naaldbeschermhuls weer op de naald, en gebruik deze om de naald van de pen te draaien.
Plaats nooit de binnenste naaldbeschermhuls weer op de naald, dit om het risico op prikincidenten te verkleinen.
⢠Als de injectie door een ander gegeven wordt of als u een ander persoon injecteert, moet deze persoon bijzonder voorzichtig zijn bij het verwijderen en weggooien van de naald.
Volg aanbevolen veiligheidsmaatregelen voor het verwijderen en weggooien van naalden (neem bijv. contact op met uw arts of uw diabetesverpleegkundige) om het risico op prikincidenten en overdracht van besmettelijke ziekten te verkleinen.
B.
Naalden moeten veilig weggegooid worden.
C.
Plaats de dop weer op de pen, bewaar de pen tot uw volgende injectie.
Bewaren
Zie de achterkant (insuline) van deze bijsluiter voor de bewaarinstructies voor de SoloStar.
Als de SoloStar koel bewaard wordt laat de pen dan 1 tot 2 uur voor injectie op kamertemperatuur komen.
Koude insuline is pijnlijker bij het injecteren.
Verwijder uw gebruikte SoloStar volgens de lokale voorschriften.
Onderhoud
Bescherm de SoloStar tegen stof en vuil.
De buitenkant van de SoloStar kan met een vochtige doek worden schoongemaakt.
Echter niet onderdompelen, wassen of smeren want dan kan de pen beschadigen.
SoloStar is ontworpen op nauwkeurigheid en veiligheid.
De pen moet voorzichtig behandeld worden.
Voorkom situaties waarbij de SoloStar beschadigd kan raken.
Gebruik een nieuwe SoloStar als u denkt dat uw huidige SoloStar beschadigd is.
803 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insuman Infusat 100 IE/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Infusat en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Infusat gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Infusat gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Infusat 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN INFUSAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Infusat is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Infusat wordt gemaakt door een "biotechnologie"-proces en is i dentiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Infusat is een insuline met een snel intredende werking en een korte werkingsduur.
Insuman Infusat mag alleen worden gebruikt in insulinepompen die geschikt zijn voor deze insuline.
Insuman Infusat wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN INFUSAT GEBRUIKT
Gebruik Insuman Infusat niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Infusat.
Gebruik Insuman Infusat niet in een pomp met peristaltische werking en siliconenslangen.
Situaties waarin u de insulinepompen niet mag beginnen te gebruiken of blijven gebruiken staan in de technische handleiding van die pompen beschreven.
Wees extra voorzichtig met Insuman Infusat:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
804 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie).
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
805
- di uretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- gl ucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebr uikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline
gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Infusat met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Infusat bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
806 3.
HOE WORDT INSUMAN INFUSAT GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Infusat u per dag nodig hebt, hoeveel hiervan continu wordt
geïnfundeerd (âbasale snelheidâ) en hoeveel en wanneer u extra insuline nodig hebt als 'insulinestoot' (âbolusdosisâ),
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Infusat nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsmethode
Uw arts zal u tonen hoe en in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren en hoe vaak u de plaats moet wisselen waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Overleg met uw arts voordat u het deel van de huid dat u gebruikt verandert.
Hoe de injectieflacons te gebruiken
Insuman Infusat is ontwikkeld voor gebruik in de Hoechst Infusor en H-Tron.
Het mag alleen worden gebruikt in insulinepompen die geschikt zijn voor deze insuline.
Alleen katheters van tetrafluorethyleen of polyethyleen mogen voor infusie worden gebruikt.
De gebruiksaanwijzing die bij de pomp geleverd wordt, legt u uit hoe u deze dient te gebruiken.
Insuman Infusat mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, geen zichtbare vaste deeltjes bevat en een waterachtige consistentie heeft.
De insulineflacon van de insulinepomp moet steriel zijn en mag slechts eenmaal worden gebruikt.
Bewaar de injectieflacon na het vullen van de patroon van het infusiesysteem gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens deze te gebruiken, zodat u eventuele luchtbellen die tijdens de opwarming ontstaan, kunt zien en verwijderen.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insuman Infusat mag NIET met enig ander insulinepreparaat worden gemengd.
Storingen in de insulinepomp
Denk altijd aan de mogelijkheid van een technische storing als u merkt dat u:
- extra insuline moet toedienen (âbolusdosesâ) in hogere doses of vaker dan normaal of
- extra insuline moet toedienen (âbolusdosesâ) in lagere doses of minder vaak dan normaal
om de gewenste bloedsuikerspiegels te verkrijgen.
807 Zie voor bijzonderheden over de veiligheidsmaatregelen bij het gebruik van insulinepompen de handleiding voor de gebruiker.
Als de pomp niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Infusat hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Infusat hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Infusat te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Infusat overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader onderaan rubriek 4 voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Infusat
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Infusat zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Infusat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
808
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid - en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN INFUSAT
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Infusat niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de injectieflacon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken flacons Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Zorg dat Insuman Infusat niet in rechtstreeks contact komt met het vriesvak of met ingevroren producten.
Bewaar de flacon in de oorspronkelijke buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
809 Aangebroken flacons Eenmaal in gebruik, kan de injectieflacon in de buitenverpakking tot maximaal 4 weken bewaard worden beneden 25°C.
Niet bewaren bij directe warmte (b.v. naast een verwarmingstoestel) of in direct licht (direct zonlicht of naast een lamp).
Gebruik de flacon niet meer na deze periode.
Het is handig om de datum van eerste gebruik op het etiket te schrijven.
In de pomp kan Insuman Infusat maximaal twee weken worden bewaard.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Infusat
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Infusat bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: fenol, zinkchloride, trometamol, poloxamer 171, glycerol,
zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Infusat er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insuman Infusat is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.
Insuman Infusat is verkrijgbaar in injectieflacons met 10 ml oplossing (1000 IE).
De verpakking bevat 3 injectieflacons van 10 ml.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
810 Eesti Ãsterreich sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi -aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi -aventis România S.R.L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi -aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi -aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
811 Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
812 Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
- u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich langzaam
ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
813 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Insuman Infusat 100 IE/ml oplossing voor injectie in een patroon Humane insuline
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ⢠Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ⢠Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ⢠Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ⢠Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Insuman Infusat en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Insuman Infusat gebruikt 3.
Hoe wordt Insuman Infusat gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Insuman Infusat 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INSUMAN INFUSAT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Insuman Infusat is een oplossing voor injectie en wordt onderhuids toegediend.
De insuline in Insuman Infusat wordt gemaakt door een "biotechnologie" -proces en is identiek aan de lichaamseigen insuline.
Insuman Infusat is een insuline met een snel intre dende werking en een korte werkingsduur.
Het wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in de Hoechst Infusor en H-Tron (zogenaamde insulinepompen).
Insuman Infusat mag alleen worden gebruikt in insulinepompen die geschikt zijn voor deze insuline.
Insuman Infusat wordt gebruikt om een hoge bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes mellitus te verlagen.
Diabetes mellitus is een ziekte waarbij uw lichaam niet genoeg insuline produceert om het bloedsuikergehalte op peil te houden.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INSUMAN INFUSAT GEBRUIKT
Gebruik Insuman Infusat niet:
Als u allergisch (overgevoelig) bent voor insuline of voor een van de andere bestanddelen van Insuman Infusat.
Gebruik Insuman Infusat niet in een pomp met peristaltische werking en siliconenslangen.
Situaties waarin u de insulinepompen niet mag beginnen te gebruiken of blijven gebruiken staan in de technische handleiding van die pompen beschreven.
Wees extra voorzichtig met Insuman Infusat:
Volg nauwkeurig de instructies op met betrekking tot dosering, controle (bloed - en urinetests), dieet en lichamelijke activiteit (lichamelijke werk en oefeningen) zoals met uw arts besproken.
814 Speciale patiëntengroepen
Overleg met uw arts als u problemen heeft met uw lever of nieren of als u bejaard bent, u heeft dan misschien een lagere dosis nodig.
Reizen
Neem voordat u op reis gaat contact op met uw arts.
Het kan nodig zijn te praten over:
- de beschikbaarheid van uw insuline in het land dat u gaat bezoeken,
- uw voorraad van insuline, spuiten enz.,
- het op de juiste manier bewaren van uw insuline tijdens uw reis,
- de tijdstippen van maaltijden en het toedienen van insuline tijdens uw reis,
- de mogelijke gevolgen van het overschakelen op andere tijdzones,
- mogelijke nieuwe gezondheidsrisico's in de door u te bezoeken landen,
- wat te doen in noodgevallen als u onwel of ziek wordt.
Ziekten en letsels
In de volgende situaties vraagt het behandelen van uw diabetes meer zorg:
- Als u ziek bent of een ernstige verwonding hebt, kan uw bloedsuikerspiegel hoger worden
(hyperglykemie).
- Als u niet voldoende eet, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden (hypoglykemie)..
In de meeste gevallen zult u een arts nodig hebben.
Zorg ervoor dat u in een vroeg stadium contact opneemt met uw arts.
Indien u type 1 diabetes hebt (insuline -afhankelijke diabetes mellitus), stop dan niet met het toedienen van insuline en blijf ervoor zorgen dat u voldoende koolhydraten krijgt.
Vertel altijd aan mensen die voor u zorgen of die u behandelen dat u insuline nodig hebt.
Gebruik met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen veroorzaken een verandering in de bloedsuikerspiegel (een daling of een stijging of beide, afhankelijk van de situatie).
In ieder van deze gevallen kan het nodig zijn om uw insulinedosering aan te passen om of een te lage of een te hoge bloedsuikerspiegel te vermijden.
Wees voorzichtig bij het starten, maar ook bij het stoppen met een ander geneesmiddel.
Informeer uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die u zonder recept gekocht hebt.
Vraag, voordat u een geneesmiddel gaat gebruiken, aan uw arts of het uw bloedsuikerspiegel kan beïnvloeden en wat u in dat geval moet doen.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen dalen (hypoglykemie) zijn:
- alle andere geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van diabetes,
- angiotensin converting enzyme (ACE) remmers (gebruikt bij het behandelen van bepaalde
hartaandoeningen of hoge bloeddruk),
- dysopyramide (gebruikt bij het behandelen van bepaalde hartaandoeningen),
- fluoxetine (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- fibraten (gebruikt om een hoog lipidengehalte in het bloed te verlagen),
- mono-amino-oxidase- (MAO) remmers (gebruikt bij het behandelen van depressie),
- pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten (zoals aspirine, om pijn te verzachten en koorts te
verlagen),
- antibiotica van het sulfonamide-type.
Geneesmiddelen die uw bloedsuikerspiegel kunnen doen stijgen (hyperglykemie) zijn:
- corticosteroïden (zoals "cortison", gebruikt bij het behandelen van ontstekingen),
- danazol (geneesmiddel dat invloed op de ovulatie heeft),
- diazoxide (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
815
- di uretica (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk of overmatig vochtvasthouden),
- gl ucagon (pancreashormoon gebruikt bij het behandelen van ernstige hypoglykemie),
- isoniazide (gebruikt bij het behandelen van tuberculose),
- oestrogenen en progestagenen (zoals in de anticonceptiepil voor geboortebeperking),
- fenothiazine-derivaten (gebr uikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen),
- somatropine (groeihormoon),
- sympathomimetische geneesmiddelen (zoals epinefrine [adrenaline] of salbutamol en terbutaline
gebruikt bij het behandelen van astma),
- schildklierhormonen (gebruikt bij het behandelen van functiestoornissen van de schildklier),
- atypische antipsychotica (zoals clozapine, olanzapine),
- proteaseremmers (gebruikt bij het behandelen van HIV).
Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen of dalen bij gebruik van:
- bèta-blokkers (gebruikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- clonidine (gebr uikt bij het behandelen van hoge bloeddruk),
- lithiumzouten (gebruikt bij het behandelen van psychiatrische stoornissen).
Pentamidine (gebruikt bij het behandelen van bepaalde infecties veroorzaakt door parasieten) kan hypoglykemie veroorzaken, wat soms gevolgd kan worden door een hyperglykemie.
Net als andere sympathicolytische geneesmiddelen (zoals clonidine, guanethidine en reserpine), kunnen bèta-blokkers de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen, verminderen of helemaal onderdrukken.
Als u niet zeker bent of u één van deze geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Gebruik Insuman Infusat met voedsel en drank
Uw bloedsuikerspiegel kan zowel dalen als stijgen wanneer u alcohol drinkt.
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Informeer uw arts als u van plan bent zwanger te worden of al zwanger bent.
Het kan zijn dat uw insulinedosering aangepast moet worden tijdens de zwangerschap en vlak na de bevalling.
Een bijzonder zorgvuldige controle van uw diabetes en het voorkomen van een hypoglykemie zijn belangrijk voor de gezondheid van uw baby.
Echter, er is geen ervaring in het gebruik van Insuman Infusat bij zwangere vrouwen.
Als u borstvoeding geeft kan een aanpassing van uw insulinedosering of dieet nodig zijn.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines:
Uw concentratie- en reactievermogen kan verminderd zijn als:
- u een hypoglykemie heeft (te lage bloedsuikerspiegel)
- u een hyperglykemie heeft (te hoge bloedsuikerspiegel)
- u problemen met uw gezichtsvermogen heeft.
Hiermee dient rekening te worden gehouden in alle situaties waarbij u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen (zoals bij het besturen van een auto of het bedienen van een machine).
U dient contact op te nemen met uw arts voor advies over het besturen van een auto als:
- u regelmatige periodes van hypoglykemie heeft,
- de eerste waarschuwingssymptomen die u helpen een hypoglykemie te herkennen,
verminderd of afwezig zijn.
816 3.
HOE WORDT INSUMAN INFUSAT GEBRUIKT
Dosering
Aan de hand van uw levensstijl en de uitslagen van uw bloedsuiker (glucose)testen zal uw arts
- bepalen hoeveel Insuman Infusat u per dag nodig hebt, hoeveel hiervan continu wordt
geïnfundeerd (âbasale snelheidâ) en hoeveel en wanneer u extra insuline nodig hebt als 'insulinestoot' (âbolusdosisâ),
- u vertellen wanneer u uw bloedsuikerspiegel dient te controleren, en of u urinetesten moet
uitvoeren,
- u vertellen wanneer u een hogere of lagere dosering Insuman Infusat nodig kunt hebben.
Veel factoren kunnen uw bloedsuikerspiegel beïnvloeden.
U dient deze factoren te kennen zodat u in staat bent op de juiste wijze te reageren op veranderingen in uw bloedsuikerspiegel en om te voorkomen dat deze te hoog of te laag wordt.
Zie voor meer informatie het kader aan het eind van deze bijsluiter.
Toedieningsmethode
Uw arts zal u tonen hoe en in welke gedeelten van de huid u uw insuline moet injecteren en hoe vaak u de plaats moet wisselen waarin u prikt binnen het deel van de huid dat u gebruikt.
Overleg met uw arts voordat u het deel van de huid dat u gebruikt verandert.
Hoe de patronen te gebruiken
Insuman Infusat wordt geleverd in patronen die bestemd zijn voor gebruik in de Hoechst Infusor en H-Tron.
Het mag alleen worden gebruikt in insulinepompen die geschikt zijn voor deze insuline.
Alleen katheters van tetrafluorethyleen of polyethyleen mogen voor infusie worden gebruikt.
De gebruiksaanwijzing die bij de pomp geleverd wordt, legt u uit hoe u deze dient te gebruiken.
Insuman Infusat mag alleen worden gebruikt als de oplossing helder en kleurloos is, geen zichtbare vaste deeltjes bevat en een waterachtige consistentie heeft.
Bewaar de patroon gedurende 1 Ã 2 uur bij kamertemperatuur alvorens haar in de pomp aan te brengen, zodat u eventuele luchtbellen die tijdens de opwarming ontstaan, kunt zien en verwijderen.
Voorzorgsmaatregelen voor injectie
Verwijder eventuele luchtbellen voordat u de insuline injecteert.
Zorg ervoor dat alcohol of andere desinfectiemiddelen of andere stoffen de insuline niet besmetten.
Meng insuline niet met andere geneesmiddelen.
Insuman Infusat mag NIET met enig ander insulinepreparaat worden gemengd.
Vul en gebruik lege patronen niet opnieuw.
Storingen in de insuline-pomp
Denk altijd aan de mogelijkheid van een technische storing als u merkt dat u:
- extra insuline moet toedienen (âbolusdosesâ) in hogere doses of vaker dan normaal of
- extra insuline moet toedienen (âbolusdosesâ) in lagere doses of minder vaak dan normaal
om de gewenste bloedsuikerspiegels te verkrijgen.
Zie voor bijzonderheden over de veiligheidsmaatregelen bij het gebruik van insulinepompen de handleiding voor de gebruiker.
817 Als de pomp niet goed werkt, dan kunt u met behulp van een injectiespuit de insuline uit de patroon trekken.
Zorg er daarom voor dat u zowel injectiespuiten als injectienaalden hebt.
Gebruik echter alleen injectiespuiten die ontwikkeld zijn voor een insulineconcentratie van 100 IE (Internationale Eenheden) per ml.
Doseringsfouten
Wat u moet doen als u meer Insuman Infusat hebt gebruikt dan u zou mogen:
- Als u te veel Insuman Infusat hebt ingespoten, kan uw bloedsuikerspiegel te laag worden
(hypoglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
In het algemeen dient u om een hypoglykemie te voorkomen meer voedsel te eten en uw bloedsuikerspiegel in de gaten te houden.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hypoglykemie.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Insuman Infusat te gebruiken:
- Indien u een dosering Insuman Infusat overgeslagen hebt of indien u niet voldoende
insuline geïnjecteerd hebt, kan uw bloedsuikerspiegel te hoog worden (hyperglykemie).
Controleer uw bloedsuikerspiegel vaak.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor informatie over de behandeling van een hyperglykemie.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van Insuman Infusat
Dit kan leiden tot ernstige hyperglykemie (te hoge bloedsuikerspiegel) en ketoacidose (toename van de zuurgraad van het bloed doordat het lichaam vet in plaats van suiker afbreekt).
Stop niet met Insuman Infusat zonder overleg met uw arts, deze kan u informeren wat u moet doen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Insuman Infusat bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
In het algemeen is hypoglykemie (te lage bloedsuikerspiegel) de meest frequente bijwerking bij insulinetherapie.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging tot gevolg hebben en kan dus levensbedreigend zijn.
Zie het kader aan het eind van deze bijsluiter voor meer informatie over de bijwerkingen van een te lage of te hoge bloedsuikerspiegel.
Ernstige allergische reacties op insuline kunnen optreden en kunnen levensbedreigend worden.
Dergelijke reacties op insuline of op de hulpstoffen kunnen uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren veroorzaken.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 maar bij meer dan 1 op de 100 patiënten)
- Oedeem
Insulinebehandeling kan ook leiden tot het tijdelijk vasthouden van vocht in het lichaam, met zwellingen in de kuiten en enkels.
- Reacties op de injectieplaats
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 op de 100 maar bij meer dan 1 op de 1000 patiënten)
818
- Ernstige allergische reacties met lage bloeddruk (shock)
- Huiduitslag op de injectieplaats (jeukende uitslag)
Overige bijwerkingen zijn
⢠Systemische allergische reacties Gerelateerde symptomen kunnen zijn: uitgebreide huidreacties (uitslag en jeuk over het gehele lichaam), ernstige zwelling van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), kortademigheid, bloeddrukdaling met snelle hartslag en transpireren.
⢠Oogaandoeningen Een merkbare verandering (verbetering of verslechtering) in het beheersen van uw bloedsuikerspiegel kan een tijdelijke verstoring van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
Als u lijdt aan proliferatieve retinopathie (een oogziekte die door diabetes veroorzaakt wordt) dan kunnen ernstige hypoglykemische aanvallen een tijdelijk verlies van uw gezichtsvermogen veroorzaken.
⢠Huidreacties op de injectieplaats (lipodystrofie) Als u de insuline te vaak in hetzelfde huidgebied injecteert, kan het vetweefsel onder de huid op deze plaats slinken of dikker worden.
Insuline die u op een dergelijke plaats injecteert, werkt mogelijk niet goed.
Door iedere keer op een andere plaats te injecteren kunnen dergelijke huidreacties voorkomen worden.
⢠Huid- en allergische reacties Overige milde reacties op de injectieplaats (zoals roodheid, ongewoon heftige pijn, jeuk, zwelling of ontsteking op de injectieplaats) kunnen voorkomen.
Zij kunnen zich ook rond de injectieplaats uitbreiden.
De meeste milde reacties op insuline zijn in het algemeen na een paar dagen tot een paar weken weer voorbij.
Insulinebehandeling kan het lichaam aanzetten tot de aanmaak van antistoffen tegen insuline (stoffen die tegen insuline werken).
Alleen in zeldzame gevallen is hierdoor een wijziging in uw insulinedosering nodig.
Informeer uw arts of apotheker als u één van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of enig ander ongewenst of onverwacht effect constateert.
Neem, om ernstige reacties te voorkomen, onmiddellijk contact op met uw arts als de bijwerking ernstig is, plotseling optreedt of snel verergert.
5.
HOE BEWAART U INSUMAN INFUSAT
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Insuman Infusat niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking en op de patroon.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Onaangebroken patronen Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar Insuman Infusat niet bij het vriesvak of bij ingevroren producten.
Bewaar de patronen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
In de pomp kan Insuman Infusat maximaal twee weken worden bewaard.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met de medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
819 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Insuman Infusat
- Het werkzaam bestanddeel is humane insuline.
Eén ml Insuman Infusat bevat 100 IE
(Internationale Eenheden) van de werkzame stof humane insuline.
- De andere bestanddelen zijn: fenol, zinkchloride, trometamol, poloxamer 171, glycerol,
zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Hoe ziet Insuman Infusat er uit en wat is de inhoud van de verpakking Insuman Infusat is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie, met geen vaste deeltjes zichtbaar en een waterachtige consistentie.
Insuman Infusat is verkrijgbaar in patronen met 3,15 ml oplossing (315 IE).
Verpakking bevat 5 patronen van 3,15 ml.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg sanofi-aventis Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050
Äeská republika sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OÃ Tel: +372 627 34 88
Ãsterreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 â 0
Îλλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00
España sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400
820 France sanofi -aventis France Tél:
0 800 222 555 Appel depuis lâétranger: +33 1 57 63 23 23
România sanofi -aventis România S.R.L.
Tel: +40 (021) 317 31 36
Ireland sanofi -aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ãsland Vistor hf.
SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777
Italia sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland sanofi-aventis Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige sanofi-aventis AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija sanofi -aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom sanofi -aventis Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva UAB sanofi -aventis Lietuva Tel: +370 5 2755224
Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
HYPERGLYKEMIE EN HYPOGLYKEMIE
Draag altijd wat suiker (minstens 20 gram) bij u.
Draag informatie bij u waaruit blijkt dat u diabetes hebt.
HYPERGLYKEMIE (te hoge bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te hoog is (hyperglykemie), kan dat komen doordat u onvoldoende insuline geïnjecteerd hebt.
Wat veroorzaakt hyperglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u de insuline niet geïnjecteerd hebt, of als u niet genoeg geïnjecteerd hebt, of als de insuline
minder werkzaam is geworden, bijvoorbeeld doordat het niet op de juiste wijze is bewaard,
- als u zich minder inspant dan normaal, als u last heeft van stress (emotionele spanning,
opwinding), of als u een verwonding, infectie of griep hebt of een operatie ondergaat,,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of deze heeft gebruikt (zie rubriek 2, "Gebruik
met andere geneesmiddelen").
Waarschuwingssymptomen van hyperglykemie
821 Dorst, een toegenomen behoefte tot urineren, vermoeidheid, een droge huid, rood worden in het gezicht, verlies van eetlust, lage bloeddruk, snelle hartslag, en glucose en ketonen in de urine.
Buikpijn, snel en diep ademen, slaperigheid of zelfs bewustzijnsverlies kunnen symptomen zijn van een ernstige aandoening (keto-acidosis) die het gevolg is van een gebrek aan insuline.
Wat u moet doen als u een hyperglykemie hebt
Controleer uw bloedsuikerspiegel en uw urine op ketonen zodra een van de genoemde symptomen zich voordoet.
Ernstige hyperglykemie of keto-acidosis moeten altijd door een arts behandeld worden, meestal in een ziekenhuis.
HYPOGLYKEMIE (te lage bloedsuikerspiegel)
Als uw bloedsuikerspiegel te veel daalt kunt u bewusteloos raken.
Ernstige hypoglykemie kan een hartaanval of hersenbeschadiging veroorzaken en kan levensbedreigend zijn.
Normaal gesproken moet u in staat zijn de te sterke daling van uw bloedsuikerspiegel te herkennen zodat u de juiste maatregelen kunt nemen.
Wat veroorzaakt hypoglykemie?
Bijvoorbeeld:
- als u te veel insuline injecteert,
- als u maaltijden overslaat of uitstelt,
- als u niet genoeg eet, of voedsel eet dat minder koolhydraten bevat dan normaal (suiker en
stoffen die op suiker lijken worden koolhydraten genoemd; echter, kunstmatige zoetstoffen bevatten GEEN koolhydraten),
- als u koolhydraten kwijtgeraakt bent doordat u moest overgeven of diarree had,
- als u alcohol drinkt, vooral als u niet veel gegeten hebt,
- als u meer sport dan normaal of u op een andere manier lichamelijk meer inspant,
- als u herstellend bent van een verwonding of operatie of andere stress,
- als u herstellend bent van een ziekte of van koorts,
- als u bepaalde andere geneesmiddelen bent gaan gebruiken of met het gebruik ervan gestopt
bent (zie rubriek 2, "Gebruik met andere geneesmiddelen").
Er is een grotere kans op hypoglykemie als:
- u pas begonnen bent met de insulinebehandeling of op een ander insulinepreparaat bent
overgestapt,
- uw bloedsuikerspiegel bijna normaal of instabiel is,
- u verandert van huidgebied waarin u insuline injecteert (bijvoorbeeld van uw dij naar uw
bovenarm),
- u lijdt aan een ernstige nier- of leverziekte, of aan een andere ziekte zoals hypothyreoïdie.
Waarschuwingssymptomen van hypoglykemie
- In uw lichaam
Voorbeelden van symptomen die u erop wijzen dat uw bloedsuikerspiegel te veel of te snel daalt zijn: zweten, klamme huid, angst, snelle hartslag, hoge bloeddruk, hartkloppingen en een onregelmatige hartslag.
Deze symptomen komen vaak voor voorafgaand aan de symptomen van een laag glucosegehalte in de hersenen.
- In uw hersenen
822 Voorbeelden van symptomen die wijzen op een laag glucosegehalte in de hersenen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressief gedrag, concentratieproblemen, reactiestoornissen, depressie, verwardheid, spraakstoornissen (soms volledige spraakuitval), visuele problemen, trillen, verlamming, tintelingen (paresthesie), gevoelloosheid en tintelingen in het gebied van de mond, duizeligheid, verlies van zelfbeheersing, niet in staat zijn voor uzelf te zorgen, epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies.
De eerste symptomen die u attent maken op hypoglykemie ("waarschuwingssymptomen") kunnen veranderen, minder duidelijk of totaal afwezig zijn als:
- u bejaard bent, als u al gedurende langere tijd diabetes hebt of als u lijdt aan een bepaalde
zenuwziekte (diabetisch autonome neuropathie),
-
u onlangs hypoglykemie heeft gehad (bijvoorbeeld de dag ervoor) of als het zich
langzaam ontwikkelt,
- u bijna normale of tenminste aanzienlijk betere bloedsuikerspiegels hebt,
- u recent van een dierlijke insuline bent overgegaan naar een humane insuline zoals Insuman,
- u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt of andere geneesmiddelen hebt gebruikt (zie
rubriek 2, âGebruik met andere geneesmiddelenâ).
In dergelijke gevallen kunt u een ernstige hypoglykemie ontwikkelen (en zelfs flauwvallen) voordat u zich van het probleem bewust bent.
Let altijd goed op uw waarschuwingssymptomen.
Als het nodig is, kan het vaker controleren van de bloedsuikerspiegel helpen bij het herkennen van milde hypoglykemische periodes die anders misschien over het hoofd gezien zouden worden.
Als u er niet zeker van bent dat u uw waarschuwingssymptomen kunt herkennen, vermijdt dan situaties (zoals autorijden) waarin u uzelf en anderen in gevaar kunt brengen door een hypoglykemie.
Wat u moet doen als u een hypoglykemie hebt
1.
Injecteer geen insuline.
Neem onmiddellijk ongeveer 10 tot 20 g suiker, bijvoorbeeld glucose, suikerklontjes of een met suiker gezoete drank.
Opgelet: kunstmatige zoetstoffen en voeding met kunstmatige zoetstoffen (zoals light-frisdranken) helpen niet bij het behandelen van hypoglykemie.
2.
Eet daarna iets dat een langwerkend bloedglucoseverhogend effect heeft (bijvoorbeeld brood of pasta).
Uw arts of verpleegkundige moet dit van te voren met u hebben besproken.
3.
Neem als de hypoglykemie terugkomt nogmaals 10 tot 20 g suiker.
4.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u niet in staat bent de hypoglykemie te reguleren of als het zich opnieuw voordoet.
Vertel uw familie, vrienden en directe collegaâs dat:
Als u niet kunt slikken of als u bewusteloos bent, dan hebt u een glucose-injectie of glucagon (een geneesmiddel dat de bloedsuikerspiegel verhoogt) nodig.
Deze injecties zijn gerechtvaardigd zelfs als het niet zeker is dat u een hypoglykemie hebt.
Het is aan te raden om meteen na het innemen van de glucose uw bloedsuikerspiegel te controleren om er zeker van te zijn dat u inderdaad een hypoglykemie hebt.
823
| human medication | Insuman |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/957
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INTANZA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Intanza?
Intanza is een vaccin dat verkrijgbaar is in de vorm van een suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit.
Het vaccin bevat delen van influenzavirussen (griepvirussen) die zijn geïnactiveerd (gedood).
Intanza bevat drie verschillende stammen (typen) van het griepvirus (A/New Caledonia/20/99, A/Wisconsin/67/2005 en B/Malaysia/2506/2004).
Wanneer wordt Intanza voorgeschreven?
Intanza wordt gebruikt voor de inenting van volwassenen tegen griep, vooral bij mensen die een verhoogd risico lopen op aanverwante complicaties.
Intanza moet worden toegediend in overeenstemming met officiële aanbevelingen.
Volwassenen tot 59 jaar krijgen de lagere sterkte toegediend (9 microgram van iedere virusstam).
Mensen van 60 jaar en ouder ontvangen de hogere sterkte (15 microgram van iedere virusstam).
Het vaccin is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Intanza gebruikt?
Intanza wordt toegediend als één â intradermaleâ injectie in de bovenste laag van de huid, met behulp van een speciaal micro-injectiesysteem.
De schouder is de aanbevolen plaats van injectie.
Hoe werkt Intanza?
Intanza is een vaccin.
Vaccins werken door het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam) te â lerenâ hoe het zich tegen een ziekte moet verdedigen.
Intanza bevat delen van drie verschillende stammen van het griepvirus.
Wanneer iemand het vaccin krijgt toegediend, herkent het immuunsysteem de virusdelen als â lichaamsvreemdâ en maakt het vervolgens antistoffen tegen deze virusdelen aan.
Vanaf dat moment kan het immuunsysteem de antistoffen sneller aanmaken als het opnieuw aan deze virusstammen wordt blootgesteld.
De antistoffen helpen het lichaam te beschermen tegen de ziekte die door deze stammen van het griepvirus wordt veroorzaakt.
Elk jaar doet de Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) aanbevelingen over welke griepstammen voor het volgende griepseizoen in vaccins moeten worden opgenomen.
Deze virusstammen moeten worden opgenomen in Intanza voordat het vaccin kan worden gebruikt.
Intanza bevat momenteel delen van de virusstammen waarvan werd verwacht dat zij in het seizoen van 2006/2007 griep zouden veroorzaken, volgens de aanbevelingen van de WGO voor het noordelijke halfrond en van de Europese Unie (EU).
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
De virusstammen in Intanza zullen weer moeten worden vervangen voordat het vaccin in hierop volgende seizoenen kan worden gebruikt.
Hoe is Intanza onderzocht?
De werking van Intanza werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Er werden vier onderzoeken uitgevoerd waaraan meer dan 8 000 personen deelnamen om de werkzaamheid van Intanza ter bescherming tegen griep te bestuderen.
In twee van de onderzoeken werd gekeken naar personen jonger dan 60 jaar die gevaccineerd werden met de sterkte van 9 microgram.
In de andere twee onderzoeken werd gekeken naar personen van 60 jaar en ouder die gevaccineerd werden met de sterkte van 15 microgram.
Bij alle onderzoeken werd Intanza vergeleken met een ander griepvaccin dat via injectie in een spier werd toegediend.
In het onderzoek werd gekeken naar het vermogen van de twee vaccins om de productie van antistoffen (immunogeniteit) te activeren door de hoeveelheid antistoffen vóór de injectie en drie weken na de injectie te vergelijken.
Welke voordelen bleek Intanza tijdens de studies te hebben?
In alle onderzoeken zorgde zowel Intanza als het vergelijkingvaccin voor ongeveer dezelfde hoeveelheid antistoffen ter bescherming tegen de drie griepstammen.
Bij volwassenen jonger dan 60 jaar, bood de sterkte van 9 microgram een even goede bescherming als het intramusculaire vaccin.
Bij volwassenen van 60 jaar en ouder, bood de sterkte van 15 microgram een even goede bescherming als het intramusculaire vaccin.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Intanza in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Intanza (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn, myalgie (spierpijn), malaise (gevoel van onwel zijn) en reacties op de injectieplaats zoals roodheid, zwelling, verharding van de huid, pijn en jeuken.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Intanza.
Intanza mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor de werkzame stoffen of voor enig ander bestanddeel van het middel, eieren, kippeneiwit, neomycine, (een antibioticum), formaldehyde (een conserveringsmiddel) of octoxinol 9 (een detergent).
Mensen met koorts of een acute (snel verlopende) infectie mogen het vaccin pas gebruiken als zij volledig zijn hersteld.
Waarom is Intanza goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Intanza groter zijn dan de risicoâ s ter voorkoming van influenza bij volwassenen tot 59 jaar en bij personen van 60 jaar en ouder, vooral bij personen die een verhoogd risico lopen op aanverwante complicaties.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Intanza.
Overige informatie over Intanza:
De Europese Commissie heeft op 24 februari 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Intanza verleend aan Sanofi Pasteur MSD SNC.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Intanza.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009.
2/2
EU-nummer EU/1/08/505/001
Fantasienaam INTANZA
Sterkte 9 microgram/stam
Farmaceutische vorm Suspensie voor injectie
Toedieningsweg Intradermale weg
Verpakking voorgevulde spuit (glas)
Inhoud 0,1 ml
Verpakkingsgrootte 1 voorgevulde spuit
EU/1/08/505/002
INTANZA
9 microgram/stam
Suspensie voor injectie
Intradermale weg
voorgevulde spuit (glas)
0,1 ml
10 Voorgevulde spuiten
EU/1/08/505/003
INTANZA
9 microgram/stam
Suspensie voor injectie
Intradermale weg
voorgevulde spuit (glas)
0,1 ml
20 Voorgevulde spuiten
EU/1/08/505/004
INTANZA
15 microgram/stam
Suspensie voor injectie
Intradermale weg
voorgevulde spuit (glas)
0,1 ml
1 Voorgevulde spuit
EU/1/08/505/005
INTANZA
15 microgram/stam
Suspensie voor injectie
Intradermale weg
voorgevulde spuit (glas)
0,1 ml
10 Voorgevulde spuiten
EU/1/08/505/006
INTANZA
15 microgram/stam
Suspensie voor injectie
Intradermale weg
voorgevulde spuit (glas)
0,1 ml
20 Voorgevulde spuiten
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTANZA 9 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Gesplitst griepvirus *, geïnactiveerd, met antigenen equivalent met de volgende stammen:
A/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (A/New Caledonia/20/99 (IVR-116)) 9 microgram HA * *
A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (A/Wisconsin/67/2005 (NYMC X-161)) 9 microgram HA * *
B/Malaysia/2506/2004-analoge stam (B/Malaysia/2506/2004) 9 microgram HA * *
Per dosis van 0,1 ml
* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine
Dit vaccin voldoet aan de WHO- aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Kleurloze en opalescerende suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van griep bij volwassenen tot 59 jaar, in het bijzonder bij personen met een verhoogd risico op aanverwante complicaties.
Het gebruik van INTANZA moet gebaseerd zijn op officiële aanbevelingen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen tot 59 jaar:
0,1 ml.
Kinderen en adolescenten:
INTANZA is niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar wegens onvoldoende informatie over veiligheid en werkzaamheid.
De immunisatie moet gebeuren via intradermale weg.
De aanbevolen toedieningsplaats is de deltoïdale regio.
Voor gebruiksinstructies, zie rubriek 6.6.
2 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de actieve bestanddelen, voor één van de hulpstoffen, voor eieren, kippeneiwitten, neomycine, formaldehyde en octoxinol 9.
INTANZA bevat niet meer dan 0,05 microgram ovalbumine per dosis.
Vaccinatie dient te worden uitgesteld bij personen met koorts of acute infecties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals met alle inspuitbare vaccins moet er altijd een passende medische behandeling en toezicht voorhanden zijn, mocht zich na toediening van het vaccin een anafylactische reactie voordoen.
INTANZA mag in geen geval intravasculair worden toegediend
De vorming van antilichamen bij patiënten met endogene of iatrogene immuunsuppressie kan ontoereikend zijn.
In geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de toediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
INTANZA mag samen met andere vaccins worden toegediend.
De immunisatie moet op afzonderlijke ledematen worden uitgevoerd.
Er moet worden opgemerkt dat bijwerkingen kunnen worden versterkt.
De immuunreactie kan verminderd zijn als de patiënt een immuunsuppressieve behandeling ondergaat.
Na griepvaccinatie werden valspositieve resultaten waargenomen bij serologische tests waarbij de ELISA-methode werd gebruikt om antistoffen op te sporen tegen HIV1, Hepatitis C en vooral HTLV1.
De Western Blot-techniek weerlegt de valspositieve ELISA-testresultaten.
De voorbijgaande valspositieve reacties zouden te wijten kunnen zijn aan de IgM-reactie door het vaccin.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Voor INTANZA zijn er geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap.
Uit algemene gegevens omtrent intramusculaire griepvaccinatie bij zwangere vrouwen blijken geen schadelijke gevolgen voor de foetus of moeder die aan het vaccin kunnen worden toegewezen.
Een dierstudie met INTANZA wees niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling.
Het gebruik van INTANZA mag vanaf het tweede trimester van de zwangerschap overwogen worden.
Het is aanbevolen dit vaccin toe te dienen aan zwangere vrouwen met aandoeningen die hun risico op complicaties van griep verhogen, en dat ongeacht het stadium van hun zwangerschap.
Het vaccin INTANZA mag worden gebruikt tijdens borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er werden geen studies uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen.
Het is onwaarschijnlijk dat het vaccin een effect heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
3 Bijwerkingen waargenomen tijdens klinische onderzoeken
De veiligheid van INTANZA werd beoordeeld in 2 open, gerandomiseerde, klinische onderzoeken waarbij 2.384 gevaccineerden een injectie met INTANZA ontvingen.
De veiligheidsbeoordeling werd uitgevoerd voor alle patiënten tijdens de eerste 3 weken na de vaccinatie en ernstige bijwerkingen werden genoteerd gedurende een follow-up van zes maanden.
De meest voorkomende reacties die zich voordeden na de toediening van het vaccin waren lokale reacties op de injectieplaats.
Zichtbare lokale reacties na intradermale toediening waren frequenter dan na intramusculaire toediening van het vergelijkend vaccin.
De meeste reacties verdwenen spontaan binnen 1 tot 3 dagen na het optreden ervan.
Het systemisch veiligheidsprofiel van INTANZA komt overeen met het vergelijkend vaccin dat intramusculair wordt toegediend.
Na herhaaldelijke jaarlijkse injecties komt het veiligheidsprofiel van INTANZA overeen met dat van de voorgaande injecties.
De onderstaande informatie is een samenvatting van de frequenties van de bijwerkingen die na vaccinatie werden genoteerd: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet uit de beschikbare informatie worden afgeleid).
Orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Bloed- en lymfestelselaandoe- ningen
Lymfadenopathie
Zenuwstelselaandoe- ningen
Hoofdpijn
Paresthesie
Huid- en onderhuidaandoe- ningen
Pruritus, uitslag
Zweten
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoe- ningen
Myalgie
Artralgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-
Malaise, Lokale
Rillingen, koorts,
Asthenie
stoornissen
reacties: roodheid *, zwelling, pijnlijke induratie, pruritus
Lokale reacties: ecchymosen
* In sommige gevallen bleef de lokale roodheid tot 7 dagen duren
Bijwerkingen gemeld naar aanleiding van post-marketing surveillance
Er is geen veiligheidsinformatie naar aanleiding van post-marketing surveillance van INTANZA.
4 Echter op basis van de ervaring met trivalente geïnactiveerde griepvaccins die intramusculair of diep onderhuids worden geïnjecteerd, kunnen systemische reacties die hierboven niet genoemd worden, gemeld worden:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Voorbijgaande trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reacties, in zeldzame gevallen leidend tot shock, angio-oedeem
Zenuwstelselaandoeningen Neuralgie, febriele convulsies, neurologische aandoeningen, zoals encefalomyelitis, neuritis en het syndroom van Guillain-Barré
Bloedvataandoeningen Vasculitis in zeer zeldzame gevallen geassocieerd met tijdelijke aantasting van de nieren
Huid- en onderhuidaandoeningen Gegeneraliseerde huidreacties, zoals urticaria
4.9 Overdosering
Het is onwaarschijnlijk dat een overdosis leidt tot ongewenste effecten.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: influenzavaccins, ATC-code:
J07BB02
Immunogeniciteit
Seroprotectie wordt meestal binnen de 2 tot 3 weken bereikt.
De duur van de immuniteit na de vaccinatie voor homologe stammen of voor stammen nauw verwant met de vaccinstammen varieert, maar doorgaans 6 â 12 maanden.
In een gerandomiseerde vergelijkende fase-III-studie kregen 1.796 personen van 18 tot 59 jaar 0,1 ml INTANZA langs intradermale weg en 453 personen van 18 tot 59 jaar kregen 0,5 ml trivalent, geïnactiveerd griepvaccin via intramusculaire weg toegediend.
In deze vergelijkende studie werden het seroprotectiegehalte *, de seroconversie of aanzienlijke verhoging * * en de geometrische gemiddelde titerverhouding (GMTR) voor anti-HA-antilichamen (gemeten via HI) beoordeeld volgens vooraf bepaalde criteria.
De gegevens waren als volgt (waarden tussen haakjes geven de betrouwbaarheidsintervallen van 95% weer):
5
Stamspecifieke anti-HA-
A/H1N1
A/H3N2
B
antilichamen
A/New
A/Wisconsin / B/Malaysia /
Caledonia/20/9 9 N=1.296
67/2005 N=1.297
2506/2004 N=1.294
Seroprotectiegehalte
87.2%
93.5%
72.9%
(85.2, 89.0)
(92.0, 94.8)
(70.4, 75.3)
Seroconversie / Aanzienlijke verhoging GMTR
57.5% (54.7, 60.2) 9.17 (8.33, 10.1)
66.5% (63.8, 69.0) 11.5 (10.4, 12.7)
56.7% (54.0, 59.4) 6.39 (5.96, 6.84)
* Seroprotectie = HI titer ⥠40 * * Seroconversie = negatieve prevaccinatie HI-titer en postvaccinatie HI-titer ⥠40, Significante verhoging = positieve prevaccinatie HI-titer en minstens een 4-voudige verhoging van de HI-titer na vaccinatie GMTR:
Geometrische gemiddelde titerverhouding van het individu (post-/prevaccinatietiter).
INTANZA is even immunogeen als het vergelijkbare trivalente geïnactiveerde griepvaccin dat langs intramusculaire weg wordt toegediend voor elk van de 3 influenzastammen bij personen van 18 tot 59 jaar.
Voor de drie influenzastammen voor het vergelijkbare intramusculaire vaccin varieerden de seroprotectiewaarden tussen 74,8% en 95,4%, de seroconversie of significante verhogingswaarden varieerden van 56,4% tot 69,3% en de GMTR varieerden tussen 6,63 en 11,2-voud in vergelijking met de uitgangswaarden van de HI-titers.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Niet van toepassing
5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek
Uit niet-klinische gegevens, op basis van dierstudies, bleek geen bijzonder gevaar voor mensen.
Het vaccin was immunogeen bij muizen en konijnen.
In toxiciteitstudies met herhaalde doses bij konijnen was er geen significant bewijs van systemische toxiciteit.
Toch leidde een enkelvoudige en herhaalde toediening tot voorbijgaand, lokaal erytheem en oedeem.
Genotoxiciteit en carcinogeen potentieel werden niet beoordeeld omdat deze studies niet aangewezen zijn voor een vaccin.
Vruchtbaarheids- en toxiciteitstudies voor reproductie bij vrouwen hebben geen specifiek potentieel gevaar voor mensen opgeleverd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Kaliumchloride Dinatriumfosfaatdihydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6 6.3 Houdbaarheid
1 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,1 ml suspensie in een voorgevulde spuit (type I glas) met een micro-injectiesysteem, met bevestigde micronaald, voorzien van een elastomeren duwstopper (chloorbutyl), een afdekkapje (thermoplastisch elastomeer en polypropyleen) en een naaldbeschermingssysteem.
Verpakkingen van 1 of 10 of 20.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte vaccins of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Het vaccin moet bij voorkeur kamertemperatuur bereiken vóór gebruik.
Het vaccin mag niet worden gebruikt als in de suspensie vreemde partikels aanwezig zijn.
Het vaccin hoeft voor gebruik niet te worden geschud.
Het micro-injectiesysteem voor intradermale injectie bestaat uit een voorgevulde spuit met micronaald (1,5 mm) en een naaldbeschermingssysteem.
De naaldbescherming is ontworpen om de micronaald te bedekken na gebruik.
Micro-injectiesysteem
Micronaald
Vingerkussentjes
Duwstaaf
Venster
Naaldbescherming
Naalddop
Vaccin
Flens
7 GEBRUIKSINSTRUCTIES
Lees de instructies voor gebruik
1 / VERWIJDER DE NAALDDOP
2 / HOUD HET MICRO-INJECTISYSTEEM VAST TUSSEN DUIM EN MIDDENVINGER
Verwijder de naalddop van het micro- injectiesysteem.
Houd het systeem vast door uw duim en middenvinger uitsluitend op de vingerkussentjes te
Laat geen lucht door de naald gaan.
plaatsen.
De wijsvinger blijft vrij.
Plaats uw vingers niet op het venster
3 / BRENG DE NAALD SNEL EN LOODRECHT OP DE HUID IN
4 / INJECTEER MET DE WIJSVINGER
Breng de naald loodrecht op de huid in, in de streek van de deltoïdale spier, in een korte, snelle beweging.
Zodra de micronaald ingebracht is, oefent u een lichte druk uit op het huidoppervlak om de duwstaaf in te duwen.
Een adertest is niet nodig.
5 / ACTIVEER DE NAALDBESCHERMING DOOR STEVIG OP DE DUWSTAAF TE DRUKKEN Haal de naald uit de huid.
Richt de naald weg van u en anderen.
Met dezelfde hand drukt u stevig met de duim op de duwstaaf om de naaldbescherming te activeren.
U hoort een klik en er verschijnt een kapje over de naald.
Gooi het systeem onmiddellijk weg in de dichtstbijzijnde container voor scherpe voorwerpen.
Klik De injectie wordt als succesvol beschouwd, ongeacht het feit of er een kwaddel wordt vastgesteld.
In geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de Geactiveerde naaldbescherming toediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.
8 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN TEKST
MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu
9 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTANZA 15 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd)
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Gesplitst griepvirus *, geïnactiveerd, met antigenen equivalent met de volgende stammen:
A/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (A/New Caledonia/20/99 (IVR-116)) 15 microgram HA * *
A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (A/Wisconsin/67/2005 (NYMC X-161)) 15 microgram HA * *
B/Malaysia/2506/2004-analoge stam (B/Malaysia/2506/2004) 15 microgram HA * *
Per dosis van 0,1 ml
* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine
Dit vaccin voldoet aan de WHO- aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
Kleurloze en opalescerende suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van griep bij volwassenen van 60 jaar en ouder, in het bijzonder bij personen met een verhoogd risico op aanverwante complicaties.
Het gebruik van INTANZA moet gebaseerd zijn op officiële aanbevelingen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Personen van 60 jaar en ouder:
0,1 ml.
De immunisatie moet gebeuren via intradermale weg.
De aanbevolen toedieningsplaats is de deltoïdale regio.
Voor gebruiksinstructies, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
10 Overgevoeligheid voor de actieve bestanddelen, voor één van de hulpstoffen, voor eieren, kippeneiwitten, neomycine, formaldehyde en octoxinol 9.
INTANZA bevat niet meer dan 0,05 microgram ovalbumine per dosis.
Vaccinatie dient te worden uitgesteld bij personen met koorts of acute infecties.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals met alle inspuitbare vaccins moet er altijd een passende medische behandeling en toezicht voorhanden zijn, mocht zich na toediening van het vaccin een anafylactische reactie voordoen.
INTANZA mag in geen geval intravasculair worden toegediend.
De vorming van antilichamen bij patiënten met endogene of iatrogene immuunsuppressie kan ontoereikend zijn.
In geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de toediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
INTANZA mag samen met andere vaccins worden toegediend.
De immunisatie moet op afzonderlijke ledematen worden uitgevoerd.
Er moet worden opgemerkt dat bijwerkingen kunnen worden versterkt.
De immuunreactie kan verminderd zijn als de patiënt een immuunsuppressieve behandeling ondergaat.
Na griepvaccinatie werden valspositieve resultaten waargenomen bij serologische tests waarbij de ELISA-methode werd gebruikt om antistoffen op te sporen tegen HIV1, Hepatitis C en vooral HTLV1.
De Western Blot-techniek weerlegt de valspositieve ELISA-testresultaten.
De voorbijgaande valspositieve reacties zouden te wijten kunnen zijn aan de IgM-reactie door het vaccin.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Dit vaccin is bedoeld voor personen van 60 jaar en ouder.
Daarom is deze informatie niet van toepassing.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er werden geen studies uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen.
Het is onwaarschijnlijk dat het vaccin een effect heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen waargenomen tijdens klinische onderzoeken
De veiligheid van INTANZA werd beoordeeld in 2 open, gerandomiseerde, klinische onderzoeken waarbij 2.974 gevaccineerden een injectie met INTANZA ontvingen.
De veiligheidsbeoordeling werd uitgevoerd voor alle patiënten tijdens de eerste 3 weken na de vaccinatie en ernstige bijwerkingen werden genoteerd gedurende een follow-up van zes maanden.
De meest voorkomende reacties die zich voordeden na de toediening van het vaccin waren lokale reacties op de injectieplaats.
Zichtbare lokale reacties na intradermale toediening waren frequenter dan na intramusculaire toediening van het vergelijkend vaccin.
De meeste reacties verdwenen spontaan binnen 1 tot 3 dagen na het optreden ervan.
11 Het systemisch veiligheidsprofiel van INTANZA komt overeen met het vergelijkend vaccin dat intramusculair wordt toegediend.
Na herhaaldelijke jaarlijkse injecties komt het veiligheidsprofiel van INTANZA overeen met dat van de voorgaande injecties.
De onderstaande informatie is een samenvatting van de frequentie van de bijwerkingen die na vaccinatie werden genoteerd: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100 tot < 1/10); soms (⥠1/1.000 tot < 1/100); zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan niet uit de beschikbare informatie worden afgeleid).
Orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Zenuwstelselaandoe- ningen
Hoofdpijn
Paresthesie, neuritis
Huid- en onderhuidaandoe- ningen
Zweten
Pruritus, uitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoe- ningen
Myalgie
Artralgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Lokale reacties: roodheid *, induratie, zwelling, pruritus, pijn
Malaise, rillingen, koorts, Lokale reacties: ecchymosen
Vermoeidheid
* In sommige gevallen bleef de lokale roodheid tot 7 dagen duren
Bijwerkingen gemeld naar aanleiding van post-marketing surveillance
Er is geen veiligheidsinformatie naar aanleiding van post-marketing surveillance van INTANZA.
Echter op basis van de ervaring met trivalente geïnactiveerde griepvaccins die intramusculair of diep onderhuids worden geïnjecteerd, kunnen systemische reacties die hierboven niet genoemd worden, gemeld worden:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Voorbijgaande trombocytopenie, voorbijgaande lymfadenopathie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reacties, in zeldzame gevallen leidend tot shock, angio-oedeem
Zenuwstelselaandoeningen Neuralgie, febriele convulsies, neurologische aandoeningen, zoals encefalomyelitis, neuritis en het syndroom van Guillain-Barré
Bloedvataandoeningen Vasculitis in zeer zeldzame gevallen geassocieerd met tijdelijke aantasting van de nieren
Huid- en onderhuidaandoeningen Gegeneraliseerde huidreacties, zoals urticaria
12 4.9 Overdosering
Het is onwaarschijnlijk dat een overdosis leidt tot ongewenste effecten.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: influenzavaccins, ATC-code:
J07BB02
Immunogeniciteit
Seroprotectie wordt meestal binnen de 2 tot 3 weken bereikt.
De duur van de immuniteit na de vaccinatie voor homologe stammen of voor stammen auw verwant met de vaccinstammen varieert, maar doorgaans 6 â 12 maanden.
In een centrale, gerandomiseerde vergelijkende fase-III-studie kregen 2606 personen van 60 jaar en ouder 0,1 ml INTANZA langs intradermale weg en 1089 personen van 60 jaar en ouder kregen 0,5 ml trivalent, geïnactiveerd griepvaccin via intramusculaire weg toegediend.
In deze vergelijkende studie werden de geometrische gemiddelde titers (GMTâ s), het seroprotectiegehalte *, de seroconversie of aanzienlijke verhoging * * en de geometrische gemiddelde titerverhouding (GMTR) voor anti-HA-antilichamen (gemeten via HI) beoordeeld volgens vooraf bepaalde criteria.
De gegevens waren als volgt (waarden tussen haakjes geven de betrouwbaarheidsintervallen van 95% weer):
Intradermaal 15µg
A/H1N1
A/H3N2
B
A/New Caledonia / 20/99
A/Wisconsin / 67/2005 B/Malaysia / 2506/2004
Geometrische gemiddelde
N = 2,585
N = 2,586
N = 2,582
titer
81.7
298.0
39.9
(1/dil)
(78.0; 85.6)
(282; 315)
(38.3; 41.6)
Seroprotectiegehalte
77.0
93.3
55.7
(%) *
(75.3; 78.6)
(92.3; 94.3)
(53.8; 57.6)
Seroconversie of
aanzienlijke verhoging (%)
38.7
61.3
36.4
* *
(36.8; 40.6)
(59.3; 63.1)
(34.5; 38.3)
Geometrische gemiddelde
titerverhouding
3.97
8.19
3.61
(GMTR)
(3.77; 4.18)
(7.68; 8.74)
(3.47; 3.76)
* Seroprotectie =
HI titer ⥠40
* * Seroconversie = negatieve prevaccinatie HI-titer en postvaccinatie HI-titer ⥠40, Significante verhoging = positieve prevaccinatie HI-titer en minstens een 4-voudige verhoging van de HI-titer na vaccinatie GMTR:
Geometrische gemiddelde titerverhouding van het individu (post-/prevaccinatietiter).
INTANZA is minstens even immunogeen als het vergelijkende trivalente geïnactiveerde influenzavaccin dat langs intramusculaire weg wordt toegediend voor elk van de 3 influenzastammen bij personen van 60 jaar of ouder.
13 Voor de drie influenzastammen voor het vergelijkbare intramusculaire vaccin varieerden de GMT waarden tussen 34.8 (1/dil) en 181.0 (1/dil), het seroprotectiegehalte varieerde tussen 48.9% en 87.9%, de seroconversie of significante verhogingswaarden varieerden tussen 30.0% and 46.9% en de GMTR varieerden tussen 3.04 en 5.35-voud in vergelijking met de uitgangswaarden van de HI-titers.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Niet van toepassing
5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek
Uit niet-klinische gegevens, op basis van dierstudies, bleek geen bijzonder gevaar voor mensen.
Het vaccin was immunogeen bij muizen en konijnen.
In toxiciteitstudies met herhaalde doses bij konijnen was er geen significant bewijs van systemische toxiciteit.
Toch leidde een enkelvoudige en herhaalde toediening tot voorbijgaand, lokaal erytheem en oedeem.
Genotoxiciteit en carcinogeen potentieel werden niet beoordeeld omdat deze studies niet aangewezen zijn voor een vaccin.
Vruchtbaarheids- en toxiciteitstudies voor reproductie bij vrouwen hebben geen specifiek potentieel gevaar voor mensen opgeleverd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Kaliumchloride Dinatriumfosfaatdihydraat Kaliumdiwaterstoffosfaat Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
1 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,1 ml suspensie in een voorgevulde spuit (type I glas) met een micro-injectiesysteem, met bevestigde micronaald, voorzien van een elastomeren duwstopper (chloorbutyl), een afdekkapje (thermoplastisch elastomeer en polypropyleen) en een naaldbeschermingssysteem.
Verpakkingen van 1 of 10 of 20.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte vaccins of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Het vaccin moet bij voorkeur kamertemperatuur bereiken vóór gebruik.
14 Het vaccin mag niet worden gebruikt als in de suspensie vreemde partikels aanwezig zijn.
Het vaccin hoeft voor gebruik niet te worden geschud.
Het micro-injectiesysteem voor intradermale injectie bestaat uit een voorgevulde spuit met micronaald (1,5 mm) en een naaldbeschermingssysteem.
De naaldbescherming is ontworpen om de micronaald te bedekken na gebruik.
Micro-injectiesysteem
Micronaald
Vingerkussentjes
Duwstaaf
Venster
Naaldbescherming
Naalddop
Vaccin
Flens
15 GEBRUIKSINSTRUCTIES
Lees de instructies voor gebruik
1 / VERWIJDER DE NAALDDOP
2 / HOUD HET MICRO-INJECTISYSTEEM VAST TUSSEN DUIM EN MIDDENVINGER
Verwijder de naalddop van het micro- injectiesysteem.
Houd het systeem vast door uw duim en middenvinger uitsluitend op de vingerkussentjes te plaatsen.
De wijsvinger
Laat geen lucht door de naald
blijft vrij.
gaan.
Plaats uw vingers niet op het venster
3 / BRENG DE NAALD SNEL EN LOODRECHT OP DE HUID IN
4 / INJECTEER MET DE WIJSVINGER
Breng de naald loodrecht op de huid in, in de streek van de deltoïdale spier, in een korte, snelle beweging.
Zodra de micronaald ingebracht is, oefent u een lichte druk uit op het huidoppervlak om de duwstaaf in te duwen.
Een adertest is niet nodig.
5 / ACTIVEER DE NAALDBESCHERMING DOOR STEVIG OP DE DUWSTAAF TE DRUKKEN Haal de naald uit de huid.
Richt de naald weg van u en anderen.
Met dezelfde hand drukt u stevig met de duim op de duwstaaf om de naaldbescherming te activeren.
U hoort een klik en er verschijnt een kapje over de naald.
Gooi het systeem onmiddellijk weg in de dichtstbijzijnde container voor scherpe voorwerpen.
Klik De injectie wordt als succesvol beschouwd, ongeacht het feit of er een kwaddel wordt vastgesteld.
In geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de Geactiveerde naaldbescherming
toediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.
16 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrijk.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN TEKST
MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu
17 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
18 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel
Sanofi Pasteur Parc Industriel dâ Incarville 27100 Val-de-Reuil Frankrijk
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Sanofi Pasteur Parc Industriel dâ Incarville 27100 Val-de-Reuil Frankrijk
Sanofi Pasteur Campus Mérieux 1541, avenue Marcel Mérieux 69280 Marcy lâ Etoile Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Geneesmiddelenbewaking De houder van een vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van geneesmiddelenbewaking, zoals beschreven in versie 1.0 voorgesteld in module 1.8.1. van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, opgesteld is en functioneert voor en tijdens de periode waarin het product op de markt is.
Risk Management Plan De houder van een vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe om de studies en bijkomende activiteiten in verband met geneesmiddelenbewaking uit te voeren zoals gedetailleerd in het Geneesmiddelenbewakingsplan, zoals overeengekomen in versie 1.0 van het Risk Management Plan (RMP) voorgesteld in module 1.8.2. van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en elke daaropvolgende updates van het RMP overeengekomen door het CHMP.
19 Zoals gemeld in de richtlijnen van het CHMP over Risk Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, moet de update van het RMP op hetzelfde moment ingediend worden als de volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
Daarenboven moet een update van het RMP ingediend worden:
- Wanneer nieuwe informatie met een mogelijke invloed op huidige Veiligheids Specificaties, het
Geneesmiddelenbewakingsplan of risico-minimalisatie activiteiten wordt verkregen
- Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (geneesmiddelenbewaking of
risco-minimalisatie)
- Op verzoek van EMEA
Officiële partijvrijgifte: overeenkomstig artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EC zoals aangepast zal de officiële partijvrijgifte worden uitgevoerd door een laboratorium van de Staat of een daartoe aangewezen laboratorium.
20 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
21 A.
ETIKETTERING
22 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Doos van 1 of 10 of 20 voorgevulde spuit(en) met micro-injectiesysteem
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTANZA 9 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd).
Stammen 2006/2007
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Gesplitst griepvirus *, geïnactiveerd met antigenen equivalent met de volgende stammen:
A/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (IVR-116)).......
9 microgram HA * *
A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (NYMC X-161))..
9 microgram HA * *
B/Malaysia/2506/2004-analoge stam..........................................
9 microgram HA * *
Per dosis van 0,1 ml
* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine
Dit vaccin voldoet aan de WHO-aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, kaliumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1ml) â verpakking van 1 Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1 ml) â verpakking van 10 Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1 ml) â verpakking van 20
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Intradermaal gebruik.
Lees de bijsluiter voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
23 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN) INDIEN NODIG
INTANZA bevat niet meer dan 0,05 microgram ovalbumine per dosis.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000 â doos van 1 voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem EU/0/00/000/000 â doos van 10 voorgevulde spuiten met micro-injectiesysteem EU/0/00/000/000 â doos van 20 voorgevulde spuiten met micro-injectiesysteem
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Een rechtvaardiging voor het niet vermelden van braille is toegestaan.
24 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Doos van 1 of 10 of 20 voorgevulde spuit(en) met micro-injectiesysteem
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTANZA 15 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd).
Stammen 2006/2007
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Gesplitst griepvirus *, geïnactiveerd met antigenen equivalent met de volgende stammen:
A/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (IVR-116)).......
15 microgram HA * *
A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (NYMC X-161))..
15 microgram HA * *
B/Malaysia/2506/2004-analoge stam..........................................
15 microgram HA * *
Per dosis van 0,1 ml
* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine
Dit vaccin voldoet aan de WHO-aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, kaliumchloride, dinatriumfosfaat dihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1ml) â verpakking van 1 Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1 ml) â verpakking van 10 Voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem (0,1 ml) â verpakking van 20
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Intradermaal gebruik.
Lees de bijsluiter voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
25 7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN) INDIEN NODIG
INTANZA bevat niet meer dan 0,05 microgram ovalbumine per dosis.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi Pasteur MSD SNC 8, rue Jonas Salk F-69007 Lyon Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000 â doos van 1 voorgevulde spuit met micro-injectiesysteem EU/0/00/000/000 â doos van 10 voorgevulde spuiten met micro-injectiesysteem EU/0/00/000/000 â doos van 20 voorgevulde spuiten met micro-injectiesysteem
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Een rechtvaardiging voor het niet vermelden van braille is toegestaan.
26 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP KLEINE VERPAKKINGSEENHEDEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voorgevulde spuit
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG
INTANZA 9 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin Stammen 2006/2007 Intradermaal gebruik
2.
TOEDIENINGSWEG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD PER GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,1 ml
6.
OVERIGE
Sanofi Pasteur MSD SNC
27 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP KLEINE VERPAKKINGSEENHEDEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket voorgevulde spuit
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG
INTANZA 15 µg/stam suspensie voor injectie Griepvaccin Stammen 2006/2007 Intradermaal gebruik
2.
TOEDIENINGSWEG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD PER GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,1 ml
6.
OVERIGE
Sanofi Pasteur MSD SNC
28 B.
BIJSLUITER
29 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
INTANZA 9 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u wordt gevaccineerd.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit vaccin is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef het niet door aan anderen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is INTANZA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voor u INTANZA gebruikt 3.
Hoe wordt INTANZA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u INTANZA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTANZA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
INTANZA is een vaccin.
Dit vaccin is aanbevolen om u te helpen beschermen tegen griep.
Het vaccin mag toegediend worden aan volwassenen tot 59 jaar, in het bijzonder bij personen met een verhoogd risico op aanverwante verwikkelingen.
Wanneer een injectie INTANZA wordt toegediend, ontwikkelt het immuunsysteem (natuurlijk afweersysteem van het lichaam) bescherming tegen griepinfectie.
INTANZA helpt u te beschermen tegen de drie virusstammen in het vaccin of andere nauwverwante stammen.
Het vaccin bereikt zijn volledig effect meestal 2 tot 3 weken na toediening van de vaccinatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTANZA GEBRUIKT
Gebruik INTANZA niet
- Indien u allergisch (overgevoelig) bent voor:
-
De werkzame stoffen of één van de andere bestanddelen van INTANZA, die in rubriek 6 van deze bijsluiter, in het hoofdstuk â AANVULLENDE INFORMATIEâ worden opgesomd,
-
Eieren, kippeneiwitten, neomycine, formaldehyde en octoxinol 9.
-
Indien
u een ziekte hebt met koorts of een acute infectie, moet de vaccinatie worden uitgesteld
tot u hersteld bent.
Wees extra voorzichtig met INTANZA
- U moet uw arts voor de vaccinatie inlichten indien u een verminderde afweerreactie hebt
(immuunsuppressie) wegens ziekte of medicatie, want in dit geval werkt het vaccin mogelijk niet goed.
- INTANZA mag in geen geval in een ader (intravasculair) worden toegediend.
30
- Indien u, ongeacht de reden, een bloedonderzoek moet ondergaan in de dagen volgend op de
griepvaccinatie, licht dan uw arts in.
Tests voor HIV-1, hepatitis C-virus en HTLV-1 kunnen vertekend zijn.
- Kinderen en jongeren:
INTANZA is niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.
Gebruik met andere geneesmiddelen
- Andere vaccins:
INTANZA mag tegelijkertijd met andere vaccins worden gegeven, als
afzonderlijke ledematen worden gebruikt.
Het moet wel opgemerkt worden dat de bijwerkingen kunnen worden versterkt.
- Informeer uw arts indien u bent behandeld met geneesmiddelen die uw afweerreactie kunnen
verminderen zoals corticosteroïden (bijvoorbeeld cortison), geneesmiddelen tegen kanker (chemotherapie), radiotherapie of andere geneesmiddelen die het immuunsysteem aantasten.
In dit geval werkt het vaccin mogelijk niet goed.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Licht uw arts of apotheker in als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn.
Uw arts of apotheker zal kunnen beslissen of u INTANZA mag toegediend krijgen.
Het vaccin INTANZA mag worden gebruikt tijdens de borstvoeding.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er werden geen studies uitgevoerd naar de rijvaardigheid of het vermogen machines te besturen.
Het is onwaarschijnlijk dat het vaccin uw rijvaardigheid of uw vermogen machines te bedienen zal beïnvloeden.
3.
HOE WORDT INTANZA GEBRUIKT
INTANZA wordt door uw arts of verpleegkundige toegediend.
Volwassenen van 18 tot 59 jaar krijgen één dosis van 0,1 ml.
INTANZA wordt gegeven als een injectie in de bovenste huidlaag (bij voorkeur de spier van de bovenarm).
Indien u andere vragen hebt over het gebruik van dit product, stel deze aan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan INTANZA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Tijdens klinische onderzoeken werden de volgende bijwerkingen gerapporteerd met het gebruik van INTANZA:
De frequenties van de mogelijke bijwerkingen zijn hieronder genoteerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (voorkomend bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) vaak (voorkomend bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) soms (voorkomend bij 1 tot 100 op de 1.000 gebruikers)
31 zelden (voorkomend bij 1 tot 1.000 op de 10.000 de gebruikers) zeer zelden (voorkomend bij minder dan 1 op de 10.000 de gebruikers) onbekend (kan niet uit de beschikbare informatie worden afgeleid).
Zeer vaak
- Op de injectieplaats: roodheid, zwelling, verharding, jeuk en pijn.
- Algemene gevoel van onbehagen, hoofdpijn en spierpijn.
Vaak
- Blauwe plekken op de injectieplaats
- Rillingen en koorts (38,0°C of meer).
Soms
- Vermoeidheid, zwelling van de klieren in de hals, oksels of lies, tinteling of verstijving,
gewrichtspijn, jeuk en uitslag.
Zelden
- Overmatig zweten
De volgende bijwerkingen werden gerapporteerd met andere griepvaccins: ⢠Tijdelijke daling van het aantal bloedplaatjes wat kan leiden tot blauwe plekken of bloedingen ⢠Allergische reacties, die in zeldzame gevallen kunnen leiden tot:
- falen van het circulatiesysteem (shock), leidend tot een medische urgentie
- gezwollen gezicht, tong of farynx, slikproblemen, netelroos en ademhalingsproblemen (angio-
oedeem) ⢠Pijn op de zenuwbanen, stuipen in combinatie met koorts, stoornissen van het zenuwstelsel zoals ontsteking van de hersenen of het ruggenmerg, ontsteking van zenuwen of het syndroom van Guillain-Barré dat kan leiden tot extreme zwakte en verlamming ⢠Ontsteking van de bloedvaten wat in zeer zeldzame gevallen kan leiden tot tijdelijke nierproblemen ⢠Huidreacties die zich over heel het lichaam kunnen verspreiden, waaronder netelroos.
Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
U dient uw arts onmiddellijk te raadplegen indien u symptomen van angio-oedeem vertoont, zoals:
⢠⢠â¢
gezwollen gezicht, tong of farynx (keelholte) slikproblemen netelroos en ademhalingsproblemen.
5.
HOE BEWAART U INTANZA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik INTANZA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de buitenverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
32 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat INTANZA
De werkzame bestanddelen zijn gesplitst griepvirus *, geïnactiveerd, met antigenen equivalent met de volgende stammen:
A/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (A/New Caledonia/20/99 (IVR-116)) 9 microgram HA * *
A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (A/Wisconsin/67/2005 (NYMC X-161)) 9 microgram HA * *
B/Malaysia/2506/2004-analoge stam (B/Malaysia/2506/2004) 9 microgram HA * *
Per dosis van 0,1 ml
* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine
Dit vaccin voldoet aan de WHO-aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.
De andere bestanddelen zijn: natriumchloride, kaliumchloride, dinatriumfosfaatdihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injectie.
Hoe ziet INTANZA eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Het vaccin is een kleurloze en opalescerende suspensie.
INTANZA is een suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit van 0,1 ml met micro- injectiesysteem in verpakkingen van 1, 10 of 20.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Registratiehouder:
Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrijk.
Fabrikant:
Sanofi Pasteur - Parc Industriel dâ Incarville- 27100 Val-de-Reuil- Frankrijk Sanofi Pasteur, Campus Mérieux â 1541, avenue Marcel Mérieux â 69280 Marcy lâ Etoile - Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Sanofi Pasteur MSD Tél/Tel: +32 2 726.9584
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Pasteur MSD Tél: +32 2 726.9584
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Sanofi Pasteur representative Office Teл.: +359 2 980 08 33
Magyarország sanofi-aventis zrt Tel.: +36 1 505 2723
33 Ä eská republika Sanofi Pasteur Odd. vakcÃn Sanofi-aventis, s.r.o.
Tel.: +420 222 522 523 Tel: +420 233 086 111
Malta Cherubino Ltd Tel.: +356 21 343270
Danmark Sanofi Pasteur MSD Tlf: +45 23 32 69 29
Nederland Sanofi Pasteur MSD Tel: +31.23.567.96.00
Deutschland Sanofi Pasteur MSD GmbH Tel: +49 6224.594.0
Norge Sanofi Pasteur MSD Tlf: +47.67.50.50.20
Eesti Sanofi-Aventis Estonia OÃ Tel.: +372 627 3488
Ãsterreich Sanofi Pasteur MSD GmbH Tel: +43.1.866.70.22.202
Îλλάδα ÎÎÎÎÎÎ Î.Î.
Τηλ: +30.210.8009111
Polska Sanofi Pasteur Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 661 55 39
España Sanofi Pasteur MSD S.A.
Tel: +34.91.371.78.00
Portugal Sanofi Pasteur MSD, SA Tel: +351 21 470 4550
France Sanofi Pasteur MSD SNC Tél: +33.4.37.28.40.00
România Sanofi pasteur â Representative Office Tel.: +40(21) 317 31 36
Ireland Sanofi Pasteur MSD Ltd Tel: +353 1 468 5600
Slovenija ALPE s.p.
Tel.: +386 (0)1 432 62 38
Ãsland Sanofi Pasteur MSD SÃmi: +32.2.726.95.84
Slovenská republika Sanofi Aventis, divÃzia vakcÃny Tel.: +421 2 57 103 777
Italia Sanofi Pasteur MSD Spa Tel: +39 06.664.09.211
Suomi/Finland Sanofi Pasteur MSD Puh/Tel: +358.9.565.88.30
ÎÏÏÏÎ¿Ï Î.
Î.
ΣÏα µάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.
Τηλ.: +357 - 22 76 62 76
Sverige Sanofi Pasteur MSD Tel: +46.8.564.888.60
Latvija Sanofi Aventis Latvia SIA Vakcī nu nodaļ a Tel.: +371 7103010
United Kingdom Sanofi Pasteur MSD Ltd Tel: +44.1.628.785.291
Lietuva Sanofi â Aventis Lietuva, UAB Tel.: +370 5 2730967
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
34 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het European Medicines Agency (EMEA): http://www.emea.europa.eu / --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
⢠Zoals met alle inspuitbare vaccins moet er altijd een passende medische behandeling en controle voorhanden zijn, mocht zich na toediening van het vaccin een anafylactische reactie voordoen. ⢠Het vaccin moet bij voorkeur kamertemperatuur bereiken vóór gebruik. ⢠Het vaccin mag niet worden gebruikt indien vreemde partikels in de suspensie aanwezig zijn. ⢠Het vaccin hoeft voor gebruik niet worden geschud. ⢠Het micro-injectiesysteem voor intradermale injectie bestaat uit een voorgevulde spuit met micronaald (1,5 mm) en een naaldbescherming.
De naaldbescherming is bedoeld om na gebruik de micronaald te bedekken.
Micro-injectiesysteem
Micronaald
Vingerkussentjes
Duwstaaf
Venster
Naaldbescherming
Naalddop
Vaccin
Flens
35 GEBRUIKSINSTRUCTIES
Lees de instructie voor gebruik
2 / HOUD HET MICRO-INJECTIESYSTEEM 1 / VERWIJDER DE NAALDDOP VAST TUSSEN DUIM EN MIDDENVINGER
Verwijder de naalddop van het micro- injectiesysteem.
Houd het system vast door uw duim en middenvinger uitsluitend op de vingerkussentjes te
Laat geen lucht door de naald gaan.
plaatsen.
De wijsvinger blijft vrij.
Plaats uw vingers niet of het venster.
3 / BRENG DE NAALD SNEL EN LOODRECHT OP DE HUID IN
4 / INJECTEER MET DE WIJSVINGER
Breng de naald loodrecht op de huid in, in de streek van de deltoïdale spier, in een korte, snelle beweging;
Zodra de micronaald ingebracht is, oefent u een lichte druk uit op het huidoppervlak om de duwstaaf in te duwen.
Een adertest is niet nodig
5 / ACTIVEER DE NAALDBESCHERMING DOOR STEVIG OP DE DUWSTAAF TE DRUKKEN
Haal de naald uit de huid.
Haal de naald uit de huid.
Richt de naald weg van u en anderen.
Richt de naald weg van u en anderen.
Met dezelfde hand drukt u stevig met de duim op de duwstaaf om de naaldbescherming te activeren.methoort een op de duwstaaf om Met dezelfde hand drukt u stevig U de duim klik en er verschijnt een kapje over de naald.U hoort een klik en er verschijnt de naaldbescherming te activeren.
Gooi het system onmiddellijk weg in de dichtstbijzijnde container een kapje over de naald.
Klik voor scherpe voorwerpen.
Gooi het system onmiddellijk weg in de dichtstbijzijnde container voor scherpe voorwerpen.
De injectie wordt als succesvol beschouwd, ongeacht het feit of er eeninjectie wordt als succesvol beschouwd, ongeacht het feit of er De kwaddel wordt vastgesteld. een kwaddel wordt vastgesteld.
In geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de Geactiveerde naaldbescherming
In geval van aanwezigheidis geen hervaccinatieinjectieplaats na de toediening van het vaccin van vloeistof op de vereist. toediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.
Zie ook rubriek 3.
HOE WORDT IDflu GEBRUIKT 36 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
INTANZA 15 microgram/stam suspensie voor injectie Griepvaccin (gesplitst virion, geïnactiveerd)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u wordt gevaccineerd.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit vaccin is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef het niet door aan anderen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is INTANZA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voor u INTANZA gebruikt 3.
Hoe wordt INTANZA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u INTANZA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTANZA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
INTANZA is een vaccin.
Dit vaccin is aanbevolen om u te helpen beschermen tegen griep.
Het vaccin mag toegediend worden aan volwassenen van 60 jaar en ouder, in het bijzonder bij personen met een verhoogd risico op aanverwante verwikkelingen.
Wanneer een injectie INTANZA wordt toegediend, ontwikkelt het immuunsysteem (natuurlijk afweersysteem van het lichaam) bescherming tegen griepinfectie.
INTANZA helpt u te beschermen tegen de drie virusstammen in het vaccin of andere nauwverwante stammen.
Het vaccin bereikt zijn volledig effect meestal 2 tot 3 weken na toediening van de vaccinatie.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTANZA GEBRUIKT
Gebruik INTANZA niet
- Indien u allergisch (overgevoelig) bent voor:
-
De werkzame stoffen of één van de andere bestanddelen van INTANZA, die in rubriek 6 van deze bijsluiter, in het hoofdstuk â AANVULLENDE INFORMATIEâ worden opgesomd,
-
Eieren, kippeneiwitten, neomycine, formaldehyde en octoxinol 9.
-
Indien
u een ziekte hebt met koorts of een acute infectie, moet de vaccinatie worden uitgesteld
tot u hersteld bent.
Wees extra voorzichtig met INTANZA
- U moet uw arts voor de vaccinatie inlichten indien u een verminderde afweerreactie hebt
(immuunsuppressie) wegens ziekte of medicatie, want in dit geval werkt het vaccin mogelijk niet goed.
- INTANZA mag in geen geval in een ader (intravasculair) worden toegediend.
37
- Indien u om een of andere reden een paar dagen na een griepvaccinatie een bloedtest moet
ondergaan, zeg dit dan tegen uw arts.
Tests voor HIV-1, hepatitis C-virus en HTLV-1 kunnen vertekend zijn.
Gebruik met andere geneesmiddelen
- Andere vaccins:
INTANZA mag tegelijkertijd met andere vaccins worden gegeven, als
afzonderlijke ledematen worden gebruikt.
Het moet wel opgemerkt worden dat de bijwerkingen kunnen worden versterkt.
- Informeer uw arts indien u bent behandeld met geneesmiddelen die uw afweerreactie kunnen
verminderen zoals corticosteroïden (bijvoorbeeld cortisone), geneesmiddelen tegen kanker (chemotherapie), radiotherapie of andere geneesmiddelen die het immuunsysteem aantasten.
In dit geval werkt het vaccin mogelijk niet goed.
Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding
Dit vaccin is bedoeld voor personen van 60 jaar en ouder.
Daarom is deze informatie niet van toepassing.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er werden geen studies uitgevoerd naar de rijvaardigheid of het vermogen machines te besturen.
Het is onwaarschijnlijk dat het vaccin uw rijvaardigheid of uw vermogen machines te bedienen zal beïnvloeden.
3.
HOE WORDT INTANZA GEBRUIKT
INTANZA wordt door uw arts of verpleegkundige toegediend.
Personen van 60 jaar en ouder krijgen een dosis van 0,1 ml.
INTANZA wordt gegeven als een injectie in de bovenste huidlaag (bij voorkeur de spier van de bovenarm).
Indien u andere vragen hebt over het gebruik van dit product, stel deze aan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan INTANZA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Tijdens klinische onderzoeken werden de volgende bijwerkingen gerapporteerd met het gebruik van INTANZA:
De frequenties van de mogelijke bijwerkingen zijn hieronder genoteerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (voorkomend bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) vaak (voorkomend bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) soms (voorkomend bij 1 tot 100 op de 1.000 gebruikers) zelden (voorkomend bij 1 tot 1.000 op de 10.000 de gebruikers) zeer zelden (voorkomend bij minder dan 1 op de 10.000 de gebruikers) onbekend (kan niet uit de beschikbare informatie worden afgeleid).
Zeer vaak
38
- Op de injectieplaats: roodheid, verharding, zwelling, jeuk en pijn.
- Hoofdpijn en spierpijn.
Vaak
- Blauwe plekken op de injectieplaats
- Algemeen gevoel van onbehagen, koorts (38,0°C of hoger) en rillingen
Soms Vermoeidheid, gewrichtspijn en overmatig zweten
Zelden Tinteling of verstijving, pijn, verminderde reflexen, verlamming van een zenuwbaan, jeuk en uitslag.
De volgende bijwerkingen werden gerapporteerd met andere griepvaccins: ⢠Tijdelijke daling van het aantal bloedpartikels â bloedplaatjes â wat kan leiden tot blauwe plekken of bloedingen, tijdelijke zwelling van de klieren in de hals, oksels of lies (voorbijgaande afwijking van de lymfeklieren) ⢠Allergische reacties, die in zeldzame gevallen kunnen leiden tot:
- falen van het circulatiesysteem (shock), leidend tot een medische urgentie
- gezwollen gezicht, tong of farynx, slikproblemen, netelroos en ademhalingsproblemen (angio-
oedeem) ⢠Pijn op de zenuwbanen, stuipen in combinatie met koorts, stoornissen van het zenuwstelsel zoals ontsteking van de hersenen of het ruggenmerg, ontsteking van zenuwen of het syndroom van Guillain-Barré dat kan leiden tot extreme zwakte en verlamming ⢠Ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) wat in zeer zeldzame gevallen kan leiden tot tijdelijke nierproblemen ⢠Huidreacties die zich over heel het lichaam kunnen verspreiden, waaronder netelroos.
Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
U dient uw arts onmiddellijk te raadplegen indien u symptomen van angio-oedeem vertoont, zoals:
⢠⢠â¢
gezwollen gezicht, tong of farynx (keelholte) slikproblemen netelroos en ademhalingsproblemen.
5.
HOE BEWAART U INTANZA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik INTANZA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de buitenverpakking na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2°C â 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat INTANZA
39 De werkzame bestanddelen zijn gesplitst griepvirus *, geïnactiveerd, met antigenen equivalent met de volgende stammen:
A/New Caledonia/20/99 (H1N1) - analoge stam (A/New Caledonia/20/99 (IVR-116)) 15 microgram HA * *
A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) - analoge stam (A/Wisconsin/67/2005 (NYMC X-161)) 15 microgram HA * *
B/Malaysia/2506/2004-analoge stam (B/Malaysia/2506/2004) 15 microgram HA * *
Per dosis van 0,1 ml
* gekweekt in bevruchte kippeneieren van gezonde kippen * * hemagglutinine
Dit vaccin voldoet aan de WHO-aanbevelingen (noordelijke halfrond) en het EU-besluit voor het seizoen van 2006/2007.
De andere bestanddelen zijn: natriumchloride, kaliumchloride, dinatriumfosfaatdihydraat, kaliumdiwaterstoffosfaat en water voor injectie.
Hoe ziet INTANZA eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Het vaccin is een kleurloze en opalescerende suspensie.
INTANZA is een suspensie voor injectie in een voorgevulde spuit van 0,1 ml met micro- injectiesysteem in verpakkingen van 1, 10 of 20.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Registratiehouder:
Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Frankrijk.
Fabrikant:
Sanofi Pasteur - Parc Industriel dâ Incarville- 27100 Val-de-Reuil- Frankrijk Sanofi Pasteur, Campus Mérieux â 1541, avenue Marcel Mérieux â 69280 Marcy lâ Etoile - Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien Sanofi Pasteur MSD Tél/Tel: +32 2 726.9584
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Pasteur MSD Tél: +32 2 726.9584
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Sanofi Pasteur representative Office Teл.: +359 2 980 08 33
Magyarország sanofi-aventis zrt Tel.: +36 1 505 2723
Ä eská republika Sanofi Pasteur Odd. vakcÃn Sanofi-aventis, s.r.o.
Tel.: +420 222 522 523 Tel: +420 233 086 111
Malta Cherubino Ltd Tel.: +356 21 343270
40 Danmark Sanofi Pasteur MSD Tlf: +45 23 32 69 29
Nederland Sanofi Pasteur MSD Tel: +31.23.567.96.00
Deutschland Sanofi Pasteur MSD GmbH Tel: +49 6224.594.0
Norge Sanofi Pasteur MSD Tlf: +47.67.50.50.20
Eesti Sanofi-Aventis Estonia OÃ Tel.: +372 627 3488
Ãsterreich Sanofi Pasteur MSD GmbH Tel: +43.1.866.70.22.202
Îλλάδα ÎÎÎÎÎÎ Î.Î.
Τηλ: +30.210.8009111
Polska Sanofi Pasteur Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 661 55 39
España Sanofi Pasteur MSD S.A.
Tel: +34.91.371.78.00
Portugal Sanofi Pasteur MSD, SA Tel: +351 21 470 4550
France Sanofi Pasteur MSD SNC Tél: +33.4.37.28.40.00
România Sanofi pasteur â Representative Office Tel.: +40(21) 317 31 36
Ireland Sanofi Pasteur MSD Ltd Tel: +353 1 468 5600
Slovenija ALPE s.p.
Tel.: +386 (0)1 432 62 38
Ãsland Sanofi Pasteur MSD SÃmi: +32.2.726.95.84
Slovenská republika Sanofi Aventis, divÃzia vakcÃny Tel.: +421 2 57 103 777
Italia Sanofi Pasteur MSD Spa Tel: +39 06.664.09.211
Suomi/Finland Sanofi Pasteur MSD Puh/Tel: +358.9.565.88.30
ÎÏÏÏÎ¿Ï Î.
Î.
ΣÏα µάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.
Τηλ.: +357 - 22 76 62 76
Sverige Sanofi Pasteur MSD Tel: +46.8.564.888.60
Latvija Sanofi Aventis Latvia SIA Vakcī nu nodaļ a Tel.: +371 7103010
United Kingdom Sanofi Pasteur MSD Ltd Tel: +44.1.628.785.291
Lietuva Sanofi â Aventis Lietuva, UAB Tel.: +370 5 2730967
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het European Medicines Agency (EMEA): http://www.emea.europa.eu / --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
41 ⢠Zoals met alle inspuitbare vaccins moet er altijd een passende medische behandeling en controle voorhanden zijn, mocht zich na toediening van het vaccin een anafylactische reactie voordoen. ⢠Het vaccin moet bij voorkeur kamertemperatuur bereiken vóór gebruik. ⢠Het vaccin mag niet worden gebruikt indien vreemde partikels in de suspensie aanwezig zijn. ⢠Het vaccin hoeft voor gebruik niet worden geschud. ⢠Het micro-injectiesysteem voor intradermale injectie bestaat uit een voorgevulde spuit met micronaald (1,5 mm) en een naaldbescherming.
De naaldbescherming is bedoeld om na gebruik de micronaald te bedekken.
Micro-injectiesysteem
Micronaald
Vingerkussentjes
Duwstaaf
Venster
Naaldbescherming
Naalddop
Vaccin
Flens
42 GEBRUIKSINSTRUCTIES
Lees de instructie voor gebruik
2 / HOUD HET MICRO-INJECTIESYSTEEM 1 / VERWIJDER DE NAALDDOP VAST TUSSEN DUIM EN MIDDENVINGER
Verwijder de naalddop van het micro- injectiesysteem.
Houd het systeem vast door uw duim en middenvinger uitsluitend op de vingerkussentjes te
Laat geen lucht door de naald gaan.
plaatsen.
De wijsvinger blijft vrij.
Plaats uw vingers niet of het venster.
3 / BRENG DE NAALD SNEL EN LOODRECHT OP DE HUID IN
4 / INJECTEER MET DE WIJSVINGER
Breng de naald loodrecht op de huid in, in de streek van de deltoïdale spier, in een korte, snelle beweging;
Zodra de micronaald ingebracht is, oefent u een lichte druk uit op het huidoppervlak om de duwstaaf in te duwen.
Een adertest is niet nodig
5 / ACTIVEER DE NAALDBESCHERMING DOOR STEVIG OP DE DUWSTAAF TE DRUKKEN
Haal de naald uit de huid.
Richt de naald weg van u en anderen.
Met dezelfde hand drukt u stevig met de duim op de duwstaaf om de naaldbescherming te activeren.
U hoort een klik en er verschijnt een kapje over de naald.
Gooi het system onmiddellijk weg in de dichtstbijzijnde container Klik voor scherpe voorwerpen.
De injectie wordt als succesvol beschouwd, ongeacht het feit of er een kwaddel wordt vastgesteld.
In geval van aanwezigheid van vloeistof op de injectieplaats na de Geactiveerde naaldbescherming
toediening van het vaccin is geen hervaccinatie vereist.
Zie ook rubriek 3.
HOE WORDT IDflu GEBRUIKT
43
| human medication | intanza |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/230
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INTEGRILIN
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is INTEGRILIN?
INTEGRILIN bestaat in de volgende vormen: als oplossing voor infusie en oplossing voor injectie.
INTEGRILIN bevat de werkzame stof eptifibatide.
Wanneer wordt INTEGRILIN voorgeschreven?
INTEGRILIN wordt gebruikt om een myocardinfarct (hartaanval) te voorkomen bij volwassen patiënten met instabiele angina pectoris (pijn in de borst als gevolg van een vernauwing van de hartvaten), of die reeds een non-Q-golfinfarct (een type hartaanval) hebben gehad, in gevallen waar de symptomen de afgelopen 24 uur werden waargenomen en er onregelmatigheden op het ECG te zien zijn of er biologische veranderingen in het bloed werden gevonden.
Het wordt gegeven in combinatie met acetylsalicylzuur en niet-gefractioneerde heparine (andere geneesmiddelen die de vorming van bloedklonters tegengaan).
De patiënten die waarschijnlijk het meeste baat hebben bij een behandeling met INTEGRILIN zijn diegenen die acute angina pectoris hebben gehad en patiënten die in aanmerking komen voor een speciale chirurgische ingreep ter vrijmaking van de hartvaten (percutane transluminale coronaire angioplastiek, of PTCA).
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt INTEGRILIN gebruikt?
INTEGRILIN moet intraveneus (in een ader) worden toegediend door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hartaandoeningen.
De aanbevolen dosis is één enkele injectie in een ader (180 microgram/kg lichaamsgewicht), zo snel mogelijk toe te dienen nadat de diagnose is gesteld.
Deze wordt gevolgd door een continue infusie (indruppeling in de aders) van 2,0 microgram/kg/min tot maximaal 72 uur, tot het begin van de ingreep, of tot ontslag uit het ziekenhuis (wat het eerste plaatsvindt).
Patiënten met matig ernstige nieraandoeningen moeten een dosis krijgen van 1,0 microgram/kg/min gedurende continue infusie.
Het geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige nieraandoeningen.
Wanneer de patiënt een percutane coronaire interventie ondergaat, kan de behandeling 20-24 uur na de ingreep worden voortgezet, tot maximaal 96 uur.
Hoe werkt INTEGRILIN?
INTEGRILIN inhibeert plaatjesaggregatie, wat betekent dat het de vorming van bloedklonters helpt voorkomen.
Wanneer het bloed klontert, komt dit doordat bepaalde cellen in het bloed, de 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged bloedplaatjes, aaneenkleven (aggregeren).
Eptifibatide, de werkzame stof in INTEGRILIN, houdt deze plaatjesaggregatie tegen door het speciale eiwit op het oppervlak van de plaatjes (glycoproteïne IIb/III) dat ze kleverig maakt, te blokkeren.
INTEGRILIN vermindert aanzienlijk het risico op vorming van bloedklonters en draagt ertoe bij dat een nieuwe hartaanval wordt voorkomen.
Hoe is INTEGRILIN onderzocht?
De werkzaamheid van INTEGRILIN werd onderzocht in een grote klinische studie, PURSUIT genaamd (11.000 patiënten), waarin INTEGRILIN werd vergeleken met een placebo (schijnbehandeling) bij ziekenhuispatiënten die symptomen vertoonden van een naderende hartaanval of die al een lichte hartaanval hadden doorgemaakt.
Een andere studie, ESPRIT genaamd, vergeleek INTEGRILIN met een placebo bij 2 000 patiënten die PTCA ondergingen ter verwijdering van een bloedklonter uit de kransslagaders en ter plaatsing van een stent (een kleine buis die in de slagader wordt geplaatst zodat deze open blijft).
In beide studies kregen patiënten ook andere geneesmiddelen om de vorming van bloedklonters tegen te gaan.
Welke voordelen bleek INTEGRILIN tijdens de studies te hebben?
In de PURSUIT studie was INTEGRILIN doeltreffender dan de placebo, in die zin dat 30 dagen na toediening geen patiënten waren overleden of weer hartaanvallen hadden gehad.
In de ESPRIT studie werd een vergelijkbaar voordeel na 30 dagen gezien.
Het voornaamste voordeel was dat het geneesmiddel het aantal nieuwe hartaanvallen verminderde.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van INTEGRILIN in?
Het voornaamste risico van INTEGRILIN bestaat in bloedingen (bij meer dan 10 patiënten), die soms ernstig kunnen zijn.
Andere bijwerkingen komen zelden voor.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van INTEGRILIN.
INTEGRILIN mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor eptifibatide of een van de andere bestanddelen, bij patiënten die bloedingsproblemen hebben of een aandoening hebben die een bloeding kan veroorzaken (zoals een beroerte, ernstig verhoogde bloeddruk), of bij patiënten met ernstige lever- of nieraandoeningen.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van beperkingen.
Waarom is INTEGRILIN goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) concludeerde dat de voordelen van INTEGRILIN bij de preventie van vroegtijdig myocardinfarct groter waren dan de risicoâ s.
Het adviseerde de goedkeuring voor het in de handel brengen van INTEGRILIN.
Overige inlichtingen over INTEGRILIN:
De Europese Commissie heeft op 1 juli 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van INTEGRILIN verleend.
Deze handelsvergunning werd op 1 juli 2004 verlengd.
De firma Glaxo Group Ltd is de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel.
Klik hier voor het volledige EPAR voor INTEGRILIN.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2007.
©EMEA 2006
2/2
EU-nummers
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutischevorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud Verpakkings-grootte
EU/1/99/109/001 Integrilin
0.75 mg/ml oplossing voor intraveneuze infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas) 100 ml
1 Injectieflacon
EU/1/99/109/002 Integrilin
2 mg/ml oplossing voor injectie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon 10 ml (glas)
1 Injectieflacon
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTEGRILIN 0,75 mg/ml, oplossing voor intraveneuze infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
INTEGRILIN bevat 0,75 mg/ml eptifibatide.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor intraveneuze infusie Heldere, kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
INTEGRILIN is bedoeld voor gebruik met acetylsalicylzuur en niet-gefractioneerde heparine.
INTEGRILIN is geïndiceerd voor de preventie van een vroegtijdig myocardinfarct bij patiënten met instabiele angina pectoris of een niet-Q-golf-myocardinfarct met de laatste aanval van pijn op de borst binnen de 24 uur en met ECG-veranderingen en/of verhoogde hartenzymen.
Patiënten die waarschijnlijk het meest baat zullen hebben bij een behandeling met INTEGRILIN zijn degenen met een hoog risico op een myocardinfarct binnen de eerste 3-4 dagen na het begin van acute angina-pectorissymptomen zoals bijvoorbeeld de patiënten die waarschijnlijk een vroegtijdige PTCA (Percutane Transluminale Coronaire Angioplastiek) zullen ondergaan (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dit product is uitsluitend bedoeld voor gebruik in het ziekenhuis door artsen die ervaring hebben met de behandeling van acute coronaire syndromen.
INTEGRILIN oplossing voor intraveneuze infusie moet worden gebruikt in combinatie met INTEGRILIN oplossing voor injectie.
Volwassenen (⥠18 jaar) met instabiele angina pectoris of een niet-Q-golf-myocardinfarct De aanbevolen dosis is een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg, die zo snel mogelijk na diagnose toegediend wordt, gevolgd door een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur, tot de start van een arteria-coronaria-bypasstransplantatie (CABG) of tot ontslag uit het ziekenhuis (afhankelijk van hetgeen het eerst plaatsvindt).
Zet de infusie voort gedurende 20- 24 uur post-PCI met een totale maximale therapieduur van 96 uur als een percutane coronaire ingreep (PCI) wordt uitgevoerd gedurende de therapie met eptifibatide.
Noodoperatie of minder dringende operatie Stop de infusie onmiddellijk als de patiënt een noodoperatie of een urgente hartoperatie moet ondergaan gedurende de therapie met eptifibatide.
Als de patiënt een minder dringende operatie moet ondergaan, stop de infusie van eptifibatide dan op een geschikt moment zodat de trombocytenfunctie kan normaliseren.
2 Leverinsufficiëntie De ervaring met patiënten met leverinsufficiëntie is zeer beperkt.
Wees voorzichtig bij de toediening aan patiënten met leverinsufficiëntie bij wie de coagulatie zou kunnen worden beïnvloed (zie rubriek 4.3, protrombinetijd).
Nierinsufficiëntie Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠30 maar < 50 ml/mm), dient een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg te worden toegediend, gevolgd door een continue infusiedosering van 1,0 microgram/kg/min gedurende de behandeling.
De ervaring bij patiënten met ernstigere nierinsufficiëntie is beperkt (zie rubriek 4.3).
Pediatrisch gebruik Het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar wordt niet aanbevolen, vanwege een gebrek aan gegevens met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
INTEGRILIN mag niet worden gebruikt om patiënten te behandelen met:
- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
- aanwijzingen voor gastro-intestinale bloeding, hevige urogenitale bloeding of andere actieve
abnormale bloedingen tijdens de 30 dagen die aan de behandeling voorafgaan
- voorgeschiedenis van beroerte tijdens de afgelopen 30 dagen of voorgeschiedenis van
hemorragische beroerte
- bekende voorgeschiedenis van intracraniale ziekte (neoplasma, arterioveneuze misvorming,
aneurysma)
- ingrijpende chirurgische ingreep of ernstige traumata tijdens de afgelopen 6 weken;
- voorgeschiedenis van hemorragische diathese
- trombocytopenie (< 100.000 cellen/mm3)
- protrombinetijd > 1,2 keer controle, of Internationale Genormaliseerde Ratio (INR) ⥠2,0
- ernstige hypertensie (systolische bloeddruk > 200 mm Hg of diastolische bloeddruk
> 110 mm Hg tijdens anti-hypertensieve therapie)
- ernstig nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of afhankelijkheid van nierdialyse
- klinisch significante leverinsufficiëntie
- gelijktijdige of geplande toediening van een andere parenterale GP-IIb/IIIa-remmer.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bloeding INTEGRILIN is een antitrombotisch middel dat de trombocytenaggregatie remt; daarom moet de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op aanwijzingen voor een bloeding tijdens de behandeling (zie rubriek 4.8).
Vrouwen, bejaarden en patiënten met een laag lichaamsgewicht kunnen een verhoogd risico op bloeding lopen.
Controleer deze patiënten nauwgezet op bloedingen.
Bloeding treedt het frequentst op rond de arteriële insertieplaats bij patiënten die een percutane arteriële ingreep ondergaan.
Alle potentiële bloedingsplaatsen, bv. catheterinsertieplaatsen; arteriële, veneuze of naaldpunctieplaatsen; snijwonden; de tractus digestivus en urogenitalis, moeten zorgvuldig gecontroleerd worden.
Het centraal en perifeer zenuwstelsel en de retroperitoneale regio zijn andere potentiële bloedingsplaatsen die ook zorgvuldig gecontroleerd moeten worden.
Omdat INTEGRILIN de trombocytenaggregatie remt, is voorzichtigheid geboden als het wordt gebruikt met andere geneesmiddelen die invloed hebben op de hemostase, inclusief ticlopidine, clopidogrel, trombolytica, orale anticoagulantia, dextranoplossingen (zie rubriek 6.2), adenosine, sulfinpyrazone, prostacycline, niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen of dipyridamol (zie rubriek 4.5).
Er is geen ervaring met INTEGRILIN en heparines met een laag moleculair gewicht.
3 Er is beperkte therapeutische ervaring met INTEGRILIN bij patiënten voor wie trombolytische therapie algemeen is geïndiceerd (bv. acuut transmuraal myocardinfarct met nieuwe pathologische Q- golven of een verhoogd ST-interval of een linkerbundeltakblokkade in het ECG).
Het gebruik van INTEGRILIN wordt daarom niet aanbevolen in deze situaties.
Stop de infusie van INTEGRILIN onmiddellijk als er zich situaties voordoen die trombolytische therapie vereisen of als de patiënt een urgente CABG-operatie moet ondergaan of een intra-aortische ballonpomp nodig heeft.
Stop onmiddellijk de infusie van INTEGRILIN en iedere niet-gefractioneerde heparine die tegelijkertijd wordt toegediend als er een ernstige bloeding optreedt die niet onder controle kan worden gebracht met druk.
Arteriële ingrepen Tijdens de behandeling met eptifibatide treedt er een significante stijging van bloedingsgevallen op, in het bijzonder in de streek van de arteria femoralis, waar de catheter ingebracht wordt.
Zorg ervoor dat alleen de voorwand van de arteria femoralis geprikt wordt.
Arteriële inbrenghulzen kunnen verwijderd worden als de coagulatie genormaliseerd is (bijvoorbeeld wanneer de geactiveerde stollingstijd [ACT] minder dan 180 seconden bedraagt (doorgaans 2-6 uur na stopzetten van heparinetoediening).
Na verwijdering van de inbrenghuls moet een zorgvuldige hemostase bewerkstelligd worden onder strikte observatie.
Trombocytopenie INTEGRILIN remt de trombocytenaggregatie, maar lijkt de levensvatbaarheid van de trombocyten niet te beïnvloeden.
Klinische onderzoeken hebben uitgewezen dat de incidentie van trombocytopenie laag was en vergelijkbaar was bij patiënten die behandeld werden met eptifibatide of placebo.
Trombocytopenie, waaronder acute ernstige trombocytopenie, werd waargenomen bij toediening van eptifibatide (zie rubriek 4.8).
Trombocytentelling moet gecontroleerd worden vóór de behandeling, binnen 6 uur na het opstarten van de behandeling en ten minste eenmaal per dag daarna tijdens de behandeling en onmiddellijk in geval van klinische tekenen van onverwachte bloedingsneiging.
Stop de toediening van INTEGRILIN en niet-gefractioneerde heparine en controleer en behandel de patiënt op gepaste wijze als vastgesteld is dat de trombocytentelling tot < 100.000/mm3 gedaald is.
De beslissing om trombocytentransfusie toe te passen, moet gebaseerd zijn op klinisch oordeel voor elke patiënt afzonderlijk.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van INTEGRILIN bij patiënten met een voorafgaande trombocytopenie te wijten aan andere parenterale GP-IIb/IIIa-remmers; deze patiënten moeten daarom nauwgezet gecontroleerd worden, zoals hierboven aangegeven.
Heparinetoediening Toediening van heparine wordt aanbevolen tenzij er een contra-indicatie (zoals een voorgeschiedenis van trombocytopenie geassocieerd met het gebruik van heparine) is.
IAP/NQMI:
Voor een patiënt die ⥠70 kg weegt, wordt aanbevolen een bolusdosis van 5.000 eenheden toe te dienen, gevolgd door een constante intraveneuze infusie van 1.000 eenheden/uur.
Als de patiënt < 70 kg weegt, wordt een bolusdosis van 60 eenheden/kg aanbevolen, gevolgd door een infusie van 12 eenheden/kg/uur.
De geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) moet gecontroleerd worden om een waarde tussen de 50 en 70 seconden te handhaven; boven 70 seconden kan het risico op bloeding verhoogd zijn.
Als een PCI moet worden uitgevoerd bij het bepalen van IAP/NQMI, controleer dan de geactiveerde stollingstijd (ACT) om een waarde van 300-350 seconden te handhaven.
Stop de heparinetoediening als de ACT meer dan 300 seconden bedraagt en dien geen heparine toe zolang de ACT niet minder dan 300 seconden bedraagt.
Controle van laboratoriumwaarden Voor de infusie van INTEGRILIN worden de volgende laboratoriumtesten aanbevolen om voorafbestaande hemostatische afwijkingen te identificeren: protrombinetijd (PT) en aPTT, serumcreatinine, trombocytentelling, hemoglobine- en hematocrietwaarden.
Hemoglobine, hematocriet
4 en trombocytentelling moeten tevens gecontroleerd worden binnen 6 uur na het opstarten van de behandeling en tenminste een keer per dag daarna gedurende de behandeling (of vaker als een scherpe daling aangetoond wordt).
Als de trombocytentelling onder 100.000/mm3 daalt, dienen andere trombocytentellingen uitgevoerd te worden om pseudotrombocytopenie uit te sluiten.
Stop de toediening van niet-gefractioneerde heparine.
Meet ook de ACT bij patiënten die een PCI ondergaan.
Patiënten moeten gecontroleerd worden op bloedingen en indien nodig behandeld worden (zie rubriek 4.9).
Immunogeniciteit Een immunogene respons of antilichamen tegen eptifibatide werden waargenomen bij geïsoleerde gevallen van niet eerder behandelde patiënten of bij zeldzame gevallen van patiënten die eptifibatide opnieuw toegediend kregen.
Er is slechts beperkte ervaring met het opnieuw toedienen van INTEGRILIN.
Als de behandeling met INTEGRILIN wordt herhaald, wordt er geen verminderde therapeutische respons verwacht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
INTEGRILIN leek het risico op ernstige en lichte bloedingen geassocieerd met het gelijktijdige gebruik van warfarine en dipyridamol niet te verhogen.
Patiënten die met INTEGRILIN behandeld werden en een protrombinetijd (PT) > 14,5 seconden hadden en tegelijkertijd warfarine kregen, leken geen verhoogd risico op bloeding te lopen.
De gegevens in verband met het gebruik van INTEGRILIN bij patiënten die trombolytische farmaca toegediend krijgen, zijn beperkt.
Er was geen eenduidig bewijs dat eptifibatide het risico op ernstige en lichte bloeding geassocieerd met weefselplasminogeenactivator verhoogt, noch in een PCI-onderzoek, noch in een acuut-myocardinfarctonderzoek; uit een acuut-myocardinfarctonderzoek bleek echter dat eptifibatide het risico op bloeding verhoogt als het toegediend wordt met streptokinase.
In een acuut-myocardinfarctonderzoek met 181 patiënten werd eptifibatide (in doseringen van een bolusinjectie van maximaal 180 microgram/kg, gevolgd door een infusie van maximaal 2 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur) tegelijkertijd toegediend met streptokinase (1,5 miljoen eenheden in 60 minuten).
Bij de hoogste infusiesnelheden die onderzocht werden (1,3 microgram/kg/min en 2,0 microgram/kg/min), werd eptifibatide geassocieerd met een verhoogd risico op bloeding en transfusies in vergelijking met de incidentie die waargenomen werd wanneer streptokinase alleen werd toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van eptifibatide bij zwangere vrouwen.
Er is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op de zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
INTEGRILIN dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Het is niet bekend of eptifibatide wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Het wordt aanbevolen de borstvoeding te onderbreken gedurende de behandelingsperiode.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing, aangezien INTEGRILIN is bedoeld voor gebruik bij patiënten die in het ziekenhuis opgenomen zijn.
5 4.8 Bijwerkingen
De meeste bijwerkingen die de met eptifibatide behandelde patiënten ondervonden, waren doorgaans gerelateerd aan bloedingen of aan cardiovasculaire gebeurtenissen die regelmatig optreden in deze patiëntenpopulatie.
Bij de aanbevolen therapeutische dosis, zoals toegediend in het PURSUIT-onderzoek waarbij bijna 11.000 patiënten betrokken waren, was bloeding de meest voorkomende complicatie gedurende de behandeling met eptifibatide.
De toediening van eptifibatide wordt geassocieerd met een stijging van ernstige en lichte bloedingen zoals geclassificeerd volgens de criteria van de onderzoeksgroep Trombolyse bij Myocardinfarct (TIMI).
Bloeding Lichte bloeding was een zeer vaak voorkomende (> 1/10) complicatie van de toediening van eptifibatide (13,1% eptifibatide vs.
7,6% placebo).
Lichte bloeding werd gedefinieerd als een spontane ernstige hematurie, spontane hematemese, waargenomen bloedverlies met een hemoglobineverlaging van meer dan 3 g/dl of meer dan 4 g/dl in afwezigheid van een waargenomen bloedingsplaats.
Bloedingen kwamen vaker voor bij patiënten die tegelijkertijd heparine kregen toegediend terwijl ze een PCI ondergingen, wanneer de ACT meer dan 350 seconden bedroeg (zie rubriek 4.4, heparinetoediening)
Ernstige bloeding kwam eveneens zeer vaak (> 1/10) voor en werd vaker gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met eptifibatide dan met placebo, d.w.z.
10,8% vs.
9,3% respectievelijk.
Ernstige bloeding werd gedefinieerd als een intracraniale bloeding of een daling van de hemoglobineconcentraties van meer dan 5 g/dl (zie tabel 1).
De incidentie van ernstige of levensbedreigende bloedingen met eptifibatide was vaak (> 1/100, < 1/10); 1,9% vs.
1,1% met placebo.
De behandeling met eptifibatide verhoogde de behoefte aan bloedtransfusies enigszins (11,8% vs.
9,3% placebo).
In de subgroep van patiënten die een PCI ondergingen werd ernstige bloeding vaak waargenomen, bij 9,7% van de patiënten behandeld met eptifibatide vs.
4,6% van de patiënten behandeld met placebo.
Andere bijwerkingen In het algemeen werden in hetzelfde onderzoek ernstige andere bijwerkingen dan bloeding in vergelijkbare mate gerapporteerd bij patiënten behandeld met eptifibatide en patiënten behandeld met placebo.
Vaak (> 1/100, < 1/10) gemelde bijwerkingen (gemeld bij ⥠2% over alle groepen) in het PURSUIT- onderzoek waren bijwerkingen gerelateerd aan de onderliggende ziekte, zoals atriumfibrilleren, hypotensie, congestief hartfalen, hartstilstand en shock.
Bijwerkingen gerapporteerd binnen 30 dagen na de start van de behandeling met eptifibatide in het PURSUIT-onderzoek worden vermeld in Tabel 1 hieronder.
Patiënten met instabiele angina pectoris/niet-Q-golf-myocardinfarct (NQMI) [PURSUIT-onderzoek] kregen een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg gevolgd door een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur (96 uur wanneer een PCI werd uitgevoerd).
6 In de onderstaande tabellen worden binnen iedere frequentiegroep de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1.
Gerapporteerde bijwerkingen in PURSUIT na 30 dagen * Zeer vaak (> 1/10), Vaak (> 1/100, < 1/10), Soms (> 1/1.000, < 1/100), Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000), Zeer zelden (< 1/10.000)
Bijwerking
placebo
eptifibatide
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak
(N=4.696)
(N=4.679)
Ernstige bloeding Type of locatie van ernstige bloeding:
9,3%
10,8%
Arteria femoralis insertieplaats CABG-gerelateerd Urogenitaal Gastro-intestinaal Retroperitoneaal Oraal/orofaryngeaal Verlaging van hemoglobine/hematocriet
1,3 6,7 0,3 0,4 0,04 0,2 1,5
2,7 6,5 0,8 1,5 0,2 1,6 1,4
Intracraniaal Zeer vaak
0,06
0,1
Lichte bloeding Type of locatie van lichte bloeding:
7,6%
13,1%
Arteria femoralis insertieplaats CABG-gerelateerd Urogenitaal Gastro-intestinaal Oraal/orofaryngeaal Verlaging van
1,3 2,7 1,6 0,8 0,3
3,3 2,8 3,9 2,8 3,0
hemoglobine/hematocriet Soms
1,4
1,4
Trombocytopenie Zeer vaak
< 0,1
0,2
Andere bijwerkingen dan bloeding Hartaandoeningen Vaak
18,7%
19,0%
Hartstilstand Ventrikelfibrilleren Ventriculaire tachycardie Congestief hartfalen Atrioventriculair blok Atriumfibrilleren Bloedvataandoeningen Vaak
2,7 1,4 1,1 5,5 1,3 6,4
2,3 1,3 1,1 5,1 1,5 6,3
Shock Hypotensie Flebitis Zenuwstelselaandoeningen Soms
2,5 6,2 1,5
2,6 6,9 1,4
Cerebrale ischemie
0,5
0,4
7 * Oorzakelijk verband is niet vastgesteld voor alle bijwerkingen.
Tabel 2 (hieronder) geeft de incidentie van bloeding volgens TIMI-criteria en volgens invasieve cardiale ingrepen in het PURSUIT-onderzoek.
Tabel 2.
Bloeding (TIMI-criteria) volgens ingreep in het PURSUIT-onderzoek
Ernstig
Licht
placebo n (%)
eptifibatide placebo n (%) n (%)
eptifibatide n (%)
Patiënten Algemene incidentie van bloeding 425
4.577 (9,3%)
4.604 4.577 498 (10,8%) 347 (7,6%)
4. 604 604 (13,1%)
Opsplitsing naar ingreep:
CABG Angioplastiek zonder CABG Angiografie zonder angioplastiek of CABG
375 (8,2%) 27 (0,6%) 11 (0,2%)
377 (8,2%) 64 (1,4%) 29 (0,6%)
157 (3,4%) 102 (2,2%) 36 (0,8%)
156 (3,4%) 197 (4,3%) 102 (2,2%)
Medische therapie alleen
12 (0,3%)
28 (0,6%)
52 (1,1%)
149 (3,2%)
Percentages zijn gebaseerd op het totaal aantal patiënten dat in de TIMI-classificatie werd opgenomen.
De meest voorkomende bloedingscomplicaties werden geassocieerd met cardiale invasieve ingrepen (CABG-gerelateerd of ter hoogte van de insertieplaats in de arteria femoralis).
Ernstige bloeding kwam occasioneel voor in het PURSUIT-onderzoek bij de grote meerderheid van de patiënten die geen CABG ondergingen binnen 30 dagen na insluiting.
8 Bijwerkingen gerapporteerd in het ESPRIT-onderzoek worden in tabel 3 vermeld.
Tabel 3.
Gerapporteerde bijwerkingen in het ESPRIT-onderzoek * Zeer vaak (> 1/10), Vaak (> 1/100, < 1/10), Soms (> 1/1.000, < 1/100), Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000), Zeer zelden (< 1/10.000)
Bijwerking
placebo
Eptifibatide
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak
(N=1.024)
(N=1.040)
Ernstige bloeding Type of locatie van ernstige bloeding:
(4) 0,4%
(13) 1,3%
Arteria femoralis insertieplaats Urogenitaal Retroperitoneaal Intracraniaal Haematemesis Hematurie Andere Vaak
0,1 0,0 0,0 0,1 0,0 0,0 0,2
0,8 0,1 0,3 0,2 0,1 0,1 0,4
Lichte bloeding Type of locatie van lichte bloeding:
(18) 1,8%
(29) 2,8%
Arteria femoralis insertieplaats Gastro-intestinaal Haematemesis Hematurie Andere Soms
0,9 0,2 0,4 0,9 0,2
1,0 0,1 0,6 1,4 0,5
Trombocytopenie Vaak
0,0
0,2
Andere bijwerkingen dan bloeding Hartaandoeningen Soms
(35) 3,4%
(34) 3,3%
Hartstilstand Ventrikelfibrilleren Ventriculaire tachycardie Hartfalen Atrioventriculair blok Atriumfibrilleren Bloedvataandoeningen
0,4 0,0 0,1 0,5 0,1 0,3
0,3 0,1 0,1 0,0 0,0 0,3
Hypotensie Zenuwstelselaandoeningen Soms
0,2
0,0
Cerebrale ischemie
0,1
0,2
* Oorzakelijk verband is niet vastgesteld voor alle bijwerkingen.
Bloedingen werden na 48 uur gemeld en andere bijwerkingen dan bloeding werden na 30 dagen gemeld.
9 Ervaring sinds het product in de handel is gebracht
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden: fatale bloeding (het merendeel was het gevolg van stoornissen in het centraal en perifeer zenuwstelsel: cerebrale of intracraniale bloedingen); longbloeding, acute ernstige trombocytopenie, hematoom, anemie.
Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden: anafylactische reacties.
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden: rash, stoornissen op de applicatieplaats zoals urticaria.
Laboratoriumwaarden Veranderingen tijdens de behandeling met eptifibatide zijn het gevolg van de bekende farmacologische werking, d.w.z. de remming van de trombocytenaggregatie.
Veranderingen in de laboratoriumparameters in verband met bloeding (bv. bloedingstijd) zijn derhalve gebruikelijk en verwacht.
Er werden geen zichtbare verschillen waargenomen tussen patiënten behandeld met eptifibatide of met placebo voor de leverfunctiewaarden (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubine, alkalische fosfatase) of nierfunctiewaarden (serumcreatinine, bloed-ureum-stikstof).
4.9 Overdosering
De ervaring met overdosering van eptifibatide bij mensen is zeer beperkt.
Er was geen aanwijzing voor ernstige bijwerkingen geassocieerd met de toediening van accidentele grote bolusdoses, snelle infusie gemeld als overdosis of grote cumulatieve doses.
In het PURSUIT-onderzoek kregen 9 patiënten meer dan de dubbele bolus- en/of infusiedoses dan die in het protocol gespecificeerd waren, of werden door de onderzoeker geïdentificeerd als patiënten die een overdosis kregen.
Er was geen overmatige bloeding bij elk van deze patiënten, hoewel van één patiënt die CABG onderging werd gerapporteerd dat hij een matige bloeding had gehad.
Geen enkele patiënt kreeg een intracraniale bloeding.
Een overdosis eptifibatide zou kunnen resulteren in een bloeding.
Vanwege de korte halfwaardetijd en snelle klaring kan de werking van eptifibatide snel worden gestopt door stopzetting van de infusie.
Hoewel eptifibatide kan worden gedialyseerd, is het onwaarschijnlijk dat een dialyse nodig is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antitrombotisch middel (trombocytenaggregatieremmer m.u.v. heparine), ATC-code:
B01AC16
Eptifibatide, een synthetisch cyclisch heptapeptide dat zes aminozuren bevat, inclusief één cysteïnamide en één mercaptopropionyl- (desaminocysteïnyl) residu, is een trombocytenaggregatieremmer en behoort tot de klasse van de RGD- (arginine-glycine-aspartaat) mimetica.
Eptifibatide remt de trombocytenaggregatie op reversibele wijze door het voorkomen van de binding van fibrinogeen, de von-Willebrand-factor en andere adhesieve liganden aan de glycoproteïne- (GP) IIb/IIIa-receptoren.
Eptifibatide remt de trombocytenaggregatie op een dosis- en concentratieafhankelijke manier zoals aangetoond door ex vivo trombocytenaggregatie met adenosinedifosfaat (ADP) en andere agonisten om trombocytenaggregatie te induceren.
Het effect van eptifibatide wordt onmiddellijk na toediening van een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg waargenomen.
Wanneer een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min volgt, leidt deze behandeling tot een remming > 80% van de ADP-
10 geïnduceerde ex vivo trombocytenaggregatie, bij fysiologische calciumconcentraties, bij meer dan 80% van de patiënten.
Trombocytenremming werd snel omgekeerd, met een terugkeer van de trombocytenfunctie naar basiswaarden (> 50% trombocytenaggregatie) 4 uur na stopzetting van een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min.
Bepalingen van de ADP-geïnduceerde ex vivo trombocytenaggregatie bij fysiologische calciumconcentraties (D-fenylalanyl-L-prolyl-L-arginine chloromethyl keton [PPACK] anticoagulans) bij patiënten met instabiele angina pectoris en een niet-Q-golf-myocardinfarct, vertoonden een concentratieafhankelijke remming met een IC50 (50% remmende concentratie) van ongeveer 550 ng/ml en een IC80 (80% remmende concentratie) van ongeveer 1.100 ng/ml.
PURSUIT-onderzoek
Het belangrijkste klinische onderzoek voor instabiele angina pectoris (UA) / niet-Q-golf-myocardinfarct (NQMI) was PURSUIT.
Dit onderzoek was een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met 10.948 patiënten met UA of NQMI in 726 centra in 27 landen.
Patiënten konden alleen worden ingesloten als zij cardiale ischemie hadden gehad bij rust (⥠10 minuten) binnen de voorafgaande 24 uur en: ⢠veranderingen van het ST-interval:
ST-depressie > 0,5 mm van minder dan 30 minuten of aanhoudende ST-stijging > 0,5 mm zonder reperfusietherapie of trombotische middelen, T- golfinversie (> 1 mm), ⢠of een verhoogd CK-MB hadden gehad.
Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo, een bolus van eptifibatide van 180 microgram/kg gevolgd door een infusie van 2,0 microgram/kg/min (180/2,0), of een bolus eptifibatide van 180 microgram/kg gevolgd door een infusie van 1,3 microgram/kg/min (180/1,3).
De infusie werd voortgezet tot ontslag uit het ziekenhuis, tot het moment van de arteria-coronaria- bypasstransplantatie (CABG), of gedurende maximaal 72 uur, afhankelijk van hetgeen het eerst optrad.
Als een PCI werd uitgevoerd, werd de infusie van eptifibatide voortgezet gedurende 24 uur na de ingreep om een infusieduur van maximaal 96 uur mogelijk te maken.
Het 180/1,3 onderdeel werd gestopt na een tussentijdse analyse, zoals vooraf gespecificeerd in het protocol, toen de twee groepen die met het werkzame bestanddeel behandeld werden een vergelijkbare incidentie van bloeding bleken te hebben.
Patiënten werden behandeld volgens de gebruikelijke methoden van de onderzoeksinstelling; de frequentie van angiografie, PCI en CABG verschilde daarom behoorlijk van instelling tot instelling en van land tot land.
13% van de patiënten in PURSUIT werd behandeld met een PCI tijdens infusie van eptifibatide, waarvan ongeveer 50% een intracoronaire vaatprothese kreeg; 87% werd medisch behandeld (zonder een PCI tijdens de infusie van eptifibatide).
De grote meerderheid van de patiënten kreeg acetylsalicylzuur (75-325 mg eenmaal daags).
Niet-gefractioneerde heparine werd intraveneus of subcutaan toegediend naargelang de beslissing van de arts, meestal als een intraveneuze bolus van 5.000 eenheden gevolgd door een continue infusie van 1.000 eenheden/uur.
Een richttijd van 50-70 seconden voor de aPTT werd aanbevolen.
In totaal ondergingen 1.250 patiënten een PCI binnen 72 uur na randomisering, en in dat geval kregen zij intraveneus niet-gefractioneerde heparine toegediend om een geactiveerde stollingstijd (ACT) van 300-350 seconden te handhaven.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was het optreden van de dood door om het even welke oorzaak of een nieuw myocardinfarct (MI) (beoordeeld door een geblindeerde Klinische Gebeurtenissen Commissie) binnen 30 dagen na randomisering.
De component MI kon gedefinieerd worden als asymptomatisch met enzymverhoging van CK-MB of een nieuwe Q-golf.
In vergelijking met placebo verlaagde eptifibatide, toegediend als 180/2,0, significant de incidentie van primaire-eindpuntgebeurtenissen (tabel 4): dit betekent dat ongeveer 15 gebeurtenissen vermeden worden per 1.000 behandelde patiënten:
11 Tabel 4.
Incidentie van overlijden/KGC-bepaald MI (â Behandeld na randomiseringâ populatie)
Tijd
placebo
Eptifibatide
p-waarde
a
30 dagen
743/4.697 (15,8%)
667/4.680 (14,3%)
0,034a
:
Pearson-chi-kwadraattest voor verschil tussen placebo en eptifibatide.
De resultaten van het primaire eindpunt werden voornamelijk toegeschreven aan het optreden van een myocardinfarct.
De daling van de incidentie van de eindpuntgebeurtenissen bij patiënten behandeld met eptifibatide trad vroeg op gedurende de behandeling (binnen de eerste 72-96 uur) en deze daling werd behouden gedurende 6 maanden zonder enig significant effect op de mortaliteit.
Patiënten die het meest baat hebben bij een behandeling met eptifibatide zijn degenen met een hoog risico op myocardinfarct binnen de eerste 3-4 dagen na het begin van acute angina pectoris.
Volgens epidemiologische bevindingen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen geassocieerd met bepaalde indicatoren, bijvoorbeeld:
- leeftijd
- verhoogde hartslag of bloeddruk
- aanhoudende of terugkerende ischemische hartpijn
- duidelijke veranderingen in het ECG (in het bijzonder ST-segmentafwijkingen)
- verhoogde hartenzymen of indicatoren (bv.
CK-MB, troponines) en
- hartfalen.
ESPRIT-onderzoek
ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatide Therapy) was een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek (n= 2.064) voor een niet-spoedeisende PCI met een intracoronaire vaatprothese.
Alle patiënten kregen een standaardverzorging en werden gerandomiseerd naar placebo of naar eptifibatide (twee bolussen van 180 microgram/kg en een continue infusie tot ontslag uit het ziekenhuis of maximum 18-24 uur).
De eerste bolusinjectie en de infusie werden tegelijkertijd gestart, onmiddellijk vóór de PCI-ingreep.
De tweede bolus werd 10 minuten na de eerste bolus toegediend.
De infusiesnelheid bedroeg 2,0 microgram/kg/min voor patiënten met een serumcreatininegehalte van ⤠175 micromol/l of 1,0 microgram/kg/min voor een serumcreatininegehalte van > 175 tot 350 micromol/l.
De patiënten uit het eptifibatide-onderdeel van het onderzoek kregen bijna allemaal aspirine toegediend (99,7%) en 98,1% kreeg een thienopyridine (clopidogrel in 95,4% en ticlopidine in 2,7%) toegediend.
Op de dag van de PCI, vóór het inbrengen van de catheter, kreeg 53,2% een thienopyridine (clopidogrel 52,7%; ticlopidine 0,5%) toegediend, voornamelijk als een oplaaddosis (bolus van 300 mg of meer).
Het aantal patiënten dat met placebo behandeld werd en deze middelen toegediend kreeg, was vergelijkbaar (aspirine 99,7%, clopidogrel 95,9%, ticlopidine 2,6%).
In het ESPRIT-onderzoek werd een vereenvoudigd behandelingsvoorschrift voor de heparinedosering gebruikt gedurende de PCI, bestaande uit een initiële bolus van 60 eenheden/kg met een richttijd van 200-300 seconden voor de ACT.
Het primaire eindpunt van dit onderzoek was de dood (D), MI, spoedeisende revascularisatie van het beoogde bloedvat (UTVR) en een acute levensreddende antitrombotische behandeling met een GP-IIb/IIIa-inhibitor (LB) binnen 48 uur na randomisatie.
12 MI werd geïdentificeerd door middel van de belangrijkste CK-MB-laboratoriumcriteria.
Voor deze diagnose moesten er binnen 24 uur na de index PCI-ingreep tenminste twee CK-MB-waarden ⥠3 x de bovengrens van de normale waarde bedragen; validatie door de KGC was bijgevolg niet vereist.
MI kon ook gemeld worden door een KGC-beoordeling of een rapport van de onderzoeker.
Het primaire-eindpuntonderzoek [viervoudige samenstelling van dood, MI, spoedeisende revascularisatie van het beoogde bloedvat (UTVR) en trombolytische bail-out (TBO) na 48 uur] toonde een relatieve vermindering van 37% en een absolute vermindering van 3,9% in de groep die eptifibatide toegediend kreeg (6,6% gebeurtenissen versus 10,5%, p = 0,0015).
De resultaten van het primaire eindpunt werden hoofdzakelijk toegeschreven aan het minder optreden van enzymatisch MI, omschreven als het optreden van vroegtijdige asymptomatische verhoging van de cardiale enzymen na een PCI (80 van de 92 MI's in de groep die eptifibatide toegediend kreeg versus 47 van de 56 MI's in de groep die placebo toegediend kreeg).
De klinische relevantie van dergelijke enzymatische MIâ s is nog steeds controversieel.
Gelijkaardige resultaten werden ook bereikt voor de 2 secundaire eindpunten die na 30 dagen werden vastgesteld: een drievoudige samenstelling van dood, MI en UTVR, en de sterkere combinatie van dood met MI.
De verminderde incidentie van eindpuntgebeurtenissen bij patiënten die INTEGRILIN kregen, bleek vroeg tijdens de behandeling en werd gedurende 1 jaar gehandhaafd.
Verlenging van de bloedingstijd Toediening van eptifibatide door middel van een intraveneuze bolus en infusie veroorzaakt een tot 5- voudige verlenging van de bloedingstijd.
Deze verlenging is snel reversibel door stopzetten van de infusie, met bloedingstijden die normaliseren binnen ongeveer 6 (2-8) uur.
Als eptifibatide alleen wordt toegediend, heeft het geen meetbaar effect op de protrombinetijd (PT) of de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van eptifibatide is lineair en dosisproportioneel voor bolusdoses tussen 90 en 250 microgram/kg en infusiesnelheden van 0,5 tot 3,0 microgram/kg/min.
Voor een infusie van 2,0 microgram/kg/min bedragen de gemiddelde steady-state eptifibatideconcentraties in het plasma 1,5 tot 2,2 microgram/ml bij patiënten met kransslagaderaandoeningen.
Deze plasmaconcentraties worden snel bereikt als de infusie voorafgegaan wordt door een bolusinjectie van 180 microgram/kg.
De eptifibatidebinding aan humaan plasmaproteïne bedraagt ongeveer 25%.
In dezelfde populatie bedraagt de plasmaeliminatiehalfwaardetijd ongeveer 2,5 uur, de plasmaklaring 55 tot 80 ml/kg/uur en het distributievolume ongeveer 185 tot 260 ml/kg.
Bij gezonde proefpersonen staat de renale excretie in voor ongeveer 50% van de totale lichaamsklaring; ongeveer 50% van de geklaarde hoeveelheid wordt onveranderd uitgescheiden.
Bij patiënten met matig tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min) wordt de klaring van eptifibatide met ongeveer 50% verminderd en worden de steady-state plasmaspiegels ongeveer verdubbeld.
Er zijn geen formele onderzoeken naar farmacokinetische interactie uitgevoerd.
In een populatie voor farmacokinetisch onderzoek werd er geen farmacokinetische interactie aangetoond tussen eptifibatide en de volgende tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen: amlodipine, atenolol, atropine, captopril, cefazoline, diazepam, digoxine, diltiazem, difenhydramine, enalapril, fentanyl, furosemide, heparine, lidocaïne, lisinopril, metropolol, midazolam, morfine, nitraten, nifedipine en warfarine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologieonderzoeken uitgevoerd met eptifibatide omvatten onderzoeken met eenmalige en herhaalde dosis bij de rat, het konijn en de aap, reproductieonderzoeken bij de rat en het konijn, in vitro en in vivo genetische toxiciteitsonderzoeken, en onderzoeken naar irritatie, overgevoeligheid en
13 antigeniteit.
Er werden geen onverwachte toxische effecten voor een middel met dit farmacologische profiel waargenomen en de bevindingen waren voorspellend voor klinische ervaring, met bloedingseffecten als voornaamste bijwerking.
Er werden geen genotoxische effecten waargenomen met eptifibatide.
Teratologische onderzoeken werden uitgevoerd bij drachtige ratten door continue intraveneuze infusie van eptifibatide in totale dagelijkse doses van maximaal 72 mg/kg/dag (ongeveer 4 keer de maximale aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlakte) en bij drachtige konijnen in totale dagelijkse doses van maximaal 36 mg/kg/dag (ongeveer 4 keer de maximale aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlakte).
Deze onderzoeken hebben geen verminderde vruchtbaarheid of schade aan de foetus aangetoond die te wijten was aan eptifibatide.
Onderzoeken naar reproductie bij diersoorten waarbij eptifibatide een farmacologische werking vertoont die vergelijkbaar is met die bij de mens, zijn niet beschikbaar.
Daarom zijn deze onderzoeken niet geschikt om de toxiciteit van eptifibatide op de voortplanting te evalueren (zie rubriek 4.6).
Het carcinogeen potentieel van eptifibatide is niet geëvalueerd in langetermijnonderzoeken.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Citroenzuurmonohydraat Natriumhydroxide Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
INTEGRILIN is niet verenigbaar met furosemide.
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2°C - 8°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Eén Type I glazen injectieflacon van 100 ml, afgesloten met een butylrubberen stop en verzegeld met een geplooide aluminium dichting.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Fysische en chemische verenigbaarheidstesten tonen aan dat INTEGRILIN kan worden toegediend via een intraveneuze lijn met atropinesulfaat, dobutamine, heparine, lidocaïne, meperidine, metoprolol, midazolam, morfine, nitroglycerine, weefselplasminogeenactivator of verapamil.
INTEGRILIN is verenigbaar met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie en met dextrose 5% in Normosol R, met of zonder kaliumchloride.
14 Controleer voor gebruik de inhoud van de injectieflacon.
Niet gebruiken als deeltjes of ontkleuring zichtbaar zijn.
Bescherming van INTEGRILIN-oplossing tegen licht is niet nodig tijdens de toediening.
Vernietig al het niet-gebruikte materiaal na opening.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/109/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
1 juli 1999 Datum van laatste hernieuwing:
1 juli 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
15 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTEGRILIN 2 mg/ml, oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
INTEGRILIN bevat 2 mg/ml eptifibatide.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie Heldere, kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
INTEGRILIN is bedoeld voor gebruik met acetylsalicylzuur en niet-gefractioneerde heparine.
INTEGRILIN is geïndiceerd voor de preventie van een vroegtijdig myocardinfarct bij patiënten met instabiele angina pectoris of een niet-Q-golf-myocardinfarct met de laatste aanval van pijn op de borst binnen de 24 uur en met ECG-veranderingen en/of verhoogde hartenzymen.
Patiënten die waarschijnlijk het meest baat zullen hebben bij een behandeling met INTEGRILIN zijn degenen met een hoog risico op een myocardinfarct binnen de eerste 3-4 dagen na het begin van acute angina-pectorissymptomen zoals bijvoorbeeld de patiënten die waarschijnlijk een vroegtijdige PTCA (Percutane Transluminale Coronaire Angioplastiek) zullen ondergaan (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dit product is uitsluitend bedoeld voor gebruik in het ziekenhuis door artsen die ervaring hebben met de behandeling van acute coronaire syndromen.
INTEGRILIN oplossing voor injectie moet worden gebruikt in combinatie met INTEGRILIN oplossing voor intraveneuze infusie.
Volwassenen (⥠18 jaar) met instabiele angina pectoris of een niet-Q-golf-myocardinfarct De aanbevolen dosis is een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg, die zo snel mogelijk na diagnose toegediend wordt, gevolgd door een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur, tot de start van een arteria-coronaria-bypasstransplantatie (CABG) of tot ontslag uit het ziekenhuis (afhankelijk van hetgeen het eerst plaatsvindt).
Zet de infusie voort gedurende 20- 24 uur post-PCI met een totale maximale therapieduur van 96 uur als een percutane coronaire ingreep (PCI) wordt uitgevoerd gedurende de therapie met eptifibatide.
Noodoperatie of minder dringende operatie Stop de infusie onmiddellijk als de patiënt een noodoperatie of een urgente hartoperatie moet ondergaan gedurende de therapie met eptifibatide.
Als de patiënt een minder dringende operatie moet ondergaan, stop de infusie van eptifibatide dan op een geschikt moment zodat de trombocytenfunctie kan normaliseren.
16 Leverinsufficiëntie De ervaring met patiënten met leverinsufficiëntie is zeer beperkt.
Wees voorzichtig bij de toediening aan patiënten met leverinsufficiëntie bij wie de coagulatie zou kunnen worden beïnvloed (zie rubriek 4.3, protrombinetijd).
Nierinsufficiëntie Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠30 maar < 50 ml/mm), dient een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg te worden toegediend, gevolgd door een continue infusiedosering van 1,0 microgram/kg/min gedurende de behandeling.
De ervaring bij patiënten met ernstigere nierinsufficiëntie is beperkt (zie rubriek 4.3).
Pediatrisch gebruik Het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar wordt niet aanbevolen, vanwege een gebrek aan gegevens met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
INTEGRILIN mag niet worden gebruikt om patiënten te behandelen met:
- overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen
- aanwijzingen voor gastro-intestinale bloeding, hevige urogenitale bloeding of andere actieve
abnormale bloedingen tijdens de 30 dagen die aan de behandeling voorafgaan
- voorgeschiedenis van beroerte tijdens de afgelopen 30 dagen of voorgeschiedenis van
hemorragische beroerte
- bekende voorgeschiedenis van intracraniale ziekte (neoplasma, arterioveneuze misvorming,
aneurysma)
- ingrijpende chirurgische ingreep of ernstige traumata tijdens de afgelopen 6 weken;
- voorgeschiedenis van hemorragische diathese
- trombocytopenie (< 100.000 cellen/mm3)
- protrombinetijd > 1,2 keer controle, of Internationale Genormaliseerde Ratio (INR) ⥠2,0
- ernstige hypertensie (systolische bloeddruk > 200 mm Hg of diastolische bloeddruk
> 110 mm Hg tijdens anti-hypertensieve therapie)
- ernstig nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of afhankelijkheid van nierdialyse
- klinisch significante leverinsufficiëntie
- gelijktijdige of geplande toediening van een andere parenterale GP-IIb/IIIa-remmer
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bloeding INTEGRILIN is een antitrombotisch middel dat de trombocytenaggregatie remt; daarom moet de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op aanwijzingen voor een bloeding tijdens de behandeling (zie rubriek 4.8).
Vrouwen, bejaarden en patiënten met een laag lichaamsgewicht kunnen een verhoogd risico op bloeding lopen.
Controleer deze patiënten nauwgezet op bloedingen.
Bloeding treedt het frequentst op rond de arteriële insertieplaats bij patiënten die een percutane arteriële ingreep ondergaan.
Alle potentiële bloedingsplaatsen, bv. catheterinsertieplaatsen; arteriële, veneuze of naaldpunctieplaatsen; snijwonden; de tractus digestivus en urogenitalis, moeten zorgvuldig gecontroleerd worden.
Het centraal en perifeer zenuwstelsel en de retroperitoneale regio zijn andere potentiële bloedingsplaatsen die ook zorgvuldig gecontroleerd moeten worden.
Omdat INTEGRILIN de trombocytenaggregatie remt, is voorzichtigheid geboden als het wordt gebruikt met andere geneesmiddelen die invloed hebben op de hemostase, inclusief ticlopidine, clopidogrel, trombolytica, orale anticoagulantia, dextranoplossingen (zie rubriek 6.2), adenosine, sulfinpyrazone, prostacycline, niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen of dipyridamol (zie rubriek 4.5).
Er is geen ervaring met INTEGRILIN en heparines met een laag moleculair gewicht.
17 Er is beperkte therapeutische ervaring met INTEGRILIN bij patiënten voor wie trombolytische therapie algemeen is geïndiceerd (bv. acuut transmuraal myocardinfarct met nieuwe pathologische Q- golven of een verhoogd ST-interval of een linkerbundeltakblokkade in het ECG).
Het gebruik van INTEGRILIN wordt daarom niet aanbevolen in deze situaties.
Stop de infusie van INTEGRILIN onmiddellijk als er zich situaties voordoen die trombolytische therapie vereisen of als de patiënt een urgente CABG-operatie moet ondergaan of een intra-aortische ballonpomp nodig heeft.
Stop onmiddellijk de infusie van INTEGRILIN en iedere niet-gefractioneerde heparine die tegelijkertijd wordt toegediend als er een ernstige bloeding optreedt die niet onder controle kan worden gebracht met druk.
Arteriële ingrepen Tijdens de behandeling met eptifibatide treedt er een significante stijging van bloedingsgevallen op, in het bijzonder in de streek van de arteria femoralis, waar de catheter ingebracht wordt.
Zorg ervoor dat alleen de voorwand van de arteria femoralis geprikt wordt.
Arteriële inbrenghulzen kunnen verwijderd worden als de coagulatie genormaliseerd is (bijvoorbeeld wanneer de geactiveerde stollingstijd [ACT] minder dan 180 seconden bedraagt (doorgaans 2-6 uur na stopzetten van heparinetoediening).
Na verwijdering van de inbrenghuls moet een zorgvuldige hemostase bewerkstelligd worden onder strikte observatie.
Trombocytopenie INTEGRILIN remt de trombocytenaggregatie, maar lijkt de levensvatbaarheid van de trombocyten niet te beïnvloeden.
Klinische onderzoeken hebben uitgewezen dat de incidentie van trombocytopenie laag was en vergelijkbaar was bij patiënten die behandeld werden met eptifibatide of placebo.
Trombocytopenie, waaronder acute ernstige trombocytopenie, werd waargenomen bij toediening van eptifibatide (zie rubriek 4.8).
Trombocytentelling moet gecontroleerd worden vóór de behandeling, binnen 6 uur na het opstarten van de behandeling en ten minste eenmaal per dag daarna tijdens de behandeling en onmiddellijk in geval van klinische tekenen van onverwachte bloedingsneiging.
Stop de toediening van INTEGRILIN en niet-gefractioneerde heparine en controleer en behandel de patiënt op gepaste wijze als vastgesteld is dat de trombocytentelling tot < 100.000/mm3 gedaald is.
De beslissing om trombocytentransfusie toe te passen, moet gebaseerd zijn op klinisch oordeel voor elke patiënt afzonderlijk.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van INTEGRILIN bij patiënten met een voorafgaande trombocytopenie te wijten aan andere parenterale GP-IIb/IIIa-remmers; deze patiënten moeten daarom nauwgezet gecontroleerd worden, zoals hierboven aangegeven.
Heparinetoediening Toediening van heparine wordt aanbevolen tenzij er een contra-indicatie (zoals een voorgeschiedenis van trombocytopenie geassocieerd met het gebruik van heparine) is.
IAP/NQMI:
Voor een patiënt die ⥠70 kg weegt, wordt aanbevolen een bolusdosis van 5.000 eenheden toe te dienen, gevolgd door een constante intraveneuze infusie van 1.000 eenheden/uur.
Als de patiënt < 70 kg weegt, wordt een bolusdosis van 60 eenheden/kg aanbevolen, gevolgd door een infusie van 12 eenheden/kg/uur.
De geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) moet gecontroleerd worden om een waarde tussen de 50 en 70 seconden te handhaven; boven 70 seconden kan het risico op bloeding verhoogd zijn.
Als een PCI moet worden uitgevoerd bij het bepalen van IAP/NQMI, controleer dan de geactiveerde stollingstijd (ACT) om een waarde van 300-350 seconden te handhaven.
Stop de heparinetoediening als de ACT meer dan 300 seconden bedraagt en dien geen heparine toe zolang de ACT niet minder dan 300 seconden bedraagt.
Controle van laboratoriumwaarden Voor de infusie van INTEGRILIN worden de volgende laboratoriumtesten aanbevolen om voorafbestaande hemostatische afwijkingen te identificeren: protrombinetijd (PT) en aPTT, serumcreatinine, trombocytentelling, hemoglobine- en hematocrietwaarden.
Hemoglobine, hematocriet
18 en trombocytentelling moeten tevens gecontroleerd worden binnen 6 uur na het opstarten van de behandeling en tenminste een keer per dag daarna gedurende de behandeling (of vaker als een scherpe daling aangetoond wordt).
Als de trombocytentelling onder 100.000/mm3 daalt, dienen andere trombocytentellingen uitgevoerd te worden om pseudotrombocytopenie uit te sluiten.
Stop de toediening van niet-gefractioneerde heparine.
Meet ook de ACT bij patiënten die een PCI ondergaan.
Patiënten moeten gecontroleerd worden op bloedingen en indien nodig behandeld worden (zie rubriek 4.9).
Immunogeniciteit Een immunogene respons of antilichamen tegen eptifibatide werden waargenomen bij geïsoleerde gevallen van niet eerder behandelde patiënten of bij zeldzame gevallen van patiënten die eptifibatide opnieuw toegediend kregen.
Er is slechts beperkte ervaring met het opnieuw toedienen van INTEGRILIN.
Als de behandeling met INTEGRILIN wordt herhaald, wordt er geen verminderde therapeutische respons verwacht.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
INTEGRILIN leek het risico op ernstige en lichte bloedingen geassocieerd met het gelijktijdige gebruik van warfarine en dipyridamol niet te verhogen.
Patiënten die met INTEGRILIN behandeld werden en een protrombinetijd (PT) > 14,5 seconden hadden en tegelijkertijd warfarine kregen, leken geen verhoogd risico op bloeding te lopen.
De gegevens in verband met het gebruik van INTEGRILIN bij patiënten die trombolytische farmaca toegediend krijgen, zijn beperkt.
Er was geen eenduidig bewijs dat eptifibatide het risico op ernstige en lichte bloeding geassocieerd met weefselplasminogeenactivator verhoogt, noch in een PCI-onderzoek, noch in een acuut-myocardinfarctonderzoek; uit een acuut-myocardinfarctonderzoek bleek echter dat eptifibatide het risico op bloeding verhoogt als het toegediend wordt met streptokinase.
In een acuut-myocardinfarctonderzoek met 181 patiënten werd eptifibatide (in doseringen van een bolusinjectie van maximaal 180 microgram/kg, gevolgd door een infusie van maximaal 2 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur) tegelijkertijd toegediend met streptokinase (1,5 miljoen eenheden in 60 minuten).
Bij de hoogste infusiesnelheden die onderzocht werden (1,3 microgram/kg/min en 2,0 microgram/kg/min), werd eptifibatide geassocieerd met een verhoogd risico op bloeding en transfusies in vergelijking met de incidentie die waargenomen werd wanneer streptokinase alleen werd toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van eptifibatide bij zwangere vrouwen.
Er is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op de zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
INTEGRILIN dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Het is niet bekend of eptifibatide wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Het wordt aanbevolen de borstvoeding te onderbreken gedurende de behandelingsperiode.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing, aangezien INTEGRILIN is bedoeld voor gebruik bij patiënten die in het ziekenhuis opgenomen zijn.
19 4.8 Bijwerkingen
De meeste bijwerkingen die de met eptifibatide behandelde patiënten ondervonden, waren doorgaans gerelateerd aan bloedingen of aan cardiovasculaire gebeurtenissen die regelmatig optreden in deze patiëntenpopulatie.
Bij de aanbevolen therapeutische dosis, zoals toegediend in het PURSUIT-onderzoek waarbij bijna 11.000 patiënten betrokken waren, was bloeding de meest voorkomende complicatie gedurende de behandeling met eptifibatid.
De toediening van eptifibatid wordt geassocieerd met een stijging van ernstige en lichte bloedingen zoals geclassificeerd volgens de criteria van de onderzoeksgroep Trombolyse bij Myocardinfarct (TIMI).
Bloeding Lichte bloeding was een zeer vaak (> 1/10) voorkomende complicatie van de toediening van eptifibatid (13,1% eptifibatid vs.
7,6% placebo).
Lichte bloeding werd gedefinieerd als een spontane ernstige hematurie, spontane hematemese, waargenomen bloedverlies met een hemoglobineverlaging van meer dan 3 g/dl of meer dan 4 g/dl in afwezigheid van een waargenomen bloedingsplaats.
Bloedingen kwamen vaker voor bij patiënten die tegelijkertijd heparine kregen toegediend terwijl ze een PCI ondergingen, wanneer de ACT meer dan 350 seconden bedroeg (zie rubriek 4.4, heparinetoediening)
Ernstige bloeding kwam eveneens zeer vaak (> 1/10) voor en werd vaker gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met eptifibatid dan met placebo, d.w.z.
10,8% vs.
9,3% respectievelijk.
Ernstige bloeding werd gedefinieerd als een intracraniale bloeding of een daling van de hemoglobineconcentraties van meer dan 5 g/dl (zie tabel 1).
De incidentie van ernstige of levensbedreigende bloedingen met eptifibatid was vaak (> 1/100, < 1/10); 1,9% vs.
1,1% met placebo.
De behandeling met eptifibatid verhoogde de behoefte aan bloedtransfusies enigszins (11,8% vs.
9,3% placebo).
In de subgroep van patiënten die een PCI ondergingen werd ernstige bloeding vaak waargenomen bij 9,7% van de patiënten behandeld met eptifibatid vs.
4,6% van de patiënten behandeld met placebo.
Andere bijwerkingen In het algemeen werden in hetzelfde onderzoek ernstige andere bijwerkingen dan bloeding in vergelijkbare mate gerapporteerd bij patiënten behandeld met eptifibatid en patiënten behandeld met placebo.
Vaak (> 1/100, < 1/10) gemelde bijwerkingen (gemeld bij ⥠2% over alle groepen) in het PURSUIT- onderzoek waren bijwerkingen gerelateerd aan de onderliggende ziekte, zoals atriumfibrilleren, hypotensie, congestief hartfalen, hartstilstand en shock.
Bijwerkingen gerapporteerd binnen 30 dagen na de start van de behandeling met eptifibatid in het PURSUIT-onderzoek worden vermeld in Tabel 1 hieronder.
Patiënten met instabiele angina pectoris/niet-Q-golf-myocardinfarct (NQMI) [PURSUIT-onderzoek] kregen een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg gevolgd door een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur (96 uur wanneer een PCI werd uitgevoerd).
20 In de onderstaande tabellen worden binnen iedere frequentiegroep de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1.
Gerapporteerde bijwerkingen in PURSUIT na 30 dagen * Zeer vaak (> 1/10), Vaak (> 1/100, < 1/10), Soms (> 1/1.000, < 1/100), Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000), Zeer zelden (< 1/10.000)
Bijwerking
placebo
eptifibatide
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak
(N=4.696)
(N=4.679)
Ernstige bloeding Type of locatie van ernstige bloeding:
9,3%
10,8%
Arteria femoralis insertieplaats CABG-gerelateerd Urogenitaal Gastro-intestinaal Retroperitoneaal Oraal/orofaryngeaal Verlaging van hemoglobine/hematocriet
1,3 6,7 0,3 0,4 0,04 0,2 1,5
2,7 6,5 0,8 1,5 0,2 1,6 1,4
Intracraniaal Zeer vaak
0,06
0,1
Lichte bloeding Type of locatie van lichte bloeding:
7,6%
13,1%
Arteria femoralis insertieplaats CABG-gerelateerd Urogenitaal Gastro-intestinaal Oraal/orofaryngeaal Verlaging van hemoglobine/hematocriet Soms
1,3 2,7 1,6 0,8 0,3 1,4
3,3 2,8 3,9 2,8 3,0 1,4
Trombocytopenie Zeer vaak
< 0,1
0,2
Andere bijwerkingen dan bloeding Hartaandoeningen Vaak
18,7%
19,0%
Hartstilstand Ventrikelfibrilleren Ventriculaire tachycardie Congestief hartfalen Atrioventriculair blok Atriumfibrilleren Bloedvataandoeningen Vaak
2,7 1,4 1,1 5,5 1,3 6,4
2,3 1,3 1,1 5,1 1,5 6,3
Shock Hypotensie Flebitis Zenuwstelselaandoeningen Soms
2,5 6,2 1,5
2,6 6,9 1,4
Cerebrale ischemie
0,5
0,4
21 * Oorzakelijk verband is niet vastgesteld voor alle bijwerkingen.
Tabel 2 (hieronder) geeft de incidentie van bloeding volgens TIMI-criteria en volgens invasieve cardiale ingrepen in het PURSUIT-onderzoek.
Tabel 2.
Bloeding (TIMI-criteria) volgens ingreep in het PURSUIT-onderzoek
Ernstig
Licht
placebo n (%)
eptifibatide placebo n (%) n (%)
eptifibatide n (%)
Patiënten Algemene incidentie van bloeding 425
4.577 (9,3%)
4.604 4.577 498 (10,8%) 347 (7,6%)
4. 604 604 (13,1%)
Opsplitsing naar ingreep:
CABG Angioplastiek zonder CABG Angiografie zonder angioplastiek of CABG
375 (8,2%) 27 (0,6%) 11 (0,2%)
377 (8,2%) 64 (1,4%) 29 (0,6%)
157 (3,4%) 102 (2,2%) 36 (0,8%)
156 (3,4%) 197 (4,3%) 102 (2,2%)
Medische therapie alleen
12 (0,3%)
28 (0,6%)
52 (1,1%)
149 (3,2%)
Percentages zijn gebaseerd op het totaal aantal patiënten dat in de TIMI-classificatie werd opgenomen.
De meest voorkomende bloedingscomplicaties werden geassocieerd met cardiale invasieve ingrepen (CABG-gerelateerd of ter hoogte van de insertieplaats in de arteria femoralis).
Ernstige bloeding kwam occasioneel voor in het PURSUIT-onderzoek bij de grote meerderheid van de patiënten die geen CABG ondergingen binnen 30 dagen na insluiting.
22 Bijwerkingen gerapporteerd in het ESPRIT-onderzoek worden in tabel 3 vermeld.
Tabel 3.
Gerapporteerde bijwerkingen in het ESPRIT-onderzoek * Zeer vaak (> 1/10), Vaak (> 1/100, < 1/10), Soms (> 1/1.000, < 1/100), Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000), Zeer zelden (< 1/10.000)
Bijwerking
placebo
Eptifibatide
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak
(N=1.024)
(N=1.040)
Ernstige bloeding Type of locatie van ernstige bloeding:
(4) 0,4%
(13) 1,3%
Arteria femoralis insertieplaats Urogenitaal Retroperitoneaal Intracraniaal Haematemesis Hematurie Andere Vaak
0,1 0,0 0,0 0,1 0,0 0,0 0,2
0,8 0,1 0,3 0,2 0,1 0,1 0,4
Lichte bloeding Type of locatie van lichte bloeding:
(18) 1,8%
(29) 2,8%
Arteria femoralis insertieplaats Gastro-intestinaal Haematemesis Hematurie Andere Soms
0,9 0,2 0,4 0,9 0,2
1,0 0,1 0,6 1,4 0,5
Trombocytopenie Vaak Andere bijwerkingen dan
0,0
0,2
bloeding Hartaandoeningen Soms
(35) 3,4%
(34) 3,3%
Hartstilstand Ventrikelfibrilleren Ventriculaire tachycardie Hartfalen Arioventriculair blok Atriumfibrilleren Bloedvataandoeningen
0,4 0,0 0,1 0,5 0,1 0,3
0,3 0,1 0,1 0,0 0,0 0,3
Hypotensie Zenuwstelselaandoeningen Soms
0,2
0,0
Cerebrale ischemie
0,1
0,2
* Oorzakelijk verband is niet vastgesteld voor alle bijwerkingen.
Bloedingen werden na 48 uur gemeld en andere bijwerkingen dan bloeding werden na 30 dagen gemeld.
23 Ervaring sinds het product in de handel is gebracht
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden: fatale bloeding (het merendeel was het gevolg van stoornissen in het centraal en perifeer zenuwstelsel: cerebrale of intracraniale bloedingen); longbloeding, acute ernstige trombocytopenie, hematoom, anemie.
Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden: anafylactische reacties.
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden: rash, stoornissen op de applicatieplaats zoals urticaria.
Laboratoriumwaarden Veranderingen tijdens de behandeling met eptifibatine zijn het gevolg van de bekende farmacologische werking, d.w.z. de remming van de trombocytenaggregatie.
Veranderingen in de laboratoriumparameters in verband met bloeding (bv. bloedingstijd) zijn derhalve gebruikelijk en verwacht.
Er werden geen zichtbare verschillen waargenomen tussen patiënten behandeld met eptifibatine of met placebo voor de leverfunctiewaarden (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubine, alkalische fosfatase) of nierfunctiewaarden (serumcreatinine, bloed-ureum-stikstof).
4.9 Overdosering
De ervaring met overdosering van eptifibatine bij mensen is zeer beperkt.
Er was geen aanwijzing voor ernstige bijwerkingen geassocieerd met de toediening van accidentele grote bolusdoses, snelle infusie gemeld als overdosis of grote cumulatieve doses.
In het PURSUIT-onderzoek kregen 9 patiënten meer dan de dubbele bolus- en/of infusiedoses dan die in het protocol gespecificeerd waren, of werden door de onderzoeker geïdentificeerd als patiënten die een overdosis kregen.
Er was geen overmatige bloeding bij elk van deze patiënten, hoewel van één patiënt die CABG onderging werd gerapporteerd dat hij een matige bloeding had gehad.
Geen enkele patiënt kreeg een intracraniale bloeding.
Een overdosis eptifibatine zou kunnen resulteren in een bloeding.
Vanwege de korte halfwaardetijd en snelle klaring kan de werking van eptifibatine snel worden gestopt door stopzetting van de infusie.
Hoewel eptifibatine kan worden gedialyseerd, is het onwaarschijnlijk dat een dialyse nodig is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Antitrombotisch middel (trombocytenaggregatieremmer m.u.v. heparine), ATC-code:
B01AC16
Eptifibatide, een synthetisch cyclisch heptapeptide dat zes aminozuren bevat, inclusief één cysteïnamide en één mercaptopropionyl- (desaminocysteïnyl) residu, is een trombocytenaggregatieremmer en behoort tot de klasse van de RGD- (arginine-glycine-aspartaat) mimetica.
Eptifibatide remt de trombocytenaggregatie op reversibele wijze door het voorkomen van de binding van fibrinogeen, de von-Willebrand-factor en andere adhesieve liganden aan de glycoproteïne- (GP) IIb/IIIa-receptoren.
Eptifibatide remt de trombocytenaggregatie op een dosis- en concentratieafhankelijke manier zoals aangetoond door ex vivo trombocytenaggregatie met adenosinedifosfaat (ADP) en andere agonisten om trombocytenaggregatie te induceren.
Het effect van eptifibatide wordt onmiddellijk na toediening van een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg waargenomen.
Wanneer een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min volgt, leidt deze behandeling tot een remming > 80% van de ADP-
24 geïnduceerde ex vivo trombocytenaggregatie, bij fysiologische calciumconcentraties, bij meer dan 80% van de patiënten.
Trombocytenremming werd snel omgekeerd, met een terugkeer van de trombocytenfunctie naar basiswaarden (> 50% trombocytenaggregatie) 4 uur na stopzetting van een continue infusie van 2,0 microgram/kg/min.
Bepalingen van de ADP-geïnduceerde ex vivo trombocytenaggregatie bij fysiologische calciumconcentraties (D-fenylalanyl-L-prolyl-L-arginine chloromethyl keton [PPACK] anticoagulans) bij patiënten met instabiele angina pectoris en een niet-Q-golf-myocardinfarct, vertoonden een concentratieafhankelijke remming met een IC50 (50% remmende concentratie) van ongeveer 550 ng/ml en een IC80 (80% remmende concentratie) van ongeveer 1.100 ng/ml.
PURSUIT-onderzoek
Het belangrijkste klinische onderzoek voor instabiele angina pectoris (UA) / niet-Q-golf-myocardinfarct (NQMI) was PURSUIT.
Dit onderzoek was een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met 10.948 patiënten met UA of NQMI in 726 centra in 27 landen.
Patiënten konden alleen worden ingesloten als zij cardiale ischemie hadden gehad bij rust (⥠10 minuten) binnen de voorafgaande 24 uur en: ⢠veranderingen van het ST-interval:
ST-depressie > 0,5 mm van minder dan 30 minuten of aanhoudende ST-stijging > 0,5 mm zonder reperfusietherapie of trombotische middelen, T- golfinversie (> 1 mm), ⢠of een verhoogd CK-MB hadden gehad.
Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo, een bolus van eptifibatine van 180 microgram/kg gevolgd door een infusie van 2,0 microgram/kg/min (180/2,0), of een bolus eptifibatine van 180 microgram/kg gevolgd door een infusie van 1,3 microgram/kg/min (180/1,3).
De infusie werd voortgezet tot ontslag uit het ziekenhuis, tot het moment van de arteria-coronaria- bypasstransplantatie (CABG), of gedurende maximaal 72 uur, afhankelijk van hetgeen het eerst optrad.
Als een PCI werd uitgevoerd, werd de infusie van eptifibatine voortgezet gedurende 24 uur na de ingreep om een infusieduur van maximaal 96 uur mogelijk te maken.
Het 180/1,3 onderdeel werd gestopt na een tussentijdse analyse, zoals vooraf gespecificeerd in het protocol, toen de twee groepen die met het werkzame bestanddeel behandeld werden een vergelijkbare incidentie van bloeding bleken te hebben.
Patiënten werden behandeld volgens de gebruikelijke methoden van de onderzoeksinstelling; de frequentie van angiografie, PCI en CABG verschilde daarom behoorlijk van instelling tot instelling en van land tot land.
13% van de patiënten in PURSUIT werd behandeld met een PCI tijdens infusie van eptifibatine, waarvan ongeveer 50% een intracoronaire vaatprothese kreeg; 87% werd medisch behandeld (zonder een PCI tijdens de infusie van eptifibatine).
De grote meerderheid van de patiënten kreeg acetylsalicylzuur (75-325 mg eenmaal daags).
Niet-gefractioneerde heparine werd intraveneus of subcutaan toegediend naargelang de beslissing van de arts, meestal als een intraveneuze bolus van 5.000 eenheden gevolgd door een continue infusie van 1.000 eenheden/uur.
Een richttijd van 50-70 seconden voor de aPTT werd aanbevolen.
In totaal ondergingen 1.250 patiënten een PCI binnen 72 uur na randomisering, en in dat geval kregen zij intraveneus niet-gefractioneerde heparine toegediend om een geactiveerde stollingstijd (ACT) van 300-350 seconden te handhaven.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was het optreden van de dood door om het even welke oorzaak of een nieuw myocardinfarct (MI) (beoordeeld door een geblindeerde Klinische Gebeurtenissen Commissie) binnen 30 dagen na randomisering.
De component MI kon gedefinieerd worden als asymptomatisch met enzymverhoging van CK-MB of een nieuwe Q-golf.
In vergelijking met placebo verlaagde eptifibatine, toegediend als 180/2,0, significant de incidentie van primaire-eindpuntgebeurtenissen (tabel 4): dit betekent dat ongeveer 15 gebeurtenissen vermeden worden per 1.000 behandelde patiënten:
25
Tabel 4.
Incidentie van overlijden/KGC-bepaald MI (â Behandeld na
randomiseringâ populatie)
Tijd
placebo
Eptifibatine
p-waarde
a
30 dagen
743/4.697 (15,8%)
667/4.680 (14,3%)
0,034a
:
Pearson-chi-kwadraattest voor verschil tussen placebo en eptifibatine.
De resultaten van het primaire eindpunt werden voornamelijk toegeschreven aan het optreden van een myocardinfarct.
De daling van de incidentie van de eindpuntgebeurtenissen bij patiënten behandeld met eptifibatine trad vroeg op gedurende de behandeling (binnen de eerste 72-96 uur) en deze daling werd behouden gedurende 6 maanden zonder enig significant effect op de mortaliteit.
Patiënten die het meest baat hebben bij een behandeling met eptifibatine zijn degenen met een hoog risico op myocardinfarct binnen de eerste 3-4 dagen na het begin van acute angina pectoris.
Volgens epidemiologische bevindingen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen geassocieerd met bepaalde indicatoren, bijvoorbeeld:
- leeftijd
- verhoogde hartslag of bloeddruk
- aanhoudende of terugkerende ischemische hartpijn
- duidelijke veranderingen in het ECG (in het bijzonder ST-segmentafwijkingen)
- verhoogde hartenzymen of indicatoren (bv.
CK-MB, troponines) en
- hartfalen.
ESPRIT-onderzoek
ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatine Therapy) was een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek (n= 2.064) voor een niet-spoedeisende PCI met een intracoronaire vaatprothese.
Alle patiënten kregen een standaardverzorging en werden gerandomiseerd naar placebo of naar eptifibatine (twee bolussen van 180 microgram/kg en een continue infusie tot ontslag uit het ziekenhuis of maximum 18-24 uur).
De eerste bolusinjectie en de infusie werden tegelijkertijd gestart, onmiddellijk vóór de PCI-ingreep.
De tweede bolus werd 10 minuten na de eerste bolus toegediend.
De infusiesnelheid bedroeg 2,0 microgram/kg/min voor patiënten met een serumcreatininegehalte van ⤠175 micromol/l of 1,0 microgram/kg/min voor een serumcreatininegehalte van > 175 tot 350 micromol/l.
De patiënten uit het eptifibatine-onderdeel van het onderzoek kregen bijna allemaal aspirine toegediend (99,7%) en 98,1% kreeg een thienopyridine (clopidogrel in 95,4% en ticlopidine in 2,7%) toegediend.
Op de dag van de PCI, vóór het inbrengen van de catheter, kreeg 53,2% een thienopyridine (clopidogrel 52,7%; ticlopidine 0,5%) toegediend, voornamelijk als een oplaaddosis (bolus van 300 mg of meer).
Het aantal patiënten dat met placebo behandeld werd en deze middelen toegediend kreeg, was vergelijkbaar (aspirine 99,7%, clopidogrel 95,9%, ticlopidine 2,6%).
In het ESPRIT-onderzoek werd een vereenvoudigd behandelingsvoorschrift voor de heparinedosering gebruikt gedurende de PCI, bestaande uit een initiële bolus van 60 eenheden/kg met een richttijd van 200-300 seconden voor de ACT.
Het primaire eindpunt van dit onderzoek was de dood (D), MI, spoedeisende revascularisatie van het beoogde bloedvat (UTVR) en een acute levensreddende antitrombotische behandeling met een GP-IIb/IIIa-inhibitor (LB) binnen 48 uur na randomisatie.
MI werd geïdentificeerd door middel van de belangrijkste CK-MB-laboratoriumcriteria.
Voor deze diagnose moesten er binnen 24 uur na de index PCI-ingreep tenminste twee CK-MB-waarden ⥠3 x de
26 bovengrens van de normale waarde bedragen; validatie door de KGC was bijgevolg niet vereist.
MI kon ook gemeld worden door een KGC-beoordeling of een rapport van de onderzoeker.
Het primaire-eindpuntonderzoek [viervoudige samenstelling van dood, MI, spoedeisende revascularisatie van het beoogde bloedvat (UTVR) en trombolytische bail-out (TBO) na 48 uur] toonde een relatieve vermindering van 37% en een absolute vermindering van 3,9% in de groep die eptifibatide toegediend kreeg (6,6% gebeurtenissen versus 10,5%, p = 0,0015).
De resultaten van het primaire eindpunt werden hoofdzakelijk toegeschreven aan het minder optreden van enzymatisch MI, omschreven als het optreden van vroegtijdige asymptomatische verhoging van de cardiale enzymen na een PCI (80 van de 92 MI's in de groep die eptifibatide toegediend kreeg versus 47 van de 56 MI's in de groep die placebo toegediend kreeg).
De klinische relevantie van dergelijke enzymatische MIâ s is nog steeds controversieel.
Gelijkaardige resultaten werden ook bereikt voor de 2 secundaire eindpunten die na 30 dagen werden vastgesteld: een drievoudige samenstelling van dood, MI en UTVR, en de sterkere combinatie van dood met MI.
De verminderde incidentie van eindpuntgebeurtenissen bij patiënten die INTEGRILIN kregen, bleek vroeg tijdens de behandeling en werd gedurende 1 jaar gehandhaafd.
Verlenging van de bloedingstijd Toediening van eptifibatine door middel van een intraveneuze bolus en infusie veroorzaakt een tot 5- voudige verlenging van de bloedingstijd.
Deze verlenging is snel reversibel door stopzetten van de infusie, met bloedingstijden die normaliseren binnen ongeveer 6 (2-8) uur.
Als eptifibatine alleen wordt toegediend, heeft het geen meetbaar effect op de protrombinetijd (PT) of de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van eptifibatide is lineair en dosisproportioneel voor bolusdoses tussen 90 en 250 microgram/kg en infusiesnelheden van 0,5 tot 3,0 microgram/kg/min.
Voor een infusie van 2,0 microgram/kg/min bedragen de gemiddelde steady-state eptifibatideconcentraties in het plasma 1,5 tot 2,2 microgram/ml bij patiënten met kransslagaderaandoeningen.
Deze plasmaconcentraties worden snel bereikt als de infusie voorafgegaan wordt door een bolusinjectie van 180 microgram/kg.
De eptifibatidebinding aan humaan plasmaproteïne bedraagt ongeveer 25%.
In dezelfde populatie bedraagt de plasmaeliminatiehalfwaardetijd ongeveer 2,5 uur, de plasmaklaring 55 tot 80 ml/kg/uur en het distributievolume ongeveer 185 tot 260 ml/kg.
Bij gezonde proefpersonen staat de renale excretie in voor ongeveer 50% van de totale lichaamsklaring; ongeveer 50% van de geklaarde hoeveelheid wordt onveranderd uitgescheiden.
Bij patiënten met matig tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min) wordt de klaring van eptifibatide met ongeveer 50% verminderd en worden de steady-state plasmaspiegels ongeveer verdubbeld.
Er zijn geen formele onderzoeken naar farmacokinetische interactie uitgevoerd.
In een populatie voor farmacokinetisch onderzoek werd er geen farmacokinetische interactie aangetoond tussen eptifibatide en de volgende tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen: amlodipine, atenolol, atropine, captopril, cefazoline, diazepam, digoxine, diltiazem, difenhydramine, enalapril, fentanyl, furosemide, heparine, lidocaïne, lisinopril, metropolol, midazolam, morfine, nitraten, nifedipine en warfarine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologieonderzoeken uitgevoerd met eptifibatide omvatten onderzoeken met eenmalige en herhaalde dosis bij de rat, het konijn en de aap, reproductieonderzoeken bij de rat en het konijn, in vitro en in vivo genetische toxiciteitsonderzoeken, en onderzoeken naar irritatie, overgevoeligheid en antigeniteit.
Er werden geen onverwachte toxische effecten voor een middel met dit farmacologische profiel waargenomen en de bevindingen waren voorspellend voor klinische ervaring, met
27 bloedingseffecten als voornaamste bijwerking.
Er werden geen genotoxische effecten waargenomen met eptifibatide.
Teratologische onderzoeken werden uitgevoerd bij drachtige ratten door continue intraveneuze infusie van eptifibatide in totale dagelijkse doses van maximaal 72 mg/kg/dag (ongeveer 4 keer de maximale aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlakte) en bij drachtige konijnen in totale dagelijkse doses van maximaal 36 mg/kg/dag (ongeveer 4 keer de maximale aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlakte).
Deze onderzoeken hebben geen verminderde vruchtbaarheid of schade aan de foetus aangetoond die te wijten was aan eptifibatide.
Onderzoeken naar reproductie bij diersoorten waarbij eptifibatide een farmacologische werking vertoont die vergelijkbaar is met die bij de mens, zijn niet beschikbaar.
Daarom zijn deze onderzoeken niet geschikt om de toxiciteit van eptifibatide op de voortplanting te evalueren (zie rubriek 4.6).
Het carcinogeen potentieel van eptifibatide is niet geëvalueerd in langetermijnonderzoeken.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen Citroenzuurmonohydraat Natriumhydroxide Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
INTEGRILIN is niet verenigbaar met furosemide.
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast bij 2°C - 8°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Eén Type I glazen injectieflacon van 10 ml, afgesloten met een butylrubberen stop en verzegeld met een geplooide aluminium dichting.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Fysische en chemische verenigbaarheidstesten tonen aan dat INTEGRILIN kan worden toegediend via een intraveneuze lijn met atropinesulfaat, dobutamine, heparine, lidocaïne, meperidine, metoprolol, midazolam, morfine, nitroglycerine, weefselplasminogeenactivator of verapamil.
INTEGRILIN is verenigbaar met 0,9% natriumchlorideoplossing voor injectie en met dextrose 5% in Normosol R, met of zonder kaliumchloride.
Controleer voor gebruik de inhoud van de injectieflacon.
Niet gebruiken als deeltjes of ontkleuring zichtbaar zijn.
Bescherming van INTEGRILIN-oplossing tegen licht is niet nodig tijdens de toediening.
Vernietig al het niet-gebruikte materiaal na opening.
28 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/109/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
1 juli 1999 Datum van laatste hernieuwing:
1 juli 2004
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
29 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
SP Labo N.V.
Industriepark 30 â 2220 Heist-op-den-Berg België
Glaxo Operations UK Ltd.
(Trading as Glaxo Wellcome Operations) Harmire Road Barnard Castle Co.
Durham DL12 8DT Verenigd Koninkrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
PSURs: de houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal om de 12 maanden periodieke veiligheidsupdates (PSURâ s) blijven indienen.
31 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
32 A.
ETIKETTERING
33 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKINGMOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTEGRILIN 0,75 mg/ml oplossing voor intraveneuze infusie eptifibatide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Eén injectieflacon van 100 ml bevat 75 mg eptifibatide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon
75 mg/100 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Controleer de inhoud van de injectieflacon.
Niet gebruiken als deeltjes zichtbaar zijn.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast.
Bewaar injectieflacon in de buitenverpakking.
34 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig al het niet-gebruikte materiaal na opening.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
Glaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/109/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
35 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
INTEGRILIN 0,75 mg/ml oplossing voor intraveneuze infusie Eptifibatide Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
75 mg/100 ml
6.
OVERIGE
36 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKINGMOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTEGRILIN 2 mg/ml oplossing voor injectie eptifibatide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Eén injectieflacon van 10 ml bevat 20 mg eptifibatide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon
20 mg/10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Controleer de inhoud van de injectieflacon.
Niet gebruiken als deeltjes zichtbaar zijn.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast.
Bewaar injectieflacon in de buitenverpakking.
37 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig al het niet-gebruikte materiaal na opening.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
Glaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/109/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
38 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
INTEGRILIN 2 mg/ml oplossing voor injectie Eptifibatide
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
20 mg/10 ml
6.
OVERIGE
39 B.
BIJSLUITER
40 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
INTEGRILIN 0,75 mg/ml oplossing voor infusie eptifibatide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is INTEGRILIN en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u INTEGRILIN gebruikt 3.
Hoe wordt INTEGRILIN gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u INTEGRILIN 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTEGRILIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
INTEGRILIN is een remmer van de bloedplaatjesaggregatie.
Dat betekent dat het helpt de vorming van bloedklonters te voorkomen.
INTEGRILIN wordt gebruikt bij patiënten met verschijnselen van ernstige coronaire insufficiëntie, gedefinieerd als spontane en recente pijn op de borst met elektrocardiografische afwijkingen of biologische veranderingen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTEGRILIN GEBRUIKT
Gebruik INTEGRILIN niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor eptifibatide of voor één van de andere bestanddelen van
INTEGRILIN
- als u onlangs een bloeding in uw maag, darmkanaal, blaas of andere organen heeft gehad,
bijvoorbeeld als u bloed heeft gezien in uw ontlasting of urine (met uitzondering van menstruatiebloed) tijdens de afgelopen 30 dagen
- als u tijdens de afgelopen 30 dagen een beroerte heeft gehad of een beroerte die gepaard ging met
een bloeding (zorg ervoor dat uw arts op de hoogte is dat u ooit een beroerte heeft gehad)
- als u een hersentumor of een toestand heeft gehad die de bloedvaten rond de hersenen aantast
- als u tijdens de afgelopen 6 weken een ernstige operatie heeft ondergaan of een ernstige
verwonding heeft gehad
- als u bloedingsproblemen heeft of heeft gehad
- als u bloedstollingsproblemen of een lage bloedplaatjestelling heeft of heeft gehad
- als u ernstige hypertensie (hoge bloeddruk) heeft of heeft gehad
- als u ernstige nier- of leverproblemen heeft of heeft gehad
- als u behandeld werd met een ander geneesmiddel van het zelfde type als INTEGRILIN.
LICHT UW ARTS IN ALS U EEN VAN DEZE AANDOENINGEN HEEFT GEHAD.
ALS U VRAGEN HEEFT, RAADPLEEG DAN ZEKER UW ARTS OF ZIEKENHUISAPOTHEKER.
41 Wees extra voorzichtig met INTEGRILIN
- INTEGRILIN wordt uitsluitend aanbevolen voor gebruik bij volwassen patiënten die in een
cardiologieafdeling van een ziekenhuis opgenomen zijn.
- INTEGRILIN is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar.
- Vóór en tijdens uw behandeling met INTEGRILIN zullen stalen van uw bloed gecontroleerd
worden als voorzorgsmaatregel om de kans op onverwachte bloedingen te beperken.
- Tijdens het gebruik van INTEGRILIN zult u zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen van
ongebruikelijke of onverwachte bloedingen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Om de kans op interacties te vermijden dient u uw arts of apotheker te informeren als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het gaat daarbij met name om:
- bloedverdunners (orale anticoagulantia) of
- geneesmiddelen die bloedstolling voorkomen, waaronder warfarine, dipyridamol, ticlopidine,
acetylsalicylzuur (behalve de dosis die u toegediend kunt krijgen als onderdeel van de behandeling met INTEGRILIN).
Zwangerschap en borstvoeding Het gebruik van INTEGRILIN tijdens de zwangerschap wordt alleen aanbevolen als het zeer belangrijk voor u is om het te gebruiken.
Uw arts zal bekijken of deze behandeling al dan niet te riskant is voor uw baby.
Vertel het uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Als u borstvoeding geeft moet u de borstvoeding onderbreken gedurende de behandelingsperiode.
3.
HOE WORDT INTEGRILIN GEBRUIKT
INTEGRILIN wordt door middel van een directe injectie in de ader toegediend en gevolgd door een infusie (druppelinfusie).
De toegediende dosis is gebaseerd op uw gewicht.
De aanbevolen dosis is 180 microgram/kg toegediend als een bolus (snelle intraveneuze injectie), gevolgd door een infusie (druppelinfusie) van 2,0 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur.
Indien u een nieraandoening heeft, kan de infusiedosering worden verlaagd tot 1,0 microgram/kg/minuut.
Als een percutane coronaire ingreep (PCI) wordt uitgevoerd tijdens de therapie met INTEGRILIN, mag de toediening van de intraveneuze oplossing worden voortgezet tot maximaal 96 uur.
U moet ook dosissen acetylsalicylzuur (aspirine) of heparine krijgen (als dat in uw geval niet gecontraïndiceerd is).
Het is onwaarschijnlijk dat u een te grote dosis INTEGRILIN wordt toegediend.
Als u echter een onverwachte of ernstige bloeding krijgt, dan kan de toediening van de intraveneuze oplossing worden stopgezet.
In zeer zeldzame gevallen kan, indien nodig, een bloedtransfusie worden gegeven.
42 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan INTEGRILIN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen
- lichte of ernstige bloeding (bijvoorbeeld bloed in de urine, bloed in de ontlasting, bloed braken
of bloeden bij chirurgische ingrepen)
- anemie (verminderd aantal rode bloedcellen)
Vaak voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 personen
- ontsteking van een ader
Soms voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 personen
- vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die noodzakelijk zijn voor de
bloedstolling)
- verminderde bloedstroom naar de hersenen
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 personen
- ernstige bloeding (bijvoorbeeld bloeding in de buik, in de hersenen en in de longen)
- dodelijke bloeding
- ernstige vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die noodzakelijk zijn voor de
bloedstolling)
- huiduitslag (zoals netelroos)
- plotselinge, ernstige allergische reactie
Als u enig teken van bloeding opmerkt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of de verpleegkundige.
Zeer zelden waren bloedingen ernstig of fataal.
Bloedtesten en een nauwgezette controle door uw arts of apotheker dienen als veiligheidsmaatregel om bloeding te vermijden.
Als u een ernstige allergische reactie of netelroos krijgt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of de verpleegkundige.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden bij patiënten die dit type behandeling nodig hebben, zijn bijwerkingen die samenhangen met de aandoening waarvoor u behandeld wordt, zoals snelle of onregelmatige hartslag, lage bloeddruk, shock of hartstilstand.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTEGRILIN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik INTEGRILIN niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in een koelkast bij 2°C â 8°C.
Bewaar injectieflacon in de buitenverpakking.
Bescherming van INTEGRILIN-oplossing tegen licht is echter niet nodig tijdens de toediening.
De inhoud van de injectieflacon moet voor gebruik gecontroleerd worden.
43 Gebruik INTEGRILIN niet als u constateert dat deeltjes of ontkleuring zichtbaar zijn.
Ongebruikt materiaal dat na opening overblijft, moet worden weggegooid.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat INTEGRILIN
- Het werkzame bestanddeel is 0,75 mg/ml eptifibatide
- De andere bestanddelen zijn citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide en water voor
injecties.
Hoe ziet Integrilin er uit en wat is de inhoud van de verpakking INTEGRILIN oplossing voor infusie:
100 ml injectieflacon, verpakking met 1 injectieflacon (te gebruiken met INTEGRILIN oplossing voor injectie)
De heldere, kleurloze oplossing zit in een 100 ml glazen injectieflacon die is afgesloten met een butylrubberen dop en is verzegeld met een krimpaluminium verzegeling.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Glaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
of
Glaxo Operations UK Ltd.
(Trading as Glaxo Wellcome Operations), Harmire Road, Barnard Castle, Co.
Durham, DL12 8DT, Verenigd Koninkrijk
44 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐРТел. + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: + 372 6676 900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Portugal GlaxoSmithKline â Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208 www.gsk.ro
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 [email protected]
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 [email protected]
45 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
46 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
INTEGRILIN 2 mg/ml oplossing voor injectie eptifibatide
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is INTEGRILIN en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u INTEGRILIN gebruikt 3.
Hoe wordt INTEGRILIN gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u INTEGRILIN 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTEGRILIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
INTEGRILIN is een remmer van de bloedplaatjesaggregatie.
Dat betekent dat het helpt de vorming van bloedklonters te voorkomen.
INTEGRILIN wordt gebruikt bij patiënten met verschijnselen van ernstige coronaire insufficiëntie, gedefinieerd als spontane en recente pijn op de borst met elektrocardiografische afwijkingen of biologische veranderingen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTEGRILIN GEBRUIKT
Gebruik INTEGRILIN niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor eptifibatide of voor één van de andere bestanddelen van
INTEGRILIN
- als u onlangs een bloeding in uw maag, darmkanaal, blaas of andere organen heeft gehad,
bijvoorbeeld als u bloed heeft gezien in uw ontlasting of urine (met uitzondering van menstruatiebloed) tijdens de afgelopen 30 dagen
- als u tijdens de afgelopen 30 dagen een beroerte heeft gehad of een beroerte die gepaard ging met
een bloeding (zorg ervoor dat uw arts op de hoogte is dat u ooit een beroerte heeft gehad)
- als u een hersentumor of een toestand heeft gehad die de bloedvaten rond de hersenen aantast
- als u tijdens de afgelopen 6 weken een ernstige operatie heeft ondergaan of een ernstige
verwonding heeft gehad
- als u bloedingsproblemen heeft of heeft gehad
- als u bloedstollingsproblemen of een lage bloedplaatjestelling heeft of heeft gehad
- als u ernstige hypertensie (hoge bloeddruk) heeft of heeft gehad
- als u ernstige nier- of leverproblemen heeft of heeft gehad
- als u behandeld werd met een ander geneesmiddel van het zelfde type als INTEGRILIN.
LICHT UW ARTS IN ALS U EEN VAN DEZE AANDOENINGEN HEEFT GEHAD.
ALS U VRAGEN HEEFT, RAADPLEEG DAN ZEKER UW ARTS OF ZIEKENHUISAPOTHEKER.
47 Wees extra voorzichtig met INTEGRILIN
- INTEGRILIN wordt uitsluitend aanbevolen voor gebruik bij volwassen patiënten die in een
cardiologieafdeling van een ziekenhuis opgenomen zijn.
- INTEGRILIN is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar.
- Vóór en tijdens uw behandeling met INTEGRILIN zullen stalen van uw bloed gecontroleerd
worden als voorzorgsmaatregel om de kans op onverwachte bloedingen te beperken.
- Tijdens het gebruik van INTEGRILIN zult u zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen van
ongebruikelijke of onverwachte bloedingen.
Gebruik met andere geneesmiddelen Om de kans op interacties te vermijden dient u uw arts of apotheker te informeren als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Het gaat daarbij met name om:
- bloedverdunners (orale anticoagulantia) of
- geneesmiddelen die bloedstolling voorkomen, waaronder warfarine, dipyridamol, ticlopidine,
acetylsalicylzuur (behalve de dosis die u toegediend kunt krijgen als onderdeel van de behandeling met INTEGRILIN).
Zwangerschap en borstvoeding Het gebruik van INTEGRILIN tijdens de zwangerschap wordt alleen aanbevolen als het zeer belangrijk voor u is om het te gebruiken.
Uw arts zal bekijken of deze behandeling al dan niet te riskant is voor uw baby.
Vertel het uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Als u borstvoeding geeft moet u de borstvoeding onderbreken gedurende de behandelingsperiode.
3.
HOE WORDT INTEGRILIN GEBRUIKT
INTEGRILIN wordt door middel van een directe injectie in de ader toegediend en gevolgd door een infusie (druppelinfusie).
De toegediende dosis is gebaseerd op uw gewicht.
De aanbevolen dosis is 180 microgram/kg toegediend als een bolus (snelle intraveneuze injectie), gevolgd door een infusie (druppelinfusie) van 2,0 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur.
Indien u een nieraandoening heeft, kan de infusiedosering worden verlaagd tot 1,0 microgram/kg/minuut.
Als een percutane coronaire ingreep (PCI) wordt uitgevoerd tijdens de therapie met INTEGRILIN, mag de toediening van de intraveneuze oplossing worden voortgezet tot maximaal 96 uur.
U moet ook dosissen acetylsalicylzuur (aspirine) of heparine krijgen (als dat in uw geval niet gecontraïndiceerd is).
Het is onwaarschijnlijk dat u een te grote dosis INTEGRILIN wordt toegediend.
Als u echter een onverwachte of ernstige bloeding krijgt, dan kan de toediening van de intraveneuze oplossing worden stopgezet.
In zeer zeldzame gevallen kan, indien nodig, een bloedtransfusie worden gegeven.
48 4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan INTEGRILIN bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen
- lichte of ernstige bloeding (bijvoorbeeld bloed in de urine, bloed in de ontlasting, bloed braken
of bloeden bij chirurgische ingrepen)
- anemie (verminderd aantal rode bloedcellen)
Vaak voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 personen
- ontsteking van een ader
Soms voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 personen
- vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die noodzakelijk zijn voor de
bloedstolling)
- verminderde bloedstroom naar de hersenen
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 personen
- ernstige bloeding (bijvoorbeeld bloeding in de buik, in de hersenen en in de longen)
- dodelijke bloeding
- ernstige vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die noodzakelijk zijn voor de
bloedstolling)
- huiduitslag (zoals netelroos)
- plotselinge, ernstige allergische reactie
Als u enig teken van bloeding opmerkt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of de verpleegkundige.
Zeer zelden waren bloedingen ernstig of fataal.
Bloedtesten en een nauwgezette controle door uw arts of apotheker dienen als veiligheidsmaatregel om bloeding te vermijden.
Als u een ernstige allergische reactie of netelroos krijgt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of de verpleegkundige.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden bij patiënten die dit type behandeling nodig hebben, zijn bijwerkingen die samenhangen met de aandoening waarvoor u behandeld wordt, zoals snelle of onregelmatige hartslag, lage bloeddruk, shock of hartstilstand.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTEGRILIN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik INTEGRILIN niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in een koelkast bij 2°C â 8°C.
Bewaar injectieflacon in de buitenverpakking.
Bescherming van INTEGRILIN-oplossing tegen licht is echter niet nodig tijdens de toediening.
49 De inhoud van de injectieflacon moet voor gebruik gecontroleerd worden.
Gebruik INTEGRILIN niet als u constateert dat deeltjes of ontkleuring zichtbaar zijn.
Ongebruikt materiaal dat na opening overblijft, moet worden weggegooid.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat INTEGRILIN
- Het werkzame bestanddeel is 2 mg/ml eptifibatide
- De andere bestanddelen zijn citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide en water voor
injecties.
Hoe ziet Integrilin er uit en wat is de inhoud van de verpakking INTEGRILIN oplossing voor injectie:
10 ml injectieflacon, verpakking met 1 injectieflacon (te gebruiken met INTEGRILIN oplossing voor infusie)
De heldere, kleurloze oplossing zit in een 10 ml glazen injectieflacon die is afgesloten met een butylrubberen dop en is verzegeld met een krimpaluminium verzegeling.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Glaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk
Fabrikant:
SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, België
of
Glaxo Operations UK Ltd.
(Trading as Glaxo Wellcome Operations), Harmire Road, Barnard Castle, Co.
Durham, DL12 8DT, Verenigd Koninkrijk
50 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a. / n.v.
Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐлакÑоСмиÑÐлайн ÐÐÐРТел. + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ä eská republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111 [email protected]
Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co.
KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÃ Tel: + 372 6676 900 [email protected]
Ãsterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]
Îλλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700 [email protected]
Portugal GlaxoSmithKline â Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208 www.gsk.ro
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00 [email protected]
Ãsland GlaxoSmithKline ehf.
SÃmi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 [email protected]
51 Italia GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 [email protected]
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 [email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
52
| human medication | Integrilin |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/900
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INTELENCE
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Intelence?
Intelence is een geneesmiddel dat de werkzame stof etravirine bevat.
Het is verkrijgbaar als witte, ovale tablet (100 mg).
Wanneer wordt Intelence voorgeschreven?
Intelence is een geneesmiddel dat virussen bestrijdt.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die met het humane immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1) zijn geïnfecteerd.
Hiv-1 is een virus dat het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) veroorzaakt.
Intelence wordt alleen gebruikt bij patiënten die eerder voor hun hiv-infectie zijn behandeld.
Intelence moet in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen worden gebruikt, waaronder een â gebooste proteaseremmerâ.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Intelence gebruikt?
De Intelence-therapie moet ingesteld worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infecties.
De aanbevolen dosering voor Intelence is twee tabletten tweemaal daags, na een maaltijd.
Patiënten die de tabletten niet in hun geheel kunnen inslikken, mogen de tabletten in een glas water uiteen laten vallen.
Door goed te roeren ontstaat een melkachtige oplossing, die onmiddellijk moet worden opgedronken.
Intelence dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met matig ernstige leverproblemen.
Intelence wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige leverproblemen of bij patiënten onder de 18 jaar wegens onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij deze groepen.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij toepassing van Intelence bij patiënten boven de 65 jaar, omdat er maar weinig informatie beschikbaar is over het gebruik in deze leeftijdsgroep.
Hoe werkt Intelence?
De werkzame stof van Intelence, etravirine, is een non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI).
NNRTIâs blokkeren de werking van reverse transcriptase, een enzym dat door hiv wordt geproduceerd.
Dit enzym maakt het mogelijk dat hiv lichaamscellen infecteert en meer virussen aanmaakt.
Door dit enzym te blokkeren vermindert Intelence, wanneer het in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen wordt gebruikt, de hoeveelheid hiv in het bloed en houdt het de hiv- 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. waarden laag.
Intelence kan een hiv-infectie of aids niet genezen, maar kan de beschadiging van het immuunsysteem en het ontstaan van infecties en ziekten die met aids verband houden, uitstellen.
Hoe is Intelence onderzocht?
De werking van Intelence werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Intelence is in twee hoofdstudies onderzocht, waaraan in totaal 1 203 met hiv geïnfecteerde volwassenen deelnamen, die een anti-hiv-behandeling hadden gehad die niet meer werkzaam was, en voor wie weinig of geen andere behandelingsopties meer bestonden.
In beide studies werd de werkzaamheid van Intelence vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling), door ze te gebruiken in combinatie met gebooste darunavir (een proteaseremmer), alsmede minstens twee andere antivirale geneesmiddelen, die voor elke patiënt waren uitgekozen op basis van de grootste kans dat ze de hiv-waarden in het bloed zouden verlagen.
De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten bij wie de hiv-waarden in het bloed (virale belasting) na 24 weken behandeling lager waren dan 50 kopieën/ml.
Welke voordelen bleek Intelence tijdens de studies te hebben?
Intelence verlaagde de virale belasting effectiever dan placebo.
Wanneer men de twee studies samen bekijkt, was de gemiddelde virale belasting van de patiënten bij aanvang van de studies 70.000 kopieën/ml.
Na 24 weken had 59% van de patiënten die Intelence in combinatie met andere anti-hiv- geneesmiddelen kregen (353 van de 599) een virale belasting van minder dan 50 kopieën/ml vergeleken met 41% van de patiënten die placebo in combinatie met andere anti-hiv-geneesmiddelen kregen (248 van de 604).
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Intelence in?
De meest voorkomende bijwerkingen met Intelence (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn uitslag, diarree, misselijkheid, trombocytopenie (een laag aantal bloedplaatjes), anemie (een laag aantal rode bloedcellen), perifere neuropathie (aantasting van de zenuwen in handen en voeten), hoofdpijn, gastro-oesofageale reflux (terugstroom van zuur vanuit de maag in de slokdarm), braken, buikpijn, flatulentie (winderigheid), gastritis (ontsteking van de maagslijmvlies), nierfalen, diabetes, hyperglykemie (hoge bloedglucosespiegel), hypertensie (hoge bloedruk), moeheid, angst, insomnia (slaapproblemen), abnormale vetspiegel van het bloed, toename in het bloed van een aantal eiwitten en daling van het aantal neutrofielen (een bepaald type witte bloedcel).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Intelence.
Intelence mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor etravirine of voor een van de andere bestanddelen van het middel.
Er zijn ernstige huidreacties gemeld bij gebruik van Intelence (uitslag met blaasjes, meestal op de lippen, in de mond en de ogen, en soms met loslating van het huidvel).
De behandeling met Intelence dient te worden gestaakt wanneer een ernstige huidreactie optreedt.
Evenals bij andere anti-hiv-geneesmiddelen lopen patiënten die Intelence gebruiken het risico op ontwikkeling van lipodystrofie (verandering van de verdeling van het lichaamsvet), osteonecrose (afsterving van botweefsel) of het immuunreactiveringssyndroom (infectieverschijnselen die door het herstel van het immuunsysteem worden veroorzaakt).
Bij patiënten die een hepatitis B- of C-infectie hebben, kan het risico op leverschade verhoogd zijn wanneer ze Intelence gebruiken.
Waarom is Intelence goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Intelence groter zijn dan de risicoâ s, wanneer het in combinatie met een gebooste proteaseremmer en andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van hiv-1-infectie wordt gebruikt door volwassen patiënten die eerder met antiretrovirale geneesmiddelen zijn behandeld.
Deze indicatie is gebaseerd op de resultaten van twee studies van 24 weken, waarin Intelence in combinatie met andere anti-hiv-middelen werd gebruikt, waaronder met ritonavir gebooste darunavir.
Deze studies werden gedaan bij patiënten bij wie het virus niet op de NNRTIâ s of proteaseremmers reageerde.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Intelence.
Aan Intelence is â voorwaardelijke goedkeuringâ verleend.
Dit betekent dat er nog meer informatie over het geneesmiddel zal volgen, in het bijzonder over de werkzaamheid en veiligheid.
Het Europees 2/3 Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal jaarlijks eventuele nieuw beschikbare informatie beoordelen en deze samenvatting zo nodig laten bijwerken.
Welke informatie wordt nog verwacht voor Intelence?
De firma die Intelence vervaardigt, zal de definitieve 48-wekenresultaten van de twee Intelence- hoofdstudies leveren en zal een aanvullende studie uitvoeren om aan te tonen dat dezelfde resultaten ook worden gezien bij patiënten die met andere proteaseremmers dan gebooste darunavir worden behandeld.
Overige informatie over Intelence:
De Europese Commissie heeft op 28 augustus 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Intelence verleend aan Janssen-Cilag International NV.
Formatted
Klik hier voor het volledige EPAR voor Intelence.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 07-2008.
3/3
EU-nummer EU/1/08/468/001
Fantasienaam INTELENCE
Sterkte 100 mg
Farmaceutische vorm tablet
Toedieningsweg Oraal gebruik
Verpakking Flacon (HDPE)
Verpakkingsgrootte 120 tabletten
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTELENCE 100 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 100 mg etravirine.
Hulpstof:
Elke tablet bevat 160 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Witte tot gebroken witte ovale tablet, waarop aan de ene kant â T125â en aan de andere kant â 100â is ingebracht.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
INTELENCE, in combinatie met een gebooste proteaseremmer en andere antiretrovirale geneesmiddelen, is aangewezen voor de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv- 1) bij met antiretrovirale geneesmiddelen voorbehandelde volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.1).
Deze indicatie is gebaseerd op de analyses na 24 weken in 2 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studies bij sterk voorbehandelde patiënten met virusstammen waarin mutaties voorkwamen voor resistentie tegen niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers en tegen proteaseremmers, waarin INTELENCE werd onderzocht in combinatie met een optimised background regimen (OBR) met inbegrip van darunavir/ritonavir (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet ingesteld worden door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infecties.
INTELENCE moet altijd toegediend worden in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Volwassenen De aanbevolen dosering voor INTELENCE is 200 mg (twee tabletten van 100 mg) tweemaal daags oraal in te nemen, na een maaltijd (zie rubriek 5.2).
Patiënten die de tabletten INTELENCE niet in hun geheel kunnen inslikken, mogen de tabletten in een glas water uiteen laten vallen.
Als de tablet uiteen is gevallen, moeten de patiënten de oplossing goed roeren en onmiddellijk opdrinken.
Het glas moet verschillende malen met water gespoeld worden en telkens helemaal opgedronken worden om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen.
Kinderen INTELENCE wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten wegens onvoldoende gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
2 Ouderen Er zijn slechts beperkte gegevens over het gebruik van INTELENCE bij patiënten > 65 jaar (zie rubriek 5.2), zodat bij deze populatie voorzichtigheid in acht moet worden genomen.
Patiënten met leverinsufficiëntie Bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A of B) is geen aanpassing van de dosis nodig; INTELENCE dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met matige leverinsufficiëntie.
De farmacokinetische eigenschappen van etravirine zijn niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Daarom wordt INTELENCE niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Patiënten met nierinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Als het vergeten van een dosis INTELENCE binnen 6 uur na het normale tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de patiënt het zo snel mogelijk, na een maaltijd, innemen en de volgende dosis op het normale voorziene tijdstip innemen.
Als het vergeten van een dosis later dan 6 uur na het normale tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de patiënt de gemiste dosis niet meer innemen maar gewoon het normale doseringsschema blijven volgen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten moeten erop gewezen worden dat de huidige antiretrovirale therapie een hiv-infectie niet geneest en dat niet bewezen is dat de overdracht van hiv aan anderen via bloed of seksuele contacten hierdoor verhinderd wordt.
Gepaste voorzorgsmaatregelen moeten dan ook verder in acht worden genomen.
INTELENCE moet optimaal gecombineerd worden met andere antiretrovirale geneesmiddelen die actief zijn tegen het virus van de patiënt (zie rubriek 5.1).
Bij patiënten met virusstammen waarin 3 of meer van de volgende mutaties voorkwamen V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V en G190A/S werd een verminderde virologische respons op etravirine waargenomen (zie rubriek 5.1).
Conclusies betreffende de relevantie van bijzondere mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan verandering naarmate er meer gegevens beschikbaar komen.
Het wordt aanbevolen om altijd actuele interpretatiesystemen te raadplegen bij het analyseren van de resultaten van een resistentietest.
Bij de combinatie van etravirine met raltegravir of maraviroc zijn geen andere gegevens beschikbaar dan de geneesmiddeleninteractiegegevens (zie rubriek 4.5).
Huidreacties Ernstige bijwerkingen van de huid zijn gemeld met INTELENCE; het syndroom van Stevens-Johnson en erythema multiforme zijn zelden (< 0,1%) gemeld.
In geval van een ernstige huidreactie moet de behandeling met INTELENCE stopgezet worden.
Huidreacties waren meestal licht tot matig ernstig, deden zich meestal in de tweede week van de behandeling voor, en waren zeldzaam na week 4.
De huiduitslag bleef meestal beperkt en verdween bij verdere behandeling doorgaans binnen 1 tot 2 weken
3 (zie rubriek 4.8).
De klinische gegevens zijn beperkt en een verhoogde kans op huidreacties bij patiënten met een voorgeschiedenis van huidreacties geassocieerd met NNRTIâ s kan niet worden uitgesloten.
Bij dergelijke patiënten dient voorzichtigheid te worden in acht genomen, in het bijzonder in het geval van een ernstige huidreactie op een geneesmiddel in de voorgeschiedenis.
Wanneer INTELENCE wordt voorgeschreven aan vrouwen, dienen voorschrijvers zich ervan bewust te zijn dat de incidentie van huidreacties in de etravirine-arm bij vrouwen hoger was dan bij mannen.
Ouderen De ervaring bij geriatrische patiënten is beperkt: in de fase III-studies werden 6 patiënten van 65 jaar of ouder en 53 patiënten in de leeftijd van 56 tot 64 jaar behandeld met INTELENCE.
De aard en de incidentie van bijwerkingen bij patiënten > 55 jaar waren vergelijkbaar met die bij jongere patiënten (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Patiënten met gelijktijdige andere aandoeningen Leverinsufficiëntie Etravirine wordt voornamelijk omgezet en geëlimineerd door de lever en is in sterke mate gebonden aan plasma-eiwitten.
Men zou effecten kunnen verwachten op ongebonden blootstelling (dit is niet onderzocht); daarom wordt voorzichtigheid geadviseerd bij patiënten met matige leverinsufficiëntie.
INTELENCE is niet bestudeerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Class C) en daarom wordt het gebruik ervan bij deze groep patiënten niet aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Co-infectie met HBV of HCV Gezien de momenteel beperkte gegevens dient voorzichtigheid te worden in acht genomen bij patiënten bij wie een infectie met het hepatitis B- of C-virus aanwezig is.
Een mogelijk verhoogde kans op verhoging van leverenzymen kan niet worden uitgesloten.
Herverdeling van vet Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij patiënten met hiv.
De gevolgen op lange termijn hiervan zijn vooralsnog onbekend.
De kennis over het mechanisme is nog onvolledig.
Er wordt verondersteld dat er een verband is tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers (PIâ s) en tussen lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIâ s).
Een hogere kans op lipodystrofie is in verband gebracht met individuele factoren, zoals een hogere leeftijd, en met geneesmiddelgerelateerde factoren, zoals een langere duur van de antiretrovirale behandeling en daarmee samengaande metabole stoornissen.
Het klinische onderzoek moet een evaluatie van lichamelijke tekenen van herverdeling van vet omvatten (zie rubriek 4.8).
Immuunreactiveringssyndroom Bij patiënten met hiv met ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van een antiretrovirale combinatietherapie kan een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische pathogenen ontstaan.
Dit kan een ernstige klinische toestand of een verergering van de symptomen veroorzaken.
Dergelijke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het instellen van de antiretrovirale combinatietherapie.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door Pneumocystis jiroveci.
Alle ontstekingssymptomen dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose Hoewel de etiologie beschouwd wordt als multifactorieel (met onder andere gebruik van corticosteroïden, alcoholconsumptie, ernstige immuunsuppressie, hogere body mass index), zijn er gevallen van
4 osteonecrose gemeld, in het bijzonder bij patiënten met vergevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie.
Patiënten dienen advies te krijgen om medische hulp te vragen als ze last krijgen van pijn of stijfheid in de gewrichten of moeite krijgen met bewegen.
Interacties met geneesmiddelen Het wordt niet aanbevolen om etravirine te combineren met tipranavir/ritonavir, vanwege een opmerkelijke farmacokinetische interactie (76% afname van de AUC van etravirine) die de virologische respons op etravirine aanmerkelijk kan belemmeren.
Zie rubriek 4.5 voor verdere informatie over interacties met andere geneesmiddelen.
Lactose-intolerantie en lactasedeficiëntie Elke tablet bevat 160 mg lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of een glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet nemen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die de blootstelling aan etravirine beïnvloeden Etravirine wordt gemetaboliseerd door CYP3A4, CYP2C9 en CYP2C19 gevolgd door glucuronidatie door uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UDPGT).
Geneesmiddelen die CYP3A4, CYP2C9 of CYP2C19 induceren kunnen de klaring van etravirine versterken, met lagere plasmaconcentraties van etravirine als gevolg.
Gelijktijdige toediening van INTELENCE en geneesmiddelen die CYP3A4, CYP2C9 of CYP2C19 remmen kunnen de klaring van etravirine verminderen met als gevolg hogere plasmaconcentraties van etravirine.
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door het gebruik van etravirine Etravirine is een zwakke inductor van CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van INTELENCE met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A4 kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van dergelijke geneesmiddelen, wat hun therapeutische effecten kan verzwakken of verkorten.
Etravirine is een zwakke remmer van CYP2C9 en CYP2C19.
Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die hoofdzakelijk door CYP2C9 of CYP2C19 gemetaboliseerd worden, kan stijging van de plasmaconcentraties van dergelijke geneesmiddelen veroorzaken, waardoor het therapeutische effect versterkt of verlengd kan worden of het bijwerkingenprofiel kan veranderen.
De onderstaande tabel toont bekende en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale en niet- antiretrovirale geneesmiddelen.
Interactietabel De onderstaande tabel geeft de interacties tussen etravirine en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen weer (een versterking wordt aangeduid met âââ, een verzwakking met âââ, geen wijziging met âââ, niet onderzocht met â NDâ, eenmaal daags met â q.d.â tweemaal daags met â b.i.d.â, betrouwbaarheidsinterval met â BIâ).
INTERACTIES EN DOSISADVIEZEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN Geneesmiddelen per therapeutisch gebied ANTI-INFECTIEMIDDELEN Antiretrovirale middelen
Effecten op geneesmiddelconcentraties â Least Squaresâ Gemiddelde verhouding (90% BI; 1,00 = geen effect)
Aanbevelingen over gelijktijdige toediening
5 NRTIâ s
Didanosine 400 mg q.d.
didanosine AUC â 0,99 (0,79-1,25) didanosine Cmin ND didanosine Cmax â 0,91 (0,58-1,42) etravirine AUC â 1,11 (0,99-1,25) etravirine Cmin â 1,05 (0,93-1,18) etravirine Cmax â 1,16 (1,02-1,32)
Geen significant effect op PK- parameters van didanosine en etravirine waargenomen.
INTELENCE en didanosine kunnen zonder dosisaanpassingen samen worden gebruikt.
Tenofovir 300 mg q.d.
tenofovir AUC â 1,15 (1,09-1,21) tenofovir Cmin â 1,19 (1,13-1,26) tenofovir Cmax â 1,15 (1,04-1,27) etravirine AUC â 0,81 (0,75-0,88) etravirine Cmin â 0,82 (0,73-0,91) etravirine Cmax â 0,81 (0,75-0,88)
Geen significant effect op PK- parameters van tenofovir en etravirine waargenomen.
INTELENCE en tenofovir kunnen zonder dosisaanpassingen samen worden gebruikt.
Andere NRTIâ s
Niet onderzocht, maar geen interactie verwacht gezien de primaire eliminatie via de nier voor andere NRTIâ s (te weten abacavir, emtricitabine, lamivudine, stavudine en zidovudine).
Etravirine kan met deze NRTIâ s worden gebruikt zonder dosisaanpassingen.
NNRTIâ s
Efavirenz Nevirapine
Van het combineren van twee NNRTIâ s is geen nuttig effect aangetoond.
Gelijktijdig gebruik van INTELENCE met efavirenz of nevirapine kan een aanmerkelijke daling in de plasmaconcentratie van etravirine en verlies van therapeutisch effect van INTELENCE veroorzaken.
Het wordt niet aanbevolen om INTELENCE gelijktijdig toe te dienen met andere NNRTIâ s.
PIâ s - Ongeboost (d.w.z. zonder gelijktijdige toediening van lage dosis ritonavir)
Nelfinavir
Niet onderzocht.
Naar verwachting zal INTELENCE de plasmaconcentraties van nelfinavir verhogen.
Het wordt niet aanbevolen om INTELENCE gelijktijdig toe te dienen met nelfinavir.
Indinavir
Gelijktijdig gebruik van INTELENCE met indinavir kan een aanmerkelijke afname van de plasmaconcentraties van indinavir en verlies van therapeutisch effect van indinavir veroorzaken.
Het wordt niet aangeraden om INTELENCE gelijktijdig toe te dienen met indinavir.
PIâ s â Geboost (met lage dosis ritonavir)
Tipranavir/ritonavir 500/200 mg b.i.d.
tipranavir AUC â 1,18 (1,03-1,36) tipranavir Cmin â 1,24 (0,96-1,59) tipranavir Cmax â 1,14 (1,02-1,27) etravirine AUC â 0,24 (0,18-0,33) etravirine Cmin â 0,18 (0,13-0,25) etravirine Cmax â 0,29 (0,22-0,40)
Het wordt niet aanbevolen om tipranavir/ritonavir gelijktijdig toe te dienen met INTELENCE (zie rubriek 4.4).
Fosamprenavir/ritonavir amprenavir AUC â 1,69 (1,53-1,86) 700/100 mg b.i.d. amprenavir Cmin â 1,77 (1,39-2,25) amprenavir Cmax â 1,62 (1,47-1,79) etravirine AUC â a etravirine Cmin â a etravirine Cmax â a
Van amprenavir/ritonavir en fosamprenavir/ritonavir kan een lagere dosis nodig zijn als ze gelijktijdig worden toegediend met INTELENCE.
Om de dosis te verlagen, kan men overwegen de drank te gebruiken.
Atazanavir/ritonavir atazanavir AUC â 0,86 (0,79-0,93) 300/100 mg q.d. atazanavir Cmin â 0,62 (0,55-0,71) atazanavir Cmax â 0,97 (0,89-1,05) etravirine AUC â 1,30 (1,18-1,44) etravirine Cmin â 1,26 (1,12-1,42) etravirine Cmax â 1,30 (1,17-1,44)
INTELENCE en atazanavir/ritonavir kunnen zonder dosisaanpassing samen worden gebruikt.
6
Darunavir/ritonavir 600/100 mg b.i.d.
darunavir AUC â 1,15 (1,05-1,26) darunavir Cmin â 1,02 (0,90-1,17) darunavir Cmax â 1,11 (1,01-1,22) etravirine AUC â 0,63 (0,54-0,73) etravirine Cmin â 0,51 (0,44-0,61) etravirine Cmax â 0,68 (0,57-0,82)
INTELENCE en darunavir/ritonavir kunnen zonder dosisaanpassing samen worden gebruikt (zie ook rubriek 5.1).
Lopinavir/ritonavir (zachte capsule) 400/100 mg b.i.d.
lopinavir AUC â 0,80 (0,49-1,07) lopinavir Cmin â 0,92 (0,15-1,68) lopinavir Cmax â 0,85 (0,62-1,05) etravirine AUC â 1,17 (0,96-1,43) etravirine Cmin â 1,23 (0,98-1,53) etravirine Cmax â 1,15 (0,94-1,41)
INTELENCE en lopinavir/ritonavir kunnen zonder dosisaanpassing samen worden gebruikt.
Saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg b.i.d.
saquinavir AUC â 0,95 (0,64-1,42) saquinavir Cmin â 0,80 (0,46-1,38) saquinavir Cmax â 1,00 (0,70-1,42) etravirine AUC â 0,67 (0,56-0,80) etravirine Cmin â 0,71 (0,58-0,87) etravirine Cmax â 0,63 (0,53-0,75)
INTELENCE en saquinavir/ritonavir kunnen zonder dosisaanpassing samen worden gebruikt.
Entry-remmers
Maraviroc 300 mg b.i.d.
maraviroc AUC â 0,47 (0,38-0,58) maraviroc Cmin â 0,61 (0,53-0,71) maraviroc Cmax â 0,40 (0,28-0,57) etravirine AUC â 1,06 (0,99-1,14) etravirine Cmin â 1,08 (0,98-1,19) etravirine Cmax â 1,05 (0,95-1,17)
De aanbevolen dosis van maraviroc bij combinatie met INTELENCE in aanwezigheid van krachtige CYP3A-remmers (d.w.z. gebooste PIâ s) is 150 mg b.i.d., behalve voor
Maraviroc/darunavir / ritonavir 150/600/100 mg b.i.d.
maraviroc AUC â 3,10 * (2,57-3,74) maraviroc Cmin â 5,27 * (4,51-6,15) maraviroc Cmax â 1,77 * (1,20-2,60) * vergeleken met maraviroc 150 mg b.i.d.
fosamprenavir/ritonavir (maraviroc dosis 300 mg b.i.d.).
De dosis van INTELENCE hoeft niet te worden aangepast.
Zie ook rubriek 4.4.
Fusieremmers
Enfuvirtide 90 mg b.i.d.
etravirine * AUC â a etravirine * C0h â a Enfuvirtideconcentraties niet onderzocht, geen effect wordt verwacht * gebaseerd op populatiefarmacokinetische analyses
Er wordt geen interactie verwacht tussen INTELENCE en enfuvirtide als deze gelijktijdig worden toegediend.
Integraseremmers
Raltegravir 400 mg b.i.d.
raltegravir AUC â 0,90 (0,68-1,18) raltegravir Cmin â 0,66 (0,34-1,26) raltegravir Cmax â 0,89 (0,68-1,15) etravirine AUC â 1,10 (1,03-1,16) etravirine Cmin â 1,17 (1,10-1,26) etravirine Cmax â 1,04 (0,97-1,12)
INTELENCE en raltegravir kunnen zonder dosisaanpassing samen worden gebruikt.
ANTI-ARRHYTHMICA
Digoxine 0,5 mg eenmalige dosis
digoxine AUC â 1,18 (0,90-1,56) digoxine Cmin ND digoxine Cmax â 1,19 (0,96-1,49)
INTELENCE en digoxine kunnen zonder dosisaanpassing samen worden gebruikt.
Het wordt aanbevolen de digoxineconcontratie te controleren bij combinatie van digoxine met INTELENCE.
7
Amiodaron Bepridil Disopyramide Flecaïnide Lidocaïne (systemisch) Mexiletine Propafenon Kinidine
Niet onderzocht.
Naar verwachting zal INTELENCE de plasmaconcentraties van deze anti-aritmica verlagen.
Voorzichtigheid is vereist en, zo mogelijk, wordt controle van de therapeutische concentratie van anti-aritmica aanbevolen indien gelijktijdig toegediend met INTELENCE.
ANTIBIOTICA
Azitromycine
Niet onderzocht.
Gezien de eliminatieroute van azitromycine via de gal worden er geen geneesmiddeleninteracties verwacht tussen azitromycine en INTELENCE.
INTELENCE en azitromycine kunnen zonder dosisaanpassing samen worden gebruikt.
Claritromycine 500 mg b.i.d.
claritromycine AUC â 0,61 (0,53-0,69) claritromycine Cmin â 0,47 (0,38-0,57) claritromycine Cmax â 0,66 (0,57-0,77) 14-OH-claritromycine AUC â 1,21 (1,05-1,39) 14-OH-claritromycine Cmin â 1,05 (0,90-1,22) 14-OH-claritromycine Cmax â 1,33 (1,13-1,56) etravirine AUC â 1,42 (1,34-1,50) etravirine Cmin â 1,46 (1,36-1,58) etravirine Cmax â 1,46 (1,38-1,56)
De blootstelling aan claritromycine werd door etravirine verlaagd; de concentraties van de actieve metaboliet, 14-OH-claritromycine, waren echter verhoogd.
Omdat 14-OH-claritromycine een lagere activiteit heeft tegen Mycobacterium avium complex (MAC), kan de totale activiteit tegen dit pathogeen veranderd zijn; daarom dient men voor de behandeling van MAC alternatieven voor claritromycine te overwegen.
ANTICOAGULANTIA
Warfarine
Niet onderzocht.
Naar verwachting zal INTELENCE de plasmaconcentraties van warfarine verhogen.
Aanbevolen wordt de international normalised ratio (INR) te controleren als warfarine wordt gecombineerd met INTELENCE.
ANTICONVULSIVA
Carbamazepine Fenobarbital Fenytoïne
Niet onderzocht.
Naar verwachting zullen carbazamepine, fenobarbital en fenytoïne de plasmaconcentraties van etravirine verlagen.
Combinatie wordt niet aanbevolen.
ANTIMYCOTICA
Fluconazol Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol
Niet onderzocht.
Posaconazol is een krachtige remmer van CYP3A4 en fluconazol is een krachtige remmer van CYP2C9; beide kunnen de plasmaconcentraties van etravirine verhogen.
Itraconazol en ketoconazol zijn zowel krachtige remmers als substraat van CYP3A4.
Gelijktijdig systemisch gebruik van itraconazol of ketoconazol en INTELENCE kan de plasmaconcentraties van etravirine verhogen.
Tegelijkertijd kunnen de plasmaconcentraties van itraconazol of ketoconazol door INTELENCE worden verlaagd.
Voriconazol is substraat van CYP2C19 en remt CYP3A4 en CYP2C.
Gelijktijdig gebruik van voriconazol en INTELENCE kan de plasmaconcentraties van beide middelen verhogen.
INTELENCE en antimycotica kunnen zonder dosisaanpassing worden gebruikt.
8 MIDDELEN TEGEN MYCOBACTERIÃN
Rifampicine Rifapentine
Niet onderzocht.
Naar verwachting zullen rifampicine en rifapentine de plasmaconcentraties van etravirine verlagen.
INTELENCE dient te worden gebruikt in combinatie met een gebooste proteaseremmer (PI).
Rifampicine is gecontra-indiceerd in combinatie met gebooste PIâ s.
Combinatie wordt afgeraden.
Rifabutine 300 mg q.d.
rifabutine AUC â 0,83 (0,75-0,94) rifabutine Cmin â 0,76 (0,66-0,87) rifabutine Cmax â 0,90 (0,78-1,03) 25-O-desacetyl-rifabutine AUC â 0,83 (0,74-0,92) 25-O-desacetyl-rifabutine Cmin â 0,78 (0,70-0,87) 25-O-desacetyl-rifabutine Cmax â 0,85 (0,72-1,00) etravirine AUC â 0,63 (0,54-0,74) etravirine Cmin â 0,65 (0,56-0,74) etravirine Cmax â 0,63 (0,53-0,74)
De combinatie van INTELENCE en rifabutine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt vanwege de kans op verlaagde blootstelling aan etravirine en rifabutine.
ANTIVIRALE MIDDELEN
Ribavirine
Niet onderzocht, maar op basis van de eliminatieroute van ribavirine via de nier is geen interactie te verwachten.
De combinatie van INTELENCE en ribavirine kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt.
BENZODIAZEPINEN
Diazepam
Niet onderzocht, etravirine zal naar verwachting de plasmaconcentraties van diazepam verhogen.
Alternatieven voor diazepam dienen te worden overwogen.
CORTICOSTEROÃDEN
Dexamethason (systemisch)
Niet onderzocht.
Dexamethason zal naar verwachting de plasmaconcentraties van etravirine verlagen.
Systemisch dexamethason dient met voorzichtigheid te worden gebruikt of alternatieven dienen te worden overwogen, in het bijzonder bij chronisch gebruik.
OESTROGEENbevattende ANTICONCEPTIVA
Ethinylestradiol 0,035 mg q.d.
Norethindrone 1 mg q.d.
ethinylestradiol AUC â 1,22 (1,13-1,31) ethinylestradiol Cmin â 1,09 (1,01-1,18) ethinylestradiol Cmax â 1,33 (1,21-1,46) norethindrone AUC â 0,95 (0,90-0,99) norethindrone Cmin â 0,78 (0,68-0,90) norethindrone Cmax â 1,05 (0,98-1,12) etravirine AUC â a etravirine Cmin â a etravirine Cmax â a
De combinatie van oestrogeen- en/of progesteronbevattende anticonceptiva en INTELENCE kan zonder dosisaanpassing worden gebruikt.
KRUIDENMIDDELEN
Sint-janskruid (Hypericum perforatum)
Niet onderzocht.
Naar verwachting zal sint- janskruid de plasmaconcentraties van etravirine verlagen.
Combinatie niet aanbevolen.
HMG-CO-A-REDUCTASEREMMERS
Atorvastatine 40 mg q.d.
atorvastatine AUC â 0,63 (0,58-0,68) atorvastatine Cmin ND atorvastatine Cmax â 1,04 (0,84-1,30) 2-OH-atorvastatine AUC â 1,27 (1,19-1,36) 2-OH-atorvastatine Cmin ND 2-OH-atorvastatine Cmax â 1,76 (1,60-1,94) etravirine AUC â 1,02 (0,97-1,07) etravirine Cmin â 1,10 (1,02-1,19) etravirine Cmax â 0,97 (0,93-1,02)
De combinatie van INTELENCE en atorvastatine kan zonder dosisaanpassing worden gegeven; het kan echter zijn dat de dosis van atorvastatine moet worden veranderd op geleide van de klinische respons.
9
Fluvastatine Lovastatine Pravastatine Rosuvastatin Simvastatine
Niet onderzocht.
Er wordt geen interactie verwacht tussen pravastatine en INTELENCE.
Lovastatine, rosuvastatine en simvastatine zijn substraat van CYP3A4 en gelijktijdige toediening met INTELENCE kan leiden tot lagere plasmaconcentraties van de HMG-Co-A- reductaseremmer.
Fluvastatine en rosuvastatine worden omgezet door CYP2C9 en gelijktijdige toediening met INTELENCE kan leiden tot hogere plasmaconcentraties van de HMG-Co-A- reductaseremmer.
Dosisaanpassingen voor deze HMG-Co-A-reductaseremmers kunnen noodzakelijk zijn.
H2-RECEPTORANTAGONISTEN
Ranitidine 150 mg b.i.d.
etravirine AUC â 0,86 (0,76-0,97) etravirine Cmin ND etravirine Cmax â 0,94 (0,75-1,17)
INTELENCE kan zonder dosisaanpassing gelijktijdig worden gebruikt met H2-receptorantagonisten.
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine Sirolimus Tacrolimus
Niet onderzocht.
Naar verwachting zal etravirine de plasmaconcentraties van ciclosporine, sirolimus of tacrolimus verlagen.
Gelijktijdige toediening met systemische immunosuppressiva dient met voorzichtigheid te worden uitgevoerd omdat de plasmaconcentraties van ciclosporine, sirolimus of tacrolimus beïnvloed kunnen worden bij gelijktijdig gebruik met INTELENCE.
NARCOTISCHE ANALGETICA
Methadon individuele dosis van 60 mg tot 130 mg q.d.
R(-) methadon AUC â 1,06 (0,99-1,13) R(-) methadon Cmin â 1,10 (1,02-1,19) R(-) methadon Cmax â 1,02 (0,96-1,09) S(+) methadon AUC â 0,89 (0,82-0,96) S(+) methadon Cmin â 0,89 (0,81-0,98) S(+) methadon Cmax â 0,89 (0,83-0,97) etravirine AUC â a etravirine Cmin â a etravirine Cmax â a
Geen veranderingen in de methadondosering waren nodig gebaseerd op de klinische toestand tijdens of na de periode waarin gelijktijdig INTELENCE werd gebruikt.
FOSFODIÃSTERASE, TYPE 5 (PDE-5) REMMERS
Sildenafil 50 mg eenmalige dosis Vardenafil Tadalafil
sildenafil AUC â 0,43 (0,36-0,51) sildenafil Cmin ND sildenafil Cmax â 0,55 (0,40-0,75) N-desmethyl-sildenafil AUC â 0,59 (0,52-0,68) N-desmethyl-sildenafil Cmin ND N-desmethyl-sildenafil Cmax â 0,75 (0,59-0,96)
Gelijktijdig gebruik van PDE-5- remmers met INTELENCE kan dosisaanpassing van de PDE-5- remmer noodzakelijk maken om het gewenste klinische effect te bereiken.
PROTONPOMPREMMERS
Omeprazol 40 mg q.d.
etravirine AUC â 1,41 (1,22-1,62) etravirine Cmin ND etravirine Cmax â 1,17 (0,96-1,43)
INTELENCE kan zonder dosisaanpassing gelijktijdig met protonpompremmers worden gebruikt.
SELECTIEVE SEROTONINEHEROPNAMEREMMERS (SSRIâ S)
Paroxetine 20 mg q.d.
paroxetine AUC â 1,03 (0,90-1,18) paroxetine Cmin â 0,87 (0,75-1,02) paroxetine Cmax â 1,06 (0,95-1,20) etravirine AUC â 1,01 (0,93-1,10) etravirine Cmin â 1,07 (0,98-1,17) etravirine Cmax â 1,05 (0,96-1,15)
INTELENCE kan zonder dosisaanpassing gelijktijdig met paroxetine worden gebruikt.
10 a Vergelijking gebaseerd op historische controle.
N.B.:
Bij onderzoek van interactie tussen geneesmiddelen werden verschillende formuleringen en/of dosissen van etravirine gebruikt die tot vergelijkbare blootstelling leidden.
Daarom zijn interacties die relevant zijn voor de ene formulering ook relevant voor de andere.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er zijn geen adequate, goed gecontroleerde studies met etravirine bij zwangere vrouwen.
Passage door de placenta werd waargenomen bij drachtige ratten, maar het is niet bekend of placentapassage van INTELENCE zich ook voordoet bij zwangere vrouwen.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
INTELENCE mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden als de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke risicoâ s.
Borstvoeding Het is niet bekend of etravirine in de menselijke moedermelk wordt uitgescheiden.
Vanwege zowel de mogelijkheid van de transmissie van hiv als van mogelijke ongewenste reacties bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders geen borstvoeding geven als zij behandeld worden met INTELENCE.
Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van etravirine op de vruchtbaarheid bij de mens.
Bij ratten had toediening van etravirine geen invloed op de paring of op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van INTELENCE op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bijwerkingen zoals slaperigheid en duizeligheid, met incidenties die gelijk waren aan die in de placebogroep, zijn gemeld bij personen die met INTELENCE werden behandeld (zie rubriek 4.8).
Er zijn geen aanwijzingen dat INTELENCE het vermogen van de patiënt om een voertuig te besturen en machines te bedienen zou beïnvloeden, maar er moet rekening worden gehouden met het bijwerkingenprofiel.
4.8 Bijwerkingen
De evaluatie van de veiligheid is gebaseerd op alle gegevens van 1.203 patiënten in de lopende, placebogecontroleerde fase III-studies DUET-1 en DUET-2 bij met antiretrovirale middelen voorbehandelde volwassen met hiv-1, waarvan 599 behandeld werden met INTELENCE (200 mg b.i.d.) (zie rubriek 5.1).
In deze gecombineerde studies was de mediane blootstelling voor patiënten in de arm met INTELENCE 30 weken.
De vaakst gemelde bijwerkingen (adverse drug reactions, ADRâ s) (incidentie ⥠10% in de INTELENCE- arm) van alle intensiteiten die zich voordeden in de fase III-studies waren huiduitslag (17,0% in de INTELENCE-arm versus 9,4% in de placebo-arm), diarree (15,0% versus 20,4%) en nausea (13,9% versus 11,1%).
Het aantal stopzettingen van de studie wegens bijwerkingen was 5,8% bij de patiënten behandeld met INTELENCE en 4,5% bij de patiënten behandeld met placebo.
De meest frequente bijwerking die oorzaak was van het stopzetten van de behandeling was huiduitslag (2,0% in de arm met INTELENCE versus 0% in de placebo-arm).
11 De huiduitslag was meestal licht tot matig ernstig, doorgaans maculair tot maculopapulair of erythemateus, deed zich meestal in de tweede week van de behandeling voor, en was zeldzaam na week 4.
De huiduitslag bleef meestal beperkt en verdween bij verdere behandeling doorgaans binnen 1 tot 2 weken (zie rubriek 4.4).
In de arm met INTELENCE was de incidentie van huiduitslag bij vrouwen hoger dan bij mannen.
Er was geen geslachtsgebonden verschil in ernst of aantal stopzettingen van de behandeling wegens huiduitslag.
De klinische gegevens zijn beperkt en een verhoogde kans op huidreacties bij patiënten met een voorgeschiedenis van NNRTI-geassocieerde huidreactie kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4).
De onderstaande tabel geeft een overzicht van de bijwerkingen van ten minste matige intensiteit (⥠graad 2) gemeld bij patiënten behandeld met INTELENCE (optimised backgroud regimen) is aangegeven als OBR).
Abnormale laboratoriumbevindingen die als bijwerking werden beschouwd, zijn opgenomen in een paragraaf onder de tabel.
De bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (⥠1/10), vaak (⥠1/100 tot < 1/10), soms (⥠1/1.000 tot < 1/100).
Zeldzame en zeer zeldzame bijwerkingen kunnen niet worden gevonden op basis van het aantal patiënten dat in de DUET-studies was opgenomen.
Studies DUET-1 en DUET-2 Systeem/Orgaanklasse
Frequentie Bijwerkingen (INTELENCE + OBR versus Placebo + OBR
Hartaandoeningen
soms myocardinfarct (0,5% vs.
0,2%), boezemfibrillatie (0,2% vs.
0%), angina pectoris (0,3% vs.
0,2%)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
vaak trombocytopenie (1,3% vs.
1,3%), anemie (3,5% vs.
3,6%) vaak perifere neuropathie (2,8% vs.
1,8%), hoofdpijn (2,7% vs.
4,1%) soms convulsies (0,3% vs.
0,5%), syncope (0,3% vs.
0,3%), amnesie (0,2% vs.
0,2%), tremor (0,2% vs.
0,3%), somnolentie (0,7% vs.
0,5%), paresthesie (0,7% vs.
0,7%), hypo-esthesie (0,3% vs.
0,2%), hypersomnie (0,2% vs.
0%)
Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms wazig zicht (0,7% vs.
0%) soms vertigo (0,2% vs.
0,5%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
soms bronchospasme (0,2% vs.
0%), dyspneu bij inspanning (0,5% vs.
0,5%) vaak gastro-oesofageale reflux (1,5% vs.
1,0%), diarree (5,2% vs.
9,6%), braken (2,3% vs.
2,0%), nausea (4,7% vs.
3,5%), abdominale pijn (3,0% vs.
2,5%), flatulentie (1,0% vs.
1,0%), gastritis (1,0% vs.
0,7%) soms pancreatitis (0,7% vs.
0,2%), hematemesis (0,2% vs.
0%), stomatitis (0,2% vs.
0,2%), constipatie (0,3% vs.
0,5%), abdominale opzetting (0,7% vs.
1,0%), droge mond (0,2% vs.
0%), kokhalzen (0,2% vs.
0%)
Nier- en urinewegaandoeningen
vaak nierfalen (1,5% vs.
1,5%)
Huid- en
vaak huiduitslag (9,0% vs.
3,2%)
12 onderhuidaandoeningen
soms
opgezet aangezicht (0,2% vs.
0%), lipohypertrofie (0,3% vs.
0,3%), nachtelijk zweten (0,8% vs.
0,8%), hyperhidrose (0,5% vs.
0,2%), pruritus (0,5% vs.
0,5%), droge huid (0,3% vs.
0,2%)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
diabetes mellitus (1,0% vs.
0,2%), hyperglykemie (1,2% vs.
0,5%), hypercholesterolemie (3,5% vs.
2,2%), hypertriglyceridemie (4,7% vs.
3,0%), hyperlipidemie (1,5% vs.
0,7%), dyslipidemie (1,0% vs.
0,3%)
soms
anorexia (0,7% vs.
0,8%)
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornis-sen Immuunsysteemaandoeningen
vaak vaak soms soms
hypertensie (2,8% vs.
2,2%) vermoeidheid (3,3% vs.
4,0%) sloomheid (0,2% vs.
0%) immuunreconstitutiesyndroom (0,2% vs.
0 ,2%), geneesmiddelenovergevoeligheid (0,7% vs.
0,7%)
Lever- en galaandoeningen
soms
hepatitis (0,2% vs.
0,3%), leversteatose (0,2% vs.
0%), cytolytische hepatitis (0,3% vs.
0%), hepatomegalie (0,2% vs.
0,2%)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
gynaecomastie (0,2% vs.
0%)
Psychische stoornissen
vaak soms
angst (1,2% vs.
1,7%), slapeloosheid (1,8% vs.
2,2%) verwardheid (0,2% vs.
0,2%), desoriëntatie (0,2% vs.
0,3%), nachtmerries (0,2% vs.
0,2%), slaapstoornissen (0,5% vs.
0,3%), nervositeit (0,2% vs.
0,2%), abnormaal dromen (0,2% vs.
0,2%)
Bijkomende bijwerkingen van ten minste matige intensiteit in andere studies waren verworven lipodystrofie, angioneurotisch oedeem, erythema multiforme en hemorragische beroerte, die elk bij niet meer dan 0,5% van de patiënten werden gemeld.
Syndroom van Stevens-Johnson werd in zeldzame gevallen gemeld (< 0,1%) tijdens de klinische ontwikkeling van INTELENCE.
Laboratoriumafwijkingen Behandelinggerelateerde klinische laboratoriumafwijkingen (graad 3 of 4) die als bijwerking werden beschouwd en bij ⥠2% van de patiënten in de INTELENCE-arm versus de placebo-arm werden gemeld, waren een stijging in de amylasen (7,5% vs.
7,9%), de lipasen (2,7% vs.
1,7%), totaal cholesterol (5,8% vs.
4,1%), low density lipoprotein (LDL) (5,2% vs.
5,4%), triglyceriden (7,0% vs.
4,3%), glucose (2,5% vs.
2,0%), alanineaminotransferase (ALT) (2,5% vs.
1,7%), aspartaataminotransferase (AST) (2,5% vs.
1,7%) en een daling van het aantal neutrofielen (3,7% vs.
6,3%).
Lipodystrofie Een antiretrovirale combinatietherapie werd in verband gebracht met een herverdeling van het lichaamsvet (lipodystrofie) bij patiënten met hiv, met inbegrip van verlies van perifeer en faciaal subcutaan vetweefsel, toegenomen intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en dorsocervicale vetaccumulatie (buffelnek) (zie rubriek 4.4).
Immuunreconstitutiesyndroom Bij patiënten met hiv met een ernstige immuundeficiëntie bij de aanvang van een antiretrovirale combinatietherapie, kan een inflammatoire reactie op asymptomatische of residuele opportunistische infecties ontstaan (immuunreconstitutiesyndroom) (zie rubriek 4.4).
13 Osteonecrose Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, in het bijzonder bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, vergevorderde hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie.
De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Bijkomende informatie over speciale populaties Patiënten met een co-infectie met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus In de gezamenlijke analyse voor DUET-1 en DUET-2 was er een tendens dat de incidentie van leveraandoeningen hoger was bij met INTELENCE behandelde patiënten met een co-infectie dan bij patiënten met een co-infectie in de placebogroep.
INTELENCE dient bij dergelijke patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie ook de rubrieken 4.4 en 5.2).
4.9 Overdosering
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met INTELENCE.
De behandeling van een overdosering met INTELENCE bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen met inbegrip van een bewaking van de vitale functies en observatie van de klinische toestand van de patiënt.
Zo nodig moet de niet-geabsorbeerde actieve substantie geëlimineerd worden door braken of maagspoeling.
Ook de toediening van actieve kool kan worden toegepast om bij te dragen tot eliminatie van de niet- geabsorbeerde actieve substantie.
Aangezien etravirine sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof..
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
NNRTI (non-nucleoside reverse transcriptaseremmer), ATC-code: nog niet toegekend.
Werkingsmechanisme Etravirine is een NNRTI van het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1).
Etravirine bindt rechtstreeks aan het reverse transcriptase (RT) en blokkeert de activiteit van het RNA-afhankelijke en DNA-afhankelijke DNA-polymerase als gevolg van een verstoring van de katalytische site van het enzym.
Antivirale activiteit in vitro Etravirine vertoont een activiteit tegen het â wild typeâ hiv-1 in T-cellijnen en primaire cellen met mediane EC50-waarden van 0,9 tot 5,5 nM.
Etravirine vertoont ook een activiteit tegen primaire isolaten van hiv-1 groep M (subtypen A, B, C, D, E, F en G) en hiv-1 groep O met EC50-waarden van resp.
0,3 tot 1,7 nM en 11,5 tot 21,7 nM.
Hoewel etravirine in vitro een activiteit vertoont tegen het â wild typeâ hiv-2 met mediane EC50-waarden van 5,7 tot 7,2 µM, wordt een behandeling van hiv-2-infecties met etravirine niet aanbevolen aangezien hierover geen klinische gegevens beschikbaar zijn.
Etravirine behoudt een activiteit tegen hiv-1 virale stammen met resistentie tegen nucleoside reverse transcriptase- en/of proteaseremmers.
Bovendien vertoont etravirine een ⤠3-voudige toename (fold change:
FC) van de EC50, tegen 60% van de 6.171 klinische isolaten met NNRTI-resistentie.
Resistentie De effectiviteit van etravirine in relatie tot resistentie tegen NNRTIâ s op baseline is voornamelijk geanalyseerd met etravirine dat werd gegeven in combinatie met darunavir/ritonavir (DUET-1 en -2).
Gebooste proteaseremmers, zoals darunavir/ritonavir, hebben een hogere grens voor resistentie dan andere klassen antiretrovirale middelen.
De breekpunten voor verminderde effectiviteit met etravirine
14 (> 2 etravirine-geassocieerde mutaties op baseline, zie het deel over klinische resultaten) zijn van toepassing als etravirine in combinatie met een gebooste proteaseremmer wordt gegeven.
Dit breekpunt kan bij antiretrovirale combinatietherapie zonder een gebooste proteaseremmer lager liggen.
In de fase III-studies DUET-1 en DUET-2 waren de mutaties die zich bij patiënten met virologisch falen op de behandeling met INTELENCE het meest frequent ontwikkelden:
V108I, V179F, V179I, Y181C en Y181I.
Deze traden doorgaans op tegen een achtergrond van vele andere met NNRTI-resistentie geassocieerde mutaties (RAMâ s).
In alle andere studies uitgevoerd met INTELENCE bij hiv-1 geïnfecteerde patiënten deden de volgende mutaties zich het meest frequent voor:
L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C en H221Y.
Kruisresistentie Na virologisch falen van een behandeling met etravirine, wordt een behandeling met efavirenz en/of nevirapine niet aanbevolen.
Klinische ervaring Reeds behandelde patiënten Belangrijkste studies De aanwijzingen voor de werkzaamheid van INTELENCE zijn gebaseerd op gegevens na 24 weken in 2 lopende, fase-III-studies DUET-1 en DUET-2.
Deze studies waren identiek van opzet en in elke studie werd een vergelijkbare werkzaamheid van INTELENCE gezien.
De onderstaande resultaten zijn gecombineerde gegevens van de twee studies.
Kenmerken van de studie
- Opzet: gerandomiseerd (1:1), dubbelblind, placebogecontroleerd.
- Behandeling:
INTELENCE vs. placebo, naast een optimised background regimen met
darunavir/ritonavir (DRV/rtv), door de onderzoeker geselecteerde N(t)RTIâ s en optioneel enfuvirtide (ENF).
- Belangrijkste inclusiecriteria:
⢠hiv-1 virale lading in plasma > 5.000 kopieën van hiv-1 RNA/ml bij inclusie ⢠1 of meer NNRTI-resistentie-geassocieerde mutaties (RAMâ s) vastgesteld bij inclusie of uit eerdere genotypische analyse (d.w.z. gearchiveerde resistentie) ⢠3 of meer primaire PI-mutaties bij inclusie ⢠op een stabiele antiretrovirale behandeling gedurende ten minste 8 weken.
- Stratificatie: de randomisatie was gestratificeerd volgens gepland gebruik van ENF in de OBR,
eerder gebruik van darunavir en virale lading bij inclusie.
- Virologische respons werd gedefinieerd als het bereiken van een bevestigde niet-detecteerbare
virale lading (< 50 kopieën van hiv-1 RNA/ml).
Samenvatting van werkzaamheidsresultaten
Studies DUET-1 en DUET-2, gecombineerde gegevens na 24 weken Baseline kenmerken
INTELENCE + OBR N=599
Placebo + OBR N=604
Behandelingsverschil (95% BI)
Mediaanplasma hiv-1 RNA
4,8 log10 kopieën/ml 4,8 log10 kopieën/ml
Mediaan aantal CD4- cellen Resultaten
99 x 106 cellen/l 109 x 106 cellen/l
15 Bevestigde niet- detecteerbare virale lading (< 50 kopieën van hiv-1 RNA/ml)a n (%) 17,8%
In totaal
353 (58,9%)
248 (41,1%)
(12,3%; 23,4%) d 4,8%
De novo ENF
102 (66,7%)
99 (61,9%)
(5,8%; 15,4%) f 22,7%
Geen de novo ENF
251 (56,3%)
149 (33,6%)
(16,4%; 29,1%) f
< 400 kopieën van hiv-1 21,8% RNA/mla n (%) Gemiddelde verandering in
445
(74,3%)
317
(52,5%)
(16,5%; 27,1%) d -0,54
hiv-1 RNA log10 t.o.v. baseline (log10 kopieën/ml)b Gemiddelde
-2,37
-1,69
(-0,71; -0,37)c
verandering in aantal
+19,6
CD4 cellen t.o.v. baseline (x 106/l)b Aids-definiërende
+85,6
+66,8
(-8,4; -30,7)c -3,1%
ziekte en/of overlijden n (%) a
22 (3,7%)
41 (6,8%)
(-5,6%; -0,6%) e
Gegevensregistratie volgens het TLOVR-algoritme (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response). b Non-completer geregistreerd als falen (NC = F). c Behandelingsverschillen zijn gebaseerd op kleinste-kwadraatgemiddelde van een ANCOVA-model met stratificatiefactoren.
P-waarde < 0,0001 voor gemiddelde daling van hiv-1 RNA; P-waarde = 0,0060 voor gemiddelde verandering in aantal CD4-cellen. d Betrouwbaarheidsinterval rond waargenomen verschillen in responswaarden; P-waarde < 0,0001 in logistiek regressiemodel met stratificatiefactoren. e Betrouwbaarheidsinterval rond waargenomen verschillen in responswaarden; P-waarde = niet-significant. f Betrouwbaarheidsinterval rond waargenomen verschillen in responswaarden; P-waarde uit de CMH-test, met controle voor stratificatiefactoren = 0,427 voor â de novoâ, en < 0,0001 voor â niet de novoâ.
Wegens het significante interactie-effect tussen de behandeling en ENF werd de primaire analyse uitgevoerd voor twee ENF-strata (patiënten met hernieuwd of geen gebruik van ENF versus patiënten met de novo gebruik van ENF).
De bovenstaande tabel geeft de resultaten van deze analyse (gegevens van week 24) per ENF-stratum.
De onderstaande tabel toont een subgroepanalyse van de virologische respons (gedefinieerd als een virale lading < 50 kopieën van hiv-1 RNA/ml) in week 24 naar virale lading en aantal CD4-cellen op baseline (gecombineerde gegevens DUET).
16 Gecombineerde gegevens DUET-1 en DUET-2 Aantal deelnemers met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml in week 24 Subgroepen
INTELENCE +
Placebo + optimised
Baseline hiv-1 RNA
optimised background regimen (OBR) N=599
background regimen (OBR) N=604
< 30.000 kopieën/ml ⥠30.000 en < 100.000 kopieën/ml ⥠100.000 kopieën/ml Baseline aantal CD4-cellen (x 106/l)
76,4% 61,2% 44,3%
62,1% 39,4% 25,8%
< 50 ⥠50 en < 200 ⥠200 en < 350 ⥠350
39,0% 66,8% 70,6% 79,3%
23,4% 46,6% 54,4% 55,7%
Opmerking:
Gegevensregistratie volgens het TLOVR-algoritme (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response)
Baseline genotype of -fenotype en virologische resultaatanalyses In DUET-1 en DUET-2 ging de aanwezigheid bij aanvang van 3 of meer van de volgende mutaties:
V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A en G190S, (INTELENCE RAMâ s) gepaard met een verminderde virologische respons op INTELENCE (zie onderstaande tabel).
Deze afzonderlijke mutaties deden zich voor in aanwezigheid van andere NNRTI RAMâ s.
V179F was nooit aanwezig zonder Y181C.
Conclusies betreffende de relevantie van bijzondere mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan verandering naarmate er meer gegevens beschikbaar komen.
Het wordt aanbevolen om altijd actuele interpretatiesystemen te raadplegen bij het analyseren van de resultaten van een resistentietest.
Percentage deelnemers met < 50 kopieën van hiv-1 RNA/ml in week 24 ten opzichte van het aantal INTELENCE RAMâ s op baseline in de niet wegens viraal falen uitgesloten populatie van de gecombineerde gegevens uit de studies DUET-1 en DUET-2
Baseline aantal
Etravirine-armen
INTELENCE RAMâ s *
N=549
Hergebruik/geen gebruik van ENF
De novo ENF
Alle
waarden 0 1 2 ⥠3
62% (251/406) 75% (121/161) 60% (73/121) 58% (37/64) 33% (20/60)
Placebo-armen N=569
71% (102/143) 83% (39/47) 75% (39/52) 63% (17/27) 41% (7/17)
Alle
waarden
36% (149/414)
64% (99/155)
17 * INTELENCE RAMâ s = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Opmerking: alle patiënten in de DUET-studies kregen een achtergrondbehandeling bestaande uit darunavir/rtv, door de onderzoeker geselecteerde NRTIâ s en optioneel enfuvirtide.
De aanwezigheid van alleen K103N, de meest voorkomende NNRTI-mutatie bij aanvang in DUET-1 en DUET-2, werd niet geïdentificeerd als een mutatie die gepaard ging met resistentie tegen INTELENCE.
Verder had de aanwezigheid van deze mutatie alleen geen invloed op de respons in de INTELENCE-arm.
Er zijn extra gegevens nodig om conclusies te kunnen trekken over de invloed van K103N in combinatie met andere NNRTI-mutaties.
Gegevens uit de DUET-studies suggereren dat de mate van toename (â fold changeâ; FC) in EC50 voor etravirine op baseline een voorspellende factor was voor het virologisch resultaat, waarbij een geleidelijk afnemende respons werd waargenomen bij een 3 tot een 13-voudige toename (FC > 3 en FC > 13).
FC-subgroepen zijn gebaseerd op de geselecteerde patiëntenpopulaties in DUET-1 en DUET-2 en zijn niet bedoeld als waarden voor de definitieve klinische gevoeligheidsbreekpunten voor INTELENCE.
Exploratieve één-op-één vergelijking met proteaseremmer bij proteaseremmer-naïeve patiënten (studie TMC125-C227) TMC125-C227 was een exploratieve, gerandomiseerde, open studie met actieve controle voor het evalueren van de werkzaamheid en de veiligheid van INTELENCE in een behandelingsplan, dat met de huidige indicatie niet is goedgekeurd.
In de studie TMC125-C227 werd INTELENCE (N=59) toegediend met twee door de onderzoeker geselecteerde NRTIâ s (d.w.z. zonder een ritonavir-gebooste PI) en werd vergeleken met een door de onderzoeker geselecteerde combinatie van een PI met 2 NRTIâ s (N=57).
De studiepopulatie omvatte PI-naïeve, NNRTI-ervaren patiënten met aanwijzingen voor resistentie tegen NNRTIâ s.
In week 12 was de virologische respons groter in de controle-PI-arm (-2,2 log10 kopieën/ml t.o.v. baseline; n=53) vergeleken met de INTELENCE-arm (-1,4 log10 kopieën/ml t.o.v. baseline; n=40).
Dit verschil tussen behandelingsarmen was statistisch significant.
Op basis van deze studieresultaten wordt INTELENCE niet aanbevolen voor gebruik in combinatie met alleen N(t)RTIâ s bij patiënten die virologisch gefaald hebben op een behandeling met NNRTIâ s en N[t]RTIâs.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder zogenaamde â voorwaardelijke toelating â.
Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van etravirine zijn geëvalueerd bij volwassen gezonde deelnemers en bij volwassen reeds behandelde patiënten met hiv-1.
De blootstelling aan etravirine was bij patiënten met hiv-1 lager (35-50%) dan bij gezonde personen.
Absorptie Aangezien geen intraveneuze formulering van etravirine beschikbaar is, is de absolute biologische beschikbaarheid van etravirine niet bekend.
Na orale toediening met voedsel wordt de maximale plasmaconcentratie van etravirine doorgaans binnen 4 uren bereikt.
Bij gezonde deelnemers wordt de absorptie van etravirine niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van oraal ranitidine of omeprazol, d.w.z. geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen.
18 Invloed van voedsel op de absorptie De systemische blootstelling (AUC) aan etravirine was ongeveer 50% lager als INTELENCE in nuchtere toestand werd toegediend in vergelijking met toediening na een maaltijd.
INTELENCE moet dan ook na een maaltijd worden genomen.
Distributie Etravirine bindt voor ongeveer 99,9% aan plasma-eiwitten, hoofdzakelijk aan albumine (99,6%) en α 1-zure glycoproteïne (97,66%-99,02%) in vitro.
De distributie van etravirine in compartimenten buiten het plasma (b.v. cerebrospinale vloeistof, genitale afscheidingsproducten) is bij de mens niet geëvalueerd.
Metabolisme In-vitro-experimenten met humane levermicrosomen (HLMâ s) wijzen uit dat etravirine hoofdzakelijk een oxidatieve metabolisering ondergaat door het cytochroom CYP450 (CYP3A) - systeem in de lever en, in mindere mate, door de CYP2C-familie, gevolgd door glucuronidatie.
Eliminatie Na toediening van een radioactief gemerkte dosis 14C-etravirine kon respectievelijk 93,7% en 1,2% van de toegediende dosis 14C-etravirine in resp. de feces en de urine teruggevonden worden.
Onveranderd etravirine vertegenwoordigde 81,2% tot 86,4% van de toegediende dosis in de feces.
Onveranderd etravirine in de feces is waarschijnlijk niet-geabsorbeerd geneesmiddel.
Onveranderd etravirine werd niet aangetoond in de urine.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van etravirine was ongeveer 30-40 uur.
Speciale populaties Kinderen De farmacokinetische eigenschappen van etravirine bij kinderen worden onderzocht.
Er zijn op dit ogenblik onvoldoende gegevens om een dosis te kunnen aanbevelen (zie rubriek 4.2).
Ouderen Een populatie-farmacokinetische analyse bij patiënten met hiv toonde aan dat de farmacokinetische eigenschappen van etravirine in het geëvalueerde leeftijdsbereik (18 tot 77 jaar), waaronder 6 deelnemers van 65 jaar of ouder, niet aanzienlijk uiteenlopen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
Geslacht Tussen mannen en vrouwen zijn geen significant farmacokinetische verschillen waargenomen.
In de studies was een beperkt aantal vrouwen opgenomen.
Ras Een populatie-farmacokinetische analyse van etravirine bij patiënten met hiv wees niet op duidelijke verschillen in de blootstelling aan etravirine tussen deelnemers van blanke, Latijns-Amerikaanse of negroïde afkomst.
De farmacokinetische eigenschappen in andere rassen zijn niet voldoende geëvalueerd.
Leverinsufficiëntie Etravirine wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd en geëlimineerd.
In een vergelijkende studie werden 8 patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A) vergeleken met 8 gepaarde controles, en 8 patiënten met een matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B) werden vergeleken met 8 gepaarde controles.
De farmacokinetische uitkomst na herhaalde toediening van etravirine bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie veranderde niet.
Concentraties ongebonden product zijn echter niet gemeten.
Verhoogde blootstelling aan het ongebonden product kan verwacht worden.
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen, maar bij patiënten met matige leverinsufficiëntie wordt voorzichtigheid geadviseerd.
INTELENCE werd niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie
19 (Child-Pugh klasse C) en wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Co-infectie met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus Een populatie-farmacokinetische analyse van de studies DUET-1 en DUET-2 toonde een verminderde klaring (mogelijk leidend tot verhoogde blootstelling en verandering van het bijwerkingenprofiel) van INTELENCE bij hiv-patiënten met een co-infectie met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus.
Gezien de beperkte gegevens die beschikbaar zijn over patiënten met een co-infectie met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus dient men bijzonder voorzichtig te zijn als INTELENCE bij deze patiënten wordt toegepast (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Nierinsufficiëntie De farmacokinetische eigenschappen van etravirine zijn niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie.
De resultaten van een massa-balansonderzoek met radioactief gemerkt 14C-etravirine lieten zien dat < 1,2% van de toegediende dosis etravirine met de urine wordt uitgescheiden.
Aangezien geen onveranderde stof in de urine werd aangetoond, is de invloed van een nierinsufficiëntie op de eliminatie van etravirine naar verwachting minimaal.
Aangezien etravirine sterk aan plasma-eiwitten bindt, is het onwaarschijnlijk dat het in belangrijke mate door hemodialyse of peritoneale dialyse geëlimineerd zal worden (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologisch onderzoek met etravirine is uitgevoerd bij muizen, ratten, konijnen en honden.
De belangrijkste doelorganen bij muizen waren de lever en de bloedstolling.
Hemorragische cardiomyopathie werd alleen bij mannelijke muizen waargenomen en werd als secundair aan een ernstige door het vitamine K-systeem gemedieerde coagulopathie beschouwd.
De belangrijkste doelorganen bij ratten waren de lever, de schildklier en de bloedstolling.
De blootstelling bij muizen was equivalent aan die bij de mens, terwijl zij bij ratten lager was dan de klinische blootstelling bij toediening van de aanbevolen dosis.
Bij honden werden veranderingen in de lever en de galblaas waargenomen bij blootstellingen die ongeveer 8 maal hoger waren dan de waargenomen humane blootstelling bij de aanbevolen dosis (d.w.z.
2 x 200 mg/dag).
In een onderzoek bij ratten was er geen invloed op het paringsgedrag of op de vruchtbaarheid bij blootstellingen die equivalent waren aan die bij de mens bij de klinisch aanbevolen dosis.
Bij ratten en konijnen was er geen teratogeen effect van etravirine bij blootstellingen equivalent met die bij de mens bij de aanbevolen klinische dosis.
Bij een blootstelling van het moederdier equivalent aan de blootstelling als gevolg van de aanbevolen klinische dosis, had etravirine geen effect op de ontwikkeling van de jongen tijdens de lactatie of na het spenen.
Carcinogeniciteitsstudies met etravirine bij knaagdieren zijn in uitvoering.
In vitro- en in vivo studies met etravirine gaven geen aanwijzingen voor mutagene eigenschappen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Hypromellose Microkristallijn cellulose Colloïdaal watervrij silicium Natriumcroscarmellose Magnesiumstearaat
20 Lactosemonohydraat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke flacon.
De flacon zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
De zakjes met droogmiddel niet verwijderen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Hoge-densiteit-polyethyleen (HDPE) flacon met een inhoud van 120 tabletten en 3 zakjes met droogmiddel, voorzien van een polypropyleen (PP) kindveilige dop.
Elke doos bevat één flacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
< {DD/MM/JJJJ} > < {DD maand JJJJ} >
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
21 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
22 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
23 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Janssen-Cilag SpA Via C.
Janssen 04010 Borgo San Michele Latina Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Systeem van farmacovigilantie
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat een systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 4 (gedateerd 8 mei 2008) gepresenteerd in Module 1.8.1. van de Aanvraag voor de vergunning voor de vervaardiging, ter plaatse aanwezig is en functioneert voor het product op de markt komt en zolang het op de markt is.
Risk Management Plan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe studies en bijkomende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 1.3 (gedateerd 24 juni 2008) van het Risk Management Plan (RMP), gepresenteerd in Module 1.8.2. van de Aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, en eventuele daaropvolgende aanpassingen van het RMP die zijn goedgekeurd door de CHMP.
Overeenkomstig de â CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human useâ dient het aangepaste RMP tegelijk te worden ingediend met de periodieke aanpassing van het veiligheidsrapport (Periodic Safety Update Report PSUR).
Bovendien dient een aanpassing van het RMP te worden ingediend ⢠als er nieuwe informatie is ontvangen die gevolgen kan hebben voor de huidige veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het huidige farmacovigilantieplan of (andere) activiteiten om de risicoâ s te minimaliseren ⢠binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (op het gebied van farmacovigilantie of risicominimalisatie) ⢠op verzoek van de EMEA
24 C.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding.
Gebied Omschrijving Klinisch De aanvrager zal het definitieve rapport leveren van de gecombineerde 48-wekengegevens uit de twee belangrijkste onderzoeken C206 en C216 (DUET-1 en DUET-2) ter onderbouwing van de duurzaamheid van de virologische onderdrukking die met etravirine wordt bereikt en om het veiligheidsprofiel van de stof nader te bepalen.
Een voorstel voor een aanpassing van de samenvatting van de productkenmerken (SPC) en de bijsluiter op basis van de beschikbare gegevens zal tegelijkertijd worden geleverd.
De aanvrager verbindt zich ertoe om een bevestigende studie uit te voeren met het doel de extrapolatie van de studieresultaten van de twee belangrijkste studies (DUET-1 en DUET-2) naar gecombineerd gebruik van etravirine met andere gebooste proteaseremmers dan darunavir/ritonavir te kunnen bevestigen.
Om dit doel te bereiken dient een klinische studie met voldoende power te worden opgezet om een statistische vergelijking te kunnen uitvoeren tussen een combinatietherapie met etravirine + andere gebooste PIâ s dan darunavir/ritonavir enerzijds en de standaard triple-therapie anderzijds.
Bij de opzet dient resistentie tegen NNRTIâ s te worden opgenomen in de inclusiecriteria en dienen regels te worden opgenomen voor het stoppen bij non-respons en falen van de therapie.
Er dient een DSMB te worden opgezet.
Uiterlijke datum 31 december 2008
De aanvrager zal het conceptprotocol van de studie voor aanvang van de studie ter goedkeuring voorleggen aan de CHMP.
De aanvrager zal binnen de PSURâ s periodiek rapporteren over de voortgang van de studie.
31 augustus 2008 (conceptprotocol)
Het uiteindelijke studierapport zal ter beoordeling worden voorgelegd als het doel van de studie is bereikt.
De SPC en de bijsluiter zullen op basis van de studieresultaten worden aangepast. * Clinical Study Report
30 juni 2012 (definitieve CSR *)
25 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
26 A.
ETIKETTERING
27 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTELENCE 100 mg tabletten etravirine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 100 mg etravirine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN HET ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
28 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke flacon.
De flacon zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
Zakjes met droogmiddel niet verwijderen.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
intelence 100 mg
29 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP DE FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTELENCE 100 mg tabletten etravirine
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 100 mg etravirine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik Voor gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN HET ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
30 Bewaren in de oorspronkelijke flacon.
De flacon zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/0/00/000/000
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
31 B.
BIJSLUITER
32 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
INTELENCE 100 mg tabletten etravirine
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van deze bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter 1.
Wat is INTELENCE en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u INTELENCE gebruikt 3.
Hoe wordt INTELENCE ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u INTELENCE 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTELENCE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
INTELENCE is een geneesmiddel voor de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Het behoort tot een groep geneesmiddelen tegen hiv, de zogenaamde non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIâ s).
INTELENCE werkt door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen.
Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico verminderen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de hiv-infectie.
INTELENCE wordt gebruikt in combinatie met andere middelen tegen hiv voor de behandeling van volwassenen met een hiv-infectie die eerder reeds andere geneesmiddelen tegen hiv hebben gebruikt.
Uw arts zal met u bespreken welke combinatie van geneesmiddelen voor u het beste is.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTELENCE GEBRUIKT
Gebruik INTELENCE niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor etravirine of voor een van de andere bestanddelen van
INTELENCE.
Deze andere bestanddelen zijn opgesomd in rubriek 6.
Wees extra voorzichtig met INTELENCE INTELENCE geneest een hiv-infectie niet.
Het is onderdeel van een behandeling die de hoeveelheid virus in het bloed vermindert.
INTELENCE vermindert niet het risico dat u hiv doorgeeft aan anderen via seksueel contact of besmetting via contact met bloed.
Daarom moet u gepaste voorzorgen blijven nemen (een condoom of een andere barrièremethode) om de kans op seksueel contact met lichaamsvochten zoals zaadvocht, vaginale afscheiding of bloed te verkleinen.
Mensen die INTELENCE nemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die samengaan
33 met hiv-infectie.
U moet geregeld contact houden met uw arts.
INTELENCE is niet bedoeld voor gebruik door kinderen of jongvolwassenen omdat het onvoldoende onderzocht is bij patiënten jonger dan 18 jaar.
INTELENCE is slechts bij een klein aantal patiënten van 65 jaar of ouder gebruikt.
Als u tot deze leeftijdsgroep behoort, moet u het gebruik van INTELENCE met uw arts bespreken.
Vertel uw arts over uw toestand Controleer de volgende punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt.
- Laat het uw arts weten als u huiduitslag krijgt.
Als huiduitslag optreedt, is dit doorgaans snel na het
begin van een behandeling tegen hiv met INTELENCE en verdwijnt het probleem vaak binnen 1 of 2 weken, zelfs bij verder gebruik van het geneesmiddel.
In sommige gevallen kan een huiduitslag ernstig worden.
Neem contact met uw arts als de huiduitslag in de tijd ernstiger wordt.
- Laat het uw arts weten als u al eerder problemen hebt gehad met uw lever, waaronder hepatitis B
of C.
Uw arts kan eventueel nagaan hoe ernstig uw leveraandoening is voordat hij beslist of u INTELENCE mag gebruiken.
- Breng uw arts op de hoogte als u veranderingen opmerkt in uw lichaamsvorm of vetverdeling.
Ophoping, verlies of herverdeling van lichaamsvet kunnen optreden bij patiënten die een combinatie van geneesmiddelen tegen hiv nemen.
- Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u symptomen van infectie opmerkt.
Bij sommige
patiënten met gevorderde hiv-infectie en een voorgeschiedenis van zogenaamde opportunistische infecties, kunnen tekenen en symptomen van ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die zonder duidelijke symptomen aanwezig waren.
Gebruik met andere geneesmiddelen INTELENCE kan in wisselwerking treden met andere geneesmiddelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
In de meeste gevallen kan INTELENCE gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot een andere groep behoren.
Sommige combinaties worden echter afgeraden.
In andere gevallen kan een verscherpte controle en/of een aanpassing van de dosis van het geneesmiddel nodig zijn.
Vertel daarom altijd aan uw arts welke andere geneesmiddelen tegen hiv u gebruikt.
Bovendien is het belangrijk de bijsluiters van deze geneesmiddelen aandachtig te lezen.
Volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig op
Het wordt afgeraden INTELENCE te combineren met één van de volgende geneesmiddelen:
- tipranavir/ritonavir (anti-hiv-middelen)
- carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne (tegen epilepsie)
- rifampicine, omdat dat niet gelijktijdig mag worden gebruikt met â gebooste proteaseremmersâ, en
rifapentine (voor de behandeling van bepaalde infecties zoals tuberculose)
- producten die sint-janskruid bevatten (Hypericum perforatum) (een kruidenmiddel gebruikt tegen
depressie).
Vraag uw arts om advies als u één van deze middelen gebruikt.
De effecten van INTELENCE of die van andere geneesmiddelen kunnen beïnvloed worden als u
34 INTELENCE samen met één van de volgende geneesmiddelen gebruikt.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende producten gebruikt:
- amiodaron, bepridil, digoxine, disopyramide, flecaïnide, lidocaïne, mexiletine, propafenon en
kinidine (voor de behandeling van bepaalde hartstoornissen, bijv. een abnormale hartslag)
- warfarine (voor het verminderen van de bloedstolling).
Uw arts zal uw bloed moeten controleren
- fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol (voor de behandeling van
schimmelinfecties)
- claritromycine, rifabutine (antibiotica)
- diazepam (voor de behandeling van slaapstoornissen en/of angst)
- dexamethason (een corticosteroïd gebruikt voor diverse aandoeningen zoals ontsteking en
allergische reacties)
- atorvastatine, fluvastatine, lovastatine, rosuvastatine, simvastatine (geneesmiddelen die het
cholesterolgehalte verlagen)
- ciclosporine, sirolimus, tacrolimus (voor het onderdrukken van het immuunsysteem)
- sildenafil, vardenafil, tadalafil (voor de behandeling van erectiestoornissen).
Gebruik van INTELENCE met voedsel en drank Het is belangrijk dat u INTELENCE na een maaltijd inneemt.
Als u het op een lege maag inneemt, komt maar de helft van de hoeveelheid INTELENCE in uw bloed.
Voor meer informatie zie rubriek 3 â HOE WORDT INTELENCE INGENOMENâ.
Zwangerschap en borstvoeding Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent.
Vrouwen die zwanger zijn mogen geen INTELENCE gebruiken, tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen geen borstvoeding geven vanwege de mogelijkheid van overdracht van hiv op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de invloed van INTELENCE op de mogelijkheid om een voertuig te besturen en machines te bedienen.
Bestuur geen voertuig of bedien geen machines als u zich slaperig of duizelig voelt na inname van uw geneesmiddelen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van INTELENCE INTELENCE tabletten bevatten lactose.
Als uw arts u meegedeeld heeft dat u bepaalde suikers (lactose) niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Botproblemen Sommige patiënten die antiretrovitale combinatietherapie gebruiken, kunnen te maken krijgen met een botziekte met de naam osteonecrose (afsterven van het botweefsel veroorzaakt doordat de bloedvoorziening naar het bot verloren gaat).
De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, gebruik van alcohol, ernstige onderdrukking van het afweersysteem, een hogere body mass index, zijn onder andere enkele van de vele factoren die mogelijk bijdragen tot het risico dat deze ziekte zich zal ontwikkelen.
Tekenen van osteonecrose zijn stijve gewrichten, pijn en ongemak (vooral van de heupen, knieën en schouders) en moeilijk bewegen.
Als u een van deze symptomen bemerkt, neem dan contact op met uw arts.
3.
HOE WORDT INTELENCE INGENOMEN
Volg bij het gebruik van INTELENCE nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
35 Aanwijzingen voor juist gebruik De gebruikelijke dosering INTELENCE is twee tabletten tweemaal daags.
Neem â s ochtends twee INTELENCE-tabletten van 100 milligram, na een maaltijd.
Neem âs avonds twee INTELENCE-tabletten van 100 milligram, na een maaltijd.
Het is belangrijk INTELENCE na een maaltijd te nemen.
Als u INTELENCE op een nuchtere maag neemt, wordt slechts de helft van het toegediende INTELENCE in uw lichaam opgenomen.
Slik de tabletten heel door met een glas water.
De tabletten mogen niet gekauwd worden.
Als u niet in staat bent de tabletten INTELENCE heel door te slikken, mag u de tabletten in een glas water uiteen laten vallen.
Roer goed tot het water melkachtig lijkt en drink het glas dan onmiddellijk leeg.
Spoel het glas verschillende malen met water en drink het spoelwater telkens op om er zeker van te zijn dat u de gehele dosis inneemt.
Verwijdering van de kindveilige dop
De plastic flacon heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden:
-
Druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de wijzers van de klok in.
-
Verwijder de losgeschroefde dop.
Wat u moet doen als u meer van INTELENCE heeft ingenomen dan u zou mogen Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten INTELENCE in te nemen Als u dit opmerkt binnen 6 uur na het tijdstip dat u doorgaans INTELENCE inneemt, moet u de tabletten zo snel mogelijk innemen.
Neem de tabletten altijd na een maaltijd.
Neem dan de volgende dosis als gebruikelijk.
Als u dit na meer dan 6 uur opmerkt, slaat u de inname over en neemt u de volgende dosis zoals gewoonlijk.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Stop niet met het gebruik van INTELENCE zonder met uw arts te overleggen Hiv-therapie kan ervoor zorgen dat u zich beter voelt.
Stop niet met het innemen van INTELENCE of van uw andere geneesmiddelen tegen hiv, ook niet als u zich beter voelt.
Dit zou het gevaar van het ontstaan van resistentie van het virus kunnen verhogen.
Spreek er eerst over met uw arts.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan INTELENCE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Hoe vaak eventuele bijwerkingen voorkomen, wordt vermeld met de aanduidingen die hieronder staan:
- zeer vaak: treft meer dan 1 op de 10 gebruikers
- vaak: treft 1 tot 10 op de 100 gebruikers
- soms: treft 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers
- zelden: treft 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers
- zeer zelden: treft minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
- onbekend: hoe vaak de bijwerking voorkomt kan niet uit de beschikbare gegevens worden afgeleid.
Vaak voorkomende bijwerkingen
36
- veranderingen in het aantal van uw bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Deze
veranderingen kunnen blijken uit de resultaten van bloedonderzoeken.
Uw arts zal deze resultaten toelichten.
Voorbeelden zijn: een laag aantal rode bloedcellen, een laag aantal bloedplaatjes, hoge of abnormale waarden voor vetten in het bloed, hoge cholesterolwaarden, hoge suikerwaarden
- hoofdpijn, tintelingen of pijn in de handen of de voeten, gevoelloosheid, vermoeidheid,
slaperigheid, angst
- diarree, misselijkheid, braken, maagzuur, buikpijn, ontsteking van de maag, winderigheid
- nierfalen, hoge bloeddruk, diabetes
- huiduitslag.
De uitslag is doorgaans licht tot matig.
Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een
zeldzame ernstige aandoening (huiduitslag met blaasjes op de lippen, mond en ogen, waarbij soms de huid schilfert).
Het is dan ook belangrijk om contact op te nemen met uw arts als u huiduitslag krijgt.
Uw arts zal u advies geven over de behandeling van uw symptomen en of de behandeling met INTELENCE moet worden stopgezet.
Soms voorkomende bijwerkingen
- hartaanval, pijn op de borst, onregelmatig hartritme
- verlies van gevoeligheid van de huid, sufheid, beven, bewustzijnsverlies, slaperigheid,
geheugenverlies, aanvallen, beroerte
- wazig zicht, duizeligheid, sloomheid
- ademhalingsmoeilijkheden
- droge mond, ontsteking van de mond, kokhalzen, verstopping, opgezette buik, ontsteking van de
pancreas, bloedbraken, verminderde eetlust
- overmatig zweten, jeuk, droge huid, ophoping van vet, zwelling van het gezicht en/of van de keel
- allergische reacties (overgevoeligheid), symptomen van infectie (bijvoorbeeld vergrote
lymfeklieren en koorts)
- leverproblemen zoals hepatitis
- zwelling van de borsten bij mannen
- slaapstoornissen, abnormale dromen, verwardheid, desoriëntatie, zenuwachtigheid
- veranderingen in de vorm van het lichaam als gevolg van herverdeling van het vet.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTELENCE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik INTELENCE niet meer na de vervaldatum die vermeld is op de doos en op de flacon na de letters EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
INTELENCE tabletten moeten in de oorspronkelijke flacon bewaard worden.
Houd de flacon goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
De flacon bevat 3 kleine zakjes (droogmiddel) om de tabletten droog te houden.
Deze zakjes moeten altijd in de flacon blijven en mogen niet ingenomen worden.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
37 6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat INTELENCE
- Het werkzame bestanddeel is etravirine.
Elke tablet INTELENCE bevat 100 mg etravirine.
- De andere bestanddelen zijn hypromellose, microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij
siliciumoxide, natriumcroscarmellose, magnesiumstearaat en lactosemonohydraat.
Hoe ziet INTELENCE er uit en wat is de inhoud van de verpakking Witte tot gebroken witte, ovale tablet, waarop aan de ene kant â T125â en aan de andere kant â 100â is ingebracht.
Plastic flacon met 120 tabletten en 3 zakjes om de tabletten droog te houden.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.
Fabrikant Janssen-Cilag SpA, Via C.
Janssen, 04010 Borgo San Michele, Latina, Italië.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien TIBOTEC, een divisie van, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: +32 3 280 54 11
Luxembourg/Luxemburg TIBOTEC, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 3 280 54 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑедÑÑавиÑелÑÑво на TIBOTEC, Ð´Ð¸Ð²Ð¸Ð·Ð¸Ñ Ð½Ð° Johnson & Johnson, d.o.o. ж.к.
ÐладоÑÑ 4 ÐÐ¸Ð·Ð½ÐµÑ ÐаÑк СоÑиÑ, ÑгÑада 4 СоÑÐ¸Ñ 1715 Тел.: +359 2 489 94 00
Magyarország TIBOTEC, a JANSSEN-CILAG Kft. divÃziója H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel: +36 23 513 800
Ä eská republika TIBOTEC, divize JANSSEN-CILAG s.r.o.
Karla EngliÅ¡ e 3201/06 CZ-150 00 Praha 5 - SmÃchov Tel: +420 227 012 222
Malta AM MANGION LTD.
Mangion Building, Triq Ä dida fi Triq Valletta MT-Ħ al-Luqa LQA 06 Tel: +356 2397 6000
Danmark TIBOTEC, en division af JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82
Nederland TIBOTEC, een divisie van JANSSEN-CILAG B.V.
Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73
38 Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Raiffeisenstr.
8 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-955
Norge TIBOTEC, en divisjon av JANSSEN-CILAG AS Hoffsveien 1D N-0275 Oslo Tlf: +47 24 12 65 00
Eesti TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp z o.o.
Eesti filiaal Lõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410
Ãsterreich TIBOTEC, eine Division von JANSSEN-CILAG Pharma GmbH Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel: +43 1 610 300
Îλλάδα TIBOTEC, Ï ÂµÎ® µα ÏÎ·Ï JANSSEN-CILAG Î¦Î±Ï ÂµÎ±ÎºÎµÏ
Ïική Î.Î.Î.Î.
ÎεÏÏÏÏÎ¿Ï ÎιÏÎ®Î½Î·Ï 56 GR-151 21 ΠεÏκη, Îθήνα Tηλ: +30 210 61 40 061
Polska TIBOTEC, oddziaÅ JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o.
WiÅ niowy Business Park Budynek "F" ul.
IÅż ecka 24 PL-02-135 Warszawa Tel: +48 22 237 60 00
España JANSSEN-CILAG, S.A. división TIBOTEC Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00
Portugal TIBOTEC, uma divisão da JANSSEN-CILAG FARMACÃUTICA, LDA.
Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo PT-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835
France TIBOTEC, une division de JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél:
0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 44 44
România TIBOTEC, subsidiarÄ a Janssen-Cilag, Johnson & Johnson d.o.o.
Strada Tipografilor nr.
11-15, ClÄ direa S-Park, corp A2, etaj 5 013714 BucureÅ ti Tel: +40 21 2 071 800
Ireland TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd.
50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444
Slovenija TIBOTEC za Janssen-Cilag, del Johnson & Johnson d.o.o.
Å martinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 30
Ãsland TIBOTEC, deild hjá JANSSEN-CILAG c/o Vistor hf.
Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: +354 535 7000
Slovenská republika TIBOTEC, divÃzia Johnson & Johnson s.r.o.
Plynárenská 7/B SK-824 78 Bratislava Tel: +421 233 552 600
39 Italia TIBOTEC, una divisione di JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1
Suomi/Finland TIBOTEC JANSSEN-CILAG OY Metsänneidonkuja/Skogsjungfrugränden 8 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 9 4155 5300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎαÏÎ½Î¬Î²Î±Ï Î§Î±ÏζηÏÎ±Î½Î±Î³Î®Ï ÎÏδ, 7 ÎνδÏοκλÎοÏ
Ï CY-1060 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357 22 755 214
Sverige TIBOTEC, en division inom JANSSEN-CILAG AB Box 7073 S-192 07 Sollentuna Tel: +46 8 626 50 00
Latvija TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filiÄ le LatvijÄ Matrož u iela 15 LV-1048, RÄ« ga Tel: +371 678 93561
United Kingdom TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd.
50-100 Holmers Farm Way Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1494 567 444
Lietuva UAB â Johnson & Johnsonâ Gelež inio Vilko g.
18A LT-08104 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in (MM/JJJJ).
Aan dit geneesmiddel is â voorwaardelijke toelatingâ gegeven.
Dit betekent dat er meer gegevens beschikbaar komen over dit geneesmiddel.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese GeneesmiddelenBureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
40
| human medication | intelence |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/634
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INTRINSA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Intrinsa?
Intrinsa is een transdermale pleister (een pleister die het geneesmiddel door de huid afgeeft).
De pleister geeft in 24 uur 300 microgram van de werkzame stof testosteron af.
Wanneer wordt Intrinsa voorgeschreven?
Intrinsa wordt gebruikt voor de behandeling van vrouwen bij wie de baarmoeder en beide eierstokken zijn verwijderd en die eronder lijden dat ze geen seksuele gedachten of verlangens meer hebben.
Het middel wordt voorgeschreven aan patiëntes die al een oestrogeen (een vrouwelijk geslachtshormoon) gebruiken.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Intrinsa gebruikt?
Intrinsa wordt gebruikt als continue behandeling van één pleister tweemaal per week.
De pleister wordt aangebracht op een droog en schoon gedeelte van de huid op de onderbuik.
De pleister blijft drie tot vier dagen op de huid en wordt dan vervangen door een nieuwe pleister op een andere plaats.
Dezelfde plaats mag op zijn vroegst na zeven dagen opnieuw worden gebruikt.
Het kan meer dan een maand duren voor de patiënte een verbetering merkt.
Indien een patiënte na drie tot zes maanden nog geen baat vindt bij de behandeling, moet zij haar arts raadplegen om de behandeling opnieuw te laten beoordelen.
Hoe werkt Intrinsa?
De werkzame stof van Intrinsa, testosteron, is een natuurlijk geslachtshormoon dat bij mannen en in mindere mate bij vrouwen wordt geproduceerd.
Lage testosteronspiegels zijn in verband gebracht met weinig verlangens, minder seksuele gedachten en minder seksuele opwinding.
Bij vrouwen wier baarmoeder en eierstokken zijn weggenomen, is de hoeveelheid geproduceerde testosteron gehalveerd.
Intrinsa geeft door de huid testosteron aan de bloedstroom af om zo testosteronspiegels aan te maken die overeenkomen met de spiegels vóór de verwijdering van de baarmoeder en de eierstokken.
Hoe is Intrinsa onderzocht?
Omdat testosteron een goed bekende stof is die al in andere geneesmiddelen wordt gebruikt, heeft de firma zowel gegevens uit al gepubliceerde literatuur gebruikt als zelf studies uitgevoerd.
Aan de twee
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. belangrijkste studies deden 1 095 vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 49 jaar mee, die tot maximaal één jaar Intrinsa kregen toegediend.
Intrinsa werd vergeleken met een placebo (een pleister zonder werkzame stof).
In de studies werd een speciaal ontwikkelde vragenlijst gebruikt om de seksuele interesse en activiteit te meten door het aantal bevredigende seksuele contacten in een periode van vier weken te registreren.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de verandering in de vragenlijstscore vóór de studie en na zes maanden behandeling.
Welke voordelen bleek Intrinsa tijdens de studies te hebben?
Intrinsa was werkzamer dan placebo.
Uit de resultaten van de twee studies samen bleek dat vrouwen die Intrinsa kregen gemiddeld 1,07 meer bevredigende seksuele contacten hadden over een periode van vier weken ten opzichte van vrouwen die een placebo kregen.
Gemiddeld hadden vrouwen die vóór de behandeling in vier weken drie bevredigende seksuele contacten hadden, na zes maanden gebruik van Intrinsa in vier weken vijf van deze contacten.
Vrouwen die een placebo gebruikten, hadden daarentegen na zes maanden ongeveer vier contacten in een periode van vier weken.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Intrinsa in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Intrinsa (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiëntes) zijn hirsutisme (toegenomen haargroei, vooral op kin en bovenlip) en reacties op de plaats waar de pleister was aangebracht (roodheid en jeuk).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Intrinsa.
Omdat testosteron een mannelijk geslachtshormoon is, moeten vrouwen die Intrinsa gebruiken worden gecontroleerd op het ontstaan van â androgeneâ bijwerkingen (de ontwikkeling van mannelijke kenmerken), zoals haargroei in het gezicht, een zwaardere stem of haaruitval.
Vrouwen moeten hun arts raadplegen als ze een van deze effecten opmerken.
Intrinsa mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor testosteron of voor een van de andere bestanddelen.
Het mag ook niet worden gebruikt bij vrouwen die borstkanker of een andere, van oestrogeen afhankelijke vorm van kanker hebben (gehad), of die andere aandoeningen hebben waardoor ze geen oestrogeen bevattende geneesmiddelen mogen gebruiken.
Vrouwen die Intrinsa gebruiken, moeten ook oestrogenen innemen, maar niet van het type dat â geconjugeerde oestrogenenâ wordt genoemd, aangezien deze combinatie minder werkzaam is.
Waarom is Intrinsa goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Intrinsa groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van een seksueleopwindingsstoornis bij vrouwen wier baarmoeder en beide eierstokken zijn verwijderd en die tegelijkertijd een oestrogeentherapie volgen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Intrinsa.
Welke maatregelen worden genomen om een veilig gebruik van Intrinsa te waarborgen?
De firma die Intrinsa vervaardigt, houdt enkele van de bijwerkingen van Intrinsa, zoals androgene bijwerkingen, nauwlettend in de gaten.
De firma zal alle lopende studies met Intrinsa beoordelen op mogelijke risicoâ s op lange termijn, zoals borstkanker, baarmoederslijmvlieskanker en bijwerkingen met betrekking tot hart en bloedvaten.
De firma zal er ook voor zorgen dat zowel artsen als patiënten voorlichtingsmateriaal ontvangen.
Overige informatie over Intrinsa:
De Europese Commissie heeft op 28 juli 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Intrinsa verleend aan Proctor & Gamble Pharmaceuticals UK Ltd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Intrinsa.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 05-2008.
2/2
EU-nummer
Fantasie-naam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkingsgrootte
EU/1/06/352/001
Intrinsa
300 microgram/24 uur
Pleister voor transdermaal gebruik
Transdermaal gebruik
Sachet (papier/PET/aluminium/ethyleen- methacrylaat-copolymeer)
2 pleisters voor transdermaal gebruik
EU/1/06/352/002
Intrinsa
300 microgram/24 uur
Pleister voor transdermaal gebruik
Transdermaal gebruik
Sachet (papier/PET/aluminium/ethyleen- methacrylaat-copolymeer)
8 pleisters voor transdermaal gebruik
EU/1/06/352/003
Intrinsa
300 microgram/24 uur
Pleister voor transdermaal gebruik
Transdermaal gebruik
Sachet (papier/PET/aluminium/ethyleen- methacrylaat-copolymeer)
24 pleisters voor transdermaal gebruik
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Intrinsa 300 microgram/24 uur pleister voor transdermaal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke pleister van 28 cm2 bevat 8,4 mg testosteron en geeft 300 microgram testosteron per 24 uur af.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Pleister voor transdermaal gebruik.
Dunne, doorzichtige, ovale, matrix-type pleister voor transdermaal gebruik die uit drie lagen bestaat: een doorschijnende steunfilm, een klevende matrixlaag die het geneesmiddel bevat en een beschermstrook die vóór gebruik verwijderd wordt.
Het oppervlak van elke pleister is voorzien van de stempelafdruk PG T001.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Intrinsa is geïndiceerd voor de behandeling van verminderd seksueel verlangen (hypoactive sexual desire disorder, HSDD) bij vrouwen die bilaterale ovariëctomie en hysterectomie hebben ondergaan (in de menopauze gekomen door een operatieve ingreep) en gelijktijdig met oestrogenen behandeld worden.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dagelijkse dosis testosteron is 300 microgram.
Deze dosis wordt bereikt door continu tweemaal per week een pleister aan te brengen.
De pleister moet om de 3 tot 4 dagen door een nieuwe pleister worden vervangen.
De plaatsen voor het aanbrengen moeten worden gewisseld, met een tijdsinterval van tenminste zeven dagen tussen de applicaties op een bepaalde plaats.
Er mag slechts één pleister tegelijkertijd worden gedragen.
De kleeflaag van de pleister moet worden aangebracht op een schoon, droog deel van de huid op de onderbuik beneden de taille.
De pleisters mogen niet op de borsten of op andere lichaamsdelen worden aangebracht.
Aangeraden wordt een plaats op de huid te kiezen die zo weinig mogelijk rimpels heeft en niet door strakke kleding wordt bedekt.
De gekozen plaats mag niet vettig, beschadigd of geïrriteerd zijn.
Om de kleefeigenschappen van Intrinsa niet aan te tasten, mag geen crème, lotion of poeder worden gebruikt op de huid waar de pleister wordt aangebracht.
De pleister moet direct na opening van het sachet en verwijdering van beide delen van de beschermstrook worden aangebracht.
De pleister moet gedurende ongeveer 10 seconden stevig op zijn plaats worden vastgedrukt om er zeker van te zijn dat hij goed in contact is met de huid, vooral langs de randen.
Wanneer een deel van de pleister omhoog komt, moet dat deel aangedrukt worden.
Wanneer de pleister voortijdig loslaat, kan hij opnieuw worden aangebracht.
Wanneer dezelfde pleister niet opnieuw kan worden opgeplakt, moet een nieuwe pleister op een andere plaats worden aangebracht.
Het oorspronkelijke behandelschema moet in elk geval worden aangehouden.
De pleister is zo ontworpen dat hij blijft zitten tijdens het douchen, baden, zwemmen of sporten.
2 Gelijktijdige behandeling met oestrogenen Voor het begin van de behandeling met Intrinsa en tijdens regelmatige evaluaties van deze behandeling moeten het juiste gebruik en de beperkingen van behandeling met oestrogenen overwogen worden.
Het voortzetten van het gebruik van Intrinsa wordt alleen aanbevolen zolang het gelijktijdige gebruik van oestrogenen juist wordt geacht (d.w.z. in de laagste werkzame dosis en gedurende een zo kort mogelijke periode).
Voor patiënten die behandeld worden met geconjugeerde equine oestrogenen (conjugated equine estrogen, CEE), wordt gebruik van Intrinsa niet aangeraden, omdat de werkzaamheid niet is aangetoond (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Duur van de behandeling De respons op de behandeling met Intrinsa moet binnen 3-6 maanden na aanvang van de behandeling worden beoordeeld om te bepalen of het juist is om de behandeling voort te zetten.
Patiënten die geen wezenlijke verbetering bemerken, moeten opnieuw worden beoordeeld en stopzetten van de behandeling van deze patiënten moet worden overwogen.
Omdat de werkzaamheid en veiligheid van Intrinsa niet zijn beoordeeld in studies die langer duren dan 1 jaar, wordt aangeraden het nut van de behandeling om de zes maanden opnieuw te beoordelen.
Kinderen en adolescenten:
Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van Intrinsa bij kinderen en adolescenten.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Borstkanker, verdenking op of een verleden van borstkanker.
Bekende oestrogeen-afhankelijke neoplasie of een vermoeden hiervan.
Enige andere aandoening die overeenkomt met de contra- indicaties voor het gebruik van oestrogenen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gedurende de behandeling moet de arts de patiënt op regelmatige tijden controleren op mogelijke androgene bijwerkingen (bijv. acne, veranderde haargroei of haaruitval).
De patiënten moet worden aangeraden zelf te letten op androgene bijwerkingen.
Tekenen van virilisatie, zoals stemverlaging, hirsutisme of clitoromegalie, kunnen irreversibel zijn en stopzetten van de behandeling moet worden overwogen.
In klinische studies waren deze reacties bij de meeste patiënten reversibel (zie rubriek 4.8).
Ernstig huiderytheem, lokaal oedeem en blaarvorming kunnen optreden op de toedieningsplaats als gevolg van overgevoeligheid voor de pleister.
Indien dit gebeurt, moet het gebruik van de pleister worden gestaakt.
De veiligheid van Intrinsa is niet beoordeeld in dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies die langer duurden dan 1 jaar.
Er bestaat weinig informatie over de veiligheid op lange termijn, met inbegrip van effecten op borstweefsel, het cardiovasculaire systeem en toename van insulineresistentie.
De gegevens in de literatuur over de invloed van testosteron op de kans op borstkanker bij vrouwen zijn beperkt, laten geen eenduidige conclusies toe en spreken elkaar tegen.
Het lange termijn effect van testosteronbehandeling op borstweefsel is op dit moment niet bekend.
Daarom moeten patiënten nauwlettend worden gecontroleerd op borstkanker volgens de huidige geaccepteerde screeningspraktijk en de individuele behoeften van de patiënt.
Patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen zijn niet onderzocht.
Patiënten met een verhoogde kans op cardiovasculaire aandoeningen, in het bijzonder met hypertensie, en patiënten met
3 bekende cardiovasculaire aandoeningen moeten nauwlettend worden gecontroleerd, specifiek met betrekking tot veranderingen in bloeddruk en gewicht.
Bij patiënten met diabetes kunnen de metabole effecten van testosteron een verlaging van de bloedglucosespiegel en daarmee ook van de insulinebehoefte tot gevolg hebben.
Patiënten met diabetes mellitus zijn niet onderzocht.
Er is weinig informatie beschikbaar over de effecten van testosteron op het endometrium.
De beperkte gegevens die het effect van testosteron op het endometrium evalueren, laten geen conclusies of zekerheid toe voor wat betreft de incidentie van endometriumkanker.
Oedeem (met of zonder congestief hartfalen) kan een ernstige complicatie zijn van hoge doses testosteron of andere anabole steroïden bij patiënten met reeds bestaande hart-, nier- of leveraandoeningen.
Deze complicatie is echter niet te verwachten vanwege de lage dosis testosteron die de Intrinsa-pleister afgeeft.
Intrinsa wordt aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die door een operatieve ingreep in de menopauze zijn gekomen tot een leeftijd van 60 jaar.
Overeenkomstig de prevalentie van HSDD zijn er slechts beperkte gegevens over vrouwen ouder dan 60 jaar.
De werkzaamheid en veiligheid van Intrinsa 300 microgram bij vrouwen met HSDD die gelijktijdig oestrogenen gebruiken, met of zonder progestageen, en op natuurlijke wijze in de overgang zijn gekomen, is niet onderzocht.
Intrinsa 300 microgram wordt niet aanbevolen voor vrouwen die op natuurlijke wijze in de overgang zijn gekomen.
Hoewel Intrinsa is geïndiceerd terwijl gelijktijdig oestrogenen worden gebruikt, vertoonde de subgroep patiënten die oraal geconjugeerde equine oestrogenen (conjugated equine estrogen, CEE) kreeg, geen significante verbetering in seksueel functioneren.
Daarom dient Intrinsa niet te worden toegepast bij vrouwen die gelijktijdig CEE gebruiken (zie rubriek 4.2 en 5.1).
Androgenen kunnen een verlaging van het thyroxinebindend globuline veroorzaken.
Dit resulteert in verlaagde serumspiegels van totaal T4 en verhoogde T3- en T4-hars-opname.
De spiegels van vrij schildklierhormoon blijven echter onveranderd en er zijn geen klinische tekenen die wijzen op dysfunctie van de schildklier.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
Wanneer testosteron gelijktijdig met anticoagulantia wordt gegeven, kan de werking van de anticoagulantia worden versterkt.
Patiënten die orale anticoagulantia krijgen, moeten nauwlettend gecontroleerd worden, speciaal bij het starten en beëindigen van de behandeling met testosteron.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Intrinsa mag niet worden gebruikt door vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen worden en door vrouwen die borstvoeding geven.
Wanneer testosteron aan een zwangere vrouw toegediend wordt, kan het virilisatie-effecten induceren bij de vrouwelijke foetus.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
In geval van onbedoelde blootstelling tijdens zwangerschap moet het gebruik van Intrinsa gestaakt worden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Intrinsa heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4 4.8 Bijwerkingen
De meest gemelde bijwerking (30,4%) was het optreden van reacties op de plaats van toediening.
De meeste van deze bijwerkingen bestonden uit licht erytheem en jeuk en leidden niet tot terugtrekken van de patiënt in de studies.
Hirsutisme werd ook vaak gemeld.
De meeste meldingen betroffen de kin en bovenlip en waren lichte reacties (⥠90%) en minder dan 1% van alle patiënten trok zich uit de onderzoeken terug vanwege hirsutisme.
Bij de meerderheid van de patiënten was hirsutisme reversibel.
Andere androgene effecten die vaak werden gemeld, waren acne, stemverlaging en alopecia.
Bij meer dan 90% van deze meldingen werd de bijwerking als licht beschouwd.
Deze reacties waren bij de meerderheid van de patiënten reversibel.
Minder dan 1% van de patiënten trok zich uit de onderzoeken terug vanwege één van deze reacties.
Alle andere vaak voorkomende bijwerkingen verdwenen bij de meerderheid van de patiënten.
De volgende bijwerkingen kwamen in een periode van 6 maanden met dubbelblinde blootstelling in de behandelde groep (n=549) frequenter voor dan in de groep met placebo (n=545) en werden door de onderzoekers beoordeeld als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan Intrinsa-behandeling.
Indien een bijwerking met een hogere frequentie voorkwam tijdens de geïntegreerde fase III-onderzoeken (Intrinsa-patiënten: n=1.498; placebo-patiënten: n=1.297) wordt deze frequentie in de tabel gemeld.
Systeem/Orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
volgens MedDRA
⥠1/10
⥠1/100, < 1/10
⥠1/1.000, < 1/100
Infecties en parasitaire aandoeningen
Sinusitis
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Afwijkende stollingsfactor
Immuunsysteemaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Overgevoeligheid Verhoogde eetlust
Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen
Slapeloosheid Migraine
Agitatie, angst Aandachtsproblemen, smaakstoornissen, evenwichtsstoornis, hyperesthesie, orale paresthesie, transient ischemic attack (TIA)
Oogaandoeningen Hartaandoeningen
Diplopie, roodheid van de ogen Palpitaties
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Stemverlaging
Neusverstopping, druk op de keel
Maagdarmstelselaandoeningen
Buikpijn
Diarree, droge mond, misselijkheid
Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Hirsutisme
Acne, alopecia
Eczeem, toegenomen transpiratie, rosacea Artritis
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Pijn in de borsten
Cysten in de borst, clitorale congestie, vergrote clitoris, genitale pruritus, brandend gevoel in de vagina
5 Systeem/Orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
volgens MedDRA
⥠1/10
⥠1/100, < 1/10
⥠1/1.000, < 1/100
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Reacties op de plaats van toediening (erytheem, jeuk)
Anasarca, asthenie, benauwdheid op de borst, onprettig gevoel op de borst
Onderzoeken
Gewichtstoename
Afwijkende bloedspiegels van fibrinogeen, verhoogde hartslag, verhoogd alanine- aminotransferase, verhoogd aspartaat-aminotransferase, verhoogd bloedbilirubine, afwijkende leverfunctietest, verhoogde bloedtriglyceriden
Er zijn geen nieuwe of andere bijwerkingen vastgesteld in het postmarketingsysteem voor spontane meldingen.
4.9 Overdosering
De wijze van toediening van Intrinsa maakt een overdosis onwaarschijnlijk.
Verwijdering van de pleister heeft een snelle afname van de serumtestosteronspiegels tot gevolg (zie rubriek 5.2).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Androgenen, testosteron, ATC-code:
G03BA03
Testosteron, het primaire circulerende androgeen bij vrouwen, is een natuurlijk voorkomend steroïd dat wordt uitgescheiden door de eierstokken en de bijnieren.
Bij vrouwen vóór de menopauze bedraagt de aanmaak van testosteron 100 tot 400 microgram/24 uur, waarbij de helft, ofwel als testosteron ofwel als precursor, wordt geproduceerd door de eierstokken.
De serumspiegels van androgenen nemen af wanneer vrouwen ouder worden.
Bij vrouwen die bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan, nemen de serumspiegels van testosteron binnen enkele dagen na de operatie met ongeveer 50% af.
Intrinsa is een transdermale behandeling van HSDD die het seksuele verlangen verbetert en testosteronspiegels bewerkstelligt die overeenkomen met premenopauzale concentraties.
De werkzaamheid en veiligheid van Intrinsa werd onderzocht in twee multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies van zes maanden met 562 (INTIMATE SM1) en 533 (INTIMATE SM2) vrouwen die ovariëctomie en hysterectomie hebben ondergaan (in de menopauze gekomen door een operatieve ingreep), in de leeftijd van 20 tot 70 jaar, die HSDD hadden en gelijktijdige oestrogeenbehandeling kregen.
Totale bevredigende seksuele activiteit (primair eindpunt), seksuele verlangens en psychische belasting in samenhang met een lage seksuele behoefte (secundaire eindpunten) werden beoordeeld met gevalideerde instrumenten.
In de gecombineerde onderzoeksanalyse na 24 weken bedroeg het verschil in de gemiddelde frequenties van volledig bevredigende episodes tussen Intrinsa en placebo 1,07 per 4 weken.
In vergelijking met vrouwen die placebo kregen, meldde een significant hoger percentage vrouwen die Intrinsa kregen een verbetering op de drie eindpunten, die zij van klinische betekenis achtten.
In de gecombineerde fase III-gegevens - waarbij vrouwen die oraal CEE gebruikten en geen significante verbetering in sexueel functioneren vertoonden, werden uitgesloten - vertoonde 50,7% van de
6 vrouwen die Intrinsa kregen (n=274) een respons wat betreft de totale bevredigende seksuele activiteit (primair eindpunt) en 29,4% van hen die placebo kregen (n=269).
Een respons was hierbij vooraf gedefinieerd als een verhoging in frequentie van de bevredigende activiteiten per vier weken van > 1.
De effecten van Intrinsa waren 4 weken na aanvang van de behandeling waarneembaar (eerste tijdstip van meting) en bij alle volgende maandelijkse tijdstippen waarop de werkzaamheid werd gemeten.
De werkzaamheid versus placebo was significant voor diverse subgroepen, waaronder patiënten die waren onderverdeeld op grond van de volgende uitgangskenmerken: leeftijd (alle subgroepen tot 65 jaar); lichaamsgewicht (tot 80 kg) en ovariëctomie (tot 15 jaar geleden).
Analyses van subgroepen wezen erop dat de toedieningsweg en het type van gelijktijdige oestrogeenbehandeling (transdermaal oestradiol, oraal geconjugeerde equine oestrogenen (conjugated equine estrogen, CEE) of oraal non-CEE) de respons van de patiënt kan beïnvloeden.
Een responder-analyse van de belangrijkste fase II- en fase III-studies liet significante verbeteringen zien versus placebo op alle drie belangrijke klinische eindpunten bij patiënten die gelijktijdig transdermale en orale non-CEE-oestrogenen gebruikten.
De subgroep van patiënten die oraal CEE kregen, vertoonde echter geen significante verbetering in seksuele activiteit in vergelijking met placebo (zie rubriek 4.2 en 4.4).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorptie:
Testosteron uit Intrinsa wordt door de intacte huid opgenomen via passieve diffusie die voornamelijk wordt geregeld door permeatie door het stratum corneum.
Intrinsa is zo ontworpen dat het systemisch 300 microgram/dag afgeeft.
Na het aanbrengen van de pleister op de huid van de onderbuik worden binnen 24-36 uur, met een grote interindividuele variabiliteit, maximale serumconcentraties testosteron bereikt.
De serumconcentraties van testosteron bereiken een steady state door het aanbrengen van de tweede pleister wanneer een schema van twee pleisters per week wordt aangehouden.
Intrinsa had geen invloed op de serumconcentraties van geslachtshormoon bindend globuline (sex hormone binding globulin, SHBG), oestrogenen of bijnierhormonen.
Serumconcentraties testosteron en SHBG bij patiënten die Intrinsa kregen in klinische studies naar veiligheid en werkzaamheid Hormoon
N
Uitgangswaarde Gemiddelde N (SEM)
Week 24 Gemiddelde N (SEM)
Week 52 Gemiddelde (SEM)
Vrij testosteron (pg/ml) 544 Totaal testosteron 547 (ng/dl)
0,92 (0,03) 17,6 (0,4)
412 413
4,36 (0,16) 79,7 (2,7)
287 288
4,44 (0,31) 74,8 (3,6)
DHT (ng/dl) 271 SHBG (nmol/l) 547
7,65 (0,34) 91,7 (2,5)
143 415
20,98 (0,98) 93,9 (2,8)
169 290
21,04 (0,97) 90,0 (3,6)
DHT = dihydrotestosteron, SHBG = sex hormone binding globulin SEM = standard error of the mean (standaardafwijking van het gemiddelde)
Verdeling:
Bij vrouwen is circulerend testosteron in het serum voornamelijk gebonden aan SHBG (65-80%) en aan albumine (20-30%), zodat er slechts 0,5-2% overblijft die de vrije fractie vormt.
De affiniteit van binding aan serum-SHBG is relatief hoog en van de aan SHBG gebonden fractie wordt aangenomen dat deze niet bijdraagt aan de biologische activiteit.
Binding aan albumine gebeurt met een relatief lage affiniteit en is reversibel.
De aan albumine gebonden fractie en de ongebonden fractie worden gezamenlijk het â biologisch beschikbareâ testosteron genoemd.
De hoeveelheden SHBG en albumine in het serum en de totale testosteron-concentratie bepalen de verdeling van vrij en biologisch beschikbaar testosteron.
De serumconcentratie SHBG wordt beïnvloed door de wijze van toediening van de gelijktijdig gegeven oestrogeenbehandeling.
7 Metabolisme:
Testosteron wordt voornamelijk in de lever afgebroken.
Testosteron wordt omgezet in verschillende 17-ketosteroïden, waarna verdere afbraak resulteert in inactieve glucuroniden en andere conjugaten.
De actieve metabolieten van testosteron zijn estradiol en dihydrotestosteron (DHT).
DHT heeft een grotere affiniteit voor SHBG dan testosteron.
De concentraties DHT stegen tijdens de behandeling met Intrinsa parallel aan de concentraties testosteron.
Er waren geen significante verschillen ten opzichte van de uitgangswaarden in de serumspiegels van estradiol en estron bij patiënten die gedurende een periode van maximaal 52 weken werden behandeld met Intrinsa.
Na verwijdering van een Intrinsa-pleister keren de serumconcentraties testosteron vanwege de korte terminale exponentiële halfwaardetijd (ongeveer 2 uur) binnen 12 uur tot bijna de uitgangswaarden terug.
Er werden tijdens de behandelperiode van 52 weken geen aanwijzingen gevonden die duiden op cumulatie van testosteron.
Eliminatie:
Testosteron wordt voornamelijk uitgescheiden in de urine als glucuronzuur- en zwavelzuurconjugaten van testosteron en zijn metabolieten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologische studies met testosteron hebben alleen effecten aangetoond die kunnen worden verklaard op basis van het hormoonprofiel.
Testosteron bleek niet-genotoxisch te zijn.
Niet-klinische studies naar de relatie tussen testosteronbehandeling en kanker wijzen op de mogelijkheid dat hoge doses bij proefdieren de tumorgroei in geslachtsorganen, borstklieren en lever zouden kunnen bevorderen.
De betekenis van deze gegevens met betrekking tot het gebruik van Intrinsa bij patiënten is onbekend.
Testosteron heeft een viriliserend effect op foetussen van vrouwtjesratten, wanneer drachtige ratten tijdens de organogenese subcutaan 0,5 of 1 mg/dag (als propionaatester) krijgen toegediend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Steunlaag:
Doorzichtige polyethyleen steunfilm, voorzien van opdruk met bedrijfseigen inkt die zonnegeel FCF (E110), rubis pigment (E180) en koperftalocyanine blauw pigment bevat.
Zelfklevende matrixlaag die het geneesmiddel bevat:
Sorbitan-oleaat, Acryl-co-polymeer-kleefstof die 2-ethylhexylacrylaatâ 1-vinyl-2-pyrrolidon co-polymeer bevat.
Beschermstrook:
Gesiliconiseerde polyesterfilm.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
8 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elke pleister is verpakt in een afgesloten gelamineerd sachet.
Het materiaal waar het sachet van gemaakt is, bestaat uit (lagen, van buiten naar binnen) papier/polyethyleen/aluminiumfolie/ethyleen- methacrylzuur-co-polymeer, alle van een kwaliteit die geschikt is voor toepassing met levensmiddelen.
Het ethyleen-methacrylzuur-co-polymeer (Surlyn®) is de afdichtlaag die gebruikt wordt om de beide gelamineerde sachet-delen met behulp van hitte tot het sachet samen te voegen.
Dozen met 2, 8 en 24 pleisters.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Procter & Gamble Pharmaceuticals UK Ltd.
Rusham Park Technical Centre Whitehall Lane Egham Surrey TW20 9NW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/352/001-003
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28/07/2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
9 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Procter & Gamble Pharmaceuticals - Germany GmbH Dr. -Otto-Röhm-Strasse 2-4 D-64331 Weiterstadt Duitsland
Procter & Gamble Pharmaceuticals Longjumeau Parc dâ activité de la Grande Brèche 5 rue Désir Prévost 91070 Bondoufle Frankrijk
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
ï· ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het farmacovigilantiesysteem is opgezet en werkt, voordat het product in de handel wordt gebracht en zolang het in de handel gebrachte product in gebruik is.
Risicobeheerplan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich, de studies en verdere farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals in het farmacovigilantieplan nader is beschreven.
Een bijgewerkt Risicobeheerplan, volgens de CHMP-richtlijnen voor risicobeheersystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient gelijktijdig met de PSURâ s te worden ingediend, binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (in Farmacovigilantie of Risicominimalisatie) mijlpaal, of wanneer de resultaten van een studie beschikbaar komen, of op verzoek van de bevoegde autoriteit.
11 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
12 A.
ETIKETTERING
13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (doos met 2, 8 of 24 pleisters)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Intrinsa 300 microgram/24 uur pleister voor transdermaal gebruik Testosteron
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
1 pleister van 28 cm2 bevat 8,4 mg testosteron en geeft 300 microgram per 24 uur af.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: sorbitan-oleaat, 2-ethylhexylacrylaatâ 1-vinyl-2-pyrrolidon co-polymeer, E110, E180, koperftalocyanine blauw pigment, polyethyleen, gesiliconiseerd polyester.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
2 pleisters voor transdermaal gebruik 8 pleisters voor transdermaal gebruik 24 pleisters voor transdermaal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Transdermaal gebruik.
Aanbrengen direct na verwijdering uit het sachet.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
14 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Procter & Gamble Pharmaceuticals UK Ltd.
Rusham Park Technical Centre, Whitehall Lane, Egham, Surrey TW20 9NW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/352/001-003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Intrinsa
15 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Om te sluiten hier de klep inschuiven.
Gegevens die op de binnenzijde van de klep moeten worden vermeld
Wanneer moet u de pleister aanbrengen:
De pleister moet tweemaal per week worden vervangen.
Kies uw twee dagen hiervoor en kruis het vakje aan.
Verwissel de pleister alleen op deze twee dagen. o zondag + woensdag o maandag + donderdag o dinsdag + vrijdag o woensdag + zaterdag o donderdag + zondag o vrijdag + maandag o zaterdag + dinsdag
Ga door met het gebruik zolang uw arts dit voorschrijft.
16 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
SACHET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Intrinsa 300 microgram/24 uur pleister voor transdermaal gebruik.
Testosteron Transdermaal gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 pleister voor transdermaal gebruik
1 pleister van 28 cm2 bevat 8,4 mg testosteron en geeft 300 microgram per 24 uur af.
17 B.
BIJSLUITER
18 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Intrinsa 300 microgram/24 uur pleister voor transdermaal gebruik Testosteron
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. ï· Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen. ï· Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. ï· Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde lijken te zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. ï· Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Intrinsa en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Intrinsa gebruikt 3.
Hoe wordt Intrinsa gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Intrinsa 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRINSA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Intrinsa is een pleister voor gebruik op de huid.
De pleister geeft constant kleine hoeveelheden testosteron af door de huid.
Het testosteron wordt dus door uw huid heen in de bloedstroom opgenomen.
Het testosteron in Intrinsa is hetzelfde hormoon als het hormoon dat van nature in het lichaam van mannen en vrouwen wordt aangemaakt.
Na verwijdering van de eierstokken daalt de testosteronspiegel tot de helft van de waarden zoals die vóór de operatie waren.
Afname vantestosteron is in verband gebracht met een vermindering van seksueel verlangen, een vermindering van seksuele gedachten en verminderde seksuele opwinding.
Al deze problemen, of een enkele ervan, kunnen persoonlijk verdriet of relatieproblemen tot gevolg hebben.
De medische term voor deze aandoening is stoornis met een vermindering van seksueel verlangen (Hypoactive Sexual Desire Disorder, HSDD).
Intrinsa wordt gebruikt om HSDD te behandelen.
Intrinsa is bedoeld voor gebruik door vrouwen tot een leeftijd van 60 jaar: ï· die een vermindering van seksueel verlangen en daardoor verdriet of zorgen hebben, en ï· bij wie beide eierstokken zijn verwijderd, en ï· bij wie de baarmoeder is verwijderd (hysterectomie), en ï· die oestrogeenbehandeling krijgen.
Het kan meer dan één maand duren voordat u een verbetering bemerkt.
Als u binnen 3-6 maanden geen positief effect van Intrinsa bemerkt, moet u uw arts hiervan op de hoogte stellen.
Deze zal voorstellen om te stoppen met de behandeling.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRINSA GEBRUIKT
Gebruik Intrinsa niet ï· als u allergisch (overgevoelig) bent voor testosteron of voor één van de andere bestanddelen van Intrinsa.
19 ï· als u weet dat u nu of in het verleden borstkanker heeft of heeft gehad, of een ander soort kanker die volgens uw arts wordt veroorzaakt of gestimuleerd door het vrouwelijke hormoon oestrogeen (zogeheten oestrogeenafhankelijke kanker), of als er een vermoeden bestaat dat u een dergelijk type kanker zou kunnen hebben. ï· als u andere aandoeningen heeft waarvan uw arts vindt dat u daarbij beter geen oestrogenen en/of testosteron kunt gebruiken.
Wees extra voorzichtig met Intrinsa ï· als u in het verleden hart-, lever- of nieraandoeningen heeft gehad. ï· als u diabetes (suikerziekte) heeft, omdat testosteron de bloedsuikerspiegels kan verlagen. ï· als u in het verleden ernstige acne (bij volwassenen), gezichts- of lichaamshaargroei, haaruitval, vergroting van de clitoris of stemverlaging of heesheid heeft gehad.
Voordat u Intrinsa begint te gebruiken, moet u uw arts op de hoogte stellen als een van de bovengenoemde situaties op u van toepassing is.
Uw arts zal u advies geven wat u het beste kunt doen.
De werkzaamheid van Intrinsa wordt verminderd wanneer u een behandeling krijgt met een bepaald type oestrogeen ('geconjugeerde equine oestrogenen').
Daarom moet u met uw arts bespreken welk type oestrogeen u krijgt.
Uw arts kan u adviseren welk type oestrogeen geschikt is voor gebruik samen met Intrinsa.
Wanneer u stopt met de oestrogeenbehandeling moet u ook met het gebruik van Intrinsa stoppen.
Denk eraan dat oestrogenen gedurende een zo kort mogelijke periode moeten worden toegediend.
U kunt Intrinsa alleen blijven gebruiken zolang u een positief effect van de behandeling ondervindt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid van het gebruik van Intrinsa gedurende een langere periode dan 12 maanden.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over gebruik bij vrouwen boven de leeftijd van 60 jaar.
Het is niet bekend of Intrinsa de kans op het krijgen van borstkanker vergroot.
Uw arts zal u regelmatig zorgvuldig controleren op borstkanker.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Let extra op indien u geneesmiddelen gebruikt die een van de volgende werkzame bestanddelen bevatten: ï· bloedverdunnende middelen (anticoagulantia)
Kinderen en adolescenten Intrinsa is niet bestemd voor gebruik door kinderen en adolescenten.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Intrinsa is uitsluitend bestemd voor gebruik door vrouwen in de menopauze bij wie de eierstokken en de baarmoeder zijn verwijderd.
Gebruik Intrinsa niet wanneer u zwanger bent, denkt dat u zwanger bent, of zwanger kunt worden, omdat het schade kan toebrengen aan het ongeboren kind.
Gebruik Intrinsa niet wanneer u borstvoeding geeft, omdat het schade kan toebrengen aan het kind.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines U kunt autorijden en machines bedienen terwijl u Intrinsa gebruikt.
3.
HOE WORDT INTRINSA GEBRUIKT
Intrinsa moet tweemaal per week worden vervangen (om de 3 tot 4 dagen).
Het werkzame bestanddeel wordt gedurende 3 tot 4 dagen constant afgegeven uit de pleister en wordt door uw huid opgenomen.
20 Gebruik Intrinsa altijd precies zoals uw arts u heeft verteld.
Raadpleeg uw arts of apotheker bij twijfel over de aanwijzingen of als u meer informatie wilt.
Waar moet u de pleister plakken ï· Plak de pleister op uw onderbuik, onder de taille.
Plak de pleister niet op uw borsten of uw achterwerk.
Zorg dat uw huid op de plaats waar u de pleister aanbrengt:
ï¼ ï¼ ï¼ ï¼ ï¼
schoon en droog is (zonder lotion, vochtinbrengende crèmes en poeder) zo glad mogelijk is (geen grote rimpels of huidplooien) geen sneetjes heeft en niet geïrriteerd is (geen uitslag of andere huidproblemen) naar verwachting geen sterke wrijving van kleding ondervindt bij voorkeur niet behaard is.
ï· Plak bij het verwisselen van de pleister de nieuwe pleister op een andere plaats van de huid van uw onderbuik, anders is de kans op huidirritatie groter.
ï· Er mag slechts één pleister tegelijkertijd worden gedragen.
ï· Zorg als u ook oestrogeenpleisters gebruikt dat de pleister en de oestrogeenpleister elkaar niet overlappen.
ï· Breng wanneer u een pleister verwijdert ten minste een week lang geen nieuwe pleister op diezelfde plaats aan.
Hoe brengt u de pleister aan Stap 1 Scheur het sachet open.
Gebruik geen schaar, omdat u daarmee per ongeluk de pleister kunt beschadigen.
Haal de pleister uit het sachet.
Ga nadat u de pleister uit het sachet heeft gehaald direct tot aanbrengen over.
Stap 2 Houd de pleister vast en verwijder de helft van de beschermstrook die op de kleeflaag van de pleister zit.
Raak de kleeflaag van de pleister niet met uw vingers aan.
Stap 3 Breng de kleeflaag van de pleister aan op de plaats van de huid die u daarvoor heeft uitgekozen.
Druk de kleeflaag van de pleister ongeveer 10 seconden stevig op zijn plaats.
21 Stap 4 Vouw de pleister terug en verwijder voorzichtig de andere helft van de beschermstrook.
Druk de hele pleister ongeveer 10 seconden stevig met de palm van uw hand tegen uw huid.
Gebruik uw vingers om te zorgen dat de randen van de pleister goed op uw huid plakken.
Wanneer een deel van de pleister omhoog komt, moet u op dat deel drukken.
Hoe verwisselt u uw pleister ï· U moet uw pleister om de drie tot vier dagen verwisselen, dus u gebruikt twee pleisters per week.
Dit betekent dat u de ene pleister drie dagen draagt en de andere 4 dagen.
Maak een keuze op welke twee dagen u de pleister elke week gaat verwisselen.
Verwissel de pleister elke week op dezelfde twee dagen.
Voorbeeld:
Als u besluit om op een maandag met de behandeling te beginnen, moet u uw pleister altijd op donderdag en op maandag verwisselen.
o ï¼ o o o o o
zondag + woensdag maandag + donderdag dinsdag + vrijdag woensdag + zaterdag donderdag + zondag vrijdag + maandag zaterdag + dinsdag
Geef als geheugensteuntje op de doos aan op welke dagen u de pleister wilt verwisselen.
ï· Verwijder op de wisseldag de gebruikte pleister en plak direct de nieuwe pleister op een andere plaats van de huid van uw onderbuik.
Ga door met de behandeling zolang de arts dat adviseert.
ï· Vouw de gebruikte pleister dubbel en plak de helften op elkaar.
Gooi de pleister weg op een veilige, voor kinderen ontoegankelijke plaats (bijvoorbeeld in een vuilnisbak).
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater (spoel de pleister niet door het toilet).
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
Hoe zit het met douchen, in bad gaan en sporten?
U kunt als u de pleister draagt normaal douchen, in bad gaan, zwemmen en sporten.
De pleister is zo ontworpen dat hij op die momenten op zijn plaats blijft.
U moet echter niet te hard wrijven op de plaats waar de pleister is aangebracht.
Hoe zit het met zonnen?
Zorg ervoor dat uw pleister altijd door kleding bedekt is.
22 Wat moet u doen als uw pleister loslaat, aan de randen omhoog komt of eraf valt?
Als een pleister los begint te laten, kunt u hem misschien weer vastplakken door hem stevig aan te drukken.
Als het niet lukt om de pleister weer vast te plakken, verwijdert u de losse pleister en gebruikt u een nieuwe pleister.
Ga vervolgens verder volgens uw normale schema van wisseldagen, zelfs wanneer dit betekent dat u een pleister korter dan 3-4 dagen heeft gedragen voordat u hem weggooit.
Wat u moet doen als u meer pleisters heeft gebruikt dan u zou mogen Als u meer dan één pleister tegelijkertijd heeft aangebracht Verwijder alle pleisters van uw huid en raadpleeg uw arts of apotheker voor aanwijzingen hoe u de Intrinsa-behandeling moet voortzetten.
Het is onwaarschijnlijk dat u een overdosis Intrinsa krijgt wanneer u de pleisters volgens de aanwijzingen gebruikt, omdat het testosteron na verwijdering van de pleister snel uit het lichaam verdwijnt.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten een pleister aan te brengen Als u vergeet de pleister te verwisselen Verwissel de pleister zodra u dit bemerkt en ga vervolgens verder volgens uw normale schema van wisseldagen, zelfs wanneer dit betekent dat u een pleister korter dan 3-4 dagen heeft gedragen voordat u hem weggooit.
Als u zich opnieuw aan het normale schema houdt, is het gemakkelijker om te onthouden wanneer u de pleister moet verwisselen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Intrinsa bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
U moet het uw arts direct vertellen als u: ï· haaruitval, vergroting van de clitoris, toename van haargroei op de kin of bovenlip, stemverlaging of heesheid krijgt, ook al kunnen deze bijwerkingen licht zijn.
Als de behandeling met Intrinsa wordt gestaakt, zijn deze bijwerkingen meestal omkeerbaar.
U moet zelf letten op verergering van acne, toename van haargroei in het gezicht, haaruitval, stemverlaging of vergroting van de clitoris.
Dit kunnen allemaal tekenen zijn van bijwerkingen van testosteron, het werkzame bestanddeel in Intrinsa.
ï· een huidreactie bemerkt op de plaats van toediening, zoals roodheid, oedeem of blaarvorming.
In geval van ernstige reactie op de plaats van toediening moet de behandeling worden gestaakt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen De volgende bijwerkingen kunnen zeer vaak voorkomen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten). o uitslag/irritatie/jeuk/roodheid op de plaats waar de pleister op de huid is aangebracht o toename van de hoeveelheid haar op de kin of bovenlip (waarschijnlijk licht en omkeerbaar)
Vaak voorkomende bijwerkingen De volgende bijwerkingen kunnen vaak voorkomen (bij meer dan 1 op de 100, maar minder dan 1 op de 10 patiënten), maar de meeste zijn licht van aard en omkeerbaar. o haaruitval o acne o migraine o slapeloosheid/niet goed kunnen slapen o stemverlaging of heesheid o pijn in de borsten o gewichtstoename o buikpijn
23 Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die hierboven is genoemd of een bijwerking die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
5.
HOE BEWAART U INTRINSA
ï· Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden. ï· Bewaren beneden 30°C. ï· Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
Gebruik Intrinsa niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het sachet.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Intrinsa Het werkzame bestanddeel is testosteron.
Elke pleister bevat 8,4 mg testosteron en geeft 300 microgram testosteron af per 24 uur.
De andere bestanddelen zijn: sorbitan-oleaat, 2-ethylhexylacrylaatâ 1-vinyl-2-pyrrolidon copolymeer.
Steunlaag: doorzichtige polyethyleen steunfilm, voorzien van opdruk met bedrijfseigen inkt die zonnegeel FCF (E110), rubis pigment (E180) en koperftalocyanine blauw pigment bevat.
Beschermstrook: gesiliconiseerde polyesterfilm.
Hoe ziet Intrinsa er uit en de inhoud van de verpakking Intrinsa is een dunne, doorzichtige, ovale pleister die op de achterkant is voorzien van de stempelafdruk PG T001.
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar:
2, 8 en 24 pleisters.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Registratiehouder Procter & Gamble Pharmaceuticals UK Ltd.
Rusham Park Technical Centre Whitehall Lane Egham, Surrey TW20 9NW Verenigd Koninkrijk
Fabrikant Procter & Gamble Pharmaceuticals â Germany GmbH Dr. -Otto-Röhm-Strasse 2-4 D-64331 Weiterstadt Duitsland
Procter & Gamble Pharmaceuticals Longjumeau Parc dâ activité de la Grande Brèche 5 rue Désir Prévost 91070 Bondoufle Frankrijk
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
24 25
| human medication | intrinsa |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/281
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INTRONA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is IntronA?
IntronA is een geneesmiddel dat de werkzame stof interferon alfa-2b bevat.
Het is verkrijgbaar in de vorm van een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infuus, in de vorm van een kant- en-klare oplossing voor injectie en in de vorm van een oplossing voor injectie in multi-dosis pen.
Deze bevatten 1 tot 50 miljoen IE (internationale eenheden) per milliliter.
Wanneer wordt IntronA voorgeschreven?
IntronA wordt gebruikt voor de behandeling van: ⢠chronische (langdurige) hepatitis B (een leveraandoening die ontstaat door besmetting met het hepatitis B-virus) bij volwassenen; ⢠chronische hepatitis C (een leveraandoening die ontstaat door besmetting met het hepatitis C- virus).
IntronA kan bij volwassenen op zichzelf worden gebruikt maar wordt bij voorkeur toegediend in combinatie met ribavirine (een antiviraal geneesmiddel).
Bij kinderen wordt het middel gebruikt in combinatie met ribavirine; ⢠haarcelleukemie (een vorm van kanker van de witte bloedcellen); ⢠chronische myelogene leukemie (CML, een andere vorm van kanker van de witte bloedcellen) bij volwassenen.
IntronA kan de eerste 12 maanden worden gebruikt in combinatie met cytarabine (een geneesmiddel tegen kanker); ⢠multiple myeloom (een vorm van beenmergkanker).
IntronA wordt gebruikt om de afweer tegen kanker in stand te houden bij patiënten die op een eerdere behandeling met geneesmiddelen tegen kanker reageerden; ⢠folliculair lymfoom (een vorm van kanker van het lymfeweefsel).
IntronA wordt gebruikt als add-on-middel bij de behandeling van kanker; ⢠carcinoïde tumor (een tumor van het endocriene systeem dat hormonen aanmaakt); ⢠kwaadaardig melanoom (een vorm van huidkanker die pigmentcellen, melanocyten genaamd, aantast).
IntronA wordt gebruikt na een operatie bij patiënten bij wie het melanoom kan terugkomen.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt IntronA gebruikt?
De behandeling met IntronA moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte waarvoor het middel wordt gebruikt.
IntronA wordt in het algemeen driemaal per week 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged toegediend (om de andere dag) maar bij sommige ziekten (CML en melanoom) mag de injectie vaker worden toegediend).
Het middel wordt meestal toegediend door middel van een subcutane injectie (injectie onder de huid), maar bij melanoom kan het ook worden toegediend door middel van een intraveneus infuus (indruppeling in een ader).
De dosis en de duur van de behandeling zijn afhankelijk van de behandelde ziekte en de reactie van de patiënt.
De dosis varieert tussen 2 en 20 miljoen IE per vierkante meter lichaamsoppervlak.
Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie.
IntronA moet in de koelkast worden bewaard (2°C - 8°C).
Hoe werkt IntronA?
De werkzame stof in IntronA, interferon alfa-2b, behoort tot de groep van de â interferonenâ.
Interferonen zijn natuurlijke stoffen die door het lichaam worden aangemaakt om aanvallen, zoals door virussen veroorzaakte infecties, beter te kunnen bestrijden.
De precieze manier waarop alfa- interferonen werken bij kanker en virale aandoeningen is nog niet helemaal bekend, maar men gaat ervan uit dat zij optreden als immunomodulatoren (stoffen die de werking van het afweersysteem kunnen veranderen).
Mogelijk blokkeren alfa-interferonen ook de vermenigvuldiging van virussen.
Het interferon alfa-2b in IntronA wordt vervaardigd volgens een methode die bekend staat als de â recombinant-DNA-technologieâ.
Het wordt aangemaakt door bacteriën die een extra gen (DNA) hebben gekregen waardoor ze interferon-alfa-2b kunnen produceren.
Het vervangende interferon-alfa- 2b werkt op dezelfde manier als het natuurlijk aangemaakte interferon alfa.
Hoe is IntronA onderzocht?
Omdat interferon alfa-2b in de Europese Unie (EU) eerder is gebruikt voor de behandeling van een aantal ziekten, heeft het bedrijf dat IntronA maakt, gegevens verstrekt afkomstig uit de wetenschappelijke literatuur en onderzoeken naar het gebruik van het middel in combinatie met cytarabine bij CML (745 patiënten) en naar het gebruik ervan bij kinderen met chronische hepatitis B.
Het bedrijf heeft ook informatie verstrekt van een aantal onderzoeken naar het gebruik van IntronA als op zichzelf staande behandeling of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van chronische hepatitis C.
Hierbij waren in totaal 2 552 behandelingsnaïeve patiënten (patiënten die nog niet eerder waren behandeld) betrokken en 345 patiënten bij wie de ziekte na eerdere behandeling met interferon was teruggekomen.
Het gebruik van IntronA in combinatie met ribavirine is ook onderzocht bij 118 behandelingsnaïeve kinderen tussen 3 en 16 jaar oud met hepatitis C.
De belangrijkste graadmeters voor de werkzaamheid waren de responspercentages in de hepatitisonderzoeken en de overlevingstijd in de kankeronderzoeken.
Welke voordelen bleek IntronA tijdens de studies te hebben?
Uit onderzoeken bleek dat IntronA werkzaam is bij de ziekten waarvoor het kan worden gebruikt.
Bij CML waren er van de patiënten die IntronA in combinatie met cytarabine kregen toegediend, na drie jaar meer in leven dan van de patiënten die alleen IntronA gebruikten.
IntronA bleek ook een voordeel te hebben bij kinderen met chronische hepatitis B.
IntronA, al dan niet toegediend in combinatie met ribavirine, bleek werkzaam te zijn bij de behandeling van hepatitis C, zowel bij behandelingsnaïeve volwassenen als bij volwassenen bij wie de ziekte was teruggekomen.
In combinatie met ribavirine was het middel ook werkzaam bij kinderen; tijdens het vervolgbezoek na een half jaar bleek dat 46% van de kinderen op de behandeling van één jaar had gereageerd.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van IntronA in?
De meest voorkomende bijwerkingen van IntronA (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn virusinfecties, faryngitis (keelpijn), anorexie (verlies van eetlust), depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit (stemmingswisselingen), hoofdpijn, verminderde concentratie, duizeligheid, hoesten, dyspnoe (ademhalingsmoeilijkheden), misselijkheid, diarree, abdominale pijn (buikpijn), alopecie (haaruitval), pruritus (jeuk), droge huid, huiduitslag, myalgie (spierpijn), artralgie (gewrichtspijn), musculoskeletale pijn (pijn in spieren en botten), reacties op de injectieplaats waaronder ontstekingen, vermoeidheid, rigor (trillingen), koorts, griepachtige symptomen, asthenie (zwakte), prikkelbaarheid en gewichtsverlies.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van IntronA.
IntronA mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor interferon alfa-2b of voor enig ander bestanddeel van het middel.
IntronA mag ook niet worden gebruikt bij:
©EMEA 2007
2/3
⢠patiënten met een ernstige hartaandoening; ⢠patiënten met een ernstige nier- of leveraandoening, onder andere ten gevolge van kanker; ⢠patiënten met epilepsie of een andere stoornis van het centraal zenuwstelsel; ⢠patiënten met een schildklieraandoening, tenzij deze onder controle wordt gehouden; ⢠hepatitispatiënten met levercirrose die recentelijk behandeld werden met geneesmiddelen die van invloed zijn op het immuunsysteem; ⢠patiënten met een voorgeschiedenis van bepaalde aandoeningen van het immuunsysteem of patiënten die een orgaantransplantatie hebben gekregen en middelen gebruiken die het immuunsysteem onderdrukken; ⢠kinderen en jongeren met een voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, in het bijzonder ernstige depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpogingen.
Zie de bijsluiter voor een volledige lijst met contra-indicaties voor IntronA.
Waarom is IntronA goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft vastgesteld dat de voordelen van IntronA groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van chronische hepatitis B en C, haarcelleukemie, CML, multiple myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïde tumor en kwaadaardig melanoom.
Het CHMP bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van IntronA.
Overige informatie over IntronA:
De Europese Commissie heeft op 9 maart 2000 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van IntronA verleend aan de firma SP Europe.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 9 maart 2005.
Klik hier voor het volledige EPAR voor IntronA.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2007.
©EMEA 2007
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings-grootte
EU/1/99/127/001
IntronA
1 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (1 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 1 ampul + 1 injectieset1
EU/1/99/127/002
IntronA
3 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (3 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 1 ampul + 1 injectieset1
EU/1/99/127/003
IntronA
3 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (3 miljoen IU/ml)
6 injectieflacons + 6 ampullen
EU/1/99/127/004
IntronA
5 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (5 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 1 ampul + 1 injectieset1
EU/1/99/127/005
IntronA
5 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (5 miljoen IU/ml)
6 injectieflacons + 6 ampullen
EU/1/99/127/006
IntronA
10 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (10 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 1 ampul + 1 injectieset1
EU/1/99/127/007
IntronA
10 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (10 miljoen IU/ml)
6 injectieflacons + 6 ampullen
EU/1/99/127/008
IntronA
10 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (10 miljoen IU/ml)
10 injectieflacons + 10 ampullen + 10 injectiesets1
EU/1/99/127/009
IntronA
18 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (18 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 1 ampul + 1 injectieset1
1/5 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings-grootte
EU/1/99/127/010
IntronA
30 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (30 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 1 ampul + 1 injectieset1
EU/1/99/127/011
IntronA
3 miljoen IU/0,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
0,5 ml (6 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon
EU/1/99/127/012
IntronA
3 miljoen IU/0,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
0,5 ml (6 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieset2
EU/1/99/127/013
IntronA
3 miljoen IU/0,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
0,5 ml (6 miljoen IU/ml)
6 injectieflacons + 6 injectiesets2
EU/1/99/127/014
IntronA
3 miljoen IU/0,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
0,5 ml (6 miljoen IU/ml)
12 injectieflacons + 12 injectiesets2
EU/1/99/127/015
IntronA
5 miljoen IU/0,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
0,5 ml (10 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon
EU/1/99/127/016
IntronA
5 miljoen IU/0,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
0,5 ml (10 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieset2
EU/1/99/127/017
IntronA
5 miljoen IU/0,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
0,5 ml (10 miljoen IU/ml)
6 injectieflacons + 6 injectiesets2
EU/1/99/127/018
IntronA
5 miljoen IU/0,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
0,5 ml (10 miljoen IU/ml)
12 injectieflacons + 12 injectiesets2
EU/1/99/127/019
IntronA
10 miljoen IU/ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
1,0 ml (10 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon
2/5 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings-grootte
EU/1/99/127/020
IntronA
10 miljoen IU/ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
1,0 ml (10 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 1 injectieset2
EU/1/99/127/021
IntronA
10 miljoen IU/ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
1,0 ml (10 miljoen IU/ml)
6 injectieflacons + 6 injectiesets2
EU/1/99/127/022
IntronA
10 miljoen IU/ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
1,0 ml (10 miljoen IU/ml)
12 injectieflacons + 12 injectiesets2
EU/1/99/127/023
IntronA
18 miljoen IU/3 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
3,0 ml (6 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon
EU/1/99/127/024
IntronA
18 miljoen IU/3 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
3,0 ml (6 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 6 injectiesets 4
EU/1/99/127/025
IntronA
18 miljoen IU/3 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
3,0 ml (6 miljoen IU/ml)
2 injectieflacons
EU/1/99/127/026
IntronA
18 miljoen IU/3 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
3,0 ml (6 miljoen IU/ml)
12 injectieflacons
EU/1/99/127/027
IntronA
25 miljoen IU/2,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
2,5 ml (10 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon
EU/1/99/127/028
IntronA
25 miljoen IU/2,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
2,5 ml (10 miljoen IU/ml)
1 injectieflacon + 6 injectiesets4
EU/1/99/127/029
IntronA
25 miljoen IU/2,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
2,5 ml (10 miljoen IU/ml)
2 injectieflacons
3/5 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings-grootte
EU/1/99/127/030
IntronA
25 miljoen IU/2,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
2,5 ml (10 miljoen IU/ml)
12 injectieflacons
EU/1/99/127/031
IntronA
18 miljoen IU
Oplossing voor injectie in multi-dosis pen
Subcutaan gebruik
patroon (glazen) in multi- dosis pen
1,2 ml (15 miljoen IU/ml)
1 pen + 12 injectiesets3
EU/1/99/127/032
IntronA
18 miljoen IU
Oplossing voor injectie in multi-dosis pen
Subcutaan gebruik
patroon (glazen) in multi- dosis pen
1,2 ml (15 miljoen IU/ml)
2 pennen + 24 injectiesets3
EU/1/99/127/033
IntronA
18 miljoen IU
Oplossing voor injectie in multi-dosis pen
Subcutaan gebruik
patroon (glazen) in multi- dosis pen
1,2 ml (15 miljoen IU/ml)
8 pennen + 96 injectiesets3
EU/1/99/127/034
IntronA
30 miljoen IU
Oplossing voor injectie in multi-dosis pen
Subcutaan gebruik
patroon (glazen) in multi- dosis pen
1,2 ml (25 miljoen IU/ml)
1 pen + 12 injectiesets3
EU/1/99/127/035
IntronA
30 miljoen IU
Oplossing voor injectie in multi-dosis pen
Subcutaan gebruik
patroon (glazen) in multi- dosis pen
1,2 ml (25 miljoen IU/ml)
2 pennen + 24 injectiesets3
EU/1/99/127/036
IntronA
30 miljoen IU
Oplossing voor injectie in multi-dosis pen
Subcutaan gebruik
patroon (glazen) in multi- dosis pen
1,2 ml (25 miljoen IU/ml)
8 pennen + 96 injectiesets3
EU/1/99/127/037
IntronA
60 miljoen IU
Oplossing voor injectie in multi-dosis pen
Subcutaan gebruik
patroon (glazen) in multi- dosis pen
1,2 ml (50 miljoen IU/ml)
1 pen + 12 injectiesets3
EU/1/99/127/038
IntronA
60 miljoen IU
Oplossing voor injectie in multi-dosis pen
Subcutaan gebruik
patroon (glazen) in multi- dosis pen
1,2 ml (50 miljoen IU/ml)
2 pens + 24 injectiesets3
EU/1/99/127/039
IntronA
60 miljoen IU
Oplossing voor injectie in multi-dosis pen
Subcutaan gebruik
patroon (glazen) in multi- dosis pen
1,2 ml (50 miljoen IU/ml)
8 pennen + 96 injectiesets3
EU/1/99/127/040
IntronA
1 miljoen IU/ml
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
poeder: injectieflacon (glazen); oplosmiddel: ampul (glazen)
1,0 ml (1 miljoen IU/ml)
12 injectieflacons + 12 ampullen + 12 injectiesets1
EU/1/99/127/041
IntronA
18 miljoen IU/3 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
3,0 ml (6 miljoen IU/ml)
2 injectieflacons + 12 injectiesets4
4/5 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud (Concentratie)
Verpakkings-grootte
EU/1/99/127/042
IntronA
18 miljoen IU/3 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
3,0 ml (6 miljoen IU/ml)
12 injectieflacons + 72 injectiesets4
EU/1/99/127/043
IntronA
25 miljoen IU/2,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
2,5 ml (10 miljoen IU/ml)
2 injectieflacons + 12 injectiesets4
EU/1/99/127/044
IntronA
25 miljoen IU/2,5 ml
Oplossing voor injectie of infusie
Subcutaan of intraveneus gebruik
injectieflacon (glazen)
2,5 ml (10 miljoen IU/ml)
12 injectieflacons + 72 injectiesets4
1 injectieset = injectiespuit + 2 injectienaalden + reinigingsdoekje 2 injectieset = injectiespuit + injectienaald + reinigingsdoekje 3 injectieset = injectienaald + reinigingsdoekje 4 injectieset = injectiespuit + injectienaald + 2 reinigingsdoekjes
5/5
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 1 miljoen IE/ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon met poeder bevat 1 miljoen IE interferon-alfa-2b geproduceerd in E.coli door recombinant DNA-technologie.
Na reconstitutie bevat 1 ml 1 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Wit tot crèmekleurig poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT) - spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door 2 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 ° C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/mm3, granulocyten < 1.000/mm3, trombocyten < 100.000/mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/mm3), ernstige neutropenie (< 750/mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
3 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d.w.z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
4 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/3/4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het
5 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow- upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis 6 werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
7 Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Geschikte vaccinatie (hepatitis A en B) moet overwogen worden voor patiënten die regelmatig/herhaald albumine krijgen toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Standaardmaatregelen om infecties te voorkomen die te wijten zijn aan het gebruik van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, zijn donorselectie, screening van individuele donaties en plasmapools voor specifieke markers van infectie, en het inbouwen van doeltreffende productiemethoden voor het inactiveren/verwijderen van virussen.
Desondanks kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten.
Dit is eveneens van toepassing op onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusoverdracht met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een verband tussen de patiënt en de batch van het product te behouden.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
8 Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
9 Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
10 Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/m² / week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/m² / week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen 11 licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (ï³ 1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (ï³ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Faryngitis *, virale infectie * Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi- Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden: § Psychische aandoeningen
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit *, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen§
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond
Vaak:
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid, smaakverandering
Soms:
Zeer zelden:
Perifere neuropathie Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Niet bekend:
Oogaandoeningen
Mononeuropathieën, coma§
Zeer vaak:
Troebel zicht
12
Vaak:
Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe *, hoesten * Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus *, droge huid *, rash *, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd) §, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
13 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats *, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
* Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische
14 hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/AST (SGPT / SGOT) vastgesteld.
Voor de veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia, zie rubriek 4.4.
Pediatrische populatie
Kinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (ï³ 1/100, < 1/10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/10) - Vaak (⥠1/100, < 1/10)
Systeem/orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak:
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
15 Psychische stoornissen§ Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Bloedvataandoeningen
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen
Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/of laag gewicht voor de leeftijd) §
16 Letsels en intoxicaties Vaak:
Gescheurde huid § Zie rubriek 4.4
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
17 Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
18 HCV-genotype
I
I/R
I/ R
N=503
N=505
N=505
C95-132/I95-143 C95-132/I95-143
C/I98-580
Alle genotypes
16% 41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
Genotype 1
ï£ 2 miljoen kopieën/ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ml
3%
27%
29%
Genotype 2/3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/kg/week) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
19 Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/kg / IntronA 150c µg/week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg)d 1.200 mg)d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1.200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing' van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende
20 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
21 Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
IntronA
15
mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m2
driemaal per week
2 afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
22 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Glycine, Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Humaan albumineoplossing,
Oplosmiddel: water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd echter aangetoond gedurende 24 uur bij 25 °C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport en/ of om ambulant gebruik te vergemakkelijken het ongeopende product worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 4 weken vóór gebruik.
Indien het product niet wordt gereconstitueerd binnen 4 weken, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
24 mg poeder (overeenkomend met 1 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas) met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.
Verpakkingsgrootten van 1 of 12.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Reconstitutie van IntronA, poeder voor oplossing voor injectie of infusie, voor parenterale toediening:
IntronA wordt geleverd als een poeder met een sterkte van 1 miljoen IE/ ml voor eenmalig gebruik.
Injectieflacons moeten gereconstitueerd worden met 1 ml water voor injecties.
De bereide oplossingen zijn isotoon voor parenterale toediening.
Geschikte voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden tijdens de reconstitutie om microbiële contaminatie te vermijden (zie bijsluiter).
Injecteer met een steriele injectiespuit en injectienaald 1 ml water voor injecties in de injectieflacon met IntronA.
Zachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.
De juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.
23 Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen, inspecteer de gereconstitueerde oplossing vóór de toediening visueel op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt gereconstitueerd door toevoeging van 1 ml water voor injecties in de injectieflacon.
De noodzakelijke hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 001 EU/ 1/ 99/ 127/ 040
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
24 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 3 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon met poeder bevat 3 miljoen IE interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie.
Na reconstitutie bevat 1 ml 3 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Wit tot crèmekleurig poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door 25 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
26 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
27 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het
28 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige depressie,
zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow- upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis 29 werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
30 Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Geschikte vaccinatie (hepatitis A en B) moet overwogen worden voor patiënten die regelmatig/ herhaald albumine krijgen toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Standaardmaatregelen om infecties te voorkomen die te wijten zijn aan het gebruik van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, zijn donorselectie, screening van individuele donaties en plasmapools voor specifieke markers van infectie, en het inbouwen van doeltreffende productiemethoden voor het inactiveren/ verwijderen van virussen.
Desondanks kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten.
Dit is eveneens van toepassing op onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusoverdracht met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een verband tussen de patiënt en de batch van het product te behouden.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is 31 behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
32 HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden 33 gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
34 Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi- Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden: § Psychische aandoeningen
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend: § Zenuwstelselaandoeningen
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond
Vaak:
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid, smaakverandering
35
Soms:
Perifere neuropathie Zeer zelden:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Niet bekend:
Oogaandoeningen
Mononeuropathieën, coma§
Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
36 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische
37 hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Voor de veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia, zie rubriek 4.4.
Pediatrische populatie
Kinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak:
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
38 Psychische stoornissen§ Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Bloedvataandoeningen
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen
Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
39 Letsels en intoxicaties Vaak:
Gescheurde huid § Zie rubriek 4.4
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
40 Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
41 HCV-genotype
I
I/ R
I/ R
N=503
N=505
N=505
C 95-132/I95-143 C95-132/I95-143
C/ I98-580
Alle genotypes
16% 41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
Genotype 1
ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg)d 1.200 mg)d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
42
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing' van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
43 Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
IntronA
15
mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m2
driemaal per week
2 afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en
44 chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/kg/dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Glycine, Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Humaan albumineoplossing,
Oplosmiddel: water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
45 Na reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd echter aangetoond gedurende 24 uur bij 25 °C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport en/of om ambulant gebruik te vergemakkelijken het ongeopende product worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 4 weken vóór gebruik.
Indien het product niet wordt gereconstitueerd binnen 4 weken, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
24 mg poeder (overeenkomend met 3 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas) met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.
Verpakkingsgrootten van 1.
Of
24 mg poeder (overeenkomend met 3 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas).
Verpakkingsgrootten van 6.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Reconstitutie van IntronA, poeder voor oplossing voor injectie of infusie, voor parenterale toediening:
IntronA wordt geleverd als een poeder met een sterkte van 3 miljoen IE/ ml voor eenmalig gebruik.
Injectieflacons moeten gereconstitueerd worden met 1 ml water voor injecties.
De bereide oplossingen zijn isotoon voor parenterale toediening.
Geschikte voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden tijdens de reconstitutie om microbiële contaminatie te vermijden (zie bijsluiter).
Injecteer met een steriele injectiespuit en injectienaald 1 ml water voor injecties in de injectieflacon met IntronA.
Zachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.
De juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.
Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen, inspecteer de gereconstitueerde oplossing vóór de toediening visueel op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt gereconstitueerd door toevoeging van 1 ml water voor injecties in de injectieflacon.
De noodzakelijke hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml 46 (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 002 EU/ 1/ 99/ 127/ 003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
47 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 5 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon met poeder bevat 5 miljoen IE interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie.
Na reconstitutie bevat 1 ml 5 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Wit tot crèmekleurig poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door 48 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
49 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
50 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
51 Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow- upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
52 Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of 53 diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Geschikte vaccinatie (hepatitis A en B) moet overwogen worden voor patiënten die regelmatig/ herhaald albumine krijgen toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Standaardmaatregelen om infecties te voorkomen die te wijten zijn aan het gebruik van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, zijn donorselectie, screening van individuele donaties en plasmapools voor specifieke markers van infectie, en het inbouwen van doeltreffende productiemethoden voor het inactiveren/ verwijderen van virussen.
Desondanks kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten.
Dit is eveneens van toepassing op onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusoverdracht met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een verband tussen de patiënt en de batch van het product te behouden.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten
54 geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
55 HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
56 Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst 57 gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi- Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen§
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend: § Zenuwstelselaandoeningen
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond
58
Vaak:
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid, smaakverandering Soms:
Perifere neuropathie Zeer zelden:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Niet bekend:
Oogaandoeningen
Mononeuropathieën, coma§
Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
59 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische
60 hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Voor de veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia, zie rubriek 4.4.
Pediatrische populatie
Kinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak:
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
61 Psychische stoornissen§ Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Bloedvataandoeningen
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen
Zeer vaak:
Vaak:
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
62 Letsels en intoxicaties Vaak:
Gescheurde huid § Zie rubriek 4.4
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
63 Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
64 HCV-genotype
I
I/ R
I/ R
N=503
N=505
N=505
C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143
C/ I98-580
Alle genotypes
16% 41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
Genotype 1
ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg)d 1.200 mg)d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
65
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
66 Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/kg/dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46%) *
Genotype 1 (n=92)
33 (36%) *
Genotype 2/3/4 (n=26) * Aantal (%) patiënten
21 (81%) *
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
IntronA
15
mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m2
driemaal per week
2 afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en
67 chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Glycine, Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Humaan albumineoplossing,
Oplosmiddel: water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
68 Na reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd echter aangetoond geduren de 24 uur bij 25 °C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport en/ of om ambulant gebruik te vergemakkelijken het ongeopende product worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 4 weken vóór gebruik.
Indien het product niet wordt gereconstitueerd binnen 4 weken, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
24 mg poeder (overeenkomend met 5 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas) met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.
Verpakkingsgrootten van 1.
Of
24 mg poeder (overeenkomend met 5 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas).
Verpakkingsgrootten van 6.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Reconstitutie van IntronA, poeder voor oplossing voor injectie of infusie, voor parenterale toediening:
IntronA wordt geleverd als een poeder met een sterkte van 5 miljoen IE/ ml voor eenmalig gebruik.
Injectieflacons moeten gereconstitueerd worden met 1 ml water voor injecties.
De bereide oplossingen zijn isotoon voor parenterale toediening.
Geschikte voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden tijdens de reconstitutie om microbiële contaminatie te vermijden (zie bijsluiter).
Injecteer met een steriele injectiespuit en injectienaald 1 ml water voor injecties in de injectieflacon met IntronA.
Zachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.
De juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.
Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen, inspecteer de gereconstitueerde oplossing vóór de toediening visueel op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt gereconstitueerd door toevoeging van 1 ml water voor injecties in de injectieflacon.
De noodzakelijke hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De 69 eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 004 EU/ 1/ 99/ 127/ 005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
70 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 10 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon met poeder bevat 10 miljoen IE interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie.
Na reconstitutie bevat 1 ml 10 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Wit tot crèmekleurig poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door 71 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
72 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
73 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
74 Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
75 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 76 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Geschikte vaccinatie (hepatitis A en B) moet overwogen worden voor patiënten die regelmatig/ herhaald albumine krijgen toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Standaardmaatregelen om infecties te voorkomen die te wijten zijn aan het gebruik van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, zijn donorselectie, screening van individuele donaties en plasmapools voor specifieke markers van infectie, en het inbouwen van doeltreffende productiemethoden voor het inactiveren/ verwijderen van virussen.
Desondanks kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten.
Dit is eveneens van toepassing op onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusoverdracht met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een verband tussen de patiënt en de batch van het product te behouden.
Chronische hepatitis C:
77 Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de
78 combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
79 Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan 80 de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi- Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden: § Psychische aandoeningen
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend: § Zenuwstelselaandoeningen
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond
Vaak:
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid, smaakverandering
Soms:
Zeer zelden:
Perifere neuropathie Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Niet bekend:
Mononeuropathieën, coma§
Oogaandoeningen
81
Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
82 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische
83 hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Voor de veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia, zie rubriek 4.4.
Pediatrische populatie
Kinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak:
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
84 Psychische stoornissen§ Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Bloedvataandoeningen
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen
Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
85 Letsels en intoxicaties Vaak:
Gescheurde huid § Zie rubriek 4.4
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
86 Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
87 HCV-genotype
I
I/ R
I/ R
N=503
N=505
N=505
C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143
C/ I98-580
Alle genotypes
16% 41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
Genotype 1
ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg)d 1.200 mg)d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
88
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
89 Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
IntronA
15
mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m2
driemaal per week
2 afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en
90 chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Glycine, Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Humaan albumineoplossing,
Oplosmiddel: water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
91 Na reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd echter aangetoond gedurende 24 uur bij 25 °C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport en/ of om ambulant gebruik te vergemakkelijken het ongeopende product worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 4 weken vóór gebruik.
Indien het product niet wordt gereconstitueerd binnen 4 weken, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
24 mg poeder (overeenkomend met 10 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas) met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.
Verpakkingsgrootten van 1 en 10.
Of
24 mg poeder (overeenkomend met 10 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas).
Verpakkingsgrootten van 6.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Reconstitutie van IntronA, poeder voor oplossing voor injectie of infusie, voor parenterale toediening:
IntronA wordt geleverd als een poeder met een sterkte van 10 miljoen IE/ ml voor eenmalig gebruik.
Injectieflacons moeten gereconstitueerd worden met 1 ml water voor injecties.
De bereide oplossingen zijn isotoon voor parenterale toediening.
Geschikte voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden tijdens de reconstitutie om microbiële contaminatie te vermijden (zie bijsluiter).
Injecteer met een steriele injectiespuit en injectienaald 1 ml water voor injecties in de injectieflacon met IntronA.
Zachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.
De juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.
Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen, inspecteer de gereconstitueerde oplossing vóór de toediening visueel op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt gereconstitueerd door toevoeging van 1 ml water voor injecties in de injectieflacon.
De noodzakelijke hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De 92 eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 006 EU/ 1/ 99/ 127/ 007 EU/ 1/ 99/ 127/ 008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
93 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 18 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon met poeder bevat 18 miljoen IE interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie.
Na reconstitutie bevat 1 ml 18 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Wit tot crèmekleurig poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door 94 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
95 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
96 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het 97 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
98 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 99 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Geschikte vaccinatie (hepatitis A en B) moet overwogen worden voor patiënten die regelmatig/ herhaald albumine krijgen toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Standaardmaatregelen om infecties te voorkomen die te wijten zijn aan het gebruik van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, zijn donorselectie, screening van individuele donaties en plasmapools voor specifieke markers van infectie, en het inbouwen van doeltreffende productiemethoden voor het inactiveren/ verwijderen van virussen.
Desondanks kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten.
Dit is eveneens van toepassing op onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusoverdracht met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een verband tussen de patiënt en de batch van het product te behouden.
Chronische hepatitis C:
100 Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de
101 combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
102 Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan 103 de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi- Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden: § Psychische aandoeningen
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend: § Zenuwstelselaandoeningen
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond
Vaak:
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid, smaakverandering
Soms:
Zeer zelden:
Perifere neuropathie Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Niet bekend:
Mononeuropathieën, coma§
Oogaandoeningen
104
Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
105 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische
106 hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Voor de veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia, zie rubriek 4.4.
Pediatrische populatie
Kinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak:
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
107 Psychische stoornissen§ Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Bloedvataandoeningen
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen
Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
108 Letsels en intoxicaties Vaak:
Gescheurde huid § Zie rubriek 4.4
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
109 Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
110 HCV-genotype
I
I/ R
I/ R
N=503
N=505
N=505
C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143
C/ I98-580
Alle genotypes
16% 41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
Genotype 1
ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg)d 1.200 mg)d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
111
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
112 Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
IntronA
15
mg/kg/dag in
3 MIE/m2
driemaal per week
2 afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC *
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/uur/kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
* AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng.uur/ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE.uur/ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en
113 chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/kg/dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/kg/dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Glycine, Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Humaan albumineoplossing,
Oplosmiddel: water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
114 6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd echter aangetoond gedurende 24 uur bij 25 °C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport en/ of om ambulant gebruik te vergemakkelijken het ongeopende product worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 4 weken vóór gebruik.
Indien het product niet wordt gereconstitueerd binnen 4 weken, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
24 mg poeder (overeenkomend met 18 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas) met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.
Verpakkingsgrootten van 1.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Reconstitutie van IntronA, poeder voor oplossing voor injectie of infusie, voor parenterale toediening:
IntronA wordt geleverd als een poeder met een sterkte van 18 miljoen IE/ ml voor eenmalig gebruik.
Injectieflacons moeten gereconstitueerd worden met 1 ml water voor injecties.
De bereide oplossingen zijn isotoon voor parenterale toediening.
Geschikte voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden tijdens de reconstitutie om microbiële contaminatie te vermijden (zie bijsluiter).
Injecteer met een steriele injectiespuit en injectienaald 1 ml water voor injecties in de injectieflacon met IntronA.
Zachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.
De juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.
Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen, inspecteer de gereconstitueerde oplossing vóór de toediening visueel op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt gereconstitueerd door toevoeging van 1 ml water voor injecties in de injectieflacon.
De noodzakelijke hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
115 GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 009
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
116 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 30 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon met poeder bevat 30 miljoen IE interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie.
Na reconstitutie bevat 1 ml 30 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie
Wit tot crèmekleurig poeder.
Helder en kleurloos oplosmiddel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV- RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door 117 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
118 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
119 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het
120 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
121 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 1 22 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Geschikte vaccinatie (hepatitis A en B) moet overwogen worden voor patiënten die regelmatig/ herhaald albumine krijgen toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Standaardmaatregelen om infecties te voorkomen die te wijten zijn aan het gebruik van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, zijn donorselectie, screening van individuele donaties en plasmapools voor specifieke markers van infectie, en het inbouwen van doeltreffende productiemethoden voor het inactiveren/ verwijderen van virussen.
Desondanks kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten.
Dit is eveneens van toepassing op onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusoverdracht met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een verband tussen de patiënt en de batch van het product te behouden.
Chronische hepatitis C:
123 Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de 124 combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
125 Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
126 4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
127 Psychische aandoeningen§ Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen§
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond
Vaak:
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid, smaakverandering
Soms:
Zeer zelden:
Perifere neuropathie Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Niet bekend:
Oogaandoeningen
Mononeuropathieën, coma§
Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
128 Lever- en galaandoeningen Vaak:
Hepatomegalie Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus
129 erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Voor de veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia, zie rubriek 4.4.
Pediatrische populatie
Kinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
130 Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak:
Psychische stoornissen§
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Bloedvataandoeningen
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen
Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
131 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
Vaak: § Zie rubriek 4.4
Gescheurde huid
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
132 Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
133 De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I I/ R I/ R N=503 N=505 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143 C/ I98-580
Alle genotypes
16%
41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
Genotype 1
ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
134 Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende
135 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
IntronA
15
mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m2
driemaal per week
2 afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
136
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Glycine, Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Humaan albumineoplossing,
Oplosmiddel: water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
137 Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd echter aangetoond gedurende 24 uur bij 25 ° C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport en/of om ambulant gebruik te vergemakkelijken het ongeopende product worden bewaard bij of beneden 25 ° C gedurende maximaal 4 weken vóór gebruik.
Indien het product niet wordt gereconstitueerd binnen 4 weken, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
24 mg poeder (overeenkomend met 30 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas) met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.
Verpakkingsgrootten van 1.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Reconstitutie van IntronA, poeder voor oplossing voor injectie of infusie, voor parenterale toediening:
IntronA wordt geleverd als een poeder met een sterkte van 30 miljoen IE/ ml voor eenmalig gebruik.
Injectieflacons moeten gereconstitueerd worden met 1 ml water voor injecties.
De bereide oplossingen zijn isotoon voor parenterale toediening.
Geschikte voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden tijdens de reconstitutie om microbiële contaminatie te vermijden (zie bijsluiter).
Injecteer met een steriele injectiespuit en injectienaald 1 ml water voor injecties in de injectieflacon met IntronA.
Zachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.
De juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.
Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen, inspecteer de gereconstitueerde oplossing vóór de toediening visueel op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.
De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).
138 Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt gereconstitueerd door toevoeging van 1 ml water voor injecties in de injectieflacon.
De noodzakelijke hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/ 127/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
139 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 3 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, injectieflacon voor eenmalig gebruik, bevat 3 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 0,5 ml oplossing.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie De oplossing is helder en kleurloos.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
140 Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
141 Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
142 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het
143 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
144 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 145 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen 146 op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond 147 tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
148 Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
149 Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen§
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
§
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,
Vaak:
smaakverandering Perifere neuropathie
Soms:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§
150 Oogaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
151 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Pediatrische populatie
Kinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 152 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak: § Psychische stoornissen
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
153 Bloedvataandoeningen Vaak:
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
Vaak: § Zie rubriek 4.4
Gescheurde huid
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
154 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
155 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I I/ R I/ R N=503 N=505 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143 C/ I98-580
Alle genotypes
16%
41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
156 Genotype 1 ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
157 1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
158 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
2
IntronA
15 mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m driemaal per week
2
afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
159 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken de oplossing worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik.
IntronA kan teruggeplaatst worden in de koelkast op gelijk welk ogenblik gedurende die periode van 7 dagen.
Indien het product niet wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
160 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml oplossing (overeenkomend met 3 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingsgrootten van 1.
Of
0,5 ml oplossing (overeenkomend met 3 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) met 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje.
Verpakkingsgrootten van 1, 6 of 12.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA, oplossing voor injectie of infusie, kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.
De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
161 8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 011 EU/ 1/ 99/ 127/ 012 EU/ 1/ 99/ 127/ 013 EU/ 1/ 99/ 127/ 014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
162 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 5 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, injectieflacon voor eenmalig gebruik, bevat 5 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 0,5 ml oplossing.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie De oplossing is helder en kleurloos.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
163 Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
164 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
165 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon- alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het
166 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
167 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 168 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen 169 op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond 170 tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
171 Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
172 Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen§
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
§
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,
Vaak:
smaakverandering Perifere neuropathie
Soms:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§
173 Oogaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
174 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Pediatrische populatie
Kinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 175 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak: § Psychische stoornissen
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
176 Bloedvataandoeningen Vaak:
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
Vaak: § Zie rubriek 4.4
Gescheurde huid
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
177 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
178 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I I/ R I/ R N=503 N=505 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143 C/ I98-580
Alle genotypes
16%
41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
179 Genotype 1 ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
180 1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
181 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
2
IntronA
15 mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m driemaal per week
2
afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
182 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken de oplossing worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik.
IntronA kan teruggeplaatst worden in de koelkast op gelijk welk ogenblik gedurende die periode van 7 dagen.
Indien het product niet wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
183 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml oplossing (overeenkomend met 5 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingsgrootten van 1.
Of
0,5 ml oplossing (overeenkomend met 5 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) met 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje.
Verpakkingsgrootten van 1, 6 of 12.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA, oplossing voor injectie of infusie, kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.
De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
184 8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 015 EU/ 1/ 99/ 127/ 016 EU/ 1/ 99/ 127/ 017 EU/ 1/ 99/ 127/ 018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
185 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 10 miljoen IE/ ml oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, injectieflacon voor eenmalig gebruik, bevat 10 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 1 ml oplossing.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie De oplossing is helder en kleurloos.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
186 Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
187 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
188 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het 189 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
190 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 191 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen 192 op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond 193 tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
194 Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
195 Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen§
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
§
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,
Vaak:
smaakverandering Perifere neuropathie
Soms:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§
196 Oogaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
197 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Pediatrische populatie
Kinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 198 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak: § Psychische stoornissen
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
199 Bloedvataandoeningen Vaak:
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
Vaak: § Zie rubriek 4.4
Gescheurde huid
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
200 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
201 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I I/ R I/ R N=503 N=505 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143 C/ I98-580
Alle genotypes
16%
41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
202 Genotype 1 ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
203 1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
204 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
2
IntronA
15 mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m driemaal per week
2
afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
205 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken de oplossing worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik.
IntronA kan teruggeplaatst worden in de koelkast op gelijk welk ogenblik gedurende die periode van 7 dagen.
Indien het product niet wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
206 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1 ml oplossing (overeenkomend met 10 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingsgrootten van 1.
Of
1 ml oplossing (overeenkomend met 10 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) met 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje.
Verpakkingsgrootten van 1, 6 of 12.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA, oplossing voor injectie of infusie, kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.
De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
207 8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 019 EU/ 1/ 99/ 127/ 020 EU/ 1/ 99/ 127/ 021 EU/ 1/ 99/ 127/ 022
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
208 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 18 miljoen IE/ 3 ml oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, multi-dosis injectieflacon, bevat 18 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA- technologie, in 3 ml oplossing.
Eén ml oplossing bevat 6 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie De oplossing is helder en kleurloos.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door 209 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
210 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
211 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het 212 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
213 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 214 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen 215 op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun 216 tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
217 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
218 Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen§
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
§
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,
Vaak:
smaakverandering Perifere neuropathie
Soms:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§
219 Oogaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
220 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 221 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak: § Psychische stoornissen
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
222 Bloedvataandoeningen Vaak:
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
Vaak: § Zie rubriek 4.4
Gescheurde huid
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
223 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
224 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I I/ R I/ R N=503 N=505 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143 C/ I98-580
Alle genotypes
16%
41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
225 Genotype 1 ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
226 1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
227 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
2
IntronA
15 mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m driemaal per week
2
afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
228 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Na de eerste opening van de verpakking:
Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 28 dagen bij 2 °C - 8 °C.
Microbiologisch gezien, eenmaal geopend, moet het product bewaard worden voor maximum 28 dagen bij 2 °C -8 °C.
Andere tijdsduur en omstandigheden zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken de oplossing worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik.
IntronA kan teruggeplaatst worden in de koelkast op gelijk welk ogenblik gedurende die periode van 7 dagen.
Indien het product niet wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking 229 3 ml oplossing (overeenkomend met 18 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingsgrootten van 1, 2 of 12.
Of
3 ml oplossing (overeenkomend met 18 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) met 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.
Verpakkingsgrootten van 1, 2 of 12.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA, oplossing voor injectie of infusie, kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.
De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
230 8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 023 EU/ 1/ 99/ 127/ 024 EU/ 1/ 99/ 127/ 025 EU/ 1/ 99/ 127/ 026 EU/ 1/ 99/ 127/ 041 EU/ 1/ 99/ 127/ 042
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
231 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 25 miljoen IE/ 2,5 ml oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, multi-dosis injectieflacon, bevat 25 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA- technologie, in 2,5 ml oplossing.
Eén ml oplossing bevat 10 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie De oplossing is helder en kleurloos.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door 232 < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
233 Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
234 Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het
235 aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow- upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
236 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 237 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen 238 op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond 239 tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
240 Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
241 Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen§
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
§
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,
Vaak:
smaakverandering Perifere neuropathie
Soms:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§
242 Oogaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
243 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 244 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak: § Psychische stoornissen
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
245 Bloedvataandoeningen Vaak:
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
Vaak: § Zie rubriek 4.4
Gescheurde huid
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
246 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
247 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I I/ R I/ R N=503 N=505 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143 C/ I98-580
Alle genotypes
16%
41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
248 Genotype 1 ï£ 2 miljoen kopieën/ ml Genotype 1
25%
33%
45%
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
249 1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
250 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
2
IntronA
15 mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m driemaal per week
2
afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
251 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Na de eerste opening van de verpakking:
Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 28 dagen bij 2 °C - 8 °C.
Microbiologisch gezien, eenmaal geopend, moet het product bewaard worden voor maximum 28 dagen bij 2 °C -8 °C.
Andere tijdsduur en omstandigheden zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken de oplossing worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik.
IntronA kan teruggeplaatst worden in de koelkast op gelijk welk ogenblik gedurende die periode van 7 dagen.
Indien het product niet wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking 252 2,5 ml oplossing (overeenkomend met 25 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen).
Verpakkingsgrootten van 1, 2 of 12.
Of
2,5 ml oplossing (overeenkomend met 25 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) met 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.
Verpakkingsgrootten van 1, 2 of 12.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA, oplossing voor injectie of infusie, kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus:
Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór gebruik.
Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.
De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
253 8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 027 EU/ 1/ 99/ 127/ 028 EU/ 1/ 99/ 127/ 029 EU/ 1/ 99/ 127/ 030 EU/ 1/ 99/ 127/ 043 EU/ 1/ 99/ 127/ 044
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
254 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 18 miljoen IE oplossing voor injectie, multi-dosis pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén patroon bevat 18 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 1,2 ml oplossing.
Eén ml bevat 15 miljoen IE interferon-alfa-2b.
De pen is ontworpen om een inhoud van 18 miljoen IE te leveren in doses gaande van 1,5 tot 6 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 1,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie De oplossing is helder en kleurloos.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
255 Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Multi-dosis verpakkingen zijn alleen voor individueel gebruik.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
256 De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
257 Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
258 Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow- upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
259 Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam 260 een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen 261 op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond 262 tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.) 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
263 Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
264 Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen§
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
§
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,
Vaak:
smaakverandering Perifere neuropathie
Soms:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§
265 Oogaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
266 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 267 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak: § Psychische stoornissen
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
268 Bloedvataandoeningen Vaak:
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
Vaak: § Zie rubriek 4.4
Gescheurde huid
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
269 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
270 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
ribavirine (één
HCV-genotype
I I/ R N=503 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143
I/ R N=505 C/ I98-580
Alle genotypes
16%
41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
Genotype 1
ï£ 2 miljoen kopieën/ ml
25%
33%
45%
271 Genotype 1
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
272 Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
273 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
2
IntronA
15 mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m driemaal per week
2
afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
274 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties q. s.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 27 dagen bij 2 °C - 8 °C.
Microbiologisch gezien, eenmaal geopend, moet het product bewaard worden voor maximum 27 dagen bij 2 °C -8 °C.
Andere tijdsduur en omstandigheden zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
275 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1,2 ml oplossing (overeenkomend met 18 MIE) in een pen die bestaat uit een patroon (type I glas).
De patroon is aan de ene zijde afgesloten met een dopje (aluminium) met een folie (bromobutylrubber) en aan de andere zijde met een zuiger (bromobutylrubber) met 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.
Verpakkingsgrootten van 1, 2 of 8.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De pen is ontworpen om een inhoud van 18 miljoen IE te leveren in doses gaande van 1,5 tot 6 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 1,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen wordt subcutaan geïnjecteerd na bevestiging van een injectienaald en het draaien van de voorgeschreven dosis.
Haal de pen ongeveer 30 minuten vóór toediening uit de koelkast om de injecteerbare oplossing op kamertemperatuur te laten komen (niet meer dan 25 °C).
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).
Elke pen is bedoeld voor een maximale gebruiksperiode van vier weken en moet dan worden weggegooid.
Een nieuwe injectienaald moet worden gebruikt voor iedere dosis.
Na ieder gebruik moet de injectienaald veilig worden weggegooid en de pen moet onmiddellijk worden teruggeplaatst in de koelkast.
Een maximum van 48 uur (twee dagen) blootstelling aan 25 °C wordt toegestaan gedurende de periode van vier weken om toevallige vertragingen bij het terugleggen van de pen in de koelkast te dekken.
Er worden voldoende naalden en reinigingsdoekjes meegeleverd om de IntronA pen te kunnen gebruiken om de kleinste meetbare doses toe te dienen.
Leg de patiënt uit dat alle naalden en reinigingsdoekjes die overblijven nadat de laatste dosis in de pen is toegediend, op geschikte wijze en veilig moeten worden weggegooid.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
276 8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 031 EU/ 1/ 99/ 127/ 032 EU/ 1/ 99/ 127/ 033
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
277 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 30 miljoen IE oplossing voor injectie, multi-dosis pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén patroon bevat 30 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 1,2 ml oplossing.
Eén ml bevat 25 miljoen IE interferon-alfa-2b.
De pen is ontworpen om een inhoud van 30 miljoen IE te leveren in doses gaande van 2,5 tot 10 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 2,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie De oplossing is helder en kleurloos.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
278 Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Multi-dosis verpakkingen zijn alleen voor individueel gebruik.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
279 De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
280 Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de
281 aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow- upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien
282 zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
283 Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet 284 behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
285 Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.) 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en
286 progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
287 Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen§
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
§
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,
Vaak:
smaakverandering Perifere neuropathie
Soms:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§
288 Oogaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
289 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 290 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak: § Psychische stoornissen
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
291 Bloedvataandoeningen Vaak:
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
Vaak: § Zie rubriek 4.4
Gescheurde huid
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
292 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
293 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
ribavirine (één
HCV-genotype
I I/ R N=503 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143
I/ R N=505 C/ I98-580
Alle genotypes
16%
41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
Genotype 1
ï£ 2 miljoen kopieën/ ml
25%
33%
45%
294 Genotype 1
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
295 Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
296 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
2
IntronA
15 mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m driemaal per week
2
afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
297 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties q. s.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 27 dagen bij 2 °C - 8 °C.
Microbiologisch gezien, eenmaal geopend, moet het product bewaard worden voor maximum 27 dagen bij 2 °C -8 °C.
Andere tijdsduur en omstandigheden zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
298 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1,2 ml oplossing (overeenkomend met 30 MIE) in een pen die bestaat uit een patroon (type I glas).
De patroon is aan de ene zijde afgesloten met een dopje (aluminium) met een folie (bromobutylrubber) en aan de andere zijde met een zuiger (bromobutylrubber) met 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.
Verpakkingsgrootten van 1, 2 of 8.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De pen is ontworpen om een inhoud van 30 miljoen IE te leveren in doses gaande van 2,5 tot 10 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 2,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen wordt subcutaan geïnjecteerd na bevestiging van een injectienaald en het draaien van de voorgeschreven dosis.
Haal de pen ongeveer 30 minuten vóór toediening uit de koelkast om de injecteerbare oplossing op kamertemperatuur te laten komen (niet meer dan 25 °C).
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).
Elke pen is bedoeld voor een maximale gebruiksperiode van vier weken en moet dan worden weggegooid.
Een nieuwe injectienaald moet worden gebruikt voor iedere dosis.
Na ieder gebruik moet de injectienaald veilig worden weggegooid en de pen moet onmiddellijk worden teruggeplaatst in de koelkast.
Een maximum van 48 uur (twee dagen) blootstelling aan 25 °C wordt toegestaan gedurende de periode van vier weken om toevallige vertragingen bij het terugleggen van de pen in de koelkast te dekken.
Er worden voldoende naalden en reinigingsdoekjes meegeleverd om de IntronA pen te kunnen gebruiken om de kleinste meetbare doses toe te dienen.
Leg de patiënt uit dat alle naalden en reinigingsdoekjes die overblijven nadat de laatste dosis in de pen is toegediend, op geschikte wijze en veilig moeten worden weggegooid.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 034 EU/ 1/ 99/ 127/ 035 EU/ 1/ 99/ 127/ 036
299 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
300 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 60 miljoen IE oplossing voor injectie, multi-dosis pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén patroon bevat 60 miljoen IE recombinant interferon-alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 1,2 ml oplossing.
De pen is ontworpen om een inhoud van 60 miljoen IE te leveren in doses gaande van 5 tot 20 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
Eén ml bevat 50 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie De oplossing is helder en kleurloos.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B:
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose.
Chronische hepatitis C:
Volwassen patiënten:
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor serum HCV-RNA of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen en adolescenten:
IntronA is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting.
Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Haarcelleukemie:
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
301 Chronische myeloïde leukemie:
Monotherapie:
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom of een bcr/ abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/ minor respons mogelijk is bij de meerderheid van de behandelde patiënten.
Een major cytogenetische respons wordt bepaald door < 34% Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons ï³ 34% is, maar < 90% Ph+ cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie:
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als monotherapie.
Multipel myeloom:
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50% vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast.
Men spreekt van een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa (> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen (gewichtsverlies > 10%, koorts > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten), splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom, orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren:
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met â carcinoïdsyndroomâ.
Maligne melanoom:
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of pathologische) lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Multi-dosis verpakkingen zijn alleen voor individueel gebruik.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met IntronA stop.
Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B:
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
302 De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50% als hematologische afwijkingen optreden (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis).
Dit geldt voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C:
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor de dosis van ribavirine-capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie.
Voor pediatrische patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank).
Recidiverende patiënten (volwassenen):
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten:
Volwassenen:
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine.
IntronA alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
IntronA in combinatie met ribavirine:
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d. w. z. een totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
IntronA alleen:
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
303 Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden.
De behandeling moet voortgezet worden bij patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Kinderen en adolescenten:
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
Genotype 1:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Het is zeer onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
Genotype 2/ 3:
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36% voor genotype 1 en 81% voor genotype 2/ 3/ 4.
Haarcelleukemie:
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/ m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere dag) voor patiënten met of zonder splenectomie.
Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden behandeling met IntronA.
De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten, bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen.
Deze therapie dient te worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie:
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/ m2, dagelijks subcutaan toegediend.
Sommige patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/ m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg).
Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4 tot 5 miljoen IE/ m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom:
Onderhoudsbehandeling:
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50% reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa- 2b van 3 miljoen IE/ m² driemaal per week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom:
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden.
CHOP- of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP (combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor:
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag).
Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van 5 miljoen IE vereist zijn.
De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet worden.
De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom:
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b per dag gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6).
Als onderhoudsbehandeling bedraagt de
304 aanbevolen dosis 10 miljoen IE/ m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase (ALT/AST) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt.
De behandeling met interferon-alfa-2b moet hervat worden met 50% van de voorgaande dosis.
Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALT/AST stijgt tot > 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met toxiciteit zoals beschreven.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
- Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
- Epilepsie en/ of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
- Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
- Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
- Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Kinderen en adolescenten:
- Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor alle patiënten:
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow- upperiode van 6 maanden.
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen.
Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien
305 zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA.
Indien zich een dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5).
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden.
Indien nodig, zet de behandeling met interferon-alfa stop.
Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met interferon-alfa.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen.
Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek moeten ondergaan.
Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Het is aangeraden de behandeling met IntronA te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
306 Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag.
Zeer zelden traden convulsies op na behandeling met hoge doses IntronA.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/ of voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen.
Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon.
Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast.
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Chronische hepatitis C:
Combinatietherapie met ribavirine:
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapie:
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
In klinische onderzoeken waarbij de behandeling met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8% van de patiënten schildklierafwijkingen.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Bepaal de serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische hepatitis C met IntronA.
Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet 307 behandeld worden met een conventionele behandeling.
De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier).
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Ongeveer 12% van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Nog eens 4% vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Vooraleer met een behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv.
TSH).
Groei en ontwikkeling:
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Daarom moet de risico/ batenverhouding van het gecombineerde gebruik van interferon-alfa-2b en ribavirine beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
HCV/ HIV Co-infectie:
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige chemotherapie:
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst) leiden.
Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de begeleidende behandeling.
De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk voor IntronA en ook voor het begeleidende chemotherapeuticum (zie rubriek 4.5).
Als IntronA wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
308 Dentale en periodontale stoornissen:
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen:
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling, bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
Tijdens deze verhoging van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Voorzichtigheid is geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden.
Men moet hiermee rekening houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline.
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA.
De etiologie is onbekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel, gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv.
Ara-C, cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit (ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.) 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Verminderde oestradiol- en
309 progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan leukocyteninterferon.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Combinatietherapie met ribavirine:
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap.
Therapie met ribavirine is gecontraïndiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine innemen.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
Alle patiënten in deze onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van (aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld.
De ernst was in het algemeen licht tot matig.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10); soms (⥠1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (ï³ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
310 Tabel 1.
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerkingen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Bloed- en
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Bacteriële infectie Pneumonie§, sepsis
lymfestelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen§
Leukopenie Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie Aplastische anemie Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Zeer zelden:
Niet bekend:
Endocriene aandoeningen
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabetes, verergerde diabetes
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen§
Anorexie Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Depressie, slapeloosheid, angst, emotionele labiliteit*, agitatie, nervositeit
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido Zelfmoordgedachten Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Zenuwstelselaandoeningen
§
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge mond Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush, slaperigheid,
Vaak:
smaakverandering Perifere neuropathie
Soms:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie, convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie Mononeuropathieën, coma§
311 Oogaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Troebel zicht Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in het oog
Zelden:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§, neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vertigo, tinnitus Gehoorverlies, gehoorstoornis
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Palpitaties, tachycardie Cardiomyopathie Myocardinfarct, cardiale ischemie Aritmie
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypertensie Perifere ischemie, hypotensie§
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspnoe*, hoesten* Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe, droge hoest
Zeer zelden:
Maagdarmstelselaandoeningen
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Zeer vaak:
Nausea/ braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis, dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis, bloedend tandvlees
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Hepatomegalie Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash, erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, multiform erytheem
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel Artritis Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Vaak:
Zeer zelden:
Frequent urineren Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
312 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak:
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst, malaise Pijn op de injectieplaats
Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen § Zie rubriek 4.4
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/ anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/ AST (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten â Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling 313 in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (⥠1/ 10); vaak (ï³ 1/ 100, < 1/ 10).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (⥠1/ 10) - Vaak (⥠1/ 100, < 1/ 10)
Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak:
Bijwerkingen
Vaak:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Zeer vaak:
Vaak: § Psychische stoornissen
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Zeer vaak:
Vaak:
Zenuwstelselaandoeningen§
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Vaak:
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
314 Bloedvataandoeningen Vaak:
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abnormale leverfunctie
Zeer vaak:
Vaak:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vaak:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Onderzoeken
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/ of laag gewicht voor de leeftijd)§
Vaak: § Zie rubriek 4.4
Gescheurde huid
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
315 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B:
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
316 Interferon-alfa-2b (6 MIE/ m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C:
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Volwassen patiënten:
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en ï³ 80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/ I98-580).
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
ribavirine (één
HCV-genotype
I I/ R N=503 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143
I/ R N=505 C/ I98-580
Alle genotypes
16%
41%
47%
Genotype 1
9%
29%
33%
Genotype 1
ï£ 2 miljoen kopieën/ ml
25%
33%
45%
317 Genotype 1
> 2 miljoen kopieën/ ml
3%
27%
29%
Genotype 2/ 3
31%
65%
79%
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/ R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/ kg/ week) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/ dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/ week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/ dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/ HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/ kg/ IntronA 150c µg/ week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg) d 1.200 mg) d deb
Alle Genotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
Genotype 2, 3
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ⥠75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
JAMA 2004; 292(23):
2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
AIDS 2004; 18(13):
F27-F36.
318 Recidiverende patiënten:
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing 'van chronische HCV.
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling.
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64% ï£ 12 jaar.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Aanhoudende virologische responsratioâ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Tabel 5
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
Totale Respons1 (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
21 (81 %)*
1.
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
319 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot 273 IE/ ml) aan het einde van het infuus.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Kinderen en adolescenten:
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Tabel 6.
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
Parameter
Ribavirine
2
IntronA
15 mg/ kg/ dag in
3 MIE/ m driemaal per week
2
afzonderlijke doses (n = 17)
(n = 54)
T max (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
C max (ng/ ml)
3.275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
320 De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Dinatriumedetaat, Natriumchloride, Metacresol, Polysorbaat 80, Water voor injecties q. s.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 27 dagen bij 2 °C - 8 °C.
Microbiologisch gezien, eenmaal geopend, moet het product bewaard worden voor maximum 27 dagen bij 2 °C -8 °C.
Andere tijdsduur en omstandigheden zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
321 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1,2 ml oplossing (overeenkomend met 60 MIE) in een pen die bestaat uit een patroon (type I glas).
De patroon is aan de ene zijde afgesloten met een dopje (aluminium) met een folie (bromobutylrubber) en aan de andere zijde met een zuiger (bromobutylrubber) met 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.
Verpakkingsgrootten van 1, 2 of 8.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
De pen is ontworpen om een inhoud van 60 miljoen IE te leveren in doses gaande van 5 tot 20 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties.
Zorg ervoor dat u een geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen wordt subcutaan geïnjecteerd na bevestiging van een injectienaald en het draaien van de voorgeschreven dosis.
Haal de pen ongeveer 30 minuten vóór toediening uit de koelkast om de injecteerbare oplossing op kamertemperatuur te laten komen (niet meer dan 25 °C).
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd (zie â Hoe IntronA zelf toe te dienenâ).
Elke pen is bedoeld voor een maximale gebruiksperiode van vier weken en moet dan worden weggegooid.
Een nieuwe injectienaald moet worden gebruikt voor iedere dosis.
Na ieder gebruik moet de injectienaald veilig worden weggegooid en de pen moet onmiddellijk worden teruggeplaatst in de koelkast.
Een maximum van 48 uur (twee dagen) blootstelling aan 25 °C wordt toegestaan gedurende de periode van vier weken om toevallige vertragingen bij het terugleggen van de pen in de koelkast te dekken.
Er worden voldoende naalden en reinigingsdoekjes meegeleverd om de IntronA pen te kunnen gebruiken om de kleinste meetbare doses toe te dienen.
Leg de patiënt uit dat alle naalden en reinigingsdoekjes die overblijven nadat de laatste dosis in de pen is toegediend, op geschikte wijze en veilig moeten worden weggegooid.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie, vóór de toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 037 EU/ 1/ 99/ 127/ 038 EU/ 1/ 99/ 127/ 039
322 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
9 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing:
23 mei 2005
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
323 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
324 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel
SP (Brinny) Company Innishannon, County Cork Ierland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I:
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
ï· VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
325 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
326 A.
ETIKETTERING
327 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 1 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 1 miljoen IE interferon-alfa-2b en levert 1 miljoen IE per ml interferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: glycine, watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing Eén ampul met oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje 12 injectieflacons met poeder, 12 ampullen met oplosmiddel, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na bereiding, gebruik de bereide oplossing onmiddellijk of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
328 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 001 1 injectieflacon met poeder EU/ 1/ 99/ 127/ 040 12 injectieflacons met poeder
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 1 MIE poeder
329 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 1 miljoen IE/ ml poeder voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 miljoen IE/ ml
6.
OVERIGE
330 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 3 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 3 miljoen IE interferon-alfa-2b en levert 3 miljoen IE per ml interferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: glycine, watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing Eén ampul met oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
3 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje 6 injectieflacons met poeder en 6 ampullen met oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na bereiding, gebruik de bereide oplossing onmiddellijk of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
331 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 002 1 injectieflacon met poeder EU/ 1/ 99/ 127/ 003 6 injectieflacons met poeder
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 3 MIE poeder
332 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 3 miljoen IE/ ml poeder voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 miljoen IE/ ml
6.
OVERIGE
333 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 5 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 5 miljoen IE interferon-alfa-2b en levert 5 miljoen IE per ml interferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: glycine, watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing Eén ampul met oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje 6 injectieflacons met poeder en 6 ampullen met oplosmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na bereiding, gebruik de bereide oplossing onmiddellijk of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
334 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 004 1 injectieflacon met poeder EU/ 1/ 99/ 127/ 005 6 injectieflacons met poeder
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 5 MIE poeder
335 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 5 miljoen IE/ ml poeder voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 miljoen IE/ ml
6.
OVERIGE
336 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 10 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 10 miljoen IE interferon-alfa-2b en levert 10 miljoen IE per ml interferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: glycine, watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing Eén ampul met oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje 6 injectieflacons met poeder en 6 ampullen met oplosmiddel 10 injectieflacons met poeder, 10 ampullen met oplosmiddel, 10 injectiespuiten, 20 injectienaalden en 10 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na bereiding, gebruik de bereide oplossing onmiddellijk of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
337 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 006 1 injectieflacon met poeder EU/ 1/ 99/ 127/ 007 6 injectieflacons met poeder EU/ 1/ 99/ 127/ 008 10 injectieflacons met poeder
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 10 MIE poeder
338 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 10 miljoen IE/ ml poeder voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 miljoen IE/ ml
6.
OVERIGE
339 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 18 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 18 miljoen IE interferon-alfa-2b en levert 18 miljoen IE per ml interferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: glycine, watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing Eén ampul met oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
18 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na bereiding, gebruik de bereide oplossing onmiddellijk of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
340 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 009
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 18 MIU poeder
341 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 18 miljoen IE/ ml poeder voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
18 miljoen IE/ ml
6.
OVERIGE
342 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 30 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 30 miljoen IE interferon-alfa-2b en levert 30 miljoen IE per ml interferon-alfa-2b af wanneer opgelost zoals aanbevolen.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: glycine, watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing Eén ampul met oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon met poeder, 1 ampul met oplosmiddel, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP Na bereiding, gebruik de bereide oplossing onmiddellijk of binnen 24 uur wanneer bewaard in een koelkast bij 2°C - 8°C.
343 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 010
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 30 MIE poeder
344 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 30 miljoen IE/ ml poeder voor injectie of voor infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30 miljoen IE/ ml
6.
OVERIGE
345 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon, ampul met oplosmiddel
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor IntronA Water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml
6.
OVERIGE
346 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 3 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon bevat 3 miljoen IE interferon-alfa-2b in 0,5 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
3 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 6 reinigingsdoekjes 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
347 Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 011 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik EU/ 1/ 99/ 127/ 012 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje EU/ 1/ 99/ 127/ 013 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik EU/ 1/ 99/ 127/ 014 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 3 MIU oplossing
348 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 3 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 miljoen IE/ 0,5 ml
6.
OVERIGE
349 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 5 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon bevat 5 miljoen IE interferon-alfa-2b in 0,5 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 6 reinigingsdoekjes 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
350 Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 015 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik EU/ 1/ 99/ 127/ 016 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje EU/ 1/ 99/ 127/ 017 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik EU/ 1/ 99/ 127/ 018 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 5 MIE oplossing
351 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 5 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 miljoen IE/ 0,5 ml
6.
OVERIGE
352 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 10 miljoen IE/ ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon bevat 10 miljoen IE interferon-alfa-2b in 1 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 miljoen IE/ ml oplossing voor injectie of infusie 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 6 reinigingsdoekjes 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
353 Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overblijvende oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 019 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik EU/ 1/ 99/ 127/ 020 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje EU/ 1/ 99/ 127/ 021 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik EU/ 1/ 99/ 127/ 022 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 10 MIE oplossing
354 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 10 miljoen IE/ ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 miljoen IE/ 1 ml
6.
OVERIGE
355 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 18 miljoen IE/ 3 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon bevat 18 miljoen IE interferon-alfa-2b in 3 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
18 miljoen IE/ 3 ml oplossing voor injectie of infusie 1 multi-dosis injectieflacon 1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 2 multi-dosis injectieflacons 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes 12 multi-dosis injectieflacons 12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten, 72 injectienaalden en 144 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
356 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 023 1 multi-dosis injectieflacon EU/ 1/ 99/ 127/ 024 1 multi-dosis injectieflacon 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes EU/ 1/ 99/ 127/ 025 2 multi-dosis injectieflacons EU/ 1/ 99/ 127/ 041 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes EU/ 1/ 99/ 127/ 026 12 multi-dosis injectieflacons EU/ 1/ 99/ 127/ 042 12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten, 72 injectienaalden en 144 reinigingsdoekjes
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 18 MIE oplossing
357 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 18 miljoen IE/ 3 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
18 miljoen IE/ 3 ml
6.
OVERIGE
358 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 25 miljoen IE/ 2,5 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén injectieflacon bevat 25 miljoen IE interferon-alfa-2b in 2,5 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
25 miljoen IE/ 2,5 ml oplossing voor injectie of infusie 1 multi-dosis injectieflacon 1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 2 multi-dosis injectieflacons 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes 12 multi-dosis injectieflacons 12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten, 72 injectienaalden en 144 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
359 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 027 1 multi-dosis injectieflacon EU/ 1/ 99/ 127/ 028 1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes EU/ 1/ 99/ 127/ 029 2 multi-dosis injectieflacons EU/ 1/ 99/ 127/ 043 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes EU/ 1/ 99/ 127/ 030 12 multi-dosis injectieflacons EU/ 1/ 99/ 127/ 044 12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten, 72 injectienaalden en 144 reinigingsdoekjes
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 25 MIE oplossing
360 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 25 miljoen IE/ 2,5 ml oplossing voor injectie of infusie interferon-alfa-2b SC/ IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
25 miljoen IE/ 2,5 ml
6.
OVERIGE
361 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 18 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén pen bevat 18 miljoen IE interferon-alfa-2b in 1,2 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
18 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen 1 pen, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 2 pennen, 24 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes 8 pennen, 96 injectienaalden en 96 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
362 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 031 1 pen EU/ 1/ 99/ 127/ 032 2 pennen EU/ 1/ 99/ 127/ 033 8 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 18 MIE pen
363 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket pen
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 18 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen interferon-alfa-2b Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
18 miljoen IE/ pen
6.
OVERIGE
364 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
30 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen multi-dosis pen interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén pen bevat 30 miljoen IE interferon-alfa-2b in 1,2 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen 1 pen, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 2 pennen, 24 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes 8 pennen, 96 injectienaalden en 96 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
365 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 034 1 pen EU/ 1/ 99/ 127/ 035 2 pennen EU/ 1/ 99/ 127/ 036 8 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 30 MIE pen
366 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket pen
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 30 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen interferon-alfa-2b Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30 miljoen IE/ pen
6.
OVERIGE
367 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 60 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDE(E)L(EN)
Eén pen bevat 60 miljoen IE interferon-alfa-2b in 1,2 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen 1 pen, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes 2 pennen, 24 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes 8 pennen, 96 injectienaalden en 96 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
368 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 99/ 127/ 037 1 pen EU/ 1/ 99/ 127/ 038 2 pennen EU/ 1/ 99/ 127/ 039 8 pennen
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IntronA 60 MIE pen
369 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket pen
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 60 miljoen IE oplossing voor injectie multi-dosis pen interferon-alfa-2b Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
60 miljoen IE/ pen
6.
OVERIGE
370 B.
BIJSLUITER
371 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 1 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
372 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 373 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA Uw arts kan u aanbevelen een vaccinatie tegen hepatitis A en B te overwegen, indien u regelmatig/ herhaaldelijk albumine krijgt toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Dit geneesmiddel bevat humaan albumineoplossing als hulpstof.
Wanneer geneesmiddelen bereid worden uit menselijk bloed of plasma, worden bepaalde maatregelen getroffen om te vermijden dat infecties worden overgedragen op patiënten.
Deze omvatten een zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonors om er zeker van te zijn dat diegenen met het risico op het dragen van infecties worden uitgesloten, en het testen van elke donatie en plasmapool op tekenen van virussen/ infecties.
Fabrikanten van deze producten bouwen bij de bereiding van het bloed of het plasma eveneens methoden in die virussen kunnen onschadelijk maken of verwijderen.
Ondanks deze maatregelen kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van een infectie niet volledig worden uitgesloten.
Dit is ook van toepassing op onbekende of opkomende virussen of andere soorten infecties.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusinfecties met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
374 Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een overzicht te behouden van de gebruikte batches.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
375 Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt opgelost door toevoeging van 1 ml water voor injecties aan de injectieflacon.
De berekende hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt dan uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De eindconcentratie van interferon in 0,9% natriumchloride oplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
376 Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of
377 loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan het niet-opgeloste product vier weken lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
Als tijdens deze periode van vier weken het product niet wordt gebruikt, moet het weggegooid worden.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
378 Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
Alle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 1 miljoen IE/ ml.
- De andere bestanddelen zijn glycine, watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing.
- Oplosmiddel: water voor injecties 1 ml/ ampul
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie.
Het witte tot crèmekleurige poeder is verpakt in een glazen injectieflacon van 2 ml en het heldere en kleurloze oplosmiddel wordt geleverd in een glazen ampul van 2 ml met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.
Verpakkingsgrootte van 1 of 12.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
379 Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
380 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
381 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA poeder voor injectie;
- een ampul met oplosmiddel voor IntronA (water voor injecties 1 ml);
- een 2 ml spuit;
- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om
water voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met IntronA poeder;
- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Oplossen van IntronA poeder voor injectie Haal het beschermkapje van de IntronA injectieflacon af.
Maak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.
U kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.
Tik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.
Breek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.
Plaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.
Om de IntronA oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de IntronA injectieflacon en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Injecteer het oplosmiddel langzaam, zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt om de vorming van luchtbelletjes te vermijden.
Richt het stroompje niet op het witte poeder dat op de bodem van de injectieflacon ligt.
Om de witte inhoud op te lossen, draai de IntronA injectieflacon met een zachte roterende beweging, waarbij de injectienaald in de injectieflacon blijft, totdat de inhoud helemaal opgelost is.
Niet schudden.
Indien er zich toch luchtbelletjes vormen, wacht dan totdat de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes aan de oppervlakte van de oplossing ontsnapt zijn vóór u uw dosis uit de injectieflacon opzuigt.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Afmeten van de dosis IntronA uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis op in de spuit, zoals voorgeschreven door uw arts.
Houd de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.
Neem de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
382 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de bereide oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om uw dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
383 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 3 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
384 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 385 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA Uw arts kan u aanbevelen een vaccinatie tegen hepatitis A en B te overwegen, indien u regelmatig/ herhaaldelijk albumine krijgt toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Dit geneesmiddel bevat humaan albumineoplossing als hulpstof.
Wanneer geneesmiddelen bereid worden uit menselijk bloed of plasma, worden bepaalde maatregelen getroffen om te vermijden dat infecties worden overgedragen op patiënten.
Deze omvatten een zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonors om er zeker van te zijn dat diegenen met het risico op het dragen van infecties worden uitgesloten, en het testen van elke donatie en plasmapool op tekenen van virussen/ infecties.
Fabrikanten van deze producten bouwen bij de bereiding van het bloed of het plasma eveneens methoden in die virussen kunnen onschadelijk maken of verwijderen.
Ondanks deze maatregelen kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van een infectie niet volledig worden uitgesloten.
Dit is ook van toepassing op onbekende of opkomende virussen of andere soorten infecties.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusinfecties met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
386 Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een overzicht te behouden van de gebruikte batches.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
387 Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt opgelost door toevoeging van 1 ml water voor injecties aan de injectieflacon.
De berekende hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt dan uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De eindconcentratie van interferon in 0,9% natriumchloride oplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
388 Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of
389 loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan het niet-opgeloste product vier weken lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
Als tijdens deze periode van vier weken het product niet wordt gebruikt, moet het weggegooid worden.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
390 Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
Alle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 3 miljoen IE/ ml.
- De andere bestanddelen zijn glycine, watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing.
- Oplosmiddel: water voor injecties 1 ml/ ampul
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie Het witte tot crèmekleurige poeder is verpakt in een glazen injectieflacon van 2 ml en het heldere en kleurloze oplosmiddel wordt geleverd in een glazen ampul van 2 ml.
IntronA is beschikbaar in twee verschillende verpakkingsgroottes:
- Verpakking van 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie of infusie, 1 ampul met
water voor injecties, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje
- Verpakking van 6 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie of infusie
en 6 ampullen met water voor injecties Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
391 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Ãsterreich Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
392 Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
393 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA poeder voor injectie;
- een ampul met oplosmiddel voor IntronA (water voor injecties 1 ml);
- een 2 ml spuit;
- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om
water voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met IntronA poeder;
- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Oplossen van IntronA poeder voor injectie Haal het beschermkapje van de IntronA injectieflacon af.
Maak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.
U kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.
Tik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.
Breek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.
Plaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.
Om de IntronA oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de IntronA injectieflacon en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Injecteer het oplosmiddel langzaam, zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt om de vorming van luchtbelletjes te vermijden.
Richt het stroompje niet op het witte poeder dat op de bodem van de injectieflacon ligt.
Om de witte inhoud op te lossen, draai de IntronA injectieflacon met een zachte roterende beweging, waarbij de injectienaald in de injectieflacon blijft, totdat de inhoud helemaal opgelost is.
Niet schudden.
Indien er zich toch luchtbelletjes vormen, wacht dan totdat de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes aan de oppervlakte van de oplossing ontsnapt zijn vóór u uw dosis uit de injectieflacon opzuigt.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Afmeten van de dosis IntronA uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis op in de spuit, zoals voorgeschreven door uw arts.
Houd de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.
Neem de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
394 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de bereide oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om uw dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
395 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 5 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
396 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 397 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA Uw arts kan u aanbevelen een vaccinatie tegen hepatitis A en B te overwegen, indien u regelmatig/ herhaaldelijk albumine krijgt toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Dit geneesmiddel bevat humaan albumineoplossing als hulpstof.
Wanneer geneesmiddelen bereid worden uit menselijk bloed of plasma, worden bepaalde maatregelen getroffen om te vermijden dat infecties worden overgedragen op patiënten.
Deze omvatten een zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonors om er zeker van te zijn dat diegenen met het risico op het dragen van infecties worden uitgesloten, en het testen van elke donatie en plasmapool op tekenen van virussen/ infecties.
Fabrikanten van deze producten bouwen bij de bereiding van het bloed of het plasma eveneens methoden in die virussen kunnen onschadelijk maken of verwijderen.
Ondanks deze maatregelen kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van een infectie niet volledig worden uitgesloten.
Dit is ook van toepassing op onbekende of opkomende virussen of andere soorten infecties.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusinfecties met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
398 Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een overzicht te behouden van de gebruikte batches.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
399 Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt opgelost door toevoeging van 1 ml water voor injecties aan de injectieflacon.
De berekende hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt dan uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De eindconcentratie van interferon in 0,9% natriumchloride oplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
400 Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of
401 loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan het niet-opgeloste product vier weken lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
Als tijdens deze periode van vier weken het product niet wordt gebruikt, moet het weggegooid worden.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
402 Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
Alle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 5 miljoen IE/ ml.
- De andere bestanddelen zijn glycine, watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing.
- Oplosmiddel: water voor injecties 1 ml/ ampul
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie.
Het witte tot crèmekleurige poeder is verpakt in een glazen injectieflacon van 2 ml en het heldere en kleurloze oplosmiddel wordt geleverd in een glazen ampul van 2 ml.
IntronA is beschikbaar in twee verschillende verpakkingsgroottes:
- Verpakking van 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie of infusie, 1 ampul met
water voor injecties, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje
- Verpakking van 6 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie of infusie
en 6 ampullen met water voor injecties Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
403 ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Ãsterreich Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
404 Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
405 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA poeder voor injectie;
- een ampul met oplosmiddel voor IntronA (water voor injecties 1 ml);
- een 2 ml spuit;
- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om
water voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met IntronA poeder;
- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Oplossen van IntronA poeder voor injectie Haal het beschermkapje van de IntronA injectieflacon af.
Maak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.
U kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.
Tik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.
Breek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.
Plaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.
Om de IntronA oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de IntronA injectieflacon en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Injecteer het oplosmiddel langzaam, zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt om de vorming van luchtbelletjes te vermijden.
Richt het stroompje niet op het witte poeder dat op de bodem van de injectieflacon ligt.
Om de witte inhoud op te lossen, draai de IntronA injectieflacon met een zachte roterende beweging, waarbij de injectienaald in de injectieflacon blijft, totdat de inhoud helemaal opgelost is.
Niet schudden.
Indien er zich toch luchtbelletjes vormen, wacht dan totdat de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes aan de oppervlakte van de oplossing ontsnapt zijn vóór u uw dosis uit de injectieflacon opzuigt.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Afmeten van de dosis IntronA uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis op in de spuit, zoals voorgeschreven door uw arts.
Houd de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.
Neem de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
406 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de bereide oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om uw dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
407 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 10 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
408 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 409 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA Uw arts kan u aanbevelen een vaccinatie tegen hepatitis A en B te overwegen, indien u regelmatig/ herhaaldelijk albumine krijgt toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Dit geneesmiddel bevat humaan albumineoplossing als hulpstof.
Wanneer geneesmiddelen bereid worden uit menselijk bloed of plasma, worden bepaalde maatregelen getroffen om te vermijden dat infecties worden overgedragen op patiënten.
Deze omvatten een zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonors om er zeker van te zijn dat diegenen met het risico op het dragen van infecties worden uitgesloten, en het testen van elke donatie en plasmapool op tekenen van virussen/ infecties.
Fabrikanten van deze producten bouwen bij de bereiding van het bloed of het plasma eveneens methoden in die virussen kunnen onschadelijk maken of verwijderen.
Ondanks deze maatregelen kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van een infectie niet volledig worden uitgesloten.
Dit is ook van toepassing op onbekende of opkomende virussen of andere soorten infecties.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusinfecties met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
410 Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een overzicht te behouden van de gebruikte batches.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
411 Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt opgelost door toevoeging van 1 ml water voor injecties aan de injectieflacon.
De berekende hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt dan uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De eindconcentratie van interferon in 0,9% natriumchloride oplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
412 Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of
413 loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan het niet-opgeloste product vier weken lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
Als tijdens deze periode van vier weken het product niet wordt gebruikt, moet het weggegooid worden.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
414 Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
Alle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 10 miljoen IE/ ml.
- De andere bestanddelen zijn glycine, watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing.
- Oplosmiddel: water voor injecties 1 ml/ ampul
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie.
Het witte tot crèmekleurige poeder is verpakt in een glazen injectieflacon van 2 ml en het heldere en kleurloze oplosmiddel wordt geleverd in een glazen ampul van 2 ml.
IntronA is beschikbaar in drie verschillende verpakkingsgroottes:
- Verpakking van 1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie of infusie, 1 ampul met
water voor injecties, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje
- Verpakking van 6 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie of infusie
en 6 ampullen met water voor injecties
- Verpakking van 10 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie of
infusie, 10 ampullen met water voor injecties, 10 injectiespuiten, 20 injectienaalden en 10 reinigingsdoekjes Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest
415 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Ãsterreich Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
416 Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
417 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA poeder voor injectie;
- een ampul met oplosmiddel voor IntronA (water voor injecties 1 ml);
- een 2 ml spuit;
- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om
water voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met IntronA poeder;
- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Oplossen van IntronA poeder voor injectie Haal het beschermkapje van de IntronA injectieflacon af.
Maak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.
U kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.
Tik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.
Breek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.
Plaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.
Om de IntronA oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de IntronA injectieflacon en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Injecteer het oplosmiddel langzaam, zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt om de vorming van luchtbelletjes te vermijden.
Richt het stroompje niet op het witte poeder dat op de bodem van de injectieflacon ligt.
Om de witte inhoud op te lossen, draai de IntronA injectieflacon met een zachte roterende beweging, waarbij de injectienaald in de injectieflacon blijft, totdat de inhoud helemaal opgelost is.
Niet schudden.
Indien er zich toch luchtbelletjes vormen, wacht dan totdat de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes aan de oppervlakte van de oplossing ontsnapt zijn vóór u uw dosis uit de injectieflacon opzuigt.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Afmeten van de dosis IntronA uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis op in de spuit, zoals voorgeschreven door uw arts.
Houd de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.
Neem de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
418 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de bereide oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om uw dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
419 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 18 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
420 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 421 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA Uw arts kan u aanbevelen een vaccinatie tegen hepatitis A en B te overwegen, indien u regelmatig/ herhaaldelijk albumine krijgt toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Dit geneesmiddel bevat humaan albumineoplossing als hulpstof.
Wanneer geneesmiddelen bereid worden uit menselijk bloed of plasma, worden bepaalde maatregelen getroffen om te vermijden dat infecties worden overgedragen op patiënten.
Deze omvatten een zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonors om er zeker van te zijn dat diegenen met het risico op het dragen van infecties worden uitgesloten, en het testen van elke donatie en plasmapool op tekenen van virussen/ infecties.
Fabrikanten van deze producten bouwen bij de bereiding van het bloed of het plasma eveneens methoden in die virussen kunnen onschadelijk maken of verwijderen.
Ondanks deze maatregelen kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van een infectie niet volledig worden uitgesloten.
Dit is ook van toepassing op onbekende of opkomende virussen of andere soorten infecties.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusinfecties met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
422 Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een overzicht te behouden van de gebruikte batches.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
423 Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt opgelost door toevoeging van 1 ml water voor injecties aan de injectieflacon.
De berekende hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt dan uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De eindconcentratie van interferon in 0,9% natriumchloride oplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
424 Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of
425 loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan het niet-opgeloste product vier weken lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
Als tijdens deze periode van vier weken het product niet wordt gebruikt, moet het weggegooid worden.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
426 Alle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 18 miljoen IE/ ml.
- De andere bestanddelen zijn glycine, watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing.
- Oplosmiddel: water voor injecties 1 ml/ ampul
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie.
Het witte tot crèmekleurige poeder is verpakt in een glazen injectieflacon van 2 ml en het heldere en kleurloze oplosmiddel wordt geleverd in een glazen ampul van 2 ml met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
427 Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
428 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
429 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA poeder voor injectie;
- een ampul met oplosmiddel voor IntronA (water voor injecties 1 ml);
- een 2 ml spuit;
- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om
water voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met IntronA poeder;
- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Oplossen van IntronA poeder voor injectie Haal het beschermkapje van de IntronA injectieflacon af.
Maak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.
U kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.
Tik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.
Breek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.
Plaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.
Om de IntronA oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de IntronA injectieflacon en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Injecteer het oplosmiddel langzaam, zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt om de vorming van luchtbelletjes te vermijden.
Richt het stroompje niet op het witte poeder dat op de bodem van de injectieflacon ligt.
Om de witte inhoud op te lossen, draai de IntronA injectieflacon met een zachte roterende beweging, waarbij de injectienaald in de injectieflacon blijft, totdat de inhoud helemaal opgelost is.
Niet schudden.
Indien er zich toch luchtbelletjes vormen, wacht dan totdat de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes aan de oppervlakte van de oplossing ontsnapt zijn vóór u uw dosis uit de injectieflacon opzuigt.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Afmeten van de dosis IntronA uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis op in de spuit, zoals voorgeschreven door uw arts.
Houd de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.
Neem de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
430 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de bereide oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om uw dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
431 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 30 miljoen IE/ ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
432 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 433 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA Uw arts kan u aanbevelen een vaccinatie tegen hepatitis A en B te overwegen, indien u regelmatig/ herhaaldelijk albumine krijgt toegediend dat is afgeleid van menselijk plasma.
Dit geneesmiddel bevat humaan albumineoplossing als hulpstof.
Wanneer geneesmiddelen bereid worden uit menselijk bloed of plasma, worden bepaalde maatregelen getroffen om te vermijden dat infecties worden overgedragen op patiënten.
Deze omvatten een zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonors om er zeker van te zijn dat diegenen met het risico op het dragen van infecties worden uitgesloten, en het testen van elke donatie en plasmapool op tekenen van virussen/ infecties.
Fabrikanten van deze producten bouwen bij de bereiding van het bloed of het plasma eveneens methoden in die virussen kunnen onschadelijk maken of verwijderen.
Ondanks deze maatregelen kan bij toediening van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma, de kans op overdracht van een infectie niet volledig worden uitgesloten.
Dit is ook van toepassing op onbekende of opkomende virussen of andere soorten infecties.
Er zijn geen gevallen gemeld van virusinfecties met albumine die bereid werd naar Europese Farmacopee-specificaties volgens vastgelegde processen.
434 Het wordt ten zeerste aanbevolen om, telkens IntronA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product te noteren om een overzicht te behouden van de gebruikte batches.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
435 Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
De gelyofiliseerde poedervorm van IntronA wordt opgelost door toevoeging van 1 ml water voor injecties aan de injectieflacon.
De berekende hoeveelheid interferon voor de juiste dosis wordt dan uit de injectieflacon(s) opgezogen en toegevoegd aan 100 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie en toegediend over een periode van 20 minuten.
De eindconcentratie van interferon in 0,9% natriumchloride oplossing mag niet minder dan 1 x 105 IE/ ml bedragen.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
436 Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of
437 loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan het niet-opgeloste product vier weken lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
Als tijdens deze periode van vier weken het product niet wordt gebruikt, moet het weggegooid worden.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
438 Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
Alle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 30 miljoen IE/ ml.
- De andere bestanddelen zijn glycine, watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat en humaan albumineoplossing.
- Oplosmiddel: water voor injecties 1 ml/ ampul
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie.
Het witte tot crèmekleurige poeder is verpakt in een glazen injectieflacon van 2 ml en het heldere en kleurloze oplosmiddel wordt geleverd in een glazen ampul van 2 ml met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
439 Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
440 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
441 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA poeder voor injectie;
- een ampul met oplosmiddel voor IntronA (water voor injecties 1 ml);
- een 2 ml spuit;
- een lange naald (bijvoorbeeld 0,8 x 40 mm [21 gauge 1,5 inch]) die moet worden gebruikt om
water voor injecties toe te voegen aan de injectieflacon met IntronA poeder;
- een korte naald (bijvoorbeeld 0,3 x 13 mm [30 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Oplossen van IntronA poeder voor injectie Haal het beschermkapje van de IntronA injectieflacon af.
Maak het rubberen dopje aan de bovenzijde van de injectieflacon schoon met een reinigingsdoekje.
U kunt het doekje bewaren om de huid waar u de injectie zult geven, schoon te maken.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de lange naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de naald uit de beschermdop zonder de naald aan te raken en houd de spuit met de naald in uw hand.
Tik zachtjes tegen de bovenkant van de ampul om zeker te zijn dat al de vloeistof zich aan de onderkant van de ampul bevindt.
Breek het bovenste stuk van de ampul met oplosmiddel af.
Plaats de naald in de ampul met oplosmiddel en zuig het oplosmiddel volledig op.
Om de IntronA oplossing te bereiden, steek de naald door het rubberen dopje van de IntronA injectieflacon en plaats de punt van de naald voorzichtig tegen de glazen wand van de injectieflacon zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Injecteer het oplosmiddel langzaam, zorg ervoor dat het vloeistofstroompje tegen de glazen wand van de injectieflacon komt om de vorming van luchtbelletjes te vermijden.
Richt het stroompje niet op het witte poeder dat op de bodem van de injectieflacon ligt.
Om de witte inhoud op te lossen, draai de IntronA injectieflacon met een zachte roterende beweging, waarbij de injectienaald in de injectieflacon blijft, totdat de inhoud helemaal opgelost is.
Niet schudden.
Indien er zich toch luchtbelletjes vormen, wacht dan totdat de oplossing helder geworden is en alle luchtbelletjes aan de oppervlakte van de oplossing ontsnapt zijn vóór u uw dosis uit de injectieflacon opzuigt.
De oplossing moet onmiddellijk na reconstitutie gebruikt worden.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet het bewaard worden in de koelkast bij 2 °C-8 °C en gebruikt worden binnen 24 uur.
Afmeten van de dosis IntronA uit het opgeloste poeder voor injectie Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de opgeloste IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis op in de spuit, zoals voorgeschreven door uw arts.
Houd de spuit met de naald in de injectieflacon naar boven gericht, haal de spuit van de lange naald af zonder de naald uit de injectieflacon te halen of de bovenzijde van de spuit aan te raken.
Neem de korte naald en zet die stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop weer op de injectienaald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
442 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de bereide oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om uw dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon, de ampul en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
443 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 3 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
444 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 445 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
446 Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.
De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
447 Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere
448 laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel 449 waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
IntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens deze periode van zeven dagen.
Als het product niet gebruikt wordt tijdens deze periode van zeven dagen, moet het weggegooid worden.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
Alle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 3 miljoen IE in een injectieflacon
voor eenmalig gebruik.
- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,
dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon met 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje.
Verpakking van 1, 6 of 12.
Een injectieflacon afzonderlijk is ook verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België 450 Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
451 España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
452 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
- een 1 ml spuit;
- een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA Haal de dop van de injectieflacon.
Als het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen.
Maak met een reinigingsdoekje het rubberen dopje schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht door de piston tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om de dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
453 De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
Gebruikt u de multi-dosis injectieflacons, zorg er dan voor dat u de injectieflacon terug in de koelkast legt.
454 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 5 miljoen IE/ 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
455 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 456 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
457 Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.
De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
458 Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere
459 laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel 460 waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
IntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens deze periode van zeven dagen.
Als het product niet gebruikt wordt tijdens deze periode van zeven dagen, moet het weggegooid worden.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
Alle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 5 miljoen IE in een injectieflacon
voor eenmalig gebruik.
- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,
dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon met 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje.
Verpakking van 1, 6 of 12.
Een injectieflacon afzonderlijk is ook verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België 461 Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
462 España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
463 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
- een 1 ml spuit;
- een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA Haal de dop van de injectieflacon.
Als het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen.
Maak met een reinigingsdoekje het rubberen dopje schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht door de piston tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om de dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
464 De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
Gebruikt u de multi-dosis injectieflacons, zorg er dan voor dat u de injectieflacon terug in de koelkast legt.
465 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 10 miljoen IE/ ml oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
466 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 467 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
468 Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.
De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
469 Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere
470 laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel 471 waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
IntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens deze periode van zeven dagen.
Als het product niet gebruikt wordt tijdens deze periode van zeven dagen, moet het weggegooid worden.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
Alle ongebruikte producten moeten worden weggegooid na het optrekken van de dosis.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 10 miljoen IE in een injectieflacon
voor eenmalig gebruik.
- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,
dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon met 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje.
Verpakking van 1, 6 of 12.
Een injectieflacon afzonderlijk is ook verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België 472 Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
473 España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
474 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
- een 2 ml spuit;
- een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA Haal de dop van de injectieflacon.
Als het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen.
Maak met een reinigingsdoekje het rubberen dopje schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht door de piston tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om de dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
475 De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
Gebruikt u de multi-dosis injectieflacons, zorg er dan voor dat u de injectieflacon terug in de koelkast legt.
476 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 18 miljoen IE/ 3 ml oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
477 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 478 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
479 Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.
De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
480 Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere
481 laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel 482 waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
IntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens deze periode van zeven dagen.
Als het product niet gebruikt wordt tijdens deze periode van zeven dagen, moet het weggegooid worden.
Eenmaal geopend, kan het product maximum 28 dagen bewaard worden bij 2 °C - 8 °C.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 18 miljoen IE in een multi-dosis
injectieflacon.
- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,
dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
- Eén ml oplossing bevat 6 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon.
IntronA is beschikbaar in zes verschillende verpakkingsgroottes:
- Verpakking van 1 injectieflacon
- Verpakking van 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
- Verpakking van 2 injectieflacons
- Verpakking van 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes
- Verpakking van 12 injectieflacons
- Verpakking van 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten, 72 injectienaalden
en 144 reinigingsdoekjes Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
483 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
484 Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
485 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
- een 1 ml spuit;
- een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA Haal de dop van de injectieflacon.
Als het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen.
Maak met een reinigingsdoekje het rubberen dopje schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht door de piston tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Volume dat dient opgetrokken te worden overeenkomstig de dosis:
Volume (ml)
Overeenkomstige dosis (miljoen IE) bij gebruik van IntronA 18 miljoen IE/ 3 ml oplossing voor injectie of voor infusie
0,25
1,5
0,5
3
1
6
1,5
9
2
12
2,5
15
3
18
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
486 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om de dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
Gebruikt u de multi-dosis injectieflacons, zorg er dan voor dat u de injectieflacon terug in de koelkast legt.
487 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 25 miljoen IE/ 2,5 ml oplossing voor injectie of infusie Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
488 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 489 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
490 Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid.
Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ ml bedragen.
De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC zak of glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
GEEN ENKEL ANDER GENEESMIDDEL MAG PER INFUUS TOEGEDIEND WORDEN SAMEN MET INTRONA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week), of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
491 Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere
492 laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel 493 waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast bij of onder 25 °C bewaard worden vóór gebruik.
IntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens deze periode van zeven dagen.
Als het product niet gebruikt wordt tijdens deze periode van zeven dagen, moet het weggegooid worden.
Eenmaal geopend, kan het product maximum 28 dagen bewaard worden bij 2 °C - 8 °C.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 25 miljoen IE in een multi-dosis
injectieflacon.
- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,
dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
- Eén ml oplossing bevat 10 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon.
IntronA is beschikbaar in zes verschillende verpakkingsgroottes:
- Verpakking van 1 injectieflacon
- Verpakking van 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
- Verpakking van 2 injectieflacons
- Verpakking van 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes
- Verpakking van 12 injectieflacons
- Verpakking van 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten, 72 injectienaalden
en 144 reinigingsdoekjes Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
494 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
495 Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
496 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
- een 1 ml spuit;
- een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor subcutane injectie;
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA Haal de dop van de injectieflacon.
Als het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen.
Maak met een reinigingsdoekje het rubberen dopje schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking.
Raak de bovenzijde van de spuit niet aan.
Neem de naald en zet deze stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht door de piston tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand.
Zorg ervoor dat de punt van de naald in de IntronA oplossing zit.
Uw andere hand is vrij om de piston te bewegen.
Trek aan de hand van de piston langzaam de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn.
Als u luchtbelletjes opmerkt, trek de piston dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen.
Druk de piston langzaam terug in tot aan de juiste dosis.
Volume dat dient opgetrokken te worden overeenkomstig de dosis:
Volume (ml)
Overeenkomstige dosis (miljoen IE) bij gebruik van IntronA 25 miljoen IE/ 2,5 ml oplossing voor injectie of voor infusie
0,25
2,5
0,5
5
1
10
1,5
15
2
20
2,5
25
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
497 Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C.
Als de oplossing koud is, verwarm de spuit dan in uw handpalmen.
Kijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt.
U bent nu klaar om de dosis te injecteren.
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt.
Injecteer de oplossing door de piston langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald uit de huid.
Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie, indien nodig gedurende enkele seconden.
Masseer de injectieplaats niet.
Als u bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid.
Gooi de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
Gebruikt u de multi-dosis injectieflacons, zorg er dan voor dat u de injectieflacon terug in de koelkast legt.
498 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 18 miljoen IE oplossing voor injectie, multi-dosis pen Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
499 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 500 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
501 Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week) of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, gebruik het dan vlak voor u gaat slapen.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis
502 vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten):
503 pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
504 Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Elke pen is bedoeld voor een maximale gebruiksperiode van vier weken en moet daarna weggegooid worden.
De pen kan maximaal 48 uur (twee dagen) bij 25°C bewaard worden tijdens de periode van vier weken om toevallige vertragingen bij het terugbrengen van de pen in de koelkast te dekken.
Afhankelijk van uw dosis is het mogelijk dat u naalden en reinigingsdoekjes overhoudt.
Gooi die op geschikte wijze en veilig weg.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 18 miljoen IE/ pen.
- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,
dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen patroon.
De pen is ontworpen om een inhoud van 18 miljoen IE te leveren in doses gaande van 1,5 tot 6 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 1,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
IntronA is beschikbaar in drie verschillende verpakkingsgroottes:
IntronA, 18 miljoen IE/ pen, oplossing voor injectie:
- Verpakking van 1 pen, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
- Verpakking van 2 pennen, 24 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes
- Verpakking van 8 pennen, 96 injectienaalden en 96 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
505 Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
506 France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
507 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een IntronA multi-dosis pen;
- een naald voor subcutane injectie (geleverd in de verpakking);
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Gebruik de injectienaalden die in de verpakking zitten alleen voor IntronA.
Gebruik een nieuwe injectienaald voor elke dosis.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is op het moment van de injectie.
Figuren A en B tonen u al de verschillende onderdelen van de pen en de injectienaald.
De belangrijkste onderdelen zijn de volgende:
- De schaalverdeling op de drukknop vermeldt welke dosis is ingesteld.
- De kleurcodestreep bruin en de drukknop bevinden zich aan de onderzijde van de pen als deze
met de dop naar boven wordt gehouden.
- De pen kan alleen volledig afgesloten worden als de driehoek op de dop overeenkomt met de
dosisaanduiding op de schacht.
Buitenste naaldkap Dop
Naald
Dop schaalverdeling Rubberen membraan
Binnenste naaldkap Naald
Reservoir
Dosisaanduiding
Pen schacht
Kleurcode Drukknop
Drukknop schaalverdeling
Afdekplaatje
Figuur A
Figuur B
508 Afmeten van de dosis IntronA Haal de pen ongeveer een half uur voor toediening van de dosis uit de koelkast, zodat de oplossing in de pen op kamertemperatuur is wanneer die wordt toegediend.
Wanneer u klaar bent om de injectie toe te dienen, maak dan de pen als volgt klaar:
Controleer of IntronA, oplossing voor injectie, helder en kleurloos is van uitzicht voor gebruik.
Niet gebruiken als de oplossing geen helder, uniform uitzicht heeft of als ze deeltjes bevat.
Verwijder de dop van de pen en ontsmet het rubberen membraan (zie Figuur C) met een reinigingsdoekje.
Pen schacht
Drukknop
Rubberen membraan
Figuur C
Verwijder het afdekplaatje van de injectienaald.
Denk eraan dat het achterste deel van de injectienaald vrijkomt zodra het afdekplaatje verwijderd is (zie Figuur D).
Figuur D
Druk de injectienaald voorzichtig op de pen zoals aangegeven in Figuur E (Merk op dat het achterste deel van de injectienaald het rubberen membraan, dat vooraf ontsmet werd, zal doorprikken).
Schroef de injectienaald nu stevig vast op de pen door die te draaien in de richting van de wijzers van de klok (zie Figuur F).
Figuur E
Figuur F
509 Verwijder eerst de buitenste injectienaaldkap (Figuur G).
Verwijder daarna voorzichtig de binnenste injectienaaldkap en houd er rekening mee dat de injectienaald nu vrijkomt (Figuur H).
Bewaar de buitenste injectienaaldkap voor later gebruik.
Figuur G
Figuur H
De pen is nu
gebruiksklaar.
Aangezien zich een kleine hoeveelheid
lucht kan ophopen in de
injectienaald en het reservoir tijdens de bewaring, bestaat de volgende stap erin de luchtbelletjes te verwijderen.
Men noemt dit het uitvoeren van het luchtschot.
Houd de IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen met de injectienaaldpunt naar boven.
Tik met uw vinger op het reservoir zodat de luchtbellen naar de bovenkant van het reservoir, juist onder de injectienaald, opborrelen (Figuur I).
Reservoir
Figuur I
Houd de pen ter hoogte van de schacht vast en draai het reservoir in de richting die aangeduid wordt door de pijl op Figuur J (met de wijzers van de klok mee) tot u een klik voelt.
Figuur J
Houd de pen naar boven gericht, druk de drukknop volledig in en kijk of er een druppel IntronA, oplossing voor injectie, verschijnt aan de injectienaaldpunt (zie de druppel aan de injectienaaldpunt in Figuur K hieronder).
510 Figuur K
Als u geen druppel ziet, gebruik dan een andere pen en bezorg de defecte pen aan de leverancier terug.
Opmerking: er kan nog wat lucht overblijven in de pen, maar dit is niet belangrijk aangezien u de lucht uit de injectienaald heeft verwijderd en de dosis accuraat zal zijn.
Plaats de dop van de IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen met de â driehoekâ tegenover de dosisaanduiding zoals aangegeven in Figuur L.
Figuur L
De pen is nu klaar om de dosis in te stellen.
Houd bij de volgende fasen de pen in het midden van de schacht vast.
Hierdoor kan de drukknop vrij bewegen en wordt de correcte dosisinstelling gegarandeerd.
Om de vereiste dosis in te stellen, moet u de pen met één hand horizontaal vasthouden bij de schacht.
Draai met de andere hand de dop met de wijzers van de klok mee, zoals aangeduid met de pijl in Figuur M.
U zult vaststellen dat de drukknop omhoog gaat en de ingestelde dosis aanduidt.
Om de correcte dosis in te stellen, draait u de dop zoveel keer als aangegeven:
Aantal â draaienâ en â klikkenâ
Overeenkomstige doses (miljoen IE) bij
gebruik van IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen 18 miljoen IE/ pen:
1 volledige draai (5 klikken)
1,5
6 klikken
1,8
7 klikken
2,1
8 klikken
2,4
9 klikken
2,7
2 volledige draaien (10 klikken)
511
3
Figuur M
11 klikken
3,3
12 klikken
3,6
13 klikken
3,9
14 klikken
4,2
3 volledige draaien (15 klikken)
4,5
16 klikken
4,8
17 klikken
5,1
18 klikken
5,4
19 klikken
5,7
4 volledige draaien (20 klikken)*
6
*4 volledige draaien komen overeen met de maximaal toe te dienen dosis in één injectie.
De pen is ontworpen om een volume van 18 miljoen IE te leveren in doses gaande van 1,5 tot 6 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 1,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
De schaalverdeling op de drukknop zal u de ingestelde dosis aanduiden (zie figuur N hieronder).
Voor doses die overeenkomen met volledige draaien, moet de schaalverdeling op één lijn staan met de correcte dosisaanduiding.
Voor doses die overeenkomen met klikken tussen volledige draaien in, moet de schaalverdeling op één lijn staan tussen de correcte dosisaanduidingen van twee volledige draaien in.
U kunt daar controleren of u de correcte dosis heeft ingesteld.
Figuur N
Zorg er na elke volledige draai voor dat de driehoek tegenover de dosisaanduiding staat (zie Figuur O).
Als u een verkeerde dosis heeft ingesteld, draai dan de dop zo ver mogelijk terug (tegen de wijzers van de klok in) tot de drukknop terug op zijn oorspronkelijke plaats zit en begin daarna opnieuw.
Zodra de correcte dosis is ingesteld, bent u klaar om de injectie toe te dienen.
512 Figuur O
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Neem met uw andere hand de pen en houd deze vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van ongeveer 45° in de huidplooi die u vasthoudt.
Druk de drukknop dan volledig in (zie Figuur P).
Figuur P
Houd de drukknop ingeduwd, laat de injectienaald gedurende enkele seconden ter plaatse zitten zodat IntronA, oplossing voor injectie, zich onder de huid kan verspreiden en verwijder die daarna.
Plaats voorzichtig de buitenste injectienaaldkap terug (zie Figuur Q).
Figuur Q
513 Schroef de injectienaaldset volledig los door tegen de wijzers van de klok in te draaien, zoals aangegeven in Figuur R.
Verwijder die daarna zorgvuldig van de pen en gooi de afgedekte injectienaald weg (zie Figuur S).
Figuur R
Figuur S
Plaats de dop van de pen opnieuw met de driehoek tegenover de dosisaanduiding, zoals aangeduid in Figuur T.
Leg de pen vervolgens terug in de koelkast.
Figuur T
514 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 30 miljoen IE oplossing voor injectie, multi-dosis pen Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
515 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 516 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
517 Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week) of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, gebruik het dan vlak voor u gaat slapen.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis
518 vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
519 Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen
520 (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Elke pen is bedoeld voor een maximale gebruiksperiode van vier weken en moet daarna weggegooid worden.
De pen kan maximaal 48 uur (twee dagen) bij 25°C bewaard worden tijdens de periode van vier weken om toevallige vertragingen bij het terugbrengen van de pen in de koelkast te dekken.
Afhankelijk van uw dosis is het mogelijk dat u naalden en reinigingsdoekjes overhoudt.
Gooi die op geschikte wijze en veilig weg.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 30 miljoen IE/ pen.
- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,
dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen patroon.
De pen is ontworpen om een inhoud van 30 miljoen IE te leveren in doses gaande van 2,5 tot 10 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 2,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
IntronA is beschikbaar in drie verschillende verpakkingsgroottes:
IntronA, 30 miljoen IE/ pen, oplossing voor injectie:
- Verpakking van 1 pen, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
- Verpakking van 2 pennen, 24 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes
- Verpakking van 8 pennen, 96 injectienaalden en 96 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant SP Labo N. V.
521 Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park
Slovenija Dunajska 22
522 Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
523 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een IntronA multi-dosis pen;
- een naald voor subcutane injectie (geleverd in de verpakking);
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Gebruik de injectienaalden die in de verpakking zitten alleen voor IntronA.
Gebruik een nieuwe injectienaald voor elke dosis.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is op het moment van de injectie.
Figuren A en B tonen u al de verschillende onderdelen van de pen en de injectienaald.
De belangrijkste onderdelen zijn de volgende:
- De schaalverdeling op de drukknop vermeldt welke dosis is ingesteld.
- De kleurcodestreep blauw en de drukknop bevinden zich aan de onderzijde van de pen als deze
met de dop naar boven wordt gehouden.
- De pen kan alleen volledig afgesloten worden als de driehoek op de dop overeenkomt met de
dosisaanduiding op de schacht.
Buitenste naaldkap Dop
Naald
Dop schaalverdeling Rubberen membraan
Binnenste naaldkap Naald
Reservoir
Dosisaanduiding
Pen schacht
Kleurcode Drukknop
Drukknop schaalverdeling
Afdekplaatje
Figuur A
Figuur B
524 Afmeten van de dosis IntronA Haal de pen ongeveer een half uur voor toediening van de dosis uit de koelkast, zodat de oplossing in de pen op kamertemperatuur is wanneer die wordt toegediend.
Wanneer u klaar bent om de injectie toe te dienen, maak dan de pen als volgt klaar:
Controleer of IntronA, oplossing voor injectie, helder en kleurloos is van uitzicht voor gebruik.
Niet gebruiken als de oplossing geen helder, uniform uitzicht heeft of als ze deeltjes bevat.
Verwijder de dop van de pen en ontsmet het rubberen membraan (zie Figuur C) met een reinigingsdoekje.
Pen schacht
Drukknop
Rubberen membraan
Figuur C
Verwijder het afdekplaatje van de injectienaald.
Denk eraan dat het achterste deel van de injectienaald vrijkomt zodra het afdekplaatje verwijderd is (zie Figuur D).
Figuur D
Druk de injectienaald voorzichtig op de pen zoals aangegeven in Figuur E (Merk op dat het achterste deel van de injectienaald het rubberen membraan, dat vooraf ontsmet werd, zal doorprikken).
Schroef de injectienaald nu stevig vast op de pen door die te draaien in de richting van de wijzers van de klok (zie Figuur F).
Figuur E
Figuur F
525 Verwijder eerst de buitenste injectienaaldkap (Figuur G).
Verwijder daarna voorzichtig de binnenste injectienaaldkap en houd er rekening mee dat de injectienaald nu vrijkomt (Figuur H).
Bewaar de buitenste injectienaaldkap voor later gebruik.
Figuur G
Figuur H
De pen is nu
gebruiksklaar.
Aangezien zich een kleine hoeveelheid
lucht kan ophopen in de
injectienaald en het reservoir tijdens de bewaring, bestaat de volgende stap erin de luchtbelletjes te verwijderen.
Men noemt dit het uitvoeren van het luchtschot.
Houd de IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen met de injectienaaldpunt naar boven.
Tik met uw vinger op het reservoir zodat de luchtbellen naar de bovenkant van het reservoir, juist onder de injectienaald, opborrelen (Figuur I).
Reservoir
Figuur I
Houd de pen ter hoogte van de schacht vast en draai het reservoir in de richting die aangeduid wordt door de pijl op Figuur J (met de wijzers van de klok mee) tot u een klik voelt.
Figuur J
Houd de pen naar boven gericht, druk de drukknop volledig in en kijk of er een druppel IntronA, oplossing voor injectie, verschijnt aan de injectienaaldpunt (zie de druppel aan de injectienaaldpunt in Figuur K hieronder).
526 Figuur K
Als u geen druppel ziet, gebruik dan een andere pen en bezorg de defecte pen aan de leverancier terug.
Opmerking: er kan nog wat lucht overblijven in de pen, maar dit is niet belangrijk aangezien u de lucht uit de injectienaald heeft verwijderd en de dosis accuraat zal zijn.
Plaats de dop van de IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen met de â driehoekâ tegenover de dosisaanduiding zoals aangegeven in Figuur L.
Figuur L
De pen is nu klaar om de dosis in te stellen.
Houd bij de volgende fasen de pen in het midden van de schacht vast.
Hierdoor kan de drukknop vrij bewegen en wordt de correcte dosisinstelling gegarandeerd.
Om de vereiste dosis in te stellen, moet u de pen met één hand horizontaal vasthouden bij de schacht.
Draai met de andere hand de dop met de wijzers van de klok mee, zoals aangeduid met de pijl in Figuur M.
U zult vaststellen dat de drukknop omhoog gaat en de ingestelde dosis aanduidt.
Om de correcte dosis in te stellen, draait u de dop zoveel keer als aangegeven:
Aantal â draaienâ en â klikkenâ
Overeenkomstige doses (miljoen IE) bij
gebruik van IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen 30 miljoen IE/ pen:
1 volledige draai (5 klikken)
2,5
6 klikken
3
7 klikken
3,5
8 klikken
4
9 klikken
4,5
2 volledige draaien (10 klikken)
527
5
Figuur M
11 klikken
5,5
12 klikken
6
13 klikken
6,5
14 klikken
7
3 volledige draaien (15 klikken)
7,5
16 klikken
8
17 klikken
8,5
18 klikken
9
19 klikken
9,5
4 volledige draaien (20 klikken)*
10
*4 volledige draaien komen overeen met de maximaal toe te dienen dosis in één injectie.
De pen is ontworpen om een volume van 30 miljoen IE te leveren in doses gaande van 2,5 tot 10 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 2,5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
De schaalverdeling op de drukknop zal u de ingestelde dosis aanduiden (zie figuur N hieronder).
Voor doses die overeenkomen met volledige draaien, moet de schaalverdeling op één lijn staan met de correcte dosisaanduiding.
Voor doses die overeenkomen met klikken tussen volledige draaien in, moet de schaalverdeling op één lijn staan tussen de correcte dosisaanduidingen van twee volledige draaien in.
U kunt daar controleren of u de correcte dosis heeft ingesteld.
Figuur N
Zorg er na elke volledige draai voor dat de driehoek tegenover de dosisaanduiding staat (zie Figuur O).
Als u een verkeerde dosis heeft ingesteld, draai dan de dop zo ver mogelijk terug (tegen de wijzers van de klok in) tot de drukknop terug op zijn oorspronkelijke plaats zit en begin daarna opnieuw.
Zodra de correcte dosis is ingesteld, bent u klaar om de injectie toe te dienen.
528 Figuur O
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Neem met uw andere hand de pen en houd deze vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van ongeveer 45° in de huidplooi die u vasthoudt.
Druk de drukknop dan volledig in (zie Figuur P).
Figuur P
Houd de drukknop ingeduwd, laat de injectienaald gedurende enkele seconden ter plaatse zitten zodat IntronA, oplossing voor injectie, zich onder de huid kan verspreiden en verwijder die daarna.
Plaats voorzichtig de buitenste injectienaaldkap terug (zie Figuur Q).
Figuur Q
529 Schroef de injectienaaldset volledig los door tegen de wijzers van de klok in te draaien, zoals aangegeven in Figuur R.
Verwijder die daarna zorgvuldig van de pen en gooi de afgedekte injectienaald weg (zie Figuur S).
Figuur R
Figuur S
Plaats de dop van de pen opnieuw met de driehoek tegenover de dosisaanduiding, zoals aangeduid in Figuur T.
Leg de pen vervolgens terug in de koelkast.
Figuur T
530 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IntronA 60 miljoen IE oplossing voor injectie, multi-dosis pen Interferon-alfa-2b
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IntronA gebruikt 3.
Hoe wordt IntronA gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IntronA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INTRONA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden, inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom, carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of C, dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen en adolescenten van 3 jaar of ouder bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INTRONA GEBRUIKT
Gebruik IntronA niet
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor interferon of voor één van de andere bestanddelen van
IntronA.
- als u een ernstige hartaandoening heeft.
- als u een slechte nier- of leverfunctie heeft.
- als u een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte heeft.
- als u hepatitis heeft en als u recentelijk behandeld werd met geneesmiddelen die het
immuunsysteem onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison- achtig geneesmiddel).
- als u een voorgeschiedenis van epilepsie (vallende ziekte) heeft.
- als u een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten heeft, of als u een orgaantransplantatie
heeft gehad en u een geneesmiddel gebruikt dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem helpt bij de bescherming tegen infectie).
- als u een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
Kinderen en adolescenten:
- als u ernstige zenuw- of mentale problemen had, zoals zware depressie of zelfmoordneigingen.
531 Wees extra voorzichtig met IntronA
- als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie Zwangerschap en
borstvoeding).
- als u een ernstige zenuw- of geestesziekte heeft gehad.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij
kinderen en adolescenten met bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie â Gebruik IntronA nietâ).
- als u ooit een depressie heeft gehad of symptomen ontwikkelt die geassocieerd zijn met
depressie (bijv. gevoelens van droevigheid, neerslachtigheid, enz.) tijdens uw behandeling met IntronA (zie rubriek 4).
- als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren gedurende de behandeling met IntronA.
- wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een groter risico op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
- als u symptomen ontwikkelt van een verkoudheid of andere luchtweginfecties, zoals koorts,
hoest, ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
- als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- zoek onmiddellijk medische hulp als u symptomen van een ernstige allergische reactie
ontwikkelt gedurende deze behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
- als u eveneens behandeld wordt voor HIV, zie Gebruik met andere geneesmiddelen.
- als u een orgaantransplantaat, hetzij een nier hetzij een lever, heeft gekregen, kan een behandeling
met interferon het risico op afstoting verhogen.
Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van IntronA en ribavirine.
U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig laten nakijken.
Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken.
Als u deze reactie heeft, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Tijdens de behandeling van één jaar waren er veel kinderen die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Tijdens de 6 maanden na behandeling was er een algemene omkering in deze tendens, hoewel enkele kinderen niet naar hun normale groeisnelheid terugkeerden tijdens het eerste jaar na beëindiging van de behandeling.
Vertel uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad; als u een voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met bloedstolling, leveraandoeningen, problemen met de schildklier, diabetes, of lage of hoge bloeddruk.
Vertel uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen; verwardheid; bewusteloosheid; zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Zorg ervoor dat u uw arts inlicht als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruik met andere geneesmiddelen IntronA zal extra bijdragen tot de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen en mogelijk slaperigheid veroorzaken.
Raadpleeg daarom uw arts of apotheker over het gebruik van alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met HIV:
Lactaatacidose en verergerende leverfunctie zijn bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een HIV-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en leverinsufficiëntie verhogen.
Uw arts zal toezien op tekenen en symptomen van deze aard (Lees zeker 532 ook de patiëntenbijsluiter van ribavirine).
Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie (laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik van IntronA met voedsel en drank Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
In onderzoeken bij drachtige dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt.
Het effect op de menselijke zwangerschap is niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de ongeboren baby toebrengen, daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale maatregelen nemen in verband met hun seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap is: -als u een meisje of een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere maand gedurende de behandeling, en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
U en uw partner moeten beiden een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende de 4 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts. -als u een man bent die ribavirine inneemt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u een condoom gebruikt.
Dat maakt de kans kleiner dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nadat de behandeling is gestopt.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Als u een mannelijke patiënt bent, moeten u en uw partner beide doeltreffende voorbehoedmiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling.
Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel voorkomt in de moedermelk.
Geef daarom geen borstvoeding als u IntronA neemt.
Neem bij de combinatietherapie met ribavirine kennis van de desbetreffende informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines als u zich slaperig, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
3.
HOE WORDT INTRONA GEBRUIKT
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele behoeften.
De dosis zal veranderen naargelang van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd, duidelijk meegedeeld wordt als u de verpakking van het geneesmiddel ontvangt.
Doses die 3 keer per week moeten worden toegediend, worden het best om de andere dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter veranderen, en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
533 Chronische hepatitis B:
5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten - 3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie:
2 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Chronische myeloïde leukemie:
4-5 miljoen IE/ m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom:
3 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Folliculair lymfoom:
Als adjuvanstherapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren:
5 miljoen IE, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie:
20 miljoen IE/ m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken.
Onderhoudsbehandeling:
10 miljoen IE/ m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine).
Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet gebruiken.
Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen in functie van uw behoeften.
Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik.
Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid.
Als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen.
Gedetailleerde instructies voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN aan het einde van de bijsluiter).
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag.
IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5 of 7 keer per week) of driemaal per week, om de andere dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag.
Interferonen kunnen een ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf toedient, of het bij een kind injecteert, gebruik het dan vlak voor u gaat slapen.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft.
Overschrijd de aanbevolen dosis niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Wat u moet doen als u meer van IntronA heeft gebruikt dan u zou mogen Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten IntronA te gebruiken Als u zich de behandeling zelf toedient, of indien u de verzorger bent van een kind dat IntronA in combinatie met ribavirine neemt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet de behandeling zoals gewoonlijk voort.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een dosis
534 vergat, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis.
Raadpleeg uw arts of apotheker indien nodig.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan IntronA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Alhoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als ze voorkomen.
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met een behandeling met ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen).
Sommige patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd.
Zorg ervoor dat u dringende hulp zoekt zodra u opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Gebruik bij kinderen:
Kinderen zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer ze een behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine krijgen.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek dringende hulp als ze ongebruikelijke gedragssymptomen vertonen, zich depressief voelen of het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis: ï· opgezette handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen.
Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische reactie op IntronA heeft gehad.
Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het ziekenhuis opgenomen moet worden.
Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt: ï· pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag; kortademigheid, verwarring, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (convulsies); slaap-, denk- of concentratieproblemen, gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of teerachtige stoelgang; bloed in de stoelgang of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen.
Uw arts zal uw bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (bloedstollende cellen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn.
Milde en meestal omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen - witte bloedcellen, rode bloedcellen en plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/ stijfheid krijgen.
Uw arts kan u aanraden om paracetamol te nemen als u deze symptomen heeft.
535 Andere bijwerkingen die kunnen optreden omvatten:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10 patiënten): pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid, veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, nausea (misselijkheid), virale infectie, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn, gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakheid, stemmingsschommelingen, hoesten (soms zwaar), kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het aantal witte bloedcellen.
Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 100 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten): dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren, plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder lustgevoelens, problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex (koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, dyspepsie (brandend maagzuur), verstopping, vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen, bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis (â rood oogâ), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, vingers en tenen die erg gevoelig zijn voor de kou, problemen met de huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te urineren, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten): bacteriële infectie en verdoofd gevoel in de ledematen.
Zelden gemelde bijwerkingen (bij ten minste 1 op de 10.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten): pneumonie.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten): lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen, zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie.
Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld.
Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede (anemie), waarvan de symptomen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies, pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld.
Bewustzijnsverlies kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij bejaarden die hoge doses toegediend kregen.
Gevallen van beroerte (cerebrovasculaire gevallen) werden gemeld.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u één van deze symptomen heeft.
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (het opzwellen van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kan slikken of ademen), bronchoconstrictie en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over heel het lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
536 Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen (stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en opgewondenheid) gemeld met het gebruik van IntronA.
Ook andere bijwerkingen die niet hierboven vermeld worden kunnen bij sommige patiënten voorkomen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INTRONA
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Elke pen is bedoeld voor een maximale gebruiksperiode van vier weken en moet daarna weggegooid worden.
De pen kan maximaal 48 uur (twee dagen) bij 25°C bewaard worden tijdens de periode van vier weken om toevallige vertragingen bij het terugbrengen van de pen in de koelkast te dekken.
Afhankelijk van uw dosis is het mogelijk dat u naalden en reinigingsdoekjes overhoudt.
Gooi die op geschikte wijze en veilig weg.
Gebruik IntronA niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Gebruik IntronA niet als u veranderingen aan het uitzicht van IntronA bemerkt.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat IntronA
- Het werkzaam bestanddeel is recombinant interferon-alfa-2b, 60 miljoen IE/ pen.
- De andere bestanddelen zijn watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat,
dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
Hoe ziet IntronA er uit en wat is de inhoud van de verpakking
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen patroon.
De pen is ontworpen om een inhoud van 60 miljoen IE te leveren in doses gaande van 5 tot 20 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 12 doses van 5 miljoen IE leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
IntronA is beschikbaar in drie verschillende verpakkingsgroottes:
IntronA, 60 miljoen IE/ pen, oplossing voor injectie:
- Verpakking van 1 pen, 12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
- Verpakking van 2 pennen, 24 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes
- Verpakking van 8 pennen, 96 injectienaalden en 96 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
537 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België
Fabrikant SP Labo N. V.
Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/ Belgique/ Belgien Rue de Stalle/ Stallestraat 73 B-1180 Bruxelles/ Brussel/ Brüssel Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/ Luxemburg Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/ Brüssel Belgique/ Belgien Tél/ Tel: + 32-(0)2 370 92 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐйÑÑ ÐаÑк ТÑейд ЦенÑÑÑ ÐÑл.
âÐ .Ð .ÐапÑаÑовâ 53Ð, еÑ.
2 BG-СоÑÐ¸Ñ 1407 Тел.: +359 2 806 3030
Magyarország Alkotás u.
53.
H-1123 Budapest Tel.: +36 1 457-8500
Ä eská republika Ke Å tvanici 3 CZ-186 00 Praha 8 Tel: +420 221771250
Malta 168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark Lautrupbjerg 2 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland Walmolen 1 NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 9999000
Deutschland Thomas-Dehler-StraÃe 27 D-81737 München Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge Pb.
398 N-1326 Lysaker Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti Järvevana tee 9 EE-11314 Tallinn Tel: + 372 654 96 86
Ãsterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43-(0) 1 813 12 31
Îλλάδα ÎγίοÏ
ÎημηÏÏίοÏ
63 GR-174 55 ÎÎ»Î¹Î¼Î¿Ï Tηλ: + 30-210 98 97 300
Polska Ul.
TaÅ mowa 7 PL-02-677 Warszawa Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
538 España Km.
36, Ctra.
Nacional I E-28750 San AgustÃn de Guadalix â Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: +351-21 433 93 00
France 34 avenue Léonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tél: + 33-(0)1 80 46 40 40
România Šos.
BucureÅ ti-PloieÅ ti, nr.
17-21, BÄ neasa Center, et.
8, sector 1 RO-013682 BucureÅ ti Tel: + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 01 3001070
Ãsland Hörgatún 2 IS-210 Garðabær SÃmi: + 354 535 70 00
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc, Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/ Finland PL 86/ PB 86 FIN-02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358-(0)20-7570 300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎδÏÏ ÎγίοÏ
ÎικολάοÏ
, 8 CY-1055 ÎεÏ
κÏÏία Τηλ: +357-22 757188
Sverige Box 6185 S-102 33 Stockholm Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija Bauskas 58a -401 RÄ« ga, LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva KÄ stuÄ io g.
65/ 40 LT-08124 Vilnius Tel. + 370 52 101868
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
539 HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen.
Lees deze aanwijzingen aandachtig door en volg ze stap voor stap.
Uw arts of zijn/ haar assistent(e) zal u tonen hoe u zichzelf injecteert met IntronA.
Injecteert u zichzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding Verzamel de noodzakelijke voorwerpen voor u begint:
- een IntronA multi-dosis pen;
- een naald voor subcutane injectie (geleverd in de verpakking);
- een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Gebruik de injectienaalden die in de verpakking zitten alleen voor IntronA.
Gebruik een nieuwe injectienaald voor elke dosis.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is op het moment van de injectie.
Figuren A en B tonen u al de verschillende onderdelen van de pen en de injectienaald.
De belangrijkste onderdelen zijn de volgende:
- De schaalverdeling op de drukknop vermeldt welke dosis is ingesteld.
- De kleurcodestreep roze en de drukknop bevinden zich aan de onderzijde van de pen als deze
met de dop naar boven wordt gehouden.
- De pen kan alleen volledig afgesloten worden als de driehoek op de dop overeenkomt met de
dosisaanduiding op de schacht.
Buitenste naaldkap Dop
Naald
Dop schaalverdeling Rubberen membraan
Binnenste naaldkap Naald
Reservoir
Dosisaanduiding
Pen schacht
Kleurcode Drukknop
Drukknop schaalverdeling
Afdekplaatje
Figuur A
Figuur B
540 Afmeten van de dosis IntronA Haal de pen ongeveer een half uur voor toediening van de dosis uit de koelkast, zodat de oplossing in de pen op kamertemperatuur is wanneer die wordt toegediend.
Wanneer u klaar bent om de injectie toe te dienen, maak dan de pen als volgt klaar:
Controleer of IntronA, oplossing voor injectie, helder en kleurloos is van uitzicht voor gebruik.
Niet gebruiken als de oplossing geen helder, uniform uitzicht heeft of als ze deeltjes bevat.
Verwijder de dop van de pen en ontsmet het rubberen membraan (zie Figuur C) met een reinigingsdoekje.
Pen schacht
Drukknop
Rubberen membraan
Figuur C
Verwijder het afdekplaatje van de injectienaald.
Denk eraan dat het achterste deel van de injectienaald vrijkomt zodra het afdekplaatje verwijderd is (zie Figuur D).
Figuur D
Druk de injectienaald voorzichtig op de pen zoals aangegeven in Figuur E (Merk op dat het achterste deel van de injectienaald het rubberen membraan, dat vooraf ontsmet werd, zal doorprikken).
Schroef de injectienaald nu stevig vast op de pen door die te draaien in de richting van de wijzers van de klok (zie Figuur F).
Figuur E
Figuur F
541 Verwijder eerst de buitenste injectienaaldkap (Figuur G).
Verwijder daarna voorzichtig de binnenste injectienaaldkap en houd er rekening mee dat de injectienaald nu vrijkomt (Figuur H).
Bewaar de buitenste injectienaaldkap voor later gebruik.
Figuur G
Figuur H
De pen is nu
gebruiksklaar.
Aangezien zich een kleine hoeveelheid
lucht kan ophopen in de
injectienaald en het reservoir tijdens de bewaring, bestaat de volgende stap erin de luchtbelletjes te verwijderen.
Men noemt dit het uitvoeren van het luchtschot.
Houd de IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen met de injectienaaldpunt naar boven.
Tik met uw vinger op het reservoir zodat de luchtbellen naar de bovenkant van het reservoir, juist onder de injectienaald, opborrelen (Figuur I).
Reservoir
Figuur I
Houd de pen ter hoogte van de schacht vast en draai het reservoir in de richting die aangeduid wordt door de pijl op Figuur J (met de wijzers van de klok mee) tot u een klik voelt.
Figuur J
Houd de pen naar boven gericht, druk de drukknop volledig in en kijk of er een druppel IntronA, oplossing voor injectie, verschijnt aan de injectienaaldpunt (zie de druppel aan de injectienaaldpunt in Figuur K hieronder).
542 Figuur K
Als u geen druppel ziet, gebruik dan een andere pen en bezorg de defecte pen aan de leverancier terug.
Opmerking: er kan nog wat lucht overblijven in de pen, maar dit is niet belangrijk aangezien u de lucht uit de injectienaald heeft verwijderd en de dosis accuraat zal zijn.
Plaats de dop van de IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen met de â driehoekâ tegenover de dosisaanduiding zoals aangegeven in Figuur L.
Figuur L
De pen is nu klaar om de dosis in te stellen.
Houd bij de volgende fasen de pen in het midden van de schacht vast.
Hierdoor kan de drukknop vrij bewegen en wordt de correcte dosisinstelling gegarandeerd.
Om de vereiste dosis in te stellen, moet u de pen met één hand horizontaal vasthouden bij de schacht.
Draai met de andere hand de dop met de wijzers van de klok mee, zoals aangeduid met de pijl in Figuur M.
U zult vaststellen dat de drukknop omhoog gaat en de ingestelde dosis aanduidt.
Om de correcte dosis in te stellen, draait u de dop zoveel keer als aangegeven:
Aantal â draaienâ en â klikkenâ
Overeenkomstige doses (miljoen IE) bij
gebruik van IntronA, oplossing voor injectie, multi-dosis pen 60 miljoen IE/ pen:
1 volledige draai (5 klikken)
5
6 klikken
6
7 klikken
7
8 klikken
8
9 klikken
9
543
2 volledige draaien (10 klikken)
10
11 klikken
11
12 klikken
12
13 klikken
13
14 klikken
14
Figuur M
3 volledige draaien (15 klikken)
15
16 klikken
16
17 klikken
17
18 klikken
18
19 klikken
19
4 volledige draaien (20 klikken)*
20
*4 volledige draaien komen overeen met de maximaal toe te dienen dosis in één injectie.
De pen is ontworpen om een volume van 60 miljoen IE te leveren in doses gaande van 5 tot 20 miljoen IE.
De pen zal een maximale hoeveelheid van 5 miljoen IE 12 doses leveren over een periode van niet meer dan 4 weken.
De schaalverdeling op de drukknop zal u de ingestelde dosis aanduiden (zie figuur N hieronder).
Voor doses die overeenkomen met volledige draaien, moet de schaalverdeling op één lijn staan met de correcte dosisaanduiding.
Voor doses die overeenkomen met klikken tussen volledige draaien in, moet de schaalverdeling op één lijn staan tussen de correcte dosisaanduidingen van twee volledige draaien in.
U kunt daar controleren of u de correcte dosis heeft ingesteld.
Figuur N
Zorg er na elke volledige draai voor dat de driehoek tegenover de dosisaanduiding staat (zie Figuur O).
Als u een verkeerde dosis heeft ingesteld, draai dan de dop zo ver mogelijk terug (tegen de wijzers van de klok in) tot de drukknop terug op zijn oorspronkelijke plaats zit en begin daarna opnieuw.
Zodra de correcte dosis is ingesteld, bent u klaar om de injectie toe te dienen.
544 Figuur O
Injecteren van de oplossing Kies de injectieplaats.
De beste injectieplaatsen zijn weefsels met een laag vet tussen huid en spier: de dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om deze plaats te gebruiken), de onderbuik (behalve de navel en het middel).
Als u uitzonderlijk mager bent, gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren.
Wacht tot uw huid weer droog is.
Neem met één hand een huidplooi vast.
Neem met uw andere hand de pen en houd deze vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van ongeveer 45° in de huidplooi die u vasthoudt.
Druk de drukknop dan volledig in (zie Figuur P).
Figuur P
Houd de drukknop ingeduwd, laat de injectienaald gedurende enkele seconden ter plaatse zitten zodat IntronA, oplossing voor injectie, zich onder de huid kan verspreiden en verwijder die daarna.
Plaats voorzichtig de buitenste injectienaaldkap terug (zie Figuur Q).
Figuur Q
545 Schroef de injectienaaldset volledig los door tegen de wijzers van de klok in te draaien, zoals aangegeven in Figuur R.
Verwijder die daarna zorgvuldig van de pen en gooi de afgedekte injectienaald weg (zie Figuur S).
Figuur R
Figuur S
Plaats de dop van de pen opnieuw met de driehoek tegenover de dosisaanduiding, zoals aangeduid in Figuur T.
Leg de pen vervolgens terug in de koelkast.
Figuur T
546
| human medication | Introna |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/389
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INVANZ
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig hebt over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is INVANZ?
INVANZ is een wit poeder in een injectieflacon dat voor gebruik wordt opgelost tot een oplossing voor infusie (langzame indruppeling in een ader).
INVANZ bevat de werkzame stof ertapenem.
Wanneer wordt INVANZ voorgeschreven?
INVANZ is een antibioticum.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van infecties, waaronder abdominale infecties, buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie (longontsteking), gynaecologische infecties en voetinfecties bij diabetici.
INVANZ kan aan volwassenen en aan kinderen (vanaf de leeftijd van 3 maanden) worden toegediend.
INVANZ wordt gebruikt als het waarschijnlijk is dat de bacteriën (ziektekiemen) die deze infecties veroorzaken, kunnen worden gedood door het antibioticum.
Alvorens INVANZ te gebruiken, moeten de dokters eventuele officiële richtsnoeren waarover zij beschikken over het correcte gebruik van antibiotica raadplegen.
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt INVANZ gebruikt?
De dosis INVANZ voor toediening aan volwassenen en adolescenten bedraagt 1 gram éénmaal daags.
Bij jongere patiënten (3 maanden tot 12 jaar) wordt het geneesmiddel tweemaal daags toegediend.
De dosis is in dat geval afhankelijk van het gewicht van de patiënt (15 mg/kg lichaamsgewicht).
De infusie dient gedurende 30 minuten te worden toegediend.
De behandeling duurt tussen 3 en 14 dagen, afhankelijk van de soort en de ernst van de infectie.
Zodra de infectie aan het genezen is, kan worden overgeschakeld op een oraal antibioticum.
INVANZ mag niet worden toegediend aan patiënten met ernstige nierproblemen, waaronder patiënten die worden gedialyseerd.
Hoe werkt INVANZ?
De werkzame stof in INVANZ is ertapenem, een antibioticum dat behoort tot de groep van de â carbapenemsâ.
Het middel werkt door binding aan een aantal eiwitten aan de oppervlakte van de cellen van de bacteriën.
Daardoor worden de essentiële functies die de cel in leven houden, verstoord en worden de bacteriën gedood.
De lijst van bacteriën waartegen INVANZ werkzaam is, wordt vermeld in de samenvatting van de productkenmerken.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is INVANZ onderzocht?
De werking van INVANZ werd eerst onderzocht in experimentele modellen voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Het gebruik van INVANZ voor de behandeling van infecties bij volwassenen werd vergeleken met dat van andere antibiotica: het werd vergeleken met ceftriaxon voor buiten het ziekenhuis verworven pneumonie (866 patiënten) en voor ontsteking van de urinewegen (592 patiënten), en met een combinatie van piperacilline en tazobactam voor abdominale infecties (655 patiënten), gynaecologische infecties (412 patiënten) en infecties van de huid en de weke delen (infecties van de huid en van de weefsels net onder de huid, 540 patiënten, en infecties bij diabetische voet; 576 patiënten).
Bij kinderen werden dezelfde soorten infecties onderzocht en werd het middel vergeleken met ceftriaxon (buiten het ziekenhuis verworven pneumonie; 389 kinderen) en met ticarcilline/clavulanaat (intra-abdominale infecties; 105 kinderen).
De studies onderzochten in het algemeen of de infectie verbeterde in de dagen volgend op de behandeling (Test of Cure â 7 tot 28 dagen na de behandeling afhankelijk van de soort van infectie).
Welke voordelen bleek INVANZ tijdens de studies te hebben?
INVANZ was even werkzaam als ceftriaxon of piperacilline/tazobactam voor abdominale infecties, buiten het ziekenhuis verworven pneumonie, gynaecologische infecties en infecties bij diabetische voet: dezelfde genezingspercentages werden vastgesteld voor INVANZ en het geneesmiddel waarmee werd vergeleken (tussen 87 en 94% voor INVANZ t.o.v.
83 tot 92% voor de vergelijkingsmiddelen).
De voorgelegde informatie was echter niet voldoende om het gebruik van INVANZ te ondersteunen voor de behandeling van infecties van de urinewegen en infecties van de huid en de weke delen, met uitzondering van diabetische-voetzweren.
De werkzaamheid bij kinderen was vergelijkbaar met die van de vergelijkingsmiddelen, en met de werkzaamheid bij volwassenen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van INVANZ in?
De belangrijkste bijwerkingen van INVANZ (vastgesteld bij 1 tot 10 patiënten op 100) zijn hoofdpijn, diarree, misselijkheid, braken, uitslag (waaronder luieruitslag bij kinderen), jeuk, problemen op de plaats waar het geneesmiddel werd toegediend (waaronder pijn).
INVANZ heeft tevens een effect op een aantal bloedtests.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van INVANZ.
INVANZ mag niet worden toegediend aan patiënten die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor ertapenem of een van de andere bestanddelen, of voor andere antibiotica van dezelfde groep (carbapenems).
De toediening van het geneesmiddel dient ook te worden vermeden bij patiënten die ernstige allergische reacties vertonen voor andere soorten van antibiotica, zoals penicillines of cefalosporines.
Waarom is INVANZ goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van INVANZ kon worden aangetoond voor de behandeling van abdominale infecties, buiten het ziekenhuis verworven pneumonie, gynaecologische infecties en infecties bij diabetische voet, ook al was het aantal ernstige gevallen dat gedurende de tests werd behandeld, beperkt.
Het besloot dat het geneesmiddel eveneens werkzaam was bij kinderen.
Het besloot verder dat de voordelen van INVANZ groter waren dan de risicoâ s en bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van INVANZ.
Overige informatie over INVANZ:
De Europese Commissie heeft op 18 april 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van INVANZ verleend aan Merck Sharp & Dohme Limited.
Klik hier voor het volledige EPAR voor INVANZ.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in maart 2006.
©EMEA 2006
2/2
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Inhoud
Verpakkings-grootte
EU/1/02/216/001
INVANZ
1g
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas)
1g
1 injectieflacon
EU/1/02/216/002
INVANZ
1g
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Intraveneus gebruik
Injectieflacon (glas) 1g
10 injectieflacons
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVANZ 1 g poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 1,0 g ertapenem equivalent aan 1,046 g ertapenemnatrium.
Hulpstoffen: elke dosis van 1,0 g bevat ongeveer 6,0 mEq natrium (ongeveer 137 mg).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Wit-beige poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling
Behandeling van de volgende infecties als deze worden veroorzaakt door bacteriën waarvan het bekend of zeer waarschijnlijk is dat deze gevoelig zijn voor ertapenem en als parenterale therapie noodzakelijk is (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.1):
⢠Intra-abdominale infecties ⢠Buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie ⢠Acute gynaecologische infecties ⢠Infecties van de huid en weke delen van de voet (diabetische-voet) (zie rubriek 4.4)
Preventie
INVANZ is geïndiceerd bij volwassenen ter preventie van infectie op de operatieplaats na electieve colorectale chirurgie.
Overwogen dient te worden om door middel van formele begeleiding toe te zien op het juiste gebruik van antibacteriële middelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen en adolescenten (13 tot 17 jaar):
De dosis INVANZ is 1 gram (g) eenmaal daags intraveneus toegediend (zie rubriek 6.6).
Preventie van infectie op de operatieplaats na electieve colorectale chirurgie bij volwassenen:
Om postoperatieve wondinfecties te voorkomen, is de aanbevolen dosis 1 g als eenmalige intraveneuze dosis die binnen 1 uur voor de chirurgische incisie toegediend moet zijn.
Bij zuigelingen en kinderen (3 maanden tot 12 jaar):
De dosis INVANZ is 15 mg/kg tweemaal daags (niet meer dan 1 g/dag) intraveneus toegediend (zie rubriek 6.6).
INVANZ wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 3 maanden omdat veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld (zie rubrieken 4.4, 5.1 en 5.2).
2 Intraveneuze toediening:
INVANZ moet gedurende een periode van 30 minuten worden geïnfundeerd.
De gebruikelijke therapieduur met INVANZ is 3 tot 14 dagen maar kan variëren, afhankelijk van de soort en de ernst van de infectie en het/de oorzakelijke pathoge(e)n(en).
Bij klinische indicatie kan na observatie van een klinische verbetering de patiënt worden overgezet op een passend oraal antibacterieel middel.
Nierinsufficiëntie:
INVANZ kan worden gebruikt voor de behandeling van infecties bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie.
Bij patiënten met een creatinineklaring > 30 ml/min/1,73 m2 hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Er zijn onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van ertapenem bij patiënten met gevorderde nierinsufficiëntie om een dosisaanbeveling te ondersteunen.
Daarom moet ertapenem bij deze patiënten niet worden toegepast.
(zie rubriek 5.2).
Er zijn geen gegevens bij kinderen en adolescenten met nierinsufficiëntie beschikbaar.
Patiënten op hemodialyse:
Er zijn onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van ertapenem bij patiënten op hemodialyse om een dosisaanbeveling te ondersteunen.
Daarom moet ertapenem bij deze patiënten niet worden toegepast.
Leverinsufficiëntie:
Voor patiënten met een gestoorde leverfunctie wordt geen dosisaanpassing aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Ouderen:
De aanbevolen dosis INVANZ moet worden toegediend, behalve in gevallen van gevorderde nierinsufficiëntie (zie Nierinsufficiëntie).
4.3 Contra-indicaties
⢠Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één van de hulpstoffen ⢠Overgevoeligheid voor om het even welk ander antibacterieel middel met carbapenem ⢠Ernstige overgevoeligheid (bijvoorbeeld anafylactische reactie, ernstige huidreactie) op om het even welk ander type bètalactam antibacterieel geneesmiddel (bijvoorbeeld penicillines of cefalosporines) hebben gehad.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Ernstige en soms fatale overgevoeligheidsreacties (anafylactische reacties) zijn gemeld bij patiënten die met bètalactams werden behandeld.
Deze reacties zullen eerder optreden bij personen met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor multipele allergenen.
Vóór instelling van de behandeling met ertapenem moet zorgvuldig worden nagevraagd of er in het verleden sprake is geweest van overgevoeligheidsreacties voor penicilline, cefalosporinen, andere bètalactams of andere allergenen (zie rubriek 4.3).
Als er een allergische reactie op ertapenem optreedt, moet de therapie direct worden stopgezet.
Ernstige anafylactische reacties vereisen direct medische interventie.
Net als met andere antibiotica kan langdurig gebruik van ertapenem tot een te snelle groei van ongevoelige organismen leiden.
Het is essentieel dat de toestand van de patiënt geregeld wordt beoordeeld.
Als tijdens de behandeling een superinfectie optreedt, moeten passende maatregelen worden genomen.
Met antibiotica samenhangende colitis en pseudomembraneuze colitis zijn bij nagenoeg alle antibacteriële middelen, waaronder ertapenem, gemeld en kan in ernst variëren van licht tot levensbedreigend.
Daarom is het bij patiënten die zich na toediening van een antibacterieel middel aandienen met diarree, belangrijk deze diagnose in overweging te nemen.
Stopzetting van de behandeling met INVANZ en de toediening van specifieke behandeling voor Clostridium difficile moet worden overwogen.
Geneesmiddelen die de peristaltiek remmen moeten niet worden toegediend.
3 In klinisch onderzoek zijn toevallen gemeld bij volwassen patiënten tijdens de therapie met ertapenemnatrium (1 g eenmaaldaags) of gedurende de follow-up van 14 dagen.
De toevallen traden het meest op bij oudere patiënten en bij hen met eerder bestaande CZS-aandoeningen (bv.
Hersenlaesies of voorgeschiedenis van toevallen) en/of verminderde nierfunctie.
Sinds de introductie van het geneesmiddel zijn soortgelijke waarnemingen gedaan.
De werkzaamheid van INVANZ bij de behandeling van buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie veroorzaakt door penicilline resistente Streptococcus pneumoniae is niet vastgesteld.
Er is relatief weinig ervaring met ertapenem bij kinderen jonger dan twee jaar oud.
In deze leeftijdsgroep moet vooral zorgvuldig de gevoeligheid van het/de infecterende organisme(n) voor ertapenem worden vastgesteld.
Er zijn geen gegevens bij kinderen jonger dan 3 maanden oud.
Ervaring met het gebruik van ertapenem in de behandeling van ernstige infecties is beperkt.
In klinisch onderzoek naar de behandeling van in de leefomgeving verworven pneumonie, bij volwassenen, was 25% van de beoordeelbare, met ertapenem behandelde patiënten ernstig ziek (gedefinieerd als pneumonie-ernstindex > III).
In een klinisch onderzoek naar de behandeling van acute gynaecologische infecties, bij volwassenen, was 26% van de evalueerbare, met ertapenem behandelde patiënten ernstig ziek (gedefinieerd als temperatuur ⥠39 ° C en/of bacteriëmie); tien patiënten hadden bacteriëmie.
Van de evalueerbare, met ertapenem behandelde patiënten in een klinisch onderzoek naar de behandeling van intra-abdominale infecties, bij volwassenen had 30% gegeneraliseerde peritonitis en 39% infecties op andere plaatsen dan de appendix, waaronder maag, duodenum, dunne en dikke darm, en galblaas; was het aantal evalueerbare patiënten die waren geïncludeerd met een APACHE-II- score ⥠15 beperkt; bij deze patiënten is de werkzaamheid niet vastgesteld.
De werkzaamheid van ertapenem bij de behandeling van infecties bij diabetische voet met gelijktijdige osteomyelitis is niet vastgesteld.
Op grond van de beschikbare gegevens kan niet worden uitgesloten dat in de enkele gevallen dat een chirurgische ingreep langer dan 4 uur duurt, de concentratie ertapenem bij patiënten suboptimaal kan worden, met als mogelijk gevolg falen van de behandeling.
Daarom moet in dergelijke ongebruikelijke gevallen voorzichtigheid worden betracht.
Dit geneesmiddel bevat per dosis van 1,0 g ongeveer 6,0 mEq (ongeveer 137 mg) natrium; patiënten op een natriumarm dieet moeten hier rekening mee houden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het is onwaarschijnlijk dat er interacties optreden door remming van de door P-glycoproteïne gemedieerde klaring of door CYP-gemedieerde klaring van geneesmiddelen (zie rubriek 5.2).
Antibacteriële middelen met penem en carbapenem kunnen de serumconcentratie van valproïnezuur verminderen.
Controle van de serumconcentratie van valproïnezuur moet worden overwogen als ertapenem gelijktijdig met valproïnezuur wordt toegediend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Adequate en goed gecontroleerde studies werden bij zwangere vrouwen niet verricht.
Bij dierstudies zijn er geen directe of indirecte schadelijke effecten gebleken ten aanzien van de zwangerschap, embryo-foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling.
Tijdens de zwangerschap moet ertapenem echter niet worden gebruikt tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Ertapenem wordt bij mensen in de moedermelk uitgescheiden.
Gezien de kans op ongunstige effecten op de pasgeborene, moeten moeders tijdens behandeling met ertapenem geen borstvoeding geven.
4 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
INVANZ kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn bij het gebruik van INVANZ (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Volwassenen 18 jaar en ouder:
Het totaal aantal patiënten dat in klinisch onderzoek met ertapenem werd behandeld was meer dan 2.200, waarvan er meer dan 2.150 een dosis ertapenem van 1 g kregen.
Bijwerkingen (d.w.z. door de onderzoeker als mogelijk, waarschijnlijk of zeker geneesmiddelgerelateerd beschouwd) werden bij ongeveer 20% van de met ertapenem behandelde patiënten gemeld.
Bij 1,3% van de patiënten werd de behandeling wegens bijwerkingen stopgezet.
In een klinisch onderzoek naar de preventie van infectie op de operatieplaats na colorectale chirurgie kregen nog eens 476 patiënten vóór chirurgie ertapenem als eenmalige dosis 1 g.
Bij patiënten die alleen INVANZ kregen, waren de meest voorkomende bijwerkingen die werden gemeld tijdens therapie plus een follow-up van 14 dagen nadat de behandeling was gestopt: diarree (4,8%), complicatie aan het infusievat (4,5%) en misselijkheid (2,8%).
Voor patiënten die alleen INVANZ kregen, waren de meest gemelde laboratoriumafwijkingen en hun respectieve incidentie tijdens therapie plus follow-up gedurende 14 dagen na stopzetting van de behandeling: verhoging ALT (4,6%), AST (4,6%), alkalische fosfatase (3,8%) en trombocytentelling (3,0%).
Kinderen en adolescenten (3 maanden tot 17 jaar oud) Het totaal aantal in klinische studies met ertapenem behandelde patiënten was 384.
Het algehele veiligheidsprofiel is vergelijkbaar met dat bij volwassenen.
Bijwerkingen (d.w.z. die welke door de onderzoeker werden geacht mogelijk, waarschijnlijk of beslist met het geneesmiddel samen te hangen) werden bij ongeveer 20,8% met ertapenem behandelde patiënten gemeld.
Bij 0,5% van de patiënten werd de behandeling wegens bijwerkingen stopgezet.
Voor patiënten die alleen INVANZ kregen, waren de meest gemelde bijwerkingen tijdens therapie plus follow-up gedurende 14 dagen na stopzetting van de behandeling: diarree (5,2%) en pijn op de infusieplaats (6,1%).
Voor patiënten die alleen INVANZ kregen, waren de meest gemelde laboratoriumafwijkingen en hun respectieve incidentie tijdens therapie plus follow-up gedurende 14 dagen na stopzetting van de behandeling: verlaagde neutrofielentelling (3,0%) en verhoging van ALT (2,9%) en AST (2,8%).
Bij patiënten die alleen INVANZ kregen, werden de volgende gerelateerde bijwerkingen gemeld tijdens de therapie plus een follow-up van 14 dagen nadat de behandeling was gestopt:
Vaak (⥠1/100 tot < 1/10); Soms (⥠1/1000 tot < 1/100); Zelden (⥠1/10.000 tot < 1/1000); Zeer zelden (< 1/10.000)
Volwassenen 18 jaar en ouder
Kinderen en adolescenten (3 maandens tot 17 jaar oud)
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Soms:
Orale candidiasis
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Zelden:
Neutropenie, thrombocytopenie
5
Volwassenen 18 jaar en ouder
Kinderen en adolescenten (3 maandens tot 17 jaar oud)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Soms:
Anorexia Zelden:
Hypoglykemie
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
Hoofdpijn Soms:
Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, verwarring, toevallen (zie rubriek 4.4) Zelden:
Agitatie, angst, depressie, tremoren
Soms:
Hoofdpijn
Hartaandoeningen:
Soms: sinus bradycardie Zelden:
Aritmieën, tachycardie
Bloedvataandoeningen:
Vaak:
Flebitis/tromboflebitis Soms:
Hypotensie Zelden:
Bloeding, verhoogde bloeddruk
Soms:
Opvlieger, hypertensie, petechieën
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms:
Dyspnoe, pijn in de farynx Zelden:
Neusverstopping, hoest, epistaxis, pneumonie, reutels/rhonchi, piepen
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak:
Diarree, misselijkheid, braken Soms:
Constipatie, pseudomembraneuze enterocolitis, zure reflux, droge mond, dyspepsie Zelden:
Dysfagie, incontinentie van de feces
Vaak:
Diarree Soms: verkleuring van de feces, melaena
Lever- en galaandoeningen:
Zelden:
Cholecystitis, geelzucht, leveraandoening
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Uitslag, pruritus Soms:
Erytheem, urticaria Zelden:
Dermatitis, dermatomycose, schilfering, postoperatieve wondinfectie
Vaak:
Luierdermatitis Soms:
Erytheem, uitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden:
Spierkramp, schouderpijn
Nier- en urinewegaandoeningen:
Zelden:
Urineweginfectie, nierinsufficiëntie, acute nierinsufficiëntie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms:
Vaginitis Zelden:
Abortus, genitale bloeding
6
Volwassenen 18 jaar en ouder
Kinderen en adolescenten (3 maandens tot 17 jaar oud)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Laboratoriumbevindingen:
Vaak:
Complicatie aan het infusievat Soms:
Extravasatie, buikpijn, candidiasis, asthenie/vermoeidheid, schimmelinfectie, koorts, oedeem/zwelling, pijn op de borst, gestoorde smaakgewaarwording Zelden:
Allergie, verharding op de injectieplaats, malaise, peritonitis bij het bekken, aandoening aan de sclera, syncope
Vaak:
Pijn op de infusieplaats Soms:
Brandend gevoel op de infusieplaats, pruritus op de infusieplaats, erytheem op de infusieplaats, erytheem op de injectieplaats, warmte op de infusieplaats
Bloedbeeld:
Vaak:
Verhogingen van het ALT, AST, alkalische fosfatase Soms:
Verhoging van het totale serumbilirubine, direct serumbilirubine, indirect serum bilirubine, serumcreatinine, serumureum, serumglucose Zelden:
Verlaging van het serumbicarbonaat, serumcreatinine, en serumkalium; verhoging van het serum LDH, serumfosfor, serumkalium
Vaak:
Verhogingen van het ALT and AST
Hematologie:
Vaak:
Verhoging van de trombocytentelling Soms:
Vermindering van de witte bloedcellen, trombocytentelling, gesegmenteerde neutrofielen, hemoglobine en hematocriet; verhoging van de eosinofielen, geactiveerde partiële tromboplastinetijd, protrombinetijd, gesegmenteerde neutrofielen en witte bloedcellen Zelden:
Verminderd aantal lymfocyten; verhoogd aantal â band neutrophilsâ, lymfocyten, metamyelocyten, monocyten, myelocyten; atypische lymfocyten
Vaak:
Vermindering van de neutrofielentelling Soms:
Verhoogde trombocytentelling, geactiveerde partiële tromboplastinetijd, protrombinetijd, verlaging van het hemoglobine
Urine-onderzoek:
Soms:
Verhoogde concentraties in de urine van bacteriën, witte, bloedcellen, epitheelcellen en rode bloedcellen; schimmel
7
Volwassenen 18 jaar en ouder aanwezig in de urine Zelden:
Verhoogd urobilinogeen
Kinderen en adolescenten (3 maandens tot 17 jaar oud)
Diversen:
Postmarketingonderzoek:
Soms:
Positief voor toxine Clostridium difficile
Immuunsysteemaandoeningen:
Anafylaxie waaronder anafylactoïde reacties
Psychische aandoeningen:
Veranderde geestelijke gesteldheid
Zenuwstelselaandoeningen:
Hallucinaties
4.9 Overdosering
Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar over de behandeling van een overdosis met ertapenem.
Overdosering van ertapenem is onwaarschijnlijk.
Intraveneuze toediening van ertapenem in een dagelijkse dosering van 3 g gedurende 8 dagen bij gezonde volwassen vrijwilligers leidde niet tot toxiciteit van belang.
In klinische studies bij volwassenen leidde onbedoelde toediening tot 3 g per dag niet tot klinisch belangrijke bijwerkingen.
In klinische onderzoeken bij kinderen leidde een eenmalige intraveneuze dosis van 40 mg/kg tot maximaal 2 g niet tot toxiciteit.
Echter, in geval van een overdosering moet de behandeling met INVANZ worden stopgezet en moet algemene ondersteunende behandeling worden ingesteld totdat ertapenem via de nieren geëlimineerd wordt.
Ertapenem kan in enige mate door hemodialyse worden verwijderd (zie rubriek 5.2); er zijn echter geen gegevens beschikbaar over de toepassing van hemodialyse voor de behandeling van een overdosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Algemene eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: carbapenems, ATC-code:
J01D H03
Werkingsmechanisme Ertapenem remt de celwandsynthese van de bacteriën na aanhechting aan â penicillin binding proteinsâ (PBPâ s).
Bij Escherichia coli is de affiniteit het sterkst tot de PBPâ s 2 en 3.
Farmacokinetisch/Farmacodynamisch (FK/FD) verband In preklinisch FK/FD-onderzoek blijkt, net als bij andere bètalactamantibiotica, de tijd dat de plasmaconcentratie van ertapenem de MIC van het infecterende organisme te boven gaat, het beste te correleren is met werkzaamheid.
Mechanisme van resistentie Bij PMS-onderzoeken in Europa kwam resistentie bij species die voor ertapenem gevoelig werden geacht, weinig voor.
Bij resistente isolaten werd resistentie voor andere antibacteriële middelen van de carbapenemklasse bij sommige maar niet alle isolaten gezien.
Ertapenem is afdoende bestand tegen hydrolyse door de meeste klassen bètalactamases, waaronder penicillinases, cefalosporinases en "extended spectrum" bètalactamases, maar niet metallo-bètalactamases.
Methicilline resistente stafylokokken en enterokokken zijn resistent tegen ertapenem omdat zij ongevoelig zijn voor stoffen
8 die PBP's als aangrijpingspunt hebben; P. aeruginosa en andere niet-fermenterende bacteriën zijn over het algemeen resistent, waarschijnlijk als gevolg van beperkte penetratie en actieve efflux.
Resistentie komt weinig voor bij Enterobacteriaceae en het geneesmiddel is over het algemeen actief tegen die met extended-spectrum-bètalactamases (ESBLs).
Resistentie kan echter wel worden gezien als ESBLs of andere krachtige bètalactamases (bv.
AmpC-types) aanwezig zijn in samenhang met een verminderde permeabiliteit als gevolg van het verlies van een of meer buitenmembraanporins, of met geüpreguleerde efflux.
Resistentie kan ook optreden als het vermogen verworven wordt om bètalactamases met aanzienlijke carbapenemhydrolyserende activiteit (bv.
IMP- en VIM- metallobètalactamases of KPC-types) te vormen, hoewel dat zeldzaam is.
Het werkingsmechanisme van ertapenem verschilt van dat van andere klassen antibiotica zoals chinolonen, aminoglycosiden, macroliden en tetracyclinen.
Er is geen â target-basedâ kruisresistentie tussen ertapenem en deze stoffen.
Maar micro-organismen kunnen resistentie tegen meer dan één klasse antibacteriële middelen vertonen als het mechanisme impermeabiliteit voor bepaalde verbindingen en/of een effluxpomp is of omvat.
Breekpunten De EUCAST MIC breekpunten zijn als volgt:
⢠Enterobacteriaceae:
S ⤠0,5 mg/l en R > 1 mg/l ⢠Streptococcus A, B, C, G:
S ⤠0,5 mg/l en R > 0,5 mg/l ⢠Sreptococcus pneumoniae:
S ⤠0,5 mg/l en R > 0,5 mg/l ⢠Haemophilus influenzae:
S ⤠0,5 mg/l en R > 0,5 mg/l ⢠M. catarrhalis:
S ⤠0,5 mg/l en R > 0,5 mg/l ⢠Gram negatieve anaeroben:
S ⤠1 mg/l en R > 1 mg/l ⢠Niet species gerelateerde breekpunten:
S ⤠0,5 mg/l en R > 1 mg/l (NB: de gevoeligheid van stafylokokken voor ertapenem is afgeleid van de methicilline gevoeligheid).
De voorschrijvers worden geacht de lokale MIC breekpunten, indien beschikbaar, te raadplegen.
Microbiologische gevoeligheid
De prevalentie van verworven resistentie kan per gebied wisselen en ook met de tijd voor geselecteerde species en locale gegevens over resistentie zijn gewenst, vooral bij de behandeling van ernstige infecties.
In de Europese Unie zijn plaatselijke clusters gemeld van infecties met voor carbapenem resistente organismen.
De onderstaande informatie geeft slechts een globale richtlijn voor de waarschijnlijkheid of het micro-organisme al of niet gevoelig zal zijn voor ertapenem.
Vaak gevoelige species:
Gram-positieve aeroben:
Meticilline-gevoelige stafylokokken (waaronder Staphylococcus aureus) * Streptococcus agalactiae * Streptococcus pneumoniae *â Streptococcus pyogenes * Gram-negatieve aeroben:
Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli * Haemophilus influenzae * Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae * Moraxella catarrhalis * Morganella morganii Proteus mirabilis *
9 Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaeroben:
Bacteroides fragilis en species in de B. fragilis-Groep * Clostridium species (uitgesloten C. difficile) * Eubacterium species * Fusobacterium species * Peptostreptococcus species * Porphyromonas asaccharolytica * Prevotella species * Species waarbij verworven resistentie een probleem kan zijn:
Methicilline resistente stafylokokken +# Inherent resistente organismen:
Gram-positieve aeroben:
Corynebacterium jeikeium Enterokokken waaronder Enterococcus faecalis en Enterococcus faecium Gram-negatieve aeroben:
Aeremonas-species Acinetobacter-species Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Anaeroben:
Lactobacillus species Overige:
Chlamydia species Mycoplasma species Rickettsia species Legionella species * Werkzaamheid in klinische onderzoek afdoende aangetoond. â De werkzaamheid van INVANZ bij de behandeling van buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie veroorzaakt door tegen penicilline resistente Streptococcus pneumoniae is niet vastgesteld. + frequentie van verworven resistentie in sommige lidstaten > 50% # methicilline resistente stafylokokken (waaronder MRSA) zijn altijd resistent tegen bètalactams.
Gegevens uit klinische studies
Effectiviteit in onderzoeken bij kinderen Ertapenem is primair op veiligheid bij kinderen en secundair op effectiviteit onderzocht in gerandomiseerde, vergelijkende multicenterstudies bij patiënten van 3 maanden tot 17 jaar oud.
Het deel van de patiënten met een gunstige beoordeling van de klinische respons bij het bezoek na de behandeling in de klinische MITT-populatie staat hieronder:
Ziekte-
Ertapenem
Ceftriaxon
stratumâ
Leeftijdstratum
n/m
% n/m
%
Buiten het ziekenhuis verworven pneumonie (CAP)
3 tot 23 maanden
31/35
88,6
13/13
100,0
2 tot 12 jaar 13 tot 17 jaar
55/57 3/3
96,5 100,0
16/17 3/3
94.1 100,0
Ziekte-
Ertapenem
Ticarcilline/clavulanaat
stratum
Leeftijdstratum
n/m
10
%
n/m%
Intra- abdominale infecties (IAI)
2 tot 12 jaar
28/34
82,4
7/9
77,8
13 tot 17 jaar
15/16
93,8
4/6
66,7
Acute bekken- infecties (API) â
13 tot 17 jaar
25/25
100,0
8/8
100,0
Inclusief 9 patiënten in de ertapenemgroep (7 CAP en 2 IAI), 2 patiënten in de ceftriaxongroep (2 CAP) en 1 patiënt met IAI in de ticarcilline/clavulanaatgroep met secundaire bacteriëmie bij inclusie in de studie.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Plasmaconcentraties De gemiddelde plasmaconcentraties van ertapenem na een eenmalige intraveneuze infusie gedurende 30 minuten van een dosis van 1 g bij gezonde jonge volwassenen (25 tot 45 jaar) waren 0,5 uur na toediening (einde infusie) 155 microgram/ml (Cmax), 12 uur na toediening 9 microgram/ml en 24 uur na toediening 1 microgram/ml.
De oppervlakte onder de plasmaconcentratiecurve (AUC) van ertapenem bij volwassenen neemt over het doseringsbereik van 0,5 tot 2 g bijna proportioneel met de dosis toe.
Na herhaalde intraveneuze doses van 0,5 tot 2 g/dag bij volwassenen treedt geen accumulatie van ertapenem op.
De gemiddelde plasmaconcentraties ertapenem na een eenmalige intraveneuze infusie gedurende 30 minuten van 15 mg/kg (tot maximale dosis van 1 g) bij patiënten van 3 tot 23 maanden waren 103,8 microgram/ml (Cmax) 0,5 uur na de dosis (einde infusie), 13,5 microgram/ml 6 uur na toediening, en 2,5 microgram/ml 12 uur na toediening.
De gemiddelde plasmaconcentraties ertapenem na een eenmalige intraveneuze infusie gedurende 30 minuten van 15 mg/kg (tot maximale dosis van 1 g) bij patiënten van 2 tot 12 jaar waren 113,2 microgram/ml (Cmax) 0,5 uur na de dosis (einde infusie), 12,8 microgram/ml 6 uur na toediening, en 3,0 microgram/ml 12 uur na toediening.
De gemiddelde plasmaconcentraties ertapenem na een eenmalige intraveneuze infusie gedurende 30 minuten van 20 mg/kg (tot maximale dosis van 1 g) bij patiënten van 13 tot 17 jaar waren 170,4 microgram/ml (Cmax) 0,5 uur na de dosis (einde infusie), 7,0 microgram/ml 12 uur na toediening, en 1,1 microgram/ml 24 uur na toediening.
De gemiddelde plasmaconcentraties ertapenem na een eenmalige intraveneuze infusie gedurende 30 minuten van 1 g bij 3 patiënten van 13 tot 17 jaar waren 155,9 microgram/ml (Cmax) 0,5 uur na de dosis (einde infusie) en 6,2 microgram/ml 12 uur na toediening.
Distributie Ertapenem wordt in hoge mate gebonden aan menselijke plasma-eiwitten.
Bij gezonde jonge volwassenen (25 tot 45 jaar) neemt de eiwitbinding van ertapenem af naar mate de plasmaconcentratie toeneemt, van ongeveer 95% gebonden bij een plasmaconcentratie van ongeveer < 50 microgram/ml naar ongeveer 92% gebonden bij een plasmaconcentratie van ongeveer 155 microgram/ml (gemiddelde concentratie verkregen aan het einde van de infusie na 1 g intraveneus).
Het verdelingsvolume (Vdss)van ertapenem bij volwassenen is ongeveer 8 liter (0,11 liter/kg) en ongeveer 0,2 liter/kg bij kinderen van 3 maanden tot 12 jaar en ongeveer 0,16 liter/kg bij kinderen van 13 tot 17 jaar.
11 Concentraties van ertapenem in huidblaarvocht bij volwassenen op de verschillende tijdpunten op de derde dag van de eenmaaldaagse intraveneuze doses van 1 g vertoonden een ratio AUC in huidblaarvocht:
AUC in plasma van 0,61.
Uit onderzoek in-vitro blijkt dat het effect van ertapenem op de plasma-eiwitbinding van in hoge mate aan eiwitten gebonden geneesmiddelen (warfarine, ethinylestradiol en norethindron) gering was.
De verandering in binding was bij de piekplasmaconcentratie van ertapenem na een dosis 1 g < 12%.
In- vivo verminderde probenecide (500 mg om de 6 uur) de fractie van gebonden ertapenem in het plasma aan het einde van de infusie bij personen die een eenmalige intraveneuze dosis 1 g kregen van ongeveer 91% naar ongeveer 87%.
De effecten van deze verandering zijn naar verwachting van voorbijgaande aard.
Een klinisch belangrijke interactie als gevolg van verdringing van een ander geneesmiddel door ertapenem of van ertapenem door een ander geneesmiddel is onwaarschijnlijk.
Uit in-vitro-onderzoek blijkt dat ertapenem geen remming geeft van het door P-glycoproteïne gemedieerd transport van digoxine of vinblastine en dat ertapenem geen substraat is voor het door P-glycoproteïne gemedieerd transport.
Metabolisme Bij gezonde jonge volwassenen (23 tot 49 jaar) komt na intraveneuze infusie van radioactief gelabeled 1 gram ertapenem de radio-activiteit in het plasma voornamelijk (94%) van ertapenem.
De belangrijkste metaboliet van ertapenem is het openringderivaat dat wordt gevormd door dehydropeptidase-I-gemedieerde hydrolyse van de bètalactamring.
Uit in-vitro-onderzoek met menselijke levermicrosomen blijkt dat ertapenem geen remming geeft van het metabolisme dat wordt gemedieerd door een van de 6 belangrijke isovormen van CYP:
1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4.
Eliminatie Na toediening van een radioactief gelabelde intraveneuze dosis ertapenem 1 g aan gezonde jonge volwassenen (23 tot 49 jaar) wordt ongeveer 80% in de urine en 10% in de feces teruggevonden.
Van de 80% teruggevonden in de urine wordt ongeveer 38% uitgescheiden als onveranderd ertapenem en ongeveer 37% als de openringmetaboliet.
Bij gezonde jonge volwassenen (18 tot 49 jaar) en patiënten van 13 tot 17 jaar die een intraveneuze dosis 1 g kregen was de gemiddelde halfwaardetijd in het plasma ongeveer 4 uur.
De gemiddelde plasmahalfwaardetijd bij kinderen van 3 maanden tot 12 jaar is ongeveer 2,5 uur.
De gemiddelde concentratie ertapenem in de urine gedurende de periode 0 tot 2 uur na toediening was meer dan 984 microgram/ml en gedurende de periode 12 tot 24 uur na toediening meer dan 52 microgram/ml.
Speciale populaties
Geslacht De plasmaconcentratie van ertapenem is bij mannen en vrouwen vergelijkbaar.
Ouderen Plasmaconcentratie na een 1 g en 2 g intraveneuze dosis van ertapenem zijn iets hoger (ongeveer 39%, respectievelijk 22%) bij gezonde ouderen (⥠65 jaar) dan bij jonge volwassenen (< 65 jaar).
Als er geen gevorderde nierinsufficiëntie bestaat, hoeft de dosering voor oudere patiënten niet te worden aangepast.
Kinderen De plasmaconcentraties ertapenem bij kinderen van 13 tot 17 jaar zijn na een eenmaaldaagse intraveneuze dosis 1 gram vergelijkbaar met die bij volwassenen.
Na de dosis 20 mg/kg (tot maximale dosis van 1 gram) waren de waarden van de farmacokinetische parameters bij patiënten van 13 tot 17 jaar over het algemeen vergelijkbaar met die bij gezonde jonge
12 volwassenen.
Om een schatting te kunnen maken van de farmacokinetische data als alle patiënten in deze leeftijdsgroep een dosis 1 gram zouden krijgen, werden de farmacokinetische gegevens berekend met aanpassing voor een dosis 1 gram, uitgaande van lineariteit.
Uit vergelijking van de resultaten blijkt dat een eenmaaldaagse dosis ertapenem 1 gram bij patiënten van 13 tot 17 jaar een farmacokinetisch profiel heeft dat vergelijkbaar is met dat bij volwassenen.
De ratioâ s (13 tot 17 jaar/volwassenen) voor AUC, concentratie aan einde infusie en concentratie halverwege het dosisinterval waren 0,99, 1,20 respectievelijk 0,84.
De plasmaconcentraties halverwege het doseringsinterval na een eenmalige intraveneuze dosis ertapenem 15 mg/kg bij patiënten van 3 maanden tot 12 jaar zijn vergelijkbaar met de plasmaconcentraties halverwege het doseringsinterval na een eenmaaldaagse intraveneuze dosis 1 gram bij volwassen (zie Plasmaconcentraties).
De plasmaklaring (ml/min/kg) van ertapenem bij patiënten van 3 maanden tot 12 jaar is ongeveer tweemaal hoger in vergelijking met die bij volwassenen.
Bij de dosis 15 mg/kg waren de AUC-waarde en plasmaconcentraties bij het midden van het doseringsinterval bij patiënten van 3 maanden tot 12 jaar vergelijkbaar met die bij jonge gezonde volwassenen die een intraveneuze dosis ertapenem 1 g kregen.
Leverinsufficiëntie De farmacokinetiek van ertapenem bij patiënten met leverinsufficiëntie is niet vastgesteld.
Gezien de beperkte mate van metabolisme van ertapenem door de lever zal de farmacokinetiek naar verwachting niet door een leverfunctiestoornis worden beïnvloed.
Daarom wordt bij patiënten met een leverfunctiestoornis geen dosisaanpassing aanbevolen.
Nierinsuffciëntie Na een eenmalige intraveneuze dosis ertapenem 1 g bij volwassenen komen de AUCs van het totale ertapenem (gebonden en ongebonden) en van ongebonden ertapenem bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (CLcr 60 tot 90 ml/min/1,73 m2) overeen met die bij gezonde proefpersonen (leeftijd 25 tot 82 jaar).
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (Clcr 31 tot 59 ml/min/1,73 m²) zijn de AUCs van het totale ertapenem en van ongebonden ertapenem ongeveer 1,5 respectievelijk 1,8 maal hoger dan bij gezonde proefpersonen.
Bij patiënten met gevorderde nierinsufficiëntie (Clcr 5- tot 30 ml/min/1,73 m²) zijn de AUCs van het totale ertapenem en van ongebonden ertapenem ongeveer 2,6 respectievelijk 3,4 maal hoger dan bij gezonde proefpersonen.
Bij patiënten die hemodialyse behoeven zijn de AUCs van het totale ertapenem en van ongebonden ertapenem ongeveer 2,9 respectievelijk 6.0 maal hoger, tussen de dialyse sessies, dan bij gezonde proefpersonen.
Na een eenmalige intraveneuze dosis 1 g direct voor hemodialyse wordt ongeveer 30% van de dosis in het dialysaat teruggevonden.
Er zijn geen gegevens bij kinderen met nierinsuffiëntie.
Er zijn onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van ertapenem bij patiënten met gevorderde nierinsufficiëntie en patiënten die hemodialyse nodig hebben om een dosisaanbeveling te ondersteunen.
Daarom moet ertapenem bij deze patiënten niet worden toegepast.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet klinische gegevens wijzen niet op een bijzonder gevaar voor mensen op grond van conventionele onderzoeken naar veiligheid, farmacologie, toxiciteit van herhaalde doses, genotoxiciteit en toxiciteit bij voortplanting.
Wel werd bij ratten die hoge doses ertapenem kregen een verlaagde neutrofielentelling waargenomen, wat niet als een belangrijke veiligheidskwestie werd beschouwd.
Langdurige studies bij dieren om het carcinogeen potentieel van ertapenem te beoordelen, werden niet verricht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natrium bicarbonaat (E500).
Natriumhydroxide (E524) om de pH naar 7,5 bij te stellen.
13 Het natriumgehalte is ongeveer 137 mg (ongeveer 6,0 mEq).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Gebruik geen oplosmiddelen of infusievloeistoffen met dextrose voor reconstitutie of toediening van ertapenemnatrium.
Omdat de verenigbaarheid niet verder onderzocht is, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen worden vermengd.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Na reconstitutie:
Verdunde oplossingen moeten direct worden gebruikt.
Als deze niet direct worden gebruikt, is de bewaartijd voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Verdunde oplossingen (ongeveer 20 mg/ml ertapenem) zijn bij kamertemperatuur (25 ºC) 6 uur fysisch en chemisch stabiel, of 24 uur bij 2 tot 8 ºC (in de koelkast).
Oplossingen moeten binnen 4 uur na verwijdering uit de koelkast worden gebruikt.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 ° C.
Voor de bewaarcondities na reconstitutie: zie rubriek 6.3.
Oplossingen INVANZ niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glazen injectieflacons 20 ml Type I met een grijze butyl stop en met een witte plastic dop op een goudkleurige aluminium verzegeling.
Geleverd in verpakkingen met 1 of 10 injectieflacons.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Gebruiksaanwijzingen:
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Gereconstitueerde oplossingen moeten direct na bereiding worden verdund in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing.
Bereiding voor intraveneuze toediening:
INVANZ moet voor toediening worden gereconstitueerd en dan verdund.
Volwassenen en adolescenten (13 tot 17 jaar):
1.
Reconstitutie Reconstitueer de inhoud van een injectieflacon INVANZ 1 g met 10 ml water voor injectie of een oplossing van natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) om een gereconstitueerde oplossing van ongeveer 100 mg/ml te verkrijgen.
Los het poeder op door goed te schudden.
(Zie rubriek 6.4.) 2.
Verdunning Voor een zak met 50 ml oplosmiddel:
14 Om een dosis 1 g te verkrijgen wordt de inhoud van de gereconstitueerde injectieflacon direct overgebracht in een 50 ml zak van een oplossing van natriumchloride 9 mg/ml (0,9%); of Voor een flacon met 50 ml oplosmiddel:
Voor een dosis van 1 g, 10 ml optrekken uit een 50 ml-flacon natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) en weggooien.
Breng de inhoud van de gereconstitueerde flacon 1 g INVANZ over in de 50 ml- flacon natriumchloride 9 mg/ml (0,9%).
3.
Infusie Gedurende 30 minuten infunderen.
Kinderen (3 maanden tot 12 jaar):
1.
Reconstitutie Reconstitueer de inhoud van een injectieflacon INVANZ 1 g met 10 ml water voor injectie of een oplossing van natriumchloride 0,9 mg/ml (0,9%) om een gereconstitueerde oplossing van ongeveer 100 mg/ml te verkrijgen.
Los het poeder op door goed te schudden.
(Zie rubriek 6.4.) 2.
Verdunning Voor een zak met oplosmiddel:
Breng een hoeveelheid equivalent aan 15 mg/kg lichaamsgewicht (niet meer dan 1 g/dag) over in een zak met een oplossing van natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) voor een uiteindelijke concentratie van 20 mg/ml of minder; of Voor een flacon met oplosmiddel:
Breng een hoeveelheid equivalent aan 15 mg/kg (niet meer dan 1 g/dag) over in een flacon met een oplossing van natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) voor een uiteindelijke concentratie van 20 mg/ml of minder 3.
Infusie Gedurende 30 minuten infunderen.
INVANZ blijkt verenigbaar te zijn met intraveneuze oplossingen met natriumheparine en kaliumchloride.
De gereconstitueerde oplossingen moeten voor toediening visueel op deeltjes en verkleuring worden gecontroleerd als de verpakking dat toelaat.
Oplossingen INVANZ variëren in kleur van kleurloos tot vaal geel.
Kleurvariaties binnen dit bereik hebben geen invloed op de sterkte.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/216/001 EU/1/02/216/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
18 april 2002 Datum van laatste hernieuwing:
18 april 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
15 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
16 BIJLAGE II
A.FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
17 A.
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzaam bestanddeel
Merck & Co.
Inc.
Merck Manufacturing Division:
Cherokee (Danville) Plant 100 Avenue C Riverside, Pennsylvania, Verenigde Staten 17868
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Laboratoire Merck Sharp & Dohme â Chibret (Mirabel), Route de Marsat.
F-63963 Clermont-Ferrand Cedex 9, Frankrijk.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.
18 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
19 A.
ETIKETTERING
20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
INVANZ 1 g Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Ertapenem
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat:
1,0 gram ertapenem equivalent aan 1,046 gram ertapenemnatrium.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumbicarbonaat (E500); natriumhydroxide (E524) om de pH naar 7,5 bij te stellen.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon 10 injectieflacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 ° C.
21 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertforshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/216/001 1 injectieflacon EU/1/02/216/002 10 injectieflacons
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
INVANZ 1 g Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Ertapenem Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
23 B.
BIJSLUITER
24 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
INVANZ 1 g poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (ertapenem)
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet
in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is INVANZ en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u INVANZ gebruikt 3.
Hoe wordt INVANZ gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u INVANZ 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INVANZ EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
INVANZ is een injecteerbaar antibioticum dat altijd door een arts of andere zorgverlener wordt bereid en toegediend.
INVANZ bevat ertapenem, een antibioticum van de bètalactamgroep.
Het doodt een breed scala van bacteriën die in verschillende delen van het lichaam infecties veroorzaken.
Behandeling:
Uw arts heeft INVANZ voorgeschreven omdat u een (of meerdere) van de volgende soorten infecties heeft: ⢠Infectie in de buik ⢠Longontsteking (pneumonie) ⢠Gynaecologische infecties ⢠Huidinfecties van de voet bij diabetici
Preventie: ⢠Voorkoming van infecties op de operatieplaats na een operatie aan de dikke darm of het rectum.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INVANZ GEBRUIKT
Gebruik INVANZ niet ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor het werkzame bestanddeel (ertapenem) of voor één van de andere bestanddelen van INVANZ. ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor antibiotica zoals penicillines, cefalosporines of carbapenems.
25 Wees extra voorzichtig met INVANZ Informeer uw arts over alle ziektes die u heeft of heeft gehad, waaronder: ⢠Nierziektes (zie Patiënten met een nierziekte) ⢠Allergieën voor geneesmiddelen waaronder antibiotica ⢠Ontsteking van de dikke darm of andere maagdarmaandoening ⢠Aandoeningen aan het centrale zenuwstelsel, waaronder plaatselijke zenuwtrekkingen of toevallen.
Patiënten met een nierziekte Het is vooral belangrijk dat uw arts weet of u een nierziekte heeft en of u dialyse ondergaat.
Kinderen en adolescenten (3 maanden tot 17 jaar) INVANZ kan worden gegeven aan kinderen van 3 maanden en ouder.
De ervaring met INVANZ bij kinderen jonger dan twee jaar oud is beperkt.
Daarom wordt het mogelijke gunstige effect van gebruik ervan bij deze leeftijdsgroep door de arts bepaald.
Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 3 maanden.
Ouderen INVANZ werkt goed bij en wordt goed verdragen door de meeste ouderen en jongvolwassen patiënten.
De aanbevolen dosering INVANZ kan ongeacht de leeftijd worden toegediend.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, is het belangrijk dat u dat uw arts vertelt voordat u INVANZ krijgt.
INVANZ is niet onderzocht bij zwangere vrouwen.
INVANZ mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij uw arts besluit dat het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Als u borstvoeding geeft of van plan bent dat te doen, is het belangrijk dat u dat uw arts vertelt voordat u INVANZ krijgt.
Vrouwen die INVANZ krijgen mogen geen borstvoeding geven omdat het middel in de moedermelk is teruggevonden, wat gevolgen kan hebben voor babyâ s die borstvoeding krijgen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd niet of bedien geen machines totdat u weet hoe u op het geneesmiddel reageert.
Bepaalde met INVANZ gemelde bijwerkingen, zoals duizeligheid en slaperigheid, kunnen van invloed zijn op het vermogen van patiënten om auto te rijden of machines te bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van INVANZ:
Dit geneesmiddel bevat per dosis van 1,0 g ongeveer 6,0 mEq (ongeveer 137 mg) natrium; patiënten op een natriumarm dieet moeten hier rekening mee houden.
3.
HOE WORDT INVANZ GEBRUIKT
INVANZ wordt altijd door een arts of andere zorgverlener bereid en toegediend.
INVANZ wordt intraveneus (in een ader) gegeven.
De gebruikelijke dosis INVANZ voor volwassenen en adolescenten van 13 jaar en ouder is 1 gram (g) eenmaal per dag.
De normale dosis voor kinderen van 3 maanden tot 12 jaar is 15 mg/kg twee keer per dag (niet meer dan 1 g/dag).
INVANZ wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 3 maanden, omdat daar geen gegevens over zijn.
Uw arts zal bepalen hoeveel dagen behandeling u nodig heeft.
26 Ter voorkoming van infecties op de operatieplaats na een operatie aan de dikke darm of het rectum is de aanbevolen dosis INVANZ 1 g, eenmalig intraveneus (in een ader) toegediend, 1 uur voor de operatie.
Het is erg belangrijk dat u INVANZ blijft gebruiken voor zolang als uw arts dat voorschrijft.
Wat u moet doen als u meer INVANZ heeft gebruikt dan u zou mogen
Als u bang bent dat u teveel INVANZ heeft gekregen, neem dan direct contact op met uw arts of een andere zorgverlener.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten INVANZ te gebruiken
Als u bang bent dat u een dosis INVANZ te weinig heeft gekregen, neem dan direct contact op met uw arts of een andere zorgverlener.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan INVANZ bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Volwassenen van 18 jaar en ouder:
De meest voorkomende (bij meer dan 1 op de 100 patiënten, maar minder dan 1 op de 10 patiënten) bijwerkingen zijn: ⢠Hoofdpijn ⢠Diarree, misselijkheid, braken ⢠Uitslag, jeuk ⢠Problemen met de ader waarin het medicijn wordt toegediend (waaronder ontsteking, vorming van een knobbel, zwelling op de injectieplaats, of lekken van vocht in het weefsel en de huid rond de injectieplaats).
Minder voorkomende (bij meer dan 1 op de 1.000 patiënten, maar minder dan 1 op de 100 patiënten) bijwerkingen zijn: ⢠Duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, verwarring, toevallen ⢠Lage bloeddruk, langzame hartslag ⢠Kortademigheid, keelpijn ⢠Verstopping, schimmelinfectie in de mond, met antibiotica samenhangende diarree, zure oprispingen, droge mond, spijsverteringsstoornissen, verlies van eetlust ⢠Roodheid van de huid ⢠Afscheiding en irritatie van de vagina ⢠Buikpijn, vermoeidheid, schimmelinfectie, koorts, oedeem/zwelling, pijn op de borst, afwijkende smaak.
Zelden (bij meer dan 1 op de 10.000 patiënten, maar minder dan 1 op de 1.000 patiënten) gemelde bijwerkingen zijn: ⢠Lager aantal witte bloedcellen, lager aantal bloedplaatjes ⢠Laag bloedsuiker ⢠Onrust, angst, depressie, beven ⢠Onregelmatige hartslag, verhoogde bloeddruk, bloeding, snelle hartslag ⢠Verstopte neus, hoesten, neusbloeding, longontsteking, afwijkende ademhalingsgeluiden, piepen ⢠Ontsteking van de galblaas, moeilijk slikken, niet de ontlasting op kunnen houden, geelzucht, leveraandoening
27 ⢠Ontsteking van de huid, schimmelinfectie van de huid, schilfering van de huid, infectie van de wond na een operatie ⢠Spierkramp, pijn in de schouder ⢠Urinewegontsteking, minder goed werkende nieren ⢠Miskraam, bloeding aan de geslachtsdelen ⢠Allergie, niet goed voelen, buikvliesontsteking bij het bekken, veranderingen aan het witte deel van het oog, flauwvallen.
Bij bloedonderzoek in het laboratorium zijn ook veranderingen gemeld.
Kinderen en adolescenten (3 maanden tot 17 jaar):
De meest voorkomende (bij meer dan 1 op de 100 patiënten, maar minder dan 1 op de 10 patiënten) bijwerkingen zijn: ⢠Diarree ⢠Luieruitslag ⢠Pijn op de infusieplaats
Minder voorkomende (bij meer dan 1 op de 1.000 patiënten, maar minder dan 1 op de 100 patiënten) bijwerkingen zijn: ⢠Hoofdpijn ⢠Opvliegers, hoge bloeddruk, rode of paarse, platte puntjes onder de huid ⢠Verkleurde ontlasting, zwarte, teerachtige ontlasting ⢠Rode huid, huiduitslag ⢠Branden, jeuken, roodheid en warmte op de infusieplaats, roodheid op de injectieplaats ⢠Hoger aantal bloedplaatjes
Bij bloedonderzoek in het laboratorium zijn ook veranderingen gemeld.
Sinds het geneesmiddel op de markt is, is zeer zelden melding gedaan van ernstige allergische reacties (anafylaxie), hallucinaties en veranderde geestelijke gesteldheid.
De eerste tekens van een ernstige allergische reactie kunnen het zwellen van het gezicht en/of de keel omvatten.
Als deze symptomen zich voordoen moet je uw dokter of verpleegkundige onmiddelijk informeren.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt, of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INVANZ
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik INVANZ niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
De eerste 2 nummers duiden de maand aan; de volgende 4 nummers duiden het jaar aan.
Bewaren beneden 25 ° C.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat INVANZ Het werkzame bestanddeel van INVANZ is ertapenem 1 g.
De andere bestanddelen zijn: natriumbicarbonaat (E500) en natriumhydroxide (E524).
Hoe ziet INVANZ eruit en de inhoud van de verpakking INVANZ is een steriel, wit-beige gevriesdroogd poeder.
28 Oplossingen INVANZ variëren in kleur van kleurloos tot vaal geel.
Kleurvariaties binnen dit bereik hebben geen invloed op de sterkte.
INVANZ 1 g poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie wordt in verpakkingen met 1 of 10 injectieflacons geleverd.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Fabrikant
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Route de Marsat - Riom F-63963 Clermont-Ferrand Cedex 9 Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot het geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:
Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge Tél: +32 (0) 2 373 42 11 [email protected]
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐеÑк ШаÑп и ÐоÑм ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел.: +359 2 819 3740 [email protected]
Magyarország MSD Magyarország Kft..
Tel.: +361 888 53 00 [email protected]
Ä eská republika Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.
Tel.: +420 233 010 111.. [email protected]
Malta A.M.Mangion Ltd.
Tel: +356 2397 6100 [email protected]
Danmark Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 [email protected]
Nederland Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: +31 (0) 23 5153153 [email protected]
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: +49 (0) 89 4561 2612 [email protected]
Norge MSD (Norge) A/S Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected]
Eesti Merck Sharp & Dohme OÃ Tel.: +372 613 9750 [email protected]
Ãsterreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]
Eλλάδα BIANEΠΠ.ΠΤηλ: +3 0210 80091 11 [email protected].
Polska MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected]
29 España Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 [email protected]
France Laboratoires Merck Sharp & Dohme â Chibret Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 [email protected]
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00 [email protected]
Ireland Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201 [email protected]
Ãsland Merck Sharp & Dohme Ãsland ehf.
SÃmi: +354 520 8600 [email protected]
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010 [email protected]
Î talia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Tel: +39 06 361911 [email protected]
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 [email protected]
ÎÏÏÏÎ¿Ï Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700 [email protected]
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 [email protected]
Latvija SIA â Merck Sharp & Dohme Latvijaâ.
Tel: +371 7364 224 [email protected].
United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 [email protected]
Lietuva UAB â Merck Sharp & Dohmeâ.
Tel.: +370 5 278 02 47 [email protected]
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
30 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor reconstitutie en verdunning van INVANZ:
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Bereiding voor intraveneuze toediening:
INVANZ moet voor toediening worden gereconstitueerd en dan verdund.
Volwassenen en adolescenten (13 tot 17 jaar):
1.
Reconstitutie:
Reconstitueer de inhoud van een injectieflacon INVANZ 1 g met 10 ml water voor injectie of een oplossing van natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) om een gereconstitueerde oplossing van ongeveer 100 mg/ml te verkrijgen.
Los het poeder op door goed te schudden.
2.
Verdunning:
Voor een zak met 50 ml oplosmiddel:
Om een dosis 1 g te verkrijgen wordt de inhoud van de gereconstitueerde injectieflacon direct overgebracht in een 50 ml zak van een oplossing natriumchloride 9 mg/ml (0,9%); of Voor een flacon met 50 ml oplosmiddel:
Voor een dosis van 1 g, 10 ml optrekken uit een 50-ml-flacon natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) en gooi dit weg.
Breng de inhoud van de gereconstitueerde flacon 1 g INVANZ over in de 50 ml-flacon natriumchloride 9 mg/ml (0,9%).
3.
Infusie:
Gedurende 30 minuten infunderen.
Kinderen (3 maanden tot 12 jaar):
1.
Reconstitutie Reconstitueer de inhoud van een injectieflacon INVANZ 1 g met 10 ml water voor injectie of een oplossing van natriumchloride 0,9 mg/ml (0,9%) om een gereconstitueerde oplossing van ongeveer 100 mg/ml te verkrijgen.
Los het poeder op door goed te schudden.
2.
Verdunning Voor een zak met oplosmiddel:
Breng een hoeveelheid equivalent aan 15 mg/kg lichaamsgewicht (niet meer dan 1 g/dag) over in een zak met een oplossing van natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) voor een uiteindelijke concentratie van 20 mg/ml of minder; of Voor een flacon met oplosmiddel:
Breng een hoeveelheid equivalent aan 15 mg/kg (niet meer dan 1 g/dag) over in een flacon met een oplossing van natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) voor een uiteindelijke concentratie van 20 mg/ml of minder 3.
Infusie Gedurende 30 minuten infunderen.
De gereconstitueerde oplossing moet direct na bereiding worden verdund in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%).
Verdunde oplossingen moeten direct worden gebruikt.
Als deze niet direct worden gebruikt, is de bewaartijd voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Verdunde oplossingen (ongeveer 20 mg/ml ertapenem) zijn bij kamertemperatuur (25 ºC) 6 uur fysisch en chemisch stabiel, of 24 uur bij 2 tot 8 ºC (in de koelkast).
Oplossingen moeten binnen 4 uur na verwijdering uit de koelkast worden gebruikt.
Gereconstitueerde oplossingen INVANZ niet in de vriezer bewaren.
De gereconstitueerde oplossingen moeten voor toediening visueel op deeltjes en verkleuring worden gecontroleerd als de verpakking dat toelaat.
Oplossingen INVANZ variëren in kleur van kleurloos tot vaal geel.
Kleurvariaties binnen dit bereik hebben geen invloed op sterkte.
Alle ongebruikte of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
31
| human medication | invanz |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/746
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INVEGA
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat moet uitmonden in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Invega?
Invega is een geneesmiddel dat de werkzame stof paliperidon bevat.
Het is verkrijgbaar als tabletten met verlengde afgifte (oranjebruin:
1,5 mg; wit:
3 mg; beige:
6 mg; roze:
9 mg, en geel:
12 mg). â Verlengde afgifteâ wil zeggen dat paliperidon langzaam, over een periode van een aantal uren uit de tablet wordt afgegeven.
Wanneer wordt Invega voorgeschreven?
Invega wordt gebruikt voor de behandeling van schizofrenie, een psychische aandoening met een aantal verschijnselen, waaronder verwarde gedachten en spraak, hallucinaties (het horen of zien van zaken die er niet zijn), achterdocht en wanen (ongegronde overtuigingen).
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Invega gebruikt?
De aanbevolen aanvangsdosis van Invega is 6 mg eenmaal daags, â s morgens in te nemen.
De tablet moet in zijn geheel met vloeistof worden doorgeslikt.
Invega kan zonder voedsel of bij het ontbijt worden ingenomen, maar patiënten mogen het geneesmiddel niet de ene dag met voedsel innemen en de andere dag zonder voedsel.
De dosis Invega kan na beoordeling van de verschijnselen worden aangepast tot een uiteindelijke dosis tussen 3 en 12 mg eenmaal daags.
Bij patiënten met ernstige leverproblemen moet het middel met voorzichtigheid worden gebruikt.
Patiënten met lichte of matige nierproblemen, en dit geldt ook voor sommige oudere patiënten, moeten met een lagere dosis Invega beginnen.
Het middel wordt echter niet aanbevolen voor patiënten met ernstige nierproblemen.
Invega is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Hoe werkt Invega?
De werkzame stof in Invega, paliperidon, is een antipsychoticum.
Het staat bekend als â atypischâ omdat het verschilt van de klassieke antipsychotica die sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw verkrijgbaar zijn.
Paliperidon is een werkzaam afbraakproduct (metaboliet) van risperidon, een ander antipsychoticum dat sinds de jaren negentig bij de behandeling van schizofrenie wordt gebruikt.
Het hecht in de hersenen aan verschillende receptoren op het oppervlak van zenuwcellen.
Dit verstoort de overdracht van signalen tussen hersencellen die tot stand komt via 'neurotransmitters', chemische stoffen met behulp waarvan zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.
De werking van 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. paliperidon berust voornamelijk op blokkering van de receptoren voor de neurotransmitters dopamine en 5-hydroxytryptamine (serotonine), die een rol spelen bij schizofrenie.
Door deze receptoren te blokkeren helpt paliperidon de hersenactiviteit te normaliseren en de verschijnselen te verminderen.
Hoe is Invega onderzocht?
De werking van Invega werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Invega is onderzocht in drie belangrijke kortlopende onderzoeken waaraan 1 692 volwassenen met schizofrenie deelnamen.
In alle drie onderzoeken werden doses van Invega tussen 3 en 15 mg per dag vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) en met olanzapine (een ander antipsychoticum).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verandering van de verschijnselen bij de patiënten na zes weken op een standaardbeoordelingsschaal voor schizofrenie.
In een aanvullend onderzoek werden bij 207 patiënten die eerst gedurende een periode van 14 weken voor verschijnselen van schizofrenie waren behandeld, de langetermijneffecten van Invega bestudeerd wat betreft het voorkómen van nieuwe verschijnselen tot maximaal 35 weken.
Welke voordelen bleek Invega tijdens de studies te hebben?
Invega was werkzamer dan placebo en even werkzaam als olanzapine wat betreft terugdringing van de verschijnselen van schizofrenie.
In het eerste kortlopende onderzoek vertoonden patiënten die placebo gebruikten een gemiddelde daling van hun symptoomscore met 4,1 punten tegenover een gemiddelde daling met 17,9 tot 23,3 punten bij de patiënten die Invega gebruikten en van 19,9 punten bij gebruik van olanzapine.
Soortgelijke resultaten werden waargenomen in de twee anderen kortlopende onderzoeken.
In alle drie onderzoeken waren hogere doses Invega werkzamer dan lagere doses wat betreft de vermindering van de verschijnselen.
In het langlopende onderzoek was Invega ook werkzamer dan placebo ten aanzien van het voorkómen van het optreden van nieuwe verschijnselen van schizofrenie.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Invega in?
De meest voorkomende bijwerking van Invega (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is hoofdpijn.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Invega.
Invega mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor paliperidon of voor een van de andere bestanddelen, of voor risperidon.
Waarom is Invega goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat bij doses tussen 3 en 12 mg per dag, de voordelen van Invega groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van schizofrenie.
Op grond van de afweging van de voordelen en risicoâ s van de verschillende onderzochte doses is het CHMP daarnaast tot de conclusie gekomen dat 6 mg eenmaal daags een goede aanvangsdosis is.
Het Comité heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Invega.
Overige informatie over Invega:
De Europese Commissie heeft op 25 juni 2007 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Invega verleend aan Janssen-Cilag International NV.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Invega.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 02-2009.
2/2
EU-nummer EU/1/07/395/001 EU/1/07/395/002 EU/1/07/395/003 EU/1/07/395/004 EU/1/07/395/005 EU/1/07/395/006 EU/1/07/395/007 EU/1/07/395/008 EU/1/07/395/009 EU/1/07/395/010 EU/1/07/395/011 EU/1/07/395/012 EU/1/07/395/013 EU/1/07/395/014 EU/1/07/395/015 EU/1/07/395/016 EU/1/07/395/017 EU/1/07/395/018 EU/1/07/395/019 EU/1/07/395/020 EU/1/07/395/021 EU/1/07/395/022 EU/1/07/395/023 EU/1/07/395/024 EU/1/07/395/025 EU/1/07/395/026 EU/1/07/395/027 EU/1/07/395/028 EU/1/07/395/029 EU/1/07/395/030 EU/1/07/395/031 EU/1/07/395/032 EU/1/07/395/033 EU/1/07/395/034 EU/1/07/395/035 EU/1/07/395/036 EU/1/07/395/037 EU/1/07/395/038 EU/1/07/395/039 EU/1/07/395/040
Merknaam Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega
Sterkte 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 9 mg 9 mg 9 mg 9 mg 9 mg 12 mg 12 mg 12 mg 12 mg 12 mg 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 9 mg 9 mg 9 mg 9 mg 9 mg 12 mg 12 mg 12 mg 12 mg 12 mg
Farmaceutische vorm Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte
Toedieningsweg Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Verpakking Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu)
Verpakkingsgrootte 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten
1/3 EU/1/07/395/041 EU/1/07/395/042 EU/1/07/395/043 EU/1/07/395/044 EU/1/07/395/045 EU/1/07/395/046 EU/1/07/395/047 EU/1/07/395/048 EU/1/07/395/049 EU/1/07/395/050 EU/1/07/395/051 EU/1/07/395/052 EU/1/07/395/053 EU/1/07/395/054 EU/1/07/395/055 EU/1/07/395/056 EU/1/07/395/057 EU/1/07/395/058 EU/1/07/395/059 EU/1/07/395/060 EU/1/07/395/061 EU/1/07/395/062 EU/1/07/395/063 EU/1/07/395/064 EU/1/07/395/065 EU/1/07/395/066 EU/1/07/395/067 EU/1/07/395/068 EU/1/07/395/069 EU/1/07/395/070 EU/1/07/395/071 EU/1/07/395/072 EU/1/07/395/073 EU/1/07/395/074 EU/1/07/395/075 EU/1/07/395/076 EU/1/07/395/077 EU/1/07/395/078 EU/1/07/395/079 EU/1/07/395/080 EU/1/07/395/081
Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega
3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 9 mg 9 mg 9 mg 9 mg 12 mg 12 mg 12 mg 12 mg 3 mg 3 mg 6 mg 6 mg 9 mg 9 mg 12 mg 12 mg 3 mg 3 mg 3 mg 6 mg 6 mg 6 mg 9 mg 9 mg 9 mg 12 mg 12 mg 12 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg
Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (PVC/PCTFE/alu)
28 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 28 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 30 tabletten 350 tabletten 30 tabletten 350 tabletten 30 tabletten 350 tabletten 30 tabletten 350 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten
2/3
EU/1/07/395/082 EU/1/07/395/083 EU/1/07/395/084 EU/1/07/395/085 EU/1/07/395/086 EU/1/07/395/087 EU/1/07/395/088 EU/1/07/395/089 EU/1/07/395/090 EU/1/07/395/091 EU/1/07/395/092 EU/1/07/395/093 EU/1/07/395/094 EU/1/07/395/095
Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega Invega
1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg
Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte Tabletten met verlengde afgifte
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blister (PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (wit PVC/PCTFE/alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Blister (OPA-Alu-PVC/Alu) Flacon (HDPE/PP) Flacon (HDPE/PP)
98 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 30 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 14 tabletten 28 tabletten 49 tabletten 56 tabletten 98 tabletten 30 tabletten 350 tabletten
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 1,5 mg, tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 1,5 mg paliperidon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten met verlengde afgifte.
Langwerpige, capsulevormige oranjebruine tabletten met drie lagen met de opdruk â PAL 1.5â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
INVEGA is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
INVEGA dient oraal te worden ingenomen.
De aanbevolen dosering van INVEGA is eenmaal daags 6 mg, â s morgens in te nemen.
De inname van INVEGA dient te worden afgestemd op de voedselinname (zie rubriek 5.2).
De patiënt dient instructie te krijgen om INVEGA ofwel altijd op de nuchtere maag te nemen ofwel altijd bij het ontbijt in te nemen, en niet inname op de nuchtere maag met inname na voedsel af te wisselen.
Een dosistitratie bij aanvang van de behandeling is niet nodig.
Sommige patiënten kunnen gebaat zijn bij lagere of hogere doseringen binnen het aanbevolen dosisbereik van 3 tot 12 mg eenmaal daags.
De dosisaanpassing, indien aangewezen, mag uitsluitend plaatsvinden na klinische evaluatie.
Indien dosisverhoging aangewezen is, wordt een dosisaanpassing van 3 mg/dag aanbevolen en dient deze in het algemeen over een interval van meer dan 5 dagen te gebeuren.
INVEGA dient in zijn geheel te worden doorgeslikt met een vloeistof, en mag niet worden gekauwd of gebroken.
De werkzame stof bevindt zich binnen een niet-absorbeerbaar omhulsel, dat zo is ontworpen dat de werkzame stof met gereguleerde snelheid wordt afgegeven.
Het omhulsel wordt samen met onoplosbare bestanddelen uit het binnenste van de tablet uit het lichaam verwijderd; patiënten hoeven zich geen zorgen te maken als ze in hun ontlasting iets opmerken dat eruit ziet als een tablet.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Bij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Aangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
2 Patiënten met nierinsufficiëntie
Voor patiënten met een milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠50 tot < 80 ml/min), is de aanbevolen startdosis eenmaal daags 3 mg.
Deze dosis kan verhoogd worden tot 6 mg éénmaal daags afhankelijk van de klinische respons en tolerantie.
Voor patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠10 tot < 50 ml/min), is de aanbevolen startdosis van INVEGA éénmaal daags 1,5 mg, die verhoogd kan worden tot 3 mg éénmaal daags na klinische evaluatie.
Aangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min, wordt het gebruik bij deze patiënten niet aangeraden.
Ouderen
De aanbevolen doseringen voor oudere patiënten met een normale nierfunctie (⥠80 ml/min) zijn hetzelfde als voor volwassenen met een normale nierfunctie.
Omdat oudere patiënten echter een verminderde nierfunctie kunnen hebben, kan aanpassing van de dosis nodig zijn, afhankelijk van hun nierfunctie (zie Patiënten met nierinsufficiëntie hierboven).
INVEGA dient met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt bij ouderen met dementie met risicofactoren voor een CVA (zie rubriek 4.4).
Kinderen
De veiligheid en werkzaamheid van INVEGA bij patiënten jonger dan 18 jaar werden niet bestudeerd.
Er is geen ervaring bij kinderen.
Andere bijzondere groepen
Er wordt geen dosisaanpassing van INVEGA aanbevolen op basis van geslacht, ras of rookgedrag.
(Voor vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, zie rubriek 4.6).
Overschakelen op andere antipsychotica
Er zijn geen systematisch verzamelde gegevens over specifieke patiënten die van INVEGA overschakelen naar andere antipsychotica.
Door de verschillende farmacodynamische en farmacokinetische profielen van de antipsychotica onderling dient de overschakeling naar een ander antipsychoticum, indien medisch noodzakelijk, onder toezicht van een arts te gebeuren.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, risperidon, of voor een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
QT-interval
Net als bij andere antipsychotica, is voorzichtigheid geboden als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten met een bekende hartvaatziekte of met een medische voorgeschiedenis van QT-verlenging en bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen waarvan wordt verondersteld dat ze het QT-interval verlengen.
3 Maligne neurolepticasyndroom
Optreden van het maligne neurolepticasyndroom, dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, instabiliteit van het autonome zenuwstelsel, veranderd bewustzijn en verhoogde serum- creatinefosfokinasespiegels, is gemeld bij gebruik van antipsychotica, waaronder paliperidon.
Andere mogelijke klinische symptomen zijn myoglobinurie (rhabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Als een patiënt tekenen of symptomen ontwikkelt die op het maligne neurolepticasyndroom wijzen, dienen alle antipsychotica, ook INVEGA, te worden gestaakt.
Tardieve dyskinesie
Dopaminereceptor-antagonisten worden geassocieerd met de inductie van tardieve dyskinesie, dat wordt gekenmerkt door regelmatige, onwillekeurige bewegingen, voornamelijk van de tong en/of het gezicht.
Als tekenen of symptomen van tardieve dyskinesie zich voordoen, dient men te overwegen het gebruik van alle antipsychotica, inclusief INVEGA, te staken.
Hyperglykemie
In klinische onderzoeken met INVEGA zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van het optreden van een afwijkend glucosemetabolisme, zoals een verhoogde glucosespiegel.
Net als met andere antipsychotica, wordt klinische opvolging van diabetespatiënten en patiënten met risicofactoren voor diabetes mellitus aanbevolen.
Orthostatische hypotensie
Door de alfablokkerende eigenschappen kan paliperidon orthostatische hypotensie induceren bij bepaalde patiënten.
Uit gepoolde gegevens van drie placebogecontroleerde studies met een duur van zes weken en een vaste dosis INVEGA (3, 6, 9 en 12 mg) werd orthostatische hypotensie gemeld door 2,5% van de patiënten die met INVEGA werden behandeld, in vergelijking met 0,8% bij de patiënten die met placebo werden behandeld.
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende hart vaatziekte (bijvoorbeeld hartfalen, myocardinfarct of ischemie, geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen of predisponerende factoren voor hypotensie (bijv. dehydratie en hypovolemie).
Convulsies
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een medische voorgeschiedenis van convulsies, of die andere aandoeningen hebben die de drempel voor epileptische aanvallen kunnen verlagen.
Mogelijke gastro-intestinale obstructie
Omdat de INVEGA-tabletten niet vervormbaar zijn en in het maagdarmstelsel niet aanzienlijk van vorm veranderen, mag dit geneesmiddel doorgaans niet worden gegeven aan patiënten met een vooraf bestaande ernstige (pathologische of iatrogene) vernauwing van het maagdarmstelsel of bij patiënten met dysfagie of met ernstige slikproblemen.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van symptomen van obstructie bij patiënten met bekende stricturen als gevolg van de inname van geneesmiddelen in niet-vervormbare formuleringen met verlengde afgifte.
Door deze formulering voor gereguleerde afgifte dient INVEGA alleen te worden gebruikt bij patiënten die de tablet in zijn geheel kunnen doorslikken.
4 Aandoeningen met een verkorte maag-darmtransit
Bij aandoeningen waarbij de maag-darmtransit verkort is, bijvoorbeeld bij ziekten die gepaard gaan met ernstige chronische diarree, kan de absorptie van paliperidon verminderd zijn.
Nierinsufficiëntie
De plasmaconcentraties van paliperidon zijn verhoogd bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Daarom kan bij sommige patiënten een dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.
Paliperidon mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min..
Leverinsufficiëntie
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Indien paliperidon bij deze patiënten wordt gebruikt, is voorzichtigheid geboden.
Ouderen met dementie
INVEGA is niet onderzocht bij oudere patiënten met dementie.
Totdat gegevens het tegendeel aantonen, wordt verondersteld dat de ervaring met risperidon eveneens van toepassing is voor paliperidon.
Algehele mortaliteit
In een meta-analyse van 17 gecontroleerde klinische studies hadden oudere patiënten met dementie die met andere atypische antipsychotica werden behandeld, waaronder risperidon, aripiprazol, olanzapine en quetiapine, een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met degenen die met placebo werden behandeld.
Bij de patiënten die met risperidon werden behandeld was de mortaliteit 4%, ten opzichte van 3,1% bij placebo.
Cerebrovasculaire bijwerkingen
In gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische studies met sommige atypische antipsychotica waaronder risperidon, aripiprazol en olanzapine bij patiënten met dementie werd een ongeveer drievoudig verhoogd risico op cerebrovasculaire bijwerkingen gezien.
Het mechanisme dat leidt tot dit verhoogde risico is niet bekend.
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten met dementie die risicofactoren vertonen voor een beroerte.
Ziekte van Parkinson en Lewy-body-dementie
Artsen dienen de risicoâ s tegen de voordelen af te wegen als ze antipsychotica zoals INVEGA voorschrijven aan patiënten met de ziekte van Parkinson en met Lewy-body-dementie, aangezien er bij beide groepen patiënten een verhoogd risico voor het maligne neurolepticasyndroom en een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica kan bestaan.
Deze verhoogde gevoeligheid kan zich, naast de extrapiramidale symptomen, ook uiten als verwarring, verminderd bewustzijn of verlaagde waakzaamheid, of een instabiele houding waarbij de patiënt veel valt.
Priapisme
Van geneesmiddelen met alfa-adrenerge blokkerende activiteit is gemeld dat ze priapisme kunnen induceren.
Hoewel er bij klinisch onderzoek met INVEGA geen gevallen van priapisme zijn gemeld, heeft paliperidon een vergelijkbare farmacologische activiteit en kan het daarom ook met dit risico in verband gebracht worden.
5 Regulering van de lichaamstemperatuur
Bij antipsychotica wordt een verstoring gezien in het vermogen van het lichaam om de lichaamstemperatuur te verlagen.
De nodige voorzorg wordt aanbevolen als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie de lichaamstemperatuur onder bepaalde omstandigheden verhoogd kan zijn, zoals zware fysieke inspanning, blootstelling aan extreem hoge temperaturen, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge activiteit of dehydratie.
Anti-emetisch effect
In preklinisch onderzoek met paliperidon werd een anti-emetisch effect waargenomen.
Wanneer dit effect bij mensen optreedt, kan het de symptomen en signalen van overdosering met bepaalde geneesmiddelen, of aandoeningen zoals darmobstructie, het syndroom van Reye en een hersentumor maskeren.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Men dient voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van INVEGA in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen, zoals klasse-IA-antiarrhythmica (bijv. kinidine, disopyramide) en klasse-III-antiarrhythmica (bijv. amiodarone, sotalol), bepaalde antihistaminica, enkele andere antipsychotica en bepaalde middelen tegen malaria (bijv. mefloquine).
Mogelijke effecten van INVEGA op andere geneesmiddelen
Paliperidon veroorzaakt hoogstwaarschijnlijk geen klinisch belangrijke farmacokinetische interacties met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom-P-450 iso-enzymen.
Aangezien paliperidon primair een effect heeft op het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8), dient men voorzichtig te zijn om INVEGA te gebruiken in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen bijv. anxiolytica, de meeste antipsychotica, hypnotica, opioïden, enz. of alcohol.
Paliperidon kan het effect van levodopa en andere dopamine-agonisten tegenwerken.
Als deze combinatie noodzakelijk blijkt, in het bijzonder bij patiënten met een terminaal stadium van de ziekte van Parkinson, dient van beide behandelingen de laagste effectieve dosis te worden voorgeschreven.
Aangezien paliperidon orthostatische hypotensie kan induceren (zie rubriek 4.4), kan een versterkt effect optreden als INVEGA wordt toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar effect bijv. andere antipsychotica, tricyclische antidepressiva.
Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer paliperidon in combinatie gebruikt wordt met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de drempel tot epileptische aanvallen kunnen verlagen (zoals fenothiazines of butyrofenonen, tricyclische antidepressiva of SSRIâ s, tramadol, mefloquine, enz.)
Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op INVEGA
Uit in vitro-studies blijkt dat CYP2D6 en CYP3A4 mogelijk minimaal betrokken kunnen zijn bij het metabolisme van paliperidon, maar er zijn geen aanwijzingen (noch in vitro, noch in vivo) dat deze iso- enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.
Bij gelijktijdige toediening van INVEGA met paroxetine, een krachtige CYP2D6-remmer, werd geen klinisch significant effect gezien op de farmacokinetiek van paliperidon.
In vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een P-glycoproteïne (P- gp)-substraat is.
De gelijktijdige toediening van INVEGA éénmaal daags met 200 mg carbamazepine tweemaal daags veroorzaakte een daling van ongeveer 37% in de gemiddelde â steady-stateâ maximale plasmaconcentratie en AUC van paliperidon.
Deze daling wordt in belangrijke mate veroorzaakt door een toename van de renale klaring van paliperidon met 35% die waarschijnlijk het gevolg is van inductie van het renale P-gp door
6 carbamazepine.
Een kleine afname van de hoeveelheid onveranderd actief bestanddeel die via de urine wordt uitgescheiden, wijst erop dat er een beperkt effect op het CYP-metabolisme of de biologische beschikbaarheid van paliperdon optreedt bij gelijktijdige inname van carbamazepine.
Grotere dalingen in de plasmaconcentraties van paliperidon zouden zich kunnen voordoen bij hogere doseringen carbamazepine.
Bij het opstarten van carbamazepine dient de dosis van INVEGA opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verhoogd.
Anderzijds dient bij het stopzetten van een behandeling met carbamazepine de dosis van INVEGA eveneens opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verlaagd.
Het duurt 2 tot 3 weken voordat volledige inductie optreedt en bij stopzetting van het inducerend geneesmiddel verdwijnt het inducerend effect in een vergelijkbare periode.
Andere geneesmiddelen of kruiden die inducerend werken, bijv. rifampicine en Sint-Janskruid (Hypericum perforatum), kunnen een vergelijkbaar effect op paliperidon hebben.
Geneesmiddelen die de maag-darmtransit verkorten, kunnen de absorptie van paliperidon beïnvloeden, bijv. metoclopramide.
Gelijktijdig gebruik van INVEGA met risperidon
Gelijktijdig gebruik van INVEGA met oraal risperidon wordt niet aangeraden aangezien paliperidon de actieve metaboliet is van risperidon en de combinatie van deze twee kan leiden tot een bijkomende blootstelling aan paliperidon.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van paliperidon tijdens de zwangerschap.
Paliperidon bleek niet teratogeen in studies bij dieren, maar er werden andere vormen van reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Het gebruik van antipsychotica tijdens het laatste trimester van de zwangerschap heeft geleid tot langdurige maar reversibele neurologische stoornissen van extrapiramidale aard bij de pasgeborene.
INVEGA dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Als het nodig is om tijdens de zwangerschap te stoppen met de medicatie, dient dit niet plotseling te gebeuren.
Wanneer een therapeutische dosis wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft, wordt paliperidon in die mate in de moedermelk uitgescheiden dat effecten op het kind waarschijnlijk zijn.
INVEGA dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Paliperidon kan geringe of matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen als gevolg van mogelijke effecten op het zenuwstelsel en het gezichtsvermogen (zie rubriek 4.8).
Daarom dienen patiënten het advies te krijgen niet te rijden of machines te bedienen totdat bekend is hoe zij reageren op INVEGA.
4.8 Bijwerkingen
De meest gerapporteerde bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld, zijn hoofdpijn, tachycardie, akathisie, sinustachycardie, extrapiramidale stoornissen, slaperigheid, duizeligheid, sedatie, tremor, hypertonie, dystonie, orthostatische hypotensie en droge mond.
De volgende bijwerkingen bleken dosisgerelateerd te zijn: gewichtstoename, hoofdpijn, hypersalivatie, braken, dyskinesie, akathisie, dystonie, extrapiramidale stoornissen, hypertonie en parkinsonisme.
Hieronder worden alle bijwerkingen weergegeven die in klinische studies zijn gemeld bij personen die werden behandeld met INVEGA.
De bijwerkingen worden als volgt uitgedrukt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen elke frequentiegroep, worden de nevenwerkingen voorgesteld in afnemende graad van ernst.
7 Orgaansysteem
Bijwerking Frequentie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Immuunsysteem- aandoeningen
anafylactische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornis- sen
verhoogde eetlust
Psychische stoornissen
nachtmerrie
Zenuwstelselaandoenin- gen
hoofdpijn
extrapiramidale stoornissen, parkinsonisme, tremor, hypertonie, dystonie, akathisie, duizeligheid, sedatie, slaperigheid
grand mal convulsie, syncope, dyskinesie, orthostatische hypotensie
Oogaandoeningen
ocylogyrische crisis
Hartaandoeningen
tachycardie, sinustachycardie, bundeltakblok, eerstegraads atrioventriculair blok, bradycardie
palpitaties, sinusaritmie
Bloedvataandoeningen Maagdarmstelsel- aandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
orthostatische hypotensie braken, pijn in de bovenbuik, hypersalivatie, droge mond
ischemie, hypotensie spierrigiditeit
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
amenorroe, galactorroe, erectiestoornissen, gynaecomastie, tepelvloed, onregelmatige menstruatie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
asthenie, vermoeidheid
oedeem
Onderzoeken
gewichtstoename
afwijkingen op het ECG
Paliperidon is een actieve metaboliet van risperidon.
De volgende lijst bevat additionele bijwerkingen die werden gemeld bij het gebruik van risperidon.
Orgaansysteem Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerking acarodermatitis, bronchitis, bronchopneumonie, cellulitis, cystitis, oorinfectie, ooginfectie, influenza, plaatselijke infectie, nasopharyngitis, onychomycosis, otitis media, chronische otitis media, pharyngitis, pneumonie, infectie van de luchtwegen, rhinitis, sinusitis, tonsillitis, tracheobronchitis, infectie van de bovenste luchtwegen, infectie van de urinewegen, virale infectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
anemie, granulocytopenie, neutropenie, trombocytopenie
Immuunsysteem- aandoeningen
geneesmiddelovergevoeligheid, overgevoeligheid
Endocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hyperprolactinemie, onvoldoende secretie van antidiuretisch hormoon anorexie, verminderde eetlust, diabetische ketoacidose, polydipsie
8 Psychische stoornissen
agitatie, anorgasmie, angst, afgestompte affectie, verwarde toestand, slapeloosheid, verminderd libido, lusteloosheid, manie, verstoorde middenslaap, nervositeit, rusteloosheid, slaapstoornis
Zenuwstelselaandoeningen akinesie, evenwichtsstoornis, bradykinesie, cerebrale ischemie, cerebrovasculair accident, cerebrovasculaire stoornis, tandrad-stijfheid, convulsie, coördinatiestoornissen, verlaagd bewustzijnsniveau, diabetisch coma, aandachtsstoornis, kwijlen, dysarthrie, hypersomnia, hypoaesthesie, hypokinesie, lethargie, bewustzijnsverlies, maskerachtig gezicht, bewegingsstoornis, onwillekeurige spiersamentrekkingen, maligne neurolepticasyndroom, parkinsonachtige rusttremor, spraakstoornis, tardieve dyskinesie, TIA (transient ischaemic attack), niet reageren op stimuli Oogaandoeningen
conjunctivitis, droge ogen, traanvloed, rollend oog, gezwollen oog, korstjes aan de randen van het ooglid, oedeem van het ooglid, glaucoom, versterkte traanvloed, oculaire hyperaemie, fotofobie, wazig zien, verminderde gezichtsscherpte
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
oorpijn, tinnitus
Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
atriumfibrilleren, atrioventriculair blok blozen hoest, dysfonie, dyspnoe, epistaxis, hyperventilatie, nasale congestie, nasaal oedeem, pharyngolaryngeale pijn, aspiratiepneumonie,
mediastinumaandoeningen productieve hoest, pulmonaire congestie, rhonchi, respiratoire stoornis, verstopping van de luchtwegen, rinorree, verstopte sinussen, slaap-apnoe- syndroom, hijgende ademhaling Maagdarmstelselaandoenin- onaangenaam gevoel in abdomen, abdominale pijn, aptyalisme, cheilitis, gen obstipatie, diarree, dyspepsie, dysfagie, fecale incontinentie, faecaloma, gastritis, darmobstructie, gezwollen lip, nausea, onaangenaam gevoel in de maag Lever- en galaandoeningen geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen
acne, angioneurotisch oedeem, roos, droge huid, erytheem, hyperkeratose, pruritus, rash, erythemateuze huiduitslag, gegeneraliseerde rash, maculo-papulaire rash, papulaire rash, seborrhoïsche dermatitis, ontkleuring van de huid, huidaandoening, huidlaesie
Bot-, skeletspierstelsel- en
artralgie, rugpijn, gewrichtsstijfheid, spierspasmen, spiertrekkingen,
bindweefselaandoeningen spierzwakte, musculoskeletale pijn op de borst, musculoskeletale stijfheid, myalgie, nekpijn, pijn in extremiteiten, afwijkende houding, rhabdomyolyse, torticollis Nier- en urinewegaandoeningen
dysurie, enuresis, pollakisurie, urine-incontinentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
vergrote borsten, ejaculatiestoornis, falende ejaculatie, menstruatiestoornis, priapisme, retrograde ejaculatie, seksuele disfunctie, vaginale afscheiding
Algemene aandoeningen en bijwerking van het geneesmiddel, onaangenaam gevoel op de borst, pijn toedieningsplaatsstoornissen op de borst, rillingen, zich niet lekker voelen, geneesmiddelonttrekkingssyndroom, oedeem in het gezicht, zich niet normaal voelen, gestoorde gang, gegeneraliseerd oedeem, influenza- achtige ziekte, malaise, perifeer oedeem, perifeer koudegevoel, â pitting oedemaâ, pyrexie, traagheid, dorst
9 Onderzoeken
verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat- aminotransferase, verhoogd creatine-fosfokinase in bloed, verhoogd glucose in bloed, verlaagde bloeddruk, verhoogd prolactine in bloed, verlaagde lichaamstemperatuur, verhoogde lichaamstemperatuur, verlengd QT op elektrocardiogram, verhoogd aantal eosinofielen, verlaagd hematocriet, verlaagd hemoglobine, versnelde hartslag, verhoogde transaminases, verlaagd aantal witte bloedcellen
Ouderen
In een studie bij oudere patiënten met schizofrenie bleek het veiligheidsprofiel hetzelfde als bij niet-ouderen.
INVEGA is niet onderzocht bij ouderen met dementie.
In klinische studies met enkele andere atypische antipsychotica zijn verhoogde risicoâ s gemeld op overlijden en cerebrovasculaire accidenten (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen van bijzonder belang voor deze klasse
Extrapiramidale symptomen (EPS).
In klinische studies werd er geen verschil waargenomen tussen placebo en de doseringen van 3 en 6 mg van INVEGA.
Bij de twee hogere doseringen van INVEGA (9 en 12 mg) werd een dosisafhankelijkheid voor EPS gezien.
EPS omvatte een gepoolde analyse van de volgende symptomen: dyskinesie, dystonie, hyperkinesie, parkinsonisme en tremor.
Gewichtstoename.
In klinische studies werden de percentages deelnemers vergeleken die ⥠7% gewichtstoename hadden (het criterium voor gewichtstoename).
Hieruit bleek dat de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 3 en 6 mg INVEGA vergelijkbaar was met placebo, en de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 9 mg en 12 mg INVEGA bleek hoger te zijn in vergelijking met placebo.
Laboratoriumonderzoeken: serumprolactine.
In klinische studies werd bij 67% van de patiënten die behandeld werden met INVEGA een mediane toename in serumprolactine waargenomen.
Bijwerkingen die mogelijk duiden op een verhoogde prolactinespiegel (bijv. amenorroe, galactorroe, gynaecomastie) werden bij 2% van de patiënten gemeld.
De maximaal gemiddelde toename van de prolactineconcentratie in het serum werd in het algemeen gezien op de 15de dag van de behandeling, maar bleef op het einde van de studie boven de uitgangswaarde.
Klasse-effecten QT-verlenging, ventriculaire aritmieën (ventrikelfibrilleren, ventrikeltachycardie), plotse onverklaarbare dood, hartstilstand en â torsade de pointesâ kunnen bij gebruik van antipsychotica optreden.
4.9 Overdosering
In het algemeen zijn de verwachte tekenen en symptomen bij overdosering een overdreven uiting van de gekende effecten van paliperidon, d.w.z. sufheid en sedatie, tachycardie en hypotensie, QT-verlenging en extrapiramidale symptomen.
Bij acute overdosering moet men rekening houden met de mogelijkheid dat er meerdere geneesmiddelen bij betrokken zijn.
Bij de keuze van de vereiste behandeling en het herstel dient men rekening te houden met de verlengde afgifte van het geneesmiddel.
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen paliperidon.
Er dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen.
Zorg ervoor dat de luchtwegen vrij zijn en vrij blijven en dat de betrokkene voldoende zuurstof inademt.
Onmiddellijk dient cardiovasculair onderzoek plaats te vinden bestaande uit een continue opvolging van mogelijke aritmieën door middel van ECG.
Voor de behandeling van hypotensie en circulatoire collaps dienen geschikte maatregelen te worden genomen zoals intraveneuze toediening van vloeistof en/of sympathomimetica.
Maagspoeling (na intubatie als de patiënt bewusteloos is) en toedienen van geactiveerde kool met een laxeermiddel dienen overwogen te worden.
Bij ernstige extrapiramidale symptomen dienen anticholinergica te worden toegediend.
De patiënt dient onder strikt medisch toezicht en opvolging te blijven tot hij hersteld is.
10 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere antipsychotica, ATC-code:
N05AX13
INVEGA bevat een racemisch mengsel van (+)- en (-)-paliperidon.
Werkingsmechanisme Paliperidon is een selectieve antagonist van monoamine effecten, met farmacologische eigenschappen die verschillen van de klassieke neuroleptica.
Paliperidon bindt sterk aan de serotonerge 5-HT2- en dopaminerge D2-receptoren.
Paliperidon blokkeert ook de alfa-1-adrenerge receptoren en in iets mindere mate de H1- histaminerge en alfa2-adrenerge receptoren.
De farmacologische activiteit van de (+)- en (-)-paliperidon- enantiomeren zijn kwalitatief en kwantitatief vergelijkbaar.
Paliperidon bindt niet aan cholinerge receptoren.
Hoewel paliperidon een sterke D2-antagonist is, wat voor zover bekend de positieve symptomen van schizofrenie verlicht, veroorzaakt het in mindere mate katalepsie en vermindering van de motorische functies dan de klassieke neuroleptica.
Het dominante serotonine- antagonisme van INVEGA kan de neiging tot het veroorzaken van extrapiramidale bijwerkingen verminderen.
Farmacodynamische effecten
Klinische werkzaamheid De werkzaamheid van INVEGA werd vastgesteld in drie multicentrische, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies van 6 weken bij personen met DSM-IV-criteria voor schizofrenie.
De doseringen van INVEGA liepen in de drie studies uiteen, maar varieerden van 3 tot 15 mg eenmaal daags.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de afname van de totale score op de â Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )â, zoals in de onderstaande tabel wordt weergegeven.
Alle onderzochte doseringen van INVEGA onderscheiden zich van placebo op dag 4 (p < 0,05).
De vooraf bepaalde secundaire eindpunten omvatten de â Personal and Social Performance (PSP )â -schaal en de â Clinical Global Impression - Severity (CGI-S )â -schaal.
In alle drie de studies bleek INVEGA superieur ten opzichte van placebo op de PSP en de CGI-S.
11 Totaalscores â Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )â voor schizofrenie - Verandering van uitgangswaarde tot eindpunt-LOCF voor de Studies R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 en R076477-SCH-305:
Intent-to-Treat Analyse Set
Placebo
3 mg
6 mg
9 mg
12 mg
R076477-SCH-303
(N=126)
(N=123)
(N=122)
(N=129)
Gemiddeld bij uitgangswaarde (SD)
94,1 (10,74)
94,3 (10,48)
93,2 (11,90)
94,6 (10,98)
Gemiddelde verandering (SD) -4,1 (23,16) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)
-17,9 (22,23) < 0,001 -13,7 (2,63)
-17,2 (20,23) < 0,001 -13,5 (2,63)
-23,3 (20,12) < 0,001 -18,9 (2,60)
R076477-SCH-304
(N=105)
(N=111)
(N=111)
Gemiddeld bij uitgangswaarde 93,6 (11,71) (SD)
92,3 (11,96)
94,1 (11,42)
Gemiddelde verandering (SD) -8,0 (21,48) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)
-15,7 (18,89) 0,006 -7,0 (2,36)
-17,5 (19,83) < 0,001 -8,5 (2,35)
R076477-SCH-305
(N=120)
(N=123)
(N=123)
Gemiddeld bij uitgangswaarde (SD)
93,9 (12,66)
91,6 (12,19)
93,9 (13,20)
Gemiddelde verandering (SD) -2,8 (20,89) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)
-15,0 (19,61) < 0,001 -11,6 (2,35)
-16,3 (21,81) < 0,001 -12,9 (2,34)
N.B.:
Een negatieve verandering van de score duidt op verbetering.
Bij alle drie de studies werd een actieve controle (olanzapinedosis van 10 mg) ingesloten.
LOCF = last observation carried forward.
De 1-7-versie van de PANSS werd gehanteerd.
In de studie R076477-SCH-305 was ook een dosis van 15 mg opgenomen, maar de resultaten daarvan worden niet weergegeven aangezien deze boven de maximaal aanbevolen dosis van 12 mg ligt.
In een langetermijnstudie om het aanhoudend effect na te gaan, bleek INVEGA significant effectiever in de controle van de symptomen en het uitstellen van relaps bij schizofrenie ten opzichte van placebo.
Nadat patiënten gedurende 6 weken waren behandeld voor een acute episode en vervolgens gedurende 8 weken werden gestabiliseerd met INVEGA (dosis variërend van 3 tot 15 mg eenmaal daags), werden de patiënten dubbelblind gerandomiseerd aan een verdere behandeling met INVEGA ofwel placebo, totdat een relaps van de schizofreniesymptomen optrad.
De studie werd vroegtijdig gestopt omwille van de effectiviteit, in verband met het significante verschil in tijd tot relaps van INVEGA ten opzichte van placebo (p=0,0053).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van paliperidon na toediening van INVEGA is dosisafhankelijk binnen het aanbevolen dosisbereik (3 tot 12 mg).
Absorptie
Na een enkele dosis vertoont INVEGA een geleidelijke toename van de afgiftesnelheid, waardoor de plasmaconcentraties van paliperidon progressief toenemen en ongeveer 24 uur na de inname wordt de piek- plasmaconcentratie (Cmax) bereikt.
Bij de meeste personen worden bij eenmaaldaagse inname van INVEGA binnen 4-5 dagen steady-state-concentraties van paliperidon bereikt.
Paliperidon is de actieve metaboliet van risperidon.
De afgiftekenmerken van INVEGA leiden tot minimale piek-dalfluctuaties in vergelijking met die bij gebruik van risperidon met onmiddellijke afgifte (fluctuatie- index 38% versus 125%).
12 De absolute biologische beschikbaarheid van paliperidon na orale inname van INVEGA is 28% (90%- betrouwbaarheidsinterval 23-33%).
Inname van paliperidon-tabletten met verlengde afgifte met een standaard maaltijd (veel vet/veel calorieën) verhoogt de Cmax en de AUC van paliperidon met 50-60% vergeleken met inname op de nuchtere maag.
Distributie
Paliperidon wordt snel gedistribueerd.
Het schijnbaar verdelingsvolume bedraagt 487 liter.
De plasma- eiwitbinding van paliperidon is 74%.
Het bindt primair aan α 1-glycoproteïnezuur en albumine.
Biologische transformatie en eliminatie
Eén week na orale inname van één enkele dosis van 1 mg 14C-paliperidon met onmiddellijke afgifte werd 59% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden.
Dit toont aan dat paliperidon geen uitgebreide metabolisatie in de lever ondergaat.
Van de toegediende radioactiviteit werd ongeveer 80% in de urine teruggevonden en 11% in de faeces.
In vivo zijn vier afbraakroutes gevonden: dealkylering, hydroxylering, dehydrogenering, en benzisoxazol-splitsing.
Geen van deze routes is verantwoordelijk voor afbraak van meer dan 6,5% van de dosis.
Hoewel in vitrostudies doen vermoeden dat CYP2D6 en CYP3A4 een rol spelen bij de afbraak van paliperidon, is er geen bewijs in vivo dat deze iso-enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.
Populatiefarmacokinetische analyses toonden na toediening van INVEGA geen detecteerbare verschillen aan in de klaring van paliperidon tussen snelle en trage metaboliseerders van CYP2D6-substraten.
In vitrostudies met microsomen uit de lever van de mens toonde aan dat paliperidon de afbraak van geneesmiddelen, die via de iso-enzymen van cytochroom-P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10.
CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, and CYP3A5) worden gemetaboliseerd, niet in aanzienlijke mate remt.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon is ongeveer 23 uur.
In vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een substraat is van P-gp en in hoge concentraties een zwakke remmer van P-gp.
Hiervan zijn geen in vivogegevens beschikbaar en de klinische relevantie is niet bekend.
Leverinsufficiëntie
Paliperidon wordt niet in uitgebreide mate gemetaboliseerd in de lever.
In een onderzoek bij personen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B), waren de plasmaconcentraties van het vrije paliperidon vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Nierinsufficiëntie
De eliminatie van paliperidon verminderde bij afnemende nierfunctie.
De totale klaring van paliperidon was bij personen met een verminderde nierfunctie verlaagd: met 32% bij milde nierinsufficiëntie (CrCl = 50-80 ml/min), met 64% bij matige nierinsufficiëntie (CrCl = 30-50 ml/min), en met 71% bij ernstige nierinsufficiëntie (CrCl < 30 ml/min).
De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon was respectievelijk 24, 40 en 51 uur bij personen met milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie, terwijl deze bij personen met een normale nierfunctie (CrCl ⥠80 ml/min) 23 uur bedraagt.
Ouderen
Gegevens uit farmacokinetisch onderzoek bij ouderen (⥠65 jaar, n = 26) wezen erop dat de klaring van paliperidon bij steady-state na inname van INVEGA 20% lager is dan bij volwassenen (18 - 45 jaar, n = 28).
Er werd echter geen leeftijdsafhankelijk effect waargenomen in de populatiefarmacokinetische analyse bij patiënten met schizofrenie na correctie voor de leeftijdgerelateerde afname in de creatinineklaring.
13 Etnische verschillen
Populatiefarmacokinetische analyse toonde geen verschil aan in de farmacokinetiek van paliperidon na inname van INVEGA met betrekking tot het ras.
Geslacht
De klaring van paliperidon na inname van INVEGA blijkt bij vrouwen ongeveer 19% lager te zijn dan bij mannen.
Dit verschil is grotendeels toe te schrijven aan verschillen tussen mannen en vrouwen in het vetvrije lichaamsgewicht (de lean body mass, LBM) en in de creatinineklaring.
Rookgedrag
Op basis van in vitrostudies met enzymen uit de menselijke lever blijkt paliperidon geen substraat voor CYP1A2; roken zou daarom geen effect hebben op de farmacokinetiek van paliperidon.
Een populatiefarmacokinetische analyse toonde bij rokers een iets lagere blootstelling aan paliperidon dan bij niet-rokers.
Het is echter niet waarschijnlijk dat dit verschil klinisch relevant is.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsstudies met herhaalde toediening bij ratten en honden hebben voornamelijk farmacologische effecten aangetoond zoals sedatie en prolactinegemedieerde effecten op de borstklieren en de genitaliën.
Paliperidon bleek niet teratogeen bij ratten en konijnen.
In reproductiestudies bij de rat met risperidon, dat bij de rat en de mens in sterke mate wordt omgezet in paliperidon, werd een daling gezien in het geboortegewicht en de overleving van de nakomelingen.
Andere dopamine-antagonisten hebben bij toediening aan zwangere dieren negatieve effecten veroorzaakt op het leervermogen en de motorische ontwikkeling van de nakomelingen.
In een testbatterij was paliperidon niet genotoxisch.
Bij carcogeniteitsstudies met oraal risperidon bij ratten en muizen werd een toename gezien van hypofyse- adenomen (bij muizen), endocriene pancreasadenomen (bij ratten) en adenomen van de borstklieren (bij beide soorten).
Deze tumoren kunnen te maken hebben met een langdurig dopamine-D2-antagonisme en hyperprolactinemie.
De relevantie van deze gegevens bij knaagdieren voor het risico bij de mens is niet bekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Voor de 1,5 mg-tablet:
Gecoate tabletkern:
Polyethyleenoxide 200K Natriumchloride Povidon (K29-32) Stearinezuur Butylhydroxytolueen (E321) IJzeroxide (zwart) (E172) Polyethyleenoxide 7000K IJzeroxide (rood) (E172) Hydroxyethylcellulose Polyethyleenglycol 3350 Celluloseacetaat
14 Gekleurde coating:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Polyethyleenglycol 400 IJzeroxide (geel) (E172) IJzeroxide (rood) (E172) Carnaubawas
Drukinkt:
IJzeroxide (zwart) (E172) Propyleenglycol Hypromellose
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Flacons:
Niet bewaren boven 30 ° C.
Houd de flacon goed afgesloten om de inhoud tegen vocht te beschermen.
Doordrukstrips:
Niet bewaren boven 30 ° C.
Bewaar in de originele verpakking om de inhoud tegen vocht te beschermen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacons:
Witte high-density polyethyleen (HDPE) flacon met inductiesluiting en polypropyleen kindveilige dop.
Elke flacon bevat 2 zakjes met 1 g drooghoudende silicagel (siliciumdioxide) (zakjes van polyethyleen, goedgekeurd voor toepassing bij voedsel).
Verpakkingsgrootten:
30 en 350 tabletten met verlengde afgifte.
Doordrukstrips:
⢠Polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Of
⢠Witte polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Of
⢠â Oriented polyamide(OPA)â -aluminium-polyvinylchloride (PVC) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
15 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
16 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 3 mg, tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 3 mg paliperidon.
Hulpstof: iedere tablet bevat 13,2 mg lactose.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten met verlengde afgifte.
Langwerpige, capsulevormige witte tabletten met drie lagen met de opdruk â PAL 3â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
INVEGA is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
INVEGA dient oraal te worden ingenomen.
De aanbevolen dosering van INVEGA is eenmaal daags 6 mg, â s morgens in te nemen.
De inname van INVEGA dient te worden afgestemd op de voedselinname (zie rubriek 5.2).
De patiënt dient instructie te krijgen om INVEGA ofwel altijd op de nuchtere maag te nemen ofwel altijd bij het ontbijt in te nemen, en niet inname op de nuchtere maag met inname na voedsel af te wisselen.
Een dosistitratie bij aanvang van de behandeling is niet nodig.
Sommige patiënten kunnen gebaat zijn bij lagere of hogere doseringen binnen het aanbevolen dosisbereik van 3 tot 12 mg eenmaal daags.
De dosisaanpassing, indien aangewezen, mag uitsluitend plaatsvinden na klinische evaluatie.
Indien dosisverhoging aangewezen is, wordt een dosisaanpassing van 3 mg/dag aanbevolen en dient deze in het algemeen over een interval van meer dan 5 dagen te gebeuren.
INVEGA dient in zijn geheel te worden doorgeslikt met een vloeistof, en mag niet worden gekauwd of gebroken.
De werkzame stof bevindt zich binnen een niet-absorbeerbaar omhulsel, dat zo is ontworpen dat de werkzame stof met gereguleerde snelheid wordt afgegeven.
Het omhulsel wordt samen met onoplosbare bestanddelen uit het binnenste van de tablet uit het lichaam verwijderd; patiënten hoeven zich geen zorgen te maken als ze in hun ontlasting iets opmerken dat eruit ziet als een tablet.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Bij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Aangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
17 Patiënten met nierinsufficiëntie
Voor patiënten met een milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠50 tot < 80 ml/min), is de aanbevolen startdosis eenmaal daags 3 mg.
Deze dosis kan verhoogd worden tot 6 mg éénmaal daags afhankelijk van de klinische respons en tolerantie.
Voor patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠10 tot < 50 ml/min), bedraagt de aanbevolen startdosis van INVEGA 1,5 mg éénmaal daags, deze kan verhoogd worden tot eenmaal daags 3 mg na een klinische herevaluatie.
Aangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min, wordt het gebruik bij deze patiënten niet aangeraden.
Ouderen
De aanbevolen doseringen voor oudere patiënten met een normale nierfunctie (⥠80 ml/min) zijn hetzelfde als voor volwassenen met een normale nierfunctie.
Omdat oudere patiënten echter een verminderde nierfunctie kunnen hebben, kan aanpassing van de dosis nodig zijn, afhankelijk van hun nierfunctie (zie Patiënten met nierinsufficiëntie hierboven).
INVEGA dient met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt bij ouderen met dementie met risicofactoren voor een CVA (zie rubriek 4.4).
Kinderen
De veiligheid en werkzaamheid van INVEGA bij patiënten jonger dan 18 jaar werden niet bestudeerd.
Er is geen ervaring bij kinderen.
Andere bijzondere groepen
Er wordt geen dosisaanpassing van INVEGA aanbevolen op basis van geslacht, ras of rookgedrag.
(Voor vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, zie rubriek 4.6).
Overschakelen op andere antipsychotica
Er zijn geen systematisch verzamelde gegevens over specifieke patiënten die van INVEGA overschakelen naar andere antipsychotica.
Door de verschillende farmacodynamische en farmacokinetische profielen van de antipsychotica onderling dient de overschakeling naar een ander antipsychoticum, indien medisch noodzakelijk, onder toezicht van een arts te gebeuren.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, risperidon, of voor een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
QT-interval
Net als bij andere antipsychotica, is voorzichtigheid geboden als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten met een bekende hartvaatziekte of met een medische voorgeschiedenis van QT-verlenging en bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen waarvan wordt verondersteld dat ze het QT-interval verlengen.
18 Maligne neurolepticasyndroom
Optreden van het maligne neurolepticasyndroom, dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, instabiliteit van het autonome zenuwstelsel, veranderd bewustzijn en verhoogde serum- creatinefosfokinasespiegels, is gemeld bij gebruik van antipsychotica, waaronder paliperidon.
Andere mogelijke klinische symptomen zijn myoglobinurie (rhabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Als een patiënt tekenen of symptomen ontwikkelt die op het maligne neurolepticasyndroom wijzen, dienen alle antipsychotica, ook INVEGA, te worden gestaakt.
Tardieve dyskinesie
Dopaminereceptor-antagonisten worden geassocieerd met de inductie van tardieve dyskinesie, dat wordt gekenmerkt door regelmatige, onwillekeurige bewegingen, voornamelijk van de tong en/of het gezicht.
Als tekenen of symptomen van tardieve dyskinesie zich voordoen, dient men te overwegen het gebruik van alle antipsychotica, inclusief INVEGA, te staken.
Hyperglykemie
In klinische onderzoeken met INVEGA zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van het optreden van een afwijkend glucosemetabolisme, zoals een verhoogde glucosespiegel.
Net als met andere antipsychotica, wordt klinische opvolging van diabetespatiënten en patiënten met risicofactoren voor diabetes mellitus aanbevolen.
Orthostatische hypotensie
Door de alfablokkerende eigenschappen kan paliperidon orthostatische hypotensie induceren bij bepaalde patiënten.
Uit gepoolde gegevens van drie placebogecontroleerde studies met een duur van zes weken en een vaste dosis INVEGA (3, 6, 9 en 12 mg) werd orthostatische hypotensie gemeld door 2,5% van de patiënten die met INVEGA werden behandeld, in vergelijking met 0,8% bij de patiënten die met placebo werden behandeld.
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende hart vaatziekte (bijvoorbeeld hartfalen, myocardinfarct of ischemie, geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen of predisponerende factoren voor hypotensie (bijv. dehydratie en hypovolemie).
Convulsies
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een medische voorgeschiedenis van convulsies, of die andere aandoeningen hebben die de drempel voor epileptische aanvallen kunnen verlagen.
Mogelijke gastro-intestinale obstructie
Omdat de INVEGA-tabletten niet vervormbaar zijn en in het maagdarmstelsel niet aanzienlijk van vorm veranderen, mag dit geneesmiddel doorgaans niet worden gegeven aan patiënten met een vooraf bestaande ernstige (pathologische of iatrogene) vernauwing van het maagdarmstelsel of bij patiënten met dysfagie of met ernstige slikproblemen.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van symptomen van obstructie bij patiënten met bekende stricturen als gevolg van de inname van geneesmiddelen in niet-vervormbare formuleringen met verlengde afgifte.
Door deze formulering voor gereguleerde afgifte dient INVEGA alleen te worden gebruikt bij patiënten die de tablet in zijn geheel kunnen doorslikken.
19 Aandoeningen met een verkorte maag-darmtransit
Bij aandoeningen waarbij de maag-darmtransit verkort is, bijvoorbeeld bij ziekten die gepaard gaan met ernstige chronische diarree, kan de absorptie van paliperidon verminderd zijn.
Nierinsufficiëntie
De plasmaconcentraties van paliperidon zijn verhoogd bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Daarom kan bij sommige patiënten een dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.
Paliperidon mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min..
Leverinsufficiëntie
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Indien paliperidon bij deze patiënten wordt gebruikt, is voorzichtigheid geboden.
Ouderen met dementie
INVEGA is niet onderzocht bij oudere patiënten met dementie.
Totdat gegevens het tegendeel aantonen, wordt verondersteld dat de ervaring met risperidon eveneens van toepassing is voor paliperidon.
Algehele mortaliteit
In een meta-analyse van 17 gecontroleerde klinische studies hadden oudere patiënten met dementie die met andere atypische antipsychotica werden behandeld, waaronder risperidon, aripiprazol, olanzapine en quetiapine, een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met degenen die met placebo werden behandeld.
Bij de patiënten die met risperidon werden behandeld was de mortaliteit 4%, ten opzichte van 3,1% bij placebo.
Cerebrovasculaire bijwerkingen
In gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische studies met sommige atypische antipsychotica waaronder risperidon, aripiprazol en olanzapine bij patiënten met dementie werd een ongeveer drievoudig verhoogd risico op cerebrovasculaire bijwerkingen gezien.
Het mechanisme dat leidt tot dit verhoogde risico is niet bekend.
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten met dementie die risicofactoren vertonen voor een beroerte.
Ziekte van Parkinson en Lewy-body-dementie
Artsen dienen de risicoâ s tegen de voordelen af te wegen als ze antipsychotica zoals INVEGA voorschrijven aan patiënten met de ziekte van Parkinson en met Lewy-body-dementie, aangezien er bij beide groepen patiënten een verhoogd risico voor het maligne neurolepticasyndroom en een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica kan bestaan.
Deze verhoogde gevoeligheid kan zich, naast de extrapiramidale symptomen, ook uiten als verwarring, verminderd bewustzijn of verlaagde waakzaamheid, of een instabiele houding waarbij de patiënt veel valt.
Priapisme
Van geneesmiddelen met alfa-adrenerge blokkerende activiteit is gemeld dat ze priapisme kunnen induceren.
Hoewel er bij klinisch onderzoek met INVEGA geen gevallen van priapisme zijn gemeld, heeft paliperidon een vergelijkbare farmacologische activiteit en kan het daarom ook met dit risico in verband gebracht worden.
20 Regulering van de lichaamstemperatuur
Bij antipsychotica wordt een verstoring gezien in het vermogen van het lichaam om de lichaamstemperatuur te verlagen.
De nodige voorzorg wordt aanbevolen als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie de lichaamstemperatuur onder bepaalde omstandigheden verhoogd kan zijn, zoals zware fysieke inspanning, blootstelling aan extreem hoge temperaturen, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge activiteit of dehydratie.
Anti-emetisch effect
In preklinisch onderzoek met paliperidon werd een anti-emetisch effect waargenomen.
Wanneer dit effect bij mensen optreedt, kan het de symptomen en signalen van overdosering met bepaalde geneesmiddelen, of aandoeningen zoals darmobstructie, het syndroom van Reye en een hersentumor maskeren.
Lactosegehalte (alleen voor de 3 mg-tabletten)
Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose- galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Men dient voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van INVEGA in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen, zoals klasse-IA-antiarrhythmica (bijv. kinidine, disopyramide) en klasse-III-antiarrhythmica (bijv. amiodarone, sotalol), bepaalde antihistaminica, enkele andere antipsychotica en bepaalde middelen tegen malaria (bijv. mefloquine).
Mogelijke effecten van INVEGA op andere geneesmiddelen
Paliperidon veroorzaakt hoogstwaarschijnlijk geen klinisch belangrijke farmacokinetische interacties met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom-P-450 iso-enzymen.
Aangezien paliperidon primair een effect heeft op het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8), dient men voorzichtig te zijn om INVEGA te gebruiken in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen bijv. anxiolytica, de meeste antipsychotica, hypnotica, opioïden, enz. of alcohol.
Paliperidon kan het effect van levodopa en andere dopamine-agonisten tegenwerken.
Als deze combinatie noodzakelijk blijkt, in het bijzonder bij patiënten met een terminaal stadium van de ziekte van Parkinson, dient van beide behandelingen de laagste effectieve dosis te worden voorgeschreven.
Aangezien paliperidon orthostatische hypotensie kan induceren (zie rubriek 4.4), kan een versterkt effect optreden als INVEGA wordt toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar effect bijv. andere antipsychotica, tricyclische antidepressiva.
Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer paliperidon in combinatie gebruikt wordt met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de drempel tot epileptische aanvallen kunnen verlagen (zoals fenothiazines of butyrofenonen, tricyclische antidepressiva of SSRIâ s, tramadol, mefloquine, enz.)
Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op INVEGA
Uit in vitro-studies blijkt dat CYP2D6 en CYP3A4 mogelijk minimaal betrokken kunnen zijn bij het metabolisme van paliperidon, maar er zijn geen aanwijzingen (noch in vitro, noch in vivo) dat deze iso- enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.
Bij gelijktijdige toediening van INVEGA met paroxetine, een krachtige CYP2D6-remmer, werd geen klinisch significant effect gezien op de farmacokinetiek van paliperidon.
In vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een P-glycoproteïne (P- gp)-substraat is.
21 De gelijktijdige toediening van INVEGA éénmaal daags met 200 mg carbamazepine tweemaal daags veroorzaakte een daling van ongeveer 37% in de gemiddelde â steady-stateâ maximale plasmaconcentratie en AUC van paliperidon.
Deze daling wordt in belangrijke mate veroorzaakt door een toename van de renale klaring van paliperidon met 35% die waarschijnlijk het gevolg is van inductie van het renale P-gp door carbamazepine.
Een kleine afname van de hoeveelheid onveranderd actief bestanddeel die via de urine wordt uitgescheiden, wijst erop dat er een beperkt effect op het CYP-metabolisme of de biologische beschikbaarheid van paliperdon optreedt bij gelijktijdige inname van carbamazepine.
Grotere dalingen in de plasmaconcentraties van paliperidon zouden zich kunnen voordoen bij hogere doseringen carbamazepine.
Bij het opstarten van carbamazepine dient de dosis van INVEGA opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verhoogd.
Anderzijds dient bij het stopzetten van een behandeling met carbamazepine de dosis van INVEGA eveneens opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verlaagd.
Het duurt 2 tot 3 weken voordat volledige inductie optreedt en bij stopzetting van het inducerend geneesmiddel verdwijnt het inducerend effect in een vergelijkbare periode.
Andere geneesmiddelen of kruiden die inducerend werken, bijv. rifampicine en Sint-Janskruid (Hypericum perforatum), kunnen een vergelijkbaar effect op paliperidon hebben.
Geneesmiddelen die de maag-darmtransit verkorten, kunnen de absorptie van paliperidon beïnvloeden, bijv. metoclopramide.
Gelijktijdig gebruik van INVEGA met risperidon
Gelijktijdig gebruik van INVEGA met oraal risperidon wordt niet aangeraden aangezien paliperidon de actieve metaboliet is van risperidon en de combinatie van deze twee kan leiden tot een bijkomende blootstelling aan paliperidon.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van paliperidon tijdens de zwangerschap.
Paliperidon bleek niet teratogeen in studies bij dieren, maar er werden andere vormen van reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Het gebruik van antipsychotica tijdens het laatste trimester van de zwangerschap heeft geleid tot langdurige maar reversibele neurologische stoornissen van extrapiramidale aard bij de pasgeborene.
INVEGA dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Als het nodig is om tijdens de zwangerschap te stoppen met de medicatie, dient dit niet plotseling te gebeuren.
Wanneer een therapeutische dosis wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft, wordt paliperidon in die mate in de moedermelk uitgescheiden dat effecten op het kind waarschijnlijk zijn.
INVEGA dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Paliperidon kan geringe of matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen als gevolg van mogelijke effecten op het zenuwstelsel en het gezichtsvermogen (zie rubriek 4.8).
Daarom dienen patiënten het advies te krijgen niet te rijden of machines te bedienen totdat bekend is hoe zij reageren op INVEGA.
4.8 Bijwerkingen
De meest gerapporteerde bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld, zijn hoofdpijn, tachycardie, akathisie, sinustachycardie, extrapiramidale stoornissen, slaperigheid, duizeligheid, sedatie, tremor, hypertonie, dystonie, orthostatische hypotensie en droge mond.
De volgende bijwerkingen bleken dosisgerelateerd te zijn: gewichtstoename, hoofdpijn, hypersalivatie, braken, dyskinesie, akathisie, dystonie, extrapiramidale stoornissen, hypertonie en parkinsonisme.
22 Hieronder worden alle bijwerkingen weergegeven die in klinische studies zijn gemeld bij personen die werden behandeld met INVEGA.
De bijwerkingen worden als volgt uitgedrukt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen elke frequentiegroep, worden de nevenwerkingen voorgesteld in afnemende graad van ernst.
Orgaansysteem
Bijwerking Frequentie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Immuunsysteem- aandoeningen
anafylactische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornis- sen
verhoogde eetlust
Psychische stoornissen
nachtmerrie
Zenuwstelselaandoenin- gen
hoofdpijn
extrapiramidale stoornissen, parkinsonisme, tremor, hypertonie, dystonie, akathisie, duizeligheid, sedatie, slaperigheid
grand mal convulsie, syncope, dyskinesie, orthostatische hypotensie,
Oogaandoeningen
ocylogyrische crisis
Hartaandoeningen
tachycardie, sinustachycardie, eerstegraads atrioventriculair blok, bradycardie, bundeltakblok
palpitaties, sinusaritmie
Bloedvataandoeningen Maagdarmstelsel- aandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
orthostatische hypotensie braken, pijn in de bovenbuik, hypersalivatie, droge mond
ischemie, hypotensie spierrigiditeit
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
amenorroe, galactorroe, erectiestoornissen, gynaecomastie, tepelvloed, onregelmatige menstruatie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
asthenie, vermoeidheid
oedeem
Onderzoeken
gewichtstoename
afwijkingen op het ECG
Paliperidon is een actieve metaboliet van risperidon.
De volgende lijst bevat additionele bijwerkingen die werden gemeld bij het gebruik van risperidon.
Orgaansysteem Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerking acarodermatitis, bronchitis, bronchopneumonie, cellulitis, cystitis, oorinfectie, ooginfectie, influenza, plaatselijke infectie, nasopharyngitis, onychomycosis, otitis media, chronische otitis media, pharyngitis, pneumonie, infectie van de luchtwegen, rhinitis, sinusitis, tonsillitis, tracheobronchitis, infectie van de bovenste luchtwegen, infectie van de urinewegen, virale infectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
anemie, granulocytopenie, neutropenie, trombocytopenie
Immuunsysteem-
geneesmiddelovergevoeligheid, overgevoeligheid
23 aandoeningen Endocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hyperprolactinemie, onvoldoende secretie van antidiuretisch hormoon anorexie, verminderde eetlust, diabetische ketoacidose, polydipsie
Psychische stoornissen
agitatie, anorgasmie, angst, afgestompte affectie, verwarde toestand, slapeloosheid, verminderd libido, lusteloosheid, manie, verstoorde middenslaap, nervositeit, rusteloosheid, slaapstoornis
Zenuwstelselaandoeningen akinesie, evenwichtsstoornis, bradykinesie, cerebrale ischemie, cerebrovasculair accident, cerebrovasculaire stoornis, tandrad-stijfheid, convulsie, coördinatiestoornissen, verlaagd bewustzijnsniveau, diabetisch coma, aandachtsstoornis, kwijlen, dysarthrie, hypersomnia, hypoaesthesie, hypokinesie, lethargie, bewustzijnsverlies, maskerachtig gezicht, bewegingsstoornis, onwillekeurige spiersamentrekkingen, maligne neurolepticasyndroom, parkinsonachtige rusttremor, spraakstoornis, tardieve dyskinesie, TIA (transient ischaemic attack), niet reageren op stimuli Oogaandoeningen
conjunctivitis, droge ogen, traanvloed, rollend oog, gezwollen oog, korstjes aan de randen van het ooglid, oedeem van het ooglid, glaucoom, versterkte traanvloed, oculaire hyperaemie, fotofobie, wazig zien, verminderde gezichtsscherpte
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
oorpijn, tinnitus
Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
atriumfibrilleren, atrioventriculair blok blozen hoest, dysfonie, dyspnoe, epistaxis, hyperventilatie, nasale congestie, nasaal oedeem, pharyngolaryngeale pijn, aspiratiepneumonie,
mediastinumaandoeningen productieve hoest, pulmonaire congestie, rhonchi, respiratoire stoornis, verstopping van de luchtwegen, rinorree, verstopte sinussen, slaap-apnoe- syndroom, hijgende ademhaling Maagdarmstelselaandoenin- onaangenaam gevoel in abdomen, abdominale pijn, aptyalisme, cheilitis, gen obstipatie, diarree, dyspepsie, dysfagie, fecale incontinentie, faecaloma, gastritis, darmobstructie, gezwollen lip, nausea, onaangenaam gevoel in de maag Lever- en galaandoeningen geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen
acne, angioneurotisch oedeem, roos, droge huid, erytheem, hyperkeratose, pruritus, rash, erythemateuze huiduitslag, gegeneraliseerde rash, maculo-papulaire rash, papulaire rash, seborrhoïsche dermatitis, ontkleuring van de huid, huidaandoening, huidlaesie
Bot-, skeletspierstelsel- en
artralgie, rugpijn, gewrichtsstijfheid, spierspasmen, spiertrekkingen,
bindweefselaandoeningen spierzwakte, musculoskeletale pijn op de borst, musculoskeletale stijfheid, myalgie, nekpijn, pijn in extremiteiten, afwijkende houding, rhabdomyolyse, torticollis Nier- en urinewegaandoeningen
dysurie, enuresis, pollakisurie, urine-incontinentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
vergrote borsten, ejaculatiestoornis, falende ejaculatie, menstruatiestoornis, priapisme, retrograde ejaculatie, seksuele disfunctie, vaginale afscheiding
Algemene aandoeningen en bijwerking van het geneesmiddel, onaangenaam gevoel op de borst, pijn toedieningsplaatsstoornissen op de borst, rillingen, zich niet lekker voelen, geneesmiddelonttrekkingssyndroom, oedeem in het gezicht, zich niet normaal voelen, gestoorde gang, egeneraliseerd oedeem, influenza- achtige ziekte, malaise, perifeer oedeem, perifeer koudegevoel, â pitting oedemaâ, pyrexie, traagheid, dorst
24 Onderzoeken
verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat- aminotransferase, verhoogd creatine-fosfokinase in bloed, verhoogd glucose in bloed, verlaagde bloeddruk, verhoogd prolactine in bloed, verlaagde lichaamstemperatuur, verhoogde lichaamstemperatuur, verlengd QT op elektrocardiogram, verhoogd aantal eosinofielen, verlaagd hematocriet, verlaagd hemoglobine, versnelde hartslag, verhoogde transaminases, verlaagd aantal witte bloedcellen
Ouderen
In een studie bij oudere patiënten met schizofrenie bleek het veiligheidsprofiel hetzelfde als bij niet-ouderen.
INVEGA is niet onderzocht bij ouderen met dementie.
In klinische studies met enkele andere atypische antipsychotica zijn verhoogde risicoâ s gemeld op overlijden en cerebrovasculaire accidenten (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen van bijzonder belang voor deze klasse
Extrapiramidale symptomen (EPS).
In klinische studies werd er geen verschil waargenomen tussen placebo en de doseringen van 3 en 6 mg van INVEGA.
Bij de twee hogere doseringen van INVEGA (9 en 12 mg) werd een dosisafhankelijkheid voor EPS gezien.
EPS omvatte een gepoolde analyse van de volgende symptomen: dyskinesie, dystonie, hyperkinesie, parkinsonisme en tremor.
Gewichtstoename.
In klinische studies werden de percentages deelnemers vergeleken die ⥠7% gewichtstoename hadden (het criterium voor gewichtstoename).
Hieruit bleek dat de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 3 en 6 mg INVEGA vergelijkbaar was met placebo, en de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 9 mg en 12 mg INVEGA bleek hoger te zijn in vergelijking met placebo.
Laboratoriumonderzoeken: serumprolactine.
In klinische studies werd bij 67% van de patiënten die behandeld werden met INVEGA een mediane toename in serumprolactine waargenomen.
Bijwerkingen die mogelijk duiden op een verhoogde prolactinespiegel (bijv. amenorroe, galactorroe, gynaecomastie) werden bij 2% van de patiënten gemeld.
De maximaal gemiddelde toename van de prolactineconcentratie in het serum werd in het algemeen gezien op de 15de dag van de behandeling, maar bleef op het einde van de studie boven de uitgangswaarde.
Klasse-effecten QT-verlenging, ventriculaire aritmieën (ventrikelfibrilleren, ventrikeltachycardie), plotse onverklaarbare dood, hartstilstand en â torsade de pointesâ kunnen bij gebruik van antipsychotica optreden.
4.9 Overdosering
In het algemeen zijn de verwachte tekenen en symptomen bij overdosering een overdreven uiting van de gekende effecten van paliperidon, d.w.z. sufheid en sedatie, tachycardie en hypotensie, QT-verlenging en extrapiramidale symptomen.
Bij acute overdosering moet men rekening houden met de mogelijkheid dat er meerdere geneesmiddelen bij betrokken zijn.
Bij de keuze van de vereiste behandeling en het herstel dient men rekening te houden met de verlengde afgifte van het geneesmiddel.
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen paliperidon.
Er dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen.
Zorg ervoor dat de luchtwegen vrij zijn en vrij blijven en dat de betrokkene voldoende zuurstof inademt.
Onmiddellijk dient cardiovasculair onderzoek plaats te vinden bestaande uit een continue opvolging van mogelijke aritmieën door middel van ECG.
Voor de behandeling van hypotensie en circulatoire collaps dienen geschikte maatregelen te worden genomen zoals intraveneuze toediening van vloeistof en/of sympathomimetica.
Maagspoeling (na intubatie als de patiënt bewusteloos is) en toedienen van geactiveerde kool met een laxeermiddel dienen overwogen te worden.
Bij ernstige extrapiramidale symptomen dienen anticholinergica te worden toegediend.
De patiënt dient onder strikt medisch toezicht en opvolging te blijven tot hij hersteld is.
25 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere antipsychotica, ATC-code:
N05AX13
INVEGA bevat een racemisch mengsel van (+)- en (-)-paliperidon.
Werkingsmechanisme Paliperidon is een selectieve antagonist van monoamine effecten, met farmacologische eigenschappen die verschillen van de klassieke neuroleptica.
Paliperidon bindt sterk aan de serotonerge 5-HT2- en dopaminerge D2-receptoren.
Paliperidon blokkeert ook de alfa-1-adrenerge receptoren en in iets mindere mate de H1- histaminerge en alfa2-adrenerge receptoren.
De farmacologische activiteit van de (+)- en (-)-paliperidon- enantiomeren zijn kwalitatief en kwantitatief vergelijkbaar.
Paliperidon bindt niet aan cholinerge receptoren.
Hoewel paliperidon een sterke D2-antagonist is, wat voor zover bekend de positieve symptomen van schizofrenie verlicht, veroorzaakt het in mindere mate katalepsie en vermindering van de motorische functies dan de klassieke neuroleptica.
Het dominante serotonine- antagonisme van INVEGA kan de neiging tot het veroorzaken van extrapiramidale bijwerkingen verminderen.
Farmacodynamische effecten
Klinische werkzaamheid De werkzaamheid van INVEGA werd vastgesteld in drie multicentrische, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies van 6 weken bij personen met DSM-IV-criteria voor schizofrenie.
De doseringen van INVEGA liepen in de drie studies uiteen, maar varieerden van 3 tot 15 mg eenmaal daags.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de afname van de totale score op de â Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )â, zoals in de onderstaande tabel wordt weergegeven.
Alle onderzochte doseringen van INVEGA onderscheiden zich van placebo op dag 4 (p < 0,05).
De vooraf bepaalde secundaire eindpunten omvatten de â Personal and Social Performance (PSP )â -schaal en de â Clinical Global Impression - Severity (CGI-S )â -schaal.
In alle drie de studies bleek INVEGA superieur ten opzichte van placebo op de PSP en de CGI-S.
26 Totaalscores â Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )â voor schizofrenie - Verandering van uitgangswaarde tot eindpunt-LOCF voor de Studies R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 en R076477-SCH-305:
Intent-to-Treat Analyse Set
Placebo
3 mg
6 mg
9 mg
12 mg
R076477-SCH-303
(N=126)
(N=123)
(N=122)
(N=129)
Gemiddeld bij uitgangswaarde (SD)
94,1 (10,74)
94,3 (10,48)
93,2 (11,90)
94,6 (10,98)
Gemiddelde verandering (SD) -4,1 (23,16) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)
-17,9 (22,23) < 0,001 -13,7 (2,63)
-17,2 (20,23) < 0,001 -13,5 (2,63)
-23,3 (20,12) < 0,001 -18,9 (2,60)
R076477-SCH-304
(N=105)
(N=111)
(N=111)
Gemiddeld bij uitgangswaarde 93,6 (11,71) (SD)
92,3 (11,96)
94,1 (11,42)
Gemiddelde verandering (SD) -8,0 (21,48) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)
-15,7 (18,89) 0,006 -7,0 (2,36)
-17,5 (19,83) < 0,001 -8,5 (2,35)
R076477-SCH-305
(N=120)
(N=123)
(N=123)
Gemiddeld bij uitgangswaarde (SD)
93,9 (12,66)
91,6 (12,19)
93,9 (13,20)
Gemiddelde verandering (SD) -2,8 (20,89) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)
-15,0 (19,61) < 0,001 -11,6 (2,35)
-16,3 (21,81) < 0,001 -12,9 (2,34)
N.B.:
Een negatieve verandering van de score duidt op verbetering.
Bij alle drie de studies werd een actieve controle (olanzapinedosis van 10 mg) ingesloten.
LOCF = last observation carried forward.
De 1-7-versie van de PANSS werd gehanteerd.
In de studie R076477-SCH-305 was ook een dosis van 15 mg opgenomen, maar de resultaten daarvan worden niet weergegeven aangezien deze boven de maximaal aanbevolen dosis van 12 mg ligt.
In een langetermijnstudie om het aanhoudend effect na te gaan, bleek INVEGA significant effectiever in de controle van de symptomen en het uitstellen van relaps bij schizofrenie ten opzichte van placebo.
Nadat patiënten gedurende 6 weken waren behandeld voor een acute episode en vervolgens gedurende 8 weken werden gestabiliseerd met INVEGA (dosis variërend van 3 tot 15 mg eenmaal daags), werden de patiënten dubbelblind gerandomiseerd aan een verdere behandeling met INVEGA ofwel placebo, totdat een relaps van de schizofreniesymptomen optrad.
De studie werd vroegtijdig gestopt omwille van de effectiviteit, in verband met het significante verschil in tijd tot relaps van INVEGA ten opzichte van placebo (p=0,0053).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van paliperidon na toediening van INVEGA is dosisafhankelijk binnen het aanbevolen dosisbereik (3 tot 12 mg).
Absorptie
Na een enkele dosis vertoont INVEGA een geleidelijke toename van de afgiftesnelheid, waardoor de plasmaconcentraties van paliperidon progressief toenemen en ongeveer 24 uur na de inname wordt de piek- plasmaconcentratie (Cmax) bereikt.
Bij de meeste personen worden bij eenmaaldaagse inname van INVEGA binnen 4-5 dagen steady-state-concentraties van paliperidon bereikt.
Paliperidon is de actieve metaboliet van risperidon.
De afgiftekenmerken van INVEGA leiden tot minimale piek-dalfluctuaties in vergelijking met die bij gebruik van risperidon met onmiddellijke afgifte (fluctuatie- index 38% versus 125%).
27 De absolute biologische beschikbaarheid van paliperidon na orale inname van INVEGA is 28% (90%- betrouwbaarheidsinterval 23-33%).
Inname van paliperidon-tabletten met verlengde afgifte met een standaard maaltijd (veel vet/veel calorieën) verhoogt de Cmax en de AUC van paliperidon met 50-60% vergeleken met inname op de nuchtere maag.
Distributie
Paliperidon wordt snel gedistribueerd.
Het schijnbaar verdelingsvolume bedraagt 487 liter.
De plasma- eiwitbinding van paliperidon is 74%.
Het bindt primair aan α 1-glycoproteïnezuur en albumine.
Biologische transformatie en eliminatie
Eén week na orale inname van één enkele dosis van 1 mg 14C-paliperidon met onmiddellijke afgifte werd 59% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden.
Dit toont aan dat paliperidon geen uitgebreide metabolisatie in de lever ondergaat.
Van de toegediende radioactiviteit werd ongeveer 80% in de urine teruggevonden en 11% in de faeces.
In vivo zijn vier afbraakroutes gevonden: dealkylering, hydroxylering, dehydrogenering, en benzisoxazol-splitsing.
Geen van deze routes is verantwoordelijk voor afbraak van meer dan 6,5% van de dosis.
Hoewel in vitrostudies doen vermoeden dat CYP2D6 en CYP3A4 een rol spelen bij de afbraak van paliperidon, is er geen bewijs in vivo dat deze iso-enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.
Populatiefarmacokinetische analyses toonden na toediening van INVEGA geen detecteerbare verschillen aan in de klaring van paliperidon tussen snelle en trage metaboliseerders van CYP2D6-substraten.
In vitrostudies met microsomen uit de lever van de mens toonde aan dat paliperidon de afbraak van geneesmiddelen, die via de iso-enzymen van cytochroom-P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10.
CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, and CYP3A5) worden gemetaboliseerd, niet in aanzienlijke mate remt.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon is ongeveer 23 uur.
In vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een substraat is van P-gp en in hoge concentraties een zwakke remmer van P-gp.
Hiervan zijn geen in vivogegevens beschikbaar en de klinische relevantie is niet bekend.
Leverinsufficiëntie
Paliperidon wordt niet in uitgebreide mate gemetaboliseerd in de lever.
In een onderzoek bij personen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B), waren de plasmaconcentraties van het vrije paliperidon vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Nierinsufficiëntie
De eliminatie van paliperidon verminderde bij afnemende nierfunctie.
De totale klaring van paliperidon was bij personen met een verminderde nierfunctie verlaagd: met 32% bij milde nierinsufficiëntie (CrCl = 50-80 ml/min), met 64% bij matige nierinsufficiëntie (CrCl = 30-50 ml/min), en met 71% bij ernstige nierinsufficiëntie (CrCl ⤠30 ml/min).
De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon was respectievelijk 24, 40 en 51 uur bij personen met milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie, terwijl deze bij personen met een normale nierfunctie (CrCl ⥠80 ml/min) 23 uur bedraagt.
Ouderen
Gegevens uit farmacokinetisch onderzoek bij ouderen (⥠65 jaar, n = 26) wezen erop dat de klaring van paliperidon bij steady-state na inname van INVEGA 20% lager is dan bij volwassenen (18 - 45 jaar, n = 28).
Er werd echter geen leeftijdsafhankelijk effect waargenomen in de populatiefarmacokinetische analyse bij patiënten met schizofrenie na correctie voor de leeftijdgerelateerde afname in de creatinineklaring.
28 Etnische verschillen
Populatiefarmacokinetische analyse toonde geen verschil aan in de farmacokinetiek van paliperidon na inname van INVEGA met betrekking tot het ras.
Geslacht
De klaring van paliperidon na inname van INVEGA blijkt bij vrouwen ongeveer 19% lager te zijn dan bij mannen.
Dit verschil is grotendeels toe te schrijven aan verschillen tussen mannen en vrouwen in het vetvrije lichaamsgewicht (de lean body mass, LBM) en in de creatinineklaring.
Rookgedrag
Op basis van in vitrostudies met enzymen uit de menselijke lever blijkt paliperidon geen substraat voor CYP1A2; roken zou daarom geen effect hebben op de farmacokinetiek van paliperidon.
Een populatiefarmacokinetische analyse toonde bij rokers een iets lagere blootstelling aan paliperidon dan bij niet-rokers.
Het is echter niet waarschijnlijk dat dit verschil klinisch relevant is.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsstudies met herhaalde toediening bij ratten en honden hebben voornamelijk farmacologische effecten aangetoond zoals sedatie en prolactinegemedieerde effecten op de borstklieren en de genitaliën.
Paliperidon bleek niet teratogeen bij ratten en konijnen.
In reproductiestudies bij de rat met risperidon, dat bij de rat en de mens in sterke mate wordt omgezet in paliperidon, werdeen daling gezien in het geboortegewicht en de overleving van de nakomelingen.
Andere dopamine-antagonisten hebben bij toediening aan zwangere dieren negatieve effecten veroorzaakt op het leervermogen en de motorische ontwikkeling van de nakomelingen.
In een testbatterij was paliperidon niet genotoxisch.
Bij carcogeniteitsstudies met oraal risperidon bij ratten en muizen werd een toename gezien van hypofyse- adenomen (bij muizen), endocriene pancreasadenomen (bij ratten) en adenomen van de borstklieren (bij beide soorten).
Deze tumoren kunnen te maken hebben met een langdurig dopamine-D2-antagonisme en hyperprolactinemie.
De relevantie van deze gegevens bij knaagdieren voor het risico bij de mens is niet bekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Voor de 3 mg-tablet:
Gecoate tabletkern:
Polyethyleenoxide 200K Natriumchloride Povidon (K29-32) Stearinezuur Butylhydroxytolueen (E321) IJzeroxide (geel) (E172) Polyethyleenoxide 7000K IJzeroxide (rood) (E172) Hydroxyethylcellulose Polyethyleenglycol 3350 Celluloseacetaat
29 Gekleurde coating:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Lactosemonohydraat Triacetine Carnaubawas
Drukinkt:
IJzeroxide (zwart) (E172) Propyleenglycol Hypromellose
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Flacons:
Niet bewaren boven 30 ° C.
Houd de flacon goed afgesloten om de inhoud tegen vocht te beschermen.
Doordrukstrips:
Niet bewaren boven 30 ° C.
Bewaar in de originele verpakking om de inhoud tegen vocht te beschermen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacons:
Witte high-density polyethyleen (HDPE) flacon met inductiesluiting en polypropyleen kindveilige dop.
Elke flacon bevat 2 zakjes met 1 g drooghoudende silicagel (siliciumdioxide) (zakjes van polyethyleen, goedgekeurd voor toepassing bij voedsel).
Verpakkingsgrootten:
30 en 350 tabletten met verlengde afgifte.
Doordrukstrips:
⢠Polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Of
⢠Witte polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Of
⢠â Oriented polyamide(OPA)â -aluminium-polyvinylchloride (PVC) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
30 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/395/001-005 EU/1/07/395/021-025 EU/1/07/395/041-044 EU/1/07/395/057-058 EU/1/07/395/065-067
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
25/06/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
31 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 6 mg, tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 6 mg paliperidon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten met verlengde afgifte.
Langwerpige, capsulevormige beige tabletten met drie lagen met de opdruk â PAL 6â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
INVEGA is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
INVEGA dient oraal te worden ingenomen.
De aanbevolen dosering van INVEGA is eenmaal daags 6 mg, â s morgens in te nemen.
De inname van INVEGA dient te worden afgestemd op de voedselinname (zie rubriek 5.2).
De patiënt dient instructie te krijgen om INVEGA ofwel altijd op de nuchtere maag te nemen ofwel altijd bij het ontbijt in te nemen, en niet inname op de nuchtere maag met inname na voedsel af te wisselen.
Een dosistitratie bij aanvang van de behandeling is niet nodig.
Sommige patiënten kunnen gebaat zijn bij lagere of hogere doseringen binnen het aanbevolen dosisbereik van 3 tot 12 mg eenmaal daags.
De dosisaanpassing, indien aangewezen, mag uitsluitend plaatsvinden na klinische evaluatie.
Indien dosisverhoging aangewezen is, wordt een dosisaanpassing van 3 mg/dag aanbevolen en dient deze in het algemeen over een interval van meer dan 5 dagen te gebeuren.
INVEGA dient in zijn geheel te worden doorgeslikt met een vloeistof, en mag niet worden gekauwd of gebroken.
De werkzame stof bevindt zich binnen een niet-absorbeerbaar omhulsel, dat zo is ontworpen dat de werkzame stof met gereguleerde snelheid wordt afgegeven.
Het omhulsel wordt samen met onoplosbare bestanddelen uit het binnenste van de tablet uit het lichaam verwijderd; patiënten hoeven zich geen zorgen te maken als ze in hun ontlasting iets opmerken dat eruit ziet als een tablet.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Bij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Aangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
32 Patiënten met nierinsufficiëntie
Voor patiënten met een milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠50 tot < 80 ml/min), is de aanbevolen startdosis eenmaal daags 3 mg.
Deze dosis kan verhoogd worden tot 6 mg éénmaal daags afhankelijk van de klinische respons en tolerantie.
Voor patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠10 tot < 50 ml/min), bedraagt de aanbevolen startdosis van INVEGA 1,5 mg éénmaal daags, deze kan verhoogd worden tot eenmaal daags 3 mg na een klinische herevaluatie.
Aangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min, wordt het gebruik bij deze patiënten niet aangeraden.
Ouderen
De aanbevolen doseringen voor oudere patiënten met een normale nierfunctie (⥠80 ml/min) zijn hetzelfde als voor volwassenen met een normale nierfunctie.
Omdat oudere patiënten echter een verminderde nierfunctie kunnen hebben, kan aanpassing van de dosis nodig zijn, afhankelijk van hun nierfunctie (zie Patiënten met nierinsufficiëntie hierboven).
INVEGA dient met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt bij ouderen met dementie met risicofactoren voor een CVA (zie rubriek 4.4).
Kinderen
De veiligheid en werkzaamheid van INVEGA bij patiënten jonger dan 18 jaar werden niet bestudeerd.
Er is geen ervaring bij kinderen.
Andere bijzondere groepen
Er wordt geen dosisaanpassing van INVEGA aanbevolen op basis van geslacht, ras of rookgedrag.
(Voor vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, zie rubriek 4.6).
Overschakelen op andere antipsychotica
Er zijn geen systematisch verzamelde gegevens over specifieke patiënten die van INVEGA overschakelen naar andere antipsychotica.
Door de verschillende farmacodynamische en farmacokinetische profielen van de antipsychotica onderling dient de overschakeling naar een ander antipsychoticum, indien medisch noodzakelijk, onder toezicht van een arts te gebeuren.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, risperidon, of voor een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
QT-interval
Net als bij andere antipsychotica, is voorzichtigheid geboden als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten met een bekende hartvaatziekte of met een medische voorgeschiedenis van QT-verlenging en bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen waarvan wordt verondersteld dat ze het QT-interval verlengen.
33 Maligne neurolepticasyndroom
Optreden van het maligne neurolepticasyndroom, dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, instabiliteit van het autonome zenuwstelsel, veranderd bewustzijn en verhoogde serum- creatinefosfokinasespiegels, is gemeld bij gebruik van antipsychotica, waaronder paliperidon.
Andere mogelijke klinische symptomen zijn myoglobinurie (rhabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Als een patiënt tekenen of symptomen ontwikkelt die op het maligne neurolepticasyndroom wijzen, dienen alle antipsychotica, ook INVEGA, te worden gestaakt.
Tardieve dyskinesie
Dopaminereceptor-antagonisten worden geassocieerd met de inductie van tardieve dyskinesie, dat wordt gekenmerkt door regelmatige, onwillekeurige bewegingen, voornamelijk van de tong en/of het gezicht.
Als tekenen of symptomen van tardieve dyskinesie zich voordoen, dient men te overwegen het gebruik van alle antipsychotica, inclusief INVEGA, te staken.
Hyperglykemie
In klinische onderzoeken met INVEGA zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van het optreden van een afwijkend glucosemetabolisme, zoals een verhoogde glucosespiegel.
Net als met andere antipsychotica, wordt klinische opvolging van diabetespatiënten en patiënten met risicofactoren voor diabetes mellitus aanbevolen.
Orthostatische hypotensie
Door de alfablokkerende eigenschappen kan paliperidon orthostatische hypotensie induceren bij bepaalde patiënten.
Uit gepoolde gegevens van drie placebogecontroleerde studies met een duur van zes weken en een vaste dosis INVEGA (3, 6, 9 en 12 mg) werd orthostatische hypotensie gemeld door 2,5% van de patiënten die met INVEGA werden behandeld, in vergelijking met 0,8% bij de patiënten die met placebo werden behandeld.
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende hartvaatziekte (bijvoorbeeld hartfalen, myocardinfarct of ischemie, geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen of predisponerende factoren voor hypotensie (bijv. dehydratie en hypovolemie).
Convulsies
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een medische voorgeschiedenis van convulsies, of die andere aandoeningen hebben die de drempel voor epileptische aanvallen kunnen verlagen.
Mogelijke gastro-intestinale obstructie
Omdat de INVEGA-tabletten niet vervormbaar zijn en in het maagdarmstelsel niet aanzienlijk van vorm veranderen, mag dit geneesmiddel doorgaans niet worden gegeven aan patiënten met een vooraf bestaande ernstige (pathologische of iatrogene) vernauwing van het maagdarmstelsel of bij patiënten met dysfagie of met ernstige slikproblemen.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van symptomen van obstructie bij patiënten met bekende stricturen als gevolg van de inname van geneesmiddelen in niet-vervormbare formuleringen met verlengde afgifte.
Door deze formulering voor gereguleerde afgifte dient INVEGA alleen te worden gebruikt bij patiënten die de tablet in zijn geheel kunnen doorslikken.
34 Aandoeningen met een verkorte maag-darmtransit
Bij aandoeningen waarbij de maag-darmtransit verkort is, bijvoorbeeld bij ziekten die gepaard gaan met ernstige chronische diarree, kan de absorptie van paliperidon verminderd zijn.
Nierinsufficiëntie
De plasmaconcentraties van paliperidon zijn verhoogd bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Daarom kan bij sommige patiënten een dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.
Paliperidon mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.
Leverinsufficiëntie
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Indien paliperidon bij deze patiënten wordt gebruikt, is voorzichtigheid geboden.
Ouderen met dementie
INVEGA is niet onderzocht bij oudere patiënten met dementie.
Totdat gegevens het tegendeel aantonen, wordt verondersteld dat de ervaring met risperidon eveneens van toepassing is voor paliperidon.
Algehele mortaliteit
In een meta-analyse van 17 gecontroleerde klinische studies hadden oudere patiënten met dementie die met andere atypische antipsychotica werden behandeld, waaronder risperidon, aripiprazol, olanzapine en quetiapine, een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met degenen die met placebo werden behandeld.
Bij de patiënten die met risperidon werden behandeld was de mortaliteit 4%, ten opzichte van 3,1% bij placebo.
Cerebrovasculaire bijwerkingen
In gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische studies met sommige atypische antipsychotica waaronder risperidon, aripiprazol en olanzapine bij patiënten met dementie werd een ongeveer drievoudig verhoogd risico op cerebrovasculaire bijwerkingen gezien.
Het mechanisme dat leidt tot dit verhoogde risico is niet bekend.
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten met dementie die risicofactoren vertonen voor een beroerte.
Ziekte van Parkinson en Lewy-body-dementie
Artsen dienen de risicoâ s tegen de voordelen af te wegen als ze antipsychotica zoals INVEGA voorschrijven aan patiënten met de ziekte van Parkinson en met Lewy-body-dementie, aangezien er bij beide groepen patiënten een verhoogd risico voor het maligne neurolepticasyndroom en een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica kan bestaan.
Deze verhoogde gevoeligheid kan zich, naast de extrapiramidale symptomen, ook uiten als verwarring, verminderd bewustzijn of verlaagde waakzaamheid, of een instabiele houding waarbij de patiënt veel valt.
Priapisme
Van geneesmiddelen met alfa-adrenerge blokkerende activiteit is gemeld dat ze priapisme kunnen induceren.
Hoewel er bij klinisch onderzoek met INVEGA geen gevallen van priapisme zijn gemeld, heeft paliperidon een vergelijkbare farmacologische activiteit en kan het daarom ook met dit risico in verband gebracht worden.
35 Regulering van de lichaamstemperatuur
Bij antipsychotica wordt een verstoring gezien in het vermogen van het lichaam om de lichaamstemperatuur te verlagen.
De nodige voorzorg wordt aanbevolen als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie de lichaamstemperatuur onder bepaalde omstandigheden verhoogd kan zijn, zoals zware fysieke inspanning, blootstelling aan extreem hoge temperaturen, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge activiteit of dehydratie.
Anti-emetisch effect
In preklinisch onderzoek met paliperidon werd een anti-emetisch effect waargenomen.
Wanneer dit effect bij mensen optreedt, kan het de symptomen en signalen van overdosering met bepaalde geneesmiddelen, of aandoeningen zoals darmobstructie, het syndroom van Reye en een hersentumor maskeren.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Men dient voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van INVEGA in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen, zoals klasse-IA-antiarrhythmica (bijv. kinidine, disopyramide) en klasse-III-antiarrhythmica (bijv. amiodarone, sotalol), bepaalde antihistaminica, enkele andere antipsychotica en bepaalde middelen tegen malaria (bijv. mefloquine).
Mogelijke effecten van INVEGA op andere geneesmiddelen
Paliperidon veroorzaakt hoogstwaarschijnlijk geen klinisch belangrijke farmacokinetische interacties met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom-P-450 iso-enzymen.
Aangezien paliperidon primair een effect heeft op het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8), dient men voorzichtig te zijn om INVEGA te gebruiken in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen bijv. anxiolytica, de meeste antipsychotica, hypnotica, opioïden, enz. of alcohol.
Paliperidon kan het effect van levodopa en andere dopamine-agonisten tegenwerken.
Als deze combinatie noodzakelijk blijkt, in het bijzonder bij patiënten met een terminaal stadium van de ziekte van Parkinson, dient van beide behandelingen de laagste effectieve dosis te worden voorgeschreven.
Aangezien paliperidon orthostatische hypotensie kan induceren (zie rubriek 4.4), kan een versterkt effect optreden als INVEGA wordt toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar effect bijv. andere antipsychotica, tricyclische antidepressiva.
Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer paliperidon in combinatie gebruikt wordt met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de drempel tot epileptische aanvallen kunnen verlagen (zoals fenothiazines of butyrofenonen, tricyclische antidepressiva of SSRIâ s, tramadol, mefloquine, enz.)
Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op INVEGA
Uit in vitro-studies blijkt dat CYP2D6 en CYP3A4 mogelijk minimaal betrokken kunnen zijn bij het metabolisme van paliperidon, maar er zijn geen aanwijzingen (noch in vitro, noch in vivo) dat deze iso- enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.
Bij gelijktijdige toediening van INVEGA met paroxetine, een krachtige CYP2D6-remmer, werd geen klinisch significant effect gezien op de farmacokinetiek van paliperidon.
In vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een P-glycoproteïne (P- gp)-subtraat is.
De gelijktijdige toediening van INVEGA éénmaal daags met 200 mg carbamazepine tweemaal daags veroorzaakte een daling van ongeveer 37% in de gemiddelde â steady-stateâ maximale plasmaconcentratie en AUC van paliperidon.
Deze daling wordt in belangrijke mate veroorzaakt door een toename van de renale klaring van paliperidon met 35% die waarschijnlijk het gevolg is van inductie van het renale P-gp door
36 carbamazepine.
Een kleine afname van de hoeveelheid onveranderd actief bestanddeel die via de urine wordt uitgescheiden, wijst erop dat er een beperkt effect op het CYP-metabolisme of de biologische beschikbaarheid van paliperdon optreedt bij gelijktijdige inname van carbamazepine.
Grotere dalingen in de plasmaconcentraties van paliperidon zouden zich kunnen voordoen bij hogere doseringen carbamazepine.
Bij het opstarten van carbamazepine dient de dosis van INVEGA opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verhoogd.
Anderzijds dient bij het stopzetten van een behandeling met carbamazepine de dosis van INVEGA eveneens opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verlaagd.
Het duurt 2 tot 3 weken voordat volledige inductie optreedt en bij stopzetting van het inducerend geneesmiddel verdwijnt het inducerend effect over een vergelijkbare periode.
Andere geneesmiddelen of kruiden die inducerend werken, bijv. rifampicine en Sint-Janskruid (Hypericum perforatum), kunnen een vergelijkbaar effect op paliperidon hebben.
Geneesmiddelen die de maag-darmtransit verkorten, kunnen de absorptie van paliperidon beïnvloeden, bijv. metoclopramide.
Gelijktijdig gebruik van INVEGA met risperidon
Gelijktijdig gebruik van INVEGA met oraal risperidon wordt niet aangeraden aangezien paliperidon de actieve metaboliet is van risperidon en de combinatie van deze twee kan leiden tot een bijkomende blootstelling aan paliperidon.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van paliperidon tijdens de zwangerschap.
Paliperidon bleek niet teratogeen in studies bij dieren, maar er werden andere vormen van reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Het gebruik van antipsychotica tijdens het laatste trimester van de zwangerschap heeft geleid tot langdurige maar reversibele neurologische stoornissen van extrapiramidale aard bij de pasgeborene.
INVEGA dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Als het nodig is om tijdens de zwangerschap te stoppen met de medicatie, dient dit niet plotseling te gebeuren.
Wanneer een therapeutische dosis wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft, wordt paliperidon in die mate in de moedermelk uitgescheiden dat effecten op het kind waarschijnlijk zijn.
INVEGA dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Paliperidon kan geringe of matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen als gevolg van mogelijke effecten op het zenuwstelsel en het gezichtsvermogen (zie rubriek 4.8).
Daarom dienen patiënten het advies te krijgen niet te rijden of machines te bedienen totdat bekend is hoe zij reageren op INVEGA.
4.8 Bijwerkingen
De meest gerapporteerde bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld, zijn hoofdpijn, tachycardie, akathisie, sinustachycardie, extrapiramidale stoornissen, slaperigheid, duizeligheid, sedatie, tremor, hypertonie, dystonie, orthostatische hypotensie en droge mond.
De volgende bijwerkingen bleken dosisgerelateerd te zijn: gewichtstoename, hoofdpijn, hypersalivatie, braken, dyskinesie, akathisie, dystonie, extrapiramidale stoornissen, hypertonie en parkinsonisme.
Hieronder worden alle bijwerkingen weergegeven die in klinische studies zijn gemeld bij personen die werden behandeld met INVEGA.
De bijwerkingen worden als volgt uitgedrukt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen elke frequentiegroep, worden de nevenwerkingen voorgesteld in afnemende graad van ernst.
37 Orgaansysteem
Bijwerking Frequentie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Immuunsysteem- aandoeningen
anafylactische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornis- sen
verhoogde eetlust
Psychische stoornissen
nachtmerrie
Zenuwstelselaandoenin- gen
hoofdpijn
extrapiramidale stoornissen, parkinsonisme, tremor, hypertonie, dystonie, akathisie, duizeligheid, sedatie, slaperigheid
grand mal convulsie, syncope, dyskinesie, orthostatische hypotensie
Oogaandoeningen
ocylogyrische crisis
Hartaandoeningen
tachycardie, sinustachycardie, bundeltakblok, eerstegraads atrioventriculair blok, bradycardie
palpitaties, sinusaritmie
Bloedvataandoeningen Maagdarmstelsel- aandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
orthostatische hypotensie braken, pijn in de bovenbuik, hypersalivatie, droge mond
ischemie, hypotensie spierrigiditeit
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
amenorroe, galactorroe, erectiestoornissen, gynaecomastie, tepelvloed, onregelmatige menstruatie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
asthenie, vermoeidheid
oedeem
Onderzoeken
gewichtstoename
afwijkingen op het ECG
Paliperidon is een actieve metaboliet van risperidon.
De volgende lijst bevat additionele bijwerkingen die werden gemeld bij het gebruik van risperidon.
Orgaansysteem Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerking acarodermatitis, bronchitis, bronchopneumonie, cellulitis, cystitis, oorinfectie, ooginfectie, influenza, plaatselijke infectie, nasopharyngitis, oOnychomycosis, otitis media, chronische otitis media, pharyngitis, pneumonie, infectie van de luchtwegen, rhinitis, sinusitis, tonsillitis, tracheobronchitis, infectie van de bovenste luchtwegen, infectie van de urinewegen, virale infectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
anemie, granulocytopenie, neutropenie, trombocytopenie
Immuunsysteem- aandoeningen
geneesmiddelovergevoeligheid, overgevoeligheid
Endocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hyperprolactinemie, onvoldoende secretie van antidiuretisch hormoon anorexie, verminderde eetlust, diabetische ketoacidose, polydipsie
38 Psychische stoornissen
agitatie, anorgasmie, angst, afgestompte affectie, verwarde toestand, slapeloosheid, verminderd libido, lusteloosheid, manie, verstoorde middenslaap, nervositeit, rusteloosheid, slaapstoornis
Zenuwstelselaandoeningen akinesie, evenwichtsstoornis, bradykinesie, cerebrale ischemie, cerebrovasculair accident, cerebrovasculaire stoornis, tandrad-stijfheid, convulsie, coördinatiestoornissen, verlaagd bewustzijnsniveau, diabetisch coma, aandachtsstoornis, kwijlen, dysarthrie, hypersomnia, hypoaesthesie, hypokinesie, lethargie, bewustzijnsverlies, maskerachtig gezicht, bewegingsstoornis, onwillekeurige spiersamentrekkingen, maligne neurolepticasyndroom, parkinsonachtige rusttremor, spraakstoornis, tardieve dyskinesie, TIA (transient ischaemic attack), niet reageren op stimuli Oogaandoeningen
conjunctivitis, droge ogen, traanvloed, rollend oog, gezwollen oog, korstjes aan de randen van het ooglid, oedeem van het ooglid, glaucoom, versterkte traanvloed, oculaire hyperaemie, fotofobie, wazig zien, verminderde gezichtsscherpte
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
oorpijn, tinnitus
Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
atriumfibrilleren, atrioventriculair blok blozen hoest, dysfonie, dyspnoe, epistaxis, hyperventilatie, nasale congestie, nasaal oedeem, pharyngolaryngeale pijn, aspiratiepneumonie,
mediastinumaandoeningen productieve hoest, pulmonaire congestie, rhonchi, respiratoire stoornis, verstopping van de luchtwegen, rinorree, verstopte sinussen, slaap-apnoe- syndroom, hijgende ademhaling Maagdarmstelselaandoenin- onaangenaam gevoel in abdomen, abdominale pijn, aptyalisme, cheilitis, gen obstipatie, diarree, dyspepsie, dysfagie, fecale incontinentie, faecaloma, gastritis, darmobstructie, gezwollen lip, nausea, onaangenaam gevoel in de maag Lever- en galaandoeningen geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen
acne, angioneurotisch oedeem, roos, droge huid, erytheem, hyperkeratose, pruritus, rash, erythemateuze huiduitslag, gegeneraliseerde rash, maculo-papulaire rash, papulaire rash, seborrhoïsche dermatitis, ontkleuring van de huid, huidaandoening, huidlaesie
Bot-, skeletspierstelsel- en
artralgie, rugpijn, gewrichtsstijfheid, spierspasmen, spiertrekkingen,
bindweefselaandoeningen spierzwakte, musculoskeletale pijn op de borst, musculoskeletale stijfheid, myalgie, nekpijn, pijn in extremiteiten, afwijkende houding, rhabdomyolyse, torticollis Nier- en urinewegaandoeningen
dysurie, enuresis, pollakisurie, urine-incontinentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
vergrote borsten, ejaculatiestoornis, falende ejaculatie, menstruatiestoornis, priapisme, retrograde ejaculatie, seksuele disfunctie, vaginale afscheiding
Algemene aandoeningen en bijwerking van het geneesmiddel, onaangenaam gevoel op de borst, pijn toedieningsplaatsstoornissen op de borst, rillingen, zich niet lekker voelen, geneesmiddelonttrekkingssyndroom, oedeem in het gezicht, zich niet normaal voelen, gestoorde gang, gegeneraliseerd oedeem, influenza- achtige ziekte, malaise, perifeer oedeem, perifeer koudegevoel, â pitting oedemaâ, pyrexie, traagheid, dorst
39 Onderzoeken
verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat- aminotransferase, verhoogd creatine-fosfokinase in bloed, verhoogd glucose in bloed, verlaagde bloeddruk, verhoogd prolactine in bloed, verlaagde lichaamstemperatuur, verhoogde lichaamstemperatuur, verlengd QT op elektrocardiogram, verhoogd aantal eosinofielen, verlaagd hematocriet, verlaagd hemoglobine, versnelde hartslag, verhoogde transaminases, verlaagd aantal witte bloedcellen
Ouderen
In een studie bij oudere patiënten met schizofrenie bleek het veiligheidsprofiel hetzelfde als bij niet-ouderen.
INVEGA is niet onderzocht bij ouderen met dementie.
In klinische studies met enkele andere atypische antipsychotica zijn verhoogde risicoâ s gemeld op overlijden en cerebrovasculaire accidenten (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen van bijzonder belang voor deze klasse
Extrapiramidale symptomen (EPS).
In klinische studies werd er geen verschil waargenomen tussen placebo en de doseringen van 3 en 6 mg van INVEGA.
Bij de twee hogere doseringen van INVEGA (9 en 12 mg) werd een dosisafhankelijkheid voor EPS gezien.
EPS omvatte een gepoolde analyse van de volgende symptomen: dyskinesie, dystonie, hyperkinesie, parkinsonisme en tremor.
Gewichtstoename.
In klinische studies werden de percentages deelnemers vergeleken die ⥠7% gewichtstoename hadden (het criterium voor gewichtstoename).
Hieruit bleek dat de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 3 en 6 mg INVEGA vergelijkbaar was met placebo, en de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 9 mg en 12 mg INVEGA bleek hoger te zijn in vergelijking met placebo.
Laboratoriumonderzoeken: serumprolactine.
In klinische studies werd bij 67% van de patiënten die behandeld werden met INVEGA een mediane toename in serumprolactine waargenomen.
Bijwerkingen die mogelijk duiden op een verhoogde prolactinespiegel (bijv. amenorroe, galactorroe, gynaecomastie) werden bij 2% van de patiënten gemeld.
De maximaal gemiddelde toename van de prolactineconcentratie in het serum werd in het algemeen gezien op de 15de dag van de behandeling, maar bleef op het einde van de studie boven de uitgangswaarde.
Klasse-effecten QT-verlenging, ventriculaire aritmieën (ventrikelfibrilleren, ventrikeltachycardie), plotse onverklaarbare dood, hartstilstand en â torsade de pointesâ kunnen bij gebruik van antipsychotica optreden.
4.9 Overdosering
In het algemeen zijn de verwachte tekenen en symptomen bij overdosering een overdreven uiting van de gekende effecten van paliperidon, d.w.z. sufheid en sedatie, tachycardie en hypotensie, QT-verlenging en extrapiramidale symptomen.
Bij acute overdosering moet men rekening houden met de mogelijkheid dat er meerdere geneesmiddelen bij betrokken zijn.
Bij de keuze van de vereiste behandeling en het herstel dient men rekening te houden met de verlengde afgifte van het geneesmiddel.
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen paliperidon.
Er dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen.
Zorg ervoor dat de luchtwegen vrij zijn en vrij blijven en dat de betrokkene voldoende zuurstof inademt.
Onmiddellijk dient cardiovasculair onderzoek plaats te vinden bestaande uit een continue opvolging van mogelijke aritmieën door middel van ECG.
Voor de behandeling van hypotensie en circulatoire collaps dienen geschikte maatregelen te worden genomen zoals intraveneuze toediening van vloeistof en/of sympathomimetica.
Maagspoeling (na intubatie als de patiënt bewusteloos is) en toedienen van geactiveerde kool met een laxeermiddel dienen overwogen te worden.
Bij ernstige extrapiramidale symptomen dienen anticholinergica te worden toegediend.
De patiënt dient onder strikt medisch toezicht en opvolging te blijven tot hij hersteld is.
40 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere antipsychotica, ATC-code:
N05AX13
INVEGA bevat een racemisch mengsel van (+)- en (-)-paliperidon.
Werkingsmechanisme
Paliperidon is een selectieve antagonist van monoamine effecten, met farmacologische eigenschappen die verschillen van de klassieke neuroleptica.
Paliperidon bindt sterk aan de serotonerge 5-HT2- en dopaminerge D2-receptoren.
Paliperidon blokkeert ook de alfa-1-adrenerge receptoren en in iets mindere mate de H1- histaminerge en alfa2-adrenerge receptoren.
De farmacologische activiteit van de (+)- en (-)-paliperidon- enantiomeren zijn kwalitatief en kwantitatief vergelijkbaar.
Paliperidon bindt niet aan cholinerge receptoren.
Hoewel paliperidon een sterke D2-antagonist is, wat voor zover bekend de positieve symptomen van schizofrenie verlicht, veroorzaakt het in mindere mate katalepsie en vermindering van de motorische functies dan de klassieke neuroleptica.
Het dominante serotonine- antagonisme van INVEGA kan de neiging tot het veroorzaken van extrapiramidale bijwerkingen verminderen.
Farmacodynamische effecten
Klinische werkzaamheid De werkzaamheid van INVEGA werd vastgesteld in drie multicentrische, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies van 6 weken bij personen met DSM-IV-criteria voor schizofrenie.
De doseringen van INVEGA liepen in de drie studies uiteen, maar varieerden van 3 tot 15 mg eenmaal daags.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de afname van de totale score op de â Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )â, zoals in de onderstaande tabel wordt weergegeven.
Alle onderzochte doseringen van INVEGA onderscheiden zich van placebo op dag 4 (p < 0,05).
De vooraf bepaalde secundaire eindpunten omvatten de â Personal and Social Performance (PSP )â -schaal en de â Clinical Global Impression - Severity (CGI-S )â -schaal.
In alle drie de studies bleek INVEGA superieur ten opzichte van placebo op de PSP en de CGI-S.
41 Totaalscores â Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )â voor schizofrenie - Verandering van uitgangswaarde tot eindpunt-LOCF voor de Studies R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 en R076477-SCH-305:
Intent-to-Treat Analyse Set
Placebo
3 mg
6 mg
9 mg
12 mg
R076477-SCH-303
(N=126)
(N=123)
(N=122)
(N=129)
Gemiddeld bij uitgangswaarde (SD)
94,1 (10,74)
94,3 (10,48)
93,2 (11,90)
94,6 (10,98)
Gemiddelde verandering (SD) -4,1 (23,16) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)
-17,9 (22,23) < 0,001 -13,7 (2,63)
-17,2 (20,23) < 0,001 -13,5 (2,63)
-23,3 (20,12) < 0,001 -18,9 (2,60)
R076477-SCH-304
(N=105)
(N=111)
(N=111)
Gemiddeld bij uitgangswaarde 93,6 (11,71) (SD)
92,3 (11,96)
94,1 (11,42)
Gemiddelde verandering (SD) -8,0 (21,48) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)
-15,7 (18,89) 0,006 -7,0 (2,36)
-17,5 (19,83) < 0,001 -8,5 (2,35)
R076477-SCH-305
(N=120)
(N=123)
(N=123)
Gemiddeld bij uitgangswaarde (SD)
93,9 (12,66)
91,6 (12,19)
93,9 (13,20)
Gemiddelde verandering (SD) -2,8 (20,89) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)
-15,0 (19,61) < 0,001 -11,6 (2,35)
-16,3 (21,81) < 0,001 -12,9 (2,34)
N.B.:
Een negatieve verandering van de score duidt op verbetering.
Bij alle drie de studies werd een actieve controle (olanzapinedosis van 10 mg) ingesloten.
LOCF = last observation carried forward.
De 1-7-versie van de PANSS werd gehanteerd.
In de studie R076477-SCH-305 was ook een dosis van 15 mg opgenomen, maar de resultaten daarvan worden niet weergegeven aangezien deze boven de maximaal aanbevolen dosis van 12 mg ligt.
In een langetermijnstudie om het aanhoudend effect na te gaan, bleek INVEGA significant effectiever in de controle van de symptomen en het uitstellen van relaps bij schizofrenie ten opzichte van placebo.
Nadat patiënten gedurende 6 weken waren behandeld voor een acute episode en vervolgens gedurende 8 weken werden gestabiliseerd met INVEGA (dosis variërend van 3 tot 15 mg eenmaal daags), werden de patiënten dubbelblind gerandomiseerd aan een verdere behandeling met INVEGA ofwel placebo, totdat een relaps van de schizofreniesymptomen optrad.
De studie werd vroegtijdig gestopt omwille van de effectiviteit, in verband met het significante verschil in tijd tot relaps van INVEGA ten opzichte van placebo (p=0,0053).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van paliperidon na toediening van INVEGA is dosisafhankelijk binnen het aanbevolen dosisbereik (3 tot 12 mg).
Absorptie
Na een enkele dosis vertoont INVEGA een geleidelijke toename van de afgiftesnelheid, waardoor de plasmaconcentraties van paliperidon progressief toenemen en ongeveer 24 uur na de inname wordt de piek- plasmaconcentratie (Cmax) bereikt.
Bij de meeste personen worden bij eenmaaldaagse inname van INVEGA binnen 4-5 dagen steady-state-concentraties van paliperidon bereikt.
Paliperidon is de actieve metaboliet van risperidon.
De afgiftekenmerken van INVEGA leiden tot minimale piek-dalfluctuaties in vergelijking met die bij gebruik van risperidon met onmiddellijke afgifte (fluctuatie- index 38% versus 125%).
42 De absolute biologische beschikbaarheid van paliperidon na orale inname van INVEGA is 28% (90%- betrouwbaarheidsinterval 23-33%).
Inname van paliperidon-tabletten met verlengde afgifte met een standaard maaltijd (veel vet/veel calorieën) verhoogt de Cmax en de AUC van paliperidon met 50-60% vergeleken met inname op de nuchtere maag.
Distributie
Paliperidon wordt snel gedistribueerd.
Het schijnbaar verdelingsvolume bedraagt 487 liter.
De plasma- eiwitbinding van paliperidon is 74%.
Het bindt primair aan α 1-glycoproteïnezuur en albumine.
Biologische transformatie en eliminatie
Eén week na orale inname van één enkele dosis van 1 mg 14C-paliperidon met onmiddellijke afgifte werd 59% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden.
Dit toont aan dat paliperidon geen uitgebreide metabolisatie in de lever ondergaat.
Van de toegediende radioactiviteit werd ongeveer 80% in de urine teruggevonden en 11% in de faeces.
In vivo zijn vier afbraakroutes gevonden: dealkylering, hydroxylering, dehydrogenering, en benzisoxazol-splitsing.
Geen van deze routes is verantwoordelijk voor afbraak van meer dan 6,5% van de dosis.
Hoewel in vitrostudies doen vermoeden dat CYP2D6 en CYP3A4 een rol spelen bij de afbraak van paliperidon, is er geen bewijs in vivo dat deze iso-enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.
Populatiefarmacokinetische analyses toonden na toediening van INVEGA geen detecteerbare verschillen aan in de klaring van paliperidon tussen snelle en trage metaboliseerders van CYP2D6-substraten.
In vitrostudies met microsomen uit de lever van de mens toonden aan dat paliperidon de afbraak van geneesmiddelen, die via de iso-enzymen van cytochroom-P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10.
CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, and CYP3A5) worden gemetaboliseerd, niet in aanzienlijke mate remt.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon is ongeveer 23 uur.
In vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een substraat is van P-gp en in hoge concentraties een zwakke remmer van P-gp.
Hiervan zijn geen in vivogegevens beschikbaar en de klinische relevantie is niet bekend.
Leverinsufficiëntie
Paliperidon wordt niet in uitgebreide mate gemetaboliseerd in de lever.
In een onderzoek bij personen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B), waren de plasmaconcentraties van het vrije paliperidon vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Nierinsufficiëntie
De eliminatie van paliperidon verminderde bij afnemende nierfunctie.
De totale klaring van paliperidon was bij personen met een verminderde nierfunctie verlaagd: met 32% bij milde nierinsufficiëntie (CrCl = 50-80 ml/min), met 64% bij matige nierinsufficiëntie (CrCl = 30-50 ml/min), en met 71% bij ernstige nierinsufficiëntie (CrCl ⤠30 ml/min).
De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon was respectievelijk 24, 40 en 51 uur bij personen met milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie, terwijl deze bij personen met een normale nierfunctie (CrCl ⥠80 ml/min) 23 uur bedraagt.
Ouderen
Gegevens uit farmacokinetisch onderzoek bij ouderen (⥠65 jaar, n = 26) wezen erop dat de klaring van paliperidon bij steady-state na inname van INVEGA 20% lager is dan bij volwassenen (18 - 45 jaar, n = 28).
Er werd echter geen leeftijdsafhankelijk effect waargenomen in de populatiefarmacokinetische analyse bij patiënten met schizofrenie na correctie voor de leeftijdgerelateerde afname in de creatinineklaring.
43 Etnische verschillen
Populatiefarmacokinetische analyse toonde geen verschil aan in de farmacokinetiek van paliperidon na inname van INVEGA met betrekking tot het ras.
Geslacht
De klaring van paliperidon na inname van INVEGA blijkt bij vrouwen ongeveer 19% lager te zijn dan bij mannen.
Dit verschil is grotendeels toe te schrijven aan verschillen tussen mannen en vrouwen in het vetvrije lichaamsgewicht (de lean body mass, LBM) en in de creatinineklaring.
Rookgedrag
Op basis van in vitrostudies met enzymen uit de menselijke lever blijkt paliperidon geen substraat voor CYP1A2; roken zou daarom geen effect hebben op de farmacokinetiek van paliperidon.
Een populatiefarmacokinetische analyse toonde bij rokers een iets lagere blootstelling aan paliperidon dan bij niet-rokers.
Het is echter niet waarschijnlijk dat dit verschil klinisch relevant is.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsstudies met herhaalde toediening bij ratten en honden hebben voornamelijk farmacologische effecten aangetoond zoals sedatie en prolactinegemedieerde effecten op de borstklieren en de genitaliën.
Paliperidon bleek niet teratogeen bij ratten en konijnen.
In reproductiestudies bij de rat met risperidon, dat bij de rat en de mens in sterke mate wordt omgezet in paliperidon, werdeen daling gezien in het geboortegewicht en de overleving van de nakomelingen.
Andere dopamine-antagonisten hebben bij toediening aan zwangere dieren negatieve effecten veroorzaakt op het leervermogen en de motorische ontwikkeling van de nakomelingen.
In een testbatterij was paliperidon niet genotoxisch.
Bij carcogeniteitsstudies met oraal risperidon bij ratten en muizen werd een toename gezien van hypofyse- adenomen (bij muizen), endocriene pancreasadenomen (bij ratten) en adenomen van de borstklieren (bij beide soorten).
Deze tumoren kunnen te maken hebben met een langdurig dopamine-D2-antagonisme en hyperprolactinemie.
De relevantie van deze gegevens bij knaagdieren voor het risico bij de mens is niet bekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Voor de 6 mg-tablet:
Gecoate tabletkern:
Polyethyleenoxide 200K Natriumchloride Povidon (K29-32) Stearinezuur Butylhydroxytolueen (E321) Polyethyleenoxide 7000K IJzeroxide (rood) (E172) Hydroxyethylcellulose Polyethyleenglycol 3350 Celluloseacetaat
Gekleurde coating:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Polyethyleenglycol 400
44 IJzeroxide (geel) (E172) IJzeroxide (rood) (E172) Carnaubawas
Drukinkt:
IJzeroxide (zwart) (E172) Propyleenglycol Hypromellose
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Flacons:
Niet bewaren boven 30 ° C.
Houd de flacon goed afgesloten om de inhoud tegen vocht te beschermen.
Doordrukstrips:
Niet bewaren boven 30 ° C.
Bewaar in de originele verpakking om de inhoud tegen vocht te beschermen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacons:
Witte high-density polyethyleen (HDPE) flacon met inductiesluiting en polypropyleen kindveilige dop.
Elke flacon bevat 2 zakjes met 1 g drooghoudende silicagel (siliciumdioxide) (zakjes van polyethyleen, goedgekeurd voor toepassing bij voedsel).
Verpakkingsgrootten:
30 en 350 tabletten met verlengde afgifte.
Doordrukstrips:
⢠Polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Of
⢠Witte polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Of
⢠â Oriented polyamide(OPA)â -aluminium-polyvinylchloride (PVC) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
45 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/395/006-010 EU/1/07/395/026-030 EU/1/07/395/045-048 EU/1/07/395/059-060 EU/1/07/395/068-070
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
25/06/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
46 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 9 mg, tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 9 mg paliperidon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten met verlengde afgifte.
Langwerpige, capsulevormige roze tabletten met drie lagen met de opdruk â PAL 9â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
INVEGA is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
INVEGA dient oraal te worden ingenomen.
De aanbevolen dosering van INVEGA is eenmaal daags 6 mg, â s morgens in te nemen.
De inname van INVEGA dient te worden afgestemd op de voedselinname (zie rubriek 5.2).
De patiënt dient instructie te krijgen om INVEGA ofwel altijd op de nuchtere maag te nemen ofwel altijd bij het ontbijt in te nemen, en niet inname op de nuchtere maag met inname na voedsel af te wisselen.
Een dosistitratie bij aanvang van de behandeling is niet nodig.
Sommige patiënten kunnen gebaat zijn bij lagere of hogere doseringen binnen het aanbevolen dosisbereik van 3 tot 12 mg eenmaal daags.
De dosisaanpassing, indien aangewezen, mag uitsluitend plaatsvinden na klinische evaluatie.
Indien dosisverhoging aangewezen is, wordt een dosisaanpassing van 3 mg/dag aanbevolen en dient deze in het algemeen over een interval van meer dan 5 dagen te gebeuren.
INVEGA dient in zijn geheel te worden doorgeslikt met een vloeistof, en mag niet worden gekauwd of gebroken.
De werkzame stof bevindt zich binnen een niet-absorbeerbaar omhulsel, dat zo is ontworpen dat de werkzame stof met gereguleerde snelheid wordt afgegeven.
Het omhulsel wordt samen met onoplosbare bestanddelen uit het binnenste van de tablet uit het lichaam verwijderd; patiënten hoeven zich geen zorgen te maken als ze in hun ontlasting iets opmerken dat eruit ziet als een tablet.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Bij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Aangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
47 Patiënten met nierinsufficiëntie
Voor patiënten met een milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠50 tot < 80 ml/min), is de aanbevolen startdosis eenmaal daags 3 mg.
Deze dosis kan verhoogd worden tot 6 mg éénmaal daags afhankelijk van de klinische respons en tolerantie.
Voor patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠10 tot < 50 ml/min), bedraagt de aanbevolen startdosis van INVEGA 1,5 mg éénmaal daags, deze kan verhoogd worden tot eenmaal daags 3 mg na een klinische herevaluatie.
Aangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min, wordt het gebruik bij deze patiënten niet aangeraden.
Ouderen
De aanbevolen doseringen voor oudere patiënten met een normale nierfunctie (⥠80 ml/min) zijn hetzelfde als voor volwassenen met een normale nierfunctie.
Omdat oudere patiënten echter een verminderde nierfunctie kunnen hebben, kan aanpassing van de dosis nodig zijn, afhankelijk van hun nierfunctie (zie Patiënten met nierinsufficiëntie hierboven).
INVEGA dient met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt bij ouderen met dementie met risicofactoren voor een CVA (zie rubriek 4.4).
Kinderen
De veiligheid en werkzaamheid van INVEGA bij patiënten jonger dan 18 jaar werden niet bestudeerd.
Er is geen ervaring bij kinderen.
Andere bijzondere groepen
Er wordt geen dosisaanpassing van INVEGA aanbevolen op basis van geslacht, ras of rookgedrag.
(Voor vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, zie rubriek 4.6).
Overschakelen op andere antipsychotica
Er zijn geen systematisch verzamelde gegevens over specifieke patiënten die van INVEGA overschakelen naar andere antipsychotica.
Door de verschillende farmacodynamische en farmacokinetische profielen van de antipsychotica onderling dient de overschakeling naar een ander antipsychoticum, indien medisch noodzakelijk, onder toezicht van een arts te gebeuren.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, risperidon, of voor een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
QT-interval
Net als bij andere antipsychotica, is voorzichtigheid geboden als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten met een bekende hartvaatziekte of met een medische voorgeschiedenis van QT-verlenging en bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen waarvan wordt verondersteld dat ze het QT-interval verlengen.
48 Maligne neurolepticasyndroom
Optreden van het maligne neurolepticasyndroom, dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, instabiliteit van het autonome zenuwstelsel, veranderd bewustzijn en verhoogde serum- creatinefosfokinasespiegels, is gemeld bij gebruik van antipsychotica, waaronder paliperidon.
Andere mogelijke klinische symptomen zijn myoglobinurie (rhabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Als een patiënt tekenen of symptomen ontwikkelt die op het maligne neurolepticasyndroom wijzen, dienen alle antipsychotica, ook INVEGA, te worden gestaakt.
Tardieve dyskinesie
Dopaminereceptor-antagonisten worden geassocieerd met de inductie van tardieve dyskinesie, dat wordt gekenmerkt door regelmatige, onwillekeurige bewegingen, voornamelijk van de tong en/of het gezicht.
Als tekenen of symptomen van tardieve dyskinesie zich voordoen, dient men te overwegen het gebruik van alle antipsychotica, inclusief INVEGA, te staken.
Hyperglykemie
In klinische onderzoeken met INVEGA zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van het optreden van een afwijkend glucosemetabolisme, zoals een verhoogde glucosespiegel.
Net als met andere antipsychotica, wordt klinische opvolging van diabetespatiënten en patiënten met risicofactoren voor diabetes mellitus aanbevolen.
Orthostatische hypotensie
Door de alfablokkerende eigenschappen kan paliperidon orthostatische hypotensie induceren bij bepaalde patiënten.
Uit gepoolde gegevens van drie placebogecontroleerde studies met een duur van zes weken en een vaste dosis INVEGA (3, 6, 9 en 12 mg) werd orthostatische hypotensie gemeld door 2,5% van de patiënten die met INVEGA werden behandeld, in vergelijking met 0,8% bij de patiënten die met placebo werden behandeld.
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende hartvaatziekte (bijvoorbeeld hartfalen, myocardinfarct of ischemie, geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen of predisponerende factoren voor hypotensie (bijv. dehydratie en hypovolemie).
Convulsies
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een medische voorgeschiedenis van convulsies, of die andere aandoeningen hebben die de drempel voor epileptische aanvallen kunnen verlagen.
Mogelijke gastro-intestinale obstructie
Omdat de INVEGA-tabletten niet vervormbaar zijn en in het maagdarmstelsel niet aanzienlijk van vorm veranderen, mag dit geneesmiddel doorgaans niet worden gegeven aan patiënten met een vooraf bestaande ernstige (pathologische of iatrogene) vernauwing van het maagdarmstelsel of bij patiënten met dysfagie of met ernstige slikproblemen.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van symptomen van obstructie bij patiënten met bekende stricturen als gevolg van de inname van geneesmiddelen in niet-vervormbare formuleringen met verlengde afgifte.
Door deze formulering voor gereguleerde afgifte dient INVEGA alleen te worden gebruikt bij patiënten die de tablet in zijn geheel kunnen doorslikken.
49 Aandoeningen met een verkorte maag-darmtransit
Bij aandoeningen waarbij de maag-darmtransit verkort is, bijvoorbeeld bij ziekten die gepaard gaan met ernstige chronische diarree, kan de absorptie van paliperidon verminderd zijn.
Nierinsufficiëntie
De plasmaconcentraties van paliperidon zijn verhoogd bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Daarom kan bij sommige patiënten een dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.
Paliperidon mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.
Leverinsufficiëntie
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Indien paliperidon bij deze patiënten wordt gebruikt, is voorzichtigheid geboden.
Ouderen met dementie
INVEGA is niet onderzocht bij oudere patiënten met dementie.
Totdat gegevens het tegendeel aantonen, wordt verondersteld dat de ervaring met risperidon eveneens van toepassing is voor paliperidon.
Algehele mortaliteit
In een meta-analyse van 17 gecontroleerde klinische studies hadden oudere patiënten met dementie die met andere atypische antipsychotica werden behandeld, waaronder risperidon, aripiprazol, olanzapine en quetiapine, een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met degenen die met placebo werden behandeld.
Bij de patiënten die met risperidon werden behandeld was de mortaliteit 4%, ten opzichte van 3,1% bij placebo.
Cerebrovasculaire bijwerkingen
In gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische studies met sommige atypische antipsychotica waaronder risperidon, aripiprazol en olanzapine bij patiënten met dementie werd een ongeveer drievoudig verhoogd risico op cerebrovasculaire bijwerkingen gezien.
Het mechanisme dat leidt tot dit verhoogde risico is niet bekend.
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten met dementie die risicofactoren vertonen voor een beroerte.
Ziekte van Parkinson en Lewy-body-dementie
Artsen dienen de risicoâ s tegen de voordelen af te wegen als ze antipsychotica zoals INVEGA voorschrijven aan patiënten met de ziekte van Parkinson en met Lewy-body-dementie, aangezien er bij beide groepen patiënten een verhoogd risico voor het maligne neurolepticasyndroom en een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica kan bestaan.
Deze verhoogde gevoeligheid kan zich, naast de extrapiramidale symptomen, ook uiten als verwarring, verminderd bewustzijn of verlaagde waakzaamheid, of een instabiele houding waarbij de patiënt veel valt.
Priapisme
Van geneesmiddelen met alfa-adrenerge blokkerende activiteit is gemeld dat ze priapisme kunnen induceren.
Hoewel er bij klinisch onderzoek met INVEGA geen gevallen van priapisme zijn gemeld, heeft paliperidon een vergelijkbare farmacologische activiteit en kan het daarom ook met dit risico in verband gebracht worden.
50 Regulering van de lichaamstemperatuur
Bij antipsychotica wordt een verstoring gezien in het vermogen van het lichaam om de lichaamstemperatuur te verlagen.
De nodige voorzorg wordt aanbevolen als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie de lichaamstemperatuur onder bepaalde omstandigheden verhoogd kan zijn, zoals zware fysieke inspanning, blootstelling aan extreem hoge temperaturen, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge activiteit of dehydratie.
Anti-emetisch effect
In preklinisch onderzoek met paliperidon werd een anti-emetisch effect waargenomen.
Wanneer dit effect bij mensen optreedt, kan het de symptomen en signalen van overdosering met bepaalde geneesmiddelen, of aandoeningen zoals darmobstructie, het syndroom van Reye en een hersentumor maskeren.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Men dient voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van INVEGA in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen, zoals klasse-IA-antiarrhythmica (bijv. kinidine, disopyramide) en klasse-III-antiarrhythmica (bijv. amiodarone, sotalol), bepaalde antihistaminica, enkele andere antipsychotica en bepaalde middelen tegen malaria (bijv. mefloquine).
Mogelijke effecten van INVEGA op andere geneesmiddelen
Paliperidon veroorzaakt hoogstwaarschijnlijk geen klinisch belangrijke farmacokinetische interacties met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom-P-450 iso-enzymen.
Aangezien paliperidon primair een effect heeft op het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8), dient men voorzichtig te zijn om INVEGA te gebruiken in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen bijv. anxiolytica, de meeste antipsychotica, hypnotica, opioïden, enz. of alcohol.
Paliperidon kan het effect van levodopa en andere dopamine-agonisten tegenwerken.
Als deze combinatie noodzakelijk blijkt, in het bijzonder bij patiënten met een terminaal stadium van de ziekte van Parkinson, dient van beide behandelingen de laagste effectieve dosis te worden voorgeschreven.
Aangezien paliperidon orthostatische hypotensie kan induceren (zie rubriek 4.4), kan een versterkt effect optreden als INVEGA wordt toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar effect bijv. andere antipsychotica, tricyclische antidepressiva.
Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer paliperidon in combinatie gebruikt wordt met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de drempel tot epileptische aanvallen kunnen verlagen (zoals fenothiazines of butyrofenonen, tricyclische antidepressiva of SSRIâ s, tramadol, mefloquine, enz.)
Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op INVEGA
Uit in vitro-studies blijkt dat CYP2D6 en CYP3A4 mogelijk minimaal betrokken kunnen zijn bij het metabolisme van paliperidon, maar er zijn geen aanwijzingen (noch in vitro, noch in vivo) dat deze iso- enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.
Bij gelijktijdige toediening van INVEGA met paroxetine, een krachtige CYP2D6-remmer, werd geen klinisch significant effect gezien op de farmacokinetiek van paliperidon.
In vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een P-glycoproteïne (P- gp)-subtraat is.
De gelijktijdige toediening van INVEGA éénmaal daags met 200 mg carbamazepine tweemaal daags veroorzaakte een daling van ongeveer 37% in de gemiddelde â steady-stateâ maximale plasmaconcentratie en AUC van paliperidon.
Deze daling wordt in belangrijke mate veroorzaakt door een toename van de renale klaring van paliperidon met 35%, die waarschijnlijk het gevolg is van inductie van het renale P-gp door
51 carbamazepine.
Een kleine afname van de hoeveelheid onveranderd actief bestanddeel die via de urine wordt uitgescheiden, wijst erop dat er een beperkt effect op het CYP-metabolisme of de biologische beschikbaarheid van paliperdon optreedt bij gelijktijdige inname van carbamazepine.
Grotere dalingen in de plasmaconcentraties van paliperidon zouden zich kunnen voordoen bij hogere doseringen carbamazepine.
Bij het opstarten van carbamazepine, dient de dosis van INVEGA opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verhoogd.
Anderzijds dient bij het stopzetten van een behandeling met carbamazepine de dosis van INVEGA eveneens opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verlaagd.
Het duurt 2 tot 3 weken voordat volledige inductie optreedt en bij stopzetting van het inducerend geneesmiddel verdwijnt het inducerend effect in een vergelijkbare periode.
Andere geneesmiddelen of kruiden die inducerend werken, bijv. rifampicine en Sint-Janskruid (Hypericum perforatum), kunnen een vergelijkbaar effect op paliperidon hebben.
Geneesmiddelen die de maag-darmtransit verkorten, kunnen de absorptie van paliperidon beïnvloeden, bijv. metoclopramide.
Gelijktijdig gebruik van INVEGA met risperidon
Gelijktijdig gebruik van INVEGA met oraal risperidon wordt niet aangeraden aangezien paliperidon de actieve metaboliet is van risperidon en de combinatie van deze twee kan leiden tot een bijkomende blootstelling aan paliperidon.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van paliperidon tijdens de zwangerschap.
Paliperidon bleek niet teratogeen in studies bij dieren, maar er werden andere vormen van reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Het gebruik van antipsychotica tijdens het laatste trimester van de zwangerschap heeft geleid tot langdurige maar reversibele neurologische stoornissen van extrapiramidale aard bij de pasgeborene.
INVEGA dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Als het nodig is om tijdens de zwangerschap te stoppen met de medicatie, dient dit niet plotseling te gebeuren.
Wanneer een therapeutische dosis wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft, wordt paliperidon in die mate in de moedermelk uitgescheiden dat effecten op het kind waarschijnlijk zijn.
INVEGA dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Paliperidon kan geringe of matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen als gevolg van mogelijke effecten op het zenuwstelsel en het gezichtsvermogen (zie rubriek 4.8).
Daarom dienen patiënten het advies te krijgen niet te rijden of machines te bedienen totdat bekend is hoe zij reageren op INVEGA.
4.8 Bijwerkingen
De meest gerapporteerde bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld, zijn hoofdpijn, tachycardie, akathisie, sinustachycardie, extrapiramidale stoornissen, slaperigheid, duizeligheid, sedatie, tremor, hypertonie, dystonie, orthostatische hypotensie en droge mond.
De volgende bijwerkingen bleken dosisgerelateerd te zijn: gewichtstoename, hoofdpijn, hypersalivatie, braken, dyskinesie, akathisie, dystonie, extrapiramidale stoornissen, hypertonie en parkinsonisme.
Hieronder worden alle bijwerkingen weergegeven die in klinische studies zijn gemeld bij personen die werden behandeld met INVEGA.
De bijwerkingen worden als volgt uitgedrukt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen elke frequentiegroep, worden de nevenwerkingen voorgesteld in afnemende graad van ernst.
52 Orgaansysteem
Bijwerking Frequentie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Immuunsysteem- aandoeningen
anafylactische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornis- sen
verhoogde eetlust
Psychische stoornissen
nachtmerrie
Zenuwstelselaandoenin- gen
hoofdpijn
extrapiramidale stoornissen, parkinsonisme, tremor, hypertonie, dystonie, akathisie, duizeligheid, sedatie, slaperigheid
grand mal convulsie, syncope, dyskinesie, orthostatische hypotensie
Oogaandoeningen
ocylogyrische crisis
Hartaandoeningen
tachycardie, sinustachycardie, bundeltakblok, eerstegraads atrioventriculair blok, bradycardie
palpitaties, sinusaritmie
Bloedvataandoeningen Maagdarmstelsel- aandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
orthostatische hypotensie braken, pijn in de bovenbuik, hypersalivatie, droge mond,
ischemie, hypotensie spierrigiditeit
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
amenorroe, galactorroe, erectiestoornissen, gynaecomastie, tepelvloed, onregelmatige menstruatie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
asthenie, vermoeidheid
oedeem
Onderzoeken
gewichtstoename
afwijkingen op het ECG
Paliperidon is een actieve metaboliet van risperidon.
De volgende lijst bevat additionele bijwerkingen die werden gemeld bij het gebruik van risperidon.
Orgaansysteem Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerking acarodermatitis, bronchitis, bronchopneumonie, cellulitis, cystitis, oorinfectie, ooginfectie, influenza, plaatselijke infectie, nasopharyngitis, onychomycosis, otitis media, chronische otitis media, pharyngitis, pneumonie, infectie van de luchtwegen, rhinitis, sinusitis, tonsillitis, tracheobronchitis, infectie van de bovenste luchtwegen, infectie van de urinewegen, virale infectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
anemie, granulocytopenie, neutropenie, trombocytopenie
Immuunsysteem- aandoeningen
geneesmiddelovergevoeligheid, overgevoeligheid
Endocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hyperprolactinemie, onvoldoende secretie van antidiuretisch hormoon anorexie, verminderde eetlust, diabetische ketoacidose, polydipsie
Psychische stoornissen
agitatie, anorgasmie, angst, afgestompte affectie, verwarde toestand, slapeloosheid, verminderd libido, lusteloosheid, manie, verstoorde middenslaap, nervositeit, rusteloosheid, slaapstoornis
53
Zenuwstelselaandoeningen akinesie, evenwichtsstoornis, bradykinesie, cerebrale ischemie, cerebrovasculair accident, cerebrovasculaire stoornis, tandrad-stijfheid, convulsie, coördinatiestoornissen, verlaagd bewustzijnsniveau, diabetisch coma, aandachtsstoornis, kwijlen, dysarthrie, hypersomnia, hypoaesthesie, hypokinesie, lethargie, bewustzijnsverlies, maskerachtig gezicht, bewegingsstoornis, onwillekeurige spiersamentrekkingen, maligne neurolepticasyndroom, parkinsonachtige rusttremor, spraakstoornis, tardieve dyskinesie, TIA (transient ischaemic attack), niet reageren op stimuli Oogaandoeningen
conjunctivitis, droge ogen, traanvloed, rollend oog, gezwollen oog, korstjes aan de randen van het ooglid, oedeem van het ooglid, glaucoom, versterkte traanvloed, oculaire hyperaemie, fotofobie, wazig zien, verminderde gezichtsscherpte
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
oorpijn, tinnitus
Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
atriumfibrilleren, atrioventriculair blok blozen hoest, dysfonie, dyspnoe, epistaxis, hyperventilatie, nasale congestie, nasaal oedeem, pharyngolaryngeale pijn, aspiratiepneumonie, productieve hoest, pulmonaire
mediastinumaandoeningen congestie, rhonchi, respiratoire stoornis, verstopping van de luchtwegen, rinorree, verstopte sinussen, slaap-apnoe-syndroom, hijgende ademhaling Maagdarmstelselaandoenin- onaangenaam gevoel in abdomen, abdominale pijn, aptyalisme, cheilitis, obstipatie, gen diarree, dyspepsie, dysfagie, fecale incontinentie, faecaloma, gastritis, darmobstructie, gezwollen lip, nausea, onaangenaam gevoel in de maag Lever- en galaandoeningen geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen
acne, angioneurotisch oedeem, roos, droge huid, erytheem, hyperkeratose, pruritus, rash, erythemateuze huiduitslag, gegeneraliseerde rash, maculo-papulaire rash, papulaire rash, seborrhoïsche dermatitis, ontkleuring van de huid, huidaandoening, huidlaesie
Bot-, skeletspierstelsel- en
artralgie, rugpijn, gewrichtsstijfheid, spierspasmen, spiertrekkingen, spierzwakte,
bindweefselaandoeningen musculoskeletale pijn op de borst, musculoskeletale stijfheid, myalgie, nekpijn, pijn in extremiteiten, afwijkende houding, rhabdomyolyse, torticollis Nier- en urinewegaandoeningen
dysurie, enuresis, pollakisurie, urine-incontinentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
vergrote borsten, ejaculatiestoornis, falende ejaculatie, menstruatiestoornis, priapisme, retrograde ejaculatie, seksuele disfunctie, vaginale afscheiding
Algemene aandoeningen en bijwerking van het geneesmiddel, onaangenaam gevoel op de borst, pijn op de borst, toedieningsplaatsstoornissen rillingen, zich niet lekker voelen, geneesmiddelonttrekkingssyndroom, oedeem in het gezicht, zich niet normaal voelen, gestoorde gang, gegeneraliseerd oedeem, influenza-achtige ziekte, malaise, perifeer oedeem, perifeer koudegevoel, â pitting oedemaâ, pyrexie, traagheid, dorst Onderzoeken
verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat-aminotransferase, verhoogd creatine-fosfokinase in bloed, verhoogd glucose in bloed, verlaagde bloeddruk, verhoogd prolactine in bloed, verlaagde lichaamstemperatuur, verhoogde lichaamstemperatuur, verlengd QT op elektrocardiogram, verhoogd aantal eosinofielen, verlaagd hematocriet, verlaagd hemoglobine, versnelde hartslag, verhoogde transaminases, verlaagd aantal witte bloedcellen
Ouderen
In een studie bij oudere patiënten met schizofrenie bleek het veiligheidsprofiel hetzelfde als bij niet-ouderen.
INVEGA is niet onderzocht bij ouderen met dementie.
In klinische studies met enkele andere atypische antipsychotica zijn verhoogde risicoâ s gemeld op overlijden en cerebrovasculaire accidenten (zie rubriek 4.4).
54 Bijwerkingen van bijzonder belang voor deze klasse
Extrapiramidale symptomen (EPS).
In klinische studies werd er geen verschil waargenomen tussen placebo en de doseringen van 3 en 6 mg van INVEGA.
Bij de twee hogere doseringen van INVEGA (9 en 12 mg) werd een dosisafhankelijkheid voor EPS gezien.
EPS omvatte een gepoolde analyse van de volgende symptomen: dyskinesie, dystonie, hyperkinesie, parkinsonisme en tremor.
Gewichtstoename.
In klinische studies werden de percentages deelnemers vergeleken die ⥠7% gewichtstoename hadden (het criterium voor gewichtstoename).
Hieruit bleek dat de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 3 en 6 mg INVEGA vergelijkbaar was met placebo, en de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 9 mg en 12 mg INVEGA bleek hoger te zijn in vergelijking met placebo.
Laboratoriumonderzoeken: serumprolactine.
In klinische studies werd bij 67% van de patiënten die behandeld werden met INVEGA een mediane toename in serumprolactine waargenomen.
Bijwerkingen die mogelijk duiden op een verhoogde prolactinespiegel (bijv. amenorroe, galactorroe, gynaecomastie) werden bij 2% van de patiënten gemeld.
De maximaal gemiddelde toename van de prolactineconcentratie in het serum werd in het algemeen gezien op de 15de dag van de behandeling, maar bleef op het einde van de studie boven de uitgangswaarde.
Klasse-effecten QT-verlenging, ventriculaire aritmieën (ventrikelfibrilleren, ventrikeltachycardie), plotse onverklaarbare dood, hartstilstand en â torsade de pointesâ kunnen bij gebruik van antipsychotica optreden.
4.9 Overdosering
In het algemeen zijn de verwachte tekenen en symptomen bij overdosering een overdreven uiting van de gekende effecten van paliperidon, d.w.z. sufheid en sedatie, tachycardie en hypotensie, QT-verlenging en extrapiramidale symptomen.
Bij acute overdosering moet men rekening houden met de mogelijkheid dat er meerdere geneesmiddelen bij betrokken zijn.
Bij de keuze van de vereiste behandeling en het herstel dient men rekening te houden met de verlengde afgifte van het geneesmiddel.
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen paliperidon.
Er dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen.
Zorg ervoor dat de luchtwegen vrij zijn en vrij blijven en dat de betrokkene voldoende zuurstof inademt.
Onmiddellijk dient cardiovasculair onderzoek plaats te vinden bestaande uit een continue opvolging van mogelijke aritmieën door middel van ECG.
Voor de behandeling van hypotensie en circulatoire collaps dienen geschikte maatregelen te worden genomen zoals intraveneuze toediening van vloeistof en/of sympathomimetica.
Maagspoeling (na intubatie als de patiënt bewusteloos is) en toedienen van geactiveerde kool met een laxeermiddel dienen overwogen te worden.
Bij ernstige extrapiramidale symptomen dienen anticholinergica te worden toegediend.
De patiënt dient onder strikt medisch toezicht en opvolging te blijven tot hij hersteld is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere antipsychotica, ATC-code:
N05AX13
INVEGA bevat een racemisch mengsel van (+)- en (-)-paliperidon.
Werkingsmechanisme Paliperidon is een selectieve antagonist van monoamine effecten, met farmacologische eigenschappen die verschillen van de klassieke neuroleptica.
Paliperidon bindt sterk aan de serotonerge 5-HT2- en dopaminerge D2-receptoren.
Paliperidon blokkeert ook de alfa-1-adrenerge receptoren en in iets mindere mate de H1- histaminerge en alfa2-adrenerge receptoren.
De farmacologische activiteit van de (+)- en (-)-paliperidon- enantiomeren zijn kwalitatief en kwantitatief vergelijkbaar.
55 Paliperidon bindt niet aan cholinerge receptoren.
Hoewel paliperidon een sterke D2-antagonist is, wat voor zover bekend de positieve symptomen van schizofrenie verlicht, veroorzaakt het in mindere mate katalepsie en vermindering van de motorische functies dan de klassieke neuroleptica.
Het dominante serotonine- antagonisme van INVEGA kan de neiging tot het veroorzaken van extrapiramidale bijwerkingen verminderen.
Farmacodynamische effecten
Klinische werkzaamheid De werkzaamheid van INVEGA werd vastgesteld in drie multicentrische, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies van 6 weken bij personen met DSM-IV-criteria voor schizofrenie.
De doseringen van INVEGA liepen in de drie studies uiteen, maar varieerden van 3 tot 15 mg eenmaal daags.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de afname van de totale score op de â Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )â, zoals in de onderstaande tabel wordt weergegeven.
Alle onderzochte doseringen van INVEGA onderscheiden zich van placebo op dag 4 (p < 0,05).
De vooraf bepaalde secundaire eindpunten omvatten de â Personal and Social Performance (PSP )â -schaal en de â Clinical Global Impression - Severity (CGI-S )â -schaal.
In alle drie de studies bleek INVEGA superieur ten opzichte van placebo op de PSP en de CGI-S.
Totaalscores â Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )â voor schizofrenie - Verandering van uitgangswaarde tot eindpunt-LOCF voor de Studies R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 en R076477-SCH-305:
Intent-to-Treat Analyse Set
Placebo
3 mg
6 mg
9 mg
12 mg
R076477-SCH-303
(N=126)
(N=123)
(N=122)
(N=129)
Gemiddeld bij uitgangswaarde (SD)
94,1 (10,74)
94,3 (10,48)
93,2 (11,90)
94,6 (10,98)
Gemiddelde verandering (SD) -4,1 (23,16) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)
-17,9 (22,23) < 0,001 -13,7 (2,63)
-17,2 (20,23) < 0,001 -13,5 (2,63)
-23,3 (20,12) < 0,001 -18,9 (2,60)
R076477-SCH-304
(N=105)
(N=111)
(N=111)
Gemiddeld bij uitgangswaarde 93,6 (11,71) (SD)
92,3 (11,96)
94,1 (11,42)
Gemiddelde verandering (SD) -8,0 (21,48) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)
-15,7 (18,89) 0,006 -7,0 (2,36)
-17,5 (19,83) < 0,001 -8,5 (2,35)
R076477-SCH-305
(N=120)
(N=123)
(N=123)
Gemiddeld bij uitgangswaarde (SD)
93,9 (12,66)
91,6 (12,19)
93,9 (13,20)
Gemiddelde verandering (SD) -2,8 (20,89) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)
-15,0 (19,61) < 0,001 -11,6 (2,35)
-16,3 (21,81) < 0,001 -12,9 (2,34)
N.B.:
Een negatieve verandering van de score duidt op verbetering.
Bij alle drie de studies werd een actieve controle (olanzapinedosis van 10 mg) ingesloten.
LOCF = last observation carried forward.
De 1-7-versie van de PANSS werd gehanteerd.
In de studie R076477-SCH-305 was ook een dosis van 15 mg opgenomen, maar de resultaten daarvan worden niet weergegeven aangezien deze boven de maximaal aanbevolen dosis van 12 mg ligt.
In een langetermijnstudie om het aanhoudend effect na te gaan, bleek INVEGA significant effectiever in de controle van de symptomen en het uitstellen van relaps bij schizofrenie ten opzichte van placebo.
Nadat patiënten gedurende 6 weken waren behandeld voor een acute episode en vervolgens gedurende 8 weken werden gestabiliseerd met INVEGA (dosis variërend van 3 tot 15 mg eenmaal daags), werden de patiënten dubbelblind gerandomiseerd aan een verdere behandeling met INVEGA ofwel placebo, totdat een relaps van
56 de schizofreniesymptomen optrad.
De studie werd vroegtijdig gestopt omwille van de effectiviteit, in verband met het significante verschil in tijd tot relaps van INVEGA ten opzichte van placebo (p=0,0053).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van paliperidon na toediening van INVEGA is dosisafhankelijk binnen het aanbevolen dosisbereik (3 tot 12 mg).
Absorptie
Na een enkele dosis vertoont INVEGA een geleidelijke toename van de afgiftesnelheid, waardoor de plasmaconcentraties van paliperidon progressief toenemen en ongeveer 24 uur na de inname wordt de piek- plasmaconcentratie (Cmax) bereikt.
Bij de meeste personen worden bij eenmaaldaagse inname van INVEGA binnen 4-5 dagen steady-state-concentraties van paliperidon bereikt.
Paliperidon is de actieve metaboliet van risperidon.
De afgiftekenmerken van INVEGA leiden tot minimale piek-dalfluctuaties in vergelijking met die bij gebruik van risperidon met onmiddellijke afgifte (fluctuatie- index 38% versus 125%).
De absolute biologische beschikbaarheid van paliperidon na orale inname van INVEGA is 28% (90%- betrouwbaarheidsinterval 23-33%).
Inname van paliperidon-tabletten met verlengde afgifte met een standaard maaltijd (veel vet/veel calorieën) verhoogt de Cmax en de AUC van paliperidon met 50-60% vergeleken met inname op de nuchtere maag.
Distributie
Paliperidon wordt snel gedistribueerd.
Het schijnbaar verdelingsvolume bedraagt 487 liter.
De plasma- eiwitbinding van paliperidon is 74%.
Het bindt primair aan α 1-glycoproteïnezuur en albumine.
Biologische transformatie en eliminatie
Eén week na orale inname van één enkele dosis van 1 mg 14C-paliperidon met onmiddellijke afgifte werd 59% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden.
Dit toont aan dat paliperidon geen uitgebreide metabolisatie in de lever ondergaat.
Van de toegediende radioactiviteit werd ongeveer 80% in de urine teruggevonden en 11% in de faeces.
In vivo zijn vier afbraakroutes gevonden: dealkylering, hydroxylering, dehydrogenering, en benzisoxazol-splitsing.
Geen van deze routes is verantwoordelijk voor afbraak van meer dan 6,5% van de dosis.
Hoewel in vitrostudies doen vermoeden dat CYP2D6 en CYP3A4 een rol spelen bij de afbraak van paliperidon, is er geen bewijs in vivo dat deze iso-enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.
Populatiefarmacokinetische analyses toonden na toediening van INVEGA geen detecteerbare verschillen aan in de klaring van paliperidon tussen snelle en trage metaboliseerders van CYP2D6-substraten.
In vitrostudies met microsomen uit de lever van de mens toonden aan dat paliperidon de afbraak van geneesmiddelen, die via de iso-enzymen van cytochroom-P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10.
CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, and CYP3A5) worden gemetaboliseerd, niet in aanzienlijke mate remt.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon is ongeveer 23 uur.
In vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een substraat is van P-gp en in hoge concentraties een zwakke remmer van P-gp.
Hiervan zijn geen in vivogegevens beschikbaar en de klinische relevantie is niet bekend.
Leverinsufficiëntie
Paliperidon wordt niet in uitgebreide mate gemetaboliseerd in de lever.
In een onderzoek bij personen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B), waren de plasmaconcentraties van het vrije paliperidon vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
57 Nierinsufficiëntie
De eliminatie van paliperidon verminderde bij afnemende nierfunctie.
De totale klaring van paliperidon was bij personen met een verminderde nierfunctie verlaagd: met 32% bij milde nierinsufficiëntie (CrCl = 50-80 ml/min), met 64% bij matige nierinsufficiëntie (CrCl = 30-50 ml/min), en met 71% bij ernstige nierinsufficiëntie (CrCl ⤠30 ml/min).
De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon was respectievelijk 24, 40 en 51 uur bij personen met milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie, terwijl deze bij personen met een normale nierfunctie (CrCl ⥠80 ml/min) 23 uur bedraagt.
Ouderen
Gegevens uit farmacokinetisch onderzoek bij ouderen (⥠65 jaar, n = 26) wezen erop dat de klaring van paliperidon bij steady-state na inname van INVEGA 20% lager is dan bij volwassenen (18 - 45 jaar, n = 28).
Er werd echter geen leeftijdsafhankelijk effect waargenomen in de populatiefarmacokinetische analyse bij patiënten met schizofrenie na correctie voor de leeftijdgerelateerde afname in de creatinineklaring.
Etnische verschillen
Populatiefarmacokinetische analyse toonde geen verschil aan in de farmacokinetiek van paliperidon na inname van INVEGA met betrekking tot het ras.
Geslacht
De klaring van paliperidon na inname van INVEGA blijkt bij vrouwen ongeveer 19% lager te zijn dan bij mannen.
Dit verschil is grotendeels toe te schrijven aan verschillen tussen mannen en vrouwen in het vetvrije lichaamsgewicht (de lean body mass, LBM) en in de creatinineklaring.
Rookgedrag
Op basis van in vitrostudies met enzymen uit de menselijke lever blijkt paliperidon geen substraat voor CYP1A2; roken zou daarom geen effect hebben op de farmacokinetiek van paliperidon.
Een populatiefarmacokinetische analyse toonde bij rokers een iets lagere blootstelling aan paliperidon dan bij niet-rokers.
Het is echter niet waarschijnlijk dat dit verschil klinisch relevant is.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsstudies met herhaalde toediening bij ratten en honden hebben voornamelijk farmacologische effecten aangetoond zoals sedatie en prolactinegemedieerde effecten op de borstklieren en de genitaliën.
Paliperidon bleek niet teratogeen bij ratten en konijnen.
In reproductiestudies bij de rat met risperidon, dat bij de rat en de mens in sterke mate wordt omgezet in paliperidon, werd een daling gezien in het geboortegewicht en de overleving van de nakomelingen.
Andere dopamine-antagonisten hebben bij toediening aan zwangere dieren negatieve effecten veroorzaakt op het leervermogen en de motorische ontwikkeling van de nakomelingen.
In een testbatterij was paliperidon niet genotoxisch.
Bij carcogeniteitsstudies met oraal risperidon bij ratten en muizen werd een toename gezien van hypofyse- adenomen (bij muizen), endocriene pancreasadenomen (bij ratten) en adenomen van de borstklieren (bij beide soorten).
Deze tumoren kunnen te maken hebben met een langdurig dopamine-D2-antagonisme en hyperprolactinemie.
De relevantie van deze gegevens bij knaagdieren voor het risico bij de mens is niet bekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Voor de 9 mg tablet:
58 Gecoate tabletkern:
Polyethyleenoxide 200K Natriumchloride Povidon (K29-32) Stearinezuur Butylhydroxytolueen (E321) Polyethyleenoxide 7000K IJzeroxide (rood) (E172) IJzeroxide (zwart) (E172) Hydroxyethylcellulose Polyethyleenglycol 3350 Celluloseacetaat
Gekleurde coating:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Polyethyleenglycol 400 IJzeroxide (rood) (E172) Carnaubawas
Drukinkt:
IJzeroxide (zwart) (E172) Propyleenglycol Hypromellose
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Flacons:
Niet bewaren boven 30 ° C.
Houd de flacon goed afgesloten om de inhoud tegen vocht te beschermen.
Doordrukstrips:
Niet bewaren boven 30 ° C.
Bewaar in de originele verpakking om de inhoud tegen vocht te beschermen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacons:
Witte high-density polyethyleen (HDPE) flacon met inductiesluiting en polypropyleen kindveilige dop.
Elke flacon bevat 2 zakjes met 1 g drooghoudende silicagel (siliciumdioxide) (zakjes van polyethyleen, goedgekeurd voor toepassing bij voedsel).
Verpakkingsgrootten:
30 en 350 tabletten met verlengde afgifte.
Doordrukstrips:
⢠Polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Of
59 ⢠Witte polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Of
⢠â Oriented polyamide(OPA)â -aluminium-polyvinylchloride (PVC) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/395/011-015 EU/1/07/395/031-035 EU/1/07/395/049-052 EU/1/07/395/061-062 EU/1/07/395/071-073
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
25/06/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
60 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 12 mg, tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 12 mg paliperidon.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten met verlengde afgifte.
Langwerpige, capsulevormige donkergele tabletten met drie lagen met de opdruk â PAL 12â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
INVEGA is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
INVEGA dient oraal te worden ingenomen.
De aanbevolen dosering van INVEGA is eenmaal daags 6 mg, â s morgens in te nemen.
De inname van INVEGA dient te worden afgestemd op de voedselinname (zie rubriek 5.2).
De patiënt dient instructie te krijgen om INVEGA ofwel altijd op de nuchtere maag te nemen ofwel altijd bij het ontbijt in te nemen, en niet inname op de nuchtere maag met inname na voedsel af te wisselen.
Een dosistitratie bij aanvang van de behandeling is niet nodig.
Sommige patiënten kunnen gebaat zijn bij lagere of hogere doseringen binnen het aanbevolen dosisbereik van 3 tot 12 mg eenmaal daags.
De dosisaanpassing, indien aangewezen, mag uitsluitend plaatsvinden na klinische evaluatie.
Indien dosisverhoging aangewezen is, wordt een dosisaanpassing van 3 mg/dag aanbevolen en dient deze in het algemeen over een interval van meer dan 5 dagen te gebeuren.
INVEGA dient in zijn geheel te worden doorgeslikt met een vloeistof, en mag niet worden gekauwd of gebroken.
De werkzame stof bevindt zich binnen een niet-absorbeerbaar omhulsel, dat zo is ontworpen dat de werkzame stof met gereguleerde snelheid wordt afgegeven.
Het omhulsel wordt samen met onoplosbare bestanddelen uit het binnenste van de tablet uit het lichaam verwijderd; patiënten hoeven zich geen zorgen te maken als ze in hun ontlasting iets opmerken dat eruit ziet als een tablet.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Bij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Aangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, is voorzichtigheid bij deze patiënten geboden.
61 Patiënten met nierinsufficiëntie
Voor patiënten met een milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠50 tot < 80 ml/min), is de aanbevolen startdosis eenmaal daags 3 mg.
Deze dosis kan verhoogd worden tot 6 mg éénmaal daags afhankelijk van de klinische respons en tolerantie.
Voor patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ⥠10 tot < 50 ml/min), bedraagt de aanbevolen startdosis van INVEGA 1,5 mg éénmaal daags, deze kan verhoogd worden tot eenmaal daags 3 mg na een klinische herevaluatie.
Aangezien INVEGA niet is onderzocht bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min, wordt het gebruik bij deze patiënten niet aangeraden.
Ouderen
De aanbevolen doseringen voor oudere patiënten met een normale nierfunctie (⥠80 ml/min) zijn hetzelfde als voor volwassenen met een normale nierfunctie.
Omdat oudere patiënten echter een verminderde nierfunctie kunnen hebben, kan aanpassing van de dosis nodig zijn, afhankelijk van hun nierfunctie (zie Patiënten met nierinsufficiëntie hierboven).
INVEGA dient met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt bij ouderen met dementie met risicofactoren voor een CVA (zie rubriek 4.4).
Kinderen
De veiligheid en werkzaamheid van INVEGA bij patiënten jonger dan 18 jaar werden niet bestudeerd.
Er is geen ervaring bij kinderen.
Andere bijzondere groepen
Er wordt geen dosisaanpassing van INVEGA aanbevolen op basis van geslacht, ras of rookgedrag.
(Voor vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, zie rubriek 4.6).
Overschakelen op andere antipsychotica
Er zijn geen systematisch verzamelde gegevens over specifieke patiënten die van INVEGA overschakelen naar andere antipsychotica.
Door de verschillende farmacodynamische en farmacokinetische profielen van de antipsychotica onderling dient de overschakeling naar een ander antipsychoticum, indien medisch noodzakelijk, onder toezicht van een arts te gebeuren.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, risperidon, of voor een van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
QT-interval
Net als bij andere antipsychotica, is voorzichtigheid geboden als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten met een bekende hartvaatziekte of met een medische voorgeschiedenis van QT-verlenging en bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen waarvan wordt verondersteld dat ze het QT-interval verlengen.
62 Maligne neurolepticasyndroom
Optreden van het maligne neurolepticasyndroom, dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, instabiliteit van het autonome zenuwstelsel, veranderd bewustzijn en verhoogde serum- creatinefosfokinasespiegels, is gemeld bij gebruik van antipsychotica, waaronder paliperidon.
Andere mogelijke klinische symptomen zijn myoglobinurie (rhabdomyolyse) en acuut nierfalen.
Als een patiënt tekenen of symptomen ontwikkelt die op het maligne neurolepticasyndroom wijzen, dienen alle antipsychotica, ook INVEGA, te worden gestaakt.
Tardieve dyskinesie
Dopaminereceptor-antagonisten worden geassocieerd met de inductie van tardieve dyskinesie, dat wordt gekenmerkt door regelmatige, onwillekeurige bewegingen, voornamelijk van de tong en/of het gezicht.
Als tekenen of symptomen van tardieve dyskinesie zich voordoen, dient men te overwegen het gebruik van alle antipsychotica, inclusief INVEGA, te staken.
Hyperglykemie
In klinische onderzoeken met INVEGA zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van het optreden van een afwijkend glucosemetabolisme, zoals een verhoogde glucosespiegel.
Net als met andere antipsychotica, wordt klinische opvolging van diabetespatiënten en patiënten met risicofactoren voor diabetes mellitus aanbevolen.
Orthostatische hypotensie
Door de alfablokkerende eigenschappen kan paliperidon orthostatische hypotensie induceren bij bepaalde patiënten.
Uit gepoolde gegevens van drie placebogecontroleerde studies met een duur van zes weken en een vaste dosis INVEGA (3, 6, 9 en 12 mg) werd orthostatische hypotensie gemeld door 2,5% van de patiënten die met INVEGA werden behandeld, in vergelijking met 0,8% bij de patiënten die met placebo werden behandeld.
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende hartvaatziekte (bijvoorbeeld hartfalen, myocardinfarct of ischemie, geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen of predisponerende factoren voor hypotensie (bijv. dehydratie en hypovolemie).
Convulsies
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een medische voorgeschiedenis van convulsies, of die andere aandoeningen hebben die de drempel voor epileptische aanvallen kunnen verlagen.
Mogelijke gastro-intestinale obstructie
Omdat de INVEGA-tabletten niet vervormbaar zijn en in het maagdarmstelsel niet aanzienlijk van vorm veranderen, mag dit geneesmiddel doorgaans niet worden gegeven aan patiënten met een vooraf bestaande ernstige (pathologische of iatrogene) vernauwing van het maagdarmstelsel of bij patiënten met dysfagie of met ernstige slikproblemen.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van symptomen van obstructie bij patiënten met bekende stricturen als gevolg van de inname van geneesmiddelen in niet-vervormbare formuleringen met verlengde afgifte.
Door deze formulering voor gereguleerde afgifte dient INVEGA alleen te worden gebruikt bij patiënten die de tablet in zijn geheel kunnen doorslikken.
63 Aandoeningen met een verkorte maag-darmtransit
Bij aandoeningen waarbij de maag-darmtransit verkort is, bijvoorbeeld bij ziekten die gepaard gaan met ernstige chronische diarree, kan de absorptie van paliperidon verminderd zijn.
Nierinsufficiëntie
De plasmaconcentraties van paliperidon zijn verhoogd bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Daarom kan bij sommige patiënten een dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.
Paliperidon mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min.
Leverinsufficiëntie
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Indien paliperidon bij deze patiënten wordt gebruikt, is voorzichtigheid geboden.
Ouderen met dementie
INVEGA is niet onderzocht bij oudere patiënten met dementie.
Totdat gegevens het tegendeel aantonen, wordt verondersteld dat de ervaring met risperidon eveneens van toepassing is voor paliperidon.
Algehele mortaliteit
In een meta-analyse van 17 gecontroleerde klinische studies hadden oudere patiënten met dementie die met andere atypische antipsychotica werden behandeld, waaronder risperidon, aripiprazol, olanzapine en quetiapine, een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met degenen die met placebo werden behandeld.
Bij de patiënten die met risperidon werden behandeld was de mortaliteit 4%, ten opzichte van 3,1% bij placebo.
Cerebrovasculaire bijwerkingen
In gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische studies met sommige atypische antipsychotica waaronder risperidon, aripiprazol en olanzapine bij patiënten met dementie werd een ongeveer drievoudig verhoogd risico op cerebrovasculaire bijwerkingen gezien.
Het mechanisme dat leidt tot dit verhoogde risico is niet bekend.
INVEGA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten met dementie die risicofactoren vertonen voor een beroerte.
Ziekte van Parkinson en Lewy-body-dementie
Artsen dienen de risicoâ s tegen de voordelen af te wegen als ze antipsychotica zoals INVEGA voorschrijven aan patiënten met de ziekte van Parkinson en met Lewy-body-dementie, aangezien er bij beide groepen patiënten een verhoogd risico voor het maligne neurolepticasyndroom en een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica kan bestaan.
Deze verhoogde gevoeligheid kan zich, naast de extrapiramidale symptomen, ook uiten als verwarring, verminderd bewustzijn of verlaagde waakzaamheid, of een instabiele houding waarbij de patiënt veel valt.
Priapisme
Van geneesmiddelen met alfa-adrenerge blokkerende activiteit is gemeld dat ze priapisme kunnen induceren.
Hoewel er bij klinisch onderzoek met INVEGA geen gevallen van priapisme zijn gemeld, heeft paliperidon een vergelijkbare farmacologische activiteit en kan het daarom ook met dit risico in verband gebracht worden.
64 Regulering van de lichaamstemperatuur
Bij antipsychotica wordt een verstoring gezien in het vermogen van het lichaam om de lichaamstemperatuur te verlagen.
De nodige voorzorg wordt aanbevolen als INVEGA wordt voorgeschreven aan patiënten bij wie de lichaamstemperatuur onder bepaalde omstandigheden verhoogd kan zijn, zoals zware fysieke inspanning, blootstelling aan extreem hoge temperaturen, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge activiteit of dehydratie.
Anti-emetisch effect
In preklinisch onderzoek met paliperidon werd een anti-emetisch effect waargenomen.
Wanneer dit effect bij mensen optreedt, kan het de symptomen en signalen van overdosering met bepaalde geneesmiddelen, of aandoeningen zoals darmobstructie, het syndroom van Reye en een hersentumor maskeren.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Men dient voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van INVEGA in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen, zoals klasse-IA-antiarrhythmica (bijv. kinidine, disopyramide) en klasse-III-antiarrhythmica (bijv. amiodarone, sotalol), bepaalde antihistaminica, enkele andere antipsychotica en bepaalde middelen tegen malaria (bijv. mefloquine).
Mogelijke effecten van INVEGA op andere geneesmiddelen
Paliperidon veroorzaakt hoogstwaarschijnlijk geen klinisch belangrijke farmacokinetische interacties met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom-P-450 iso-enzymen.
Aangezien paliperidon primair een effect heeft op het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8), dient men voorzichtig te zijn om INVEGA te gebruiken in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen bijv. anxiolytica, de meeste antipsychotica, hypnotica, opioïden, enz. of alcohol.
Paliperidon kan het effect van levodopa en andere dopamine-agonisten tegenwerken.
Als deze combinatie noodzakelijk blijkt, in het bijzonder bij patiënten met een terminaal stadium van de ziekte van Parkinson, dient van beide behandelingen de laagste effectieve dosis te worden voorgeschreven.
Aangezien paliperidon orthostatische hypotensie kan induceren (zie rubriek 4.4), kan een versterkt effect optreden als INVEGA wordt toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar effect bijv. andere antipsychotica, tricyclische antidepressiva.
Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer paliperidon in combinatie gebruikt wordt met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de drempel tot epileptische aanvallen kunnen verlagen (zoals fenothiazines of butyrofenonen, tricyclische antidepressiva of SSRIâ s, tramadol, mefloquine, enz.)
Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op INVEGA
Uit in vitro-studies blijkt dat CYP2D6 en CYP3A4 mogelijk minimaal betrokken kunnen zijn bij het metabolisme van paliperidon, maar er zijn geen aanwijzingen (noch in vitro, noch in vivo) dat deze iso- enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.
Bij gelijktijdige toediening van INVEGA met paroxetine, een krachtige CYP2D6-remmer, werd geen klinisch significant effect gezien op de farmacokinetiek van paliperidon.
In vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een P-glycoproteïne (P- gp)-subtraat is.
De gelijktijdige toediening van INVEGA éénmaal daags met 200 mg carbamazepine tweemaal daags veroorzaakte een daling van ongeveer 37% in de gemiddelde â steady-stateâ maximale plasmaconcentratie en AUC van paliperidon.
Deze daling wordt in belangrijke mate veroorzaakt door een toename van de renale klaring van paliperidon met 35%, die waarschijnlijk het gevolg is van inductie van het renale P-gp door
65 carbamazepine.
Een kleine afname van de hoeveelheid onveranderd actief bestanddeel die via de urine wordt uitgescheiden, wijst erop dat er een beperkt effect op het CYP-metabolisme of de biologische beschikbaarheid van paliperdon optreedt bij gelijktijdige inname van carbamazepine.
Grotere dalingen in de plasmaconcentraties van paliperidon zouden zich kunnen voordoen bij hogere doseringen carbamazepine.
Bij het opstarten van carbamazepine, dient de dosis van INVEGA opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verhoogd.
Anderzijds dient bij het stopzetten van een behandeling met carbamazepine de dosis van INVEGA eveneens opnieuw te worden geëvalueerd en zonodig te worden verlaagd.
Het duurt 2 tot 3 weken voordat volledige inductie optreedt en bij stopzetting van het inducerend geneesmiddel verdwijnt het inducerend effect in een vergelijkbare periode.
Andere geneesmiddelen of kruiden die inducerend werken, bijv. rifampicine en Sint-Janskruid (Hypericum perforatum), kunnen een vergelijkbaar effect op paliperidon hebben.
Geneesmiddelen die de maag-darmtransit verkorten, kunnen de absorptie van paliperidon beïnvloeden, bijv. metoclopramide.
Gelijktijdig gebruik van INVEGA met risperidon
Gelijktijdig gebruik van INVEGA met oraal risperidon wordt niet aangeraden aangezien paliperidon de actieve metaboliet is van risperidon en de combinatie van deze twee kan leiden tot een bijkomende blootstelling aan paliperidon.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van paliperidon tijdens de zwangerschap.
Paliperidon bleek niet teratogeen in studies bij dieren, maar er werden andere vormen van reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Het gebruik van antipsychotica tijdens het laatste trimester van de zwangerschap heeft geleid tot langdurige maar reversibele neurologische stoornissen van extrapiramidale aard bij de pasgeborene.
INVEGA dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Als het nodig is om tijdens de zwangerschap te stoppen met de medicatie, dient dit niet plotseling te gebeuren.
Wanneer een therapeutische dosis wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft, wordt paliperidon in die mate in de moedermelk uitgescheiden dat effecten op het kind waarschijnlijk zijn.
INVEGA dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Paliperidon kan geringe of matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen als gevolg van mogelijke effecten op het zenuwstelsel en het gezichtsvermogen (zie rubriek 4.8).
Daarom dienen patiënten het advies te krijgen niet te rijden of machines te bedienen totdat bekend is hoe zij reageren op INVEGA.
4.8 Bijwerkingen
De meest gerapporteerde bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld, zijn hoofdpijn, tachycardie, akathisie, sinustachycardie, extrapiramidale stoornissen, slaperigheid, duizeligheid, sedatie, tremor, hypertonie, dystonie, orthostatische hypotensie en droge mond.
De volgende bijwerkingen bleken dosisgerelateerd te zijn: gewichtstoename, hoofdpijn, hypersalivatie, braken, dyskinesie, akathisie, dystonie, extrapiramidale stoornissen, hypertonie en parkinsonisme.
Hieronder worden alle bijwerkingen weergegeven die in klinische studies zijn gemeld bij personen die werden behandeld met INVEGA.
De bijwerkingen worden als volgt uitgedrukt: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen elke frequentiegroep, worden de nevenwerkingen voorgesteld in afnemende graad van ernst.
66 Orgaansysteem
Bijwerking Frequentie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Immuunsysteem- aandoeningen
anafylactische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornis- sen
verhoogde eetlust
Psychische stoornissen
nachtmerrie
Zenuwstelselaandoenin- gen
Hoofdpijn
extrapiramidale stoornissen, parkinsonisme, tremor, hypertonie, dystonie, akathisie, duizeligheid, sedatie, slaperigheid
grand mal convulsie, syncope, dyskinesie, orthostatische hypotensie
Oogaandoeningen
ocylogyrische crisis
Hartaandoeningen
tachycardie, sinustachycardie, bundeltakblok, eerstegraads atrioventriculair blok, bradycardie
palpitaties, sinusaritmie
Bloedvataandoeningen Maagdarmstelsel- aandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
orthostatische hypotensie braken, pijn in de bovenbuik, hypersalivatie, droge mond,
ischemie, hypotensie, spierrigiditeit
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
amenorroe, galactorroe, erectiestoornissen, gynaecomastie, tepelvloed, onregelmatige menstruatie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
asthenie, vermoeidheid
oedeem
Onderzoeken
gewichtstoename
afwijkingen op het ECG
Paliperidon is een actieve metaboliet van risperidon.
De volgende lijst bevat additionele bijwerkingen die werden gemeld bij het gebruik van risperidon.
Orgaansysteem Infecties en parasitaire aandoeningen
Bijwerking acarodermatitis, bronchitis, bronchopneumonie, cellulitis, cystitis, oorinfectie, ooginfectie, influenza, plaatselijke infectie, nasopharyngitis, onychomycosis, otitis media, chronische otitis media, pharyngitis, pneumonie, infectie van de luchtwegen, rhinitis, sinusitis, tonsillitis, tracheobronchitis, infectie van de bovenste luchtwegen, infectie van de urinewegen, virale infectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
anemie, granulocytopenie, neutropenie, trombocytopenie
Immuunsysteem- aandoeningen
geneesmiddelovergevoeligheid, overgevoeligheid
Endocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hyperprolactinemie, onvoldoende secretie van antidiuretisch hormoon anorexie, verminderde eetlust, diabetische ketoacidose, polydipsie
Psychische stoornissen
agitatie, anorgasmie, angst, afgestompte affectie, verwarde toestand, slapeloosheid, verminderd libido, lusteloosheid, manie, verstoorde middenslaap, nervositeit, rusteloosheid, slaapstoornis
67
Zenuwstelselaandoeningen
akinesie, evenwichtsstoornis, bradykinesie, cerebrale ischemie, cerebrovasculair accident, cerebrovasculaire stoornis, tandrad-stijfheid, convulsie, coördinatiestoornissen, verlaagd bewustzijnsniveau, diabetisch coma, aandachtsstoornis, kwijlen, dysarthrie, hypersomnia, hypoaesthesie, hypokinesie, lethargie, bewustzijnsverlies, maskerachtig gezicht, bewegingsstoornis, onwillekeurige spiersamentrekkingen, maligne neurolepticasyndroom, parkinsonachtige rusttremor, spraakstoornis, tardieve dyskinesie, TIA (transient ischaemic attack), niet reageren op stimuli
Oogaandoeningen
conjunctivitis, droge ogen, traanvloed, rollend oog, gezwollen oog, korstjes aan de randen van het ooglid, oedeem van het ooglid, glaucoom, versterkte traanvloed, oculaire hyperaemie, fotofobie, wazig zien, verminderde gezichtsscherpte
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
oorpijn, tinnitus
Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
atriumfibrilleren, atrioventriculair blok blozen hoest, dysfonie, dyspnoe, epistaxis, hyperventilatie, nasale congestie, nasaal oedeem, pharyngolaryngeale pijn, aspiratiepneumonie, productieve hoest, pulmonaire congestie, rhonchi, respiratoire stoornis, verstopping van de luchtwegen, rinorree, verstopte sinussen, slaap-apnoe-syndroom, hijgende ademhaling
Maagdarmstelselaandoenin- onaangenaam gevoel in abdomen, abdominale pijn, aptyalisme, cheilitis, obstipatie, gen diarree, dyspepsie, dysfagie, fecale incontinentie, faecaloma, gastritis, darmobstructie, gezwollen lip, nausea, onaangenaam gevoel in de maag Lever- en galaandoeningen geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen
acne, angioneurotisch oedeem, roos, droge huid, erytheem, hyperkeratose, pruritus, rash, erythemateuze huiduitslag, gegeneraliseerde rash, maculo-papulaire rash, papulaire rash, seborrhoïsche dermatitis, ontkleuring van de huid, huidaandoening, huidlaesie
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
artralgie, rugpijn, gewrichtsstijfheid, spierspasmen, spiertrekkingen, spierzwakte, musculoskeletale pijn op de borst, musculoskeletale stijfheid, myalgie, nekpijn, pijn in extremiteiten, afwijkende houding, rhabdomyolyse, torticollis
Nier- en urinewegaandoeningen
dysurie, enuresis, pollakisurie, urine-incontinentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
vergrote borsten, ejaculatiestoornis, falende ejaculatie, menstruatiestoornis, priapisme, retrograde ejaculatie, seksuele disfunctie, vaginale afscheiding
Algemene aandoeningen en bijwerking van het geneesmiddel, onaangenaam gevoel op de borst, pijn op de borst, toedieningsplaatsstoornissen rillingen, zich niet lekker voelen, geneesmiddelonttrekkingssyndroom, oedeem in het gezicht, zich niet normaal voelen, gestoorde gang, gegeneraliseerd oedeem, influenza-achtige ziekte, malaise, perifeer oedeem, perifeer koudegevoel, â pitting oedemaâ, pyrexie, traagheid, dorst Onderzoeken
verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat-aminotransferase, verhoogd creatine-fosfokinase in bloed, verhoogd glucose in bloed, verlaagde bloeddruk, verhoogd prolactine in bloed, verlaagde lichaamstemperatuur, verhoogde lichaamstemperatuur, verlengd QT op elektrocardiogram, verhoogd aantal eosinofielen, verlaagd hematocriet, verlaagd hemoglobine, versnelde hartslag, verhoogde transaminases, verlaagd aantal witte bloedcellen
Ouderen
In een studie bij oudere patiënten met schizofrenie bleek het veiligheidsprofiel hetzelfde als bij niet-ouderen.
INVEGA is niet onderzocht bij ouderen met dementie.
In klinische studies met enkele andere atypische antipsychotica zijn verhoogde risicoâ s gemeld op overlijden en cerebrovasculaire accidenten (zie rubriek 4.4).
68 Bijwerkingen van bijzonder belang voor deze klasse
Extrapiramidale symptomen (EPS).
In klinische studies werd er geen verschil waargenomen tussen placebo en de doseringen van 3 en 6 mg van INVEGA.
Bij de twee hogere doseringen van INVEGA (9 en 12 mg) werd een dosisafhankelijkheid voor EPS gezien.
EPS omvatte een gepoolde analyse van de volgende symptomen: dyskinesie, dystonie, hyperkinesie, parkinsonisme en tremor.
Gewichtstoename.
In klinische studies werden de percentages deelnemers vergeleken die ⥠7% gewichtstoename hadden (het criterium voor gewichtstoename).
Hieruit bleek dat de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 3 en 6 mg INVEGA vergelijkbaar was met placebo, en de incidentie van gewichtstoename bij de doseringen 9 mg en 12 mg INVEGA bleek hoger te zijn in vergelijking met placebo.
Laboratoriumonderzoeken: serumprolactine.
In klinische studies werd bij 67% van de patiënten die behandeld werden met INVEGA een mediane toename in serumprolactine waargenomen.
Bijwerkingen die mogelijk duiden op een verhoogde prolactinespiegel (bijv. amenorroe, galactorroe, gynaecomastie) werden bij 2% van de patiënten gemeld.
De maximaal gemiddelde toename van de prolactineconcentratie in het serum werd in het algemeen gezien op de 15de dag van de behandeling, maar bleef op het einde van de studie boven de uitgangswaarde.
Klasse-effecten QT-verlenging, ventriculaire aritmieën (ventrikelfibrilleren, ventrikeltachycardie), plotse onverklaarbare dood, hartstilstand en â torsade de pointesâ kunnen bij gebruik van antipsychotica optreden.
4.9 Overdosering
In het algemeen zijn de verwachte tekenen en symptomen bij overdosering een overdreven uiting van de gekende effecten van paliperidon, d.w.z. sufheid en sedatie, tachycardie en hypotensie, QT-verlenging en extrapiramidale symptomen.
Bij acute overdosering moet men rekening houden met de mogelijkheid dat er meerdere geneesmiddelen bij betrokken zijn.
Bij de keuze van de vereiste behandeling en het herstel dient men rekening te houden met de verlengde afgifte van het geneesmiddel.
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen paliperidon.
Er dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen.
Zorg ervoor dat de luchtwegen vrij zijn en vrij blijven en dat de betrokkene voldoende zuurstof inademt.
Onmiddellijk dient cardiovasculair onderzoek plaats te vinden bestaande uit een continue opvolging van mogelijke aritmieën door middel van ECG.
Voor de behandeling van hypotensie en circulatoire collaps dienen geschikte maatregelen te worden genomen zoals intraveneuze toediening van vloeistof en/of sympathomimetica.
Maagspoeling (na intubatie als de patiënt bewusteloos is) en toedienen van geactiveerde kool met een laxeermiddel dienen overwogen te worden.
Bij ernstige extrapiramidale symptomen dienen anticholinergica te worden toegediend.
De patiënt dient onder strikt medisch toezicht en opvolging te blijven tot hij hersteld is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere antipsychotica, ATC-code:
N05AX13
INVEGA bevat een racemisch mengsel van (+)- en (-)-paliperidon.
Werkingsmechanisme Paliperidon is een selectieve antagonist van monoamine effecten, met farmacologische eigenschappen die verschillen van de klassieke neuroleptica.
Paliperidon bindt sterk aan de serotonerge 5-HT2- en dopaminerge D2-receptoren.
Paliperidon blokkeert ook de alfa-1-adrenerge receptoren en in iets mindere mate de H1- histaminerge en alfa2-adrenerge receptoren.
De farmacologische activiteit van de (+)- en (-)-paliperidon- enantiomeren zijn kwalitatief en kwantitatief vergelijkbaar.
69 Paliperidon bindt niet aan cholinerge receptoren.
Hoewel paliperidon een sterke D2-antagonist is, wat voor zover bekend de positieve symptomen van schizofrenie verlicht, veroorzaakt het in mindere mate katalepsie en vermindering van de motorische functies dan de klassieke neuroleptica.
Het dominante serotonine- antagonisme van INVEGA kan de neiging tot het veroorzaken van extrapiramidale bijwerkingen verminderen.
Farmacodynamische effecten
Klinische werkzaamheid De werkzaamheid van INVEGA werd vastgesteld in drie multicentrische, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies van 6 weken bij personen met DSM-IV-criteria voor schizofrenie.
De doseringen van INVEGA liepen in de drie studies uiteen, maar varieerden van 3 tot 15 mg eenmaal daags.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de afname van de totale score op de â Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )â, zoals in de onderstaande tabel wordt weergegeven.
Alle onderzochte doseringen van INVEGA onderscheiden zich van placebo op dag 4 (p < 0,05).
De vooraf bepaalde secundaire eindpunten omvatten de â Personal and Social Performance (PSP )â -schaal en de â Clinical Global Impression - Severity (CGI-S )â -schaal.
In alle drie de studies bleek INVEGA superieur ten opzichte van placebo op de PSP en de CGI-S.
Totaalscores â Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS )â voor schizofrenie - Verandering van uitgangswaarde tot eindpunt-LOCF voor de Studies R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 en R076477-SCH-305:
Intent-to-Treat Analyse Set
Placebo
3 mg
6 mg
9 mg
12 mg
R076477-SCH-303
(N=126)
(N=123)
(N=122)
(N=129)
Gemiddeld bij uitgangswaarde (SD)
94,1 (10,74)
94,3 (10,48)
93,2 (11,90)
94,6 (10,98)
Gemiddelde verandering (SD) -4,1 (23,16) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)
-17,9 (22,23) < 0,001 -13,7 (2,63)
-17,2 (20,23) < 0,001 -13,5 (2,63)
-23,3 (20,12) < 0,001 -18,9 (2,60)
R076477-SCH-304
(N=105)
(N=111)
(N=111)
Gemiddeld bij uitgangswaarde 93,6 (11,71) (SD)
92,3 (11,96)
94,1 (11,42)
Gemiddelde verandering (SD) -8,0 (21,48) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)
-15,7 (18,89) 0,006 -7,0 (2,36)
-17,5 (19,83) < 0,001 -8,5 (2,35)
R076477-SCH-305
(N=120)
(N=123)
(N=123)
Gemiddeld bij uitgangswaarde (SD)
93,9 (12,66)
91,6 (12,19)
93,9 (13,20)
Gemiddelde verandering (SD) -2,8 (20,89) P-waarde (vs. placebo) Verschil â LS Meansâ (SE)
-15,0 (19,61) < 0,001 -11,6 (2,35)
-16,3 (21,81) < 0,001 -12,9 (2,34)
N.B.:
Een negatieve verandering van de score duidt op verbetering.
Bij alle drie de studies werd een actieve controle (olanzapinedosis van 10 mg) ingesloten.
LOCF = last observation carried forward.
De 1-7-versie van de PANSS werd gehanteerd.
In de studie R076477-SCH-305 was ook een dosis van 15 mg opgenomen, maar de resultaten daarvan worden niet weergegeven aangezien deze boven de maximaal aanbevolen dosis van 12 mg ligt.
In een langetermijnstudie om het aanhoudend effect na te gaan, bleek INVEGA significant effectiever in de controle van de symptomen en het uitstellen van relaps bij schizofrenie ten opzichte van placebo.
Nadat patiënten gedurende 6 weken waren behandeld voor een acute episode en vervolgens gedurende 8 weken werden gestabiliseerd met INVEGA (dosis variërend van 3 tot 15 mg eenmaal daags), werden de patiënten dubbelblind gerandomiseerd aan een verdere behandeling met INVEGA ofwel placebo, totdat een relaps van
70 de schizofreniesymptomen optrad.
De studie werd vroegtijdig gestopt omwille van de effectiviteit, in verband met het significante verschil in tijd tot relaps van INVEGA ten opzichte van placebo (p=0,0053).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van paliperidon na toediening van INVEGA is dosisafhankelijk binnen het aanbevolen dosisbereik (3 tot 12 mg).
Absorptie
Na een enkele dosis vertoont INVEGA een geleidelijke toename van de afgiftesnelheid, waardoor de plasmaconcentraties van paliperidon progressief toenemen en ongeveer 24 uur na de inname wordt de piek- plasmaconcentratie (Cmax) bereikt.
Bij de meeste personen worden bij eenmaaldaagse inname van INVEGA binnen 4-5 dagen steady-state-concentraties van paliperidon bereikt.
Paliperidon is de actieve metaboliet van risperidon.
De afgiftekenmerken van INVEGA leiden tot minimale piek-dalfluctuaties in vergelijking met die bij gebruik van risperidon met onmiddellijke afgifte (fluctuatie- index 38% versus 125%).
De absolute biologische beschikbaarheid van paliperidon na orale inname van INVEGA is 28% (90%- betrouwbaarheidsinterval 23-33%).
Inname van paliperidon-tabletten met verlengde afgifte met een standaard maaltijd (veel vet/veel calorieën) verhoogt de Cmax en de AUC van paliperidon met 50-60% vergeleken met inname op de nuchtere maag.
Distributie
Paliperidon wordt snel gedistribueerd.
Het schijnbaar verdelingsvolume bedraagt 487 liter.
De plasma- eiwitbinding van paliperidon is 74%.
Het bindt primair aan α 1-glycoproteïnezuur en albumine.
Biologische transformatie en eliminatie
Eén week na orale inname van één enkele dosis van 1 mg 14C-paliperidon met onmiddellijke afgifte werd 59% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden.
Dit toont aan dat paliperidon geen uitgebreide metabolisatie in de lever ondergaat.
Van de toegediende radioactiviteit werd ongeveer 80% in de urine teruggevonden en 11% in de faeces.
In vivo zijn vier afbraakroutes gevonden: dealkylering, hydroxylering, dehydrogenering, en benzisoxazol-splitsing.
Geen van deze routes is verantwoordelijk voor afbraak van meer dan 6,5% van de dosis.
Hoewel in vitrostudies doen vermoeden dat CYP2D6 en CYP3A4 een rol spelen bij de afbraak van paliperidon, is er geen bewijs in vivo dat deze iso-enzymen een belangrijke rol spelen bij de afbraak van paliperidon.
Populatiefarmacokinetische analyses toonden na toediening van INVEGA geen detecteerbare verschillen aan in de klaring van paliperidon tussen snelle en trage metaboliseerders van CYP2D6-substraten.
In vitrostudies met microsomen uit de lever van de mens toonden aan dat paliperidon de afbraak van geneesmiddelen, die via de iso-enzymen van cytochroom-P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10.
CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, and CYP3A5) worden gemetaboliseerd, niet in aanzienlijke mate remt.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon is ongeveer 23 uur.
In vitro-studies hebben aangetoond dat paliperidon een substraat is van P-gp en in hoge concentraties een zwakke remmer van P-gp.
Hiervan zijn geen in vivogegevens beschikbaar en de klinische relevantie is niet bekend.
Leverinsufficiëntie
Paliperidon wordt niet in uitgebreide mate gemetaboliseerd in de lever.
In een onderzoek bij personen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B), waren de plasmaconcentraties van het vrije paliperidon vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
71 Nierinsufficiëntie
De eliminatie van paliperidon verminderde bij afnemende nierfunctie.
De totale klaring van paliperidon was bij personen met een verminderde nierfunctie verlaagd: met 32% bij milde nierinsufficiëntie (CrCl = 50-80 ml/min), met 64% bij matige nierinsufficiëntie (CrCl = 30-50 ml/min), en met 71% bij ernstige nierinsufficiëntie (CrCl ⤠30 ml/min).
De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van paliperidon was respectievelijk 24, 40 en 51 uur bij personen met milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie, terwijl deze bij personen met een normale nierfunctie (CrCl ⥠80 ml/min) 23 uur bedraagt.
Ouderen
Gegevens uit farmacokinetisch onderzoek bij ouderen (⥠65 jaar, n = 26) wezen erop dat de klaring van paliperidon bij steady-state na inname van INVEGA 20% lager is dan bij volwassenen (18 - 45 jaar, n = 28).
Er werd echter geen leeftijdsafhankelijk effect waargenomen in de populatiefarmacokinetische analyse bij patiënten met schizofrenie na correctie voor de leeftijdgerelateerde afname in de creatinineklaring.
Etnische verschillen
Populatiefarmacokinetische analyse toonde geen verschil aan in de farmacokinetiek van paliperidon na inname van INVEGA met betrekking tot het ras.
Geslacht
De klaring van paliperidon na inname van INVEGA blijkt bij vrouwen ongeveer 19% lager te zijn dan bij mannen.
Dit verschil is grotendeels toe te schrijven aan verschillen tussen mannen en vrouwen in het vetvrije lichaamsgewicht (de lean body mass, LBM) en in de creatinineklaring.
Rookgedrag
Op basis van in vitrostudies met enzymen uit de menselijke lever blijkt paliperidon geen substraat voor CYP1A2; roken zou daarom geen effect hebben op de farmacokinetiek van paliperidon.
Een populatiefarmacokinetische analyse toonde bij rokers een iets lagere blootstelling aan paliperidon dan bij niet-rokers.
Het is echter niet waarschijnlijk dat dit verschil klinisch relevant is.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitsstudies met herhaalde toediening bij ratten en honden hebben voornamelijk farmacologische effecten aangetoond zoals sedatie en prolactinegemedieerde effecten op de borstklieren en de genitaliën.
Paliperidon bleek niet teratogeen bij ratten en konijnen.
In reproductiestudies bij de rat met risperidon, dat bij de rat en de mens in sterke mate wordt omgezet in paliperidon, werd een daling gezien in het geboortegewicht en de overleving van de nakomelingen.
Andere dopamine-antagonisten hebben bij toediening aan zwangere dieren negatieve effecten veroorzaakt op het leervermogen en de motorische ontwikkeling van de nakomelingen.
In een testbatterij was paliperidon niet genotoxisch.
Bij carcogeniteitsstudies met oraal risperidon bij ratten en muizen werd een toename gezien van hypofyse- adenomen (bij muizen), endocriene pancreasadenomen (bij ratten) en adenomen van de borstklieren (bij beide soorten).
Deze tumoren kunnen te maken hebben met een langdurig dopamine-D2-antagonisme en hyperprolactinemie.
De relevantie van deze gegevens bij knaagdieren voor het risico bij de mens is niet bekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Voor de 12 mg tablet:
72 Gecoate tabletkern:
Polyethyleenoxide 200K Natriumchloride Povidon (K29-32) Stearinezuur Butylhydroxytolueen (E321) Polyethyleenoxide 7000K IJzeroxide (rood) (E172) IJzeroxide (geel) (E172) Hydroxyethylcellulose Polyethyleenglycol 3350 Celluloseacetaat
Gekleurde coating:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Polyethyleenglycol 400 IJzeroxide (geel) (E172) Carnaubawas
Drukinkt:
IJzeroxide (zwart) (E172) Propyleenglycol Hypromellose
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Flacons:
Niet bewaren boven 30 ° C.
Houd de flacon goed afgesloten om de inhoud tegen vocht te beschermen.
Doordrukstrips:
Niet bewaren boven 30 ° C.
Bewaar in de originele verpakking om de inhoud tegen vocht te beschermen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacons:
Witte high-density polyethyleen (HDPE) flacon met inductiesluiting en polypropyleen kindveilige dop.
Elke flacon bevat 2 zakjes met 1 g drooghoudende silicagel (siliciumdioxide) (zakjes van polyethyleen, goedgekeurd voor toepassing bij voedsel).
Verpakkingsgrootten:
30 en 350 tabletten met verlengde afgifte.
Doordrukstrips:
⢠Polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Of
73 ⢠Witte polyvinylchloride (PVC) - laag bedekt met polychloor-trifluorethyleen (PCTFE) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 30, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Of
⢠â Oriented polyamide(OPA)â -aluminium-polyvinylchloride (PVC) / aluminium doordruklaag.
Verpakkingsgrootten:
14, 28, 49, 56 en 98 tabletten met verlengde afgifte.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/395/016-020 EU/1/07/395/036-040 EU/1/07/395/053-056 EU/1/07/395/063-064 EU/1/07/395/074-076
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:
25/06/2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
74 BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
75 A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen-Cilag SpA Via C.
Janssen IT-04010 Borgo San Michele Latina Italië
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Farmacovigilantiesysteem
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie v.003/20071203 opgenomen in Module 1.8.1. van de Marketing Authorisation Application, aanwezig is en functioneel is voordat het product gecommercialiseerd wordt en gedurende de periode dat het in de handel is.
Risk Management plan
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich tot het uitvoeren van de studies en bijkomende farmacovigilantie-activiteiten zoals beschreven in het Farmacovigilantie Plan, overeengekomen in versie EDMS-PSDB-5361639:
3.0 gedateerd 7 december 2007 van het Risk Management Plan (RMP) opgenomen in Module 1.8.2. van de Marketing Authorisation Application en iedere opvolgende aanpassing van het RMP zoals overeengekomen door de CHMP.
Daarnaast moet een aangepast RMP worden ingediend ⢠als nieuwe informatie binnenkomt die impact kan hebben op de huidige Veiligheidsspecificatie, het Farmacovigilantie Plan of risico-minimalisatie-activiteiten ⢠binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal is bereikt ⢠op verzoek van de EMEA
76 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
77 A.
ETIKETTERING
78 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR PVC-PCTFE/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakking)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 1,5 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 1,5 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 30 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C 79 Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 1,5 mg
80 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
7 & 10 TABLETTEN PVC-PTFE/ALU BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakking)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 1,5 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP MM/YYYY
4.
PARTIJNUMMER
Batch
5.
OVERIGE
81 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR OPA-ALUMINIUM-PVC/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 1,5 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 1,5 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
{MM/YYYY}
82 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 1,5 mg
83 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
7 TABLETTEN OPA-ALU-PVC/ALU BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 1,5 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP MM/YYYY
4.
PARTIJNUMMER
Batch
5.
OVERIGE
84 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 1,5 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 1,5 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
85 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 1,5 mg
86 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 1,5 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 1,5 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
87 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
88 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR PVC-PCTFE/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakking)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 3 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 3 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactosemonohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 30 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
89 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/065 - TRANSPARANT 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/001 - TRANSPARANT 30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/002 - TRANSPARANT 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/003 - TRANSPARANT 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/004 - TRANSPARANT 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/005 - TRANSPARANT
14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/066 - WIT 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/021 - WIT 30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/022 - WIT 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/023 - WIT 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/024 - WIT 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/025 - WIT
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 3 mg
90 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
7 & 10 TABLETTEN PVC-PTFE/ALU BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakking)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 3 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE
91 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR OPA-ALUMINIUM-PVC/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 3 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 3 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactosemonohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
92 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/067 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/041 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/042 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/043 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/044
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 3 mg
93 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
7 TABLETTEN OPA-ALU-PVC/ALU BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 3 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE
94 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 3 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 3 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactosemonohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
95 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/057 350 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/058
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 3 mg
96 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 3 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 3 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Lactosemonohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
97 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/057 350 tabletten met verlengde afgifteâ EU/1/07/395/058
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
98 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR PVC-PCTFE/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL INVEGA 6 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 6 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 30 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.
99 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/068 - TRANSPARANT 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/006 - TRANSPARANT 30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/007 - TRANSPARANT 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/008 - TRANSPARANT 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/009 - TRANSPARANT 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/010 - TRANSPARANT
14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/069 - WIT 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/026 - WIT 30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/027 - WIT 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/028 - WIT 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/029 - WIT 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/030 - WIT
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 6 mg
100 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
7 & 10 TABLETTEN PVC-PCTFE/ALU BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakking)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 6 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE
101 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR OPA-ALUMINIUM-PVC/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 6 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 6 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.
102 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/070 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/045 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/046 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/047 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/048
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 6 mg
103 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
7 TABLETTEN OPA-ALU-PVC/ALU BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 6 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE
104 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 6 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 6 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
105 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/059 350 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/060
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 6 mg
106 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 6 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 6 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
107 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/059 350 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/060
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
108 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR PVC-PCTFE/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 9 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 9 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 30 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
109 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/071 - TRANSPARANT 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/011 - TRANSPARANT 30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/012 - TRANSPARANT 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/013 - TRANSPARANT 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/014 - TRANSPARANT 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/015 â TRANSPARANT
14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/072 - WIT 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/031 - WIT 30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/032 - WIT 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/033 - WIT 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/034 - WIT 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/035 - WIT
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 9 mg
110 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
7 & 10 TABLETTEN PVC-PCTFE/ALU BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakking)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 9 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE
111 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR OPA-ALUMINIUM-PVC/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 9 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 9 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.
112 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/073 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/049 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/050 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/051 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/052
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 9 mg
113 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
7 TABLETTEN OPA-ALU-PVC/ALU BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 9 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE
114 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 9 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 9 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
115 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/061 350 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/062
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 9 mg
116 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 9 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 9 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
117 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/061 350 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/062
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
118 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR PVC-PCTFE/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakking)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 12 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 12 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 30 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
119 9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/074 - TRANSPARANT 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/016 - TRANSPARANT 30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/017 - TRANSPARANT 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/018 - TRANSPARANT 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/019 - TRANSPARANT 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/020 â TRANSPARANT
14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/075 - WIT 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/036 - WIT 30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/037 - WIT 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/038 - WIT 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/039 - WIT 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/040 - WIT
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 12 mg
120 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
7 & 10 TABLETTEN PVC-PCTFE/ALU BLISTERVERPAKKING (voor witte en transparante blisterverpakkingen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 12 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE
121 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR OPA-ALUMINIUM-PVC/ALUMINIUM BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 12 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 12 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten met verlengde afgifte 28 tabletten met verlengde afgifte 49 tabletten met verlengde afgifte 56 tabletten met verlengde afgifte 98 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.
122 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/076 28 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/053 49 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/054 56 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/055 98 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/056
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 12 mg
123 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
7 TABLETTEN OPA-ALU-PVC/ALU BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 12 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE
124 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS VOOR FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 12 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 12 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
125 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/063 350 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/064
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
INVEGA 12 mg
126 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVEGA 12 mg tabletten met verlengde afgifte paliperidon
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere tablet met verlengde afgifte bevat 12 mg paliperidon
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte 350 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Tablet in zijn geheel doorslikken; niet kauwen, breken of pletten.
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 30o C Houd de flacon goed gesloten ter bescherming tegen vocht.
127 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET- GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/063 350 tabletten met verlengde afgifte â EU/1/07/395/064
13.
PARTIJNUMMER
Batch:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
128 B.
BIJSLUITER
129 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
INVEGA 1,5 mg tabletten met verlengde afgifte INVEGA 3 mg tabletten met verlengde afgifte INVEGA 6 mg tabletten met verlengde afgifte INVEGA 9 mg tabletten met verlengde afgifte INVEGA 12 mg tabletten met verlengde afgifte Paliperidon
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze
bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is INVEGA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u INVEGA inneemt 3.
Hoe wordt INVEGA ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u INVEGA 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INVEGA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
INVEGA behoort tot de klasse van de antipsychotica en wordt gebruikt om schizofrenie te behandelen.
Schizofrenie is een aandoening waarbij symptomen optreden zoals het horen, zien of voelen van dingen die er niet zijn, onterechte overtuigingen, ongewone achterdocht, zich terugtrekken, onsamenhangende spraak en vervlakking van gedrag en emoties.
Mensen met deze aandoening kunnen zich ook depressief, angstig, schuldig of gespannen voelen.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INVEGA INNEEMT
Neem INVEGA niet in
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor paliperidon, voor een van de overige stoffen in INVEGA of
voor risperidon.
Wees extra voorzichtig met INVEGA
- INVEGA is niet onderzocht bij ouderen met dementie.
Oudere patiënten met dementie die met
vergelijkbare geneesmiddelen worden behandeld, kunnen echter een verhoogd risico hebben op een beroerte of op overlijden.
- als u de ziekte van Parkinson of dementie heeft.
- als bij u ooit eerder een aandoening is vastgesteld met symptomen als een verhoogde temperatuur en
stijve spieren (ook bekend als het zogenaamde maligne neurolepticasyndroom).
- als u ooit eerder last had van ongewone bewegingen van de tong of het gezicht (tardieve dyskinesie).
Wees u ervan bewust dat deze twee aandoeningen veroorzaakt kunnen worden door dit soort geneesmiddelen.
- als u suikerziekte heeft (diabetes mellitus) of een verhoogd risico daarop.
- als u een hartziekte heeft of een behandeling daarvoor krijgt, waardoor bij u de kans groter is op een
lage bloeddruk.
130
- als u epilepsie heeft.
- als u problemen heeft met slikken, of maag- of darmproblemen heeft waardoor uw voedsel niet
gemakkelijk doorgeslikt kan worden of door de darmen gaat.
- als u een ziekte heeft waarbij diarree voorkomt.
- als uw nieren minder goed werken.
- als uw lever minder goed werkt.
- als u een aanhoudende en/of pijnlijke erectie hebt
- als u problemen heeft om de normale lichaamstemperatuur onder controle te houden of last heeft van
te hoge lichaamstemperatuur.
Als u een van deze aandoeningen heeft, overleg dan met uw arts.
Het kan zijn dat deze uw dosis wil aanpassen of u enige tijd wil opvolgen.
Inname met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Aangezien INVEGA voornamelijk in de hersenen werkzaam is, kan het beïnvloed worden door geneesmiddelen die in de hersenen werken als gevolg van het bijkomend effect (dit geldt ook voor alcohol).
Aangezien INVEGA de bloeddruk kan verlagen, moet men voorzichtig zijn als INVEGA wordt gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die de bloeddruk verlagen.
INVEGA kan het effect van geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson en tegen â rusteloze benenâ verminderen (bijv. het middel levodopa).
Inname van INVEGA met voedsel en drank Vermijd alcohol als u INVEGA gebruikt.
Neem INVEGA iedere ochtend in met of zonder ontbijt, maar doe het elke dag op dezelfde manier.
Neem niet INVEGA de ene dag in bij het ontbijt en de andere dag zonder ontbijt.
Zwangerschap en borstvoeding Als u in verwachting bent of dit vermoedt, vertel dat dan aan uw arts.
Gebruik INVEGA niet als u zwanger bent, tenzij u dit met uw arts heeft afgesproken.
Geef geen borstvoeding als u INVEGA gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Tijdens behandeling met INVEGA kunnen duizeligheid en problemen met het zien optreden (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen).
Houd hier rekening mee in situaties waarin volledige waakzaamheid nodig is, bijvoorbeeld bij het autorijden of het bedienen van machines.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van INVEGA De 3 mg-tablet van INVEGA bevat lactose, een soort suiker.
Indien uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u INVEGA inneemt.
U mag dan niet de 3 mg-tabletten gebruiken, omdat deze lactose bevatten.
U kunt daarentegen wel de tabletten van 1,5 mg, 6 mg, 9 mg, of 12 mg gebruiken, want die bevatten geen lactosemonohydraat.
3.
HOE WORDT INVEGA INGENOMEN
Volg bij inname van INVEGA nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is 6 mg per dag, â s morgens in te nemen, maar uw arts kan de dosis verhogen of verlagen.
Neem INVEGA in door de mond en slik de tablet in zijn geheel door met water of een andere vloeistof.
U mag de tabletten niet kauwen, doorbreken of pletten.
131 De werkzame stof, paliperidon, lost op nadat u de tablet heeft doorgeslikt; het omhulsel van de tablet verlaat het lichaam met de ontlasting.
Wat u moet doen als u meer van INVEGA heeft ingenomen dan u zou mogen Als iemand meer INVEGA heeft ingenomen dan zou mogen, neem dan direct contact op met een arts.
De volgende symptomen kunnen optreden: slaperigheid, vermoeidheid, ongewone bewegingen, problemen met staan en lopen, duizeligheid door een lage bloeddruk en abnormale hartslag.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten INVEGA in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u merkt dat u bent vergeten uw tablet in te nemen, neem uw volgende tablet dan de volgende dag.
Als u de tabletten twee of meer keer bent vergeten, neem dan contact op met uw arts.
Als u stopt met het innemen van INVEGA U zult geen effect meer van het geneesmiddel ondervinden.
Stop nooit met dit geneesmiddel, tenzij uw arts u dit heeft aangeraden, aangezien de verschijnselen kunnen terugkeren.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van INVEGA, dan kunt u die stellen aan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan INVEGA bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
In sommige gevallen kan men last krijgen van een ernstige allergische reactie, die u herkent aan koorts, zwelling van de mond, het gezicht, lip(pen) of tong, benauwdheid, jeuk, huiduitslag en soms daling van de bloeddruk (die tot anafylactische reactie kan leiden).
Als dit bij u het geval is, zoek dan onmiddellijk medische hulp.
Bij oudere patiënten met dementie is gebleken dat geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren als INVEGA bijwerkingen kunnen veroorzaken waaronder plotseling optredende zwakheid of ongevoeligheid (â doofheidâ) van het gezicht, de armen of benen, momenten van onduidelijk spreken of wazig zien.
Deze verschijnselen kunnen mogelijk duiden op een beroerte.
Als bij u een van deze verschijnselen optreedt, zelfs al is het maar heel kort, zoek dan onmiddellijk medische hulp (zie 2.
Wat u moet weten voordat u INVEGA inneemt).
De frequentie van mogelijke bijwerkingen hieronder is bepaald volgens volgende overeenkomst
Zeer vaak (bij meer dan 1 op 10 patiënten) Vaak (tussen 1 tot 10 op 100 patiënten) Soms (tussen 1 tot 10 op 1.000 patiënten) Zelden (tussen 1 tot 10 op 10.000 patiënten) Zeer zelden (bij minder dan 1 op 10.000 patiënten) Onbekend (De frequentie kan niet geschat worden uit de beschikbare gegevens).
Zeer vaak komt hoofdpijn voor.
Vaak komen de volgende bijwerkingen voor:
- slaperigheid, gevoel van duizeligheid, rusteloosheid, beven, vertraagd bewegen en spierstijfheid of â
krampen,
- snellere hartslag, tragere hartslag of onregelmatige hartslag,
- daling van de bloeddruk bij het opstaan (gaan staan),
- maagpijn, droge mond, meer speekselvorming, misselijk gevoel (braken),
- weinig energie, vermoeidheid,
- gewichtstoename,
- toegenomen spierspanning.
132 Soms komen de volgende bijwerkingen voor:
- toegenomen eetlust,
- nachtmerries,
- zich duizelig voelen bij het opstaan (gaan staan), onwillekeurige bewegingen van gezicht of lichaam,
epileptische aanvallen, flauwvallen,
- pijnlijke oogbewegingen,
- gevoel dat het hart op hol slaat, veranderend hartritme,
- verlaagde bloeddruk, verminderde bloedstroom,
- stijve spieren,
- gezwollen benen of andere lichaamsdelen.
- ophoping van vocht met zwelling van de benen of andere lichaamsdelen tot gevolg.
Bij vrouwen kan wat melk of vloeistof uit de borsten komen; bij mannen kan zwelling van de borsten optreden.
Bij vrouwen kan de menstruatie uitblijven of onregelmatig zijn.
Bij mannen kan het moeilijker worden een erectie te krijgen of te houden.
In sommige gevallen kan een afwijking optreden in het elektrocardiogram (hierdoor wordt de elektrische activiteit van het hart geregistreerd).
Aangezien paliperidon een stof is die ook voorkomt als risperidon in het lichaam wordt afgebroken, kunnen bijwerkingen van risperidon (een ander geneesmiddel dat gebruikt wordt om schizofrenie te behandelen) ook optreden bij gebruik van INVEGA.
Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U INVEGA
Buiten het bereik en zich van kinderen houden.
Gebruik INVEGA niet na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking na {MM/JJJJ}.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Flacons: niet bewaren boven 30 ° C.
Houd de flacon goed gesloten om de inhoud te beschermen tegen vocht.
Doordrukstrips: niet bewaren boven 30 ° C.
Bewaar de strips in de originele verpakking om de inhoud te beschermen tegen vocht.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat INVEGA
- Het werkzame bestanddeel is paliperidon.
Iedere INVEGA 1,5 mg tablet met verlengde afgifte bevat 1,5 mg paliperidon.
Iedere INVEGA 3 mg tablet met verlengde afgifte bevat 3 mg paliperidon.
Iedere INVEGA 6 mg tablet met verlengde afgifte bevat 6 mg paliperidon.
Iedere INVEGA 9 mg tablet met verlengde afgifte bevat 9 mg paliperidon.
Iedere INVEGA 12 mg tablet met verlengde afgifte bevat 12 mg paliperidon.
De tabletten bevatten verder:
Gecoate tabletkern:
Polyethyleenoxide 200K 133 Natriumchloride Povidon (K29-32) Stearinezuur Butylhydroxytolueen (E321) IJzeroxide (geel) (E172) (alleen in tabletten met 3 en 12 mg) Polyethyleenoxide 7000K IJzeroxide (rood) (E172) Hydroxyethylcellulose Polyethyleenglycol 3350 Celluloseacetaat IJzeroxide (zwart) (E172) (alleen in tabletten met 1,5 mg en 9 mg)
Gekleurde coating:
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Polyethyleenglycol 400 (alleen in tabletten met 1,5 mg, 6, 9 en 12 mg) IJzeroxide (geel) (E172) (alleen in tabletten met 1,5 mg, 6 en 12 mg) IJzeroxide (rood) (E172) (alleen in tabletten met 1,5 mg, 6 en 9 mg) Lactosemonohydraat (alleen in tabletten met 3 mg) Triacetine (alleen in tabletten met 3 mg) Carnaubawas
Drukinkt:
IJzeroxide (zwart) (E172) Propyleenglycol Hypromellose
Hoe ziet INVEGA er uit en wat is de inhoud van de verpakking INVEGA tabletten met verlengde afgifte zijn capsulevormig.
De 1,5 mg-tabletten zijn oranjebruin en hebben de opdruk â PAL 1.5â, de 3 mg-tabletten zijn wit, en hebben de opdruk â PAL 3â, de 6 mg-tabletten zijn beige en hebben de opdruk â PAL 6â, de 9 mg-tabletten zijn roze en hebben de opdruk â PAL 9â, en de 12 mg- tabletten zijn donkergeel en hebben de opdruk â PAL 12â.
Alle tabletten zijn verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:
- Flacons: kunststof (HDPE) flacon met kindveilige dop, met 30 of 350 tabletten.
Iedere flacon bevat
twee zakjes met silicagel om vocht op te nemen en de tabletten droog te houden.
- Doordrukstrips:
14, 28, 30, 49, 56 of 98 tabletten in polyvinylchloride (PVC) - laag met een
doordruklaag van polychloortrifluorethyleen/aluminium (wit of transparant) of 14, 28, 49, 56 of 98 tabletten met een doordruklaag van â oriented polyamide (OPA )â -aluminium-polyvinylchloride (PVC) / aluminium.
Het kan zijn dat niet al deze verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
Fabrikant Janssen-Cilag SpA Via C.
Janssen 04010 Borgo San Michele Latina Italië
134 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien JANSSEN-CILAG N.V. / S.A.
Tél/Tel: + 32 3 280 54 11
Luxembourg/Luxemburg JANSSEN-CILAG N.V. / S.A.
Tél: +32 3 280 54 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑедÑÑавиÑелÑÑво на Johnson & Johnson, Тел.: +359 2 489 9400(05)
Ä eská republika JANSSEN-CILAG s.r.o.
Tel: +420 227 012 222
Magyarország JANSSEN-CILAG Kft.
Tel: +36 23 513-800
Danmark JANSSEN-CILAG A/S Tlf: +45 45 94 82 82
Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000
Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Tel: +49 2137-955-955
Nederland JANSSEN-CILAG B.V.
Tel: +31 13 583 73 73
Eesti JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o.
Eesti filiaal Tel.: + 372 6789 3561
Norge JANSSEN-CILAG AS Tlf: + 47 24 12 65 00
Îλλάδα JANSSEN-CILAG ΦαÏμακεÏ
Ïική Î .Î .Î .Î Tηλ: +30 210 61 40 061
Ãsterreich JANSSEN-CILAG PHARMA GmbH Tel: +43 1 610 300
España JANSSEN-CILAG, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
Polska JANSSENâ CILAG Polska Sp. z o.o., Tel.: + 48 22 â 237 6000
France JANSSEN-CILAG Tel:
0800 25 50 75 / + 33 1 55 00 44 44
Portugal JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA, LDA Tel: +351 21-4368835
Ireland JANSSEN-CILAG Ltd.
Tel: +44 1 494 567 567
România JOHNSON AND JOHNSON d.o.o.
Tel: +40 21 207 1800
Ãsland JANSSEN-CILAG c/o Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Slovenija Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: + 386 1401 18 30
Italia JANSSEN-CILAG SpA Tel: +39 02/2510.1
Slovenská republika JOHNSON AND JOHNSON s.r.o.
Tel: +421 233 552 600
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎαÏÎ½Î¬Î²Î±Ï Î§Î±ÏζηÏÎ±Î½Î±Î³Î®Ï ÎÏδ Tηλ: +357 22 755 214
Suomi/Finland JANSSEN-CILAG OY Puh/Tel: +358 9 4155 5300 135
Latvija JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filiÄ le LatvijÄ Tel. +371 6789 3561
Sverige JANSSEN-CILAG AB Tel: +46 8 626 50 00
Lietuva UAB Johnson & Johnson Tel.: +370 5 278 68 88
United Kingdom JANSSEN-CILAG Ltd.
Tel: +44 1494 567 567
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
136
European Medicines Agency
Londen, 22 januari 2009 Doc. ref.
EMEA/92129/2009
Vragen en antwoorden inzake intrekking van de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van Invega
Algemene internationale benaming (INN): paliperidon
Op 15 december 2008 heeft de firma Janssen-Cilag International NV het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel op de hoogte gebracht van haar beslissing haar aanvraag van een wijziging in de vergunning voor het in de handel brengen van Invega in te trekken.
De aangevraagde wijziging betrof toevoeging van de behandeling van acute manische episodes bij bipolaire stoornis I.
Wat is Invega?
Invega is een geneesmiddel dat de werkzame stof paliperidon bevat.
Het is verkrijgbaar als tabletten met verlengde afgifte (tabletten die de werkzame stof paliperidon geleidelijk aan in de loop van een paar uur vrijgeven).
Invega wordt al gebruikt voor de behandeling van schizofrenie, een psychische aandoening met een aantal verschijnselen, waaronder verwarde gedachten en spraak, hallucinaties (het horen of zien van zaken die er niet zijn), achterdocht en wanen (ongegronde overtuigingen).
Voor welke behandeling was Invega bedoeld?
Verwacht werd dat Invega ook gebruikt kon worden voor de behandeling van volwassenen met bipolaire stoornis I, een psychische aandoening waarbij de patiënten manische episodes (periodes van abnormaal vrolijke stemming) afwisselen met periodes van normale of gedeprimeerde stemming.
Het was de bedoeling Invega voor te schrijven voor de behandeling van acute (plotselinge) manische episodes.
Hoe werd verwacht dat Invega zou werken?
De werkzame stof in Invega, paliperidon, is een antipsychoticum..
Het staat bekend als â atypischâ omdat het verschilt van de klassieke antipsychotica die sinds de jaren vijftig verkrijgbaar zijn.
Paliperidon is een actief afbraakproduct (metaboliet) van risperidon, een ander antipsychoticum dat sinds de jaren negentig bij de behandeling van schizofrenie, en sinds begin deze eeuw bij de behandeling van bipolaire stoornis I wordt gebruikt.
Het hecht zich in de hersenen aan verschillende receptoren op het oppervlak van zenuwcellen.
Dit verstoort de overdracht van signalen tussen hersencellen die tot stand komt via â neurotransmittersâ, chemische stoffen met behulp waarvan zenuwcellen met elkaar kunnen communiceren.
De werking van paliperidon berust voornamelijk op blokkering van de receptoren voor de neurotransmitters dopamine en 5-hydroxytryptamine (serotonine), die een rol spelen bij bipolaire stoornis I.
Door deze receptoren te blokkeren zou paliperidon de hersenactiviteit helpen normaliseren en de symptomen van acute manische episodes verlichten.
Welke documentatie heeft de firma ingediend als ondersteuning van de aanvraag?
De firma heeft de resultaten ingediend van drie hoofdstudies onder in totaal 1 262 volwassenen met bipolaire stoornis I die zich in een acute manische episode bevonden.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2009.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
In twee van de studies werd Invega als monotherapie vergeleken met placebo, in het ene onderzoek drie weken lang bij 469 patiënten en in het andere twaalf weken lang bij 493 patiënten.
In de studie van twaalf weken was ook een groep patiënten opgenomen die alleen met quetiapine werd behandeld (een ander middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van bipolaire stoornis I).
In de derde studie werden de effecten van Invega en placebo vergeleken wanneer zij samen met lithium of natriumvalproaat werden gebruikt (andere behandelingen voor bipolaire stoornis I).
Aan de studie deden zes weken lang 300 patiënten mee.
In alle drie studies was de belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid de verandering in de ernst van acute manische episodes, gemeten aan de hand van een standaardbeoordelingsschaal.
In welke beoordelingsfase werd de aanvraag ingetrokken?
De firma trok de aanvraag in op dag 85.
De door de firma oorspronkelijk verstrekte documentatie werd nog door het CHMP bestudeerd.
Doorgaans heeft het CHMP 90 dagen nodig om een advies uit te brengen na ontvangst van een aanvraag tot wijziging van een handelsvergunning.
Wanneer het CHMP zijn advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk een zestal weken voordat de Europese Commissie de vergunning heeft aangepast.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
De door de firma oorspronkelijk verstrekte documentatie werd nog bestudeerd en het CHMP had nog geen aanbevelingen gedaan.
Welke redenen gaf de firma voor het intrekken van de aanvraag?
De brief waarin de firma het EMEA op de hoogte brengt van de intrekking van de aanvraag is hier te vinden.
Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven met Invega?
De firma heeft het CHMP laten weten dat er geen gevolgen zijn voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische proeven met Invega voor de behandeling van bipolaire stoornis I of enige andere aandoening.
Indien u deelneemt aan een klinische proef en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met uw behandelend arts.
Wat gebeurt er met Invega voor de behandeling van schizofrenie?
Er zijn geen gevolgen voor het gebruik van Invega in de goedgekeurde indicatie, aangezien de baten/risicoverhouding hiervoor ongewijzigd blijft.
2/2
| human medication | invega |
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg Verpakking
Inhoud
Verpakkings- grootte
EU/1/96/026/001
Invirase
200 mg
Capsule, hard
Oraal gebruik Fles (amberkleurig glas)
270 capsules
1 fles
EU/1/96/026/002
Invirase
500 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik Fles (HDPE)
120 filmomhulde tabletten
1 fles
1/1
European Medicines Agency
Invirase EMEA/H/C/113
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
INVIRASE
Samenvatting van het EPAR voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is Invirase?
Invirase is een geneesmiddel dat de werkzame stof saquinavir bevat.
Het is beschikbaar in bruine en groene capsules (200 mg) en in oranje, ovaalvormige tabletten (500 mg).
Wanneer wordt Invirase voorgeschreven?
Invirase is een antiviraal geneesmiddel.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die zijn geïnfecteerd met het humane immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1), een virus dat de ziekte aids (verworven immunodeficiëntiesyndroom) veroorzaakt.
Invirase wordt altijd in combinatie met ritonavir (ook een antiviraal geneesmiddel) en andere antivirale middelen gebruikt.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Invirase gebruikt?
De behandeling met Invirase moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infecties.
De aanbevolen dosering Invirase voor volwassenen en adolescenten ouder dan 16 jaar is twee maal per dag 1000 mg (met 100 mg ritonavir), tijdens of na voedsel.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Invirase wordt toegediend aan patiënten met ernstige nierproblemen of met matige leverproblemen.
Het mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverproblemen.
Hoe werkt Invirase?
De werkzame stof in Invirase, saquinavir, is een proteaseremmer.
Deze blokkeert een enzym (protease) dat een rol speelt bij de vermenigvuldiging van hiv.
Als dit enzym wordt geblokkeerd, vermenigvuldigt het virus zich niet op normale wijze, waardoor de infectie zich minder snel uitbreidt.
Ook Ritonavir is een proteaseremmer die als een â versterkerâ wordt gebruikt.
Het vertraagt de snelheid waarmee saquinavir wordt afgebroken, waardoor de concentratie van saquinavir in het bloed stijgt.
Hierdoor kan met een lagere dosis saquinavir hetzelfde antivirale effect worden bereikt.
Invirase, ingenomen in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen, vermindert de hoeveelheid hiv in het bloed en houdt deze op een laag niveau.
Invirase kan de hiv-infectie of aids niet genezen, maar het middel kan de afbraak van het immuunsysteem en het ontstaan van aan aids gerelateerde infecties en aandoeningen wel vertragen.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
ï£ European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged Hoe is Invirase onderzocht?
De werkzaamheid van Invirase werd beoordeeld in zes belangrijke studies waaraan 1 576 patiënten deelnamen.
In de eerste vier studies werd de werkzaamheid van het geneesmiddel zonder ritonavir beoordeeld.
De combinatie van Invirase met ritonavir werd beoordeeld bij 656 patiënten in twee studies die Invirase vergeleken met indinavir en met lopinavir (andere antivirale geneesmiddelen), beide in combinatie met ritonavir en andere antivirale geneesmiddelen.
In deze studies werd het aantal patiënten gemeten waarbij de behandeling na 48 weken niet meer effectief was, als vastgesteld door een stijging van het niveau hiv in het bloed (virale last).
Welke voordelen bleek Invirase tijdens de studies te hebben?
Invirase, ingenomen in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen, vermindert de virale last in het bloed en verbetert het immuunsysteem.
In de studies naar Invirase in combinatie met ritonavir, faalde de behandeling met Invirase ongeveer even vaak als bij indinavir, maar vaker dan bij lopinavir.
Dit kwam vooral omdat meer patiënten de Invirase-behandeling stopten en niet door enig verschil in werkzaamheid van de geneesmiddelen.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Invirase in?
De meest voorkomende bijwerkingen die bij Invirase in combinatie met ritonavir werden waargenomen (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn diarree, misselijkheid, een toename van het gehalte aan leverenzymen, cholesterol en triglyceriden (een soort vet) in het bloed, en een daling van het aantal bloedplaatjes in het bloed (componenten die de bloedstolling stimuleren).
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Invirase.
Invirase mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor saquinavir of enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag evenmin worden toegediend aan patiënten met ernstige leverproblemen of aan patiënten die een van de volgende geneesmiddelen gebruiken: ⢠terfenadine, astemizole (vaak gebruikt bij de behandeling van allergiesymptomen â deze geneesmiddelen zijn mogelijk zonder recept verkrijgbaar); ⢠pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen); ⢠cisapride (gebruikt voor het verlichten van bepaalde maagklachten); ⢠amiodarone, propafenone, flecainide (gebruikt bij hartritmestoornissen), ⢠triazolam, oraal ingenomen, midazolam (gebruikt bij de behandeling van angstaanvallen of slapeloosheid); ⢠simvastatine, lovastatine (gebruikt om het cholesterolgehalte te verlagen); ⢠ergotamine-alkaloïden, zoals ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine (gebruikt bij de behandeling van migraine); ⢠rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose); ⢠geneesmiddelen die een wisselwerking met Invirase kunnen hebben en schadelijke bijwerkingen kunnen veroorzaken.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Invirase tegelijk met andere geneesmiddelen wordt ingenomen.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
Net als bij andere middelen tegen hiv kunnen patiënten die Invirase nemen ook last krijgen van lipodystrofie (veranderingen in de verdeling van lichaamsvet), osteonecrose (afsterven van botweefsel) of het zogenoemde immuunreactiveringssyndroom (ontstekingsreacties veroorzaakt door het zich herstellende immuunsysteem).
Patiënten met leverproblemen (waaronder een infectie met hepatitis B of C) lopen bij gebruik van Invirase een verhoogd risico op leverschade.
Waarom is Invirase goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Invirase in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen groter zijn dan de risicoâ s ervan voor de behandeling van met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Invirase.
Invirase is oorspronkelijk goedgekeurd onder â uitzonderlijke omstandighedenâ omdat om wetenschappelijke redenen slechts beperkte informatie beschikbaar was op het moment van de goedkeuring.
Aangezien de firma de verlangde aanvullende informatie heeft aangeleverd, is de voorwaarde â onder uitzonderlijke omstandighedenâ sinds 8 april 1999 niet langer van kracht.
2/3 Overige informatie over Invirase:
De Europese Commissie heeft op 4 oktober 1996 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Invirase verleend aan de firma Roche Registration Limited.
Deze handelsvergunning werd op 4 oktober 2001 en op 4 oktober 2006 verlengd.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Invirase.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008.
3/3
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVIRASE 200 mg harde capsules.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén capsule bevat 200 mg saquinavir als saquinavirmesilaat.
Hulpstof:
Bevat watervrij lactose:
63,3 mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Lichtbruin/groen ondoorzichtige harde capsule met op beide helften van de capsule de opdruk â ROCHEâ en de code â 0245â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Invirase is geïndiceerd voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassen patiënten.
Invirase dient alleen gegeven te worden in combinatie met ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen (zie rubriek 4.2).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie met Invirase dient geïnitieerd te worden door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infectie.
Volwassenen en adolescenten ouder dan 16 jaar:
In combinatie met ritonavir De aanbevolen dosis Invirase is 1000 mg (5 x 200 mg capsules) tweemaal daags met tweemaal daags 100 mg ritonavir in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Invirase capsules dienen in zijn geheel te worden doorgeslikt en moeten gelijktijdig met ritonavir ingenomen worden, tijdens of na een maaltijd (zie rubriek 5.2).
Nier- en leverfunctiestoornis:
Bij patiënten met milde tot matige nier- of milde leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing vereist.
Voorzichtigheid dient betracht te worden bij patiënten met ernstige nier- of matige leverinsufficiëntie.
Invirase/ritonavir is gecontra-indiceerd bij patiënten met gedecompenseerde leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar:
De ervaring met Invirase bij kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar is beperkt.
Net als bij volwassenen, dient bij kinderen Invirase alleen in combinatie met ritonavir voorgeschreven te worden.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
2 Invirase/ritonavir is gecontra-indiceerd bij gedecompenseerde leveraandoeningen (zie rubriek 4.4).
Invirase/ritonavir mag niet gegeven worden samen met andere geneesmiddelen die op elkaar kunnen inwerken en in levensbedreigende bijwerkingen resulteren.
Geneesmiddelen die niet samen met Invirase/ritonavir gegeven mogen worden zijn: ⢠terfenadine, astemizol, pimozide, cisapride, amiodaron, propafenon en flecaïnide (de mogelijkheid van levensbedreigende hartritmestoornissen) ⢠midazolam oraal ingenomen (voor waarschuwingen betreffende parenteraal toegediende midazolam, zie rubriek 4.5), triazolam (de mogelijkheid van verlengde of toegenomen sedatie, ademhalingsdepressie) ⢠simvastatine, lovastatine (verhogen het risico op myopathie inclusief rhabdomyolyse) ⢠ergot alkaloïden (bijv. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine) (de mogelijkheid van acute ergot toxiciteit) ⢠rifampicine (risico op ernstige hepatocellulaire toxiciteit) (zie rubriek 4.4, 4.5 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overwegingen bij het initiëren van Invirase therapie:
Invirase dient niet als enige proteaseremmer te worden gegeven.
Invirase dient alleen gegeven te worden in combinatie met ritonavir (zie rubriek 4.2).
Er dient aan de patiënten duidelijk te worden gemaakt dat saquinavir geen middel is dat HIV-infectie kan genezen.
Zij blijven bovendien nog steeds vatbaar voor de ziektes samengaand met een vergevorderd stadium van HIV-infectie, inclusief opportunistische infecties.
Voorts dient de patiënten te worden verteld dat gelijktijdig gebruikte andere geneesmiddelen aanleiding kunnen geven tot ongewenste effecten.
Leverziekte:
De veiligheid en werkzaamheid van saquinavir/ritonavir is niet vastgesteld bij patiënten met significante onderliggende leveraandoeningen.
Daarom dient saquinavir/ritonavir bij deze patiëntengroep met de nodige voorzichtigheid gebruikt te worden.
Invirase/ritonavir is gecontra- indiceerd bij patiënten met gedecompenseerde leveraandoening (zie rubriek 4.3).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico van ernstige en potentieel fatale bijwerkingen aan de lever.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk gecontroleerd worden.
Als de leveraandoening erger blijkt te worden bij dergelijke patiënten, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
In gevallen van lichte leverfunctiestoornissen is bij de aanbevolen dosis geen initiële dosisaanpassing noodzakelijk.
Het gebruik van Invirase in combinatie met ritonavir bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen is niet onderzocht.
Daar dergelijke studies ontbreken, moet voorzichtigheid worden betracht omdat een stijging van saquinavirspiegels en/of stijging van leverenzymen kan optreden.
Er zijn meldingen van exacerbatie van chronische leverdysfunctie, inclusief portale hypertensie, bij patiënten met onderliggende hepatitis B of C, cirrose en ander onderliggende leverafwijkingen.
Nierfunctiestoornis:
De renale klaring is slechts van ondergeschikt belang; saquinavir wordt voornamelijk in de lever afgebroken en via de lever uitgescheiden.
Daarom is geen initiële dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie zijn echter niet onderzocht en voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer saquinavir/ritonavir bij deze populatie wordt voorgeschreven.
3 Patiënten met chronische diarree of malabsorptie:
Er is geen informatie beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van gebooste saquinavir bij patiënten die lijden aan chronische diarree of malabsorptie en er is slechts beperkte informatie over ongebooste saquinavir.
Het is onbekend of deze aandoeningen bij de patiënt kunnen leiden tot subtherapeutische saquinavirspiegels.
Kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar:
De ervaring met Invirase bij kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar is beperkt.
Net als bij volwassenen, dient bij kinderen Invirase alleen in combinatie met ritonavir voorgeschreven te worden.
Intolerantie voor lactose:
Invirase 200 mg capsules bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Patiënten met hemofilie:
Melding is gemaakt van spontane of toegenomen bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en haemarthrosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met proteaseremmers.
Aan een aantal patiënten werd meer Factor VIII gegeven.
In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken.
Een causaal verband tussen therapie met een proteaseremmer en de hierboven beschreven episoden is niet duidelijk vastgesteld.
Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.
Diabetes mellitus en hyperglykemie:
Bij patiënten, die proteaseremmers kregen, is melding gemaakt van het beginnend optreden van diabetes mellitus, hyperglykemie of van exacerbatie van bestaande diabetes mellitus.
Bij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en ging in sommige gevallen gepaard met ketoacidose.
Veel patiënten hadden bijkomende medische aandoeningen, die een beoordeling moeilijk maken en waarvoor soms een therapie was vereist met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten.
Op dit moment zijn de langetermijngevolgen hiervan onbekend.
De kennis van het mechanisme is onvolledig.
Het wordt mogelijk geacht dat er een verband bestaat tussen viscerale lipomatosis en PIs en tussen lipo-atrofie en nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIs).
Een hoger risico op lipodystrofie gaat gepaard met individuele factoren, zoals hogere leeftijd en met geneesmiddel gerelateerde factoren, zoals langere duur van antiretrovirale behandeling en geassocieerde metabole verstoringen.
Klinisch lichamelijk onderzoek dient te bestaan uit de beoordeling op lichamelijke tekenen van de herverdeling van vet.
Het meten van nuchtere serumlipiden en bloedglucose dient overwogen te worden.
Lipidenafwijkingen dienen behandeld te worden zoals in de dagelijkse praktijk gangbaar is (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Interactie met ritonavir:
De aanbevolen dosis van Invirase en ritonavir is tweemaal daags 1000 mg Invirase met tweemaal daags 100 mg ritonavir.
Hogere doses van ritonavir bleken samen te hangen
4 met een toegenomen incidentie van bijwerkingen.
Gecombineerde toediening van saquinavir en ritonavir heeft geleid tot ernstige bijwerkingen, voornamelijk diabetische ketoacidose en leverafwijkingen, met name bij patiënten met reeds bestaande leverziekten.
Interactie met tipranavir:
Gelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir en tipranavir, ingenomen met een lage dosis ritonavir als een tweevoudig-geboost regime, resulteert in een significante afname van saquinavir plasmaconcentraties (zie rubriek 4.5).
Daarom wordt het gelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir en tipranavir, ingenomen met een lage dosis ritonavir, niet aanbevolen.
Interactie met HMG-CoA reductase remmers:
Voorzichtigheid is geboden, wanneer Invirase/ritonavir tezamen met atorvastatine wordt toegediend, hetgeen in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP3A4.
In deze situatie dient een gereduceerde dosis atorvastatine overwogen te worden.
Wanneer behandeling met een HMG-CoA reductase remmer is geïndiceerd, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5)
Orale anticonceptiemiddelen:
Omdat de concentratie van ethinylestradiol verlaagd kan worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt, moeten alternatieve of extra anticonceptiemaatregelen in overweging genomen worden wanneer op oestrogenen gebaseerde orale anticonceptiva gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.5).
Glucocorticoïden:
Gelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
Interactie met efavirenz:
Het is aangetoond dat de combinatie van saquinavir en ritonavir met efavirenz geassocieerd wordt met een verhoogd risico op levertoxiciteit; de leverfunctie moet gecontroleerd worden wanneer saquinavir en ritonavir gelijktijdig met efavirenz gebruikt worden.
In studies met gezonde vrijwilligers of bij patiënten die met HIV geïnfecteerd zijn, werd geen klinisch significante verandering van de concentratie van saquinavir of efavirenz aangetoond (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De meeste geneesmiddeleninteractiestudies met saquinavir zijn met ongebooste Invirase of ongebooste saquinavir zachte capsules (Fortovase) uitgevoerd.
Er is een beperkt aantal studies met ritonavir gebooste Invirase of ritonavir gebooste saquinavir zachte capsules afgerond.
De waarnemingen uit de interactiestudies die gedaan zijn met ongebooste saquinavir zijn mogelijk niet representatief voor de effecten die gezien werden bij de therapie met saquinavir/ritonavir.
Bovendien, hoeven de resultaten, die gezien werden met saquinavir zachte capsules, niet voorspellend te zijn voor het belang van deze interacties met Invirase/ritonavir.
Saquinavir wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450.
Het specifieke iso-enzym CYP3A4 is verantwoordelijk voor 90% van het levermetabolisme.
Daarnaast hebben in vitro studies aangetoond dat saquinavir een substraat en een remmer is voor P-glycoproteïne (P-gp).
Daarom kunnen geneesmiddelen die of dezelfde metabole route delen of de werking van CYP3A4 en/of P-gp wijzigen (zie â andere potentiële interactiesâ), de farmacokinetiek van saquinavir veranderen.
Op dezelfde wijze kan saquinavir ook de farmacokinetiek veranderen van andere geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 of P-gp.
Ritonavir kan de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen beïnvloeden omdat het een krachtige remmer van CYP3A4 en P-gp is.
Daarom moeten, wanneer saquinavir samen met ritonavir wordt toegediend, de potentiële effecten van ritonavir op andere geneesmiddelen in overweging worden genomen (zie de Samenvatting van productkenmerken voor Norvir).
5 Tabel 1:
Interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen
Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie) Antiretrovirele bestanddelen
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's) -
Zalcitabine en/of Zidovudine (saquinavir/ritonavir)
- Er zijn geen farmacokinetische interactiestudies met deze middelen afgerond.
Interactie met zalcitabine is onwaarschijnlijk aangezien dit geneesmiddel verschillende metabolische en uitscheidingsroutes heeft.
Wanneer zidovudine (200 mg elke 8 uur) toegediend wordt, is er een afname van 25% van de AUC gemeld wanneer het gecombineerd werd met ritonavir (300 mg elke 6 uur).
De farmacokinetiek van ritonavir blijft ongewijzigd.
- Er wordt geen dosisaanpassing van zidovudine aanbevolen wanneer zidovudine in combinatie met ritonavir wordt toegediend.
-
Zalcitabine en/of Zidovudine (unboosted saquinavir)
- Saquinavir â Zalcitabine â Zidovudine â
Didanosine 400 mg enkele dosis (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg eenmaal per dag)
Saquinavir AUC â 30% Saquinavir Cmax â 25% Saquinavir Cmin â
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Tenofovirdiproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Saquinavir AUC â 1% Saquinavir Cmax â 7% Saquinavir Cmin â
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Non-nucleoside Reverse Transcriptaseremmers (NNRTIâ s) -
Delavirdine (saquinavir/ritonavir)
-
De interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
-
Delavirdine (unboosted saquinavir)
-
Saquinavir AUC â 348%.
Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en geen gegevens over de werkzaamheid beschikbaar aangaande het gebruik van deze combinatie.
In een kleine voorlopige studie traden tijdens de eerste paar weken van de delavirdine en saquinavircombinatie verhogingen op van levercelenzymen bij 13% van de personen (6% graad 3 of 4).
- Als deze combinatie wordt voorgeschreven, dient veelvuldig op cellulaire veranderingen in de lever te worden gecontroleerd.
Noot: â verminderd, â verhoogd, â ongewijzigd, ââ aanzienlijk verhoogd
6 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Efavirenz 600 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1600/200 mg eenmaal daags, of saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags, of saquinavir/ritonavir 1200/100 mg eenmaal daags)
Saquinavir â Efavirenz â
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
- Nevirapine (saquinavir/ritonavir)
- De interactie tussen Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Nevirapine (unboosted saquinavir) HIV-proteaseremmers (PIs)
- Saquinavir AUC â 24% Nevirapine AUC â
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Atazanavir 300 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg eenmaal daags)
Saquinavir AUC â 60% Saquinavir Cmax â 42% Ritonavir AUC â 41% Ritonavir Cmax â 34% Atazanavir â Er zijn geen klinische gegevens over de combinatie van saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags en atazanavir.
7 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Fosamprenavir 700 mg tweemaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Saquinavir AUC â 15% Saquinavir Cmax â 9% Saquinavir Cmin â 24% (bleef boven de streefwaarde voor een effectieve behandeling.)
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk voor Invirase/ritonavir.
- Indinavir (saquinavir/ritonavir) - Indinavir 800 mg driemaal daags (saquinavir 600-1200 mg enkelvoudige doses)
- Een lage dosis ritonavir verhoogt de concentraties van indinavir. - Saquinavir AUC â 4.6-7.2 fold Indinavir â Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en de werkzaamheid bij het gebruik van deze combinatie.
De geschikte doseringen van de combinatie zijn niet vastgesteld.
Verhoogde concentraties van indinavir kan tot nephrolithiase leiden
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags in combinatie met 2 of 3 NRTIs)
Saquinavir â Ritonavir â (de werkzaamheid als boosting agens was niet gewijzigd).
Lopinavir â (gebaseerd op een eerder gemaakte vergelijking met unboosted lopinavir)
Aanpassing van de dosering is niet vereist.
Nelfinavir 1250 mg tweemaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Saquinavir AUCâ 13% (90% BI:
27â - 74â) Saquinavir Cmax â 9% (90% BI:
27â - 61â) Nelfinavir AUC â 6% (90% BI:
28â - 22â) Nelfinavir Cmax â 5% (90% BI:
23â - 16â)
Aanpassing van de dosering is niet vereist.
-
Nelfinavir 750 mg driemaal daags (unboosted saquinavir 1200 mg driemaal daags)
-
Saquinavir AUC â 392% Saquinavir Cmax â 179% Nelfinavir AUC â 18% Nelfinavir Cmax â
- Quadrupel therapie met saquinavir zachte capsules en nelfinavir als toevoeging aan twee nucleoside reverse transcriptase remmers gaf een duurzamer respons (prolongatie van de tijd tot recidieven) dan triple therapie met een enkele protease remmer.
Gelijktijdige toediening van nelfinavir en saquinavir zachte capsules resulteerde in een matige toename van de incidentie van diarree.
8 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Ritonavir 100 mg tweemaal daags (saquinavir 1000 mg tweemaal daags)
Saquinavir â Ritonavir â Bij HIV-geïnfecteerde patiënten zorgt Invirase of saquinavir zachte capsules in combinatie met ritonavir in doses van 1000/100 mg tweemaal daags voor een systemische blootstelling aan saquinavir gedurende een periode van 24 uur, die gelijk is aan of groter is dan die bereikt wordt met saquinavir zachte capsules 1200 mg driemaal daags (zie rubriek 5.2).
Dit is de aanbevolen combinatie therapie.
Aanpassen van de dosering wordt niet aanbevolen.
Tipranavir/ritonavir (saquinavir/ritonavir) HIV-fusieremmer
Saquinavir Cmin â 78% Tweevoudig-gebooste proteaseremmer combinatietherapie bij HIV-positieve volwassenen die al met meerdere geneesmiddelen behandeld waren
Gelijktijdig gebruik van tipranavir, ingenomen met een lage dosis ritonavir, samen met saquinavir/ritonavir wordt niet aanbevolen.
Indien de combinatie desalniettemin noodzakelijk wordt geacht, wordt monitoring van de saquinavir plasmaspiegels sterk aanbevolen.
Enfuvirtide (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags) Andere geneesmiddelen Anti-aritmica
Saquinavir â Enfuvirtide â Er is geen klinisch significante interactie waargenomen.
Aanpassing van de dosering is niet vereist.
Bepridil Lidocaïne (systemisch) Kinidine (saquinavir/ritonavir) Amiodaron flecaïnide propafenon (saquinavir/ritonavir) Antistollingsmiddelen
Concentraties van bepridil, systemische lidocaïne of kinidine kunnen verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.
De concentraties van deze geneesmiddelen kunnen verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.
Voorzichtigheid is geboden.
Therapeutische monitoring van de concentratie, indien beschikbaar, is aanbevolen.
Gecontra-indiceerd in combinatie met saquinavir/ritonavir wegens de mogelijkheid van levensbedreigende hartritmestoornissen (zie rubriek 4.3).
Warfarine (saquinavir/ritonavir)
Concentraties van warfarine kunnen worden beïnvloed.
Het wordt aanbevolen om de INR (international normalised ratio) te monitoren.
Anti-epileptica
- Carbamazepine Fenobarbital Fenytoïne (saquinavir/ritonavir)
- De interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Carbamazepine Fenobarbital Fenytoïne (unboosted saquinavir)
- Deze geneesmiddelen zullen CYP3A4 induceren en daardoor saquinavir plasmaconcentraties verminderen.
9 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie) Antidepressiva
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Tricyclische antidepressiva (bijv. amitriptyline, imipramine) (saquinavir/ritonavir)
De plasmaconcentraties van tricyclische antidepressiva kunnen verhoogd worden door Invirase/ritonavir.
Het wordt aanbevolen om de therapeutische concentratie te monitoren.
- Nefazodon (saquinavir/ritonavir)
- De interactie tussen Invirase/ritonavir en nefazodon is niet onderzocht.
- Nefazodon (unboosted saquinavir) Antihistaminica
- Nefazodon remt CYP3A4.
Saquinavir concentraties kunnen verhoogd zijn.
- Het wordt aanbevolen om de toxiciteit van saquinavir te monitoren.
Terfenadine, astemizol (saquinavir/ritonavir) Antibacteriële middelen
Terfenadine AUC â, gepaard gaande met een verlenging van de QTc-interval.
Een vergelijkbare interactie met astemizol is waarschijnlijk.
Terfenadine en astemizol zijn gecontra- indiceerd bij gebooste of unboosted saquinavir (zie rubriek 4.3).
- Claritromycine (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Claritromycine 500 mg tweemaal daags (unboosted saquinavir 1200 mg driemaal daags)
- Saquinavir AUC â 177% Saquinavir Cmax â 187% Claritromycine AUC â 40% Claritromycine Cmax â 40%
- Als de twee geneesmiddelen gedurende een beperkte tijd gecombineerd worden toegediend in de onderzochte doses, is geen dosisaanpassing vereist.
- Erytromycine (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Erytromycine 250 mg eenmaal daags (unboosted saquinavir 1200 mg driemaal daags)
- Saquinavir AUC â 99% Saquinavir Cmax â 106%
- Er is geen dosisaanpassing nodig.
- Streptogramine-antibiotica (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Streptogramine-antibiotica (unboosted saquinavir) Antimycotica
- Streptogramine-antibiotica zoals quinupristine/dalfopristine remmen CYP3A4.
Saquinavir concentraties kunnen verhoogd zijn.
- Het wordt aanbevolen om de toxiciteit van saquinavir te monitoren.
Ketoconazol 200 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Saquinavir AUC â Saquinavir Cmax â Ritonavir AUC â Ritonavir Cmax â Ketoconazol AUC â 168% (90% CI 146%-193%) Ketoconazol Cmax â 45% (90% CI 32%-59%)
Er is geen dosisaanpassing vereist wanneer saquinavir/ritonavir wordt gecombineerd met ⤠200 mg/dag ketoconazol.
Hoge doses ketoconazol (> 200 mg/dag) worden niet aanbevolen.
- Itraconazol (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Itraconazol (unboosted saquinavir)
- Evenals ketoconazol is itraconazol een matig potente remmer van het CYP3A4 iso-enzym en is een interactie van vergelijkbare grootte mogelijk.
Het wordt aanbevolen om de toxiciteit van saquinavir te monitoren.
10 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Fluconazol/miconazol (saquinavir/ritonavir) Antimycobacteriële middelen
Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
Rifampicine 600 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
In een klinische studie ontwikkelden 11 van de 17 (65%) gezonde vrijwilligers ernstige hepatocellulaire toxiciteit, met transaminasewaarden van meer dan 20 keer de bovengrens van de normaalwaarde na 1 tot 5 dagen gelijktijdige inname.
Rifampicine gecontra-indiceerd bij patiënten die ritonavir gebooste Invirase gebruiken als onderdeel van een antiretrovirale therapie (zie rubriek 4.3).
Rifabutine (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags) Benzodiazepinen
Interactie met saquinavir/ritonavir 1000/100 mg is niet onderzocht.
Een dosisreductie van rifabutine tot 150 mg elke 3 dagen wordt aanbevolen, gebaseerd op ervaring met een lage dosis ritonavir, gebooste proteaseremmers.
Patiënten die rifabutine samen met Invirase/ritonavir gebruiken, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op verhoogde leverfunctiewaarden en bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van rifabutine.
Het kan noodzakelijk zijn de dosis van rifabutine verder te verlagen.
Het wordt aanbevolen de therapeutische saquinavirconcentraties te monitoren.
Midazolam 7.5 mg enkele dosis (oraal) (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Midazolam AUC â 12.4 voudig Midazolam Cmax â 4.3 voudig Midazolam t1/2 â van 4.7 uur tot 14.9 uur Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van met ritonavir gebooste saquinavir en intraveneus toegediende midazolam; studies met andere geneesmiddelen die CYP3A beïnvloeden en i.v. midazolam, suggereren een mogelijke 3 tot 4- voudige toename in midazolam plasmaspiegels.
Gelijktijdig gebruik van Invirase/ritonavir en oraal ingenomen midazolam is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Wanneer Invirase gelijktijdig met parenteraal midazolam wordt gebruikt, dient de nodige voorzichtigheid in acht te worden genomen.
Wanneer parenteraal midazolam tegelijk met Invirase gebruikt moet worden, moet dit gebeuren op een intensive care (IC) afdeling of gelijksoortige locatie waar continue klinische controle en geschikte medische behandeling mogelijk is in geval van ademhalingsdepressie en/of verlengde sedatie.
Aanpassing van de dosering dient overwogen te worden, vooral wanneer meer dan een enkele dosis midazolam wordt toegediend.
Alprazolam Clorazepaat Diazepam Flurazepam (saquinavir/ritonavir)
Bij gelijktijdige toediening met Invirase/ritonavir kunnen de concentraties van deze geneesmiddelen toenemen.
Zorgvuldig monitoren van patiënten voor wat betreft sedatieve effecten wordt aanbevolen, een dosisverlaging van de benzodiazepinen kan vereist zijn.
11 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Triazolam (saquinavir/ritonavir) Calciumkanaalblokkeerders
De concentratie van triazolam kan verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.
Gecontra-indiceerd bij Invirase/ritonavir wegens het risico van mogelijkheid tot verlengde of toegenomen sedatie en ademhalingsdepressie (zie rubriek 4.3).
Felodipine, nifedipine, nicardipine, diltiazem, nimodipine, verapamil, amlodipine, nisoldipine, isradipine (saquinavir/ritonavir) Corticosteroïden
Concentraties van deze geneesmiddelen kunnen toenemen wanneer gelijktijdig toegediend met Invirase/ritonavir.
Voorzichtigheid is geboden en klinisch monitoren van de patiënten wordt aanbevolen.
- Dexamethason (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Dexamethason (unboosted saquinavir)
- Zal CYP3A4 induceren en kan de concentraties van saquinavir verlagen.
- Gebruik het voorzichtig, saquinavir kan minder effectief zijn bij patiënten die dexamethason gebruiken.
Fluticason- propionaat 50 mcg eenmaal daags, intranasaal (ritonavir 100 mg tweemaal daags)
Fluticason-propionaat â Intrinsieke cortisol â 86% (90% CI 82%-89%) Wanneer fluticason-propionaat geïnhaleerd wordt, kunnen grotere effecten verwacht worden.
Bij patiënten die ritonavir gebruikten en geïnhaleerd of intranasaal fluticason-propionaat toegediend kregen, zijn systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier gemeld; dit kan ook optreden na gebruik van andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via cytochroom P450 3A, zoals bijv. budesonide.
Gelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir fluticason-propionaat andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via cytochroom P450 3A, (zoals bijv. budesonide) wordt niet aanbevolen tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd- effecten (zie rubriek 4.4).
Een reductie van de dosis van het glucocorticoïd met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd welke niet gemetaboliseerd wordt door CYP3A4 (bijv. beclometason) dient in overweging genomen te worden.
Daarnaast kan het
De effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de ritonavir plasmaconcentraties zijn nog niet bekend.
noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.
Geneesmiddelen die substraten Digitalis glycosiden
zijn voor P-glycoproteïne
Digoxine 0.5 mg enkele dosis (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Digoxine AUC0-72 â 49% Digoxine Cmax â 27% De digoxinespiegels kunnen in de tijd verschillen en significante periodieke verhoging van de digoxinespiegel kan verwacht worden wanneer saquinavir/ritonavir gebruikt wordt door patiënten die reeds met digoxine worden behandeld.
Voorzichtigheid is geboden wanneer saquinavir/ritonavir en digoxine samen gebruikt worden.
De serumconcentraties van digoxine dienen gecontroleerd te worden en verlaging van de dosering dient indien nodig overwogen te worden.
12 Geneesmiddel ingedeeld per Interactie therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie) Histamine H2-receptor antagonist - Ranitidine - Interactie met Invirase/ritonavir is niet (saquinavir/ritonavir) onderzocht.
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
- Ranitidine - Saquinavir AUC â 67% (unboosted saquinavir)
- Deze toename wordt niet klinisch relevant geacht en er wordt geen dosisaanpassing van saquinavir aanbevolen.
HMG-CoA reductaseremmers
Pravastatine Interactie is niet onderzocht.
Fluvastatine Metabolisme van pravastatine en (saquinavir/ritonavir) fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4.
Interactie via effecten op transporteiwitten kan niet worden uitgesloten.
Het is niet bekend of er interactie plaatsvindt.
Als er geen alternatieve behandeling beschikbaar is, dient het te worden gebruikt onder strikte controle.
Simvastatine Simvastatine ââ Lovastatine Lovastatine ââ (saquinavir/ritonavir) Plasma concentraties zijn sterk afhankelijk van het CYP3A4 metabolisme.
Verhoogde plasmaconcentraties van simvastatine en lovastatine zijn geassocieerd met rhabdomyolysis.
Deze geneesmiddelen zijn bij gebruik met Invirase/ritonavir gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Atorvastatine Is minder afhankelijk van het CYP3A4 (saquinavir/ritonavir) metabolisme.
Immunossuppressiva
Wanneer het samen met Invirase/ritonavir gebruikt wordt, moet de laagst mogelijke dosis atorvastatine worden toegediend en dienen de patiënten zorgvuldig gecontroleerd worden op tekens/symptomen van myopathie (spierzwakte, spierpijn, verhoging van creatinine kinaseplasmaspiegels).
Ciclosporine Concentraties van deze geneesmiddelen Tacrolimus worden meervoudig verhoogd wanneer ze Rapamycine samen met Invirase/ritonavir toegediend (saquinavir/ritonavir) worden.
Verdovende pijnstillers
Zorgvuldige controle van de therapeutische concentraties is noodzakelijk voor immunosuppressieve middelen wanneer ze samen met Invirase/ritonavir toegediend worden.
Methadon 60-120 mg qd Methadon AUC â 19% (saquinavir/ritonavir (90% CI 9% to 29%) 1000/100 mg tweemaal Geen van de 12 patiënten ervoer daags) ontwenningsverschijnselen.
Neuroleptica
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk
Pimozide Concentraties van pimozide kunnen (saquinavir/ritonavir) verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.
Orale anticonceptiva
Pimozide is gecontra-indiceerd bij Invirase/ritonavir wegens het de mogelijkheid van levensbedreigende hartritmestoornissen (zie rubriek 4.3).
Ethinyl estradiol Concentratie van ethinylestradiol kan (saquinavir/ritonavir) verlaagd worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Alternatieve of extra contraceptiemaatregelen moeten gebruikt worden wanneer op oestrogenen gebaseerde orale contraceptiva gelijktijdig worden toegediend.
13 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Fosfodiësterase type 5-enzym remmers -
Sildenafil (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
-
Sildenafil 100 mg (enkelvoudige dosis) (unboosted saquinavir
- Saquinavir â Sildenafil Cmax â 140% Sildenafil AUC â 210%
- Gebruik sildenafil voorzichtig bij lage doseringen van niet meer dan 25 mg per 48 uur met uitbreiding
1200 mg tweemaal daags) - Sildenafil is een substraat van CYP3A4.
van het monitoren van bijwerkingen wanneer het tegelijkertijd met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Vardenafil (saquinavir/ritonavir)
Concentraties van vardenafil kunnen verhoogd worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Gebruik vardenafil voorzichtig bij lage doseringen van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur met uitbreiding van het monitoren van bijwerkingen wanneer het tegelijkertijd met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Tadalafil (saquinavir/ritonavir)
Concentraties van tadalafil kunnen verhoogd worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Gebruik tadalafil voorzichtig bij lage doseringen van niet meer dan 10 mg per 72 uur met uitbreiding van het monitoren van bijwerkingen wanneer het tegelijkertijd met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Protonpompremmers
Omeprazol 40 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Saquinavir AUC â 82% (90% CI 44-131%) Saquinavir Cmax â 75% (90% CI 38-123%) Ritonavir â
Het verdient de aanbeveling om te controleren op potentiële saquinavir- toxiciteit.
Andere protonpomp- remmers (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags) Overige interacties
Er zijn geen gegevens over gelijktijdig gebruik van Invirase/ritonavir en andere protonpomp-remmers.
Indien omeprazol of een andere protonpompremmer gelijktijdig met Invirase/ritonavir wordt gebruikt, verdient het aanbeveling te controleren op potentiële saquinavir- toxiciteit.
Ergot alkaloïden (bijv. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine) (saquinavir/ritonavir)
Invirase/ritonavir kan de blootstelling aan ergot alkaloïden en tegelijkertijd het de mogelijkheid van acute ergot toxiciteit verhogen.
Gelijktijdige toediening van Invirase/ritonavir en ergot alkaloïden is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
- Grapefruitsap (saquinavir/ritonavir)
- De interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Grapefruitsap (enkelvoudige toediening) (unboosted saquinavir)
- Saquinavir â 50% (normale sterkte grapefruitsap) - Saquinavir â 100% (dubbele sterkte grapefruitsap)
- Deze toename wordt niet klinisch relevant geacht en er wordt geen dosisaanpassing van Invirase aanbevolen.
14 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
- Knoflookcapsules (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Knoflookcapsules (dosis die ongeveer overeenkomt met twee knoflookteentjes van 4 g per dag) (unboosted saquinavir 1200 mg tid)
- Saquinavir AUC â 51% Saquinavir Ctrough â 49% (8 uur na dosering) Saquinavir Cmax â 54%.
- Patiënten op saquinavir dienen geen knoflookcapsules te gebruiken vanwege het risico van verminderde plasmaconcentraties en verlies van virologisch respons en vanwege een mogelijke resistentie voor een of meerdere onderdelen van het antiretrovirale schema.
- Sint janskruid (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Sint janskruid (unboosted saquinavir) Andere potentiële interacties
- Bij gelijktijdig gebruik met het kruidenpreparaat sint-janskruid (Hypericum perforatum) kunnen de plasmaspiegels van saquinavir afnemen.
Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelenmetaboliserende enzymen en/of transport eiwitten door het sint-janskruid.
- Kruidenpreparaten met sint- janskruid moeten niet gelijktijdig met Invirase worden gebruikt.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, staak dan het gebruik van sint-janskruid en controleer de virusconcentratie en zo mogelijk de saquinavirspiegel.
Saquinavirspiegels kunnen stijgen na het staken van sint-janskruid en mogelijk moet de dosis saquinavir worden aangepast.
Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot minstens 2 weken na stopzetting ervan aanhouden.
Geneesmiddelen die substraten
zijn voor CYP3A4
bijv. dapson, disopyramide, Hoewel geen specifieke studies zijn kinine, fentanyl en uitgevoerd, kan gelijktijdige toediening alfentanyl (unboosted van Invirase/ritonavir met saquinavir) geneesmiddelen, die voornamelijk gemetaboliseerd worden via de CYP3A4 route Geneesmiddelen die de maagdarmpassagetijd verminderen Metoclopramide Het is niet bekend of geneesmiddelen, die de maag- en darmpassagetijd verminderen lagere saquinavir plasmaconcentraties kunnen veroorzaken.
Deze combinaties dienen daarom met voorzichtigheid gegeven te worden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Evaluatie van dierexperimenteel onderzoek wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot de ontwikkeling van het embryo of de foetus, het verloop van de zwangerschap en de peri- en postnatale ontwikkeling.
Klinische ervaring bij zwangeren is beperkt.
Congenitale misvormingen, geboorteafwijkingen en andere afwijkingen (zonder een congenitale misvorming) zijn zelden gemeld bij zwangere vrouwen die saquinavir kregen in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Echter, tot op heden zijn de beschikbare gegevens onvoldoende en identificeren ze geen specifieke risicoâ s voor het ongeboren kind.
Saquinavir dient alleen tijdens de
15 zwangerschap gebruikt te worden, indien het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding:
Er zijn geen gegevens beschikbaar uit dierproeven of bij de mens over de uitscheiding van saquinavir in de moedermelk.
Omdat de mogelijke schadelijke effecten bij de zuigeling niet kunnen worden beoordeeld, dient de borstvoeding te worden gestaakt alvorens met de saquinavirtherapie te beginnen.
Het wordt aanbevolen dat vrouwen met een HIV-infectie onder geen beding borstvoeding geven om overdracht van het HIV-virus te vermijden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Invirase kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen enigszins beïnvloeden.
Duizeligheid en vermoeidheid zijn gemeld tijdens behandeling met Invirase.
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen met minstens een mogelijke relatie met ritonavir gebooste saquinavir werden het meest gemeld: misselijkheid, diarree, vermoeidheid, braken, flatulentie en buikpijn.
Artsen wordt aangeraden om ten aanzien van ritonavir en andere geneesmiddelen die in combinatie met saquinavir gebruikt worden, voor uitgebreide aanbevelingen met betrekking tot dosisaanpassing en aan die middelen toegeschreven bijwerkingen de samenvatting van de productkenmerken van elk van deze geneesmiddelen te raadplegen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen uit klinische studies waarbij saquinavir geboost werd met ritonavir
Uit twee studies met in totaal 311 patiënten, waarbij de veiligheid van saquinavir zachte capsules (1000 mg tweemaal daags) in combinatie met een lage dosis ritonavir (100 mg tweemaal daag) gedurende minstens 48 weken werd onderzocht, zijn beperkte gegevens beschikbaar.
Bijwerkingen die voorkwamen in deze twee belangrijkste studies, worden weergegeven in tabel 2.
Dit overzicht bevat tevens geconstateerde laboratoriumafwijkingen na gebruik van saquinavir zachte capsules in combinatie met ritonavir (na 48 weken).
16 Tabel 2:
Incidenties van bijwerkingen en geconstateerde laboratoriumafwijkingen afkomstig uit de MaxCmin1- en MaxCmin2-studie (zeer vaak (⥠10%); vaak (⥠1% en < 10%)).
Systeem Frequentie van de bijwerking
Bijwerkingen
Graad 3 & 4
Alle klassen
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak Immuunsysteemaandoeningen
Anemie
Anemie
Vaak
Overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Psychische stoornissen
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus, anorexie, toegenomen eetlust
Vaak Zenuwstelselaandoeningen
Afgenomen libido, slaapstoornis
Vaak
Paresthesie, perifere neuropathie, duizeligheid, dysgeusie, hoofdpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en Vaak Maagdarmstelselaandoeningen
mediastinumaandoeningen
Dyspnoe
Zeer vaak
Diarree, misselijkheid
Vaak Huid- en onderhuidaandoeningen
Diarree, misselijkheid, braken
Braken, opgeblazen gevoel, buikpijn, pijn in het bovenste deel van de buik, obstipatie, droge mond, dyspepsie, oprispingen, flatulentie, droge lippen, dunne ontlasting
Vaak
Verkregen lipodystrofie
Verkregen lipodystrofie, alopecia, droge huid, eczeem, lipoatrofie, pruritus, rash
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak Spierspasmen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Onderzoeken
Vermoeidheid
Asthenie, vermoeidheid, toegenomen hoeveelheid vetweefsel, malaise
Zeer vaak
Verhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, verhoogd bloedcholesterol, verhoogde bloedtriglyceriden, verhoogd LDL, verminderd aantal bloedplaatjes
Vaak
Verhoogd bloedamylase, verhoogd bloedbilirubine, verhoogd bloedcreatinine, verlaagd hemoglobine, verminderd aantal lymfocyten, verminderd aantal witte bloedcellen
Post-marketing ervaring met saquinavir
Ernstige en niet ernstige bijwerkingen afkomstig van spontane post-marketing meldingen (waar saquinavir ingenomen werd als enige proteaseremmer of in combinatie met ritonavir), die niet eerder genoemd werden in rubriek 4.8 en waarvoor een causaal verband met saquinavir niet kan worden uitgesloten, worden hieronder weergegeven.
Aangezien deze gegevens afkomstig zijn van spontane meldingen, is de frequentie van de bijwerkingen onbekend.
17 ⢠Immuunsysteemaandoeningen:
Overgevoeligheid.
⢠Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
- -
Diabetes mellitus of hyperglykemie soms geassocieerd met ketoacidose (zie rubriek 4.4).
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten, waaronder verlies van perifeer subcutaan vet en subcutaan vet in het gezicht, toename in het intra-abdominale en viscerale vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
-
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
⢠Zenuwstelselaandoeningen:
Slaperigheid, convulsies.
⢠Bloedvataandoeningen:
Er zijn meldingen van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en hemarthrosen bij hemofiliepatiënten type A en type B die behandeld werden met proteaseremmers (zie rubriek 4.4).
⢠Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis.
⢠Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen:
Met proteaseremmers zijn verhoogde CPK, myalgie, myositis en zelden rhabdomyolyse gemeld, vooral in combinatie met nucleoside analoga.
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
⢠Nier- en urinewegaandoeningen:
Nierinsufficiëntie.
⢠Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er is beperkte ervaring met een overdosis saquinavir.
Hoewel acute of chronische overdosering met alleen saquinavir geen ernstige complicaties tot gevolg had, zijn in combinatie met andere proteaseremmers symptomen van overdosering, zoals algemene zwakte, vermoeidheid, diarree, misselijkheid, braken, haaruitval, droge mond, hyponatriëmie, gewichtsverlies en orthostatische hypotensie gezien.
Er is geen specifiek antidotum dat gebruikt kan worden bij overdosering van saquinavir.
Behandeling van overdosering met saquinavir bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief controle van de vitale kenmerken en het ECG en observatie van de klinische status van de patiënt.
Indien noodzakelijk kan preventie van verdere absorptie overwogen worden.
Aangezien saquinavir voor een groot deel eiwitgebonden is, is het onwaarschijnlijk dat middels dialyse een significante hoeveelheid van de werkzame stof verwijderd kan worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel, ATC-code J05A E01
Werkingsmechanisme:
Het HIV protease is een essentieel viraal enzym, nodig voor de specifieke splitsing van virale gag en gag-pol polyproteïnes.
Saquinavir remt selectief de HIV protease en voorkomt daardoor de vorming van volledig ontwikkelde, infectieuze virusdeeltjes. het HIV-protease 18 zorgt ervoor dat bepaalde splitsingen plaatsvinden bij virale voorlopereiwitten, wanneer virionen zich losmaken uit de geïnfecteerde cellen.
Dit is een essentiële stap voor de vorming van volledig ontwikkelde, infectieuze virusdeeltjes.
Deze virale voorlopereiwitten bevatten een bepaalde splitsingsplaats die alleen door de HIV-proteasen en nauw verwante virale proteasen wordt herkend.
Saquinavir is een mimeticum van zulke splitsingsplaatsen en past nauwkeurig in de actieve locaties van HIV-1- en HIV-2-protease, werkend als een reversibele en selectieve remmer.
Saquinavir heeft een ongeveer 50.000 maal sterkere affiniteit voor HIV-protease dan voor menselijke proteasen.
In in vitro antivirale assays, blokkeert saquinavir de vorming van infectieus virus en daarmee de verspreiding van infectie naar naïeve cellen.
Antivirale activiteit in vitro:
Saquinavir laat antivirale activiteit zien tegen een aantal laboratoriumstammen en klinische isolaten van HIV-1 met typische EC50 en EC90 waarden tussen respectievelijk 1-10 nM en 5-50 nM, zonder duidelijk verschil tussen subtype B en non-B clades.
Het overeenkomende aangepaste EC50 serum (50% humaan serum) varieerde tussen 25-250 nM.
Klinische isolaten van HIV-2 lieten EC50 waarden zien tussen 0,3-2,4 nM.
Resistentie
Antivirale activiteit volgens baseline genotype en fenotype:
Genotypische en fenotypische klinische uitgangswaarden die de klinische werkzaamheid voorspelden van met ritonavir gebooste saquinavir, zijn verkregen uit retrospectieve analyse van de RESIST 1 en 2 klinische studies en de analyse van een grote ziekenhuisgroep (Marcelin et al 2007).
Baseline saquinavir fenotype (verschuiving in verwachting relatief naar referentie, PhenoSense Assay) bleek een voorspellende factor te zijn voor de virologische uitkomst.
Virologische respons bleek eerst af te nemen bij een meervoudige verschuiving die groter was dan 2,3-voudig; er werd geen virologisch voordeel waargenomen bij een meervoudige verschuiving die groter was dan 12-voudig.
Marcelin et al (2007) identificeerden negen protease codons (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) die geassocieerd werden met een afname in virologische respons op saquinavir/ritonavir (1000/100 mg tweemaal daags) in 138 saquinavir naïeve patiënten.
De aanwezigheid van drie of meerdere mutaties werd geassocieerd met verminderde respons op saquinavir/ritonavir.
De relatie tussen het aantal saquinavir-gerelateerde resistentie mutaties en virologische respons werd bevestigd in een onafhankelijke klinische studie (RESIST 1 en 2) bij een patiëntpopulatie die ervaring had met intensievere behandeling, inclusief 54% die eerder saquinavir had ontvangen (p=0,0133, zie tabel 3).
De G48V mutatie, die eerder in vitro als saquinavir signature mutatie werd geïdentificeerd, was aanwezig op het baseline niveau in het virus van deze patiënten, die aleen niet op de therapie reageerden.
19 Tabel 3:
Virologische respons op saquinavir/ritonavir verdeeld naar aantal baseline saquinavir- gerelateerde resistente mutaties
Aantal
Marcelin et al (2007)
RESIST 1 & 2
saquinavir
SQV Naïeve Populatie
SQV Naïeve/al behandelde
gerelateerde
Populatie
resistentie
Verandering in Baseline
Verandering in Baseline
mutaties op N=138 baseline *
Plasma HIV-1 RNA in week 12-20
N=114
Plasma HIV-1 RNA in week 4
0 35 1 29 2 24 3 30 4 9 5 6 6 5 7 0
-2.24 -1.88 -1.43 -0.52 -0.18 -0.11 -0.30 -
2 3 14 28 40 17 9 1
-2.04 -1.69 -1.57 -1.41 -0.75 -0.44 0.08 0.24
* Saquinavir Mutatie Score Mutaties:
L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M
Klinische resultaten uit de studies met naïeve en behandelde patiënten
In de MaxCmin1 studie werd bij meer dan 300 personen (zowel niet eerder met een proteaseremmer behandeld als eerder behandeld) de veiligheid en werkzaamheid van saquinavir zachte capsules/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs / NNRTIs vergeleken met indinavir/ritonavir 800/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs/NNRTIs.
De combinatie van saquinavir/ritonavir vertoonde een superieure virologische activiteit vergeleken met de indinavir/ritonavir arm, wanneer de switch van de toegewezen behandeling beschouwd werd als virologisch falen.
In de MaxCmin2 studie werd bij meer dan 324 personen (zowel niet eerder met een proteaseremmer behandeld als eerder behandeld) de veiligheid en werkzaamheid van saquinavir zachte capsules/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs/NNRTIs vergeleken met lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs/NNRTIs.
Geen van de patiënten in de lopinavir/ritonavir arm zijn blootgesteld geweest aan lopinavir voorafgaande aan de randomisatie, terwijl in de saquinavir/ritonavir arm 16 personen eerder blootgesteld zijn geweest aan saquinavir.
Tabel 4:
Demografische gegevens deelnemers MaxCmin1 en MaxCmin2â
MaxCmin1
MaxCmin2
Geslacht
SQV/r N=148
IDV/r N=158
SQV/r N=161
LPV/r N=163
â
Man Ras (Blank/Donker/Aziatisch)% Leeftijd, gemiddeld, jaren CDC Categorie C (%) Antiretroviraal naïef (%) PI naïef (%) Mediane uitgangswaarde HIV-1 RNA, log10 kopieën/ml (IQR) Mediane uitgangswaarde aantal CD4 cellen, cellen/mm3 (IQR) gegevens uit studierapport
82% 86/9/1 39 32% 28% 41% 4,0 (1,7-5,1) 272 (135-420)
74% 82/12/4 40 28% 22% 38% 3,9 (1,7-5,2) 280 (139-453)
81% 75/19/1 40 32% 31% 48% 4,4 (3,1-5,1) 241 (86-400)
76% 74/19/2 40 31% 34% 48% 4,6 (3,5-5,3) 239 (95-420)
20 Tabel 5:
Resultaten na 48 weken MaxCmin1 en MaxCmin2â
Resultaten
MaxCmin1
MaxCmin2
SQV/r
IDV/r
SQV/r
LPV/r
Geïnitieerde toegewezen behandeling, n (%) Gediscontinueerde toegewezen behandeling,
148 (94%) 40
158 (99%) 64
161 (94%) 48
163 (98%) 23
n (%)
(27%) P=0,01
(41%)
(30%) P=0,001
(14%)
Virologisch falen ITT/e *
36/148 (24%) P=0.761 (3%)
41/158 (26%)
53/161 (33%)
29/163 (18%)
Groep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, ITT/e Groep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, behandeld
97/144 (67%) 82/104 (79%) P > 0.05â¡ 3 (8%)
106/154 (69%) 73/93 (78%)
90/158 (57%) 84/113 (74%)
106/162 (65%) 97/138 (70%)
Mediane toename van aantal CD4 cellen in week 48 (cellen/mm3)
85
73
110
106
* Voor beide studies:
Voor patiënten die de studie begonnen met VL < 200 kopieën/ml, VF gedefinieerd als > 200 kopieën/ml.
MaxCmin1:
Voor degene die begon met VL > 200 kopieën/ml, VF gedefinieerd als elke toename > 0,5 logs en/of VL > 50.000 kopieën/ml in week 4, > 5.000 kopieën/ml in week 12, of > 200 kopieën/ml in week 24 of daarna.
MaxCmin2: elke toename > 0,5 log bij een specifiek bezoek; < 0,5 log afname indien VL > 200 kopieën/ml in week 4; < 1,0 log reductie t.o.v. de uitgangswaarde indien VL > 200 kopieën/ml in week 12; en een VL > 200 kopieën/ml in week 24. # ITT/e = Intent-to-treat/blootgesteld ## ITT/e/s = Intent-to-treat/blootgesteld/overschakelen/staken = falen â Gegevens uit klinisch onderzoeksrapport â¡ Gegevens uit MaxCmin1 publicatie
5.2 Farmacokinetische gegevens
Saquinavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.
Ritonavir remt het metabolisme van saquinavir waardoor de plasmaspiegels van saquinavir hoger worden (â boostingâ).
Absorptie en biologische beschikbaarheid bij volwassenen:
In met HIV geïnfecteerde patiënten geeft Invirase in combinatie met ritonavir bij een dosis van 1000/100 mg tweemaal daags een systemische blootstelling aan saquinavir gedurende een periode van 24 uur, welke gelijk is of groter is dan die bereikt wordt met saquinavir zachte capsules 1200 mg driemaal daags (zie Tabel 6).
De farmacokinetiek van saquinavir is stabiel tijdens langdurig gebruik.
21 Tabel 6:
Gemiddelde (%CV) AUC, Cmax en Cmin van saquinavir bij patiënten na meervoudige dosering van Invirase, saquinavir zachte capsules, Invirase/ritonavir en saquinavir zachte capsules/ritonavir
Behandeling
N
AUCÏ (ng·h/ml)
AUC0-24
Cmax
Cmin
(ng·h/ml) â
(ng/ml)
(ng/ml)
Invirase (harde capsules) 600 mg driemaal daags
10
866 (62)
2598
197 (75)
75 (82)
saquinavir zachte capsules 1200 mg driemaal daags
31
7249 (85)
21747
2181 (74)
216 (84)
Invirase (tablet)
22
10320
20640
1509
313
1000 mg tweemaal daags plus ritonavir 100 mg tweemaal daags * (op een lege maag)
(2530-30327)
(355-4101)
(70-1725) â â
Invirase (tablet)
22
34926
69852
5208
1179
1000 mg tweemaal daags plus ritonavir 100 mg tweemaal daags * (met maaltijd met een hoog vetgehalte)
(11826-105992)
(1536-14369) (334-5176) â â
Ï = doserings interval, d.w.z.
8 uur voor driemaal daagse and 12 uur voor tweemaal daagse dosering Cmin = de gemeten plasma concentratie aan het eind van het dosisinterval * resultaten zijn geometrische gemiddelden (min - max) â afgeleid van tweemaal of driemaal daags doseerschema â â Cdal waarden
De absolute biologische beschikbaarheid was gemiddeld 4% (CV 73%, spreidingsgebied:
1% tot 9%) bij 8 gezonde vrijwilligers, die een enkelvoudige dosis van 600 mg (3 x 200 mg harde capsule) Invirase kregen na een zwaar ontbijt.
Aangenomen wordt dat de lage biologische beschikbaarheid te wijten is aan een combinatie van onvolledige absorptie en een uitgebreid first-pass metabolisme.
Aangetoond is dat de pH in de maag slechts een ondergeschikte component is bij de grote toename in biologische beschikbaarheid die wordt gezien wanneer saquinavir met voedsel wordt gegeven.
Bij mensen is de absolute biologische beschikbaarheid van saquinavir gecombineerd met ritonavir niet vastgesteld.
In combinatie met ritonavir en onder gevoede condities is bioequivalentie tussen Invirase harde capsules en filmomhulde tabletten aangetoond.
Een doeltreffende therapie bij nog niet eerder behandelde patiënten, is gerelateerd aan een Cmin van ten minste 50 ng/ml en een AUC0-24 blootstelling van ongeveer 20.000 ng·h/ml.
Een doeltreffende therapie bij eerder behandelde patiënten, is gerelateerd aan een Cmin van ten minste 100 ng/ml en een AUC0-24 blootstelling van ongeveer 20.000 ng·h/ml.
In vitro studies hebben aangetoond dat saquinavir een substraat is voor P-glycoproteïne (P-gp)
Effect van voedsel:
In een cross-over studie bij 22 met HIV geïnfecteerde patiënten die werden behandeld met Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg tweemaal daags en drie achtereenvolgende doses op een lege maag of na een vetrijke en calorierijke maaltijd (46 g vet, 1091 Kcal) innamen, waren de AUC0-12, Cmax en Cdal waarden ongeveer 70 procent lager na inname op een lege maag dan na inname na een vetrijke maaltijd.
Op één na alle patiënten bereikten na inname op een lege maag Cdal saquinavirwaarden boven de therapeutische drempel (100 ng/ml).
Er waren geen klinisch significante verschillen in het farmacokinetisch profiel van ritonavir na inname op een lege maag of onder gevoede condities, maar de ritonavir Cdal (geometrisch gemiddelde 245 versus 348 ng/ml) was lager na inname op een lege maag dan na inname samen met voedsel.
Invirase/ritonavir dient ingenomen te worden tijdens of na een maaltijd.
22 Verdeling bij volwassenen: saquinavir verdeelt zich uitgebreid over de weefsels.
Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady-state na intraveneuze toediening van een dosis van 12 mg saquinavir bedroeg 700 l (CV 39%).
Het is aangetoond dat saquinavir voor ongeveer 97% bindt aan plasma- eiwitten tot 30 μ g/ml.
Bij twee patiënten, die 600 mg Invirase driemaal daags kregen, waren de concentraties saquinavir in het cerebrospinale vocht te verwaarlozen, wanneer vergeleken met de concentraties in bijbehorende plasmamonsters.
Metabolisme en eliminatie bij volwassenen: in-vitro studies hebben aangetoond dat bij gebruik van humane levermicrosomen het metabolisme van saquinavir verloopt via het cytochroom P450-systeem, waarbij het specifieke iso-enzym CYP3A4 voor meer dan 90% verantwoordelijk is voor het metabolisme in de lever.
Op basis van in-vitro studies blijkt dat saquinavir snel wordt afgebroken tot een reeks van inactieve mono- en di-hydroxyl verbindingen.
Bij een massa balansstudie, waarbij 600 mg 14C-saquinavir oraal (n = 8) werd toegediend, werd 88% en 1% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in respectievelijk de faeces en de urine binnen 4 dagen na toediening.
Bij nog eens 4 proefpersonen, bij wie 10,5 mg 14C-saquinavir intraveneus werd toegediend, werd 81% en 3% van de intraveneus toegediende radioactiviteit teruggevonden in respectievelijk faeces en urine binnen 4 dagen na de toediening.
Dertien procent van het circulerend saquinavir was na orale toediening onveranderd in het plasma aanwezig en de rest als metabolieten.
Na intraveneuze toediening was 66% van het circulerend saquinavir onveranderd aanwezig en de rest als metabolieten; dit wijst erop dat saquinavir onderhevig is aan een uitgebreid first-pass metabolisme.
In vitro onderzoek heeft aangetoond dat het levermetabolisme van saquinavir verzadigd raakt bij concentraties boven de 2 μ g/ml.
De systemische klaring van saquinavir was hoog, 1,14 l/h/kg (CV 12%), iets boven de leverdoorbloeding, en constant na intraveneuze doses van 6, 36 en 72 mg.
De gemiddelde verblijfsduur van saquinavir was 7 uur (n = 8).
Speciale groepen
Effect van het geslacht op de behandeling met Invirase/ritonavir:
Tijdens de bioequivalentiestudie waar Invirase 500 mg filmomhulde tabletten met Invirase 200 mg harde capsules, beide in combinatie met ritonavir, werd vergeleken, werd een geslachtsverschil waargenomen.
De blootstelling aan saquinavir was bij vrouwen hoger dan bij mannen (AUC gemiddeld 56% hoger en Cmax gemiddeld 26% hoger).
Er was geen bewijs dat leeftijd en lichaamsgewicht het geslachtsverschil in deze studie konden verklaren.
Beperkte gegevens uit gecontroleerde klinische studies met het geregistreerde doseerregime wijzen niet op een significant verschil in werkzaamheid en het veiligheidsprofiel tussen mannen en vrouwen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute en chronische toxiciteit:
In orale acute en chronische toxiciteitstudies met muizen, ratten, honden en zijdeaapjes werd saquinavir goed verdragen.
Mutagenese:
Mutageniciteit en genotoxiciteitsstudies, met en zonder metabolische activering (waar nodig), hebben aangetoond dat saquinair in vitro geen mutagene activiteit heeft in zowel bacteriële cellen (Ames test) als in zoogdiercellen (Chinese hamser long V79/HPRT test).
Saquinavir veroorzaakt geen chromosomale schade in vivo in de muis micronucleus analyse of in vitro in menselijk perifere bloedlymfocyten en veroorzaakt geen primaire DNA schade in vitro in de ongeprogrammeerde DNA synthese test.
Carcinogeniteit:
Er was geen bewijs voor carcinogene activiteit na toediening van saquinavirmesilaat gedurende 96 tot 104 weken aan ratten en muizen.De plasmablootstellingen (AUC-waarden) bij ratten (maximale dosis 1000 mg/kg/dag) en bij muizen (maximale dosis 2500 mg/kg/dag) waren lager dan de verwachte plasmablootstellingen die werden verkregen bij mensen, bij de aanbevolen klinische doses van ritonavir gebooste Invirase.
Reproductietoxiciteit:
De fertiliteit, peri- en postnatale ontwikkeling werden niet beïnvloed en embryotoxische / teratogene effecten werden niet waargenomen in ratten of konijnen bij
23 plasmablootstellingen lager dan plasmablootstelling die bij de mens in de aanbevolen klinische dosering van ritonavir gebooste Invirase wordt bereikt.
Onderzoek naar de verdeling bij deze species toonde aan dat de placentapassage van saquinavir laag is (minder dan 5% van de plasmaconcentratie bij het moederdier).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule inhoud:
Lactose (watervrij), Microkristallijne cellulose, Povidon, Natriumzetmeelglycolaat, Talk, Magnesiumstearaat.
Capsulehuls:
Gelatine, IJzeroxide zwart, rood en geel (E172), Indigokarmijn (E132), Titaniumdioxide (E171).
Drukinkt:
Titaniumdioxide (E 171), Schellak, Soja lecithine, Polydimethylsiloxaan.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Amberkleurige glazen flesjes met plastic schroefdop; elk flesje bevat 270 Invirase-capsules.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW
24 Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/026/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
4 oktober 1996 Datum van laatste vernieuwing:
4 oktober 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
25 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INVIRASE 500 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén filmomhulde tablet bevat 500 mg saquinavir als saquinavirmesilaat.
Hulpstof:
Bevat watervrij lactose:
38,5 mg.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Lichtoranje tot grijsachtig of bruinachtig oranje filmomhulde tablet met ovale cilindrische biconvexe vorm en met de markering â SQV 500â op de ene zijde en â ROCHEâ op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Invirase is geïndiceerd voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassen patiënten.
Invirase dient alleen gegeven te worden in combinatie met ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen (zie rubriek 4.2).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie met Invirase dient geïnitieerd te worden door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infectie.
Volwassenen en adolescenten ouder dan 16 jaar:
In combinatie met ritonavir De aanbevolen dosis Invirase is 1000 mg (2 x 500 mg filmomhulde tabletten) tweemaal daags met tweemaal daags 100 mg ritonavir in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Invirase capsules dienen in zijn geheel te worden doorgeslikt en moeten gelijktijdig met ritonavir ingenomen worden, tijdens of na een maaltijd (zie rubriek 5.2).
Nier- en leverfunctiestoornis:
Bij patiënten met milde tot matige nier- of milde leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing vereist.
Voorzichtigheid dient betracht te worden bij patiënten met ernstige nier- of matige leverinsufficiëntie.
Invirase/ritonavir is gecontra-indiceerd bij patiënten met gedecompenseerde leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar:
De ervaring met Invirase bij kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar is beperkt.
Net als bij volwassenen, dient bij kinderen Invirase alleen in combinatie met ritonavir voorgeschreven te worden.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
26 Invirase/ritonavir is gecontra-indiceerd bij gedecompenseerde leveraandoeningen (zie rubriek 4.4).
Invirase/ritonavir mag niet gegeven worden samen met andere geneesmiddelen die op elkaar kunnen inwerken en in levensbedreigende bijwerkingen resulteren.
Geneesmiddelen die niet samen met Invirase/ritonavir gegeven mogen worden zijn: ⢠terfenadine, astemizol, pimozide, cisapride, amiodaron, propafenon en flecaïnide (de mogelijkheid van levensbedreigende hartritmestoornissen) ⢠midazolam oraal ingenomen (voor waarschuwingen betreffende parenteraal toegediende midazolam, zie rubriek 4.5), triazolam (de mogelijkheid van verlengde of toegenomen sedatie, ademhalingsdepressie) ⢠simvastatine, lovastatine (verhogen het risico op myopathie inclusief rhabdomyolyse) ⢠ergot alkaloïden (bijv. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine) (de mogelijkheid van acute ergot toxiciteit) ⢠rifampicine (risico op ernstige hepatocellulaire toxiciteit) (zie rubriek 4.4, 4.5 en 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overwegingen bij het initiëren van Invirase therapie:
Invirase dient niet als enige proteaseremmer te worden gegeven.
Invirase dient alleen gegeven te worden in combinatie met ritonavir (zie rubriek 4.2).
Er dient aan de patiënten duidelijk te worden gemaakt dat saquinavir geen middel is dat HIV-infectie kan genezen.
Zij blijven bovendien nog steeds vatbaar voor de ziektes samengaand met een vergevorderd stadium van HIV-infectie, inclusief opportunistische infecties.
Voorts dient de patiënten te worden verteld dat gelijktijdig gebruikte andere geneesmiddelen aanleiding kunnen geven tot ongewenste effecten.
Leverziekte:
De veiligheid en werkzaamheid van saquinavir/ritonavir is niet vastgesteld bij patiënten met significante onderliggende leveraandoeningen.
Daarom dient saquinavir/ritonavir bij deze patiëntengroep met de nodige voorzichtigheid gebruikt te worden.
Invirase/ritonavir is gecontra- indiceerd bij patiënten met gedecompenseerde leveraandoening (zie rubriek 4.3).
Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico van ernstige en potentieel fatale bijwerkingen aan de lever.
Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische actieve hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk gecontroleerd worden.
Als de leveraandoening erger blijkt te worden bij dergelijke patiënten, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
In gevallen van lichte leverfunctiestoornissen is bij de aanbevolen dosis geen initiële dosisaanpassing noodzakelijk.
Het gebruik van Invirase in combinatie met ritonavir bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen is niet onderzocht.
Daar dergelijke studies ontbreken, moet voorzichtigheid worden betracht omdat een stijging van saquinavirspiegels en/of stijging van leverenzymen kan optreden.
Er zijn meldingen van exacerbatie van chronische leverdysfunctie, inclusief portale hypertensie, bij patiënten met onderliggende hepatitis B of C, cirrose en ander onderliggende leverafwijkingen.
Nierfunctiestoornis:
De renale klaring is slechts van ondergeschikt belang; saquinavir wordt voornamelijk in de lever afgebroken en via de lever uitgescheiden.
Daarom is geen initiële dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie zijn echter niet onderzocht en voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer saquinavir/ritonavir bij deze populatie wordt voorgeschreven.
27 Patiënten met chronische diarree of malabsorptie:
Er is geen informatie beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van gebooste saquinavir bij patiënten die lijden aan chronische diarree of malabsorptie en er is slechts beperkte informatie over ongebooste saquinavir.
Het is onbekend of deze aandoeningen bij de patiënt kunnen leiden tot subtherapeutische saquinavirspiegels.
Kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar:
De ervaring met Invirase bij kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar is beperkt.
Net als bij volwassenen, dient bij kinderen Invirase alleen in combinatie met ritonavir voorgeschreven te worden.
Intolerantie voor lactose:
Invirase 500 mg filmomhulde tabletten bevatten lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucose- galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Patiënten met hemofilie:
Melding is gemaakt van spontane of toegenomen bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en haemarthrosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met proteaseremmers.
Aan een aantal patiënten werd meer Factor VIII gegeven.
In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken.
Een causaal verband tussen therapie met een proteaseremmer en de hierboven beschreven episoden is niet duidelijk vastgesteld.
Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.
Diabetes mellitus en hyperglykemie:
Bij patiënten, die proteaseremmers kregen, is melding gemaakt van het beginnend optreden van diabetes mellitus, hyperglykemie of van exacerbatie van bestaande diabetes mellitus.
Bij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en ging in sommige gevallen gepaard met ketoacidose.
Veel patiënten hadden bijkomende medische aandoeningen, die een beoordeling moeilijk maken en waarvoor soms een therapie was vereist met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie.
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten.
Op dit moment zijn de langetermijngevolgen hiervan onbekend.
De kennis van het mechanisme is onvolledig.
Het wordt mogelijk geacht dat er een verband bestaat tussen viscerale lipomatosis en PIs en tussen lipo-atrofie en nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTIs).
Een hoger risico op lipodystrofie gaat gepaard met individuele factoren, zoals hogere leeftijd en met geneesmiddel gerelateerde factoren, zoals langere duur van antiretrovirale behandeling en geassocieerde metabole verstoringen.
Klinisch lichamelijk onderzoek dient te bestaan uit de beoordeling op lichamelijke tekenen van de herverdeling van vet.
Het meten van nuchtere serumlipiden en bloedglucose dient overwogen te worden.
Lipidenafwijkingen dienen behandeld te worden zoals in de dagelijkse praktijk gangbaar is (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose:
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Immuunreactiveringssyndroom:
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Interactie met ritonavir:
De aanbevolen dosis van Invirase en ritonavir is tweemaal daags 1000 mg Invirase met tweemaal daags 100 mg ritonavir.
Hogere doses van ritonavir bleken samen te hangen
28 met een toegenomen incidentie van bijwerkingen.
Gecombineerde toediening van saquinavir en ritonavir heeft geleid tot ernstige bijwerkingen, voornamelijk diabetische ketoacidose en leverafwijkingen, met name bij patiënten met reeds bestaande leverziekten.
Interactie met tipranavir:
Gelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir en tipranavir, ingenomen met een lage dosis ritonavir als een tweevoudig-geboost regime, resulteert in een significante afname van saquinavir plasmaconcentraties (zie rubriek 4.5).
Daarom wordt het gelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir en tipranavir, ingenomen met een lage dosis ritonavir, niet aanbevolen.
Interactie met HMG-CoA reductase remmers:
Voorzichtigheid is geboden, wanneer Invirase/ritonavir tezamen met atorvastatine wordt toegediend, hetgeen in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP3A4.
In deze situatie dient een gereduceerde dosis atorvastatine overwogen te worden.
Wanneer behandeling met een HMG-CoA reductase remmer is geïndiceerd, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5)
Orale anticonceptiemiddelen:
Omdat de concentratie van ethinylestradiol verlaagd kan worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt, moeten alternatieve of extra anticonceptiemaatregelen in overweging genomen worden wanneer op oestrogenen gebaseerde orale anticonceptiva gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.5).
Glucocorticoïden:
Gelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
Interactie met efavirenz:
Het is aangetoond dat de combinatie van saquinavir en ritonavir met efavirenz geassocieerd wordt met een verhoogd risico op levertoxiciteit; de leverfunctie moet gecontroleerd worden wanneer saquinavir en ritonavir gelijktijdig met efavirenz gebruikt worden.
In studies met gezonde vrijwilligers of bij patiënten die met HIV geïnfecteerd zijn, werd geen klinisch significante verandering van de concentratie van saquinavir of efavirenz aangetoond (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De meeste geneesmiddeleninteractiestudies met saquinavir zijn met ongebooste Invirase of ongebooste saquinavir zachte capsules (Fortovase) uitgevoerd.
Er is een beperkt aantal studies met ritonavir gebooste Invirase of ritonavir gebooste saquinavir zachte capsules afgerond.
De waarnemingen uit de interactiestudies die gedaan zijn met ongebooste saquinavir zijn mogelijk niet representatief voor de effecten die gezien werden bij de therapie met saquinavir/ritonavir.
Bovendien, hoeven de resultaten, die gezien werden met saquinavir zachte capsules, niet voorspellend te zijn voor het belang van deze interacties met Invirase/ritonavir.
Saquinavir wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450.
Het specifieke iso-enzym CYP3A4 is verantwoordelijk voor 90% van het levermetabolisme.
Daarnaast hebben in vitro studies aangetoond dat saquinavir een substraat en een remmer is voor P-glycoproteïne (P-gp).
Daarom kunnen geneesmiddelen die of dezelfde metabole route delen of de werking van CYP3A4 en/of P-gp wijzigen (zie â andere potentiële interactiesâ), de farmacokinetiek van saquinavir veranderen.
Op dezelfde wijze kan saquinavir ook de farmacokinetiek veranderen van andere geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 of P-gp.
Ritonavir kan de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen beïnvloeden omdat het een krachtige remmer van CYP3A4 en P-gp is.
Daarom moeten, wanneer saquinavir samen met ritonavir wordt toegediend, de potentiële effecten van ritonavir op andere geneesmiddelen in overweging worden genomen (zie de Samenvatting van productkenmerken voor Norvir).
29 Tabel 1:
Interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen
Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie) Antiretrovirele bestanddelen
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's) -
Zalcitabine en/of Zidovudine (saquinavir/ritonavir)
- Er zijn geen farmacokinetische interactiestudies met deze middelen afgerond.
Interactie met zalcitabine is onwaarschijnlijk aangezien dit geneesmiddel verschillende metabolische en uitscheidingsroutes heeft.
Wanneer zidovudine (200 mg elke 8 uur) toegediend wordt, is er een afname van 25% van de AUC gemeld wanneer het gecombineerd werd met ritonavir (300 mg elke 6 uur).
De farmacokinetiek van ritonavir blijft ongewijzigd.
- Er wordt geen dosisaanpassing van zidovudine aanbevolen wanneer zidovudine in combinatie met ritonavir wordt toegediend.
-
Zalcitabine en/of Zidovudine (unboosted saquinavir)
- Saquinavir â Zalcitabine â Zidovudine â
Didanosine 400 mg enkele dosis (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg eenmaal per dag)
Saquinavir AUC â 30% Saquinavir Cmax â 25% Saquinavir Cmin â
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Tenofovirdiproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Saquinavir AUC â 1% Saquinavir Cmax â 7% Saquinavir Cmin â
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Non-nucleoside Reverse Transcriptaseremmers (NNRTIâ s) -
Delavirdine (saquinavir/ritonavir)
-
De interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
-
Delavirdine (unboosted saquinavir)
-
Saquinavir AUC â 348%.
Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en geen gegevens over de werkzaamheid beschikbaar aangaande het gebruik van deze combinatie.
In een kleine voorlopige studie traden tijdens de eerste paar weken van de delavirdine en saquinavircombinatie verhogingen op van levercelenzymen bij 13% van de personen (6% graad 3 of 4).
- Als deze combinatie wordt voorgeschreven, dient veelvuldig op cellulaire veranderingen in de lever te worden gecontroleerd.
Noot: â verminderd, â verhoogd, â ongewijzigd, ââ aanzienlijk verhoogd
30 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Efavirenz 600 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1600/200 mg eenmaal daags, of saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags, of saquinavir/ritonavir 1200/100 mg eenmaal daags)
Saquinavir â Efavirenz â
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
- Nevirapine (saquinavir/ritonavir)
- De interactie tussen Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Nevirapine (unboosted saquinavir) HIV-proteaseremmers (PIs)
- Saquinavir AUC â 24% Nevirapine AUC â
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Atazanavir 300 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg eenmaal daags)
Saquinavir AUC â 60% Saquinavir Cmax â 42% Ritonavir AUC â 41% Ritonavir Cmax â 34% Atazanavir â Er zijn geen klinische gegevens over de combinatie van saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags en atazanavir.
31 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Fosamprenavir 700 mg tweemaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Saquinavir AUC â 15% Saquinavir Cmax â 9% Saquinavir Cmin â 24% (bleef boven de streefwaarde voor een effectieve behandeling.)
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk voor Invirase/ritonavir.
- Indinavir (saquinavir/ritonavir) - Indinavir 800 mg driemaal daags (saquinavir 600-1200 mg enkelvoudige doses)
- Een lage dosis ritonavir verhoogt de concentraties van indinavir. - Saquinavir AUC â 4.6-7.2 fold Indinavir â Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en de werkzaamheid bij het gebruik van deze combinatie.
De geschikte doseringen van de combinatie zijn niet vastgesteld.
Verhoogde concentraties van indinavir kan tot nephrolithiase leiden
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags in combinatie met 2 of 3 NRTIs)
Saquinavir â Ritonavir â (de werkzaamheid als boosting agens was niet gewijzigd).
Lopinavir â (gebaseerd op een eerder gemaakte vergelijking met unboosted lopinavir)
Aanpassing van de dosering is niet vereist.
Nelfinavir 1250 mg tweemaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Saquinavir AUCâ 13% (90% BI:
27â - 74â) Saquinavir Cmax â 9% (90% BI:
27â - 61â) Nelfinavir AUC â 6% (90% BI:
28â - 22â) Nelfinavir Cmax â 5% (90% BI:
23â - 16â)
Aanpassing van de dosering is niet vereist.
-
Nelfinavir 750 mg driemaal daags (unboosted saquinavir 1200 mg driemaal daags)
-
Saquinavir AUC â 392% Saquinavir Cmax â 179% Nelfinavir AUC â 18% Nelfinavir Cmax â
- Quadrupel therapie met saquinavir zachte capsules en nelfinavir als toevoeging aan twee nucleoside reverse transcriptase remmers gaf een duurzamer respons (prolongatie van de tijd tot recidieven) dan triple therapie met een enkele protease remmer.
Gelijktijdige toediening van nelfinavir en saquinavir zachte capsules resulteerde in een matige toename van de incidentie van diarree.
32 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Ritonavir 100 mg tweemaal daags (saquinavir 1000 mg tweemaal daags)
Saquinavir â Ritonavir â Bij HIV-geïnfecteerde patiënten zorgt Invirase of saquinavir zachte capsules in combinatie met ritonavir in doses van 1000/100 mg tweemaal daags voor een systemische blootstelling aan saquinavir gedurende een periode van 24 uur, die gelijk is aan of groter is dan die bereikt wordt met saquinavir zachte capsules 1200 mg driemaal daags (zie rubriek 5.2).
Dit is de aanbevolen combinatie therapie.
Aanpassen van de dosering wordt niet aanbevolen.
Tipranavir/ritonavir (saquinavir/ritonavir) HIV-fusieremmer
Saquinavir Cmin â 78% Tweevoudig-gebooste proteaseremmer combinatietherapie bij HIV-positieve volwassenen die al met meerdere geneesmiddelen behandeld waren
Gelijktijdig gebruik van tipranavir, ingenomen met een lage dosis ritonavir, samen met saquinavir/ritonavir wordt niet aanbevolen.
Indien de combinatie desalniettemin noodzakelijk wordt geacht, wordt monitoring van de saquinavir plasmaspiegels sterk aanbevolen.
Enfuvirtide (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags) Andere geneesmiddelen Anti-aritmica
Saquinavir â Enfuvirtide â Er is geen klinisch significante interactie waargenomen.
Aanpassing van de dosering is niet vereist.
Bepridil Lidocaïne (systemisch) Kinidine (saquinavir/ritonavir) Amiodaron flecaïnide propafenon (saquinavir/ritonavir) Antistollingsmiddelen
Concentraties van bepridil, systemische lidocaïne of kinidine kunnen verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.
De concentraties van deze geneesmiddelen kunnen verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.
Voorzichtigheid is geboden.
Therapeutische monitoring van de concentratie, indien beschikbaar, is aanbevolen.
Gecontra-indiceerd in combinatie met saquinavir/ritonavir wegens de mogelijkheid van levensbedreigende hartritmestoornissen (zie rubriek 4.3).
Warfarine (saquinavir/ritonavir)
Concentraties van warfarine kunnen worden beïnvloed.
Het wordt aanbevolen om de INR (international normalised ratio) te monitoren.
Anti-epileptica
- Carbamazepine Fenobarbital Fenytoïn (saquinavir/ritonavir)
- De interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Carbamazepine Fenobarbital Fenytoïne (unboosted saquinavir)
- Deze geneesmiddelen zullen CYP3A4 induceren en daardoor saquinavir plasmaconcentraties verminderen.
33 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie) Antidepressiva
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Tricyclische antidepressiva (bijv. amitriptyline, imipramine) (saquinavir/ritonavir)
De plasmaconcentraties van tricyclische antidepressiva kunnen verhoogd worden door Invirase/ritonavir.
Het wordt aanbevolen om de therapeutische concentratie te monitoren.
- Nefazodon (saquinavir/ritonavir)
- De interactie tussen Invirase/ritonavir en nefazodon is niet onderzocht.
- Nefazodon (unboosted saquinavir) Antihistaminica
- Nefazodon remt CYP3A4.
Saquinavir concentraties kunnen verhoogd zijn.
- Het wordt aanbevolen om de toxiciteit van saquinavir te monitoren.
Terfenadine, astemizol (saquinavir/ritonavir) Antibacteriële middelen
Terfenadine AUC â, gepaard gaande met een verlenging van de QTc-interval.
Een vergelijkbare interactie met astemizol is waarschijnlijk.
Terfenadine en astemizol zijn gecontra- indiceerd bij gebooste of unboosted saquinavir (zie rubriek 4.3).
- Claritromycine (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Claritromycine 500 mg tweemaal daags (unboosted saquinavir 1200 mg driemaal daags)
- Saquinavir AUC â 177% Saquinavir Cmax â 187% Claritromycine AUC â 40% Claritromycine Cmax â 40%
- Als de twee geneesmiddelen gedurende een beperkte tijd gecombineerd worden toegediend in de onderzochte doses, is geen dosisaanpassing vereist.
- Erytromycine (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Erytromycine 250 mg eenmaal daags (unboosted saquinavir 1200 mg driemaal daags)
- Saquinavir AUC â 99% Saquinavir Cmax â 106%
- Er is geen dosisaanpassing nodig.
- Streptogramine-antibiotica (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Streptogramine-antibiotica (unboosted saquinavir) Antimycotica
- Streptogramine-antibiotica zoals quinupristine/dalfopristine remmen CYP3A4.
Saquinavir concentraties kunnen verhoogd zijn.
- Het wordt aanbevolen om de toxiciteit van saquinavir te monitoren.
Ketoconazol 200 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Saquinavir AUC â Saquinavir Cmax â Ritonavir AUC â Ritonavir Cmax â Ketoconazol AUC â 168% (90% CI 146%-193%) Ketoconazol Cmax â 45% (90% CI 32%-59%)
Er is geen dosisaanpassing vereist wanneer saquinavir/ritonavir wordt gecombineerd met ⤠200 mg/dag ketoconazol.
Hoge doses ketoconazol (> 200 mg/dag) worden niet aanbevolen.
- Itraconazol (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Itraconazol (unboosted saquinavir)
- Evenals ketoconazol is itraconazol een matig potente remmer van het CYP3A4 iso-enzym en is een interactie van vergelijkbare grootte mogelijk.
Het wordt aanbevolen om de toxiciteit van saquinavir te monitoren.
34 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Fluconazol/miconazol (saquinavir/ritonavir) Antimycobacteriële middelen
Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
Rifampicine 600 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
In een klinische studie ontwikkelden 11 van de 17 (65%) gezonde vrijwilligers ernstige hepatocellulaire toxiciteit, met transaminasewaarden van meer dan 20 keer de bovengrens van de normaalwaarde na 1 tot 5 dagen gelijktijdige inname.
Rifampicine gecontra-indiceerd bij patiënten die ritonavir gebooste Invirase gebruiken als onderdeel van een antiretrovirale therapie (zie rubriek 4.3).
Rifabutine (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags) Benzodiazepinen
Interactie met saquinavir/ritonavir 1000/100 mg is niet onderzocht.
Een dosisreductie van rifabutine tot 150 mg elke 3 dagen wordt aanbevolen, gebaseerd op ervaring met een lage dosis ritonavir, gebooste proteaseremmers.
Patiënten die rifabutine samen met Invirase/ritonavir gebruiken, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op verhoogde leverfunctiewaarden en bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van rifabutine.
Het kan noodzakelijk zijn de dosis van rifabutine verder te verlagen.
Het wordt aanbevolen de therapeutische saquinavirconcentraties te monitoren.
Midazolam 7.5 mg enkele dosis (oraal) (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Midazolam AUC â 12.4 voudig Midazolam Cmax â 4.3 voudig Midazolam t1/2 â van 4.7 uur tot 14.9 uur Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van met ritonavir gebooste saquinavir en intraveneus toegediende midazolam; studies met andere geneesmiddelen die CYP3A beïnvloeden en i.v. midazolam, suggereren een mogelijke 3 tot 4- voudige toename in midazolam plasmaspiegels.
Gelijktijdig gebruik van Invirase/ritonavir en oraal ingenomen midazolam is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Wanneer Invirase gelijktijdig met parenteraal midazolam wordt gebruikt, dient de nodige voorzichtigheid in acht te worden genomen.
Wanneer parenteraal midazolam tegelijk met Invirase gebruikt moet worden, moet dit gebeuren op een intensive care (IC) afdeling of gelijksoortige locatie waar continue klinische controle en geschikte medische behandeling mogelijk is in geval van ademhalingsdepressie en/of verlengde sedatie.
Aanpassing van de dosering dient overwogen te worden, vooral wanneer meer dan een enkele dosis midazolam wordt toegediend.
Alprazolam Clorazepaat Diazepam Flurazepam (saquinavir/ritonavir)
Bij gelijktijdige toediening met Invirase/ritonavir kunnen de concentraties van deze geneesmiddelen toenemen.
Zorgvuldig monitoren van patiënten voor wat betreft sedatieve effecten wordt aanbevolen, een dosisverlaging van de benzodiazepinen kan vereist zijn.
35 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Triazolam (saquinavir/ritonavir) Calciumkanaalblokkeerders
De concentratie van triazolam kan verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.
Gecontra-indiceerd bij Invirase/ritonavir wegens het risico van mogelijkheid tot verlengde of toegenomen sedatie en ademhalingsdepressie (zie rubriek 4.3).
Felodipine, nifedipine, nicardipine, diltiazem, nimodipine, verapamil, amlodipine, nisoldipine, isradipine (saquinavir/ritonavir) Corticosteroïden
Concentraties van deze geneesmiddelen kunnen toenemen wanneer gelijktijdig toegediend met Invirase/ritonavir.
Voorzichtigheid is geboden en klinisch monitoren van de patiënten wordt aanbevolen.
- Dexamethason (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Dexamethason (unboosted saquinavir)
- Zal CYP3A4 induceren en kan de concentraties van saquinavir verlagen.
- Gebruik het voorzichtig, saquinavir kan minder effectief zijn bij patiënten die dexamethason gebruiken.
Fluticason- propionaat 50 mcg eenmaal daags, intranasaal (ritonavir 100 mg tweemaal daags)
Fluticason-propionaat â Intrinsieke cortisol â 86% (90% CI 82%-89%) Wanneer fluticason-propionaat geïnhaleerd wordt, kunnen grotere effecten verwacht worden.
Bij patiënten die ritonavir gebruikten en geïnhaleerd of intranasaal fluticason-propionaat toegediend kregen, zijn systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier gemeld; dit kan ook optreden na gebruik van andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via cytochroom P450 3A, zoals bijv. budesonide.
Gelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir fluticason-propionaat andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via cytochroom P450 3A, (zoals bijv. budesonide) wordt niet aanbevolen tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd- effecten (zie rubriek 4.4).
Een reductie van de dosis van het glucocorticoïd met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd welke niet gemetaboliseerd wordt door CYP3A4 (bijv. beclometason) dient in overweging genomen te worden.
Daarnaast kan het
De effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de ritonavir plasmaconcentraties zijn nog niet bekend.
noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.
Geneesmiddelen die substraten Digitalis glycosiden
zijn voor P-glycoproteïne
Digoxine 0.5 mg enkele dosis (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Digoxine AUC0-72 â 49% Digoxine Cmax â 27% De digoxinespiegels kunnen in de tijd verschillen en significante periodieke verhoging van de digoxinespiegel kan verwacht worden wanneer saquinavir/ritonavir gebruikt wordt door patiënten die reeds met digoxine worden behandeld.
Voorzichtigheid is geboden wanneer saquinavir/ritonavir en digoxine samen gebruikt worden.
De serumconcentraties van digoxine dienen gecontroleerd te worden en verlaging van de dosering dient indien nodig overwogen te worden.
36 Geneesmiddel ingedeeld per Interactie therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie) Histamine H2-receptor antagonist - Ranitidine - Interactie met Invirase/ritonavir is niet (saquinavir/ritonavir) onderzocht.
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
- Ranitidine - Saquinavir AUC â 67% (unboosted saquinavir)
- Deze toename wordt niet klinisch relevant geacht en er wordt geen dosisaanpassing van saquinavir aanbevolen.
HMG-CoA reductaseremmers
Pravastatine Interactie is niet onderzocht.
Fluvastatine Metabolisme van pravastatine en (saquinavir/ritonavir) fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4.
Interactie via effecten op transporteiwitten kan niet worden uitgesloten.
Het is niet bekend of er interactie plaatsvindt.
Als er geen alternatieve behandeling beschikbaar is, dient het te worden gebruikt onder strikte controle.
Simvastatine Simvastatine ââ Lovastatine Lovastatine ââ (saquinavir/ritonavir) Plasma concentraties zijn sterk afhankelijk van het CYP3A4 metabolisme.
Verhoogde plasmaconcentraties van simvastatine en lovastatine zijn geassocieerd met rhabdomyolysis.
Deze geneesmiddelen zijn bij gebruik met Invirase/ritonavir gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Atorvastatine Is minder afhankelijk van het CYP3A4 (saquinavir/ritonavir) metabolisme.
Immunossuppressiva
Wanneer het samen met Invirase/ritonavir gebruikt wordt, moet de laagst mogelijke dosis atorvastatine worden toegediend en dienen de patiënten zorgvuldig gecontroleerd worden op tekens/symptomen van myopathie (spierzwakte, spierpijn, verhoging van creatinine kinaseplasmaspiegels).
Ciclosporine Concentraties van deze geneesmiddelen Tacrolimus worden meervoudig verhoogd wanneer ze Rapamycine samen met Invirase/ritonavir toegediend (saquinavir/ritonavir) worden.
Verdovende pijnstillers
Zorgvuldige controle van de therapeutische concentraties is noodzakelijk voor immunosuppressieve middelen wanneer ze samen met Invirase/ritonavir toegediend worden.
Methadon 60-120 mg qd Methadon AUC â 19% (saquinavir/ritonavir (90% CI 9% to 29%) 1000/100 mg tweemaal Geen van de 12 patiënten ervoer daags) ontwenningsverschijnselen.
Neuroleptica
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk
Pimozide Concentraties van pimozide kunnen (saquinavir/ritonavir) verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.
Orale anticonceptiva
Pimozide is gecontra-indiceerd bij Invirase/ritonavir wegens het de mogelijkheid van levensbedreigende hartritmestoornissen (zie rubriek 4.3).
Ethinyl estradiol Concentratie van ethinylestradiol kan (saquinavir/ritonavir) verlaagd worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Alternatieve of extra contraceptiemaatregelen moeten gebruikt worden wanneer op oestrogenen gebaseerde orale contraceptiva gelijktijdig worden toegediend.
37 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Fosfodiësterase type 5-enzym remmers -
Sildenafil (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
-
Sildenafil 100 mg (enkelvoudige dosis) (unboosted saquinavir
- Saquinavir â Sildenafil Cmax â 140% Sildenafil AUC â 210%
- Gebruik sildenafil voorzichtig bij lage doseringen van niet meer dan 25 mg per 48 uur met uitbreiding
1200 mg tweemaal daags) - Sildenafil is een substraat van CYP3A4.
van het monitoren van bijwerkingen wanneer het tegelijkertijd met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Vardenafil (saquinavir/ritonavir)
Concentraties van vardenafil kunnen verhoogd worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Gebruik vardenafil voorzichtig bij lage doseringen van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur met uitbreiding van het monitoren van bijwerkingen wanneer het tegelijkertijd met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Tadalafil (saquinavir/ritonavir)
Concentraties van tadalafil kunnen verhoogd worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Gebruik tadalafil voorzichtig bij lage doseringen van niet meer dan 10 mg per 72 uur met uitbreiding van het monitoren van bijwerkingen wanneer het tegelijkertijd met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Protonpompremmers
Omeprazol 40 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Saquinavir AUC â 82% (90% CI 44-131%) Saquinavir Cmax â 75% (90% CI 38-123%) Ritonavir â
Het verdient de aanbeveling om te controleren op potentiële saquinavir- toxiciteit.
Andere protonpomp- remmers (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags) Overige interacties
Er zijn geen gegevens over gelijktijdig gebruik van Invirase/ritonavir en andere protonpomp-remmers.
Indien omeprazol of een andere protonpompremmer gelijktijdig met Invirase/ritonavir wordt gebruikt, verdient het aanbeveling te controleren op potentiële saquinavir- toxiciteit.
Ergot alkaloïden (bijv. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine) (saquinavir/ritonavir)
Invirase/ritonavir kan de blootstelling aan ergot alkaloïden en tegelijkertijd het de mogelijkheid van acute ergot toxiciteit verhogen.
Gelijktijdige toediening van Invirase/ritonavir en ergot alkaloïden is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
- Grapefruitsap (saquinavir/ritonavir)
- De interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Grapefruitsap (enkelvoudige toediening) (unboosted saquinavir)
- Saquinavir â 50% (normale sterkte grapefruitsap) - Saquinavir â 100% (dubbele sterkte grapefruitsap)
- Deze toename wordt niet klinisch relevant geacht en er wordt geen dosisaanpassing van Invirase aanbevolen.
38 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Interactie
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
- Knoflookcapsules (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Knoflookcapsules (dosis die ongeveer overeenkomt met twee knoflookteentjes van 4 g per dag) (unboosted saquinavir 1200 mg tid)
- Saquinavir AUC â 51% Saquinavir Ctrough â 49% (8 uur na dosering) Saquinavir Cmax â 54%.
- Patiënten op saquinavir dienen geen knoflookcapsules te gebruiken vanwege het risico van verminderde plasmaconcentraties en verlies van virologisch respons en vanwege een mogelijke resistentie voor een of meerdere onderdelen van het antiretrovirale schema.
- Sint janskruid (saquinavir/ritonavir)
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
- Sint janskruid (unboosted saquinavir) Andere potentiële interacties
- Bij gelijktijdig gebruik met het kruidenpreparaat sint-janskruid (Hypericum perforatum) kunnen de plasmaspiegels van saquinavir afnemen.
Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelenmetaboliserende enzymen en/of transport eiwitten door het sint-janskruid.
- Kruidenpreparaten met sint- janskruid moeten niet gelijktijdig met Invirase worden gebruikt.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, staak dan het gebruik van sint-janskruid en controleer de virusconcentratie en zo mogelijk de saquinavirspiegel.
Saquinavirspiegels kunnen stijgen na het staken van sint-janskruid en mogelijk moet de dosis saquinavir worden aangepast.
Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot minstens 2 weken na stopzetting ervan aanhouden.
Geneesmiddelen die substraten
zijn voor CYP3A4
bijv. dapson, disopyramide, Hoewel geen specifieke studies zijn kinine, fentanyl en uitgevoerd, kan gelijktijdige toediening alfentanyl (unboosted van Invirase/ritonavir met saquinavir) geneesmiddelen, die voornamelijk gemetaboliseerd worden via de CYP3A4 route Geneesmiddelen die de maagdarmpassagetijd verminderen Metoclopramide Het is niet bekend of geneesmiddelen, die de maag- en darmpassagetijd verminderen lagere saquinavir plasmaconcentraties kunnen veroorzaken.
Deze combinaties dienen daarom met voorzichtigheid gegeven te worden.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Evaluatie van dierexperimenteel onderzoek wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot de ontwikkeling van het embryo of de foetus, het verloop van de zwangerschap en de peri- en postnatale ontwikkeling.
Klinische ervaring bij zwangeren is beperkt.
Congenitale misvormingen, geboorteafwijkingen en andere afwijkingen (zonder een congenitale misvorming) zijn zelden gemeld bij zwangere vrouwen die saquinavir kregen in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Echter, tot op heden zijn de beschikbare gegevens onvoldoende en identificeren ze geen specifieke risicoâ s voor het ongeboren kind.
Saquinavir dient alleen tijdens de
39 zwangerschap gebruikt te worden, indien het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding:
Er zijn geen gegevens beschikbaar uit dierproeven of bij de mens over de uitscheiding van saquinavir in de moedermelk.
Omdat de mogelijke schadelijke effecten bij de zuigeling niet kunnen worden beoordeeld, dient de borstvoeding te worden gestaakt alvorens met de saquinavirtherapie te beginnen.
Het wordt aanbevolen dat vrouwen met een HIV-infectie onder geen beding borstvoeding geven om overdracht van het HIV-virus te vermijden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Invirase kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen enigszins beïnvloeden.
Duizeligheid en vermoeidheid zijn gemeld tijdens behandeling met Invirase.
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen met minstens een mogelijke relatie met ritonavir gebooste saquinavir werden het meest gemeld: misselijkheid, diarree, vermoeidheid, braken, flatulentie en buikpijn.
Artsen wordt aangeraden om ten aanzien van ritonavir en andere geneesmiddelen die in combinatie met saquinavir gebruikt worden, voor uitgebreide aanbevelingen met betrekking tot dosisaanpassing en aan die middelen toegeschreven bijwerkingen de samenvatting van de productkenmerken van elk van deze geneesmiddelen te raadplegen.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen uit klinische trials waarbij saquinavir geboost werd met ritonavir
Uit twee studies met in totaal 311 patiënten, waarbij de veiligheid van saquinavir zachte capsules (1000 mg tweemaal daags) in combinatie met een lage dosis ritonavir (100 mg tweemaal daags) gedurende minstens 48 weken werd onderzocht, zijn beperkte gegevens beschikbaar.
Bijwerkingen die voorkwamen in deze twee belangrijkste studies, worden weergegeven in tabel 2.
Dit overzicht bevat tevens geconstateerde laboratoriumafwijkingen na gebruik van saquinavir zachte capsules in combinatie met ritonavir (na 48 weken).
40 Tabel 2:
Incidenties van bijwerkingen en geconstateerde laboratoriumafwijkingen afkomstig uit de MaxCmin1- en MaxCmin2-studie (zeer vaak (⥠10%); vaak (⥠1% en < 10%)).
Systeem Frequentie van de bijwerking
Bijwerkingen
Graad 3 & 4
Alle klassen
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak Immuunsysteemaandoeningen
Anemie
Anemie
Vaak
Overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Psychische stoornissen
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus, anorexie, toegenomen eetlust
Vaak Zenuwstelselaandoeningen
Afgenomen libido, slaapstoornis
Vaak
Paresthesie, perifere neuropathie, duizeligheid, dysgeusie, hoofdpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en Vaak Maagdarmstelselaandoeningen
mediastinumaandoeningen
Dyspnoe
Zeer vaak
Diarree, misselijkheid
Vaak Huid- en onderhuidaandoeningen
Diarree, misselijkheid, braken
Braken, opgeblazen gevoel, buikpijn, pijn in het bovenste deel van de buik, obstipatie, droge mond, dyspepsie, oprispingen, flatulentie, droge lippen, dunne ontlasting
Vaak
Verkregen lipodystrofie
Verkregen lipodystrofie, alopecia, droge huid, eczeem, lipoatrofie, pruritus, rash
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak Spierspasmen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Onderzoeken
Vermoeidheid
Asthenie, vermoeidheid, toegenomen hoeveelheid vetweefsel, malaise
Zeer vaak
Verhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, verhoogd bloedcholesterol, verhoogde bloedtriglyceriden, verhoogd LDL, verminderd aantal bloedplaatjes
Vaak
Verhoogd bloedamylase, verhoogd bloedbilirubine, verhoogd bloedcreatinine, verlaagd hemoglobine, verminderd aantal lymfocyten, verminderd aantal witte bloedcellen
Post-marketing ervaring met saquinavir
Ernstige en niet ernstige bijwerkingen afkomstig van spontane post-marketing meldingen (waar saquinavir ingenomen werd als enige proteaseremmer of in combinatie met ritonavir), die niet eerder genoemd werden in rubriek 4.8 en waarvoor een causaal verband met saquinavir niet kan worden uitgesloten, worden hieronder weergegeven.
Aangezien deze gegevens afkomstig zijn van spontane meldingen, is de frequentie van de bijwerkingen onbekend.
41 ⢠Immuunsysteemaandoeningen:
Overgevoeligheid.
⢠Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
- -
Diabetes mellitus of hyperglykemie soms geassocieerd met ketoacidose (zie rubriek 4.4).
Lipodystrofie:
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten, waaronder verlies van perifeer subcutaan vet en subcutaan vet in het gezicht, toename in het intra-abdominale en viscerale vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
-
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
⢠Zenuwstelselaandoeningen:
Slaperigheid, convulsies.
⢠Bloedvataandoeningen:
Er zijn meldingen van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en hemarthrosen bij hemofiliepatiënten type A en type B die behandeld werden met proteaseremmers (zie rubriek 4.4).
⢠Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis.
⢠Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen:
Met proteaseremmers zijn verhoogde CPK, myalgie, myositis en zelden rhabdomyolyse gemeld, vooral in combinatie met nucleoside analoga.
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
⢠Nier- en urinewegaandoeningen:
Nierinsufficiëntie.
⢠Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
4.9 Overdosering
Er is beperkte ervaring met een overdosis saquinavir.
Hoewel acute of chronische overdosering met alleen saquinavir geen ernstige complicaties tot gevolg had, zijn in combinatie met andere proteaseremmers symptomen van overdosering, zoals algemene zwakte, vermoeidheid, diarree, misselijkheid, braken, haaruitval, droge mond, hyponatriëmie, gewichtsverlies en orthostatische hypotensie gezien.
Er is geen specifiek antidotum dat gebruikt kan worden bij overdosering van saquinavir.
Behandeling van overdosering met saquinavir bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief controle van de vitale kenmerken en het ECG en observatie van de klinische status van de patiënt.
Indien noodzakelijk kan preventie van verdere absorptie overwogen worden.
Aangezien saquinavir voor een groot deel eiwitgebonden is, is het onwaarschijnlijk dat middels dialyse een significante hoeveelheid van de werkzame stof verwijderd kan worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel, ATC-code J05A E01
Werkingsmechanisme:
Het HIV protease is een essentieel viraal enzym, nodig voor de specifieke splitsing van virale gag en gag-pol polyproteïnen.
Saquinavir remt selectief de HIV protease en voorkomt daardoor de vorming van volledig ontwikkelde, infectieuze virusdeeltjes.
42 Antivirale activiteit in vitro:
Saquinavir laat antivirale activiteit zien tegen een aantal laboratoriumstammen en klinische isolaten van HIV-1 met typische EC50 en EC90 waarden tussen respectievelijk 1-10 nM en 5-50 nM, zonder duidelijk verschil tussen subtype B en non-B clades.
Het overeenkomende aangepaste EC50 serum (50% humaan serum) varieerde tussen 25-250 nM.
Klinische isolaten van HIV-2 lieten EC50 waarden zien tussen 0,3-2,4 nM.
Resistentie
Antivirale activiteit volgens baseline genotype en fenotype:
Genotypische en fenotypische klinische uitgangswaarden die de klinische werkzaamheid voorspelden van met ritonavir gebooste saquinavir, zijn verkregen uit retrospectieve analyse van de RESIST 1 en 2 klinische studies en de analyse van een grote ziekenhuisgroep (Marcelin et al 2007).
Baseline saquinavir fenotype (verschuiving in verwachting relatief naar referentie, PhenoSense Assay) bleek een voorspellende factor te zijn voor de virologische uitkomst.
Virologische respons bleek eerst af te nemen bij een meervoudige verschuiving die groter was dan 2,3-voudig; er werd geen virologisch voordeel waargenomen bij een meervoudige verschuiving die groter was dan 12-voudig.
Marcelin et al (2007) identificeerden negen protease codons (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) die geassocieerd werden met een afname in virologische respons op saquinavir/ritonavir (1000/100 mg tweemaal daags) in 138 saquinavir naïeve patiënten.
De aanwezigheid van drie of meerdere mutaties werd geassocieerd met verminderde respons op saquinavir/ritonavir.
De relatie tussen het aantal saquinavir-gerelateerde resistentie mutaties en virologische respons werd bevestigd in een onafhankelijke klinische studie (RESIST 1 en 2) bij een patiëntpopulatie die ervaring had met intensievere behandeling, inclusief 54% die eerder saquinavir had ontvangen (p=0,0133, zie tabel 3).
De G48V mutatie, die eerder in vitro als saquinavir signature mutatie werd geïdentificeerd, was aanwezig op het baseline niveau in het virus van deze patiënten, waarvan geen op de therapie reageerde.
Tabel 3:
Virologische respons op saquinavir/ritonavir verdeeld naar aantal baseline saquinavir- gerelateerde resistente mutaties
Aantal
Marcelin et al (2007)
RESIST 1 & 2
saquinavir
SQV Naïeve Populatie
SQV Naïeve/al behandelde
gerelateerde
Populatie
resistentie
Verandering in Baseline
Verandering in Baseline
mutaties op N=138 baseline *
Plasma HIV-1 RNA in week 12-20
N=114
Plasma HIV-1 RNA in week 4
0 35 1 29 2 24 3 30 4 9 5 6 6 5 7 0
-2.24 -1.88 -1.43 -0.52 -0.18 -0.11 -0.30 -
2 3 14 28 40 17 9 1
-2.04 -1.69 -1.57 -1.41 -0.75 -0.44 0.08 0.24
* Saquinavir Mutatie Score Mutaties:
L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M
Klinische resultaten uit de studies met naïeve en behandelde patiënten
In het MaxCmin1 onderzoek werd bij meer dan 300 personen (zowel niet eerder met een proteaseremmer behandeld als eerder behandeld) de veiligheid en werkzaamheid van saquinavir zachte capsules/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs / NNRTIs vergeleken met
43 indinavir/ritonavir 800/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs/NNRTIs.
De combinatie van saquinavir/ritonavir vertoonde een superieure virologische activiteit vergeleken met de indinavir/ritonavir arm, wanneer de overschakeling vanaf de toegewezen behandeling beschouwd werd als virologisch falen.
In het MaxCmin2 onderzoek werd bij meer dan 324 personen (zowel niet eerder met een proteaseremmer behandeld als eerder behandeld) de veiligheid en werkzaamheid van saquinavir zachte capsules/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs/NNRTIs vergeleken met lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs/NNRTIs.
Geen van de patiënten in de lopinavir/ritonavir arm zijn blootgesteld geweest aan lopinavir voorafgaande aan de randomisatie, terwijl in de saquinavir/ritonavir arm 16 personen eerder blootgesteld zijn geweest aan saquinavir.
Tabel 4:
Demografische gegevens deelnemers MaxCmin1 en MaxCmin2â
MaxCmin1
MaxCmin2
Geslacht
SQV/r N=148
IDV/r N=158
SQV/r N=161
LPV/r N=163
â
Man Ras (Blank, Donker, Aziatisch)% Leeftijd, gemiddeld, jaren CDC Categorie C (%) Antiretroviraal naïef (%) PI naïef (%) Mediane uitgangswaarde HIV-1 RNA, log10 kopieën/ml (IQR) Mediane uitgangswaarde aantal CD4 cellen, cellen/mm3 (IQR) gegevens uit onderzoeksrapport
82% 86/9/1 39 32% 28% 41% 4,0 (1,7-5,1) 272 (135-420)
74% 82/12/4 40 28% 22% 38% 3,9 (1,7-5,2) 280 (139-453)
81% 75/19/1 40 32% 31% 48% 4,4 (3,1-5,1) 241 (86-400)
76% 74/19/2 40 31% 34% 48% 4,6 (3,5-5,3) 239 (95-420)
44 Tabel 5:
Resultaten na 48 weken MaxCmin1 en MaxCmin2â Resultaten
MaxCmin1
MaxCmin2
SQV/r
IDV/r
SQV/r
LPV/r
Geïnitieerde toegewezen behandeling, n (%) Gediscontinueerde toegewezen behandeling,
148 (94%) 40
158 (99%) 64
161 (94%) 48
163 (98%) 23
n (%)
(27%) P=0,01
(41%)
(30%) P=0,001
(14%)
Virologisch falen ITT/e * #
36/148 (24%) P=0.76
41/158 (26%)
53/161 (33%) P=0.76
29/163 (18%)
Groep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, ITT/e
97/144 (67%) P > 0.05
Groep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, ITT/e
97/144 (67%) P > 0.05
Groep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, ITT/e
Groep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, behandeld
82/104 (79%) P > 0.05â¡
Groep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, behandeld
82/104 (79%) P > 0.05â¡
Groep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, behandeld
Mediane toename van aantal CD4 cellen in week 48 (cellen/mm3)
85
Mediane toename van aantal CD4 cellen in week 48 (cellen/mm3)
85
Mediane toename van aantal CD4 cellen in week 48 (cellen/mm3)
* Voor beide studies:
Voor patiënten die de studie begonnen met VL < 200 kopieën/ml, VF gedefinieerd als > 200 kopieën/ml.
MaxCmin1:
Voor degene die begon met VL > 200 kopieën/ml, VF gedefinieerd als elke toename > 0,5 logs en/of VL > 50.000 kopieën/ml in week 4, > 5.000 kopieën/ml in week 12, of > 200 kopieën/ml in week 24 of daarna.
MaxCmin2: elke toename > 0,5 log bij een specifiek bezoek; < 0,5 log afname indien VL > 200 kopieën/ml in week 4; < 1,0 log reductie t.o.v. de uitgangswaarde indien VL > 200 kopieën/ml in week 12; en een VL > 200 kopieën/ml in week 24. # ITT/e = Intent-to-treat/blootgesteld ## ITT/e/s = Intent-to-treat/blootgesteld/overschakelen/staken = falen â Gegevens uit onderzoeksrapport â¡ Gegevens uit MaxCmin1 publicatie
5.2 Farmacokinetische gegevens
Saquinavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.
Ritonavir remt het metabolisme van saquinavir waardoor de plasmaspiegels van saquinavir hoger worden (â boostingâ).
Absorptie en biologische beschikbaarheid bij volwassenen:
In met HIV geïnfecteerde patiënten geeft Invirase in combinatie met ritonavir bij een dosis van 1000/100 mg tweemaal daags een systemische blootstelling aan saquinavir gedurende een periode van 24 uur, welke gelijk is of groter is dan die bereikt wordt met saquinavir zachte capsules 1200 mg driemaal daags (zie Tabel 5).
De farmacokinetiek van saquinavir is stabiel tijdens langdurig gebruik.
45 Tabel 6:
Gemiddelde (%CV) AUC, Cmax en Cmin van saquinavir bij patiënten na meervoudige dosering van Invirase, saquinavir zachte capsules, Invirase/ritonavir en saquinavir zachte capsules/ritonavir
Behandeling
N
AUCÏ (ng·h/ml)
AUC0-24
Cmax
Cmin
(ng·h/ml) â
(ng/ml)
(ng/ml)
Invirase (harde capsules) 600 mg driemaal daags
10
866 (62)
2598
197 (75)
75 (82)
saquinavir zachte capsules 1200 mg driemaal daags
31
7249 (85)
21747
2181 (74)
216 (84)
Invirase (tablet)
22
10320
20640
1509
313
1000 mg tweemaal daags plus ritonavir 100 mg tweemaal daags * (op een lege maag)
(2530-30327)
(355-4101)
(70-1725) â â
Invirase (tablet)
22
34926
69852
5208
1179
1000 mg tweemaal daags plus ritonavir 100 mg tweemaal daags * (met maaltijd met een hoog vetgehalte)
(11826-105992)
(1536-14369) (334-5176) â â
Ï = doserings interval, d.w.z.
8 uur voor driemaal daagse and 12 uur voor tweemaal daagse dosering Cmin = de gemeten plasma concentratie aan het eind van het dosisinterval * resultaten zijn geometrische gemiddelden (min - max) â afgeleid van tweemaal of driemaal daags doseerschema â â Cdal waarden
De absolute biologische beschikbaarheid was gemiddeld 4% (CV 73%, spreidingsgebied:
1% tot 9%) bij 8 gezonde vrijwilligers, die een enkelvoudige dosis van 600 mg (3 x 200 mg harde capsule) Invirase kregen na een zwaar ontbijt.
Aangenomen wordt dat de lage biologische beschikbaarheid te wijten is aan een combinatie van onvolledige absorptie en een uitgebreid first-pass metabolisme.
Aangetoond is dat de pH in de maag slechts een ondergeschikte component is bij de grote toename in biologische beschikbaarheid die wordt gezien wanneer saquinavir met voedsel wordt gegeven.
Bij mensen is de absolute biologische beschikbaarheid van saquinavir gecombineerd met ritonavir niet vastgesteld.
In combinatie met ritonavir en onder gevoede condities is bioequivalentie tussen Invirase harde capsules en filmomhulde tabletten aangetoond.
Een doeltreffende therapie bij nog niet eerder behandelde patiënten, is gerelateerd aan een Cmin van ten minste 50 ng/ml en een AUC0-24 blootstelling van ongeveer 20.000 ng·h/ml.
Een doeltreffende therapie bij eerder behandelde patiënten, is gerelateerd aan een Cmin van ten minste 100 ng/ml en een AUC0-24 blootstelling van ongeveer 20.000 ng·h/ml.
In vitro studies hebben aangetoond dat saquinavir een substraat is voor P-glycoproteïne (P-gp)
Effect van voedsel:
In een cross-over studie bij 22 met HIV geïnfecteerde patiënten die werden behandeld met Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg tweemaal daags en drie achtereenvolgende doses op een lege maag of na een vetrijke en calorierijke maaltijd (46 g vet, 1091 Kcal) innamen, waren de AUC0-12, Cmax en Cdal waarden ongeveer 70 procent lager na inname op een lege maag dan na inname na een vetrijke maaltijd.
Op één na alle patiënten bereikten na inname op een lege maag Cdal saquinavirwaarden boven de therapeutische drempel (100 ng/ml).
Er waren geen klinisch significante verschillen in het farmacokinetisch profiel van ritonavir na inname op een lege maag of onder gevoede condities, maar de ritonavir Cdal (geometrisch gemiddelde 245 versus 348 ng/ml) was lager na inname op een lege maag dan na inname samen met voedsel.
Invirase/ritonavir dient ingenomen te worden tijdens of na een maaltijd.
46 Verdeling bij volwassenen: saquinavir verdeelt zich uitgebreid over de weefsels.
Het gemiddelde verdelingsvolume bij steady-state na intraveneuze toediening van een dosis van 12 mg saquinavir bedroeg 700 l (CV 39%).
Het is aangetoond dat saquinavir voor ongeveer 97% bindt aan plasma- eiwitten tot 30 μ g/ml.
Bij twee patiënten, die 600 mg Invirase driemaal daags kregen, waren de concentraties saquinavir in het cerebrospinale vocht te verwaarlozen, wanneer vergeleken met de concentraties in bijbehorende plasmamonsters.
Metabolisme en eliminatie bij volwassenen: in-vitro studies hebben aangetoond dat bij gebruik van humane levermicrosomen het metabolisme van saquinavir verloopt via het cytochroom P450-systeem, waarbij het specifieke iso-enzym CYP3A4 voor meer dan 90% verantwoordelijk is voor het metabolisme in de lever.
Op basis van in-vitro studies blijkt dat saquinavir snel wordt afgebroken tot een reeks van inactieve mono- en di-hydroxyl verbindingen.
Bij een massa balansstudie, waarbij 600 mg 14C-saquinavir oraal (n = 8) werd toegediend, werd 88% en 1% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in respectievelijk de faeces en de urine binnen 4 dagen na toediening.
Bij nog eens 4 proefpersonen, bij wie 10,5 mg 14C-saquinavir intraveneus werd toegediend, werd 81% en 3% van de intraveneus toegediende radioactiviteit teruggevonden in respectievelijk faeces en urine binnen 4 dagen na de toediening.
Dertien procent van het circulerend saquinavir was na orale toediening onveranderd in het plasma aanwezig en de rest als metabolieten.
Na intraveneuze toediening was 66% van het circulerend saquinavir onveranderd aanwezig en de rest als metabolieten; dit wijst erop dat saquinavir onderhevig is aan een uitgebreid first-pass metabolisme.
In vitro onderzoek heeft aangetoond dat het levermetabolisme van saquinavir verzadigd raakt bij concentraties boven de 2 μ g/ml.
De systemische klaring van saquinavir was hoog, 1,14 l/h/kg (CV 12%), iets boven de leverdoorbloeding, en constant na intraveneuze doses van 6, 36 en 72 mg.
De gemiddelde verblijfsduur van saquinavir was 7 uur (n = 8).
Speciale groepen
Effect van het geslacht op de behandeling met Invirase/ritonavir:
Tijdens de bioequivalentiestudie waar Invirase 500 mg filmomhulde tabletten met Invirase 200 mg harde capsules, beide in combinatie met ritonavir, werd vergeleken, werd een geslachtsverschil waargenomen.
De blootstelling aan saquinavir was bij vrouwen hoger dan bij mannen (AUC gemiddeld 56% hoger en Cmax gemiddeld 26% hoger).
Er was geen bewijs dat leeftijd en lichaamsgewicht het geslachtsverschil in deze studie konden verklaren.
Beperkte gegevens uit gecontroleerde klinische studies met het geregistreerde doseerregime wijzen niet op een significant verschil in werkzaamheid en het veiligheidsprofiel tussen mannen en vrouwen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute en chronische toxiciteit:
In orale acute en chronische toxiciteitstudies met muizen, ratten, honden en zijdeaapjes werd saquinavir goed verdragen
Mutagenese:
Mutageniciteit en genotoxiciteitsstudies, met en zonder metabolische activering (waar nodig), hebben aangetoond dat saquinair in vitro geen mutagene activiteit heeft in zowel bacteriële cellen (Ames test) als in zoogdiercellen (Chinese hamser long V79/HPRT test).
Saquinavir veroorzaakt geen chromosomale schade in vivo in de muis micronucleus analyse of in vitro in menselijk perifere bloedlymfocyten en veroorzaakt geen primaire DNA schade in vitro in de ongeprogrammeerde DNA synthese test.
Carcinogeniteit:
Er was geen bewijs voor carcinogene activiteit na toediening van saquinavirmesilaat gedurende 96 tot 104 weken aan ratten en muizen.
De plasmablootstellingen (AUC-waarden) bij ratten (maximale dosis 1000 mg/kg/dag) en bij muizen (maximale dosis 2500 mg/kg/dag) waren lager dan de verwachte plasmablootstellingen die werden verkregen bij mensen, bij de aanbevolen klinische doses van ritonavir gebooste Invirase.
Reproductietoxiciteit:
De fertiliteit, peri- en postnatale ontwikkeling werden niet beïnvloed en embryotoxische / teratogene effecten werden niet waargenomen in ratten of konijnen bij plasmablootstellingen lager dan plasmablootstelling die bij de mens in de aanbevolen klinische
47 dosering van ritonavir gebooste Invirase wordt bereikt.
Onderzoek naar de verdeling bij deze species toonde aan dat de placentapassage van saquinavir laag is (minder dan 5% van de plasmaconcentratie bij het moederdier).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose, Croscarmellose natrium, Povidon, Lactose (monohydraat), Magnesiumstearaat.
Tabletcoating:
Hypromellose, Titaniumdioxide (E 171), Talk, Glycerol triacetaat, IJzeroxide geel en rood (E 172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Plastic flesjes (HDPE) met 120 tabletten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/026/002
48 9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
4 oktober 1996 Datum van laatste vernieuwing:
4 oktober 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
49 BIJLAGE II
A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
50 A.
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Invirase 200 mg harde capsules Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Roche Pharma AG Emil-Barell-Str.
1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland.
Invirase 500 mg filmomhulde tabletten Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
ROCHE FARMA, S.A. c / Severo Ochoa, 13 PolÃgono Industrial de Leganés Madrid Spanje
In de afgedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dient het adres van de fabrikant verantwoordelijk voor de vrijgifte van de betreffende charge worden vermeld.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
⢠ANDERE VOORWAARDEN
Niet van toepassing.
51 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
52 A.
ETIKETTERING
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
TEKST VOOR HET FLACONETIKET EN DE BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Invirase 200 mg harde capsules Saquinavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Elke capsule bevat saquinavirmesilaat overeenkomend met 200 mg saquinavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens lactose (watervrij) 63,3 mg, kleurstoffen (titaniumdioxide E171, ijzeroxide E172, indigokarmijn E132) en andere bestanddelen.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
270 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik De capsules moeten in hun geheel worden ingenomen Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking
54 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/026/001
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
invirase 200 mg
55 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR HET FLACONETIKET EN DE BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Invirase 500 mg filmomhulde tabletten Saquinavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDELEN
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg saquinavir als saquinavirmesilaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens 38,5 mg lactose (monohydraat), kleurstoffen (titaniumdioxide E 171, ijzeroxide E 172) en andere bestanddelen.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik De filmomhulde tabletten moeten in hun geheel worden ingenomen.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
56 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/026/002
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
invirase 500 mg
57 B.
BIJSLUITER
58 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Invirase 200 mg harde capsules Saquinavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Invirase en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Invirase inneemt 3.
Hoe wordt Invirase ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Invirase 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INVIRASE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Invirase is een antiviraal middel.
Het behoort tot de klasse geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd worden.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van HIV (Human Immunodeficiency Virus) - infectie.
Invirase wordt gebruikt door patiënten ouder dan 16 jaar die met HIV geïnfecteerd zijn.
Invirase wordt voor gebruik in combinatie met ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen voorgeschreven.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INVIRASE INNEEMT
Neem Invirase niet in ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor saquinavir, ritonavir of voor één van de andere bestanddelen (zie de rubriek "Belangrijke informatie over een bestanddeel van Invirase" en de rubriek "Wat bevat Invirase"). ⢠wanneer u leverziekte met ernstige ziekteverschijnselen heeft (bijv. geelzucht of hepatitis met ophoping van vocht in de buikholte, mentale verwarring en/of bloedingen vanuit aders in de slokdarm). ⢠wanneer u op dit moment één van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- - - - -
terfenadine en astemizol (vaak gebruikt om allergische symptomen te behandelen), pimozide (voor psychiatrische problemen), cisapride (voor brandend maagzuur of problemen met het spijsverteringsstelsel), ergot alkaloïden (gebruikt om migraine-aanvallen te behandelen), triazolam en oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt als slaapmiddel en/of om angst te verminderen),
- - - -
amiodaron (gebruikt om abnormale hartslag te behandelen), flecaïnide en propafenon (geneesmiddelen voor het hart), rifampicine (gebruikt om tuberculose te voorkomen of te behandelen), simvastatine en lovastatine (gebruikt om cholesterol in het bloed te verlagen).
59 Wees extra voorzichtig met Invirase U dient te weten dat Invirase/ritonavir een HIV-infectie niet geneest en dat infecties of andere aandoeningen die verband houden met de HIV-ziekte zich verder kunnen ontwikkelen.
Daarom moet u onder toezicht van uw arts blijven terwijl u Invirase/ritonavir gebruikt.
Het is niet aangetoond dat de behandeling met Invirase/ritonavir het risico verlaagt van de overdracht van HIV aan anderen middels seksuele contacten of besmetting door bloed.
Daarom moet u blijven doorgaan met het nemen van de vereiste voorzorgsmaatregelen om te voorkomen dat u het virus overdraagt aan iemand anders.
Op dit moment is er slechts beperkte informatie beschikbaar over het gebruik van Invirase/ritonavir bij kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar.
Raadpleeg uw arts wanneer u een nierziektegeschiedenis heeft.
Laat het uw arts weten wanneer u een leverziektegeschiedenis heeft.
Patiënten met chronische hepatitis B of C, die worden behandeld met antiretrovirale middelen hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever en kunnen er bloedtesten nodig zijn om de leverfunctie te controleren.
Er zijn kwalen die u misschien heeft of heeft gehad en die speciale aandacht vereisen voordat u Invirase/ritonavir gaat gebruiken.
Daarom dient u, vóór u met de behandeling begint, ervoor te zorgen dat uw arts weet dat u suikerziekte, diarree hebt of dat u allergisch bent (zie rubriek 4) of dat u bepaalde suikers niet verdraagt (zie de rubriek "Belangrijke informatie over een bestanddeel van Invirase".
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt (zie rubriek 4).
Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet optreden.
Als u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts (zie rubriek 4).
Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Invirase/ritonavir mag gebruikt worden met een aantal andere geneesmiddelen die gewoonlijk gebruikt worden bij HIV-infectie.
Er zijn andere geneesmiddelen die niet samen met Invirase/ritonavir gebruikt mogen worden (zie rubriek â Neem Invirase niet inâ) of die een verlaging van de dosis van dat geneesmiddel of Invirase of ritonavir noodzakelijk maken.
Vraag uw arts of apotheker naar meer informatie over het gebruik van Invirase/ritonavir met andere geneesmiddelen.
60 Geneesmiddelen, die een wisselwerking met saquinavir en/of ritonavir kunnen hebben, omvatten:
- andere antivirale HIV-middelen (bijv. nelfinavir, indinavir, nevirapine, delavirdine, efavirenz),
- sommige geneesmiddelen die het afweersysteem beïnvloeden (bijv. ciclosporine, sirolimus
(rapamycine), tacrolimus),
- verschillende steroïden (bijv. dexamethason, ethinylestradiol, fluticason),
- bepaalde geneesmiddelen voor het hart (bijv. calcium-kanaalblokkeerders, kinidine, digoxine),
- geneesmiddelen die gebruikt worden om het cholesterol in het bloed te verlagen (bijv.
statinen),
- anti-schimmels (ketoconazol, itraconazol),
- geneesmiddelen tegen stuipen (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine),
- kalmerende/versuffende middelen (bijv. midazolam toegediend via een injectie),
- bepaalde antibiotica (bijv. claritromycine, erytromycine, quinupristine /
dalfopristine, dapson, rifabutine),
- geneesmiddelen die gebruikt worden om erectiestoornissen te behandelen (sildenafil,
vardenafil, tadalafil),
- geneesmiddelen om depressie te behandelen (bijv. nefazodon, tricyclische antidepressiva),
- antistollingsgeneesmiddelen (warfarine),
- kruidenpreparaten met sint-janskruid en knoflookcapsules,
- bepaalde geneesmiddelen tegen overmatige maagzuurproductie (bijv. omeprazol of andere
protonpomp remmers).
Daarom dient u Invirase/ritonavir niet zonder toestemming van uw arts samen met andere geneesmiddelen te gebruiken.
Als u sildenafil, vardenafil of tadalafil gebruikt, samen met Invirase/ritonavir, bespreek dan met uw arts de mogelijke interacties tussen deze geneesmiddelen en de mogelijke bijwerkingen.
Als u sildenafil, vardenafil of tadalafil samen met Invirase/ritonavir gebruikt, heeft u kans op bijwerkingen zoals lage bloeddruk, flauwvallen, gezichtsveranderingen en erectie van de penis die langer dan 4 uur duurt.
Als een erectie langer dan 4 uur duurt, moet u onmiddellijk medische hulp krijgen om een blijvende schade aan uw penis te voorkomen.
Uw arts kan u deze symptomen uitleggen.
Als u een oraal anticonceptiemiddel gebruikt om zwangerschap te voorkomen, dan dient u een aanvullende of ander soort anticonceptie te gebruiken omdat ritonavir de werking van orale anticonceptiemiddelen kan verminderen.
Inname van Invirase met voedsel en drank Invirase moet samen met ritonavir en tijdens of na een maaltijd ingenomen worden.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Vertel het uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Dit geneesmiddel mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt na overleg met uw arts.
U mag geen borstvoeding geven wanneer u Invirase/ritonavir gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet getest of Invirase invloed heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te gebruiken.
Duizeligheid en vermoeidheid zijn echter gemeld tijdens behandeling met Invirase.
Bestuur geen voertuigen en gebruik geen machines indien deze verschijnselen bij u optreden.
Belangrijke informatie over een bestanddeel van Invirase Elke capsule bevat 63,3 mg lactose (watervrij).
Als uw arts u verteld heeft dat u een intolerantie hebt voor sommige suikers, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
3.
HOE WORDT INVIRASE INGENOMEN
61 Volg bij inname van Invirase/ritonavir nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Invirase wordt geleverd als capsules van 200 mg.
Uw arts zal Invirase in combinatie met Norvir (ritonavir) en andere HIV-geneesmiddelen voorschrijven.
De dosering van Invirase is vijf capsules van 200 mg met één capsule Norvir (ritonavir) van 100 mg tweemaal daags.
Invirase dient tegelijk met Norvir (ritonavir) en tijdens of na een maaltijd te worden ingenomen.
De capsules dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.
Wat u moet doen als u meer van Invirase heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer dan de voorgeschreven dosis Invirase/ritonavir heeft ingenomen, moet u contact opnemen met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Invirase in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u een dosis vergeet, neem deze dan alsnog in zodra u eraan denkt, samen met wat voedsel.
Volg daarna weer gewoon het voorgeschreven schema.
Verander niet zelf de voorgeschreven dosis.
Als u stopt met het innemen van Invirase Blijf dit geneesmiddel innemen tenzij uw arts u andere aanwijzingen geeft.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Invirase/ritonavir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Tijdens de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk een onderscheid te maken tussen de ongewenste effecten veroorzaakt door Invirase of door een ander geneesmiddel, dat u tegelijkertijd gebruikt, of door de complicaties van de infectie.
Het is daarom van groot belang dat u uw arts op de hoogte stelt van elke verandering in uw lichamelijke toestand.
De bijwerkingen van saquinavir, ingenomen samen met ritonavir, die het meest zijn gemeld (bij meer dan 10 op de 100 personen), betreffen het maagdarmkanaal, waarbij een gevoel van ziekzijn, diarree, vermoeidheid, overgeven, winderigheid en buikpijn de meest voorkomende zijn.
Tevens zijn afwijkende laboratoriumwaarden (bijv. bloed- of urinetesten) zeer vaak gemeld.
Overige, minder vaak gemelde bijwerkingen (bij meer dan een op honderd maar minder dan een op tien personen) die zich kunnen voordoen, zijn: huiduitslag, jeuk, eczeem en droge huid, verlies van haar, droge mond, hoofdpijn, perifere neuropathie (een stoornis van de zenuwen in de voeten en handen die zich kan voordoen als gevoelloosheid, â slapendâ gevoel, pijnscheuten of brandende pijn), coördinatiestoornis, flauwvallen, verwarring, zwakte, duizeligheid, depressie, angst, stemmingswisselingen, nachtelijk zweten en opvliegers, niet kunnen slapen, veranderde zin in vrijen/seks, verandering in smaak, wratten, zweren in de mond, uitdroging, buikpijn, spijsverteringsmoeilijkheden, koorts, pijn, constipatie, zowel verminderde als toegenomen eetlust, ontsteking van het maagdarmkanaal, aambeien, verkleurde ontlasting, verstoord zicht, pijn aan de ogen, verhoogde bloeddruk, luchtweginfecties, spierspasmen, gewrichtspijn, bloedophoping in het gewricht, pijn bij het plassen en urineweginfecties, koorts en rillingen, kortademigheid en pijn op de borst.
Verder zijn ontsteking van de lever, beroerte, allergische reacties, slaperigheid en nierfunctiestoornissen gemeld.
Uw arts zal regelmatig bloedtesten laten uitvoeren om mogelijke afwijkingen tijdig te kunnen ontdekken.
Er zijn gevallen gemeld van suikerziekte of verhoogde bloedsuikerspiegels bij patiënten die dit middel of andere proteaseremmers kregen.
62 Bij patiënten met hemofilie type A en B is melding gemaakt van een toename van bloedingen tijdens een behandeling met dit product of met een andere proteaseremmer.
Als dit bij u gebeurt, dient u onmiddellijk uw arts te raadplegen.
Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.
Dat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, vetophoping in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (â buffalo humpâ).
De oorzaak en langetermijneffecten van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.
Er zijn meldingen van pijn, drukpijn of zwakte van spieren, vooral in combinatie met antiretrovirale behandeling, waaronder proteaseremmers en nucleoside-analoga.
In zeldzame gevallen waren deze spieraandoeningen ernstig (rhabdomyolyse).
Als u een bijwerking ervaart die niet in deze bijsluiter staat vermeld, vertel het dan uw arts of apotheker.
Vertel het uw arts ook als u ernstige of ongewone symptomen hebt of als een bijwerking, die u denkt te hebben, verergert of aanhoudt.
5.
HOE BEWAART U INVIRASE
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Invirase
- Het werkzame bestanddeel is saquinavir.
Een Invirase-capsule bevat 228,7 mg
saquinavirmesilaat overeenkomend met 200 mg saquinavir.
- De andere bestanddelen zijn lactose (watervrij) 63,3 mg, microkristallijne cellulose, povidon,
natriumzetmeelglycolaat, talk en magnesiumstearaat.
De huls van de capsule bestaat uit gelatine, zwart, rood en geel ijzeroxide (E172), indigokarmijn (E132), titaniumdioxide (E171) en de drukinkt bevat titaniumdioxide (E171), schellak, soja-lecithine, polydimethylsiloxaan.
Hoe ziet Invirase er uit en de inhoud van de verpakking
Invirase 200 mg harde capsules zijn lichtbruin en groen van kleur.
Op beide helften van de capsulehuls is de aanduiding "ROCHE" en de code "0245" aangebracht.
Invirase is verkrijgbaar in een amberkleurig glazen flesje dat 270 capsules bevat.
Registratiehouder en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW,
63 Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant Roche Pharma AG, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Ä eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Ãsterreich Roche Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 177 380
Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Îλλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
64 Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
65 BIJSLUITER:INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
Invirase 500 mg filmomhulde tabletten Saquinavir
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter, het kan nodig zijn om deze nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Invirase en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Invirase inneemt 3.
Hoe wordt Invirase ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Invirase 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS INVIRASE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Invirase is een antiviraal middel.
Het behoort tot de klasse geneesmiddelen die proteaseremmers genoemd worden.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van HIV (Human Immunodeficiency Virus) - infectie.
Invirase wordt gebruikt door patiënten ouder dan 16 jaar die met HIV geïnfecteerd zijn.
Invirase wordt voor gebruik in combinatie met ritonavir en andere antiretrovirale geneesmiddelen voorgeschreven.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U INVIRASE INNEEMT
Neem Invirase niet in ⢠als u allergisch (overgevoelig) bent voor saquinavir, ritonavir of voor één van de andere bestanddelen (zie de rubriek "Belangrijke informatie over een bestanddeel van Invirase" en de rubriek "Wat bevat Invirase).). ⢠wanneer u leverziekte heeft met ernstige ziekteverschijnselen (bijv. geelzucht of hepatitis met ophoping van vocht in de buikholte, mentale verwarring en/of bloedingen vanuit aders in de slokdarm). ⢠wanneer u op dit moment één van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- - - - -
terfenadine en astemizol (vaak gebruikt om allergische symptomen te behandelen), pimozide (voor psychiatrische problemen), cisapride (voor brandend maagzuur of problemen met het spijsverteringsstelsel), ergot alkaloïden (gebruikt om migraine-aanvallen te behandelen), triazolam en oraal (via de mond ingenomen) midazolam (gebruikt als slaapmiddel en/of om angst te verminderen),
- - - -
amiodaron (gebruikt om abnormale hartslag te behandelen), flecaïnide en propafenon (geneesmiddelen voor het hart), rifampicine (gebruikt om tuberculose te voorkomen of te behandelen), simvastatine en lovastatine (gebruikt om cholesterol in het bloed te verlagen).
Wees extra voorzichtig met Invirase
66 U dient te weten dat Invirase/ritonavir een HIV-infectie niet geneest en dat infecties of andere aandoeningen die verband houden met de HIV-ziekte zich verder kunnen ontwikkelen.
Daarom moet u onder toezicht van uw arts blijven terwijl u Invirase/ritonavir gebruikt.
Het is niet aangetoond dat de behandeling met Invirase/ritonavir het risico verlaagt van de overdracht van HIV aan anderen middels seksuele contacten of besmetting door bloed.
Daarom moet u blijven doorgaan met het nemen van de vereiste voorzorgsmaatregelen om te voorkomen dat u het virus overdraagt aan iemand anders.
Op dit moment is er slechts beperkte informatie beschikbaar over het gebruik van Invirase/ritonavir bij kinderen jonger dan 16 jaar en volwassenen ouder dan 60 jaar.
Raadpleeg uw arts wanneer u een nierziektegeschiedenis heeft.
Laat het uw arts weten wanneer u een leverziektegeschiedenis heeft.
Patiënten met chronische hepatitis B of C, die worden behandeld met antiretrovirale middelen hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever en kunnen er bloedtesten nodig zijn om de leverfunctie te controleren.
Er zijn kwalen die u misschien heeft of heeft gehad en die speciale aandacht vereisen voordat u Invirase/ritonavir gaat gebruiken.
Daarom dient u, vóór u met de behandeling begint, ervoor te zorgen dat uw arts weet dat u suikerziekte, diarree hebt of dat u allergisch bent (zie rubriek 4).
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een ontsteking door voorgaande infecties.
Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren.
Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt (zie rubriek 4).
Bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kan herverdeling, ophoping of verlies van lichaamsvet optreden.
Als u veranderingen in het lichaamsvet opmerkt, neem dan contact op met uw arts (zie rubriek 4) of dat u bepaalde suikers niet verdraagt (zie de rubriek "Belangrijke informatie over een bestanddeel van Invirase")..
Botproblemen:
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot).
Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht).
Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Invirase/ritonavir mag gebruikt worden met een aantal andere geneesmiddelen die gewoonlijk gebruikt worden bij HIV-infectie.
Er zijn andere geneesmiddelen die niet samen met Invirase/ritonavir gebruikt mogen worden (zie de rubriek â Neem Invirase niet inâ) of die een verlaging van de dosis van dat geneesmiddel of Invirase of ritonavir noodzakelijk maken.
Vraag uw arts of apotheker naar meer informatie over het gebruik van Invirase/ritonavir met andere geneesmiddelen.
67 Geneesmiddelen, die een wisselwerking met saquinavir en/of ritonavir kunnen hebben, omvatten:
- andere antivirale HIV-middelen (bijv. nelfinavir, indinavir, nevirapine, delavirdine, efavirenz),
- sommige geneesmiddelen die het afweersysteem beïnvloeden (bijv. ciclosporine, sirolimus
(rapamycine), tacrolimus),
- verschillende steroïden (bijv. dexamethason, ethinylestradiol, fluticason),
- bepaalde geneesmiddelen voor het hart (bijv. calcium-kanaalblokkeerders, kinidine, digoxine),
- geneesmiddelen die gebruikt worden om het cholesterol in het bloed te verlagen (bijv.
statinen),
- anti-schimmels (ketoconazol, itraconazol),
- geneesmiddelen tegen stuipen (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine),
- kalmerende/versuffende middelen (bijv. midazolam toegediend via een injectie),
- bepaalde antibiotica (bijv. claritromycine, erytromycine, quinupristine /
dalfopristine, dapson, rifabutine),
- geneesmiddelen die gebruikt worden om erectiestoornissen te behandelen (sildenafil,
vardenafil, tadalafil),
- geneesmiddelen om depressie te behandelen (bijv. nefazodon, tricyclische antidepressiva),
- antistollingsgeneesmiddelen (warfarine),
- kruidenpreparaten met sint-janskruid en knoflookcapsules,
- bepaalde geneesmiddelen tegen overmatige maagzuurproductie (bijv. omeprazol of andere
protonpomp remmers).
Daarom dient u Invirase/ritonavir niet zonder toestemming van uw arts samen met andere geneesmiddelen te gebruiken.
Als u sildenafil, vardenafil of tadalafil gebruikt, samen met Invirase/ritonavir, bespreek dan met uw arts de mogelijke interacties tussen deze geneesmiddelen en de mogelijke bijwerkingen.
Als u sildenafil, vardenafil of tadalafil samen met Invirase/ritonavir gebruikt, heeft u kans op bijwerkingen zoals lage bloeddruk, flauwvallen, gezichtsveranderingen en erectie van de penis die langer dan 4 uur duurt.
Als een erectie langer dan 4 uur duurt, moet u onmiddellijk medische hulp krijgen om een blijvende schade aan uw penis te voorkomen.
Uw arts kan u deze symptomen uitleggen.
Als u een oraal anticonceptiemiddel gebruikt om zwangerschap te voorkomen, dan dient u een aanvullende of ander soort anticonceptie te gebruiken omdat ritonavir de werking van orale anticonceptiemiddelen kan verminderen.
Inname van Invirase met voedsel en drank Invirase moet samen met ritonavir en tijdens of na een maaltijd ingenomen worden.
Zwangerschap en borstvoeding Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Vertel het uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Dit geneesmiddel mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt na overleg met uw arts.
U mag geen borstvoeding geven wanneer u Invirase/ritonavir gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is niet getest of Invirase invloed heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te gebruiken.
Duizeligheid en vermoeidheid zijn echter gemeld tijdens behandeling met Invirase.
Bestuur geen voertuigen en gebruik geen machines indien deze verschijnselen bij u optreden.
Belangrijke informatie over een bestanddeel van Invirase Elke filmomhulde tablet bevat 38,5 mg lactose (monohydraat).
Als uw arts u verteld heeft dat u een intolerantie hebt voor sommige suikers, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
68 3.
HOE WORDT INVIRASE INGENOMEN
Volg bij inname van Invirase/ritonavir nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Invirase wordt geleverd als filmomhulde tabletten van 500 mg.
Invirase is tevens beschikbaar in de vorm van 200 mg harde capsules voor patiënten waarvoor de 500 mg filmomhulde tablet niet geschikt is.
Uw arts zal Invirase in combinatie met Norvir (ritonavir) en andere HIV- geneesmiddelen voorschrijven.
De dosering van Invirase is twee filmomhulde tabletten van 500 mg met één capsule Norvir (ritonavir) van 100 mg tweemaal daags.
Invirase dient tegelijk met Norvir (ritonavir) en tijdens of na een maaltijd te worden ingenomen.
De filmomhulde tabletten dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt.
Wat u moet doen als u meer van Invirase heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer dan de voorgeschreven dosis Invirase/ritonavir heeft ingenomen, moet u contact opnemen met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Invirase in te nemen Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u een dosis vergeet, neem deze dan alsnog in zodra u eraan denkt, samen met wat voedsel.
Volg daarna weer gewoon het voorgeschreven schema.
Verander niet zelf de voorgeschreven dosis.
Als u stopt met het innemen van Invirase Blijf dit geneesmiddel innemen tenzij uw arts u andere aanwijzingen geeft.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Invirase/ritonavir bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt.
Tijdens de behandeling van een HIV-infectie is het niet altijd mogelijk een onderscheid te maken tussen de ongewenste effecten veroorzaakt door Invirase of door een ander geneesmiddel, dat u tegelijkertijd gebruikt, of door de complicaties van de infectie.
Het is daarom van groot belang dat u uw arts op de hoogte stelt van elke verandering in uw lichamelijke toestand.
De bijwerkingen van saquinavir, ingenomen samen met ritonavir, die het meest zijn gemeld (bij meer dan 10 op de 100 personen), betreffen het maagdarmkanaal, waarbij een gevoel van ziekzijn, diarree, vermoeidheid, overgeven, winderigheid en buikpijn de meest voorkomende zijn.
Tevens zijn afwijkende laboratoriumwaarden (bijv. bloed- of urinetesten) zeer vaak gemeld.
Overige, minder vaak gemelde bijwerkingen (bij meer dan een op honderd maar minder dan een op tien personen) die zich kunnen voordoen, zijn: huiduitslag, jeuk, eczeem en droge huid, verlies van haar, droge mond, hoofdpijn, perifere neuropathie (een stoornis van de zenuwen in de voeten en handen die zich kan voordoen als gevoelloosheid, â slapendâ gevoel, pijnscheuten of brandende pijn), coördinatiestoornis, flauwvallen, verwarring, zwakte, duizeligheid, depressie, angst, stemmingswisselingen, nachtelijk zweten en opvliegers, niet kunnen slapen, veranderde zin in vrijen/seks, verandering in smaak, wratten, zweren in de mond, uitdroging, buikpijn, spijsverteringsmoeilijkheden, koorts, pijn, constipatie, zowel verminderde als toegenomen eetlust, ontsteking van het maagdarmkanaal, aambeien, verkleurde ontlasting, verstoord zicht, pijn aan de ogen, verhoogde bloeddruk, luchtweginfecties, spierspasmen, gewrichtspijn, bloedophoping in het gewricht, pijn bij het plassen en urineweginfecties, koorts en rillingen, kortademigheid en pijn op de borst.
Verder zijn ontsteking van de lever, beroerte, allergische reacties, slaperigheid en nierfunctiestoornissen gemeld
Uw arts zal regelmatig bloedtesten laten uitvoeren om mogelijke afwijkingen tijdig te kunnen ontdekken.
69 Er zijn gevallen gemeld van suikerziekte of verhoogde bloedsuikerspiegels bij patiënten die dit middel of andere proteaseremmers kregen.
Bij patiënten met hemofilie type A en B is melding gemaakt van een toename van bloedingen tijdens een behandeling met dit product of met een andere proteaseremmer.
Als dit bij u gebeurt, dient u onmiddellijk uw arts te raadplegen.
Antiretrovirale combinatietherapie kan de lichaamsvorm veranderen als gevolg van een veranderde vetverdeling.
Dat kan onder meer zijn verlies van vet uit armen, benen en het gezicht, vetophoping in de buik en andere inwendige organen, borstvergroting en vetknobbels in de nek (â buffalo humpâ).
De oorzaak en langetermijneffecten van deze verschijnselen zijn momenteel onbekend.
Antiretrovirale combinatietherapie kan ook leiden tot een hogere concentratie melkzuur en suiker in het bloed, hyperlipidemie (verhoogde vetconcentratie in het bloed) en verminderde gevoeligheid voor insuline.
Er zijn meldingen van pijn, drukpijn of zwakte van spieren, vooral in combinatie met antiretrovirale behandeling, waaronder proteaseremmers en nucleoside-analoga.
In zeldzame gevallen waren deze spieraandoeningen ernstig (rhabdomyolyse).
Als u een bijwerking ervaart die niet in deze bijsluiter staat vermeld, vertel het dan uw arts of apotheker.
Vertel het uw arts ook als u ernstige of ongewone symptomen hebt of als een bijwerking, die u denkt te hebben, verergert of aanhoudt.
5.
HOE BEWAART U INVIRASE
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen.
Voor Invirase zijn er geen speciale bewaarcondities.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Invirase
- Het werkzame bestanddeel is saquinavir.
Een Invirase filmomhulde tablet bevat 500 mg
saquinavir als saquinavirmesilaat.
- De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, croscarmellose natrium, povidon,
lactose (monohydraat) 38,5 mg, magnesiumstearaat, hypromellose, titaniumdioxide (E171), talk, glycerol triacetaat, geel ijzeroxide (E172) en rood ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Invirase er uit en de inhoud van de verpakking
Invirase 500 mg filmomhulde tabletten zijn lichtoranje tot grijsachtig of bruinachtig oranje met een ovale vorm en met de markering â SQV 500â op de ene zijde en â ROCHEâ op de andere zijde.
Eén plastic (HDPE) flacon bevat 120 tabletten.
Registratiehouder en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Roche Registration Limited, 6 Falcon Way,
70 Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Verenigd Koninkrijk.
Fabrikant Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Duistland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien N.V.
Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ Ð Ð¾Ñ ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÐÐРТел: +359 2 818 44 44
Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Ä eská republika Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta (See United Kingdom)
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Ãsterreich Roche Eesti OÃ Tel: + 372 - 6 177 380
Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Îλλάδα Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica QuÃmica, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija Roche farmacevtska druž ba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
71 Ãsland Roche a/s c/o Icepharma hf SÃmi: +354 540 8000
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
KÏÏÏÎ¿Ï Î.Î.ΣÏαμάÏÎ·Ï & Σια ÎÏδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva UAB â Roche Lietuvaâ Tel: +370 5 2546799
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
72
| human medication | Invirase |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/612
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
IONSYS
EPAR- samenvatting voor de burger
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd is eveneens in het EPAR opgenomen.
Wat is IONSYS?
IONSYS is een iontoforetisch transdermaal systeem (ITS). dat de werkzame stof fentanylhydrochloride. via de huid aan het lichaam toedient.
Waarvoor wordt IONSYS gebruikt?
IONSYS wordt gebruikt voor pijnbestrijding na een operatie bij patiënten die in het ziekenhuis verblijven.
Hoe wordt IONSYS gebruikt?
Patiënten krijgen IONSYS na een operatie.
Het is een systeem voor pijnbestrijding dat door de patiënt zelf wordt bediend.
Een arts of verpleegkundige brengt het transdermale systeem op de borst of op de bovenarm van de patiënt aan.
Wanneer de patiënt pijn heeft, drukt hij op knop van het IONSYS- systeem om de afgifte van een dosis fentanyl (40 microgram) in gang te zetten.
IONSYS kan tot zes keer per uur worden toegediend, maar binnen een etmaal mogen maximaal 80 doses worden afgegeven.
Het systeem werkt tot 24 uur na toediening van de eerste dosis of, als dat eerder is, totdat 80 doses zijn afgegeven.
Het systeem moet door een arts of verpleegkundige worden verwijderd.
Hoe werkt IONSYS?
IONSYS bevat de werkzame stof fentanyl, een sterk pijnstillend middel.
Fentanyl is een opiumderivaat, een bekende stof die al vele jaren bij pijnbestrijding wordt gebruikt.
Fentanyl bevindt zich in een reservoir.
Wanneer de patiënt IONSYS activeert, verplaatst een zwakke elektrische stroom een vooraf bepaalde hoeveelheid fentanyl vanuit het reservoir door de huid in de bloedbaan.
Wanneer het middel zich eenmaal in de bloedbaan bevindt, werkt het in op de receptoren in de hersenen en het ruggemerg om pijn te voorkomen.
Hoe is IONSYS onderzocht?
De effecten van IONSYS werden in experimentele modellen getest, voordat het middel bij mensen werd onderzocht.
Er werden vier grote studies verricht met ongeveer 800 postoperatieve patiënten.
In drie van deze studies werd IONSYS vergeleken met een placebo (een soortgelijke transdermaal systeem als IONSYS, maar die geen medicatie afgaf).
In deze studies werd het aantal patiënten gemeten dat de behandeling stopte omdat de pijn niet voldoende werd verlicht.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 85 45 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2008 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged In de vierde studie werd IONSYS vergeleken met morfine, die via injecties in een ader wordt toegediend.
Daarbij werd gekeken naar het aantal patiënten dat de verlichting van de pijn als â goedâ of â uitstekendâ beoordeelde.
Welk voordeel bleek IONSYS tijdens de studies te hebben?
In de studies waarbij IONSYS met een placebo werd vergeleken, was het aantal patiënten dat stopte met de behandeling omdat de pijn niet afnam, lager in de groep met IONSYS behandelde patiënten.
Hieruit blijkt dat IONSYS een voordeel heeft voor postoperatieve pijnbestrijding.
De resultaten van het onderzoek waarbij IONSYS met morfine werd vergeleken, waren te gering om te kunnen vaststellen of beide middelen even werkzaam zijn bij pijnbestrijding.
Welk risico houdt het gebruik van IONSYS in?
De meest voorkomende bijwerkingen die tijdens de studies met IONSYS werden gemeld (meer dan 10% van de patiënten) waren: misselijkheid (zich ziek voelen), braken, hoofdpijn en erytheem (roodheid van de huid) op de plaats van toediening.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van bijwerkingen van IONSYS.
Er bestaat weliswaar een risico van misbruik van Fentanyl, de werkzame stof van IONSYS, maar dit is in het geval van IONSYS laag, omdat het geneesmiddel maar voor een korte periode wordt gebruikt.
IONSYS mag alleen in het ziekenhuis worden gebruikt, en mag niet toegediend worden bij patiënten met problemen aan de luchtwegen (zoals ademhalingsmoeilijkheden), hart-, lever- of nierproblemen.
Zie de bijsluiter voor de volledige lijst van contra-indicaties.
Waarom is IONSYS goedgekeurd?
Het CHMP kwam tot de conclusie dat IONSYS potentiële voordelen biedt ten opzichte van systemen waarbij de pijnstiller intraveneus wordt toegediend: het is niet-invasief, naaldvrij en voorgeprogrammeerd en kan door de patiënt bediend worden.
Het CHMP besloot dan ook dat de voordelen van IONSYS voor het beheersen van acute gematigde tot zware postoperatieve pijn bij uitsluitend toepassing in een ziekenhuis, groter waren dan de risicoâ s.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van het middel.
Welke maatregelen worden genomen om veilig gebruik van IONSYS te waarborgen?
De fabrikant van IONSYS zal toezicht houden op de belangrijkste veiligheidsrisicoâ s die met het gebruik van IONSYS gepaard gaan, zoals overdosis, misbruik, verslaving of verkeerd gebruik, en zal een voorlichtingsprogramma opstarten voor patiënten, artsen en personeel in de gezondheidszorg, gericht op minimalisering van het risico en op ondersteuning van het veilige en doelmatige gebruik van het middel.
Meer informatie over IONSYS:
Op 24 januari 2006 verleende de Europese Commissie de firma Janssen-Cilag International NV een vergunning voor het in de handel brengen van IONSYS die in de hele Europese Unie geldig is.
Klik hier voor het volledige EPAR voor IONSYS.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 10-2007.
©EMEA 2008
2/2
EU-nummer EU/1/05/326/001
Fantasienaam Ionsys
Sterkte 40 µg/dosis
Farmaceutische vorm Systeem van transdermale ionoforese
Toedieningsweg Transdermaal gebruik
Verpakking Sachets nylon/alu/copolymeer of polyethyleen en polymethacrylzuur
Verpakkingsgrootte 1 sachet in karton
1/1
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IONSYS 40 microgram per dosis, iontoforetisch transdermaal systeem
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk IONSYS-systeem bevat 10,8 mg fentanylhydrochloride, equivalent aan 9,7 mg fentanyl, en levert 40 microgram fentanyl per dosis, tot een maximum van 3,2 mg (80 doses).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Iontoforetisch transdermaal systeem (ITS).
IONSYS bestaat uit een compact elektronisch regelmechanisme en twee hydrogelreservoirs, waarvan er één fentanylhydrochloride bevat in een gelformulering.
IONSYS is bedoeld voor naaldvrije afgifte van de medicatie, geïnitieerd door de patiënt.
Het bovenste deel van het product is wit en bevat de opdruk â IONSYSâ¢â.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
IONSYS is geïndiceerd voor de behandeling van acute, matige tot ernstige postoperatieve pijn en mag alleen worden gebruikt in een ziekenhuisomgeving.
4.2 Dosering en wijze van toediening
IONSYS is uitsluitend bedoeld voor gebruik in het ziekenhuis.
Vanwege het bekende gevaar voor misbruik van fentanyl moeten artsen bij hun patiënten nagaan of er een mogelijke voorgeschiedenis van drugmisbruik is (zie rubriek 4.4).
Speciale voorzorgen bij het verwijderen moeten in acht worden genomen (zie rubriek 6.6).
IONSYS mag alleen door de patiënt worden geactiveerd.
Voor een operatie moet de arts/verpleging de patiënt goed informeren over het postoperatief gebruik van IONSYS.
IONSYS geeft 40 microgram per geïnitieerde dosis, tot maximaal 240 microgram (6 doses die elk gedurende 10 minuten worden afgegeven) af per uur, maar niet meer dan een maximum van 80 doses in 24 uur.
Vóór aanvang van de behandeling met IONSYS moeten de patiënten worden getitreerd tot een aanvaardbaar niveau van analgesie.
De patiënt mag het systeem alleen activeren wanneer hij pijn heeft.
IONSYS werkt tot 24 uur na toediening van de eerste dosis of, als dat eerder is, totdat 80 doses zijn toegediend.
Daarna wordt het systeem inactief.
Als de patiënt een dosis probeert toe te dienen na 80 doses of 24 uur na de eerste dosis, zal het systeem niet reageren (geen rood lichtje, geen pieptoon).
De maximale duur van de behandeling is 72 uur (3 systemen); voor de meeste patiënten is één systeem echter voldoende.
De patiënten mogen niet meer dan één systeem tegelijk dragen.
Gebruikte systemen mogen niet opnieuw bij een patiënt worden aangebracht.
2 De patiënt moet ervoor zorgen dat het IONSYS-systeem niet nat wordt.
Langdurig contact met water kan een invloed hebben op de werking van het systeem en kan defecten veroorzaken of heeft tot gevolg dat het systeem loskomt van de huid.
IONSYS moet worden verwijderd voordat de patiënt het ziekenhuis verlaat.
Kinderen en adolescenten
IONSYS wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar aangezien er onvoldoende gegevens beschikbaar zijn met betrekking tot veiligheid en werkzaamheid.
Ouderen
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van IONSYS bij patiënten > 75 jaar.
Oudere patiënten moeten zorgvuldig in de gaten worden gehouden op verschijnselen van fentanyltoxiciteit.
IONSYS -testinstructies voor de apotheker of andere medewerker in de gezondheidszorg (de test moet vóór aflevering worden uitgevoerd): zie rubriek 6.6.
Applicatiemethode
Het IONSYS-systeem mag niet worden gebruikt als de verzegeling van het zakje is verbroken.
LED = licht-emitterende diode
IONSYS moet worden aangebracht op intacte, niet-geïrriteerde en niet-bestraalde huid van de borst of buitenzijde van de bovenarm.
IONSYS mag niet worden aangebracht op afwijkende huidlocaties, zoals littekens, brandwonden, tatoeages etcetera.
Haren op de applicatieplaats moeten vóór het aanbrengen van het systeem worden afgeknipt (niet afgeschoren).
Een nieuw IONSYS systeem mag niet worden aangebracht op een eerder gebruikte plaats op de huid.
De applicatieplaats moet worden gereinigd met een standaard alcoholwatje en de huid moet helemaal droog zijn alvorens het IONSYS-systeem wordt aangebracht.
Er mogen geen zeep, olie, lotion of andere middelen gebruikt worden die de huid kunnen irriteren of de absorptie-eigenschappen van de huid kunnen veranderen.
Het zakje met IONSYS moet worden geopend door het te scheuren vanaf de voorgesneden inkeping en vervolgens voorzichtig verder te trekken langs de bovenkant van het zakje.
Het systeem moet uit het zakje worden gehaald en onmiddellijk worden gebruikt.
Het droogmiddel dient te worden verwijderd na opening van het zakje.
Gebruik het systeem niet en bezorg het terug aan de fabrikant indien er geen droogmiddel aanwezig is, of indien het droogmiddel niet intact is.
De doorzichtige, plastic beschermlaag van de kleeflaag moet worden verwijderd en weggegooid.
Hierbij mogen de gels niet worden aangeraakt.
3 Het IONSYS-systeem moet gedurende minstens 15 seconden stevig op de huid worden gedrukt, met de klevende zijde naar beneden.
Oefen de druk uit met de vingers in de buurt van de buitenste randen van het systeem en zorg ervoor dat het systeem goed aan de huid hecht, zodat het tijdens de volgende 24 uur blijft zitten.
Incidenteel kan het IONSYS-systeem loslaten.
Als dit gebeurt, kan een niet- allergene kleefband gebruikt worden om ervoor te zorgen dat alle randen van het systeem compleet contact maken met de huid.
Hierbij moet u ervoor zorgen dat alle randen van het systeem volledig contact maken met de huid.
Let erop dat u niet op de doseerknop of het rode lichtje drukt, of dat u er kleefband over aanbrengt.
Dosisafgifte
Aan de bovenkant van het IONSYS-systeem bevinden zich een verzonken doseerknop en een rood lichtje.
Om een dosis fentanyl toe te dienen, moet de patiënt de doseerknop twee keer in drie seconden indrukken.
IONSYS mag alleen door de patiënt worden geactiveerd.
Een pieptoon geeft aan dat de afgifte van de dosis begint; gedurende de 10 minuten van de dosisafgifte blijft het rode lichtje branden.
De afgifte van een volgende dosis kan pas worden gestart als de voorafgaande afgiftecyclus van 10 minuten helemaal voorbij is.
Het drukken op de doseerknop tijdens de afgifte van een dosis leidt er niet toe dat extra medicatie wordt toegediend.
Het rode lichtje gaat uit nadat de 10-minutendosis is afgegeven.
Schatting van het aantal doses dat het systeem heeft afgegeven
Tussen de afgifte van de doses knippert het rode lichtje met een puls van 1 seconde en geeft daarmee het aantal doses aan dat tot dan toe is toegediend.
Elke lichtpuls van 1 seconde wijst erop dat er tot maximaal vijf doses zijn toegediend.
Dat wil zeggen, één lichtpuls van 1 seconde vertegenwoordigt 1 tot 5 doses; twee pulsen vertegenwoordigen 6-10 doses; drie pulsen vertegenwoordigen 11-15 doses; en zo verder tot 16 pulsen die 76-80 afgegeven doses vertegenwoordigen.
Ook tijdens de afgifte van een geïnitieerde dosis kan het aantal afgegeven dosis worden opgevraagd.
Hiervoor moet de doseerknop één keer worden ingedrukt.
Het rode lichtje knippert dan zoals hierboven beschreven om het aantal geïnitieerde doses aan te geven die tot op dat moment zijn toegediend.
Het opvragen van het aantal doses heeft geen invloed op de dosisafgifte.
Verwijdering
IONSYS mag op elk moment worden verwijderd.
Als een systeem is verwijderd, mag hetzelfde systeem niet nog eens worden aangebracht.
Na 24 uur gebruik of nadat 80 doses zijn afgegeven, verwijdert u het IONSYS-systeem door het rode flapje voorzichtig omhoog te tillen en het systeem los te trekken van de applicatieplaats.
Als de patiënt bijkomende pijnbestrijding nodig heeft of als de pijnbestrijding moet worden voortgezet, kan een nieuw systeem worden aangebracht op een nieuwe plaats op de huid aan de buitenkant van de bovenarm of op de borst.
Het oplossen van problemen
Elk IONSYS-systeem levert de geïnitieerde doses fentanyl af gedurende ongeveer 10 minuten.
Bij het vermoeden van een technische storing moet het medisch personeel of de patiënt zelf gedurende de volgende dosis in de gaten houden of het rode lichtje brandt en of er geluidssignalen (pieptonen) zijn.
In de tabel hieronder staan de verschillende foutmeldingen die kunnen voorkomen weergegeven, evenals de op te volgen instructies:
Foutmelding frequentie 2 pieptonen die 8 keer worden herhaald (ongeveer 15 seconden) en het rode lichtje dooft voordat 10 minuten om zijn
Instructies Er kunnen nog maximaal 2 pogingen worden gedaan om de afgifte van een dosis te starten.
Als alle pogingen falen moet het systeem worden verwijderd en moet een nieuw systeem op een nieuwe plaats op de huid worden
4
Foutmelding frequentie
Instructies aangebracht.
4 aanhoudende pieptonen en het rode lichtje dooft voordat 10 minuten om zijn
Het systeem kan niet opnieuw worden opgestart.
Het moet worden verwijderd en er moet een nieuw systeem op een nieuwe plaats op de huid worden aangebracht.
Het rode lichtje brandt niet
Het systeem moet worden verwijderd en een nieuw systeem moet worden aangebracht op een nieuwe plaats op de huid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
IONSYS mag alleen door de patiënt worden geactiveerd om mogelijke overdosering te voorkomen.
IONSYS mag alleen worden gebruikt in het ziekenhuis.
Orale inname van de fentanylbevattende gel kan levensbedreigende hypoventilatie veroorzaken of tot de dood leiden.
Raak de gel niet aan en zorg ervoor dat de gel niet in contact komt met de mond of andere slijmvliezen.
Na gebruik bevindt er zich nog een mogelijk gevaarlijke hoeveelheid fentanyl in het IONSYS-systeem.
Zie rubriek 6.6 voor Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen.
Verwijder het IONSYS-systeem vóór een MRI-procedure (Magnetic Resonance Imaging), cardioversie of defibrillatie.
Mogelijk misbruik en afhankelijkheid
De werkzame stof in IONSYS is fentanyl, waarvan het mogelijke misbruik bekend is.
Artsen moeten bij hun patiënten nagaan of er een mogelijke voorgeschiedenis van drugmisbruik bestaat en die patiënten moeten nauwgezet opgevolgd worden.
Omdat IONSYS alleen bestemd is voor kortdurend gebruik, zijn de risicoâ s verbonden aan mogelijke afhankelijkheid niet van belang.
Tijdens de klinische studies werd er ook geen bewijs van misbruik van het systeem vastgesteld.
Ademhalingsdepressie
Zoals alle krachtige opioïden kan ook IONSYS aanzienlijke ademhalingsdepressie veroorzaken.
Daarom moeten de patiënten in de gaten worden gehouden (zie ook rubriek 4.9).
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die werkzaam zijn op het centraal zenuwstelsel kan het risico op ademhalingsdepressie verhogen (zie rubriek 4.5).
Chronische longziekte
Bij patiënten met een chronische obstructieve longziekte en bij patiënten met een aandoening die aanleiding kan geven tot hypoventilatie, kunnen ernstigere bijwerkingen voorkomen.
Bij dergelijke patiënten kunnen opioïden de ademhalingsprikkel verminderen en de weerstand van de luchtwegen verhogen.
Hoofdletsels en verhoogde intracraniale druk
5 IONSYS mag niet worden gebruikt bij patiënten die bijzonder gevoelig zijn voor de intracraniale effecten van CO2-retentie, zoals patiënten bij wie een verhoogde intracraniale druk, verminderd bewustzijn of coma is aangetoond.
Opioïden kunnen het klinisch beeld van patiënten met een hoofdletsel maskeren.
IONSYS moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een hersentumor.
Hartziekte
Fentanyl kan bradycardie of hypotensie veroorzaken en moet daarom met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met bradycardieën of een belangrijke cardiovasculaire ziekte.
Paralytische ileus
IONSYS moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een paralytische ileus.
Leverziekte
Fentanyl wordt in de lever omgezet in inactieve metabolieten.
Bij patiënten met een leverziekte kan de eliminatie vertraagd zijn.
Patiënten met een verminderde leverfunctie moeten zorgvuldig in de gaten worden gehouden op verschijnselen van fentanyltoxiciteit.
Nierziekte
Minder dan 10% van toegediende fentanyl wordt onveranderd door de nieren uitgescheiden.
In tegenstelling tot morfine worden er geen actieve fentanylmetabolieten door de nieren uitgescheiden.
Uit data van patiënten met nierfalen die intraveneus fentanyl kregen, valt af te leiden dat het verdelingsvolume van fentanyl door dialyse kan veranderen.
Dit kan invloed hebben op de fentanylserumconcentratie.
Patiënten met een verminderde nierfunctie die met IONSYS worden behandeld, moeten zorgvuldig in de gaten worden gehouden op verschijnselen van fentanyltoxiciteit.
Ouderen
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van IONSYS bij patiënten > 75 jaar.
Oudere patiënten moeten zorgvuldig in de gaten worden gehouden op verschijnselen van fentanyltoxiciteit.
Obese patiënten
De werkzaamheid en de veiligheid bij patiënten met een â body mass indexâ groter dan 40 is niet aangetoond.
Gehoorvermindering
IONSYS moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met gehoorproblemen, die mogelijk de geluidssignalen van het systeem niet goed kunnen horen.
Operaties aan de thorax/borstkas en bovenin de buikholte
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met operaties aan de thorax/borstkas en bovenin de buikholte.
IONSYS moet bij deze patiënten dan ook met voorzichtigheid worden gebruikt.
Cystische fibrose
De werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met cystische fibrose werd niet aangetoond.
6 Lichamelijke toestand
De veiligheid van IONSYS is niet aangetoond bij patiënten met een fysieke status klasse IV volgens de â American Society of Anesthesiologists (ASA )â -classificatie.
In het begin van elke nieuwe IONSYS-applicatie kan de patiënt IONSYS vaker doseren dan tijdens de rest van de doseerperiode van 24 uur, vanwege de lagere absorptie van fentanyl uit het systeem gedurende de eerste uren (zie rubriek 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er werden alleen interacties onderzocht bij volwassenen.
Het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken, zoals andere opioïden, sedativa of hypnotica, algemene anesthetica, fenothiazinen, kalmerende middelen, skeletspierrelaxantia, sederende antihistaminica en alcoholische dranken, kan tot een bijkomende onderdrukking van het centraal zenuwstelsel leiden.
Hypoventilatie, hypotensie en diepe sedatie of coma kunnen optreden.
Daarom is bij gelijktijdig gebruik van een van deze geneesmiddelen met IONSYS bijzondere aandacht voor de patiënt en verdere opvolging noodzakelijk.
Fentanyl, een werkzame stof met een hoge klaring, wordt snel en uitvoerig gemetaboliseerd, hoofdzakelijk door CYP3A4.
Itraconazol, een krachtige CYP3A4-remmer, had in een dosis van 200 mg/dag oraal gedurende 4 dagen geen significant effect op de farmacokinetiek van intraveneus toegediende fentanyl.
Orale ritonavir, een van de krachtigste CYP3A4-remmers, verminderde de klaring van intraveneuze fentanyl met tweederde.
Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-remmers, zoals ritonavir, met IONSYS kan tot een verhoging van de plasmaconcentratie van fentanyl leiden.
Hierdoor kunnen zowel de therapeutische effecten als de bijwerkingen toenemen of langer aanhouden, en kan ernstige ademhalingsdepressie optreden.
In deze situatie is bijzondere aandacht voor de patiënt en verdere opvolging aangewezen.
Gelijktijdig gebruik van ritonavir of andere CYP3A4-remmers met IONSYS wordt niet aanbevolen, tenzij de patiënt zorgvuldig wordt opgevolgd.
IONSYS wordt niet aanbevolen voor gebruik door patiënten die in de voorafgaande 14 dagen met een monoamineoxidase (MAO) - remmer zijn behandeld, omdat een ernstige en onvoorspelbare toename van de werking van MAO-remmers met opioïde analgetica is gerapporteerd.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van fentanyl door zwangere vrouwen.
Onderzoek bij dieren heeft reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Het mogelijke risico bij de mens is onbekend.
IONSYS mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk.
Toediening tijdens de bevalling wordt niet aangeraden, omdat fentanyl de placenta passeert en het ademhalingscentrum van de foetus gevoelig is voor opiaten.
Indien IONSYS tijdens de bevalling wordt gegeven, moet een antidotum voor het kind onmiddellijk beschikbaar zijn.
Na langdurige behandeling met fentanyl kunnen bij de neonaat ontwenningsverschijnselen optreden.
Borstvoeding
Fentanyl wordt in de moedermelk uitgescheiden.
Borstvoeding wordt niet aanbevolen gedurende 24 uur na verwijdering van IONSYS.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd/fertiliteit
7 Zie rubriek 5.3 (reproductietoxiciteit).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
IONSYS heeft een grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Fentanyl kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken, en daarom mogen patiënten alleen een auto besturen of zware machines bedienen als voldoende tijd is verstreken na de toediening van IONSYS.
4.8 Bijwerkingen
In gecontroleerde klinische studies is de veiligheid van IONSYS 40 microgram geëvalueerd bij in totaal 791 patiënten.
De bijwerkingen die het meest frequent werden gerapporteerd, waren misselijkheid, braken, hoofdpijn en jeuk.
Deze bijwerkingen waren meestal licht of matig van ernst.
De volgende bijwerkingen die op zijn minst mogelijk gerelateerd waren aan de behandeling, zijn in de klinische studies gemeld.
Omdat niet al deze reacties door de onderzoekers eenduidig aan IONSYS werden toegeschreven, kan een oorzakelijk verband niet worden vastgesteld.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/10)
Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/100 tot < 1/10)
Soms voorkomende bijwerkingen (> 1/1000 tot < 1/100)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vasodilatatie
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid Slaperigheid
Agitatie Abnormale dromen Angst Slapeloosheid Hallucinaties Depressie Hypesthesie Zenuwachtigheid Tremor Vertigo
Hartaandoeningen
Hypotensie
Tachycardie Bradycardie Hypertensie Migraine Syncope
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Myalgie Oedeem Hypocalciëmie Hypoglykemie Hypokaliëmie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hypoxie
Apnoe Hik Hypoventilatie Dyspnoe Longaandoening Toename van hoest Rhinitis
8
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/10)
Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1/100 tot < 1/10)
Soms voorkomende bijwerkingen (> 1/1000 tot < 1/100)
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid Braken
Obstipatie Flatulentie
Oprispingen Maag-darmaandoening Ileus Droge mond Dyspepsie Anorexia
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Jeuk
Rash Ontsteking van wondplaats Oedeem
Nier- en urineweg- aandoeningen
Urineretentie
Oligurie Mictiestoornis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen * APRâ s = applicatieplaatsreacties
Hoofdpijn, * APRâ s - erytheem
*APRâs â jeuk, blaasjes Koorts
*APRâsâ papels/pustulae, zweten, droge & schilferachtige huid, brandend gevoel Buikpijn Rugpijn Pijn Koude rillingen
4.9 Overdosering
Symptomen
De verschijnselen van fentanyl-overdosering zijn een toename van de farmacologische effecten, met ademhalingsdepressie als meest ernstige verschijnsel.
Behandeling
Onmiddellijke maatregelen voor de behandeling van ademhalingsdepressie zijn: verwijdering van het IONSYS-systeem en lichamelijke of verbale stimulatie van de patiënt.
Hierna kan toediening plaatsvinden van een specifieke opioïdantagonist, zoals naloxon.
Ademhalingsdepressie na een overdosis kan langer aanhouden dan de werkingsduur van de opioïdantagonist.
De antagonisten kunnen een korte halfwaardetijd hebben, waardoor herhaalde toediening of continue infusie nodig kan zijn.
Omkering van het narcotisch effect kan leiden tot een acute pijnaanval en tot het vrijkomen van catecholaminen.
Als de klinische situatie het vereist kunnen maatregelen worden genomen om de luchtwegen vrij te maken en vrijte houden, eventueel met een orofaryngeale luchtweg of endotracheale tube Indien nodig moet zuurstof worden toegediend en moet de ademhaling worden ondersteund of verder in de gaten worden gehouden.
Zorg dat de lichaamtemperatuur op peil blijft en de patiënt voldoende vocht inneemt.
Bij ernstige of aanhoudende hypotensie, moet aan hypovolemie worden gedacht.
De patiënt moet dan worden behandeld met adequate parenterale vochttoediening.
9 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: opioïde analgetica (fenylpiperidinederivaat), ATC-code:
N02A B03.
Fentanyl is een opioïd analgeticum, dat hoofdzakelijk inwerkt op de opioïde μ -receptor.
De primaire therapeutische effecten zijn analgesie en sedatie.
De secundaire farmacologische effecten zijn ademhalingsdepressie, bradycardie, hypothermie, constipatie, pupilvernauwing, fysieke afhankelijkheid en euforie.
De minimaal werkzame analgetische serumconcentratie van fentanyl bij opioïdnaïeve patiënten die worden behandeld voor acute postoperatieve pijn varieert van 0,2 tot 1,2 ng/ml; als de serumspiegel hoger is dan 2 ng/ml neemt de frequentie van bijwerkingen toe.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Telkens als de afgifte van een dosis wordt opgestart, verplaatst een elektrische stroom een vooraf bepaalde hoeveelheid fentanyl vanuit het reservoir met de werkzame stof door de huid naar de systemische circulatie.
IONSYS geeft een nominale dosis van 40 microgram fentanyl af gedurende elke doseerperiode van 10 minuten.
Wanneer het systeem na de laatste dosis wordt verwijderd, daalt de serumconcentratie van fentanyl op een gelijkaardige manier als bij intraveneus toegediende fentanyl.
Bij het aanbrengen van IONSYS zonder activering van de stroom, bedroeg de gemiddelde absorptiesnelheid van fentanyl 2,3 microgram fentanyl/uur over 24 uur.
Dit wijst erop dat de passieve afgifte minimaal is.
De gemiddelde serumconcentratie lag bij postchirurgische patiënten over een doseerperiode van 24 uur tussen de 0,4 en 1,5 ng/ml.
In het algemeen wordt de maximale serumfentanylconcentratie bereikt ongeveer 15 minuten na het opstarten van een dosis.
Na een geïnitieerde dosis van fentanyl met behulp van het IONSYS-systeem heeft fentanyl een absorptiehalfwaardetijd van ongeveer 15 minuten.
De distributie van fentanyl vertoont een farmacokinetisch model met 3 compartimenten.
Na intraveneuze toediening is de initiële distributiehalfwaardetijd ongeveer 6 minuten; de tweede distributiehalfwaardetijd bedraagt 1 uur, en de terminale halfwaardetijd is 13 uur.
Het gemiddelde distributievolume van fentanyl is in een â steady stateâ 6 L/kg, terwijl de gemiddelde klaring 53 L/h bedraagt.
Bij oudere, cachectische of verzwakte patiënten kan de klaring van fentanyl verminderd zijn, waardoor de werkzame stof bij deze patiënten een langere terminale halfwaardetijd kan hebben.
Fentanyl wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd.
Ongeveer 75% van een fentanyldosis wordt in de urine uitgescheiden, hoofdzakelijk in de vorm van metabolieten, en voor minder dan 10% als onveranderde werkzame stof.
Ongeveer 9% van een dosis wordt in de feces teruggevonden, hoofdzakelijk als metabolieten.
De gemiddelde waarden voor de ongebonden fractie van fentanyl in het plasma liggen naar schatting tussen de 13 en 21%.
Transdermaal toegediende fentanyl wordt niet gemetaboliseerd door de huid.
Van de vier onderzochte demografische factoren [gewicht (mager/dik), leeftijd, ras en geslacht] had geen enkel een significant effect op de blootstelling van de werkzame stof (area under the curve, AUC) na gebruik van IONSYS.
De absorptie van fentanyl is gelijkaardig wanneer IONSYS wordt aangebracht op de buitenzijde van de bovenarm of op de borst.
Als het systeem op de binnenzijde van de bovenarm wordt aangebracht, is de hoeveelheid geabsorbeerde fentanyl ongeveer 20% lager dan bij applicatie op de buitenzijde van de bovenarm of de borst.
De farmacokinetiek van fentanyl is vergelijkbaar bij enkelvoudige of meervoudige 24-uursapplicaties.
De systemische absorptie van fentanyl nam toe in functie van de tijd, onafhankelijk van de doseerfrequentie, waarbij de initiële dosis
10 ongeveer 40% was van de nominale dosis van 40 microgram die wordt geabsorbeerd tussen 12 en 24 uur na de applicatie.
Het farmacokinetische absorptieprofiel wordt herhaald bij toediening op een nieuwe plaats op de huid.
Daarom is de absorptie verminderd bij het begin van elke nieuwe applicatie, wanneer IONSYS wordt aangebracht Als gevolg hiervan zal er een daling van de fentanylconcentraties in het plasma optreden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens uit conventionele toxiciteitsstudies met herhaalde dosering brachten geen bijzondere risicoâ s voor mensen aan het licht.
Reproductietoxiciteit:
Er werden standaard toxiciteitsstudies voor de voortplanting en ontwikkeling van de vrucht uitgevoerd waarbij parenterale toediening van fentanyl werd gebruikt.
In een onderzoek bij ratten had fentanyl geen invloed op de mannelijke vruchtbaarheid.
Onderzoek met vrouwelijke ratten toonde een verminderde vruchtbaarheid en een hogere embryomortaliteit aan.
Intraveneuze doses tot 0,4 mg/kg/dag gedurende 14 dagen bij vrouwelijke ratten toegediend, hadden geen effecten op de vruchtbaarheid.
Eén dagelijkse bolus dosis fentanyl, intraveneus toegediend gedurende 12 dagen en 0,3 keer de dosis bij de mens, verminderde de vruchtbaarheid bij ratten.
Uit recenter onderzoek bleek dat de effecten op het embryo het gevolg waren van de toxiciteit voor het moederdier en niet van directe effecten van de stof op het zich ontwikkelende embryo.
In onderzoek bij twee species (rat en konijn) werden geen aanwijzingen gevonden voor teratogene effecten.
In een studie naar de pre- en postnatale ontwikkeling was het overlevingscijfer van de nakomelingen significant lager wanneer fentanyl werd toegediend in doses die het gewicht van het moederdier iets verlaagden.
Dit zou zowel het gevolg kunnen zijn van een veranderde zorg door het moederdier of van een directe invloed van fentanyl op de pups.
Effecten op de lichamelijke ontwikkeling en het gedrag van de nakomelingen werden niet gezien.
De resultaten van mutageniteitstests bij bacteriën en knaagdieren waren negatief.
Fentanyl induceerde mutagene effecten in in-vitrocellen van zoogdieren, vergelijkbaar met andere opioïde analgetica.
Bij gebruik van therapeutische doses lijkt een mutageen risico onwaarschijnlijk, omdat de effecten enkel bij hoge concentraties optraden.
De carcinogeniteit van fentanyl is niet onderzocht.
Acute toxiciteit: zie rubriek 4.9 Overdosering.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Onderkant van het systeem:
- Glycol-gemodificeerd polyethyleentereftalaat
- anode-hydrogel: gezuiverd water, natriumhydroxide, polacrilin en polyvinylalcohol
- kathode-hydrogel: natriumcitraat, polyvinylalcohol, anhydrisch citroenzuur,
cetylpyridiniumchloride, gezuiverd water en natriumchloride
- anode-elektrode: zilverfolie en elektrisch geleidende kleefband
- kathode-elektrode: trilaminaat van zilverchloride samengesteld materiaal, zilverfolie, elektrisch
geleidende kleefband
- kleeflaag (huid): polybuteen, resine-ester
- beschermlaag: polyesterfilm, silicone
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
11 Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
1 jaar Onmiddellijk te gebruiken na het openen.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25°C.
In de originele verpakking bewaren.
Niet in de koelkast bewaren of invriezen.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elk IONSYS-systeem is individueel verpakt in een rechthoekig verzegeld foliezakje, samen met een droogmiddel.
De folie van het zakje bestaat uit een laminaat van nylon, aluminiumfolie en een warmteverzegelingslaag van een copolymeer van polyethyleen en polymethacrylzuur.
Elk zakje is verpakt in een kartonnen doos.
Elke doos bevat één systeem.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Contact met de gel kan schadelijk zijn voor mensen.
Als de fentanyl-gel tijdens het aanbrengen of verwijderen in contact komt met de huid, moet de huid overvloedig met water worden gespoeld.
Zeep, alcohol of andere oplosmiddelen mogen niet worden gebruikt om de gel te verwijderen, omdat die de mogelijkheid van de werkzame stoffen om de huid binnen te dringen, kunnen vergroten.
IONSYS -testinstructies voor de apotheker of ander medisch personeel (deze test moet vóór de aflevering worden uitgevoerd)
Voordat een IONSYS-systeem aan een patiënt wordt afgeleverd, moet worden getest of het goed functioneert.
Deze test kan worden uitgevoerd door op de verzonken doseerknop van IONSYS te drukken als IONSYS nog in het verzegelde zakje zit.
Er wordt alleen geneesmiddel afgegeven als IONSYS op de huid is aangebracht.
Daarom zijn de 80 doses en 24-gebruiksuren nog volledig beschikbaar na het uitvoeren van de volgende functioneringstest:
1.
Neem het ongeopende foliezakje waarin IONSYS zich bevindt.
2.
Bepaal door te voelen waar het IONSYS-systeem zich bevindt en welke zijde van IONSYS afgerond is.
3.
Met de afgeronde zijde naar boven gaat u met uw vinger langs het systeem totdat u aan een van de uiteinden de verzonken doseerknop voelt.
4.
De knop twee keer in drie seconden stevig indrukken en loslaten.
a) Hierop volgt onmiddellijk één geluidssignaal, ter bevestiging dat de IONSYS-eenheid functioneel is en kan worden afgeleverd.
b) Na 4 minuten hoort men een pieptoon gedurende ongeveer 15 seconden.
Dit is normaal en geeft aan dat IONSYS niet in contact is met de huid.
Het piepsignaal heeft geen negatieve invloed op het functioneren van IONSYS.
12 Als u na het 2 keer indrukken van de doseerknop geen eenmalig piepsignaal hoort, noch het 15 seconde durende alarmsignaal, dient u de IONSYS in zijn intacte verpakking aan de fabrikant terug te sturen.
Open het zakje niet en lever het betreffende IONSYS -systeem niet af aan een patiënt.
Verwijdering
Contact met de fentanyl-hydrogel kan schadelijk zijn voor mensen.
Het medisch personeel en de patiënten moeten gebruikte systemen voorzichtig hanteren en alleen bij de zijkanten en het bovenste gedeelte vastpakken.
Het ontwerp van het systeem laat toe om het rode, fentanylbevattende onderste gedeelte en het witte, bovenste gedeelte met de elektronica/batterij van het systeem apart te verwijderen.
Verwijdering van een gebruikt IONSYS-systeem:
1.
Trek aan het rode flapje om de onderste en bovenste gedeelte van het systeem van elkaar te scheiden.
2.
Vouw het rode, onderste gedeelte (dat de gel bevat) dubbel, met de kleefzijde naar binnen.
3.
Verwijder het rode, onderste gedeelte conform de lokale regelgeving voor opioïde geneesmiddelen.
Het gebruikte rode, onderste gedeelte van IONSYS bevat een gevaarlijke hoeveelheid fentanyl.
4.
Verwijder het witte bovenste gedeelte (die de elektronica bevat) conform de lokale procedures voor de verwijdering van batterijen.
Aangepaste lokale maatregelen moeten getroffen worden om ervoor te zorgen dat gebruikte systemen op een passende manier worden ingeleverd (bijv. in de ziekenhuisapotheek) voor vernietiging van de resterende hoeveelheid fentanyl in de hydrogel en dat die vernietiging gebeurt overeenkomstig de lokale wettelijke voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/326/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning:
24 januari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (European Medicines Agency, EMEA) http://www.emea.europa.eu /
13 14 BIJLAGE II
A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
15 A.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse, België
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
⢠VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
De houder van de vergunning dient nationaal, vóór registratie, en zoals overeengekomen met de betreffende autoriteiten in de lidstaten, het volgende te implementeren:
⢠Een educatief plan voor artsen en gezondheidszorgverleners, dat gericht is op het minimaliseren van risicoâ s en het ondersteunen van het veilig en effectief gebruik van het product.
Dit plan dient het volgende aan de orde te stellen:
Overdosering / onderdosering Onbedoelde blootstelling Misbruik/verkeerd gebruik/gebruik voor andere doeleinden Mechanische fouten Gebruik bij patiënten met een verleden van drugsmisbruik Verwijdering volgens de lokale wettelijke vereisten
⢠Een educatief plan voor patiënten, dat gericht is op het minimaliseren van risicoâ s en het ondersteunen van het veilig en effectief gebruik van het product.
Training voor patiënten zal plaatsvinden via de arts/verpleging.
Dit plan dient het volgende aan de orde te stellen:
Overdosering / onderdosering Onbedoelde blootstelling Misbruik/verkeerd gebruik/gebruik voor andere doeleinden Mechanische fouten Verwijdering volgens de lokale wettelijke vereisten
⢠ANDERE VOORWAARDEN
De houder van de vergunning dient te garanderen dat het systeem van farmacovigilantie aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht.
De houder van de vergunning verplicht zich studies en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het Farmacovigilantie Plan.
16 Een herzien Risk Management Plan, conform de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, dient tegelijk met de PSURs ingediend te worden, binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (Farmacovigilantie of Risicominimalisatie) mijlpaal of als de resultaten van een studie beschikbaar komen of op verzoek van de bevoegde autoriteit.
17 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
18 A.
ETIKETTERING
19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IONSYS 40 microgram per dosis, iontoforetisch transdermaal systeem Fentanyl
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Elk systeem levert 40 microgram fentanyl af per dosis van 10 minuten, tot een maximum van 3,2 mg (80 doses).
Elk systeem bevat 10,8 mg fentanylhydrochloride, equivalent aan 9,7 mg fentanyl.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Onderkant van het systeem:
- Glycol-gemodificeerd polyethyleentereftalaat
- anode-hydrogel: gezuiverd water, natriumhydroxide, polacrilin en polyvinylalcohol
- kathode-hydrogel: natriumcitraat, polyvinylalcohol, anhydrisch citroenzuur,
cetylpyridiniumchloride, gezuiverd water en natriumchloride
- anode-elektrode: zilverfolie en elektrisch geleidende kleefband
- kathode-elektrode: trilaminaat van zilverchloridesamengesteld materiaal, zilverfolie, elektrisch
geleidende kleefband
- kleeflaag (huid): polybuteen, resine-ester
- beschermlaag: polyesterfilm, silicone
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Iontoforetisch transdermaal systeem (ITS); één systeem + droogmiddel
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Transdermaal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend bedoeld voor gebruik in het ziekenhuis.
20 Na openen onmiddellijk gebruiken.
NIET GEBRUIKEN ALS DE VERZEGELING VAN HET ZAKJE IS VERBROKEN OF ALS HET DROOGMIDDEL ONTBREEKT OF NIET INTACT IS
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
{MM/JJJJ}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet bewaren boven 25°C.
Bewaren in de originele verpakking.
Niet in de koelkast of vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
WAARSCHUWING:
Na gebruik bevindt er zich nog een mogelijk gevaarlijke hoeveelheid fentanyl in het systeem.
Zie bijsluiter voor informatie over verwijdering.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/326/001
13.
PARTIJNUMMER
Partij
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op bijzonder en beperkt medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
21 16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
ALUMINIUMFOLIEZAKJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
IONSYS 40 microgram per dosis, iontoforetisch transdermaal systeem Fentanyl
Bevat 10,8 mg fentanylhydrochloride, equivalent aan 9,7 mg fentanyl.
Transdermaal gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees de bijsluiter voor het gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
{MM/JJJJ}
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Eén systeem + droogmiddel
6.
OVERIGE
Test het systeem voordat u het zakje opent â zie ingesloten bijsluiter.
Om te openen, scheur voorzichtig open vanaf de voorgesneden inkeping.
WAARSCHUWING:
Na gebruik bevindt er zich nog een mogelijk gevaarlijke hoeveelheid fentanyl in het systeem
23 B.
BIJSLUITER
24 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER
IONSYS 40 microgram per dosis, iontoforetisch transdermaal systeem fentanyl
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om hem nogmaals door te lezen.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of verpleegkundige.
- Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan
anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of verpleegkundige.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is IONSYS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u IONSYS krijgt toegediend 3.
Hoe wordt IONSYS gebruikt 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u IONSYS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS IONSYS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
IONSYS is een systeem dat u zelf in werking kunt stellen om uw pijn te bestrijden.
IONSYS wordt uitsluitend in het ziekenhuis gebruikt voor de behandeling van pijn na een operatie.
U regelt uw eigen behandeling, onder toezicht van het medisch personeel.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U IONSYS KRIJGT TOEGEDIEND
U mag IONSYS niet gebruiken:
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor fentanyl, pleisters of kleefband, of één van de
bestanddelen die hieronder (in rubriek 6) worden genoemd.
Wees voorzichtig met IONSYS U moet uw arts of verpleegkundige ervan in kennis stellen
- als u longproblemen heeft of kortademig bent
- als u problemen heeft met uw hart, lever of nieren
- als u vaak hoofdpijn heeft of een hoofdletsel heeft gehad
- als u slecht hoort
- als u last heeft van obstipatie (harde stoelgang)
Gebruikt u andere geneesmiddelen?
Sommige geneesmiddelen kunnen de werking van IONSYS beïnvloeden of de kans op bijwerkingen vergroten.
Informeer uw arts als u een van de volgende geneesmiddelen inneemt:
- geneesmiddelen die u slaperig of suf maken (zoals andere morfineverwante pijnstillers,
geneesmiddelen tegen allergie of kalmeringsmiddelen);
- spierontspannende middelen (deze kunnen worden voorgeschreven voor rugpijn);
- ritonavir of andere CYP3A4-remmers (geneesmiddelen die helpen de HIV-infectie onder controle
te houden);
- antidepressiva, MAO-remmers genaamd, of als u die de afgelopen 14 dagen heeft ingenomen.
25 Als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook geneesmiddelen die zonder voorschrift verkrijgbaar zijn, moet u dat aan uw arts of verpleegkundige vertellen.
Gebruik van IONSYS met voedsel en drank Drink geen alcohol terwijl IONSYS op uw huid is aangebracht.
Zwangerschap en borstvoeding Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, moet u dat aan uw arts vertellen voordat u met IONSYS begint.
Uw arts zal dan de mogelijke risicoâ s en mogelijke voordelen van het gebruik van IONSYS tijdens de zwangerschap met u bespreken.
IONSYS mag niet worden toegediend tijdens de bevalling.
Als u IONSYS toegediend krijgt tijdens de bevalling, kan het zijn dat uw baby een antidotum moet krijgen na de geboorte.
Na langdurige behandeling met fentanyl, de werkzame stof van IONSYS, kunnen bij de pasgeborene ontwenningsverschijnselen optreden.
U mag IONSYS niet gebruiken als u borstvoeding geeft.
Fentanyl kan in de moedermelk terechtkomen.
U mag geen borstvoeding geven gedurende 24 uur na het verwijderen van IONSYS.
Gaat u een auto besturen of machines bedienen?
Als u na het gebruik van IONSYS het ziekenhuis verlaat, mag u niet autorijden of een machine bedienen.
De pijnstiller maakt sommige mensen duizelig of slaperig.
Gebruik geen gereedschappen of machines.
3.
HOE WORDT IONSYS GEBRUIKT
Instructies voor veilig gebruik
U mag de afgifte van een dosis door het IONSYS-systeem niet door een familielid of vriend laten opstarten.
Alleen u weet hoeveel pijn u heeft en alleen u mag IONSYS bedienen om een dosisafgifte op te starten.
Om er zeker van te zijn dat u de juiste hoeveelheid van de pijnstiller krijgt, drukt u op het IONSYS-systeem zodra u pijn voelt.
De gel niet inslikken.
Inslikken van de fentanyl-bevattende gel kan levensgevaarlijke ademhalingsproblemen veroorzaken en kan zelfs dodelijk zijn.
Raak de kleefzijde van het systeem of de gels niet aan en zorg ervoor dat ze niet in contact komen met uw mond.
Als het geneesmiddel in contact komt met de ogen of de mond, kan het schadelijk of zelfs dodelijk zijn.
Raak zelfs nadat u gestopt bent met het gebruik van het systeem en het verwijderd is, de kleefzijde van het systeem en de gels niet aan.
Er zit nog genoeg fentanyl in het systeem om mogelijk levensbedreigende ademhalingsproblemen te veroorzaken of zelfs tot de dood te leiden.
Als u per ongeluk de gels aan de onderkant van het systeem aanraakt:
- Waarschuw onmiddellijk een verpleegkundige of arts.
- Spoel uw handen overvloedig met water.
- Gebruik geen zeep, alcohol of andere oplosmiddelen om de gel te verwijderen, omdat het
geneesmiddel dan soms juist beter de huid kan binnendringen.
De verpleegkundige of arts brengt IONSYS op uw huid aan, en zal het systeem ook verwijderen of vervangen indien nodig.
De verpleegkundige of arts zal het systeem ook bij u verwijderen voordat u het ziekenhuis verlaat.
U mag het niet zelf verwijderen en mag ook niet proberen het opnieuw aan te brengen.
Zorg dat het IONSYS-systeem niet nat wordt.
Als het nat wordt, werkt het niet meer of laat het los.
Dosering
26 U kunt een dosis toedienen als u er een nodig heeft voor het bestrijden van de pijn, of vlak voordat u iets gaat ondernemen dat mogelijk uw pijn kan verergeren (bijv. fysiotherapie, uit bed komen).
Telkens als u een nieuw IONSYS-systeem krijgt, kan het zijn dat u in het begin vaker een dosis nodig heeft dan later tijdens de behandeling.
Om de afgifte van een dosis op te starten, drukt u twee keer hard op de knop.
Het systeem start met de afgifte van een dosis fentanyl; deze toediening duurt 10 minuten.
Als u de afgifte van een dosis opstart, gaat het rode lichtje branden.
Het lichtje blijft branden gedurende de volledige periode dat het geneesmiddel wordt toegediend.
Zolang het lichtje brandt, kunt u geen volgende dosis opstarten.
Tussen de afgifte van de doses knippert het rode lichtje.
Als het rode lichtje begint te knipperen, kunt u de afgifte weer opstarten als u een nieuwe dosis nodig heeft.
Druk alleen op de knop als u pijnstilling nodig heeft.
Het knipperend lichtje vertelt uw verpleegkundige hoeveel doses u heeft gebruikt.
Elke keer dat u de afgifte van een dosis opstart, hoort u IONSYS één keer piepen.
Als IONSYS op een ander moment piept of vaker dan één keer, moet u dat tegen uw verpleegkundige of arts zeggen.
Die zal dan controleren of IONSYS goed werkt.
Elk systeem werkt 24 uur, berekend vanaf de afgifte van de eerste dosis, en bevat 80 doses.
Het IONSYS-systeem zal ophouden met werken 24 uur na de eerste dosis of nadat 80 doses zijn toegediend.
Op dat moment moet het systeem worden verwijderd.
Uw arts of verpleegkundige zal het IONSYS-systeem verwijderen voordat u het ziekenhuis verlaat.
Na verwijdering van IONSYS kan een kleine rode plek op de huid achterblijven.
Dit is normaal en niet iets om u zorgen over te maken.
De rode plek verdwijnt vanzelf binnen enkele dagen.
Gebruik IONSYS altijd exact volgens de voorschriften van uw arts.
Als u iets niet zeker weet, moet u dat aan uw arts of verpleegkundige vragen.
Als u meer IONSYS gebruikt dan is toegestaan
Het systeem is zo ontworpen dat u niet te veel IONSYS kunt gebruiken, tenminste als u het alleen zelf bedient en als u het alleen opstart als u pijnstilling nodig heeft.
Als u zich zwak voelt of kortademig bent, moet u dat onmiddellijk aan een arts of verpleegkundige vertellen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, kunt u ze stellen aan uw arts of verpleegkundige.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
27 Zoals elk geneesmiddel kan IONSYS bijwerkingen hebben, maar niet iedereen krijgt een bijwerking.
Als u zich zwak voelt of kortademig bent, moet u dat onmiddellijk aan een arts of verpleegkundige vertellen.
De meest voorkomende bijwerkingen (deze komen voor bij 10 of meer op de 100 mensen)
Zich ziek voelen of zijn (misselijkheid en braken); hoofdpijn, rood worden van de huid op de plaats waar het systeem wordt geplakt.
Minder vaak voorkomende bijwerkingen (deze komen voor bij maximaal 9 op de 100 mensen)
Duizeligheid en slaperigheid; jeuk; lage bloeddruk; obstipatie; winderigheid; te weinig zuurstof in het bloed (hypoxie), waardoor duizeligheid en krampen kunnen optreden; blaasjes op de plaats van de huid waar het systeem wordt opgeplakt; moeilijk of niet meer kunnen plassen; koorts.
Soms voorkomende bijwerkingen (deze komen voor bij minder dan 1 op de 100 mensen)
Blozen; angst; slapeloosheid, abnormale dromen; hallucinaties; depressie; gevoelige huid; zenuwachtigheid, beven; duizeligheid; snelle, langzame of onregelmatige hartslag; kortademigheid, hoesten; hik; verstopte neus; uitslag; flauwvallen; spierpijn; vasthouden van vocht; abnormale bloeduitslagen; droge mond; gewichtsverlies; vaker of minder vaak moeten plassen dan normaal; maagpijn; koude rillingen; rugpijn; hoge bloeddruk; lage bloedsuikerspiegel; boeren.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval dat er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of verpleegkundige.
5.
HOE BEWAART U IONSYS
IONSYS wordt bewaard door het ziekenhuispersoneel.
Het personeel moet ook de gebruikte systemen weggooien.
Niet bewaren boven 25°C.
Niet in de koelkast bewaren of invriezen.
Bewaar in de originele verpakking.
Buiten het bereik of zicht van kinderen houden.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Samenstelling van IONSYS
De werkzame stof in IONSYS is fentanyl.
De andere bestanddelen zijn water, polyacriline, polyvinylalcohol, citroenzuur, natriumcitraat, natriumchloride, natriumhydroxide, cetylpyridiniumchloride.
28 De onderkant van het syteem bestaat uit glycol-gemodificeerd polyethyleentereftalaat, en bevat: anode-hydrogel met fentanylhydrochloride, polacrilin, gezuiverd water, natriumhydroxide, polyvinylalcohol; kathode-hydrogel met gezuiverd water, natriumchloride natriumcitraat, polyvinylalcohol, anhydrisch citroenzuur, cetylpyridiniumchloride; anode-elektrode bestaande uit lagen zilverfolie en elektrisch geleidende kleefband; kathode-elektrode bestaande uit lagen van zilverchloride samengesteld materiaal, zilverfolie en elektrisch geleidende kleefband; kleeflaag op de huid bestaande uit een mengsel van 2 PIBs, een polybuteen en een resine-ester die dient als kleefmiddel; beschermlaag bestaande uit een polyesterfilm met een siliconelaag aan één zijde.
Hoe ziet IONSYS eruit en inhoud van de verpakking
IONSYS is een iontoforetisch transdermaal systeem (ITS).
Het witte, bovenste deel is van plastic en bevat een lithiumbatterij en elektronica.
Het rode, onderste deel bevat de werkzame stof (fentanyl, een sterke morfineachtige pijnstiller) in een gel (een hydrogel genaamd) en een kleeflaag, waarmee het systeem op de huid wordt geplakt.
Aan de onderkant is het systeem bedekt met een beschermlaag, die voor gebruik moet worden verwijderd.
Zowel het systeem als de kleeflaag zijn latexvrij.
Registratiehouder:
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.
Fabrikant:
Janssen Pharmaceutica NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België.
29 Neem voor alle informatie met betrekking tot IONSYS contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien JANSSEN-CILAG N.V. / S.A.
Tél/Tel: + 32 3 280 54 11
Luxembourg/Luxemburg JANSSEN-CILAG N.V. / S.A.
Tél: +32 3 280 54 11
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ ÐÑедÑÑавиÑелÑÑво на Johnson & Johnson d.o.o.
Тел.: +359 2 489 9400(05)
Magyarország JANSSEN-CILAG Kft.
Tel: +36 23 513-800
Ä eská republika JANSSEN-CILAG s.r.o.
Tel: +420 227 012 222
Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000
Danmark JANSSEN-CILAG A/S Tlf: +45 45 94 82 82
Nederland JANSSEN-CILAG B.V.
Tel: +31 13 583 73 73
Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Tel: +49 2137-955-955
Norge JANSSEN-CILAG Tlf: + 47 24 12 65 00
Eesti JANSSEN-CILAG Polska Sp z o.o.
Eesti filiaal Tel.: + 372 626 6500
Ãsterreich JANSSEN-CILAG Tel: +43 1 610 300
Îλλάδα JANSSEN-CILAG Tηλ: +30 210 61 40 061
Polska JANSSENâ CILAG Polska Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 237 6000
España JANSSEN-CILAG, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
Portugal JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA, LDA Tel: +351 21-4368835
France JANSSEN-CILAG Tel: + 33 1 55 00 44 44
România JOHNSON AND JOHNSON d.o.o Tel: +40 21 207 1800
Ireland JANSSEN-CILAG Ltd.
Tel: +44 1 494 567 567
Slovenija Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: + 386 1 401 18 30
Island JANSSEN-CILAG Tel: +354 530 7100
Slovenská republika Johnson & Johnson s.r.o., Tel: +421 233 552 600
Italia JANSSEN-CILAG SpA Tel: +39 02/2510.1
Suomi/Finland JANSSEN-CILAG OY Puh/Tel: +358 9 4155 5300
ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎαÏÎ½Î¬Î²Î±Ï Î§Î±ÏζηÏÎ±Î½Î±Î³Î®Ï ÎÏδ
30
Sverige JANSSEN-CILAG AB
Tηλ: +357 22 755 214
Tel: +46 8 626 50 00
Latvija JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filiÄ le LatvijÄ TÄ lr: +371 71030077
United Kingdom JANSSEN-CILAG Ltd.
Tel:
0800 032 3013
Lietuva UAB â Johnson & Johnsonâ Tel: +370 5 278 68 88
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op MM/JJJJ Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (European Medicines Agency, EMEA) http://www.emea.europa.eu /
31 BELANGRIJKE INFORMATIE VOOR DE ARTS/VERPLEGING
IONSYS-testinstructies
Voordat een IONSYS-systeem aan een patiënt wordt afgeleverd, moet worden getest of het goed functioneert.
Deze test kan worden uitgevoerd als IONSYS nog in het verzegelde zakje zit.
Er wordt alleen geneesmiddel afgegeven als IONSYS op de huid is aangebracht.
Na de functioneringstest zijn de 80 doses en 24 gebruiksuren nog volledig beschikbaar.
1.
Neem het ongeopende foliezakje waarin IONSYS zich bevindt.
2.
Bepaal door te voelen waar het IONSYS-systeem zich bevindt en welke zijde van IONSYS afgerond is.
3.
Met de afgeronde zijde naar boven gaat u met uw vinger langs het systeem totdat u aan één van de uiteinden de verzonken doseerknop voelt.
4.
De knop twee keer in drie seconden stevig indrukken en loslaten.
Het IONSYS-systeem laat onmiddellijk één geluidssignaal horen.
Dit bevestigt dat het IONSYS- systeem functioneert en kan worden afgeleverd.
Na 4 minuten hoort men herhaaldelijk een pieptoon gedurende ongeveer 15 seconden.
Dit is normaal en geeft aan dat IONSYS niet in contact is met de huid.
Het alarmsignaal heeft geen negatieve invloed op het functioneren van IONSYS.
Als u na het 2 keer indrukken van de doseerknop geen pieptoon hoort, noch het 15 seconden durende piepsignaal hoort, dient u IONSYS in zijn intacte verpakking aan de fabrikant terug te sturen.
Open het zakje niet en lever het betreffende IONSYS-systeem niet af aan een patiënt.
Instructies voor het aanbrengen van IONSYS
Het zakje bevat één IONSYS-systeem en een droogmiddel.
IONSYS moet worden aangebracht op intacte huid (niet-geïrriteerde en niet-bestraalde huid) van de borst of buitenzijde van de bovenarm.
- IONSYS mag niet worden aangebracht op afwijkende plaatsen op de huid, zoals littekens,
brandwonden en tatoeages.
- Haar op de applicatieplaats moet, voordat IONSYS wordt aangebracht, worden afgeknipt (niet
afgeschoren).
Reinig de applicatieplaats met een standaard alcoholwatje en laat de huid helemaal drogen alvorens u het IONSYS-systeem aanbrengt.
- Gebruik geen zeep, olie, lotion of andere middelen die de huid kunnen irriteren of de
absorptie-eigenschappen van de huid kunnen veranderen.
Open het zakje door het eerst vanaf de voorgesneden inkeping te scheuren en vervolgens voorzichtig verder open te trekken langs de bovenkant van het zakje.
Het droogmiddel dient te worden verwijderd na opening van het zakje.
Gebruik het systeem niet en bezorg het terug aan de fabrikant indien er geen droogmiddel aanwezig is, of indien het droogmiddel niet intact is.
Haal het systeem uit het zakje en breng het onmiddellijk aan bij de patiënt.
- Het systeem mag niet worden gebruikt als de verzegeling van het zakje is verbroken.
Verwijder de doorzichtige plastic beschermlaag van de kleeflaag en gooi die weg.
32 Druk het IONSYS-systeem gedurende minstens 15 seconden stevig vast op de huid, met de klevende zijde naar beneden.
Oefen de druk uit met de vingers in de buurt van de buitenste randen en zorg ervoor dat het systeem goed aan de huid hecht zodat het de volgende 24 uur blijft zitten.
Soms kan het IONSYS-systeem loslaten.
Als dit gebeurt kunt u de randen van het systeem met niet-allergene kleefband vastplakken.
Hierbij moet u ervoor zorgen alle randen volledig contact maken met de huid.
- Let erop dat u niet op de doseerknop of het rode licht drukt, of dat u er kleefband over
aanbrengt.
IONSYS in gebruik
Elk IONSYS-systeem kan gedurende 24 uur na de eerste dosis worden gedragen of, als dat eerder is, totdat 80 doses zijn toegediend.
Het systeem schakelt daarna automatisch uit en kan geen bijkomende doses meer afgeven.
Indien bijkomende opioïdanalgesie nodig is, moet een nieuw IONSYS-systeem op een andere plaats op de huid worden aangebracht, nadat het vorige systeem is verwijderd en weggegooid.
De patiënten mogen maximaal 3 dagen worden behandeld.
De patiënten mogen niet meer dan één IONSYS-systeem tegelijk dragen.
Gebruikte systemen mogen niet opnieuw op bij patiënt worden aangebracht.
De patiënt moet ervoor zorgen dat het IONSYS-systeem niet nat wordt.
Dompel het systeem niet in water.
Langdurig contact met water kan een invloed hebben op de werking van het systeem en kan defecten veroorzaken of tot gevolg hebben dat het systeem loskomt van de huid.
IONSYS mag op elk moment worden verwijderd.
Als een systeem is verwijderd, mag dat zelfde systeem niet nog eens worden aangebracht.
Na 24 uur gebruik of nadat 80 doses zijn afgegeven, verwijdert u het IONSYS-systeem door het rode flapje voorzichtig omhoog te tillen en het systeem los te trekken van de applicatieplaats.
Als de patiënt bijkomende pijnbestrijding nodig heeft of als de pijnbestrijding moet worden voortgezet, kan een nieuw systeem worden aangebracht op een nieuwe plaats op de huid aan de buitenkant van de bovenarm of de borst.
De patiënten mogen maximaal 3 dagen worden behandeld.
Hierbij moeten drie aparte systemen worden gebruikt.
Dosisafgifte
Aan de bovenkant van het IONSYS-systeem bevinden zich een verzonken doseerknop en een rood lichtje.
Om een dosis fentanyl toe te dienen, moet de patiënt twee keer in drie seconden op de doseerknop drukken.
Een piepje geeft aan dat de afgifte van de dosis begint; tijdens de 10 minuten durende afgiftecyclus blijft het rode lichtje branden.
De afgifte van een volgende dosis kan pas worden opgestart als de cyclus helemaal voltooid is: wanneer op de doseerknop wordt gedrukt tijdens de afgifte van een dosis, wordt geen nieuwe dosis opgestart.
Het rode lichtje begint te knipperen nadat de 10-minutendosis is afgegeven.
Schatting van het aantal afgeleverde doses.
Tussen de afgifte van de doses knippert het rode lichtje met een puls van 1 seconde.
Hiermee wordt bij benadering het aantal doses aangegeven dat tot dan toe is toegediend.
Elke lichtpuls wijst erop dat er tot vijf doses zijn toegediend.
Dus:
- 1 lichtpuls van 1 seconde vertegenwoordigt 1 tot 5 doses
- 2 lichtpulsen van 1 seconde vertegenwoordigen 6-10 doses
- 3 lichtpulsen van 1 seconde vertegenwoordigen 11-15 doses
Dit gaat zo verder tot maximaal 16 lichtpulsen van 1 seconde, die 76-80 doses vertegenwoordigen.
Ook tijdens de afgifte van een dosis kan het aantal afgegeven doses worden opgevraagd.
33 Hiervoor moet de doseerknop een keer worden ingedrukt.
Het rode lichtje knippert zoals hierboven beschreven om het aantal doses aan te geven dat tot op dat moment is toegediend.
Het opvragen van het aantal doses heeft geen invloed op de afgifte van de dosis.
Het oplossen van problemen
Elk IONSYS-systeem levert een geïnitieerde dosis fentanyl af gedurende ongeveer 10 minuten.
Bij vermoeden van een technische storing moet het medisch personeel of de patiënt zelf gedurende de volgende dosis in de gaten houden of het rode lichtje brandt en of er geluidssignalen (piepjes) zijn.
In de tabel hieronder staan de verschillende foutmeldingen die kunnen voorkomen weergegeven, alsmede de op te volgen instructies:
Omschrijving foutmelding 2 pieptonen die 8 keer worden herhaald (ongeveer 15 seconden) en het rode lichtje dooft voordat 10 minuten om zijn
Instructies Er kunnen nog maximaal 2 pogingen worden gedaan om de afgifte van een dosis te starten.
Als alle pogingen falen moet het systeem worden verwijderd en moet een nieuw systeem op een nieuwe plaats op de huid worden aangebracht.
4 aanhoudende pieptonen en het rode lichtje dooft voordat 10 minuten om zijn
Het systeem kan niet opnieuw worden opgestart.
Het moet worden verwijderd en er moet een nieuw systeem op een nieuwe plaats op de huid worden aangebracht.
Het rode lichtje brandt niet
Het systeem moet worden verwijderd en een nieuw systeem moet worden aangebracht op een nieuwe plaats op de huid.
Veilige verwijdering van IONSYS
Gebruikte systemen mogen alleen door het medisch personeel worden weggegooid.
Contact met de fentanyl-hydrogel kan schadelijk zijn voor mensen.
Het medisch personeel en de patiënten moeten de gebruikte systemen voorzichtig hanteren en alleen bij de zijkanten en het bovenste gedeelte vastpakken.
De gebruikte pleister moet worden verwijderd als medisch afval, conform de lokale regelgeving.
Het rode, fentanylbevattende onderste deel en het witte, bovenste deel met de elektronica/batterij kunnen apart worden verwijderd, als dat op grond van de lokale regelgeving nodig is.
Scheiding van het bovenste en onderste deel van een gebruikt IONSYS-systeem kan als volgt:
1.
Trek aan het rode flapje om de onderkant en de bovenkant van elkaar te scheiden.
2.
Vouw het rode onderste gedeelte van het systeem (dat de gel bevat) dubbel, met de kleefzijde naar binnen.
3.
Verwijder het onderste deel conform de lokale regelgeving.
Het gebruikte onderste gedeelte van IONSYS bevat een gevaarlijke hoeveelheid fentanyl.
Verwijder de bovenkant van het systeem (die de elektronica bevat) conform de lokale procedures voor de verwijdering van elektronica/batterijen.
34
| human medication | ionsys |
European Medicines Agency
Londen, 26 april 2007 Doc. ref.
EMEA/231334/2007
VRAGEN EN ANTWOORDEN INZAKE INTREKKING VAN DE AANVRAAG VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN van IPLEX
Algemene internationale benaming (INN): mecasermin rinfabate
Op 26 maart 2007 heeft Insmed Europe Ltd het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) officieel medegedeeld de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van IPLEX te willen intrekken.
IPLEX is bedoeld voor de behandeling van patiënten met primaire ongevoeligheid voor groeihormoon en patiënten met gendeletie van groeihormoon die antilichamen tegen groeihormoon hebben ontwikkeld.
Wat is IPLEX?
IPLEX is een oplossing voor injectie die 60 mg/ml van de werkzame stof mecasermin rinfabate bevat.
Voor welke behandeling was IPLEX bedoeld?
IPLEX was bedoeld voor de behandeling van kinderen met een kleine lichaamslengte die problemen met groeihormonen hebben doordat: ⢠deze kinderen primair ongevoelig zijn voor het hormoon, waardoor geïnjecteerd groeihormoon geen effect heeft. â Primairâ betekent dat de oorzaak van de ongevoeligheid niet bekend is; ⢠zij zelf geen groeihormoon kunnen aanmaken en in het verleden groeihormoon toegediend hebben gekregen, maar neutraliserende antilichamen (speciale proteïnen die ervoor kunnen zorgen dat geïnjecteerd groeihormoon geen effect heeft) hebben ontwikkeld.
Omdat het aantal patiënten met deze ziekten klein is en het dus â zeldzameâ ziekten betreft, is mecasermin rinfabate op 20 juni 2006 aangewezen als â weesgeneesmiddelâ (een geneesmiddel dat wordt toegepast bij zeldzame ziekten).
Hoe werd verwacht dat IPLEX zou werken?
De werkzame stof in IPLEX, mecasermin rinfabate, is een binaire proteïne die bestaat uit twee proteïnen die normaal gesproken door het lichaam worden aangemaakt: insulineachtige groeifactor 1 (IGF-1) en insulineachtig groeifactorbindend proteïne 3 (IGFBP-3).
Mecasermin rinfabate wordt aangemaakt door middel van een methode die wordt aangeduid als â recombinante DNA-technologieâ: de stof wordt aangemaakt door bacteriën die een gen (DNA) hebben gekregen dat ze in staat stelt de stof te produceren.
Natuurlijke groeihormonen bevorderen de groei bij kinderen doordat ze het lichaam stimuleren om IGF-1 aan te maken.
IGF-1 stimuleert vervolgens de botgroei.
IPLEX bevat IGF-1, dat deel uitmaakt van de binaire proteïne, en tot botgroei leidt zonder dat hierbij groeihormoon noodzakelijk is.
IGF-1 wordt in IPLEX gebonden aan IGFBP-3.
Dit vindt plaats omdat de wijze waarop IGF-1 getransporteerd wordt in het lichaam wordt nagebootst.
Hierdoor kan IGF-1 in hogere concentraties en langer door het lichaam circuleren dan ongebonden IGF-1.
Welke documentatie heeft de firma bij het CHMP ingediend als ondersteuning van de aanvraag?
De effecten van het geneesmiddel werden eerst getest in experimentele modellen voordat ze bij mensen werden onderzocht.
De werkzaamheid is onderzocht in één klinische proef, die nog steeds loopt.
In het onderzoek krijgen 27 kinderen (van 3 tot 15 jaar) maximaal één jaar lang IPLEX
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged toegediend.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was gebaseerd op de groeisnelheid tijdens het onderzoek ten opzichte van de groeisnelheid gedurende het jaar voorafgaande aan het onderzoek.
In welke fase van de beoordeling werd de aanvraag ingetrokken?
De firma trok de aanvraag in op dag 120 van de beoordelingsfase.
Het CHMP had voor de firma een lijst met vragen opgesteld, die nog niet beantwoord waren.
Doorgaans heeft het CHMP 210 dagen nodig om een nieuwe aanvraag te beoordelen.
Na het bestuderen van de oorspronkelijke documentatie stelt het CHMP op dag 120 een vragenlijst op, die naar de firma gestuurd wordt.
Het CHMP bestudeert vervolgens de antwoorden van de firma en stelt zijn eventuele aanvullende vragen op dag 180, alvorens een advies uit te brengen.
Nadat het CHMP zijn advies heeft uitgebracht, duurt het gewoonlijk 2 maanden voordat de Europese Commissie een vergunning geeft.
Wat was de aanbeveling van het CHMP op dat moment?
Het CHMP had op basis van de beoordeling van de gegevens op het moment van de intrekking zijn twijfels en was vooralsnog de mening toegedaan dat IPLEX niet kon worden goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met primaire ongevoeligheid voor groeihormoon en patiënten met gendeletie van groeihormoon die antilichamen tegen groeihormoon hebben ontwikkeld.
Wat waren de belangrijkste bedenkingen van het CHMP?
Het CHMP twijfelde ernstig over de wijze waarop het geneesmiddel wordt gemaakt en het was er niet zeker van of het geneesmiddel dat in de handel zou worden gebracht, vergelijkbaar was met het middel dat in de klinische proef werd gebruikt.
Het CHMP had ook twijfels over de wijze waarop de werkzaamheid van het geneesmiddel was beoordeeld, met name wat betreft het soort patiënten dat bij de klinische proef betrokken was.
Ook waren patiënten niet lang genoeg behandeld om te kunnen aantonen dat het middel nog steeds werkzaam is als het langer dan een jaar wordt gebruikt.
Daarom was het CHMP op het tijdstip van de intrekking van mening dat het voordeel van IPLEX onvoldoende was aangetoond en niet opwoog tegen de waargenomen risicoâ s.
Welke redenen gaf de firma op voor het intrekken van de aanvraag?
De brief waarin de firma de aanvraag intrekt, kan men hier vinden.
Welke gevolgen heeft de intrekking voor patiënten die deelnemen aan klinische proeven en voor patiënten die IPLEX met speciale toestemming krijgen toegediend?
De firma liet het CHMP weten dat de intrekking geen gevolgen heeft voor patiënten die momenteel deelnemen aan klinische studies naar de veiligheid en werkzaamheid van IPLEX bij de behandeling van primair groeihormoon insensitiviteitssyndroom.
Indien u deelneemt aan een klinische proef of een dergelijk behandelingsprogramma volgt en meer informatie wenst over uw behandeling, neemt u dan contact op met de arts bij wie u in behandeling bent.
©EMEA 2007
2/2
| human medication | iplex |
European Medicines Agency
EMEA/H/C/786
EUROPEES OPENBAAR BEOORDELINGSRAPPORT (EPAR)
IRBESARTAN BMS
EPAR-samenvatting voor het publiek
Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) en geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van uitgevoerde studies, een proces dat uitmondt in aanbevelingen voor gebruiksvoorwaarden.
Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is ook in het EPAR opgenomen.
Wat is Irbesartan BMS?
Irbesartan BMS is een geneesmiddel dat de werkzame stof irbesartan bevat.
Het is beschikbaar in witte, ovaalvormige tabletten (75, 150 en 300 mg).
Dit geneesmiddel is hetzelfde als het reeds eerder in de Europese Unie (EU) goedgekeurde Karvea.
De firma die Karvea maakt, heeft ermee ingestemd dat haar wetenschappelijke gegevens gebruikt worden voor Irbesartan BMS.
Wanneer wordt Irbesartan BMS voorgeschreven?
Irbesartan BMS wordt toegediend aan patiënten met essentiële hypertensie (hoge bloeddruk). â Essentieelâ betekent dat de hoge bloeddruk niet wordt veroorzaakt door een andere aandoening.
Irbesartan BMS wordt ook gebruikt om renale aandoeningen (nieren) te behandelen bij patiënten met hypertensie en type 2-diabetes (niet insuline-afhankelijkediabetes).
Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen voor patiënten jonger dan 18 jaar.
Het middel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
Hoe wordt Irbesartan BMS gebruikt?
Irbesartan BMS moet oraal worden ingenomen, met of zonder voedsel.
De normale aanbevolen dosis is 150 mg eenmaal daags.
Indien de bloeddruk niet voldoende onder controle is, kan de dosis worden verhoogd naar 300 mg per dag of kunnen andere bloeddrukverlagende middelen worden toegevoegd, zoals hydrochloorthiazide.
Aan patiënten die hemodialyse (een bloedzuiveringstechniek) ontvangen of die ouder zijn dan 75 jaar, kan een startdosis van 75 mg worden toegediend.
Bij patiënten met hypertensie en type 2-diabetes wordt Irbesartan BMS toegevoegd aan andere bloeddrukverlagende middelen.
De behandeling wordt gestart bij 150 mg eenmaal daags en wordt gewoonlijk verhoogd naar 300 mg eenmaal daags.
Hoe werkt Irbesartan BMS?
De werkzame stof in Irbesartan BMS, irbesartan, is een â angiotensine II-receptorantagonistâ.
Het voorkomt de werking van angiotensine II, een hormoon in het lichaam.
Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor (een stof die de bloedvaten vernauwt).
Door blokkering van de receptoren waaraan angiotensine II zich doorgaans bindt, verhindert irbesartan de werking van het hormoon,
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: [email protected] http://www.emea.europa.eu
© European Medicines Agency, 2008.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. waardoor de bloedvaten kunnen verwijden.
Hierdoor kan de bloeddruk dalen en neemt het risico van schade door een hoge bloeddruk, bijvoorbeeld een beroerte, af.
Hoe is Irbesartan BMS onderzocht?
Irbesartan BMS werd oorspronkelijk onderzocht in elf studies naar het effect ervan op de bloeddruk.
Irbesartan BMS werd vergeleken met placebo (schijnbehandeling) bij 712 patiënten en met andere bloeddrukverlagende middelen (atenolol, enalapril of amlodipine) bij 823 patiënten.
Ook is de werking ervan in combinatie met hydrochloorthiazide onderzocht bij 1 736 patiënten.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid van het middel was de verlaging van de diastolische bloeddruk (de bloeddruk gemeten tussen twee hartslagen).
Voor de behandeling van nieraandoeningen werd Irbesartan BMS onderzocht in twee grote studies waarbij in totaal 2 326 patiënten met type 2-diabetes waren betrokken.
Irbesartan BMS werd ten minste twee jaar gebruikt.
Eén studie onderzocht kenmerken van nierbeschadiging door te meten of de nieren het eiwit albumine in de urine uitscheiden.
De tweede studie onderzocht of het met Irbesartan BMS langer duurde voordat de creatininespiegels in het bloed van de patiënten verdubbelden (een kenmerk voor nieraandoeningen), voordat de patiënten een niertransplantatie of nierdialyse nodig hadden, of totdat ze overleden.
In deze studie werd Irbesartan BMS vergeleken met placebo en met amlodipine.
Welke voordelen bleek Irbesartan BMS tijdens de studies te hebben?
In de studies die de bloeddruk maten, was Irbesartan BMS werkzamer dan placebo in het verlagen van de diastolische bloeddruk en toonde het effecten die vergelijkbaar waren met die van andere bloeddrukverlagende middelen.
Bij gebruik met hydrochloorthiazide waren de effecten van de twee geneesmiddelen additief.
In de eerste studie omtrent nieraandoeningen was Irbesartan BMS werkzamer dan placebo in het verlagen van het risico op nierbeschadiging, gemeten door de uitscheiding van eiwit.
In de tweede studie omtrent nieraandoeningen verlaagde Irbesartan BMS het relatieve risico op verdubbeling van de creatininespiegels in het bloed, of op behoefte aan een niertransplantatie of nierdialyse of op overlijden tijdens de studie, met 20% in vergelijking met placebo.
De relatieve risicoverlaging in vergelijking met amlodipine was 23%.
Het belangrijkste voordeel lag in het effect op de creatininespiegels in het bloed.
Welke risicoâ s houdt het gebruik van Irbesartan BMS in?
De meest voorkomende bijwerkingen van Irbesartan BMS (waargenomen bij 1 tot 10 van de 100 patiënten) waren duizeligheid, misselijkheid of braken, vermoeidheid en verhoogde concentraties creatinekinase (een enzym dat in spieren voorkomt) in het bloed.
Daarnaast komen bij meer dan 1 op de 100 patiënten met type 2-diabetes en nieraandoeningen de volgende bijwerkingen voor: hyperkaliëmie (hoge kaliumspiegels in het bloed), orthostatische duizeligheid (duizeligheid bij het gaan staan), orthostatische hypotensie (lage bloeddruk bij het gaan staan) en spier- en gewrichtspijn.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Irbesartan BMS.
Irbesartan BMS mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor irbesartan of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Het mag niet worden gebruikt bij vrouwen die meer dan drie maanden zwanger zijn of die borstvoeding geven.
Gebruik tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt niet aanbevolen.
Waarom is Irbesartan BMS goedgekeurd?
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Irbesartan BMS groter zijn dan de risicoâ s voor de behandeling van essentiële hypertensie en voor de behandeling van nieraandoeningen bij hypertensieve patiënten met type 2- diabetes mellitus.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Irbesartan BMS.
Overige informatie over Irbesartan BMS:
De Europese Commissie heeft op 19 januari 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Irbesartan BMS verleend aan de firma Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG.
2/3 Klik hier voor het volledige EPAR voor Irbesartan BMS.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 06-2008.
3/3
EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/06/375/001
Irbesartan BMS
75 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/06/375/002
Irbesartan BMS
75 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/06/375/003
Irbesartan BMS
75 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
EU/1/06/375/004
Irbesartan BMS
75 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56x1
EU/1/06/375/005
Irbesartan BMS
75 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
EU/1/06/375/006
Irbesartan BMS
150 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/06/375/007
Irbesartan BMS
150 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/06/375/008
Irbesartan BMS
150 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
EU/1/06/375/009
Irbesartan BMS
150 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56x1
EU/1/06/375/010
Irbesartan BMS
150 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
EU/1/06/375/011
Irbesartan BMS
300 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/06/375/012
Irbesartan BMS
300 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/06/375/013
Irbesartan BMS
300 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
EU/1/06/375/014
Irbesartan BMS
300 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56x1
EU/1/06/375/015
Irbesartan BMS
300 mg
Tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
EU/1/06/375/016
Irbesartan BMS
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
1/3 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/06/375/017
Irbesartan BMS
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/06/375/018
Irbesartan BMS
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
EU/1/06/375/019
Irbesartan BMS
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56 x 1
EU/1/06/375/020
Irbesartan BMS
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
84
EU/1/06/375/021
Irbesartan BMS
75 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
EU/1/06/375/022
Irbesartan BMS
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/06/375/023
Irbesartan BMS
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/06/375/024
Irbesartan BMS
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
EU/1/06/375/025
Irbesartan BMS
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56 x 1
EU/1/06/375/026
Irbesartan BMS
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
84
EU/1/06/375/027
Irbesartan BMS
150 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
EU/1/06/375/028
Irbesartan BMS
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
14
EU/1/06/375/029
Irbesartan BMS
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
28
EU/1/06/375/030
Irbesartan BMS
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56
EU/1/06/375/031
Irbesartan BMS
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
56 x 1
EU/1/06/375/032
Irbesartan BMS
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
84
2/2 EU-nummer
Fantasienaam
Sterkte
Farmaceutische vorm
Toedieningsweg
Verpakking
Verpakkings-grootte
EU/1/06/375/033
Irbesartan BMS
300 mg
Filmomhulde tablet
Oraal gebruik
Blisterverpakking (PVC/PVDC/Aluminium)
98
2/2
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan BMS 75 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 75 mg irbesartan.
Hulpstof:
15,37 mg lactosemonohydraat per tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2771.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Behandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.
Een dosis van éénmaal daags 150 mg Irbesartan BMS resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.
Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Irbesartan BMS verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.
In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Irbesartan BMS leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Irbesartan BMS bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)
Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan.
Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan BMS.
2 Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Oudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan BMS begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met middelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.
Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Irbesartan BMS, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Irbesartan BMS wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan BMS bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.
Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
Hyperkaliëmie: zoals bij andere middelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Irbesartan BMS.
Dit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.
Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan BMS niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
3 receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorbtie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik bij kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Irbesartan BMS veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.
Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Irbesartan BMS begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere middelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere middelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
4 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap.
(zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Lactatie:
Irbesartan BMS is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de lactatie.
Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.
Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hypertensie: tijdens onderzoek met placebocontrole bij hypertensiepatiënten was er geen verschil in de totale incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).
Staken van de behandeling als gevolg van enige klinische bijwerking of afwijkende
5 laboratoriumbevinding kwam minder vaak voor bij de patiënten die behandeld werden met irbesartan (3,3%) dan bij de patiënten die placebo kregen (4,5%).
De incidentie van bijwerkingen vertoonde geen correlatie met dosering (in het aanbevolen doseringsbereik), geslacht, leeftijd, ras, of duur van de behandeling.
In onderzoeken met placebocontrole waarbij 1965 patiënten irbesartan kregen, werden de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid
Hartaandoeningen:
Soms: tachycardie
Bloedvataandoeningen:
Soms: blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms: hoest
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree, dyspepsie/zuurbranden
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: seksuele dysfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst
Onderzoeken:
Vaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.
Geen van deze verhogingen werden in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie: naast de bij hypertensie gemelde bijwerkingen, werden bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. soms), maar meer dan bij placebo orthostatische duizeligheid en orthostatische hypotensie gemeld.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
Orthostatische duizeligheid
Bloedvataandoeningen:
Vaak:
Orthostatische hypotensie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak:
Spier/skeletpijn
Onderzoeken:
Hyperkaliëmie kwam vaker voor bij diabetische patiënten die met irbesartan behandeld werden dan bij placebo.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 29,4% (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en 22% van de patiënten in de placebogroep.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 46,3%
6 (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.
Een afname van hemoglobine, welke niet klinisch significant was, is waargenomen bij 1,7% (d.w.z. vaak) van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie die met irbesartan behandeld werden.
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen waarbij de incidentie niet kan worden vastgesteld.
Immuunsysteemaandoeningen:
Net als bij andere angiotensine-2-receptorantagonisten, zijn zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals rash, urticaria en angio-oedeem gemeld
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Hyperkaliëmie
Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Tinnitus
Maagdarmstelselaandoeningen:
Dysgeusie
Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis, afwijkingen van leverfunctie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Arthralgie, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen:
Verminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Leukocytoclastische vasculitis
Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).
In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden bij 2% van de behandelde kinderen.
4.9 Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Irbesartan BMS.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.
Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
7 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig.
ATC-code:
C09CA04
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.
Werkingsmechanisme: naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid:
Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.
De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.
Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.
24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.
Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.
Eénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Irbesartan BMS treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.
De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.
Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.
Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Irbesartan BMS wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Evenals het geval is bij andere middelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.
Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).
Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).
Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.
De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:
3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).
Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.
Patiënten behandeld met
8 placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De â Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT )â toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Irbesartan BMS, amlodipine en placebo werden vergeleken.
Bij 1715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ⥠900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan BMS, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.
In alle behandelingsgroepen werden patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ⤠135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.
Zestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.
Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.
Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].
Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.
In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.
Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.
Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.
Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van â Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2 )â toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.
IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ⤠1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).
Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).
De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ⤠135/85 mmHg.
Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.
ACE- remmers, angiotensine-2-receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.
Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.
Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.
De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie
9 maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.
Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Irbesartan BMS 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.
Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.
Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.
6%).
Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.
1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Voor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.
Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).
De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.
Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
10 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het genessmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Colloïdaal siliciumdioxide Voorverstijfseld maïszetmeel Poloxameer 188.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking
56 x 1 tabletten
11 PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/375/001-005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
19 januari 2007 Datum van hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van de Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
12 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan BMS 150 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 150 mg irbesartan.
Hulpstof:
30,75 mg lactosemonohydraat per tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2772.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Behandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.
Een dosis van éénmaal daags 150 mg Irbesartan BMS resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.
Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Irbesartan BMS verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.
In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Irbesartan BMS leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Irbesartan BMS bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)
Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan.
Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan BMS.
13 Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Oudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan BMS begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met middelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.
Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Irbesartan BMS, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Irbesartan BMS wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan BMS bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.
Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
Hyperkaliëmie: zoals bij andere middelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Irbesartan BMS.
Dit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.
Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan BMS niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
14 receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorbtie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik bij kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Irbesartan BMS veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.
Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Irbesartan BMS begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere middelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere middelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
15 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap.
(zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Lactatie:
Irbesartan BMS is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de lactatie.
Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.
Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hypertensie: tijdens onderzoek met placebocontrole bij hypertensiepatiënten was er geen verschil in de totale incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).
Staken van de behandeling als gevolg van enige klinische bijwerking of afwijkende
16 laboratoriumbevinding kwam minder vaak voor bij de patiënten die behandeld werden met irbesartan (3,3%) dan bij de patiënten die placebo kregen (4,5%).
De incidentie van bijwerkingen vertoonde geen correlatie met dosering (in het aanbevolen doseringsbereik), geslacht, leeftijd, ras, of duur van de behandeling.
In onderzoeken met placebocontrole waarbij 1965 patiënten irbesartan kregen, werden de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid
Hartaandoeningen:
Soms: tachycardie
Bloedvataandoeningen:
Soms: blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms: hoest
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree, dyspepsie/zuurbranden
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: seksuele dysfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst
Onderzoeken:
Vaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.
Geen van deze verhogingen werden in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie: naast de bij hypertensie gemelde bijwerkingen, werden bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. soms), maar meer dan bij placebo orthostatische duizeligheid en orthostatische hypotensie gemeld.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
Orthostatische duizeligheid
Bloedvataandoeningen:
Vaak:
Orthostatische hypotensie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak:
Spier/skeletpijn
Onderzoeken:
Hyperkaliëmie kwam vaker voor bij diabetische patiënten die met irbesartan behandeld werden dan bij placebo.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 29,4% (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en 22% van de patiënten in de placebogroep.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 46,3%
17 (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.
Een afname van hemoglobine, welke niet klinisch significant was, is waargenomen bij 1,7% (d.w.z. vaak) van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie die met irbesartan behandeld werden.
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen waarbij de incidentie niet kan worden vastgesteld.
Immuunsysteemaandoeningen:
Net als bij andere angiotensine-2-receptorantagonisten, zijn zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals rash, urticaria en angio-oedeem gemeld
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Hyperkaliëmie
Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Tinnitus
Maagdarmstelselaandoeningen:
Dysgeusie
Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis, afwijkingen van leverfunctie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Arthralgie, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen:
Verminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Leukocytoclastische vasculitis
Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).
In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden bij 2% van de behandelde kinderen.
4.9 Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Irbesartan BMS.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.
Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
18 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig.
ATC-code:
C09CA04
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.
Werkingsmechanisme: naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid:
Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.
De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.
Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.
24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.
Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.
Eénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Irbesartan BMS treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.
De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.
Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.
Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Irbesartan BMS wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Evenals het geval is bij andere middelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.
Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).
Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).
Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.
De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:
3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).
Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.
Patiënten behandeld met
19 placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De â Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT )â toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Irbesartan BMS, amlodipine en placebo werden vergeleken.
Bij 1715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ⥠900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan BMS, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.
In alle behandelingsgroepen werden patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ⤠135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.
Zestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.
Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.
Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].
Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.
In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.
Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.
Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.
Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van â Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2 )â toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.
IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ⤠1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).
Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).
De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ⤠135/85 mmHg.
Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.
ACE- remmers, angiotensine-2-receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.
Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.
Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.
De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie
20 maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.
Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Irbesartan BMS 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.
Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.
Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.
6%).
Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.
1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Voor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.
Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).
De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.
Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
21 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het genessmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Colloïdaal siliciumdioxide Voorverstijfseld maïszetmeel Poloxameer 188.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking
56 x 1 tabletten
22 PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/375/006-010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
19 januari 2007 Datum van hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van de Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
23 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan BMS 300 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 300 mg irbesartan.
Hulpstof:
61,50 mg lactosemonohydraat per tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2773.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Behandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.
Een dosis van éénmaal daags 150 mg Irbesartan BMS resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.
Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Irbesartan BMS verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.
In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Irbesartan BMS leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Irbesartan BMS bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)
Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan.
Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan BMS.
24 Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Oudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan BMS begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met middelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.
Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Irbesartan BMS, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Irbesartan BMS wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan BMS bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.
Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
Hyperkaliëmie: zoals bij andere middelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Irbesartan BMS.
Dit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.
Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan BMS niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
25 receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorbtie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik bij kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Irbesartan BMS veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.
Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Irbesartan BMS begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere middelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere middelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
26 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap.
(zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Lactatie:
Irbesartan BMS is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de lactatie.
Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.
Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hypertensie: tijdens onderzoek met placebocontrole bij hypertensiepatiënten was er geen verschil in de totale incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).
Staken van de behandeling als gevolg van enige klinische bijwerking of afwijkende
27 laboratoriumbevinding kwam minder vaak voor bij de patiënten die behandeld werden met irbesartan (3,3%) dan bij de patiënten die placebo kregen (4,5%).
De incidentie van bijwerkingen vertoonde geen correlatie met dosering (in het aanbevolen doseringsbereik), geslacht, leeftijd, ras, of duur van de behandeling.
In onderzoeken met placebocontrole waarbij 1965 patiënten irbesartan kregen, werden de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid
Hartaandoeningen:
Soms: tachycardie
Bloedvataandoeningen:
Soms: blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms: hoest
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree, dyspepsie/zuurbranden
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: seksuele dysfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst
Onderzoeken:
Vaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.
Geen van deze verhogingen werden in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie: naast de bij hypertensie gemelde bijwerkingen, werden bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. soms), maar meer dan bij placebo orthostatische duizeligheid en orthostatische hypotensie gemeld.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
Orthostatische duizeligheid
Bloedvataandoeningen:
Vaak:
Orthostatische hypotensie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak:
Spier/skeletpijn
Onderzoeken:
Hyperkaliëmie kwam vaker voor bij diabetische patiënten die met irbesartan behandeld werden dan bij placebo.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 29,4% (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en 22% van de patiënten in de placebogroep.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 46,3%
28 (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.
Een afname van hemoglobine, welke niet klinisch significant was, is waargenomen bij 1,7% (d.w.z. vaak) van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie die met irbesartan behandeld werden.
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen waarbij de incidentie niet kan worden vastgesteld.
Immuunsysteemaandoeningen:
Net als bij andere angiotensine-2-receptorantagonisten, zijn zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals rash, urticaria en angio-oedeem gemeld
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Hyperkaliëmie
Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Tinnitus
Maagdarmstelselaandoeningen:
Dysgeusie
Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis, afwijkingen van leverfunctie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Arthralgie, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen:
Verminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Leukocytoclastische vasculitis
Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).
In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden bij 2% van de behandelde kinderen.
4.9 Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Irbesartan BMS.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.
Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
29 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig.
ATC-code:
C09CA04
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.
Werkingsmechanisme: naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid:
Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.
De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.
Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.
24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.
Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.
Eénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Irbesartan BMS treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.
De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.
Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.
Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Irbesartan BMS wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Evenals het geval is bij andere middelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.
Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).
Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).
Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.
De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:
3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).
Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.
Patiënten behandeld met
30 placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De â Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT )â toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Irbesartan BMS, amlodipine en placebo werden vergeleken.
Bij 1715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ⥠900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan BMS, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.
In alle behandelingsgroepen werden patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ⤠135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.
Zestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.
Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.
Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].
Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.
In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.
Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.
Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.
Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van â Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2 )â toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.
IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ⤠1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).
Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).
De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ⤠135/85 mmHg.
Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.
ACE- remmers, angiotensine-2-receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.
Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.
Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.
De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie
31 maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.
Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Irbesartan BMS 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.
Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.
Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.
6%).
Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.
1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Voor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.
Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).
De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.
Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
32 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het genessmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Colloïdaal siliciumdioxide Voorverstijfseld maïszetmeel Poloxameer 188.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 98 tabletten PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking
56 x 1 tabletten
33 PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/375/011-015
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring:
19 januari 2007 Datum van hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van de Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
34 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan BMS 75 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg irbesartan.
Hulpstof:
25,50 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2871.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Behandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.
Een dosis van éénmaal daags 150 mg Irbesartan BMS resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.
Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Irbesartan BMS verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.
In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Irbesartan BMS leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Irbesartan BMS bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)
Verminderde nierfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan.
Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan BMS.
35 Verminderde leverfunctie: patiënten met een verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Oudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan BMS begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met middelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.
Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Irbesartan BMS, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Irbesartan BMS wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan BMS bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.
Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
Hyperkaliëmie: zoals bij andere middelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Irbesartan BMS.
Dit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.
Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan BMS niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-II-
36 receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorbtie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik bij kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Irbesartan BMS veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.
Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Irbesartan BMS begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere middelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere middelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
37 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische studies werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Lactatie:
Irbesartan BMS is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de lactatie.
Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.
Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het op vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hypertensie: tijdens onderzoek met placebocontrole bij hypertensiepatiënten was er geen verschil in de totale incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).
Staken van de behandeling als gevolg van enige klinische bijwerking of afwijkende
38 laboratoriumbevinding kwam minder vaak voor bij de patiënten die behandeld werden met irbesartan (3,3%) dan bij de patiënten die placebo kregen (4,5%).
De incidentie van bijwerkingen vertoonde geen correlatie met dosering (in het aanbevolen doseringsbereik), geslacht, leeftijd, ras, of duur van de behandeling.
In onderzoeken met placebocontrole waarbij 1965 patiënten irbesartan kregen, werden de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid
Hartaandoeningen:
Soms: tachycardie
Bloedvataandoeningen:
Soms: blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms: hoest
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree, dyspepsie/zuurbranden
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: seksuele dysfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst
Onderzoeken:
Vaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.
Geen van deze verhogingen werden in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie: naast de bij hypertensie gemelde bijwerkingen, werden bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. soms), maar meer dan bij placebo orthostatische duizeligheid en orthostatische hypotensie gemeld.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
Orthostatische duizeligheid
Bloedvataandoeningen:
Vaak:
Orthostatische hypotensie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak:
Spier/skeletpijn
Onderzoeken:
Hyperkaliëmie kwam vaker voor bij diabetische patiënten die met irbesartan behandeld werden dan bij placebo.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 29,4% (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en 22% van de patiënten in de placebogroep.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 46,3%
39 (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.
Een afname van hemoglobine, welke niet klinisch significant was, is waargenomen bij 1,7% (d.w.z. vaak) van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie die met irbesartan behandeld werden.
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen waarbij de incidentie niet kan worden vastgesteld.
Immuunsysteemaandoeningen:
Net als bij andere angiotensine-2-receptorantagonisten, zijn zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals rash, urticaria en angio-oedeem gemeld
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Hyperkaliëmie
Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Tinnitus
Maagdarmstelselaandoeningen:
Dysgeusie
Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis, afwijkingen van leverfunctie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Arthralgie, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen:
Verminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Leukocytoclastische vasculitis
Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).
In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
4.9 Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Irbesartan BMS.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.
Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
40 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig.
ATC-code:
C09CA04
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.
Werkingsmechanisme: naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid:
Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.
De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.
Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.
24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.
Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.
Eénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Irbesartan BMS treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.
De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.
Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.
Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Irbesartan BMS wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Evenals het geval is bij andere middelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.
Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).
Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).
Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.
De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:
3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).
Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.
Patiënten behandeld met
41 placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Irbesartan BMS, amlodipine en placebo werden vergeleken.
Bij 1.715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ⥠900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan BMS, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.
In alle behandelingsgroepen werden patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ⤠135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.
Zestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.
Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.
Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].
Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.
In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.
Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.
Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.
Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.
IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ⤠1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).
Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).
De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ⤠135/85 mmHg.
Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.
ACE- remmers, angiotensine-2-receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.
Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.
Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.
De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie
42 maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.
Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Irbesartan BMS 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.
Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.
Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.
6%).
Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.
1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Voor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.
Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).
De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.
Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
43 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat.
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 Cera carnauba.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
44 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 98 tabletten PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking
56 x 1 tabletten PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht..
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/375/016-021
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
19 januari 2007 Datum van hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
45 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan BMS 150 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg irbesartan.
Hulpstof:
51,00 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2872.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Behandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.
Een dosis van éénmaal daags 150 mg Irbesartan BMS resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.
Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Irbesartan BMS verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.
In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Irbesartan BMS leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Irbesartan BMS bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)
Verminderde nierfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan.
Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan BMS.
46 Verminderde leverfunctie: patiënten met een verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Oudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan BMS begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met middelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.
Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Irbesartan BMS, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Irbesartan BMS wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan BMS bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.
Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
Hyperkaliëmie: zoals bij andere middelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Irbesartan BMS.
Dit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.
Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan BMS niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-II-
47 receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorbtie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik bij kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Irbesartan BMS veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.
Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Irbesartan BMS begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere middelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere middelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
48 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische studies werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Lactatie:
Irbesartan BMS is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de lactatie.
Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.
Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het op vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hypertensie: tijdens onderzoek met placebocontrole bij hypertensiepatiënten was er geen verschil in de totale incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).
Staken van de behandeling als gevolg van enige klinische bijwerking of afwijkende
49 laboratoriumbevinding kwam minder vaak voor bij de patiënten die behandeld werden met irbesartan (3,3%) dan bij de patiënten die placebo kregen (4,5%).
De incidentie van bijwerkingen vertoonde geen correlatie met dosering (in het aanbevolen doseringsbereik), geslacht, leeftijd, ras, of duur van de behandeling.
In onderzoeken met placebocontrole waarbij 1965 patiënten irbesartan kregen, werden de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid
Hartaandoeningen:
Soms: tachycardie
Bloedvataandoeningen:
Soms: blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms: hoest
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree, dyspepsie/zuurbranden
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: seksuele dysfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst
Onderzoeken:
Vaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.
Geen van deze verhogingen werden in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie: naast de bij hypertensie gemelde bijwerkingen, werden bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. soms), maar meer dan bij placebo orthostatische duizeligheid en orthostatische hypotensie gemeld.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
Orthostatische duizeligheid
Bloedvataandoeningen:
Vaak:
Orthostatische hypotensie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak:
Spier/skeletpijn
Onderzoeken:
Hyperkaliëmie kwam vaker voor bij diabetische patiënten die met irbesartan behandeld werden dan bij placebo.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 29,4% (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en 22% van de patiënten in de placebogroep.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 46,3%
50 (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.
Een afname van hemoglobine, welke niet klinisch significant was, is waargenomen bij 1,7% (d.w.z. vaak) van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie die met irbesartan behandeld werden.
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen waarbij de incidentie niet kan worden vastgesteld.
Immuunsysteemaandoeningen:
Net als bij andere angiotensine-2-receptorantagonisten, zijn zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals rash, urticaria en angio-oedeem gemeld
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Hyperkaliëmie
Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Tinnitus
Maagdarmstelselaandoeningen:
Dysgeusie
Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis, afwijkingen van leverfunctie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Arthralgie, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen:
Verminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Leukocytoclastische vasculitis
Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).
In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
4.9 Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Irbesartan BMS.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.
Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
51 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig.
ATC-code:
C09CA04
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.
Werkingsmechanisme: naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid:
Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.
De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.
Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.
24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.
Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.
Eénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Irbesartan BMS treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.
De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.
Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.
Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Irbesartan BMS wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Evenals het geval is bij andere middelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.
Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).
Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).
Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.
De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:
3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).
Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.
Patiënten behandeld met
52 placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Irbesartan BMS, amlodipine en placebo werden vergeleken.
Bij 1.715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ⥠900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan BMS, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.
In alle behandelingsgroepen werden patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ⤠135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.
Zestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.
Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.
Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].
Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.
In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.
Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.
Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.
Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.
IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ⤠1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).
Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).
De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ⤠135/85 mmHg.
Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.
ACE- remmers, angiotensine-2-receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.
Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.
Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.
De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie
53 maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.
Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Irbesartan BMS 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.
Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.
Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.
6%).
Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.
1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Voor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.
Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).
De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.
Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
54 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat.
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 Cera carnauba.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
55 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 98 tabletten PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking
56 x 1 tabletten PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht..
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/375/022-027
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
19 januari 2007 Datum van hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
56 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan BMS 300 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan.
Hulpstof:
102,00 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de andere kant het nummer 2873.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie.
Behandeling van nefropathie bij patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of zonder voedsel.
Een dosis van éénmaal daags 150 mg Irbesartan BMS resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg.
Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de dosering Irbesartan BMS verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd.
In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Irbesartan BMS leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Irbesartan BMS bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 5.1)
Verminderde nierfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan.
Intravasculaire volumedepletie: volume- en/of natriumdepletie dienen gecorrigeerd te worden voor toediening van Irbesartan BMS.
57 Verminderde leverfunctie: patiënten met een verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing.
Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Oudere patiënten: hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Kinderen: irbesartan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten omdat er onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Lactatie (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken.
Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Irbesartan BMS begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met middelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.
Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Irbesartan BMS, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Irbesartan BMS wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen.
Er is geen ervaring met de toediening van Irbesartan BMS bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld.
Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
Hyperkaliëmie: zoals bij andere middelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Irbesartan BMS.
Dit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen.
Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem.
Derhalve wordt het gebruik van Irbesartan BMS niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-II-
58 receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie, oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.
Net als bij andere antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose: dit geneesmiddel bevat lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorbtie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Kinderen: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik bij kinderen totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel Irbesartan BMS veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica.
Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Irbesartan BMS begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere middelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere middelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden beschreven voor irbesartan.
Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie.
De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven.
Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
59 Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische studies werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering.
Er zijn geen significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door CYP2C9.
De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht.
De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap: het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen.
Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4).
Lactatie:
Irbesartan BMS is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3) tijdens de lactatie.
Het is niet bekend of irbesartan wordt uitgescheiden in humane melk.
Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het op vermogen om machines te bedienen.
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan hierop invloed heeft.
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (⥠1/10); vaak (⥠1/100, < 1/10); soms (⥠1/1.000, < 1/100); zelden (⥠1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Hypertensie: tijdens onderzoek met placebocontrole bij hypertensiepatiënten was er geen verschil in de totale incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep (56,5%).
Staken van de behandeling als gevolg van enige klinische bijwerking of afwijkende
60 laboratoriumbevinding kwam minder vaak voor bij de patiënten die behandeld werden met irbesartan (3,3%) dan bij de patiënten die placebo kregen (4,5%).
De incidentie van bijwerkingen vertoonde geen correlatie met dosering (in het aanbevolen doseringsbereik), geslacht, leeftijd, ras, of duur van de behandeling.
In onderzoeken met placebocontrole waarbij 1965 patiënten irbesartan kregen, werden de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak: duizeligheid
Hartaandoeningen:
Soms: tachycardie
Bloedvataandoeningen:
Soms: blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Soms: hoest
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: misselijkheid/braken Soms: diarree, dyspepsie/zuurbranden
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: seksuele dysfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak: vermoeidheid Soms: pijn op de borst
Onderzoeken:
Vaak: belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen (1,7%) bij met irbesartan behandelde personen.
Geen van deze verhogingen werden in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie: naast de bij hypertensie gemelde bijwerkingen, werden bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. soms), maar meer dan bij placebo orthostatische duizeligheid en orthostatische hypotensie gemeld.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld:
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
Orthostatische duizeligheid
Bloedvataandoeningen:
Vaak:
Orthostatische hypotensie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak:
Spier/skeletpijn
Onderzoeken:
Hyperkaliëmie kwam vaker voor bij diabetische patiënten die met irbesartan behandeld werden dan bij placebo.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 29,4% (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en 22% van de patiënten in de placebogroep.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, trad hyperkaliëmie (⥠5,5 mEq/L) op bij 46,3%
61 (d.w.z. zeer vaak) van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.
Een afname van hemoglobine, welke niet klinisch significant was, is waargenomen bij 1,7% (d.w.z. vaak) van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie die met irbesartan behandeld werden.
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens post-marketing ervaringen: ze zijn afgeleid van spontane meldingen waarbij de incidentie niet kan worden vastgesteld.
Immuunsysteemaandoeningen:
Net als bij andere angiotensine-2-receptorantagonisten, zijn zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals rash, urticaria en angio-oedeem gemeld
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Hyperkaliëmie
Zenuwstelselaandoeningen:
Hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Tinnitus
Maagdarmstelselaandoeningen:
Dysgeusie
Lever- en galaandoeningen:
Hepatitis, afwijkingen van leverfunctie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Arthralgie, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase spiegels), spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen:
Verminderde nierfunctie waaronder gevallen van nierfalen bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Leukocytoclastische vasculitis
Kinderen: in een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie, kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%).
In de 26 weken open-label periode van deze studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
4.9 Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit.
De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Irbesartan BMS.
De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden.
Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van overdosering.
Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
62 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig.
ATC-code:
C09CA04
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1) - antagonist.
Werkingsmechanisme: naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2.
Het selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1) - receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie.
Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irbesartan alleen.
Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.
Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid:
Hypertensie Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag.
De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg.
Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z.
24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan.
Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk.
Eénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Irbesartan BMS treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt.
De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik.
Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. â Re-boundâ -hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief.
Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Irbesartan BMS wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht.
Evenals het geval is bij andere middelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie.
Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v.
12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de familie).
Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis).
Er waren geen significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen.
De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was:
3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis).
Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo.
Patiënten behandeld met
63 placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Irbesartan BMS, amlodipine en placebo werden vergeleken.
Bij 1.715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ⥠900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0â 3,0 mg/dl, werden de lange termijn effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Irbesartan BMS, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd.
In alle behandelingsgroepen werden patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ⤠135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken.
Zestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was.
Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit.
Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)].
Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling.
In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten.
Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime.
Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen.
Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt.
IRMA 2 is een placebogecontroleerd dubbelblind morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ⤠1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in vrouwen).
Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Irbesartan BMS op de progressie tot klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid).
De vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ⤠135/85 mmHg.
Indien nodig werden, om de streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v.
ACE- remmers, angiotensine-2-receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven.
Terwijl vergelijkbare bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis versus placebo (p = 0,0004) demonstreert.
Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen.
De vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie
64 maanden zichtbaar en hield gedurende de periode van 2 jaar aan.
Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de Irbesartan BMS 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%.
Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten.
Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan.
Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet.
De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca.
6%).
Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg.
Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend.
1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt.
De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. â Steady stateâ - plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema.
Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening.
In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien.
Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan bleven ongewijzigd.
Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig.
De AUC- en Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (⥠65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar).
Echter, de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd.
Voor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden.
Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca.
20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces.
Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg gedurende vier weken.
Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar).
De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag.
Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.
Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
65 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen.
In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (⥠250 mg/kg/dag in ratten en ⥠100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet).
Bij zeer hoge doses (⥠500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie.
Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ⥠90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ⥠10 mg/kg/dag).
Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan.
Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
Dieronderzoeken met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte.
Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten.
Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Carboxymethylcellulosenatrium Hypromellose Siliciumdioxide Magnesiumstearaat.
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 3000 Cera carnauba.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
66 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 84 tabletten 98 tabletten PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking
56 x 1 tabletten PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht..
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/375/028-033
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste vergunning:
19 januari 2007 Datum van hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
67 BIJLAGE II
A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
68 A.
HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex Frankrijk
Sanofi-Synthelabo Limited Edgefield Avenue, Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT Verenigd Koninkrijk
Sanofi Winthrop Industrie 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 Frankrijk
Chinoin Private Co.
Ltd.
Lévai u.5.
2112 Veresegyhaz Hongarije
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
ANDERE VOORWAARDEN
De PSUR cyclus van Irbesartan BMS is vergelijkbaar met het overeenkomstige product, KARVEA, tenzij anders gespecificeerd.
Farmacovigilantiesysteem De registratiehouder moet waarborgen dat er een farmacovigilantiesysteem is, zoals beschreven in versie 3.0 van module 1.8.1. van de registratieaanvraag en dat het functioneert voordat en terwijl het product op de markt is.
69 BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
70 A.
ETIKETTERING
71 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan BMS 75 mg tabletten irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 75 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
72 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/375/001 14 tabletten EU/1/06/375/002 28 tabletten EU/1/06/375/003 56 tabletten EU/1/06/375/004 56 x 1 tabletten EU/1/06/375/005 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Irbesartan BMS 75 mg
73 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan BMS 75 mg tabletten irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
56 x 1 tabletten:
74 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan BMS 150 mg tabletten irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
75 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/375/006 14 tabletten EU/1/06/375/007 28 tabletten EU/1/06/375/008 56 tabletten EU/1/06/375/009 56 x 1 tabletten EU/1/06/375/010 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Irbesartan BMS 150 mg
76 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan BMS 150 mg tabletten irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
56 x 1 tabletten:
77 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan BMS 300 mg tabletten irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
78 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/375/011 14 tabletten EU/1/06/375/012 28 tabletten EU/1/06/375/013 56 tabletten EU/1/06/375/014 56 x 1 tabletten EU/1/06/375/015 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Irbesartan BMS 300 mg
79 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan BMS 300 mg tabletten irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
56 x 1 tabletten:
80 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan BMS 75 mg filmomhulde tabletten irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 75 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
81 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/375/016 14 tabletten EU/1/06/375/017 28 tabletten EU/1/06/375/018 56 tabletten EU/1/06/375/019 56 x 1 tabletten EU/1/06/375/020 84 tabletten EU/1/06/375/021 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Irbesartan BMS 75 mg
82 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan BMS 75 mg tabletten irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
56 x 1 tabletten:
83 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan BMS 150 mg filmomhulde tabletten irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
84 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/375/022 14 tabletten EU/1/06/375/023 28 tabletten EU/1/06/375/024 56 tabletten EU/1/06/375/025 56 x 1 tabletten EU/1/06/375/026 84 tabletten EU/1/06/375/027 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Irbesartan BMS 150 mg
85 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan BMS 150 mg tabletten irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
56 x 1 tabletten:
86 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan BMS 300 mg filmomhulde tabletten irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten 28 tabletten 56 tabletten 56 x 1 tabletten 84 tabletten 98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Voor het gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en het zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
87 10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/375/028 14 tabletten EU/1/06/375/029 28 tabletten EU/1/06/375/030 56 tabletten EU/1/06/375/031 56 x 1 tabletten EU/1/06/375/032 84 tabletten EU/1/06/375/033 98 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Irbesartan BMS 300 mg
88 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irbesartan BMS 300 mg tabletten irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten:
Ma Di Wo Do Vr Za Zo
56 x 1 tabletten:
89 B.
BIJSLUITER
90 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan BMS 75 mg tabletten irbesartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Irbesartan BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Irbesartan BMS inneemt 3.
Hoe wordt Irbesartan BMS ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Irbesartan BMS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS IRBESARTAN BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Irbesartan BMS behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Irbesartan BMS verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Irbesartan BMS vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Irbesartan BMS wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN BMS INNEEMT
Gebruik Irbesartan BMS niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Irbesartan BMS tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. als u borstvoeding geeft.
Irbesartan BMS dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).
Wees extra voorzichtig met Irbesartan BMS Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Irbesartan BMS voor diabetische nierziekte krijgt.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt
91 Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Irbesartan BMS heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithium-bevattende medicijnen gebruikt
Indien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Gebruik van Irbesartan BMS met voedsel en drank Irbesartan BMS kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan BMS een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan BMS niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan BMS worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan BMS zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan BMS moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Irbesartan BMS verminderd.
Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan BMS Irbesartan BMS bevat lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT IRBESARTAN BMS INGENOMEN
Volg bij het innemen van Irbesartan BMS nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Wijze van inname Irbesartan BMS is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).
U kunt Irbesartan BMS innemen met of zonder voedsel.
Probeer om uw
92 dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
Patiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag).
De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags (vier tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (vier tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van de behandeling.
Wat u moet doen als u meer van Irbesartan BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen Irbesartan BMS niet in te nemen Irbesartan BMS dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan BMS te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan BMS en raadpleeg direct uw arts.
De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Irbesartan BMS zijn:
Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd
93 tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Irbesartan BMS maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U IRBESARTAN BMS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Irbesartan BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Irbesartan BMS Het werkzame bestanddeel is irbesartan.
Elke tablet van Irbesartan BMS 75 mg bevat 75 mg irbesartan.
De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel en poloxameer 188.
Hoe ziet Irbesartan BMS er uit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan BMS 75 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2771 ingegraveerd aan de andere zijde.
Irbesartan BMS 75 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk
94 Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
95 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Ä eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Îλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
96 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
97 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan BMS 150 mg tabletten irbesartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Irbesartan BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Irbesartan BMS inneemt 3.
Hoe wordt Irbesartan BMS ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Irbesartan BMS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS IRBESARTAN BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Irbesartan BMS behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Irbesartan BMS verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Irbesartan BMS vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Irbesartan BMS wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN BMS INNEEMT
Gebruik Irbesartan BMS niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Irbesartan BMS tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. als u borstvoeding geeft.
Irbesartan BMS dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).
Wees extra voorzichtig met Irbesartan BMS Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Irbesartan BMS voor diabetische nierziekte krijgt.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt
98 Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Irbesartan BMS heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithium-bevattende medicijnen gebruikt
Indien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Gebruik van Irbesartan BMS met voedsel en drank Irbesartan BMS kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan BMS een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan BMS niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan BMS worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan BMS zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan BMS moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Irbesartan BMS verminderd.
Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan BMS Irbesartan BMS bevat lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT IRBESARTAN BMS INGENOMEN
Volg bij het innemen van Irbesartan BMS nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Wijze van inname Irbesartan BMS is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).
U kunt Irbesartan BMS innemen met of zonder voedsel.
Probeer om uw
99 dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
Patiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags.
De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (twee tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van de behandeling.
Wat u moet doen als u meer van Irbesartan BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen Irbesartan BMS niet in te nemen Irbesartan BMS dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan BMS te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan BMS en raadpleeg direct uw arts.
De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Irbesartan BMS zijn:
Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of
100 zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Irbesartan BMS maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U IRBESARTAN BMS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Irbesartan BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Irbesartan BMS Het werkzame bestanddeel is irbesartan.
Elke tablet van Irbesartan BMS 150 mg bevat 150 mg irbesartan.
De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel en poloxameer 188.
Hoe ziet Irbesartan BMS er uit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan BMS 150 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2772 ingegraveerd aan de andere zijde.
Irbesartan BMS 150 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk
101 Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
102 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Ä eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Îλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
103 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
104 BIJSLUITER:
INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan BMS 300 mg tabletten irbesartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Irbesartan BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Irbesartan BMS inneemt 3.
Hoe wordt Irbesartan BMS ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Irbesartan BMS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS IRBESARTAN BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Irbesartan BMS behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Irbesartan BMS verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Irbesartan BMS vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Irbesartan BMS wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN BMS INNEEMT
Gebruik Irbesartan BMS niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Irbesartan BMS tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ. als u borstvoeding geeft.
Irbesartan BMS dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).
Wees extra voorzichtig met Irbesartan BMS Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Irbesartan BMS voor diabetische nierziekte krijgt.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt
105 Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of als u zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Irbesartan BMS heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithium-bevattende medicijnen gebruikt
Indien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Gebruik van Irbesartan BMS met voedsel en drank Irbesartan BMS kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan BMS een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan BMS niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan BMS worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan BMS zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan BMS moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Irbesartan BMS verminderd.
Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan BMS Irbesartan BMS bevat lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT IRBESARTAN BMS INGENOMEN
Volg bij het innemen van Irbesartan BMS nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Wijze van inname Irbesartan BMS is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).
U kunt Irbesartan BMS innemen met of zonder voedsel.
Probeer om uw
106 dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
Patiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags.
De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags, afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van de behandeling.
Wat u moet doen als u meer van Irbesartan BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen Irbesartan BMS niet in te nemen Irbesartan BMS dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan BMS te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan BMS en raadpleeg direct uw arts.
De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Irbesartan BMS zijn:
Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of
107 zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Irbesartan BMS maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U IRBESARTAN BMS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Irbesartan BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Irbesartan BMS Het werkzame bestanddeel is irbesartan.
Elke tablet van Irbesartan BMS 300 mg bevat 300 mg irbesartan.
De andere bestanddelen zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld maïszetmeel en poloxameer 188.
Hoe ziet Irbesartan BMS er uit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan BMS 300 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2773 ingegraveerd aan de andere zijde.
Irbesartan BMS 300 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk
108 Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
109 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Ä eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Îλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
110 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
111 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan BMS 75 mg filmomhulde tabletten irbesartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Irbesartan BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Irbesartan BMS inneemt 3.
Hoe wordt Irbesartan BMS ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Irbesartan BMS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS IRBESARTAN BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Irbesartan BMS behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Irbesartan BMS verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Irbesartan BMS vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Irbesartan BMS wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN BMS INNEEMT
Gebruik Irbesartan BMS niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Irbesartan BMS tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft.
Irbesartan BMS dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).
Wees extra voorzichtig met Irbesartan BMS Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Irbesartan BMS voor diabetische nierziekte krijgt.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt
112 Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Irbesartan BMS heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithiumbevattende medicijnen gebruikt
Indien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Gebruik van Irbesartan BMS met voedsel en drank Irbesartan BMS kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan BMS een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan BMS niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan BMS worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan BMS zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan BMS moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Irbesartan BMS verminderd.
Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan BMS Irbesartan BMS bevat lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT IRBESARTAN BMS INGENOMEN
Volg bij het innemen van Irbesartan BMS nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Wijze van inname Irbesartan BMS is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).
U kunt Irbesartan BMS innemen met of zonder voedsel.
Probeer om uw
113 dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
Patiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag).
De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags (vier tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (vier tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 â 6 weken na het begin van de behandeling.
Wat u moet doen als u meer van Irbesartan BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen Irbesartan BMS niet in te nemen Irbesartan BMS dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan BMS te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan BMS en raadpleeg direct uw arts.
De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Irbesartan BMS zijn:
Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd
114 tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Irbesartan BMS maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U IRBESARTAN BMS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Irbesartan BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Irbesartan BMS Het werkzame bestanddeel is irbesartan.
Elke tablet van Irbesartan BMS 75 mg bevat 75 mg irbesartan.
De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba.
Hoe ziet Irbesartan BMS er uit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan BMS 75 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2871 ingegraveerd aan de andere zijde.
Irbesartan BMS 75 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk
115 Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
116 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Ä eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Îλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
117 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
118 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan BMS 150 mg filmomhulde tabletten irbesartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Irbesartan BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Irbesartan BMS inneemt 3.
Hoe wordt Irbesartan BMS ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Irbesartan BMS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS IRBESARTAN BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Irbesartan BMS behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Irbesartan BMS verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Irbesartan BMS vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Irbesartan BMS wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN BMS INNEEMT
Gebruik Irbesartan BMS niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Irbesartan BMS tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft.
Irbesartan BMS dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).
Wees extra voorzichtig met Irbesartan BMS Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Irbesartan BMS voor diabetische nierziekte krijgt.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt
119 Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Irbesartan BMS heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithiumbevattende medicijnen gebruikt
Indien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Gebruik van Irbesartan BMS met voedsel en drank Irbesartan BMS kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan BMS een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan BMS niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan BMS worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan BMS zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan BMS moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Irbesartan BMS verminderd.
Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan BMS Irbesartan BMS bevat lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT IRBESARTAN BMS INGENOMEN
Volg bij het innemen van Irbesartan BMS nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Wijze van inname Irbesartan BMS is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).
U kunt Irbesartan BMS innemen met of zonder voedsel.
Probeer om uw
120 dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
Patiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags.
De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (twee tabletten per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 â 6 weken na het begin van de behandeling.
Wat u moet doen als u meer van Irbesartan BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen Irbesartan BMS niet in te nemen Irbesartan BMS dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan BMS te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan BMS en raadpleeg direct uw arts.
De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Irbesartan BMS zijn:
Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of
121 zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Irbesartan BMS maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U IRBESARTAN BMS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Irbesartan BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Irbesartan BMS Het werkzame bestanddeel is irbesartan.
Elke tablet van Irbesartan BMS 150 mg bevat 150 mg irbesartan.
De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba.
Hoe ziet Irbesartan BMS er uit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan BMS 150 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2872 ingegraveerd aan de andere zijde.
Irbesartan BMS 150 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk
122 Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
123 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Ä eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Îλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
124 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
125 BIJSLUITER INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Irbesartan BMS 300 mg filmomhulde tabletten irbesartan
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel.
Bewaar deze bijsluiter.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen.
Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
In deze bijsluiter:
1.
Wat is Irbesartan BMS en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Wat u moet weten voordat u Irbesartan BMS inneemt 3.
Hoe wordt Irbesartan BMS ingenomen 4.
Mogelijke bijwerkingen 5.
Hoe bewaart u Irbesartan BMS 6.
Aanvullende informatie
1.
WAT IS IRBESARTAN BMS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Irbesartan BMS behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II- receptorantagonisten.
Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan receptoren in de bloedvaten.
Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich.
Dit heeft een stijging van de bloeddruk tot gevolg.
Irbesartan BMS verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt.
Irbesartan BMS vertraagt de afname van de nierfunctie bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Irbesartan BMS wordt gebruikt bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie) ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
WAT U MOET WETEN VOORDAT U IRBESARTAN BMS INNEEMT
Gebruik Irbesartan BMS niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor irbesartan of voor één van de andere bestanddelen van Irbesartan BMS tijdens de laatste 6 maanden van de zwangerschap, zie ook â Zwangerschap en borstvoedingâ als u borstvoeding geeft.
Irbesartan BMS dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten (onder de 18 jaar).
Wees extra voorzichtig met Irbesartan BMS Vertel uw arts indien u: last krijgt van hevig braken of diarree lijdt aan nierproblemen lijdt aan hartproblemen Irbesartan BMS voor diabetische nierziekte krijgt.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten geopereerd moet worden of narcosemiddelen krijgt
126 Vertel uw dokter als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Het gebruik van Irbesartan BMS wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en kan ernstige nadelige effecten voor de baby hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden, zie ook de rubriek â Zwangerschap en borstvoedingâ.
Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Irbesartan BMS heeft gewoonlijk geen wisselwerking met andere geneesmiddelen.
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u: kaliumsupplementen gebruikt kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt lithiumbevattende medicijnen gebruikt
Indien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDâ s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Gebruik van Irbesartan BMS met voedsel en drank Irbesartan BMS kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden.
Meestal zal uw arts u adviseren in plaats van Irbesartan BMS een ander geneesmiddel te gebruiken, omdat Irbesartan BMS niet aanbevolen wordt voor gebruik tijdens het begin van de zwangerschap en ernstige nadelige effecten voor de baby kan hebben bij gebruik vanaf een zwangerschapsduur van drie maanden.
Gewoonlijk zal aan u een ander geschikt bloeddrukverlagende medicijn in plaats van Irbesartan BMS worden voorgeschreven als u zwanger wil worden.
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap.
Gewoonlijk zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Irbesartan BMS zodra u weet dat u zwanger bent.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling met Irbesartan BMS moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Geen onderzoek is verricht naar het effect op rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door Irbesartan BMS verminderd.
Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de behandeling van hoge bloeddruk.
Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Irbesartan BMS Irbesartan BMS bevat lactose.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
HOE WORDT IRBESARTAN BMS INGENOMEN
Volg bij het innemen van Irbesartan BMS nauwgezet het advies van uw arts.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of uw apotheker.
Wijze van inname Irbesartan BMS is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v. een glas water).
U kunt Irbesartan BMS innemen met of zonder voedsel.
Probeer om uw
127 dagelijkse dosis iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen.
Het is belangrijk dat u doorgaat met het innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
Patiënten met hoge bloeddruk De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags.
De dosis mag later verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags, afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die dialyse van hun bloed ondergaan, of bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 â 6 weken na het begin van de behandeling.
Wat u moet doen als u meer van Irbesartan BMS heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Kinderen dienen Irbesartan BMS niet in te nemen Irbesartan BMS dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar.
Indien een kind enkele tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Irbesartan BMS te gebruiken Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
4.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN
Zoals alle geneesmiddelen kan Irbesartan BMS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen het raadplegen van uw arts.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag, netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die irbesartan kregen.
Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid, stop dan met Irbesartan BMS en raadpleeg direct uw arts.
De veelvuldigheid van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: minimaal 1 op de 10 patiënten of meer Vaak: minimaal 1 op de 100 en minder dan 1 op de 10 patiënten Soms: minimaal 1 op de 1000 en minder dan 1 op de 100 patiënten
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met Irbesartan BMS zijn:
Zeer vaak: indien u hoge bloeddruk heeft en type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak: duizeligheid, gevoel van ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase).
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of
128 zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
Soms: verhoogde hartslag, blozen, hoest, diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Irbesartan BMS maar de veelvuldigheid hiervan is onbekend.
Deze bijwerkingen zijn: hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen, spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verstoring van de werking van de lever, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren en ontsteking van kleine bloedvaten voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis).
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
5.
HOE BEWAART U IRBESARTAN BMS
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Irbesartan BMS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op de blister na EXP.
De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren beneden 30°C.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn.
Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
6.
AANVULLENDE INFORMATIE
Wat bevat Irbesartan BMS Het werkzame bestanddeel is irbesartan.
Elke tablet van Irbesartan BMS 300 mg bevat 300 mg irbesartan.
De andere bestanddelen zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba.
Hoe ziet Irbesartan BMS er uit en wat is de inhoud van de verpakking Irbesartan BMS 300 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2873 ingegraveerd aan de andere zijde.
Irbesartan BMS 300 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56, 84 of 98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips.
Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH - Verenigd Koninkrijk
129 Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge Ambarès & Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Verenigd Koninkrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166 F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
CHINOIN PRIVATE CO.
LTD.
Lévai u.5.
2112 Veresegyház - Hongarije
130 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A. / N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
ÐÑлгаÑÐ¸Ñ BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Ä eská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Ãsterreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Îλλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.
Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÃUTICA PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
România BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749
Slovenija BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Ãsland VISTOR HF SÃmi: + 354 535 7000
Slovenská republika BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL.
S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
131 ÎÏÏÏÎ¿Ï ÎÎÎΣ Î ÎÎÎÎÎâ¦Î¤ÎÎ¥ & Î¥ÎÎΣ Î.Î .Î.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÃGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
132
| human medication | irbesartanbms |
Subsets and Splits
No community queries yet
The top public SQL queries from the community will appear here once available.